【手続補正書】
【提出日】平成24年1月30日(2012.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2011514314000001.app
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＢＸｈＶＨ１（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１）、ＢＸｈＶＨ２（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．２）、ＢＸｈＶＨ３（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．３）、ＢＸｈＶＨ４（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．４）、ＢＸｈＶＨ５（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．５）、又はＨｕＶＨＷＯｖ（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．６）から選択される配列を含む可変重鎖、及び／又は、
ｂ）ＢＸｈＶＬ１（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．７）、ＢＸｈＶＬ２（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．８）、ＢＸｈＶＬ３（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．９）、ＢＸｈＶＬ４（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１０）、ＢＸｈＶＬ５（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１１）、ＢＸｈＶＬ６（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１２）、ＢＸｈＶＬ７（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１３）、ＢＸｈＶＬ８（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１４）から選択される配列を含む可変軽鎖、
を含む抗ＴｒｋＡ抗体、又はＴｒｋＡに結合することができる前記抗体の誘導体であって、少なくとも１つの鎖（関連ＣＤＲ領域を除く）の可変領域の全フレームワーク領域について測定した場合に、少なくとも８５％のヒト化度を有する前記抗体、又は前記誘導体。
【請求項２】
請求項１において、前記抗体が以下の軽鎖及び重鎖の組み合わせのいずれかを含む前記抗体、又は前記誘導体：
ＢＸｈＶＨ１ＶＬ１、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ２、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ４、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ５、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ６、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ７、ＢＸｈＶＨ１ＶＬ８、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ１、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ２、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ４、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ５、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ６、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ７、ＢＸｈＶＨ２ＶＬ８、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ１、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ２、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ４、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ５、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ６、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ７、ＢＸｈＶＨ３ＶＬ８、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ１、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ２、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ４、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ５、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ６、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ７、ＢＸｈＶＨ４ＶＬ８、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ２、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ４、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ５、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ６、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ７、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ８又はＨｕＶＨＷＯｖ／ＨｕＶＬＷＯ（（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．６）／（ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ．１８））。
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、前記抗体が以下の軽鎖及び重鎖の組み合わせのいずれかを含む前記抗体、又は前記誘導体：
ＢＸｈＶＨ３ＶＬ３、ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１、又はＢＸｈＶＨ５ＶＬ３。
【請求項４】
前記請求項のいずれか一項において、前記ＣＤＲ領域、又は前記ＣＤＲ領域当たり２以下のアミノ酸変化を有するそれらの変異体、から選択される１以上のＣＤＲ領域を含む抗体又は誘導体。
【請求項５】
前記請求項のいずれか１項において、６個のＣＤＲ領域を含む抗体又は誘導体。
【請求項６】
前記請求項のいずれか１項において、前記ＣＤＲ領域以外の配列及びそれらの配列と少なくとも７５％の配列相同性を有するそれらの変異体から選択される複数のフレームワーク領域を有する抗体又は誘導体。
【請求項７】
請求項６において、前記配列相同性が少なくとも８５％である抗体又は誘導体。
【請求項８】
請求項６において、前記配列相同性が少なくとも９５％である抗体又は誘導体。
【請求項９】
請求項６において、前記変異体における、前記フレームワーク領域に存在するマウス残基の割合が、前記ＣＤＲ領域以外の領域よりも高くない抗体又は誘導体。
【請求項１０】
前記請求項のいずれか１項において、ＴｒｋＡに対してＴｒｋＢよりも高い親和性で結合する抗体又は誘導体。
【請求項１１】
前記請求項のいずれか１項において、ＴｒｋＡ受容体へのＮＧＦの結合を阻害又は減少させることができる抗体又は誘導体。
【請求項１２】
前記請求項のいずれか１項において、ＴｒｋＡ受容体へのＮＧＦの結合によって誘起され得る１以上の生物学的活性を阻害又は減少させることができる抗体又は誘導体。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか１項において、非齧歯動物に由来する定常領域を含む抗体又は誘導体。
【請求項１４】
前記請求項のいずれか１項において、ヒト定常領域又はヒト定常領域と少なくとも７５％の配列相同性を有する定常領域を含む抗体又はその誘導体。
【請求項１５】
前記請求項のいずれか１項において、ヒトＩｇＧ定常領域又はヒトＩｇＧ定常領域と少なくとも７５％の配列相同性を有する定常領域を含む抗体又はその誘導体。
【請求項１６】
ａ）重鎖におけるＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＧＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫのアミノ酸配列、又は、前記アミノ酸配列と少なくとも７５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、及び／又は
