【手続補正書】
【提出日】平成26年4月8日(2014.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６６】
2013529643.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環であり、Ｒ１は０〜４個のＪで必要に応じて置換されており；
Ａは
【化６７】
2013529643.tif 000002
であり；
Ａ１は５員ヘテロアリールであり、Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり；Ｘが窒素または炭素である場合；
Ａ２はフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ａ２は最大で２個のハロまたはＣＮで独立して必要に応じて置換されており；
Ａ３は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環であり；
Ｚ１はＨ、Ｃ１〜６脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜２個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており；
Ｚ２は、Ｈ、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ２は１〜５個のＪ２基で必要に応じて置換されており；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１〜１０脂肪族であり；ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており；Ｚ３は１〜５個のＪ３基で必要に応じて置換されており；
Ｚ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環であり；Ｚ４は１〜５個のＪ４基で必要に応じて置換されており；
Ｊはハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ）ｔ−Ｒ２であり；
ＶはＣ１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で３個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており；前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり；Ｒ２は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜１０脂肪族で必要に応じて置換されており；前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており；
各Ｊ１、Ｊ２およびＪ４は独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２またはＸ１であり；
ＪＡはＸＡまたはＸＡ−ＱＡであり；
ＸＡはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており；前記Ｃ１〜６脂肪族はハロまたはＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており；
ＱＡはフェニルであり；
Ｘ１はＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は１〜４個のＪＸ１で独立して必要に応じて置換されており；
ＪＸ１はハロまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の単環式環であり；
Ｊ３は、ハロ、ＣＮ、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環；または１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｔは０または１であり；
ただし、Ａ３が
【化６８】
2013529643.tif 000003
である場合、Ｒ１は必要に応じて置換されているフェニルではなく；
Ａ２がピリジニルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されているフェニルでも必要に応じて置換されているピラジニルでもなく；
Ａ２がピロリルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されているシクロヘキシルではなく；
Ａ２がフェニルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されている、ピリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される基ではなく；
Ａ２がフェニルであり、Ｒ１がフェニルである場合；Ｒ１は式ｉｉ−ａ；
【化６９】
2013529643.tif 000004
で示される４−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）で置換されている）。
【請求項２】
Ａ１が
【化７０】
2013529643.tif 000005
であり；
Ａ２が１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；
Ｚ１が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており；
Ｊ３が、ハロ、ＣＮ、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環；または１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが
【化７１】
2013529643.tif 000006
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが
【化７２】
2013529643.tif 000007
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ１が：
【化７３】
2013529643.tif 000008
（式中、Ｘ１はＯ、ＮＲまたはＳであり、ＲはＨまたはＣ１〜６アルキルである）から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ１が
【化７４】
2013529643.tif 000009
である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１がＳである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ１が
【化７５】
2013529643.tif 000010
である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１がＳまたはＯである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１がＯである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚ１が５〜６員の芳香環である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚ１がＣＯＯＨである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｚ１がフェニルである、請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｚ１が１〜２個のＪ１基で必要に応じて置換されている、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｊ１が−ＣＨ２ＮＨＲ’またはＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨＲ’である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ’がＨである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが
【化７６】
2013529643.tif 000011
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ２がフェニルであり、Ｚ２がＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３またはテトラゾイルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａ２が１〜２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ａ２がピリジニルまたはピリミジニルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ａ２が：
【化７７】
2013529643.tif 000012
から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａが
【化７８】
2013529643.tif 000013
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａ３が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記複素芳香環が、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａが
【化７９】
2013529643.tif 000014
であり、ＹがＯ、ＮＲまたはＳであり、ＲがＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａが：
【化８０】
2013529643.tif 000015
から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａが：
【化８１】
2013529643.tif 000016
から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａが
【化８２】
2013529643.tif 000017
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｚ４が５〜６員の芳香環である、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｚ４がフェニルである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１が単環式環である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１が３〜７員の脂環式またはヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環である、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１がフェニルである、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１が１〜２個のＪで置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１がパラ位においてＪで置換されている、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
ＪがＶである、請求項３８または３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ＶがＣ１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられている、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
ＶがＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
ＪがＣＮであり、オルト位において置換されている、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｊが−（Ｖ）ｔ−Ｒ２である、請求項３８または３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２である、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルである、請求項４５または４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ１がパラ位においてＪで置換されているフェニルであり、Ｊは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項２、１８、２３または２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【表５−１】
2013529643.tif 000018
【表５−２】
2013529643.tif 000019
【表５−３】
2013529643.tif 000020
【表５−４】
2013529643.tif 000021
【表５−５】
2013529643.tif 000022
から選択される化合物。
【請求項５０】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
【請求項５２】
追加の治療剤が前記患者にさらに投与されることを特徴とし、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、かつ治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５９】
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項５１から５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者の癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
【請求項６２】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者におけるＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
【請求項６３】
インビトロまたはエクスビボの生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
【請求項６４】
前記生物学的試料が細胞である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者のＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
【請求項６６】
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項５１から６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項５１から６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項７１】
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項７２】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項７３】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項７２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化６６】
