【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年7月25日(2014.7.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トマトを処理してトマトエキスの血小板凝集阻害活性を最適化する、トマトエキスの調製方法であって、
（ａ）ホモジナイズしたトマトの出発混合物を調製する工程；
（ｂ）水溶性フラクションをトマト固体から分離する工程；
（ｃ）該水溶性フラクションを濾過して、リコピンを実質的に含まないエキスであって、固体を失わずに０.２μフィルターを通過することができ、０.４ＡＵ未満の褐変インデックスを有するエキスを得る工程；および
（ｄ）濾過透過物中の活性物質を濃縮する工程
を含む方法。
【請求項２】
出発混合物の保持温度が３５℃以下である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
出発混合物のｐＨが５.５以下である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
４２０ｎｍでの可溶性部分の吸光度として定義される出発混合物の褐変インデックスが固体４％で０.４ＡＵ以下である、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）が、フラクションを粒径＞５００μの不溶性固体から分離する、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）が、フラクションの温度を６０℃以上に上昇させる手順を含まない、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程（ｄ）が、フラクションの温度を６０℃以上に上昇させる手順を含まない、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）の後に、水溶性エキスから遊離糖を除去するためのさらなる工程を含む、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
該糖がエキス成分の樹脂媒介分離により除去される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
最適化された血小板凝集阻害活性を有するトマトエキスシロップを調製する方法であって、
冷式破砕トマトペーストを逆浸透水で希釈して、出発混合物を調製する工程；
周囲温度で、該出発混合物を、水不溶性固体を含む廃棄物と清澄器生成物とに分離する工程；
該清澄器生成物を精密濾過して、精密濾過透過物を得る工程；および
精密濾過透過物を濃縮して、濃縮シロップを生成する工程
を含む方法。
【請求項１１】
最適化された血小板凝集阻害活性を有するトマトエキス粉末を調製する方法であって、
冷式破砕トマトペーストを脱塩水で希釈して、出発混合物を調製する工程；
周囲温度で、該出発混合物を、水不溶性固体を含む廃棄物と清澄器生成物とに分離する工程；
該清澄器生成物を限外濾過して、限外濾過生成物を生成する工程；
該限外濾過生成物を吸着剤と接触させる工程；
該吸着剤をエタノールで溶離して、アルコール性生成物を得る工程；
該アルコール性生成物に対し逆浸透を用いて、逆浸透生成物を得る工程；および
逆浸透生成物を乾燥させて、粉末を得る工程
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜９いずれか１項によって定義される方法に従って調製したトマトエキス。
【請求項１３】
請求項１２記載のトマトエキスを含む、不適当な血小板凝集によって特徴付けられる医学的状態の治療または予防のための薬剤であって、該不適当な血小板凝集によって特徴付けられる医学的状態の治療または予防が、
（ａ）真性糖尿病、炎症性腸疾患または高脂血症に伴う、凝固性亢進状態または血栓形成促進性状態の発生の予防または軽減；
（ｂ）アテローム性動脈硬化症の発症の予防または軽減；
（ｃ）冠疾患の発症の予防；
（ｄ）血管形成術後またはバイパス手術後の再狭窄の発生の予防；
（ｅ）血栓溶解療法と併用した、血栓塞栓症に由来する冠疾患の治療；
（ｆ）深部静脈血栓症の予防またはそのリスクの軽減
からなる群から選択される、薬剤。
【請求項１４】
心臓の健康を維持するため、循環に利益をもたらすため、血流を正常化するため、または血流に利益をもたらすための薬剤であって、請求項１２記載のトマトエキスを含む薬剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
