【手続補正書】
【提出日】平成26年6月20日(2014.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式A-B-C-D-の1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、FGF21化合物の誘導体[式中、
A-は、式I、IIまたはIII:
【化１】
2013532644.tif 000001
(式中、nは8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり、*は-B-への結合点である)
であり;
-B-は、存在しないか、結合を表すか、-B1-、-B2-またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、-B1-は、式IV、V、VIまたはVII:
【化２】
2013532644.tif 000002
(式中、*は-B2-または-C-への結合点であり、#はA-または-B2-への結合点である)
であり;
-B2-は、式VIII、IXまたはX:
【化３】
2013532644.tif 000003
(式中、bは0、1または2であり、cは0、1または2であり、但し、cが0である場合はbは1または2であり、cが1または2である場合はbは0であり、*は-C-、-B1-または別の-B2-への結合点であり、#はA-、-B1-または別の-B2-への結合点である)、
【化４】
2013532644.tif 000004
(式中、dは1または2であり、eは0、1または2であり、*は-C-または-B1-への結合点であり、#はA-または-B1-への結合点である)、または
#-NH-SO2-(CH2)u-CO-* (式X)
(式中、uは2、3または4であり、*は-C-または-B1-への結合点であり、#はA-または-B1-への結合点である)
であるか、式VIIIおよび/または式IXおよび/または式Xの4つ以下の組み合わせであり;
-C-は、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXII:
【化５】
2013532644.tif 000005
(式中、pは0、1、2、3、4、5または6であり、qは0、1、2、3、4、5または6であり、*は-D-またはFGF21化合物への結合点であり、#は-B-への結合点である)
【化６】
2013532644.tif 000006
(式中、kは0、1、2、3、4、5、11または23であり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、*は-D-またはFGF21化合物への結合点であり、#は-B-への結合点である)
であり;
-D-は、式XIII、XIIIa、XIVまたはXV:
#-NH-(CH2)r-CH2-* (式XIII)、#-NH-CH(CH3)2-CH2-* (式XIIIa)、
【化７】
2013532644.tif 000007
(式中、rは1〜5の範囲の整数であり、sは0〜5の範囲の整数であり、yは0〜5の範囲の整数であり、*はFGF21化合物への結合点であり、#は-C-への結合点である)
であるか、これらのうちの2つである]
またはそれらの製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
A-が、式I、IIまたはIII:
【化８】
2013532644.tif 000008
(式中、nは8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり、*は-B-への結合点である)
であり;
-B-が、存在しないか、結合を表すか、-B1-、-B2-またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、-B1-は、式IV、V、VIまたはVII:
【化９】
2013532644.tif 000009
(式中、*は-B2-または-C-への結合点であり、#はA-または-B2-への結合点である)
であり;
-B2-は、式VIII、IXまたはX:
【化１０】
2013532644.tif 000010
(式中、bは0、1または2であり、cは0、1または2であり、但し、cが0である場合はbは1または2であり、cが1または2である場合はbは0であり、*は-C-、-B1-または別の-B2-への結合点であり、#はA-、-B1-または別の-B2-への結合点である)、
【化１１】
2013532644.tif 000011
(式中、dは1または2であり、eは0、1または2であり、*は-C-または-B1-への結合点であり、#はA-または-B1-への結合点である)、または
#-NH-SO2-(CH2)u-CO-* (式X)
(式中、uは2、3または4であり、*は-C-または-B1-への結合点であり、#はA-または-B1-への結合点である)
であるか、式VIIIおよび/または式IXおよび/または式Xの4つ以下の組み合わせであり;
-C-が、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXII:
【化１２】
2013532644.tif 000012
(式中、pは0、1、2、3、4、5または6であり、qは0、1、2、3、4、5または6であり、*は-D-またはFGF21化合物への結合点であり、#は-B-への結合点である)
【化１３】
2013532644.tif 000013
(式中、kは0、1、2、3、4、5、11または23であり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、*は-D-またはFGF21化合物への結合点であり、#は-B-への結合点である)
であり;
-D-が、式XIII、XIVまたはXV:
#-NH-(CH2)r-CH2-* (式XIII)または
【化１４】
2013532644.tif 000014
(式中、rは1〜5の範囲の整数であるか、sは0〜5の範囲の整数であるか、yは0〜5の範囲の整数であり、*はFGF21化合物への結合点であり、#は-C-への結合点である)
である、式A-B-C-D-の1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、請求項1に記載のFGF21化合物の誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩。
【請求項３】
Aが式(III)である場合、-B-および-C-の少なくとも1つは、存在し、かつ/または結合ではない、請求項1または2に記載の誘導体。
【請求項４】
-B-および-C-が、存在し、かつ結合ではない、請求項1または2に記載の誘導体。
【請求項５】
-D-が式XIIIではない、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
次式(1)〜(3):
【化１５】
2013532644.tif 000015
から選択される式A-B-C-D-の修飾基が共有結合している、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩。
【請求項７】
1つだけの修飾基がFGF21化合物中のN末端アミノ酸のαアミノ基に結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項８】
2つの修飾基がFGF21化合物中のN末端アミノ酸のαアミノ基に結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
N-alpha(4-{[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]メチル}ベンジル)[Arg56、Arg59、Arg69、Arg122] Gly-FGF21; 
N-alpha-ビス-(4-{[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]メチル}ベンジル)[Arg56、Arg59、Arg69、Arg122] Gly-FGF21;
N-alpha-(4-{[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]メチル}ベンジル)[K56R、K59R、K69R、D102T、D121Q、K122R、L166F、S167G、M168L、G170T] Ala-FGF21;または
N-alpha(4-{[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]メチル}ベンジル)[S71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181] Ala-FGF21のいずれか1つである、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
FGF21化合物が、配列番号1に対して、少なくとも80%の同一性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾:-1G、-1A、-1S、-1F、-1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181Kおよび/またはS181Rの少なくとも1つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１２】
FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾:-1G、-1A、-1S、-1F、-1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181Kおよび/またはS181Rの少なくとも1つを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
FGF21化合物が146位でプロリンを有し、ここで、前記位置番号は配列番号1を参照する、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の誘導体と、製薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群および/または非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の治療または予防のための、14に記載の医薬組成物。