【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年4月18日(2012.4.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛軽減を提供する方法であって、
疼痛軽減を必要とする対象を同定する段階；および
対象における有意な疼痛軽減を提供するのに有効な量の式IIの化合物またはその塩を対象に投与する段階
を含む方法：
【化１】
2004537494.tif 000001
（式中、R1およびR2は互いに異なり、-Hまたは-OHを表し、かつRは（1）一つもしくは二つの炭素原子を有する置換もしくは無置換アルキル、または（2）-Hを表す）。
【請求項２】
Rが置換アルキルである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
Rが二つの炭素原子を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
Rがペプチド結合を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
Rがアミノ基を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
アミノ基が一級アミノ基である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
Rが-COCH2NH2である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
R1が-Hであり、かつR2が-OHである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
R1が-Hであり、かつR2が-OHである、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛がヘルペス後神経痛、幻肢もしくは切断端痛、糖尿病性神経障害、後天性免疫不全症候群神経障害、背痛、内臓痛、または慢性膵炎性神経障害である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
疼痛がオピオイド抵抗性である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
対象が哺乳類である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が全身投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が対象の疼痛部位に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
化合物がインプラントを介して投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
インプラントが化合物の遅延放出を提供する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が静脈内投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
投与量が体表面積1m2あたり約1ngから4mgである、請求項1に記載の方法。
【請求項２１】
投与量が患者体表面積1m2あたり約80ngから1mgである、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
投与量が体重1kgあたり約10mgから100mgである、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
投与量が体重1kgあたり約100mgである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が水溶液で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛が選択的に軽減される、請求項1に記載の方法。
【請求項２６】
神経障害性疼痛治療のための標的として、遺伝子またはその遺伝子によってコードされる被験ポリペプチドを査定する方法であって、
式IIの化合物またはその塩を被験ポリペプチドと接触させる段階；および
式IIの化合物またはその塩と被験ポリペプチドとの結合親和性を測定する段階を含む方法：
【化２】
2004537494.tif 000002
（式中：
各R基は独立にH、または1個から3個の独立のR3もしくはR4で置換された1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく；
各R3は独立に、いずれも1個〜3個の独立のR5で選択的に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
各R4は独立にハロゲン、酸素、硫黄、CF3、SR6、OR6、OC(O)R6、NR6R6、NR6R7、COOR6、C(O)R6、またはC(O)NR6R6であり；
各R5は独立にC1〜C10アルキル；ハロ；ハロアルキル；SR6；OR6；NR6R6；COOR6；NO2；CN；C(O)R6；C(O)NR6R6；OC(O)R6；S(O)2R6；S(O)2NR6R6；NR6C(O)NR6R6；NR6C(O)R6；NR6(COOR6）；NR6C(O)R8；NR6S(O)2NR6R6；NR6S(O)2R6；NR6S(O)2R8；またはR4もしくはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R6は独立にH、C1〜C10アルキル；C2〜C10アルケニル；C2〜C10アルキニル；C3〜C10シクロアルキル；R8；またはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R7は独立にCOOR9、C(O)NR9R9、S(O)2R9；またはS(O)2NR9R9であり；
各R8は独立にアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
各R9は独立にH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。
【請求項２７】
R1およびR2は互いに異なり、-Hまたは-OHを表し、かつRは（1）一つもしくは二つの炭素原子を有する置換もしくは無置換アルキル、または（2）-Hを表す、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
