(57)【要約】【課題】目の痒みを伴う結膜炎や目やにならびに眼精疲労、さらには白内障など幅広い眼科疾患に対し十分な予防、治療効果を発揮し、安全性にも優れた薬剤を提供する。【解決手段】アルキル基の炭素数が１〜２２のＬ−３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を含有することを特徴とする眼科疾患予防および治療用薬剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004075578.tif 000010
（式中Ｒは、炭素数１〜２２のアルキル基である。）
で表されるＬ−アスコルビン酸誘導体を含有することを特徴とする眼科疾患予防および治療用薬剤。
【請求項２】
式中Ｒがエチル基である３−Ｏ−エチルアスコルビン酸を含有することを特徴とする請求項１に記載の眼科疾患予防および治療用薬剤。
【請求項３】
眼科疾患のうち目の痒みを伴う結膜充血および目やに、眼精疲労ならびに白内障を対象とする請求項１および請求項２に記載の眼科疾患予防および治療薬剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアスコルビン酸誘導体を含有する眼科疾患の予防および治療用薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
目は光を感知する感覚器で、最も敏感な組織である。非常に小さな異物が入っただけでも痛みや、痒みなどの違和感、不快感を感じてしまう。あたかも神経がむき出しになっているかのような敏感さである。一方で、近年、テレビ、パソコン、ゲーム機、携帯電話など様々なビジュアル情報が氾濫し、以前に比べ目が酷使されているうえ、大気汚染や花粉などの異物により目の痒みを伴った結膜充血および目やに、あるいは眼精疲労などの症状を訴える患者が増えている。これらの症状の発現には、眼球およびその周辺組織において、アレルギーを含む炎症状態が関与していると考えられるが、症状として痒みを伴っている場合、掻爬行動が炎症の悪化を誘発するため、副腎皮質ステロイド剤以外のいわゆる消炎鎮痛剤に類する薬剤は効果がない。また、副腎皮質ステロイド剤には緑内障や白内障、感染などの副作用を引き起こす危険性がある。
【０００３】
一方、アスコルビン酸およびその誘導体は有用性と安全性において優れた物質であり、消炎鎮痛作用のあることも以前から知られていた。また、その抗酸化作用により白内障の予防および治療にもアスコルビン酸が用いられることがあるが、アスコルビン酸それ自体は安定性が悪く、外部から与えたときに十分な効果を示さない。また、アスコルビン酸誘導体が痒みを伴う眼科疾患に用いられた経験はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は目の痒みを伴う結膜炎や目やにならびに眼精疲労、さらには白内障など幅広い眼科疾患に対し十分な予防、治療効果を発揮し、安全性にも優れた薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を達成すべく鋭意研究した結果、Ｌ−アスコルビン酸誘導体を含有する薬剤が、目の痒みを伴う結膜の充血および目やにあるいは眼精疲労を訴える成人ボランティアによる試験において、点眼によりこれらの症状を軽減あるいは予防することを見出した。また、糖尿病性合併症白内障モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの白内障の発症に対して、上記薬剤の点眼により十分な予防または治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は化１で表される（式中、Ｒは炭素数１〜２２のアルキル基である）Ｌ−アスコルビン酸誘導体を含有することを特徴とする眼科疾患予防および治療用剤である。
【０００６】
【発明の実施形態】
上記化１のＬ−アスコルビン酸誘導体は一般に抗酸化作用を有し、発癌抑制作用、癌転移防止作用、美白作用などが認められている公知のアスコルビン酸誘導体である。また、ＷＯ９１／０３４７１号公報には脂質過酸化反応に対する阻害活性に基づく臓器障害抑制作用が、さらに、ＷＯ００／０９１２１号公報には肩こり、筋肉痛、関節痛などに対する消炎鎮痛作用が挙げられており、安全性、安定性、経皮吸収性に優れることが示されている。
【０００７】
上記化１におけるＲで示される炭素数１〜２２のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、その例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ベヘニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【０００８】
この化１で表されるＬ−アスコルビン酸誘導体は、例えば特開平８−１３４０５５号公報記載の公知の方法などによって容易に製造することができる。
【０００９】
本発明の眼科疾患予防、治療剤においては前記化１で表されるＬ−アスコルビン酸誘導体を１種用いても良いし、２種以上組み合わせて用いても良いが、特に、効果および安定性などの点からＲがエチル基であるＬ−３−Ｏ−エチルアスコルビン酸が好適である。
【００１０】
