【手続補正書】
【提出日】平成23年11月11日(2011.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
典型的には、合成は、標準手順に従って、固相からのモルホリノオリゴマーの切断及び塩基の脱保護を更に含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
下記構造を含むモルホリノ化合物。
【化９−１】
2011503184.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低級アルキル、単環式アリールメチル及び単環式（アリールオキシ）メチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、トリアリールメチル及び水素からなる群から選択され、
Ｙは、保護又は非保護ヒドロキシル基又はアミノ基、クロロホスホルアミダート基、及び更なるモルホリノ化合物又はモルホリノオリゴマーの環窒素とのホスホロジアミダート結合からなる群から選択される。）
（項目２）
Ｙが、保護又は非保護ヒドロキシル基及びクロロホスホルアミダート基からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙが、トリアルキルシリルで保護されたヒドロキシル基又は非保護ヒドロキシル基である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｙが、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２Ｃｌの形のクロロホスホルアミダート基である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が、トリチル（トリフェニルメチル）、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル及び４，４’，４”−トリメチルトリチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が低級アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル）である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がベンジル又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
モルホリノオリゴマーを合成する方法であって、該方法は、
（ａ）非保護環窒素を有する、固相に支持されたモルホリノサブユニットを、トリアリールメチルで保護された環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に有する、塩基で保護されたモルホリノサブユニットモノマーと反応させ、それによって該５’環外炭素と該非保護環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、
（ｂ）該保護環窒素を脱保護して、非保護環窒素を形成する工程、及び
（ｃ）更なる塩基保護モルホリノサブユニットモノマーを用いて、工程（ａ）及び（ｂ）を１回以上繰り返す工程
を含み、
該塩基保護モルホリノサブユニットモノマーの少なくとも１種類が、下記構造を有する二重に保護されたグアニンモルホリノ化合物である、方法。
【化１０−１】
2011503184.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低級アルキル、単環式アリールメチル及び単環式（アリールオキシ）メチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、トリアリールメチル及び水素からなる群から選択され、
Ｙはクロロホスホルアミダート基である。）
（項目１０）
Ｙが、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２Ｃｌの形のクロロホスホルアミダート基である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ３が、トリチル（トリフェニルメチル）、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル及び４，４’，４”−トリメチルトリチルから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１が低級アルキルである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ２がベンジル又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目９に記載の方法。
（項目１５）
工程（ｂ）の前記脱保護が、トリフルオロエタノール含有溶媒中の複素環式アミン塩を含む試薬溶液に前記トリアリールメチルで保護された環窒素を曝露する工程を含み、該塩が、そのプロトン化された形で１〜４の範囲のｐＫａを有する複素環式アミンと、スルホン酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸から選択される酸との塩である、項目９に記載の方法。
（項目１６）
前記塩が、３−クロロピリジニウムメタンスルホナート（ＣＰＭ）及び４−シアノピリジニウムトリフルオロアセタート（ＣＹＴＦＡ）から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記溶媒が、約９０：１０から２５：７５の範囲の体積比のジクロロメタンとトリフルオロエタノールとを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記体積比が約８０：２０である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
モルホリノオリゴマーを合成する方法であって、該方法は、
（ａ）非保護環窒素を有する、固相に支持されたモルホリノサブユニットを、トリアリールメチルで保護された環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に有する、塩基で保護されたモルホリノサブユニットモノマーと反応させ、それによって該５’環外炭素と該非保護環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、
（ｂ）該保護環窒素を脱保護して、非保護環窒素を形成する工程、及び
（ｃ）更なる塩基保護モルホリノサブユニットモノマーを用いて、工程（ａ）及び（ｂ）を１回以上繰り返す工程
を含み、
該脱保護が、トリフルオロエタノール含有溶媒中の複素環式アミン塩を含む試薬溶液に該トリアリールメチルで保護された環窒素を曝露する工程を含み、該塩が、そのプロトン化された形で１〜４の範囲のｐＫａを有する複素環式アミンと、スルホン酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸から選択される酸との塩である、方法。
