【手続補正書】
【提出日】平成26年5月26日(2014.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト上皮細胞成長因子受容体2（HER2）に結合し、かつ以下：
a）SEQ ID NO：133、例えば、SEQ ID NO：4の配列（169）；
b）SEQ ID NO：11（050、049、051、055）；
c）SEQ ID NO：130、例えば、SEQ ID NO：18の配列（084）；
d）SEQ ID NO：136、例えば、SEQ ID NO：25の配列（025）；
e）SEQ ID NO：139、例えば、SEQ ID NO：31の配列（091）；
f）SEQ ID NO：142、例えば、SEQ ID NO：38の配列（129）；
g）SEQ ID NO：148、例えば、SEQ ID NO：48の配列（127）；
h）SEQ ID NO：52（159）；
i）SEQ ID NO：145、例えば、SEQ ID NO：59の配列（098）；
j）SEQ ID NO：154、例えば、SEQ ID NO：66の配列（153）；および
k）SEQ ID NO：151、例えば、SEQ ID NO：73の配列（132）
からなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む、モノクローナル抗体。
【請求項２】
以下からなる群より選択されるCDR1配列、CDR2配列、CDR3配列を含むVH領域を含む、請求項1記載の抗体：
a）それぞれSEQ ID NO：131、132、および133（169）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-18-1生殖系列に由来する；
b）それぞれSEQ ID NO：9、127、および11（050）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-23-1生殖系列に由来する；
c）それぞれSEQ ID NO：128、129、および130（084）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-69-04生殖系列に由来する；
d）それぞれSEQ ID NO：134、135、および136（025）、ここで任意で、該VH領域はIgHV4-34-1生殖系列に由来する；
e）それぞれSEQ ID NO：137、138、および139（091）、ここで任意で、該VH領域はIgHV4-34-01生殖系列に由来する；
f）それぞれSEQ ID NO：140、141、および142（129）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-30-01生殖系列に由来する；
g）それぞれSEQ ID NO：146、147、および148（127）、ここで任意で、該VH領域はIgHV5-51-01生殖系列に由来する；
h）それぞれSEQ ID NO：149、51、および52（159）、ここで任意で、該VH領域はIgHV5-51-01生殖系列に由来する；
i）それぞれSEQ ID NO：143、144、および145（098）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-23-01生殖系列に由来する；
j）それぞれSEQ ID NO：152、153、および154（153）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-30-03-01生殖系列に由来する；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、150、および151（132）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-18-01生殖系列に由来する。
【請求項３】
a）それぞれSEQ ID NO：2、3、および4（169）；
b）それぞれSEQ ID NO：9、10、および11（050）；
c）それぞれSEQ ID NO：16、17、および18（084）；
d）それぞれSEQ ID NO：23、24、および25（025）；
e）それぞれSEQ ID NO：30、163、および31（091）；
f）それぞれSEQ ID NO：36、37、および38（129）：
g）それぞれSEQ ID NO：43、44、および45（127）；
h）それぞれSEQ ID NO：50、51、および52（159）；
i）それぞれSEQ ID NO：57、58、および59（098）；
j）それぞれSEQ ID NO：64、65、および66（153）；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、72、および73（132）
からなる群より選択されるCDR1配列、CDR2配列、CDR3配列を含むVH領域を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
a）それぞれSEQ ID NO：2、3、および4であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、DAS、およびSEQ ID NO：7であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（169）；
b）それぞれSEQ ID NO：9、10、および11であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：13、AAS、およびSEQ ID NO：14であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（050）；
c）それぞれSEQ ID NO：16、17、および18であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：20、VAS、およびSEQ ID NO：21であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（084）；
d）それぞれSEQ ID NO：23、24、および25であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、AAS、およびSEQ ID NO：28であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（025）；
e）それぞれSEQ ID NO：30、163、および31であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：33、AAS、およびSEQ ID NO：34であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（091）；
f）それぞれSEQ ID NO：36、37、および38であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：40、DAS、およびSEQ ID NO：41であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（129）；
g）それぞれSEQ ID NO：43、44、および45であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：47、AAS、およびSEQ ID NO：48であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（127）；
h）それぞれSEQ ID NO：50、51、および52であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：54、AAS、およびSEQ ID NO：55であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（159）；
i）それぞれSEQ ID NO：57、58、および59であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：60、AAS、およびSEQ ID NO：61であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（098）；
j）それぞれSEQ ID NO：64、65、および66であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：68、DAS、およびSEQ ID NO：69であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（153）；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、72、および73であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：75、DAS、およびSEQ ID NO：76であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（132）
