【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年5月1日(2014.5.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から成る群から選択される芳香族系陽イオンペプチド：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2
式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
【請求項２】
請求項1に記載の芳香族系陽イオンペプチド及びその医薬的に許容できる塩の1つ又は2つ以上を含む医薬組成物。
【請求項３】
さらに医薬的に許容できる担体を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効量の請求項1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドを含み、その必要がある哺乳動物で、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防するための薬剤の製造における、前記芳香族系陽イオンペプチドの使用。
【請求項５】
有効量の請求項1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドを含み、その必要がある哺乳動物で酸化性損傷を減少させるための薬剤の製造における、前記芳香族系陽イオンペプチドの使用。
【請求項６】
有効量の請求項1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドを含み、その必要がある哺乳動物でATP合成速度を増加させるための薬剤の製造における、前記芳香族系陽イオンペプチドの使用。
【請求項７】
対象における投与された芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量を決定する方法であって、前記方法が、前記対象由来の生物学的サンプル中の前記投与された芳香族系陽イオンペプチドを生体外で検出する工程を含み、ここで前記芳香族系陽イオンペプチドが以下から成る群から選択される、前記方法：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2及び
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2。
【請求項８】
前記サンプルがペプチドの投与中に採取される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記サンプルがペプチドの投与後に採取される、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
検出工程がHPLCを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
HPLCが逆相HPLCを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
HPLCがイオン交換HPLCを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
検出工程が質量分析法を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１４】
生物学的サンプルが液体を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１５】
生物学的サンプルが細胞を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１６】
生物学的サンプルが組織を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１７】
生物学的サンプルが生検を含む、請求項7に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願61/330,460号（2010年5月3日出願）（前記出願の完全な開示が参照により本明細書に含まれる）の優先権を主張する。
本発明の技術は一般的に疾患を予防又は治療する組成物及び方法に関する。特に、本発明の方法は、その必要がある対象に芳香族系陽イオンペプチドを投与することに関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
本明細書に開示する芳香族系陽イオンペプチドは、酸化性損傷及び細胞死に関連する治療の応用で有用である。その必要がある哺乳動物に投与したとき、本ペプチドはミトコンドリアに局在し、前記器官の構造的完全性及び機能を改善する。その必要がある対象への本ペプチドの投与は、ミトコンドリア透過性の変遷を受けるミトコンドリア数を減少させ、細胞及び組織に対する酸化性損傷のレベルを低下させ、さらにミトコンドリアのATP合成速度を増加させる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
ある特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物でミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。別の特徴では、本開示はその必要がある哺乳動物でATP合成速度を増加させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。さらにまた別の特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物で酸化性損傷を減少させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。
いくつかの特徴では、対象における芳香族系陽イオンペプチドの存在または存在量を決定する方法が提供される。典型的には、前記方法は、前記対象由来の生物学的サンプルで前記ペプチドを検出する工程を含む。いくつかの実施態様では、前記ペプチドは対象への前記ペプチドの投与中に検出される。いくつかの実施態様では、前記ペプチドは対象への前記ペプチドの投与後に検出される。いくつかの実施態様では、検出はHPLC（例えば逆相HPLC又はイオン交換HPLC）を含む。いくつかの実施態様では、検出は質量分析法を含む。
いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは液体を含む。いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは細胞を含む。いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは組織を含む。他の実施態様では、生物学的サンプルは生検を含む。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチド検出用キットが提供される。いくつかの実施態様では、前記キットは、対象からサンプルを収集するための生物学的サンプルコレクター及び前記生物学的サンプルの保存用サンプル貯蔵装置を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは液体を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは細胞を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは組織サンプルを含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは生検を含む。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本明細書で用いられるある種の用語の定義は以下で提供される。特段の規定がなければ、本明細書で用いられる全ての技術用語及び学術用語は一般的に、本発明が属する分野で通常の技術を有する者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形の“a”、“an”及び“the”は、文脈が明らかにそうでないことを示していないかぎり対応する複数形を含む。例えば、“a cell”と言えば、2つ又は3つ以上の細胞の組合せを含む、等々である。
本明細書で用いられるように、ある物質、薬剤又はペプチドの対象への“投与”には、その意図される機能を達成するために対象に化合物を任意のルートで導入又はデリバリーすることが含まれる。投与は任意の適切なルート（経口、鼻内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下）又は局所ルートを含む）によって実施することができる。投与には自己投与及び他者による投与が含まれる。
本明細書で用いられるように、“アミノ酸”という用語には、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸が、アミノ酸アナローグ及びアミノ酸模倣物（天然に存在するアミノ酸と同様な態様で機能する）と同様に含まれる。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸及び後で改変されるアミノ酸であり、後者は例えばヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート及びO-ホスホセリンである。アミノ酸アナローグは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基及びR基と結合したα-炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのようなアナローグは改変R基を有するか（例えばノルロイシン）または改変ペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造を維持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的化学構造と異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似する態様で機能する化合物を指す。本明細書ではアミノ酸は、一般的に知られているそれらの三文字記号又はIUPAC-IUB生化学命名委員会推奨の一文字記号によって示すことができる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
本明細書で用いられるように、“生物学的サンプル”という用語は、生細胞から誘導されたか又は生細胞と接触した物質を指す。前記用語は、対象から単離された組織、細胞及び生物学的液体を、対象内に存在する組織、細胞及び液体と同様に包含する。生物学的サンプルには、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた内部器官及び癌の生検が含まれる。生物学的サンプルは診断又は研究のために対象から入手するか、又は疾患を示さない個体からコントロールとして又は基礎研究のために入手できる。
本明細書で用いられるように、“有効量”という用語は、所望の治療及び／又は予防効果を達成するために十分な量を指す。治療又は予防における応用に関する文脈では、対象に投与される組成物の量は、疾患のタイプ及び重症度並びに個体の特徴（例えば一般的健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤耐性）に左右されるであろう。前記はまた、疾患の程度、重症度及びタイプに左右されるであろう。当業者は前記の因子および他の因子により適切な用量を決定できるであろう。組成物はまた1つ又は2つ以上の付加される治療化合物と組み合わせて投与され得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
芳香族系陽イオンペプチドの予防的及び治療的使用
本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドは疾患の予防又は治療に有用である。具体的には、本開示は、本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドを投与することによって、疾患のリスクを有する対象を処置する予防的及び治療的方法を提供する。したがって、本方法は、芳香族系陽イオンペプチドの有効量をその必要がある対象に投与することによって、疾患の予防及び／又は治療を提供する。
ある実施態様では、上記に記載のペプチドは、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）に付随する任意の疾患又は症状の治療に有用である。MPTは哺乳動物のいくつかの共通の疾患及び症状に付随するので、MPTを受けるミトコンドリアの数を減少させさらにMPTを予防することは重要である。そのような疾患及び症状には、組織又は器官の虚血及び／又は再灌流、低酸素症、神経変性疾患などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。MPTの治療又は予防の必要がある哺乳動物はこれらに疾患又は症状に罹患している哺乳動物である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
芳香族系陽イオンペプチド治療薬の生物学的作用の決定：多様な実施態様において、適切なin vitro又はin vivoアッセイが、具体的な芳香族系陽イオンペプチド治療薬の効果及びその投与を治療のために処方できるか否かの決定のために実施される。多様な実施態様において、ある芳香族系陽イオンペプチド治療薬が疾患又は臨床症状の予防又は治療に所望の効果を表すか否かを決定するために、in vitroアッセイを代表的な動物モデルを用いて実施できる。治療で使用される化合物は、ヒト対象で試験する前に、適切な動物モデル系（ラット、マウス、ニワトリ、ブタ、ウシ、サル、ウサギなどが含まれるが、ただし前記に限定されない）で試験することができる。同様に、in vivo試験については、当分野で公知の動物モデル系のいずれもヒト対象への投与前に用いることができる。
