(57)【要約】    【課題】  二重結合の不斉水素化のための改良された製法の提供。    【解決手段】  式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ等は、明細書中の記載に同じである］で表される化合物の製法であって、少なくとも一つの燐原子を持つキラルリガンドのＲｈを含有する触媒の存在下にて、式ＶＩＩ［式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義に同じである］で表される化合物、そのＥ−幾何異性体またはそのＺ−とＥ−異性体との混合物を水素化することを特徴とする該製法の提供。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004307511.tif 000018
［式中、Ｒ３は、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨ−ＳＯ２−[４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］、
−Ｎ（−ＣＨ２−φ）２、
−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）｛式中、Ｒ３−１およびＲ３−２は同一または異なり：
−Ｈ、
−ＣＯ−Ｏ−（ｔ−ブチル）、
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φ、
−ＣＯ−ＣＨ３、
−ＣＯ−φである｝
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３よりなる群から選択され；
ｎは、０または１であり、但し、（１）ｎが０である場合、Ｒ３基はメタ位に存在しなければならず、また、（２）ｎが１である場合、Ｒ３のうち１つは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨまたは−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３でなければならず；
Ｒ４は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋および（Ｒ４−１）４Ｎ＋｛式中、Ｒ４−１は同一または異なり、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ４Ｈ９−、φ−ＣＨ２−およびＣ８Ｈ１７−である｝よりなる群から選択される］
で表される化合物の製法であって、
少なくとも一つの燐原子を持つキラルリガンドのＲｈを含有する触媒の存在下にて、式：
【化２】
2004307511.tif 000019
［式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義に同じである］
で表される化合物、そのＥ−幾何異性体またはそのＺ−とＥ−異性体との混合物を水素化することを特徴とする該製法。
【請求項２】
該触媒が、式：
Ｘ１−Ｒｈ＋−シクロオクタジエン Ｘ２−
［式中、Ｘ１は、
（１）ＢＰＥ
【化３】
2004307511.tif 000020
｛式中、Ｘ１−１は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である｝、
（２）ＤｕＰＨＯＳ
【化４】
2004307511.tif 000021
｛式中、Ｘ１−１は前記定義に同じである｝
よりなる群から選択され、
Ｘ２は、
（１）ＢＦ４−および
（２）ＣＦ３−ＣＯ−Ｏ−
よりなる群から選択される］
で表される触媒の（２Ｒ,５Ｒ）−エナンチオマーであることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
（ＶＩＩ）のＥ／Ｚ−異性体の混合物を用いることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項４】
ｎが０であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＮＯ２、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）［式中、Ｒ３−１およびＲ３−２のうち一方は−Ｈであって、他方は−ＣＯ−Ｏ−（ｔ−ブチル）である］であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＮＯ２であることを特徴とする請求項５記載の製法。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋または（Ｒ４−１）４Ｎ＋であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項８】
該触媒が、式（２）ＤｕＰＨＯＳで表されるものであることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項９】
Ｘ２がＢＦ４−であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１０】
Ｘ１−１が−ＣＨ３であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１１】
基質／触媒の（モル）比が、２００／１ないし５,０００／１であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１２】
基質／触媒の（モル）比が、５００／１ないし３,０００／１であることを特徴とする請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
基質／触媒の（モル）比が、１,０００／１ないし２,０００／１であることを特徴とする請求項１２記載の製法。
【請求項１４】
該水素化が行われる温度が、２０°ないし１２０°であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１５】
該水素化が行われる温度が、４０°ないし８０°であることを特徴とする請求項１４記載の製法。
【請求項１６】
該水素化が行われる温度が、５０°ないし６５°であることを特徴とする請求項１５記載の製法。
【請求項１７】
圧力が、４０ないし１,０００ｐｓｉ（２８０ないし６９００ｋＰａ）であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１８】
圧力が、７０ないし５００ｐｓｉ（４８０ないし３４５０ｋＰａ）であることを特徴とする請求項１７記載の製法。
【請求項１９】
圧力が、７０ないし９０ｐｓｉ（４８０ないし６２０ｋＰａ）であることを特徴とする請求項１８記載の製法。
【請求項２０】
該触媒が、式（ＶＩＩ）の化合物、塩基、溶媒および水素を接触させた後に添加されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項２１】
該触媒が、式（ＶＩＩ）の化合物、塩基、溶媒および水素を接触させ、次いで反応温度にさせた後に添加されることを特徴とする請求項２０記載の製法。
【請求項２２】
該化合物（ＶＩＩＩ）が、[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−[１−(３−ニトロフェニル)プロピル]−６−[１−(２−フェニル)エチル]−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンであることを特徴とする請求項１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二重結合の不斉水素化のための改良された製法である。
【背景技術】
【０００２】
[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミドは、ＨＩＶウイルス（ＡＩＤＳ）で感染したヒトを治療するのに有用であり、チプラナビルとして知られている。
【０００３】
J. Am. Chem. Soc., １１９,３６２７ (１９９７)およびJ. Org. Chem., ６３,７３４８ (１９９８)は共に、チプラナビルの製法を開示する。
【０００４】
国際公開ＷＯ９９／１２９１９は、国際公開ＷＯ９９／１２９１９の反応図式Ａおよび実施例１ないし４に記載のケトン（Ｉ）を環状エステル（ＶＩ）に変換するための製法を開示する。次いで、国際公開ＷＯ９９／１２９１９の反応図式Ｆは、実施例１６の製法により環状エステル（ＶＩ）を対応する６(Ｒ)-および６(Ｓ)-オレフィン（ＸＸＶ）に変換し、次いで、実施例１７の製法によって水素化して、ニトロ-α,β-不飽和エステル（ＸＶＩＩ）を生成することを開示する。次いで、ニトロ-α,β-不飽和エステル（ＸＶＩＩ）は、実施例１４および１５の製法によってチプラナビル（ＸＩＸ）に変換される。
【０００５】
