(57)【要約】      （修正有）【課題】メラトニン作動系に関連した疾患（例えば、概日リズム障害、睡眠障害、不安症、精神病、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、排卵障害、糖尿病、肥満等）の処置に有用な医薬品を提供する。【解決手段】例えば、Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］プロパンアミド、Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド、Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド等の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004307492.tif 000027
［式中：
◆ｎは、１、２又は３であり、
◆Ａは、基
【化２】
2004307492.tif 000028
又は基
【化３】
2004307492.tif 000029
［式中、
・Ｚは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
・Ｒ及びＲ″は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
・そして、Ｒ′は、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
◆Ｘは、窒素原子又は基Ｎ−Ｒ1［式中、Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アロイル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアロイル基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
◆Ｒ2は、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、又はアルキルオキシ部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ基を表し、
◆表示
【化４】
2004307492.tif 000030
は、原子の価が考慮されることを条件として、結合が単結合又は二重結合であることを意味する
［ここで：
−  「アリール」とは、置換されていないか、又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、（場合により、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１又は２個で置換されていてもよい）アミノ及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基１〜３個で置換された、フェニル又はナフチル基を意味するものと理解され、
−  「ヘテロアリール」とは、基フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、クロマン、インドール、ベンゾチオフェン又はベンゾフランのような、酸素、硫黄及び窒素より選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい５〜１０員の単環式又は二環式の基を意味するものと理解される（これらの基は、部分的に水素化されていてもよく、置換されていなくてもよいし、又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、（場合により、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１又は２個で置換されていてもよい）アミノ、ヒドロキシメチル及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基１〜３個で置換されてもよい）］］の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ｎが２であり、かつＡが−ＮＨＣＯＲ′基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
ｎが３であり、かつＡがＣＯＮＨＲ′基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｒ2がメトキシ基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｘが窒素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
ＸがＮＰｈ又はＮＢｚ基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項８】
Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］ブタンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項９】
Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］プロパンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１１】
４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１２】
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１３】
Ｎ−［２−（２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１４】
Ｎ−｛２−［２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル］エチル｝アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製法であって、
出発物質として式（II）：
【化５】
2004307492.tif 000031
［式中、Ｒ2及びｎは式（Ｉ）と同義であり、そしてＲａは直鎖状又は分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］の化合物を使用し、それをＰＯＣｌ3の作用に供して式（III）：
【化６】
2004307492.tif 000032
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、それを、
−パラジウム担持炭素の存在下に置いて式（IV）：
【化７】
2004307492.tif 000033
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得るか、
−又は、パラジウム担持炭素の存在下で水素化して式（Ｖ）：
【化８】
2004307492.tif 000034
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、
式（Ｖ）の化合物を、式Ｇ−Ｒ′1［式中、Ｇは脱離基を表し、そしてＲ′1は水素原子を除きＲ1について与えられた意味のいずれかを有する］と縮合させて式（VI）：
【化９】
2004307492.tif 000035
［式中、Ｒ2、Ｒ′1、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、
式（VII）：
【化１０】
2004307492.tif 000036
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義であり、かつＸ及び表示
【化１１】
2004307492.tif 000037
は式（Ｉ）と同義である］を構成している式（III）〜（VI）の化合物を、式ＨＮＲＲ′［式中、Ｒ及びＲ′は式（Ｉ）と同義である］のアミンと縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化１２】
2004307492.tif 000038
［式中、Ｒ2、Ｒ、Ｒ′、Ｘ、ｎ及び表示
【化１３】
2004307492.tif 000039
は前記と同義である］の化合物を得るか、
又は、式（VII）の化合物を、有機化学における従来の反応系列に供して式（VIII）：
【化１４】
2004307492.tif 000040
［式中、Ｒ2、Ｘ、ｎ及び表示
【化１５】
2004307492.tif 000041
は前記と同義である］の化合物を得、それを、
−  塩化アシルＣｌＣＯＲ′［式中、Ｒ′は前記と同義である］又は対応する混成もしくは対称の無水物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１６】
2004307492.tif 000042
［式中、Ｒ2、Ｒ′、Ｘ、ｎ及び表示
【化１７】
2004307492.tif 000043
は前記と同義である］の化合物を得、場合により、その後に、式Ｒ′ａ−Ｊ［式中、Ｒ′ａはＲ′の意味のいずれかを有し、そしてＪはハロゲン原子又はトシル基のような脱離基を表す］の化合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化１８】
