【手続補正書】
【提出日】平成24年7月6日(2012.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イラミン（１２．８３ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１．２５ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ（ピ）オプリジン（4-dimethylami[pi]opyridine）（０．７９３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、窒素下で１８時間、室温で撹拌させた。混合物に対し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（EtOAc）（３ｘ２５０ｍＬ）を用いて抽出した。化合した抽出物は、水（５ｘ１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（sat.NaHCO3）およびブライン（brine）を用いて洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過、蒸発、および高圧乾燥後、ｄｉ−ｂｏｃ保護した５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イラミンは、オフホワイトの泡状の固体（１９．５９ｇ、１００％収率）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｑ，１Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の、３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イラミン（４．２７１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９６２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（３．１７８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液は、３回、脱気かつ窒素充填した。溶液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２ＣＩ２（３５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、さらに３回、脱気かつ窒素充填した。反応溶液は、約１６時間（またはボランピナコールエステルの消費まで）、８７℃のオイルバスで撹拌し、室温まで冷やし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物は、セライトパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液は、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、および濃縮した。粗生成物は、Ｒｆ値０．１５（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓ）の４−（４−｛６−アミノ−５−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４１６７ｇ、６５％収率、−９５％純度）を提供するために、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ系（ＥｔＯＡｃ０％−ＥｔＯＡｃ１００％）を用いて溶出するシリカゲルカラムにより精製した。ＭＳｍ／ｅ５５０（Ｍ＋１）＋。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片と、アミノヘテロアリール化合物とを含んでなる組成物。
【請求項２】
医薬としての、請求項１に記載する組成物。
【請求項３】
同時、個別または逐次使用のための組合せ製品としての、
ｉ）１つのｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片、および
ｉｉ）アミノヘテロアリール化合物
を少なくとも含んでなる、医薬組成物。
【請求項４】
ｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片が、
配列番号１、２および３のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖と、配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
配列番号４、５および６のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖と、配列番号１３、１１および１４のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
配列番号７、８および９のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖と、配列番号１５、１６および１７のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、および
配列番号４７、４８および４９のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖と、配列番号５０、５１および５２のアミノ酸配列をそれぞれ含んでなるＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片が、
配列番号１８のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号２１のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
配列番号１９のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
配列番号２０のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号２３のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、および
配列番号５３のアミノ酸配列を含んでなる重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖とを含んでなる、抗体またはその機能的断片、
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片が、Ｃｏｌｌｅｃｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ，Ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）に、２００７年３月１４日に番号Ｉ−３７２４、Ｉ−３７３１、Ｉ−３７３２として、および２００７年７月６日に番号Ｉ−３７８６として寄託されたハイブリドーマにより分泌されるモノクローナル抗体、からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストが、ＣＮＣＭに２００７年３月１４日に番号Ｉ−３７３１として寄託されたハイブリドーマにより分泌される、２２４Ｇ１１と呼ばれるモノクローナル抗体であるか、または、
少なくとも配列番号１、２、３、１０、１１および１２の配列を有する６つのＣＤＲ、もしくは、
少なくとも配列番号１８のアミノ酸配列を含んでなる重鎖および配列番号２１のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖
を含んでなる前記２２４Ｇ１１抗体から誘導された、抗体またはその機能的断片である、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
アミノヘテロアリール化合物が、アミノピリジンまたはアミノピラジン化合物から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
アミノへテロアリール化合物が、下記式Ｉｂの化合物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物：
【化１】
2011527313.tif 000001
【請求項１０】
癌の治療のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項４〜９のいずれか一項に記載のｃ−Ｍｅｔに対する抗体アンタゴニストまたはその機能的断片とアミノヘテロアリール化合物とを同時、個別または時差的な使用のための組合せ製品として、少なくとも含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物の、癌の治療のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１２】
癌が、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現する癌、および／または自己リン酸化されたｃ−Ｍｅｔを示す癌より選択される、請求項１０に記載の組成物または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
癌が、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、膠芽腫または結腸癌から選択される癌である、請求項１０に記載の組成物または請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
ほ乳類における癌を治療するための、請求項１０、１２および１３に記載の組成物または請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
ヒトにおける癌を治療するための、請求項１０、１２および１３に記載の組成物または請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。