【手続補正書】
【提出日】平成26年5月2日(2014.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、対象におけるぶどう膜炎を阻害するための薬学的組成物であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である、薬学的組成物。
【請求項２】
該ぶどう膜炎の阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を阻害することである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
該ぶどう膜炎の阻害が、
（i）ぶどう膜炎を予防すること、
（ii）ぶどう膜炎を治療すること、
（iii）急性ぶどう膜炎増悪の間隔が延びること、
（iv）急性ぶどう膜炎増悪の頻度が減少すること、
（v）急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性が減少すること、
（vi）急性ぶどう膜炎増悪を予防すること、または
（vii）急性ぶどう膜炎増悪の重症度が軽減すること、
である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドによる治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる1つまたは2つの薬剤の投与を同時に受けている、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる薬剤の投与を同時に受けていない、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる1つまたは複数の薬剤によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる少なくとも1つの薬剤の投与を同時に受けており、かつ前記薬学的組成物が、該少なくとも1つの薬剤の投与量の低下をもたらす、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記投与量の低下が、
（i）前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、該少なくとも1つの薬剤の用量の低下であるか、または、
（ii）前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、該少なくとも1つの薬剤の投与頻度の低下である、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、請求項4〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記DNA合成阻害剤が、アザチオプリン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、X線療法、クロラムブシル、またはシクロホスファミドである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、TNF阻害剤、IL-6阻害剤、またはIL-17阻害剤である、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ステロイドが、プレドニゾン、メチルプレニゾロン(methylprenisolone)、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害するための薬学的組成物であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該急性ぶどう膜炎増悪が、SUN基準に従い少なくとも2段階増加した眼内炎症の重症度を有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
Ben-Ezraぶどう膜炎スコアの改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象におけるぶどう膜炎を治療するための薬学的組成物であって、前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、薬学的組成物。
【請求項１９】
抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象におけるぶどう膜炎を治療するための薬学的組成物であって、視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ぶどう膜炎が非感染性ぶどう膜炎である、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記対象が、
（i）ベーチェット病、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、尿細管間質性腎炎およびぶどう膜炎(TINU)症候群、関節リウマチ、川崎病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、ライター病、ウェゲナー肉芽腫症、フォークト・小柳・原田症候群、全身性若年性特発性関節炎、もしくは肉芽腫性血管炎より選択される疾患または病態と診断されているか、
（ii）サイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、梅毒、結核、猫ひっかき病、ライム病、ウエストナイルウイルス感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、真菌感染症、もしくは水痘帯状疱疹感染症と診断されているか、または
（iii）周辺部ぶどう膜炎、多発性硬化症、交感性眼炎、散弾状(birdshot)脈絡膜症、免疫回復ぶどう膜炎、リンパ腫、もしくは特発性ぶどう膜炎より選択される疾患または病態と診断されている、
請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、約1 nMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、結合した該抗体または該断片がIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合を実質的に許容するように、IL-1βエピトープに結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体が結合するエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに、前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、IL-1βのN末端のアミノ酸1〜34位に結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、ヒト型に遺伝子操作されている抗体、ヒト化されている抗体、もしくはヒト抗体またはそれらの抗原結合断片である、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
約3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記1回用量または前記複数回用量が、少なくとも0.01 mg/kgの抗体または断片である、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
対象体重当たりの用量比とは無関係に、固定用量として前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
500 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
少なくとも1.0 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項30または31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
皮下注射、静脈内注射、眼内注射、または筋肉内注射によって投与される、請求項1〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜33のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与されるように用いられ、かつ次の該1回用量または該複数回用量が該初回用量とほぼ同じかまたはそれよりも少ない量であることを特徴とする、請求項1〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
少なくとも約0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜35のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
約0.5μg/mL〜約5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項36記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法においてIL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する、請求項1〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本明細書が、特定の特性(Kd値またはIC50値など)を有する抗体またはその結合断片を使用する治療方法に言及する場合、これはまた、これらの方法において使用するための医薬品の製造におけるそのような抗体またはその断片の使用を具体化する意図があることが理解されるべきである。さらに、本発明はまた、これらの特性を有する抗体またはその結合断片、および以下に考察する治療方法で使用するための、これらの抗体またはその結合断片を含む薬学的組成物も包含する。
[本発明1001]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を阻害する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である方法。
[本発明1002]
