【手続補正書】
【提出日】平成26年7月11日(2014.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラの凝固因子であって、
ｉ）第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）から選択される凝固因子（Ａ）と、
ｉｉ）血小板に結合する標的部分（Ｃ）と、
ｉｉｉ）前記凝固因子と前記標的部分との間の任意選択のスペーサー部分（Ｂ）と、
ｉｖ）任意選択の足場部分（Ｅ）と、
ｖ）任意選択の第二のスペーサー部分（Ｄ）と
を含む、キメラの凝固因子。
【請求項２】
請求項１に記載のキメラの凝固因子であって、ここで前記キメラの凝固因子が：Ａ
Ｂ  Ｃ  Ｄ  Ｅ；Ａ  Ｄ  Ｅ  Ｂ  Ｃ；Ｅ  Ｄ  Ａ  Ｂ  Ｃ；Ｃ  Ｂ  Ａ  Ｄ  Ｅ；Ｅ
Ｄ  Ｃ  Ｂ  Ａ；およびＣ  Ｂ  Ｅ  Ｄ  Ａ、からなる群より選択される式によって提示されるアミノ末端からカルボキシ末端の構造を含む、キメラの凝固因子。
【請求項３】
足場部分Ｅをさらに含み、前記足場部分Ｅが、第一のＦｃ部分Ｆ１および第二のＦｃ部分Ｆ２を含む二量体Ｆｃ領域である、請求項１に記載のキメラの凝固因子。
【請求項４】
前記２つのＦｃ部分の間に差し込まれた切断性ｓｃＦｃ（ｃｓｃＦｃ）ポリペプチドリンカーを含む、請求項３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項５】
請求項３に記載のキメラの凝固因子であって、ここで前記キメラの凝固因子が、
スペーサー部分を介してＦ１に連結された凝固因子（Ａ）およびＦ２に連結された標的部分（Ｃ）；
Ｆ１に連結されたＡおよびＦ２に連結されたＣ；
Ｆ１に連結されたＡおよびスペーサー部分を介してＦ２に連結されたＣ；ならびに
スペーサー部分を介してＦ１に連結されたＡおよびスペーサー部分を介してＦ２に連結されたＣ、
から選択される構造を有する、キメラの凝固因子。
【請求項６】
請求項３に記載のキメラの凝固因子であって、２つのポリペプチドを含み、ここで前記第一のポリペプチドが、部分Ａ  Ｂ  Ｆ１；Ａ  Ｂ  Ｆ１；Ａ  Ｂ  Ｆ１；またはＡ  Ｂ  Ｆ１  Ｄ  Ｃを含み、および前記第二のポリペプチドが部分Ｃ  Ｆ２；Ｃ  Ｄ  Ｆ２；Ｆ２  Ｄ  Ｃ；またはＦ２  Ｄ  Ｃをそれぞれ含み、ここで前記２つのポリペプチド鎖が、Ｆｃ領域を形成する、キメラの凝固因子。
【請求項７】
前記標的部分が、直接またはスペーサー部分を介してＦ１部分およびＦ２部分のうちの少なくとも１つに融合される、請求項３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項８】
前記スペーサー部分が、切断性リンカーを含む、請求項７に記載のキメラの凝固因子。
【請求項９】
ＦＶＩＩおよび凝固カスケードの成分により活性化可能である異種の酵素的切断部位を含む、キメラの凝固因子。
【請求項１０】
足場部分および任意選択のスペーサー部分を含む、請求項９に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１１】
前記足場部分が、第一のＦｃ領域Ｆ１、および第二のＦｃ領域Ｆ２を含む、二量体Ｆｃ領域である、請求項１０に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１２】
前記キメラの凝固因子が、スペーサー部分を介してＦ１に連結されたＦＶＩＩ；スペーサー部分を介してＦ２に連結されたＦＶＩＩ；Ｆ１に直接連結されたＦＶＩＩ；およびＦ２に直接連結されたＦＶＩＩからなる群から選択される構造を有する、請求項１１に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１３】
標的部分をさらに含む、請求項９に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１４】
前記標的部分が：抗体分子、抗体分子の抗原結合フラグメント、ｓｃＦｖ分子、レセプターのレセプター結合部分、またはペプチドから選択される、請求項１または１３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１５】
前記標的部分が、休止血小板または活性化血小板に結合する、請求項１または１３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１６】
