【手続補正書】
【提出日】平成26年9月26日(2014.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物を含んでなるイメージング剤。
Ｚ1−（Ｌ）n−[ＬＢＰ]−Ｚ2
（Ｉ）
式中、
ＬＢＰは次の式ＩＩのランチビオチックペプチドであり、
Ｃｙｓa−Ｘａａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒb−Ｃｙｓc−Ｓｅｒd−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒc−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｃｙｓb−（ＨＯ−Ａｓｐ）−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｔｈｒa−Ｌｙｓd
（ＩＩ）
（式中、
ＸａａはＡｒｇ又はＬｙｓであり、
Ｃｙｓa−Ｔｈｒa、Ｓｅｒb−Ｃｙｓb及びＣｙｓc−Ｔｈｒcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、
Ｓｅｒd−Ｌｙｓdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
ＨＯ−Ａｓｐはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。）
Ｚ1−（Ｌ）n−はＬＢＰのＣｙｓa或いはＸａａがＬｙｓのときはＬＢＰのＣｙｓa又はＸａａに結合しており、
Ｚ1は４以上の金属ドナー原子を有するキレート化剤の99mＴｃ放射性金属錯体を含んでいて、金属ドナー原子の少なくとも４つは放射性金属錯体の99mＴｃに結合しており、
Ｚ2はＬＢＰのＣ末端に結合していて、ＯＨ、ＯＢc（式中、Ｂcは生体適合性陽イオンである。）又はＭIG（ただし、ＭIGはＬＢＰペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基である。）であり、
Ｌは式−（Ａ）m−（式中、各Ａは独立に−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、Ｃ5-12アリーレン基又はＣ3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成単位であり、各Ｒは独立にＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシアルキル及びＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択され、ｍは１〜２０の値を有する整数である。）の合成リンカー基であり、
ｎは０又は１の値を有する整数である。
【請求項２】
キレート化剤が、Ｎ４ドナーセットを有する四座キレーターである、請求項１記載のイメージング剤。
【請求項３】
Ｎ４ドナーセットがジアミンジオキシムキレーター又はテトラアミンキレーターである、請求項２記載のイメージング剤。
【請求項４】
Ｚ１がＬＢＰのＣｙｓaのみに結合している、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のイメージング剤。
【請求項５】
ＸａａがＡｒｇである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のイメージング剤。
【請求項６】
Ｚ2がＯＨ又はＯＢcである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載のイメージング剤。
【請求項７】
ｎが１であり、Ｌが式−（ＯＣＨ2ＣＨ2）x−（式中、ｘは６〜１８の値を有する整数である。）のＰＥＧ基を含む、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載のイメージング剤。
【請求項８】
次の式ＩＩＩのキレーターコンジュゲート。
Ｚ3−（Ｌ）n−[ＬＢＰ]−Ｚ2
（ＩＩＩ）
式中、
Ｚ3は４以上の金属ドナー原子を有するキレート化剤であり、
Ｌ、ｎ、ＬＢＰ及びＺ2は請求項１乃至請求項７のいずれか１項で定義した通りである。
【請求項９】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤の製造方法であって、請求項８記載のキレーターコンジュゲートを適当な溶媒中で99mＴｃ放射性金属の供給物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤を、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の放射性医薬組成物を製造するためのキットであって、請求項９記載のキレーターコンジュゲートを、生体適合性キャリヤー中の99mＴｃ放射性金属の無菌供給物で再構成すれば溶解が起こって所望の放射性医薬組成物を与える無菌固体形態で含んでいる、キット。
【請求項１２】
無菌固体形態が凍結乾燥固体である、請求項１１記載のキット。
【請求項１３】
ヒト又は動物の身体をイメージングする方法であって、当該方法はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤又は請求項１０記載の組成物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含み、前記イメージング剤又は前記組成物は前記身体に予め投与されている、方法。
【請求項１４】
前記身体の一部が、異常なアポトーシスが関与している疾患状態である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターするために繰り返して実施される、請求項１３又は請求項１４記載の方法であって、前記イメージングは前記薬物による治療前及び治療後に実施され、任意には前記薬物による治療中にも実施される、方法。
【請求項１６】
ヒト又は動物の身体の診断方法における、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤、請求項１０記載の組成物又は請求項１１記載のキットの使用。
【請求項１７】
請求項１３又は請求項１４記載のイメージング方法を含んでなる、ヒト又は動物の身体の診断方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
第１の態様では、本発明は、次の式Ｉの化合物を含んでなるイメージング剤を提供する。
Ｚ1−（Ｌ）n−[ＬＢＰ]−Ｚ2
（Ｉ）
式中、
ＬＢＰは次の式ＩＩのランチビオチックペプチドであり、
Ｃｙｓa−Ｘａａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒb−Ｃｙｓc−Ｓｅｒd−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒc−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｃｙｓb−（ＨＯ−Ａｓｐ）−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｔｈｒa−Ｌｙｓd
（ＩＩ）
（式中、
ＸａａはＡｒｇ又はＬｙｓであり、
Ｃｙｓa−Ｔｈｒa、Ｓｅｒb−Ｃｙｓb及びＣｙｓc−Ｔｈｒcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、
Ｓｅｒd−Ｌｙｓdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
ＨＯ−Ａｓｐはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。）
Ｚ1−（Ｌ）n−はＬＢＰのＣｙｓa及び任意にはＸａａにも結合しており、ここでＺ1は４以上の金属ドナー原子を有するキレート化剤の放射性金属錯体を含み、
Ｚ2はＬＢＰのＣ末端に結合していて、ＯＨ、ＯＢc（式中、Ｂcは生体適合性陽イオンである。）又はＭIGであり、ＭIGはＬＢＰペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基であり、
Ｌは式−（Ａ）m−（式中、各Ａは独立に−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、Ｃ5-12アリーレン基又はＣ3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成単位であり、各Ｒは独立にＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシアルキル及びＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択され、ｍは１〜２０の値を有する整数である。）の合成リンカー基であり、
ｎは０又は１の値を有する整数である。