【手続補正書】
【提出日】平成26年10月31日(2014.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々がヒトc-Met受容体タンパク質に結合する、2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片を含む、生成物組合せ若しくは組成物であって、ここで該抗体又はそれらの抗原結合断片の少なくとも2つが、ヒトc-Metタンパク質の別の非重複エピトープに結合し、且つ該生成物組合せ若しくは組成物が、ヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害する、前記生成物組合せ若しくは組成物、又は
ヒトc-Metタンパク質へ特異的に結合する多重特異性抗体であって、該多重特異性抗体が、軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第一の抗原結合領域、及び軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第二の抗原結合領域を含み、ここで該第一及び第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の別の非重複エピトープへ結合し、且つ該多重特異性抗体が、ヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化を阻害する、前記多重特異性抗体。
【請求項２】
加えてヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-依存性活性化を阻害する、請求項1記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３】
前記ヒトc-Met受容体タンパク質に対する顕著な固有の作動活性を示さない、請求項1又は2記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項４】
前記2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片の各々が、ヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質である、請求項1〜3のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は前記第一及び第二の抗原結合領域のいずれか一方又は両方が、ヒトc-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質である、請求項1〜3のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
【請求項５】
前記ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域内のエピトープ、又はヒトc-Metタンパク質のIPT領域内のエピトープに結合する第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物若しくは組合せ、又は前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域内のエピトープ、又はヒトc-Metタンパク質のIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
【請求項６】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトc-Metタンパク質の高親和性HGF結合部位への結合をブロックし、且つ第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトc-Metタンパク質の低親和性HGF結合部位への結合をブロックする、請求項5記載の生成物組成物若しくは組合せ、又は前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の高親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックし、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の低親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックする、請求項5記載の多重特異性抗体。
【請求項７】
前記ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内のエピトープに結合する、第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物若しくは組合せ、又は前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
【請求項８】
前記ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物若しくは組合せ、又は前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
【請求項９】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体48A2は、配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、及び／又はヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT1領域内のペプチド配列
【化１】
2013545738.tif 000001
内のエピトープへ結合し；且つ
前記第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、及び／又はヒトc-Metのペプチド
【化２】
2013545738.tif 000002
内のエピトープへ結合する、請求項1〜6のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１０】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで：
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり；
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアントであり；及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり；並びに
該軽鎖可変ドメインが：
(i)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり；及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:137又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:139又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:138又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:140又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(vi)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:142又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(vii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(viii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり；及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:143又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの：から選択されたCDRの組合せを含む、請求項9記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１１】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
該重鎖可変ドメインは、配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVH配列を含み、且つ
該軽鎖可変ドメインが、配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるVκアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75％配列同一性、又は少なくとも80％配列同一性、又は少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVκ配列を含む、
請求項1〜6又は9〜10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１２】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、配列番号:49として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:52として示されたアミノ酸配列又は配列番号:89として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含むか、又は
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、参照抗体48A2の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が：
(a)配列番号:108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(b)配列番号:110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(c)配列番号:112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(d)配列番号:114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(e)配列番号:116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(f)配列番号:118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(g)配列番号:120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(h)配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:149、配列番号:150、配列番号:151、配列番号:152、配列番号:153、配列番号:154、配列番号:155、配列番号:156及び配列番号:157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)：を含む、
請求項1〜6又は9のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１３】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで：
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり；
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:20、配列番号:83及び配列番号:84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され；及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:19又はその配列バリアントであり；並びに
該軽鎖可変ドメインが：
(i)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:145又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:146又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むか；又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:147又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか；又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:148又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり；
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの：から選択されたCDRの組合せを含む、
請求項1〜6又は9〜12のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１４】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と、少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は9〜13のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１５】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51又は配列番号:88として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含むか、又は
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、抗体36C4の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が：-
(a)配列番号:92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(b)配列番号:94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(c)配列番号:96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(d)配列番号:98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)；又は
(e)配列番号:88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、並びに配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158、配列番号:159、配列番号:160、配列番号:161、配列番号:162、配列番号:163及び配列番号:164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)：を含む、
請求項1〜6又は9〜12のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１６】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号:46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ
