(57)【要約】【課題】医薬、飼料添加剤などとして実用化が期待されている２−カルボキシエチルジメチルスルホニル誘導体を経済的にかつ効率的に合成することが可能な新規な方法を提供する。【解決手段】アクリル酸誘導体、硫酸およびジメチルスルフィドを原料として、有機系反応媒体中で反応させる、ことを特徴とする下記の一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。一般式（１）【化１】2004307402.tif 000006〔ただし、Ｒａは水素または低級アルキル基を示す。〕【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル酸誘導体、硫酸およびジメチルスルフィドを原料として、有機系反応媒体中で反応させる、ことを特徴とする下記の一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
一般式（１）
【化１】
2004307402.tif 000005
〔ただし、Ｒａは水素または低級アルキル基を示す。〕
【請求項２】
アクリル酸誘導体が、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルからなる群から選ばれた、少なくとも１種のものである請求項１記載の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
【請求項３】
有機系反応溶媒が、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンからなる群から選ばれた、少なくとも１種のものである請求項１記載の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法により得られた２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩を、反応溶液から結晶として析出、ろ過することを特徴とする高純度の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法により得られた２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩を水溶液とし、不純物を有機系抽出溶剤で抽出した後、残存有機溶剤を水溶液から減圧蒸留で除去することを特徴とする高純度の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
【請求項６】
有機系抽出溶剤が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンからなる群から選ばれた、少なくとも１種のものである請求項５記載の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加剤などとして有用な２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩（以下、２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体ということもある。）の製造方法に関する。
更に詳しくは、本発明は、工業的に安価なアクリル酸誘導体、硫酸およびジメチルスルフィドを原料として前記２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を製造する経済的かつ効率的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体は腫瘍の治療薬として有効なことが報告されている（特開平４−５４１２０）。また、中島らによって同化合物が貝類および魚類の飼料添加剤や育毛剤として有効であることが確かめられ、これらの用途、および該化合物の製造方法について特許出願がなされている（特公平６−４５５８８、特公平６−４５５８９、特開２００１−１７２１３１、特公平７−２７１０）。
【０００３】
従来、この種の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体（この誘導体は、３−ジメチルスルホニオプロピオン酸誘導体ということもできる。）は、３−ハロゲン化プロピオン酸とジメチルスルフィドとを加熱条件下で反応させ、アルコール類を用いた再結晶で精製を行なうという方法で製造が行なわれている。
【０００４】
しかしながら、前記した製造方法により３−ジメチルスルホニオプロピオン酸を合成しようとすると、原料の３−ハロゲン化プロピオン酸の価格が高く、反応時間も長いことから製造コストが高価になるという欠点がある。また、反応途中で生成物の結晶が析出することで攪拌が妨げられ、反応系が不均一化することが原因で反応転化率が低下し、目的とする生成物と原料との混合物が得られるため、目的生成物の精製には再結晶が必要であり、最終生成物の収率が低下するという問題点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記した従来の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体（３−ジメチルスルホニオプロピオン酸誘導体）の製造方法の欠点を解消し、かつ、より安価な出発原料を用いて経済的かつ高効率に２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を製造する新規な方法を提供しようとするものである。
【０００６】
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討を加えた。
そして、本発明者は、工業的に高純度のものが安価に入手できるアクリル酸誘導体を利用し、該アクリル酸誘導体の二重結合への硫酸付加体を調製し、これにジメチルスルフィドを反応させることにより目的とする２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体が高効率に製造することができるという知見を得た。
【０００７】
本発明は、前記知見をベースにして完成されたものである。
本発明により、工業的に安価に供給されるアクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルなどのアクリル酸誘導体を出発材料とし、目的とする医薬、飼料添加剤などとして有用な２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を経済的かつ効率的に製造することができる新規な２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の製造方法が提供される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明を概説すれば、本発明は、アクリル酸誘導体、硫酸およびジメチルスルフィドを原料として、有機系反応媒体中で反応させる、ことを特徴とする下記の一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法に関する。
