【手続補正書】
【提出日】平成23年11月10日(2011.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)クロスメタセシス(cross-metathesis)を可能にする条件下で式(I)の化合物と式(II)の化合物とを混合することで式(III)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000001
式中、各R1は同一または異なっており、水素、C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、アリール、O-アリール、ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールからなる群より選択される;
(b)アリル位アミノ化を可能にする条件下で化合物(III)と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程：
2010530428.tif 000002
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項２】
工程(a)におけるクロスメタセシスを可能にする条件が、Ru触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
工程(b)におけるアリル位アミノ化を可能にする条件が、Pd、Ru、Ir、Pt、Rh、またはNi触媒の存在下で該アリル位アミノ化を行うことを含む、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
工程(c)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、またはRu触媒の存在下で該還元を行うことを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
(a)アリル位アミノ化を可能にする条件下で式(V)の化合物と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000003
式中、R2は水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)C1〜C6アルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、およびC(O)OC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項７】
3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドとビニル試薬とを混合することで式(V)の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
ビニル試薬がビニルリチウムおよび塩化ビニルマグネシウムからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
工程(a)におけるアリル位アミノ化を可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該アリル位アミノ化を行うことを含む、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
工程(b)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ru、Ir、Pt、Rh、またはNi触媒の存在下で該還元を行うことを含む、請求項6〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項6〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
(a)式(VI)の化合物の形成を可能にする条件下で、R2が水素である式(V)の化合物と1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとを混合する工程:
2010530428.tif 000004
; 
(b)C-OからC-Nへの転位を可能にする条件下で化合物(VI)と触媒とを混合することで式(IV)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000005
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項１３】
工程(b)におけるC-OからC-Nへの転位を可能にする条件が、Pd、Ru、Ni、Ir、Rh、Hg、Au、およびPtからなる群より選択される金属触媒の存在下でC-OからC-Nへの該転位を行うことを含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
工程(c)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、請求項12または13記載の方法。
【請求項１５】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
(a)アミド結合形成を可能にする条件下で3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(VIIB)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000006
; および
(b)還元を可能にする条件下で化合物(VIIB)を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項１７】
アミド結合形成を可能にする条件が、ペプチドカップリング剤の存在下で該アミド結合形成を行うことを含む、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
ペプチドカップリング剤が塩素化剤、混合無水物、DIC、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOAt、ペンタフルオロフェノール、HBTU、HATU、および向山試薬からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
還元を可能にする条件が(a)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、もしくはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(b)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(c)その組み合わせを含む、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
(a)化合物(VIII)と化合物(IX)とのカップリングを促進する条件下で式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物とを混合することで化合物(X)を形成する工程：
2010530428.tif 000007
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、Cbz、およびアセテートからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(XI)を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法。
【請求項２２】
化合物(VIII)と化合物(IX)とのカップリングを促進する条件が、PdまたはNi触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、請求項21または22記載の方法。
【請求項２４】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
(a)化合物(VIII)と化合物(XI)とのカップリングを促進する条件下で式(VIII)の化合物と式(XI)の化合物とを混合することで化合物(XII)を形成する工程：
2010530428.tif 000008
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、CBZ、およびアセテートからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(XIII)を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法。
【請求項２６】
化合物(VIII)と化合物(XI)とのカップリングを促進する条件が、Pd触媒またはRu触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
還元を可能にする条件が(a)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、もしくはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(b)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(c)その組み合わせを含む、請求項25または26記載の方法。
