【手続補正書】
【提出日】平成26年5月2日(2014.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物
【化１】
2013525495.tif 000001
ＩＩＩ
またはその塩であって、式中、
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第２の結合を表し、
Ｘ１〜Ｘ３はそれぞれ、ＣＲ１２、ＮＲ１３、Ｏ、およびＳから選択されるが、但し、Ｘ３がＮであり、Ｒ１３がヌルであり、かつＲ１１がメチルまたは水素であるとき、Ｘ１はＳではないことを条件とし、
Ｚは、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
Ｒ１は、［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ４、［（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４］ｙ−Ｒ５、および［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４］ｙ−Ｒ５から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ４、［（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４］ｙ−Ｒ５、および［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４］ｙ−Ｒ５から選択され、
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され、
各ｍおよび各ｎは、独立して、１〜８の整数であり、
ｘは０〜８の整数であり、
ｙは１〜８の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
Ｒ７は、ＯＲ８およびＮ（ＯＨ）Ｒ９から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
Ｒ９は、アルキル基および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、
ｐは１〜８の整数であり、
Ｒ１０はアルキル基であり、
Ｒ１１は、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、
各Ｒ１３は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される、
化合物またはその塩。
【請求項２】
ＺはＯＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各ｍおよび各ｎは、独立して、１〜４の整数であり、
ｘは０〜４の整数であり、
ｙは１〜４の整数である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各ｎは、独立して２〜３の整数であり、
ｘは０であり、
ｙは１〜４の整数である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７はＯＲ８である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各ｎは２であり、
ｘは０であり、
ｙは２〜３の整数であり、
Ｒ４はメチルである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄ
【化２】
2013525495.tif 000002
から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＩＩＩａ１、ＩＩＩａ２、ＩＩＩａ３、ＩＩＩｂ１、ＩＩＩｂ２、ＩＩＩｂ３、ＩＩＩｃ１、ＩＩＩｃ２、ＩＩＩｃ３、ＩＩＩｄ１、ＩＩＩｄ２、およびＩＩＩｄ３
【化３】
2013525495.tif 000003
から選択される構造式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺはＯＲ１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ４である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各ｍおよび各ｎは、独立して、１〜４の整数であり、
ｘは０〜４の整数であり、
ｙは１〜４の整数である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４はアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各ｎは、独立して、２〜３の整数であり、
ｘは０であり、
ｙは１〜４の整数である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は低級アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７はＯＲ８である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各ｎは２であり、
ｘは０であり、
ｙは２〜３の整数であり、
Ｒ４はメチルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８は水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化４】
2013525495.tif 000004
【化５】
2013525495.tif 000005
から選択される化合物。
【請求項２３】
【化６】
2013525495.tif 000006
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２５】
