【手続補正書】
【提出日】平成25年11月19日(2013.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2013512252.tif 000001
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩であって、非晶質の塩である、前記ヘミ酒石酸塩。
【請求項２】
以下の構造式：
【化２】
2013512252.tif 000002
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩であって、塩の少なくとも７０重量％が結晶質である、前記ヘミ酒石酸塩。
【請求項３】
以下の構造式：
【化３】
2013512252.tif 000003
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩であって、塩の少なくとも７０重量％が単一の結晶型である、前記ヘミ酒石酸塩。
【請求項４】
以下の構造式：
【化４】
2013512252.tif 000004
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩であって、塩の少なくとも９９重量％が結晶質である、前記ヘミ酒石酸塩。
【請求項５】
以下の構造式：
【化５】
2013512252.tif 000005
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩であって、塩の少なくとも９９重量％が単一の結晶型である、前記ヘミ酒石酸塩。
【請求項６】
前記ヘミ酒石酸塩が、Ｄ−ヘミ酒石酸塩、Ｌ−ヘミ酒石酸塩、ヘミメソ酒石酸、又はラセミのＤ，Ｌ−ヘミ酒石酸塩から選択される、請求項１−５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩。
【請求項７】
前記ヘミ酒石酸塩が、Ｌ−ヘミ酒石酸塩である、請求項１−５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩。
【請求項８】
前記塩の少なくとも７０重量％が単一のＡ型の結晶型である、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項９】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°、及び２１．７°の２θ角における少なくとも一つの主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１０】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°、及び２１．７°の２θ角における少なくとも二つの主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１１】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°、及び２１．７°の２θ角における少なくとも三つの主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１２】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°、及び２１．７°の２θ角における少なくとも四つの主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１３】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°、及び２１．７°の２θ角における主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１４】
前記単一の結晶型が、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１３．３°、１５．１°、１５．９°、１６．５°、１７．６°、１８．６°、１８．７°、１９．０°、２０．２°、２１．７°及び２３．５°の２θ角における主要Ｘ線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１５】
前記単一の結晶型が、図１のＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項３又は５に記載の塩。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化６】
2013512252.tif 000006
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
前記塩が請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
有効な量の請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩を含んでなるゴーシェ病の治療剤。
【請求項１９】
有効な量の請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩を含んでなるファブリ病の治療剤。
【請求項２０】
グリコシルセラミドシンターゼを阻害する又はスフィンゴ糖脂質濃度を低下するために使用される有効な量の請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩を含有する薬剤。
【請求項２１】
前記ヘミ酒石酸塩を、一日二回の２５ミリグラムから２００ミリグラム迄の投与量で投与するように製剤化された、請求項１８、１９又は２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
前記ヘミ酒石酸塩を、一日二回の５０ミリグラムの投与量で投与するように製剤化された、請求項１８、１９又は２０に記載の薬剤。
【請求項２３】
以下の構造式：
【化７】
2013512252.tif 000007
によって表される有効な量の第１の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のゴーシェ病を治療するために有効である第２の治療剤と組合せて含んでなる、ゴーシェ病の治療剤。
【請求項２４】
前記第２の治療剤が、イミグルセラーゼである、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２５】
前記第２の治療剤が、イソファゴミンである、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が、ミグルスタットである、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２７】
以下の構造式：
【化８】
2013512252.tif 000008
によって表される有効な量の第１の治療剤又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のファブリ病を治療するために有効である第２の治療剤と組合せて含んでなる、ファブリ病の治療剤。
【請求項２８】
前記第２の治療剤がミガラスタットである、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項２９】
前記第２の治療剤がアガルシダーゼβである、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項３０】
前記第１の治療剤が、請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩として投与される、請求項２３−２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３１】
前記第１の治療剤による治療が、第２の治療剤による少なくとも１０週間にわたる治療後に始められる、請求項２３−２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３２】