からなる群より選択されるVH領域ならびにVL領域を含む、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
（a）（169）の特徴、（d）（025）の特徴、（i）（098）の特徴、または（j）（153）の特徴を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、モノクローナル抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（169）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（050）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（084）；
d）SEQ ID NO：77の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：78の配列を含むVL領域（049）；
e）SEQ ID NO：79の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：80の配列を含むVL領域（051）；
f）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：82の配列を含むVL領域（055）；
g）SEQ ID NO：83の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：84の配列を含むVL領域（123）；
h）SEQ ID NO：85の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：86の配列を含むVL領域（161）；
i）SEQ ID NO：87の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：88の配列を含むVL領域（124）；
j）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（025）；
k）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：32の配列を含むVL領域（091）；
l）SEQ ID NO：35の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：39の配列を含むVL領域（129）；
m）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：90の配列を含むVL領域（001）；
n）SEQ ID NO：91の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：92の配列を含むVL領域（143）；
o）SEQ ID NO：93の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：94の配列を含むVL領域（019）；
p）SEQ ID NO：95の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：96の配列を含むVL領域（021）；
q）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：98の配列を含むVL領域（027）；
r）SEQ ID NO：99の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：100の配列を含むVL領域（032）；
s）SEQ ID NO：101の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：102の配列を含むVL領域（035）；
t）SEQ ID NO：103の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：104の配列を含むVL領域（036）；
u）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：106の配列を含むVL領域（054）；
v）SEQ ID NO：106の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：108の配列を含むVL領域（094）；
w）SEQ ID NO：46の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：49の配列を含むVL領域（127）；
x）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（159）；
y）SEQ ID NO：56の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：60の配列を含むVL領域（098）；
z）SEQ ID NO：63の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：67の配列を含むVL領域（153）；
aa）SEQ ID NO：70の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：74の配列を含むVL領域（132）；
bb）SEQ ID NO：109の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：110の配列を含むVL領域（105）；
cc）SEQ ID NO：111の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：112の配列を含むVL領域（100）；
dd）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：114の配列を含むVL領域（125）；
ee）SEQ ID NO：115の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：116の配列を含むVL領域（162）；
ff）SEQ ID NO：117の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：118の配列を含むVL領域（033）；
gg）SEQ ID NO：119の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：120の配列を含むVL領域（160）；
hh）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：122の配列を含むVL領域（166）；
ii）SEQ ID NO：123の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：124の配列を含むVL領域（152）；
jj）SEQ ID NO：125の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：126の配列を含むVL領域（167）；ならびに
kk）好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または図2のアライメント配列中の同じ位置、特に対応するコンセンサス配列中の「X」によって示される位置にあるアミノ酸である置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
【請求項７】
（a）（169）、（c）（084）、（j）（025）、（k）（091）、（w）（127）、（x）（159）、（y）（098）、（z）（153）、または（aa）（132）のVH領域配列およびVL領域配列を含む、請求項6記載の抗体。
【請求項８】
請求項7記載の抗体と同じHER2上のエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体。
【請求項９】
a）実施例12に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞に対する結合に関して、0.80μg/ml未満のEC50値、好ましくは0.50μg/ml未満のEC50値を有する、
b）ADCCを誘導し、好ましくは実施例15に記載のように判定した場合に、少なくとも30％、より好ましくは少なくとも40％の51Cr放出を達成する、
c）実施例16に記載のように判定した場合に、F5よりもHER2発現細胞のリガンド非依存性増殖を促進しない、
