【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年5月30日(2014.5.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の血液又は血清から病原体由来の毒素を除去するためのデバイスであって、該病原体は、炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｏ及びアンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｂからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、ＬａｓＡであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、当該デバイスは、固体基体であってその上に固定された炭水化物を有する固体基体を含み、当該炭化水素が該毒素に対する結合親和性を有する、デバイス。
【請求項２】
病原体由来の少なくとも１種の毒素を血液又は血清から除去するためのデバイスであって、該病原体が、炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｏ及びアンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｂからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、ＬａｓＡであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、
当該デバイスは高表面積の固体基体を含み、該固体基体の表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該基体は、該血液又は血清中の吸着質が吸着の前に該基体中の孔を通過する必要がないように十分に無孔であり、かつ、該基体の個々の部分の間の間隙流路空間の大きさと間隙基体表面積の量が、該血液流又は血清流が５０ｍｌ／分以上の流速で該基体に接触した場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、かつ、該基体を通過する該血液又は血清及びそれに含まれる吸着質の輸送がブラウン拡散輸送を上回る対流輸送の手段によるようになっているものである、デバイス。
【請求項３】
血液又は血清から病原体由来の少なくとも１種の毒素を除去するためのデバイスであって、該病原体が炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｏ及びアンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｂからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、ＬａｓＡであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、
当該デバイスは、容器に入った硬質ポリエチレンビーズを含み、該ビーズの表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を該基体に５０ｍｌ／分以上の流速で流して接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離し、かつ該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、デバイス。
【請求項４】
炭疽菌の治療を必要としている哺乳類において、炭疽菌の治療を行うためのデバイスであって、容器に入った硬質なポリエチレンビーズを含む固体基体を含み、
該ビーズの表面は、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｏ及びアンスラリシン（ａｎｔｈｒａｌｙｓｉｎ）Ｂからなる群から選択される炭疽菌由来の毒素に結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を少なくともおよそ１５０ｍｌ／分の流速で流して該基体に接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、デバイス。
【請求項５】
該病原体が炭疽菌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
該基体が、シンデカン上のヘパリン硫酸セグメントに結合可能な毒素に対する親和性をもつ、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
該基体が、炭疽毒の防御抗原に対する親和性をもつ、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
該固体基体またはビーズが、ガラス、セルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、架橋デキストラン、架橋アガロース、ポリウレタン、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン又はエチレンと他の単量体との共重合体、ポリエチレンイミン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、シリコーン及びポリイソブチレンから成る群より選択される、少なくとも１種のメンバーから構成されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
該炭水化物がヘパリンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１０】
血液又は血清の試料が、高表面積の固体基体に５０ｍｌ／分以上の流速で流して通過され、該固体基体の表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該基体は、該血液又は血清中の吸着質が吸着の前に該基体中の孔を通過する必要がないように十分に無孔であり、かつ、該基体の個々の部分の間の間隙流路空間の大きさと間隙基体表面積の量が、該血液流又は血清流が５０ｍｌ／分以上の流速で該基体に接触した場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、かつ、該基体を通過する該血液又は血清及びそれに含まれる吸着質の輸送がブラウン拡散輸送を上回る対流輸送の手段によるようになっているものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１１】
該基体が、無孔の硬質ビーズ若しくは粒子で充填したカラム、硬質な網状発泡体で充填したカラム、内部流路をもつ焼結ビーズ製の硬質なモノリス床で充填したカラム、硬質な織布若しくは不織布で充填したカラム、硬質な糸又は中空であってもよい単繊維で充填したカラム、螺旋状のカートリッジ、又はビーズ、硬質な網状発泡体、焼結ビーズ、布、糸及び単繊維から成る群より選択される少なくとも２種のメンバーの組み合わせを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
