【手続補正書】
【提出日】平成25年11月29日(2013.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の増殖を阻害するために有効な量のヒトデルタ様リガンド-4(DLL4)の細胞外ドメインに特異的に結合するデルタ様リガンド-4(DLL4)抗体を含む、癌を治療するための薬学的組成物であって、該腫瘍が、K-ras変異を含み、および／または少なくとも一種の上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤に対して実質的に非反応性である、前記薬学的組成物。
【請求項２】
腫瘍がK-ras変異を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
K-ras変異が、コドン番号12、コドン番号13、コドン番号59、またはコドン番号61に存在する、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
K-ras変異が活性化変異である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
腫瘍が少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
EGFR阻害剤が、抗EGFR抗体セツキシマブまたはパニツムマブである、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
腫瘍が、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、または多発性骨髄腫である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
治療が、腫瘍がK-ras変異を含むかどうかの判定を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
治療が、少なくとも部分的に、K-ras変異を含む腫瘍に基づいた腫瘍の選択を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
PCRに基づくアッセイ法またはヌクレオチド配列決定法によりサンプルにおいてK-ras変異が検出される、請求項8または9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
サンプルが、新鮮腫瘍サンプル、凍結腫瘍サンプル、またはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
治療が、腫瘍が少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性であるかどうかの判定を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
治療が、少なくとも部分的に、少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性である腫瘍に基づいた腫瘍の選択を含む、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
抗体が以下を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含む重鎖CDR1、YISCYNGATNYNQKFKG (SEQ ID NO:2)、YISSYNGATNYNQKFKG (SEQ ID NO:3)またはYISVYNGATNYNQKFKG (SEQ ID NO:4)を含む重鎖CDR2、およびRDYDYDVGMDY (SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR3; ならびに/または
(b) RASESVDNYGISFMK (SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含む軽鎖CDR2、およびQQSKEVPWTFGG (SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR3。
【請求項１５】
抗体が以下を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含む重鎖CDR1、YISSYNGATNYNQKFKG (SEQ ID NO:3)を含む重鎖CDR2、およびRDYDYDVGMDY (SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR3; ならびに
(b) RASESVDNYGISFMK (SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含む軽鎖CDR2、およびQQSKEVPWTFGG (SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR3。
【請求項１６】
抗体が以下を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物:
(a) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、もしくはSEQ ID NO:13に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または
(b) SEQ ID NO:10に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域。
【請求項１７】
抗体が、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12もしくはSEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域、および／またはSEQ ID NO:10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
抗体が、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
抗体が、ATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
抗体が、ヒトDLL4との特異的結合について、寄託番号PTA-8425を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と競合する、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
治療が、抗体と組み合わせた少なくとも一種の追加の治療剤の使用をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
追加の治療剤が化学療法剤である、請求項21記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の局面または態様がマーカッシュ群または代替物に関するその他の群分けにより記述されている場合、本発明は、記載されている群全体をまとめて包含するだけでなく、個別的に群の各要素も、主群のなかで可能なあらゆる下位群も包含し、群の要素の一つまたは複数を欠いた主群も包含する。本発明は、主張する発明における群の要素のいずれかの一つまたは複数の明示的な除外も想定する。
[本発明1001]
デルタ様リガンド-4 (DLL4)アンタゴニストの治療上有効量を、それを必要としているヒト対象に投与する段階を含む、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、腫瘍がK-ras変異を含み、かつDLL4アンタゴニストが、ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である、該方法。
[本発明1002]
DLL4アンタゴニストの治療上有効量を、それを必要としているヒト対象に投与する段階を含む、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、腫瘍が少なくとも一種の上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤に対して実質的に非反応性であり、かつDLL4アンタゴニストが、ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である、該方法。
[本発明1003]
腫瘍がK-ras変異を含む、本発明1002の方法。
[本発明1004]
腫瘍が、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
腫瘍が結腸直腸腫瘍である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
腫瘍が肺腫瘍である、本発明1004の方法。
[本発明1007]
腫瘍が膵臓腫瘍である、本発明1004の方法。
[本発明1008]
以下の段階を含む、ヒト対象において癌を処置する方法:
(a) 対象の癌がK-ras変異を含むことを判定する段階、および
(b) ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であるDLL4アンタゴニストの治療上有効量を対象に投与する段階。
[本発明1009]
以下の段階を含む、ヒト対象において癌を処置する方法:
(a) K-ras変異を含む癌を対象が有することに少なくとも部分的に基づいて、処置に向けて対象を選択する段階、および
(b) ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であるDLL4アンタゴニストの治療上有効量を対象に投与する段階。
[本発明1010]
以下の段階を含む、ヒト対象において癌を処置する方法:
(a) 対象の癌が少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性であることを判定する段階、および
(b) ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であるDLL4アンタゴニストの治療上有効量を対象に投与する段階。
[本発明1011]
