(57)【要約】【課題】アポトーシスを抑制する活性を有し、かつ安定性の高い低分子量化合物の提供。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）：【化１】2004307420.tif 000057［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基または水酸基の保護基を示し；Ｒ２は水素原子、下記式：【化２】2004307420.tif 000058（式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示す。ただしＲ３がすべて水素原子である場合を除く。）で表される基または下記式：【化３】2004307420.tif 000059（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004307420.tif 000035
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基または水酸基の保護基を示し；Ｒ２は水素原子、下記式：
【化２】
2004307420.tif 000036
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示す。ただしＲ３がすべて水素原子である場合を除く。）で表される基または下記式：
【化３】
2004307420.tif 000037
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）：
【化４】
2004307420.tif 000038
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004307420.tif 000039
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
2004307420.tif 000040
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法であって、
（１）以下の一般式（Ｖ）：
【化７】
2004307420.tif 000041
（式中、Ｒ４は直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示す。）で表される化合物にリパーゼと酢酸エステルとを作用させ、以下の一般式（Ｖ−１）：
【化８】
2004307420.tif 000042
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）及び以下の一般式（ＶＩ）：
【化９】
2004307420.tif 000043
（式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ａｃはアセチル基を示す。）で表される化合物を得、
（２）得られた化合物（Ｖ−１）をエポキシ化し、以下の一般式（ＶＩＩ−１）：
【化１０】
2004307420.tif 000044
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（３）得られた化合物を還元し、以下の式（ＶＩＩＩ−１）：
【化１１】
2004307420.tif 000045
で示される化合物を得、
（４）得られた化合物のヒドロキシメチル基に保護基を導入し、以下の一般式（ＩＸ−１）：
【化１２】
2004307420.tif 000046
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基を示す。）で表される化合物を得、
（５）得られた化合物を酸化し、次いでエポキシ環を開裂し、以下の一般式（Ｘ−１）：
【化１３】
2004307420.tif 000047
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（６）必要に応じて得られた化合物の保護基を脱保護し、
（７）必要に応じて得られた化合物への置換基の導入、遊離の水酸基への保護基の導入または遊離の水酸基のアルキル化もしくはエステル化を行うことを特徴とする方法。
【請求項５】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１４】
2004307420.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法であって、
（１）以下の一般式（Ｖ）：
【化１５】
2004307420.tif 000049
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物にリパーゼと酢酸エステルとを作用させ、以下の一般式（Ｖ−１）：
【化１６】
2004307420.tif 000050
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）及び以下の一般式（ＶＩ）：
【化１７】
2004307420.tif 000051
（式中、Ｒ４およびＡｃは前記と同義である。）で表される化合物を得、
（２）得られた化合物（ＶＩ）のアセチル基を脱保護し、以下の一般式（Ｖ−２）：
【化１８】
2004307420.tif 000052
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（３）得られた化合物をエポキシ化し、以下の一般式（ＶＩＩ−２）：
【化１９】
2004307420.tif 000053
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（４）得られた化合物を還元し、以下の式（ＶＩＩＩ−２）：
【化２０】
2004307420.tif 000054
で表される化合物を得、
（５）得られた化合物のヒドロキシメチル基に保護基を導入し、以下の一般式（ＩＸ−２）：
【化２１】
2004307420.tif 000055
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（６）得られた化合物を酸化し、次いでエポキシ環を開裂し、以下の一般式（Ｘ−２）：
【化２２】
2004307420.tif 000056
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（７）必要に応じて得られた化合物の保護基を脱保護し、
（８）必要に応じて得られた化合物への置換基の導入、遊離の水酸基への保護基の導入または遊離の水酸基のアルキル化もしくはエステル化を行うことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜３に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有するアポトーシス抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、細胞死（以下、アポトーシスともいう。）を抑制する化合物およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
細胞死は発生における形態形成や成熟した個体における組織・器官のホメオスタシスに重要な役割を果たしている。生体内においては、例えば、Ｆａｓ抗体、Ｆａｓ  Ｌ（Ｆａｓリガンド）あるいはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）などが、受容体を介してアポトーシスを誘導する。アポトーシスを抑制する化合物は、過度のアポトーシスが原因で起こるとされている様々な疾病、例えば、関節リウマチ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、糖尿病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱毛症、アルツハイマー病およびパーキンソン氏病などの神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋症、などの予防薬・治療薬となりうる（非特許文献１を参照）。例えば、アポトーシス誘導経路に重要な役割を担っているＦａｓ受容体の機能を抑制する抗体などが開発されつつあるが、蛋白質ゆえに、投与方法、生体内での安定性などに問題があるとされている。
【０００３】
Ｆａｓ刺激により誘導されるアポトーシスを抑制する低分子量化合物として、不完全菌類に属する、ペシロマイセス  ムシコーラ  マツシマ１９７５  ＲＦ−１３８６７  （Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｍｕｓｉｃｏｌａ  Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ  １９７５  ＲＦ−１３８６７）の醗酵液から単離される化合物およびそれらの誘導体が知られている（特許文献１を参照）。しかしながら、このような化合物およびそれらの誘導体に関して安定性などの面でさらなる開発が望まれている。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ６，  ３８９−３９５  （２０００）．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６７，  １４５６−１４６２  （１９９５）．
【特許文献１】
