【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年1月12日(2012.1.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)薬学的活性剤をガス噴射剤または圧縮ガス中に懸濁させ、(ｂ)このサスペンションを高圧均質化により処理し、そして(ｃ)減圧して乾燥粉末を得ることを含む、薬学的活性剤の微粉化法。
【請求項２】
(ａ)薬学的活性剤をガス噴射剤中に懸濁させ、(ｂ)このサスペンションを高圧均質化により処理し、そして(ｃ)ガス噴射剤中の微粉化薬学的活性剤のサスペンションを得ることを含む、薬学的活性剤の微粉化法。
【請求項３】
該方法により微粉化された薬学的活性剤が、０.１から７.０マイクロメーターの平均粒子サイズを有する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
薬学的活性剤および圧縮ガスまたはガス噴射剤により形成されたサスペンションが、１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
薬学的活性剤が、ピメクロリムス(３３−エピクロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン)、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−[α]フェナントレン−１７−イルエステル、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、１−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸アミド、ｃｏｘ−２阻害剤、ピリミジラルアミノベンズアミド、カンプトテシン誘導体、タンパク質、ペプチド、ビタミン、ステロイド、気管支拡張剤の少なくとも１種から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
圧縮ガスが二酸化炭素、窒素、ジメチルエーテル、エタン、プロパン、ブタン、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の少なくとも１種から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
薬学的活性賦形剤が界面活性剤、担体および滑剤の少なくとも１種から選択され、界面活性剤がアセチル化モノグリセリド、ペルフルオロカルボン酸、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)ステロールエステル、ポリエチレンオキシドソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、プロピレングリコールおよびオレイン酸の少なくとも１種から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ガス噴射剤または圧縮ガス中の薬学的活性剤のサスペンションを、静的結合構造または動的バルブを使用した均質化により処理する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
薬学的活性剤および圧縮ガスまたはガス噴射剤のサスペンションを、第一の撹拌容器中で形成させ、そして微粉化工程後に第二の撹拌容器に貯蔵する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該微粉化薬学的活性剤を、吸入デバイス中で、インサイチュで製造する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
一つの局面において、本発明は、(ａ)薬学的活性剤を圧縮ガスまたは噴射剤中に懸濁させ、(ｂ)このサスペンションを高圧均質化により処理し、そして(ｃ)減圧して乾燥粉末を得ることを含む、例えば約７マイクロメーター未満の、例えば約０.１または０.５から約１、２、３、４、５、５.５、６、または６.５マイクロメーターの平均粒子サイズを有する、薬学的活性剤の制御された微粉化のための方法を提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
他の局面において、本発明は、(ａ)薬学的活性剤を噴射剤中に懸濁させ、(ｂ)このサスペンションを高圧均質化により処理し、そして(ｃ)噴射剤中の微粉化薬学的活性剤のサスペンションを得ることを含む、例えば７マイクロメーター未満の、例えば約０.１または０.５から約１、２、３、４、５、５.５、６、または６.５マイクロメーターの平均粒子サイズを有する、薬学的活性剤の制御された微粉化のための方法を提供する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本薬学的活性剤は、圧縮ガスまたは噴射剤中に懸濁してよく、そして所望により１個以上の薬学的に許容される賦形剤をサスペンション媒体の形成のために使用してよい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の目的のために、“サスペンション”は、連続した、例えば圧縮ガス相中に分散した微粉固体から成る、二相系を意味する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
