【手続補正書】
【提出日】平成24年6月7日(2012.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、治療有効量または有効量の、式Ｉの１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物：
【化７】
2011525926.tif 000001
（式中、Ｒは、
【化８】
2011525926.tif 000002
からなる群から選択され、
ここでは、＊は、残りの分子へのＲの結合点を示し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【請求項２】
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、または加齢による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための請求項１に記載の組成物であって、治療有効量または有効量の、式Ｉの１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化９】
2011525926.tif 000003
（式中、
式Ｉの化合物が、２−（２−（９−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンでも２−（２−（９−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３，５，６−トリメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンでもないという条件で、
Ｒは、
【化１０】
2011525926.tif 000004
からなる群から選択され、
ここでは、＊は、残りの分子へのＲの結合点を示し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【請求項４】
式Ｉａの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化１１】
2011525926.tif 000005
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
【請求項５】
ｎが０である請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、任意選択で置換された、ピリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、またはテトラゾールから選択される、請求項８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、任意選択で置換された、インドール、キノリン、イソインドール、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロ−ピリダジン、テトラヒドロプリン、ピリミド−ピリミジン、ピラジノ−ピリダジン、アクリジン、ジベンズアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、フェナジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、フェノキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジンから選択される、請求項８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項１１】
医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項１２】
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、治療有効量または有効量の、請求項４に記載の１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項１３】
前記障害がミトコンドリア障害である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ミトコンドリア障害が呼吸鎖障害である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（
ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；ＣｏＱ１０欠乏、心筋症；脳筋症および他の筋障害；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経性疾患；てんかん；遺伝子病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；脳血管発作、黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）、およびＣｏＱ１０欠乏からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疾患がハンチントン病である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、請求項４に記載の１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項２１】
式Ｉｂの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化１２】
2011525926.tif 000006
（ここでは、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケ
ニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【請求項２２】
ｎが０である請求項２１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルであり、ＭおよびＭ’が独立に、水素またはＣ（Ｏ）−Ｒ１０である、請求項２１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２４】
医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２５】
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、治療有効量または有効量の、請求項２１に記載の１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項２６】
前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；他の筋障害；ＣｏＱ１０欠乏；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経性疾患；てんかん；遺伝子病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；脳血管発作、黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）、およびＣｏＱ１０欠乏からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記障害が、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
ミトコンドリア障害もしくはエネルギープロセシング低下障害、あるいは酸化ストレスによって引き起こされるまたは酸化ストレスによって悪化する疾患を治療または抑制する；または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、請求項２１に記載の１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項３１】
前記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸／ピルビン酸の比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロムＣレベル；還元型チトクロムＣレベル；酸化型チトクロムＣ／還元型チトクロムＣの比；アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および嫌気的閾値からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
上述の化合物および方法のすべてについて、キノン形は、必要に応じて、その還元された（ヒドロキノン）形でも使用することができる。同様に、ヒドロキノンの形は、必要に応じて、その酸化された（キノン）形でも使用することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、式Ｉの１種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を被験体に投与することを含む方法：
【化７】
2011525926.tif 000007
（式中、Ｒは、
【化８】
2011525926.tif 000008
からなる群から選択され、
ここでは、＊は、残りの分子へのＲの結合点を示し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
（項目２）
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、または加齢による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する項目１の方法であって、治療有効量または有効量の、式Ｉの１種または複数の化合物を被験体に投与することを含む方法。
（項目３）
式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化９】
2011525926.tif 000009
（式中、
式Ｉの化合物が、２−（２−（９−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンでも２−（２−（９−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３，５，６−トリメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンでもないという条件で、
Ｒは、
【化１０】
2011525926.tif 000010
からなる群から選択され、
ここでは、＊は、残りの分子へのＲの結合点を示し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
（項目４）
式Ｉａの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化１１】
2011525926.tif 000011
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
（項目５）
ｎが０である項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである、項目４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目７）
Ｒ４が水素である、項目４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目８）
Ｈｅｔが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、項目４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目９）
Ｈｅｔが、任意選択で置換された、ピリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、またはテトラゾールから選択される、項目８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目１０）
Ｈｅｔが、任意選択で置換された、インドール、キノリン、イソインドール、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロ−ピリダジン、テトラヒドロプリン、ピリミド−ピリミジン、ピラジノ−ピリダジン、アクリジン、ジベンズアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、フェナジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、フェノキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジンから選択される、項目８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目１１）
医薬として許容される賦形剤をさらに含む、項目４に記載の化合物。
（項目１２）
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、項目４に記載の１種または複数の化合物を投与することを含む方法。
（項目１３）
前記障害がミトコンドリア障害である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ミトコンドリア障害が呼吸鎖障害である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（
ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；ＣｏＱ１０欠乏、心筋症；脳筋症および他の筋障害；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経性疾患；てんかん；遺伝子病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；脳血管発作、黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）、およびＣｏＱ１０欠乏からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記疾患がハンチントン病である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患がパーキンソン病である、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
項目４に記載の１種または複数の化合物を含む、治療有効量または有効量の医薬組成物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
（項目２１）
式Ｉｂの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化１２】
2011525926.tif 000012
（ここでは、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ＭおよびＭ’は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケ
ニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１０ｂ）、およびＣ連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは独立に、水素、または、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
（項目２２）
ｎが０である項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルであり、ＭおよびＭ’が独立に、水素またはＣ（Ｏ）−Ｒ１０である、項目２１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
（項目２４）
医薬として許容される賦形剤をさらに含む、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する；あるいは１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、項目２１に記載の１種または複数の化合物を被験体に投与することを含む方法。
（項目２６）
前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）；他の筋障害；ＣｏＱ１０欠乏；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経性疾患；てんかん；遺伝子病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；脳血管発作、黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ失調症（ＦＡ）、およびＣｏＱ１０欠乏からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記障害が、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
項目２１に記載の１種または複数の化合物を含む、治療有効量または有効量の医薬組成物を投与することによって、ミトコンドリア障害もしくはエネルギープロセシング低下障害、あるいは酸化ストレスによって引き起こされるまたは酸化ストレスによって悪化する
疾患を治療または抑制する；または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、１種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
（項目３１）
前記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸／ピルビン酸の比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロムＣレベル；還元型チトクロムＣレベル；酸化型チトクロムＣ／還元型チトクロムＣの比；アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および嫌気的閾値からなる群から選択される、項目１に記載の方法。