【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年4月2日(2012.4.2)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾部分に複合された、未変性インスリン化合物又はそのインスリン化合物類似体を含む、インスリン化合物複合体であって、
前記インスリン化合物類似体が、１つ以上の保存的アミノ酸の付加、欠失及び／又は置換を伴うヒトインスリンの構造をもつポリペプチドであって、対応する未変性インスリン化合物に比べて低いか、同じであるか又は高い活性を示し、前記修飾部分が親油性構成要素にカップリングされたＰＥＧ構成要素を形成する２〜１０ポリエチレングリコールサブユニット（ＯＣＨ２ＣＨ２）を含み、前記親油性構成要素が、アルキル、脂肪酸及び直鎖又は分枝脂質からなる群から選択され、前記修飾部分がＢ鎖のＣ末端から５アミノ酸以内のリジンにカップリングされてモノ複合体を提供する、インスリン化合物複合体と、
カチオンと、
を含む錯体であって、
前記インスリン化合物複合体が二価のＩＩ群又は遷移金属カチオンと錯化されている錯体。
【請求項２】
前記インスリン化合物類似体が、未変性プロインスリン化合物、人工的プロインスリン化合物；プロインスリン化合物及び該プロインスリン化合物のＣ末端又はＮ末端で連結されたリーダーペプチド又は担体タンパク質を含むプレプロインスリン化合物；及び、ミニプロインスリン化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
前記インスリン化合物類似体が、切断可能又は切断不可能なリーダーペプチドを含む、請求項２に記載の錯体。
【請求項４】
前記修飾部分がＢ２９にカップリングされている、請求項１に記載の錯体。
【請求項５】
前記修飾部分が、前記インスリン化合物複合体を、対応する未複合インスリン化合物以上の親水性又は両親媒性を持つものにするように選択されている、請求項１に記載の錯体。
【請求項６】
前記インスリン化合物複合体の親水性が亜鉛添加により低減されている、請求項１に記載の錯体。
【請求項７】
前記修飾部分が、前記インスリン化合物複合体を、対応する未複合インスリン化合物以上の溶解度を持つものにするように選択されており；
前記インスリン化合物複合体の水溶性が亜鉛添加により低減されている、請求項６に記載の錯体。
【請求項８】
前記インスリン化合物複合体がアシル化インスリン化合物であり；
前記カチオンが亜鉛であり；かつ
前記インスリン化合物複合体の水溶性が亜鉛添加により低減される、請求項１に記載の錯体。
【請求項９】
前記インスリン化合物複合体が、対応する親インスリン化合物に対して１以下の相対的親油性を有する、請求項１に記載の錯体。
【請求項１０】
７．４のｐＨでの前記カチオン−インスリン化合物複合体錯体の溶解度が、前記インスリン化合物複合体の溶解度以下、同等、又は以上である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１１】
前記錯体が固体である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１２】
（ａ）  ７．４のｐＨでの前記カチオン−インスリン化合物複合体錯体の溶解度が、７．４のｐＨでの溶液中の前記インスリン化合物複合体の溶解度よりも実質的に小さく、かつ
（ｂ）  前記カチオン−インスリン化合物複合体が、５．８〜８．５のｐＨ範囲にわたり水溶液中で１ｇ／Ｌ以上の割合で可溶である状態にとどまる、請求項１に記載の錯体。
【請求項１３】
（ａ）  前記錯体がプロタミンを含むＲ型Ｚｎ錯体であり、かつ
（ｂ）  ７．４のｐＨで、前記錯体の水溶解度が１０〜１１０ｇ／Ｌ、２０〜８５ｇ／Ｌ又は３０〜７０ｇ／Ｌである、請求項１に記載の錯体。
【請求項１４】
（ａ）  前記錯体がプロタミンを含むＴ型Ｚｎ錯体であり、かつ
（ｂ）  ７．４のｐＨで、前記錯体の水溶解度が１０〜１５０ｇ／Ｌ、２０〜１３０ｇ／Ｌ、３０〜１１０ｇ／Ｌ又は３５〜６０ｇ／Ｌである、請求項１に記載の錯体。
【請求項１５】
前記インスリン化合物複合体が、ｐＩ±２．５に等しいｐＨで、水溶液中で結晶を生成する、請求項１に記載の錯体。
【請求項１６】
修飾部分が、前記インスリン化合物内の遊離アミノ基においてカップリングされてカルバメート結合を形成する、請求項１に記載の錯体。
【請求項１７】
前記カチオン構成要素がＺｎ＋＋、Ｍｎ＋＋、Ｃａ＋＋、Ｆｅ＋＋、Ｎｉ＋＋、Ｃｕ＋＋、Ｃｏ＋＋及びＭｇ＋＋からなる群から選択される金属カチオンを含む、請求項１に記載の錯体。
【請求項１８】
前記カチオン構成要素がＺｎ＋＋を含む、請求項１に記載の錯体。
【請求項１９】
