【手続補正書】
【提出日】平成23年12月13日(2011.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８１】
2011509309.tif 000001
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩から選択される、化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
2011509309.tif 000002
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
2011509309.tif 000003
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
2011509309.tif 000004
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
2011509309.tif 000005
を有する、化合物。
【請求項２】
式Ｉは：
【化８６】
2011509309.tif 000006
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉは：
【化８７】
2011509309.tif 000007
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは：
【化８８】
2011509309.tif 000008
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは：
【化８９】
2011509309.tif 000009
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは：
【化９０】
2011509309.tif 000010
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは：
【化９１】
2011509309.tif 000011
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは：
【化９２】
2011509309.tif 000012
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは：
【化９３】
2011509309.tif 000013
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは：
【化９４】
2011509309.tif 000014
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌは：
【化９５】
2011509309.tif 000015
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは：
【化９６】
2011509309.tif 000016
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏである、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、水素である、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、メチルである、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６は、水素である、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、メチルである、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
2011509309.tif 000017
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｃは、１である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
2011509309.tif 000018
を有する、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、請求項１〜３０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に定義され、本明細書の実施例１〜２０のうちのいずれか１つで挙げられたような式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療するための組成物であって、
有効量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３５】
前記疾患は、がんである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
がんを防止または治療するための組成物であって、
有効量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含み、該組成物は、単独で、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するための組成物であって、
請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３８】
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、
治療上有効な量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３９】
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
がんの治療における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の、調製方法、分離方法および精製方法を含む。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化８１】
2011509309.tif 000019
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩から選択される、化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
2011509309.tif 000020
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
2011509309.tif 000021
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
2011509309.tif 000022
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
2011509309.tif 000023
を有する、化合物。
（項目２）
式Ｉは：
【化８６】
2011509309.tif 000024
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式Ｉは：
【化８７】
2011509309.tif 000025
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｌは：
【化８８】
2011509309.tif 000026
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｌは：
【化８９】
2011509309.tif 000027
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌは：
【化９０】
2011509309.tif 000028
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｌは：
【化９１】
2011509309.tif 000029
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｌは：
【化９２】
2011509309.tif 000030
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｌは：
【化９３】
2011509309.tif 000031
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌは：
【化９４】
2011509309.tif 000032
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌは：
【化９５】
2011509309.tif 000033
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌは：
【化９６】
2011509309.tif 000034
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏである、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３は、水素である、項目１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３は、メチルである、項目１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４は、水素である、項目１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４は、メチルである、項目１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５は、水素である、項目１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、項目１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６は、水素である、項目１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６は、メチルである、項目１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
2011509309.tif 000035
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ｃは、１である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
2011509309.tif 000036
を有する、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、項目１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
項目１に定義され、本明細書の実施例１〜２０のうちのいずれか１つで挙げられたような式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
（項目３４）
項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
（項目３５）
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療する方法であって、
有効量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、このような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記疾患は、がんである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
がんを防止または治療する方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法。
（項目３８）
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害する方法であって、
項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、ＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目３９）
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、
治療上有効な量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目４０）
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４１）
過剰増殖性疾患の治療における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目４２）
がんの治療における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。