【手続補正書】
【提出日】平成26年4月23日(2014.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＨＥＲ２抗体に対する耐性を予防するための、抗ＨＥＲ２抗体と組み合わせて使用するための抗ＥｒｂＢ３抗体を含む薬学的組成物であって、該抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブまたはペルツズマブである、前記薬学的組成物。
【請求項２】
抗Ｅｒｂ３抗体が、ａ）配列番号３のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号４のＶＨ  ＣＤＲ２配列、配列番号５のＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ４配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ５配列、および配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ６配列を有するか；またはｂ）配列番号１のＶＨ配列および配列番号２のＶＬ配列を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
抗ＥｒｂＢ３抗体が、ｍＡｂ  １Ｂ４Ｃ３、ｍＡｂ  ２Ｄ１Ｄ１２、ＡＭＧ−８８８（Ｕ３−１２８７）、およびヒト化ｍＡｂ  ８Ｂ８からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブであり、かつ組み合わせの使用が少なくとも１つの追加の治療剤の使用をさらに含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
抗ＥｒｂＢ３抗体が、抗ＨＥＲ２抗体と同時、または抗ＨＥＲ２抗体の前もしくは後に投与されるものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
トラスツズマブに対する獲得耐性を有する腫瘍のトラスツズマブと組み合わせた治療ための、二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体を含む薬学的組成物。
【請求項８】
二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＭＭ−１１１である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
治療が、アファチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３（ＰＤ  １８３８０５）、エルロチニブ、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ−１５８７８０、ペリチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびチルホスチンＡＧ１４７８からなる群から選択される小分子ＥＧＦＲ阻害剤の使用をさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
小分子ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはラパチニブである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
治療がタモキシフェンの使用をさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
治療がトラスツズマブおよびパクリタキセルの使用をさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ラパチニブに対する獲得耐性を有する腫瘍の治療のための、二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＭＭ−１１１である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
治療が、アファチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３（ＰＤ  １８３８０５）、エルロチニブ、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ−１５８７８０、ペリチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびチルホスチンＡＧ１４７８からなる群から選択される小分子ＥＧＦＲ阻害剤の使用をさらに含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
小分子ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはラパチニブである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
治療がタモキシフェンの使用をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
治療がパクリタキセルの使用をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
抗ＥＧＦＲ抗体に対する獲得耐性を有する腫瘍の抗ＨＥＲ２抗体の使用と組み合わせた治療のための、二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＭＭ−１１１である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
組み合わせて使用される抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ＭＭ−１５１、Ｓｙｍ００４、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびｍＡｂ  ８０６からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
抗ＨＥＲ２抗体に対する耐性を予防するために抗ＨＥＲ２抗体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、抗ＥｒｂＢ３抗体の使用。
【請求項２３】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブまたはペルツズマブである、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
抗Ｅｒｂ３抗体が、ａ）配列番号３のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号４のＶＨ  ＣＤＲ２配列、配列番号５のＶＨ  ＣＤＲ３配列、配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ４配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ５配列、および配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ６配列を有するか；またはｂ）配列番号１のＶＨ配列および配列番号２のＶＬ配列を有する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
抗ＥｒｂＢ３抗体が、ｍＡｂ  １Ｂ４Ｃ３、ｍＡｂ  ２Ｄ１Ｄ１２、ＡＭＧ−８８８（Ｕ３−１２８７）、およびヒト化ｍＡｂ  ８Ｂ８からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブであり、医薬が少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
抗ＥｒｂＢ３抗体が、抗ＨＥＲ２抗体と同時、または抗ＨＥＲ２抗体の前もしくは後に投与されるものである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
トラスツズマブに対する獲得耐性を有する腫瘍のトラスツズマブと組み合わせた治療のための医薬の製造における、二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体の使用。