該固体基体が、１種以上の多糖類でコーティングされたポリエチレンビーズを含む、請求項８または１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
少なくとも１種の該多糖類が、ヘパリン、ヒアルロン酸、サリチル酸及びキトサンから成る群より選択される、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
血液又は血清の試料が、容器に入った硬質ポリエチレンビーズに接触させて５０ｍｌ／分以上の流速で流され、該ビーズの表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を該基体に５０ｍｌ／分以上の流速で流して接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離し、かつ該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
血液又は血清の流速が、およそ１５０〜２０００ｍＬ／分の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
該ビーズがポリエチレンの重合体を含む、請求項３〜４または８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
該ビーズの直径が、１００〜４５０ミクロンの範囲である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１８】
該ビーズの平均直径が０．３ｍｍである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１９】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり０．５〜１０ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２０】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり２±０．５ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２１】
該ヘパリンの平均分子量が約８ｋＤａである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２２】
該ヘパリンが、末端での共有結合で該ビーズに結合している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のデバイス。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、除去する病原体及び／又は毒素（吸着質）に結合親和性をもつヘパリン、ヘパリン硫酸塩及び／又は他の分子若しくは化学基で表面処理した固体の、すなわち本質的に無孔の基体（吸着媒体又は媒体）に血液を接触させることにより、血液又は血清（血液）から病原体及び／又は病原体から放出される毒素を除去する方法を目的とする。本発明は、毒性因子、例えば炭疽菌（Bacillus anthracis）、緑膿菌（Pseudomonas aureginosa）、及び黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）などの病原体から放出される毒素を
除去するのに用いることができる。一側面では、前記媒体中の間隙流路の大きさは媒体表面積の量及び媒体表面における結合部位の濃度と釣り合いが取れており、十分な吸着能を提供すると同時にこの媒体中を血液が比較的高流速で流れることも可能にしている。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
これまでに、ヘパリン断片及び／又はいわゆるシアル酸含有断片を脈管系に挿入することによる、感染を防ぐための全身性／遊離型ヘパリンの選択的吸着特性の使用が検討されてきた。提案されたこの治療は、これらの断片が微生物のレクチンに結合してそれらを遮断するため、レクチンが哺乳類の細胞表面にある受容体に結合できなくなるという仮説に基づいていた。この方法は多くの科学者達によって研究されてきたが、これまでに報告された成功例は少ない。最も一般的な問題は、臨床上有意な病原微生物の減少を達成するために血流に導入された大量の遊離型ヘパリンが出血性合併症を伴うことであった。本発明は遊離型の全身性ヘパリンの使用を必要としないため、出血性合併症は避けられる。これは、表面積の大きい固体基体にヘパリン又はヘパリン硫酸を恒久的に結合させ、この吸着媒体を含むカートリッジ又はフィルターに血液を曝すことによって達成される。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本発明の目的は、ヘパリン、ヘパリン硫酸、及び／又は任意に他の選択的吸着分子、生体分子又は化学基でコーティングした固体の、すなわち本質的に無孔の基体に血液を接触させることにより、哺乳類の血液から、病原体、又は病原体由来の毒素を除去する方法を提供することである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
本発明の別の目的は、ヘパリン（及び他の吸着剤分子であってもよい）でコーティングした固体の本質的に無孔の基体に哺乳類の血液を接触させ、その後血液を疾患に罹患している患者に戻すことにより、哺乳類の血液から病原体又は病原体由来の毒素を除去することによって、炭疽菌、緑膿菌又は黄色ブドウ球菌によって引き起こされた疾患を処置するための治療を提供することである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
１．血液からの病原体又は毒素の除去
本発明の第一の側面は、固体基体（例えばヘパリンでコーティングした基体）に血液を接触させることにより、哺乳類の血液などの血液から、病原体及び／又は毒素を除去する方法を提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
血流からサイトカイン又は病原体を除去する際の対流及び拡散の動力学を比較することができる。拡散輸送に依存する吸着媒体には通常、顕微鏡レベルの細孔が存在するために、内部表面積が非常に大きい多孔質材料が用いられる。一方、対流輸送に適した媒体は通常、粒子、ビーズ、繊維、網状の発泡体、又は螺旋状のカートリッジのような、固体の、すなわち本質的に無孔の材料間の、顕微鏡レベルの「流路」又は目に見えるレベルの間隙に依存している。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
２．本発明で使用する基体。
