【手続補正書】
【提出日】平成26年10月10日(2014.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出性マトリックス多層製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）（ａ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドおよび
（ｂ）少なくとも１種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；ならびに
（２）少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含む、前記持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２】
前記第２組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３】
前記第２組成物が、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項４】
前記活性薬剤が、オピオイド鎮痛薬から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項５】
前記持続放出性マトリックス多層製剤が、持続放出性マトリックス二層製剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項６】
活性薬剤含有層／活性薬剤不含層の重量比率が、約１〜約５または約１．５〜約３の範囲にあるか、あるいは約２または約２．５である、請求項５に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項７】
前記持続放出性マトリックス製剤が、熱成形されるか、硬化ステップにかけられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項８】
前記持続放出性マトリックス製剤が、少なくとも約６０℃の温度での少なくとも約１分間の硬化ステップにかけられる、請求項７に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項９】
前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、２５％未満の乳糖を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１０】
前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、硬化ヒマシ油を本質的に含まない、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを本質的に含まない、請求項１から９のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１１】
前記医薬剤形が、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定した場合に、本質的にゼロ次方式により活性薬剤を放出する溶出速度を提供する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１２】
前記医薬剤形が、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定した場合に、時間当たりで活性薬剤の約５重量％〜約１５重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は１時間後に活性薬剤の約５重量％〜約１５重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は２時間後に活性薬剤の約１０重量％〜約３０重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は４時間後に活性薬剤の約２０重量％〜約６０重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は８時間後に活性薬剤の約４０重量％〜約１００重量％が放出される溶出速度を提供する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１３】
前記第１組成物が、前記ポリエチレンオキシドの少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１４】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１５】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１６】
前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項１から１５のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１７】
約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンまたは１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、及び／又は５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、あるいは２ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１８】
前記第１組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも約６５重量％のポリエチレンオキシドを含む、請求項１６または１７に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１９】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２０】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２１】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２２】
レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、医薬剤形の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含み、前記第２組成物が、少なくとも約９０重量％のポリエチレンオキシドを含む、請求項１から３８に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２３】
前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１１０Ｎのクラック発生荷重を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２４】
前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１．０ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２５】
前記持続放出性マトリックス製剤が、少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎ、または少なくとも約１４０Ｎのクラック発生荷重、および／あるいは少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、または少なくとも約１．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する、及び／又はクラックを発生させずに少なくとも約０．０６Ｊの仕事に抵抗する、請求項２３に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２６】
ヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはこれらのいずれかの混合物を含む請求項１から２５のいずれか一項に記載の、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２７】
投与後に約０．４０〜約１．０、または約０．４０〜約０．８５、または約０．４０〜約０．７５、または約０．４５〜約０．７０であるヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供する、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２８】
投与後に約４〜約２０時間、または約６〜約１２時間、または約４〜約１０時間のヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供する、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２９】
投与が、単回投与での投与である、または定常状態での投与である、請求項２６から２８のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３０】
約２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３１】
約１２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３２】
剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき約２５０〜４００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３３】
約２５０〜約４００、または約２７０〜約３５０の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、または約１０〜約３０、約１２〜約２５、約１４〜約１８、または約１２〜約１７の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項３０に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３４】
約１５００〜約２４００、約１７００〜約２２００、約１８００〜約２１００、または約１９００〜約２１００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、または約６０〜約１８０、または約８０〜約１６０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項３１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３５】
剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき約１０〜約３０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３６】
約５〜約１０、約６〜約９、約７または約８の投与後平均Ｔ１／２（ｈ）を提供する、または約０．０１〜約０．２の投与後平均Ｔｌａｇ（ｈ）を提供する、または平均Ｃ２４／Ｃｍａｘ比が、約０．２〜約０．８、約０．３〜約０．７、または約０．４〜約０．６である、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３７】
投与が絶食状態で行われる、請求項３２から３６のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３８】
摂食状態での投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）に比べて、２０％未満、１６％未満、または１２％未満高い、または摂食状態での投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後Ｃｍａｘに比べて、８０％未満、７０％未満、または６０％未満高い、または摂食状態での投与後平均Ｔｍａｘ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴｍａｘ（ｈ）の３５％以内、または３０％以内にある、または摂食状態での投与後平均Ｔ１／２（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２の１５％以内にある、または摂食状態での投与後平均Ｔｌａｇ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２に比べて、１５０％未満大きい、請求項２６に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
（ａ）（１）少なくとも１種の活性薬剤、および
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第１層のための第１組成物を得るステップ；
（ｂ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００または１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む第２組成物を準備して、活性薬剤不含第２層のための第２組成物を得るステップ；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）からの組成物を成形し、少なくとも二層の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップ；ならびに
（ｄ）少なくとも１種の前記ポリエチレンオキシドの低くとも軟化温度である温度での少なくとも硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップを含む、調製方法。
【請求項４０】
前記硬化ステップ（ｄ）が、少なくとも約１分間実施される、請求項３９に記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法。
【請求項４１】
前記硬化ステップ（ｄ）が、少なくとも約５分間実施される、または少なくとも約１５分間実施される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ステップｃ）で、組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、及び／又は直接圧縮によって成形される、請求項３９から４１に記載の方法。
【請求項４３】
ステップｄ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても約６０℃、低くても約６２℃、低くても約６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃または低くても約７５℃の温度にさらす、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記持続放出性マトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、約６５℃〜約９０℃または約６８℃〜約９０℃の温度にさらす、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃または低くても約６８℃の温度に約１分〜約５時間または約５分〜約３時間または少なくとも約１５分間さらす、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記硬化ステップが、前記持続放出性マトリックス製剤を被覆するステップを含む、請求項３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１から８１のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、前記医薬剤形が二層錠剤であり、前記方法が、少なくとも、
（ａ）（１）少なくとも１種の活性薬剤、および
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第１層のための第１組成物を形成するステップ；
（ｂ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００または１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、活性薬剤不含第２層のための第２組成物を準備するステップ；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）からの組成物を直接圧縮で成形して、二層錠剤を形成するステップ；ならびに
（ｄ）−  前記錠剤をコーティングパン中に移送するステップ；
−  前記錠剤を第１重量増まで被覆するステップ；
−  前記錠剤を約６２℃〜約９０℃の温度で少なくとも約１分間硬化するステップ；
−  約５０℃未満の温度まで冷却するステップ；ならびに
−  前記の硬化された錠剤を第２の最終重量増まで被覆するステップを含む調製方法。
【請求項４８】
前記活性薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項３９から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記剤形が、約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンまたは約１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、及び／又は少なくとも約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、又は少なくとも約２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜８，０００，０００または２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項３９から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項３９から５３のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項５５】
疼痛を治療するための請求項１から３８および５４のいずれか一項に記載の剤形であって、オピオイド鎮痛薬を含む前記剤形。
【請求項５６】
疼痛を治療するための薬剤を製造するための請求項１から３８および５４のいずれか一項に記載の剤形の使用であって、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む使用。