(57)【要約】【課題】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ない２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2004307440.tif 000116で表されるアミノジオール誘導体（具体例：２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004307440.tif 000110
［式中、Ａｒは置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いベンゾチアゾール基、置換基を有しても良いチアゾール基、ベンゾオキサゾール基、ナフチル基、置換基を有しても良いベンズイミダゾール基、置換基を有しても良いピリミジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、置換基を有しても良いチエノピリミジル基又はチアゾロピリジニル基を示し、
Ｘは、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子あるいは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは０または１を示す）又はＣＯを示し、
Ｙは炭素原子又は酸素原子を示し、
ｎは０〜３の整数を示す。］
で表されることを特徴とする２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化２】
2004307440.tif 000111
［式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜７の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルコキシメチル基又は置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化３】
2004307440.tif 000112
［式中、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
一般式（１）で示される化合物が
１）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール、
２）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（キノリン−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール、
３）  ２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル］プロピル］−１，３−プロパンジオール、
４）  ２−アミノ−２−（３−［４−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル］プロピル）−１，３−プロパンジオール、
５）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（５−ヘプチルオキシメチルベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール
又は
６）  ２−アミノ‐２‐［２‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］エチル］‐１，３‐プロパンジオールである請求項１記載の２−アミノ−１、３−プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
一般式（１）
【化４】
2004307440.tif 000113
［式中、Ａｒは置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いベンゾチアゾール基、置換基を有しても良いチアゾール基、ベンゾオキサゾール基、ナフチル基、置換基を有しても良いベンズイミダゾール基、置換基を有しても良いピリミジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、置換基を有しても良いチエノピリミジル基又はチアゾロピリジニル基を示し、
Ｘは、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子あるいは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは０又は１を示す）又はＣＯを示し、
Ｙは炭素原子又は酸素原子を示し、
ｎは０〜３の整数を示す］で表されることを特徴とする２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化５】
2004307440.tif 000114
［式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜７の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、メトキシメチル基又は置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］で表される２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項７】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化６】
2004307440.tif 000115
［式中、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］
で表される２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防又は治療薬であることを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項９】
前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防又は治療薬であることを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記免疫抑制剤が、乾癬又はアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１１】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１２】
前記免疫抑制剤が、臓器移植及び骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制剤として有用な２‐アミノ−１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献６】特開平２００２−３１６９８５号公報
【０００３】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００４】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００５】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００６】
本発明者らはこのような課題を解決するために、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
【０００７】
免疫抑制剤として２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体が
【特許文献１】、
【特許文献２】に開示されているが、本発明の特徴であるアミノ基、アミド基及びメチレン鎖などのスペーサーを用い二つの芳香環を連結させた２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、
【特許文献３】、
【特許文献４】、
【特許文献５】、
【特許文献６】に複素環を連結させた２−アミノ−エタノール誘導体が免疫抑制作用を示すことが開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ない２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規な２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体、特にアミノ基、アミド基及びメチレン鎖などのスペーサーを用い二つの芳香環を連結させた２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化７】
2004307440.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａｒは置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いベンゾチアゾール基、置換基を有しても良いチアゾール基、ベンゾオキサゾール基、ナフチル基、置換基を有しても良いベンズイミダゾール基、置換基を有しても良いピリミジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、置換基を有しても良いチエノピリミジル基又はチアゾロピリジニル基を示し、
Ｘは、ＮＲ１（Ｒ１は水素原子あるいは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは０または１を示す）又はＣＯを示し、
Ｙは炭素原子又は酸素原子を示し、
ｎは０〜３の整数を示す。］で表されることを特徴とする２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１３】
更に詳しくは、一般式（１ａ）
【００１４】
【化８】
2004307440.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜７の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルコキシメチル基又は置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とする２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、及び一般式（１ｂ）
