(57)【要約】【課題】  極めて優れた皮膚乾燥トラブル改善効果を有する皮膚外用組成物を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表されるキトサン、及び／又は、前記キトサンのアセチル化物であるキチンを、合計で０．５〜２０重量％含有する皮膚外用組成物。【化１】2004307490.tif 000007【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるキトサン、及び／又は、前記キトサンのアセチル化物である
キチンを、合計で０．５〜２０重量％含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【化１】
2004307490.tif 000006
【請求項２】
キトサン及び／又はキチンは、平均重合度が５以上、１０００未満であることを特徴とす
る請求項１記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
平均重合度が５以上、１０００未満のキトサン及び／又はキチンと、平均重合度が１００
０以上、５０００未満のキトサン及び／又はキチンとを含有することを特徴とする請求項
１記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
キトサン及び／又はキチンは、重量平均分子量の数平均分子量に対する比（重量平均分子
量／数平均分子量）が１０以上であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の皮膚外
用組成物。
【請求項５】
更に液体油類を含有することを特徴とする請求項１、２、３又は４記載の皮膚外用組成物
。
【請求項６】
液体油類は、スクワランであることを特徴とする請求項５記載の皮膚外用組成物。
【請求項７】
更に尿素を含有し、かつ、メイラード反応抑制効果を有する硫黄原子含有化合物を含有し
ないことを特徴とする請求項１、２、３、４、５又は６記載の皮膚外用組成物。
【請求項８】
界面活性剤及び両溶媒性基剤を含有しないことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、
６又は７記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚バリア機能改善効果、抗炎症効果及び止痒効果等の優れた皮膚乾燥トラブ
ル改善効果を有するとともに、良好な使用感を示す皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、皮膚の乾燥トラブルを防ぐための外用剤として、尿素、ヘパリン類似物質又は
ワセリンのような様々な医薬品が用いられている。しかし、これらは効果が充分ではなか
ったり、また、べたつき感、違和感又は刺激感といった不快な使用感がある。
【０００３】
一方、化粧品原料としては、キトサン及びその誘導体が使用されているが、これらに関す
る皮膚乾燥トラブル改善効果については報告されていない（例えば、特許文献１及び特許
文献２参照）。
【０００４】
他方、使用感をよくするための試みとしては、乳液、クリーム等の乳化系製剤の開発が行
われている。しかしながら、これらの乳化系製剤には、細胞膜の破壊やタンパク質変性等
による細胞毒性を示すものが多いことが知られている界面活性剤や乳化剤が使われている
ことから、皮膚バリア機能を低下させ、かえって皮膚の乾燥を悪化させてしまうことがあ
るという問題があった。
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−１８２３３２号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２２０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記現状に鑑み、極めて優れた皮膚乾燥トラブル改善効果を有する皮膚外用組
成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表されるキトサン若しくは該キト
サンがアミノ基において酸とともに塩を形成しているがそれ以外には修飾されていないも
の、及び／又は、上記キトサンのアセチル化物であるキチンが、皮膚バリア機能改善効果
及び抗炎症効果に優れることを新たな評価系を用いることで見出し、しかも極めて優れた
止痒効果を有することも見出した。更に、従来の製剤化では、塗り心地等の商品性を向上
