【手続補正書】
【提出日】平成26年7月1日(2014.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１−２】
2013536168.tif 000001
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキルであり；
Ｒ３は、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、およびチエノ−２−イルメチルから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−フェニル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ここで各Ｒ１１は独立して水素およびメチルから選択され；各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、ここで、
Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ３がチエノ−２−イルメチルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｂｅｎｉｚｉｍｉｄａｚｏｌ）−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、または３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−メチルフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−メチルフェニルまたは３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４は１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外である、
上記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３が３−フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択され；
Ｒ４が、１−（メチルメトキシカルボニルアミノ）エチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル、インドリン−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−５−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１−メトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−メトキシカルボニルピロリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、２−イミノ−４−フルオロピリジン−１−イルメチル、２−メトキシフェニルアミノメチル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−シアノフェニルアミノメチル、３−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、３−メトキシフェニルアミノメチル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノメチル、４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル、４−シアノフェニルアミノメチル、４−フルオロフェニルアミノメチル、４−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシカルボニルモルフォリン−３−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシフェニルアミノメチル、４−メチルカルボニルオキシフェニルメチル、５−フルオロピリジン−２−アミノメチル、５−フルオロピリジン−２−オキシメチル、６−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン−４−イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン−２−オキシメチル、ピリジン−２−イルアミノメチル、ピリジン−２−イルオキシメチル、ピリジン−３−オキシメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、およびチエノ−２−イルメチルから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
表２の化合物番号１０４、１２６、１３５、１４０、１５０、１５５、１６０、１６１、１６５、１７３、１８５、１８６、１９７、１９８、２０１、２０２、２０３、２１０、２１２、２１３、２１７、２１８、２２７、２２８、２３７、２４０、２４７、２５３、２６０、２６５、２７１、２７２、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９７、３０１、３０６、３０７、３１１、３１３、３１４、３１６、３２０、３２１、３２２、３３１、３３４、３４１、３４４、３４８、３５１、３５６、３５９、３６１、３６６、３７８、３８１、および３８５のうちのいずれか１つから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３２Ｘ  ＩＤＨ１変異を有することを特徴とするがんを治療するための組成物であって、式Ａ：
【化２−２】
2013536168.tif 000002
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含み、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）；および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立して水素またはメチルであり、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、組成物。
【請求項６】
前記化合物が式Ｉ：
【化３−２】
2013536168.tif 000003
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２はＣ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−ＮＨ−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；あるいは、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が式Ｉ−ｃ：
【化４−２】
2013536168.tif 000004
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびｔ−ブチルから選択され、ここで前記フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ビフェニル、チエノ−２−イル、およびフラニルから選択され、ここでＲ２は置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでＲ３のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も、置換されていてもよい、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、ｔ−ブチル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２がフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、チエノ−２−イル、４−フルオロフェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−メチルチエノ−２−イル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−６−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−ブロモフェニル（ｂｒｏｍｏｐｏｈｅｎｙｌ）、２−エチルフェニル、２−ニトロフェニル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、２，５−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル（ｈｙｄｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される、請求項７または８記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、チエノ−２−イルメチル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル、ピリジン−３−イル、４−フルオロフェニル、チアゾール−２−イルメチル、シクロヘキシル、２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−（ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｎｉｄｉｎ）−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３−アミノフェニル、３−エチルカルボニルアミノフェニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｌｙｐｈｅｎｙｌ）、３−メトキシフェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシカルボニルアミノフェニル、３−セチルフェニル、３−（モルフォリン−４−イル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、および３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩が、薬剤的に許容できる担体と一緒に医薬組成物へと製剤化されている請求項５〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
対象からの試料がＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異対立遺伝子の有無をｉｎ  ｖｉｔｒｏで診断されることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
対象からの試料が２ＨＧレベルの上昇の有無をｉｎ  ｖｉｔｒｏで診断されることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
がん治療の有効性の診断のために、治療中に対象からの試料における２ＨＧレベルがｉｎ  ｖｉｔｒｏでモニタリングされることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
がん治療の有効性の診断のために、治療終了後の対象からの試料における２ＨＧレベルがｉｎ  ｖｉｔｒｏでモニタリングされることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
式Ｉの化合物は、変異型ＩＤＨ１、特にαヒドロキシル新活性を有する変異型ＩＤＨ１を阻害する。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩ：
【化１−２】
2013536168.tif 000005