本発明では、形及び組成が多様な材料を基体として用いることができる。好適な基体はどれも広い表面積を提供し、（主に）強制対流輸送により、吸着質のそれらが吸着する吸着部位への移動を促進する。媒体は通常、媒体が血流中に流れ出ないように（媒体漏出とも呼ばれている）、かつ、血液が本質的に全媒体表面を通過できるように、媒体を保持するように設計されたカラムのような容器中に充填されて提供される。吸着媒体を作成するための有用な基体としては、無孔の硬質ビーズ若しくは粒子、微粒子、網状の発泡体、硬質モノリシック床（例えば焼結ビーズ又は粒子から成形した）、織布又は不織布で充填したカラム、糸又は固体若しくは中空で緻密な（微多孔質ではない）単繊維で充填したカラム、平坦なフィルム若しくは緻密な膜から形成した螺旋状のカートリッジ、あるいはビーズと布を組み合わせたカートリッジのような媒体の併用が挙げられる。本発明での使用に好適な基体は例えば、最初は微多孔質であるが、表面の加工過程の際に本質的に無孔になる基体でもよい。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
本発明の特定の実施形態では、前記固体基体の材料は、ガラス、セルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、架橋デキストラン、架橋アガロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、シリコーン、テフロン又はポリウレタンであってよい。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
固体基体上のヘパリンの表面濃度は、１〜１０μｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
本発明のカラム型の吸着／ろ過床は、血液又は血清に対する高表面積を提示し、同時に大幅な圧力損失と高剪断力を防止する、マクロ多孔質構造をもつ。大幅な圧力損失は溶血による血液損傷の可能性に加えて、圧力損失に応答して自動的に停止する装置を備えた体外回路を停止させる可能性があるため避けなくてはならない。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
２．１．基体としてのビーズ
有用な基体の１つは、固体のビーズ又は粒子の形態である。遭遇する流速による変形／圧縮に耐える十分な剛性をもつ材料から「ビーズ」を作成することができる。変形に耐える力は、自由体積を維持し、それに続く充填床「接触器」の圧力損失を低くするために必要である。基体のバルクには実質的に細孔がないため、吸着質が吸着の前に細孔中に拡散する必要がない。本発明の吸着部位は主に媒体表面にあるため、主に強制対流輸送によって表面に送達される血液中の吸着質が到達しやすい位置にある。好適な基体は、その表面が完全に平坦である必要はない。というのは、凹凸は、例えばヘパリンを共有結合又はイオン結合によって、結合部位として接着させるための表面積の望ましい増加を生じるからである。一方、吸着質が結合部位に結合する前に細孔中に拡散する必要性を排除するために、分子大の内部細孔の大部分を避ける。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
カラムを繊維又は繊維製の糸で充填してもよい。ポリエチレンや他の繊維を、細くて中空な又は固体の繊維に延伸してもよく、それらを標準的な血液透析用カートリッジと同様のカートリッジ中に充填することができる。加えて、これらの繊維を糸になるように織ってもよい。Dyneema Purity（登録商標）は、ＵＨＭＷＰＥ製の、強度の高い織布である。Dyneema繊維をヘパリン化してカートリッジ中に充填してもよく、これはサイトカイン及び病原体を除去するための広い表面積の支持体を提供する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
２．３．ヘパリンの結合
本発明の吸着媒体は、固体基体の表面に共有結合したヘパリンを含む場合がある。Ｗｅｎｄｅｌ及びＺｉｅｍｅｒの総説に記載された方法のような、それ自体が既知の様々な方法を用いてヘパリンを所望の基体に結合させることができる（H.P Wendeland G. Ziemer, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 16 (1999) 342-350）。一態様ではヘパリンを、末端共有結合で固体基体に結合させる。この方法では、血流に入る可能性があるヘパリンの基体表面からの放出が低減又は排除されるため、デバイスの安全性が高まる。ヘパリンの血液による又は血液への「漏出」により、出血及びヘパリン誘導性血小板減少症のリスクが高まるため、これを避けなければならない。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
ヘパリンを固体基体へ共有結合させることにより、非共有結合と比較して、固定化した分子の表面密度及び配向のようなパラメータの制御がより容易になる。発明者らは、これらのパラメータが、サイトカイン又は病原体を固定化した炭水化物分子に最適に結合させるために重要であることを示してきた。固体基体上でのヘパリンの表面濃度は、１〜１０μｇ／ｃｍ２の範囲となろう。末端共有結合とは、ヘパリン分子の末端残基を介して、ヘパリンを固体基体に共有結合させることを意味する。ヘパリンはまた、複数の位置でも結合することができる。末端結合が好ましい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
２．４．基体１グラム当たりのヘパリンの量
基体１グラム当たりのヘパリンの量は変えてもよい。ビーズを用いる場合、ビーズ１グラム当たりのヘパリンの量は、用いる層の数によって、及びビーズの大きさによっても決定される。ビーズが大きくなればなるほど、ビーズ１グラム当たりのヘパリンは少なくなる。固体基体上でのヘパリンの表面濃度は、１〜１０μｇ／ｃｍ２の範囲となろう。ＭＢＴＨ方法での１つの好ましい量は、ビーズ１グラム当たり、ヘパリン２．０±０．５ｍｇである。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
３．本発明の方法で使用するためのデバイス
本発明の別の側面は、哺乳類の血液からサイトカイン又は病原体を体外へ除去するための、サイトカイン又は病原体に結合親和性もつヘパリンで加工した固体基体を含むデバイスの使用を提供する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
高流速条件とは、拡散限界を超える血流と定義することができる。
４．病原体
本発明は、上述の方法で開示した固体基体に哺乳類の血液を接触させて、哺乳類の血液から病原体及び／又は毒素を除去することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明の、ヘパリン化した基体を用いて血液から除去することができる病原体の例としては、細菌、すなわち炭疽菌、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌がある。