【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年8月19日(2014.8.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)で示される化合物、その化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化１】
2014523887.tif 000001
Ｒは、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基、スルホネート基、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-6アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-8アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、0〜4から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ（C1-6アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6アシルアミノ基、C1-6ハロアルキル、およびC2-6オレフィンから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素、硫黄あるいは単結合から成るグループから選ばれ、Xが単結合である場合、フェニル基はフェニル基と直接結合し;
Xは、酸素と硫黄から成るグループから選ばれる場合、Yは、C0-8アルキル基、C1-8アルコキシ、C2-8オレフィン、５員環アリールまたは６員環アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５員環複素環または６員環複素環から成るグループから選ばれ、ヘテロ原子は、同一または異なり、Ｎ、Ｏ、およびＳから成るグループから選ばれ、ＹがC0アルキル基から選ばれた場合Ｙは欠失を表し、言いかえればZが、ベンゼン環に直接結合し;
Xは、一重結合の場合、Yは、５員環アリールまたは６員環アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５員環複素環または６員環複素環から成るグループから選ばれ、ヘテロ原子は、同一または異なり、Ｎ、Ｏ、およびＳから成るグループから選ばれ、ＹがC0アルキル基から成るグループから選ばれた場合Ｙは欠失を表し、言いかえればZが、ベンゼン環に直接結合し;
Zは、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6アシルアミノ基、C1-6ハロアルキル、およびC2-6オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項２】
上記化合物が、一般式（ＩＡ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化２】
2014523887.tif 000002
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｃ環は、
【化３】
2014523887.tif 000003
から選択され;
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項３】
上記化合物が、一般式（ＩＢ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化４】
2014523887.tif 000004
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、C1-4アルコキシ基アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、メルカプト、C1-4アルキルチオ、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項４】
上記化合物が、一般式（ＩＣ）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化５】
2014523887.tif 000005
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
ｍは、1〜3から選択された整数であり;
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、含んでいる、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ;
Ｄ環は、
【化６】
2014523887.tif 000006
から選択され;
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項５】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化７】
2014523887.tif 000007
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
R61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化８】
2014523887.tif 000008
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化９】
2014523887.tif 000009
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化１０】
2014523887.tif 000010
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化１１】
2014523887.tif 000011
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化１２】
2014523887.tif 000012
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項６】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化１３】
2014523887.tif 000013
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１４】
2014523887.tif 000014
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１５】
2014523887.tif 000015
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１６】
2014523887.tif 000016
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１７】
2014523887.tif 000017
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化１８】
2014523887.tif 000018
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項７】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化１９】
2014523887.tif 000019
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ、
【化２０】
2014523887.tif 000020
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ、
【化２１】
2014523887.tif 000021
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２２】
2014523887.tif 000022
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２３】
2014523887.tif 000023
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２４】
2014523887.tif 000024
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項８】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化２５】
2014523887.tif 000025
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２６】
2014523887.tif 000026
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２７】
2014523887.tif 000027
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２８】
2014523887.tif 000028
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化２９】
2014523887.tif 000029
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３０】
2014523887.tif 000030
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項９】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項５に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化３１】
2014523887.tif 000031
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３２】
2014523887.tif 000032
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３３】
2014523887.tif 000033
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３４】
2014523887.tif 000034
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３５】
2014523887.tif 000035
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３６】
2014523887.tif 000036
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項１０】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項３に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化３７】
2014523887.tif 000037
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項１１】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化３８】
2014523887.tif 000038
Ｒ51は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化３９】
2014523887.tif 000039
Ｒ52は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化４０】
2014523887.tif 000040
Ｒ53は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化４１】
2014523887.tif 000041
Ｒ54は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項１２】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項４に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化４２】
2014523887.tif 000042
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化４３】
2014523887.tif 000043
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化４４】
2014523887.tif 000044
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化４５】
2014523887.tif 000045
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化４６】
2014523887.tif 000046
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる;
【化４７】
2014523887.tif 000047
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、あるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【請求項１３】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化４８】
2014523887.tif 000048
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化４９】
2014523887.tif 000049
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５０】
2014523887.tif 000050
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５１】
2014523887.tif 000051
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５２】
2014523887.tif 000052
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５３】
2014523887.tif 000053
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【請求項１４】
上記化合物が、下記の一般式で示されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【化５４】
2014523887.tif 000054
Ｒ61は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５５】
2014523887.tif 000055
Ｒ62は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５６】
2014523887.tif 000056
Ｒ63は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５７】
2014523887.tif 000057
Ｒ64は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５８】
2014523887.tif 000058
Ｒ65は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれ;
【化５９】
2014523887.tif 000059
Ｒ66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから選ばれる。
【請求項１５】
上記一般式(Ｉ)で示される化合物が、
【表１】
2014523887.tif 000060
2014523887.tif 000061
2014523887.tif 000062
2014523887.tif 000063
から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩またはエステル。
【請求項１６】
有効成分としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
免疫調節剤の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
免疫機能不全、免疫力低下、免疫抑制、臓器移植後の拒絶反応、および／または自己免疫疾患に関する疾病の治療薬または予防薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】アミノプロパンジオール誘導体、調製、および医薬品組成物および用途
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、新しいクラスの免疫調節薬、それらの準備のための方法、前述の化合物を含んでいる医薬品組成物、医薬品としてのそれらの使用、特に、医療技術エリアに属する、Tリンパ球を媒介とした免疫病を調節する予防・治療の医薬品に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
免疫反応は、抗体がバクテリア、ウィルスおよび移植片のような異物を除外するべき、重要な防衛機制だけでなく、自己由来の細胞の変異を防ぎ、かつ疾患から身を守る、重要なホメオスタシスのメカニズムである。身体の免疫機能への影響によって病気を予防するおよび治療する手段は、免疫的療法または免疫療法と呼ばれる。
【０００３】
免疫の調節は、様々な免疫細胞とそれらの部分集合、あるいは細胞と様々なサイトカインの間の刺激および抑制が免疫反応にあることを意味する。あるいは、陽性期と陰性期の両方は抗原認識とレスポンスを完成して、相互の制約の規定するネットワークから成る。
【０００４】
疾病の予防か処置の目的を達成するために身体の免疫反応が所望の範囲内にあるように、免疫調節薬はその規定する役割を果たすために免疫反応の異なる様相に作用することができる。予防の目的を達成するために、低い免疫機能を促進して、正常なレベルに戻すかあるいは免疫機能の死を防ぐのに有用な医薬品を使用することは、免疫増強療法と呼ばれる。細胞増殖に関係のある免疫機能を抑えて、かつ免疫反応を縮小するために医薬品を使用することは、免疫抑制療法として知られている。医薬品は、免疫抑制薬と免疫賦活剤として呼ばれ、総称して免疫調節薬と呼ばれる。
【０００５】
臨床の治療では、免疫抑制薬は、器官移植の後に拒絶を緩和し、また、自己免疫疾患を治療するために主として使用される。しかしながら、現在の臨床の免疫抑制薬は多くの副作用を有している。
【０００６】
グルココルチコイドの副作用は骨壊死、貧弱な白内障、浮腫、多毛、高血圧砂糖、コレステロール増加、高血圧、創傷治癒、ミオパチー、骨粗鬆症、消化性潰瘍、人格変化および肥満を指す;シクロスポリンの副作用は下痢、歯肉増殖症、頭痛、溶血尿毒症症候群、多毛、高カリウム血症、コレステロール増加、高血圧、高尿酸血症、低マグネシウム血症、悪心、腎毒性、膵炎、麻痺、そう痒、ふるえおよび静脈血栓症を指す; タクロリムスの副作用は心臓肥大、低いコレステロール、下痢、頭痛、高血糖症、高カリウム血症、高血圧、低マグネシウム血症、腎毒性、神経毒性、悪心、そう痒およびふるえを指す;癌、肝臓毒性、白血球減少症、悪心、膵炎および嘔吐のための硫黄アザチオプリン結果; ミコフェノール酸モフェチルの副作用は下痢、浮腫、頭痛、高血圧、骨髄抑制、悪心、腎毒性およびふるえを指す; リーシュマニアの副作用は口の潰瘍、関節痛、深部静脈血栓症、浮腫、頭痛、コレステロール増加、高血圧、間質性肺疾患およびファンコーニ症候群(汎血球減少症症候群)などを指す。
【０００７】
要約すると、有力で低毒性の免疫調節薬の研究開発が不可欠である。
【０００８】
1990年には、myriocin(ISP-I)(それは有力な免疫抑制性の天然物であると分かった)が、日本のFujita et.alによってIsaria sinclairiiの培養液から分離された。さらに抗黴剤に使用されるISP-Iは、それぞれMyriocinとThermozymocidinと呼ばれるMyrioccocum albomycesおよび菌糸体steriliaの菌類液からも分離された。ラットの異種のリンパ腺によって誘導されたリンパ球増殖試験効力(MLR)およびin vivoでの細胞毒性Tリンパ球同種生成実験(CTL)は、ISP-Iがシクロスポリンの10倍の活性であることを示している。
【０００９】
ISP-Iの構造の改良に関する研究で、Fujita et.alは、さらに、FTY720が理想的な免疫抑制性の活性を持っていることを見出した。現在、多くのFTY720誘導体が関連文献中で報告されている。文献は以下のとおりである。Tetsuro Fujita et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5,847; Tetsuro Fujita et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5, 1857; Ryoji Hirose et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 2647; Masatoshi Kiuchi et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8,101; Tetsuro Fujita e et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4451; Masatoshi Kiuchi et. al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2946。しかしながら、これらの文献はすべて本発明に関与する化合物FTY720誘導体とは異なる。
【００１０】
〔発明の概要〕
長期的な研究の後、後に詳述する新しいFTY720誘導体が、特に、優れた医薬品特性を示す免疫抑制性の活性に関して、優れた免疫修飾物質の活性を持つという、本発明が見出された。本発明はこのようにして完成された。
【００１１】
本発明の1つの様相は、化学式(I)の化合物およびそれらの立体異性体のような有力で低毒性の免疫調節薬を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる様相は、活性成分としての、一般式(I)の化合物またはそれらの立体異性体を含む、医薬品組成物に関する。
【００１３】
本発明のさらなる様相は、化学式(I)の化合物あるいはそれを含有する医薬品組成物の、免疫の調節の予防および／または治療での使用に関する。
【００１４】
本発明のさらなる様相は、化学式(I)の化合物あるいはそれを含有する医薬品組成物が、予防および／または治療の必要なホストに投与されることを含む、免疫系疾病の予防および／または治療方法に関する。
【００１５】
本発明は、一般式(I)によって表される化合物および薬学的に許容される塩およびエステルを含む化合物に関する。
【００１６】
【化１】
2014523887.tif 000064
Ｒは、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基、スルホネート基、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-6アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-8アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、0〜4から選択された整数であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ（C1-6アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、C1-6アシルオキシ、C1-6アシルアミノ基、C1-6ハロアルキル、およびC2-6オレフィンから成るグループから選ばれ、
Xは、酸素、硫黄あるいは単結合から成るグループから選ばれ、Xが単結合である場合、フェニル基はフェニル基と直接結合し;
Xは、酸素と硫黄から成るグループから選ばれる場合、Yは、C0-8アルキル基、C1-8アルコキシ、C2-8オレフィン、５員環アリールまたは６員環アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５員環複素環または６員環複素環から成るグループから選ばれ、ヘテロ原子は、同一または異なり、Ｎ、Ｏ、およびＳから成るグループから選ばれ、ＹがC0アルキル基から選ばれた場合Ｙは欠失を表し、言いかえればZが、ベンゼン環に直接結合し;
Xは、一重結合の場合、Yは、５員環アリールまたは６員環アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５員環複素環または６員環複素環から成るグループから選ばれ、ヘテロ原子は、同一または異なり、Ｎ、Ｏ、およびＳから成るグループから選ばれ、ＹがC0アルキル基から成るグループから選ばれた場合Ｙは欠失を表し、言いかえればZが、ベンゼン環に直接結合し;
Zは、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アシル、、C1-6アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ基、C1-6 ハロアルキルおよびC2-6オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００１７】
好ましくは、５員環アリールは、以下から選択される。
【００１８】
【化２】
2014523887.tif 000065
好ましくは、６員環アリールは、以下から選択される。
【００１９】
【化３】
2014523887.tif 000066
好ましくは、N、OあるいはSから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含んでいる５員環アリールは、以下から選択される。
【００２０】
【化４】
2014523887.tif 000067
好ましくは、N、OあるいはSから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含んでいる６員環アリールは、以下から選択される。
【００２１】
【化５】
2014523887.tif 000068
より好ましくは、ヘテロ環は、以下から選択される。
【００２２】
【化６】
2014523887.tif 000069
化学式Iによって表される好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、IAで示される化合物を含むが、これに限定されない。
【００２３】
【化７】
2014523887.tif 000070
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ、
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
Ｃ環は、
【００２４】
【化８】
2014523887.tif 000071
から選択され;
R6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ（C1-4アルキルアミノ基のアルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アシルアミノ基、C1-4ハロアルキル、およびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００２５】
化学式Iによって表される好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、IBで示される化合物を含むが、これに限定されない。
【００２６】
【化９】
2014523887.tif 000072
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Mは、1〜3から選択された整数であり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、C1-4アルコキシ基アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキル、メルカプト、C1-4アルキルチオおよびC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
R5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は含んでいる、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００２７】
化学式Iによって表される好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、ICで示される化合物を含むが、これに限定されない。
【００２８】
【化１０】
2014523887.tif 000073
Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基、スルホネート基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）から成るグループから選ばれ、ＯＲ'およびＯＲ"は、同一または異なっており、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アシル基から選ばれ;
Ｒ1は、水素、置換または無置換のC1-4アルキル基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基およびスルホネート基から成るグループから選ばれ;
Ｒ2は、水素、置換または無置換のC1-6アルコキシ基から成るグループから選ばれ、上記置換は、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、およびフェニルから成るグループから選ばれ;
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
ｍは、1〜3から選択された整数であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれ;
Ｄ環は、
【００２９】
【化１１】
2014523887.tif 000074
R6は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００３０】
化学式IAによって表される好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３１】
【化１２】
2014523887.tif 000075
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
Xは、酸素と硫黄とから成るグループから選ばれ;
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００３２】
化学式IAによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３３】
【化１３】
2014523887.tif 000076
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００３４】
化学式IAによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３５】
【化１４】
2014523887.tif 000077
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００３６】
化学式IAによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３７】
【化１５】
2014523887.tif 000078
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００３８】
化学式IAによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３９】
【化１６】
2014523887.tif 000079
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００４０】
化学式IBによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００４１】
【化１７】
