【手続補正書】
【提出日】平成25年12月26日(2013.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、糖尿病、加齢性黄斑変性症等の予防又は治療用薬剤等として有用な新規複素環化合物等に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
また、近年、ヒトにおいて、血中RBP4値と血中TG(triglyceride)またはLDLコレステロール値が正に相関し、他方、HDLコレステロール値と負に相関するとの結果も報告されており(J.Atheroscler.Thromb., 13, 209-215 (2006), N.Engl.J.Med., 355, 1392-1395 (2006), Diabetes, 56(Supplement 1), A378 (1477-P) (2007)参照)、脂質代謝との関連性も示唆されている。
RBP4と眼疾患との間の関連性が報告されている。例えば、標的器官および組織、例えば、眼、における過剰のビタミンＡレベルは、黄斑変性症を含む種々の網膜疾患を引き起こし得、そしてRBP4の低下は、これらの眼疾患を予防または治療するのに有効である（WO2009/042444を参照）。
フェンレチニドは、乾燥加齢性黄斑変性症(AMD)の最も進行した形態である地図状萎縮(GA)を患う患者において研究されている。フェンレチニドは、RBP4に対する親和性を介したレチノール（ビタミンＡ）毒の蓄積を停止することが提案されている。GAなどの病気における失明に関与すると考えられている毒性副産物、例えばA2E（ビス−レチノイドピリジニウム）の形成および蓄積を遅らせることが仮定される。Sirion Therapeutics, Inc.は、AMDに関連するGAの治療のためにフェンレチニドを評価する第２相試験の分析からの肯定的な結果を公表した。
このことから、血中のRBP4値（濃度）を低下させる作用（本明細書中、「RBP4低下作用」ともいう）を有する薬剤（本明細書中、「RBP4低下薬」（RBP4を低下させるための薬剤）ともいう）は、広く生活習慣病に適用されることが期待されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、加齢性黄斑変性症の予防または治療剤；
[16]式（Ｉ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における加齢性黄斑変性症の予防または治療方法；
[18]レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、式（Ｉ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
[19A]加齢性黄斑変性症の予防または治療剤を製造するための、式（Ｉ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本発明によって、糖尿病、肥満、加齢性黄斑変性症等の、RBP4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療剤が提供される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
本発明の化合物はまた、例えば、レチノール関連の疾患（例、黄斑変性症、黄斑ジストロフィーおよび網膜ジストロフィー、乾燥(萎縮性または非血管性)型加齢性黄斑変性症、地図状萎縮および／または光受容体の変性を含む）の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、例えば、血清レチノール、血清RBP(レチノール結合タンパク質)および／または血清TTR(トランスサイレチン)のレベルの低下剤としても使用され得、また、例えば、過剰レチノール血液状態(過剰の血清レチノールレベル)の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性症の湿潤型、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞および／または緑内障の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、上記の種々の疾患(例、心筋梗塞などの心血管系イベント)の進行の二次予防および防止のためにも使用され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
黄斑変性症の治療剤としては、フェンレチニド(4-ヒドロキシ(フェニル)レチナミド)、WO2009/042444に記載の化合物、負に荷電したリン脂質、特定の鉱物(例、酸化銅などの銅含有鉱物、酸化亜鉛などの亜鉛含有鉱物、セレニウム含有化合物)等が挙げられる。
抗酸化剤としては、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンおよび他のカロテノイド、コエンザイムQ、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(テンポール(Tempol)としても知られている)、ルテイン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レスベラトロル、トロロックスアナログ(PNU-83836-E)、ビルベリー抽出物等が挙げられる。
酸化窒素誘導剤としては、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン(例、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、L-アルギニンの前駆体および/またはその生理学的に許容できる塩(例、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、上記アミノ酸の少なくとも１つを含有するポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、酸化窒素または密接に関連するその誘導体についての基質等が挙げられる。
マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害剤としては、メタロプロテイナーゼ(TIMPs)の組織阻害剤(例、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4)、α2-マクログロブリン、テトラサイクリン(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン)、ヒドロキサメート(例、バチマスタット、マリマスタット(MARIMISTAT)、トロケード(TROCADE))、キレート剤(例、EDTA、システイン、アセチルシステイン、D-ペニシラミン、金塩)、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデート、ヒドロキサム酸(hydroxaminic acid)等が挙げられる。
抗血管形成剤または抗-VEGF剤としては、Rhufab V2(ルセンティス)、トリプトファニル-tRNAシンテターゼ(TrpRS)、Eye001(抗-VERGペグ化アプタマー)、スクアラミン、レタアン(Retaane)15mg(デポ懸濁物のための酢酸アネコルタブ；Alcon, inc.)、コンブレタスタチン(Combretastain)A4プロドラッグ(CA4P)、マクジェン、ミフェプレックス(ミフェプリストン-ru486)、テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド、硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド、プリノマスタット(AG3340)、フルオシノロンアセトニド(フルオシノロン眼内インプラントを含む)、VEGFR阻害剤、VEGF-トラップ等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４４】
本発明化合物は、優れたRBP4低下作用を有し、糖尿病、肥満、加齢性黄斑変性症等の、RBP4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療用薬剤として有用である。