【手続補正書】
【提出日】平成23年5月27日(2011.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本開示は、薬剤を肺に送達するための方法および組成物を提供する。現在、肺疾患の治療に関連した主な課題が肺内での活性薬剤分子の十分な滞留時間を得ることが困難であることは理解されている。肺は異物を除去する点で優れていることから、活性薬剤分子は所望の薬効が得られる前に肺から除去されうる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
吸入用に調合された薬剤組成物であって、
ヒト肺胞／気体界面に対する親和性によって特徴づけられる表面活性剤であって、ヒトに対して実質的に非免疫原性であり、かつ前記表面活性剤に共有結合された、哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドまたはその模倣体の少なくとも一部を含有する表面活性剤と、
前記肺／気体界面に接近可能な細胞外または細胞表面結合標的に結合する肺への活性薬剤と、
を含有する、吸入用に調合された薬剤組成物。
（項目２）
前記表面活性剤が、ヒト肺界面活性剤、ブタまたはウシ肺界面活性剤などの非ヒト哺乳類肺界面活性剤、哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドの欠失またはアミノ酸置換突然変異体を含むペプチド模倣体、あるいはその画分を含有する、請求項１に記載の組成物。
（項目３）
前記表面活性剤が、合成的または組換え的に生成された、哺乳類肺界面活性剤部分の前記ポリペプチド成分の一部を含有する、請求項１に記載の組成物。
（項目４）
前記表面活性剤が、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、ＳＰ−Ｄ、またはそれらの混合物の少なくとも一部を含有する、請求項３に記載の組成物。
（項目５）
前記表面活性剤が、ＳＰ−ＢのＮ末端由来の２５のアミノ酸断片などのＳＰ−Ｂの少なくとも一部を含有する、請求項３に記載の組成物。
（項目６）
脂質をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
（項目７）
前記表面活性剤が、哺乳動物の肺から採取される哺乳類肺界面活性剤を含有するかまたはそれに由来する、請求項１に記載の組成物。
（項目８）
前記肺への活性薬剤が、エラスターゼ阻害剤、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗生物質、および化学療法剤からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記肺への活性薬剤が、βメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロンからなる群から選択されるコルチコステロイドである、請求項８に記載の組成物。
（項目１０）
前記肺への活性薬剤が、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、臭化水素酸フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、ブロキサテロール、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、臭化チオトロピウム水和物、アミノフィリン、オルシプレナリン、オクストリフィリン、硫酸テルブタリン、およびテオフィリンからなる群から選択される気管支拡張薬である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記肺への活性薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン−スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ（ベンザチン、カリウム、プロカイン）、ペニシリンＶ、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ピペラシリン＋タゾバクタム、チカルシリン＋クラブラン酸、ナフィシリン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロール、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフォキシチン、セフプロジル、セフメタゾール、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、ドリペネム、イミペネム−シラスタチン、メロペネム、アミカシン、硫酸アミカシン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、カナマイシン、メチルマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン、テイコプラニン、バンコマイシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、リネゾリド、キヌプリスチン＋ダルホプリスチン、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルファニルアミド、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルファメチゾール、バシトラシン、クロラムフェニコール、コリスチメテート、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシン、トリメトプリム、コリスチン、シクロセリン、カプレオマイシン、ピラジナミド、パラアミノサリチル酸、エリスロマイシンエチルスクシネート＋スルフイソキサゾール、およびチゲサイクリンからなる群から選択される抗生物質である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
前記肺への活性薬剤が、アルキル化剤、抗エストロゲン、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ビサントレン、ブレオマイシン、ブスルファン、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シタラビン、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ディフィトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポエチンα、エソルビシン、エストラムスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ガラクチトール、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα、インターフェロンγ、イリノテカン、イロプラチン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロニダミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ミトグアゾン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、窒素マスタード、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、プロゲスチン、プレドニムスチン、ＰＣＮＵ、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびゾレドロネートからなる群から選択される化学療法剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
ヒト患者により用いられる吸入装置内で処理される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
肺疾患に罹患しているかまたはそのリスクがあるヒトを治療する方法であって、
ヒト肺胞／気体界面に対する親和性により特徴づけられる表面活性剤に対して共有結合された肺治療用の薬剤を含有する複合体を提供するステップであって、前記表面活性剤が、ヒトに対して実質的に非免疫原性である哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドまたはその模倣体の少なくとも一部を含有するステップと、
前記複合体を、肺内での薬剤効果を誘発するための有効量で吸入により前記ヒトに投与するステップと、
を含む、方法。
（項目１５）
前記投与により、前記薬剤の全身バイオアベイラビリティが未複合薬剤の吸入投与に対して低下する、請求項１４に記載の方法。
（項目１６）
前記投与により、肺内での前記薬剤の滞留時間が未複合薬剤の吸入投与に対して延長される、請求項１４に記載の方法。
（項目１７）
前記投与ステップが、毎日、１日おき、３日おき、５日おき、または１週ごとに１回反復される、請求項１４に記載の方法。
（項目１８）
前記投与ステップが吸入装置を用いて行われる、請求項１４に記載の方法。
（項目１９）
前記提供される複合体が請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を含有する、請求項１４に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒト肺の疾患または症状の治療用薬剤を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用に調合された薬剤組成物であって、
ヒト肺胞／気体界面に対する親和性によって特徴づけられる表面活性剤であって、ヒトに対して実質的に非免疫原性であり、かつ前記表面活性剤に共有結合された、哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドまたはその模倣体の少なくとも一部を含有する表面活性剤と、
