【手続補正書】
【提出日】平成26年3月25日(2014.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)−  アミノ酸配列が配列番号２又は配列番号４で表される可変領域、及び
−  アミノ酸配列が配列番号６又は配列番号６と少なくとも80％の相同性を有する配列で表される定常領域
を含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖と、
ｂ)−  アミノ酸配列が配列番号８又は配列番号10で表される可変領域、及び
−  アミノ酸配列が配列番号12又は配列番号12と少なくとも80％の相同性を有する配列で表される定常領域
を含んでなるか又は該両領域からなる重鎖と
を含んでなるか又は該両鎖からなるヒト化12G4モノクローナル抗体であって、該抗体は変異しており、軽鎖及び/又は重鎖に少なくとも１つの変異を含み、かつヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプター(AMHRII)に対して、
ａ)−  アミノ酸配列が配列番号14で表される可変領域、及び
−  アミノ酸配列が配列番号６で表される定常領域
からなる軽鎖と、
ｂ)−  アミノ酸配列が配列番号18又は配列番号10で表される可変領域、及び
−  アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域と
からなる重鎖
を含んでなるか又は該両鎖からなるキメラ12G4モノクローナル抗体の該レセプターに対するものと少なくとも等しいKD、好ましくは10-7Ｍを下回る、特に10-8Ｍを下回る、特には10-9Ｍ〜10-11Ｍの範囲のKDを有するヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項２】
軽鎖可変領域の少なくとも１つのCDR中に少なくとも１つの変異を含み、前記キメラ12G4モノクローナル抗体のものと少なくとも等しい、前記レセプターに対する親和性を有する、請求項１に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項３】
軽鎖可変領域の少なくとも１つのCDR中の前記変異の少なくとも１つが、アミノ酸配列が配列番号２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸179〜アミノ酸184を含有する領域中に含まれるCDRに位置する、請求項１又は２に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項４】
アミノ酸179〜アミノ酸184を含有する領域中に含まれるCDR中に位置する前記変異の少なくとも１つが、以下のアミノ酸置換：S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも１つに相当する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項５】
軽鎖(VL)のFR領域中に少なくとも１つの変異を更に含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項６】
重鎖中に少なくとも１つの変異を更に含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項７】
軽鎖(VL)のFR領域中の前記変異の少なくとも１つがアミノ酸179〜アミノ酸184を含有する領域に隣接するFR領域中に位置する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項８】
軽鎖(VL)のFR領域中の前記変異の少なくとも１つが、以下のアミノ酸置換：I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも１つに相当する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項９】
重鎖中の前記変異の少なくとも１つが、以下のアミノ酸置換：Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも１つに相当する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項１０】
下記：
ａ)１つのCDR中に位置するアミノ酸で以下の置換：S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも１つがなされている、アミノ酸配列が配列番号２で表される可変領域、又は
１つのCDR中に位置するアミノ酸で以下の置換：S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも１つがなされ、FR領域中に位置するアミノ酸で以下の置換：I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも１つがなされている、アミノ酸配列が配列番号２で表される可変領域
と、アミノ酸配列が配列番号６で表される定常領域とを含んでなるか若しくは該両領域からなる軽鎖、及び
ｂ)以下のアミノ酸置換：Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも１つがなされている、アミノ酸配列が配列番号58で表される重鎖
から選択される軽鎖及び重鎖を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項１１】
ａ)アミノ酸配列が：
−  配列番号22若しくは配列番号24、又は
−  配列番号30若しくは配列番号32、又は
−  配列番号34若しくは配列番号36、又は
−  配列番号46若しくは配列番号48
で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号６で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖
ｂ)アミノ酸配列が：
−  配列番号38若しくは配列番号40、
−  配列番号26若しくは配列番号28、
−  配列番号８若しくは配列番号10、
−  配列番号42若しくは配列番号44、
−  配列番号50若しくは配列番号52
で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる重鎖
から選択される軽鎖及び重鎖を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項１２】
ａ)−  配列番号70若しくは配列番号72で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び
ｂ)−  配列番号74若しくは配列番号76で表されるアミノ酸配列からなる重鎖
又は
ａ)−  配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び
ｂ)−  配列番号58若しくは配列番号60で表されるアミノ酸配列からなる重鎖
又は
ａ)−  配列番号82若しくは配列番号84で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び
ｂ)−  配列番号86若しくは配列番号88で表されるアミノ酸配列からなる重鎖
又は
ａ)−  配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び
ｂ)−  配列番号90若しくは配列番号92で表されるアミノ酸配列からなる重鎖
又は
ａ)−  配列番号94若しくは配列番号96で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び
ｂ)−  配列番号98若しくは配列番号100で表されるアミノ酸配列からなる重鎖
を有する、請求項１０に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。
【請求項１３】
Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、Sc(Fv)2、「ダイアボディ」からなるフラグメント群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体のフラグメント。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体の軽鎖をコードする配列及び/又は請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体の重鎖をコードする配列を含んでなるか又は該配列の両方若しくは一方からなる核酸。
【請求項１５】
