【手続補正書】
【提出日】平成24年3月1日(2012.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
この発明は、４−メチル−３−ニトロ−アニリン（式（ＩＩ））から開始して、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＩＩ））、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＶ））および（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（Ｖ））の中間体を介する、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３イル−ピリミジン−２イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（式（Ｉ））の調製方法に関する。この発明は、さらに、これらの中間体の調製方法にも関する。ＡＮ−０２４としても知られる式（Ｉ）の化合物は次のとおりである：
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
従って、この発明は、（下にスキームＩで示されるように）、
（ａ）（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（式（ＶＩ））を提供するか、または従来の方法によってそれを調製するステップ；
（ｂ）４−メチル−３−ニトロ−アニリン（式（ＩＩ））と、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＩＩ））を得るステップ；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＶ））を得るステップ；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物とシアナミド溶液を、ｎ−ブタノール溶媒中、約９０℃から約９５℃で縮合させて、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（Ｖ））を得るステップ；および
（ｅ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、還流温度で縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ある実施形態では、この発明は、
（ａ）（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（式（ＶＩ））を提供するか、または従来の方法によってそれを調製するステップ；および
（ｂ）４−メチル−３−ニトロ−アニリン（式（ＩＩ））と、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＩＩ））を得るステップ
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ある実施形態では、この発明は、
（ａ）（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（式（ＶＩ））を提供するか、または従来の方法によってそれを調製するステップ；
（ｂ）４−メチル−３−ニトロ−アニリン（式（ＩＩ））と、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＩＩ））を得るステップ；および
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＶ））を得るステップを含む、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＶ））の化合物の調製方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ある実施形態では，この発明は、
（ａ）（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（式（ＶＩ））を提供するか、または従来の方法によってそれを調製するステップ；
（ｂ）４−メチル−３−ニトロ−アニリン（式（ＩＩ））と、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＩＩ））を得るステップ；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（ＩＶ））を得るステップ；および
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物とシアナミド水溶液を、ｎ−ブタノール溶媒中、約９０℃から約９５℃で縮合させて、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（式（Ｖ））を得るステップ
を含む、Ｎ−｛２−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルアミド］−５−メチル｝グアニジン塩酸塩（式（Ｖ））の化合物の調製方法を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化２】
2011513379.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
この発明の化合物の調製合成および他の局面を以下の実施例において示した。
実施例−１０
（ａ）（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミド）（式（ＩＩＩ））の調製：
３３６ｇ（６モル）の水酸化カリウムの１０４０ｍｌの水における溶液を、式（ＩＩ）の４−メチル−３−ニトロ−アニリン２２．８ｇ（０．１５モル）および式（ＶＩ）の（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリド１６３．５ｇ（０．６モル）の３８０ｍｌのクロロホルムにおける懸濁液に、３〜４時間の間、３０〜４０℃でゆっくりと加えた。その後、クロロホルム層を分離し、水で洗浄した。有機質層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して式（ＩＩＩ）の化合物を得た。１８０ｍｌのイソプロピルエーテルを残渣に加えてろ過した。
収量：４２ｇ（９０．６％）
純度：９８．５％（ＨＰＬＣによる）
ＩＲおよびＮＭＲは提案された構造と整合していた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011513379.tif 000002
の化合物を含有する、神経膠腫、乳癌または血管新生の治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2011513379.tif 000003
の化合物の調製方法であって、
式ＶＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリドを提供するステップ；
４−メチル−３−ニトロ−アニリンと、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、式ＩＩＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；
式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、式ＩＶの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；
式ＩＶの化合物と、シアナミド水溶液を、ｎ−ブタノール溶媒中、約９０℃から約９５℃で縮合させて、式Ｖの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；および
式（Ｖ）の化合物と、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンを、塩基の存在下、還流温度で縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、方法。
【請求項３】
（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミドの調製方法であって、
式ＶＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリドを提供するステップ；および
４−メチル−３−ニトロ−アニリンと、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミドを得るステップを含む、方法。
【請求項４】
（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］―ベンズアミドの調製方法であって、
式ＶＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリドを提供するステップ；
４−メチル−３−ニトロ−アニリンと、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、式ＩＩＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；および
式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを得るステップを含む、方法。
【請求項５】
（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドの調製方法であって：
式ＶＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾイルクロリドを提供するステップ；
４−メチル−３−ニトロ−アニリンと、式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水溶液を添加して塩化炭化水素溶媒中、約３０℃から約４０℃で縮合させることにより、式ＩＩＩの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−ニトロフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；
式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約５℃で約３〜約４時間、塩化第一スズ／濃塩酸で還元して、式ＩＶの化合物である（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−アミノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを得るステップ；および
式（ＩＶ）の化合物とシアナミド水溶液を、ｎ−ブタノール溶媒中、約９０℃から約９５℃で縮合させて、（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［３−グアニジノ−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを得るステップを含む、方法。