【手続補正書】
【提出日】平成25年12月6日(2013.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植の前に静脈外植片を処置して、安定化された静脈外植片を産生するための、ｐＨ７．０〜７．６の緩衝溶液の製造における、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
前記緩衝溶液がヘパリンをさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記緩衝溶液が（ｉ）ヘパリン、および（ｉｉ）エリオグラウシン／青色色素＃１および／またはブリリアントブルーＧを含む、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記緩衝溶液がリン酸緩衝生理食塩水、ＭＯＰＳ、ヘペス、ピペス、酢酸塩またはプラズマライト（Plasmalyte）を含む、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記緩衝溶液が、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）の阻害剤、ＨＳＰ２０の調節剤、および／またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ２の阻害剤の１つまたは複数をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
前記抗収縮剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、酸化窒素ドナー、または環状ヌクレオチドアナログである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルシステイン、アロプリノール、グルタチオン、マンニトール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、または緑茶フェノールである、請求項５記載の使用。
【請求項８】
前記オリゴ糖が、ラクトビオン酸、ラフィノース、またはトレハロースである、請求項５記載の使用。
【請求項９】
前記コロイド剤が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、血液、またはアルブミンである、請求項５記載の使用。
【請求項１０】
前記抗炎症剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ｍａｐｋａｐキナーゼ２阻害剤、抗ＴＮＦ−α、抗ＩＬ−１β、またはＣｏｘ−２阻害剤である、請求項５記載の使用。
【請求項１１】
前記内皮機能保護剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体阻害剤、スタチン、メトホルミン、またはエストロゲンである、請求項５記載の使用。
【請求項１２】
前記代謝調節剤が、グルコース、アデノシンアミリン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド、またはインスリンである、請求項５記載の使用。
【請求項１３】
前記ハイドロゲルが、アルギネート、デキストラン、キトサン、およびグリコサミノグリカンなどの天然の多糖類、またはポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、またはポリ（ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などの親水性ポリマーから構成される、請求項５記載の使用。
【請求項１４】
前記ＨＳＰ２７の阻害剤が、ＨＳＰ２７発現を阻害するｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡである、請求項５記載の使用。
【請求項１５】
前記ＨＳＰ２０の調節剤が、ＨＳＰ２０発現を増強する抗ｍｉＲＮＡである、請求項５記載の使用。
【請求項１６】
前記ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２の阻害剤がペプチド阻害剤である、請求項５記載の使用。
【請求項１７】
前記外植片が非アルコール基剤のマーカーによってマークされる、請求項１記載の使用。
【請求項１８】
前記Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素＃１またはブリリアントブルーＧである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
安定化された静脈外植片が、インビトロでＫＣｌによって収縮させた場合に、対照血管より大きい収縮力を生じることができるとしてさらに特徴付けされる、請求項１記載の使用。
【請求項２０】
安定化された静脈外植片が、拡張させた場合に２００ｍｍＨｇ未満の内部フラッシング圧に耐えることができるとしてさらに特徴付けされる、請求項１記載の使用。
【請求項２１】
安定化された静脈外植片の管腔が、２００ｍｍＨｇ未満のフラッシング圧で緩衝溶液によって洗い流される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
（ａ）Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む組織マーキングペン；および
（ｂ）ペンを作製するための生理的緩衝溶液または試薬、
を含む静脈移植キット。
【請求項２３】
静脈外植片を浸すために適した容器をさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
ヘパリン、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質の阻害剤、硫酸マグネシウム、および／またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ２の阻害剤の１つまたは複数をさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２５】
