【手続補正書】
【提出日】平成26年6月26日(2014.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意のその立体異性体を含めた、式（Ｉ）
【化４２】
2013529687.tif 000001
の化合物を合成する方法であって、
ここで、
Ｒ１は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、０〜８であり；
ｘは、０〜３であり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
該方法は、
式（ＩＩ）
【化４３】
2013529687.tif 000002
の化合物と式（ＩＩＩ）
【化４４】
2013529687.tif 000003
の化合物とを
（ａ）約１１５℃よりも高い沸点の液体ヒドロキシル溶媒における化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の溶液；
（ｂ）約０．４Ｍ以上の濃度において存在する該式（ＩＩ）の化合物；
（ｃ）該式（ＩＩ）の化合物の濃度よりも約１０％高い濃度において存在する該式（ＩＩＩ）の化合物；
（ｄ）約１００℃を超える温度；
（ｅ）少なくとも約４８時間の持続時間；
（ｆ）添加された塩基が存在しない；
（ｇ）遷移金属触媒が存在しない；
を含む条件下で接触させ、
続いて、該ヒドロキシル溶媒を周囲温度まで冷却後、該溶媒に炭化水素を加えることによって該式（Ｉ）の化合物を沈殿させ、次に沈殿させた該化合物を回収するステップを含む、
方法。
【請求項２】
前記ヒドロキシル溶媒が、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、またはエトキシエタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシル溶媒がｎ−ブタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物の前記濃度が約０．５Ｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記温度が約１６６℃〜約１１８℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式
【化４５】
2013529687.tif 000004
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式
【化４６】
2013529687.tif 000005
の化合物であって、ここでＲ５は、メチルであるか、
または、式
【化４７】
2013529687.tif 000006
の化合物である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式
【化４８】
2013529687.tif 000007
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物の精製をさらに含む、請求項１に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）第一に、該式（Ｉ）の化合物を水性塩基および水非混和性有機溶媒に溶解させ、該水性塩基と該水非混和性有機溶媒との間で分配し、次に、該水非混和性有機溶媒中で該式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を分離するステップ；
（ｂ）次に、シリカゲル、および必要に応じて無水硫酸マグネシウム、および必要に応じて活性炭を該溶液に加え、次に固体物質を該溶媒から分離して、遊離塩基の精製された溶液を提供するステップ；
（ｃ）次に、該精製された溶液に炭化水素を加えて、該遊離塩基を沈殿させるステップ；および
（ｄ）次に、該式（Ｉ）の化合物の沈殿した該遊離塩基を回収するステップ
を含む、
方法。
【請求項１３】
前記水性塩基が水性カーボネートを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カーボネートが炭酸カリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水非混和性溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、または任意のそれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記固体物質を分離するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記遊離塩基を回収するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記遊離塩基が、
式
【化４９】
2013529687.tif 000008
の化合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）前記遊離塩基の第一アルコール性溶液と塩化水素の第二アルコール性溶液とを接触させるステップ、次に
（ｂ）炭化水素を加えて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈殿させるステップ；次に
（ｃ）該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ
を含むプロセスによって、該式（Ｉ）の化合物の該遊離塩基をその塩酸塩に変換するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一アルコール性溶液がエタノール中にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二アルコール性溶液がイソプロパノール中にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物の前記塩酸塩が一塩酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ後、次に該化合物を１，４−ジオキサンから再結晶させるステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が、少なくとも９９％の純度のものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
再結晶収率が、少なくとも約８５％である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の収率が、少なくとも約７０％である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の純度が、少なくとも約９７％である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
式
【化５０】
2013529687.tif 000009
の化合物が、少なくとも約６０％の総収率および少なくとも約９９％の純度において得られる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
式（ＩＩ）
【化５１】
2013529687.tif 000010
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
該方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
【化５２】
2013529687.tif 000011
の化合物と式（Ｖ）
【化５３】
2013529687.tif 000012
の化合物とを
（ａ）約０．５ｗｔ％以下のＰｄ２（ｄｂａ）３；
（ｂ）約１．５ｗｔ％以下のキサントホス；
（ｃ）約１．１モル当量以下のＣｓ２ＣＯ３；
（ｄ）約０．５Ｍ以上の該式（ＩＶ）の化合物の濃度；
（ｅ）約０．５Ｍ以上の該式（Ｖ）の化合物の濃度；
（ｆ）約２日間〜約３日間の持続期間
を含む条件下で、エーテル性溶媒中で約８０℃にて接触させるステップを含む、
方法。
【請求項３４】
