【手続補正書】
【提出日】平成26年11月10日(2014.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2013544253.tif 000001
から選択される化合物であって、
Ｌは、
2013544253.tif 000002
Ｅは、
2013544253.tif 000003
ｎは２、３、４、５、又は６であり；
ｍは２、３、又は４であり；及び
ｑは０又は１である化合物。
【請求項２】
Ｌが、
2013544253.tif 000004
である請求項１の化合物。
【請求項３】
ｎが５である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｌが、
2013544253.tif 000005
である請求項１の化合物。
【請求項５】
ｎが４及びｍが３である、請求項４の化合物。
【請求項６】
構造、
2013544253.tif 000006
を有する請求項１の化合物。
【請求項７】
構造、
2013544253.tif 000007
を有する請求項１の化合物。
【請求項８】
構造、
2013544253.tif 000008
を有する請求項１の化合物。
【請求項９】
構造、
2013544253.tif 000009
を有する請求項１の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａ又はＩｂ
2013544253.tif 000010
から選択される抗体−薬剤コンジュゲートであって：
Ｌは、
2013544253.tif 000011
ｎは２、３、４、５、又は６であり；
ｍは２、３、又は４であり；
ｑは０又は１であり；
ｐは１から４であり；及び
Ａｂは抗体である抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１１】
構造
2013544253.tif 000012
から選択される、請求項１０の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１２】
抗体が、遊離システインアミノ酸を通してリンカー（Ｌ）にコンジュゲートしたシステイン操作抗体（Ａｂ）である、請求項１０の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１３】
システイン操作抗体の遊離システインアミノ酸が重鎖のＡ１１８Ｃ（ＥＵ番号付け）である、請求項１２の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１４】
システイン操作抗体の遊離システインアミノ酸が軽鎖のＶ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔの番号付け）である、請求項１２の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１５】
システイン操作抗体が遊離のシステインアミノ酸及び配列番号１−４９から選択される重鎖の配列又は配列番号５０−９８から選択される軽鎖の配列を含み、該配列中のシステインが遊離のシステインアミノ酸である、請求項１２の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１６】
システイン操作抗体が
（ｉ）システイン操作抗体をコードする核酸配列を変異誘発し；
（ｉｉ）システイン操作抗体を発現し；及び
（ｉｉｉ）システイン操作抗体を単離し精製すること
を含む工程により調製される請求項１２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１７】
システイン操作抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及びＦａｂ断片から選択される、請求項１２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１８】
システイン操作抗体が親抗体の一以上のアミノ酸残基を一以上の遊離システインアミノ酸と置換することを含む工程により調製され、親抗体が抗原に選択的に結合し、かつシステイン操作抗体が親抗体と同じ抗原に選択的に結合する、請求項１２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項１９】
抗体がレセプター（１）−（５１）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプタータイプＩＢ型）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５，ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ，ＭＳＬＮ，ＳＭＲ，巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ，ＮＰＴＩＩｂ，ＳＬＣ３４Ａ２，溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム），メンバー２，ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２，ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５，ＳＥＭＡ５Ｂ，ＳＥＭＡＧ，セマフォリン ５ｂ Ｈｌｏｇ，セマドメイン（ｓｅｍａ ｄｏｍａｉｎ），７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様），膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン，（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ，Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２ 遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４，仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９，ＩＰＣＡ−１，ＰＣＡＮＡＰ１，ＳＴＡＭＰ１，ＳＴＥＡＰ２，ＳＴＭＰ，前立腺癌関連遺伝子１，前立腺癌関連タンパク質１，前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２，６回膜貫通型前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０，ＦＬＪ２００４１，ＴＲＰＭ４，ＴＲＰＭ４Ｂ，一過性レセプター電位カチオンチャネル，サブファミリーＭ，メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ，ＣＲ１，ＣＲＧＦ，ＣＲＩＰＴＯ，ＴＤＧＦ１，奇形癌腫由来増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エブスタインバーウイルスレセプター）又はＨｓ．７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ，ＣＤ７９β，ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β），Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４，ＩＲＴＡ４，ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ），ＳＰＡＰ１Ｂ，ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα
（２１）ブレビカン
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター，ＢＬｙＳレセプター３，ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ，ＣＤ７９α，免疫グロブリン関連α；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリンレセプターＰ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２，Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５），ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２）；
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通型プロテオグリカン）；
（３７）ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；（ＳＩ）；（ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）；
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通型タンパク質１；Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ−１；Ｈ７３６５；Ｃ９ｏｒｆ２；Ｃ９ＯＲＦ２；Ｕ１９８７８；Ｘ８３９６１）；
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリーレセプターアルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−ＡＬＰＨＡ−１；Ｕ９５８４７；ＢＣ０１４９６２）；
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７，ＲＩＧ−Ｅ，ＳＣＡ−２，ＴＳＡ−１）；
（４１）ＴＭＥＭ４６（シサホモログ２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ，ＭＥＧＴ１）；
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型受容体５；ＧＰＲ４９，ＧＰＲ６７）；
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔプロトオンコジーン；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；（ＰＴＣ）；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ１）；
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型受容体１９；Ｍｍ．４７８７）；
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１レセプター；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸β−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；
（５０）ＴＭＥＭ１１８（リングフィンガータンパク質，膜貫通型２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；及び
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）
の一以上に結合する、請求項１０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項２０】
請求項１０の抗体−薬剤コンジュゲート化合物と薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
化学療法剤の治療的有効量を更に含む、請求項２０の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項２０の薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌治療の方法。
【請求項２３】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物と併用して、患者に化学療法剤が投与される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
哺乳動物の癌の治療のための医薬の製造における、請求項１０の抗体−薬剤コンジュゲートの使用。
【請求項２５】
請求項１０の抗体−薬剤コンジュゲート；
容器；及び
パッケージ挿入物又は化合物が癌を治療するために使用することができることを示すラベルを含む製造品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２，ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５，ＳＥＭＡ５Ｂ，ＳＥＭＡＧ，セマフォリン ５ｂ Ｈｌｏｇ，セマドメイン（ｓｅｍａ ｄｏｍａｉｎ），７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様），膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン，（セマフォリン）５Ｂ，Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＢ０４０８７８）
Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150)；国際公開第２００４０００９９７号（請求項１）；国際公開第２００３００３９８４号（請求項１）；国際公開第２００２０６３３９号（請求項１；頁５０）；国際公開第２００１８８１３３号（請求項１；頁４１−４３，４８−５８）；国際公開第２００３０５４１５２号（請求項２０）；国際公開第２００３１０１４００号（請求項１１）；
受託番号：Ｑ９Ｐ２８３；ＥＭＢＬ；ＡＢ０４０８７８；ＢＡＡ９５９６９．１．Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
（３７）ＰＭＥＬ１７ （シルバーホモログ（ｓｉｌｖｅｒ ｈｏｍｏｌｏｇ）；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；（ＳＩ）；（ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）ＢＣ００１４１４；ＢＴ００７２０２；Ｍ３２２９５；Ｍ７７３４８；ＮＭ＿００６９２８； McGlinchey, R.P. et al (2009) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (33), 13731-13736; Kummer, M.P. et al (2009) J. Biol. Chem. 284 (4), 2296-2306；