前記緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水、ＭＯＰＳ、ヘペス、ピペス、酢酸塩、またはプラズマライトを含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２６】
前記緩衝溶液がｐＨ７．０〜７．６である、請求項２２記載のキット。
【請求項２７】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストがエリオグラウシン／青色色素＃１、またはブリリアントブルーＧを含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２８】
静脈外植片の管腔を洗い流すための、静脈外植片内部の２００ｍｍＨｇより大きいフラッシング圧を防止するように設計された装置をさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２９】
静脈外植片の管腔を洗い流すための装置が、静脈外植片内部の１５０ｍｍＨｇより大きいフラッシング圧を防止するように設計されている、請求項２８記載のキット。
【請求項３０】
前記装置が、シリンジおよび／またはカテーテル、およびポップオフバルブを含む、請求項２８記載のキット。
【請求項３１】
前記シリンジまたはカテーテルが、静脈外植片の近位末端に導入するための、管腔を含む弾丸状の先端を含む、請求項３０記載のキット。
【請求項３２】
静脈外植片を保持するように設計されたクランプをさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項３３】
ヘパリンおよびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む、ｐＨ７．０〜７．６の緩衝溶液。
【請求項３４】
前記Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素＃１、またはブリリアントブルーＧを含む、請求項３３記載の溶液。
【請求項３５】
前記緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水、ＭＯＰＳ、ヘペス、ピペス、酢酸塩、またはプラズマライトを含む、請求項３３記載の溶液。
【請求項３６】
前記緩衝溶液が、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）の阻害剤、ＨＳＰ２０の調節剤、および／またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ２の阻害剤の１つまたは複数をさらに含む、請求項３３記載の溶液。
【請求項３７】
前記抗収縮剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、酸化窒素ドナー、または環状ヌクレオチドアナログである、請求項３６記載の溶液。
【請求項３８】
前記抗酸化剤が、Ｎ−アセチルシステイン、アロプリノール、グルタチオン、マンニトール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、または緑茶フェノールである、請求項３６記載の溶液。
【請求項３９】
前記オリゴ糖が、ラクトビオン酸、ラフィノース、またはトレハロースである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４０】
前記コロイド剤が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、血液、またはアルブミンである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４１】
前記抗炎症剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ｍａｐｋａｐキナーゼ２阻害剤、抗ＴＮＦ−α、抗ＩＬ−１β、またはＣｏｘ−２阻害剤である、請求項３６記載の溶液。
【請求項４２】
前記内皮機能保護剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体阻害剤、スタチン、メトホルミン、またはエストロゲンである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４３】
前記代謝調節剤が、グルコース、アデノシン、アミリン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド、またはインスリンである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４４】
前記ハイドロゲルが、アルギネート、デキストラン、キトサン、およびグリコサミノグリカンなどの天然の多糖類、またはポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、またはポリ（ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などの親水性ポリマーから構成される、請求項３６記載の溶液。
【請求項４５】
前記ＨＳＰ２７の阻害剤が、ＨＳＰ２７発現を阻害するｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４６】
前記ＨＳＰ２０の調節剤が、ＨＳＰ２０発現を増強する抗ｍｉＲＮＡである、請求項３６記載の溶液。
【請求項４７】
前記ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２の阻害剤がペプチド阻害剤である、請求項３６記載の溶液。
【請求項４８】
ｐＨが７．３５〜７．４５である、請求項３３記載の溶液。
【請求項４９】
ｐＨが７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、または７．６である、請求項３３記載の溶液。
【請求項５０】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素＃１である、請求項１記載の使用。
【請求項５１】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素＃１である、請求項２２記載のキット。
