【手続補正書】
【提出日】平成26年5月29日(2014.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
【化４６】
2013531627.tif 000001
式中、
Ｘは、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ａｒは、必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｗは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｖ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＶであり、
Ｙは、必要に応じて置換されているテトラゾール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｖは、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換されている低級アルキルであり、
Ｒ’は、必要に応じて置換されている低級アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールであり、そして
【化４７】
2013531627.tif 000002
は、二重結合または単結合であり、
そして式中、ＹまたはＷは、ビスホスホネート部分に結合しており、
該化合物は、
【化５２】
2013531627.tif 000003
ではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記ビスホスホネート部分がリンカーを介して結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｒであり、Ａｒが必要に応じて置換されているアリールであり、Ｒ５が低級アルキルであり、そしてＲ６がＨまたは低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２ＯＨであり、Ｒ５が低級アルキルであり、Ｒ６がＨまたは低級アルキルであり、そしてｍが、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＨである場合は、Ｙは必要に応じて置換されているテトラゾールであり、ＸはＣＨ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｗが
【化４８】
2013531627.tif 000004
であり、
ｍが、１、２、３、４、５、または６であり、そして
Ｒ１が低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、テトラゾール、またはＮ−トリチル−テトラゾールであり、
Ｗが
【化４９】
2013531627.tif 000005
であり、
Ｒ７とＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはＣＦ３であり、
ｍが、１、２、３、４、５、または６であり、そして
ｏが、０、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖのいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
【化１４】
2013531627.tif 000006
［式中、
Ｘは、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり得、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈまたはハロであり得、
Ａｒは、必要に応じて置換されているアリールであり、
ｎは１、２、または３であり得、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル、シクロアルキル基、またはＣＦ３であり得、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり得、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり得、
Ｚは、ＣＯＯＲ１、テトラゾール、またはＮ−トリチル−テトラゾールであり得、
Ｒ１は、Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を含む必要に応じて置換されているアルキルであり得、そして
【化１５】
2013531627.tif 000007
は、二重結合または単結合である］
【化５０】
2013531627.tif 000008
［式中、
Ｘが、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１とＲ２とがそれぞれ独立して、Ｈ、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはＣＦ３であり、
Ｒ３が、電子供与基または電子求引基であり、
ｍが、１、２、または３であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、そして
ｏが、１、２、３、または４である］。
【請求項９】
前記化合物がインビボで加水分解性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が加水分解前は不活性である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が加水分解後は活性である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
担体と合わせて請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容され得る担体と合わせて請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
骨または関連部位に化合物を選択的に送達することを必要とする被験体に対して、骨または関連部位に化合物を選択的に送達するための組成物であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項１５】
前記関連部位に、処置が必要な骨に隣接する部位が含まれる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記処置が必要な骨が、若木骨折、開放骨折、外側骨折、浸潤性腫瘍により生じる病的骨折、圧迫骨折、および骨の再編成のために外科的処置が必要な骨折からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
処置または予防の必要がある被験体において、異常なもしくは過剰な骨量減少、または異常なもしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項１８】
前記状態が、骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽の骨量減少、歯牙欠損、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、および転移性骨疾患からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記骨粗鬆症がグルココルチコイド誘導性骨粗鬆症である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記被験体がヒトである、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
以下の、
ａ）Ｃ−１カルボキシル基またはテトラゾイル部分を有しているＥＰ４アゴニストを提供する工程、
ｂ）遊離の第一級アミノ部分または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを提供する工程、および
ｃ）前記ＥＰ４アゴニストと前記ビスホスホネートとを結合させる工程
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法により調製された化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の態様において、本発明は、被験体における、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための、有効量の本発明結合体化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
【化４６】
2013531627.tif 000009
式中、
Ｘは、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｗは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｖ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＶであり、
Ｙは、必要に応じて置換されているテトラゾール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｖは、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換されている低級アルキルであり、
Ｒ’は、必要に応じて置換されている低級アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールであり、そして
【化４７】
2013531627.tif 000010
は、二重結合または単結合であり、
そして式中、ＹまたはＷは、ビスホスホネート部分に結合している、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記ビスホスホネート部分がリンカーを介して結合している、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｒであり、Ａｒが必要に応じて置換されているアリールであり、Ｒ５が低級アルキルであり、そしてＲ６がＨまたは低級アルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−（ＣＲ５Ｒ６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２ＯＨであり、Ｒ５が低級アルキルであり、Ｒ６がＨまたは低級アルキルであり、そしてｍが、１、２、３、４、５、または６である、
項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＷがＨである場合は、Ｙは必要に応じて置換されているテトラゾールであり、ＸはＣＨ２である、
項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｗが
【化４８】
2013531627.tif 000011
であり、
ｍが、１、２、３、４、５、または６であり、そして
Ｒ１が低級アルキルである、
項目１に記載の化合物
（項目７）
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、テトラゾール、またはＮ−トリチル−テトラゾールであり、
Ｗが
【化４９】
2013531627.tif 000012
であり、
Ｒ７とＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはＣＦ３であり、
ｍが、１、２、３、４、５、または６であり、そして
ｏが、０、１、２、３、４、５、または６である、
項目１に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＶもしくはＶに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
【化５０】
2013531627.tif 000013
式中、
Ｘが、−Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはＣＦ３であり、
Ｒ３が、電子供与基または電子求引基であり、
ｍが、１、２、または３であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、そして
ｏが、１、２、３、または４であり、
アルキルまたは必要に応じて置換されているアリール、
【化５１】
2013531627.tif 000014
が、二重結合または単結合である、
式ＩＶもしくはＶに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９）
前記化合物がインビボで加水分解性である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が加水分解前は不活性である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が加水分解後は活性である、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２）
担体と合わせて項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
（項目１３）
薬学的に許容され得る担体と合わせて項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１４）
有効量の項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または項目１３に記載の医薬組成物をそれが必要な被験体に投与することを含む、骨または関連部位に化合物を選択的に送達する方法。
（項目１５）
前記関連部位に、処置が必要な骨に隣接する部位が含まれる、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記処置が必要な骨が、若木骨折、開放骨折、外側骨折、浸潤性腫瘍により生じる病的骨折、圧迫骨折、および骨の再編成のために外科的処置が必要な骨折からなる群より選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
異常なもしくは過剰な骨量減少、または異常なもしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防する方法であって、有効量の項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または項目１３に記載の医薬組成物を、それが必要な被験体に投与することを含む、方法。
（項目１８）
処置または予防の必要がある被験体において、異常なもしくは過剰な骨量減少、または異常なもしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または項目１３に記載の医薬組成物の使用。
（項目１８）
前記状態が、骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽の骨量減少、歯牙欠損、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、および転移性骨疾患からなる群より選択される、項目１７に記載の方法または項目１８に記載の使用。
（項目２０）
骨粗鬆症がグルココルチコイド誘導性骨粗鬆症である、項目１９に記載の方法または使用。
（項目２１）
被験体がヒトである、項目１４〜２０のいずれか１項に記載の方法または使用。
（項目２２）
以下の、
ａ）Ｃ−１カルボキシル基またはテトラゾイル部分を有しているＥＰ４アゴニストを提供する工程、
ｂ）遊離の第一級アミノ部分または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを提供する工程、および
ｃ）前記ＥＰ４アゴニストと前記ビスホスホネートを結合させる工程
を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
（項目２３）
項目２２に記載の方法により調製された化合物。