(57)【要約】【課題】クロマンカルボン酸を、入手容易かつ安価な原料を用いて収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2004307367.tif 000006（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表す。）で示されるジアルキルクロマンカルボン酸を、酸性白土または活性白土、および酸の存在下に、芳香族炭化水素と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）【化２】2004307367.tif 000007（式中、Ｒ３は上記定義のとおりである。）で示されるクロマンカルボン酸の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004307367.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるジアルキルクロマンカルボン酸を、酸性白土または活性白土、および酸の存在下に、芳香族炭化水素と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化２】
2004307367.tif 000005
（式中、Ｒ３は上記定義のとおりである。）
で示されるクロマンカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はクロマンカルボン酸の製造方法に関する。クロマンカルボン酸は、例えば、β３−アドレノレセプター活性を示す医薬品の原料（ＷＯ９９／３２４７５号国際公開パンフレット参照）、α２−拮抗作用を有する医薬品の原料（特開昭５９−１３０２８６号公報参照）、また、殺菌剤の合成原料（特開昭６１−２９１５８４号公報参照）などとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、クロマンカルボン酸の製造方法としては、▲１▼シュウ酸ジエチルと２−ヒドロキシアセトフェノンより４−オキソクロメンカルボン酸を得、次いで該４−オキソクロメンカルボン酸を水添する方法（非特許文献１参照）、▲２▼ブロモブチロラクトンとフェノールよりフェノキシラクトンを得、次いで該フェノキシラクトンを還元する方法が知られている（非特許文献１参照）。また、▲３▼ジアルキルフェノールから誘導されるジアルキルクロマンカルボン酸を、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に、芳香族炭化水素と反応させる方法（特許文献１参照）が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１４巻、ｐ．７５８〜７６６（１９７１年）
【特許文献１】
特開２００２−２２６４７３号
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法▲１▼は、大量の酸および塩基を必要とする他、毒性のあるシュウ酸エステルを原料としなければならないという問題点を有し、上記の方法▲２▼は、高価なブロモブチロラクトンを使用しなければならないという問題点を有する。また、上記の方法▲３▼は、温和な反応条件で収率よく目的物が得られるが、反応後に発生する金属塩の処理が必要であり、かつ該処理が煩雑なことから、かかる方法にはなお改良の余地がある。
【０００５】
しかして、本発明の目的は、クロマンカルボン酸を、入手容易かつ安価な原料を用いて収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、塩化アルミニウムに代えて酸性白土または活性白土を用いることによりクロマンカルボン酸が効率よく得られ、さらに酸性白土または活性白土に、触媒量のスルホン酸、硫酸またはリン酸などの酸を添加することで格段に反応速度が向上し、酸性白土または活性白土の使用量を著しく低減することが可能になり、反応後の後処理を簡便化できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
2004307367.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるジアルキルクロマンカルボン酸［以下、これをジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）と称する］を、酸性白土または活性白土、および酸の存在下に、芳香族炭化水素と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
2004307367.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は上記定義のとおりである。）
で示されるクロマンカルボン酸［以下、これをクロマンカルボン酸（ＩＩ）と称する］の製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基などが挙げられる。
【００１３】
本発明で使用する酸性白土または活性白土の形状に特に制限はなく、粒状、粉末状のいずれも使用することができる。また、これらは必要に応じて混合して使用してもよい。これらの酸性白土または活性白土は、酸強度（Ｈ０値）として＋１．５以下の値を示すものを用いるのが好ましい。
【００１４】
かかる酸性白土または活性白土の使用量に厳密な意味での制限はないが、反応後の後処理の簡便性、生成物の酸性白土または活性白土への吸着量の低減などの観点から、通常、ジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）１ミリモルに対して２ｇ以下であるのが好ましく、０．０１〜１．２ｇの範囲であるのがより好ましい。
【００１５】
本発明の反応に使用する酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；硫酸；オルトリン酸、ポリリン酸、メタリン酸などのリン酸などが挙げられる。これらの酸は、必要に応じて水で希釈して用いてもよい。
【００１６】
酸の使用量は、ジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）に対して０．００１〜０．５モル倍の範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．１モル倍の範囲であるのがより好ましい。酸をジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）に対して０．５モル倍より多く使用する場合は、反応系の著しい着色やタール化が生じて収率が低下するため好ましくない。
【００１７】
また、酸性白土または活性白土を存在させずに、酸を単独で用いる場合、反応系の著しい着色とタール化により所望のクロマンカルボン酸（ＩＩ）はほとんど得られない。このことより、本発明の酸性白土または活性白土と、酸を併用して反応を行うことは、充分に特異的かつ効果的である。
【００１８】
本発明の反応に使用する芳香族炭化水素としては、例えばトルエン、キシレン、クメンなどが挙げられる。これらの芳香族炭化水素は１種類を単独で使用しても、２種類以上を併用してもよい。
【００１９】
芳香族炭化水素の使用量に厳密な意味での制限はないが、経済的な観点から、通常、ジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）に対して１〜１００当量の範囲であるのが好ましく、２〜５０当量の範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
反応温度は５０〜２００℃の範囲であるのが好ましく、１００〜１６０℃の範囲であるのがより好ましい。使用する芳香族炭化水素の沸点が前記の反応温度よりも低い場合には、反応を加圧条件下に行うことが好ましい。反応時間は、ジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）の種類によっても異なるが、通常、３０分〜４８時間の範囲であるのが好ましい。
【００２１】
