【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年2月28日(2012.2.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｂと称される（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの結晶多形の初期量、抗酸化剤および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する安定性錠剤処方物であって、
ここで、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンに対する該抗酸化剤の重量比が、１：５〜１：３０の範囲であり、
ここで該結晶多形が塩酸塩として、ｄ値（Å）で表される以下の特性ピーク：８．７（ｖｓ）、５．６３（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．００（ｓ）、３．２３（ｓ）、および３．１１（ｖｓ）を有するＸ線粉末回折パターンを示す、安定性錠剤処方物。
【請求項２】
請求項１に記載の安定性錠剤処方物であって、
ここで、前記結晶多形が塩酸塩として、ｄ値（Å）で表される以下の特性ピーク：
８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、および２．４４（ｗ）
を有するＸ線粉末回折パターンを示す、
安定性錠剤処方物。
【請求項３】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの前記初期量が、前記処方物の３０重量％〜４０重量％の範囲である、請求項１に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項４】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの前記初期量が、前記処方物の３２重量％〜３５重量％の範囲である、請求項１に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項５】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの前記初期量が、前記処方物の３３重量％である、請求項１に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項６】
錠剤中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの前記初期量が、１００ｍｇである、請求項１〜５のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項７】
錠剤中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの前記初期量が、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである、請求項１〜５のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項８】
さらに結合剤を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項９】
前記結合剤が、無水二塩基リン酸カルシウムである、請求項８に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１０】
前記結合剤が、１重量％〜５重量％の範囲である、請求項８または９に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１１】
前記結合剤が、１．５重量％〜３重量％の範囲である、請求項８または９に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１２】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記結合剤の重量比が、１：１０〜１：２０の範囲である、請求項８〜１１のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１３】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記結合剤の重量比が、１：１５である、請求項１２に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１４】
さらに崩壊剤を含有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１５】
前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１４に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１６】
前記崩壊剤が、３重量％〜１０重量％の範囲である、請求項１４または１５に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１７】
前記崩壊剤が、３重量％〜５重量％の範囲である、請求項１６に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１８】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記崩壊剤の重量比が、１：５〜１：１０の範囲である、請求項１４〜１７のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項１９】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記崩壊剤の重量比が、１：７．５である、請求項１８に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２０】
前記抗酸化剤が酸性抗酸化剤である、請求項１〜１９のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２１】
前記酸性抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項２０に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２２】
前記酸性抗酸化剤が、１重量％〜３重量％の範囲である、請求項２０または２１に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２３】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記酸性抗酸化剤の重量比が、１：２０である、請求項２０〜２２のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２４】
さらに滑沢剤を含有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２５】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルである、請求項２４に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２６】
