【手続補正書】
【提出日】平成26年10月17日(2014.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）〜（５）を含有する組成物：
（１）活性成分としてＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル]−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩、
（２）ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８およびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種を含む界面活性剤、
（３）リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トロメタモール、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、アルギニン、トリエタノールアミンおよびクエン酸から選択される１種以上の緩衝剤、
（４）塩化ナトリウムおよびＤ−マンニトールから選択される１種以上の等張化剤、および
（５）注射用水。
【請求項２】
活性成分が結晶である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結晶の平均粒子径が、約４μｍ〜約５５μｍ、約４μｍ〜約２６μｍ、約４μｍ〜約２０μｍ、約４μｍ〜約１８μｍ、約４μｍ〜約１６μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１８μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約８μｍ〜約５５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約２６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１８μｍ、および約１０μｍ〜約１６μｍからなる群から選択される範囲である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
結晶が立方体結晶である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
結晶の形状が、縦と横の比が約１：１であり、縦と高さの比が約１：０．８〜約１：１．２の立方体結晶である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
活性成分の結晶を組成物全体積に対して、約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）含有する、請求項２〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
界面活性剤を組成物全体積に対して、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
緩衝剤が、リン酸二水素ナトリウムおよび／またはリン酸水素二ナトリウムである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
緩衝剤を組成物全体積に対して、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
等張化剤を組成物全体積に対して、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含む注射用徐放性製剤。
【請求項１４】
活性成分を、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
界面活性剤を、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１３または１４に記載の製剤。
【請求項１６】
緩衝剤を、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
等張化剤を、約１〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
活性成分を１容器あたり約５０〜約１２００ｍｇ含有する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
製剤が１８〜２３ゲージの注射針を通過する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
注射用徐放性製剤が、注射用デポ製剤である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
下記工程（１）〜（５）を含む、無菌注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、該溶液をろ過滅菌する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液を調製し、該水溶液をろ過滅菌して内部が滅菌された密封容器に無菌下注入する工程、
工程（３）：工程（２）で水溶液が注入された密封容器内に、工程（１）で得られる無菌溶液を無菌下添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる溶液内に析出する結晶を密封容器内でろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液を調製し、該水溶液をろ過滅菌し、得られる水溶液を工程（４）で得られる結晶を含む密封容器内に無菌下注入し、該結晶と混合する工程。
【請求項２２】
下記工程（１）〜（５）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製する工程、
工程（３）：工程（２）で得られる晶析剤に、工程（１）で得られる活性成分溶液を添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる溶液内に析出する結晶をろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製し、該水溶液を工程（４）で得られる活性成分の結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程。
【請求項２３】
さらに下記工程（６）〜（８）を含む、請求項２１または２２に記載の製造方法：
工程（６）：前記工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器に無菌下で充填して充填懸濁製剤を製造する工程、
工程（７）：工程（６）で得られる充填懸濁製剤を高圧蒸気滅菌する工程、および
工程（８）：工程（７）で得られる充填懸濁製剤を超音波処理する工程。
【請求項２４】
工程（３）において、溶液を加圧することのできるポンプを有するバイパス経路を介して晶析容器（または密封容器）内の液（溶液または懸濁液）を循環させながら、晶析容器（または密封容器）内で晶析剤に活性成分溶液を添加する、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２５】
バイパス経路に含まれるポンプが、ローラーポンプである、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
下記工程（１）〜（５）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製し、該水溶液を攪拌部を有する晶析容器に注入する工程、
工程（３）：ポンプが装着され、かつ、（ｉ）晶析容器に接続され、（ｉｉ）晶析容器内の溶液を循環させることができ、（ｉｉｉ）溶液を加圧することができるバイパス経路を介して、晶析容器内の溶液（または懸濁液）を循環させながら、晶析容器内で晶析剤に活性成分溶液を添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる液（溶液または懸濁液）において晶析容器内に析出する結晶をろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製し、該水溶液を工程（４）で得られる活性成分の結晶に注入し、該結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程。
【請求項２７】
下記工程（４）〜（８）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（４）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含むビヒクル液を調製する工程、
工程（５）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶に、工程（４）で得られるビヒクル液を注入し、該結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程、
工程（６）：前記工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器に無菌下で充填して充填懸濁製剤を製造する工程、
工程（７）：工程（６）で得られる充填懸濁製剤を高圧蒸気滅菌する工程、および
工程（８）：工程（７）で得られる充填懸濁製剤を超音波処理する工程。
【請求項２８】
界面活性剤がそれぞれ独立して、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２９】
有機溶媒が、１−プロパノール、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選択される単一の溶媒または２種以上の溶媒の混合物である請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３０】
工程１で用いる溶媒が、有機溶媒と水の混合溶媒である、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３１】
混合溶媒が、含水アルコールである、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３２】
有機溶媒と水の混合溶媒が、含水エタノールであり、含水エタノールにおけるエタノールの含有量が、４０％〜９０％である、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３３】
緩衝剤がそれぞれ独立して、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アルギニンおよびメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３４】
等張化剤が、塩化ナトリウムおよび／またはＤ−マンニトールである、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３５】
請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の製造方法で製造される注射用徐放性製剤。
【請求項３６】
結晶の平均粒子径が、約４μｍ〜約５５μｍ、約４μｍ〜約２６μｍ、約４μｍ〜約２０μｍ、約４μｍ〜約１８μｍ、約４μｍ〜約１６μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１８μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約８μｍ〜約５５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約２６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１８μｍ、および約１０μｍ〜約１６μｍからなる群から選択される範囲である、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶。
【請求項３７】
結晶の形状が、縦と横の比が約１：０．８〜約１：１．２であり、縦と高さの比が約１：０．１〜約１：３の立方体結晶である、請求項３６に記載の結晶。
【請求項３８】
請求項３６または３７に記載の結晶を含有する注射用デポ製剤。
【請求項３９】
結晶が媒体に懸濁してなる、請求項３８に記載の注射用デポ製剤。
【請求項４０】
媒体が、水である、請求項３９に記載の注射用デポ製剤。
【請求項４１】
更に、界面活性剤、緩衝剤および等張化剤を含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の注射用デポ製剤。
【請求項４２】
請求項３６または３７の結晶を含有する注射用徐放性製剤の入った容器を含むパッケージ。
【請求項４３】
請求項１３〜２０、３５、３８〜４１のいずれか一項に記載の製剤を含有する、精神性疾患の治療剤。
【請求項４４】
精神性疾患が統合失調症である、請求項４３に記載の治療剤。
【請求項４５】
精神性疾患が双極性障害である、請求項４３に記載の治療剤。
【請求項４６】
精神性疾患がうつである、請求項４３に記載の治療剤。