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキルであり；
Ｒ３は、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、およびチエノ−２−イルメチルから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−フェニル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ここで各Ｒ１１は独立して水素およびメチルから選択され；各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、ここで、
Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ３がチエノ−２−イルメチルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｂｅｎｉｚｉｍｉｄａｚｏｌ）−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、または３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−メチルフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−メチルフェニルまたは３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４は１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外である、
上記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目２）
Ｒ３が３−フルオロフェニルである、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択され；
Ｒ４が、１−（メチルメトキシカルボニルアミノ）エチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル、インドリン−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−５−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１−メトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−メトキシカルボニルピロリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、２−イミノ−４−フルオロピリジン−１−イルメチル、２−メトキシフェニルアミノメチル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−シアノフェニルアミノメチル、３−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、３−メトキシフェニルアミノメチル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノメチル、４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル、４−シアノフェニルアミノメチル、４−フルオロフェニルアミノメチル、４−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシカルボニルモルフォリン−３−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシフェニルアミノメチル、４−メチルカルボニルオキシフェニルメチル、５−フルオロピリジン−２−アミノメチル、５−フルオロピリジン−２−オキシメチル、６−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン−４−イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン−２−オキシメチル、ピリジン−２−イルアミノメチル、ピリジン−２−イルオキシメチル、ピリジン−３−オキシメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、およびチエノ−２−イルメチルから選択される、項目１または２記載の化合物。
（項目４）
表２の化合物番号１０４、１２６、１３５、１４０、１５０、１５５、１６０、１６１、１６５、１７３、１８５、１８６、１９７、１９８、２０１、２０２、２０３、２１０、２１２、２１３、２１７、２１８、２２７、２２８、２３７、２４０、２４７、２５３、２６０、２６５、２７１、２７２、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９７、３０１、３０６、３０７、３１１、３１３、３１４、３１６、３２０、３２１、３２２、３３１、３３４、３４１、３４４、３４８、３５１、３５６、３５９、３６１、３６６、３７８、３８１、および３８５のうちのいずれか１つから選択される、項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１３２Ｘ  ＩＤＨ１変異を有することを特徴とするがんの治療方法であって、対象に治療有効量の式Ａ：
【化２−２】
2013536168.tif 000006
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含み、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）；および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立して水素またはメチルであり、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、上記方法。
（項目６）
前記化合物が式Ｉ：
【化３−２】
2013536168.tif 000007
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２はＣ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−ＮＨ−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；あるいは、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、項目５記載の方法。
（項目７）
前記化合物が式Ｉ−ｃ：
【化４−２】
2013536168.tif 000008
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびｔ−ブチルから選択され、ここで前記フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ビフェニル、チエノ−２−イル、およびフラニルから選択され、ここでＲ２は置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでＲ３のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も、置換されていてもよい、項目５記載の方法。
（項目８）
Ｒ１がシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、ｔ−ブチル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される、項目７記載の方法。
（項目９）
Ｒ２がフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、チエノ−２−イル、４−フルオロフェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−メチルチエノ−２−イル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−６−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−ブロモフェニル（ｂｒｏｍｏｐｏｈｅｎｙｌ）、２−エチルフェニル、２−ニトロフェニル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、２，５−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル（ｈｙｄｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される、項目７または８記載の方法。
（項目１０）
Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、チエノ−２−イルメチル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル、ピリジン−３−イル、４−フルオロフェニル、チアゾール−２−イルメチル、シクロヘキシル、２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−（ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｎｉｄｉｎ）−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３−アミノフェニル、３−エチルカルボニルアミノフェニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｌｙｐｈｅｎｙｌ）、３−メトキシフェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシカルボニルアミノフェニル、３−セチルフェニル、３−（モルフォリン−４−イル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、および３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される、項目７〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記化合物が項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物である、項目５記載の方法。
（項目１２）
前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩が、薬剤的に許容できる担体と一緒に医薬組成物へと製剤化されている項目５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物の投与前に前記対象がＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異対立遺伝子の有無を診断される、項目５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物の投与前に前記対象が２ＨＧレベルの上昇の有無を診断される、項目５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
がん治療の有効性が、治療中に対象における２ＨＧレベルをモニタリングすることを含む、項目５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
がん治療の有効性が、治療終了後の対象における２ＨＧレベルをモニタリングすることを含む、項目５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。