予防方法：ある特徴では、本発明は、症状の開始または進行を予防する芳香族系陽イオンペプチドを対象に投与することによって、当該疾患を対象で予防する方法を提供する。予防的適用では、芳香族系陽イオンペプチドの医薬組成物または医薬は、当該疾患（当該疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動態様的徴候を含む）、その合併症及び当該疾患の進行中に出現する介在的な病理学的表現型のリスクの除去若しくは緩和、その重症度の軽減、又はその開始の遅延のために十分な量で、疾患又は症状が疑われるか或いはそのリスクがある対象に投与される。芳香族系陽イオンペプチドの予防的投与は、当該疾患を予防するか或いはその進行を遅らすことができるように、当該異常の出現前に実施することができる。適切な化合物は上記に記載したスクリーニングアッセイを根拠に決定することができる。
治療的方法：本技術の別の特徴は治療的目的のために対象で疾患を治療する方法を含む。治療的適用では、組成物又は医薬は、そのような疾患が疑われる対象又は既にそのような疾患に罹患している対象に、当該疾患（その合併症及び当該疾患の進行時の介在的病理学的表現型を含む）の徴候の治癒、又は少なくとも部分的停止に十分な量で投与される。したがって、本発明は疾患又は臨床症状を示す個体を治療する方法を提供する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
有効用量の投与方法
細胞、器官又は組織をペプチドと接触させる当業者に公知の任意の方法を利用することができる。適切な方法にはin vitro、ex vivo又はin vivoの方法が含まれる。in vivoの方法には、適切には芳香族系陽イオンペプチド（例えば上記に記載のペプチド）の哺乳動物（適切にはヒト）への投与が含まれる。治療にin vivoが用いられるときは、芳香族系陽イオンペプチドは対象に有効量で（すなわち所望の治療効果を示す量で）投与される。用量および投薬レジメンは、対象の損傷の程度、使用される個々の芳香族系陽イオンペプチドの特徴（例えばその治療インデックス）、対象、及び対象の病歴に左右されるであろう。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチド又はその医薬的に許容できる塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）は、本明細書に記載した疾患又は臨床症状の治療又は予防のために対象に投与される医薬組成物に単独で又は組み合わせて取り入れることができる。そのような組成物は、典型的には活性物質及び医薬的に許容できる担体を含む。本明細書で用いられる“医薬的に許容できる担体”という用語は、医薬投与に適合し得る食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸収延長剤などを含む。補充活性化合物もまた前記組成物に取り入れることができる。
医薬組成物は、典型的にはその意図する投与経路に適合し得るように処方される。投与ルートの例には、非経口（静脈内、皮内、腹腔内又は皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、口内、イオン浸透、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用のために用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分を含むことができる：無菌的希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸又はリン酸塩；及び張度調整用物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは酸又は塩基（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）で調節できる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射筒又はマルチドースバイアルに封入できる。患者又は治療する医師に便利なように、用量決定処方物を、治療コース（例えば7日間治療）のために必要な全備品（例えば薬剤バイアル、希釈剤バイアル、注射筒及び針）を収納するキットとして提供できる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
用量はまた、対象の生物学的サンプルで芳香族系陽イオンペプチドを検出することによって経験的に決定することができる。芳香族系陽イオンペプチドを投与された対象から入手した生物学的サンプルをHPLC及び／又はMSに付して、対象の体液及び組織に存在する芳香族系陽イオンペプチドを検出し、さらに性状を決定することができる。生物学的サンプルには生細胞から誘導された又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。
生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官の生検、移植または癌のために取り出された器官が含まれる。生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの存在は、対象サンプル（例えば実施例5で提供されるもの）について得られたデータと比較することによって確立される。サンプルに存在する芳香族系陽イオンペプチドのレベルは、ある対象に投与される芳香族系陽イオンペプチド又はその前駆体の用量を加減するための基礎として供することができる（前記前駆体は治療薬剤または医薬である芳香族陽イオンであり得る）。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの治療的に有効な量は、標的組織のペプチド濃度が10-11から10-6モル、例えば約10-7モルと規定される。前記濃度は、0.01から100mg/kgの全身的用量又は身体表面積を単位として等価の用量によってデリバーできる。投与スケジュールは、標的組織の治療的濃度を維持するために、もっとも好ましくは毎日又は毎週1回の投与によって最適化されよう（ただしまた連続投与（例えば非経口的輸液又は経皮適用）も含まれる）。
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの投薬は“低”、“中”又は“高”用量レベルで提供される。ある実施態様では、低用量は約0.01から約0.5mg/kg/h、適切には約0.01から約0.1mg/kg/hで提供される。ある実施態様では、中用量は約0.1から約1.0mg/kg/h、適切には約0.1から約0.5mg/kg/hで提供される。ある実施態様では、高用量は約0.5から約10mg/kg/h、適切には約0.5から約2mg/kg/hで提供される。