対象におけるぶどう膜炎の阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を阻害することである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が、該対象におけるぶどう膜炎を予防する方法である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって急性ぶどう膜炎増悪の間隔が延びる、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって急性ぶどう膜炎増悪の頻度が減少する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって、急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性が減少する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が急性ぶどう膜炎増悪を予防する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって、急性ぶどう膜炎増悪の重症度が軽減する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む薬学的組成物による治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記DNA合成阻害剤が、アザチオプリン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、X線療法、クロラムブシル、またはシクロホスファミドである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記非ステロイド性抗炎症剤が、TNF阻害剤、IL-6阻害剤、またはIL-17阻害剤である、本発明1010の方法。
[本発明1014]
前記ステロイドが、プレドニゾン、メチルプレニゾロン(methylprenisolone)、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1010の方法。
[本発明1015]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物、およびステロイドを含む薬学的組成物からなる群より選択される薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に対する有害反応または過敏性を有していた、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の治療に失敗した、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む少なくとも1つの薬学的組成物の投与を同時に受けており、かつ前記方法が、少なくとも1つの該薬学的組成物の投与量の低下を提供する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の用量の低下である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の投与頻度の低下である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記DNA合成阻害剤がアザチオプリンまたはメトトレキサートである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ステロイドを含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である方法。
[本発明1032]
前記難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む薬学的組成物による治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物の投与を同時に受けている方法。
[本発明1034]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物、およびステロイドを含む薬学的組成物からなる群より選択される薬学的組成物の投与を同時に受けていない方法。
[本発明1036]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1035の方法。
[本発明1038]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある方法。
[本発明1039]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に対する有害反応または過敏性を有していた、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に失敗した、本発明1038の方法。
[本発明1041]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物による該ぶどう膜炎のための同時治療を受けている方法。
[本発明1042]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の間隔の延長である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の頻度の減少である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1044]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性の減少である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1045]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を予防することである、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1046]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の重症度を軽減することである、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1047]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む少なくとも1つの薬学的組成物の投与を同時に受けており、かつ該方法が少なくとも1つの該薬学的組成物の投与量の低下を提供する方法。
[本発明1048]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の用量の低下である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の投与頻度の低下である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1047の方法。
[本発明1051]
ステロイドを含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1047の方法。
[本発明1052]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1015〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記DNA合成阻害剤がアザチオプリンである、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1015〜1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、ぶどう膜炎と診断された該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該急性ぶどう膜炎増悪が、SUN基準に従い少なくとも2段階増加した眼内炎症の重症度を有する方法。
[本発明1056]
Ben-Ezraぶどう膜炎スコアの改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1059]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、および視神経網膜炎より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1058の方法。
[本発明1060]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、および網膜染色より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1059の方法。
[本発明1061]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、網膜滲出斑、網膜血管炎、および視神経乳頭過蛍光より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1060の方法。
[本発明1062]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、および網膜血管炎より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1061の方法。
[本発明1063]
Ben Ezraスコアの改善をもたらす、本発明1057〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
(1) 対象においてぶどう膜炎を診断する段階、および
(2) 抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を段階(1)の対象に投与する段階
を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、
前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす方法。
[本発明1065]
ぶどう膜炎と診断される前記対象が、汎ぶどう膜炎と診断される対象である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
中間部ぶどう膜炎の改善をさらにもたらす、本発明1064の方法。
[本発明1067]
(1) 対象においてぶどう膜炎を診断する段階、および
(2) 抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を段階(1)の対象に投与する段階
を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす方法。
[本発明1068]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、および視神経網膜炎より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1067の方法。
[本発明1069]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、および網膜染色より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1068の方法。
[本発明1070]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、網膜滲出斑、網膜血管炎、および視神経乳頭過蛍光より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1069の方法。
