【手続補正書】
【提出日】平成26年1月31日(2014.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
前記ランダム共重合体が以下：
【化１４】
2013515099.tif 000001
【化１５】
2013515099.tif 000002
［上記式中、Ｌ−ＣＰＴは下記式：
【化１６】
2013515099.tif 000003
を有する］からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２１】
2013515099.tif 000004
「上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＰＴは下記式：
【化２２】
2013515099.tif 000005
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２１】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２３】
2013515099.tif 000006
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１ａ及びｙ１ｂは、重合体部分のＭｎが約１０７，１００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＰＴは下記式：
【化２４】
2013515099.tif 000007
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２５】
2013515099.tif 000008
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１はＩｇＧであり；そして
Ｌ−ＣＰＴは下記式：
【化２６】
2013515099.tif 000009
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
１つの実施形態において、本発明のランダム共重合体は下記式（Ｉ）：
【化１】
2013515099.tif 000010
を有する。式（Ｉ）の単量体Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル−ピリジン及びビニル−ピロリドンであることができる。さらに、式（Ｉ）のＲ１は独立してＨ原子、Ｌ１−Ａ１基、連結基ＬＧ１又はＬ１−ＬＧ１であることができ、そして式（Ｉ）のＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ａ２基、Ｌ２−Ａ２基、ＬＧ２基、Ｌ２−ＬＧ２基、Ｉ２基及びＬ２−Ｉ２基である。式（Ｉ）のＺＷ基は双性イオン成分である。Ｉ−Ｉ’の組み合わせが式（Ｉ）で表されるランダム共重合体の重合の開始剤Ｉ１となるように、Ｉは開始剤フラグメントでありそしてＩ’はラジカルスカベンジャーである。代わりに、Ｉ’はＨ原子又はＣ１−６アルキル基であることができる。Ｉ２基は開始剤である。さらに、Ｌ１基及びＬ２基はそれぞれリンカーであり、Ａ１基及びＡ２基はそれぞれ機能性剤であり、そしてＬＧ１基及びＬＧ２基はそれぞれ連結基である。上記式（Ｉ）において、下付き文字ｘ及びｙ１はそれぞれ独立して１〜１０００の整数であり、下付き文字ｚは１〜１０の整数であり、下付き文字ｓは１〜１００の整数であり、そして下付き文字ｎは１〜２０の整数であり、ここでＲ１がＬ１−Ａ１基であるか又はＲ２の１つがＬ２−Ａ２基である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
他の実施形態において、本発明のランダム共重合体は下記式（Ｉ）：
【化５】
2013515099.tif 000011
を有する。上記式（Ｉ）において、単量体ユニットＭ１及びＭ２は制御されたフリーラジカル法、例えば、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）など、による重合に適した任意の単量体である。各単量体Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、下付き文字ｘ及びｙ１によって定義された、ランダム共重合体中の共単量体の任意の適当な数を有していることができる。単量体Ｍ１は、（下付き文字ｎによって定義された）アルキレン鎖を介して、双性イオン基ＺＷ、例えば、ホスホリルコリンなど、に連結されている。ランダム共重合体は単一の共単量体Ｍ２（下付き文字ｚは１である）を含んでいることができるか、又は種々の共単量体Ｍ２が同一であるか又は異なっている幾つかの共単量体Ｍ２（ｚは１より大きい）を含んでいることができる。共単量体Ｍ２は、不活性であることができるがランダム共重合体の特性を改変するＲ２基（例えば、アルキル基、アリール基等）にそれぞれ連結されているか、又はＲ２基は、例えば、Ｒ２基が機能性剤Ａ、連結基ＬＧ又は開始剤Ｉを含む場合など、官能性（functional）であることができる。Ｒ２基がこれらの官能基の１つを含む場合、当該官能基は場合によりリンカーＬを介して共単量体Ｍ２に連結されていることができる。Ｒ２基は様々な官能基及び不活性基を含んでランダム共重合体の特性及び官能性（functionality）を調整する（tune）ことができる。例えば、幾つかの異なる標的化剤が、機能性剤Ａとして幾つかの種々の薬剤又は治療タンパク質と共に含まれていることができる。単量体Ｍ１及びＭ２は、開始剤フラグメントＩとラジカルスカベンジャーＩ’とに開裂されることができる開始剤Ｉ−Ｉ’によって重合されることができる。開始剤フラグメントＩは、重合を開始する任意の基であることができる。ラジカルスカベンジャーＩ’は、生長する重合体鎖を可逆的に停止する任意の基であることができる。ラジカルスカベンジャーＩ’は、重合後に重合体の末端が官能化される（functionalized）ことを可能にする、ハロゲン、例えば、臭素であることができる。さらに、開始剤Ｉは、様々な官能基を含んでいることができるＲ１基で官能化されて（しかし、そうされている必要はない）ランダム共重合体の官能性を調整することができる。例えば、Ｒ１基は、場合によりそれぞれがリンカーＬを介して開始剤フラグメントＩに連結されていることがある、機能性剤Ａ又は連結基ＬＧを含んでいることができる。さらに、開始剤フラグメントＩは、生成重合体がいくつかの重合体アームを有している（下付き文字ｓは１より大きい）ように複数の開始部位（initiating sites）を有していることができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
他の実施形態において、ランダム共重合体は下記式：
【化１８】
2013515099.tif 000012
【化１９】
2013515099.tif 000013
［上記式中、Ｌ−ＣＰＴは下記式：
【化２０】
2013515099.tif 000014