2014523887.tif 000080
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
R5は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００４２】
化学式IBによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００４３】
【化１８】
2014523887.tif 000081
R51、R52、R53およびR54は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００４４】
化学式ICによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００４５】
【化１９】
2014523887.tif 000082
Ｒ3は、水素またはヒドロキシから成るグループから選ばれ;
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ基（アルキルアミノ基は、モノおよびビスアルキルアミノを含む）、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アシル、C1-4アシルオキシ、C1-4 アシルアミノ基、C1-4 ハロアルキルあるいはC2-4オレフィンから成るグループから選ばれる。
【００４６】
化学式ICによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００４７】
【化２０】
2014523887.tif 000083
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００４８】
化学式ICによって表されるさらなる好ましい化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステルは、以下の化合物を含むが、これに限定されない。
【００４９】
【化２１】
2014523887.tif 000084
R61、R62、R63、R64、R65およびR66は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、n-ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ、n-ブトキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ基、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ基、イソブチル基、ｔ−ブチルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチリル、イソブチリル基、t-ブチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオンアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ビニル基、プロペニル、アリル、ブテニルから成るグループから独立して選ばれる。
【００５０】
本発明で、用語「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル基、sec-ブチル、tert-ブチル基、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル基、sec-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基、sec-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその他同種のもののような1つ以上の炭素原子を含んでいる直鎖または枝分れ鎖アルキル基を指す。
【００５１】
本発明では、用語「hydrocarbyl」は、1つ以上の二重結合または三重結合を含んでいるかまたは全く含まない、アルキル基を指す。アルキル基は上記で定義された通りである。
【００５２】
最も好ましい化合物は、以下から選択される。
【００５３】
【表１】
2014523887.tif 000085
2014523887.tif 000086
2014523887.tif 000087
2014523887.tif 000088
本発明は、薬学的に許容される塩の形をしている一般式(1)化合物および／またはその溶媒和物に同時に関する。
【００５４】
一般式(1)の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸塩、およびアセタート、フマラート、マレイン酸エステル、ベンゾアート、クエン酸塩、スクシナート、リンゴ酸塩、メタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナートおよび酒石酸塩のような有機酸塩を含んでいる。一般式(1)化合物が塩の形で適用される場合、塩、薬学的に許容される傾向がある。本発明はさらにそれについて一般式(1)化合物あるいはそれらの水和物および溶媒和物を塩の形で含んでいる。
【００５５】
本発明によれば、一般式(1)化合物は異性体の形で存在することができる。また、本発明の典型的な前述の化合物は異性体を含んでいる。
【００５６】
一般式(I)化合物には二重結合のシス‐トランス異性が存在する。不斉中心はR配置あるいはS配置を含んでいる。本発明は、あらゆる立体異性体および2つ以上の異性体の混合物を含んでいる。シス/トランス異性体が存在する場合、本発明はシスとトランスの形式およびこれらの形式の混合物を指す。もし必要ならば、個々の異性体は、従来方式による立体選択的合成によって分離するか調製することができる。
【００５７】
この発明の化合物は、方法Aのような下記方法(スキームで示されるような方法A)によって調製することができる。
【００５８】
〔A-1:R3=OHの合成ルート〕
【００５９】
【化２２】
2014523887.tif 000089
ステップ1はFriedel-Craftsアシル化反応である。化学式(A -III)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中のルイス酸触媒を用いて、化学式(A -I)化合物と化学式(A -II)化合物の間の反応によって調製することができる。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれる。
【００６０】
ステップ2は縮合反応である。化学式(A -IV)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン)の中で、化学式(A -III)化合物とジエチルアセタミドマロネートと間の反応によって調製することができる。反応用の必要な塩基は、任意の適切な塩基、できればナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムから選択する。
【００６１】
ステップ3は還元反応である。化学式(A -V)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中で、還元剤を用いて、化学式(A -IV)化合物の還元によって調製することができる。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれ、好ましくは、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択される。
【００６２】
ステップ4は加水分解反応である。化学式(A -VI)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中で、化学式(A -V)化合物の加水分解によって製造することができる。この反応は酸または塩基によって触媒されることができ、それは有機合成反応において一般的である。
【００６３】
〔A-2:R3=Hの合成ルート〕
【００６４】
【化２３】
2014523887.tif 000090
ステップ5は還元反応である。化学式(A -VII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばジクロロメタン)中で、任意の適切な触媒を用いて、化学式(A -VI)化合物の還元によって調製することができる。トリエチルシランは例えば、反応用の還元剤として必要である。ルイス酸(例えば四塩化チタン)は反応用の要求された触媒である。
【００６５】
ステップ6は還元反応である。反応条件はステップ3と同じである。化学式(A -VIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中で、還元剤を用いて、化学式(A -VII)化合物の反応によって調製することができる。
【００６６】
ステップ7は加水分解反応である。反応条件はステップ4と同じである。化学式(A -IX)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中で、化学式(A -VII)化合物の加水分解によって製造することができる。
【００６７】
〔A-3:水酸基のエステル化の合成ルート〕
【００６８】
【化２４】
2014523887.tif 000091
ステップ8はアシル化反応である。化学式(A -X)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えば酢酸エチル、水)中で、塩基触媒を用いて、化学式(A -IX)化合物とCbz-Clの間の反応によって調製することができる。反応用の必要な塩基は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびその他同種のもののような任意の適切な塩基から選ばれる。
【００６９】
ステップ9はエステル化反応である。化学式(A-XI)化合物は、化学式(A -X)化合物と無水酢酸あるいは任意の適切な反応溶媒中で、塩基触媒を用いて、塩化アセチルの間の反応によって調製することができる。反応用の必要な塩基は、トリエチルアミン、ピリジンおよびその他同種のもののような任意の適切な塩基から選ばれる。
【００７０】
ステップ10は還元反応である。化学式(A-XII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中で、適切な触媒を用いて、化学式(A-XI)化合物の水素化によって調製することができる。反応用の必要な触媒は、例えば、活性炭上のパラジウムなど、任意の適切な触媒から選ばれる。
【００７１】
〔A-4:燐酸化の合成ルート〕
【００７２】
【化２５】
2014523887.tif 000092
ステップ11はエステル化反応である。化学式(A -XIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(ジクロロメタンの中で、適切な触媒を用いて、化学式(A -X)化合物と燐酸化剤の間の反応によって調製することができる。反応用の必要な触媒は、酸化銀とHex4Nのような任意の適切な触媒から選ばれる。
【００７３】
ステップ12は還元反応である。反応条件はステップ10と同じである。化学式(A-XIV)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中で、適切な触媒を用いて、化学式(A-XIII)化合物の水素化によって調製することができる。反応用の必要な触媒は、例えば、活性炭上のパラジウムなど、任意の適切な触媒から選ばれる。
【００７４】
上記の反応線図では、Z1とZ2は有機合成中の共通の脱離基であり、同じものとすることも、異なるものとすることもできる。例えばハロゲン原子(例えば塩素、臭素、ヨウ素など)である。Acはアセチルであり、Etはエチルである。他のシンボルは以前に定義された通りである。
【００７５】
この発明の化合物は、方法Bのような下記方法(スキームの中で示されるような方法B)によって調製することができる。
【００７６】
【化２６】
2014523887.tif 000093
上記の反応線図では、Z1とZ2は有機合成中の共通の脱離基であり、同じものとすることも、異なるものとすることもできる。例えばハロゲン原子(例えば塩素、臭素、ヨウ素など)である。Acはアセチルであり、Etはエチルである。他のシンボルは以前に定義された通りである。
【００７７】
ステップ1はFriedel-Craftsアシル化反応である。化学式(B -III)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中で、ルイス酸触媒を用いて、化学式(B -I)化合物と化学式(B -II)化合物の間の反応によって調製することができる。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれる。
【００７８】
ステップ2は縮合反応である。化学式(B -IV)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン)の中で、化学式(B -III)化合物とジエチルアセトアミドマロネートとの反応によって調製することができる。反応用の必要な塩基は、任意の適切な塩基、できればナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムから選択する。
【００７９】
ステップ3は還元反応である。化学式(B -V)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中で、還元剤を用いて、化学式(B -IV)化合物の反応によって調製することができる。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれ、好ましくは、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択される。
【００８０】
ステップ4はFriedel-Crafts反応と縮合反応である。化学式(B -VI)化合物は、縮合反応が後続する化学式(B -V)化合物のFriedel-Crafts反応およびそれに続く縮合反応によって調製することができる。Friedel-Crafts反応は、任意の適切な反応溶媒(例えば塩化メチレン、二硫化炭素)中でルイス酸触媒を用いて行うことができる。反応用の必要なルイス酸は、任意の適切な酸、できれば塩化アルミニウムから選ばれる。縮合反応は任意の適切な溶媒の中で適切な酸あるいは塩基か、触媒で行うことができる。
【００８１】
ステップ5は還元反応である。化学式(B -VII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばエタノール、水)中で、還元剤を用いて、化学式(B -VI)化合物の反応によって調製することができる。好ましい還元剤は、金属還元剤から選ばれ、好ましくは、金属還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムかジボランから選択される。
【００８２】
ステップ6は加水分解反応である。化学式(B -VIII)化合物は、任意の適切な反応溶媒(例えばメタノール、エタノール)中で、化学式(B -VII)化合物の加水分解によって製造することができる。この反応は酸または塩基によって触媒されることができ、それは有機合成反応において一般的である。
【００８３】
本発明は、活性成分としてこの発明の化合物を含んでいる医薬品組成物に関する。医薬品組成物はこの分野で既知の方法によって調製することができる。1つ以上の薬学的に許容される固体あるいは液体の添加剤および／または補助剤と、本発明によって表わされる化合物を組み合わせることによって、人間または動物にふさわしい任意の調合物になる。医薬品組成物中のこの発明の化合物の重量は、0.1〜95%を占める。
【００８４】
本発明の化合物あるいはそれらの医薬品組成物はユニット剤形で投与することができる。投与経路は、腸と、口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻音、口腔粘膜、目、肺および気道、皮膚、膣、直腸などのような非経口とに分けることができる。
【００８５】
剤形は液体、固体あるいは半固体剤形になりえる。液体の剤形は、溶液(真の溶液とコロイド溶液を含む)、乳剤(o/wタイプ、w/oタイプおよび複エマルジョンを含む)、懸濁液、注射剤(水性注射剤、パウダーおよび浸剤を含む)、目薬、点鼻液、ローション剤、リニメント剤などになりえ、固体の剤形は、タブレット(従来のタブレット、腸溶錠(タブレット)、タブレット、分散されるタブレット、チュアブル錠、発泡錠、口腔崩壊錠を含む)、カプセル剤(硬カプセル剤、軟カプセル剤、腸溶カプセルを含む)、果粒剤、散剤、ペレット剤、ピル、坐剤、フィルム、パッチ、ガス(パウダー)エアゾール剤、スプレーなどになりえ、半固体剤形は軟膏剤、ゲル剤、パスタ剤などになりうる。
【００８６】
この発明の化合物は、通常の調製、徐放性調合物、制御放出調合物、ターゲット調合物および様々な微粒子のデリバリーシステムにできる。
【００８７】
本発明の化合物をタブレットにするために、様々な既知の添加剤が、この分野の中で広く使用することができる。賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤および滑沢剤が挙げられる。賦形剤はデンプン、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微小結晶セルロース、硫酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどとすることができ、  湿潤剤は水、エタノール、イソ-プロパノールとその他同種のものとすることができ、 結合剤は、デンプン、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、微小結晶セルロース、アラビアゴム漿、明瞭な膠、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびその他同種のものとすることができ、  崩壊剤は乾燥したデンプン、微小結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロス架橋したポリビニルピロリドン、クロス架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシルメチルナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムとその他同種のものとすることができ、 潤滑剤および滑沢剤は、滑石、二酸化ケイ素、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールおよびその他同種のものとすることができる。
【００８８】
タブレットは、さらに、糖衣錠、フィルムコーティング錠、脹溶錠あるいは二層錠および多層錠のようなタブレットにできる。
【００８９】
投与単位をカプセル剤にするために、本発明化合物の活性成分は希釈剤と滑沢剤と結合し、その混合物は、硬カプセル剤か軟カプセル剤に直接入れられた。希釈剤、結合剤、崩壊剤、本発明の活性成分、果粒剤またはペレット剤にされて、次に、硬ゼラチンカプセルか軟カプセル剤へ入れられることができる。本発明のタブレットの調製に使用されるある種の希釈剤、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤は、本発明化合物のカプセル剤の調製のためにも適用することができる。
【００９０】
本発明の化合物を射出注射するために、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールあるいはそれらの混合物を溶媒として用いることができ、共通で適切な量の可溶化剤、共溶媒、pH調節剤、浸透圧調節剤を、そこに加えることができる。  可溶化剤あるいは共溶媒はpoloxamer、レシチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとすることができ、 pH調節剤は、リン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどとすることができ、 浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩およびその他同種のものとすることができる。凍結乾燥された散剤を調製する必要がある場合、マンニットールとグルコースはプロップ剤として加えることができる。
【００９１】
さらに、もし望むならば、医薬製剤への着色剤、保存剤、芳香剤、香料添加剤あるいは他の添加剤を加えることができる。
【００９２】
治療の目的を達成し、治療効果を増強するために、この本発明の薬あるいは医薬品組成物は、どんな既知の投与方法によっても投与可能である。
【００９３】
本発明化合物の医薬品組成物の用量は、その病気の予防あるいは治療の特性および厳しさ、患者あるいは動物の個々の状況、および調合物の投与に応じて、変えることができる。一般に、本発明化合物にふさわしい毎日の用量範囲は、0.001-150mg/重量キログラム、好ましくは0.1-100mg/重量キログラム、より好ましくは1-60mg/重量キログラム、そして最も好ましくは2-30mg/重量キログラムである。上記の用量は1ユニットか、あるいは、医者の臨床の経験および他の治療の養生法の使用に依存して、いくつかの投与用量単位に分割することができる。
【００９４】
本発明の化合物あるいはそれらの組成物は、単独であるいは他の治療の医薬品あるいは徴候的な医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物に他の治療薬で相乗効果がある場合、それらの用量は実情によって調節されるべきである。
【００９５】
〔実施例〕
〔実施例１〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製について記述した。
【００９６】
【化２７】
2014523887.tif 000094
(1-1) 2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノンの調製
【００９７】
【化２８】
2014523887.tif 000095
クロロアセチルクロリド(13.3g、117.5ミリモル)が、乾燥したCH2Cl2(200mL)の中のジフェニルエーテル(20g、117.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3(16.5g、123.4ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに4時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(27g)が生成された。生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【００９８】
(1-2) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロネートの調製
【００９９】
【化２９】
2014523887.tif 000096
室温で乾燥したTHF(300mL)にNaH(4.5g、131ミリモル)が加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(29.7g、137ミリモル)が少しずつ加えられた。また、混合物はさらに5時間撹拌された。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノン(27g、109ミリモル)の溶液が加えられた。その混合物はさらに12時間加熱還流され濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色のシロップとして表題化合物(30g)が得られた。
【０１００】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝8.0Hz，2H，2ArH)7.21(t，J＝7.5Hz，1H，1ArH)7.10(brs，1H，NH)7.06(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)4.27(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.22(s，2H，CH2)1.97(s，3H，CH3)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3) 
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)。
【０１０１】
(1-3) ジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチル)マロネートの調製
【０１０２】
【化３０】
2014523887.tif 000097
CH2Cl2(38mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロネート(10.2g、23.9ミリモル)の溶液が、室温でN2保護の下にCH2Cl2(100mL)中のEt3SiH(10.5g、90.7ミリモル)の溶液に一滴ずつ加えられた。TiCl4(17.2g、90.7ミリモル)が、注射器を用いて溶液に加えられた。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された、有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１０３】
(1-4) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１０４】
【化３１】
2014523887.tif 000098
乾燥したCH2Cl2(200mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチルマロネート(15.5g、37.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に、CH2Cl2(20mL)中のクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2ミリモルl)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(25g、188ミリモル)が、少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに5時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物(4.1g)が得られた。
【０１０５】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.81(brs，1H，NH)4.65(s，2H，1CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.4Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.50(dd，J＝9.3Hz，5.1Hz，2H，1CH22.04(s，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3) 
ESI(m/z)490(M+H+)512(M+Na+)。
【０１０６】
(1-5) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシフェネチル)マロネートの調製
【０１０７】
【化３２】
2014523887.tif 000099
CH3CN(12mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシフェネチル)マロネート(1.2g、2.4ミリモル)の溶液に、プロピオン酸(0.41g、5.5ミリモル)およびEt3N(0.51g、5.1ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められた、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)が生成された。
【０１０８】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.27-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝10.8Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.56-2.46(m，4H，2CH22.03(s，3H，1CH3)1.29-1.19(m，9H，3CH3) 
ESI(m/z)528(M+H+)550(M+Na+)。
【０１０９】
(1-6) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１１０】
【化３３】
2014523887.tif 000100
キシレン(20mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.0g、1.9ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.29g、3.8ミリモル)が加えられた。その混合物は3日間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として表題化合物(0.2g)が得られた。
【０１１１】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.13(s，1H，1ArH)7.09(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.96(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.91(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.80(brs，1H，NH)4.23-4.18(m，4H，2CH2)2.81(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)2.69(dd，J＝9.0Hz，6.6Hz，2H，1CH2)2.46(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，2H，1CH2)2.01(s，3H，1CH3)1.32(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3) 
ESI(m/z)508(M+H+)。
【０１１２】
(1-7) N-(4-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１１３】
【化３４】
2014523887.tif 000101
95%EtOH(3mL)中のでジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イルフェノキシ)フェネチル)マロネート(0.18g、0.36ミリモル)の溶液に、蒸留水(0.64 mL)中のK2HPO4(0.64g、2.8ミリモル)および10%のNaOH(0.5mL)水溶液中のNaBH4(0.07g、1.8ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１１４】
(1-8) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０１１５】
【化３５】
2014523887.tif 000102
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-(2-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの溶液に、NaOH(0.015、0.36ミリモル)が加えられ、6時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.1g)が得られた。
【０１１６】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.62(s，1H，1ArH)7.23(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)3.64(s，4H，2CH2)2.99(q，J＝7.8Hz，2H，1CH2)2.66-2.60(m，2H，1CH21.94-1.88(m，2H，1CH2)1.37(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3) 
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ160.39，155.90，150.90，138.61，134.17，130.98，128.36，122.72，120.88，119.61，114.77，62.49，62.05，34.71，29.42，20.40，11.89 
ESI(m/z)382(M+H+)HRMS  C23H28N3O3(M+H+)計算値 382.2125, 検出値 382.2120。
【０１１７】
〔実施例２〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製について記述した。