特開平１１−２２２４５６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アポトーシスを抑制する活性を有し、かつ安定性の高い低分子量化合物の提供を目的としている。このような化合物は、関節リウマチ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、糖尿病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱毛症、アルツハイマー病およびパーキンソン氏病などの神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋症などの予防薬・治療薬として有用であると考えられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、生体因子Ｆａｓ  抗体およびＴＮＦ−αが誘導するアポトーシスを抑制する活性を有し、かつ安定性の高い化合物およびその製造方法を見出した。
【０００７】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１）  以下の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化２３】
2004307420.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基または水酸基の保護基を示し；Ｒ２は水素原子、下記式：
【００１０】
【化２４】
2004307420.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示す。ただしＲ３がすべて水素原子である場合を除く。）で表される基または下記式：
【００１２】
【化２５】
2004307420.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
２）  以下の式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２６】
2004307420.tif 000005
【００１５】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
３）  以下の式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化２７】
2004307420.tif 000006
【００１７】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
４）  以下の一般式（Ｉ）：
【００１８】
【化２８】
2004307420.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法であって、
（１）以下の一般式（Ｖ）：
【００２０】
【化２９】
2004307420.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ４は直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示す。）で表される化合物にリパーゼと酢酸エステルとを作用させ、以下の一般式（Ｖ−１）：
【００２２】
【化３０】
2004307420.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）及び以下の一般式（ＶＩ）：
【００２４】
【化３１】
2004307420.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ａｃはアセチル基を示す。）で表される化合物を得、
（２）得られた化合物（Ｖ−１）をエポキシ化し、以下の一般式（ＶＩＩ−１）：
【００２６】
【化３２】
2004307420.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（３）得られた化合物を還元し、以下の式（ＶＩＩＩ−１）：
【００２８】
【化３３】
2004307420.tif 000012
【００２９】
で示される化合物を得、
（４）得られた化合物のヒドロキシメチル基に保護基を導入し、以下の一般式（ＩＸ−１）：
【００３０】
【化３４】
2004307420.tif 000013
【００３１】
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基を示す。）で表される化合物を得、
（５）得られた化合物を酸化し、次いでエポキシ環を開裂し、以下の一般式（Ｘ−１）：
【００３２】
【化３５】
2004307420.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（６）必要に応じて得られた化合物の保護基を脱保護し、
（７）必要に応じて得られた化合物への置換基の導入、遊離の水酸基への保護基の導入または遊離の水酸基のアルキル化もしくはエステル化を行うことを特徴とする方法。
５）  以下の一般式（Ｉ）：
【００３４】
【化３６】
2004307420.tif 000015
【００３５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法であって、
（１）以下の一般式（Ｖ）：
【００３６】
【化３７】
2004307420.tif 000016
【００３７】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物にリパーゼと酢酸エステルとを作用させ、以下の一般式（Ｖ−１）：
【００３８】
【化３８】
2004307420.tif 000017
【００３９】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）及び以下の一般式（ＶＩ）：
【００４０】
【化３９】
2004307420.tif 000018
【００４１】
（式中、Ｒ４およびＡｃは前記と同義である。）で表される化合物を得、
（２）得られた化合物（ＶＩ）のアセチル基を脱保護し、以下の一般式（Ｖ−２）：
【００４２】
【化４０】
2004307420.tif 000019
【００４３】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（３）得られた化合物をエポキシ化し、以下の一般式（ＶＩＩ−２）：
【００４４】
【化４１】
2004307420.tif 000020
【００４５】
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（４）得られた化合物を還元し、以下の式（ＶＩＩＩ−２）：
【００４６】
【化４２】
2004307420.tif 000021
【００４７】
で表される化合物を得、
（５）得られた化合物のヒドロキシメチル基に保護基を導入し、以下の一般式（ＩＸ−２）：
【００４８】
【化４３】
2004307420.tif 000022
【００４９】
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（６）得られた化合物を酸化し、次いでエポキシ環を開裂し、以下の一般式（Ｘ−２）：
【００５０】
【化４４】
2004307420.tif 000023
【００５１】
（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される化合物を得、
（７）必要に応じて得られた化合物の保護基を脱保護し、
（８）必要に応じて得られた化合物への置換基の導入、遊離の水酸基への保護基の導入または遊離の水酸基のアルキル化もしくはエステル化を行うことを特徴とする方法。
６）  １）〜３）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
７）  １）〜３）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有するアポトーシス抑制剤。
【００５２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【００５３】
【化４５】
2004307420.tif 000024
【００５４】
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基または水酸基の保護基を示し；Ｒ２は水素原子、下記式：
【００５５】
【化４６】
2004307420.tif 000025
【００５６】
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示す。ただしＲ３がすべて水素原子である場合を除く。）で表される基または下記式：
【００５７】
【化４７】
2004307420.tif 000026
【００５８】
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５９】
式中、Ｒ１は、それぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基または水酸基の保護基を示すが、例えば、アルキル基またはアシル基として、炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アシル基としてホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基などを用いることができる。これらのアルキル基またはアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６個の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、フェニル基などのアリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基などが挙げられる。
【００６０】
水酸基の保護基としては当業者に種々知られており、適宜の保護基を選択することが可能である。例えば、ピバロイル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのアルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００６１】
式中、Ｒ２は水素原子、下記式：
【００６２】
【化４８】
2004307420.tif 000027
【００６３】
