【手続補正書】
【提出日】平成24年8月27日(2012.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜２０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基配列部分が、配列番号３９に示す核酸塩基配列内に存在する化合物であって、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
（ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（gap segment）と；
（ｂ）連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント（wing segment）と；
（ｃ）連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）１３の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）２つの連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）５つの連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾されている化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、各修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、残りのヌクレオシド間結合の各々がホスホジエステル結合である化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、前記ヌクレオシド間結合の各々がホスホチオエート結合である化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、前記修飾された糖が２’−Ｏ−メトキシエチル糖である化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つの核酸塩基が修飾されている化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのシトシン核酸塩基が修飾されている化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、各修飾されたシトシン核酸塩基が５’−メチルシトシンである化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列内の各シトシンが５’−メチルシトシンである化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１４】
局所投与のために配合された、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１５】
皮下投与のために配合された、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
繊維組織への局所投与のために配合された、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
皮内投与のために配合された、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１８】
配列番号３９に示す核酸塩基配列を有する２０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
（ａ）１３の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）２つの連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）５つの連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、
各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、
各々のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、
各シトシン核酸塩基が５’−メチルシトシンである
化合物。
【請求項１９】
配列番号３９のヌクレオチド配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、さらに、５’から３’方向に、
２つのヌクレオチドからなる５’ウィングセグメントと、１３のヌクレオチドからなるギャップセグメントと、５つのヌクレオチドからなる３’ウィングセグメントとを有することを特徴とし、
前記５’および３’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み
前記ギャップセグメントの各ヌクレオチドは、デオキシリボース糖を含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各シトシン塩基は、５’−メチルシトシンであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である
アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそのようなオリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２２】
局所投与のために配合された、請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２３】
皮下投与のために配合された、請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２４】
繊維組織への局所投与のために配合された、請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２５】
皮内投与のために配合された、請求項１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２６】
活性成分として治療的有効量の化合物を含む、肥厚性瘢痕を治療するための医薬組成物であって、
前記化合物は、１２〜２０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基配列部分が、配列番号３９に示す核酸塩基配列内に存在し、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
（ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（gap segment）と；
（ｂ）連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント（wing segment）と；
（ｃ）連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む
医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）１３の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）２つの連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）５つの連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾されている医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、残りのヌクレオシド間結合の各々がホスホジエステル結合である医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の医薬組成物であって、前記ヌクレオシド間結合の各々がホスホロチオエート結合である医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、前記修飾された糖が２’−Ｏ−メトキシエチル糖である医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つの核酸塩基が修飾されている医薬組成物。
【請求項３４】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドにおいて、少なくとも１つのシトシン核酸塩基が修飾されている医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、各修飾されたシトシン核酸塩基が５’−メチルシトシンである医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列内の各シトシンが５’−メチルシトシンである医薬組成物。
【請求項３７】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、局所投与のために配合された医薬組成物。
【請求項３８】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、皮下投与のために配合された医薬組成物。
【請求項３９】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、皮内投与のために配合された医薬組成物。
【請求項４０】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、繊維組織への局所投与のために配合された医薬組成物。
【請求項４１】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、前記肥厚性瘢痕は、皮膚の創傷治癒の結果として生じる医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の医薬組成物であって、前記創傷は、皮膚切断、外科的切開および火傷から成る群より選択される医薬組成物。
【請求項４３】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、治療後に、対象は、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および９９％からなる群より選択される量の瘢痕重症度における改善を経験する医薬組成物。
【請求項４４】
活性成分として治療的有効量の化合物を含む、肥厚性瘢痕を治療するための医薬組成物であって、
前記化合物は、配列番号３９に示す核酸塩基配列を有する２０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
（ａ）１３の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）２つの連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）５つの連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、
各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、
各々のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、
各シトシン核酸塩基が５’−メチルシトシンである
医薬組成物。
【請求項４５】
活性成分として治療的有効量の配列番号３９のヌクレオチド配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、肥厚性瘢痕を治療するための医薬組成物であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、さらに、５’から３’方向に、
２つのヌクレオチドからなる５’ウィングセグメントと、１３のヌクレオチドからなるギャップセグメントと、５つのヌクレオチドからなる３’ウィングセグメントとを有することを特徴とし、