本発明の反応方法には特に制限はなく、例えば、酸性白土または活性白土、酸および芳香族炭化水素の混合物に、ジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）を添加し、所定温度において攪拌する方法などにより行うことができる。
【００２２】
こうして得られたクロマンカルボン酸（ＩＩ）の反応混合液からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法により行うことができる。例えば、反応混合液より酸性白土または活性白土をろ過し、得られたろ液を必要に応じて洗浄して酸を除去した後、濃縮する方法などによって単離することができる。また、得られたクロマンカルボン酸（ＩＩ）は、さらに必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより、さらにその純度を高めることができる。
【００２３】
なお、反応終了後の酸性白土または活性白土は、通常の方法、例えばろ過により回収し、必要に応じて洗浄した後、再び本発明の反応に使用することができる。
【００２４】
本発明で使用するジアルキルクロマンカルボン酸（Ｉ）は公知物質であり、安価な原料から数段階で容易に製造することが可能である（特開２００２−２２６４７３号参照）。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
活性白土（商品名「ガレオンアース」、水澤化学工業株式会社製）０．５８ｇ、濃硫酸０．０２５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン５０ｇを反応器に加え、室温で１時間激しく攪拌した。次いで、６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下に２時間攪拌した。反応終了後、活性白土をろ過し、次いで該活性白土をアセトニトリルで洗浄した後、ろ液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた濃縮液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．７５ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９８．３％）。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：
７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｍ）、４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５７，４．３８Ｈｚ）、２．７８−２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ）
【００２８】
実施例２
活性白土（商品名「ガレオンアース」、水澤化学工業株式会社製）３．００ｇ、濃硫酸０．０５２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびキシレン５０ｇを反応器に加え、室温で１時間激しく攪拌した。次いで、６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下に３時間攪拌した。反応終了後、活性白土をろ過し、次いで該活性白土をアセトニトリルで洗浄した後、ろ液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．６１ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９０．３％）。
【００２９】
実施例３
実施例２において、濃硫酸に代えてｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を用い、還流条件下での反応時間を６時間とした以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．６９ｇ（９．５０ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９５．０％）。
【００３０】
実施例４
実施例２において、濃硫酸に代えて８５質量％リン酸０．０７４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を用い、還流条件下での反応時間を３０分とした以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．５５ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率８７．０％）。
【００３１】
実施例５
酸性白土（商品名「ガレオナイト  ♯０３６」、水澤化学工業株式会社製）０．５９ｇ、濃硫酸０．０６８ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびトルエン５０ｇを反応器に加え、室温で１時間激しく攪拌した。次いで、６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、還流条件下に３時間攪拌した。反応終了後、酸性白土をろ過し、次いで該酸性白土をアセトニトリルで洗浄した後、ろ液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．７０ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９５．３％）。
【００３２】
実施例６
実施例２において、活性白土の洗浄液としてアセトニトリルに代えてトルエンを用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．６７ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９３．５％）。
反応終了後にろ過し、回収した活性白土０．６８ｇ（湿質量）、濃硫酸０．０２６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびトルエン５０ｇを反応器に加え、室温で１時間激しく攪拌した。次いで、６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、還流条件下に３時間攪拌した。反応終了後、活性白土をろ過し、次いで該活性白土をトルエンで洗浄した後、ろ液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．７３ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率９７．２％）。
【００３３】
比較例１
６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、活性白土（商品名「ガレオンアース」、水澤化学工業株式会社製）１０．０ｇおよびトルエン５０ｇを反応器に加え、還流条件下に４０時間攪拌した。反応終了後、活性白土をろ過し、次いで該活性白土をメタノールで洗浄した後、ろ液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた濃縮液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、クロマンカルボン酸１．５３ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）が含まれていた（収率８６．０％）。
【００３４】
比較例２
６，８−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシカルボニル−クロマン２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．０７０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）およびキシレン５０ｇを反応器に加え、還流条件下に６時間攪拌したが、反応系内が黒色になり、クロマンカルボン酸は１％程度生成したにすぎなかった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、入手容易かつ安価な原料を用いて、収率よく、工業的に有利にクロマンカルボン酸を製造することができる。