【手続補正書】
【提出日】平成24年2月6日(2012.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011517316.tif 000001
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし６から選択される整数である；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ５−１０アリール基、およびＣ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されるメチル基からなる群より選択される；
ただし、単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式中の窒素原子がＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子がＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素原子およびメチル基からなる群より選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ａが水素原子を表わし、Ｒ３ｂが水素原子およびメチル基からなる群より選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０ないし３の値を有する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０または１の値を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が単環式もしくは多環式Ｃ４−１０シクロアルキル、フェニル基、およびフェニル基およびフェニルオキシ基から選択される１個または２個の置換基が置換するメチル基からなる群より選択され；該シクロアルキルおよびフェニル基が、独立して、フッ素および塩素原子、メトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＣＨ（Ｐｈ）２、シクロヘキシル、１−アダマンチル、およびフェニル基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−ＣＨ（Ｐｈ）２およびフェニル基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、およびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＡ）：
【化２】
2011517316.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびｎは請求項１〜９のいずれか１項に定義したとおりである）
で示される請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＡ）：
【化３】
2011517316.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａは水素原子を表わし、Ｒ３ｂは水素原子およびメチル基からなる群より選択される；そして
ｎは０または１の値をもつ；
Ｒ４はフェニル基および−ＣＨ（Ｐｈ）２基からなる群より選択され；該フェニル基がメトキシ、およびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい）
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物の一つである請求項１記載の化合物：
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛４−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア
Ｎ−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−（２,６−ジメトキシベンジル）−Ｎ'−｛３−［（２Ｒ,Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア
Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−フェニルエチル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−｛３−［２−（｛（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−フェニルウレア
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（２,６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−フェニルブチル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ウレア
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェノキシフェニル）ウレア
Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ａ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ｂ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア（異性体Ａ）
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］ウレア（異性体Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ'−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−エチル）フェニル］−Ｎ'−（３−フェニルプロピル）ウレア
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ'−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］ウレア
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝ウレア、異性体ａ
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−［３−（−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝２−２メチルプロピル）フェニル］ウレア
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物がさらに１種以上の他の治療薬の治療有効量を含有してなる請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該他の治療薬がコルチコステロイド、抗コリン作動薬、またはＰＤＥ４インヒビターである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該組成物が吸入による投与用に製剤化したものである請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物および請求項１４または１５に定義した１種以上の他の治療薬を含んでなる組合せ剤。
【請求項１８】
β２アドレナリン受容体活性と関連する病理学的症状または疾患の処置に使用する請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
該病理学的症状または疾患が、肺疾患から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
該肺疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
該病理学的症状または疾患が、早産、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症からなる群より選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１８ないし２１のいずれか１項に定義した病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造のための請求項１ないし１２のいずれか１項に定義した化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１８ないし２１のいずれか１項に定義した病理学的症状または疾患に罹患した患者の処置方法であって、請求項１ないし１２のいずれか１項に定義した化合物の有効量を当該患者に投与することからなる方法。
【請求項２４】
請求項１４または１５に定義した１種以上の他の治療薬の治療有効量をさらに投与することからなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
