【手続補正書】
【提出日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＮＦ結合ナノボディ分子、
（ｂ）約５％〜約１０％の濃度の、スクロース、ソルビトール、またはトレハロースから選択される凍結乾燥保護剤、
（ｃ）約０．０１％〜０．６％の濃度の、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される界面活性剤、および
（ｄ）製剤のｐＨが約５．０〜７．５となるような、約１０〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液または約２０ｍＭの濃度のトリス緩衝液から選択される緩衝液、
を含み、製剤中のＴＮＦ結合ナノボディ分子が、４℃で少なくとも３カ月間貯蔵した後にその結合活性の少なくとも約７０％を保持している製剤。
【請求項２】
（ｉ）４℃で少なくとも１２カ月間貯蔵した後に５％未満の高分子量（ＨＭＷ）種、
（ｉｉ）４℃で少なくとも１２カ月間貯蔵した後に５％未満の低分子量（ＬＭＷ）種、
（ｉｉｉ）４℃で少なくとも１２カ月間貯蔵した後に１０％未満の酸性種、および／または
（ｉｖ）４℃で少なくとも１２カ月間貯蔵した後に５％未満の塩基性種
を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
液体形態、凍結乾燥形態、再構成した凍結乾燥形態、または凍結した大量貯蔵形態である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＮＦ結合ナノボディ分子、
（ｂ）約５％〜約１０％の濃度のスクロース、
（ｃ）約０．０１％〜０．０２％の濃度のポリソルベート８０、および
（ｄ）製剤のｐＨが約５．０〜７．５となるような、約１０〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液からなる群から選択される緩衝液、
を含む液体製剤または凍結乾燥製剤である、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
（ａ）約８０ｍｇ／ｍＬ〜約２８０ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＮＦ結合ナノボディ分子、
（ｂ）約５％〜約１０％の濃度のスクロース、
（ｃ）約０．０１％〜０．０２％の濃度のポリソルベート８０、および
（ｄ）製剤のｐＨが約５．０〜７．５となるような、約１０〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液からなる群から選択される緩衝液、
を含む大量貯蔵製剤であり、少なくとも１００リットルの製剤が凍結条件で貯蔵される、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
製剤のｐＨが、５、５．５、５．８〜６．１、６．０、６．１、６．５および７からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
スクロース、ソルビトールまたはトレハロースの濃度が、約５％、約７．５％、または約１０％である、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が、１つまたは複数の単一ドメイン分子で構成される単鎖ポリペプチドである、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が一価または多価である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が単一特異性または多特異性である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
１つまたは複数の単一ドメイン分子が、ＣＤＲ移植した、ヒト化した、ラクダ化した、脱免疫化した、またはファージディスプレイによって選択したものである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）と結合する１つまたは複数の単一ドメイン分子と、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）タンパク質と結合する１つの単一ドメイン分子とを含む単鎖融合ポリペプチドである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１３】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が、図３０に示すアミノ酸配列（配列番号１）、またはそれに少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも１つが、ＤＹＷＭＹ（配列番号２）（ＣＤＲ１）、ＥＩＮＴＮＧＬＩＴＫＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号３）（ＣＤＲ２）およびＳＰＳＧＦＮ（配列番号４）（ＣＤＲ３）のアミノ配列を有する、または前記ＣＤＲのうちの１つと１個の保存的アミノ酸置換によって異なるＣＤＲを有する３個のＣＤＲを含む、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも１つが、図３０（配列番号１）のアミノ酸約１〜１１５のアミノ酸配列を有する可変領域、または前記可変領域と１０個までのアミノ酸が異なる可変領域を含む、