水素化反応は、当業者に非常によく知られている。いくらかの水素化において、生成された生成物は、国際公開ＷＯ９９／１２９１９の実施例１７におけるごとき不斉炭素原子を有する。水素化の鏡像選択性は、用いられた触媒によって影響されることは当業者に知られている。米国特許出願シリアル番号第５,１７１,８９２号、第５,５３２,３９５号および第５,５５９,２６７号は、「ＤｕＰＨＯＳ」として知られた鏡像選択的なロジウム触媒を開示し、それは、７０ないし８９％の範囲で鏡像選択的水素化を提供できる。
【０００６】
米国特許第５,６８６,６３１号およびTetrahedron Lett. ３７,８３２１ (１９９６)は、２−ピラノン誘導体のワーファリンの不斉水素化を開示し、ＤｕＰＨＯＳ触媒を用いて８９％の鏡像選択性である。しかしながら、ワーファリンは、本発明の化合物の５,６−位に結合したフェニル環を有し、それは、該化合物の三次元の性質を変化させるであろう。Chem. Rev. ９３,１３０７ (１９９３) および Chem. Int. Ed. Engl. ２６,１９０ (１９８７)は、いくらかの立体選択的水素化反応における重要な特徴が、官能基の二次的配位であることを開示する。
【０００７】
Catalytic Asymmetric Synthesis; VCH, New York, １９９３, 第１章および Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, １９９３, 第２章は、オレフィン物質の立体選択的水素化の重要な特徴が二重結合の幾何（ＥまたはＺ）であることを開示する。オレフィンのある種の異性体が、高度にエナンチオマー選択性の特定のエナンチオマー生成物を得るために好ましい基質であろうことは知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
二重結合の不斉水素化のための改良された製法の提供。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式：
【００１０】
【化１】
2004307511.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ３は、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨ−ＳＯ２−[４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］、
−Ｎ（−ＣＨ２−φ）２、
−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）｛式中、Ｒ３−１およびＲ３−２は同一または異なり：
−Ｈ、
−ＣＯ−Ｏ−（ｔ−ブチル）、
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φ、
−ＣＯ−ＣＨ３、
−ＣＯ−φである｝
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３よりなる群から選択され、
【００１２】
ｎは、０または１であり、但し、ｎが１である場合、Ｒ３のうち１つは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨまたは−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３でなければならず、
Ｒ４は、−Ｈおよび−Ｓｉ（ＣＨ３）３よりなる群から選択される］
で表される化合物の製法であって、
少なくとも一つの燐原子を持つキラルリガンドのＲｈを含有する触媒の存在下にて、式：
【００１３】
【化２】
2004307511.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義に同じである］
で表される化合物、そのＥ−幾何異性体、またはそのＺ−とＥ−異性体との混合物を水素化し、該水素化が、塩基の存在下で行われることを特徴とする該製法が開示される。
【００１５】
また、式：
【００１６】
【化３】
2004307511.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ３およびｎは前記定義に同じであり、Ｒ４は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋および（Ｒ４−１）４Ｎ＋｛式中、Ｒ４−１は同一または異なり、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ４Ｈ９−、φ−ＣＨ２−およびＣ８Ｈ１７−である｝よりなる群から選択される］
で表される化合物の製法であって、
少なくとも一つの燐原子を持つキラルリガンドのＲｈを含有する触媒の存在下にて、式：
【００１８】
【化４】
2004307511.tif 000005
【００１９】
で表される化合物、そのＥ−幾何異性体、またはそのＺ−とＥ−異性体との混合物を水素化することを特徴とする該製法が開示される。
【００２０】
さらに、式：
【００２１】
【化５】
2004307511.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なる基であり、各々、−Ｈまたは３０個までの炭素原子であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、所望により官能基によって置換されていてもよいアリールであって；
Ｒ４は、−Ｈまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３である］
で表される化合物の製法であって、
式：
【００２３】
【化６】
2004307511.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４は、触媒としての遷移金属およびキラルホスフィンリガンドの錯体の存在下にて前記定義に同じ、但し、Ｒ１およびＲ２の一方がプロピルである場合、Ｒ１およびＲ２の他方は１-(２-フェニル)エチルではない］
で表される化合物の不斉水素化を含むことを特徴とする該製法が開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、オレフィン（ＶＩＩ）の対応するキラル化合物（ＶＩＩＩ）への改良された接触水素添加であり；該改良は、塩基の添加であるか、あるいはエノレートで出発することである。もう一つの発明は、Ｒ１またはＲ２の一方がプロピルである場合、Ｒ１またはＲ２の他方が１-(２-フェニル)エチルではないオレフィンの改良された接触水素添加である。
【００２６】
該触媒は、式：
Ｘ１−Ｒｈ＋−シクロオクタジエン Ｘ２−
［式中、Ｘ１は、
（１）ＢＰＥ
【００２７】
【化７】
2004307511.tif 000008
【００２８】
｛式中、Ｘ１−１は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である｝、
（２）ＤｕＰＨＯＳ
【００２９】
【化８】
2004307511.tif 000009
【００３０】
｛式中、Ｘ１−１は前記定義に同じである｝
よりなる群から選択され；
Ｘ２は、
（１）ＢＦ４−および
（２）ＣＦ３−ＣＯ−Ｏ−
よりなる群から選択される］
で表される触媒の（２Ｒ,５Ｒ）−エナンチオマーであるのが好ましい。
【００３１】
用いられるオレフィンは、（ＶＩＩ）のＥ／Ｚ−異性体の混合物であるのが好ましい。ｎは０であるのが好ましい。オレフィン（ＶＩＩ）では、Ｒ３は、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨ−ＳＯ２−[４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］、
−Ｎ（−ＣＨ２−φ）２、
−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）｛式中、Ｒ３−１およびＲ３−２は同一または異なり：
−Ｈ、
−ＣＯ−Ｏ−（ｔ−ブチル）、
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φ、
−ＣＯ−ＣＨ３、
−ＣＯ−φである｝
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３よりなる群から選択され；
【００３２】
Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）｛式中、Ｒ３−１およびＲ３−２の一方が−Ｈであって、他方が−ＣＯ−Ｏ−（ｔ−ブチル）であるのが好ましく；Ｒ３は、−ＮＯ２であるのがより好ましい。ｎは０または１であり、但し、ｎが１である場合、Ｒ３のうち１つは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨまたは−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３でなければならない。ｎが０である場合、キラル化合物（ＶＩＩＩ）は、（ＶＩＩＩ−Ａ）のごとく一つのＲ３基で表され、ｎが１である場合、キラル化合物（ＶＩＩＩ）は（ＶＩＩＩ−Ｂ）のごとく２つのＲ３で表される。Ｒ４は、−Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋および（Ｒ４−１）４Ｎ＋｛式中、Ｒ４−１は同一または異なり、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ４Ｈ９−、φ−ＣＨ２−およびＣ８Ｈ１７−である｝よりなる群から選択される。化合物（ＶＩＩＩ）は、３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−[１−(３−ニトロフェニル)プロピル]−６−[１−(２−フェニル)エチル]−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンであるのが好ましい。
【００３３】
本発明の製法は、２つの非常に類似する形態を有する。該製法の第一の形態において、オレフィン（ＶＩＩ）は、４位にてヒドロキシ官能性またはシリル化エーテル誘導体を有し；Ｒ４は−Ｈまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３のいずれかである。別法の形態は、Ｃ−４にてエノレートで出発し、Ｒ４はカチオンのＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋、（Ｒ４−１）４Ｎ＋［式中、Ｒ４−１は同一または異なり、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ４Ｈ９−、φ−ＣＨ２−およびＣ８Ｈ１７−である］である。
【００３４】
Ｒ４が−Ｈまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３のいずれかである場合、反応は塩基を必要とする。操作可能な塩基は、塩基がｐＫａ＞５を有するものであり；該塩基は、水酸化物、アルキル基がＣ１−Ｃ５であるアルコトキシド、炭酸水素塩、炭酸塩、二塩基性および三塩基性の燐酸塩、ホウ酸塩、フッ化物、ならびにＲａＲｂＲｃＮ［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なり：
Ｈ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
φ−、
ＲｄＲｅＲｆＳｉ−｛式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは同一または異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキルである｝であり、
但し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうち１を超えて、Ｈ−ではない］
よりなる群から選択されるのが望ましく；該塩基は、水酸化物、メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド、ｔ−アミレート、ｓ−ブトキシド、二塩基性および三塩基性の燐酸塩、ならびに炭酸塩よりなる群から選択されるのがより好ましく；該塩基は、メトキシドまたは炭酸塩であるのがさらにより好ましい。必要とされる塩基の量は、１当量未満の量であり；該塩基は、約０.１当量の量で存在するのが好ましい。
【００３５】
少なくとも一つの燐原子を持つキラルリガンドのＲｈを含有する触媒が、式：
Ｘ１−Ｒｈ＋−シクロオクタジエン Ｘ２−
［式中、Ｘ１は、
（１）ＢＰＥ
【００３６】
【化９】
2004307511.tif 000010
【００３７】
｛式中、Ｘ１−１は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である｝、および
（２）ＤｕＰＨＯＳ
【００３８】
【化１０】
2004307511.tif 000011
【００３９】
｛式中、Ｘ１−１は前記定義に同じである｝
よりなる群から選択され；Ｘ２は、ＢＦ４−およびＣＦ３−ＣＯ−Ｏ−よりなる群から選択される］
で表される触媒であるのが好ましい。これらの触媒は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５,１７１,８９２号、第５,５３２,３９５号および第５,５５９,２６７号参照。触媒では、Ｘ１は式（２）のものであるのが好ましい。また、Ｘ２はＢＦ４−であって、Ｘ１−１は−ＣＨ３であるのが好ましい。触媒量は、基質／触媒の（モル）比として表される。操作可能な比には、基質／触媒の（モル）比が約２００／１ないし５,０００／１である場合が含まれ；基質／触媒の該（モル）比は、約５００／１ないし３,０００／１であるのが好ましく；基質／触媒の該（モル）比は、約１,０００／１ないし２,０００／１であるのがより好ましい。
【００４０】
本発明の製法は、約２０°ないし約１２０°の温度範囲；好ましくは、約４０°ないし約８０°の温度範囲；より好ましくは、約５０°ないし約６５°の温度範囲にて行われる。
【００４１】
本発明の製法は、約４０ないし１,０００ｐｓｉ（２８０ないし６９００ｋＰａ）の範囲；好ましくは、７０ないし５００ｐｓｉ（４８０ないし３４５０ｋＰａ）の範囲；より好ましくは、約７０ないし９０ｐｓｉ（４８０ないし６２０ｋＰａ）の範囲の圧力の下で行われる。別法として、該圧力はｋＰａと表すことができ、それは水素のキロパスカルである。
【００４２】
本発明に利用される（複数の）溶媒は、水素化反応を行うために当業者によく知られたものであり、該オレフィン（ＶＩＩ）が溶液中にありさえすれば重要ではない。該溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンであるのが好ましい。該溶媒は、メタノールまたはトルエンであるのがより好ましい。
【００４３】
本発明の製法を行う場合、オレフィン（ＶＩＩ）、塩基、溶媒および水素を合わせた後、触媒を添加する。これらの全ての試薬を合わせ、次いで反応混合物を反応温度まで導き、触媒を添加するのが好ましい。
【００４４】
商業的な理由のために、本発明の製法は、７２時間未満で完了されるべきである。好ましくは、該製法は、約２４時間ないし約４８時間にて完了し、ジアステレオマー的に過剰な約８０％、好ましくは、ジアステレオマー的に過剰な約９０％を超える選択性を有する。各範囲の最小値が選択されたならば、前記の全ての反応条件が所望の結果を生じさせないことは了解されている。しかしながら、当業者はこれをよく認識し；最小温度で用いられるべき至適圧力または最小圧力で用いられるべき至適温度などを選択できる。該温度が約２０°である場合、圧力は、約７２時間にて反応を完了させるために少なくとも１５０ｐｓｉ（１０.５ｋｇ／ｃｍ２）以上であるのが好ましい。該温度が約２０°であって、約４８時間にて反応を完了させるのを望むならば、約２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）が必要である。同様に、該圧力が４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）である場合、該温度は、約７２時間にて反応を完了させるために４８°以上であるのが好ましい。４８時間にて反応を完了させることを望むならば、少なくとも５８°が必要である。
【００４５】
キラル化合物（ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂ）は、単離できるか、あるいはｉｎ ｓｉｔｕにて行うことができる。キラル化合物（ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂ）は、生成物のジアステレオマーの純度を決定するために単離されるのが好ましい。
【００４６】
Ｒ４が、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋および（Ｒ４−１）４Ｎ＋よりなる群から選択される場合、水素化プロセスは、いずれの塩基も添加されることを必要としない。
【００４７】
