【手続補正書】
【提出日】平成26年10月17日(2014.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項２】
実質的に純粋な結晶性形態である、請求項１記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項３】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトル;
約320℃〜約335℃で最大値を有する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム;
溶媒和されていない材料を示す熱重量分析サーモグラム;
0〜95％相対湿度で顕著な重量変化を示さない動的水蒸気吸着等温線プロット;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、請求項１又は２記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項４】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトル;
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターン;並びに
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度のピークを含むX線粉末回折パターン
のうちの少なくとも1つを示す結晶性形態である、請求項１又は２記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項５】
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項１又は２記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項６】
7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6、及び24.0の2θ角度±0.2 2θ角度で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項１又は２記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項７】
143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、及び100.3ppm±0.2ppmのピークを有する固体13C NMRスペクトルを示す結晶性形態である、請求項１又は２記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項８】
前記結晶性形態が、少なくとも約99.5％の純度を有する、請求項１〜７のいずれか一項記載の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項９】
前記結晶性形態が、非晶質形態の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン又はその塩もしくは溶媒和物を実質的に含まない、請求項１〜８のいずれか一項記載のトシレート塩。
【請求項１０】
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩の結晶性形態を調製する方法であって、
工程(1):テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、アセトニトリル、及びジクロロメタンから独立に選択される1以上の工程1の溶媒の存在下、高温で、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをp-トルエンスルホン酸と接触させること;
工程(2):該結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件下で静置させておくこと;並びに
工程(3):該結晶性形態を単離すること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記高温が約30℃〜約70℃である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記1以上の工程1の溶媒が、メタノール及びアセトニトリルから独立に選択される、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
前記1以上の工程1の溶媒が、ジクロロメタン及びアセトニトリルから独立に選択される、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１４】
前記1以上の工程1の溶媒が、アセトン及びテトラヒドロフランから独立に選択される、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１５】
前記工程1の溶媒がアセトンである、請求項１０、１１、又は１４記載の方法。
【請求項１６】
前記工程1の溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１０、１１、又は１４記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が、冷却することを含む、請求項１０〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶性形態を沈殿させるのに十分な条件が、25℃以下に冷却することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程(a): 下記化合物
【化１】
2013540158.tif 000001
を、4-フルオロベンズアルデヒドと、1以上の工程(a)の溶媒及び塩化チタン(III)を含む混合物中で接触させて、第一の中間体を生成させること;
工程(b):キラル分離によって、該第一の中間体のエナンチオマーを単離すること;並びに
工程(c):該第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、1以上の工程(c)の溶媒中で、ヒドラジン一水和物と接触させて、(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生成させること
をさらに含む、請求項１０〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の中間体の単離されたエナンチオマーを、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される1以上の工程(c)の溶媒中で、ヒドラジン一水和物と接触させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記1以上の工程(a)の溶媒が、テトラヒドロフラン及びメタノールから独立に選択される、請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
工程(x): 下記化合物
【化２】
2013540158.tif 000002
を、ヒドラジン一水和物と、1以上の工程xの溶媒中で接触させて、5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを生じさせること;及び
工程(y):(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをキラル分離によって単離すること
をさらに含む、請求項１０〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記1以上の工程(x)の溶媒が、メタノール、エタノール、及びアセトニトリルから独立に選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１０〜２３のいずれか一項記載の方法によって調製される(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩。
【請求項２５】
約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9、及び3.7のd-値(Å)で表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示す結晶性形態である、請求項２４記載のトシレート塩。
【請求項２６】
示差走査熱量測定において、室温〜約350℃で単一の吸熱ピークを示し、ここで、該単一の吸熱ピークの最大値が約320℃〜約335℃で生じる、請求項２４又は２５記載のトシレート塩。
【請求項２７】
熱重量分析により、約280℃の温度又はそれより低い温度で2％未満の熱重量損失を示す、請求項２４〜２６のいずれか一項記載のトシレート塩。
【請求項２８】
RH 0％〜RH 95％、約25℃での動的水蒸気吸着において約1％未満のヒステリシス値を示す、請求項２４〜２７のいずれか一項記載のトシレート塩。
【請求項２９】
請求項１〜８及び２４〜２８のいずれか一項記載のトシレート塩を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
対象への経口投与用に製剤化されている、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療有効量の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を含む、癌又はその症状を治療するための医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌、EBV+胃癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、又は子宮癌である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
1日当たり約0.3μg/kg体重〜約3.0μg/kg体重の(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が対象に投与される、請求項３１又は３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩が、請求項３〜９のいずれか一項記載の結晶性形態である、請求項３１〜３３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
治療有効量の結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩を含む、対象における疾患又は状態の治療のための医薬組成物。
【請求項３６】
前記疾患又は状態が癌である、請求項３５記載の医薬組成物。