【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年8月26日(2014.8.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、筋ジストロフィーまたは胃食道逆流を有するヒト患者の肺機能の正常化のために吸入により使用するための、ラセミ体形態、立体異性体形態もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形もしくは溶媒和物形態の、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物を有効成分として含む医薬組成物であって、ここで、該患者は、該化合物投与前にはその患者に関して推定される正常FEV1の90％未満であるFEV1を有し、該推定される正常なFEV1が、以下の式によって計算される：
−男性：4.3 H − 0.029 A − 2.49
−女性：3.95 H − 0.025 A − 2.6
（式中、H＝身長(メートル)、およびA＝年齢(歳)である。）ものである、
医薬組成物。
【請求項２】
気管支拡張剤での処置に適切に応答しない慢性呼吸器疾患患者において、維持療法として吸入により使用するための、ラセミ体形態、立体異性体形態もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形もしくは溶媒和物形態の、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物を有効成分として含む医薬組成物であって、該慢性呼吸器疾患患者が
(ａ)50mcgのサルメテロールで１日２回処置した後、下記の推定される正常FEV1よりも低いFEV1値を有し、該推定される正常FEV1が、以下の式によって計算される：
−男性：4.3 H − 0.029 A − 2.49
−女性：3.95 H − 0.025 A − 2.6
（式中、H＝身長(メートル)、およびA＝年齢(歳)である。）ものであるか；または
(ｂ)400mcgのサルブタモールの１回吸入後に200ml以上増加しないFEV1値を有する、
医薬組成物。
【請求項３】
重度の喘息発作、運動誘発性気管支収縮またはアナフィラキシー反応から選択される呼吸器疾患の救急事態におけるレスキュー薬として吸入により使用するための、ラセミ体形態、立体異性体形態もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形もしくは溶媒和物形態の、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
発明の背景
5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンは、強力な長時間作用型の選択的β２アドレナリン受容体アゴニストである。それは、WO2006／122788に記載されている。それは、以下の式(I)
【化１】
2012518019.tif 000001
で示されるヒドロキシキノリノン誘導体である。
この化合物の塩形態は、WO2008／095720に記載されている。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
肺機能の低下は、多くの異なる原因が介在し得る。それは、通常、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような呼吸器疾患と関係するが、筋ジストロフィーのような神経疾患または筋疾患によってももたらされ得て、あるいは胃食道逆流のような状況でももたらされ得る。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
肺機能の低下を有する患者は、通常、不快感および呼吸困難(dyspnoea)を有し、それは、特にそれが慢性疾患に起因する場合、運動に耐えるため、または通常の日常生活を行うための患者の能力に重大な影響を及ぼし得る。長期的には、運動に耐える能力の低下は、肥満および心血管障害をもたらし得る。夜間に十分な肺機能を維持することも重要である。夜間の低FEV1値は、呼吸困難および睡眠障害をもたらし得る。肺機能の急激な低下は、一部の患者に致命的な状況であり、窒息死をもたらすことすらある。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
故に、肺機能を正常化するように患者を処置することが望ましく、特に正常な健康な人で予想され得る値に近いFEV1値に上げることが望ましい。このように患者の肺機能を正常化することは、日中および夜間の両方における患者の生活の質を改善し、不快感および呼吸困難を緩和し、そして運動耐容能を改善し得る。重症急性呼吸困難および呼吸停止が生じた場合にも、肺機能の迅速な正常化が必要である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンが、肺機能が低下している患者の肺機能、特に、FEV1の増加に驚くほど高い効果を有することを見いだした。5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンは、患者の肺機能およびFEV1を、実質的に正常な健康な人で予想される値まで上げることができる。FEV1の改善における5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの効果は、サルメテロールのような、他の公知の長時間作用型ベータアゴニスト(LABA)で観察されるよりも高い。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本明細書で用いる用語“最大超用量”は、所定の化合物の最大効果を生じるのと同量またはそれより多い用量である。
用語“適切な用量”は、特定の患者の処置に必要であると考えられる用量を意味する。それは、疾患、患者、肺機能の初期レベル、処置期間または投与頻度により、“治療的有効量”または“最大超用量”を含む用量であり得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの効果は、原因に無関係に、低下した肺機能を有する全ての患者に有利に用いことができるほど高い。かかる患者は、下記の通り、持続性呼吸困難、咳または喘鳴のような難治性の（すなわち、処置が困難な）呼吸器症状を有する患者、または特に肺機能の著しい低下を有する患者を含む。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
本発明の化合物は、それが長時間作用型であり、１日１回のみの吸入によって投与され得るため、特に、肺機能の慢性障害を有する患者の継続した処置(維持療法としても公知)に有用である。さらに、それが、ベータ−アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤または他の気管支拡張剤のような肺機能を増大するために現在利用可能な薬剤と比較して非常に高い効果を有するため、本発明の化合物は、それらに十分に応答しない患者の処置に用いられ得る。下の実施例は、本発明の化合物が、FEV1に対してサルメテロールよりも大きな効果を有することを示す。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
患者は、該患者が継続して症状を有するか、または該患者のFEV1値が、適切な用量の薬剤処置をしたにも関わらず、下記の“正常化した”値よりも低いとき、気管支拡張剤での処置に、または肺機能を改善するのに用いられる他の薬剤に十分な応答をしないと考えられる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
