【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年11月28日(2013.11.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物と、
薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と
を含む、医薬組成物であって、
ここで、前記賦形剤、担体または希釈剤が、
リン脂質、合成ホスファチジルコリン、天然のホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、コレステロール、コレステロール硫酸、ならびにハプテンおよびＰＥＧを結合させた脂質からなる群から選択される脂質、または
モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、ビタミンＥ、ＰＥＧ結合ビタミンＥ（ビタミンＥ  ＴＰＧ）およびＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群から選択されるワックス状物質、または
ヒトアルブミン
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、癌幹細胞の自己再生を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物は、癌幹細胞を死滅させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、および２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ならびにその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口投与を介して投与されるか、または腹腔内、静脈内、皮下もしくは筋肉内での注射の経路を介して投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、腹腔内注射の経路を介して投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、経口投与を介して投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物は、静脈内注射の経路を介してて投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記脂質が、ナノエマルジョン、ミセル、乳剤、懸濁液、ナノ懸濁液、ニオソームまたはリポソームからなる群から選択される形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記脂質が、ミセル、乳剤、懸濁液およびナノ粒子懸濁液からなる群から選択される形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤、担体または希釈剤が、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、ＰＥＧ結合ビタミンＥ（ビタミンＥ  ＴＰＧ）およびＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群から選択されるワックス状物質である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ワックス状物質が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４６／０７およびＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３５／１０からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤と混合される、請求項１、１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ  ８０またはＴｗｅｅｎ  ２０である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、転移性乳癌、リンパ腫、食道癌、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ  ｃａｎｃｅｒ）、口のエピサーモイド（ｅｐｉｔｈｅｒｍｏｉｄ）、ケラチノサイト、皮膚癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、髄芽（細胞）腫、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胃腸癌、グリア芽細胞腫、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、外陰部癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記癌が、頭頸部癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、および肝癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記癌が、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および肝癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、経口的に、１日に４回（ＱＩＤ）以下で投与されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、経口的に、隔日（Ｑ２Ｄ）、毎日（ＱＤ）または１日に２回（ＢＩＤ）投与されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物は、対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物は、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記臨界濃度が約１００μＭである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記臨界濃度が約５０μＭである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記臨界濃度が約３０μＭである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記臨界濃度が約２０μＭである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明は、Ｓｔａｔ３が、広範囲の癌にわたって癌幹細胞（ＣＳＣ）の生存能力および自己再生能力の両方で重要な役割を演ずるとの本明細書で提供される実験的証拠において一部示される。したがって、本発明の第１の態様は、癌幹細胞を阻害する方法であって、Ｓｔａｔ３経路阻害剤を通して、癌幹細胞内のＳｔａｔ３経路活性の少なくとも一部、大部分、または実質的にすべて（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％）を阻害するステップを含む方法を対象とする。本方法は、ＣＳＣの自己再生を阻害するか、ＣＳＣを死滅させる。本方法は、癌、特にＣＳＣを有し、異常な、例えば過活動のＳｔａｔ３経路活性を有する癌を治療するために、インビトロまたはインビボで実施することができる。これらの２つの基準は、慣習的知識によって満たすことができ、すなわち、患者の癌はＣＳＣおよび異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られているタイプであるか、または、個々の患者から、例えば生検材料の検査を通して確認することができる。好ましい実施形態では、ＣＳＣは、異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られているか、そうでなければ確認される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
癌幹細胞を阻害する方法であって、Ｓｔａｔ３経路阻害剤を通して、癌幹細胞の少なくとも一部のＳｔａｔ３経路活性を阻害するステップを含む方法。
（項目２）
前記癌幹細胞の自己再生を阻害する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌幹細胞を死滅させる、項目１に記載の方法。
（項目４）
インビトロで実施される、項目１に記載の方法。
（項目５）
