【手続補正書】
【提出日】平成23年4月6日(2011.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化４５】
2010529134.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
Ｒ１は弾頭基であり、
Ｒ２はＲ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基で置換される、環を形成し、
Ｒ３は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、化合物。
【請求項２】
前記化合物は式ＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ａの化合物：
【化４６】
2010529134.tif 000002
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ３は低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、またはＲで置換された１−イミダゾイルである、請求項２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、または−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−であり、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、フェニル、ピリジル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和３〜６員の単環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４基で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−であり、
Ｙは、水素、ＣＮ、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｓ）−により置き換えられ、
Ｙは、以下：
【化４７】
2010529134.tif 000003
【化４８】
2010529134.tif 000004
【化４９】
2010529134.tif 000005
【化５０】
2010529134.tif 000006
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ１〜８直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であり、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（＝Ｎ２）−により置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、水素、または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和３〜６員の単環、フェニルまたはピリジルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は式ＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ａの化合物：
【化５１】
2010529134.tif 000007
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該弾頭基は−Ｑ−Ｚであり、該環は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基でさらに置換される、環を形成し、
Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ２〜６直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−
により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、それらと縮合したフェニル環とともに、ナフチル、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、１Ｈ−インドール、またはテトラヒドロイソキノリン環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１５または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
【化５２】
2010529134.tif 000008
【化５３】
2010529134.tif 000009
【化５４】
2010529134.tif 000010
【化５５】
2010529134.tif 000011
【化５６】
2010529134.tif 000012
【化５７】
2010529134.tif 000013
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
下記：
【化５８】
2010529134.tif 000014
【化５９】
2010529134.tif 000015
【化６０】
2010529134.tif 000016
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２０】
下記の構造：
【化６１】
2010529134.tif 000017
の化合物。
【請求項２１】
下記の構造：
【化６２】
2010529134.tif 000018
の化合物。
【請求項２２】
下記の構造：
【化６３】
2010529134.tif 000019
の化合物。
【請求項２３】
下記の構造：
【化６４】
2010529134.tif 000020
の化合物。
【請求項２４】
下記の構造：
【化６５】
2010529134.tif 000021
の化合物。
【請求項２５】
下記の構造：
【化６６】
2010529134.tif 000022
の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、担体、もしくは賦形剤を含む組成物。
【請求項２７】
さらなる治療薬と組み合わせた請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記さらなる治療薬は化学療法薬である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
生物学的サンプル中のＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを請求項１に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３０】
患者のＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３１】
患者のＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性は不可逆的に阻害される、組成物。
【請求項３２】
前記ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性は、ＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４、ＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２、ＫＤＲのＣｙｓ１０２４、ｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８、またはｃＦＭＳのＣｙｓ７７４を共有結合的に修飾することにより不可逆的に阻害される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
処置を必要とする患者におけるＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳの媒介による疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３４】
処置を必要とする患者におけるＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳの媒介による疾患を処置するための薬剤であって、該薬剤は、ＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４、ＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２、ＫＤＲのＣｙｓ１０２４、ｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８、またはｃＦＭＳのＣｙｓ７７４を共有結合的に修飾することによりＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳを不可逆的に阻害することを特徴とする、薬剤。
【請求項３５】
式Ｃｙｓ８１４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ８１４はＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４である、結合体。
【請求項３６】
式Ｃｙｓ８２２−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ８２２はＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２である、結合体。
【請求項３７】
式Ｃｙｓ７８８−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ７８８はｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８である、結合体。
【請求項３８】
