(57)【要約】【課題】特殊な試薬や装置を必要とせず、短工程かつ簡便な操作で、医薬原体として有用な４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンを製造する。【解決手段】４−フルオロアニリンを２〜２７質量％の塩酸水溶液を用いた酸性条件下でシアナミドと反応させ、さらにアルカリ金属炭酸塩と反応させることによって下式１で表される（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩とし、つぎに該（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとを反応させて下式２で表される４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンとし、つぎに該４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンにハロゲン化剤を反応させる。Ｘはハロゲン原子。【化１】2004075616.tif 000005【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−フルオロアニリンを２〜２７質量％の塩酸水溶液を用いた酸性条件下でシアナミドと反応させ、さらにアルカリ金属炭酸塩と反応させることによって下式１で表される（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩とし、つぎに該（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとを反応させて下式２で表される４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンとし、つぎに該４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンにハロゲン化剤を反応させることを特徴とする下式３で表される４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（ただし式中のＸは、ハロゲン原子を示す。）の製造方法。
【化１】
2004075616.tif 000003
【請求項２】
ハロゲン化剤が塩素化剤であって、式３中のＸが塩素原子である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとの反応を蒸留塔のついた反応器を用いて行い、かつ、副生する水とエステル由来のアルコール化合物を反応系外へ留去しながら反応を行う請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
２−メチルアセト酢酸エステルが２−メチルアセト酢酸エチルであり、アルコール化合物がエタノールである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとの反応を水と共沸する溶媒の存在下に行い、かつ、副生する水とエステル由来のアルコール化合物を溶媒とともに反応系外へ留去しながら反応を行う請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
ハロゲン化剤がオキシ塩化リンであって、かつ、溶媒の不存在下で該ハロゲン化剤を反応させて、Ｘが塩素原子である式３で表される４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンを製造する請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
４−フルオロアニリンを２〜２７質量％の塩酸水溶液を用いた酸性条件下でシアナミドと反応させ、さらにアルカリ金属炭酸塩と反応させることによる下式１で表される（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩の製造方法。
【化２】
2004075616.tif 000004
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの合成法としては、４−フルオロアニリンを３０〜３７％の塩酸酸性条件下で、５０％シアナミド水溶液と７５〜９５℃で反応させて（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩とした後、（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩を２−メチルアセト酢酸エチルと反応させ、式２で表される４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ−５，６−ジメチルピリミジンを合成し、次いでハロゲン化剤を作用させ、４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンを合成する方法が知られている（特許第３１６０２９７号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法では、（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩の製造に高濃度の塩酸水溶液を用いることから、中和熱が大きく、反応の制御が難しい問題があった。また、反応系が高濃度のスラリーになるため、撹拌が困難になったり、単離する際に反応器からの抜き出しが困難になったりする問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、より工業的に有利な温和な条件で、優れた操作性で４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンを高収率かつ高純度で製造する方法を提供する下記発明である。
【０００５】