d）実施例16に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド非依存性増殖を阻害する、
e）実施例17に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド誘導性増殖を促進しない、または
f）実施例17に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド誘導性増殖を阻害する、
前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
治療部分、例えば切断型シュードモナス属エキソトキシンAに直接的または間接的に結合体化された時に、実施例18に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞の少なくとも49％、好ましくは少なくとも60％を死滅させる、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１１】
HER2発現腫瘍細胞株が細胞1個あたり平均約30000個未満のHER2分子を発現する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１２】
実施例18に従って判定した場合に、トラスツズマブより多量の抗体がHER2発現腫瘍細胞株によって内部に取り入れられる、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか一項記載の抗体の抗原結合領域と、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、T細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１４】
（i）第1の抗体と（ii）第2の抗体とを含む二重特異性抗体であって、
第1の抗体が、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体、SEQ ID NO：168のCDR3配列を含むVH領域を含む抗体（005）からなる群より選択され、かつ第2の抗体が、第1の抗体とは異なるエピトープに結合する、二重特異性抗体。
【請求項１５】
第2の抗体が、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体、SEQ ID NO：168のCDR3配列を含むVH領域を含む抗体（005）、CD3抗体からなる群より選択される、請求項14記載の二重特異性抗体。
【請求項１６】
第1の抗体または第2の抗体が、それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域を含む（005）、請求項14〜15のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項１７】
第1の抗体または第2の抗体が、それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID NO：169、GAS、およびSEQ ID NO：170であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域とを含む（005）、請求項16記載の二重特異性抗体。
【請求項１８】
第1の抗体または第2の抗体が、SEQ ID NO：164の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：165の配列を含むVL領域を含む（005）、請求項17記載の二重特異性抗体。
【請求項１９】
CD3抗体が、
a）SEQ ID NO：171の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：172の配列を含むVL領域（YTH12.5）；または
b）SEQ ID NO：173の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：174の配列を含むVL領域（huCLB-T3/4B）
を含む、請求項15〜18のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項２０】
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２１】
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物、またはサイトカインと結合体化されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２２】
細胞傷害性部分が、タキソール；サイトカラシンB；グラミシジンD；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テニポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン；チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンD；1-デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンまたはクラドリビン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン（BSNU）、ロムスチン（CCNU）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（DTIC）、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン（rachelmycin）（CC-1065）またはそれらの類似体もしくは誘導体；抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（AMC）；有糸分裂阻害剤、例えばモノメチルアウリスタチンEもしくはFまたはそれらの類似体もしくは誘導体；ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素など、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIVなど、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属（Pseudomonas）エキソトキシン、アロリン（alorin）、サポリン、モデシン（modeccin）、ゲラニン（gelanin）、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Phytolacca americana）タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP Sなど、ニガウリ（momordica charantia）インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン（phenomycin）およびエノマイシン（enomycin）毒素など；リボヌクレアーゼ（RNアーゼ）；DNアーゼI、ブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンA；ヨウシュヤマゴボウ（pokeweed）抗ウイルスタンパク質；ジフテリン毒素；ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される、請求項21記載の抗体。
【請求項２３】
マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン（CC-1065）、モノメチルアウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF、またはそのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、請求項21記載の抗体。
【請求項２４】
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチム、およびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、請求項21記載の抗体。
【請求項２５】
放射性同位体、例えばα放射体と結合体化されている、請求項21記載の抗体。
【請求項２６】
SEQ ID NO：1、5、8、12、15、19、22、26、29、32、35、39、42、46、49、53、56、60、63、67、70、74、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、および126からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
