【手続補正書】
【提出日】平成24年10月31日(2012.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体において膵機能を改善する医薬組成物であって、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生を促進する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、血糖値を減少させる、および／または血中／血清中インスリンレベルを増加させる、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および／または膵臓アルファ細胞の数を減少させる、および／または膵島の数を増加させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現を増加させる、および／または被験体の膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数を増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体の膵臓において、動脈形成または血管形成を誘導または促進する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
被験体が、膵臓の内分泌機能および／または外分泌機能に関連する膵機能障害を患う、請求項１または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
膵機能障害が、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、膵リパーゼまたはアミラーゼのレベルの異常に関連する、またはそれらを引き起こす、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
グルカゴンレベルの異常が、グルカゴン分泌腫瘍によって引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
膵機能障害が、栄養の吸収不良に関連する、またはそれを引き起こす、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
膵機能障害が、膵炎、膵機能不全、後天性自己免疫不全症候群、がん、嚢胞性線維症またはゾリンジャー・エリソン症候群に関連する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
膵機能障害が、低血糖もしくは高血糖、血清中アミノ酸レベルの減少、タンパク質尿、または壊死融解性移動性紅斑をもたらす、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
膵機能障害が、炭水化物代謝障害に関連する、またはそれを引き起こす、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炭水化物代謝障害が、膵臓によるインスリン産生の減少、または膵臓によるアミラーゼ産生の減少によって引き起こされる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炭水化物代謝障害が糖尿病である、請求項１３または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、被験体の血流に直接投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、動脈内投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
被験体に投与されるＳＴＲＯ−１＋細胞が、ＳＴＲＯ−１ｂｒｉである、および／または組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を発現する、および／または子孫細胞および／もしくは可溶性因子が、ＳＴＲＯ−１ｂｒｉであるＳＴＲＯ−１＋細胞および／もしくはＴＮＡＰを発現するＳＴＲＯ−１＋細胞に由来する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が障害の診断後に投与される、膵機能障害の治療または進行の遅延のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
膵機能障害の発症および／もしくは進行および／または血糖値および／または血中／血清中インスリンレベルおよび／またはベータ細胞の数および／またはアルファ細胞の数および／または膵島の数および／またはＰＤＸ−１発現細胞の数および／またはＰＤＸ−１発現の量および／または血管の数をモニタリングまたは検出するステップの後に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、前記ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子ならびに担体および／または賦形剤を含む組成物の形態で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
組成物が、祖先細胞の血管細胞への分化を誘導もしくは強化する因子をさらに含む、または組成物が組織特異的単分化能細胞を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物。
【請求項２４】
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物の使用。
【請求項２５】
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の、医薬品の製造における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
対照的に、本試験は、ＳＴＲＯ−１＋細胞の単回注射でさえ、ベータ細胞集団がほとんど存在していない場合でも、持続性のベータ細胞の再生を誘導できることを示唆している。このことは、高用量のＳＴＺのクールの完了５日後、完全にベータ細胞を損失したモデルに投与した場合、確立された高血糖を逆行させる細胞の能力により証拠づけられる。同様の結果は、遺伝子療法を使用する、ＧＬＰ−１の持続性の過剰発現によってのみ達成できる（Liuら、Mol Ther 15:86〜93頁、2007年）。ＳＴＲＯ−１＋療法の長続きする有力な効果は、この型の細胞療法が、インスリン依存性糖尿病において、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはＧＬＰ−１類似体にはできない、持続性のグルコース調節およびインスリン保持効果を提供できることを示している。
本発明によって、以下が提供される。
［１］
それを必要とする被験体において膵機能を改善する方法であって、被験体に、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子を投与するステップを含む方法。
［２］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生を促進する、［１］に記載の方法。
［３］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、血糖値を減少させる、および／または血中／血清中インスリンレベルを増加させる、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および／または膵臓アルファ細胞の数を減少させる、および／または膵島の数を増加させる、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現を増加させる、および／または被験体の膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数を増加させる、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体の膵臓において、動脈形成または血管形成を誘導または促進する、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
被験体が、膵臓の内分泌機能および／または外分泌機能に関連する膵機能障害を患う、［１］または［６］に記載の方法。
［８］
膵機能障害が、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、膵リパーゼまたはアミラーゼのレベルの異常に関連する、またはそれらを引き起こす、［７］に記載の方法。
［９］
グルカゴンレベルの異常が、グルカゴン分泌腫瘍によって引き起こされる、［８］に記載の方法。
［１０］
膵機能障害が、栄養の吸収不良に関連する、またはそれを引き起こす、［７］に記載の方法。
［１１］
膵機能障害が、膵炎、膵機能不全、後天性自己免疫不全症候群、がん、嚢胞性線維症またはゾリンジャー・エリソン症候群に関連する、［７］に記載の方法。
［１２］
膵機能障害が、低血糖もしくは高血糖、血清中アミノ酸レベルの減少、タンパク質尿、または壊死融解性移動性紅斑をもたらす、［７］に記載の方法。
［１３］
膵機能障害が、炭水化物代謝障害に関連する、またはそれを引き起こす、［７］に記載の方法。
［１４］
炭水化物代謝障害が、膵臓によるインスリン産生の減少、または膵臓によるアミラーゼ産生の減少によって引き起こされる、［７］に記載の方法。
［１５］
炭水化物代謝障害が糖尿病である、［１３］または［１４］に記載の方法。
［１６］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、被験体の血流に直接投与される、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、動脈内投与される、［１６］に記載の方法。
［１８］
被験体に投与されるＳＴＲＯ−１＋細胞が、ＳＴＲＯ−１ｂｒｉである、および／または組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を発現する、および／または子孫細胞および／もしくは可溶性因子が、ＳＴＲＯ−１ｂｒｉであるＳＴＲＯ−１＋細胞および／もしくはＴＮＡＰを発現するＳＴＲＯ−１＋細胞に由来する、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が障害の診断後に投与される、膵機能障害の治療または進行の遅延のための、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
膵機能障害の発症および／もしくは進行および／または血糖値および／または血中／血清中インスリンレベルおよび／またはベータ細胞の数および／またはアルファ細胞の数および／または膵島の数および／またはＰＤＸ−１発現細胞の数および／またはＰＤＸ−１発現の量および／または血管の数をモニタリングまたは検出するステップをさらに含む、［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子が、前記ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子ならびに担体および／または賦形剤を含む組成物の形態で投与される、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
組成物が、祖先細胞の血管細胞への分化を誘導もしくは強化する因子をさらに含む、または組成物が組織特異的単分化能細胞を含む、［２１］に記載の方法。
［２３］
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物。
［２４］
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物の使用。
［２５］
（ｉ）膵機能障害の治療；および／または
（ｉｉ）膵機能の改善；および／または
（ｉｉｉ）膵臓ベータ細胞および／または膵島の再生の誘導または促進；および／または
（ｉｖ）血糖値の減少および／または血中／血清中インスリンレベルの増加；および／または
（ｖ）膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および／または膵臓アルファ細胞の数の減少および／または膵島の数の増加；および／または
（ｖｉ）膵十二指腸ホメオボックス因子−１（ＰＤＸ−１）の発現の増加および／または膵臓におけるＰＤＸ−１発現細胞の数の増加；および／または
（ｖｉｉ）膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、ＳＴＲＯ−１＋細胞および／またはその子孫細胞および／またはそれらに由来する可溶性因子の、医薬品の製造における使用。