【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼へのイオントフォレシスによって哺乳動物の眼の疾患を処置するための製剤であって、
前記製剤は、有効量の１つ以上のｓｉＲＮＡ分子を含み、前記ｓｉＲＮＡは、１５〜３０ヌクレオチド長であり、
前記製剤は、さらに緩衝剤、浸透圧調節剤、浸透圧剤、安定化剤、浸透増強剤、キレート剤、抗酸化剤、および抗菌性保存剤から選択される少なくとも一種の添加剤を含み、
前記添加剤は、製剤中の競合イオンの量を低減するのに適している製剤。
【請求項２】
請求項１において、前記製剤が、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を含む、ｓｉＲＮＡ製剤。
【請求項３】
請求項２において、前記ナノ粒子が、２０ｎｍ〜４００ｎｍの直径を有する、製剤。
【請求項４】
請求項２または３において、前記ナノ粒子が、４０ｎｍ〜２００ｎｍの流体力学的直径をする、製剤。
【請求項５】
請求項２から４のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、＋５ｍＶ〜＋１００ｍＶのゼータ電位または−５ｍＶ〜−１００ｍＶのゼータ電位を有する、製剤。
【請求項６】
請求項２から５のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、＋２０ｍＶ〜＋８０ｍＶのゼータ電位または−２０ｍＶ〜−８０ｍＶのゼータ電位を有する、製剤。
【請求項７】
請求項２から６のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、＋０．２５ｍＡ〜＋１０ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、製剤。
【請求項８】
請求項２から７のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、＋０．５ｍＡ〜＋５ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項において、投与時間が１分間〜２０分間である、製剤。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項において、投与時間が２分間〜１０分間である、製剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項において、投与時間が３分間〜５分間である、製剤。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡの投与が、単回投与または多回投与で行われる、製剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項において、前記製剤が、イオントフォレシスの前に注射により送達され、前記注射は、眼房内注射、角膜内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、網膜下注射、硝子体内注射、および前房内注射からなる群から選択される、製剤。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項において、前記製剤が、イオントフォレシスの前に局所的に投与される、製剤。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡが、２１〜２３ヌクレオチド長である、製剤。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項において、前記製剤が、凍結乾燥されている、製剤。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡが、表１に記載された１以上の標的の発現を制御するのに有効である、製剤。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡが、表１に記載された１以上の疾患を処置するのに有効である、製剤。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項において、前記疾患が、緑内障、糖尿病性網膜症、増殖性硝子網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤおよびドライアイから選択される、製剤。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項において、前記眼へのイオントフォレシスが、経強膜イオントフォレシスである製剤。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡ分子が、完全な２本鎖、部分的な２本鎖、または１本鎖である、製剤。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項において、前記ｓｉＲＮＡ分子が、表１に記載された１以上の標的の発現に関連する眼疾患を緩和または減少させるのに有効である、製剤。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項において、前記製剤が、２つ以上のｓｉＲＮＡ分子を含む、製剤。
【請求項２４】
請求項２から２３のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、緩衝剤、浸透圧調節剤、浸透圧剤、安定化剤、浸透増強剤、キレート剤、抗酸化剤、および抗菌性保存剤から選択される少なくとも一種の添加剤を含む、製剤。
【請求項２５】
請求項２から２４のいずれか一項において、前記ナノ粒子が、ポリアルキルシアノアクリレート類、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー、多糖類、天然タンパク質、脂質、リン脂質、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ポリ（ｌ−リジン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、およびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）から選択される少なくとも一種の材料を含む、製剤。