【請求項２８】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項25〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
還元を可能にする条件下で式(XIII)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法：
2010530428.tif 000009
式中、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、CBZ、およびアセテートからなる群より選択される。
【請求項３０】
(i)化合物(VIII)とプロピオル酸またはそのエステルとのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物とプロピオル酸またはそのエステルとを混合することで式(XIV)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000010
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、R1は水素、C1〜C6アルキル、およびアリールからなる群より選択される; ならびに
(ii)アミド結合形成を可能にする条件下で化合物(XIV)と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程
をさらに含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
化合物(VIII)とプロピオル酸またはそのエステルとのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項29記載の方法：
2010530428.tif 000011
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択される。
【請求項３３】
式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとのカップリングを可能にする条件下で3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項29記載の方法。
【請求項３５】
3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとのカップリングを可能にする条件が、塩基の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項29記載の方法。
【請求項３７】
還元を可能にする条件下で式(XVI)の化合物を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法：
2010530428.tif 000012
式中、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、Cbz、およびアセテートからなる群より選択される。
【請求項３８】
化合物(VIII)と化合物(XVII)とのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物と式(XVII)の化合物とを混合することで化合物(XVI)を形成する工程をさらに含む、請求項37記載の方法：
2010530428.tif 000013
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択される。
【請求項３９】
式(VIII)と式(XVII)とのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項37記載の方法。
【請求項４１】
(a)クロスメタセシスを可能にする条件下で式(I)の化合物と式(XVIII)の化合物とを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000014
式中、各R1は同一または異なっており、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項４２】
クロスメタセシスを可能にする条件が、RuまたはMo触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
各R1が水素およびメチルより独立して選択される、請求項41または42記載の方法。
【請求項４４】
工程(b)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、請求項41〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項41〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
(a)クロスメタセシスを可能にする条件下で式(I)の化合物と式(XIX)の化合物とを混合することで式(VIIB)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000015
式中、各R1は同一または異なっており、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(VIIB)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項４７】
クロスメタセシスを可能にする条件が、RuまたはMo触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
各R1が水素およびメチルより独立して選択される、請求項46または47記載の方法。
【請求項４９】
工程(b)における還元を可能にする条件が、(1)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(2)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(3)その組み合わせを含む、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項46〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
(a)ヒドロホルミル化を可能にする条件下で3-(トリフルオロメチル)スチレン、一酸化炭素、および水素を混合することで3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナールを生成する工程;
(b)イミン形成を可能にする条件下で3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナールと1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(XX)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000016
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で式(XX)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項５２】
ヒドロホルミル化を可能にする条件が、Rh触媒の存在下で該ヒドロホルミル化を行うことを含む、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
イミン形成を可能にする条件が、酸の存在下で該イミン形成を行うことを含む、請求項51または52記載の方法。
【請求項５４】
還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、または水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うことを含む、請求項51〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項51〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
ヒドロホルミル化、イミン形成、および還元を可能にする条件下で3-(トリフルオロメチル)スチレン、一酸化炭素、水素、および1-(1-ナフチル)エチルアミンを混合することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項５７】
ヒドロホルミル化、イミン形成、および還元を可能にする条件が、Rh触媒の存在下で該ヒドロホルミル化、該イミン形成、および該還元を行うことを含む、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項56または57記載の方法。
【請求項５９】
還元を可能にする条件下で1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペン、ボラン、およびN-クロロ-1-(1-ナフチル)エチルアミンを混合することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項６０】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
