【手続補正書】
【提出日】平成25年12月27日(2013.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１〜４つの標的に特異的に結合する１〜４つの結合ドメイン、ヒンジ（Ｈ−Ｉ）、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）、およびＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）を含む第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）；ならびに
（ｂ）０〜４つの標的に特異的に結合する０〜４つの結合ドメイン、ヒンジ（Ｈ−ＩＩ）、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）、およびＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）を含む第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
（ｉ）前記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は優先的に互いと結合し、前記第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
（１）前記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は、第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、あるいは
（２）前記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み；ならびに、
（ｉｉ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＣＰ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＣＰ−ＩＩ）はそれぞれ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ２およびＣＨ３ドメイン；ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ３ドメイン；あるいはＩｇＥ、ＩｇＭ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ３およびＣＨ４ドメインを含み、
ただし、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも２つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも２つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２】
前記結合ドメインは１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ポリペプチドである、請求項１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３】
前記ポリペプチドヘテロダイマーは、２つの結合ドメイン（ＢＤ１およびＢＤ２）を含む、請求項１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４】
前記２つの結合ドメイン（ＢＤ１およびＢＤ２）はどちらも第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）上にあり、前記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置される、請求項３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５】
前記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は、前記第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）上にあり、前記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は前記第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）上にある、請求項３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６】
前記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのアミノ末端であり、前記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのアミノ末端である、請求項５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７】
前記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのアミノ末端であり、前記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのカルボキシル末端である、請求項５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８】
前記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのカルボキシル末端であり、前記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのカルボキシル末端である、請求項５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項９】
前記ポリペプチドヘテロダイマーは、３つの結合ドメイン（ＢＤ１、ＢＤ２およびＢＤ３）を含む、請求項１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１０】
前記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、前記第３の結合ドメイン（ＢＤ３）は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのアミノ末端である、請求項９に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１１】
前記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、前記第３の結合ドメイン（ＢＤ３）は前記第２の１本鎖ポリペプチド（ＦＲＰ−ＩＩ）のＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、請求項９に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１２】
前記ポリペプチドヘテロダイマーは４つの結合ドメイン（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ３、およびＢＤ４）含む、請求項１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１３】
前記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、前記ＨＤ−ＩＩおよびＦＲＰ−ＩＩは、ＢＤ３とＢＤ４の間に配置される、請求項１２に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１４】
前記ポリペプチドヘテロダイマーは５〜８つの結合ドメインを含む、請求項１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１５】
前記結合ドメインの少なくとも１つは、ＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ２８、ＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、モノＩＬ−１０、ＣＤ８６、ＣＤ２０、ＰＳＭＡ、ＣＤ１９、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｒｏｎ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＥＡＣＡＭ−６、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ４０、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＶＥＭ、ＬＴＢＲ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１〜４、アンジオポエチン２、ＣＤ６４、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ１６、ＣＤ７１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＷＥＡＫＲ、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＢＣＭＡ、ＦＡＳ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８，ＣＤ７０、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ハイパーＩＬ−６、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ／Ｃ、ＩＰ−１０、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＳＬ、ＴＧＦβ、ＩＬ１０、ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＣＳＦ２、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬ、ＨＧＦ、ＭＳＰ、ＥＧＦ（例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン）、ＨＩＦ−１α、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＮＦα、Ｗｎｔ、ｓＨＨ、ＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＴＷＥＡＫ、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡ、ＰＣＴＡ−１、ＳＴＥＡＰ−１、ＰＳＣＡ、ＡＬＣＡＭ（ＣＤ１６６）、ＥｐｈＡ２、ＣＤ１５１、ＣＡ−１２５、ＭＵＣ−１、ＭＡＧＥ−１、ＴＲＯＰ２、ＣＣＲ５、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＥＧＦＲ、ＣＥＡ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、βｈＣＧ、ルイス−Ｙ、ガングリオシドＧＤ３、９−Ｏ−アセチル−ＧＤ３、ＧＭ２、グロボＨ、フコシルＧＭ１、ポリＳＡ、ＧＤ２、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡＩＸ）、ＣＤ４４ｖ６、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、Ｗｕｅ−１、形質細胞抗原、（膜結合）ＩｇＥ、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、ＣＣＲ８、ＴＮＦα前駆体、ＳＴＥＡＰ、メソテリン、Ａ３３抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、Ｌｙ−６；デスモグレイン４、Ｅ−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、ＣＤ２５、ＣＡ１９−９マーカー、ＣＡ−１２５マーカーおよびミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、ｓＴｎ（シアル酸付加Ｔｎ抗原；ＴＡＧ−７２）、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化抗原）、エンドシアリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＬＧ、ＳＡＳ、ＣＤ６３、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ１５１、ＴＧＦＢＲ２、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＲ、ＩＬ−６Ｒ、ｇｐ１３０、ＴＮＦＲ２、ＯＳＭＲβ、Ｐａｔｃｈｅｄ−１、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、Ｒｏｂｏ１、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＬＩＦＲβ、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１６】