【０１１８】
【化３６】
2014523887.tif 000103
(2-1) ジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチル)マロネートの調製は上に記述されるのと同じであった。
【０１１９】
【化３７】
2014523887.tif 000104
(2-2) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１２０】
【化３８】
2014523887.tif 000105
乾燥したCH2Cl2(200mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチルマロネート(6.0g、14.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にレブリン酸クロリド(1.9g、15.2ミリモル)が一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3(11.7g、87ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに2時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製化合物(7.1g)が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１２１】
(2-3) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１２２】
【化３９】
2014523887.tif 000106
EtOH/CHCl3(50mL、2:3)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(3.6g、7.0ミリモル)の溶液に、酢酸アンモニウム(10.8g、140ミリモル)が加えられた。その混合物は3時間50℃に加熱され、次に、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色シロップとして表題化合物(2.1g)が得られた。
【０１２３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (brs, 1H, NH) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 ((d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 6.31 (brs, 1H, 1ArH) 5.93 (brs, 1H, 1ArH) 4.25-4.15 (m, 4H, 2CH2) 2.68 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.45 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.32 (s, 3H, CH3) 2.01 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 493 (M+H+)。
【０１２４】
(2-4) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１２５】
【化４０】
2014523887.tif 000107
95%EtOH(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(2.1g、4.2ミリモル)の溶液に、蒸留水(7.6 mL)中のK2HPO4(7.6g、33.2ミリモル)および10%のNaOH(5.5mL)水溶液中のNaBH4(0.82g、21.6ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色スポンジとして粗製生成物(1.6g)が生成された。
【０１２６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H, NH) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 ((d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 4H, 4ArH) 6.31 (brs, 1H, 1ArH) 5.93 (brs, 1H, 1ArH) 3.85 (d, J = 11.7 Hz, 2H, 1CH2) 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.32 (s, 3H, CH3) 2.04-1.93 (m, 5H, 1CH3, 1CH2) 
ESI(m/z) 409 (M+H+)。
【０１２７】
(2-5) 2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０１２８】
【化４１】
2014523887.tif 000108
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(1.6g、4.2ミリモル)の溶液に、NaOH(0.17g、4.3ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(1.1g)が得られた。
【０１２９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 ((d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H, 1ArH) 5.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H, 1ArH) 3.63 (brs, 4H, 2CH2) 2.62-2.56 (m, 2H, 1CH2) 2.20 (s, 3H, CH3) 1.92-1.86 (m, 2H, 1CH2) 
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 157.50, 156.15, 137.15, 131.30, 130.81, 130.61, 130.08, 125.50, 120.15, 119.66, 108.03, 106.03, 62.53, 62.02, 34.80, 29.35, 12.92
ESI (m/z) 367 (M+H+) HRMS  C22H26N2O3 (M+H+) 計算値 367.2016, 検出値 367.2026。
【０１３０】
〔実施例３〕
この例は、2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製について記述した。
【０１３１】
【化４２】
2014523887.tif 000109
(3-1) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製は上に記述されるのと同じであった。
【０１３２】
【化４３】
2014523887.tif 000110
(3-2) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１３３】
【化４４】
2014523887.tif 000111
トルエン(30mL)中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(4-オキソペンタノイル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(3.5g、6.9ミリモル)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(0.12g、0.7ミリモル)が加えられた。その混合物は5時間80℃に加熱され、次に、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物(0.2g)が得られた。
【０１３４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 ((d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H, 1ArH) 6.03 (brs, 1H, 1ArH) 4.29-4.18 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.45 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.36 (s, 3H, CH3) 2.02 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 494 (M+H+)。
【０１３５】
(3-3) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１３６】
【化４５】
2014523887.tif 000112
95%EtOH(3 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ2-アセタミド-2-(4-(4-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(0.2g、0.4ミリモル)の溶液に、蒸留水(0.73 mL)中のK2HPO4(0.73g、3.2ミリモル)および10%のNaOH(0.53 mL)中のNaBH4(0.08g、2.1ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色スポンジとして粗製生成物(0.16g)が生成された。
【０１３７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 ((d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 4H, 4ArH) 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H, 1ArH) 6.033 (d, J = 2.1 Hz, 1H, 1ArH) 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H, 1CH2) 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H, 1CH2) 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.36 (s, 3H, CH3) 2.04-1.94 (m, 5H, 1CH3, 1CH2)。
【０１３８】
(3-4) 2-アミノ-2-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０１３９】
【化４６】
2014523887.tif 000113
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.16g、0.4ミリモル)の溶液に、NaOH(0.02g、0.4ミリモル)が加えられ、6時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.13g)が得られた。
【０１４０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 ((d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 4H, 4ArH) 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H, 1ArH) 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H, 1ArH) 3.64 (brs, 4H, 2CH2) 2.64-2.58 (m, 2H, 1CH2) 2.27 (s, 3H, CH3) 1.93-1.87 (m, 2H, 1CH2)。
【０１４１】
〔実施例４〕
この例は、3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製について記述した。
【０１４２】
【化４７】
2014523887.tif 000114
(4-1) 5-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)チアゾールの調製
【０１４３】
【化４８】
2014523887.tif 000115
トルエン/EtOH(6のmL/2 mL)中の4-フェノキシフェニルボロン酸(1.05g、4.9ミリモル)の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール(0.87 g、4.9ミリモルおよび2M Na2CO3(6 mL)水溶液が加えられた。その混合物は6時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物(1.06g)が得られた。
【０１４４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.47 (s, 1H, 1ArH) 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 1ArH) 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 2.50 (s, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 268 (M+H+)。
【０１４５】
(4-2) 2-ブロモ-1-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの調製
【０１４６】
【化４９】
2014523887.tif 000116
ブロモアセチルブロミド(0.84g、4.17ミリモル)が、乾燥したCH2Cl2(100mL)中の5-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)チアゾール(1.06g、3.97ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3(2.7g、5.1ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色固体として粗製生成物が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１４７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (s, 1H, 1ArH) 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.66 (s, 2H, 1CH2) 2.52 (s, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 387, 389 (M+H+)。
【０１４８】
(4-3) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０１４９】
【化５０】
2014523887.tif 000117
ナトリウム(0.11g、4.8ミリモル)が無水>EtOH(250 mL)に加えられた。ナトリウムが完全に溶けた後、ジエチルアセトアミドマロネート(1.13g、5.2ミリモル)が0°Cで少しずつ加えられた。その後、その溶液は、室温に戻され、さらに30分間撹拌された。その後、THF(10 mL)の中の2-ブロモ-1-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの溶液が加えられた。その混合物は2時間室温で撹拌され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、黄色の油として粗製生成物が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１５０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (s, 1H, 1ArH) 7.11 (brs, 1H, 1NH) 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.23 (m, 6H, 3CH2) 2.52 (s, 3H, 1CH3) 1.97 (s, 3H, 1CH3) 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 525 (M+H+)。
【０１５１】
(4-4) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１５２】
【化５１】
2014523887.tif 000118
95%EtOH(28 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(2.0g、4.0ミリモル)の溶液に、蒸留水(7.2 mL)中のK2HPO4(7.2g、32mol)および10%のNaOH(5.3 mL)水溶液中のNaBH4(0.78g、21ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色スポンジとして粗製生成物(0.34g)が生成された。
【０１５３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.45 (s, 1H, 1ArH) 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 1CH) 3.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H, 1CH2) 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 2.50 (s, 3H, 1CH3) 2.39 (d,  J = 15.3 Hz, 1H, 1CH2) 2.06 (s, 3H, 1CH3) 1.84 (dd, J = 14.7 Hz, 10.5 Hz, 1H, 1CH2)
ESI(m/z) 443 (M+H+)。
【０１５４】
(4-5) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０１５５】
【化５２】
2014523887.tif 000119
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.34 g, 0.77 ミリモル)の溶液に、NaOH(0.03g、0.8ミリモル)が加えられ、6時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.23g)が得られた。
【０１５６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.85 (s, 1H, 1ArH) 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 4.99 (dd, J = 10.5 Hz, 2.7 Hz, 1H, 1CH) 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 2.52 (s, 3H, 1CH3) 1.96-1.79 (m, 2H, 1CH2)。
【０１５７】
〔実施例５〕
この例は、3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1(-4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオールの調製について記述した。
【０１５８】
【化５３】
2014523887.tif 000120
(5-1) 2-(4-フェノキシフェニル)ピリミジンの調製
【０１５９】
【化５４】
2014523887.tif 000121
1,2-ジメトキシエタン(10mL)の中の2-ブロモピリミジン(159mg、1.0ミリモル)の溶液に、4-フェノキシフェニルボロン酸(257mg、1.2ミリモル)、水(2 mL)、K2CO3(27mg、0.2ミリモル、Pd(PPh3)4(23mg、0.02ミリモル)が加えられた。その混合物は18時間アルゴン下で加熱還流され、次に、室温にまで冷却された。その溶液はEtOAcで薄められ、H2Oおよび塩水で洗浄され、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)によって精製され、透明な淡黄色油として表題化合物(150mg)が得られた。
【０１６０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.18-7.14 (m, 3H, 3ArH) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 
ESI(m/z) 249 (M+H+)。
【０１６１】
(5-2) 2-ブロモ-1-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの調製
【０１６２】
【化５５】
2014523887.tif 000122
乾燥したCH2Cl2(30 mL)中の2-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン(800mg、3.226ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に、ブロモアセチルブロミド(651mg、3.226ミリモル)が一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色固体として粗製生成物(1g)が生成された。
【０１６３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.23-7.17 (m, 3H, 3ArH) 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 4.41 (s, 2H, CH2)
ESI(m/z) 369, 371 (M+H+)。
【０１６４】
(5-3) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(ピリミジン-2-イルフェノキシ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０１６５】
【化５６】
2014523887.tif 000123
室温で乾燥したTHF(300mL)にNaHが加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(588mg、2.71ミリモル)が少しずつ加えられた。その後、THFの中の2-ブロモ-1-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの溶液が加えられた。混合物は4時間室温で撹拌され、次に、さらに5時間加熱還流され、濃縮された。残留物はEtOAc(20mL)で薄められ、1NHCl水溶液、飽和NaHCO3、塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)によって精製され、淡黄色油として表題化合物(1.01g)が得られた。
【０１６６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2ArH) 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.21-7.12 (m, 3H, 3ArH) 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.23 (m, 6H, 3CH2) 1.98 (s, 3H, 1CH3) 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 506 (M+H+)。
【０１６７】
(5-4) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１６８】
【化５７】
2014523887.tif 000124
95%EtOH中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロネート(1.01g、2ミリモル)の溶液に、蒸留水(4 mL)中のK2HPO4(3.648g)および10%NaOH(2.5mL H2O中の0.25 mL)中のNaBH4(418mg、11ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに4時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=25:1)によって精製され、無色の油として表題化合物(400mg)が得られた。
【０１６９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H, 1ArH) 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 4H, 4ArH) 4.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.80-3.47 (m, 4H, 2CH2) 2.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H, 1CH2) 1.97 (s, 3H, 1CH3) 1.80 (dd, J = 15.0 Hz, 10.8 Hz, 1H, 1CH2)
ESI(m/z) 406 (M-OH+)。
【０１７０】
(5-5) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオールの調製
【０１７１】
【化５８】
2014523887.tif 000125
MeOH(10mL)の中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(287mg、0.678ミリモル)の溶液に、NaOH(34mg、0.838ミリモル)が加えられ、6時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はイソプロパノール/PEで再結晶され、白色固形物として表題化合物(155mg)が得られた。
【０１７２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H, 1ArH) 6.99 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 4H, 4ArH) 4.95 (dd, J = 10.2 Hz, 3.0Hz, 1H, 1CH) 3.59-3.47 (m, 4H, 2CH2) 1.91-1.66 (m, 2H, 1CH2)。
【０１７３】
〔実施例６〕
この例は以下の調製について記述した。
【化５９】
2014523887.tif 000126
3-アミノ-1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール
【化６０】
2014523887.tif 000127
2-アミノ-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール。
【０１７４】
(6-1) 1-(4-フェノキシフェニル)ブタン-1-オンの調製
【０１７５】
【化６１】
2014523887.tif 000128
PCl3(6.22g、45.4ミリモル)の中のn-酪酸(10g、113.5ミリモル)の溶液は、3時間50-60℃に加熱された。上澄みは注がれた。また、残留物はCH2Cl2で洗われた。結合した有機層は、三つ叉ボトルに置かれた。溶液にジフェニルエーテル(19.3g、113.5ミリモル)が0℃で加えられ、次に、AlCl3(15.2g、113.5ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、白色固形物として粗製生成物(24g)が生成された。
【０１７６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 1ArH) 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 1.83-1.70 (m, 2H, 1CH2) 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 241 (M+H+) 263 (M+Na+)。
【０１７７】
(6-2) 1-ブチル-4-フェノキシベンゼンの調製
【０１７８】
【化６２】
2014523887.tif 000129
乾燥したTHF(150 mL)の中の1-(4-フェノキシフェニル)ブタン-1-オン(12.5 g、52.1ミリモルの溶液に、0℃でAlCl3(19.5g、145.8ミリモル)およびNaBH4(10.1g、265.6ミリモル)が加えられた。その混合物は3時間加熱還流され、次に、氷水によって分解された。有機層は分離された。また、水性相はEAで3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、無色の油として粗製生成物(11g)が生成された。
【０１７９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 1ArH) 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 1.64-1.54 (m, 2H, 1CH2) 1.42-1.29 (m, 2H, 1CH2) 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 227 (M+H+)。
【０１８０】
(6-3) 1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-クロロエタノンの調製
【０１８１】
【化６３】
2014523887.tif 000130
クロロアセチルクロリド(5.8g、51.5ミリモル)が、乾燥したCH2Cl2(200mL)中の1-ブチル-4-フェノキシベンゼン(11.1g、49ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に一滴ずつ加えられ、次に、AlCl3(7.2g、54ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０１８２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 4H, 4ArH) 4.65 (s, 2H, CH2) 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 1.67-1.57 (m, 2H, 1CH2) 1.42-1.34 (m, 2H, 1CH2) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 303 (M+H+) 325 (M+Na+)。
【０１８３】
(6-4) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０１８４】
【化６４】
2014523887.tif 000131
室温で乾燥したTHF(200mL)にNaH(1.9g、56.4ミリモル)が加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(12.8g、58.8ミリモル)が少しずつ加えられ、さらに5時間撹拌された。その後、THFの中の1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-クロロエタノン(14.2 g, 47 ミリモル)の溶液が加えられた。その混合物はさらに12時間加熱還流され、濃縮された。残留物はEtOAc(20mL)で薄められ、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗われて、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物(6.9g)が得られた。
【０１８５】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 4.27 (dd, J = 14.1 Hz, 7.2Hz, 4H, 2CH2) 4.21 (s, 2H, CH2) 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 1.97 (s, 3H, CH3) 1.64-1.57 (m, 2H, 1CH2) 1.41-1.29 (m, 2H, 1CH2) 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 484 (M+H+) 506 (M+Na+)。
【０１８６】
(6-5) N-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１８７】
【化６５】
2014523887.tif 000132