すなわち本発明は、４−フルオロアニリンを２〜２７質量％の塩酸水溶液を用いた酸性条件下でシアナミドと反応させ、さらにアルカリ金属炭酸塩と反応させることによって下式１で表される（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩とし、つぎに該（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとを反応させて下式２で表される４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンとし、つぎに該４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンにハロゲン化剤を反応させることを特徴とする下式３で表される４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（ただし式中のＸは、ハロゲン原子を示す。）の製造方法を提供する。
【０００６】
【化３】
2004075616.tif 000002
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の出発物質である４−フルオロアニリンは公知の化合物である。本発明においては、４−フルオロアニリンを、まず、２〜２７質量％の塩酸水溶液を用いた酸性条件下でシアナミドと反応させ、つぎにアルカリ金属炭酸塩と反応させる（以下、該反応の工程を「ａ工程」とも記載する。）。
【０００８】
塩酸水溶液の濃度は２〜２７質量％であり、操作性の面や容積効率の観点から１０〜２０質量％が好ましい。該塩酸濃度の水溶液を用いて酸性条件とすることで、反応の制御が容易になる。また、反応系が低濃度のスラリーになる利点がある。また反応を撹拌条件下で実施する場合には、撹拌が容易になる等の利点がある。
【０００９】
さらに、ａ工程の反応操作を、４−フルオロアニリンに塩酸水溶液を添加し、さらにシアナミドと反応させる方法によって行った場合には、反応の中和熱が小さくでき、より好ましい。
【００１０】
シアナミドは、通常の場合、溶媒に溶解させて溶液としたものを反応させるのが好ましい。該溶媒としては、ａ工程の反応において不活性な溶媒であれば特に限定されないが、ａ工程で用いうる溶媒としては、水が好ましい。すなわち、ａ工程においては、塩酸水溶液の水、シアナミドを水溶液とした場合には該水、および後述するアルカリ金属炭酸塩を水溶液とした場合には該水、を溶媒として作用させるのが好ましい。
【００１１】
ａ工程におけるシアナミドは水溶液として用いるのが好ましい。シアナミド水溶液中のシアナミド濃度は１０〜５０質量％が好ましく、特に３０〜５０質量％が好ましい。
【００１２】
つぎにａ工程では、アルカリ金属炭酸塩との反応を行う。アルカリ金属炭酸塩としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸リチウム等が挙げられ、コストの面や溶媒に対する溶解度の面から炭酸ナトリウムが好ましい。アルカリ金属炭酸塩も、水溶液または水中への懸濁液として用いるのが好ましい。アルカリ炭酸塩の水溶液とする場合の濃度は、１．５〜５０質量％が好ましく、特に１０〜３０質量％が好ましい。
【００１３】
ａ工程の反応の操作は、４−フルオロアニリンに上記塩酸水溶液を加えて、撹拌しながらシアナミドを加えて、さらにアルカリ炭酸塩を加えることにより行うのが好ましい。本発明の反応は、特定濃度の塩酸水溶液を用いていることから、容易に反応系の撹拌ができる。ａ工程における塩酸の量は、反応系内のｐＨが２〜４に保たれる量を使用するのが好ましい。シアナミドの量は４−フルオロアニリンに対して１〜２倍モルが好ましい。アルカリ炭酸塩の量はまたは４−フルオロアニリンに対して０．５〜１倍モルが好ましい。反応の温度は５０〜１１０℃が好ましく、反応時間は２〜４８時間が好ましく、反応は大気圧下で実施されるのが好ましい。
【００１４】
ａ工程の反応では、式１で表される（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩が析出しうる。式１の化合物には、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−部分がＨ２Ｎ−Ｃ（−ＮＨ２）＝ＮＨ−となった互換異性体が存在し、本発明のａ工程で得られる式１の化合物は、互換異性体としても存在しうる。
【００１５】
（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩を含む反応生成物は、ろ過程度の簡単な後処理を行ったものをつぎの反応に用いてもよいが、通常の場合には、精製処理を行って高純度の（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩を得るのが好ましい。精製処理としては、ろ過した後に溶媒で洗浄する、再結晶する等の処理方法が挙げられる。
【００１６】
本発明においては、つぎに（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩と２−メチルアセト酢酸エステルとを反応させて下式２で表される４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンを得る（以下、該反応の工程をｂ工程とも記す。）。
【００１７】
２−メチルアセト酢酸エステルとしては、２−メチルアセト酢酸メチル、２−メチルアセト酢酸エチルおよび２−メチルアセト酢酸（ｎ−プロピル）等が挙げられ、入手が容易であり、反応性が良好であることから２−メチルアセト酢酸エチルが好ましい。２−メチルアセト酢酸エステルの量は、（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩に対して１．０１〜１０倍モルであるのが好ましい。
【００１８】