（項目２０）
前記複素環式アミンが、電子求引性基で置換されたピリジン、チアゾール、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール及び電子求引性基で置換されたその置換誘導体からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記複素環式アミンが、電子求引性基で置換されたピリジンである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記電子求引性基が、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ケト、カルボキシエステル及びカルボキサミドからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記複素環式アミンが、クロロ又はシアノで置換されたピリジンである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記塩が、アルキルスルホナート、（フルオロアルキル）スルホナート及びｐ−トルエンスルホナートから選択されるスルホン酸塩、又はトリフルオロアセタートである、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記塩が、３−クロロピリジニウムメタンスルホナート（ＣＰＭ）及び４−シアノピリジニウムトリフルオロアセタート（ＣＹＴＦＡ）から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記溶媒が、約９０：１０から２５：７５の体積比のジクロロメタンとトリフルオロエタノールとを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
前記体積比が約８０：２０である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記トリアリールメチルが、トリチル（トリフェニルメチル）、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル及び４，４’，４”−トリメチルトリチルからなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）
【化９】
2011503184.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ又はフェニルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、単環式アリールメチル又は単環式（アリールオキシ）メチルであり、
Ｒ３は、トリアリールメチル又は水素であり、そして
Ｙは、保護又は非保護ヒドロキシル基、保護又は非保護アミノ基、クロロホスホルアミダート基、モルホリノサブユニットモノマーのモルホリノ環窒素へのホスホロジアミダート結合、モルホリノオリゴマー中のモルホリノサブユニットのモルホリノ環窒素へのホスホロジアミダート結合、又は固体支持体への結合である。）
を有するモルホリノ化合物。
【請求項２】
Ｙが、保護又は非保護ヒドロキシル基、あるいはクロロホスホルアミダート基である、請求項１に記載のモルホリノ化合物。
【請求項３】
Ｙが、トリアルキルシリルで保護されたヒドロキシル基又は非保護ヒドロキシル基である、請求項２に記載のモルホリノ化合物。
【請求項４】
Ｙが、以下の構造：
【化１０】
2011503184.tif 000004
を有するクロロホスホルアミダート基である、請求項２に記載のモルホリノ化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、トリチル、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル、又は４，４’，４”−トリメチルトリチルである、請求項１に記載のモルホリノ化合物。
【請求項６】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１に記載のモルホリノ化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項６に記載のモルホリノ化合物。
【請求項８】
Ｒ２がベンジル又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載のモルホリノ化合物。
【請求項９】
モルホリノオリゴマーを合成する方法であって、該方法は、
（ａ）非保護モルホリノ環窒素を含む固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーを、第一のモルホリノサブユニットモノマーと反応させる工程であって、該第一のモルホリノサブユニットモノマーは、トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に含み、該反応によって該第一のモルホリノサブユニットモノマーの該５’環外炭素と、該固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーの該非保護モルホリノ環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、
（ｂ）該トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素を脱保護して、非保護モルホリノ環窒素を含む生成物を形成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物を、さらなるモルホリノサブユニットモノマーと、必要に応じて反応させる工程であって、該さらなるモルホリノサブユニットモノマーは、トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に含み、該反応によって該さらなるモルホリノサブユニットモノマーの該５’環外炭素と、工程（ｂ）からの生成物の非保護モルホリノ環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、および
（ｄ）工程（ｂ）及び（ｃ）を、必要に応じて１回以上繰り返す工程
を含み、
該第一のモルホリノサブユニットモノマー、該さらなるモルホリノサブユニットモノマー、又は該固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーのうちの少なくとも一つは、以下の構造（Ｉ）：
【化１１】
2011503184.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ又はフェニルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、単環式アリールメチル又は単環式（アリールオキシ）メチルであり、
Ｒ３は、トリアリールメチル又は水素であり、
Ｙはクロロホスホルアミダート基、又は固体支持体への結合である。）