金属媒介性疾病を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記金属は鉄である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記疾病は鉄過剰症である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記疾病は、体内における鉄の分布異常または再分布の結果である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記疾病は、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症から選択される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記疾病は、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記疾病は、遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症から選択される、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記疾病は糖尿病である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記疾病は、過剰な食事性鉄の吸収をもたらす後天性疾患である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記疾病は肝疾患である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記疾患は肝炎である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記疾病は、ランタニドまたはアクチニドの過剰症である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
輸血鉄過剰症を治療するための、有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
前記輸血鉄過剰症は、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施（ｏｆｆ−ｔｈｅｒａｐｙ）白血病、骨髄移植、および骨髄異形成症候群から選択される、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
鉄または他の金属の体外排泄を誘発する、請求項１に記載の化合物の前記治療上有効な量は、前記被験者において０．２ｍｇ／ｋｇ／日を超える、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物の前記治療上有効な量は、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓、または副腎に臨床的に明らかな毒性効果を伴うことなく、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えることができる、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
輸血鉄過剰症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
デスアザデスフェリチオシン（ＤＡＤＦＴ）およびデスアザデスフェリチオシンポリエーテル（ＤＡＤＦＴ−ＰＥ）類似体、ならびに疾患の治療のためのそれらを含む薬学的組成物および金属キレート化剤としてのそれらの応用が、本明細書に開示される。金属過剰および毒性の治療のために、ヒト被験者または動物被験体において鉄および他の金属をキレート化する方法も、提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
しかしながら、身体は金属を吸収および排泄する限られた能力しか有さず、過剰なものは毒性をもたらす可能性がある。一例として、過剰な鉄は、重症型βサラセミア等の疾病で必要とされる慢性的に輸血された赤血球細胞に由来するか、またはＨＦＥ等の遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性ヘモクロマトーシスといった食事性鉄の吸収増大に由来するかに関わらず、例えば、鉄によるＨ２Ｏ２といった反応性酸素種の生成を通じて毒性となることがある。Ｆｅ２＋の存在下では、Ｈ２Ｏ２は、非常に反応性の高い種、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）に還元され、これはＦｅｎｔｏｎ反応として既知の過程である。ヒドロキシルラジカルは、種々の細胞構成要素と非常に迅速に反応し、またＤＮＡや膜を損傷すると共に発癌物質を生成する、遊離ラジカルおよびラジカル媒介連鎖過程を開始することができる。臨床結果は、有効な治療を行わなければ、全身の鉄が、肝臓、心臓、膵臓、および他の場所への沈着に伴い徐々に増加するというものである。鉄の蓄積はまた、（ｉ）肝硬変に進行する可能性がある肝疾患、（ｉｉ）鉄が誘発する膵臓のβ細胞分泌の低下と肝臓のインスリン耐性の増加とに関係する糖尿病、および（ｉｉｉ）輸血による鉄過剰症に関連する重症型βサラセミアおよび他の貧血における死の依然として主な原因である心疾患、を生じさせることもある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
より最近では、金属過剰の治療における使用に対して経口活性剤が利用可能になっている。デフェリプロン（３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン）は、ベータサラセミアおよび他の障害の状況において輸血後鉄過剰症の治療用の経口剤として、ヨーロッパおよび他の国々で使用されているが、該薬剤は、米国およびカナダにおいては使用が認可されておらず、無顆粒球症を含む報告された副作用により、多くの場合は第二選択療法へと格下げされている。デフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ、［４−［（３Ｚ，５Ｅ）−３，５−ビス（６−オキソ−１−シクロヘキサ−２，４−ジエニリデン）−１，２，４−トリアゾリジン−１−イル］安息香酸、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、現在キレート療法に対して米国で認可されている唯一の経口剤である。