以下の段階を含む、ヒト対象において癌を処置する方法:
(a) 少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性である癌を対象が有することに少なくとも部分的に基づいて、対象を選択する段階、および
(b) ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であるDLL4アンタゴニストの治療上有効量を対象に投与する段階。
[本発明1012]
癌が、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、本発明1008〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
癌が結腸直腸癌である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
癌が膵臓癌である、本発明1012の方法。
[本発明1015]
癌が肺癌である、本発明1012の方法。
[本発明1016]
癌がK-ras変異を含む、本発明1010〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
PCRに基づくアッセイ法またはヌクレオチド配列決定法によりサンプルにおいてK-ras変異が検出される、本発明1001、1003〜1009、および1012〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
サンプルが、新鮮腫瘍サンプル、凍結腫瘍サンプル、またはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
K-ras変異が活性化変異である、本発明1001、1003〜1009、および1012〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
腫瘍または癌が二つ以上のK-ras変異を含む、本発明1001、1003〜1009、1012〜1016、および1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
K-ras変異が、コドン番号12中の変異、コドン番号13中の変異、コドン番号59中の変異、またはコドン番号61中の変異からなる群より選択される、本発明1001、1003〜1009、1012〜1016、および1019〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
K-ras変異がコドン番号12中の変異である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
コドン番号12中の変異が、グリシンからシステインへの変異、グリシンからバリンへの変異、グリシンからアスパラギン酸への変異、グリシンからアラニンへの変異、グリシンからアルギニンへの変異、およびグリシンからセリンへの変異からなる群より選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
K-ras変異がコドン番号13中の変異である、本発明1021の方法。
[本発明1025]
コドン番号13中の変異が、グリシンからシステインへの変異、グリシンからバリンへの変異、グリシンからアスパラギン酸への変異、グリシンからアラニンへの変異、グリシンからアルギニンへの変異、およびグリシンからセリンへの変異からなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
K-ras変異がコドン番号59中の変異である、本発明1021の方法。
[本発明1027]
コドン番号59中の変異が、アラニンからグリシンへの変異、アラニンからバリンへの変異、およびアラニンからグルタミン酸への変異からなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
K-ras変異がコドン番号61中の変異である、本発明1021の方法。
[本発明1029]
コドン番号61中の変異が、グルタミンからロイシンへの変異、グルタミンからプロリンへの変異、グルタミンからアルギニンへの変異、およびグルタミンからヒスチジンへの変異からなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
腫瘍または癌が少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性である、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
EGFR阻害剤が小分子化合物または抗体である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
EGFR阻害剤が抗EGFR抗体である、本発明1030または本発明1031の方法。
[本発明1033]
EGFR阻害剤がセツキシマブまたはパニツムマブである、本発明1030〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
抗体が、ヒトDLL4の細胞外ドメインのN末端領域(SEQ ID NO:16)内のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
抗体が以下を含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含んだ重鎖CDR1、
2013512278.tif 000001
を含んだ重鎖CDR2、および
2013512278.tif 000002
を含んだ重鎖CDR3; ならびに/または
(b) 
2013512278.tif 000003
を含んだ軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含んだ軽鎖CDR2、および
2013512278.tif 000004
を含んだ軽鎖CDR3。
[本発明1036]
抗体が以下を含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含んだ重鎖CDR1、
2013512278.tif 000005
を含んだ重鎖CDR2、および
2013512278.tif 000006
を含んだ重鎖CDR3; ならびに
(b) 
2013512278.tif 000007
を含んだ軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含んだ軽鎖CDR2、および
2013512278.tif 000008
を含んだ軽鎖CDR3。
[本発明1037]
抗体が以下を含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法:
(a) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、もしくはSEQ ID NO:13に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または
(b) SEQ ID NO:10に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域。
[本発明1038]
抗体が以下を含む、本発明1037の方法:
(a) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、もしくはSEQ ID NO:13に対して少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または
(b) SEQ ID NO:10に対して少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域。
[本発明1039]
抗体が、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:13を含んだ重鎖可変領域を含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1040]
抗体が、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含んだ軽鎖可変領域をさらに含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
抗体が、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含んだ軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1042]
抗体が、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
抗体が、単一特異性抗体または二重特異性抗体である、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
抗体が一価抗体である、本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
抗体が、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgM抗体である、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
IgGが、IgG1またはIgG2抗体である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
抗体が、ATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1048]
抗体が、ヒトDLL4との特異的結合について、寄託番号PTA-8425を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と競合する、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1049]
少なくとも一種のさらなる治療剤の治療上有効量を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
さらなる治療剤が化学療法剤である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