前記結合ドメインの少なくとも１つは、ＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＤＲ４、ＤＲ５、ＴＷＥＡＫＲ、またはＦＡＳのアゴニストである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１７】
少なくとも１つの結合ドメインは、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、ＰＳＭＡ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１９、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ２０、ＲＯＮ、ｃ−Ｍｅｔ、またはＣＥＡＣＡＭ−６に特異的に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１８】
少なくとも１つの結合ドメインはＣＤ２８に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、ＰＤＬ２、モノＩＬ−１０、ＣＤ８６、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ４０、ＰＤＬ１、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項１９】
少なくとも１つの結合ドメインはＣＤ２８に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、またはＢＴＬＡのアゴニストである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２０】
前記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２１】
前記第１のＣＨ１領域は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１のＣＬ領域は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、請求項２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２２】
前記第１のＣＨ１領域は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１のＣＬ領域は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、請求項２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２３】
前記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＨ１領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＬ領域を含み、前記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域および前記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２４】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＨ１領域の間に配置され、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は第１と第２のＣＬ領域の間に配置される、請求項２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２５】
前記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１および第２のＣＬ領域はどちらも前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、請求項２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２６】
前記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１および第２のＣＬ領域はどちらも前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、請求項２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２７】
前記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２８】
前記第１のＣＬ領域は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１のＣＨ１領域は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、請求項２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項２９】
前記第１のＣＬ領域は前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１のＣＨ１領域は前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、請求項２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３０】
前記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＬ領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＨ１領域を含み、前記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域および前記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３１】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＬ領域の間に配置され、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＨ１領域の間に配置される、請求項３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３２】
前記第１および第２のＣＬ領域はどちらも前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、請求項３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３３】
前記第１および第２のＣＬ領域のどちらも前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、請求項３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３４】
前記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに第２のＣＬ領域を含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに第２のＣＨ１領域を含み、前記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域および前記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域は前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３５】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域は前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第２のＣＬ領域は前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域は前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第２のＣＨ１領域は前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３６】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域は前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第２のＣＬ領域は前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域は前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第２のＣＨ１領域は前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３７】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域および前記第２のＣＬ領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１のＣＨ１領域は前記第２のＣＬ領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域および前記第２のＣＨ１領域のどちらも前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第１のＣＬ領域は前記第２のＣＨ１領域へのアミノ末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３８】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域および前記第２のＣＬ領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第２のＣＬ領域は前記第１のＣＨ１領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域および前記第２のＣＨ１領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、前記第２のＣＨ１領域は前記第１のＣＬ領域へのアミノ末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項３９】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域および前記第２のＣＬ領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１のＣＨ１領域は前記第２のＣＬ領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域および前記第２のＣＨ１領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第１のＣＬ領域は前記第２のＣＨ１領域へのアミノ末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４０】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＨ１領域および前記第２のＣＬ領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第２のＣＬ領域は前記第１のＣＨ１領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）前記第２の１本鎖ポリペプチド中では、前記第１のＣＬ領域および前記第２のＣＨ１領域はどちらも前記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第２のＣＨ１領域は前記第１のＣＬ領域へのアミノ末端である、
請求項３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４１】
前記第１のＣＬ領域はＣκ領域である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４２】
前記第１のＣＬ領域はＣλ領域である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４３】