各Rは独立にH、または1個から3個の独立のR3もしくはR4で置換された1から2個の炭素原子を有するアルキル基であってもよい、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛軽減を提供する方法であって、
疼痛軽減を必要とする対象を同定する段階；および
対象における有意な疼痛軽減を提供するのに有効な量の式IIの化合物またはその塩を被験ポリペプチドと共に対象に投与する段階
を含む方法：
【化３】
2004537494.tif 000003
（式中
各R基は独立にH、または1個から3個の独立のR3もしくはR4で置換された1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく；
各R3は独立に、いずれも1個〜3個の独立のR5で選択的に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
各R4は独立にハロゲン、酸素、硫黄、CF3、SR6、OR6、OC(O)R6、NR6R6、NR6R7、COOR6、C(O)R6、またはC(O)NR6R6であり；
各R5は独立にC1〜C10アルキル；ハロ；ハロアルキル；SR6；OR6；NR6R6；COOR6；NO2；CN；C(O)R6；C(O)NR6R6；OC(O)R6；S(O)2R6；S(O)2NR6R6；NR6C(O)NR6R6；NR6C(O)R6；NR6(COOR6）；NR6C(O)R8；NR6S(O)2NR6R6；NR6S(O)2R6；NR6S(O)2R8；またはR4もしくはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R6は独立にH、C1〜C10アルキル；C2〜C10アルケニル；C2〜C10アルキニル；C3〜C10シクロアルキル；R8；またはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R7は独立にCOOR9、C(O)NR9R9、S(O)2R9；またはS(O)2NR9R9であり；
各R8は独立にアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
各R9は独立にH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。
【請求項３０】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
疼痛がヘルペス後神経痛、幻肢もしくは切断端痛、糖尿病性神経障害、後天性免疫不全症候群神経障害、背痛、内臓痛、または慢性膵炎性神経障害である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
疼痛がオピオイド抵抗性である、請求項29に記載の方法。
【請求項３３】
対象が哺乳類である、請求項29に記載の方法。
【請求項３４】
対象がヒトである、請求項29に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が全身投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が対象の疼痛部位に投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項３７】
化合物がインプラントを介して投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項３８】
インプラントが化合物の遅延放出を提供する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が静脈内投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項４０】
投与量が体表面積1m2あたり約1ngから4mgである、請求項29に記載の方法。
【請求項４１】
投与量が患者体表面積1m2あたり約80ngから1mgである、請求項29に記載の方法。
【請求項４２】
投与量が体重1kgあたり約10mgから100mgである、請求項29に記載の方法。
【請求項４３】
投与量が体重1kgあたり約100mgである、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
化合物が水溶液で投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項４５】
侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛が選択的に軽減される、請求項29に記載の方法。
【請求項４６】
疼痛仲介に関与する新規の遺伝子、受容体、またはペプチドを同定する方法であって、式IIの化合物またはその塩を組織に投与する段階、組織を採取する段階、および公知または新規の遺伝子、受容体、またはペプチドの効果について組織を評価する段階を含む方法：
【化４】
2004537494.tif 000004
（式中
各R基は独立にH、または1から3個の独立のR3もしくはR4で置換された1から5個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく；
各R3は独立に、いずれも1〜3個の独立のR5で選択的に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
各R4は独立にハロゲン、酸素、硫黄、CF3、SR6、OR6、OC(O)R6、NR6R6、NR6R7、COOR6、C(O)R6、またはC(O)NR6R6であり；
各R5は独立にC1〜C10アルキル；ハロ；ハロアルキル；SR6；OR6；NR6R6；COOR6；NO2；CN；C(O)R6；C(O)NR6R6；OC(O)R6；S(O)2R6；S(O)2NR6R6；NR6C(O)NR6R6；NR6C(O)R6；NR6(COOR6）；NR6C(O)R8；NR6S(O)2NR6R6；NR6S(O)2R6；NR6S(O)2R8；またはR4もしくはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R6は独立にH、C1〜C10アルキル；C2〜C10アルケニル；C2〜C10アルキニル；C3〜C10シクロアルキル；R8；またはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R7は独立にCOOR9、C(O)NR9R9、S(O)2R9；またはS(O)2NR9R9であり；