ｂ工程の反応は、溶媒存在下で行っても、溶媒の不存在下に行ってもよい。溶媒を用いる場合には、ｂ工程の反応において不活性な溶媒を用いうる。該溶媒としては、トルエン、キシレン、およびベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、およびエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム類が挙げられる。さらに溶媒としては、後述する沸点の高い溶媒、または水やアルコール類と共沸する溶媒を用いるのが好ましい。溶媒を用いる場合の量は、（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩の量に対して２〜１０倍容量であるのが好ましい。
【００１９】
ｂ工程の反応では、水および２−メチルアセト酢酸エステルのエステル部分に由来するアルコール類（ＲＯＨ）が副生する。これらの副生物は、反応系外に取り出すことが好ましい。なぜなら、該反応は平衡反応であることから、副生する生成物を反応系外へ取り出すことによって、反応を完結させることができる。しかし、従来の方法にしたがって反応系を加熱して水とエタノール等のアルコール類を除去するだけでは、原料が残って収率が低下する傾向が認められるため、本発明の製造方法においては、副生する生成物を反応系外に取り出す方法として、ｂ工程の反応を蒸留塔がついた反応器を用いて行い、反応をしながら蒸留を行うことにより（いわゆる反応蒸留と呼ばれる方法により反応を行うことにより）、これらの副生物を効率的に反応系外に除去する方法によるのが好ましい。
【００２０】
反応蒸留により副生物を除去する場合には、ｂ工程の反応を溶媒の存在下に行い、該溶媒は、水や副生するアルコール類（ＲＯＨ）よりも沸点の高い溶媒、または水やアルコール類と共沸する溶媒を選択するのが好ましい。特に水やアルコール類と共沸する溶媒を選択する場合は、反応蒸留を行うことによって、溶媒および水が容易に反応系外へ留去されるのが好ましい。さらに、該反応蒸留を行う場合には、適宜溶媒を追加しながら反応蒸留を行うのが好ましい。
【００２１】
ｂ工程の反応温度は６０〜２００℃が好ましく、反応時間は２〜２４時間が好ましい。反応は大気圧下で行っても減圧下で行ってもよく、減圧下で行う場合は圧力を２５００〜４００００Ｐａ（絶対圧）にするのが好ましい。
【００２２】
ｂ工程の反応では、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン含む反応生成物が生成する。ｂ工程の反応生成物は、通常の後処理方法や目的に応じた精製を行って次の反応工程に用いてもよく、または、そのままの反応生成物を次の反応工程に用いてもよい。そのままの反応生成物を次の反応工程に用いる場合には、ｂ工程に用いた反応器と同一の反応容器を用いてもよい。
【００２３】
ｂ工程の反応生成物において、後処理および精製を行う場合には、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ−５，６−ジメチルピリミジンは常温で固体であるので、以下の方法１〜方法３のいずれかの方法により後処理および精製を行うのが好ましい。
【００２４】
（方法１）：反応終了後の状態が油状でかつ均一である場合、冷却後に貧溶媒を滴下し、該有機層から晶出させる方法。（方法２）：反応終了後が懸濁状態である場合、濾過し、有機溶媒で洗浄し単離する方法。（方法３）：反応終了後が懸濁状態である場合、良溶媒へ置換することにより、均一な状態にしたのち、貧溶媒を滴下し、該有機層から晶出させる方法、が挙げられる。
【００２５】
工程ｂの反応により得た４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンは、つぎにハロゲン化剤と反応させる（以下、該反応をｃ工程とも記す。）。
【００２６】
ハロゲン化剤は、目的とする４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン中のＸ（Ｘはハロゲン原子を示す。）に応じて適宜変更される。たとえば、Ｘが塩素原子である場合には、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等が好ましく、Ｘがフッ素原子である場合にはＸを塩素原子とした後にフッ化カリウム等によって塩素原子をフッ素原子に置換する方法によるのが好ましく、Ｘが臭素原子である場合には、三臭化リン、臭化水素酸水溶液、オキシ臭化リン等が好ましく、Ｘがヨウ素原子である場合にはオキシ塩化リンとヨウ化水素酸との組み合わせ、オキシ臭化リンとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ等が好ましい。
【００２７】
ハロゲン化剤の量は４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンに対して１．０２〜２０倍モルが好ましい。
【００２８】
ｃ工程の反応は溶媒存在下であっても溶媒の不存在下であっても実施できる。溶媒存在下で実施する場合には、ｃ工程の反応条件において不活性な溶媒から選択されうる。該溶媒としては、塩化メチレンやクロロホルム等の塩素系脂肪族炭化水素類、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノン等アミド類、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。
【００２９】
溶媒は、ハロゲン化剤との組み合わせにおいても、適宜変更するのが好ましい。これはハロゲン化剤の種類によっては、溶媒と該ハロゲン化剤が反応する問題があったり、または目的とする４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンと溶媒とハロゲン化剤から生成する副生物を分離できない場合がありうる。
【００３０】
また、ｃ工程の反応はハロゲン化剤とともに塩基を共存させる条件下でも実施することができ、このような塩基の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンやトリエチルアミン等が挙げられる。
【００３１】
