【手続補正書】
【提出日】平成24年3月14日(2012.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Aの化合物のS又はR鏡像異性体の製造方法であって、
【化１】
2011515390.tif 000001
式Bの化合物をキラル遷移金属触媒及び水素源の存在下で不斉水素化させることを含み：
【化２】
2011515390.tif 000002
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり、該遷移金属触媒は、下記式を有するキラル配位子を含み、
【化３】
2011515390.tif 000003
式中pは1〜6であり、かつArはアリール基を意味し：ここで用語アルキルは、任意にアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換された炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意にアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換された芳香族又はヘテロ芳香族基を意味し；及び用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記製造方法。
【請求項２】
Xが、Oである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R1、R2及びR3の少なくとも1つが、フッ素である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
化合物Aが、下記式を有する、請求項1、2又は3記載の方法：
【化４】
2011515390.tif 000004
。
【請求項５】
R4がC1〜C4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R4がメチルである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
Arがフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
pが、3、4又は5である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、[Ru(p-シメン)(キラル配位子)Cl]Cl、[Ru(キラル配位子)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2)、[Ru(キラル配位子)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2)、Ru(キラル配位子)(BF4)2、Ru(キラル配位子)(OAc)2、Ru(キラル配位子)(acac)2、Ru(キラル配位子)(CF3COO)2、及びRu(ツネホス)Cl2(dmf)m（式中mは2、3又は4である。）からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化が、酸の存在下で行われる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記酸が、H3PO4、CF3CO2H、及びHOAcから選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
化合物B/酸モル比が、2/1〜70/1の範囲である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
化合物B/触媒モル比が、100/1〜4000/1の範囲である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化が、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C6アルコール、アレーン、又はそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、メタノール、ジクロロエタン（DCE）、CF3CH2OH、テトラヒドロフラン（THF）、又はEtOAcから選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記水素化が、40℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記水素化が、10バール〜70バールの範囲の圧力で行われる、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
続いて式Aの化合物を再結晶化することを更に含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
式Aの化合物のS又はR鏡像異性体の製造方法であって、
【化５】
2011515390.tif 000005
式Bの化合物をキラル遷移金属触媒及び水素源の存在下で不斉水素化させることを含み：
【化６】
2011515390.tif 000006
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり、該遷移金属触媒は、式Jを有するDiPh-MeO-BIPHEP配位子を含み：
【化７】
2011515390.tif 000007
ここで用語アルキルは、任意にアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換された炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意にアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；及び用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記製造方法。
【請求項２０】
前記触媒が、式Rh(L")2X/P*を有し、式中P*はDiPh-MeO-BIPHEP配位子であり、L"はノルボルナジエン（NBD）又はシクロオクタジエン（COD）であり、かつXはBF4又はPF6である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
式Cの化合物のR若しくはS鏡像異性体、又はその塩の製造方法であって、
【化８】
2011515390.tif 000008
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2、R3はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択され、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法によって式Aの化合物のR又はS鏡像異性体を形成すること、続いて、該化合物AのR又はS鏡像異性体を式Cの化合物の各R又はS鏡像異性体に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項２２】
式Eの化合物のR若しくはS鏡像異性体、又はその塩の製造方法であって、
【化９】
2011515390.tif 000009
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2、R3はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択され、かつR12は水素、アルキル、又はアルキルアリールから選択され、請求項21記載の方法によって式Cの化合物のR又はS鏡像異性体を形成すること、及び該式Cの化合物のR又はS鏡像異性体を式Eの化合物のR又はS鏡像異性体に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項２３】
前記式Cの化合物のR又はS鏡像異性体を式D2の化合物と、実質的に不活性な溶媒中、有機酸の存在下で水溶性のチオシアン酸塩とともに反応させること、
【化１０】
2011515390.tif 000010
式中nは1、2又は3を表し；nが1又は2である場合、R12は水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し、R11はヒドロキシル保護基を表し、かつR13はアミノ保護基を表し；nが3を表す場合、R11はヒドロキシル保護基を表すが、R12及びR13は互いに結合してフタルイミド基を表し、続いて、後続の中間生成物F〜Iの脱保護を行うことを含む、請求項22記載の方法：
【化１１】
2011515390.tif 000011
。
【請求項２４】
化合物Eが、下記の化合物又はその塩である、請求項22又は23記載の方法：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン。
【請求項２５】
式Bの化合物の不斉水素化における、下記式を有するキラル配位子を含む遷移金属錯体を含むキラル触媒の使用であって、
【化１２】
2011515390.tif 000012
式中pは1〜6の整数であり、かつArはアリール基を意味し、
【化１３】
2011515390.tif 000013
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり：ここで用語アルキルは、任意にアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換された炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意にアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；及び用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記キラル触媒の使用。
【請求項２６】
式Bの化合物の不斉水素化における、式Jを有する配位子を含む遷移金属錯体を含むキラル触媒の使用であって、
【化１４】
2011515390.tif 000014
【化１５】
2011515390.tif 000015
式中XはCH2、酸素又はイオウであり；R1、R2及びR3は、同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；かつR4は、アルキル又はアリールであり：ここで用語アルキルは、任意にアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換された炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、任意にアルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基によって置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；及び用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する、前記キラル触媒の使用。
【請求項２７】
Ru(キラル配位子)(acac)2であって、前記キラル配位子が、下記式を有する化合物のR又はS鏡像異性体であり、
【化１６】
2011515390.tif 000016
式中pは1〜6の整数であり、かつArはアリール基を意味する、前記Ru(キラル配位子)(acac)2。
【請求項２８】
Arがフェニルであり、かつpが3、4又は5である、請求項27記載のRu(キラル配位子)(acac)2。
【請求項２９】
Ru(キラル配位子)(CF3COO)2であって、前記キラル配位子が、下記式を有する化合物のR又はS鏡像異性体であり、
【化１７】
2011515390.tif 000017
式中pは1〜6の整数であり、かつArはアリール基を意味する、前記Ru(キラル配位子)(CF3COO)2。
【請求項３０】
Arがフェニルであり、かつpが3、4又は5である、請求項29記載のRu(キラル配位子)(CF3COO)2。
【請求項３１】
ルテニウムベースのキラル遷移金属錯体及び酸添加物を含む触媒系であって、前記錯体が、請求項1及び6〜7のいずれか一項に規定されるキラル配位子を含む、前記触媒系。
【請求項３２】
前記酸が、H3PO4、CF3CO2H、又はHOAcである、請求項31記載の触媒系。
【請求項３３】
DiPh-MeO-BIPHEPが式Jを有する、Rh(ノルボルナジエン)2PF6(DiPh-MeO-BIPHEP)：
【化１８】
2011515390.tif 000018
。