【手続補正書】
【提出日】平成23年4月21日(2011.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴならびに医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物であって、ここで該Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは、（−）−鏡像異性体が富化されている医薬組成物。
【請求項２】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約６０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約７０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約８０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約９０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、前記組成物中に塩として存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記塩がＤ−またはＬ−リンゴ酸塩である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記塩がコハク酸塩である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物での疼痛を処置するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が、侵害受容性起源の疼痛である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疼痛が、非侵害受容性起源の疼痛である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害または化学療法誘発性神経障害性疼痛である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、経口投与のために処方される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物のうつ病を処置するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アミトリプチリンまたはノルトリプチリンでの処置に応答性である患者の障害を処置するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アミトリプチリンまたはノルトリプチリン療法に応答性である前記障害が、排尿障害、気分障害、認知障害、精神病性障害、不安障害、人格障害、摂食障害、薬物への嗜癖または物質乱用から生じる化学物質依存症、離脱症候群、内分泌障害、衝動性障害、チック障害、胃腸管障害、血管障害、身体表現性障害、パーキンソン病、ショック、高血圧、性的機能不全、月経前症候群および線維筋痛症候群から選択される請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記患者が、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンとともに使用することが禁忌である薬剤を服用している請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン。
【請求項２１】
鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン。
【請求項２２】
合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
【請求項２３】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、遊離塩基の形態である、請求項２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
【請求項２４】
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、塩の形態である、請求項２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な、（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
【請求項２５】
前記塩がリンゴ酸塩である、請求項２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
【請求項２６】
前記塩がコハク酸塩である、請求項２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
【請求項２７】
Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをキラル特異的オキサザボロリジン触媒の存在下で還元することを含む、（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンの製造方法。
【請求項２８】
前記オキサザボロリジン触媒が、
【化３】
2010526075.tif 000001
である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させることを含む（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
【請求項３０】
鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させる工程を含む、鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
【請求項３１】
（ｉ）Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンを、
【化４】
2010526075.tif 000002
の存在下、還元して（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンを生成する工程；および
（ｉｉ）（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させる工程、
を含む（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
【請求項３２】
ノルエピネフリンの取り込みを阻害するための組成物であって、（−）鏡像異性体が富化されたＥ−１０−ＯＨ−ＮＴを含み、該組成物は、ノルエピネフリン輸送体と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
前記接触がインビトロで実施される請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の組成物であって、前記接触が、ノルエピネフリンの再取り込みを阻害するためのＥ−１０−ＯＨ−ＮＴの有効量を含む組成物の量を被験体に投与することによりインビボで実施されることを特徴とし、該Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは（−）鏡像異性体が富化されている、組成物。
【請求項３５】
哺乳動物の疼痛を処置するために有用な医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
前記疼痛が、侵害受容性起源の疼痛である請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記疼痛が、非侵害受容性起源の疼痛である請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害または化学療法誘発性神経障害性疼痛である請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬が、経口投与のために処方される請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
哺乳動物でのうつ病を処置するのに有用な医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４１】
アミトリプチリンまたはノルトリプチリンでの処置に応答性である障害を処置するのに有用な医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４２】
障害が、排尿障害、気分障害、認知障害、精神病性障害、不安障害、人格障害、摂食障害、薬物嗜癖または物質乱用から生じる化学物質依存症、離脱症候群、内分泌障害、衝動性障害、チック障害、胃腸管障害、血管障害、身体表現性障害、パーキンソン病、ショック、高血圧、性的機能不全、月経前症候群および線維筋痛症候群から選択される請求項４１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