ｎが０である場合、Ｒ３はメタ位でなければならない。その理由は、フェニル環上の置換基がメタ位であるチプラナビルにある。反応図式Ｂは、ｎが０である場合の好ましい製法を開示する。Ｒ３は−ＮＯ２であるのが好ましい。オレフィン（ＶＩＩ）の不斉水素化は、キラル化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）を生成する。Ｒ３が−ＮＯ２である場合、それは次にアミノ中間体（ＩＸ）に還元され（実施例７）、続いて実施例８の製法によってスルホンアミドのチプラナビル生成物（Ｘ）を形成する。Ｒ３が−ＮＨ２であるならば、オレフィン（ＶＩＩ）の不斉水素化は、アミノ中間体を直接的に生成する。Ｒ３が−ＮＨ−ＳＯ２−[４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］であるならば、所望のチプラナビル（Ｘ）が直接的に生成される。Ｒ３が−Ｎ（−ＣＨ２−φ）２または−Ｎ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）であるならば、ベンジルまたはＲ３−１基は、（適当な支持された遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下の）水素化によって、または適当な溶媒中の酸または塩基で処理する）加水分解によって当業者に知られたごとく除去し、ベンジルまたはＲ３−１基を切断して、化合物（ＩＸ）を生成する。Ｒ３がハロゲンである場合、化合物（ＶＩＩ−Ａ）は、化合物（ＩＸ）に直接的に変換できない。それは、最初に、ハロゲン基が非ハロゲンＲ３基によって置き換えられた化合物に変換されなければならない。次いで、非ハロゲンＲ３基を含む化合物は、化合物（ＩＸ）に変換される。Ｒ３が化合物（ＶＩＩ−Ａ）中のハロゲンである場合、ハロゲン基は、Angew. Chem. Int. Ed. ３７,２０４６ (１９９８)に概説され記載された方法におけるジベンジルアミンのごとき適当なアミンの存在下にて適当な遷移金属触媒の作用によって非ハロゲンＲ３基に変換して、中間体化合物（ＸＩ）［式中、Ｒ３は−（Ｎ−ＣＨ２φ）２である］を得、それは従前に記載されたごとく化合物（ＩＸ）に変換される。他の適当なアミンには、ヘキサメチルジシラザンが含まれ、Ｒ３が−Ｎ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２である中間体（ＸＩ）を生成し、それを加水分解して化合物（ＩＸ）を提供できる。Ｒ３が−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３である化合物（ＶＩＩ−Ａ）であるならば、当業者は、この化合物がＲ３がハロゲンである場合と同様の方法で化合物（ＩＸ）に変換できることを知っているであろう。Ｒ３が−ＯＨであるならば、当業者は、まず、−ＯＨを−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３または類似するスルホン酸エステルに変換し、次いで、これらの化合物につき記載された方法で化合物（ＩＸ）に進む。
【００４８】
反応図式Ｃは、ｎが１である発明を開示する。ｎが１である場合、Ｒ３基のうち一つは、メタ位になければならない。他のＲ３基は、メタ位にあることは必要でない。ｎが１である場合、Ｒ３基のうち一つは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨまたは−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３でなければならない。このＲ３基の−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨまたは−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３は、メタ位にある必要はない。Ｒ３の窒素の官能性は、メタ位になければならない。第二のＲ３基は、オレフィン（ＶＩＩ）のキラル化合物（ＶＩＩＩ）への水素化の間保持でき、次いで、続いての反応において除去され、正に所望のメタ位に一つのＲ３基を持つキラル化合物（ＶＩＩＩ）またはアミノ中間体（ＩＸ）が得られる。
【００４９】
本発明の他の製法は、Ｒ１またはＲ２の一方がプロピルである場合、Ｒ１またはＲ２の他方が１-(２-フェニル)エチルではないオレフィンの改良された接触水素添加である。この条件は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−[１−(３−ニトロフェニル)プロピル]−６−[１−(２−フェニル)エチル]−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを明らかに除外するためである。この製法は類似して行われる。この製法では、触媒は、キラルホスフィンリガンドにつき以下の基：
【００５０】
【化１１】
2004307511.tif 000012
【００５１】
［式中、ｍは０または１ないし６の整数であって、Ｒは３０個までの炭素原子の少なくとも１つの非水素有機基を表す］
を有するのが好ましい。
【００５２】
該リガンドは、以下の式のものであり、リンカーおよびＲ'は、独立して、３０個までの炭素原子のいずれかの非水素有機基である。
【００５３】
【化１２】
2004307511.tif 000013
【００５４】
Ｒ１はＣ６−Ｃ１５アリールアルキルであるのが好ましく；Ｒ１はフェニルエチルであるのがより好ましい。Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルであるのが好ましく；Ｒ２はｎ−プロピルであるのがより好ましい。。Ｒ３はメチルであって、Ｒ４は官能基によって置換されたフェニルであるのが好ましい。その官能基は−ＮＯ２であるのが好ましい。
【００５５】
該リガンドは、各式：
【００５６】
【化１３】
2004307511.tif 000014
【００５７】
［式中、各Ｒは、いずれかの非水素有機基である］
で表される１,２-ビス（ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）または１,２-ビス（ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）のキラルホスフィンあるいはその反対のエナンチオマーである。各ＲはＣ１−Ｃ４直線または分岐したアルキル基であるのが好ましい。遷移金属が、Ｒｈ、ＲｕまたはＩｒであるのが好ましく；遷移金属がＲｈであるのがより好ましい。塩基に関しては、塩基の量が触媒的な量であるのが好ましく；該塩基は、ＮａＯＭｅまたはＮａ２ＣＯ３であるのが好ましい。反応温度は、０〜１２５℃であるのが好ましく；２５〜７５℃であるのがより好ましい。反応圧力は、３５ないし１４,０００ｋＰａ Ｈ２であるのが好ましく、３５０ないし１,４００ｋＰａ Ｈ２であるのがより好ましく、５００ないし７００ｋＰａ Ｈ２であることがさらにより好ましい。反応は、メタノールまたはトルエンである溶媒中で行われるのが好ましい。触媒は、１０％モル％のＮａ２ＣＯ３共触媒を含む０.１モル％の[((Ｒ,Ｒ)-Ｍｅ-ＤＵＰＨＯＳ）Ｐｈ（ＣＯＤ）]ＢＦ４であり、温度は５０ないし６０℃であり、圧力は５００ないし７００ｋＰａ Ｈ２であって、溶媒はメタノールであるのが好ましい。また、生成物は、メタノール水溶液から結晶化されるのが好ましく、それはジアステレオマー的に過剰な生成物に富む。
【００５８】
定義および約束
後記の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲を共に含めたこの全ての文書を通して用いた用語についてである。
１．式に対する約束および変数の定義
本明細書および特許請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表す化学式は、明確に定義された構造的特徴に加えて変数置換基を含み得る。これらの変数置換基は、文字または文字に続いての下付き数字、例えば、「ｉ」が整数である「Ｚｉ」または「Ｒｉ」によって識別される。これらの変数置換基は、一価または二価のいずれかであり、すなわち、それらは１ないし２個の化学結合によって式に結合した基を表す。例えば、基Ｚｉは、式ＣＨ３−Ｃ（＝Ｚ１）Ｈに結合するならば、二価の変数を表すであろう。基ＲｉおよびＲｊは、式ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）−Ｈに結合するならば、一価の変数置換基を表すであろう。化学式が前記のもののごとく直線状に描かれた場合、括弧内に囲まれた変数置換基は、括弧内に囲まれた変数置換基の左に隣接する原子に結合される。２以上の連続する変数置換基が括弧内に囲まれた場合、連続する各変数置換基は、括弧内に囲まれていない左側に隣接して先立つ原子に結合される。かくして、前記の式において、ＲｉおよびＲｊの両者は、先立つ炭素原子に結合される。また、ステロイドのごとき炭素原子の番号付けの確立された系を持ついずれかの分子では、これらの炭素原子はＣｉと命名され、ｉは炭素原子番号に対応する整数である。例えば、Ｃ６は、ステロイド化学の当業者によって伝統的に命名されたごときステロイド核における６の位置または炭素原子番号を表す。同様に、「Ｒ６」なる用語は、Ｃ６位の（一価または二価のいずれかの）変数置換基を表す。
【００５９】
