【手続補正書】
【提出日】平成24年11月6日(2012.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩：
【化３９】
2012508790.tif 000001
〔式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、あるいは置換されているか、または置換されていないヘテロ環基から選択され；ここで、置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルコキシ、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各存在は、同じであってもよく、異なっていてもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｎ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数であり；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数である。〕
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩：
【化４０】
2012508790.tif 000002
〔式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒａは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒｃの各存在は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数であり；
「ｑ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数である。〕
【請求項３】
Ｒ１が、それぞれハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アリールの置換基が、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＲａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
「ｎ」が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
「ｍ」が１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がハロゲンであり、「ｍ」が１または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ハロゲンがフルオロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａがアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
アルキルがｎｅｏ−ペンチルまたはｉｓｏ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａがシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
シクロアルキルがシクロペンチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｂがメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｃがシアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
および
４−｛２−［（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
またはこれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
遊離塩基として、または医薬的に許容され得る塩の形態のいずれかとしての請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬的に許容され得る賦形剤が、キャリアまたは希釈剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
被検体におけるバニロイド受容体が媒介する疾患、障害または症候群の予防または処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
被検体における前記バニロイド受容体がＴＲＰＶ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＴＲＰＶ３の機能が関連する疾患、障害、症候群または状態の症状が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害痛、術後の疼痛、歯痛、癌の痛み、虚血性心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパチー、神経痛、三叉神経痛による神経損傷、糖尿病性ニューロパチー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、消化管障害、例えば、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器系の障害（例えば、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、皮膚、眼または粘膜の過敏、皮膚炎、掻痒状態（例えば、尿毒症性掻痒症）、発熱、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジー、鬱病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、蕁麻疹、光線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴り、聴覚過敏、不安障害、および良性の前立腺過形成からなる群から選択される、請求項２１および２２に記載の化合物。
【請求項２４】
被検体における疼痛の処置において使用するための、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛、術後の疼痛、または神経因性疼痛である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
被検体における炎症の処置において使用のための、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ＴＲＰＶ３アンタゴニストとしてのクロメノン誘導体
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年１１月１７日出願のインド国仮特許出願第２４２０／ＭＵＭ／２００８号；２００９年３月２３日出願のインド国仮特許出願第６６４／ＭＵＭ／２００９号；および２００８年１２月１７日出願の米国仮特許出願第６１／１３８，４５６号、２００９年４月２１日出願の米国仮特許出願第６１／１７１，２６５号の利益を主張し、これらの全てがその全体にわたって本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
本特許明細書は、ＴＲＰＶ３アンタゴニストとしてのクロメノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞膜を通過するイオンの移動は、特殊なタンパク質によって行われる。ＴＲＰチャネルは、非選択的なカチオンチャネルの１つの大きなファミリーであり、イオンの流れを制御し、膜電位を制御するのを助けるように機能する。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＶファミリーを含む６種類のサブファミリーに分けられる。ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰチャネルのＴＲＰＶ群のメンバーである。
【０００４】
ＴＲＰＶ３は、カルシウム透過性の非選択的なカチオンチャネルである。カルシウムイオンに加え、ＴＲＰＶ３チャネルは、他のカチオン（例えば、ナトリウム）に対しても透過性である。したがって、ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンやナトリウムイオンのようなカチオンの流れを調節することによって、膜電位を調節する。ＴＲＰＶ３受容体は、電位依存性カルシウムチャネルとは機構的に異なる。一般的に、電位依存性カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答し、細胞外の媒体からカルシウムが流れるように開き、細胞内のカルシウム値またはカルシウム濃度の増加をもたらす。対照的に、ＴＲＰチャネルは非選択的であり、長く持続するため、イオン濃度を長い間変化させ、リガンド開口型である（２−アミノエトキシジフェニルボレート［２−ＡＰＢ］のような化学物質、バニロイド、熱によって調節される）。これらの機構による違いは、電位依存型チャネルとＴＲＰチャネルの構造の違いによるものである。したがって、多くの多様なチャネルは、種々の細胞種において、多くの刺激に応答してイオンの流れと膜電位とを調節するように作用するが、異なる種類のイオンチャネル間で、構造的、機能的、機構的な重要な違いを認識することが重要である。
【０００５】
ＴＲＰＶ３タンパク質は、皮膚細胞で発現する温度感受性チャネルであり（非特許文献１）、後根神経節、三叉神経節、脊髄、脳で発現する温度感受性チャネルである（非特許文献２；非特許文献３）。ケラチン生成細胞の細胞株において、ＴＲＰＶ３が刺激され、インターロイキン−１を含む炎症性メディエーターが放出される。したがって、ＴＲＰＶ３は、炎症および疼痛の制御にも重要な役割をはたしていると考えられ、この制御は、炎症刺激の放出から起こる。本明細書で記載されているような、ＴＲＰＶ３の機能を調節する化合物を同定するスクリーニングアッセイで使用可能な特定のＴＲＰＶ３タンパク質としては、限定されないが、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３、ラットＴＲＰＶ３、ショウジョウバエＴＲＰＶ３が挙げられる。特許文献１（‘５３７号明細書）には、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３、ショウジョウバエＴＲＰＶ３に対応する配列が開示されている。例えば、‘５３７号明細書の配列番号１０６および１０７は、それぞれ、ヒトの核酸およびアミノ酸配列に対応している。‘５３７号明細書の配列番号１０８および１０９は、それぞれマウスの核酸およびアミノ酸配列に対応している。
【０００６】
ＴＲＰＶ３の機能は、基本的に、疼痛の受容および変換に関与している。したがって、ＴＲＰＶ３の１つ以上の機能を調節することができる化合物を同定し、製造することが望ましいだろう。
【０００７】
特許文献２、特許文献３、特許文献４には、ＴＲＰＶ３モジュレーター、特に、ＴＲＰＶ３が媒介する種々の疾患を処置するためのアンタゴニストが開示されている。
【０００８】
より良い鎮痛薬を開発しようとする中で、ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害を処置する治療薬の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０００９５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０５６１２４号
【特許文献３】国際公開第２００８／１４０７５０号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３３５６４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｅｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）、２９６、２０４６−２０４９
【非特許文献２】Ｘｕら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）、４１８、１８１−１８５
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）、４１８、１８６−１８８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本特許明細書は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、
【００１２】
【化１】
2012508790.tif 000003
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、または置換されているか、または置換されていないヘテロ環基から選択され；ここで、置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルコキシ、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各存在は、同じであってもよく、異なっていてもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｎ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数であり；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数である。
