【手続補正書】
【提出日】平成24年10月15日(2012.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物：
A-X-B
〔式中、Aは血液脳関門を通過することができるペプチドであり；Xはリンカーであり；BはGLP-1アゴニストである。〕
又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
[Lys39-(マレイミドヘキサン酸]exendin-4/Angiopep-2-Cys-NH2コンジュゲートであり、該コンジュゲートが以下の構造：
【化１】
2012505637.tif 000001
（式中、R2はexendin-4(Lys39)であり、R3はAngiopep-2-Cys-NH2である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、Angiopep-1（配列番号67）、Angiopep-2（配列番号97）、cys-Angiopep-2（配列番号113）、及びAngiopep-2-cys（配列番号114）からなる群より選択される配列と少なくとも70％、または少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、あるいは、前記ポリペプチドが、Angiopep-1（配列番号67）、Angiopep-2（配列番号97）、cys-Angiopep-2（配列番号113）、及びAngiopep-2-cys（配列番号114）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、または、該選択されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Aが二量体ポリペプチドであるか、または、Angiopep-2の二量体であるか、あるいは、前記化合物が、以下の構造：
【化２】
2012505637.tif 000002
（式中、R1はAngioPep2である）
又はその製薬上許容される塩を含む、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Bがポリペプチド、あるいは、exendin-4、又はGLP-1アゴニスト活性を有するその類似体若しくは断片、あるいは、exendin-4、[Lys39]exendin-4、又は[Cys32]exendin-4を含む、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、式：
【化３】
2012505637.tif 000003
〔式中、nは2〜15の整数、または3,6もしくは11の整数であり；YはA上のチオールで、かつZは、B上の一級アミンであるか、又はYはB上のチオールで、かつZはA上の一級アミンである。〕
を有し、Aがcys-AngioPep-2（配列番号113）、またはAngioPep-2-cys-NH2（配列番号114）であり、Bが[Lys39]exendin-4であり、YがAのシステイン上のチオール基であり、ZがBのLys39のε-アミンである、請求項１および３〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Bがポリペプチドであり、Xがペプチド結合であるか、あるいは、Bがポリペプチドであり、Xが少なくとも1個のアミノ酸であり、A及びBはそれぞれ、ペプチド結合によりXに共有結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物をコードする核酸分子であって、ベクターの一部であり、プロモーターに機能的に連結されている、上記核酸分子。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物を製造する方法であって、請求項８に記載のベクターによってコードされるポリペプチドを細胞において発現させるステップと、該ポリペプチドを精製するステップを含むか、または、固体支持体上で該化合物を合成するステップを含む、上記方法。
【請求項１０】
代謝障害を有する被験体の治療方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該治療方法が該障害を治療するのに十分な量で、該化合物を投与することを含み、該十分な量が、ペプチドベクターとコンジュゲートされていない場合のGLP-1アゴニストの当量に必要な量の50％未満、または15％未満であり、該代謝障害が、糖尿病、２型糖尿病、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン抵抗性、血糖能障害（IGT）、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管系疾患、又は高血圧である、上記化合物。
【請求項１１】
被験体の食物摂取を減少させる又はその体重を減少させる方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該方法が食物摂取を減少させる又は体重を減少させるのに十分な量で該化合物を被験体に投与することを含み、該被験体が過体重、肥満または過食症である、上記化合物。
【請求項１２】
不安神経症、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病からなる群より選択される障害を治療又は予防する方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該方法が上記障害を治療又は予防するのに十分な量で、該化合物を被験体に投与することを含む、上記化合物。
【請求項１３】
被験体においてニューロン新生を増大させる方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該方法が有効量の該化合物を該被験体に投与することを含み、該被験体が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、発作、ADD、又は神経精神症候群に罹患しているか、あるいは、ニューロン新生の増大により、該被験体の学習を改善する又は神経保護を増強する、上記化合物。
【請求項１４】
被験体において、肝臓幹細胞／前駆細胞を機能的膵細胞に変換するため；β細胞の劣化を防止して、β細胞の増殖を刺激するため；肥満を治療するため；食欲を抑制して、満腹を誘導するため；過敏性腸症候群を治療するため；心筋梗塞及び卒中に関連する罹患率及び／又は死亡率を低下させるため；Q波心筋梗塞の不在を特徴とする急性冠症候群を治療するため；術後の異化変化を軽減するため；冬眠心筋又は糖尿病性心筋症を治療するため；ノルエピネフリンの血漿血中レベルを抑制するため；尿中ナトリウム排泄を増大し、尿中カリウム濃度を低下させるため；毒性循環血液量過多に関連する症状又は障害、例えば腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫、及び高血圧を治療するため；変力応答を誘導して、心筋収縮能を増大するため；多嚢胞性卵巣症候群を治療するため；呼吸窮迫を治療するため；非消化経路により、すなわち静脈内、皮下、筋内、腹腔内経路により、又は他の注射若しくは注入により、栄養を改善するため；腎症を治療するため；左心室収縮機能障害（例えば左心室駆出分画率の異常を伴うもの）を治療するため；幽門洞十二指腸運動を阻害するため（例えば、下痢、術後ダンピング症候群及び過敏性腸症候群などの胃腸障害を治療又は予防するため、並びに内視鏡処置における前投与として）；重症疾患多発ニューロパシー（CIPN）及び全身性炎症反応症候群（SIRS）を治療するため；トリグリセリドレベルを調節して、脂質異常症を治療するため；虚血後の血流の再かん流に起因する器官組織損傷を治療するため；あるいは冠動脈性心疾患リスク因子（CHDRF）症候群を治療するための方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、有効量の該化合物を前記被験体に投与することを含む、上記化合物。
【請求項１５】
被験体においてGLP-1受容体活性を増大する方法において使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該方法がGLP-1受容体活性を増大するのに十分な量で該化合物を被験体に投与することを含む、上記化合物。