【手続補正書】
【提出日】平成24年1月19日(2012.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2011509923.tif 000001
｛式中、Ｘは、窒素またはＣＲｘ［式中、Ｒｘは、水素またはＣ１−９アルキルを示す（但し、Ｘが二重結合を形成する場合、Ｒｘは存在しない。）。］を示し；
Ｒ１は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、
(4) 置換されていてもよいアミノ、
(5) ニトロ、
(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
(7) 置換されていてもよいメルカプト、
(8) シアノ、または
(9) ハロゲンを示し；
Ｒ２は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、または
(4) 置換されていてもよいアミノ
（但し、メチル、エチル、プロピルおよびメトキシメチルは除く。）を示し；
環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。｝で表される化合物
［(i) Ｙ１およびＹ３がそれぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
(ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、
(iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド、および
(iv) Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同時に
【化２】
2011509923.tif 000002
である化合物を除く。］、またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）:
【化３】
2011509923.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、
(4) 置換されていてもよいアミノ、
(5) ニトロ、
(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
(7) 置換されていてもよいメルカプト、
(8) シアノ、または
(9) ハロゲンを示し；
Ｒ２は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、または
(4) 置換されていてもよいアミノ
（但し、メチルを除く。）を示し；
環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。］
で表される化合物
［(i) Ｙ１およびＹ３が、それぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
(ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、および
(iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド
を除く。］、またはその塩。
【請求項３】
環Ａが置換されていてもよい５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ、置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ３が、ハロゲンで置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ’）が、以下の式：
【化４】
2011509923.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は請求項１で定義した通りであり、環Ａａはさらに置換されていてもよい。）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ’）が、以下の式：
【化５】
2011509923.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルを示す。)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ’）が以下の式：
【化６】
2011509923.tif 000006
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは請求項１３で定義した通りである。)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；
Ｒ２が、
(1) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、
(2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、または
(3)Ｃ１−９アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであり；および
Ｒｂが水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ’）が以下の式：
【化７】
2011509923.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは請求項１４で定義した通りである。）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；および
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｘ）：
【化８】
2011509923.tif 000008
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１および環Ａは、請求項１で定義した通りである。）
で表される化合物［Ｒ１が、ニトロ、メチル、ハロゲン、または式：
【化９】
2011509923.tif 000009
（式中、ベンゼン環は置換されていてもよい。）
の基である化合物を除く。］またはその塩。
【請求項２１】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
【請求項２２】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
【請求項２５】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテート、またはその塩。
【請求項２８】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートが（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートが（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートである、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
【請求項３１】
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテート、またはその塩。
【請求項３４】
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル
アセテートが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートが、（−）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル  アセテートである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール、またはその塩。
【請求項３７】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン、またはその塩。
【請求項４０】
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−３−オール、またはその塩。
【請求項４１】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン、またはその塩。
【請求項４２】
［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］（ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩。
【請求項４３】
ジシクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール、またはその塩。
【請求項４４】
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物、またはそのプロドラッグを含む医薬。
【請求項４７】
ＣＲＦ受容体の機能に関与する疾患の治療または予防のための、請求項４６記載の医薬。
【請求項４８】
疾患が、感情障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群である、請求項４７記載の医薬。
【請求項４９】
ＣＲＦ受容体の機能に関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６０】
以下の実施例において、室温とは０から３０℃の範囲を示し、融点は、ヤナコ社製の微量融点測定装置により測定し、校正を行わなかった。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型（３００ＭＨｚ）で測定し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示す。以下のような略号を用いる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット  オブ  ダブレット、ｄｔ＝ダブレット  オブ  トリプレット、ｔｄ＝トリプレット  オブ  ダブレット、ｔｔ＝トリプレット  オブ  トリプレット、ｄｄｄ＝ダブレット  オブ  ダブレット  オブ  ダブレット、ｂｒｓ＝ブロード  シングレット。カップリング定数（Ｊ値）を、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）は、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ−１２０  ＯＤＳ（資生堂社製）カラム（内径２．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用い、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮ水（１０〜９５％）により、ＨＰ−１１００（アジレント・テクノロジー社製）装置で２２０ｎｍで観測しながら、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤで行った。分取ＨＰＬ精製は、ギルソン社製のポンプシステムをフォトダイオードアレイ検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズ）およびギルソン社製の２１５  オートサンプラーと連結して用いて行った。分離は、ＹＭＣ充填カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）および直線的グラジエント（９０％  Ｈ２Ｏ（１．０分間）、１０〜１００％の直線的グラジエント（３．７０分間）、その後、１００％  アセトニトリル（２．７分間）；２５ｍＬ／分）を用いて実行した。また、分取ＨＰＬＣ精製は、ウォーターズ社製の分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。分離は、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−１０カラム（５０×１００ｍｍ）を用いて０．１％  トリフルオロ酢酸を含む１０〜１００％  アセトニトリル／水のグラジエント（流速：１５０ｍＬ／分）により、またはＹＭＣ充填カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）を用いて０．１％  トリフルオロ酢酸を含む５〜１００％  アセトニトリル／水のグラジエント（流速：２５ｍＬ／分）により実行した。クロマトグラフ精製は、シリカゲルカラム（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２２ｍｍ、メルク社製）またはＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（ＳＩ  ６０μｍまたはＮＨ  ６０μｍ、富士シリシア社製）により行った。分取ＴＬＣ精製は、ＴＬＣプレート（シリカゲル  ６０、メルク社製）を用いて実施した。試薬および溶媒は、市販品を入手し、さらに精製することなく用いた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５９】
参考例９９
メチル  ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（100 g, 0.496 mol）のテトラヒドロフラン（1000 mL）溶液に、塩化オキサリル（46.8 mL, 0.546 mol）を０℃で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に、メタノール（300 mL）を０℃で滴下し、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（103 g,0.478 mol, 96%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 7.47 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６０】
参考例１００
メチル  ２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート
メチル  ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（100 g, 0.463 mol）のメタノール（800 mL）およびトリエチルアミン（129 mL）の溶液に、３−アミノ−１−プロパノール（52.2 g, 0.696 mol）を加え、混合物を５０℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）（短カラム）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色油状物（86.6 g, 0.341 mol, 74%）として得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６１】
参考例１０１
メチル  ３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル  ２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（86.6g, 0.341 mol）のテトラヒドロフラン（1000 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50%  含水; 8.70 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２３時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物（59.8 g, 0.267 mol, 78%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (s, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.84-6.86 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H).