式Ｃｙｓ７７４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ７７４はｃＦＭＳのＣｙｓ７７４である、結合体。
【請求項３９】
式Ｃｙｓ１０２４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ１０２４はＫＤＲのＣｙｓ１０２４である、結合体。
【請求項４０】
下記のいずれかの式の結合体であって：
【化６７】
2010529134.tif 000023
前記Ｃｙｓ８１４はＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４であり、前記Ｃｙｓ８２２はＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２であり、前記Ｃｙｓ７８８はｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８であり、前記Ｃｙｓ７７４はｃＦＭＳのＣｙｓ７７４であり、前記Ｃｙｓ１０２４はＫＤＲのＣｙｓ１０２４であり、
各Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
各ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基で置換される、環を形成し、
各Ｒ３は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、結合体。
【請求項４１】
前記疾患は、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、ＧＩＳＴ、肺癌、乳癌、卵巣癌、頸癌、肝臓癌、胆道癌、消化管癌、膵臓癌、前立腺、および頭頸部癌から選択される癌腫である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患は、過剰な細胞外基質の蓄積、繊維性疾患（例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、肺繊維症（突発性肺繊維症および放射線誘発肺繊維症等）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、消化管もしくは胃腸繊維症、腎繊維症、肝もしくは胆管繊維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患（アルコール性および非アルコール性脂肪変性）による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋繊維症、眼の瘢痕、繊維性硬化症、繊維性癌、類繊維腫、繊維腫、繊維腺腫、繊維肉腫、移植動脈疾患、およびケロイド）、ならびに悪液質、高血圧症、強直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病等の他の病状を含む病状である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記疾患は、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、未分化大細胞リンパ腫、ＡＬＬ、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、Ｔ細胞リンパ腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、子宮内膜癌、小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、悪性黒色腫、または結腸癌である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４４】
前記疾患は、脳癌、尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポジ肉腫、および白血病等の癌、子宮内膜症、良性前立腺過形成、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症等の血管疾患、リウマチ性関節炎および乾癬等の自己免疫疾患、増殖性または血管新生網膜症および黄斑変性症等の眼病、変形性関節炎、または接触性皮膚炎、ぜんそく、および遅延型過敏反応等の炎症性疾患である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記疾患は、変形性関節炎、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、同種移植片拒絶反応、または動脈硬化症である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記疾患はＧＩＳＴである、請求項３３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼ類の研究、そのようなキナーゼ類によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化４５】
2010529134.tif 000024
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
Ｒ１は弾頭基であり、
Ｒ２はＲ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基で置換される、環を形成し、
Ｒ３は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、化合物。
（項目２）
前記化合物は式ＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ａの化合物：
【化４６】
2010529134.tif 000025
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ３は低級アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−である、項目２または３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、またはＲで置換された１−イミダゾイルである、項目２、３、４、または５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、または−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−であり、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、フェニル、ピリジル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和３〜６員の単環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４基で置換される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−であり、
Ｙは、水素、ＣＮ、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｌの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｓ）−により置き換えられ、
Ｙは、以下：
【化４７】
2010529134.tif 000026
【化４８】
2010529134.tif 000027
【化４９】
2010529134.tif 000028
【化５０】
2010529134.tif 000029
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ１〜８直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であり、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（＝Ｎ２）−により置き換えられ、Ｌのさらに１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ、
Ｙは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、水素、または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和３〜６員の単環、フェニルまたはピリジルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は式ＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ａの化合物：
【化５１】
2010529134.tif 000030
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該弾頭基は−Ｑ−Ｚであり、該環は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基でさらに置換される、環を形成し、
Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ２〜６直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−
により置き換えられ、
Ｚは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、それらと縮合したフェニル環とともに、ナフチル、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、１Ｈ−インドール、またはテトラヒドロイソキノリン環を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、項目１５または１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
下記：
【化５２】
2010529134.tif 000031
【化５３】
2010529134.tif 000032
