【手続補正書】
【提出日】平成26年10月3日(2014.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息に関連する肺機能障害がある対象を処置するための医薬であって、
（ａ） 一連のＣＤＲのＨＣＤＲｌ、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むヒト抗体ＶＨドメインおよびヒト抗体ＶＬドメインから成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトインターロイキン１３（ＩＬ−１３）抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であって、該ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するもの；
（ｂ） ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）およびヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；および
（ｃ） 全抗体がＩｇＧ４である、（ａ）または（ｂ）に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
からなる群から選択される抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を肺機能改善のための有効成分として含み、肺機能の改善が１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の該医薬投与前に取ったベースラインＦＥＶ１測定と比較した５％〜１８％の改善により決定される、医薬。
【請求項２】
喘息に関連する肺機能障害がある対象の肺機能を改善するための医薬であって、
（ａ） 一連のＣＤＲのＨＣＤＲｌ、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むヒト抗体ＶＨドメインおよびヒト抗体ＶＬドメインから成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトインターロイキン１３（ＩＬ−１３）抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であって、該ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するもの；
（ｂ） ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）およびヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；および
（ｃ） 全抗体がＩｇＧ４である、（ａ）または（ｂ）に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
からなる群から選択される抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を有効成分として含み、肺機能の改善が１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の該医薬投与前に取ったベースラインＦＥＶ１測定と比較した５％〜１８％の改善により決定される、医薬。
【請求項３】
該抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片が免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、多特異性抗体、二重特異性抗体（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、および二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記喘息が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等度から重症の喘息、およびＧＩＮＡスコア５、４、３、２、または１の喘息から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記対象が吸入コルチコステロイド、長時間作用型β２拮抗薬（ＬＡＢＡ）、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイドから選択される１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
１００〜８００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
用量が１５０、３００、および６００ｍｇの皮下投与から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
１００〜１８００ｍｇの範囲内の用量で静脈内投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
１、２、３、４、６、８、１０、および１２週間毎から選択される頻度で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
肺機能の改善が、治療開始に続いて１５日目までに検出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
肺機能の改善が、治療休止の少なくとも１２週間後に検出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
