(57)【要約】【課題】外部キラル配位子を用いない光学活性な非天然四級αアミノ酸の製造方法において、従来法では、十分な光学純度の生成物を与える親電子剤としては、ヨウ化メチルのみであり、他の親電子剤を用いた場合には高い光学純度を与えることは困難であった。【解決手段】同一立体配置で、同一構造の光学活性αアミノ酸エステル２分子を、エステルアルコキシ部で架橋した二量体を原料とし、分子内で会合したエノレートを形成させ、これに親電子剤を反応させる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体。
【化１】
2004075609.tif 000013
［上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。Ｘは、
−（ＣＨ２）ｍ−
（上記式中、ｍは２〜６の整数を表す。）
又は、
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２−
（上記式中、ｎ１、ｎ２は各々独立して２〜３の整数を表す。）
を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
【化２】
2004075609.tif 000014
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは、上記と同じ定義である。］
【請求項２】
一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はベンジル基を表し、Ｒ２が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はフェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の光学活性アミノ酸誘導体。
【請求項３】
下記一般式（３）又は一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体。
【化３】
2004075609.tif 000015
［上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｘは、
−（ＣＨ２）ｍ−
（上記式中、ｍは２〜６の整数を表す。）
又は、
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２−
（上記式中、ｎ１、ｎ２は各々独立して２〜３の整数を表す。）
を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
【化４】
2004075609.tif 000016
［上記式中、Ｒ１、Ｘ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。］
【請求項４】
一般式（３）又は一般式（４）において、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はベンジル基を表すことを特徴とする請求項３に記載の光学活性アミノ酸誘導体。
【請求項５】
請求項３又は請求項４に記載の一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体を、−３０℃以下の温度で、２〜３モル当量の強塩基を用いてエノレートを形成した後、下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｙ　　　　　（５）
（上記式中、Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。）
で示される脱離基Ｙをもつ親電子剤と反応させることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の一般式（１）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項３又は請求項４に記載の一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体を、−３０℃以下の温度で、２〜３モル当量の強塩基を用いてエノレートを形成した後、下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｙ　　　　　（５）
（上記式中、Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。）
で示される脱離基Ｙをもつ親電子剤と反応させることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
縮合剤の存在下、下記一般式（６）
【化５】
2004075609.tif 000017
（上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で示される（Ｌ）−α−アミノ酸誘導体と、下記一般式（８）
【化６】
2004075609.tif 000018
［上記式中、Ｘは、
−（ＣＨ２）ｍ−
（上記式中、ｍは２〜６の整数を表す。）
又は、
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２−
（上記式中、ｎ１、ｎ２は各々独立して２〜３の整数を表す。）
を示す。］
で示される化合物とを縮合反応させ、下記一般式（９）
【化７】
2004075609.tif 000019
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃ、Ｘは上記と同じ定義である。）
で示される化合物を得、更に得られた化合物を強塩基で処理後、メトキシメチルクロリドを反応させることを特徴とする請求項３に記載の一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項８】
縮合剤の存在下、下記一般式（７）
【化８】
2004075609.tif 000020
（上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で示される（Ｄ）−α−アミノ酸誘導体と、下記一般式（８）
【化９】
2004075609.tif 000021
［上記式中、Ｘは、
−（ＣＨ２）ｍ−
（上記式中、ｍは２〜６の整数を表す。）
又は、
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２−
（上記式中、ｎ１、ｎ２は各々独立して２〜３の整数を表す。）
を示す。］
で示される化合物とを縮合反応させ、下記一般式（１０）
【化１０】
2004075609.tif 000022
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃ、Ｘは上記と同じ定義である。）
で示される化合物を得、更に得られた化合物を強塩基で処理後、メトキシメチルクロリドを反応させることを特徴とする請求項３に記載の一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医、農薬合成中間体として有用な光学活性アミノ酸誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の下記一般式（１）〜一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体は新規化合物である。
【０００３】
【化１１】
2004075609.tif 000002
［上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。Ｘは、
−（ＣＨ２）ｍ−
（上記式中、ｍは２〜６の整数を表す。）
又は、
−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２−
（上記式中、ｎ１、ｎ２は各々独立して２〜３の整数を表す。）
を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
【０００４】
【化１２】
2004075609.tif 000003
