【手続補正書】
【提出日】平成23年11月11日(2011.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
ステップ4
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸エチルエステル
3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブト-2-エン酸エチルエステル1d（4.1 g、15.8 mmol）を高圧蒸気滅菌器に入れてから、70mLのメタノール、二炭酸ジ-tert‐ブチル（3.8 g、17.4 mmol）、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム（I）二量体（32 mg、0.0632
mmol）および(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル）]-エチル-tert-ブチルホスフィン（68 mg、0.126 mmol）を添加した。この反応混合物を30℃、6.67気圧で24時間水素化させた。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、50℃で残渣にメタノール34 mLを加えてから、完全に溶解するまで水12 mLを加えた。室温まで冷却した後、該混合物を冷蔵庫に一晩保存し、次いでろ過した。固体生成物をメタノール／水（v：v = 3：2）の混合溶媒で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物である(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸エチルエステル1e（4 g、収率70％）を淡黄色の固体として得た。
MS m／z (ESI): 362.4 [M+1]
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ステップ5
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸エチルエステル1e（10 g、27.7 mmol）と水酸化ナトリウム（3.32 g、83.1 mmol）を、メタノール100mLおよび水50 mLの混合溶媒に攪拌しながら溶解させた。該反応混合物を40〜45℃で1〜1.5時間反応させてから、一部の溶液を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加えて、氷水浴中で1
N塩酸によりpHを2〜3に調整した。この混合物を酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水200 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してから、酢酸エチル／ｎ-へキサンから再結晶させ、直接次のステップに使われた表題化合物である(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸1f（9.2 g）を白色の固体として得た。
MS m／z (ESI): 332.3 [M-1]
参考文献：Tetrahedron Asymmetry, 2006,
17(2), 205-209
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル1n（2.0 g、3.5 mmol）を、メタノール50 mLに攪拌しながら溶解し、該溶液に4 N水酸化ナトリウム（30 mL）を加えた。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィーにより出発物質の消失が示されるまで、室温で1時間反応させ、さらに2 Nの塩酸溶液でpH
3に調整した。この反応混合物を酢酸エチル（50 mL×4）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（1.9 g）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.29-7.226
(m, 1H), 7.121-7.082 (m, 1H), 5.151-5.028 (m, 2H), 4.409-4.064 (m, 5H),
2.984-2.769 (m, 4H), 1.417-1.255 (m, 9H)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
ステップ2
(R)-[3-[1-(2-メタンスルホニル-エチルカルバモイル)-3-テトラフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-テトラフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.15 g、0.27
mmol）、2-メタンスルホニルエチルアミン（65.5 mg、0.41 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.104 g、0.41 mmol）を、ジクロロメタン5 mLに攪拌しながら溶解し、次いで該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(2-メタンスルホニル-エチルカルバモイル)-3-テトラフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-テトラフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル2b（60
mg、収率34％）を白色の固体として得た。
参考文献：Journal of Organic Chemistry,
2006, 71(3), 1220-1225
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
ステップ1
(R)-[3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（60 mg、0.109 mmol）、モルホリン（19 mg、0.218 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（53.5 mg、0.218
mmol）を、ジクロロメタン5mLに攪拌しながら溶解し、次いで該溶液にトリエチルアミン（0.1 mL、0.65
mmol）を添加した。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィーにより出発物質の消失が示されるまで、室温で一晩反応させ、さらに減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル3a（60
mg、収率89％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 620.0 [M+1]。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ステップ1
(R)-[3-[1-(シアノメチル-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27 mmol）、硫酸アミノアセトニトリル（85 mg、0.41 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.206 g、0.81 mmol）およびトリエチルアミン（0.37 mL、2.7 mmol）を、ジクロロメタン10mLに攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(シアノメチル-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル4a（150
mg、収率94.4％）を白色の固体として得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
ステップ1
(R)-[3-[1-(4-メチル-ピラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、1-メチルピラジン（54 mg、0.54 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）を、ジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解した。次いで該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62
mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(4-メチル-ピラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル5a（80
mg、収率49％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 633.2 [M+1]。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
ステップ1
(R)-[3-[1-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、チオモルホリン-1,1-ジオキシド・塩酸塩（73 mg、0.54 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54 mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を、ジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解し、該溶液にN,N-ジメチルホルムアミド4 mLを添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル6a（170
mg、収率94％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 668.1 [M+1]。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
ステップ1
(R)-[3-[1-(4-カルバモイル-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸アミド(70 mg, 0.54 mmol)およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）を、ジクロロメタン8mLに攪拌しながら溶解し、該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62
mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド4 mLを順次添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(4-カルバモイル-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル7a（180
mg、収率98％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 660.9 [M+1]。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
ステップ1
(R)-[3-(1-メチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、メチルアミン塩酸塩（36.5 mg、0.54
mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）を、ジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解し、該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-(1-メチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル8a（150
mg、収率98.6％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 563.9 [M+1]。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
ステップ1
(R)-[3-(1-ジメチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]- カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（44 mg、0.54
mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）を、ジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解し、該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62
mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-(1-ジメチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]- カルバミン酸-tert-ブチルエステル9a（120
mg、収率77％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 578.1 [M+1]。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
ステップ1
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（218 mg、0.4 mmol）を反応フラスコに入れ、次いで該フラスコにエタノール5 mL中塩酸溶液を添加した。該反応混合物を室温で反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸・塩酸塩10（60 mg、収率30.8％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.416-7.37
(m, 1H), 7.281-7.234 (m, 1H), 5.189-5.053 (m, 2H), 4.361-4.286 (m, 1H),
4.15-3.999 (m, 2H), 3.941-3.925 (m, 2H), 3.212-2.883 (m, 2H), 2.861-2.805 (m,
2H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
ステップ2
(R)-(1-{7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボニル}-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.12 g、0.218 mmol）、ピペリジン-3-イル-カルバミン酸-tert-ブチルエステル11b（0.173 g、0.545 mmol）およびトリエチルアミン（0.275 g、2.18 mmol）を、ジクロロメタン12 mLに攪拌しながら溶解し、次いで該混合物にビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.138 g、0.545 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-(1-{7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボニル}-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル11c（0.1 g、収率63％）を油として得た。
MS m/z (ESI): 733.1 [M+1]。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
ステップ1
(R)-[3-オキソ-3-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、ピロリジン（38.4 mg、0.54 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）をジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解し、次いで該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-オキソ-3-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル12a（120
mg、収率74％）を白色の固体として得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
ステップ1
(R)-4-{7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27 mmol）、ピペラジン-1-カルバミン酸-tert-ブチルエステル（100.6 mg、0.54 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54 mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を、ジクロロメタン6 mLに攪拌しながら溶解させた。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-4-{7-[3-tret-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル13a（200
mg、収率99％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 719.0 [M+1]。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
ステップ1
(R)-[3-[1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27 mmol）、(R)-3-ピロリジノール（47 mg、0.54 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54 mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を、ジクロロメタン6 mLに撹拌しながら溶解させた。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル14a（90
mg、収率53％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 620.0 [M+1]。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
ステップ1
(R)-[3-(1-シクロプロピルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.2 g、0.36 mmol）、シクロプロピルアミン（0.05 g、0.54 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.18 g、0.72 mmol）を、ジクロロメタン20 mLに攪拌しながら溶解させ、該溶液に室温でトリエチルアミン（0.36 g、3.6 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間反応させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-(1-シクロプロピルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル15a（0.1
g、収率45％）をオイルとして得た。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）およびメチルグリシネート塩酸塩（512 mg、0.408
mmol）をジクロロメタン8 mLに溶解し、該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62
mmol）を添加した。5分間攪拌後、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）を添加した。この反応混合物を室温で20時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-({7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステル16a（90 mg、収率53.6％）を淡黄色の油として得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
ステップ1
(R)-[3-[1-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27 mmol）、1-ピペラジン-1-イル-エタノン塩酸塩（90 mg、0.54 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54 mmol）を、ジクロロメタン8
mLに攪拌しながら溶解し、該溶液にトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル17a（80
mg、収率45％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 660.9 [M+1]。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
(R)-3-アミノ-1-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン・塩酸塩
【化５８】
2011508735.tif 000001
【化５９】
2011508735.tif 000002
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
ステップ1
(R)-[3-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニル-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27
mmol）、(R)-ピロリジン-2-イル-メタノール（54.6
mg、0.54 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54
mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL、1.62
mmol）を、ジクロロメタン8 mLに攪拌しながら溶解させた。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル18a（120
mg、収率70％）を無色のオイルとして得た。
MS m/z (ESI): 633.9 [M+1]。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
ステップ2
(R)-3-アミノ-1-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン・塩酸塩