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示す。ただしＲ３がすべて水素原子である場合を除く。）で表される基または下記式：
【００６４】
【化４９】
2004307420.tif 000028
【００６５】
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される基を示す。
【００６６】
式中、Ｒ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基を示すが、例えば、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などを用いることができる。また、アルキル基またはアルコキシ基として、炭素数１〜６個のアルキル基またはアルコキシ基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアルコキシ基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを用いることができる。例えば、アリール基として、炭素数６〜２２個、好ましくは炭素数６〜１０個の単環式または多環式のアリール基を挙げることができる。また環中には１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を有してもよい。より具体的にはフェニル基などを用いることができる。Ｒ２は好ましくは水素原子、メチルプロぺニル基を用いることができる。
【００６７】
本発明の好ましい態様として、以下の式（ＩＩ）：
【００６８】
【化５０】
2004307420.tif 000029
【００６９】
で表される化合物（以下、ＲＫＴＳ−３３ということもある。）が挙げられる。なお、ＲＫＴＳ−３３を通常のアルキル化、アルキニル化反応に付すことによって置換基を導入する、または通常のアルキル化反応、エステル化反応などに付し、遊離の水酸基のアルキル化、エステル化を行うことによって上記一般式（Ｉ）に示した本発明の化合物へと誘導可能である。
【００７０】
さらに、本発明の別の好ましい態様として、以下の式（ＩＩＩ）：
【００７１】
【化５１】
2004307420.tif 000030
【００７２】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を提供する（以下、式（ＩＩＩ）の化合物をＲＫＴＳ−３４ということもある）。なお、ＲＫＴＳ−３４を、通常のアルキル化、反応、エステル化反応などに付し、遊離の水酸基のアルキル化、エステル化を行うことによってさまざまな類縁化合物へと誘導可能である。
【００７３】
上記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物の光学活性体も本発明に含まれる。以下に示す本発明の化合物の製造方法によれば、これらの化合物の光学活性体を光学純度よく得ることができる。
【００７４】
上記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物の製薬上許容される塩も本発明に含まれ、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩；又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；メチルアンモニウム塩などの有機アンモニウム塩；グリシン塩などのアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００７５】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、ＲＫＴＳ−３３、ＲＫＴＳ−３４は複数の不斉炭素を有しており、また置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが含まれる。また、本発明の化合物にはオレフィン性の二重結合を有する場合も存在し、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。これらの物質がいずれも本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。
【００７６】
本発明の化合物の類縁化合物として、以下の式（ＩＶ）：
【００７７】
【化５２】
2004307420.tif 000031
【００７８】
で示される化合物もしくはその光学活性体（以下、式（ＩＶ）の化合物を１４（ＥＣＨ）ということもある）が挙げられるが、本発明の化合物はこのような類縁化合物に対して安定性が高いという特徴を有する。
【００７９】
上記１４（ＥＣＨ）のプロペニル基に比較して、本発明の化合物における対応する基は置換基が導入されたアルケニル基またはアルキル基である。このようにアルケニル基またはアルキル基に置換基を導入することで、シクロヘキセノン環上のカルボニル基の周辺が立体的に混んでくるため、化学的にはカルボニル基への求核反応に由来する副反応が非常に減少し、細胞内においても非特異的な酵素等の求核攻撃などによる分解等を軽減できるため安定性が向上すると考えられる。また、本発明の化合物は１４（ＥＣＨ）に比較して、シス型、あるいはトランス型の配置を強固に固定でき、血清を含む培養液中における安定性に優れている。さらに、１４（ＥＣＨ）のプロペニル基に対応する本発明の化合物における基が水素原子である場合は、酸性条件、光照射下の条件において１４（ＥＣＨ）に比較してより安定である。これは、側鎖にオレフィン部位がなく、オレフィンに由来するオレフィンの酸化反応等の副反応が起こらず化合物自身の安定性が向上するためであると考えられる。
【００８０】
本発明の化合物は、後述の試験例に示すように抗アポトーシス活性を有しているため、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、例えばアポトーシス関連性炎症の抗炎症剤として用いる医薬組成物、具体的にはアポトーシス抑制剤の有効成分として有用である。したがって、本発明により、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれかまたはそれらの組み合わせを有効成分として含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
このような本発明の医薬組成物は、関節リウマチ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、糖尿病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱毛症、アルツハイマー病およびパーキンソン氏病などの神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋症などのアポトーシス関連性疾患の予防・治療薬として用いることができる。さらに、上記化合物の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する行程を含む方法、上記化合物の有効量を細胞に接触させる行程を含む方法が本発明により提供される。
【００８２】
本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、その使用目的にあわせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定することが可能である。例えば、本発明の化合物を有効成分とする医薬の投与形態は、経口投与でも非経口投与でもよい。剤型としては、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、点滴剤、もしくは坐剤等の非経口投与剤を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の製薬上許容される添加剤を用いて既知の方法で製造することができる。本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状の程度などにより異なるが、通常効果的な量は、有効成分量として成人１日あたり経口投与では、０．１  ｍｇ〜１００  ｍｇ  ／ｋｇ、好ましくは１  ｍｇ〜  ２０  ｍｇ／ｋｇ程度であり、非経口投与では、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ，  好ましくは、０．１  ｍｇ〜２  ｍｇ／ｋｇ程度である。上記の投与量を１日１回または数回にわけて投与することも可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００８３】
また、本発明の化合物を研究試薬として使用する場合には、有機溶剤または含水有機溶剤に溶解して用いることができ、使用可能な有機溶剤としては、例えばメタノール、エタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、粉末などの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化合物を研究試薬として用いてアポトーシス抑制活性を発揮させるための効果的な使用量は、培養細胞系中において０．１〜１００  μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００８４】
式（ＩＩ）で示される本発明の化合物ＲＫＴＳ−３３の製造方法は、以下のスキームで示される。
【００８５】
【化５３】
2004307420.tif 000032
【００８６】
以下、各工程について説明する。
化合物（Ｖ）は例えば以下のようにして得られる。アクロイルクロリド（ＡＣＲＯＳ社、和光純薬社製など）およびフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍｅｒｃｋ社製など）をＤｉｅｌｄ−Ａｌｄｅｒ（ディールスアルダー）反応させる。
