【手続補正書】
【提出日】平成24年5月18日(2012.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシン及びアスピリンを含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が80mg〜500mgであり、該アスピリンが2〜16時間にわたり該組成物から放出される、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記アスピリンの総1日量が、120mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アスピリンの総1日量が、160mg〜162mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アスピリンの総1日量が、240mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アスピリンの総1日量が、320mg〜324mgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アスピリンの総1日量が、最大16時間の期間にわたり放出される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項７】
ナイアシン及びアスピリンを含有し、更にナイアシン以外の脂質低下薬を含有する医薬組成物であり、ここで該アスピリンの総1日量が80mg〜400mgであり、該アスピリンが2〜16時間にわたり該組成物から放出される、前記医薬組成物。
【請求項８】
前記脂質低下薬が、スタチンである、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子を含有する医薬組成物であって、ここで該アスピリン微粒子は第一の放出プロファイルを有し、かつ該ナイアシン微粒子は第二の放出プロファイルを有する、前記医薬組成物。
【請求項１０】
物理的に分離されたアスピリン及びナイアシンを維持するようデザインされた、アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子の混合物を含有する、医薬組成物であり、ここで該アスピリン微粒子及びナイアシン微粒子が、1個の錠剤又はカプセル剤として同時に投与され、前記錠剤又はカプセル剤が、午後6時以降又は午前12時以降に投与される、前記医薬組成物。
【請求項１１】
pH依存性放出プロファイルを有するナイアシン微粒子、及びpH非依存性放出プロファイルを有するアスピリン微粒子を含有する医薬組成物であって、ここで該ナイアシン微粒子が、被験者において潮紅反応を誘発する低下した能力を有し、該アスピリンが、ナイアシンにより引き起こされた皮膚潮紅を軽減するのに有効な量で存在し、かつ該組成物の投与後のアスピリンとナイアシンの放出の間に遅滞時間が存在する、前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に放出される80mg〜500mgであり、該アスピリンAUCの70％〜90％が、該組成物の投与後2〜16時間の期間にわたり放出される、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後2〜16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きい、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後2〜16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きい、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アスピリンの総1日量が、324mg又は243mg又は162mg又は81mgである、請求項11〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ナイアシン-誘導性潮紅を治療するための医薬を製造するためのナイアシン及びアスピリンの使用であって、ここで該医薬におけるアスピリンの総1日量が、80mg〜500mgである、前記使用。
【請求項１７】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該アスピリンAUCの70％〜90％が、アスピリンの投与後2〜16時間の期間にわたり放出される、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記アスピリンの総1日量が、アスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出され、該血漿中のアスピリン濃度が、アスピリンの投与後2〜16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きい、請求項16記載の使用。
【請求項１９】
更にナイアシン以外の脂質低下薬を含む、請求項16記載の使用。
【請求項２０】
前記脂質低下薬が、スタチンである、請求項19記載の使用。
【請求項２１】
ナイアシン-誘導性潮紅を治療するための医薬を製造するためのナイアシン及びアスピリンの使用であって、ここでアスピリンの総1日量が、80mg〜500mgであり、かつここで該アスピリンが、ナイアシン投与前、投与時及び投与後に連続投与される、前記使用。
【請求項２２】
前記アスピリンが、ナイアシン投与前及び投与時に連続投与される、請求項21記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも1つの潮紅症状を軽減するのに適した医薬を製造するための請求項1〜15のいずれか1項記載のナイアシン/アスピリン組成物の使用であって、ここで該潮紅症状が、熱傷、そう痒、刺痛、クロー様、発赤又は熱病様症状である、前記使用。
【請求項２４】
放出調節性ニコチン酸製剤の中止を必要とするレベルまでの薬物-誘導した肝毒性を引き起こすことなく、高脂血症を治療するための、1日1回投薬の経口投与に適したナイアシン送達前に遅滞相を伴う放出調節性ニコチン酸製剤であって、該放出調節性ニコチン酸製剤が、ワーグナー-ネルソン法を用い、該放出調節性ニコチン酸製剤から放出されたニコチン酸の重畳された血漿曲線が、逆重畳されている場合に、遅滞相及び徐放相の2相により特徴づけられた放出パターンを示し；
ここで該遅滞相は、投与されたニコチン酸投与量の10％未満が、服用後2〜4時間の間に吸収されることを特徴とし；
ここで該徐放相は、投与されたニコチン酸の20％〜78％が、服用後7〜8時間の間に吸収されることを特徴とし；かつ
ここで投与されるニコチン酸の90％未満は、服用後9時間までに吸収される、前記放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項２５】
前記遅滞相が、服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間まで、Cmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられ；
前記徐放相が、少なくとも3時間、しかし8時間未満の期間について、Cmaxの20％を上回り維持される、遅滞相後の血漿レベルにより特徴づけられ；かつ
前記徐放相後の血漿レベルが、24時まで、Cmaxの5％未満である、請求項24記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項２６】
前記放出調節性ニコチン酸製剤が：
ニコチン酸吸収平均は、服用と服用後3〜8時間の間の遅滞相の間に、投与されたニコチン酸投与量の1％〜10％であり；かつ
投与されたニコチン酸投与量の90％未満は、服用後7.5時間で吸収される、放出パターンを示す、請求項24記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項２７】