【請求項５２】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素＃１である、請求項３３記載の溶液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
このように、本発明の組成物は、無菌的な医療装置および表面滅菌および除染を提供することによって、ヘルスケアでの使用を含む幅広い用途を有する。
[本発明1001]
以下の段階を含む、移植の前に静脈外植片を処置する方法：
（a）静脈外植片を用意する段階；
（b）安定化された静脈外植片を産生するために、P2X7受容体アンタゴニストを含む緩衝溶液中、pH 7.0〜7.6で静脈外植片を安定化する段階；および
（c）安定化された静脈外植片の機能的生存能を保護する段階。
[本発明1002]
段階（b）の前では生存可能でなかった静脈外植片の機能的生存能を回復させる、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記緩衝溶液がヘパリンをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記緩衝溶液が（i）ヘパリン、および（ii）エリオグラウシン／青色色素#1および／またはブリリアントブルーGを含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記緩衝溶液がリン酸緩衝生理食塩水、MOPS、ヘペス、ピペス、酢酸塩またはプラズマライト（Plasmalyte）を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記緩衝溶液が、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質27（HSP27）の阻害剤、HSP20の調節剤、および／またはMAPKAPキナーゼ2の阻害剤の1つまたは複数をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記抗収縮剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、酸化窒素ドナー、または環状ヌクレオチドアナログである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記抗酸化剤が、N-アセチルシステイン、アロプリノール、グルタチオン、マンニトール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、または緑茶フェノールである、本発明1006の方法。
[本発明1009]
前記オリゴ糖が、ラクトビオン酸、ラフィノース、またはトレハロースである、本発明1006の方法。
[本発明1010]
前記コロイド剤が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、血液、またはアルブミンである、本発明1006の方法。
[本発明1011]
前記抗炎症剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、mapkapキナーゼ2阻害剤、抗TNF-α、抗IL-1β、またはCox-2阻害剤である、本発明1006の方法。
[本発明1012]
前記内皮機能保護剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体阻害剤、スタチン、メトホルミン、またはエストロゲンである、本発明1006の方法。
[本発明1013]
前記代謝調節剤が、グルコース、アデノシン  アミリン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド、またはインスリンである、本発明1006の方法。
[本発明1014]
前記ハイドロゲルが、アルギネート、デキストラン、キトサン、およびグリコサミノグリカンなどの天然の多糖類、またはポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、またはポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)などの親水性ポリマーから構成される、本発明1006の方法。
[本発明1015]
前記HSP27の阻害剤が、HSP27発現を阻害するsiRNAまたはmiRNAである、本発明1006の方法。
[本発明1016]
前記HSP20の調節剤が、HSP20発現を増強する抗miRNAである、本発明1006の方法。
[本発明1017]
前記MAPKAPキナーゼ2の阻害剤がペプチド阻害剤である、本発明1006の方法。
[本発明1018]
前記外植片が非アルコール基剤のマーカーによってマークされる、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記P2X7受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素#1またはブリリアントブルーGである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
安定化段階（b）の前では生存可能でなかった静脈外植片の機能的生存能を回復させる、本発明1019の方法。
[本発明1021]
安定化された静脈外植片が、インビトロでKClによって収縮させた場合に、対照血管より大きい収縮力を生じることができるとしてさらに特徴付けされる、本発明1001の方法。
[本発明1022]
安定化された静脈外植片が、拡張させた場合に200 mm Hg未満の内部フラッシング圧に耐えることができるとしてさらに特徴付けされる、本発明1001の方法。
[本発明1023]
安定化された静脈外植片の管腔が、200 mm Hg未満のフラッシング圧で緩衝溶液によって洗い流される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
（a）P2X7受容体アンタゴニストを含む組織マーキングペン；および
（b）ペンを作製するための生理的緩衝溶液または試薬、
を含む静脈移植キット。
[本発明1025]
静脈外植片を浸すために適した容器をさらに含む、本発明1024のキット。
