【手続補正書】
【提出日】平成26年7月31日(2014.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リソソーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠乏症に罹患しているヒト患者を治療するための組成物であって、肝臓トランスアミナーゼの血清レベルまたは血液レベルを正常レベルへと減少させるのに有効な量の組み換えヒトＬＡＬを含み、前記組成物は、約７日に１回〜約３０日に１回投与され、前記投与が前記ヒト患者の肝臓損傷を低減するのに十分であることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記肝臓トランスアミナーゼは、血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記肝臓トランスアミナーゼは、ＡＳＴである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記肝臓トランスアミナーゼは、ＡＬＴである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記投与は、肝腫大を改善するのに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記投与は、血清ヘモグロビンレベルを増大させるのに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記投与は、肝臓の大きさを減少させるのに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記投与は、血清フェリチンレベルを減少させるのに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、約７日に１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、約１４日に１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒト患者は、ウォルマン病に罹患している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒト患者は、コレステリルエステル蓄積症に罹患している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組み換えヒトＬＡＬは、少なくとも１つの末端マンノースまたは少なくとも１つの末端マンノース−６−リン酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
肝臓トランスアミナーゼの血清レベルまたは血液レベルを正常レベルへと減少させるのに有効な前記量は、前記ヒト患者の体重１キログラムあたり約１ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組み換えヒトＬＡＬの血清半減期（ｔ１／２）は、約２０分未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組み換えヒトＬＡＬの血清半減期（ｔ１／２）は、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、または約１７分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組み換えヒトＬＡＬのＣｍａｘは、血清１ｍＬ当り約２００ｎｇ〜血清１ｍＬ当り約８００ｎｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組み換えヒトＬＡＬのＣｍａｘは、血清１ｍＬ当り少なくとも約２００ｎｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が点滴により投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ヒト患者は、約１時間〜約４時間にわたって点滴されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記投与は、リンパ節腫大を減少させるに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ヒト患者は、１歳未満であり、前記投与は、前記ヒト患者の成長速度を増加させるに十分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、第２の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記第２の治療薬は、コレステロール低下剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記第２の治療薬は、スタチンである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の治療薬は、エゼチミブである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の治療薬は、免疫抑制剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第２の治療薬は、抗ヒスタミン剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ジフェンヒドラミンは、前記ヒト患者の体重１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ジフェンヒドラミンは、前記組成物の前記投与の約２０分前〜約９０分前に投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
一部の実施形態では、ヒト患者は第２の治療薬で治療される。第２の治療薬は、例えば、コレステロール低下剤（例えばスタチンもしくはエゼチミブ）、抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）、または免疫抑制剤を含んでもよい。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
リソソーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠乏症を有するヒト患者を治療する方法であって、組み換えヒトＬＡＬを前記患者に投与することを含み、前記投与は、肝機能を改善するのに十分である、方法。
（項目２）
前記投与は、肝臓試験を正常化するのに十分である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記投与は、肝腫大を最小にするのに十分である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記投与は、肝臓の大きさを減少させるのに十分である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記投与は、肝臓トランスアミナーゼの血清レベルを減少させるのに十分である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記投与は、脂質レベルを減少させるのに十分である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記投与は、トリグリセリドレベルを減少させるのに十分である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記投与は、コレステリルエステルを減少させるのに十分である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ＬＡＬ欠乏症を有するヒト患者のＬＡＬ活性を増大させる方法であって、組み換えヒトＬＡＬを前記患者に投与することを含み、前記投与は、前記患者におけるＬＡＬ活性の増大を結果としてもたらす、方法。
（項目１０）
前記投与は、前記患者のＬＡＬ活性を少なくとも約３５ｐｍｏｌ／ｍｇ／分だけ増大させるのに十分である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
治療を必要とする患者においてＬＡＬ欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、有効量の外因性ＬＡＬタンパク質を前記患者に５日に１回〜３０日に１回投与することを含む、方法。
（項目１２）
治療を必要とする患者においてＬＡＬ欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、７日に１回〜１４日に１回投与される、１キログラム当り０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量の外因性ＬＡＬを前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１３）
治療を必要とする患者においてＬＡＬ欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、１キログラム当り約０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの用量の外因性ＬＡＬを前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１４）
