【誤訳訂正書】
【提出日】平成25年12月12日(2013.12.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子を作製するプロセスであって、
（ａ）（ｉ）ポリマー及び製剤がその中に溶解又は分散された第１溶媒を含む分散相と、（ｉｉ）前記第１溶媒中に部分的に又は全体的に混和しない第２溶媒を含む連続相と、を含むプロセス流を与えることと、
（ｂ）前記プロセス流を篩に通し、混合環境内に通過させることにより、工程（ａ）及び／又は（ｂ）の間に、前記連続相中に分散相の微小液滴を含む乳剤が形成されることと、
（ｃ）前記微小液滴から前記第１溶媒を少なくとも実質的に除去し、前記微粒子を形成することと、
を含む、プロセス。
【請求項２】
第１溶媒が有機溶媒である、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記プロセス流が、前記混合環境内で実質的に選別されない、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記第２溶媒が水性溶媒である、請求項１乃至３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記連続相が界面活性剤を更に含む、請求項１乃至４の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ポリマーが生体分解性又は生体適合性ポリマーである、請求項１乃至５の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、又はそれらの共重合体若しくは組み合わせを含む、請求項１乃至６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記製剤が生体活性剤である、請求項１乃至７の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記溶媒除去工程が、凍結乾燥又は低温抽出により実行される、請求項１乃至８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
微粒子を作製するプロセスであって、
（ａ）（ｉ）製剤がその中に溶解又は分散された第１溶媒を含む第１分散相と、（ｉｉ）第１溶媒中に部分的に又は全体的に混和せず、ポリマーがその中に溶解又は分散された第２溶媒を含む第２分散相との微小液滴を含む１次乳剤と、第２溶媒中に部分的に又は全体的に混和しない第３溶媒を含む連続相と、を含む、プロセス流を与えることと、
（ｂ）前記プロセス流を篩に通し、混合環境内に通過させることにより、工程（ａ）又は（ｂ）の間に、連続相中に前記第１分散相及び第２分散相を含む二重乳剤が形成されることと、
（ｃ）前記二重乳剤から前記第２溶媒を少なくとも実質的に除去し、前記微粒子を形成することと、
を含む、プロセス。
【請求項１１】
前記第１溶媒が水性溶媒である、請求項１０記載のプロセス。
【請求項１２】
前記第２溶媒が有機溶媒である、請求項１０又は１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記第３溶媒が水性溶媒である、請求項１０乃至１２の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記連続相が界面活性剤を更に含む、請求項１０乃至１３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ポリマーが生体分解性ポリマーである、請求項１０乃至１４の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、又はそれらの共重合体若しくは組み合わせを含む、請求項１０乃至１５の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記製剤が生体活性剤である、請求項１０乃至１６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
動力不要ではない貫流式混合機用のワークヘッド構造体であって、
混合チャンバを形成し、前記混合チャンバに連通する流体吸入口と前記混合チャンバに連通する流体吐出口とを定める、筐体と、
前記吸入口に広がるように延びる篩メッシュと、
前記篩メッシュと前記流体吐出口との間の前記筐体内に位置し、回転時に流体が前記吸入口から前記篩メッシュを通って前記吐出口へ誘導されるような、回転子と
を含む、ワークヘッド構造体。
【請求項１９】
前記回転子と前記流体吐出口との間に、篩が配置されていない、請求項１８記載のワークヘッド構造体。
【請求項２０】
前記回転子と前記流体吐出口との間に、貫通穴付き固定子が配置されていない、請求項１８又は１９に記載のワークヘッド構造体。
【請求項２１】
前記篩メッシュの平均孔径が、約０．１〜約１０００μｍである、請求項１８乃至２０の何れか１項に記載のワークヘッド構造体。