【００１３】
式（Ｉ）は、構造的に、本明細書に記載されている種類の化学構造から想定され得るすべての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容され得る塩を包含すると理解されるべきである。
【００１４】
ある好ましい実施形態によれば、化合物は、以下の式を有し、
【００１５】
【化２】
2012508790.tif 000004
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒａは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒｃの各存在は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数であり；
「ｑ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数である。
【００１６】
式（ＩＩ）は、構造的に、本明細書に記載されている種類の化学構造から想定され得るすべての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容され得る塩を包含すると理解されるべきである。
【００１７】
ある実施形態によれば、特に、Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）であり；「ｍ」が１または２である式（ＩＩ）の化合物が与えられる。
【００１８】
別の実施形態によれば、特に、Ｒａが、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、ｉｓｏ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、またはｎｅｏ−ペンチル）、置換されているか、または置換されていないハロアルキル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル）、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、または置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル）である式（ＩＩ）の化合物が与えられる。
【００１９】
別の実施形態によれば、特に、Ｒｂが、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、ｉｓｏ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチルまたはｎｅｏ−ペンチル）、置換されているか、または置換されていないハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル）、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、または置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキルである式（ＩＩ）の化合物が与えられる。
【００２０】
別の実施形態によれば、特に、Ｒｃが、シアノ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）であり；「ｑ」が０または１である式（ＩＩ）の化合物が与えられる。
【００２１】
以下のものは代表的な化合物であり、これらの化合物は、単に実際に例示しているだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【００２２】
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン、
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（７−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル）ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、または
これらの類似体、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは医薬的に許容され得る塩。
【００２３】
また、本特許明細書は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤）を含む医薬組成物も与える。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載される治療有効量の少なくとも１つの化合物を含む。医薬組成物中に存在する化合物は、医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、キャリアまたは希釈剤）と結合していてもよく、または、キャリアで希釈されていてもよく、または、カプセル、サシェ剤、紙容器または他の容器の形態であってもよいキャリアに包まれていてもよい。
【００２４】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ＴＲＰＶ３受容体によって調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用である。
【００２５】
さらに、本特許明細書は、処置が必要な被検体において、この被検体に、本明細書に記載の１つ以上の化合物を、ＴＲＰＶ３受容体を阻害するのに有効な量で投与することによる、ＴＲＰＶ３受容体によって調節される疾患、状態および／または障害を処置する方法を与える。
【００２６】
また、本明細書には、本明細書に記載されている化合物を調製するプロセスも与えられている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩：
【化３９】
2012508790.tif 000005
〔式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、または置換されているか、または置換されていないヘテロ環基から選択され；ここで、置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルコキシ、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各存在は、同じであってもよく、異なっていてもよく、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキルオキシ、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｎ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数であり；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数である。〕
（項目２）
式（ＩＩ）を有する、項目１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩：
【化４０】
2012508790.tif 000006
〔式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒａは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、直鎖または分枝鎖のアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシアノアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロアリールから選択され；
Ｒｃの各存在は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないハロアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４から選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環基、および置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｍ」は、両端の値を含め、０〜４から選択される整数であり；
「ｐ」の各存在は、両端の値を含め、０〜２から選択される整数であり；
「ｑ」は、両端の値を含め、０〜５から選択される整数である。〕
（項目３）
Ｒ１が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、置換されていないアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、置換されたアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
アリールの置換基が、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が−ＯＲａである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒａが、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
「ｎ」が２である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
「ｍ」が１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１がハロゲンであり、「ｍ」が１または２である、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
ハロゲンがフルオロである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒａがアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
アルキルがｎｅｏ−ペンチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
アルキルがｉｓｏ−ブチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒａがシクロアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
シクロアルキルがシクロペンチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒｂがアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
アルキルがメチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒｃがシアノである、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
以下のものから選択される、項目１に記載の化合物：
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン、
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−（７−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル）ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル、
またはこれらの医薬的に許容され得る塩。
（項目２２）
バニロイド受容体が媒介する疾患、障害または症候群の予防または処置を必要とする被検体において、該疾患、障害または症候群を予防または処置する方法であって、該被検体に治療有効量の項目１〜２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２３）
ＴＲＰＶ３の機能が関連する疾患、障害、症候群または状態の症状が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害痛、術後の疼痛、歯痛、癌の痛み、虚血性心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパチー、神経痛、三叉神経痛による神経損傷、糖尿病性ニューロパチー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、消化管障害、例えば、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器系の障害（例えば、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、皮膚、眼または粘膜の過敏、皮膚炎、掻痒状態（例えば、尿毒症性掻痒症）、発熱、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジー、鬱病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、蕁麻疹、光線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴り、聴覚過敏、不安障害、および良性の前立腺過形成からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
