【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528669.tif 000001
（式中、Ｘは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基、または、Ｒ6が水素原子を表さない場合、式＞ＳＯ2の基を表す；
Ｙは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基を表す；
Ｚは、式＞Ｃ＝Ｏの基、式＞ＣＨ2の基、もしくは、直接の結合を表す；
Ｒ1は、水素原子を表し、Ｒ2は、水素原子、カルボキシ基、もしくはヒドロキシ基を表す；あるいは
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基、メチレンジオキシ基、もしくはヒドロキシイミノ基を表す；
Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す；
Ｒ4は、２個の水素原子またはオキソ基もしくはヒドロキシイミノ基を表す；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基、もしくはハロゲン原子を表す；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、もしくはカルボキシ基を表す；
Ｒ7およびＲ8が、互いと同一もしくは互いとは異なり、各々が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基、もしくはハロゲン原子を表す。）の化合物、ならびに、医薬として許容可能なその塩の、心臓および腎臓から選択される末梢器官の組織に対する虚血損傷に対する保護用医薬品の製造のための、使用。
【請求項２】
Ｘは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基を表し、式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基、もしくはカルボキシ基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基もしくはメチレンジオキシ基を表す；
Ｙは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基を表し、式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子もしくはカルボキシ基を表す；
Ｒ3は、水素原子を表す；
Ｒ4は、２個の水素原子もしくはオキソ基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、もしくはカルボキシ基を表し；Ｒ7およびＲ8が、互いと同一もしくは互いとは異なり、各々が、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す；）ならびに、これらの塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化２】
2008528669.tif 000002
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、式：
【化３】
2008528669.tif 000003
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、式：
【化４】
2008528669.tif 000004
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、式：
【化５】
2008528669.tif 000005
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化６】
2008528669.tif 000006
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、式：
【化７】
2008528669.tif 000007
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化８】
2008528669.tif 000008
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、式：
【化９】
2008528669.tif 000009
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
式：
【化１０】
2008528669.tif 000010
の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１１】
2008528669.tif 000011
の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１２】
2008528669.tif 000012
の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１３】
2008528669.tif 000013
の化合物を含む医薬調製物。
【請求項１５】
式：
【化１４】
2008528669.tif 000014
の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１５】
2008528669.tif 000015
の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１６】
2008528669.tif 000016
の化合物を含む医薬調製物。
【請求項１８】
式：
【化１７】
2008528669.tif 000017
の化合物を含む医薬調製物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】３環性細胞保護化合物
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性および急性神経変性疾患もしくは病状の処置もしくは予防に関し、ある特定の３環性神経保護化合物を使用する。慢性病状は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および多発硬化症のような疾患を包含する。急性病状は、心臓発作、発作（卒中）、もしくは頭部傷害のような急性虚血現象に対する続発症状を包含する。これら本化合物は、心臓もしくは腎臓のような末梢器官（臓器。つまり、脳および脊髄を除く体内の任意の機能性組織）の虚血ストレスにより引き起こされたダメージ（損傷）の予防もしくは処置にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
低血糖と関連していてもいなくてもよいが、長引いた低酸素および虚血のような低酸素状態により影響を受けた組織において、神経ダメージ（損傷）が、種々の程度で見受けられる。虚血は典型的に、急性の現象、例えば、心臓発作、発作（卒中）、もしくは、頭の外傷の結果として起きる。心臓発作の間、その引き起こされたダメージ（損傷）は実質的に、心臓組織に限られ、ある特定の処置が開発されている。発作（卒中）もしくは頭部外傷において、神経ダメージ（損傷）が結果的に、脳へのより長期の虚血の効果からもたらされる。虚血の深刻さ（重篤さ）は、当該発作（卒中）もしくは傷害の性質に依るが、不変的に、脳ダメージ（損傷）がある。国際公開第９９／３１０４９号（ＷＯ９９／３１０４９）が、卒中患者もしくは頭部傷害の結果として起こるような脳への虚血の効果に触れ、ある特定の神経保護剤、および、発作（卒中）および頭部傷害のような急性虚血現象により引き起こされた神経ダメージ（損傷）を処置することにおけるそれらの使用を開示する。
【０００３】
心臓発作、発作、もしくは頭傷害のような急性虚血現象の結果として起きる神経ダメージ（損傷）と対照的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＣ）、多発硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）のような慢性神経変性疾患もしくは病状に潜在する原因は複雑であり、多重要因であるように見える。各々の場合、壊死およびアポトーシス神経細胞死が、結果的に、代謝障害、興奮毒性、および酸化ストレスなどの、１以上の機構から起こることがある。数多くの研究が、酸化ストレスに対し、ＡＤ、ＰＤ、およびＡＬＳなどの種々の慢性神経変性疾患における主要な原因として、指摘を行っている（例えば、Ｓａｙｒｅら、（２００１）、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８（７）、７２１〜３８；Ｂａｉｎｓら、（１９９７）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２５、３３５〜３５８；Ａｌｅｘｉら、（２０００）、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６０、４０９〜４７０参照）。
【０００４】
酸化ストレスは、酸化現象と抗酸化防御機構との間の通常のバランスが崩されているときに起き、還元剤および／または抗酸化剤の損失により、あるいは、酸化剤種のレベルの上昇による。酸化ストレスは、スーパーオキシドアニオン（*Ｏ2-）およびヒドロキシルラジカル（*ＯＨ）のような反応性オキシド種（ＲＯＳ）、ならびにスーパーオキシドもしくは過酸化物と一酸化窒素（ＮＯ）との反応（例えば、過酸化亜硝酸（＊ＯＮＯＯ-））に由来する反応性窒素種（ＲＮＳ）などの、高度に毒性のフリーラジカルの作用によるものである。
【０００５】
興奮毒性細胞死は、グルタメートおよびＮＭＤＡのようなグルタメートアゴニストならびに他の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）によるグルタメートレセプター（受容体）の過剰な活性化により引き起こされる。数多くの研究は、酸化ストレスが興奮毒性誘導神経細胞死におけるメディエーターとして作用することも示唆する。例えば、ＮＭＤＡおよびカイネート（非ＮＭＤＡ受容体アゴニスト）両方に関して、ＥＡＡ受容体の活性化が脂質に対するフリーラジカルによるダメージ（損傷）を増加させること、ならびに、このダメージが、抗酸化剤を用いての同時処置により防がれ得ることが示されている。
【０００６】
代謝支障（metabolic compromise）は、発作、窒息、低血糖、および、ミトコンドリア呼吸と干渉するある特定の毒により、引き起こされることがある。ミトコンドリア不全、ならびに、生じるＡＴＰ消失および細胞内カルシウム緩衝能損失が、反応性酸素および窒素フリーラジカルの産生の上昇を引き起こし得、酸化ストレスに至る。
【０００７】
これゆえ、フリーラジカルによる酸化ストレスは、数多くの慢性神経変性疾患における神経細胞死の１次要因であると理解されるだけでなく、興奮毒性刺激および代謝支障を媒介することがある。更に、逆相互作用が起きることもあり、フリーラジカルによる酸化ストレスが興奮毒性経路を開始させ、代謝妨害を引き起こすことがあるからである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
