【手続補正書】
【提出日】平成26年10月28日(2014.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、該１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が反復トランスフェクションプロセスによって該ＡＲＰＥ−１９細胞に導入され、該反復トランスフェクションが、１回のトランスフェクション、２回のトランスフェクション、または３回のトランスフェクションを含む細胞株。
【請求項２】
前記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり１０，０００〜３０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項１に記載の細胞株。
【請求項３】
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約１５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項２に記載の細胞株。
【請求項４】
前記反復トランスフェクションが２回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり３０，０００〜５０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項１に記載の細胞株。
【請求項５】
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約３５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項４に記載の細胞株。
【請求項６】
前記反復トランスフェクションが３回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり５０，０００〜７５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項１に記載の細胞株。
【請求項７】
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約７０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、請求項６に記載の細胞株。
【請求項８】
前記ＡＲＰＥ−１９細胞が、配列番号１の核酸配列によりコードされる可溶性ＶＥＧＦ受容体を含むベクターを用いて遺伝子操作されている、請求項１に記載の細胞株。
【請求項９】
前記ＡＲＰＥ−１９細胞が、配列番号２のアミノ酸配列を含む可溶性ＶＥＧＦ受容体を含むベクターを用いて遺伝子操作されている、請求項１に記載の細胞株。
【請求項１０】
治療有効量の１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、該治療有効量が細胞１０６個当たり１日当たり少なくとも１０，０００ｎｇである細胞株。
【請求項１１】
ａ．請求項１に記載の細胞株または請求項１０に記載の細胞株を含むコアと、
ｂ．前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が通って拡散するのを許容する、該細胞株または細胞の周囲の半透性膜と
を含む埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項１２】
前記コアが０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含有する、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記コアが、前記半透性膜の内部に配置されたマトリックスをさらに含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記マトリックスが複数のモノフィラメントを含み、該モノフィラメントが、
ａ．撚り合わせて糸にされているか、もしくは織って網目にされているか、または
ｂ．撚り合わせて不織撚糸状の糸にされており、
ここで、前記細胞がその上に分布している、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタラート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブテステル、絹、綿、キチン、炭素、および生体適合性金属からなる群から選択される生体適合性材料を含む、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記モノフィラメントが、前記デバイスの内容積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
つなぎアンカーをさらに含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記つなぎアンカーがアンカーループを含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記アンカーループが、前記デバイスを眼構造につなぎ止めるように適合されている、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
眼または脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、および腹膜腔からなる群から選択される別の標的領域に埋め込まれる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２１】
硝子体、房水、テノン嚢下腔、眼周囲腔、後眼房、または前眼房に埋め込まれる、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記半透性膜が、選択透過性免疫保護性膜を含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記半透性膜が、限外濾過膜または精密濾過膜を含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記半透性膜の細孔サイズの中央値が１００ｎｍである、請求項２２または２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記半透性膜が無孔膜材料を含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記無孔膜材料がヒドロゲルまたはポリウレタンである、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記半透性膜の公称分画分子量（ＭＷＣＯ）が５００ｋＤである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記デバイスが中空繊維または平らなシートとして構成されている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３０】
長さが４ｍｍ〜１１ｍｍである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３１】
内径が０．９ｍｍ〜１．２ｍｍである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３２】
メタクリル酸メチルを使用して端部が密閉されている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３３】
