【手続補正書】
【提出日】平成24年6月20日(2012.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内可染体マクロファージの蓄積を減少させるための組成物であって、可染体マクロファージの蓄積を減少させるのに有効な量のリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を有する作用物質を含み、該組成物は、可染体マクロファージの蓄積を有する細胞と接触させられるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ＬＰＬＡ２酵素活性を有する作用物質が、配列番号１〜２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記作用物質が哺乳類ＬＰＬＡ２酵素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記作用物質がヒトＬＰＬＡ２酵素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記作用物質が１つまたは複数のマンノース残基を含むＬＰＬＡ２酵素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１に示されているアミノ酸配列、またはその断片、ＬＰＬＡ２酵素活性を有する配列番号１の誘導体もしくは変異体を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００（Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ）に対応する触媒部位を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１の６５位におけるＣｙｓとＣｙｓ８９の間のシステイン結合に対応するシステイン結合をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、長さが少なくとも７５残基であって配列番号１のアミノ酸１９６〜２００を含む配列番号１の断片のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記哺乳類ＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１〜２８８ならびに配列番号１〜２８８の断片、誘導体および変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＬＰＬＡ２酵素が触媒コンセンサス配列−Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ−を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
可染体マクロファージの細胞内蓄積によって特徴付けられる障害を有すると診断された患者を処置するための組成物であって、ＬＰＬＡ２酵素活性を有する有効量の作用物質を含む組成物。
【請求項１３】
前記障害が全身性紅斑性狼瘡である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記障害が薬物誘発性狼瘡である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＬＰＬＡ２酵素活性を有する作用物質が、配列番号１〜２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記作用物質が哺乳類ＬＰＬＡ２酵素である、請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記作用物質がヒトＬＰＬＡ２酵素である、請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記作用物質が１つまたは複数のマンノース残基を含むＬＰＬＡ２酵素である、請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１に示されているアミノ酸配列、またはその断片、ＬＰＬＡ２酵素活性を有する配列番号１の誘導体もしくは変異体を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００（Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ）に対応する触媒部位を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１の６５位におけるＣｙｓとＣｙｓ８９の間のシステイン結合に対応するシステイン結合をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、長さが少なくとも７５残基であって配列番号１のアミノ酸１９６〜２００を含む配列番号１の断片のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記哺乳類ＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１〜２８８ならびに配列番号１〜２８８の断片、誘導体および変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＬＰＬＡ２酵素が触媒コンセンサス配列−Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ−を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
可染体マクロファージの細胞内レベルを低下させる治療薬候補をスクリーニングする方法であって、該方法は、試験化合物の存在下および非存在下での狼瘡マウスモデルにおける細胞内可染体マクロファージの数または食作用指数を測定するステップを含み、該試験化合物の存在下での細胞内可染体マクロファージレベルが、該試験化合物の非存在下での細胞内可染体マクロファージレベルと比較して低いことにより、該試験化合物が治療薬候補として特定され、該試験化合物が配列番号１〜２８８の断片、変異体または誘導体である方法。
【請求項２６】
可染体マクロファージの細胞内レベルを低下させる治療薬候補をスクリーニングする方法であって、該方法は、試験化合物の存在下および非存在下でのＬＰＬＡ２酵素活性を測定するステップを含み、該試験化合物の存在下でのＬＰＬＡ２酵素活性のレベルが、該試験化合物の非存在下と比較して高いことにより、該試験化合物が治療薬候補として特定される方法。
【請求項２７】
個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルを、個体における全身性紅斑性狼瘡の指標とするための方法であって、ここで、該個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡を示し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている、方法。
【請求項２８】
前記個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、同じ個体における以前のＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルを、個体における全身性紅斑性狼瘡に対する感受性の指標とするための方法であって、ここで、該個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示す方法。
【請求項３０】
ＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、同じ個体における以前のＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示す、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体のレベルを、全身性紅斑性狼瘡の指標とするための方法であって、ここで、該個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡を示唆し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている方法。
【請求項３２】
個体からの試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、同じ個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体の以前のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡を示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体のレベルを、個体における全身性紅斑性狼瘡に対する感受性の指標とするための方法であって、ここで、該個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡感受性を示唆し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている方法。
【請求項３４】
個体からの試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、同じ個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体の以前のレベルと比較して高いことが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示唆する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
経時的に採取した個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を、個体における全身性紅斑性狼瘡の進行の指標とするための方法であって、ここで、該個体における経時的に採取した該試料におけるＬＰＬＡ２酵素活性の低下が全身性紅斑性狼瘡の進行を示唆する方法。
【請求項３６】
経時的に採取した個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体のレベルを、個体における全身性紅斑性狼瘡の進行の指標とするための方法であって、ここで、該個体における経時的に採取した該試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体の増加が全身性紅斑性狼瘡の進行を示唆する方法。
【請求項３７】
ＬＰＬＡ２の発現または活性を減少させる多型を有する患者を処置するための、請求項１または請求項１２に記載の組成物。
【請求項３８】
前記多型が配列番号１のアミノ酸１９６〜２００に対応する位置にある、請求項３７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
該方法の他の態様では、液体は、血清または血漿である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
細胞内可染体マクロファージの蓄積を減少させる方法であって、可染体マクロファージの蓄積を有する細胞を、可染体マクロファージの蓄積を減少させるのに有効な量のリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を有する作用物質と接触させるステップを含む方法。