前記肺／気体界面に接近可能な細胞外または細胞表面結合標的に結合する肺への活性薬剤と、
を含有する、吸入用に調合された薬剤組成物であって、ここで前記肺への活性薬剤は、エラスターゼ阻害剤、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗生物質、および化学療法剤からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記表面活性剤が、ヒト肺界面活性剤ポリペプチド、ブタまたはウシ肺界面活性剤ポリペプチドなどの非ヒト哺乳類肺界面活性剤、哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドの欠失またはアミノ酸置換突然変異体を含むペプチド模倣体、あるいはその画分を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記表面活性剤が、合成的または組換え的に生成された、哺乳類肺界面活性剤部分の前記ポリペプチド成分の一部を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記表面活性剤が、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、ＳＰ−Ｄ、またはそれらの混合物の少なくとも一部を含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記表面活性剤が、ＳＰ−ＢのＮ末端由来の２５のアミノ酸断片などのＳＰ−Ｂの少なくとも一部を含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
脂質をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記表面活性剤が、哺乳動物の肺から採取される哺乳類肺界面活性剤を含有するかまたはそれに由来する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記肺への活性薬剤が、βメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロンからなる群から選択されるコルチコステロイドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記肺への活性薬剤が、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、臭化水素酸フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、ブロキサテロール、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、臭化チオトロピウム水和物、アミノフィリン、オルシプレナリン、オクストリフィリン、硫酸テルブタリン、およびテオフィリンからなる群から選択される気管支拡張薬である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記肺への活性薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン−スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ（ベンザチン、カリウム、プロカイン）、ペニシリンＶ、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ピペラシリン＋タゾバクタム、チカルシリン＋クラブラン酸、ナフィシリン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロール、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフォキシチン、セフプロジル、セフメタゾール、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、ドリペネム、イミペネム−シラスタチン、メロペネム、アミカシン、硫酸アミカシン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、カナマイシン、メチルマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン、テイコプラニン、バンコマイシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、リネゾリド、キヌプリスチン＋ダルホプリスチン、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルファニルアミド、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルファメチゾール、バシトラシン、クロラムフェニコール、コリスチメテート、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシン、トリメトプリム、コリスチン、シクロセリン、カプレオマイシン、ピラジナミド、パラアミノサリチル酸、エリスロマイシンエチルスクシネート＋スルフイソキサゾール、およびチゲサイクリンからなる群から選択される抗生物質である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記肺への活性薬剤が、アルキル化剤、抗エストロゲン、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ビサントレン、ブレオマイシン、ブスルファン、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シタラビン、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ディフィトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポエチンα、エソルビシン、エストラムスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ガラクチトール、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα、インターフェロンγ、イリノテカン、イロプラチン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロニダミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ミトグアゾン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、窒素マスタード、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、プロゲスチン、プレドニムスチン、ＰＣＮＵ、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびゾレドロネートからなる群から選択される化学療法剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒト患者により用いられる吸入装置内で処理される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
肺疾患に罹患しているかまたはそのリスクがあるヒトを治療するための組成物であって、
ヒト肺胞／気体界面に対する親和性により特徴づけられる表面活性剤に対して共有結合された肺治療用の薬剤を含有し、そしてヒトに対して実質的に非免疫原性である哺乳類肺界面活性剤ポリペプチドまたはその模倣体の少なくとも一部を含有する、複合体を含み、
前記組成物は、肺内での薬剤効果を誘発するための有効量で吸入により前記ヒトに投与されることを特徴とし、
ここで、前記肺治療用の薬剤は、エラスターゼ阻害剤、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗生物質、および化学療法剤からなる群から選択される、組成物。
【請求項１４】
前記投与により、前記薬剤の全身バイオアベイラビリティが未複合薬剤の吸入投与に対して低下する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記投与により、肺内での前記薬剤の滞留時間が未複合薬剤の吸入投与に対して延長される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記投与が、毎日、１日おき、３日おき、５日おき、または１週ごとに１回反復されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が吸入装置を用いて投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記提供される複合体が請求項１〜７または８〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヒト肺の疾患または症状の吸入による治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜７または８〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
前記組成物が、毎日、１日おき、３日おき、５日おき、または１週ごとに１回投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記投与が、前記薬剤の全身バイオアベイラビリティを未複合薬剤の吸入投与に対して低下させる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記投与が、肺内での前記薬剤の滞留時間を未複合薬剤の吸入投与に対して延長させる、請求項２０に記載の使用。