前記第２のＣＬ領域はＣκ領域である、請求項２４〜２７および３１〜４１のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４４】
前記第２のＣＬ領域はＣλ領域である、請求項２３〜２６および３０〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４５】
前記Ｃκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、請求項４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４６】
前記Ｃκ領域は、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｑ５２、Ｖ５５、Ｔ５６、Ｔ５６、Ｓ６８、またはＴ７０で置換された野生型ヒトＣκ領域の１つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、請求項４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４７】
前記１つ以上のアミノ酸置換は、Ａｌａ（Ａ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択される、請求項４６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４８】
前記ＣＨ１領域は、６８位でのＶａｌ（Ｖ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、前記Ｃｋ領域は、２９位でのＬｅｕ（Ｌ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である、請求項４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項４９】
前記ＣＨ１領域は、６８位でのＶａｌ（Ｖ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、前記Ｃｋ領域は２９位でのＬｅｕ（Ｌ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である、請求項４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５０】
前記Ｃλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣλ領域である、請求項４２または４４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５１】
前記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５２】
前記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒトＩｇＧ１
ＣＨ１領域である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５３】
前記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＬ領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５４】
前記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＬ領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトＩｇＧ１  ＣＨ１領域である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５５】
前記Ｃκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトＣκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、請求項４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５６】
前記Ｃλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトＣλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣλ領域である、請求項４２または４４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５７】
前記第１のＣＨ１領域および存在する場合、第２のＣＨ１領域は配列番号１１４、８４４または８４５を含むポリペプチドである、請求項５３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５８】
前記Ｃｋ領域は  配列番号１４１〜１７８、２０２、および８３８〜８４３を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、請求項４６または５５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項５９】
前記Ｃλ領域は配列番号１４０を含むポリペプチドである、請求項５０または５６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６０】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ２ドメインを含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６１】
前記免疫グロブリンＣＨ２ドメインはＩｇＧ１  ＣＨ２ドメインである、請求項６０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６２】
前記免疫グロブリンＣＨ２ドメインはＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＤ  ＣＨ２ドメインである、請求項６０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６３】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ３ドメインを含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６４】
前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインはＩｇＧ１  ＣＨ３ドメインである、請求項６３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６５】
前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインはＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭ  ＣＨ３ドメインである、請求項６３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６６】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および前記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ２ドメインおよび免疫グロブリンＣＨ３ドメインを含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６７】
（ｉ）前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインは、１つの１本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインへのカルボキシル末端に近接するＣＨ１ドメインに配列番号８４６、８４７、８４８、または８４９を含むペプチドを介して結合され、
（ｉｉ）前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインは、他の１本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンＣＨ３ドメインへのカルボキシル末端に近接するＣｋドメインに、配列番号８４６、８５０、９５１、または８５２を含むペプチドを介して結合される、請求項６６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６８】
前記免疫グロブリンＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＤ  ＣＨ２およびＣＨ３ドメインである、請求項６６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項６９】
前記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および前記第２の鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はＩｇＭまたはＩｇＥ  ＣＨ３およびＣＨ４ドメインを含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７０】
前記ＣＨ２ドメインは２９７位でのアミノ酸置換および２３４〜２３８位での少なくとも１つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、請求項６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７１】
前記ＣＨ２ドメインは、２３４〜２３８位での１つ以上のアミノ酸突然変異および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２、または３３１位での少なくとも１つの置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、請求項６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７２】
前記ＣＨ２ドメインは２９７位のアスパラギンでのアミノ酸置換、２３４〜２３８位での１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２、または３３１位での少なくとも１つの置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、請求項６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７３】
前記ＣＨ２ドメインは、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｅ３１８、Ｋ３２０およびＫ３２２位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトＩｇＧ１  ＣＨ２ドメインである、請求項６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７４】
（ａ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗを含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ａ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｂ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｙ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ｔ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｃ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｄ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ａ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３  またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｅ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ｔ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｙ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、あるいは
