【手続補正書】
【提出日】平成24年7月17日(2012.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の有効成分をコンディショニングし、またｐＨ及び／又は時間に応じて制御された放出プロファイルに沿ってこの有効成分を生体内で放出するのに有用な微粒子状経口剤形であって、
少なくともその有効成分を含有し且つその有効成分の放出プロファイルに影響を与える少なくとも１つのコーティング層でコーティングされたコアを有する微粒子を少なくとも含み、
コーティング層が、少なくとも１種の疎水性化合物Ｂと組み合わされた、５〜７のｐＨ範囲内の可溶化ｐＨ値を有する少なくとも１種のポリマーＡを含む材料から形成され、
微粒子のコア中に存在する有効成分が、少なくとも１種のポリマーＰＯＭから形成されたナノ粒子と少なくとも部分的に非共有結合的に結合し、ポリマーが、１つ以上の疎水性基（Ｇ）を有する親水性炭化水素鎖又は両親媒性炭化水素鎖を含むことを特徴とする微粒子状経口剤形。
【請求項２】
有効成分と非共有結合的に結合したナノ粒子を、支持された形態で使用する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
微粒子のサイズが２０００μｍ未満である、請求項１又は２に記載の経口剤形。
【請求項４】
ナノ粒子のサイズが１〜１０００ｎｍである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項５】
コーティング層が、２５μｍ以上である平均厚さを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項６】
炭化水素鎖が、α−ペプチド鎖が形成された線状ポリアミノ酸によって形成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項７】
ポリマーＰＯＭが、アスパラギン酸単位及び／又はグルタミン酸単位によって形成されたポリアミノ酸であって、これらの単位の少なくとも一部が、少なくとも１つの疎水性基（Ｇ）を含むグラフトを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項８】
ポリマーＰＯＭとして以下の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の１つを含み、
【化１】
2011529100.tif 000001
式中、
Ａが独立して
ＲＮＨ−（式中、ＲはＨ、直鎖Ｃ2〜Ｃ10アルキル、分岐Ｃ3〜Ｃ10アルキル又はベンジルを表す）、
式：
【化２】
2011529100.tif 000002
の末端アミノ酸残基（式中、Ｒ7は−ＯＨ、−ＯＲ9又は−ＮＨＲ10であり、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は独立してＨ、直鎖Ｃ2〜Ｃ10アルキル、分岐Ｃ3〜Ｃ10アルキル又はベンジルを表す）を表し、
Ｂが直接結合、二価、三価又は四価の結合を有する基であり、
Ｄが、Ｈ、直鎖Ｃ2〜Ｃ10アシル、分岐Ｃ3〜Ｃ10アシル又はピログルタメートを表し、
疎水性基Ｇがそれぞれ互いに独立して
直鎖又は分岐Ｃ8〜Ｃ30アルキル、或いは
Ｃ8〜Ｃ30アルキルアリール又はアリールアルキル、或いは
Ｃ8〜Ｃ30（多）環式基から選択され、
Ｒ1が、以下の群：
−ＮＨ−（ＣＨ2）w−ＮＨ3+、Ｚ-、ここで、ｗは２〜６、
−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ3+、Ｚ-、
−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、Ｚ-、
−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+（ＣＨ3）3、Ｚ-、
式：
【化３】
2011529100.tif 000003
のアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体（式中、Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−であり、Ｒ12はＨ、直鎖Ｃ2〜Ｃ10アルキル、分岐Ｃ3〜Ｃ10アルキル又はベンジルであり、Ｒ13は−（ＣＨ2）4−ＮＨ3+、Ｚ-、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ3+、Ｚ-、−（ＣＨ2）3−ＮＨ3+、Ｚ-）から選択され、ここで、対アニオンＺ-がクロライド、サルフェート、ホスフェート又はアセテートであり、
Ｒ3が、ヒドロキシエチルアミノ−、ジヒドロキシプロピルアミノ、アルキレングリコール残基、ポリオキシアルキレングリコール又は式：
【化４】
2011529100.tif 000004
（式中、Ｒ10は、−Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、アルキルエステル、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2を表す）の基を表し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが正の整数であり、ｑ、ｒ及びｓはゼロであってもよく、
