【手続補正書】
【提出日】平成26年4月18日(2014.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．配列番号２または配列番号１４の配列を含む可変軽鎖、および
ｂ．配列番号５の配列を含む可変重鎖
を含む、ヒトＴＮＦαに特異的に結合する抗体。
【請求項２】
前記可変軽鎖が配列番号２の配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記可変軽鎖が配列番号１４の配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号７の配列を含むリンカーをさらに有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号１０の配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
配列番号１７の配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
ＴＮＦα媒介性疾患を処置するための、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＴＮＦα媒介性疾患が、ブドウ膜炎、ベーチェット病、網膜炎、眼球乾燥、緑内障、シェーグレン症候群、糖尿病性神経障害、強膜炎、加齢黄斑変性、および角膜炎からなる群から選択される眼障害である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
眼投与、鼻腔内投与、耳投与、舌下投与、経皮投与、局所投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、または非経口投与によって投与されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
抗体０．１ｍｇから１００ｍｇを含む単一用量または分割用量で投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ＴＮＦα媒介性疾患がブドウ膜炎であり、前記薬学的組成物が被験体の眼に対して局所投与されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の抗体をコードする、単離された核酸分子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１５】
請求項１４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１６】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、または直鎖抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
請求項１に記載の抗体を含む、二価または二重特異性の分子。
【請求項１８】
抗体の凝集の傾向を低減するための方法であって、１つまたは複数のアミノ酸置換を、該抗体の可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）の境界に導入するステップを含み、ここで、該１つまたは複数の置換が、該ＶＬと該ＶＨとの間の自由エネルギーを少なくとも０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ低減するように選択される残基位置であり、それによって親抗体に比べて該抗体の凝集傾向を低減する、方法。
【請求項１９】
前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデム抗体、または直鎖抗体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体の可変軽鎖の配列が、配列番号１の配列に対して少なくとも６５％の同一性を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
改変が、前記可変軽鎖のＡＨｏ５０位および／またはＡＨｏ４７位の置換を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記置換が、前記可変軽鎖のＡＨｏ５０位のアルギニン（Ｒ）および／またはＡＨｏ４７位のアルギニン（Ｒ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記可変軽鎖のＡＨｏ４７位および／または５０位のリジン（Ｋ）が、アルギニン（Ｒ）によって置換されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が、配列番号１の配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する可変重鎖配列を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体が、配列番号３の配列または配列番号４の配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する可変重鎖配列を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記可変重鎖のＡＨｏ１２位、１０３位、および１４４位のアミノ酸置換をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１８に記載の方法によって生成される抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明は、本発明の抗ＴＮＦα抗体を含む薬学的組成物を、ＴＮＦα媒介性障害の処置を必要とする被験体に投与するステップを含む、ＴＮＦα媒介性障害を処置する方法も提供する。ある態様では、ＴＮＦアルファ媒介性障害は、ブドウ膜炎、ベーチェット病、網膜炎、眼球乾燥、緑内障、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｒｇｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、糖尿病性神経障害、強膜炎、加齢黄斑変性、および角膜炎からなる群から選択される眼障害である。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ａ．配列番号２または配列番号１４の配列を含む可変軽鎖、および
ｂ．配列番号５の配列を含む可変重鎖
を含む、ヒトＴＮＦαに特異的に結合する抗体。
（項目２）
前記可変軽鎖が配列番号２の配列を含む、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記可変軽鎖が配列番号１４の配列を含む、項目１に記載の抗体。
（項目４）
配列番号７の配列を含むリンカーをさらに有する、項目１に記載の抗体。
（項目５）
配列番号１０の配列を含む、項目１に記載の抗体。
（項目６）
配列番号１７の配列を含む、項目１に記載の抗体。
（項目７）
治療有効量の項目１に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目８）
項目７に記載の薬学的組成物を、ＴＮＦα媒介性疾患の処置を必要とする被験体に投与するステップを含む、ＴＮＦα媒介性疾患を処置する方法。
（項目９）
前記ＴＮＦα媒介性疾患が、ブドウ膜炎、ベーチェット病、網膜炎、眼球乾燥、緑内障、シェーグレン症候群、糖尿病性神経障害、強膜炎、加齢黄斑変性、および角膜炎からなる群から選択される眼障害である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記薬学的組成物が、眼投与、鼻腔内投与、耳投与、舌下投与、経皮投与、局所投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、または非経口投与によって投与される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記薬学的組成物が、抗体０．１ｍｇから１００ｍｇを含む単一用量または分割用量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＴＮＦα媒介性疾患がブドウ膜炎であり、前記薬学的組成物が前記被験体の眼に対して局所投与される、項目８に記載の方法。
（項目１３）
項目１に記載の抗体をコードする、単離された核酸分子。
（項目１４）
項目１３に記載の核酸分子を含むベクター。
（項目１５）
項目１４に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目１６）
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、または直鎖抗体である、項目１に記載の抗体。
（項目１７）
項目１に記載の抗体を含む、二価または二重特異性の分子。
（項目１８）
抗体の凝集の傾向を低減するための方法であって、１つまたは複数のアミノ酸置換を、該抗体の可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）の境界に導入するステップを含み、ここで、該１つまたは複数の置換が、該ＶＬと該ＶＨとの間の自由エネルギーを少なくとも０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ低減するように選択される残基位置であり、それによって親抗体に比べて該抗体の凝集傾向を低減する、方法。
（項目１９）
前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデム抗体、または直鎖抗体である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記抗体の可変軽鎖の配列が、配列番号１の配列に対して少なくとも６５％の同一性を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
改変が、前記可変軽鎖のＡＨｏ５０位および／またはＡＨｏ４７位の置換を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記置換が、前記可変軽鎖のＡＨｏ５０位のアルギニン（Ｒ）および／またはＡＨｏ４７位のアルギニン（Ｒ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記可変軽鎖のＡＨｏ４７位および／または５０位のリジン（Ｋ）が、アルギニン（Ｒ）によって置換されている、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記抗体が、配列番号１の配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する可変重鎖配列を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記抗体が、配列番号３の配列または配列番号４の配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する可変重鎖配列を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
前記可変重鎖のＡＨｏ１２位、１０３位、および１４４位のアミノ酸置換をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
項目１８に記載の方法によって生成される抗体。