【手続補正書】
【提出日】平成26年10月23日(2014.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【化１】
2013543850.tif 000001
（式中、
Ａは、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ２〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｂは、水素原子を表し；
Ｄは、
【化２】
2013543850.tif 000002
を表し；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化３】
2013543850.tif 000003
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化４】
2013543850.tif 000004
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜８を表し；
Ｒ７はＣ１〜６アルキル基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ２〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化５】
2013543850.tif 000005
を表し；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化６】
2013543850.tif 000006
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化７】
2013543850.tif 000007
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ２〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；        
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化８】
2013543850.tif 000008
を表し；
Ｇは、
【化９】
2013543850.tif 000009
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ２〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化１０】
2013543850.tif 000010
を表し；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化１１】
2013543850.tif 000011
を表し；  Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化１２】
2013543850.tif 000012
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ２〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；        
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化１３】
2013543850.tif 000013
を表し；
Ｇは、
【化１４】
2013543850.tif 000014
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩から選択されることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記無機酸および有機酸は、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス−ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記無機酸および有機酸は、塩酸または酢酸から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
薬学的に許容されるプロドラッグは、前記一般式（Ｉ）におけるＮ−アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−３−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピロール−３−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（６−アミジノ−３−ピリジン）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−（４−アミジノフェニル）アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）エチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（３−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−メトキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミノメチルフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミノメチル−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；または、
Ｎ−カルボキシルエチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
から選択されることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
窒素位置に保護基で保護されたアミノ酸とアミノ酸のベンジルエステルをカップリング反応させる工程を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１２】
前記保護基は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニル基、またはＮ−ベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
トロンビン阻害薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患を治療及び／または予防するための医薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症；心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症；冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩ならびにその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁剤、丸剤、または注射剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。