【手続補正書】
【提出日】平成26年9月29日(2014.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の、式Ａ
【化１】
2013541536.tif 000001
の化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物であって、前記結晶形態が、多形形態ＨＡである化合物Ａの半水和物、多形形態Ａ無水物である化合物Ａの結晶形態、多形形態Ｈａである化合物Ａの一塩酸塩の一水和物、多形形態Ａである化合物Ａの一塩酸塩、多形形態Ｂである化合物Ａの一塩酸塩、多形形態ＳAである化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態ＳBである化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態ＳCである化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態ＳDである化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物および多形形態ＳEである化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物からなる群より選択される、結晶形態の、式Ａの化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
多形形態ＨAである請求項１に記載の化合物Ａの半水和物であって、前記半水和物が、Ｘ線回折で１９．２＋／−０．３°および１８．７＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、半水和物。
【請求項３】
多形形態Ａ無水物である請求項１に記載の化合物Ａの結晶形態であって、前記化合物Ａの結晶形態が、Ｘ線回折で１４．８＋／−０．３°および１０．２＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態。
【請求項４】
多形形態Ｈａである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、Ｘ線回折で９．３°＋／−０．３°および１５．８＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一水和物。
【請求項５】
多形形態Ａである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩であって、前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一塩酸塩。
【請求項６】
多形形態Ｂである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩であって、前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一塩酸塩。
【請求項７】
多形形態ＳA、多形形態ＳB、多形形態ＳC、多形形態ＳD、または多形形態ＳEである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物。
【請求項８】
溶媒和物が、Ｘ線回折で１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳAの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項９】
溶媒和物が、Ｘ線回折で１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳBの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１０】
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳCの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１１】
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳDの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
溶媒和物が、Ｘ線回折で４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳEの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項１３】
本質的に純粋な形態で存在する請求項１から１２のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、または化合物Ａの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Ａの塩、または化合物Ａの塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。
【請求項１５】
良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患；または、カウデン症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群を含む他の疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患の処置のための薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。
【請求項１６】
式５、
【化２】
2013541536.tif 000002
［式中、
Ｗは、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式４
【化３】
2013541536.tif 000003
（式中、Ｙ2Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、Ｒ1およびＲ2は、式５に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式４ａ
【化４】
2013541536.tif 000004
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
【請求項１７】
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表す、
請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｙ2Ｂ−が、環状ボロン酸エステル４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
鈴木条件が、Ｐｄ触媒 Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ2の存在を伴う、請求項１６から１８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２０】
式４
【化５】
2013541536.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｙ2Ｂは、環状ボロン酸エステル、特に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
【請求項２１】
式Ｂ３
【化６】
2013541536.tif 000006
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩であって、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表し、
Ｒ5が、メチルを表し、
ＢＹ2が、ボロン酸を表す、
式Ｂ３の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
【請求項２２】
式５
【化７】
2013541536.tif 000007
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１
【化８】
2013541536.tif 000008
の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ5Ｃ＝Ｏ）2Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２
【化９】
2013541536.tif 000009
の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３
【化１０】
2013541536.tif 000010
の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３
【化１１】
2013541536.tif 000011
の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５
【化１２】
2013541536.tif 000012
の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ
のうちの１つまたは複数を含み、
場合によって、その後塩形成反応が続き、
上式中、
Ｗが、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwが、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bが、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4が、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ5が、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、
ＢＹ2が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Ｈａｌが、ハロゲンを表す、プロセス。
【請求項２３】
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表し、
Ｒ5が、メチルを表す、
請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
−ＢＹ2が、ボロン酸を表す、請求項２２または請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
鈴木条件が、Ｐｄ触媒  Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在を伴う、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
ステップＡおよびＢの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２７】
ステップＡの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２８】
ステップＢの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３０】
ステップＢの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３１】
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミドである、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
ステップＢの第二のおよび第三の塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
ステップＢのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３４】
ステップＣおよびＤの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３５】
ステップＣの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
ステップＣの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３７】
ステップＣの塩基が、炭酸カリウムである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
ステップＣの触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３９】
ステップＤにおけるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬が塩酸である、請求項２２に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
【表１２】
2013541536.tif 000013
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式５、
【化５５】
2013541536.tif 000014
［式中、
Ｗは、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式４
【化５６】
2013541536.tif 000015
（式中、Ｙ2Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、Ｒ1およびＲ2は、式５に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式４ａ
【化５７】
2013541536.tif 000016
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
［２］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表す、
上記［１］に記載のプロセス。
［３］
