【手続補正書】
【提出日】平成26年5月16日(2014.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2013533212.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３およびＨからなる群から選択され、
Ｒ３は、４−ＳＣＨ３、４−ＣＨ３、４−ＣＨ２ＣＨ３、および４−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される］。
【請求項２】
前記化合物が、Ｋ−８０００１、Ｋ−８０００２、Ｋ−８０００３、Ｋ−８０００４、およびＫ−８０００５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物がＫ−８０００３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物においてがんを治療することに使用される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記がんが、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、および結腸がんからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2013533212.tif 000002
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ａは、Ｒ３、および０、１または２個のＲ４によって任意に置換されていてもよく、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、０、１または２個のＲ４によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルキルＯ、アルキルＳ、およびハロアルキルＯからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルＯ、アルキルＳ、（ＣＲ４Ｒ６）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルＯ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、一緒になって、シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物：
【化３】
2013533212.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨ３、およびＳＣＨ３からなる群から選択される］。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物を含む組成物：
【化４】
2013533212.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨ３、およびＳＣＨ３からなる群から選択される］。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物を含む組成物：
【化５】
2013533212.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨ２−テトラゾール、ＣＨ２−ＣＨ２−テトラゾール、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、
【化６】
2013533212.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＣＨ３、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択される］。
【請求項１１】
スリンダクの類似体を含み、前記類似体は、ＲＸＲαに結合させたときスリンダクよりも小さいＩＣ５０、およびＣＯＸ−２に結合させたときスリンダクよりも大きいＩＣ５０からなる群から選択された少なくとも一方の特性を示す組成物。
【請求項１２】
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸；３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、６−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロインデン−１−オン；エチル２−（６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）アセテート；（Ｚ）−２−（３−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；（Ｚ）−２−（３−（４−メチルベンジリデン）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；（Ｚ）−２−（３−（４−エチルベンジリデン）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；（Ｚ）−２−（３−（４−イソ−プロピルベンジリデン）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；エチル２−（６−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−イル）アセテート；（Ｅ）−２−（３−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−６−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；スピロ（ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン−５−１’（２’Ｈ）（３’Ｈ）−６−フルオロ−インダン；メチル３−（６−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−イル）プロパノエート；（Ｅ）−メチル３−（３−（４−（メチルチオ）ベンジリデン）−６−フルオロ−３Ｈ−インデン−１−イル）プロパノエート；Ｋ−８０００３類似体第１号；Ｋ−８０００３類似体第２号；Ｋ−８０００３類似体第３号；Ｋ−８０００３類似体第４号；Ｋ−８０００３類似体第５号；Ｋ−８０００３類似体第６号；Ｋ−８０００３類似体第７号；Ｋ−８０００３類似体第８号；Ｋ−８０００３類似体第９号；Ｋ−８０００３類似体第１０号；Ｋ−８０００３類似体第１１号；Ｋ−８０００３類似体第１２号；Ｋ−８０００３類似体第１３号；Ｋ−８０００３類似体第１４号；Ｋ−８０００３類似体第１５号；Ｋ−８０００３類似体第１６号；Ｋ−８０００３類似体第１７号；Ｋ−８０００３類似体第１８号；Ｋ−８０００３類似体第１９号；Ｋ−８０００３類似体第２０号；Ｋ−８０００３類似体第２１号；Ｋ−８０００３類似体第２２号；Ｋ−８０００３類似体第２３号；Ｋ−８０００３類似体第２４号；Ｋ−８０００３類似体第２５号；Ｋ−８０００３類似体第２６号；Ｋ−８０００３類似体第２７号；Ｋ−８０００３類似体第２８号；Ｋ−８０００３類似体第２９号；Ｋ−８０００３類似体第３０号；Ｋ−８０００３類似体第３１号；Ｋ−８０００３類似体第３２号；Ｋ−８０００３類似体第３３号；およびＫ−８０００３類似体第３４号からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項１３】
がんを予防または治療するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
がん細胞に化合物を供給する工程と、
前記がん細胞における前記化合物のレチノイドXレセプターアルファ（ＲＸＲα）タンパク質への結合を測定する工程と、
前記化合物がＲＸＲαタンパク質に結合するとき、前記化合物を、がんを予防または治療するための候補化合物として同定する工程とを含む方法。
【請求項１４】
前記ＲＸＲαタンパク質が、切断型ＲＸＲα（ｔＲＸＲα）タンパク質である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
がん細胞を予防または治療するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
がん細胞に化合物を供給する工程と、
前記がん細胞におけるプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）の活性を測定する工程と、
前記化合物が存在していないがん細胞と比較して前記化合物がＡＫＴの活性を抑制するとき、前記化合物を、がんを予防または治療するための候補化合物として同定する工程とを含む方法。
【請求項１６】
がん細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、
がん細胞を供給する工程と、
前記がん細胞に化合物を接触させる工程と、
前記がん細胞中にアポトーシスを誘発するように、前記がん細胞を前記化合物と共にインキュベートする工程とを含む方法。
【請求項１７】
前記化合物がシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を阻害しないことを決定する工程を、さらに含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法：
【化７】
2013533212.tif 000007
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ａは、Ｒ３、および０、１または２個のＲ４によって任意に置換されていてもよく、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、０、１または２個のＲ４によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルキルＯ、アルキルＳ、およびハロアルキルＯからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルＯ、アルキルＳ、（ＣＲ４Ｒ６）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルＯ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、一緒になって、シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基を形成しており、
ｎは、０、１、２または３である］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
Ｆｌａｇ−ｐ８５αは、順方向プライマー5’-ccggaattccatgagtgctgaggggtacc-3’および逆方向プライマー5’-acgcgtcgactcatcgcctctgctgtgcat-3’を使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって構築した。ＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化し、ｐＣＭＶ−Ｆｌａｇベクターにクローン化した。ＲＸＲα突然変異体は、ＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ（登録商標）突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カリフォルニア州Ｌａ  Ｊｏｌｌａ）を使用し、次のオリゴヌクレオチドをプライマーとして用いて構築した。ＲＸＲα／Ｆ３１３Ｓ／Ｒ３１６Ｅ、5’-GGAACGAGCTGCTGATCGCCTCCTCCTCCCACGAGTCCATAGCTGTGAAAGATGGG（順方向−配列番号１）および5’-CCCATCTTTCACAGCTATGGACTCGTGGGAGGAGGAGGCGATCAGCAGCTCGTTCC（逆方向−配列番号２）；ＲＸＲα／Δ８０、5’-CCGGAATTCGGaccacacccaccctgggc-3’（順方向−配列番号３）および5’-CCGCTCGAGctaagtcatttggtgcggcg-3’（逆方向−配列番号４）；ＲＸＲα／Δ１００、5’-CCGGAATTCGGgtcagcagcagcgaggac-3’（順方向−配列番号５）；および5’-CCGCTCGAGctaagtcatttggtgcggcg-3’（逆方向−配列番号６）。ＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＣＭＶ−Ｍｙｃベクターに連結した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】削除
【補正の内容】