【００１６】
【化９】
2004307440.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］
で表されることを特徴とする請求項１に記載の２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１８】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）は新規化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物として、
１）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール、
２）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（キノリン−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール、
３）  ２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル］プロピル］−１，３−プロパンジオール、
４）  ２−アミノ−２−（３−［４−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル］プロピル）−１，３−プロパンジオール、
５）  ２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（５−ヘプチルオキシメチルベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール
又は
６）  ２−アミノ‐２‐［２‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］エチル］‐１，３‐プロパンジオールである請求項１記載の２−アミノ−１、３−プロパンジオール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物を挙げることができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の一般式（１）において、「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良いベンゾチアゾール基」、「置換基を有しても良いチアゾール基」、「置換基を有しても良いピリミジル基」、「置換基を有しても良いチエノピリミジル基」、「置換基を有しても良いベンズイミダゾール基」とは、芳香環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜７の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルコキシメチル基、水酸基、置換基を有しても良いベンジル基、ジメチルアミノ基を有するものが挙げられる。「炭素数１〜４の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数１〜７の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜７の低級アルコキシメチル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜７の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いベンジル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基を有するものが挙げられる。
【００２３】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２４】
【化１０】
2004307440.tif 000005
【００２５】
合成経路１で一般式（３）
【００２６】
【化１１】
2004307440.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２）
【００２８】
【化１２】
2004307440.tif 000007
【００２９】
［式中、Ｚは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物と一般式（５）
【００３０】
【化１３】
2004307440.tif 000008
【００３１】
［式中、Ｒ３及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３２】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００３３】
合成経路１で一般式（４）
【００３４】
【化１４】
2004307440.tif 000009
【００３５】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００３６】
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド（ｉＢｕ２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は−７８℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００３７】
合成経路１で一般式（１）
【００３８】
【化１５】
2004307440.tif 000010
【００３９】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００４０】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００４１】
一般式（１）の化合物のうちＸがＮＨである化合物、すなわち一般式（６）
【００４２】
【化１６】
2004307440.tif 000011
【００４３】
［式中、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は下記の合成経路２−１あるいは２−２によっても製造することができる。
【００４４】
【化１７】
2004307440.tif 000012
【００４５】
合成経路２−１で一般式（８）
【００４６】
【化１８】
2004307440.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（７）
【００４８】
【化１９】
2004307440.tif 000014
【００４９】
［式中、Ｚは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示し、Ｙ、Ｃｂｚ及びｎは前述の通り］で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００５０】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００５１】
合成経路２−１で一般式（９）
【００５２】
【化２０】
2004307440.tif 000015
【００５３】
［式中、Ｙ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５４】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、ｉＢｕ２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は−７８℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００５５】
合成経路２−１で一般式（１０）
【００５６】
【化２１】
2004307440.tif 000016
【００５７】
［式中、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｙ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物に一般式（１８）
【００５８】
【化２２】
2004307440.tif 000017
【００５９】
［式中、Ｒ６は塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５は前述の通り］で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００６０】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような有機塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００６１】
合成経路２−１で一般式（１１）
【００６２】
【化２３】
2004307440.tif 000018
【００６３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１０）を接触還元することによって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６４】
反応は、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の金属触媒存在下、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＤＭＦ等を用い、反応温度は０℃〜８０℃にて水素ガス気流下行うことができる。
【００６５】
合成経路２−１で一般式（１２）
【００６６】
【化２４】
2004307440.tif 000019
【００６７】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物に一般式（１９）
Ａｒ−Ｚ  （１９）
［式中、Ａｒ、Ｚは前述の通り］で表される化合物、あるいは一般式（２０）
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２  （２０）
を作用させることによって製造することができる（工程Ｈ）。