2004307492.tif 000044
［式中、Ｒ2、Ｒ′、Ｒ′ａ、Ｘ、ｎ及び表示
【化１９】
2004307492.tif 000045
は前記と同義である］の化合物を得るか、
−  又は、式（ＩＸ）
【化２０】
2004307492.tif 000046
［式中、Ｒ′は前記と同義である］の化合物の作用に供し、場合により、その後、前記と同義の式Ｒ′ａ−Ｊの化合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【化２１】
2004307492.tif 000047
［式中、Ｒ2、Ｒ、Ｒ′、ｎ、Ｘ及び表示
【化２２】
2004307492.tif 000048
は前記と同義であり、そしてＲ″は式（Ｉ）と同義である］の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物を、例えばLawesson試薬のようなチオ化剤の作用に供して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【化２３】
2004307492.tif 000049
［式中、Ｒ2、ｎ及び表示
【化２４】
2004307492.tif 000050
は前記と同義であり、そしてＢはＣ（Ｓ）ＮＲＲ′、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ′又はＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ′Ｒ″基（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は前記と同義である）を表す］の化合物を得ることが可能であり、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）を、従来の分離技術に従い精製してもよく、所望により、医薬的に許容される酸又は塩基との付加塩へと変換してもよく、そして、場合により、従来の分離技術に従い異性体へと分離してもよいことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩を、医薬的に許容される賦形剤１個以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
メラトニン作動系の障害を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害又は重度の抑うつ、心血管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病理学的な老化に関連した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害並びに性機能障害の処置のための医薬、排卵阻害剤として、免疫調節剤として、そして癌の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イソキノリン化合物、それらの調製法及びそれらを含有している医薬組成物に関するものである。
【０００２】
血管拡張薬として有用である（米国特許第４  ８８０  ８１７号、米国特許第４  ８４３  ０７１号、米国特許第４  ８２２  ８００号）、又は植物の生長において（Czasopismo Techniezne(Krakow),1992,89(1),7-12）、チロシンホスファターゼモジュレーターとして（ＷＯ９９  ４６２６８）有用である、又は合成においても有用である（Tetrahedron Letters,2002,43(19),3557-3560;Heterocycles,2000,52(3),1371-1383）イソキノリン化合物は、文献から既知である。
【０００３】
本発明の化合物は、最初の構造に関して新規であり、かつメラトニン作動性受容体に関係のある極めて重要な薬理学的特性を有する。
【０００４】
最近１０年間に、多数の研究が、極めて多くの生理病理学的現象及び概日リズムの調節においてメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）が果たしている主要な役割を証明したが、メラトニンは、急速に代謝されるという事実のため、非常に短い半減期を有している。従って、代謝的により安定であり、かつアゴニスト又はアンタゴニストの特質を有し、そして治療効果がそのホルモン自体のものより優れていると期待され得るメラトニン類似体を、医師にとって入手可能にし得ることは、極めて重要である。
【０００５】
概日リズム障害（J.Neurosurg.1985,63,pp321-341）及び睡眠障害（Psychopharmacology,1990,100,pp.222-226）についての有益な作用に加え、メラトニン作動性系のリガンドは、中枢神経系に関する貴重な薬理学的特性、特に抗不安特性及び抗精神病特性（Neuropharmacology of Pineal Secretion,1990,8(3-4),pp.264-272）並びに鎮痛特性（Pharmacopsychiat.,1987,20,pp.222-223）を有し、パーキンソン病（J.Neurosurg.1985,63,pp.321-341）及びアルツハイマー病（Brain Research,1990,528,pp.170-174）の治療のための特性も有する。その化合物は、ある種の癌（Melatonin-Clinical Perspectives,Oxford University Press,1988,pp.164-165）、排卵（Science 1987,227,pp.714-720）、糖尿病（Clinical Endocrinology,1986,24,pp.359-364）に関係のある活性、及び肥満の治療（International Journal of Eating Disorders,1996,20(4),pp.443-446）における活性も示している。これらの様々な効果は、特異的なメラトニン受容体を介して発揮される。分子生物学研究は、そのホルモンとの結合能を有する多数の受容体サブタイプの存在を証明している（Trends Pharmacol.Sci.,1995,16,p.50;WO97.04094）。これらの受容体のいくつかは、位置決定され、哺乳動物を含むさまざまの種で特徴決定され得た。これらの受容体の生理学的機能をさらに理解し得るためには、利用可能な選択的リガンドを有することが極めて有利である。さらに、そのような化合物は、これらの受容体のうちのいずれかと選択的に相互作用することにより、メラトニン作動系に関連した疾患（それらのいくつかは既述した）の処置における医師のための優秀な薬剤となり得る。
【０００６】
新規であることに加え、本発明の化合物は、メラトニン受容体に対する極めて強い親和性及び／又はメラトニン作動性受容体サブタイプのうちのいずれかに対する選択性を示す。
【０００７】
本発明は、より具体的には、
式：
【０００８】
【化２５】
2004307492.tif 000002
【０００９】
［式中：
◆ｎは、１、２又は３であり、
◆Ａは、基
【００１０】
【化２６】
2004307492.tif 000003
【００１１】
又は基
【００１２】
【化２７】
2004307492.tif 000004
【００１３】
［式中、
・Ｚは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
・Ｒ及びＲ″は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
・そして、Ｒ′は、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
◆Ｘは、窒素原子又は基Ｎ−Ｒ1［式中、Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アロイル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアロイル基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
◆Ｒ2は、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、又はアルキルオキシ部分が直鎖状もしくは分岐状である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ基を表し、
◆表示
【００１４】
【化２８】
2004307492.tif 000005
【００１５】
は、原子の価が考慮されることを条件として、結合が単結合又は二重結合であることを意味する
［ここで：
−  「アリール」とは、置換されていないか、又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、（場合により、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１又は２個で置換されていてもよい）アミノ及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基１〜３個で置換された、フェニル又はナフチル基を意味するものと理解され、
