【手続補正書】
【提出日】平成26年6月20日(2014.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
【請求項２】
a＝10.2289(16)Å、b＝10.2289(16)Åおよびc＝41.492(13)Åの単位胞パラメーターを有する正方晶系空間群P41212に属するものである、請求項１記載の結晶形態。
【請求項３】
それぞれ約8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1および／または20.2 (±0.1°)(下線を付したものが主要なものである)の２θで表される特徴的なピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項４】
実質的にグラフ２ａで表されるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１記載の結晶形態。
【請求項５】
約２４０℃(±２℃)で開始する事象を含む示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項６】
実質的にグラフ８ａで表される固体状態ＮＭＲスペクトルを有する請求項１記載の結晶形態。
【請求項７】
６０℃、６０℃／相対湿度７５％、および、８０℃／相対湿度７５％での４週間ストレス安定性試験の間で、固体状態の変化が全くない、請求項１記載の結晶形態。
【請求項８】
実質的にグラフ６ａで表される全反射型フーリエ変換赤外(ＡＴＲ−ＦＴＩＲ)スペクトルを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項９】
それぞれ約1636、1298、1225、822、811および/または786cm-1(±3cm-1)(下線を付したものが主要なものである)の減衰全反射ピークを示すＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項１記載の結晶形態。
【請求項１０】
表２で提供されるものと実質的に同一であるＸＲＣ単結晶パラメーターを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
表３で示される単位胞の起点に対する原子位置の原子、または、表４に示す結合長、または、表５に示す結合角を含む、請求項１０記載の結晶形態。
【請求項１２】
式１：
【化１】
2013531661.tif 000001
のＸＲＣ単結晶構造を有する、請求項１０記載の結晶形態。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜１２の何れか１項に記載の結晶形態。
【請求項１４】
ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症の処置、寛解または予防に使用するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の結晶形態。
【請求項１５】
ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症を処置、予防または寛解するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の結晶形態。
【請求項１６】
ＣａＳＲ活性の障害に関連する生理学的障害または疾患、例えば副甲状腺機能亢進症を予防、処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項１７】
薬学的に許容されるビークルまたは添加物と共に、請求項１〜１２の何れか１項に記載の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項１８】
副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能不全、腎機能不全または腸機能不全、中枢神経系の疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、糸球体上皮細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、線維性骨炎、低回転型骨病変、骨粗鬆症、ステロイド誘発骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎臓移植後の骨減少、消化器の疾患、内分泌性疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、高カルシウム血症または腎性骨症を予防、処置または寛解する方法であって、それを必要とする患者に、所望により活性なビタミンＤステロールまたはビタミンＤ誘導体、例えば１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはその補助として、あるいは、ホスフェート結合剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはその補助として、請求項１〜１２の何れか１項に記載の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を有効量で投与することを含む方法。
【請求項１９】
{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の、本明細書で定義された結晶形態Ｃとして知られる結晶形態を製造する方法であって、
ａ.  {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態を、好ましくは加熱することによって、ほぼ飽和量に等しい量が溶解するまで、乾燥溶媒または溶媒混合物に溶解し、
ｂ.  得られた熱い溶液を濾過した後、それを、溶解した化合物の全量がもはや溶媒中で溶解できなくなる温度まで冷却し、
ｃ.  望ましい結晶形態を沈殿させるために、形態Ｃの種晶を添加し、
ｄ.  得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって、結晶生成物を単離する
工程を含む方法、あるいは、
１.  乾燥溶媒または溶媒混合物中の{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Ｘの懸濁液を加熱し、それによって、形態Ｘから形態Ｃへの固体溶液変換を開始し、
２.  関連する分析方法、例えばＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を用いて、変換が完了するまで固体溶液変換プロセスを追跡し、
３.  得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって単離する
工程を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の他の態様において、{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび形態Ｘは、実質的に、表１に示されたものと同一である単結晶パラメーターを有することによって特徴付けられる。
表１： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃおよび形態Ｘの単結晶パラメーター
【表１】
2013531661.tif 000002
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
表２： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの単結晶構造測定に関する結晶データおよび構造精密化の詳細
【表２】
2013531661.tif 000003
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
表３： {４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの原子座標、等価等方性変位パラメーター[Å2]および占有率
【表３】
2013531661.tif 000004
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本発明の現在好ましい形態Ｃは、本化合物の投与形の製造および長時間貯蔵を容易にする物理学的性質、典型的に形態Ｃとは異なる密度および晶癖を有する{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の他の固体形態との相互変換に対する安定性を有する。固体投与形、例えば錠剤中のＡＰＩの多型相互変換は、錠剤において割れ目の形成を起こし得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
±５の誤差範囲は、±５、±４、±３、±２、±１、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±３の誤差範囲は、±３、±２、±１、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±１の誤差範囲は、±０.９、±０.８、±０.７、±０.６、±０.５、±０.４、±０.３、±０.２および±０.１の変化量を含むが、これらに限定されない；±０.２の誤差範囲は、±０.２、±０.１５、±０.１、±０.０９、±０.０８、±０.０７、±０.０６、±０.０５、±０.０４、±０.０３、±０.０２および±０.０１の変化量を含むが、これらに限定されない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
【図１】グラフ１：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃ(実線)と多形Ｘ(点線)のＸＲＰＤパターンの比較
【図２ａ】グラフ２ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＣのＸＲＰＤパターン
【図２ｂ】グラフ２ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態ＸのＸＲＰＤパターン
【図３】グラフ３：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形Ｃ(実線)と多形Ｘ(点線)のＤＳＣ曲線の比較
【図４ａ】グラフ４ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形ＣのＤＳＣ曲線(実線)およびＴＧＡ曲線(点線)
【図４ｂ】グラフ４ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多形ＸのＤＳＣ曲線(実線)およびＴＧＡ曲線(点線)
【図５】グラフ５：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ(実線)と形態Ｘ(点線)のｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトルの比較
【図６ａ】グラフ６ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃのｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル
【図６ｂ】グラフ６ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘのｍ−ＡＴＲ  ＦＴＩＲスペクトル
【図７】グラフ７：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃ(黒色)と形態Ｘ(灰色)の１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトルの比較
【図８ａ】グラフ８ａ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトル
【図８ｂ】グラフ８ｂ：{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘの１３Ｃ−ＳＳ−ＮＭＲスペクトル
【図９】式１：単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られた{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｃの立体配置
【図１０】式２：単結晶Ｘ線結晶解析(ＸＲＣ)によって得られた{４−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Ｘの立体配置
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９】
2013531661.tif 000005
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０】
2013531661.tif 000006