我々は今、ある特定の３環性化合物が、慢性および急性神経変性疾患もしくは病状の処置に、あるいは、心臓もしくは腎臓のような末梢器官（臓器）の虚血ストレスにより引き起こされるダメージ（損傷）の予防もしくは処置に使用されてよいことを見出した。
【０００９】
これゆえ、本発明は、化合物式（Ｉ）ならびに医薬として許容可能なその塩の、心臓又は腎臓から選択される末梢器官（臓器）の組織に対する虚血ダメージ（損傷）に対する保護用医薬品製造のための使用を提供する。使用される化合物は式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2008528669.tif 000018
【００１１】
（式中、Ｘは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基、または、Ｒ6が水素原子を表さない場合、式＞ＳＯ2の基を表す；
Ｙは、式＞ＮＨもしくは＞ＣＲ1Ｒ2の基を表す；
Ｚは、式＞Ｃ＝Ｏの基、式＞ＣＨ2の基、もしくは、直接の結合を表す；
Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子、カルボキシ基、もしくはヒドロキシ基を表す；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒に、オキソ基、メチレンジオキシ基、もしくはヒドロキシイミノ基を表す；
Ｒ3は、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す；
Ｒ4は、２個の水素原子またはオキソ基もしくはヒドロキシイミノ基を表す；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基、もしくはハロゲン原子を表す；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、もしくはカルボキシ基を表す；
Ｒ7およびＲ8が、互いと同一もしくは互いとは異なり、各々が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキル基、もしくはハロゲン原子を表す；
ならびに、該化合物がカルボキシ基を含有する場合、その塩）を有する。
【００１２】
ある特定の式（Ｉ）の化合物が、新規化合物そのものである。
【００１３】
本発明の化合物において、Ｚが直接の結合でよく、この場合、窒素含有５員複素環に縮合された５員環の一部を形成するか、あるいは、式＞ＣＨ2もしくは＞Ｃ＝Ｏの基であってよく、この場合、６員環の一部を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、もしくはＲ8が低級アルキル基を表す場合、これは、１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり得る。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２級ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基を包含し、これらのうち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびヘキシル基が好ましく、メチルおよびエチル基がより好ましく、メチル基が最も好ましい。
【００１５】
Ｒ5、Ｒ7、もしくはＲ8が、ハロゲン原子を表す場合、これは、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子であり得、これらのうち、フッ素および塩素原子が好ましい。
【００１６】
Ｒ6が、低級アルコキシ基を表す場合、これは、１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基であり得る。
【００１７】
このような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２級ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、およびデシルオキシ基を包含し、これらのうち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびヘキシルオキシ基が好ましく、メトキシおよびエトキシ基がより好ましく、メトキシ基が最も好ましい。
【００１８】
本発明の化合物のうち、特に：
Ｘは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基を表し、式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子、ヒドロキシ基、もしくはカルボキシ基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基もしくはメチレンジオキシ基を表す；
Ｙは、式＞ＣＲ1Ｒ2の基を表し、式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子もしくはカルボキシ基を表す；
Ｒ3は、水素原子を表す；
Ｒ4は、２個の水素原子もしくはオキソ基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、もしくはカルボキシ基を表し；Ｒ7およびＲ8が、互いと同一もしくは互いとは異なり、各々が、水素原子もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す；
の化合物、ならびに、これらの塩が好ましい。
【００１９】
本発明の化合物の特定例が、以降の表１において与えられている。
【００２０】
【表１】
2008528669.tif 000019
2008528669.tif 000020
2008528669.tif 000021
2008528669.tif 000022
【００２１】
上の表１において、アスタリスク（＊）を用いてマークされた化合物は、これら自体が新規化合物であり、本発明の一部も形成する。本発明の最も好ましい化合物は、４、６、７、８、１０、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２２、および２３と上の表において付番された化合物である。
【００２２】
本発明の化合物がカルボキシ基を含有する場合、例えば、Ｒ1もしくはＲ6がカルボキシ基を表す場合、本発明の化合物がエステルを形成し得、これは、従来のエステル化手法により調製されてよい。該エステルの性質に関する拘束は特になく、但し、生じる化合物が医療に使用されるものである場合、当該化合物が医薬として許容可能であり、つまり、その親化合物よりも不活性ではなく、許容不可能に不活性でもなく、ましてや、より毒性でもなく、許容不可能により毒性でもない。しかしながら、該化合物が医療に使用されるものでない場合、つまり、他の化合物の調製における中間体としての場合、この拘束さえ適用せず、この場合、形成されてよいエステルの性質に関する拘束は全くない。
【００２３】
エステル基の例は：
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、もしくはＲ8に関して例示されたもの、ならびに、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびイコシル基のような、当業界においてよく知られている高級アルキル基などの、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基。
【００２４】
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基。
【００２５】
アラルキル基であって、そのアルキル部分が１〜３個の炭素原子を有し、そのアリール部分が炭素環芳香族基であって６〜１４個の炭素原子を有し、置換されていてもされていなくてもよく、このようなアラルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル（つまり、ジフェニルメチル）、トリフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、４−ブロモベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、およびピペロニル基を包含する。
【００２６】
ビニル、アリル、２−メチルアリル、１−プロペニル、およびイソプロペニル基のような２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基。
【００２７】
２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル（例えば、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、もしくは２−ヨードエチル）、２，２−ジブロモエチル、および２，２，２−トリブロモエチル基のような、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基。
【００２８】
置換シリルアルキル基、例えば、２−トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリルエチル基、特に２−トリメチルシリルエチル基。
【００２９】
置換および非置換フェニル基、例えば、フェニル、トリル、およびベンズアミドフェニル基。
【００３０】
置換および非置換フェナシル基、例えば、フェナシル基自体もしくはｐ−ブロモフェナシル基。
【００３１】
環状および非環状テルペニル基、例えば、ゲラニル、ネリル、リナリル、フィチル、メンチル（特に、ｍ−およびｐ−メンチル）、ツジル、カリル、ピナニル、ボルニル、ノルカリル、ノルピナニル、ノルボルニル、メンテニル、カンフェニル、およびノルボルネニル基。
【００３２】
アルコキシメチル基であって、そのアルキル部分が１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、これ自体が単一の非置換アルコキシ基により置換されていてよく、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、およびメトキシエトキシメチル基のようなものである。
【００３３】
脂肪族アシロキシアルキル基であって、そのアシル基が好ましくはアルカノイル基であり、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、そのアルキル部分が１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイロキシメチル、１−ピバロイロキシエチル、１−アセトキシエチル、１−イソブチリルオキシエチル、１−ピバロイロキシプロピル、２−メチル−１−ピバロイロキシプロピル、２−ピバロイロキシプロピル、１−イソブチリルオキシエチル、１−イソブチリルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−アセトキシ−２−メチルプロピル、１−プロピオニルオキシエチル、１−プロピオニルオキシプロピル、２−アセトキシプロピル、および１−ブチリルオキシエチル基のようなものである。