【００６８】
一般式（１１）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物との反応は、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１６０℃にて行うことができる。
【００６９】
また、一般式（２０）で表される化合物との反応は、無水酢酸銅（ＩＩ）を用い、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下、塩化メチレン、クロロホルム等を反応溶媒に用い、反応温度は０℃〜常温にて行うことができる。
【００７０】
合成経路２−１で一般式（６）
【００７１】
【化２５】
2004307440.tif 000020
【００７２】
［式中、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｉ）。
【００７３】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００７４】
合成経路２−２で一般式（１４）
【００７５】
【化２６】
2004307440.tif 000021
【００７６】
［式中、Ｒ３、Ｙ、Ｂｏｃおよびｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１３）
【００７７】
【化２７】
2004307440.tif 000022
【００７８】
［式中、Ｙ、Ｚ及びｎは前述の通り］で表される化合物と一般式（２１）
【００７９】
【化２８】
2004307440.tif 000023
【００８０】
［式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００８１】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００８２】
反応経路２−２で一般式（１５）
【００８３】
【化２９】
2004307440.tif 000024
【００８４】
［式中、Ｒ３、Ｙ、Ａｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１４）を還元することによって製造することができる（工程Ｋ）。
【００８５】
反応は、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の金属触媒存在下、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＤＭＦ等を用い、反応温度は０℃〜８０℃にて水素ガス気流下行うことができる。
【００８６】
反応経路２−２で一般式（１６）
【００８７】
【化３０】
2004307440.tif 000025
【００８８】
［式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｙ、Ａｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物に一般式（１９）で表される化合物、あるいは一般式（２０）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｌ）。
【００８９】
一般式（１５）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物との反応は、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１６０℃にて行うことができる。
【００９０】
また、一般式（２０）で表される化合物との反応は、無水酢酸銅（ＩＩ）を用い、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下、塩化メチレン、クロロホルム等を反応溶媒に用い、反応温度は０℃〜常温にて行うことができる。
【００９１】
合成経路２−２で一般式（１７）
【００９２】
【化３１】
2004307440.tif 000026
【００９３】
［式中、Ａｒ、Ｙ、Ａｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｍ）。
【００９４】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、ｉＢｕ２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は−７８℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００９５】
合成経路２−２で一般式（６）
【００９６】
【化３２】
2004307440.tif 000027
【００９７】
［式中、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物をアルカリ加水分解することによって製造することができる（工程Ｎ）。
【００９８】
反応は、溶媒として水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦを用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ存在下で、反応温度としては０℃〜１００℃で行うことができる。
【００９９】
一般式（１）の化合物のうちＡｒが４−置換チアゾールでＸがＮＨである化合物、すなわち一般式（２２）
【０１００】
【化３３】
2004307440.tif 000028
【０１０１】
［式中、Ｒ７は炭素数１〜４の低級アルキル基又は置換されていても良いフェニル基を示し、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、下記の合成経路３−１によっても製造することができる。
【０１０２】
【化３４】
2004307440.tif 000029
【０１０３】
合成経路３−１で一般式（２３）
【０１０４】
【化３５】
2004307440.tif 000030
【０１０５】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、前述一般式（１１）で表される化合物に、ベンゾイルイソチオシアネートを作用させることによって製造することができる（工程Ｏ）。
【０１０６】
反応は、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等を反応溶媒に用い、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１０７】
合成経路３−１で一般式（２４）
【０１０８】
【化３６】
2004307440.tif 000031
【０１０９】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を塩基で分解することによって製造することができる（工程Ｐ）。
【０１１０】
反応は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶液中で、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
【０１１１】
合成経路３−１で一般式（２５）
【０１１２】
【化３７】
2004307440.tif 000032
【０１１３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物に一般式（２６）
【０１１４】
【化３８】
2004307440.tif 000033
【０１１５】
［式中、Ｒ７及びＺは前述の通り］で表される化合物を作用させることにより製造することができる（工程Ｑ）。
【０１１６】
反応は、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤存在下、反応溶媒としてはアセトン、ＴＨＦ等を用い、反応温度としては常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【０１１７】
合成経路３−１で一般式（２２）
【０１１８】
【化３９】
2004307440.tif 000034
【０１１９】
［式中、Ｒ７、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｒ）。
【０１２０】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１２１】
一般式（１）の化合物のうちＡｒがイソキノリンでＸがＮＨである化合物、すなわち一般式（２７）
【０１２２】
【化４０】
2004307440.tif 000035
【０１２３】
［式中、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は下記の合成経路３−２によっても製造することができる。
【０１２４】
【化４１】
2004307440.tif 000036
【０１２５】
合成経路３−２で一般式（２８）
【０１２６】
【化４２】
2004307440.tif 000037
【０１２７】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物に下記に示す化合物（２９）を反応させることによって製造することができる（工程Ｓ）。
【０１２８】
【化４３】
2004307440.tif 000038
【０１２９】
化合物（２９）との反応は、触媒量のトリフルオロ酢酸存在下、反応溶媒としてメタノール、エタノール等を用い、反応温度は常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【０１３０】
合成経路３−２で一般式（２７）
【０１３１】
【化４４】
2004307440.tif 000039
【０１３２】
［式中、Ｒ７、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｔ）。
【０１３３】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１３４】
一般式（１）でＸがＣＨ２ＮＨあるいはＣＯＮＨである化合物、すなわち一般式（３０）
【０１３５】
【化４５】
2004307440.tif 000040
【０１３６】