−  「ヘテロアリール」とは、基フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、クロマン、インドール、ベンゾチオフェン又はベンゾフランのような、酸素、硫黄及び窒素より選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい５〜１０員の単環式又は二環式の基を意味するものと理解される（これらの基は、部分的に水素化されていてもよく、置換されていなくてもよいし、又は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、（場合により、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基１又は２個で置換されていてもよい）アミノ、ヒドロキシメチル及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基１〜３個で置換されてもよい）］］の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１６】
医薬的に許容される酸としては、制限を意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。
【００１７】
医薬的に許容される塩基としては、制限を意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が挙げられる。
【００１８】
ｎの好ましい値は、２及び３である。
【００１９】
好ましい本発明の化合物は、
・ｎが２であり、かつＡが、−ＮＨＣＯＲ′基、より具体的には、Ｒ′が例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を表す−ＮＨＣＯＲ′基を表す式（Ｉ）の化合物、
・ｎが３であり、かつＡが、−ＣＯＮＨＲ′基、より具体的には、Ｒ′が例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を表す−ＣＯＮＨＲ′基を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
好ましいＲ2基は、アルコキシ基、より具体的にはメトキシ基である。
【００２１】
Ｘは、好ましくは、窒素原子、又はＲ1がシクロアルキルアルキル基、無置換もしくは置換のフェニル基、もしくはフェニル部分が置換もしくは無置換のベンジル基を表すＮＲ1基を表す。
【００２２】
さらに好ましくは、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
−  Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド
−  Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］ブタンアミド
−  Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］プロパンアミド
−  Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
−  ４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
−  Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド
−  Ｎ−［２−（２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド
−  Ｎ−｛２−［２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル］−エチル｝アセトアミド。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び医薬的に許容される酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠の一部を形成する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法であって、
出発物質として式（II）：
【００２５】
【化２９】
2004307492.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ2及びｎは式（Ｉ）と同義であり、そしてＲａは直鎖状又は分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］の化合物を使用し、それをＰＯＣｌ3の作用に供して式（III）：
【００２７】
【化３０】
2004307492.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、それを、
−パラジウム担持炭素の存在下に置いて式（IV）：
【００２９】
【化３１】
2004307492.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得るか、
−又は、パラジウム担持炭素の存在下で水素化して式（Ｖ）：
【００３１】
【化３２】
2004307492.tif 000009
【００３２】
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、
式（Ｖ）の化合物を、式Ｇ−Ｒ′1［式中、Ｇはハロゲン原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような脱離基を表し、そしてＲ′1は水素原子を除きＲ1について与えられた意味のいずれかを有する］と縮合させて式（VI）：
【００３３】
【化３３】
2004307492.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ2、Ｒ′1、ｎ及びＲａは前記と同義である］の化合物を得、
式（VII）：
【００３５】
【化３４】
2004307492.tif 000011
【００３６】
［式中、Ｒ2、ｎ及びＲａは前記と同義であり、かつＸ及び表示
【００３７】
【化３５】
2004307492.tif 000012
【００３８】
は式（Ｉ）と同義である］を構成している式（III）〜（VI）の化合物を、式ＨＮＲＲ′［式中、Ｒ及びＲ′は式（Ｉ）と同義である］のアミンと縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３９】
【化３６】
2004307492.tif 000013
【００４０】
［式中、Ｒ2、Ｒ、Ｒ′、Ｘ、ｎ及び表示
【００４１】
【化３７】
2004307492.tif 000014
【００４２】
は前記と同義である］の化合物を得るか、
又は、式（VII）の化合物を、有機化学における従来の反応系列に供して式（VIII）：
【００４３】
【化３８】
2004307492.tif 000015
【００４４】
［式中、Ｒ2、Ｘ、ｎ及び表示
【００４５】
【化３９】
2004307492.tif 000016
【００４６】
は前記と同義である］の化合物を得、それを、
−  塩化アシルＣｌＣＯＲ′［式中、Ｒ′は前記と同義である］又は対応する混成もしくは対称の無水物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４７】
【化４０】
2004307492.tif 000017
【００４８】
［式中、Ｒ2、Ｒ′、Ｘ、ｎ及び表示
【００４９】
【化４１】
2004307492.tif 000018
【００５０】
は前記と同義である］の化合物を得、場合により、その後に、式Ｒ′ａ−Ｊ［式中、Ｒ′ａはＲ′の意味のいずれかを有し、そしてＪはハロゲン原子又はトシル基のような脱離基を表す］の化合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００５１】
【化４２】
2004307492.tif 000019
【００５２】
［式中、Ｒ2、Ｒ′、Ｒ′ａ、Ｘ、ｎ及び表示
【００５３】
【化４３】
2004307492.tif 000020
【００５４】
は前記と同義である］の化合物を得るか、
−  又は、式（ＩＸ）
【００５５】
【化４４】
2004307492.tif 000021
【００５６】
［式中、Ｒ′は前記と同義である］の化合物の作用に供し、場合により、その後、前記と同義の式Ｒ′ａ−Ｊの化合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００５７】
【化４５】
2004307492.tif 000022
【００５８】
［式中、Ｒ2、Ｒ、Ｒ′、ｎ、Ｘ及び表示
【００５９】
【化４６】
2004307492.tif 000023
は前記と同義であり、そしてＲ″は式（Ｉ）と同義である］の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物を、例えばLawesson試薬のようなチオ化（thionisation）剤の作用に供して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化４７】