【００３４】
シクロアルキル置換脂肪族アシロキシアルキル基であって、そのアシル基が好ましくはアルカノイル基であり、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しアルカノイル基であり、そのシクロアルキル置換基が３〜７個の炭素原子を有し、そのアルキル部分が１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、シクロヘキシルアセトキシメチル、１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル、１−（シクロヘキシルアセトキシ）プロピル、２−メチル−１−（シクロヘキシルアセトキシ）プロピル、シクロペンチルアセトキシメチル、１−（シクロペンチルアセトキシ）エチル、１−（シクロペンチルアセトキシ）プロピル、および２−メチル−１−（シクロペンチルアセトキシ）プロピル基のようなもの。
【００３５】
アルコキシカルボニルオキシアルキル基、特に、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−２級−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシ）エチル、および１−（１，１−ジプロピルブトキシカルボニルオキシ）エチル基のような１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、ならびに、他のアルコキシカルボニルアルキル基であって、これらアルコキシおよびアルキル基両方が、２−メチル−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、およびエトキシカルボニルオキシメチル基のように、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。
【００３６】
シクロアルキルカルボニルオキシアルキルおよびシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘプチルカルボニルオキシ）エチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、２−メチル−１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、２−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、２−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、２−メチル−１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、２−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、２−（シクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）エチル、１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、アダマンチルオキシカルボニルオキシメチル、アダマンチルカルボニルオキシメチル、１−アダマンチルオキシカルボニルオキシエチル、および１−アダマンチルカルボニルオキシエチル基。
【００３７】
シクロアルキルアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、シクロプロピルメトキシカルボニルオキシメチル、シクロブチルメトキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルメトキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロプロピルメトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロブチルメトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルメトキシカルボニルオキシ）エチル、および１−（シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ）エチル基。
【００３８】
テルペニルカルボニルオキシアルキルおよびテルペニルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、１−（メンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メンチルカルボニルオキシ）エチル、メンチルオキシカルボニルオキシメチル、メンチルカルボニルオキシメチル、１−（３−ピナニルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ピナニルカルボニルオキシ）エチル、３−ピナニルオキシカルボニルオキシメチル、および３−ピナニルカルボニルオキシメチル基。
【００３９】
５−アルキル−もしくは５−フェニル−（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル基、例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、および１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）エチル基；ならびに、他の基、特に、フタリジル、インダニル、および２−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソレン−４−イル基のようなｉｎ  ｖｉｖｏにおいて容易に除去される基。
【００４０】
また、もし本発明の化合物がカルボキシ基を含有すれば、従来の方法により、塩基との塩に変換され得る。このような塩の性質に関する拘束は特になく、但し、これら本化合物が医療に使用されるものである場合、これら本化合物が医薬として許容可能である。しかしながら、本化合物が医療に使用されるものでない場合、例えば、他の化合物の調製における中間体として、この拘束さえ適用せず、この場合、形成されてよい塩の性質に関する拘束は全くない。このような塩の例は：ナトリウム、カリウム、もしくはリチウムのようなアルカリ金属との塩；バリウムもしくはカルシウムのようなアルカリ土類金属との塩；マグネシウムもしくはアルミニウムのような別のもう１種の金属との塩；アンモニウム塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、もしくはジシクロヘキシルアミンとの塩のような有機塩基塩；ならびに、リジンもしくはアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を包含する。医薬として許容可能な塩が好ましい。
【００４１】
本発明の化合物は、従来の方法により、酸との塩にも変換され得る。このような塩の性質に関する拘束は特になく、但し、該化合物が医療に使用されるものである場合、該化合物が医薬として許容可能である。しかしながら、本化合物が医療に使用されるものでない場合、例えば、他の化合物の調製における中間体として、この拘束さえ適用せず、この場合、形成されてよい塩の性質に関する拘束は全くない。このような塩の例は：鉱酸との塩、特にハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、もしくは塩酸のような）、硝酸、過塩素酸、炭酸、硫酸、もしくは燐酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸との塩；酢酸、蟻酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、林檎酸、琥珀酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、もしくはクエン酸のような有機カルボン酸との塩；ならびに、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸との塩を包含する。医薬として許容可能な塩が好ましい。
【００４２】
本発明において使用される化合物は既知であるか、あるいは、既知化合物を調製するのに使用されるのに類似の方法により調製されてよい。
【００４３】
本発明の化合物はこれゆえ、慢性および急性神経変性疾患もしくは病状の処置もしくは予防用に、あるいは、末梢器官（臓器）の組織に対する虚血ダメージ（損傷）に対する保護用に、使用されてよく、これらの目的で、従来の医薬調製品として処方されてよいのは、当業界においてよく知られているとおりである。これゆえ、本化合物は、経口投与されてよく（例えば、タブレット（錠剤）、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、スプレー、もしくは他の非常によく知られている形態で）、あるいは、非経口投与されてよい（例えば、注射、スプレー、点眼、接着軟膏、もしくは坐薬等による）。
【００４４】
これらの医薬調製品は、従来の手段により調製され得、この分野において汎用されるタイプの既知の補助剤を含有してよく、例えば、ビヒクル、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、安定化剤、矯正薬等であり、当該調製品の意図された使用および形態に依っている。その用量は、患者の病状、年齢、および体重、ならびに、処置されるべき疾患の性質および深刻さに依るが、ヒト成人患者に経口投与する場合、我々は通常、全日用量０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重（より好ましくは、０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重）を示唆し、単回投薬もしくは分割投薬で投与されてよく、例えば、１日１〜３回である。
【００４５】
本発明が更に、以降の非限定的な実施例により例示されており、このうちの実施例１〜２３が本化合物の調製を例示し、一方、実施例２４がこれらの治療特性を例示する。実施例において、以降の略号が使用されている：
ｂｒ、ブロード；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｅｘｃｈ、互換性；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＲＥＩＭＳ、高分解能電子衝突質量分光；ＨＲＦＡＢＭＳ、高分解能高速原子衝突質量分光；ＬＲＥＳＭＳ、低分解能電子噴射質量分光；ＮＭＭ、Ｎ−メチルモルホリン；Ｐｄ／Ｃ、パラジウム／炭素（パラ炭）；ｍｐ、融点；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＳＦＭ、無血清培地；ＭＥＭ、Ｅａｒｌｅ塩を有する最小必須培地；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
