【手続補正書】
【提出日】平成24年5月1日(2012.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2011519845.tif 000001
（式中、
R1及びR2は、H、OH、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から独立に選択され；
R3は、H、(C1-C10)アルキル及び(C2-C6)アルケニルから選択され；
R4及びR5は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-及びヘテロアリール(C1-C4)アルキル-から選択され；
R6及びR7は、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2アリール及び-SO2アリール(C1-C4)アルキルから選択され；
或いはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記N含有環は、任意にアリール基に縮合していてもよく；
或いはR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に飽和又は一部不飽和4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
或いはR5が存在せず、かつR4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6、9又は10員の単環式又は二環式N含有芳香環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
或いはR4とR6が一緒に下記式II又は式IIIの基：
【化２】
2011519845.tif 000002
を形成してよく；
R8、R9及びR10は、H、(C1-C10)アルキル、ハロ、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルコキシから独立に選択され；
R11は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R12は、H及び(C1-C6)アルキルから選択され；
R13は、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から選択され；
R14及びR15は、H及び(C1-C6)アルキルから独立に選択され；
f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；
hは、1及び2から選択され；
ここで、
アルキルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
アルケニルは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；アルコキシは任意に、(C3-C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、任意にアリール基に縮合していてもよい非芳香族単環式又は二環式炭化水素環であり、ここで、前記シクロアルキル環は任意に、可能な場合、2つまでの二重結合を含んでよく；かつ特に断らない限り、前記シクロアルキルは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR14、ハロ及びNR14R15から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、C結合型又はN結合型3〜10員非芳香族単環式又は二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、N、NR14、S(O)q及びOから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；かつ前記ヘテロシクロアルキル環は任意に、可能な場合、1又は2つの二重結合を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、COOR14、NR14R15及びアリールから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；
アリールは、6又は10個の炭素原子を含む単一又は縮合芳香環系であり；ここで、特に断らない限り、各存在のアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される5個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、1又は2個のN原子を含み、かつ任意に、NR14原子、又は1個のNR14原子とS若しくはO原子、又は1個のS原子、又は1個のO原子を含んでよい、5、6、9又は10員の単環式又は二環式芳香環であり；ここで、特に断らない限り、前記ヘテロアリールは任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3及びNR14R15から独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1又は2である）
の化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項２】
R1が、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択され、かつR2が、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、(C3-C10)シクロアルキル及びアリールから選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R4が、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-及びアリール(C1-C4)アルキル-から選択され、かつR5が、H及び(C1-C6)アルキルから選択される、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に4〜7員N含有環を形成してよく、前記N含有環は、任意に1つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；或いは
R5が存在せず、R4とR6が、それらが結合している原子と一緒に5、6又は9員の単環式又は二環式N含有芳香環を形成してよく、前記N含有環は、任意に、N及びOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、アリール、COOR14及びヒドロキシルから独立に選択される1、2又は3個の置換基で炭素上にて置換されていてもよく；或いは
R4とR6が一緒に下記式II又は式III：
【化３】
2011519845.tif 000003
（式中、R13はHであり、f及びgは、0、1、2及び3から、f+g=1、2又は3になるように独立に選択され；かつhは1及び2から選択される）
の基を形成し得る、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R6が、H及び(C1-C6)アルキルから選択され、かつR7が、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、アリール(C2-C4)アルケニル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、-SO2(C1-C6)アルキル及び-SO2アリールから選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に5〜6員N含有環を形成してよく、前記前記N含有環は、任意に、N、O及びSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、CN及びヒドロキシルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記N含有環が任意にアリール基に縮合していてもよい、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
R8、R9及びR10が、H、(C1-C10)アルキル及びハロゲンから独立に選択され、かつR11及びR12がHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
下記化合物：
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル}-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-3-メチル-2-メチルアミノ-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド; 
(R)-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-ジイソプロピルアミノ-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸{(R)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2,2-ジシクロヘキシル-エチル}-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[(S)-1-[(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-2-メチルアミノ-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-(エチル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-2-ジエチルアミノ-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(R)-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ペンタン酸[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
(R)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-ジメチルアミノ-3-メチル-ブチルアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-m-トリル-エチル}-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド;
(S)-N-[(S)-1-[(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピオンアミド
から選択される化合物
並びにその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩及び溶媒和物。
【請求項９】
治療で使うための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬的として許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
KLK1活性が関与する疾患若しくは状態の治療又は予防用薬物の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、オステオパシー関節炎、骨関節炎、鼻炎、副鼻腔炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、免疫媒介糖尿病、急性膵炎及び間質性膀胱炎、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎症、慢性反復性耳下腺炎、炎症性皮膚障害（例えば乾癬、湿疹）、並びにSIRS（全身性炎症反応症候群）；平滑筋痙縮（例えば喘息、アンギナ）、RDS（呼吸窮迫症候群）、鼻結膜炎、鼻漏、蕁麻疹又は新生物障害から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、咳、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる増悪から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項１３】
前記KLK1活性が関与する疾患又は状態が、喘息（アレルギー性及び非アレルギー性）及び咳から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項１４】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、医薬として許容できる塩若しくは溶媒和物と、医薬として許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。