【手続補正書】
【提出日】平成25年11月15日(2013.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における神経疾患を処置するのに適した医薬組成物であって、該医薬組成物は、ニモジピン、酸化ニモジピン、アムロジピン、酸化アムロジピン、ラクタム、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含み、ここで、式（Ｉａ）の化合物は、
【化１８】
2013526518.tif 000001
であり、式（Ｉｂ）の化合物は、
【化１９】
2013526518.tif 000002
であり、式（ＩＩ）の化合物は、
【化２０】
2013526518.tif 000003
であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化２１】
2013526518.tif 000004
であり、式（ＩＶ）の化合物は、
【化２２】
2013526518.tif 000005
であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−６脂肪族またはシアノであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｈまたは−Ｉであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、医薬組成物。
【請求項２】
ラクタム、ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソ−ニフェジピン、チロキシン（Ｔ４）、トリヨードサイロニン（Ｔ３）およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む、ヒト被験体における神経疾患を処置するのに適した医薬組成物。
【請求項３】
前記神経疾患が神経変性疾患である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
神経変性疾患の処置が、軽度認知障害（ＭＣＩ）および／またはアルツハイマー病を処置し、遅らせ、または予防することを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬剤がカルシウムチャネル遮断薬ではない、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬剤が酸化ニフェジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬剤がラクタムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ラクタムが式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ラクタムが式（Ｉｃ−ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピン、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンまたはそれらの薬学的に許容される塩の混合物を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピンおよびラクタムまたはそれらの薬学的に許容される塩の混合物を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬剤が、ラクタム、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンまたはそれらの薬学的に許容される塩の混合物を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬剤がチロキシン（Ｔ４）および／またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記被験体が、対照と比較して異常なレベルのバイオマーカーを有し、該バイオマーカーが、
トランスサイレチンタンパク質および／またはプロスタグランジン−Ｈ２  Ｄ−イソメラーゼタンパク質のうちの少なくとも１つ、ならびに
トランスサイレチン、プロスタグランジン−Ｈ２  Ｄ−イソメラーゼ、ベータ−２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ−−Ｚｎ］、血漿レチノール結合タンパク質、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、カルボニックアンヒドラーゼ２、および／またはセロトランスフェリンタンパク質から選択される、少なくとも１つの第２の異なるタンパク質
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記被験体が認知障害を示す試験スコアを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ニトロソ−ニフェジピンおよびニフェジピンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含み、ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約１：１である、固形経口剤形。
【請求項１９】
ラクタムおよびニフェジピンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含み、ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約１：１である、固形経口剤形。
【請求項２０】
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、請求項１９に記載の固形経口剤形。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）の化合物：
【化１６】
2013526518.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはシアノから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ヘテロ脂肪族またはアリールから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されているＣ１−６ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
ｎは、０、１、２、または３である）。
【請求項２２】
式（Ｉｃ−ｉ）の化合物：
【化１７】
2013526518.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族またはシアノであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
ｎは、０、１、２、または３である）
である、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが０である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＮＦＤ−Ｌ１である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２１から２８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
とりわけ、本発明はまた、本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物）を含有する医薬組成物および使用の方法も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、神経疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物など）を投与することによって、ヒト被験体における神経疾患を処置し、遅らせ、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、神経変性疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物など）を投与することによって、ヒト被験体における神経変性疾患を処置し、遅らせ、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＣＩまたはアルツハイマー病に罹患している、または罹患しやすい被験体に本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物など）を投与することによって、ヒト被験体における軽度認知障害（ＭＣＩ）および／またはアルツハイマー病を処置し、遅らせ、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト被験体におけるベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害する方法であって、ヒト被験体に、本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物など）を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト被験体に、本明細書に記載する化合物（例えば、式ＩｃまたはＩｃ−ｉの化合物など）を投与することによって、ヒト被験体の中枢神経系における炎症状態を調節する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソ−ニフェジピン、ラクタム、チロキシン（Ｔ４）、トリヨードサイロニン（Ｔ３）およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む、ヒト被験体における神経疾患を処置するのに適する医薬組成物。
（項目２）
前記神経疾患が神経変性疾患である、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
