【手続補正書】
【提出日】平成23年2月22日(2011.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１５】
2010520886.tif 000001
［式中、Ｈｔは下記：
【化１６】
2010520886.tif 000002
であり；
ここでＨｔ上のいずれかの置換可能な炭素は独立して、そして任意に、−Ｒ１０で置換されており；
環Ｄは３〜１０員の脂環式又はヘテロサイクリルであり；
ここで該ヘテロサイクリルはＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有し；そしてここで脂環式又はヘテロサイクリルは独立して、そして任意に−Ｒ５１〜５個で置換されており；環Ｄは炭素原子を介してピリミジンに結合しており；
Ｚ１はＮ、ＣＨ、又はＣＲ１０であり；
ＲＸはＨ、ハロ、又はＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される基１〜５個で置換されており；
ＲＹはＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロサイクリル環であり；
ここで前記ＲＹは独立して、そして任意に１〜４個のハロ、ＣＮ、ＯＲ、又はＣ１−６アルキルで置換されており；
各Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣＯＲ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、又はＮ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒから選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してハロ、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルから選択され；そして、
各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｈｔが下記：
【化１７】
2010520886.tif 000003
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０がハロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がフルオロである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１がＣＲ１０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１がＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＸがＨ又はＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＸがＨ又はＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキルがメチル、エチル、シクロプロピル、又はイソプロピルであり、ここで各アルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＸがＨである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＸがメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
ハロがフルオロである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＹがハロ又はＣ１−６アルキルである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＹがメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＹがＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロサイクリルである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＹがＯ又はＮから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する６員のヘテロサイクリルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロサイクリルがモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＺがＨである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが５〜１０員の脂環式又はヘテロサイクリルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｄが５〜７員の脂環式である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｄがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｄがシクロヘキシルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｄがヘテロ原子１個を含有する５〜７員のヘテロサイクリルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄが酸素原子１個を含有する６員のヘテロサイクリルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がハロ又はＣ１−６アルキルである、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
下記：
【化１８】
2010520886.tif 000004
【化１９】
2010520886.tif 000005
【化２０】
2010520886.tif 000006
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容しうる担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物。
【請求項２８】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物でエクスビボ又はインビトロの生物学的試料中のＧＳＫ−３活性を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、糖尿病、骨粗鬆症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、卒中、及び慢性関節リューマチから選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させるための組成物。
【請求項３１】
前記疾患が卒中である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患が糖尿病である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患が統合失調症である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患が双極性障害である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患が白血球減少症である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、卒中、脊髄傷害、外傷性脳傷害、シャルコー−マリー−ツース病、及び糖尿病性神経障害から選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させるための組成物。
【請求項３７】
前記疾患又は状態が卒中である、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
虚血が生じた後に前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
卒中後の回復のために前記組成物が使用される、請求項３７記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、糖尿病を治療するための薬剤、骨粗鬆症を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、エイズ関連痴呆を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、慢性関節リューマチを治療するための薬剤から選択される追加的治療薬と組み合わせて投与され、ここで、前記追加的治療薬が治療される疾患に対して適切であることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、脊髄傷害を治療するための薬剤、外傷性脳傷害を治療するための薬剤、シャルコー−マリー−ツース病を治療するための薬剤、又は糖尿病性神経障害を治療するための薬剤から選択される追加的治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３６記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、物理療法と組み合わせた投与のためのものである、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、ニューロン細胞における軸索及び樹状突起の分枝化を増大させるための組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、ニューロン細胞における神経発生を増大させるための組成物。
【請求項４５】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、ニューロン細胞における血管形成を増大させるための組成物。
