【事件の表示】
　平成　７年特許願第５２１９０３号「トランスジェニックフィブリノーゲン」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年　８月２４日国際公開、ＷＯ９５／２２２４９、平成１０年　１月　６日国内公表、特表平１０−５００００３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
I．出願の経緯及び本願発明
　本願は、１９９５年２月１７日（パリ条約による優先権主張１９９４年２月１８日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１〜３７に係る発明は、平成１２年１１月２２日付けで提出された手続補正書によって補正された明細書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項２に係る発明（以下「本願発明２」という。）は次のとおりである。
「以下のDNAセグメントを含む、ヒトトロンビンとの反応によってフィブリンへと変換される回収可能な量の生物学的に活性なヒトフィブリノーゲンを乳に産生する非ヒトトランスジェニック雌動物；
（１）異種のフィブリノーゲンＡα鎖に連結された分泌シグナルをコードする第一DNAセグメント、
（２）異種のフィブリノーゲンＢβ鎖に連結された分泌シグナルをコードする第二DNAセグメント
（３）異種のフィブリノーゲンγ鎖に連結された分泌シグナルをコードする第三DNA；
ここで、該各鎖は同種の生物に由来し、そしてそれぞれ宿主雌動物の乳腺での発現に必要な付加的なDNAセグメントに連結している。」
　
II．引用刊行物記載の発明
（１）引用刊行物１
　これに対し、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張日前である１９８８年に頒布された「Proc.Natl.Acad.Sci.USA. , vol.85, p.5874-5878 (1988)」（以下「引用刊行物１」という。）には、次の事項が記載されている。
　ホエイ酸性タンパク（Whey acidic protein, WAP）プロモーター部の制御下に、シグナル配列部を含むヒト組織プラスミノーゲンアクティベーター（ヒトtPA）cDNA遺伝子を配したハイブリッド遺伝子をマウス胚に組み込み、WAP-tPAハイブリッド遺伝子が子孫伝達される６通りのトランスジェニックマウス系を作成した旨が記載されている（ABSTRACT、MATERIALS AND METHODSのProduction of Transgenic Miceの項、RESULTSのExpression of Human tPA in Mouse Milkの項、DISCUSSION）。作成されたトランスジェニックマウス系のうちの４系はヒトtPAを乳中に分泌し、それがtPA本来の生物学的活性を示すことが血栓溶解試験とELISAにより確認されたこと、乳中のtPA産生量はWAP-tPAハイブリッドRNA産生量と比例すること、及び、tPA産生量は、１系では１ml乳中約50μgと見積もられることが記載されている（RESULTSのExpression of Human tPA in Mouse Milkの項、FIG.1、DISCUSSION）。乳分泌期マウス乳腺におけるWAP-tPA RNA発現量は、非乳分泌雌マウス乳腺と比較して100倍高く、一方、腎臓などの他組織ではそのような違いがないことから、WAP-tPA RNAの乳腺細胞における発現量は、ホルモン調節をうけているのであろう旨が記載されている（RESULTSのHormonal Regulation of WAP and WAP-tPA Gene Expressionの項、DISCUSSION）。
　同文献には、ホルモン調節による乳腺からの乳タンパク分泌に関する詳細な知見は、複雑なタンパクの大容量の産生を目的とするバイオテクノロジーの基礎となること、及び、最近tPAや血液凝固因子VIII、血液凝固因子IXなどの大分子ヒト医薬が天然物や組織培養物から分離されているが、トランスジェニック酪農動物乳中への外来タンパク分泌技術は、それらのヒト医薬の大量産生・分離の代替手段となり得る旨も記載されている（DISCUSSION第5877頁右欄下から５行〜第5878頁左欄第５行）。
　
（２）引用刊行物２