(a)式(VIIIA)の化合物と式(XIA)の化合物とのカップリングを促進する条件下で式(VIIIA)の化合物と式(XIA)の化合物とを混合することで式(VII)の化合物を形成する工程:
2010530428.tif 000017
式中、X'はB(OH)2、Si(OR3)3、Sn(R3)3、およびTi(OR3)3からなる群より選択され、R3は同一または異なっており、水素およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で式(VII)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
【請求項６２】
化合物(VIIIA)と化合物(XIA)とのカップリングを促進する条件が、RhまたはPd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
還元を可能にする条件が、還元剤の存在下で該還元を行うことを含む、請求項61または62記載の方法。
【請求項６４】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、BH3の錯体、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、請求項61〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
請求項1、6、12、16、21、25、29、37、41、46、51、56、59、および61のいずれか一項記載の方法によって生成されるシナカルセトまたはその塩。
【請求項６７】
約
2010530428.tif 000018
である回折角2θでのピークを有する粉末X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項66記載のシナカルセトまたはその塩。
【請求項６８】
XRPDパターンが、
2010530428.tif 000019
からなる群より選択される少なくとも1つの回折角2θピークをさらに含む、請求項67記載のシナカルセトまたはその塩。
【請求項６９】
約
2010530428.tif 000020
に少なくとも回折角2θピークを含むXRPDパターンを有する、請求項67記載のシナカルセトまたはその塩。
【請求項７０】
XRPDパターンが約
2010530428.tif 000021
に回折角2θピークを含む、請求項67記載のシナカルセトまたはその塩。
【請求項７１】
シナカルセトが塩酸塩であり、かつ多形IIIである、請求項67記載のシナカルセト。
【請求項７２】
請求項66〜71のいずれか一項記載のシナカルセトまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７３】
高カルシウム血症に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量のシナカルセトまたはその塩を含む請求項72記載の組成物を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項７４】
式(IV)：
2010530428.tif 000022
の化合物。
【請求項７５】
式(VI)：
2010530428.tif 000023
の化合物。
【請求項７６】
式(VIIB)：
2010530428.tif 000024
の化合物。
【請求項７７】
式(XIII)の化合物：
2010530428.tif 000025
式中、Rは水素である。
【請求項７８】
式(XVI)の化合物：
2010530428.tif 000026
式中、Rは水素である。
【請求項７９】
式(XX)：
2010530428.tif 000027
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
さらに別の局面では、高カルシウム血症に罹患している対象を処置する方法は、治療有効量のシナカルセトまたはその塩を含む本明細書に開示されている組成物を該対象に投与する段階を含む。
[本発明1001]
(a)クロスメタセシス(cross-metathesis)を可能にする条件下で式(I)の化合物と式(II)の化合物とを混合することで式(III)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000028
式中、各R1は同一または異なっており、水素、C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、アリール、O-アリール、ヘテロアリール、およびO-ヘテロアリールからなる群より選択される;
(b)アリル位アミノ化を可能にする条件下で化合物(III)と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程：
2010530428.tif 000029
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1002]
工程(a)におけるクロスメタセシスを可能にする条件が、Ru触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
工程(b)におけるアリル位アミノ化を可能にする条件が、Pd、Ru、Ir、Pt、Rh、またはNi触媒の存在下で該アリル位アミノ化を行うことを含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
工程(c)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、またはRu触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
(a)アリル位アミノ化を可能にする条件下で式(V)の化合物と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000030
式中、R2は水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)C1〜C6アルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、およびC(O)OC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1007]
3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドとビニル試薬とを混合することで式(V)の化合物を形成する工程をさらに含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
ビニル試薬がビニルリチウムおよび塩化ビニルマグネシウムからなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
工程(a)におけるアリル位アミノ化を可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該アリル位アミノ化を行うことを含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
工程(b)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ru、Ir、Pt、Rh、またはNi触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1006〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1006〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
(a)式(VI)の化合物の形成を可能にする条件下で、R2が水素である式(V)の化合物と1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとを混合する工程:
2010530428.tif 000031
; 
(b)C-OからC-Nへの転位を可能にする条件下で化合物(VI)と触媒とを混合することで式(IV)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000032
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1013]
工程(b)におけるC-OからC-Nへの転位を可能にする条件が、Pd、Ru、Ni、Ir、Rh、Hg、Au、およびPtからなる群より選択される金属触媒の存在下でC-OからC-Nへの該転位を行うことを含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
工程(c)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1012〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
(a)アミド結合形成を可能にする条件下で3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(VIIB)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000033
; および