神経変性疾患を処置することが、軽度認知障害（ＭＣＩ）および／またはアルツハイマー病を処置し、遅らせ、または予防することを含む、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記薬剤がカルシウムチャネル遮断薬ではない、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記薬剤がカルシウム流入を増加させる、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記薬剤がニフェジピンを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記薬剤が酸化ニフェジピンを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記薬剤がラクタムを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）の化合物である、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記ラクタムが式（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピン、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記混合物が、５５％のニトロソ−ニフェジピン、１１％の酸化ニフェジピン、および３４％のニフェジピンを含む、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピンおよびラクタムの混合物を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記薬剤が、ラクタム、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記薬剤がチロキシン（Ｔ４）および／またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１０００ｍｇの範囲にわたる、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２００ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約５ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２．５ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２．０ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１．５ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１．０ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目３２）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約０．５ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約０．１ｍｇの範囲にわたる、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記治療上有効量が、ヒト被験体において有害事象を誘発するには不十分である、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記有害事象が肝臓毒性である、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が１用量当たり約１０ｍｇ〜約２．５ｇの範囲にわたる、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が、肝臓毒性を誘発するには不十分である、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８）
経口、皮下、静脈内、経皮、腹腔内、筋肉内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、口腔内、粘膜、鼻、および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９）
経口投与のために製剤化されている、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０）
即時放出用に製剤化されている、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４１）
延長放出用に製剤化されている、項目１から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４２）
ヒト被験体における神経疾患を処置し、遅らせ、または予防するための方法であって、神経疾患に関連する少なくとも１つの症状または特徴が、存在度、強さ、重症度、または頻度において減少し、または発現の遅延を有するように、神経疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、ニフェジピン、酸化ニフェジピン、ニトロソ−ニフェジピン、ラクタム、チロキシン（Ｔ４）、トリヨードサイロニン（Ｔ３）およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療上有効量の薬剤を投与するステップを含む方法。
（項目４３）
前記神経疾患が神経変性疾患である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記神経変性疾患が軽度認知障害（ＭＣＩ）またはアルツハイマー病である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記薬剤がカルシウムチャネル遮断薬ではない、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記薬剤がカルシウム流入を増加させる、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記少なくとも１つの症状または特徴が認知機能低下である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記少なくとも１つの症状または特徴がアミロイドベータタンパク質の産生である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記アミロイドベータタンパク質の産生が、Ａβ１−４０の産生を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記アミロイドベータタンパク質の産生が、Ａβ１−４２の産生を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記アミロイドベータタンパク質の産生が、アルファ−セクレターゼ活性を増加させることにより減少する、項目４８から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記アルファ−セクレターゼ活性がＡＤＡＭ−１０活性である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記少なくとも１つの症状または特徴がベータ−セクレターゼ活性である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記少なくとも１つの症状または特徴がガンマ−セクレターゼ活性である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記ガンマ−セクレターゼ活性が、プレセニリン−１（ＰＳ−１）、ニカストリン、ＡＰＨ−１および／またはＰＥＮ−２活性を阻害することによって減少する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ガンマ−セクレターゼ活性が、オーファンＧ共役受容体３（ＧＰＣＲ−３）活性を阻害することによって減少する、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記少なくとも１つの症状または特徴が、対らせん状細線維の形成である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記少なくとも１つの症状または特徴が、脳内のリン酸化タウタンパク質である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記少なくとも１つの症状または特徴が、中枢神経系における免疫または炎症状態である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記免疫または炎症状態が、中枢神経系における１つ以上のサイトカインのレベルを低減させることにより減少する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記１つ以上のサイトカインがＩＬ−１を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記１つ以上のサイトカインがＩＬ−６を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記１つ以上のサイトカインがＴＮＦ−αを含む、項目５９に記載の方法。
（項目６４）
