【手続補正書】
【提出日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
γδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能に関連する障害を治療するための方法であって：
ＣＬＩＰ分子発現細胞を有効量のγδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能の阻害剤に接触させて該ＣＬＩＰ分子発現細胞によるγδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能を妨害すること；
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
添付図面は縮尺に合わせて描画することを意図していない。図面において、種々の図形で示されている各々の同一又はほぼ同一の成分は、同じ数字で表示される。明確化のために、各図面において全ての成分に標識していない場合がある。表は以下の通りである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
γδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能に関連する障害を治療するための方法であって：
ＣＬＩＰ分子発現細胞を有効量のγδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能の阻害剤に接触させて該ＣＬＩＰ分子発現細胞によるγδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能を妨害すること；
を含む方法。
（項目２）
前記ＣＬＩＰ分子がＣＬＩＰである、項目１記載の方法。
（項目３）
前記ＣＬＩＰ分子がＣＤ７４である、項目１記載の方法。
（項目４）
前記γδＴ細胞の増殖及び／又は活性化に関連する障害が自己免疫疾患である、項目１記載の方法。
（項目５）
前記γδＴ細胞の増殖及び／又は活性化に関連する障害がＨＩＶ感染である、項目１記載の方法。
（項目６）
前記ＣＬＩＰ分子発現細胞がＢ細胞である、項目１記載の方法。
（項目７）
前記ＣＬＩＰ化合物発現細胞がニューロン、稀突起神経膠細胞、小神経膠細胞、又は星状細胞である、項目１記載の方法。
（項目８）
前記ＣＬＩＰ化合物発現細胞が心細胞、膵臓ベータ細胞、腸上皮細胞、肺細胞、子宮内壁上皮細胞、皮膚細胞である、項目１記載の方法。
（項目９）
前記Ｂ細胞を殺傷するのに有効な量の抗ＨＬＡクラスＩ又はＩＩ抗体と該Ｂ細胞とを接触させることを更に含む、項目６記載の方法。
（項目１０）
前記γδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能の阻害剤がＣＬＩＰ発現阻害剤である、項目１記載の方法。
（項目１１）
前記ＣＬＩＰ発現阻害剤がＣＬＩＰ分子又はＨＬＡ−ＤＯのｓｉＲＮＡである、項目１０記載の方法。
（項目１２）
前記γδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能の阻害剤がＣＬＩＰ活性阻害剤である、項目１記載の方法。
（項目１３）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤がＣＬＩＰを排除する薬剤である、項目１２記載の方法。
（項目１４）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤がクロロキン、リソソーム向性剤、ペプチド／リポペプチド抗原、小分子化合物ｐＣＰ、クロロベンゼン（ＣＢ）、パラクロロアニソール（ｐＣＡ）、ペプチドＨＡ３０６−３１８（ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ）（配列番号３）又はペプチドＣＯ２６０-２７２（ＩＡＧＦＫＧＥＱＧＰＫＧＥ）（配列番号４）である、項目
１２記載の方法。
（項目１５）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤がＦＲＩＭＡＶＬＡＳ（配列番号２）である、項目１２記載の方法。
（項目１６）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤がＨＬＡ結合ペプチドである、項目１２記載の方法。
（項目１７）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤が解糖阻害剤及びハロゲン化アルキルエステルの組み合わせであるファルマコンである、項目１２記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤が抗ＣＬＩＰ抗体又は組み換えＨＬＡ−ＤＭである、項目１２記載の方法。