【請求項４６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む、ニューロン細胞の形成性を増大させるための組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、糖尿病を治療するための薬剤、骨粗鬆症を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、エイズ関連痴呆を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、慢性関節リューマチを治療するための薬剤から選択される追加的治療薬をさらに含み、ここで、前記追加的治療薬が治療される疾患に対して適切である、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明により提供される化合物はインビトロ、インビボ、及びエクスビボにおいてキナーゼを阻害するために有用である。これらの化合物は生物学的及び病理学的な現象におけるキナーゼの研究；そのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナルトランスダクション経路の研究；及び新しいキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式Ｉ：
【化１５】
2010520886.tif 000007
［式中、Ｈｔは下記：
【化１６】
2010520886.tif 000008
であり；
ここでＨｔ上のいずれかの置換可能な炭素は独立して、そして任意に、−Ｒ１０で置換されており；
環Ｄは３〜１０員の脂環式又はヘテロサイクリルであり；
ここで該ヘテロサイクリルはＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有し；そしてここで脂環式又はヘテロサイクリルは独立して、そして任意に−Ｒ５１〜５個で置換されており；環Ｄは炭素原子を介してピリミジンに結合しており；
Ｚ１はＮ、ＣＨ、又はＣＲ１０であり；
ＲＸはＨ、ハロ、又はＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される基１〜５個で置換されており；
ＲＹはＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロサイクリル環であり；
ここで前記ＲＹは独立して、そして任意に１〜４個のハロ、ＣＮ、ＯＲ、又はＣ１−６アルキルで置換されており；
各Ｒ１０は独立してＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣＯＲ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、又はＮ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒから選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ５は独立してハロ、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルから選択され；そして、
各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
（項目２）
Ｈｔが下記：
【化１７】
2010520886.tif 000009
である項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１０がハロである項目１又は２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１０がフルオロである項目３記載の化合物。
（項目５）
Ｚ１がＣＲ１０である項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｚ１がＮである項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
ＲＸがＨ又はＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ＲＸがＨ又はＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている項目７記載の化合物。
（項目９）
アルキルがメチル、エチル、シクロプロピル、又はイソプロピルであり、ここで各アルキルは独立して、そして任意に１〜５個のハロで置換されている項目８記載の化合物。
（項目１０）
ＲＸがＨである項目７記載の化合物。
（項目１１）
ＲＸがメチルである項目７記載の化合物。
（項目１２）
ハロがフルオロである項目７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
ＲＹがハロ又はＣ１−６アルキルである項目７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＹがメチルである項目１３記載の化合物。
（項目１５）
ＲＹがＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロサイクリルである項目７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
ＲＹがＯ又はＮから選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する６員のヘテロサイクリルである項目１５記載の化合物。
（項目１７）
前記ヘテロサイクリルがモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである項目１６記載の化合物。
（項目１８）
ＲＺがＨである項目７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
環Ｄが５〜１０員の脂環式又はヘテロサイクリルである項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
環Ｄが５〜７員の脂環式である項目１９記載の化合物。
（項目２１）
環Ｄがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである項目１９記載の化合物。
（項目２２）
環Ｄがシクロヘキシルである項目２１記載の化合物。
（項目２３）
環Ｄがヘテロ原子１個を含有する５〜７員のヘテロサイクリルである項目１８記載の化合物。
（項目２４）
環Ｄが酸素原子１個を含有する６員のヘテロサイクリルである項目２３記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５がハロ又はＣ１−６アルキルである項目１９〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
下記：
【化１８】
2010520886.tif 000010
【化１９】
2010520886.tif 000011
【化２０】
2010520886.tif 000012
から選択される項目１の化合物。
（項目２７）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容しうる担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物。
（項目２８）
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む項目２７記載の組成物。
（項目２９）
項目１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物でエクスビボ又はインビトロの生物学的試料中のＧＳＫ−３活性を阻害する方法。
（項目３０）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、糖尿病、骨粗鬆症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、卒中、及び慢性関節リューマチから選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させる方法。
（項目３１）
前記疾患が卒中である項目３０記載の方法。
（項目３２）
前記疾患が糖尿病である項目３０記載の方法。
（項目３３）
前記疾患が統合失調症である項目３０記載の方法。
（項目３４）
前記疾患が双極性障害である項目３０記載の方法。
（項目３５）
前記疾患が白血球減少症である項目３０記載の方法。
（項目３６）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、卒中、脊髄傷害、外傷性脳傷害、シャルコー−マリー−ツース病、及び糖尿病性神経障害から選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させる方法。
（項目３７）
前記疾患又は状態が卒中である項目３６記載の方法。
（項目３８）
虚血が生じた後に化合物が投与される項目３７記載の方法。
（項目３９）
卒中後の回復のために化合物が使用される項目３７記載の方法。
（項目４０）
糖尿病を治療するための薬剤、骨粗鬆症を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、エイズ関連痴呆を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、慢性関節リューマチを治療するための薬剤から選択される追加的治療薬を前記患者に投与する追加的工程を含む項目３０記載の方法であって、ここで：
ａ）前記追加的治療薬が治療される疾患に対して適切であり；そして、
ｂ）前記追加的治療薬が単一の剤型として前記組成物と共に、又は多剤型の一部として前記組成物とは別個に投与される上記方法。
（項目４１）
脊髄傷害を治療するための薬剤、外傷性脳傷害を治療するための薬剤、シャルコー−マリー−ツース病を治療するための薬剤、又は糖尿病性神経障害を治療するための薬剤から選択される追加的治療薬を前記患者に投与する追加的工程を含む項目３６記載の方法。
（項目４２）
物理療法と組み合わせた項目３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における軸索及び樹状突起の分枝化を増大させる方法。
（項目４４）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における神経発生を増大させる方法。
（項目４５）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における血管形成を増大させる方法。
（項目４６）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞の形成性を増大させる方法。