【手続補正書】
【提出日】平成23年9月9日(2011.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、Ｓｔａｔ３が、広範囲の癌にわたって癌幹細胞（ＣＳＣ）の生存能力および自己再生能力の両方で重要な役割を演ずるとの本明細書で提供される実験的証拠において一部示される。したがって、本発明の第１の態様は、癌幹細胞を阻害する方法であって、Ｓｔａｔ３経路阻害剤を通して、癌幹細胞内のＳｔａｔ３経路活性の少なくとも一部、大部分、または実質的にすべて（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％）を阻害するステップを含む方法を対象とする。本方法は、ＣＳＣの自己再生を阻害するか、ＣＳＣを死滅させる。本方法は、癌、特にＣＳＣを有し、異常な、例えば過活動のＳｔａｔ３経路活性を有する癌を治療するために、インビトロまたはインビボで実施することができる。これらの２つの基準は、慣習的知識によって満たすことができ、すなわち、患者の癌はＣＳＣおよび異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られているタイプであるか、または、個々の患者から、例えば生検材料の検査を通して確認することができる。好ましい実施形態では、ＣＳＣは、異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られているか、そうでなければ確認される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
癌幹細胞を阻害する方法であって、Ｓｔａｔ３経路阻害剤を通して、癌幹細胞の少なくとも一部のＳｔａｔ３経路活性を阻害するステップを含む方法。
（項目２）
前記癌幹細胞の自己再生を阻害する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌幹細胞を死滅させる、項目１に記載の方法。
（項目４）
インビトロで実施される、項目１に記載の方法。
（項目５）
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記癌が癌幹細胞を有し、異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記癌幹細胞が異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌、脳腫瘍、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が転移性である、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目５に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目５に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が単離、精製または合成される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤の阻害機構が、Ｓｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害すること、およびＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害することからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
細胞において細胞Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する方法であって、前記細胞内の少なくとも望ましくないＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、前記細胞に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記細胞が癌幹細胞である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞が癌細胞である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
細胞死が前記細胞で誘導される、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
インビトロで実施される、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
インビボで実施される、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
対象の異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を治療または予防する方法であって、少なくとも異常なＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目２５）
異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現により確認することができる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が癌である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
患者を治療する方法であって、
異常なＳｔａｔ３経路活性によって患者を特定するステップと、
前記患者に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
（項目３０）
異常なＳｔａｔ３経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査するステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
異常なＳｔａｔ３経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、前記患者から採取される罹患組織または流体を検査するステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記罹患組織または流体が腫瘍の一部である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
患者を治療する方法であって、
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害と診断される患者を特定するステップと、
前記患者に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
（項目３４）
前記患者を特定するステップが、前記患者の障害を示す少なくとも１つのバイオマーカーについて検査するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
（項目３６）
前記少なくとも１つの作用物質が、前記障害の存在を示す少なくとも１つのバイオマーカーについて検査する、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
異常なＳｔａｔ３経路活性を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
（項目３８）
前記少なくとも１つの作用物質が、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査する、項目３７に記載のキット。
（項目３９）
癌幹細胞を阻害する方法であって、癌幹細胞に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
（項目４０）
インビトロで実施される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、肝癌、胃癌、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病からなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が転移性である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
癌幹細胞を阻害することができる薬剤候補を特定する方法であって、Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する薬剤候補についてスクリーニングするステップを含む方法。
（項目４８）
前記薬剤候補が前記癌幹細胞で細胞死を誘導することができる、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記薬剤候補が前記癌幹細胞の自己再生を阻害することができる、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記薬剤候補が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害する、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
標準の治療に治療抵抗性である対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目５７）
前記標準の治療が、化学療法、放射線療法および手術からなる群から選択される治療を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
対象における癌再発を治療または予防する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目６０）
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
対象における癌転移を治療または予防する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目６２）
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
対象における癌細胞を選択的に標的にする方法であって、対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物を、前記対象の血漿中の前記化合物の濃度が各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されず、それによって、正常な細胞を実質的に残しながら癌細胞を選択的に死滅させるように投与するステップを含む方法。
（項目６４）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記臨界濃度が約１００μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記臨界濃度が約５０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記臨界濃度が約３０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記臨界濃度が約２０μＭである、項目６３に記載の方法。
