【手続補正書】
【提出日】平成24年5月8日(2012.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製する方法であって：（ａ）モルヒネまたはそのアナログを提供する工程；（ｂ）エステル化反応において、モルヒネの１つ以上のヒドロキシル基を１つ以上のエステル基に変換し、エステル化生成物を調製する工程；（ｃ）穏やかな酸化剤を含む脱メチル化試薬を用いて、脱メチル化反応において、該エステル化生成物のＮ−メチル基をＮ−Ｈ基に変換し、脱メチル化生成物を調製する工程；（ｄ）アルキル化反応において、該脱メチル化生成物のＮ−Ｈ基をＮ−アルキル基に変換し、アルキル化生成物を調製する工程；および（ｅ）精製工程において、該アルキル化生成物を精製する工程を含み、ここで該モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１０−１】
2011524902.tif 000001
を有し、ここで、
破線は必要に応じた結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から選択され、Ｒ４およびＲ５は、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよい、方法。
【請求項２】
前記モルフィナンが式（Ｉａ）の構造
【化１０−２】
2011524902.tif 000002
を有し、ここで、式（Ｉａ）において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、および置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アラルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記モルフィナンが式（Ｉｂ）の構造
【化１２】
2011524902.tif 000003
を有し、ここで、式（Ｉｂ）において：
Ｒ３ａおよびＲ６ａは水素またはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１０が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記モルフィナンが構造
【化１２−２】
2011524902.tif 000004
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記エステル化反応が、２つのヒドロキシル基を安息香酸基に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記脱メチル化反応が、前記エステル化生成物を、マイクロ波の存在下でジイソプロピルアゾジカルボキシレートと接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記脱メチル化反応が、約３０分以内に少なくとも７０％完了する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルキル化反応が、前記脱メチル化生成物をＮａＣＮＢＨ３およびメチルシクロプロピルケトンと接触させる工程、前記アルキル化生成物がα−メチル−シクロプロピル−メチル基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記精製工程が、前記アルキル化生成物を分割剤と接触させて塩を形成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）前記塩を再結晶させて結晶を得る工程；（ｂ）必要に応じて、該結晶を、前記分割剤を除去してエステル化モルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程；および（ｃ）必要に応じて、該エステル化モルフィナンと、１つ以上のエステル基を１つ以上のヒドロキシル基に変換して前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、前記モルヒネまたはそのアナログから少なくとも２５％の収率で生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、少なくとも９０％ジアステレオマーリッチである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが大規模に生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、ある期間にわたるバッチタイプのプロセスで行われ、該バッチタイプのプロセスが、ある量のジアステレオマーリッチなモルフィナンを生成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンの量が少なくとも１０ｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記期間が３日未満である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法であって、該モルフィナンのジアステレオマー混合物を分割剤と接触させて、塩を形成させ、該モルフィナンジアステレオマーの１つを選択的に再結晶する工程を含み、ここで、該モルフィナンは式
【化１３−１】
2011524902.tif 000005
の構造を有し、ここで、この式において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換ｎＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、方法。
【請求項２１】
前記モルフィナンが式
【化１３−２】
2011524902.tif 000006
の構造を有し、ここで、この式において：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７〜Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０は、式−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）を有するアルキルであり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記モルフィナンが構造
【化１３−３】
2011524902.tif 000007
を有し、（Ｒ）−異性体が選択的に再結晶される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法であって、（ａ）モルフィナンのジアステレオマーの混合物を提供する工程；（ｂ）該モルフィナンのジアステレオマーの１つをエピマー化する工程；（ｃ）（ｂ）からの成果物を分割剤と接触させる工程；および（ｄ）（ｃ）からの成果物を再結晶させる工程を含み、ここで、該モルフィナンが構造
【化１３−４】
2011524902.tif 000008
を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、方法。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され；そして
Ｒ１０は、式−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）を有する二級アルキルであり、ここでＲ１１とＲ１２とは異なっており、かつ低級アルキルから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記モルフィナンが構造
【化１３−５】
2011524902.tif 000009
を有し、（Ｓ）−ジアステレオマーが（Ｒ）−ジアステレオマーにエピマー化される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
モルフィナンの調製方法であって、モルヒネのジエステル誘導体をＮ−脱メチル化するのに有効な反応条件下で、該モルヒネのジエステル誘導体を脱メチル化試薬と接触させる工程を含み、ここで該脱メチル化試薬は穏やかな酸化剤であり、ここで、該モルフィナンは、構造
【化１３−６】
2011524902.tif 000010
を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、方法。
【請求項２９】
前記モルフィナンが構造
【化１３−７】
2011524902.tif 000011
を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ジエステル誘導体が、ジベンゾエート誘導体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
さらに、（ａ）モルヒネの前記Ｎ−脱メチル化ジエステル誘導体をアルキル化する工程；および（ｂ）精製工程において（ａ）からの生成物を精製する工程を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記精製工程が、クロマトグラフィー以外のジアステレオマーの分離方法である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記精製工程が結晶化を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がＨであり；
Ｒ３が官能基であり；
破線は必要に応じた結合を示し；そして
Ｒ１０が置換アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がＨであり；
Ｒ３がＯＨであり；
前記必要に応じた結合が存在せず；そして
Ｒ１０が、−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここでＲ１１はメチルであり、そしてＲ１２はシクロプロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