【請求項３０】
二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＭＭ−１１１である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
医薬が、アファチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３（ＰＤ  １８３８０５）、エルロチニブ、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ−１５８７８０、ペリチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびチルホスチンＡＧ１４７８からなる群から選択される小分子ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
小分子ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはラパチニブである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
医薬がタモキシフェンと組み合わせて使用される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
医薬がパクリタキセルと組み合わせて使用される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
抗ＥＧＦＲ抗体に対する獲得耐性を有する腫瘍の抗ＥＧＦＲ抗体の使用と組み合わせた治療のための医薬の製造における、二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体の使用。
【請求項３６】
二重特異性抗ＥｒｂＢ３，抗ＥｒｂＢ２抗体が、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＭＭ−１１１である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
組み合わせて使用される抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、ＭＭ−１５１、Ｓｙｍ００４、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびｍＡｂ  ８０６からなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
別の態様では、ＥｒｂＢ経路阻害剤に対する耐性を克服するための医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、上記のＥｒｂＢ３阻害剤および上記のＥｒｂＢ経路阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、このＥｒｂＢ３阻害剤およびＥｒｂＢ経路阻害剤は、単一組成物中に医薬担体と共に製剤化される。別の実施形態では、このＥｒｂＢ３阻害剤は、第１の医薬担体と共に製剤化されて第１の組成物を形成し、このＥｒｂＢ経路阻害剤は、第２の医薬担体と共に製剤化されて第２の組成物を形成し、この第１の組成物および第２の組成物は、任意で一緒に包装される。
[本発明1001]
ＥｒｂＢ経路阻害剤に対する対象の腫瘍の耐性を克服するための方法であって、
ＥｒｂＢ経路阻害剤に対する耐性を示す腫瘍を有する対象を選択する工程と、
前記対象に（ｉ）ＥｒｂＢ3阻害剤および（ｉｉ）ＥｒｂＢ経路阻害剤を投与する工程と
を含む方法。
[本発明1002]
前記ＥｒｂＢ経路阻害剤に対する耐性が獲得耐性である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記獲得耐性が、ＥＧＦＲ阻害剤に対する獲得耐性である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記獲得耐性が、腫瘍細胞におけるＴ790Ｍ  ＥＧＦＲ変異と関連する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記獲得耐性が、腫瘍細胞におけるＫＲＡＳ変異と関連する、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記ＫＲＡＳ変異が、Ｇ12Ｓ、Ｇ12Ｃ、またはＧ12ＶのＫＲＡＳ変異である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記ＫＲＡＳ変異が、Ｑ61Ｒ  ＫＲＡＳ変異である、本発明1005の方法。
[本発明1008]
前記獲得耐性が、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、またはラパチニブに対する耐性である、本発明1003の方法。
[本発明1009]
前記獲得耐性が、ＨＥＲ2阻害剤に対する獲得耐性である、本発明1002の方法。
[本発明1010]
前記耐性が、前記対象の腫瘍細胞におけるＰＩ3Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達の再活性化と関連する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記対象に投与されるＥｒｂＢ3阻害剤が抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記対象に投与されるＥｒｂＢ3阻害剤が、二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号1および配列番号2にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号3〜5にそれぞれ示されるＶＨ  ＣＤＲ1配列、ＶＨ  ＣＤＲ2配列およびＶＨ  ＣＤＲ3配列、ならびに配列番号6〜8にそれぞれ示されるＶＬ  ＣＤＲ1配列、ＶＬ  ＣＤＲ2配列およびＶＬ  ＣＤＲ3配列を含む抗体を含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号9および配列番号10にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号17および配列番号18にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1017]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号25および配列番号26にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号33および配列番号34にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1011の方法。
[本発明1019]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、ＡＶ−203、ｍＡｂ  1Ｂ4Ｃ3、ｍＡｂ  2Ｄ1Ｄ12、ＡＭＧ−888、ｍＡｂ  205．10．1、ｍＡｂ  205．10．2、ｍＡｂ  205．10．3、およびヒト化ｍＡｂ  8Ｂ8からなる群から選択される、本発明1011の方法。
[本発明1020]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤がＰＩ3Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達を阻害する、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記ＥｒｂＢ経路阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤である、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記ＥＧＦＲ阻害剤が抗ＥＧＦＲ抗体である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブを含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、ＭＭ−151、Ｓｙｍ004、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブおよびｍＡｂ  806からなる群から選択される、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記対象に投与されるＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤である、本発明1021の方法。
