【手続補正書】
【提出日】平成23年10月21日(2011.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３８】
細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の請求項１ないし２２の前記化合物のいずれかと接触させることを含み、前記細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明は細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
上文に開示した化合物を細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法にて用いることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
「アルケニル」という語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の、非芳香族炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素二重結合の最大可能数までが存在しうる。つまり、Ｃ２−Ｃｎアルケニルは、２、３、．．．ｎ−１またはｎ個の炭素を含有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、およびそれぞれ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、例えばＣ６アルケニルの場合には、３つの炭素−炭素二重結合までを含有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環式部位は二重結合を含むであろうし、および飽和アルケニル基を示す場合には飽和しているであろう。実施形態はＣ２−Ｃ１２アルケニルであってよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
「アルキニル」という語は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐した炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素三重結合の最大可能数まで存在しうる。つまり、Ｃ２−Ｃｎアルキニルは、２、３、・・・、ｎ−１またはｎ個の炭素原子を含有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２若しくは３個の炭素原子と１つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキニル基、または４若しくは５個の炭素原子と２つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基、または６個の炭素原子と３つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルキニルの直鎖または分岐部位は三重結合を含んでいてよく、および飽和アルキニル基を示す場合には飽和していてよい。実施形態はＣ２−Ｃｎアルキニルであることができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
再構成可能なデリバリーシステムのための溶液、懸濁液および粉末は、懸濁剤（例えばゴム、キサンタン、セルロースおよび糖）、湿潤剤（例えばソルビトール）、可溶化剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、Span、Tween、およびセチルピリジン）、防腐剤および酸化防止剤（例えばパラベン、ビタミンＥおよびＣ、およびアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤、およびキレート剤（例えばＥＤＴＡ）のような添加剤を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−チロシンベンジルエステル（２，７８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の氷冷溶液並びにＴＥＡに、メチレンクロリド（１０ｍＬ）中の酸クロリド（１，１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の上記懸濁液を加えた。氷浴温度において１０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温で１時間撹拌した。このポイントにおいて、ＴＬＣ（９５：５：：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）は出発材料２の消失を示した。反応混合物をメチレンクロリド（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、ろ過して濃縮した。未精製残渣をメチレンクロリド中５％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な必要化合物３を得た（１．０４０ｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＥＩＭＳ：６２１（Ｍ＋）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（５０４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＮ３−（２−アミノエチル）−５，５−ジフェニルヒダントイン（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）（Shaffer et. al. J. Med. Cham. 1967, W, 739 により報告された手法に従って調製）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に加え、混合物を１００℃にて５時間加熱した。溶媒を回転エバポレータにて蒸発させて、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をｐＨ２までクエン酸水溶液（１０％）により酸性にして、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により再び抽出した。集めた有機層を水（１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶すると無色の結晶性の所望生成物を得た。収量：７００ｍｇ（５０％）。Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃；１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）：  δ  １．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋−１８）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
例２：より濃度を高めていく化合物１０９、１１０、１１２、および１１３の７日間曝露することによる多形性膠芽腫細胞の株Ｕ３７３の成長抑制
化合物１０９の最も高い濃度では、３日後には細胞成長のわずかな抑制がある。より低い濃度では、７日に伸ばすと、化合物１０９はわずかな促進活性を有する（図２）。非常に低濃度での化合物１００シリーズの他の化合物は、培養における細胞について中間から適度な促進活性を有し、これはより高い濃度では失われ、このとき薬剤は投与量に依存して抑制する（図３〜５を参照のこと）。化合物１１０、１１２、および１１３は投与量に依存して細胞成長を抑制した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
本明細書中に記載される化合物がその神経保護効果を発揮するメカニズムはＡｋｔ−１の神経細胞内細胞活性を高めることとニューロンのヒストンのアセチル化を高めることによるものであろう。それぞれのこれら化合物は、腹腔内注入により与えられる場合には、マウスニューロンにおけるＡｋｔリン酸化を高める。ＧＳＫ−３βの高められたリン酸化はその活性を低下させることが知られているため、本明細書に記載される化合物によるＧＳＫ  ３βの長期抑制はタウのリン酸化を低下させるであろう。タウのリン酸化の低下は対らせん状フィラメントの形成を、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症を含むタウオパチーの進行を失うべき介入、およびタウ分子の異常な沈着により特徴付けられる他のより稀な神経変性疾患を減少させる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】  明細書
【訂正対象項目名】  ０１５８
【訂正方法】        変更
【訂正の内容】
【０１５８】
参考文献
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