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張日前である１９９３年に頒布された「Blood Coagulation and Fibrinolysis, vol.4, p.55-59 (1993)」（以下「引用刊行物２」という。）には、フィブリノーゲンAα鎖、Bβ鎖、γ鎖をコードするcDNAをp284発現ベクターに組み込み、それらをChinese Hamster Ovary細胞（CHO細胞）に形質転換し、ミリグラム単位でフィブリノーゲンを発現させたことが記載されている（Materials and methodのExpression vector construction及びCell culture and DNA transfections、ResultsのExperimental approach、Expression of fibrinogen chains及びExpression of recombinant fibrinogen、Discussion）。
　形質転換CHO細胞培養液のウェスタンブロット分析（還元条件下）の結果、発現フィブリノーゲンは、上記三種の鎖に対する抗体すべてに反応性を有するものであって、その電気泳動の結果は還元・非還元条件下のいずれにおいても血清フィブリノーゲンと同様であること（ResultsのExpression of recombinant fibrinogen、Discussion）、精製組換フィブリノーゲンのSDS-PAGE分析の結果が血清フィブリノーゲンと同じであること（ResultsのRecombinant fibrinogen purification、Figure 1、Discussion）、精製組換フィブリノーゲンのグリコシダーゼＦ（Asn結合糖鎖を切断する酵素）処理・非処理によるSDS-PAGE分析の結果が血清フィブリノーゲンと同じであること（Bβ鎖とγ鎖はAsn結合糖鎖を有し、Aα鎖は有さない。上記酵素処理により、後者の泳動位置は組換え／血清フィブリノーゲンのいずれにも変化はなかったが、前者の泳動位置はいずれにおいても同じ泳動位置の変化が見られた。ResultsのAnalysis of purified recombinant fibrinogen、Figure 2、Discussion）、及び、トロンビンによるフィブリノペプチドAとフィブリノペプチドBへの分解パターンにおいても、精製組換フィブリノーゲンは血清フィブリノーゲンと同じ結果を示したこと（ResultsのAnalysis of purified recombinant fibrinogen、Figure 3、Discussion）から、両者は同じ生物学的に活性なフィブリノーゲンである旨が記載されている（ABSTRACT）。
　
III．対比
本願発明２と引用刊行物１に記載の発明との対比
　上記IIの（１）に示したとおり、引用刊行物１には、分泌シグナルをコードする部分を含むヒトtPA遺伝子の上流に、宿主雌動物の乳腺での発現に必要なDNAセグメントに該当するWAPプロモーターを配した当該ヒトタンパク遺伝子が組み込まれ、生物学的に活性なヒトtPAを、回収可能量と認められる量、乳中に分泌する非ヒトトランスジェニック雌動物が記載されていると認められる。
　したがって、本願発明２と引用刊行物１に記載の発明は、「宿主雌動物の乳腺での発現に必要な付加的なDNAセグメントに、ヒトタンパクに連結された分泌シグナルをコードするDNAセグメントが連結しているDNAセグメントを含み、回収可能量の生物学的に活性なヒトタンパクを乳に産生する非ヒトトランスジェニック雌動物」である点で一致し、一方、「ヒトタンパクに連結された分泌シグナルをコードするDNAセグメント」として、前者では、それぞれ分泌シグナルを含むフィブリノーゲンAα鎖、Bβ鎖、γ鎖をコードするDNAセグメントの三種を組み込むのに対し、後者では、分泌シグナルを含むtPAペプチド鎖をコードするDNAセグメント一種を組み込む点で相違する。
　
IV．当審の判断