一般式（１）
【化２】
2004307402.tif 000002
〔ただし、Ｒａは水素または低級アルキル基を示す。〕
【０００９】
以下、本発明の技術的構成および実施態様について詳しく説明する。
なお、本発明の前記一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩において、前記化１では必ずしも明確に示されていないが、陽（＋）イオンのスルホニウムイオンと陰（−）イオンの硫酸水素イオンは対イオンを形成していることに留意すべきである。また、本発明において、前記２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩を２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体ということがあるが、この「誘導体」という用語は、詳しくは後述するが、Ｒａが種々のものを示すことに加えて、硫酸水素イオンを事後的に他のイオン種に変更することができるということを示すために用いられていることに留意すべきである。
更にまた、以下に説明する技術的事項などにおいて、種々の変形例が考慮されるべきであることはいうまでもないことである。
【００１０】
本発明の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩（以下、単に２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体ということもある。）の新規な製造方法は、前記したように、工業的に高い純度のものが安価に入手できるアクリル酸誘導体の二重結合に硫酸を付加させ、ついで前記反応により得られる硫酸付加体（３−スルフェート置換プロピオン酸誘導体）とジメチルスルフィドとを溶媒中で接触反応させることにより目的とする２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体が得られるのではないか、という本発明者の仮説に立脚して完成されたものである。
【００１１】
本発明者により、工業的に安価に供給されるアクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルなどのアクリル酸誘導体を出発材料とし、その二重結合に硫酸を付加した後、β−位をジメチルスルフィドで置換反応を行なうことにより、従来法と比較して収率、反応時間などの点で優れた２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の新規な製造方法が提供される。
【００１２】
本発明の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の製造方法を具体的に説明する。
まず、アクリル酸誘導体を有機系反応媒体に溶解させ、この系にアクリル酸誘導体と等モル量の硫酸を加え、アクリル酸誘導体の二重結合へ硫酸を付加し、付加体、即ち３−スルフェート置換プロピオン酸誘導体を生成させる。
前記付加反応において、硫酸を室温下で滴下により加えて攪拌することで３−スルフェート置換プロピオン酸誘導体を効率的に得ることができる。
【００１３】
本発明において、前記アクリル酸誘導体としては、アクリル酸またはアクリル酸メチル、アクリル酸エチルなどの低級アルキルエステルを使用すればよい。即ち、本発明において、前記一般式（１）のＲａは、水素または低級アルキルを示し、前記低級アルキルの炭素数としては所望のものでよく、例えばＣ１  〜Ｃ６  である。
【００１４】
また、本発明において、前記反応媒体としての有機系反応媒体としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンからなる群から選ばれた、少なくとも１種のものを使用すればよい。
【００１５】
前記した付加反応に引き続き、同じ反応容器内でアクリル酸誘導体と等モル量のジメチルスルフィドを加え、β−位のフルフェート基をジメチルスルホニル基で置換させることにより、目的とする２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体（３−ジメチルスルホニオプロピオン酸誘導体）を高収率で製造することができる。
前記置換反応において、ジメチルスルフィドのアクリル酸誘導体に対する使用量は収率などの観点から所望に設定すればよい。また、前記置換反応においてジメチルスルフィドを室温下で滴下により加えて攪拌することで置換反応を効率的に行うことができる。
【００１６】
前記一般式（１）で示される本発明の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法を化学反応式で示すと、下記の化３の通りである。
【００１７】
【化３】
2004307402.tif 000003
本発明の前記した２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法により、目的化合物を高収率で得ることができる。
【００１８】
前記一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩は、より正確に命名すると硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−１）を有していることから２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸水素塩ということができる。
本発明において、前記一般式（１）の硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−１）の「Ｈ」（水素イオン）は、下記に説明する精製工程などにおいて、アルカリ金属イオン（一価イオン）、アルカリ土類金属イオン（二価イオン）、あるいはその他の多価金属イオンに置換されてもよいものである。本発明は、前記した置換体を前記一般式（１）で示される化合物に含ませる意味において、前記一般式（１）で示される化合物を２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体ともいっている。
【００１９】