［式中、ｋは０又は１を示し、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、下記に示す合成経路４によっても製造できる。
【０１３７】
【化４６】
2004307440.tif 000041
【０１３８】
合成経路４で一般式（３１）
【０１３９】
【化４７】
2004307440.tif 000042
【０１４０】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ、ｋ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、前述一般式（１１）で表される化合物に一般式（３２）
【０１４１】
ＡｒＣＨＯ  （３２）
［式中、Ａｒは前述の通り］で表される化合物、あるいは一般式（３３）
【０１４２】
ＡｒＣＯＣｌ  （３３）
［式中、Ａｒは前述の通り］で表される化合物、あるいは一般式（３４）
【０１４３】
ＡｒＣＯＯＨ  （３４）
［式中、Ａｒは前述の通り］で表される化合物を作用させることにより製造することができる（工程Ｕ）。
【０１４４】
一般式（１１）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物との反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
【０１４５】
一般式（３３）で表される化合物との反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等を用い、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１４６】
一般式（３４）で表される化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’‐３‐ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＷＳＣ）等の脱水縮合剤を用い、反応溶媒として塩化メチレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等を用い、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１４７】
合成経路４で一般式（３０）
【０１４８】
【化４８】
2004307440.tif 000043
【０１４９】
［式中、Ａｒ、Ｙ、ｋ及びｎは、前述の通り］で表される化合物は、一般式（３１）  で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｖ）。
【０１５０】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１５１】
一般式（１）でＸがＮＨＣＯである化合物、すなわち一般式（３５）
【０１５２】
【化４９】
2004307440.tif 000044
【０１５３】
［式中、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、下記に示す合成経路５によって合成することができる。
【０１５４】
【化５０】
2004307440.tif 000045
【０１５５】
合成経路５で一般式（３７）
【０１５６】
【化５１】
2004307440.tif 000046
【０１５７】
［式中、Ｒ３、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３６）
【０１５８】
【化５２】
2004307440.tif 000047
【０１５９】
［式中、Ｙ、Ｚ及びｎは前述の通り］で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｗ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０１６０】
合成経路５で一般式（３８）
【０１６１】
【化５３】
2004307440.tif 000048
【０１６２】
［式中、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｘ）。
【０１６３】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、ｉＢｕ２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は−７８℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【０１６４】
合成経路５で一般式（３９）
【０１６５】
【化５４】
2004307440.tif 000049
【０１６６】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３８）で表される化合物に一般式（１８）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｙ）。
【０１６７】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような有機塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０１６８】
合成経路５で一般式（４０）
【０１６９】
【化５５】
2004307440.tif 000050
【０１７０】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３９）で表される化合物をメタル化後、炭酸ガスを作用させることによって製造することができる（工程Ｚ）。
【０１７１】
反応は、反応溶媒としてＴＨＦ、ジエチルエーテル等を用い、反応温度として−７８℃〜常温下にてノルマルブチルリチウム等のアルキルリチウムや金属マグネシウムを用いメタル化後、炭酸ガスを作用させることにより製造することができる。
【０１７２】
合成経路５で一般式（４１）
【０１７３】
【化５６】
2004307440.tif 000051
【０１７４】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４０）で表される化合物に一般式（４２）
Ａｒ−ＮＨ２  （４２）
［式中、Ａｒは前述の通り］で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ａ’）。
【０１７５】
反応は、  ＤＣＣ、  ＥＤＣ等の脱水縮合剤を用い、反応溶媒として塩化メチレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等を用い、場合によってはＤＭＡＰを加え、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１７６】
合成経路５で一般式（３５）
【０１７７】
【化５７】
2004307440.tif 000052
【０１７８】
［式中、Ａｒ、Ｙ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４１）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｂ’）。
【０１７９】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１８０】
一般式（１）で、ＸがＣＯまたはＣＨ２である化合物、すなわち一般式（４３）
【０１８１】
【化５８】
2004307440.tif 000053
【０１８２】
［式中、Ａｒ、Ｙ、ｋ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、下記に示す合成経路６によっても製造することができる。
【０１８３】
【化５９】
2004307440.tif 000054
【０１８４】
合成経路６で一般式（４４）
【０１８５】
【化６０】
2004307440.tif 000055
【０１８６】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（３９）で表される化合物をメタル化後、一般式（４６）
【０１８７】
【化６１】
2004307440.tif 000056
【０１８８】
［式中、Ａｒは前述の通り］で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’）。
【０１８９】
反応は、反応溶媒としてＴＨＦ、ジエチルエーテル等を用い、反応温度として−７８℃〜常温下にてノルマルブチルリチウム等のアルキルリチウムや金属マグネシウム等を用いメタル化後、一般式（４６）で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
【０１９０】
合成経路６で一般式（４５）
【０１９１】
【化６２】
2004307440.tif 000057
【０１９２】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４４）で表される化合物を還元することによって製造できる（工程Ｄ’）。
【０１９３】
反応は、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の金属触媒存在下、塩酸、酢酸等の酸を加え、反応溶媒としては、メタノール、エタノール等を用い、反応温度は０℃〜８０℃にて水素ガス気流下行うことができる。
【０１９４】
合成経路６で一般式（４３）
【０１９５】
【化６３】
2004307440.tif 000058
【０１９６】
［式中、Ａｒ、Ｙ、ｋ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４４）及び（４５）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｅ’）。
【０１９７】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、水等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜加熱還流下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１９８】