インスリン化合物複合体対カチオン構成要素のモル比が、１：１〜１：１００、１：２〜１：１２又は１：２〜１：７の間にある、請求項１に記載の錯体。
【請求項２０】
キモトリプシン分解に対する前記錯化インスリン化合物複合体の耐性が、対応する未錯化インスリン化合物複合体の耐性よりも大きい、請求項１に記載の錯体。
【請求項２１】
キモトリプシン分解に対する前記錯化インスリン化合物複合体の耐性が、対応する錯化、未複合のインスリン化合物の耐性よりも大きい、請求項１に記載の錯体。
【請求項２２】
前記修飾部分が、
【化１】
2008506782.tif 000001
（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜５の整数である）と、
【化２】
2008506782.tif 000002
と、
【化３】
2008506782.tif 000003
と、
【化４】
2008506782.tif 000004
（式中、ｍは１〜２０の整数であり、ｎは１〜２０の整数である）と、
【化５】
2008506782.tif 000005
（式中、ＰＡＧは、ｍ個のサブユニットを有するＰＡＧ部分であり、ｍは１〜２０の整数であり、ｎは１〜２０の整数である）と、
【化６】
2008506782.tif 000006
と、
【化７】
2008506782.tif 000007
と、
【化８】
2008506782.tif 000008
と、
【化９】
2008506782.tif 000009
と、
【化１０】
2008506782.tif 000010
と、
【化１１】
2008506782.tif 000011
と、
【化１２】
2008506782.tif 000012
と、
【化１３】
2008506782.tif 000013
と、
【化１４】
2008506782.tif 000014
と、
【化１５】
2008506782.tif 000015
と、
【化１６】
2008506782.tif 000016
と、
【化１７】
2008506782.tif 000017
と、
【化１８】
2008506782.tif 000018
と、
【化１９】
2008506782.tif 000019
と、
【化２０】
2008506782.tif 000020
と、
【化２１】
2008506782.tif 000021
とからなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の錯体。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の錯体のうち少なくとも１つを治療有効量含む、ヒトにおけるインスリン欠乏症を治療するための組成物。
【請求項２４】
インスリン化合物複合体又は未複合インスリン化合物を含む第２構成要素をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記錯体が、少なくとも２つのインスリン化合物複合体を含む結晶性固体、非晶質固体及び共結晶からなる群から選択される形状であり、前記インスリン化合物複合体は同一のもの又は異なるものである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
凍結乾燥された粉末、固体混合物又はハイブリッド錯体として提供される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記インスリン化合物複合体が、異なるインスリン化合物又は異なるインスリン化合物複合体を含む、１つ以上の錯体を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記異なるインスリン化合物複合体が、異なる溶解度、異なる循環半減期、及び、異なる修飾部分からなる群から選択される、異なる性質を有する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
（ａ）  前記錯体のうちの１つが急速作用型プロファイルを有し、かつ
（ｂ）  前記錯体のうちのもう１つが中〜長時間作用型プロファイルを有する、
請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
（ａ）  前記錯体のうちの１つが基礎インスリン化合物制御に適したプロファイルを有し、かつ
（ｂ）  前記錯体のうちのもう１つが食後グルコース制御に適したプロファイルを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
ＨＩＭ２、インスリン化合物及びＩＮ１０５からなる群から選択される少なくとも２つの構成要素の共結晶である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