化学療法剤が、イリノテカン、ゲムシタビン、および5-フルオロウラシルからなる群より選択される、本発明1050の方法。
[本発明1052]
対象が、(a) K-ras変異を含んだ癌または(b) 少なくとも一種のEGFR阻害剤に対して実質的に非反応性である癌を有するかどうかを判定する段階を含み、対象が(a)および/または(b)を有するなら、対象はDLL4アンタゴニストによる処置に向けて選択される、DLL4アンタゴニストによる処置に向けてヒト対象を選択する方法。
[本発明1053]
DLL4アンタゴニストが、ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である、本発明1052の方法。
[本発明1054]
癌が、結腸直腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、本発明1052または本発明1053の方法。
[本発明1055]
癌が結腸直腸癌である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
癌が膵臓癌である、本発明1054の方法。
[本発明1057]
癌が肺癌である、本発明1054の方法。
[本発明1058]
PCRに基づくアッセイ法またはヌクレオチド配列決定法によりサンプルにおいてK-ras変異が検出される、本発明1052〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
サンプルが、新鮮腫瘍サンプル、凍結腫瘍サンプル、またはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである、本発明1058の方法。
[本発明1060]
K-ras変異が活性化変異である、本発明1052〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
腫瘍または癌が二つ以上のK-ras変異を含む、本発明1052〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
K-ras変異が、コドン番号12中の変異、コドン番号13中の変異、コドン番号59中の変異、またはコドン番号61中の変異からなる群より選択される、本発明1052〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
K-ras変異がコドン番号12中の変異である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
コドン番号12中の変異が、グリシンからシステインへの変異、グリシンからバリンへの変異、グリシンからアスパラギン酸への変異、グリシンからアラニンへの変異、グリシンからアルギニンへの変異、およびグリシンからセリンへの変異からなる群より選択される、本発明1063の方法。
[本発明1065]
K-ras変異がコドン番号13中の変異である、本発明1062の方法。
[本発明1066]
コドン番号13中の変異が、グリシンからシステインへの変異、グリシンからバリンへの変異、グリシンからアスパラギン酸への変異、グリシンからアラニンへの変異、グリシンからアルギニンへの変異、およびグリシンからセリンへの変異からなる群より選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
K-ras変異がコドン番号59中の変異である、本発明1062の方法。
[本発明1068]
コドン番号59中の変異が、アラニンからグリシンへの変異、アラニンからバリンへの変異、およびアラニンからグルタミン酸への変異からなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1069]
K-ras変異がコドン番号61中の変異である、本発明1062の方法。
[本発明1070]
コドン番号61中の変異が、グルタミンからロイシンへの変異、グルタミンからプロリンへの変異、グルタミンからアルギニンへの変異、およびグルタミンからヒスチジンへの変異からなる群より選択される、本発明1069の方法。
[本発明1071]
EGFR阻害剤が小分子化合物または抗体である、本発明1052〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
EGFR阻害剤が抗EGFR抗体である、本発明1052〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
EGFR阻害剤がセツキシマブまたはパニツムマブである、本発明1052〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
抗体が、ヒトDLL4の細胞外ドメインのN末端領域(SEQ ID NO:16)内のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、本発明1052〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
抗体が以下を含む、本発明1052〜1074のいずれかの方法:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含んだ重鎖CDR1、
2013512278.tif 000009
を含んだ重鎖CDR2、および
2013512278.tif 000010
を含んだ重鎖CDR3; ならびに/または
(b) 
2013512278.tif 000011
を含んだ軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含んだ軽鎖CDR2、および
2013512278.tif 000012
を含んだ軽鎖CDR3。
[本発明1076]
抗体が以下を含む、本発明1052〜1074のいずれかの方法:
(a) TAYYIH (SEQ ID NO:1)を含んだ重鎖CDR1、
2013512278.tif 000013
を含んだ重鎖CDR2、および
2013512278.tif 000014
を含んだ重鎖CDR3; ならびに
(b) 
2013512278.tif 000015
を含んだ軽鎖CDR1、AASNQGS (SEQ ID NO:8)を含んだ軽鎖CDR2、および
2013512278.tif 000016
を含んだ軽鎖CDR3。
[本発明1077]
抗体が以下を含む、本発明1052〜1074のいずれかの方法:
(a) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、もしくはSEQ ID NO:13に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または
(b) SEQ ID NO:10に対して少なくとも約90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域。
[本発明1078]
抗体が以下を含む、本発明1077の方法:
(a) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、もしくはSEQ ID NO:13に対して少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または
(b) SEQ ID NO:10に対して少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域。
[本発明1079]
抗体が、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:13を含んだ重鎖可変領域を含む、本発明1052〜1074のいずれかの方法。
[本発明1080]
抗体が、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含んだ軽鎖可変領域をさらに含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
抗体が、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含んだ軽鎖可変領域を含む、本発明1052〜1074のいずれかの方法。
[本発明1082]
抗体が、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、本発明1052〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
抗体が、単一特異性抗体または二重特異性抗体である、本発明1052〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
抗体が一価抗体である、本発明1052〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
抗体が、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgM抗体である、本発明1052〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
IgGが、IgG1またはIgG2抗体である、本発明1085の方法。
[本発明1087]
抗体が、ATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1052〜1074のいずれかの方法。
[本発明1088]
抗体が、ヒトDLL4との特異的結合について、寄託番号PTA-8425を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と競合する、本発明1052〜1086のいずれかの方法。
[本発明1089]
少なくとも一種のさらなる治療剤の治療上有効量を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1052〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
さらなる治療剤が化学療法剤である、本発明1089の方法。
[本発明1091]
化学療法剤が、イリノテカン、ゲムシタビン、および5-フルオロウラシルからなる群より選択される、本発明1090の方法。