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記癌が癌幹細胞を有し、異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記癌幹細胞が異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が転移性である、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目５に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目５に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が単離、精製または合成される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤の阻害機構が、Ｓｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害すること、およびＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害することからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
細胞において細胞Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する方法であって、前記細胞内の少なくとも望ましくないＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、前記細胞に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記細胞が癌幹細胞である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞が癌細胞である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
細胞死が前記細胞で誘導される、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
インビトロで実施される、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
インビボで実施される、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
対象の異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を治療または予防する方法であって、少なくとも異常なＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目２５）
異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現により確認することができる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が癌である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
患者を治療する方法であって、
異常なＳｔａｔ３経路活性によって患者を特定するステップと、
前記患者に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
（項目３０）
異常なＳｔａｔ３経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査するステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
異常なＳｔａｔ３経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、前記患者から採取される罹患組織または流体を検査するステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記罹患組織または流体が腫瘍の一部である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
患者を治療する方法であって、
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害と診断される患者を特定するステップと、
前記患者に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
（項目３４）
前記患者を特定するステップが、前記患者の障害を示す少なくとも１つのバイオマーカーについて検査するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
（項目３６）
前記少なくとも１つの作用物質が、前記障害の存在を示す少なくとも１つのバイオマーカーについて検査する、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
異常なＳｔａｔ３経路活性を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
（項目３８）
前記少なくとも１つの作用物質が、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査する、項目３７に記載のキット。
（項目３９）
癌幹細胞を阻害する方法であって、癌幹細胞に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
（項目４０）
インビトロで実施される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病からなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が転移性である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
癌幹細胞を阻害することができる薬剤候補を特定する方法であって、Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する薬剤候補についてスクリーニングするステップを含む方法。
（項目４８）
前記薬剤候補が前記癌幹細胞で細胞死を誘導することができる、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記薬剤候補が前記癌幹細胞の自己再生を阻害することができる、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記薬剤候補が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
標準の治療に治療抵抗性である対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目５７）
前記標準の治療が、化学療法、放射線療法および手術からなる群から選択される治療を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
対象における癌再発を治療または予防する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目６０）
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
対象における癌転移を治療または予防する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目６２）
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
対象における癌細胞を選択的に標的にする方法であって、対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物を、前記対象の血漿中の前記化合物の濃度が各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されず、それによって、正常な細胞を実質的に残しながら癌細胞を選択的に死滅させるように投与するステップを含む方法。
（項目６４）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記臨界濃度が約１００μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記臨界濃度が約５０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記臨界濃度が約３０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記臨界濃度が約２０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６９）
前記癌細胞が、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７０）
前記癌細胞が、肺癌、乳癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７１）
前記癌細胞が、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、黒色腫、口のエピサーモイド、ケラチノサイトおよび皮膚癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７２）