直線状に描かれた化学式またはその一部分は直鎖中の原子を表わす。「−」なる記号は、一般的に、鎖中の２つの原子間の結合を表わす。かくして、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表わす。同様に、「＝」なる記号は二重結合、例えば、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒｉ）−Ｏ−ＣＨ３を表し、「≡」なる記号は三重結合、例えば、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ２−ＣＨ３を表わす。カルボニル基は２つの方法：−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ）−のうちのいずれか一方で表わされ、簡明性のためには後者が好ましい。
【００６０】
本明細書中のいずれかの化合物についての剛直な環状（環）構造は、剛直な環状化合物の各炭素原子に結合した置換基についての環平面に対する向きを定義する。環系の一部分である炭素原子に結合した２つの置換基を有する飽和化合物では、（−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）−）の２つの置換基は環に対してアクシャルまたはエカトリアル位いずれかとなることができ、アクシャル／エカトリアルの間で変化し得る。しかしながら、環および相互に対する２つの置換基の位置は固定されたままである。いずれかの置換基は時々面の上方または下方（アクシャル）ではなく環の面中（エカトリアル）に存在するが、１つの置換基は常に他方の上方にある。かかる化合物を示す化学構造式において、もう１つの置換基（Ｘ２）の「下方」にある置換基（Ｘ１）はアルファ（α）立体配置にあると識別されるであろう、また炭素原子に対する破線、ダッシュ線または点線の結合によって、すなわち、記号「−−−」または「・・・」によって識別される。（Ｘ２）の「上方」に結合した対応する置換基の他の（Ｘ１）は、ベータ（β）立体配置にあると識別されるであろう、また、炭素原子に対する破線でないまたは実線の結合によって示される。
【００６１】
変数置換基が二価である場合、変数の定義において、該結合手は一緒になるか、または別々であるかあるいは双方であってよい。例えば、−Ｃ（＝Ｒｉ）−として炭素原子に結合した変数Ｒｉは二価となることができ、オキソまたはケトとして（かくして、カルボニル基（−ＣＯ−）を形成する）あるいは２つの別々に結合した一価変数置換基ａ−Ｒｉ−ｊおよびβ−Ｒｉ−ｋとして定義できる。二価変数Ｒｉが２つの一価変数置換基よりなると定義される場合、約束を用いて、二価変数は形態「ａ−Ｒｉ−ｊ：β−Ｒｉ−ｋ」またはその何らかの変形であると定義される。そのような場合、ａ−Ｒｉ−ｊおよびβ−Ｒｉ−ｋは共に炭素原子に結合して−Ｃ（ａ−Ｒｉ−ｊ）（β−Ｒｉ−ｋ）−を与える。例えば、二価変数Ｒ６、−Ｃ（＝Ｒ６）−が２つの一価変数置換基よりなると定義される場合、２つの一価変数置換基はａ−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、....ａ−Ｒ６−９：β−Ｒ６−１０等であり、−Ｃ（ａ−Ｒ６−１）（β−Ｒ６−２）−、....−Ｃ（ａ−Ｒ６−９）（β−Ｒ６−１０）−等を与える。同様に、二価変数Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｒ１１）−では、２つの一価変数置換基はａ−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２である。（例えば、環中に炭素炭素二重結合が存在することにより）別々のａおよびβの配位が存在しない環置換基では、および環の一部分ではない炭素原子に結合した置換基では、前記約束が依然として使用されるが、ａおよびβの表示は省略される。
【００６２】
まさに二価変数が２つの別々の一価置換基と定義できる場合、２つの別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数置換基を形成すると定義できる。例えば、式−Ｃ１（Ｒｉ）Ｈ−Ｃ２（Ｒｊ）Ｈ−（Ｃ１およびＣ２は、各々、任意に第一および第二の炭素原子と定義される）において、ＲｉおよびＲｊは一緒になって、（１）Ｃ１およびＣ２の間の第二の結合または（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき二価基を形成すると定義することができ、該式はそれによりエポキシドを記載する。ＲｉおよびＲｊが一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごときより複雑な原子団を形成する場合、該原子団の向きは、前記式中のＣ１がＸに結合し、Ｃ２はＹに結合しているというようになる。かくして、「...ＲｉおよびＲｊは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−を形成する...」なる表示は、約束によって、カルボニルがＣ２に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、「...ＲｊおよびＲｉは一緒になって−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する」と表示する場合、当該約束はカルボニルがＣ１に結合しているラクトンを意味する。
【００６３】
変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうちの一つで示される。第一の方法は、変数中の「１」および「４」が最小および最大の炭素原子数を表す整数である「Ｃ１−Ｃ４」のごとき変数の全体の名称に接頭辞を用いる。接頭辞は、空白によって変数と区別される。例えば、「Ｃ１−Ｃ４ アルキル」は、（明示の反対指示がなければその異性体形を含めた）１ないし４個の炭素原子のアルキルを表わす。この単一の接頭辞が与えられるときは必ず、接頭辞は、定義されるべき変数の全炭素原子含量を示す。かくして、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニルは、ｎがゼロ、１または２である基ＣＨ３−(ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−を表す。第二の方法によれば、各部分のみの定義の炭素原子含量は、括弧内の「Ｃｉ−Ｃｊ」表示を含み、規定されるべき定義の一部分の前に（介在空白なしに）直ちにそれを配置することによって別々に示される。この所望による約束によって、「Ｃ１−Ｃ３」がアルコキシ基の炭素原子含量のみをいうために、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルは、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの双方は２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するが、前者の定義がアルコキシまたはアルキル部分のいずれもが４ないし５個の炭素原子を含み、一方、後者の定義が３個の炭素原子までのこれらの基のいずれかに限定するために、当該２つの定義は異なる。
【００６４】
特許請求の範囲に明らかな複合（環状）置換基を含む場合、語句の終りのその特定の置換基の命名／表示は、（括弧）内の表記であり、また、それは、その特定の置換基の化学構造式も記載する反応図式の一つにて同一の名称／表示に対応するであろう。
【００６５】
ＩＩ．定義
全温度は摂氏温度である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。
ＣＤＩとは、１,１'-カルボニルジミニダゾールをいう。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
ＩＲとは、赤外分光光度法をいう。
ＣＭＲとは、Ｃ−１３磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
−φとはフェニル（Ｃ６Ｈ５）をいう。
ＭＳとは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位で表された質量分析をいう。[Ｍ＋Ｈ]＋とは、母＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃法をいう。ＣＩとは、化学的イオン化をいう。ＦＡＢとは、高速原子衝撃法をいう。
溶媒対を用いる場合、使用される溶媒の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
ｐｓｉとは、平方インチ当りのポンドをいう。
ｋＰａとは、水素のキロパスカルをいう。
該「キラル化合物（ＶＩＩＩ）」は、１個のＲ３基（ＶＩＩＩ−Ａ）および２個のＲ３基（ＶＩＩＩ−Ｂ）を持つ双方のキラル化合物を含む。
【００６６】