特に、血小板凝集を阻害する薬剤に関心が示されてきた。循環器系内で血小板が凝集した場合、血管を遮断するのに十分な大きさの血栓が形成される。しかしながら、完全な凝集が起こるまでは、血小板は活性状態で循環することができる。この状態では、血小板の粘着性は非常に増大し、これらの血小板は、お互いに、または他の血液細胞もしくは脂質リッチなカイロミクロンのような血液成分に付着することができる。これは微小凝集塊を形成させ、血液の流動性を低下させ、局所的に血流に影響を及ぼし、全身的に循環に影響を及ぼす。血小板凝集性の低下は、血液を流動性のある低凝固性の状態に維持するのに役立つ。これは、循環内での微小凝集塊形成を予防することにより、また、血小板の血管壁または脂肪プラークへの付着を予防することにより、血流を正常化するのに役立つ。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
本発明者らは、ＷＯ  ９９／５５３５０（実施例１）に記載されている果実エキスにおける活性化合物を分析することを決めた。本発明者らは、驚くべきことに植物に天然に存在する数多くの化合物が血小板凝集の阻害に有効であることを見出した。このことにより、彼らは、ＷＯ  ９９／５５３５０に記載された方法が、かかる活性物質の含有量が維持されている（すなわち、果実の処理の間に失われる活性物質が最小限である）か、または、活性物質が果実エキスの生成において実際に濃縮されているエキスが結果的に得られる方法の開発に適しているかもしれないと考えた。数々の試行錯誤の結果、彼らは、本発明の第１の態様の方法における工程により、果実から得られる数多くの活性な水溶性化合物を含む、血小板凝集を軽減するのに有効な果実エキスが得られるということを立証した。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
好ましい実施態様では、本発明の方法の工程（ｃ）は、セラミックメンブランフィルターを有する濾過ユニット（例えば、セラミックメンブランフィルター（例えば、Ｐａｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｌｏｘ  Ｐ１９−３０マルチ−エレメントユニット）を装備したＴｅｒａ  Ａｌｃｒｏｓｓクロス濾過ＭＦユニット）を使用する精密濾過工程を含む。セラミックメンブランの代替として、らせん状の膜を使用することもできる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
（ｄ）濾過透過物における活性成分の濃縮
次いで、水性濾液にさらなる濃縮／分画工程を施して、血小板凝集阻害に関与する化合物を含有する生物活性濃縮物を得る。
多くの実験を重ねた結果、本発明者らは、最終エキスのピーク生物活性を保持すべきであった場合には、または、最終濃縮生成物において生物活性物質の濃縮を達成すべきである場合には、濃縮工程が注意深い制御を必要とするということを立証した。これは、熱依存性およびｐＨ依存性分解反応の進行が固体濃度の増加に伴って加速されるからであった。そこで、彼らは、温度制御、および温度に暴露する長さが希薄なエキスよりも濃縮エキスにとって重要であると考えた。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
好ましくは、多重効用蒸発器を使用することによって、液体が蒸発器を通過した場合に温度を低下させることができ、これは、より濃縮された物質が４０℃を超える温度に暴露されないことを保証し、一方、より希薄な物質は６０℃までの温度に耐えることができる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
膜処理を使用する濃縮
別法として、水を膜に通し、一方、全ての他の成分を膜に保持する、膜処理を使用することもできる。具体的な技術の例は、逆浸透またはナノ濾過である。どちらも、低温（４０℃未満）で操作しながら、水溶性エキスを必要な程度に濃縮するために使用することができる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
遊離糖は、エキス成分の樹脂媒介分離により水溶性エキスから除去される（上記（４））のが好ましい。本発明者らは、食品用樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＸ６６）を使用して遊離糖、有機酸および塩以外のエキス成分を全て吸着させる方法を開発した。これらは、樹脂によって吸着されず、樹脂を通過した後に廃棄され得る。次いで、エタノール／水混合物、例えば、５０％エタノールまたは８０％エタノールによる溶離によって、アミノ酸、生物活性成分、および褐変反応の生成物（Ｍａｉｌｌａｒｄ分解生成物）を含む、樹脂に吸着したエキス成分を樹脂から回収する。減圧下での蒸発によって（例えば、慣用の防爆蒸発器またはＣｅｎｔｒｉｔｈｅｒｍ遠心濃縮器中にて）、または逆浸透によって、得られた溶液からエタノールを除去することができる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
