【手続補正書】
【提出日】平成25年12月19日(2013.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ボルテゾミブも、製薬という観点から、取り扱うには能力が試される。恐らく最大の難関は、米国特許第５，７８０，４５４号明細書および米国特許出願第２００５／０２４００４７号明細書に記載される合成において、得られるボルテゾミブのジアステレオマー純度が、合成方法のボルテゾミブに対する直接前駆体のジアステレオマー純度にほぼ完全に依存していることである。該直接前駆体は、ボルテゾミブのピナンジオールボロン酸エステル誘導体であり、クロマトグラフィーによる精製が困難かつ非効率的な非晶質のガラス状泡沫である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（非特許文献）
【特許文献１】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献２】米国特許第４，５３７，７７３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９６３，６５５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０２３，２３６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１５９，０６０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，１６９，８４１号明細書
【特許文献８】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２４２，９０４号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２５０，７２０号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，４７０，８６４号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５５０，２６２号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５８０，４８６号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，５８５，３９０号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，６１４，６４９号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，６５８，８８５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，６９３，６１７号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，７８０，４５４号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，８３０，８７０号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，８３４，４８７号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，９９０，０８３号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，０６６，７３０号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，０７５，１５０号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，０８３，９０３号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，０９６，７７８号明細書
【特許文献２６】米国特許第６，２９７，２１７号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，３１０，０５７号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，３７２，８８３号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，４６５，４３３号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，５４８，６６８号明細書
【特許文献３１】米国特許第７，２２３，７４５号明細書
【特許文献３２】米国特許第７，４４２，８３０号明細書
【特許文献３３】米国特許第７，４６８，３８３号明細書
【特許文献３４】米国特許第７，５７６，２０６号明細書
【特許文献３５】米国特許第７，９１５，２３６号明細書
【特許文献３６】米国特許第８，０５８，２６２号明細書
【特許文献３７】米国特許第８，２８３，３６７号明細書
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００１／００１２８５４号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００２／０１７３４８８号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２００２／０１８８１００号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００３／０００８８２８号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００５／０１０１７８１号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００５／０１０７３０７号明細書
【特許文献４４】米国特許出願公開第２００５／０２４００４７号明細書
【特許文献４５】米国特許出願公開第２０１２／００４１１９６号明細書
【特許文献４６】独国特許出願公開第１９９１４４７４号明細書
【特許文献４７】欧州特許出願公開第２９３８８１号明細書
【特許文献４８】欧州特許出願公開第３１５５７４号明細書
【特許文献４９】欧州特許出願公開第３５４５２２号明細書
【特許文献５０】欧州特許出願公開第６３２０２６号明細書
【特許文献５１】欧州特許出願公開第０９９５７５７号明細書
【特許文献５２】欧州特許出願公開第０１１６６７８１号明細書
【特許文献５３】国際公開第８９／０９２２５号
【特許文献５４】国際公開第９１／１３９０４号
【特許文献５５】国際公開第９４／０４６５３号
【特許文献５６】国際公開第９４／１７８１６号
【特許文献５７】国際公開第９４／２５０４９号
【特許文献５８】国際公開第９４／２５０５１号
【特許文献５９】国際公開第９５／０９６３４号
【特許文献６０】国際公開第９５／０９８３８号
【特許文献６１】国際公開第９５／２０６０３号
【特許文献６２】国際公開第９５／２５５３３号
【特許文献６３】国際公開第９６／１１６９７号
【特許文献６４】国際公開第９６／１２４９９号
【特許文献６５】国際公開第９６／１３２６６号
【特許文献６６】国際公開第９６／１４８５７号
【特許文献６７】国際公開第９８／１７６７９号
【特許文献６８】国際公開第９８／２２４９６号
【特許文献６９】国際公開第９９／３０７０７号
【特許文献７０】国際公開第００／０２５４８号
【特許文献７１】国際公開第００／２３６１４号
【特許文献７２】国際公開第００／６４４６７号
【特許文献７３】国際公開第００／６４８６３号
【特許文献７４】国際公開第００／６６５５７号
【特許文献７５】国際公開第０１／０２４２４号
【特許文献７６】国際公開第０１／２０９９５号
【特許文献７７】国際公開第０１／２８５７９号
【特許文献７８】国際公開第０２／０８１８７号
【特許文献７９】国際公開第０２／０３０４５５号
【特許文献８０】国際公開第０２／０５９１３０号
【特許文献８１】国際公開第０２／０５９１３１号
【特許文献８２】国際公開第０２／０８２０９１号
【特許文献８３】国際公開第０２／０９４８５７号
【特許文献８４】国際公開第０２／０９６９３３号
【特許文献８５】国際公開第０３／０１５７０６号
【特許文献８６】国際公開第０３／０３３５０７号
【特許文献８７】国際公開第０３／０５９８９８号
【特許文献８８】国際公開第２００５／０１６８５９号
【特許文献８９】国際公開第２００５／０２１５５８号
【特許文献９０】国際公開第２００９／０２０４４８号
【特許文献９１】国際公開第２０１０／１１４９８２号    （非特許文献）
