【手続補正書】
【提出日】平成26年10月9日(2014.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３】
2014504258.tif 000001
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
化合物。
【請求項２】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、化合物。
【請求項１２】
治療有効量の式Ｉ：
【化３４】
2014504258.tif 000002
を含む化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
医薬組成物。
【請求項１３】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基およびテトラヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１２〜２１に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３６】
2014504258.tif 000003
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）ヒトプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）を発現するがん性細胞を該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ヒトＰＣＦＴとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ヒトＰＣＦＴに結合している該式Ｉの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、該標的がん性細胞内でＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する、ステップとを含む、方法。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトＰＣＦＴについて選択的であることを包含し、そして場合によっては、前記式Ｉの化合物が、還元葉酸キャリアシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれないことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項２３〜３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、卵巣の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮頚部の腫瘍、腎臓の腫瘍および脳の腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害するための方法であって、
（ａ）細胞毒性効果を有する式Ｉ：
【化３７】
2014504258.tif 000004
の化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）該化合物を該がん性細胞に選択的に送達するステップと；
（ｃ）該がん性細胞中への該化合物の進入を生じさせるステップと；
（ｄ）該化合物とＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、該化合物を該がん性細胞内に保持するステップと；
（ｅ）該化合物と該ＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合および該がん性細胞のＤＮＡ複製の阻害を介して、該がん性細胞を溶解するステップと
を含む、方法。
【請求項３７】
前記化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体について選択的であることを含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項３６〜４６に記載の方法。
【請求項４８】
自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３８】
2014504258.tif 000005
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまた
は異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）葉酸受容体（ＦＲ）を発現する活性化マクロファージを該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ＦＲとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ＦＲに結合している該式Ｉの化合物の、該自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む、方法。
【請求項４９】
前記式Ｉの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトプロトン共役葉酸輸送体について選択的であることを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＦＲを発現する前記活性化マクロファージ細胞を有する前記自己免疫疾患が関節リウマチであることを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを
包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニ
ル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
前記式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
前記式Ｉの化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液内への注射によって送達するステップを包含する、請求項４８〜６０に記載の方法。
【請求項６２】
式ＩＩ：
【化３９】
2014504258.tif 000006
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホ
ルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項６３】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
式ＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項６２〜６４に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項６６】
式ＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記式ＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６９】
治療有効量の請求項６２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項７０】
Ａが硫黄原子である式Ｉの前記化合物を与えることによって、ＡＩＣＡＲＦＴａｓｅを阻害するステップを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項７１】
式ＩＩＩ：
【化４０】
2014504258.tif 000007
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項７２】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
式ＩＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
請求項７１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項７５】
式ＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記式ＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７８】
治療有効量の請求項７１に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項７９】
式ＩＶ：
【化４１】
2014504258.tif 000008
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＶの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフル
オロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＶの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＶの該側鎖の５員環に式ＩＶの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＶの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＶの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＶの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＶの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項８０】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
式ＩＶの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
請求項７９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項８３】
式ＩＶの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記式ＩＶの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８６】
治療有効量の請求項７９に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項８７】
式Ｖ：
【化４２】
2014504258.tif 000009
を含む化合物であって、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであるか、またはＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項８８】
請求項８７に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項８９】
式Ｖの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
前記式Ｖの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９２】
治療有効量の請求項８７に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
式ＶＩ：
【化４３】
2014504258.tif 000010
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
【請求項９４】
請求項９３に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項９５】
式ＶＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
前記式ＶＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９８】
治療有効量の請求項９３に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項９９】
式ＶＩＩ：
【化４４】
2014504258.tif 000011
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１００】
請求項９９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１０１】
式ＶＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記式ＶＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
治療有効量の請求項９９に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０５】
式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2014504258.tif 000012
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１０６】
請求項１０５に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１０７】
式ＶＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記式ＶＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１１０】
治療有効量の請求項１０５に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１１】
式ＩＸ：
【化４６】
2014504258.tif 000013
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１１２】
請求項１１１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１１３】
式ＩＸの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１４】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記式ＩＸの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１６】
治療有効量の請求項１１１に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１７】
式Ｘ：
【化４７】
2014504258.tif 000014
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり、ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１１９】
式Ｘの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記式Ｘの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２２】
治療有効量の請求項１１７に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２３】
式Ｉ：
【化３３】
2014504258.tif 000015
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、Ｎであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、該側鎖の結合が５位にある場合、整数ｙおよびｚの合計は７以下であり、
該側鎖の結合が６位または７位にある場合、（ｉ）Ｘ＝Ｈであるときには、整数ｙおよびｚの合計は５、６、または７であり、（ｉｉ）Ｒ５がＨであるときには、整数ｙおよびｚの合計は０に等しいか、（ｉｉｉ）Ｒ５がＨであってかつＸがＨではないときには、ｙは５または６に等しく、かつｚは０に等しいか、あるいは（ｉｖ）ＸがＨであり、かつＲ５がＨではないときには、ｚは５、６または７に等しく、かつｙは０に等しい、化合物。
【請求項１２４】
治療有効量の請求項１２３に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ：
【化３３】
2014504258.tif 000016
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
化合物。
（項目２）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されることを含む、項目１に記載の化合物。
（項目７）
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、化合物。
（項目１２）
治療有効量の式Ｉ：
【化３４】
2014504258.tif 000017
を含む化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
医薬組成物。
（項目１３）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１
から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基およびテトラヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１８）
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１９）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目２１）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目２２）
項目１２に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
（項目２３）
がんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式Ｉ：
【化３５】
2014504258.tif 000018
の化合物を投与するステップを含み、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
方法。
（項目２４）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１
から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択されることを含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３１）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３４）
プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３６】
2014504258.tif 000019
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）ヒトプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）を発現するがん性細胞を該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ヒトＰＣＦＴとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ヒトＰＣＦＴに結合している該式Ｉの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、該標的がん性細胞内でＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する、ステップとを含む、方法。
（項目３５）
前記式Ｉの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトＰＣＦＴについて選択的であることを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記式Ｉの化合物が、還元葉酸キャリアシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれないことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１
から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４１）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４２）
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、項目３４に記載の方法。
（項目４３）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４４）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４６）
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４７）
前記化合物が、卵巣の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮頚部の腫瘍、腎臓の腫瘍および脳の腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する、項目３４に記載の方法。
（項目４８）
がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害するための方法であって、
（ａ）細胞毒性効果を有する式Ｉ：
【化３７】
2014504258.tif 000020
の化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）該化合物を該がん性細胞に選択的に送達するステップと；
（ｃ）該がん性細胞中への該化合物の進入を生じさせるステップと；
（ｄ）該化合物とＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、該化合物を該がん性細胞内に保持するステップと；
（ｅ）該化合物と該ＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合および該がん性細胞のＤＮＡ複製の阻害を介して、該がん性細胞を溶解するステップと
を含む、方法。
（項目４９）
前記化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体について選択的であることを含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５４）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カル
ボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５５）
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５７）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目６０）
自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３８】
2014504258.tif 000021
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまた
は異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）葉酸受容体（ＦＲ）を発現する活性化マクロファージを該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ＦＲとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ＦＲに結合している該式Ｉの化合物の、該自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む、方法。
（項目６１）
前記式Ｉの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトプロトン共役葉酸輸送体について選択的であることを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記ＦＲを発現する前記活性化マクロファージ細胞を有する前記自己免疫疾患が関節リウマチであることを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを
包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６４）
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６５）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６６）
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６７）
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目６８）
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６９）
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目７０）
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニ
ル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目７１）
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目７２）
前記式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目７３）
前記式Ｉの化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液内への注射によって送達するステップを包含する、項目６０に記載の方法。
（項目７４）
式ＩＩ：
【化３９】
2014504258.tif 000022
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホ
ルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
（項目７５）
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
式ＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、項目７４に記載の化合物。
（項目７７）
項目７４に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目７８）
式ＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、項目７４に記載の化合物。
（項目７９）
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
前記式ＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目７４に記載の化合物。
（項目８１）
治療有効量の項目７４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目８２）
Ａが硫黄原子である式Ｉの前記化合物を与えることによって、ＡＩＣＡＲＦＴａｓｅを阻害するステップを包含する、項目４８に記載の方法。
（項目８３）
式ＩＩＩ：
【化４０】
2014504258.tif 000023
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
（項目８４）
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
式ＩＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、項目８３に記載の化合物。
（項目８６）
項目８３に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目８７）
式ＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、項目８３に記載の化合物。
（項目８８）
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
前記式ＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目８３に記載の化合物。
（項目９０）
治療有効量の項目８３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目９１）
式ＩＶ：
【化４１】
2014504258.tif 000024
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＶの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフル
オロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＶの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＶの該側鎖の５員環に式ＩＶの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＶの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＶの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＶの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＶの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
（項目９２）
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
式ＩＶの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、項目９１に記載の化合物。
（項目９４）
項目９１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目９５）
式ＩＶの前記複素環の互変異性体を包含する、項目９１に記載の化合物。
（項目９６）
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
前記式ＩＶの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目９１に記載の化合物。
（項目９８）
治療有効量の項目９１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目９９）
式Ｖ：
【化４２】
2014504258.tif 000025
を含む化合物であって、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであるか、またはＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
（項目１００）
項目９９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１０１）
式Ｖの前記複素環の互変異性体を包含する、項目９９に記載の化合物。
（項目１０２）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１０１に記載の化合物。
（項目１０３）
前記式Ｖの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目９９に記載の化合物。
（項目１０４）
治療有効量の項目９９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１０５）
式ＶＩ：
【化４３】
2014504258.tif 000026
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
（項目１０６）
項目１０５に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１０７）
式ＶＩの前記複素環の互変異性体を包含する、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０８）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１０７に記載の化合物。
（項目１０９）
前記式ＶＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目１０５に記載の化合物。
（項目１１０）
治療有効量の項目１０５に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１１１）
式ＶＩＩ：
【化４４】
2014504258.tif 000027
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
（項目１１２）
項目１１１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１１３）
式ＶＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、項目１１１に記載の化合物。
（項目１１４）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１１３に記載の化合物。
（項目１１５）
前記式ＶＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目１１１に記載の化合物。
（項目１１６）
治療有効量の項目１１１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１１７）
式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2014504258.tif 000028
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
（項目１１８）
項目１１７に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１１９）
式ＶＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、項目１１７に記載の化合物。
（項目１２０）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
前記式ＶＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目１１７に記載の化合物。
（項目１２２）
治療有効量の項目１１７に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１２３）
式ＩＸ：
【化４６】
2014504258.tif 000029
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
（項目１２４）
項目１２３に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１２５）
式ＩＸの前記複素環の互変異性体を包含する、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２６）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２７）
前記式ＩＸの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２８）
治療有効量の項目１２３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１２９）
式Ｘ：
【化４７】
2014504258.tif 000030
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり、ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであり；
ＲはＨである、
化合物。
（項目１３０）
項目１２９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
（項目１３１）
式Ｘの前記複素環の互変異性体を包含する、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３２）
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３３）
前記式Ｘの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３４）
治療有効量の項目１２９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
下記の好ましい実施形態の記載を添付の図面と併せ読むことで、本発明を完全に理解することができる。