【手続補正書】
【提出日】平成24年10月3日(2012.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、
【化１９】
2012505225.tif 000001
そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表す、一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子またはハロゲノ基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、メチル基である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素原子である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物のアトロプ異性体であって、前記化合物の他のアトロプ異性体と比較して、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、アトロプ異性体。
【請求項１７】
活性成分として、請求項１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。
【請求項１９】
活性成分として、請求項１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。
【請求項２０】
活性成分として、請求項１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。
【請求項２１】
請求項１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害するための組成物であって、阻害有効量の請求項１−１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記受容体が、細胞中にある、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記細胞が、動物体内にある、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記動物が、ヒトである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１−１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項２７】
前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記動物が、ヒトである、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
動物において、糖尿病性腎症を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１−１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記動物が、ヒトである、請求項２９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
心血管疾患のための優れた予防薬または治療薬を開発することを目的として、種々の（ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体の薬理学的活性に関する広範な研究を行った結果、本発明者らは、一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体が存在することと、アトロプ異性体のうちの１つは、他と比較して、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（体外活性および体内活性）の持続性および薬効に非常に優れていることを見出した。さらに、アトロプ異性体のうちの１つは、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、および安全性等の観点から、優れた特性を有し、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または心疾患等の疾患、より好ましくは、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、高血圧症等、特に好ましくは、高血圧症、および特に好ましくは、糖尿病性腎症のための薬剤として、好ましくは、予防薬または治療薬（特に、治療薬）として、有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、
【化１９】
2012505225.tif 000002
そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表す、一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ１が、メチル基である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、水素原子またはハロゲノ基である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５が、メチル基である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６が、水素原子である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１５）
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物のアトロプ異性体であって、前記化合物の他のアトロプ異性体と比較して、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、アトロプ異性体。
（項目１７）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。
（項目１８）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。
（項目１９）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。
（項目２０）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。
（項目２１）
項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目２２）
ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害する方法であって、前記ミネラルコルチコイド受容体を阻害有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物と接触させること、を含む、方法。
（項目２３）
前記受容体が、細胞中にある、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記細胞が、動物体内にある、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記動物が、ヒトである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記動物が、ヒトである、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
動物において、糖尿病性腎症を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記動物が、ヒトである、項目２９に記載の方法。