【手続補正書】
【提出日】平成23年4月1日(2011.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有し、ＩＰＭまたはその類似体を含む結晶性化合物
【化８】
2010523571.tif 000001
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アミンの共役酸であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
【請求項２】
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）の共役酸から選択される、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項３】
Ａ＋がＴｒｉｓの共役酸である、請求項２に記載の結晶性化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンであり、任意選択で、同じでありハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹが共にＣｌである、請求項４に記載の結晶性化合物。
【請求項６】
前記ＩＰＭまたはその類似体と前記Ａ＋が、２：１〜１：２の比で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
前記ＩＰＭまたはその類似体と前記Ａ＋が、１：１の比で存在する、請求項６に記載の結晶性化合物。
【請求項８】
融点が、約１０３〜約１０６℃、任意選択で、１０５〜１０６℃である、請求項７に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
単一の多形結晶を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項１０】
水の存在下で少なくとも１日、任意選択で少なくとも３日、例えば、少なくとも６日、室温で安定である、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶性化合物を生理食塩水溶液に溶解させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法
であって、任意選択で、
（ａ）該溶液が、少なくとも約１２０分間室温で安定である、
（ｂ）該結晶性化合物の溶解度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである、そして／あるいは、
（ｃ）該医薬組成物が、経口、局所、経皮または非経口投与用として製剤される、
方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、非経口または経口投与用として製剤される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
過剰増殖性障害を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
前記過剰増殖性障害が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、骨髄異形成症候群、有毛状細胞性白血病、異形成脊髄、肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌およびＣＮＳ腫瘍から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
抗ＣＰＡ症状を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の構造を有し、ＩＰＭまたはその類似体を含む凍結乾燥体
【化９】
2010523571.tif 000002
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アンモニウム対イオンであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］
であって、該凍結乾燥体は、任意選択でマンニトールをさらに含む、凍結乾燥体。
【請求項１７】
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）から選択されるプロトン化アミンを表す、請求項１６に記載の凍結乾燥体。
【請求項１８】
前記Ａ＋がＴｒｉｓの共役酸である、請求項１７に記載の凍結乾燥体。
【請求項１９】
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンであり、任意選択で、同じでありハロゲンである、請求項１６に記載の凍結乾燥体。
【請求項２０】
ＸおよびＹが共にＣｌである、請求項１９に記載の凍結乾燥体。
【請求項２１】
次式の化合物を含み、生理食塩水中で再構成すると、少なくとも約３０分間、任意選択で、少なくとも約１６０分、室温で＞９０％の効力を維持する凍結乾燥体
【化１０】
2010523571.tif 000003
［式中、Ａ＋は、塩基性アミノ酸、複素環式アミン、置換および非置換ピリジン、グアニジンおよびアミジンを含めての、脂肪族アミンおよび芳香族アミンのプロトン化（共役酸）形または第四級形から選択されるアンモニウム種を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す。］
であって、
該凍結乾燥体は、任意選択で、マンニトールなどの賦形剤をさらに含む、
凍結乾燥体。
【請求項２２】
医薬として許容される希釈剤または賦形剤と、次式の化合物とを含む、経口投与に適合した医薬組成物
【化１１】
2010523571.tif 000004
［式中、Ａ＋は、塩基性アミノ酸、複素環式アミン、置換および非置換ピリジン、グアニジンおよびアミジンを含めての、脂肪族アミンおよび芳香族アミンのプロトン化（共役酸）形または第四級形から選択されるアンモニウム種を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
【請求項２３】
少なくとも１カ月間、任意選択で、少なくとも２ヶ月間、室温で安定である、ＩＰＭまたはその類似体を含む凍結乾燥体。
【請求項２４】
前記ＩＰＭまたはその類似体が、式（Ｉ）の構造を有する、請求項２３に記載の凍結乾燥体
【化１２】
2010523571.tif 000005
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アンモニウム対イオンであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］
であって、該凍結乾燥体は、任意選択で、マンニトールをさらに含む、
凍結乾燥体。
【請求項２５】
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）から選択されるプロトン化アミンを表す、請求項２４に記載の凍結乾燥体。