【請求項２７】
請求項26記載のヌクレオチド配列を含む発現ベクターであって、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
【請求項２８】
請求項1〜20のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
【請求項２９】
請求項1〜25のいずれか一項において定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３１】
癌の治療において使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３２】
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌、子宮頚癌、膵臓癌、精巣癌、悪性黒色腫、および軟部組織癌からなる群より選択される、請求項31記載の抗体。
【請求項３３】
1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項31〜32のいずれか一項記載の使用のための抗体。
【請求項３４】
請求項32および/または33記載のさらなる特徴を任意で含む、癌を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体の使用。
【請求項３５】
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体への請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体の投与を含む、方法。
【請求項３６】
前記抗体が請求項20〜22のいずれか一項記載の特徴を含み、1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を同時発現する、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
a）HER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を同時発現する腫瘍細胞を含む癌に罹患している対象を選択する段階、ならびに
b）請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体を対象に投与する段階
を含む、癌を治療するための方法。
【請求項３８】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頚癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
a）請求項28記載の宿主細胞を培養する段階、および
b）培地から抗体を精製する段階
を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法。
【請求項４０】
試料を請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体と、抗体とHER2の複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
複合体が形成されたかどうか分析する段階
を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。
【請求項４１】
請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体、および
キットを使用するための説明書
を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
[本発明1001]
ヒト上皮細胞成長因子受容体2（HER2）に結合し、かつ以下：
a）SEQ ID NO：133、例えば、SEQ ID NO：4の配列（169）；
b）SEQ ID NO：11（050、049、051、055）；
c）SEQ ID NO：130、例えば、SEQ ID NO：18の配列（084）；
d）SEQ ID NO：136、例えば、SEQ ID NO：25の配列（025）；
e）SEQ ID NO：139、例えば、SEQ ID NO：31の配列（091）；
f）SEQ ID NO：142、例えば、SEQ ID NO：38の配列（129）；
g）SEQ ID NO：148、例えば、SEQ ID NO：48の配列（127）；
h）SEQ ID NO：52（159）；
i）SEQ ID NO：145、例えば、SEQ ID NO：59の配列（098）；
j）SEQ ID NO：154、例えば、SEQ ID NO：66の配列（153）；および
k）SEQ ID NO：151、例えば、SEQ ID NO：73の配列（132）
からなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む、モノクローナル抗体。
[本発明1002]
以下からなる群より選択されるCDR1配列、CDR2配列、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1001の抗体：
a）それぞれSEQ ID NO：131、132、および133（169）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-18-1生殖系列に由来する；
b）それぞれSEQ ID NO：9、127、および11（050）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-23-1生殖系列に由来する；
c）それぞれSEQ ID NO：128、129、および130（084）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-69-04生殖系列に由来する；
d）それぞれSEQ ID NO：134、135、および136（025）、ここで任意で、該VH領域はIgHV4-34-1生殖系列に由来する；
e）それぞれSEQ ID NO：137、138、および139（091）、ここで任意で、該VH領域はIgHV4-34-01生殖系列に由来する；
f）それぞれSEQ ID NO：140、141、および142（129）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-30-01生殖系列に由来する；
g）それぞれSEQ ID NO：146、147、および148（127）、ここで任意で、該VH領域はIgHV5-51-01生殖系列に由来する；
h）それぞれSEQ ID NO：149、51、および52（159）、ここで任意で、該VH領域はIgHV5-51-01生殖系列に由来する；
i）それぞれSEQ ID NO：143、144、および145（098）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-23-01生殖系列に由来する；
j）それぞれSEQ ID NO：152、153、および154（153）、ここで任意で、該VH領域はIgHV3-30-03-01生殖系列に由来する；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、150、および151（132）、ここで任意で、該VH領域はIgHV1-18-01生殖系列に由来する。
[本発明1003]
a）それぞれSEQ ID NO：2、3、および4（169）；
b）それぞれSEQ ID NO：9、10、および11（050）；
c）それぞれSEQ ID NO：16、17、および18（084）；
d）それぞれSEQ ID NO：23、24、および25（025）；
e）それぞれSEQ ID NO：30、163、および31（091）；
f）それぞれSEQ ID NO：36、37、および38（129）：
g）それぞれSEQ ID NO：43、44、および45（127）；
h）それぞれSEQ ID NO：50、51、および52（159）；
i）それぞれSEQ ID NO：57、58、および59（098）；
j）それぞれSEQ ID NO：64、65、および66（153）；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、72、および73（132）
からなる群より選択されるCDR1配列、CDR2配列、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
a）それぞれSEQ ID NO：2、3、および4であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、DAS、およびSEQ ID NO：7であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（169）；
