【手続補正書】
【提出日】平成24年8月1日(2012.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−（イソキサゾール−５−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（２−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−（５−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩、または
Ｎ−（４−（５−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、以下の１種または２種以上
（ｉ）薬学的に許容されるキャリア、
（ｉｉ）１種または２種以上の別の治療薬
とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
別の治療薬が、
（ｉ）免疫抑制剤、抗炎症薬、およびこれらの好適な混合物、または
（ｉｉ）ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、およびこれらの好適な混合物
からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ｉ）免疫細胞の活性化を阻害するための、
（ｉｉ）細胞におけるサイトカイン産生を阻害するための、
（ｉｉｉ）免疫細胞の活性化に関与する、細胞におけるイオンチャネルを調節するための、または
（ｉｖ）抗原に応答したＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害するための
医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
サイトカインが、
（ｉ）ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）ＩＬ−２である、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
イオンチャネルがＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の、免疫障害の治療または予防が必要な対象において免疫障害を治療または予防するための医薬の製造における使用。
【請求項８】
障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎ならびに、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の、炎症状態の治療または予防が必要な対象において炎症状態を治療または予防するための医薬の製造における使用。
【請求項１０】
状態が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増大に関連する骨疾患、炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜変性症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ライ病、尿毒症の合併症、糸球体腎炎、腎症、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎、自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、慢性肝不全、脳外傷および脊髄外傷、ならびに癌から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の、免疫系の抑制が必要な対象の免疫系を抑制するための医薬の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の、アレルギー性障害の治療または予防が必要な対象においてアレルギー性障害を治療または予防するための医薬の製造における使用。
【請求項１３】
障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬剤反応、虫さされ反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息または食物アレルギーである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
例２：３−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１４】
2010535214.tif 000001
（化合物１の合成のステップＢで説明したような）鈴木カップリング反応を用いて、パラジウム触媒の存在下にてチオフェンのホウ酸誘導体（ｏ）を５−ブロモ−ピリミジン（ｐ）と反応させ、２−（ピリミジン−５−イル）−４−メチル−チオフェン（ｑ）を形成することで、３−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−イソニコチンアミドのチオフェン環のピリミジン置換基を結合した。概して、鈴木カップリング反応を用いることで、ピリジンなどの芳香族置換基を、チオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびオキサゾール環系に加えることが可能である。ブロモ置換基を酢酸中にてＮ−ブロモ−スクシンイミドと反応させることで、このブロモ置換基を（ｑ）に加え、２−（ピリミジン−５−イル）−４−メチル−５−ブロモ−チオフェン（ｒ）を形成する。次に、（化合物１の合成のステップＢで説明したような）鈴木カップリング反応を用いて化合物（ｒ）をアミノフェニルとカップリングし、化合物（ｓ）を形成する。次に、４−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを合成するステップＡで説明した反応と同様の反応で、化合物（ｓ）を２−メチル−イソニコチノイルクロリドと反応させ、３−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−イソニコチンアミドを形成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１  Ｈ），８．９３（ｓ，２  Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，２  Ｈ），７．８０  （ｓ，１  Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２７  （ｓ，１  Ｈ），２．５１（ｓ，３  Ｈ），２．３８（ｓ，３  Ｈ）；（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ）としたときのＥＳＭＳ計算値：３８６．１；実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。