【請求項２６】
請求項２５において、
（ｉ）ポリアルキルシアノアクリレート類は、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルシアノアクリレート）、およびアルキルシアノアクリレートとエチレングリコールとのコポリマーから選択され；
（ｉｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００−５５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００から選択され；
（ｉｉｉ）多糖類は、キトサン、アルギン酸塩、またはその組み合わせ、アルギン酸塩とポリ（ｌ−リジン）との複合体、およびペグ化キトサンから選択される、製剤。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項において、ｓｉＲＮＡは、眼へのイオントフォレシスによって眼の組織へと送達され、前記眼の組織は、毛様体、内皮細胞、角膜内皮、毛様体突起の上皮、水晶体、網膜Mueller細胞、網膜錐体、脈絡膜内皮、線維柱帯網細胞、小柱細胞、視神経乳頭星状膠細胞、網膜、網膜脈管構造網膜、網膜色素皮膜組織(RPE)、グリア細胞、ドルーゼン沈着物、周皮細胞、平滑筋細胞、角膜、および結膜から選択される、製剤。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項において、製剤は、１つ以上のｓｉＲＮＡ分子を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子は、βアドレナリン受容体１および／または２；炭酸脱水酵素ＩＩ；コクリン；骨形態形成タンパク質受容体１／２；グレムリン；アンジオテンシン変換酵素；１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１）；アンジオテンシノーゲン（ＡＮＧ）；レニン；捕体Ｄ；捕体Ｃ３；捕体Ｃ５；捕体Ｃ５ａ；捕体Ｃ５ｂ；捕体因子Ｈ；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦ受容体（１、２または両方）；インテグリンαＶβ３；ＰＤＧＦ受容体β；プロテインキナーゼＣ；ｃ−ＪＵＮ転写因子；ＩＬ−１α；ＩＬ−１β；ＴＮＦα；ＭＭＰ−１０；ＭＭＰ−２；ＭＭＰ−９；ＩＣＡＭ−１；インスリン様成長因子−１；インスリン様成長因子−１受容体；成長ホルモン受容体ＧＨｒ；およびインテグリンαＶβ５から選択された遺伝子または遺伝子産物の発現を標的とする、製剤。
【請求項２９】
請求項２８において、遺伝子の発現が、表１に記載されたＲＮＡの発現またはタンパク質の発現である、製剤。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項において、有効量の製剤が、眼へのイオントフォレシスによって、対象の眼疾患を処置するのに用いられ、前記疾患は、緑内障、糖尿病性網膜症、増殖性硝子網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤおよびドライアイから選択される、製剤。
【請求項３１】
対象の眼にｓｉＲＮＡを送達するための装置であって、
ａ）眼球の一部を覆うように意図された表面に沿って延在している、ｓｉＲＮＡ製剤を含む少なくとも１つの媒体を含むリザーバーにおいて、前記製剤が、（ｉ）１つ以上のｓｉＲＮＡ分子と、（ｉｉ）緩衝剤、浸透圧調節剤、浸透圧剤、安定化剤、浸透増強剤、キレート剤、抗酸化剤、および抗菌性保存剤から選択される少なくとも一種の添加剤を含むとともに、前記添加剤は製剤中の競合イオンの量を低減するのに適している添加剤であるリザーバー；および
ｂ）リザーバーと接続された電極
を含み、ここで、リザーバーが眼球に接触して配置されるとき、電極が、媒体を通って眼の表面に向けられる電界を供給することができ、それによってｓｉＲＮＡを眼内に移行させて、その結果、イオントフォレシスにより眼の表面を通してｓｉＲＮＡ製剤を送達する、装置。
【請求項３２】
請求項３１において、前記リザーバーが、
ａ）ｓｉＲＮＡ製剤を含む少なくとも１つの媒体を受容するための第１容器；
ｂ）導電素子を含む導電媒体を受容するための第２容器；および
ｃ）第１容器と第２容器との間に位置する半透膜であって、該半透膜は、導電素子に対して透過性であり、１つ以上のｓｉＲＮＡ分子に対して非透過性である半透膜；
を含む、装置。
【請求項３３】
請求項３１または３２において、前記リザーバーが、５０μＬ〜５００μＬのｓｉＲＮＡ製剤を保持する、装置。
【請求項３４】
請求項３１から３３のいずれか一項において、前記リザーバーが、１５０μＬ〜４００μＬのｓｉＲＮＡ製剤を保持する、装置。
【請求項３５】
請求項３１から３４のいずれか一項において、前記製剤中のｓｉＲＮＡが、−０．２５ｍＡ〜−１０ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、装置。
【請求項３６】
請求項３１から３５のいずれか一項において、前記製剤中のｓｉＲＮＡが、−０．５ｍＡ〜−５ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
（均等物）
本発明の特定の実施形態に関して本発明を説明したが、さらなる変更も可能であることが理解される。さらにまた、本出願は、本発明が関連する分野における既知または慣習的な実施の範囲に含まれるような、および添付の請求の範囲に包含されるような本発明の開示からの逸脱を含めて、本発明のいかなる変更、使用または改変をも包含することを意図するものである。上記で引用された全ての参考文献は、引用することによりその全体が本明細書に取り込まれる。
なお、本発明は、実施態様として以下の内容を含んでいてもよい。
［実施態様１］
経強膜イオントフォレシスによって有効量のｓｉＲＮＡを対象の眼に送達する方法であって、
ａ）装置を対象の眼球表面の中心に配置する工程であって、装置の適用面は装置と眼球との間に画定され、該装置は、１つ以上のｓｉＲＮＡ分子またはその製剤で構成された水溶液を含むリザーバーを備えるとともに、発電機に接続されている工程；および
ｂ）イオントフォレシスを実行することにより、ｓｉＲＮＡを対象の眼に投与する工程
を含み、それによりｓｉＲＮＡを眼に送達する、方法。
