【手続補正書】
【提出日】平成26年10月31日(2014.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014505658.tif 000001
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤を含んでなる、癌を有する哺乳類を治療するための医薬組成物であって、
前記哺乳類からの少なくとも１つの腫瘍細胞が、少なくとも１つのＲａｓタンパク質または少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの突然変異を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記哺乳類がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記癌が骨髄性悪性癌である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記癌が白血病である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記癌が、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄単球性白血病から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒトが原因不明性骨髄様化生を有する、請求項２〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、再発性または難治性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヒトが、構造Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる前記医薬組成物の投与後、骨髄性悪性腫瘍の完全寛解を示す、請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
完全寛解が、前記ヒトが白血病のすべての症状がなく、かつ、絶対好中球数≧１×１０９／Ｌ、血小板数≧１００×１０９／Ｌ、および芽細胞≦５％である正常な骨髄像を有することにより測定される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒトが、構造（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物での少なくとも１週間の治療を受けた後に、骨髄において検出可能な芽細胞を有さない、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が、黒色腫、膵臓癌、結腸直腸癌、および非小細胞肺癌から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
構造（Ｉ）が、ナトリウム塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
構造（Ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤をさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、エベロリムス、デホロリムス、およびテムシロリムスから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
以下：ラパマイシン、ａｒａ‐Ｃ、ベキサロテンおよびソラフェニブの少なくとも１つをさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つのＲａｓタンパク質または少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における前記突然変異が、Ｋ‐ｒａｓ、Ｈ‐ｒａｓまたはＮ‐ｒａｓにある、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子における前記突然変異が、エクソン２または３にある、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子が、ｒａｓコドン１２、１３、１４、５９、６０、６１、７６、または１４６の少なくとも１つに突然変異を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
少なくともＲａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｖ１４Ｉ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｒ、Ｔ７４Ｐ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６ＱおよびＡ１４６Ｔから選択される少なくとも１つの突然変異を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのＲａｓタンパク質が、Ｇ１２Ａの突然変異をもつＫ‐ｒａｓである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのＲａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｓの突然変異をもつＮ‐ｒａｓである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記腫瘍細胞がまた、少なくとも１つのＢｒａｆ突然変異を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記Ｂｒａｆ突然変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｄ５９４Ｖ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｔ５９９Ｉ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｔ１１９Ｓ、およびＫ６０１Ｅから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
構造Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
構造Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が、１．０ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日および２．０ｍｇ／日から選択される投与量で１日１回投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＢｒａｆ阻害剤をさらに含んでなる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記Ｂｒａｆ阻害剤が、構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014505658.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＢＲＡＦ阻害剤の量が、７５ｍｇ〜１，０００ｍｇから選択される量である、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物と、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物と別々又は同時に投与される少なくとも１つのＢｒａｆ阻害剤を含んでなる医薬組成物とを含んでなる、組合せ医薬。
【請求項３１】
前記Ｂｒａｆ阻害剤が、構造（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2014505658.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項３０に記載の組合せ医薬。
【請求項３２】
ＢＲＡＦ阻害剤の量が、７５ｍｇ〜１，０００ｍｇから選択される量である、請求項３０または３１に記載の組合せ医薬。
【請求項３３】
白血病を有するヒトにおける骨髄における芽細胞を低減または除去するための医薬組成物であって、構造（Ｉ）の化合物：
【化４】
2014505658.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３４】
骨髄における前記芽細胞が、約５％未満まで低減される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ヒトから単離された白血病細胞が、少なくとも１つのＲａｓタンパク質突然変異を有する、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記Ｒａｓタンパク質突然変異が、Ｋ‐ｒａｓ、Ｈ‐ｒａｓまたはＮ‐ｒａｓにある、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
構造（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2014505658.tif 000005
または薬学的に許容可能な塩、ラパマイシン、エベロリムス、デホロリムス、およびテムシロリムスの少なくとも１つをさらに含んでなる、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
構造（Ｉ）の化合物：
【化６】
2014505658.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤を含んでなる、異常な数の芽細胞が骨髄に存在する癌を有するヒトを治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物の投与後に、前記ヒトからの少なくとも１つの腫瘍細胞が、少なくとも１つのＲａｓ突然変異を有する場合、前記医薬組成物の少なくとも１つのさらなる投与量が前記ヒトに投与される、医薬組成物。
【請求項３９】
異常な数の芽細胞が骨髄に存在する癌を有するヒトにおいて、少なくとも１つのＲａｓ突然変異と、構造（Ｉ）の化合物：
【化７】
2014505658.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物での治療に対する反応の増加とを関連づける方法であって、
前記ヒトからの少なくとも１つの腫瘍細胞における少なくとも１つのＲａｓ突然変異について遺伝子型決定すること、および
前記ヒトからの少なくとも１つの腫瘍細胞が、少なくとも１つのＲａｓ突然変異を有する場合、前記ヒトが、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した反応を有すると判定する、方法。
【請求項４０】
構造（Ｉ）の化合物：
【化８】
2014505658.tif 000008
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも１つのＭＥＫ阻害剤を含んでなる、骨髄性癌を有するヒト患者を治療するための医薬組成物であって、
前記患者からの試料が、Ｒａｓタンパク質または少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの突然変異を有する、医薬組成物。
【請求項４１】
前記患者が白血病を有する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記試料が腫瘍試料である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記試料が血液試料である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
少なくともＲａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｖ１４Ｉ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｒ、Ｔ７４Ｐ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６ＱおよびＡ１４６Ｔから選択される少なくとも１つの突然変異を有する、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。