【手続補正書】
【提出日】平成26年6月24日(2014.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リソソーム酵素に対する補充酵素である酵素を含む薬学的組成物であって、前記組成物は、リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に髄腔内投与されることを特徴とし、そして前記組成物は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する酵素および最大５０ｍＭのリン酸塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記酵素が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記酵素が少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記リン酸塩が、最大３０ｍＭの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記リン酸塩が、最大１０ｍＭの濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
５．５〜７．０のｐＨを有することをさらに特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約６のｐＨを有することをさらに特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
界面活性剤および等張化剤を含むことをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ポリソルベートまたはポロキサマーを含むことをさらに特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ポリソルベートまたはポロキサマーが、０．００５％〜０．２％の濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ポリソルベートまたはポロキサマーが、０．００５％〜０．０２％の濃度で存在することをさらに特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ｉ）前記組成物は、５ｍＬまたは３ｍＬ未満の単回用量体積で投与されるものであり；
（ｉｉ）前記組成物の髄腔内投与が、前記対象において実質的な有害作用を生じず；そして／または
（ｉｉｉ）前記組成物の髄腔内投与が、Ｔ細胞性の適応免疫応答を生じない、組成物。
【請求項１３】
前記酵素が、外表面の少なくとも１０ｍｍ下の深部脳組織へ送達されるか、または前記補充酵素が、深部脳組織のリソソームへ特異的に送達される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記深部脳組織が、大脳の深部白質、脊髄の深部灰白質、脳梁、脳室周囲組織、視床、海馬采、大脳皮質リボンよりも下の組織、大脳の表面から４ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から６ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から１０ｍｍよりも下の組織、プルキンエ細胞層、顆粒細胞層の組織、深部小脳白質組織、および深部小脳核組織、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記補充酵素が、脳、脊髄および末梢器官の１つ以上の組織においてリソソーム酵素の正常なレベルまたは活性の少なくとも１０％が達成される治療有効量および投与間隔で髄腔内投与されるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療有効量が、
（ｉ）０．００５ｍｇ／脳重量ｋｇ〜１００ｍｇ／脳重量ｋｇの範囲にあるか；
（ｉｉ）１ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きいか；
（ｉｉｉ）１０ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きいか；または
（ｉｖ）３０ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きい、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記補充酵素が、
（ｉ）マンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）残基を含み；
（ｉｉ）リソソーム標的化部分を含む融合タンパク質であり；
（ｉｉｉ）ニューロン、グリア細胞、血管周囲細胞および／または髄膜細胞へ送達され；そして／または
（ｉｖ）さらに脊髄のニューロンへ送達される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ｉ）前記リソソーム蓄積症が、ハンター症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）症、サンフィリッポ症候群Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ型およびグロボイド細胞白質ジストロフィー（ＧＬＤ）症からなる群より選択され、そして
前記補充酵素が、組換えイズロン酸−２−スルファターゼ（Ｉ２Ｓ）、アリールスルファターゼＡ（ＡＳＡ）、ヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（Ｎａｇｌｕ）およびβ−ガラクトシダーゼ（ＧＬＣ）からなる群より必要に応じて選択されるか；
（ｉｉ）前記リソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシスＩ型／ＩＩ型、ゴーシェ病Ｉ型Ｉ／ＩＩ型／ＩＩＩ型、グロボイド細胞白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン蓄積症ＩＩ、ポンペ病、ＧＭ１−ガングリオシド症Ｉ型／ＩＩ型／ＩＩＩ型、ＧＭ２−ガングリオシド症Ｉ型、テイ・サックス病、ＧＭ２−ガングリオシド症ＩＩ型、サンドホフ病、ＧＭ２−ガングリオシド症、α−マンノース症Ｉ型／ＩＩ型、β−マンノース症、異染性白質ジストロフィー、ムコ脂質症Ｉ型、シアリドーシスＩ型／ＩＩ型、ムコ脂質症ＩＩ型／ＩＩＩ型、Ｉ細胞病、ムコ脂質症ＩＩＩＣ型偽性ハーラー・ポリジストロフィー、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、サンフィリッポ症候群Ａ、ＢまたはＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、モルキオ症候群、ムコ多糖症ＩＶＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症候群、ムコ多糖症ＩＸ型、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症、ＣＬＮ１バッテン病、ＣＬＮ２バッテン病、ニーマン・ピック病Ａ型／Ｂ型、ニーマン・ピック病Ｃ１型、ニーマン・ピック病Ｃ２型、濃化異骨症、シンドラー病Ｉ型／ＩＩ型、ゴーシェ病およびシアル酸蓄積症からなる群より選択され；そして／または
（ｉｉｉ）前記リソソーム蓄積症が末梢症状を伴い、かつ前記補充酵素が前記対象に静脈内投与されるものであることを特徴とし、必要に応じて前記静脈内投与が月１回投与以下の頻度であり；または
