(57)【要約】【課題】３−キヌクリジノンから、簡便な操作により高い収率で光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造する方法を提供する。【解決手段】３−キヌクリジノンから対応する一般式（１）【化１】2004075560.tif 000010（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）で表される新規３−キヌクリジノンエノールエステルを製造し、該エノールエステル中の炭素−炭素二重結合部分を、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004075560.tif 000006
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）で表される３−キヌクリジノンエノールエステル。
【請求項２】
Ｉ．３−キヌクリジノンを化学式（２）
【化２】
2004075560.tif 000007
で表される３−キヌクリジノンリチウムエノラートに変換し、一般式（３）
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ　　（３）
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）で表される酸無水物と反応させて、一般式（１）
【化３】
2004075560.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを製造し、
ＩＩ．前記３−キヌクリジノンエノールエステルを、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することを特徴とする一般式（４）
【化４】
2004075560.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３−キヌクリジノンエノールエステルおよびそれを使用した光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法に関する。光学活性３−キヌクリジノールエステルは医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
これまで光学活性なキヌクリジノールエステルは、ラセミ体のキヌクリジノールを酢酸、酪酸等のカルボン酸とエステルを形成させた後に、微生物あるいは酵素を用いて、望まない鏡像体のみを優先的に加水分解し、望ましい鏡像体のエステル体を抽出等により得る方法が知られていた。これらの生物学的な触媒を用いる方法では、反応に長時間を要する上に、基質濃度が低いなどの問題があった（特開平１１−１９６８９０号公報など）。また、ラセミ体を光学分割する方法では、望ましい鏡像体の収率は、最大でもケトン体から５０％の収率でしか得られず、望まない鏡像体は、廃棄物となるなどの問題もあった。
【０００３】
また、特開平９−１９４４８０号公報には、ロジウム−ホスフィン錯体による単純ケトンの一種である３−キヌクリジノンの還元例が開示されている。しかしながら同技術開示においても３−キヌクリジノンを特定の誘導体に転換しない場合には、開示技術を用いても、その光学収率が１％以下しか得られず、また３−キヌクリジノンを特定の誘導体に転換した場合にも、煩雑な製造工程が必要とされており、簡便でしかも単純ケトンの不斉還元に関して高性能な触媒の開発が求められていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−キヌクリジノンから、簡便な操作により高い収率で光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造する方法およびその製造方法の中間体として有用な新規３−キヌクリジノンエノールエステルを提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、３−キヌクリジノンから対応する新規エノールエステルを製造し、該エノールエステル中の炭素−炭素二重結合部分を、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することにより、望ましい鏡像体の含有率の高い３−キヌクリジノールエステルが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化５】
2004075560.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）
で表される新規３−キヌクリジノンエノールエステルに関するものであり、
さらに、本発明は、
Ｉ．３−キヌクリジノンを化学式（２）
【０００９】
【化６】
2004075560.tif 000003
【００１０】
で表される３−キヌクリジノンリチウムエノラートに変換し、一般式（３）
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ　　（３）
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される酸無水物と反応させて、一般式（１）
【００１１】
【化７】
2004075560.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを製造し、
ＩＩ．前記工程Ｉで得られた３−キヌクリジノンエノールエステルを、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することを特徴とする一般式（４）
【００１３】
【化８】
2004075560.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法に関するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表れる３−キヌクリジノンエノールエステルとしては、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酢酸エステル、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オールプロピオン酸エステル、
１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール吉草酸エステル、
１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オールカプロン酸エステルが挙げられる。
【００１６】
前記工程Ｉによる３−キヌクリジノンエノールエステルの製造について説明する。ジアルキルアミンから公知の方法（「精密有機合成」４５０頁、Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．Ｅｉｓｃｈｅｒ著、高野誠一・小笠原國郎訳、南江堂など）により発生させたリチウムジアルキルアミド溶液（エーテル系溶剤）に３−キヌクリジノンを滴下して反応させることにより前記一般式（２）で表される３−キヌクリジノンリチウムエノラートの溶液を得る。
【００１７】
リチウムジアルキルアミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡと略称）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどが例示できる。原料である二級アミンの入手し易さから、ＬＤＡが好ましい。３−キヌクリジノンに対してジアルキルアミンを、１．０〜２．０倍モル使用してリチウムジアルキルアミド溶液（エーテル系溶剤）を合成し、そのまま使用する。１．０倍モルより少ない場合は３−キヌクリジノンとの反応が完結せず、２．０倍モルより多い場合は、副生するジアルキルアミンや水酸化リチウムの除去が煩雑となり好ましくない。
【００１８】
エーテル系溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略称）などが例示できる。ＬＤＡの溶解度が高いことから、ＴＨＦが好ましい。
【００１９】
３−キヌクリジノンの滴下温度としては、−１００〜−６０℃が好ましい。温度が−６０℃を越えると副反応が進行し易くなり、−１００℃未満では未反応物が残存し易くなり好ましくない。
【００２０】
得られた３−キヌクリジノンリチウムエノラートの溶液に、前記一般式（３）で表される酸無水物溶液（エーテル系溶剤）を滴下して反応させることにより、前記一般式（１）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを製造できる。
【００２１】
前記一般式（３）で表される酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水吉草酸、無水酪酸、無水カプロン酸が挙げられる。酸無水物の使用量としては、３−キヌクリジノンに対して、１．０〜３．０倍モルが好ましい。１．０倍モルより少ない場合は３−キヌクリジノンリチウムエノラートとの反応が完結せず、３．０倍モルより多い場合は未反応の酸無水物の除去が煩雑となり好ましくない。
【００２２】
エーテル系溶剤は、３−キヌクリジノンの重量に対して、合計で１０〜５０倍になるように添加する。
【００２３】
反応温度としては、−１００〜０℃が好ましい。温度が０℃を越えると副反応が進行し易くなり、−１００℃未満では未反応物が残存し易くなり好ましくない。
【００２４】
反応後は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの操作により前記一般式（１）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを単離できる。
【００２５】
前記工程ＩＩによる前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造について説明する。前記工程Ｉで得られた３−キヌクリジノンエノールエステルを、溶媒中、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することにより、前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造できる。
【００２６】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒としては、［Ｒｈ２（（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ）２Ｃｌ２］、［Ｒｈ２（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））２Ｃｌ２］、［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ｐ−シメン）Ｉ］Ｉ、Ｒｕ２Ｃｌ４（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）２ＮＥｔ３、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ＣＨ３ＣＯ２）２］、などが例示できる。ここで、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰは（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを、（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｓ）−フェロセンを、（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓは（１Ｌ）−３，４−ビス（Ｏ−ジフェニルホスフィノ）−１，２，５，６−テトラ−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンを、ＮＢＤは２，５−ノルボルナジエンを表す。
【００２７】
［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４の製造方法は特願２００１−２２８０１２号明細書に、Ｒｕ２Ｃｌ４（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）２ＮＥｔ３の製造方法は特開昭６１−６３６９０号公報に、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ｐ−シメン）Ｉ］Ｉの製造方法は特開平５−１１１６３９号公報に、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ＣＨ３ＣＯ２）２］の製造方法は特開昭６２−２６５２９３号公報に記載されている。
【００２８】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒は、単離しなくとも、その製造に使用した溶媒の溶液として、そのまま当該反応に使用することができる。
【００２９】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の使用量は特に限定されないが、３−キヌクリジノンエノールエステルに対して、１〜０．０１モル％使用する。０．０１モル％未満では未反応の３−キヌクリジノンエノールエステルが残存し易く、１モル％を越える量を添加しても化学収率や鏡像体過剰率は向上せず、経済的な面から好ましくない。
【００３０】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒で水以外のものが使用できるが、原料である３−キヌクリジノンエノールエステルや生成物である３−キヌクリジノールエステルの溶解性が良好で副反応が少ないことから、ＴＨＦやジオキサンなどが好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５〜３０倍の容量を使用する。
【００３１】
また、反応温度としては、０〜８０℃が好ましい。０℃未満では反応が完結しないことがあり、８０℃を越えると副反応が増大するので好ましくない。
【００３２】
水素圧は、常圧から１０ＭＰａの範囲で任意に選択されるが、経済性および効率性の面から、０．３ＭＰａ〜７．０ＭＰａが好ましい。
【００３３】
反応後は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの操作により、前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルを単離できる。
