【手続補正書】
【提出日】平成23年11月15日(2011.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2011504489.tif 000001
［式中、
Ｘは、９位を介して結合した式Ｉａのアデニン残基：
【化２】
2011504489.tif 000002
であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ヒドロカルビル、Ｓ−ヒドロカルビル、ＮＲ４Ｒ５、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであるか、或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであるか、
或いは、Ｘは、１位を介して結合した式Ｉｂのウラシル残基：
【化３】
2011504489.tif 000003
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ヒドロカルビル、Ｓ−ヒドロカルビル、ＮＲ８Ｒ９、ヘテロアリール、非置換ヒドロカルビル、又はハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９若しくはヘテロアリールで置換されているヒドロカルビルであり、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであるか、或いはＲ８及びＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記追加の窒素は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルによって置換されているアルキルで置換されており、
Ｒ７はＯ又はＳであり、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立に、Ｏ−又はＢＨ３−であり、
Ｗ１は、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｈａｌ）２又はＮＨであり、
Ｗ２は、ＣＨ２、Ｃ（Ｈａｌ）２又はＮＨであり、
ここで、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはＦ又はＣｌであり、
ｎは０又は１であり、
ｍは３又は４であり、
Ｂ＋は、薬学的に許容されるカチオンを表す］
（但し、ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がそれぞれＯ−であり、Ｗ２がＣＨ２又はＮＨである化合物；ｎが１であり、Ｚ１〜Ｚ３がそれぞれＯ−である化合物；及びさらに以下の化合物（ｉ）−（ｉｉｉ）：
（ｉ）アデノシン−５’−ジクロロメタン−二ホスホン酸塩のトリス（トリエチルアンモニウム）塩（Ｘがアデニン残基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり；ＹがＯＨであり；ｎが０であり；Ｚ１及びＺ３が、それぞれＯ−であり；Ｗ２がＣＣｌ２であり；Ｂがトリエチルアンモニウムであり；並びにｍが３である化合物）、
（ｉｉ）アデノシン−５’−フルオロメタン−二ホスホン酸塩のトリス（テトラ−ｎ−ブチル）又はアンモニウム塩（Ｘがアデニン残基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり；ＹがＯＨであり；ｎが０であり；Ｚ１及びＺ３が、それぞれＯ−であり；Ｗ２が、ＣＦ２であり；Ｂがテトラ−ｎ−ブチル又はアンモニウムであり；並びにｍが３である化合物）、
（ｉｉｉ）２’−デオキシアデノシン−５’−フルオロメタン−二ホスホン酸塩のトリス（テトラ−ｎ−ブチル）又はアンモニウム塩（Ｘがアデニン残基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり；ＹがＨであり；ｎが０であり；Ｚ１及びＺ３が、それぞれＯ−であり；Ｗ２が、ＣＦ２であり；Ｂがテトラ−ｎ−ブチル又はアンモニウムであり；並びにｍが３である化合物）
を除く）
並びにそのジアステレオ異性体。
【請求項２】
ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯであるか、又はｎが０であり、Ｚ１及びＺ３の少なくとも一方がＢＨ３−であるか、又はｎが１であり、Ｚ１〜Ｚ３の少なくとも１つがＢＨ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）ｎが０であり、
唯１個のボラノ基を
位置αに含む、すなわち、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２がＯ−である；
若しくは位置βに含む、すなわち、Ｚ３がＢＨ３−であり、Ｚ１がＯ−である；
又は２個のボラノ基を位置α、βに含む、すなわち、Ｚ１及びＺ３がＢＨ３−である、
又は
（ｉｉ）ｎが１であり、
唯１個のボラノ基を
位置αに含む、すなわち、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−である；
位置βに含む、すなわち、Ｚ３がＢＨ３−であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−である；
若しくは位置γに含む、すなわち、Ｚ３がＢＨ３−であり、Ｚ１及びＺ２がＯ−である；
又は、２個のボラノ基を
位置α及びβに含む、すなわち、Ｚ１及びＺ２がＢＨ３−であり、Ｚ３がＯ−である；
位置α及びγに含む、すなわち、Ｚ１及びＺ３がＢＨ３−であり、Ｚ２がＯ−である；
若しくは位置β及びγに含む、すなわち、Ｚ２及びＺ３がＢＨ３−であり、Ｚ１がＯ−である；
或いは、３個のボラノ基を
位置α、β及びγに含む、すなわち、Ｚ１〜Ｚ３がＢＨ３−である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ヒドロカルビル又はＳ−ヒドロカルビルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであり、ＹがＯＨであり、
（ｉ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２が、ＣＨ２、ＣＦ２又はＣＣｌ２である、又は
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＦ２又はＣＣｌ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１がＨ又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであるか、或いはＲ４及びＲ５が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであり、ＹがＯＨであり、
（ｉ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２が、ＣＨ２、ＣＦ２又はＣＣｌ２である、又は
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＦ２又はＣＣｌ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ｉ）Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、ＹがＯＨであり、ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＨ２である（化合物３）、
