【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療を受けている癌患者の非再発性生存期間（ないし率）（relapse free survival）を延長させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の化合物から選択されることを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000001
2011522773.tif 000002
2011522773.tif 000003
。
【請求項２】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記癌治療との同時投与に適することを特徴とする請求項１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記癌治療を休止した後でも、前記ヘッジホッグ阻害剤の投与が継続されることを特徴とする請求項２に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記癌治療が休止した後に、前記ヘッジホッグ阻害剤が投与されることを特徴とする請求項１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、軟骨肉腫、骨原性肉腫、頭部癌、頚部癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記肺癌が、肺小細胞癌（small cell lung cancer）及び非肺小細胞癌（non-small cell lung cancer）から選択されることを特徴とする請求項５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記癌が肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がエトポシド治療、カルボプラチン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、トポテカン治療、ゲムシタビン治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が非肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膀胱癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、メトトレキサート治療、ビンブラスチン治療、ドキソルビシン治療、パクリタキセル治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、マイトマイシンＣ治療、５−フルオロウラシル治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が卵巣癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が結腸癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膵臓癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
を特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記癌が非肺小細胞癌であり、かつ、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記癌が膵臓癌であり、かつ、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記癌が卵巣癌であり、かつ、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記癌が結腸癌であり、かつ、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記ヘッジホッグ阻害剤が式Ｉ：
2011522773.tif 000004
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記医薬的に許容可能な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１２に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
癌治療を受けている癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させることに使用される医薬組成物であって、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
癌治療が休止した後に、癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の化合物から選択されることを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000005
2011522773.tif 000006
2011522773.tif 000007
。
【請求項１６】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、軟骨肉腫、骨原性肉腫、頭部癌、頚部癌、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択されることを特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記肺癌が肺小細胞癌及び非肺小細胞癌から選択されることを特徴とする請求項１６に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
前記癌が肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がエトポシド治療、カルボプラチン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、トポテカン治療、ゲムシタビン治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が非肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膀胱癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、メトトレキサート治療、ビンブラスチン治療、ドキソルビシン治療、パクリタキセル治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、マイトマイシンＣ治療、５−フルオロウラシル治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が卵巣癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が結腸癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膵臓癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
を特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記癌が非肺小細胞癌であり、かつ、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記癌が膵臓癌であり、かつ、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記癌が卵巣癌であり、かつ、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
前記癌が結腸癌であり、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
前記ヘッジホッグ阻害剤が式Ｉ：
2011522773.tif 000008
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むことを特徴とする請求項１５〜２２のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記医薬的に許容可能な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項２３に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
癌治療が休止した後に、癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させることに使用される医薬組成物であって、
請求項１５〜２４のいずれか１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
癌治療を受けている癌患者、又は、癌治療による処置を休止した後の癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させることに使用される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000009
。
【請求項２７】
前記医薬的に許容可能な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項２６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
前記癌が膵臓癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がエトポシド治療、カルボプラチン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、トポテカン治療、ゲムシタビン治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が非肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膀胱癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、メトトレキサート治療、ビンブラスチン治療、ドキソルビシン治療、パクリタキセル治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、マイトマイシンＣ治療、５−フルオロウラシル治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が卵巣癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が結腸癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
