【手続補正書】
【提出日】平成23年1月18日(2011.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、Ｒｏｂｏ４（例えば、ヒトおよび／またはマウスのＲｏｂｏ４などの霊長類および／またはげっ歯類のＲｏｂｏ４を含む）に特異的に結合する抗体、ならびにこのような抗体を用いる診断および治療の方法を提供する。ある実施形態では、この抗体は、ヒト化されるか、またはヒトである。ある実施形態では、この抗体は以下からなる群より選択される：インタクトな抗体、抗体改変体、および抗体の誘導体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、およびＦｖ。一実施形態では、本発明は、ヒトＲｏｂｏ４、および必要に応じてマウスＲｏｂｏ４に親和性および特異性を有する抗Ｒｏｂｏ４抗体を提供し、この抗体は、図１Ａ、図１Ｂおよび図２Ｂに示されるような軽鎖および重鎖の可変領域ドメイン配列の超可変領域（ＨＶＲｓ）（配列番号１〜８、１７〜７１）を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなる。別の実施形態では、本発明は、ヒトＲｏｂｏ４、および必要に応じてマウスＲｏｂｏ４に親和性および特異性を有する抗Ｒｏｂｏ４抗体を提供し、この抗体は、図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａおよび図４Ｂに示されるような軽鎖および重鎖の可変領域ドメイン配列（配列番号９〜１６、配列番号１２（ここでＶはＭで置換されている）、および配列番号９９〜１３９）のフレームワーク領域（ＦＲｓ）を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなる。別の実施形態では、本発明は、ヒトＲｏｂｏ４、および必要に応じてマウスＲｏｂｏ４に親和性および特異性を有する抗Ｒｏｂｏ４抗体を提供し、この抗体は、図１Ａ、および図１Ｂ（配列番号７２〜９７）ならびに図２Ａおよび図２Ｂ（配列番号１４０〜１６５）に示されるような軽鎖および重鎖の可変領域ドメイン配列を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
抗Ｒｏｂｏ４抗体であって：
（ｉ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）である配列Ａ１−Ａ１１を含む、ＨＶＲ−Ｌ１
（ｉｉ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）である配列Ｂ１−Ｂ７を含む、ＨＶＲ−Ｌ２
（ｉｉｉ）ＱＱＳＹＴＴＰＰＴ（配列番号３）である配列Ｃ１−Ｃ９を含む、ＨＶＲ−Ｌ３
（ｉｖ）ＧＦＴＩＮＧＹＹＩＨ（配列番号１７）である配列Ｄ１−Ｄ１０を含むＨＶＲ−Ｈ１
（ｖ）ＧＦＩＹＰＡＧＧＤＴＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）である配列Ｅ１−Ｅ１８を含む、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｖｉ）ＡＲＬＩＧＮＫＦＧＷＳＳＹＧＭＤＹ（配列番号１９）である配列Ｆ１−Ｆ１７を含むＨＶＲ−Ｈ３；および
（ｖｉｉ）配列番号１、２、３、１７、１８、または１９において示された配列の少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、欠失または置換を含む少なくとも１つの改変体ＨＶＲ、からなる群より選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む、抗体。
（項目２）
図１Ａおよび図２Ａに示される配列番号７２〜９７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目１に記載の抗体。
（項目３）
図１Ｂおよび図２Ｂに示される配列番号１４０〜１６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、項目１に記載の抗体。
（項目４）
項目１に記載の抗体であって、
配列番号１を含むＨＶＲ−Ｌ１、
配列番号２を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
配列番号２０を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体。
（項目５）
項目１に記載の抗体であって、
配列番号１７を含むＨＶＲ−Ｈ１、
配列番号１８を含むＨＶＲ−Ｈ２、および
配列番号１９を含むＨＶＲ−Ｈ３、
を含む重鎖可変ドメインを含む、抗体。
（項目６）
項目１に記載の抗体であって、
（ｉ）配列番号１を含むＨＶＲ−Ｌ１、
配列番号２を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
ＱＱＳＲＳＤＨＰＴ（配列番号２０）を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む軽鎖可変ドメインと
（ｉｉ）配列番号１７を含むＨＶＲ−Ｈ１、
配列番号１８を含むＨＶＲ−Ｈ２、および
配列番号１９を含むＨＶＲ−Ｈ３、
を含む重鎖可変ドメインと、
を含む、抗体。
（項目７）
前記抗体がヒト化されている、項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、および（Ｆａｂ’）２からなる群より選択される、項目１に記載の抗体。
（項目９）
細胞傷害性剤をさらに含む、項目１に記載の抗体。
（項目１０）
前記細胞傷害性剤が、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目９に記載の抗体。
（項目１１）
さらに検出可能な標識を含む、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
前記検出可能な標識が：ビオチン、蛍光色素、放射性核種、キレート剤１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’’、Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、マイクロバブル、ペルフルオロカーボンナノ粒子エマルジョン、金属粒子、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１１に記載の抗体。
（項目１３）
前記検出可能な標識が、システイン残基で前記抗体に共有結合されている、項目１１に記載の抗体。
（項目１４）
前記システイン残基が、ＥＵナンバリングに従って重鎖Ｆｃ領域の１１８位である、項目１３に記載の抗体。
（項目１５）
血管形成を調節する方法であって、細胞または組織と有効量の項目１に記載の抗体とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目１６）
前記抗体がさらに細胞傷害性剤を含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記血管形成が阻害される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記血管形成が：ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織および他の組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される障害に関連する、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記血管形成がガンに関連する、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記ガンが、扁平上皮細胞癌、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液線癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部癌、骨肉腫および血管肉腫、ならびに関連する転移ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記細胞または組織が哺乳動物である、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
前記哺乳動物がヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記細胞と、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤とを接触させる工程をさらに包含する、項目１５に記載の方法。
（項目２４）
前記薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
哺乳動物に対して項目１１に記載の抗体を投与する工程を包含する、インビボの画像化の方法。
（項目２６）