得られた化合物に水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のｐＨ８〜１４、好ましくはｐＨ１２以上のアルカリ性溶液を添加し、−２０〜５０℃で、１〜２４時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
得られた化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などの溶媒中、同化合物１ｍｏｌに対し１〜５ｍｏｌのヨウ素、Ｎ−ヨードスクシミド等のヨウ化剤と、−３０〜４０℃で、０．５〜１０時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
得られた化合物をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒などの溶媒に溶解し、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを加えてｐＨ１０〜１４、好ましくはｐＨ１２以上に調整し、加熱還流下、５〜２４時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
得られた化合物を同化合物１ｍｏｌに対し１〜５ｍｏｌのヨードメタン、
ヨードエタン、ブロモメタン等のＲ４Ｘ（式中、Ｒ４は炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるエステル化剤と、０〜５０℃で、超音波照射下１〜５時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
得られた化合物をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテルなどの溶媒に溶解し、同化合物１ｍｏｌに対し１〜１．１ｍｏｌのＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラシド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）等の塩基を加えて−１００〜−３０℃で、１０〜１２０分間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００８７】
工程（１）：化合物（Ｖ−１）を得る工程
ラセミ体化合物（Ｖ）１ｇに対し３〜１０ｇの酢酸ビニル、酢酸プロペニル等の酢酸エステル、及びラセミ体化合物（Ｖ）１ｇに対し０．０１〜１ｇのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ（シュードモナス・スタッツェリ）由来などのリパーゼを加えて１０〜５０℃で、１〜５０時間反応させる。得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００８８】
工程（２）：化合物（ＶＩＩ）を得る工程
化合物（Ｖ−１）を通常のエポキシ化反応によりエポキシ化させる。例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒に溶解し、触媒量のＶＯ（ａｃａｃ）２（ビス（アセチルアセトナート）オキソバナジウム（ＩＶ））、Ｍｏ（ＣＯ）６等の遷移金属化合物、及び同化合物１ｍｏｌに対し１〜１０ｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等の過酸化物を加えて２０〜１１０℃で、２〜１５時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００８９】
工程（３）：化合物（Ｖ−２）を得る工程
化合物（ＶＩ）を通常の保護基の脱保護反応により脱保護させる。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール等の溶媒に溶解し、同化合物１ｍｏｌに対し０．０１〜０．３ｍｏｌの炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを加えて０〜３０℃で、１〜１０時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。得られた（Ｖ−２）について、光学異性体である（Ｖ−１）と同様に、上記（２）および下記（４）〜（７）の工程の反応を行うことによって、化合物（ＩＩ）の光学活性体を得ることができる。
【００９０】
工程（４）：化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程
化合物（ＶＩＩ）を通常の還元反応により還元する。例えばメタノール、エタノール等のアルコール等の溶媒に溶解し、同化合物１ｍｏｌに対し１〜５ｍｏｌのＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を加え、−７８〜３０℃で、０．１〜２時間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００９１】
工程（５）：化合物（ＩＸ）を得る工程
化合物（ＶＩＩＩ）中のヒドロキシメチル基に通常の保護基の導入方法により、Ｒ５で表されるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ピバロイル基等の水酸基の保護基を導入する。例えば、トリエチルアミン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等と反応させることにより行うことができる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００９２】
工程（６）：化合物（Ｘ）を得る工程
化合物（ＩＸ）を通常の酸化反応により酸化する。例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒に溶解し、同化合物１ｍｏｌに対し１〜５ｍｏｌのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デスマーチンペルヨージナン）、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩）存在下Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤を加えて０〜３０℃で、５〜３０分間反応させる。必要に応じて得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００９３】
次いで得られた化合物を通常の方法によりエポキシ環を開環させる。例えばトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素等の溶媒に溶解し、同化合物１ｇに対し０．０１〜１０ｇのシリカゲル、ピリジニウムパラトルエンスルホナート、トリエチルアミン等の酸性及び塩基性化合物を加えて０〜７０℃で、０．５〜１０時間反応させる。
【００９４】
なお、上記酸化反応およびエポキシ環の開環反応の順序は適宜変更することが可能である。
【００９５】
工程（７）：化合物（ＩＩ）を得る工程
化合物（Ｘ）を通常の保護基の脱保護方法、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、水等の溶媒に溶解し、同化合物１ｇに対し０．１〜１ｇのＤｏｗｅｘ（ダウエックス）（登録商標）５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（アンバーリスト）（登録商標）  １５等の陽イオン交換樹脂を加えて０〜５０℃で、１〜１０時間反応させる反応等により、保護基を脱離させる。
【００９６】
以上のようにして化合物（ＩＩ）の各光学活性体を得ることができる。
【００９７】
化合物（Ｘ）または式（ＩＩ）で示される本発明の化合物に、必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用される手法にて前述のＲ２で表される置換基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、アルキニル化手法にて置換基の導入を行うことができる。また必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、エステル化、保護基の導入手法にて遊離の水酸基の水素原子を前述のＲ１で表される基と置換することができる。置換基の導入、アルキル化、エステル化、保護基の導入の各反応を組み合わせてもよい。このようにして一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物が得られる。
【００９８】
例えばＲ２としてはメチルプロペニル基などが好ましく、これらの置換基は例えば実施例において示すように、化合物（ＩＩ）の遊離の水酸基をイソプロピデンアセタール基などとして保護し、ヨウ素などのハロゲン化剤を反応させハロゲン化し、メチルプロペニルホウ酸などのアルケニルホウ酸などを反応させ置換基を導入し、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５等の陽イオン交換樹脂などを作用させ保護基を脱保護することにより化合物（ＩＩ）に導入することができる。このようにして化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００９９】
また、同様にして、以下の式（ＩＶ）：
【０１００】
【化５４】
2004307420.tif 000033
【０１０１】
で示される化合物もしくはその光学活性体（１４（ＥＣＨ））を得ることができる。なお、１４（ＥＣＨ）を、通常のアルキル化反応、エステル化反応などに付し、遊離の水酸基のアルキル化、エステル化を行うことによってさまざまな類縁化合物へと誘導可能である。
