【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年1月13日(2012.1.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンが吸着した少なくとも１種のポリ（Ｌ−ロイシン−ｂ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム）（以下、ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）と称する）からなるナノ粒子の安定な水性コロイド状懸濁液を含有する長時間作用型注射用インスリン製剤であって、
Ｉ  該製剤のｐＨが、
５．８≦ｐＨ≦６．５
ＩＩ  該製剤のオスモル濃度Ｏ（ｍＯｓｍｏｌで表記）が、
２７０≦Ｏ≦８００
ＩＩＩ  ２０℃において、コーンアンドプレート構造（４ｃｍ、２°）を装着したＡＲ１０００粘度計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、剪断勾配１０ｓ−１にて測定した該製剤の粘度ｖ（２０℃におけるｍＰａ．ｓで表記）が、
ｖ≦４０
であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記製剤のオスモル濃度Ｏが、少なくとも１種の一価又は多価塩を用いて調整されることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の濃度が、６０ｍｇ／ｍｌ未満であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
保持されたポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の粒子の平均水力学的径Ｄｈが、Ｍｄ法により測定し、かつナノメートル（ｎｍ）で表記したとき、
１０≦Ｄｈ≦１５０
であり、前記Ｍｄ法が、下記の通りであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤；
（ａ）ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の粉末を、５０ｇ／Ｌの濃度で水中に懸濁し、その懸濁液を２５℃で一晩撹拌する。
（ｂ）次いで、この懸濁液を０．１５Ｍの塩化ナトリウム水溶液で希釈して、最終的なポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の濃度を０．０１〜０．５ｇ／Ｌにする。
（ｃ）この懸濁液を１時間撹拌した後、波長４８８ｎｍの垂直偏光したレーザー光で作動する、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ社の散乱光装置の散乱セル内に導入する。
（ｄ）水力学的径を、加算法を用いた電場自己相関関数によって算出する。
【請求項５】
インスリン／ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の質量比が、％で表記したとき、
３≦インスリン／ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）
であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記ナノ粒子に対するインスリンの最大結合率Ｔａが、Ｍａ法により測定し、ポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）の質量に対する結合したインスリンの質量％で表記したとき、
１０≦Ｔａ
であり、前記Ｍａ法が下記の通りであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤；
（ａ）インスリンの水性溶液の調製：凍結乾燥した組み換えヒトインスリンを、最大１５分間かけて、容積Ｖの０．０１Ｎ塩酸溶液に注入する。次いで、この溶液を同じ容積Ｖの０．０１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に注入する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを７．２〜７．４に調整する。次いで、その溶液を３０分間緩やかに撹拌する。
（ｂ）インスリン製剤の調製：凍結乾燥したポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）を、工程（ａ）で調整したインスリン溶液に、１１ｍｇ／ｍＬの速度で加える。これらの混合液を脱気した後、次いで、２５℃にて傾斜攪拌機で２時間撹拌し、次いで、再び脱気する。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液にて７．２〜７．４に調整し、その混合物を、傾斜攪拌機中で室温で一晩撹拌する。
（ｃ）遊離インスリンの評価：工程（ｂ）で得た製剤を、サイズ排除液体クロマトグラフィーのカラムに、非解離条件下で注入し、遊離インスリンを蛍光定量法にて評価する。
【請求項７】
前記インスリンが非改変ヒトインスリンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
少なくとも１種の保存剤を含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１種の保存剤が、フェノール類、クレゾール類、メチル、プロピル、及びブチルパラヒドロキシベンゾエート、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
インスリンが吸着したポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）からなるナノ粒子を含み、かつ請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤から得られることを特徴とする粉末状固体。
【請求項１１】
少なくとも１種のポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）と水性溶媒中のインスリンとを混合することを含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤の調製方法。
【請求項１２】
得られた懸濁液を濾過することを特徴とする、請求項１１に記載の製剤の調製方法。
【請求項１３】
粉末状のポリ（Ｌｅｕ−ブロック−Ｇｌｕ）を、インスリンを含有する水相と共に混合することを含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤の調製方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の粉末状固体を、水性溶媒中に懸濁させることを含むことを特徴とする、長時間作用型注射用インスリン製剤の調製方法。
【請求項１５】
得られた懸濁液を濾過することを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の長時間作用型注射用インスリン製剤、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の調製方法により得られた製剤、又は請求項１０に記載の粉末状固体を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１７】
糖尿病の治療に用いられることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
糖尿病患者に、皮下注射後少なくとも２４時間、基礎インスリン値を与えることが可能であることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の薬剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９９】
薬剤的懸濁液Ｍ及びＣｏｍｐ１について、３７℃にて加速安定性試験を行った。各調製品Ａ及びＢについて、ｐＨ、オスモル濃度、インスリン結合ナノ粒子の水力学的径、及び非変性インスリンの量を時間の関数として測定し、安定性を監視した。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
調製品Ｍ及びＣｏｍｐ１中のインスリンを測定するため、２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に０．１ｍＬの調製品０．１ｍを溶解した。次いで、溶液をＢｉｏｂａｓｉｃ（登録商標）Ｃ８カラム内に注入してタンパク質のＨＰＬＣ分析を行った。これにより、調製品中の非変性インスリンが測定される。非変性インスリンの割合が９５％を下回ると、タンパク質調製品の時間制限に到達する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
表１に、製剤Ｍ（ｐＨ６．５）及びＣｏｍｐ１（ｐＨ７．４）のｐＨ、オスモル濃度、及び粒子の水力学的径の変化、並びに非変性ヒトインスリンのパーセントを示す。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
【表１】
2008506757.tif 000001
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
ｐＨ６．５に維持された本発明の懸濁液Ｍは、２１日後においてもインスリンの９５％が非変性であることから、加速試験条件下で卓越した安定性を有することが分かる。一方、ｐＨ７．２の製剤Ｃｏｍｐ１では、非変性インスリンの量はｔ＝７日から９５％以下に低下する。したがって、驚くべきことに、本発明の長時間作用型インスリン製剤中のインスリンの安定性は、僅かに酸性のｐＨにおいて非常に良好であった。