【手続補正書】
【提出日】平成24年5月9日(2012.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と、
緩衝剤と、
油と、
乳化剤と、
ｐＨ調整剤と、
式Ｉの多官能性合成化合物
【化２】
2011521957.tif 000001
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
ＢはＯ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］
と、
任意選択で治療薬と
を含む、眼、鼻または耳への投与のためのエマルジョンであって、
該エマルジョンは、従来の防腐剤を含まず、該従来の防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、セトリミド、ポリクアテルニウム−１、クロルヘキシジン、クロロブタノール、塩化セチルピリジニウム、パラベン、チメロサール、二酸化塩素、安定化オキシクロロ化合物、ＰＶＰ−ヨウ素コンプレックス、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ヘキセチジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジクロロタルインおよび水銀防腐剤から選択され、そして
該エマルジョンは、以下：米国防腐有効性試験（ＵＳＰＥＴ）、欧州防腐有効性試験−Ａ（ＥＰ−Ａ）、欧州防腐有効性試験−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）のうちの１つまたは複数の防腐有効性標準試験を満たしている、エマルジョン。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがハロであり、
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｍが、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＡがＣｌ−であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、請求項２に記載のエマルジョン。
【請求項４】
式Ｉの化合物以外の殺菌剤を含まない、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項５】
式Ｉの化合物以外の殺菌剤を実質的に含まない、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項６】
式Ｉの多官能性化合物の量が、約０．００１％〜約１％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項７】
エマルジョンを安定化させるための加熱、ホモジナイズ化または増粘剤を必要としない、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項８】
ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項９】
任意選択の治療薬が存在する場合、該治療薬が眼、耳および鼻用の薬剤からなる群から選択される、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１０】
眼の組織に非刺激性である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１１】
医薬に使用するエマルジョンを防腐し安定化もする方法であって、安定化および防腐量の式（Ｉ）の多官能性化合物
【化３】
2011521957.tif 000002
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
Ｂは、Ｏ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］を該エマルジョンに添加するステップを含み、
該エマルジョンは、従来の防腐剤を含まず、該従来の防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、セトリミド、ポリクアテルニウム−１、クロルヘキシジン、クロロブタノール、塩化セチルピリジニウム、パラベン、チメロサール、二酸化塩素、安定化オキシクロロ化合物、ＰＶＰ−ヨウ素コンプレックス、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ヘキセチジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジクロロタルインおよび水銀防腐剤から選択され、そして
該エマルジョンは、以下：米国防腐有効性試験（ＵＳＰＥＴ）、欧州防腐有効性試験−Ａ（ＥＰ−Ａ）、欧州防腐有効性試験−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）のうちの１つまたは複数の防腐有効性標準試験を満たしている、方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがハロであり、
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｍが、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＡがＣｌ−であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エマルジョンが、治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
眼、耳または鼻への投与に適したエマルジョンを調製する方法であって、緩衝剤と、油と、乳化剤と、ｐＨ調整剤と、任意選択で治療薬とを含む組成物に、前記組成物を防腐し安定化もするのに十分な量で、式（Ｉ）の多官能性合成化合物
【化４】
2011521957.tif 000003
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
ＢはＯ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］が添加され、
該エマルジョンは、従来の防腐剤を含まず、該従来の防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、セトリミド、ポリクアテルニウム−１、クロルヘキシジン、クロロブタノール、塩化セチルピリジニウム、パラベン、チメロサール、二酸化塩素、安定化オキシクロロ化合物、ＰＶＰ−ヨウ素コンプレックス、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ヘキセチジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジクロロタルインおよび水銀防腐剤から選択され、そして
