【手続補正書】
【提出日】平成25年12月27日(2013.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
A)標的タンパク質内のリガンド結合部位内又はその近傍にドッキングされる可逆的リガンドの構造モデルを提供する工程；
B)前記可逆的リガンドが、リガンド結合部位の中又は近傍にドッキングされる場合に、可逆的リガンドから約15Å未満である、リガンド結合部位の中又は近傍の標的タンパク質のリシン残基を同定する工程；
C)該リガンド結合部位内又はその近傍にドッキングされる少なくとも1つのリガンド−弾頭化合物の少なくとも構造モデルを作製する工程であって、該リガンド−弾頭化合物が、工程B)における可逆的リガンド又はそれらの一部、反応性化学部分を含む弾頭、及び任意にテザーを含む工程；並びに、
D)その構造モデルが、工程B)のリシン残基に、弾頭求電子部分の結合-形成する近傍内に、該リシン残基の側鎖第一級アミン基をもたらす立体配位を容易にとらせることを可能にする、リガンド−弾頭化合物を同定する工程：を含む、標的タンパク質に共有結合するリガンドをデザインする方法。
【請求項２】
E)リガンドの薬理作用団とリガンド結合部位の間の非共有的相互作用を実質的に維持しながら、工程B)で同定されたリシン残基の側鎖第一級アミン基と、工程D)で同定されたリガンド−弾頭化合物内の弾頭求電子部分の間に共有結合を形成することにより、工程D)において同定されたリガンド−弾頭化合物について、リガンド-タンパク質共有付加物を形成する工程：を、更に含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
F)得られる立体配位の総エネルギーを分析するか、又はテザーの立体配位のエネルギーを分析することにより、工程E)で形成された得られるリガンド-タンパク質共有付加物の立体配位を評価する工程：を、更に含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記工程A)−F)が、テザーを変化しながら反復され、かつ得られる立体配位の総エネルギーが、先行する反復よりも少ない、請求項3記載の方法。
【請求項５】
F)前記共有結合が、リガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の側鎖第一級アミン基と弾頭求電子部分の間に形成される場合に、リガンド結合部位が塞がれているかどうかを決定する工程：を更に含む、請求項2記載の方法。
【請求項６】
前記工程E)において形成された共有結合が、そこで弾頭及びリシン残基の側鎖は可動性があり、且つリガンド−弾頭化合物の構造の残余とリガンド結合部位は固定されている計算的方法を用いて形成される、請求項2記載の方法。
【請求項７】
前記工程B)において、可逆的リガンドが、リガンド結合部位の中又はその近傍にドッキングされる場合に、可逆的リガンドから約15Å未満である、標的タンパク質のリガンド結合部位の中又はその近傍のリシン残基の各々が同定される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記工程C)が、任意に弾頭と置換可能な位置の間にテザーを伴い、弾頭がリガンド−弾頭化合物の各モデルにおけるリガンド又はリガンドの一部の異なる置換可能な位置に結合されている、リガンド−弾頭化合物の複数のモデルを提供することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記標的タンパク質が、同定されたタンパク質ファミリーの同定されたメンバーであり、且つ前記リシン残基が、該タンパク質ファミリーの同定されたメンバーを超えては保存されない、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記標的タンパク質が、同定されたタンパク質ファミリーの同定されたメンバーであり、且つ前記リシン残基が、同定されたタンパク質ファミリーの2つ以上の同定されたメンバー間で保存される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記リシン残基が、該タンパク質ファミリーの同定されたメンバーを超えて保存される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記標的タンパク質が、触媒活性を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記タンパク質ファミリーが、BCL-2、カルパイン、カスパーゼ、カテプシン、HCV、HDAC、HSP70、HSP90、IAP、キナーゼ、MDM2、MMP、NHR、PI3K、ホスファターゼ、PARP、及びHIVプロテアーゼからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記標的タンパク質が、XIAP、cIAP1及びcIAP2、PI3Kβ/γ、PDPK1、及びHCV-NS3からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記リガンド結合部位が、基質又は補因子のためのリガンド結合部位である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記リシン残基が、触媒的残基ではない、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記リガンド−弾頭化合物が、式Iの構造を有する、請求項１記載の方法：
【化１】
2013516422.tif 000001
(式中、
スカフォールドは、
a)リガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるリガンドの水素の除去から生じるラジカル；又は
b)スカフォールドがリガンド結合部位へ又はその近傍へ結合することが可能であるように、薬理作用団の切断から生じるリガンドの薬理作用団の一部分：であり；
弾頭は、O、N、及びSから選択された1個以上のヘテロ原子を任意に含む、有機部分であり；この有機部分は、分子量約14ダルトン〜約200ダルトンを有し；弾頭は、リシン残基の側鎖第一級アミン基との反応が可能であり；且つ、弾頭は、テザーを介してスカフォールドに結合されており；並びに
テザーは、空白、結合、又は二価のC1-C15飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環式、二環式、三環式のアルキル、アルケニル、アルキニル；架橋した二環式、複素環、ヘテロアリール、又はアリール部分であり；ここで、任意に炭化水素鎖の1個以上のメチレン単位は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、又はC(=NR1)- により、独立して置き換えられ；任意に1個以上の水素は、ヘテロ原子により独立して置き換えられ；且つ、任意にC1-C15アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して
【化２】
2013516422.tif 000002
により置き換えられ；
xは、0、1、又は2であり；
yは、1、2、又は3であり；且つ
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
但し、式Iの化合物は、ウォルトマニン：
【化３】
2013516422.tif 000003
又は、実質的にウォルトマニンと同じ機序を介してリシンを共有的に修飾する公知のウォルトマニン類似体：
【化４】
2013516422.tif 000004
2013516422.tif 000005
2013516422.tif 000006
又は、任意の機序-ベースの不可逆的インヒビターではないことを条件とする。)。
【請求項１８】
前記リガンド−弾頭化合物が、式I'の構造を有する、請求項17記載の方法：
【化５】
2013516422.tif 000007
。
【請求項１９】
前記弾頭が、式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tの化合物の水素の除去から生じるラジカルである、請求項18記載の方法：
