【手続補正書】
【提出日】平成23年2月4日(2011.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明は、ＥｒｂＢ３受容体に結合し、種々のＥｒｂＢ３機能を阻害する新しい種類のモノクローナル抗体を提供する。例えば、本明細書に記載されている抗体は、ＥｒｂＢ３に結合し、ＥＧＦ様リガンドを介した受容体のリン酸化を阻害することができる。本明細書に記載されるように、ＥＧＦ様リガンドには、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ベータセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子、ビレグリン（ｂｉｒｅｇｕｌｉｎ）およびアンフィレグリンが含まれ、それらは、ＥＧＦＲに結合し、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ３との二量化を誘導する。次に、この二量化は、ＥｒｂＢ３のリン酸化を引き起し、その受容体を介してシグナル伝達を活性化する。このようにして、本発明のモノクローナル抗体は、ＥｒｂＢ３を介した細胞のシグナル伝達と関連した様々な癌の処置および診断に有用である。したがって、一態様では、本発明は、ＥｒｂＢ３に結合し、ＥＧＦ様リガンドを介したＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害するモノクローナル抗体（およびその抗原結合部分）を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＥｒｂＢ３に結合し、ＥＧＦ様リガンド媒介のＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分は、下記の特性：
（ｉ）ＥｒｂＢ３を介したヘレグリン、エピレグリン、ベータセルリン、エピゲンもしくはビレグリン（ｂｉｒｅｇｕｌｉｎ）媒介のシグナル伝達の阻害；
（ｉｉ）ＥｒｂＢ３を発現している細胞の増殖の阻害；
（ｉｉｉ）細胞表面上のＥｒｂＢ３レベルを減少させる能力；
（ｉｖ）ＥｒｂＢ３を発現している細胞のＶＥＧＦ分泌の阻害：
（ｖ）ＥｒｂＢ３を発現している細胞の移動の阻害；
（ｖｉ）ＥｒｂＢ３を発現している細胞のスフェロイド増殖の阻害；および／または
（ｖｉｉ）ＥｒｂＢ３のドメインＩに位置したエピトープへの結合
の１以上を示す単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目３）
項目１および項目２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分がＥｒｂＢ３に結合し、表面プラズモン共鳴アッセイまたは細胞結合アッセイによって測定すると、ＫＤが少なくとも約８ｎＭまたはそれよりも良好である、抗体またはその抗原結合部分。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、前記ＥＧＦ様リガンドが、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ベータセルリン、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子、アンフィレグリンおよびビレグリンからなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
（項目５）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号３５、または配列番号３７に記載される重鎖可変領域のアミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目６）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号３６、または配列番号３８に記載される軽鎖可変領域のアミノ酸配列に少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目７）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号３５、または配列番号３７に記載される重鎖可変領域のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目８）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号３６、または配列番号３８に記載される軽鎖可変領域のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目９）
項目７に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号３６、または配列番号３８に記載される軽鎖可変領域のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、抗体またはその抗原結合部分。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか１項に記載の抗体によって結合されるエピトープと同じであるかまたは該エピトープと重複しているエピトープに結合する単離された抗体またはその抗原結合部分。
（項目１１）
ＥｒｂＢ３のアミノ酸配列の残基２０−２０２に結合する、項目１〜１０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１２）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域；および
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域
を含み、ここで、該重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号９、１５、２１、４１、４７、およびその保存されたアミノ酸置換体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目１３）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１２、１８、２４、４４、５０およびその保存されたされた配列改変体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１４）
前記重鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号８、１４、２０、４０、４６およびその保存された配列改変体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２または１３に記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１５）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号１１、１７、２３、４３、４９、およびその保存された配列改変体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２〜１４に記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１６）
前記重鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号７、１３、１９、３９、４５、およびその保存された配列改変体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２〜１５に記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１７）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１０、１６、２２、４２、４８、およびその保存された配列改変体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２〜１６に記載の抗体またはその抗原結合部分。
（項目１８）
ＥｒｂＢ３に結合し、
（ａ）配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；および
それらの組み合わせ；
（ｂ）配列番号１３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号１６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号１８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；および
それらの組み合わせ；
（ｃ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；および
（ｄ）配列番号３９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号４０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号４１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；および
（ｅ）配列番号４５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号４６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号４７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号４９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目１９）
ＥｒｂＢ３に結合し、
配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２０）