2004307492.tif 000024
【００６１】
［式中、Ｒ2、ｎ及び表示
【００６２】
【化４８】
2004307492.tif 000025
【００６３】
は前記と同義であり、そしてＢはＣ（Ｓ）ＮＲＲ′、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ′又はＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ′Ｒ″基（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は前記と同義である）を表す］の化合物を得ることが可能であり、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）を、従来の分離技術に従い精製してもよく、所望により、医薬的に許容される酸又は塩基との付加塩へと変換してもよく、かつ、場合により、従来の分離技術に従い異性体へと分離してもよいことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製法にも関する。
【００６４】
出発化合物（II）は、商業的に入手可能であるか、又は従来の化学反応により、もしくは文献記載の化学反応により、当業者によって容易に得られ得る。
【００６５】
本発明の化合物及びそれらを含有している医薬組成物は、メラトニン作動系の障害の処置において有用であることが判明する。
【００６６】
本発明の化合物の薬理学的研究は、実際、それらが非毒性であり、メラトニン受容体に対する高い親和性を有し、かつ中枢神経系及び微小循環に関する実質的な活性を有することを証明しており、それは、本発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、重度の抑うつ、季節性情動障害、心血管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠、疼痛、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病理学的な老化に関連した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病並びに脳循環障害の処置において有用であることが確立されることを可能にした。活性のもう一つの領域において、本発明の生成物は、性機能障害の処置において使用され得、排卵阻害特性及び免疫調節特性を有し、そして癌の処置において使用され得ると考えられる。
【００６７】
それらの化合物は、好ましくは、重度の抑うつ、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害並びに肥満の処置において使用されるであろう。
【００６８】
例えば、それらの化合物は、季節性情動障害及び睡眠障害の処置において使用されるであろう。
【００６９】
本発明は、単独で、又は医薬的に許容される賦形剤１個以上と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物少なくとも１個を含む医薬組成物にも関する。
【００７０】
本発明に係る医薬組成物としては、より具体的には、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、直腸内投与、経舌投与、眼内投与、又は呼吸器系投与に適したもの、具体的には錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サチェ剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲用可能もしくは注射可能なアンプル剤が挙げられる。
【００７１】
投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質又は関連した治療に依って変動し、２４時間当たり１回以上の投与による０．０１mg〜１gの範囲である。
【００７２】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、決して制限するものではない。以下の調製例は、本発明の化合物、又は本発明の化合物の調製において使用するための合成中間体を与える。
【００７３】
調製例１：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−４−イソキノリニル）ブタン酸エチル塩酸塩
工程Ａ：５−シアノ−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル
（３−メトキシフェニル）アセトニトリル２グラム及び４−ブロモ酪酸エチル１．５mlを、０℃でジメチルホルムアミド５０mlに溶解させた。その溶液に、６０％水素化ナトリウム６００ミリグラム（６００mg；１５mmol）を段階的に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、酸性水１００mlに採取し、エーテルで抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を、カラム（溶出液：エーテル／シクロヘキサン  ４／６）にて精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００７４】
工程Ｂ：６−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ヘキサン酸エチル塩酸塩
エタノール１５０mlに予め溶解させた工程Ａで得られた化合物（１１．２g；４３mmol）を、オートクレーブに注入し、次いでラネーニッケルを添加した（１０重量％）。次いで、混合物を水素圧（１０バール）下に置き、攪拌しながら５０℃に４８時間加熱した。濾過によりラネーニッケルを除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに採取し、その溶液にＨＣｌ（ｇ）を通し、次いでそれを沈殿が起こるまで攪拌した。次いで、得られた沈殿物を吸引濾過し、トルエンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１０４〜１０６℃。
【００７５】
工程Ｃ：６−（ホルミルアミノ）−５−（３−メトキシフェニル）ヘキサン酸エチル
塩基の形態の工程Ｂで得られたアミン（６．４g；２７mmol）をギ酸エチル６０mlに溶解させた。反応混合物を攪拌しながら６時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに採取した。次いで、有機相を、酸性水（１N  ＨＣｌ）、水、及び１０％炭酸水素塩溶液で連続的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００７６】
工程Ｄ：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−４−イソキノリニル）ブタン酸エチル塩酸塩
工程Ｃで得られたホルムアルデヒド（６．８g；２３mmol）をアセトニトリル１００mlに溶解させ、次いで反応混合物をおよそ６０℃に加熱した。その溶液にオキシ塩化リン（７ml）を添加し、それを、攪拌しながら６時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに２回採取し、減圧下で蒸発させ、次いで水に採取した。水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを加熱状態のトルエンに採取し、沈殿が起こるまで攪拌した。次いで、得られた沈殿物を吸引濾過し、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：９７〜９９℃。
【００７７】
調製例２：４−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：シアノ（３−メトキシフェニル）酢酸メチル
（３−メトキシフェニル）アセトニトリル２５グラムを、エルレンマイヤーすりガラス口（ground neck）フラスコ内で、無水ＴＨＦ２００mlに溶解させた。その溶液に６０％水素化ナトリウム（８．８８g；０．３７mol）を添加し、反応混合物を攪拌しながら３０分間加熱還流させた。次いで、炭酸ジメチル（５８ml；０．６８１４mol）を３０分かけて滴下にて添加し、続いて反応混合物を攪拌しながら２時間加熱還流させた。反応混合物をわずかに酸性の冷水に注入した。水相をエーテルで抽出し、次いでエーテル相を水で洗浄した後、蒸発させた。上で得られた油状物質に炭酸カリウムの溶液（４７．１５g；０．３４mol）を添加した。攪拌後、混合物をエーテルで洗浄した。得られたエーテル相を炭酸カリウムの溶液（１２．０２g；０．０８mol）で再洗浄した。二つの水相を合わせ、直ちに酸性化し、エーテルで抽出した。そのようにして得られた有機相を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、橙色がかった黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００７８】