前記放出調節性ニコチン酸製剤が：
前記遅滞相が、服用時刻後少なくとも3時間及び服用後最大16時間まで、Cmaxの20％を下回る血漿レベルにより特徴づけられ；かつ
前記徐放相が、服用後少なくとも6時間、しかし20時間未満のTmaxにより特徴づけられる、放出パターンを示す、請求項24記載の放出調節性ニコチン酸製剤。
【請求項２８】
a)リポタンパク代謝の障害であって、ここで該障害が、脂質異常症、異常リポタンパク血症、リポタンパク過剰生産又は欠損症、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁中脂質排泄、代謝障害、胆汁中リン脂質排泄、胆汁中オキシステロール排泄、異常な胆汁生成、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-関連障害であるもの；
(b)グルコース代謝の障害であって、ここで該障害が、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、糖尿病、脂肪異栄養症、中心性肥満、末梢性脂肪組織萎縮症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症であるもの；
(c)心臓血管系障害及び関連した血管障害であって、ここで該障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心弁疾患、心不全、心筋症、ミオパシー、心膜炎、インポテンス、又は血栓疾患であるもの；
(d)炎症マーカー及び/又はC-反応性タンパク質の変調及び関連障害であって、ここで該障害が、炎症、虚血性壊死、結腸癌、又は血栓疾患であるもの；並びに
(e)加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、及びパンクレアティタス：からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬品を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
アセチルサリチル酸量が80％〜98％であり、エチルセルロース量が1％〜10％であり、ヒマシ油量が0.01％〜1.5％であり、ポビドン量が0.05％〜1％であり、酒石酸量が0％〜1％であり、並びにステアリン酸マグネシウム量が0％〜2％である、コーティング比2.5％〜15％を有する、アスピリンマイクロカプセル剤。
【請求項３０】
ニコチン酸量が60％〜90％であり、C型メタクリル酸コポリマー(L100-55)量が0％〜15％であり、B型メタクリル酸コポリマー(S100)量が0％〜15％であり、かつ綿実油量が2％〜15％である、コーティング比10％〜30％を有する、ナイアシンマイクロカプセル剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約4〜約16時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。更に別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜約12時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約6〜約7時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの80％が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンの90％が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、該組成物の投与後約9〜約10時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に、該組成物から放出される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約160mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約5〜6時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
一実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの80％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、アスピリンAUCの90％が該組成物の投与後約8時間の期間にわたり放出されるアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される約240mgである。別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの5％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。また別の実施態様において、アスピリンの総1日量は、血漿中のアスピリン濃度が、該組成物の投与後約8時間の期間にわたりCmaxの10％よりも大きいアスピリン放出プロファイルを基に該組成物から放出される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
本明細書に提供されるナイアシン及びアスピリンは、単独で、又は1種以上の本明細書に提供された他の化合物、もしくは1種以上の他の活性成分と組合せて投与されることができる。本明細書に提供された化合物を含有する医薬組成物は、経口投与のための様々な剤形で製剤されることができる。本医薬組成物は、遅延放出-、徐放、長時間放出、拍動型放出、制御された放出、加速型放出及び高速放出、標的化された放出、プログラムされた放出を含む放出調節性剤形、及び胃滞留型剤形として製剤されることもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術に従い調製されることができる(「レミントン：薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、前掲；「放出調節性薬物送達技術(Modified-Release Drug Deliver Technology)」、Rathboneらの編集、「薬物及び薬科学(Drugs and the Pharmaceutical Science)」、Marcel Dekker社：ニューヨーク、ニューヨーク州、2002年；126巻を参照されたい)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
(放出調節)
本明細書において提供された医薬組成物は、放出調節性剤形として製剤されることができる。本明細書において使用される用語「放出調節」とは、活性成分(複数)の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合に即時型剤形のものとは異なる剤形をいう。放出調節性剤形は、遅延放出、徐放、長時間放出、拍動型放出もしくはパルス型放出、制御された放出、加速型放出及び高速放出、標的化された放出、プログラムされた放出、並びに胃滞留型剤形を含む。放出調節性剤形中の医薬組成物は、マトリックス放出制御装置、浸透圧放出制御装置、多粒子放出制御装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない、当業者に公知である様々な放出調節装置及び方法を用い調製することができる。活性成分(複数)の放出速度は、活性成分(複数)の粒子サイズ及び多形を変更することによっても修飾されることができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
試験デザイン及び投薬レジメンのスキームを、以下に示す(表1及び2)。
【表１】
2011521915.tif 000001
【表２】
2011521915.tif 000002