前記第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号:48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、
請求項1〜6のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１７】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで：
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり；
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:5又はその配列バリアントであり；及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:4又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:38又はその配列バリアントであり；及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:37又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項16記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１８】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
該重鎖可変ドメインが、配列番号:46として示されたVHアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVH配列を含み；且つ、
該軽鎖可変ドメインが、配列番号:57として示されたVλアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80％配列同一性、又は少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVλ配列を含む、
請求項1〜6、16又は17のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項１９】
前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第一の抗原結合領域が、配列番号:46として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜6又は16のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２０】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで：
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり；
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:11又はその配列バリアントであり；及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:10又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:29又はその配列バリアントであり；及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6又は16〜19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２１】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、
該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたVHアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:48として示されたアミノ酸配列と少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVH配列を含み；且つ
該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたVλアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:54として示されたアミノ酸配列と少なくとも80％配列同一性、又は少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1〜6又は16〜20のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２２】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項1〜6又は16〜19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２３】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体48A2は、配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び／又はヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT1領域中のペプチド配列
【化３】
2013545738.tif 000003
内のエピトープに結合し；且つ、
該第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号:46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、
請求項7記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２４】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、請求項10〜12のいずれか一項記載の第一の抗体又は第一の抗原結合領域として定義された抗体であり、且つ該第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、請求項17〜19のいずれか一項記載の第一の抗体又は第一の抗原結合領域として定義された抗体又は抗原結合領域である、請求項24記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２５】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び／又はヒトc-Metのペプチド
【化４】
2013545738.tif 000004
内のエピトープに結合し；且つ、
該第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号:48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、
請求項8記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２６】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、請求項13〜15のいずれか一項記載の第二の抗体又は第二の抗原結合領域として定義された抗体であり、且つ該第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、請求項20〜22のいずれか一項記載の第二の抗体又は第二の抗原結合領域として定義された抗体である、請求項25記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２７】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び／又はヒトc-Metのペプチド
【化５】
2013545738.tif 000005
内のエピトープに結合し；且つ、
該第二の抗体又は第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体34H7は、配列番号:77として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:78として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、
請求項8記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２８】
前記第一の抗体又は第一の抗原結合領域が、請求項13〜15のいずれか一項記載の第二の抗体又は第二の抗原結合領域として定義された抗体又は抗原結合領域である、請求項28記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項２９】
前記第二の抗体又は抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで：
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:73又はその配列バリアントであり；
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:72又はその配列バリアントであり；及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:71又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含み；且つ
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:76又はその配列バリアントであり；
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:75又はその配列バリアントであり；及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:74又はその配列バリアントであり、及び
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜4、27又は28のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３０】
前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片、又は第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで
該重鎖可変ドメインが、配列番号:77として示されたVHアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:77として示されたアミノ酸配列と少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVH配列を含み；且つ
該軽鎖可変ドメインが、配列番号:78として示されたVλアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80％配列同一性、又は少なくとも85％配列同一性、又は少なくとも90％配列同一性、又は少なくとも95％配列同一性、又は少なくとも97％、98％若しくは99％配列同一性を伴うVλ配列を含む、
請求項1〜4又は29のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３１】
前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であり、且つここで該生成物組合せ若しくは組成物が、第一の抗体単独及び第二の抗体単独よりも、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化のより強力な拮抗性用を示す、請求項1〜30のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
【請求項３２】
前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であり、且つここで該生成物組合せ若しくは組成物が、第一の抗体単独及び第二の抗体単独よりも、より低い程度の固有の作動活性を示す、請求項1〜31のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
【請求項３３】
前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、細胞表面にヒトc-Metタンパク質を発現している細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞性貪食作用(ADCP)から選択された1以上のエフェクター機能を提示する、請求項1〜32のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は細胞表面上のヒトc-Metタンパク質を発現する細胞に対し、抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞性貪食作用(ADCP)から選択された1以上のエフェクター機能を提示する、請求項1〜30のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
【請求項３４】
前記生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体における前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方、又は前記多重特異性抗体が、細胞表面上のヒトc-Metタンパク質を発現する細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞性貪食作用(ADCP)から選択された1以上のエフェクター機能のために、未変性のヒトFcドメインと比較して修飾されており、且つ実質的に同一の抗原結合特異性を有するが未変性のヒトFcドメインを含む参照抗体と比較して増強されたエフェクター機能を示す、Fcドメインを含む、請求項1〜33のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３５】
前記生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体における前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、ヒトIgG、好ましくはヒトIgG1のヒンジ領域、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、請求項1〜34のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３６】
前記生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体における前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、完全又は部分的に脱フコシル化されたIgGである、請求項1〜35のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。
【請求項３７】
請求項1〜36のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項３８】
癌の治療における使用のための請求項1〜37のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体。