【手続補正書】
【提出日】平成23年4月9日(2011.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥固体製剤であって、
（ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
（ｂ）ゲル化剤と、
（ｃ）生体接着性ポリマーと、
を有し、
前記凍結乾燥固体製剤は、約１０分から約１８０分間口腔粘膜組織に接着し、前記口腔粘膜組織を通じて前記ＡＰＩを放出するものである、凍結乾燥固体製剤。
【請求項２】
請求項１記載の凍結乾燥固体製剤において、前記凍結乾燥固体製剤は、約１５分から約１８０分間口腔粘膜組織に接着し、前記口腔粘膜を通じて前記ＡＰＩを放出するものである。
【請求項３】
請求項１或いは２記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、フェンタニル、モダフィニル、オンダンセトロン、グラニセトロン、スマトリプタン、トラマドール、デスモプレシン、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＰＹ、オキシコドン或いはタキソール、若しくはそれらの混合物である。
【請求項４】
請求項１、２或いは３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、前記製剤の総重量に対して約０．００１％から約７０％の量で存在するものである。
【請求項５】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ゲル化剤は、多糖類、グアーガム、アラビアガム、トラガントガム、キサンタンガム、カラゲナン、ペクチン、スターチ、ポロキシマー１８８、ポロキシマー４０７、ポロキサミン、アクリルポリマー、カルボポル、或いはそれらの混合物である。
【請求項６】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ゲル化剤は、前記製剤の総重量に対して約０．５％から約５０％の量で存在するものである。
【請求項７】
前述の請求項のいずれかに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記生体接着性ポリマーは、セルロース誘導体、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、或いはそれらの混合物である。
【請求項８】
前述の請求項のいずれかに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記生体接着性ポリマーは、前記製剤の総重量に対して約０．５％から約３０％の量で存在するものである。
【請求項９】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、さらにオイル及び乳化剤を有し、前記ＡＰＩは水不溶性或いは／若しくは脂溶性である。
【請求項１０】
請求項９記載の凍結乾燥固体製剤において、前記オイルは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０−８１８、モノ−ジ−トリグリセリドエステル、ジ−トリグリセリドエステル、グリセロールの脂肪酸、ミネラルオイル、ベジタブルオイル、改良ベジタブルオイル、或いはそれらの混合物である。
【請求項１１】
請求項９或いは１０記載の凍結乾燥固体製剤において、前記乳化剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、スクロエステル７、スクロエステル１１、スクロエステル１５、ソルビタン、ポロキサマー、ジオクチルスルホスクシネート、脂質グリセリドのポリエトキシエーテル群、レシチン、或いはそれらの混合物である。
【請求項１２】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、さらに少なくとも１つの賦形剤を有するものである。
【請求項１３】
請求項１２記載の凍結乾燥固体製剤において、前記賦形剤は、結合剤、充填剤、透過増強剤、緩衝剤、脱泡剤、甘味料、着色料、香料、或いはそれらの混合物である。
【請求項１４】
請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記結合剤は、デキストラン７０、ポビドン１２、ポビドン１７或いはポビドン３０、コポビドン、ゼラチン、スターチ、プレゼラチン化スターチ、或いはそれらの混合物である。
【請求項１５】
請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記充填剤は、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、イソマルト、グリココーレ（ｇｌｙｃｏｃｏｌｌｅ）、シクロデキストリン誘導体、シクロデキストリン、グルコース、マルトデキストリンラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、或いはそれらの混合物である。
【請求項１６】
請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記透過増強剤は、サリチル酸ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、或いはそれらの混合物である。
【請求項１７】
請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記緩衝剤は、一塩基リン酸カリウム、無水二塩基リン酸ナトリウム、硫酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、或いはそれらの混合物である。
【請求項１８】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、前記ゲル化剤がポロキサマー４０７である場合、前記生体接着性ポリマーはキトサンではなく、その逆も同様である。
【請求項１９】
凍結乾燥固体製剤であって、
（ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
（ｂ）ゲル化剤と、
（ｃ）生体接着性ポリマーと
を有し、
前記凍結乾燥固体製剤は、以下の特徴、すなわち前記凍結乾燥固体製剤の密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌである、前記凍結乾燥固体製剤の多孔度は約１０％から約９０％である、前記凍結乾燥固体製剤の硬度は約４．５Ｎから約１００Ｎである、の特徴の少なくとも１つを示すものである、凍結乾燥固体製剤。
【請求項２０】
請求項１９記載の凍結乾燥固体製剤において、前記凍結乾燥固体製剤は、以下の特徴、すなわち密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌである、多孔度は約１０％から約９０％である、硬度は約４．５Ｎから約１００Ｎである、の特徴の少なくとも２つを示すものである
【請求項２１】
請求項１９或いは２０に記載の凍結乾燥固体製剤において、前記密度は、約３００ｍｇ／ｍｌから約６００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【請求項２２】
