【手続補正書】
【提出日】平成26年11月6日(2014.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＮｏｔｕｍペクチンアセチルエステラーゼ（ＮＯＴＵＭ）と結合し、かつＮＯＴＵＭの少なくとも１つの活性を中和する、モノクローナル抗体。
【請求項２】
マウスＮＯＴＵＭ、モルモットＮＯＴＵＭ、カニクイザルＮＯＴＵＭ、およびアカゲザルＮＯＴＵＭから選択されるＮＯＴＵＭと結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの８−オクタノイルオキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸三ナトリウム（ＯＰＴＳ）アッセイにおいてＮＯＴＵＭ活性を減少させ、および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏのＷｎｔシグナル伝達アッセイにおいてＮＯＴＵＭ活性を減少させる、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４】
対象に投与された際、ｉｎ  ｖｉｖｏで血清ＰＩＮＰレベルを増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏで骨塩密度を増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏで大腿骨骨幹中央部の皮質厚を増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏで大腿骨骨幹中央部の骨領域を増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏで上腕骨骨幹中央部の皮質厚を増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏで皮質内骨形成を増加させ、ｉｎ  ｖｉｖｏでＬＶ５椎体における皮質骨体積の比率を増加させ、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで大腿骨頸部総体積に対する大腿骨頚部骨体積の比率を増加させる、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドと、５０ｎＭ未満のＫＤで結合する、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記ＫＤが２０ｎＭ未満である、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＫＤが１０ｎＭ未満のＫＤである、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
以下から選択される、少なくとも１つの結合特性を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体：
ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対する抗体の結合親和性よりも少なくとも５倍強力な結合親和性で、配列番号８３のアミノ酸配列を有するポリペプチドと結合する；
ｂ）配列番号８６のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対する抗体の結合親和性よりも少なくとも５倍強力な結合親和性で、配列番号８５のアミノ酸配列を有するポリペプチドと結合する；
ｃ）配列番号９４のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対する抗体の結合親和性よりも少なくとも５倍強力な結合親和性で、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドと結合する；
ｄ）配列番号９９のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対する抗体の結合親和性よりも少なくとも５倍強力な結合親和性で、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドと結合する；
ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を有するポリペプチドに対する抗体の結合親和性よりも少なくとも５倍強力な結合親和性で、配列番号９５のアミノ酸配列を有するポリペプチドと結合する；
ｆ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；
ｇ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；
ｈ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；
ｉ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；
ｊ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；
ｋ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する；ならびに
ｌ）ＮＯＴＵＭに対する結合において、配列番号５５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する。
【請求項９】
マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が、以下から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体：
ａ）配列番号９、１７、２５、３３、４１、４９、および９０から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ｂ）配列番号１０、１８、２６、３４、４２、および５０から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに
ｃ）配列番号１１、１９、２７、３５、４３、５１、および９１から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３。
【請求項１１】
前記重鎖が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むセットを含み、前記セットが以下から選択される、請求項１０に記載の抗体：
ａ）配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｄ）配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｆ）配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｇ）配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｈ）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｉ）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；ならびに
ｊ）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット。
【請求項１２】
前記重鎖が、配列番号７、１５、２３、３１、３９、４７、６３、６７、７１、７５、および７９から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖が以下から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体：
ａ）配列番号１２、２０、２８、３６、４４、５２、６０、および９２から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ｂ）配列番号１３、２１、２９、３７、４５、５３、６１、および９３から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに
ｃ）配列番号１４、２２、３０、３８、４６、５４および６２から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３。
【請求項１４】
前記軽鎖がＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むセットを含み、前記セットが以下から選択される、請求項１３に記載の抗体：
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｂ）配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｃ）配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｄ）配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｆ）配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｇ）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｈ）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；
ｉ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット；ならびに
ｊ）配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むセット。
【請求項１５】
前記軽鎖が、配列番号８、１６、２４、３２、４０、４８、５６、６５、６９、７３、７７、および８１から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで：
ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｄ）前記重鎖可変領域が、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｅ）前記重鎖可変領域が、配列番号２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｆ）前記重鎖可変領域が、配列番号９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｇ）前記重鎖可変領域が、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３か；または
ｈ）前記重鎖可変領域が、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｉ）前記重鎖可変領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むか；または
ｊ）前記重鎖可変領域が、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含み、ならびに前記軽鎖可変領域が、配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む；
請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
ａ）前記重鎖可変領域が配列番号７のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号８のアミノ酸配列を含むか；または
ｂ）前記重鎖可変領域が配列番号１５のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号１６のアミノ酸配列を含むか；または
ｃ）前記重鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列み、および前記軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含むか；または
ｄ）前記重鎖が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖が配列番号７４のアミノ酸配列を含むか；または
ｅ）前記重鎖可変領域が配列番号２３のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号２４のアミノ酸配列を含むか；または
ｆ）前記重鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含むか；または
ｇ）前記重鎖が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖が配列番号７８のアミノ酸配列を含むか；または
ｈ）前記重鎖可変領域が配列番号３１のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号３２のアミノ酸配列を含むか；または
ｉ）前記重鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含むか；または
ｊ）前記重鎖が配列番号８０のアミノ酸配列を含むみ、および前記軽鎖が配列番号８２のアミノ酸配列を含むか；または
ｋ）前記重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号４０のアミノ酸配列を含むか；または
ｌ）前記重鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含むか；または
ｍ）前記重鎖が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖が配列番号７０のアミノ酸配列を含むか；または
ｎ）前記重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号４８のアミノ酸配列を含むか；または
ｏ）前記重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号５６のアミノ酸配列を含むか；または
ｐ）前記重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が配列番号６５のアミノ酸配列を含むか；または
ｑ）前記重鎖が配列番号６４のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖が配列番号６６のアミノ酸配列を含む；
請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか１項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項２０】
前記重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列および前記軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む、請求項１９に記載の核酸分子。
【請求項２１】
核酸分子がベクターである、請求項１９または請求項２０に記載の核酸分子。
【請求項２２】
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項２３】
重鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む第１の核酸分子および軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む第２の核酸分子を含む、請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
前記核酸分子が、前記重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列および前記軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む、請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体の作製方法であって、前記抗体を発現させるのに十分な条件下で、請求項２３または請求項２４に記載の宿主細胞をインキュベートすることを含む、前記方法。
【請求項２６】
患者における皮質内骨形成促進用である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
患者における骨損傷を特徴とする疾患または障害の治療、管理、または予防用である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患または障害が骨粗鬆症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１８に記載の医薬組成物を含む、単一の単位剤形。