【手続補正書】
【提出日】平成26年9月2日(2014.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるアルファ−４インテグリン活性の差を決定するインビトロ法であって、
ａ）アルファ−４インテグリン阻害剤の投与直前に、前記個体から得られた第１の生体試料における可溶性分子を測定することと、
ｂ）第２の生体試料であって、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後三十一日以内に前記個体から得られた前記第２の生体試料における、前記可溶性分子を測定することと、
ｃ）前記第１および第２の生体試料の間の、前記可溶性分子のレベルの低下であって、前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の低下に関連する前記低下があるかどうかを決定し、それにより、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与前と比較して、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後に、前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の差があるかどうかを決定することと、を含み、
前記可溶性分子は、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭである、方法。
【請求項２】
前記第１の生体試料と比較して、前記第２の生体試料における前記可溶性分子の前記レベルの低下を検出することと、前記低下を、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与前と比較した前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後の前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の低下に帰することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−１インテグリン活性であり、前記可溶性分子は、ｓＶＣＡＭである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−７インテグリン活性であり、前記可溶性分子は、ｓＭＡｄＣＡＭである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記個体が、病的または慢性炎症に関連した疾患または障害を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または障害が、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、急性若年発症糖尿病、ＡＩＤＳ認知症、アテローム性動脈硬化、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、慢性前立腺炎、鎌状赤血球貧血からの合併症、紅斑性狼瘡、および急性白血球媒介肺障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルファ−４インテグリン阻害剤が、抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１および／または前記第２の生体試料が、組織、細胞および体液からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１および／または前記第２の生体試料が、血液、リンパ液、血清、血漿、尿、精液、滑液、唾液、涙液、気管支肺胞洗浄液、および脳脊髄液からなる群から選択される体液である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１および／または前記第２の生体試料が、凍結血漿または血清の形態である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の生体試料が、アルファ−４インテグリン阻害剤の投与から１日後に前記個体から得られる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性分子は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、ウェスタンブロッティング、およびマイクロビーズベースタンパク質検出分析法からなる群から選択される方法により測定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体の処置における調整についての指標として前記個体のアルファ−４インテグリン活性の差を使用することをさらに含み、前記第１および第２の生体試料の間の前記可溶性分子のレベルの低下がないこと、または低下が統計的に有意でない（ｐ＞０．０５）ことは、アルファ−４インテグリン阻害剤に対する非効果的な反応を示し、かつ前記個体の処置の調整が必要とされることを示す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の生体試料と比較して、前記第２の生体試料における可溶性分子のレベルの低下がないこと、または低下が統計的に有意でない（ｐ＞０．０５）ことは、前記個体の処置の調整が必要とされることを示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置の調整が、異なるアルファ−４インテグリン阻害剤に変更すること、または前記アルファ−４インテグリン阻害剤の用量を増加させることを含む、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）アルファ−４インテグリンまたは（ｉｉ）アルファ−４インテグリン活性の調節剤の活性の薬力学的バイオマーカーとしての、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用。
【請求項１７】
アルファ−４インテグリン活性の調節剤による処置を受けている個体における前記活性の薬力学的バイオマーカーとしての、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記調節剤が、アルファ−４インテグリン阻害剤である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記個体が、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、急性若年発症糖尿病、ＡＩＤＳ認知症、アテローム性動脈硬化、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、慢性前立腺炎、鎌状赤血球貧血からの合併症、紅斑性狼瘡、および急性白血球媒介肺障害からなる群から随意に選択される、病的または慢性炎症に関連した疾患または障害を有する、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−１インテグリン活性であり、前記薬力学的バイオマーカーは、ｓＶＣＡＭである、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−７インテグリン活性であり、前記薬力学的バイオマーカーは、ｓＭＡｄＣＡＭである、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、（ｉ）アルファ−４インテグリンまたは（ｉｉ）アルファ−４インテグリン活性の調節剤の活性の薬力学的バイオマーカーとしての、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用が提供される。アルファ−４インテグリン活性は、アルファ−４ベータ−１インテグリン活性であってもよく、薬力学的バイオマーカーは、ｓＶＣＡＭであってもよい。アルファ−４インテグリン活性は、アルファ−４ベータ−７インテグリン活性であってもよく、薬力学的バイオマーカーは、ｓＭＡｄＣＡＭであってもよい。アルファ−４インテグリン活性の調節剤は、アルファ−４インテグリン阻害剤、例えば抗体または小分子であってもよい。活性の薬力学的バイオマーカーとしてのｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用は、アルファ−４インテグリン活性の調節剤による処置を受ける個体において有用となり得る。個体は、病的または慢性炎症に関連した疾患または障害を有してもよい。病的または慢性炎症に関連した疾患または障害は、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、急性若年発症糖尿病、ＡＩＤＳ認知症、アテローム性動脈硬化、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、慢性前立腺炎、鎌状赤血球貧血からの合併症、紅斑性狼瘡、および急性白血球媒介肺障害からなる群から選択され得る。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