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは、上記と同じ定義である。］
【０００５】
【化１３】
2004075609.tif 000004
［上記式中、Ｒ１、Ｘ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。］
【０００６】
【化１４】
2004075609.tif 000005
［上記式中、Ｒ１、Ｘ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。］
従来技術として、キラルな不斉触媒やキラル補助基を用いず、光学活性三級αアミノ酸誘導体に対して低温下短時間のエノール化と引き続き低温下親電子剤との反応を行うことにより、ラセミ化を抑制しつつ立体を保持して不斉アルキル化反応を行う方法として、（Ｋａｏｒｕ　Ｆｕｊｉ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９９４，１１６，１０８０９）が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法において、十分な光学純度の生成物を与える親電子剤としては、ヨウ化メチルのみであり、他の親電子剤を用いた場合には高い光学純度を与えることが困難であった。例えば、Ｎ保護フェニルアラニンのエチルエステルを原料に用いた場合、ヨウ化メチルを親電子剤として用いると、８１％の光学純度のメチル化体を与えるが（Ｋａｏｒｕ　Ｆｕｊｉ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２０００，３９，２１５５）、同一の条件でヨウ化アリルを親電子剤として用いた場合には、光学純度は５５％まで低下することが知られている（Ｔａｋｅｏ　Ｋａｗａｂａｔａ　ａｎｄ　Ｋａｏｒｕ　Ｆｕｊｉ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｌｅｔｔ．　２０００，３９，２１５５）。
【０００８】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、医農薬の合成中間体として有用な新規α−アルキル化−α−アミノ酸誘導体及びその立体選択的かつ簡便な製造方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヨウ化メチル以外の種々の親電子剤を用いた場合についても高い光学純度を与える不斉アルキル化反応の方法について鋭意検討した結果、同一立体配置で、同一構造の光学活性αアミノ酸エステル２分子を、エステルアルコキシ部で架橋した二量体を原料とし、分子内で会合したエノレートを形成させ、これに親電子剤を反応させることにより、従来低選択性であったヨウ化メチル以外の種々の親電子剤でも高い光学純度の生成物を与えることができる新規な方法、及びそれによって製造することが出来る種々の新規化合物を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
▲１▼：上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体、
▲２▼：上記一般式（３）又は一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体、
▲３▼：上記一般式（３）又は一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体を、
−３０℃以下の温度で、２〜３モル当量の強塩基を用いてエノレートを形成した後、下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｙ　　　　　（５）
（Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。）
で示される脱離基Ｙをもつ親電子剤と反応させることを特徴とする上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法、並びに
▲４▼：上記一般式（３）又は一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法、である。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、具体的には、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−１−ブタノイルオキシ］エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、３−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−１−ブタノイルオキシ］プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−１−ペンタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルペンタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３−ジメチル−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３−ジメチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−１−ヘキサノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルヘキサノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、４−ジメチル−１−ペンタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、４−ジメチルペンタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３、３−トリメチル−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３、３−トリメチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオネート、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］エトキシエチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオネートが挙げられ、またこれらの化合物と２位の立体配置が逆の（Ｒ，Ｒ）体、及び２位のメチル基がアリル基、シンナミル基、プレニル基又はヒドロキシメチル基に置換されたものも含まれる。
【００１３】
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体は、上記一般式（３）又は一般式（４）に示されるアミノ酸誘導体を、低温下、強塩基によりエノレート体とした後、これに親電子剤を反応させることにより簡便に得ることが出来る。
【００１４】