[本発明1026]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤がゲフィチニブである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤が、ラパチニブ、カネルチニブ、ＣＩ−1033（ＰＤ  183805）、エルロチニブ、ＰＫＩ−166、ＰＤ−158780、ペリチニブ、ＥＫＢ−569、およびチルホスチンＡＧ  1478からなる群から選択される、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記対象に投与されるＥｒｂＢ経路阻害剤がＨＥＲ2阻害剤である、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記ＨＥＲ2阻害剤が抗ＨＥＲ2抗体である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記抗ＨＥＲ2抗体がトラスツズマブまたはペルツズマブである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記腫瘍が肺癌である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記ＮＳＣＬＣが腺癌である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮癌である、本発明1032の方法。
[本発明1035]
前記ＮＳＣＬＣが大細胞癌である、本発明1032の方法。
[本発明1036]
前記対象が、結腸直腸癌、頭頸部癌、膵癌および乳癌からなる群から選択される癌を有する、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1037]
Ｔ790Ｍ  ＥＧＦＲ変異、Ｇ12Ｓ、Ｇ12Ｃ、もしくはＧ12ＶのＫＲＡＳ変異、およびＱ61Ｒ  ＫＲＡＳ変異のうちの1つまたは複数を含む腫瘍の成長、浸潤または転移を阻害する方法であって、
前記腫瘍を（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤および（ｉｉ）ＥｒｂＢ3阻害剤と接触させる工程を含む方法。
[本発明1038]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体を含む、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号1および配列番号2にそれぞれ記載されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1038の方法。
[本発明1041]
前記二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体が、配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1039の方法。
[本発明1042]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、ｍＡｂ  1Ｂ4Ｃ3、ｍＡｂ  2Ｄ1Ｄ12、ＡＭＧ−888、Ａｖ−203、ｍＡｂ  205．10．1、ｍＡｂ  205．10．2、ｍＡｂ  205．10．3、およびヒト化ｍＡｂ  8Ｂ8からなる群から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1043]
前記二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体が、ＡＬＭ、Ａ5−ＨＳＡ−ＭＬ3．9、Ａ5−ＨＳＡ−Ｂ1Ｄ2、Ｂ12−ＨＳＡ−Ｂ1Ｄ2、Ａ5−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2、Ｈ3−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2、およびＦ4−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2を含む群から選択される、本発明1039の方法。
[本発明1044]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、前記腫瘍のＰＩ3Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達を阻害する、本発明1037の方法。
[本発明1045]
前記腫瘍を、抗ＥＧＦＲ抗体を含むＥＧＦＲ阻害剤と接触させる、本発明1037の方法。
[本発明1046]
前記抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、ＭＭ−151、Ｓｙｍ004、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブおよびｍＡｂ  806からなる群から選択される、本発明1045の方法。
[本発明1048]
前記腫瘍を、ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤を含むＥＧＦＲ阻害剤と接触させる、本発明1037の方法。
[本発明1049]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤がゲフィチニブである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤が、アファチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、エルロチニブＨＣＬ、ペリチニブ、ＰＫＩ−166、ＰＤ158780、およびチルホスチンＡＧ  1478からなる群から選択される、本発明1048の方法。
[本発明1051]
前記腫瘍が肺癌腫瘍である、本発明1037〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記ＮＳＣＬＣが腺癌である、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮癌である、本発明1051の方法。
[本発明1055]
前記ＮＳＣＬＣが大細胞癌である、本発明1051の方法。
[本発明1056]
前記腫瘍が、結腸直腸癌、頭頸部癌、乳癌、および膵癌からなる群から選択される癌である、本発明1037〜1050のいずれかの方法。
[本発明1057]
対象の腫瘍を治療する方法であって、
Ｔ790Ｍ  ＥＧＦＲ変異、Ｇ12Ｓ、Ｇ12Ｃ、もしくはＧ12ＶのＫＲＡＳ変異、およびＱ61Ｒ  ＫＲＡＳ変異のうちの1つまたは複数を含む腫瘍を有する対象を選択する工程と、
前記対象に（ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤および（ｉｉ）ＥｒｂＢ3阻害剤を投与する工程と
を含む方法。
[本発明1058]
前記対象に投与されるＥｒｂＢ3阻害剤が、抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号1および配列番号2にそれぞれ記載されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号3〜5にそれぞれ示されるＶＨ  ＣＤＲ1配列、ＶＨ  ＣＤＲ2配列およびＶＨ  ＣＤＲ3配列、ならびに配列番号6〜8にそれぞれ示されるＶＬ  ＣＤＲ1配列、ＶＬ  ＣＤＲ2配列およびＶＬ  ＣＤＲ3配列を含む抗体を含む、本発明1058の方法。
