【手続補正書】
【提出日】平成26年10月23日(2014.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容可能なキャリアと、下記構造：
【化１】
2014503480.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含む、ジュウテリウムリッチな薬学的組成物であって、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、Ｄであり、前記組成物はジュウテリウムリッチである、薬学的組成物。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、Ｈであり、前記化合物がジュウテリウムリッチであるか；または
Ｒ1が、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、Ｄであり、前記化合物がジュウテリウムリッチであるか；または
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、Ｄであり、前記組成物がジュウテリウムリッチである、
請求項１に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、Ｄであり、前記組成物がジュウテリウムリッチで少なくとも１０％ジュウテリウムの同位体純度、好ましくは少なくとも５０％ジュウテリウムの同位体純度、より好ましくは少なくとも７０％ジュウテリウムの同位体純度、更に好ましくは少なくとも９０％ジュウテリウムの同位体純度、最も好ましくは少なくとも９５％ジュウテリウムの同位体純度を有する、請求項１または２に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が、遊離塩基の形態にある請求項１〜３の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、薬学的に許容可能な塩の形態にあり、前記薬学的に許容可能な塩が、クエン酸塩、メシレート塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、エシレート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩または硫酸塩である、薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的に許容可能なキャリアと、少なくとも二つの異なる化合物の混合物とを含む、ジュウテリウムリッチな薬学的組成物であって、各化合物が、下記構造：
【化２】
2014503480.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩を有し、Ｒ1〜Ｒ3のそれぞれは、独立にＨまたはＤであり、前記薬学的組成物はジュウテリウムリッチである、薬学的組成物。
【請求項７】
前記少なくとも二つの化合物の少なくとも一つが、
（ａ）下記構造：
【化３】
2014503480.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩を有するか；または
（ｂ）下記構造：
【化４】
2014503480.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩を有するか；または
（ｃ）下記構造：
【化５】
2014503480.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項６に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物。
【請求項８】
被検体において神経変性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜５の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物の治療的に有効な用量の使用。
【請求項９】
前記治療的に有効な用量が、前記ジュウテリウムリッチな薬学的組成物中の前記化合物の塩基形態の量で、１日あたり０．２〜２．５ｍｇであり、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ、１日あたり１ｍｇ、または１日あたり２ｍｇである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
神経変性障害を治療するための医薬の製造における、請求項８または９に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物の治療的に有効な用量の使用であって、前記神経変性障害が、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、緑内障、黄斑変性、聴力損失、色素性網膜炎、および嗅覚機能不全からなる群より選択される、使用。
【請求項１１】
初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させるための医薬の製造における、請求項１〜５の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな薬学的組成物の使用。
【請求項１２】
下記構造：
【化６】
2014503480.tif 000006
を有する化合物を含むジュウテリウムリッチな薬学的組成物の調製方法であって、Ｒ1は、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤであり、前記組成物はジュウテリウムリッチであり、
ａ）
【化７】
2014503480.tif 000007
をＬｉＡｌＤ4と、溶媒の存在下で反応させて、
【化８】
2014503480.tif 000008
を得ること；
ｂ）
【化９】
2014503480.tif 000009
を変換して、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得ること；および
ｃ）ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンをキラル分離法を用いて分離して、前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項１３】
下記構造：
【化１０】
2014503480.tif 000010
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むジュウテリウムリッチな薬学的組成物の調製方法であって、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、Ｄであり、前記組成物はジュウテリウムリッチであり、
ａ）プロピオル酸メチルをＬｉＡｌＤ4と、第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化１１】
2014503480.tif 000011
を得ること；
ｂ）
【化１２】
2014503480.tif 000012
をＴｓＣｌおよび塩基と、第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化１３】
2014503480.tif 000013
を得ること；および
ｃ）
【化１４】
2014503480.tif 000014
を（Ｒ）−１−アミノインダンと、第三の溶媒の存在下で反応させて、前記化合物を得ること
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
ラサギリンとの活性の類似性に基づいて、ジュウテリウムリッチなラサギリンの投薬パラメーターが開発される。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  下記構造：
【化５６】
2014503480.tif 000015
を有するジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）。
［２］  Ｒ1が、ジュウテリウムリッチであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、Ｈである、［１］に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］  Ｒ1が、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ジュウテリウムリッチである、［１］に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］  Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ジュウテリウムリッチである、［１］に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］  Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも１０％の同位体純度を有する、［１］〜［４］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］  Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも５０％の同位体純度を有する、［１］〜［４］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］  Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも７０％の同位体純度を有する、［１］〜［４］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］  Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも９０％の同位体純度を有する、［１］〜［４］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］  Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも９５％の同位体純度を有する、［１］〜［４］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］  遊離塩基の形態にある［１］〜［９］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物。