β２アドレナリン受容体活性の変調方法であって、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載した化合物の変調量でβ２アドレナリン受容体を刺激することからなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
発明の概要
本発明はβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。従って、本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2011517316.tif 000004
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし６から選択される整数である；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ５−１０アリール基、およびＣ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されるメチル基からなる群より選択される；ただし、単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
当該任意に置換されていてもよいアルキル基とは、典型的には、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基により置換されている。特に特定しない限り、該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。代表的なアルキル基上の置換基はそれ自体非置換である。好適な任意に置換されていてもよいアルキル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されている。特に特定しない限り、アルキル基は一般に非置換である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
アルコキシ基は、典型的には、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基により置換されている。特に特定しない限り、該置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシ基上の置換基それ自体は非置換である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
認識すべきことは、用語の“またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体”とは、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物または薬学的に許容される塩または立体異性体など、塩、溶媒和物および立体異性体の組合せのすべてを包含するものとする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
典型的には、Ｒ４位置のメチル基は、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個または２個の置換基、好ましくはＣ５−１０アリール基から選択される２個の置換基、より好ましくは２個のフェニル基により置換されている。
典型的には、Ｒ４位置のメチル基上の置換基はそれ自体非置換である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
典型的には、Ｒ４位置の単環式もしくは多環式Ｃ５−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０アリールオキシ基から選択される１個または２個の置換基により置換されている。
典型的には、Ｒ４位置の単環式もしくは多環式Ｃ５−１０シクロアルキルおよび単環式Ｃ５−１０アリール基上の置換基は、それ自体は非置換である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４はシクロヘキシル、１−アダマンチル、−ＣＨＲ'２およびフェニル基からなる群より選択され、そのフェニル基は非置換であるか、またはメトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、その場合のＲ'は非置換のフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は−ＣＨＲ'２およびフェニル基からなる群より選択され、そのフェニル基はメトキシおよびフェニル基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されており、その場合のＲ'は非置換のフェニル基である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化３】
2011517316.tif 000005
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＨから選択される基であり、そして
Ｒ２は水素原子であるか；または
Ｒ１がＲ２と一緒になって基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（式中の窒素原子はＲ１を担持するフェニル環の炭素原子に結合し、炭素原子はＲ２を担持するフェニル環の炭素原子に結合する）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素原子およびメチル基からなる群より選択される；
ｎは０ないし４から選択される整数である；
Ｒ４は非置換の単環式もしくは多環式Ｃ３−１０シクロアルキル基、任意に置換されていてもよいフェニル基、および−ＣＨＲ'２基からなる群より選択される；ただし、該フェニル基は、塩素原子、フッ素原意、メトキシ、フェニルおよびフェノキシ基から選択される１個または２個の置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｒ'は非置換のフェニル基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明はまた上記定義の化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物を包含する。
本発明の一実施態様において、当該医薬組成物はさらに１種以上の他の治療薬、特に、コルチコステロイド、抗コリン作動薬およびＰＤＥ４インヒビターからなる群より選択される１種以上の薬物の治療有効量を含有してなる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例６：Ｎ−［３−（（２Ｒ,Ｓ）−２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化１３】
2011517316.tif 000006
メタノール（２５ｍＬ）中、中間体２０（０.２５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（０.０５ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を風船圧下に２０時間水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を塩化メチレンで処理し、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を黄色固体（０.１８３ｇ、８２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：１.０９（ｂｓ,３Ｈ）；２.４９−２.５５（ｍ,２Ｈ）；２.９６（ｂｓ,３Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；４.３（ｄ,Ｊ＝４.６７Ｈｚ,２Ｈ）；５.２４（ｂｓ,１Ｈ）；６.６０（ｄ,Ｊ＝７.９７Ｈｚ,１Ｈ）；６.７６（ｔ,Ｊ＝６.８７Ｈｚ,１Ｈ）；６.９４−７.０５（ｍ,３Ｈ）；７.１５−７.３５（ｍ.６Ｈ）；８.２５（ｂｓ,１Ｈ）；８.７５（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１７。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例９：Ｎ−［３−（２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）ウレア
【化１６】
2011517316.tif 000007