[本発明1071]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、および網膜血管炎より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1072]
Ben Ezraスコアの改善をもたらす、本発明1064〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記ぶどう膜炎が非感染性ぶどう膜炎である、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記対象が、ベーチェット病、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、尿細管間質性腎炎およびぶどう膜炎(TINU)症候群、関節リウマチ、川崎病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、ライター病、ウェゲナー肉芽腫症、フォークト・小柳・原田症候群、全身性若年性特発性関節炎、および肉芽腫性血管炎より選択される疾患または病態と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記対象が、サイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、梅毒、結核、猫ひっかき病、ライム病、ウエストナイルウイルス感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、真菌感染症、または水痘帯状疱疹感染症と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記対象が、周辺部ぶどう膜炎、多発性硬化症、交感性眼炎、散弾状(birdshot)脈絡膜症、免疫回復ぶどう膜炎、リンパ腫、および特発性ぶどう膜炎より選択される疾患または病態と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記抗体または前記抗体断片が、約1 nMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記抗体または前記抗体断片が、約250 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記抗体または前記抗体断片が、約50 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記抗体または前記抗体断片が、約10 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記抗体または前記抗体断片が、約1 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記抗体または前記抗体断片が、約0.3 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記抗IL-1β抗体または前記抗体断片が中和抗体である、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記抗IL-1β抗体または前記抗体断片が、結合した該抗体または該断片によってIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記抗体またはその断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1087]
SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体が結合するエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに、前記抗体またはその断片が結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1βのGlu64を取り込むエピトープに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1βのN末端のアミノ酸1〜34位に結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記抗体または前記抗体断片が、ヒト型に遺伝子操作されているかまたはヒト化されている、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記抗体または前記抗体断片がヒトである、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1092]
約3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
約1 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1092の方法。
[本発明1094]
約0.3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1093の方法。
[本発明1095]
約0.1 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1094の方法。
[本発明1096]
約0.03 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1095の方法。
[本発明1097]
約0.01 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1096の方法。
[本発明1098]
前記1回用量または前記複数回用量が、少なくとも0.01 mg/kgの抗体または断片である、本発明1092〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
対象体重当たりの用量比とは無関係に、固定用量として前記抗体または前記断片を投与する、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1100]
500 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099の方法。
[本発明1101]
250 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1100の方法。
[本発明1102]
100 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1101の方法。
[本発明1103]
25 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1102の方法。
[本発明1104]
10 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1103の方法。
[本発明1105]
1.0 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
少なくとも1.0 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
少なくとも10 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099〜1104のいずれかの方法。
[本発明1108]
皮下注射、静脈内注射、眼内注射、または筋肉内注射によって前記抗IL-1β抗体または前記断片を投与する、本発明1001〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量を投与する、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与され、かつ次の該1回用量または該複数回用量が該初回用量とほぼ同じかまたはそれよりも少ない量である、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて次の1回用量または複数回用量が投与され、かつ該次の用量の少なくとも1つが該初回用量よりも多い量である、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1112]
少なくとも約0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1001〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
少なくとも約1.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1112の方法。
[本発明1114]
少なくとも約2.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1113の方法。
[本発明1115]
約0.5μg/mL〜約5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1112の方法。
[本発明1116]
少なくとも約0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で抗IL-1β抗体またはその結合断片を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を阻害する方法。
[本発明1117]
少なくとも約1.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1116の方法。
[本発明1118]
少なくとも約2.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1117の方法。
[本発明1119]
約0.5μg/mL〜約5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1116の方法。
[本発明1120]
前記抗体またはその断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法においてIL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する、本発明1001〜1120のいずれかの方法。
[本発明1121]
ぶどう膜炎の治療において使用するための組成物の製造における抗IL-1β抗体またはその結合断片の使用であって、該抗IL-1β抗体またはその結合断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法において、IL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC50を有し、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である使用。
[本発明1122]
前記IL-1β受容体拮抗物質がアナキンラである、本発明1120の方法または本発明1121の使用。