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目７３）
前記癌が、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記癌が、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および転移性乳癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記癌が転移性である、項目７２に記載の方法。
（項目７７）
前記対象が哺乳動物である、項目７２に記載の方法。
（項目７８）
前記医薬組成物が、約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記医薬組成物が、約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記医薬組成物が、経口的に、１日に４回（ＱＩＤ）以下で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目５６〜６２、および７２〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記臨界濃度が約１００μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
前記臨界濃度が約５０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８５）
前記臨界濃度が約３０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８６）
前記臨界濃度が約２０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８７）
前記組成物が、単離、精製または合成される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物、ならびに
薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
を含む医薬組成物。
（項目８９）
経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口の投与、または静脈内、皮下もしくは筋肉内の注射に適する、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９０）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、静脈内送達のための脂質を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記脂質が、リン脂質、合成ホファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、天然のホファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、コレステロール、コレステロール硫酸、ならびにハプテンおよびＰＥＧを結合させた脂質からなる群から選択される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記脂質が、ナノエマルジョン、ミセル、乳剤、懸濁液、ナノ懸濁液、ニオソームまたはリポソームからなる群から選択される形態である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、ミセル乳剤、懸濁液およびナノ粒子懸濁液からなる群から選択される形であり、静脈内送達のために静脈内で許容されるタンパク質をさらに含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９４）
前記静脈内で許容されるタンパク質がヒトアルブミンまたはその誘導体である、項目９３に記載の医薬組成物。
（項目９５）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、経口送達のためのワックス状物質を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記ワックス状物質が、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、ＰＥＧ結合ビタミンＥ（ビタミンＥ  ＴＰＧ）およびＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群から選択される、項目９５に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４６／０７およびＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３５／１０からなる群から選択される、項目９６に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ｈｐ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、トリアセチン、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖ、エタノール、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０からなる群から選択される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９９）
前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤と混合される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ  ８０またはＴｗｅｅｎ  ２０である、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
経口投与のために製剤化される、項目９９〜１００に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
式４−６
【化１２】
2010539097.tif 000001
（式中、Ｒ１はＨ、ＣｌまたはＦである）の化合物を調製する方法であって、
式４−４
【化１３】
2010539097.tif 000002
の化合物を、塩基および酸化剤の存在下の溶媒中で、ケトンと反応させるステップを含む方法。
（項目１０３）
前記酸化剤が、Ｏ２、Ｂｒ２およびＣＢｒＣｌ３からなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記反応が開放空気容器内で実施される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０５）
前記ケトンが式４−３
【化１４】
2010539097.tif 000003
の化合物である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０６）
式４−１
【化１５】
2010539097.tif 000004
の化合物を、溶媒と一緒にまたは溶媒無しで臭化物と反応させて、式４−２
【化１６】
2010539097.tif 000005
の化合物を生成するステップと、
その後、塩基の存在下の溶媒中で式４−２の化合物を反応させて、式４−３
【化１７】
2010539097.tif 000006
の化合物を生成するステップとをさらに含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
すべてのステップが同じ容器内で起こる、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択され、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０９）
リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルの式の化合物。
（項目１１０）
リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルの式の化合物。
（項目１１１）
化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルを調製する方法であって、化合物の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される溶液と反応させ、続いて、ジメチルクロロホスフェートの溶液を加えるステップを含む方法。
（項目１１２）
前記反応から得られる粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮＨ４ＣＬおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ２で乾燥させ、その後前記生成物をカラムクロマトグラフィーに通すことによって、前記粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