治療を必要とするヒト患者においてウォルマン病またはＣＥＳＤを治療する方法であって、５日に１回〜３０日に１回投与される、１キログラム当り約０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量の外因性ＬＡＬを前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記外因性ＬＡＬは、組み換えヒトＬＡＬである、項目１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記外因性ＬＡＬは、少なくとも１つのマンノースまたはマンノース−６−リン酸塩を含む、項目１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＬＡＬは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、項目１〜１２または項目１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記量は約０．３０ｍｇ／ｋｇである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記量は約０．３５ｍｇ／ｋｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記量は約１．０ｍｇ／ｋｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記量は約３．０ｍｇ／ｋｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記投与は、ほぼ毎週のものである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記投与は、約２週間に一度のものである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記投与は、治療前のレベルから少なくとも５０％だけ血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベルを減少させるのに十分である、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記投与は、治療前のレベルから少なくとも５０％だけ血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルを減少させるのに十分である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記投与は、約１７分未満のＬＡＬ半減期（ｔ１／２）を達成するのに十分である、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、または約１７分のＬＡＬ半減期（ｔ１／２）を達成するのに十分である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記投与は、血清１ｍＬ当り少なくとも約２００ｎｇのＣｍａｘを達成するのに十分である、項目１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記投与は、血清１ｍＬ当り約２００ｎｇ〜血清１ｍＬ当り約８００ｎｇのＣｍａｘを達成するのに十分である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＬＡＬは、線維芽細胞によって内在化される、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＬＡＬは、マクロファージによって内在化される、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＬＡＬは、遺伝子導入鳥類によって産生される、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＬＡＬは、哺乳類細胞系によって産生される、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記哺乳類細胞系は、ヒト細胞系である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記投与は、静脈内のものである、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記投与は、点滴によるものである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記点滴は、約２時間〜約４時間にわたるものである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記点滴は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約４ｍｇ／ｋｇ／時間の速度である、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記投与は、前記組み換えヒトＬＡＬに対する免疫応答を最小にする、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記投与は、リンパ節腫大を減少させる、項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記投与は、血清フェリチンレベルを減少させるのに十分である、項目１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記投与は、血清ヘモグロビンレベルを増大させるのに十分である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記投与は、小児患者の成長を増進させるのに十分である、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記投与は、体重増加の速度を上昇させるのに十分である、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
投与後の前記患者の成長速度は、前記投与前の前記患者の成長速度の少なくとも約２倍である、項目１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記投与は、脂肪組織を増大させるのに十分である、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記患者は、１歳未満である、項目１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記患者は、少なくとも１歳である、項目１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記患者は、ウォルマン病（ＷＤ）と診断された、項目１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記患者は、コレステリルエステル蓄積症（ＣＥＳＤ）と診断された、項目１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＣＥＳＤは、１０歳より前に診断された、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
第２の治療薬を投与することをさらに含む、項目１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記第２の治療薬は、コレステロール減少剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記第２の治療薬は、スタチンである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記第２の治療薬は、エゼチミブである、項目５３に記載の方法
（項目５６）
前記第２の治療薬は、ＬＡＬの免疫原性を減少させる、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
前記第２の治療薬は、抗ヒスタミン剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５８）
前記第２の治療薬は、免疫抑制剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５９）
前記抗ヒスタミン剤は、前記ＬＡＬが投与される前に投与される、薬学的有効用量のジフェンヒドラミンである、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記ジフェンヒドラミンの用量は、１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５ｍｇである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ジフェンヒドラミンは、ＬＡＬの投与の約２０分前〜約９０分前に投与される、項目５９または６０に記載の方法。
（項目６２）
前記患者の臨床的な提示および病理学的な提示を監視するための評価を完了することをさらに含む、項目１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記評価は、脂質分析、胸部Ｘ線、肝機能試験、糞便チャート、血漿メバロン酸分析、免疫原性試験、血漿リソソーム酸性リパーゼ分析、キトトリオシダーゼ分析、門脈圧亢進分析、人体測定、肝臓または脾臓の特徴づけ、胃腸管の画像化またはこれらの組み合わせである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記画像化の技術は、超音波、磁気共鳴画像法または核磁気共鳴分光である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
項目１〜６４のいずれか一項に記載の方法にしたがってＬＡＬを投与するための組成物。