【手続補正書】
【提出日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（A）又は（B）の組成物を含む、対象の皮膚における活性酸素種生成から生じる皮膚状態の局所的治療に使用するための、及び／又は、対象の皮膚における局所創傷治癒を促進するための局所製剤であって：
（A）（1）下記（a）及び（b）を含む抗酸化化合物、並びに（2）局所使用のための医薬賦形剤又は担体を含む組成物：
（a）連結部分により抗酸化部分へ連結された親油性陽イオン部分であって、任意に、前記親油性陽イオン部分はトリフェニルホスホニウム陽イオンであり、かつ前記抗酸化部分は以下からなる群から選択される少なくとも１つの抗酸化部分を含む、前記親油性陽イオン部分：
（i）10-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)デシル又はそのキノール型、
（ii）α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、酢酸α-トコフェラル、トコトリエノール、α-トコフェリルオキシ酢酸、α-トコフェロール酢酸エーテルアナログ[2,5,7,8-テトラメチル-2R-(4R,8R,12-トリメチルトリデシル)クロマン-6-イルオキシ酢酸(α-TEA)]からなる群から選択されるビタミンE又はビタミンE誘導体、
（iii）アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸、及びアスコルビルパルミテートからなる群から選択されるアスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体、
（iv）N-(6,'8-ジメルカプトオクタノイル)-2-アミノエタンスルホン酸ナトリウム、N-(6,8-ジメルカプトオクタノイル)-L-アスパラギン酸ナトリウムからなる群から選択されるα-リポ酸又はそれらの誘導体、
（v）連鎖破壊型酸化防止剤、
（vi）フラーレン、
（vii）スピントラップ剤、
（viii）ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド、tert-ブチルニトロソベンゼン、tert-ニトロソベンゼン及びα-フェニル-tert-ブチルニトロンからなる群から選択される、抗酸化部分、及び
（ix）N-アセチルシステイン；
（b）前記陽イオン部分の陰イオン補完物；
（B）（1）下記（a）、（b）、及び（c）から選択される抗酸化化合物、並びに（2）局所使用のための医薬賦形剤又は担体を含む組成物：
（a）下記式I又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化１】
2011516483.tif 000001
(式中、R1、R2及びR3は、同じか又は異なり、かつC1〜C5アルキル及びHから選択され、並びに式中nは、2〜20の整数であり、任意に(C)nのCは飽和されており、かつZは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（b）下記式II又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化２】
2011516483.tif 000002
(式中、Zは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（c）下記式III又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化３】
2011516483.tif 000003
；
前記（A）又は（B）の組成物を含む前記製剤は、前記抗酸化化合物の治療的有効量を、皮膚線維芽細胞及び角化細胞へ送達し、かつ前記陽イオン部分は、前記抗酸化部分をミトコンドリアに標的化することが可能であり、かつ
前記陰イオン補完物は、求核的ではなく、ハロゲンイオン又は硝酸陰イオンでなく、かつ前記抗酸化部分、陽イオン部分又は連結部分に対し反応性を示さない、医薬として許容し得る陰イオンであり、任意に前記局所製剤はレチノイン酸を更に含む、前記局所製剤。
【請求項２】
対象の皮膚における活性酸素種生成から生じる皮膚状態を局所的に治療するための、及び／又は、対象の皮膚における局所創傷治癒を促進するための医薬の製造における、下記（A）又は（B）の組成物を含む局所製剤の使用であって：
（A）（1）下記（a）及び（b）を含む抗酸化化合物、並びに（2）局所使用のための医薬賦形剤又は担体を含む組成物：
（a）連結部分により抗酸化部分へ連結された親油性陽イオン部分であって、任意に、前記親油性陽イオン部分はトリフェニルホスホニウム陽イオンであり、かつ前記抗酸化部分は以下からなる群から選択される少なくとも１つの抗酸化部分を含む、前記親油性陽イオン部分：
（i）10-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)デシル又はそのキノール型、
（ii）α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、酢酸α-トコフェラル、トコトリエノール、α-トコフェリルオキシ酢酸、α-トコフェロール酢酸エーテルアナログ[2,5,7,8-テトラメチル-2R-(4R,8R,12-トリメチルトリデシル)クロマン-6-イルオキシ酢酸(α-TEA)]からなる群から選択されるビタミンE又はビタミンE誘導体、
