【手続補正書】
【提出日】平成24年6月11日(2012.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チエノピリジン族の抗血小板剤を含有する経口医薬組成物であって、該組成物は非溶血性であり、該組成物は、水中の希釈後に中性に近いｐＨを有し、該組成物は、抗血小板剤の溶解が食事の影響をわずかにすることを可能にし、該組成物は、前記抗血小板剤が塩基の形態にある点および該組成物は、少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤をさらに含有する点で特徴付けられる経口医薬組成物。
【請求項２】
抗血小板剤は、クロピドグレル、チクロピジンおよびプラスグレルの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗血小板剤はクロピドグレルであることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤は、クレモフォール（登録商標）ＥＬ、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０、ソルトール（登録商標）ＨＳ−１５、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０とビタミンＥ／ＴＰＧＳ（登録商標）との混合物、またはこれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤は、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０、およびクレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０とビタミンＥ／ＴＰＧＳ（登録商標）との混合物の中から選択されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗酸化剤および／または保存剤をさらに含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
該抗血小板剤の溶解度は、米国薬局方（ＵＳＰ）  ＸＸＩに準拠したｐＨ＝７．５での３７℃の温度における擬似腸液中で７０ｍｇ／ｍＬよりも高いことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗血小板剤の溶解は、３０分以内で３７℃での５０ｒｐｍの攪拌下に擬似消化液ＦｅＳＳＩＦまたはＦａＳＳＩＦ中９５％より高いことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物を含有するカプセルであって、５〜６００ｍｇの用量の塩基の形態のクロピドグレルまたはチクロピジンを含有するカプセル。
【請求項１０】
クロピドグレルの塩基の用量は、３００ｍｇに等しいことを特徴とする請求項９に記載のカプセル。
【請求項１１】
クロピドグレルの塩基の用量は７５ｍｇに等しいことを特徴とする請求項９または１０に記載のカプセル。
【請求項１２】
少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤をさらに含有し、該親水性非イオン性界面活性剤は、１０より高いＨＬＢ値を有することを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１３】
製剤は、塩基の形態のチエノピリジン抗血小板剤に加えて、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０、ソルトール（登録商標）ＨＳ−１５、クレモフォール（登録商標）ＥＬ、およびクレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０とビタミンＥ／ＴＰＧＳとの混合物の中から選択される少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤を２５０〜６００ｍｇの範囲の量で含有することを特徴とする請求項９〜１２にいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１４】
製剤は、塩基の形態のクロピドグレル７５ｍｇと、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０  ２９０ｍｇとを含有するか、または塩基の形態のクロピドグレル７５ｍｇと、クレモフォール（登録商標）ＲＨ−４０  ２８７ｍｇおよびビタミンＥ／ＴＰＧＳ３ｍｇとを含有することを特徴とする請求項９〜１３のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１５】
カプセルはソフトゼラチン製、ハードゼラチン製、またはＨＭＰＣ製であることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１６】
カプセルはサイズ１のものであることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤を、３０〜６０℃の範囲の温度で加熱する工程と、
（ｂ）有効成分を、攪拌下に３０〜６０℃の温度で、加熱された少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤中に溶解させる工程と
を含む方法。
【請求項１８】
請求項９〜１６のいずれか１つに記載のカプセルの調製方法であって、
（ａ）少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤を、３０〜６０℃の範囲の温度で加熱する工程と、
（ｂ）有効成分を、攪拌下に３０〜６０℃の温度で、加熱された少なくとも１種の親水性非イオン性界面活性剤中に溶解させる工程と、
（ｃ）このようにして得られた混合物を、場合により、室温まで冷却する工程と、
（ｄ）該混合物を、場合により、３０〜４５℃の範囲の温度で加熱する工程と、
（ｅ）該混合物をカプセルに移す工程と
を含む方法。
【請求項１９】
アテローム血栓性症状の治療または予防の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【請求項２０】
現行の抗血小板薬を使用した時に所望でない作用を患う患者のアテローム血栓性の病状の治療または予防のための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【請求項２１】
溶血と関係する所望でない作用を患う患者のアテローム性血栓症状の治療または予防の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【請求項２２】
抗血小板剤が塩の形態で用いられた時の胃酸性と関係する所望でない作用を患う患者のアテローム性血栓症状の治療または予防の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【請求項２３】
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）を欠乏している患者または血栓性微小血管症等の血液病を患う患者、または溶血性尿毒症性症候群を患う患者のアテローム血栓症状の治療または予防の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【請求項２４】
胃十二指腸潰瘍または十二指腸失血を患う患者のアテローム血栓症状の治療または予防の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１つによる医薬組成物または請求項９〜１６のいずれか１つによるカプセルの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
特許文献８および９には、クロピドグレルを塩基の形態で含有する組成物が記載されている。特許文献８には、クロピドグレルの非晶質の形態並びにクロピドグレルの塩基（この形態で直接的にまたはクロピドグレル重硫酸塩の溶液への酸の添加からin situで出発するかのいずれか）とＮ−ビニル−２−ピロリドンポリマーの共溶解と、この後の、溶媒を留去して乾燥固体残渣を得る工程とによる複合体の調製方法が記載されている。特許文献１０には、塩基の形態のクロピドグレルを含有する固体プレミックスが記載されている：このクロピドグレルは、糖、二糖類およびセルロース誘導体の中から選ばれる担体上に吸着される。この発明に従って得られる方鉛鉱形態は、錠剤、粉剤、小袋等である。目的は、出願人によると、塩基の形態のクロピドグレルの流動性を高めること、さらには、より良好な均質性を可能にしてプレミックスの調製を容易にすることにある。出願人によると、この種の製剤は、安定性、溶解度（solubility）およびその調製の実施を向上させることおよびその吸湿性を低減させることを可能にする。しかしながら、これらの２件のＰＣＴ出願は、これらの抗血小板剤の使用に関連する溶血現象および胃過敏（gastric irritation）等の所望でない作用の低減に一切言及していない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明者らは、これまでに示された所望でない作用の一部、特に、溶血を低減させる大きな可能性を有する製剤を提供する。この新しい組成物によって、それを水で希釈した後に中性ｐＨを得ることが可能になる。最後に、この新しい組成物は、摂食とは無関係に吸収するという利点を有しており、食物の影響が出る硫酸水素塩の形態のクロピドグレルとは対照的である。実際、絶食後または絶食中の状態による吸収の変動が、硫酸水素塩の形態のクロピドグレルが投与された健康なボランティアについて行われた研究から示された（非特許文献５）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
別の有利な規定によると、本発明の製剤によって治療される患者は、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）において欠陥のある患者または血栓性微小血管症等の血液病を患う患者または溶血尿毒性症候群を患う患者である。
別の有利な規定によると、本発明の組成物によって治療される患者は、十二指腸潰瘍または胃腸失血を患う患者である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明は、クロピドグレルの塩基の非溶血性製剤および種々の試験（溶血、溶解度、溶解およびｐＨ）であって、新しい製剤がプラビックス（登録商標）と比較される試験に言及する以下の実施例によってよりよく理解されることになる；これらは、以下の図面と関連付けられる。