【請求項２２】
前記篩メッシュの平均孔径が、約１〜約５００μｍである、請求項１８乃至２１の何れか１項に記載のワークヘッド構造体。
【請求項２３】
前記篩メッシュの平均孔径が、約１０〜約２００μｍである、請求項１８乃至２２の何れか１項に記載のワークヘッド構造体。
【請求項２４】
前記流体吸入口が、流体吸入管と連通している、請求項１８乃至２３の何れか１項に記載のワークヘッド構造体。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
分散相のポリマーは、多岐にわたる異なるポリマー類であり得る。ポリマーは、ブロック若しくはブロッキー共重合体又は三元重合体、ランダム共重合体又はランダム三元重合体、星形高分子、樹状高分子を含む、同種重合体類又は共重合体類であり得る。いずれかの所望の分子量ポリマーが、微粒子の所望の特性に応じて利用され得る。高強度のポリマーが望まれる場合、高分子量ポリマー類を利用して、例えば、強度要求に応じることができる。他の態様では、低分子量又は中間分子量のポリマー類が、例えば、微粒子強度ではなくポリマーの吸収時間が望まれる場合に、利用され得る。好ましくは、プロセスに利用されるポリマー類は、生体適合性と生体分解性の両方のものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
望ましい製剤放出機構は、ポリマーの選択に影響を与え得る。生体適合性ポリマーは、例えば、微粒子が被験体に投与された後に所望の経過時間で、そのポリマーから製剤を放出するように又は放出を可能にするように選択され得る。例えば、ポリマーは、製剤がその活性を低下し始める前に、製剤を放出するように又は放出を可能にするように選択することができ、なぜなら、製剤は、その活性を低下し始めるからであり、活性が部分的に低下する、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％又は少なくとも７５％低下する場合であり、活性が実質的に低下する場合であり、又は、製剤が完全になくなるか又は活性がもはやない場合である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
本明細書で開示されるプロセスを利用して、様々な材料、幾つかの態様では、生体適合性及び生体分解性材料から微粒子を形成することができる。「生体分解性」は、本明細書で定義される場合、ポリマーが生体内で分解する又は侵食されて、より小さな化学種を形成することを意味し、例えば、酵素プロセス、化学プロセス、及び物理プロセスから、その分解が生じる。用語「生体適合性の」は、本明細書で用いられる場合、移植患者に無毒であり、移植患者の身体に有害な影響のない、ポリマーと、そのポリマーのいずれかの分解性生成物とを指す。適切な生体適合性、生体分解性ポリマー類の実例として、ポリエステル類（ポリヒドロキシ酸類）等の、上に考察されたもの多くが挙げられ、例えば、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ラクチド・グリコリド共重合体類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、乳酸・グリコール酸共重合体類、ラクチド・カプロラクトン共重合体類、ラクチド・グリコリド・カプロラクトン共重合体類、ポリ無水物類、ポリオルトエステル類、ポリエーテルエステル類、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド類、ポリホスファゼン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、並びに、それらの共重合体類及び混合物である。本明細書に記載されるプロセスでの利用に適した生体適合性、非生体分解性ポリマーとして、ポリアクリレート類、エチレン酢酸ビニル共重合体類、セルロースエーテル類及びセルロースエステル等の改質セルロース類、非分解性ポリウレタン類、ポリスチレン類、ポリ塩化ビニル、ポリ弗化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化ポリオレフィン類、ポリエチレンオキシド、並びに、それらの共重合体類及び混合物が挙げられる。そのようなポリマー類の特定例が、上で考察される。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
乳剤形成工程は、混合装置を利用して実行されることが多い。１つの特定例では、図１Ａを参照して、混合装置は、配合される分散相及び連続相を構成する液体及び固体１１０４ａ材料をワークヘッド構造体１１００内に注入するための吸入口１１０１を有する、回転子／固定子型ワークヘッド構造体１１００を含む。液体及び固体１１０４ａ材料は、軸１１０２により、回転される回転刃を含む回転部品１１０６により作り出される強力な吸引によりワークヘッド構造体１１００内に引き込まれる。回転刃は、整流部品１１０７と実質的に垂直に配置される。材料は、排出口１１０３で、ワークヘッド構造体から出る。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