個体におけるアルファ−４インテグリン活性の差を決定するインビトロ法であって、
ａ）アルファ−４インテグリン阻害剤の投与直前に、前記個体から得られた第１の生体試料における可溶性分子を測定することと、
ｂ）第２の生体試料であって、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後三十一日以内に前記個体から得られた前記第２の生体試料における、前記可溶性分子を測定することと、
ｃ）前記第１および第２の生体試料の間の、前記可溶性分子のレベルの低下であって、前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の低下に関連する前記低下があるかどうかを決定し、それにより、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与前と比較して、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後に、前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の差があるかどうかを決定することと、を含み、
前記可溶性分子は、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭである、方法。
（項目２）
前記第１の生体試料と比較して、前記第２の生体試料における前記可溶性分子の前記レベルの低下を検出することと、前記低下を、前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与前と比較した前記アルファ−４インテグリン阻害剤の投与後の前記個体におけるアルファ−４インテグリン活性の低下に帰することとをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−１インテグリン活性であり、前記可溶性分子は、ｓＶＣＡＭである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−７インテグリン活性であり、前記可溶性分子は、ｓＭＡｄＣＡＭである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目５）
前記個体が、病的または慢性炎症に関連した疾患または障害を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記疾患または障害が、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、急性若年発症糖尿病、ＡＩＤＳ認知症、アテローム性動脈硬化、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、慢性前立腺炎、鎌状赤血球貧血からの合併症、紅斑性狼瘡、および急性白血球媒介肺障害からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記アルファ−４インテグリン阻害剤が、抗体である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記第１および／または前記第２の生体試料が、組織、細胞および体液からなる群から選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記第１および／または前記第２の生体試料が、血液、リンパ液、血清、血漿、尿、精液、滑液、唾液、涙液、気管支肺胞洗浄液、および脳脊髄液からなる群から選択される体液である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記第１および／または前記第２の生体試料が、凍結血漿または血清の形態である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の生体試料が、アルファ−４インテグリン阻害剤の投与から１日後に前記個体から得られる、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記可溶性分子は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、ウェスタンブロッティング、およびマイクロビーズベースタンパク質検出分析法からなる群から選択される方法により測定される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記個体の処置における調整が必要であるかどうかを決定することをさらに含み、前記第１および第２の生体試料の間の前記可溶性分子のレベルの低下がないこと、または低下が統計的に有意でない（ｐ＞０．０５）ことは、前記個体の処置の調整を必要とするアルファ−４インテグリン阻害剤に対する非効果的な反応を示す、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記第１の生体試料と比較して、前記第２の生体試料における可溶性分子のレベルの低下を検出しない、または統計的に有意でない低下（ｐ＞０．０５）を検出することと、前記個体の処置の調整が必要であると結論付けることとをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記処置の調整が、異なるアルファ−４インテグリン阻害剤に変更すること、または前記アルファ−４インテグリン阻害剤の用量を増加させることを含む、項目１３または項目１４に記載の方法。
（項目１６）
（ｉ）アルファ−４インテグリンまたは（ｉｉ）アルファ−４インテグリン活性の調節剤の活性の薬力学的バイオマーカーとしての、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用。
（項目１７）
アルファ−４インテグリン活性の調節剤による処置を受けている個体における前記活性の薬力学的バイオマーカーとしての、ｓＶＣＡＭおよび／またはｓＭＡｄＣＡＭのインビトロの使用を含む、項目１６に記載の使用。
（項目１８）
前記調節剤が、アルファ−４インテグリン阻害剤である、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
前記個体が、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、急性若年発症糖尿病、ＡＩＤＳ認知症、アテローム性動脈硬化、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、慢性前立腺炎、鎌状赤血球貧血からの合併症、紅斑性狼瘡、および急性白血球媒介肺障害からなる群から随意に選択される、病的または慢性炎症に関連した疾患または障害を有する、項目１７に記載の使用。
（項目２０）
前記アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−１インテグリン活性であり、前記薬力学的バイオマーカーは、ｓＶＣＡＭである、項目１６から１９のいずれか一項に記載の使用。
（項目２１）
前記アルファ−４インテグリン活性が、アルファ−４ベータ−７インテグリン活性であり、前記薬力学的バイオマーカーは、ｓＭＡｄＣＡＭである、項目１６から１９のいずれか一項に記載の使用。