軽鎖をコードする配列が、以下の配列：
ａ)１つのCDR中で以下のアミノ酸置換：S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの１以上を可能にする少なくとも１つのコドン置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列、又は
ｂ)−  １つのCDR中で以下のアミノ酸置換：S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの１以上を可能にする少なくとも１つのコドン置換がなされ、かつ
−  １つのFR中で以下のアミノ酸置換：I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの１以上を可能にする少なくとも１つのコドンの少なくとも１つの置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列
と、配列番号５で表される定常領域をコードする配列とを含んでなるか又は該両配列からなる請求項１４に記載の核酸。
【請求項１６】
重鎖をコードする配列が、以下の配列：
ａ)以下のアミノ酸置換：Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの１以上を可能にする少なくとも１つのコドン置換がなされている、配列番号57
を含んでなるか又は該配列からなる請求項１４に記載の核酸。
【請求項１７】
請求項１５に記載の軽鎖及び請求項１６に記載の重鎖を含んでなる請求項１４に記載の核酸。
【請求項１８】
軽鎖をコードする配列が、以下：
ａ)可変領域：
−  配列番号21若しくは配列番号23、又は
−  配列番号29若しくは配列番号31、又は
−  配列番号33若しくは配列番号35、又は
−  配列番号45若しくは配列番号47、又は
ｂ)定常領域
−  配列番号５
から選択される可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項１９】
重鎖をコードする配列が、以下：
ａ)可変領域：
−  配列番号25若しくは配列番号27、又は
−  配列番号７若しくは配列番号９、又は
−  配列番号37若しくは配列番号39、又は
−  配列番号41若しくは配列番号43、又は
−  配列番号49若しくは配列番号51、
ｂ)定常領域
−  配列番号11
から選択される 可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項２０】
軽鎖をコードする配列が以下の配列：
−  配列番号69若しくは配列番号71、又は
−  配列番号77若しくは配列番号79、又は
−  配列番号81若しくは配列番号83、又は
−  配列番号93若しくは配列番号95
から選択され、重鎖をコードする配列が以下の配列：
−  配列番号73若しくは配列番号75、又は
−  配列番号57若しくは配列番号59、又は
−  配列番号85若しくは配列番号87、又は
−  配列番号89若しくは配列番号91、又は
−  配列番号97若しくは配列番号99
から選択される、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項２１】
軽鎖をコードする配列及び重鎖をコードする配列が以下のとおり：
ａ)軽鎖をコードする配列 配列番号69若しくは配列番号71、及び
ｂ)重鎖をコードする配列 配列番号73若しくは配列番号75
又は、
ａ)軽鎖をコードする配列 配列番号77若しくは配列番号79、及び
ｂ)重鎖をコードする配列 配列番号57若しくは配列番号59
又は、
ａ)軽鎖をコードする配列 配列番号81若しくは配列番号83、及び
ｂ)重鎖をコードする配列 配列番号85若しくは配列番号87
又は、
ａ)軽鎖をコードする配列 配列番号77若しくは配列番号79、及び
ｂ)重鎖をコードする配列 配列番号89若しくは配列番号91
又は、
ａ)軽鎖をコードする配列 配列番号93若しくは配列番号95、及び
ｂ)重鎖をコードする配列 配列番号97若しくは配列番号99
である請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項２２】
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの核酸を含んでなり、該核酸がその発現を可能にするエレメントの制御下にある発現ベクター。
【請求項２３】
・  以下の配列：配列番号71、79、83又は95を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第１の核酸、及び
・  以下の配列：配列番号59、75、87、91又は99を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第２の核酸
を含んでなる請求項２２に記載の発現ベクター。
【請求項２４】
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の核酸及び/又は請求項２２に記載の発現ベクターにより形質転換された宿主細胞又は細胞株。
【請求項２５】
少なくとも、
・  請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体、又は
・  請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の核酸、又は
・  請求項２２若しくは２３に記載のベクター、又は
・  前記モノクローナル抗体の請求項１３に記載のフラグメント
を、医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでなる医薬組成物、特にワクチン組成物。
【請求項２６】
卵巣ガン患者の治療において、同時、別途又は逐次に使用するための組合せ製剤としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体を含んでなる第１の医薬製剤と、従来の抗ガン化合物、特にパクリタキセル又は白金塩、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はカルボプラチンを含んでなる第２の医薬製剤とを含んでなる製品。
【請求項２７】
ヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの治療又は予防に使用する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の請求項１３に記載のフラグメント、又は請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の核酸、又は請求項２２若しくは２３に記載のベクター、又は請求項２４に記載の細胞を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
ヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの診断及び/又はモニタリングに使用する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の請求項１３に記載のフラグメントを含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
従来の抗ガン薬、特にパクリタキセル又は白金塩、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はカルボプラチンを更に含んでなる、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
・  請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体、又は
・  前記モノクローナル抗体の請求項１３に記載のフラグメント、又は
・  請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の核酸、又は
・  請求項２２若しくは２３に記載のベクター、又は
・  請求項２４に記載の細胞
を少なくとも含んでなる、ヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの診断に使用するキット。
【請求項３１】
以下の工程：
ａ．患者から事前に取り出した生検を標識する工程
ｂ．ヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在を決定する工程
を含んでなる、ヒト抗-ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの診断を補助するデータを取得する方法。