[本発明1026]
ヘパリン、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質の阻害剤、硫酸マグネシウム、および／またはMAPKAPキナーゼ2の阻害剤の1つまたは複数をさらに含む、本発明1024のキット。
[本発明1027]
前記緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水、MOPS、ヘペス、ピペス、酢酸塩、またはプラズマライトを含む、本発明1024のキット。
[本発明1028]
前記緩衝溶液がpH 7.0〜7.6である、本発明1024のキット。
[本発明1029]
P2X7受容体アンタゴニストがエリオグラウシン／青色色素#1、またはブリリアントブルーGを含む、本発明1024のキット。
[本発明1030]
静脈外植片の管腔を洗い流すための、静脈外植片内部の200 mm Hgより大きいフラッシング圧を防止するように設計された装置をさらに含む、本発明1024のキット。
[本発明1031]
静脈外植片の管腔を洗い流すための装置が、静脈外植片内部の150 mm Hgより大きいフラッシング圧を防止するように設計されている、本発明1030のキット。
[本発明1032]
前記装置が、シリンジおよび／またはカテーテル、およびポップオフバルブを含む、本発明1030のキット。
[本発明1033]
前記シリンジまたはカテーテルが、静脈外植片の近位末端に導入するための、管腔を含む弾丸状の先端を含む、本発明1032のキット。
[本発明1034]
静脈外植片を保持するように設計されたクランプをさらに含む、本発明1024のキット。
[本発明1035]
静脈外植片内部の200 mm Hgより大きいフラッシング圧を防止するように設計されている、静脈外植片の管腔を洗い流すための装置。
[本発明1036]
シリンジおよび／またはカテーテル、およびポップオフバルブを含む、本発明1035の装置。
[本発明1037]
前記シリンジまたはカテーテルが、静脈外植片の遠位末端に導入するための、管腔を含む弾丸状の先端を含む、本発明1036の装置。
[本発明1038]
静脈外植片の近位末端に導入するための、管腔の無い弾丸状のプラグをさらに含む、本発明1036の装置。
[本発明1039]
静脈外植片を保持するように設計されたクランプをさらに含む、本発明1035の装置。
[本発明1040]
静脈外植片内部の150 mm Hgより大きいフラッシング圧を防止するように設計されている、本発明1035の装置。
[本発明1041]
ヘパリンおよびP2X7受容体アンタゴニストを含む、pH 7.0〜7.6の緩衝溶液。
[本発明1042]
前記P2X7受容体アンタゴニストが、エリオグラウシン／青色色素#1、またはブリリアントブルーGを含む、本発明1041の溶液。
[本発明1043]
前記緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水、MOPS、ヘペス、ピペス、酢酸塩、またはプラズマライトを含む、本発明1041の溶液。
[本発明1044]
前記緩衝溶液が、抗収縮剤、抗酸化剤、オリゴ糖、コロイド剤、抗炎症剤、内皮機能保護剤、代謝調節剤、ハイドロゲル、熱ショックタンパク質27（HSP27）の阻害剤、HSP20の調節剤、および／またはMAPKAPキナーゼ2の阻害剤の1つまたは複数をさらに含む、本発明1041の溶液。
[本発明1045]
前記抗収縮剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、酸化窒素ドナー、または環状ヌクレオチドアナログである、本発明1044の溶液。
[本発明1046]
前記抗酸化剤が、N-アセチルシステイン、アロプリノール、グルタチオン、マンニトール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、または緑茶フェノールである、本発明1044の溶液。
[本発明1047]
前記オリゴ糖が、ラクトビオン酸、ラフィノース、またはトレハロースである、本発明1044の溶液。
[本発明1048]
前記コロイド剤が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、血液、またはアルブミンである、本発明1044の溶液。
[本発明1049]
前記抗炎症剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、mapkapキナーゼ2阻害剤、抗TNF-α、抗IL-1β、またはCox-2阻害剤である、本発明1044の溶液。
[本発明1050]
前記内皮機能保護剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体阻害剤、スタチン、メトホルミン、またはエストロゲンである、本発明1044の溶液。
[本発明1051]
前記代謝調節剤が、グルコース、アデノシン、アミリン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド、またはインスリンである、本発明1044の溶液。
[本発明1052]
前記ハイドロゲルが、アルギネート、デキストラン、キトサン、およびグリコサミノグリカンなどの天然の多糖類、またはポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、またはポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)などの親水性ポリマーから構成される、本発明1044の溶液。
[本発明1053]
前記HSP27の阻害剤が、HSP27発現を阻害するsiRNAまたはmiRNAである、本発明1044の溶液。
[本発明1054]
前記HSP20の調節剤が、HSP20発現を増強する抗miRNAである、本発明1044の溶液。
[本発明1055]
前記MAPKAPキナーゼ2の阻害剤がペプチド阻害剤である、本発明1044の溶液。
[本発明1056]
pHが7.35〜7.45である、本発明1041の溶液。
[本発明1057]
pHが7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、または7.6である、本発明1041の溶液。