一般式（１）で、ＹがＣＨ２で、ｎが２である化合物、すなわち一般式（４７）
【０１９９】
【化６４】
2004307440.tif 000059
【０２００】
［式中、Ａｒ、Ｙ、ｋ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、下記に示す合成経路７によっても製造することができる。
【０２０１】
【化６５】
2004307440.tif 000060
【０２０２】
合成経路７で一般式（４９）
【０２０３】
【化６６】
2004307440.tif 000061
【０２０４】
［式中、Ｒ３及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４８）
【０２０５】
【化６７】
2004307440.tif 000062
【０２０６】
［式中、Ｚは前述の通り］で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｆ’）。
【０２０７】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０２０８】
合成経路７で一般式（５０）
【０２０９】
【化６８】
2004307440.tif 000063
【０２１０】
［式中、Ｙ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（４９）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｇ’）。
【０２１１】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、ｉＢｕ２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は−７８℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる
合成経路７で一般式（５１）
【０２１２】
【化６９】
2004307440.tif 000064
【０２１３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５０）で表される化合物に一般式（１８）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｈ’）。
【０２１４】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような有機塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０２１５】
合成経路７で一般式（５２）
【０２１６】
【化７０】
2004307440.tif 000065
【０２１７】
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５１）で表される化合物を接触還元することによって製造することができる（工程Ｉ’）。
【０２１８】
反応は、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の金属触媒存在下、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＤＭＦ等を用い、反応温度は０℃〜８０℃にて水素ガス気流下行うことができる。
【０２１９】
合成経路７で一般式（５３）
【０２２０】
【化７１】
2004307440.tif 000066
【０２２１】
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ’）。
【０２２２】
反応は、酸化剤としてクロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）、活性二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）等を用い、あるいは触媒量のＴＰＡＰ等と４−メチルモルホリンＮ−オキシド等の再酸化剤を用い、反応溶媒として塩化メチレン、ＤＭＦ等を用い、反応温度は０℃〜常温にて行うことができる。
【０２２３】
反応経路７で一般式（５４）
【０２２４】
【化７２】
2004307440.tif 000067
【０２２５】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５３）で表される化合物に一般式（５６）
【０２２６】
【化７３】
2004307440.tif 000068
【０２２７】
［式中、Ａｒ、Ｘ及びＺは前述の通り］で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｋ’）。
【０２２８】
反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム等の塩基存在下、反応溶媒としてＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を用い、反応温度として‐７８℃〜常温にて行うことができる。
【０２２９】
反応経路７で一般式（５５）
【０２３０】
【化７４】
2004307440.tif 000069
【０２３１】
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｌ’）。
【０２３２】
反応は、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の金属触媒存在下、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＤＭＦ等を用い、反応温度は０℃〜８０℃にて水素ガス気流下行うことができる。
【０２３３】
反応経路７で一般式（４７）
【０２３４】
【化７５】
2004307440.tif 000070
【０２３５】
［式中、Ａｒ及びＸは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５５）で表される化合物を脱シリル化後に酸分解することによって製造することができる（工程Ｍ’）。
【０２３６】
反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、水等を反応溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を０℃〜加熱還流下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０２３７】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０２３８】
＜参考例１＞
３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）ジヒドロシンナミルヨージド
【０２３９】
【化７６】
2004307440.tif 000071
【０２４０】
３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）ジヒドロけい皮酸エチル（１８ｇ）をＴＨＦに溶解し、氷冷撹拌下ＬｉＢＨ４（５．９９ｇ）及びエタノール（５０ｍＬ）を加え、同温にて３０分、更に常温にて８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、無色の粉末晶を得た。
【０２４１】
これをＴＨＦに溶解し、イミダゾール（７．４９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２７．５ｇ）を加えた。氷冷後、ヨウ素（２７．９ｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製し、目的物（１７．９ｇ）を無色粉末晶として得た。
＜参考例２〜１３＞
参考例１と同様な方法によって各種エステルから表１に記載の化合物を合成した。
【０２４２】
【表１】
2004307440.tif 000072
【０２４３】
＜実施例１＞
２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル
【０２４４】
【化７７】
2004307440.tif 000073
【０２４５】
アルゴン気流下、２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（２．４６ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、常温にてナトリウム−ｔ‐ブトキシド（８５７ｍｇ）を加えた。６５℃にて３０分撹拌後、参考例３の化合物（１．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。その後、４時間加熱還流し、放冷後溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、目的物（２．０７ｇ）を淡黄色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），  １．４５−１．５４（２Ｈ，ｍ），  ２．３４（２Ｈ，  ｂｒ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ５．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．１３−７．１９（３Ｈ，ｍ），  ７．３４（１Ｈ，ｍ），  ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ）．
【０２４６】
＜実施例２〜１３＞
参考例１、２、４〜１３の化合物を用い、実施例１と同様な方法によって表２に記載の化合物を合成した。
【０２４７】
【表２】
2004307440.tif 000074
【０２４８】
＜実施例１４＞
２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１，３‐プロパンジオール
【０２４９】
【化７８】
2004307440.tif 000075
【０２５０】