疼痛の処置の必要な被検体において疼痛を処置する方法であって、該被検体に治療有効量の項目１〜２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記疼痛が急性疼痛である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記疼痛が慢性疼痛である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記疼痛が術後の疼痛である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
神経障害痛の処置の必要な被検体において神経障害痛を処置する方法であって、該被検体に治療有効量の項目１〜２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
炎症の処置の必要な被検体において炎症を処置する方法であって、該被検体に治療有効量の項目１〜２１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（詳細な記載）
本特許明細書は、ＴＲＰＶ３モジュレーターとして用いることが可能なクロメノン誘導体、およびこれらの化合物を合成するプロセスを与える。本明細書に記載する化合物の医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー、ジアステレオマーが、別個に、かつ個々に想定されている。上述の化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含み、ＴＲＰＶ３が媒介する疾患、状態および／または障害を処置するのに用いることが可能な医薬組成物が、別個に想定されている。
【００２８】
本発明は、特許請求の範囲によって定義されており、以下に与える記載によっては限定されない。添付の特許請求の範囲で用いられる用語は、この用語解説の章で定義されているが、ただし、特許請求の範囲の用語は、表現の引用によって違うように定義されている場合には、異なる様式で用いられていてもよい。
【００２９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる炭化水素鎖を指し、不飽和部を含まず、１〜８個の炭素原子を含み、単結合によって分子の残りの部分と結合しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子が１〜６個のアルキル鎖を指す。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのアルキル基は、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよく、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３１】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む炭化水素鎖を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが挙げられる。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのアルケニル基は、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよく、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合と、２〜約１２個の炭素原子とを含む炭化水素鎖を指す（２〜約１０個の炭素原子を含む基が好ましい）。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのアルキニル基は、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよく、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が分子の残りの部分に酸素を介して結合している基を示す。アルコキシ基の代表例は、メトキシおよびエトキシである。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのアルコキシ基は、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよく、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。多環シクロアルキル基の例としては、限定されないが、ペルヒドロナフチチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｔｈｙｌ）基、アダマンチル基、ノルボルニル基、架橋した環状基、またはスピロ二環基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イルが挙げられる。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのシクロアルキル基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、３個〜約８個の炭素原子を含む環がアルキル基に直接結合している、環を含有する環状基を指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子で主構造と結合し、安定な構造を生成していてもよい。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」は、３〜約８個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む環を含有する環状基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルである。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのシクロアルケニル基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３７】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族環を指し、単環、二環、および三環の芳香族系を含み、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルである。矛盾することが記載されているか、または矛盾することが引用されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載されているすべてのアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３８】
用語「アリールアルキル」は、上に定義したアリール基が、上に定義したアルキル基に直接結合した基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５である。
【００３９】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、他の意味であると明記されていない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、置換されているか、または置換されていない非芳香族の３〜１５員環基を指す。ヘテロ環基は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含んでいてもよく、ヘテロ環基中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子または硫黄原子は、場合により、種々の酸化状態へ酸化されていてもよい。それに加え、窒素原子は、場合により、四級化されていてもよく、また、この定義に矛盾しない限り、ヘテロ環またはヘテロシクリルは、場合により、１個以上のオレフィン結合を含んでいてもよい。このようなヘテロ環基の例としては、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチオゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアセピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｑｕｉｎｏｌｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作っていてもよい。
【００４０】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロ環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作っていてもよい。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、他の意味であると明記されていない限り、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する、置換されているか、または置換されていない５〜１４員環の芳香族ヘテロ環基を指す。ヘテロアリールは、単環系、二環系または三環系であってもよい。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作っていてもよい。このようなヘテロアリール環基の例としては、限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、およびフタラジニルが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作っていてもよい。
【００４３】
他の意味であると明記されていない限り、用語「置換された」は、本明細書で使用される場合、ある基または部分の構造的な骨格に置換基の１個以上が結合している基または部分を指し、限定されないが、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシ、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニルアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアミノ、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロシクリルアルキル環、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないヘテロ環、置換されているか、または置換されていないグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２のような置換基が挙げられ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、置換されているか、または置換されていないアルキル、置換されているか、または置換されていないアルコキシ、置換されているか、または置換されていないアルケニル、置換されているか、または置換されていないアルキニル、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないアリールアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルキル、置換されているか、または置換されていないシクロアルケニル、置換されているか、または置換されていないアミノ、置換されているか、または置換されていないアリール、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換されているか、または置換されていないヘテロアリールアルキル、または置換されているか、または置換されていないヘテロ環から選択される。上述の「置換された」基の置換基を、さらに置換することはできない。例えば、「置換されたアルキル」の置換基が「置換されたアリール」である場合、この「置換されたアリール」の置換基が、「置換されたアルケニル」であることはない。
【００４４】
ある状況、障害または状態を「処置する」または「処置」との用語は、（ａ）ある状況、障害または状態にかかっている被検体、またはかかりやすいが、まだその状況、障害または状態、これらの臨床症状または部分的な臨床症状をまだ経験していないか、このような症状がまだあらわれていない被検体において、その状況、障害または状態が進行し、その状況、障害または状態の臨床症状が発生するのを予防すること、または遅らせること；（ｂ）その状況、障害または状態を抑制すること、すなわち、その疾患または少なくとも１つの臨床症状または部分的な臨床症状が進行するのを止めるか、または減らすこと；または、（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、その状況、障害または状態、これらの臨床症状または部分的な臨床症状のうち１つ以上の状態を退行させることを含む。
【００４５】
用語「被検体」は、哺乳動物（特に、ヒト）および他の動物、例えば、家畜動物（例えば、ネコおよびイヌを含む、家で飼うペット）および家畜ではない動物（例えば、野生のもの）を含む。
