【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下の（ｉ）及び（ｉｉ）のいずれかである改変された標的抗体と、
（ｉ）ＣＤ１３８に対する非ヒト抗体の抗原結合領域（ＡＢＲ）から本質的に成る抗体、
（ｉｉ）ＣＤ１３８に対する非ヒト抗体の抗原結合領域（ＡＢＲ）と、少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域とを含む抗体、
（ｂ）エフェクタ分子と、を含み、
均一にＣＤ１３８発現標的細胞を標的とすることを特徴とする免疫複合体。
【請求項２】
エフェクタ分子が、改変された標的抗体にリンカーを介して結合する、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項３】
リンカーが、切断可能なリンカーであり、好ましくはジスルフィド結合を含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項４】
エフェクタ分子が、標的抗体と前記エフェクタ分子との間に立体障害をもたらす、請求項１、２、及び３のいずれかに記載の免疫複合体。
【請求項５】
免疫複合体が２．６未満のＫＤ値を有する、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項６】
エフェクタ分子が、少なくとも１種のマイタンシノイド、タキサン、ＣＣ１０６５、及びこれらの類似体のいずれかである、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項７】
エフェクタ分子が、少なくとも１種のマイタンシノイドである、請求項６に記載の免疫複合体。
【請求項８】
少なくとも１種のマイタンシノイドが、ＤＭ１、ＤＭ３、及びＤＭ４のいずれかである、請求項７に記載の免疫複合体。
【請求項９】
エフェクタ分子がＤＭ４である、請求項４に記載の免疫複合体。
【請求項１０】
免疫複合体が、１５０％未満のターゲティング変動でＣＤ１３８に結合する、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項１１】
ＡＢＲが、
（ａ）配列番号１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基９９〜１１１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基８９〜９７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項１２】
ＡＢＲが、
（ａ）配列番号１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基３１〜３５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基５１〜６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２と、
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基２４〜３４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基５０〜５６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２と、
の少なくともいずれかを更に含む、請求項１１に記載の免疫複合体。
【請求項１３】
更なる抗体領域が、
（ａ）配列番号１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１２３〜４４８、及び
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基１０８〜２１４、の少なくともいずれかと、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）の少なくともいずれかの突然変異とを含む、請求項１１に記載の免疫複合体、
（ｉ）改変された標的抗体の抗体依存性細胞傷害性及び補体依存性細胞傷害性の少なくともいずれかを、維持させる或いは低下させる突然変異、
（ｉｉ）改変された標的抗体を安定化させる突然変異。
【請求項１４】
ＣＤ１３８を標的とする標的剤が、免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを含み、前記免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列が配列番号１で表されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有する、請求項１１に記載の免疫複合体。
【請求項１５】
免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかの定常領域が、ＩｇＧ４アイソタイプ定常領域である、請求項１４に記載の免疫複合体。
【請求項１６】
被験体における多発性骨髄腫を治療するための医薬を製造するための請求項１４に記載の免疫複合体の使用。
【請求項１７】
標的剤が、配列番号２で表されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＩｇＧ４アイソタイプが、ＡＤＣＣ、補体依存性細胞傷害性、及び肝ＦｃＲのＦｃ−媒介性標的の少なくともいずれかを緩和する免疫複合体媒介薬物送達のための医薬を製造するための請求項１５に記載の免疫複合体の使用。
【請求項１９】
細胞培養物中の腫瘍細胞の増殖の阻害、遅延、及び防止の少なくともいずれかを行う方法であって、
前記腫瘍細胞の増殖の阻害、遅延、及び防止の少なくともいずれかに有効な量の、請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の免疫複合体を前記細胞培養物に接種する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
免疫複合体の有効な量の接種により、ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と、任意的にＣＤ１３８を発現していない補助細胞、特に腫瘍間質細胞における、細胞死及び連続細胞周期停止のいずれかが誘導される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
細胞培養物中の腫瘍細胞が、癌患者から得られ、前記細胞に有効な量の免疫複合体を接種した後、前記細胞培養物中の細胞を、前記癌患者に再移植する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
細胞培養物中の細胞が、ＣＤ１３８発現細胞を含む血液悪性疾患及び固形腫瘍の少なくともいずれかに罹患している患者から単離されたものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
癌患者が、多発性骨髄腫、卵巣癌の細胞腫、腎臓癌腫、胆嚢癌腫、乳癌腫、前立腺癌、肺癌、結腸癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、固形組織肉腫、及び結腸癌腫のいずれか１種に罹患している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
患者が、多発性骨髄腫に罹患している、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤ１３８腫瘍細胞を含む腫瘍の増殖及び該腫瘍の腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止の少なくともいずれかを、それを必要とする患者において行うための医薬を製造するための請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の免疫複合体の使用。
