【手続補正書】
【提出日】平成26年10月22日(2014.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2013544805.tif 000001
［式中、
Ａ３は下記の式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
【化２】
2013544805.tif 000002
によって表され；
ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒｃ１が構造中に存在する場合、ＣＨはＲｃ１で置換されていても良く；
Ｒ１はＨ、ＣＦ３またはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒａは独立に、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から７員の単環式複素環であって、その単環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５から８員の二環式複素環であって、その二環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）または（ｂ）で定義されるＲｃは、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルもしくは−ＯＣ１−３アルキルである１から３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｃ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり、いずれの場合もアルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−ＯＨであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く、−ＯＣ３−６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｂ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルもしくはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｘは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＹもしくはＣ１−３アルキル−Ｙ（Ｙは−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である。）または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニル（全ての使用において、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−Ｈｅｔ−Ｄ１（Ｈｅｔは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から４個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、Ｈｅｔは独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−Ｃ１−２アルキル−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは、独立に−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１から３個の基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ２とＲ３が一体となって、３から５個の炭素を有する架橋基を形成していることで、４から６員の環状アミド基を生じていても良く；
ｄは０から２の整数であり；
ｅは０から３の整数であり；
ｆは０から２の整数である。］
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒａが独立にＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたはシクロプロピルであり、それは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｃ１が独立にＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３またはハロゲンであり；
ＲｂがＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、またはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＯＣ３−６シクロアルキルが１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｂ１が独立にハロゲン、ＣＦ３またはＣＨ３であり；
Ｘが、
（ａ）（ｉ）Ｃｌ、（ｉｉ）−Ｃ２−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル−Ｙもしくは−Ｃ１−３アルキル−Ｙであって、Ｙが−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３であるもの、または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニルであって、あらゆる場合でアルキルおよびシクロアルキルが１から３個のハロゲンで置換されていても良いもの；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のＦで置換されていても良い。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から２個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）はＮ、ＯもしくはＳである２から４個のヘテロ原子基を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３であり；
各Ｒａが独立にＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピルもしくは−ＣＮであり；
Ｒｃが（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、前記単環式複素環が１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、前記二環式複素環が１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）もしくは（ｂ）で定義のＲｃがそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃ１が独立に−ＣＨ３またはＢｒであり；
ＲｂがＨ、−Ｃ１−２アルキル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆもしくは−Ｏ−シクロプロピルであり；
Ｒｂ１がＦであり；
Ｘが
（ａ）Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２であって、１から３個のＦおよび１個の−ＯＨ、−シクロペンチル−ＯＨ、−シクロヘキシル−ＣＮまたは−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である２個の置換基で置換されたフェニルで置換されていても良いもの；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルである。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ２（Ｄ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ２；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは独立にハロゲンもしくは−ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は独立にＮ、ＯもしくはＳである１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）は２から４個のＮ原子を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
であり；
ｅが１から３の整数である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴ（１）がイソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピリジンまたはイミダゾールである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴ（２）がトリアゾール、テトラゾールまたはイミダゾールである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、当該単環式複素環が１個のカルボニルおよびＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２である１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５員の単環式ヘテロ芳香族環であって、当該５員の単環式ヘテロ芳香族環がＮである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの；または（ｃ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、当該二環式複素環がＮもしくはＯである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり；（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）で定義のＲｃがそれぞれ独立にＦ、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記置換基Ｒｃがアゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾリジン１，１−ジオキサイド、二つの環員間で架橋するメチレン基を含むモルホリン環または縮合シクロプロピル環を含むピロリジン環であり、Ｒｃがそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｃがそれぞれ独立にＦ、−ＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である１から２個の置換基で置換されていても良い請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【表１】
2013544805.tif 000003
2013544805.tif 000004
2013544805.tif 000005
2013544805.tif 000006
2013544805.tif 000007
2013544805.tif 000008
2013544805.tif 000009
2013544805.tif 000010
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2013544805.tif 000021
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2013544805.tif 000029
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2013544805.tif 000050
2013544805.tif 000051
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、アテローム性動脈硬化症の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、ＬＤＬ−Ｃを低下させるための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、異脂肪血症の治療用組成物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症治療のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化症治療で使用される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、医薬として許容される担体、および
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬；
（ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
（ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体；
（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；
（ｘｉｖ）葉酸または医薬として許容されるこの塩もしくはエステル；
（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；または
（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
である１以上の有効成分を含む医薬組成物。