【手続補正書】
【提出日】平成22年11月17日(2010.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化８】
2010511687.tif 000001
の化合物であって、
式中、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、カルボキシル保護基、および親水性部分から選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から独立して選択され、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、親水性部分、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはこれらの基の組み合わせであり、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されている、化合物。
【請求項２】
前記カルボニル基はケト基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ケト基はメチルケトンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
付加環化反応に参加するのに適した前記官能基は、アルキン基またはアジド基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記アルキン基はエチニル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、１つまたは２つの環を有する５員〜９員のアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、６員のアリールまたはヘテロアリール基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５はフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記フェニル基は、パラ位が前記カルボニル基または付加環化反応に参加するのに適した前記官能基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、長さがＣ１からＣ６のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じ、または別のカルボキシル保護基である、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、水素またはメチルである、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記カルボニル保護基が存在する場合、それらは、ベンジル、フルオレニルメチル、およびｔ−ブチルから選択される、請求項１〜請求項１２のいずれか一項にに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４は水素またはメチルである、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記親水性部分は糖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化９】
2010511687.tif 000002
の化合物であって、
式中、前記基Ｇ１からＧ４の２つ〜４つは、ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５であり、任意の残りの基Ｇ１からＧ４はＣＨ２ＣＯ２Ｒ１であり、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはこれらの基の組み合わせであり、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されており、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、カルボキシル保護基、および親水性部分から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物と誘導体化標的分子とを有する結合体であって、Ｒ５がカルボニル基またはアミノオキシ基で置換されている場合は、前記標的分子は、相補的なアミノオキシ部分またはカルボニル部分を含むように誘導体化されており、前記化合物と標的分子はオキシム結合で結合されており、Ｒ５が付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されている場合は、前記標的分子は、前記付加環化反応用の相補基を含むように誘導体化されており、前記化合物と前記標的分子は、前記付加環化反応のヘテロ環生成物によって結合されている、結合体。
【請求項１８】
前記化合物と標的分子は、１，２，３−トリアゾール基によって結合されている、請求項１７に記載の結合体。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１６のいずれかに記載の化合物または請求項１７もしくは請求項１８に記載の結合体と錯体を形成する放射性核種を有するキレート。
【請求項２０】
前記放射性核種は、アクチニウム２２５、ビスマス２１２、ビスマス２１３、鉛２０３、銅６４、銅６７、ガリウム６６、ガリウム６７、ガリウム６８、ルテチウム１７７、インジウム１１１、インジウム１１３、イットリウム８６およびイットリウム９０、ジスプロシウム１６２、ジスプロシウム１６５、ジスプロシウム１６７、ホルミウム１６６、プラセオジミウム１４２、プラセオジミウム１４３、プロメチウム１４９、およびテルビウム１４９から選択される、請求項１９に記載のキレート。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の合成の方法であって、前記合成は、２置換のアリール、ヘテロアリール、アルキル、または組み合わせＬ１−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５−Ｘとシクレンとの反応であって、ここでＲ４およびＲ５は請求項１に記載のものと同じ意味を持ち、Ｌ１は脱離基であり、Ｘは、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基である、またはそのような官能基の保護された形態である、反応；ならびに、Ｌ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒを使用する前記シクレンのその他の窒素原子のアルキル化であって、ここでＲは、請求項１で定めたようなＲ１、Ｒ２、またはＲ３であり、Ｌ２は脱離基である、アルキル化、を有する方法。
【請求項２２】
