【手続補正書】
【提出日】平成25年12月18日(2013.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のカチオン性脂質、少なくとも１種のヘルパー脂質および少なくとも１種のステルス脂質を含む生物活性薬物を送達するための組成物であって、生物活性薬物が
ａ) 組成物が約６.２以上のｐＫａを有するカチオン性脂質を有するとき、肝臓または肝臓細胞；
ｂ) 組成物が約６.２以下のｐＫａを有するカチオン性脂質を有するとき、腫瘍または腫瘍細胞；
ｃ) 組成物が約５.１〜約７.４のｐＫａを有するカチオン性脂質を有するとき、肝臓または肝臓細胞；および
ｄ) 組成物が約５.０〜約６.７のｐＫａを有するカチオン性脂質を有するとき、腫瘍または腫瘍細胞；
から選択される組織または細胞に送達するためのものである、組成物。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化１】
2013515693.tif 000001
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されたＣ３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルキニルまたはＣ５−２０ヘテロアリール基を形成し；
ａは、存在しないか、または、所望により置換されたＣ１−４アルキレンであり；
ｂは、存在しないか、または、所望により置換されたＣ１−４アルキレンであり；
ｃは、存在しないか、または、所望により置換されたＣ１−４アルキレンであり；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｙ１は、所望により置換されたＣ１０−３０アルケニル、Ｃ１０−３０アルキニル、Ｃ１０−３０ヘテロアルケニルまたはＣ１０−３０ヘテロアルキニルであり；
Ｌは、存在しないか、または−(Ｌａ)ｄ−(Ｌｂ)ｅ−(Ｌｃ)ｆ−
{ここで、Ｌａは、所望により置換されたＣ１−１５アルキレン、Ｃ１−１５アルケニレン、Ｃ１−１５アルキニレン、Ｃ１−１５ヘテロアルキレン、Ｃ１−１５ヘテロアルケニレンまたはＣ１−１５ヘテロアルキニレンであり；
Ｌｂは、所望により置換されたＣ６−１４アリーレンまたはＣ５−１３ヘテロアリーレンであり；
Ｌｃは、所望により置換されたＣ１−１５アルキレン、Ｃ１−１５アルケニレン、Ｃ１−１５アルキニレン、Ｃ１−１５ヘテロアルキレン、Ｃ１−１５ヘテロアルケニレンまたはＣ１−１５ヘテロアルキニレンであり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０または１であり；
ｆは、０または１である。}
であり；
Ｙ２は、所望により置換されたステロイドである。]
の化合物またはその塩または薬学的に許容される誘導体。
【請求項３】
１個以上の置換基が、
(ａ)ａが、所望により置換されたＣ１−２アルキレンおよび所望により置換されたＣ１アルキレンから選択され；
(ｂ)ｂが、所望により置換されたＣ０−２アルキレンおよび所望により置換されたＣ１アルキレンから選択され；
(ｃ)ｃが、存在しないか、または、所望により置換されたＣ１アルキレンであるか；かつ／または
(ｄ)ａ、ｂおよびｃが非置換である；
(ｅ)Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されたＣ３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルケニルまたはＣ３−２０ヘテロシクロアルキニル基を形成し；
(ｆ)Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換された環状Ｃ５−１６基および所望により置換された環状Ｃ５−１２基から選択される基を形成し；
(ｇ)Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換された環状Ｃ５基、Ｃ６基またはＣ７基を形成し；および
(ｈ)Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、頭部Ｈ１〜Ｈ５２の少なくとも１個から選択されるものである；
(ｉ)Ｘ１がＯであり；
(ｊ)Ｘ２がＯであり；
(ｋ)Ｘ１およびＸ２が両方ともＯであり；
(ｌ)Ｌが少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
(ｍ)Ｌが少なくとも１個のＯ原子を含み；
(ｎ)Ｌｃが式Ｌc-i〜Ｌc-xxxxiiiの１つから選択され；
(ｏ)ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが１である；
(ｐ)Ｙ１がＣ１２−２８基であり；
(ｑ)Ｙ１が少なくとも１個のアルケニル基を有し；
(ｒ)Ｙ１が少なくとも１個のｃｉｓ不飽和アルケニル基を有し；
(ｓ)Ｙ１がＹ1-i〜Ｙ1-viiから選択されるものであり；
(ｔ)Ｙ２が所望により置換されたステロイド上で酸素原子を介してＬに結合しており；
(ｕ)Ｙ２がステロイドの環Ａの３位でヒドロキシ基の水素原子が除かれたステロールであり；
