【手続補正書】
【提出日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１部分に共有結合した鎮痛薬を含む化合物であって、該第１部分がγ−アミノ酪酸の類似体（ＧＡＢＡ類似体）またはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）であり；該ＧＡＢＡ類似体またはＧＡＢＡは、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該鎮痛薬に共有結合されるか、あるいは、該第１部分は、カルボン酸基によって該鎮痛薬に共有結合され、該ＧＡＢＡ類似体またはＧＡＢＡのアミノ末端は、保護基に連結される、化合物。
【請求項２】
前記鎮痛薬が、γ−ヒドロキシ酪酸、非ステロイド系抗炎症薬、またはオピオイドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記鎮痛薬が、ナプロキセンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＧＡＢＡ類似体が、プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン、ビガバトリン、またはγ−アミノホスフィン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＧＡＢＡ類似体が、プレガバリンであり、該プレガバリンが、そのアミノ末端で共有結合される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記鎮痛薬が、モルヒネである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造：
【化２５】
2012505238.tif 000001
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造：
【化２６】
2012505238.tif 000002
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）前記第１部分はそのカルボン酸基によって前記第２部分に共有結合され、そのアミノ末端は保護基に連結され、該保護基は、アミノ酸、イミン、カルバメート、Ｎ−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、およびアシルオキシカルバメートを含むか；
（ｂ）前記ＧＡＢＡ類似体は、プレガバリン、ガバペンチン、バクロフェン、ビガバトリン、またはγ−アミノホスフィン酸の誘導体であるか；
（ｃ）前記鎮痛薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、または抗鬱薬であるか；
（ｄ）該第２部分は、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）またはＧＨＢの類似体であるか；
（ｅ）該第１および該第２部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されているか；
（ｆ）該第１部分を該第２部分に共有結合させるリンカーをさらに含むか；
（ｇ）該リンカーが生理学的に不安定であるか；
（ｈ）前記酸性末端がホスフィック（ｐｈｏｓｐｈｉｃ）酸基またはスルフィン酸基およびカルボン酸基を含むか；あるいは
（ｉ）該保護基が該第１部分のアミノ基から切断可能である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛または神経系障害の処置のための組成物であって、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１１】
有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を使用するプロセス。
【請求項１２】
有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群の処置のための組成物であって、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらに、本発明において、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬組成物、およびキットを使用するための使用説明書を備える、被検体の疼痛または神経系障害を予防または処置するためのキットを提供する。一部の実施形態において、被検体は動物、好ましくはヒトである。他の実施形態では、キットは、さらに、疼痛または神経系障害の処置における使用のための、本発明の化合物によって誘導される副作用低減のための、および／または本発明の化合物の治療有効性の向上のための少なくとも１種類の他の薬剤を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
第１部分と第２部分とを含む化合物であって、該第１部分はアミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第２部分に共有結合され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、化合物。
（項目２）
第１部分と第２部分とを含み、該第１部分はカルボン酸基によって該第２部分に共有結合され、該第１部分のアミノ末端は保護基に連結され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である化合物。
（項目３）
前記第１部分がＧＡＢＡ類似体である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
前記第１部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、またはプレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記第２部分が鎮痛薬である、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
前記第２部分が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、または抗鬱薬である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記第２部分が、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、またはＧＨＢの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
前記第１および前記第２部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目１または２に記載の化合物。
（項目９）
前記第１部分を前記第２部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目１または２に記載の化合物。
（項目１０）
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物の前記第１部分または第２部分にイオン結合または共有結合された第３部分をさらに含む、項目１または２に記載の化合物。
（項目１２）
少なくとも１種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目１または２に記載の化合物。
（項目１３）
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、Ｎ−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
前記保護基が前記第１部分のアミノ基から切断可能である、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
項目１または２に記載の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１８）
少なくとも１種類の他の治療用薬剤をさらに含む、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
疼痛および／または神経系障害を処置するためのものである、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目２０）
被検体の疼痛または神経系障害を予防または処置するためのキットであって、項目１または２に記載の化合物、および該キットを使用するための使用説明書を備える、キット。
（項目２１）
前記被検体が動物、好ましくはヒトである、項目２０に記載のキット。
（項目２２）
疼痛または神経系障害の処置における使用のための少なくとも１種類の他の薬剤をさらに含む、項目２０に記載のキット。
（項目２３）
障害の予防または処置方法であって、該予防または処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分はアミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって第２部分に共有結合され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、方法。
（項目２４）
障害の予防または処置方法であって、該予防または処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分は、カルボン酸基によって第２部分に共有結合され、該第１部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、方法。
（項目２５）
前記第１部分がＧＡＢＡ類似体である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記第１部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２７）
前記第２部分が鎮痛薬である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２８）
前記第２部分が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、または抗鬱薬である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２９）
前記第２部分が、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、またはＧＨＢの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３０）
前記第１および前記第２部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３１）
前記第１部分を前記第２部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３２）