【０１０２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。（＋）−ＲＫＴＳ−３３，  （＋）−ＲＫＴＳ−３４，  （＋）−１４（ＥＣＨ）の合成経路を以下に示す。なお、化合物（＋）−５を用いた実施例において化合物（−）−５を使用することにより対応する光学活性化合物を得ることができ、以下、対応する化合物を得ることができる。
【０１０３】
【化５５】
2004307420.tif 000034
【０１０４】
【実施例１】化合物３の合成
室温でアクリロイルクロリド１（３０  ｍＬ）にフラン２（２２５  ｍＬ）を加え、五時間撹拌する。反応液にＮａＯＨ水溶液を加え、溶液をアルカリ性にして、１時間撹拌する。水層を分液後、水層にＣＨ２Ｃｌ２  （３５０  ｍＬ）、ヨウ素（４６．８  ｇ）を加え、激しく撹拌する。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を過剰のヨウ素の色が消えるまで加えた後、低沸点物を減圧下留去すると固体が析出する。固体をろ別し、乾燥させ、ヨードラクトン体３が４１  ｇ，  ４２％収率で得られる。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ３．２  Ｈｚ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １０．４，  ４．７  Ｈｚ），  ２．７７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ４．７，  ３．２  Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２５．０，  ３６．１，  ３８．０，  ８１．９，  ８４．２，  ８７．５，  １７５．８．ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９９５，  １７８７，  １３２４，  １１８９，  １０２２，  ６６１，  ４３３  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｉ：  ２６６．９５１８，  ｆｏｕｎｄ  ２６６．９５１４．
【０１０６】
【実施例２】化合物４の合成
ヨードラクトン３  （１７．９  ｇ，  ６７．２  ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）  （５２０  ｍＬ）  溶液にＫＯＨ  （９．４２  ｇ，  １６８  ｍｍｏｌ）  を加え、６０℃で２７時間加熱環流する。室温でヨードメタン  （１２．５  ｍＬ，  ２０２  ｍｍｏｌ）  を加えた後、超音波を２時間照射する。減圧下溶媒を留去後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０  ｍＬ）を加える。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製を行い、９．２５  ｇの４を得る（収率８１％）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．９７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．１  Ｈｚ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．２  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．６  Ｈｚ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．５  Ｈｚ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．３  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．５  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．０  Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．２，  ４４．６，  ５１．５，  ６６．２，  ６６．４，  ７７．４，  ７８．０，  １７１．８．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０３９，  ２９２１，  １７３１，  １４４４，  １３４２，  １３０５，  １０９７，  ９５６，  ６０９ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１Ｏ４：  １７７．０６５７，  ｆｏｕｎｄ  １７１．０６６３．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１Ｏ４：  Ｃ  ５６．４７，  Ｈ  ５．９２，  ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ５６．５５，  Ｈ  ５．８８．
【０１０８】
【実施例３】化合物５の合成
ジイソプロピルアミン  （１１．７  ｍＬ，  ８３．２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）  （６３  ｍＬ）  溶液に０℃でＢｕＬｉ（ブチルリチウム）  （１．５８  Ｍ，  ４２．１  ｍＬ，  ６６．６  ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、ＬＤＡを調製する。４  （９．４４ｇ，  ５５．５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  （８４  ｍＬ）溶液に−９０℃で上記のＬＤＡ溶液を加える。滴下終了後１０分間撹拌し、リン酸緩衝液を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で１回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製を行い、６．３２  ｇの５を得る（収率６７％）。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．８５  （１Ｈ，  ｂｓ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．１，  ３．４  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １．８  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．５７−３．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．２，  ４６．２，  ５２．１，  ５６．０，  ６３．３，  １３０．７，  １３３．４，  １６６．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４４４，  ２９５４，  １７１６，  １４３８，  １２０７，  ８１９，  ６０９，  ５０９  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＥＩ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１０Ｏ４：  １７０．０５７９，  ｆｏｕｎｄ  １７０．０６１９．
【０１１０】
【実施例４】化合物（＋）−５および（−）−６の合成
ラセミ体５  （２．８  ｇ，  １６．５  ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル溶液  （３０  ｍＬ）  にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ  ｌｉｐａｓｅ  （Ｍｅｉｔｏ  ＴＬ）  （２７８  ｍｇ）  を加え、４０時間室温で撹拌する。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ  ｌｉｐａｓｅ  （Ｍｅｉｔｏ  ＴＬ）をろ別し、低沸点化合物を減圧下留去する。カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、（＋）−５  １．３５  ｇ  ［収率４９％，  光学純度９９％  ｅｅ］，  （−）−６  １．６５  ｇ  ［収率４８％，  光学純度（９６％  ｅｅ）］  を得る。
【０１１１】
（＋）−５：  ［α］Ｄ２６  ＋２１３  （ｃ＝０．５６，  ＭｅＯＨ）
５  の光学純度の決定：ＨＰＬＣ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ：  ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  ２０，  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ，  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ，  ２８．７  ｍｉｎ  （ｍａｊｏｒ），  １１．１  ｍｉｎ  （ｍｉｎｏｒ）．
【０１１２】
（−）−６：    ［α］Ｄ２２  −２２６  （ｃ＝０．４６，  ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．１，  ５．３，  ３．３  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊｔ  ＝  １８．１  Ｈｚ，  Ｊｄ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ３．６０−３．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ２．７  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２０．９，  ２６．４，  ４６．５，  ５２．１，  ５３．９，  ６５．６，  １３１．０，  １３３．０，  １６６．１，  １７０．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６４，  ２８５０，  １７３９，  １７１４，  １６４９，  １２６５，  １０２８，  ８１８，  ６００，  １４３９  ｃｍ−１
