【手続補正書】
【提出日】平成26年8月21日(2014.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ受容体の不活性化状態に結合する単離された抗体またはその断片であって、該抗体はリガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項２】
不活性化状態におけるＨＥＲ受容体を安定化する、請求項１に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３】
ＨＥＲ受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、リガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項４】
ＨＥＲ受容体の不活性化状態に結合する、請求項３に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５】
不活性化状態におけるＨＥＲ受容体を安定化する、請求項４に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６】
ＨＥＲ受容体がＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項７】
抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体および合成抗体からなる群から選択される、請求項３に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項８】
ＨＥＲ受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、抗体の結合は、不活性化状態におけるＨＥＲ受容体を安定化し、ＨＥＲリガンドは、ＨＥＲ受容体上のリガンド結合部位に同時に結合することができる、抗体またはその断片。
【請求項９】
リガンド結合部位へのＨＥＲリガンド結合が、活性状態へのＨＥＲ受容体における構造変化を誘導しない、請求項８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１０】
リガンド結合部位へのＨＥＲリガンド結合がシグナル変換を活性化しない、請求項８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１１】
ＨＥＲリガンドが、ニューレグリン１（ＮＲＧ）、ニューレグリン２、ニューレグリン３、ニューレグリン４、ベタセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子、エピレグリン、上皮細胞増殖因子、アンフィレグリンおよび形質転換増殖因子アルファからなる群から選択される、請求項８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１２】
ＨＥＲ受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、抗体の結合は、ＨＥＲ受容体が共受容体と二量体化して、受容体−受容体複合体を形成することができないように、不活性化状態においてＨＥＲ受容体を安定化する、抗体またはその断片。
【請求項１３】
受容体−受容体複合体を形成できないことが、シグナル変換の活性化を防止する、請求項１２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１４】
シグナル変換がリガンド非依存性シグナル変換である、請求項１２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１５】
シグナル変換がリガンド依存性シグナル変換である、請求項１２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１６】
ＨＥＲ３受容体の不活性な立体構造に結合する単離された抗体またはその断片であって、該抗体はリガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項１７】
不活性化状態におけるＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項１６に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１８】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、リガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項１９】
ＨＥＲ３受容体の不活性化状態に結合する、請求項１８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２０】
不活性化状態におけるＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項１８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２１】
抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体および合成抗体からなる群から選択される、請求項１８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２２】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、抗体の結合は、不活性化状態におけるＨＥＲ３受容体を安定化し、ＨＥＲ３リガンドは、ＨＥＲ３受容体上のリガンド結合部位に同時に結合する、抗体またはその断片。
【請求項２３】
リガンド結合部位へのＨＥＲ３リガンド結合が、活性状態へのＨＥＲ３受容体における構造変化を誘導しない、請求項２２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２４】
リガンド結合部位へのＨＥＲ３リガンド結合が、シグナル変換を活性化しない、請求項２２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２５】
ＨＥＲ３リガンドが、ニューレグリン１（ＮＲＧ）、ニューレグリン２、ベタセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子およびエピレグリンからなる群から選択される、請求項２２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２６】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、リガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項２７】
ＨＥＲ３受容体の不活性化状態に結合する、請求項２６に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２８】
不活性化状態におけるＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項２７に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項２９】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープに結合する単離された抗体またはその断片であって、不活性なＨＥＲ３受容体に結合し、リガンド依存性およびリガンド非依存性シグナル変換の両方を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項３０】
不活性化状態におけるＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項２８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３１】
