【手続補正書】
【提出日】平成26年10月6日(2014.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体活性化レベルを、補体関連障害のリスクがある個体の指標とする方法であって、
（ａ）ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイにより、該個体から得られた体液の試料の補体活性化レベルを測定する工程；
（ｂ）該試料の該補体活性化レベルと対照の基準レベルとを比較することにより、該試料の該補体活性化レベルと補体関連障害のリスクとを相関させる工程であって、該対照の該基準レベルと比較した該試料の補体活性化レベルの偏差は、該個体に補体関連障害のリスクがあることを示す、工程；
を含み、該個体は、工程（ｂ）の相関に基づき選択された処置で処置されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記補体関連障害が、外傷、炎症性苦痛、自己免疫障害、頭蓋内出血、感染症、移植拒絶反応、眼疾患、心疾患、虚血／再灌流障害、加齢性黄斑変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管浮腫、腎疾患、妊娠関連障害および神経障害からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症性苦痛が、臓器不全、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症および肺炎からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液、唾液、創傷滲出液、気管支肺胞洗浄液および脳脊髄液からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記側方流動イムノアッセイが、前記試料中のインタクトＣ３およびｉＣ３ｂのうちの一つ以上の存在または不在を検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記側方流動イムノアッセイが、リーダーによって読み取られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記リーダーが、インタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の濃度を定量する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｃ３の濃度が、前記対照の前記基準レベルと比較して減少している、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ｉＣ３ｂの濃度が、前記対照の前記基準レベルと比較して上昇している、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記補体関連障害が、炎症性苦痛であり、前記インタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の濃度が、炎症性苦痛の重症度と相関する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記処置が、前記個体に対する追加の検査を行うこと、人工呼吸器を最適化すること、または抗生物質、抗炎症薬および補体インヒビターからなる群より選択される治療薬を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記追加の検査が、前記個体から気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）試料を採取することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記補体インヒビターが、天然補体インヒビターおよびその誘導体、コンプスタチンおよびその類似体、抗膜侵襲複合体（ＭＡＣ）抗体、抗Ｃ３抗体、抗Ｃ５抗体、Ｃ３ａ受容体アンタゴニストおよびＣ５ａ受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイが、約３０分以下で前記試料中のインタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の量の測定値をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
補体タンパク質を含む体液試料中の補体活性化のマーカーについてのポイント・オブ・ケア検出のための側方流動イムノアッセイであって、
メンブレンストリップ；
該マーカーの第一エピトープを結合する検出抗体；
該マーカーの第二エピトープを結合する捕捉抗体を含む検査ライン；および
対照分析物を結合する抗体を含む対照ライン
を含み、
該マーカーは、インタクトＣ３、ｉＣ３ｂおよび全Ｃ３からなる群より選択される、側方流動イムノアッセイ。
【請求項１６】
前記検出抗体が、シグナルをもたらす標識を含む、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項１７】
前記マーカーがインタクトＣ３であり、前記第一エピトープがＣ３ａドメインであり、該Ｃ３ａドメインが、インタクトＣ３上に存在し、かつＣ３の活性化に際して失われる、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項１８】
前記第二エピトープが、インタクトＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄ上に存在するＣ３ｄドメイン内の領域である、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項１９】
前記マーカーがｉＣ３ｂであり、前記第一エピトープがｉＣ３ｂ上のネオエピトープであり、該ネオエピトープが、Ｃ３ｂがｉＣ３ｂへと非活性化されると現れ、かつｉＣ３ｂがＣ３ｃおよびＣ３ｄへとさらに分解されると妨げられる、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２０】
前記第二エピトープが、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄｇ上にのみ存在するネオエピトープである、請求項１９に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２１】
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液、唾液、創傷滲出液、気管支肺胞洗浄液および脳脊髄液からなる群より選択される、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２２】
前記対照分析物が、ＩｇＧである、請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２３】
請求項１５に記載の側方流動イムノアッセイであって、前記体液試料中の補体が、実験的に該側方流動イムノアッセイによって実質的に活性化されない、側方流動イムノアッセイ。
【請求項２４】
補体タンパク質を含む体液試料中の補体活性化のマーカーについてのポイント・オブ・ケア検出のための側方流動イムノアッセイであって、
メンブレンストリップ；
インタクトＣ３の第一エピトープを結合する第一検出抗体；
インタクトＣ３の第二エピトープを結合する第一捕捉抗体を含む第一検査ライン；
ｉＣ３ｂの第一エピトープを結合する第二検出抗体；
ｉＣ３ｂの第二エピトープを結合する第二捕捉抗体を含む第二検査ライン；および