水素化アルミニウムリチウム（４３６ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、‐７８℃撹拌下、実施例１の化合物（２．０７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応温度を徐々に常温に戻し、更に５時間撹拌した。氷冷後、水でクエンチし、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、析出した不溶物をセライトを用い濾去した。不溶物を酢酸エチルでよく洗浄した後、有機層を合せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物（７２６ｍｇ）を淡黄色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６２（４Ｈ，ｍ），  ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），  ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０２５１】
＜実施例１５〜２６＞
実施例２〜１３の化合物を用い、実施例１４と同様な方法によって表３に記載の化合物を合成した。
【０２５２】
【表３】
2004307440.tif 000076
【０２５３】
＜実施例２７＞
５‐［３‐［４‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０２５４】
【化７９】
2004307440.tif 000077
【０２５５】
実施例２４の化合物（２０ｇ）及び２，６‐ルチジン（１５．３ｍＬ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔ‐ブチルシリルビストリフルオロメタンスルホネート（１５．９ｍＬ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。０℃にて２時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸、水（２回）、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的物（１４．５ｇ）を無色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），    １．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．４２（７Ｈ，ｍ）．
【０２５６】
＜実施例２８、２９＞
５‐［３‐（４‐ブロモフェニル）プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン及び５‐（２‐ベンジルオキシエチル）‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０２５７】
【化８０】
2004307440.tif 000078
【０２５８】
実施例２５、２６の化合物を用い実施例２７と同様の方法によって、実施例２８の化合物を無色粉末晶（収率７７％）として、実施例２９の化合物を無色油状物（収率４９％、前工程から２ステップ収率）としてそれぞれ合成した。
【０２５９】
＜実施例３０＞
５‐［３‐（４‐アミノフェニル）プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０２６０】
【化８１】
2004307440.tif 000079
【０２６１】
実施例２７の化合物（１４．５ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭（１．５ｇ）を加え、水素ガス気流下（常圧）、常温で５時間撹拌した。触媒をセライトを用い濾去し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１〜３：１）で精製し、目的物（９．５５ｇ）を無色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）    δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），  １．４７−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０２６２】
＜実施例３１＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２６３】
【化８２】
2004307440.tif 000080
【０２６４】
実施例２９の化合物を用い、実施例３０と同様の方法によって合成した（無色油状、収率ｑｕａｎｔ．）。
【０２６５】
＜実施例３２＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（キノリン−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２６６】
【化８３】
2004307440.tif 000081
【０２６７】
実施例３０の化合物（８０ｍｇ）、２‐クロロキノリン（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルイミダゾリジノン（２ｍＬ）溶液を１００℃で７．５時間撹拌した。放冷後重曹水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（５回）、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物（３１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），  １．５９（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２６８】
＜実施例３３〜４８＞
実施例３０の化合物と様々なヘテロ環のクロル体を用い、上記実施例３２と同様な方法によって表４に記載の化合物を合成した。
【０２６９】
【表４】
2004307440.tif 000082
【０２７０】
＜実施例４９＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（３，５‐ジクロロフェニルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２７１】
【化８４】
2004307440.tif 000083
【０２７２】
実施例３０の化合物（３００ｍｇ）、３，５‐ジクロロフェニルホウ酸（２４６ｍｇ）及び無水酢酸銅（ＩＩ）（１１７ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、常温で２０時間撹拌した。反応溶媒をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物（２４０ｍｇ）を黄色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），  １．５７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９−６．８１（３Ｈ，ｍ），  ７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０２７３】
＜実施例５０〜６８＞
実施例３０の化合物と様々なフェニルホウ酸誘導体を用い、実施例４９と同様な方法によって表５に記載の化合物を得た。
【０２７４】
【表５】
2004307440.tif 000084
【０２７５】
＜実施例６９＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（イソキノリン‐３‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２７６】
【化８５】
2004307440.tif 000085
【０２７７】
２‐アセトニトリルベンズアルデヒド（１４５ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、実施例３０の化合物（４６５ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（２滴）を加え、２０時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：１）で精製し、目的物（６１５ｍｇ）を黄色粉末晶として得た。
ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；５９２
【０２７８】
＜実施例７０＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（３，５‐ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２７９】
【化８６】
2004307440.tif 000086
【０２８０】
実施例３０の化合物（２００ｍｇ）及び３，５‐ジクロロベンズアルデヒド（７５．３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）及び酢酸（２滴）を加え、常温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的物（１９５ｍｇ）を淡黄色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４３−１．５６（４Ｈ，ｍ），  ２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（３Ｈ，ｓ）．
【０２８１】
＜実施例７１、７２＞
実施例３０の化合物と３，５‐ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド及び２‐ホルミルベンゾチアゾールを用い、実施例７０と同様な方法によって表６に記載の化合物を合成した。
【０２８２】
【表６】
2004307440.tif 000087
【０２８３】
＜実施例７３＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（３，５‐ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２８４】
【化８７】