該エキスは、水不溶性粒子状物質を実質的に含まない。かくして、例えば、該エキスは、水不溶性粒子状物質を０.５重量％未満（乾燥重量）、例えば、水不溶性粒子状物質を０.１重量％未満、または０.０５重量％未満、または０.０１重量％未満、または０.００５重量％未満、または０.００１重量％未満、または０.０００５重量％未満、または０.０００１重量％未満（乾燥重量）含有する。一の実施態様では、該エキスは、水不溶性粒子状物質を全く含まない。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
本発明者らの研究（実施例１を参照）は、数多くの生物活性物質が不適正な血小板凝集によって特徴付けられる疾患を予防または治療するために使用されるエキス中にて濃縮されるかまたは維持される果実エキスが調製され得ることを立証した。本発明の第１の態様の方法は、このような生物活性物質を維持するために開発された。本発明者らは、本発明に従って調製されたエキスが以下に挙げられる数多くの生物活性分子を含むことを立証した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
特に、桂皮酸およびその誘導体は、血小板凝集の阻害に特に有効であることが判明した。したがって、本発明の第１の態様の方法は、エキスが式Ｉ：
【化１】
2012506901.tif 000001
によって定義される桂皮酸またはその誘導体を確実に含むように設計された。式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨおよびＯＭｅから独立して選択され得る。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
したがって、本発明の第２の態様の好ましいエキスは、安息香酸自体（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈである）または多くの誘導体：例えば、
【化７】
2012506901.tif 000002
【化８】
2012506901.tif 000003
【化９】
2012506901.tif 000004
【化１０】
2012506901.tif 000005
【化１１】
2012506901.tif 000006
のいずれか１つを含み得る。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
本発明者らがトマトエキスの様々なフラクション中の数多くの生物活性化合物を同定したことが理解されるであろう。次に、彼らは、この同定された活性化合物がこのような果実エキス中で維持および／または濃縮されたような果実アブストラクトを調製する方法を適合させることができた。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
該エキスは、カフェ酸グルコシド；および／またはｐ−クマル酸ヘキソース／ジヒドロケンフェロールヘキソース；および／またはフェルラ酸グリコシド；および／またはｐ−クマル酸誘導体を含むのが最も好ましい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
本発明の第２または第３の態様を例示する２種類の特定のトマトエキスは、表１にて同定される。表１は、単離され、アッセイされ（実施例１を参照）、最も高い抗血小板活性を有することが判明した、１６個の化合物を同定している（第３欄；ＩＤ番号は第２欄に示される）。したがって、本発明の第２または第３の態様のエキスは、これらの１６個の生物活性化合物の各々を含むのが好ましい。当然のことながら、本発明の第１の態様の方法は、好ましくは、果実エキス中においてこれらの化合物の活性を最適化するように設計される。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
例えば、該エキスは、経口投与用のシロップまたは他の溶液に、例えば健康飲料として、形成され得る。かかるシロップ剤または液剤に、糖、ビタミン、矯味矯臭剤、着色料、保存剤および増粘剤から選択される１以上の賦形剤を含むことができる。特定の浸透力を有する溶液、例えば等張液を得るために塩化ナトリウムまたは糖のような浸透圧調整剤を添加することができる。ｐＨを特定の値に調整するために、好ましくはその値に維持するために、緩衝剤のような１以上のｐＨ調整剤を使用することができる。緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤およびリン酸塩緩衝剤が挙げられる。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
