【手続補正書】
【提出日】平成26年10月2日(2014.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の使用が幹細胞または前駆細胞の細胞分化を誘導することを可能にする、骨芽細胞機能または分化の異常調節および／または骨芽細胞と破骨細胞との間の機能不均衡によって引き起こされる疾患を治療するための使用のための、次の一般式(I)の化合物：
【化１】
2013543861.tif 000001
（式中、
- Xは、オルト、メタまたはパラ位において、-H、-OH、-NH2、ハロゲン原子、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはアリール基を表し；
- R8は、X基を有する炭素以外の炭素上のオルト、メタまたはパラ位において、-(C=O)-NH-R1、-(C=O)-O-R1または-NH-(C=O)-R1を表し；
- Wは、-H、-OH、-NH2またはハロゲン原子を表し；
- R1、R2およびR3は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して；
- 水素原子；または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基（1以上の2重もしくは3重結合で任意に不飽和であり、1以上のヘテロ原子、1以上のハロゲン原子または1以上のアリールもしくはヘテロアリール基で任意に置換される）；
または
- 3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル（1〜10個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換される）
を表し；
- R4、R5、R6およびR7は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して、-H、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択され；
R3およびR4は、それらを有するキノリン環の隣接する窒素および炭素原子と一緒になって5-もしくは6-員環を形成するように縮合することもできる）。
【請求項２】
骨粗鬆症；ならびに骨減少症；骨形成不全症；高カルシウム血症；副甲状腺機能亢進症；骨軟化症；骨壊死；骨のパジェット病(変形性骨炎)；リウマチ性関節炎；炎症性関節炎；骨髄炎；歯周炎；骨転移から生じる骨格の脆弱性および／または骨の希薄化および／または骨組織の脆化のような障害の治療のための、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
間葉細胞の骨芽細胞への分化を誘導することにより、怪我および／または外科手術後の骨組織の減少を改善するための、骨芽細胞へ分化させた自己細胞の移植片を製造するための、一般式(I)の化合物：
【化２】
2013543861.tif 000002
（式中、
- Xは、オルト、メタまたはパラ位において、-H、-OH、-NH2、ハロゲン原子、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはアリール基を表し；
- R8は、X基を有する炭素以外の炭素上のオルト、メタまたはパラ位において、-(C=O)-NH-R1、-(C=O)-O-R1または-NH-(C=O)-R1を表し；
- Wは、-H、-OH、-NH2またはハロゲン原子を表し；
- R1、R2およびR3は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して；
- 水素原子；または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基（1以上の2重もしくは3重結合で任意に不飽和であり、1以上のヘテロ原子、1以上のハロゲン原子または1以上のアリールもしくはヘテロアリール基で任意に置換される）；
または
- 3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル（1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換される）
を表し；
- R4、R5、R6およびR7は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して、-H、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択され；
R3およびR4は、それらを有するキノリン環の隣接する窒素および炭素原子と一緒になって5-もしくは6-員環を形成するように縮合することもできる）。
【請求項４】
R3基が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり；R2基が水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり；R4、R5、R6およびR7基が水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
- プロピル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 1)；
- エチル 4-(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 2)；
- エチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 3)；
- 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)安息香酸 (化合物 4)；
- ブチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 5)；
- tert-ブチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 6)；
- ベンジル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 7)；
- N-(4-ブチルカルバモイル)フェニル)-1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド (化合物 8)；
- イソプロピル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 9)
から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
請求項1〜5で定義される一般式(I)の化合物の少なくとも1つを溶液状態で含み、成体幹細胞または前駆細胞の発達を可能にする液体栄養培地中で、前記細胞を十分な時間インキュベートすることにある工程を含む、成体幹細胞または前駆細胞から骨芽細胞を製造する方法。
【請求項７】
ブチル 4-(1-プロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエートを除く、一般式(Ia)の化合物：
【化３】
2013543861.tif 000003
（式中、
- Xは、オルト、メタまたはパラ位において、-H、-OH、-NH2、ハロゲン原子、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはアリール基を表し；
- R8は、X基を有する炭素以外の炭素上のオルト、メタまたはパラ位において、-(C=O)-NH-R1、-(C=O)-O-R1または-NH-(C=O)-R1を表し；
- Wは、-H、-OH、-NH2またはハロゲン原子を表し；
- R1およびR3は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して、3〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基（1以上の2重もしくは3重結合で任意に不飽和であり、1以上のヘテロ原子、1以上のハロゲン原子または1以上のアリールもしくはヘテロアリール基で任意に置換される）を表し；
- R4、R5、R6およびR7は、同じかまたは異なっていてもよく、かつ互いに独立して、-H、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、アルコキシ基、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択され；
R3およびR4は、それらを有するキノリン環の隣接する窒素および炭素原子と一緒になって6-員環を形成するように縮合することもできる）。
【請求項８】
医薬としての、請求項７に記載の一般式(Ia)の化合物。
【請求項９】
活性成分として請求項8に記載の一般式(Ia)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの医薬的に許容な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。