【手続補正書】
【提出日】平成23年3月12日(2011.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル的に純粋な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法であって、
化学式（１）の鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
【化９】
2010521496.tif 000001
式中、
Ｒ１は水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜６の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は１または２のハロゲン原子で置換されていても良く、
Ｒ２は水素原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、１〜７の炭素原子を有するアルキル基、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、１〜７の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
Ｒ４は水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，またはＲ4の少なくとも１つは有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルを添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
キラル的に純粋な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程と
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記アルキルスルホン酸は、ｎ−プロピルトシラート、ｎ−プロピルメトキシスルホン酸、およびそれらの組合せから選択されるプロピルスルホン酸である、方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記ハロゲン化アルキルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるハロゲン化プロピルである、方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記キラル的に純粋な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である、方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含む、方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル的に純粋な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル的に純粋な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記溶媒は、有機溶媒、水と混合した有機溶媒、エタノール、１−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである、方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、前記加熱および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである、方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃の温度にて実施されるものである、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記反応工程の後に前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程を有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される、１若しくはそれ以上の工程を含むものである、方法。
【請求項１３】
キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法であって、
２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約０．５時間〜約２時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは少なくとも９９％以上は鏡像異性的に純粋である、方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法において、前記２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールはアキラルな塩を２．５ｐｐｂ以下含むものである、方法。
【請求項１６】
請求項１３記載の方法において、前記２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法において、前記２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールはキラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項１８】
請求項１３記載の方法において、前記反応させる工程は約５０℃〜約１２５℃において約１２時間前記反応混合物を攪拌する工程を含むものである、方法。
【請求項１９】
請求項１３記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に、約５０℃〜約１２５℃において実施されるものである、方法。
【請求項２０】
請求項１３記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌工程を含むものである、方法。
【請求項２１】
請求項１３記載の方法において、前記回収する工程は、前記反応混合物を攪拌する工程、前記混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである、方法。
【請求項２２】
キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを調製する方法であって、
有機溶媒中、２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液をプロピル硫酸またはハロゲン化プロピルに添加し、反応混合物を形成する工程と、
前記反応混合物を約１２時間反応させる工程と
を含むものである、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記プロピル硫酸は、ｎ−プロピルトシレート、ｎ−プロピルメトキシスルホン酸、およびそれらのおよびそれらの組合せから選択されるものである、方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法において、前記ハロゲン化プロピルは、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、フッ化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである、方法。