　原審の拒絶査定で示した、本願の優先権主張日前である１９８７年に頒布された「TIBTECH, vol.5(1987)p.20-24」（以下「参考文献１」という。）のTable2等に記載の種々タンパクがトランスジェニック動物の乳中に高レベルで分泌させ得るものとして列挙されていること（必要であれば、Mol. Biol. Med., vol.6(1989)p.255-261、Nucleic Acids Research, vol.18,no.10(1990)p.2977-2985、韓畜誌, vol.35, no.1(1993)p.32-38、　DEVELOPMENTAL GENETICS, VOL.12(1991)P.299-307も参照のこと）、及び、トランスジェニック動物からの乳中分泌タンパク回収は、培養細胞からの回収と比較して安価で大容量の回収が可能であり、その代替手段となる旨が記載されていることからも理解されるとおり、医薬などに利用される種々タンパクでは、その大量生産を目的として、乳腺特異的発現プロモーターに当該タンパク（シグナルペプチド部分を含む）遺伝子を組み込んでトランスジェニック動物を作成し、乳中に活性体を分泌させるという引用刊行物１等に記載の技術が、本願優先日当時、当業者の技術常識となっていたということができる。
　また、当審の審尋で示した、本願の優先権主張日前である１９９１年に頒布された「Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.88(1991)P.8327-8331」には、α鎖とβ鎖という複数のペプチド鎖から構成される卵胞刺激ホルモン（FSH）について、それぞれのペプチド（シグナルペプチド部分を含む）遺伝子を乳腺特異的発現プロモーターにそれぞれつけ、当該二種類の遺伝子を組み込んでトランスジェニック動物を作成することにより、乳中に二本鎖ペプチドから構成される活性FSHを分泌できたことが記載されている。したがって、複数のペプチド鎖から構成されるタンパクについても、それぞれのペプチド鎖をコードする遺伝子を一緒に組み込んでトランスジェニック動物を作成すれば、その乳中に、活性タンパクを分泌できる蓋然性の高いことが本願出願時の当業者に理解されていたと解される。
　一方、引用刊行物２には、上述のとおり、フィブリノーゲンを構成する三つのペプチドAα鎖、Bβ鎖、γ鎖をコードするそれぞれの遺伝子をCHO細胞に一緒に形質転換することにより、三つのペプチド鎖から構築される生物学的な活性を有するフィブリノーゲンを細胞培養液に産生できることが記載されているから、フィブリノーゲンの主な産生場所である肝細胞でなくとも、Aα、Bβ及びγ鎖の遺伝子を発現し得る形態で哺乳類真核細胞に組み込んだ場合、その細胞において活性フィブリノーゲンが産生され、分泌されることが示されているといえる。
　したがって、活性フィブリノーゲンの大量生産を目的として、引用刊行物２に記載の、哺乳類真核培養細胞における活性体産生に成功したフィブリノーゲンAα、Bβ及びγ鎖の遺伝子を、引用刊行物１や参考文献に記載の周知トランスジェニック動物作成手法に適用することは当業者が容易に想到し得たことといえる。
　
　そして、本願明細書の発明の詳細な説明を見ても、本願発明２に記載のトランスジェニック動物の奏する効果は、乳中に分泌されたフィブリノーゲンが本来の血清フィブリノーゲンが有する「ヒトトロンビンとの反応によってフィブリンへと変換される」という性質を保持するというに留まり、その効果は引用刊行物１、２に示される事項及び本願優先日の技術常識から当業者に予測し得た範囲のことであるから、それを格別なものと認めることもできない。
　結局、本願明細書の発明の詳細な説明や実施例に記載の、フィブリノーゲンを乳中に産生するトランスジェニック雌動物の作成に際して用いた方法は、引用刊行物１や本願優先日当時の技術常識から当業者が成功するであろうと合理的に予測し得た方法により、単に引用刊行物１記載のtPA遺伝子の代わりに、引用刊行物２に記載される周知のフィブリノーゲンタンパク遺伝子を用いただけのものである。本願発明２に記載のトランスジェニック動物は、それらの刊行物や技術常識から想到し得ない特別な技術的改良が施された結果得られたものではないことから、これらの刊行物や技術常識から当業者が容易に着想し得る構成により、予測どおりの結果を得たにすぎないものである。
　
　よって、本願発明２は、引用刊行物１及び２に記載の発明から、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
