【手続補正書】
【提出日】平成24年5月11日(2012.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物
【化１０４】
2011523412.tif 000001
［式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【化１０５】
2011523412.tif 000002
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、前記６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【化１０６】
2011523412.tif 000003
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【化１０７】
2011523412.tif 000004
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記
【化１０８】
2011523412.tif 000005
2011523412.tif 000006
の１つではない］。
【請求項２】
Ｌ２が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１およびＡ３がＮであり、Ａ２がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２およびＡ３がＮであり、Ａ１がＯであり、またはＡ１およびＡ２がＮであり、Ａ３がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１およびＡ２がＮであり、Ａ３がＮＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＯであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１およびＬ２が、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方が、ヘテロアリール環を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つのヘテロアリール環が、ピリジニルもしくはピリジニルＮ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであり、任意のヘテロアリールが、０〜５個のＪで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
任意のヘテロアリールが、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１およびＬ２が、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方が、二環式炭素環を含み、前記二環式炭素環が、０〜５個のＪで置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
任意の二環式炭素環が、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が、結合であり、Ｒ５が、０〜５個のＪで置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分が、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線が、結合点を示し、
【化１０９】
2011523412.tif 000007
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１およびＬ２が、各々結合であり、Ｒ５が、０〜３回出現するＪ１で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分が、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、
【化１１０】
2011523412.tif 000008
前記６員ヘテロアリール環部分の各々は、０〜３個のＪ１で置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線が、結合点を示し、
【化１１１】
2011523412.tif 000009
ｃ−ｉおよびｃ−ｉｉは、０〜２個のＪでさらに置換されている、請求項１または３から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が、結合、または０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、各々が０〜５個のＪで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されている、請求項１または３から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記任意選択で置換されている二環式環部分が、ａ−ｉからａ−ｖｉｉｉの任意の１つであり、
【化１１２】
2011523412.tif 000010
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有する、請求項１７に記載の化合物。
【化１１３】
2011523412.tif 000011
【請求項１９】
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有する、請求項１８に記載の化合物。
【化１１４】
2011523412.tif 000012
【請求項２０】
式Ｉ−Ｄを有し、かつ０〜５個のＪでさらに置換されており、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲ’、もしくは＝Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１９に記載の化合物。
【化１１５】
2011523412.tif 000013
【請求項２１】
式Ｉ−Ｆを有し、
【化１１６】
2011523412.tif 000014
式中、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）２、およびＳＲ’’から選択され、
Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＯＲ’であり、
Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１１７】
2011523412.tif 000015
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記二環式環部分が、ａ−ｉｘからａ−ｘｖの任意の１つであり、
【化１１８】
2011523412.tif 000016
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１１９】
2011523412.tif 000017
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記任意選択で置換されている二環式環部分が、ａ−ｘｖｉからａ−ｘｘｖの任意の１つであり、
【化１２０】
2011523412.tif 000018
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１２１】
2011523412.tif 000019
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分が、ｂ−ｉからｂ−ｖの任意の１つであり、
【化１２２】
2011523412.tif 000020
前記６員ヘテロアリール環部分のいずれも、０〜３個のＪ１で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１２３】
2011523412.tif 000021
2011523412.tif 000022
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１２４】
2011523412.tif 000023
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３０】
【化１２５】
2011523412.tif 000024
2011523412.tif 000025
2011523412.tif 000026
2011523412.tif 000027
2011523412.tif 000028
2011523412.tif 000029
2011523412.tif 000030
2011523412.tif 000031
2011523412.tif 000032
2011523412.tif 000033
2011523412.tif 000034
2011523412.tif 000035
2011523412.tif 000036
2011523412.tif 000037
2011523412.tif 000038
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
下記
【化１２６】
2011523412.tif 000039
2011523412.tif 000040
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１２７】
2011523412.tif 000041
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と適切な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物と第２の薬剤とを含む医薬品の組合せ。
【請求項３５】
前記第２の薬剤が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３６】
医薬品を製造するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、請求項３３に記載の医薬組成物、もしくは、請求項３４または３５に記載の組み合わせの使用。
【請求項３７】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１の活性化、アゴニズム、阻害、または、アンタゴニズムが前記医薬品により医学的に導入されることを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬品が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる、請求項３６に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【化４２】
2011523412.tif 000042
2011523412.tif 000043
2011523412.tif 000044
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2011523412.tif 000055
2011523412.tif 000056
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。