別の実施形態において、この開示では、ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための改善された方法を記載する。この方法において、その改善には：モルヒネのジエステル誘導体を脱メチル化試薬と、モルヒネのジエステル誘導体をＮ−脱メチル化するのに有効な反応条件下で接触させる工程が含まれる。好ましい実施形態において、この方法は穏やかな非毒性条件を含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製する方法であって：（ａ）モルヒネまたはそのアナログを提供する工程；（ｂ）エステル化反応において、モルヒネの１つ以上のヒドロキシル基を１つ以上のエステル基に変換し、エステル化生成物を調製する工程；（ｃ）脱メチル化反応において、該エステル化生成物のＮ−メチル基をＮ−Ｈ基に変換し、脱メチル化生成物を調製する工程；（ｄ）アルキル化反応において、該脱メチル化生成物のＮ−Ｈ基をＮ−アルキル基に変換し、アルキル化生成物を調製する工程；および（ｅ）精製工程において、アルキル化生成物を精製する工程を含む、方法。
（項目２）
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１０】
2011524902.tif 000012
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から選択され、Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよい、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ５〜Ｃ２４アラルキル、および官能基から独立して選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記モルフィナンが式（Ｉａ）の構造
【化１１】
2011524902.tif 000013
を有し、ここで、式（Ｉａ）において：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７〜Ｒ１０は先に記載された通りであり；そして
Ｒ３ａおよびＲ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルケニル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アルカリール、置換または非置換のＣ５〜Ｃ２４アラルキル、およびヒドロキシル保護基から独立して選択される、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記モルフィナンが式（Ｉｂ）の構造
【化１２】
2011524902.tif 000014
を有し、ここで、式（Ｉｂ）において：
Ｒ３ａおよびＲ６ａは水素またはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロ原子含有Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１０が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記エステル化反応が、２つのヒドロキシル基を安息香酸基に変換する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記脱メチル化反応が、前記エステル化生成物を、マイクロ波の存在下でジイソプロピルアゾジカルボキシレートと接触させる工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記脱メチル化反応が、約３０分以内に少なくとも７０％完了する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記アルキル化反応が、前記脱メチル化生成物をＮａＣＮＢＨ３およびメチルシクロプロピルケトンと接触させる工程、前記アルキル化生成物がα−メチル−シクロプロピル−メチル基を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記精製工程が、前記アルキル化生成物を分割剤と接触させて塩を形成する工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
（ａ）前記塩を再結晶させて結晶を得る工程；（ｂ）必要に応じて、該結晶を、前記分割剤を除去してエステル化モルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程；および（ｃ）必要に応じて、該エステル化モルフィナンと、１つ以上のエステル基を１つ以上のヒドロキシル基に変換して前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンを提供するのに有効な試薬と接触させる工程をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、前記モルヒネまたはそのアナログから少なくとも２５％の収率で生成される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが、少なくとも９０％ジアステレオマーリッチである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンが大規模に生成される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記方法が、ある期間にわたるバッチタイプのプロセスで行われ、該バッチタイプのプロセスが、ある量のジアステレオマーリッチなモルフィナンを生成する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ジアステレオマーリッチなモルフィナンの量が少なくとも１０ｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記期間が３日未満である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法において、その改善は、該モルフィナンのジアステレオマー混合物を分割剤と接触させて、塩を形成させ、該モルフィナンジアステレオマーの１つを選択的に再結晶する工程を含む、方法。
（項目２２）
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１３】
2011524902.tif 000015
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよい、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１であり、（Ｒ）−異性体が選択的に再結晶される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
ジアステレオマーリッチなモルフィナンを調製するための方法において、その改善は、（ａ）モルフィナンのジアステレオマーの混合物を提供する工程；（ｂ）該モルフィナンのジアステレオマーの１つをエピマー化する工程；（ｃ）（ｂ）からの成果物を分割剤と接触させる工程；および（ｄ）（ｃ）からの成果物を再結晶させる工程を含む、方法。
（項目２６）
前記モルフィナンが式（Ｉ）の構造
【化１４】
2011524902.tif 000016
を有し、ここで、式（Ｉ）において：
破線は必要に応じた二重結合を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、置換または非置換のヒドロカルビル、置換または非置換のヘテロ原子含有ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され、Ｒ１〜Ｒ９のいずれか２つは、連結して芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環およびヘテロ脂環式環から独立して選択される１つ以上の環状基を形成してもよく；そして
Ｒ１０は、式−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）を有する二級アルキルであり、ここでＲ１１とＲ１２とは異なっており、かつ低級アルキルから選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１であり、（Ｓ）−ジアステレオマーが（Ｒ）−ジアステレオマーにエピマー化される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記分割剤が、１−Ｒ−（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩である、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
モルフィナンの調製方法において、その改善は、モルヒネのジエステル誘導体をＮ−脱メチル化するのに有効な反応条件下で、該モルヒネのジエステル誘導体を脱メチル化試薬と接触させる工程を含む、方法。
（項目３０）
前記モルフィナンがＰＰＬ−１０１である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ジエステル誘導体が、ジベンゾエート誘導体である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
さらに、（ａ）モルヒネの前記Ｎ−脱メチル化ジエステル誘導体をアルキル化する工程；および（ｂ）精製工程において（ａ）からの生成物を精製する工程を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記精製工程が、クロマトグラフィー以外のジアステレオマーの分離方法である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記精製工程が結晶化を含む、項目３３に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【化５】
2011524902.tif 000017
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
【化６】
2011524902.tif 000018