シクレンの前記窒素原子の２つ〜４つは、Ｌ１−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５−Ｘと反応し、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は請求項１に記載のものと同じ意味を持ち、前記シクレンの残りの窒素原子は、Ｌ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒを使用してアルキル化され、Ｒは、請求項１で定めたようなＲ２またはＲ３である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記結合体の放射性核種との任意の錯体形成の前に、前記化合物および前記誘導体化標的分子は一緒に反応する、請求項１７に記載の結合体の合成方法。
【請求項２４】
前記化合物と標的分子は、遷移金属触媒の存在下で付加環化反応によって結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記金属触媒は銅またはロジウムに基づいている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療または診断において使用するための、請求項１９に記載のキレート。
【請求項２７】
過剰増殖性および／または腫瘍の状態の診断および／または治療用の薬剤の調製における、請求項１９に記載のキレートの使用。
【請求項２８】
過剰増殖性および／または腫瘍の状態の診断および／または治療に使用するための、請求項１９に記載のキレート。
【請求項２９】
前記状態は癌である、請求項２７に記載の使用または請求項２８に記載のキレート。
【請求項３０】
前記癌はホルモン応答性である、請求項２９に記載の使用またはキレート。
【請求項３１】
対象における過剰増殖性および／または腫瘍性の状態の診断または治療のための組成物であって、前記組成物は、それぞれ診断上または治療上効果的な量の請求項１９または請求項２０に記載のキレートを含有する、組成物。
【請求項３２】
請求項１７または請求項１８に記載の結合体の合成における、請求項１〜請求項１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１９または２０に記載のキレートの合成における、請求項１７または請求項１８に記載の結合体の使用。
【請求項３４】
前記標的分子はペプチドである、請求項１７または請求項１８に記載の結合体または請求項１９または請求項２０に記載のキレート。
【請求項３５】
１つ以上のジスルフィド架橋を有する標的分子への二官能性キレート剤の金属触媒による接合の後に、二官能性キレート剤から金属触媒を脱キレートする方法であって、前記方法は、硫化ナトリウムを使用した金属イオンの除去と、それに続く、前記ジスルフィド架橋を再構築するための、ＮＨ３ならびにアセトニトリルおよび水を有する溶媒での処理とから成る、方法。
【請求項３６】
前記接合反応は、付加環化反応を伴う、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記二官能性キレート剤は、請求項１に記載の化合物である、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記金属触媒は銅またはロジウムに基づいている、請求項３５〜請求項３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
請求項１６に記載の化合物と、前記Ｒ５基を介して前記化合物に結合する２つ以上の標的分子とを有する結合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式
【化８】
2010511687.tif 000003
の化合物であって、
式中、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、カルボキシル保護基、および親水性部分から選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から独立して選択され、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、親水性部分、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはこれらの基の組み合わせであり、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されている、化合物。
（項目２）
上記カルボニル基はケト基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
上記ケト基はメチルケトンである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
付加環化反応に参加するのに適した上記官能基は、アルキン基またはアジド基である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
上記アルキン基はエチニル基である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５は、１つまたは２つの環を有する５員〜９員のアリールまたはヘテロアリール基である、項目１〜項目５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５は、６員のアリールまたはヘテロアリール基である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５はフェニル基である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
上記フェニル基は、パラ位が上記カルボニル基または付加環化反応に参加するのに適した上記官能基で置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５は、長さがＣ１からＣ６のアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じ、または別のカルボキシル保護基である、項目１〜項目１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４は、水素またはメチルである、項目１〜項目１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
上記カルボニル保護基が存在する場合、それらは、ベンジル、フルオレニルメチル、およびｔ−ブチルから選択される、項目１〜項目１２のいずれか一項にに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４は水素またはメチルである、項目１〜項目１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