【請求項２５】
請求項２２記載の方法において、前記キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、少なくとも約９７％より大きなキラル純度を有するものである、方法。
【請求項２６】
請求項２２記載の方法において、前記キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、少なくとも約９９％より大きなキラル純度を有するものである、方法。
【請求項２７】
請求項２２記載の方法において、２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは、２．５ｐｐｂより少ないキラル塩を含むものである、方法。
【請求項２８】
請求項２２記載の方法において、前記２，６−ジアミノ４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、さらにキラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項２９】
請求項２２記載の方法において、前記２，６−ジアミノ４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであり、さらにキラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項３０】
請求項２２記載の方法において、前記有機溶媒は、極性溶媒、水と混合した有機溶媒、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、それらの混合物、またはそれらの水和物から選択されるものである、方法。
【請求項３１】
請求項２２記載の方法において、前記加熱工程、添加工程、および反応工程は、それぞれ独立的に攪拌工程を含むものである、方法。
【請求項３２】
請求項２２記載の方法において、前記加熱工程、添加工程、および反応工程は、それぞれ独立的に約５０℃〜約１２５℃の温度で実施されるものである、方法。
【請求項３３】
請求項２２記載の方法において、当該方法は、さらに、前記反応工程の後、前記反応混合物を約２５℃の温度に冷却する工程を含むものである、方法。
【請求項３４】
請求項２２記載の方法において、当該方法は、さらに、前記キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収する工程を含むものである、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、前記回収する工程は、前記混合物を濾過して沈殿物を単離する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される１若しくはそれ以上の工程を含むものである、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
プラミペキソールの鏡像異性体の両方の神経保護活性は、約１０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日の範囲の典型的な治療用量を有する。しかし、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーに対するプラミペキソールのアゴニスト作用は、わずか０．５〜５．０ｍｇ／日の範囲の治療用量を必要としており、このような比較的低用量であっても不都合な副作用が報告されている。例えば、ベーリンガーインゲルハイムのミラペックス（登録商標）の製品説明書においてヒトに対する最大許容量は４．５ｍｇ／日と定められており、わずか１．５ｍｇの低容量のプラミペキソールであってもヒトにおいて眠気を引き起こすことが示されている。プラミペキソールの経口投与後の単回毒性は、齧歯類、イヌ、サル、およびヒトで研究されている。齧歯類では、７０〜１０５ｍｇ／ｋｇの用量で死亡が生じ、それ以上の量はヒトでの７〜１２ｍｇ／ｋｇ／または７０ｋｇ（〜１５０ポンド）の個体に対する約５００〜８５０ｍｇの用量と同等である。イヌでは、０．０００７ｍｇ／ｋｇおよびそれ以上で嘔吐が生じ、一方サルでは３．５ｍｇ／ｋｇで際だった興奮状態を示した。ヒト被験者では、０．２０ｍｇ以上のプラミペキソールの初回投与量が許容されなかった。全ての種で、プラミペキソールに対してドーパミン作動性に関連した過度の薬力学反応に関連した毒性の兆候が示された。
従って、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤としてのプラミペキソールの臨床用途については、ドーパミン受容体が（６Ｓ）鏡像異性体に対して高い親和性を有するため、神経保護または抗酸化／ミトコンドリア正常化作用に必要とされる高用量は利用できないことから、見込みがないとされている。それとは対照的に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、投与時に不都合な副作用が無く、優れた抗酸化作用を示すミトコンドリアを標的とした有効な神経保護剤である。従って、高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは患者にとって許容可能であり、脳、脊髄、およびミトコンドリアでのより高い濃度で酸化ストレスおよび／またはミトコンドリア機能障害を減少させる度合いを増加することが可能である。本開示の組成物の神経保護作用は、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体の能力の少なくとも一部に由来し、３つのメカニズムのうち少なくとも１つによる神経細胞死を抑制するするものである。第１に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、ミトコンドリアのエネルギー生産機能が低下した細胞中での活性酸素種形成を減少可能である。第２に、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症と関連するミトコンドリアの膜電位低下を部分的に回復することができる。第３に、プラミペキソールの（６Ｒ）鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびミトコンドリア機能障害の薬理学モデルにおいて生じるアポトーシス細胞死の経路をブロックする。それらの神経保護作用を引き出すために必要とされる高用量の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのコンタミネーション上限（０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ）を考慮に入れた上で非常に純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの調製を必要とする。
