(57)【要約】【課題】市販の原料化合物から出発してトランドラプリルを製造するための長い工程中、最終直前の２工程に係り、簡便な反応操作によりトランドラプリルを得る方法を提供すること。【解決手段】第三級アミンを含有する溶媒中、（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩と、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物又はＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンとを反応させて、（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルとし、これを水素で還元することにより、トランドラプリルを得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級アミンを含有する溶媒中、式（Ｉ）
【化１】
2004307340.tif 000009
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩と、
式（ＩＩ）
【化２】
2004307340.tif 000010
で表されるＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物又はＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンとを反応させて式（ＩＩＩ）
【化３】
2004307340.tif 000011
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルとし、これを水素で還元することを特徴とする式（ＩＶ）
【化４】
2004307340.tif 000012
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である請求項１記載の方法。
【請求項３】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である請求項１記載の方法。
【請求項４】
第三級アミンがトリエチルアミンであり、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１、２又は３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗高血圧薬として有用な（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸、すなわちトランドラプリル［式（ＩＶ）の化合物］を製造する方法に関する。
【化５】
2004307340.tif 000002
【０００２】
【従来の技術】本発明に係る従来技術として、Ｌ−プロリンと、式（ＩＩ）
【化６】
2004307340.tif 000003
で表されるＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物とを塩基の存在下で反応させ、酸性条件下で脱炭酸してＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（一般名：エナラプリル）とする方法が開示されている（特許文献１参照）。
また、遊離アミノ酸と式（ＩＩ）の化合物とを水性液中で塩基の存在下に縮合させた後、中性から酸性条件下で脱炭酸してＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−アミノ酸を製造する方法が開示されている（特許文献２参照）。
さらに、式（Ｖ）の化合物から８工程を経て式（ＩＶ）のトランドラプリルを製造する方法が開示されている（特許文献３参照）。
【化７】
2004307340.tif 000004
【０００３】
【特許文献１】
特公平５−４１１５９号公報
【特許文献２】
国際公開第９９／０５１６４号パンフレット
【特許文献３】
特公平５−８７５０４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、市販されている原料化合物から出発してトランドラプリルを製造するための長い工程中、最終直前の２工程に係り、簡便な反応操作によりトランドラプリルを得る方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
市販されている原料化合物から出発してトランドラプリルを製造するまでの工程には、トランドラプリル合成中間体と酸性基を有する光学活性化合物とのジアステレオ塩を光学分割する工程が含まれ、光学分割後得られた一方のジアステレオ塩を遊離塩基とする工程も含まれている。
本発明者等は、ジアステレオ塩を遊離塩基とする工程を実質的に省くことによって、１工程を短縮できるのみならず、収率が向上することを見出し本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、
（１）第三級アミンを含有する溶媒中、式（Ｉ）
【化８】
2004307340.tif 000005
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩と、
式（ＩＩ）
【化９】
2004307340.tif 000006
で表されるＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物又はＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンとを反応させて式（ＩＩＩ）
【化１０】
2004307340.tif 000007
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルとし、これを水素で還元することを特徴とする式（ＩＶ）
【化１１】
2004307340.tif 000008
で表される（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸の製造方法、
（２）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である請求項１記載の方法、
（３）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である請求項１記載の方法、
（４）第三級アミンがトリエチルアミンであり、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１、２又は３記載の方法
を提供することができる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）の化合物と光学活性１０−カンファースルホン酸との塩と、式（ＩＩ）の化合物又はＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンとの反応で用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルムなどが挙げられるが、なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。また、第三級アミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン等が好適に使用でき、その使用量は反応溶液中の酸を中和するに十分な量でよい。
反応させる式（Ｉ）の化合物と光学活性１０−カンファースルホン酸との塩及び式（ＩＩ）の化合物又はＮ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンの使用量は、特に限定はないが式（Ｉ）の化合物に対し式（ＩＩ）の化合物又はＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンを１．０〜１．２倍モル程度が好ましい。
なお、式（Ｉ）の化合物とＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンとの反応は、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等と１−ヒドロキシスクシンイミドや１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等とを組合せた縮合剤を用いることによって、好適に進行する。それら縮合剤の使用量は、特に限定はないが、式（Ｉ）の化合物に対し、それぞれ１．０〜１．２倍モル程度が好ましい。
