【手続補正書】
【提出日】平成26年8月7日(2014.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとを含み、かつ標識部分を含んでもよいブロックコポリマーであって、
該親水性ポリマーセグメントが、ポリ(エチレンオキシド)（PEO）、ポリ(メタクリレートホスファチジルコリン)（MPC）、およびポリビニルピロリドン（PVP）からなる群より選択されるポリマーを含み、
該疎水性ポリマーセグメントが以下を含む、
ブロックコポリマー：
2013543489.tif 000001
式中、
R'は-Hまたは-CH3であり、
Rは-NR1R2であり、ここでR1およびR2はアルキル基であり、R1およびR2は同じであるかまたは異なり、R1およびR2は一緒になって5〜16個の炭素を有し、R1およびR2は連結して環を形成してもよく、
nは1〜約10であり、
xは合計で約20〜約200である。
【請求項２】
nが1〜4であるかまたは2である、請求項1記載のブロックコポリマー。
【請求項３】
R'が-CH3または-Hである、請求項1または2記載のブロックコポリマー。
【請求項４】
xが合計で約40〜約100である、請求項1〜3のいずれか一項記載のブロックコポリマー。
【請求項５】
R1およびR2がそれぞれ直鎖アルキルもしくは分枝アルキルであり、かつ/または、R1およびR2が、連結して、5〜10個の炭素を有する環などの環を形成してもよく、かつ/または、R1およびR2が同じであるかもしくは異なってもよく、かつ/または、R1およびR2がそれぞれ3〜8個の炭素を有してもよい、請求項1〜4のいずれか一項記載のブロックコポリマー。
【請求項６】
R1およびR2が、イソプロピルなどのプロピルであるか、または、R1およびR2が、n-ブチルなどのブチルである、請求項1〜5のいずれか一項記載のブロックコポリマー。
【請求項７】
R1およびR2が一緒になって、-(CH2)5-であるかまたは-(CH2)6-である、請求項1〜6のいずれか一項記載のブロックコポリマー。
【請求項８】
式Iの化合物を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のブロックコポリマー：
2013543489.tif 000002
式中、
Lは標識部分であり、yは0〜約6であり、R''は-Hまたは-CH3であり、mは1〜約10であり、zは、前記PEOのサイズが約2kD〜約20kDとなるようなものであり、R'''は任意の適切な部分であり、かつ
構造の一部分
2013543489.tif 000003
は、任意の順に配置されてもよい。
【請求項９】
pH感受性ミセルが、請求項1〜8のいずれか一項記載のブロックコポリマーを含み、任意で、該ミセルが、約10〜約200nm、約20〜約100nm、もしくは約30〜約50nmのサイズを有し、かつ/あるいは、該ミセルが、約1pH単位未満、約0.5pH単位未満、約0.25pH単位未満のpH転移範囲を有し、かつ/または約5〜約8、約5〜約6、もしくは約6〜約7のpH転移値を有する、組成物。
【請求項１０】
前記ミセルがさらに、VEGFR2に結合する標的指向部分、αvβ3インテグリンに結合する標的指向部分、または血管新生バイオマーカーに結合する標的指向部分などの標的指向部分を含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
前記ミセル内に封入された薬物をさらに含み、例えば、該薬物が疎水性であり、該薬物が、約2〜約8のlog pを有し、かつ/または、該薬物が、ドキソルビシン、パクリタキセル、もしくはβ-ラパコンなどの化学療法剤である、請求項9または10記載の組成物。
【請求項１２】
癌を治療する方法における使用のための、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
（a）前記ブロックコポリマーが標識部分を含む、請求項9もしくは10記載の組成物を個体に投与する段階、および（b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階を含む、該個体において腫瘍を画像化するための方法における使用のための、請求項9または10記載の組成物。
【請求項１４】
（i）前記ミセルが約5.9〜約6.5のpH転移値を有する、請求項11記載の組成物をそれを必要としている個体に投与する段階を含む、薬物の初期エンドソームへの送達のための方法、または（ii）該ミセルが約5.0〜約5.5のpH転移値を有する、請求項11記載の組成物をそれを必要としている個体に投与する段階を含む、薬物の後期エンドソームもしくはリソソームへの送達のための方法における使用のための、請求項11記載の組成物。
【請求項１５】
（i）（a）前記ブロックコポリマーが標識部分を含み、かつ前記ミセルが約5.9〜約6.5のpH転移値を有する、請求項9〜11のいずれか一項記載の組成物を個体に投与する段階、および(b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階を含む、該個体において初期エンドソーム活性を画像化するための方法、または
（ii）（a）該ブロックコポリマーが標識部分を含み、かつ該ミセルが約5.0〜約5.5のpH転移値を有する、請求項9〜11のいずれか一項記載の組成物を個体に投与する段階、および（b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階を含む、該個体において後期エンドソーム活性もしくはリソソーム活性を画像化するための方法
における使用のための、請求項9〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
R'''が、重合反応によって生じる末端基、例えば、Br、チオラート、またはチオエステルである、請求項8記載のブロックコポリマー。
【請求項１７】
構造の一部分
2013543489.tif 000004
が、無作為化されている、請求項8または16記載のブロックコポリマー。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の別の局面は、化合物DBA-MAのポリマーである。
[本発明1001]
親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとを含み、かつ標識部分を含んでもよいブロックコポリマーであって、
該親水性ポリマーセグメントが、ポリ(エチレンオキシド)（PEO）、ポリ(メタクリレートホスファチジルコリン)（MPC）、およびポリビニルピロリドン（PVP）からなる群より選択されるポリマーを含み、
該疎水性ポリマーセグメントが以下を含む、
ブロックコポリマー：
2013543489.tif 000005
式中、
R'は-Hまたは-CH3であり、
Rは-NR1R2であり、ここでR1およびR2はアルキル基であり、R1およびR2は同じであるかまたは異なり、R1およびR2は一緒になって5〜16個の炭素を有し、R1およびR2は連結して環を形成してもよく、
nは1〜約10であり、
xは合計で約20〜約200である。
[本発明1002]
