【手続補正書】
【提出日】平成26年6月24日(2014.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)をインゲノール(II)から製造する方法。
【化１】
2013532637.tif 000001
【請求項２】
請求項１に記載のインゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)
【化２】
2013532637.tif 000002
から製造する方法であって、次の工程：
(ａ)  インゲノールの５位および２０位の１つまたは両方のヒドロキシル基を同一または異なる適切な保護剤と反応させて、一般式(III)または(IV)
【化３】
2013532637.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素ではなく、またはＤはジヒドロキシル保護基である。〕
の化合物を得て、
(ｂ)  化合物(III)または(IV)の３位のヒドロキシル基をエステル化して、一般式(Ｖ)または(VI)
【化４】
2013532637.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＤは上述したとおりである。〕
の化合物を得て、そして
(ｃ)  化合物(Ｖ)または(VI)から、ヒドロキシル保護基Ｒ１またはＲ２、またはＲ１およびＲ２、またはＤを除去して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む方法。
【請求項３】
請求項１に記載のインゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)
【化５】
2013532637.tif 000005
から製造する方法する方法であって、次の工程を含む方法：
(ｄ)  ３位および２０位のヒドロキシル基をエステル化し、場合によりインゲノール(II)の５−ヒドロキシル基をエステル化して、式(VII)
【化６】
2013532637.tif 000006
〔式中、Ｒ３が、水素またはアンゲロイルである。〕
の化合物を得て、そして
(ｅ)  化合物(VII)の２０位、または５位および２０位のアンゲラートエステルを開裂して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の、インゲノール(II)から、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)
【化７】
2013532637.tif 000007
から製造する方法する方法であって、次の：
(ｆ)  化合物(II)の３−ヒドロキシ基を選択的エステル化して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む方法。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり、Ｒ２が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート由来ジヒドロキシル保護基である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が水素および[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される請求項２または５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が水素および[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される、請求項２、５または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｄがイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンおよびイソプロポキシメチレンからなる群から選択される、請求項２または６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ２が水素である、請求項２、５または７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、カップリング剤または酵素存在下反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、カップリング剤存在下反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイドの存在下反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９、１０、１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸の活性化誘導体と反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９または１０に記載の方法。
【請求項１６】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、メチルアンゲラート、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９、１０または１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸ハライドまたはアンゲリカ酸無水物または混合アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９または１０に記載の方法。
【請求項１８】
工程(ｂ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項２、５、６、７、８、９、１０または１７に記載の方法。
【請求項１９】
一般式(Ｖ)
【化８】
2013532637.tif 000008
〔式中、Ｒ１が水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ２が水素またはヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素ではなく：
Ｒ１およびＲ２の両方がアセチルではなく；
Ｒ１およびＲ２が２−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]ベンゾイルではなく；
Ｒ１がデカノイルではなく；
Ｒ１が３−フェニル−２−プロペノイルではない。〕
の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり、Ｒ２が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素または[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、クロロアセチルまたはフェノキシアセチルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ２が水素である、請求項１９、２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される、請求項１９、２０、２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄがジヒドロキシル保護基であり；ただし、Ｄが、イソプロピリデンではない、一般式(VI)の化合物。
【請求項２５】
Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナートジヒドロキシル保護基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される、請求項２４、２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素ではなく；
Ｒ１がトリフェニルメチルではなく；
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルではない、
一般式(III)の化合物。
【請求項２９】
Ｄがジヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｄが、イソプロピリデンではない、
一般式(IV)の化合物。
【請求項３０】
Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート由来ジヒドロキシル保護基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
インゲノール−５,２０−(３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメチル−３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロペンチリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロヘキシリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−(３,３−ジメチル−２−ブチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(１−フェニル−１−エチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−ベンジリデン−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−メトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−ニトロベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４,６−トリメチルベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,２−ジメチル−１−プロピリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−メチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−エチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−(プロパ−２−イル)−オルトホルメートおよび
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル
からなる群から選択される請求項２９、３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が水素またはアンゲロイルである、一般構造(VII)の化合物。