本発明の眼科疾患予防、治療剤におけるＬ−アスコルビン酸誘導体の含有量は、該組成物の形態に応じて適宜選定されるが、一般には組成物の全量に対して０．００５〜５．０重量％の範囲で選ばれる。この量が０．００５重量％未満では鎮痒効果が得られ難く、５．０重量％を越えると増加分に応じた効果の向上が認められないため好ましくない。効果および経済性を考慮すると、Ｌ−アスコルビン酸誘導体の含有量は０．０１〜１．０重量％の範囲が好ましい。
【００１１】
本発明の眼科疾患予防、治療用剤の剤型は局所投与剤型すなわち、水性点眼剤、非水性点眼剤および眼軟膏が好適である。経口投与剤や注射剤のような全身投与剤型も可能ではあるが、速効性という観点から上記剤形が好ましい。
【００１２】
本発明の眼科疾患予防、治療用剤には有効成分であるＬ−アスコルビン酸誘導体のほか、希釈剤、安定化剤、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、粘稠剤、等張化剤、保存剤、軟膏基剤等を必要に応じて本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することが出来る。
【００１３】
例えば、希釈剤としては精製水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが、安定化剤としてはエデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが、溶解補助剤または乳化剤としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０などが、緩衝剤としてはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤などが、粘稠剤としてはメチルセルロース、カルメロースナトリウムなどが、等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトールなどが、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが、軟膏基剤としてはラノリン、ワセリン、流動パラフィンなどを配合したものなどが挙げられる。
【００１４】
本発明の眼科疾患予防、治療用剤の用法・用量は患者の年齢、症状などにより変動するが、点眼剤の場合、通常１日１〜６回、１回に１、２滴を点眼する。眼軟膏の場合、通常１日に１、２回、結膜嚢内に適量を塗布する。
【００１５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳述する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１６】
【実施例１】水性点眼剤
2004075578.tif 000002
ａ）〜ｇ）を混合し均一に溶解した後、メンブランフィルターにより濾過滅菌し、洗浄・乾燥・滅菌済みの容器に充填後中栓およびキャップを施し水性点眼剤を得た。
【００１７】
【実施例２】眼軟膏
2004075578.tif 000003
眼軟膏の製法に従って上記材料を調合し眼軟膏を製した。
【００１８】
【実施例３】水性点眼剤（２）
2004075578.tif 000004
ａ）〜ｇ）を混合し均一に溶解した後、メンブランフィルターにより濾過滅菌し、洗浄・乾燥・滅菌済みの容器に充填後中栓およびキャップを施し水性点眼剤を得た。
【００１９】
【試験例１】
目の痒みを伴う結膜充血、目やにおよび眼精疲労を訴える成人ボランティア２０名に対し、実施例１で得られた点眼剤を１０名に、実施例１の処方から３−Ｏ−エチルアスコルビン酸のみを除いた比較例１を残りの１０名にそれぞれ与えて、１日６回１０日間の使用テストを行った。
【００２０】
試験の結果を表１〜４に示す。
【００２１】
【表１】実施例１および比較例１による目の痒みの改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000005
【００２２】
【表２】実施例１および比較例１による結膜充血の改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000006
【００２３】
【表３】実施例１および比較例１による目やにの改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000007
【００２４】
【表４】実施例１および比較例１による眼精疲労の改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000008
【００２５】
実施例１の点眼剤を投与した群では、１０名全例で点眼後直ちに痒みが消失した。同群では痒みの消失後に結膜充血や目やになどの付随症状も試験開始後２〜３日には消失または軽減した。また、同群の１０名中３名はコンピュータ作業に伴う眼精疲労による肩こりや頭痛を訴えていたが、試験開始後２〜３日にはこれらの症状も概ね消失し、以後試験終了時までコンピュータ作業による眼精疲労は発現しなかった。一方、比較例１を投与した群では１０名中２名で試験開始翌日から３日目までの２日間一過性に結膜充血がわずかに軽減したが、目の痒みは試験期間中ほとんど軽減しなかった。また、眼精疲労も同群の１０名中２名に認められたが、試験期間中、眼精疲労によると見られる肩こりや頭痛などの症状は軽減されなかった。
【００２６】
【試験例２】