（ｆ）前記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、前記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインである、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７５】
前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７６】
前記免疫グロブリンヒンジはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、またはＩｇＥヒンジである、請求項７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７７】
前記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、請求項７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７８】
前記免疫グロブリンヒンジは、配列番号２３２、２３４、２４０、６６４〜６７３、６７５および６７６から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、請求項７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項７９】
前記ヒンジ領域は、
（ａ）前記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端にあり、
（ｂ）前記結合ドメインと前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
（ｃ）前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと前記Ｆｃ領域部分との間に配置され、または
（ｄ）前記第１または第２の１本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８０】
前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも１つはＣ型レクチンヒンジ領域である、請求項１〜７４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８１】
前記Ｃ型レクチンヒンジ領域は、ＮＫｇ２ＡもしくはＮＫｇ２Ｄペプチド、またはそれらの誘導体である、請求項８０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８２】
前記ヒンジ領域は前記Ｆｃ領域部分と結合ドメインの間、または前記第１もしくは第２の１本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、請求項８０または８１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８３】
前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、請求項１〜８２のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８４】
前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、請求項１〜８２のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
【請求項８５】
前記第１の１本鎖ポリペプチドはＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドはＣＤ１９、ＣＤ７９ｂ、ＨＬＡ−ＤＲまたはＣＤ２０に特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
【請求項８６】
前記第１の１本鎖ポリペプチドはＣＤ２８に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドは、（ａ）ＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、またはＣＤ８６に特異的に結合する、あるいは（ｂ）ＰＤＬ外部ドメインまたはモノＩＬ−１０を含む結合ドメインを含む、請求項１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
【請求項８７】
前記第１の１本鎖ポリペプチドは、ｃ−Ｍｅｔに特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第２の１本鎖ポリペプチドは、ＲＯＮに特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
【請求項８８】
前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドは、配列番号２および４、配列番号６および８、配列番号１０および１２、配列番号１４および１６、配列番号１８および２０、配列番号２０および２２、配列番号２０および２４、配列番号３０および３２、配列番号２９および３１、配列番号２９および３２、配列番号３０および７２、配列番号５３および７２、配列番号５４および７２、配列番号５５および７２、配列番号７０および７２、配列番号７１および７２、配列番号６３および５６、配列番号６４および５７、配列番号６５および６０、配列番号６６および５８、配列番号６７および５９、配列番号６８および６１、配列番号６９および６２、配列番号５４および８１１、配列番号５４および８１２、配列番号５４および８１３、配列番号８１４および８１８、配列番号８１５および８１８、配列番号８１６および８１８、配列番号８１７および８１８、配列番号８１４および８２０、配列番号８１４および８２１、配列番号５４および８１９、配列番号８１４および８２６、配列番号８１４および８２２、配列番号８１４および８２３、配列番号８１４および８２４、配列番号８５９および８６２、配列番号８６０および８６３、配列番号８６１および８６４、配列番号８７４および８２５、配列番号８７５および８７９、配列番号８７６および８８０、配列番号８７７および８８１、または配列番号８７８および８８２を含む、請求項１に記載のヘテロダイマー。
【請求項８９】
請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項９０】
前記第１の１本鎖ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドおよび前記第２の１本鎖ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
【請求項９１】
請求項９０に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項９２】
それぞれ、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドを発現することができる第１および第２の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項９３】
（ａ）請求項９１または９２の宿主細胞を第１および第２の１本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
（ｂ）任意で、前記第１および第２の１本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを前記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。
【請求項９４】
Ｔ細胞活性化を誘導するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第２の結合ドメインを含む、組成物。
【請求項９５】
悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ｃ−Ｍｅｔ、またはＲｏｎに特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
【請求項９６】
自己免疫または炎症状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、またはＣＤ２８に特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
【請求項９７】
Ｂ細胞関連障害または疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、またはＣＤ３εに特異的に結合する結合ドメイン、およびＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂまたはＨＬＡ−ＤＲに特異的に結合する第２の結合ドメインを含む、組成物。
【請求項９８】
化学療法薬または電離放射線と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９９】
第２の活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１００】
前記第２の活性剤は、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の第２のポリペプチドヘテロダイマーである、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記第２の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、請求項９９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
ある実施形態では、ＣＨ１領域は、６８位のＶａｌ（Ｖ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）により置換されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、ここで、Ｃｋ領域は、２７位のＬｅｕ（Ｌ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）により置換されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である。ある他の実施形態では、ＣＨ１領域は、６８位のＶａｌ（Ｖ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、ここで、Ｃｋ領域は、２７位のＬｅｕ（Ｌ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
ある実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドヘテロダイマーを使用するための方法はさらに、必要のある患者に第２の活性剤、例えば第２のポリペプチドヘテロダイマー、モノクローナル抗体、または免疫グロブリン由来融合タンパク質を投与することをさらに含み得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する：
（項目１）
（ａ）１〜４つの標的に特異的に結合する１〜４つの結合ドメイン、ヒンジ（Ｈ−Ｉ）、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）、およびＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）を含む第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）；ならびに
（ｂ）０〜４つの標的に特異的に結合する０〜４つの結合ドメイン、ヒンジ（Ｈ−ＩＩ）、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）、およびＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）を含む第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
（ｉ）上記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は優先的に互いと結合し、上記第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
（１）上記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は、第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、あるいは
（２）上記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み；ならびに、
