【手続補正書】
【提出日】平成24年10月23日(2012.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン(mereaptopurine)、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア類、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、テニポシド、カンパシーインス(campatheeins)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン,エピルビシン、５−フルオロウラシル （５−ＦＵ）、タキサン類 (ドセタキセルおよびパクリタキセル)、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード類、ＢＣＮＵ、ニトロソ尿素類 (カルムスチンおよびロムスチン)、白金錯体類 (シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン)、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤類、チルホスチ類ハービマイシンＡ，ゲニスタイン、エルブスタチン、ラベンダスチンＡ、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ニトロソ尿素類、カルムスチン(ＢＣＮＵ)、ロムスチン (ＣＣＮＵ)、スルホン酸アルキル類、ブスルファン、トレオスルファン、トリアゼン類、植物性アルカロイド類、ビンカ・アルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、タキソイド類、ＤＮＡ トポイソメラーゼ阻害剤類、エピポドフィリン類、９−アミノカンプトテシン、カンプトセシン、クリスナトール、マイトマイシン類、マイトマイシンＣ、代謝拮抗薬類、葉酸拮抗薬類、ＤＨＦＲ阻害剤類、トリメトレキサート、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤類、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤類、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミン、ピリミジン類似体類、ウラシル類似体類、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、シトシン類似体類、シタラビン (ara C)、シトシンアラビノシド、フルダラビン、プリン類似体類、メルカプトプリン、チオグアニン、ＤＮＡ代謝拮抗物質類、３−ＨＰ、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、α−ＴＧＤＲ、アフィジコリングリシン酸塩、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、β−ＴＧＤＲ、サイクロシチジン、グアナゾール(イノシングリコジアルデヒド)、マセベシンＩＩ、ピラゾロイミダゾール、ホルモン治療薬類、受容体拮抗薬類、抗エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ＬＨＲＨアゴニスト類、ゴセレリン、リュープロライドアセテート、抗アンドロゲン類、フルタミド、ビカルタミド、レチノイド類／デルトイド類、ｃｉｓ−レチノイン酸、ビタミンＡ誘導体、全トランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ−ＩＶ)、ビタミンＤ３類似体類、Ｅ１) １０８９、ＣＢ  １０９３、ＩＣＨ  １０６０、光線力学的治療薬類、ベルテポルフィン、ＢＰＤ−ＭＡ、フタロシアニン、光線感作物質Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ(２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ)、サイトカイン類、インターフェロン−ａ、インターフェロン−Ｉ３、インターフェロン−ｙ、腫瘍壊死因子、血管形��阻害剤類、アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、抗血管形成抗トロンビンＵＩ、アンジオザイム、ＡＢＴ−６２７、Ｂａｙ１２−９５６６、ベネフィン、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨由来の阻害剤 (ＣＤＩ)、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体断片、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ３、コンブレタスタチＡ−４、エンドスタチン(コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント)、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ハロフジノン、ヘパリナーゼ類、ヘパリンヘキサ糖フラグメント、ＨＭＶ８３３、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(ｈＣＧ)、ＩＭ−８６２、インターフェロン誘導可能なプロテイン(ＩＰ−１０)、インターロイキン−１２、クリングル５ (プラスミノーゲンフラグメント)、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤類 (ＵＭＰｓ),２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−Ｉ  Ｃ１１、ネオバスタット、ＮＭ−３、パンゼム、Ｐ１−８８、胎盤RNA分解酵素阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板因子−４  (PF4)、プリノマスタット、プロラクチン１６１（Ｄフラグメント、プロリフェリン関連のプロテイン(ＰＲＰ)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４、レチノイド類、ソリマスタット、スクアラミン、ＳＳ３３０４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン−１(ＴＳＰ−１)、ＴＮＰ−４７０、形質転換成長因子β(ＴＧＦ−１１)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレチクリンフラグメント)、ＺＤ６１２６、ＺＤ６４７４、ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤類 (ＦＴＩ)、ビスフォスフォネート類、抗有糸分裂薬類、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、イソプレニル化阻害剤類、ドーパミン作動性神経毒類、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、細胞周期阻害剤類、スタウロスポリン、アクチノマイシン類、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン類、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン、アントラサイクリン、アドリアマイシン、エピルビシン、ピラルビシン(pirarnbicin)、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤類、ベラパミル、Ｃａ２’アデノシントリホスファターゼ阻害剤類、またはタプシガルギンの化学療法剤に結合した、
【化１】
2012502052.tif 000001
（ここで、ｐｚは
【化２】
2012502052.tif 000002
の構造を有し、
Ｍは、２Ｈ又はピロール窒素原子と複合体を形成し得る金属イオンであり、
ｎは、１〜３であり、
Ａは、（−Ｎ（Ｒ1）2）2、（−ＯＲ1）2、又は（−ＳＲ1）2であり、
Ｂは、ｐｚに結合した、一つ又はそれ以上の−ＸＲ2基で置換されたベンゾ環であり、
ここでＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は各々独立に、また、Ｒ2は各々独立に、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換されたＣ1-6アルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換されたＣ3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換された（ＣＨ2）1-3Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換された（ＣＨ2）1-6Ｃ6Ｈ5からなる群から選択される基であり、ここで、各Ｒ3は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又は（ＣＨ2）1-3Ｃ3-6シクロアルキル；
【化３】
2012502052.tif 000003
ｐは０〜１０であり、ここで、
【化４】
2012502052.tif 000004
および
【化５】
2012502052.tif 000005
又は２つのＲ1基が１つになって５又は６員環を形成してもよい。）
の構造を有するポルフィラジン化合物を含有するポルフィラジン−化学療法剤複合体。
【請求項２】
治療効果のある量の請求項１に記載のポルフィラジン−化学療法剤複合体を含む、腫瘍の治療用組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、化学療法剤は、ドキソルビシン、メトトレキサート、タモキシフェン、タキソテール又はゼローダである組成物。
【請求項４】
腫瘍を画像化する方法であって、
ａ）腫瘍を有していると疑われる哺乳動物にポルフィラジンの十分な量を投与し、および
ｂ）哺乳動物中のポルフィラジンを視覚化することを包含し、
前記ポルフィラジンが哺乳動物中で腫瘍に局在化する、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、ポルフィラジンは、
Ｍ［ｐｚ（Ａn；Ｂ4-n）］
の構造を有し、ここで、ｐｚは、化６の構造を有し、
【化６】
2012502052.tif 000006
Ｍは２Ｈ、２Ｈ又はピロール窒素原子と複合体を形成し得る金属イオンであり、
ｎは、１〜３であり、
Ａは、（−Ｎ（Ｒ1）2）2、（−ＯＲ1）2、又は（−ＳＲ1）2であり、
Ｂは、ｐｚに結合した、一つ又はそれ以上の−ＸＲ2基で置換されたベンゾ環であり、
ここでＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は各々独立に、および、Ｒ2は各々独立に、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換されたＣ1-6アルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換されたＣ3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換された（ＣＨ2）1-3Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＨ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯ2Ｒ3、又はＣＯＮ（Ｒ3）2で随意に置換された（ＣＨ2）1-6Ｃ6Ｈ5からなる群から選択される基であり、ここで、各Ｒ3は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又は（ＣＨ2）1-3Ｃ3-6シクロアルキル；
【化７】
2012502052.tif 000007
ｐは０〜１０であり、ここで、
【化８】
2012502052.tif 000008
であり、Ｇｄは、
【化９】
2012502052.tif 000009
又は２つのＲ1基が１つになって５又は６員環を形成してもよい。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記ポルフィラジンがキラールである方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記Ａは、独立して（−ＯＲ1）2、又は（−ＳＲ1）2である方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、Ｍ［ｐｚ（Ａ2；Ｂ2）］の構造を有している方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、Ｍ［ｐｚ（transＡ2；Ｂ2）］の構造を有している方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の方法であって、前記Ｍは、２つの水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニドおよびアクチニドからなる群から選択されるものである方法。
【請求項１１】
請求項５に記載の方法であって、前記Ｍは、ニッケル、銅、２つの水素原子、マグネシウム、鉄、アルミニウム、マンガン、ガドリニウム、ロジウム、金、コバルト、白金、パラジウム、ルテニウム、鉛、リチウム、亜鉛、クロム、テクネチウム、ケイ素、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、錫、タングステン、レニウム、ジルコニウム、イリジウム、ウラン、バナジウム、チタン、モリブデン、ガリウム、ネオジム、およびイッテルビウムからなる群から選択されるものである方法。
【請求項１２】
請求項４に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、１〜８個のＧｄキレートを包含している方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、
【化１０】
2012502052.tif 000010
【化１１】
2012502052.tif 000011
【化１２】
2012502052.tif 000012
【化１３】
2012502052.tif 000013
【化１４】
2012502052.tif 000014
（ここで、Ｍは２Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＣｕである）
【化１５】
2012502052.tif 000015
【化１６】
2012502052.tif 000016
および
【化１７】
2012502052.tif 000017
からなる群から選択される構造を有している方法。
【請求項１４】
請求項４に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、腫瘍を殺してしまう方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記ポルフィラジンを光活性化させるステップを更に有している方法。
【請求項１６】
請求項４に記載の方法であって、前記視覚化は、光学的画像化、可視又はＮＩＲ画像化、ＰＥＴ画像化、核画像化、およびＭＲ画像化からなる群から選択されるものである方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、単独のポルフィラジンの投与の後、２つ又はそれ以上の視覚化方法が一緒に又は同時に使用される方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記２つ又はそれ以上の画像化方法が、光学的およびＭＲ画像化、又は光学的およびＰＥＴ画像化である方法。
【請求項１９】
請求項４に記載の方法であって、前記哺乳動物は人間である方法。
【請求項２０】
治療効果のある量のポルフィラジンを、それを必要としている個体に投与することを包含する腫瘍細胞を殺すための方法であって、前記ポルフィラジンは、腫瘍細胞に局在化して前記腫瘍細胞を殺すことができる方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記ポルフィラジンの光活性化を更に包含している方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、治療効果のある量の化学療法剤、放射線、又はその両方を投与することを更に包含している方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記ポルフィラジンは、化合物２４７
【化１８】
2012502052.tif 000018
又は化合物２６０
【化１９】
2012502052.tif 000019
である方法。