対照分析物を結合する抗体を含む少なくとも一つの対照ライン
を含む、側方流動イムノアッセイ。
【請求項２５】
前記第一検出抗体および前記第二検出抗体が、それぞれ、シグナルをもたらす標識を含む、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２６】
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液および脳脊髄液からなる群より選択される、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２７】
前記対照分析物が、ＩｇＧである、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項２８】
請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイであって、前記体液試料中の補体が、実験的に該側方流動イムノアッセイによって実質的に活性化されない、側方流動イムノアッセイ。
【請求項２９】
前記インタクトＣ３の第一エピトープがＣ３ａドメインであり、該Ｃ３ａドメインが、インタクトＣ３上に存在し、かつＣ３の活性化に際して失われる、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項３０】
前記インタクトＣ３の第二エピトープが、インタクトＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄ上に存在するＣ３ｄドメイン内の領域である、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項３１】
前記ｉＣ３ｂの第一エピトープがｉＣ３ｂ上のネオエピトープであり、該ネオエピトープが、Ｃ３ｂがｉＣ３ｂへと非活性化されると現れ、かつｉＣ３ｂがＣ３ｃおよびＣ３ｄへとさらに分解されると妨げられる、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項３２】
前記ｉＣ３ｂの第二エピトープが、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄｇ上のみに存在するネオエピトープである、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項３３】
インタクトＣ３を結合する前記抗体とｉＣ３ｂを結合する前記抗体とが、実質的に交差反応しない、請求項２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
【請求項３４】
補体活性化レベルを、生理的状態について処置を受けており、補体関連障害に罹患している個体についての処置の変更の指標とする方法であって、
（ａ）ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイにより、該個体からの体液の一連の試料のそれぞれの補体活性化レベルを測定する工程；
（ｂ）該一連の試料の該補体活性化レベルを比較して、補体活性化レベルの変化を経時的に検出する工程；
を含み、該個体の該処置が、工程（ｂ）の相関に基づき変更されることを特徴とする、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
もう一つの実施形態では、生理的状態について処置を受けており、補体関連障害に罹患している個体をモニタリングするための方法であって、（ａ）前記個体から体液の一連の試料を採取する工程；（ｂ）ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイにより前記各試料の補体活性化レベルを決定する工程；（ｃ）前記一連の試料の補体活性化レベルを比較して、補体活性化レベルの変化を経時的に検出する工程；および（ｄ）工程（ｃ）の相関関係に基づき、前記個体の処置を変更する工程を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
補体関連障害のリスクがある個体を処置するための方法であって、
（ａ）該個体から体液の試料を採取する工程；
（ｂ）ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイにより該試料の補体活性化レベルを測定する工程；
（ｃ）該試料の該補体活性化レベルと対照の基準レベルとを比較することにより、該試料の該補体活性化レベルと補体関連障害のリスクとを相関させる工程であって、該対照の該基準レベルと比較した該試料の補体活性化レベルの偏差は、該個体に補体関連障害のリスクがあることを示す、工程；
（ｄ）工程（ｃ）の相関に基づき、該個体の処置を選択する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）に従って選択した処置で該個体を処置する工程
を含む、方法。
（項目２）
前記補体関連障害が、外傷、炎症性苦痛、自己免疫障害、頭蓋内出血、感染症、移植拒絶反応、眼疾患、心疾患、虚血／再灌流障害、加齢性黄斑変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管浮腫、腎疾患、妊娠関連障害および神経障害からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記炎症性苦痛が、臓器不全、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症および肺炎からなる群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液、唾液、創傷滲出液、気管支肺胞洗浄液および脳脊髄液からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記側方流動イムノアッセイが、前記試料中のインタクトＣ３およびｉＣ３ｂのうちの一つ以上の存在または不在を検出する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記側方流動イムノアッセイが、リーダーによって読み取られる、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記リーダーが、インタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の濃度を定量する、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃ３の濃度が、前記対照の前記基準レベルと比較して減少している、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ｉＣ３ｂの濃度が、前記対照の前記基準レベルと比較して上昇している、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記補体関連障害が、炎症性苦痛であり、前記インタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の濃度が、炎症性苦痛の重症度と相関する、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記処置が、前記個体に対する追加の検査を行うこと、人工呼吸器を最適化すること、または抗生物質、抗炎症薬および補体インヒビターからなる群より選択される治療薬を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記追加の検査が、前記個体から気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）試料を採取することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記補体インヒビターが、天然補体インヒビターおよびその誘導体、コンプスタチンおよびその類似体、抗膜侵襲複合体（ＭＡＣ）抗体、抗Ｃ３抗体、抗Ｃ５抗体、Ｃ３ａ受容体アンタゴニストおよびＣ５ａ受容体アンタゴニストからなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイが、約３０分以下で前記試料中のインタクトＣ３、ｉＣ３ｂまたは全Ｃ３の量の測定値をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１５）