一定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な投薬量及びタイミングに影響し得ることは当業者には理解されるであろう。前記因子には疾患又は異常の重症度、以前の治療、対象の一般的健康状態及び／又は年齢、並びに他の疾患の存在が含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらにまた、本明細書に記載の治療組成物の治療的に有効な量による対象の処置は1回処置又は連続処置を含むことができる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
いくつかの実施態様では、マルチ用量又は変動量の芳香族系陽イオンペプチドが対象に投与される。いくつかの実施態様では、マルチ用量又は変動量の芳香族系陽イオンペプチドは処置（例えば外科手術）期間の間ずっと投与されるか、又は疾患若しくは症状の期間の間ずっと投与される。例えばいくつかの実施態様では、ペプチドは静脈内に例えば外科手術中投与され、対象に投与されるペプチドの量は前記処置の間調節される。他の実施態様では、対象は、ある用量のペプチドを（例えば経口的に又は注射により（例えば皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内及び腹腔内に））10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間毎に約1回；1日1回；1日おきに1回；1週に1回投与される。いくつかの実施態様では、対象に存在するペプチドの量（対象のペプチドレベル）をモニターして、対象で所望のペプチドレベルを維持するために必要な適切な用量およびスケジュールが決定される。いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは投与中に周期的に決定されるか、及び／又は投与後1つ又は2つ以上の時点で決定される。例えば、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは、投与の数分以内、投与後約10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、2日、3日、5日、7日、又は14日で決定される。他の実施態様では、対象のペプチドレベルは、10分毎、15分毎、20分毎、30分毎、1時間毎、2時間毎、4時間毎、6時間毎若しくは12時間毎に、又はあらかじめ定めた時点で（例えば外科手術中に）決定される。測定されたペプチドレベルにしたがい、1回又は2回以上の追加の用量を提供して所望のペプチドレベルを達成し、治療効果を維持することができる。いくつかの実施態様では、用量の追加を延期するに十分なペプチドレベルを見出すことができる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの検出レベルを健康なコントロール対象（例えば実質的に同じ用量のペプチドを実質的に同じ投与ルートで既に投与された対象）の芳香族系陽イオンペプチドレベルと比較される。前記に加えて又は前記とは別に、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは、対象の種々の器官、系、及び／又は液体で決定される。いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは対象の種々の器官、系、及び／又は液体で決定され、コントロール対象の比較可能な系、器官、及び液体のペプチドレベルと比較される。いくつかの実施態様では、そのような解析は、コントロールと比較したペプチドの利用可能性及び対象の全身におけるペプチドの輸送に関する情報を提供する。例えば、投与ルートを特定の患者について変更し、特定の組織又は器官へのペプチドのデリバリーを最適化することができる（例えばより局在化させたペプチドの分布を達成するため）。前記に加えて又は前記とは別に、特定の対象についてより全身的なペプチド分布のために投与ルートを変更することもできよう。
対象のサンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量（レベル）を同定及び決定する方法は当分野で公知であり、前記方法にはHPLC及び質量分析法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
以前に記載したように、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは対象由来の生物学的サンプルで決定され、前記サンプルには血液サンプル、組織サンプル（例えば器官又は腫瘍生検サンプル）、尿及び唾液が含まれるが、前記に限定されない。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
さらにまた本明細書で開示されるものは芳香族系陽イオンペプチドの検出用キットである。いくつかの実施態様では、キットは、対象からサンプルを収集するサンプル収集装置、及び生物学的サンプルの保存のためのサンプル貯蔵装置を含む。意図する検出方法にしたがって、サンプルは適切な緩衝剤または保存料（前記もまたキットで提供される）中で貯蔵される。いくつかの実施態様では、サンプル収集装置は、液体のための容器、例えばバイアルまたはチューブ（例えば血液、血液生成物、尿のため）を含む。他の実施態様では、サンプル収集装置は、吸収性材料（例えば綿棒（例えば頬壁サンプル、唾液、鼻スワブなどを収集するため））、スライド、滅菌ペーパー、紙片、注射筒などである。サンプル貯蔵装置は、輸送、積込み及び／又は貯蔵中にサンプルをケースに収め保護する任意の装置であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、サンプル貯蔵装置は封入可能なチューブである。
いくつかの実施態様では、キットはまたサンプルを入手し解析まで適切に保存するための指示を含む。いくつかの実施態様では、サンプルには、体液、1つ又は2つ以上の細胞、組織又は器官の部分、生検サンプル及び／又は腫瘍の部分が含まれる。
本発明にしたがって処置される哺乳動物は、任意の哺乳動物（例えば農場動物、例えばヒツジ、ブタ、ウシ及びウマ；愛玩動物、例えばイヌ及びネコ；実験動物、例えばラット、マウス及びウサギを含む）であり得る。適切な実施態様では、哺乳動物はヒトである。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
生物学的サンプルにおける芳香族系陽イオンペプチドの検出
本実施例は、生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドのHPLCによる検出を示す。生物学的サンプルは、当該サンプルの性質に応じて適切な態様で対象から収集される。生物学的サンプルには、生細胞から誘導されるか、又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官又は癌の生検が含まれる。いったん入手したら、生物学的サンプルは、検出方法を実施するまで前記方法に適合する態様で保存し、サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの保存を担保する。