【非特許文献１】Ｆｅｎｔｅａｎｙ  ｅｔ  ａＩ．，"Ａ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔｏｎｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ａ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ"Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃｅｄ  Ｓｃｉ，  Ａｐｒ．  １２，  １９９４；９１（８）：３３５８−６２．
【非特許文献２】Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａＩ．，"Ａ  ｎｅｗ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０Ｓ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，"Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，  Ｍａｙ  ２１，２００１：  １１（１０）：１３１７−９．
【非特許文献３】Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．"Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ２０Ｓ  ａｎｄ  ２６Ｓ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，  Ｍａｒ．  １，  ２０００；３４６  Ｐｔ  ２：４４７−５４．
【非特許文献４】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌｓ，"  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  Ｊａｎ．  １５，  １９９２；２０３（１−２）：９−２３．
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ，  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，"  Ｎａｔｕｒｅ，  Ｊｕｎ．  ４，  １９９２；３５７（６３７７）：３７５−９．
【非特許文献６】Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｒｎｅ，"  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｒｎ．，  Ｊｕｎ．  ２３，  １９９５  ：３８（１３）：２２７６−７．
【非特許文献７】Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｏｔｅｎｔ  ａ−Ｋｅｔｏｃａｒｂｏｎｙｌ  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｒｎｅ，"  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９６，  ｖｏｌ．  ６，  ｐｐ．  ２８７−２９０．
【非特許文献８】Ｋｅｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｅｌａｓｔａｓｅ，  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｌａｓｔａｓｅ，  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｇ，  ａｎｄ  ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ  ｂｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ，"  Ｊ  Ｂｉｏｉ  Ｃｈｅｍ．，  Ｄｅｃ．  ２５，１９８４：２５９（２４）：１５１０６−１４．
【非特許文献９】Ｋｉｓｓｅｌｅｖ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｆｒｏｍ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ，"  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｉ．，  Ａｕｇ．  ２００１；８（８）：７３９−５８．
【非特許文献１０】Ｌｉ  ｅｔ  ａＩ．，  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｏｃｔ．  ８，  １９９１；３０（４０）：９７０９−１５．
【非特許文献１１】Ｍａｔｔｅｓｏｎ  ｅｔ  ａＩ．，"９９％  Ｃｈｉｒａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｉａ  Ｐｉｎａｎｅｄｉｏｌ  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ：  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｐｈｅｒｏｍｏｎｅｓ，  Ｄｉｏｌｓ，  ａｎｄ  ａｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｌｃｏｈｏｌ，"  Ｊ  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８６，  ｖｏｌ．  １０８，  ｐｐ．  ８１０−８１９．
【非特許文献１２】Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｎｏｎｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｈｉｇｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，"  Ｐｒｏｃ  Ｎａｉｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，  Ｏｃｔ．  １９８６；８３（２０）：７５８８−９２．
【非特許文献１３】Ｎｋｅｍｇｕ−Ｎｊｉｎｋｅｎｇ  ｅｔ  ａＩ．，"Ａｎｔｉｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  Ｊｕｎ．  ２００２；４６（６）：２０３８−４０．
【非特許文献１４】Ｏｒｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ，  ａ  ｍａｊｏｒ  ｅｘｔｒａｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｎｏｖ．  １３，  １９９０；２９（４５）：  １０２８９−９７．
【非特許文献１５】Ｐｕｒａｎｄａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０Ｓ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，"  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００４，  ｐｐ．  １−４．
【非特許文献１６】Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｏｆｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，"  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  Ｊａｎ．  １９８９；  ２６８（１）：１−８．
【非特許文献１７】Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，"  Ｊ  Ｂｉｏ！．  Ｃｈｅｍ．，  Ｊｕｌ．  ２５，１９８９；２６４（２１）：１２２１５−９．
【非特許文献１８】Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｓｔ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｏｎ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，"  Ｃｅｌｌ．，  Ｓｅｐ．  ９，１９９４；７８（５）：７６１−７１．
【非特許文献１９】Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，"  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｉ．，  １９９２，  ｖｏｌ．  ４（３）：１７３−１８７．