【化５４】
2010529134.tif 000033
【化５５】
2010529134.tif 000034
【化５６】
2010529134.tif 000035
【化５７】
2010529134.tif 000036
からなる群から選択される、化合物。
（項目１９）
下記：
【化５８】
2010529134.tif 000037
【化５９】
2010529134.tif 000038
【化６０】
2010529134.tif 000039
からなる群から選択される、化合物。
（項目２０）
下記の構造：
【化６１】
2010529134.tif 000040
の化合物。
（項目２１）
下記の構造：
【化６２】
2010529134.tif 000041
の化合物。
（項目２２）
下記の構造：
【化６３】
2010529134.tif 000042
の化合物。
（項目２３）
下記の構造：
【化６４】
2010529134.tif 000043
の化合物。
（項目２４）
下記の構造：
【化６５】
2010529134.tif 000044
の化合物。
（項目２５）
下記の構造：
【化６６】
2010529134.tif 000045
の化合物。
（項目２６）
項目１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、担体、もしくは賦形剤を含む組成物。
（項目２７）
さらなる治療薬と組み合わせた項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記さらなる治療薬は化学療法薬である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
生物学的サンプル中のＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを項目１に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３０）
患者のＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３１）
患者のＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性を阻害する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含し、該ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性は不可逆的に阻害される、方法。
（項目３２）
前記ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳ活性は、ＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４、ＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２、ＫＤＲのＣｙｓ１０２４、ｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８、またはｃＦＭＳのＣｙｓ７７４を共有結合的に修飾することにより不可逆的に阻害される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
処置を必要とする患者におけるＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳの媒介による疾患を処置する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物、またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
処置を必要とする患者におけるＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳの媒介による疾患を処置する方法であって、ＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４、ＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２、ＫＤＲのＣｙｓ１０２４、ｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８、またはｃＦＭＳのＣｙｓ７７４を共有結合的に修飾することによりＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、またはｃＦＭＳを不可逆的に阻害する工程を包含する、方法。
（項目３５）
式Ｃｙｓ８１４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ８１４はＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４である、結合体。
（項目３６）
式Ｃｙｓ８２２−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ８２２はＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２である、結合体。
（項目３７）
式Ｃｙｓ７８８−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ７８８はｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８である、結合体。
（項目３８）
式Ｃｙｓ７７４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ７７４はｃＦＭＳのＣｙｓ７７４である、結合体。
（項目３９）
式Ｃｙｓ１０２４−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Ｃｙｓ１０２４はＫＤＲのＣｙｓ１０２４である、結合体。
（項目４０）
下記のいずれかの式の結合体であって：
【化６７】
2010529134.tif 000046
前記Ｃｙｓ８１４はＰＤＧＦＲ−αのＣｙｓ８１４であり、前記Ｃｙｓ８２２はＰＤＧＦＲ−βのＣｙｓ８２２であり、前記Ｃｙｓ７８８はｃ−ＫＩＴのＣｙｓ７８８であり、前記Ｃｙｓ７７４はｃＦＭＳのＣｙｓ７７４であり、前記Ｃｙｓ１０２４はＫＤＲのＣｙｓ１０２４であり、
各Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
各ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲで置換された１−イミダゾイルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される０〜３個の基で置換される、環を形成し、
各Ｒ３は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、結合体。
（項目４１）
前記疾患は、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、ＧＩＳＴ、肺癌、乳癌、卵巣癌、頸癌、肝臓癌、胆道癌、消化管癌、膵臓癌、前立腺、および頭頸部癌から選択される癌腫である、項目３３に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患は、過剰な細胞外基質の蓄積、繊維性疾患（例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、肺繊維症（突発性肺繊維症および放射線誘発肺繊維症等）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、消化管もしくは胃腸繊維症、腎繊維症、肝もしくは胆管繊維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患（アルコール性および非アルコール性脂肪変性）による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋繊維症、眼の瘢痕、繊維性硬化症、繊維性癌、類繊維腫、繊維腫、繊維腺腫、繊維肉腫、移植動脈疾患、およびケロイド）、ならびに悪液質、高血圧症、強直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病等の他の病状を含む病状である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患は、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、未分化大細胞リンパ腫、ＡＬＬ、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、Ｔ細胞リンパ腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、子宮内膜癌、小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、悪性黒色腫、または結腸癌である、項目３３に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患は、脳癌、尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポジ肉腫、および白血病等の癌、子宮内膜症、良性前立腺過形成、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症等の血管疾患、リウマチ性関節炎および乾癬等の自己免疫疾患、増殖性または血管新生網膜症および黄斑変性症等の眼病、変形性関節炎、または接触性皮膚炎、ぜんそく、および遅延型過敏反応等の炎症性疾患である、項目３３に記載の方法。
（項目４５）
前記疾患は、変形性関節炎、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、同種移植片拒絶反応、または動脈硬化症である、項目３３に記載の方法。
（項目４６）
前記疾患はＧＩＳＴである、項目３３に記載の方法。