を有する］を有する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
幾つかの実施形態において、本発明の開始剤Ｉ−Ｉ’は下記式：
（Ｆ）ｒ−Ｓｐ１−Ｃ−Ｓｐ２−Ｉ’
［上記式中、開始剤フラグメントＩはＦ−Ｓｐ１−Ｃ−Ｓｐ２に対応する］を有する。各Ｆ基は、本発明の機能性剤又は連結基との反応のための官能基である。下付き文字ｒは１〜１０である。Ｓｐ１基及びＳｐ２基はスペーサーであり共有結合を形成する任意の適当な基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であることができる。Ｃ基は、１又は２以上のスペーサーＳｐ２（同じであるか又は異なっていることができる）及び１又は２以上のラジカルスカベンジャーＩ’に連結するための１又は複数の点を提供し、かつ１又は２以上のスペーサーＳｐ１（同じであるか又は異なっていることができる）及び１又は２以上の官能基Ｆ（同じであるか又は異なっていることができる）に連結するための１又は複数の点を提供する任意のコアであることができる。コアＣは任意の適当な構造、例えば、分枝状構造、ヘテロ原子を含む架橋構造、例えば、シルセスキオキサンなど、及び複数のペンダント官能基を有する直鎖の短い重合体など、であることができる。さらに、コアＣは、限定的でなく、エステル基、アミド基、エーテル基、及びケトン基を含む、共有結合を形成するための任意の適当な基によって１又は２以上のＳｐ１及びＳｐ２スペーサーに結合されていることができる。ラジカルスカベンジャーＩ’はラジカル移動可能な（radically transferable）原子又は基、例えば、限定的でなく、ハロゲン原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子、Ｉ原子、ＯＲ１０基、ＳＲ１１基、ＳｅＲ１１基、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１基、ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１１基、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２基、Ｏ−（Ｒ１１）２基、Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２基、ＣＮ基、ＮＣ基、ＳＣＮ基、ＣＮＳ基、ＯＣＮ基、ＣＮＯ基、Ｎ３基、ＯＨ基、Ｏ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、（ＳＯ４）基、ＰＯ４基、ＨＰＯ４基、Ｈ２ＰＯ４基、トリフレート基、ヘキサフルオロホスフェート基、メタンスルホネート基、アリールスルホネート基、ハロゲン化カルボン酸基など、である。Ｒ１０は、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は各水素原子がハリド基で置換されていることができる炭素原子１〜２０個のアルキル基、炭素原子２〜２０個のアルケニル基、炭素原子２〜１０個のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子１〜５個又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されたフェニル基、アルアルキル基、アリール基、アリール置換されたアルキル基（アリール基はフェニル基又は置換されたフェニル基でありそしてアルキル基は炭素原子１〜６個である）であり、そしてＲ１１はアリール基又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ２０アルキル基であるか又はＮ（Ｒ１１）２基が存在する場合には、２つのＲ１１基は結合されて５員、６員又は７員の複素環式環を形成することができる。スペーサーＳｐ１は官能基Ｆ及びコアＣと共有結合しているが、スペーサーＳｐ２はコアＣ及びラジカルスカベンジャーＩ’と共有結合している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
さらに他の実施形態において、ランダム共重合体は下記式：
【化４５】
2013515099.tif 000015
［上記式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＲ４について上記定義された通りであることができ；Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＲ２について上記定義された通りであることができ；そしてｙ１ａ及びｙ１ｂはｙ１について上記定義された通りであることができる］を有する。幾つかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ａ２基、Ｌ２−Ａ２基、ＬＧ２基、又はＬ２−ＬＧ２基であり；Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立してＨ原子又はＣ１−６アルキル基であり；下付き文字ｙ１ａ及びｙ１ｂはそれぞれ独立して１〜１０００の整数であり；そしてＰＣはホスファチジルコリンである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
或る実施形態において、リンカーＬ１及びＬ２は、原子３０個までの長さを有していることができ、各原子は独立してＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、及びＰ原子である。他の実施形態において、リンカーＬ１及びＬ２は、以下：−Ｃ１−１２アルキル−、−Ｃ３−１２シクロアルキル−、−（Ｃ１−８アルキル）−（Ｃ３−１２シクロアルキル）−（Ｃ０−８アルキル）−、−（ＣＨ２）１−１２Ｏ−、（−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−）１−１２−、（−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（ＣＨ２）１−４）１−１２−、（−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４）１−１２−Ｏ−、（−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−）１−１２Ｏ−(ＣＨ２)１−１２−、−（ＣＨ２）１−１２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ２）１−１２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（フェニル）−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）−、−（ＣＨ２）１−１２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−