(ｖ)Ｙ２が(ｕ)のステロールであり、該ステロールが、アンナステロール；アベナステロール；β−シトステロール；ブラシカステロール；カルシフェロール；カンプエステロール；カリノステロール；チャイナステロール；コレスタノール；コレステロール；コプロスタノール；シクロアルテノール；デヒドロコレステロール；デスモステロール；ジヒドロカルシフェロール；ジヒドロコレステロール；ジヒドロエルゴステロール；ジノステロール；エピコレステロール；エルゴステロール；フコステロール；ヘキサヒドロルミステロール；ヘキサオール；ヒドロキシコレステロール；ラノステロール；ルミステロール；パルケオール；ポリフェラステロール；サリンゴステロール；シトスタノール；シトステロール；スチグマスタノール；スチグマステロール；ウェインベルステロール；チモステロール；ステロール胆汁酸(コール酸；ケノデオキシコール酸；グリココール酸；タウロコール酸；デオキシコール酸およびリトコール酸から選択される１つ以上を含む)；および／またはその塩もしくは薬学的に許容される誘導体からなる群から選択され；
(ｗ)Ｙ２がコレステロールである；
の１つ以上から選択されるものである、請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
式(XI)：
【化２】
2013515693.tif 000002
[式中、
Ｚは、ＰＥＧ、ならびに、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(グリセロール)、ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)、ポリ[Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド]およびポリ(アミノ酸)をベースとするポリマー(ここで、ポリマーは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、所望により置換されていてもよい。)から選択される親水性頭部であり；
ここで、Ｚは、ｎ個のサブユニットが重合したものであり；
ｎは、１０ユニットと２００ユニットの間のＺの平均重合度であり、ここで、ｎは、異なるポリマータイプについて最適化されており；
Ｌ１は、エーテル(例えば−Ｏ−)、エステル(例えば−Ｃ(Ｏ)Ｏ−)、スクシネート(例えば−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｏ−))、カルバメート(例えば−ＯＣ(Ｏ)−ＮＲ'−)、カーボネート(例えば−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−)、ケトン(例えば−Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ−)；カルボニル(例えば−Ｃ(Ｏ)−)；ウレア(例えば−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ'−)、アミン(例えば−ＮＲ'−)、アミド(例えば−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'−)、イミン(例えば−Ｃ(ＮＲ')−)、チオエーテル(例えば−Ｓ−)、キサントゲン酸エステル(例えば−ＯＣ(Ｓ)Ｓ−)およびホスホジエステル(例えば−ＯＰ(Ｏ)２Ｏ−)(これらは何れも、０個、１個またはそれ以上のＺ基によって置換されていてもよい。)を０個、１個、２個またはそれ以上含む、所望により置換されたＣ１−１０アルキレンまたはＣ１−１０ヘテロアルキレンリンカーであり；
ここで、Ｒ'は、−Ｈ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ホスフェートまたは所望により置換されたＣ１−１０アルキレンから独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２は、炭素原子、または、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくはホスフェートから選択されるヘテロ原子から独立して選択され；
Ａ１およびＡ２は、Ｃ６−３０アルキル、Ｃ６−３０アルケニルおよびＣ６−３０アルキニルから独立して選択され、ここで、Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいか、
あるいは、Ａ１およびＡ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されたステロイドを形成する。]
のステルス脂質またはその塩または薬学的に許容される誘導体。
【請求項５】
請求項２〜４に記載の化合物もしくはステルス脂質、またはその塩もしくは薬学的に許容される誘導体を１以上含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
生物活性薬物が肝臓または肝臓細胞に送達するためのものであり、カチオン性脂質が、少なくとも
(ａ)約５.１〜約７.４；