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物の製法および／または種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物に関してならびに反応の条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即座に認識するであろう。
【実施例１】
【００６７】
エチル-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサノエート(ＩＩ)
ヘキサン（８７.４ｍｌ、２３０ミリモル）中の２.６３Ｍ ｎ−ブチルリチウムを−５８°のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３２.２ｍｌ、２３０ミリモル）の溶液に１時間にわたって添加する。次いで、酢酸エチル（２１.４ｍｌ、２２０ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、その間反応混合物を−７０°まで冷却した。１−フェニル−３−ヘキサノン（Ｉ、３５.２ｇ、２００ミリモル）を３０分間にわたってゆっくり添加し、次いで、反応混合物を冷却して１時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、次いで２０〜２５°まで温めた。次いで、混合物を塩酸（４Ｍ）で酸性化する。所望の生成物をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７１（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７.２８〜７.１２、４.１３、３.６０、２.７３〜２.６３、２.５０、１.８３〜１.７７、１.５８〜１.５３、１.４１〜１.３６、１.２４および０.９３ Ｌ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７３.０、１４３.２、１２８.５、１２８.４、１２８.３、１２８.１、１２５.８、７２.８、６０.６、４２.９、４１.３、３０.１、１７.０、１４.６および１４.２ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ、アンモニア）ｍ／ｚ（相対強度）２８２（１００）、２６４（６３）、２４７（１０）、１９４（１３）、１７２（５）、１５９（５）。
【実施例２】
【００６８】
３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル）ヘキサン酸（ＩＩＩ）
エチル-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサノエート(ＩＩ、実施例１、２００ミリモル)をメタノール（４２３ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ、３００ミリモル）を添加する。反応混合物を２０〜２５°にて一晩撹拌する。メタノールを除去し、残りの水性混合物を塩酸（４Ｍ）で酸性化する。所望の生成物をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。生成物を濃縮して、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.１０（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７.４３〜７.１３、２.７７〜２.６２、２.０６、１.８７〜１.７６、１.６３〜１.５７、１.４５〜１.３１および０.９３ Ｌ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７６.９、１４１.９、１２８.４、１２８.３、１２５.９、７３.４、４２.７、４１.４、４０.９、３１.９、１７.０および１４.５ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ、アンモニア）ｍ／ｚ（相対強度）２５４（１００）、２３６（２８）、２１８（３）、１９４（３）、１５９（５）。
【実施例３】
【００６９】
Ｒ-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル）ヘキサン酸，
(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン塩（ＩＶ）
３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル）ヘキサン酸（ＩＩＩ、実施例２、２.８３ｇ、メチルｔ−ブチルエーテルにつき調整された１１.９７ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中に溶解する。(１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン（９１０ｍｇ、５.９９ミリモル、０.５当量）を添加し、混合物を２０〜２５°にて一晩撹拌する。約１時間後、生成物が沈殿し始めた。翌朝、スラリーを０°まで１時間冷却した後、濾過してヒドロキシ酸塩を集めた。該ケーキをアセトニトリル（９ｍｌ冷却）で洗浄し、加熱して減圧下にて乾燥させて、所望の生成物を得る。
【００７０】
この物質（約１.５ｇ）をアセトニトリル（２１ｍｌ）中でスラリーとし、７０°まで３０分間加熱する。得られた溶液を生成物が沈殿するように２０〜２５°まで徐々に冷却する。２０〜２５°にて２時間後、生成物を真空濾過によって集め、アセトニトリル（２１ｍｌ）で洗浄して、減圧下２０〜２５°にて乾燥させる。
【００７１】
再度、この物質をアセトニトリル（２１ｍｌ）中でスラリーとし、７０°まで３０分間加熱する。得られた溶液を生成物が沈殿するように室温の２０〜２５°まで徐々に冷却する。２０〜２５°にて２時間後、生成物を真空濾過によって集め、アセトニトリル（２１ｍｌ）で洗浄し、減圧下２０〜２５°にて乾燥させて、表題化合物を得る。ｍｐ＝１１３〜１１７°；ＮＭＲ（メタノール）７.４１〜７.０８、５.１８、４.９８、３.１５、２.６５〜２.６０、２.３４、
１.７９〜１.７３、１.５６〜１.５２、１.４３〜１.３７、１.０６および０.９２Ｌ；ＣＭＲ（メタノール）１８１.４、１４４.６、１４２.２、１３０.２〜１２９.３、１２７.６、１２７.１、７４.５、７３.９、５４.０、４６.４、４３.６、４３.４、３１.９、３１.９、１８.６、１５.７および１２.９ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ、アンモニア）ｍ／ｚ（相対強度）３８８（２５）、３０３（１５）、２５４（３０）、２３６（７）、１５２（１００)；[Ｉ]２５Ｄ＝１６（Ｃ＝１.０、メタノール）。
【実施例４】
【００７２】
(６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)
エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩ）
Ｒ-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル）ヘキサン酸，(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン塩（ＩＶ、実施例３、８１ｇ、２０９ミリモル）は、酢酸エチル（８１０ｍｌ）中で塩をスラリーとし、次いで塩酸（１Ｍ、８１０ｍｌ）を添加することによって遊離酸のＲ-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸に変換する。遊離酸を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を集めて、油まで濃縮する。次いで、遊離酸をテトラヒドロフラン（４９０ｍｌ）に再溶解し、溶液を−１０°まで冷却する。カルボニル−ジイミダゾール（３７.３ｇ、２３０ミリモル）を添加し、反応混合物を冷却して２時間撹拌する。マロン酸モノエチルマグネシウム塩（６５.９ｇ、２３０ミリモル）を添加し、次いで、反応混合物を一晩撹拌しつつ２０〜２５°まで徐々に温める。反応物を塩酸(１Ｍ、４９０ｍｌ）でクエンチし、有機層を集める。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、２９４ｍｌまで濃縮し、それは５-ヒドロキシ-７-フェニル-５-プロピルヘプタン酸Ｒ-エチル（Ｖ）を含む。水酸化ナトリウム溶液（０.５Ｍ、４６０ｍｌ、２３０ミリモル）を濃縮溶液に添加し、得られた濁った混合物を２０〜２５°にて一晩撹拌する。メチルｔ−ブチルエーテルを添加し、水層を集める。水相を塩酸（４Ｍ）で酸性化し、生成物をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出する。メチルｔ−ブチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮して、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２２（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７.２９〜７.１３、３.３９、２.７０、２.７１〜２.６２、１.９８〜１.９３、１.７４〜１.６６、１.４５〜１.３４および０.９３ Ｌ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７６.８９、１６７.５、１４０.４、１２８.６、１２８.４、１２８.２、１２８.２、１２６.３、８３.２、６０.１、４７.１、４４.３、４０.７、４０.４、２９.６、１６.８および１４.５ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ、アンモニア）ｍ／ｚ（相対強度）２７８（１００）、２５４（１５）、２３６（１５）、２１７（５）、１９５（５）、１５９（３）。