立体構造的エピトープがアミノ酸残基２６５−２７７、３１５（ドメイン２の）、５７１、５８２−５８４、５９６−５９７、６００−６０２、６０９−６１５（ドメイン４の）またはそれらのサブセットを含む、請求項２９に記載の単離された抗体。
【請求項３２】
抗体またはそれらの断片のＶＨが、少なくとも１つの以下のＨＥＲ３残基：Ａｓｎ２６６、Ｌｙｓ２６７、Ｌｅｕ２６８、Ｔｈｒ２６９、Ｇｌｎ２７１、Ｇｌｕ２７３、Ｐｒｏ２７４、Ａｓｎ２７５、Ｐｒｏ２７６、Ｈｉｓ２７７、Ａｓｎ３１５、Ａｓｐ５７１、Ｐｒｏ５８３、Ｈｉｓ５８４、Ａｌａ５９６、Ｌｙｓ５９７に結合する、請求項２９に記載の単離された抗体。
【請求項３３】
抗体またはそれらの断片のＶＬが、少なくとも１つの以下のＨＥＲ３残基：Ｔｙｒ２６５、Ｌｙｓ２６７、Ｌｅｕ２６８、Ｐｈｅ２７０、Ｇｌｙ５８２、Ｐｒｏ５８３、Ｌｙｓ５９７、Ｉｌｅ６００、Ｌｙｓ６０２、Ｇｌｕ６０９、Ａｒｇ６１１、Ｐｒｏ６１２、Ｃｙｓ６１３、Ｈｉｓ６１４、Ｇｌｕ６１５に結合する、請求項２９に記載の単離された抗体。
【請求項３４】
第１のＨＥＲ受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含む第１のＨＥＲ受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲ受容体リガンドの非存在下で第１のＨＥＲ受容体への抗体またはその断片の結合は、第１のＨＥＲ受容体および第２のＨＥＲ受容体を発現する細胞中の第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体のリガンド非依存性形成を減少させる、抗体またはその断片。
【請求項３５】
第１のＨＥＲ受容体が、第２のＨＥＲ受容体と二量体化して、第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体を形成することができないように、不活性化状態において第１のＨＥＲ受容体を安定化する、請求項３４に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３６】
第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体を形成できないことがシグナル変換の活性化を防止する、請求項３５に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３７】
第１のＨＥＲが、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項３５に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３８】
第２のＨＥＲが、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項３５に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３９】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲ３リガンドの非存在下でＨＥＲ３受容体への抗体またはその断片の結合は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３を発現する細胞中のＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体のリガンド非依存性形成を減少させる、抗体またはその断片。
【請求項４０】
ＨＥＲ３受容体が、ＨＥＲ２受容体と二量体化して、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体を形成することができないように、不活性化状態においてＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項３９に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４１】
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体を形成できないことがシグナル変換の活性化を防止する、請求項４０に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４２】
第１のＨＥＲ受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含む第１のＨＥＲ受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲリガンドの存在下で第１のＨＥＲ受容体への抗体またはその断片の結合は、第１のＨＥＲ受容体および第２のＨＥＲ受容体を発現する細胞中の第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体のリガンド依存性形成を減少させる、抗体またはその断片。
【請求項４３】
ＨＥＲ受容体が、第１のＨＥＲリガンドの存在下で第２のＨＥＲ受容体と二量体化して、第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体を形成することができないように、不活性化状態において第１のＨＥＲ受容体を安定化する、請求項４２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４４】
第１のＨＥＲ受容体−第２のＨＥＲ受容体タンパク質複合体を形成できないことが、シグナル変換の活性化を防止する、請求項４３に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４５】
ＨＥＲリガンドが、ニューレグリン１（ＮＲＧ）、ニューレグリン２、ニューレグリン３、ニューレグリン４、ベタセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子、エピレグリン、上皮細胞増殖因子、アンフィレグリンおよび形質転換増殖因子アルファからなる群から選択される、請求項４２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４６】
第１のＨＥＲが、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項４２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４７】
第２のＨＥＲが、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項４２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４８】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲリガンドの存在下でＨＥＲ３受容体への抗体またはその断片の結合は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３を発現する細胞中のＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体のリガンド依存性形成を減少させる、抗体またはその断片。
【請求項４９】
ＨＥＲ３受容体が、ＨＥＲリガンドの存在下でＨＥＲ２受容体と二量体化して、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体を形成することができないように、不活性化状態においてＨＥＲ３受容体を安定化する、請求項４８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５０】
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体を形成できないことがシグナル変換の活性化を防止する、請求項４９に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５１】