【図１Ａ】回転子／固定子型混合機上に従来の混合ヘッドを利用して実行されるような、混合プロセスの図面である。
【図１Ｂ】回転子／固定子型混合機上に従来の混合ヘッドを利用して実行されるような、混合プロセスの図面である。
【図１Ｃ】回転子／固定子型混合機上に従来の混合ヘッドを利用して実行されるような、混合プロセスの図面である。
【図２Ａ】本発明による模範的ワークヘッド構造体の図面である。
【図２Ｂ】吸入管に接続されている、ワークヘッドの一部の図面である。
【図２Ｃ】二重管として設定された吸入管に接続されている、ワークヘッドの一部の変形実施形態の図面である。
【図３】以下に記載される実施例２の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図４】以下に記載される実施例４の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図５】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図６】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図７】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図８】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図９】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図１０】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図１１】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【図１２】以下に記載される実施例７の微粒子バッチから得られるデータから導出された粒径分布の線図である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
意外にも、最初にプロセス流を多孔質篩に通過させ、次に、プロセス流を混合環境に曝すことにより、ある態様では、混合環境自体の中で後続の篩又は貫通孔付き固定子を用いずに、複数の利点が実現されることがわかった。図１Ａ〜１Ｃに示されるもののような通常のインライン混合装置のワークヘッドを利用するプロセスとは対照的に、開示されたプロセスは、最初に、プロセス流を多孔質篩に通過させ、その篩は、混合工程の前に微小液滴を形成するのを助ける、及び／又は、ある径の粒子を削減する。通常の混合ワークヘッドでは、プロセス流は、初めに選別されずに、最初に、混合環境内に入り、次に、混合装置内の回転子により作り出される遠心力により、固定子に向かって押し出され、次に、図１Ａ〜１Ｃを参照しつつ上に考察されたような、固定子内の穴（通常は、大きな穴）を通過する。これにより、高剪断環境が作り出され、従って、微細な粒子の密度が高くなることにより、収率が低減し、粒径分布が増加し得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
制限板（整流壁）及びフィルタを利用して、必要な混合環境も作り出すこともできる。他の適切な混合機として、動力のないタービン、及び、ボール式指示計等の流れ指示計がある。別の実例は、市販の混合機上のワークヘッド等の貫流式混合機のワークヘッドであり、例えば、シルバーソン社製混合機（シルバーソン精機株式会社、イーストロングメドー、マサチューセッツ州、米国）であり、又は、より好ましくは、以下に記載される本発明の開示されるワークヘッドである。シルバーソン社製混合機は、篩を用いずに、回転子の後に固定子を用いる市販の標準混合機であり得る、又は、以下に考察されるように、固定子を取り除き、篩を吸入口に広がるように配置することにより変更されている混合機であり得る。一態様では、プロセス流は、最初に篩を通過した後に、混合環境の後の、又は、第１選別工程後ではあるが混合環境中の、後続の篩を通過しない。別の態様では、プロセス流は、混合環境内に入る前に、同じである又は異なる２つ以上の篩を通過する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
一態様では、混合環境は、後続の篩、又は、図１Ａ〜１Ｃに表される混合装置内に示される固定子等の貫通孔付き固定子を含まない。そのように、幾つかの態様では、プロセス流は、最初に選別され、次に混合環境内に入り、混合環境内では選別されず、又は、貫通孔付き固定子を通過せず、それは、プロセス流が選別されずに混合環境内に入り、次に回転子により作り出される遠心力により貫通孔付き固定子に押し出される、回転子／固定子型混合装置で作り出される混合環境とは対照的である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