（iii）アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸、及びアスコルビルパルミテートからなる群から選択されるアスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体、
（iv）N-(6,'8-ジメルカプトオクタノイル)-2-アミノエタンスルホン酸ナトリウム、N-(6,8-ジメルカプトオクタノイル)-L-アスパラギン酸ナトリウムからなる群から選択されるα-リポ酸又はそれらの誘導体、
（v）連鎖破壊型酸化防止剤、
（vi）フラーレン、
（vii）スピントラップ剤、
（viii）ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド、tert-ブチルニトロソベンゼン、tert-ニトロソベンゼン及びα-フェニル-tert-ブチルニトロンからなる群から選択される、抗酸化部分、及び
（ix）N-アセチルシステイン；
（b）前記陽イオン部分の陰イオン補完物；
（B）（1）下記（a）、（b）、及び（c）から選択される抗酸化化合物、並びに（2）局所使用のための医薬賦形剤又は担体を含む組成物：
（a）下記式I又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化４】
2011516483.tif 000004
(式中、R1、R2及びR3は、同じか又は異なり、かつC1〜C5アルキル及びHから選択され、並びに式中nは、2〜20の整数であり、任意に(C)nのCは飽和されており、かつZは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（b）下記式II又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化５】
2011516483.tif 000005
(式中、Zは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（c）下記式III又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化６】
2011516483.tif 000006
；
前記（A）又は（B）の組成物を含む前記製剤は、前記抗酸化化合物の治療的有効量を、皮膚線維芽細胞及び角化細胞へ送達し、かつ前記陽イオン部分は、前記抗酸化部分をミトコンドリアに標的化することが可能であり、かつ
前記陰イオン補完物は、求核的ではなく、ハロゲンイオン又は硝酸陰イオンでなく、かつ前記抗酸化部分、陽イオン部分又は連結部分に対し反応性を示さない、医薬として許容し得る陰イオンであり、任意に前記局所製剤はレチノイン酸を更に含む、前記使用。
【請求項３】
前記抗酸化化合物が以下から選択される、請求項2記載の使用：
（I）下記式I又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化７】
2011516483.tif 000007
(式中、R1、R2及びR3は、同じか又は異なり、かつC1〜C5アルキル及びHから選択され、並びにnは、2〜20の整数であり、任意に(C)nのCは飽和されており、かつZは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（II）下記式II又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化８】
2011516483.tif 000008
(式中、Zは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；及び
（III）下記式III又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化９】
2011516483.tif 000009
。
【請求項４】
前記抗酸化化合物が、(i)ヒト皮膚線維芽細胞中の活性酸素種の検出可能な指標、及び(ii)ヒト皮膚角化細胞中の活性酸素種の検出可能な指標を変化させることが可能である、請求項2又は3記載の使用。
【請求項５】
前記医薬として許容し得る陰イオンが、アルキルスルホネートであるか、又はメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート及び2-ナフタレンスルホネートからなる群から選択される、請求項2又は3記載の使用。
【請求項６】
前記医薬賦形剤又は担体が、例えばβ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含み、任意に、前記抗酸化化合物及びシクロデキストリンが、(i)約5：1〜約1：5、(ii)約4：1〜約1：4、(iii)約2：1〜約1：2、(iv)約1：1、 (v)約1：2、及び（vi）約10：1〜約1：10からなる群から選択される化合物-対-シクロデキストリンモル比で存在する、請求項2又は3記載の使用。
【請求項７】
前記活性酸素種生成から生じる皮膚状態が、(i)ヒト皮膚線維芽細胞中の活性酸素種の検出可能な指標、及び(ii)ヒト皮膚角化細胞中の活性酸素種の検出可能な指標の少なくとも1つの変化により特徴づけられ、かつ
（i）年齢に関連した皮膚損傷、