するために必須とされてきた界面活性剤、両溶媒性基剤及びメイラード反応抑制効果を有
する硫黄原子含有化合物の配合が、キトサン及び／又はキチンの経皮水分蒸散抑制効果を
著しく損なうことを見出し、これらを製剤中に配合しないことによりキトサン及び／又は
キチンの効果が著しく向上することを見出した。
【０００８】
【化１】
2004307490.tif 000002
【０００９】
本発明は、上記一般式（１）で表されるキトサン、及び／又は、上記キトサンのアセチル
化物であるキチン（以下、本明細書では、単に、キトサン及び／又はキチンと称す）を含
有し、好ましくは界面活性剤、両溶媒基剤及びメイラード反応抑制効果を有する硫黄原子
含有化合物を含有しないことを特徴とする皮膚外用組成物である。
以下に本発明を詳述する。
【００１０】
本発明で用いられるキトサンは、上記一般式（１）で表される化合物であり、キチンを濃
アルカリ溶液等と加熱する等して、４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％以上の脱アセチル化をすること
により得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである。本発明で用いられるキト
サンには、上記一般式（１）で表されるキトサンがアミノ基において有機酸や無機酸とと
もに塩を形成しているものも含まれる。しかしながら、本発明で用いられるキトサンには
、塩形成以外の修飾を受けたキトサン誘導体は含まれない。なお、本発明で用いられるキ
トサンを製造するための原料であるキチンの種類や、キトサンの製造方法については特に
限定されない。
【００１１】
本発明の皮膚外用組成物は、キトサン及び／又はキチンを０．５〜２０重量％含有する。
０．５重量％未満であると、充分な効果が得られないことがあり、２０重量％を越えても
、それ以上効果が著しく高まることはなく、むしろ粘度が高まり、溶解しにくくなって、
製剤化が困難となる。好ましい含有量は０．５〜１０重量％であり、より好ましくは０．
５〜８重量％であり、更に好ましくは１〜６重量％であり、最も好ましくは１〜４重量％
である。
【００１２】
上記キトサン及び／又はキチンは、平均重合度が５以上、１０００未満であるのが好まし
い。５未満であると、充分に皮膚乾燥トラブル改善効果が得られないことがあり、１００
０以上になると、物性が変わり、やはり充分に皮膚乾燥トラブル改善効果が得られなくな
ることがある。より好ましくは１０以上、８００未満であり、更に好ましくは５０以上、
５００未満である。
【００１３】
また、上記キトサン及び／又はキチンは、平均重合度が５以上、１０００未満（低重合度
キトサン及び／又はキチン）と平均重合度が１０００以上、５０００未満（高重合度キト
サン及び／又はキチン）との混合物であることが好ましい。
高い皮膚乾燥トラブル改善効果を有する平均重合度が５以上、１０００未満のキトサン及
び／又はキチンと、のびがよく軽い使用感（さっぱり感）と浸透性（なじみ易さ）を得る
ことができる平均重合度が１０００以上、５０００未満のキトサン及び／又はキチンとを
混合して用いることにより両者の特徴を併せ持つ皮膚外用組成物が得られる。
【００１４】
上記低重合度キトサン及び／又はキチンと高重合度キトサン及び／又はキチンとの混合比
としては、低重合度キトサン及び／又はキチン１００重量部に対して、高重合度キトサン
及び／又はキチン３０〜３００重量部が好ましい。この範囲外であると、両者が分離し易
くなり製剤化が困難となることがある。より好ましくは５０〜１５０重量部である。
なお、上記キトサン及び／又はキチンの平均重合度とは、キトサンのＣ６Ｈ１１ＮＯ４を
１単位として（ｎ＝１）、極限粘度から求められた数値のことである。
【００１５】
更に、本発明の皮膚外用組成物をゲル濾過高速液体クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で分子
量分布を測定したとき、上記キトサン及び／又はキチンは、重量平均分子量の数平均分子
量に対する比（重量平均分子量／数平均分子量）が１０以上であることが好ましい。本発
明で用いられるキトサン及び／又はキチンが、低重合度キトサン及び／又はキチンと高重
合度キトサン及び／又はキチンとの混合物であると、重量平均分子量の数平均分子量に対
する比が１０以上となり易い。重量平均分子量の数平均分子量に対する比が１０未満の場
合、充分な効果が得られなかったり、製剤化が困難となることがある。
