【手続補正書】
【提出日】平成25年11月15日(2013.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物：
【化１】
2013510884.tif 000001
式中、
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表し；
Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり；
Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ2は、
【化２】
2013510884.tif 000002
であり、波線は結合地点を表し；
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
式Ｉの構造が、式ａ−ｉからａ−ｘよりなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化３】
2013510884.tif 000003
【請求項３】
Ｒ1が
【化４】
2013510884.tif 000004
であり、
Ｒ3がＣ2-4アルキルであり；Ｙが−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が
【化５】
2013510884.tif 000005
であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が
【化６】
2013510884.tif 000006
であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのそのＥＣ50の１０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ"が、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、または−（ＣＲaＲb）n−Ｒ4であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ3であることを特徴とする請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ’がＨであることを特徴とする請求項１１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化７−１】
2013510884.tif 000007
【化７−２】
2013510884.tif 000008
【化７−３】
2013510884.tif 000009
【化７−４】
2013510884.tif 000010
【化７−５】
2013510884.tif 000011
【化７−６】
2013510884.tif 000012
【化７−７】
2013510884.tif 000013
【化７−８】
2013510884.tif 000014
【化７−９】
2013510884.tif 000015
【化７−１０】
2013510884.tif 000016
【請求項１６】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【化８】
2013510884.tif 000017
【請求項１７】
請求項１から１６いずれか１項記載の化合物、および適切な賦形剤を有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１６いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる医薬組成物。
【請求項１９】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
効果的な量の請求項１から１６いずれか１項記載の化合物、あるいは請求項１７または１８記載の組成物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化のための組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
効果的な量の請求項１から１６いずれか１項記載の化合物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療するための組成物。
【請求項２３】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるインダン部分の５員環の炭素がその炭素においてオキソ置換されており、フェニル環の炭素がハロ置換されている化合物を提供する工程、
（ｉｉ）前記化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、前記オキソ基に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項２５】
前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、前記インダン部分を含む化合物が、インダン部分の５員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記キラル試薬が（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物を形成することを特徴とする請求項２５または２６記載の方法。
【化９】
2013510884.tif 000018
【請求項２８】
前記式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物を保護剤で処理して、ＰＧが保護基である式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【化１０】
2013510884.tif 000019
の化合物を形成することによって、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物のヒドロキシ基を保護する工程、および
前記式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓの化合物をボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【化１１】
2013510884.tif 000020
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程、をさらに含むことを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記保護剤がＴＢＳＣｌであることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記キラル試薬がＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、前記インダン部分を含む化合物が、インダン部分の５員環の炭素での炭素−窒素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
前記キラル試薬がｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2であることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＶＩＩの化合物を形成することを特徴とする請求項３０または３１記載の方法。
【化１２】
2013510884.tif 000021
【請求項３３】
工程（ｉｉｉ）において、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓの化合物が形成されることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【化１３】
2013510884.tif 000022
【請求項３４】
前記式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓの化合物を酸の存在下で１，４−ジオキサンと接触させて、式式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの化合物を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３３記載の方法。
【化１４】
2013510884.tif 000023
【請求項３５】
前記式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの化合物を保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【化１５】
2013510884.tif 000024
の化合物を形成することによって、アミノ基を保護する工程、および
前記式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓの化合物をボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓ：
【化１６】
2013510884.tif 000025
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程、をさらに含むをさらに含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記保護剤が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒまたは式ＩＸｂ−Ｓの化合物を式ＸＩ：
【化１７】
2013510884.tif 000026
の化合物と反応させて、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【化１８】
2013510884.tif 000027
の化合物を形成する工程をさらに含み、
ここで、各Ａ1および各Ａ2は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；ＸはＮＨまたはＯであることを特徴とする請求項２８または３５記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ1が二置換フェニルであり、該フェニル置換基はＦおよびＹであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓの化合物をＮａＯｉＰｒの存在下でｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓの化合物を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３８記載の方法。
【化１９】
2013510884.tif 000028
【請求項４０】
前記式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓの化合物を脱保護剤で処理することによって、ＸがＯであるヒドロキシル基、またはＸがＮＨであるアミノ基を脱保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
脱保護されたアミノ基を第二級アミンに転化させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
Ａ1がＮでありかつＡ2がＮであるか、またはＡ1がＮでありかつＡ2がＣＨであるか、またはＡ1がＣＨでありかつＡ2がＮであることを特徴とする請求項３７から４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物が調製されることを特徴とする請求項２４から４２いずれか１項記載の方法。