【化６】
2013516422.tif 000008
(式中、
X1及びX8の各々は、独立して-O-、-S-、又は-NR6-であり；
X2の各々は、独立して-R6、-OR6、又は-NR6R7であり；
X9の各々は、独立して、
【化７】
2013516422.tif 000009
であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して
【化８】
2013516422.tif 000010
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
ここで、任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のいずれか2つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX2並びにR2、R3、及びR4のいずれか1つが、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；
A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ
nは、2〜4の整数であり；n1及びn2の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n3は、1〜2の整数であり；n4は、1〜3の整数であり；並びに、n9、n10、n11、及びn12の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n13は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。)。
【請求項２０】
式I-b及びI-cの化合物のR2及びR3の少なくとも1つは、水素である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記式I-a、I-d、I-e、I-j、I-k、又はI-lの化合物が、式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o、II-p、II-q、II-r、II-s、II-t、II-u、II-v、II-w、II-x、II-y、II-z、II-aa、II-bb、II-cc、II-dd、II-ee、II-ff、II-gg、II-hh、II-ii、II-jj、II-kk、II-ll、II-mm、II-nn、II-oo、又はII-ppの化合物である、請求項19記載の方法；
【化９】
2013516422.tif 000011
(式中、
mの各々は、独立して、0〜4の整数であり；
m5の各々は、独立して、0〜3の整数であり；
m4の各々は、独立して、0〜5の整数であり；
n2の各々は、独立して、0〜2の整数であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15の各々は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；Rzは、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、又はニトロであり；ここで
C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して
【化１０】
2013516422.tif 000012
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；且つ、
任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。)。
【請求項２２】
前記式I-d、又はI-hの化合物が、式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、又はIII-iの化合物である、請求項19記載の方法；
【化１１】
2013516422.tif 000013
(式中、
n3は、0〜2の整数であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；
B1、B2、B4、及びB5の各々は、独立して、CR7又はNであり、且つB3の各々は、NR7、O、又はSであり；
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4、及びRz5の各々は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、又はニトロであり；
C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、
【化１２】
2013516422.tif 000014
により独立して置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；且つ
任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。)。
【請求項２３】
前記式I-hの化合物が、式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、又はIV-iの化合物である、請求項19記載の方法：
【化１３】
2013516422.tif 000015
(式中、化合物の窒素複素環上の置換可能な水素のいずれかは、アルキル、アルコキシ、アミド、アシル、アシルオキシ、オキソアシル、ハロゲンにより置換されることができる。)。
【請求項２４】
前記式I-a、I-d、I-k、又はI-mの化合物の水素の除去から生じるラジカルが、式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、又はV-jのラジカルである、請求項19記載の方法；
【化１４】
2013516422.tif 000016
(式中、
m1及びm2は各々独立して、0〜2の整数であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の各々は、独立して水素又はC1-C6アルキルであり；
C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；
C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、
【化１５】
2013516422.tif 000017
により独立して置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；且つ
任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成する。)。
【請求項２５】
前記式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tの化合物が、下記からなる群から選択される、請求項19記載の方法：
【化１６】
2013516422.tif 000018
2013516422.tif 000019
(式中、置換可能な水素のいずれかは、式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tにおいてR2-R8により定義されたもののような置換基により置換され得る。)。
【請求項２６】
前記式I-a、I-d、I-k、又はI-mの化合物の水素の除去から生じるラジカルが、式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j、VI-k、VI-l、VI-m、VI-n、VI-o、VI-p、又はVI-qのラジカルである、請求項19記載の方法：
【化１７】
2013516422.tif 000020
(式中、Rzzは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2OCH3、及び-CH2CH2OCH3である。)。
【請求項２７】
前記スカフォールドが、式VII、VIII、IX-a、IX-b、XI、XII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXVI、及びXXXVIIからなる群より選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