【００１６】
本発明の皮膚外用組成物は、上記キトサンに塩を形成させ水溶化するために、酸が配合さ
れていてもよい。
上記酸としては無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。上記無機酸としては、例
えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記有機酸としては、例えば、酢酸、
コハク酸、リンゴ酸、乳酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、イタコン酸、グルコン酸、グリ
コール酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。特に、カルボン酸にヒドロキシル基を有す
る化学構造を持つ脂肪酸であるヒドロキシ酸が好ましい。これらの酸は単独で用いられて
もよいし、２種以上が併用されてもよい。
【００１７】
上記酸の含有量は、０．１〜２０重量％であることが好ましい。０．１重量％未満では充
分に水溶化できないことがあり、２０重量％を越えると、適用部位によっては皮膚刺激性
を示す可能性がある。より好ましくは、０．５〜１０重量％である。
【００１８】
本発明の皮膚外用組成物は、更に液体油類を含有することが好ましい。液体油類は化粧料
等でよく用いられるものである。上記液体油類としては、例えば、スクワラン等の炭化水
素類、トリグリセライド等のグリセライド油類等が挙げられる。なかでも、スクワランが
特に好適である。
【００１９】
上記液体油類の含有量は、２〜２０重量％であることが好ましく、より好ましくは５〜１
５重量％である。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物は、更に尿素を含有することが好ましい。上記キトサン及び／又
はキチンは水溶液中において、熱によりメイラード反応を起こしやすく褐変化することが
あるが、本発明者らは、尿素を添加することにより上記キトサン及び／又はキチンが安定
化して、褐変化を防止できることを見出した。
【００２１】
上記尿素の含有量は、０．１〜３重量％であることが好ましい。０．１重量％未満である
と、充分な効果が得られないことがあり、３重量％を越えると、効果がそれ以上高まらな
いだけでなく、キトサンが析出し、製剤化が困難となることがある。より好ましくは０．
１〜１．５重量％である。
なお、本発明の皮膚外用組成物は、例えば亜硫酸塩等のメイラード反応防止効果を有する
硫黄原子含有化合物は本発明の効果を消失させる恐れがあるので、含有しないことが好ま
しい。
【００２２】
本発明の皮膚外用組成物は、更に、界面活性剤及び両溶媒性基剤を含有しないことが好ま
しい。例えばドデシル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤や、例えばグリセリン等の
両溶媒性基剤は、本発明の効果を消失させたり、製剤化が困難となる恐れがある。なお、
本発明において、界面活性剤、両溶媒性基剤及びメイラード反応抑制効果を有する硫黄原
子含有化合物を含有しないとは、これらの物質を全く含有しないことを意味するのみなら
ず、これらの物質が通常乳化作用やメイラード反応抑制反応を起こさない範囲内で混入し
ている場合をも含むこととする。例えば、本発明の皮膚外用組成物に、界面活性剤として
ドデシル硫酸ナトリウムが０．１％未満混入している場合や、また両溶媒性基剤としてグ
リセリンが１％未満混入している場合は、本発明の皮膚外用組成物は、これらの化合物を
含有していないものとする。
【００２３】
本発明の皮膚外用組成物の剤形としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、
液剤等が挙げられ、上記液剤としては、ゲル剤、ゾル剤、水溶液剤、アルコール剤、油剤
、懸濁型ローション剤、乳剤型ローション剤、ニス剤、湿布剤、噴霧剤等が挙げられる。
本発明の皮膚外用組成物の製造方法としては特に限定されず、従来公知の方法により製造
することができる。
【００２４】
本発明の皮膚外用組成物の適用量は、有効成分の種類、濃度や塗布する部位の状態により
適宜決定され、特に限定されないが、通常は１日に１〜数回、０．０１〜１０ｇ／１回程
度で適用することが好ましい。また、本発明の皮膚外用組成物の適用方法としても特に限
定されず、手指やへら等の器具を用いた通常の皮膚外用組成物の塗布方法の他、ポンプ式