（ｉｉ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＣＰ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＣＰ−ＩＩ）はそれぞれ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ２およびＣＨ３ドメイン；ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ３ドメイン；あるいはＩｇＥ、ＩｇＭ、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンＣＨ３およびＣＨ４ドメインを含み、
ただし、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも２つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも２つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２）
上記結合ドメインは１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ポリペプチドである、項目１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３）
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、２つの結合ドメイン（ＢＤ１およびＢＤ２）を含む、項目１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４）
上記２つの結合ドメイン（ＢＤ１およびＢＤ２）はどちらも第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）上にあり、上記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置される、項目３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５）
上記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は、上記第１の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−Ｉ）上にあり、上記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は上記第２の１本鎖ポリペプチド（ＳＣＰ−ＩＩ）上にある、項目３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６）
上記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのアミノ末端であり、上記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのアミノ末端である、項目５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７）
上記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのアミノ末端であり、上記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのカルボキシル末端である、項目５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８）
上記第１の結合ドメイン（ＢＤ１）は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）へのカルボキシル末端であり、上記第２の結合ドメイン（ＢＤ２）は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのカルボキシル末端である、項目５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目９）
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、３つの結合ドメイン（ＢＤ１、ＢＤ２およびＢＤ３）を含む、項目１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１０）
上記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、上記第３の結合ドメイン（ＢＤ３）は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）へのアミノ末端である、項目９に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１１）
上記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、上記第３の結合ドメイン（ＢＤ３）は上記第２の１本鎖ポリペプチド（ＦＲＰ−ＩＩ）のＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、項目９に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１２）
上記ポリペプチドヘテロダイマーは４つの結合ドメイン（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ３、およびＢＤ４）含む、項目１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１３）
上記ＨＤ−ＩおよびＦＲＰ−ＩはＢＤ１とＢＤ２の間に配置され、上記ＨＤ−ＩＩおよびＦＲＰ−ＩＩは、ＢＤ３とＢＤ４の間に配置される、項目１２に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１４）
上記ポリペプチドヘテロダイマーは５〜８つの結合ドメインを含む、項目１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１５）
上記結合ドメインの少なくとも１つは、ＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ２８、ＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、モノＩＬ−１０、ＣＤ８６、ＣＤ２０、ＰＳＭＡ、ＣＤ１９、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｒｏｎ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＥＡＣＡＭ−６、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ４０、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＶＥＭ、ＬＴＢＲ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＥｐｈＡ２、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１〜４、アンジオポエチン２、ＣＤ６４、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ１６、ＣＤ７１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＷＥＡＫＲ、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＢＣＭＡ、ＦＡＳ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８，ＣＤ７０、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ハイパーＩＬ−６、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ／Ｃ、ＩＰ−１０、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＳＬ、ＴＧＦβ、ＩＬ１０、ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＣＳＦ２、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬ、ＨＧＦ、ＭＳＰ、ＥＧＦ（例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン）、ＨＩＦ−１α、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＮＦα、Ｗｎｔ、ｓＨＨ、ＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＴＷＥＡＫ、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡ、ＰＣＴＡ−１、ＳＴＥＡＰ−１、ＰＳＣＡ、ＡＬＣＡＭ（ＣＤ１６６）、ＥｐｈＡ２、ＣＤ１５１、ＣＡ−１２５、ＭＵＣ−１、ＭＡＧＥ−１、ＴＲＯＰ２、ＣＣＲ５、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＥＧＦＲ、ＣＥＡ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、βｈＣＧ、ルイス−Ｙ、ガングリオシドＧＤ３、９−Ｏ−アセチル−ＧＤ３、ＧＭ２、グロボＨ、フコシルＧＭ１、ポリＳＡ、ＧＤ２、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡＩＸ）、ＣＤ４４ｖ６、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、Ｗｕｅ−１、形質細胞抗原、（膜結合）ＩｇＥ、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、ＣＣＲ８、ＴＮＦα前駆体、ＳＴＥＡＰ、メソテリン、Ａ３３抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、Ｌｙ−６；デスモグレイン４、Ｅ−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、ＣＤ２５、ＣＡ１９−９マーカー、ＣＡ−１２５マーカーおよびミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、ｓＴｎ（シアル酸付加Ｔｎ抗原；ＴＡＧ−７２）、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化抗原）、エンドシアリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＬＧ、ＳＡＳ、ＣＤ６３、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ１５１、ＴＧＦＢＲ２、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＲ、ＩＬ−６Ｒ、ｇｐ１３０、ＴＮＦＲ２、ＯＳＭＲβ、Ｐａｔｃｈｅｄ−１、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、Ｒｏｂｏ１、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＬＩＦＲβ、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目１〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１６）
上記結合ドメインの少なくとも１つは、ＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＤＲ４、ＤＲ５、ＴＷＥＡＫＲ、またはＦＡＳのアゴニストである、項目１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１７）
少なくとも１つの結合ドメインは、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、ＰＳＭＡ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１９、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ２０、ＲＯＮ、ｃ−Ｍｅｔ、またはＣＥＡＣＡＭ−６に特異的に結合する、項目１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１８）