リガンドが、ニューレグリン１（ＮＲＧ）、ニューレグリン２、ベタセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子およびエピレグリンからなる群から選択される、請求項４８に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５２】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲ３リガンド非依存性リン酸化アッセイにより評価されるとき、ＨＥＲ３のリン酸化を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項５３】
ＨＥＲ３リガンド非依存性リン酸化アッセイにＨＥＲ２増幅細胞を使用し、ＨＥＲ２増幅細胞がＳＫ−Ｂｒ−３細胞である、請求項５２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５４】
ＨＥＲ３受容体のドメイン２およびドメイン４内のアミノ酸残基を含むＨＥＲ３受容体の立体構造的エピトープを認識する単離された抗体またはその断片であって、ＨＥＲ３リガンド依存性リン酸化アッセイにより評価されるとき、ＨＥＲ３のリン酸化を阻害する、抗体またはその断片。
【請求項５５】
ＨＥＲ３リガンド依存性リン酸化アッセイにニューレグリン（ＮＲＧ）の存在下で刺激ＭＣＦ７細胞を使用する、請求項５４に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５６】
少なくとも１×１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、１０１３Ｍ−１の解離（ＫＤ）を有する、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項５７】
ホスホ−ＨＥＲ３およびホスホ−Ａｋｔからなる群から選択されるインビトロリン酸化アッセイにより測定されるとき、ＨＥＲ３のリン酸化を阻害する、請求項５６に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５８】
表１に記載されている抗体と交差競合する、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項５９】
表１に記載されている抗体と同じ立体構造的エピトープに結合する単離された抗体またはその断片。
【請求項６０】
抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ＦａｂおよびｓｃＦｖからなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６１】
抗体がヒトである、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６２】
ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域を含む、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６３】
ヒトＨＥＲ３およびカニクイザルＨＥＲ３の両方に結合する、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６４】
ＩｇＧアイソタイプである、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６５】
アミノ酸がそれぞれのヒトＶＨまたはＶＬ生殖細胞系列配列由来の抗体フレームワークに置換されているフレームワークを含む、上記請求項のいずれかに記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６６】
表１におけるいずれかの抗体のＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａにより計算された１、２、３、４、５または６つのＣＤＲを含むＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項６７】
配列番号：４、配列番号：１０、配列番号：２２、配列番号：２８、配列番号：４０、配列番号：４６、配列番号：５８、配列番号：６４、配列番号：７６、配列番号：８２、配列番号：９４、配列番号：１００、配列番号：１１２、配列番号：１１８、配列番号：１３０、配列番号：１３６、配列番号：１４８、配列番号：１６６、配列番号：１８４、配列番号：２０２、配列番号：２２０、配列番号：２３８、配列番号：２５６、配列番号：２７４、配列番号：２９２、配列番号：３１０、配列番号：３２８、配列番号：３４６および配列番号：３６４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３を含むＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項６８】
抗体が、配列番号：１５を含むＶＨおよび配列番号：１４を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項６９】
抗体が、配列番号：３３を含むＶＨおよび配列番号：３２を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７０】
抗体が、配列番号：５１を含むＶＨおよび配列番号：５０を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７１】
抗体が、配列番号：６９を含むＶＨおよび配列番号：６８を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７２】
抗体が、配列番号：８７を含むＶＨおよび配列番号：８６を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７３】
抗体が、配列番号：１０５を含むＶＨおよび配列番号：１０４を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７４】
抗体が、配列番号：１２３を含むＶＨおよび配列番号：１２２を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７５】
抗体が、配列番号：１４１を含むＶＨおよび配列番号：１４０を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７６】
抗体が、配列番号：１５９を含むＶＨおよび配列番号：１５８を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７７】
抗体が、配列番号：１７７を含むＶＨおよび配列番号：１７６を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７８】
抗体が、配列番号：１９５を含むＶＨおよび配列番号：１９４を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項７９】
抗体が、配列番号：２１３を含むＶＨおよび配列番号：２１２を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８０】
抗体が、配列番号：２３１を含むＶＨおよび配列番号：２３０を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８１】
抗体が、配列番号：２４９を含むＶＨおよび配列番号：２４８を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８２】
抗体が、配列番号：２６７を含むＶＨおよび配列番号：２６６を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８３】
抗体が、配列番号：２８５を含むＶＨおよび配列番号：２８４を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８４】
抗体が、配列番号：３０３を含むＶＨおよび配列番号：３０２を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８５】
抗体が、配列番号：３２１を含むＶＨおよび配列番号：３２０を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８６】
