【手続補正書】
【提出日】平成23年5月2日(2011.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するために有用である。このような使用としては、骨髄走触性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、および癌を処置もしくは予防することが挙げられる。他の使用としては、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たなキナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３６】
2010528021.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ３は、ＮもしくはＣＲＸであり；
ただし、Ｘ３がＣＲＸである場合、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
ＲＸは、ＨもしくはＦであり；
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０であり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ５の０〜４個の存在で置換され；
各Ｔは、独立して、Ｃ１−４アルキリデン鎖であるかもしくは存在せず；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ２’はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないかもしくはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換され；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ９で置換されており；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈもしくは１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であるか；または同じ窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、  必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基が、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで該２個のＪ基によって形成される該環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ＪＲで置換されるか；または該環上の２つの水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合Ｃ３−４シクロアルキルで置換され；ここで該Ｃ３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換され；
各ＪＲは、ＦもしくはＲ７’であり；
各Ｒ７’は、独立して、Ｃ１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）；もしくはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ７’は、必要に応じて、０〜３個のＪ７で置換され；
Ｊ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ’は、独立して、ＨもしくはＣ１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ｘ３はＣＲＸである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ３はＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１はＮである、項目２もしくは３に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１はＣＨである、項目２または３に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ２はＮである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ２はＣＨである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、もしくはＩ−ｆの化合物から選択される、項目１に記載の化合物：
【化３７】
2010528021.tif 000002
（項目９）
式Ｉ−ｂの化合物から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｈｔは、
【化３８】
2010528021.tif 000003
である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｑは−Ｓ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑは−Ｏ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−３アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そして環Ｄは、環Ｄ’と縮合されている、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ｄ−Ｄ’は、８〜１２員の二環式アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｄ−Ｄ’は６：６環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
環Ｄ−Ｄ’はキノリンである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
環Ｄ−Ｄ’は、６：５環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；Ｄは、Ｄ’と縮合されていない、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
環Ｄはフェニルもしくはピリジルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
環Ｄはフェニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−３脂肪族）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（シクロプロピル）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目３０）
環Ｄは、
【化３９】
2010528021.tif 000004
である、項目２５に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚは存在しない、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚは、Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ４）−、もしくはＳで置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である、項目３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１０はピロリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１０はピペリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
ＲＹは、
【化４０】
2010528021.tif 000005
であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
各Ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＪ基が、これらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで該Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＲ４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで該単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
ＲＹは、
【化４１】
2010528021.tif 000006
であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されたＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
ＪはＦである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
ｎは１である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
ｎは２である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｚは存在せず；
ＲＹは、
【化４２】
2010528021.tif 000007
であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立してＣ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｚは存在せず、
ＲＹは、
【化４３】
2010528021.tif 000008
であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、１個のＪＲで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、項目４６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
ＲＹは、
【化４４】
2010528021.tif 000009
である、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
ＲＹは、
【化４５】
2010528021.tif 000010
である、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
ＪＲはＣＨ３である、項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
ＲＹは、
【化４６】
2010528021.tif 000011
であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、もしくは必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されているＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではなく；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
ＲＹは、
【化４７】
2010528021.tif 000012
であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
ＲＹは、
【化４８】
2010528021.tif 000013
である、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
ＲＹは、
【化４９】
2010528021.tif 000014
である、項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
式Ｉに記載の化合物：
【化５０】
2010528021.tif 000015
もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に定義されるとおりである、組成物。
（項目６２）
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物：
【化５１】
2010528021.tif 000016
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６３）
患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、式Ｉの化合物：
【化５２】
2010528021.tif 000017
またはその薬学的に受容可能な塩を、該患者に投与する工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６４）
前記増殖性障害は癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
別の治療剤を逐次的投与する工程または同時に投与する工程をさらに包含する、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗産物から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７１）
前記治療剤はダサチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７２）
前記治療剤はニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７３）
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド．
から選択される、項目１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３６】
2010528021.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ３は、ＮもしくはＣＲＸであり；
ただし、Ｘ３がＣＲＸである場合、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
ＲＸは、ＨもしくはＦであり；
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０であり；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ５の０〜４個の存在で置換され；
各Ｔは、独立して、Ｃ１−４アルキリデン鎖であるかもしくは存在せず；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ２’はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないかもしくはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換され；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ４）−から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ９で置換されており；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈもしくは１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であるか；または同じ窒素上の２つのＲ７が該窒素と一緒になって、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基が、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで該２個のＪ基によって形成される該環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ＪＲで置換されるか；または該環上の２つの水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合Ｃ３−４シクロアルキルで置換され；ここで該Ｃ３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換され；
各ＪＲは、ＦもしくはＲ７’であり；
各Ｒ７’は、独立して、Ｃ１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）；もしくはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ７’は、必要に応じて、０〜３個のＪ７で置換され；
Ｊ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族であり；
各Ｒ’は、独立して、ＨもしくはＣ１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ１−２アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｘ３はＣＲＸである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ３はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１はＮである、請求項２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１はＣＨである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２はＮである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２はＣＨである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、もしくはＩ−ｆの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３７】
2010528021.tif 000019
【請求項９】
式Ｉ−ｂの化合物から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｔは、
【化３８】
2010528021.tif 000020
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑは−Ｓ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑは−Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−３アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そして環Ｄは、環Ｄ’と縮合されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｄ−Ｄ’は、８〜１２員の二環式アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｄ−Ｄ’は６：６環系である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄ−Ｄ’はキノリンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄ−Ｄ’は、６：５環系である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；Ｄは、Ｄ’と縮合されていない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄはフェニルもしくはピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｄはフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−３脂肪族）で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ２（シクロプロピル）で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｄは、
【化３９】
2010528021.tif 000021
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＹは、−Ｚ−Ｒ１０である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚは存在しない、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚは、Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ４）−、もしくはＳで置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０はピロリジンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１０はピペリジンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＹは、
【化４０】
2010528021.tif 000022
であり、ここでｎは１もしくは２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＪ基が、これらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで該Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではないか；または２個のＲ４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで該単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＹは、
【化４１】
2010528021.tif 000023
であり、ここでｎは１もしくは２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されたＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
ＪはＦである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
ｎは１である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｎは２である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚは存在せず；
ＲＹは、
【化４２】
2010528021.tif 000024
であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立してＣ１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではない、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚは存在せず、
ＲＹは、
【化４３】
2010528021.tif 000025
であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪＲで置換されている、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、１個のＪＲで置換されている、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
ＪＲは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＹは、
【化４４】
2010528021.tif 000026
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＹは、
【化４５】
2010528021.tif 000027
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＪＲはＣＨ３である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＹは、
【化４６】
2010528021.tif 000028
であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、もしくは必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ３の１個の存在で置換されているＣ２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの少なくとも１個のＲ４は、Ｈではなく；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＹは、
【化４７】
2010528021.tif 000029
であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＹは、
【化４８】
2010528021.tif 000030
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＹは、
【化４９】
2010528021.tif 000031
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
式Ｉに記載の化合物：
【化５０】
2010528021.tif 000032
もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に定義されるとおりである、組成物。
【請求項６１】
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物：
【化５１】
2010528021.tif 000033
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
【請求項６２】
患者における増殖性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：
【化５２】
2010528021.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、組成物。
【請求項６３】
前記増殖性障害は癌である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
別の治療剤と組み合わせて、逐次的に投与または同時に投与されることを特徴とする、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗産物から選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
前記治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７０】
前記治療剤はダサチニブである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７１】
前記治療剤はニロチニブである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７２】
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。