（＋）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴおよび（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは、中間体をメチルアミンと反応させることにより、中間体（＋）−７および（−）−７からそれぞれ合成することができる。キラル−特異的触媒としてＣＢＳを利用する合成の特定の実施形態は、図１Ａに例示される。実施例のセクションで提供される反応条件下、このスキームを利用して、（＋）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴおよび（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは、９９％超の鏡像異性体純度の高収率で容易に合成することができる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴならびに医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物であって、ここで該Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは、（−）−鏡像異性体が富化されている医薬組成物。
（項目２）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約６０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約７０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む項目１に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約８０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む項目１に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、少なくとも約９０％の（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む項目１に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴである項目１に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴである項目１に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、前記組成物中に塩として存在する項目１に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記塩がＤ−またはＬ−リンゴ酸塩である項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記塩がコハク酸塩である項目８に記載の医薬組成物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物での疼痛を処置する方法。
（項目１２）
前記疼痛が、侵害受容性起源の疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記疼痛が、非侵害受容性起源の疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１４）
疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害または化学療法誘発性神経障害性疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が、経口投与のために処方される項目１１に記載の方法。
（項目１６）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物のうつ病を処置する方法。
（項目１７）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンでの処置に応答性である患者の障害を処置する方法。
（項目１８）
アミトリプチリンまたはノルトリプチリン療法に応答性である前記障害が、排尿障害、気分障害、認知障害、精神病性障害、不安障害、人格障害、摂食障害、薬物への嗜癖または物質乱用のから生じる化学物質依存症、離脱症候群、内分泌障害、衝動性障害、チック障害、胃腸管障害、血管障害、身体表現性障害、パーキンソン病、ショック、高血圧、性的機能不全、月経前症候群および線維筋痛症候群から選択される項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンとともに使用することが禁忌である薬剤を服用している項目１７に記載の方法。
（項目２０）
鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン。
（項目２１）
鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン。
（項目２２）
合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
（項目２３）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、遊離塩基の形態である、項目２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
（項目２４）
前記Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴが、塩の形態である、項目２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な、（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
（項目２５）
前記塩がリンゴ酸塩である、項目２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
（項目２６）
前記塩がコハク酸塩である、項目２２に記載の合成由来の鏡像異性体的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴ。
（項目２７）
Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをキラル特異的オキサザボロリジン触媒の存在下で還元することを含む、（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンの製造方法。
（項目２８）
前記オキサザボロリジン触媒が、
【化３】
2010526075.tif 000003
である項目２７に記載の方法。
（項目２９）
（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させることを含む（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
（項目３０）
鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させる工程を含む、鏡像異性体的に実質的に純粋な（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
（項目３１）
（ｉ）Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンを、
【化４】
2010526075.tif 000004
の存在下、還元して（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンを生成する工程；および
（ｉｉ）（−）−Ｅ−５−（γ−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテンをメチルアミンと反応させる工程、
を含む（−）−Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴの製造方法。
（項目３２）
ノルエピネフリン輸送体を、（−）鏡像異性体が富化されたＥ−１０−ＯＨ−ＮＴを含む組成物に接触させることを含むノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法。
（項目３３）
インビトロで実施される項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ノルエピネフリンの再取り込みを阻害するためのＥ−１０−ＯＨ−ＮＴの有効量を含む組成物の量を被験体に投与することによりインビボで実施される項目３２に記載の方法であって、該Ｅ−１０−ＯＨ−ＮＴは（−）鏡像異性体が富化されている方法。
（項目３５）
哺乳動物の疼痛を処置するために有用な医薬を製造するための、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
（項目３６）
前記疼痛が、侵害受容性起源の疼痛である項目３５に記載の使用。
（項目３７）
前記疼痛が、非侵害受容性起源の疼痛である項目３５に記載の使用。
（項目３８）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害または化学療法誘発性神経障害性疼痛である項目３５に記載の使用。
（項目３９）
前記医薬が、経口投与のために処方される項目３５に記載の使用。
（項目４０）
哺乳動物でのうつ病を処置するのに有用な医薬の製造のための、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
（項目４１）
アミトリプチリンまたはノルトリプチリンでの処置に応答性である障害を処置するのに有用な医薬の製造のための、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
（項目４２）
障害が、排尿障害、気分障害、認知障害、精神病性障害、不安障害、人格障害、摂食障害、薬物嗜癖または物質乱用から生じる化学物質依存症、離脱症候群、内分泌障害、衝動性障害、チック障害、胃腸管障害、血管障害、身体表現性障害、パーキンソン病、ショック、高血圧、性的機能不全、月経前症候群および線維筋痛症候群から選択される項目４１に記載の使用。