【０１１３】
６  の光学純度の決定：ＨＰＬＣ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ：  ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  ２０，  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ，  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ，  ５．６  ｍｉｎ  （ｍａｊｏｒ），  ６．０  ｍｉｎ  （ｍｉｎｏｒ）．
【０１１４】
【実施例５】化合物（−）−５の合成
（−）−６  （９６  ％  ｅｅ，  １９８  ｍｇ，  ０．９３  ｍｍｏｌ）  のメタノール溶液  （１  ｍＬ）に０  ℃で炭酸カリウム（１３  ｍｇ，  ０．０９３  ｍｍｏｌ）  を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、減圧下、溶媒を留去する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、１５４  ｍｇの（−）−５を得る（収率９７％）。
【０１１５】
【実施例６】化合物（＋）−７の合成
エポキシエステル（＋）−５  （２８２  ｍ，  １．６５  ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５  ｍＬ）にＶＯ（ａｃａｃ）２  （２２．０  ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液  （４．２  Ｍ，  ２．０  ｍＬ）を加え、反応溶液を７０℃で９時間撹拌する。反応溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、薄層クロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、２９７  ｍｇの（＋）−  ７を得る（収率９６％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．３１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１５．５  Ｈｚ），  ２．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．０，  ４．４  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝３．４  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．９，  ２．８  Ｈｚ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．５  Ｈｚ），  ４．１３−４．２１  （１Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２７．４，  ５０．４，  ５３．０，  ５３．８，  ５６．１，  ５７．４，  ６４．４，  １６８．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５２１，  ２９５６，  １７４３，  １４４４，  １３６３，  １２９４，  １２５７，  １０６８，  ８６３，  ７８４  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ８Ｈ１０Ｏ５  ＋  Ｈ］：  １８７．０６０６，  ｆｏｕｎｄ  １８７．０６２２．
［α］Ｄ２６  ＋６０．９  （ｃ＝０．５４，  ＭｅＯＨ）
【０１１７】
【実施例７】化合物（＋）−８の合成
（＋）−  ７  （３６７  ｍｇ）のＭｅＯＨ（メタノール）溶液（３  ｍＬ）にＮａＢＨ４  （２２３  ｍｇ，  ５．９１  ｍｍｏｌ）  を０℃で加え、室温で３０分間撹拌する。有機溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：１０）により精製を行い、３００  ｍｇの（＋）−  ８を得る（収率９６％）。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  ２．６  Ｈｚ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  ４．４  Ｈｚ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｂｔ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．５  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝４．４，  ３．０  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．３，  ５２．２，  ５５．２，  ５５．４，  ６２．１，  ６５．４，  ６５．５ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３９９，  ３３６９，  ２９２７，  １４２３，  １０７４，  １０４７，  ８０９，  ６１９  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ７Ｈ１０Ｏ４  ＋  Ｈ］：  １５９．０６５７，  ｆｏｕｎｄ  １５９．０６５０．
［α］Ｄ２６  ＋１１．１  （ｃ＝０．７７，  ＭｅＯＨ）
【０１１９】
【実施例８】化合物（＋）−９の合成
（＋）−  ８  （１３４  ｍｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２  ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９  ｍＬ，  １．３８  ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）  （１０．３  ｍｇ，  ０．０８５  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８３  ｍｇ，  １．２１  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）により精製を行い、３３９  ｍｇの（＋）−  ９を得る（収率８４％）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．０３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．４，  ４．２  Ｈｚ），  ２．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ４．１０−４．１８  （１Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  −５．５，  １８．２，  ２５．７，  ２７．８，  ５０．９，  ５４．３，  ５４．５，  ６２．２，  ６４．９，  ６５．０，  ７７．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５１７，  ２９５４，  ２９２９，  ２８５７，  １１１６，  ８６９，  ６８８  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１３Ｈ２４Ｏ４Ｓｉ  ＋  Ｈ］：  ２７３．１５２２，  ｆｏｕｎｄ  ２７３．１４９１．
［α］Ｄ２６  ＋１４．０  （ｃ＝０．８９，  ＭｅＯＨ）
【０１２１】
【実施例９】化合物（＋）−１０の合成
シリルエーテル  （＋）−９  （７００  ｍｇ，  １．７７  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  （１０  ｍＬ）  溶液に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．０３  ｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和重曹水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルでろ過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）し、溶媒を留去する。これにトルエン（１５  ｍＬ）、シリカゲル  （７．０  ｇ）  を加え、７０℃で４．５時間撹拌する。室温に冷却後、シリカゲルをろ過して６８６  ｍｇの（＋）−  １０を得る（収率９９％）。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．１０  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９１  （９Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．９  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１５．６  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  １．６  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｂｓ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  −５．５，  １８．２，  ５２．７，  ５６．４，  ６４．１，  ７７．２，  ６５．０，  １２１．１，  １５６．９，  １９３．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１９，  ２９５４，  ２９３１，  ２８８４，  １６８７，  １３４４，  １２２６，  １０４９，  ８７９，  ７８１  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１３Ｈ２２Ｏ４Ｓｉ  ＋  Ｈ］：  ２７１．１３６６，  ｆｏｕｎｄ  ２７１．１３６８．