［実施態様２］
実施態様１において、装置を眼球表面へ適用する際に、前記適用面が眼球の光軸に向かって凹入する外線によって少なくとも部分的に画定されており、前記装置の外壁は、光軸に対して外側の前記外線に延在している、方法。
［実施態様３］
実施態様１において、前記ｓｉＲＮＡが、約１５〜約３０ヌクレオチド長である、方法。
［実施態様４］
実施態様１において、前記ｓｉＲＮＡが、約２１〜約２３ヌクレオチド長である、方法。
［実施態様５］
実施態様１において、前記リザーバーが、眼へのイオントフォレシスに適した水溶液中に、処方された少なくとも１つのオリゴヌクレオチド化合物を含む治療組成物を含む、方法。
［実施態様６］
実施態様５において、前記治療組成物が、緩衝剤、浸透圧剤、浸透増強剤、キレート剤、抗酸化剤、および抗菌性保存剤から選択される少なくとも一種の添加剤を含む、方法。
［実施態様７］
実施態様５において、前記治療組成物が、イオントフォレシス適用のために調整される前に凍結乾燥される、方法。
［実施態様８］
実施態様１において、前記リザーバーが、ナノ粒子形態のｓｉＲＮＡ製剤を含む、方法。
［実施態様９］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、緩衝剤、浸透圧剤、浸透増強剤、キレート剤、抗酸化剤、および抗菌性保存剤から選択される少なくとも一種の添加剤を含む、方法。
［実施態様１０］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径を有する、方法。
［実施態様１１］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍの流体力学的直径を有する、方法。
［実施態様１２］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約＋５ｍＶ〜約＋１００ｍＶのゼータ電位を有する、方法。
［実施態様１３］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約＋２０ｍＶ〜約＋８０ｍＶのゼータ電位を有する、方法。
［実施態様１４］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約−５ｍＶ〜約−１００ｍＶのゼータ電位を有する、方法。
［実施態様１５］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約−２０ｍＶ〜約−８０ｍＶのゼータ電位を有する、方法。
［実施態様１６］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約＋０．２５ｍＡ〜約＋１０ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、方法。
［実施態様１７］
実施態様８において、前記ナノ粒子が、約＋０．５ｍＡ〜約＋５ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、方法。
［実施態様１８］
実施態様１において、前記リザーバーが、約５０μＬ〜約５００μＬのｓｉＲＮＡ製剤を保持する、方法。
［実施態様１９］
実施態様１において、前記リザーバーが、約１５０μＬ〜約４００μＬのｓｉＲＮＡ製剤を保持する、方法。
［実施態様２０］
実施態様１において、投与時間が約１分間〜約２０分間である、方法。
［実施態様２１］
実施態様１において、投与時間が約２分間〜約１０分間である、方法。
［実施態様２２］
実施態様１において、投与時間が約３分間〜約５分間である、方法。
［実施態様２３］
実施態様１において、前記溶液形態のｓｉＲＮＡが、約−０．２５ｍＡ〜約−１０ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、方法。
［実施態様２４］
実施態様２３において、前記溶液形態のｓｉＲＮＡが、約−０．５ｍＡ〜約−５ｍＡのイオントフォレシス電流により送達される、方法。
［実施態様２５］
実施態様１において、前記ｓｉＲＮＡの投与が、単回投与で行われる、方法。
［実施態様２６］
実施態様１において、前記ｓｉＲＮＡの投与が、多回投与で行われる、方法。
［実施態様２７］
実施態様１において、前記オリゴヌクレオチドが、イオントフォレシスの前に注射により送達される、方法。
［実施態様２８］
実施態様２７において、注射方法が、眼房内注射、角膜内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、網膜下注射、硝子体内注射、および前房内注射からなる群から選択される、方法。
［実施態様２９］
実施態様１において、前記オリゴヌクレオチドが、イオントフォレシスの前に局所的に投与される、方法。
［実施態様３０］
実施態様１において、前記眼へのイオントフォレシスが、オリゴヌクレオチドを投与する工程前に、工程中に、または工程後に実施される、方法。
［実施態様３１］
有効量のｓｉＲＮＡを眼へのイオントフォレシスにより投与することを含む、哺乳動物の眼の疾患を処置するための、方法。
［実施態様３２］
対象の眼へのイオントフォレシス送達に適した、ｓｉＲＮＡ製剤。
［実施態様３３］
実施態様３２において、前記製剤が、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を含む、ｓｉＲＮＡ製剤。
［実施態様３４］
対象の眼にｓｉＲＮＡを送達するための装置であって、
ａ）眼球の一部を覆うように意図された表面に沿って延在している、ｓｉＲＮＡ製剤を含む少なくとも１つの媒体を含むリザーバー；および
ｂ）リザーバーと接続された電極
を含み、ここで、リザーバーが眼球に接触して配置されるとき、電極が、媒体を通って眼の表面に向けられる電界を供給することができ、それによってｓｉＲＮＡを眼内に移行させて、その結果、イオントフォレシスにより眼の表面を通してｓｉＲＮＡ製剤を送達する、装置。
［実施態様３５］
実施態様３４において、前記リザーバーが、
ａ）ｓｉＲＮＡ製剤を含む少なくとも１つの媒体を受容するための第１容器；
ｂ）導電素子を含む導電媒体を受容するための第２容器；および
ｃ）第１容器と第２容器との間に位置する半透膜であって、該半透膜は、導電素子に対して透過性であり、活性物質に対して非透過性である半透膜；
を含む、装置。