【００４６】
「治療的に有効な量」は、ある状況、障害または状態を処置するために被検体に投与される場合、被検体において、投与の目的である影響を生じさせるのに十分な化合物の量を意味する。「治療に有効な量」は、化合物、疾患および疾患の重篤度、処置される被検体の年齢、体重、体の状況、応答性によって変わるであろう。
【００４７】
本特許明細書に記載の化合物は、塩の形態であってもよい。本特許明細書の一部分を形成する医薬的に許容され得る塩の非限定的な例としては、無機塩基から誘導される塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩および非天然アミノ酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）で記載される化合物全体に関し、本特許明細書は、これらの立体異性体形態およびその混合物にも拡張される。特定の立体異性体の合成または分離を教示する従来技術の程度まで、本特許明細書の異なる立体異性体形態を、当該技術分野で知られている方法によって互いに分離してもよく、または所与の異性体を、立体特異的合成または不斉合成で得てもよい。本明細書に記載される化合物の互変異性体形態および混合物も想定されている。
【００４８】
（医薬組成物）
本発明で与えられる医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤）とを含む。好ましくは、想定されている医薬組成物は、被検体においてＴＲＰＶ３受容体を阻害するのに十分な量の、本明細書で記載されている化合物を含む。
【００４９】
想定されている被検体としては、例えば、生きた細胞および哺乳動物（ヒトを含む）を含む。本発明の化合物は、医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、キャリアまたは希釈剤）と結合していてもよく、または、キャリアで希釈されていてもよく、または、カプセル、サシェ剤、紙容器または他の容器の形態であってもよいキャリアに包まれていてもよい。
【００５０】
適切なキャリアの例としては、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸エーテルまたは低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００５１】
キャリアまたは希釈剤は、徐放性材料（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）を単独で含んでいてもよく、ワックスと混合して含んでいてもよい。
【００５２】
また、医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容され得る補助薬剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファ、甘味剤、香味剤、着色剤、または上述のものの任意の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、当該技術分野で知られる手順を用いることによって被検体に投与された後に、活性成分が素早く放出されるか、徐々に放出されるか、または遅延形式で放出されるように配合してもよい。
【００５３】
本明細書に記載の医薬組成物は、当該技術分野で知られている従来の技術によって調製してもよい。例えば、活性化合物をキャリアと混合するか、キャリアによって希釈するか、またはキャリアで包んでもよく、このキャリアは、アンプル、カプセル、サシェ剤、紙容器または他の容器の形態であってもよい。キャリアが希釈剤として役立つ場合、キャリアは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であってもよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器（例えば、サシェ剤に入った）に吸着されていてもよい。
【００５４】
医薬組成物は、従来の形態であってもよく、例えば、局所投与のためのカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁物または生成物であってもよい。
【００５５】
投与経路は、本発明の活性化合物を適切な作用部位または望ましい作用部位に有効に運ぶ任意の経路であってもよい。適切な投与経路としては、限定されないが、経口、経鼻、肺、口腔、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー剤として、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼（例えば、点眼液として）、または局所（例えば、局所用軟膏を用いる）が挙げられる。
【００５６】
固体の経口用配合物としては、限定されないが、錠剤、カプセル（軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチン）、糖衣錠（活性成分を粉末またはペレットの形態で含む）、トローチ剤およびロゼンジが挙げられる。タルクおよび／または炭水化物キャリアまたはバインダーなどを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルは、経口用途に特に適している。液体配合物としては、限定されないが、シロップ、エマルション、軟質ゼラチン、滅菌の注射用液、例えば、水性または非水性の液体懸濁物または溶液が挙げられる。非経口用途では、注射用溶液または懸濁させた配合物が特に適している。
【００５７】
液体配合物としては、限定されないが、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンおよび滅菌した注射用液、例えば、水性または非水性の液体懸濁物または溶液が挙げられる。
【００５８】
非経口用途では、注射用溶液または懸濁物が特に適しており、好ましくは、活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した水溶液である。
【００５９】
本明細書に記載する疾患および障害を処置するのに用いるための化合物の適切な用量は、当業者なら決定することができる。治療に使う用量は、一般的に、動物試験から誘導される予備的な証拠に基づいて、ヒトでの用量範囲を調べる試験によって特定される。用量は、望ましくない副作用を起こすことなく、望ましい治療利益を与えるのに十分な量でなければならない。例えば、ＴＲＰＶ３モジュレーターの１日の投薬量は、約０．１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。投与態様、投薬形態、適切な医薬賦形剤、希釈剤またはキャリアは、当業者なら十分に用いることができ、調節することができる。すべての変更および改変は、本発明の範囲内であると考える。
【００６０】
（処置方法）
本発明は、ＴＲＰＶ３が調節する疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物、およびその医薬配合物を与える。さらに、本特許明細書は、処置が必要な被検体に治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することによる、その被検体においてＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害を処置する方法を与える。
【００６１】
ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害としては、限定されないが、疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血性心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の疼痛、神経痛による疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛または三叉神経痛）、糖尿病性ニューロパチーによる疼痛、歯痛および癌の痛みによる疼痛、炎症性疼痛状態（例えば、関節炎および変形性関節症）、関節痛、ニューロパチー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、消化管障害、例えば、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、炎症性疾患、例えば、膵炎、呼吸器系の障害、例えば、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患、皮膚、眼または粘膜の過敏、皮膚炎、掻痒状態、例えば、尿毒症性掻痒症、発熱、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジー、鬱病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病、肥満、蕁麻疹、光線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴り、聴覚過敏、不安障害、および良性の前立腺過形成が挙げられると考えられる。ＴＲＰＶ３によって調節されるさらなる疾患、状態および／または障害は、例えば、ＷＯ２００７／０５６１２４；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，Ｕ．ら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ（２００４）、９６、４７−５４；Ｎｉｌｉｕｓ，Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ（２００７）、８７、１６５−２１７；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｄ．Ｙ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）、１１、３９１−４０１；Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、（２００６）、２０８、２０１−２１２およびこれらの引用されている参考文献に示されており、これらはすべて、その全体が、ここに述べられている目的のために参考として組み込まれる。
【００６２】
（一般的な調製方法）
本明細書に記載の化合物を、当該技術分野で知られている技術によって調製してもよい。それに加え、本明細書に記載の化合物は、スキーム１〜４に示される反応順序にしたがって調製されてもよい。さらに、以下のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などが述べられている場合、当該技術分野で知られている他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などを用いてもよく、したがって、それらが本発明に含まれることを理解されたい。当該技術分野で知られているような反応条件の変動（例えば、反応の温度および／または持続時間）は、本発明の範囲内である。これらのスキームで記載されている化合物の異性体もすべて、他の意味であると明記されていない限り、本発明の範囲に包含される。
【００６３】
一般式（１）の２−ヒドロキシアセトフェノンは、市販されているか、またはＢｕｅｌｌ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、７１（１）、１９０１−１９０５；Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、４９２−５０４に記載されている手順によって調製することができる。式（２）の桂皮酸誘導体は、市販されているか、または既知のアプローチを用いて調製することができる（Ｂｅｒｇｄａｈｌ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７、７２、５２４４−５２５９）。４−クロメノン（５）を合成するためのアプローチは、Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００６、３６５４−３６６０；Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９８、３５、２１７−２２４に報告されている。カップリング反応で用いる式（７）のアリールボロン酸はすべて、商業的な供給業者から購入した。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」および「ｎ」が上に定義されるとおりである一般式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的なアプローチを、スキーム１に記載している。一般式（１）の２−ヒドロキシアセトフェノンを、式（２）の桂皮酸とカップリングし、酸触媒によって経皮酸エステル（３）を得る。一般式（３）のエステルから式（４）のジエンアルコールへの転位は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、還流温度で水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適切な塩基を用いて行われる。適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）存在下、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）を用い、一般式（４）の化合物を環化させると、一般式（５）の（Ｅ）−２−スチリルクロモンが得られる。さらに、一般式（５）の（Ｅ）−２−スチリルクロモンを適切な試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素／硝酸アンモニウムセリウム）でハロゲン化すると、一般式（６）の対応するハロ化合物（Ｘはハロゲンである）が得られる。ハロ化合物（６）を式（７）の適切なボロン酸（Ｒ２は好ましくはアリールである）と鈴木カップリング条件（炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下、触媒量のＰｄ（０））下でカップリングし、一般式（Ｉ）であらわされる化合物が得られる。