前記エーテル性溶媒が、１，４−ジオキサンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
約２日間〜約３日間の持続期間にわたる加熱後に、
（ａ）前記エーテル性溶媒を濾過するステップ；次に
（ｂ）濾液を水非混和性溶媒で洗浄して、濾過した溶液を提供するステップ；次に
（ｃ）該濾過した溶液を水性塩基で洗浄するステップ；次に
（ｄ）該溶液の体積を約９０％減らすステップ；次に
（ｅ）炭化水素を加えて、前記式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ
を含む、該式（ＩＩ）の化合物を回収するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記水非混和性溶媒が、酢酸エチルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記水性塩基が水性カーボネートまたは水性ビカーボネートである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記式（ＩＶ）の化合物が、
【化５４】
2013529687.tif 000013
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記式（Ｖ）の化合物が
【化５５】
2013529687.tif 000014
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記式（ＩＩ）の化合物の純度が、少なくとも約９９％である、請求項３３または３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記式（ＩＩ）の化合物の収率が、少なくとも約９０％である、請求項３３または３５に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１、１２、２２、または３３のいずれかに記載の方法を含む方法によって調製される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
式
【化５６】
2013529687.tif 000015
の請求項４３に記載の化合物または前記その薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
前記薬学的に受容可能な塩が塩酸塩である、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置のための医薬の調製における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４７】
患者における炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎を処置するための組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含み、該組成物は、有益な作用を該患者に提供するための頻度および持続時間で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化５７】
2013529687.tif 000016
【化５８】
2013529687.tif 000017
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎を処置するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
種々の実施形態において、本発明は、炎症性応答もしくは免疫応答に関与する異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、種々の形態の関節炎（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）など）の処置の方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
任意のその立体異性体を含めた、式（Ｉ）
【化４２】
2013529687.tif 000018
の化合物を合成する方法であって、
ここで、
Ｒ１は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、０〜８であり；
ｘは、０〜３であり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
該方法は、
式（ＩＩ）
【化４３】
2013529687.tif 000019
の化合物と式（ＩＩＩ）
【化４４】
2013529687.tif 000020
の化合物とを
（ａ）約１１５℃よりも高い沸点の液体ヒドロキシル溶媒における化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の溶液；
（ｂ）約０．４Ｍ以上の濃度において存在する該式（ＩＩ）の化合物；
（ｃ）該式（ＩＩ）の化合物の濃度よりも約１０％高い濃度において存在する該式（ＩＩＩ）の化合物；
（ｄ）約１００℃を超える温度；
（ｅ）少なくとも約４８時間の持続時間；
（ｆ）添加された塩基が存在しない；
（ｇ）遷移金属触媒が存在しない；
を含む条件下で接触させ、
続いて、該ヒドロキシル溶媒を周囲温度まで冷却後、該溶媒に炭化水素を加えることによって該式（Ｉ）の化合物を沈殿させ、次に沈殿させた該化合物を回収するステップを含む、
方法。
（項目２）
前記ヒドロキシル溶媒が、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、またはエトキシエタノールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ヒドロキシル溶媒がｎ−ブタノールである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式（ＩＩ）の化合物の前記濃度が約０．５Ｍである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記温度が約１６６℃〜約１１８℃である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記炭化水素がヘプタンである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７５％である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式
【化４５】
2013529687.tif 000021
の化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記式（ＩＩ）の化合物が、式
【化４６】
2013529687.tif 000022
の化合物であって、ここでＲ５は、メチルであるか、
または、式
【化４７】
2013529687.tif 000023
の化合物である、
項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式
【化４８】
2013529687.tif 000024
の化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物の精製をさらに含む、項目１に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）第一に、該式（Ｉ）の化合物を水性塩基および水非混和性有機溶媒に溶解させ、該水性塩基と該水非混和性有機溶媒との間で分配し、次に、該水非混和性有機溶媒中で該式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を分離するステップ；
（ｂ）次に、シリカゲル、および必要に応じて無水硫酸マグネシウム、および必要に応じて活性炭を該溶液に加え、次に固体物質を該溶媒から分離して、遊離塩基の精製された溶液を提供するステップ；
（ｃ）次に、該精製された溶液に炭化水素を加えて、該遊離塩基を沈殿させるステップ；および
（ｄ）次に、該式（Ｉ）の化合物の沈殿した該遊離塩基を回収するステップ
