【手続補正書】
【提出日】平成26年4月11日(2014.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
L-(LU-D)p            (I)
を有するコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
{式中、
Lは、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤であり、
LUは、リンカー単位であり、
pは、1〜20であり、
Dは、次式II:
【化１】
2013523896.tif 000001
[式中、
R2は、式III:
【化２】
2013523896.tif 000002
(ここで、AはC5〜7アリール基であり、Xはリンカー単位への結合のための活性化可能な基
であって、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-NH(C=O)-、-N(RN)-を含む群から選択され、こ
こで、RNはH、C1〜4アルキル及び(C2H4O)mCH3(ここで、mは1〜3である)を含む群から選択
され、且つ
(i)Q1は単結合であり、Q2は単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びN
Hから選択され、1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか、
のいずれかである）
であり、
R12は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル、ジ
メチルアミノプロピルオキシ、ピペラジニル、及びビス-オキシ-C1〜3アルキレンを含む
群から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよいC5〜10アリール基であり、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、ニトロ、Me3Sn、及びハロから
独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル、
及びC5〜20アリール基から独立に選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択さ
れ、
(a)R10はHであり、R11はOH又はORA(ここで、RAはC1〜4アルキルである)であるか、
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素-炭素二重結合を
形成しているか、又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか、
のいずれかであり、
R''は、C3〜12アルキレン基(その鎖は、O、S、NHからなる群から選択される一つ又は複
数のヘテロ原子、及び芳香族環によって中断されていてもよい)であり、
Yは、O、S、又はNHから選択され、
R6'、R7'、R9'は、それぞれR6、R7、及びR9と同じ群から選択され、R10'及びR11'は、R10及びR11と同一であり、ここで、R11及びR11'がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容さ
れる二価カチオンを表してもよい]
を有するPBD二量体を含む薬物単位である}。
【請求項２】
R7が、H、OH、及びORから選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
R7が、C1〜4アルキルオキシ基である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
YがOである、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
R''が、C3〜7アルキレンである、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
R9がHである、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
R6が、H及びハロから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Aがフェニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Xが、-O-、-S-、及び-NH-から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
Q1が単結合である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Q2が単結合である、請求項10に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Q2が-Z-(CH2)n-であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、請求項10に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Q1が-CH=CH-である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
R12がC5〜7アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
R12がフェニルである、請求項14に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
R12がC8〜10アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
R12が、1〜3個の置換基を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
R10及びR11が、窒素-炭素二重結合を形成している、請求項1から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
R6'、R7'、R9'、R10'、R11'及びY'が、それぞれ、R6、R7、R9、R10、R11、及びYと同一である、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
リンカー単位(LU)が、式1a又は1b:
-A1a-L1s-L2y-,            (Ia)
(式中、
-A1-は、ストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L1-は、特異性単位であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
-L2-は、スペーサー単位であり、
yは、0、1又は2であり、
pは、1〜20である)、
【化３】
2013523896.tif 000003
(式中、
-A1-は、ストレッチ単位(L2)に連結されたストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L1-は、ストレッチ単位(L2)に連結された特異性単位であり、
sは、1〜12の範囲の整数であり、
-L2-は、スペーサー単位であり、
yは、1又は2であり、
pは、1〜20である)
を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
リンカー単位(LU)が、式1aを有する、請求項20に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
A1が、
【化４】
2013523896.tif 000004
(ここで、星印は、L1への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)、
【化５】
2013523896.tif 000005
(ここで、星印は、L1への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)、
【化６】
2013523896.tif 000006
(ここで、星印は、L1への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である)、及び
【化７】
2013523896.tif 000007
(ここで、星印は、L1への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し
、nは0又は1であり、mは0〜30である)
から選択される、請求項21に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
A1が、
【化８】
2013523896.tif 000008
(ここで、星印は、L1への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し
、nは0〜6である)
である、請求項21に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
nが5である、請求項23に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
L1が、アミノ酸配列を含む、請求項20から24のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
L1が、ジペプチドである、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
L1が、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、及びフェニルアラニン-リシンからなる
群から選択される、請求項26に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
yが0である、請求項20から27のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
yが1又は2である、請求項20から27のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
L2が、
【化９】
2013523896.tif 000009
(ここで、星印は、薬物単位への結合箇所を示し、波線は、L1への結合箇所を示し、Yは
、-N(H)-、-O-、-C(=O)N(H)-、又は-C(=O)O-であり、nは0〜3である)
である、請求項29に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
L2が、
【化１０】
2013523896.tif 000010
である、請求項30に記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
-L1s-L2y-が、
【化１１】
2013523896.tif 000011
(ここで、星印の隣の-NH-は薬物単位の一部であり、星印は、薬物単位の残部への結合箇所を示し、波線はA1への結合箇所を示す)
である、請求項21に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
リガンド単位とA1との間の連結は、リガンド単位のチオール残基及びA1のマレイミド基を介して存在する、請求項32に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
Dが、
【化１２】
2013523896.tif 000012
【化１３】
2013523896.tif 000013
【化１４】
2013523896.tif 000014
、及び
【化１５】
2013523896.tif 000015
から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
LU-Dが、
【化１６】
2013523896.tif 000016
である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
LU-Dが、
【化１７】
2013523896.tif 000017
【化１８】
2013523896.tif 000018
、又は
【化１９】
2013523896.tif 000019
である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
ｐが2である、請求項1から36のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項３８】
請求項1から37のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物；および薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、又は安定剤。
【請求項３９】
組成物中のコンジュゲートの平均薬物負荷量が約2である、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項４１】
式：
G1-L1-L2-D
を有する薬物リンカー又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
｛式中、G1は、ストレッチ単位（ここで、ストレッチ単位は、L1を細胞結合剤に連結させることができる単位である）であり；
L1、L2およびDは、請求項1〜39のいずれか一項に定義される｝。
【請求項４２】
式：
【化２０】
2013523896.tif 000020
【化２１】
2013523896.tif 000021
；又は
【化２２】
2013523896.tif 000022
を有する請求項４１に記載の薬物リンカー又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。