を特徴とする請求項２７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２９】
癌治療が休止した後でも、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用が継続されることを特徴とする請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
癌治療を受けている癌患者に使用されることを特徴とする請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
他の癌治療を受けている患者における癌を処置することに使用される医薬的有効量のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記使用が、前記患者における増強されたヘッジホッグリガンドの検出を含み、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の化合物から選択されることを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000010
2011522773.tif 000011
2011522773.tif 000012
。
【請求項３２】
前記増強したヘッジホッグリガンドを、血液、尿、循環腫瘍細胞、腫瘍生検試料（biopsy）又は骨髄生検試料において検出することを特徴とする請求項３１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
前記増強したヘッジホッグリガンドを検出するステップが、
他の癌治療の前に患者のヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
他の癌治療の後に患者のヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
他の癌治療の後のヘッジホッグリガンドの量が他の癌治療の前のヘッジホッグリガンドよりも多いか否かを決定するステップと、
を含むことを特徴とする請求項３１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３４】
他の癌治療が化学治療剤の投与であることを特徴とする請求項３１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３５】
腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する治療上有効な量の１つ以上の癌治療、及び、患者における癌を処置することに使用される治療上有効な量のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記使用に、腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する１つ以上の癌治療が含まれ、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の化合物から選択されることを特徴とする癌治療及びヘッジホッグ阻害剤：
2011522773.tif 000013
2011522773.tif 000014
2011522773.tif 000015
。
【請求項３６】
前記腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する１つ以上の癌治療を同定するステップが、
腫瘍からの細胞を１つ以上のインビトロの癌治療に供するステップと、
該細胞におけるヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
を含むことを特徴とする請求項３５に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３７】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、軟骨肉腫、骨原性肉腫、頭部癌、頚部癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３８】
癌治療を受けている癌患者、又は、癌治療による処置を休止した後の癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の構造を有することを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000016
（上記式において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または糖であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル又はヘテロシクロアルキル；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）又は＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ３＋Ｘ−又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり（ここで、各Ｗは、それぞれ独立してジラジカルであり、各ｑは、それぞれ独立して１、２、３、４、５又は６であり、Ｘ−は、ハライドである）；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］Ｐ−Ｒ６（ｐは、０−６である）か、あるいは、同一の置換基上の任意の２つのＲ５は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３個のヘテロ原子を含む４−８員の任意に置換された環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がヒドロキシルであるときには、Ｒ１は、ヒドロキシルではなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであるときには、Ｒ１は、ヒドロキシルではなく；そして、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであるときには、Ｒ１は、糖ではない）。
【請求項３９】
癌治療を受けている癌患者、又は、癌治療による処置を休止した後の癌患者の腫瘍の再発を遅延させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の構造を有することを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000017
（上記式において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または糖であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル又はヘテロシクロアルキル；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）又は＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ３＋Ｘ−又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり（ここで、各Ｗは、それぞれ独立してジラジカルであり、各ｑは、それぞれ独立して１、２、３、４、５又は６であり、Ｘ−は、ハライドである）；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］Ｐ−Ｒ６（ｐは、０−６である）か、あるいは、同一の置換基上の任意の２つのＲ５は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３個のヘテロ原子を含む４−８員の任意に置換された環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がヒドロキシルであるときには、Ｒ１は、ヒドロキシルではなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであるときには、Ｒ１は、ヒドロキシルではなく；そして、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであるときには、Ｒ１は、糖ではない）。
【請求項４０】
癌治療を受けている癌患者、又は、癌治療による処置を休止した後の癌患者の腫瘍の再発を遅延させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が以下の化合物から選択されることを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩：
2011522773.tif 000018
2011522773.tif 000019
2011522773.tif 000020
。
【請求項４１】
癌治療を受けている癌患者、又は、癌治療による処置を休止した後の癌患者の腫瘍の再発を遅延させることに使用されるヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩であって、
前記ヘッジホッグ阻害剤が式Ｉ：
2011522773.tif 000021
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むことを特徴とするヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４２】
前記医薬的に許容可能な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４３】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、前記癌治療との同時使用に適することを特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４４】
前記癌治療を休止した後でも、前記ヘッジホッグ阻害剤の投与が継続されることを特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４５】
前記癌治療が休止した後に、前記ヘッジホッグ阻害剤が投与されることを特徴とする請求項４１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４６】