該エキスは、また、カプセルに取り込むための散剤、顆粒剤または半固体剤としても製剤化され得る。散剤の剤形で使用される場合、該エキスは、錠剤に関して上記で定義した賦形剤の１つ以上と一緒に製剤化され得るか、または、非希釈形態で提供され得る。半固体の形態で提供するために、乾燥エキスを、粘稠性液体または半固体ビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール）、または液体担体、例えば、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、またはグリセロールまたは植物油もしくは魚油（例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、月見草油、ダイズ油、タラ肝油、ニシン油など）に溶解または懸濁することができる。このようなエキスは、ハードゼラチン型またはソフトゼラチン型のカプセル、または、ハードまたはソフトゼラチン等価物から作られたカプセル中に充填され得、粘稠性液体または半固体充填物についてはソフトゼラチンまたはゼラチン等価カプセルが好ましい。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１４】
本発明のエキスは、また、溶液として再構成するための粉末形態で提供され得る。それらは、可溶性賦形剤、例えば、糖、緩衝剤、例えば、クエン酸塩およびリン酸塩緩衝液、ならびに、炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸アンモニウムのような重炭酸塩）、および固体酸（例えば、クエン酸またはクエン酸塩）から形成される発泡剤を含有することもできる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２６】
治療効果の適応症
本発明のエキスを含む組成物の、有益な治療効果をもたらす能力は、様々なパラメーターに関して評価され得る。下記実施例に、治療効果を評価するために研究され得る血小板凝集または一次止血の評価に好適なプロトコールの詳細を記載する。実施例に記載のＰＦＡ−１００（登録商標）血小板機能分析器は、一次止血の評価のための比較的新しい装置であるが、十分に確認されている（例えば、“The platelet-function analyzer (PFA-100 (Registered Trademark)) for evaluating primary hemostasis” by M. Franchini Hematology, Volume 10, Issue 3 June 2005 , pages 177-181を参照）。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４０】
関心のある化合物を含有する希薄溶液を、約３０℃の温度でＴｒｉｓｅｐ  ＡＣＭ５膜を使用して逆浸透圧により濃縮した。エタノール／水溶媒はこの膜を通過し、一方、それに溶解していた化合物は全て膜内に残留した。希薄溶液を１０倍に濃縮したらすぐに、すなわち、体積が４０〜５０Ｌに減少したらすぐに、ダイアフィルトレーションを開始し、その間、残余分に超純水を透過物除去速度と等しい速度で添加した。このようにして、溶液のエタノール濃度を２５％から＜５％まで徐々に低下させた。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４３】
個々のフラクションを凍結乾燥させ、純水１ｍＬに再溶解した。次いで、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μ分析用カラム（１００×４.６ｍｍ）を使用し、アセトニトリル／ギ酸勾配液を流して、分析用ＨＰＬＣ−ＭＳによって各フラクションを試験した。各単離フラクションの特徴を、ダイオードアレイ検出器を介するＵＶスペクトルの回収、および陽イオンモードでエレクトロスプレーＭＳによって得られるその特徴的なイオンの試験によって決定した。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
血小板凝集の測定および凝集の阻害
血小板阻害剤と一緒にインキュベートした後、ＰＲＰ試料をガラス製キュベットに移し、ＡＤＰ、コラーゲン、ＴＲＡＰまたはアラキドン酸によって誘発された凝集の程度を血小板凝集測定装置（ＰＡＣＫＳ  ４、英国サンダーランドのHelena Biosciences）にて１０分間にわたってモニターした。各試料セットと一緒に対照試料を操作した。各ＰＲＰ試料について作成した凝集曲線から曲線下面積を算出し、これらのＰＲＰ試料の曲線下面積と対照試料の曲線下面積とを比較することによって各阻害剤濃度で達成された凝集の阻害を算出した。凝集の阻害は、対照と比較して阻害％として表され、阻害化合物１つにつき得られた６つのデータポイントから用量−応答曲線を作成した。次いで、１.２  結果および図１に示されるように、阻害化合物についてのＩＣ５０値を推定するために該曲線を使用した。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５７】