（ｉｖ）前記リソソーム蓄積症が末梢症状を伴い、かつ前記補充酵素が前記対象に静脈内投与されるものではないことを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
さらに別の態様では、本発明は、髄腔内投与のための装置、例えば、流体接触ポート；流体接触ポートと流体連絡する第一流出口、および脊髄中への挿入のために設計された第二流出口；ならびに脊髄における中空体の挿入を固定するための固定機構を提供する。いくつかの実施形態では、固定機構は、中空体の表面に載せられる１つ以上のノブ、および１つ以上のノブを覆って調整可能な縫合リングを含む。いくつかの実施形態では、流体接触ポートはリザーバを含む。ある実施形態では、流体接触ポートは、埋込可能である。ある実施形態では、流体接触ポートは注射可能なポートである。いくつかの実施形態では、流体接触ポートは機械式ポンプである。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、リソソーム酵素の補充酵素を約５ｍｇ／ｍｌを上回る濃度で含む組成物を髄腔内投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記補充酵素が約１０ｍｇ／ｍｌを上回る濃度である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、（ｉ）緩衝剤、（ｉｉ）界面活性剤または（ｉｉｉ）等張化剤のうちの１つ以上をさらに含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物のｐＨが約３．０〜８．０である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記組成物を５ｍＬ未満の単回用量体積で投与する、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記組成物を３ｍＬ未満の単回用量体積で投与する、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記組成物の髄腔内投与が、対象において実質的な有害作用を生じない、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記組成物の髄腔内投与が、Ｔ細胞性の適応免疫応答を生じない、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、リソソーム酵素の補充酵素を合成ＣＳＦではない製剤中に含む組成物を髄腔内投与するステップを含む、方法。
（項目１０）
前記補充酵素が約５ｍｇ／ｍｌを上回る濃度である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、リソソーム酵素の補充酵素を含む組成物を髄腔内投与するステップを含み、投与が、免疫抑制剤の同時治療を行わない、前記組成物の髄腔内投与を含む、方法。
（項目１２）
治療する対象における免疫耐性誘導を含まない、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｔ細胞免疫抑制を用いた対象の前治療または前処置を含まない、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、リソソーム酵素の補充酵素を含む組成物を、脳、脊髄および末梢器官の１つ以上の組織においてリソソーム酵素の正常なレベルまたは活性の少なくとも１０％が達成される治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む、方法。
（項目１５）
前記脳の１つ以上の組織が髄膜組織を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記髄膜組織が、軟膜組織、硬膜組織およびクモ膜組織からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記脳の１つ以上の組織が大脳の組織を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記大脳の組織が、大脳の表面組織または浅部組織である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記大脳の表面組織または浅部組織が、軟膜組織、大脳皮質リボン組織、大脳の表面から４ｍｍ以内の組織およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記大脳の組織が大脳の深部組織である、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記大脳の深部組織が、大脳皮質リボンよりも下の組織、大脳の表面から４ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から６ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から１０ｍｍよりも下の組織およびこれらの組合せ組織からなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記脳の１つ以上の組織が小脳の組織を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記小脳の組織が、分子層の組織、プルキンエ細胞層の組織、顆粒細胞層の組織およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記小脳の組織が小脳の深部組織である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記小脳の深部組織が、プルキンエ細胞層の組織、顆粒細胞層の組織、深部小脳白質組織および深部小脳核組織からなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記１つ以上の脳の組織が脳幹の組織を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２７）
前記脳幹の組織が、脳幹白質組織および／または脳幹核組織からなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記脊髄の１つ以上の組織が、脊髄の表面組織または浅部組織である、項目１４に記載の方法。
（項目２９）
前記脊髄の表面組織または浅部組織が、軟膜、白質束および脊髄表面の表面から４ｍｍ以内の組織からなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記脊髄の１つ以上の組織が脊髄の深部組織である、項目１４に記載の方法。
（項目３１）
前記脊髄の深部組織が、脊髄灰白質および上衣細胞、ならびに脊髄表面の表面から４ｍｍよりも下の組織からなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記脳の１つ以上の組織が表面組織または浅部組織を含む、項目１４に記載の方法。
（項目３３）
前記表面組織または浅部組織が、髄膜の軟膜組織、硬膜組織およびクモ膜組織、軟膜組織、大脳皮質リボン組織、大脳の表面から４ｍｍ以内の組織およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記組織が深部組織を含む、項目１４に記載の方法。
（項目３５）