95%のEtOH(17mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.15 g, 2.4ミリモル)の溶液に、蒸留水(4.3 mL)中のK2HPO4(4.3g、18.8ミリモル)および10%のNaOH(3.1mL)の中のNaBH4(0.46g、12.2ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.65g)が得られた。
【０１８８】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.98-6.88 (m, 5H, 4ArH, NH) 4.89-4.78 (m, 1H, CH) 3.79-3.45 (m, 4H, 2CH2) 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH2) 2.04 (s, 3H, CH3) 1.82 (dd, J = 15.0 Hz, 10.8 Hz, 1H, CH2) 1.64-1.54 (m, 2H, CH2) 1.42-1.29 (m, 2H, CH2) 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 384 (M-OH-) 424 (M+Na+)。
【０１８９】
(6-6) 3-アミノ-1-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオールの調製
【０１９０】
【化６６】
2014523887.tif 000133
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.55g、1.4ミリモル)の溶液に、NaOH(0.057g、1.4ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.47g)が得られた。
【０１９１】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.78 (dd, J = 12.6 Hz, 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 4.85 (dd, J = 10.2 Hz, 2.7 Hz, 1H, CH) 3.49 (dd, J = 15.3 Hz, 12.3 Hz, 2H, CH2) 3.40 (s, 2H, CH2)  2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 1.72-1.44 (m, 4H, 2CH2) 1.32-1.20 (m, 2H, CH2) 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 158.20, 156.60, 141.97, 139.11, 130.65, 128.22, 119.80, 119.26, 71.27, 67.86, 66.50, 57.23, 44.62, 35.86, 35.07, 23.30, 14.27
ESI(m/z) 360 (M+H+) HRMS  C21H30NO4(M+H+) 計算値 360.2174, 検出値 360.2169。
【０１９２】
(6-7) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０１９３】
【化６７】
2014523887.tif 000134
CH2Cl2(7 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロネート(2.0g、4.2ミリモル)の溶液が、室温でN2保護の下にCH2Cl2(19 mL)中のEt3SiH(1.8g、15.8ミリモル)の溶液に一滴ずつ加えられた。TiCl4(3.0g、15.8ミリモル)が、注射器を用いて溶液に加えられた。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された、結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、白色固形物として表題化合物(1.78g)が生成された。
【０１９４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.90 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.26-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 9.9 Hz, 7.2 Hz, 2H, CH2) 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.46 (dd, J = 9.0 Hz, 6.6 Hz, 2H, CH2) 2.02 (s, 3H, CH3) 1.65-1.55 (m, 2H, 1CH2) 1.41-1.33 (m, 2H, 1CH2) 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 470 (M+H+) 492 (M+Na+)。
【０１９５】
(6-8) N-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０１９６】
【化６８】
2014523887.tif 000135
95%EtOH(25mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)マロネート(1.7 g, 3.6ミリモル)の溶液に、蒸留水(6.5 mL)中のK2HPO4(6.4g、28.3ミリモル)および10%のNaOH水溶液(4.7mL)中のNaBH4(0.7g、18.3ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.65g)が得られた。
【０１９７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, 5.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 5.92 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 3.79 (brs, 2H, 2OH) 3.63 (d, J = 11.1 Hz, 2H, CH2) 2.65-2.55 (m, 4H, 2CH2) 2.04-1.93 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.63-1.53 (m, 2H, CH2) 1.42-1.29 (m, 2H, CH2) 0.93  (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 386 (M+H+)。
【０１９８】
(6-9) 2-アミノ-2-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオールの調製
【０１９９】
【化６９】
2014523887.tif 000136
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-ブチルフェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.64g、1.67ミリモル)の溶液に、NaOH(0.068g、1.7ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.51g)が得られた。
【０２００】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 4H, 4ArH) 3.47 (q, J = 10.8 Hz, 4H, 2CH2) 2.64-2.53 (m, 4H, 2CH2) 1.66-1.51 (m, 4H, 2CH2) 1.40-1.30 (m, 2H, CH2) 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 180.38, 157.04, 138.90, 130.58, 119.62, 119.54, 66.54, 56.75, 37.82, 35.86, 35.10, 29.68, 23.30, 14.26
ESI(m/z) 344 (M+H+) HRMS  C21H30NO3(M+H+) 計算値 344.2220, 検出値 344.2223。
【０２０１】
〔実施例７〕
この例は以下の調製について記述した。
【０２０２】
【化７０】
2014523887.tif 000137
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール
【０２０３】
【化７１】
2014523887.tif 000138
3-アミノ-1-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール
【０２０４】
【化７２】
2014523887.tif 000139
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０２０５】
【化７３】
2014523887.tif 000140
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０２０６】
【化７４】
2014523887.tif 000141
3-アミノ-1-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０２０７】
(7-1) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２０８】
【化７５】
2014523887.tif 000142
乾燥したCH2Cl2(200mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチル)エチルマロネート(7.5g、17.6ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にクロロアセチルクロリド(2.1g、18.4ミリモル)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(12g、89.6ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに5時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(8.7g)が生成された。
【０２０９】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 4.67 (s, 2H, CH2) 4.31-4.26 (m, 6H, 3CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 504 (M+H+) 526 (M+Na+)。
【０２１０】
(7-2) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２１１】
【化７６】
2014523887.tif 000143
CH3CN(18mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.8g、3.6ミリモル)の溶液に、酢酸(0.49g、8.2ミリモル)およびEt3N(0.76g、7.5ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.62g)が生成された。
【０２１２】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH)  5.31 (s, 2H, CH2) 4.31-4.25 (m, 6H, 3CH2) 2.24 (s, 3H, CH3) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 528 (M+H+)。
【０２１３】
(7-3) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０２１４】
【化７７】
2014523887.tif 000144
CH3CN(15mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.7g、3.2ミリモル)の溶液に、プロピオン酸(0.55g、7.5ミリモル)およびEt3N(0.7g、6.9ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.73g)が生成された。
【０２１５】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH)  5.31 (s, 2H, CH2) 4.31-4.25 (m, 6H, 3CH2) 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.27-1.19 (m, 9H, 3CH3)
ESI(m/z) 542 (M+H+)。
【０２１６】
(7-4) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２１７】
【化７８】
2014523887.tif 000145
CH3CN(15mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.6g、3.1ミリモル)の溶液に、n-酪酸(0.63g、7.1ミリモル)およびEt3N(0.66g、6.6ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.72g)が生成された。
【０２１８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.31 (s, 2H, CH2) 4.31-4.24 (m, 6H, 3CH2) 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.78-1.71 (m, 2H, CH2) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3) 
ESI(m/z) 556 (M+H+)。
【０２１９】
(7-5) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２２０】
【化７９】
2014523887.tif 000146
CH3CN(20mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.98g、3.9ミリモル)の溶液に、イソ酪酸(0.79g、8.9ミリモル)およびEt3N(0.84g、8.3ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(2.2g)が生成された。
【０２２１】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH2) 4.31-4.25 (m, 6H, 3CH2) 2.79-2.70 (m, 1H, 1CH) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.28-1.22 (m, 12H, 4CH3)
ESI(m/z) 556 (M+H+)  578 (M+Na+)。
【０２２２】
(7-6) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２２３】
【化８０】
2014523887.tif 000147
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.7g、3.4ミリモル)の溶液に、シクロプロパンカルボキシル酸(0.66g、7.7ミリモル)およびEt3N(0.72g、7.1ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.88g)が生成された。
【０２２４】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH2) 4.30-4.24 (m, 6H, 3CH2) 1.97 (s, 3H, CH3) 1.83-1.76 (m, 1H, 1CH) 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 1.11-1.00 (m, 2H, CH2) 0.98-0.95 (m, 2H, CH2)
ESI(m/z) 554 (M+H+)。
【０２２５】
(7-7) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２２６】
【化８１】
2014523887.tif 000148
キシレン(30mL)中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.9g、3.6ミリモル)の溶液に、アセトアミド(1.1g、18ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.34 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(1.07g)が得られた。
【０２２７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.80(s, 1H, ArH)7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m, 6H, 3CH2) 2.54 (s, 3H, CH3) 1.97 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 509 (M+H+)。
【０２２８】
(7-8) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２２９】
【化８２】
2014523887.tif 000149
ジエチルジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロネート(1.73g、3.2ミリモル)溶液に、アセトアミド(0.95g、16ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.31 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(1.2g)が得られた。
【０２３０】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.80(s, 1H, ArH)7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m, 6H, 3CH2) 2.86 (q, J = 7.8Hz, 2H, CH2) 1.97 (s, 3H, CH3) 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 523 (M+H+)  545 (M+Na+)。
【０２３１】
(7-9) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０２３２】
【化８３】
2014523887.tif 000150
キシレン(30mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.72g、3.1ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.92g、15.5ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして残留物(1.0g)が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０２３３】
(7-10) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２３４】
【化８４】
2014523887.tif 000151
キシレン(32mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの溶液に、アセトアミド(1.15g、19.5ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.37 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、黄色のシロップとして残留物(1.3g)が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０２３５】
(7-11) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０２３６】
【化８５】
2014523887.tif 000152
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.88 g, 3.4ミリモル)の溶液に、アセトアミド(1.0g、17ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.32 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、黄色のシロップとして残留物(1.3g)が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０２３７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.73(s, 1H, ArH)7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m, 6H, 3CH2) 2.16-2.10 (m, 1H, 1CH) 2.01 (s, 3H, 1CH3)  1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2CH3) 1.13-1.06 (m, 4H, 2CH2)
ESI(m/z) 535 (M+H+)。
【０２３８】
(7-12) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２３９】
【化８６】
2014523887.tif 000153
95%EtOH(18mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.07g、2.5ミリモル)の溶液に、蒸留水(4.5 mL)中のK2HPO4(4.5g、19.8ミリモル)および10%のNaOH(3.3mL)水溶液の中のNaBH4(0.49g、12.9ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.48g)が得られた。
【０２４０】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.77(s, 1H, 1ArH)7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2) 2.53(s, 3H, CH3) 2.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH2) 2.04(s, 3H, CH3) 1.83 (dd, J = 15.0 Hz, 10.8Hz, 1H, CH2) 
ESI(m/z) 409 (M-OH+)。
【０２４１】
(7-13) N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２４２】
【化８７】
2014523887.tif 000154
95%のEtOH(19mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.2g、2.7ミリモル)の溶液に、蒸留水(4.9 mL)中のK2HPO4(4.9g、21.5ミリモル)および10%のNaOH(3.6mL)水溶液中のNaBH4(0.53g、13.9ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.61g)が得られた。
【０２４３】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H, 1ArH)7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.03-6.98 (m, 4H, 4ArH) 4.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2) 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2) 2.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH2) 2.04(s, 3H, CH3) 1.83 (dd, J = 15.0 Hz, 10.8Hz, 1H, CH2) 1.38 (t, J = 7.8 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 423 (M-OH+)。
【０２４４】
(7-14) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２４５】
【化８８】
2014523887.tif 000155
95%EtOH(16 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)エチル)マロネート(1.0g、2.2ミリモル)の溶液に、蒸留水(4 mL)中のK2HPO4(4.0g、17.4ミリモル)および10%のNaOH(2.9mL)水溶液中のNaBH4(0.43g、11.3ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.52g)が得られた。
【０２４６】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.77(s, 1H, 1ArH)7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CH2) 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H, CH2) 2.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH2) 2.05 (s, 3H, CH3) 1.87-1.79 (m, 3H, 2CH2) 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 437 (M-OH+)。
【０２４７】
(7-15) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２４８】
【化８９】
2014523887.tif 000156
95%EtOH(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.3g、2.8ミリモル)の溶液に、蒸留水(5.2 mL)中のK2HPO4(5.2g、22.6ミリモル)および10%のNaOH(3.8mL)水溶液中のNaBH4(0.56g、14.7ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.77g)が得られた。
【０２４９】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.77(s, 1H, 1ArH)7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.03 (brs, 1H, NH) 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 4H, 4ArH) 4.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2) 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CH2) 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.20-3.11 (m, 1H, 1CH) 2.38 (d, J = 15.0 Hz, 11.1Hz, 1H, CH2) 2.05(s, 3H, CH3) 1.84 (d, J = 14.4 Hz, 10.8Hz, 1H, CH2) 1.40 (brs, 3H, CH3) 1.38 (brs, 3H, CH3)
ESI(m/z) 437 (M-OH+)。
【０２５０】
(7-16) N-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２５１】
【化９０】
2014523887.tif 000157
95%EtOH(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イルフェノキシ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.3g、2.8ミリモル)の溶液に、蒸留水(5.2 mL)中のK2HPO4(5.2g、22.7ミリモル)および10%のNaOH(3.8mL)水溶液中のNaBH4(0.56g、14.7ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.75g)が得られた。
【０２５２】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.68(s, 1H, 1ArH)7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (brs, 1H, NH) 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CH) 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H, CH2) 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2) 2.33 (d, J = 14.7 Hz, 1H, CH2) 2.12-1.97 (m, 4H, 1CH, 1CH3) 1.82 (dd, J = 15.0 Hz, 11.1Hz, 1H, CH2) 1.10-1.01 (m, 4H, 2CH2) 
ESI(m/z) 435 (M-OH+)。
【０２５３】
(7-17) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオールの調製
【０２５４】
【化９１】
2014523887.tif 000158
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.48 g, 1.1 ミリモル)の溶液に、NaOH(0.046g、1.2ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.3g)が得られた。
【０２５５】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H, 1ArH) 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H, CH) 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 2.35(s, 3H, CH3) 1.90-1.72 (m, 2H, CH2)
ESI(m/z) 388 (M+H+) HRMS  C23H34NO4 (M+H+) 計算値 388.2482, 検出値 388.2488。
【０２５６】
(7-18) 3-アミノ-1-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオールの調製
【０２５７】
【化９２】
2014523887.tif 000159
MeOH(10mL)中のN-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.61g、1.3ミリモル)の溶液に、NaOH(0.057g、1.4ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.23g)が得られた。
【０２５８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.01(s, 1H, 1ArH) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 4.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.58 (brs, 2H, CH2) 3.48 (brs, 2H, CH2) 2.35(s, 3H, CH3) 1.90-1.72 (m, 2H, CH2) 2.78 (q, J = 7.8Hz, 2H, CH2) 1.87-1.66 (m, 2H, CH2) 1.30 (t, J = 7.8Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 399 (M+H+) HRMS  C22H27N2O5 (M+H+) 計算値 399.1914, 検出値 399.1903。