食後グルコース制御又は基礎インスリン化合物オーバーナイト制御に適したＰＫ／ＰＤプロファイルを有する共結晶である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
ヒトインスリン又はｌｙｓ−ｐｒｏインスリン化合物からなる群から選択される未複合インスリン化合物を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
錯化剤をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記錯化剤が、プロタミン、サルフェン（ｓｕｒｆｅｎ）、グロビンタンパク質、スペルミン、スパーミジンアルブミン、アミノ酸、カルボン酸、ポリカチオン重合体化合物、カチオンポリペプチド、ポリリシン、アニオンポリペプチド、ヌクレオチド及びアンチセンスからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
プロタミンを実質的に全く含んでいない、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記錯体が、結晶性固体、棒状結晶、不規則形態を有する結晶、非晶質固体及び結晶性固体の混合物、又は、粉末の形状である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３８】
カチオン−インスリン化合物複合体固体及び１つ以上の付加的な薬学的に許容可能な構成要素を含む、粉末の形状である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３９】
乾燥状態で前記固体が、
（ａ）  ７１％ｗ／ｗ超のインスリン化合物複合体と、
（ｂ）  ０．５〜４％ｗ／ｗのＺｎ＋＋と、場合により０．１〜５％ｗ／ｗのフェノールと、
を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
フェノール、ｍ−クレゾール及びパラベンからなる群から選択される安定剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
糖尿病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜２２に記載の錯体の使用。
【請求項４２】
前記薬剤が、経口、経口摂取、非経口、口腔、舌下、経鼻、吸入及び経皮からなる群から選択される経路による送達用に製造される、請求項４１に記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
本書で特定的に使用されているとおりの「未変性インスリン化合物」は、天然、合成又は遺伝子工学処理された供給源によって提供される哺乳動物インスリン化合物（例えば、ヒトインスリン、ウシインスリン化合物、ブタインスリン化合物又は鯨インスリン化合物）を意味する。ヒトインスリンは、ジスルフィド結合により架橋される２１アミノ酸Ａ鎖及び３０アミノ酸Ｂ鎖から成る。適切に架橋されたヒトインスリンはＡ７とＢ７の間に１つ、Ａ２０とＢ１９の間に２つ目、そしてＡ６とＡ１１の間に３つ目のジスルフィド架橋を含んでいる。ヒトインスリンは３つの遊離アミノ基すなわちＢ１−フェニルアラニン、Ａ１−グリシン及びＢ２９−リジンを有する。Ａ１位及びＢ１位の遊離アミノ基はαアミノ基である。Ｂ２９位の遊離アミノ基はｅ−アミノ基である。「インスリン類似体」は、対応する未変性インスリンに比べて一部の、全ての又は増強された活性を示すか又は対応する未変性インスリンに比べて一部の、全ての又は増強された活性を示すポリペプチドへとインビボ又はインビトロで転換されるポリペプチド、例えば１つ以上の保存的アミノ酸の付加、欠失及び／又は置換を伴うヒトインスリンの構造をもつポリペプチドを意味する。インスリン類似体は、ダヒヤット（Ｄａｈｉｙａｔ）ら、の名前で０２年３月１８日付けで出願された米国特許出願公開第２００３００４９６５４号明細書「タンパク質ライブラリ用タンパク質設計自動化」で記述されているもののような既知の技術を用いて同定可能である。ヒト及び非ヒト動物のプロインスリン、プレプロインスリン、インスリン前駆体、１本鎖インスリン前駆体及びそれらの類似体は、本書では同様に、非哺乳動物インスリンがそうであるようにインスリン類似体とも呼ばれている。当該技術分野では数多くのインスリン類似体が知られている（以下の論述参照）。前後関係から特定的に別途指示がなされているのでないかぎり（例えば「ヒトインスリン」などといったような特定のインスリンに言及されている場合）、「インスリン化合物」という用語は、未変性インスリン及びインスリン類似体を含むように広く使用される。