【手続補正書】
【提出日】平成24年6月11日(2012.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Rac（ラック）の抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGFレセプターの下流のVEGF信号伝達のブロッキング、血液漏出の抑制、病的血管形成の抑制、および多発血管新生、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くのものを生じるようにRobo（ロボ）４受容体と相互作用するRobo４受容体のリガンドを含み、前記リガンドには、Slit（スリット）リガンドが含まれる、組成物。
【請求項２】
Slitリガンドには、Slit１リガンド、Slit２リガンドおよびSlit３リガンドの１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドが含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Slitリガンドには、Slit１（配列番号１）、Slit２（配列番号２）、Slit３（配列番号３）の１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドが含まれ、およびそれらのポリペプチドには、配列番号１、配列番号２、配列番号３の１種と、少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列が包含される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Slitリガンドには、Slit２N（配列番号７）、配列番号８、Slit２ΔP（配列番号９）、Slit２D１（配列番号１０）、Slit２D1-D2（配列番号１１）、Slit２D1-D3（配列番号１２）、Slit２D1-D4（配列番号１３）、Slit２D1-E5（配列番号１４）、Slit２D1-E6（配列番号１５）の１種またはそれよりも多くから選ばれるSlit２リガンドが含まれ、およびそれらのポリペプチドには、配列番号７から配列番号１５までのいずれか１種と、少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列が包含される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Slitリガンドには、Slit１（配列番号４）のアミノ酸1-1132、Slit２（配列番号５）のアミノ酸1-1119、Slit３（配列番号６）のアミノ酸1-1118、Slit１（配列番号１６）のアミノ酸281-511、Slit２（配列番号１７）のアミノ酸271-504から選ばれるリガンドが含まれ、およびこれらのポリペプチドには、配列番号４から配列番号６まで、配列番号１６、および配列番号１７のいずれか１種と、少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列が包含される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
組成物は、サイトカインストーム（サイトカイン急増）、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、卒中または心筋梗塞後の虚血/再かん流の傷害、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍と関係する腹水、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留、炎症、アレルギー疾患、ガン、卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項１〜５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Racの抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達のブロッキング、脈管漏出（脈管リーク）の抑制、病的血管形成の抑制、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くを生じるように、ARF-GEFの利用能、活性化または活性を抑制する小分子を含む、組成物。
【請求項９】
小分子は、サイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
小分子はARNOおよびサイトヘシンのARNOファミリーから選ばれるサイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８または請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
小分子は、以下の化学式（式１）：
【化１】
2011518178.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる）
を有する１種またはそれよりも多くの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
小分子は、以下の化学式（式２）：
【化２】
2011518178.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである）
を有する１種またはそれよりも多くの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
１種またはそれよりも多くの化合物は、次の化合物：
【化３】
2011518178.tif 000003
，
2011518178.tif 000004
，
または  
2011518178.tif 000005
，
または、薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物から選ばれる、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物は、サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、卒中または心筋梗塞後の虚血/再かん流の傷害、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍と関係する腹水、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留、炎症、アレルギー疾患、ガン、卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種のRac活性化または利用能、ARF6活性化または利用能、脈管漏出、脈管透過性、病的血管形成、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制を抑制する薬の製造のための、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の使用。
【請求項１９】
少なくとも１種のRacの活性化または利用能、ARF6の活性化または利用能、血液漏出、血管透過性、病的血管形成の抑制、ならびに多発血管新生、透過性および炎症性因子の信号抑制の薬の製造のための、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
内皮バリア機能を保存する薬の製造のための、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の使用。
【請求項２１】
内皮バリア機能を保存する薬の製造のための、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達をブロッキングする薬の製造のための、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の使用。
【請求項２３】
VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達をブロッキングする薬の製造のための、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、卒中または心筋梗  塞後の虚血/再かん流の傷害、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍と関係する腹水、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留、炎症、アレルギー疾患、ガン、卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性を処置する薬の製造のための、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の使用。
【請求項２５】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、卒中または心筋梗塞後の虚血/再かん流の傷害、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍と関係する腹水、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留、炎症、アレルギー疾患、ガン、卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性を処置する薬の製造のための、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成を処置する薬の製造のための、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の使用。
【請求項２７】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成を処置する薬の製造のための、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
組成物は、以下の化学式（式１）：
【化４】
2011518178.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる）
を有する１種またはそれよりも多くの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物から選ばれる、請求項１８、２０、２２、２４、および２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
組成物は、以下の化学式（式２）：
【化５】
2011518178.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである）
を有する１種またはそれよりも多くの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物を含む、請求項１８、２０、２２、２４、および２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
組成物において含まれる１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種には、以下の化合物：
【化６】
2011518178.tif 000008
，
2011518178.tif 000009
，
または  
2011518178.tif 000010
，
から選ばれる化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩類、溶媒和化合物または水和物が包含される、請求項２８から３１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
組成物はSecin（セシン）H3を含む、請求項１１から１７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
SecinH3を含む、請求項１９、２１、２３、２５、２７、および２８から３２までのいずれか一項に記載の使用。