【手続補正書】
【提出日】平成26年9月12日(2014.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013537919.tif 000001
（式中、ＲｘはＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり；
ＲｙはＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒｚは水素であるか、または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンもしくはＯＨであり；あるいは
ＲｙおよびＲｚは一緒になって
【化２】
2013537919.tif 000002
を形成し；
式中、Ｒｙ’は任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｒｘ１は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
【化３】
2013537919.tif 000003
から選択され
Ｒ’は水素であるか、または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３もしくはハロゲンであり；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
【化４】
2013537919.tif 000004
から選択される５員芳香環を形成し；
式中、Ｒ’’は各々独立に水素であるか、または任意にＣＦ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｐ１は、水素、または２０個までの炭素を含むアルキルアシル基、１８個までの炭素を含むアリールアシル基、１２個までの炭素を含むアルキルエーテル基、スルフェートおよびホスフェートから選択される基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＲｃであり；式中
Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲｘはＣＮである、
ＲｙはＣＦ３もしくはＣｌである、および／または
ＲｚはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３もしくはＣｌである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲｘはＣＮであり；
ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり；
ＲｚはＨまたはＣＨ３である、
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｐ１は水素であるか、もしくは（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである、または
Ｐ１は水素である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素およびＣＨ３から選択される、
ＲａはＣＨ３であり、Ｒｂは水素である；または
ＲａおよびＲｂは各々水素である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸはＣＨ２、ＯもしくはＮＣＨ３である、
Ｘ１はＯもしくはＣＨ２である、および／または
環外立体化学中心が下記構造ＩａもしくはＩｂ：
【化５】
2013537919.tif 000005
に示す通りである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、
(i)以下：
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−  ２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；および
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
から選択されるか、または
(ii)以下：
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
細胞内のアンドロゲン受容体の調節における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項７に記載の化合物、または請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する効果をモニタリングすることを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造に有用な式Ｂの化合物の調製方法であって、
ａ）式Ａの化合物をカルボニル化試薬と反応させることを含み、
【化６】
2013537919.tif 000006
式中：
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＲａおよびＲｂは各々独立に請求項１〜４のいずれか１項に規定された通りであり；
Ｒ１は水素または好適なカルボン酸保護基であり、
任意に、
(i)前記方法は塩基の存在下で行われる、および／または
(ii)Ｒ１はＣ１〜６アルキル、ベンジルもしくはオルガノシランである、および／または
(iii)前記カルボニル化剤は、ホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイマダゾールもしくはジアルキルカルボネートである、
方法。