各R8は独立にアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
各R9は独立にH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。
【請求項４７】
潜在的な疼痛薬の効力を査定する方法であって、被験化合物および式IIの化合物を、被験化合物および式IIの化合物の有効性の尺度または査定を提供する対象または媒体に供することにより、式IIの化合物またはその塩に対して被験化合物を評価する段階を含む方法：
【化５】
2004537494.tif 000005
（式中
各R基は独立にH、または1から3個の独立のR3もしくはR4で置換された1から5個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく；
各R3は独立に、いずれも1〜3個の独立のR5で選択的に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
各R4は独立にハロゲン、酸素、硫黄、CF3、SR6、OR6、OC(O)R6、NR6R6、NR6R7、COOR6、C(O)R6、またはC(O)NR6R6であり；
各R5は独立にC1〜C10アルキル；ハロ；ハロアルキル；SR6；OR6；NR6R6；COOR6；NO2；CN；C(O)R6；C(O)NR6R6；OC(O)R6；S(O)2R6；S(O)2NR6R6；NR6C(O)NR6R6；NR6C(O)R6；NR6(COOR6）；NR6C(O)R8；NR6S(O)2NR6R6；NR6S(O)2R6；NR6S(O)2R8；またはR4もしくはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R6は独立にH、C1〜C10アルキル；C2〜C10アルケニル；C2〜C10アルキニル；C3〜C10シクロアルキル；R8；またはR8で置換されたC1〜C10アルキルであり；
各R7は独立にCOOR9、C(O)NR9R9、S(O)2R9；またはS(O)2NR9R9であり；
各R8は独立にアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
各R9は独立にH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
したがって、本発明は、疼痛軽減を必要とする対象（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、またはウマなどの哺乳類）を同定すること；および対象における著しい疼痛軽減を提供するのに有効な式IIの化合物の一定量を対象に投与することにより、疼痛軽減を提供する方法を特徴とする。
【化７】
2004537494.tif 000006
R1およびR2は互いに異なり、-Hまたは-OHを表し、かつRは（1）一つもしくは二つの炭素原子（すなわち、二つ以下の炭素原子）を有する置換もしくは無置換アルキル、または（2）-Hを表す。例えば、Rはアミノ基（例えば、一級アミノ基）、カルボニル基または両方を含みうる。Rが-COCH2NH2であり、R1が-Hであり、かつR2が-OHである場合、化合物は4’-N-グリシルスピカマイシンアミノヌクレオシド（SAN-Gly）として公知である。Rが-Hである場合、化合物はSANとして公知である。例えば、カミショウハラ（Kamishohara）ら、Oncology Res. 6：383〜390、1994を参照されたい。式IIの化合物の塩も、本発明の方法において用いることができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本発明によって企図される置換基および変量の組み合わせは、結果として安定な化合物を形成するものだけである。本明細書において用いられる「安定な」なる用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書において詳述される目的（例えば、対象への治療的もしくは予防的投与、または防腐薬、創傷包帯含浸、滅菌剤、もしくは消毒剤への適用）のために有用たるに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
「疼痛軽減を必要とする対象」は、必ずしも現在疼痛を経験しているわけではなく、「疼痛軽減」は100％未満の疼痛低減を含む。例えば、本発明は、いかなる原因による神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、幻肢痛または切断端痛、糖尿病性神経障害、後天性免疫不全症候群神経障害、背痛、および内臓痛（例えば慢性膵炎）に対しても、ヒト患者、イヌ、ネコ、またはウマを含む哺乳類を治療するために用いることができる。「神経障害性疼痛」とは、末梢神経系への損傷または末梢神経系の障害によって生じる疼痛を意味する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
本発明はさらに、選択的に急性侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛を選択的に阻害、治療、または予防する方法であって、疼痛軽減を必要とする対象を同定する段階、および式IIのものを含む、本明細書に示されている任意の式の化合物（または組成物）を投与する段階を含む方法に関する。もう一つの局面において、その方法は選択的に侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛を選択的に阻害、治療、または予防することを含み、疼痛軽減を必要とする対象を同定する段階、および本明細書に示されている任意の式の化合物（または組成物）を投与する段階を含む。これらの方法の一つの局面において、選択的にとは、侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛をより強く阻害することを意味する。これらの方法のもう一つの局面において、選択的にとは、1999年5月18日発行のボルスーク（Borsook）ら、米国特許第5,905,069号（およびその中で引用されている参考文献）、およびアブディ（Abdi）ら、Anesth. Analg. 