【手続補正書】
【提出日】平成24年3月7日(2012.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のアミド-チオフェン化合物、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物:
【化１】
2011513476.tif 000001
［式中、
-R2は独立して-R2Bであり; 
-R3は独立して-Hであり;
-R5は独立して-Hであり; そして
-Zは独立して  -J1、-J2、または-J3である;
ここにおいて、
-R2Bは独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-NH2、-NHRX1、-NRX12、-NHC(=O)RX1、および-NRX1C(=O)RX1［ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである］から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
かつ、ここにおいて、
-J1は独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J2は独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく; および
-J3は独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
ただし、-J3は
【化２】
2011513476.tif 000002
ではないという条件付きであり;
かつ、ここにおいて、
-J1、-J2、および-J3のそれぞれは独立して以下から選択される1個以上の置換基:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-SRP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP, 
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM, 
-NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, - RL-S(=O)2RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, 
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, および-RL-NRQ-C(=O)NRP2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP,
-C(=O)RP,
-C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, 
-C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM,
-C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, 
-C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM,
-S(=O)2RP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, および
-RL-S(=O)2RP;
［ここにおいて、
各-RPは独立して-RQ、-RR、または-RL-RRであり;
各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく;
各-RRは独立してフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により独立して以下の基:
-F, -Cl, -Br, 
-RK1, -CF3, 
-OH, -ORK1, -OCF3,
-NH2, -NHRK1, -NRK12,
-NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORK1, 
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12,
-NO2, および
-CN;
［ここにおいて、各-RK1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、場合により、
炭素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-F、-RK2、-OH、-ORK2、-OCF3および-CN、ならびに
存在する場合、窒素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-C(=O)RK2、-RK2、-C(=O)Ph、-S(=O)2RK2、-S(=O)2Ph、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRK2、
-S(=O)2NRK22および-S(=O)2NHPh、
［ここにおいて、各-RK2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
により置換されていてもよい］
により置換されていてもよく、
ただし、前記化合物は、
{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-チオフェン-3-イル-ピロリジン-1-イル}-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(PP-05);
(5-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン(PP-06);
(5-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(PP-07);
(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-(5-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-3-イル)-メタノン(PP-08);
(5-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-3-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン(PP-09);
ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物ではないという条件付きである］。
【請求項２】
-Zが独立して-J1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-Zが独立して-J2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
-Zが独立して-J3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
-R2Bが独立してC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
-R2Bが独立してイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
-R2Bが独立してピラゾリルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
-R2Bが独立してピリジルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
-J1が、存在する場合、独立して以下の基:
【化３】
2011513476.tif 000003
から選択され、かつ場合により置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
-J1が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化４】
2011513476.tif 000004
2011513476.tif 000005
2011513476.tif 000006
から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
-J2が、存在する場合、10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記-J2環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
-J2が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化５】
2011513476.tif 000007
から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
-J3が、存在する場合、8個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記-J3環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
-J3が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化６】
2011513476.tif 000008
から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
【化７】
2011513476.tif 000009
2011513476.tif 000010
2011513476.tif 000011
2011513476.tif 000012
2011513476.tif 000013
2011513476.tif 000014
2011513476.tif 000015
2011513476.tif 000016
2011513476.tif 000017
2011513476.tif 000018
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトまたは動物体の治療方法において使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害; あるいは
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病、耐糖能異常;
(3) インスリン抵抗性症候群、筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病;
(4) 肥満、過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、末梢血管障害;
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常もしくは加齢における認知機能障害、または精神障害もしくはプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、ダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害（痴呆を伴わない認知機能障害）;
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病または他の情動障害; 定型（メランコリー型）および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱または急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞; または
(20) 脳卒中;
あるいは
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常または耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害（ニューロパシー）;
(14) 高血圧; または
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患;
あるいは
炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチもしくは他の関節症、炎症性腸疾患、または巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するために用いたグルココルチコイドの有害作用;
あるいは
メタボリック・シンドローム、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、心血管障害または虚血性(冠動脈)心疾患;
あるいは
CNS障害、軽度認知機能障害、初期認知症、またはアルツハイマー病;
の治療または予防方法において使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害; あるいは
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病、耐糖能異常;
(3) インスリン抵抗性症候群、筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病;
(4) 肥満、過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、末梢血管障害;
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常もしくは加齢における認知機能障害、または精神障害もしくはプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、ダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害（痴呆を伴わない認知機能障害）;
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病または他の情動障害; 定型（メランコリー型）および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱または急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞; または
(20) 脳卒中;
あるいは
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常または耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害（ニューロパシー）;
(14) 高血圧; または
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患;
あるいは
炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチもしくは他の関節症、炎症性腸疾患、または巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するために用いたグルココルチコイドの有害作用;
あるいは
メタボリック・シンドローム、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、心血管障害または虚血性(冠動脈)心疾患;
あるいは
CNS障害、軽度認知機能障害、初期認知症、またはアルツハイマー病;
を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。