[本発明1061]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号9および配列番号10にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1058の方法。
[本発明1062]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号17および配列番号18にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1058の方法。
[本発明1063]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号25および配列番号26にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1058の方法。
[本発明1064]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号33および配列番号34にそれぞれ示されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1058の方法。
[本発明1065]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、ｍＡｂ  1Ｂ4Ｃ3、ｍＡｂ  2Ｄ1Ｄ12、ＡＭＧ−888、ＡＶ−203、ｍＡｂ  205．10．1、ｍＡｂ  205．10．2、ｍＡｂ  205．10．3、およびヒト化ｍＡｂ  8Ｂ8からなる群から選択される、本発明1058の方法。
[本発明1066]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、前記腫瘍の細胞におけるＰＩ3Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達を阻害する、本発明1057の方法。
[本発明1067]
前記対象に投与されるＥＧＦＲ阻害剤が抗ＥＧＦＲ抗体である、本発明1057の方法。
[本発明1068]
前記抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブを含む、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、ＭＭ−151、Ｓｙｍ004、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブおよびｍＡｂ  806からなる群から選択される、本発明1067の方法。
[本発明1070]
前記対象に投与されるＥＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤である、本発明1057の方法。
[本発明1071]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤がゲフィチニブである、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤が、アファチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、エルロチニブＨＣＬ、ペリチニブ、ＰＫＩ−166、ＰＤ158780、およびＡＧ  1478からなる群から選択される、本発明1070の方法。
[本発明1073]
前記腫瘍が肺癌である、本発明1057〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記ＮＳＣＬＣが腺癌である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮癌である、本発明1074の方法。
[本発明1077]
前記ＮＳＣＬＣが大細胞癌である、本発明1074の方法。
[本発明1078]
前記対象が、結腸直腸癌、頭頸部癌、乳癌、および膵癌からなる群から選択される癌を有する、本発明1057〜1072のいずれかの方法。
[本発明1079]
ＥｒｂＢ経路阻害剤に対する腫瘍の耐性を克服するための医薬組成物であって、ＥｒｂＢ3阻害剤、ＥｒｂＢ経路阻害剤および少なくとも1種類の医薬担体を含む医薬組成物。
[本発明1080]
ＥｒｂＢ3阻害剤およびＥｒｂＢ経路阻害剤が、単一組成物中に少なくとも1種類の医薬担体と共に製剤化される、本発明1079の医薬組成物。
[本発明1081]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、医薬担体と共に製剤化されて第1の組成物を形成し、前記ＥｒｂＢ経路阻害剤が、医薬担体と共に製剤化されて第2の組成物を形成し、かつ第1の組成物および第2の組成物が、任意で一緒に包装される、本発明1079の医薬組成物。
[本発明1082]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1083]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1082の医薬組成物。
[本発明1084]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号1および配列番号2にそれぞれ記載されるＶＨ配列およびＶＬ配列を含む、本発明1083の医薬組成物。
[本発明1085]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1086]
前記二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体が、配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1085の医薬組成物。
[本発明1087]
前記二重特異性抗ＥｒｂＢ3，抗ＥｒｂＢ2抗体が、ＨＥＲ2媒介シグナル伝達に重大な作用を示さない、本発明1085の医薬組成物。
[本発明1088]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、ＰＩ3Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達を阻害する、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1089]
前記組成物に含まれるＥｒｂＢ経路阻害剤が抗ＥＧＦＲ抗体である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1090]
前記抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブを含む、本発明1089の医薬組成物。
[本発明1091]
前記組成物に含まれるＥｒｂＢ経路阻害剤が、ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1092]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤がゲフィチニブである、本発明1091の医薬組成物。
[本発明1093]
前記組成物に含まれるＥｒｂＢ経路阻害剤が抗ＨＥＲ2抗体である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1094]
前記抗ＨＥＲ2抗体がトラスツズマブを含む、本発明1093の医薬組成物。
[本発明1095]
前記腫瘍が肺癌である、本発明1079〜1081のいずれかの医薬組成物。
[本発明1096]
前記肺癌が、腺癌、扁平上皮癌および大細胞癌から選択される非小細胞肺癌である、本発明1095の医薬組成物。
[本発明1097]
前記腫瘍が、Ｔ790Ｍ  ＥＧＦＲ変異、Ｇ12Ｓ、Ｇ12Ｃ、もしくはＧ12ＶのＫＲＡＳ変異、およびＱ61Ｒ  ＫＲＡＳ変異のうちの1つまたは複数を含む腫瘍細胞を含む、本発明1095の医薬組成物。
[本発明1098]
前記腫瘍が、腺癌、扁平上皮癌および大細胞癌から選択される非小細胞肺癌であり、かつ前記腫瘍が、Ｔ790Ｍ  ＥＧＦＲ変異、Ｇ12Ｓ、Ｇ12Ｃ、もしくはＧ12ＶのＫＲＡＳ変異、およびＱ61Ｒ  ＫＲＡＳ変異のうちの1つまたは複数を含む腫瘍細胞をさらに含む、本発明1095の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2014509593000001.app