前記滑沢剤が、０．１重量％〜２重量％の範囲である、請求項２４または２５に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２７】
前記滑沢剤が、０．５重量％〜１．５重量％の範囲である、請求項２６に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２８】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記滑沢剤の重量比が、１：２５〜１：６５の範囲である、請求項２４〜２７のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項２９】
前記テトラヒドロビオプテリンに対する前記滑沢剤の重量比が、１：２７である、請求項２８に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３０】
さらにビタミンＢ２（リボフラビン）を含有する、請求項１〜２９のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３１】
さらにビタミンＢ１２を含有する、請求項１〜３０のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３２】
さらにフォレートを含有する、請求項１〜３１のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３３】
前記フォレートが、葉酸（プテロイルモノグルタメート）、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、５，１０−メテニルテトラヒドロ葉酸、５，１０−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリン）、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−メチルテトラヒドロ葉酸、ホリルポリグルタメート、ジヒドロフォレート、テトラヒドロフォレート、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５，１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸または（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項３２に記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３４】
さらにアルギニンを含有する、請求項１〜３３のいずれかに記載の安定性錠剤処方物。
【請求項３５】
前記（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンの結晶多形の初期量および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を混合する工程、ならびにこの混合物から錠剤を形成する工程を含み、ここで該工程が液体の水を加える工程を包含しない、請求項１〜３４のいずれかに記載の安定性錠剤処方物を製造する方法。
【請求項３６】
前記１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤が、１つの結合剤を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記結合剤が、無水二塩基リン酸カルシウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤が、１つの崩壊剤を含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤が、１つの酸性抗酸化剤を含む、請求項３５〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記酸性抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤が、１つの滑沢剤を含む、請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
錠剤の形態の、５ｍｇのアスコルビン酸および１００ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｂを含む処方物。
【請求項４５】
さらにクロスポビドン、二塩基リン酸カルシウム、Ｄ−マンニトール、リボフラビンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項４４に記載の処方物。
【請求項４６】
さらにクロスポビドンを含む、請求項４４に記載の処方物。
【請求項４７】
さらに二塩基リン酸カルシウムを含む、請求項４４または４６に記載の処方物。
【請求項４８】
さらにＤ−マンニトールを含む、請求項４４、４６および４７のいずれかに記載の処方物。
【請求項４９】
さらにリボフラビンを含む、請求項４４および４６〜４８のいずれかに記載の処方物。
【請求項５０】
さらにフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項４４および４６〜４９のいずれかに記載の処方物。
【請求項５１】
錠剤の形態の、アスコルビン酸および（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｂを含む処方物であって、
ここで、アスコルビン酸の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンに対する重量比が１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、１：１０、１：１０．５、１：１１、１：１１．５、１：１２、１：１２．５、１：１３、１：１３．５、１：１４、１：１４．５、１：１５、１：１５．５、１：１６、１：１６．５、１：１７、１：１７．５、１：１８、１：１８．５、１：１９、１：１９．５、１：２０、１：２０．５、１：２１、１：２１．５、１：２２、１：２２．５、１：２３、１：２３．５、１：２４、１：２４．５、１：２５、１：２５．５、１：２６、１：２６．５、１：２７、１：２７．５、１：２８、１：２８．５、１：２９、または１：２９．５である、処方物。
【請求項５２】
さらにクロスポビドン、二塩基リン酸カルシウム、Ｄ−マンニトール、リボフラビンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項５１に記載の処方物。
【請求項５３】
さらにクロスポビドンを含む、請求項５１に記載の処方物。
【請求項５４】
さらに二塩基リン酸カルシウムを含む、請求項５１または５３に記載の処方物。
【請求項５５】
さらにＤ−マンニトールを含む、請求項５１、５３および５４のいずれかに記載の処方物。
【請求項５６】
さらにリボフラビンを含む、請求項５１および５３〜５５のいずれかに記載の処方物。
【請求項５７】
さらにフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項５１および５３〜５６のいずれかに記載の処方物。
【請求項５８】
請求項５１〜５７のいずれかに記載の処方物であって、
ここで、アスコルビン酸の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンに対する重量比が１：１６．５、１：１７、１：１７．５、１：１８、１：１８．５、１：１９、１：１９．５、１：２０、１：２０．５、１：２１、１：２１．５、１：２２、１：２２．５、１：２３、１：２３．５、１：２４、１：２４．５または１：２５である、処方物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の処方物であって、
ここで、アスコルビン酸の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンに対する重量比が１：１９、１：１９．５または１：２０である、処方物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
安定な固体処方物は、好ましくは処方物の安定性または他の特性を改善する以下の付加的な成分：結合剤、崩壊剤、酸性抗酸化剤または滑沢剤、あるいはそれらの組み合わせ、を１つ以上含有する。１つの例示的な好ましい組成物は、無水二塩基リン酸カルシウム、クロスポビドン、アスコルビン酸およびフマル酸ステアリルを、必要に応じてマンニトールおよびリボフラビンとともに含有する。安定な固体処方物は、必要に応じて処置される状態に適した他の治療薬、例えば、フォレート（ｆｏｌａｔｅ）（葉酸前駆体、葉酸または葉酸誘導体を含む）；および／またはビタミン（ビタミンＣおよび／またはビタミンＢ１２のような）；および／または神経伝達物質前駆体（Ｌ−ドパまたはカルビドパのような）；および／または５−ヒドロキシトリプトファン；および／またはアルギニンを含有し得る。テトラヒドロビオプテリン（または前駆体または誘導体またはアナログ）およびフォレートを含有する組成物、および必要に応じてさらにアルギニンを含有する組成物が、特に意図される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
この安定性処方物は、単独で使用され得るかまたは、処置される障害（内在する疾患または臨床症状を含む）に適した他の治療との組み合わせで使用され得る。例えば、ＨＰＡに対して、本発明の安定性処方物は、タンパク質を制限した食事（例えば、被験体は、１日のタンパク質が約６００ｍｇ以下または約３００ｍｇ以下に制限される）との組み合わせで、必要に応じて、チロシン、バリン、イソロイシンおよびロイシンのような補充アミノ酸とともに投与され得る。この安定性処方物はまた、フォレート、アルギニン、ビタミンまたは神経伝達物質前駆体との組み合わせで投与され得る。別の例として、血管疾患、糖尿病またはインスリン抵抗性に対して、本発明の安定性処方物は、抗高血圧薬、抗血小板薬、コレステロール降下薬、インスリンまたは経口血糖降下薬のような他の治療薬との組み合わせで投与され得る。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
形態Ｂは、ｄ値（Å）：８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、２．４４（ｗ）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す。図１は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形態Ｂにより示される、特徴的なＸ線回折パターンのグラフである。本明細書中に使用される、以下の括弧内の略語は：（ｖｓ）＝極めて強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；および（ｖｗ）＝極めて弱い強度、を意味する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
安定な固体処方物は、必要に応じて処置される状態に適した他の治療薬、例えば、葉酸前駆体、葉酸または葉酸誘導体を含むフォレート；および／またはアルギニン；および／またはビタミンＣおよび／またはビタミンＢ２（リボフラビン）および／またはビタミンＢ１２のようなビタミン；および／またはＬ−ドパまたはカルビドパのような神経伝達物質前駆体；および／または５−ヒドロキシトリプトファンを含有し得る。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
葉酸前駆体、葉酸または葉酸誘導体を含む例示的なフォレートは、米国特許第６，０１１，０４０号および同第６，５４４，９９４号に開示され、これら両方は参考として本明細書中に援用され、葉酸（プテリルモノグルタメート）、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、５，１０−メテニルテトラヒドロ葉酸、５，１０−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリン）、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−メチルテトラヒドロ葉酸、１つ以上のホリルポリグルタメート、ジヒドロフォレートまたはテトラヒドロフォレートを与えるために葉酸のプテリン部分のピラジン環またはホリルポリグルタメートのピラジン環が還元された化合物、あるいは種々の酸化レベルでＮ−５またはＮ−１０部分が１つの炭素単位を保有する前述のすべての化合物の誘導体、あるいはそれらの薬学的に適合性の塩、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。例示的なテトラヒドロフォレートとしては、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５，１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸または（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。例示的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩が挙げられる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
例示的なＢＨ４対フォレート対アルギニンの相対重量比は、約１：１０：１０〜約１０：１：１であり得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
本発明はさらに本発明の安定性処方物が、一酸化窒素合成酵素活性の増強から恩恵を受ける状態を患っている被験体および血管疾患、虚血性疾患、炎症性疾患、またはインスリン抵抗性を患っている患者の処置に使用され得る。この処置は、例えば、一酸化窒素合成酵素活性の欠損を軽減し得るか、または例えば、正常レベルを超えての一酸化窒素合成酵素活性の上昇を提供し得る。一酸化窒素合成酵素活性の欠損を患っている患者はフォレート前駆体、葉酸またはフォレート誘導体を含むフォレートを使用する共処置による恩恵を受けることが示唆される。