工程Ｂ：３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩
工程Ａで得られた化合物（３４．３２g；０．１６７２mol）をメタノール１５０mlに溶解させた。その溶液をオートクレーブに注入し、次いでクロロホルム５０ml及び酸化白金（１０重量％）を溶液に添加した。オートクレーブを室温で水素圧（６０バール）下に置き、２４時間磁気的に攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１７０〜１７２℃。
【００７９】
工程Ｃ：３−（ホルミルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
塩基の形態の工程Ｂで得られた化合物（２０．２５g；０．０８mol）をギ酸エチル１３０ml（１．８１mol）に溶解させた。反応混合物を６時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を酢酸エチルに採取した。有機相を、塩基性水（ＮａＨＣＯ3）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００８０】
工程Ｄ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸メチル塩酸塩
工程Ｃで得られた化合物（８．０３g；０．０３mol）をアセトニトリル１００mlに溶解させ、次いで反応混合物をおよそ６０℃に加熱した。その溶液にオキシ塩化リン（１６ml；０．１７mol）を添加し、次いでそれを攪拌しながら６時間加熱還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。得られた残さをメタノールで２回採取し、減圧下で蒸発させ、次いで最小限のアセトンに採取した。次いで、形成された沈殿物を吸引濾過し、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：２１２〜２１５℃。
【００８１】
工程Ｅ：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸メチル塩酸塩
塩基の形態の工程Ｄで得られた化合物（９．２１g）をメタノール１５０mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素（９００mg）を添加した。反応混合物を水素下で室温で４時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をＨＣｌで飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１９１〜１９３℃。
【００８２】
工程Ｆ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，４（１Ｈ）−イソキノリン−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
工程Ｅで得られた化合物（４．０２g；１５mmol）をジクロロメタン１００mlに懸濁させ、次いでトリエチルアミン（６．６ml）を添加した。溶解が完了した時点で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４g；１８mmol）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その溶液を水１００mlに注入し、過剰のトリエチルアミンを酸性水（０．１N  ＨＣｌ）で中和した。分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
無色の油状物質。
【００８３】
工程Ｇ：４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化アルミニウムリチウム（５．６２g；１４８mmol）を無水テトラヒドロフラン５０mlに懸濁させた。次いで、無水テトラヒドロフラン５０mlに予め溶解させた工程Ｆで得られた化合物（１１．９g；３７mmol）の溶液を、滴下にて添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化リチウム及び水酸化アルミニウムの沈殿物を形成させるため、気体の放散が終わるまで、最小限の水酸化ナトリウム溶液（２N  ＮａＯＨ）を反応混合物に添加した。次いで、沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
透明な黄色の油状物質。
【００８４】
工程Ｈ：６−メトキシ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ｇで得られた化合物（１０．５g；３６mmol）をジクロロメタン１５０mlに溶解させ、次いでトリエチルアミン（８．５ml）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（４．８ml：６２mmol）を滴下にて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水１５０mlに注入した。その溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
黄色の油状物質。
【００８５】
工程Ｉ：４−（シアノメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアン化カリウム（５．５２g；８５mmol）をＤＭＳＯ  ５０mlに懸濁させ、その溶液を８０℃に加熱した。ＤＭＳＯ  ５０mlに予め溶解させた工程Ｈで得られた化合物（６．３g；１７mmol）を、先の溶液に段階的に添加し、次いで反応混合物を再び８０℃で３０分間加熱した。その溶液を水１５０mlに注入し、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた暗赤色の油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合８／２に達するまで酢酸エチルを段階的に添加したシクロヘキサン）により精製し、得られた固体をシクロヘキサンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：７５〜７７℃。
【００８６】
工程Ｊ：４−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ｉで得られた化合物（６．３g；２１mmol）を、ＮＨ3（ｇ）で飽和させたメタノール１５０mlに溶解させた。その溶液をオートクレーブに注入し、ラネーニッケル（６００mg）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で５０バールの水素圧下で６時間攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させ、無色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００８７】
調製例３：（６−メトキシ−４−イソキノリニル）アセトニトリル塩酸塩
工程Ａ：６−メトキシ−４−イソキノリンカルボン酸メチル塩酸塩
塩基の形態の調製例２の工程Ｄで得られた化合物（１．５６g；０．００６mol）をデカヒドロナフタレン１０mlに溶解させ、次いで活性化パラジウム担持炭素を添加した（１０重量％）。反応混合物を攪拌しながら１３０℃で２４時間加熱した。加熱状態で触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で蒸発させた後、得られた油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテル溶液に採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１７８〜１８０℃。
【００８８】
工程Ｂ：（６−メトキシ−４−イソキノリニル）メタノール塩酸塩
塩基の形態の工程Ａで得られた化合物（０．３９５g；０．００１５mol）をエーテル２００mlに溶解させた。次いで、フラスコを氷中で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（０．１４g；０．００４mol）を段階的に添加した。反応混合物を室温で１週間攪拌した。最小限の３０％水酸化ナトリウム溶液（数滴）を反応混合物に添加して、水酸化リチウム及び水酸化アルミニウムの沈殿物を形成させた。次いで、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：２５０〜２５２℃。
【００８９】
工程Ｃ：４−（クロロメチル）−６−メトキシイソキノリン
工程Ｂで得られた化合物の塩酸塩（１．０９g；０．００５mol）をクロロホルム５０mlに懸濁させた。塩化チオニル（２．８０ml；０．０４mol）を添加し、次いで反応混合物を攪拌しながら２４時間加熱還流させた。減圧下で蒸発させた後、得られた残さをエチルエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：２５６〜２５７℃。
