【手続補正書】
【提出日】平成24年11月8日(2012.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2012509321.tif 000001
またはその結晶形態。
【請求項２】
少なくとも９５重量％が結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記結晶形態が形態１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記形態１が、５．５０°、１０．９８°、１９．６５°、１９．９７°、および２１．８３°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記形態１が、５．５０°、１９．６５°、および１９．９７°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記形態１が、以下の特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項３に記載の化合物：
（Ｉ−ｉ）表１に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（Ｉ−ｉｉ）図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（Ｉ−ｉｉｉ）約１７５℃〜約１８５℃の吸熱範囲を有しており、約１７７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
【請求項７】
前記結晶形態が形態２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記形態２が、６．３８°、７．９８°、１１．１９°、１４．１２°、１９．３９°、２０．４１°、２０．６８°、２１．４４°、および２７．６５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記形態２が、１１．１９°、１９．３９°、２０．４１°、および２１．４４°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記形態２が、以下の特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項７に記載の化合物：
（ＩＩ−ｉ）表２に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩ−ｉｉ）図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩ−ｉｉｉ）約１５０℃〜約１６０℃に第１の吸熱範囲を含み、約１５５．７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
【請求項１１】
前記結晶形態が形態３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記形態３が、３．６６°、１１．０４°、１９．９３°、および２３．９８°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記形態３が、以下の特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項１１に記載の化合物：
（ＩＩＩ−ｉ）表３に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩＩ−ｉｉｉ）図８と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
【請求項１４】
前記結晶形態が形態４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記形態４が、１１．３０°、１２．７１°、１５．１５°、１６．０２°、２０．０３°、２４．１５°、および２４．６６°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記形態４が、１１．３０°、１６．０２°、２０．０３°、および２４．１５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記形態４が、以下の特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項１４に記載の化合物：
（ＩＶ−ｉ）表４に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＶ−ｉｉ）図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＶ−ｉｉｉ）図１１と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2012509321.tif 000002
またはその結晶形態、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、および流動促進剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約６％〜約１２％の滑沢剤；約６％〜約１２％の崩壊剤；約１５％〜約５０％の増量剤；および約０．３％〜約２％の流動促進剤を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約９％〜約１１％の滑沢剤；約８％〜約１０％の崩壊剤；約２０％〜約４０％の増量剤；および約０．８％〜約１．５％の流動促進剤を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記薬学的組成物が薬学的経口投薬形態である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記薬学的経口投薬形態が錠剤である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記結晶形態が形態１である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約３０％〜約６０％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約４４％〜約５５％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記滑沢剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の間の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記滑沢剤が、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤を含有し、ここでは、前記第１滑沢剤と前記第２の滑沢剤は、独立して、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記第１の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記第２の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記崩壊剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記崩壊剤が、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤を含有し、ここでは、前記第１の崩壊剤と前記第２の崩壊剤は、独立して、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記第１の崩壊剤がクロスポビドンであり、前記第２の崩壊剤がクロスポビドンである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記増量剤が、総重量の重量百分率として約１５％〜約５０％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記増量剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記増量剤がマンニトールである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記流動促進剤が、総重量の重量百分率として約０．３％〜約２％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、デンプン、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）形態１の化合物；約９％〜約１１％のフマル酸ステアリルナトリウム；約８％〜約１０％のクロスポビドン；約２０％〜約４０％のマンニトール；および約０．８％〜約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスであって、ここでは、前記薬学的経口投薬形態が錠剤であり、以下の工程：
（ａ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第１の滑沢剤を混ぜ合わせる工程；
（ａ−２）工程（ａ−１）により得られた混合物を、篩にかけた第１の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−３）工程（ａ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ａ−４）工程（ａ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ａ−５）工程（ａ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
（ａ−６）工程（ａ−５）により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第２の崩壊剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−７）工程（ａ−６）により得られた混合物を、篩にかけた第２の滑沢剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−８）工程（ａ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
（ａ−９）必要に応じて、工程（ａ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、プロセス。
【請求項４０】
以下の工程：
（ｂ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−２）工程（ｂ−１）により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−３）工程（ｂ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ｂ−４）工程（ｂ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ｂ−５）工程（ｂ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
（ｂ−６）工程（ｂ−５）により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−７）工程（ｂ−６）により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−８）工程（ｂ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
（ｂ−９）必要に応じて、工程（ｂ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、癌を処置するための組成物。
【請求項４２】
癌を処置するための、請求項１８〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記癌がＡＭＬまたは悪性神経膠腫である、請求項４１または４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記悪性神経膠腫が多形性膠芽腫である、請求項４３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明は、以下の図および下記の詳細な説明の助けを借りて、さらに十分に議論されるものとする。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2012509321.tif 000003
またはその結晶形態。
（項目２）