典型的に、本明細書で用いる、気管支拡張剤での処置に十分応答しない患者は、50mcgのサルメテロール１日２回処置した後、下記の基準値よりも低いFEV1値を有する患者である。患者はまた、そのFEV1値が、400mcgのサルブタモールの１回吸入後に200ml以上増加しないとき、気管支拡張剤に、より具体的にはベータ−アドレナリンアゴニストに十分応答しないと考えられる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
さらに、その高い効果および速やかな作用発現(サルメテロールの１種よりも明らかに速い)により、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンは、呼吸器の救急事態、例えば、窒息死を起こし得る、重度の喘息発作、運動誘発性気管支収縮またはアナフィラキシー反応におけるレスキュー薬として救命効果を有する可能性がある。これらの状況における本発明の化合物の使用は、レスキュー薬として通常使用されるサルブタモールのような他のベータ−アドレナリンアゴニストと比較して、特に有利である。本発明の化合物の大きな、かつ速やかな効果は、はるかに長時間維持され、それは、肺機能の急激な低下およびさらなる緊急状態の再発を減少させることに貢献する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホ酸塩(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)等が含まれる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から誘導される塩である。最も好ましいのは、メタンスルホン酸およびナフタレン−1,5−ジスルホン酸から誘導される塩である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
用語“またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物”は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物のような、塩および溶媒和物の全ての変形を包含することを意図することが理解され得る。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
本明細書で用いる“ヒト患者の肺機能を正常化する”への言及は、下記の通り推定される正常値よりも低いFEV1を有する患者のFEV1を、実質的にその患者について推定される正常なFEV1まで増加させることを意味する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
患者の推定される正常なFEV1は、患者の年齢、身長および性別に基づき決定され得る。故に、年長の患者は、典型的に、同じ身長および性別のより年下の患者よりも低いFEV1値を有する。身長の高い患者は、典型的に、同じ年齢および性別のより身長の低い患者よりも高いFEV1値を有する。女性の患者は、典型的に、同じ年齢および身長の男性患者よりも低いFEV1値を有する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
患者の推定される正常なFEV1の決定は、呼吸器科医の完全な日常業務である。典型的に、患者の身長、年齢および性別を使用して、アルゴリズムによって、または推定される正常なFEV1値の標準表を参考にすることによって、患者の正常なFEV1を決定する。かかる表は、広く利用可能であり、Quanjerらの、上記の1993年の研究に基づく。この研究によれば、正常なヒトの推定されるFEV1は、以下の式によって計算され得る：
−男性：4.3 H − 0.029 A − 2.49
−女性：3.95 H − 0.025 A − 2.6
（式中、H＝身長(メートル)、およびA＝年齢(歳)である。）。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
典型的に、本明細書で用いる、患者の推定される正常なFEV1は、これらの式を参照して決定される。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
本明細書で用いるトラフFEV1は、医薬、例えば本発明の化合物の投与後、22ないし24時間で測定された患者のFEV1である。23時間が、１日１回投与に好適な化合物のトラフFEV1を測定する適切な時点であるが、この場合、同様に許容される別の時点が、投与後22または24時間である。投与後23および24時間で測定されるFEV1値の平均は、トラフFEV1のための有益な参照値でもある。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
肺機能が本発明の化合物により正常化される患者は、典型的に、その患者に関して推定される正常なFEV1の90％未満であるベースラインFEV1(すなわち、化合物の投与前)を有する。特定の態様において、ベースラインFEV1は、その患者に関して推定される正常なFEV1の85％未満、80％未満、または75％未満である。さらに他の態様において、ベースラインFEV1は、その患者に関して推定される正常なFEV1の70％未満、65％未満、または60％未満である。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
以下に記載の臨床試験の場合、患者のベースラインFEV1は、推定値の61％ないし85％であり、それは、GINA(Global Initiative for Asthma)により刊行されたBatemanらのガイドライン、Eur. Resp. J., 31(1):143.178, 2008に従い、軽度から中等度の持続性喘息を有する患者と一致する。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
軽度／中等度の患者でのこの試験で観察される化合物の非常に高い効果から見れば、とりわけ発明から利点を得る患者群が、特に肺機能に重度の低下を有する者であることは明らかである。如何なる原因の肺機能の低下にも適用され得る、FEV1値のGINAガイドライン（国際喘息指針）に従い、これは、その患者に関して推定される正常なFEV1の60％またはそれ未満のベースラインFEV1を有する患者の場合であり得る。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
臨床的観点から、患者の平均FEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)が、その患者群に関して推定される正常なFEV1からの低下が一定％を超えない値に増加されるならば、ヒト患者群の肺機能は、典型的に“正常化される”。肺機能およびFEV1の正常化はまた、患者群の平均FEV1値が、患者の平均ベースラインFEV1、または患者がプラセボを投与されるとき得られた平均FEV1値以上の一定量（mlまたは％）増加するとき達成される。従って、個々の患者に関して次の段落に記載の特定のFEV1値は、この臨床的観点から解釈されるべきである。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
故に、患者の平均ピークFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)が、その患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が30％を超えない、好ましくはその患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が、25％または20％または15％を超えない、より好ましくはその患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が、10％または5％を超えないとき、ヒト患者の肺機能およびFEV1は、一般的に“正常化される”。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