（項目１９）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤がシスタチンＡ、Ｂ又はＣ等のＣＤ７４プロセシングを阻害する薬剤である、項目１２記載の方法。
（項目２０）
ＭＨＣクラスＩ又はＩＩ負荷ペプチドに前記ＣＬＩＰ分子発現細胞を曝露することを更に含む項目１記載の方法。
（項目２１）
前記γδＴ細胞がｖγ９ｖδ２Ｔ細胞である、項目１記載の方法。
（項目２２）
自己免疫疾患を有する対象を治療する方法であって：
該対象のＣＬＩＰ分子発現細胞におけるＣＬＩＰ機能を低減するのに有効な量のＣＬＩＰ阻害剤を該対象に投与すること；
を含む、方法。
（項目２３）
前記ＣＬＩＰ阻害剤がＣＬＩＰ発現阻害剤である、項目２２記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＬＩＰ発現阻害剤がｓｉＲＮＡである、項目２３記載の方法。
（項目２５）
前記ＣＬＩＰ阻害剤がＣＬＩＰ活性阻害剤である、項目２２記載の方法。
（項目２６）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤がＣＬＩＰを排除する薬剤である、項目２５記載の方法。
（項目２７）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤がＨＬＡ結合ペプチドである、項目２６記載の方法。
（項目２８）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤が抗ＣＬＩＰ抗体である、項目２５記載の方法。
（項目２９）
前記抗ＣＬＩＰ抗体がＭＨＣクラスＩＩの文脈でＣＬＩＰに特異的である、項目２８記載の方法。
（項目３０）
前記抗ＣＬＩＰ抗体がＭＨＣクラスＩの文脈でＣＬＩＰに特異的である、項目２８記載の方法。
（項目３１）
前記自己免疫疾患が多発性硬化症、全身エリテマトーデス、１型糖尿病、ウィルス性心内膜炎、ウィルス性心筋炎、ウィルス性脳炎、慢性関節リューマチ、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性筋炎、円板状エリテマトーデス、クローン病、シェーグレン症候群、ライター症候群、慢性関節リューマチ、ライム病、重症筋無力症、カワサキ病、セリアック病、グッドパスチャー症候群、又は再生不良性貧血である、項目２２記載の方法。
（項目３２）
ＨＩＶに感染した対象を治療する方法であって：
該対象のＣＬＩＰ分子発現細胞におけるＣＬＩＰ機能を低減するのに有効な量のＣＬＩＰ阻害剤を該対象に投与すること；
を含む方法。
（項目３３）
前記ＣＬＩＰ阻害剤がＣＬＩＰ発現阻害剤である、項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記ＣＬＩＰ発現阻害剤がｓｉＲＮＡである、項目３３記載の方法。
（項目３５）
前記ＣＬＩＰ阻害剤がＣＬＩＰ活性阻害剤である、項目３２記載の方法。
（項目３６）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤がＣＬＩＰを排除する薬剤である、項目３５記載の方法。
（項目３７）
前記ＣＬＩＰを排除する薬剤がＨＬＡ結合ペプチドである、項目３６記載の方法。
（項目３８）
前記ＣＬＩＰ活性阻害剤が抗ＣＬＩＰ抗体である、項目３５記載の方法。
（項目３９）
前記抗ＣＬＩＰ抗体がＭＨＣクラスＩＩの文脈でＣＬＩＰに特異的である、項目３８記載の方法。
（項目４０）
前記抗ＣＬＩＰ抗体がＭＨＣクラスＩの文脈でＣＬＩＰに特異的である、項目３８記載の方法。
（項目４１）
前記対象から抗原非特異的活性化Ｂ細胞及び／又はγδＴ細胞を除去することを更に含む項目３２記載の方法。
（項目４２）
細胞又は組織移植片を有する対象を治療する方法であって：
該対象における細胞又は組織移植片の拒絶を阻害するために、該細胞又は組織移植片、又は該組織移植片中の造血細胞の中のＣＬＩＰ機能を低減するのに有効な量のＣＬＩＰ阻害剤を該対象に投与すること；
を含む方法。
（項目４３）
前記移植片組織又は細胞が心臓、肺、腎臓、皮膚、角膜、肝臓、神経組織又は細胞、例えば造血又は胚性幹細胞である、項目４２記載の方法。
（項目４４）
γδＴ細胞の増殖、活性化及び／又はエフェクタ機能に関連する障害を有する対象を治療する方法であって：
該対象から抗原非特異的活性化Ｂ細胞及び／又はγδＴ細胞を除去して該障害を治療すること；
を含む方法。
（項目４５）
Ｂ細胞死を誘導する方法であって：
抗原非特異的活性化Ｂ細胞上でＣＬＩＰ分子発現を誘導すること、及び、該抗原非特異的活性化Ｂ細胞を該抗原非特異的活性化Ｂ細胞を殺傷するのに有効な量の抗ＨＬＡクラスＩＩ抗体に接触させること；
を含む方法。
（項目４６）
前記Ｂ細胞がインビトロである、項目４５記載の方法。
（項目４７）
前記Ｂ細胞が対象内にある、項目４５記載の方法。
（項目４８）
前記対象にＣＬＩＰ誘導剤を投与する、項目４７記載の方法。
（項目４９）
前記対象が自己免疫疾患を有する、項目４７記載の方法。
（項目５０）
前記対象がＨＩＶに感染している、項目４７記載の方法。