少なくとも１種の追加的な生物活性分子を前記デバイスから共送達する、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が非細胞性供給源由来である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が細胞性供給源由来である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が、前記コア内の１またはそれより多くの遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３７】
ａ．前記コアが、０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含むこと；
ｂ．前記デバイスの長さが４ｍｍ〜１１ｍｍであること；
ｃ．前記デバイスの内径が０．９ｍｍ〜１．２ｍｍであること；
ｄ．前記デバイスの端部がメタクリル酸メチルを使用して密閉されていること；
ｅ．前記半透性膜の細孔サイズの中央値が約１００ｎｍであること；
ｆ．前記半透性膜の公称分画分子量（ＭＷＣＯ）が５００ｋＤであること；
ｇ．前記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍであること；
ｈ．前記コアが内部足場を含み、該足場が、前記デバイスの内容積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含むこと；および
ｉ．それらの組み合わせ
からなる群から選択される１またはそれより多くの追加的な特性をさらに含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記追加的な特性のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または全てを含む、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を、被験体の眼に適切な治療用量で送達するための、請求項１１に記載のデバイスであって、前記治療用量が眼当たり１日当たり少なくとも１００ｎｇであるデバイス。
【請求項４０】
眼科障害を治療するための、請求項１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスであって、該埋め込み型細胞培養デバイスが患者の眼に埋め込まれ、前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が該デバイスから眼内に拡散され、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦとＰＤＧＦの両方に結合され、それにより、前記眼科障害が治療されることを特徴とする埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４１】
前記眼科障害が、未熟児網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、白内障の形成、網膜芽細胞腫および網膜虚血からなる群から選択される、請求項４０に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４２】
加齢黄斑変性症が滲出型加齢黄斑変性症である、請求項４１に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４３】
前記眼科障害が糖尿病性網膜症である、請求項４０に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４４】
１日当たり患者当たり眼当たり０．１ｐｇ〜１０００μｇの前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が眼内に拡散し、前記抗血管新生分子が可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＰＤＧＦ受容体である、請求項４０に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４５】
内皮細胞の増殖または血管化を阻害するための、請求項１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスであって、該埋め込み型細胞培養デバイスが、細胞増殖障害に罹患している患者に埋め込まれ、前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が該デバイスから拡散され、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦとＰＤＧＦの両方に結合され、該結合により、該患者における内皮細胞の増殖または血管化が阻害されることを特徴とする埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４６】
前記障害が、血液障害、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管透過性の亢進および悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項４５に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４７】
１日当たり患者当たりの治療有効量の前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が前記デバイスから拡散する、請求項４５に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４８】
抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子をレシピエント宿主に送達するための、請求項１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスであって、該埋め込み型細胞培養デバイスが、該レシピエント宿主の標的領域に埋め込まれ、カプセル封入された１またはそれより多くのＡＲＰＥ−１９細胞が、該標的領域において該抗血管新生抗体足場または該抗血管新生分子を分泌することを特徴とする埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項４９】
前記標的領域が、脳、脳室、脊髄を含めた中枢神経系、眼の房水および硝子体液、脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、ならびに腹膜腔からなる群から選択される、請求項４８に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項５０】
前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が１日当たり患者当たりの治療有効量で前記標的領域内に拡散する、請求項４８に記載の埋め込み型細胞培養デバイス。
【請求項５１】
請求項１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスを作製するための方法であって、
ａ．少なくとも１つのＡＲＰＥ−１９細胞を、１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を分泌するように遺伝子操作するステップと、
ｂ．前記遺伝子改変されたＡＲＰＥ−１９細胞を半透性膜の中にカプセル封入するステップであって、該半透性膜が、該１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が該半透性膜を通って拡散するのを許容する、ステップと
を含む方法。