請求項１９、２０或いは２１に記載の凍結乾燥固体製剤において、前記多孔度は、約３０％から約６０％の範囲である。請求項１９から２２のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記硬度は、約１０Ｎから約４５Ｎの範囲である。
【請求項２３】
請求項１９から２２のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記製剤は、約１０から約１６ｍｍの最大直径、及び約１から約３ｍｍの厚さを有するものである。
【請求項２４】
前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、
（ｉ）非コーティングＡＰＩと、
（ｉｉ）コーティングＡＰＩと
を有するものである。
【請求項２５】
少なくとも１つのＡＰＩの経粘膜送達のための凍結乾燥固体製剤を調合する方法であって、
（ａ）ゲル化剤、生体接着性ポリマー及びＡＰＩを含む懸濁液を調合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの前記懸濁液を鋳型へ注ぐ工程と、
（ｃ）前記鋳型中の工程（ｂ）からの前記懸濁液を凍結し、次に凍結乾燥させ、凍結乾燥固体製剤を形成する工程と、
（ｄ）前記鋳型中の前記凍結乾燥固体製剤を密閉させる工程と、
を有する、方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法において、前記ゲル化剤、前記生体接着性ポリマー及び前記ＡＰＩを含む懸濁液は、
（ａ）前記ゲル化剤を約１０℃から約２０℃の温度で水に溶解させる工程と、
（ｂ）前記生体接着性ポリマーを約５０℃から約７０℃の温度で水に溶解させる工程と、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）からの前記懸濁液を混合する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）からの前記懸濁液にＡＰＩを添加し、当該懸濁液が実質的に均一になるまで懸濁液を混合する工程と、
を有するものである。
【請求項２７】
請求項２５或いは２６に記載の方法において、前記工程（ｃ）の混合する工程は、約１０℃から約３０℃の間の温度で行われるものである。
【請求項２８】
請求項２５、２６或いは２７に記載の方法において、前記工程（ｃ）の混合する工程は、約１５℃から約２５℃の間の温度で行われるものである。
【請求項２９】
少なくとも１つのＡＰＩの経粘膜送達のための凍結乾燥固体製剤を調合する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの親水性化合物を含む水性懸濁液を調合する工程と、
（ｂ）少なくとも１つのＡＰＩ及び少なくとも１つの親油性化合物を含むオイル懸濁液を調合する工程と、
（ｃ）工程（ａ）からの前記懸濁液相、及び工程（ｂ）からの前記オイル懸濁液相を混合し、乳剤を形成する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）からの前記乳剤を鋳型へ注ぐ工程と、
（ｅ）前記鋳型中の工程（ｄ）からの前記乳剤を凍結させ、次に凍結乾燥させ、凍結乾燥固体製剤を形成する工程と、
（ｆ）前記鋳型中の前記凍結乾燥固体製剤を密閉させる工程と、
を有する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記親水性化合物は、ゲル化剤、生体接着性ポリマー、結合剤、及び充填剤である。
【請求項３１】
請求項２９或いは３０に記載の方法において、前記親油性化合物は、乳化剤、甘味料、及び香料である。
【請求項３２】
患者を治療する薬物を調合において、治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩを含む、請求項１から２４のいずれかの凍結乾燥固体製剤の使用であって、前記薬物は、
（ａ）治療が必要な患者の口腔粘膜組織へ前記凍結乾燥固体製剤を配置する工程と、
（ｂ）前記口腔粘膜組織へ接着している間、前記凍結乾燥固体製剤が前記口腔粘膜組織を通じて前記治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩの放出を可能にする工程と、
に適しているものである、使用。
【請求項３３】
患者を治療する薬物を調合において使用される、治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩを含む、請求項１から２４のいずれかの凍結乾燥固体製剤であって、前記薬物は、
（ａ）治療が必要な患者の口腔粘膜組織へ前記凍結乾燥固体製剤を配置する工程と、
（ｂ）前記口腔粘膜組織へ接着している間、前記凍結乾燥固体製剤が前記口腔粘膜組織を通じて前記治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩの放出を可能にする工程と、
に適しているものである、製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
頬側投与に対する凍結乾燥製剤の一つの形態は、Ｃａｆｆａｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  Ｓａｌｔ−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７  Ｂａｓｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｂｕｃｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１０２  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５９−１６９（２００５）に記載されている。この文献には、キトサン及びポロキサマー４０７を含有する溶液を最初に凍結乾燥する工程と、前記凍結乾燥産物を小片へ分解する工程と、次に前記小片に１分間３０ｋＮの圧縮力を用いて圧縮製剤を形成する工程とによる圧縮凍結乾燥経口製剤が記載されている。
しかしながら、舌下、歯肉及び頬側投与に対する凍結乾燥製剤を含むいくつかの製剤は、欠点を有する。それらは口の中の正しい位置に保持されず、その結果一部のＡＰＩが飲み込まれ、それによって経口粘膜吸収が減少してしまうというものである。さらに、製剤を製造するために圧縮力を使用することによって、別の加工工程を必要とし、前記凍結乾燥産物の性状を本質的に変えてしまう。本発明は、これらの不利益を克服するのを助けるものである。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０８４５３０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０３４２８７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／１４３２７７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４１１１８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０７７３３６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／１０３６５７号パンフレット