【０２５９】
(7-19) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０２６０】
【化９３】
2014523887.tif 000160
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.52g、1.14ミリモル)の溶液に、NaOH(0.047g、1.18ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.4g)が得られた。
【０２６１】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H, 1ArH) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H, CH) 3.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 2.54 (t, J = 7.8Hz, 2H, CH2) 1.98-1.74 (m, 4H, 2CH2) 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS  C23H29N2O5 (M+H+) 計算値 413.2071, 検出値 413.2061。
【０２６２】
(7-20) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０２６３】
【化９４】
2014523887.tif 000161
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.77 g, 1.7ミリモル)の溶液に、NaOH(0.068g、1.76ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.4g)が得られた。
【０２６４】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.08(s, 1H, 1ArH) 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 1CH) 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H, CH2) 3.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.15-3.10 (m, 1H, 1CH) 1.98-1.81 (m, 2H, CH2) 1.33 (brs, 3H, CH3) 1.31 (brs, 3H, CH3)
ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS  C23H29N2O5 (M+H+) 計算値 413.2071, 検出値 413.2054。
【０２６５】
(7-21) 3-アミノ-1-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０２６６】
【化９５】
2014523887.tif 000162
MeOH(10mL)中のN-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.75g、1.6ミリモル)の溶液に、NaOH(0.068g、1.7ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.5g)が得られた。
【０２６７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H, 1ArH) 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 4H, 4ArH) 4.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H, CH2) 3.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 2.30-2.21 (m, 1H, 1CH) 1.98-1.80 (m, 2H, 1CH2) 1.25-1.22 (m, 4H, 2CH2)
ESI(m/z) 411 (M+H+) HRMS  C23H27N2O5 (M+H+) 計算値 411.1914, 検出値 411.1916。
【０２６８】
〔実施例８〕
この例は以下の調製について記述した。
【０２６９】
【化９６】
2014523887.tif 000163
2-アミノ-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２７０】
【化９７】
2014523887.tif 000164
2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２７１】
【化９８】
2014523887.tif 000165
2-アミノ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０２７２】
【化９９】
2014523887.tif 000166
2-アミノ-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール
【０２７３】
【化１００】
2014523887.tif 000167
2-アミノ-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩。
【０２７４】
(8-1) 2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノンの調製
【０２７５】
【化１０１】
2014523887.tif 000168
乾燥したCH2Cl2(200mL)の中のジフェニルエーテル(20g、117.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にクロロアセチルクロリド(13.3g、117.5ミリモル)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(16.5g、123.4ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに4時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色の油として粗製生成物(27g)が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０２７６】
(8-2) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチル)マロネートの調製
【０２７７】
【化１０２】
2014523887.tif 000169
室温で乾燥したTHF(300mL)にNaH(4.5g、131ミリモル)が加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(29.7g、137ミリモル)が少しずつ加えられた。また、混合物はさらに5時間撹拌された。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノン(27g、109ミリモル)の溶液が加えられた。その混合物はさらに12時間加熱還流され濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色のシロップとして表題化合物(30g)が得られた。
【０２７８】
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH) 7.40(t，J＝8.0Hz，2H，2ArH) 7.21(t，J＝7.5Hz，1H，1ArH) 7.10(brs，1H，NH) 7.06(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH) 6.98(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH) 4.27(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2) 4.22(s，2H，CH2) 1.97(s，3H，CH3) 1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3) 
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)。
【０２７９】
(8-3) ジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチル)マロネートの調製
【０２８０】
【化１０３】
2014523887.tif 000170
室温でN2保護の下にCH2Cl2(100mL)中のEt3SiH(10.5g、90.7ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(38mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)エチルマロネート(10.2g、23.9ミリモル)の溶液が一滴ずつ加えられた。TiCl4(17.2g、90.7ミリモル)が、注射器を用いて溶液に加えられた。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された、結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０２８１】
(8-4) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２８２】
【化１０４】
2014523887.tif 000171
乾燥したCH2Cl2(200mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-フェノキシフェネチルマロネート(15.5g、37.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に、CH2Cl2(20mL)中のクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2ミリモルl)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(25g、188ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに5時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物(4.1g)が得られた。
【０２８３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 4.65 (s, 2H, 1CH2) 4.28-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 11.4 Hz, 7.2Hz, 2H, 1CH2) 2.50 (dd, J = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.04 (s, 3H, 1CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 490 (M+H+) 512 (M+Na+)。
【０２８４】
(8-5) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２８５】
【化１０５】
2014523887.tif 000172
CH3CN(17mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.7g、3.4ミリモル)の溶液に、酢酸(0.47g、7.8ミリモル)およびEt3N(0.72g、7.2ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.62g)が生成された。
【０２８６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.30 (d, J = 1.5 Hz, 2H, CH2) 4.28-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 11.4 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.50 (dd, J = 9.6 Hz, 5.7 Hz, 2H, 1CH2) 2.23 (s, 3H, 1CH3) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 514 (M+H+) 536 (M+Na+)。
【０２８７】
(8-6) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２８８】
【化１０６】
2014523887.tif 000173
CH3CN(12mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.2g、2.4ミリモル)の溶液に、プロピオン酸(0.41g、5.5ミリモル)およびEt3N(0.51g、5.1ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)が生成された。
【０２８９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 4H, 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH2) 4.27-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 10.8 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.56-2.46 (m, 4H, 2CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.29-1.19 (m, 9H, 3CH3) 
ESI(m/z) 528 (M+H+) 550 (M+Na+)。
【０２９０】
(8-7) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２９１】
【化１０７】
2014523887.tif 000174
CH3CN(20mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(2.2g、4.1ミリモル)の溶液に、n-酪酸(0.83g、9.4ミリモル)およびEt3N(0.88g、8.6ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.4g)が生成された。
【０２９２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 4H, 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 5.29 (s, 2H, CH2) 4.27-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.52-2.44 (m, 4H, 2CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.77-1.70 (s, 2H, 1CH2) 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2CH3) 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 542 (M+H+)。
【０２９３】
(8-8) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２９４】
【化１０８】
2014523887.tif 000175
CH3CN(13mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.25g、2.5ミリモル)の溶液に、イソ酪酸(0.51g、5.8ミリモル)およびEt3N(0.54g、5.4ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.3g)が生成された。
【０２９５】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 4H, 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.28 (s, 2H, CH2) 4.27-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.76-2.67 (m, 3H, 1CH, 1CH2) 2.49 (dd, J = 9.6 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.29-1.23 (m, 12H, 4CH3) 
ESI(m/z) 542 (M+H+) 564 (M+Na+)。
【０２９６】
(8-9) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０２９７】
【化１０９】
2014523887.tif 000176
CH3CN(11mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-クロロアセチル)フェノキシ)フェネチル・マロネート(1.3g、2.7ミリモル)の溶液に、シクロプロパンカルボキシル酸(0.53g、6.2ミリモル)およびEt3N(0.58g、5.7ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.2g)が生成された。
【０２９８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 4H, 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 5.29 (s, 2H, CH2) 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 8.7 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.50 (dd, J = 8.1 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.79-1.78 (m, 1H, 1CH) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.03 (m, 2H, CH2) 0.96 (m, 2H, CH2)
ESI(m/z) 540(M+H+)。
【０２９９】
(8-10) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０３００】
【化１１０】
2014523887.tif 000177
キシレン(32 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-アセトキシアセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.62g、3.15ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.93g、15.8ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、淡黄色固体として粗製生成物(1.17g)が生成された。
【０３０１】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H, ArH) 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.78 (brs, 1H, NH) 4.27-4.17 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 11.1 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.51-2.44 (m, 5H, 1CH3, 1CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 495 (M+H+) 517 (M+Na+)。
【０３０２】
(8-11) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０３０３】
【化１１１】
2014523887.tif 000178
キシレン(32 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(プロピオニルオキシ基)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.1g、2.1ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.6g、10.2ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.19mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(0.85g)が生成された。
【０３０４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H, ArH) 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.25-4.18 (m, 4H, 2CH2) 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) 2.69 (dd, J = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.48 (dd, J = 14.1 Hz, 5.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 509 (M+H+) 531 (M+Na+)。
【０３０５】
(8-12) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０３０６】
【化１１２】
2014523887.tif 000179
キシレン(15 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェノキシフェネチル)マロネート(1.4g、2.6ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.76g、12.8ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.07mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(1.0g)が生成された。
【０３０７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H, ArH) 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 6.98-6.92 (m, 4H, 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 4.25-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.52-2.44 (m, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.85-1.73 (m, 4H, 2CH2) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 523 (M+H+)。
【０３０８】
(8-13) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０３０９】
【化１１３】
2014523887.tif 000180
キシレン(25 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.3g、2.5ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.73g、12.3ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.23mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(1.0g)が生成された。
【０３１０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H, ArH) 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.78 (brs, 1H, NH) 4.26-4.17 (m, 4H, 2CH2) 3.18-3.09 (m, 1H, CH) 2.69 (dd, J = 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.47 (dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.39 (s, 3H, 1CH3) 1.37 (s, 3H, 1CH3) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 523 (M+H+)。
【０３１１】
(8-14) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネートの調製
【０３１２】
【化１１４】
2014523887.tif 000181
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.2g、2.2ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.65g、11ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.2mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(0.4g)が生成された。
【０３１３】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H, ArH) 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.29-4.19 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 10.5 Hz, 6.3 Hz, 2H, 1CH2) 2.45 (dd, J = 8.7 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.23-2.17 (m, 1H, 1CH) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.23-0.99 (m, 4H, 2CH2) 
ESI(m/z) 521(M+H+)。
【０３１４】
(8-15) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３１５】
【化１１５】
2014523887.tif 000182
95%EtOH(17mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.17g、2.4ミリモル)の溶液に、蒸留水(4.3 mL)中のK2HPO4(4.3g、18.7ミリモル)および10%のNaOH(3.1mL)水溶液中のNaBH4(0.46g、12.1ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.54g)が得られた。
【０３１６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H, ArH) 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 2.63 (dd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.51 (s, 3H, 1CH3) 2.04-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 
ESI(m/z) 411 (M+H+)。
【０３１７】
(8-16) N-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３１８】
【化１１６】
2014523887.tif 000183
95%のEtOH(12mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(0.85 g、1.7ミリモルの溶液に、蒸留水(3 mL)中のK2HPO4(3.0g、13.2ミリモル)および10%のNaOH(2.2 mL)水溶液中のNaBH4(0.33g、8.6ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色粉体固体として表題化合物(0.47g)が得られた。
【０３１９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H, ArH) 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) 2.63 (dd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.00-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 425 (M+H+)。
【０３２０】
(8-17) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３２１】
【化１１７】
2014523887.tif 000184
95%EtOH(14mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.0g、1.9ミリモル)の溶液に、蒸留水(3.5 mL)中のK2HPO4(3.5g、15.1ミリモル)および10%のNaOH(2.5 mL)水溶液中のNaBH4(0.37g、9.8ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色粉体固体として表題化合物(0.68g)が得られた。
【０３２２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H, 1ArH) 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (brs, 1H, NH) 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2) 2.63 (dd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.00-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.85-1.80 (m, 2H, 1CH2) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 439 (M+H+) 474 (M+Na+)。
【０３２３】
(8-18) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３２４】
【化１１８】
2014523887.tif 000185
95%EtOH(13.5mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(1.0g、1.9ミリモル)の溶液に、蒸留水(3.5 mL)中のK2HPO4(3.5g、15.1ミリモル)および10%のNaOH(2.5 mL)水溶液中のNaBH4(0.37g、9.8ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として表題化合物(0.57g)が得られた。
【０３２５】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H, ArH) 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 5.91 (brs, 1H, NH) 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 3.19-3.09 (m, 1H, CH) 2.63 (dd, J = 11.1 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.01-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.40 (s, 3H, 1CH3) 1.37 (s, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 439(M+H+)。
