【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年1月19日(2012.1.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張機能障害または拡張期心不全の予防、顕性になるまでの進行の遅延、または処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）のＲＯ６６−１１３２、式（ＩＩ）のＲＯ６６−１１６８および式（ＩＩＩ）：
【化１】
2008515903.tif 000001
（式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐したＣ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである）の化合物；または各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるレニン阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２】
レニン阻害剤が式：
【化２】
2008515903.tif 000002
（式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである）を有する式（ＩＩＩ）の化合物；またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
拡張機能障害または拡張期心不全の予防、顕性になるまでの進行の遅延、または処置のための医薬組成物であって、
（ｉ）ＡＣＥ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；または
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩；
と組み合わせたレニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含み、
該レニン阻害剤が、式（Ｉ）のＲＯ６６−１１３２、式（ＩＩ）のＲＯ６６−１１６８および式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008515903.tif 000003
（式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐したＣ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである）の化合物；または各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項５】
レニン阻害剤が式：
【化６】
2008515903.tif 000004
（式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである）を有する式（ＩＩＩ）の化合物；またはその薬学的に許容される塩である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＣＥ阻害剤がベナゼプリルおよびエナラプリルからなる群から選択される請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬がバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
さらなる評価により、レニン阻害剤を、より広範囲の治療適応に用い得ることが明らかとなった。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
今や驚くべきことに、血圧および血液容量を制御することによる拡張機能障害および拡張期心不全の処置にレニン阻害剤を用いることができることが見出されている。なおさらに驚くべきことに、レニン阻害剤は、プロフィブリン形成性（profibrogenic）アンギオテンシンＩＩのレベルを抑制することにより左心室（ＬＶ）肥大およびそれに付随する心線維症の発症を遅延させるかまたはさらにはその亢進を逆転させることが見出された。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
拡張機能障害または拡張期心不全に至る因子の中で、制御不能な高血圧および体液貯留が顕著である。レニン阻害剤は少なくともアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ、ＡＴ１受容体アンタゴニストとも称される）と同程度有効に血圧を低下させることが解っており、したがってこれはその抗高血圧効果のために拡張機能障害の発症の遅延を示唆している。さらに、レニン阻害剤はアンギオテンシンＩＩの生成を有効に調整するので、アルドステロンレベルもまた低下すると予測され、そしてしたがってレニン阻害剤はまた体液貯留をも制限し得る。レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の遮断薬、特にレニン阻害剤の抗線維化特性に基づいて、かかる薬剤はプロフィブリン形成性（profibrogenic）アンギオテンシンＩＩのレベルを抑制することによりＬＶ肥大の発症およびそれに付随する心線維症の亢進を阻害し得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
屠殺時、バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置群、アリスキレン０.３ｍｇ／ｋｇ／日処置群およびアリスキレン３ｍｇ／ｋｇ／日処置群（ｐ＜０.０５）で、心臓肥大指標スコアは低下する。しかしながら、心臓肥大指標は、バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置したｄＴＧＲよりも、アリスキレン３ｍｇ／ｋｇ／日処置したｄＴＧＲで有意に低い。心エコー検査は、バルサルタン１ｍｇ／ｋｇ／日処置動物が求心性肥大を有することを示す。壁厚は約３.４ｍｍで左心室拡張末期径は正常であることが見出される。アリスキレン（３ｍｇ／ｋｇ／日）またはバルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日での処置は壁厚を各々約２.２ｍｍおよび約２.７ｍｍまで低下させる。組織ドップラー測定は、バルサルタン１ｍｇ／ｋｇ／日処置群でＥａ／Ａａ比が約０.６８であり、一方、バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置群でＥａ／Ａａの商が約１.０まで改善することを示す。高用量および低用量の双方のアリスキレン処置群でＥａ／Ａａ値が各々約１.４および約１.５まで増加し、これは拡張期充満を改善したことを実証している。未処置ｄＴＧＲは７週目の死亡直前で、すでに左心室壁厚が増加（約３.５ｍｍ）しており、Ｅａ／Ａａ比が約０.４８であり、拡張機能障害を有することが示された。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