（項目６９）
前記癌細胞が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７０）
前記癌細胞が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７１）
前記癌細胞が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌、白血病、黒色腫、口のエピサーモイド、ケラチノサイトおよび皮膚癌からなる群から選択される癌の一部である、項目６３に記載の方法。
（項目７２）
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
（項目７３）
前記癌が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記癌が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および転移性乳癌からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記癌が転移性である、項目７２に記載の方法。
（項目７７）
前記対象が哺乳動物である、項目７２に記載の方法。
（項目７８）
前記医薬組成物が、約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記医薬組成物が、約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記医薬組成物が、経口的に、１日に４回（ＱＩＤ）以下で投与される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目５６〜６２、および７２〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記臨界濃度が約１００μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
前記臨界濃度が約５０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８５）
前記臨界濃度が約３０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８６）
前記臨界濃度が約２０μＭである、項目８１に記載の方法。
（項目８７）
前記組成物が、単離、精製または合成される、項目５６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物、ならびに
薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
を含む医薬組成物。
（項目８９）
経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口の投与、または静脈内、皮下もしくは筋肉内の注射に適する、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９０）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、静脈内送達のための脂質を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記脂質が、リン脂質、合成ホファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、天然のホファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、コレステロール、コレステロール硫酸、ならびにハプテンおよびＰＥＧを結合させた脂質からなる群から選択される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記脂質が、ナノエマルジョン、ミセル、乳剤、懸濁液、ナノ懸濁液、ニオソームまたはリポソームからなる群から選択される形態である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、ミセル乳剤、懸濁液およびナノ粒子懸濁液からなる群から選択される形であり、静脈内送達のために静脈内で許容されるタンパク質をさらに含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９４）
前記静脈内で許容されるタンパク質がヒトアルブミンまたはその誘導体である、項目９３に記載の医薬組成物。
（項目９５）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、経口送達のためのワックス状物質を含む、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記ワックス状物質が、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、ＰＥＧ結合ビタミンＥ（ビタミンＥ  ＴＰＧ）およびＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群から選択される、項目９５に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４６／０７およびＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３５／１０からなる群から選択される、項目９６に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ｈｐ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、トリアセチン、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖ、エタノール、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０からなる群から選択される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９９）
前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤と混合される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ  ８０またはＴｗｅｅｎ  ２０である、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
経口投与のために製剤化される、項目９９〜１００に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
式４−６
【化１２】
2010539097.tif 000001
（式中、Ｒ１はＨ、ＣｌまたはＦである）の化合物を調製する方法であって、
式４−４
【化１３】
2010539097.tif 000002
の化合物を、塩基および酸化剤の存在下の溶媒中で、ケトンと反応させるステップを含む方法。
（項目１０３）
前記酸化剤が、Ｏ２、Ｂｒ２およびＣＢｒＣｌ３からなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記反応が開放空気容器内で実施される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０５）
前記ケトンが式４−３
【化１４】
2010539097.tif 000003
の化合物である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０６）
式４−１
【化１５】
2010539097.tif 000004
の化合物を、溶媒と一緒にまたは溶媒無しで臭化物と反応させて、式４−２
【化１６】
2010539097.tif 000005
の化合物を生成するステップと、
その後、塩基の存在下の溶媒中で式４−２の化合物を反応させて、式４−３
【化１７】
2010539097.tif 000006
の化合物を生成するステップとをさらに含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
すべてのステップが同じ容器内で起こる、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択され、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０９）
リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルの式の化合物。
（項目１１０）
リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルの式の化合物。
（項目１１１）
化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルを調製する方法であって、化合物の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される溶液と反応させ、続いて、ジメチルクロロホスフェートの溶液を加えるステップを含む方法。
（項目１１２）
前記反応から得られる粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮＨ４ＣＬおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ２で乾燥させ、その後前記生成物をカラムクロマトグラフィーに通すことによって、前記粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
化合物のリン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルを調製する方法であって、化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルをトリメチルシリルブロミドと反応させるステップを含む方法。
（項目１１４）
セミプレップＨＰＬＣによって、前記反応から得られる粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目１１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌幹細胞を阻害するための組成物であって、Ｓｔａｔ３経路阻害剤を含み、前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤は、前記癌幹細胞における少なくとも一部のＳｔａｔ３経路活性を阻害する、組成物。
【請求項２】
前記癌幹細胞の自己再生を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、前記癌幹細胞を死滅させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
インビトロで与えられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