前記標的部分が：ＧＰＩｂａ、ＧＰＶＩ、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの不活性型、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの活性型、Ｐセレクチン、ＧＭＰ−３３、ＬＡＭＰ−１、ＬＡＭＰ−２、ＣＤ４０Ｌ、ＬＯＸ−１、またはＧＰＩｂ複合体から選択される標的に対して選択的に結合する、請求項１または１３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１７】
前記標的部分が：ＰＳ４、ＯＳ１、ＯＳ２、またはＳＣＥ５、ＭＢ９、およびＡＰ３からなる群より選択される抗体由来の抗体可変領域からなる群より選択されるペプチドである、請求項１または１３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１８】
前記凝固因子が、ＦＶＩＩまたはＦＶＩＩの高い比活性の改変体である、請求項１または２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項１９】
前記凝固因子が、ＦＩＸまたはＦＩＸの高い比活性の改変体である、請求項１または２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２０】
前記凝固因子が、ＦＸまたはＦＸの高い比活性の改変体である、請求項１または２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２１】
前記凝固因子が、ある細胞によって活性型で分泌されるか、またはインビボで活性化される、請求項１または２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２２】
前記キメラの凝固因子が、前記凝固因子中に天然には存在しない異種の酵素的切断部位を含む、請求項２１に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２３】
前記凝固因子が、ＦＶＩＩの高い比活性の改変体である、請求項９に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２４】
前記凝固因子の天然には存在しない異種の酵素的切断部位が、血栓形成の部位で切断される、請求項９または２２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項２５】
前記異種の酵素的切断部位が；第ＸＩａ因子切断部位、第Ｘａ因子切断部位、またはトロンビン切断部位から選択される、請求項９または２２に記載のキメラ凝固因子。
【請求項２６】
請求項１、２、および８〜１２のいずれか１項に記載のキメラの凝固因子をコードする核酸分子。
【請求項２７】
請求項２６に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項２８】
請求項２７に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２９】
キメラの凝固因子を産生するための方法であって、請求項２８に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することと、前記培地から前記キメラの凝固因子を回収することとを包含する、方法。
【請求項３０】
請求項１、２、および８〜１２のいずれかに記載のキメラの凝固因子と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３１】
止血の改善を必要とする被験体における止血を改善するための医薬の製造のための、請求項３０に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
ＦＩＸまたはＦＸ、および凝固カスケードの成分により活性化可能である異種の酵素的切断部位を含む、キメラの凝固因子。
【請求項３３】
足場部分および任意選択のスペーサー部分を含む、請求項３２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項３４】
前記足場部分が、第一のＦｃ領域Ｆ１、および第二のＦｃ領域Ｆ２を含む、二量体Ｆｃ領域である、請求項３３に記載のキメラの凝固因子。
【請求項３５】
前記キメラの凝固因子が、スペーサー部分を介してＦ１に連結されたＦＶＩＩ；スペーサー部分を介してＦ２に連結されたＦＶＩＸまたはＦＸ；Ｆ１に直接連結されたＦＶＩＸまたはＦＸ；およびＦ２に直接連結されたＦＶＩＸまたはＦＸからなる群から選択される構造を有する、請求項１１に記載のキメラの凝固因子。
【請求項３６】
標的部分をさらに含む、請求項３２に記載のキメラの凝固因子。
【請求項３７】
止血の改善を必要とする被験体における止血を改善するための、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
