【手続補正書】
【提出日】平成24年5月25日(2012.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１Ａ】
2011523643.tif 000001
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
［Ｎ］は、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ビス−ピペラジノ、およびビス−ピペリジノからなる群より選択される弱塩基部分であり、そして
（スペーサー）は、２’位の酸素原子に結合するカルボニルを［Ｎ］に接続する連結基である、化合物。
【請求項２】
［Ｎ］は、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、およびピペリジノからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（スペーサー）は、以下：
（ｉ）Ｃ１〜１０アルキレン基、（ｉｉ）Ｃ２〜１０アルキレン基であって、１つ以上のＣＨ２がＯ、ＮＨ、またはＳと置き換えられている、Ｃ２〜１０アルキレン基、および（ｉｉｉ）Ｃ２〜１０アルキレン基であって、隣接するＣ原子の対の１つ以上が、Ｅ−幾何学またはＺ−幾何学を有する二重結合となっているか、または三重結合となっている、Ｃ２〜１０アルキレン基、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
（スペーサー）は、Ｃ１〜１０アルキレン基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（スペーサー）は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：
【化２Ａ】
2011523643.tif 000002
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：
【化３Ａ】
2011523643.tif 000003
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：
【化４Ａ】
2011523643.tif 000004
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下の式：
【化５Ａ】
2011523643.tif 000005
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の式：
【化６Ａ】
2011523643.tif 000006
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の式：
【化７Ａ】
2011523643.tif 000007
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の式：
【化８Ａ】
2011523643.tif 000008
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の式：
【化９Ａ】
2011523643.tif 000009
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下の式：
【化１０Ａ】
2011523643.tif 000010
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の式：
【化１１Ａ】
2011523643.tif 000011
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
以下の式：
【化１２Ａ】
2011523643.tif 000012
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
以下の式：
【化１３Ａ】
2011523643.tif 000013
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
医薬的に許容されるキャリアと一緒に混合された請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１９】
前記医薬的に許容されるキャリアは、リポソームを含む、請求項１８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
【化１０】
2011523643.tif 000014
〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
さらに別の局面では、有効量の本明細書に記載の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、ある疾患または状態を治療する方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの薬物誘導体：
【化１０１】
2011523643.tif 000015
〔式中、
Ｄは、薬物であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｚは、式ＩＩのリポソーム可溶化単位であり
【化１０２】
2011523643.tif 000016
ここで、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン
【化１０３】
2011523643.tif 000017
であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目２）
［Ｎ］が、少なくとも約５．５のｐＫａを有する、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目３）
［Ｎ］が、約１２．０以下のｐＫａを有する、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目４）
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に能動的に充填させるのに適した、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目５）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側に、能動的に充填させるのに適した、項目４に記載の薬物誘導体。
（項目６）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目５に記載の薬物誘導体。
（項目７）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合するように、能動的に充填させるのに適した、項目４に記載の薬物誘導体。
（項目８）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基から選択される、項目７に記載の薬物誘導体、
【化１０４】
2011523643.tif 000018
〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目９）
項目１に記載の薬物誘導体のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１０）
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に、前記薬物誘導体を能動的に充填させることによって形成される、項目９に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１１）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の水性の内側にある、項目１０に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１２）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目１１に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１３）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合している、項目１０に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１４）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基である、項目１３に記載のリポソームナノ粒子配合物、
【化１０５】
2011523643.tif 000019
〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目１５）
項目９に記載のリポソームナノ粒子配合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目１６）
薬物をＬＮに充填させやすくするために薬物を修飾する方法であって、該方法は、
式ＩＩのリポソーム可溶化単位（Ｚ）
【化１０６】
2011523643.tif 000020
〔式中、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される
）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン
【化１０７】
2011523643.tif 000021
であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
を前記薬物に接合させる工程を含む、方法。
（項目１７）
薬物をリポソームナノ粒子に充填させる方法であって、該方法は、
式ＩＩのリポソーム可溶化単位（Ｚ）を前記薬物に接合させ、薬物誘導体を形成させる工程と；
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に、前記薬物誘導体を能動的に充填させる工程とを含み、
ここで、
式ＩＩは、
【化１０８】
2011523643.tif 000022
であり、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン
【化１０９】
2011523643.tif 000023
であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい、方法。
（項目１８）
前記薬物誘導体を、前記リポソームナノ粒子の水性の内側に、能動的に充填させる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記薬物誘導体を、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合するように、能動的に充填させる、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基である、項目２０に記載の方法。
【化１１０】
2011523643.tif 000024
〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
ある局面では、弱塩基部分は、イオン化可能なアミノ基であり、例えば、Ｎ−メチル−ピペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ビス−ピペリジノ基、またはジメチルアミノ基である。弱塩基薬物誘導体を合成するための修飾基の例としては、限定されないが、Ｎ−メチル−ピペラジノ基（例えば、抗癌剤Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）の場合）、ビス−ピペラジノ基、ビス−ピペリジノ基（例えば、抗癌剤イリノテカンの場合）、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル（グリシン）基、アミノエチル（アラニン）基、アミノブチリル基、およびプロトン化可能なアミン基を有する脂質が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化２２】
2011523643.tif 000025
ここで、
（ｉ）波線は、式ＩＩＡを、薬物（例えば、上の化合物３および／または４）の反応性基（例えば、遊離Ｏ原子）に接続する結合をあらわし；
（ｉｉ）［Ｓ］は、
（ａ）（ＣＨ２）ｎ型の鎖（ｎは、１〜１０の範囲であってよい）、または
（ｂ）上述の（ＣＨ２）ｎの誘導体（１つ以上のＨ原子が、１〜１０個のＣ原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉのようなヘテロ原子とを含有する、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基と置換されており、さらに、Ｈ原子；または、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子：または、１〜１０個のＣ原子と、任意で、１つ以上のハロゲン原子、１個のハロゲン原子が組み込まれた、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基と接続していてもよい）；または
（ｃ）上述の（ＣＨ２）ｎの誘導体（１つ以上のＣＨ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉのようなヘテロ原子と置き換えられており、これらは、Ｈ原子；または、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子；または、１〜１０個のＣ原子と、任意で、１つ以上のハロゲン原子とが組み込まれた、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、３〜１０個の炭素原子と、任意で、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉおよびハロゲンのような一つ以上のヘテロ原子と、原子対の間にある多重結合とからなる環構造にさらに接続していてもよい）；または
（ｄ）上述の（ＣＨ２）ｎの誘導体（隣接するＣ原子の対の１つ以上が、Ｅ−幾何学またはＺ−幾何学を有する二重結合となっているか、または三重結合となっている）
を含む「スペーサー」である。