【００６５】
【化３】
2012508790.tif 000007
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」および「ｎ」が上に定義されるとおりである一般式（Ｉ）の化合物を合成する代替的なアプローチを、スキーム２に記載している。一般式（１）の２−ヒドロキシアセトフェノンを、文献既知の方法で一般式（８）の２−メチルクロメノンに変換してもよい（Ｂｒｉｏｎ  Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９１、２８、２０１３−２０１９）。一般式（８）の２−メチルクロモンと、式（９）のアルデヒドとを、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール）の存在下で縮合させると、一般式（５）の（Ｅ）−２−スチリルクロモンが得られる。さらに、一般式（５）の（Ｅ）−２−スチリルクロモンを、スキーム１に記載したような適切なハロゲン化剤でハロゲン化すると、一般式（６）の中間体（Ｘはハロゲンである）が得られる。ハロ化合物（６）を、式（７）の適切なボロン酸（Ｒ２は好ましくはアリールである）と鈴木カップリング条件（炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下、触媒量のＰｄ（０））下でカップリングし、一般式（Ｉ）であらわされる化合物が得られる。
【００６６】
【化４】
2012508790.tif 000008
Ｒａがシクロペンチルであり；Ｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、「ｍ」および「ｑ」が上に定義されるとおりである一般式（ＩＩ）であらわされる本発明の特定の化合物をスキーム３に示すように調製する。桂皮酸（１０）を一般式（１）のフェノール性ケトンでエステル化し、次いで、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、還流温度で適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いてエステル中間体（１１）に転位させ、一般式（１２）の中間体を得る。適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、一般式（１２）の中間体を適切な酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて環化させた後、スチリルクロメノンをハロゲン化すると、式（１３）の化合物（Ｘはハロゲン）が生成し、これを得る。中間体（１３）（Ｘは好ましくは臭素またはヨウ素である）を、適切な溶媒中、適切なＰｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で一般式（１４）の適切なアリールボロン酸とカップリングさせ、一般式（ＩＩ）であらわされる本発明の化合物が得られる。
【００６７】
【化５】
2012508790.tif 000009
一般式（ＩＩ）であらわされる本発明の特定の化合物を合成するための１つ以上のアプローチは、スキーム４に示すように調製することである。一般式（１５）の化合物（Ｒａはシクロペンチルである）の選択的なｏ−脱シクロペンチル化を、酸性条件下で行い（例えば、氷酢酸中、４８％臭化水素酸）、一般式（１６）の対応するモノヒドロキシ化合物を得る。一般式（１６）のモノヒドロキシ化合物を、適切な溶媒中（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン）中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム）を用い、式（１８）の適切なハロゲン化アルキルでアルキル化し、一般式（ＩＩ）であらわされる本発明の化合物を得る。一般式（１５）（Ｒａはシクロプロピルメチルである）の化合物の完全な脱アルキル化は、適切なルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）を用いて行い、一般式（１７）の対応するジヒドロキシ化合物を得る。連続的な態様で、ジヒドロキシ化合物（１７）をアルキル化し、非対称ジアルコキシ化合物を得てもよい。したがって、中間体（１７）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、炭酸セシウム）を用い、１当量の適切な式（１８）の求電子剤（Ｘはハロゲンである）でモノアルキル化し、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン）中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム）を用い、式（１９）の異なる求電子剤（Ｘはハロゲンである）を用いて、さらにアルキル化し、一般式（ＩＩ）であらわされる本発明の化合物を得る。
【００６８】
【化６】
2012508790.tif 000010
【実施例】
【００６９】
（実験の章）
他の意味であると述べられていない限り、ｗｏｒｋ−ｕｐと言えば、暗に以下の操作のことである。反応混合物を有機相と水相とに分配すること、層を分離すること、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させること、濾過し、有機溶媒をエバポレーションすること。精製と言えば、他の意味であると述べられていない限り、暗に、一般的に移動相として適切な極性を有する酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製技術のことである。本文中、以下の省略語が用いられている。ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素を６個含むジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｊ：単位Ｈｚでのカップリング定数；ＲＴ：室温（２２〜２６℃）。ａｑ．：水性；ｅｑｕｉｖ．：当量。
【００７０】
（中間体の調製）
本発明の化合物の調製で用いるすべての３−ヨード−４Ｈ−クロメノン誘導体を、「一般的な調製方法」の章に示した合成スキームにしたがって調製した。しかし、このような中間体を、文献に報告されている代替的なアプローチによって、または有機合成分野の当業者に既知の方法によって調製してもよい。この中間体に関する詳細な実験手順および特性決定データを以下に記載する。
【００７１】
中間体１：２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル｝−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００７２】
【化７】
2012508790.tif 000011
工程１（２Ｅ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］アクリル酸メチル：ホスホノ酢酸トリメチル（７．４３ｇ、２１．３３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で撹拌して懸濁させ、これに、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％分散物、０．８５０ｇ、２１．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、１９．３９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物４．７１ｇを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２７−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６２（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．１７（ＭＨ）＋。
【００７３】
工程２（２Ｅ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］アクリル酸：工程１の中間体（４．６０ｇ、１６．６４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）に撹拌して溶かした溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４０ｇ、３３．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって蒸発させ、得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物３．９５ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．３４（Ｍ−Ｈ）−。
【００７４】
工程３  ２−アセチルフェニル（２Ｅ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］アクリレート：２’−ヒドロキシアセトフェノン（０．５０ｇ、３．６７２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに工程２の中間体（１．０ｇ、４．０３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で塩化ホスホリル（１．０ｍＬ、１１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷で冷やした水に注ぎ、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨを４に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒をエバポレーションによって蒸発させた後に得られた残渣を、石油エーテル中、２％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．８６１ｇを油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．３５（ＭＨ）＋。
【００７５】
工程４（２Ｚ，４Ｅ）−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−フェニル）ペンタ−２，４−ジエン−１−オン：工程３の中間体（０．８５ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、室温で水酸化カリウム粉末（０．４９５ｇ、８．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。同じ室温で４時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いてｐＨを３に調節した。沈殿した塩酸塩を濾過によって集めた。この塩を酢酸エチル（１００ｍＬ）で懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下でエバポレーションによって蒸発させ、生成物０．６７１ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），１４．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．３２（Ｍ−Ｈ）−。
【００７６】
工程５  ２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン：工程４の中間体（０．４２５ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１００℃で加熱した。１００℃で３時間撹拌した後、混合物を再び室温まで戻し、氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレーションによって蒸発させた。得られた未精製の生成物を、石油エーテル中、３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．３７８ｇをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３６−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．１４（ＭＨ）＋。
【００７７】
