【手続補正書】
【提出日】平成23年11月14日(2011.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2011503149.tif 000001
(I)
の化合物であって、
式中、
Ｄは、式（ＩＩ）
【化２】
2011503149.tif 000002
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a、−ＣＲ2bＲ2c又は−Ｃ（Ｏ）基を表し、式中、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、フッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ、Ｃ3~5−シクロアルキレンイミノ、Ｃ1~5−アルキルカルボニルアミノ基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてよいＣ1~5−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシ−Ｃ1~5−アルキル、アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノ−Ｃ1~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノ−Ｃ1~5−アルキル、カルボキシ−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル又はＣ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル基を表し、
ここで、−Ｃ（Ｒ2bＲ2c）−が−ＣＦ2基に相当する場合を除いて、２つの基Ｒ2b／Ｒ2cの両方が環式炭素原子に同時にヘテロ原子を介して結合することができないか、又は
Ｒ2aが、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ又は窒素で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共に、３、４、５、６若しくは７員飽和炭素環式基、又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、硫化ペンタメチレン、ヘキサメチレンイミン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、２−イミダゾリジノン、２−オキサゾリジノン、テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、［１，３］オキサジナン−２−オン環を形成することができ、
ここで、前記環のメチレン基が１〜２個のＣ1~3−アルキル若しくはＣＦ3−基で置換されていてよく、かつ／若しくは
ここで、前記環のメチレン基がヘテロ原子に結合していなければ、１〜２個のフッ素原子で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、Ｎ原子に加えて−ＣＨ2基が、−ＣＯ基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環のイミノ基がそれぞれＣ1~3−アルキル若しくはＣ1~3−アルキルカルボニル基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、硫黄原子がスルホキシド若しくはスルホン基に酸化されていてよく、    Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a、−ＣＲ6bＲ6c又は−Ｃ（Ｏ）基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、１〜３個のフッ素原子で置換されていてよいＣ1~5−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシ−Ｃ1~5−アルキル、アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノ−Ｃ1~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノ−Ｃ1~5−アルキル、カルボキシ−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル又はＣ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル基を表し、又は
２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共に、３、４、５、６若しくは７員飽和炭素環式基、又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、硫化ペンタメチレン、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、［１，３］オキサジナン−２−オン環を形成することができ、
ここで、前記環のメチレン基が１〜２個のＣ1~3−アルキル若しくはＣＦ3−基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環のメチレン基がヘテロ原子に結合していなければ、１〜２個のフッ素原子で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、Ｎ原子に加えて−ＣＨ2基が、−ＣＯ基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環のイミノ基がそれぞれＣ1~3−アルキル若しくはＣ1~3−アルキルカルボニル基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、硫黄原子がスルホキシド若しくはスルホン基に酸化されていてよく、        ただし、Ｒ6b又はＲ6cによって導入されたヘテロ原子が、式（Ｉ）における環式窒素−Ｎ（Ｒ1）−から離れた唯一の炭素原子であり得ないことを条件とし、
式（ＩＩ）全体で、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cから選択される最大４つの基が存在してよく、
Ｒ1が、水素原子又はヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~3−アルキル）−アミノ、Ｃ1~5−アルキル、Ｃ2~5−アルケニル−ＣＨ2、Ｃ2~5−アルキニル−ＣＨ2、Ｃ3~6−シクロアルキル、Ｃ4~6−シクロアルケニル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、Ｃ1~5−アルキル−カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ3~6−シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1~5−アルキル−スルホニル、Ｃ3~6−シクロアルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、      ここで、既に挙げた基に含まれるメチレン及びメチル基は、Ｃ1~3−アルキル、カルボキシ、Ｃ1~5−アルコキシカルボニル基で、又はヒドロキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、Ｃ1~5−ジアルキルアミノ若しくはＣ4~7−シクロアルキレンイミノ基でさらに置換されていてよく、ただし、前記メチレン若しくはメチル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とし、かつ／又は１から３個の水素原子がフッ素原子に置き換えられていてよく、ただし、前記メチレン若しくはメチル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とし、
Ａ1がＮ又はＣＲ9を表し、
Ａ2がＮ又はＣＲ10を表し、
Ａ3がＮ又はＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はフェニル、Ｃ1~5−アルキル、ＣＦ3、Ｃ2~5−アルケニル、Ｃ2~5−アルキニル、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ若しくはＣ4~7−シクロアルキレンイミノ基を表し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1~3−アルキル基を表し、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ互いに独立に、
水素原子又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1~5−アルキル基を表し、前記原子又は基は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてよく、かつヒドロキシ、Ｃ1~4−アルキルオキシ基、Ｃ1~4−アルキルスルファニル又はＣ1~4−アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、
Ｙは、式
【化３】
2011503149.tif 000003
の基を表し、
Ａは、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ6）−基を表し、