【非特許文献２０】Ｔｓｕｂｕｋｉ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＭＣＡ  ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９３，  Ｎｏ．  １５；１９６（３）：１１９５−２０１．
【非特許文献２１】Ｖｉｎｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｏｃｔ．  ６，  １９９２；３１（３９）：９４２１−８．
【非特許文献２２】Ｗｕ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｖｉａ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，"  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００２，  ｖｏｌ．  ５２６，  Ｉｓｓｕｅ  １，  ｐｐ．  １０１−１０５．
【非特許文献２３】Ｚｅｍｂｏｗｅｒ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，"  Ｉｎ’ｔ’ｌ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  &  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９６，  ｖｏｌ．  ４７，  Ｉｓｓｕｅ  ５，  ｐｐ．  ４０５−４１３．
【非特許文献２４】Ｓｉｍｏｖ，  Ｂｉｌｊａｎａ  Ｐｅｒｉｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃａｒｂａｎｉｏｎｓ，  Ｐａｒｔ  ４：  Ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  （Ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙ）ｍｅｔｈｙｌ  Ｎ，Ｎ−Ｄｉａｌｋｙｌ−ｃａｒｂａｍａｔｅｓ−Ｄｉａｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００４，  Ｎｏ．  １６，  ｐｐ．  ２７０４−２７１０．
【非特許文献２５】Ｎｏｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  ＥＰ  １６８０５０７  Ｂ９  （ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｓｔａｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ），  Ｍａｙ  ４，２０１０．
【非特許文献２６】"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，"  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ｐｐ．  ５３１−５３７，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  １９９９．
【非特許文献２７】Ａｄａｍｓ，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，"  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００２，  ｖｏｌ．  ８（４），  ｐｐ．  Ｓ４９−Ｓ５４．
【非特許文献２８】Ｂｏｌｄ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２６Ｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，"  Ｊ  Ｓｕｒｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００１，  ｖｏｌ．  １００，  ｐｐ．  １１−１７．
【非特許文献２９】Ｃｅｃｉｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２０００）．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ．
【非特許文献３０】Ｄｏｕ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，"  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，  １９９９，  ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．  ２１５−２２３．
【非特許文献３１】Ｇｏｌｕｂ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｃｌａｓｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，"  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９，  ｖｏｌ．  ２８６，  ｐｐ．  ５３１−５３７．
【非特許文献３２】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｈｏｗ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  Ｄｒｉｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，"  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９６，  ｖｏｌ．  ２７４，  ｐｐ．  １６５２−１６５９．
【非特許文献３３】Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ９７０８  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ，"  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１０，  ｖｏｌ．  ７０（５），  ｐｐ．  １９７０−１９８０．
【非特許文献３４】Ｌｉｎｄ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋＢ  ｉｓ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ，"  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  ２００１，  ｖｏｌ．  １３０（２），  ｐｐ．  ３６３−３６９．
【非特許文献３５】Ｍｉｍｎａｕｇｈ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ＤＮＡ  Ａｄｄｕｃｔ  Ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ｖｏｌ．  ６０，  ｐｐ．  １３４３−１３５４．
【非特許文献３６】Ｎａｂｅｌ，"Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ＡＩＤＳ  Ｖａｃｃｉｎｅ，"  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００１，  ｖｏｌ．  ４１０，  ｐｐ．  １００２−１００７．
【非特許文献３７】Ｐａｎｔａｌｅｏ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆＩｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＩＶ−ｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｋｎｏｗ，  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｄｏｎ’ｔ  ｋｎｏｗ  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｓｈｏｕｌｄ  ｋｎｏｗ，"  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００４，  ｖｏｌ．  １０（８），  ｐｐ．  ８０６−８１０．
