【手続補正書】
【提出日】平成26年4月28日(2014.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（Ｖ）の分割による［（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸ＩＩを製造する方法であって、以下の反応スキームに概述される通り：
【化１】
2013522273.tif 000001
（ａ）４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（Ｖ）をブルシン（ｂｒｕｃｉｎｅ）又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリンと反応させ、かくして（Ｖ）のビス−ブルシン又はビス−（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン塩を製造し、そして
（ｂ）［（１Ｓ，２Ｓ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸のビス−ブルシン又はビス−（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン塩が溶液中に留まる間に、（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸ＩＩのビス−ブルシン又はビス−（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン塩を選択的に沈殿させ；
（ｃ）段階（ｂ）で得られる沈殿した塩からのブルシン又は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリンの除去により酸ＩＩを遊離させる
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
以下の反応スキームに示される通り：
【化２】
2013522273.tif 000002
請求項１の方法により得られる４−ケトシクロペンタンジカルボン酸ＩＩ又はその塩を４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタン−ジカルボン酸（ＶＩ）に還元し、それをラクトン（ＶＩＩ）に環化することを含んでなる二環式ラクトン（ＶＩＩ）の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-4アルキルである、特にＲ1がメチルである下記のスキームに示される通り：
【化３】
2013522273.tif 000003
二環式ラクトンＶＩＩをアミド−形成反応においてＮ−メチル−ヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）ＸＶＩと反応させて二環式ラクトンアミドＸＶＩＩを生成せしめ、そこでラクトン基を開環させて所望の生成物ＸＶＩＩＩを生成せしめるシクロペンタン誘導体ＸＶＩＩＩの製造方法。
【請求項４】
構造ＩＩＩを有するブルシンとの［（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩（１：２）。
【請求項５】
構造ＩＶを有する（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリンとの［（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩（１：２）。
【請求項６】
水中でＩＩの還元を行い、ＶＩの単離又は水の除去なしで、有機溶媒を加え又は加えずに、トリアジン誘導体を用いて中間体ＶＩからＶＩＩへの環化を行うことを含んでなる請求項２に記載の方法。
【化４】
2013522273.tif 000004
【請求項７】
有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭｅＴＨＦ、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、Ｃ1-4アルキルアセテート、Ｃ1-4アルキルプロピオネート、Ｃ1-4アルキルブチレート又はトルエンであり、トリアジンが２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（ＴＣＴ）、クロロ−ジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）、ジクロロメトキシトリアジン（ＤＣＭＴ）又はＮ−（３，５−ジメトキシトリアジニル）−Ｎ−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｑｕｉｎが式：
【化５】
2013522273.tif 000005
のキノリン基を示す以下のスキームに示される通り：
【化６】
2013522273.tif 000006
中間体ＩＩをジメチル（１Ｒ，２Ｒ）−４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボキシレートエステルＶＩＩＩに転換し；ＶＩＩＩ中のケト基を還元して中間体ＩＸを生成せしめ；それをヒドロキシ−補助エステル交換反応によりＸに転換し；Ｘ中のヒドロキシ−官能基を、ヒドロキシ−保有炭素原子における反転を含むミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を用い、ＸＩ中のキノリニルエーテル基に転換し；ＸＩ中のベンジル基を除去して中間体ＸＩＩを生成せしめ；後者をシクロペンチルアミノ酸エステルとカップリングさせてＸＩＩＩとし、そこでメチルエステルを加水分解してＸＩＶを生成せしめ；ＸＩＶをＮ−メチル−ヘキセンアミンとカップリングさせ、かくして中間体Ｂを得ることを含んでなる式Ｂの中間体の製造方法。
【請求項９】
化合物Ｘをミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応において芳香族酸、アゾジカルボキシレート及びホスフィンと反応させてＸＩＸを与え；ＸＩＸを酢酸パラジウム及びギ酸ナトリウムと反応させてＸＸを与え；ＸＸをＮ−メチル−５−ヘキセン−１−アミンＸＶＩとカップリングさせてＸＸＩを与え；ＸＸＩをメタノール中で塩基を用いて処理し、ＸＶＩＩＩ（Ｒ1＝Ｍｅ）を与え；ＸＶＩＩＩを、Ｑｕｉｎが請求項８で定義した通りである式Ｑｕｉｎ−ＯＨの化合物を用いてミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応において処理し、かくして中間体Ｄを得る：
【化７】
2013522273.tif 000007
［式中、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ハロゲン、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＣＮ又はＮＯ2である］
ことを含んでなる式Ｄの中間体の製造方法。
【請求項１０】
式Ｘ：
【化８】
2013522273.tif 000008
［式中、Ｂｎはベンジルである］
の化合物。
【請求項１１】
式ＸＩ：
【化９】
2013522273.tif 000009
［式中、Ｂｎはベンジルであり、Ｑｕｉｎは請求項８で定義された通りである］
の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＩ：
【化１０】
2013522273.tif 000010
［式中、Ｑｕｉｎは請求項８で定義された通りである］
の化合物。
【請求項１３】
式ＸＩＩＩ：
【化１１】
2013522273.tif 000011
［式中、Ｑｕｉｎは請求項８で定義された通りである］
の化合物。
【請求項１４】
式ＸＩＶ：
【化１２】
2013522273.tif 000012
［式中、Ｑｕｉｎは請求項８で定義された通りである］
の化合物。
【請求項１５】
式ＸＩＸ：
【化１３】
2013522273.tif 000013
［式中、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ハロゲン、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＣＮ又はＮＯ2である］
の化合物。
【請求項１６】
式ＸＸ：
【化１４】
2013522273.tif 000014
［式中、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ハロゲン、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＣＮ又はＮＯ2である］
の化合物。
【請求項１７】
式ＸＸＩ：
【化１５】
2013522273.tif 000015
［式中、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ハロゲン、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＣＮ又はＮＯ2である］
の化合物。
【請求項１８】
それぞれ式ＸＩＸ、ＸＸ又はＸＸＩの化合物において、Ｒ2が４−ＮＯ2である請求項１５、１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
【化１６】
2013522273.tif 000016
請求項１〜７のいずれかの１つに記載された式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）の化合物（該式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）は請求項１，２及び３に定義されている。）の製造方法、次いで、例えば、以下の反応スキームの通りに式（Ｉ）の化合物へ転化することを含んでなる、方法。
【化１７】
2013522273.tif 000017
【化１８】
2013522273.tif 000018
【化１９】
2013522273.tif 000019
上記において、完全体（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）は請求項１〜８のいずれかの１つで定義されており、例えば、Ｑｕｉｎは請求項８で定義されている。
【請求項２０】
請求項１９に記載の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、請求項９に記載の化合物Ｄの製造方法、次いで、例えば、以下の反応スキームの通りに式（Ｉ）の化合物へ転化することを含んでなる、方法。
【化２０】
2013522273.tif 000020