【手続補正書】
【提出日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における細胞外ヒストン細胞障害性を伴う医学的状態を阻害する薬剤の製造におけるヒストン細胞障害性の第一の阻害剤の使用であって、該第一の阻害剤がH2Aペプチドではなく、かつ該状態が全身性紅斑性狼瘡（SLE）ではない、使用。
【請求項２】
第一の阻害剤が、H1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項1記載の使用。
【請求項３】
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項2記載の使用。
【請求項４】
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項3記載の使用。
【請求項５】
第一の阻害剤がヒストン細胞障害性の第二の阻害剤とともに被験体に投与される、請求項1記載の使用。
【請求項６】
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項5記載の使用。
【請求項７】
第一の阻害剤が少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルとともに被験体に投与される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項1記載の使用。
【請求項９】
第一の阻害剤が被験体に抗炎症剤とともに投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１０】
第一の阻害剤が被験体に活性化プロテインCとともに投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１１】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が抗ヒストン抗体である、請求項1記載の使用。
【請求項１２】
抗ヒストン抗体がH1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項11記載の使用。
【請求項１３】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項11記載の使用。
【請求項１４】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項1記載の使用。
【請求項１５】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、グランザイムAもしくはB、プラスミン、第7因子活性化プロテアーゼ、またはヘパリンである、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
医学的状態が、細菌性敗血症、真菌性敗血症、手術、外傷による出血および／もしくは組織損傷、急性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、虚血再灌流傷害、心血管疾患、SLE以外の自己免疫疾患、化学療法毒性、放射線療法毒性、サイトカイン療法の毒性、または熱傷である、請求項1記載の使用。
【請求項１７】
被験体における細胞外ヒストン細胞障害性を伴う非敗血症性医学的状態を阻害する薬剤の製造におけるヒストン細胞障害性の第一の阻害剤の使用であって、該状態が全身性紅斑性狼瘡（SLE）ではない、使用。
【請求項１８】
以下の段階を含む、被験体の疾患の予後を検査する方法であって：
被験体から得られた血清または血漿試料の細胞外ヒストン含有量を決定する段階、
ここで、該試料中の細胞外ヒストンの存在が、該被験体が疾患進行のリスクを有することを示す、方法。
【請求項１９】
細胞外ヒストン含有量を検査する段階が、抗ヒストン抗体を用いるELISAまたはウェスタンブロッティングを含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4の少なくとも3つ由来のペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項２１】
ペプチドがH1、H2A、H2B、H3、およびH4の各々由来のペプチドである、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4の少なくとも3つに結合する抗体を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
抗体がH1、H2A、H2B、H3、およびH4の各々に結合する、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
活性化プロテインCをさらに含む、請求項20または22記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
被験体における内皮細胞による前炎症性サイトカイン産生を阻害する薬剤の製造における、H2Aペプチドではないヒストン細胞障害性の第一の阻害剤の使用。
【請求項２６】
被験体が全身性紅斑性狼瘡（SLE）を有さない、請求項25記載の使用。
【請求項２７】
前炎症性サイトカインがIL-6またはIL-8である、請求項25記載の使用。
【請求項２８】
第一の阻害剤がH1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項25記載の使用。
【請求項２９】
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項28記載の使用。
【請求項３０】
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
第一の阻害剤がヒストン細胞障害性の第二の阻害剤とともに被験体に投与される、請求項25記載の使用。
【請求項３２】
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項31記載の使用。
【請求項３３】
第一の阻害剤が少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルとともに被験体に投与される、請求項32記載の使用。
【請求項３４】
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項25記載の使用。
【請求項３５】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が抗ヒストン抗体である、請求項25記載の使用。
【請求項３６】
抗ヒストン抗体が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項35記載の使用。
【請求項３７】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項25記載の使用。
【請求項３８】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項25記載の使用。
【請求項３９】
被験体が慢性心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍の血管新生または外傷に罹患している、請求項25記載の使用。
【請求項４０】
被験体における内皮の透過性を低減させる薬剤の製造における、H2Aペプチドではないヒストン細胞障害性の第一の阻害剤の使用。
【請求項４１】
被験体が全身性紅斑性狼瘡（SLE）を有さない、請求項40記載の使用。
【請求項４２】
被験体が炭疽菌に接触したか、または外傷、浮腫、血管漏出、もしくは循環性ショックに罹患している、請求項40記載の使用。
【請求項４３】
第一の阻害剤が、H1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項40記載の使用。
【請求項４４】
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項43記載の使用。
【請求項４５】
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項44記載の使用。
【請求項４６】
第一の阻害剤がヒストン細胞障害性の第二の阻害剤とともに被験体に投与される、請求項40記載の使用。
【請求項４７】
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項46記載の使用。
【請求項４８】
第一の阻害剤が少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルとともに被験体に投与される、請求項47記載の使用。
【請求項４９】
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項40記載の使用。
【請求項５０】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、抗ヒストン抗体である、請求項40記載の使用。
【請求項５１】
抗ヒストン抗体が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項50記載の使用。
【請求項５２】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項40記載の使用。
【請求項５３】
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項40記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の他の目的、特色、および長所は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および特異的実施例は、本発明の特異的態様を示しているが、本発明の趣旨および範囲に含まれる様々な変化および改変が、この詳細な記述から当業者に明らかとなるであろうことから、実例としてのみ与えられることを理解すべきである。