2013529643.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環であり、Ｒ１は０〜４個のＪで必要に応じて置換されており；
Ａは
【化６７】
2013529643.tif 000024
であり；
Ａ１は５員ヘテロアリールであり、Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり；Ｘが窒素または炭素である場合；
Ａ２はフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ａ２は最大で２個のハロまたはＣＮで独立して必要に応じて置換されており；
Ａ３は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環であり；
Ｚ１はＨ、Ｃ１〜６脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜２個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており；
Ｚ２は、Ｈ、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ２は１〜５個のＪ２基で必要に応じて置換されており；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１〜１０脂肪族であり；ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており；Ｚ３は１〜５個のＪ３基で必要に応じて置換されており；
Ｚ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環であり；Ｚ４は１〜５個のＪ４基で必要に応じて置換されており；
Ｊはハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ）ｔ−Ｒ２であり；
ＶはＣ１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で３個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており；前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり；Ｒ２は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜１０脂肪族で必要に応じて置換されており；前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており；
各Ｊ１、Ｊ２およびＪ４は独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２またはＸ１であり；
ＪＡはＸＡまたはＸＡ−ＱＡであり；
ＸＡはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており；前記Ｃ１〜６脂肪族はハロまたはＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており；
ＱＡはフェニルであり；
Ｘ１はＣ１〜６脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は１〜４個のＪＸ１で独立して必要に応じて置換されており；
ＪＸ１はハロまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の単環式環であり；
Ｊ３は、ハロ、ＣＮ、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環；または１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｔは０または１であり；
ただし、Ａ３が
【化６８】
2013529643.tif 000025
である場合、Ｒ１は必要に応じて置換されているフェニルではなく；
Ａ２がピリジニルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されているフェニルでも必要に応じて置換されているピラジニルでもなく；
Ａ２がピロリルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されているシクロヘキシルではなく；
Ａ２がフェニルである場合、Ｒ１は、必要に応じて置換されている、ピリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される基ではなく；
Ａ２がフェニルであり、Ｒ１がフェニルである場合；Ｒ１は式ｉｉ−ａ；
【化６９】
2013529643.tif 000026
で示される４−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）で置換されている）。
（項目２）
Ａ１が
【化７０】
2013529643.tif 000027
であり；
Ａ２が１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；
Ｚ１が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香環；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環；またはＣ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜４個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられている）；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、ＮＲ’もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環であり；Ｚ１は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており；
Ｊ３が、ハロ、ＣＮ、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環；または１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが
【化７１】
2013529643.tif 000028
である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａが
【化７２】
2013529643.tif 000029
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ａ１が：
【化７３】
2013529643.tif 000030
（式中、Ｘ１はＯ、ＮＲまたはＳであり、ＲはＨまたはＣ１〜６アルキルである）から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ａ１が
【化７４】
2013529643.tif 000031
である、項目３に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ１がＳである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａ１が
【化７５】
2013529643.tif 000032
である、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ１がＳまたはＯである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ１がＯである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚ１がＣ１〜６アルキルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚ１が５〜６員の芳香環である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚ１がＣＯＯＨである、項目６に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ１がフェニルである、項目１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚ１が１〜２個のＪ１基で必要に応じて置換されている、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｊ１が−ＣＨ２ＮＨＲ’またはＣＨＣ１〜６アルキル）ＮＨＲ’である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ’がＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ａが
【化７６】
2013529643.tif 000033
である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ａ２がフェニルであり、Ｚ２がＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３またはテトラゾイルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ａ２が１〜２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ａ２がピリジニルまたはピリミジニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ａ２が：
【化７７】
2013529643.tif 000034
から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ａが
【化７８】
2013529643.tif 000035
である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ａ３が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
前記複素芳香環が、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ａが
【化７９】
2013529643.tif 000036
であり、ＹがＯ、ＮＲまたはＳであり、ＲがＨまたはＣ１〜４アルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ａが：
【化８０】
2013529643.tif 000037
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ａが：
【化８１】
2013529643.tif 000038
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２９）
Ａが
【化８２】
2013529643.tif 000039
である、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｚ４が５〜６員の芳香環である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｚ４がフェニルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１が単環式環である、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が３〜７員の脂環式またはヘテロシクリルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環である、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ１がフェニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１が１〜２個のＪで置換されている、項目１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１がパラ位においてＪで置換されている、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
ＪがＶである、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４１）
ＶがＣ１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられている、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
ＶがＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
ＪがＣＮであり、オルト位において置換されている、項目３８に記載の化合物。
（項目４５）
Ｊが−（Ｖ）ｔ−Ｒ２である、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４６）
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルである、項目４５または４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１がパラ位においてＪで置換されているフェニルであり、Ｊは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、項目２、１８、２３または２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
【表５−１】
2013529643.tif 000040
【表５−２】
2013529643.tif 000041
【表５−３】
2013529643.tif 000042
【表５−４】
2013529643.tif 000043
【表５−５】
2013529643.tif 000044
から選択される化合物。
（項目５０）
項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目５１）
項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目５２）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目５１から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目６２）
項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目６３）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目６４）
前記生物学的試料が細胞である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目６６）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目５１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目５１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目７１）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目７２）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目７３）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目７２に記載の使用。