ｂ）軽鎖におけるＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣのアミノ酸配列、又は、前記アミノ酸配列と少なくとも７５％の配列相同性を有するアミノ酸配列、
を定常領域として含む抗体又はその誘導体。
【請求項１７】
前記請求項１６において、重鎖における前記アミノ酸配列の１８０番目のＮが、Ａに変異しているアミノ酸配列を定常領域として含む抗体又はその誘導体。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか１項において、以下の１以上を防止又は減少させるヒト免疫グロブリン定常領域に対して１以上のアミノ酸変化を有する定常領域を含む誘導体。
ａ）補体系の活性化
ｂ）補体媒介性溶菌
ｃ）Ｔ細胞の活性化
ｄ）Ｆｃ受容体への結合
【請求項１９】
前記請求項のいずれか１項において、ＴｒｋＡ−ＩｇＧ結合検定において０．１を超えるＯＤ４５０／６３０ｎｍ値を有する抗体又は誘導体。
【請求項２０】
前記請求項のいずれか１項において、ＦＡＣＳ検定においてＴＦ１細胞のＦＡＣＳ染色を１倍を超えて増加させる抗体又は誘導体。
【請求項２１】
前記請求項のいずれか１項において、ＴｒｋＡ−ＩｇＧへの結合について４．１８×１０−８Ｍ未満のＫＤ値を有する抗体又は誘導体。
【請求項２２】
前記請求項のいずれか１項において、少なくとも１つの鎖（関連ＣＤＲ領域を除く）の可変領域の全フレームワーク領域について測定した場合に、少なくとも９０％のヒト化度を有する抗体又は誘導体。
【請求項２３】
前記請求項のいずれか１項において、少なくとも１つの鎖（関連ＣＤＲ領域を除く）の可変領域の全フレームワーク領域について測定した場合に、少なくとも９５％のヒト化度を有する抗体又は誘導体。
【請求項２４】
請求項１、２２、２３のいずれか１項において、軽鎖及び重鎖の両方のフレームワーク領域について少なくとも前記ヒト化度を有する抗体又は誘導体。
【請求項２５】
以下のいずれかである、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体の誘導体。
ａ）前記抗体のフラグメント
ｂ）フラグメント多量体
ｃ）前記抗体、フラグメント又はフラグメント多量体と他の部位との融合産物
ｄ）前記抗体、フラグメント、フラグメント多量体又は融合産物と少なくとも７５％の配列相同性を有する、前記抗体フラグメント、フラグメント多量体又は融合産物の変異体。
【請求項２６】
請求項２５において、前記誘導体が融合産物であり、前記他の部位が、診断物質、治療物質、標識物質、産物の半衰期を増加させる物質及び／又はヒト宿主における前記誘導体の免疫原性を減少させる物質である誘導体。
【請求項２７】
請求項２６において、前記治療物質が細胞毒である誘導体。
【請求項２８】
前記請求項のいずれか１項において、ＰＥＧ化されている抗体又は誘導体。
【請求項２９】
前記請求項のいずれか１項において、固定されている抗体又は誘導体。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項において、医学に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３１】
請求項１〜２９のいずれか１項において、痛みの治療に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項において、慢性の痛みの治療に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３３】
請求項１〜２９のいずれか１項において、急性の痛みの治療に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３４】
請求項１〜２９のいずれか１項において、膵臓炎、腎石、子宮内膜症、ＩＢＤ、クローン病、術後癒着、胆嚢結石症、頭痛、月経困難症、筋骨格痛、捻挫、内臓痛、卵巣嚢腫、前立腺炎、膀胱炎、間質性膀胱炎、術後痛、片頭痛、三叉神経痛、火傷及び／又は創傷の痛み、損傷に関連する痛み、神経性疼痛、筋骨格疾患に関連する痛み、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、関節周囲の病理、腫瘍による痛み、骨転移の痛み、ＨＩＶ感染の１以上に関連する痛みの治療に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれか１項において、癌、神経障害、アルツハイマー病、糖尿病、ウイルス性障害、ＨＩＶ媒介性障害、ハンセン病、又は炎症性障害の治療に使用される抗体又は誘導体。
【請求項３６】
請求項３１〜３５のいずれか１項において、前記治療がＡＤＣＣを含む抗体又は誘導体。
【請求項３７】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体と、医療における同時、連続又は協調投与のための鎮痛剤と、を組合せたことを特徴とする、痛みの治療に使用される医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体と、医療における同時、連続又は協調投与のためのＮＧＦと、を組合せたことを特徴とする、痛みの治療に使用される医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体と、医療における同時、連続又は協調投与のための抗ＴｒｋＡ抗体又はその誘導体と、を組合せたことを特徴とする、痛みの治療に使用される医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又はその誘導体と、製薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と、を含むことを特徴とする、痛みの治療に使用される医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体と、別の薬学的活性物質と、を含むことを特徴とする、痛みの治療に使用される医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４１において、前記別の物質が以下の１以上である医薬組成物。
ａ）鎮痛薬
ｂ）別の抗ＴｒｋＡ抗体又はその誘導体
ｃ）ＮＧＦ
ｄ）抗癌剤
【請求項４３】
請求項１〜２９のいずれか１項において、診断又は予後に使用される抗体又は誘導体。
【請求項４４】
ＴｒｋＡの異常発現又はＴｒｋＡが関連する異常活性が関与する症状の診断又は予後に使用するための抗体又はその誘導体。
【請求項４５】
請求項３１〜３５に記載の疾患又は障害の診断又は予後に使用するための抗体又はその誘導体。
【請求項４６】
生体試料を得、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体を前記生体試料に加えることを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体の結合の測定方法。
【請求項４７】
請求項４６において、前記抗体又は誘導体の結合結果を陽性又は陰性対照試料と比較することをさらに含む方法。
【請求項４８】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体の可変軽鎖を含むポリペプチド。
【請求項４９】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体の可変重鎖を含むポリペプチド。
【請求項５０】
請求項４８又は４９において、１以上のヒト定常領域を含むポリペプチド。
【請求項５１】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又はその誘導体又は請求項４８〜５０のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項５２】
請求項５１に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５３】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又はその誘導体又は請求項４８〜５０のいずれか１項に記載のポリペプチドを発現する発現系又はそのような発現を行うように誘発することができる発現系。
【請求項５４】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又はその誘導体又は請求項４８〜５０のいずれか１項に記載のポリペプチドを発現する非ヒト遺伝子組換え哺乳動物又はそのような発現を行うように誘発することができる非ヒト遺伝子組換え哺乳動物。
【請求項５５】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体又は誘導体と、被投与者による鎮痛剤としての使用を指示する説明書と、を含むキット。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１ａ】
2011514314.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１ｂ】
2011514314.tif 000002
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2011514314.tif 000003