【実施例５】
【００７３】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１-
(３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-
６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩ，主成分）および
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｅ)-１-
(３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-
６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩ，微量成分）
(６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩ、実施例４、５０.０ｇ、１８７ミリモル）をｍ−ニトロプロピオフェノン（３３.５ｇ、１８７.２ミリモル）と３７５ｍｌのＴＨＦとを混ぜる。ピリジンを添加し（３１.０ｍｌ、３７４ミリモル）、次いで得られた混合物を撹拌し、−５°未満に冷却する。溶液は、８０ｍｌのトルエンに四塩化チタン（３１ｍｌ、２８０ミリモル）を添加することによって調製し、次いでこの溶液を反応温度が１０°未満に維持する制御方法で混合物に添加する。トルエン（１５ｍｌ）を用いて、全ての四塩化チタン溶液をすすぎ、この添加の終わりにて、反応混合物を３５〜４５°の間まで温め、約１６時間この範囲を維持する。反応混合物を０°まで冷却し、水（２００ｍｌ）を一回で添加する。この混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物を少なくとも１５°まで温め、次いで、水（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）を用いて分液漏斗に移し、混合物を希釈する。水層を分離し、除去し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、廃棄する。初期の有機層を順次、塩酸（１Ｎ、２×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）で洗浄する。各洗浄液は、捨てる前に酢酸エチル（１５０ｍｌ）抽出物で抽出する。この時点にて、初期の有機層および抽出物を合わせ、減圧下にて濃縮して濃縮物を得る。次いで、該濃縮物を塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を合計５００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム（４×５０ｍｌ、次いで３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた水性抽出物を合計５００ｍｌの塩化メチレン（４×５０ｍｌ、次いで３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩酸（３Ｎ、１５０ｍｌ）で処理する。酸性化混合物を塩化メチレン（４００ｍｌ、次いで６×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）、次いでセーライン（２００ｍｌ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させた後、混合物をマグネソールのパッドを通して濾過し、次いで減圧下にて濃縮して、表題化合物の混合物を得る。ＴＬＣ (Ｚ)−異性体ではＲｆ＝０.１８、(Ｅ)−異性体ではＲｆ＝０.２８（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６６.９３、１６６.５３、１４８.２７、１４２.５３、１４２.３９、１４０.９６、１３２.２３、１３２.１２、１３１.８２、１３１.７４、１２９.８７、１２９.１２、１２８.５５、１２８.１４、１２６.１６、１２１.６７、１２０.５６、１０１.０９、８１.７７、３９.７８、３５.２３、２９.７３、１６.９１、１５.７５、１５.６９および１４.２３ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ＋ＮＨ３）ｍ／ｚ（相対強度）４３９(１００）、４２２（１８）、４０９（９）、３９２（９）、２７８（９）、１９４（１０）、１３６（９）。
【実施例６】
【００７４】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-
ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ)
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１-(３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩ、実施例５、４.２４ｇ、１０ミリモル)および[(１,５-シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)-１,２-ビス-(２Ｒ,５Ｒ)-ジメチル-ホスホラノ)ベンゼン]-テトラフルオロボレート（６.０ｍｇ、０.０１ミリモル）を不活性雰囲気中で混ぜ、２０ｍｌの脱酸素化メタノールに溶解する。雰囲気を８０ｐｓｉ（５５０ｋＰａ）以上の圧力の水素で置き換え、反応物を５５°まで温めて、２４時間撹拌する。この期間の終わりにて、反応物を２０〜２５°まで冷却し、水素を不活性雰囲気で置き換える。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をメタノール／水混合物(３／１）で結晶化して、表題化合物を得る。
【００７５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４９（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝６.９３分間；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、１／１）８.０８、７.８０、７.５６、７.２２、７.０７〜６.８８、３.９８、３.３３〜３.３０、２.５０〜２.３７、１.９２〜１.７０、１.５８〜１.５０、１.２２〜１.１４、０.７６および０.７２ Ｌ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、１／１） １６９.０５、１６６.６６、１４８.６６、１４７.７９、１４１.９９、１３５.３０、１２９.２１、１２９.０２、１２８.７０、１２６.５５、１２３.５１、１２１.２３、１０５.１３、８１.３９、４２.５８、４０.３９、４０.０９、３６.７６、３０.３８、２４.９５、１７.４４、１４.５４および１３.０４ Ｌ。
【実施例７】
【００７６】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]５,６-
ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＩＸ）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ、実施例６、０.６９９３ｇ、１.６５１ミリモル)の溶液に炭素上パラジウム（５％、５０％水湿潤、０.２５７４ｇ、０.０６０４８ミリモル、０.０３６６当量）を添加し、混合物をパール振盪機上で５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）にて２１時間水素化する。セライト（２.０７ｇ）を添加し、次いで、触媒を真空濾過によって除去し、ＴＨＦで濯ぐ。濾液を濃縮して、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４５（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）；ＨＰＬＣ ｒｔ＝５.１８分間。
