【手続補正書】
【提出日】平成26年3月28日(2014.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にするための組合わせ物であって、
前記ＤＰＤ阻害剤が、神経組織と非神経組織との両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量で最初に投与されることを特徴とし、ここで、前記ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、そして前記ＤＰＤ阻害剤は、約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその後に投与され、ここで、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも５倍過剰で前記患者中に存在するような用量で、そして前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに投与されることを特徴とする、組合わせ物。
【請求項２】
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項３】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項４】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項５】
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）からなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項６】
前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項７】
前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項８】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項９】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１０】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１１】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１２】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項１１に記載の組合わせ物。
【請求項１３】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１４】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１５】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項１４に記載の組合わせ物。
【請求項１６】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１７】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、前記製剤を患者に投与後、前記ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されず、その放出後に前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、前記患者に残留する前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で前記患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤。
【請求項１８】
前記エニルウラシルが、４０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項１９】
前記エニルウラシルが、５０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項２０】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にするための組合わせ物であって、
前記ＤＰＤ阻害剤が、神経組織と非神経組織との両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量で投与されることを特徴とし、ここで、前記ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、そして前記ＤＰＤ阻害剤は、２０〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とし、
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその後に投与され、ここで、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも５倍過剰で前記患者中に存在するような用量で、そして前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の３〜５排出半減期が経過したときに投与されることを特徴とする、組合わせ物。
【請求項２１】
前記ＤＰＤ阻害剤が約３０〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２２】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２３】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２４】
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）からなる群から選択される、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２５】
前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２６】
前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２７】
前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２８】
前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項２９】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項２８に記載の組合わせ物。
【請求項３０】
前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項３１】
前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項３２】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項２１に記載の組合わせ物。
【請求項３３】
前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組合わせ物。
【請求項３４】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にするための組合わせ物であって、
前記癌患者は、２．３ｍ２に等しいか２．３ｍ２未満の体表面積を有し、
前記ＤＰＤ阻害剤が、神経組織と非神経組織との両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量で投与されれることを特徴とし、ここで、前記ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、そして前記ＤＰＤ阻害剤は、４０ｍｇの用量で投与されることを特徴とし、
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその後に投与され、ここで、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも５倍過剰で前記患者中に存在するような用量で、そして前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の３〜５排出半減期が経過したときに投与されることを特徴とする、組合わせ物。
【請求項３５】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項３６】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項３７】
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）からなる群から選択される、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項３８】
前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項３９】
前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項４０】
前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項４１】
前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項４２】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項４１に記載の組合わせ物。
【請求項４３】
前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項４４】
前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。
【請求項４５】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項３６に記載の組合わせ物。
【請求項４６】
前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組合わせ物。