【００９０】
工程Ｄ：（６−メトキシ−４−イソキノリニル）アセトニトリル塩酸塩
工程Ｃで得られた化合物の塩酸塩（０．６０g；０．００２４mol）を飽和炭酸カリウム水溶液１０ml及びジクロロメタン４０mlに溶解させた。次いで、テトラブチルアンモニウムブロミド（２g；０．００６mol）及びシアン化カリウム（０．８０g；０．０１２mol）を先の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物質をアセトン及びＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、トルエン／シクロヘキサン  ５／５から再結晶させ、黄色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１１４〜１１５℃。
【００９１】
調製例４：４−（アミノメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：６−メトキシ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
手順は、調製例２の工程Ａ〜Ｈと同様であった。
【００９２】
工程Ｂ：４−（アジドメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アジ化ナトリウム（１．１２g）をＤＭＦ  ４０mlに懸濁させ、その溶液を８０℃に加熱した。予めＤＭＦ  １０mlに溶解させた工程Ａで得られた化合物（１．６g）を、先の溶液に段階的に添加し、次いで反応混合物を再び８０℃で２〜３時間加熱した。
【００９３】
その溶液を水１５０mlに注入し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた暗赤色の油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合５／５に達するまで酢酸エチルを段階的に添加したシクロヘキサン）により精製し、無色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００９４】
工程Ｃ：４−（アミノメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ｂで得られた化合物（１．１４g）をメタノール１００mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素（１２０mg）を添加した。反応混合物を室温で水素下で３時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合５／５に達するまで酢酸エチルを段階的に添加したシクロヘキサン）により精製し、無色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００９５】
実施例１：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
塩基の形態の調製例１で得られた化合物（４１mmol）をエタノール１０mlに溶解させた。メチルアミン水溶液６０mlを添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、濾液を水５０mlに採取し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質のシリカゲルでのクロマトグラフィの後、表題生成物が得られた。
黄色の油状物質。
【００９６】
実施例２：４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
塩基の形態の実施例１で得られた化合物（５４mmol）を、メタノール５０mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素（１５０mg）を添加した。反応混合物を室温で水素下で４時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【００９７】
実施例３：４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
工程Ａ：４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）ブタン酸エチル塩酸塩
熱を加えながら、調製例１で得られた化合物（１．６g；５mmol）を、トリエチルアミン（０．９ml）及び無水エタノール（２ml）を含有しているトルエン２０mlに溶解させた。パラジウム担持炭素（３００mg）を反応混合物に添加し、次いでそれを攪拌しながら２４時間加熱還流させた。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：メタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製した。得られた油状物質を塩酸塩の形態に変換し、次いで形成された沈殿物をアセトニトリルから再結晶させた。
融点：１９０〜１９２℃。
【００９８】
工程Ｂ：４−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
工程Ａで得られた化合物（２．２g；７mmol）をメチルアミン（水中４０％）３０mlに溶解させ、反応混合物を攪拌しながら３時間加熱還流させた。反応混合物を水５０mlに採取し、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：メタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製した。得られた油状物質を減圧下で蒸発させ、そのようにして形成された沈殿物をトルエンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１１７〜１１９℃。
【００９９】
【表１】
2004307492.tif 000026
【０１００】
実施例４：Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド塩酸塩
調製例２の工程Ｉで得られた化合物（６g；２０mmol）を無水酢酸１００mlに溶解させ、次いでその溶液をオートクレーブに注入した。次いで、その溶液にラネーニッケル（６００mg）を添加し、反応混合物を６０℃で５０バールの水素圧下で６時間攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた橙色の残さを１０％水酸化ナトリウム溶液に採取し、１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をメタノール５０mlに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをＣａＣｌ2ガード（guard）を用いて２４時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、そのようにして形成された沈殿物をアセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１８２〜１８４℃。
【０１０１】
実施例５：Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］プロパンアミド塩酸塩
調製例２で得られた化合物及び炭酸カリウム２当量を、３／２  酢酸エチル／水混合物に溶解させた。次いで、その溶液に塩化プロパノイル（２当量）を滴下にて添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。相の分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液  酢酸エチル／シクロヘキサン  ５／５）により精製した。得られた油状物質をメタノールに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをＣａＣｌ2ガードを用いて２４時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１６１〜１６３℃。
【０１０２】
実施例６：Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］ブタンアミド塩酸塩
塩化プロパノイルを塩化ブタノイルに交換し、実施例５と同じ手順により、表題生成物を得た。
極めて吸湿性の白色の固体。
【０１０３】
実施例７：Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
塩化プロパノイルをシクロプロピルカルボン酸塩化物に交換し、実施例５と同じ手順により、表題生成物を得た。
白色固体
融点：２１５〜２１７℃。
【０１０４】
実施例８：Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］シクロブタン−カルボキサミド塩酸塩
塩化プロパノイルをシクロブチルカルボン酸塩化物に交換し、実施例５と同じ手順により、表題生成物を得た。
白色固体
融点：１３０〜１３２℃。
【０１０５】
