【手続補正書】
【提出日】平成24年8月17日(2012.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式(I)
【化１】
2012500260.tif 000001
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
Xは、O、N-RXN1またはCRXC1RXC2であり、
Yは、O、N-RYN1またはCRYC1RYC2であり、かつ
Zは、O、N-RZN1またはCRZC1RZC2であり(但し、YがOであるなら、XまたはZの少なくとも一方はN-RYN1であり、かつXおよびZはO以外である)、
RXN1は、存在しない(Nは-N=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)か、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C7アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RYN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RZN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RXC1は、存在しない(Cは-C=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)か、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRXC2と一緒になって=O(ケト)もしくは=C基を形成し(好ましくは、RXC1は存在しない)、
RXC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RXC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RXC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRXC1と一緒になって=O(ケト)基またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RYC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRYC2と一緒になって=O(ケト)基または=C基を形成し(好ましくは、RYC1は存在しない)、
RYC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RYC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RYC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRYC1と一緒になって=O(ケト)またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基であり、
RZC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRZC2と一緒になって=O(ケト)基または=C基を形成し(好ましくは、RZC1は存在しない)、
RZC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RZC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RZC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRZC1と一緒になって=O(ケト)基またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RAおよびRBは、一緒になって、置換されていてもよい5、6または7員の炭素環式または複素環式環(好ましくは、置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族環、より好ましくは置換されていてもよいフェニル環または1つの窒素基を含むヘテロ芳香族環、好ましくはピリジル基)を形成し、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項２】
化学構造式II
【化２】
2012500260.tif 000002
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
X、YおよびZは、化合物(I)について前に説明した通りであり、かつ
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、COOH、ハロゲン、CN、OH、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、SH、S-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいC1〜C8アシル、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル、置換されていてもよいC2〜C8チオエステル、C1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミド、1つもしくは2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいカルボキシアミド、および1つもしくは2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいアミンである]。
【請求項３】
R1およびR2が、それぞれ独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2の一方がHであり、残りが、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルもしくはアルコキシであり、かつZがN-ベンジルであり、前記ベンジル基が、最大で3つまでのC1〜C6アルキルもしくはアルコキシ基で置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
化学構造式
【化３】
2012500260.tif 000003
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
RA1およびRB1は、置換されていてもよい5、6または7員の炭素環式(好ましくはフェニル)環または複素環式(好ましくはピリジルなどのヘテロアリール)基であり、
R6は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC5〜C14(CH2)j-炭素環式基、または置換されていてもよいC4〜C13(CH2)m-複素環式基であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項６】
化学構造式A〜N
【化４】
2012500260.tif 000004
のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
RYN1、RZN1、RYC2およびRZC2は、化合物(II)について前に説明した通りであり、
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステル基、置換されていてもよいC5〜C11(CH2)j-炭素環式基(前記炭素環式基は置換されていてもよい5、6もしくは7員環（好ましくは、(CH2)j-フェニル基を形成しており、そのフェニル基は置換されていてもよい)、置換されていてもよい(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよいヘテロアリール基)、アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、シアノ、エーテル、エステル、アシル、ニトロ、アミン(モノまたはジアルキル置換アミンなど)、または(CH2)j-OHであり、
R3は、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいアリール基または複素環基であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項７】
R1およびR2が、それぞれ独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、およびZ5が、独立に、H、ヒドロキシル、ハロ、CH3またはOCH3である、請求項6または7に記載の化合物。
【請求項９】
化学構造式17〜25
【化５】
2012500260.tif 000005
のいずれかの化合物。
【請求項１０】
化学構造式B
【化６】
2012500260.tif 000006
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3基アルキルであり、各jは、それぞれ独立に、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、それぞれ独立に、0、1、2または3である]。
【請求項１１】
Z4およびZ5が、双方ともHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、H、CH3、OCH3、FまたはOHであり、R2が、H、CH3またはOHであり、Z1がHまたはOCH3であり、Z2がH、OHまたはOCH3であり、かつZ3がHまたはOCH3である、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１５】
R1がHであり、R2がOHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がOCH3であり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１６】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１７】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がOHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１８】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がOCH3であり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１９】
R1がOHであり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がOCH3であり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項２０】
化学構造式
【化７】
2012500260.tif 000007
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシル基もしくは少なくとも1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、独立に、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、独立に、0、1、2または3である]。
【請求項２１】
R1が、H、F、BrまたはCNであり、R2が、H、F、Cl、CF3、NO2またはCNであり、Z1がHまたはOCH3であり、Z2が、H、OH、CH2OH、CH2OAcまたはOCH3であり、Z3が、H、ClまたはOCH3であり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R1がHであり、R2がFであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２３】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２４】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がCH2OAcであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２５】
R1がCNであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２６】
有効量の少なくとも1種の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む剤形である医薬組成物。
【請求項２７】
治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む、MIF高発現と関連する疾患を患う対象を治療するための組成物。
【請求項２８】
MIF高発現と関連する疾患が、自己免疫疾患、がん、感染症、慢性疾患による貧血、マラリア、喘息、または自閉症スペクトラム障害である、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む、MIF低発現と関連する疾患を患う対象を治療するための組成物。
【請求項３０】
MIF低発現と関連する疾患が、急性感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、敗血症、呼吸器疾患につながる感染症、感染症に由来する呼吸器疾患、あるいはグラム陽性、グラム陰性細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされる感染症もしくは疾患である、請求項29に記載の組成物。