を有する二重に保護されたグアニンモルホリノ化合物である、方法。
【請求項１０】
Ｙが、以下の構造：
【化１２】
2011503184.tif 000006
を有するクロロホスホルアミダート基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、トリチル、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル、又は４，４’，４”−トリメチルトリチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２がベンジル又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）の前記脱保護が、トリフルオロエタノール含有溶媒中の複素環式アミン塩を含む試薬溶液に前記トリアリールメチルで保護された環窒素を曝露する工程を含み、該塩が、複素環式アミンと、スルホン酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸との塩であり、そしてそのプロトン化された形態のｐＫａが１〜４の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩が、３−クロロピリジニウムメタンスルホナート（ＣＰＭ）又は４−シアノピリジニウムトリフルオロアセタート（ＣＹＴＦＡ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、９０：１０から２５：７５の範囲の体積比のジクロロメタンとトリフルオロエタノールとを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記体積比が約８０：２０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
モルホリノオリゴマーを合成する方法であって、該方法は、
（ａ）非保護モルホリノ環窒素を含む固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーを、第一のモルホリノサブユニットモノマーと反応させる工程であって、該第一のモルホリノサブユニットモノマーは、トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に含み、該反応によって該第一のモルホリノサブユニットモノマーの該５’環外炭素と、該固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーの該非保護モルホリノ環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、
（ｂ）該トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素を脱保護して、非保護モルホリノ環窒素を含む生成物を形成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）からの生成物を、さらなるモルホリノサブユニットモノマーと必要に応じて反応させる工程であって、該さらなるモルホリノサブユニットモノマーは、トリアリールメチルで保護されたモルホリノ環窒素及び活性化ホスホルアミダート基を５’環外炭素上に含み、該反応によって該さらなるモルホリノサブユニットモノマーの該５’環外炭素と、工程（ｂ）からの生成物の非保護モルホリノ環窒素との間にホスホロジアミダート結合を形成する工程、および
（ｄ）工程（ｂ）及び（ｃ）を、必要に応じて１回以上繰り返す工程
を含み、
該脱保護が、トリフルオロエタノール含有溶媒中の複素環式アミン塩を含む試薬溶液に該トリアリールメチルで保護された環窒素を曝露する工程を含み、該塩が、複素環式アミンと、スルホン酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸との塩であり、そしてそのプロトン化された形態のｐＫａが１〜４の範囲である、方法。
【請求項２０】
前記複素環式アミンが、ピリジン、チアゾール、ピリダジン、ピラゾール、又はトリアゾールであり、該ピリジン、チアゾール、ピリダジン、ピラゾール、又はトリアゾールは、一つ以上の電子求引性基で置換されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記複素環式アミンが、一つ以上の電子求引性基で置換されたピリジンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記電子求引性基が、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ケト、カルボキシエステル又はカルボキサミド基である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記複素環式アミンが、クロロ又はシアノで置換されたピリジンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩が、アルキルスルホナート、（フルオロアルキル）スルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフルオロアセタートの塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩が、３−クロロピリジニウムメタンスルホナート（ＣＰＭ）又は４−シアノピリジニウムトリフルオロアセタート（ＣＹＴＦＡ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、約９０：１０から２５：７５の体積比のジクロロメタンとトリフルオロエタノールとを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記体積比が約８０：２０である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記トリアリールメチルが、トリチル、４−メトキシトリチル、４−メチルトリチル、４，４’−ジメチルトリチル又は４，４’，４”−トリメチルトリチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、以下の構造：
【化１３】
2011503184.tif 000007
を有し、ここで、Ｙは、固体支持体への結合、又は以下の構造：
【化１４】
2011503184.tif 000008
を有するクロロホスホルアミダート基である、請求項１に記載のモルホリノ化合物。
【請求項３０】
前記第一のモルホリノサブユニットモノマー、前記さらなるモルホリノサブユニットモノマー、又は前記固相に支持されたモルホリノサブユニットモノマーのうちの少なくとも一つは、以下の構造：
【化１５】
2011503184.tif 000009
を有し、ここで、Ｙは、固体支持体への結合、又は以下の構造：
【化１６】
2011503184.tif 000010
を有するクロロホスホルアミダート基である、請求項９又は１９に記載の方法。