［α］Ｄ２５  ＋１４９  （ｃ＝０．５６，  ＭｅＯＨ）
【０１２３】
【実施例１０】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３３の合成
ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（＋）−１０  （２０．７  ｍｇ，  ０．０７６６  ｍｍｏｌ）  にＭｅＯＨ  （０．２  ｍｌ），  Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  （７  ｍｇ）  を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル））で精製し、（＋）−ＲＫＴＳ−３３  （１１．２  ｍｇ，  ９４％）を無色油状物として得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．３９−３．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０２−６．０５  （１Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５３．８９，  ５８．１９，  ６２．８５，  ６３．８５，  １２０．５２，  １６１．９４，  １９５．７６；  ＦＴ−ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν３３５２，  ２９２０，  ２８５２，  １６７６，  １１３２，  １０４１，  ８５６，  ８０６  ｃｍ−１．
【０１２５】
【実施例１１】化合物（＋）−１１の合成
エポキシケトン（＋）−１０  （３８．７  ｍｇ）のＭｅＯＨ  （１  ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５  （１１．３  ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５をろ別後、溶媒を減圧下留去しジオールを得る。このジオールのＣＨ２Ｃｌ２  （０．５  ｍＬ）  溶液にジメトキシプロパン  （０．３５  ｍＬ），  ＰＰＴＳ（ピリジンパラトルエンスルホン酸）  （３．６  ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により精製を行い、１８．０  ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１１を得る（収率６４  ％）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４４−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝１４．６，  １．３  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２１．４，  ２７．１，  ５２．４，  ５７．３，  ６３．８，  ６４．０，  １０１．２，  １２０．１，  １５４．０，  １９０．９
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６７３，  １２６８，  １０７８，  １０２０，  ７７９，  ５３９ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４  ＋  Ｈ］：  １９７．０８１４，  ｆｏｕｎｄ  １９７．０８１８．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４：  Ｃ  ６１．２２，  Ｈ  ６．１６，  ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６１．３８，  Ｈ  ６．２３．
［α］Ｄ２５  ＋３４８．４  （ｃ＝０．１０，  ＣＨＣｌ３）
ｍｐ．  ９３．０−９４．０  ℃
【０１２７】
【実施例１２】化合物（＋）−１２の合成
アルミ箔で遮光した１０  ｍＬナスフラスコにＣＨ２Ｃｌ２  （０．３  ｍＬ），  Ｉ２  （２３．４  ｍｇ），  ピリジン１１．２  μＬ，  ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２  （ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン）（３９．７  ｍｇ）  を加え、室温で１５分撹拌する。ＢＨＴ（３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシトルエン）  （１．０  ｍｇ）、（＋）−１１  （１８．１  ｍｇ）  を加え、２２時間撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）により精製を行い、１９．９  ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１２を得る（収率６７％）。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．４，  １．４  Ｈｚ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝０．８  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２３．９，  ２５．７，  ５１．３，  ５７．４，  ６５．３，  ６９．５，  ９８．０，  １０２．８，  １６２．２，  １８４．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９８９，  ２８５８，  １６８３，  １３８４，  １２２８，  １０９７，  ８４８，  ５１８  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４Ｉ  ＋  Ｈ］：  ３２２．９７８０，  ｆｏｕｎｄ  ３２２．９７９１．
【０１２９】
【実施例１３】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３４の合成
アルゴン雰囲気下、２０  ｍｌナスフラスコにヨウ化物（＋）−１２  （４６．０  ｍｇ，  ０．１４３  ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  （１．２  ｍｌ）、Ｈ２Ｏ  （０．１５  ｍｌ）、アルケニルホウ酸  （４２．８  ｍｇ，  ０．４２８  ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ  （１０３  ｍｇ，  ０．４４３  ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ（トリフェニルアルシン）  （４．４  ｍｇ，  ０．０１４  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ））  （２．７  ｍｇ，  ０．００７１  ｍｍｏｌ）を加え、遮光して室温で２１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１時間撹拌したのち、ＡｃＯＥｔを加え、セライトで濾過した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジルで濾過し（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１０）、減圧下溶媒を留去した後、ＭｅＯＨ  （１  ｍｌ），  Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  （１０  ｍｇ）  を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、ジオール  （＋）−ＲＫＴＳ−３４
（１７．０  ｍｇ，  ５７％）を無色油状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３３−１．８５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９３−５．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１９−５．６７  （１Ｈ，  ｍ）；  ＦＴ−ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν  ３４００，  ２９１６，  ２８５８，  １６６８，  １４３５，  １３７３，  １３００，  １１７３，  １０５１，  １０２６，  ８６６，  ８２３，  ７８３  ｃｍ−１．
【０１３１】
【実施例１４】化合物（＋）−１３の合成
