【手続補正書】
【提出日】平成24年5月31日(2012.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010531345.tif 000001
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、フェニルおよびＣＯＮＨ２から選択され、ここで、該メチルが所望によりＮＲ１２Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ５はヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択され；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
【化２】
2010531345.tif 000002
から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、末端炭素原子が同じ環炭素原子に結合する二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ５８はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびＯＨから選択される基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨおよびＦから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１６が
【化３】
2010531345.tif 000003
であり、そしてＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１６が
【化４】
2010531345.tif 000004
であり、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環であり、そしてＲ２８がヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(ＩＡ)
【化５】
2010531345.tif 000005
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよく；そして
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次のものから選択される、請求項６に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
薬学的に許容される塩が酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンテート、２,５−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシレート(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸またはスルホン酸である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
遊離塩基のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
遊離塩基のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
図３に示すＸ線回折パターンを有する結晶形のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド。
【請求項１４】
図４に示すＸ線回折パターンを有する結晶形のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・  抗コリン剤；および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項２１】
式(ＶＡ)
【化６】
2010531345.tif 000006
〔式中：
Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ４はＨまたはＢｒであり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ２６はＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２２】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化７】
2010531345.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基、典型的にハロゲンである。〕
の化合物を官能化させ；
そして所望により次の工程の１つ以上を行う：
(ｉ)  本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(III)
【化８】
2010531345.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり、そしてＷ１は脱離基である。〕
の化合物と式(IV)
【化９】
2010531345.tif 000009
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして所望により次の工程の１つ以上を行う：
(ｉ)  本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７  Ｒ５８およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。