前記深部脳組織が、大脳の深部白質、脊髄の深部灰白質、脳梁、脳室周囲組織、視床、海馬采、大脳皮質リボンよりも下の組織、大脳の表面から４ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から６ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から１０ｍｍよりも下の組織、プルキンエ細胞層、顆粒細胞層の組織、深部小脳白質組織、および深部小脳核組織、ならびにこれらの組合せから選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記治療有効量が０．００５ｍｇ／脳重量ｋｇ〜１００ｍｇ／脳重量ｋｇの範囲にある、項目１４〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記治療有効量が１ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きい、項目１４〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記治療有効量が１０ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きい、項目１４〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記治療有効量が３０ｍｇ／脳重量ｋｇよりも大きい、項目１４〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記投与間隔が２週間に１回である、項目１４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記投与間隔が１か月に１回である、項目１４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記投与間隔が２か月に１回である、項目１４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、リソソーム酵素の補充酵素を含む組成物を髄腔内投与するステップを含み、投与が、前記補充酵素が外表面から少なくとも少なくとも５ｍｍ下の脳深部組織へ送達されるような前記組成物の髄腔内投与を含む、方法。
（項目４４）
前記補充酵素が、外表面の少なくとも１０ｍｍ下の深部脳組織へ送達される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記補充酵素が、深部脳組織のリソソームへ特異的に送達される、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記深部脳組織が、大脳の深部白質、脊髄の深部灰白質、脳梁、脳室周囲組織、視床、海馬采、大脳皮質リボンよりも下の組織、大脳の表面から４ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から６ｍｍよりも下の組織、大脳の表面から１０ｍｍよりも下の組織、プルキンエ細胞層、顆粒細胞層の組織、深部小脳白質組織、および小脳核組織、ならびにこれらの組合せから選択される、項目４３、４４および４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているか、またはこれに罹患しやすい対象に、ヒト細胞から産生されたリソソーム酵素の補充酵素を含む組成物を髄腔内投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記リソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシスＩ型／ＩＩ型、ゴーシェ病Ｉ型Ｉ／ＩＩ型／ＩＩＩ型、グロボイド細胞白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン蓄積症ＩＩ、ポンペ病、ＧＭ１−ガングリオシド症Ｉ型／ＩＩ型／ＩＩＩ型、ＧＭ２−ガングリオシド症Ｉ型、テイ・サックス病、ＧＭ２−ガングリオシド症ＩＩ型、サンドホフ病、ＧＭ２−ガングリオシド症、α−マンノース症Ｉ型／ＩＩ型、β−マンノース症、異染性白質ジストロフィー、ムコ脂質症Ｉ型、シアリドーシスＩ型／ＩＩ型、ムコ脂質症ＩＩ型／ＩＩＩ型、Ｉ細胞病、ムコ脂質症ＩＩＩＣ型偽性ハーラー・ポリジストロフィー、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、サンフィリッポ症候群Ａ、ＢまたはＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、モルキオ症候群、ムコ多糖症ＩＶＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症候群、ムコ多糖症ＩＸ型、多種スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症、ＣＬＮ１バッテン病、ＣＬＮ２バッテン病、ニーマン・ピック病Ａ型／Ｂ型、ニーマン・ピック病Ｃ１型、ニーマン・ピック病Ｃ２型、濃化異骨症、シンドラー病Ｉ型／ＩＩ型、ゴーシェ病およびシアル酸蓄積症からなる群より選択される、項目１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記リソソーム蓄積症が、ハンター症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）症、サンフィリッポ症候群Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ型およびグロボイド細胞白質ジストロフィー（ＧＬＤ）症からなる群より選択される、項目１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記補充酵素が、組換えイズロン酸−２−スルファターゼ（Ｉ２Ｓ）、アリールスルファターゼＡ（ＡＳＡ）、ヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（Ｎａｇｌｕ）およびβ−ガラクトシダーゼ（ＧＬＣ）からなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記補充酵素がマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）残基を含む、項目１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記補充酵素が、リソソーム標的化部分を含む融合タンパク質である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記補充酵素が、ニューロン、グリア細胞、血管周囲細胞および／または髄膜細胞へ送達される、項目１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記補充酵素が、さらに脊髄のニューロンへ送達される、項目１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記髄腔内投与が、前記補充酵素の末梢標的組織内への全身送達を生じさせる、項目１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