[請求項1001]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤を被験体に投与する段階を含む、被験体における細胞外ヒストン細胞障害性を伴う医学的状態を阻害する方法であって、該第一の阻害剤がH2Aペプチドではなく、かつ該状態が全身性紅斑性狼瘡（SLE）ではない、方法。
[請求項1002]
第一の阻害剤が、H1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項1002記載の方法。
[請求項1004]
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項1003記載の方法。
[請求項1005]
ヒストン細胞障害性の第二の阻害剤を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1006]
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項1005記載の方法。
[請求項1007]
少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルを被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1006記載の方法。
[請求項1008]
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項1001記載の方法。
[請求項1009]
被験体に抗炎症剤を投与する段階をさらに含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1010]
被験体に活性化プロテインCを投与する段階をさらに含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1011]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が抗ヒストン抗体である、請求項1001記載の方法。
[請求項1012]
抗ヒストン抗体がH1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項1011記載の方法。
[請求項1013]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項1011記載の方法。
[請求項1014]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1015]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、グランザイムAもしくはB、プラスミン、第7因子活性化プロテアーゼ、またはヘパリンである、請求項1001記載の方法。
[請求項1016]
医学的状態が、細菌性敗血症、真菌性敗血症、手術、外傷による出血および／もしくは組織損傷、急性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、虚血再灌流傷害、心血管疾患、SLE以外の自己免疫疾患、化学療法毒性、放射線療法毒性、サイトカイン療法の毒性、または熱傷である、請求項1001記載の方法。
[請求項1017]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤を被験体に投与する段階を含む、被験体における細胞外ヒストン細胞障害性を伴う非敗血症性医学的状態を阻害する方法であって、該状態が全身性紅斑性狼瘡（SLE）ではない、方法。
[請求項1018]
以下の段階を含む、被験体の疾患の予後を決定する方法であって：
（a）被験体から血清または血漿試料を得る段階；および
（b）試料の細胞外ヒストン含有量を決定する段階、
ここで、該試料中の細胞外ヒストンの存在が、該被験体が疾患進行のリスクを有することを示す、方法。
[請求項1019]
段階（b）が、抗ヒストン抗体を用いるELISAまたはウェスタンブロッティングを含む、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
抗炎症剤または細胞外ヒストン細胞障害性の阻害剤によって被験体を処置する段階をさらに含む、請求項1018記載の方法。
[請求項1021]
ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4の少なくとも3つ由来のペプチドを含む薬学的組成物。
[請求項1022]
ペプチドがH1、H2A、H2B、H3、およびH4の各々由来のペプチドである、請求項1021記載の薬学的組成物。
[請求項1023]
ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4の少なくとも3つに結合する抗体を含む薬学的組成物。
[請求項1024]
抗体がH1、H2A、H2B、H3、およびH4の各々に結合する、請求項1023記載の薬学的組成物。
[請求項1025]
活性化プロテインCをさらに含む、請求項1021または1023記載の薬学的組成物。
[請求項1026]
H2Aペプチドではないヒストン細胞障害性の第一の阻害剤を被験体に投与する段階を含む、被験体における内皮細胞による前炎症性サイトカイン産生を阻害する方法。
[請求項1027]
被験体が全身性紅斑性狼瘡（SLE）を有さない、請求項1026記載の方法。
[請求項1028]
前炎症性サイトカインがIL-6またはIL-8である、請求項1026記載の方法。
[請求項1029]
第一の阻害剤がH1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項1026記載の方法。
[請求項1030]
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項1029記載の方法。
[請求項1031]
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項1030記載の方法。
[請求項1032]
ヒストン細胞障害性の第二の阻害剤を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1026記載の方法。
[請求項1033]
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項1032記載の方法。
[請求項1034]
少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルを被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1033記載の方法。
[請求項1035]
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項1026記載の方法。
[請求項1036]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が抗ヒストン抗体である、請求項1026記載の方法。
[請求項1037]
抗ヒストン抗体が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項1036記載の方法。
[請求項1038]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項1026記載の方法。
[請求項1039]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項1026記載の方法。
[請求項1040]
被験体が慢性心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍の血管新生または外傷に罹患している、請求項1026記載の方法。
[請求項1041]
H2Aペプチドではないヒストン細胞障害性の第一の阻害剤を被験体に投与する段階を含む、被験体における内皮の透過性を低減させる方法。
[請求項1042]
被験体が全身性紅斑性狼瘡（SLE）を有さない、請求項1041記載の方法。
[請求項1043]
被験体が炭疽菌に接触したか、または外傷、浮腫、血管漏出、もしくは循環性ショックに罹患している、請求項1041記載の方法。
[請求項1044]
第一の阻害剤が、H1、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドを含む、請求項1041記載の方法。
[請求項1045]
第一の阻害剤がH4ペプチドを含む、請求項1044記載の方法。
[請求項1046]
H4ペプチドがH4の残基50〜67位を含む、請求項1045記載の方法。
[請求項1047]
ヒストン細胞障害性の第二の阻害剤を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1041記載の方法。
[請求項1048]
第二の阻害剤が、第一の阻害剤とは異なるH1、H2A、H2B、H3、またはH4ヒストン断片またはペプチドである、請求項1047記載の方法。
[請求項1049]
少なくとも3つの異なるヒストン断片またはペプチドのカクテルを被験体に投与する段階をさらに含む、請求項1048記載の方法。
[請求項1050]
被験体がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、サル、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはブタである、請求項1041記載の方法。
[請求項1051]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、抗ヒストン抗体である、請求項1041記載の方法。
[請求項1052]
抗ヒストン抗体が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4に結合する、請求項1051記載の方法。
[請求項1053]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、H1、H2A、H2B、H3、またはH4の3つまたはそれ以上に結合する抗体のカクテルである、請求項1041記載の方法。
[請求項1054]
ヒストン細胞障害性の第一の阻害剤が、少なくとも1つのヒストン断片またはペプチドと少なくとも1つの抗ヒストン抗体とのカクテルを含む、請求項1041記載の方法。