【手続補正書】
【提出日】平成26年6月11日(2014.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体：
【化１】
2013533291.tif 000001
式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R1、R2、R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
または、R2およびR3はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
但し、環Aがフェニルで、R2、R3、R4が水素で、R1が水素、C1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR１０から成る群から選ばれた場合、環Aは、C1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR１１、Fで置換されたC1-２アルキル、−S(O)２R１１、C３-６アルキルおよび１〜２個のN,OまたはSを持つC５-６飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない；
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ；
R7は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R8またはR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
またはR8およびR9は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは１以上のN,OまたはS(O)mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R10はC1-4アルキルであり；
R11はC1-4アルキル、
2013533291.tif 000002
および
2013533291.tif 000003
から成る群から選ばれ、そして
ｍは０，１または２である。
【請求項２】
下記式（II）の構造を持つ化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体： 
【化２】
2013533291.tif 000004
式中、環Aおよび R1〜R6は、請求項１における定義と同じである。
【請求項３】
環Aがアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項４】
R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR1がハロゲンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項５】
環Aがフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる１〜５の基でさらに置換されていてもよく、
R7がアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる１〜３の基でさらに置換されていてもよい、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項６】
環Aがヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項７】
R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR1がハロゲンである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項８】
環Aが
2013533291.tif 000005
またはチエニルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項９】
環Aがハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい；ただし、環Aが−OR7（式中、R7はC1-4アルキル）で置換されている場合、環Aは１以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項１０】
R5またはR6が重水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項１１】
R7がアルキルであり、該アルキルは１以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項１２】
化合物が、
【化３】
2013533291.tif 000006
から成る群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項１３】
製造法が、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換し、
【化４】
2013533291.tif 000007
さらに、式（ＩＢ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に脱保護する工程を含み；
【化５】
2013533291.tif 000008
式中、R1〜R6および環Aは、請求項１における定義と同じであり；
XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療方法。
【請求項１８】
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
2013533291.tif 000009
2013533291.tif 000010
2013533291.tif 000011
またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの立体化学的な異性体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
【化２５】
2013533291.tif 000012
【化２６】
2013533291.tif 000013
工程１
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３．４１ｇ，３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１４０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸６ａ（８．２４ｇ，３５ｍｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（１０．６９ｇ，４２ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応混合液を１６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水１２０ｍＬを加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド６ｂ（７．５０ｇ、淡黄色固体）を得た。収率７６．９％
MS m/z (ESI): 280.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)