対象が中等症〜重症喘息（ＧＩＮＡ４または５）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片が一連のＣＤＲのＨＣＤＲｌ、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むヒト抗体ＶＨドメインおよびヒト抗体ＶＬドメインから成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であって、該ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するものであり、２週間または４週間の間隔で、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび６００ｍｇから選択される用量で皮下投与により投与されるかまたは１５００ｍｇの用量で静脈内投与により投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片が一連のＣＤＲのＨＣＤＲｌ、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むヒト抗体ＶＨドメインおよびヒト抗体ＶＬドメインから成る抗体抗原結合部位を含む抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であって、該ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片がヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）およびヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から成る抗体抗原結合部位を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
肺機能の改善がＦＥＶ１の該医薬投与前に取ったベースラインＦＥＶ１測定と比較した５％〜１２％の改善により決定される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
肺機能の改善がＦＥＶ１の該医薬投与前に取ったベースラインＦＥＶ１測定と比較した１０％〜１６％の改善により決定される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
肺機能の改善がＦＥＶ１の該医薬投与前に取ったベースラインＦＥＶ１測定と比較した１２％〜１８％の改善により決定される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
気道過敏性（ＡＨＲ）は、冷気などの非特異的刺激に対する、気道の過剰な狭窄である。ＡＨＲと粘液過剰産生は、どちらもこの疾患に付随する死亡数（英国では毎年約２０００人の死者）の原因である、喘息発作（増悪）に特徴的な息切れをもたらす、変わりやすい気道閉塞の原因であると考えられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
現行の英国胸部疾患学会（ＢＴＳ）および喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）ガイドラインは、喘息治療に対する段階的な取り組みを提言する。大多数の喘息患者は、β２アドレナリン受容体作動薬またはロイコトリエン阻害剤と組み合わされた、コルチコステロイド吸入の「標準的治療」によって、現在のところコントロールされている、軽症から中等症の疾患を有する。しかし患者が治療計画に従わないこともあり、それは治療の有効性を低下させる。より重症の疾患では、経口コルチコステロイドによる長期治療が必要とされることもあるが、それは骨粗鬆症、糖尿病、および口腔カンジダ症などの副作用と関連付けられている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
従来の治療法は、多くの患者において軽症から中等症の疾患を緩和するが、喘息患者の小集団（中等症から重症集団のおよそ２５％）では、適切な治療にもかかわらず、継続的な症状、頻繁な増悪、持続性で変わりやすい気道閉塞、およびβ２作動薬に対する頻繁な要求の観点から、喘息はコントロール不良であり続ける。これは、生活の質に対するかなりの影響、医療財源の不相応な使用、そし全身性ステロイド常用からの有害効果をもたらす。英国の喘息人口の約６％に相当するこれらの患者の重篤な増悪の結果としての入院は、保健医療当局に対する喘息の顕著な経済的負担の大部分を占める。したがって特に、喘息指針によって推奨される高用量の吸入または経口コルチコステロイドのいずれかによって受ける利益が、非常に限定的であることが多い、より重症の喘息疾患がある対象において、喘息の新療法に対する明らかな必要性がある。さらに高用量のコルチコステロイドによる治療は、成長速度の低下と関連付けられているために、喘息がある小児の新療法に対する必要性がある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
喘息の病理学は、無害抗原に対する免疫系の不適切な応答に起因する、進行中のＴｈ２リンパ球媒介炎症によって引き起こされると考えられる。インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）は、喘息表現型のあらゆる側面の発生と維持に寄与する、重要な多面的Ｔｈ２サイトカインとして出現した。ヒトインターロイキン（ＩＬ）−１３は、未修飾分子量がおよそ１２ｋＤａである、１１４個のアミノ酸のタンパク質である。ＩＬ−１３は、それがアミノ酸レベルで３０％の配列類似性を共有する、ＩＬ−４と最も綿密に関連している。ＩＬ−１３は、インターロイキン４（ＩＬ−４）と、受容体成分および多数の生物学的特性を共有する。ＩＬ−１３受容体（ＩＬ−１３Ｒα１とＩＬ−４Ｒαのヘテロ二量体）は、喘息と関係があると見なされる、白血球サブセット（好酸球、好中球、Ｂ細胞、ＮＫＴ細胞）および構造的細胞（上皮性細胞、線維芽細胞、平滑筋）上で発現される。