【手続補正書】
【提出日】平成26年4月17日(2014.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
本発明の化合物の製造法で挙げられる溶媒、酸および塩基を以下に説明する。
「溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「炭化水素類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「ニトリル類」、「ケトン類」、「エステル類」、「スルホキシド類」等が挙げられる。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール等が挙げられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等が挙げられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が挙げられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル等が挙げられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、「有機酸類」、「鉱酸類」、「ルイス酸類」等を用いることができる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
「鉱酸類」としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
「ルイス酸類」としては、例えば、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられる。
「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」、「アルカリ金属水素化物類」、「アルカリ金属類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等が挙げられる。
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「アルカリ金属類」としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
【化９３】
2013534223.tif 000001
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６３】
【化９５】
2013534223.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９５】
A) エチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン (1.0 g) をトリエチルホスホノアセテート (0.498 mL)およびNaH (60%油性, 0.109 g)のTHF (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を乾燥雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.09 (9H, s), 0.72-0.82 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (12H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.28-7.41 (4H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９６】
B) エチル 3-{4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート
3-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300 mg)、エチル 3-{4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル}-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート(1456 mg)、Pd(PPh3)4(77 mg)、2 M Na2CO3 水溶液 (1.991 mL) およびTHF (4 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で30 分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、標題化合物 (670 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.19 (9H, s), 0.66-0.80 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23-3.36 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.42-7.96 (7H, m), 8.47-8.61 (2H, m).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９７】
C) エチル 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパノエート
エチル 3-[4-(1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル]-3-(1-[{2-(トリメチルシリル)エトキシ}メチル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アクリレート (100 mg) および10% Pd-C (18.74 mg)のEtOH (10 mL)中の混合物をバルーン圧下室温で終夜水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(91 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 570.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.23 (9H, s), 0.58-0.72 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.14 (1H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87-5.05 (1H, m), 5.39-5.55 (1H, m), 5.53-5.73 (1H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 8.15-8.29 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.55-8.66 (1H, m).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６２】
A) メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (5.0 g)、EtI (2.8 mL) およびK2CO3 (8.1 g) のアセトン(50 mL) 中の混合物を50 ℃で4 時間撹拌した。室温で終夜撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, s).