ＨＲＥＩＭＳおよびＨＲＦＡＢＭＳは、Ｊｅｏｌ（登録商標）ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ質量分光器上で得られた。ＬＲＥＳＭＳは、Ｆｉｓｏｎｓ（登録商標）ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  ＬＣ−ＭＳ上で得られた。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）ＡＭＸ４００分光器上で得られた。ＩＲスペクトルが、ＫＢｒディスクとしておよびＫＢｒフィルムとしての液体として行われ、Ｎｉｃｏｌｅｔ（登録商標）Ｉｍｐａｃｔ４００Ｄを使用した。カラムクロマトグラフィーが、シリカゲルＰｒｏｌａｂｏ（登録商標、２００〜４００メッシュ）を用いて実施された。本実施例において言及された化合物番号は、先行している表１における化合物に帰属されたものである。
【実施例】
【００４６】
実施例１
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［化合物番号１］
【００４７】
【化２】
2008528669.tif 000023
【００４８】
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）が酢酸（３ｍＬ）に溶解され、攪拌しながら、これに、酢酸（２ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（１６０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）が室温において加えられた。この反応混合物が２時間、加熱還流された。この反応混合物が次いで、室温にまで冷やされ、酢酸エチルを用いて稀釈され、食塩水を用いて抽出された。有機層が集められ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒が減圧下に除去された。粗生成物が酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶され、明るい褐色微結晶固体を生じた（１９１ｍｇ、６３％）。ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃［Ａｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１９，７８７〜７９２，ｍ．ｐ．２３９〜２４１℃；Ａｌｌｅｎら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，２３９〜２４１，ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃参照］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６、３０４８、２９２３、２８４４、１６８９、１４６５、１４４４、１４１５、１２８８、１２６４、１２２６、９３５、７４０ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．２７（１Ｈ、ｓ）、１０．６６（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．２ＨｚおよびＪ＝６．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．２ＨｚおよびＪ＝６．８Ｈｚ）、２．８９〜２．６２（５Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｍ）、１．８７〜１．８１（１Ｈ、ｍ）
【００４９】
実施例２
１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−２−カルボン酸［化合物番号２］：
【００５０】
【化３】
2008528669.tif 000024
【００５１】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）が酢酸（３ｍＬ）に溶解され、攪拌しながら、これに、酢酸（２ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（１８０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）が室温において加えられた。この反応混合物が２時間、加熱還流された。次いで、室温にまで放冷され、酢酸エチルを用いて稀釈され、食塩水を用いて抽出された。有機層が集められ、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒が減圧下に除去され、黒色塊を生じ、これがシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけられ、１／１酢酸エチル／ヘキサンを使用して、生成物を溶出させた。必要とされた材料（ＲF＝０．５０）を含有しているフラクション（分画）が集められ、これら溶媒が減圧下に除去された。生成物が酢酸エチル／ヘキサンから再結晶され、明るい褐色微結晶固体を生じた（４８ｍｇ、１５％）。ｍ．ｐ．２１５〜２１７℃［Ｌａｃｏｕｍｅ，Ｂ．；Ｍｉｌｃｅｎｔ，Ｇ．およびＯｌｉｖｉｅｒ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７２，２８，６６７〜６７４，ｍ．ｐ．２１５℃参照］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６２、３０２８、２９１０、２８５９、１６９１、１４３８、１４１１、１３２３、１２７７、１２３８、７４１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２７（１Ｈ、ｓ）、１０．８１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．２ＨｚおよびＪ＝６．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．２ＨｚおよびＪ＝６．８Ｈｚ）、３．７６〜３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．０３（３Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｍ）
【００５２】
実施例３
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン［化合物番号３］
【００５３】
【化４】
2008528669.tif 000025
【００５４】
（１Ｅ）−１，３−シクロヘキサンジオン１−（フェニルヒドラゾン）（２．０３１ｇ、１０．０４５ｍｍｏｌ）がＴＦＡ（１０ｍＬ）に、室温において、攪拌しながら、溶解された。この反応混合物が８時間、加熱還流され、この後、室温において終夜放置された。生じた暗い色の溶液がゆっくり、攪拌しながら、氷水に注がれた。半固体材料が酢酸エチルを用いて抽出され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下に除去され、薄黄色固体が生じ、メタノールからの再結晶の際、１．００４ｇが生じた。母液が濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけられ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）を使用し、ＲF＝０．１５であり、メタノールからの再結晶後、追加量の生成物を白色固体（８０ｍｇ）として生じた。得られた生成物の全重量が１．０８４ｇ、５８％、ｍｐ２２６〜２２８℃であった［Ｃｌｅｍｏ，Ｇ．Ｒ．およびＦｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｉ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７００〜７０２，ｍｐ２２３℃］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４４、２９３７、１６２２、１５８１、１４６８、１４０６、１２５０、１１７５、１１４０、７５１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．８３（１Ｈ、ｂｒ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３ＨｚおよびＪ＝６．７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３ＨｚおよびＪ＝６．３Ｈｚ）、７．１８〜７．１１（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００５５】
実施例４
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール［化合物番号４］
【００５６】
【化５】
2008528669.tif 000026
【００５７】
４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．９７０ｇ、８．２２０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（１．２１６ｇ、１１．２４９ｍｍｏｌ）が、攪拌しながら、室温において、滴下された。この材料が殆ど直ぐに結晶化し始め、追加の酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）が加えられた。この反応混合物が次いで３時間、加熱還流された。生じた暗赤色溶液が減圧下に約６ｍＬにまで濃縮され、次いで、曇りを発生させるに充分量の水を用いて稀釈された。冷却およびスクラッチングが結晶化を誘導した。この混合物が濾過され、固形分が水洗された。メタノール／水からの結晶化に次いで、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、必要とされた生成物が黄褐色固体とし生じた（６７０ｍｇ、４４％）。ｍｐ１４８〜１５０℃［Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｙｎｅｓ，Ｇ．Ｒ．およびＢｒａｎｄｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５７，２２，１２０６〜１２１０，ｍｐ１４８．５〜１４９．５℃］、ＲF＝０．３２（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４、２９２０、２８４３、１６２０、１４５３、１３６７、１３２４、１０５４、１００４、７４４、６３７ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８１（１Ｈ、ｂｒ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８ＨｚおよびＪ＝１５．２Ｈｚ）、２．９８〜２．７４（３Ｈ、ｍ）、２．２２〜２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｂｒ）