さらに別の態様では、本発明は、凝固因子の軽鎖部分および重鎖部分、ならびに少なくとも１つの標的部分を含むキメラ凝固因子であって、ここでこの標的部分は、血小板に特異的に結合し、ここでキメラの凝固因子は、２つのポリペプチド鎖を含むジスルフィド連結したＦｃ領域を含む、キメラの凝固因子に関する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
キメラの凝固因子であって、ｉ）ＦＶＩＩ、ＦＩＸおよびＦＸからなる群より選択される凝固因子と、ｉｉ）血小板に結合する標的部分と、ｉｉｉ）前記凝固因子と前記標的部分との間のスペーサー部分と、を含む、キメラの凝固因子。
（項目２）
項目１に記載のキメラの凝固因子であって、式Ａ  Ｂ  Ｃによって示される構造を含み、ここでＡは凝固因子であり；ここでＢはスペーサー部分であり；かつここでＣは、血小板に結合する、少なくとも１つの標的部分である、キメラの凝固因子。
（項目３）
項目２に記載のキメラの凝固因子であって：Ａ  Ｂ  Ｃ；Ｃ  Ｂ  Ａからなる群より選択される式によって提示されるアミノ末端からカルボキシ末端の構造を含む、キメラの凝固因子。
（項目４）
前記キメラの凝固因子が、少なくとも１つの標的部分を欠いている適切なコントロールと比較した場合、血小板の存在下でトロンビンの生成の増大を示す、項目１に記載のキメラの凝固因子。
（項目５）
さらに、足場部分および必要に応じて第二のスペーサー部分を含む、項目１に記載のキメラの凝固因子。
（項目６）
項目５に記載のキメラの凝固因子であって、さらにＤおよびＥを含み、ここでＤがスペーサー部分であり；かつＥが足場部分であり、かつここで前記キメラの凝固因子が：Ａ
Ｂ  Ｃ  Ｄ  Ｅ；Ａ  Ｄ  Ｅ  Ｂ  Ｃ；Ｅ  Ｄ  Ａ  Ｂ  Ｃ；Ｃ  Ｂ  Ａ  Ｄ  Ｅ；Ｅ
Ｄ  Ｃ  Ｂ  Ａ；およびＣ  Ｂ  Ｅ  Ｄ  Ａ、からなる群より選択される式によって提示されるアミノ末端からカルボキシ末端の構造を含む、キメラの凝固因子。
（項目７）
Ｅが、第一のＦｃ部分Ｆ１および第二のＦｃ部分Ｆ２を含んでいる二量体Ｆｃ領域である、項目６に記載のキメラの凝固因子。
（項目８）
項目７に記載のキメラの凝固因子であって、前記凝固因子が、２つのＦｃ部分の間に差し込まれた切断性ｓｃＦｃ（ｃｓｃＦｃ）リンカーを含むポリペプチドとして発現され、ここでｃｓｃＦｃリンカーが、ｃｓｃＦｃポリペプチドリンカーの切断を生じる少なくとも１つの酵素的切断部位に隣接する、キメラの凝固因子。
（項目９）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、ｃｓｃＦｃリンカーの切断を生じる少なくとも１つの酵素的切断部位に隣接する、項目８に記載のキメラの凝固因子。
（項目１０）
前記少なくとも１つの酵素的切断部位が、細胞内プロセシング部位である、項目９に記載のキメラの凝固因子。
（項目１１）
前記ポリペプチドリンカーが、同じ酵素によってまたは異なる酵素によって認識される、２つの酵素的切断部位に隣接される、項目９に記載のキメラの凝固因子。
（項目１２）
前記ポリペプチドリンカーが、約１０アミノ酸〜約５０アミノ酸の長さを有する、項目９に記載のキメラの凝固因子。
（項目１３）
前記ポリペプチドリンカーが、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸の長さを有する、項目９に記載のキメラの凝固因子。
（項目１４）
前記ポリペプチドリンカーが、ｇｌｙ／ｓｅｒペプチドを含む、項目９に記載のキメラの凝固因子。
（項目１５）
前記ｇｌｙ／ｓｅｒペプチドが、式（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ、またはＳｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎのペプチドであり、ここでｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群より選択される、正の整数である項目１４に記載のキメラの凝固因子。
（項目１６）
前記（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎリンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、Ｓｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４およびＳｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４からなる群より選択される、項目１５に記載のキメラの凝固因子。