抗体が、配列番号：３３９を含むＶＨおよび配列番号：３３８を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８７】
抗体が、配列番号：３５７を含むＶＨおよび配列番号：３５６を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８８】
抗体が、配列番号：３７５を含むＶＨおよび配列番号：３７４を含むＶＬ、またはそれらと９７−９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片。
【請求項８９】
配列番号：４９３を有する可変重鎖配列を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９０】
配列番号：４９４を有する可変軽鎖配列を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９１】
配列番号：４９３を有する可変重鎖配列および配列番号：４９４を有する可変軽鎖配列を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９２】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む変異体重鎖可変領域を有するＨＥＲ３受容体に対する単離された抗体またはその断片であって、該変異体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３の１つにおいて少なくとも１から４つのアミノ酸変化を有する、抗体またはその断片。
【請求項９３】
配列番号：２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３のＣＤＲ２；配列番号：４のＣＤＲ３；配列番号：５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６のＣＤＲ２；および配列番号：７のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９４】
配列番号：２０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２１のＣＤＲ２；配列番号：２２のＣＤＲ３；配列番号：２３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２４のＣＤＲ２；および配列番号：２５のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９５】
配列番号：３８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３９のＣＤＲ２；配列番号：４０のＣＤＲ３；配列番号：４１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：４２のＣＤＲ２；および配列番号：４３のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９６】
配列番号：５６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５７のＣＤＲ２；配列番号：５８のＣＤＲ３；配列番号：５９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６０のＣＤＲ２；および配列番号：６１のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９７】
配列番号：７４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７５のＣＤＲ２；配列番号：７６のＣＤＲ３；配列番号：７７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７８のＣＤＲ２；および配列番号：７９のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９８】
配列番号：９２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：９３のＣＤＲ２；配列番号：９４のＣＤＲ３；配列番号：９５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：９６のＣＤＲ２；および配列番号：９７のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項９９】
配列番号：１１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１１１のＣＤＲ２；配列番号：１１２のＣＤＲ３；配列番号：１１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１１４のＣＤＲ２；および配列番号：１１５のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１００】
配列番号：１２８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１２９のＣＤＲ２；配列番号：１３０のＣＤＲ３；配列番号：１３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１３２のＣＤＲ２；および配列番号：１３３のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０１】
配列番号：１４６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１４７のＣＤＲ２；配列番号：１４８のＣＤＲ３；配列番号：１４９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１５０のＣＤＲ２；および配列番号：１５１のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０２】
配列番号：１６４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１６５のＣＤＲ２；配列番号：１６６のＣＤＲ３；配列番号：１６７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１６８のＣＤＲ２；および配列番号：１６９のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０３】
配列番号：１８２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１８３のＣＤＲ２；配列番号：１８４のＣＤＲ３；配列番号：１８５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１８６のＣＤＲ２；および配列番号：１８７のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０４】
配列番号：２００の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２０１のＣＤＲ２；配列番号：２０２のＣＤＲ３；配列番号：２０３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２０４のＣＤＲ２；および配列番号：２０５のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０５】
配列番号：２１８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２１９のＣＤＲ２；配列番号：２２０のＣＤＲ３；配列番号：２２１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２２２のＣＤＲ２；および配列番号：２２３のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０６】