（項目２）
前記ＬＰＬＡ２酵素活性を有する作用物質が、配列番号１〜２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記作用物質が哺乳類ＬＰＬＡ２酵素である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記作用物質がヒトＬＰＬＡ２酵素である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記作用物質が１つまたは複数のマンノース残基を含むＬＰＬＡ２酵素である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１に示されているアミノ酸配列、またはその断片、ＬＰＬＡ２酵素活性を有する配列番号１の誘導体もしくは変異体を含む、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００（Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ）に対応する触媒部位を含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１の６５位におけるＣｙｓとＣｙｓ８９の間のシステイン結合に対応するシステイン結合をさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、長さが少なくとも７５残基であり、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００を含む配列番号１の断片のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記哺乳類ＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１〜２８８ならびに配列番号１〜２８８の断片、誘導体および変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、項目３に記載の方法。
（項目１１）
前記ＬＰＬＡ２酵素が触媒コンセンサス配列−Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ−を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
可染体マクロファージの細胞内蓄積によって特徴付けられる障害を有すると診断された患者を処置する方法であって、該患者にＬＰＬＡ２酵素活性を有する有効量の作用物質を投与することを含む方法。
（項目１３）
前記障害が全身性紅斑性狼瘡である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記障害が薬物誘発性狼瘡である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記ＬＰＬＡ２酵素活性を有する作用物質が、配列番号１〜２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、項目１２から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記作用物質が哺乳類ＬＰＬＡ２酵素である、項目１２から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記作用物質がヒトＬＰＬＡ２酵素である、項目１２から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記作用物質が１つまたは複数のマンノース残基を含むＬＰＬＡ２酵素である、項目１２から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１に示されているアミノ酸配列、またはその断片、ＬＰＬＡ２酵素活性を有する配列番号１の誘導体もしくは変異体を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００（Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ）に対応する触媒部位を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１の６５位におけるＣｙｓとＣｙｓ８９の間のシステイン結合に対応するシステイン結合をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ヒトＬＰＬＡ２酵素が、長さが少なくとも７５残基であり、配列番号１のアミノ酸１９６〜２００を含む配列番号１の断片のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記哺乳類ＬＰＬＡ２酵素が、配列番号１〜２８８ならびに配列番号１〜２８８の断片、誘導体および変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質である、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
前記ＬＰＬＡ２酵素が触媒コンセンサス配列−Ａ−Ｘ−Ｓ−Ｘ−Ｇ−を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
可染体マクロファージの細胞内レベルを低下させる治療薬候補をスクリーニングする方法であって、該方法は、試験化合物の存在下および非存在下での狼瘡マウスモデルにおける細胞内可染体マクロファージの数または食作用指数を測定するステップを含み、該試験化合物の存在下での細胞内可染体マクロファージレベルが、該試験化合物の非存在下での細胞内可染体マクロファージレベルと比較して低いことにより、該試験化合物が治療薬候補として特定され、該試験化合物が配列番号１〜２８８の断片、変異体または誘導体である方法。
（項目２６）
可染体マクロファージの細胞内レベルを低下させる治療薬候補をスクリーニングする方法であって、該方法は、試験化合物の存在下および非存在下でのＬＰＬＡ２酵素活性を測定するステップを含み、該試験化合物の存在下でのＬＰＬＡ２酵素活性のレベルが、該試験化合物の非存在下と比較して高いことにより、該試験化合物が治療薬候補として特定される方法。
（項目２７）
個体における全身性紅斑性狼瘡を診断する方法であって、該方法は、個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を決定するステップ、または個体からの試料におけるＬＰＬＡ２発現を決定するステップを含み、該個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡という診断を示唆し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている方法。
（項目２８）
前記個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、同じ個体における以前のＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡という診断を示唆する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
個体における全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を決定するための方法であって、該方法は、個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を決定するステップ、または個体からの試料におけるＬＰＬＡ２発現を決定するステップを含み、該個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示す方法。
（項目３０）
ＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルが、同じ個体における以前のＬＰＬＡ２酵素活性またはＬＰＬＡ２発現レベルと比較して低いことが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示す、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
全身性紅斑性狼瘡を診断するための方法であって、該方法は、個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体を検出するステップを含み、該個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡という診断を示唆し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている方法。
（項目３２）
個体からの試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、同じ個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体の以前のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡という診断を示唆する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
個体における全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を決定するための方法であって、該方法は、個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体を検出するステップを含み、該個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、正常個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡感受性を示唆し、該正常個体が全身性紅斑性狼瘡に罹患していないことが分かっている方法。
（項目３４）
個体からの試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体のレベルが、同じ個体におけるＬＰＬＡ２自己抗体の以前のレベルと比較して高いことを検出することが、全身性紅斑性狼瘡に対する感受性を示唆する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
個体における全身性紅斑性狼瘡の進行を決定するための方法であって、該方法は、経時的に採取した該個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）酵素活性を決定するステップを含み、該個体における経時的に採取した該試料におけるＬＰＬＡ２酵素活性の低下が全身性紅斑性狼瘡の進行を示唆する方法。
（項目３６）
個体における全身性紅斑性狼瘡の進行を決定するための方法であって、該方法は、経時的に採取した該個体からの試料におけるリソソームホスホリパーゼＡ２（ＬＰＬＡ２）自己抗体を検出するステップを含み、該個体における経時的に採取した該試料におけるＬＰＬＡ２自己抗体の増加が全身性紅斑性狼瘡の進行を示唆する方法。
（項目３７）
ＬＰＬＡ２の発現または活性を減少させる多型を有する患者を処置することをさらに含む、項目１または項目１２に記載の方法。
（項目３８）
前記多型が配列番号１のアミノ酸１９６〜２００に対応する位置にある、項目３７に記載の方法。