補体タンパク質を含む体液試料中の補体活性化のマーカーについてのポイント・オブ・ケア検出のための側方流動イムノアッセイであって、
メンブレンストリップ；
該マーカーの第一エピトープを結合する検出抗体；
該マーカーの第二エピトープを結合する捕捉抗体を含む検査ライン；および
対照分析物を結合する抗体を含む対照ライン
を含み、
該マーカーは、インタクトＣ３、ｉＣ３ｂおよび全Ｃ３からなる群より選択される、側方流動イムノアッセイ。
（項目１６）
前記検出抗体が、シグナルをもたらす標識を含む、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目１７）
前記マーカーがインタクトＣ３であり、前記第一エピトープがＣ３ａドメインであり、該Ｃ３ａドメインが、インタクトＣ３上に存在し、かつＣ３の活性化に際して失われる、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目１８）
前記第二エピトープが、インタクトＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄ上に存在するＣ３ｄドメイン内の領域である、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目１９）
前記マーカーがｉＣ３ｂであり、前記第一エピトープがｉＣ３ｂ上のネオエピトープであり、該ネオエピトープが、Ｃ３ｂがｉＣ３ｂへと非活性化されると現れ、かつｉＣ３ｂがＣ３ｃおよびＣ３ｄへとさらに分解されると妨げられる、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２０）
前記第二エピトープが、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄｇ上にのみ存在するネオエピトープである、項目１９に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２１）
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液、唾液、創傷滲出液、気管支肺胞洗浄液および脳脊髄液からなる群より選択される、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２２）
前記対照分析物が、ＩｇＧである、項目１５に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２３）
項目１５に記載の側方流動イムノアッセイであって、前記体液試料中の補体が、実験的に該側方流動イムノアッセイによって実質的に活性化されない、側方流動イムノアッセイ。
（項目２４）
補体タンパク質を含む体液試料中の補体活性化のマーカーについてのポイント・オブ・ケア検出のための側方流動イムノアッセイであって、
メンブレンストリップ；
インタクトＣ３の第一エピトープを結合する第一検出抗体；
インタクトＣ３の第二エピトープを結合する第一捕捉抗体を含む第一検査ライン；
ｉＣ３ｂの第一エピトープを結合する第二検出抗体；
ｉＣ３ｂの第二エピトープを結合する第二捕捉抗体を含む第二検査ライン；および
対照分析物を結合する抗体を含む少なくとも一つの対照ライン
を含む、側方流動イムノアッセイ。
（項目２５）
前記第一検出抗体および前記第二検出抗体が、それぞれ、シグナルをもたらす標識を含む、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２６）
前記体液が、全血、血清、血漿、尿、涙液および脳脊髄液からなる群より選択される、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２７）
前記対照分析物が、ＩｇＧである、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目２８）
項目２４に記載の側方流動イムノアッセイであって、前記体液試料中の補体が、実験的に該側方流動イムノアッセイによって実質的に活性化されない、側方流動イムノアッセイ。
（項目２９）
前記インタクトＣ３の第一エピトープがＣ３ａドメインであり、該Ｃ３ａドメインが、インタクトＣ３上に存在し、かつＣ３の活性化に際して失われる、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目３０）
前記インタクトＣ３の第二エピトープが、インタクトＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄ上に存在するＣ３ｄドメイン内の領域である、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目３１）
前記ｉＣ３ｂの第一エピトープがｉＣ３ｂ上のネオエピトープであり、該ネオエピトープが、Ｃ３ｂがｉＣ３ｂへと非活性化されると現れ、かつｉＣ３ｂがＣ３ｃおよびＣ３ｄへとさらに分解されると妨げられる、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目３２）
前記ｉＣ３ｂの第二エピトープが、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄｇ上のみに存在するネオエピトープである、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目３３）
インタクトＣ３を結合する前記抗体とｉＣ３ｂを結合する前記抗体とが、実質的に交差反応しない、項目２４に記載の側方流動イムノアッセイ。
（項目３４）
生理的状態について処置を受けており、補体関連障害に罹患している個体をモニタリングするための方法であって、
（ａ）該個体から体液の一連の試料を採取する工程；
（ｂ）ポイント・オブ・ケア用側方流動イムノアッセイにより該試料のそれぞれの補体活性化レベルを決定する工程；
（ｃ）該一連の試料の該補体活性化レベルを比較して、補体活性化レベルの変化を経時的に検出する工程；および
（ｄ）工程（ｃ）の相関に基づき、該個体の処置を変更する工程
を含む、方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【表１】
2014502347.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
【表２】
2014502347.tif 000002
一つの実施形態において、前記マーカーはインタクトＣ３であり、前記検出抗体はインタクトＣ３の第一エピトープを結合し、該第一エピトープはインタクトＣ３上に存在するＣ３ａドメインであり、該Ｃ３ａドメインはＣ３の活性化により失われる。さらなる実施形態において、前記マーカーはインタクトＣ３であり、前記捕捉抗体はＣ３上の第二エピトープを結合し、該第二エピトープは、インタクトＣ３、Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂおよびＣ３ｄ上に存在するＣ３ｄドメイン内の領域である。図３（Ａ）参照。