少なくとも１つの結合ドメインはＣＤ２８に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、ＰＤＬ２、モノＩＬ−１０、ＣＤ８６、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ４０、ＰＤＬ１、ＨＶＥＭ、またはＬＴＢＲに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目１９）
少なくとも１つの結合ドメインはＣＤ２８に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、またはＢＴＬＡのアゴニストである、項目１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２０）
上記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含む、項目１〜１９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２１）
上記第１のＣＨ１領域は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１のＣＬ領域は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、項目２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２２）
上記第１のＣＨ１領域は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１のＣＬ領域は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、項目２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２３）
上記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＨ１領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＬ領域を含み、上記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域および上記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２４）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＨ１領域の間に配置され、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は第１と第２のＣＬ領域の間に配置される、項目２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２５）
上記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１および第２のＣＬ領域はどちらも上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、項目２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２６）
上記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１および第２のＣＬ領域はどちらも上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、項目２３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２７）
上記第１の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−Ｉ）は第１の免疫グロブリンＣＬ領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（ＨＤ−ＩＩ）は第１の免疫グロブリンＣＨ１領域を含む、項目１〜１９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２８）
上記第１のＣＬ領域は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１のＣＨ１領域は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、項目２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目２９）
上記第１のＣＬ領域は上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１のＣＨ１領域は上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、項目２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３０）
上記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＬ領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに、第２のＣＨ１領域を含み、上記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域および上記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目２７に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３１）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＬ領域の間に配置され、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分は、第１と第２のＣＨ１領域の間に配置される、項目３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３２）
上記第１および第２のＣＬ領域はどちらも上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのアミノ末端である、項目３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３３）
上記第１および第２のＣＬ領域のどちらも上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１および第２のＣＨ１領域はどちらも上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分へのカルボキシル末端である、項目３０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３４）
上記第１の１本鎖ポリペプチドはさらに第２のＣＬ領域を含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドはさらに第２のＣＨ１領域を含み、上記第１の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＬ領域および上記第２の１本鎖ポリペプチドの第２のＣＨ１領域は上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目２０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３５）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域は上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第２のＣＬ領域は上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域は上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第２のＣＨ１領域は上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３６）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域は上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第２のＣＬ領域は上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域は上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第２のＣＨ１領域は上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３７）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域および上記第２のＣＬ領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１のＣＨ１領域は上記第２のＣＬ領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域および上記第２のＣＨ１領域のどちらも上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第１のＣＬ領域は上記第２のＣＨ１領域へのアミノ末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３８）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域および上記第２のＣＬ領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第２のＣＬ領域は上記第１のＣＨ１領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域および上記第２のＣＨ１領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端であり、上記第２のＣＨ１領域は上記第１のＣＬ領域へのアミノ末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目３９）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域および上記第２のＣＬ領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１のＣＨ１領域は上記第２のＣＬ領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域および上記第２のＣＨ１領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第１のＣＬ領域は上記第２のＣＨ１領域へのアミノ末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４０）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＨ１領域および上記第２のＣＬ領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第２のＣＬ領域は上記第１のＣＨ１領域へのアミノ末端であり、
（ｂ）上記第２の１本鎖ポリペプチド中では、上記第１のＣＬ領域および上記第２のＣＨ１領域はどちらも上記Ｆｃ領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第２のＣＨ１領域は上記第１のＣＬ領域へのアミノ末端である、
項目３４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４１）
上記第１のＣＬ領域はＣκ領域である、項目１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４２）
上記第１のＣＬ領域はＣλ領域である、項目１〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４３）
上記第２のＣＬ領域はＣκ領域である、項目２４〜２７および３１〜４１のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４４）
上記第２のＣＬ領域はＣλ領域である、項目２３〜２６および３０〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４５）
上記Ｃκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、項目４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４６）