Ｒ6が、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1~5−アルキル基を表し、前記原子又は基は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてよく、かつヒドロキシ、Ｃ1~4−アルキルオキシ基、Ｃ1~4−アルキルスルファニル又はＣ1~4−アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、ここで、
置換基として導入されてもよいヘテロ原子Ｏ又はＳは、複素環式基にて、Ｒ6で置換された窒素原子から、厳密に１個の炭素原子によって分離されてはおらず、
Ｂは、式（ＩＩＩ）
【化４】
2011503149.tif 000004
(III)
によるチオフェン環を表し、
前記環は、式（Ｉ）におけるカルボニル基に、２位を介して結合しており、かつ５位がＲ7で置換されており、かつＲ8でさらに置換されていてもよく、
Ｒ7が、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメトキシ、Ｃ1~2−アルキル若しくはエチニル基を表し、
Ｒ8が、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1~2−アルキル若しくはアミノ基を表し、
ここで、他に指定する場合を除いて、先の定義にて挙げた「ヘテロアリール基」という用語は、単環式５又は６員ヘテロアリール基を指し、
６員ヘテロアリール基は、１個、２個又は３個の窒素原子を含み、
５員ヘテロアリール基は、以上の記載による置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくは硫黄原子を含むか、或いは
以上の記載に従って置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくは硫黄原子と、さらに１個若しくは２個の窒素原子とを含むか、或いは
以上の記載に従って置換されていてもよいイミノ基と３個の窒素原子とを含み、
さらに、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1~3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1~3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~3−アルキル）−アミノ又はＣ3~6−シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、他に指定する場合を除いて、上記単環式ヘテロアリール基に、２個の隣接する炭素原子を介して縮合されていてよく、
結合は、それぞれの場合に、窒素原子を介して、又は複素環式部分若しくは縮合フェニル環の炭素原子を介してもたらされており、
ここで、定義にて先に挙げた「ハロゲン原子」という用語は、他に指定する場合を除いて、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指し、
ここで、３個以上の炭素原子を有する、既に挙げた定義に含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、他に指定する場合を除いて、直鎖状であっても分枝状であってもよく、かつ既に挙げたジアルキル化基におけるアルキル基、例えばジアルキルアミノ基は、同一であっても異なっていてもよく、
先述の定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に指定する場合を除いて、全体的又は部分的にフッ素原子で置き換えられていてよい化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項２】
Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項１に記載されているように定義され、
Ｙは、式
【化５】
2011503149.tif 000005
の基を表し、
Ａは、酸素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項１又は２のいずれか１項に記載されているように定義され、
Ｙは、カルボニル基を表し、
Ａは、酸素原子を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
Ｙ、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載されているように定義され、
Ｄは、式（ＩＩ）
【化６】
2011503149.tif 000006
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a又は−ＣＲ2bＲ2c基を表し、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、フッ素原子、メトキシ基若しくはメチル基を表すか、又は      ２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a又は−ＣＲ6bＲ6c基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基、ＣＦ3若しくはシアノ基を表し、又は
２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ1が水素原子又はＣ1~3−アルキル若しくはＣ3~6−シクロアルキル基を表し、
Ａ1がＣＲ9を表し、
Ａ2がＣＲ10を表し、
Ａ3がＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ＣＦ3、シアノ、メトキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ基を表す請求項１、２又は３のいずれか１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
Ｄは、式（ＩＩ）
【化７】
2011503149.tif 000007
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a又は−ＣＲ2bＲ2c基を表し、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a又は−ＣＲ6bＲ6c基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、
又は２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ1が水素原子又はＣ1~3−アルキル若しくはＣ3~6−シクロアルキル基を表し、
Ａ1がＣＲ9を表し、
Ａ2がＣＲ10を表し、
Ａ3がＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ＣＦ3、シアノ、メトキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ基を表し、
Ｙは、カルボニル基を表し、
Ａは、酸素原子を表し、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を表し、
Ｂは、式（ＩＩＩ）
【化８】
2011503149.tif 000008
(III)
によるチオフェン環を表し、
前記環は、式（Ｉ）におけるカルボニル基に、２位を介して結合しており、５位がＲ7で置換されており、
Ｒ7が、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す、請求項１、２、３又は４のいずれか１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(3.5.5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2.3.3-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2.3.3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(1,1,3-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(8-クロロ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-オキソ-3-(1.1,2-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[2-オキソ-3-(2.4.4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１に記載の化合物の生理的に許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１に記載の化合物又は請求項７に記載の生理的に許容し得る塩を含み、加えて１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでいてもよい医薬品。
【請求項９】
因子Ｘａに対する阻害効果及び／又は関連するセリンプロテアーゼに対する阻害効果を有する医薬品を調製するための、請求項１から６までのいずれか１に記載の化合物又は請求項７に記載の生理的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬品を調製するための方法であって、請求項１から６までのいずれか１に記載の化合物又は請求項７に記載の生理的に許容し得る塩を非化学的方法によって１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする方法。