前記親水性ポリマーセグメントがPEOを含む、本発明1001のブロックコポリマー。
[本発明1003]
nが1〜4である、本発明1001または1002のブロックコポリマー。
[本発明1004]
nが2である、本発明1001または1002のブロックコポリマー。
[本発明1005]
R'が-CH3である、本発明1001〜1004のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1006]
R'が-Hである、本発明1001〜1004のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1007]
xが合計で約40〜約100である、本発明1001〜1006のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1008]
xが合計で約50〜約100である、本発明1001〜1006のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1009]
xが合計で約40〜約70である、本発明1001〜1006のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1010]
xが合計で約60〜約80である、本発明1001〜1006のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1011]
xが合計で約70である、本発明1001〜1006のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1012]
R1およびR2がそれぞれ直鎖アルキルまたは分枝アルキルである、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1013]
R1およびR2が連結して環を形成する、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1014]
R1およびR2が同じである、本発明1001〜1013のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1015]
R1およびR2が異なる、本発明1001〜1013のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1016]
R1およびR2がそれぞれ3〜8個の炭素を有する、本発明1001〜1015のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1017]
R1およびR2が一緒になって、5〜10個の炭素を有する環を形成する、本発明1013のブロックコポリマー。
[本発明1018]
R1およびR2がプロピルである、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1019]
プロピルがイソプロピルである、本発明1018のブロックコポリマー。
[本発明1020]
R1およびR2がブチルである、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1021]
ブチルがn-ブチルである、本発明1020のブロックコポリマー。
[本発明1022]
R1およびR2が一緒になって-(CH2)5-である、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1023]
R1およびR2が一緒になって-(CH2)6-である、本発明1001〜1011のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1024]
式Iの化合物を含む、本発明1001〜1024のいずれかのブロックコポリマー：
2013543489.tif 000006
式中、
Lは標識部分であり、
yは0〜約6であり、
R''は-Hまたは-CH3であり、
mは1〜約10であり、
zは、前記PEOのサイズが約2kD〜約20kDとなるようなものであり、
R'''は任意の適切な部分であり、かつ
構造の一部分
2013543489.tif 000007
は、任意の順に配置されてもよい。
[本発明1025]
R''が-CH3である、本発明1024のブロックコポリマー。
[本発明1026]
R''が-Hである、本発明1024のブロックコポリマー。
[本発明1027]
mが1〜4である、本発明1024〜1026のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1028]
mが2である、本発明1024〜1026のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1029]
前記PEOのサイズが約2kD〜約10kDである、本発明1024〜1028のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1030]
前記PEOのサイズが約4kD〜約6kDである、本発明1024〜1028のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1031]
前記PEOのサイズが約5kDである、本発明1024〜1028のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1032]
zが約114である、本発明1024〜1028のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1033]
yが0である、本発明1024〜1032のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1034]
yが1〜6である、本発明1024〜1032のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1035]
yが約3である、本発明1024〜1032のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1036]
Lが蛍光標識である、本発明1024〜1035のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1037]
前記蛍光標識がテトラメチルローダミン（TMR）である、本発明1036のブロックコポリマー。
[本発明1038]
Lが近赤外（NIR）標識である、本発明1024〜1035のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1039]
前記NIR標識がシパート(cypate)である、本発明1038のブロックコポリマー。
[本発明1040]
前記NIR標識がシパート類似体である、本発明1038のブロックコポリマー。
[本発明1041]
pH感受性ミセルを形成する、本発明1001〜1040のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1042]