対象における癌を治療するためにインビボで投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記癌が癌幹細胞を有し、かつ異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌幹細胞が異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが知られている、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌、脳腫瘍、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記癌が転移性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が単離、精製または合成されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤の阻害機構が、Ｓｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害すること、Ｓｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害すること、およびＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害することからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記Ｓｔａｔ３経路阻害剤が、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
細胞において細胞Ｓｔａｔ３経路活性を阻害するための組成物であって、前記細胞内の少なくとも望ましくないＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を含む組成物。
【請求項１９】
前記細胞が癌幹細胞である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記細胞が癌細胞である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記細胞で細胞死が誘導される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
インビトロで与えられることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
インビボで投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
対象の異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を治療または予防するための医薬組成物であって、少なくとも異常なＳｔａｔ３経路活性が低減されるように、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項２５】
異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現により確認することができる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記障害が癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
異常なＳｔａｔ３経路活性によって特定される患者を治療するための医薬組成物であって、
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項３０】
異常なＳｔａｔ３経路活性によって特定される前記患者が、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査するステップによって特定される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
異常なＳｔａｔ３経路活性によって特定される前記患者が、前記患者から採取される罹患組織または流体試料を検査するステップによって特定される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記罹患組織または流体試料が腫瘍の一部である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害と診断された患者を治療するための医薬組成物であって、
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記患者が、前記患者の障害を示す少なくとも１つのバイオマーカーを検査することにより特定される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
異常なＳｔａｔ３経路活性に関連する障害を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの作用物質を、前記障害の存在を示す少なくとも１つのバイオマーカーについて検査する、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
異常なＳｔａｔ３経路活性を診断するための少なくとも１つの作用物質、および
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの作用物質が、リン酸化Ｓｔａｔ３の発現、またはＳｔａｔ３リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査する、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
癌幹細胞を阻害するための組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を含む組成物。
【請求項４０】
インビトロで与えられることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
対象における癌を治療するためにインビボで投与されることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、肝癌、胃癌、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記癌が転移性である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
癌幹細胞を阻害することができる薬剤候補を特定する方法であって、Ｓｔａｔ３経路活性を阻害する薬剤候補についてスクリーニングするステップを含む方法。
【請求項４８】
前記薬剤候補が前記癌幹細胞で細胞死を誘導することができる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記薬剤候補が前記癌幹細胞の自己再生を阻害することができる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬剤候補が、小分子Ｓｔａｔ３阻害剤、Ｓｔａｔ３に対するＲＮＡｉ剤、Ｓｔａｔ３に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Ｓｔａｔ３阻害剤およびＧ−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドＳｔａｔ３阻害剤からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のリン酸化を実質的に阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の二量体化を実質的に阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の核移行を実質的に阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質のＤＮＡ結合活性を実質的に阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記薬剤候補がＳｔａｔ３タンパク質の転写活性を実質的に阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
標準の治療に治療抵抗性である対象における癌を治療するための医薬組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項５７】
前記標準の治療が、化学療法、放射線療法および手術からなる群から選択される治療を含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
対象における癌再発を治療または予防するための医薬組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項６０】
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与されることを特徴とする、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
対象における癌転移を治療または予防するための医薬組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与されることを特徴とする、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
対象における癌細胞を選択的に標的にするための医薬組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含み、ここで前記対象の血漿中の前記化合物の濃度が各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されず、それによって、正常な細胞を実質的に残しながら癌細胞を選択的に死滅させる、医薬組成物。
【請求項６４】
前記医薬組成物は、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与されることを特徴とする、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記臨界濃度が約１００μＭである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記臨界濃度が約５０μＭである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記臨界濃度が約３０μＭである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記臨界濃度が約２０μＭである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記癌細胞が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される癌の一部である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記癌細胞が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される癌の一部である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記癌細胞が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌、白血病、黒色腫、口のエピサーモイド、ケラチノサイトおよび皮膚癌からなる群から選択される癌の一部である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
