【手続補正書】
【提出日】平成26年3月31日(2014.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性Flt-1（sFlt-1）レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善する方法において使用するための、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤であって、該方法が妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分である、上記薬剤。
【請求項２】
sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1種の症状を治療または改善する方法において使用するための薬剤であって、該方法が妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分である、上記薬剤。
【請求項３】
妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分である、上記方法。
【請求項４】
妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分である、上記方法。
【請求項５】
前記薬剤が、負に荷電したポリマーおよび負に荷電した多糖からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、好ましくは該負に荷電したポリマーが、ポリスチレンスルホン酸およびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、または好ましくは該負に荷電した多糖が硫酸化多糖を含み、特に好ましくは、該硫酸化多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸およびデキストラン硫酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、請求項2に記載の使用のための薬剤または請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップおよび前記薬剤を含む体外回路に該血液を通すステップを含み；または該被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで該アフェレーシス処置が行われ；または該アフェレーシス処置を、妊娠中に少なくとも1回繰り返し；または該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有し；または該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害を有すると診断される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための薬剤または方法。
【請求項７】
前記妊娠被験体が、正常参照、標準、またはレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇またはVEGFもしくはPlGFタンパク質レベルの低下を有し；または該妊娠被験体が、該正常参照、標準、またはレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇を有し；または該正常参照が、該被験体由来の以前のサンプルであり；または該正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルであり；または前記アフェレーシス処置が該sFlt-1レベルを少なくとも20％低下させ、好ましくは該アフェレーシス処置が該sFlt-1レベルを少なくとも50％低下させ；または該妊娠被験体が、少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有し；または体液が血液、血清、または血漿であり；または該被験体が、妊娠関連高血圧障害を有するかまたはそれを発症するリスクを有する妊娠ヒト被験体である、請求項3または4に記載の方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための薬剤または方法であって、
前記妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および在胎期間に比べて小さい（SGA）子供を有する妊娠からなる群より選択され、好ましくは
該妊娠関連高血圧障害が、子癇前症または子癇であり；または
該方法が、前記アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップおよび該アフェレーシス処置中または処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中または処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10％低下するまで該アフェレーシス処置を行い；または
該方法が、該被験体での該妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが、該被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、または可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、好ましくは
該モニタリングが、sFlt-1およびPlGFのレベルを測定するステップ、およびsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、またはレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
sFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、もしくはレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、もしくはレベルと比較した該アフェレーシス処置後の遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルの上昇が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
該モニタリングを用いて該アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、
該アフェレーシス処置後にsFlt-1もしくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、または遊離VEGFもしくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示す、
上記使用のための薬剤または方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための薬剤または方法であって、該方法が、抗凝固薬化合物または抗高血圧薬化合物の使用をさらに含み、好ましくは
該抗高血圧薬化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、および硫酸マグネシウムからなる群より選択され；または
前記アフェレーシス処置が、溶出液を用いた該薬剤の再生をさらに含み、好ましくは
該溶出液が無機塩溶液を含み、特に好ましくは
該無機塩溶液が0.5〜25w/v％生理食塩溶液を含み、もしくは該無機塩溶液が3〜10w/v％生理食塩溶液を含み、もしくは該無機塩溶液が4〜6w/v％生理食塩溶液を含み；または
該薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化され、好ましくは
該水不溶性多孔性担体が、セルロースおよびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、または好ましくは
該水不溶性多孔性担体が、多糖および親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、特に好ましくは
該多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナンおよびデキストランからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、または
該親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびシリカゲルからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
上記使用のための薬剤または方法。
【請求項１０】
sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の治療方法での使用のための、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤であって、該薬剤が体外デバイスに結合し、該方法が、該体外デバイスを用いる体液のアフェレーシスを含むアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシスが、該体液からのsFlt-1の除去をもたらし、該薬剤が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含み、好ましくは該アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップおよび前記薬剤を含む体外回路に血液を通すステップを含む、上記薬剤。
【請求項１１】
妊娠関連高血圧障害を有する妊娠被験体由来の体液からsFlt-1を除去するためのin vitroの方法であって、それに結合した薬剤を有する体外デバイスを用いる該体液のアフェレーシスを含み、該アフェレーシスが該体液からのsFlt-1の除去をもたらし、該薬剤がデキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む、上記方法。
【請求項１２】
妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害を治療するための医薬の製造における、ex vivoでsFlt-1を減少させた自家体液の使用。
【請求項１３】
前記sFlt-1をアフェレーシス処置により減少させてあり、該アフェレーシス処置は正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該薬剤はデキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含み、好ましくは、前記自家体液が妊娠被験体の血液であり、正に荷電したタンパク質に結合する該薬剤を含む体外回路に該血液を通すことにより該sFlt-1を除去し；または該使用が抗凝固薬化合物または抗高血圧化合物を該妊娠被験体に投与することをさらに含み、好ましくは、該抗高血圧化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、および硫酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
前記アフェレーシス処置を前記妊娠被験体の妊娠中に少なくとも1回繰り返し；または
該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有し；または
該妊娠被験体が妊娠関連高血圧障害を有すると診断され；または
該妊娠被験体が、正常参照、標準、もしくはレベルと比較して、sFlt-1レベルの上昇またはVEGFもしくはPlGFタンパク質レベルの低下を有し、好ましくは
該妊娠被験体が、該正常参照、標準、またはレベルと比較して上昇したsFlt-1レベルを有し、または好ましくは
該正常参照が、該被験体由来の以前のサンプルであり、または好ましくは
該正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルであり；または
該妊娠被験体が少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有し；または
該妊娠被験体が少なくとも妊娠第17週であり；または
該妊娠被験体が妊娠第2期であり；または
該妊娠被験体が妊娠第3期であり；または
該妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および在胎期間に比べて小さい（SGA）子供を有する妊娠からなる群より選択され、好ましくは該妊娠関連高血圧障害が子癇前症または子癇であり；または
該アフェレーシス処置が、該sFlt-1レベルを少なくとも20％低下させ；または
該アフェレーシス処置が、該sFlt-1レベルを少なくとも50％低下させる、
請求項10に記載の使用のための薬剤、請求項11に記載の方法、または請求項12または13に記載の使用。
【請求項１５】
前記被験体での前記子癇前症または子癇をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが該妊娠被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、または可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定するステップを含み、好ましくは、
該モニタリングが、sFlt-1およびPlGFのレベルを測定するステップ、およびsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、またはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が該被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
sFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、またはレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、またはレベルと比較した該アフェレーシス処置後の遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルの上昇が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、または好ましくは
該モニタリングを用いて該アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、該アフェレーシス処置後にsFlt-1もしくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、または遊離VEGFもしくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示し、または
前記方法が、該アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップおよび該アフェレーシス処置中または処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中または処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10％低下するまで該アフェレーシス処置を行い、または
前記方法または使用が、抗凝固薬化合物または抗高血圧化合物を該妊娠被験体に投与することをさらに含み、好ましくは、該抗高血圧化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、および硫酸マグネシウムからなる群より選択される、
請求項10に記載の使用のための薬剤。
【請求項１６】
前記被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで前記アフェレーシス処置を行ない；または該アフェレーシス処置が、溶出液を用いた前記薬剤の再生をさらに含み、好ましくは
該溶出液が無機塩溶液を含み、特に好ましくは
該無機塩溶液が0.5〜25w/v％生理食塩溶液を含み、または該無機塩溶液が3〜10w/v％生理食塩溶液を含み、または該無機塩溶液が4〜6w/v％生理食塩溶液を含み、または特に好ましくは
前記再生ステップが、アフェレーシス処置を含む治療中に行なわれ；または
前記薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化され、好ましくは
該水不溶性多孔性担体が、多糖および親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、特に好ましくは
該多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナンおよびデキストランからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、または特に好ましくは
該親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびシリカゲルからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、または特に好ましくは
該水不溶性多孔性担体が、セルロースおよびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
請求項10に記載の使用のための薬剤、請求項11に記載の方法、または請求項12または13に記載の使用。