前記スカフォールドが、式VIIの化合物の1個以上の水素の除去から生じるラジカルである、請求項18記載の方法：
【化１８】
2013516422.tif 000021
(式中、
V及びWは、各々独立して-(CR14R15)qX3(CR16R17)r-であり；
q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；
X3は、-CR18R19-、又は-NR20-であり；並びに
Rx、Ry、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及びR20は、各々独立して水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して
【化１９】
2013516422.tif 000022
により置き換えられることができ；且つ、R1は、水素又はC1-C8アルキルである。)。
【請求項２９】
前記式VIIの化合物が、式VII-aの化合物である、請求項28記載の方法：
【化２０】
2013516422.tif 000023
(式中、
V及びWは、各々独立して、-(CR14R15)qX3(CR16R17)r-であり；
q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；
X3は、-CR18R19-、又は-NR20-であり；
pは、0、1、2、3、又は4であり；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及びR20は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化２１】
2013516422.tif 000024
により置き換えられ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；並びに
R23は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化２２】
2013516422.tif 000025
により置き換えられることができ；且つ
任意にR21及びR23は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができる。)。
【請求項３０】
前記式I'の化合物が、式VII-bの化合物である、請求項19記載の方法：
【化２３】
2013516422.tif 000026
(式中、
V及びWは、各々独立して、-(CR14R15)qX3(CR16R17)r-であり；
q及びrは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；
X3は、-CR18R19-、又は-NR20-であり；
pは、0、1、2、3、又は4であり；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及びR20は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化２４】
2013516422.tif 000027
により置き換えられ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；並びに
R23は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化２５】
2013516422.tif 000028
により置き換えられることができ；且つ
任意にR21及びR23は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができ；
Tは、テザーであり；且つ
Rwhは、弾頭である。)。
【請求項３１】
前記式VII-bの化合物が、式VII-hの化合物である、請求項30記載の方法；
【化２６】
2013516422.tif 000029
。
【請求項３２】
前記式VII-hの化合物が、式VII-j、VII-k、VII-l、VII-m、VII-n、又はVII-oの化合物である、請求項31記載の方法；
【化２７】
2013516422.tif 000030
。
【請求項３３】
前記化合物が、下記からなる群より選択される、請求項31記載の方法：
【化２８】
2013516422.tif 000031
2013516422.tif 000032
2013516422.tif 000033
2013516422.tif 000034
2013516422.tif 000035
。
【請求項３４】
前記スカフォールドが、式VIIIの化合物の水素の除去から生じるラジカルである、請求項19記載の方法：
【化２９】
2013516422.tif 000036
(式中、
X4は、-CR33-又は-N-であり；
s及びpは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；
R12、R13、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、及びR33は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；
R23は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化３０】
2013516422.tif 000037
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；並びに、
任意にR21及びR23は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができる。)。
【請求項３５】
前記式I'の化合物が、式VIII-a又はVIII-bの化合物である、請求項18記載の方法：
【化３１】
2013516422.tif 000038
(式中、
X4は、-CR33-又は-N-であり；
s及びpは、各々独立して、0、1、2、3、又は4であり；
R12、R13、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、及びR33は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；
R23は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、又はニトロであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化３２】
2013516422.tif 000039
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；並びに
任意にR21及びR23は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成することができ；且つ
弾頭は、式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tの化合物の水素の除去から生じるラジカルであり：
【化３３】
2013516422.tif 000040
（式中、
X1及びX8の各々は、独立して、-O-、-S-、又は-NR6-であり；
X2の各々は、独立して、-R6、-OR6、又は-NR6R7であり；
X9の各々は、独立して、
【化３４】
2013516422.tif 000041
であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化３５】
2013516422.tif 000042
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
ここで任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX2並びにR2、R3、及びR4のいずれか1つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；