配列番号：２３６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２３７のＣＤＲ２；配列番号：２３８のＣＤＲ３；配列番号：２３９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２４０のＣＤＲ２；および配列番号：２４１のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０７】
配列番号：２５４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２５５のＣＤＲ２；配列番号：２５６のＣＤＲ３；配列番号：２５７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２５８のＣＤＲ２；および配列番号：２５９のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０８】
配列番号：２７２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２７３のＣＤＲ２；配列番号：２７４のＣＤＲ３；配列番号：２７５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２７６のＣＤＲ２；および配列番号：２７７のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１０９】
配列番号：２９０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２９１のＣＤＲ２；配列番号：２９２のＣＤＲ３；配列番号：２９３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２９４のＣＤＲ２；および配列番号：２９５のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１１０】
配列番号：３０８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３０９のＣＤＲ２；配列番号：３１０のＣＤＲ３；配列番号：３１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３１２のＣＤＲ２；および配列番号：３１３のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１１１】
配列番号：３２６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３２７のＣＤＲ２；配列番号：３２８のＣＤＲ３；配列番号：３２９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３３０のＣＤＲ２；および配列番号：３３１のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１１２】
配列番号：３４４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３４５のＣＤＲ２；配列番号：３４６のＣＤＲ３；配列番号：３４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３４８のＣＤＲ２；および配列番号：３４９のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１１３】
配列番号：３６２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３６３のＣＤＲ２；配列番号：３６４のＣＤＲ３；配列番号：３６５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３６６のＣＤＲ２；および配列番号：３６７のＣＤＲ３を含む単離された抗体またはその断片。
【請求項１１４】
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ２）’、Ｆ（ａｂ）２’、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、ＶＨ、ＶＬ、ｄＡｂからなる群から選択されるＨＥＲ３に結合する、前記請求項のいずれかに記載の抗体の断片。
【請求項１１５】
前記請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１６】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項１１５に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
さらなる治療剤が、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ３阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩ３キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
さらなる治療剤が、マツズマブ（ＥＭＤ７２０００）、アービタックス（登録商標）／セツキシマブ、ベクチビックス（登録商標）／パニツムマブ、ｍＡｂ ８０６、ニモツズマブ、イレッサ（登録商標）／ゲフィチニブ、ＣＩ−１０３３（ＰＤ１８３８０５）、ラパチニブ（ＧＷ−５７２０１６）、タイケルブ（登録商標）／トシル酸ラパチニブ、タルセバ（登録商標）／エルロチニブ ＨＣＬ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６およびＴｏｖｏｋ（登録商標）からなる群から選択されるＨＥＲ１阻害剤；ペルツズマブ、トラスツマブ、ＭＭ−１１１、ネラチニブ、ラパチニブまたはトシル酸ラパチニブ／タイケルブ（登録商標）からなる群から選択されるＨＥＲ２阻害剤；ＭＭ−１２１、ＭＭ−１１１、ＩＢ４Ｃ３、２ＤＩＤ１２（Ｕ３ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＡＭＧ８８８（Ａｍｇｅｎ）、ＡＶ−２０３（Ａｖｅｏ）、ＭＥＨＤ７９４５Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびＨＥＲ３を阻害する小分子からなる群から選択されるＨＥＲ３阻害剤；ならびにＨＥＲ４阻害剤である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
さらなる治療剤が、テムシロリムス／Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、リダフォロリムス／デフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ８６６９、エバロリムス／Ａｆｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）からなる群から選択されるｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
さらなる治療剤が、ＧＤＣ ０９４１、ＢＥＺ２３５、ＢＭＫ１２０およびＢＹＬ７１９からなる群から選択されるＰＩ３キナーゼ阻害剤である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
薬物としての使用のための、前記請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片。
【請求項１２２】
ＨＥＲ３リガンド依存性シグナル変換またはリガンド非依存性シグナル変換経路が介在する癌の処置における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片。
【請求項１２３】
ＨＥＲ３リガンド依存性シグナル変換またはリガンド非依存性シグナル変換経路が介在する癌の処置のための薬物の製造のための、前記請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片の使用。