【０３２６】
(8-19) N-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３２７】
【化１１９】
2014523887.tif 000186
95%のEtOH(5.2 mL)中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)マロネート(0.4g、0.75ミリモル)の溶液に、蒸留水(1.4 mL)中のK2HPO4(1.4g、5.9ミリモル)および10%のNaOH(1 mL)水溶液中のNaBH4(0.15g、3.8ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色粉体固体として表題化合物(0.15g)が得られた。
【０３２８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H, ArH) 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 3.65 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H, 1CH2) 2.23-2.17 (m, 1H, CH) 2.05-1.95 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.28-1.13 (m, 4H, 2CH2)
ESI(m/z) 437(M+H+)。
【０３２９】
(8-20) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０３３０】
【化１２０】
2014523887.tif 000187
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.53g、1.26ミリモル)の溶液に、NaOH(0.053g、1.3ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.27g)が得られた。
【０３３１】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H, ArH) 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 3.65 (s, 4H, 2CH2) 2.66-2.60 (m, 2H, CH2) 2.44 (s, 3H, 1CH3) 1.95-1.89 (m, 2H, CH2)
13CNMR (400MHz, CD3OD) δ 163.95, 158.99, 156.64, 141.20, 137.93, 134.96, 130.79, 128.00, 127.18, 120.39, 119.58, 62.51, 62.06, 34.76, 29.39, 13.55
ESI(m/z) 369 (M+H+) HRMS  C21H25N2O4(M+H+) 計算値 369.1808, 検出値 369.1814。
【０３３２】
(8-21) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０３３３】
【化１２１】
2014523887.tif 000188
MeOH(10mL)中のN-(4-(4-(4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.46g、1.1ミリモル)の溶液に、NaOH(0.045g、1.2ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.4g)が得られた。
【０３３４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H, ArH) 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 3.68 (s, 4H, 2CH2) 3.04 (q, 2H, 1CH2) 2.69-2.64 (m, 2H, CH2) 1.98-1.92 (m, 2H, CH2) 1.41 (t, J = 7.8 Hz, 3H, CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 169.75, 160.19, 156.05, 138.41, 137.97, 136.47, 130.93, 128.69, 123.33, 120.76, 119.54, 62.50, 62.03, 34.71, 29.41, 22.26, 10.65
ESI(m/z) 383 (M+H+) HRMS  C22H27N2O4(M+H+) 計算値 383.1965, 検出値 383.1971。
【０３３５】
(8-22) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０３３６】
【化１２２】
2014523887.tif 000189
MeOH(10mL)中のN-(4-(4-(4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.68g、1.6ミリモル)の溶液に、NaOH(0.064g、1.6ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物(0.32g)が得られた。
【０３３７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H, 1ArH) 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 3.61 (s, 4H, 2CH2) 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.62-2.56 (m, 2H, 1CH2) 1.91-1.81 (m, 2H, 1CH2) 1.79-1.74 (m, 2H, 1CH2) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 168.24, 159.75, 156.27, 139.11, 138.25, 135.88, 130.88, 128.44, 124.78, 120.63, 119.55, 62.49, 62.05, 34.73, 30.45, 29.40, 21.19, 13.85
ESI (m/z) 397 (M+H+) HRMS  C23H29N2O4 (M+H+) 計算値 397.2122, 検出値 397.2119。
【０３３８】
(8-23) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオールの調製
【０３３９】
【化１２３】
2014523887.tif 000190
MeOH(10mL)中のN-(4-(4-(4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.56g、1.2ミリモル)の溶液に、NaOH(0.053g、1.3ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物(0.35g)が得られた。
【０３４０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H, ArH) 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H, CH2) 3.42 (d, J = 11.1 Hz, 2H, CH2) 3.11-3.06 (m, 1H, CH) 2.63-2.57 (m, 2H, 1CH2) 1.67-1.61 (m, 2H, 1CH2) 1.32 (s, 3H, 1CH3) 1.30 (s, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 171.08, 159.15, 156.22, 141.11, 139.52, 134.51, 130.78, 128.07, 127.26, 120.35, 119.39, 66.15, 57.27, 37.51, 29.77, 29.70, 20.74
ESI(m/z) 397 (M+H+) HRMS  C23H29N2O4(M+H+) 計算値397.2121, 検出値 397.2128。
【０３４１】
(8-24) 2-アミノ-2-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０３４２】
【化１２４】
2014523887.tif 000191
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-(4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.1g、0.23ミリモル)の溶液に、NaOH(0.01g、0.24ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物(0.074g)が得られた。
【０３４３】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H, ArH) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.4Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 3.60 (s, 4H, 2CH2) 2.62-2.56 (m, 2H, CH2) 2.29-2.25 (m, 1H, CH) 1.90-1.84 (m, 2H, 1CH2) 1.27-1.24 (m, 4H, 2CH2)
13CNMR( 400 MHz, CD3OD) δ 170.16, 160.34, 156.01, 138.52, 135.73, 130.97, 128.70, 122.81, 120.81, 119.54, 62.51, 62.07, 34.73, 29.43, 10.58, 9.46
ESI(m/z) 395 (M+H+) HRMS  C23H27N2O4 (M+H+) 計算値 395.1965, 検出値 395.1946。
【０３４４】
〔実施例９〕
この例は以下の調製について記述した。
【０３４５】
【化１２５】
2014523887.tif 000192
2-アミノ-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０３４６】
【化１２６】
2014523887.tif 000193
3-アミノ-1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０３４７】
(9-1) 1-(4-(フェニルチオ)フェニル)ブタン-1-オンの調製
【０３４８】
【化１２７】
2014523887.tif 000194
PCl3(6.22g、45.4ミリモル)の中のn-酪酸(10g、113.5ミリモル)の溶液は、3時間50-60℃に加熱された。上澄みは注がれた。また、残留物はCH2Cl2で洗われた。結合した有機層は、三つ叉ボトルに置かれた。溶液に、ジフェニルスルフィド(20.1g、108.2ミリモル)が0℃で加えられた。次に、AlCl3(15.9g、119.1ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、無色の油として粗製生成物(21.2g)が生成された。
【０３４９】
1HNMR(MERCURY 300 MHz CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51-7.47 (m, 2H, 2ArH) 7.41-7.38 (m, 3H, 3ArH) 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 1.80-1.68 (m, 2H, 1CH2) 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 257(M+H+) 279(M+Na+)。
【０３５０】
(9-2) (4-ブチルフェニル)(フェニル)スルファンの調製
【０３５１】
【化１２８】
2014523887.tif 000195
乾燥したTHF(200 mL)の中の1-(4-(フェニルチオ)フェニル)ブタン-1-オン(21.2g、82.8ミリモル)の溶液に、AlCl3(30.9g、231.9ミリモル)およびNaBH4(16.1g、422.3ミリモル)が、0℃で加えられた。その混合物は3時間加熱還流され、次に、氷水によって分解された。有機層は分離された。また、水性相はEA 3で抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、無色の油として粗製生成物が生成された。生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０３５２】
ESI(m/z)243(M+H+)。
【０３５３】
(9-3) 1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2-クロロエタノンの調製
【０３５４】
【化１２９】
2014523887.tif 000196
乾燥したCH2Cl2(200mL)中の(4-ブチルフェニル)(フェニル)スルファン(19.8g、81.8ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にクロロアセチルクロリド(9.7g、85.9ミリモル)が一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3(12.1g、89.9ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに3時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０３５５】
(9-4) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３５６】
【化１３０】
2014523887.tif 000197
室温で乾燥したTHF(200mL)にNaH(3.4g、98.2ミリモル)が加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(22.2g、102.3ミリモル)が少しずつ加えられ、さらに5時間撹拌された。その後、THFの中の1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2-クロロエタノン(26.0g、81.8ミリモル)の溶液が加えられた。その混合物はさらに12時間加熱還流され濃縮された。残留物はEtOAc(20mL)で薄められ、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(10.0g)が得られた。
【０３５７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H, 2CH2) 4.18 (s, 2H, CH2) 2.65 (t, J = 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 1.95 (s, 3H, CH3) 1.67-1.57 (m, 2H, 1CH2) 1.41-1.28 (m, 2H, 1CH2) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 500(M+H+)。
【０３５８】
(9-5) N-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３５９】
【化１３１】
2014523887.tif 000198
95%EtOH(28mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(2.0g、4.0ミリモル)の溶液に、蒸留水(7.2 mL)中のK2HPO4(7.2g、18.8ミリモル)および10%のNaOH(5.3 mL)水溶液中のNaBH4(0.78g、20.5ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.9g)が得られた。
【０３６０】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 6H, 6ArH) 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.90 (brs, 1H, 1NH) 4.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH2) 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH2) 3.57 (d, J = 12Hz, 1H, CH2) 3.46 (d, J = 12 Hz, 1H, CH2) 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H, CH2) 2.02 (s, 3H, CH3) 1.82 (dd, J = 15.3 Hz, 10.5Hz, 1H, CH2) 1.64-1.54 (m, 2H, CH2) 1.41-1.25 (m, 2H, CH2) 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 400(M+H+)。
【０３６１】
(9-6) 3-アミノ-1-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０３６２】
【化１３２】
2014523887.tif 000199
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.8g、1.9ミリモル)の溶液に、NaOH(0.08g、2.1ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.55g)が得られた。
【０３６３】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H, CH) 3.76 (dd, J = 15.3 Hz, 12.3 Hz, 2H, CH2) 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.53 (d, J = 11.4Hz, 1H, CH2) 2.51 (t, J = 7.8Hz, 2H, 1CH2) 1.86-1.79 (m, 2H, 1CH2) 1.52-1.47 (m, 2H, 1CH2) 1.30-1.22 (m, 2H, 1CH2) 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
13CNMR( 400 MHz, CD3OD) δ 145.15, 143.93, 137.40, 133.10, 133.06, 131.22, 130.49, 126.61, 70.58, 63.94, 62.29, 61.56, 40.95, 36.15, 34.77, 23.30, 14.23
ESI(m/z) 376 (M+H+) HRMS  C21H30NO3S (M+H+) 計算値 376.1941, 検出値 376.1925。
【０３６４】
(9-7) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０３６５】
【化１３３】
2014523887.tif 000200
CH2Cl2(9mL)の中のジエチルジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル-2-オキソエチル)マロネート(2.9g、5.8ミリモル)の溶液が、室温でN2保護の下にCH2Cl2(27 mL)中のEt3SiH(2.6g、22.2ミリモル)の溶液に一滴ずつ加えられた。TiCl4(4.2g、22.2ミリモル)が、注射器を用いて溶液に加えられた。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色油として曲がりやすい粗製生成物が生成された。粗製生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０３６６】
(9-8) N-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０３６７】
【化１３４】
2014523887.tif 000201
95%EtOH(41mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)マロネート(2.8g、5.8ミリモル)の溶液に、蒸留水(10.5 mL)中のK2HPO4(10.5g、46.0ミリモル)および10%のNaOH(7.7 mL)水溶液中のNaBH4(1.1g、29.8ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色の油として表題化合物(1.08g)が得られた。
【０３６８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 5.92 (brs, 1H, NH) 3.84 (d, J = 11.4 Hz, 2H, CH2) 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH2) 2.63-2.55 (m, 4H, 2CH2) 1.97-1.92 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.62-1.52 (m, 2H, CH2) 1.38-1.30 (m, 2H, CH2) 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3)
ESI(m/z) 402(M+H+)。
【０３６９】
(9-9) 2-アミノ-2-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０３７０】
【化１３５】
2014523887.tif 000202
MeOH(10mL)の中のN-(4-(4-((4-ブチルフェニル)チオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミド(1.1g、2.7ミリモル)の溶液に、NaOH(0.1g、2.8ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はイソプロパノールで再結晶され、白色固形物として表題化合物(0.9g)が得られた。
【０３７１】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 7.17-7.11 (m, 6H, 6ArH) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 3.62 (s, 4H, 2CH2) 2.62-2.51 (m, 4H, 2CH2) 1.90-1.85 (m, 2H, 1CH2) 1.55-1.47 (m, 2H, 1CH2) 1.33-1.25 (m, 2H, CH2) 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3)
13CNMR( 400 MHz, CD3OD) δ 143.64, 141.41, 135.55, 133.65, 132.59, 131.89, 130.42, 130.21, 62.48, 62.02, 36.15, 34.80, 34.50, 29.63, 23.31, 14.23
ESI(m/z) 360 (M+H+) HRMS  C21H30NO2S (M+H+) 計算値 360.1992, 検出値 360.1988。
【０３７２】
〔実施例１０〕
この例は以下の調製について記述した。
【０３７３】
【化１３６】
2014523887.tif 000203
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３７４】
【化１３７】
2014523887.tif 000204
3-アミノ-1-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３７５】
【化１３８】
2014523887.tif 000205
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３７６】
【化１３９】
2014523887.tif 000206
3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩
【０３７７】
【化１４０】
2014523887.tif 000207
3-アミノ-1-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩。
【０３７８】
(10-1) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３７９】
【化１４１】
2014523887.tif 000208
乾燥したCH2Cl2(200mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニル)エチル)マロネート(8.2g、18.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にクロロアセチルクロリド(2.2g、19.4ミリモル)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(13.6g、101.8ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに5時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(8.9g)が生成された。
【０３８０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, 1NH) 5.30 (s, 2H, 1CH2) 4.66 (s, 2H, 1CH2) 4.30-4.19 (m, 4H, 2CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 520 (M+H+) 542 (M+Na+)。
【０３８１】
(10-2) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオフェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３８２】
【化１４２】
2014523887.tif 000209
CH3CN(18 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.7g、3.3ミリモル)の溶液に、酢酸(0.45g、7.5ミリモル)およびEt3N(0.69g、6.9ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.79g)が生成された。
【０３８３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH)  5.30 (s, 2H, CH2) 4.30-4.19 (m, 6H, 3CH2) 2.23 (s, 3H, CH3) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 566 (M+Na+)。
【０３８４】
(10-3) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０３８５】
【化１４３】
2014523887.tif 000210
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.5g、2.8ミリモル)の溶液に、プロピオン酸(0.47g、6.3ミリモル)およびEt3N(0.6g、5.8ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.56g)が生成された。
【０３８６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH2) 4.30-4.25 (m, 6H, 3CH2) 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.27-1.19 (m, 9H, 3CH3)
ESI(m/z) 558 (M+H+) 580 (M+Na+)。
【０３８７】
(10-4) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３８８】
【化１４４】
2014523887.tif 000211
CH3CN(15 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.6g、3.1ミリモル)の溶液に、n-酪酸(0.63g、7.1ミリモル)およびEt3N(0.66g、6.6ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.77g)が生成された。
【０３８９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 7.12 (brs, 1H, NH) 5.31 (s, 2H, CH2) 4.32-4.20 (m, 6H, 3CH2) 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2) 1.99 (s, 3H, CH3) 1.79-1.71 (m, 2H, CH2) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3) 
ESI(m/z) 572 (M+H+) 594 (M+Na+)。
【０３９０】
(10-5) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３９１】
【化１４５】
2014523887.tif 000212
CH3CN(18 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.76g、3.4ミリモル)の溶液に、イソ酪酸(0.68g、7.7ミリモル)およびEt3N(0.72g、7.1ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.94g)が生成された。
【０３９２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH2) 4.31-4.25 (m, 6H, 3CH2) 2.79-2.70 (m, 1H, 1CH) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.27-1.23 (m, 12H, 4CH3)
ESI(m/z) 572 (M+H+) 594 (M+Na+)。
【０３９３】
(10-6) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３９４】
【化１４６】
2014523887.tif 000213
CH3CN(25 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(2.4g、4.6ミリモル)の溶液に、シクロプロパンカルボキシル酸(0.91g、10.5ミリモル)およびEt3N(0.98g、9.7ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(2.6g)が生成された。
【０３９５】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, 1CH2) 4.31-4.24 (m, 6H, 3CH2) 1.98 (s, 3H, CH3) 1.83-1.77 (m, 1H, 1CH) 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 1.11-1.10 (m, 2H, 1CH2) 0.98-0.96 (m, 2H, 1CH2)
ESI(m/z) 570 (M+H+) 592 (M+Na+)。
【０３９６】
(10-7) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０３９７】
【化１４７】
2014523887.tif 000214
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.8g、3.3ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.97g、16.5ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.31mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(0.57g)が得られた。
【０３９８】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H, 1ArH) 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 4H, 2CH2) 4.19 (s, 2H, 1CH2) 2.58 (s, 3H, 1CH3) 1.96 (s, 3H, CH3) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 525 (M+H+)。
