【手続補正書】
【提出日】平成26年4月11日(2014.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低レベルのシュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）感染症を有する患者においてスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）感染症を治療するための、シュードモナス・エルギノーサIII型分泌装置（TTSS）の抗PcrV抗体アンタゴニストを、該患者においてスタフィロコッカス・アウレウス負荷を効果的に減少させる量で含む、治療剤。
【請求項２】
前記患者が、嚢胞性線維症を有するか、人工呼吸器を付けているか、好中球減少性癌患者であるか、または熱傷患者である、請求項1記載の治療剤。
【請求項３】
TTSS発現シュードモナス・エルギノーサのレベルが、シュードモナス負荷量の10％または10％超である、請求項1または2記載の治療剤。
【請求項４】
ペニシリナーゼ耐性ペニシリンを組み合わせる、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項５】
グラム陽性選択的抗生物質を組み合わせる、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項６】
前記グラム陽性選択的抗生物質がバンコマイシンまたはダプトマイシンである、請求項5記載の治療剤。
【請求項７】
前記患者が嚢胞性線維症を有し、かつ抗生物質がアミノグリコシドではない、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項８】
スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサのレベルがそれぞれ、気管内吸引液中約103 cfu/mlもしくはそれ未満、または気管支肺胞洗浄液中約102 cfu/mlもしくはそれ未満である、スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサに感染し人工呼吸器を付けた患者を治療するための、III型分泌装置の抗PcrV抗体アンタゴニストを含む治療剤。
【請求項９】
スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサのレベルがそれぞれ、約103 cfu/g組織未満または約103 cfu/ml浸出液未満である、スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサに感染した創傷を有する患者を治療するための、III型分泌装置の抗PcrV抗体アンタゴニストを含む治療剤。
【請求項１０】
前記抗PcrV抗体が、PcrVへの結合についてMab166と競合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項１１】
前記抗体が、XがI、Q、Y、またはSであるNRGDIYYDFTYAMDX (SEQ ID NO:45)を含むVH CDR3、およびFW(S/G)TP (SEQ ID NO:46)を含むVL CDR3を有する、請求項10記載の治療剤。
【請求項１２】
前記VL領域CDR3が、配列QQFWSTPYT (SEQ ID NO:47)、QHFWGTPYT (SEQ ID NO:48)またはQHFWSTPYT (SEQ ID NO:49)を有する、請求項11記載の治療剤。
【請求項１３】
前記抗体が、図4に記載のVH領域および図5に記載のVL領域を含む、請求項10記載の治療剤。
【請求項１４】
前記抗体がFab'である、請求項1〜13のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項１５】
前記抗体がペグ化されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
いくつかの態様において、本発明の治療方法は、XがI、Q、Y、またはSであるNRGDIYYDFTYAMDX (SEQ ID NO:45)を含むVH CDR3；およびFW(S/G)TP (SEQ ID NO:46)、例えばQQFWSTPYT (SEQ ID NO:47)、QHFWGTPYT (SEQ ID NO:48)、またはQHFWSTPYT (SEQ ID NO:49)を含むVL CDR3を有する抗PcrV抗体を投与する工程を含む。いくつかの態様において、VH CDR3は、NRGDIYYDFTYAMDI (SEQ ID NO:50)である。いくつかの態様において、VH CDR3は、NRGDIYYDFTYAMDQ (SEQ ID NO:51)である。いくつかの態様において、VH CDR3は、NRGDIYYDFTYAMDY (SEQ ID NO:52)である。いくつかの態様において、VH CDR3は、NRGDIYYDFTYAMDS (SEQ ID NO:53)である。いくつかの態様において、抗体は、図4に記載のVH領域および図5に記載のVL領域を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
いくつかの態様において、本発明の治療方法にしたがって投与された抗PcrV抗体は、Fabまたは全免疫グロブリン分子である。いくつかの態様において、抗体はペグ化されている。
[本発明1001]
低レベルのシュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）感染症を有する患者においてスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）感染症を治療する方法であって、シュードモナス・エルギノーサIII型分泌装置（TTSS）の抗PcrV抗体アンタゴニストを、該患者においてスタフィロコッカス・アウレウス負荷を効果的に減少させる量で投与する工程を含む方法。
[本発明1002]
前記患者が、嚢胞性線維症を有するか、人工呼吸器を付けているか、好中球減少性癌患者であるか、または熱傷患者である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
TTSS発現シュードモナス・エルギノーサのレベルが、シュードモナス負荷量の10％または10％超である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
ペニシリナーゼ耐性ペニシリンを投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
