【手続補正書】
【提出日】平成24年6月15日(2012.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０個までのアミノ酸修飾を有する配列番号１のアミノ酸配列を含み、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸でアシル化またはアルキル化されている位置１０のアミノ酸と、α，α−二置換された位置１６のアミノ酸とを含み、天然ＧＬＰ−１と比べて増強されたＧＬＰ−１受容体に対する活性を有する、グルカゴンペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記α，α−二置換アミノ酸が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロオクタン、およびシクロヘプタンから選択される同一若しくは異なる基で二置換されたアミノ酸であることを特徴とする、請求項１に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項３】
前記α，α−二置換アミノ酸が、アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）であることを特徴とする、請求項２に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４】
前記位置１０のアミノ酸が、以下の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの、アシル化またはアルキル化アミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド：
ここで、式Ｉは
【化１】
2011524419.tif 000001
であり、式ＩＩは
【化２】
2011524419.tif 000002
であり、式ＩＩＩは
【化３】
2011524419.tif 000003
である。
【請求項５】
前記位置１０のアミノ酸がＬｙｓである、請求項４に記載のグルカゴンペプチド。
ゴンペプチド。
【請求項６】
前記位置１０のアミノ酸と、前記アシル基またはアルキル基との間にスペーサーを更に含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項７】
前記スペーサーが３〜１０原子長である、請求項６に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項８】
前記スペーサーがアミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドである、請求項７に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項９】
前記スペーサーが、１個または２個の、負に帯電しているアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項７または８に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１０】
前記アシル基が、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪アシル基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１１】
前記アシル基がＣ１２〜Ｃ１８脂肪アシル基であることを特徴とする、請求項１０に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１２】
前記アシル基がＣ１４またはＣ１６脂肪アシル基であることを特徴とする、請求項１１に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１３】
位置１若しくは位置２のいずれか、または位置１および２の両方にアミノ酸置換を含み、該アミノ酸置換（単数または複数）がＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ耐性を達成することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１４】
位置１のＨｉｓが、Ｄ−ヒスチジン、アルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、およびホモ−ヒスチジンから成る群から選ばれる一つのアミノ酸で置換されていることを特徴とする、請求項１３に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１５】
位置２のＳｅｒが、Ｄ−セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸（ＡＩＢ）から成る群から選ばれる一つのアミノ酸で置換されていることを特徴とする、請求項１３または１４に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１６】
位置２のアミノ酸がＡＩＢであることを特徴とする、請求項１５に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１７】
Ｃ末端から位置２７までに１個、２個、または３個の荷電アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１８】
位置２８または２９に荷電アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項１９】
位置２９の後に荷電アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１７または１８に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２０】
前記荷電アミノ酸が、負に帯電したアミノ酸であることを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２１】
前記荷電アミノ酸が、非典型的アミノ酸または非天然アミノ酸であることを特徴とする、請求項２０に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２２】
前記荷電アミノ酸が、正に帯電したアミノ酸であることを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２３】
前記正に帯電したアミノ酸が、アルギニン、リシン、またはヒスチジンであることを特徴とする、請求項２２に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２４】
位置２８のアミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン、またはリシンであり、位置２９のアミノ酸がグリシンまたはトレオニンであることを特徴とする、請求項１７または１８に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２５】
前記位置１６のα，α−二置換アミノ酸がＡＩＢであり、前記Ｃ４〜Ｃ３０脂肪アシル基が、位置１０のアミノ酸に共有結合しているＣ１４、Ｃ１６、またはＣ１８脂肪アシル基であることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２６】
位置１７のＧｌｎ、位置１８のＡｌａ、位置２１のＧｌｕ、位置２３のＩｌｅおよび位置２４のＡｌａから成る群から選ばれる１個以上の修飾を更に含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２７】
Ｃ末端アミドを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２８】
ポリエチレングルコール（ＰＥＧ）であってもよい親水性部分を含むことを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２９】
２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、６個まで、７個まで、８個まで、または９個までのアミノ酸修飾を含むことを特徴とする、請求項１に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項３０】
グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比が、約１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、もしくは１０：１であるか、または、約１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、もしくは１：１．５であることを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド。
【請求項３１】
下記（ｉ）〜（ｖ）のいずれかを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド：
（ｉ）グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも１０％の活性、およびＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも５０％の活性を示す；
（ｉｉ）グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも４０％の活性、およびＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも４０％の活性を示す；
（ｉｉｉ）グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも６０％の活性、およびＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも６０％の活性を示す；
（ｉｖ）グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の０．１〜１０％の活性、およびＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す；または、
（ｖ）グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の１〜１０％の活性、およびＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む結合体であって、該クルカゴンペプチドが結合体部分と結合している、結合体。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む二量体であって、リンカーを介して互いに結合している２つのグルカゴンペプチドを含む、二量体。
【請求項３４】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む融合ペプチドであって、該クルカゴンペプチドの末端と融合した第２のペプチドを含む、融合ペプチド。
【請求項３５】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載のグルカゴンペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、請求項３２に記載の結合体、請求項３３に記載の二量体、または請求項３４に記載の融合ペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
他の抗糖尿病剤又は抗肥満剤を更に含むことを特徴とする、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
インスリン、スルホニル尿素、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、メグリチニド、レパグリニド、ナテグリニド、ビグアナイド、メトホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＰＰＡＲγインヒビター、アルファグルコシダーゼインヒビター、ミグリトール、アルカボース、エクセナチド、プラムリンチド、ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビター、ビルダグリプチン、シタグリプチン、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１インヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴン受容体アンタゴニスト、フルクトース１，６−ビスホスファターゼインヒビター、食欲抑制薬、フェネチルアミン型刺激薬、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、シブトラミン、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、フルオキセチン、トピラメート及びフェンテルミン、ブプロピオン及びゾニサミド、ブプロピオン及びナルトレキソン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、セチリスタット、またはGT 389-255を更に含むことを特徴とする、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
糖尿病を治療する方法であって、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
体重増加を低減する、または減量を誘導する方法であって、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物を、他の抗糖尿病剤又は抗肥満剤と組み合わせて投与することを含むことを特徴とする、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物を、インスリン、スルホニル尿素、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、メグリチニド、レパグリニド、ナテグリニド、ビグアナイド、メトホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＰＰＡＲγインヒビター、アルファグルコシダーゼインヒビター、ミグリトール、アルカボース、エクセナチド、プラムリンチド、ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビター、ビルダグリプチン、シタグリプチン、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１インヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴン受容体アンタゴニスト、フルクトース１，６−ビスホスファターゼインヒビター、食欲抑制薬、フェネチルアミン型刺激薬、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、シブトラミン、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、フルオキセチン、トピラメート及びフェンテルミン、ブプロピオン及びゾニサミド、ブプロピオン及びナルトレキソン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、セチリスタット、またはGT 389-255のうちの一つ以上と組み合わせて投与することを含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。