本発明1041のブロックコポリマーを含むpH感受性ミセルを含む、組成物。
[本発明1043]
前記ミセルが約10〜約200nmのサイズを有する、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
前記ミセルが約20〜約100nmのサイズを有する、本発明1042の組成物。
[本発明1045]
前記ミセルが約30〜約50nmのサイズを有する、本発明1042の組成物。
[本発明1046]
前記ミセルが約1pH単位未満のpH転移範囲を有する、本発明1042〜1045のいずれかの組成物。
[本発明1047]
前記ミセルが約0.5pH単位未満のpH転移範囲を有する、本発明1042〜1045のいずれかの組成物。
[本発明1048]
前記ミセルが約0.25pH単位未満のpH転移範囲を有する、本発明1042〜1045のいずれかの組成物。
[本発明1049]
前記ミセルが約5〜約8のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1050]
前記ミセルが約5〜約6のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1051]
前記ミセルが約6〜約7のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1052]
前記ミセルが約7〜約8のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1053]
前記ミセルが約6.3〜約6.9のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1054]
前記ミセルが約5.0〜約6.2のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1055]
前記ミセルが約5.9〜約6.2のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1056]
前記ミセルが約5.0〜約5.5のpH転移値を有する、本発明1042〜1048のいずれかの組成物。
[本発明1057]
前記ミセルがさらに標的指向部分を含む、本発明1042〜1056のいずれかの組成物。
[本発明1058]
前記標的指向部分がVEGFR2に結合する、本発明1057の組成物。
[本発明1059]
前記標的指向部分がRAFL-1 mAbのFab'断片である、本発明1058の組成物。
[本発明1060]
前記標的指向部分がαvβ3インテグリンに結合する、本発明1057の組成物。
[本発明1061]
前記標的指向部分がcRGDfKである、本発明1060の組成物。
[本発明1062]
前記標的指向部分が血管新生バイオマーカーに結合する、本発明1057の組成物。
[本発明1063]
前記血管新生バイオマーカーがVEGF-VEGFR複合体またはエンドグリンである、本発明1062の組成物。
[本発明1064]
前記ミセル内に封入された薬物をさらに含む、本発明1042〜1063のいずれかの組成物。
[本発明1065]
前記薬物が疎水性である、本発明1064の組成物。
[本発明1066]
前記薬物が約2〜約8のlog pを有する、本発明1064の組成物。
[本発明1067]
前記薬物が化学療法剤である、本発明1064〜1066のいずれかの組成物。
[本発明1068]
前記薬物がドキソルビシンである、本発明1064の組成物。
[本発明1069]
前記薬物がβ-ラパコンである、本発明1064の組成物。
[本発明1070]
前記薬物がパクリタキセルである、本発明1064の組成物。
[本発明1071]
それを必要としている個体において癌を治療するための方法であって、
本発明1067〜1070のいずれかの組成物の有効量を投与する段階
を含む、方法。
[本発明1072]
前記癌が固形腫瘍を含む、本発明1071の方法。
[本発明1073]
個体において腫瘍を画像化するための方法であって、
(a）前記ブロックコポリマーが標識部分を含む、本発明1042〜1063のいずれかの組成物を該個体に投与する段階、および
(b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階
を含む、方法。
[本発明1074]
前記個体において腫瘍を診断するために用いられる、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記個体において腫瘍をモニターするために用いられる、本発明1073の方法。
[本発明1076]
薬物の初期エンドソームへの送達のための方法であって、
前記ミセルが約5.9〜約6.5のpH転移値を有する、本発明1064〜1070のいずれかの組成物をそれを必要としている個体に投与する段階
を含む、方法。
[本発明1079]
薬物の後期エンドソームまたはリソソームへの送達のための方法であって、
前記ミセルが約5.0〜約5.5のpH転移値を有する、本発明1064〜1070のいずれかの組成物をそれを必要としている個体に投与する段階
を含む、方法。
[本発明1080]
前記薬物がリソソーム蓄積症薬である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
個体において初期エンドソーム活性を画像化するための方法であって、
(a）前記ブロックコポリマーが標識部分を含み、かつ前記ミセルが約5.9〜約6.5のpH転移値を有する、本発明1042〜1063のいずれかの組成物を個体に投与する段階、および
(b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階
を含む、方法。
[本発明1082]
個体において後期エンドソーム活性またはリソソーム活性を画像化するための方法であって、
(a）前記ブロックコポリマーが標識部分を含み、かつ前記ミセルが約5.0〜約5.5のpH転移値を有する、本発明1042〜1063のいずれかの組成物を該個体に投与する段階、および
(b）該ブロックコポリマーのその解離型における分布を調べる段階
を含む、方法。
[本発明1083]
式
2013543489.tif 000008
の化合物。
[本発明1084]
式
2013543489.tif 000009
の化合物。
[本発明1085]
式
2013543489.tif 000010
の化合物。
[本発明1086]
本発明1083の化合物のポリマー。
[本発明1087]
本発明1084の化合物のポリマー。
[本発明1088]
本発明1085の化合物のポリマー。
[本発明1089]
R'''が重合反応によって生じる末端基である、本発明1024〜1041のいずれかのブロックコポリマー。
[本発明1090]
R'''がBrである、本発明1089のブロックコポリマー。
[本発明1091]
R'''がチオラートである、本発明1089のブロックコポリマー。
[本発明1092]
R'''がチオエステルである、本発明1089のブロックコポリマー。
[本発明1093]
構造の一部分
2013543489.tif 000011
が、無作為化されている、本発明1024〜1041または1089〜1093のいずれかのブロックコポリマー。