【００５８】
実施例５
化合物番号５
【００５９】
【化６】
2008528669.tif 000027
【００６０】
この化合物がＡｌｄｒｉｃｈ，ＵＫから得られたが、Ｃｏｘら（１９９５，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，５（９），７１０〜７１８）もしくはＳｐｅｉｔｅｌらの方法（１９４９，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．，３２，８６０）により調製されてよい。
【００６１】
実施例６
（ａ）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンフェニルヒドラジン
【００６２】
【化７】
2008528669.tif 000028
【００６３】
フェニルヒドラジン（１．０９８ｇ、１０．１５５ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍＬ）に溶解され、これに、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５８６ｇ、１０．１５５ｍｍｏｌ）が加えられた。この反応混合物が次いで３０分間、加熱還流され、この後、溶媒が減圧下に除去され、生成物がオレンジ色オイルとして生じ（２．３７０ｇ、９５％）、これが次の反応において、更なる精製なしに使用された。
【００６４】
（ｂ）１，２，４，９−テトラヒドロ−スピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３−ジオキソラン］［化合物番号６］
【００６５】
【化８】
2008528669.tif 000029
【００６６】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンフェニルヒドラジン［２．３６０ｇ、９．５８１ｍｍｏｌ、ステップ（ａ）において調製された］が、エチレングリコール（２５ｍＬ）に溶解された。この反応混合物が４時間、１８０℃において熱せられ、次いで、室温にまで放冷され、この後、０℃の水に注がれ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて抽出され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。生成物が、ピンク色固体として得られ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶され、白色固体が生じた（１．０３０ｇ、４７％）。ＲF＝０．７５（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）、ｍｐ１４６〜１４８℃［Ｕｒｒｕｔｉａ，Ａ．およびＲｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１１０９５〜１１１０８，ｍｐ１４６〜１４８℃］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５、２９７５、２８９７、１６２０、１５８７、１４６３、１４３６、１３７３、１２９６、１１５２、１０９７、１０５４、１０１９、９４５、７３９ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７５（１Ｈ、ｂｒ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚおよび１．３Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚおよび１．３Ｈｚ）、４．１１〜４．０３（４Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｓ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【００６７】
実施例７
１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オン［化合物番号７］
【００６８】
【化９】
2008528669.tif 000030
【００６９】
１，２，４，９−テトラヒドロ−スピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３−ジオキソラン］（２００ｍｇ、８．７２３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、塩酸（７ｍＬ、１５％）が加えられた。この混合物が２時間、室温において攪拌され、炭酸ナトリウム（固体）を用いて中和され、次いで、ジクロロメタンを用いて抽出され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。溶媒が減圧下に除去され、粗生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製され、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／２）を溶出液として使用した。生成物が、白色微結晶固体として得られた（１２０ｍｇ、６５％）。ＲF＝０．１７、ｍｐ１５６〜１５８℃［Ｕｒｒｕｔｉａ，Ａ．およびＲｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１１０９５〜１１１０８，ｍｐ１５７〜１５９℃］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８２、２９６２、２９１５、１７０７、１４６５、１４３５、１３２８、１１６４、９９０、７４５ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８８（１Ｈ、ｂｒ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００７０】
実施例８
３，４−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−１（２Ｈ）−オン［化合物番号８］
【００７１】
【化１０】
2008528669.tif 000031
【００７２】
氷冷された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（１．００６ｇｍ、６．３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）混合溶液が、これを１０分間、窒素気流を通して脱酸素された。これが次いで、窒素雰囲気下に維持され、この間、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．２０６ｇ、１４．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液が、１０分間の期間に亘り、滴下された。攪拌が次いで更に１時間、継続され、この反応混合物がこの期間、室温にまで温まるようにされ続けた。溶媒のエバポレーションが次いで、赤褐色固体残渣を残し、これが、クロマトグラフィーカラムにかけられ、生成物が、酢酸エチルだけを使用して溶出された。３本のカラムが使用され、この材料を精製した。生成物が、黄色固体として得られた（３００ｍｇ、２８％）。ｍｐ２５２〜２５５℃（分解）、ＲF＝０．１０（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）［Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｇ．；Ｔｅｍｐｒａｎｏ，Ｆ．；Ｅｓｔｅｂａｎ−Ｃａｌｄｅｒｏｎ，Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｒｉｐｏｌｌ，Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｌａｎｃｏ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１（１８），３８１３〜３８２３，ｍｐ２５７〜２５９℃］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１０、１６５５、１６１４、１４７１、１４２９、１２４１、１１５２、１０４７、７３８ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．０１（１Ｈ、ｂｒ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚおよび１．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚおよび１．４Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）
【００７３】
実施例９
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール［化合物番号９］
【００７４】
【化１１】
2008528669.tif 000032
【００７５】
４−メトキシフェニルヒドラジン（０．６４４ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）が、酢酸（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に懸濁された。４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．４２０ｍｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）が酢酸（１０ｍＬ）に溶解され、次いで、この反応混合物に、室温において、攪拌しながら、加えられた。この反応混合物が次いで３時間、加熱還流された。これらの溶媒が減圧下に一部除去され、次いで、この反応混合物が水（２５ｍＬ）を用いて稀釈され、酢酸エチルを用いて抽出された（２×５０ｍＬ）。有機層が集められ、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、これらの溶媒が減圧下に除去され、褐色オイルが生じた。粗生成物が、カラムクロマトグラフィーにより精製され、シリカゲルおよび（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／２）を使用した。必要とされた材料を含有しているフラクション（分画）が集められ、溶媒が減圧下に除去され、生成物が細かい結晶材料として生じた（６６１ｍｇ、８３％）。ｍｐ１００〜１０３℃［Ｃ．Ｗ．Ｂｉｒｄ，Ａ．Ｇ．Ｈ．Ｗｅｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，１９１〜１９２、ｍｐ１０３〜１０６℃］、ＲF＝０．１７（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２、２９１６、２８４１、１６２２、１５９０、１４８３、１４３６、１２１４、１１７６、１０５０、１０２０、８３０、７９８ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６０（１Ｈ、ｂｒ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および８．７１Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．０９〜２．６７（４Ｈ、ｍ）、２．１１〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｂｒ）