これらの細胞に対するＩＬ−１３の作用は、喘息の主要な特徴である、気道応答性亢進、炎症ならびに線維症および粘液分泌過多をはじめとする根本的な気道の構造的変化を促進する過程を刺激することである（Ｈｅｒｓｈｅｙ，２００３）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ＩＬ−１３ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルは、対照と比較して、喘息患者からの気管支生検、痰、およびＢＡＬ流体中で上昇し（Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｋｏｔｓｉｍｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｋｏｍａｉ−Ｋｏｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｎａｓｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）、アレルゲンに曝露した喘息患者からのＢＡＬサンプル中でさらに増大する（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｋｒｏｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。肺中のＩＬ−１３タンパク質発現はまた、喘息重症度とコントロールの双方に相関する。軽症のステロイド未処置喘息患者は、「正常人」と比較して痰中のＩＬ−１３が上方制御されており、経口コルチコステロイドに至る標準的治療にもかかわらずコントロール不良の重症喘息患者でも同様である；中等症喘息患者（吸入コルチコステロイドによって良好にコントロールされている）では、ＩＬ−１３発現の上方制御は報告されていない（Ｓａｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ＩＬ−１３経路における遺伝的多形はまた、アトピーと喘息の双方とも関連付けられている；ＩＬ−１３  Ｑ１３０Ｒは、喘息、アトピー、および血清ＩｇＥ上昇と関連付けられており（Ｈｅｉｎｚｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｋａｕｐｐｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）、野生型ＩＬ−１３よりも、シグナル伝達ＩＬ−１３受容体（Ｒα１）および下流機能をより効率的に活性化する一方、デコイ受容体（Ｒａ２）とは効率的に結合しない（Ｖｌａｄｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。アトピーおよび喘息のリスクと関連付けられている同様の多形性は、ＩＬ−１３プロモーター（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００１およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｕｗ  Ｋｒａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、ＩＬ４Ｒα（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、およびＩＬ−１３受容体下流の主要シグナル伝達分子であるＳＴＡＴ６（Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）中で観察されている。ＩＬ−１３変種（Ｑ１３０Ｒ）およびこの変種に対する抗体は、国際公開第０１／６２９３３号パンフレットで考察されている。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ヒトの喘息の諸相を模倣するモデルからの動物モデルデータは、ＩＬ−１３が喘息表現型の発生と維持における主要媒介物であるという仮説を支持する。アレルゲン未感作マウスの気道への組換えＩＬ−１３の投与は、ＡＨＲ、気道炎症、および粘液生成をもたらす（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｇｒｕｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｖｅｎｋａｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。同様の病態は、肺中でＩＬ−１３が選択的に過剰発現される遺伝子導入マウスでも見られるが、より長期のＩＬ−１３への曝露は線維症もまたもたらす（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。同じ「喘息」表現型は、感作マウスにおけるアレルゲン暴露に続いて生じ、これもまたＩＬ−１３と関連付けられている。強力なＩＬ−１３中和剤である可溶性ＩＬ−１３Ｒα２は、ＡＨＲ、粘液分泌過多、および肺炎症を阻害することが示されている（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｇｒｕｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ＮＨＰ断片抗原暴露研究はまた、ＩＬ−１３中和抗体の抗炎症効果も示した（Ｂｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ＩＬ−１３が作用することが知られている、喘息に関与する細胞の範囲、そしてこのインターロイキンに帰するとされる病原性機能を考えると、喘息におけるＩＬ−１３の重要な役割が予測され得る。患者におけるＩＬ−１３発現と疾患重症度の間の関係性の証拠と相まって（Ｓａｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、ＩＬ−１３の中和は、喘息治療の信ずるに足るアプローチである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
