【手続補正書】
【提出日】平成24年9月24日(2012.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性固体形態、又は（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩。
【請求項２】
前記結晶性固体形態が結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸である、請求項１に記載の結晶性固体形態。
【請求項３】
前記結晶性固体形態が、６．９２±０．２０及び１５．３４±０．２０の２θ値における回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンであって、１０．２４±０．２０、１１．４８±０．２０、１２．３２±０．２０、１３．４６±０．２０、１４．０４±０．２０、１７．３０±０．２０、１８．０６±０．２０、２０．３０±０．２０、２１．４２±０．２０、２３．４８±０．２０、２５．５４±０．２０、２６．９６±０．２０、２９．３０±０．２０及び３０．７２±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性固体形態。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、６．９２±０．２０、１０．２４±０．２０、１３．４６±０．２０、１５．３４±０．２０、１８．０６±０．２０及び２１．４２±０．２０から選択される２θ値における３個以上の回折ピークを含む、請求項３に記載の結晶性固体形態。
【請求項５】
前記結晶性固体形態が、ピーク位置が図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性固体形態。
【請求項６】
前記結晶性固体形態が、温度約１６２℃から約１７０℃で吸熱流の最大を示す、加熱速度１０℃／分で記録される示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性固体形態。
【請求項７】
前記結晶性固体形態が、図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性固体形態。
【請求項８】
前記結晶性固体形態が、９．０５±０．２０及び１６．５２±０．２０の２θ値における回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンであって、９．８０±０．２０、１２．４４±０．２０、１２．９２±０．２０、１４．２１±０．２０、１５．６２±０．２０、１７．２７±０．２０、１９．０４±０．２０、１９．８５±０．２０、２１．２９±０．２０、２２．４３±０．２０、２３．４８±０．２０、２３．９９±０．２０及び２６．０９±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性固体形態。
【請求項９】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、９．０５±０．２０、９．８０±０．２０、１２．４４±０．２０、１２．９２±０．２０、１６．５２±０．２０、２３．９９±０．２０及び２６．０９±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを含む、請求項８に記載の結晶性固体形態。
【請求項１０】
前記結晶性固体形態が、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩である、請求項１に記載の結晶性固体形態。
【請求項１１】
前記結晶性固体形態が、６．８０±０．２０、９．８０±０．２０、１２．７１±０．２０、１３．３１±０．２０、１５．１４±０．２０、１９．９７±０．２０、２１．４４±０．２０、２２．６４±０．２０、２３．２７±０．２０、２４．４４±０．２０及び２５．３７±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項１０に記載の結晶性固体形態。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸（化合物１）を調製するプロセスであって、約１０％から約２０％の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルを脱保護して、結晶性化合物１を形成することを含む、プロセス。
【請求項１４】
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸（化合物１）を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（４）を
【化１４】
2012511580.tif 000001
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸アミド（３）と反応させて、
【化１５】
2012511580.tif 000002
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル（２）を提供すること、
【化１６】
2012511580.tif 000003
及び
（ｂ）約１０％から約２０％の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって式２の該化合物を脱保護して、結晶性化合物１を提供すること
を含む、プロセス。
【請求項１５】
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を、約３％から約２０％の水を含む極性希釈剤中に分散させて、混合物を形成すること、
（ｂ）該混合物を少なくとも約１２時間保持すること、及び
（ｃ）該結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を該混合物から単離すること
を含む、プロセス。
【請求項１６】
化学名（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステルで示される式４の化合物、又はその亜硫酸水素塩付加体である
【化１７】
2012511580.tif 000004
化学名ナトリウム（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−ブタン−１−スルホナートで示される式５
【化１８】
2012511580.tif 000005
の化合物。
【請求項１７】
化学名（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルで示される式２
【化１９】
2012511580.tif 000006
の化合物、又はその塩酸塩。
【請求項１８】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルの結晶性塩酸塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（４）を（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド（３）と反応させて、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル（２）を提供すること、及び
（ｂ）化合物２を接触水素化分解によって脱保護して、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を提供すること
を含む、プロセス。
【請求項２０】
ほ乳動物においてミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される疾患又は病状の治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態を含む組成物。
【請求項２１】
前記疾患又は症状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患又は症状が胃腸管運動低下障害である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用の軽減又は予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態を含む組成物。
【請求項２４】
ミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される病状を有するほ乳動物を治療するための組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、組成物。
【請求項２５】
前記病状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用を軽減又は予防するための組成物であって、オピオイド剤と請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、組成物。
【請求項２７】
ほ乳動物において胃腸管運動を促進するための組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、組成物。
【請求項２８】
ほ乳動物においてミューオピオイド受容体に拮抗するための組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の種々の態様を添付図面を参照して説明する。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性固体形態、又は（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩。