【実施例８】
【００７７】
[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-
２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-
３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-
ピリジンスルホンアミド（Ｘ）
塩化メチレン（３.１０ｍｌ）中の[３α(Ｒ),６(Ｒ)]３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＩＸ、実施例７、粗精製０.５５５ｇ、表題化合物ＸＩＸに基づき１.３７８ミリモル）、ＤＭＳＯ（０.１００ｍｌ、１.４０９ミリモル、１.０２当量）およびピリジン（０.５６ｍｌ、６.９２ミリモル、５.０２当量）の混合物に、前記に調製された塩化メチレン中の５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホニルクロリド（５.２３ｍｌ、チオールベースで約２.３ミリモル、約１.７当量）の粗製混合物を−２５ないし−３０°にて２時間にわたって添加し、５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホニルクロリド混合物で、１.４面積％の残留 [３α(Ｒ),６(Ｒ)]３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オンまで滴定する。塩酸水溶液（１Ｍ、６.２ｍｌ、６.２モル、４.５０当量）および酢酸エチル（５.２ｍｌ）を添加し、相を分離する。水相は塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この濃縮物は、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）で充填したシリカゲルカラム（９.７６ｇシリカゲル）に負荷し、生成物を以下のヘキサン混合物中の酢酸エチル（５０ｍｌ １０％、１００ｍｌ ２０％、１００ｍｌ ３０％および５０ｍｌ ４０％）で溶出する。溶出物を合わせ、酢酸エチルを追出し油まで濃縮する。酢酸エチル（５.２ｍｌ）を添加し、生成物をヘプタン（１５ｍｌ）のゆっくりした添加によって沈殿させる。得られたスラリーを−３０°まで冷却し、沈殿を真空濾過によって集め、酢酸エチル（１ｍｌ）およびヘプタン（４ｍｌ）の−３０°の混合物で洗浄し、次いで窒素流中で乾燥して、表題化合物を得る。
【００７８】
ｍｐ＝８６〜８９／；ＴＬＣ Ｒｆ＝０.６６（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）；ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８.９４、８.１９、８.０２、７.２５〜６.９７、３.９３、２.６８〜２.５２、２.１５〜２.０９、１.９６〜１.６４、１.３３、０.８８および０.８３ Ｌ；ＣＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） １６９.９、１６７.０、１６１.６、１４８.１、１４７.６、１４２.８、１３７.７、１３７.０、１３０.１、１２９.５、１２９.３、１２７.０、１２６.１、１２４.２、１２２.６、１２０.３、１０６.２、８１.９、４３.６、４０.５、４０.５、３７.４、３０.９、２５.８、１７.９、１４.７および１３.３ Ｌ；ＭＳ（ＣＩ、アンモニア）ｍ／ｚ（相対強度）６２１（１.７）、６２０（５.４）、６０４（１.１）、６０３（３.４）、４１１（１２）、３９４（１２）、１４８（１００)；ＩＲ(マル) １５９６、１４１３、１３５９、１３２６、１１７７、１１４９、１０７４および７２０ｃｍ−１（参照と同じ固体状態形態）。
【実施例９】
【００７９】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-
ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ)
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１-(３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩ、実施例５、１.０ｇ、２.３７ミリモル)および炭酸ナトリウム（０.０２５ｇ、０.２３ミリモル）を５０ｍｌのパール圧力容器に入れ、次いで、（７０ｐｓｉ（４.９ｋｇ／ｃｍ２）水素で４回加圧および排出することによって）水素でパージする。この混合物に、脱気したメタノール（４.５ｍｌ）を添加し、それを２０〜２５°にて撹拌しつつ窒素を通気することによって２ないし３時間脱気する。容器は、再度、（７０ｐｓｉ（４８０ｋＰａ）水素で２回加圧および排出することによって）水素でパージする。反応器は７０ｐｓｉ（４８０ｋＰａ）水素で満たし、約５０°の内部温度まで加熱する（ ８０ｐｓｉ（５５０ｋＰａ）の内部圧を生じる）。必要な温度に達した際に容器を減圧し、脱気したメタノール（０.５ｍｌ）中の[(１,５-シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)-１,２-ビス-(２Ｒ,５Ｒ)-ジメチル-ホスホラノ)ベンゼン]-テトラフルオロボレート（１.４ｍｇ、２.３ミリモル）の混合物を添加する。次いで、容器は８０ｐｓｉ（５５０ｋＰａ）まで再加圧し、５５〜６０°にて加熱する。２２時間の撹拌後、容器は、ヒュームフードに排気する。丸底フラスコに移した後、溶媒を減圧下にて除去する。残渣は、塩化メチレン（１０ｍｌ）と塩酸（２Ｍ、１０ｍｌ）との間に分配させる。有機相を分離し、セーライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、表題化合物を得る。生成物は、ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）によっておよびキラル超臨界流体クロマトグラフィーの２０分間保持時間によって分析される。
【実施例１０】
【００８０】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-
ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ)
実施例９の一般的な手順に従い、０.１の触媒負荷（モル％）と共に、および塩基を用いず、２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）、２０〜２５°にて反応を行う以外は、重要な変形を施すことなく、表題化合物は２時間にて観察されなく、次いで４８時間にて５％程度得られる。
【実施例１１】
【００８１】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-
ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ)
実施例９の一般的な手順に従い、０.１の触媒負荷（モル％）と共に、およびおよびナトリウムメトキシド（１当量）を用いて、２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）、２０〜２５°にて反応を行う以外は、重要な変形を施すことなく、表題化合物は、２時間にて微量；２１時間にて３５％および９６時間にて１００％が観察され、エナンチオマー純度は８８.７％であった。
【実施例１２】
【００８２】
[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-
ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-
プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン（ＶＩＩＩ)
実施例９の一般的な手順に従い、０.１の触媒負荷（モル％）と共に、およびナトリウムメトキシド（１当量）を用いて、２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）、２０〜２５°にて反応を行う以外は、重要な変形を施すことなく、表題化合物は、２時間にて微量；２４時間にて６０％および９６時間にて１００％が観察され、エナンチオマー純度は９４.３％であった。
【００８３】
【化１４】
2004307511.tif 000015
【００８４】
【化１５】
2004307511.tif 000016
【００８５】
【化１６】
2004307511.tif 000017