【手続補正書】
【提出日】平成25年12月13日(2013.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
500mgのダプトマイシンを含む固形の薬用ダプトマイシン組成物の量が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に約25℃において5分未満で溶解することを特徴とする固形の薬用ダプトマイシン組成物であって、ダプトマイシンと、グリシンおよび糖より選択される少なくとも1つの賦形剤とを含む、前記固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項２】
前記糖が非還元糖である、請求項1記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項３】
ダプトマイシン対前記糖のモル比が約1:1.12〜約1:21.32である、請求項2記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項４】
前記糖がトレハロース、ショ糖、およびマンニトールより選択される、請求項2または3記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項５】
ダプトマイシンおよびトレハロースを含む、請求項1記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項６】
ダプトマイシン対トレハロースのモル比が約1:2.13〜約1:21.32である、請求項5記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項７】
ダプトマイシンおよびショ糖を含む、請求項1記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項８】
ダプトマイシン対ショ糖のモル比が約1:1.12〜約1:8.98である、請求項7記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項９】
ダプトマイシンおよびマンニトールを含む、請求項1記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１０】
ダプトマイシン対マンニトールのモル比が約1:2.52〜約1:5.04である、請求項9記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１１】
以下の工程により得られる、請求項1〜10のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物：
a．ダプトマイシンおよび前記賦形剤を含む、pH約4.5〜8.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；ならびに
b．該ダプトマイシン水溶液を固形の薬用ダプトマイシン組成物に変換する工程。
【請求項１２】
500mgのダプトマイシンを含む固形の薬用ダプトマイシン組成物の量が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に約25℃において5分未満で溶解することを特徴とする固形の薬用ダプトマイシン組成物であって、以下の工程により得られる、前記固形の薬用ダプトマイシン組成物：
a．ダプトマイシンを含む、pH約4.5〜8.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．該ダプトマイシン水溶液を固形の薬用ダプトマイシン組成物に変換する工程。
【請求項１３】
工程aが、pH約4.7〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項11記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１４】
工程aが、pH約5.0〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項11記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１５】
工程aが、pH約4.7〜7.0のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項12記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１６】
工程aが、pH約6.5〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項11または12記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１７】
前記ダプトマイシン水溶液が緩衝剤をさらに含む、請求項11〜16のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１８】
工程bが、前記ダプトマイシン水溶液を凍結乾燥、噴霧乾燥、または流動層乾燥により固形の薬用組成物に変換することを含む、請求項11〜17のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項１９】
500mgのダプトマイシンを含む固形の薬用ダプトマイシン組成物の量が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に約25℃において2分未満で溶解することを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物および薬学的に許容される希釈剤を含む、薬用製品。
【請求項２１】
細菌感染症の治療における使用のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン組成物の使用。
【請求項２２】
細菌感染症の治療における使用のための、請求項20記載の薬用製品。
【請求項２３】
以下の工程を含む、固形の薬用ダプトマイシン組成物を製造する方法：
a．ダプトマイシンと、グリシンおよび糖より選択される少なくとも1つの賦形剤とを含む、pH約4.5〜8.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；ならびに
b．該ダプトマイシン水溶液を固形の薬用ダプトマイシン組成物に変換する工程。
【請求項２４】
以下の工程を含む、固形の薬用ダプトマイシン組成物を製造する方法：
a．ダプトマイシンを含むpH約4.5〜8.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．該ダプトマイシン水溶液を固形の薬用ダプトマイシン組成物に変換する工程。
【請求項２５】
工程aが、pH約4.7〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
工程aが、pH約5.0〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項23記載の方法。
【請求項２７】
工程aが、pH約4.7〜7.0のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
工程aが、pH約6.5〜7.5のダプトマイシン水溶液を作ることを含む、請求項23または24記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
[本発明1001]
実施例1aに従って配合されたダプトマイシン調製物と比較して、粉末でかつ再構成された形態においてダプトマイシン安定性の増大を示し、改善された再構成能力を有する固形ダプトマイシン調製物であって、ダプトマイシン、ショ糖、およびリン酸緩衝剤を含み、以下を特徴とする前記ダプトマイシン調製物：
a．固形ダプトマイシン調製物が、表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度（曲線下面積）の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシンである、ならびに
b．下記の工程によりダプトマイシン調製物が得られる：
i．pH約7.0において、105 mg/mL（10.5％w/v）のダプトマイシン、7.1 mg/mL（50mM）の二塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤、および150 mg/mL（15％w/v）のショ糖を含むダプトマイシン水溶液を作る工程；および