を含む、
方法。
（項目１３）
前記水性塩基が水性カーボネートを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記カーボネートが炭酸カリウムである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記水非混和性溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、または任意のそれらの混合物である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記固体物質を分離するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記炭化水素がヘプタンである、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記遊離塩基を回収するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記遊離塩基が、
式
【化４９】
2013529687.tif 000025
の化合物である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７０％である、項目１２に記載の方法。
（項目２１）
前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、項目１２に記載の方法。
（項目２２）
（ａ）前記遊離塩基の第一アルコール性溶液と塩化水素の第二アルコール性溶液とを接触させるステップ、次に
（ｂ）炭化水素を加えて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈殿させるステップ；次に
（ｃ）該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ
を含むプロセスによって、該式（Ｉ）の化合物の該遊離塩基をその塩酸塩に変換するステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目２３）
前記第一アルコール性溶液がエタノール中にある、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第二アルコール性溶液がイソプロパノール中にある、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記炭化水素がヘプタンである、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記式（Ｉ）の化合物の前記塩酸塩が一塩酸塩である、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ後、次に該化合物を１，４−ジオキサンから再結晶させるステップをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が、少なくとも９９％の純度のものである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
再結晶収率が、少なくとも約８５％である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
式（Ｉ）の塩酸塩の収率が、少なくとも約７０％である、項目２２に記載の方法。
（項目３１）
前記式（Ｉ）の塩酸塩の純度が、少なくとも約９７％である、項目２２に記載の方法。
（項目３２）
式
【化５０】
2013529687.tif 000026
の化合物が、少なくとも約６０％の総収率および少なくとも約９９％の純度において得られる、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
式（ＩＩ）
【化５１】
2013529687.tif 000027
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
該方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
【化５２】
2013529687.tif 000028
の化合物と式（Ｖ）
【化５３】
2013529687.tif 000029
の化合物とを
（ａ）約０．５ｗｔ％以下のＰｄ２（ｄｂａ）３；
（ｂ）約１．５ｗｔ％以下のキサントホス；
（ｃ）約１．１モル当量以下のＣｓ２ＣＯ３；
（ｄ）約０．５Ｍ以上の該式（ＩＶ）の化合物の濃度；
（ｅ）約０．５Ｍ以上の該式（Ｖ）の化合物の濃度；
（ｆ）約２日間〜約３日間の持続期間
を含む条件下で、エーテル性溶媒中で約８０℃にて接触させるステップを含む、
方法。
（項目３４）
前記エーテル性溶媒が、１，４−ジオキサンである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
約２日間〜約３日間の持続期間にわたる加熱後に、
（ａ）前記エーテル性溶媒を濾過するステップ；次に
（ｂ）濾液を水非混和性溶媒で洗浄して、濾過した溶液を提供するステップ；次に
（ｃ）該濾過した溶液を水性塩基で洗浄するステップ；次に
（ｄ）該溶液の体積を約９０％減らすステップ；次に
（ｅ）炭化水素を加えて、前記式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ
を含む、該式（ＩＩ）の化合物を回収するステップをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記水非混和性溶媒が、酢酸エチルである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記水性塩基が水性カーボネートまたは水性ビカーボネートである、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記炭化水素がヘプタンである、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記式（ＩＶ）の化合物が、
【化５４】
2013529687.tif 000030
である、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
前記式（Ｖ）の化合物が
【化５５】
2013529687.tif 000031
である、項目３３に記載の方法。
（項目４１）
前記式（ＩＩ）の化合物の純度が、少なくとも約９９％である、項目３３または３５に記載の方法。
（項目４２）
前記式（ＩＩ）の化合物の収率が、少なくとも約９０％である、項目３３または３５に記載の方法。
（項目４３）
項目１、１２、２２、または３３のいずれかに記載の方法を含む方法によって調製される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
式
【化５６】
2013529687.tif 000032
の項目４３に記載の化合物または前記その薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
前記薬学的に受容可能な塩が塩酸塩である、項目４３または４４に記載の化合物。
（項目４６）
炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置のための医薬の調製における項目１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
（項目４７）
患者における炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置の方法であって、該方法は、有益な作用を該患者に提供するための頻度および持続時間で、有効な用量の項目１に記載の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化５７】
2013529687.tif 000033
【化５８】
2013529687.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目４７に記載の方法。