Ｙ2Ｂ−が、環状ボロン酸エステル４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す、上記［１］に記載のプロセス。
［４］
鈴木条件が、Ｐｄ触媒、特にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ2の存在を伴う、上記［１］から［３］のいずれかに記載のプロセス。
［５］
式４
【化５８】
2013541536.tif 000017
（式中、Ｙ2Ｂ、Ｒ1およびＲ2は、上記［１］で定義されている通りである）
の化合物を製造するためのプロセスであって、式３
【化５９】
2013541536.tif 000018
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記［１］で定義されている通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、特にクロロを表す）
の化合物を、式
Ｙ2Ｂ−Ｘ    ６
（式中、Ｙ2Ｂは、上記［１］で定義されている通りであり、Ｘは、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはＹ2Ｂ、好ましくはＹ2Ｂを表す）
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、
場合によってＰｄ2（ｄｂａ）3／ＰＣｙ3等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式４の化合物を得るステップを含む、プロセス。
［６］
式４
【化６０】
2013541536.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｙ2Ｂは、環状ボロン酸エステル、特に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
［７］
結晶形態の、式Ａ
【化６１】
2013541536.tif 000020
の化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。
［８］
多形形態ＨAである上記［７］に記載の化合物Ａの半水和物であって、前記半水和物が、Ｘ線回折で１９．２＋／−０．３°および１８．７＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、半水和物。
［９］
多形形態Ａ無水物である上記［７］に記載の化合物Ａの結晶形態であって、前記化合物Ａの結晶形態が、Ｘ線回折で１４．８＋／−０．３°および１０．２＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態。
［１０］
多形形態Ｈａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、Ｘ線回折で９．３°＋／−０．３°および１５．８＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一水和物。
［１１］
多形形態Ａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１２］
Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１１］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１３］
多形形態Ｂである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１４］
Ｘ線回折で１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１３］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１５］
多形形態ＳA、多形形態ＳB、多形形態ＳC、多形形態ＳD、または多形形態ＳEである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物。
［１６］
溶媒和物が、Ｘ線回折で１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳAの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１７］
溶媒和物が、Ｘ線回折で１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳBの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１８］
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳCの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１９］
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳDの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［２０］
溶媒和物が、Ｘ線回折で４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳEの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［２１］
本質的に純粋な形態で存在する上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、または化合物Ａの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Ａの塩、または化合物Ａの塩の水和物もしくは溶媒和物。
［２２］
上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。
［２３］
良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患、他の疾患としては、カウデン症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患が挙げられる疾患の処置のための薬剤の調製のための、上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。
［２４］
式５、
【化６２】
2013541536.tif 000021
［式中、
Ｗは、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式３
【化６３】
2013541536.tif 000022
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ1およびＲ2は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式Ｂ３
【化６４】
2013541536.tif 000023
（式中、−ＢＹ2は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
式中、Ｒ5は、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される）
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後Ｒ5Ｃ（Ｏ）−部分の除去が続いて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
［２５］
Ｂ３が、式Ｂ１
【化６５】
2013541536.tif 000024
の化合物を、式Ｂ２
【化６６】
2013541536.tif 000025
の化合物が生成されるように、酸無水物（Ｒ5Ｃ＝Ｏ）2Ｏと反応させ、
式Ｂ２の化合物を第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と反応させ、得られた混合物を第二の溶媒および第二の塩基と反応させ、そのようにして形成された混合物をホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を第三の溶媒および第三の塩基と、続いてホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を水および酸と反応させ、その結果、式Ｂ３
【化６７】
2013541536.tif 000026
の化合物が生成されることによって調製される、上記［２４］に記載のプロセス。
［２６］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表し、
Ｒ5が、メチルを表す、
上記［２４］に記載のプロセス。
［２７］
−ＢＹ2が、ボロン酸を表す、上記［２５］または上記［２６］に記載のプロセス。
［２８］
鈴木条件が、Ｐｄ触媒の存在を伴う、上記［２４］から［２７］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２９］
Ｐｄ触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4である、上記［２８］に記載のプロセス。
［３０］
式Ｂ３
【化６８】
2013541536.tif 000027
（式中、Ｗ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＢＹ2は、上記［２４］において定義されている通りである）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
［３１］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表し、
Ｒ5が、メチルを表し、
ＢＹ2が、ボロン酸を表す、
上記［３０］に記載の化合物。
［３２］
式５
【化６９】
2013541536.tif 000028
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１
【化７０】
2013541536.tif 000029
の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ5Ｃ＝Ｏ）2Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２
【化７１】
2013541536.tif 000030
の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３
【化７２】
2013541536.tif 000031
の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３
【化７３】
2013541536.tif 000032
の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５
【化７４】
2013541536.tif 000033
の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ
のうちの１つまたは複数を含み、
場合によって、その後塩形成反応が続き、
上式中、
Ｗが、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwが、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bが、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4が、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ5が、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、
ＢＹ2が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Ｈａｌが、ハロゲンを表す、プロセス。
［３３］
ステップＡおよびＢの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［３４］
ステップＡの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。
［３５］
Ｒ5がメチルである、上記［３２］に記載のプロセス。
［３６］
ステップＢの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。
［３７］
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［３８］
ステップＢの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［３９］
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミドである、上記［３７］に記載のプロセス。
［４０］
ステップＢの第二のおよび第三の塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４１］
ステップＢのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、上記［３２］に記載のプロセス。
［４２］
ステップＣおよびＤの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［４３］
ステップＣの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［４２］に記載のプロセス。
［４４］
ステップＣの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［４５］
ステップＣの塩基が、炭酸カリウムである、上記［４４］に記載のプロセス。
［４６］
ステップＣの触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［４７］
ステップＤにおけるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬が塩酸である、上記［３２］に記載のプロセス。