b）それぞれSEQ ID NO：9、10、および11であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：13、AAS、およびSEQ ID NO：14であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（050）；
c）それぞれSEQ ID NO：16、17、および18であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：20、VAS、およびSEQ ID NO：21であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（084）；
d）それぞれSEQ ID NO：23、24、および25であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、AAS、およびSEQ ID NO：28であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（025）；
e）それぞれSEQ ID NO：30、163、および31であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：33、AAS、およびSEQ ID NO：34であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（091）；
f）それぞれSEQ ID NO：36、37、および38であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：40、DAS、およびSEQ ID NO：41であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（129）；
g）それぞれSEQ ID NO：43、44、および45であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：47、AAS、およびSEQ ID NO：48であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（127）；
h）それぞれSEQ ID NO：50、51、および52であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：54、AAS、およびSEQ ID NO：55であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（159）；
i）それぞれSEQ ID NO：57、58、および59であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：60、AAS、およびSEQ ID NO：61であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（098）；
j）それぞれSEQ ID NO：64、65、および66であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：68、DAS、およびSEQ ID NO：69であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（153）；ならびに
k）それぞれSEQ ID NO：71、72、および73であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：75、DAS、およびSEQ ID NO：76であるCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含むVL領域（132）
からなる群より選択されるVH領域ならびにVL領域を含む、本発明1003の抗体。
[本発明1005]
（a）（169）の特徴を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1006]
（d）（025）の特徴を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1007]
（i）（098）の特徴を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1008]
（j）（153）の特徴を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1009]
以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、モノクローナル抗体：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（169）；
b）SEQ ID NO：8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：12の配列を含むVL領域（050）；
c）SEQ ID NO：15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：19の配列を含むVL領域（084）；
d）SEQ ID NO：77の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：78の配列を含むVL領域（049）；
e）SEQ ID NO：79の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：80の配列を含むVL領域（051）；
f）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：82の配列を含むVL領域（055）；
g）SEQ ID NO：83の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：84の配列を含むVL領域（123）；
h）SEQ ID NO：85の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：86の配列を含むVL領域（161）；
i）SEQ ID NO：87の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：88の配列を含むVL領域（124）；
j）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（025）；
k）SEQ ID NO：29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：32の配列を含むVL領域（091）；
l）SEQ ID NO：35の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：39の配列を含むVL領域（129）；
m）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：90の配列を含むVL領域（001）；
n）SEQ ID NO：91の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：92の配列を含むVL領域（143）；
o）SEQ ID NO：93の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：94の配列を含むVL領域（019）；
p）SEQ ID NO：95の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：96の配列を含むVL領域（021）；
q）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：98の配列を含むVL領域（027）；
r）SEQ ID NO：99の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：100の配列を含むVL領域（032）；
s）SEQ ID NO：101の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：102の配列を含むVL領域（035）；
t）SEQ ID NO：103の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：104の配列を含むVL領域（036）；
u）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：106の配列を含むVL領域（054）；
v）SEQ ID NO：106の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：108の配列を含むVL領域（094）；