単純なアルキル化反応を用いた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの調製方法は、米国特許第４，８４３，０８６号および第４，８８６，８１２号明細書に最初に記述された。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの他の調製法は単純なアルキル化ではなく還元的アミノ化を伴うものであり、従って、ＲおよびＳ光学異性体の混合物を生成し、前記光学異性体のさらなる精製の直接的な方法は無い。それら、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの既知の生成方法は費用がかかり、労力を要し、さらに安全性リスクをもたらすヒドリド還元剤を使用する。さらに、ジアミンからの純粋な（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの直接合成方法は現在知られていない。従って、前記Ｒ異性体は、光学異性体の混合物として合成し、それを他の問題のある可能性のある物質を利用した費用と時間のかかる方法で精製する必要がある。さらに、脱アミノ化を伴う既知の方法は鏡像異性体の純度を損なう結果となり、混合物からの光学異性体の有用な分割方法では、キラル的におよび化学的に純粋なＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体の調製が不十分である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【特許文献１】  米国特許出願公開第２００２／０１０６７３１号明細書
【特許文献２】  米国特許出願公開第２００２／０１７７６２６号明細書
【特許文献３】  米国特許出願公開第２００３／００４９３１８号明細書
【特許文献４】  米国特許出願公開第２００４／００９７５４０号明細書
【特許文献５】  米国特許出願公開第２００４／０２１９２１３号明細書
【特許文献６】  米国特許出願公開第２００４／０２６５３７０号明細書
【特許文献７】  米国特許出願公開第２００５／００３１６６７号明細書
【特許文献８】  米国特許出願公開第２００５／００３２８５６号明細書
【特許文献９】  米国特許出願公開第２００５／００５３６４９号明細書
【特許文献１０】  米国特許出願公開第２００５／００５９７１７号明細書
【特許文献１１】  米国特許出願公開第２００５／００７４８６５号明細書
【特許文献１２】  米国特許出願公開第２００５／００８９５７５号明細書
【特許文献１３】  米国特許出願公開第２００５／０２２０８７７号明細書
【特許文献１４】  米国特許出願公開第２００５／０２２６９２６号明細書
【特許文献１５】  米国特許出願公開第２００５／０２６５３７９号明細書
【特許文献１６】  米国特許出願公開第２００６／００５１４１９号明細書
【特許文献１７】  米国特許出願公開第２００６／００６９２６３号明細書
【特許文献１８】  米国特許出願公開第２００６／００９９２５７号明細書
【特許文献１９】  米国特許出願公開第２００６／０１０６２２４号明細書
【特許文献２０】  米国特許出願公開第２００６／０１１０４５０号明細書
【特許文献２１】  米国特許出願公開第２００６／０１４１０３７号明細書
【特許文献２２】  米国特許出願公開第２００６／０１４８８６６号明細書
【特許文献２３】  米国特許出願公開第２００６／０２８１７９７号明細書
【特許文献２４】  米国特許出願公開第２００６／０２８６１６７号明細書
【特許文献２５】  米国特許出願公開第２００７／０２０３２０９号明細書
【特許文献２６】  米国特許出願公開第２００７／０２５９９３０号明細書
【特許文献２７】  米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号明細書
【特許文献２８】  米国特許出願公開第２００８／００２００２８号明細書
【特許文献２９】  米国特許出願公開第２００８／００２６０４３号明細書
【特許文献３０】  米国特許出願公開第２００８／００８１０４１号明細書
【特許文献３１】  米国特許出願公開第２００８／００９６９３９号明細書
【特許文献３２】  米国特許出願公開第２００８／０２２７９８５号明細書
【特許文献３３】  米国特許出願公開第２００９／００４２９５６号明細書
【特許文献３４】  米国特許出願公開第２００９／００５４５０４号明細書
【特許文献３５】  米国特許出願公開第２００９／０１４９５１８号明細書
【特許文献３６】  米国特許第３，５９８，１２２号明細書
【特許文献３７】  米国特許第３，５９８，１２３号明細書
【特許文献３８】  米国特許第３，７３１，６８３号明細書
【特許文献３９】  米国特許第３，７９７，４９４号明細書
【特許文献４０】  米国特許第４，０３１，８９４号明細書
【特許文献４１】  米国特許第４，１４４，３１７号明細書
【特許文献４２】  米国特許第４，２０１，２１１号明細書
【特許文献４３】  米国特許第４，２８６，５９２号明細書
【特許文献４４】  米国特許第４，３１４，５５７号明細書
【特許文献４５】  米国特許第４，３２７，７２５号明細書
【特許文献４６】  米国特許第４，３７９，４５４号明細書
【特許文献４７】  米国特許第４，４３５，１８０号明細書
【特許文献４８】  米国特許第４，５５９，２２２号明細書
【特許文献４９】  米国特許第４，５６８，３４３号明細書
【特許文献５０】  米国特許第４，５７３，９９５号明細書
【特許文献５１】  米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【特許文献５２】  米国特許第４，６１２，００８号明細書
【特許文献５３】  米国特許第４，６２６，５３９号明細書
【特許文献５４】  米国特許第４，６４５，５０２号明細書
【特許文献５５】  米国特許第４，６９８，０６２号明細書
【特許文献５６】  米国特許第４，７０４，２８２号明細書
【特許文献５７】  米国特許第４，７２５，２７２号明細書
【特許文献５８】  米国特許第４，７３１，３７４号明細書
【特許文献５９】  米国特許第４，７８１，９２４号明細書
【特許文献６０】  米国特許第４，７８３，３３７号明細書
【特許文献６１】  米国特許第４，７８８，０６２号明細書
【特許文献６２】  米国特許第４，８０６，３４１号明細書
【特許文献６３】  米国特許第４，８１６，２５８号明細書
【特許文献６４】  米国特許第４，８４３，０８６号明細書
【特許文献６５】  米国特許第４，８４９，２２６号明細書
【特許文献６６】  米国特許第４，８８６，８１２号明細書
【特許文献６７】  米国特許第４，９０４，４７５号明細書
【特許文献６８】  米国特許第４，９０８，０２７号明細書
【特許文献６９】  米国特許第４，９１７，８９５号明細書
【特許文献７０】  米国特許第４，９３８，７５９号明細書
【特許文献７１】  米国特許第４，９４３，４３５号明細書
【特許文献７２】  米国特許第５，００４，６１０号明細書
【特許文献７３】  米国特許第５，０２４，８４３号明細書
【特許文献７４】  米国特許第５，０６９，９０９号明細書
【特許文献７５】  米国特許第５，０７１，６５６号明細書
【特許文献７６】  米国特許第５，０８２，６６８号明細書