【請求項５２】
前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、および配列番号３１からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、請求項５１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
特に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において本明細書に記載のものと同様または同等である方法および材料を用いることができるが、適切な方法および材料が下に記載されている。本明細書において言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めた本明細書に支配される。さらに、材料、方法、および実施例は単に例示的なものであり、限定するものではない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
治療有効量の１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、該１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が反復トランスフェクションプロセスによって該ＡＲＰＥ−１９細胞に導入され、該反復トランスフェクションが、１回のトランスフェクション、２回のトランスフェクション、または３回のトランスフェクションを含む細胞株。
（項目２）
前記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり１０，０００〜３０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目１に記載の細胞株。
（項目３）
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約１５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目２に記載の細胞株。
（項目４）
前記反復トランスフェクションが２回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり３０，０００〜５０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目１に記載の細胞株。
（項目５）
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約３５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目４に記載の細胞株。
（項目６）
前記反復トランスフェクションが３回のトランスフェクションである場合に、前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり５０，０００〜７５，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目１に記載の細胞株。
（項目７）
前記細胞株が、細胞１０６個当たり１日当たり約７０，０００ｎｇの前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生する、項目６に記載の細胞株。
（項目８）
前記ＡＲＰＥ−１９細胞が、配列番号１の核酸配列によりコードされる可溶性ＶＥＧＦ受容体を含むベクターを用いて遺伝子操作されている、項目１に記載の細胞株。
（項目９）
前記ＡＲＰＥ−１９細胞が、配列番号２のアミノ酸配列を含む可溶性ＶＥＧＦ受容体を含むベクターを用いて遺伝子操作されている、項目１に記載の細胞株。
（項目１０）
治療有効量の１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、該治療有効量が細胞１０６個当たり１日当たり少なくとも１０，０００ｎｇである細胞株。
（項目１１）
ａ．項目１に記載の細胞株または項目１０に記載の細胞株を含むコアと、
ｂ．前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が通って拡散するのを許容する、該細胞株または細胞の周囲の半透性膜と
を含む埋め込み型細胞培養デバイス。
（項目１２）
前記コアが０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含有する、項目１１に記載のデバイス。
（項目１３）
前記コアが、前記半透性膜の内部に配置されたマトリックスをさらに含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目１４）
前記マトリックスが複数のモノフィラメントを含み、該モノフィラメントが、
ａ．撚り合わせて糸にされているか、もしくは織って網目にされているか、または
ｂ．撚り合わせて不織撚糸状の糸にされており、
ここで、前記細胞がその上に分布している、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５）
前記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタラート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブテステル、絹、綿、キチン、炭素、および生体適合性金属からなる群から選択される生体適合性材料を含む、項目１４に記載のデバイス。
（項目１６）
前記モノフィラメントが、前記デバイスの内容積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含む、項目１５に記載のデバイス。
（項目１７）
つなぎアンカーをさらに含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目１８）
前記つなぎアンカーがアンカーループを含む、項目１７に記載のデバイス。
（項目１９）
前記アンカーループが、前記デバイスを眼構造につなぎ止めるように適合されている、項目１８に記載のデバイス。
（項目２０）
眼または脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、および腹膜腔からなる群から選択される別の標的領域に埋め込まれる、項目１１に記載のデバイス。
（項目２１）
硝子体、房水、テノン嚢下腔、眼周囲腔、後眼房、または前眼房に埋め込まれる、項目２０に記載のデバイス。
（項目２２）
前記半透性膜が、選択透過性免疫保護性膜を含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目２３）
前記半透性膜が、限外濾過膜または精密濾過膜を含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目２４）
前記半透性膜の細孔サイズの中央値が１００ｎｍである、項目２２または２３に記載のデバイス。
（項目２５）
前記半透性膜が無孔膜材料を含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目２６）
前記無孔膜材料がヒドロゲルまたはポリウレタンである、項目２５に記載のデバイス。
（項目２７）
前記半透性膜の公称分画分子量（ＭＷＣＯ）が５００ｋＤである、項目１１に記載のデバイス。
（項目２８）
前記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍである、項目１１に記載のデバイス。
（項目２９）
カプセルが中空繊維または平らなシートとして構成されている、項目１１に記載のデバイス。
（項目３０）