(R)-[3-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル18a（0.12
g、0.19 mmol）および酢酸エチル2 mLを反応フラスコに入れ、次いで該フラスコに酢酸エチル4 mL中2.3 N塩酸溶液を添加した。この反応混合物を室温で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-3-アミノ-1-[1-((2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン・塩酸塩18（0.12 g、収率88％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 534.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.39-7.35
(m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.15-4.09 (m,
2H), 3.98 (m, 1H), 3.86-3.57 (m, 5H), 3.04 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H),
2.82-2.72 (m, 1H)
【実施例１９】
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
ステップ1
(R)-[3-オキソ-3-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（150 mg、0.27 mmol）、ピペラジン-2-オン（60 mg、0.6 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（0.138 g、0.54 mmol）、トリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）およびジクロロメタン8 mLを反応フラスコに入れ、次いで該フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド10 mLを添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-オキソ-3-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル19a（140
mg、収率82％）を無色のオイルとして得た。
MS m/z (ESI): 632.7 [M+1]。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
ステップ1
(R)-[3-オキソ-3-[1-(チアゾリジン3-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.15 g、0.27
mmol）、チアゾリジン（57 mg、0.6 mmol）、トリエチルアミン（0.275 g、2.72 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.138 g、0.544
mmol）を、ジクロロメタン10 mLに攪拌しながら溶解させた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-オキソ-3-[1-(チアゾリジン-3-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル20a（0.15
g、収率89％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 644.1 [M+23]。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(ピリジン-２-イル)アミド・二塩酸塩
【化６４】
2011508735.tif 000003
【化６５】
2011508735.tif 000004
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
ステップ1
(R)-[3-オキソ-3-[1-(ピリジン-２-イル-カルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.15 g、0.272
mmol）をジクロロメタン10 mLに攪拌しながら溶解し、該溶液に3-アミノピリジン（38.4 mg、0.41
mmol）、トリエチルアミン（0.275 g、2.72 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.138 g、0.544
mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-[3-オキソ-3-[1-(ピリジン-２-イルカルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル21a（0.1
g、収率&#20026;58.8％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 627.1 [M+1]。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(ピリジン-２-イル)アミド・二塩酸塩
(R)-[3-オキソ-3-[1-(ピリジン-２-イル-カルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル21a（0.1 g、0.16 mmol）を、酢酸エチル10 mL中2.2 N塩酸溶液に添加した。この反応混合物を室温で4時間反応させて、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(ピリジン-２-イル)アミド・二塩酸塩21（80 mg、収率89％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 527.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.584 (s,
1H), 8.88-8.857 (m, 1H), 8.63-8.601 (m, 1H), 8.115-8.07 (m, 1H), 7.438-7.215
(m, 2H), 5.209-5.137 (m, 2H), 4.87-3.937 (m, 5H), 3.34-2.902 (m, 5H), 2.061 (m,
2H).
【実施例２２】
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
ステップ1
(R)- (1-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-３-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.15 g、0.27 mmol）、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.14 g、0.54 mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL、1.62 mmol）をジクロロメタン10
mLに攪拌しながら溶解し、該溶液に4-フルオロアニリン（0.06 g、0.54 mmol)を1回添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)- (1-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-３-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル32a（0.12 g、収率69％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 643.9 [M+1]。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド・塩酸塩
(R)- (1-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル]-３-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステル32a（0.12 g、0.186
mmol）および酢酸エチル2 mLを反応フラスコに入れ、次いで該フラスコに酢酸エチル8 mL中2.7 N塩酸溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド・塩酸塩32（110 mg、収率100％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 544.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ10.124 (d, 1H), 8.190 (s, 2H), 7.849 (s, 1H), 7.552 (m,
1H), 7.157 (d, 2H), 5.023 (m, 2H), 4.231 (m, 2H), 3.897 (m, 3H), 3.014 (m, 4H),
2.0 (m, 2H).
【実施例３３】
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.275 g、0.5
mmol）および4 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを反応管に入れ、次いでカルボン酸1-クロロエチルエステル（0.092 g、0.6
mmol）、ヨウ化カリウム（0.0415 g、0.25 mmol）および炭酸カリウム（0.083 g、0.6 mmol）を攪拌しながら順次添加した。次いで反応管を密封した。この反応混合物を油浴中65℃で2時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。室温まで冷却した後、前記反応管に水40 mLを加えた。酢酸エチル（25 mL×3）でこの反応混合物を抽出し、合わせた有機相を水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル34a（0.26 g、収率78.1％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 666.9 [M+1], 689.1 [M+23]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.08 (m,
2H), 6.90 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.27-3.94 (m, 6H),
3.0 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル34a（0.26 g、0.39 mmol）および酢酸エチル5 mLを反応フラスコに入れ、次いで該フラスコに酢酸エチル3 mL中6.5 N塩酸溶液を添加した。この反応混合物を室温で6時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル・塩酸塩34（0.2 g、収率85％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 567.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.30 (m,
1H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.24 (m, 3H), 4.03
(m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.65 (t, 3H).