ＥｒｂＢ３に結合し、
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域；および
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域
を含み、ここで、該重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号９、１５および２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２１）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１２、１８および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０に記載の抗体。
（項目２２）
前記重鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号８、１４および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０または２１に記載の抗体。
（項目２３）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列が、配列番号１１、１７および２３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０〜２２に記載の抗体。
（項目２４）
前記重鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号７、１３および１９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０〜２３に記載の抗体。
（項目２５）
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１０、１６および２２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０〜２４に記載の抗体。
（項目２６）
ＥｒｂＢ３に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＶＨ３生殖細胞系列遺伝子由来である重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
（項目２７）
項目２６に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、さらにヒトＶＬ２生殖細胞系列遺伝子から得られる軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、およびドメイン抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
（項目３０）
項目１〜２９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体のアイソタイプが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
（項目３１）
薬学的に許容される担体に含まれる、項目１〜３０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む組成物。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の２以上の抗体を含む組成物であって、該抗体がＥｒｂＢ３の異なるエピトープに結合する、組成物。
（項目３３）
配列番号２５の重鎖可変領域、配列番号２６の軽鎖可変領域、配列番号２７の重鎖可変領域、配列番号２８の軽鎖可変領域、配列番号２９の重鎖可変領域、配列番号３０の軽鎖可変領域、またはそれらの組み合わせと少なくとも９０％同一である配列を含む、ＥｒｂＢ３に結合するヒト抗体の可変領域をコードする単離された核酸。
（項目３４）
高ストリンジェントな条件下で、配列番号２５の重鎖可変領域、配列番号２６の軽鎖可変領域、配列番号２７の重鎖可変領域、配列番号２８の軽鎖可変領域、配列番号２９の重鎖可変領域、または配列番号３０の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列とハイブリダイズする配列を含む、ＥｒｂＢ３に結合するヒト抗体の可変領域をコードする単離された核酸。
（項目３５）
項目３３または３４に記載の核酸を含む発現ベクター。
（項目３６）
項目３５に記載の核酸を含む宿主細胞。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合部分と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
（項目３８）
項目１〜３７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合部分と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック植物。
（項目３９）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を産生するハイブリドーマ。
（項目４０）
ＥｒｂＢ３に結合するヒト抗体を産生するハイブリドーマであって、該抗体が、
（ａ）配列番号２５に記載の重鎖可変領域ヌクレオチド配列と配列番号２６に記載の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列、およびそれらの保存された配列改変体；
（ｂ）配列番号２７に記載の重鎖可変領域ヌクレオチド配列と配列番号２８に記載の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列、およびそれらの保存された配列改変体；または
（ｃ）配列番号２９に記載の重鎖可変領域ヌクレオチド配列と配列番号３０に記載の軽鎖可変領域ヌクレオチド配列、およびそれらの保存された配列改変体
によってコードされる、ハイブリドーマ。
（項目４１）
項目１〜４０のいずれか１項に記載の１以上の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、場合により、ＥｒｂＢ３依存性シグナル伝達と関連した疾患の処置または診断における使用のための指図書を含むキット。
（項目４２）
前記疾患が癌である、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
被験体においてＥＧＦ様リガンドが媒介するＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害する方法であって、ＥＧＦ様が媒介するＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害するのに十分な量で、項目１〜４２のいずれか１項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目４４）
項目１〜４３のいずれか１項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を治療的に有効な量で前記被験体に投与することを含む、該被験体における癌を処置する方法。
（項目４５）
前記癌が、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、腎臓癌腫、胃腸／結腸癌、肺癌、明細胞肉腫、および前立腺癌からなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体がヒトである、項目４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗体またはその抗原結合部分が、前記被験体に静脈内、筋肉内、または皮下に投与される、項目４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記抗体またはその抗原結合部分が第２の治療用薬物と併用して投与される、項目４４〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記第２の薬物が第２の抗体またはその抗原結合部分である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記第２の薬物が抗癌剤である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記抗癌剤が、抗体、小分子、代謝拮抗物質、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管標的化剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、免疫治療剤、ホルモンまたはその類似体、ソマトスタチン類似体、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）、アロマトース（ａｒｏｍａｔｏｓｅ）阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤からなる群から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗体が、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、または抗ｃｍｅｔ抗体である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記小分子が、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、またはｃｍｅｔに結合する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
