【手続補正書】
【提出日】平成24年1月10日(2012.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011510055.tif 000001
［式中、
R1、R2、R5およびR6は、独立して水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)-アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルコキシ、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(=O)OH、カルボキシ-(C1-C3)-アルキルおよび-C(=O)-NH-R13から選択され；
Alkは、直鎖または分枝鎖状の二価のC1-C6アルキレン基であり；
R7およびR8は、独立して水素、ヒドロキシおよびC1-C3アルコキシから選択され；
Xは、R9および/またはR10により、１以上の炭素が任意に置換されている直鎖状の二価のC1-C3アルキレン基であり；
R9およびR10は、独立してメチル、ヒドロキシおよびフルオロから選択され；
R11は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルであり、そして
R12は、C1-C3アルキルまたはヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルであり、そのどちらか一方は、フェニル、C1-C3アルコキシ-(C1-C3)-アルキル、ハロ-(C1-C4)-アルキル、C3-C6シクロアルキル、メチルスルホニル-(C1-C3)-アルキルまたは-N(R18)-R19によりそのアルキル部分が任意に置換されていてもよく；
R13は、水素、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキルまたは式-Alk-N(R14)-R15の基である；
R14およびR15は、独立して水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
あるいは、R11およびR12またはR14およびR15は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
Wは、-C(=O)-N(-R16)-および-N(-R17)-C(=O)-から選択され；
R16またはR17は、水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
R18およびR19は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択されるか、あるいはR18およびR19は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
Yは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシまたはハロであり；そして
Qは、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているシクロヘキシルまたは任意に置換されている6-員の単環式ヘテロアリール環から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容な塩。
【請求項２】
前記R3またはR4が、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12および-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11およびR12は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成している）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3 アルキル)-またはフルオロにより任意に置換されたピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペラジン-4-イルまたは1-フルオロ-ピペリジン-4-イルを形成している請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記R3またはR4が、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12または-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11およびR12は、独立してメチルおよびエチルから選択されるか、またはR11はメチルまたはエチルであり、およびR12は-N(R18)-R19（ここで、R18およびR19は、独立してメチルおよびエチルから選択される）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Alkが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-であるか、または式(ＩＩ)：
【化２】
2011510055.tif 000002
の二価の基である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
前記R1、R2、R5およびR6がそれぞれ水素である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
前記R1、R2、R4、R5およびR6がそれぞれ水素である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
前記Yが水素またはメチルである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
前記Wが-NH-C(=O)-（ここで、カルボニル基はピラゾール環に結合している）である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
前記R7およびR8がともに水素である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
前記Xが-CH2-、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-である請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
前記Qが任意に置換されているフェニルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
前記フェニル環の置換基または置換基類が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Qが2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3-シアノ-フェニル、4-シアノ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3,5-ジフルオロ-フェニルまたは3-フルオロ-4-メチル-フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Qがシクロヘキシルまたはピリド-3-イルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
前記R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8がそれぞれ水素であり；
前記Yが水素またはメチルであり；
前記Wが-NH-C(=O)-（ここで、カルボニル基はピラゾール環に結合している）であり；
前記R3が-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12または-O-Alk-N(R11)-R12であり；
前記R11およびR12が、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成するか；またはR11およびR12は、独立してメチルおよびエチルから選択されるか；またはR11がメチルまたはエチルであり、R12が-N(R18)-R19（ここで、R18およびR19は、独立してメチルおよびエチルから選択される）であり；
前記Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-であるか、または式(ＩＩ)：
【化３】
2011510055.tif 000003
の二価の基であり；
前記Xが-CH2-、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-であり；そして
前記Qが、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)アルコキシ、ハロおよびシアノから選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキルまたはフ
ルオロにより任意に置換されたピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成している請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の：
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((S)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((R)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-エチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(1-ジエチルアミノメチル-シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物および１以上の医薬的に許容な担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
さらに細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤を含む請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する症状の治療のための請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒトを除く哺乳動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有効な請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物の量を前記哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する症状を病んだ前記哺乳動物の治療方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼがCHK1である請求項２２に記載の組成物または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼまたはCHK1活性の阻害に応答する症状が、癌および自己免疫異常から選択される請求項２２または２４に記載の組成物あるいは請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記自己免疫異常が、臓器移植拒否反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎または変形性関節症である請求項２５に記載の組成物または方法。
【請求項２７】
癌の治療のための請求項２５に記載の組成物または方法。
【請求項２８】
放射線治療または化学療法との組み合わせによる癌の治療のための請求項２５に記載の組成物または方法。