したがって徴候は、特にＡＨＲおよび好酸球増加症をはじめとする喘息様の特徴がある患者において、ＩＬ−１３がＣＯＰＤの病因に重要な役割を果たすことを示している。ＩＬ−１３のｍＲＮＡレベルは、報告される肺疾患がない対象の肺サンプルと比べて、ＣＯＰＤ病歴がある対象からの剖検組織サンプルでより高いことが示されている。別の研究では、ＣＯＰＤ患者からの肺末梢部切片の免疫組織化学的検査によって、ＩＬ−１３のレベル上昇が実証される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
喘息、ＣＯＰＤまたは肺線維症によるものであり得る、肺機能障害がある対象において、特にＦＥＶ１またはＦＶＣによる評価としての肺機能低下の改善、維持または低減のために、ＩＬ−１３拮抗薬、特にトラロキヌマブ、またはそのＩＬ−１３中和断片などの抗ＩＬ−１３抗体を提供することが、本発明の目的である。例えば痰中の検出可能なＩＬ−１３に基づいて、気道ＩＬ−１３が上方制御されている対象における喘息治療のために、ＩＬ−１３拮抗薬を提供することも本発明のさらなる目的である。ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法を提供することも本発明のさらなる目的であり、前記対象は、例えば痰中の検出可能なＩＬ−１３に基づいて、気道ＩＬ−１３が上方制御されている。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の組成物は、液体または固体形態で調合されてもよい。固体形態は、静脈内または皮下注射による投与前の再構築のために、または吸入のために提供されてもよい。用いられる組成物は、分子の物理化学的特性と送達手段に左右される。配合物は、例えば糖類、アミノ酸、および界面活性剤などの賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含んでもよい。液体配合物は、広範囲に及ぶ抗体濃度およびｐＨを含んでもよい。固体配合物は、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、または超臨界流体技術による乾燥によって製造されてもよい。配合物は意図される送達手段に左右され、例えば肺送達のための配合物は、吸入時の肺深部への浸透を確実にする物理特性がある粒子からなってもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
上述の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片の好ましい態様では、全抗体がＩｇＧ４である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明のいくつかの態様では、肺機能障害がある対象はステロイド未処置である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
主要組み入れ規準
男性または女性対象。
スクリーニング時に年齢１８〜６５歳。
対象は１８〜４０ｋｇ／ｍ２の間の体型指数（ＢＭＩ）を有さなくてはならない。
スクリーニング評価をはじめとするあらゆるプロトコル関連手順を実施する前に、対象から書面によるインフォームドコンセントを得た。
医師により診断された、適切な喘息コントロール薬剤による治療を要する中等症から重症の持続型喘息。
気管支拡張剤後にＦＥＶ１が≧１２％および≧２００ｍＬの可逆性を示し、または過去１年以内に以前の検査でこのような値を示し、または過去１年以内に陽性の気道過敏性（ＡＨＲ）検査結果がある。
気管支拡張剤前ＦＥＶ１の値が、１回目および３回目の来院時における個々の予測値の≧４０％。
専門家パネル報告（ＥＰＲ）３に一致する、コントロール不良の喘息。スクリーニング来院の２〜４週間前に、対象は、以下の１つまたは複数の病歴を有すべきである。
日中喘息症状≧２日／週
夜間覚醒≧１夜／週
サルブタモール使用≧２日／週。
１回目および３回目の来院時のＡＣＱスコア≧１．５。
過去１年以内における、少なくとも１回の予定外の医療的遭遇を要する喘息増悪出現。
妊娠可能な女性は、手術による不妊（卵間結紮をはじめとする）および／または閉経の少なくとも２年後である場合を除いて、治験薬の最初の投与に先だって妊娠検査が陰性でなくてはならず、（経口、注射用、経皮、または埋め込み避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤付き女性コンドーム、殺精子剤付きペッサリー、子宮頸キャップ、男性性的パートナーによるコンドームの使用をはじめとする）２種の効果的な避妊法を使用すること；またはスクリーニングから治験１６９日目までの禁欲、または無精子の性的パートナーに合意しなくてはならない。妊娠可能な女性は、治験中および治験終了後の少なくとも２ヶ月間避妊を継続しなくてはならない。
男性は、外科的無精子でない限り、２種の効果的な避妊法（殺精子剤付きコンドーム）を同様に実施しなくてはならず、治験１日目から治験１６９日目まで、このような予防策を用いなくてはならない。
その他の点では、病歴および所属年齢群に対する理学的検査から健康とされる。
喘息以外の急性または慢性呼吸病変を示唆する所見がない、１２ヶ月前以内の胸部Ｘ線。
プロトコルの要求に応じて治験１６９日目まで、経過観察期間を完了する能力と意志。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
主要除外基準
治験薬の任意のあらゆる成分に対する、既知のアレルギー歴または反応。
