【手続補正書】
【提出日】平成26年5月7日(2014.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩ、もしくはＸＬＩＩＩの化合物、該化合物の、ＰＥＧ化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または該化合物、該類似体もしくは該塩のいずれかの位置異性体もしくは立体異性体：
2013530942.tif 000001
式ＶＩＩについて、式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、およびＹは、表７：
【表７】
2013530942.tif 000002
に列挙した組み合わせからなる群より選択され、
2013530942.tif 000003
式ＸＩＩについて、式中、Ｒ４は、表１０：
【表１０】
2013530942.tif 000004
に列挙した部分からなる群より選択され、
2013530942.tif 000005
式ＸＸＩについて、式中、Ｒ１は５，６−ジメチルである。
【請求項２】
式ＶＩＩまたはＸＸＩによって表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＶＩＩによって表される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＬＩＩ、ＬＶＩＩ、ＬＶＩＩＩ、ＬＩＸ、ＬＸ、ＬＸＩ、ＬＸＩＩの化合物、該化合物のＰＥＧ化、ビオチン化、もしくは蛍光標識された類似体、該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または該化合物、該類似体もしくは該塩のいずれかの位置異性体もしくは立体異性体：
2013530942.tif 000006
式中、ｎは０、１、または２であり、
2013530942.tif 000007
式中、Ｘは酸素、またはＮ−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチル、エチル、またはフェニルである）であり；ｎは−１、０、１、または２であり；ｍは１、２、３、または４であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシからなる群より選択され、
2013530942.tif 000008
式中、ＸはＯ、またはＮＲ’（式中、Ｒ’はメチル、エチル、またはフェニルである）であり；ｎは−１、０、１、または２であり；ｍは１、２、３、または４であり；Ｒ１は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、またはメトキシであり、
2013530942.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素、Ａ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、およびＡ（ＣＨ２）ｎＸからなる群より選択され、ｎは０、１、２、３、４または５であり；ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり；かつＸはヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、（Ｏ−アルキル）２、または（Ｓ−アルキル）２であり、
2013530942.tif 000010
式中、Ａ１はＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨアルキル、またはＣアルキルであり；ｎは１または２であり；Ａ２はＮ、ＮＨ、ＣＨ、またはＣアルキルであり；かつＲ１はＨ、Ａ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、およびＡ（ＣＨ２）ｎＸからなる群より選択され、ここでＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、かつＸはヘテロアリール、Ｏ（アルキル）、Ｓ（アルキル）、（Ｏ−アルキル）２、または（Ｓ−アルキル）２であり；かつｍは０、１、２、３、４、または５であり、
2013530942.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より選択され、
2013530942.tif 000012
式中、ｎは−１、０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；かつＸはＣＨ２、Ｏ、またはＮ−Ｒ’であり；かつＲ’はメチル、エチル、またはフェニルである。
【請求項５】
式ＬＩＩ、ＬＶＩＩ、ＬＶＩＩＩ、またはＬＸＩＩによって表される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式ＬＶＩＩ、ＬＶＩＩＩ、またはＬＸＩＩによって表される、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
式ＬＩＸ−Ａ：
2013530942.tif 000013
を有する、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩＩＩの化合物、該化合物のＰＥＧ化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または該化合物、該類似体もしくは該塩のいずれかの位置異性体もしくは立体異性体：
2013530942.tif 000014
。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための上記の組成物が提供される。
[本発明1001]
（i）式I〜VII、IX、XI〜XLIIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階
を含む、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法：
2013530942.tif 000015
式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1、12.1、および18.1：
[表1．1]
2013530942.tif 000016
[表12．1]
2013530942.tif 000017
[表18．1]
2013530942.tif 000018
に列挙した組み合わせから選択され、かつ、R3がCH2でありかつR5が2-CH2である場合にR3およびR5は連結されており、
2013530942.tif 000019
式IIについて、R1は、表2.1、13.1、および19.1：
[表2．1]
2013530942.tif 000020
[表13．1]
2013530942.tif 000021
[表19．1]
2013530942.tif 000022
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000023
式IIIについて、R1は、表3.1：
[表3．1]
2013530942.tif 000024
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000025
式IVについて、R1は、表4.1：
[表4．1]
2013530942.tif 000026
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000027
式Vについて、R1は、表5.1：
[表5．1]
2013530942.tif 000028
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000029
式VIについて、R1は、表6.1および20.1：
[表6．1]
2013530942.tif 000030
[表20．1]
2013530942.tif 000031
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000032
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1：
[表7．1]
2013530942.tif 000033
[表14．1]
2013530942.tif 000034
に列挙した組み合わせから選択され、
2013530942.tif 000035
式XIについて、R2は、表9.1および21：
[表9．1]
2013530942.tif 000036
[表21．1]
2013530942.tif 000037
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000038
式XIIについて、R4は、表10.1および22.1：
[表10．1]
2013530942.tif 000039
[表22．1]
2013530942.tif 000040
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000041
式XXIについて、R1は5,6-ジメチルであり、
2013530942.tif 000042
式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される
2013530942.tif 000043
2013530942.tif 000044
2013530942.tif 000045
2013530942.tif 000046
。
[本発明1002]
前記化合物が、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、かつ該化合物が、式I〜VII、IX、およびXI〜XIXのいずれかによって表され、
式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1に列挙した組み合わせから選択され、
式IIについて、R1は表2.1に列挙した基から選択され、
式IIIについて、R1は表3.1に列挙した基から選択され、
式IVについて、R1は表4.1に列挙した基から選択され、
式Vについて、R1は表5.1に列挙した基から選択され、
式VIについて、R1は表6.1に列挙した基から選択され、
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され、
式XIについて、R2は表9.1に列挙した基から選択され、かつ
式XIIについて、R4は表10.1に列挙した基から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
（a）p97タンパク質対照溶液を生成する段階；
（b）p97タンパク質と、（i）式LIIからLXVIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つとを含む、試験溶液を生成する段階；
（c）ATPおよびキナーゼの存在下で、該対照溶液および該試験溶液のp97活性を測定する段階；ならびに
（d）測定した該活性を比較する段階
を含む、ヒト細胞中においてp97活性を減少させる阻害化合物を同定する方法：
2013530942.tif 000047
式LIIについて、nは0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000048
式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され、
2013530942.tif 000049
