【手続補正書】
【提出日】平成26年1月23日(2014.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013518904.tif 000001
〔式中、Ａはａおよびｂ：
【化２】
2013518904.tif 000002
から選択され、
ここで、
Ｇ１はＮまたはＣＲ８から選択され；Ｒ８は水素、ハロ、シアノならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシおよびＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＨＲ２０から選択され、ここで、Ｒ２０は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１０およびＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は水素ならびに場合によりＣ６−１０アリールおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2013518904.tif 000003
〔式中：
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ２０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１０およびＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は水素ならびに場合によりＣ６−１０アリールおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり；
Ｒ２０がメチルおよびエチルから選択され；ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メチル−スルホニル、ハロおよびメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がプロピルおよび３,３,３−トリフルオロプロピルから選択され；
Ｒ５がフルオロおよびクロロから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−(４−(３−(６−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(３−(６−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(３,３,３−トリフルオロプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(３−(６−(２,２−ジフルオロエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−クロロ−４−(３−(６−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−５−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(２,２,２−トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；およびＮ−(４−((３−(６−((２−シアノエチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル)アミノ)−３−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ：
【化４】
2013518904.tif 000004
〔式中：
Ｇ１はＮまたはＣＲ８から選択され；Ｒ８は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシおよびＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１０およびＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は水素および場合によりＣ６−１０アリールおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ１がＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ２０がメチルおよびエチルから選択され；ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メトキシ−カルボニル−アミノ、ハロおよびメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がプロピルまたは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいエチルであり；
Ｒ５がフルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ６がメチルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−(４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−フルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；１−(６−(３,５−ジフルオロ−２−(プロピルスルホンアミド)ピリジン−４−イル)−８−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；Ｎ−(４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(７−(２−シアノエチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミドおよびＮ−(５−クロロ−４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
添加物がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ゴム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
さらに付加的治療剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
付加的治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の処置用の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の処置のための請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
付加的治療剤を併用する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
付加的治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤もしくはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＨＳＰ９０、ＡＫＴ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
付加的治療剤を対象に同時に投与する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置のための、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
変異ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
好ましい態様の記載
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＢ−Ｒａｆキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、転移黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、乳頭状甲状腺癌、低悪性度卵巣癌および結腸直腸癌。