工程６  ２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル｝−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン：工程５の中間体（０．２４５ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で硝酸アンモニウムセリウム（０．２３１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ素（０．１２４ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を再び室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物に入れた。２層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレーションによって蒸発させた。得られた未精製の生成物を、石油エーテル中、３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．１２１ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３６−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．９１（ＭＨ）＋。
【００７８】
中間体２：２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル｝−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００７９】
【化８】
2012508790.tif 000012
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドおよび２’−ヒドロキシアセトフェノンを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６４−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．０５（ＭＨ）＋。
【００８０】
中間体３：２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル｝−７−フルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００８１】
【化９】
2012508790.tif 000013
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３５−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．３５（ＭＨ）＋。
【００８２】
中間体４：２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００８３】
【化１０】
2012508790.tif 000014
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．１８（ＭＨ）＋。
【００８４】
中間体５：２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−フルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００８５】
【化１１】
2012508790.tif 000015
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３５−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６５（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．３０（ＭＨ）＋。
【００８６】
中間体−６：２−［（Ｅ）−２−（２−（シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００８７】
【化１２】
2012508790.tif 000016
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．２１（ＭＨ）＋。
【００８８】
中間体７：６−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００８９】
【化１３】
2012508790.tif 000017
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、５’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．８１（ＭＨ）＋。
【００９０】
中間体８：２−［（Ｅ）−２−（２−（シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，８−ジフルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００９１】
【化１４】
2012508790.tif 000018
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、３’，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３４−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．０３（ＭＨ）＋。
【００９２】
中間体９：２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６，７−ジフルオロ−３−ヨード−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００９３】
【化１５】
2012508790.tif 000019
この化合物を、中間体１の調製で記載した手順にしたがって、４’，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて６工程で調製し、望ましい生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．０８（ＭＨ）＋。
【００９４】
（実施例）
以下に与える非限定的な実施例の調製法によって、本発明をさらに示す。これらの実施例は、説明するために与えられており、本明細書に添付されている特許請求の範囲を限定するものではない。
【００９５】
（実施例１）
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン
【００９６】
【化１６】
2012508790.tif 000020
中間体１（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液を撹拌し、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた後、水（２．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレーションによって蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水（１５ｍＬ×２回）、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒をエバポレーションによって蒸発させた後に得られた残渣を、石油エーテル中、２％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物４２ｍｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９４７，１６２２，１４５０，１２６３，１０６３，７６８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３３−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．４１（ＭＨ）＋。
【００９７】
（実施例２）
２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−４−クロメノン
【００９８】
【化１７】
2012508790.tif 000021
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体１（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物３４ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３２，２９４４，１６２２，１４６６，１２７１，１０９４，７６８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３２−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．４８（ＭＨ）＋。
【００９９】
（実施例３）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１００】
【化１８】
2012508790.tif 000022
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体１（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物３０ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４０１，２９３７，２２２８，１６２４，１４６５，１２７１，１０６７，７６１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４３Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．２７（ＭＨ）＋。
【０１０１】
（実施例４）
４−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１０２】
【化１９】
2012508790.tif 000023
工程１  ４−｛２−［（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル｝ベンゾニトリル：実施例３（１．２ｇ、２．６６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁物を十分に撹拌し、冷却し（−７８℃）、これにＢＢｒ３の無水ジクロロメタン溶液（２．００６ｇ、８．００８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレーションして蒸発させた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物５７５ｍｇをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５８−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．２０（ＭＨ）＋。
【０１０３】
工程２  ４−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル］ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル：工程１の中間体（４６０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加えた後、（ブロモメチル）シクロプロパン（１１７μＬ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水で洗浄し（２５ｍＬ×２回）、塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒をエバポレーションして蒸発させて得られた残渣を、石油エーテル中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物２１５ｍｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３６（ＭＨ）＋。
【０１０４】
工程３  ４−（２−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ビニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：工程２の中間体（１７２ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で炭酸セシウム（５４ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物の温度を６０℃まで上げ、ＴＬＣによって、反応が終了したことが示されるまで、クロロ（ジフルオロ）メタン（ＣｌＣＨＦ２）の気体を反応混合物に流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水で洗浄し（２５ｍＬ×２回）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒をエバポレーションして蒸発させて得られた残渣を、石油エーテル中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物２５ｍｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．３０−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．４５（ＭＨ）＋。