前記薬剤がニフェジピンを含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記薬剤が酸化ニフェジピンを含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンを含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記薬剤がラクタムを含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピン、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記混合物が、５５％のニトロソ−ニフェジピン、１１％の酸化ニフェジピン、および３４％のニフェジピンを含む、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記薬剤が、ニトロソ−ニフェジピンおよびラクタムの混合物を含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記薬剤が、ラクタム、酸化ニフェジピン、およびニフェジピンの混合物を含む、項目４２から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記薬剤がチロキシン（Ｔ４）および／またはトリヨードサイロニン（Ｔ３）をさらに含む、項目６４から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記薬剤の前記治療上有効量が、ヒト被験体の脳内のグルタメートトランスポーターレベルを増加させるのに十分である、項目４２から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記グルタメートトランスポーターレベルが、神経膠のグルタメートトランスポーターＥＡＡＴ２レベルである、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記治療上有効量が、ヒト被験体において有害事象を誘発するには不十分である、項目４２から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記ヒト被験体における前記有害事象が肝臓毒性である、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１０００ｍｇの範囲にわたる、項目４２から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２００ｍｇの範囲にわたる、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目８８）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約５ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目８９）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２．５ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９０）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約２．０ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９１）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１．５ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９２）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約１．０ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９３）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約０．５ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９４）
前記治療上有効量が、１用量当たり約０．０１〜約０．１ｍｇの範囲にわたる、項目８４に記載の方法。
（項目９５）
前記薬剤がニトロソ−ニフェジピンであり、前記治療上有効量が１用量当たり約１０ｍｇ〜約２．５ｇの範囲にわたる、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記薬剤がラクタムであり、前記治療上有効量が１用量当たり約１０ｍｇ〜約２．５ｇの範囲にわたる、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記ラクタムが式（Ｉｃ）または（Ｉｃ−ｉ）の化合物である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記薬剤を、経口、皮下、静脈内、経皮、腹腔内、筋肉内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、口腔内、粘膜、鼻、および直腸投与からなる群から選択される経路により投与する、項目４２から９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記薬剤を、経口投与により投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記薬剤を月１回投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記薬剤を隔週に投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記薬剤を週１回投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記薬剤を毎日投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記薬剤を１日２回投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記薬剤を１日３回投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記薬剤を１日４回投与する、項目４２から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記被験体が、対照と比較して異常なレベルのバイオマーカーを有し、該バイオマーカーが、
トランスサイレチンタンパク質および／またはプロスタグランジン−Ｈ２  Ｄ−イソメラーゼタンパク質のうちの少なくとも１つ、ならびに
トランスサイレチン、プロスタグランジン−Ｈ２  Ｄ−イソメラーゼ、ベータ−２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ−−Ｚｎ］、血漿レチノール結合タンパク質、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、カルボニックアンヒドラーゼ２、および／またはセロトランスフェリンタンパク質から選択される、少なくとも１つの第２の異なるタンパク質
を含む、項目４２から１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記バイオマーカーが、プロスタグランジン−Ｄ２−シンターゼおよびトランスサイレチン（ＰＤＳ／ＴＴＲ複合体）を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記被験体が、対照と比較して異常なレベルのバイオマーカーを有し、該バイオマーカーが、（ｉ）ベータアミロイド４０（Ａβ４０）、（ｉｉ）ベータアミロイド４２（Ａβ４２）、（ｉｉｉ）Ａβ４０とＡβ４２との比、および（ｉｖ）リン酸化タウと総タウの比のうちの１つ以上を含む、項目４２から１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記バイオマーカーが、前記被験体から得られる液性試料中で測定される、項目１０８から１１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記液性試料が、ＣＳＦ、血清、全血、血漿、尿、腹水、唾液、組織滲出液、洗浄液、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記対照が、健常個体、所定の病期を有するアルツハイマー病に罹患した患者、処置前の被験体、およびそれらの組合せからなる群から選択される被験体における前記バイオマーカーのレベルを示す、項目１０８から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記被験体が、前記対照と比較して前記バイオマーカーの低いレベルを有する、項目１０８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記被験体が、前記対照と比較して前記バイオマーカーの高いレベルを有する、項目１０８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記バイオマーカーの前記異常なレベルに基づき、前記薬剤の前記治療上有効量を最初に決定するステップをさらに含む、項目１０８から１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記被験体が認知障害を示す試験スコアを有する、項目１０８から１１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記試験スコアがＭＭＳＥ（ミニメンタルステータス検査）スコアである、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記ＭＭＳＥスコアが２７より低い、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記ＭＭＳＥスコアが２１〜２６の範囲にわたる、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記試験スコアが臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スコアである、項目１１７に記載の方法。
（項目１２２）