（項目２）
前記結晶性固体形態が結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸である、項目１に記載の結晶性固体形態。
（項目３）
前記結晶性固体形態が、６．９２±０．２０及び１５．３４±０．２０の２θ値における回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンであって、１０．２４±０．２０、１１．４８±０．２０、１２．３２±０．２０、１３．４６±０．２０、１４．０４±０．２０、１７．３０±０．２０、１８．０６±０．２０、２０．３０±０．２０、２１．４２±０．２０、２３．４８±０．２０、２５．５４±０．２０、２６．９６±０．２０、２９．３０±０．２０及び３０．７２±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、項目２に記載の結晶性固体形態。
（項目４）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、６．９２±０．２０、１０．２４±０．２０、１３．４６±０．２０、１５．３４±０．２０、１８．０６±０．２０及び２１．４２±０．２０から選択される２θ値における３個以上の回折ピークを含む、項目３に記載の結晶性固体形態。
（項目５）
前記結晶性固体形態が、ピーク位置が図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、項目２に記載の結晶性固体形態。
（項目６）
前記結晶性固体形態が、温度約１６２℃から約１７０℃で吸熱流の最大を示す、加熱速度１０℃／分で記録される示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、項目２に記載の結晶性固体形態。
（項目７）
前記結晶性固体形態が、図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、項目２に記載の結晶性固体形態。
（項目８）
前記結晶性固体形態が、９．０５±０．２０及び１６．５２±０．２０の２θ値における回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンであって、９．８０±０．２０、１２．４４±０．２０、１２．９２±０．２０、１４．２１±０．２０、１５．６２±０．２０、１７．２７±０．２０、１９．０４±０．２０、１９．８５±０．２０、２１．２９±０．２０、２２．４３±０．２０、２３．４８±０．２０、２３．９９±０．２０及び２６．０９±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、項目２に記載の結晶性固体形態。
（項目９）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、９．０５±０．２０、９．８０±０．２０、１２．４４±０．２０、１２．９２±０．２０、１６．５２±０．２０、２３．９９±０．２０及び２６．０９±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを含む、項目８に記載の結晶性固体形態。
（項目１０）
前記結晶性固体形態が、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩である、項目１に記載の結晶性固体形態。
（項目１１）
前記結晶性固体形態が、６．８０±０．２０、９．８０±０．２０、１２．７１±０．２０、１３．３１±０．２０、１５．１４±０．２０、１９．９７±０．２０、２１．４４±０．２０、２２．６４±０．２０、２３．２７±０．２０、２４．４４±０．２０及び２５．３７±０．２０から選択される２θ値における２個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、項目１０に記載の結晶性固体形態。
（項目１２）
薬学的に許容される担体と、項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、薬学的組成物。
（項目１３）
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸（化合物１）を調製するプロセスであって、約１０％から約２０％の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルを脱保護して、結晶性化合物１を形成することを含む、プロセス。
（項目１４）
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸（化合物１）を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（４）を
【化１４】
2012511580.tif 000007
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸アミド（３）と反応させて、
【化１５】
2012511580.tif 000008
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル（２）を提供すること、
【化１６】
2012511580.tif 000009
及び
（ｂ）約１０％から約２０％の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって式２の該化合物を脱保護して、結晶性化合物１を提供すること
を含む、プロセス。
（項目１５）
結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を、約３％から約２０％の水を含む極性希釈剤中に分散させて、混合物を形成すること、
（ｂ）該混合物を少なくとも約１２時間保持すること、及び
（ｃ）該結晶性（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を該混合物から単離すること
を含む、プロセス。
（項目１６）
化学名（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステルで示される式４の化合物、又はその亜硫酸水素塩付加体である
【化１７】
2012511580.tif 000010
化学名ナトリウム（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−ブタン−１−スルホナートで示される式５
【化１８】
2012511580.tif 000011
の化合物。
（項目１７）
化学名（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルで示される式２
【化１９】
2012511580.tif 000012
の化合物、又はその塩酸塩。
（項目１８）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルの結晶性塩酸塩。
（項目１９）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（４）を（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド（３）と反応させて、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル（２）を提供すること、及び
（ｂ）化合物２を接触水素化分解によって脱保護して、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸を提供すること
を含む、プロセス。
（項目２０）
ほ乳動物においてミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される疾患又は病状の治療に使用される、項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
（項目２１）
前記疾患又は症状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、項目２０に記載の結晶性固体形態。
（項目２２）
前記疾患又は症状が胃腸管運動低下障害である、項目２０に記載の結晶性固体形態。
（項目２３）
ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用の軽減又は予防に使用される、項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
（項目２４）
ミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される病状を有するほ乳動物を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記病状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用を軽減又は予防する方法であって、オピオイド剤と項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
（項目２７）
ほ乳動物において胃腸管運動を促進する方法であって、薬学的に許容される担体と項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
（項目２８）
ほ乳動物においてミューオピオイド受容体に拮抗する方法であって、薬学的に許容される担体と項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。