【手続補正書】
【提出日】平成23年3月22日(2011.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】化合物２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの新規な製造方法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
用語Ｃ1-12アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖、及び環式のアルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル  シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルであり得るが、これらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基及びその薬学的に許容される塩としての、式（Ｉ）の化合物、２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法であって、
【化１】
2010524927.tif 000001
ａ）式（II）
【化２】
2010524927.tif 000002
の化合物を、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニ
ル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3であり、Ｘは、ハロゲン、特にクロロである）の化合物と溶媒及び塩基の存在下反応させ、式（III）
【化３】
2010524927.tif 000003
（式中、Ｒ1はＲ6ＳＯ3であり、ここでＲ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、トリル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル又はＣＦ3で
ある）
の化合物を得、
続いて、
ｂｉ）式（III）（式中、Ｒ1は上記に定義される通りである）の化合物を、場合に
より塩基と共に、モルホリンの存在下及び溶媒中反応させ、式（Ｖ）
【化４】
2010524927.tif 000004
の化合物を得、続いて直接、下記の工程ｃ）を行うか、又は
代わりに
ｂii）式（IV）
【化５】
2010524927.tif 000005
（式中、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はハロゲンである）
の化合物を、溶媒中、場合により塩基と共にモルホリンと反応させて式（Ｖ）の化合物を得るか、又は
代わりに
ｂiii）式（IV）
【化６】
2010524927.tif 000006
（式中、Ｒ2はハロゲンであり、Ｒ3は窒素で結合したモルホリンである）
の化合物を、溶媒中、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（III）の存在下、ハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、
続いて、
ｃ）式（Ｖ）の化合物と、式（Ｘ）のカーボネート（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル基より選択される）、又は式（XI）のジカーボネート（式中、Ｒ7はｔｅｒｔ−ブチル基である）とを溶媒中塩基の存在下で反応させ、
【化７】
2010524927.tif 000007
式（VI）
【化８】
2010524927.tif 000008
（式中、Ｒ4は、独立して、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキル基より選択される）
の化合物を得、
これを単離し、又はそのエノラートを、さらに
ｄ）式（VI）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を、式（VII）
【化９】
2010524927.tif 000009
（式中、Ｒ5は水素又はハロゲンである）
の化合物と塩基及び溶媒の存在下反応させ、式（VIII）
【化１０】
2010524927.tif 000010
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を生成させ
続いて、
ｅ）式（VIII）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して他の官能基の存在下選択的にニトロ基をアミンに還元し、式（IX）
【化１１】
2010524927.tif 000011
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を得
続いて、
ｆ）式（IX）の化合物を酸で環化して式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得るか、又は
代わりに、
ｈ）式（VIII）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して式（XII）
【化１２】
2010524927.tif 000012
の化合物を得
続いて
ｋ）式（XII）の化合物を溶媒の存在下好適な還元剤で還元して式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得るか、又は
代わりに、
ｌ）式（IX）（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物を、好適な酸と溶媒中反応させ、式（XIII）
【化１３】
2010524927.tif 000013
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を得
続いて
ｍ）式（XIII）の化合物を好適な酸と溶媒中反応させ、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として得、得られた遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を、場合によりさらに精製及び単離して純粋な遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を
得ること
による、方法。
【請求項２】
式（VIII）
【化１４】
2010524927.tif 000014
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
式（VI）
【化１５】
2010524927.tif 000015
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を、式（VII）
【化１６】
2010524927.tif 000016
（式中、Ｒ5は水素又はハロゲンである）
の化合物と、塩基及び溶媒の存在下反応させること
による、方法。
【請求項３】
式（VII）の化合物のＲ5が水素又はフルオロである、請求項１工程ｄ）又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（IX）
【化１７】
2010524927.tif 000017
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
式（VIII）
【化１８】
2010524927.tif 000018
の化合物のニトロ基を溶媒の存在下好適な還元剤でアミンに選択的に還元することによる、方法。
【請求項５】
還元剤が、水素の存在下における炭素担持白金／バナジウムである、請求項１工程ｅ）又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸ブチル、又はそれらの混合物である、請求項１工程ｅ）、４又は５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造方法であって、
式（IX）
【化１９】
2010524927.tif 000019
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）
の化合物を酸で環化することによる、方法。
【請求項８】
酸がクエン酸である、請求項１工程ｆ）又は請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、トルエン及びジメチルホルムアミド、又は酢酸ブチル及びジメチルホルムアミドの混合物である、請求項１工程ｆ）、７又は８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（VI）：
【化２０】
2010524927.tif 000020
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１１】
式（VIII）：
【化２１】
2010524927.tif 000021
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１２】
式（IX）：
【化２２】
2010524927.tif 000022
（式中、Ｒ4はＣ1-12アルキル又はアリール−Ｃ1-4アルキルである）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣ1-4アルキルである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（XII）：
【化２３】
2010524927.tif 000023
の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物の薬剤的有効量を必要がある患者へ投与することによる、双極性障害の治療方法。