サンプルを250ｘ4.6（内径）mmのC18 5μmカラムにローディングし、以下の構成のアセトニトリル中に0.1％のトリフルオロ酢酸（溶液A）及びHPLC級の水に0.1％のトリフルオロ酢酸（溶液B）のグラディエントに付す：
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
生物学的サンプルにおける芳香族系陽イオンペプチドのMSによる検出
本実施例は、生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドのMSによる検出を示す。
生物学的サンプルは、当該サンプルの性質に応じて適切な態様で対象から収集される。生物学的サンプルには、生細胞から誘導されるか、又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官又は癌の生検が含まれる。いったん入手したら、生物学的サンプルは、検出方法を実施するまで前記方法に適合する態様で保存し、サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの保存を担保する。
サンプルを20μLの体積でローディングし、以下の例示的条件下で解析する。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
本発明は、本出願に記載した特定の実施態様に限定されるべきではない（前記は本発明の個々の特徴の１つの例示として意図される）。当業者には明白なように、本発明の多くの改変および変型は本発明の範囲を逸脱することなく為され得る。本明細書に列挙した方法および装置に加えて、本発明の範囲内に包含される機能的に等価の方法及び装置は当業者には前述の記載から明白であろう。そのような改変および変型は添付の特許請求の範囲に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲（前記特許請求の範囲が資格を付与する全ての等価のものを含む）によってのみ制限を受けるべきである。本発明は、特定の方法、試薬、化合物組成物又は生物学的な系（前記はもちろん変動し得る）に限定されないことは理解されよう。本明細書で用いられる用語は具体的な実施態様を記述するためのものであり、限定を意図するものではないこともまた理解されよう。
さらにまた、本開示の特色または特徴がMarkushグループに関して記述される場合は、本開示はしたがってまたMarkushグループのメンバーの任意の各メンバー又はMarkushグループのメンバーを含むサブグループに関して記述されることは当業者には理解されよう。
当業者には理解されるところであるが、任意の及び全ての目的のために、特に記述表現の提供に関して、本明細書に開示した全範囲はまた任意の及び全ての可能な部分的範囲及びその部分的範囲の組合せを包含する。列挙されるいずれの範囲も、当該範囲を十分に記述し、前記を少なくとも均等な半分に、三等分に、四等分に、五等分に、十等分などに細分できるものであることは容易に理解されよう。非制限的な例として、本明細書で考察される各範囲は、三等分の小さい方の部分、三等分の真ん中の部分、及び三等分の大きい方の部分などに容易に細分できる。当業者にはまた理解されるところであるが、例えば“まで”、“少なくとも”、“よりも大きい”、“未満”などの言葉はいずれも列挙された数を含み、上記で考察したように続いて分解され得る範囲を意味する。最後に、当業者には理解されるところであるが、範囲は個々の各メンバーを含む。したがって、例えば1−3つの細胞を含むグループは、1、2又は3細胞を含むグループを意味する。同様に、1−5細胞を含むグループは、1、2、3、4又は5細胞を含むグループなどを意味する。
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、仮出願及び公開公報は、参照によりその全体（全ての図面及び表を含む）が、本出願の系統だった教示と不一致をもたらさない程度に本明細書に含まれる。
他の実施態様は以下の特許請求の範囲で示される。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
１．以下から成る群から選択される芳香族系陽イオンペプチド：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2
式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
２．前記1に記載の芳香族系陽イオンペプチド及びその医薬的に許容できる塩の1つ又は2つ以上を含む医薬組成物。
３．さらに医薬的に許容できる担体を含む、前記2に記載の医薬組成物。
４．その必要がある哺乳動物で、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法であって、前記方法が、前記1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
５．その必要がある哺乳動物で酸化性損傷を減少させる方法であって、前記方法が、前記1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
６．その必要がある哺乳動物でATP合成速度を増加させる方法であって、前記方法が、前記1に記載の1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
７．投与された芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量を対象動物で決定する方法であって、前記方法が、前記対象動物由来の生物学的サンプルで前記投与された芳香族系陽イオンペプチドを検出する工程を含み、ここで前記芳香族系陽イオンペプチドが以下から成る群から選択される、前記方法：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2及び
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2。
８．検出工程がペプチドの投与中に実施される、前記7に記載の方法。
９．検出工程がペプチドの投与後に実施される、前記7に記載の方法。
１０．検出工程がHPLCを含む、前記7に記載の方法。
１１．HPLCが逆相HPLCを含む、前記10に記載の方法。
１２．HPLCがイオン交換HPLCを含む、前記10に記載の方法。
１３．検出工程が質量分析法を含む、前記7に記載の方法。
１４．生物学的サンプルが液体を含む、前記7に記載の方法。
１５．生物学的サンプルが細胞を含む、前記7に記載の方法。
１６．生物学的サンプルが組織を含む、前記7に記載の方法。
１７．生物学的サンプルが生検を含む、前記7に記載の方法。