【手続補正書】
【提出日】平成26年3月4日(2014.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
【請求項２】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドに比べて、水和度が約０．１モル当量の水分から約１モル当量の水分に及ぶ、請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
【請求項３】
１７３．３、１６０．９、１５８．６、１５５．３、１５２．７、１４９．８、１３５．４、１２５．４、１００．３、６７．１、５４．６、２６．１、および２２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に比べて−１１６．８および−１２８．６ｐｐｍ±０．４ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；
９．０、１０．２、１２．０、１５．６、１６．２、１９．９、２０．３、２２．１、および２４．４°２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；ならびに
１６２３、１５０３、１４３６、１３３７、９０１、８５３、７７９、７４４、７０８、および６３４±２ｃｍ−１にピークを有するＲａｍａｎスペクトル；
のうち、少なくとも１つを特徴とする、請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
【請求項４】
１７３．３、１６０．９、１５８．６、１５５．３、１５２．７、１４９．８、１３５．４、１２５．４、１００．３、６７．１、５４．６、２６．１、および２２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に比べて−１１６．８およびー１２８．６ｐｐｍ±０．４ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；
９．０、１０．２、１２．０、１５．６、１６．２、１９．９、２０．３、２２．１、および２４．４°２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；ならびに
１６２３、１５０３、１４３６、１３３７、９０１、８５３、７７９、７４４、７０８、および６３４±２ｃｍ−１にピークを有するＲａｍａｎスペクトル；
のうち、少なくとも２つを特徴とする、請求項３に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
【請求項５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドに比べて、水和度が約０．１モル当量の水分から約１モル当量の水分に及ぶ、請求項４に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
【請求項６】
医薬組成物であって、請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
癌を処置するための組成物であって、請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量を含み、該組成物はそれを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
前記被験者がヒトである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記処置される癌が腎癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌および脳癌からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記処置される癌が乳頭状腎細胞癌、扁平上皮癌および転移性胃癌からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記癌が肝細胞癌である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
癌を処置するための組成物であって、請求項３に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量を含み、該組成物は、それを必要とする被験者に投与されることを特徴とし、前記処置される癌が腎癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌および脳癌からなる群から選択される、組成物。
【請求項１３】
前記被験者がヒトである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記処置される癌が細胞癌、扁平上皮癌および転移性胃癌からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌が肝細胞癌である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を調製する方法であって、
水性溶媒中にＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドを溶解するステップと、
該水溶液から結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を結晶化させるステップとを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を調製する方法であって、
結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を、結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の水和度を増加または減少させる条件下で、かつ十分な時間の間、湿度室に置くステップを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、化合物（Ｉ）の少なくとも１種類の結晶性水和物および薬学的に許容される賦形剤の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
（項目２）
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドに比べて、水和度が約０．１モル当量の水分から約１モル当量の水分に及ぶ、項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
（項目３）
１７３．３、１６０．９、１５８．６、１５５．３、１５２．７、１４９．８、１３５．４、１２５．４、１００．３、６７．１、５４．６、２６．１、および２２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に比べて−１１６．８および−１２８．６ｐｐｍ±０．４ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；
９．０、１０．２、１２．０、１５．６、１６．２、１９．９、２０．３、２２．１、および２４．４°２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；ならびに
１６２３、１５０３、１４３６、１３３７、９０１、８５３、７７９、７４４、７０８、および６３４±２ｃｍ−１にピークを有するＲａｍａｎスペクトル；
のうち、少なくとも１つを特徴とする、項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
（項目４）
１７３．３、１６０．９、１５８．６、１５５．３、１５２．７、１４９．８、１３５．４、１２５．４、１００．３、６７．１、５４．６、２６．１、および２２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
ＣＦＣｌ３に比べて−１１６．８およびー１２８．６ｐｐｍ±０．４ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル；
９．０、１０．２、１２．０、１５．６、１６．２、１９．９、２０．３、２２．１、および２４．４°２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；ならびに
１６２３、１５０３、１４３６、１３３７、９０１、８５３、７７９、７４４、７０８、および６３４±２ｃｍ−１にピークを有するＲａｍａｎスペクトル；
のうち、少なくとも２つを特徴とする、項目３に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
（項目５）
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドに比べて、水和度が約０．１モル当量の水分から約１モル当量の水分に及ぶ、項目４に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物。
（項目６）
医薬組成物であって、項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目７）
癌を処置する方法であって、項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む方法。
（項目８）
前記被験者がヒトである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記処置される癌が腎癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌および脳癌からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記処置される癌が乳頭状腎細胞癌、扁平上皮癌および転移性胃癌からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が肝細胞癌である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
癌を処置する方法であって、項目３に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の治療有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含み、前記処置される癌が腎癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌および脳癌からなる群から選択される方法。
（項目１３）
前記被験者がヒトである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記処置される癌が細胞癌、扁平上皮癌および転移性胃癌からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記癌が肝細胞癌である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を調製する方法であって、
水性溶媒中にＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドを溶解するステップと、
該水溶液から結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を結晶化させるステップとを含む方法。
（項目１７）
項目１に記載の結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を調製する方法であって、
結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物を、結晶性のＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミド水和物の水和度を増加または減少させる条件下で、かつ十分な時間の間、湿度室に置くステップを含む方法。