【手続補正書】
【提出日】平成26年2月18日(2014.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号６との比較での変異体ＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含む免疫アドヘシンであって、前記ＣＴＬＡ４変異体は、Ｔ５１Ｎ、Ａ２９Ｈ、Ｍ５３Ｙ、Ｌ６１Ｅ、およびＫ９３Ｑからなる群から選択されるアミノ酸修飾を含み、前記変異体は、Ｂ７−１またはＢ７−２に対する増強された結合を提供し、前記変異体は、Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ、Ａ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ、Ａ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ、Ｔ５１Ｎ／Ｍ５３Ｙ、およびＴ５１Ｎ／Ｍ５３Ｙ／Ｌ６１Ｅからなる群から選択される置換の組み合わせを含む、免疫アドヘシン。
【請求項２】
前記変異体は、Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳおよびＡ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓからなる群から選択される置換の組み合わせを含み、延長された生体内半減期を示す、請求項１に記載の免疫アドヘシン。
【請求項３】
前記変異体ＣＴＬＡ４タンパク質は、配列番号３１または配列番号３２に対応するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の免疫アドヘシン。
【請求項４】
前記免疫アドヘシンは、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３７、または配列番号３８に対応するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の免疫アドヘシン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の免疫アドヘシンをコードする核酸。
【請求項６】
請求項５に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項７】
Ｔ細胞活性化を阻害するための医薬組成物であって、免疫アドヘシンを含み、
前記免疫アドヘシンが、配列番号６との比較での変異体ＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含み、
前記ＣＴＬＡ４変異体は、Ｔ５１Ｎ、Ａ２９Ｈ、Ｍ５３Ｙ、Ｌ６１Ｅ、およびＫ９３Ｑからなる群から選択されるアミノ酸修飾を含み、
前記ＣＴＬＡ４変異体は、Ｂ７−１またはＢ７−２に対する増強された結合を提供し、Ｂ７−１（ＣＤ８０）および／またはＢ７−２（ＣＤ８６）に対する前記ＣＴＬＡ４変異体の結合が配列番号６と比較して増強されており、
前記ＣＴＬＡ４変異体は、Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ、Ａ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ、Ａ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ、Ｔ５１Ｎ／Ｍ５３Ｙ、およびＴ５１Ｎ／Ｍ５３Ｙ／Ｌ６１Ｅからなる群から選択される置換の組み合わせを含む、
医薬組成物。
【請求項８】
前記変異体が、Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳおよびＡ２９Ｈ／Ｔ５１Ｎ／Ｌ６１Ｅ／Ｋ９３Ｑ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓからなる群から選択される置換の組み合わせを含み、延長された生体内半減期を示す、請求項７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
追加的態様において、本発明は、変異体ヒトＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含む免疫アドヘシンを提供し、前記第１のドメインは、式：Ｆｘ（１〜２８）−Ｖｂ（２９）−Ｆｘ（３０〜５０）−Ｖｂ（５１）−Ｆｘ（５２）−Ｖｂ（５３）−Ｆｘ（５４〜６０）−Ｖｂ（６１）−Ｆｘ（６２〜９２）−Ｖｂ（９３）−Ｆｘ（９４〜１２４）［配列番号１］（式中、Ｆｘ（１〜２８）は、配列ＭＨＶＡＱＰＡＶＶＬＡＳＳＲＧＩＡＳＦＶＣＥＹＡＳＰＧＫ（配列番号１の位置１〜２８）であり；Ｖｂ（２９）は、ＡおよびＨからなる群から選択され；Ｆｘ（３０〜５０）は、配列ＴＥＶＲＶＴＶＬＲＱＡＤＳＱＶＴＥＶＣＡＡ（配列番号１の位置３０〜５０）であり；Ｖｂ（５１）は、ＴおよびＮからなる群から選択され；Ｆｘ（５２）は、Ｙであり；Ｖｂ（５３）は、ＭおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（５４〜６０）は、配列ＭＧＮＥＬＴＦ（配列番号１の位置５４〜６０）であり；Ｖｂ（６１）は、ＬおよびＥからなる群から選択され；Ｆｘ（６２〜９２）は、配列ＤＤＳＩＣＴＧＴＳＳＧＮＱＶＮＬＴＩＱＧＬＲＡＭＤＴＧＬＹＩＣ（配列番号１の位置６２〜９２）であり；Ｖｂ（９３）は、ＫおよびＱからなる群から選択され；Ｆｘ（９４〜１２４）は、配列ＶＥＬＭＹＰＰＰＹＹＬＧＩＧＮＧＴＱＩＹＶＩＤＰＥＰＣＰＤＳＤ（配列番号１の位置９４〜１２４）である）を有し、前記変異体は、配列番号６と比較して少なくとも１つのアミノ酸修飾を含み、前記変異体は、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−１およびＢ７−２の両方に対する増加した結合を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、変異体ヒトＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含む免疫アドヘシンを提供し、前記第１のドメインは、式：Ｆｘ（１