【手続補正書】
【提出日】平成24年3月23日(2012.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性心筋梗塞が起こっている被検体において心筋組織のアポトーシスを低減するための医薬組成物であって、非タンパク質分解的活性化トロンビン受容体のアゴニストを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記アゴニストがアミノ酸配列Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含むトロンビンペプチド誘導体であり、式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存配列であり、そして該トロンビンペプチド誘導体が約１２〜約２３アミノ酸残基長である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるＮ末端と、非置換であるＣ末端または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表わされるＣ末端アミドとを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＮ末端切断断片、または少なくとも１８個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＣ末端切断断片を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号５）または配列番号：５のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含み、式中、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであり；Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アゴニストが、１２〜２３アミノ酸残基長の２つのトロンビンペプチド誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体が、独立して、ポリペプチドＡｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１０）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓもしくはＶａｌであり、
該ペプチド二量体が本質的に単量体を含まず、
該トロンビンペプチド誘導体が同じであり、
該トロンビンペプチド誘導体がジスルフィド結合によって共有結合されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記トロンビンペプチド誘導体が各々、非置換であるＮ末端と、非置換であるＣ末端または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表わされるＣ末端アミドとを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）（式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである）、あるいは配列番号２のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性心筋梗塞が起こっている被検体において心筋組織のアポトーシスを低減するための医薬組成物であって、下記の構造式：
【化３】
2011515471.tif 000001
で表わされるペプチド二量体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
急性心筋梗塞が起こっている被検体において心筋組織のアポトーシスを低減するための医薬組成物であって、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号３）を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記アゴニスト、ペプチド二量体、またはポリペプチドが心筋梗塞発症の１２０分以内に投与されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アゴニスト、ペプチド二量体、またはポリペプチドが心筋梗塞発症の６時間以内に投与されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アゴニスト、ペプチド二量体、またはポリペプチドが心筋梗塞発症の７日以内に投与されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記急性心筋梗塞が左心室壁で起こっている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記急性心筋梗塞が右心室壁で起こっている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
被検体における心筋組織のアポトーシスの前記低減が、アポトーシスと関連している１種類以上のタンパク質因子のレベルが未処置対照と比べて低いことにより判定される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記タンパク質因子が、アポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）、ｂａｄおよび切断型カスパーゼ３からなる群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
急性心筋梗塞が起こっている被検体において心筋組織のアポトーシスを低減するための医薬の調製のための、請求項１１に規定されるペプチド二量体の使用。
【請求項２１】
被検体において急性心筋梗塞を処置するための医薬の調製のための、請求項１２に規定されるポリペプチドの使用。
【請求項２２】
被検体において急性心筋梗塞を処置するための組成物であって、請求項１２に規定されるポリペプチドを含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
上記でいうトロンビンは哺乳動物のトロンビン、特にヒトトロンビンであり得る。トロンビン部分は、トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部分であり得る。一実施形態において、トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部分は、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）を含むものである。トロンビン受容体結合ドメインの別の一部分は、ポリペプチドＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ（配列番号７）を含むものである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
急性心筋梗塞中、被検体に、非タンパク質分解的活性化トロンビン受容体のアゴニストの治療有効量を投与することを含む、被検体の急性心筋梗塞の処置方法。
（項目２）
前記アゴニストが静脈内投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記アゴニストが単独投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記アゴニストがアミノ酸配列Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒを含むトロンビンペプチド誘導体であり、式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存配列である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記トロンビンペプチド誘導体が約１２〜約２３アミノ酸残基長である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１４）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含む、ただし、該セリンエステラーゼ保存配列内の０、１、２または３個のアミノ酸残基は、配列番号：１４内の対応する位置と異なっているものとする、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１４）または少なくとも９個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含む、ただし、該セリンエステラーゼ保存領域内のアミノ酸残基の０、１または２個は、配列番号：１４の対応するアミノ酸の保存的置換であるものとする、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１５）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有する配列番号：１５のＣ末端切断断片を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ（配列番号１６）を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１７）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含み、該ペプチド内の０、１、２または３個のアミノ酸残基が配列番号：１７内の対応する位置と異なっている、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記トロンビン誘導体がＣ末端アミドを含み、アシル化Ｎ末端を任意選択で含み、該Ｃ末端アミドが−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで表わされ、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基であるか、またはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってＣ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式基を形成しており、該Ｎ末端アシル基はＲｃＣ（Ｏ）−で表わされ、式中、Ｒｃは水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基、またはＣ３〜Ｃ１０置換もしくは非置換芳香族基である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるＮ末端と、非置換であるＣ末端または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表わされるＣ末端アミドを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１７）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含み、該ペプチド内のアミノ酸残基の０、１または２個が配列番号：１７の対応するアミノ酸の保存的置換である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目１５）
Ｘ１がＧｌｕであり、Ｘ２がＰｈｅである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＮ末端切断断片、または少なくとも１８個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＣ末端切断断片を含む、ただし、該トロンビン誘導体内の１〜９および１４〜２３位の０、１、２または３個のアミノ酸残基は、配列番号：６内の対応する位置のアミノ酸残基と異なっているものとする、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＮ末端切断断片、または少なくとも１８個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＣ末端切断断片を含む、ただし、該トロンビン誘導体内の１〜９および１４〜２３位のアミノ酸残基の０、１または２個は、配列番号：６内の対応する位置のアミノ酸の保存的置換であるものとする、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）、少なくとも１４個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＮ末端切断断片、または少なくとも１８個のアミノ酸残基を有する該トロンビンペプチド誘導体のＣ末端切断断片を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目１９）
被検体に、非タンパク質分解的活性化トロンビン受容体のアゴニストの治療有効量を投与することを含み、該アゴニストが、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号３）である、被検体の急性心筋梗塞の処置方法。
（項目２０）
前記急性心筋梗塞が左心室（ｖｅｎｔｉｃｕｌａｒ）壁で起こっている、項目５に記載の方法。
（項目２１）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１１）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含み、該ペプチド内の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号：１１内の対応する位置と異なっている、ただし、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであるものとする、項目５に記載の方法。
（項目２２）
前記トロンビンペプチド誘導体がＣ末端アミドを含み、アシル化Ｎ末端を任意選択で含み、該Ｃ末端アミドが−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで表わされ、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基であるか、またはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってＣ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式基を形成しており、該Ｎ末端アシル基はＲｃＣ（Ｏ）−で表わされ、式中、Ｒｃは水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基、またはＣ３〜Ｃ１０置換もしくは非置換芳香族基である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるＮ末端と、非置換であるＣ末端または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表わされるＣ末端アミドを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１１）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片を含み、該ポリペプチド内のアミノ酸残基の０、１または２個が配列番号：１１の対応するアミノ酸の保存的置換である、ただし、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであるものとする、項目５に記載の方法。
（項目２５）
Ｘａａがアラニンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号４）を含み、式中、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであり；Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目２７）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号２０）または配列番号：２０のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含む、ただし、該トロンビンペプチド誘導体内の０、１または２個のアミノ酸残基は、配列番号：２０内の対応する位置のアミノ酸残基と異なっているものとする、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号２０）を含み、式中、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンもしくはＳ保護システインまたは配列番号：２０のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片である、ただし、該トロンビンペプチド誘導体内の０、１または２個のアミノ酸残基が、配列番号：２０内の対応する位置のアミノ酸残基の保存的置換であるものとする、項目５に記載の方法。
（項目２９）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号５）または配列番号：５のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含み、式中、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであり；Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目３０）