【０１０５】
（実施例５）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１０６】
【化２０】
2012508790.tif 000024
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体２（１．００ｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（０．４２１ｇ、２．８６７ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物４００ｍｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９６５，２２３２，１６２０，１４６１，１２７０，１０６５，７５９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１６（ＭＨ）＋。
【０１０７】
（実施例６）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝−ベンゾニトリル
【０１０８】
【化２１】
2012508790.tif 000025
実施例５の溶液（０．４００ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、水で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物０．２５０ｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２９，２２２７，１６２０，１４６６，１２６２，１０８８，８３３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．３５（ＭＨ）＋。
【０１０９】
（実施例７）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１１０】
【化２２】
2012508790.tif 000026
実施例６（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた後、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（３３．７０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水で洗浄し（２５ｍＬ×２回）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒をエバポレーションして蒸発させて得られた残渣を、石油エーテル中、５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物２５ｍｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｓ，９Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．３９（ＭＨ）＋。
【０１１１】
（実施例８）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１１２】
【化２３】
2012508790.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１１５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）存在下、実施例７の手順にしたがって、実施例６（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２−メチルプロパン（３３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）でアルキル化し、生成物３５ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２２３０，１６２１，１４６２，１２７２，１０６７，８３６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．５９（ＭＨ）＋。
【０１１３】
（実施例９）
４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１１４】
【化２４】
2012508790.tif 000028
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１１５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）存在下、実施例７の手順にしたがって、実施例６（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１１８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）でアルキル化し、生成物３０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，２２２９，１６２１，１４６９，１２７４，１０６４，７５７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４９−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．３５（ＭＨ）＋。
【０１１５】
（実施例１０）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１１６】
【化２５】
2012508790.tif 000029
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体３（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物４２ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９４５，２２２８，１６２２，１４４４，１２７２，１０６５，７８５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３１−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．２０（ＭＨ）＋。
【０１１７】
（実施例１１）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１１８】
【化２６】
2012508790.tif 000030
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１５７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体４（１．７０ｇ、３．４００ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（０．５５６ｇ、３．８００ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物０．６００ｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４，２９６３，２２２３，１６１８，１４４１，１２６７，１０６６，７７９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．２４（ＭＨ）＋。
【０１１９】
（実施例１２）
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：
【０１２０】
【化２７】
2012508790.tif 000031
工程１  ４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：実施例６に記載の手順にしたがって、実施例１１（０．２７５ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中、４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を用いて脱シクロペンチル化し、生成物０．１５０ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．３８（ＭＨ）＋。
【０１２１】
工程２  ４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、工程１の中間体（７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（６４．５μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、生成物３０ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４３，２２３０，１６１９，１４４０，１２７２，１０６７，８４２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｓ，９Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．２２（ＭＨ）＋。
【０１２２】
（実施例１３）
４−｛７−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：
【０１２３】
【化２８】
2012508790.tif 000032
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、実施例１２の工程１の中間体（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５１．３３μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、生成物３２ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２２３０，１６２１，１４６２，１２７２，１０６７，８３６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．２０（ＭＨ）＋。
【０１２４】
（実施例１４）
４−（７−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１−エテニル｝−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル）ベンゾニトリル：
【０１２５】
【化２９】
2012508790.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、実施例１２の工程１の中間体（９０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）でアルキル化し、生成物２８ｍｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，２２２９，１６２１，１４６９，１２７４，１０６４，７５７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．２２（ＭＨ）＋。
【０１２６】
（実施例１５）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１２７】
【化３０】
2012508790.tif 000034
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（７．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体５（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させ、生成物５６ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０６６，２２２９，１６２４，１４８２，１２７１，１０６９，７４７ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２５−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．２４（ＭＨ）＋。
【０１２８】
（実施例１６）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１２９】
【化３１】
2012508790.tif 000035
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体６（４．５０ｇ、８．８８７ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（１．４３６ｇ、９．７７６ｍｍｏｌ）とをカップリング反応し、生成物１．７０ｇをオフホワイト色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４，２９６０，２２３３，１６２５，１４８０，１２６３，１０６２，７４６ｃｍ−１；  δ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．２７（ＭＨ）＋。