グラム陽性選択的抗生物質を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記グラム陽性選択的抗生物質がバンコマイシンまたはダプトマイシンである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記患者が嚢胞性線維症を有し、かつ前記方法が、抗生物質がアミノグリコシドではないという条件で該抗生物質を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1008]
スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサのレベルがそれぞれ、気管内吸引液中約103 cfu/mlもしくはそれ未満、または気管支肺胞洗浄液中約102 cfu/mlもしくはそれ未満である、スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサに感染し人工呼吸器を付けた患者を治療する方法であって、III型分泌装置の抗PcrV抗体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
[本発明1009]
スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサのレベルがそれぞれ、約103 cfu/g組織未満または約103 cfu/ml浸出液未満である、スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサに感染した創傷を有する患者を治療する方法であって、III型分泌装置の抗PcrV抗体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
[本発明1010]
前記抗PcrV抗体が、PcrVへの結合についてMab166と競合する、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記抗体が、XがI、Q、Y、またはSであるNRGDIYYDFTYAMDXを含むVH CDR3、およびFW(S/G)TPを含むVL CDR3を有する、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記VL領域CDR3が、配列QQFWSTPYT、QHFWGTPYTまたはQHFWSTPYTを有する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記抗体が、図4に記載のVH領域および図5に記載のVL領域を含む、本発明1010の方法。
[本発明1014]
前記抗体がFab'である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記抗体がペグ化されている、前記本発明のいずれかの方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【図１】プラセボ、3 mgの抗PcrV抗体（3 mg Ab）、または10 mgの抗PcrV抗体（10 mg Ab）による処置後14日目のCF患者の痰におけるスタフィロコッカス・アウレウスのレベルの減少を示すデータを提供する。
【図２】プラセボ、3 mgの抗PcrV抗体（3 mg Ab）、または10 mgの抗PcrV抗体（10 mg Ab）による処置の処置後28日目のCF患者の痰におけるスタフィロコッカス・アウレウスのレベルの減少を示すデータを提供する。
【図３】プラセボ、3 mgの抗PcrV抗体（3 mg Ab）、または10 mgの抗PcrV抗体（10 mg Ab）による処置の処置後56日目のCF患者の痰におけるスタフィロコッカス・アウレウスのレベルの減少を示すデータを提供する。
【図４】本発明で使用するための抗PcrV抗体の例示的なVH領域の配列を示す。CDR配列に下線を引いている。VH1配列をヒト生殖系列配列VH1-18(SEQ ID NO:31)に対して整列させる。VH3サブクラス抗体(それぞれSEQ ID NOS:7、9、5、11、3、19、27、29、13、15、17、21および23、25、26ならびに35)をヒト生殖系列配列VH3-30.3(SEQ ID NO:33)に対して整列させて示す。Jセグメントをヒト生殖系列のJH3またはJH6(SEQ ID NO:38)いずれかに対して整列させる。図4に示すVHセグメントはCDR3配列までの配列に対応する。
【図５】本発明で使用するための抗PcrV抗体の例示的なVL領域の配列を示す。CDR配列に下線を引いている。Vκサブクラス抗体(それぞれSEQ ID NOS:24、2、8、10、14、6、4、12、37、36ならびに43、18、20および22)をヒト生殖系列配列VKI L12(SEQ ID NO:39)またはVKIII L2 (SEQ ID NO:40)に対して整列させて示す。Jセグメントをヒト生殖系列JK2に対して整列させる。Vλサブクラス抗体(それぞれSEQ ID NOS:30、32ならびに44および28)をヒト生殖系列配列VL3 31(SEQ ID NO:41)またはVL2 2c (SEQ ID NO:42)に対して整列させて示す。Jセグメントをヒト生殖系列JL2に対して整列させる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
いくつかの態様において、本発明における使用のための抗体は、アミノ酸配列NRGDIYYDFTY(SEQ IDN NO:54)を有する、CDRH3内の最小必須の結合特異性決定基を有する。いくつかの態様において、そのような抗体は、XがI、S、またはQである重鎖CDR3配列NRGDIYYDFTYA(M/F)DX(SEQ ID NO:55)を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
本発明で用いることができる高親和性の遺伝子操作された抗体の例は、米国特許出願公開第20090191186号で提供される。よって、本発明の使用のための抗体は、WO/2009/073631に記載された抗PcrV抗体の重鎖および／または軽鎖を含むことができる。いくつかの態様において、抗体は、XがI、Q、Y、またはSであるNRGDIYYDFTYAMDX(SEQ ID NO:45)を含む重鎖CDR3；およびFW(S/G)TP(SEQ ID NO:46)を含む軽鎖CDR3、例えば配列QQFWSTPYT(SEQ ID NO:47)、QHFWGTPYT(SEQ ID NO:48)、またはQHFWSTPYT(SEQ ID NO:49)を有するCDR3を有する。いくつかの態様において、そのような抗体は、図5に示すVL領域のVセグメント配列に対して少なくとも90％の同一性、または少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、965、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するVH領域Vセグメントを含む。