（項目１７）
前記凝固因子が、２つのポリペプチド鎖を含む、項目８に記載のキメラの凝固因子。
（項目１８）
項目７に記載のキメラの凝固因子であって、ここで前記キメラの凝固因子が、スペーサー部分を介してＦ１に連結されたＡおよびＦ２に連結されたＣと；スペーサー部分を介してＦ１に連結されたＡおよびスペーサー部分を介してＦ２に連結されたＣと；Ｆ１に連結されたＡおよびスペーサー部分を介してＦ２に連結されるＣと；スペーサー部分を介してＦ１に連結されるＡおよびスペーサー部分を介してＦ２に連結されるＣと、からなる群より選択される構造を有する、キメラの凝固因子。
（項目１９）
項目１８に記載のキメラの凝固因子であって、２つのポリペプチドを含み、ここで前記第一のポリペプチドが、部分Ａ  ＢＦ１；Ａ  ＢＦ１；Ａ  ＢＦ１、Ａ  ＢＦ１  Ｄ  Ｃを含み、および前記第二のポリペプチドが部分ＣＦ２；Ｃ  ＤＦ２；：Ｆ２  Ｄ  Ｃ、Ｆ２  Ｄ  Ｃを含み、ここで前記２つのポリペプチド鎖が、Ｆｃ領域を形成する、キメラの凝固因子。
（項目２０）
前記標的部分が、Ｆｃ領域のポリペプチド鎖の少なくとも１つに融合される、項目７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２１）
前記標的部分が、Ｆ１およびＦ２のうちの少なくとも１つに直接融合される、項目７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２２）
前記標的部分が、スペーサー部分を介してＦ１およびＦ２のうちの少なくとも１つに融合される、項目７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２３）
前記標的部分が、切断リンカーを介してＦ１およびＦ２のうちの少なくとも１つに融合される、項目７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２４）
前記標的部分が：抗体分子、抗体分子の抗原結合フラグメント、ｓｃＦｖ分子、レセプターのレセプター結合部分、ペプチド、からなる群より選択される、項目１に記載のキメラの凝固因子。
（項目２５）
前記標的部分が、休止血小板に結合する、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２６）
前記標的部分が、活性化血小板に選択的に結合する、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目２７）
前記標的部分が：ＧＰＩｂａ、ＧＰＶＩ、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの不活性型からなる群より選択される標的に対して選択的に結合する、項目２５に記載のキメラの凝固因子。
（項目２８）
前記標的部分が：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの活性型、Ｐセレクチン、ＧＭＰ−３３、ＬＡＭＰ−１、ＬＡＭＰ−２、ＣＤ４０Ｌ、およびＬＯＸ−１からなる群より選択される標的に対して選択的に結合する、項目２６に記載のキメラの凝固因子。
（項目２９）
前記標的部分が、ＧＰＩｂ複合体に結合する、項目２５に記載のキメラの凝固因子。
（項目３０）
前記標的部分が：ＰＳ４、ＯＳ１、およびＯＳ２からなる群より選択されるペプチドである、項目２５に記載のキメラの凝固因子。
（項目３１）
前記標的部分が：ＳＣＥ５、ＭＢ９、およびＡＰ３からなる群より選択される抗体由来の抗体可変領域を含む、項目２５に記載のキメラの凝固因子。
（項目３２）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子である、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目３３）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子の高い比活性の改変体である、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目３４）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子である、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目３５）
前記凝固因子が、第ＩＸ因子の高い比活性の改変体である、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目３６）