【００７６】
実施例１０
７，８−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール［化合物番号１０］
【００７７】
【化１２】
2008528669.tif 000033
【００７８】
２，３−ジメチルフェニルヒドラジン（０．６４３ｇ、３．７２３ｍｍｏｌ）が、酢酸（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に懸濁された。４−ヒドロキシシクロヘキサノン（４２５ｍｇ、３．７２３ｍｍｏｌ）が酢酸（１０ｍＬ）に溶解され、次いで、この反応混合物に、室温において、攪拌しながら、加えられた。この反応混合物が次いで３時間、加熱還流された。これらの溶媒が減圧下に一部除去され、次いで、この反応混合物が水（２５ｍＬ）を用いて稀釈され、酢酸エチルを用いて抽出された（２×５０ｍＬ）。有機層が集められ、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、これらの溶媒が減圧下に除去され、褐色オイルが生じた。粗生成物が、カラムクロマトグラフィーにより精製され、シリカゲルおよび（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／２）を使用した。必要とされた材料を含有しているフラクション（分画）が集められ、溶媒が減圧下に除去された。生成物が、薄黄色微結晶材料として得られた（４１０ｍｇ、５１％）。ｍｐ１９２〜１９５℃、ＲF＝０．３９（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８、２９１５、２８４７、１６２２、１５９２、１４４３、１４１３、１３６５、１３２４、１０８６、１０３７、７９５ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．３２（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、２．８７〜２．６７（３Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．６９（１Ｈ、ｍ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値２１６．１３９５２、Ｃ14Ｈ18ＯＮ計算値２１６．１３８８４
【００７９】
実施例１１
５，８−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オール［化合物番号１１］
【００８０】
【化１３】
2008528669.tif 000034
【００８１】
２，５−ジメチルフェニルヒドラジン（０．６４３ｇ、３．７２３ｍｍｏｌ）が、酢酸（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に懸濁された。４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．４２５ｍｇ、３．７２３ｍｍｏｌ）が酢酸（１０ｍＬ）に溶解され、次いで、この反応混合物に、室温において、攪拌しながら、加えられた。この反応混合物が次いで３時間、加熱還流された。これらの溶媒が減圧下に一部除去され、次いで、この反応混合物が水（２５ｍＬ）を用いて稀釈され、酢酸エチルを用いて抽出された（２×５０ｍＬ）。有機層が集められ、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、これらの溶媒が減圧下に除去され、褐色オイルが生じた。粗生成物が、カラムクロマトグラフィーにより精製され、シリカゲルおよび（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／２）を使用した。必要とされた材料を含有しているフラクション（分画）が集められ、溶媒が減圧下に除去された。生成物が、薄黄色微結晶材料として得られた（４３１ｍｇ、５４％）。ｍｐ１５８〜１６１℃、ＲF＝０．３９（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３、３２６９、２９３０、２８５２、１６１５、１５８０、１５１４、１４５６、１３７８、１３２７、１０５４、１０３０、８０１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．６７（３Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値２１６．１３７８３、Ｃ14Ｈ18ＯＮ計算値２１６．１３８８４
【００８２】
実施例１２
８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］インドール２，２−ジオキシド［化合物番号１２］
【００８３】
【化１４】
2008528669.tif 000035
【００８４】
塩酸４−メトキシヒドラジン（１．２２８ｇ、７．０３１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１，１−ジオキシド（１．０４２ｇ、７．０３１ｍｍｏｌ）が、エタノール（２５ｍＬ）に懸濁された。この反応混合物が次いで１時間、加熱還流された。沈澱した固形材料が濾過して除かれ、水および少量のエタノールを用いて洗浄され、次いで、減圧下に６０℃において乾燥され、望まれた材料が褐色固体として生じた（７８９ｍｇ、４５％）。ｍｐ２８３〜２８６℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４３、２９９４、２９３７、１６２３、１５９２、１４８４、１４５５、１３１４、１２６９、１２１９、１１６４、１１０１、１０２４、８９２、８１４ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．９３（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２，３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および８．７Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値２５２．０６８７７、Ｃ12Ｈ14Ｏ3ＮＳ計算値２５２．０６９４４
【００８５】
実施例１３
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸［化合物番号１３］
【００８６】
【化１５】
2008528669.tif 000036
【００８７】
４−ヒドラジノ安息香酸（７６０ｍｇ、４．９９５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（６３７ｍｇ、６．４９０ｍｍｏｌ）が混合され、７０℃において１５分間、熱せられ、次いで、硫酸（２０ｍＬ、１０％）が加えられ、この反応混合物が３０分間、攪拌しながら、加熱還流された。この反応混合物が室温にまで冷やされ、形成された固体が濾過して除かれ、水洗され、減圧下に乾燥され、必要とされた生成物が（１．０１０ｇ、９９％）明るい褐色固体として生じた。ｍｐ２７５〜２７８℃［Ｂｕｒｔｎｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４０，６２（３），５２７〜５３２，ｍｐ２７９℃］。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９９、２９４１、２９０７、２８４８、１６７１、１６１５、１４６５、１４１２、１３１６、１２７５、１２４７、１１２７、９５４、７７１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２３（１Ｈ、ｂｒ）、１１．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６および８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．８５〜１．７９（４Ｈ、ｍ）
【００８８】
実施例１４
１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸［化合物番号１４］
【００８９】
【化１６】
2008528669.tif 000037
【００９０】
４−ヒドラジノ安息香酸（７６０ｍｇ、４．９９５ｍｍｏｌ）および２−メトキシシクロヘキサノン（９６０ｍｇ、７．４９３ｍｍｏｌ）が一緒に混合され、８０℃において１５分間、熱せられ、次いで、硫酸（３０ｍＬ、１０％）が加えられ、この反応混合物が、攪拌しながら、３０分間、加熱還流された。冷却後、沈澱した材料が濾過され、水およびｎ−ヘキサンを用いて洗浄され、減圧下に乾燥された。生成物が、褐色固体として得られたが（５１７ｍｇ、４５％、ｍｐ２７５〜２８０℃）、大部分の材料が昇華した［Ｓ．，Ｄｅｓｉｋａｃｈａｒｉ，Ｐ．，Ｋａｒｎａｍ，Ｊ．Ｒａｊｅｎｄ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４（３），７１１〜７１７，ｍｐ２８５〜２８６℃］。この材料の一部が更に、シリカゲルおよび酢酸エチル／メタノール１／１を使用してのカラムクロマトグラフィーにより、精製された。生成物を含有しているフラクション（分画）が回収され、これらの溶媒が減圧下に除去され、黄色固体が生じた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４８、２９３１、１６８０、１６５０、１６１２、１４１７、１３２６、１２５８、１１６２、９０１、８２６、７７０ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００９１】
実施例１５
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［化合物番号１５］
【００９２】
【化１７】
2008528669.tif 000038
【００９３】