【特許文献７７】  米国特許第５，０９１，１９０号明細書
【特許文献７８】  米国特許第５，１１２，８４２号明細書
【特許文献７９】  米国特許第５，１２２，３８２号明細書
【特許文献８０】  米国特許第５，１４１，７５０号明細書
【特許文献８１】  米国特許第５，２８４，６６０号明細書
【特許文献８２】  米国特許第５，３１４，６９４号明細書
【特許文献８３】  米国特許第５，３４２，６２３号明細書
【特許文献８４】  米国特許第５，４１１，７４０号明細書
【特許文献８５】  米国特許第５，４４２，１１７号明細書
【特許文献８６】  米国特許第５，５４５，４１３号明細書
【特許文献８７】  米国特許第５，５９１，４５４号明細書
【特許文献８８】  米国特許第５，６３５，２０３号明細書
【特許文献８９】  米国特許第５，６５０，４２０号明細書
【特許文献９０】  米国特許第５，６７４，８９５号明細書
【特許文献９１】  米国特許第５，８０４，２１５号明細書
【特許文献９２】  米国特許第５，８３０，４９７号明細書
【特許文献９３】  米国特許第５，８４０，７５４号明細書
【特許文献９４】  米国特許第５，９１２，２６８号明細書
【特許文献９５】  米国特許第６，１５６，７７７号明細書
【特許文献９６】  米国特許第６，１８７，８０２号明細書
【特許文献９７】  米国特許第６，２６２，１１５号明細書
【特許文献９８】  米国特許第６，４４３，９７６号明細書
【特許文献９９】  米国特許第６，４８０，８２０号明細書
【特許文献１００】  米国特許第６，５４１，４８６号明細書
【特許文献１０１】  米国特許第６，７２７，３６７号明細書
【特許文献１０２】  米国特許第６，７５０，２３５号明細書
【特許文献１０３】  米国特許第６，９１９，０９２号明細書
【特許文献１０４】  米国特許第６，９１９，３７３号明細書
【特許文献１０５】  米国特許第６，９２９，８０１号明細書
【特許文献１０６】  米国特許第６，９３０，１２９号明細書
【特許文献１０７】  中国特許出願公開第１６１７７２０号明細書
【特許文献１０８】  欧州特許第０１８６０８７号明細書
【特許文献１０９】  欧州特許第２１５６８３３号明細書
【特許文献１１０】  国際公開第ＷＯ  ２００３／０４９７０５号パンフレット
【特許文献１１１】  国際公開第ＷＯ  ２００４／０４１７９７号パンフレット
【特許文献１１２】  国際公開第ＷＯ  ２００５／０１１６８７号パンフレット
【特許文献１１３】  国際公開第ＷＯ  ２００６／００３４７１号パンフレット
【特許文献１１４】  国際公開第ＷＯ  ２００６／０１２２７７号パンフレット
【特許文献１１５】  国際公開第ＷＯ  ２００６／０１５９４３号パンフレット
【特許文献１１６】  国際公開第ＷＯ  ２００６／０１５９４４号パンフレット
【特許文献１１７】  国際公開第ＷＯ  ２００７／０２２１８２号パンフレット
【特許文献１１８】  国際公開第ＷＯ  ２００７／０４５６２０号パンフレット
【特許文献１１９】  国際公開第ＷＯ  ２００７／０７５０９５号パンフレット
【特許文献１２０】  国際公開第ＷＯ  ２００７／０９０８８２号パンフレット
【特許文献１２１】  国際公開第ＷＯ  ２００７／１２１１８８号パンフレット
【特許文献１２２】  国際公開第ＷＯ  ２００７／１３７０７１号パンフレット
【特許文献１２３】  国際公開第ＷＯ  ２００８／０２３０２７号パンフレット
【特許文献１２４】  国際公開第ＷＯ  ２００８／０４１２４０号パンフレット
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【非特許文献１】ＡＢＲＡＭＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒ（＋）  ｏｒ  Ｓ（−）  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｓｐａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  Ｉｏｎ  ｏｒ  Ｂｅｔａ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ"  ２００２，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．  ６７（４）：４９４−５００．
【非特許文献２】ＡＮＡＳＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｎｔｉｇｅｎｅｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ"  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００１，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８（８）：１１７５−１１８３．
【非特許文献３】ＡＮＯＮＹＭＯＵＳ  "Ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  ＡＬＳ"  Ｊｕｌｙ  １９，  ２００６  （ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ａｌｓ−ｍｄａ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｎｅｗｓ／０６０７１９ａｌｓ＿ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ．ｈｔｍｌ  ｏｎ  ２／２１／０８）
【非特許文献４】ＡＮＳＥＬ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ６ｔｈ  ｅｄ．"  １９９５，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｍｅｄｉａ，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  ＰＡ  （ＴＯＣ）．
【非特許文献５】ＡＳＨＣＲＯＦＴ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｃａｌａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ＵＫ−３５０，９２６  ａｎｄ  ＵＫ−３４９，８６２  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ"  ２００５，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  &  Ｄｅｖ．  ９：６６３−６６９．
【非特許文献６】ＢＡＬＩＣＫＩ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａ  Ｎｅｗ，  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"  Ｍａｙ  １６，  ２００６，  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｐｉｅｌａｓｚｅｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｗａｒｓｚａｗａ，  Ｐｏｌａｎｄ）  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．  １−１９，  ｐｇ．  ３０  （Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）．