本発明は、流体及び／又は固体の２つ以上の流れを混合するために、例えば動力不要ではない貫流式混合機に利用され、本発明のプロセスに利用され得るワークヘッド構造体にも関する。図２Ａを参照して、動力不要ではない貫流式混合機に好ましいワークヘッド構造体３０００は、混合チャンバ３１５０を形成し、混合チャンバ３１５０に連通する流体吸入口３２０１と、混合チャンバ３１５０に連通する流体吐出口３２５０とを定める、筐体３１００を含む。ワークヘッド構造体３１００は、吸入口３２０１に広がるように延びる篩メッシュ３３００を含む。流体は、最初に、流体吸入口３２０１に入る際に、混合チャンバ３１５０に入る前に、流体吸入口３２０１に広がるように延びる篩３３００を通過することになる。混合チャンバ３１５０では、筐体３１００内に、篩３３５０と流体吐出口３２５０との間に位置する回転子３３５０があるので、回転子３３５０が回転する際、流体は、流体吸入口３２０１から篩メッシュ３３００を介して吐出口３２５０へ誘導される。図２Ａに示されるように、図１Ａ〜１Ｃに示される装置とは対照的に、ワークヘッドは、混合チャンバ自体の中に篩の後に位置する貫通孔付き固定子又は篩や、回転子と流体吐出口との間に位置する篩がない。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
いずれかの所望の方法に従って、ワークヘッド構造体を作製することができる。好ましい態様では、ワークヘッド構造体は、シルバーソン社製混合機等の貫流式混合装置の従来の又は市販のワークヘッドを変更することにより作製される。その変更は、ワークヘッド（例えば、図１Ａ〜１Ｃでは、部品１１０７）から固定子を取り除くこと、篩を流体吸入口に広がるように設置することを含む。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
実施例１．ワークヘッド構造体の準備
動力不要ではない貫流式混合機用のワークヘッド構造体は、市販のシルバーソン社製Ｌ４Ｒ−ＴＡインライン型混合機ヘッド（シルバーソン精機株式会社、イーストロングメドー、マサチューセッツ州、米国）を変更することにより以下のように準備された。篩は、シルバーソン社製Ｌ４Ｒ−ＴＡインライン型混合機ヘッドから取り除かれ、孔径が７５μｍ〜１２５μｍの篩は、混合機ヘッドの底板上の取り込み（吸入）口の開口部に配置された。固定子（例えば、図１では、部品１１０７）が、混合機ヘッドから取り除かれた。分散相用の注入管は、篩の前に配置された。注入管は、篩の前に、注入管と篩との間の距離が０インチ〜０．１２５インチ又は約０．２５インチのどちらかであるように配置された。これらの距離は、注入管に最も近い篩の側面から、篩に最も近い注入管の頂部までで計測された。分散相用の配管の直径は、０．１２５インチ又は０．２５インチのどちらかであった。連続相用の注入管は、ワークヘッド構造体の吸入口に直列に配置された。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
実施例４．篩／回転子ワークヘッドとの比較のための、回転子／固定子ワークヘッドを利用して準備された偽薬微粒子（ロット００２７７−０３９）
微粒子のバッチは、実施例１に記載されるような市販のシルバーソン社製Ｌ４Ｒ−ＴＡインライン混合機（変更されていないシルバーソン社製Ｌ４Ｒ−ＴＡ）上の標準的な回転子／固定子型ワークヘッド構造体を利用したプロセスで準備された。平均分散相（ＤＰ）の流速は、約５０ｇ／分であり、平均連続相（ＣＰ）の流速は、約２５０ｇ／分であった。平均抽出相の流速は、約１５００ｇ／分であった。全てのバッチに対する分散相中のポリマー濃度は、酢酸エチル中で２０％であった。利用されたポリマーは、固有粘度（ＩＶ）が約０．３６ｄＬ／ｇのポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）であった。連続相は、７．５％の酢酸エチルで飽和された２重量％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液であった。表３に示される粒径データは、硬化槽から取得された。微粒子は、２０μｍ篩上で収集され、次に、凍結乾燥された。収率は、初期のポリマー入力と、２０ミクロン篩での篩掛け及び凍結乾燥の後に収集された微粒子の重量とに基づく。１２５μｍのスカルピング篩は、利用されなかった。表３は、結果を示す。これらの微粒子は、「偽薬」微粒子であり、活性剤を含まなかった。比較のために、「偽薬」微粒子は、１２５ミクロン篩と５００ｒｐｍの回転速度を用いた本発明の方法により作製された。ＤＰ流速は、約５０ｇ／分であり、ＣＰ流速は、約２５０ｇ／分であり、ＥＰ流速は、約２５００ｇ／分であった（ロット００２７７−０３９−００）。