2004307440.tif 000088
【０２８５】
３，５‐ジクロロ安息香酸（４９．３ｍｇ）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３９．５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、実施例３０の化合物（１００ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ’‐３‐ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ‐ＨＣｌ）（６１．９ｍｇ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（１３５ｍｇ）を淡褐色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０２８６】
＜実施例７４、７５＞
実施例３０の化合物とキノリン‐２‐カルボン酸及びベンゾチアゾール‐２‐カルボン酸を用い、実施例７３と同様の方法で表７に記載の化合物を合成した。
【０２８７】
【表７】
2004307440.tif 000089
【０２８８】
＜実施例７６＞
５‐［３‐［４‐（３‐ベンゾイルチオウレイド）フェニル］プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０２８９】
【化８８】
2004307440.tif 000090
【０２９０】
ベンゾイルチオイソシアネート（３２６ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、実施例３０の化合物（９２９ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を１０分間かけてゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌後、溶媒を留去した。残さを少量の酢酸エチルで溶解後、多量のヘキサンを加え目的物を析出させた。析出晶を濾取後乾燥し、目的物（１．１４ｇ）を無色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２９１】
＜実施例７７＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐（４‐チオウレイドフェニル）プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２９２】
【化８９】
2004307440.tif 000091
【０２９３】
実施例７６の化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に氷冷下、飽和アンモニアエタノール溶液（８ｍＬ）を加え、常温下、封管中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：１）で精製し、目的物（４１０ｍｇ）を無色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），
１．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２９４】
＜実施例７８＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５‐［３‐［４‐（４‐メチルチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０２９５】
【化９０】
2004307440.tif 000092
【０２９６】
無水硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）懸濁液にクロロアセトン（６２．３μＬ）を加えた。加熱還流下、実施例７７の化合物（４１０ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を滴下し、２時間加熱還流した。その後、クロロアセトン（６２．３μＬ）を加え、更に５時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）で精製し、目的物（１０７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０２９７】
＜実施例７９、８０＞
実施例７７の化合物と４‐フルオロフェナシルブロミド及び４−クロロフェナシルブロミドを用い、実施例７８と同様な方法で表８に記載の化合物を合成した。
【０２９８】
【表８】
2004307440.tif 000093
【０２９９】
＜実施例８１＞
４−［３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐２，２−ジ−ｔ−ブチル‐［１，３，２］ジオキサシリナン‐５−イル）プロピル］安息香酸
【０３００】
【化９１】
2004307440.tif 000094
【０３０１】
アルゴン気流下、実施例２８の化合物（５２９ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、−７８℃下でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ，１．２５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１５分更に０℃で３０分撹拌した。反応液を再び‐７８℃に冷却後、炭酸ガスをバブリングさせながら徐々に常温まで昇温させた。希塩酸で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、目的物（２００ｍｇ）を無色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０３０２】
＜実施例８２＞
５‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノカルボニル）フェニル］プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０３０３】
【化９２】
2004307440.tif 000095
【０３０４】
実施例８１の化合物（２００ｍｇ）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（６２．０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−アミノベンゾチアゾール（９１．３ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ’‐３‐ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ‐ＨＣｌ）（１１７ｍｇ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製し、目的物（１６０ｍｇ）を無色粉末晶として得た。
ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ６２６．
【０３０５】
＜実施例８３＞
５‐［３‐［４‐（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）フェニル］プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０３０６】
【化９３】
2004307440.tif 000096
【０３０７】
アルゴン気流下、実施例２８の化合物（５３０ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃撹拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．３０ｍＬ：１．５２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）をゆっくりと加えた。０℃までゆっくりと昇温し、同温にて３０分撹拌した。再び−７８℃に冷却後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド（３００ｍｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液を加えた。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、ゆっくりと０℃まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的物（２２０ｍｇ）を無色アモルファス状物として得た。
ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；６９０．
【０３０８】
＜実施例８４＞
５‐［３‐［４‐（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）フェニル］プロピル］‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−１，３，２‐ジオキサシラン
【０３０９】
【化９４】
2004307440.tif 000097
【０３１０】
実施例８３の化合物（２８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）及び酢酸（数滴）を加え、水素ガス（常圧）気流下、常温にて５時間撹拌した。セライトを用い不溶物を濾去し、濾液に少量のトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（１６６ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（４Ｈ，ｂｒ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
【０３１１】
＜実施例８５＞
５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ−２，２‐ジ−ｔ‐ブチル−５−（２−オキソエチル）−１，３，２‐ジオキサシラン
【０３１２】
【化９５】
2004307440.tif 000098