ＲＴ−ＰＣＲを用いてα−ＭＨＣ  ｍＲＮＡおよびβ−ＭＨＣ発現を左心室で試験する。バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置および双方の用量のアリスキレン処置が、α−ＭＨＣ発現から胎児β−ＭＨＣアイソフォームへのシフトを阻害する。この点でアリスキレン３ｍｇ／ｋｇ／日処置が最も有効である（ｐ＜０.０５）。ＬＶのＡＮＰ  ｍＲＮＡ発現は、バルサルタン１ｍｇ／ｋｇ／日処置ｄＴＧＲよりも、双方の用量のアリスキレン処置ｄＴＧＲで減少している。バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置はこの遺伝子の発現を減少させるが、有意な程度ではない。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
データは、バルサルタン１ｍｇ／ｋｇ／日処置動物が、顕著な拡張機能障害（拡張期心不全）を伴う重篤な左心室肥大を有することを示す。ＬＶ肥大は、バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇ／日処置および双方の用量のアリスキレン処置で、顕著に良くなる。しかしながら、心臓肥大の退行にもかかわらず、高用量バルサルタンを投与されたｄＴＧＲでは拡張機能障害が依然存在する。双方の用量のアリスキレン処置は、拡張機能障害を顕著に改善し、アリスキレン３ｍｇ／ｋｇ／日処置群で、壁厚の値が最も低く、そして拡張期充満が最も良い。加えて、左心室αおよびβ−ＭＨＣアイソフォームならびに心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の遺伝子発現に対するアリスキレンの効果は、レニン阻害剤で観察される心臓保護効果と合致する。この結果は、心筋に対するレニン阻害剤の分子効果を実証する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
図１：９週齢ｄＴＧＲのＬＶ中隔および後壁のＭモード心エコー検査を示す。パネルＡは重篤な中隔および後壁肥大を伴うバルサルタン（Ｖａｌ）１ｍｇ／ｋｇ／日処置ラットを示す。Ｖａｌ  １０ｍｇ／ｋｇ／日処置は中隔および後壁肥大を実質的に軽減する。アリスキレン（Alisk）０.３ｍｇ／ｋｇ／日処置およびAlisk  ３ｍｇ／ｋｇ／日処置はまた左心室肥大を軽減し、そして３ｍｇ／ｋｇ／日処置はＬＶの大きさを正常化する。パネルＢはＬＶ壁厚の定量化を示す。結果は平均±ＳＥＭである（ｎ＝１０−１４；＊ｐ＜０.０５  Ｖａｌ  １ｍｇ／ｋｇ／日処置群対その他の処置群、＄ Alisk ３ｍｇ／ｋｇ／日処置群対その他の処置群）。
図２：９週齢ｄＴＧＲの拡張期充満の組織ドップラー評価を示す：同一動物のＥａ波（初期拡張期充満）およびＡａ波（心房収縮）を同時に測定する。Ｖａｌ  １ｍｇ／ｋｇ／日処置群でＥａ波よりも深いＡａが示され、これは重篤な拡張機能障害を示している（Ｅｅ／Ａｅ＝０.６６）。Ｖａｌ  １０ｍｇ／ｋｇ／日処置群は同様に深いＥａおよびＡａ波を示し、これは拡張機能障害を示している（Ｅａ／Ａａ  １.０）。Alisk  ０.３ｍｇ／ｋｇ／日処置群およびAlisk  ３ｍｇ／ｋｇ／日処置群はＡａ波より深いＥａを示し、これは適切な拡張期充満を示している（Ｅａ／Ａａ  １.５）。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
図３：９週齢ｄＴＧＲの心臓肥大のマーカーに対する処置の効果を示す：パネルＡは各処置での、β−ＭＨＣ（パネルＢ）ｍＲＮＡ発現の減少を伴うα−ＭＨＣ  ｍＲＮＡ発現の用量依存的な増加を示す。パネルＣは各処置でのＬＶのＡＮＦ  ｍＲＮＡ発現の用量依存的な減少を示す。結果は平均±ＳＥＭである（各々ｎ＝６）。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１４】
【図１】９週齢ｄＴＧＲのＬＶ中隔および後壁のＭモード心エコー検査を示す。パネルＡは重篤な中隔および後壁肥大を伴うバルサルタン（Ｖａｌ）１ｍｇ／ｋｇ／日処置ラットを示す。Ｖａｌ  １０ｍｇ／ｋｇ／日処置は中隔および後壁肥大を実質的に軽減する。アリスキレン（Alisk）０.３ｍｇ／ｋｇ／日処置およびAlisk  ３ｍｇ／ｋｇ／日処置はまた左心室肥大を軽減し、そして３ｍｇ／ｋｇ／日処置はＬＶの大きさを正常化する。パネルＢはＬＶ壁厚の定量化を示す。結果は平均±ＳＥＭである（ｎ＝１０−１４；＊ｐ＜０.０５  Ｖａｌ  １ｍｇ／ｋｇ／日処置群対その他の処置群、＄ Alisk ３ｍｇ／ｋｇ／日処置群対その他の処置群）。
【図２】９週齢ｄＴＧＲの拡張期充満の組織ドップラー評価を示す：同一動物のＥａ波（初期拡張期充満）およびＡａ波（心房収縮）を同時に測定する。Ｖａｌ  １ｍｇ／ｋｇ／日処置群でＥａ波よりも深いＡａが示され、これは重篤な拡張機能障害を示している（Ｅｅ／Ａｅ＝０.６６）。Ｖａｌ  １０ｍｇ／ｋｇ／日処置群は同様に深いＥａおよびＡａ波を示し、これは拡張機能障害を示している（Ｅａ／Ａａ  １.０）。Alisk  ０.３ｍｇ／ｋｇ／日処置群およびAlisk  ３ｍｇ／ｋｇ／日処置群はＡａ波より深いＥａを示し、これは適切な拡張期充満を示している（Ｅａ／Ａａ  １.５）。
【図３】９週齢ｄＴＧＲの心臓肥大のマーカーに対する処置の効果を示す：パネルＡは各処置での、β−ＭＨＣ（パネルＢ）ｍＲＮＡ発現の減少を伴うα−ＭＨＣ  ｍＲＮＡ発現の用量依存的な増加を示す。パネルＣは各処置でのＬＶのＡＮＦ  ｍＲＮＡ発現の用量依存的な減少を示す。結果は平均±ＳＥＭである（各々ｎ＝６）。