（項目５１）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ発現ベクターである、項目４８記載の方法。
（項目５２）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ活性化剤である、項目４８記載の方法。
（項目５３）
細胞の表面からＣＬＩＰを排除する方法であって：
ハロゲン化アルキルエステル、又はファルマコンとしての、解糖阻害剤及びハロゲン化アルキルエステルの組み合わせを対象に投与することにより該細胞の表面からＣＬＩＰを排除すること；
を含む方法。
（項目５４）
前記ファルマコンがプロドラッグとして作用する単一の二官能性化合物である、項目５３記載の方法。
（項目５５）
前記解糖阻害剤が２−デオキシグルコースである、項目５３記載の方法。
（項目５６）
前記２−デオキシグルコースが２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、項目５５記載の方法。
（項目５７）
前記ハロゲン化アルキルエステルがジクロロアセテート又はその塩である、項目５３記載の方法。
（項目５８）
解糖阻害剤及びハロゲン化アルキルエステルの二官能性化合物を含む組成物。
（項目５９）
前記二官能性化合物が下記構造：
【化１２】
2010516772.tif 000001
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルジクロロアセテート
を有する、項目５８記載の組成物。
（項目６０）
前記二官能性化合物が下記構造：
【化１３】
2010516772.tif 000002
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルジクロロアセテート
を有する、項目５８記載の組成物。
（項目６１）
前記二官能性化合物が下記構造：
【化１４】
2010516772.tif 000003
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルジクロロアセテート
を有する、項目５８記載の組成物。
（項目６２）
前記二官能性化合物が下記構造：
【化１５】
2010516772.tif 000004
［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルジクロロアセテート
を有する、項目５８記載の組成物。
（項目６３）
癌を有する対象を治療する方法であって：
Ｂ細胞又は癌細胞を有効量のＣＬＩＰ誘導剤に接触させて該Ｂ細胞又は癌細胞の表面上のＣＬＩＰの発現を促進すること；
を含む方法。
（項目６４）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ発現ベクターである、項目６３記載の方法。
（項目６５）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ活性化剤である、項目６３記載の方法。
（項目６６）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がｎｅｆ又はｎｅｆの発現を増大させる薬剤である、項目６５記載の方法。
（項目６７）
前記ＣＬＩＰ活性化剤が異所性ＣＬＩＰである、項目６５記載の方法。
（項目６８）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がパルミトイル化タンパク質又はＰＡＭである、項目６５記載の方法。
（項目６９）
前記ＣＬＩＰ活性化剤が抗ＣＤ４０又はＣＤ４０Ｌ分子をＩＬ−４に組み合わせたものである、項目６５記載の方法。
（項目７０）
前記癌細胞が乳癌細胞、肺癌細胞、頭部頚部癌細胞、脳の癌細胞、食道癌細胞、肝臓癌細胞、前立腺癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、子宮頸部癌細胞、精巣癌細胞、皮膚癌細胞、結腸癌細胞、白血病細胞、又はリンパ腫細胞である、項目６３記載の方法。
（項目７１）
前記癌細胞が神経膠芽腫細胞、横紋筋肉腫細胞、黒色腫細胞、又はカポジ肉腫細胞である、項目６３記載の方法。
（項目７２）
標準的な抗癌療法により前記対象を治療することを更に含む項目６３記載の方法。
（項目７３）
前記標準的な抗癌療法が化学療法、放射線療法又はホルモン療法である、項目６３記載の方法。
（項目７４）
前記癌が原発、転移、再発又は多剤耐性である、項目６３記載の方法。
（項目７５）
対象における癌細胞を殺傷する方法であって、（ａ）Ｂ細胞上のＣＬＩＰの細胞表面発現を誘導する工程；（ｂ）γδＴ細胞又はＮＫ細胞に工程（ａ）のＢ細胞を接触させる工程、及び（ｃ）該癌細胞を該γδＴ細胞又はＮＫ細胞に接触させる工程を含む方法。
（項目７６）
前記工程（ａ）をエキソビボで実施する、項目７５記載の方法。
（項目７７）
前記工程（ｂ）をインビボで実施する、項目７５記載の方法。