【０３１３】
実施例３１の化合物（２００ｍｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブス４Ａ（２７０ｍｇ）及びテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１０ｍｇ）を加え、常温にて２時間撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（１４４ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６（９Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｂｒ），  ４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０３１４】
＜実施例８６＞
５−［３−（３’，５’−ビストリフルオロメチルビフェニル‐４−イル）アリル］−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐２，２−ジ−ｔ−ブチル‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０３１５】
【化９６】
2004307440.tif 000099
【０３１６】
（３，５−ビストリフルオロメチルビフェニル‐４−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、氷冷撹拌下ナトリウム‐ｔ−ブトキシド（３５ｍｇ）を加えた。常温下で１時間撹拌後、氷冷撹拌下実施例８５の化合物（１４４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、常温下で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物（１３９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），  ２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７４−５．８１（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ）．
【０３１７】
＜実施例８７＞
５−［３−（３’，５’−ビストリフルオロメチルビフェニル‐４−イル）プロピル］−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ‐２，２−ジ−ｔ−ブチル‐１，３，２‐ジオキサシラン
【０３１８】
【化９７】
2004307440.tif 000100
【０３１９】
実施例８６の化合物（１３９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、水素ガス（常圧）気流下、常温にて２時間撹拌した。セライトを用い触媒を濾去し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、目的物（１４６ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），  １．５０−１．６２（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３２０】
＜実施例８８＞
２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（ベンゾチアゾール−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール・ニ塩酸塩
【０３２１】
【化９８】
2004307440.tif 000101
【０３２２】
実施例１４の化合物（１００ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷撹拌下、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた。常温で２０時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。析出晶を濾取後、乾燥し、目的物（６０．１ｍｇ）を無色粉末晶（吸湿性  大）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５７（４Ｈ  ｂｒ  ｓ），２．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；３５８．
【０３２３】
＜実施例８９〜９７＞
実施例１５〜２３の化合物を用い、実施例８８と同様な方法で表９に記載の化合物を合成した。
【０３２４】
【表９】
2004307440.tif 000102
【０３２５】
＜実施例９８＞
２−アミノ‐２‐［３‐［４‐（キノリン−２‐イルアミノ）フェニル］プロピル］‐１，３‐プロパンジオール・ニ塩酸塩
【０３２６】
【化９９】
2004307440.tif 000103
【０３２７】
実施例３２の化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡黄色の油状物を得た。これをエタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、常温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、目的物（８ｍｇ）を黄色アモルファス状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．５９（２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．５３（２Ｈ，ｂｒ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ），４．９１
（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；３５２．
融点  １２８−１３０℃．
【０３２８】
＜実施例９９〜１４８＞
実施例３３〜７５、７８〜８０、８２〜８４及び８７を用い、実施例９８と同様な方法によって表１０、１１に記載の化合物を合成した。
【０３２９】
【表１０】
2004307440.tif 000104
【０３３０】
【表１１】
2004307440.tif 000105
【０３３１】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０３３２】
＜実験例１＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス８〜１１週齢（日本クレア）から脾臓を採取した。脾臓は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ（−）、日水製薬）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ）中に取り出し、ステンレス・メッシュを通過させることにより、または、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス８週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。表１２に示す。なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
【０３３３】
【数１】
2004307440.tif 000106
【０３３４】
【表１２】
2004307440.tif 000107
【０３３５】
＜実験例２＞  マウス遅延型過敏反応に対する被験化合物の抑制作用
メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第３００巻、第３４５−３６３頁、１９９９年．に記載の方法を参考にして行った。１％（ｖ／ｖ）となるように１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＦＢ、ナカライテスク）をアセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した。１％ＤＮＦＢ溶液をＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本クレア）８または９週齢の左右後肢足蹠部に１０μＬずつ塗布して抗原感作を行った。正常対照群には、アセトン：オリブ油（４：１）混合液のみを塗布した。この抗原感作を２日連続して行い、これを０日目および１日目とした。５日目に同抗原を耳にチャレンジして遅延型過敏反応を惹起した。まず、抗原チャレンジ前の左右耳厚をダイヤルシックネスゲージＧ（０．０１−１０ｍｍ、尾崎製作所）を用いて測定した。次に、被験化合物を腹腔内投与した。対照群には被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。３０分後、アセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した０．２％（ｖ／ｖ）ＤＮＦＢ溶液を左右耳の表裏に１０μＬずつ塗布（２０ｍＬ／耳塗布）し、抗原チャレンジを行った。左耳には、溶媒のみをチャレンジした。２４時間後に左右の耳厚を測定し、耳厚増加量を求めた。左右耳の耳厚増加量の平均を各個体のデータとした。結果を表１３に示す。なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
【０３３６】
【数２】
2004307440.tif 000108
【０３３７】
【表１３】
2004307440.tif 000109
【０３３８】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【０３３９】
【発明の効果】
上述のように、本発明は、新規な２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体、特にアミノ基、アミド基及びメチレン鎖などのスペーサーを用い二つの芳香環を連結させた２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。