上記Ｃκ領域は、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｑ５２、Ｖ５５、Ｔ５６、Ｔ５６、Ｓ６８、またはＴ７０で置換された野生型ヒトＣκ領域の１つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、項目４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４７）
上記１つ以上のアミノ酸置換は、Ａｌａ（Ａ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択される、項目４６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４８）
上記ＣＨ１領域は、６８位でのＶａｌ（Ｖ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、上記Ｃｋ領域は、２９位でのＬｅｕ（Ｌ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である、項目４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目４９）
上記ＣＨ１領域は、６８位でのＶａｌ（Ｖ）がＡｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域であり、上記Ｃｋ領域は２９位でのＬｅｕ（Ｌ）がＬｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンＣｋ領域である、項目４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５０）
上記Ｃλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣλ領域である、項目４２または４４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５１）
上記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域である、項目１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５２）
上記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒトＩｇＧ１
ＣＨ１領域である、項目１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５３）
上記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＬ領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域である、項目１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５４）
上記第１のＣＨ１領域または存在する場合、第２のＣＨ１領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＬ領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトＩｇＧ１  ＣＨ１領域である、項目１〜５０のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５５）
上記Ｃκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトＣκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣκ領域である、項目４１または４３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５６）
上記Ｃλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ１領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトＣλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンＣλ領域である、項目４２または４４に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５７）
上記第１のＣＨ１領域および存在する場合、第２のＣＨ１領域は配列番号１１４、８４４または８４５を含むポリペプチドである、項目５３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５８）
上記Ｃｋ領域は  配列番号１４１〜１７８、２０２、および８３８〜８４３を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、項目４６または５５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目５９）
上記Ｃλ領域は配列番号１４０を含むポリペプチドである、項目５０または５６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６０）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ２ドメインを含む、項目１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６１）
上記免疫グロブリンＣＨ２ドメインはＩｇＧ１  ＣＨ２ドメインである、項目６０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６２）
上記免疫グロブリンＣＨ２ドメインはＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＤ  ＣＨ２ドメインである、項目６０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６３）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ３ドメインを含む、項目１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６４）
上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインはＩｇＧ１  ＣＨ３ドメインである、項目６３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６５）
上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインはＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭ  ＣＨ３ドメインである、項目６３に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６６）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および上記第２の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はそれぞれ、免疫グロブリンＣＨ２ドメインおよび免疫グロブリンＣＨ３ドメインを含む、項目１〜６５のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６７）
（ｉ）上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインは、１つの１本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインへのカルボキシル末端に近接するＣＨ１ドメインに配列番号８４６、８４７、８４８、または８４９を含むペプチドを介して結合され、
（ｉｉ）上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインは、他の１本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンＣＨ３ドメインへのカルボキシル末端に近接するＣｋドメインに、配列番号８４６、８５０、９５１、または８５２を含むペプチドを介して結合される、項目６６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６８）
上記免疫グロブリンＣＨ２およびＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＤ  ＣＨ２およびＣＨ３ドメインである、項目６６に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目６９）
上記第１の１本鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−Ｉ）および上記第２の鎖ポリペプチドのＦｃ領域部分（ＦＲＰ−ＩＩ）はＩｇＭまたはＩｇＥ  ＣＨ３およびＣＨ４ドメインを含む、項目１〜５９のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７０）
上記ＣＨ２ドメインは２９７位でのアミノ酸置換および２３４〜２３８位での少なくとも１つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、項目６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７１）
上記ＣＨ２ドメインは、２３４〜２３８位での１つ以上のアミノ酸突然変異および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２、または３３１位での少なくとも１つの置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、項目６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７２）
上記ＣＨ２ドメインは２９７位のアスパラギンでのアミノ酸置換、２３４〜２３８位での１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２、または３３１位での少なくとも１つの置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ２ドメインである、項目６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７３）
上記ＣＨ２ドメインは、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｅ３１８、Ｋ３２０およびＫ３２２位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトＩｇＧ１  ＣＨ２ドメインである、項目６０〜６２および６６〜６８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７４）
（ａ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗを含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ａ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｂ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｙ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ｔ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｃ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｄ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ａ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３  またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、
（ｅ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｙ４０７Ｔ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｙ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、あるいは
（ｆ）上記第１の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインであり、上記第２の１本鎖ポリペプチドのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗ置換を含む変化ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４  ＣＨ３ドメインである、項目６３〜６７のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７５）