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１０週齢、体重２７０ｇ）にストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ社製）を体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ腹腔内投与して糖尿病ラットを１２匹作製し、そのうち６匹に実施例３の点眼剤を、実施例３の処方から３−Ｏ−エチルアスコルビン酸のみを除いた比較例２を残りの６匹に、それぞれ１日３回ずつ点眼し１２週間飼育した。その間、糖尿病性白内障の進行状況を経日的に観察し、ラットの水晶体の白濁度を目視にて下記に示す０〜８の９段階の評価基準でスコア化し、白内障抑制効果の判定を行った。
（評価基準）
０→変化なし
１→水晶体赤道部に空泡状変化が少し起こる
２→水晶体赤道部に空泡状変化が起こる
３→水晶体表面の中央部にまで混濁が少し起こる
４→水晶体表面の中央部にまで混濁が起こるが、眼底は透視できる
５→水晶体表面全体に混濁が広がり、眼底も透視できない
６→水晶体の核の白濁が少し起こる
７→水晶体の核が白濁する
８→水晶体全体が完全に白色化する
試験の結果を表５に示した。表は各群６匹の左右水晶体のスコア平均値ならびに標準誤差を示したものである。
【表５】ラット水晶体の白濁度スコア
2004075578.tif 000009
実施例３の点眼剤を投与した群は比較例２投与群に比べ明らかに白内障が抑制されており、糖尿病性白内障の発症、進行の予防と治療に有効であると判定された。
また、試験終了時に行った剖検および病理組織学的検査では、検体投与に起因すると考えられる毒性変化は、いずれの動物においても認められなかったことから、実施例３の点眼剤の安全性も問題ないものと判断できる。
【００２７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により目の痒みを伴う結膜炎や目やにならびに眼精疲労、さらには白内障に対し十分な予防、治療効果を発揮し、安全性にも優れた薬剤を提供することが出来た。
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月16日(2002.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【表１】実施例１および比較例１による目の痒みの改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000011
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【表２】実施例１および比較例１による結膜充血の改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000012
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【表３】実施例１および比較例１による目やにの改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000013
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【表４】実施例１および比較例１による眼精疲労の改善度（試験終了時）
2004075578.tif 000014
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
【試験例２】
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１０週齢、体重２７０ｇ）にストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ社製）を体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ腹腔内投与して糖尿病ラットを１２匹作製し、そのうち６匹に実施例３の点眼剤を、実施例３の処方から３−Ｏ−エチルアスコルビン酸のみを除いた比較例２を残りの６匹に、それぞれ１日３回ずつ点眼し１２週間飼育した。その間、糖尿病性白内障の進行状況を経日的に観察し、ラットの水晶体の白濁度を目視にて下記に示す０〜８の９段階の評価基準でスコア化し、白内障抑制効果の判定を行った。
（評価基準）
０→変化なし
１→水晶体赤道部に空泡状変化が少し起こる
２→水晶体赤道部に空泡状変化が起こる
３→水晶体表面の中央部にまで混濁が少し起こる
４→水晶体表面の中央部にまで混濁が起こるが、眼底は透視できる
５→水晶体表面全体に混濁が広がり、眼底も透視できない
６→水晶体の核の白濁が少し起こる
７→水晶体の核が白濁する
８→水晶体全体が完全に白色化する
試験の結果を表５に示した。表は各群６匹の左右水晶体のスコア平均値ならびに標準誤差を示したものである。
【表５】ラット水晶体の白濁度スコア
2004075578.tif 000015
実施例３の点眼剤を投与した群は比較例２投与群に比べ明らかに白内障が抑制されており、糖尿病性白内障の発症、進行の予防と治療に有効であると判定された。
また、試験終了時に行った剖検および病理組織学的検査では、検体投与に起因すると考えられる毒性変化は、いずれの動物においても認められなかったことから、実施例３の点眼剤の安全性も問題ないものと判断できる。