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子が、ＨＳＡと結合する少なくとも１つの単一ドメイン分子をさらに含み、ＳＦＧＭＳ（配列番号５）（ＣＤＲ１）、ＳＩＳＧＳＧＳＤＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）（ＣＤＲ２）およびＧＧＳＬＳＲ（配列番号７）（ＣＤＲ３）のアミノ配列を有する、または前記ＣＤＲのうちの１つと１個の保存的アミノ酸置換によって異なるＣＤＲを有する３個のＣＤＲを含む、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも１つが、ＨＳＡと結合し、図３０（配列番号１）のアミノ酸約１２５〜２３９のアミノ酸配列を有する可変領域、または前記可変領域と１０個までのアミノ酸が異なる可変領域を含む、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
ＴＮＦ結合ナノボディを細胞培養物中で発現させることと、
ＴＮＦ結合ナノボディを、クロマトグラフィー精製ステップ、または限外濾過／ダイアフィルトレーションステップのうちの少なくとも１つに通すことによって、ＴＮＦ結合ナノボディを精製することと、
約５％〜約１０％の濃度のスクロース、約０．０１％、０．０２％の濃度のポリソルベート８０、および、製剤のｐＨが約５〜７．５となるような、約１０〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液または約２０ｍＭの濃度のトリス緩衝液を含有する製剤中で、ＴＮＦ結合ナノボディの濃度を約１０〜２５０ｍｇ／ｍＬに調整することと
を含む、ＴＮＦ結合ナノボディの製剤を調製する方法またはプロセス。
【請求項１９】
ＴＮＦ結合ナノボディ分子と凍結乾燥保護剤、界面活性剤、および緩衝液との混合物を凍結乾燥することによって、凍結乾燥した混合物を形成することと、
凍結乾燥した混合物を希釈剤中で再構成することによって、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＮＦ結合ナノボディ分子、（ｂ）約５％〜約１０％の濃度の、スクロースまたはトレハロースからなる群から選択される凍結乾燥保護剤、（ｃ）約０．０１％〜０．０２％の濃度の、界面活性剤としてのポリソルベート８０、および（ｄ）製剤のｐＨが約５．０〜７．５となるような、約１０〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液または約２０ｍＭの濃度のトリス緩衝液を含む、再構成した製剤を調製することと
を含む、ＴＮＦ結合ナノボディ分子を含有する再構成した製剤を調製する方法。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれかに記載の製剤と使用説明書とを含有する容器を含む、キットまたは製品。
【請求項２１】
製剤がバイアルまたは注射用シリンジ中に存在する、請求項２０に記載のキットまたは製品。
【請求項２２】
製剤が充填済み注射用シリンジ中に存在する、請求項２０に記載のキットまたは製品。
【請求項２３】
シリンジまたはバイアルが、ガラス、プラスチック、または環状オレフィンポリマーもしくはコポリマーから選択されるポリマー材料でできている、請求項２１に記載のキットまたは製品。
【請求項２４】
ＴＮＦ関連障害に関連する１つまたは複数の症状を低下させることにより、ＴＮＦ関連障害を治療または予防するための請求項１から１７のいずれかに記載の製剤を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＴＮＦ関連障害が炎症性または自己免疫性障害である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＴＮＦ関連障害が、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎状態（たとえば、乾癬性関節炎、多関節若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、または多発性硬化症から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から１７のいずれかに記載の製剤の試料を提供することと、
色、透明度、粘度、または１つもしくは複数のＨＭＷ、ＬＭＷ、酸性もしくは塩基性種の量から選択される製剤のパラメータを評価することと、
パラメータが事前に選択された基準を満たすかどうかを判定することによって、プロセスを分析することと
を含む、製造プロセスを分析する方法。
【請求項２８】
バッチ間の変動を監視もしくは制御する方法または試料を参照標準と比較する方法において２つ以上の試料製剤を比較することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記比較に基づいて、製剤を分類、選択、受入もしくは廃棄、出荷もしくは保留、薬物製品へと加工、輸送、異なる場所に移動、製剤化、ラベル貼付、包装することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
製剤の評価したパラメータに関するデータが含まれ、製剤のバッチの識別情報が任意選択により含まれる記録を提供することと、前記記録を決定者に提出することと、任意選択で、前記決定者から通信を受信することと、任意選択で、決定者からの通信に基づいて製剤のバッチを出荷または市場取引するかどうかを判定することとをさらに含む、請求項２９に記載の方法。