長さが４ｍｍ〜１１ｍｍである、項目１１に記載のデバイス。
（項目３１）
内径が０．９ｍｍ〜１．２ｍｍである、項目１１に記載のデバイス。
（項目３２）
メタクリル酸メチルを使用して端部が密閉されている、項目１１に記載のデバイス。
（項目３３）
少なくとも１種の追加的な生物活性分子を前記デバイスから共送達する、項目１１に記載のデバイス。
（項目３４）
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が非細胞性供給源由来である、項目１１に記載のデバイス。
（項目３５）
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が細胞性供給源由来である、項目１１に記載のデバイス。
（項目３６）
前記少なくとも１種の追加的な生物活性分子が、前記コア内の１またはそれより多くの遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、項目３５に記載のデバイス。
（項目３７）
ａ．前記コアが、０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含むこと；
ｂ．前記デバイスの長さが４ｍｍ〜１１ｍｍであること；
ｃ．前記デバイスの内径が０．９ｍｍ〜１．２ｍｍであること；
ｄ．前記デバイスの端部がメタクリル酸メチルを使用して密閉されていること；
ｅ．前記半透性膜の細孔サイズの中央値が約１００ｎｍであること；
ｆ．前記半透性膜の公称分画分子量（ＭＷＣＯ）が５００ｋＤであること；
ｇ．前記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍであること；
ｈ．前記コアが内部足場を含み、該足場が、前記デバイスの内容積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含むこと；および
ｉ．それらの組み合わせ
からなる群から選択される１またはそれより多くの追加的な特性をさらに含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目３８）
前記追加的な特性のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または全てを含む、項目３７に記載のデバイス。
（項目３９）
前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を、被験体の眼に適切な治療用量で送達するための、項目１１に記載のデバイスの使用であって、前記治療用量が眼当たり１日当たり少なくとも１００ｎｇである使用。
（項目４０）
眼科障害を治療するための方法であって、項目１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスを患者の眼に埋め込むステップと、前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を該デバイスから眼内に拡散させ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦとＰＤＧＦの両方に結合させ、それにより、前記眼科障害を治療するステップとを含む方法。
（項目４１）
前記眼科障害が、未熟児網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、白内障の形成、網膜芽細胞腫および網膜虚血からなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
加齢黄斑変性症が滲出型加齢黄斑変性症である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記眼科障害が糖尿病性網膜症である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
１日当たり患者当たり眼当たり０．１ｐｇ〜１０００μｇの前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が眼内に拡散し、前記抗血管新生分子が可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＰＤＧＦ受容体である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
内皮細胞の増殖または血管化を阻害するための方法であって、項目１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスを、細胞増殖障害に罹患している患者に埋め込むステップと、前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子を該デバイスから拡散させ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦとＰＤＧＦの両方に結合させるステップとを含み、該結合により、該患者における内皮細胞の増殖または血管化が阻害される方法。
（項目４６）
前記障害が、血液障害、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管透過性の亢進および悪性腫瘍からなる群から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
１日当たり患者当たりの治療有効量の前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が前記デバイスから拡散する、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子をレシピエント宿主に送達する方法であって、項目１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスを該レシピエント宿主の標的領域に埋め込むステップを含み、カプセル封入された１またはそれより多くのＡＲＰＥ−１９細胞が、該標的領域において該抗血管新生抗体足場または該抗血管新生分子を分泌する方法。
（項目４９）
前記標的領域が、脳、脳室、脊髄を含めた中枢神経系、眼の房水および硝子体液、脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、ならびに腹膜腔からなる群から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記抗血管新生抗体足場または前記抗血管新生分子が１日当たり患者当たりの治療有効量で前記標的領域内に拡散する、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
項目１１に記載の埋め込み型細胞培養デバイスを作製するための方法であって、
ａ．少なくとも１つのＡＲＰＥ−１９細胞を、１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子を分泌するように遺伝子操作するステップと、
ｂ．前記遺伝子改変されたＡＲＰＥ−１９細胞を半透性膜の中にカプセル封入するステップであって、該半透性膜が、該１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が該半透性膜を通って拡散するのを許容する、ステップと
を含む方法。
（項目５２）
前記１またはそれより多くの抗血管新生抗体足場または抗血管新生分子が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、および配列番号３１からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、項目５１に記載の方法。