前記一般式（１）で示される化合物の「Ｈ」（水素イオン）を他の金属イオンに置換させるには、後述する実施例２などで示されるようにこれら金属の水酸化物等で処理すればよい。なお、Ｈ＋  イオンを二価以上の金属イオンと置換したものの化学構造式は、前記一般式（１）において硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−１）が硫酸イオン（ＳＯ４−２）になったものが、二価以上の金属イオンのイオン価数に応じて金属イオンにイオン結合していると考えればよい。
【００２０】
本発明において、前一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸水素塩の硫酸水素イオン（ＨＳＯ４−１）は、例えばその水溶液に臭化バリウムや塩化バリウムなどのハロゲン化合物を加えることにより、臭素イオン、塩素イオンなどに置換させることができる。本発明は、前記置換体（臭化物、塩化物などのハロゲン化物）を前記一般式（１）で示される化合物に含ませる意味において、前記一般式（１）で示される化合物を２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体といっている。
【００２１】
次に、前記反応により得られる２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の精製方法について説明する。
【００２２】
前記反応により合成される目的化合物である一般式（１）で示される２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩は、結晶として反応媒体から析出しながら生成する。反応終了後、生成物をろ過及び乾燥することにより高純度の目的化合物の結晶が得られる。
【００２３】
また、前記反応で得られた２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の反応溶液から有機系反応溶媒を蒸留で除いた後にアルカリ金属水酸化物を用いて水溶液とし、有機系抽出溶剤を用いて不純物の抽出・分液操作を行うことで、不純物を含まない高純度の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体（例えば硫酸ナトリウム塩）の水溶液を得ることができる。
本発明において、アクリル酸誘導体としてアクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルを原料として用いる場合、３−ジメチルスルホニオプロピオン酸メチルエステルまたは３−ジメチルプロピオン酸エチルエステルを生成するが、いずれも容易に結晶化せずに粘ちょうな液体となる。このため、これらの原料と等モル量の水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または他の多価金属の水酸化物を添加して水溶液としてから有機系抽出溶剤で不純物を抽出し、不純物を含まない例えば２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩の水溶液を得ることができる。
【００２４】
前記有機系抽出溶剤を用いる精製法において、有機系抽出溶剤としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンからなる群から選ばれた、少なくとも１種のものを使用すればよい。
【００２５】
従来の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体（３−ジメチルスルホニオプロピオン酸誘導体）の製造法では、アルコール溶媒を用いた再結晶による精製が必要であったが、本発明による方法では再結晶を行なう必要がなく、純度の高い２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を結晶またはその水溶液として高収率で得ることができる。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳しく説明する。
なお、本発明は、実施例のものに限定されないことはいうまでもないことである。
【００２７】
（実施例１）
アクリル酸７．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍｌを滴下漏斗と冷却管を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに仕込み、攪拌を開始した。滴下漏斗を用いて濃硫酸９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え２時間攪拌した後、ジメチルスルフィド６．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いて３０分間かけて加えた。滴下中に２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の結晶が析出してきた。ジメチルスルフィドを滴下後２時間攪拌した後、ろ過して析出した結晶を分離した。
ヘキサンを用いて結晶に付着した残存原料であるアクリル酸、硫酸、ジメチルスルフィドなどの不純物を洗浄した。乾燥を行なうことで目的生成物の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸水素塩誘導体〔一般式（１）においてＲａが水素である。〕の結晶が２０．９ｇ得られた（収率９０％）。
【００２８】
（実施例２）
アクリル酸７．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍｌを滴下漏斗と冷却管を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに仕込み、攪拌を開始した。そこへ濃硫酸９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いて１０分かけて加え２時間攪拌した後、ジメチルスルフィド６．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下しながら加えた。滴下中に２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の結晶が析出してきた。ジメチルスルフィドを滴下後、２時間攪拌した後に、エバポレータを用いた減圧蒸留でジオキサンおよび未反応原料であるアクリル酸やジメチルスルフィドを除き、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌを加えてよく攪拌後、分液操作を行なうことで水溶液から残存アクリル酸などの不純物の除去を行なった。水層から減圧下で残存ヘキサンを除くと２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩として２０．１ｇを含有する水溶液が得られた（収率７９％）。