前記凝固因子が、第Ｘ因子である、項目１、２、５または７に記載のキメラの凝固因子。
（項目３７）
前記凝固因子が、第Ｘ因子の高い比活性の改変体である、項目１、３、４、または５に記載のキメラの凝固因子。
（項目３８）
前記凝固因子が、ある細胞によって活性型で分泌される、項目８に記載のキメラの凝固因子。
（項目３９）
前記凝固因子が、インビボで活性化される、項目１に記載のキメラの凝固因子。
（項目４０）
前記キメラの凝固因子が、前記凝固因子中に天然には存在しない異種の酵素的切断部位を含む、項目３９に記載のキメラの凝固因子。
（項目４１）
前記酵素的切断部位が、前記凝固因子の重鎖部分のアミノ末端に対して遺伝子的に融合されている、項目４０に記載のキメラの凝固因子。
（項目４２）
前記足場部分が、前記キメラの凝固因子の流体力学半径を増大するタンパク質分子である、項目５に記載のキメラの凝固因子。
（項目４３）
前記足場部分が、もし存在する場合、アルブミンおよびＸＴＥＮ（登録商標）からなる群より選択される、項目４２に記載のキメラの凝固因子。
（項目４４）
ＦＶＩＩを含んでいるポリペプチドであって、前記ＦＶＩＩが、凝固カスケードのある成分によって活性化され得る異種の酵素的切断部位を含む、ポリペプチド。
（項目４５）
前記ポリペプチドが、足場部分、および必要に応じてスペーサー部分を含む、項目４４に記載のポリペプチド。
（項目４６）
前記足場部分が、第一のＦｃ部分Ｆ１と第二のＦｃ部分Ｆ２とを含む二量体Ｆｃ領域である、項目４５に記載のキメラの凝固因子。
（項目４７）
前記凝固因子が、２つのポリペプチド鎖を含む、項目４４に記載のキメラの凝固因子。
（項目４８）
項目４４に記載のキメラの凝固因子であって、ここで前記キメラの凝固因子は、スペーサー部分を介して第一のＦｃ部分に連結された凝固因子と；スペーサー部分を介して第二のＦｃ部分に連結された凝固因子と；Ｆ１に直接連結される凝固因子と；Ｆ２に直接連結される凝固因子と、からなる群より選択される構造を有する、凝固因子。
（項目４９）
さらに標的部分Ｃを含む、項目４７に記載のキメラの凝固因子。
（項目５０）
前記キメラの凝固因子が、ｃｓｃＦｃリンカーを含んでいる単一のポリペプチド鎖として合成される、項目４７に記載のキメラの凝固因子。
（項目５１）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、前記リンカーの切断を生じる少なくとも１つの酵素的切断部位に隣接する、項目４９に記載のキメラの凝固因子。
（項目５２）
前記少なくとも１つの酵素的切断部位が細胞内プロセシング部位である、項目５０に記載のキメラの凝固因子。
（項目５３）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、同じ酵素によって、または異なる酵素によって認識される２つの酵素的切断部位に隣接される、項目５０に記載のキメラの凝固因子。
（項目５４）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、約１０〜約５０アミノ酸の長さを有する、項目４９に記載のキメラの凝固因子。
（項目５５）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、約２０〜約３０アミノ酸の長さを有する項目４９に記載のキメラの凝固因子。
（項目５６）
前記ｃｓｃＦｃリンカーが、ｇｌｙ／ｓｅｒペプチドを含む、項目４９に記載のキメラの凝固因子。
（項目５７）
前記ｇｌｙ／ｓｅｒペプチドが、式（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎまたはＳｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎのペプチドであり、ここでｎが１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群より選択される正の整数である、項目５６に記載のキメラの凝固因子。
（項目５８）
前記（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎリンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、Ｓｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４およびＳｅｒ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４からなる群より選択される、項目５６に記載のキメラの凝固因子。
（項目５９）