式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000050
式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000051
式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、
2013530942.tif 000052
式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000053
式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000054
式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され、
2013530942.tif 000055
式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり、
2013530942.tif 000056
式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
2013530942.tif 000057
式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され、
2013530942.tif 000058
式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され、
2013530942.tif 000059
式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000060
式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、かつ、
2013530942.tif 000061
式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
[本発明1005]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1004の組成物。
[本発明1006]
（i）式II〜VII、IX、XI、XII、XX、XXI、XXIV、XXV、XLII、およびXLIIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物の、PEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物：
2013530942.tif 000062
式IIについて、R1は、表2.2、13.1、および19.1：
[表2．2]
2013530942.tif 000063
[表13．1]
2013530942.tif 000064
[表19．1]
2013530942.tif 000065
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000066
式IIIについて、R1は、表3.1：
[表3．1]
2013530942.tif 000067
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000068
式IVについて、R1は、表4.1：
[表4．1]
2013530942.tif 000069
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000070
式Vについて、R1は、表5.1：
[表5．1]
2013530942.tif 000071
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000072
式VIについて、R1は、表6.1および20.1：
[表6．1]
2013530942.tif 000073
[表20．1]
2013530942.tif 000074
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000075
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1：
[表7．1]
2013530942.tif 000076
[表14．1]
2013530942.tif 000077
に列挙した組み合わせから選択され、
2013530942.tif 000078
式XIについて、R2は、表9.1および21：
[表9．1]
2013530942.tif 000079
[表21．1]
2013530942.tif 000080
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000081
式XIIについて、R4は、表10.1および22.1：
[表10．1]
2013530942.tif 000082
[表22．1]
2013530942.tif 000083
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000084
式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される
2013530942.tif 000085
。
[本発明1007]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1006の組成物。
[本発明1009]
前記組成物が、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、かつ前記化合物が、式II〜VII、IX、XI、およびXIIのいずれかによって表され、
式IIについて、R1は表2.2に列挙した基から選択され、
式IIIについて、R1は表3.1に列挙した基から選択され、
式IVについて、R1は表4.1に列挙した基から選択され、
式Vについて、R1は表5.1に列挙した基から選択され、
式VIについて、R1は表6.1に列挙した基から選択され、
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され、
式XIについて、R2は表9.1に列挙した基から選択され、かつ
式XIIについて、R4は表10.1に列挙した基から選択される、本発明1006の組成物。
[本発明1010]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1009の組成物。
[本発明1011]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1009の組成物。
[本発明1012]
（i）式LII〜LXIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化、もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させる阻害剤を同定するための組成物：
2013530942.tif 000086
式LIIについて、nは0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000087
式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され、
2013530942.tif 000088
式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000089
式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000090
式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、
2013530942.tif 000091
式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000092
式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000093
式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され、
2013530942.tif 000094
式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり、
2013530942.tif 000095
式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
2013530942.tif 000096
式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され、
2013530942.tif 000097
式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され、
2013530942.tif 000098
式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000099
式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、かつ、
2013530942.tif 000100
式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
[本発明1013]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1012の組成物。
[本発明1015]
（i）式VIII、X、XI、およびXIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階
を含む、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法：
2013530942.tif 000101
式XIについて、R2は、表9.2および15.1：
[表9．2]
2013530942.tif 000102
[表15．1]
2013530942.tif 000103
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000104
式XIIについて、R4は、表10.2および22.2：
[表10．2]
2013530942.tif 000105
[表22．2]
2013530942.tif 000106
に列挙した基から選択される。
[本発明1016]
（i）式VIII、X、XI、XIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物：
2013530942.tif 000107
式XIについて、R2は、表9.2および15.1：
[表9．2]
2013530942.tif 000108
[表15．1]
2013530942.tif 000109
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000110
式XIIについて、R4は、表10.2および22.2：
[表10．2]
2013530942.tif 000111
[表22．2]
2013530942.tif 000112
に列挙した基から選択される
。
[本発明1017]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1016の組成物。
[本発明1018]
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、本発明1016の組成物。