ii．水性ダプトマイシン製剤を固体ダプトマイシン調製物に変換する工程。
[本発明1002]
ダプトマイシンと、グリシン、一つまたは複数の糖、および2つ以上の非還元糖の組み合わせからなる群より選択される物質とを含む固体ダプトマイシン調製物であって；500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に25℃において4分以下で溶解することを特徴とする、前記ダプトマイシン調製物。
[本発明1003]
前記糖が非還元糖であり、前記ダプトマイシン調製物が更に緩衝剤を含む、本発明1001のダプトマイシン調製物。
[本発明1004]
以下を特徴とする、本発明1002〜1003のいずれかのダプトマイシン調製物：
a．表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度（曲線下面積）の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシン；および
b．500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に、25℃でpHが4.7および7.0の間の時、1分以内で溶解することを特徴とする、前記ダプトマイシン。
[本発明1005]
前記糖がショ糖、トレハロース、およびマンニトールより選択される、本発明1002〜1004のいずれかのダプトマイシン調製物。
[本発明1006]
糖がショ糖を含む、以下の工程により得られる、本発明1002〜1004のいずれかのダプトマイシン調製物：
a．ダプトマイシンおよび約15.0％〜約20％w/vのショ糖を含む、pH約4.7〜7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程。
[本発明1007]
前記ダプトマイシン水溶液のpHが約7.0である、本発明1006のダプトマイシン調製物。
[本発明1008]
下記の工程により得られる、本発明1006〜1007のいずれかのダプトマイシン調製物：
a．ダプトマイシン、二塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤、および約15.0％w/vのショ糖を含む、pH約7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程。
[本発明1009]
下記の工程：
a．ダプトマイシン、50mMのリン酸含有緩衝剤、および約15.0％のショ糖を含む、pH約7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン製剤に変換する工程；
より得られる、固形の薬用ダプトマイシン調製物であって、500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9％塩化ナトリウム水溶液に25℃において約2分以下で溶解することを特徴とする、前記固形の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1010]
表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度（曲線下面積）の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシンである、本発明1009の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1011]
一ヶ月窒素下において40℃で保存すると、0.9％塩化ナトリウム水性希釈剤中のダプトマイシン関連化合物およびダプトマイシンを凍結乾燥することにより得られた固形の薬用ダプトマイシン調製物の場合と比較して、ダプトマイシン調製物が無水ダプトマイシン（図2）、ダプトマイシンのベータ異性体（図3）、およびダプトマイシンのラクトン加水分解生成物（図4）からなる群より選択される一つまたは複数の物質を、より少ない量有することを更に特徴とし、該物質の量が実施例4に記載の方法に従って実施される214nmでのHPLCにより検出される、本発明1001〜1010のいずれかの固形の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1012]
下記の工程より得られる、ダプトマイシンの化学的安定性が増大された液体の薬用ダプトマイシン調製物：
a．ダプトマイシン、50mMのリン酸含有緩衝剤、および約15.0％のショ糖をpH約7.0で含む、ダプトマイシン水溶液を作る工程；
b．水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程；および、その後
c．液体の薬用ダプトマイシン調製物を作るために、水性希釈剤で固形の薬用ダプトマイシン調製物を再構成する工程。
[本発明1013]
液体の薬用ダプトマイシン調製物が静脈内投与用に製剤化された、本発明1012の液体の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1014]
本発明1001〜1013のいずれかの薬用ダプトマイシン調製物を含む、製造品。
[本発明1015]
固形の薬用ダプトマイシン調製物を製造する方法であって、該調整物が水性希釈剤における再構成後3〜14日間、固形のダプトマイシン調製物におけるダプトマイシンと構造的に類似している物質の形成速度の低下により測定されたダプトマイシンの増大した化学安定性を有し、
ダプトマイシンと構造的に類似している該物質が、無水ダプトマイシン（図2）、ダプトマイシンのベータ異性体（図3）、およびダプトマイシンのラクトン加水分解生成物（図4）からなる群より選択され、
ダプトマイシンと構造的に類似している該物質の形成速度が実施例4に従って測定され、かつ
該方法が、
a．ダプトマイシンおよび約5.0％〜20.0％w/vのショ糖を含む、pH約4.5〜7.5のダプトマイシン水溶液を作る工程；および
b．水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程；
を含む、前記固形の薬用ダプトマイシン調製物を製造する方法。
[本発明1016]
ダプトマイシン水溶液が、約7.0のpHを有し、かつダプトマイシン、15％w/vのショ糖、および50nMのリン酸ナトリウム緩衝剤を含み、さらに凍結乾燥により固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
実施例4の方法により測定された固形の薬用ダプトマイシン調製物におけるダプトマイシンの％純度が、実施例4に記載の方法により測定されたショ糖を含まない固形の薬用ダプトマイシン調製物中のダプトマイシンの％純度に対して、40℃において6ヶ月後に、少なくとも10％増加していることを特徴とする、本発明1015〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が1.000未満である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が1.000未満である、本発明1001〜1011のいずれかの固形の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1020]
実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が0.500未満である、本発明1001〜1011のいずれかの固形の薬用ダプトマイシン調製物。
[本発明1021]
実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が0.300未満である、本発明1001〜1011のいずれかの固形の薬用ダプトマイシン調製物。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
液体リポペプチド製剤は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または流動層乾燥を含む任意の適切な方法により固形の薬用リポペプチド組成物に変換できる。実施例3は、表6にも示される再構成時間を測定する前に、表6の特定の液体ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換するために用いられる凍結乾燥方法を説明するものである。固形ダプトマイシン組成物は、凍結乾燥、フリーズドライ、噴霧乾燥、流動層乾燥、噴霧凝結、沈殿または結晶化させた粉末または非晶体であってよい。一つの局面において、粉末は、凍結乾燥または噴霧乾燥された粉末である。本発明の別の局面において、粉末は凍結乾燥された粉末である。