化合物のリン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルを調製する方法であって、化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルをトリメチルシリルブロミドと反応させるステップを含む方法。
（項目１１４）
セミプレップＨＰＬＣによって、前記反応から得られる粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目１１３に記載の方法。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
ＣＳＣおよび異常なＳｔａｔ３経路活性の両方を有することが現在知られている癌には、それらに限定されないが、以下のものが含まれる：乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、多発性骨髄腫および白血病。転移性乳癌など、これらの癌の転移性形態の多くも、ＣＳＣおよび異常なＳｔａｔ３経路活性の両方を有することがわかっている。１つの特徴では、本発明の方法は、この群から選択される癌を治療するために実施することができる。一実施形態では、本発明の方法は、以下から選択される癌を治療するために実施することができる：肺癌、乳癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
第３の態様では、本発明は、対象の異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を治療または予防する方法であって、少なくとも異常なＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。１つの特徴では、異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸化Ｓｔａｔ３、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現により確認することができる。障害は、癌であってよい。一実施形態では、癌は、異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られており、癌の例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫。障害は、異常なＳｔａｔ３経路活性に関連することが知られている非癌性の状態であってもよく、一実施形態では、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症からなる群から選択される。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
第８の態様では、本発明は、１つまたは複数の癌幹細胞を阻害する方法を提供する。本方法は、癌幹細胞に本発明の化合物の有効量を投与するステップを含む。本方法は、対象の癌を治療するために、インビトロまたはインビボで実施することができる。一実施形態では、癌は、ＣＳＣを有することが知られており、癌の例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病。一実施形態では、癌は転移性である。別の実施形態では、癌は、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である。例えば、癌は、化学療法に本質的に耐性であってよい。さらに別の実施形態では、癌は、最初の治療の後に対象で再発している。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
第１３の態様では、本発明は、例えば、悪性疾患を治療するために、対象の癌細胞を選択的に標的にする方法であって、対象の血漿中の化合物の濃度が各投薬の後の２４時間を超える間重要な濃度を超えて維持されず、それによって、正常な細胞を実質的に残しながら癌細胞を選択的に死滅させるように、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。あるいは、本発明の方法に従い、化合物の血漿中濃度は、各投薬の後のある時点、例えば、１２、１６、２０または２４時間後に、重要な濃度を超えない。一実施形態では、医薬組成物は、対象の血漿中の化合物濃度が、例えば、連続的に、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間重要な濃度を超えて維持されないように投与される。様々な実施形態では、重要な濃度は、約１００μＭ、約５０μＭ、約３０μＭまたは約２０μＭである。一実施形態では、癌細胞は、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、黒色腫、口のエピサーモイド（ｅｐｉｔｈｅｒｍｏｉｄ）、ケラチノサイトおよび皮膚癌からなる群、またはそのサブグループのいずれかから選択される癌の一部である。別の実施形態では、癌細胞は、肺癌、乳癌（転移型を含む）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される癌の一部である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
【図１】癌幹細胞特異的療法および従来の癌療法の違いを示す図である。
【図２】癌におけるＳｔａｔ３経路を示す図である。
【図３】図３Ａは、Ｓｔａｔ３が、Ｈｏｅｃｈｓｔサイドポピュレーション細胞において構成的に活性であることを示す図である。図３Ｂは、Ｓｔａｔ３が、ＣＤ１３３＋細胞において構成的に活性であることを示す図である。
【図４】癌幹細胞において、Ｓｔａｔ３のノックダウンがアポトーシスを誘導することを示す図である。
【図５】癌幹細胞において、Ｓｔａｔ３のノックダウンが、癌幹細胞の球体形成性を阻害することを示す図である。
【図６】化合物４０１が、Ｓｔａｔ３の転写活性化活性を阻害することを示す図である。
【図７】図７Ａは、化合物４０１が、核抽出物においてＳｔａｔ３のＤＮＡ結合活性を阻害することを示す図である。図７Ｂは、化合物４０１、４１６および４１８が、核抽出物においてＳｔａｔ３のＤＮＡ結合活性を阻害することを示す図である。
【図８】図８Ａは、化合物４０１が、異種移植腫瘍組織においてＳｔａｔ３のＤＮＡ結合活性を阻害することを示す図である。図８Ｂは、化合物４０１が、異種移植腫瘍組織において、Ｓｔａｔ３下流エフェクターの発現レベルを阻害することを示す図である。
【図９Ａ】Ｈｏｅｃｈｓｔサイドポピュレーションのソーティングおよび分析を示す図である。
【図９Ｂ】Ｈｏｅｃｈｓｔサイドポピュレーションが、非サイドポピュレーションと同じ程度に化合物４０１に対して感受性であることを示す図である。
【図１０】図１０Ａは、化合物４０１が、Ｈｏｅｃｈｓｔサイドポピュレーション細胞に対してアポトーシス性であることを示す図である。図１０Ｂは、化合物４０１が、ＣＤ１３３＋細胞に対してアポトーシス性であることを示す図である。
【図１１】化合物４０１が、ＣＤ４４高の球体形成を遮断することを示す図である。
【図１２】インビボの化合物４０１による処置が、異種移植された腫瘍細胞の球体形成性を減少させることを示す図である。
【図１３】化合物４０１が、癌細胞においてアポトーシスを誘導することを示す図である。
【図１４】化合物４０１が、ヒト膵臓癌異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表し、腫瘍のリバウンドをなくす点で標準的化学療法とは異なった挙動を示すことを示す図である。
【図１５】化合物４０１が、ヒト頭頸部癌異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表すことを示す図である。
【図１６】化合物４０１が、ヒト乳癌異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表すことを示す図である。
【図１７】化合物４０１が、ヒト前立腺癌異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表すことを示す図である。
【図１８】化合物４０１が、ヒト胃癌異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表すことを示す図である。
【図１９】化合物４０１が、ヒト肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を表すことを示す図である。
【図２０】化合物４０１が、ＩＳＭＳモデルにおいて転移を阻害することを示す図である。
【図２１】化合物４０１の、ラットにおける薬物動態を示す図である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
