【手続補正書】
【提出日】平成26年7月17日(2014.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013531055.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合された、４，５，６又は７個の環原子を有する脂肪族ヘテロ環基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；それぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；ＮＯ2；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロ環基を表し；
Ｒ2は、ハロゲン原子；ＮＲaＲb；それぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；及び
−（ＣＨ2）p−Ｒ´（式中、ｐは０，１，２，３又は４を表し、Ｒ´は、以下の置換基：
ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒb；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2の１つを表し、及び／又は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−により任意に置換されている。）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒaは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒbは、水素原子、基ＮＲaＲaで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得るシクロアルキル基を表し；
Ｒcは、水素原子、基−ＮＲaＲb又は基ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか、又はＲa及びＲbは、同じ窒素原子に結合される場合、一緒になって、ＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得る−（ＣＨ2）m−基を表し；
ｍは、４又は５を表し；
ｎは、１又は２を表し；及び
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1はピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はピロリジン環を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は未置換であるか又はハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；メチル基；メトキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc及びＮＲaＣＯ2Ｒb（ここで、各Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して、アルキル基又は水素原子を表すか又はＲcは、ＮＲaＲb基も表し得る。）から選択される１個以上の置換基で置換される請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は未置換であるか又は１又は２個のフッ素原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ基、メチル基又はＣＯＮＨ2基で置換される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2はピリジン環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサチアゾール環、ピリミジン環又はチオフェン環を表す請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2はピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表す請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は未置換であるか又はハロゲン原子；ＮＲaＲb；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；−ＣＯＮＲaＲb；ＮＲaＣＯＲc又はＳＯ2Ｒcから選択される１個以上の置換基で置換されるか、或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された基を表す請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2は未置換であるか又は以下：Ｒ"；ＯＲ"；ＣＯＮＲ"Ｒ"；ＮＲ"ＣＯＲ"；ＳＯ2Ｒ"；４−モルホリン；ＮＲ"ＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"；ＣＯＮＲ"；ＣＯ−１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＣＯＮＲ"４−（１−Ｒ"ピペリジン）及びＣＯＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"（式中、Ｒ"は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）から選択される１個以上の置換基で置換されるか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された基を表す請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2は未置換であるか又はＭｅ；ＯＭｅ；ＣＯＮＨ2；ＮＨＣＯＭｅ；ＮＨＣＯＣＨ2ＮＭｅ2；ＣＯＮＨ2；ＳＯ2Ｍｅ；４−モルホリン；ＮＨＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＮＭｅ2；ＮＭｅＣＯＭｅ；ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＮＭｅ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＣＯ １−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＣＯＮＨ ４−（１−Ｍｅ−ピペリジン）及びＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2から選択される１個以上の置
換基で置換される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してメチル基又は水素原子を表す請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3及びＲ4は共に水素原子を表す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒaはメチル基又は水素原子を表し；
Ｒbはメチル基、水素原子、基（ＣＨ2）xＮＲaＲa（式中、ｘは２、３又は４を表す。）又はピペリジン基を表すか又はＲa及びＲbは一緒になって−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）2ＮＲb（ＣＨ2）2−を表し；及び
Ｒcは基ＮＲaＲbを表す請求項１ないし１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基で置換されたピロリジン環を表し；
Ｒ2は未置換であるか又は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1は未置換のピロリジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基で置換されたモルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ2は未置換であるか又は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1は未置換の、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−５−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−（２−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−｛２−シアノ−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
（ａ）一般式（ＩＩ）
【化２】
2013531055.tif 000002
で表される化合物を一般式Ｒ2ＮＨ2及びＲ1Ｈで表されるアミンと反応させる工程又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2013531055.tif 000003
で表される化合物を一般式Ｒ2ＮＨ2で表される化合物と反応させる工程又は
（ｃ）式（ＩＶ）
【化４】
2013531055.tif 000004
で表される化合物を一般式Ｒ1Ｈで表される化合物と反応させる工程
の何れかを含み、
ここで、Ｘは脱離基を表し、
Ｘ'は脱離基を表し、及び
Ｒ1及びＲ2は請求項１ないし１８の何れか１項に記載の意味を有する、
請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
医薬的に好適なキャリアと共に、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
更なる活性成分も含む請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
治療法に使用するための、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
炎症及び組織修復障害、炎症性腸疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患、変形性関節炎、骨粗しょう症又は線維症、皮膚病、自己免疫疾患、組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障又は敗血症性ショックの予防又は治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
乳癌、卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性及び／又はＴＢＫ−１キナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異体及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌、ｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌、Ｋ−ｒａｓ変異体及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫、白血病、肥満、敗血症性ショック及び原発性開放隅角緑内障の予防又は治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。