１日１回投与の文脈において、本発明の化合物は典型的に朝に投与され得る。故に、正常化されたピークFEV1値は、数時間以内(すなわち、２ないし５時間以内)に、１日のうち患者が最大の肺機能を必要とする時間に達成され、患者が通常の日常活動を行うのに適当である。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
さらに、患者のトラフFEV1(疾患の重症度およびベースラインFEV1値による)が、その患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が40％を超えない、好ましくはその患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が、35％または30％または25％を超えない、より好ましくはその患者に関して推定される正常なFEV1からの低下が、15％または10％を超えない値に増加するとき、ヒト患者の肺機能およびFEV1は、典型的に“正常化される”。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
１日１回投与の文脈において、これらの正常化されたトラフFEV1値は、患者が、夜間呼吸困難の発現がなく、かつ何れかのさらなる気管支拡張剤の投与の必要がなく、安眠するのを可能にするのに十分であり得る。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
上記の通り、本発明の化合物は、患者のピークおよびトラフFEV1値を、本発明の化合物の投与前の患者のベースラインFEV1よりも増加させることにより肺機能を正常化する。本発明の化合物はまた、患者のピークおよびトラフFEV1値を、患者がプラセボを投与されるときに得られるピークおよびトラフFEV1値よりも増加させることにより肺機能を正常化する。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量を投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のピークFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者のベースラインFEV1の400ml以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、ピークFEV1を、ベースラインFEV1の450ml以上、500ml以上または550ml以上増加させる。より好ましくは、600ml以上、650ml以上または700ml以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、ピークFEV1をベースラインFEV1の750ml以上または800ml以上増加させる。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のピークFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者のベースラインFEV1の9％以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、ピークFEV1を、ベースラインFEV1の12％以上、15％以上または18％以上増加させる。より好ましくは、21％以上または24％以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、ピークFEV1を、ベースラインFEV1の27％以上増加させる。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のトラフFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者のベースラインFEV1の150ml以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、トラフFEV1をベースラインFEV1の200ml以上、250ml以上または300ml以上増加させる。より好ましくは、350ml以上、400ml以上または450ml以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、トラフFEV1を、ベースラインFEV1の500ml以上、550ml以上または600ml以上増加させる。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のトラフFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者のベースラインFEV1の5％以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、トラフFEV1を、ベースラインFEV1の7％以上、9％以上または11％以上増加させる。より好ましくは、13％以上、15％以上または17％以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、トラフFEV1を、ベースラインFEV1の19％以上、21％以上または23％以上増加させる。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のピークFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者がプラセボを投与されるときに測定されるピークFEV1の250ml以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、ピークFEV1を、プラセボ投与時のピークFEV1の300ml以上、350ml以上または400ml以上増加させる。より好ましくは、450ml以上または500ml以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、ピークFEV1を、プラセボ投与時のピークFEV1の550ml以上または600ml以上増加させる。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のピークFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者がプラセボを投与されるときに測定されるピークFEV1の7％以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、ピークFEV1を、プラセボ投与時のピークFEV1の9％以上、11％以上または13％以上増加させる。より好ましくは、15％以上または17％以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、ピークFEV1を、プラセボ投与時のピークFEV1の19％以上増加させる。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のトラフFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者がプラセボを投与されるときに測定されるトラフFEV1の100ml以上増加させる。好ましくは、本発明の化合物の投与は、トラフFEV1を、プラセボ投与時のトラフFEV1の150ml以上、200ml以上、250ml以上、300ml以上または350ml以上増加させる。より好ましくは、400ml以上、450ml以上、500ml以上または550ml以上増加させる。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、トラフFEV1を、プラセボ投与時のトラフFEV1の580ml以上、620ml以上または660ml以上増加させる。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