なお、水溶液中の２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩の含有量は得られた水溶液の一部を減圧下で濃縮し、残留物をＤ２Ｏ  に溶液させジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）を内部標準として計量して加え、  １ＨＮＭＲを用いて２−カルボキシジメチルエチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩とＤＭＳＯのピーク面積比を測定するという方法で算出した。
【００２９】
（実施例３）
アクリル酸メチル８．６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍｌを滴下漏斗と冷却管を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに仕込み、攪拌を開始した。滴下漏斗を用いて濃硫酸９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え２時間攪拌した後、ジメチルスルフィド６．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下しながら加えた。ジメチルスルフィドを滴下後、２時間攪拌した後に、エバポレータを用いた減圧蒸留でジオキサンおよび未反応原料であるアクリル酸メチルやジメチルスルフィドを除き、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌを加えてよく攪拌後、分液操作を行なうことで水溶液から残存アクリル酸メチルなどの不純物の除去を行なった。水層から減圧下で残存ヘキサンを除くと２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩〔一般式（１）においてＲａがメチル基である〕として２０．５ｇを含有する水溶液が得られた（収率８３％）。
なお、水溶液中の２−カルボキシルエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩の含有量は得られた水溶液の一部を減圧下で濃縮し、残留物をＤ２Ｏ  に溶解させＤＭＳＯを内部標準として計量して加え、１Ｈ  ＮＭＲを用いて２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩とＤＭＳＯのピーク面積比を測定するという方法で算出した。
【００３０】
（実施例４）
アクリル酸エチル１０．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍｌを滴下漏斗と冷却管を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに仕込み攪拌を開始した。滴下漏斗を用いて濃硫酸９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え２時間攪拌した後、ジメチルスルフィド６．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下しながら加えた。ジメチルスルフィドを滴下後、２時間攪拌した後に、エバポレータを用いた減圧蒸留でジオキサンおよび未反応原料であるアクリル酸エチルやジメチルスルフィドを除き、２Ｎ−水酸化ナトリウムの水溶液５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌを加えてよく攪拌後、分液操作を行なうことで水溶液から残存アクリル酸エチルなどの不純物の除去を行なった。水層から減圧下で残存ヘキサンを除くと２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩〔一般式（１）においてＲａがエチル基である。〕として１７．３ｇを含有する水溶液が得られた（収率６６％）。
なお、水溶液中の２−カルボキシルエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩の含有量は得られた水溶液の一部を減圧下で濃縮し、残留物をＤ２Ｏ  に溶解させＤＭＳＯを内部標準として計量して加え、１Ｈ  ＮＭＲを用いて２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸ナトリウム塩とＤＭＳＯのピーク面積比を測定するという方法で算出した。
また、前記した実施例で示した反応は、すべて次亜塩素酸ソーダ溶液を経由する排気装備を備えた反応容器中で反応を行なった。
【００３１】
（比較例１〜３）
（１）．硫酸の使用モル比（対アクリル酸）を０．５にする以外は実施例１に従って反応を試みたが、２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体の    収率は５０％を超えなかった（比較例１）。
（２）．また、前記した等量数では、加熱を試みても収率の改善は見られず、逆に原料であるアクリル酸の重合が優先して起こり、収率の低下が見られた（比較例２）。
（３）．硫酸の代わりに燐酸を使用する以外は実施例１に従って２−カルボキシエチルジメチル誘導体の合成を試みたが、ほとんど目的生成物を得ることが    できなかった（比較例３）。
【００３２】
前記した実施例１〜４及び比較例１〜３の実験結果を、下記の表１にまとめる。
【００３３】
【表１】
2004307402.tif 000004
【００３４】
【発明の効果】
工業的に安価なアクリル酸誘導体、硫酸、ジメチルスルフィドを原料として、従来の方法よりも安価な方法でかつより簡単な工程で２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を合成することができる。
また、前記した反応を有機溶媒中で行なうことにより、従来問題であった反応容器内での生成物の固化を防止することができる。
【００３５】
本発明において、２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体は、陽イオンのジメチルスルホニウムイオンと陰イオンの硫酸水素イオンが対イオンを形成した硫酸塩として得られるが、他の有用物質を製造するためにイオン交換により硫酸水素イオンを塩素イオンなどのハロゲンイオンなど他のイオン種に交換することが可能である。
【００３６】
本発明により、従来から医薬品、飼料添加剤などとして有望とされている２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム誘導体を効率良くかつ安価に製造することが可能であり、その工業的意義は大である。