【手続補正書】
【提出日】平成24年4月10日(2012.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)
から選択されるムスカリンアンタゴニストである第一活性成分と、β２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項２】
第一活性成分が、２,５−ジクロロベンゼンスルホネート塩または１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネート塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
第一活性成分が１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネート塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
第一活性成分がブロマイド塩であるムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項５】
第一活性成分が(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項６】
第一活性成分が(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストがフォルモテロールである、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
β２−アドレナリン受容体アゴニストが：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、および
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
β２−アドレナリン受容体アゴニストがＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１１】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１２】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１３】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１４】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびインダカテロールである第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１５】
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである第一活性成分、およびインダカテロールである第二活性成分を組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１６】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から１５のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
【請求項１７】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患の処置方法であって：
(ａ)一定(治療有効)量の請求項１から６のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分；および
(ｂ)一定(治療有効)量のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分；
を、それらを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１から６のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分の製剤、およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分の製剤および場合によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キット。
【請求項２０】
請求項１から６のいずれか１項に定義したムスカリン受容体アンタゴニストである第一活性成分およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストはブロマイドまたはナパジシレート塩の形である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
一態様において、本発明は、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である第一活性成分、およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第二活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
組合せデータ
モルモット単離気管輪調製物での気管支拡張活性評価。
モルモット(３００−５００ｇ)を頸椎脱臼により殺し、気管を単離した。気管を、２−３個の軟骨輪幅の切片に切断し、修飾クレブス溶液(mM；ＮａＣｌ、９０；ＮａＨＣＯ３、４５；ＫＣｌ、５；ＭｇＳＯ４.７Ｈ２Ｏ、０.５；Ｎａ２ＨＰＯ４.２Ｈ２Ｏ、１；ＣａＣｌ２、２.２５；グルコース、１０；ｐＨ７.４で５％ＣＯ２、９５％Ｏ２でガス挿入、３７℃)の１０ml臓器浴(organ bath)に懸濁した。気管輪を、等尺性張力(isometric tension)を測定するために等尺性力変換器(isometric force transducer)に結合した。組織を洗浄し、１ｇの力を各組織に掛けた。輪をメタコリン(１μM)で収縮させた。収縮がプラトーに達すると、媒体(蒸留Ｈ２Ｏ中０.０１％ＤＭＳＯ)、インダカテロール(１０nM)、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩(１nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)とインダカテロール(１０nM)の組合せ、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド(１０nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の組合せおよび／またはＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド二Ｄ−マンデル酸塩(１nM)と(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１nM)の組合せを添加し、組織を６０分間放置した。各輪での緊張を、化合物添加６０分後に測定し、メタコリン(１μM)に対する収縮の弛緩％として示した(平均±ｓ.ｅ.平均)。データをChart 4 software (ADInstruments, Charlgrove, UK)を使用して集めた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
動物を気道抵抗性を測定するためにFlexivent System(SCIREQ, Montreal, Canada)に移す。動物を、６０呼吸／分の速度および一回換気量５mL／kgで換気する(擬似正弦曲線換気パターン)。２−３cm  Ｈ２Ｏの呼吸終末陽圧を提供する。呼吸器抵抗性をFlexivent“snapshot”facility (１秒間、１Hz周波数)を使用して測定する。安定なベースライン抵抗性値が得られたら、動物に、メタコリンを、頸部カテーテルから４分間隔で用量を増加させながら(０.５、１、２、３および５μg／kg、ｉ.ｖ)投与する。気管支収縮剤の各投与後、ピーク抵抗性値を記録する。モルモットを、肺機能測定終了後、静脈内への約１.０mL  ペントバルビトンナトリウム(Euthatal)により殺す。化合物により生じる気管支保護パーセンテージを、気管支収縮剤の各投与量で、下記の通り計算する：
【数１】
2011520877.tif 000001
式中、％変化Ｒｖｅｈは、媒体処置群での気道抵抗性の変化の最大パーセンテージの平均である。