【非特許文献７】ＢＡＬＩＣＫＩ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ"  ２００６，  Ｐｒｚｅｍｙｓｌ  Ｃｈｅｍｉｃｚｎｙ  ８５（５）：３４４−３４６．
【非特許文献８】ＢＡＮＫＥＲ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ"  １９７９，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  （ＴＯＣ）．
【非特許文献９】ＢＥＡＴＴＹ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  ２０００，  Ｓｕｒｖ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  ４５（２）：１１５−１３４．
【非特許文献１０】ＢＥＲＧＥ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"  １９７７，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６（１）：１−１９．
【非特許文献１１】ＣＡＳＳＡＲＩＮＯ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  １９９９，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２９：１−２５．
【非特許文献１２】ＤＡＮＺＥＩＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｎｏｎｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ＳＮＤ９１９ＣＬ２ｘ  ［（＋）２−Ａｍｉｎｏ−４，  ５，  ６，  ７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６−Ｌ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚａｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］"  ２００６，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３１６：１８９−１９９．
【非特許文献１３】ＦＥＨＥＲ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｔｅｒａｔｉｏｎ"  Ｊｕｎｅ  ２００６
【非特許文献１４】ＧＥＮＮＡＲＯ  "Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．"  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２０００，  Ｃｈ．  ３８：７０４−７２０．
【非特許文献１５】ＧＯＬＥＢＩＥＷＳＫＩ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＣ／ＭＳ  ｆｏｒ  Ｉｄｅｎｔｙｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｄｅｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ"  Ｍａｙ  １６，  ２００６，  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ：  Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｐｉｅｌａｓｚｅｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｗａｒｓｚａｗａ，  Ｐｏｌａｎｄ）  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．  １−５７，  ｐｇ．  ４９．
【非特許文献１６】ＧＯＯＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ６ｔｈ  Ｅｄ．"  １９８０，  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＴＯＣ）．
【非特許文献１７】ＧＵ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｎｏｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ"  ２００４，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ９１：１０７５−１０８１．
【非特許文献１８】ＨＡＮＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｆｉｒｓｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＰＰ−ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ"  ２００５，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  &  Ｄｅｖ．  ９：６３４−６３９．
【非特許文献１９】ＨＡＳＥＧＡＷＡ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｓｔｒｃｙｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ，  ＯＮＯ−２５０６"  ２００５，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  &  Ｄｅｖ．  ９：７７４−７８１．
【非特許文献２０】Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ）  ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦＳ／ＥＰＡＲ／Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ／０５９０９７ｅｎ６．ｐｄｆ
【非特許文献２１】ＪＡＣＱＵＥＳ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"  １９８１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＴＯＣ）．