MS Calcd.: 224; MS Found: 225(M+H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７６】
参考例１１６
メチル  ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
Ｎ−クロロスクシンイミド（74.1 g, 555 mmol）を、メチル  ３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（81.9 g, 370 mmol）のアセトニトリル（1480 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（9.88 g, 74.0 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（15.7 g, 60.8 mmol, 16%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.79-1.87 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 258; MS Found: 259 (M+H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０２】
参考例１４２
２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン
メチルクロロ亜鉛（2.0 M  テトラヒドロフラン溶液, 14.8 mL, 29.6 mmol）を、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（4.01 g, 19.7 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.90 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に滴下し、混合物を５０℃で５０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（3.37 g, 18.4 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 6H), 4.05 (s, 3H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９０】
参考例２２９
２−クロロ−２−オキソエタン−１，１−ジイル  ジアセテート
グリオキシル酸  一水和物（53.2 g, 578 mmol）、無水酢酸（530 mL, 5.61 mol）および酢酸（120 mL）の混合物を２時間還流し、減圧濃縮後、トルエンと共沸した。残査をトルエンで希釈し、塩化チオニル（84 mL, 1.15 mol）を混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を蒸留（6 - 8 hpa, 70 - 80℃）により精製し、化合物  標題化合物を無色油状物（70.7 g, 363 mmol, 63%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (6 H, s), 6.92 (1 H, s).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９１】
参考例２３０
６−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
２−クロロ−２−オキソエタン−１，１−ジイル ジアセテート（70.7 g, 363 mmol）のＴＨＦ（225 mL）溶液を、３−クロロ−２−ニトロアニリン（44.7 g, 259 mmol）および炭酸水素カリウム（130 g, 1.30 mmol）のＴＨＦ（450 mL）中の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノール（450 mL）で希釈し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（90.0 g, 1.30 mmol）の水（225 mL）溶液を混合物に室温で加えた。得られた混合物を２時間還流し、減圧濃縮した。水（225 mL）を残査に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、粗固体を得た。粗固体を濃硫酸（260 mL）に５０℃で少しずつ加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、氷水（780 mL）に注入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを通して濾過後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル（800 mL）を残査に加え、得られた懸濁液を還流し、攪拌しながら室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を褐色固体（33.5 g, 152 mmol 59%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.77 (1H, s).
MS Calcd.: 226; MS Found: 225 (M-H).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９５】
参考例２３４
４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール
４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（10.0 g, 80.6 mmol）を硫酸（80 mL）に０℃で加えた。その後、硝酸カリウム（16.29 g, 161.1 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに０℃でゆっくり注入した。沈殿固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体のエタノール（500 mL）懸濁液を、室温で炭酸水素ナトリウムで中和した。固体を濾去し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（13.15 g）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (s, 6H).
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９６】
参考例２３５
２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール（18.4 g, 108 mmol）を攪拌下の塩化ホスホリルに０℃で少しずつ加え、混合物を１００℃で８０分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、メタノール（180 mL）を残査に、０℃で注意深く加えた。ナトリウムメトキシド（28%  メタノール溶液, 68.8 g, 357 mmol）を、攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、減圧濃縮した。残査を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色ワックス（13.0 g, 71.0 mmol, 66%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 6H), 4.05 (s, 3H).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２６０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.1 mL, 1.1 mmol）を、９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（4.12 g, 11.1 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（3.16 g,22.2 mmol）のテトラヒドロフラン（45 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（35 mL）を混合物に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（3.96 g, 8.96 mmol, 81%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 2.32 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.46 (d, J = 5.1Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 2H), 5.50-5.58 (m, 1H),7.08-7.12 (m, 2H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２６８】
保持時間の長い化合物（実施例１８７）:
99.4% ee
[α]D20= + 39.6 (c = 0.4195, MeOH)
融点216-218℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 6H), 2.39-2.51 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.99 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N5O2ClF5: C,48.84; H,3.89; N,14.24; Cl,7.21; F,19.31.