【手続補正書】
【提出日】平成26年7月3日(2014.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、組成物であって、構造：
【化１】
2013534536.tif 000001
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む組成物。
【請求項２】
固体組成物である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体；及び
ｃ）構造：
【化２】
2013534536.tif 000002
を有する化合物であって、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、０．１％未満の量で存在する化合物
の混合物を含む薬学的組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて３ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて２ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
【請求項６】
錠剤形状の請求項３乃至５の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
請求項３乃至６の何れか１項に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチが、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを０．１０重量％未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法。
【請求項８】
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された（validated）バッチの製造方法であって、
ａ）前記薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記バッチの試料中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチの試料が、ラキニモドと５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法。
【請求項９】
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること；及び
ｃ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチが０．５重量％未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
【請求項１０】
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを精製すること；及び
ｃ）工程ｂ）からの前記精製されたＮ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
【請求項１１】
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）アニリンを０．５重量％未満含むＮ−エチルアニリンのバッチを得ること；及び
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
【請求項１２】
５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること；及び
ｂ）前記反応から、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
ラキニモド薬剤物質の試料は、上述したＨＰＬＣ条件２を用いてＤＥＬＡＱの存在について分析した。図２は、そのようなＨＰＬＣ条件下でのラキニモド薬剤物質の試料の分析結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。図２に示されているように、ＤＥＬＡＱはＨＰＬＣ条件２の下で、１０．１４４分の保持時間でラキニモド薬剤物質の試料中に存在した。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
本発明は、組成物であって、構造：
【化７】
2013534536.tif 000003
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む組成物。
［２］
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体；及び
ｃ）構造：
【化８】
2013534536.tif 000004
を有する化合物であって、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、０．１％未満の量で存在する化合物
の混合物を含む薬学的組成物。
［３］
［２］に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて３ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
［４］
［３］に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて２ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
［５］
錠剤形状の［２］乃至［４］の何れか１に記載の薬学的組成物。
［６］
［２］乃至［５］の何れか１に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチが、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを０．１０重量％未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法。
［７］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された（validated）バッチの製造方法であって、
ａ）前記薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記バッチの試料中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチの試料が、ラキニモドと５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法。
［８］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること；及び
ｃ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチが０．５重量％未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［９］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを精製すること；及び
ｃ）工程ｂ）からの前記精製されたＮ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［１０］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）アニリンを０．５重量％未満含むＮ−エチルアニリンのバッチを得ること；及び
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［１１］
５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること；及び
ｂ）前記反応から、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法。
［１２］
［１１］に記載の方法であって、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる方法。