【手続補正書】
【提出日】平成26年9月5日(2014.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノクローナル抗IL-6抗体又はその抗原結合断片、及びモノクローナル抗IL-23抗体又はその抗原結合断片を含む、二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２】
前記モノクローナル抗体がキメラ抗体である、請求項1記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項３】
前記抗原結合断片が、可変領域全体、可変領域の重鎖(VH)、可変領域の軽鎖(VL)、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、dAb、又は相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1又は2記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項４】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片、及び/又は前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つの非天然アミノ酸を組み込むように修飾されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項５】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片及び前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片の両方が、1以上の非天然アミノ酸を組み込んでいる、請求項4記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項６】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片に、各抗体又はその抗原結合断片における非天然アミノ酸間のリンカーを介して結合している、請求項5記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項７】
前記リンカーがPEG分子である、請求項6記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項８】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、アミノ酸配列YIYTDX1STX2YANWAKG(配列番号335) 
(式中、
X1は、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、及びチロシンからなる群から選択され;かつ
X2は、フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンからなる群から選択され;かつ
好ましくは、X1は、セリン又はトレオニンであり、かつX2が、トリプトファン又はチロシンである)
を含むCDR2領域を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項９】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、アミノ酸配列RX1STLX2S(配列番号336)(式中、X1及びX2は、独立に、アラニン又はトレオニンである)を含むCDR5領域を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１０】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片の重鎖が配列番号259を含み、かつ、前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片の軽鎖が配列番号261を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１１】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片がscFvである、請求項1〜10のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１２】
前記scFvが、
(i)配列番号10〜12からなる群から選択される配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖;及び
(ii)配列番号13〜15からなる群から選択される配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖；
を含む、請求項11記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１３】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号259のアミノ酸配列を含む重鎖;及び
(ii)配列番号261のアミノ酸配列を含む軽鎖；
を含むscFvである、請求項11又は12記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１４】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、配列番号10〜15のアミノ酸配列に対応するCDRを有する抗IL-6抗体と同じエピトープに結合する少なくとも1つのCDR領域を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１５】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、配列番号90〜95のアミノ酸配列に対応するCDRを有する抗IL-23抗体と同じエピトープに結合する少なくとも1つのCDR領域を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１６】
前記抗IL-6抗体又はその抗原結合断片が、13A8、9H4、9C8、8C8、18D4、及び28D2からなる群から選択されるか若しくは該群に由来し、及び/又は、前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、31A12、34E11、35H4、49B7、及び16C6からなる群から選択されるか若しくは該群に由来する、請求項1〜15のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１７】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、アミノ酸配列YYAX1WAX2G(配列番号337)
(式中
X1は、セリン、プロリン、及びアスパルテートからなる群から選択され、かつ
X2は、リジン及びグルタミンからなる群から選択される)
を含むCDR2領域を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１８】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、アミノ酸配列AX1TLX2S(配列番号338)
(式中、
X1は、セリン及びアラニンからなる群から選択され、
X2は、アラニン及びトレオニンからなる群から選択される)
を含むCDR5領域を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項１９】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDR領域を含み、そのアミノ酸配列が、配列番号90〜95からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２０】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片の重鎖が、少なくとも1つのCDR領域を含み、そのアミノ酸配列が、配列番号90〜92からなる群から選択され、かつ、前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片の軽鎖が、少なくとも1つのCDR領域を含み、そのアミノ酸配列が、配列番号93〜95からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２１】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片の重鎖が配列番号267を含み、かつ、前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片の軽鎖が配列番号269を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２２】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片がscFvである、請求項1〜21のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２３】
前記scFvが、
(i)配列番号90〜92からなる群から選択される配列を有する少なくとも1つのCDRを含む重鎖;及び
(ii)配列番号93〜95からなる群から選択される配列を有する少なくとも1つのCDRを含む軽鎖；
を含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２４】
前記抗IL-23抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号267を含む重鎖;及び
(ii)配列番号269を含む軽鎖；
を含むscFvである、請求項22又は23記載の二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項２５】
請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド配列。
【請求項２６】
前記ポリヌクレオチド配列が、大腸菌(E. coli)での発現に最適化されている、請求項25記載のポリヌクレオチド。
【請求項２７】
請求項25又は26記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２８】
請求項27記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２９】
栄養要求性である、請求項27記載の宿主細胞。
【請求項３０】
請求項1〜24のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクトを産生する方法であって:
(i)少なくとも1つの非天然アミノ酸の組込みによって修飾されている抗IL-6抗体又はその抗原結合断片を提供すること;
(ii)少なくとも1つの非天然アミノ酸の組込みによって修飾されている抗IL-23抗体又はその抗原結合断片(抗IL-23/IL-12抗体又はその抗原結合断片を含む)を提供すること;
(iii)該修飾された抗IL-6抗体又は修飾されたその抗原結合断片を、該修飾された抗IL-23抗体又は修飾されたその抗原結合断片と、これら2つが各部分の非天然アミノ酸間の連結によって結合されるように、反応させること；
を含む、前記方法。
【請求項３１】
請求項1〜24のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクトに含めるのに好適な親抗体を選択する方法であって:
(i)IL-6又はIL-23に特異的なB細胞を選択する工程;
(ii)該B細胞の個別の試料を(例えば、96細胞ウェルプレートのウェルに)分注する工程;
(iii)該B細胞を培養する工程;
(iv)抗体を含む上清を、各々の分注試料から個別に回収する工程;
(v)各々の分注試料由来の上清を(例えば、ELISAを用いて)IL-6又はIL-23結合についてアッセイする工程;
(vi)該各々の分注試料由来の上清をIL-6又はIL-23活性の阻害についてアッセイする工程;
(vii)高レベルのIL-6若しくはIL-23活性の阻害及び/又は強いIL-6若しくはIL-23結合を示したウェルから抗体を選択する工程;並びに
(viii)任意に、IL-23分注試料由来の上清をIL-12活性の阻害についてアッセイする工程;並びに
(ix)高レベルのIL-12活性及び/又は強いIL-12結合をさらに示すIL-23抗体を親抗体として選択する工程；
を含む、前記方法。
【請求項３２】
i）TH17によって媒介される疾患の治療；
ii）TH22細胞によって媒介される疾患の治療；
iii）TH17細胞とTH1細胞の両方によって媒介される疾患の治療；
において使用するための、請求項1〜24のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクトであって、
任意に前記TH17媒介性疾患、TH22媒介性疾患、又はTH17及びTH1媒介性疾患が、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、臓器移植拒絶反応、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、エリテマトーデス、及び糖尿病からなる群から選択される、前記二価の二重特異性コンストラクト。
【請求項３３】
請求項1〜24のいずれか一項記載の二価の二重特異性コンストラクトを医薬として許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３４】
i）TH17によって媒介される疾患の治療；
ii）TH22細胞によって媒介される疾患の治療；又は
iii）TH17細胞とTH1細胞によって媒介される疾患の治療；
で任意に使用するための療法における使用のための抗IL-6抗体及びI）IL-23抗体又はII）IL23/IL12抗体のいずれかの抗体であって、
任意に前記TH17媒介性疾患、TH22媒介性疾患、又はTH17及びTH1媒介性疾患が、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、臓器移植拒絶反応、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、エリテマトーデス、及び糖尿病からなる群から選択される、前記療法における使用のための抗IL-6抗体及びI）IL-23抗体又はII）IL23/IL12抗体のいずれかの抗体。