本サスペンションは、粗製出発物質を撹拌加圧容器に充填することにより製造できる。該容器は、高圧での操作を可能にするために密閉封鎖でき、そして、圧縮ガスを封入してサスペンションを形成し得る。撹拌容器中の作業圧は、圧縮ガスに依存し得る。本発明による、室温での典型的な作業圧は、１.５から２バールから約３００バール、例えばある種のヒドロフルオロアルカンについて約１０から約３０バール、例えば二酸化炭素について約５５から約６０バール、および例えば窒素について約２００バールから約３００バールの範囲であり得る。作業圧は、作業温度が室温から著しく低い、例えば約０から５℃であるとき、ヒドロフルオロアルカンの場合には約２から約５バールである。提案された方法のための適当な作業温度は、約−３０℃から約５０℃の範囲であり得る。全過程を、密閉封鎖した、耐圧装置中で行い得る。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
高圧均質化は、ｏ／ｗ、ｗ／ｏ、ｓ／ｏ／ｗ、またはｗ／ｏ／ｗエマルジョン、固体脂質ナノ粒子、安定化サスペンションの製造、および水性サスペンション中に分散された固体の脱凝集のための確立された技術である。慣用の高圧均質化では、液体中の固体または液体のサスペンションを最初に形成させ、次いで、数千バールまでの高圧で、均質化ユニット中で処理する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
本発明に従って、圧縮ガスサスペンションの高圧均質化は、約１０から約２００マイクロメーターの平均粒子サイズの粗製出発物質から、例えば約７マイクロメーター未満の、例えば約１または２から約３、４、５、５.５、６、または６.５マイクロメーターの規定された製品粒子サイズの薬学的活性剤の微粉化粒子を製造するための有効な技術であり得る。ユニットの減圧後に乾燥粉末としてまたは圧縮ガスサスペンションとして回収し得る製品の該平均粒子サイズおよび該粒子サイズ分布は、提案された微粉化法の特徴的処理パラメーターの厳密な制御により、有効に制御し得る。均質化圧、サスペンション密度および固体濃度、作業温度、相互作用部構造の選択および装置を通過する回数(これは処理時間と非常に等価である)またはこれらの主要操作パラメーターの組合せを、製品品質の厳重な制御に使用できる。本発明の方法は、７マイクロメーター未満、例えば約１または２から約３、４、５、５.５、６または６.５マイクロメーターのサイズ範囲内の狭い粒子サイズ分布を産生するために使用できる。約１から約５マイクロメーターのサイズ範囲は、特に、例えば乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)または定量吸入器(ＭＤＩ)または加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)中の治療的吸入製剤の適用に適し得る。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
さらなる局面において、本発明は、１個または２個の撹拌加圧容器、高圧ホモゲナイザー、および１個の撹拌加圧容器または複数の撹拌加圧容器と高圧均質化ユニットｆを相互連結させる、流体導管を含む、薬学的活性剤の微粉化用装置を提供する。出発物質のサスペンションの製造に使用するための撹拌加圧容器は、圧縮ガスの十分量を供給するためのラインに接続でき、それ自体、１個または複数個のディップ・チューブまたはガスシリンダーに、または加圧ガスを含むサージタンクに接続できる。圧縮ガスをポンプを通して設定点に到達するまで圧入することにより、所望の作業圧を設定し、制御できる。該高圧均質化ユニットは、強化ポンプ、および１個または複数個の相互作用チャンバー(ここで、粒子サイズ低下または微粉化が、粒子−粒子および粒子−壁衝突、剪断力および流体キャビテーションによって起こる)を含み得る。強化ポンプ、撹拌加圧容器と高圧均質化ユニット中の強化ポンプをつなぐライン、強化ポンプは、冷却し、圧縮ガス泡沫が強化ポンプの入口部分に蓄積することを避け得る。高圧均質化ユニットは、さらに強化ポンプを含み得る。均質化は、例えば静的結合構造の高圧ギャップまたはバルブを通して、１５００バール未満、例えば２００、５００、７５０、１０００または１５００バールの規定圧低下に調節することにより達成し得る。動的高圧均質化バルブを使用できる。このバルブは、上昇した固体濃度での詰まりのような静的相互作用構造の主要な欠点のいくつかを解決する。遮断の場合、該バルブを開け、所望の圧低下を、手動でまたは自動で、適当な圧制御デバイスを使用して再調節し得る。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
