【手続補正書】
【提出日】平成26年10月20日(2014.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための、天然に存在するインスリンのまたはインスリン類似体の誘導体であって、前記治療が、それを必要とする患者に、有効投与量の前記誘導体を投与する工程を含み、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量が、複数の間隔で投与され、
ａ）前記間隔の平均が、５６時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、もしくは
ｉｉ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
であり；または
ｂ）前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ．前記間隔の平均の少なくとも１．３倍、もしくは
ｉｉ．前記間隔の平均の多くとも０．８５倍
の長さを有し、
前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の前記誘導体が、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［式中、Ｗは：
・  側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの１つを用いて、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基；
・  アミド結合を介して連結した２個、３個もしくは４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結され、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖；または
・  Ｘから、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは：
・  −ＣＯ−；
・  −ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；または
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
であり；
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・  −（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、６から３２の範囲の整数である）；
・  二価の炭化水素鎖であって、１個、２個または３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を１０から３２の範囲で与えるのに十分な、多数の−ＣＨ２−基を含む、二価の炭化水素鎖；
・  式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｗ−の二価の炭化水素鎖（式中、ｖおよびｗは整数であるか、またはｖおよびｗのうちの１つが０であり、その結果、ｖとｗとの和は６から３０の範囲である）
であり；
Ｚは：
・  −ＣＯＯＨ；
・  −ＣＯ−Ａｓｐ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｕ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｙ；
・  −ＣＯ−Ｓａｒ；
・  −ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・  −ＳＯ３Ｈ；または
・  −ＰＯ３Ｈ；
およびその任意のＺｎ２＋錯体
であり、ただし、Ｗが共有結合であり且つＸが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
を有する、誘導体。
【請求項２】
インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための、天然に存在するインスリンのまたはインスリン類似体の誘導体であって、前記治療が、それを必要とする患者に、有効投与量の前記誘導体を投与する工程を含み、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、
ａ）前記間隔のうちの少なくとも１が、
ｉ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、または
ｉｉ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍
の長さを有し；
ｂ）前記間隔が、
ｉ）３つの固定された週日での投与；または
ｉｉ）２つの固定された週日での投与
からなる群から選択されず；
前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の前記誘導体が、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［式中、Ｗは：
・  側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの１つを用いて、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基；
・  アミド結合を介して連結した２個、３個もしくは４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結され、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖；または
・  Ｘから、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは：
・  −ＣＯ−；
・  −ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；または
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
であり；
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または
ｂ）Ｗが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのＢ鎖のＮ末端のα−アミノ基と、もしくはＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは：
・  −（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、６から３２の範囲の整数である）；
・  二価の炭化水素鎖であって、１個、２個または３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を１０から３２の範囲で与えるのに十分な、多数の−ＣＨ２−基を含む、二価の炭化水素鎖；
・  式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）ｗ−の二価の炭化水素鎖（式中、ｖおよびｗは整数であるか、またはｖおよびｗのうちの１つが０であり、その結果、ｖとｗとの和は６から３０の範囲である）
であり；
Ｚは：
・  −ＣＯＯＨ；
・  −ＣＯ−Ａｓｐ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｕ；
・  −ＣＯ−Ｇｌｙ；
・  −ＣＯ−Ｓａｒ；
・  −ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・  −ＳＯ３Ｈ；または
・  −ＰＯ３Ｈ；
およびその任意のＺｎ２＋錯体
であり、ただし、Ｗが共有結合であり且つＸが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
を有する、誘導体。
【請求項３】
前記間隔のうちの少なくとも２が、ａ）前記間隔の平均の少なくとも１．０４倍、またはｂ）前記間隔の平均の多くとも０．９６倍の長さを有する、請求項１または２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
前記間隔の少なくとも１／３が、請求項３に規定される長さを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
前記投与量が、投与の間で調節されない、請求項１から４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
前記間隔の平均が、４８時間未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
前記間隔の平均が、３０時間未満である、請求項１から６のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の少なくとも１．３５倍である、請求項１から７のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
前記間隔のうちの少なくとも１が、前記間隔の平均の多くとも０．８０倍である、請求項１から８のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
長期的な作用プロファイルを示す前記インスリン誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および／または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、請求項１から９のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１１】
長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、請求項１から１０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１２】
前記インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択される、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項１３】
前記インスリン誘導体が、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項１４】
前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞消失／死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１５】
インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体および／またはビヒクルおよび／または希釈剤および／または賦形剤とともに配合される、請求項１から１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。