w）SEQ ID NO：46の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：49の配列を含むVL領域（127）；
x）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（159）；
y）SEQ ID NO：56の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：60の配列を含むVL領域（098）；
z）SEQ ID NO：63の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：67の配列を含むVL領域（153）；
aa）SEQ ID NO：70の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：74の配列を含むVL領域（132）；
bb）SEQ ID NO：109の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：110の配列を含むVL領域（105）；
cc）SEQ ID NO：111の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：112の配列を含むVL領域（100）；
dd）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：114の配列を含むVL領域（125）；
ee）SEQ ID NO：115の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：116の配列を含むVL領域（162）；
ff）SEQ ID NO：117の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：118の配列を含むVL領域（033）；
gg）SEQ ID NO：119の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：120の配列を含むVL領域（160）；
hh）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：122の配列を含むVL領域（166）；
ii）SEQ ID NO：123の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：124の配列を含むVL領域（152）；
jj）SEQ ID NO：125の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO：126の配列を含むVL領域（167）；ならびに
kk）好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または図2のアライメント配列中の同じ位置、特に対応するコンセンサス配列中の「X」によって示される位置にあるアミノ酸である置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
[本発明1010]
（a）（169）、（c）（084）、（j）（025）、（k）（091）、（w）（127）、（x）（159）、（y）（098）、（z）（153）、または（aa）（132）のVH領域配列およびVL領域配列を含む、本発明1009の抗体。
[本発明1011]
本発明1010の抗体と同じHER2上のエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体。
[本発明1012]
実施例12に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞に対する結合に関して、0.80μg/ml未満のEC50値、好ましくは0.50μg/ml未満のEC50値を有する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1013]
ADCCを誘導し、好ましくは実施例15に記載のように判定した場合に、少なくとも30％、より好ましくは少なくとも40％の51Cr放出を達成する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1014]
実施例16に記載のように判定した場合に、F5よりもHER2発現細胞のリガンド非依存性増殖を促進しない、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1015]
実施例16に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド非依存性増殖を阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1016]
実施例17に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド誘導性増殖を促進しない、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1017]
実施例17に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞のリガンド誘導性増殖を阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1018]
治療部分、例えば切断型シュードモナス属エキソトキシンAに直接的または間接的に結合体化された時に、実施例18に記載のように判定した場合に、HER2発現細胞の少なくとも49％、好ましくは少なくとも60％を死滅させる、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1019]
HER2発現腫瘍細胞株が細胞1個あたり平均約30000個未満のHER2分子を発現する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1020]
実施例18に従って判定した場合に、トラスツズマブより多量の抗体がHER2発現腫瘍細胞株によって内部に取り入れられる、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの抗体の抗原結合領域と、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、T細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1022]
（i）第1の抗体と（ii）第2の抗体とを含む二重特異性抗体であって、
第1の抗体が、本発明1001〜1021のいずれかの抗体、SEQ ID NO：168のCDR3配列を含むVH領域を含む抗体（005）からなる群より選択され、かつ第2の抗体が、第1の抗体とは異なるエピトープに結合する、二重特異性抗体。
[本発明1023]
第2の抗体が、本発明1001〜1020のいずれかの抗体、SEQ ID NO：168のCDR3配列を含むVH領域を含む抗体（005）、CD3抗体からなる群より選択される、本発明1022の二重特異性抗体。
[本発明1024]
第1の抗体または第2の抗体が、それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域を含む（005）、本発明1022〜1023のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1025]
第1の抗体または第2の抗体が、それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID NO：169、GAS、およびSEQ ID NO：170であるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域とを含む（005）、本発明1024の二重特異性抗体。
[本発明1026]
第1の抗体または第2の抗体が、SEQ ID NO：164の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：165の配列を含むVL領域を含む（005）、本発明1025の二重特異性抗体。
[本発明1027]
CD3抗体が、
a）SEQ ID NO：171の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：172の配列を含むVL領域（YTH12.5）；または
b）SEQ ID NO：173の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：174の配列を含むVL領域（huCLB-T3/4B）
を含む、本発明1023〜1026のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1028]
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1029]