本発明の一つの態様において、本方法は、１個の撹拌加圧容器および高圧均質化ユニットから成る装置で行い得る。ホモゲナイザーの出口を、サスペンションを含む撹拌加圧容器に接続できる。処理サスペンションを、未処理サスペンションを含む容器に再送入する。合計処理時間を、粒状製品または圧縮ガスサスペンション中の粒子の平均粒子サイズを制御するために利用できる。高圧ホモゲナイザーの操作を、圧縮ガス中の活性剤のサスペンションが加圧容器中で形成された後に開始し得る。本ホモゲナイザーを下記の通り操作し得る：入口および出口を有するホモゲナイザーは、製品流に一定速度で所望の圧を供給するために設計された高圧ポンプに依存する。該ポンプは、相互作用チャンバー内の規定された固定された結合構造マイクロチャネルを通して、一定圧で製品を送達する。粒子サイズの低下および、撹拌加圧容器で先に形成されたサスペンションの均質化が相互作用チャンバー中で起こる。噴射相互作用チャンバーブロックは３種の異なる力：剪断、衝突およびキャビテーションの利用を可能にする。本高圧均質化は、薬学的活性剤のより均質な粒子サイズ低下、例えば微粉化および脱凝集を提供する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
本発明の他の態様において、図１を参照して、本装置は、撹拌手段(１６)を備える２個の撹拌圧(１０)容器、および高圧均質化(１２)ユニットから成り得る。ホモゲナイザー(１２)の入口および出口は、高圧チューブ(１５)で両撹拌加圧容器(１０)に接続でき、そして全接続は、高圧３方向バルブ(１１)または高圧バルブ(１７)の手動または自動での操作により、個々に遮断できる。出発物質のサスペンションを２個の撹拌加圧容器の一方に形成させ、次いで均質化を開始し得る。ホモゲナイザーの出口を、最初は空である第二の加圧容器に接続できる。第一の撹拌加圧容器が空であり、第二の撹拌加圧容器が均質サスペンションで満たされているとき、バルブを、均質化サスペンションを含む撹拌加圧容器の中身が、ホモゲナイザーを通り、２回均質化サスペンションを最初の撹拌加圧容器中に回収するように操作できる。本発明のこの態様の利点は、装置を通過する回数を介した滞留時間の制御による、平均粒子サイズのより効率的な制御である。この態様における平均粒子サイズは、ホモゲナイザーを通過する総回数により制御され、そして約７マイクロメーター未満、例えば約０.１または０.５から約１、２、３、４.５、５.５、６または６.５マイクロメーターまでの平均粒子サイズを達成するための、典型的な実際的通過回数は約３回から２５回範囲である。ホモゲナイザーを通過する総回数を達成したとき、サスペンションを貯蔵タンク(１４)に貯蔵できる。本発明のこの態様において、静的相互作用構造および動的高圧解除バルブの両方を均質化のために使用できる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
本発明のさらなる局面において、本方法は、サスペンションを形成するために、ヒト使用に適する噴射剤中に微細に分散した、約７マイクロメーター未満の、例えば約０.１または０.５マイクロメーターから約１、２、３、４、５、５.５、６または６.５マイクロメーターの平均粒子サイズを有する薬学的活性剤の粒子を提供する。約０.５から約５マイクロメーターのサイズの粒子を含む本サスペンションは、直接、適当な吸入デバイスに充填し、次いで、定量(ＭＤＩ)または加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)製剤で、何らさらなる後処理をすることなく使用できる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
本発明の一つの利点は、噴射剤または圧縮ガス中の薬学的活性剤のサスペンションを、一段階法で粉砕でき、さらなる任意の後処理段階の必要性を無くすことである。圧縮ガスまたは噴射剤の減圧により、薬学的活性剤の乾燥粉末が得られ、それは何らさらに後処理することなく、吸入製剤のために使用できる。本方法は適用が容易であり、穏やかで不活性な条件下で行う。高用量の溶媒、無定形含量の増大、汚染および摩耗のような技術的問題は、本発明の方法により避けられる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
実施例１、２および３で得たピメクロリムス粒子を、約０.１％Ｔｗｅｅｎ  ２０含有水に再分散させ、サスペンションを形成し、次いで典型的に６０秒超音波処理して、その後Sympatec Helosレーザー光回折粒子選別機を使用して、粒子サイズを測定する。粒子サイズ測定の結果を表１に説明する。処理時間は、実施例１に記載の通り、連続モードのランで６０分であり、体積による平均粒子サイズ(ｘ５０)は２.７マイクロメーターおよびｘ９０は１１.４マイクロメーターである。実施例２に記載のランにおいて、サンプルをバッチモードで処理し、１０回通過後の結果を報告する。この場合、ｘ５０は５.３(５.５)マイクロメーターおよびｘ９０は１９.２(２０.６)マイクロメーターである。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
実施例４および５で得たフェニトイン粒子を、約０.１％Ｔｗｅｅｎ  ２０含有水に再分散させ、サスペンションを形成し、次いで典型的に６０秒超音波処理して、その後Sympatec Helosレーザー光回折粒子選別機を使用して、粒子サイズを測定する。粒子サイズ測定の結果を表２に説明する。処理時間は、実施例４および５に記載の通り、連続モードのランで２４０分であり、そして、体積による平均粒子サイズ(ｘ５０)は各々１.４８および１.４６マイクロメーターであり、かつｘ９０は各々３.５７および３.０２マイクロメーターである。