【手続補正書】
【提出日】平成25年12月6日(2013.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：
【化６５】
2013520519.tif 000001
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５またはＬ１−ＣＮであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｄの化合物：
【化６９】
2013520519.tif 000002
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
【化７０】
2013520519.tif 000003
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
【化７１】
2013520519.tif 000004
を生成するステップ
を含むプロセス。
【請求項２】
式Ａの化合物：
【化６６】
2013520519.tif 000005
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
【化６７】
2013520519.tif 000006
と反応させて式Ｃの化合物：
【化６８】
2013520519.tif 000007
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
【化６９】
2013520519.tif 000008
を生成するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルである、請求項１に記載のプロセス
【請求項５】
Ｙ１およびＹ２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環またはシクロペンチル環を形成している、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｌ１が単結合である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
【化８８】
2013520519.tif 000009
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７はＣ−ＣＯＯＨであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：
【化８９】
2013520519.tif 000010
を式Ｂの化合物：
【化９０】
2013520519.tif 000011
と反応させて式Ｃａの化合物：
【化９１】
2013520519.tif 000012
を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：
【化９２】
2013520519.tif 000013
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
【化９３】
2013520519.tif 000014
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
【化９４】
2013520519.tif 000015
を生成するステップ
を含むプロセス。
【請求項１３】
ＸがＳである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ２がＦである、請求項１２に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
他の実施形態では、本明細書で説明する化合物のいずれかの医薬組成物は本発明によって包含される。したがって、本発明は、本明細書で説明する化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻、局所または経直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：
【化６５】
2013520519.tif 000016
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５またはＬ１−ＣＮであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
【化６６】
2013520519.tif 000017
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
【化６７】
2013520519.tif 000018
と反応させて式Ｃの化合物：
【化６８】
2013520519.tif 000019
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
【化６９】
2013520519.tif 000020
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
【化７０】
2013520519.tif 000021
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
【化７１】
2013520519.tif 000022
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目２）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
【化７２】
2013520519.tif 000023
（式中、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｉ，２−Ｉの化合物：
【化７３】
2013520519.tif 000024
（式中、Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される）
を加水分解するステップを含むプロセス。
（項目３）
前記加水分解を濃ＨＣｌの存在下で実施する、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解を８０〜１４０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解を１２０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目６）
前記加水分解を１０〜６０時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目７）
前記加水分解を４８時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目８）
ＸがＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
ＸがＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：
【化７４】
2013520519.tif 000025
（式中、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５またはＬ１−ＣＮであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
【化７５】
2013520519.tif 000026
を式Ｂの化合物：
【化７６】
2013520519.tif 000027
と反応させて式Ｃの化合物：
【化７７】
2013520519.tif 000028
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
【化７８】
2013520519.tif 000029
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式Ｆの化合物：
【化７９】
2013520519.tif 000030
と反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
【化８０】
2013520519.tif 000031
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１１）
式（Ｉ）の化合物：
【化８１】
2013520519.tif 000032
（式中、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５またはＬ１−ＣＮであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
【化８２】
2013520519.tif 000033
を式Ｂの化合物：
【化８３】
2013520519.tif 000034
と反応させて式Ｃの化合物：
【化８４】
2013520519.tif 000035
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：
【化８５】
2013520519.tif 000036
と反応させて式Ｇの化合物：
【化８６】
2013520519.tif 000037
を生成するステップと、
前記式Ｇの化合物をチオホスゲンと反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
【化８７】
2013520519.tif 000038
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１２）
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｙ１およびＹ２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１４）
Ｙ１およびＹ２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｌ１が単結合である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
Ｌ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
Ｌ１が単結合であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１８）
Ｌ１が単結合であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ２がＦである、項目１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２０）
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ２がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２１）
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、Ｒ２がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
式Ｃの化合物を生成するための式Ａの化合物と式Ｂの化合物の前記反応を、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量の触媒量の塩化銅（Ｉ）および使用される塩化銅（Ｉ）の量とほぼ等量のアセチルシクロヘキサノンの存在下で実施する、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
式Ｉの化合物を生成するための式Ｄの化合物と式Ｆの化合物の前記反応を、ＤＭＳＯ中で実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップを、前記式Ｃの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記アルキルハライドがヨウ化メチルである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記アルキル化を無機塩基の存在下で実施する、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記無機塩基が炭酸カリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップの後、反応混合物に水を加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させることによって前記式Ｄの化合物を単離する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
約１０〜１８倍体積の水を１時間かけて反応混合物に加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させる、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式Ｄの化合物を水に再懸濁または再スラリー化し、続いて前記式Ｄの化合物を再単離する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
再単離後に前記式Ｄの化合物を乾燥する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３３）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下であり、前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３５）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
【化８８】
2013520519.tif 000039
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７はＬ１−ＣＯＯＨであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：
【化８９】
2013520519.tif 000040
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
【化９０】
2013520519.tif 000041
と反応させて式Ｃａの化合物：
【化９１】
2013520519.tif 000042
を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：
【化９２】
2013520519.tif 000043
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
【化９３】
2013520519.tif 000044
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
【化９４】
2013520519.tif 000045
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目３６）
ＸがＳである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
ＸがＯである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３８）
Ｌ１が単結合であり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
（項目３９）
Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ２がＦである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。