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造方法において、原料として用いる上記一般式（３）又は一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体としては、一般式に示される範囲であれば特に限定するものではないが、具体的には、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−１−ブタノイルオキシ］エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、３−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−１−ブタノイルオキシ］プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−１−ペンタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ペンタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−メチル−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−メチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−１−ヘキサノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ヘキサノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−４−メチル−１−ペンタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−４−メチルペンタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３、３−ジメチル−１−ブタノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３、３−ジメチルブタノエート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニル−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）−プロピオネート、４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパノイルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオネート、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］エトキシエチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニル−１−プロピオネートが挙げられ、またこれらの化合物と２位の立体配置が逆の（Ｒ，Ｒ）体のものも含まれる。
【００１５】
本発明においては、上記一般式（１）〜一般式（４）中の置換基Ｒ１としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はベンジル基が好ましく、また置換基Ｒ２としては、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はフェニル基が好ましい。
【００１６】
本発明において、上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体の製造に用いる強塩基としては、特に限定するものではないが、好ましくは、例えば、リチウム　ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム　ヘキサメチルジシラジド、カリウム　ヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム　２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等が挙げられ、原料のアミノ酸誘導体に対して２〜３モル量使用する。
【００１７】
本発明の製造方法において、塩基添加後のエノレート形成は、通常−３０℃〜−１５０℃の範囲で実施する。反応時間は温度及び基質の種類によって異なるが、通常１０分〜６時間の範囲で反応は完結する。
【００１８】
本発明の製造方法において使用される親電子剤は、下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｙ　　　　　（５）
（上記式中、Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。）
で示される。脱離基Ｙとしては、特に限定するものではないが、通常、ハロゲンが使用される。また、置換基Ｒ２としては、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、又はフェニル基が好ましい。
【００１９】
このような親電子剤としては、特に限定するものではないが、具体的には、ヨウ化メチル、メトキシメチルクロライド、メトキシエトキシメチルクロライド、塩化ベンジル、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、ヨウ化シンナミル、臭化プレニル等が挙げられる。
【００２０】
本発明の製造方法に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であり、特に限定するものではないが、具体的には、ＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられる。また、これらの溶剤を混合して用いることも可能である。
【００２１】
本発明の製造方法において、親電子剤添加後の反応温度としては、反応に用いる基質の種類及び親電子剤の種類により異なり、特に限定するものではないが、通常−３０℃〜−１５０℃の範囲で充分である。また、反応時間としては通常１〜４８時間の範囲で反応が完結する。
【００２２】
前記の反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離精製する等の通常の後処理操作を行うことにより、本発明の目的物を得ることができる。
【００２３】
本発明による生成物は、ｄｌ体とメソ体の混合物を通常与えるが、その生成比は、＞１：１であり、好ましくは＞２：１〜である。
【００２４】
なお、本発明の方法において、上記一般式（３）又は一般式（４）で示される化合物の製造方法は、特に限定するものではないが、例えば、光学活性なＮ−Ｂｏｃアミノ酸と種々の末端ジオール類とを適当な溶剤中で、縮合剤を用いてダイマー形成させた後、アミドプロトンをメトキシメチル化することにより、得ることが可能である。
【００２５】
すなわち、適当な溶剤中、縮合剤の存在下、下記一般式（６）
【００２６】
【化１５】
2004075609.tif 000006
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃは、上記と同じ定義である。）
で示される（Ｌ）−α−アミノ酸誘導体と、下記一般式（８）
【００２７】
【化１６】
2004075609.tif 000007
（上記式中、Ｘは上記と同じ定義である。）
で示される化合物とを縮合反応させ、下記一般式（９）
【００２８】
【化１７】
2004075609.tif 000008
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃ、Ｘは上記と同じ定義である。）
で示される化合物を得、更に得られた化合物を強塩基で処理後、メトキシメチルクロリドを反応させると、上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体が得られる。
【００２９】
また、上記一般式（６）で示される（Ｌ）−α−アミノ酸誘導体の代わりに、下記一般式（７）
【００３０】
【化１８】
2004075609.tif 000009
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃは、上記と同じ定義である。）
で示される（Ｄ）−α−アミノ酸誘導体と、上記一般式（８）で示される化合物とを縮合反応させ、下記一般式（１０）
【００３１】
【化１９】
2004075609.tif 000010
（上記式中、Ｒ１、Ｂｏｃ、Ｘは上記と同じ定義である。）
で示される化合物を得、更に得られた化合物を強塩基で処理後、メトキシメチルクロリドを反応させると、上記一般式（４）で示される光学活性アミノ酸誘導体を得ることができる。
【００３２】