（ii）皺、瘢痕組織沈着、変化した皮膚弾力、変化した皮膚の色、変化した皮膚のキメ、変化した皮膚厚、血管腫、毛細血管拡張症、日焼け、乾燥、そう痒、新生物形成及び前癌性の増殖の1種以上を任意に含む皮膚の光老化を含む年齢に関連した皮膚損傷、
（iii）細菌感染症、ウイルス感染症、寄生体感染症及び真菌感染症の少なくとも1つを任意に含む皮膚感染症、及び
（iv）座瘡、アミロイドーシス、良性皮膚腫瘍、水疱又は潰瘍、水疱性疾患、皮膚癌、皮膚炎、湿疹、炎症、魚鱗癬、昆虫咬傷又は昆虫刺傷、毛孔性角化症、そう痒、乾癬、落屑性疾患、発疹、白斑、及び汗腺障害、並びに、レーザー手術、放射線治療、日焼け、酒さ、火傷又は敗血症により引き起こされた、紅斑、皮膚発赤及び炎症の1種以上、
から選択される、請求項2又は3記載の使用。
【請求項８】
前記抗酸化化合物が、(i)活性酸素種発生、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)リン酸化状態からなる群から選択される、ヒト皮膚線維芽細胞中の少なくとも1つの活性酸素種の検出可能な指標、並びに(ii)活性酸素種発生、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)リン酸化状態からなる群から選択される、ヒト皮膚角化細胞中の少なくとも1つの活性酸素種の検出可能な指標を変化させることが可能である、請求項2又は3記載の使用。
【請求項９】
前記抗酸化化合物が以下から選択される、請求項1記載の局所製剤：
（I）下記式I又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化１０】
2011516483.tif 000010
(式中、R1、R2及びR3は、同じか又は異なり、かつC1〜C5アルキル及びHから選択され、並びにnは、2〜20の整数であり、任意に(C)nのCは飽和されており、かつZは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；
（II）下記式II又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化１１】
2011516483.tif 000011
(式中、Zは、例えばメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又は2-ナフタレンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びアリールスルホネートからなる群から任意に選択される陰イオン補完物である。)；及び
（III）下記式III又はそのキノール型を有する抗酸化化合物：
【化１２】
2011516483.tif 000012
。
【請求項１０】
前記抗酸化化合物が、(i)ヒト皮膚線維芽細胞中の活性酸素種の検出可能な指標、及び(ii)ヒト皮膚角化細胞中の活性酸素種の検出可能な指標を変化させることが可能である、請求項1記載の局所製剤。
【請求項１１】
前記医薬として許容し得る陰イオンが、アルキルスルホネートであるか、又はメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート及び2-ナフタレンスルホネートからなる群から選択される、請求項1記載の局所製剤。
【請求項１２】
前記医薬賦形剤又は担体が、例えばβ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含み、任意に、前記抗酸化化合物及びシクロデキストリンが、(i)約5：1〜約1：5、(ii)約4：1〜約1：4、(iii)約2：1〜約1：2、(iv)約1：1、 (v)約1：2、及び（vi）約10：1〜約1：10からなる群から選択される化合物-対-シクロデキストリンモル比で存在する、請求項1記載の局所製剤。
【請求項１３】
前記活性酸素種生成から生じる皮膚状態が、(i)ヒト皮膚線維芽細胞中の活性酸素種の検出可能な指標、及び(ii)ヒト皮膚角化細胞中の活性酸素種の検出可能な指標の少なくとも1つの変化により特徴づけられ、かつ
（i）年齢に関連した皮膚損傷、
（ii）皺、瘢痕組織沈着、変化した皮膚弾力、変化した皮膚の色、変化した皮膚のキメ、変化した皮膚厚、血管腫、毛細血管拡張症、日焼け、乾燥、そう痒、新生物形成及び前癌性の増殖の1種以上を任意に含む皮膚の光老化を含む年齢に関連した皮膚損傷、
（iii）細菌感染症、ウイルス感染症、寄生体感染症及び真菌感染症の少なくとも1つを任意に含む皮膚感染症、及び
（iv）座瘡、アミロイドーシス、良性皮膚腫瘍、水疱又は潰瘍、水疱性疾患、皮膚癌、皮膚炎、湿疹、炎症、魚鱗癬、昆虫咬傷又は昆虫刺傷、毛孔性角化症、そう痒、乾癬、落屑性疾患、発疹、白斑、及び汗腺障害、並びに、レーザー手術、放射線治療、日焼け、酒さ、火傷又は敗血症により引き起こされた、紅斑、皮膚発赤及び炎症の1種以上、
から選択される、請求項1記載の局所製剤。
【請求項１４】
前記抗酸化化合物が、(i)活性酸素種発生、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)リン酸化状態からなる群から選択される、ヒト皮膚線維芽細胞中の少なくとも1つの活性酸素種の検出可能な指標、並びに(ii)活性酸素種発生、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)リン酸化状態からなる群から選択される、ヒト皮膚角化細胞中の少なくとも1つの活性酸素種の検出可能な指標を変化させることが可能である、請求項1記載の局所製剤。