表４は、トマトエキス中にて同定された３２個の化合物のＩＣ５０データ（血小板凝集を阻害するための）を示す。方法１.１.４に記載されるように活性をアッセイした。図１は、（ａ）ヌクレオシド（シチジン）；（ｂ）ヌクレオチド（アデノシン３'−一リン酸）；（ｃ）フェノール酸グリコシド（カフェ酸グルコシド）；（ｄ）フェノール酸（カフェ酸）；（ｅ）フラボノイドグリコシド（ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド）；および（ｆ）フラボノイド（ケルセチン）について作成した、阻害剤溶液濃度に対するＡＤＰ媒介凝集の阻害％の用量−応答曲線の例を示す。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６５】
本発明の第３の態様の果実エキスの生成の簡単な方法が１.１.３に記載されている。ＷＯ  ９９／５５３５０に記載されている方法に従って調製されたエキスを分画して、抗血小板活性を有すると同定された３つのフラクションを単離することができる。フラクション１は、主としてヌクレオシドおよびヌクレオチドを含有していた。フラクション２は、主としてフェノール酸グリコシド／エステル、およびフェノール酸を含有していた。フラクション３は、主としてフラボノイドグリコシドおよびフラボノイドを含有していた。次いで、これら３つのフラクションを再配合して（フラクション１＋２＋３）、驚くべき効果を有する本発明の第３の態様のエキスを得ることができる。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９５】
４.２  結果
この研究の間に採取された血液試料は、閾値６ｍｇ／Ｌよりも高いレベルの循環ＣＲＰを示さなかった。このことは、研究試料採取日の間、急性期活性化がいずれの被験者にも存在しなかったことを示している。同様に、この研究のために採取された血液試料において、閾値６μｇ／Ｌよりも高いＦＰＡレベルを示した試料はなかった。かくして、受け取った全ての血液試料は、血小板機能研究に適していると判断された。このスクリーニングデータは、記載されていない。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０３】
次いで、各使い捨て用１５０ｇビンは、実施例２に従って調製したトマトエキス３ｇまたは実施例３に従って調製したトマトエキス１５０ｍｇを含有すべきである。これは、日用量である。最終製品は、それらの推奨有効期間の間（典型的には、１４〜２１日間）、４℃で貯蔵されるべきである。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１０】
カプセル
実施例３の記載に従って製造した粉末の低糖トマトエキスの５０％ｗ／ｗ溶液を調製する。温度を６０℃に上げる。同量の、高融点脂質（例えば、トリグリセリド）の溶融して乳化した混合物、分散した多糖類（例えば、ペクチン、寒天）の溶液、または他の好適なポリマーと混合する。適切なブレンドが確実に行われるよう注意してホモジナイズする。温度制御されたスプレー乾燥のような技術を使用して最終粒径が＜２００μとなるように粒径を制御しながら、カプセルを生成する。必要に応じて、スプレー乾燥の前に、分散物に着色剤、保存剤またはフリー・フロー剤のような添加剤を添加することができる。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１６】
慣用の錠剤化装置を使用して、１.５〜２.０トン／平方インチの圧力下で、５ｋｇの硬度の２１２ｇ錠剤を生成することができる。このような錠剤は、錠剤１個につきトマトエキス８５ｍｇを含有する。ラミネート加工したアルミホイルブリスターパック中にて貯蔵するが推奨される。このような包装において、錠剤は、４５℃までの温度条件下での貯蔵に安定である。２個の錠剤を１日１回一緒にまたは２回摂取して、推奨用量を達成するべきである。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２１】
６.１.５  一次止血のエクスビボ測定
全血液試料におけるＰＦＡ−１００閉塞時間の測定を各時点で行った。コラーゲン−エピネフリン膜を使用して測定を行った。簡単に言えば、適当な膜を含有するカートリッジを室温にし、各カートリッジのリザーバーに抗凝固剤処理した全血９００μｌを挿入した。次いで、すぐに、該カートリッジをＰＦＡ−１００の処理装置中に挿入した。膜開口部が塞がれるまで（閉塞時間）、または血塊が形成されなかった場合には最大３００秒間、高剪断でカートリッジ膜を介してリザーバーから血液を自動的に吸引した。閉塞時間を記録し、プリントアウトした。全ての測定は、採血から少なくとも３０秒後に行った。