【請求項２６】
前記Ａ＋がＴｒｉｓの共役酸である、請求項２５に記載の凍結乾燥体。
【請求項２７】
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンであり、任意選択で、同じでありハロゲンである、請求項２４に記載の凍結乾燥体。
【請求項２８】
ＸおよびＹが共にＣｌである、請求項２７に記載の凍結乾燥体。
【請求項２９】
前記ＩＰＭまたはその類似体の純度が、蒸発光散乱検出法を使用してＨＰＬＣによって室温で１カ月後に測定した場合、初期純度の少なくとも９７％である、請求項２４に記載の凍結乾燥体。
【請求項３０】
化学療法剤の効果を改良するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物であって、該組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
前記化学療法剤が微小管結合剤、またはＤＮＡおよび／もしくはＲＮＡ転写阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化学療法剤がドセタキセルまたはドキソルビシンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物を含む組成物であって、該組成物は化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３４】
前記化学療法剤が、微小管結合剤、ＤＮＡインターカレータもしくは架橋剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡおよび／もしくはＲＮＡ転写阻害剤、抗生物質、酵素、酵素阻害剤、遺伝子調整剤、ならびに／または血管形成阻害剤から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記化学療法剤が、酵素阻害剤、またはＤＮＡインターカレータもしくは架橋剤である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化学療法剤が、エトポシド、またはカルボプラチンである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＩＰＭ、およびそのＩＰＭ類似体または塩を含む組成物であって、該組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該化学療法剤が、微小管結合剤、ＤＮＡインターカレータもしくは架橋剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡおよび／もしくはＲＮＡ転写阻害剤、抗生物質、酵素、酵素阻害剤、遺伝子調整剤、ならびに／または血管形成阻害剤から選択される、組成物。
【請求項３８】
前記化学療法剤が、酵素阻害剤、またはＤＮＡインターカレータもしくは架橋剤である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化学療法剤が、エトポシド、またはカルボプラチンである、請求項３８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
開示の化合物および組成物を使用して治療できる症状の追加の例として、限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、シクロホスファミド耐性肉腫およびその他の肉腫を含めての肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌ならびにＣＮＳ腫瘍（神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、クラニオファリオジマ（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｏｇｉｏｍａ）、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、メナンジオマ（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽腫）が挙げられる。
例えば、本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有し、ＩＰＭまたはその類似体を含む結晶性化合物
【化８】
2010523571.tif 000006
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アミンであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
（項目２）
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）から選択される、項目１に記載の結晶性化合物。
（項目３）
アンモニウム種がＴｒｉｓの共役酸である、項目２に記載の結晶性化合物。
（項目４）
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンである、項目１から３のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
（項目５）
ＸおよびＹが同じである、項目４に記載の結晶性化合物。
（項目６）
ＸおよびＹが共にＣｌである、項目５に記載の結晶性化合物。
（項目７）
前記ＩＰＭまたはその類似体と前記アンモニウム種が、２：１〜１：２の比で存在する、項目１から６のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
（項目８）
前記ＩＰＭまたはその類似体と前記アンモニウム種が、１：１の比で存在する、項目７に記載の結晶性化合物。
（項目９）
融点が、約１０３〜約１０６℃である、項目８に記載の結晶性化合物。
（項目１０）
融点が、１０５〜１０６℃である、項目９に記載の結晶性化合物。
（項目１１）
単一の多形結晶を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
（項目１２）
水の存在下で少なくとも１日室温で安定である、項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
（項目１３）
水の存在下で少なくとも３日室温で安定である、項目１２に記載の結晶性化合物。
（項目１４）
水の存在下で少なくとも６日室温で安定である、項目１３に記載の結晶性化合物。
（項目１５）
項目１から１４のいずれか一項に記載の結晶性化合物を生理食塩水に溶解させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
（項目１６）
溶液が、少なくとも約１２０分間室温で安定である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記結晶性化合物の溶解度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである、項目１７に記載の方法。
