【手続補正書】
【提出日】平成24年9月14日(2012.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹ
ここで、ＯＰはオピオイド化合物であり、Ｘはリンカーであり、そしてＰＯＬＹは小さな水溶性オリゴマーである、
の化合物。
【請求項２】
ＯＰは、フェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは安定なリンカーである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＰＯＬＹは小さなＰＥＧ部分である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＰＥＧ部分は、１〜５個のエチレングリコールサブユニットからなる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＰＥＧ部分は、１〜３個のエチレングリコールサブユニットからなる、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
約１．０〜約３．５のｌｏｇＰを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、ＯＰのｌｏｇＰより約０．５単位負のｌｏｇＰを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、ＯＰがその非コンジュゲート形態で結合するのと同じ標的受容体であるＯＰ標的受容体に結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ＯＰのその標的受容体に対する親和性と比べて、ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹの前記ＯＰ標的受容体に対する親和性の約１０倍未満の消失を示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹの前記ＯＰ標的受容体に対する親和性における前記低減は、ＯＰのその標的受容体に対する前記親和性と比べて２０％以下である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて少なくとも１０％の生体活性を保持する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて少なくとも５０％の生体活性を保持する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて、生体活性における約１０倍未満の低減を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物の分子量は１０００ダルトン未満である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ−ＰＯＬＹの分子量は１０００ダルトン未満である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＯＰ単独の血液脳関門横断の速度より血液脳関門横断速度が小さい、請求項１〜１６の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＯＰ単独の前記速度より血液脳関門横断速度が少なくとも５０％小さい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＯＰ単独の前記速度より血液脳関門横断速度が少なくとも７５％小さい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＯＰ単独の前記血液脳関門横断速度より血液脳関門横断速度が少なくとも１０倍小さい、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘは生理学的に切断可能なリンカーである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
ＰＯＬＹ分は、少なくとも６個のポリエチレングリコールサブユニットからなる小さなＰＥＧ部分である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰと比べて、生体活性における約１０倍を超える低減を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性の５％未満の生体活性を保持する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性の２％未満の生体活性を保持する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
非コンジュゲートＯＰの同じＯＰ標的受容体に対する親和性と比べて、その標的受容体に対する親和性の少なくとも約１０倍の消失を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤もしくはキャリアを含んでなる、組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を含む、オピオイド療法を必要とする患者を治療するための組成物。
【請求項２９】
オピオイド化合物を小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートして、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を形成する工程を含んでなる、オピオイド化合物の乱用の可能性を低減する方法。
【請求項３０】
オピオイドアゴニストを小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートして、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を形成する工程を含んでなる、オピオイドアゴニストの常習性を低減する方法。
【請求項３１】
オピオイド化合物を小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートする工程を含んでなる、オピオイド化合物の血液脳関門を横断する速度を低減するが、実質的に排除しない方法。
【請求項３２】
放出可能な部分への共有結合を介して可逆的に結合したμ、κ、またはδオピオイドアゴニストを含んでなるプロドラッグであって、ここで、患者に投与される所与のモル量の前記プロドラッグは、哺乳動物の中枢神経系において、μ、κ、またはδオピオイドアゴニストがプロドラッグの部分として投与されなかった場合の等モル量のμ、κ、またはδオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さい蓄積速度およびＣｍａｘを示
す、プロドラッグ。
【請求項３３】
オピオイド療法を必要とする患者を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記オピオイド化合物、ＯＰの前記乱用の可能性を低減するための医薬品の製造のための請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
所与のモル量のプロドラッグが投与された哺乳動物の中枢神経系において、非プロドラッグ形態で哺乳動物に投与される場合の等モル量のμ、κ、またはδオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さい蓄積速度およびＣｍａｘを達成するための医薬品の製造のための、放出可能な部分への共有結合を介して可逆的に結合したμ、κ、またはδオピオイドアゴニストを含んでなるプロドラッグの使用。
【請求項３６】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記オピオイド化合物、ＯＰの乱用の可能性を低減するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
