【手続補正書】
【提出日】平成24年4月23日(2012.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は神経変性疾患、特に、パーキンソン病の治療に使用されるパーキンソン病治療医薬組成物に関するものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
１つの態様では、本発明は、パーキンソン病治療の医薬組成物に関するものであり、有効薬剤として、ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）とモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤を組合わせている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のパーキンソン病治療医薬組成物における有効薬剤は、ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）とモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤の組み合わせている。一方のドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）は、通常ドーパミンによって刺激される脳内神経中のドーパミン受容体を刺激することができる。このアゴニストは、ドーパミン受容体サブタイプ上に選択的に作用することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
好ましい実施形態では、ドーパミン受容体アゴニストは、プラミペキソール、ロピニロール、およびアポモルフィンであり、最も好ましくは、プラミペキソールとロピニロールである。プラミペキソールとアポモルフィンは、対症効果と神経保護効果の両方を有し、ロピニロールは、対症効果を有している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
有効薬剤の組合わせにおける他方のＭＡＯ阻害剤は、好ましくはパーキンソン病の治療薬剤として承認されているラサジリンやセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。
パーキンソン病におけるＭＡＯ阻害の主論理的根拠は、線条体ドーパミン作用を高めることで、これにより対症的な運動症状を改善する。ＭＡＯ阻害剤は、また、その加水分解に関係する酵素であるモノアミンオキシダーゼＢを阻害することで、ドーパミンのレベルを高める。さらに、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、その抗酸化作用と抗アポトーシス作用により、神経保護作用を示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
パーキンソン病治療医薬組成物の有効薬剤として、その他ドーパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、神経保護効果を有する抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤などがある。
レボドパは、ドーパミンができない血液−脳のバリヤーを越えることができる。中枢神経系では、レボドパは、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（以下“デカルボキシラーゼ”と記す）によって代謝されてドーパミンとなり、脳内ドーパミンレベルを高めるので、パーキンソン病の対症治療とされる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、アマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）などである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
アマンタディンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび抗コリン剤で、対症効果と神経保護効果の両方を有している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
４−ヒドロキシ−［２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（テムポール（ｔｅｍｐｏｌ））、ａ−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ターシャルブチルニトロン（ＰＯＢＮ）、またはａ−フェニル−ターシャルブチルニトロン（ＰＢＮ）などのスピントラッピング剤は、神経保護剤として知られている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
また、神経保護効果を有する抗酸化剤は、メラトニン；ビタミンＣ；ビタミンＤ；β−カロチン；１７β−エストラジオールなどのエストロゲン；ビタミンＥ、２，４，６−トリメチルフェノール、Ｎ−アセチルセロトニン、および５−ヒドロキシインドールなどのフェノール性化合物；およびカンナビノイドがある。
ステロイド分子群の中では、エストロゲンのみが、酸化的負荷が大きくなることで起こる神経細胞死を抑えることができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤は、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）；ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはメクロフェン（ｍｅｃｌｏｆｅｎ）；またはタンパク質フィコシアニン（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ｐｃ）；そして限定するものではないがメチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）などの抗炎症性ステロイド、がある。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容できる賦形剤と、ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＲＡ）とモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤を組合わせた有効薬剤とでなることを特徴とするパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項２】
（１）前記ドーパミン受容体アゴニストが、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）およびペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）から選ばれ、（２）前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）とセレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）から選ばれるプロパルギルアミン−タイプＭＡＯ−Ｂ阻害剤である、ことを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項３】
前記有効薬剤は、
（１）前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（２）前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（３）前記ドーパミン受容体アゴニストがピリベディルであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（４）前記ドーパミン受容体アゴニストがブロモクリプチンであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（５）前記ドーパミン受容体アゴニストがペルゴリドであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（６）前記ドーパミン受容体アゴニストがリスリドであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（７）前記ドーパミン受容体アゴニストがカベルゴリンであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（８）前記ドーパミン受容体アゴニストがアポモルフィンであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
（９）前記ドーパミン受容体アゴニストがロチゴチンであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
のいずれか１つであることを特徴とする請求項２に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項４】
前記有効薬剤は、
（１）前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンである組合わせ、
（２）前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がセレジリンである組合わせ、
（３）前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がラサジリンである組合わせ、
（４）前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤がセレジリンである組合わせ、
のいずれか１つであることを特徴とする請求項３に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項５】
前記有効薬剤は、プラミペキソールが０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲内で、ラサジリンが０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項４に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項６】
前記有効薬剤は、プラミペキソールが０．０４ｍｇから６ｍｇの範囲内で、ラサジリンが０．０５ｍｇから１ｍｇの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項４に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項７】
前記有効薬剤は、ドーパミン受容体アゴニストとモノアミンオキシダーゼ阻害剤の組合わせであり、それぞれが、即放性、徐放性、即放性と徐放性の両方、のいずれかの放出パターンの形体で配合されていることを特徴とする請求項１に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項８】
前記有効薬剤は、
（１）徐放性の形体にしたプラミペキソールと、徐放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
（２）徐放性の形体にしたプラミペキソールと、即放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
（３）徐放性と即放性それぞれ２つの形体にしたプラミペキソールと、徐放性と即放性それぞれ２つの形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
（４）即放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンとの組合わせ、
（５）徐放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
（６）徐放性の形体にしたロピニロールと、即放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
（７）即放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンとの組合わせ、
のいずれか１つであることを特徴とする請求項７に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項９】
前記有効薬剤は、徐放性の形体にしたプラミペキソールが０．０１ｍｇから１．５ｍｇの範囲内で、徐放性の形体にしたラサジリンが０．０１ｍｇから１．０ｍｇの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項８に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、小袋、口腔内崩壊性フィルム、ウエハ、または長期間注入可能システムの形体であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、プラミペキソールとラサジリンをカプセルに充填したものであることを特徴とする請求項１０に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。