治験開始時の喘息以外の急性疾患。
スクリーニングに先だつ４週間以内の活動性感染症歴、または進行中の慢性感染症をはじめとする臨床的に有意な活動性感染症の形跡。
急性または慢性下痢をもたらす寄生虫による感染が知られている場所における、未処理水摂取歴；またはスクリーニングに先だつ６ヶ月以内の寄生虫感染症の診断。
治験における無作為化前の３０日以内の免疫抑制剤の使用（最高１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンと、吸入および局所コルチコステロイドとを除く）。
治験における無作為化前の３０日以内の免疫グロブリンまたは血液製剤の投与。
本治験における治験薬の最初の投与前６ヶ月以内、または治験作用物質または生物学的製剤の５半減期以内のどちらかより長い期間中の、あらゆる任意の治験薬治療の投与、またはオマリズマブをはじめとするあらゆる任意の生物学的製剤の使用。
あらゆる既知の免疫不全疾患の病歴。
病歴および／または対象の口頭報告での判定による、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎ウイルス抗体の陽性。
病歴および／または対象の口頭報告での判定による、ヒト免疫不全症ウイルス検査陽性または抗レトロウイルス薬の服用。
スクリーニングに先立つ４週間以内の生または弱毒化ワクチン接種。
治験中に対象の安全性を損なうこともある、介入疾患の既往歴または形跡。
研究者の見解で、心電図（ＥＣＧ）における臨床的に有意な異常の病歴。
授乳（女性）
過去１年以内のアルコールまたは薬物乱用治療歴。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を示唆する病歴および年間≧１０パックの喫煙。
理学的検査における、あらゆる全身性疾患の形跡。
治験１日目に先立つ１年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療された子宮頸部の基底細胞腫または上皮内がん、または参加に先立つ５年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療されたその他の悪性腫瘍を除く、がんの病歴。
吸入された職業性物質または煙霧への既知の曝露。
研究者の見解で、治験薬の評価または研究結果解釈に干渉する、あらゆる病状（例えば嚢胞性線維症［ＣＦ］またはＣＯＰＤ）。
法的に施設に収容された個人。
治験施設の従業員または治験実施に関与するあらゆるその他の個人、またはそのような個人の家族。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
試薬
１．ＭＰＸＨＣＹＴＯ−６０Ｋ（Ｌｕｍｉｎｅｘキットカタログ番号ＭＰＸＨＣＹＴＯ−６０Ｋ）：
濾過アッセイプレート：カタログ番号ＭＸ−ＰＬＡＴＥ
抗ＩＬ−１３抗体コンジュゲートビーズ：カタログ番号ＭＸＨＩＬ−１３、ビーズ領域５０、５０×原液
標準試料、ｒｈＩＬ−１３：カタログ番号ＭＸＨ８０６０
品質管理＃１＆＃２：ＭＸＨ６０６０およびＭＸＨ６０６０−２
ビオチンコンジュゲート抗ＩＬ−１３検出抗体：カタログ番号ＭＸＨ１０６０−１、１×原液
ストレプトアビジン−フィコエリトリン検出染料：カタログ番号Ｌ−ＳＡＰＥ９、１×原液
緩衝液：アッセイ緩衝液（１×）、ビーズ希釈緩衝液（１×）、洗浄緩衝液（２５×）
２．Ｌｕｍｉｎｅｘシース液  カタログ番号４０−５００００
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
５週間のスクリーニング／慣らし期間（−５から−１週［−１日目］）が、治験薬投与に先行する。−４週（−２８日）目から、対象に、ＭＤＩ（２３０μｇ／２１μｇ）の２回吸入を毎日２回の用量で、またはＤＰＩ（５００μｇ／５０μｇ）の１回吸入を毎日２回の用量で、固定用量のフルチカソン／サルメテロールの併用製品を投与する。治験施設／対象は、それぞれの国で認可されており利用できるならば、フルチカソン／サルメテロールのいずれかのプレゼンテーションを使用することが許される。対象に、追加的な喘息コントロール剤（ロイコトリエン修飾剤、テオフィリン、クロモン、またはＯＣＳ≦２０ｍｇ／日をはじめとする）もまた投与されている場合、これらの薬剤は、スクリーニング／慣らし期間中、安定用量で継続されなくてはならない。治験中、対象は、彼らの個別化喘息行動計画で文書化されるように、必要に応じて吸入緩和療法を使用してもよい（例えば短時間作用β２作動薬または短時間作用抗コリン性）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
対象は、治験期間中そして５３週目まで、安定用量の追加的喘息コントロール剤ありまたはなしで、固定用量のフルチカソン／サルメテロールの併用製品の投与を続ける。治験期間中に喘息悪化を経験した対象はそれ相応に治療され、治験に残留する。対象は、５３週目に、有効性評価項目のアセスメントのために診療所に戻る。対象には、５９、６７、および７５週目に、３回の追加的な経過観察を行う。５３週目の来院後、バックグラウンド薬剤は、研究者が必要であると考える場合、変更してもよい。治験の一環として、選択された治験施設は、気管壁の厚さをはじめとする可能な気管壁の構造変化を測定するためのＨＲＣＴスキャニングを使用した、サブ研究に参加する。スキャンを実施する能力と意志によって、治験施設が選択される。このサブ研究への参加は、選択された治験施設の対象にとって任意である。ＨＲＣＴサブ研究のための２つの各コホートへのおよそ４０人の対象の動員を目標とするために、適切な数の治験施設が同定される。対象は、５週間のスクリーニング／慣らし期間（−５から−１週間）、４８週間または５０週間の治療期間（コホート１では１〜５１週間、コホート２では１〜４９週間）、および２４週間の経過観察期間（５１〜７５週間）を含めて、治験に７９週間参加する。