【手続補正書】
【提出日】平成23年4月5日(2011.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１種のリポ酸誘導体またはその塩；
（ｂ）少なくとも１種のイオン対形成剤；および
（ｃ）薬学的に許容される希釈剤；
を含む医薬製剤であって、
リポ酸誘導体とイオン対形成剤がイオン対を形成し、式Ｉが
【化１】
2010524963.tif 000001
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではない）；
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる、医薬製剤。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がアセチル基である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がベンゾイル基である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
アリールが、ベンジルまたはベンジル誘導体である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれベンジル基である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、治療に有効な量が存在する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、少なくとも１種のリポ酸誘導体を約０．００１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２与えることができるだけの量が存在する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１種のイオン対形成剤が第３アミンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも１種のイオン対形成剤が、トリエタノールアミン、ポリエチレンイミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、トロメタミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも１種のイオン対形成剤がトリエタノールアミンである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
少なくとも１種のイオン対形成剤がポリマー共役イオン対形成剤である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
少なくとも１種のイオン対形成剤がアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、または水酸化カルシウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
少なくとも１種のイオン対形成剤および少なくとも１種のリポ酸誘導体が、約１０００：１〜約１：１０００の範囲の比で存在する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
少なくとも１種のリポ酸誘導体が
【化２】
2010524963.tif 000002
であり；少なくとも１種のイオン対形成剤はトリエタノールアミンであり、そしてイオン対形成剤およびリポ酸誘導体が、約２０：１〜約１：２０の範囲のモル比を表す、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
イオン対が
【化３】
2010524963.tif 000003
である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
希釈剤が、生理食塩水、糖溶液、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
希釈剤がデキストロース溶液である請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
デキストロース溶液が、約２．５重量％〜約１０重量％の範囲の量のデキストロースを含有する請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
溶剤、界面活性剤、可溶化剤、保存料、緩衝剤、およびこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
イオン対が塩である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
ビス−ベンジルリポエート；および
トリエタノールアミン
を含む医薬製剤。
【請求項２２】
約５重量％のデキストロースを含有するデキストロース溶液をさらに含む請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
癌を治療するための医薬組成物であって、癌を処置するために有効な量の６，８−ビス（ベンジルチオ）オクタン酸またはそのイオン対、および６，８−ビス（ベンジルチオ）オクタン酸またはそのイオン対を可溶化するための薬学的に許容される水性希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
医学的障害を治療するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医療製剤。
【請求項２５】
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を治療するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
病気が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、白血病およびこれらの複合タイプからなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
病気が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、白血病およびこれらの複合タイプからなる群から選択される請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
病気が、肺、肝臓、子宮、頸、膀胱、腎臓、結腸、胸部、前立腺、卵巣または膵臓の癌である請求項２５または２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
（ａ）式Ｉの少なくとも１種のリポ酸誘導体；および
（ｂ）少なくとも１種のイオン対形成剤
からなるイオン対であって、式Ｉが
【化１】
2010524963.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではない）；
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる、イオン対。
【請求項３１】
少なくとも１種のイオン対形成剤が、トリエタノールアミン、ポリエチレンイミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、トロメタミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３０に記載のイオン対。
【請求項３２】
少なくとも１種のイオン対形成剤がポリマー共役イオン対形成剤である請求項３０に記載のイオン対。
【請求項３３】
少なくとも１種のイオン対形成剤および少なくとも１種のリポ酸誘導体が約１０００：１〜約１：１０００の範囲の比で存在する請求項３０に記載のイオン対。
【請求項３４】
イオン対が塩である請求項３０に記載のイオン対。
【請求項３５】
少なくとも１種のリポ酸誘導体がビス−ベンジルリポエートであり、少なくとも１種のイオン対形成剤がトリエタノールアミンである請求項３０に記載のイオン対。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
さらに他の態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１種のリポ酸誘導体と（ｂ）少なくとも１種のイオン対形成剤からなるイオン対、特に好ましくは、それぞれビス−ベンジルリポエートとトリエタノールアミンからなるイオン対に関する。
本発明は例えば以下を提供する：