この材料が、標準的な文献の手順に従って、白色固体、ＲＦ＝０．２２（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）、ｍｐ２２６〜２２８℃［Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，２３９，ｍｐ２２６〜２２７℃］として、調製された（８０％収率）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６、２９２６、１６９５、１５９１、１４８１、１４５７、１４３２、１２８７、１２４３、１２１４、１１３３、１０２９、９４９、８０９ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２６（１Ｈ、ｂｒ）、１０．４８（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および８．７Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．８５〜２．５９（５Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｍ）
【００９４】
実施例１６
メチル２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イルエーテル［化合物番号１６］
【００９５】
【化１８】
2008528669.tif 000039
【００９６】
塩酸４−メトキシヒドラジン（１．７４６ｇ、０．０１ｍｏｌ）が酢酸（１０ｍＬ）に懸濁され、攪拌しながら、８０℃にまで熱せられた。シクロヘキサノン（１．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）が、攪拌しながら、滴下された。この反応混合物が１時間、熱せられ、室温にまで冷却され、次いで終夜、冷蔵庫中にしまわれた。この反応混合物の色が、暗褐色に変わった。固形材料が濾過され、少量の酢酸を用いて洗浄された。この濾過から、より多くの材料が回収された。合わされた固体が減圧下に乾燥され、オフホワイトの結晶材料が生じた（１．５９６ｇ、７９％）。ｍｐ１０８〜１１０℃［Ｃｌａｒｋ，Ｄ．Ｗ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ａ．Ｈ．；Ｐｒａｓｉｔｐａｎ，Ｎ．およびＳｈａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｖ．Ｒ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ，１９８２，９０９〜９１６，ｍｐ９４〜９６℃］、ＲF＝０．５０（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／４）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８９、２９１５、２８４５、１６２２、１５８９、１４８２、１４３４、１２１８、１１３４、１０２８、８２６、７９８ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．３９（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および８．６Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．８２〜１．７７（４Ｈ、ｍ）
【００９７】
実施例１７
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール［化合物番号１７］
【００９８】
【化１９】
2008528669.tif 000040
【００９９】
使用された手順は、実施例１６において記載されたものと同一であった。生成物が、褐色固体として得られた（６５％収率）。ｍｐ１２８〜１３０℃、ＲF＝０．６０（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／４、アルミナＴＬＣプレート。この材料は、シリカゲルＴＬＣにかけられた場合、分解した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７、２８９８、２８４９、１５８１、１４５６、１４３２、１２９８、１２０６、１１６８、１０８５、１０２５、８４６、７８７ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．４５（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．７Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値１８８．１０７４９、Ｃ12Ｈ14ＮＯ計算値１８８．１０７５４
【０１００】
実施例１８
１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−７−カルボン酸［化合物番号１８］
【０１０１】
【化２０】
2008528669.tif 000041
【０１０２】
４−ヒドラジノ安息香酸（６３７ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）が酢酸（１０ｍＬ）に懸濁され、５０℃にまで熱せられた。シクロペンタノン（３５２ｍｇ、４．１８７ｍｍｏｌ）が、攪拌しながら、この反応混合物に滴下され、これが次いで、１１０℃にまで１時間、熱せられた。明るい透明褐色溶液が、この反応の進行の間に形成された。この反応混合物が次いで、室温にまで冷やされ、黄色固体が沈澱し、濾過され、少量の稀酢酸および水を用いて洗浄され、次いで、減圧下に４５℃において乾燥され、４−（２−シクロペンチリデンヒドラジノ）安息香酸が生じた（７１１ｍｇ、７８％）。ｍｐ２５０〜２５３℃。ヒドラゾン中間体（３００ｍｇ、ｍｍｏｌ）が硫酸（３ｍＬ、１０％）に懸濁され、１５分間、加熱還流された。ライラック色固体材料が形成され、溶液が室温にまで冷却した後、濾過され、水洗され、減圧下に乾燥された（３０ｍｇ、１１％）。ｍｐ２７０〜２７４℃（材料の大部分が昇華し、記録された融点ｍｐは昇華した結晶のものであった）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０、２９４６、１６５６、１６１６、１４７３、１４１０、１３４７、１２９５、１２６１、１１２９、７７０、７４６ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．１７（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６および８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値２０２．０８７３３、Ｃ12Ｈ12ＮＯ2計算値２０２．０８６８０
【０１０３】
実施例１９
５，８−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［化合物番号１９］
【０１０４】
【化２１】
2008528669.tif 000042
【０１０５】
塩酸Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）ヒドラジン（２４３ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）が酢酸に溶解され（３ｍＬ）、これに、攪拌しながら、酢酸（２ｍＬ）に溶解された３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）が加えられた。この反応混合物が２時間、加熱還流された。冷やされた反応混合物が、食塩水を用いて稀釈され、酢酸エチルを用いて抽出された。有機層が乾燥（ＭｇＳＯ4）され、溶媒が減圧下に除去された。粗生成物が、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけられ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／４）を溶出液として使用した（ＲF＝０．５０、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。生成物は黄色個体として得られた（１５３ｍｇ、４５％）、ｍｐ２２８−２３０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０、２９２８、１７０２、１４３６、１２９４、１２３０、９６４、８００ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ  １２．２１（１Ｈ、ｓ）、１０．４６（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０１〜２．７４（５Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｍ）
ＨＲＦＡＢＭＳ：測定値２４４．１３３９４、Ｃ15Ｈ18ＮＯ2計算値２４４．１３３７５
【０１０６】
実施例２０
（４Ｅ）−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オンオキシム［化合物番号２０］
【０１０７】
【化２２】
2008528669.tif 000043
【０１０８】
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（４５０ｍｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２５３ｍｇ、３．６４０ｍｍｏｌ、１．５モル過剰）、酢酸ナトリウム（２９８ｍｇ、３．６４０ｍｍｏｌ、１．５モル過剰）、エタノール（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物が、窒素雰囲気中において４時間、加熱還流された。冷やされた混合物が減圧下に濃縮され、残渣が水に懸濁された。結晶材料が濾過により回収され、水洗され、減圧下に乾燥され、４１０ｍｇ、８４％の粗生成物が生じた。ｍｐ２００〜２０５℃（分解）。この材料が、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／３（ＲF＝０．３５）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけられた。生成物が、白色結晶材料として得られた（３８０ｍｇ、７８％）。ｍｐ２０６〜２０８℃（分解）（Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，３８０４〜３８０７、ｍｐ２０８．５〜２１０℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５、２９２５、１６２０、１５５６、１４８１、１４５１、１４１８、９２０、８９０、８５３、７４６ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．１９（１Ｈ、ｓ）、１０．２１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８〜５．９９（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【０１０９】
実施例２１
（３Ｅ）−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム［化合物番号２１］
【０１１０】
【化２３】
2008528669.tif 000044
【０１１１】