実施例９：Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド塩酸塩
予め無水酢酸１０mlに溶解させた塩基の形態の調製例３で得られた化合物（０．３０g；０．００１５mol）を、オートクレーブに注入し、次いでラネーニッケルを添加した（１０重量％）。次いで、混合物を水素圧（６０バール）下に置き、攪拌しながら６０℃で６時間加熱した。濾過によりラネーニッケルを除去した後、有機相を室温で１０％水酸化ナトリウム溶液に採取し、１５分間磁気的に攪拌した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をカラム（溶出液  割合９／１に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン）で精製した。精製された油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、エタノールから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：２１２〜２１４℃。
【０１０６】
実施例１０：Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］プロパンアミド塩酸塩
熱を加えながら、実施例５の化合物を最小限のメタノールに溶解させ、次いでトルエンで希釈した。次いで、その溶液にトリエチルアミン１．５当量を添加し、続いて反応混合物をパラジウム担持炭素（１０重量％）の存在下で３時間加熱還流させた。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液  ジクロロメタン／メタノール  ９／１）により精製した。精製された油状物質を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌した。そのようにして形成された沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置いた。白色の固体の形態で表題生成物が得られた。
融点：２３３〜２３５℃。
【０１０７】
実施例１１：Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］ブタンアミド塩酸塩
実施例６で得られた化合物から出発して、実施例１０と同じ手順に従い、表題生成物を得た。
融点：１９５〜１９７℃。
【０１０８】
実施例１２：Ｎ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
実施例７で得られた化合物から出発して、実施例１０と同じ手順に従い、表題生成物を得た。
融点：２２６〜２２８℃。
【０１０９】
実施例１３：Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］−アセトアミド塩酸塩
塩基の形態の、実施例４で得られた化合物（４６０mg；１．８mmol）を、ジクロロメタン３０mlに懸濁させた。次いで、トリフェニルビスマス（９００mg；２mmol）及び酢酸銅Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１９０mg；０．９５mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下に置き、室温で１８時間磁気的に攪拌した。その混合物を濾過し、水に採取し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液  酢酸エチル／シクロヘキサン  ２／８）により精製した。精製された油状物質をＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：８３〜８５℃
【０１１０】
実施例１４：Ｎ−［２−（２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］−アセトアミド
実施例４で得られた化合物（７４０mg；２．５mmol）及び炭酸カリウム（７２０mg；５mmol）をＤＭＦ  ２０mlに懸濁させ、次いでその溶液に臭化ベンジル（０．３７ml；３mmol）を添加した。反応混合物を攪拌しながら１２５℃で４時間加熱した。その溶液を水５０mlに注入し、６N  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。そのようにして得られた残さを、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合９／１に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製した。精製された油状物質を沈殿させた。そのようにして形成された沈殿物を７／３  トルエン／シクロヘキサン混合物から再結晶させ、無色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：１２３〜１２５℃。
【０１１１】
実施例１５：Ｎ−｛２−［２−（３−ホルミルフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル］エチル｝アセトアミド
酢酸銅Ｃｕ（ＯＡｃ）2（９６０mg；５mmol）及びトリエチルアミン（１．５ml；１０．５mmol）をジクロロメタン６０mlに懸濁させた。次いで、実施例４の化合物（１g；３．５mmol）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．０５g；７mmol）及びモレキュラーシーブを、連続的に段階的にその溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合９／１に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
【０１１２】
実施例１６：Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）エチル］−アセトアミド塩酸塩
ギ酸（０．５５ml）及び３７％ホルムアルデヒド（０．６ml）を、０℃で、塩基の形態の実施例４で得られた化合物（１．８g；７．２mmol）に添加した。その反応混合物を攪拌しながら８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、６N  ＨＣｌ  １０mlを添加した。次いで、混合物をエーテルで洗浄し、２N  ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた黄色の油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合９／１に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製した。精製された油状物質を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、極めて吸湿性の白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：５９〜６１℃。
【０１１３】
実施例１７：Ｎ−｛２−［２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル］エチル｝アセトアミド塩酸塩
実施例４で得られた化合物（１．０３g）及び炭酸カリウム（１．２５g）を、アセトン５０mlに懸濁させた。その溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで臭化メチルシクロプロパン（０．３６ml）をその溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、回収された溶液を蒸発させた。残さを水に採取し、水相をエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残さを、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶出液：割合９／１に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン）により精製した。精製された油状物質を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、吸湿性の白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：＜５０℃。
【０１１４】
実施例１８：Ｎ−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）メチル］アセトアミド塩酸塩
調製例４で得られた化合物（０．７７g）及び炭酸カリウム（１．８g）を、１／１  ジクロロメタン／水混合物５０mlに溶解させた。その溶液に塩化アセチル（０．４７ml）を滴下にて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。相の分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をメタノールに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをＣａＣｌ2ガードを用いて２４時間攪拌した（脱保護時間）。その溶液を減圧下で蒸発させ、得られた沈殿物をアセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点：２４６〜２４８℃。