（ｉｉ）Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１がＳＭｅであり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、ＹがＯＨであり、ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＨ２である（化合物４）、
（ｉｉｉ）Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１がＳＭｅであり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、ＹがＯＨであり、ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＣｌ２又はＣＦ２である（それぞれ化合物２１及び２２）、又は
（ｉｖ）Ｘがアデニン残基であり、ここで、Ｒ１がＳＭｅであり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、ＹがＯＨであり、ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＣｌ２又はＣＦ２である（それぞれ化合物１７及び１８）、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
半分取逆相Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕカラム（Ｃ−１８  １１０Ａ、２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）及び定組成溶離［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ７：ＭｅＯＨ、８５：１５］を流速５ｍｌ／分で使用して、ジアステレオ異性体の混合物から分離した際に、５．５７分の保持時間（Ｒｔ）を有する異性体であることを特徴とする（化合物４Ｂ）、請求項６の（ｉｉ）に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがウラシル残基であり、ここで、Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−ヒドロカルビル又はＳ−ヒドロカルビルであり、Ｒ７がＯ又はＳであり、ＹがＯＨであり、
（ｉ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２が、ＣＨ２、ＣＦ２又はＣＣｌ２である、又は
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＦ２又はＣＣｌ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがウラシル残基であり、ここで、Ｒ６がＨ又はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立に、Ｈ又はヒドロカルビルであるか、或いはＲ８及びＲ９が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する飽和又は不飽和複素環を形成し、Ｒ７がＯ又はＳであり、ＹがＯＨであり、
（ｉ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２が、ＣＨ２、ＣＦ２又はＣＣｌ２である、又は
（ｉｉ）ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＦ２又はＣＣｌ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、アルカリ金属のカチオン、ＮＨ４＋、式Ｒ４Ｎ＋の有機カチオン［式中、Ｒの各１個は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２２、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、カチオン性脂質又はカチオン性脂質の混合物である、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、Ｐ２Ｙ受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療用の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｐ２Ｙ受容体によって調節される疾患又は障害が２型糖尿病である、あるいは疼痛管理用である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式Ｉの化合物
［式中、Ｘはアデニン残基であり、ここで、Ｒ１はＳＭｅであり、Ｒ２及びＲ３はＨであり、ＹはＯＨであり、
（ｉ）ｎが１であり、Ｚ１〜Ｚ３はＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＨ２である（化合物２）、
（ｉｉ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＨ２であり、
半分取逆相Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕカラム（Ｃ−１８  １１０Ａ、２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）及び定組成溶離［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ７：ＭｅＯＨ、８５：１５］を流速５ｍｌ／分で使用して、ジアステレオ異性体の混合物から分離した際に、５．５７分の保持時間（Ｒｔ）を有する異性体であることを特徴とする（化合物４Ｂ）、
（ｉｉｉ）ｎが０であり、Ｚ１及びＺ３がＯ−であり、Ｗ２がＣＣｌ２又はＣＦ２である（それぞれ化合物１７及び１８）、又は
（ｉｖ）ｎが１であり、Ｚ１がＢＨ３−であり、Ｚ２及びＺ３がＯ−であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＣＣｌ２である（化合物２１）］を含む、
請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び以下の式の化合物１９又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物：
【化４】
2011504489.tif 000004
[式中、Ｂ＋は、薬学的に許容されるカチオンを表す]。
【請求項１６】
前記化合物が半分取逆相Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕカラム（Ｃ−１８  １１０Ａ、２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）及び定組成溶離［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ７：アセトニトリル、８８：１２］を流速１ｍｌ／分で使用して、ジアステレオ異性体の混合物から分離した際に、８．０７３分の保持時間（Ｒｔ）を有する異性体であることを特徴とする（化合物１９Ａ）、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｐ２Ｙ受容体によって調節される疾患、障害又は状態の治療用の、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
２型糖尿病治療用又は疼痛管理用の、請求項１７に記載の医薬組成物。