前記哺乳動物がヒトである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記哺乳動物が、ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または障害を有すると疑われる、項目２５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗Ｒｏｂｏ４抗体であって：
以下（ｉ）〜（ｖｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む、抗体：
（ｉ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）である配列Ａ１−Ａ１１を含む、ＨＶＲ−Ｌ１
（ｉｉ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）である配列Ｂ１−Ｂ７を含む、ＨＶＲ−Ｌ２
（ｉｉｉ）ＱＱＳＹＴＴＰＰＴ（配列番号３）である配列Ｃ１−Ｃ９を含む、ＨＶＲ−Ｌ３
（ｉｖ）ＧＦＴＩＮＧＹＹＩＨ（配列番号１７）である配列Ｄ１−Ｄ１０を含む、ＨＶＲ−Ｈ１
（ｖ）ＧＦＩＹＰＡＧＧＤＴＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）である配列Ｅ１−Ｅ１８を含む、ＨＶＲ−Ｈ２；
（ｖｉ）ＡＲＬＩＧＮＫＦＧＷＳＳＹＧＭＤＹ（配列番号１９）である配列Ｆ１−Ｆ１７を含むＨＶＲ−Ｈ３；および
（ｖｉｉ）配列番号１、２、３、１７、１８、または１９において示された配列の少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、欠失または置換を含む少なくとも１つの改変体ＨＶＲ。
【請求項２】
図１Ａおよび図２Ａに示される配列番号７２〜９７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
図１Ｂおよび図２Ｂに示される配列番号１４０〜１６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
請求項１に記載の抗体であって、
配列番号１を含むＨＶＲ−Ｌ１、
配列番号２を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
配列番号２０を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体。
【請求項５】
請求項１に記載の抗体であって、
配列番号１７を含むＨＶＲ−Ｈ１、
配列番号１８を含むＨＶＲ−Ｈ２、および
配列番号１９を含むＨＶＲ−Ｈ３、
を含む重鎖可変ドメインを含む、抗体。
【請求項６】
請求項１に記載の抗体であって、
（ｉ）配列番号１を含むＨＶＲ−Ｌ１、
配列番号２を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
ＱＱＳＲＳＤＨＰＴ（配列番号２０）を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む軽鎖可変ドメインと
（ｉｉ）配列番号１７を含むＨＶＲ−Ｈ１、
配列番号１８を含むＨＶＲ−Ｈ２、および
配列番号１９を含むＨＶＲ−Ｈ３、
を含む重鎖可変ドメインと、
を含む、抗体。
【請求項７】
前記抗体がヒト化されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、および（Ｆａｂ’）２からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
細胞傷害性剤をさらに含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記細胞傷害性剤が、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
さらに検出可能な標識を含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
前記検出可能な標識が：ビオチン、蛍光色素、放射性核種、キレート剤１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’’、Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、マイクロバブル、ペルフルオロカーボンナノ粒子エマルジョン、金属粒子、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記検出可能な標識が、システイン残基で前記抗体に共有結合されている、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１４】
前記システイン残基が、ＥＵナンバリングに従って重鎖Ｆｃ領域の１１８位である、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の抗体を含む、血管形成を調節するための組成物であって、細胞または組織に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
前記抗体がさらに細胞傷害性剤を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記血管形成が阻害される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記血管形成が：ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織および他の組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される障害に関連する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記血管形成がガンに関連する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ガンが、扁平上皮細胞癌、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液線癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部癌、骨肉腫および血管肉腫、ならびに関連する転移ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記細胞または組織が哺乳動物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１１に記載の抗体を含む、インビボでの画像化のための組成物であって、哺乳動物に対して投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記哺乳動物が、ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または障害を有すると疑われる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
血管形成を調節するための医薬の製造における、有効量の請求項１に記載の抗体の使用であって、該医薬は、細胞または組織に投与されることを特徴とする、使用。
【請求項２９】
前記抗体がさらに細胞傷害性剤を含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記血管形成が阻害される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記血管形成が：ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織および他の組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される障害に関連する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記血管形成がガンに関連する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
前記ガンが、扁平上皮細胞癌、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液線癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部癌、骨肉腫および血管肉腫、ならびに関連する転移ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記細胞または組織が哺乳動物である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
インビボでの画像化のための医薬の製造における、請求項１１に記載の抗体の使用であって、該医薬は、哺乳動物に対して投与されることを特徴とする、使用。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記哺乳動物が、ガン、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植角膜組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または障害を有すると疑われる、請求項３８に記載の使用。