【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年7月11日(2012.7.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2010515729.tif 000001
〔式中、
Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ２は、環Ａ上の任意の位置の置換基であり；
Ｊは、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、インダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
Ｂは
【化２】
2010515729.tif 000002
または(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であり；
Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−(ＣＯ)−であり；
Ｒ１はハロ、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはフェニルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
あるいは、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
Ｒ２はフェニルまたはシクロヘキシルであり、その各々は所望によりハロ、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、または所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ４はピペリジニル、シクロヘキシル、フェニル、
【化３】
2010515729.tif 000003
であり；
Ｒ５はフェニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
各ＲはＨ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは０−６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−６であり；
ｘは０−４である；
ただし、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３が一体となってＮＨ２を形成するときＲ４はピペリジニルであり；そして
さらに、Ｂが(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であるとき、Ｒ５はピペリジニルである。〕。
【請求項２】
Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６であり；
ここで、ｌの各々が０−１であり；そして
Ｒ、Ｒ６およびＲ７が、独立してＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが結合、ＳＯ２または−Ｏ−(ＣＯ)−ある、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
該化合物が式(２)：
【化４】
2010515729.tif 000004
〔式中、
Ｒ２はフェニルであり、該フェニルはハロ、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、または所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｊはフェニルであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であるか；またはＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
(ＣＲ２)の各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−２である。〕
の化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｘが１−３である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＳＯ２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはベンジルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がピペリジニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
該化合物が次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【表１】
2010515729.tif 000005
【表２】
2010515729.tif 000006
【表３】
2010515729.tif 000007
【表４】
2010515729.tif 000008
【表５】
2010515729.tif 000009
【表６】
2010515729.tif 000010
【表７】
2010515729.tif 000011
【請求項１０】
化合物が
【化５】
2010515729.tif 000012
【化６】
2010515729.tif 000013
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物が
【化７】
2010515729.tif 000014
【化８】
2010515729.tif 000015
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物が
【化９】
2010515729.tif 000016
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物が
【化１０】
2010515729.tif 000017
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅから選択される第二の治療剤を含む、組合せ。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
背景技術
プロスタシンは、種々の哺乳動物組織に存在するトリプシン様セリンプロテアーゼである。それは、細胞の細胞外膜上に発現されるが、また、精液、尿および気道表面液体のような体液中にも分泌され得る膜アンカー型プロテアーゼである。プロスタシン(ＰＲＳＳ８)は、マトリプターゼ、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼのようなプロテアーゼ類と共に、アミロライド感受性上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の活性を刺激し得る。これらの酵素の阻害は、上皮イオン輸送、それ故、上皮膜を通過する液性ホメオスタシスの変化を誘導し得る。例えば、腎臓におけるＣＡＰ阻害は利尿を促進すると考えられ、一方気道におけるＣＡＰ阻害は、肺における粘液および痰の排出を促進する。腎臓におけるＣＡＰ阻害は、それ故高血圧の処置に治療的に使用し得る。気道におけるＣＡＰ阻害は、呼吸器分泌の停留を阻止し、これは、そうしなければ罹患者が二次的細菌感染を起こしやすくなる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
本発明の開示
本発明は、化合物、医薬組成物およびそのような化合物のチャネル活性化プロテアーゼ類(ＣＡＰ)調節における使用方法を提供する。例えば、本発明の化合物および組成物は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼの調節に使用し得る。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