（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が１０〜１０００であり、
疎水性基Ｇのモルグラフト率（ｐ）／（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が２〜９９モル％であり、ただし各コポリマー鎖が少なくとも２つの疎水性基を有し、
カチオン性基のモルグラフト率（ｑ）／（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が０〜９８モル％であり、
中性基のモルグラフト率（ｒ）／（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が０〜９８モル％であり、
アニオン性基のモルグラフト率（ｓ）／（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が０〜９８モル％であり、
鎖の全体的な電荷レベルＱ＝（ｑ−ｓ）／（ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ）が正又は負になり得て、一般式Ｉのモノマーの鎖形成がランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項９】
Ａが−ＮＨ2を表し、
Ｂが直接結合であり、
ＤがＨ又はピログルタメートを表し、
疎水性基Ｇがそれぞれ互いに独立してオクチルオキシ−、ドデシルオキシ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルオキシ−、オクタデシルオキシ−、９−オクタデセニルオキシ−、トコフェリルオキシ−又はコレステリルオキシ−から選択され、
Ｒ3が、ヒドロキシエチルアミノ−又はジヒドロキシプロピルアミノを表す、請求項８に記載の経口剤形。
【請求項１０】
基Ｇの少なくとも１つがトコフェリルオキシ基を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１１】
ポリマーＰＯＭが、１０〜１０００の重合度ＤＰを有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１２】
ポリマーＡが、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、セルロース誘導体、シェラックガム、ポリビニルアセテートフタレート及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１３】
微粒子のコーティングが、その総質量に対して２５〜９０質量％であるポリマーＡを含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１４】
疎水性化合物Ｂが、融点Ｔfb≧４０℃を有する結晶化された固体状態の生成物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１５】
化合物Ｂが、
植物蝋、
水素化植物油単体又はこれらの混合物、
グリセロールと少なくとも１種の脂肪酸とのモノ及び／又はジ及び／又はトリエステル単体並びに
これらの混合物
から選択される、請求項１４に記載の経口剤形。
【請求項１６】
化合物Ｂが、胃腸液に不溶のポリマーである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
ポリマーＢが、
非水溶性セルロース誘導体、
（メタ）クリル酸（コ）ポリマーの非水溶性誘導体、
から選択される、請求項１６に記載の経口剤形。
【請求項１８】
有効成分が、タンパク質、糖タンパク質、多糖、リポ糖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド又はペプチドである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
有効成分がインシュリンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経口剤形。
【請求項２０】
少なくとも１種の有効成分をコンディショニングし、またｐＨ及び／又は時間に応じて制御された放出プロファイルに沿って生体内でこの有効成分を放出するのに有用な微粒子を調製するための方法であって、前記微粒子が、少なくともこの有効成分を含有し且つこの有効成分の放出プロファイルに影響を与える少なくとも１つのコーティング層でコーティングされたコアを有し、少なくとも、以下の工程：
（ａ）少なくとも１種の有効成分を、１つ以上の疎水性基（Ｇ）を有する親水性炭化水素鎖を含む又は両親媒性炭化水素鎖を含む少なくとも１種のポリマーＰＯＭから形成されたナノ粒子と非共有結合的に結合させる工程、
（ｂ）工程（ａ）のナノ粒子から、このナノ粒子と１種以上の賦形剤とを含むコアを形成する工程、
（ｃ）５〜７のｐＨ範囲内の可溶化ｐＨ値を有する少なくとも１種のポリマーＡ及び少なくとも１種の疎水性化合物Ｂから、工程（ｂ）において形成したコアの周囲に配置されたコーティング層を形成する工程、
（ｄ）期待される微粒子を回収する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
工程（ａ）の粒子が請求項２〜１１で定義されたとおりであり、且つ、ポリマーＡ及び化合物Ｂが、請求項１２〜１７で定義されたとおりである、請求項２０に記載の方法。