末梢標的組織が、肝臓、腎臓、脾臓および／または心臓から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織内での補充酵素のリソソーム局在化を生じさせる、項目１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織におけるＧＡＧ蓄積生じさせる、項目１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記ＧＡＧ蓄積が、対照と比較して少なくとも２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、１倍、１．５倍または２倍だけ減少する、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記髄腔内投与が、ニューロンにおける空胞化生じさせる、項目１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記ニューロンがプルキンエ細胞を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織において補充酵素の酵素活性の増加を生じさせる、項目１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記酵素活性が、対照と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍だけ増加する、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記増加した酵素活性が、少なくとも約１０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは６００ｎｍｏｌ／時・ｍｇである、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記酵素活性が腰部領域において増加する、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記腰部領域において増加した酵素活性が、少なくとも約５００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１５００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは１０，０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記リソソーム蓄積症が末梢症状を伴い、かつ前記方法が対象への前記補充酵素の静脈内投与をさらに含む、項目１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記静脈内投与が月１回投与以下の頻度である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記リソソーム蓄積症が末梢症状を伴い、かつ前記方法が対象への前記補充酵素の静脈内投与を含まない、項目１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
ハンター症候群の治療方法であって、治療を必要とする対象に、組換えイズロン酸−２−スルファターゼ（Ｉ２Ｓ）酵素を、ハンターハンター症候群の少なくとも１つの症状または特徴の強度、重症度もしくは頻度が減少するか、またはハンターハンター症候群の発症が遅延する治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む、方法。
（項目７１）
前記ハンター症候群の少なくとも１つの症状または特徴が、認知障害；白質病変；脳実質、神経節、脳梁および／または脳幹における血管周囲腔の拡大；萎縮；ならびに／あるいは脳室拡大である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）症の治療方法であって、治療を必要とする対象に、アリールスルファターゼＡ（ＡＳＡ）酵素を、ＭＬＤ症の少なくとも１つの症状または特徴の強度、重症度もしくは頻度が減少するか、またはＭＬＤ症の発症が遅延する治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む方法。
（項目７３）
前記ＭＬＤ症の少なくとも１つの症状または特徴が、頭蓋内圧上昇、代償性水頭症、中枢神経系および末梢神経系のミエリン鞘ならびに内臓器官への硫酸化糖脂質の蓄積、ＣＮＳおよびＰＮＳ内での進行性脱髄および軸索消失、ならびに／あるいは運動および認知障害である、項目７３に記載の方法。
（項目７４）
サンフィリッポ症候群Ａ型（サンフィリッポＡ）疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、組換えヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）酵素を、サンフィリッポＡ疾患の少なくとも１つの症状または特徴の強度、重症度もしくは頻度が減少するか、またはサンフィリッポＡ疾患の発症が遅延する治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む方法。
（項目７５）
サンフィリッポ症候群Ｂ型（サンフィリッポＢ）疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、組換えα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（Ｎａｇｌｕ）酵素を、サンフィリッポＢ疾患の少なくとも１つの症状または特徴の強度、重症度もしくは頻度が減少するか、またはサンフィリッポＢ疾患の発症が遅延する治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む方法。
（項目７６）
前記サンフィリッポＡまたはサンフィリッポＢ疾患の少なくとも１つの症状または特徴が、聴力損失、言語障害遅延、運動能力欠如、活動亢進、知的障害、攻撃性および／または睡眠障害である、項目７５または７６に記載の方法。
（項目７７）
前記組換えＮａｇｌｕ酵素が、Ｎａｇｌｕとリソソーム標的化部分とを含む融合タンパク質である、項目７７に記載の方法。
（項目７８）
前記リソソーム標的化部分がＩＧＦ−ＩＩである、項目７８に記載の方法。
（項目７９）
グロボイド細胞白質ジストロフィー（ＧＬＤ）症の治療方法であって、治療を必要とする対象に、組換えβ−ガラクトシダーゼ（ＧＬＣ）酵素を、ＧＬＤ症の少なくとも１つの症状または特徴の強度、重症度もしくは頻度が減少するか、またはＧＬＤ症の発症が遅延する治療有効量および投与間隔で髄腔内投与するステップを含む方法。
（項目８０）
前記ＧＬＤ症の少なくとも１つの症状または特徴が、易刺激性、痙攣、知的退行、聴覚消失、視覚消失、ミオクローヌス発作、筋緊張亢進、発達遅延、発達能力の退行、過敏性、振戦、運動失調、痙攣、突発性の激しい嘔吐、白質ジストロフィー、大脳萎縮症、グロボイド細胞の発達および／または脱髄である、項目８０に記載の方法。
（項目８１）
髄腔内投与のための装置であって、
体液接触ポートと、
前記体液接触ポートと流体連結された第一流出口と、脊髄への挿入用に設定された第二流出口とを有する中空体と、
前記脊髄へ前記中空体の挿入を固定するための固定機構と
を含む、装置。
（項目８２）
前記固定機構が、前記中空体の表面に備え付けられた１つ以上のノブと、前記１つ以上のノブ上で調節可能な縫合リングとを含む、項目８２に記載の装置。
（項目８３）
前記体液接触ポートがリザーバを含む、項目８２または８３に記載の装置。
（項目８４）
前記体液接触ポートが埋入可能である、項目８２〜８４のいずれか１項に記載の装置。
（項目８５）
前記体液接触ポートが注射可能なポートである、項目８２〜８５のいずれか１項に記載の装置。
（項目８６）
前記体液接触ポートが機械式ポンプである、項目８２〜８５のいずれか１項に記載の装置。