一つの態様において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを阻害する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、治療的有効量の式(１)または(２)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含み；ここで、該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼであり、当該投与により該チャネル活性化プロテアーゼを阻害する、方法を提供する。特定の例において、本発明はプロスタシンを阻害する方法を提供する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
他の局面において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼが仲介する状態を軽減または処置する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、有効量の式(１)または(２)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み；ここで、該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼであり、当該投与により、該状態を処置する、方法を提供する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
特定の例において、本発明の化合物は、プロスタシン仲介状態の処置に使用し得る。一つの態様において、第二の治療剤は、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅであり、式(１)または(２)の化合物の前に、同時に、またはその後に投与する。いくつかの例において、本発明の化合物は、気管支上皮細胞、特にヒト気管支上皮細胞に投与する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
用語“プロスタシン”はまた：ヒトチャネル活性化プロテアーゼ(ｈＣＡＰ)；チャネル活性化プロテアーゼ−１；およびＰＲＳＳ８、MERPOPS ID S01.159も意味し得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
本発明の化合物および組成物は、チャネル活性化プロテアーゼの調節に有用であり得る。本発明の化合物および組成物を使用して調節し得るチャネル活性化プロテアーゼ類の例は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼを含み、これに限定されない。本発明の化合物はまた、上皮性ナトリウムチャネルのようなイオンチャネルの活性を刺激するプロテアーゼ類の活性も阻害し得て、ＣＡＰ関連疾患の処置に有用であり得る。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、チャネル活性化プロテアーゼ、特にプロスタシンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼ類の活性を調節し、そしてそれ自体、プロスタシンが、例えば、疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
チャネル活性化プロテアーゼ、特にプロスタシンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼが仲介する疾患は、上皮膜を通過する体液の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の体積は、粘液線毛クリアランスおよび肺の健康維持の重要なレギュレーターである。チャネル活性化プロテアーゼの阻害は、気道上皮の粘膜側への体液蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸組織(肺気道を含む)における粘液および痰の蓄積を防止する。このような疾患は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌腫のような呼吸器疾患を含む。チャネル活性化プロテアーゼ類が仲介する疾患はまた、上皮通過に係る異常体液制御と関係し、恐らくその表面を保護する表面液体の生理学的異常が関与する呼吸器疾患以外の疾患、例えば口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライ・アイ)も含む。さらに、腎臓におけるＥＮａＣのＣＡＰ制御は利尿の促進に使用でき、それにより、血圧低下作用を誘発する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
チャネル活性化プロテアーゼが仲介する疾患の処置のための、プロスタシン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適性は、下記のおよび当分野で既知の方法に従うアッセイに従いチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を決定することにより試験し得る。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
本発明に従うプロスタシンにより仲介される疾患の処置において、本発明の遊離形または薬学的に許容される塩形のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤または液体形態で、非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液で、または鼻腔内に、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤の形で、適当な鼻腔内送達デバイス、例えば当分野で既知の鼻スプレーのようなものを使用して、または、特にネブライザーと共に使用する、吸入により、投与し得る。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３２】
アッセイ
チャネル活性化プロテアーゼの阻害が仲介する疾患の処置のためのプロスタシン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適性は、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の：(１)Shipway et al.; Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324(2):953-63に記載の方法を使用した、適当な生化学アッセイ形式を使用した、天然の、単離された、精製または組み換えチャネル活性化プロテアーゼにおける；および／または(２)Bridges et al.; American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281(1):L16-23;およびDonaldson et al.; Journal of Biological Chemistry 2002; 277(10):8338-45に記載された方法を使用した、適当な単離細胞またはコンフルエント上皮における、イオンチャネル／イオン輸送機能に対する阻害効果を測定することにより試験し得る。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３３】
生化学アッセイ
組み換えヒトプロスタシンおよびマトリプターゼおよびモルモットプロスタシンを、Shipway et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63に開示された方法に従い作製する。組み換え酵素を、試験化合物または媒体を含む電解質緩衝液中、９６または３８４ウェルプレートのような適当な多ウェルアッセイプレートでインキュベートする。酵素と化合物または媒体混合一定時間後、適当な蛍光ペプチド基質をアッセイ混合物に添加する。基質が活性酵素により開裂されるため、蛍光(適当な蛍光リーダーを使用して測定)が上昇し、基質のターンオーバー率(すなわち酵素活性)を、故に、任意の化合物の阻害効果を定量し得る。試験化合物の効果を、酵素活性の５０％減弱をもたらす濃度として表す(Ｋｉ)。