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子の高い比活性の改変体である、項目４５に記載のキメラの凝固因子。
（項目６０）
前記凝固因子の天然には存在しない異種の酵素的切断部位が、血栓形成の部位で切断される、項目４４に記載のキメラの凝固因子。
（項目６１）
前記切断部位が；第ＸＩａ因子切断部位、第Ｘａ因子切断部位、およびトロンビン切断部位からなる群より選択される、項目４４に記載のキメラ凝固因子。
（項目６２）
酵素的切断部位が、前記凝固因子の重鎖部分のアミノ末端に対して遺伝子的に融合されている、項目５９に記載のキメラの凝固因子。
（項目６３）
前記標的部分が休止血小板に結合する、項目４８に記載のキメラの凝固因子。
（項目６４）
前記標的部分が、活性化された血小板に対して選択的に結合する、項目４８に記載のキメラの凝固因子。
（項目６５）
前記標的部分が：ＧＰＩｂａ、ＧＰＶＩ、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの不活性型、からなる群より選択される標的に対して選択的に結合する、項目６３に記載のキメラの凝固因子。
（項目６６）
前記標的部分が：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの活性型、Ｐセレクチン、ＧＭＰ−３３、ＬＡＭＰ−１、ＬＡＭＰ−２、ＣＤ４０Ｌ、およびＬＯＸ−１、からなる群より選択される標的に対して選択的に結合する、項目６４に記載のキメラの凝固因子。
（項目６７）
前記足場部分が、前記キメラの凝固因子の流体力学半径を増大するタンパク質分子である、項目６４に記載のキメラの凝固因子。
（項目６８）
前記足場部分が、もし存在する場合、アルブミンおよびＸＴＥＮ（登録商標）からなる群より選択される、項目６７に記載のキメラの凝固因子。
（項目６９）
項目４４のキメラの凝固因子であって：Ａ  Ｂ  Ｃ；Ｃ  Ｂ  Ａ；Ａ  Ｂ  Ｃ  Ｄ  Ｅ；Ａ  Ｄ  Ｅ  Ｂ  Ｃ、Ｅ  Ｄ  Ａ  Ｂ  Ｃ、Ｃ  Ｂ  Ａ  Ｄ  Ｅ、Ｅ  Ｄ  Ｃ  Ｂ  Ａ、Ｃ  Ｂ  Ｅ  Ｄ  Ａ、からなる群より選択されるアミノ末端からカルボキシ末端の部分の直線配列を含み、ここでＡは活性化可能な凝固因子、Ｂは存在しないか、またはリンカーであり、Ｃは標的部分であり、Ｄは存在しないか、またはリンカーであり、およびＥは足場部分である、キメラの凝固因子。
（項目７０）
項目４４に記載のキメラの凝固因子であって、ここで前記凝固因子が、凝固因子の軽鎖および重鎖を含み、かつ前記軽鎖および重鎖の各々が、別々のポリペプチド鎖として発現される、キメラの凝固因子。
（項目７１）
項目１、２、５、７、４４、４５、４５および５８のいずれか１項に記載のキメラの凝固因子をコードする核酸分子。
（項目７２）
前記核酸分子が、ベクター中に存在する、項目７１に記載の核酸分子。
（項目７３）
前記ベクターがさらに、前記酵素的切断部位のうちの少なくとも１つを切断する酵素をコードするヌクレオチド配列を含む、項目７２に記載のベクター。
（項目７４）
項目７２に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
（項目７５）
前記宿主細胞が、細胞内プロセシングし得る酵素を発現する、項目７２に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目７６）
前記酵素が、細胞に対して内因性である、項目７５に記載の宿主細胞。
（項目７７）
前記酵素が、細胞に対して異種である、項目７５に記載の宿主細胞。
（項目７８）
キメラの凝固因子を産生するための方法であって、項目７６または７７に記載の宿主細胞を培養中で培養することと、この培地からキメラの凝固因子を回収することとを包含する、方法。
（項目７９）
２つのポリペプチド鎖を含む、プロセシングされたヘテロ二量体ポリペプチドであって、前記プロセシングされた、ヘテロ二量体ポリペプチドは、細胞培養培地中で培養される細胞中で項目７８に記載のベクターを発現すること、および前記培養培地から、成熟したヘテロ二量体ポリペプチドを単離することによって作製される、ヘテロ二量体ポリペプチド。
（項目８０）
項目１、２、５、７、４４、４５、４８および５８のいずれかに記載のキメラ凝固因子と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目８１）
項目７１に記載の核酸分子と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目８２）
項目８０または８１に記載の組成物を投与することを包含する、被験体における止血を改善するための方法。