【手続補正書】
【提出日】平成24年10月15日(2012.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号97、1から96、98から105および107から116からなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列またはそれの官能基誘導体を含み、前記アミノ酸配列が前記アミノ酸配列のアミノ酸からドキソルビシン誘導体への共有結合を有し、前記ドキソルビシン誘導体が下記式(II)による構造を有する化合物または該化合物の立体異性体もしくは製薬上許容される塩である化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012505838.tif 000001
[式中、
各X1、X2、X3、X4およびX5は独立に、共有結合、OまたはNR25から選択され;
各R17、R18、R19、R20、R20、R21、R22、R23、R24およびR25は独立に、H、置換されていても良いC1-6アルキル、置換されていても良いC2-6アルケニル、置換されていても良いC2-6アルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い複素環から選択されるか、加水分解性リンカーYであり;
R17、R18、R19、R20、R20、R21、R22、R23、R24およびR25のうちの一つが、そして一つのみがYである。]
【請求項２】
前記式(II)の化合物が、下記の構造を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2012505838.tif 000002
[式中、
X2R18は、HまたはNH2であり;
X3R19は、HまたはOHであり;
X4R20は、Hまたは置換されていても良いC1-3アルキルであり;
Yは、-C(O)(CH2)nC(O)-であり;
nは2、3または4である。]、
好ましくは前記化合物は下記の構造を有する。
【化３】
2012505838.tif 000003
【請求項３】
Yが-C(O)(CH2)nC(O)-であり、nが2、3または4である、あるいは
前記アミノ酸配列が、前記アミノ酸配列の第2のアミノ酸を介して式(II)による構造を有する化合物に共有結合的に結合している、あるいは
前記アミノ酸配列が、前記アミノ酸配列の第3のアミノ酸を介して式(I)による構造を有する化合物に共有結合的に結合している、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記加水分解性リンカーYに共有結合的に結合している各アミノ酸が、前記アミノ酸のアミノ-、グアニジノ-、ヒドロキシル-、フェノール-またはチオール官能基を介して結合しており、
好ましくは、前記加水分解性リンカーYに共有結合的に結合している各アミノ酸がアミノ官能基を介して結合しており、
さらに好ましくは前記アミノ酸がリシンまたはトレオニンである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記アミノ酸配列が、Angiopep-2(配列番号97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6およびAngiopep-7(配列番号109から112)からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を有し、
好ましくは前記アミノ酸配列がAngiopep-2(配列番号97)のアミノ酸配列と少なくとも70%または少なくとも90%の同一性を有し、
より好ましくは前記アミノ酸配列がAngiopep-2(配列番号97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6またはAngiopep-7(配列番号109から112)のアミノ酸配列を含むまたはこれらのいずれかからなる、
請求項１から４のうちのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造を有する請求項１から４のうちのいずれか1項に記載の化合物
【化４】
2012505838.tif 000004
[式中、各(-(式(II))は指定されたアミノ酸と式(II)の化合物もしくはそれの製薬上許容される塩との間の適宜の共有結合を表し、前記ポリペプチドのアミノ酸と前記式(II)の化合物との間に少なくとも一つの共有結合がある。]、
好ましくは前記ポリペプチドの１位のトレオニンおよび10位および15位のリシンがそれぞれ式(II)による構造を有する化合物に対する共有結合を有し、あるいは
Yが-C(O)(CH2)nC(O)-であり、nが2である前記化合物。
【請求項７】
前記化合物が、下記の構造を有する請求項１に記載の化合物
【化５】
2012505838.tif 000005
[式中、各ドキソルビシンまたはそれの製薬上許容される塩は、C14ヒドロキシル基でコハク酸基によって結合している。]、
好ましくは前記化合物が1、2または3個の共有結合的に結合したドキソルビシン部分の塩酸塩を含み、
より好ましくは、前記化合物が化合物(2)の三塩酸塩である前記化合物。
【請求項８】
請求項１から７のうちのいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１から７のうちのいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、癌の治療方法、
好ましくは前記方法は第2の治療薬の投与を行う段階をさらに有し、
好ましくは前記投与を、別の治療法と同時に行い、
好ましくは前記治療法が放射線療法、化学療法、幹細胞移植、骨髄移植、手術または温熱治療である、前記方法。
【請求項１０】
前記化合物が下記の構造を有する請求項９に記載の方法
【化６】
2012505838.tif 000006
[各(-式(II))基は指定されたアミノ酸と下記の構造を有する式(II)の化合物またはそれの製薬上許容される塩の間の共有結合を表し、
【化７】
2012505838.tif 000007
X2R18はHまたはNH2であり;
X3R19はHまたはOHであり;
X4R20はHまたは置換されていても良いC1-3アルキルであり;
Yは-C(O)(CH2)nC(O)-であり;
nは2、3または4である。]、
好ましくは前記化合物が下記の構造を有するかそれの製薬上許容される塩である。
【化８】
2012505838.tif 000008
【請求項１１】
前記第2の治療薬がAngiopep-2(配列番号97)の配列を有するポリペプチドであり、前記Angiopep-2が抗癌剤にコンジュゲートしており、
好ましくは前記抗癌剤がパクリタキセルであり、
より好ましくは前記第2の治療薬が、下記の構造を有するANG1005である、請求項９または１０に記載の方法。
【化９】
2012505838.tif 000009
【請求項１２】
前記癌が、急性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、副腎皮質癌、静脈性および膀胱内膀胱癌、骨肉腫、乳癌、カルチノイド症候群(小腸)、子宮体癌、ユーイング肉腫、婦人科肉腫、頭部癌および頸部癌(扁平細胞)、肝臓癌、ホジキン病、島細胞癌、白血病、肺癌、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、骨原性肉腫、卵巣癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、膀胱移行上皮癌、軟組織肉腫またはウィルムス腫瘍である請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が治療量以下の用量のドキソルビシンまたは前記ドキソルビシン誘導体またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が治療量以上の用量の前記ドキソルビシンまたはドキソルビシン誘導体を投与する段階を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
配列番号1-105および107-116からなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列またはそれの官能基誘導体を含み、前記アミノ酸配列が前記アミノ酸配列のアミノ酸からポドフィロトキシン誘導体への共有結合を有し、前記ポドフィロトキシン誘導体が下記式(I)による構造を有する化合物または該化合物の立体異性体もしくは製薬上許容される塩である化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
2012505838.tif 000010
[式中、
各R1、R2およびR3は独立に、H、置換されていても良いC1-6アルキル、C(O)R8、P(O)(OR9)(OR10)、S(O)2(OR9)またはポリペプチドのアミノ酸に対する共有結合を含む加水分解性リンカーYから選択され;
XはOまたはNR7であり;
各R4、R5およびR7は独立に、H、置換されていても良いC1-6アルキル、C(O)R8、またはポリペプチドのアミノ酸に対する共有結合を含む加水分解性リンカーYから選択され;
R6は、H、置換されていても良いC1-6アルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールであり、
R8は置換されていても良いC1-6アルキルまたは置換されていても良いアリールから選択され;
各R9およびR10は独立に、H、置換されていても良いC1-6アルキル、または置換されていても良いアリールから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR7のうちの一つ、そして一つのみがYであり、R7はYである。]