［１１］  薬学的に許容可能な塩の形態にある［１］〜［９］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物であって、前記薬学的に許容可能な塩が、クエン酸塩、メシレート塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、エシレート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および硫酸塩からなる群より選択されるジュウテリウムリッチな化合物。
［１２］  メシレート塩またはクエン酸塩の形態にある［１１］に記載のジュウテリウムリッチな化合物。
［１３］  ［１］〜［１２］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
［１４］  少なくとも二つの異なるジュウテリウムリッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化５７】
2014503480.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩を有する（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨであるかまたはジュウテリウムリッチである）混合物。
［１５］  前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化５８】
2014503480.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、［１４］に記載の混合物。
［１６］  前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化５９】
2014503480.tif 000018
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、［１４］に記載の混合物。
［１７］  前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化６０】
2014503480.tif 000019
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、［１４］に記載の混合物。
［１８］  ［１４］〜［１７］の何れか１に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
［１９］  必要とする被検体において神経変性障害を治療する方法であって、［１］〜［１２］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む投薬形態の治療的に有効な量を、必要とする被検体に周期的に投与し、それにより被検体を有効に治療することを含む方法。
［２０］  ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり０．２〜２．５ｍｇである、［１９］に記載の方法。
［２１］  ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり０．５ｍｇである、［２０］に記載の方法。
［２２］  ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり１ｍｇである、［２０］に記載の方法。
［２３］  ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり２ｍｇである、［２０］に記載の方法。
［２４］  前記投薬形態が経口投薬形態である、［１９］〜［２３］の何れか１に記載の方法。
［２５］  前記投薬形態が経皮パッチである、［１９］〜［２３］の何れか１に記載の方法。
［２６］  前記神経変性障害が、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、緑内障、黄斑変性、聴力損失、色素性網膜炎、および嗅覚機能不全からなる群より選択される、［１９］〜［２５］の何れか１に記載の方法。
［２７］  前記神経変性障害がパーキンソン病である、［２６］に記載の方法。
［２８］  初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させる方法であって、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させるのに有効な量の［１］〜［１２］の何れか１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、初期段階のパーキンソン病患者に周期的に投与することを含む方法。
［２９］  下記構造：
【化６１】
2014503480.tif 000020
（ここで、Ｒ1は、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤである）を有するジュウテリウムリッチな化合物の調製方法であって、
ｇ）
【化６２】
2014503480.tif 000021
をＬｉＡｌＤ4と溶媒の存在下で反応させて、
【化６３】
2014503480.tif 000022
を得ること；
ｈ）
【化６４】
2014503480.tif 000023
を変換して、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得ること；および
ｉ）ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンをキラル分離法を用いて分離して、前記化合物を得ること
を含む方法。
［３０］  工程ａ）において、前記溶媒がジエチルエーテルである、［２９］に記載の方法。
［３１］  工程ｂ）が、以下の工程を含む、［２９］または［３０］に記載の方法：
ｉ）トリエチルアミンを４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライドと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化６５】
2014503480.tif 000024
を得る工程；
ｉｉ）
【化６６】
2014503480.tif 000025
を
【化６７】
2014503480.tif 000026
と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化６８】
2014503480.tif 000027
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化６９】
2014503480.tif 000028
を有機酸と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
［３２］  前記第一の溶媒および前記第二の溶媒のそれぞれがＤＣＭであり、前記第三の溶媒がＤＭＦである、［３１］に記載の方法。
［３３］  工程ｉｉｉ）において、前記有機酸が２−メルカプト酢酸である、［３１］に記載の方法。
［３４］  工程ｂ）が、以下の工程を含む、［２９］または［３０］に記載の方法：
ｉ）
【化７０】
2014503480.tif 000029
をアジドリン酸ジフェニルおよびＤＢＵと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化７１】
2014503480.tif 000030
を得る工程；
ｉｉ）
【化７２】
2014503480.tif 000031
を水素ガスと第二の溶媒および触媒の存在下で反応させて、
【化７３】
2014503480.tif 000032
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化７４】
2014503480.tif 000033
をＤＢＵおよび
【化７５】
2014503480.tif 000034
と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
［３５］  前記第一および第三の溶媒のそれぞれがＴＨＦであり、前記第二の溶媒がＭｅＯＨである、［３４］に記載の方法。
［３６］  工程ｉｉ）において、前記触媒がＰｄ／Ｃである、［３４］に記載の方法。
［３７］  前記キラル分離法が、ＳＦＣ、またはＳＦＣと組み合わせたキラル分取ＨＰＬＣである、［２９］〜［３６］の何れか１に記載の方法。
［３８］  下記構造：
【化７６】
2014503480.tif 000035
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）の調製方法であって、
ａ）プロピオル酸メチルをＬｉＡｌＤ4と第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化７７】
2014503480.tif 000036
を得ること；
ｂ）
【化７８】
2014503480.tif 000037
をＴｓＣｌおよび塩基と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化７９】
2014503480.tif 000038
を得ること；および
ｃ）
【化８０】
2014503480.tif 000039
を（Ｒ）−１−アミノインダンと第三の溶媒の存在下で反応させて、前記化合物を得ること
を含む方法。
［３９］  工程ｂ）において、前記塩基が固体ＫＯＨである、［３８］に記載の方法。
［４０］  前記第一および第二の溶媒のそれぞれがエチルエーテルであり、前記第三の溶媒がＴＨＦである、［３８］または［３９］に記載の方法。