しかし依然として、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって、腎不全につながる腎毒性および血球減少がデフェラシロックスの経口懸濁用錠に対する副作用として報告されている。さらに、これらの薬剤のいずれも、キレート剤としてＤＦＯほど効果的ではない。明らかに、輸血または過剰な腸内吸収に続発する鉄過剰、および他の金属過剰障害を治療するための、低減された毒性を伴う長時間持続する経口活性金属キレート剤への必要性が、当技術分野に依然として存在する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本明細書に開示される特定の化合物およびプロドラッグは、有用な金属キレート活性を有してもよく、金属過剰または毒性が積極的役割を果たす疾患または疾病の治療または予防に使用されてもよい。したがって、広範な態様において、特定の実施態様はまた、薬学的に許容される担体と共に本明細書で開示される１つ以上の化合物またはプロドラッグを含有する薬学的組成物、ならびに、その化合物、プロドラッグ、およびそれらの組成物を作製および使用する方法も提供する。特定の実施態様は、生物系において金属をキレートするための方法を提供する。他の実施態様は、本明細書に従う化合物もしくは組成物、またはそれらのプロドラッグの治療上有効な量を患者に投与することを含む、かかる治療を必要とする該患者において、金属毒性に関連する障害および症状を治療するための方法を提供する。また、金属のキレートまたは排出によって改善される疾患または疾病の治療に対する薬物の製造における使用のための、本明細書に開示される特定の化合物およびプロドラッグの使用も提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
さらなる実施形態では、該疾病は鉄過剰症である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
さらなる実施形態では、該疾病は、輸血後鉄過剰症の結果である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
さらなる実施形態では、該疾病は、ランタニドまたはアクチニドの過剰症である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
本明細書に開示される方法によって治療される疾患には、金属媒介性疾病が含まれる。本明細書で使用されるとき、「金属媒介性疾病」とは、金属イオン（不均衡、相対的または絶対的過剰、分布異常等）が、疾患またはその症状の発症原因に関与している疾病である。金属媒介性疾病には、鉄過剰症、ランタニド過剰症、およびアクチニド過剰症等の、金属のキレート化、キレート化合物形成、または排出に応答する疾病が挙げられる。治療することができる金属に関わる他の疾患としては、その金属が、金属を必要とする有機体の生存に不可欠であるものが挙げられる。したがって、鉄のキレート化は、増殖し感染を引き起こすために鉄を必要とする細胞内寄生生物、マラリアの治療として使用することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
本明細書で使用されるとき、用語「鉄除去効率（ＩＣＥ）」は、身体またはその器官の１つまたはその部分から鉄を除去することにおける、キレート剤の所与の濃度の有効性を指す。次いで、有効性は、標的系（身体全体、一器官、またはその他であってよい）から除去される鉄の時間単位での量に関係する。キレート剤は、鉄の摂取または注入による鉄の急性毒性のため、輸血または過剰な鉄の吸収後の総体内鉄を低減するため、総体内鉄が満足に低減され、日常の食事性鉄の排泄のみが必要になった後で鉄のバランスを維持するためという、３つの臨床状況のために必要とされる。したがって、実践的な用語では、輸血に伴う慢性的な鉄過剰に対して、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり０．３〜０．５ｍｇの間のＦｅが排泄される必要があることが推奨である。維持治療については、０．２５〜１ｍｇ／ｋｇ／日が十分である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
本明細書に開示される化合物、組成物、および方法によって治療される具体的な疾患には、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、またはフリードライヒ運動失調症等の身体内の鉄の過剰または鉄の分布異常または再分布、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施白血病、骨髄移植、または骨髄異形成症候群等の輸血後鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシスまたは晩発性皮膚ポルフィリン症等の、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病、肝炎等の食事性鉄の過剰吸収をもたらす後天性疾患、他の肝疾患、心筋症、冠動脈性心疾患、炎症性心疾患、虚血性心疾患、弁膜心疾患、高血圧性心疾患、およびアテローム性動脈硬化を含む心疾患、心循環系疾患、および関連疾病、鉄、ランタニドまたはアクチニドの急性中毒または慢性過剰症、鉄の欠如によって制御することができる感染因子が挙げられる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
鉄除去効率およびキレート化研究
非鉄過剰ラットにおける胆管カニューレ挿入。カニューレ挿入は、これまでにＢｅｒｇｅｒｏｎ，ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９９３，８１，２１６６−２１７３およびＢｅｒｇｅｒｏｎ，ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９０，６１２，３７８−３９３において記載されている。胆管にカニューレを挿入し、単一用量の薬物を強制経口投与された雄のＳＤラット（４００〜４５０ｇ）から少量の胆汁を２４〜４８時間の間隔で採取する。尿は、同様の間隔で代謝ケージ内で採取する。これらの生体液を、鉄について原子吸収またはＩＣＰによって分析する。鉄除去の動態および排泄された鉄の総累積を、各化合物の比較のためにプロットする。試料採取および取り扱いは、これまでに記載されている。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