【非特許文献２２】ＬＩＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ＲＰＥ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  ２００３，  Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ７６（４）：３９７−４０３．
【非特許文献２３】ＬＩＥＢＥＲＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ"  １９９６，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２  （ＴＯＣ）．
【非特許文献２４】ＬＩＥＢＥＲＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ"  １９８９，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｖｏｌｕｍｅ  １  （ＴＯＣ）．
【非特許文献２５】ＭＡＴＴＨＥＷＳ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：  Ｉ．  ＱＳＡＲ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ  （ＭＲＴＤ）  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ  （ＮＯＥＬ）  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ"  ２００４，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １：６１−７６．
【非特許文献２６】ＭＩＥＲＡＵ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２，  Ｄ３  ａｎｄ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  １９９５，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２９０：２９−３６．
【非特許文献２７】ＰＥＴＥＲＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ"  ２００４，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５０：６６４−６７１．
【非特許文献２８】Ｐｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ，  Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （ＥＭＥＡ）    ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｐｄｆｓ／ｈｕｍａｎ／ｐｒｅｓｓ／ｐｕｓ／２０６４２９９．ｐｄｆ
【非特許文献２９】ＲＯＣＡ−ＳＡＮＴＩＡＧＯ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  Ｆｅｂ．  ２００６，  Ａｒｃｈ．  Ｓｏｃ．  Ｅｓｐ．  Ｏｆｔａｌｍｏｌ．  ８１（２）：７３−７８．
【非特許文献３０】ＳＣＨＭＩＤＴ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ"  Ｊｕｎｅ  ２００８  （ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｎｃｂｉ．ｎｉｍ，ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１９３０５７９５？ｄｏｐｔ＿Ａｂｓｔｒａｃｔ）  Ｃｕｒｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６（２）  （Ａｂｓｔｒａｃｔ，  １  ｐａｇｅ）．
【非特許文献３１】ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ"  １９８７，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０：４９４−４９８．
【非特許文献３２】ＳＣＨＵＥＬＫＥ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｇｒｏｓｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ａ  Ｃｈｉｌｄ"  ２００４，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３５０：２６８２−２６８８  （Ｐａｒａ．１）
【非特許文献３３】Ｔｈｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｆｉｇｈｔｉｎｇ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ  "Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙｉｎｇ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ"  ２０００  （ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ｒｅｔｉｎａ−ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｏｒｇ／ｓｃｉ−ｎｅｗｓ／ａｎｉｍｍｏｄ．ｄｏｃ  ｏｎ  １／１１／２００９）  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｆｉｇｈｔｉｎｇ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ  （２３  ｐａｇｅｓ）．
【非特許文献３４】ＴＯＢＲＡＮ−ＴＩＮＫ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ"  ２００５，  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：  Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ），  ２９：３３５−３３６．
【非特許文献３５】ＷＯＮＧ  ｅｔ  ａｌ．  "Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"  ２００３，  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  （ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ｌｉｎｅ  ａｔ  ｓｆｎ．ｓｃｈｏｌａｒｏｎｅ．ｃｏｍ／ｉｔｉｎ２００３／ｍａｉｎ．ｈｔｍｌ？ｎｅｗ＿ｐａｇｅ＿ｉｄ＝１２６&ａｂｓｔｒａｃｔ＿ｉｄ＝３８６６&ｐ＿ｎｕｍ＝３６３．４&ｉｓ＿ｔｅｃｈ＝０  ｏｎ  Ｊｕｎｅ  ２３，  ２００８）．