(b)還元を可能にする条件下で化合物(VIIB)を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1017]
アミド結合形成を可能にする条件が、ペプチドカップリング剤の存在下で該アミド結合形成を行うことを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
ペプチドカップリング剤が塩素化剤、混合無水物、DIC、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOAt、ペンタフルオロフェノール、HBTU、HATU、および向山試薬からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
還元を可能にする条件が(a)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、もしくはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(b)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(c)その組み合わせを含む、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
(a)ペプチドカップリング剤の存在下で3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパン酸と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(VIII)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000034
; および
(b)還元を可能にする条件下で化合物(VIIA)を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1022]
ペプチドカップリング剤が塩素化剤、混合無水物、DIC、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOAt、ペンタフルオロフェノール、HBTU、HATU、および向山試薬からなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1021〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1021〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
(a)化合物(VIII)と化合物(IX)とのカップリングを促進する条件下で式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物とを混合することで化合物(X)を形成する工程：
2010530428.tif 000035
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、Cbz、およびアセテートからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(XI)を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法。
[本発明1026]
化合物(VIII)と化合物(IX)とのカップリングを促進する条件が、PdまたはNi触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1028]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1025〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
(a)化合物(VIII)と化合物(XI)とのカップリングを促進する条件下で式(VIII)の化合物と式(XI)の化合物とを混合することで化合物(XII)を形成する工程：
2010530428.tif 000036
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、CBZ、およびアセテートからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(XIII)を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法。
[本発明1030]
化合物(VIII)と化合物(XI)とのカップリングを促進する条件が、Pd触媒またはRu触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
還元を可能にする条件が(a)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、もしくはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(b)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(c)その組み合わせを含む、本発明1029または1030の方法。
[本発明1032]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1029〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
還元を可能にする条件下で式(XIII)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法：
2010530428.tif 000037
式中、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、CBZ、およびアセテートからなる群より選択される。
[本発明1034]
(i)化合物(VIII)とプロピオル酸またはそのエステルとのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物とプロピオル酸またはそのエステルとを混合することで式(XIV)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000038
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択され、R1は水素、C1〜C6アルキル、およびアリールからなる群より選択される; ならびに
(ii)アミド結合形成を可能にする条件下で化合物(XIV)と1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程
をさらに含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
化合物(VIII)とプロピオル酸またはそのエステルとのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程をさらに含む、本発明1033の方法：
2010530428.tif 000039
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択される。
[本発明1037]
式(VIII)の化合物と式(XV)の化合物とのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとのカップリングを可能にする条件下で3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとを混合することで式(XIII)の化合物を形成する工程をさらに含む、本発明1033の方法。
[本発明1039]
3-トリフルオロメチル-フェニルアセチレンと1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートとのカップリングを可能にする条件が、塩基の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1033の方法。
[本発明1041]
還元を可能にする条件下で式(XVI)の化合物を還元することでシナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩を形成する工程を含む、シナカルセト、シナカルセト誘導体、またはその塩の調製のための方法：
2010530428.tif 000040
式中、Rは水素、ベンジル、置換ベンジル、BOC、Cbz、およびアセテートからなる群より選択される。
[本発明1042]
化合物(VIII)と化合物(XVII)とのカップリングを可能にする条件下で式(VIII)の化合物と式(XVII)の化合物とを混合することで化合物(XVI)を形成する工程をさらに含む、本発明1041の方法：
2010530428.tif 000041
式中、Xは塩素、臭素、ヨウ素、OSO2C6H4CH3、OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2C4F9、およびN2+からなる群より選択される。
[本発明1043]
式(VIII)と式(XVII)とのカップリングを可能にする条件が、Pd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1041の方法。