【非特許文献３８】Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆｐ５３  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ−ｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ＮＢ４  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ，"  Ｊ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ｖｏｌ．  ２７４（３），  ｐｐ．  １６７７−１６８２．
【非特許文献３９】Ｖｅｌｃａｄｅ  ｆｕｌｌ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ．
【非特許文献４０】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ’ｓ  Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ，  Ｓｅｐ．  ５，  ２０１１．
【非特許文献４１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｍａｉｎ  Ｒｅｑｕｅｓｔ，  Ｓｅｐ．  ５，  ２０１１．
【非特許文献４２】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  １，  Ｓｅｐ．  ５，  ２０１１．
【非特許文献４３】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  ２，  Ｓｅｐ．  ５，  ２０１１．
【非特許文献４４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｎｅｎｔ’ｓ  Ｒｅｐｌｙ，  Ｓｅｐ．  １９，  ２０１１．
【非特許文献４５】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ’ｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｎｏｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ，  Ｊａｎ．  １７，  ２０１１．
【非特許文献４６】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ’ｓ  Ａｒｎｅｎｄｅｄ  Ｃｌａｉｍｓ，  Ｊａｎ．  １７，  ２０１１．
【非特許文献４７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ’ｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  １  ｔｏ  Ｏｐｐｏｎｅｎｔ’ｓ  Ｒｅｐｌｙ，  Ｓｅｐ．  ２１，  ２０１１．
【非特許文献４８】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｍａｉｎ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｐａｇｅ，  Ｓｅｐ．  ２１，  ２０１１．
【非特許文献４９】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  １  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｐａｇｅ，  Ｓｅｐ．  ２１，  ２０１１．
【非特許文献５０】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  ２  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｐａｇｅ，  Ｓｅｐ．  ２１，  ２０１１．
【非特許文献５１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ’ｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ２  ｔｏ  Ｏｐｐｏｎｅｎｔ’ｓ  Ｒｅｐｌｙ，  Ｓｅｐ．  ２１，  ２０１１．
【非特許文献５２】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｍｉｎｕｔｅｓ，  Ｎｏｖ．  ２，  ２０１１．
【非特許文献５３】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  ｔｏ  Ｃｏｒｒｅｃｔ  Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｍｉｎｕｔｅｓ，  Ｎｏｖ．  ２０，  ２０１１．
【非特許文献５４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｏｐｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅｑｕｅｓｔ  ｔｏ  Ｃｏｒｒｅｃｔ  Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｍｉｎｕｔｅｓ，  Ｎｏｖ．  ２９，  ２０１１．
【非特許文献５５】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｍｉｎｕｔｅｓ，  Ｄｅｃ．  ５，  ２０１１．
【非特許文献５６】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｏｐｐｏｎｅｎｔ  Ｒｅｑｕｅｓｔ，  Ｄｅｃ．  ７，  ２０１１．
【非特許文献５７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ，  Ｄｅｃ．  １４，  ２０１１．
【非特許文献５８】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｔｅｘｔ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｂｙ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ｄｅｃ．  １４，  ２０１１．
【非特許文献５９】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｎｏｔｉｃｅｓ  ｏｆ  Ａｐｐｅａｌ，  Ｆｅｂ．  ２３，  ２０１２．
【非特許文献６０】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｄｐｐｏｎｅｎｔ  Ｇｒｏｕｎｄｓ  ｏｆＡｐｐｅａｌ，  Ａｐｒ．  ２３，  ２０１２．
【非特許文献６１】Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １２３  （１９９０），  ｐｐ．  ２３８７−２３９４．
【非特許文献６２】Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａＩ．，  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １２２  （１９８９），  ｐｐ．  １７７７−１７８２．
【非特許文献６３】Ｗａｌｌａｃｅ  ａｎｄ  Ｚｏｎｇ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３３（４６），  （１９９２），  ｐｐ．  ６９４１６９４４．
【非特許文献６４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｍａｉｎ  Ｒｅｑｕｅｓｔ，  Ａｐｒ．  ２４，  ２０１２．
【非特許文献６５】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｇｒｏｕｎｄｓ  ｏｆＡｐｐｅａｌ，  Ａｐｒ．  ２４，  ２０１２．
【非特許文献６６】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｆｉｒｓｔ  Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ，  Ａｐｒ．  ２４，  ２０１２．
【非特許文献６７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔｏｒ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ａｕｘｉｌｉａｒｙ  Ｒｅｑｕｅｓｔ，  Ａｐｒ．  ２４，  ２０１２．