（項目１）
（ａ）少なくとも１種のリポ酸誘導体またはその塩、および（ｂ）少なくとも１種のイオン対形成剤を含む医薬製剤であって、
リポ酸誘導体とイオン対形成剤がイオン対を形成する医薬製剤。
（項目２）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、式（Ｉ）：
【化１】
2010524963.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではない）；
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２がアセチル基である項目２に記載の医薬製剤。
（項目４）
Ｒ１およびＲ２がベンゾイル基である項目２に記載の医薬製剤。
（項目５）
アルケニルが、プロペニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、およびヘプテニルからなる群から選択される項目２に記載の医薬製剤。
（項目６）
アルキニルが、アセチレニル、プロピニル、およびオクチニルからなる群から選択される項目２に記載の医薬製剤。
（項目７）
アリールが、ベンジルまたはベンジル誘導体である項目２に記載の医薬製剤。
（項目８）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれベンジル基である項目１に記載の医薬製剤。
（項目９）
アルキルがシクロプロピルである項目２に記載の医薬製剤。
（項目１０）
アルケニルがシクロペンチルである項目２に記載の医薬製剤。
（項目１１）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010524963.tif 000006
（式中、Ｍは金属キレート、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］Ｚ−または他の金属錯体であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｚは０〜５、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる項目１に記載の医薬製剤。
（項目１２）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、治療に有効な量が存在する項目１に記載の医薬製剤。
（項目１３）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、少なくとも１種のリポ酸誘導体を約０．００１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２与えることができるだけの量が存在する項目１に記載の医薬製剤。
（項目１４）
少なくとも１種のイオン対形成剤が、トリエタノールアミン、ポリエチレンイミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、トロメタミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項目１に記載の医薬製剤。
（項目１５）
少なくとも１種のイオン対形成剤がトリエタノールアミンである項目１４に記載の医薬製剤。
（項目１６）
少なくとも１種のイオン対形成剤がポリマー共役イオン対形成剤である項目１に記載の医薬製剤。
（項目１７）
少なくとも１種のイオン対形成剤および少なくとも１種のリポ酸誘導体が、約１０００：１〜約１：１０００の範囲の比で存在する項目１に記載の医薬製剤。
（項目１８）
（ｃ）薬学的に許容される希釈剤をさらに含む項目１に記載の医薬製剤。
（項目１９）
希釈剤が、生理食塩水、糖溶液、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項目１８に記載の医薬製剤。
（項目２０）
希釈剤がデキストロース溶液である項目１９に記載の医薬製剤。
（項目２１）
デキストロース溶液が、約２．５重量％〜約１０重量％の範囲の量のデキストロースを含有する項目２０に記載の医薬製剤。
（項目２２）
溶剤、希釈剤、界面活性剤、可溶化剤、保存料、緩衝剤、およびこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む項目１に記載の医薬製剤。
（項目２３）
イオン対が塩である項目１に記載の医薬製剤。
（項目２４）
ビス−ベンジルリポエート；および
トリエタノールアミン
を含む医薬製剤。
（項目２５）
約５重量％のデキストロースを含有するデキストロース溶液をさらに含む項目２４に記載の医薬製剤。
（項目２６）
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を治療する方法であって、それを必要とする患者へ、項目１の医療製剤を投与することを含む方法。
（項目２７）
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を治療する方法であって、それを必要とする患者へ、項目２５の医療製剤を投与することを含む方法。
（項目２８）
病気が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、白血病およびこれらの複合タイプからなる群から選択される項目２６または項目２７に記載の方法。
（項目２９）
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を予防する方法であって、それを必要とする患者へ、項目１の医療製剤を投与することを含む方法。
（項目３０）
リポ酸誘導体に対し感受性を有する異常細胞により特徴付けられる病気を予防する方法であって、それを必要とする患者へ、項目２５の医療製剤を投与することを含む方法。
（項目３１）
病気が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、白血病およびこれらの複合タイプからなる群から選択される項目２９または項目３０に記載の方法。
（項目３２）
（ａ）少なくとも１種のリポ酸誘導体；および
（ｂ）少なくとも１種のイオン対形成剤
からなるイオン対。
（項目３３）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、式（Ｉ）：
【化３】
2010524963.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではない）；
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる項目３２に記載のイオン対。
（項目３４）
少なくとも１種のリポ酸誘導体は、式（ＩＩ）：
【化４】
2010524963.tif 000008
（式中、Ｍは金属キレート、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］Ｚ−または他の金属錯体であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義される硫化アルキル、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、
上記のように定義されるＲ１およびＲ２は置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれも置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４はＣＣｌ３またはＣＯＯＨであり；かつ
ｘは０〜１６、ｚは０〜５、ｎは０〜１０、ｍは２〜１０である）
で表わされる項目３２に記載のイオン対。
（項目３５）
少なくとも１種のイオン対形成剤が、トリエタノールアミン、ポリエチレンイミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、トロメタミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項目３２に記載のイオン対。
（項目３６）
少なくとも１種のイオン対形成剤がポリマー共役イオン対形成剤である項目３２に記載のイオン対。
（項目３７）
少なくとも１種のイオン対形成剤および少なくとも１種のリポ酸誘導体が約１０００：１〜約１：１０００の範囲の比で存在する項目３２に記載のイオン対。
（項目３８）
イオン対が塩である項目３２に記載のイオン対。
（項目３９）
少なくとも１種のリポ酸誘導体がビス−ベンジルリポエートであり、少なくとも１種のイオン対形成剤がトリエタノールアミンである項目３２に記載のイオン対。