　請求人は、肺サーファクタントタンパク質Ｂなど、培養細胞における活性体発現には成功したがトランスジェニック動物の乳中への分泌に失敗した例や、乳中にIGF-1などを分泌するトランスジェニック動物に有害な作用が生じた例があること、培養細胞と乳腺とではタンパクの修飾様式が異なり、また、乳中には培養細胞よりも多種類のタンパク分解酵素が存在することなどをあげて、培養細胞で活性型の発現に成功したフィブリノーゲンであっても、三つのペプチド鎖から構成される複雑で巨大なフィブリノーゲンの活性型を乳中に分泌させるためには、当業者の予想を超える試行錯誤が必要とされる。したがって、他の複数のペプチド鎖からなるタンパクを乳中に分泌するトランスジェニック動物の作成ができたことをもって、当然にフィブリノーゲンを分泌するトランスジェニック動物の作成も当業者が容易に想到し得たとはいえない旨、主張する。
　しかしながら、たとえいくつかの失敗例があったとしても、それはそのタンパクについて個別の条件下でそのような状況が生じたことを示すものに過ぎず、またその数も限られたものである。他方、本願優先日には、乳タンパク、血液タンパク、抗体タンパク、消化酵素、ペプチドホルモン、複数ペプチド鎖から構成されるタンパクなど、種類や構造においてバラエティに富んだ種々の分泌タンパクの活性型を乳中に分泌するトランスジェニック動物が得られていたということを考慮すると、たった数種の特定の条件下における失敗例が、培養細胞中での活性体発現にも成功していたタンパクのトランスジェニック動物を作成しようとする当業者の動機付けを妨げるほどのものと解することはできない。
　また、参考文献１の第２２頁Protein production in transgenic livestockの項に記載されているとおり、乳中にタンパクを分泌させる場合、血流中に分泌させる場合と比較してトランスジェニック動物に与える害は少ない旨が知られており、また、乳などというただちに体外に排出される分泌物においては、多少異種のタンパクが混入していても、ホルモンなど明らかにトランスジェニック動物の健康に影響を与えるものは別として、トランスジェニック動物の健康に大きな影響を与えるものではないと当業者は通常期待するものと解される。したがって、数種のタンパクの分泌によって健康を害したトランスジェニック動物があったとしても、それをもって血中にもともと存在する生体成分であるフィブリノーゲンについても同様の害が生じるとして、それを当業者が試みることを妨げるとすることはできない。
　そして、トランスジェニック動物の乳への分泌と培養細胞からの産生とでは、その環境が請求人の主張するように異なるとしても、上述のとおり、本願発明２は上記刊行物や技術常識から当業者が容易に着想し得る構成により予測どおりの結果を得たにすぎないものであるから、その発明に到達するまでに、当業者が想定できない特別な試行錯誤が必要であったというものではない。
　よって、請求人のこの主張を採用することはできない。
　
　請求人は、平成１５年１０月１６日付け回答書において、培養細胞におけるフィブリノーゲン産生量を示す参考資料２と、トランスジェニック動物の乳中に分泌されるフィブリノーゲン量を示す参考資料３を示して、本願発明のトランスジェニック動物は、細胞培養に比較して高いレベルの発現が認められるという予期せぬ効果を奏するものと主張する。
　しかしながら、そもそも参考資料３においてフィブリノーゲンを分泌する乳腺細胞数が不明であるから、参考資料２の細胞当たりの産生量と同条件で比較することができない。
　また、培養細胞とトランスジェニック動物における産生量が異なるということは、従来技術に示される他のタンパクの結果からも当業者に理解されていたことである。したがって、本願発明２に記載のトランスジェニック動物が予測外の効果を奏すると解するためには、同じ手法を用いて発現させた他のタンパクとの同条件での比較において、フィブリノーゲンの場合には、培養細胞における産生量よりもトランスジェニック動物の乳中分泌量が顕著に高いことが示されなければならない。当審では、平成１５年４月１０日付け審尋及び平成１６年２月１６日付け電話での応対において、当該データの提出を請求人に重ねて依頼したが、提出はなされなかった。
　よって、請求人のこの主張を採用することもできない。
　
V．むすび
　以上のとおりであるから、本願発明２は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないので、その余の本願の請求項に記載の発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。