少なくとも９５重量％が結晶である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記結晶形態が形態１である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記形態１が、５．５０°、１０．９８°、１９．６５°、１９．９７°、および２１．８３°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記形態１が、５．５０°、１９．６５°、および１９．９７°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目３に記載の化合物。
（項目６）
前記形態１が、以下の特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、項目３に記載の化合物：
（Ｉ−ｉ）表１に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（Ｉ−ｉｉ）図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（Ｉ−ｉｉｉ）約１７５℃〜約１８５℃の吸熱範囲を有しており、約１７７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
（項目７）
前記結晶形態が形態２である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記形態２が、６．３８°、７．９８°、１１．１９°、１４．１２°、１９．３９°、２０．４１°、２０．６８°、２１．４４°、および２７．６５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記形態２が、１１．１９°、１９．３９°、２０．４１°、および２１．４４°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
前記形態２が、以下の特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、項目７に記載の化合物：
（ＩＩ−ｉ）表２に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩ−ｉｉ）図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩ−ｉｉｉ）約１５０℃〜約１６０℃に第１の吸熱範囲を含み、約１５５．７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
（項目１１）
前記結晶形態が形態３である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記形態３が、３．６６°、１１．０４°、１９．９３°、および２３．９８°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記形態３が、以下の特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、項目１１に記載の化合物：
（ＩＩＩ−ｉ）表３に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩＩ−ｉｉｉ）図８と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
（項目１４）
前記結晶形態が形態４である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記形態４が、１１．３０°、１２．７１°、１５．１５°、１６．０２°、２０．０３°、２４．１５°、および２４．６６°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記形態４が、１１．３０°、１６．０２°、２０．０３°、および２４．１５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
前記形態４が、以下の特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、項目１４に記載の化合物：
（ＩＶ−ｉ）表４に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＶ−ｉｉ）図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＶ−ｉｉｉ）図１１と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2012509321.tif 000004
またはその結晶形態、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、および流動促進剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１９）
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約６％〜約１２％の滑沢剤；約６％〜約１２％の崩壊剤；約１５％〜約５０％の増量剤；および約０．３％〜約２％の流動促進剤を含有する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約９％〜約１１％の滑沢剤；約８％〜約１０％の崩壊剤；約２０％〜約４０％の増量剤；および約０．８％〜約１．５％の流動促進剤を含有する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記薬学的組成物が薬学的経口投薬形態である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記薬学的経口投薬形態が錠剤である、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記結晶形態が形態１である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約３０％〜約６０％の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約４４％〜約５５％の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記滑沢剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の間の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記滑沢剤が、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤を含有し、ここでは、前記第１滑沢剤と前記第２の滑沢剤は、独立して、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記第１の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記第２の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記崩壊剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記崩壊剤が、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤を含有し、ここでは、前記第１の崩壊剤と前記第２の崩壊剤は、独立して、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記第１の崩壊剤がクロスポビドンであり、前記第２の崩壊剤がクロスポビドンである、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記増量剤が、総重量の重量百分率として約１５％〜約５０％の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記増量剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、またはそれらの混合物である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記増量剤がマンニトールである、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記流動促進剤が、総重量の重量百分率として約０．３％〜約２％の量で存在する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、デンプン、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、またはそれらの混合物である、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）形態１の化合物；約９％〜約１１％のフマル酸ステアリルナトリウム；約８％〜約１０％のクロスポビドン；約２０％〜約４０％のマンニトール；および約０．８％〜約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスであって、ここでは、前記薬学的経口投薬形態が錠剤であり、以下の工程：
（ａ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第１の滑沢剤を混ぜ合わせる工程；
（ａ−２）工程（ａ−１）により得られた混合物を、篩にかけた第１の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−３）工程（ａ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ａ−４）工程（ａ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ａ−５）工程（ａ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
（ａ−６）工程（ａ−５）により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第２の崩壊剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−７）工程（ａ−６）により得られた混合物を、篩にかけた第２の滑沢剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−８）工程（ａ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
（ａ−９）必要に応じて、工程（ａ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、プロセス。
（項目４０）
以下の工程：
（ｂ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−２）工程（ｂ−１）により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−３）工程（ｂ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ｂ−４）工程（ｂ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ｂ−５）工程（ｂ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
（ｂ−６）工程（ｂ−５）により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−７）工程（ｂ−６）により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−８）工程（ｂ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
（ｂ−９）必要に応じて、工程（ｂ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
治療有効量の項目１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または希釈剤の投与を含む、癌を処置するための方法。
（項目４２）
治療有効量の項目１８〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物の投与を含む、癌を処置するための方法。
（項目４３）
前記癌がＡＭＬまたは悪性神経膠腫である、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記癌が多形性膠芽腫である、項目４３に記載の方法。