ｃ工程の反応温度は５０〜１５０℃が好ましく、反応時間は１〜８時間が好ましく、反応圧力は大気圧下で実施するのが好ましい。
【００３２】
本発明において使用する４−フルオロアニリン、２−メチルアセト酢酸エステル、ハロゲン化剤は公知の化合物として容易に入手できる。また市販品を用いた場合には、精製する必要なく、用いうる。
【００３３】
本発明の製造方法における目的化合物は式３で表される４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンである。式３中のＸはハロゲン原子であり、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、塩素原子が好ましい。
【００３４】
４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンは、医薬の中間体として有用な化合物である。該化合物は特表平１１−５０９２３７に記載される方法にしたがって、５，６−ジメチル−２−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンに導くことができる。該化合物は、プロトンポンプ阻害作用を有し、かつ、胃酸分泌を抑制薬および抗潰瘍薬として有用な化合物である。
【００３５】
【実施例】
以下に実施例を示して、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３６】
［実施例１］（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩の製造例
撹拌器、内温計、ジムロートを備えた１００ｍＬのフラスコに、４−フルオロアニリン（１５ｇ）をはかり取り、氷冷下、撹拌しながら１８質量％の塩酸水溶液（１９．３４ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、９０℃に加温し、５０質量％シアナミド水溶液（１２．４８ｇ）を滴下した。反応液に１８質量％の塩酸水溶液を加えてｐＨを３に調整したのち、同温度で３時間撹拌した。反応液を６０℃に冷却し、２６質量％炭酸ナトリウム水溶液（３３．２７ｇ）を加え、４０分撹拌を続けた。析出した結晶を濾別し、水、次いで酢酸エチルで洗浄し、乾燥させることにより（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩（２２．７０ｇ）を得た。４−フルオロアニリンからの収率は７８．９％であった。
【００３７】
［実施例２］４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造例
撹拌器、内温計、ジムロートを備えた１Ｌのフラスコに、（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩（７０ｇ）、２−メチルアセト酢酸エチル（４８．８２ｇ）、トルエン（２８０ｍｌ）をはかり取り、３時間加熱還流させた後、ジムロートを単蒸留用の実験器具に変え、生成した水とエタノールをトルエンとともに系外へ留去した。途中、トルエンを追加しながら還流を続けた。原料の残量が高速液体クロマトグラフィーで１０％以下になったところで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４ｍｌ）を加え、溶媒をトルエンからＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに置換した（反応混合物をＮ−メチルピロリジノンに溶解した試料をガスクロマトグラフィーで分析し、トルエン含量が３％以下であることを確認したところで溶媒置換を停止した。）。反応粗液を８０℃まで冷却した後に、イソプロパノール（２０７ｍｌ）を滴下し、３０分撹拌し、室温で熟成した。析出した固体を濾別し、アセトン（１９４ｍｌ）で洗浄したのち、水（３０６ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（４７．３０ｇ）を得た。（４−フルオロフェニル）グアニジン炭酸塩からの収率６１．８％であった。
【００３８】
［実施例３］４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造例
撹拌器、内温計、ジムロートを備えた３００ｍＬのフラスコに、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（４５ｇ）、オキシ塩化リン（１８０ｍｌ）をはかり取り、６０℃で３時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを留去したのち、反応粗液に氷冷下で水を滴下し、さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を粗液のｐＨが１１になるまで加えた。析出した結晶を濾別し、水で十分洗浄した後、５０％メタノール−水（１７０ｍｌ）で洗浄、乾燥させることによって４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（４７．０７ｇ）を得た。４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンからの収率９６．９％であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、４−フルオロアニリンから短工程で、簡便に、かつ経済的に有利な方法で、医薬中間体として有用な４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンを得ることができる。
【００４０】
本発明の製造方法は、特別な反応条件や反応装置を用いることなしに実施でき、操作性にも優れており、反応の収率も高いことから、工業的な大容量の製造方法として有用な方法である。
【００４１】
また各反応で用いる化合物を種々選択することによって、不純物のコンタミネーションを防止しながら、高収率で目的とする化合物を製造できる。