前記５’および３’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み
前記ギャップセグメントの各ヌクレオチドは、デオキシリボース糖を含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各シトシン塩基は、５’−メチルシトシンであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である
医薬組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、局所投与のために配合された医薬組成物。
【請求項４７】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、皮下投与のために配合された医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、皮内投与のために配合された医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、繊維組織への局所投与のために配合された医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、前記肥厚性瘢痕は、皮膚の創傷治癒の結果として生じる医薬組成物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の医薬組成物であって、前記創傷は、皮膚切断、外科的切開および火傷から成る群より選択される医薬組成物。
【請求項５２】
請求項４５に記載の医薬組成物であって、治療後に、対象は、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および９９％からなる群より選択される量の瘢痕重症度における改善を経験する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
これらの基準に基づき、配列番号３９は有効である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
１２〜３０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基配列部分が、配列番号９のヌクレオチド７１８〜７５１、１３８８〜１４２３、１４５７〜１６８９、２０４０〜２０６９、２１２０〜２１４７、２７２８〜２７９７、２２６７〜２３０１、５５３〜６１１、１３９４〜１４２３、１４６９〜１５０８、１５５９〜１６０５、１６５９〜１６８９、２１００〜２１２９および１３９９〜１４２３から選択される領域内に存在する化合物。
［２］
１２〜３０の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基配列部分が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４，４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す核酸塩基配列内に存在する、修飾オリゴヌクレオチド。
［３］
［２］に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２０の連結ヌクレオシドからなる化合物。
［４］
少なくとも１２の連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、その核酸塩基配列が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す核酸塩基配列内に存在する化合物。
［５］
［４］に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１４の連結ヌクレオシドを含む化合物。
［６］
［１］〜［５］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが１本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
［７］
［１］〜［５］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
［８］
［１］〜［７］の何れか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す配列のうちの１つの一部分と、その全体に亘って１００％同一である配列を有する化合物。
［９］
［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む化合物。
［１０］
［９］に記載の化合物であって、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
［１１］
［１０］に記載の化合物であって、当該ヌクレオシド間結合の全てがホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
［１２］
［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物であって、少なくとも１つのヌクレオシドが修飾された糖を含む化合物。
［１３］
［１２］に記載の化合物であって、当該修飾された糖が二環式の糖である化合物。
［１４］
［１２］に記載の化合物であって、当該修飾された糖のうちの少なくとも１つが２’−Ｏ−メトキシエチルを含む化合物。
［１５］
［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物であって、少なくとも１つのテトラフドロピラン修飾ヌクレオシドを含み、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換している化合物。
［１６］
［１５］に記載の化合物であって、少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドの各々が以下の構造を有する化合物：
【化３】
2012508560.tif 000001
式中、Ｂｘは、任意に保護されたヘテロ環塩基部分である。
［１７］
［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物であって、少なくとも１つのヌクレオシドが修飾された核酸塩基を含む化合物。
［１８］
［１７］に記載の化合物であって、当該修飾された核酸塩基が５’−メチルシトシンである化合物。
［１９］
［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（gap segment）と；
（ｂ）連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント（wing segment）と；
（ｃ）連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。
［２０］
［１９］に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）１３の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）２つの連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）５つの連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
［２１］
［１］〜［２０］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２０の連結ヌクレオシドからなる化合物。
［２２］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号３９に示す配列である化合物。
［２３］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号４０に示す配列である化合物。
［２４］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号４５に示す配列である化合物。
［２５］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号５２に示す配列である化合物。
［２６］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号１６６に示す配列である化合物。
［２７］
その核酸塩基配列が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６のうちの１つに示す配列である連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
［２８］
［１］〜［２１］のいずれか１に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が、配列番号９のヌクレオチドの範囲内（例えば、１３８８〜１４２３、Ａ−Ｂ、Ｃ−ＤおよびＥ−Ｆ）で、前もって設計したオリゴヌクレオチドがその範囲に入らない限りにおいて、１００％相補的である化合物。
［２９］
［２８］に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが１本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
［３０］
［２８］に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
［３１］
［２８］〜［３０］のいずれか１に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２０の連結ヌクレオシドからなる化合物。
［３２］
結合組織成長因子の発現が阻害されるような条件下で、細胞または組織を［１］〜［３１］のいずれか１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織内で結合組織成長因子の発現を阻害する方法。
［３３］
結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって動物を治療するのに効果的な量の［１］〜［３１］の何れか１に記載の化合物を、当該動物に投与することを含む、結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する動物を治療する方法。
［３４］
［３３］に記載の方法であって、当該疾患が過剰増殖促進性疾患である方法。
［３５］
［３４］に記載の方法であって、当該過剰増殖促進性疾患が癌である方法。
［３６］
［３３］に記載の方法であって、当該疾患または症状が線維症である方法。
［３７］
［３６］に記載の方法であって、当該線維症が肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症または再狭窄である方法。
［３８］
［３３］に記載の方法であって、当該疾患または障害が、関節線維症（凍結肩症候群（frozen shoulder syndrome）、腱および末梢神経損傷を含む）、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部および腹膜癒着（子宮内膜症、子宮平滑筋腫および子宮筋腫を含む）、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症（たとえば糖尿病における）、腱癒着、デュプイトラン拘縮または硬皮症である方法。
［３９］
患者において結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって当該患者における創傷治癒から生じる瘢痕を減少させるのに効果的な量の［１］〜［３２］のいずれか１に記載の化合物を当該患者に投与することを含む、それを必要とする患者において創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法。
［４０］
［３９］に記載の方法であって、創傷治癒が、皮膚切断、外科的切開および火傷からなる群より選択される創傷における治癒である方法。