上記方法において使用される、上記一般式（６）で示される（Ｌ）−α−アミノ酸誘導体又は一般式（７）で示される（Ｄ）−α−アミノ酸誘導体は、例えば、生体から多く得られるものとして、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、水酸基を保護したチロシン、側鎖アミノ基を保護したヒスチジン、側鎖アミノ基を保護したトリプトファン等から誘導することができ、本発明においては、これらのうち、Ｌ体のものが好ましく使用される。
【００３３】
また、上記方法において使用される上記一般式（８）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、エチレングリコール、トリメチレングリコール、１，４−ブタンジオール、ジエチレングリコール等が挙げられる。
【００３４】
上記方法において使用される溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればよく特に限定するものではない。具体的には、縮合反応時には、例えば、塩化メチレン等のハロゲン系溶剤、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ＴＨＦ等のエーテル系溶剤のほか、酢酸エチル等を用いることができ、また、メトキシメチル化反応時には、例えば、ＴＨＦ等のエーテル系溶剤、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤等を用いることができる。
【００３５】
上記反応において使用される縮合剤としては、脱水縮合により、エステルを生成させるものであればよく、特に限定するものではないが、具体的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用いることができ、反応を加速させるために、必要であれば、ジメチルアミノピリジンを触媒量添加することも可能である。
【００３６】
また、上記反応において使用される強塩基としては、特に限定するものではないが、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられ、その使用量としては、上記一般式（９）で示される化合物に対して、少なくとも２モル量使用すればよい。
【００３７】
【発明の効果】
本発明により、医農薬の合成中間体として有用な新規なα−アルキル化−α−アミノ酸誘導体、及びその立体選択的な簡便な製造方法が提供された。
【００３８】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
（旋光度の測定）
ＨＯＲＩＢＡ製ＳＥＰＡ−２００を使用。
（融点の測定）
ＹＡＮＡＧＩＭＯＴＯ（株）製ミクロ融点測定装置を使用。
（１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定）
ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＧＸ−４００（４００ＭＨｚ）又はＶＡＲＩＡＮ製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）を使用。
（ＨＲＦＡＢＭＡＳＳの測定）
ＪＥＯＬ製ＪＭＳ−ＤＸ３００を使用。
（ＩＲの測定）
ＪＡＳＣＯ製ＦＴ／ＩＲ−３００又はＪＡＳＣＯ製Ａ−２０２を使用。
（元素分析）
ＹＡＮＡＣＯ製ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ−３又はＹＡＮＡＣＯ製ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ−５を使用。
（光学純度の検定）
ダイセル（株）製キラルカラムＯＤ又はＡＤを装着した高速液体クロマトグラフィーで行い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ　／　ｉ−ＰｒＯＨ　＝　２／１〜１００／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量０．５〜１ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
【００３９】
実施例１　２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］エトキシエチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニル−１−プロピオネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール（４０４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物（２．６ｇ）を得た。これを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でカリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（０．２７Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１０分攪拌した。そこにクロロメチルメチルエーテル（３．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で一晩攪拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液へ一気に流し込み、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジオキサン＝７：１）で精製したところ、無色油状物（１．５ｇ、５８％）が得られた。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，６Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１５（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）．　ＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．　ＨＲＭＳＣ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ１１　Ｃａｌｃｄ　６８８．３５７１　　Ｆｏｕｎｄ　６８８．３５３１。
【００４１】
実施例２〜実施例５　実施例１の原料を用いた不斉α−アルキル化反応
実施例１で調製したアミノ酸誘導体をトルエン共沸により脱水して以下の反応に用いた。
【００４２】
攪拌子を備えた３０ｍＬの丸底フラスコに、カリウム　ヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（０．４６Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を仕込み、−７８℃に冷却した。これに実施例１で調製したα−アミノ酸誘導体（０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に希釈した溶液を添加した後、同温度で３０分間保持し、エノレートを発生させた。その後、これに親電子剤（０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に希釈した溶液を添加し、同温で１４〜１９時間反応させた。
【００４３】
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製の目的物を得、さらに薄層クロマトグラフィーにより精製した。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2004075609.tif 000011
実施例２及び実施例４で製造した化合物の物性データーを以下に示す。
【００４５】
２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］エトキシエチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオネート（実施例２の生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４０，１６９８，１２９７，１０９２（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）７１６．　ＨＲＭＳ　Ｃ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ１１　Ｃａｌｃｄ　７１６．３８８４　　Ｆｏｕｎｄ　７１６．３８５７。