対象における癌を治療するための医薬組成物であって、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項７３】
前記癌が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記癌が、肝癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および転移性乳癌からなる群から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記癌が転移性である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記対象が哺乳動物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与されることを特徴とする、請求項５６〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記医薬組成物が、約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の薬量で投与されることを特徴とする、請求項５６〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記医薬組成物が、経口的に、１日に４回（ＱＩＤ）以下で投与されることを特徴とする、請求項５６〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物は、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の２４時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与されることを特徴とする、請求項５６〜６２、および７２〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記医薬組成物は、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の１２、１６および２０時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与されることを特徴とする、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記臨界濃度が約１００μＭである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記臨界濃度が約５０μＭである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記臨界濃度が約３０μＭである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記臨界濃度が約２０μＭである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記医薬組成物が、単離、精製または合成されたものである、請求項５６〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステル、リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物、ならびに
薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項８９】
経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口の投与、または静脈内、皮下もしくは筋肉内の注射に適する、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、静脈内送達のための脂質を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記脂質が、リン脂質、合成ホファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、天然のホファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、コレステロール、コレステロール硫酸、ならびにハプテンおよびＰＥＧを結合させた脂質からなる群から選択される、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記脂質が、ナノエマルジョン、ミセル、乳剤、懸濁液、ナノ懸濁液、ニオソームまたはリポソームからなる群から選択される形態である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、ミセル乳剤、懸濁液およびナノ粒子懸濁液からなる群から選択される形であり、静脈内送達のために静脈内で許容されるタンパク質をさらに含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記静脈内で許容されるタンパク質がヒトアルブミンまたはその誘導体である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、経口送達のためのワックス状物質を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記ワックス状物質が、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、ＰＥＧ結合ビタミンＥ（ビタミンＥ  ＴＰＧ）およびＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群から選択される、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３７／０２、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４６／０７およびＧｅｌｕｃｉｒｅ  ３５／１０からなる群から選択される、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ｈｐ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、トリアセチン、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖ、エタノール、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０からなる群から選択される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤と混合される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ  ８０またはＴｗｅｅｎ  ２０である、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
経口投与のために製剤化される、請求項９９〜１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
式４−６
【化１２】
2010539097.tif 000007
（式中、Ｒ１はＨ、ＣｌまたはＦである）の化合物を調製する方法であって、
式４−４
【化１３】
2010539097.tif 000008
の化合物を、塩基および酸化剤の存在下の溶媒中で、ケトンと反応させるステップを含む方法。
【請求項１０３】
前記酸化剤が、Ｏ２、Ｂｒ２およびＣＢｒＣｌ３からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記反応が開放空気容器内で実施される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ケトンが式４−３
【化１４】
2010539097.tif 000009
の化合物である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
式４−１
【化１５】
2010539097.tif 000010
の化合物を、溶媒と一緒にまたは溶媒無しで臭化物と反応させて、式４−２
【化１６】
2010539097.tif 000011
の化合物を生成するステップと、
その後、塩基の存在下の溶媒中で式４−２の化合物を反応させて、式４−３
【化１７】
2010539097.tif 000012
の化合物を生成するステップとをさらに含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
すべてのステップが同じ容器内で起こる、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択され、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０９】
リン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルの式の化合物。
【請求項１１０】
リン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルの式の化合物。
【請求項１１１】
化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルを調製する方法であって、化合物の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される溶液と反応させ、続いて、ジメチルクロロホスフェートの溶液を加えるステップを含む方法。
【請求項１１２】
前記反応から得られる粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮＨ４ＣＬおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ２で乾燥させ、その後前記生成物をカラムクロマトグラフィーに通すことによって、前記粗生成物を精製するステップをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物のリン酸１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニルエステルジメチルエステルを調製する方法であって、化合物のリン酸モノ−［１−（４，９−ジオキソ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−ビニル］エステルをトリメチルシリルブロミドと反応させるステップを含む方法。
【請求項１１４】
セミプレップＨＰＬＣによって、前記反応から得られる粗生成物を精製するステップをさらに含む、請求項１１３に記載の方法。