【０１３０】
（実施例１７）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１３１】
【化３２】
2012508790.tif 000036
工程１  ４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：実施例６に記載の手順にしたがって、実施例１６（７００ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中、４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を用いて脱シクロペンチル化し、生成物３５０ｍｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，４Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換可能）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．２３（ＭＨ）＋。
【０１３２】
工程２  ４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、工程１の中間体（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を（ブロモメチル）シクロブタン（５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、生成物３５ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４３，２２２７，１６２６，１４７８，１２７１，９９９ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．１６（ＭＨ）＋。
【０１３３】
（実施例１８）
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１３４】
【化３３】
2012508790.tif 000037
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（５３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、実施例１７の工程１の中間体（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−メチルブタン（３０μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）でアルキル化し、生成物２５ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３３，２２２３，１６２５，１４８１，１２６７，１０６３，７９６ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３７（ＭＨ）＋。
【０１３５】
（実施例１９）
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１３６】
【化３４】
2012508790.tif 000038
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（８３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、実施例１７の工程１の中間体（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２−メチルプロパン（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、生成物２３ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２１，２２２８，１６２５，１４７９，１２７１，１０６４，８３１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．３２（ＭＨ）＋。
【０１３７】
（実施例２０）
４−｛６−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１３８】
【化３５】
2012508790.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）存在下、実施例７に記載の手順にしたがって、実施例１７の工程１の中間体（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（７６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、生成物４９ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２２２８，１６２５，１４７９，１２７３，１０６３，７４６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｓ，９Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．５２（ＭＨ）＋。
【０１３９】
（実施例２１）
４−｛６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１４０】
【化３６】
2012508790.tif 000040
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体７（９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）とをカップリング反応し、生成物３５ｍｇを淡黄色固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９２４，２２２６，１６２４，１４３６，１２７０，１０６４，７３７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３１−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３９（ＭＨ）＋。
【０１４１】
（実施例２２）
４−｛２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル
【０１４２】
【化３７】
2012508790.tif 000041
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（６．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体８（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）とをカップリング反応し、生成物２０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２５−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４７（ＭＨ）＋。
【０１４３】
（実施例２３）
４−｛２−［（Ｅ）−２−［２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エテニル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−３−クロメニル｝ベンゾニトリル：
【０１４４】
【化３８】
2012508790.tif 000042
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（７９０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）存在下、実施例１に記載の手順にしたがって、中間体９（０．９０ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）と、４−シアノフェニルボロン酸（２７８ｍｇ、０１．８９５ｍｍｏｌ）とをカップリング反応し、生成物４２ｍｇをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５００．３７（ＭＨ）＋。
【０１４５】
上の実施例で使用した一般的または特定的に記載されている本発明の反応剤および／または操作条件を交換しても、上述の実施例を同様に首尾よく繰り返すことができる。本発明を製造および特定の化合物に関して示しているが、本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明の変更および改変を行うことができることは明らかである。本明細書をさらに研究すれば、本発明のさらなる局面、目的、利点は、当業者に明らかであろう。
【０１４６】
（薬理活性）
（ａ）Ｔｏｔｈ，Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３、７３、４８７−４９８、（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００７、１０４、１３５２５−１３５３０に記載の改変した手順にしたがって、本発明の例示的な例について、ＴＲＰＶ３活性をスクリーニングした。上述の化合物のスクリーニングは、当業者に既知の他の方法および手順によって行ってもよい。
【０１４７】
（４５Ｃａ取り込みアッセイを用いた、ＴＲＰＶ３アンタゴニストのスクリーニング）
ＴＲＰＶ３受容体活性の阻害を、２−アミノエトキシジフェニルボレート（２−ＡＰＢ）によって誘発される放射能活性カルシウムの細胞取り込みを阻害することとして記述した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０ｍＭストック溶液を調製し、次いで、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２を含む単純培地（ｐｌａｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ）を用いて望ましい濃度になるまで希釈した。反応物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。ヒトＴＲＰＶ３を発現するＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＧ−４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地で成長させた。９６ウェルプレートでアッセイする２４時間前に細胞を接種し、実験当日に約５０，０００細胞／ウェルの細胞を得た。細胞を試験化合物で１０分間処理した後、４分間かけて、最終濃度が５００μＭの２−ＡＰＢ、および５μＣｉ／ｍＬ４５Ｃａ＋２を加えた。１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％デオキシコレートおよび０．１％  ＳＤＳを含むバッファを用い、細胞を洗浄し、溶解させた。液体の発光物（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を加え、溶解物の放射能活性をＰａｃｋａｒｄｔ  Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔで測定した。濃度応答曲線を、試験アンタゴニストを含まない状態で得た最大応答に対する％としてプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いた非線形回帰分析による濃度応答曲線から、ＩＣ５０値を算出した。
【０１４８】
調製した化合物を、上述のアッセイ手順を用いて試験し、得られた結果を表１に示している。１．０μＭおよび１０．０μＭの濃度での阻害率を、選択した実施例についてＩＣ５０（ｎＭ）値とともに表に示した。
【０１４９】
化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表１に記載しており、ここで、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを指し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が、５０．０１〜１５０．０ｎＭの範囲にあることを指し、「Ｃ」は、ＩＣ５０値が、１５０．０１〜１０００．０ｎＭの範囲にあることを指す。
【０１５０】
【表１】
2012508790.tif 000043
本明細書の発明を、特定の実施形態を参照して記載してきたが、これらの実施形態は、単に本発明の原理および用途を説明するものであることが理解されるべきである。したがって、例示的な実施形態に対して多くの改変がなされてもよく、上に記載したような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の方式を思いついてもよいことが理解されるべきである。
【０１５１】
本明細書に引用されているすべての刊行物、特許、特許明細書は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許明細書が、特定的かつ個々に参考として本明細書に組み込まれているのと同じ程度まで、本明細書に参考として組み込まれる。