（ａ）前記被験体から得られるエクスビボまたはインビボの細胞と、項目１〜３０のいずれかに記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とを接触させる工程と、（ｂ）該細胞上のＥｒｂＢ３への結合レベルを測定する工程とを含み、ここで、異常に高いレベルのＥｒｂＢ３への結合は、該被験体がＥｒｂＢ３と関連した癌を有することを示す、該被験体におけるＥｒｂＢ３と関連した癌を診断する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥｒｂＢ３に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
を含む、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
ＥｒｂＢ３に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１を含む重鎖可変領域、および配列番号２を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
ＥｒｂＢ３に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１、または配列番号１に少なくとも８０％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２、または配列番号２に少なくとも８０％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
請求項２に記載の抗体によって結合されるエピトープと同じであるかまたは該エピトープと重複しているエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
ＥｒｂＢ３への結合に関して、請求項２に記載の抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、アフィボディ、アビマー、ナノボディ、およびドメイン抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体のアイソタイプが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
薬学的に許容される担体に含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む組成物。
【請求項１０】
請求項３に記載の抗体、またはその抗原結合部分の可変領域をコードする単離された核酸分子であって、該コードされた抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２５の重鎖可変領域、および配列番号２６の軽鎖可変領域、またはそれらの組み合わせとと少なくとも９０％同一である配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項１１】
請求項３に記載の抗体、またはその抗原結合部分の可変領域をコードする単離された核酸分子であって、該核酸は、高ストリンジェントな条件下で、配列番号２５の重鎖可変領域、配列番号２６の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列とハイブリダイズする配列を含む、単離された核酸。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合部分と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合部分と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック植物。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を産生するハイブリドーマ。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれかに記載の抗体、またはその抗原結合部分を産生するハイブリドーマであって、該抗体は、配列番号２５に示される重鎖可変領域、および配列番号２６に示される軽鎖可変領域、およびその保存的配列改変物によりコードされる、ハイブリドーマ。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の１以上の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、および
ＥｒｂＢ３依存性シグナル伝達と関連した疾患の処置または診断における使用のための指図書
を含むキット。
【請求項１９】
前記疾患が癌である、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
被験体においてＥｒｂＢ３シグナル伝達を阻害するための組成物であって、ＥｒｂＢ３のシグナル伝達を阻害するのに十分な量で請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む、組成物。
【請求項２１】
被験体における癌を処置するための組成物であって、癌を処置するのに十分な量で請求項１〜８のいずれか１項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む、組成物。
【請求項２２】
前記癌が、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、腎臓癌腫、胃腸／結腸癌、肺癌、明細胞肉腫、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記被験体がヒトである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記被験体に静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与されることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
第２の治療用薬物と併用して投与されることを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記第２の薬物が第２の抗体またはその抗原結合部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の薬物が抗癌剤である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗癌剤が、抗体、小分子、代謝拮抗物質、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管標的化剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、免疫治療剤、ホルモンまたはその類似体、ソマトスタチン類似体、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）、アロマターゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗体が、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、または抗ｃｍｅｔ抗体である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記小分子が、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、またはｃｍｅｔに結合する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記小分子標的ＥＧＦＲが、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
（ａ）前記被験体由来のエクスビボの細胞と、請求項１〜８のいずれかに記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とを接触させる工程と、（ｂ）該細胞上のＥｒｂＢ３への結合レベルを測定する工程とを含み、ここで、異常に高いレベルのＥｒｂＢ３への結合は、該被験体がＥｒｂＢ３と関連した癌を有することを示す、該被験体におけるＥｒｂＢ３と関連した癌の診断を補助する方法。
【請求項３３】
単離された完全長ＩｇＧモノクローナル抗体である、抗体であって、該抗体は、
表面プラズモン共鳴アッセイおよびＭＡＬＭＥ−３Ｍ細胞を用いる細胞結合アッセイを用いて測定した場合、約４ｎＭのＫＤでＥｒｂＢ３に結合し、そして
配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
抗体。
【請求項３４】
単離された完全長ＩｇＧモノクローナル抗体である、抗体であって、該抗体は、
ＥｒｂＢ３に結合し、
ＭＡＬＭＥ−３Ｍ細胞においてＥｒｂＢ３レセプターをダウンレギュレートし、その結果、該抗体の１００ｎＭの濃度で、該細胞の表面上のＥｒｂＢ３のレベルが少なくとも５０％減少し、そして
配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
抗体。
【請求項３５】
単離された完全長ＩｇＧモノクローナル抗体である、抗体であって、該抗体は、
ＥｒｂＢ３に結合し、
ベータセルリンで刺激されたＡＤＲｒ細胞において、５．３２−１０Ｍ〜１．３２−９Ｍである、ＥｒｂＢ３のベータセルリン媒介性リン酸化についてのＩＣ５０を示し、そして
配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
抗体。
【請求項３６】
単離された完全長ＩｇＧモノクローナル抗体である、抗体であって、該抗体は、
ＥｒｂＢ３に結合し、
約６３ｎＭで、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ細胞における約１００％のＡＫＴのヘレグリン媒介性リン酸化の減少を引き起こし、そして
配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、
抗体。