【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年11月30日(2011.11.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫刺激配列（ＩＳＳ）を含む免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原とを組み合わせてなる、個体において第２の抗原に対する免疫応答を調節するための剤であって、
ＩＳＳが、配列５’−プリン、プリン、Ｃ、Ｇ、ピリミジン、ピリミジン−３’又は配列５’−Ｔ、Ｃ、Ｇ−３’を含み、
第１の抗原及び第２の抗原が、各々独立に、ペプチド、タンパク質又は糖タンパク質であり、
免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原とは、結合、カプセル化、プラットフォーム分子への付着、又は表面への吸着により、隣接して関連付けられ、
第２の抗原は、免疫調節ポリヌクレオチド及び第１の抗原とは隣接して関連付けられておらず、
前記ポリヌクレオチドと第１の抗原とが、第２の抗原への曝露に際し第２の抗原に対する免疫応答を調節するに十分な量で投与され、
第２の抗原への暴露が、第１の抗原の投与と同時に及び／又は同じ部位で生じる、免疫応答調節剤。
【請求項２】
免疫調節ポリヌクレオチドの長さが２００塩基又は塩基対未満である、請求項１に記載の免疫応答調節剤。
【請求項３】
前記免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原が結合されている、請求項１又は２に記載の免疫応答調節剤。
【請求項４】
前記免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原がプラットフォーム分子によって隣接して関連付けられている、請求項１又は２に記載の免疫応答調節剤。
【請求項５】
前記免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原がカプセル化によって隣接して関連付けされる、請求項１又は２に記載の免疫応答調節剤。
【請求項６】
前記第１の抗原がアレルゲンである、請求項１〜５の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項７】
前記第１の抗原がウイルス保存ポリペプチドである、請求項１〜５の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項８】
前記ウイルス保存ポリペプチドがインフルエンザ・ヌクレオカプシドタンパク質である、請求項７に記載の免疫応答調節剤。
【請求項９】
前記保存されたウイルス・ポリペプチドがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ギャグ・タンパク質である、請求項７記載の免疫応答調節剤。
【請求項１０】
前記第１の抗原がキャリアー分子である、請求項１〜５の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１１】
前記キャリアー分子がジフテリア毒性変異体（ＣＲＭ１９７）である、請求項１０に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１２】
前記キャリアー分子がジフテリア・トキソイドである、請求項１０に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１３】
前記第１の抗原がキャリアー分子と関連付けられる、請求項１〜１２の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１４】
前記免疫応答は、第２の抗原に対するＴｈ１応答を刺激することによって調節される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１５】
Ｔｈ１関連抗体の産生が刺激される、請求項１４に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１６】
インターフェロン・ガンマーの産生が刺激される、請求項１４に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１７】
前記ＩＳＳが配列５’−ＡＡＣＧＴＴ−３’を含む、請求項１〜１６の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１８】
前記ＩＳＳが配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｃ−３’を含む、請求項１〜１６の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項１９】
前記ＩＳＳが配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含む、請求項１〜１６の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項２０】
