【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
からなる群から選択される塩。
【請求項２】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
２θに関し、約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項４】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項５】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項６】
実質的に図４に示されているＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項７】
約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項８】
約２２０℃から約２２４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項９】
約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１０】
実質的に図５に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１１】
約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図５に示されている熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１３】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１４】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１５】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９６】
2013521301.tif 000001
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩｎ）の化合物：
【化９７】
2013521301.tif 000002
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程と；
ｂ）該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程とを含むプロセス。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９８】
2013521301.tif 000003
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程を含むプロセス。
【請求項１８】
前記接触工程の溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記接触工程の溶媒がエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比が、約１．０：１．０から約１．０：１．２である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩を単離する工程をさらに含む、請求項１７から２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩が、約９７％以上の純度および約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
請求項１７から２２のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩。
【請求項２４】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９９】
2013521301.tif 000004
を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１００】
2013521301.tif 000005
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程を含むプロセス。
【請求項２５】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記加水分解工程の塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項２４または２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記加水分解工程の溶媒が、ジオキサン、メタノールおよび水を含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記加水分解工程が、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む、請求項２４から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記単離する工程の後に、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸が約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【化１０１】
2013521301.tif 000006
を調製するためのプロセスであって、
ａ）イソプロパノールを、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０２】
2013521301.tif 000007
に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０３】
2013521301.tif 000008
を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸：
【化１０４】
2013521301.tif 000009
またはその塩を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩｄ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール：
【化１０５】
2013521301.tif 000010
を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩＩｅ）の該（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｋ）の該４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程とを含むプロセス。
【請求項３１】
前記付加工程の塩基がカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記付加工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項３０または３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解工程の水酸化物塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項３０から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記加水分解工程の溶媒がエタノールを含む、請求項３０から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記還元工程の剤がＢＨ３を含む、請求項３０から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記還元工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項３０から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記塩素化工程の剤が塩化チオニルを含む、請求項３０から３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記塩素化工程の溶媒がトルエンを含む、請求項３０から３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３９】
請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の前記塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形を含む組成物。
【請求項４０】
前記塩または前記結晶形が、前記組成物の約９７重量％以上を構成している、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の前記塩または請求項３からの１４いずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【請求項４３】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項４４】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用であって、該Ｓ１Ｐ１受容体関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、使用。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用であって、該Ｓ１Ｐ１受容体関連障害は、多発性硬化症である、使用。
【請求項４６】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための組成物であって、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項４７】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための組成物であって、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項４８】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための組成物であって、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形を含み、該Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、組成物。
【請求項４９】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置のための組成物であって、請求項１、２、１５、および２３のいずれか一項に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形を含み、該Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、多発性硬化症である、組成物。
【請求項５０】
下式：
【化１０６】
2013521301.tif 000011
の化合物。
【請求項５１】
式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【化１０７】
2013521301.tif 000012
またはその塩：
（ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項５２】
式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【化１０８】
2013521301.tif 000013
またはその塩：
（ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項５３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
下式の化合物：
【化１０９】
2013521301.tif 000014
またはその塩。
【請求項５５】
下式の化合物：
【化１１０】
2013521301.tif 000015
またはその塩。
【請求項５６】
式（ＩＩｍ）の化合物：
【化１１１】
2013521301.tif 000016
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５７】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１１２】
2013521301.tif 000017
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５９】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項５８に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、本特許開示の手続きに従ってより詳細に記載する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
からなる群から選択される塩。
（項目２）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩である、項目１に記載の塩。
（項目３）
２θに関し、約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目４）
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目５）
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目６）
実質的に図４に示されているＸ線粉末回折図を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目７）
約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目８）
約２２０℃から約２２４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目９）
約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目１０）
実質的に図５に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目１１）
約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、項目２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目１２）
実質的に図５に示されている熱重量分析プロファイルを有する、項目２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
（項目１３）
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目１４）
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、項目２に記載の塩の結晶形。
（項目１５）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９６】
2013521301.tif 000018
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩｎ）の化合物：
【化９７】
2013521301.tif 000019
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程と；
ｂ）該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程とを含むプロセス。
（項目１６）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９８】
2013521301.tif 000020
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程を含むプロセス。
（項目１７）
前記接触工程の溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
前記接触工程の溶媒がエタノールまたはイソプロパノールを含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１９）
前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比が、約１．０：１．０から約１．０：１．２である、項目１６から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２０）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩を単離する工程をさらに含む、項目１６から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２１）
前記単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩が、約９７％以上の純度および約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９９】
2013521301.tif 000021
を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１００】
2013521301.tif 000022
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程を含むプロセス。
（項目２３）
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３である、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記加水分解工程の塩基が水酸化ナトリウムを含む、項目２２または２３に記載のプロセス。
（項目２５）
前記加水分解工程の溶媒が、ジオキサン、メタノールおよび水を含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２６）
前記加水分解工程が、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む、項目２２から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２７）
前記単離する工程の後に、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸が約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記塩が、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸または項目２２から２７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩である、項目１５から２１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された塩。
（項目２９）
式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【化１０１】
2013521301.tif 000023
を調製するためのプロセスであって、
ａ）イソプロパノールを、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０２】
2013521301.tif 000024
に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０３】
2013521301.tif 000025
を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸：
【化１０４】
2013521301.tif 000026
またはその塩を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩｄ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール：
【化１０５】
2013521301.tif 000027
を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩＩｅ）の該（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｋ）の該４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程とを含むプロセス。
（項目３０）
前記付加工程の塩基がカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを含む、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記付加工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、項目２９または３０に記載のプロセス。
（項目３２）
前記加水分解工程の水酸化物塩基が水酸化ナトリウムを含む、項目２９から３１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３３）
前記加水分解工程の溶媒がエタノールを含む、項目２９から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３４）
前記還元工程の剤がＢＨ３を含む、項目２９から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３５）
前記還元工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、項目２９から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３６）
前記塩素化工程の剤が塩化チオニルを含む、項目２９から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３７）
前記塩素化工程の溶媒がトルエンを含む、項目２９から３７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３８）
項目１もしくは２に記載の前記塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形を含む組成物。
（項目３９）
前記塩または前記結晶形が、前記組成物の約９７重量％以上を構成している、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
項目１、２もしくは２８に記載の前記塩または項目３からの１４いずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物。
（項目４１）
項目１、２もしくは２８に記載の塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
（項目４２）
個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の項目１、２もしくは２８に記載の塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形または項目４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
（項目４３）
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、項目１、２もしくは２８に記載の塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
（項目４４）
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、項目１、２もしくは２８に記載の塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、項目１、２もしくは２８に記載の塩または項目３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、項目４２に記載の方法、項目４３に記載の使用、項目４４、４５に記載の塩または項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
下式：
【化１０６】
2013521301.tif 000028
の化合物。
（項目４８）
式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【化１０７】
2013521301.tif 000029
またはその塩。
（項目４９）
式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【化１０８】
2013521301.tif 000030
またはその塩。
（項目５０）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、項目４８または４９に記載の化合物。
（項目５１）
下式の化合物：
【化１０９】
2013521301.tif 000031
またはその塩。
（項目５２）
下式の化合物：
【化１１０】
2013521301.tif 000032
またはその塩。
（項目５３）
式（ＩＩｍ）の化合物：
【化１１１】
2013521301.tif 000033
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
（項目５４）
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１１２】
2013521301.tif 000034
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
（項目５６）
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、項目５５に記載の化合物。