【手続補正書】
【提出日】平成26年4月9日(2014.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤またはイメージング剤と多糖製剤とのコンジュゲートを含む医薬組成物であって、
前記多糖製剤が、
重量平均鎖分子量3,500〜8,000 Da；
それぞれ20 IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；ならびに
5％〜50％のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記多糖製剤が、1 IU/mg以下の抗IIa活性を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記多糖製剤が、10 IU/mg未満の抗Xa活性を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
前記多糖製剤が、30％未満のグリコール分割ウロン酸残基を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
前記多糖製剤の各多糖鎖がそれぞれ、40％を超えるU2SHNS,6S 二糖残基を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
前記多糖製剤が、40％未満の脱硫酸化度を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
前記多糖製剤の各多糖鎖がそれぞれ、3個以下のグリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
前記多糖製剤の多糖が、2,5−アンヒドロマンニトール残基をさらに含む還元性末端を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
前記多糖製剤の多糖が、非還元性末端にウロン酸を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
前記多糖製剤の多糖が、非還元性末端にグリコール分割ウロン酸を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
前記多糖製剤が、式I：
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖を含み、
式中、それぞれの場合のUがウロン酸残基を示し、それぞれの場合のHがヘキソサミン残基を示し；
mおよびnが、
m＝4〜16、および
n＝1〜4
であるような整数であり；
w、x、yおよびzがそれぞれ独立して、それぞれの場合の[Uw-Hx,y,z]で同一または異なることができ、x、yおよびzがそれぞれ独立して、それぞれの場合の[UG-Hx,y,z]で同一または異なることができ、
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；かつ
2013527158.tif 000001
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
n＝1〜3である、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
腫瘍組織を有する患者の腫瘍組織に作用物質を標的化するための医薬組成物であって、
請求項1〜12のいずれか一項記載の治療剤またはイメージング剤と多糖製剤とのコンジュゲートを含む組成物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤（platinating agent）、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記作用物質が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびエピルビシン）ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項13記載の組成物。
【請求項１７】
前記腫瘍が、肉腫または癌腫である、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、血液、胃腸系、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管、生殖器、尿生殖路、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣、CNS、神経細胞、グリア細胞、または皮膚の癌腫または肉腫である、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記腫瘍が、原発性癌部位または転移部位である、請求項13記載の組成物。
【請求項２０】
前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与されるように用いられる、請求項13記載の組成物。
【請求項２１】
請求項1〜12のいずれか一項記載の治療剤またはイメージング剤と多糖製剤とのコンジュゲートの治療有効量を含む、腫瘍を有する対象を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗腫瘍剤が、放射性物質、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗腫瘍剤が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびエピルビシン）ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
【請求項２４】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項21記載の組成物。
【請求項２５】
前記腫瘍が、肉腫または癌腫である、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、胃腸系、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管、生殖器、尿生殖路、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣、CNS、神経細胞、グリア細胞、または皮膚の癌腫である、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
前記コンジュゲートが、静脈内投与されるように用いられる、請求項21記載の組成物。
【請求項２８】
線維性組織または炎症性病変を有する患者の線維性組織または炎症性病変に作用物質を標的化するための医薬組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項記載の治療剤またはイメージング剤と多糖製剤とのコンジュゲートを含む、組成物。
【請求項２９】
前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、抗炎症剤、および抗線維化剤から選択される、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者が、関節炎、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ぶどう膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、さらに具体的には、アレルギー性または内因性喘息、急性喘息増悪、鼻炎、湿疹、GVH、COPD、インスリン炎、気管支炎または糖尿病、または線維性疾患を有する、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与されるように用いられる、請求項28記載の組成物
。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、モルモット、霊長類、ラットおよびマウスなどのコンパニオンアニマルおよび実験動物などを表すことが意図される。
[本発明1001]
患者の腫瘍組織に治療剤またはイメージング剤を標的化する方法であって、
（a）腫瘍組織を有する患者を同定する工程であって、前記患者が、腫瘍を治療またはイメージングするために治療剤またはイメージング剤を投与される必要がある、工程；
（b）治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを提供する工程；および
（c）前記患者に前記コンジュゲートを投与し、それによって前記腫瘍組織に作用物質が標的化される工程
を含む、方法。
[本発明1002]
前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤（platinating agent）、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記作用物質が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびエピルビシン）ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、本発明1001または1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば肉腫または癌腫である、本発明1001から1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、血液、胃腸系（例えば、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管）、生殖器および尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣）、CNS（例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽細胞腫または神経膠腫）、または皮膚（例えば、黒色腫）の癌腫または肉腫である、本発明1001から1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記腫瘍が、原発性癌部位または転移部位である、本発明1001から1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
以下の工程：前記腫瘍組織を生検する工程；前記腫瘍組織をイメージングする工程；および前記腫瘍組織への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1001から1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与される、本発明1001から1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記LMWHが、
（a）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）5％を超え、かつ50％未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
（b）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；
（iii）グリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖；および
（iv）それぞれがグリコール分割ウロン酸残基（UG）3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（c）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）多糖鎖1本につき平均で0．2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（d）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）40％を超えるU2SHNS，6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（e）以下：