前記癌治療が休止した直後に、前記ヘッジホッグ阻害剤が投与されることを特徴とする請求項４１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４７】
癌治療の終了とヘッジホッグ阻害剤の投与との間に、１日、１週間、１ヶ月間、６ヶ月間又は１年間までのギャップが存在することを特徴とする請求項４１項に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４８】
前記癌が、膵臓癌、軟骨肉腫、骨原性肉腫、頭部癌、頚部癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択されることを特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４９】
前記癌が肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がエトポシド治療、カルボプラチン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、トポテカン治療、ゲムシタビン治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が非肺小細胞癌である場合には、前記癌治療がビノレルビン治療、シスプラチン治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、エトポシド治療、ゲムシタビン治療、カルボプラチン治療、ベバシズマブ治療、ゲフィチニブ治療、エルロチニブ治療、セツキシマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膀胱癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、メトトレキサート治療、ビンブラスチン治療、ドキソルビシン治療、パクリタキセル治療、ドセタキセル治療、ペメトレキセド治療、マイトマイシンＣ治療、５−フルオロウラシル治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が卵巣癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、ドセタキセル治療、カルボプラチン治療、ゲムシタビン治療、ドキソルビシン治療、トポテカン治療、シスプラチン治療、イリノテカン治療、ベバシズマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が結腸癌である場合には、前記癌治療がパクリタキセル治療、５−フルオロウラシル治療、ロイコボリン治療、イリノテカン治療、オキサリプラチン治療、カペシタビン治療、ベバシズマブ治療、セツキシマブ治療、パニツムマブ治療、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
前記癌が膵臓癌である場合には、前記癌治療がゲムシタビン治療、シスプラチン治療、タキソール治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されること、
を特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５０】
前記癌が膵臓癌であり、かつ、前記癌治療がゲムシタビン治療、タキソール治療、シスプラチン治療、エピルビシン治療、５−フルオロウラシル治療及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項４１に記載のヘッジホッグ阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
他の実施形態において、本発明は、その必要がある患者に治療上有効な量の以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与するステップによって膵臓癌を処置する方法に関する
2011522773.tif 000022
式Ｉの化合物の治療上許容可能な塩の例は、塩酸塩である。該方法は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩と、１つ以上の化学治療剤との組み合わせ（例えば、ゲムシタビン、シスプラチン、エピルビシン、５−フルオロウラシル及びそれらの組み合わせ）の投与も含むことができる。化学治療剤での処置が休止した後に、式Ｉの化合物の投与を継続することができる。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として投与することができる。
なお本発明において、以下の実施形態が可能である。
（形態１）
化学治療剤（chemo therapeutic）で処置を受けている癌患者の非再発性生存期間（ないし率）（relapse free survival）を延長させる方法であって、
治療上有効な量のヘッジホッグ阻害剤を患者に投与するステップを含むことが好ましい。
（形態２）
以前に化学治療剤で処置された癌患者の非再発性生存期間（ないし率）を延長させる方法であって、
治療上有効な量のヘッジホッグ阻害剤を、該化学治療剤での処置が休止した後に患者に投与するステップを含むことが好ましい。
（形態３）
膵臓癌を処置する方法であって、
その必要がある患者に治療上有効な量の式Ｉ：
2011522773.tif 000023
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与するステップを含むことが好ましい。
（形態４）
他の癌治療を受けている患者の癌を処置する方法であって、
前記患者における増強したヘッジホッグリガンドを検出するステップと、
前記患者に医薬的に有効な量のヘッジホッグアンタゴニストを投与するステップと、
を含むことが好ましい。
（形態５）
患者における癌を処置する方法であって、
腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する１つ以上の化学治療剤を確認（ないし同定）するステップと、
腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する治療上有効な量の１つ以上の化学治療剤及び、治療上有効な量のヘッジホッグ阻害剤を投与するステップと、
を含むことが好ましい。
（形態６）
前記ヘッジホッグ阻害剤を化学治療剤と同時に投与することが好ましい。
（形態７）
化学治療剤での処置が休止した後に、前記ヘッジホッグ阻害剤の投与を継続することが好ましい。
（形態８）
前記ヘッジホッグ阻害剤を、化学治療剤での処置が休止した後に投与することが好ましい。
（形態９）
前記癌が、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択されることが好ましい。
（形態１０）
前記肺癌が、肺小細胞癌（small cell lung cancer）及び非肺小細胞癌（non-small cell lung cancer）から選択されることが好ましい。
（形態１１）
前記癌が肺小細胞癌であり、かつ、前記化学治療剤がエトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態１２）
前記癌が非肺小細胞癌であり、かつ、前記化学治療剤がビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態１３）
前記癌が膀胱癌であり、かつ、前記化学治療剤がゲムシタビン、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、マイトマイシンＣ、５−フルオロウラシル、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態１４）
前記癌が卵巣癌であり、かつ、前記化学治療剤がパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、シスプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態１５）
前記癌が結腸癌であり、かつ、前記化学治療剤がパクリタキセル、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、放射線照射治療及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態１６）
前記ヘッジホッグ阻害剤が式Ｉ：
2011522773.tif 000024
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むことが好ましい。
（形態１７）
前記医薬的に許容可能な塩が塩酸塩であることが好ましい。
（形態１８）
前記ヘッジホッグ阻害剤を、ヘッジホッグ阻害剤及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物として投与することが好ましい。
（形態１９）
前記式Ｉの化合物を、化学治療剤と組み合せて投与することが好ましい。
（形態２０）
前記化学治療剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、エピルビシン、５−フルオロウラシル及びそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
（形態２１）
前記式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として投与することが好ましい。
（形態２２）
前記増強したヘッジホッグリガンドを、血液、尿、循環腫瘍細胞、腫瘍生検試料（biopsy）又は骨髄生検試料において検出することが好ましい。
（形態２３）
前記増強したヘッジホッグリガンドを検出するステップが、
他の癌治療の投与の前に患者のヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
他の癌治療の投与の後に患者のヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
他の化学治療の投与後のヘッジホッグリガンドの量が他の化学治療の投与の前のヘッジホッグリガンドよりも多いか否かを決定するステップと、
を含むことが好ましい。
（形態２４）
他の癌治療が化学治療剤であることが好ましい。
（形態２５）
前記腫瘍におけるヘッジホッグリガンドの発現を増強する１つ以上の化学治療剤を確認（ないし同定）するステップが、
腫瘍からの細胞を１つ以上の化学治療剤にインビトロで曝すステップと、
該細胞におけるヘッジホッグリガンドを測定するステップと、
を含むことが好ましい。