A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ
nは、2〜4の整数であり；n1及びn2の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n3は、1〜2の整数であり；n4は、1〜3の整数であり；並びに、n9、n10、n11、及びn12の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n13は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。)。
【請求項３６】
前記式VIII-a又はVIII-bの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項35記載の方法：
【化３６】
2013516422.tif 000043
2013516422.tif 000044
。
【請求項３７】
前記スカフォールドが、式IX-a又はIX-bの化合物の水素の除去から生じるラジカルである、請求項19記載の方法：
【化３７】
2013516422.tif 000045
(式中、
X5は、-O-、-CR42R43-、又は-NR42-であり；
R12、R13、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、及びR43は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化３８】
2013516422.tif 000046
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
D、E、F、G、及びHは、各々独立して、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；ここで、F及びGは、一緒に縮合され、二環式の任意に置換されたアリール又はヘテロアリールを形成する。)。
【請求項３８】
前記式I'の化合物が、式IX-c又はIX-dの化合物である、請求項18記載の方法：
【化３９】
2013516422.tif 000047
(式中、
R12、R13、R31は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により任意に置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化４０】
2013516422.tif 000048
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
F、G、及びHは、各々独立して、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；ここで、F及びGは、一緒に縮合され、二環式の任意に置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；
Tは、テザーであり；
Rwhは、式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tの化合物の水素の除去から生じるラジカルである弾頭であり:
【化４１】
2013516422.tif 000049
ここで、
X1及びX8の各々は、独立して、-O-、-S-、又は-NR6-であり；
X2の各々は、独立して、-R6、-OR6、又は-NR6R7であり；
X9の各々は、独立して、
【化４２】
2013516422.tif 000050
であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化４３】
2013516422.tif 000051
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
ここで任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX2並びにR2、R3、及びR4のいずれか1つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；
A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ
nは、2〜4の整数であり；n1及びn2の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n3は、1〜2の整数であり；n4は、1〜3の整数であり；並びに、n9、n10、n11、及びn12の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n13は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。)。
【請求項３９】
前記式I'の化合物が、式XIの化合物である、請求項18記載の方法：
【化４４】
2013516422.tif 000052
(式中、
pは、0〜4の整数であり、uは、1〜4の整数であり；
B6及びB7は、各々独立してCR7又はNであり；
R69は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又は-NH(CO)NR78R79であり；
R70は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロであり；
R7、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、及びR79は、各々独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化４５】
2013516422.tif 000053
により置き換えられることができ；
任意にR78、及びR79は一緒に、4-〜8-員の炭素環又は複素環を形成し；
Tは、テザーであり；且つ
Rwhは、式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、及びI-tの化合物の水素の除去から生じるラジカルである弾頭であり:
【化４６】
2013516422.tif 000054
ここで、
X1及びX8の各々は、独立して、-O-、-S-、又は-NR6-であり；
X2の各々は、独立して、-R6、-OR6、又は-NR6R7であり；
X9の各々は、独立して、
【化４７】
2013516422.tif 000055
であり；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素又はC1-C6アルキルであり；ここで、C1-C6アルキルの1個以上のメチレン基は、-NR1-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、又は-C(=S)-により置き換えられることができ；C1-C6アルキルの1個以上のメチン基は、存在する場合、独立して、
【化４８】
2013516422.tif 000056
により置き換えられることができ；
R1は、水素又はC1-C8アルキルであり；
ここで任意に適切であるならば、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のいずれか2つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；且つ、任意にX2並びにR2、R3、及びR4のいずれか1つは、一緒になると、3-〜8-員の炭素環又は複素環又はアリール若しくはヘテロアリール基を形成し；、
A及びBは、各々独立して、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール又はヘテロアリールであり；且つ
nは、2〜4の整数であり；n1及びn2の各々は、独立して、0〜2の整数であり；n3は、1〜2の整数であり；n4は、1〜3の整数であり；並びに、n9、n10、n11、及びn12の各1つは、0〜1の整数であり；並びに、n13は、0〜2の整数であり、ここで前述のnの整数のいずれか1つは1よりも大きく、その整数により表された隣接炭素は、単結合又は二重結合を形成することができる。)。