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物、またはサイトカインと結合体化されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1030]
細胞傷害性部分が、タキソール；サイトカラシンB；グラミシジンD；臭化エチジウム；エメチン；マイトマイシン；エトポシド；テニポシド；ビンクリスチン；ビンブラスチン；コルヒチン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ジヒドロキシアントラシンジオン；チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体；ミトキサントロン；ミトラマイシン；アクチノマイシンD；1-デヒドロテストステロン；グルココルチコイド；プロカイン；テトラカイン；リドカイン；プロプラノロール；ピューロマイシン；カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンまたはクラドリビン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン（BSNU）、ロムスチン（CCNU）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（DTIC）、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン（rachelmycin）（CC-1065）またはそれらの類似体もしくは誘導体；抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（AMC）；有糸分裂阻害剤、例えばモノメチルアウリスタチンEもしくはFまたはそれらの類似体もしくは誘導体；ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素など、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIVなど、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属（Pseudomonas）エキソトキシン、アロリン（alorin）、サポリン、モデシン（modeccin）、ゲラニン（gelanin）、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Phytolacca americana）タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP Sなど、ニガウリ（momordica charantia）インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（mitogellin）、レストリクトシン（restrictocin）、フェノマイシン（phenomycin）およびエノマイシン（enomycin）毒素など；リボヌクレアーゼ（RNアーゼ）；DNアーゼI、ブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンA；ヨウシュヤマゴボウ（pokeweed）抗ウイルスタンパク質；ジフテリン毒素；ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される、本発明1029の抗体。
[本発明1031]
マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン（CC-1065）、モノメチルアウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF、またはそのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、本発明1029の抗体。
[本発明1032]
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチム、およびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、本発明1029の抗体。
[本発明1033]
放射性同位体、例えばα放射体と結合体化されている、本発明1029の抗体。
[本発明1034]
SEQ ID NO：1、5、8、12、15、19、22、26、29、32、35、39、42、46、49、53、56、60、63、67、70、74、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、および126からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
[本発明1035]
本発明1034のヌクレオチド配列を含む発現ベクターであって、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
[本発明1036]
本発明1001〜1028のいずれかにおいて定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
[本発明1037]
本発明1001〜1028のいずれかにおいて定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1038]
本発明1029〜1033のいずれかにおいて定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1039]
医薬として使用するための、本発明1001〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1040]
医薬として使用するための、本発明1029〜1033のいずれかの抗体。
[本発明1041]
癌の治療において使用するための、本発明1001〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1042]
癌の治療において使用するための、本発明1029〜1033のいずれかの抗体。
[本発明1043]
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌、子宮頚癌、膵臓癌、精巣癌、悪性黒色腫、および軟部組織癌からなる群より選択される、本発明1041および1042のいずれかの抗体。
[本発明1044]
1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、本発明1041〜1043のいずれかの使用のための抗体。
[本発明1045]
本発明1043および/または1044のさらなる特徴を任意で含む、癌を治療するための医薬を製造するための、本発明1001〜1033のいずれかの抗体の使用。
[本発明1046]
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体への本発明1001〜1033のいずれかの抗体の投与を含む、方法。
[本発明1047]
前記抗体が本発明1028〜1030のいずれかの特徴を含み、1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を同時発現する、本発明1046の方法。
[本発明1048]
a）HER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を同時発現する腫瘍細胞を含む癌に罹患している対象を選択する段階、ならびに
b）本発明1001〜1034のいずれかの抗体を対象に投与する段階
を含む、癌を治療するための方法。
[本発明1049]
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頚癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
a）本発明1035の宿主細胞を培養する段階、および
b）培地から抗体を精製する段階
を含む、本発明1001〜1033のいずれかの抗体を産生するための方法。
[本発明1051]
試料を本発明1001〜1033のいずれかの抗体と、抗体とHER2の複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
複合体が形成されたかどうか分析する段階
を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。
[本発明1052]
本発明1001〜1033のいずれかの抗体、および
キットを使用するための説明書
を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
本発明のこれらの局面および他の局面は下記においてさらに詳細に説明される。