【０３９９】
(10-8) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０４００】
【化１４８】
2014523887.tif 000215
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)エチル)マロネート(1.56g、2.8ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.83g、14ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.27 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(0.46g)が得られた。
【０４０１】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H, 1ArH) 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.09 (brs, 1H, NH) 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 4H, 2CH2) 4.19 (s, 2H, 1CH2) 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 1.96 (s, 3H, CH3) 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 539 (M+H+)。
【０４０２】
(10-9) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０４０３】
【化１４９】
2014523887.tif 000216
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.77g、3.1ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.92g、15.5ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.3mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(0.57g)が得られた。
【０４０４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H, 1ArH) 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.27 (q, J = 8.1 Hz, 4H, 2CH2) 4.19 (s, 2H, 1CH2) 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 1.96 (s, 3H, CH3) 1.89-1.81 (m, 2H, 1CH2) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 553 (M+H+)。
【０４０５】
(10-10) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０４０６】
【化１５０】
2014523887.tif 000217
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(1.94g、3.4ミリモル)の溶液に、アセトアミド(1.0g、17ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.32 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(0.6g)が得られた。
【０４０７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H, 1ArH) 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H, 2CH2) 4.19 (s, 2H, 1CH2) 3.20-3.15 (m, 1H, 1CH) 1.96 (s, 3H, CH3) 1.41 (s, 3H, 1CH3) 1.39 (s, 3H, 1CH3) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 553 (M+H+)。
【０４０８】
(10-11) ジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの調製
【０４０９】
【化１５１】
2014523887.tif 000218
キシレン(30 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネートの溶液に、アセトアミド(1.36g、23ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.43 mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(0.65g)が得られた。
【０４１０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.79 (s, 1H, 1ArH) 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 4H, 2CH2) 4.19 (s, 2H, 1CH2)  2.16-2.10 (m, 1H, 1CH) 1.96 (s, 3H, 1CH3) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 1.15-1.05 (m, 4H, 2CH2)
ESI(m/z) 551 (M+H+)。
【０４１１】
(10-12) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４１２】
【化１５２】
2014523887.tif 000219
95%EtOH(8mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(0.57g、1.1ミリモル)の溶液に、蒸留水(2 mL)中のK2HPO4(2.0g、8.6ミリモル)および10%のNaOH(1.4mL)水溶液中のNaBH4(0.21g、5.6ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色シロップとして粗製生成物が生成された。生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０４１３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H, 1ArH) 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.34-7.28 (m, 6H, 6ArH) 6.99 (brs, 1H, 1NH) 4.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 1CH) 3.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H, 1CH2) 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 1CH2) 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 2.51(s, 3H, CH3) 2.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H, 1CH2) 1.98(s, 3H, CH3) 1.80 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H, 1CH2) 
ESI(m/z) 443 (M+H+)。
【０４１４】
(10-13) N-(4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４１５】
【化１５３】
2014523887.tif 000220
95%EtOH(6mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(0.46g、0.86ミリモル)の溶液に、蒸留水(1.5 mL)中のK2HPO4(1.5g、6.7ミリモル)および10%のNaOH(1.1mL)水溶液中のNaBH4(0.17g、4.4ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、淡黄色油として表題化合物(0.32g)が得られた。
【０４１６】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.28 (m, 6H, 6ArH) 6.93 (brs, 1H, 1NH) 4.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H, 1CH2) 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 1CH2) 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 2.79 (q, J = 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 1CH2) 1.99 (s, 3H, 1CH3) 1.81 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H, 1CH2) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3) 
ESI(m/z) 457 (M+H+)。
【０４１７】
(10-14) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４１８】
【化１５４】
2014523887.tif 000221
95%EtOH(7.2 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(0.57g、1.1ミリモル)の溶液に、蒸留水(1.9 mL)中のK2HPO4(1.9g、8.2ミリモル)および10%のNaOH(1.4mL)水溶液中のNaBH4(0.2g、5.3ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.43g)が得られた。
【０４１９】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.28 (m, 6H, 6ArH) 6.95 (brs, 1H, 1NH) 4.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 1CH2) 3.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H, 1CH2) 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.34 (d, J = 15.0 Hz, 1H, 1CH2) 1.99 (s, 3H, 1CH3) 1.85-1.77 (m, 3H, 2CH2) 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3) 
ESI(m/z) 471 (M+H+)。
【０４２０】
(10-15) N-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４２１】
【化１５５】
2014523887.tif 000222
95%EtOH(7.6 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(0.6g、1.1ミリモル)の溶液に、蒸留水(2 mL)中のK2HPO4(2.0g、8.6ミリモル)および10%のNaOH(1.4 mL)水溶液中のNaBH4(0.21g、5.6ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.47g)が得られた。
【０４２２】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H, 1ArH) 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.26 (m, 6H, 6ArH) 6.95 (brs, 1H, 1NH) 4.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 1CH2) 3.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H, 1CH2) 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.16-3.11 (m, 1H, 1CH) 2.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H, 1CH2) 1.98 (s, 3H, 1CH3) 1.80 (dd, J = 14.7 Hz, 10.8Hz, 1H, 1CH2) 1.39 (s, 3H, 1CH3) 1.36 (s, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 471 (M+H+)。
【０４２３】
(10-16) N-(4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４２４】
【化１５６】
2014523887.tif 000223
95%EtOH(8.3 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-2-オキソエチル)マロネート(0.65g、1.2ミリモル)の溶液に、蒸留水(2.1 mL)中のK2HPO4(2.1g、9.3ミリモル)および10%のNaOH(1.6 mL)水溶液中のNaBH4(0.23g、6.1ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.5g)が得られた。
【０４２５】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H, 1ArH) 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.34-7.26 (m, 6H, 6ArH) 7.02 (brs, 1H, 1NH) 4.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 1CH) 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H, 1CH2) 2.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H, 1CH2) 1.98 (s, 3H, 1CH3) 2.04-1.96 (m, 1H, 1CH) 1.80 (dd, J = 14.4 Hz, 10.5Hz, 1H, 1CH2) 1.09-1.02 (m, 4H, 2CH2) 
ESI(m/z) 469 (M+H+)。
【０４２６】
(10-17) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０４２７】
【化１５７】
2014523887.tif 000224
MeOH(10mL)の中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.57g、1.3ミリモル)の溶液に、NaOH(0.053g、1.32ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.3g)が得られた。
【０４２８】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H, 1ArH) 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H, 1CH) 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H, 1CH2) 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H, 1CH2) 3.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 2.48 (s, 3H, 1CH3) 1.91-1.80 (m, 2H, 1CH2)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 164.78, 146.36, 139.93, 138.18, 136.30, 135.14, 133.07, 131.59, 127.85, 127.27, 70.51, 63.76, 62.11, 61.71, 40.82, 13.52
ESI(m/z) 401 (M+H+) HRMS  C21H24N2O4S (M+H+) 計算値 401.1530, 検出値 401.1511。
【０４２９】
(10-18) 3-アミノ-1-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０４３０】
【化１５８】
2014523887.tif 000225
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.32 g, 0.7 ミリモル)の溶液に、NaOH(0.029g、0.72ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.27g)が得られた。
【０４３１】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H, 1ArH) 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H, 2ArH) 4.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CH) 3.80 (brs, 2H, 1CH2) 3.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 1.96-1.81 (m, 2H, CH2) 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 168.76, 146.34, 139.84, 138.13, 136.16, 135.13, 133.05, 131.57, 127.84, 127.35, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.80, 22.34, 11.24
ESI(m/z) 415 (M+H+) HRMS  C22H26N2O4S (M+H+) 計算値 415.1686, 検出値 415.1682。
【０４３２】
(10-19) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０４３３】
【化１５９】
2014523887.tif 000226
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.43g、0.9ミリモル)の溶液に、NaOH(0.038g、0.94ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.36g)が得られた。
【０４３４】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H, 1ArH) 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 1CH) 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 2.78 (t, J = 7.2Hz, 2H, 1CH2) 1.94-1.72 (m, 4H, 2CH2) 0.93 (t, J = 7.2Hz, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 167.85, 146.34, 139.79, 138.15, 136.23, 135.11, 133.05, 131.56, 127.4, 127.34, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.80, 30.58, 21.36, 13.88
ESI(m/z) 429 (M+H+) HRMS  C23H29N2O4S (M+H+) 計算値429.1843, 検出値 429.1838。
【０４３５】
(10-20) 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０４３６】
【化１６０】
2014523887.tif 000227
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.47 g, 1.0ミリモル)の溶液に、NaOH(0.041g、1.03ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.36g)が得られた。
【０４３７】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H, 1ArH) 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 1CH) 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH2) 3.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 1CH2) 3.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.22-3.15 (m, 1H, 1CH) 1.98-1.81 (m, 2H, 1CH2) 1.34 (brs, 3H, 1CH3) 1.31 (brs, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 171.97, 146.46, 139.24, 138.60, 136.30, 134.92, 133.21, 131.41, 127.88, 127.53, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.81, 29.73, 20.34
ESI(m/z) 429 (M+H+) HRMS  C23H28N2O4S (M+H+) 計算値429.1843, 検出値 429.1843。
【０４３８】
(10-21) 3-アミノ-1-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール塩酸塩の調製
【０４３９】
【化１６１】
2014523887.tif 000228
MeOH(10mL)中のN-(1,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.5 g, 1.0ミリモル)の溶液に、NaOH(0.044g、1.1ミリモル)が加えられ、8時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.43g)が得られた。
【０４４０】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H, 1ArH) 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.96 (dd , J = 10.2 Hz, 2.4 Hz, 1H, 1CH) 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 1CH2) 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 1CH2) 2.26-2.17 (m, 1H, 1CH) 1.93-1.77 (m, 2H, 1CH2) 1.24-1.18 (m, 4H, 2CH2)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 169.85, 146.64, 139.46, 138.18, 136.04, 134.52, 133.49, 131.19, 127.93, 127.49, 70.49, 63.78, 62.13, 61.75, 40.80, 10.09, 9.47 
ESI(m/z) 427 (M+H+) HRMS  C23H26N2O4S (M+H+) 計算値427.1686, 検出値 427.1671。
【０４４１】
〔実施例１１〕
この例は以下の調製について記述した。
【０４４２】
【化１６２】
2014523887.tif 000229
2-アミノ-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４４３】
【化１６３】
2014523887.tif 000230
2-アミノ-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４４４】
【化１６４】
2014523887.tif 000231
2-アミノ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４４５】
【化１６５】
2014523887.tif 000232
2-アミノ-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０４４６】
【化１６６】
2014523887.tif 000233
2-アミノ-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩。
【０４４７】
(11-1) 2-クロロ-1-(4-(フェニルチオ)フェニル)エタノンの調製
【０４４８】
【化１６７】
2014523887.tif 000234
クロロアセチルクロリド(12.2g、107.5ミリモル)が、乾燥したCH2Cl2(200mL)中のジフェニルスルフィド(20g、107.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)に一滴ずつ加えられた。次に、AlCl3(15.0g、112.4ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに4時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色油として粗製生成物(25g)が生成された。生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０４４９】
(11-2) ジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニル)エチル)マロネートの調製
【０４５０】
【化１６８】
2014523887.tif 000235
は室温で乾燥したTHF(300mL)にNaH(2.5g、104.5ミリモル)が加えられた。30分後、ジエチルアセトアミドマロネート(24.7g、114ミリモル)が少しずつ加えられ、さらに5時間撹拌された。その後、THFの中の2-クロロ-1-(4-(フェニルチオ)フェニル)エタノンの溶液が加えられた。その混合物はさらに12時間加熱還流され濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色のシロップとして表題化合物(27g)が得られた。
【０４５１】
(11-3) ジエチル2-アセタミド-2-(4-(フェニルチオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４５２】
【化１６９】
2014523887.tif 000236
CH2Cl2(38mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(2-オキソ-2-(4-(フェニルチオ)フェニル)エチル)マロネート(10.6g、23.9ミリモル)の溶液が、室温でN2保護の下にCH2Cl2(100mL)中のEt3SiH(10.5g、90.7ミリモル)の溶液に一滴ずつ加えられた。TiCl4(17.2g、90.7ミリモル)が、注射器を用いて、溶液に加えられた。また、反応混合物は夜通し撹拌され、次に、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色のシロップとして表題化合物(8.0g)が得られた。
【０４５３】
1HNMR (MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 7H, 7ArH) 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.77 (brs, 1H, NH) 4.25-4.18 (m, 4H, 2CH2) 2.68 (dd, J = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.46 (dd, J = 8.7 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 1.99 (s, 3H, CH3) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3)。
【０４５４】
(11-4) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４５５】
【化１７０】
2014523887.tif 000237
乾燥したCH2Cl2(200mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-(フェニルチオ)フェネチル)マロネート(15.9 g, 37.5ミリモル)の冷やされた溶液(0°C)にクロロアセチルクロリド(4.7g、41.2ミリモル)が一滴ずつ加えられ、次にAlCl3(25g、188ミリモル)が少しずつ加えられた。その溶液は、室温に戻され、さらに5時間撹拌され、その後、HCl氷混合物へゆっくり注がれた。有機層は分離された。また、水性相はCH2Cl2で3回抽出された。結合した有機層は、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、表題化合物(4.2g)が得られた。
【０４５６】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 6.81 (brs, 1H, 1NH) 4.62 (s, 2H, 1CH2) 4.29-4.22 (m, 4H, 2CH2) 2.70 (dd, J = 11.4 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.52 (dd, J = 10.2 Hz, 6.3 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 506 (M+H+) 528 (M+Na+)。
【０４５７】
(11-5) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４５８】
【化１７１】
2014523887.tif 000238
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.0g、2.0ミリモル)の溶液に、酢酸(0.27g、4.5ミリモル)およびEt3N(0.42g、4.2ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.05g)が生成された。
【０４５９】
1HNMR(MERCURY 300MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.27 (s, 2H, 1CH2) 4.28-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.72 (dd, J = 8.4 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 2.51 (dd, J = 9.3 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 2.22 (s, 3H, 1CH3) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 530 (M+H+)。
【０４６０】
(11-6) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４６１】
