【手続補正書】
【提出日】平成24年2月27日(2012.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳の少なくとも一部、中枢神経系の少なくとも一部、または癌の少なくとも一部を造影するための医薬組成物であって、有効成分として化合物に結合した造影部分を含む造影剤を含み、化合物がピリダベン類似体、ピリダベン、フェナザキン類似体、フェナザキン、ピリミジフェン類似体、およびテブフェンピラド類似体から選択される医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）中枢神経系（ＣＮＳ）の少なくとも一部または（ｂ）脳灌流を造影するための、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
癌の少なくとも一部を造影するための、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
癌が（ａ）原発腫瘍もしくは異常増殖、または（ｂ）転移成長である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
造影部分が核医用造影のための放射性同位元素であり、任意に１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
造影剤が式（Ｉ）、
【化１】
2011513306.tif 000001
［式中：
Ｇは
【化２】
2011513306.tif 000002
ｍは０または１であり；
【化３】
2011513306.tif 000003
は、それぞれ独立して単結合または二重結合を表し；
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；
Ｒ２８は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
【化４】
2011513306.tif 000004
が二重結合である場合、Ｒ２８は存在せず；
Ｒ２９は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
【化５】
2011513306.tif 000005
が二重結合である場合、Ｒ２９は存在せず；
Ｐは
【化６】
2011513306.tif 000006
［式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される］であり；
Ｐ’は、存在する場合、水素であるが、ただし
【化７】
2011513306.tif 000007
が二重結合である場合、Ｐ’は存在せず；
または、ＰおよびＰ’は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
ＫおよびＬは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしＹが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（Ｉ）に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
造影剤が式（ＩＩ）、
【化８】
2011513306.tif 000008
［式中：
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
ＫおよびＬは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；
Ｒ２９は任意に置換されたアルキルであり；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択され；ただしＹが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（ＩＩ）に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＪがＯであり、かつ、Ｒ２９がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ２９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｍが造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
造影部分が１８Ｆである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
造影剤が下記の群：
【化９】
2011513306.tif 000009
から選択される、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１３】
造影剤が：
【化１０】
2011513306.tif 000010
である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
造影剤が式（ＩＩＩ）、
【化１１】
2011513306.tif 000011
［式中：
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
Ｋは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｌは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
ＴおよびＵは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ハロ、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または、ＴおよびＵは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、該環は任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で任意に置換されており；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ３４は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（ＩＩＩ）に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
造影剤が下記の群：
【化１２】
2011513306.tif 000012
から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルキルが任意に置換されたＣ１−６アルキルである、前述の請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が１つ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
いくつかの実施態様では、本発明は、脳（例えば、脳組織）、中枢神経系、または癌の少なくとも一部を造影する方法であって、造影部分、ならびに該造影部分に結合したピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤を対象に投与すること；ならびに脳、中枢神経系（ＣＮＳ）、または癌（例えば、非ＣＮＳ癌）の少なくとも一部の画像を得るための診断造影を用いて該対象をスキャンすることを含む方法を提供する。該画像は、対象の診断に、または病期を決定するために用いられてよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
いくつかの実施態様では、本発明は、造影部分、ならびに該造影部分に結合したピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、造影部分、ならびに該造影部分に結合した、ピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤を提供する。いくつかの実施態様では、該造影部分は核医用造影のための放射性同位元素である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
いくつかの実施態様では、該造影剤は造影部分、ならびに該造影部分に結合した、ピリダベン、フェナザキン、デグエリン類似体、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含み、該造影剤は式（Ｉ）、
【化１】
2011513306.tif 000013
［式中：
Ｇは
【化２】
2011513306.tif 000014
ｍは０または１であり；
【化３】
2011513306.tif 000015
は、それぞれ独立して単結合または二重結合を表し；
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；
Ｒ２８は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
【化４】
2011513306.tif 000016
が二重結合である場合、Ｒ２８は存在せず；
Ｒ２９は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
【化５】
2011513306.tif 000017
が二重結合である場合、Ｒ２９は存在せず；
Ｐは
【化６】
2011513306.tif 000018
［式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される］であり；
Ｐ’は、存在する場合、水素であるが、ただし
【化７】
2011513306.tif 000019
が二重結合である場合、Ｐ’は存在せず；
または、ＰおよびＰ’は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
ＫおよびＬは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択され；ただしＹが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（Ｉ）に存在する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
いくつかの実施態様では、造影剤は造影部分、ならびに該造影部分に結合したデグエリン、ピリダベン、ピリミジフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリン類似体、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含み、該造影剤は式（ＩＩ）、
【化８】
2011513306.tif 000020
［式中：
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
ＫおよびＬは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；
Ｒ２９は任意に置換されたアルキルであり；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択され；ただしＹが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（ＩＩ）に存在する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
いくつかの実施態様では、造影剤は造影部分、ならびに該造影部分に結合したデグエリン、ピリダベン、ピリミジフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリン類似体、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含み、該造影剤は式（ＩＩＩ）、
【化１１】
2011513306.tif 000021
［式中：
ＪはＮ（Ｒ２７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）から選択され；
Ｋは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｌは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；
Ｍは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
ＬおよびＭは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し；
ＴおよびＵは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ハロ、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または、ＴおよびＵは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、該環は任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で任意に置換されており；
ｎは０、１、２、または３であり；かつ
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ３４は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され；かつ
Ｙは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており；Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは存在せず、かつ、Ｍは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている］
の構造を有し、少なくとも１つの造影部分が式（ＩＩＩ）に存在する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
いくつかの実施態様では、造影剤は、造影部分および該造影部分に結合した化合物を含む。該造影剤は、共有結合、イオン結合、水素結合、供与結合（例えば金属イオンと単座または多座リガンドの間の複合体形成またはキレート化）などの結合を介して該化合物に結合していてよい。この非限定的例において、該造影剤は、化合物に共有結合的に結合した１８Ｆ原子であってよい。該化合物は、例えば、ピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択されうる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
癌ならびにＣＮＳ障害および疾患を検出するための造影方法
本発明の造影方法は、インビボ造影を通じた組織、組織領域、および対象のミトコンドリアのレベルおよび／または密度の決定に基づいて、癌およびＣＮＳ障害または疾患を診断および評価するために用いられうる。対象の組織内のミトコンドリアのレベルおよび／またはミトコンドリア密度の決定は、ミトコンドリアまたはミトコンドリア密度のレベルの変化と関連する疾患の診断および評価を可能にする。正常な（例えば非疾患の）組織のミトコンドリアのレベルおよび／またはミトコンドリア密度と比較した対象の組織内のミトコンドリアのレベルおよび／またはミトコンドリア密度の相違は、ミトコンドリアのレベルおよび／またはミトコンドリア密度の変化を示す（例えば、これらと関連する）該対象の障害または疾患を診断し、または該診断を補助するために用いられてよい。本発明の造影方法を用いて評価しうる障害および疾患の特定の型は、癌ならびにＣＮＳ障害および疾患を含む。本発明の造影方法は、単独で、または当該技術分野で既知の他の診断方法と併用して診断方法に用いられてよい。本発明の１つの態様は、対象のミトコンドリアのレベルの検出のために、造影部分およびピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリミジフェン類似体、テブフェンピラド類似体、またはフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤の使用に関する。この方法は、ミトコンドリアに局在化する造影剤を対象に投与することを含み、それゆえ、ミトコンドリアのレベルが変化し、または異常になっている該対象の領域または組織の検出を可能にする。