該エマルジョンは、以下：米国防腐有効性試験（ＵＳＰＥＴ）、欧州防腐有効性試験−Ａ（ＥＰ−Ａ）、欧州防腐有効性試験−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）のうちの１つまたは複数の防腐有効性標準試験を満たしている、方法。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）１１ＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３および−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがクロロであり、
ＹがＯＨであり、
Ｍがアルカリ金属イオンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
任意選択の治療薬が存在する場合、該治療薬が眼、耳および鼻用の薬剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明は、部分的に、ある種の多官能性合成化合物が、エマルジョン組成物に対する防腐剤としても働き、エマルジョン安定剤としても働くという二重機能を実行することができるという発見に基づいている。多官能性合成化合物は、独特の分子配列を有し、ホスフェート基が、１つ、２つまたは３つの第４級アンモニウム官能基に置換プロペニル基を介して結合し、それぞれの第４級アンモニウム官能基が、少なくとも１つの炭化水素鎖にさらに結合する。理論に拘泥するつもりはないが、こうした化合物によって本発明のエマルジョンに防腐および安定化を含めての所望の特性を付与することを可能にするのは、この独特の分子配列であると考えられる。さらには、本発明は、部分的に、こうした多官能性合成化合物を用いて安定化させ、防腐されるエマルジョン組成物が眼に対して快適でもあり、非刺激性でもあるという追加の発見に基づく。本発明のエマルジョンは、加熱、ホモジナイズ化または増粘剤の使用をすることなしに調製することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
水と、
緩衝剤と、
油と、
乳化剤と、
ｐＨ調整剤と、
式Ｉの多官能性合成化合物と、
【化２】
2011521957.tif 000004
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
ＢはＯ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］
任意選択で治療薬と
を含む、眼、鼻または耳への投与に適したエマルジョン。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがハロであり、
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｍが、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、項目１に記載のエマルジョン。
（項目３）
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＡがＣｌ−であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、項目２に記載のエマルジョン。
（項目４）
式Ｉの化合物以外の殺菌剤を含まない、項目１に記載のエマルジョン。
（項目５）
式Ｉの化合物以外の殺菌剤を実質的に含まない、項目１に記載のエマルジョン。
（項目６）
式Ｉの多官能性化合物の量が、約０．００１％〜約１％（ｗ／ｖ）である、項目１に記載のエマルジョン。
（項目７）
エマルジョンを安定化させるための加熱、ホモジナイズ化または増粘剤を必要としない、項目１に記載のエマルジョン。
（項目８）
ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、項目１に記載のエマルジョン。
（項目９）
任意選択の治療薬が存在する場合、該治療薬が眼、耳および鼻用の薬剤からなる群から選択される、項目１に記載のエマルジョン。
（項目１０）
眼の組織に非刺激性である、項目１に記載のエマルジョン。
（項目１１）
医薬に使用するエマルジョンを防腐し安定化もする方法であって、安定化および防腐量の式（Ｉ）の多官能性化合物を
【化３】
2011521957.tif 000005
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
Ｂは、Ｏ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］エマルジョンに添加するステップを含む方法。
（項目１２）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがハロであり、
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｍが、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＡがＣｌ−であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記エマルジョンが、治療薬をさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
眼、耳または鼻への投与に適したエマルジョンを調製する方法であって、緩衝剤と、油と、乳化剤と、ｐＨ調整剤と、任意選択で治療薬とを含む組成物に、前記組成物を防腐し安定化もするのに十分な量で、式（Ｉ）の多官能性合成化合物を
【化４】
2011521957.tif 000006
［式中、
ｘは１〜３またはその混合であり、
ｘ＋ｙは３に等しく、
ａは０〜２であり、
ｚはｘに等しく、
ＢはＯ−またはＯＭであり、
Ａはアニオンであり、
Ｍはカチオンであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、炭素原子最大１６個を有し−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が任意選択で介在しているアルキル、置換アルキル、アルキルアリールまたはアルケニル基であるが、但し、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３中の全炭素原子数は、１０と２４の間にある。］添加する方法。
（項目１７）
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）１１ＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３および−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｘが２であり、
ａが１であり、
ＢがＯ−であり、
Ａがクロロであり、
ＹがＯＨであり、
Ｍがアルカリ金属イオンである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、
ＹがＯＨであり、
ＭがＮａ＋である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グアーガムおよびキサンタンガムからなる群から選択される粘滑剤をさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
任意選択の治療薬が存在する場合、該治療薬が眼、耳および鼻用の薬剤からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。