（＋）−１２  （８．０  ｍｇ，  ２５  μｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ  （０．４４  ｍＬ，  ０．０５５  ｍｌ）の混合溶液中に（Ｅ）−プロペニルボロン酸（６．６  ｍｇ，  ７７  μｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ  （１８．４  ｍｇ，  ７９  μｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ  （１．５  ｍｇ，  ５．０  μｍｏｌ），  Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（１．０  ｍｇ，  ２．５  μｍｏｌ）  を加え、室温で１１時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え１時間撹拌し、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、薄層クロマトグラフ（エーテル：ベンゼン＝１：６）により精製を行い、４．５  ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１３を得る（収率  ７７％）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．３４  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．８２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．１  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ  ＝１６．０，  ６．５  Ｈｚ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １９．２，  ２４．８，  ２５．５，  ５３．１，  ５７．１，  ６３．０，  １０１．５，  １２１．０，  １２７．９，  １３４．８，  １４８．７，  １９０．９
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９９１，  ２９３７，  ２８５４，  １６８１，  １４４４，  １３７３，  １２３８，  １０８１，  １０３７，  ８５８，  ５３９  ｃｍ−１
［α］Ｄ２５  ＋２３１  （ｃ＝０．７３，  ＭｅＯＨ）
【０１３３】
【実施例１５】化合物（＋）−１４（ＥＣＨ）の合成
アセトニド（＋）−１３  （９．０  ｍｇ，  ０．０３８  ｍｍｏｌ）  のＭｅＯＨ  （０．８  ｍＬ）  溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５  （１３  ｍｇ）  を加え、室温で４０分間撹拌する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５を脱脂綿で濾過し、溶媒留去後、薄層クロマトグラフ（酢酸エチル）により精製を行い、ジオール（＋）−１４（ＥＣＨ）  （６．２  ｍｇ，  ８４％）を得る。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．８１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １．０  Ｈｚ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｂｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．７  Ｈｚ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．５  Ｈｚ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．７５  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｂｓ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ６．２  Ｈｚ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １９．２，  ５３．４，  ５５．６，  ６３．０，  ６５．２，  １２１．６，  １３１．０，  １３５．３，  １４６．３，  １９４．３
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３８０，  ２９１５，  １６７７，  １４４４，  １０５１，  １０１２，  ８６７，  ７３４  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４：  １９６．０７３６，  ｆｏｕｎｄ  １９６．０７３２．
［α］Ｄ２５  ＋２８５  （ｃ＝０．４１，  ＭｅＯＨ）
【０１３５】
【試験例１】ＲＫＴＳ−３３，  ＲＫＴＳ−３４によるＦａｓ抗体誘導性アポトーシスの抑制作用
ヒトバーキットリンパ腫ＳＫＷ６．４細胞を、１０％子牛血清を含むＲＰＭＩ培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和させた培養器内で培養した。対数増殖期にあるＳＫＷ６．４細胞に一連の希釈系列の（＋）−ＲＫＴＳ−３３、あるいは、（＋）−ＲＫＴＳ−３４を添加し、Ｆａｓ抗体ＣＨ−１１（株式会社医学生物学研究所社製，  １００ｎｇ／ｍｌ）存在下で８時間培養し、細胞の生存率をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により検定した。生存率は以下の式に従い算出した。
【０１３６】
生存率（％）＝［［（抗Ｆａｓ抗体および化合物の存在下における吸光度）−（  抗Ｆａｓ抗体存在下および化合物の非存在下における吸光度）］／［（  抗Ｆａｓ抗体および化合物の非存在下における吸光度）−（  抗Ｆａｓ抗体存在下および化合物の非存在下における吸光度）］］×１００
【０１３７】
化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３３および（＋）−ＲＫＴＳ−３４は、それぞれ約２０μｇ／ｍｌの濃度で、Ｆａｓ抗体により誘導されるアポトーシスを５０％阻害した。このことは、本発明のＲＫＴＳ−３３およびＲＫＴＳ−３４がＦａｓ誘導性アポトーシス抑制作用を有し、過度のアポトーシスが原因である疾病に対する治療薬・予防薬などとして有効であることを示している。
【０１３８】
【試験例２】ＲＫＴＳ−３３，  ＲＫＴＳ−３４，  １４  （ＥＣＨ）によるＴＮＦ−α誘導性アポトーシスの抑制作用
ヒトバーキットリンパ腫ＳＫＷ６．４細胞を、１０％子牛血清を含むＲＰＭＩ培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和させた培養器内で培養した。対数増殖期にあるＳＫＷ６．４細胞に一連の希釈系列の（＋）−ＲＫＴＳ−３３、（＋）−ＲＫＴＳ−３４、あるいは、（＋）−１４  （ＥＣＨ）を添加し、ＴＮＦ−α  （Ｒ＆Ｃシステム社製，  １００ｎｇ／ｍｌ）およびシクロヘキシミド（シグマ社製，  １０  ｎＭ）存在下で８時間培養し、細胞の生存率をＭＴＴ法により検定した。生存率は以下の式に従い算出した。
【０１３９】
生存率（％）＝［［（ＴＮＦ−αおよび化合物の存在下における吸光度）−（ＴＮＦ−α存在下および化合物の非存在下における吸光度）］／［（ＴＮＦ−αおよび化合物の非存在下における吸光度）−（ＴＮＦ−α存在下および化合物の非存在下における吸光度）］］×１００
【０１４０】
化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３３，  （＋）−ＲＫＴＳ−３４，  および（＋）−１４  （ＥＣＨ）は、それぞれ約２０μｇ／ｍｌの濃度で、ＴＮＦ−αにより誘導されるアポトーシスを５０％阻害した。このことは、本発明のＲＫＴＳ−３３，ＲＫＴＳ−３４，  および１４  （ＥＣＨ）がＴＮＦ−α誘導性アポトーシス抑制作用を有し、過度のアポトーシスが原因である疾病に対する治療薬・予防薬などとして有効であることを示している。
【０１４１】
【製剤例１】注射・点滴剤
本発明化合物  １０  ｍｇを含有するように、粉末ブドウ糖５  ｇを加えてバイアルに無菌的に分配して密封し、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００  ｍｌを添加して静脈内注射剤とし、一日あたり１０〜１００  ｍｌを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
【０１４２】
【製剤例２】顆粒剤
本発明化合物  １  ｇ、乳糖９８  ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１  ｇをそれぞれ取り、よく混和した後、定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日あたり１００〜１０００  ｍｇを症状に応じて経口投与できる。
【０１４３】
【発明の効果】
アポトーシス抑制活性を有し、かつ安定性の高い本発明の化合物は、過度のアポトーシスが原因で起こるとされている様々な疾病、例えば、関節リウマチ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、糖尿病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱毛症、アルツハイマー病およびパーキンソン氏病などの神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋症などの予防薬・治療薬として有用である。
また本発明の製造方法は、ラージスケールで光学純度良く、鏡像体を合成でき、さまざまな置換基を導入できるという点で有用である。