Ｘａａがアラニンである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号５）を含み、式中、Ｘａａはアラニン、グリシン、セリンまたはＳ保護システインであり、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目５に記載の方法。
（項目３２）
Ｘａａがアラニンである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
Ｘ１がＧｌｕであり、Ｘ２がＰｈｅである、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号２２）である、項目５に記載の方法。
（項目３５）
前記アゴニストが、１２〜２３アミノ酸残基長の２つのトロンビンペプチド誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体が、独立して、ポリペプチドＡｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１０）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓもしくはＶａｌまたは少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片である、ただし、該ポリペプチド内の０、１、２または３個のアミノ酸残基は、配列番号：１０内の対応する位置の残基と異なっているものとする；該トロンビンペプチド誘導体は任意選択でＣ末端アミドを含み；該トロンビンペプチド誘導体はアシル化Ｎ末端を任意選択で含む、項目１に記載の方法。
（項目３６）
前記二量体が本質的に単量体を含まない、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記トロンビンペプチド誘導体が同じである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記トロンビンペプチド誘導体がジスルフィド結合によって共有結合されている、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記トロンビンペプチド誘導体が約１２〜約２３個のアミノ酸からなる、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記トロンビンペプチド誘導体がＣ末端アミドを含み、アシル化Ｎ末端を任意選択で含み、該Ｃ末端アミドが−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで表わされ、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基であるか、またはＲａとＲｂが、これらが結合している窒素と一緒になってＣ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式基を形成しており、該Ｎ末端アシル基はＲｃＣ（Ｏ）−で表わされ、式中、Ｒｃは水素、１０個までの炭素原子を含む置換もしくは非置換脂肪族基、またはＣ３〜Ｃ１０置換もしくは非置換芳香族基である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記トロンビンペプチド誘導体が各々、非置換であるＮ末端；および非置換であるＣ末端または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表わされるＣ末端アミドを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号１７）または少なくとも６個のアミノ酸残基を有するそのＣ末端切断断片のアミノ酸配列を含む、ただし、該トロンビンペプチド誘導体内のアミノ酸残基の０、１または２個が、配列番号：１７内の対応するアミノ酸残基の保存的置換であるものとする、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号１）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）または配列番号：６のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含む、ただし、該トロンビンペプチド誘導体内の０、１、２または３個のアミノ酸残基は、配列番号：６内の対応する位置のアミノ酸残基と異なっているものとする、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）または配列番号：６のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片を含む、ただし、該トロンビンペプチド誘導体内の０、１または２個のアミノ酸残基は、配列番号：６内の対応する位置のアミノ酸残基の保存的置換であるものとする、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓもしくはＶａｌまたは配列番号：２のアミノ酸残基１０〜１８を含むその断片である、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ（配列番号２）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
Ｘ１がＧｌｕであり、Ｘ２がＰｈｅである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ２−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号１２）を含み、式中、Ｘ１はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ２はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである、項目４０に記載の方法。
（項目５０）
Ｘ１がＧｌｕであり、Ｘ２がＰｈｅである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記アゴニストが、各々がポリペプチドＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号６）を含む２つのトロンビン誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体がジスルフィド結合によって共有結合されている、項目１に記載の方法。
（項目５２）
急性心筋梗塞中、被検体に、非タンパク質分解的活性化トロンビン受容体のアゴニストの治療有効量を投与することを含む、急性心筋梗塞が起こっている被検体において心筋組織のアポトーシスを低減する方法。
（項目５３）
前記アゴニストが、下記の構造式：
【化３】
2011515471.tif 000002
で表わされるペプチド二量体である、項目１または５２に記載の方法。
（項目５４）
前記アゴニストが心筋梗塞発症の１２０分以内に投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目５５）
前記アゴニストが心筋梗塞発症の６時間以内に投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目５６）
前記アゴニストが心筋梗塞発症の７日以内に投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目５７）
前記急性心筋梗塞が左心室壁で起こっている、項目１または５２に記載の方法。
（項目５８）
前記急性心筋梗塞が右心室壁で起こっている、項目１または５２に記載の方法。
（項目５９）
前記アゴニストが別の治療用薬剤と組み合わせて投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目６０）
前記アゴニストが心臓組織に直接投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目６１）
前記アゴニストが薬学的に許容され得る担体とともに投与される、項目１または５２に記載の方法。
（項目６２）
前記アゴニストが、ポリペプチドＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号２８）である、項目１または５２に記載の方法。
（項目６３）
被検体における心筋組織のアポトーシスの前記低減が、アポトーシスと関連している１種類以上のタンパク質因子のレベルが未処置対照と比べて低いことにより判定される、項目５２に記載の方法。
（項目６４）
前記タンパク質因子が、アポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）、ｂａｄおよび切断型カスパーゼ３からなる群より選択される、項目６３に記載の方法。