本明細書で用いるように、用語「癌」および「癌性」は、細胞集団が無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すか、記載する。本明細書で用いるように、「癌細胞」および「腫瘍細胞」は、腫瘍細胞集団の大部分を含む非腫瘍形成性細胞と、腫瘍形成性幹細胞（癌幹細胞）の両方を含む、腫瘍に由来する細胞の全集団を指す。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病を含むが、これらに限定されない。そのような癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胃腸癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮内膜癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および各種の頭頸部癌が含まれる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
この方法は、対象の癌を治療するために用いることができる。ＣＳＣおよび異常な（例えば、過活動のもしくは構成的に活性な）Ｓｔａｔ３経路活性を有することが公知である癌は、そのような治療にふさわしい候補であり、例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫。一実施形態では、本方法は、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌および／または胃癌を治療するために用いられる。別の実施形態では、本方法は、多発性骨髄腫、脳腫瘍および肉腫を治療するために用いられる。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
Ｓｔａｔ３経路は、ＩＬ−６などのサイトカインに反応して、または、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ、Ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔ、ＳｒｃおよびＨｅｒ２などの一連のチロシンキナーゼによって活性化することができる。Ｓｔａｔ３の下流側エフェクターには、それらに限定されないが、Ｂｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｖｅｇｆ、ＭＭＰ−２およびサバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）が含まれる（図２）。表１に示すように、Ｓｔａｔ３経路は、多種多様のヒト疾患で異常に活動的であることがわかっている。調べた既存の臨床試料から、乳癌および肺癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、多発性骨髄腫の半数超で、および頭頸部癌の９５％超で、Ｓｔａｔ３経路が持続的活性で存在することが示された。活性化Ｓｔａｔ３は、いくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患でも証明されている。さらに、インターロイキン６などのサイトカイン媒介性の炎症は、アテローム硬化［３８］、末梢血管疾患［３９、４０］、冠状動脈疾患［３９、４０］、高血圧症［４１］、骨粗鬆症［４２］、２型糖尿病［３９］および認知症［４３］の一般的な原因であり、ｇｐ１３０−Ｊａｋ−ＳｔａｔはＩＬ−６によって活性化される主な経路であるので、Ｓｔａｔ３経路の阻害は、これらの疾患も予防し得る。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
【表１】
2010539097.tif 000007
一実施形態では、本発明によるＳｔａｔ３阻害剤は、以下の通りである：２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびその塩もしくは溶媒和物（「本発明の化合物」）（実施例２）。本発明は、本発明の化合物がＣＳＣ自己再生を阻害し、ＣＳＣでアポトーシスを誘導することを示す、インビトロおよびインビボデータの両方も提供する（実施例３）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量が投与される、細胞Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する方法を提供する。別の態様では、本発明の化合物は、異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害または状態を治療または予防するための医薬組成物を製剤化するために用いることができる。１種の障害の中のサブタイプであってよい障害に罹患している患者が、患者の細胞の少なくとも一部に、必ずしもそうではないが障害の病状に寄与することができる、異常なＳｔａｔ３経路活性を一般に有する場合、本明細書で、障害は異常なＳｔａｔ３経路活性に「関連する」とみなされる。異常なＳｔａｔ３経路活性に関連することが公知である障害の一部には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症。異常なＳｔａｔ３経路活性に関連することが公知である障害の一部は癌であり、例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：様々な種類の乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
したがって、一態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量が細胞に投与される、癌幹細胞を阻害する方法を提供する。ＣＳＣを有することが公知である癌はそのような治療の良好な候補であり、例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる：様々な種類の乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
本方法の一実施形態では、治療される癌は、以下の群から選択される：肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、転移性前立腺癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５９】
肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）異種移植モデル。ＨｅｐＧ２ヒト肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）細胞を、雌の無胸腺ヌードマウスの皮下に接種し（８×１０６細胞／マウス）、触知可能な腫瘍を形成させた。この研究において、腫瘍がおよそ７００ｍｍ３に達した場合に投薬を始めた。動物を、１０ｍｇ／ｋｇの化合物４０１またはビヒクル対照を用いて毎日静脈内（ｉｖ）処置した。化合物４０１は、１．５％のアルブミン中に２ｍｇ／ｍｌで調合した。動物に、計１０用量の化合物４０１またはビヒクル対照を与えた。腫瘍を、処置期間中を通して測定した。表１９に示すように、腫瘍成長の非常に後期のステージにおいて処置を開始しても、単剤療法として１０ｍｇ／ｋｇの化合物４０１を用いたｉｖ処置は、腫瘍の成長をさらに強力に阻害した。化合物４０１の最適な腫瘍の成長阻害は５２．３％であると計算され、ｐ値は０．０５であった。ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物４０１のｉｖ投与による、体重の有意な変化はなかった。これらのデータは、化合物４０１をヒト肝癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）のこのモデルにおいて有効である投与計画において、安全に投薬できることを示唆する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
（実施例６）
抗転移効力
化合物４０１を、ＩＳＭＳモデルにおいて転移を阻害するその能力に関して、さらに試験した。脾臓内ヌードマウスモデル系（ＩＳＭＳモデル）は、この技術により肝臓に実験的転移を起こすことができるので、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の悪性挙動の研究に適している。このモデルにおいて、０．１ｍｌのＰＢＳ中の１００万個のＨＴ２９細胞を、ヌードマウスの脾被膜下に注入した。脾臓を、腹膜腔内に元に戻し、切開部を閉じた。瀕死の場合または注入３０日後にマウスを犠牲にした。脾臓および肝臓を取り出し、試験し、腫瘍病巣の数を記録した。マウスを、２つの群に分け、対照群（ｎ＝４）にビヒクルを与え、他の群には２０ｍｇ／ｋｇの化合物４０１を与えた（ｎ＝４）。薬剤を、ｉ．ｓ．注入の２日目から始めて３０日目まで、ｉｐ．を介して５日／週投与した。一次腫瘍および転移肝腫瘍の数を顕微鏡によって評価した。代表的写真を、図２０に示す。ビヒクルを用いた対照群において、脾臓に一次腫瘍の重大な負荷があった（図２０、左上のパネル）。重度の自然発生の肝転移を観察した（図２０、右上のパネル）。化合物４０１による処置は、一次腫瘍病巣の数および自然発生肝転移をかなり減少させた（図２０、下のパネル）。