【００４６】
２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−アリル−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］エトキシエチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−アリル−３−フェニル−１−プロピオネート（実施例４の生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４３，１６９８，１３７０，１２９５（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）７６８．　ＨＲＭＳ　Ｃ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ１１　Ｃａｌｃｄ　７６８．４１９７　　Ｆｏｕｎｄ　７６８．４１７５。
【００４７】
実施例６　４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ−３−フェニル−１−プロピオネートの調製
ジエチレングリコールの替わりに１，４−ブタンジオールを用いる以外は、実施例１と同様の方法を用いて調製を行った。
【００４８】
実施例６で製造した化合物の物性データーを以下に示す。
【００４９】
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ：　［α］Ｄ２０　＝　−１１０　（ｃ　１．０，ＣＨＣｌ３）；　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　σ　７．３１−７．１３　（ｍ，１０Ｈ），　４．７０，４．５８　（ｄ，Ｊ＝　１０．９，１１．４　Ｈｚ，２Ｈ），　４．３０−４．０５　（ｍ，６Ｈ），　４．０５，３．９１　（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝　１１．４，１０．９　Ｈｚ，２Ｈ），　３．２９−３．１０（ｍ，４Ｈ），　３．１８，３．１１（ｔｗｏ　ｓ，６Ｈ），　１．７５−１．６３　（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），　１．４７　（ｓ　，１８Ｈ）；　ＩＲ（ｎｅａｔ）　２９７２，１７４２，１７０４，１４２７，１３６７，１２９８，１１６９，１１４０，１０９２，７０１　ｃｍ−１；　ＭＳ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）　６７２　（Ｍ＋，１），　６４０（２０），　４４９（３０），４０９（３０），３９３（２０），３１７（１００），１３２（９０）．　　Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　　Ｃ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ１０：　Ｃ，６４．２７；　Ｈ，７．７９；Ｎ，４．１６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１４；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．１２。
【００５０】
実施例７〜実施例９　不斉α−アルキル化反応
実施例６で得られたアミノ酸誘導体を原料に用いる以外は、実施例２〜実施例５と同じ反応条件で不斉α−アルキル化反応を行った。結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
2004075609.tif 000012
実施例７、実施例９で製造した化合物の物性データーを以下に示す。
【００５２】
４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオネート（実施例７の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ：　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３０−７．２０　（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０２　（ｍ，４Ｈ），　４．８７−４．５５　（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），　４．２５−３．４５　（ｂｒｍ，８Ｈ），　３．２４（ｓ，６Ｈ），３．００　（ｄ，Ｊ＝　１３．６　Ｈｚ，２Ｈ），　１．７８−１．６６（ｍ，４Ｈ），　１．５１，１．４８，１．４６　（ｔｈｒｅｅ　ｓ　，２４Ｈ）；　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７７，１７４０，１６９９，１４５５，１３７４，１２９７，１２５８，１１６５，１１４０，１０９１，７５７　ｃｍ−１；　ＭＳ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）　７００　（Ｍ＋，０．１），　６６８（１），　５２１（２），４３３（２０），３９１（２０），３４５（１００），１４６（６０），５７（６０）；ＨＲＭＳ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ５６Ｎ２Ｏ１０，　Ｍ＋７００．３９３５，ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　７００．３９２３。
【００５３】
４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−アリル−３−フェニル−１−プロピオニルオキシ］ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル）アミノ−２−アリル−３−フェニル−１−プロピオネート（実施例９の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ：　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３０−７．２０　（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．００　（ｍ，４Ｈ），　５．８６−５．７１　（ｍ，２Ｈ），　３．８５−３．３２　（ｂｒ　ｍ，４Ｈ），　３．２７（ｓ，６Ｈ），３．１４　（ｄ，Ｊ＝　１３．６　Ｈｚ，２Ｈ），　２．８５−２．７０（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），　２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）；　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７８，１７４１，１６９８，１４５４，１４０５，１３７３，１２９５，１２１８，１１７５，１１３６，１０８２，７５５，７０５　ｃｍ−１；ＭＳ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）　７５２　（Ｍ＋，０．１），　７２１（０．５），６６１（１），　５２９（１０），４４７（１０），３９７（３０），１７２（３０），９１（３０），５７（１００）；　ＨＲＭＳｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４２Ｈ６０Ｎ２Ｏ１０，　Ｍ＋７５２．４２４８，　ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　７５２．４２６３．