[本発明1045]
(a)クロスメタセシスを可能にする条件下で式(I)の化合物と式(XVIII)の化合物とを混合することで式(IV)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000042
式中、各R1は同一または異なっており、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(IV)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1046]
クロスメタセシスを可能にする条件が、RuまたはMo触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
各R1が水素およびメチルより独立して選択される、本発明1045または1046の方法。
[本発明1048]
工程(b)における還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
(a)クロスメタセシスを可能にする条件下で式(I)の化合物と式(XIX)の化合物とを混合することで式(VIIB)の化合物を生成する工程:
2010530428.tif 000043
式中、各R1は同一または異なっており、水素およびC1〜C6アルキルからなる群より選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で化合物(VIIB)を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1051]
クロスメタセシスを可能にする条件が、RuまたはMo触媒の存在下で該クロスメタセシスを行うことを含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
各R1が水素およびメチルより独立して選択される、本発明1050または1051の方法。
[本発明1053]
工程(b)における還元を可能にする条件が、(1)水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、(2)ボランもしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うこと、または(3)その組み合わせを含む、本発明1050〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1050〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
(a)ヒドロホルミル化を可能にする条件下で3-(トリフルオロメチル)スチレン、一酸化炭素、および水素を混合することで3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナールを生成する工程;
(b)イミン形成を可能にする条件下で3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナールと1-(1-ナフチル)エチルアミンとを混合することで式(XX)の化合物を形成する工程：
2010530428.tif 000044
; ならびに
(c)還元を可能にする条件下で式(XX)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1056]
ヒドロホルミル化を可能にする条件が、Rh触媒の存在下で該ヒドロホルミル化を行うことを含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
イミン形成を可能にする条件が、酸の存在下で該イミン形成を行うことを含む、本発明1055または1056の方法。
[本発明1058]
還元を可能にする条件が、水素およびPd、Ni、Ir、Pt、Rh、Ru、またはIr触媒の存在下で該還元を行うこと、または水素化アルミニウムリチウムの存在下で該還元を行うことを含む、本発明1055〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1055〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
ヒドロホルミル化、イミン形成、および還元を可能にする条件下で3-(トリフルオロメチル)スチレン、一酸化炭素、水素、および1-(1-ナフチル)エチルアミンを混合することでシナカルセトまたはその塩を生成する工程を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1061]
ヒドロホルミル化、イミン形成、および還元を可能にする条件が、Rh触媒の存在下で該ヒドロホルミル化、該イミン形成、および該還元を行うことを含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1060または1061の方法。
[本発明1063]
還元を可能にする条件下で1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペン、ボラン、およびN-クロロ-1-(1-ナフチル)エチルアミンを混合することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1064]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
(a)式(VIIIA)の化合物と式(XIA)の化合物とのカップリングを促進する条件下で式(VIIIA)の化合物と式(XIA)の化合物とを混合することで式(VII)の化合物を形成する工程:
2010530428.tif 000045
式中、X'はB(OH)2、Si(OR3)3、Sn(R3)3、およびTi(OR3)3からなる群より選択され、R3は同一または異なっており、水素およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択される; ならびに
(b)還元を可能にする条件下で式(VII)の化合物を還元することでシナカルセトまたはその塩を形成する工程
を含む、シナカルセトまたはその塩の調製のための方法。
[本発明1066]
化合物(VIIIA)と化合物(XIA)とのカップリングを促進する条件が、RhまたはPd触媒の存在下で該カップリングを行うことを含む、本発明1065の方法。
[本発明1067]
還元を可能にする条件が、還元剤の存在下で該還元を行うことを含む、本発明1065または1066の方法。
[本発明1068]
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、BH3の錯体、およびその組み合わせからなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1069]
その生成物がシナカルセト塩酸塩である、本発明1065〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
本発明1001、1006、1012、1016、1021、1025、1029、1033、1041、1045、1050、1055、1060、1063、および1065のいずれかの方法によって生成されるシナカルセトまたはその塩。
[本発明1071]
約
2010530428.tif 000046
である回折角2θでのピークを有する粉末X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、本発明1070のシナカルセトまたはその塩。
[本発明1072]
XRPDパターンが、
2010530428.tif 000047
からなる群より選択される少なくとも1つの回折角2θピークをさらに含む、本発明1071のシナカルセトまたはその塩。
[本発明1073]
約
2010530428.tif 000048
に少なくとも回折角2θピークを含むXRPDパターンを有する、本発明1071のシナカルセトまたはその塩。
[本発明1074]
XRPDパターンが約
2010530428.tif 000049
に回折角2θピークを含む、本発明1071のシナカルセトまたはその塩。
[本発明1075]
シナカルセトが塩酸塩であり、かつ多形IIIである、本発明1071のシナカルセト。
[本発明1076]
本発明1070〜1075のいずれかのシナカルセトまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物。
[本発明1077]
高カルシウム血症に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量のシナカルセトまたはその塩を含む本発明1076の組成物を該対象に投与する段階を含む方法。
[本発明1078]
式(IV)：
2010530428.tif 000050
の化合物。
[本発明1079]
式(VI)：
2010530428.tif 000051
の化合物。
[本発明1080]
式(VIIB)：
2010530428.tif 000052
の化合物。
[本発明1081]
式(XIII)の化合物：
2010530428.tif 000053
式中、Rは水素である。
[本発明1082]
式(XVI)の化合物：
2010530428.tif 000054
式中、Rは水素である。
[本発明1083]
式(XX)：
2010530428.tif 000055
の化合物。