【手続補正書】
【提出日】平成24年3月23日(2012.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2011516512.tif 000001
[式中、
・Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ’基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ’は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、
ｐは０〜３の整数を表すか、あるいは
Ｒ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、
・Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、
・Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
・Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化２】
2011516512.tif 000002
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ’”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ’”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝
の環基を形成し、
・Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]
の化合物ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリル基(全て直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基またはピリジル基を表す)の基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が塩素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が各々独立にメチル基または２−ヒドロキシエチル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化３】
2011516512.tif 000003
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化４】
2011516512.tif 000004
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８が水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌが直接結合、−ＳＯ２−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は塩素原子、ピペラジンまたはモルホリン基で所望により置換されていてもよい、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが直接結合および−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル基を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ２が窒素原子および基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ３が窒素原子、−ＣＨ＝および−ＣＣｌ＝基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ３が窒素原子および−ＣＨ＝基からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ４が窒素原子または−ＣＨ＝基から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基を表す)の基もしくはイソキサゾリル基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化５】
2011516512.tif 000005
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子およびメチル基から選択され、Ｌは直接結合または−ＳＯ２からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す｝
の環基を形成し、Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択され、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が独立に窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患の処置において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記病状または疾患が関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物を薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２０または２１のいずれか一項で定義された病状または疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項２４】
請求項２０または２１のいずれか一項で定義された病状または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
(ｉ)請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、
(ii)(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、(１３)メトトレキサート、(１４)ＪＡＫ３阻害剤、(１５)ＤＨＯＤＨ阻害剤および(１６)ＤＭＡＲＤ(疾患修飾性抗リウマチ薬(disease modifying antirheumatic drug))から選択される別の化合物
を含む、組合せ製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】新規な置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体およびｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害としては、限定されるものではないが、骨髄異形成症候群、悪液質、子宮内膜症、日焼けなどの急性皮膚傷害、および創傷治癒を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
よって、本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2011516512.tif 000006
[式中、
Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ'基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ'は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、
ｐは０〜３の整数を表すか、
あるいは、Ｒ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化２】
2011516512.tif 000007
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ'”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ'”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝
の環基を形成し、
Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]
で表される新規な置換誘導体およびその薬学上許容される塩に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
(IIＣII)型の化合物を得るための別の合成経路は、例えば、−４０℃〜１０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、式(XIII)の中間体にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた後、０℃にて塩酸を加えることによる式(XVI)の中間体アミジン誘導体の形成からなる。このような式(XVI)の中間体は、室温〜還流までの範囲の温度にて、重炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１−クロロプロパン−２−オンなどの２−ハロケトンを加えることにより、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、Ｘ６が炭素原子である(IIＣII)へ変換することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＬＡＳ１００９７７、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール、インダカテロールおよび５−[２−(５,６−ジエチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−[２−｛[２−｛[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル｝エチル]アミノ｝エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン、１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−｛４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３−(４Ｈ)−オン、１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノールおよび１−(４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１およびＷＯ２００７／１２４８９８で特許請求されている化合物である。β２−アゴニストが塩または誘導体の形態である場合、それはナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸��、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、キシナホ酸塩またはその混合物から選択される形態であるのが特に好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
以下のβ２−アゴニストが式(Ｉ)の化合物との組合せに関して特に注目される：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
製造例１５
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オンおよび６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン
【化３５】
2011516512.tif 000008
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(４０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.００ｇ、１４.１５mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.３０mL、２８.３０mmol)の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１１.３mL、２８.２５mmol)を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、ヨードメタン(４.４０mL、７０.７３mmol)を５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、周囲温度まで温めた。１時間後、この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(０.９７ｇ、２９％)および６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン(０.６８ｇ、１９％)を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
実施例４８
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
【化１２６】
2011516512.tif 000009
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３２)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１酢酸エチル／ヘキサン)により精製して得た。得られた化合物をメタノール(１mL)に溶解させ、メタノール中１.２５Ｍの塩化水素溶液(５２０μＬ、０.６５mmol)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を橙色の固体として得た(５４％)。
LRMS (m/z): 412 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.64 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).