【手続補正書】
【提出日】平成26年10月3日(2014.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを、ＥＲ＋乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および／またはＥＲ＋乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のための指標とするｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該遺伝子の発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
【請求項２】
ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを、ＥＲ＋乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするための指標とするｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移を防止および／または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
【請求項３】
ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを、骨転移を伴う乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするための指標とするｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の骨転移性腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、骨分解を防止することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
【請求項４】
前記骨分解を防止する作用物質が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ類似体またはＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンＫインヒビターからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量化が、該遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、または該ｍＲＮＡの断片、該遺伝子の相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、または該ｃＤＮＡの断片を定量化するステップを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記発現レベルを、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡアレイもしくはＲＮＡアレイにより定量化する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量化が、前記遺伝子によりコードされるタンパク質またはその変異体のレベルを定量化するステップを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記タンパク質のレベルを、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、またはタンパク質アレイにより定量化する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｃ−ＭＡＦの増幅レベルを、乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および／または乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のための指標とするｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子が該被験体の腫瘍組織試料において増幅されるかどうかを決定するステップを含み、ここで、該遺伝子が増幅される場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
【請求項１３】
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、請求項３〜７または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅を、遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４の増幅を決定することによって決定する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅を、ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを用いることによって決定する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
対照試料が、転移を患っていない被験体に由来する乳がんの腫瘍組織試料である、請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記増幅を、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって決定する、請求項１２から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記転移が骨転移である、請求項１、２、または１２から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記骨転移が骨溶解性転移である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
乳がんからの骨転移を処置および／または防止するための組成物であって、ｃ−ＭＡＦ阻害性作用物質を含む、組成物。
【請求項２１】
前記ｃ−ＭＡＦ阻害性作用物質が、ｃ−ＭＡＦ特異的ｓｉＲＮＡ、ｃ−ＭＡＦ特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｃ−ＭＡＦ特異的リボザイム、ｃ−ＭＡＦ阻害性抗体、ドミナントネガティブｃ−ＭＡＦ変異体、および表１または表２の化合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
乳がんを患う被験体における骨転移を処置するための組成物であって、該組成物は、骨分解を回避または防止することが可能な作用物質を含み、ここで、該被験体は、転移性腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦレベルが対照試料に対して上昇していると同定されている、組成物。
【請求項２３】
前記骨分解を回避または防止することが可能な作用物質が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ類似体またはＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンＫインヒビターからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体およびオステオプロテゲリンの群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、請求項２０から２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記骨転移が骨溶解性転移である、請求項２０から２７のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
最後の態様では、本発明が、乳がんを患い、転移性腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦレベルが対照試料に対して上昇している被験体における骨転移を処置するための医薬品の調製における、骨分解を回避または防止することが可能な作用物質の使用に関する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＥＲ＋乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および／またはＥＲ＋乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該遺伝子の発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
（項目２）
ＥＲ＋乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移を防止および／または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
（項目３）
前記転移が骨転移である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目３に記載の方法。
（項目５）
骨転移を伴う乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、
（ｉ）該被験体の骨転移性腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、骨分解を防止することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
（項目６）
前記骨分解を防止する作用物質が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ類似体またはＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンＫインヒビターからなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、項目５から９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量化が、該遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、または該ｍＲＮＡの断片、該遺伝子の相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、または該ｃＤＮＡの断片を定量化するステップを含む、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記発現レベルを、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡアレイもしくはＲＮＡアレイにより定量化する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量化が、前記遺伝子によりコードされるタンパク質またはその変異体のレベルを定量化するステップを含む、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記タンパク質のレベルを、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、またはタンパク質アレイにより定量化する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および／または乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法であって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子が該被験体の腫瘍組織試料において増幅されるかどうかを決定するステップを含み、ここで、該遺伝子が増幅される場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
（項目１６）
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅を、遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４の増幅を決定することによって決定する、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅を、ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを用いることによって決定する、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１９）
対照試料が、転移を患っていない被験体に由来する乳がんの腫瘍組織試料である、項目１５から１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記増幅を、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって決定する、項目１５から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記転移が骨転移である、項目１５から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
乳がんからの骨転移を処置および／または防止するための医薬品の調製におけるｃ−ＭＡＦ阻害性作用物質の使用。
（項目２４）
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、項目２３に記載の使用。
（項目２５）
前記ｃ−ＭＡＦ阻害性作用物質が、ｃ−ＭＡＦ特異的ｓｉＲＮＡ、ｃ−ＭＡＦ特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｃ−ＭＡＦ特異的リボザイム、ｃ−ＭＡＦ阻害性抗体、ドミナントネガティブｃ−ＭＡＦ変異体、および表１または表２の化合物からなる群から選択される、項目２３または２４に記載の使用。
（項目２６）
乳がんを患い、転移性腫瘍組織試料におけるｃ−ＭＡＦレベルが対照試料に対して上昇している被験体における骨転移を処置するための医薬品の調製における、骨分解を回避または防止することが可能な作用物質の使用。
（項目２７）
前記骨分解を回避または防止することが可能な作用物質が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ類似体またはＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンＫインヒビターからなる群から選択される、項目２６に記載の使用。
（項目２８）
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体およびオステオプロテゲリンの群から選択される、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目２７に記載の使用。
（項目３１）
前記乳がんがＥＲ＋またはＥＲ−である、項目２６から３０のいずれかに記載の使用。
（項目３２）
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目２６から３１のいずれかに記載の使用。