反応は比較的低温で良好に進行し、−２０℃〜５０℃の範囲内が好ましい。
反応後に式（ＩＩＩ）の化合物を単離する操作法も、特に困難はなく常法にしたがって処理すればよい。
【０００８】
次いで式（ＩＩＩ）の化合物を水素ガスで還元する反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としてエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、中でもエタノール、メタノール、イソプロピルアルコールが好ましい。
この還元反応は、通常の還元的脱ベンジル化反応において使用される触媒、例えばパラジウム炭素、白金炭素、又はラネ−ニッケル等の触媒の存在下で１〜５気圧の水素を用い、−２０℃〜５０℃の範囲内で容易に行うことができる。
【０００９】
前記式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物は、ともに既知化合物であり、文献記載の方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ミケルビンセント（Ｍｉｃｈｅｌ  Ｖｉｎｃｅｎｎｔ）ら，ドラッグ  デザイン  アンド  ディスカバリ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），第９巻，ｐ．１１−２８（１９９２）（イギリス）に記載された方法により、また、式（ＩＩ）の化合物は、前記の特公平５−４１１５９号公報（特許文献１）の参考例−１に記載された方法により、それぞれ製造することができる。
なお、式（Ｉ）の化合物と光学活性１０−カンファースルホン酸との塩は、例えばトルエン中加温下で、式（Ｉ）の化合物と１．０〜１．１倍モルの（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸又は（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を混合することによって容易に製造できる。
【００１０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
（１）（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸との塩９．８４ｇ（０．０２モル）、トリエチルアミン２．１３ｇ（０．０２１モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合溶液に、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物６．４ｇ（０．０２１モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌとの混合溶液を滴下した。
この反応液を１５℃〜２０℃で暫時撹拌後、３０℃〜３５℃で約３０分撹拌し、室温まで放冷した。その間、炭酸ガスの発生が認められた。次いで反応溶液にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加え、室温下撹拌しながら５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌを滴下した。その滴下後さらに１時間撹拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の油状物として１１．３ｇ得た（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率９１．３％；換算収率９９．１％）。
【００１２】
ＩＲν  ｍａｘ  ｃｍ‐１  （ｆｉｌｍ）：３３１８（ＮＨ）；２９３２，２８５６（ＣＨ）；１７４２，１６４８（Ｃ＝Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），１．１６（３Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２−），３．８０〜４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），５．００〜５．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），７．１１〜７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２７〜７．４０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋）
【００１３】
（２）（１）で得られた淡黄色の油状物１１．０ｇ（換算モル数：０．０１９３モル）をエタノール２２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素（約５０％含水）０．３ｇの存在下に水素ガスで還元して（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸、すなわちトランドラプリルの粗晶７．７ｇを得た。これをイソプロピルアルコールとｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒から再結晶して白色結晶６．９ｇ［０．０１６モル、収率８２．９％；（１）及び（２）のトータル収率８２％］を得た。融点１２４℃
【００１４】
旋光度［α］Ｄ２０：−１８．２°［乾燥後、０．１５ｇ、エタノール（９９．５）、１５ｍｌ、１００ｍｍ］
ＩＲν  ｍａｘ  ｃｍ‐１  （ｎｕｊｏｌ）：３２７８（ＮＨ）；１７３６、１６５４（Ｃ＝Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０〜２．３（１９Ｈ，ｍ），２．４〜２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７〜３．７（３Ｈ，ｍ），３．９５〜４．２（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋）
【００１５】
実施例２
（１）（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸との塩９．８４ｇ（０．０２モル）、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン５．６ｇ（０．０２モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇ（０．２モル）、トリエチルアミン４．５ｇ（０．０４４５モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合溶液を、−５℃〜０℃に保って撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．３ｇ（０．０２２４モル）を添加した。約２０℃まで昇温後、暫時撹拌した。次いで反応溶液にｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを加え、室温下撹拌しながら５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを注加した。その後さらに１時間撹拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して（２Ｓ，  ３ａＲ，  ７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物として１０．８ｇ得た。
【００１６】
前記淡黄色油状物のＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは、実施例１１ＮＭＲ（１）に記載のデータにそれぞれ一致した。
【００１７】
（２）（１）で得られた淡黄色の油状物１０．３ｇを実施例１（２）と同様にして還元し、再結晶してトランドラプリルの白色結晶６．２ｇ［（１）及び（２）のトータル収率７６％］を得た。融点１２４℃
【００１８】
前記白色結晶の旋光度［α］Ｄ２０、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは、実施例１１ＮＭＲ（２）に記載のデータにそれぞれ一致した。
【００１９】
【発明の効果】本発明によれば、市販の原料化合物から出発してトランドラプリルを製造するための長い工程中、最終直前の３工程を実質的に簡便な２工程に短縮でき、トランドラプリルを高収率で得ることができる。