前記第１の治療剤による治療が、前記第２の治療剤による治療後に始められ、そして、前記第１の治療剤による治療が、患者の血小板数が１００，０００ｍｍ３に等しいか又はそれより大きく；ヘモグロビン濃度が１１ｇ／ｄｌ（女性）又は１２ｇ／ｄｌ（男性）に等しいか或いはそれより大きく；及び／又は、患者の脾臓の体積が正常値の１０倍より小さいか又はそれに等しく、且つ、肝臓の体積が正常値の１．５倍より小さいか又はそれに等しくなった後に開始される、請求項２３−２９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記第２の治療剤による治療が、前記第１の治療剤による治療の開始後に終了される、請求項３１又は３２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記第１の治療剤を、一日二回の２５ミリグラムから２００ミリグラム迄の投与量で投与するように製剤化された、請求項２３−３３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３５】
前記第１の治療剤を、一日二回の５０ミリグラムの投与量で投与するように製剤化された、請求項２３−３３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３６】
以下の構造式：
【化９】
2013512252.tif 000009
によって表される化合物のヘミ酒石酸塩；
少なくとも一つの水溶性充填剤；
少なくとも一つの水不溶性充填剤；
少なくとも一つの結合剤；及び
少なくとも一つの潤滑剤；
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３７】
前記ヘミ酒石酸塩が、請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記水溶性充填剤が、無水のラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、塩化ナトリウム、粉末糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール及びアルファ化デンプンからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記水不溶性充填剤が、微結晶セルロース、リン酸カルシウム及びデンプンからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記結合剤が、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ゼラチン、天然ゴム、デンプンペースト、スクロース、コーンシロップ、ポリエチレングリコール及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記潤滑剤が、水素化植物油、ステアリン酸カルシウム、及びベヘン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記水溶性充填剤が、無水のラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、塩化ナトリウム、粉末糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール及びアルファ化デンプンからなる群から選択され；前記水不溶性充填剤が、微結晶セルロース、リン酸カルシウム及びデンプンからなる群から選択され；前記結合剤が、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ゼラチン、天然ゴム、デンプンペースト、スクロース、コーンシロップ、ポリエチレングリコール及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択され；そして前記潤滑剤が、水素化植物油、ステアリン酸カルシウム、及びベヘン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、２６重量％から５０重量％の前記水溶性充填剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、８重量％から３２重量％の前記水不溶性充填剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、８重量％から２４重量％の前記水不溶性充填剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、１２重量％から２０重量％の前記水不溶性充填剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、１４重量％から１８重量％の前記水不溶性充填剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、２重量％から６重量％の前記結合剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、０．１重量％から２重量％の前記潤滑剤を、乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、３５重量％から４０重量％の前記ヘミ酒石酸塩、２６重量％から５０重量％の前記水溶性充填剤、８重量％から３２重量％の前記水不溶性充填剤；２重量％から６重量％の前記結合剤；及び０．１重量％から２重量％の前記潤滑剤を、全て乾燥固体基準で含んでなる、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記水溶性充填剤がラクトース一水和物であり；前記水不溶性充填剤が微結晶セルロースであり；前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；そして前記潤滑剤がベヘン酸グリセリルである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物が、３５重量％から４０重量％のヘミ酒石酸塩、２６重量％から５０重量％のラクトース一水和物、８重量％から３２重量％の微結晶セルロース；２重量％から６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び０．１重量％から２重量％のベヘン酸グリセリルを、全て乾燥固体基準で含んでなる、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
以下の式（Ｉ）：
【化１０】
2013512252.tif 000010
の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を含有する、ファブリ病の患者を治療するための薬剤であって、投与量の調節が以下の工程に従って行われることを特徴とする前記薬剤：
ａ）有効な量の前記化合物の投与後、患者が、低、中、又は高／迅速Ｐ４５０代謝群のいずれであるかを決定するために患者を試験し；
ｂ）前記患者が、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群である場合、
前記化合物の調節された有効な量を決定し；そして
ｃ）前記患者が、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群である場合、患者に調節された有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与し、そして前記患者が、低Ｐ４５０代謝群である場合、患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。
【請求項５４】
以下の式（Ｉ）：
【化１１】
2013512252.tif 000011
の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を含有する、ゴーシェ病の患者を治療するための薬剤であって、投与量の調節が以下の工程に従って行われることを特徴とする前記薬剤：