前記ＩＳＳが、ＡＡＣＧＴＴＣＣ，ＡＡＣＧＴＴＣＧ，ＧＡＣＧＴＴＣＣおよびＧＡＣＧＴＴＣＧから成る群から選択される配列を含む、請求項１〜１６の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項２１】
前記ＩＳＳが、配列ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ（配列番号１）を含む、請求項２０に記載の免疫応答調節剤。
【請求項２２】
個体が哺乳動物である、請求項１〜２１の何れか１項に記載の免疫応答調節剤。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の免疫応答調節剤。
【請求項２４】
免疫刺激配列（ＩＳＳ）を含む免疫調節ポリヌクレオチドと、第１の抗原と、第２の抗原とを含む、個体において第２の抗原に対する免疫応答を調節するための組成物であって、
ＩＳＳが、配列５’−プリン、プリン、Ｃ、Ｇ、ピリミジン、ピリミジン−３’又は配列５’−Ｔ、Ｃ、Ｇ−３’を含み、
第１の抗原及び第２の抗原が、各々独立に、ペプチド、タンパク質又は糖タンパク質であり、
免疫調節ポリヌクレオチドと第１の抗原とは、結合、カプセル化、プラットフォーム分子への付着、又は表面への吸着により、隣接して関連付けられ、
第２の抗原は、免疫調節ポリヌクレオチド及び第１の抗原とは隣接して関連付けられていない、免疫応答調節組成物。
【請求項２５】
免疫調節ポリヌクレオチドは、結合によって第１の抗原に隣接して関連付けられる、請求項２４記載の免疫応答調節組成物。
【請求項２６】
第１の抗原がウイルス保存ポリペプチドであり、第２の抗原がウイルス可変ポリペプチドである、請求項２４又は２５に記載の免疫応答調節組成物。
【請求項２７】
免疫調節ポリヌクレオチドの長さが２００塩基又は塩基対未満である、請求項２４〜２６の何れか１項に記載の免疫応答調節組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
第１の抗原とＩＳＳを含むポリヌクレオチドとは、種々の形態で共投与し得る。例えば、たがいに空間的に隣接する形態（すなわち空間的に概ね固定された相互関係）でもよく、または混合形態でもよい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
抗原とＩＳＳを含むポリヌクレオチドとは、結合、カプセル化、表面への吸着、あるいはプラットフォーム分子への結合より、隣接して関連付け（proximately associated）することができる。第１の抗原は、ウイルスまたは細菌、アレルゲンおよびキャリアー分子など、感染性物質に由来する成分を含め、多くの分子のうちのいずれの分子であってもよい。第１の抗原は、キャリアー分子と関連付けされてもよい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
ある態様によれば、第１の抗原とＩＳＳを含むポリヌクレオチドとは、隣接して関連付けされるとともに、第２の抗原（つまり１つまたは複数の追加抗原）と共に投与される。第２の抗原は、本明細書で述べるような多くの成分のうちどの成分であってもよい。こうした投与によって、第２の抗原に対する免疫応答、好ましくはＴｈ１応答が調節される。第１の抗原とＩＳＳを含むポリヌクレオチドとは（第２の抗原を伴う場合も伴わない場合も）、第２の抗原への曝露前および／または暴露中の、種々の時間のうちどの時間に投与してもよい。ある態様によれば、ＩＳＳを含むポリペプチドおよび第１の抗原は第２の抗原への曝露下で投与される。第２の抗原は、第１の抗原およびＩＳＳを含むポリペプチドの投与部位と同じ部位で遭遇してもよく、しなくてもよい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
発明の実施の形態
本発明者等は、第１の抗原を、免疫刺激配列（ＩＳＳ）を含む免疫調節ポリヌクレオチドと共に投与することにより、第２の抗原に対する免疫応答、特にＴｈ１応答が引き起こされることを見出した。第１の抗原の投与に対する応答として、追加抗原に対する免疫応答を調節することは、明らかな利益や利点を提供する。この免疫治療の手法によれば、抗原組成の違いを反映した種々の製剤を設計および製造しなければならないという必要性を無くし、或いは少なくとも低減することができる。免疫治療に関連する全ての抗原を特定する要件も緩和される。たとえば、アレルギーの脱感作治療は、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドと１つの抗原だけの投与で実現可能である。これは、多くの抗原を含むゴキブリなど、一部の状況では極めて有意義である。また、季節や地理的な変動要因により、同時に遭遇する複数のアレルゲンからの緩和に対しても利点がある。さらに、（予防的か治療的かによらず）病原菌に対する免疫化に関し、外被タンパク質など抗原タンパク質が突然変異し易い場合にも、ワクチンの変化を特定したり、それに伴い変異を反映したワクチンの再構成をする必要がない。オリゴ糖抗原などの抗原−キャリアー複合体で抗原を投与する場合、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドと共にかかる複合体の１つを投与することにより、同じタンパク質キャリアーと共に投与される別の抗原に対する免疫応答が調節される。別の製剤を作製しなくとも、第２の抗原に対する免疫応答を得ることができる。