上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、項目１〜７４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７６）
上記免疫グロブリンヒンジはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、またはＩｇＥヒンジである、項目７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７７）
上記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、項目７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７８）
上記免疫グロブリンヒンジは、配列番号２３２、２３４、２４０、６６４〜６７３、６７５および６７６から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、項目７５に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目７９）
上記ヒンジ領域は、
（ａ）上記Ｆｃ領域部分へのアミノ末端にあり、
（ｂ）上記結合ドメインと上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
（ｃ）上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと上記Ｆｃ領域部分との間に配置され、または
（ｄ）上記第１または第２の１本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、項目７５〜７８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８０）
上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも１つはＣ型レクチンヒンジ領域である、項目１〜７４のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８１）
上記Ｃ型レクチンヒンジ領域は、ＮＫｇ２ＡもしくはＮＫｇ２Ｄペプチド、またはそれらの誘導体である、項目８０に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８２）
上記ヒンジ領域は上記Ｆｃ領域部分と結合ドメインの間、または上記第１もしくは第２の１本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、項目８０または８１に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８３）
上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、項目１〜８２のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８４）
上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、項目１〜８２のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
（項目８５）
上記第１の１本鎖ポリペプチドはＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドはＣＤ１９、ＣＤ７９ｂ、ＨＬＡ−ＤＲまたはＣＤ２０に特異的に結合する結合ドメインを含む、項目１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
（項目８６）
上記第１の１本鎖ポリペプチドはＣＤ２８に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドは、（ａ）ＣＤ７９ｂ、ハイパーＩＬ−６、またはＣＤ８６に特異的に結合する、あるいは（ｂ）ＰＤＬ外部ドメインまたはモノＩＬ−１０を含む結合ドメインを含む、項目１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
（項目８７）
上記第１の１本鎖ポリペプチドは、ｃ−Ｍｅｔに特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第２の１本鎖ポリペプチドは、ＲＯＮに特異的に結合する結合ドメインを含む、項目１〜１４および２０〜８４のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
（項目８８）
上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドは、配列番号２および４、配列番号６および８、配列番号１０および１２、配列番号１４および１６、配列番号１８および２０、配列番号２０および２２、配列番号２０および２４、配列番号３０および３２、配列番号２９および３１、配列番号２９および３２、配列番号３０および７２、配列番号５３および７２、配列番号５４および７２、配列番号５５および７２、配列番号７０および７２、配列番号７１および７２、配列番号６３および５６、配列番号６４および５７、配列番号６５および６０、配列番号６６および５８、配列番号６７および５９、配列番号６８および６１、配列番号６９および６２、配列番号５４および８１１、配列番号５４および８１２、配列番号５４および８１３、配列番号８１４および８１８、配列番号８１５および８１８、配列番号８１６および８１８、配列番号８１７および８１８、配列番号８１４および８２０、配列番号８１４および８２１、配列番号５４および８１９、配列番号８１４および８２６、配列番号８１４および８２２、配列番号８１４および８２３、配列番号８１４および８２４、配列番号８５９および８６２、配列番号８６０および８６３、配列番号８６１および８６４、配列番号８７４および８２５、配列番号８７５および８７９、配列番号８７６および８８０、配列番号８７７および８８１、または配列番号８７８および８８２を含む、項目１に記載のヘテロダイマー。
（項目８９）
項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
（項目９０）
上記第１の１本鎖ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドおよび上記第２の１本鎖ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
（項目９１）
項目９０に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目９２）
それぞれ、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドを発現することができる第１および第２の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目９３）
（ａ）項目９１または９２の宿主細胞を第１および第２の１本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
（ｂ）任意で、上記第１および第２の１本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを上記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。
（項目９４）
必要のある患者に有効量の、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第２の結合ドメインを含む、Ｔ細胞活性化を誘導するための方法。
（項目９５）
必要のある患者に有効量の、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ｃ−Ｍｅｔ、またはＲｏｎに特異的に結合する結合ドメインを含む、悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための方法。
（項目９６）
必要のある患者に有効量の、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、またはＣＤ２８に特異的に結合する結合ドメインを含む、自己免疫または炎症状態を処置するための方法。
（項目９７）
必要のある患者に有効量の、項目１〜８８のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、またはＣＤ３εに特異的に結合する結合ドメイン、およびＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂまたはＨＬＡ−ＤＲに特異的に結合する第２の結合ドメインを含む、Ｂ細胞関連障害または疾患を処置するための方法。
（項目９８）
必要のある患者に化学療法薬または電離放射線を投与することをさらに含む項目９５に記載の方法。
（項目９９）
必要のある患者に第２の活性剤を投与することをさらに含む項目９４〜９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
上記第２の活性剤は、項目１〜８８のいずれか一項に記載の第２のポリペプチドヘテロダイマーである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
上記第２の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、項目９９に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
ある実施形態では、本明細書で記載されるＣｋドメインにおける突然変異に加えて、またはその代わりに、ポリペプチドヘテロダイマーの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン（すなわち、免疫グロブリンＣＨ１およびＣＬドメイン）のどちらも突然変異を有し、よって、得られた免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは、変異部位のアミノ酸残基間で塩橋（すなわち、イオン相互作用）を形成する。例えば、ポリペプチドヘテロダイマーの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは、変異Ｃｋドメインと組み合わされた変異ＣＨ１ドメインとしてもよい。変異ＣＨ１ドメインでは、野生型ヒトＣＨ１ドメインの６８位のバリン（Ｖ６８）が負電荷を有するアミノ酸残基（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）により置換され、最初のアルギニンおよび最後のシステインが欠失している変異ヒトＣｋドメインの２７位のロイシン（Ｌ２７）が正電荷を有するアミノ酸残基（例えば、リシン、アルギニンまたはヒスチジン）により置換される。得られた変異ＣＨ１ドメインの負電荷を有するアミノ酸残基と得られた変異Ｃｋドメインの正電荷を有するアミノ酸残基との間の電荷−電荷相互作用は塩橋を形成し、変異ＣＨ１およびＣｋドメイン間のヘテロダイマーインターフェースを安定化する。また、野生型ＣＨ１のＶ６８は正電荷を有するアミノ酸残基により置換することができ、最初のアルギニンおよび最後のシステインが欠失している変異ヒトＣｋドメインのＬ２７は、負電荷を有するアミノ酸残基により置換することができる。Ｖ６８が負または正電荷のいずれかを有するアミノ酸により置換された例示的な変異ＣＨ１配列は配列番号８４４および８４５で示される。Ｌ２７が負または正電荷のいずれかを有するアミノ酸により置換された例示的な変異Ｃｋ配列が配列番号８４２および８４３で示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
ＣＨ１ドメインのＶ６８およびＣｋドメインのＬ２７における突然変異に加えてまたはその代わりに、ヒトＣＨ１ドメインのＶ６８およびヒトＣｋドメインのＬ２７以外の位置が、アミノ酸間のイオン相互作用を生成させる反対電荷を有するアミノ酸により置換され得る。そのような位置は、任意の好適な方法、例えばランダム変異誘発、ＣＨ１−Ｃｋインターフェースのアミノ酸残基を同定するためのＣＨ１−Ｃｋ対の結晶構造の分析、および一組の基準（例えば、イオン相互作用に関与する傾向、潜在的パートナー残基への近接、など）を用いたＣＨ１−Ｃｋインターフェースでのアミノ酸残基間の好適な位置のさらなる同定により同定することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2013515509000001.app