ａ）有効な量の前記化合物の投与後、を患者が、低、中、又は高／迅速Ｐ４５０代謝群のいずれであるかを決定するために患者を試験し；
ｂ）前記患者が、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群である場合、前記化合物の調節された有効な量を決定し；そして
ｃ）前記患者が、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群である場合、患者に調節された有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与し、そして前記患者が、低Ｐ４５０代謝群である場合、患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。
【請求項５５】
前記化合物が、請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩である、請求項５３又は５４に記載の薬剤。
【請求項５６】
試験が、少なくとも一週間の期間の前記患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルをモニターすることを含んでなる、請求項５３−５５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５７】
試験が、少なくとも１０週間の期間の前記患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルをモニターすることを含んでなる、請求項５３−５５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５８】
前記患者中の化合物のトラフレベルが、５ｎｇ／ｍｌより下である場合、前記患者は、中又は高／迅速Ｐ４５０酵素代謝群であり、そして前記化合物の調節された有効な量が、少なくとも５ｎｇ／ｍｇの患者中の化合物のトラフレベルをもたらすように選択される、請求項５３−５７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５９】
有効な量の前記化合物が投与された後、前記化合物の血漿トラフレベルが少なくとも５ｎｇ／ｍｌである場合、患者は低Ｐ４５０酵素代謝群である、請求項５３−５７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記試験が、治療が始まる前又は後に行われる、請求項５３又は５４に記載の薬剤。
【請求項６１】
前記Ｐ４５０酵素が、ＣＹＰ２Ｄ６酵素及び／又はＣＹＰ３Ａ４酵素である、請求項５３−６０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６２】
前記患者が、ＣＹＰ２Ｄ６酵素又はＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害剤を同時投与された結果として低Ｐ４５０代謝群である、請求項５３−６１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６３】
前記阻害剤が、パロキセチン、フルオキセチン、キニジン及びケトコナゾールからなる群から選択される、請求項６２に記載の薬剤。
【請求項６４】
前記試験が、Ｐ４５０酵素に対する遺伝子型判定による、請求項５３又は５４に記載の薬剤。
【請求項６５】
前記Ｐ４５０酵素がＣＹＰ２Ｄ６である、請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６６】
前記有効な量の化合物が、２５ミリグラムから２００ミリグラム迄の一日二回投与である、請求項５３−６５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６７】
前記有効な量の化合物が、５０ミリグラムの一日二回投与である、請求項６７−７９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６８】
以下の構造式：
【化１２】
2013512252.tif 000012
によって表される化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を含有する、ファブリ病の患者を治療するための薬剤であって、投与量の調節が以下の工程に従って行われることを特徴とする前記薬剤：
ａ）有効な量の前記化合物の投与後、患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルを評価し；
ｂ）前記患者に投与される化合物の量を、前記患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルが、少なくとも５ｎｇ／ｍｌであるように調節する。
【請求項６９】
以下の構造式：
【化１３】
2013512252.tif 000013
によって表される化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を含有する、ゴーシェ病の患者を治療するための薬剤であって、投与量の調節が以下の工程に従って行われることを特徴とする前記薬剤：
ａ）有効な量の前記化合物の投与後、患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルを評価し；
ｂ）前記患者に投与される化合物の量を、前記患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルが、少なくとも５ｎｇ／ｍｌであるように調節する。
【請求項７０】
前記患者が低、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群のいずれであるかを評価するために、前記患者が前記化合物による治療を始める前に試験され、そして、有効な量が、前記患者が低、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群のいずれであるかに基づいて決定される、請求項６８又は６９に記載の薬剤。
【請求項７１】
前記化合物が、請求項１−１５のいずれか１項に記載のヘミ酒石酸塩である、請求項６８−７０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７２】
工程ａ）において、前記患者中の前記化合物のＣｍａｘも更に評価され、そして、工程ｂ）において、患者に投与される化合物の量が、前記患者中の前記化合物のトラフ血漿レベルが、少なくとも５ｎｇ／ｍｌであり、そして前記患者中の前記化合物のＣｍａｘが、１００ｎｇ／ｍｌより下であるように調節される、請求項６８又は６９に記載の薬剤。
【請求項７３】
前記Ｐ４５０酵素が、ＣＹＰ２Ｄ６酵素及び／又はＣＹＰ３Ａ４酵素である、請求項６８−７２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７４】
前記患者が、Ｐ４５０酵素阻害剤の同時投与の結果として低Ｐ４５０酵素代謝群である、請求項６８−７２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７５】
前記阻害剤が、パロキセチン、フルオキセチン、キニジン及びケトコナゾールからなる群から選択される、請求項７４に記載の薬剤。
【請求項７６】
前記患者中のＰ４５０酵素の発現を評価して、前記患者が、低、中又は高／迅速Ｐ４５０代謝群のいずれであるかを決定する、請求項６８−７２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７７】
前記ｐ４５０酵素がＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４である、請求項７６に記載の薬剤。
【請求項７８】
前記有効な量の化合物が、２５ミリグラムから２００ミリグラム迄の一日二回投与である、請求項６８−７６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７９】
前記有効な量の化合物が、５０ミリグラムの一日二回投与である、請求項６８−７６のいずれか１項に記載の薬剤。