【手続補正書】
【提出日】平成26年6月19日(2014.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ鎖とＢ鎖を有する、インスリンプロドラッグであって、
前記Ａ鎖は、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ1ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ2ＣＸ3（配列番号３）を有し、
前記Ｂ鎖は、配列Ｊ−Ｘ14−Ｘ4ＬＣＧＸ5Ｘ6ＬＶＥＡＬＸ7ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ8（配列番号１４）を有し、
ここで、
ＺおよびＪは独立に、Ｈであるか、あるいは、一般構造Ｕ−Ｖを有するジペプチドであり、
Ｘ14は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、およびＱからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
Ｘ1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり：
2013531660.tif 000001
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ10（ここでＲ10は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、および、ＯＣＨ3からなる群から選択される］、
Ｘ3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびセリンからなる群から選択され、
Ｘ4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ5は、アラニン、グリシン、およびセリンからなる群から選択され、
Ｘ6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、およびシステイン酸からなる群から選択され、
Ｘ7は、以下の一般構造のアミノ酸であり：
2013531660.tif 000002
［式中、Ｘ12は、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ11（ここでＲ11は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ3からなる群から選択される］、
Ｘ8は、ヒスチジン、アスパラギン、または以下の一般構造のアミノ酸であり：
2013531660.tif 000003
［式中、Ｘ13は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ12（ここでＲ12は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ3からなる群から選択される］
（ここで、上式中、
Ｕは、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ｄ−Ａｌａ、ｄ−Ｌｅｕ、ｄ−Ｍｅｔ、ｄ−Ａｓｎ、ｄ−Ｇｌｕ、ｄ−Ａｓｐ、ｄ−Ｇｌｎ、ｄ−Ｈｉｓ、ｄ−Ｌｙｓ、ｄ−Ａｒｇ、ｄ−Ｓｅｒ、ｄ−Ｃｙｓ、ｄ−Ｐｒｏ、ｄ−Ｐｈｅ、ｄ−Ｔｙｒ、ｄ−Ｔｒｐ、ｄ−Ｉｌｅ、ｄ−Ｖａｌ、およびｄ−Ｔｈｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｖは、Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、Ａｌａ（Ｎ−メチル）、Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｔｒｐ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｐｈｅ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、およびＧｌｙ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）からなる群から選択されるアミノ酸である）、
ただし、Ｘ、Ｘ12、Ｘ13、Ｊ、およびＺのうちの１つだけが、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドを有することを条件とする、プロドラッグ。
【請求項２】
前記一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドが、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、およびＡｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）、グリシン（Ｎ−エチル）、グリシン（Ｎ−プロピル）、グリシン（Ｎ−ブチル）、グリシン（Ｎ−ペンチル）、グリシン（Ｎ−ヘキシル）、グリシン（Ｎ−ヘプチル）、およびグリシン（Ｎ−オクチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
Ｖは、グリシン（Ｎ−ヘキシル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸のαアミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖の側鎖の脂肪族アミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
Ｘ1はスレオニンであり、
Ｘ3はアスパラギンであり、
前記Ｂ鎖は、配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号８）または配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号９）を有する、請求項１〜６のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
Ｕは、リジン、システイン、ｄ−リジン、およびｄ−システインからなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
前記プロドラッグに親水体が共有結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールは、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１１に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
前記プロドラッグにアシル基またはアルキル基が共有結合している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
前記アシル基またはアルキル基は、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１３に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端は、８〜１２個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介して前記Ａ鎖のアミノ末端に結合し、単鎖インスリン類縁体を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
前記ペプチドリンカーは、ＧＹＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号２３）、ＧＹＧＳＳＳＸ7Ｘ8（配列番号７１）、およびＧＡＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号７０）からなる群から選択され、ここでＸ7およびＸ8は独立に、オルニチン、アルギニン、またはリジンである、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
糖尿病の治療剤である、請求項１７に記載の薬学的組成物。