91、955〜999（2000）に記載のものを含む、標準疼痛モデルによって決定されるとおり、侵害受容性疼痛よりも神経障害性疼痛を少なくとも50％強く（例えば、>100％強く、>200％強く、500％強く）阻害することを意味する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明はさらに、疼痛薬として可能性があるもの（例えば、ペプチド、化学的実体、小分子）の効力を査定する方法にも関する。本明細書における式の化合物は神経障害性疼痛の仲介において有効であるため、これらは新しい疼痛薬として可能性があるものを査定することができる「標準」としても有用である。そのような方法は、被験化合物（例えば、疼痛薬として可能性があるもの）および式IIの化合物を含む本明細書における任意の式の化合物（すなわち標準）を、被験化合物および本明細書における任意の式の化合物の、疼痛仲介または疼痛の機構調節における有効性の尺度または査定を提供する対象または媒体（例えば、患者、動物モデル、細胞培養、インビトロアッセイ法）に供することにより、被験化合物を本明細書における任意の式の化合物に対して評価する段階を含む。この方法は、被験化合物の疼痛薬としての有効性を査定するために、化合物試験の結果を評価する段階をさらに含んでいてもよい。これらの方法における化合物の有効性の測定または査定は、当技術分野において公知で、かつ容易に利用可能な任意の数の適当な技術およびプロトコルによって実施することができる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
本発明は、疼痛仲介に関与する新しい遺伝子、受容体、またはペプチドを同定する方法にも関する。これらの方法は、式IIの化合物を含む、本明細書における任意の式の化合物によって引き出される、疼痛仲介に関与する効果を含む代謝効果を調べるための、これらの化合物の使用を含む。そのような方法は、本明細書における任意の式の化合物を、対象または媒体（例えば、患者、動物モデル、細胞培養、インビトロアッセイ法、組織）に投与する段階、対象または媒体から組織（例えば、背根神経節、神経組織、脊髄組織、または中枢神経系（CNS）組織）を採取する段階、および公知または新規の遺伝子、受容体、またはペプチドの効果について組織を評価する（例えば、誘導、抑制、間接的応答、マーカー産生を同定および／または定量する）段階を含む。公知または新規の遺伝子、受容体、またはペプチドは、疼痛を仲介する新しい薬物のための興味深い標的であり、新しい疼痛仲介、治療、または予防法のための新しい情報および新規な標的を提供する。これらの方法における評価は、遺伝子、受容体、またはペプチドを測定、検出、および同定するための、当技術分野において公知で、かつ容易に利用可能な任意の数の適当な技術およびプロトコルを用いて実施することができる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
詳細な説明
本発明は、対象に疼痛を低減または予防するのに十分な量の水溶性スピカマイシン誘導体（式II）を投与することにより、疼痛を低減または予防する方法に関する。したがって、本発明の化合物は、任意の適当な経路、例えば、静脈内、動脈内、局所、鼻腔内、吸入により肺内、腹腔内、胸膜内、経口、皮下、筋肉内、舌下、表皮内、腟内、または直腸内により投与することができる。化合物は液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏、またはクリーム剤として調合することができる。溶媒（例えば、水または生理食塩水）、可溶化剤（例えば、エタノール、ポリソルベート、またはクレモフォア EL7（Cremophor EL7：登録商標）、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、賦形剤（例えば、乳糖、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、麦芽糖、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、または炭酸カルシウム）、結合剤、（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはアラビアガム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、または硬化油）、または安定化剤（例えば、乳糖、マンニトール、麦芽糖、ポリソルベート、マクロゲル、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）などの様々な添加剤をこれらの調合物に加えることもできる。適当であれば、下記の化合物も加えることができる：グリセリン、ジメチルアセトアミド、乳酸ナトリウム、界面活性剤、または水酸化ナトリウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、重炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、もしくはトリスアミノメタンなどの塩基性物質。前述のとおり、式IIの化合物を含む薬学的調合物に有機溶媒（例えば、エタノール）は必要ではない。しかし、疎水性材料（例えば、第二の鎮痛剤）が調合物に含まれる場合、または調合物の薬物動態特性を調節すべき場合には、前掲の可溶化剤および有機物質を用いることができる。液剤、錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤などの薬学的調製物を、これらの成分などと共に形成することができる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
本発明の化合物の用量は、動物実験の結果および様々な条件を考慮して決定される。例えば、いかなる疼痛軽減候補化合物も、下記の実施例に記載の動物モデルで試験することができる。より具体的な用量は明らかに、投与法や、年令、体重、性別、感受性、摂取した食事、投与間隔、組み合わせて投与された薬剤、ならびに疼痛の原因、重症度、および程度などの対象の条件に応じて変動する。所与の条件下での最適用量および投与頻度は、前述の指針に基づいて、医療専門家の適当な用量試験によって決定しなければならない。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
オピオイド薬物に抵抗性の無能化疼痛を有する患者に対し、非外科的代替法はほとんどない。本発明の方法は、そのような患者に代替の水溶性疼痛軽減剤を提供する。水溶性が高くなれば、対象に経口投与した場合に、全身循環への吸収が高まり、それによって薬物の生物学的利用能が高まりうる。