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I：
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m＝4〜16、および
n＝1〜4
であるような整数であり、
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000002
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
（f）以下：
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II：
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
m〜qは、
m＝0〜10；
n＝0〜3；
o＝0〜10；
p＝0〜3；
q＝0〜10、であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000003
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
からなる群より選択される、本発明1001から1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
（a）腫瘍を有する対象を同定する工程、および
（b）抗腫瘍剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを含む治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与する工程、
を含む、対象を治療する方法。
[本発明1011]
前記抗腫瘍剤が、放射性物質、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記抗腫瘍剤が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびエピルビシン）ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1013]
前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば肉腫または癌腫（例えば、腺癌、扁平上皮癌、退形成または未分化癌腫（SCLCを含む）、および転移性癌腫）である、本発明1010、1011または1012の方法。
[本発明1014]
前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、胃腸系（例えば、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管）、生殖器および尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣）、CNS（例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽細胞腫または神経膠腫）、または皮膚（例えば、黒色腫）の癌腫である、本発明1010、1011、1012または1013の方法。
[本発明1015]
以下の工程：前記腫瘍組織を生検する工程；前記腫瘍組織をイメージングする工程；および前記腫瘍組織への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1010、1011、1012、1013または1014の方法。
[本発明1016]
前記コンジュゲートが、静脈内投与される、本発明1010、1011、1012、1013、1014または1015の方法。
[本発明1017]
前記LMWHが、
（a）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）5％を超え、かつ50％未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
（b）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；
（iii）グリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖；および
（iv）それぞれがグリコール分割ウロン酸残基（UG）3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（c）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）多糖鎖1本につき平均で0．2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（d）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）40％を超えるU2SHNS，6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（e）以下：
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I：
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m＝4〜16、および
n＝1〜4
であるような整数であり、
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000004
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
（f）以下：
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II：
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
m〜qは、
m＝0〜10；
n＝0〜3；
o＝0〜10；
p＝0〜3；
q＝0〜10、であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000005
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
からなる群より選択される、本発明1010、1011、1012、1013、1014、1015または1016の方法。
[本発明1018]
治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを含む医薬組成物。
[本発明1019]
患者の線維性組織または炎症性病変に治療剤またはイメージング剤を標的化する方法であって、（a）線維性組織または炎症性病変を有する患者を同定する工程であって、前記患者が、線維性組織もしくは炎症性病変を治療またはイメージングするために治療剤またはイメージング剤を投与される必要がある、工程；（b）前記治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを提供する工程；および（c）前記コンジュゲートを患者に投与し、それによって前記線維性組織または炎症性病変に作用物質が標的化される工程；を含む、方法。
[本発明1020]
前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、抗炎症剤（CD4＋T細胞抑制剤、例えば抗CD4抗体（好ましくは、阻止抗体または非枯渇性（non-depleting）抗体、抗CD8抗体、TNFアンタゴニスト、例えば抗TNF抗体またはTNF阻害剤、例えば可溶性TNF受容体、またはNSAIDなどの作用物質）、および抗線維化剤（例えば、インターフェロンなどのサイトカインおよび肝細胞成長因子；抗TGF-β1、および抗-TGF-β2および抗PDGF抗体）から選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記患者が、関節炎、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ぶどう膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、さらに具体的には、アレルギー性または内因性喘息、急性喘息増悪、鼻炎、湿疹、GVH、COPD、インスリン炎、気管支炎（特に慢性気管支炎）または糖尿病（特に1型糖尿病）、または線維性疾患を有する、本発明1019または1020の方法。
[本発明1022]
以下の工程：前記線維性組織または炎症性病変を生検する工程；線維性組織または炎症性病変をイメージングする工程；および前記線維性組織または炎症性病変への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1019または1020または1021の方法。
[本発明1023]
前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与される、本発明1019または1020または1021または1022の方法。
[本発明1024]
前記LMWHが、
（a）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）5％を超え、かつ50％未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
（b）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；
（iii）グリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖；および
（iv）それぞれがグリコール分割ウロン酸残基（UG）3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（c）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）多糖鎖1本につき平均で0.2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（d）以下：
（i）重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da；
（ii）それぞれ50IU／mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（iii）40％を超えるU2SHNS，6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
（e）以下：
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I：
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m＝4〜16、および
n＝1〜4
であるような整数であり、
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000006
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
（f）以下：
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II：
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
m〜qは、
m＝0〜10；
n＝0〜3；
o＝0〜10；
p＝0〜3；
q＝0〜10、であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013527158.tif 000007
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH；
からなる群より選択される、本発明1019または1020または1021または1022または1023の方法。