【手続補正書】
【提出日】平成24年9月28日(2012.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2012504604.tif 000001
（式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＮ、ＣまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｙ１はＳまたはＣＨであり；
Ｙ２はＳ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ｚは結合または１〜６個の原子を有するリンカーであり；
Ｙ３はＣＨ２またはＣ=Ｏであり；
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであって、式中、Ｒ１で表される各置換基は、独立して１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルケニル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルキニル、アリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、アリール(Ｃ２)アルケニル、アリール(Ｃ２)アルキニル、ＣＮ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＣＳＲ６、ＣＳＯＲ６、またはＣＳＮ(Ｒ６)２であって、式中、Ｒ２で表される各置換基は、独立して、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２またはＮ３であって、式中、水素原子を有するＲ３で表される各置換基は、独立して、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルケニル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、アリール(Ｃ２)アルケニル、アリール(Ｃ２)アルキニル、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、またはＣＯＮ(Ｒ６)２であり；
各Ｒ５は、独立してハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルケニル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルキニル、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、アリール(Ｃ２)アルケニル、アリール(Ｃ２)アルキニル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３であって、式中、水素原子を有するＲ５で表される各置換基は、独立して、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立してＨ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルケニル、ヘテロアリール(Ｃ２)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、アリール(Ｃ２)アルケニル、またはアリール(Ｃ２)アルキニルであるか、あるいは同一原子または隣接した原子に結合している２つのＲ６置換基は一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；
ｎは０〜５であり；および
ｐは０〜２であり；
ここでＹ１およびＹ２は、その両方ではなく一方がＳであり；また破線の結合の１つが二重結合であって、１つが単結合である、
但し、Ｚが結合であり、Ｙ２がＣＨであり、Ｘ１およびＸ２が共にＣであり、またＲ２がメチルである場合、Ｒ１は、フラン−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−５−クロロ−ピリジン−３−イル、１，３，４−−オキサジアゾール−２−イル、および１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル以外であり；
Ｚが結合であり、Ｙ２がＣＨであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は、１，３−オキサゾール−５−イル以外であり；
Ｚが結合であり、Ｙ２がＣＨであり、Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−５−イル以外であり；および
Ｚが結合であり、Ｙ２がＣＨであり、Ｘ１およびＸ２が共にＮであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は１，３−オキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル以外である）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ヘテロアリール、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮ(Ｒ６)、ＣＳ、ＣＳＯ、またはＣＳＮ(Ｒ６)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはテトラゾリルであって、それらはそれぞれ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルでＮ−置換されていてもよく、次にＮ(Ｒ６)２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2012504604.tif 000002
【化３】
2012504604.tif 000003
【化４】
2012504604.tif 000004
【化５】
2012504604.tif 000005
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(ＩＩ)：
【化６】
2012504604.tif 000006
（式中、：
Ｘ１およびＸ２の一方はＮであるが、但し他方はＣであり；
Ｙ１はＳ、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは結合；−ＣＨ２−基；Ｃ２アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基；またはカルボニル基；であり
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであって、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであって、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２またはＮ３であって、独立して、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＯＲ６、またはＣＯＮ(Ｒ６)２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３であって、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立してＨ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；および
ｐは０、１または２である）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(ＩＩＩ)：
【化７】
2012504604.tif 000007
（式中、：
Ｙ１はＳ、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは結合；−ＣＨ２−基；Ｃ２アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基；またはカルボニル基；であり、
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであって、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ２はアリール、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであって、１〜３個のハロ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ６)２またはＮ３であって、独立して、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＯＲ６、またはＣＯＮ(Ｒ６)２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ(Ｒ６)２、Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＯＮ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＣＳＮ(Ｒ６)２、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮ３であって、ハロ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル、-ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜Ｃ３)アルキル、Ｎ((Ｃ１〜Ｃ３)アルキル)２、またはＣＮで置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立してＨ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、または(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニルであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；および
ｐは０、１または２である）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
薬学的に許容される担体および請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
免疫細胞活性化を阻害するための医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
細胞おけるサイトカイン産生を阻害するための医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、およびそれらの組合せからなる群から選択される、前記使用。
【請求項１１】
細胞におけるＣａ２＋−放出−活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）を調節するための医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、イオンチャネルが免疫細胞活性化に関与している、前記使用。
【請求項１２】
それを必要としている対象における免疫障害を治療または予防する医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉腫等の血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、Ｉ型または免疫介在性の糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、前記使用。
【請求項１３】
それを必要としている対象における炎症状態を治療または予防する医薬の調製における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記障害が、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増加関連の骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周病；結核；ライ病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性の脳炎、自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性の狼瘡およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄外傷、および癌からなる群から選択される、前記使用。