【化１７２】
2014523887.tif 000239
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.05g、2.1ミリモル)の溶液に、プロピオン酸(0.35g、4.7ミリモル)およびEt3N(0.44g、4.4ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色のシロップとして粗製生成物(1.1g)が生成された。
【０４６２】
1HNMR(MERCURY 300MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 5.26 (s, 2H, 1CH2) 4.28-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.71 (dd, J = 9.0 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH2) 2.53-2.49 (m, 4H, 2CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.39-1.17 (m, 9H, 3CH3) 
ESI(m/z) 544 (M+H+)。
【０４６３】
(11-7) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４６４】
【化１７３】
2014523887.tif 000240
CH3CN(10 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.1g、2.0ミリモル)の溶液に、n-酪酸(0.40g、4.6ミリモル)およびEt3N(0.43g、4.2ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物として表題化合物(0.56g)が得られた。
【０４６５】
(11-8) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４６６】
【化１７４】
2014523887.tif 000241
CH3CN(20 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(5.2g、9.5ミリモル)の溶液に、イソ酪酸(1.9g、21.7ミリモル)およびEt3N(2.0g、20ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色シロップとして表題化合物(1.0g)が得られた。
【０４６７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 6.82 (brs, 1H, NH) 5.17 (s, 2H, 1CH2) 4.30-4.20 (m, 4H, 2CH2) 2.75-2.69 (m, 3H, 1CH2, 1CH) 2.51 (dd, J = 9.6 Hz, 5.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.02 (s, 3H, 1CH3) 1.32-1.18 (m, 1H, 4CH3)。
【０４６８】
(11-9) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４６９】
【化１７５】
2014523887.tif 000242
CH3CN(20 mL)の中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-クロロアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(5.2g、9.5ミリモル)の溶液に、シクロプロパンカルボキシル酸(1.9g、21.7ミリモル)およびEt3N(2.0g、20ミリモル)が加えられた。その混合物は2時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はCH2Cl2で薄められ、H2Oで洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色シロップとして表題化合物(1.0g)が得られた。
【０４７０】
(11-10) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４７１】
【化１７６】
2014523887.tif 000243
キシレン(18 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-アセトキシアセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.05g、2.0ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.59g、9.9ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.19mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色シロップとして表題化合物(0.7g)が得られた。
【０４７２】
1HNMR(MERCURY300MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.25-4.17 (m, 4H, 2CH2) 2.68 (dd, J = 10.5 Hz, 6.6 Hz, 2H, 1CH2) 2.55 (s, 3H, 1CH3) 2.47 (dd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 511 (M+H+)。
【０４７３】
(11-11) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４７４】
【化１７７】
2014523887.tif 000244
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(プロピオニルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.1g、2.1ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.6g、10.4ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.2mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色油として表題化合物(0.74g)が得られた。
【０４７５】
1HNMR(MERCURY300MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H, 1ArH) 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.24-4.19 (m, 4H, 2CH2) 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 2.69 (dd, J = 8.7 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.47 (dd, J = 8.1 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H, 1CH3) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 525 (M+H+)。
【０４７６】
(11-12) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４７７】
【化１７８】
2014523887.tif 000245
キシレン(10 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(ブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.56g、1ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.30g、5ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.1mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色油として表題化合物(0.44g)が得られた。
【０４７８】
1HNMR(MERCURY300MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H, 1ArH) 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.24-4.19 (m, 4H, 2CH2) 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.55-2.47 (m, 2H, 1CH2) 1.89-1.70 (m, 2H, 1CH2) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3)
ESI(m/z) 539 (M+H+)。
【０４７９】
(11-13) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４８０】
【化１７９】
2014523887.tif 000246
キシレン(10 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-(イソブチリルオキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.0g、1.8ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.53g、8.9ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.18mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色油として表題化合物(1.0g)が得られた。
【０４８１】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.25-4.13 (m, 4H, 2CH2) 3.22-3.18 (m, 1H, 1CH) 2.69 (dd, J = 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.48 (dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.40 (s, 3H, 1CH3) 1.38 (s, 3H, 1CH3) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 
ESI(m/z) 539 (M+H+)。
【０４８２】
(11-14) ジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネートの調製
【０４８３】
【化１８０】
2014523887.tif 000247
キシレン(20 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-((シクロプロパンカルボニル)オキシ)アセチル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(1.0g、1.8ミリモル)の溶液に、アセトアミド(0.53g、8.9ミリモル)および47%のBF3・Et2O(0.18mL)が加えられた。その混合物は40時間加熱還流され、次に、濃縮された。残留物はEtOAcで薄められ、H2O(3回)および塩水で洗われ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色油として表題化合物(0.74g)が得られた。
【０４８４】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H, 1ArH) 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 4H, 4ArH) 7.22-7.14 (m, 4H, 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 4.25-4.13 (m, 4H, 2CH2) 2.69 (dd, J = 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH2) 2.48 (dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.03 (s, 3H, 1CH3) 1.85-1.75 (m, 1H, 1CH) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3) 1.11-0.94 (m, 4H, 2CH2)
ESI(m/z) 537 (M+H+)。
【０４８５】
(11-15) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４８６】
【化１８１】
2014523887.tif 000248
95%EtOH(10 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.7g、1.4ミリモル)の溶液に、蒸留水(2.5 mL)中のK2HPO4(2.5g、10.8ミリモル)および10%のNaOH(1.8mL)水溶液中のNaBH4(0.27g、7.1ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.36g)が得られた。
【０４８７】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.32-7.28 (m, 4H, 4ArH) 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H, 1CH2) 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.65 (dd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.55 (s, 3H, 1CH3) 2.04-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 
ESI(m/z) 427 (M+H+)。
【０４８８】
(11-16) N-(4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４８９】
【化１８２】
2014523887.tif 000249
95%EtOH(10 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.74g、1.4ミリモル)の溶液に、蒸留水(2.5 mL)中のK2HPO4(2.5g、11.1ミリモル)および10%のNaOH(1.9mL)水溶液中のNaBH4(0.27g、7.2ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出されまし、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮された。残留物はEtOAcで再結晶され、白色粉体固体として表題化合物(0.33g)が得られた。
【０４９０】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H, 1ArH) 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 4H, 4ArH) 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H, 1CH2) 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H, 1CH2) 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.63 (dd, J = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH2) 2.04-1.94 (m, 5H, 1CH2, 1CH3) 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1CH3)
ESI(m/z) 441 (M+H+)。
【０４９１】
(11-17) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４９２】
【化１８３】
2014523887.tif 000250
95%EtOH(6 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.44g、0.82ミリモル)の溶液に、蒸留水(1.5 mL)中のK2HPO4(1.5g、6.5ミリモル)および10%のNaOH(1.1mL)水溶液中のNaBH4(0.16g、4.2ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色の油として粗製生成物が生成された。生成物は精製せずに次のステップで使用された。
【０４９３】
(11-18) N-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４９４】
【化１８４】
2014523887.tif 000251
95%EtOH(8 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-isoprooxazol-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.6g、1.1ミリモル)の溶液に、蒸留水(2 mL)中のK2HPO4(2g、8.8ミリモル)および10%のNaOH(1.5mL)水溶液中のNaBH4(0.22g、5.7ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、黄色の油として粗製生成物(0.44g)が生成された。
【０４９５】
(11-19) N-(4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アセトアミドの調製
【０４９６】
【化１８５】
2014523887.tif 000252
95%EtOH(10 mL)中のジエチル2-アセタミド-2-(4-((4-(2-シクロプロオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)マロネート(0.74g、1.38ミリモル)の溶液に、蒸留水(2.5 mL)中のK2HPO4(2.5g、10.9ミリモル)および10%のNaOH(1.8mL)水溶液中のNaBH4(0.27g、7.1ミリモル)が加えられた。その混合物は室温でさらに6時間撹拌され濃縮された。残留物はEtOAcで抽出され、H2Oを用いて洗浄されて中性にされ、Na2SO4で乾かされ、ろ過され、濃縮され、淡黄色シロップとして粗製生成物(0.5g)が生成された。
【０４９７】
(11-20) 2-アミノ-2-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製
【０４９８】
【化１８６】
2014523887.tif 000253
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-メチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.36g、0.85ミリモル)の溶液に、NaOH(0.035g、0.88ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.32g)が得られた。
【０４９９】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H, 1ArH) 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (dd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 4H, 4ArH) 3.61 (s, 4H, 2CH2) 2.64-2.58 (m, 2H, 1CH2) 2.53 (s, 3H, 1CH3) 1.91-1.85 (m, 2H, 1CH2)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 165.29, 142.84, 139.44, 139.19, 136.56, 133.90, 132.98, 130.93, 130.64, 128.36, 127.31, 62.48, 62.04, 34.42, 29.72, 13.47
ESI(m/z) 385 (M+H+) HRMS  C21H25N2O3S (M+H+) 計算値 385.1580, 検出値 385.1579。
【０５００】
(11-21) 2-アミノ-2-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０５０１】
【化１８７】
2014523887.tif 000254
MeOH(10mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-エチルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.33 g, 0.75ミリモル)の溶液に、NaOH(0.03g、0.77ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.19g)が得られた。
【０５０２】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H, 1ArH) 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (dd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 4H, 4ArH) 3.59 (s, 4H, 2CH2) 2.95-2.89 (m, 2H, 1CH2) 2.60-2.54 (m, 2H, 1CH2) 1.87-1.83 (m, 2H, 1CH2) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 169.94, 143.15, 140.61, 137.69, 137.12, 134.28, 132.36, 130.74, 130.54, 127.57, 126.53, 62.46, 62.04, 34.38, 29.73, 22.18, 10.55
ESI(m/z) 399 (M+H+) HRMS  C22H27N2O3S (M+H+) 計算値 399.1737, 検出値 399.1751。
【０５０３】
(11-22) 2-アミノ-2-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０５０４】
【化１８８】
2014523887.tif 000255
MeOH(10mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-プロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.37 g, 0.82ミリモル)の溶液に、NaOH(0.036g、0.9ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.11g)が得られた。
【０５０５】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H, 1ArH) 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 3.52 (s, 4H, 2CH2) 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH2) 2.55-2.50 (m, 2H, 1CH2) 1.82-1.66 (m, 4H, 2CH2) 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 1CH3)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 169.02, 143.16, 140.64, 137.61, 137.23, 134.28, 132.28, 130.75, 130.50, 127.56, 126.43, 62.45, 62.03, 34.36, 30.23, 29.72, 20.91, 13.83
ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS  C23H29N2O3S (M+H+) 計算値 413.1893, 検出値 413.1895。
【０５０６】
(11-23) 2-アミノ-2-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０５０７】
【化１８９】
2014523887.tif 000256
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.44 g, 0.97ミリモル)の溶液に、NaOH(0.04g、1.0ミリモル)が加えられ、4時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.2g)が得られた。
【０５０８】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H, 1ArH) 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 4H, 4ArH) 3.61 (s, 4H, 2CH2) 3.22-3.18 (m, 1H, 1CH) 2.64-2.58 (m, 2H, 1CH2) 1.91-1.85 (m, 2H, 1CH2) 1.33 (s, 3H, 1CH3) 1.31 (s, 3H, 1CH3) 
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 171.93, 142.74, 139.42, 139.08, 136.14, 133.79, 133.18, 131.00, 130.60, 128.97, 127.48, 62.48, 62.04, 34.43, 29.74, 20.35
ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS  C23H29N2O3S (M+H+) 計算値 413.1893, 検出値 413.1879。
【０５０９】
(11-24) 2-アミノ-2-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェネチル)プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
【０５１０】
【化１９０】
2014523887.tif 000257
MeOH(10mL)の中のN-(1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((4-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)フェニル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(0.5 g, 1.1ミリモル)の溶液に、NaOH(0.05g、1.2ミリモル)が加えられ、2時間加熱還流され、その後、不溶性物質を除去するためにろ過された。その溶液にpH=3-4までHCl-EtOH溶液が加えられ、濃縮された。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、淡黄色固体として表題化合物(0.35g)が得られた。
【０５１１】
1HNMR(MERCURY 300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H, 1ArH) 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 4H, 4ArH) 3.62 (s, 4H, 2CH2) 2.65-2.59 (m, 2H, 1CH2) 2.28-2.18 (m, 1H, 1CH) 1.91-1.86 (m, 2H, 1CH2) 1.21-1.18 (m, 4H, 2CH2)
13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 169.63, 142.89, 139.70, 138.67, 135.82, 133.99, 132.90, 130.84, 130.65, 127.90, 127.40, 62.48, 62.04, 34.43, 29.73, 9.83, 9.48
ESI(m/z) 411 (M+H+) HRMS  C23H27N2O3S (M+H+) 計算値 411.1737, 検出値  411.1736。
【０５１２】
〔薬理学実験〕
I 1.1 ラット静脈血液リンパ球数に対するS1P1レセプター・アゴニストの影響
1.2 材料
医薬品の調製:10mgの医薬品が、モルタルの中で測定され置かれた。5‰CMC-Naを4mL加えた後、均質の懸濁液がモルタルで調製された(溶解を支援するためにtwain-80を１滴加えた)。線量:10mg/kg、用量ボリューム: 0.4mL/100g、胃内の投与。
【０５１３】
実験動物:SDラット、雄、清潔なグレード、Beijing Weitonglihua experimental animals technology limited companyにより提供、証明番号: SCXK(Jing)2006-0009; Wistaラット、雄、清潔なグレード、institute of experimental animals, Chinese Academy of Medical Sciencesの繁殖地により提供、証明番号:SCXK(Jing)2005-0013． 薬物治療された各グループは、3つのラットを割り当てられた。
【０５１４】
装置:Japan Guangdianwufenlei automatic hematology analyzer、タイプ: 7222K、Beijing Xiehejianhao medical technology development limited companyにより提供（有料サービス）。希釈剤:DH-640、Shanghai Donghubiology medical limited companyにより提供、バッチ番号: 081225。
【０５１５】
1.3 方法
実験動物を24時間清潔な環境において安定させた後、尻尾の静脈から血液を10μL採り、希釈剤2mL中へ迅速に薄めた。MEK-7222K 血液学アナライザーを用いて末梢血リンパ球を数えた。その後、調製した医薬品を動物に胃内投与した。投与後1h, 2h, 4h, 8h, 12h, 24hの時点で血液を採り、MEK-7222K 血液学アナライザーを用いて末梢血リンパ球を数えた。動物は24h後に殺した。下記の表で結果を参照されたい。
【０５１６】
II ラット心拍数に対するS1P1レセプター・アゴニストの影響
2.1 実験動物: Weitonglihuaから購入されたSDラット。重量:200-240g、雄。すべてのテスト・グループには3つのラットが割り当てられた。正常なラットは対照群としてセットされ、3回薬で治療されたグループとして平行に決定された。陽性の薬FTY720は、3回繰り返された。
【０５１７】
2.2 装置: 知的な非侵入性の血圧測定メーター(Softron、日本)。
【０５１８】
2.3 方法:
(1) 調製:薬は2.5mg/mLの濃度に達するまで溶かされた。
(2) 実験手順:
（ｉ）投与の前のラット心拍数の測定。3回繰り返す。
【０５１９】
（ｉｉ）投与:SDラットの体重測定後の胃内の投与。
【０５２０】
（ｉｉｉ）投与の後に0.5h、1h 3h 6h 8h 24hの時刻にラット心拍数の測定。3回繰り返す。
【０５２１】
2.4 結果
すべての薬は、3つのSDラットで平行にテストされた。心拍数の平均値が得られた(表1)。心拍数Δ%=(投与後の最低心拍数−投与前の心拍数)／投与前の心拍数、は、ラットの心拍数に対する薬の影響を反映している。下記の表で結果を参照されたい。
【表２】
2014523887.tif 000258
【表３】
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【表４】
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【表５】
2014523887.tif 000261
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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