【手続補正書】
【提出日】平成23年12月13日(2011.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A2Aアデノシン受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項４】
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項５】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項７】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項８】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項９】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
2011509305.tif 000001
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であるか、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成していてもよく、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
2011509305.tif 000002
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
【請求項１０】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
2011509305.tif 000003
2011509305.tif 000004
2011509305.tif 000005
2011509305.tif 000006
2011509305.tif 000007
2011509305.tif 000008
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、＊が結合点を意味する、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
2011509305.tif 000009
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
【請求項１２】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項11記載の使用：
2011509305.tif 000010
式中、
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
2011509305.tif 000011
2011509305.tif 000012
2011509305.tif 000013
2011509305.tif 000014
2011509305.tif 000015
。
【請求項１３】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
2011509305.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、
2011509305.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項１５】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
2011509305.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
2011509305.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のこれらの局面および他の局面は、A2Aアゴニストの髄腔内投与によって神経障害性疼痛を治療することができるという発見によって達成された。
[本発明1001]
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A2Aアデノシン受容体アゴニストの使用。
[本発明1002]
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1004]
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1005]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1006]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1007]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1008]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1009]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用：
2011509305.tif 000020
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であるか、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成していてもよく、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
2011509305.tif 000021
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
[本発明1010]  
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
2011509305.tif 000022
2011509305.tif 000023
2011509305.tif 000024
2011509305.tif 000025
2011509305.tif 000026
2011509305.tif 000027
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、＊が結合点を意味する、本発明1009の使用。
[本発明1011]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用：
2011509305.tif 000028
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
[本発明1012]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1011の使用：
2011509305.tif 000029
式中、
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
2011509305.tif 000030
2011509305.tif 000031
2011509305.tif 000032
2011509305.tif 000033
2011509305.tif 000034
。
[本発明1013]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
2011509305.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1014]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、
2011509305.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の使用。
[本発明1015]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
2011509305.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1016]
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
2011509305.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の実施において有用であると予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの例としては、下記の式Iを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
2011509305.tif 000039
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成し得、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
2011509305.tif 000040
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり、
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。