更に、本発明者等は、第１の抗原に空間的に隣接するＩＳＳを含むポリヌクレオチドの投与に伴う１つ又は複数の利点、つまり、顕著に低い用量での免疫調節、インターフェロンγ応答の増強、及びＣＴＬ応答の促進といった利点が、第１の抗原に空間的に隣接するＩＳＳを含むポリヌクレオチドと共に第２の抗原（つまり１つまたは複数の追加抗原）を投与した場合には、第２の抗原に対しても観察されることを見出した。この知見は、投薬量に関して重要且つ有利な示唆を与えると共に（すなわち、所望の応答を得るために必要な用量が少なくて済む）、現実的な製造上の留意事項も含む（すなわち、必ずしもＩＳＳを含むポリヌクレオチドに追加の抗原を連結せずとも、同様の効果が得られ得る）。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
ＩＳＳ−抗原
ＩＳＳは、種々の方法で第１の抗原と共に投与できる。第２の抗原の投与を伴うことなく第１の抗原の投与を行う態様の場合、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドと第１の抗原は、相互に関し空間的に隣接した状態、または混合状態で（つまり溶液状態で）投与することができる。第１の抗原に加えて第２の抗原の投与を伴う態様の場合、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは、第１の抗原に対して空間的に隣接している。下記に述べるように、空間的な隣接は、結合、カプセル化、プラットフォームへの付着、または表面への吸着を含めた多くの方法で達成できる。一般的に、そして最も好ましくは、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドと第１の抗原は、ＩＳＳと第１の抗原を混合物として投与する場合と比較して、生成される免疫応答を増強するのに有効な間隔をおいて、隣接して関連付けされる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
ＩＳＳ部分と複合体の抗原部分との連結は、共有結合的及び／又は非共有結合的相互作用を含む種々の方法で実施可能である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７１】
実施例
実施例１  無関係な抗原に対する免疫応答の及ぼすＩＳＳ＋抗原の同時投与の影響
ＢＡＬＢ／ｃを用いた実験により、Ａｍｂａ１−ＩＳＳ複合体（「ＡＩＣ」と示す。ＩＳＳを含むポリペプチドは、５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号１）である。）を用いた免疫化が、無関係な抗原または非特異的なミトーゲンに対する免疫応答に及ぼす効果を調べた。第１の実施例は、ＡＩＣの同時投与が、無関係な抗原β−ガラクトシターゼ（βｇａｌ）に対する免疫応答を、Ｔｈ１型応答にシフトさせることを示した。第２の実施例は、βｇａｌが、ＡＩＣの４週間または８週間後に導入された場合、βｇａｌに対する免疫応答に及ぼすＡＩＣのこれらの影響は減少又は消失することを示した。第３の実施例は、βｇａｌの導入と同時ではあるが異なる部位にＡＩＣを導入した場合、βｇａｌに対するＴｈ１型応答が生じないことを示している。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７２】
ＡＩＣの同時投与は、βｇａｌに対する免疫応答をＴｈ１の方にシフト
マウスを、１μｇのβｇａｌ、１μｇのＡＩＣと混合したβｇａｌ、または１０μｇのＡＩＣと混合した１μｇのβｇａｌのいずれかで、２週間の間隔で３回、内皮に免疫した。第２および第３の免疫化の２週間後、βｇａｌに特異的なＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答を、Raz et al.(1996) 及びSato et al.(1996)の記載に従って、ＥＬＩＳＡによって判定した。その手順は以下の実施例に示す。
かかる実験の結果を、図１および第２表（１つのアスタリスクは、βｇａｌだけと比較してｐ＜０．０５を示し、２重のアスタリスクは、βｇａｌだけと比較してｐ＜０．００５を示す；データは平均値±標準偏差で示す）に示す。第２と第３の免疫化の後、βｇａｌ単独に対する抗体の応答は、主にＩｇＧ１の応答であり、Ｔｈ２型の応答と一致する。βｇａｌと共に１μｇまたは１０１μｇのＡＩＣを同時投与した場合、βｇａｌ単独に対する応答と比べて、抗βｇａｌ ＩｇＧ１応答が減少した。