【手続補正書】
【提出日】平成15年12月12日(2003.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2     (Ｉ)
〔式中、R1は-R3、-A1C(O)N(R4)R5または-A1C(O)OR4であり、
A1はC1-5アルキレンであり、
R2(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する)はOH、OC(O)R6、C(O)OR7またはC(O)OCH(R8)OC(O)R9であり、
R3はＨ、C1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり、
R4およびR5は独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはR1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し、
R6はC1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり、
R7は２−ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはC1-12アルキル（後者の基は場合によりC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり、
R8はＨまたはC1-4アルキルであり、そして
R9は２−ナフチル、フェニル、C1-6アルコキシまたはC1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6アシルオキシにより置換される）である。
但し、R1がR3であり、R3がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてR2がC(O)OR7である場合、R7はベンジルではない〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩〔但し、R1がＨ、直鎖状もしくは分枝状C1-6アルキルまたは直鎖状C1-3アルキルフェニルであり、R2がＯＨである式(Ｉ)の化合物を除く〕。
【請求項２】
式Ｉ
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2     (Ｉ)
〔式中、R1は-R3、-A1C(O)N(R4)R5または-A1C(O)OR4であり、
A1はC1-5アルキレンであり、
R2(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する)はOH、OC(O)R6、C(O)OR7またはC(O)OCH(R8)OC(O)R9であり、
R3はＨ、C1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり、
R4およびR5は独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはR1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し、
R6はC1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり、
R7は２−ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはC1-12アルキル（後者の基は場合によりC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり、
R8はＨまたはC1-4アルキルであり、そして
R9は２−ナフチル、フェニル、C1-6アルコキシまたはC1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6アシルオキシにより置換される）である。
但し、R7が置換されていないC1アルキルフェニルである場合、R1は(a) R3（ここでR3はＨ、C1-6アルキルまたは置換されていないC1アルキルフェニルである)；または(b) A1C(O)OR4（ここでR4はＨまたはC1-4アルキルであり、そしてA1はC1アルキレンである）のいずれでもない〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩〔但し、R1がＨ、直鎖状もしくは分枝状C1-6アルキルまたは直鎖状C1-3アルキルフェニルであり、R2がＯＨである式(Ｉ)の化合物を除く〕。
【請求項３】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、A1はC1-3アルキレンである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4はＨまたはC1-6アルキルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R5はC1-6アルキルまたはC4-6シクロアルキルである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
A1はC1-3アルキレンであり、R4はＨまたはC1-3アルキルであり、そしてR5はC2-6アルキルまたはC5-6シクロアルキルであり、またはR4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項３〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
R1が-A1C(O)OR4である場合、A1はC1-5アルキレンである請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
R1が-A1C(O)OR4である場合、R4はC1-6アルキルである請求項１、２または８の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】
A1はC1-5アルキレンであり、そしてR4はC1-4アルキルである請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
R1がR3である場合、R3はＨ、C1-10アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状であってもよい）、またはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であってもよい）である請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
R1はＨ、直鎖状C1-10アルキル、分枝状C3-10アルキル、部分的に環状のC4-10アルキル、C4-10シクロアルキル、場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニル、場合により置換される分枝状C3アルキルフェニルである請求項１、２または１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
R2はOHである請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
【請求項１４】
R2がOC(O)R6である場合、R6は場合により置換されるフェニルまたはC1-17アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり
、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和であってもよい）である請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
【請求項１５】
R2がC(O)OR7である場合、R7は場合により置換されるフェニル、C1-12アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和であってもよい)、またはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であってもよい）である請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
【請求項１６】
R2がC(O)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R8はＨまたはメチルである請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
【請求項１７】
R2がC(O)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R9はフェニル、またはC1-8アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状であってもよい）である請求項１〜１２の何れかの項または請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R1がR3であり、そしてR3が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキルである請求項１〜１７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１９】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-12アルキルである場合、任意の置換基はハロゲンおよびC1-6アルコキシから選択される請求項１〜１８の何れかの項記載の化合物。
【請求項２０】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される請求項１〜１９の何れかの項記載の化合物。
【請求項２１】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はニトロである請求項１〜２０の何れかの項記載の化合物。
【請求項２２】
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu；
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3；
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh；
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc；
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス-オレイル；
シクロオクチル-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu；
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc；
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc；
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；または
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
である請求項１または２記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有するトロンビンの阻害が必要な症状の治療用医薬製剤。
【請求項２４】
症状が血栓症であるか、または血液および組織における凝固性亢進である請求項２３記載の治療用医薬製剤。
【請求項２５】
請求項１または２で定義された通りであるが但し書のない式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造において、
(ａ)  R2がOHである式Ｉの化合物の場合、R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１または２で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基と反応させる；
(ｂ)  R2がOHである式Ｉの化合物の場合、R2がC(O)OR7であり、そしてR7が請求項１または２で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと反応させる；
(ｃ)  相当する式II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2           (II)
（式中、R2は請求項１または２で定義された通りである）の化合物を式III
R1O(O)C-CH2-L1                (III)
（式中、L1は脱離基であり、そしてR1は請求項１または２で定義された通りである）の化合物と反応させる；
(ｄ)  R1がＨであり、そしてR2がC(O)OR7である式Ｉの化合物の場合、R1がC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニルであり、そしてR2がC(O)OR7である相当する式Ｉの化合物を塩基と反応させる；
(ｅ)  R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１または２で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、R2がOHである相当する式Ｉの化合物を式IV
R6C(O)-O-C(O)R6               (IV)
（式中、R6は請求項１または２で定義された通りである）の化合物または式Ｖ
R6C(O)Hal                     (Ｖ)
（式中、HalはClまたはBrであり、そしてR6は請求項１または２で定義された通りである）の化合物と反応させる；
(ｆ)  R1がＨであり、R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１または２で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VI
P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2       (VI)
（式中、P1は酸に不安定なエステル保護基であり、R2はOC(O)R6であり、そしてR6は請求項１または２で定義された通りである）の化合物を酸と反応させる；
(ｇ)  R1がR3であり、R3がC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニルであり、R2がOHまたはC(O)OR7であり、そしてR7が請求項１または２で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VII
R1ａO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2       (VII)
（式中、R1ａは生成するもの以外のC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル基、あるいは不安定なアルキル置換基であり、そしてR2は請求項１または２で定義された通りである）の化合物をエステル交換する；
ことからなる式Ｉの化合物の製造方法。