非鉄過剰齧歯動物におけるキレート剤誘発性鉄除去および鉄除去効率：用量反応研究。始めに、鉄除去効率が非鉄過剰ラットモデルを使用して決定される。このモデルは、鉄動態、すなわち、投薬周期における鉄除去の経時変化と、効果持続時間、すなわち、鉄が背景的または基本的な鉄損失を上回って排除される間の時間量とを決定するのに好適である。強制経口投与による内服で与える場合の薬物および各化合物の対応する鉄動態の用量反応特性は、胆管にカニューレ挿入された非鉄過剰の齧歯動物モデルにおいて決定する際の、化合物の直接比較を可能にする。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
非鉄過剰齧歯動物および鉄過剰霊長類における鉄除去効率：経口投与対皮下投与。種間の結果の一貫性を確かめるため、同様のプロトコルを霊長類またはサルにおいて実行する。１群あたり３〜８の雄のＳＤラットが使用されるのに加えて、かかる研究に対する典型的な種は、フサオマキザルであろう。また同様に、鉄過剰ラットまたはサルが、鉄動態および用量反応を決定するために使用することができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
実施例１〜８から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、上述の分析において、鉄の除去に有効であろうことが予測される。ラットにおける約５％を超える、またはサル（フサオマキザル等）における約５％を超える鉄除去効率（ＩＣＥ）は、鉄過剰症を患う患者における鉄キレート化の日常治療目標を達成するのに十分であると考えられる。かかる鉄除去は、治療の標準であるデフェロキサミン（ＩＣＥ＝３％）を上回る。この範囲のＩＣＥは、好適な治療効果までの投薬を可能にする許容可能な安全域を伴ってよい。化合物に対するより高いＩＣＥ値は、有益となることができる。それぞれの場合においてＩＣＥの増大に伴い毒性が増大していないとすれば、ラットにおける約１０％を超える、またはサルにおける約１０％を超えるＩＣＥは、極めて良好であると考えられ、またラットにおける約２０％を超える、またはサルにおける約２０％を超えるＩＣＥは、極めて優れていると考えられる。適正なＩＣＥは、鉄過剰症の治療に対して臨床的有用性を有する可能性がある鉄キレート剤を特定するために使用される、初期の生体内検査である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
所与の化合物の複数の種間での比較ＩＣＥは、１種のみにおける適正ＩＣＥと比較して、ヒト鉄過剰症患者における臨床活性をさらに予測する。この関係は、ある種（例えば、サル）におけるＩＣＥの、別の種（例えば、ラット）におけるＩＣＥに対する比として表してもよい。いずれかの方向への１つの比からの偏差は、その化合物が、鉄除去における一般化可能な活性よりむしろ種特異的活性を有する可能性があることを示唆している。実施例１〜８から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、種間での好ましいＩＣＥ比を有するであろうことが予測される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
実施例１〜８から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、上述の分析で試験される場合に毒性金属の除去に有効であり、またランタニドまたはアクチニド過剰症の治療に有効であろうことが予測される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
生体内薬物動態的安定性評価。試験物は、ヒト全血における代謝安定性について試験されてもよい。かかる試験は、通常、所望の薬物動態特性を有する化合物を特定するために、高次前臨床試験の前またはそれに沿って行われる。代表的なプロトコルでは、６つの遠心管のそれぞれに、２μＬの試験化合物と正常で健康な有志から採取した１９８μＬのヒト全血とが５μＭの最終濃度を獲得するように添加される。次に管は、軌道振盪器で、３７℃、約１００ｒｐｍでインキュベートされる。０、０．５、１、４、６、および２４時間を含む、指定された時点で、管のうちの１つを取り出す。４容積の低温メタノールの添加によって反応を停止させる。試料を２０，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。上澄みの２００μＬアリコートが、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、各時点で各化合物に対して使用される。実験は、信頼性を確実にするため、反復して実施されてもよい。ＬＣシステムは、例えば、脱気剤ＤＧＵ−２０Ａ３、溶媒送達ユニットＬＣ−２０ＡＤ、システム制御装置ＣＢＭ−２０Ａ、カラムオーブンＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ、およびＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＨＴＣ  ＰＡＬ  Ｓｙｓｔｅｍを装備したＳｈｉｍａｄｚｕの液体クロマトグラフ分離システムを備えてもよい。質量分光分析は、ＥＳＩインターフェースと共にＡＢ  Ｉｎｃ．（Ｃａｎａｄａ）製のＡＰＩ４０００機器を使用して実施してもよい。データ収集および制御システムは、ＡＢＩ  Ｉｎｃ．製のＡｎａｌｙｓｔ１．５ソフトウェアを使用して採用されてもよい。算出は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実行されてもよい。各時点におけるパーセント化合物残留は、抽出されるイオンクロマトグラムからピーク面積を決定することによって推定されてもよい。ヒト全血における化合物の半減期は、この方法で測定することができる。実施例１〜８から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、金属過剰および関連障害を含む病気の治療として有用であるために十分に長い半減期を有するであろうことが予測される。