【手続補正書】
【提出日】平成25年12月2日(2013.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重特異性抗体を合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、第二の単一特異性及び遊離のスルフヒドリル基を有する第二の親抗体から得られた第二の抗体断片と反応させて、多重特異性抗体を生成し、ここで第一の単一特異性が第二の単一特異性とは異なる方法。
【請求項２】
多重特異性抗体のパネルを合成する方法であって、第一の単一特異性及び遊離スルフヒドリル基を有する第一の親抗体から得られた第一の抗体断片を、チオ-反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を、各々が遊離スルフヒドリル基を有する、第一の親抗体由来の異なる単一特異性の一又は複数の親抗体から得られた二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々と対で反応させ、多重特異性抗体のパネルを生成する方法。
【請求項３】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、又は第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第二の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、又は第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第二の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、又は第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第二の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂである、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項５】
第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ２から得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ１から得られ、又は第一の抗体断片が抗Ｈｅｒ１から得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗Ｈｅｒ２から得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃεＲＩαから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、又は第一の抗体断片が抗ＦｃγＲＩＩｂから得られ、二又はそれ以上の付加的抗体断片の各々が抗ＦｃεＲＩαから得られる、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を有する第二の抗体断片と反応させ、抗体アナログを生成し、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項７】
抗体アナログを合成する方法であって、遊離のスルフヒドリル基を有する第一の抗体断片をチオ反応性架橋剤と反応させて、抗体断片−架橋剤部分を生成し、抗体断片−架橋剤部分を遊離のスルフヒドリル基を各々が有する二又はそれ以上の抗体断片の各々と対で反応させて、抗体アナログのパネルを生成し、抗体断片の各々が単一の親抗体から得られる方法。
【請求項８】
親抗体が抗Ｈｅｒ１、抗Ｈｅｒ２、抗ＦｃεＲＩα及び抗ＦｃγＲＩＩｂから選択される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
抗Ｈｅｒ２がトラスツズマブ及びペルツズマブから選択される、請求項３、４、５及び８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、及び第一の抗体断片が配列番号１、２、３、６及び７から選択される軽鎖配列、及び配列番号４、５及び８から選択される重鎖配列を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
親抗体が抗Ｈｅｒ２であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１、２、３、６及び７から選択され、重鎖配列が配列番号４、５及び８から選択される、請求項６又は８に記載の方法。
【請求項１２】
抗Ｈｅｒ１がＤ１-５及びＣ３-１０１から選択される、請求項３、４、５及び８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第一の親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、及び第一の抗体断片が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択される軽鎖配列、及び配列番号１７及び２０から選択される重鎖配列を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
親抗体が抗Ｈｅｒ１であり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１８、１９、２１、及び２２から選択され、重鎖配列が配列番号１７及び２０から選択される、請求項６又は８に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＦｃγＲＩＩｂが５Ａ６である、請求項３、４、５、及び８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第一の親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、及び第一の抗体断片が配列番号１１及び１２から選択される軽鎖配列、及び配列番号９及び１０から選択される重鎖配列を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
親抗体が抗ＦｃγＲＩＩｂであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１１及び１２から選択され、重鎖配列が配列番号９及び１０から選択される、請求項６又は８に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＦｃεＲＩαが２２Ｅ７である、請求項３、４、５、及び８に記載の方法。
【請求項１９】
第一の親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、及び第一の抗体断片が配列番号１５及び１６から選択される軽鎖配列、及び配列番号１３及び１４から選択される重鎖配列を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
親抗体が抗ＦｃεＲＩαであり、第一の抗体断片及び第二の抗体断片が同じ軽鎖配列及び同じ重鎖配列を含み、軽鎖配列が配列番号１５及び１６から選択され、重鎖配列が配列番号１３及び１４から選択される、請求項６又は８に記載の方法。
【請求項２１】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドハロゲン化物、ビス-アルキルハロゲン化物、ピリジルジスルフィド、ビス-水銀塩、５-チオ-２-ニトロ安息香酸媒介架橋剤、及びビス-チオスルホン酸塩から選択される、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
チオ反応性架橋剤がビスマレイミドである、請求項１から２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
第一の抗体断片、第二の抗体断片及び／又は二以上の付加的抗体断片の各々がシステイン改変抗体から得られる、請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
システイン改変抗体が軽鎖の位置１１０又は位置２０５に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
システイン改変抗体が重鎖の位置１１８又は位置１２１に置換を含み、残基の番号付けはＥＵ番号付けシステムに従い、該置換がシステインである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
第一の抗体断片、第二の抗体断片及び／又は二以上の付加的抗体断片の各々が天然型抗体から得られ、天然型抗体がペプシンで消化されてＦ(ａｂ')２断片を生成し、Ｆ(ａｂ')２断片が精製され、還元剤で処置された後、Ｆａｂの重鎖及び軽鎖の間にジスルフィドが再形成され、ヒンジ領域のシステイン残基は非酸化のままである条件下で酸化剤により処理される、請求項１から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
架橋剤が保護されたＳＨ基を含む修飾された架橋剤である、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
修飾された架橋剤がビスマレイミドアセチルアセテート（ＢＭａｔａ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
修飾された架橋剤を含む抗体が官能基を含む薬剤と更に反応する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
薬剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）、蛍光タグ、放射性イメージング剤、細胞傷害性薬剤、及びｓｉＲＮＡから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
薬剤がＰＥＧであり、該ＰＥＧが２０００ｍｗ（２Ｋ）ＰＥＧ、１２，０００ｍｗ（１２Ｋ）ＰＥＧ、又は２０，０００ｍｗ（２０Ｋ）ＰＥＧから選択される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から５、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１８、１９及び２１から３１の何れか一項に記載の方法により合成される多重特異性抗体。
【請求項３３】
第一の親抗体がＴ細胞上の標的に特異的に結合し、第二の親抗体が腫瘍細胞上の標的に特異的に結合する、請求項３２に記載の多重特異性抗体。
【請求項３４】
第一の親抗体が抗ＣＤ３であり、第二の親抗体が抗ＢＬＲ１、抗ＢＲ３、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７２、抗ＣＤ７９Ａ、抗ＣＤ７９Ｂ、抗ＣＤ１８０、抗ＣＲ２、抗ＦＣＥＲ２、抗ＦｃＲＨ１、抗ＦｃＲＨ２、抗ＦｃＲＨ５、抗ＦＣＲＬ４、抗Ｈｅｒ２、抗ＨＬＡ-ＤＯＢ、及び抗ＮＡＧ１４から選択される、請求項３２又は３３に記載の多重特異性抗体。
【請求項３５】
治療を必要とする被験体に前記抗体の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法において使用のための、請求項３２から３４の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項３６】
請求項６から９、１１、１２、１４、１５、１７、１８、及び２０から３１の何れか一項に記載の方法により合成される抗体アナログ。
【請求項３７】
多重特異性抗体又は抗体アナログが親抗体と区別できない一以上の生物学的活性を示す、請求項３２に記載の多重特異性抗体又は請求項３６に記載の抗体アナログ。
【請求項３８】
多重特異性抗体又は抗体アナログが少なくとも一の親抗体と区別できる一以上の生物学的活性を示す、請求項３２に記載の多重特異性抗体又は請求項３６に記載の抗体アナログ。
【請求項３９】
ビスＦａｂ１１８７、ビスＦａｂ１１８９、ビスＦａｂ１１９０、ビスＦａｂ１１９１、ビスＦａｂ１１９２、ビスＦａｂ１１９３、ビスＦａｂ１２９９、ビスＦａｂ１３００、ビスＦａｂ１３０１、ビスＦａｂ１３０２、ビスＦａｂ１３０３、ビスＦａｂ１３０４、ビスＦａｂ１３０５、ビスＦａｂ１３０６、及びビスＦａｂ１３０７から選択される一以上の多重特異性抗体を含む組成物。
【請求項４０】
ビスＦａｂ１１８８、ビスＦａｂ１２０４、ビスＦａｂ１３２１、ビスＦａｂ１３２２、ビスＦａｂ１３２３、ビスＦａｂ１３２４、ビスＦａｂ１３２５、ビスＦａｂ１３２６、ビスＦａｂ１３２７、ビスＦａｂ１３２８、ビスＦａｂ１３２９、ビスＦａｂ１４００及びビスＦａｂ１４０１から選択される一以上の抗体アナログを含む組成物。