【実施例３５】
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.3 g、0.54
mmol）を50 mL容の反応フラスコに入れ、次いでジクロロメタン10 mL、イソプロパノール2 mLおよびトリエチルアミン0.3 mLを添加した。1分間攪拌した後、該溶液にビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.277 g、1.09 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでイソプロパノール10 mLとイソプロポキシナトリウム（0.177 g、2.16 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム10 mLを加えて、白色の沈殿物を生成させた。該沈殿物をシリカゲルパッドでろ過し、ろ液に水50 mLを加えた。このろ液を酢酸エチル（25 mL×5）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)- 7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル35a（0.185 g、収率57.8％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 593.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.146-7.082
(m, 1H), 6.929-6.883 (m, 1H), 5.405-5.010 (m, 3H), 4.219-3.937 (m, 5H),
3.022-2.307 (m, 4H), 1.484-1.242 (m, 15H).
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル35a（0.17 g、0.29 mmol）および酢酸エチル10 mLを反応フラスコに入れた。次いで、氷水浴で、該反応フラスコに酢酸エチル5 mL中5.5 N塩酸溶液を添加した。添加後、氷水浴を除去した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ-へキサン（10 mL×2）で洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル・塩酸塩35（0.15 g、収率97.8％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 493.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ7.631-7.482 (m, 2H), 5.159-4.308 (m, 3H), 4.285-3.742
(m, 5H), 3.110-2.735 (m, 4H), 1.473-1.063 (m, 6H).
【実施例３６】
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.3 g、0.54
mmol）、ジクロロメタン10 mLおよびtert-ブタノール5
mLを100 mL容の反応フラスコに入れ、次いでトリエチルアミン0.3 mL及びビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.277 g、1.09 mmol）を攪拌しながら添加した。室温で2時間攪拌してから、該溶液にtert-ブタノール10mLおよびカリウムtert-ブトキシド（0.24 g、2.16 mmol）を加えた。この反応混合物を室温で2時間さらに攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム10 mLを加えて、白色の沈殿物を生成させた。該沈殿物を100〜200メッシュのシリカゲルパッドでろ過し、ろ液に水50 mLを加えて、酢酸エチル（25 mL×5）で該ろ液を抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル36a（0.11
g、収率33.6％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 629.2 [M+23]。
1H NMR(400 MHz, CH3OD): δ7.255-7.090
(m, 2H), 5.077-4.964 (m, 2H), 4.500-4.227 (m, 3H), 4.227-4.032 (m, 2H),
2.994-2.744 (m, 4H), 1.496-1.202 (m, 18H).
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル36a(0.094 g、0.15 mmol）および酢酸エチル10 mLを反応フラスコに入れ、氷水浴中で、該反応フラスコに酢酸エチル3 mL中5.5 N塩酸溶液を添加した。添加後、氷水浴を除去した。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ-へキサン20 mLで洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル・塩酸塩36（0.084 g、収率100％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 507.0 [M+1]。
1H NMR(400 MHz, CH3OD): δ7.431-7.387
(m,1H), 7.246-7.198 (m, 1H), 5.108-4.981 (m, 2H), 4.354-3.926 (m, 5H),
3.174-3.095 (m, 2H), 2.996-2.896 (m, 2H), 1.276 (s, 9H).
【実施例３７】
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル・塩酸塩
【化９６】
2011508735.tif 000005
【化９７】
2011508735.tif 000006
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
ステップ1
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.275 g、0.5
mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド4 mLを反応管に入れ、2aが溶解されるまで攪拌してから、引き続き該溶液にカルボン酸1-クロロエチルイソプロピル（0.1 g、0.6 mmol）、ヨウ化カリウム（0.0415 g、0.25 mmol）および炭酸カリウム（0.083 g、0.6 mmol）を添加した。添加後、前記反応管を密封した。この反応混合物を油浴中65℃で2時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視し、次いで油浴を除去した。室温まで冷却した後、前記反応管に水40 mLを加えた。この反応混合物を酢酸エチル（25 mL×3）で抽出した。薄層クロマトグラフィーにより水相に生成物がないことが示された後、有機相を回収した。次いで、水（20 mL×2）で洗浄した後、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル37a（0.29 g、収率85.3％）を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 698.0(M+18)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.12 (m,
1H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.94
(m, 1H), 4.23-3.94 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.62 (s,
1H), 1.40 (s, 9H).