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物の第１部分または第２部分にイオン結合または共有結合された第３部分をさらに含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が少なくとも１種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３５）
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記予防または処置を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３７）
前記障害が疼痛または神経系障害である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目３８）
疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記被検体が動物である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目４１）
前記被検体がヒトである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記化合物または前記医薬組成物の投与により、個々の部分単独の投与と比べて副作用が少なくとも１つ少なくなる、項目２３または２４に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物または前記医薬組成物の投与により、個々の部分単独の投与と比べて治療活性の向上がもたらされる、項目２３または２４に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物または前記医薬組成物が別の薬剤と組み合わせて投与される、項目２３または２４に記載の方法。
（項目４５）
前記別の薬剤が、前記化合物または前記医薬組成物の投与の前、同時または後に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目２３に記載の方法。
（項目４７）
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、Ｎ−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目２４に記載の方法。
（項目４８）
前記保護基が前記第１部分のアミノ基から切断可能である、項目２４に記載の方法。
（項目４９）
障害の処置と関連している有害作用の低減方法であって、該低減を必要とする被検体に、治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分は、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第２部分に共有結合され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、方法。
（項目５０）
障害の処置と関連している有害作用の低減方法であって、該低減を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分は、カルボン酸基によって該第２部分に共有結合され、該第１部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、方法。
（項目５１）
前記第１部分がＧＡＢＡ類似体である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記第１部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５３）
前記第２部分が鎮痛薬である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５４）
前記第２部分が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、または抗鬱薬である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５５）
前記第２部分が、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、またはＧＨＢの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５６）
前記第１および前記第２部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５７）
前記第１部分を前記第２部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５８）
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物の第１部分または第２部分にイオン結合または共有結合された第３部分をさらに含む、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６０）
前記化合物が少なくとも１種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６１）
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記低減を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６３）
前記障害が、疼痛または神経系疾患または障害である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６４）
前記疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記被検体がヒトである、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６７）
前記有害な副作用が、硬直、振せん、運動緩徐、精神緩慢、遅発性ジスキネジー、カタレプシー、急性ジストニア反応および静座不能（ａｋａｔｈａｓｉａ）からなる群より選択される、項目４９または５０に記載の方法。
（項目６８）
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目４９に記載の方法。
（項目６９）
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、Ｎ−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目５０に記載の方法。
（項目７０）
前記保護基が前記第１部分のアミノ基から切断可能である、項目５０に記載の方法。
（項目７１）
障害の処置の治療有効性を向上させるための方法であって、該処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分は、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第２部分に共有結合され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体である、方法。
（項目７２）
障害の処置の治療有効性を向上させるための方法であって、該処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第１部分と第２部分とを含み、該第１部分はカルボン酸基によって該第２部分に共有結合され、該第１部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第１部分がγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡの類似体もしくは誘導体であるもの、方法。
（項目７３）
前記第１部分がＧＡＢＡ類似体である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第１部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、またはプレガバリンである、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７５）
前記第２部分が鎮痛薬である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７６）
前記第２部分が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、または抗鬱薬である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７７）
前記第２部分が、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、またはＧＨＢの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７８）
前記第１および前記第２部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７９）
前記第１部分を前記第２部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目７１または７２に記載の方法。
（項目８０）
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記化合物の第１部分または第２部分にイオン結合または共有結合された第３部分をさらに含む、項目７１または７２に記載の方法。
（項目８２）
前記化合物が少なくとも１種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目７１または７２に記載の方法。
（項目８３）
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記他の治療用薬剤が、前記化合物の投与の前、同時または後に投与される、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記処置を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目７１または７２に記載の方法。
（項目８６）
前記障害が、疼痛または神経系疾患または障害である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目８７）
前記疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記被検体がヒトである、項目７１または７２に記載の方法。
（項目９０）
治療有効性の向上が、前記化合物の吸収の増大または半減期の増大によるものである、項目７１または７２に記載の方法。
（項目９１）
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目７１に記載の方法。
（項目９２）
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、Ｎ−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目７２に記載の方法。
（項目９３）
前記保護基が前記第１部分のアミノ基から切断可能である、項目７２に記載の方法。