（項目１８）
前記医薬組成物が、経口、局所、経皮または非経口投与に適合するように製剤される、項目１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬組成物が、非経口投与用として製剤される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
項目１に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む、過剰増殖性障害を治療するための方法。
（項目２１）
過剰増殖性障害が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、骨髄異形成症候群、有毛状細胞性白血病、異形成脊髄、肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌およびＣＮＳ腫瘍から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
過剰増殖性障害を治療するための医薬を製造するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２３）
前記過剰増殖性障害が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、骨髄異形成症候群、有毛状細胞性白血病、異形成脊髄、肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌およびＣＮＳ腫瘍から選択される、項目２０に記載の使用。
（項目２４）
抗ＣＰＡ症状を治療するための医薬を製造するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２５）
式（Ｉ）の構造を有し、ＩＰＭまたはその類似体を含む凍結乾燥体
【化９】
2010523571.tif 000007
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アンモニウム対イオンであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
（項目２６）
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）から選択されるプロトン化アミ
ンを表す、項目２５に記載の凍結乾燥体。
（項目２７）
前記アンモニウム対イオンがＴｒｉｓの共役酸である、項目２６に記載の凍結乾燥体。
（項目２８）
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンである、項目２５に記載の凍結乾燥体。
（項目２９）
ＸおよびＹが同じである、項目２８に記載の凍結乾燥体。
（項目３０）
ＸおよびＹが共にＣｌである、項目２９に記載の凍結乾燥体。
（項目３１）
マンニトールをさらに含む、項目２５に記載の凍結乾燥体。
（項目３２）
次式の化合物を含み、生理食塩水中で再構成すると、少なくとも約３０分間室温で＞９０％の効力を維持する凍結乾燥体
【化１０】
2010523571.tif 000008
［式中、Ａ＋は、塩基性アミノ酸、複素環式アミン、置換および非置換ピリジン、グアニジンおよびアミジンを含めての、脂肪族アミンおよび芳香族アミンのプロトン化（共役酸）形または第四級形から選択されるアンモニウム種を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
（項目３３）
生理食塩水中で再構成すると、少なくとも約１６０分間室温で＞９０％の効力を維持する、項目３２に記載の凍結乾燥体。
（項目３４）
賦形剤をさらに含む、項目３２に記載の凍結乾燥体。
（項目３５）
前記賦形剤がマンニトールである、項目３４に記載の凍結乾燥体。
（項目３６）
医薬として許容される希釈剤または賦形剤と、次式の化合物とを含む、経口投与に適合した医薬組成物
【化１１】
2010523571.tif 000009
［式中、Ａ＋は、塩基性アミノ酸、複素環式アミン、置換および非置換ピリジン、グアニジンおよびアミジンを含めての、脂肪族アミンおよび芳香族アミンのプロトン化（共役酸）形または第四級形から選択されるアンモニウム種を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
（項目３７）
少なくとも１カ月間室温で安定である、ＩＰＭまたはその類似体を含む凍結乾燥体。
（項目３８）
少なくとも２カ月間室温で安定である、項目３７に記載の凍結乾燥体。
（項目３９）
前記ＩＰＭまたはその類似体が、式（Ｉ）の構造を有する、項目３７に記載の凍結乾燥体
【化１２】
2010523571.tif 000010
［式中、Ａ＋はヒドロキシル化脂肪族アンモニウム対イオンであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、脱離基を表す］。
（項目４０）
Ａ＋が、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）から選択されるプロトン化アミンを表す、項目３９に記載の凍結乾燥体。
（項目４１）
前記アンモニウム対イオンがＴｒｉｓの共役酸である、項目４０に記載の凍結乾燥体。
（項目４２）
ＸおよびＹが、それぞれ独立に、ハロゲンである、項目３９に記載の凍結乾燥体。
（項目４３）
ＸおよびＹが同じである、項目４２に記載の凍結乾燥体。
（項目４４）
ＸおよびＹが共にＣｌである、項目４３に記載の凍結乾燥体。
（項目４５）
マンニトールをさらに含む、項目３９に記載の凍結乾燥体。
（項目４６）
前記ＩＰＭまたはその類似体の純度が、蒸発光散乱検出法を使用してＨＰＬＣによって室温で１カ月後に測定した場合、初期純度の少なくとも９７％である、項目３９に記載の凍結乾燥体。
（項目４７）
前記医薬組成物が、経口投与に適合するように製剤された、項目１８に記載の方法。
（項目４８）
化学療法剤を項目１に記載の化合物と組み合わせて投与するステップを含む、前記化学療法剤の効果を改良する方法。
（項目４９）
前記化学療法剤が微小管結合剤である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記化学療法剤がドセタキセルである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記化学療法剤がＤＮＡおよび／またはＲＮＡ転写阻害剤である、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記化学療法剤がドキソルビシンである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
化学療法剤と一緒に投与するための医薬の製造における、項目１に記載の化合物の使用。