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル37a（0.29 g、0.43
mmol）および酢酸エチル5 mLを反応フラスコに入れ、次いで該フラスコに酢酸エチル3 mL中6.5 N塩酸溶液を添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸-1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル・塩酸塩37（0.24
g、収率91.2％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 581.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.38 (m,
1H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.11
(m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.03 (m, 3H),
1.64 (m, 3H).
【実施例３８】
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
ステップ1
(R)-7-[3- tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸2a（0.275 g、0.5
mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド4 mLを反応管に入れた。2aが溶解するまで攪拌した後、次いで該溶液にカルボン酸1-クロロエチルシクロへキシル（0.124
g、0.6 mmol）、ヨウ化カリウム（0.0415 g、0.25 mmol）および炭酸カリウム（0.083 g、0.6 mmol）を順次添加した。添加後、前記反応管を密封した。この反応混合物を油浴中65℃で2時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視し、次いで油浴を除去した。室温まで冷却後、前記反応管に水40 mLを添加した。この反応混合物を酢酸エチル（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機相は水30 mLおよび飽和食塩水30 mLで順次洗浄した。前記合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-
tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル38a（0.25 g、収率69.4％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 721.0 [M+1]。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3- tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル38a（0.25
g、0.347 mmol）および酢酸エチル5 mLを反応フラスコに入れ、該フラスコに酢酸エチル3 mL中6.5 N塩酸溶液を攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸(1-シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)-エチルエステル・塩酸塩38（0.22 g、収率96.1％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 621.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.30 (m,
1H), 7.16 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.02
(d, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.87 (d, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.93 (s, 3H),
1.74 (s, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.31 (m, 3H).
【実施例３９】
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
ステップ4
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-８-メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル
8-メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル・塩酸塩39cの粗製品（0.289 g、0.96 mmol）および(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸1f（0.353 g、1.06
mmol）をジクロロメタン10 mLに溶解し、次いでトリエチルアミン（0.4 mL、2.9 mmol）およびビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（0.368 g、1.45 mmol）を攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-８−メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル39d（0.43 g、収率77.2％）を黄色のオイルとして得た。
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
ステップ5
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-8-メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル・塩酸塩
(R)-7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-8-メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル39d（0.23 g、0.4 mmol）を反応フラスコに入れ、次いで該フラスコに酢酸エチル5 mL中2.3 N塩酸溶液を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-8-メチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸メチルエステル・塩酸塩39（0.205 g、収率100％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 479.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.58 (m,
1H), 5.02 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.49
(m, 2H), 1.57 (d, 3H).
【実施例４０】
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2011508735.tif 000007
【化１０５】
2011508735.tif 000008
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
(R)-[3-(1-エチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル42a（190
mg、0.33 mmol）をジクロロメタン10mLに溶解し、次いで該溶液にトリフルオロ酢酸（750 mg、6.6 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩42（120 mg、収率76.4％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 478.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.68-1.24
(m, 3H), 2.79-3.01 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 4.24-4.30 (d, 2H),
5.03-5.18 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.36-7.37 (d, 1H).
【実施例４３】
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2011508735.tif 000009
【化１０７】
2011508735.tif 000010
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
(R)-[3-(1-ブチルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル43a（120
mg、0.198 mmol）をジクロロメタン10 mLに溶解し、次いで該溶液にトリフルオロ酢酸（452
mg、3.97 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩43（70 mg、収率70％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 506.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93-0.99
(m, 3H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.07-3.15 (m,
2H), 3.37 (m, 1H), 3.90-3.91 (d, 2H), 4.06-4.07 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 2H),
5.03-5.15 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H).
【実施例４４】
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸プロピルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2011508735.tif 000011
【化１０９】
2011508735.tif 000012
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
ステップ2
(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸プロピルアミドトリフルオロ酢酸塩
(R)-[3-(1-プロピルカルバモイル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル44a（70 mg、0.118 mmol）をジクロロメタン10       mLに溶解し、次いで該溶液にトリフルオロ酢酸（270
mg、2.37 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で攪拌しながら1時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が消失するまで監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である(R)-7-[3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブチリル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸プロピルアミドトリフルオロ酢酸塩44（25 mg、収率43.1％）を白色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 492.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.90-1.00
(m, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.09 (s, 2H),
3.94-3.95 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 5.03-5.13 (m, 2H),
7.19-7.23 (t, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H).
【試験例】