【手続補正書】
【提出日】平成24年10月1日(2012.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）
2012513464.tif 000001
（Ｖ）
の化合物であって、式中、
ＡはＯ又はＮであり、
Ｘは−（ＣＨ2）n、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ2は−ＣＨ2ＯＲ6又はＣＯ2Ｒ8であり、
Ｒ3は水素又はハロゲンであり、
Ｒ4は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ5は水素又はＯＲ6であり、
Ｒ6は水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり、ｎは１、２、又は３である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項２】
Ｒ7又はＲ8としての前記−Ｃ1−Ｃ6アルキル又は−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルが、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、又はヘテロシクリルで置換されており、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡはＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5は水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5はＯＣである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、式（Ｖ−１）
2012513464.tif 000002
（Ｖ−１）
の化合物であり、式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ2は−ＣＨ2ＯＲ6又はＣＯ2Ｒ8であり、
Ｒ3は水素又はハロゲンであり、
Ｒ4は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ6は水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項７】
Ｒ7又はＲ8としての前記−Ｃ1−Ｃ6アルキル又は−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルが、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、又はヘテロシクリルで置換されており、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6はＣである、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ）
2012513464.tif 000003
（Ｖ−１ａ）
の化合物であり、式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ2は−ＣＨ2ＯＲ6又はＣＯ2Ｒ8であり、
Ｒ3は水素又はハロゲンであり、
Ｒ4は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ7又はＲ8としての前記−Ｃ1−Ｃ6アルキル又は−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルが、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、又はヘテロシクリルで置換されており、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2はＣＨ2−ＯＨである、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3はＨである、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3はハロゲンである、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3は塩素である、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4はＣＮである、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4はハロゲンである、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4はフッ素である、請求項１、２、６、７、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ１）
2012513464.tif 000004
（Ｖ−１ａ１）
の化合物であり、式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ7又はＲ8としての前記−Ｃ1−Ｃ6アルキル又は−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルが、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、又はヘテロシクリルで置換されており、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1は水素である、請求項１、２、６、７、９、１０又は１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1はシクロアルキルである、請求項１、２、６、７、９、１０又は１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1はシクロプロピルである、請求項１、２、６、７、９、１０又は１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1はジメチルアミノである、請求項１、２、６、７、９、１０又は１８に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、
2012513464.tif 000005
2012513464.tif 000006
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、
2012513464.tif 000007
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルに式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を投与することと、
ｂ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでのＰＤＥ５阻害剤化合物の投与の完了後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節できる式（Ｖ）の前記ＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することと、を含む、方法。
【請求項２７】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、前記化合物は以下の特徴、
ｉ．前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、あるいは
ｉｉ．前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、
のうちの１つ又は双方を含む、方法。
【請求項２８】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）のホスホジエステラーゼ結合化合物を同定するための方法であって、前記方法は、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物は以下の特徴、
ａ）前記化合物のＩＣ50は約１０００ｎＭを越えない、
ｂ）前記化合物の前記選択性は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、又はＰＤＥ１１と比較して、ＰＤＥ５に対して、少なくとも５０倍大きな効力である、
ｃ）前記化合物のインビトロでの前記ＰＤＥ５阻害活性は、約５０ｎＭを越えないＩＣ50を有する、
ｄ）前記化合物は血液脳関門を透過する、
ｅ）前記化合物はｃＧＭＰを約２０％〜約８０％加水分解する、
ｆ）前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、あるいは
ｇ）前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、
のうちの１つ以上を有する、方法。
【請求項２９】
前記選択されたＰＤＥ５阻害剤が、アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでの投与後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節するかを試験することをさらに含む、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、血液脳関門を透過するために、約５００Ｄａ未満の分子量を有するか、約９０Å2未満の極性表面積を有するか、８個未満の水素結合を有するか、又はそれらの組み合わせである、請求項２６、請求項２７、又は請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
対象におけるαセクレターゼタンパク質活性又は発現を増加させるための、式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
対象におけるβセクレターゼタンパク質活性又は発現を低下させるための、式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
対象におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質沈着物を減少するための、式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記対象は異常に上昇したアミロイドβプラークを示す、請求項３１、請求項３２、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症を患っている、請求項３１、請求項３２、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物はシルデナフィル、タダラフィル、もしくはバルデナフィル、又はそれらの誘導体である、請求項３１、請求項３２、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量で使用される、請求項３１、請求項３２、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
最大１８日間、最大１９日間、最大２０日間、最大２１日間、最大２２日間、最大２３日間、最大２４日間、又は最大２５日間、少なくとも１日１回投与される、請求項３１、請求項３２、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
αセクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月増加される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
β−セクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月低下される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記Ａβタンパク質沈着物はＡβ40異性体、Ａβ42異性体、又はその組み合わせを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。