【手続補正書】
【提出日】平成26年3月19日(2014.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭疽菌による感染に対して哺乳動物において免疫応答を増強するための組成物であって、該組成物は、有効量の有効成分を含み、該有効成分は、式（Ｉ）：
【化１８】
2013525431.tif 000001
の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなり、式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ−であり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、または置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９複素環、置換Ｃ５〜９複素環であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、もしくは置換Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲｃおよびＲ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し；
各Ｒ２は、独立に、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはＲ２は不在であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；ここで、
任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｘ２は、結合または連結基であり；ならびに
Ｒ３は、１または２個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である、
組成物。
【請求項２】
Ｒ３が、式：
【化１９】
2013525431.tif 000002
の基を含み、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素またはアシル基であり、Ｒ１３は、負電荷または水素であり、ならびにｍは、１から８であり；波線は、結合の位置を示し；ＯＲ１２を保有する炭素原子での絶対配置は、Ｒ、Ｓまたはそれらの任意の混合である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｍが、１である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々、オレオイル基である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３のリン脂質が、２個のカルボン酸エステルを含み、および各カルボン酸エステルが、１、２、３または４部位の不飽和、エポキシ化、水酸化またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記リン脂質の各カルボン酸エステルが、Ｃ９−Ｃ１０に不飽和部位を有するＣ１８カルボン酸エステルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｘ２が、結合であるか、または鎖内に１から約１０個の原子を有する鎖であり、ここで、該鎖の原子は、炭素、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、任意の炭素原子はオキソで置換されていることがあり、そして任意の硫黄原子が１または２個のオキソ基で置換されていることがある、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンであり、およびＸ２が、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｘ１が、酸素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレンまたはＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルコキシ−エチルであり、ｎが、０であり、Ｘ２が、カルボニルであり、およびＲ３が、１，２−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記感染の予防、抑制または処置に有効であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記感染は、炭疽菌の胞子による感染である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
さらに、本発明はまた、少なくとも１種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体と組み合わせて、場合により、微生物の抗原などの選択された抗原の調製物、例えば、死滅した調製物もしくは抽出物、選択された微生物の単離されたタンパク質または選択された微生物の単離された炭水化物（多糖）と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩を水性溶媒、例えば、ＰＢＳ中で合わせることによって、または少なくとも１種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩とリン脂質の調製物とを、例えば、水性溶媒中で合わせることによって形成されたナノ粒子を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
哺乳動物において免疫応答を増強するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）：
【化１８】
2013525431.tif 000003
の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、有効量の組成物を投与する工程を包含し、式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ−であり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｃ６〜１０アリール、または置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜９複素環、置換Ｃ５〜９複素環であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、もしくは置換Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲｃおよびＲ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し；
各Ｒ２は、独立に、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはＲ２は不在であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；ここで、
任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｘ２は、結合または連結基であり；ならびに
Ｒ３は、１または２個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である、
方法。
（項目２）
Ｒ３が、式：
【化１９】
2013525431.tif 000004
の基を含み、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素またはアシル基であり、Ｒ１３は、負電荷または水素であり、ならびにｍは、１から８であり；波線は、結合の位置を示し；ＯＲ１２を保有する炭素原子での絶対配置は、Ｒ、Ｓまたはそれらの任意の混合である、項目１に記載の方法。
（項目３）
ｍが、１である、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１１およびＲ１２が、各々、オレオイル基である、項目２に記載の方法。
（項目５）
Ｒ３のリン脂質が、２個のカルボン酸エステルを含み、および各カルボン酸エステルが、１、２、３または４部位の不飽和、エポキシ化、水酸化またはそれらの組み合わせを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ３のリン脂質が、２個のカルボン酸エステルを含み、それらのカルボン酸エステルが、同じである、または異なる、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記リン脂質の各カルボン酸エステルが、Ｃ８−Ｃ９に不飽和部位を有するＣ１７カルボン酸エステルである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記リン脂質の各カルボン酸エステルが、Ｃ９−Ｃ１０に不飽和部位を有するＣ１８カルボン酸エステルである、項目６に記載の方法。
（項目９）
Ｘ２が、結合であるか、または鎖内に１から約１０個の原子を有する鎖であり、ここで、該鎖の原子は、炭素、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、任意の炭素原子はオキソで置換されていることがあり、そして任意の硫黄原子が１または２個のオキソ基で置換されていることがある、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｘ２が、Ｃ（Ｏ）、
【化２０】
2013525431.tif 000005
である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ３が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ３が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンであり、およびＸ２が、Ｃ（Ｏ）である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｘ１が、酸素である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｘ１が、硫黄または−ＮＲｃ−であり、ここで、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり、該アルキルの置換基は、ヒドロキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、シアノまたはアリールである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
Ｘ１が、−ＮＨ−である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ１およびＲｃが一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１およびＲｃが一緒になって、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ環を形成する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレンまたはＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキレンである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ２が、ハロゲンもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２が、不在である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ２が、クロロ、ブロモ、メチルもしくはエチルであるか、またはＲ２が、不在である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルコキシ−エチルであり、ｎが、０であり、Ｘ２が、カルボニルであり、およびＲ３が、１，２−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
式（Ｉ）の化合物が、
【化２１】
2013525431.tif 000006
である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
式（Ｉ）の化合物が、
【化２２】
2013525431.tif 000007
である、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、一定量の抗原をさらに含む、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記抗原が、微生物、タンパク質または胞子である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
抗原を投与する工程をさらに包含する、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記抗原が、前記組成物と同時に投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗原が、前記組成物より前または後に投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記抗原が、微生物、タンパク質または胞子である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記投与が、微生物感染の予防、抑制または処置に有効である、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３４）
前記微生物が、細菌である、項目２８、３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗原が、細菌胞子を含む、項目２７または２９に記載の方法。
（項目３６）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記組成物が、鼻腔内投与される、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記組成物が、皮膚に投与される、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
投与される前記量が、感染の予防に有効である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
投与される前記量が、膀胱状態の予防、抑制または処置に有効である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
投与される前記量が、皮膚状態の予防、抑制または処置に有効である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
投与される前記量が、食欲不振または低体温症をもたらす結果とならない、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
投与される前記量が、Ｔｈ２免疫応答を誘導するが、有意なＴｈ１免疫応答を誘導しない、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記組成物が、脂質二重層を形成するナノ粒子と前記化合物とを含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
抗原または腫瘍関連抗原と、一定量の、項目１に記載の式（Ｉ）を有する化合物もしくはその互変異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む組成物を含むワクチン。
（項目４６）
脂質二重層の形成を含むナノ粒子と項目１に記載の式（１）の化合物とを含む調製物。
（項目４７）
水性媒体に分散された、項目１〜２６のいずれかに記載の化合物と脂質とを含むナノ粒子を含む、ナノ粒子分散物であって、該ナノ粒子が少なくとも５０ｎｍから約３００ｎｍの平均値粒子直径を有する、ナノ粒子分散物。
（項目４８）
前記脂質が、リン脂質である、項目４７に記載のナノ粒子分散物。