【００３４】
また、得られた光学活性３−キヌクリジノールエステルは、エステル部位を加水分解することで、容易に光学活性３−キヌクリジノールへと誘導することができる。
【００３５】
【実施例】
以下に実施例を示し、更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
＜実施例１＞　１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステルの合成
ＴＨＦ２８０ｍＬにジイソプロピルアミン１８ｇを加え、−７０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液１００ｍＬを滴下した。反応液を、−５〜０℃に昇温した後、３０分攪拌した。その後、−７８℃に冷却し、３−キヌクリジノン１３．３ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、−７８℃で１時間反応させた。この溶液に無水酪酸　１８．７ｇを滴下し、反応させた。反応後、水３００ｍＬを加え、ＴＨＦ層と水層を分液した。水層から、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を先のＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機層を１Ｍ　塩酸２００ｍＬで抽出、この水層のｐＨを８〜９に調整し、トルエンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステルをオイル状物として得た。（収量１７．４ｇ　、収率８３．６％）
【００３７】
１Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，　ｐｐｍ）
δ　６．２３　（１Ｈ，　ｓ，　Ｃ−Ｈ）　　δ　３．２９−２．８４　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２）　　δ　２．６７−２．５７　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２）　　δ　２．４２　（２Ｈ，　ｑ，　ＣＯ−ＣＨ２−）　δ　１．８７−１．８０　（２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２−）
δ　１．７８−１．６４　（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２×２）　　δ　１．００　（３Ｈ，　ｔ，　−ＣＨ３）
【００３８】
１３Ｃ　ＮＭＲ（６３ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，　ｐｐｍ）
δ　１７１．６（−ＣＯ−）　　δ　１５７．０（−Ｃ（＝）−Ｏ）　　δ　１２６．２（＝Ｃ（−）−Ｈ）　　δ　４９．５（Ｎ−ＣＨ２−）　　δ　３５．８（−ＣＯ−ＣＨ２−）　　δ　３１．２（ＣＨ）　　δ　２９．０（ＨＣ−ＣＨ２−）　　δ　１８．３（−ＣＨ２−ＣＨ３）　　δ　１３．６（ＣＨ３）
【００３９】
ＧＣ／ＭＳ
Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２　　Ｍ＋　：　１９５．１３　ｍ／ｚ．　　Ｆｏｕｎｄ：　１９５
【００４０】
＜実施例２＞
窒素ガスを導入したフラスコ中で［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２　２５．１ｍｇ（Ｒｈとして１０２．４μｍｏｌ）　、（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ７０．２ｍｇ（１２２．８μｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、室温下攪拌することで［Ｒｈ２（（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ）２Ｃｌ２］錯体の溶液を合成した。
【００４１】
内容積２００ｍＬのインコネル製耐圧反応器に、実施例１で合成した１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル５．０ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ８５ｍＬを加え溶解した。この耐圧容器に先のロジウム錯体溶液を添加した後に、耐圧容器内を窒素ガスで置換した。さらに水素ガスで置換した後、水素ガス０．５ＭＰａを導入し３０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、溶媒を留去し、３−キヌクリジノール酪酸エステル　４．９５ｇを得た（収率　９８％）。
【００４２】
残渣をＨＰＬＣ（カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　４．６ｍｍ×２５０ｍｍ　；ダイセル化学工業（株）製を２本連結，溶離液：ｎ−ヘキサン８００容量，　２−プロパノール２００容量，　トリフルオロ酢酸１容量の混液）で分析したところ、鏡像体過剰率５８％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４３】
＜実施例３＞
窒素ガスを導入したフラスコ中で［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２　５．０ｍｇ（Ｒｈとして２０．４μｍｏｌ）、（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ１３．６ｍｇ（２２．４μｍｏｌ）をＴＨＦ　５ｍＬに溶解し、室温で攪拌する。この溶液にＡｇＢＦ４４ｍｇを加えて攪拌し、不溶物をろ過し、［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４錯体の溶液を合成した。
【００４４】
内容積２００ｍＬのインコネル製耐圧反応器に、実施例１で合成した１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル２．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ３８ｍＬを加え溶解した。この耐圧容器に先のロジウム錯体溶液を添加した後に、耐圧容器内を窒素ガスで置換した。さらに水素ガスで置換した後、水素ガス０．５ＭＰａを導入し３０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、溶媒を留去し、３−キヌクリジノール酪酸エステル４．９５ｇを得た（収率　９８％）。
【００４５】
残渣を、実施例２と同様にしてＨＰＬＣで分析したところ、鏡像体過剰率５７％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、３−キヌクリジノンから、新規化合物である３−キヌクリジノンエノールエステルを経由して、簡便な操作により高い収率で光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造することができる。