(ｂ)約５.３〜約７.３；
(ｃ)約５.９〜約７.０；
(ｄ)約６.２〜約６.８；および
(ｅ)約６.１以上
から選択されるｐＫａを有する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項７】
生物活性薬物が腫瘍または腫瘍細胞に送達するためのものであり、カチオン性脂質が、少なくとも
(ａ)約５.０〜約６.７；
(ｂ)約５.２〜約６.３；
(ｃ)約５.４〜約６.２；
(ｄ)約５.８〜約６.１；および
(ｅ)約６.１以下
から選択されるｐＫａを有する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の中性脂質をさらに含む、請求項１または請求項５〜７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、ステルス脂質、製剤方法、Ｎ／Ｐ比、粒子サイズ、および、カチオン性脂質、所望により存在する中性脂質、ヘルパー脂質、ステルス脂質および所望のアルキルレゾルシノールをベースとする脂質のモル比の少なくとも１つの選択によって最適化される、請求項１または請求項５〜８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
カチオン性脂質が、E0001〜E0171およびE0175〜E0180から選択される、請求項１または請求項５〜９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ステルス脂質が、S001〜S009およびS012〜S026から選択される、請求項１または請求項５〜１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が、標的となる細胞のタイプまたは臓器に最適化したカチオン性脂質のｐＫａ、用いられるカチオン性脂質、用いられるステルス脂質、ヘルパー脂質、用いられる中性脂質、中性脂質が存在するか否か、選択されたヘルパー脂質、所望により存在する中性脂質、ステルス脂質およびカチオン性脂質の比率、Ｎ／Ｐ比、粒子サイズ、投与レジメ、投与量、製剤化方法などの個別の選択を含むがこれらに限定されない少なくとも１つのパラメーターを最適化したものである、請求項１または請求項５〜１１の何れか１項に記載された組成物。
【請求項１３】
生物活性薬物をさらに含む、請求項１または請求項５〜１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
疾患または障害の治療的処置に有効な量で、生物活性薬物を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
生物活性薬物が、抗体、コレステロール、ホルモン、抗ウイルス剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核タンパク質、化学療法剤、低分子量薬物、ビタミン、補因子、ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、２,５−Ａアンチセンスキメラ、アロザイム、アプタマー、デコイＲＮＡ分子およびそのアナログ、および、低分子核酸、例えばＲＮＡ干渉剤(ＲＮＡｉ)、低分子干渉核酸(ｓｉＮＡ)、低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)、二本鎖ＲＮＡ(ｄｓＲＮＡ)、ミクロＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)、および低分子ヘアピン型ＲＮＡ(ｓｈＲＮＡ)からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
生物活性薬物が、ヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体、ＲＮＡｉ、ｓｉＮＡ、ＲＮＡｉ阻害剤、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡの１つ以上から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項１または５〜１６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物および／または組成物の１つ以上、ならびに使用説明書を含むキット。
【請求項１９】
疾患または状態を処置するための、請求項１または請求項５〜１７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
疾患または状態が、癌、肝臓疾患、または、ＲＮＡｉ構築物による処置に応答する疾患である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
疾患または状態を処置するための、請求項１または請求項５〜１７の何れか１項に記載の組成物の１つ以上および生物活性薬物を含む製剤。
【請求項２２】
疾患または状態が、腫瘍、肝臓疾患、または、ＲＮＡｉ構築物による処置に応答する疾患である、請求項２１に記載の製剤。