（項目７８）
前記癌細胞が乳癌細胞、肺癌細胞、頭部頚部癌細胞、脳の癌細胞、食道癌細胞、肝臓癌細胞、前立腺癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、子宮頸部癌細胞、精巣癌細胞、皮膚癌細胞、結腸癌細胞、白血病細胞、又はリンパ腫細胞である、項目７５記載の方法。
（項目７９）
前記癌細胞が神経膠芽腫細胞、横紋筋肉腫細胞、又は黒色腫細胞である、項目７５記載の方法。
（項目８０）
前記γδＴ細胞がｖγ９ｖδ２Ｔ細胞である、項目７５記載の方法。
（項目８１）
工程（ａ）のＢ細胞が前記対象に対して同種異系である、項目７５記載の方法。
（項目８２）
工程（ｃ）のγδＴ細胞が前記対象に対して同種異系である、項目７５記載の方法。
（項目８３）
前記ＮＫ細胞が前記対象に対して同種異系である、項目７５記載の方法。
（項目８４）
前記ＮＫ細胞がγδ＋ＮＫ細胞又はＮＫＴ細胞である、項目７５記載の方法。
（項目８５）
非ＨＩＶ感染を有する対象を治療する方法であって：
Ｂ細胞又は非ＨＩＶ感染性因子に感染した該対象の細胞を有効量のＣＬＩＰ誘導剤に接触させて該Ｂ細胞又は非ＨＩＶ感染性因子に感染した細胞の表面におけるＣＬＩＰの発現を促進すること；
を含む方法。
（項目８６）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ発現ベクターである、項目８５記載の方法。
（項目８７）
前記ＣＬＩＰ誘導剤がＣＬＩＰ活性化剤である、項目８５記載の方法。
（項目８８）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がｎｅｆ又はｎｅｆの発現を増大させる薬剤である、項目８５記載の方法。
（項目８９）
前記ＣＬＩＰ活性化剤が異所性ＣＬＩＰである、項目８５記載の方法。
（項目９０）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がパルミトイル化タンパク質又はＰＡＭである、項目８５記載の方法。
（項目９１）
前記ＣＬＩＰ活性化剤が抗ＣＤ４０又はＣＤ４０Ｌ分子をＩＬ−４に組み合わせたものである、項目８５記載の方法。
（項目９２）
抗原非特異的な様式においてＢ細胞、マクロファージ又は樹状細胞を活性化させる方法であって、該細胞内のＣＬＩＰの細胞表面発現を誘導することを含む方法。
（項目９３）
対象に前記細胞を投与することを更に含む項目９２記載の方法。
（項目９４）
前記活性化された細胞が前記対象に対して同種異系である、項目９２記載の方法。
（項目９５）
前記活性化された細胞が前記対象に対して自系である、項目９２記載の方法。
（項目９６）
前記細胞がＢ細胞である、項目９２記載の方法。
（項目９７）
前記細胞がマクロファージ又は樹状細胞である、項目９２記載の方法。
（項目９８）
対象におけるγδＴ細胞、ＮＫ細胞又はＮＫＴ細胞から選択される細胞の活性化を阻害する方法であって、該対象から抗原非特異的活性化Ｂ細胞を枯渇させることを含む方法。
（項目９９）
枯渇が白血球除去法を含む項目９８記載の方法。
（項目１００）
枯渇が抗体剥離を含む項目９８記載の方法。
（項目１０１）
前記対象が自己免疫疾患に罹患している、項目９８記載の方法。
（項目１０２）
前記対象が移植レシピエントである、項目９８記載の方法。
（項目１０３）
前記γδＴ細胞がｖγ９ｖδ２Ｔ細胞である、項目９８記載の方法。
（項目１０４）
対象に活性化されたγδＴ細胞を提供する方法であって：
（ａ）γδＴ細胞を得ること；
（ｂ）該γδＴ細胞に抗原非特異的活性化Ｂ細胞を接触させること；及び、
（ｃ）該対象に一度活性化された該γδＴ細胞を移すこと；
を含む方法。
（項目１０５）
前記γδＴ細胞が前記対象に対して同種異系である、項目１０４記載の方法。
（項目１０６）
前記γδＴ細胞が前記対象に対して自系である、項目１０５記載の方法。
（項目１０７）
前記γδＴ細胞がｖγ９ｖδ２Ｔ細胞である、項目１０４記載の方法。
（項目１０８）
自己免疫疾患の１つ以上の追加的症状を呈している対象において少なくとも１つのデフェンシンのレベルを計測することを含む自己免疫疾患の診断方法。
（項目１０９）
前記自己免疫疾患が多発性硬化症、全身エリテマトーデス、１型糖尿病、ウィルス性心内膜炎、ウィルス性脳炎、慢性関節リューマチ、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性筋炎、円板状エリテマトーデスである、項目１０８記載の方法。
（項目１１０）
前記デフェンシンがＬＬ３７である、項目１０８記載の方法。
（項目１１１）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がより高値のＨＬＡ−ＤＯ：ＨＬＡ−ＤＭ比をもたらすＨＬＡ−ＤＯ分子である、項目６５記載の方法。
（項目１１２）
前記ＣＬＩＰ活性化剤がＨＬＡ−ＤＭに対するアンチセンス又はｓｉＲＮＡである、項目６５記載の方法。