【０１１５】
薬理学的研究
実施例Ａ：急性毒性研究
各々マウス（２６±２グラム）８匹を含む群への経口投与の後、急性毒性を評価した。初日は定期的な間隔で動物を観察し、投与後２週間毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死を引き起こす用量）を評価したところ、本発明の化合物の低い毒性が証明された。
【０１１６】
実施例Ｂ：強制水泳試験
行動モデルである強制水泳試験において、本発明の化合物を試験した。装置は、水が充填されたプレキシグラス（Plexiglas）シリンダーであった。６分間のセッションで、動物を個々に試験した。各試験の開始時、動物をシリンダーの中央に置いた。不動時間を記録した。もがくのを止め、水面で不動状態のままとなり、水の外に頭部を維持する運動しかしない場合に、各動物を不動状態であると判定した。試験開始４０分前の投与の後、本発明の化合物は、不動時間を有意に短縮させ、このことから、本発明の化合物の抗抑うつ活性が証明された。特に、ｐｅｒ  ｏｓで２．５mg/kg投与された実施例９の化合物は、不動時間を１０２秒（対照）から５７秒へと短縮させた。ｐｅｒ  ｏｓで２５mg/kg投与された実施例３の化合物は、不動時間を１２９秒（対照）から６０秒へと短縮させた。
【０１１７】
実施例Ｃ：メラトニン受容体ＭＴ1及びＭＴ2との結合の研究
２−［125Ｉ］−ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして使用して、ＭＴ1又はＭＴ2受容体結合研究を実施した。保持された放射能を液体シンチレーションカウンターを使用して決定した。次いで、様々な試験化合物を使用して、三重に競合結合実験を実施した。ある範囲の異なる濃度を各化合物について試験した。その結果により、試験された化合物の結合親和性（Ｋｉ）を決定することができた。
【０１１８】
従って、本発明の化合物について見出されたＫｉ値は、受容体サブタイプＭＴ1又はＭＴ2のうちのいずれかとの結合を示し、これらの値は≦１０μMであった。特に、実施例９の化合物は、９．１２×１０-9MというＫｉ（ＭＴ1）及び２．１６×１０-9MというＫｉ（ＭＴ2）を有し；実施例３の化合物は、３．８×１０-9MというＫｉ（ＭＴ1）及び２．６×１０-9MというＫｉ（ＭＴ2）を有し；実施例１０の化合物は、４．２６×１０-9MというＫｉ（ＭＴ1）及び１．１４×１０-9MというＫｉ（ＭＴ2）を有する。
【０１１９】
実施例Ｄ：ラットの運動活性の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
昼／夜交替による生理学的、生化学的及び行動学的な概日リズムの大部分への影響におけるメラトニンの関与は、メラトニン作動性リガンドの研究のための薬理学的モデルが確立されることを可能にした。
【０１２０】
化合物の効果を、多数のパラメータに関して、特に、内因性概日時計の活性の信頼性の高い指標である運動活性の概日リズムに関して試験した。
【０１２１】
この研究においては、特定の実験モデル、即ち時間的隔離（temporal isolation）（恒暗条件）に置かれたラットに対する、そのような化合物の効果を評価した。
【０１２２】
実験プロトコル
１ヶ月齢のラットを、研究室に到着次第、明条件が２４時間当たり１２時間である明周期（ＬＤ１２：１２）に供した。
【０１２３】
２〜３週間の順応の後、運動活動の相を検出し、従ってnychthemeral（ＬＤ）又は概日（ＤＤ）リズムをモニタリングするため、記録システムに接続された車輪が取り付けられたケージにそれらを置いた。
【０１２４】
記録されたリズムが明周期ＬＤ１２：１２の安定なパターンを示すや否や、ラットを恒暗条件（ＤＤ）に置いた。
【０１２５】
２〜３週間後、フリーコース（内因性時計のものを反映するリズム）が明確に確立された時、試験すべき化合物を毎日ラットに投与した。
【０１２６】
観察は、活動のリズムの可視化によって行った：
−  活動のリズムに対する明リズムの影響
−  恒暗条件におけるリズムに対する影響の消失
−  化合物の毎日の投与による影響；一過性又は永続性の効果
【０１２７】
ソフトウェアパッケージは、以下のことを可能にした。
−  活動の期間及び強度、フリーコース中及び処置中の動物のリズムの期間を測定すること
−  スペクトル分析により、概日及び非概日（例えば、ウルトラディアン）成分の存在を証明すること
【０１２８】
結果
本発明の化合物は、明らかに、メラトニン作動性系を介して、概日リズムに対して強力な作用を及ぼすことが認められた。
【０１２９】
実施例Ｅ：明／暗ケージ試験
化合物の抗不安活性を明らかにすることができる行動モデルである明／暗ケージ試験において、本発明の化合物を試験した。
【０１３０】
装置は、プレキシグラスで覆われたポリビニル製ボックス２個を含む。ボックスの一方は、暗条件下にある。他方のボックスの上にはランプが置かれ、ボックスの中心におよそ４０００ルクスの光強度を与えている。透明なプラスチック製のトンネルが、明ボックスを暗ボックスから分離している。５分間のセッションで動物を個々に試験した。各ボックスの床は各セッション間に清浄化した。各試験の開始時、暗ボックスの方を向くように、マウスをトンネル内に置いた。照明されたボックスでマウスが過ごした時間及びトンネル通過回数を、暗ボックスへの最初の進入の後、記録した。
【０１３１】
試験開始３０分前の化合物の投与の後、本発明の化合物は、照明されたケージで過ごす時間及びトンネル通過回数を有意に増加させ、このことから、本発明の化合物の抗不安活性が証明された。
【０１３２】
実施例Ｆ：ラットの尾動脈に対する本発明の化合物の活性
本発明の化合物を、ラットの尾動脈においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。これらの血管内にはメラトニン作動性受容体が存在しており、従ってメラトニン作動性リガンド活性を研究するための適切な薬理学的モデルを提供する。受容体の刺激は、研究された動脈のセグメントに依って、血管収縮又は拡張のいずれかを誘導し得る。
【０１３３】
プロトコル
１ヶ月齢のラットを２〜３週間１２ｈ／１２ｈの明／暗周期に慣れさせた。
【０１３４】
屠殺後、尾動脈を単離し、高度に酸素化した培地中で維持した。次いで、その動脈の両端にカニューレを挿入し、適当な培地中で、器官チャンバー内に垂直に吊り、近位側の端部を介して灌流した。灌流流の圧変化が、化合物の血管収縮効果又は血管拡張効果の評価を可能にした。フェニレフリン（１μM）により予め収縮させたセグメントにおいて、化合物の活性を評価した。予め収縮させたセグメントへのある濃度の試験化合物の投与により、非累積的に濃度／応答曲線を決定した。観察された効果が平衡に達した時点で、培地を交換し、調製物を２０分間放置した後、同濃度のフェニレフリン及びさらなる濃度の試験化合物を添加した。
【０１３５】
結果
本発明の化合物は、フェニレフリンにより予め収縮させた尾動脈の直径を有意に修飾した。
【０１３６】
実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤
用量５mgのＮ−［２−（６−メトキシ−４−イソキノリニル）エチル］アセトアミド塩酸塩（実施例９）を各々含有している錠剤１０００錠・・・・・５g
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・２０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・２g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・２g
【外国語明細書】
1. Title of Invention
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2. Detailed Description of Invention
2004307492.tif 000052
2004307492.tif 000053
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2004307492.tif 000081
2004307492.tif 000082
1.Claims
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2004307492.tif 000084
2004307492.tif 000085
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2004307492.tif 000089
2004307492.tif 000090
2004307492.tif 000091
1. Abstract
2004307492.tif 000092
2. Representative Drawing
None