なおもう１つの態様では、放出可能な水溶性のオリゴマー性部分への共有結合を介して可逆的に結合したμ、κ、またはδオピオイドアゴニストを含んでなるプロドラッグであって、ここで、患者に投与される所与のモル量の前記プロドラッグは、哺乳動物の中枢神経系において、μ、κ、またはδオピオイドアゴニストがプロドラッグの部分として投与されなかった場合の等モル量のμ、κ、またはδオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さい蓄積速度およびＣｍａｘを示す、プロドラッグが提供される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式：
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹ
ここで、ＯＰはオピオイド化合物であり、Ｘはリンカーであり、そしてＰＯＬＹは小さな水溶性オリゴマーである、
の化合物。
（項目２）
ＯＰは、フェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘは安定なリンカーである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＰＯＬＹは小さなＰＥＧ部分である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記ＰＥＧ部分は、１〜５個のエチレングリコールサブユニットからなる、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記ＰＥＧ部分は、１〜３個のエチレングリコールサブユニットからなる、項目４に記載の化合物。
（項目７）
約１．０〜約３．５のｌｏｇＰを有する、項目３に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、ＯＰのｌｏｇＰより約０．５単位負のｌｏｇＰを有する、項目３に記載の化合物。
（項目９）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、ＯＰがその非コンジュゲート形態で結合するのと同じ標的受容体であるＯＰ標的受容体に結合する、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
ＯＰのその標的受容体に対する親和性と比べて、ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹの前記ＯＰ標的受容体に対する親和性の約１０倍未満の消失を示す、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹの前記ＯＰ標的受容体に対する親和性における前記低減は、ＯＰのその標的受容体に対する前記親和性と比べて２０％以下である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて少なくとも１０％の生体活性を保持する、項目３に記載の化合物。
（項目１３）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて少なくとも５０％の生体活性を保持する、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性と比べて、生体活性における約１０倍未満の低減を示す、項目３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物の分子量は１０００ダルトン未満である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ−ＰＯＬＹの分子量は１０００ダルトン未満である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
ＯＰ単独の血液脳関門横断の速度より血液脳関門横断速度が小さい、項目１〜１６の
いずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ＯＰ単独の前記速度より血液脳関門横断速度が少なくとも５０％小さい、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＯＰ単独の前記速度より血液脳関門横断速度が少なくとも７５％小さい、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
ＯＰ単独の前記血液脳関門横断速度より血液脳関門横断速度が少なくとも１０倍小さい、項目３に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘは生理学的に切断可能なリンカーである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２２）
ＰＯＬＹ分は、少なくとも６個のポリエチレングリコールサブユニットからなる小さなＰＥＧ部分である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰと比べて、生体活性における約１０倍を超える低減を示す、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性の５％未満の生体活性を保持する、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
ＯＰ−Ｘ−ＰＯＬＹは、非コンジュゲートＯＰの生体活性の２％未満の生体活性を保持する、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
非コンジュゲートＯＰの同じＯＰ標的受容体に対する親和性と比べて、その標的受容体に対する親和性の少なくとも約１０倍の消失を有する、項目２１に記載の化合物。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤もしくはキャリアを含んでなる、組成物。
（項目２８）
項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、オピオイド療法を必要とする患者を治療する方法。
（項目２９）
オピオイド化合物を小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートして、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を形成する工程を含んでなる、オピオイド化合物の乱用の可能性を低減する方法。
（項目３０）
オピオイドアゴニストを小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートして、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を形成する工程を含んでなる、オピオイドアゴニストの常習性を低減する方法。
（項目３１）
オピオイド化合物を小さな水溶性オリゴマーにコンジュゲートする工程を含んでなる、オピオイド化合物の血液脳関門を横断する速度を低減するが、実質的に排除しない方法。
（項目３２）
放出可能な部分への共有結合を介して可逆的に結合したμ、κ、またはδオピオイドアゴニストを含んでなるプロドラッグであって、ここで、患者に投与される所与のモル量の前記プロドラッグは、哺乳動物の中枢神経系において、μ、κ、またはδオピオイドアゴニストがプロドラッグの部分として投与されなかった場合の等モル量のμ、κ、またはδオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さい蓄積速度およびＣｍａｘを示
す、プロドラッグ。
（項目３３）
オピオイド療法を必要とする患者を治療するための項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３４）
前記オピオイド化合物、ＯＰの前記乱用の可能性を低減するための医薬品の製造のための項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３５）
所与のモル量のプロドラッグが投与された哺乳動物の中枢神経系において、非プロドラッグ形態で哺乳動物に投与される場合の等モル量のμ、κ、またはδオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さい蓄積速度およびＣｍａｘを達成するための、放出可能な部分への共有結合を介して可逆的に結合したμ、κ、またはδオピオイドアゴニストを含んでなるプロドラッグの使用。