前記ＣＤＲスコアが０を超える、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記ＣＤＲスコアが０．５または１である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
ニトロソ−ニフェジピンおよびニフェジピンを含み、ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約１：１である、固形経口剤形。
（項目１２５）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約２：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１２６）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約４：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１２７）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約８：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１２８）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約１６：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１２９）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約３２：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３０）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約６４：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３１）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約１００：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３２）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約２００：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３３）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約５００：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３４）
ニトロソ−ニフェジピンとニフェジピンの質量比が少なくとも約１０００：１である、項目１２４に記載の固形経口剤形。
（項目１３５）
ラクタムおよびニフェジピンを含み、ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約１：１である、固形経口剤形。
（項目１３６）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約２：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１３７）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約４：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１３８）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約８：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１３９）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約１６：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４０）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約３２：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４１）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約６４：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４２）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約１００：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４３）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約２００：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４４）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約５００：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４５）
ラクタムとニフェジピンの質量比が少なくとも約１０００：１である、項目１３６に記載の固形経口剤形。
（項目１４６）
前記ラクタムがＮＦＤ−Ｌ１である、項目１３６から１４５のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
（項目１４７）
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１３６から１４６のいずれかに記載の固形経口剤形。
（項目１４８）
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、結合剤、緩衝剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化剤、被膜形成剤、滑剤、光遮断剤、保存剤、溶媒、安定化剤、界面活性剤、懸濁化剤、および／または等張化剤のうちの少なくとも１つを含む、項目１４７に記載の固形経口剤形。
（項目１４９）
延長放出用に製剤化されている、項目１３６から１４８のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
（項目１５０）
即時放出用に製剤化されている、項目１３６から１４８のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
（項目１５１）
式（Ｉｃ）の化合物：
【化１６】
2013526518.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはシアノから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ヘテロ脂肪族またはアリールから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されているＣ１−６ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
ｎは、０、１、２、または３である）。
（項目１５２）
式（Ｉｃ−ｉ）の化合物：
【化１７】
2013526518.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族またはシアノであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはニトロソであり、
ｎは、０、１、２、または３である）
である、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５３）
Ｒ１がメチルである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５４）
Ｒ２がメチルである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５５）
Ｒ１およびＲ２がメチルである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５６）
Ｒ３がメチルである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５７）
ｎが０である、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５８）
ＮＦＤ−Ｌ１である、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５９）
項目１５１から１５８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
（項目１６０）
神経疾患に罹患している、または罹患しやすい被験体に、項目１５１から１５８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ヒト被験体における神経疾患を処置し、遅らせ、または予防する方法。
（項目１６１）
前記神経疾患が神経変性疾患である、項目１６０に記載の方法。
（項目１６２）
前記神経変性疾患が軽度認知障害（ＭＣＩ）またはアルツハイマー病である、項目１６１に記載の方法。
（項目１６３）
ヒト被験体におけるベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害する方法であって、該ヒト被験体に項目１５１から１５８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目１６４）
ヒト被験体の中枢神経系における炎症状態を調節する方法であって、該ヒト被験体に項目１５１から１５８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。