使用された手順は、実施例２０において記載されたものと同一であった。必要とされた生成物が、明るい褐色固体として得られた（２０ｍｇ、２２％）。ｍｐ１７３〜１７５℃（分解）、ＲＦ＝０．３５（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／３）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２、３２８０、１４６１、１４３９、１３５６、１３２７、１２２４、１００４、９２０、７４１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．７６（１Ｈ、ｓ）、１０．５２（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＨＲＥＩＭＳ：測定値２００．０９５０６、Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ計算値２００．０９４９６
【０１１２】
実施例２２
化合物番号２２の合成
【０１１３】
【化２４】
2008528669.tif 000045
【０１１４】
塩酸４−メトキシヒドラジン（１．１７２ｇ、６．７１２ｍｍｏｌ）が、水（２５ｍＬ）に溶解され、これに、飽和炭酸水素ナトリウムが、溶液が塩基性となり発泡がやむまで、加えられた。ジクロロメタンが加えられ、抽出後、有機層が回収された。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで、溶媒を除去し、必要とされた材料を薄黄色結晶材料として与え、これが次のステップにおいて、更なる精製なしに使用された（０．７１０ｇ）。ケトン体が（８０６ｍｇ、５．１６０ｍｍｏｌ）が、４−メトキシヒドラジンに加えられ、次いで、トルエン（５０ｍＬ）が加えられた。この反応混合物が３０分間、加熱還流され、次いで、溶媒が減圧下に除去され、生成物１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４−メトキシフェニル）ヒドラゾンが褐色オイルとして生じ、これが次のステップにおいて、更なる精製なしに、使用された。エチレングリコール（２０ｍＬ）が加えられ、この反応混合物が１８０℃において３時間、窒素下に熱せられた。冷やされた溶液が、氷水に注がれ、ジクロロメタンを用いて抽出された。有機層が回収され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、溶媒が減圧下に除去され、暗褐色オイルが生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３）を用いての溶出が、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶後、必要とされた生成物が薄黄色微結晶材料として生じた（６３０ｍｇ、３６％）。ｍｐ１６８〜１６９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５、２８９１、１６２７、１５９７、１４８３、１４５６、１３２６、１２１２、１１３９、１１２０、１１０１、１０６２、１０３１、９５１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．５０（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．７Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、２．８１（４Ｈ、ｓおよびｔ）、１．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＨＲＥＩＭＳ：測定値２５９．１２０６５、Ｃ15Ｈ17ＮＯ3計算値２５９．１２０８４
【０１１５】
実施例２３
６−メトキシ−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−オン［ＡＩＫ−１８／４９］
【０１１６】
【化２５】
2008528669.tif 000046
【０１１７】
出発原料（３７５ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ、実施例２２において記載されたように調製された）が、室温において攪拌しながら、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および塩酸（１０ｍＬ、５０％）に溶解された。この反応混合物が、４０〜５０℃４時間、熱せられた。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）が、攪拌しながら、泡立ちがやむまで、冷やされた溶液に滴下された。ジクロロメタンが次いで加えられ、この反応混合物が抽出された。有機層が回収され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下に除去された。粗生成物がクロマトグラフィーカラムにかけられ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／２）を用いて溶出された。生成物が、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ＲF＝０．５０）から再結晶され、純粋な材料が白色微結晶材料（２１２ｍｇ、６８％）として生じた。ｍｐ（融点）１５５〜１５８℃（Ｃａｕｂｅｒｅ，Ｃ．；Ｃａｕｂｅｒｅ，Ｐ．；Ｒｅｎａｒｄ，Ｐ．；Ｂｉｚｏｔ−Ｅｓｐｉａｒｔ，Ｊ．；Ｊａｍａｒｔ−Ｇｒｅｇｏｉｒｅ，Ｂ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４（４３），６８８９〜６８９２，ｍｐ１４９〜１５１℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７５、２９５１、２８９８、１６９０、１６０３、１４８６、１２０９、１１３６、１０２０、８２７ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．７３（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．７Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１１８】
実施例２４
プロトコル
器官（臓器）海馬スライス（切片）培養が、以降のように修正されたＰｒｉｎｇｌｅらの基礎的な方法を使用して調製された［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７５５，３６〜４６（１９９７）］。
【０１１９】
幼ウィスターラット（８〜１１日齢）が断頭され、海馬が速やかに、４．５ｍｇ／ｍｌグルコースで補完された氷冷Ｇｅｙ平衡塩溶液（Gey's balanced salt solution)中に切開された。スライス（切片）が分離され、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ  ＣＭ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｉｎｓｅｒｔ（１ウェル当たり４つ）に固定され、３７℃／５％ＣＯ2において１４日間、維持された。維持培地は、２５％の熱不活性化ウマ血清、２５％のＨａｎｋ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、および、５０％の最小必須培地にＥａｒｌｅ塩（ＭＥＭ）を加え、１ｍＭグルタミンおよび４．５ｍｇ／ｍｌグルコースで補完されたものからなった。培地が３〜４日毎に取り替えられた。
【０１２０】
低酸素症実験が、以前に記載されたように実施された［Ｐｒｉｎｇｌｅら、Ｓｔｒｏｋｅ  ２７，２１〜２４（１９９６）およびＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７５５，３６〜４６（１９９７）］。簡潔には、培養物が、５μｇ／ｍｌの蛍光除外染料たるヨウ化プロピジウム（ＰＩ）(fluorescent exclusion dye propidium iodide)を含有する無血清培地（ＳＦＭ−７５％ＭＥＭ、２５％ＨＢＳＳ、１ｍＭグルタミンおよび４．５ｍｇ／ｍｌグルコースで補完）に移された。培養物は、画像化前６０分間、ＳＦＭ中において平衡化された。ＰＩ蛍光が、ローダミンフィルターセットを具備したＬｅｉｃａＤＭＩＬ倒立顕微鏡を使用して検出された。ＰＩ蛍光がこの段階において検出された任意の培養物が、更なる研究から、排除された。低酸素症が、培養物を９５％Ｎ2／５％ＣＯ2で飽和されたＳＦＭ（＋ＰＩ）に移すことにより誘導された。次いで、１０リットル／分で１０分間ガスを連続的に吹き込み、その後密封してインキュベーターに１７０分間置くことによって（したがって、全低酸素時間は１８０分間であった）、培養プレート（蓋なし）を、９５％Ｎ2／５％ＣＯ2で飽和させた気密チャンバーに密封した。この低酸素期間の終わりにおいて培養物が、ＰＩを含有している正常酸素ＳＦＭに戻され、該インキュベーターに２４時間戻した。
【０１２１】
神経ダメージが、ＰＣで動作するＩｍａｇｅＪを使用して査定された。画像は、ＣＣＤカメラを使用して撮影され、オフラインの解析用に保存された。光透過画像が、薬剤添加前に撮影され、ＰＩ蛍光画像が、この２４時間の低酸素後の回復期の終わりに記録された。そのＣＡ１下の領域の面積が該透過画像から求められた。ＣＡ１におけるＰＩ蛍光の面積が、ＩｍａｇｅＪの閾値機能を使用して測定され、神経ダメージは、バックグラウンドを超えるＰＩ蛍光が検出されたＣＡ１の割合としてあらわす。
【０１２２】
Unpaired Student's t-testが用いられ、統計的な有意さを明らかにした。
【０１２３】
一連の化合物が、器官海馬スライス培養物において、低酸素症に対して有力な神経保護があるかを試験された。化合物番号４、６、７、８、１０、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２２および２３が、ＤＭＳＯに濃度１ｍｇ／ｍｌにまで溶解された。
【０１２４】
７β−ヒドロキシ−エピアンドロステロン（７β−ＯＨ  ＥＰＩＡ）は神経保護化合物であり、１００ｎＭ濃度において、ポジティブコントロールとして用いられた。１ｍｇ／ｍｌのストック溶液が、エタノールに溶解された。最終稀釈液が、ＳＦＭにおいて調製された。
【０１２５】
全化合物の有効性が、期間前および低酸素後パラダイムを使用して査定された。化合物が媒体中において存在していたのは、低酸素前４５分、低酸素３時間、および低酸素後２４時間であった。
【０１２６】
これらの結果が以降の表２において与えられ、低酸素モデルにおける神経に対する、コントロールに対して比較された場合のダメージ％を示す（低酸素のみ−１００％ダメージ）。該ダメージ％が低いほど、当該化合物がより神経保護的である。該表における最後の列は、７β−ＯＨ  ＥＰＩＡ（ポジティブコントロール）を用いたダメージ％を示す。全ての値が統計的に、有意である。
【０１２７】
【表２】
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