【手続補正書】
【提出日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、
【化１】
2011519864.tif 000001
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記コンジュゲート。
【請求項２】
Ｄがマイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン細胞、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２受容体、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体類、ＥｐｈＢ受容体類、ＥＧＦｒ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、アルファｖベータ３、インテグリン、アルファｖベータ５インテグリン、アルファｖベータ６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原の内の１種類以上を発現する細胞；ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
抗体が表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
抗体がＭｙ９−６、Ｂ４、Ｃ２４２、Ｎ９０１、ＤＳ６、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＣＤ３８、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＮＴＯ  ９５、Ｂ−Ｂ４、トラスツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項７に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項３に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
腫瘍を処置するための医薬の製造のための請求項１に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）により表されるクロスリンカーであって、
【化２】
2011519864.tif 000002
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、上記クロスリンカー。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物であって：
【化３】
2011519864.tif 000003
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；ならびに
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物であって：
【化４】
2011519864.tif 000004
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−、窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３もしくはＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄがマイタンシノイド、ＣＣ−１０６５類似体、またはピロロベンゾジアゼピン二量体である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、またはＸ−ＳＯ３−であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄが、ジスルフィド、チオエステル、またはチオエーテル結合により連結したマイタンシノイド、ＣＣ−１０６５類似体、またはピロロベンゾジアゼピン二量体である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｄがマイタンシノイドである；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｒ１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項１８に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
ｐが０である、請求項１９に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
コンジュゲートが以下の式：
【化５】
2011519864.tif 000005
で表される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
Ｄがマイタンシノイドである、請求項２２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
ＤがＤＭ４である、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
Ｙ’がアミン反応性薬剤である、請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項２６】
アミン反応性薬剤が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルからなる群より選択される、請求項２５に記載のクロスリンカー。
【請求項２７】
Ｙ’がチオール反応性薬剤である、請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項２８】
チオール反応性薬剤が、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロアセテートおよびカルボキシルエステルからなる群より選択される、請求項２７に記載のクロスリンカー。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；そしてＱおよびＹ’はそれぞれ独立して、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−またはＸ−ＳＯ３−であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹ’がマレイミド基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項３１】
Ｑがピリジルジチオ、ニトロピリジルジチオ、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹ’はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項３０に記載のクロスリンカー。
【請求項３２】
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項３３】
Ｒ１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項３２に記載のクロスリンカー。
【請求項３４】
ｐが０である、請求項３３に記載のクロスリンカー。
【請求項３５】
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである請求項３４に記載のクロスリンカー。
【請求項３６】
クロスリンカーが、以下の式：
【化６】
2011519864.tif 000006
の１つによって表される、請求項１２に記載のクロスリンカー。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり；そしてＹがチオエーテル、アミドまたはジスルフィドである；請求項１３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−またはＸ−ＳＯ３−であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｑがジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル基であり；そしてＹがチオエーテル、アミドまたはジスルフィドである；請求項１３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑがピリジルジチオまたはニトロピリジルジチオである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐが２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐが０である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｙ’がジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０の一つはＳＯ３−またはＸ−ＳＯ３−であり、そして残りはＨであり；ｌ、ｇおよびｍがそれぞれ０であり；ｎが１であり；Ｙ’がマレイミドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；請求項１４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ’がＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝ＯまたはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり；Ｐは２〜８アミノ酸の間のペプチド単位である；請求項１４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１４がＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキルであり；Ｐが２〜５アミノ酸の間のペプチド単位であり；そしてＦ１及びＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から２４までの整数である；請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｐが０である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｐがｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｄがマイタンシノイドである、請求項１４および４４〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
有効量の請求項１〜１０および１５〜２４のいずれか１項に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。