〜２８）−Ｖｂ（２９）−Ｖｂ（３０）−Ｖｂ（３１）−Ｆｘ（３２）−Ｖｂ（３３）−Ｆｘ（３４）−Ｖｂ（３５）−Ｆｘ（３６〜４８）−Ｖｂ（４９）−Ｆｘ（５０）−Ｖｂ（５１）−Ｆｘ（５２）−Ｖｂ（５３）−Ｆｘ（５４〜５８）−Ｖｂ（５９）−Ｆｘ（６０）−Ｖｂ（６１）−Ｆｘ（６２）−Ｖｂ（６３）−Ｖｂ（６４）−Ｆｘ（６５−９２）−Ｖｂ（９３）−Ｆｘ（９４）−Ｖｂ（９５）−Ｆｘ（９６）−Ｖｂ（９７）−Ｖｂ（９８）−Ｆｘ（９９〜１０１）−Ｖｂ（１０２）−Ｖｂ（１０３）−Ｖｂ（１０４）−Ｖｂ（１０５）−Ｖｂ（１０６）−Ｆｘ（１０７〜１２４）［配列番号４］（式中、Ｆｘ（１〜２８）は、配列ＭＨＶＡＱＰＡＶＶＬＡＳＳＲＧＩＡＳＦＶＣＥＹＡＳＰＧＫ（配列番号４の位置１〜２８）であり；Ｖｂ（２９）は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、ＱおよびＲからなる群から選択され；Ｖｂ（３０）は、Ｔ、ＨおよびＶからなる群から選択され；Ｖｂ（３１）は、Ｅ、Ｄ、Ｉ、Ｍ、ＴおよびＶからなる群から選択され；Ｆｘ（３２）は、Ｖであり；Ｖｂ（３３）は、Ｒ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（３４）は、Ｖであり；Ｖｂ（３５）は、Ｔ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、ＶおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（３６〜４８）は、配列ＶＬＲＱＡＤＳＱＶＴＥＶＣ（配列番号４の位置３６〜４８）であり；Ｖｂ（４９）は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（５０）は、Ａであり；Ｖｂ（５１）は、Ｔ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＶからなる群から選択され；Ｆｘ（５２）は、Ｙであり；Ｖｂ（５３）は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、ＷおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（５４〜５８）は、配列ＭＧＮＥＬ（配列番号４の位置５４〜５８）であり；Ｖｂ（５９）は、Ｔ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、ＶおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（６０）は、Ｆであり；Ｖｂ（６１）は、Ｌ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（６２）は、Ｄであり；Ｖｂ（６３）は、ＤおよびＥからなる群から選択され；Ｖｂ（６４）は、Ｓ、Ｋ、ＲおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（６５〜９２）は、配列ＩＣＴＧＴＳＳＧＮＱＶＮＬＴＩＱＧＬＲＡＭＤＴＧＬＹＩＣ（配列番号３の位置６５〜９２）であり；Ｖｂ（９３）は、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（９４）は、Ｖであり；Ｖｂ（９５）は、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｌ、ＱおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（９６）は、Ｌであり；Ｖｂ（９７）は、Ｍ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、ＮおよびＶからなる群から選択され；Ｖｂ（９８）は、Ｙ、ＦおよびＷからなる群から選択され；Ｆｘ（９９〜１０１）は、配列ＰＰＰであり；Ｖｂ（１０２）は、Ｙ、ＦおよびＷからなる群から選択され；Ｖｂ（１０３）は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｎ、ＱおよびＷからなる群から選択され；Ｖｂ（１０４）は、Ｌ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＶおよびＹからなる群から選択され；Ｖ���（１０５）は、Ｇ、ＤおよびＥからなる群から選択され；Ｖｂ（１０６）は、Ｉ、ＥおよびＹからなる群から選択され；Ｆｘ（１０７〜１２４）は、配列ＧＮＧＴＱＩＹＶＩＤＰＥＰＣＰＤＳＤ（配列番号４の位置１０７〜１２４）である）の式を有し、前記変異体は、配列番号６と比較して少なくとも１つのアミノ酸修飾を含み、前記変異体は、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−１およびＢ７−２の両方に対する増加した結合を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
追加的態様において、本発明は、配列番号８を含む免疫アドヘシンを提供し、前記免疫アドヘシンは、配列番号６と比較してアミノ酸修飾を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、配列番号６と比較して変異体ＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含む免疫アドヘシンを提供し、前記ＣＴＬＡ４変異体は、Ｔ５１Ｎ、Ａ２９Ｈ、Ｍ５３Ｙ、Ｌ６１Ｅ、およびＫ９３Ｑからなる群から選択されるアミノ酸修飾を含み、前記変異体は、Ｂ７−１、Ｂ７−２、またはＢ７−１およびＢ７−２の両方に対する増強された結合を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
追加的態様において、本発明は、免疫アドヘシン配列番号６と比較して変異体ＣＴＬＡ４を含む第１のドメインと、ＩｇＧ  Ｆｃ領域を含む第２のドメインとを含む免疫アドヘシンを提供し、前記ＣＴＬＡ４変異体は、配列番号６の数を使用した５１、５３、６１および９３からなる群から選択される位置にアミノ酸修飾を含み、前記変異体は、Ｂ７−１、Ｂ７−２、またはＢ７−１およびＢ７−２の両方に対する増強された結合を提供する。