典型的に、本発明の化合物(単回用量として適切な用量で投与されるか、または１日１回もしくは２回の吸入で継続的に投与される)は、患者のトラフFEV1(疾患の重症度、ベースラインFEV1値および処置期間による)を、患者がプラセボを投与されるときに測定されるトラフFEV1の3％以上増加する。好ましくは、本発明の化合物の投与は、トラフFEV1を、プラセボ投与時のトラフFEV1の5％以上、7％以上または9％以上増加する。より好ましくは、11％以上、13％以上または15％以上増加する。最も好ましくは、本発明の化合物は、特に１回の最大超用量として投与したとき、トラフFEV1を、プラセボ投与時のトラフFEV1の17％以上、19％以上または21％以上増加する。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
典型的に、本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器で投与される25μg以下の定量名目用量に相当する、吸入器当たりの一定量を投与される。用語“定量名目用量”とは、送達デバイスの定量チャンバーに含まれる薬物の量を意味し、通常、吸入器当たりの量を示す。作動によって、薬物がデバイスから放出され、いわゆる“放出用量”として患者に利用可能となる。それは、デバイスの構造のために、通常、定量名目用量より少ない。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
典型的に、本発明の化合物は、単回用量処置として投与されるか、または１日１回以上の用量、好ましくは１日１回ないし４回用量、より好ましくは１日１回ないし２回用量、さらにより好ましくは１日１回用量で継続処置として投与される。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
典型的に、本発明の化合物は、治療的有効量の他の治療剤と共投与される。
他の治療剤は、典型的に、コルチコステロイド、抗コリン剤および／またはPDE4阻害剤である。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
故に、本発明の一局面は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための本明細書に記載の本発明の化合物、およびコルチコステロイドを提供する。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
本発明の別の局面は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための本明細書に記載の本発明の化合物、および抗コリン剤、および所望によりコルチコステロイドを提供する。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物、およびPDE4阻害剤、および所望によりコルチコステロイド、および／または抗コリン剤を提供する。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
本発明の特に好ましい態様は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物、および治療的有効量の3−[2−ヒドロキシ−2,2−ビス(2−チエニル)アセトキシ]−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、および所望によりコルチコステロイドおよび／またはPDE4阻害剤を提供する。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
別の本発明の特に好ましい態様は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物、および治療的有効量のフロ酸モメタゾン、および所望により抗コリン剤および／またはPDE4阻害剤を提供する。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載の通り、ヒト患者の肺機能、特にFEV1を正常化するための、同時の、一緒の、個別のまたは逐次の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物、コルチコステロイド、抗コリン剤およびPDE4阻害剤を提供する。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
典型的に、患者は、喘息またはCOPDのような呼吸器疾患、および／または肺機能が低下する疾患を有する。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９２】
吸入器への本発明の化合物の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量送達の場合、本発明の化合物は、予め計量されるか、または使用時に計量され得る。
吸入器は、一般に、単回用量吸入器、複数の単位用量吸入器、または複数回用量吸入器である。
【誤訳訂正４８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
実施例１
第二相臨床試験：喘息患者における吸入による、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ヘミナパジシラートの単回用量の有効性、安全性、耐容性および薬物動態を、無作為化二重盲検、ダブルダミー、プラセボおよび実薬対照、クロスオーバー試験で評価する。
【誤訳訂正４９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
方法：2006 GINAガイドラインに定義の通り、スクリーニングの少なくとも６ヶ月前から、(Quanjerら、1993による)推定正常値の61−85％のFEV1を有する、軽度から中度の持続性喘息であると診断された男性を、いずれも乾燥粉末吸入器による、単回用量投与の5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ヘミナパジシラート(Cyclohaler(登録商標)装置中、25μｇの定量名目用量で)、２回投与(０および１２時間の時点で)のサルメテロール (Cyclohaler(登録商標)装置中、50μｇの定量名目用量で)、およびプラセボ投与を含む一連の処置に無作為化した。肺機能測定は、(肺活量測定による) FEV1、PEF、FVC、FEF25−75、および(ボディプレチスモグラフィーによる) sGawおよびRawを含んだ。
【誤訳訂正５０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
結果：２５名の男性(年齢18ないし70)が該試験に参加した。5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(25μｇ)は、プラセボおよびサルメテロールと比較して、平均ピークおよびトラフFEV1を明確に増加させた。平均トラフFEV1の増加はサルメテロールと比較して、当該化合物は２回投与されたにも関わらず、統計的に顕著に有意であった。以下の表に、未修正記述データを示す。
【表１】
2012518019.tif 000002
【誤訳訂正５１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１６】
結論：単回用量の5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(R)−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン (25 μｇ)は、迅速な発現と共に、驚くほど大きく、長時間続く気管支拡張をもたらし、その結果、肺機能の顕著な正常化がもたらされる。このことは、得られた高いFEV1値により実証され、それは、サルメテロールによってもたらされた値より有意に高い。