【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年3月19日(2012.3.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
コリンキナーゼは、Ｋｅｎｎｅｄｙまたはホスファチジルコリン（ＰＣ）合成経路の最初の酵素であり、リン酸基供与体としてアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）を用いてコリンをリン酸化してホスホリルコリン（ＰＣｈｏ）とする[Kent, C. Prog. Lipid Res., 29, 87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc., 20, 934-940 (1961)]。Ｒａｓ遺伝子は癌遺伝子と呼ばれる１つのファミリーを形成し、全ヒト腫瘍の２５〜３０％で、さらにいくつかのものでは９０％で活性化されていることから広く研究されている[Bos, JL. Cancer Res 49, 4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int. J. Oncol., 413-421 (1995)]。Ｒａｓタンパク質は、細胞の増殖、最終分化および老化の調節におけるそれらの関わりから細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしている[Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. Biol. Chem., 269, 15423-15426 (1994); Wiesmuller, L., Wittinghofer, F. Cell Signal., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin. Invest., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev. Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech, 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]。種々の癌遺伝子、中でも突出してｒａｓ癌遺伝子により媒介される悪性転換は、高レベルのコリンキナーゼ活性を誘導し、その結果、その生成物ＰＣｈｏの細胞内レベルに異常な上昇をもたらす[Lacal et al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C. Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322 (1995); Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285, 873-879 (2001); Ramirez de Molina, A., Penalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]。核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術を用いた研究では、正常組織に対して、中でも、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとするヒト腫瘍組織において高レベルのＰＣｈｏが示されたことから、補足的事実もヒト腫瘍の形成におけるＣｈｏＫの役割を裏付ける[Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed. 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, 0., Henriksen, 0. NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith, T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6, 318-323 (1993)]。ｒａｓはヒト発癌において最も深く研究されている癌遺伝子の１つであること、およびＣｈｏＫ阻害は、癌遺伝子によって悪性転換された細胞において新規かつ効率的な抗腫瘍戦略であることが示されていることは一般的な知識である[Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jimenez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jimenez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem.,    57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。これらの第一の所見は、その後、ヌードマウスにおいてin vivoで推定された[Hernandez-Alcoceba, R., Fernandez, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59, 3112-3118    (1999)]。ＣｈｏＫ阻害剤に対する研究は、ヘミコリニウム−３（ＨＣ−３）を比較的強力かつ選択的な遮断薬として確認した[Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jimenez B. and Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jimenez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。ビフェニル構造を有するこのコ��ンホモログは、新しい抗腫瘍薬をデザインするために用いられている。ＨＣ−３は強力な呼吸器系麻痺薬であるので、臨床使用に良い候補とは言えない。いくつかの誘導体の合成は、ＣｈｏＫ阻害活性を改良し、その有毒作用を押さえるＨＣ−３の構造修飾に基づくものである。増殖時にビス四級化対称化合物によって生じる阻害作用は、細胞全体のＰＣｈｏ生産を誘導する能力に関連づけられている[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M.   C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)およびES 2 117 950]。１，２−エチレン−ｐ−（ビベンジルジメチル−ジイル）残基を、４位において置換された２つの陽イオンピリジニウムヘッドの間のスペーサーとして用いた場合[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]、それらの構造が、単離されたＣｈｏＫを阻害するそれらの能力により評価された（ex vivo条件）[Lacal J.C. IDrugs 4: 419   426 (2001)]。この４−ＮＲ２基は顕著な寄与をもたらし、正電荷の非局在化により、この基の役割が電気的なものであることが提案された[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]。種々のヒト乳癌におけるＣｈｏＫ活性の上昇が公開されている[Ramirez de Molina, A., Gutierrez, R., Ramos, M. A., Silva, J. M., Silva, J., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogen 21, 4317-4322 (2002)]。最近、肺癌、結腸直腸癌および前立腺癌などのいくつかのヒト腫瘍においてＣｈｏＫの変化が頻繁に起こっていることが報告された[Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Gutierrez, R., Martinez-Pinero, L., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Resell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296, 580-583 (2002)]。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
他方、薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が請求される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌の薬剤の製造に用いられる。もう１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ウイルス疾患の処置、好ましくは、アデノウイルスにより引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；ならびに抗寄生虫処置、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマによって引き起こされる疾病の処置のための薬剤の製造に；細菌疾患の処置のため、好ましくは連鎖球菌によって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；および真菌疾患の処置のため、好ましくはカンジダによって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に用いられる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
製造例
化合物１（コードＡＣＧ５６０Ｂ）：１，１’−（ベンゼン−１，３−ジイルメチレン）ビス［４−（  ４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（１２５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で１４４時間加熱した。濾過し、ブタノン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物１を純粋な白色固体として得た（１２５．２ｍｇ，６２．７％）；融点：１９７〜１９８℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.6); 7.64 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.57 (s, 1H, H-2ph); 7.45 (d, 5H, H-2,6anil and H-5ph; J = 8.6); 7.37 (d, 2H, H-4,6ph, J = 7.7); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.49 (s, 4H, CH2N+); 3.46 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.75 (C-2,6pyr); 141.96 (C-1anil); 136.18 (C- 1.3ph); 132.78 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.73 (C-5ph); 128.37 (C-2,6anil); 128.18 (C-4,6ph); 127.89 (C-2ph); 109.15 (C-3,5pyr); 59.16 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z) : C32H30N4Cl2Br(M - Br)+としての計算値：619.1031; 実測値: 619.1031. C32H30N4Cl2Br2・1H2O.としての分析：計算値: C 53.43; H 4.56; N 7.63%. 実測値: C 53.14; H 4.48; N 7.79%.
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
１．−  ３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
【化１３】
2007517837.tif 000001
Werner, W. J. Org. Chem. 17, 523-528 (1952)
２．−  ４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
【化１４】
2007517837.tif 000002
Szendey, G. L., Munnes, S. Chem. Ber. 94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M. Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973)
３．−  ビス−ｐ−（ブロモメチル）ビベンジル
【化１５】
2007517837.tif 000003
Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am. Chem. Soc. 73, 5691-5704 (1951)
４．−  ４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
【化１６】
2007517837.tif 000004
Campos, J., Nunez, M. C., Sanchez, R., Gomez-Vidal, J. A., Rodriguez-Gonzalez, A., Banez, M., Gallo, M. A., Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. 10, 2215-2231 (2002)
５．−  ４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
【化１７】
2007517837.tif 000005
Conejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003)
６．−４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
【化１８】
2007517837.tif 000006
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
毒性アッセイ
実験の開始時に体重約２５〜３０グラムの１ヶ月齢のＢａｌｂ  Ｃマウスを用いて毒性アッセイを行った。連続５日間、一日量０．１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇまでの種々の量の各化合物をマウスに接種した。５回の投与の後、マウスを９日間休ませ、特に、それらの体毛、挙動、食餌習性および体重に注意して、生存と一般的健康状態の両方を調べた。５０％致死量を対応する毒性ＩＣ５０として記録した。新規化合物で得られた結果は、それらの対応するＩＣ５０で測定したところ、活性の明らかな向上、その場合の毒性は軽減されていることを示す。