中間体３１（０.２８ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（０.０５６ｇ、１０％）から、実施例６に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：４８時間）。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニウム（４０：５：０.５）で溶出精製して、標題化合物を黄色固体（０.１０２ｇ、４２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.６９−２.８５（ｍ,８Ｈ）；４.３２（ｓ,３Ｈ）；６.５（ｂｓ,１Ｈ）；６.５７（ｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,１Ｈ）；６.７９（ｄ,Ｊ＝６.６０Ｈｚ,１Ｈ）；６.９６−７.００（ｍ,２Ｈ）；７.０５−７.２０（ｍ,３Ｈ）；７.２６−７.３２（ｍ,４Ｈ）；８.２３（ｄ,Ｊ＝９.６２Ｈｚ,１Ｈ）；８.６１（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５０３。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例２８：Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ'−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ウレア
【化３５】
2011517316.tif 000008
メタノール（１０ｍＬ）中、中間体９０（０.２５ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０.０４ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を室温、３０ｐｓｉで一夜水素化した。触媒をセライト（Celite；登録商標）で濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をエーテルで処理し、標題化合物を固体（０.１３６ｇ、７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ジメチルスルホキシド−Ｄ６）：２.５９−２.８２（ｍ,６Ｈ）；４.５（ｂｓ,１Ｈ）；６.７８−６.８７（ｍ,３Ｈ）；７.０６−７.２２（ｍ,５Ｈ）；７.３−７.５２（ｍ,６Ｈ）；７.６４（ｂｓ,１Ｈ）；７.９２（ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,１Ｈ）；８.０２（ｂｓ,１Ｈ）；８.２５（ｂｓ,１Ｈ）；８.９７（ｂｓ,１Ｈ）；９.５４（ｂｓ,１Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋）：５１１。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
中間体１２８：［２−（３−｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ａ
中間体１０９（２.６ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および１−イソシアナートアダマンタン（２.２ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）から、中間体８５に記載した方法と同じ方法で取得した（反応時間：２時間）。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（１５０：１ないし７５：１）で溶出精製して、標題化合物を泡状物（３.９ｇ、８５％）として得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
モルモットに試験化合物または媒体のエアロゾルを浴びせた。これらのエアロゾルはデビルビス（Devilbiss）ネブライザー（モデル・ウルトラネブ２０００、ソマーセット、ＰＡ、ＳＡ）により水溶液から発生させた。ガス混合物（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％）はネブライザーから３Ｌ／分の割合で放出した。このネブライザーをメタクリル樹脂の箱（１７×１７×２５ｃｍ）に接続し、その中にセッション当たり１匹の動物を収容した。それぞれのモルモットは箱の中に合計１０分間そのままとした。エアロゾルは０時および５分時にそれぞれ６０秒間発生させた（約５ｍＬの溶液を噴霧した）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
該化合物は０.１ないし３００μｇ／ｍｌのエアロゾル濃度で投与した。試験化合物の気管支保護作用は、投与１時間後または２４時間後に、マムド（Mumed）ＰＲ８００システムにより評価した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
吸入粉末用硬ゼラチンカプセルの使用に関連するその他の欠点は、（ａ）周囲の空気から取り込まれる湿気に対する保護が劣ること；（ｂ）カプセルが極端な相対湿度にすでに晒されてしまった後の開封または穿孔に伴う問題であり、これは破裂または刻み目の原因となること；および（ｃ）カプセル断片の吸入を起こし得ること；などである。さらに、吸入器中の多くのカプセルについて、不完全な放出が報告されている（例：Nielsen et al, 1997）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
一部のカプセル吸入器は、個々のカプセルを受容チャンバーに移送し得る貯蔵庫を有し、そこで穿孔と中身の放出が起こる（記載例：ＷＯ９２／０３１７５）。他のカプセル吸入器は、薬用量放出用の空気導管と直線上に並び得るカプセルチャンバーを備える回転式貯蔵庫を有する（例：ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらはＰＴＰ型吸入器と共に多回単位投与の吸入器のタイプを構成し、ディスク上またはストリップ上に限定数の単位投与量を保持する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
乾燥粉末吸入器による適用に加えて、本発明組成物は推進ガスを介して操作するエアロゾルとして、またはいわゆるアトマイザーにより投与することが可能であり、これにより薬理学的に活性な物質の溶液を吸入可能な微粒子のミストとなるように、高圧下で噴霧することができる。これらアトマイザーの利点は、推進ガスの使用が完全に施用し得ることである。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
吸入による肺への局所送達用スプレー組成物は、水性溶液もしくは懸濁液として、または適当な液化噴射薬を使用する計量した投与量吸入器などの加圧箱から送達されるエアロゾルとして製剤化し得る。吸入に適するエアロゾル組成物は懸濁液かまたは溶液であり、一般に１種または複数の有効成分と適当な噴射薬を含み得る；該噴射薬は、フルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン類、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、取分け、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物である。二酸化炭素または他の適当なガスも噴射薬として使用し得る。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
エアロゾル組成物は添加物なしでもよく、または選択肢として当該技術分野で周知の製剤用添加物、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒を含んでいてもよい。加圧製剤は一般にバルブ（例えば、計量バルブ）で閉鎖したキャニスター（例えば、アルミ缶）に保持し、マウスピースを備えた作動装置に装着する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加物の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加物がラクトースである場合、典型的には製粉ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は、一般に、バルブ付き、取分け、計量バルブ付きのキャニスターに充填する。キャニスターは選択肢として、Ｗ０９６／３２１５０に記載されているように、樹脂材料、例えば、フルオロ炭素ポリマーにより被覆してあってもよい。キャニスターは口腔内送達のために備えた作動装置に装着する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８７】
好ましくは、該組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与体であり、患者は単回の投与量を投与し得る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０７】
製剤例１（経口用懸濁液）
【表２】
2011517316.tif 000009
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
製剤例５（ＭＤＩ用製剤）
【表６】
2011517316.tif 000010