、スプレー式、チューブ式容器から直接塗布する方法等が挙げられる。
【００２５】
本発明の皮膚外用組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲で、粉末、油分、増粘剤、有
機溶剤、可塑剤、色素、顔料、香料、防腐剤、抗酸化剤等を適宜含有していても良い。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の皮膚外用組成物は、皮膚からの水分蒸散を抑制する効果に優れ、抗炎症効果と止
痒効果とを有し、使用感がよいことにより、優れた皮膚乾燥トラブル改善効果を有する。
即ち、種々の原因による皮膚の乾燥トラブル、例えば、環境の湿度低下、栄養障害、高齢
化、皮膚疾患等に対する皮膚乾燥トラブル改善剤として用いることができる。
また、本発明の皮膚外用組成物は、アトピー性皮膚炎による皮膚乾燥、接触皮膚炎による
皮膚乾燥、老人性乾皮症、腎透析後の皮膚乾燥、ひび、あかぎれ、進行性指掌角皮症等の
皮膚乾燥トラブルにも有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定
されるものではない。
【００２８】
（実施例１〜１４、２６〜２８）
平均重合度が３０若しくは３００のアミノ基が修飾されていないキトサン（和光純薬工業
社製）及び乳酸、酒石酸若しくは酢酸を、又は、平均重合度３０若しくは３００に調整し
た水溶性キチンを、それぞれ表１に示す配合量（重量％）となるように蒸留水に添加し、
マグネチックスターラーを用いて攪拌して溶解し、実施例１〜１４、２６〜２８の組成物
を得た。
【００２９】
（比較例１）
乳酸を２重量％となるように蒸留水に添加し、マグネチックスターラーを用いて攪拌して
溶解し、比較例１の組成物を得た。
【００３０】
（比較例２、３）
比較例２としては白色ワセリン（日本薬局方品、丸石製薬社製）を用い、比較例３として
は保湿剤としてよく用いられている尿素（和光純薬工業社製）をマクロゴール軟膏基剤（
日本薬局方品、丸石製薬社製）に２０重量％となるように混合してなる２０％尿素含有マ
クロゴール軟膏を作製した。
【００３１】
（比較例４〜６）
キトサン誘導体として、サクシニルキトサン（片倉チッカリン社製）、サクシニルカルボ
キシメチルキトサン（川研ファインケミカル社製）又はキトサン−ピロリドンカルボン酸
塩（片倉チッカリン社製）、及び、乳酸を、表１に示す配合量となるように用い、実施例
１〜１４と同様の操作により、比較例４〜６の組成物を得た。
【００３２】
（評価）
実施例１〜１４、２６〜２８及び比較例１〜６で得られた組成物について、以下の方法に
より評価を行った。結果を表１に示した。
【００３３】
（１）モルモット角質剥離皮膚による乾燥肌モデルに対するバリア機能改善効果
５週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、次に２．５ｃｍ幅粘着テープ（積水
化学工業社製、セロハンテープ）を用い、モルモット背部上の２．５ｃｍ角部分に対して
貼付・剥離を４回繰り返し、一定量の角質層を剥離し、乾燥肌モデルとした。角質層剥離
部位に、各組成物０．１ｍＬを塗布した。塗布してから１時間後及び２４時間後に経表皮
水分蒸散量（以下、ＴＥＷＬ）を、エバポリメーターＥＰ−１（ＳＥＲＶＯＭＥＤ社製）
を用いて測定した。試験は、各組成物について３匹のモルモットを用い、ＴＥＷＬは３匹
についての結果の平均値を示した。なお、ＴＥＷＬの数値が低いほどバリア機能改善効果
が高いことを示す。
【００３４】
（２）モルモットストリッピング皮膚紅斑に対する評価
４週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、セロハンテープを用いて、予め決め
た背部正中寄り２．５ｃｍ角を３回ストリッピングし、上記で得られた外用組成物０．１
ｇをストリッピング部位全体に行き渡るように塗布した。なお、背部正中反対側はストリ
ッピングのみを行ない、コントロール部位とした。塗布４時間後に上記外用組成物を塗布
した各部位の紅斑強度を色彩色差計（ミノルタ社製、ＣＲ２００）で測定（ａ＊）し、皮
膚外用組成物の効果を以下の基準で評価した。評価はそれぞれ３匹のモルモットを用いて
、平均値により判定した。結果を表１に示した。なお、紅斑強度が低い方が効果が高く、
コントロール部位の紅斑強度は５．６であった。
評価基準  ○：紅斑強度が２．０未満、×：紅斑強度が２．０以上
【００３５】
【表１】
2004307490.tif 000003