１２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−マレイミド−（ＣＨ２）１−６−、−Ｓ−マレイミド−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−マレイミド−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ５−６シクロアルキル）−（Ｃ０−３アルキル）−、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ５−６シクロアルキル）−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ５−６シクロアルキル）−（Ｃ０−３アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−マレイミド−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル−（Ｃ０−３アルキル）−、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−１２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）１−１２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（フェニル）−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（フェニル）−、−（ＣＨ２）１−１２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−１２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、−Ｎ＝ＣＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ０−６アルキル）−、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ０−３アルキル）−（フェニル）−、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）−（フェニル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−５−、−（Ｃ１−３アルキル）−（フェニル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）−、−（Ｃ１−３アルキル）−（フェニル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−（���Ｈ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−（ヘテロアリール）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−フェニル−（ＣＨ２）０−３−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ１−６アルキル）−（アリール）−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−（アリール）−（Ｃ１−６アルキル）−、及び−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−（Ｃ０−６アルキル）−、のいずれかであることができ、上記式中のＲはＨ原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は環内原子５〜８個を有するアリール基である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
機能性剤中に一般に見出され又は導入される基と連結基との反応の限定的でない一部の例を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2013515099.tif 000016
2013515099.tif 000017
2013515099.tif 000018
2013515099.tif 000019
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
幾つかの実施形態において、本発明のランダム共重合体は下記式：
【化４８】
2013515099.tif 000020
［上記式中、下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；Ａ１は抗体であり；そしてＬ−ＣＰＴは下記式：
【化４９】
2013515099.tif 000021
を有する］を有する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
他の実施形態において、本発明のランダム共重合体は下記式：
【化５０】
2013515099.tif 000022
［上記式中、下付き文字ｘ及びｙ１ａ及びｙ１ｂは、重合体部分のＭｎが約１０７，１００ｇ／モルとなるものであり；Ａ１は抗体であり；そしてＬ−ＣＰＴは上記定義された通りである］を有する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
さらに他の実施形態において、本発明のランダム共重合体は下記式：
【化５１】
2013515099.tif 000023
［上記式中、下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；Ａ１はＩｇＧであり；そしてＬ−ＣＰＴは上記定義された通りである］を有する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５０】
カンプトテシン及びフルオレセインを含有するマレイミド官能化ＰＣ−共重合体の調製
【化１２６】
2013515099.tif 000024
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５２】
実施例５１：カンプトテシンアジドコンジュゲートの結合後の保護マレイミド官能化フルオレセインＰＣ−共重合体の脱保護
【化１２７】
2013515099.tif 000025
エタノール３００μＬ中の保護マレイミド官能化共重合体（実施例５０から）１００ｍｇに、ＤＭＦに溶解したＰＭＤＥＴＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）のストック溶液２９．４μＬを加え、続いて、ＤＭＦ中のカンプトテシンアジドコンジュゲート（ＤＭＦ２４０μＬ中の３０ｍｇ）のストック溶液１１７μＬ、ＤＭＦ８５μＬ及びＣｕＢｒ２．１ｍｇを加えた。反応混合物を充分に脱ガスし、１晩攪拌した。官能性マレイミドの脱保護を実施例４３と同様に実施した。