上記親水性部分は糖である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式
【化９】
2010511687.tif 000004
の化合物であって、
式中、上記基Ｇ１からＧ４の２つ〜４つは、ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５であり、任意の残りの基Ｇ１からＧ４はＣＨ２ＣＯ２Ｒ１であり、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはこれらの基の組み合わせであり、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されており、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、カルボキシル保護基、および親水性部分から選択される、化合物。
（項目１７）
項目１〜項目１６のいずれか一項に記載の化合物と誘導体化標的分子とを有する結合体であって、Ｒ５がカルボニル基またはアミノオキシ基で置換されている場合は、上記標的分子は、相補的なアミノオキシ部分またはカルボニル部分を含むように誘導体化されており、上記化合物と標的分子はオキシム結合で結合されており、Ｒ５が付加環化反応に参加するのに適した官能基で置換されている場合は、上記標的分子は、上記付加環化反応用の相補基を含むように誘導体化されており、上記化合物と上記標的分子は、上記付加環化反応のヘテロ環生成物によって結合されている、結合体。
（項目１８）
上記化合物と標的分子は、１，２，３−トリアゾール基によって結合されている、項目１７に記載の結合体。
（項目１９）
項目１〜項目１６のいずれかに記載の化合物または項目１７もしくは項目１８に記載の結合体と錯体を形成する放射性核種を有するキレート。
（項目２０）
上記放射性核種は、アクチニウム２２５、ビスマス２１２、ビスマス２１３、鉛２０３、銅６４、銅６７、ガリウム６６、ガリウム６７、ガリウム６８、ルテチウム１７７、インジウム１１１、インジウム１１３、イットリウム８６およびイットリウム９０、ジスプロシウム１６２、ジスプロシウム１６５、ジスプロシウム１６７、ホルミウム１６６、プラセオジミウム１４２、プラセオジミウム１４３、プロメチウム１４９、およびテルビウム１４９から選択される、項目１９に記載のキレート。
（項目２１）
項目１に記載の化合物の合成の方法であって、上記合成は、２置換のアリール、ヘテロアリール、アルキル、または組み合わせＬ１−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５−Ｘとシクレンとの反応であって、ここでＲ４およびＲ５は項目１に記載のものと同じ意味を持ち、Ｌ１は脱離基であり、Ｘは、カルボニル基、アミノオキシ基、または付加環化反応に参加するのに適した官能基である、またはそのような官能基の保護された形態である、反応；ならびに、Ｌ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒを使用する上記シクレンのその他の窒素原子のアルキル化であって、ここでＲは、項目１で定めたようなＲ１、Ｒ２、またはＲ３であり、Ｌ２は脱離基である、アルキル化、を有する方法。
（項目２２）
シクレンの上記窒素原子の２つ〜４つは、Ｌ１−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ４）−Ｒ５−Ｘと反応し、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、およびカルボキシル保護基から選択され、Ｒ５は項目１に記載のものと同じ意味を持ち、上記シクレンの残りの窒素原子は、Ｌ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒを使用してアルキル化され、Ｒは、項目１で定めたようなＲ２またはＲ３である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記結合体の放射性核種との任意の錯体形成の前に、上記化合物および上記誘導体化標的分子は一緒に反応する、項目１７に記載の結合体の合成方法。
（項目２４）
上記化合物と標的分子は、遷移金属触媒の存在下で付加環化反応によって結合する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記金属触媒は銅またはロジウムに基づいている、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
治療または診断において使用するための、項目１９に記載のキレート。
（項目２７）
過剰増殖性および／または腫瘍の状態の診断および／または治療用の薬剤の調製における、項目１９に記載のキレートの使用。
（項目２８）
過剰増殖性および／または腫瘍の状態の診断および／または治療に使用するための、項目１９に記載のキレート。
（項目２９）
上記状態は癌である、項目２７に記載の使用または項目２８に記載のキレート。
（項目３０）
上記癌はホルモン応答性である、項目２９に記載の使用またはキレート。
（項目３１）
対象における過剰増殖性および／または腫瘍性の状態の診断または治療の方法であって、上記方法は、それぞれ診断上または治療上効果的な量の項目１９または項目２０に記載のキレートの上記対象への投与から成る、方法。
（項目３２）
項目１７または項目１８に記載の結合体の合成における、項目１〜項目１６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３３）
項目１９または２０に記載のキレートの合成における、項目１７または項目１８に記載の結合体の使用。
（項目３４）
上記標的分子はペプチドである、項目１７または項目１８に記載の結合体または項目１９または項目２０に記載のキレート。
（項目３５）
１つ以上のジスルフィド架橋を有する標的分子への二官能性キレート剤の金属触媒による接合の後に、二官能性キレート剤から金属触媒を脱キレートする方法であって、上記方法は、硫化ナトリウムを使用した金属イオンの除去と、それに続く、上記ジスルフィド架橋を再構築するための、ＮＨ３ならびにアセトニトリルおよび水を有する溶媒での処理とから成る、方法。
（項目３６）
上記接合反応は、付加環化反応を伴う、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
上記二官能性キレート剤は、項目１に記載の化合物である、項目３５または項目３６に記載の方法。
（項目３８）
上記金属触媒は銅またはロジウムに基づいている、項目３５〜項目３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
項目１６に記載の化合物と、上記Ｒ５基を介して上記化合物に結合する２つ以上の標的分子とを有する結合体。
本発明は、式：