【手続補正書】
【提出日】平成26年1月20日(2014.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、
アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(I):
A-W-B-GH  (I)
(式中、
GHは、成長ホルモン化合物を表し、
Bは親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する、請求項1に記載の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
親水性スペーサーが、
a)成長ホルモン化合物のN末端もしくはGln40もしくはGln141、または
b)hGH(配列番号1)のT3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、K38C、E39C、Y42C、S43C、D47C、P48C、S55C、S57C、P59C、S62、E65C、Q69C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C、G126C、E129C、D130C、G131C、P133C、T135C、G136C、T142C、D147C、N149C、D154C、A155C、L156C、R178C、E186C、G187CおよびG190Cのいずれか1つから選択される、成長ホルモン化合物中に存在する単一cys変異の硫黄残基に連結している、請求項1または2のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
GHが、hGH(配列番号1)のR16C/L117C、A17C/E174C、H21C/M170C、D26C/V102C、D26C/Y103C、N47C/T50C、Q49C/G161C、F54C/Y143C、F54C/S144C、F54C/F146C、S55C/Y143C、S57C/Y143C、I58C/Q141C、I58C/Y143C、I58C/S144C、P59C/Q137C、P61C/E66C、P61C/T67C、S71C/S132C、L73C/S132C、L73C/F139C、R77C/I138C、R77C/F139C、L81C/Q141C、L81C/Y143C、Q84C/Y143C、Q84C/S144C、S85C/Y143C、S85C/S144C、P89C/F146C、F92C/F146C、F92C/T148C、R94C/D107C、V102C/A105C、L156C/F146C、L156C/T148Cおよび/またはV185C/S188Cに対応する位置にあるアミノ酸対のうちの少なくとも1つの間の追加的なジスルフィド架橋を有する、請求項1から3までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Aが、
【化１】
2013518038.tif 000001
(式中、*は、Wを介したBへの付着を示す)
から選択される、請求項2から4までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Wが、式:
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、請求項2から5までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Bが式:
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、ハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されているまたは置換されておらず、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されているまたは置換されておらず、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されているまたは置換されておらず;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、請求項2から6までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
D1およびD2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
E1およびE2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7または8に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
W1からW8までが、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキルまたは-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合からなる群から選択され;アルキル基が、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されているまたは置換されておらず;(*)がCHの炭素原子からX4への付着点を示す、請求項2から9までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
R1、R2、R3、R4およびR5が、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルから選択され;アルキル基が、-C(O)OH、-C(O)NH2または-S(O)2OHで置換されているまたは置換されていない、請求項7から10までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
X4が、原子価結合であり、W6がピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHのいずれかから選択され、(*)が、CHの炭素原子からGHへの付着点を示す、請求項7から11までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Bが
【化２】
2013518038.tif 000002
【化３】
2013518038.tif 000003
から選択される、請求項2から12までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記化合物が
【化４】
2013518038.tif 000004
【化５】
2013518038.tif 000005
【化６】
2013518038.tif 000006
【化７】
2013518038.tif 000007
【化８】
2013518038.tif 000008
【化９】
2013518038.tif 000009
から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
式(III):
A-W-B1-U  (III)
(式中、
Aはアルブミン結合残基を示し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示し、
コンジュゲート部分Uは、
a)アリール、ヘテロアリール、置換されたマレイミドまたはピロリジン-2,5-ジオンを含む、またはそれからなる、
b)D1-(CH2)l6-D2を含み、D1およびD2が、独立に、-O-、-N(R6)-、-NC(O)R7-または原子価結合から選択され;R6およびR7が、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示す、
c)脱離基を含む、またはそれからなる、
d)アリルアミン(H2C=CH-CH2-NH2)を含む、またはそれからなる、または
e)アミンを含む、またはそれからなる)
の化合物。