【００３６】
（実施例１５〜２５）
製剤組成の例として、平均重合度が３００及び３０００のアミノ基が修飾されていない各
キトサン（和光純薬工業社製）、乳酸（エビス製薬社製）、スクワラン（マルハ社製）及
び尿素（小堺製薬社製）を表２に示した配合量（重量％）となるように注射用水（大塚製
薬社製）に添加し、攪拌、懸濁して、実施例１５〜２５の組成物を得た。
【００３７】
（比較例７、８）
使用感を比較するために市販品を用いた。比較例７としてはワセリン（丸石製薬社製）を
、比較例８としてはヘパリノイド軟膏（マルホ製薬社製）を使用した。
【００３８】
（参考例１〜７）
使用感向上のために通常用いられる界面活性剤及び両溶媒性基剤を、平均重合度３０００
のキトサンの代わりに配合して比較例の組成物を作製した。平均重合度３０００のキトサ
ン以外は実施例１５〜２５におけると同様の原料に、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセリ
ン、ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（
以上、和光純薬工業社製）を表２に示す配合量となるように加え、実施例１５〜２５と同
様の操作により、参考例１〜７の組成物を得た。
【００３９】
（評価）
実施例１５〜２５、比較例７及び８、並びに、参考例１〜７の組成物について、以下の方
法により評価を行った。結果を表２に示した。
【００４０】
（１）健常人による官能性評価
健常人１０名（男性５名、女性５名）により、外観及び使用感について、官能性評価を行
った。上記項目について、５：非常に良好、４：良好、３：どちらともいえない、２：や
や悪い、１：悪いの５段階評価をしてもらい、各数値の１０名の平均値を求めた。この数
値が高いほど、製品性及び使用感がよいことを表す。
【００４１】
（２）モルモット角質層剥離皮膚による乾燥肌モデルに対するバリア機能改善効果
５週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、次いで２．５ｃｍ幅のセロハンテー
プを用いて、モルモット背部上の２．５ｃｍ角の部分を４回貼付・剥離を繰り返し、一定
の量の角質層を剥離し、乾燥肌モデルとした。角質層剥離部位に、各組成物０．１ｍＬを
全体に行き渡るよう塗布した。塗布１時間及び２４時間後に、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷ
Ｌ）を、エバポリメーターＥＰ−１（ＳＥＲＶＯＭＥＤ社製）を用いて測定した。試験は
各例について３匹で行い、ＴＥＷＬはその平均値で示した。ＴＥＷＬは数値が低いほど、
バリア機能改善効果が高いことを示す。
【００４２】
【表２】
2004307490.tif 000004
【００４３】
（比較例９、１０）
比較例９としては止痒外用剤として用いられている抗ヒスタミン軟膏（興和社製、「レス
タミンコーワ」）を、比較例１０としては尿素軟膏（興和社製）を用いた。
【００４４】
（評価）
実施例１、２、３、６、１３、１５、１６、１９及び２５、並びに、比較例２、９及び１
０の各組成物について、以下の方法により評価を行った。結果を表３に示した。
【００４５】
（１）止痒性評価１
風呂上がりに、肘窩及び膝窩に乾燥性の痒みを有する２９歳女性を被験者とし、各組成物
を患部に塗布し、塗布直後から６時間後までの患部の痒みを評価した。「著効」の場合を
◎、「有効」の場合を〇、「やや有効」の場合を△、「無効」の場合を×として評価した
。
【００４６】
（２）止痒性評価２
就寝時に背部に乾燥性の痒みを有する５７歳男性を被験者とし、各組成物を患部に塗布し
、塗布直後から６時間後までの患部の痒みを評価した。「著効」の場合を◎、「有効」の
場合を〇、「やや有効」の場合を△、「無効」の場合を×として評価した。
【００４７】
（３）止痒性評価３
風呂上がりに、四肢に乾燥性の痒みを有する４３歳女性を被験者とし、各組成物を患部に
塗布し、塗布直後から６時間後までの患部の痒みを評価した。「著効」の場合を◎、「有
効」の場合を〇、「やや有効」の場合を△、「無効」の場合を×として評価した。
【００４８】
【表３】
2004307490.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、上述の構成からなるので、優れた皮膚バリア機能改善効果、抗炎症効果及び止
痒効果を有し、更に、良好な使用感を示す皮膚外用組成物を提供することができる。