【手続補正書】
【提出日】平成24年4月17日(2012.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2011518856.tif 000001
〔式中、
ＸはＣＲｘまたはＮであり；
Ｒ１は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８およびＺから選択され；
Ｒ２はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボニル、シアノおよびスルホンアミドから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、ＮＲ１９Ｒ２０およびＯＲ２１から選択され；
Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は、所望により１個以上のＲａ基で置換されていてよく、ここで、各Ｒａは独立してヒドロキシル、カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、スルホニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シアノ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、アリール、ヘテロシクリル、カルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択され、そして２個のＲａ基が存在するとき、それらは一体となってＲ４に縮合する環形を形成し、基Ｒａ自体、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。
ただしＲ４がＨ以外であるとき、Ｒ１はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ４がＨであるとき、Ｒ１はハロゲン、ＮＲ７Ｒ８またはＺであり；
ＲｘはＨ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５または６員ヘテロ環式基から選択され、各々所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキル(ＯＨまたはＮＨ２で置換されている)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｚは５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、各々所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｐＮＲ１１Ｒ１２、−(ＣＨ２)ｎｈｅｔ、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｈｅｔは５または６員ヘテロ環式基所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｎおよびｐは各々独立して０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｍＮＲ１５Ｒ１６およびＣ５−Ｃ７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｍは２または３であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび(ＣＨ２)ｑＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
ｑは２、３または４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよいか；または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；そして
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか；またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４、５または６員Ｎ含有ヘテロ環式基を形成する。〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、ハロゲン、５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、該シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が５または６員ヘテロアリールまたはアリールであり、各々所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、該フェニルおよびピリジニル基は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｐＮＲ１１Ｒ１２、−(ＣＨ２)ｎｈｅｔ、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｍＮＲ１５Ｒ１６およびＣ５−Ｃ７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；そして
ｍが２または３である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨであり、そしてＲ１がハロゲン、ＮＲ７Ｒ８またはＺである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、２ＳＲ)−２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
{(１ＳＲ、２ＳＲ)−２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタノール、
(１ＳＲ、２ＳＲ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＳＲ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−{３−[２−(４−フルオロフェニル)−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＳＲ)−３−{３−[２−(４−フルオロフェニル)−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール、
３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−アダマンタン−１−オール、
シクロヘキシル−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−アミン、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＲＳ,３ＳＲ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノールおよび
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１個以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
次の工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法：
(ａ)式II
【化２】
2011518856.tif 000002
〔式中、ＸおよびＲ１は請求項１に定義した通りであり、そしてＬ１は適当な脱離基である。〕
の化合物と、化合物Ｒ２Ａ２(式中、Ｒ２は請求項１に定義した通りであり、そしてＡ２は適当な反応性基である)を反応させるか；または
(ｂ)式III
【化３】
2011518856.tif 000003
〔式中、ＸおよびＲ２は請求項１に定義した通りであり、そしてＬ２は適当な脱離基である。〕
の化合物と、式Ｒ１Ａ１(式中、Ｒ１は請求項１に定義した通りであり、そしてＡ１は適当な反応性基である)を有する化合物を反応させる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本明細書で使用する以下の用語は、以下の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が置換されていないか、またはここに挙げられた基の任意の１個または任意の組合せで１個所または２個所または３個所を置換されていてもよいことを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術により、または添付する実施例に記載した方法に準じて、適切に同位体標識された試薬を先に使用した非標識試薬の代わりに使用して製造できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧の動物モデルで上昇する(Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul: 285(1):L209-21)。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧個体の肺脈管構造で見られる筋肉化(muscularisation)亢進の基礎であり得る肺血管平滑筋細胞の成長を刺激できることを示唆する(Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性の阻害は、肺高血圧の治療的介入として示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
加えて、ＴＧＦ−βシグナル伝達調節不全もまた特発性肺線維症の発症に関与している。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３活性化および線維性過程に関与する遺伝子、例えばプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１、プロコラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子の発現の下流調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流線維化促進性(profibrotic)メディエーターのレベルが、特発性肺線維症患者(Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb: 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデル(Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug: 92(2):632-7)から採った気管支肺胞洗浄液で上方制御されていることが証明されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
アデノウイルスベクター介在遺伝子導入を使用した、マウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過発現は、野生型マウスで進行性肺線維症を引き起こしたが、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺ではＴＧＦ−β１攻撃２８日後まで線維症が観察されなかった(Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May: 28(3):233-50)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害がまた肺線維症に対して示される。