【請求項２６】
患者が、ＣＤ１３８発現細胞を含む血液悪性疾患及び固形腫瘍の少なくともいずれかに罹患している、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
患者が、多発性骨髄腫、卵巣癌の細胞腫、腎臓癌腫、胆嚢癌腫、乳癌腫、前立腺癌、肺癌、結腸癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、固形組織肉腫、及び結腸癌腫のいずれか１種に罹患している、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
患者が罹患している疾患が、多発性骨髄腫である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
免疫複合体のエフェクタ分子が、毒素、細胞傷害性酵素、低分子量細胞傷害性薬物、ポア形成剤、生物学的反応調節物質、プロドラッグ活性化酵素、抗体、サイトカイン、及び放射性核種のいずれかである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
免疫複合体を、５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与する、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
免疫複合体が、約５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の単回用量で、任意的に１時間、１日、１週間間隔及びこれらを組み合わせた間隔のいずれかで、少なくとも２回投与する、請求項２５に記載の使用。
【請求項３２】
ＣＤ１３８発現細胞を含む悪性腫瘍細胞の増殖及び該悪性腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止の少なくともいずれかを、それを必要とする患者において、同時に、別々に、或いは連続して使用するための複合製剤を製造するための、請求項１、４、及び１４の少なくともいずれかに記載の少なくとも１種の免疫複合体と、１種以上の細胞傷害性剤の使用。
【請求項３３】
細胞傷害性剤が、メルファラン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、シスプラチン、プレドニゾン、サリドマイド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、ソラフェニブ、ロミデプシン、及びこれらの組み合わせのいずれかである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
細胞傷害性剤が、抗体に基づくものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
複合製剤が、放射線で処理された患者に投与される請求項３２から３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
骨髄腫細胞の生存を抑制することによって利益を得る状態を有する被験体を治療するための医薬を製造するための、請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の少なくとも１種の免疫複合体の使用であって、
前記免疫複合体が、前記被験体の前記骨髄腫細胞の生存及び増殖のいずれかを選択的に減少させることが可能であることを特徴とする使用。
【請求項３７】
腫瘍の増殖及び腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止のいずれかを行うための、請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の免疫複合体と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３８】
少なくとも１種の細胞傷害性剤を更に含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
細胞傷害性剤が、メルファラン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、シスプラチン、プレドニゾン、サリドマイド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、ソラフェニブ、ロミデプシン、及びこれらの組み合わせのいずれかである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
細胞傷害性剤が、抗体に基づくものである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
腫瘍の増殖及び腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止のいずれかを行うために組み合わせて用いられる医薬組成物を別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効な量の請求項３７に記載の医薬組成物を含み、別の容器が、腫瘍の増殖及び腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止のいずれかを行うための有効な量の更なる薬剤、好ましくは細胞傷害性剤、を含む第２の医薬組成物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とするキット。
【請求項４２】
第２の医薬組成物中の薬剤が、メルファラン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、シスプラチン、プレドニゾン、サリドマイド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、ソラフェニブ、ロミデプシン、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるか、或いは抗体に基づくものである、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
ＣＤ１３８腫瘍細胞を含む腫瘍の増殖及び該腫瘍の腫瘍細胞の伝播の少なくともいずれかの阻害、遅延、及び防止のいずれかを、それを必要とする被験体において行う医薬を製造するための請求項１に記載の免疫複合体の使用であって、
ＣＤ１３８に対する改変された標的抗体が立体障害のあるエフェクタ分子に切断可能なリンカーを介して結合していて、
前記免疫複合体が、立体障害のない相当物の腫瘍増殖阻害活性を約１０％以上、上回る腫瘍増殖阻害活性を提供する使用。
【請求項４４】
切断できないリンカーを含む、免疫複合体の立体障害のない相当物の腫瘍増殖阻害活性が、切断可能なリンカーを含む、立体障害のない相当物の腫瘍増殖阻害活性を、約５％上回る、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
切断可能なリンカーが、ジスルフィド結合を含む、請求項４３及び４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
エフェクタ分子がＤＭ４である、請求項４３及び４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
免疫複合体を、約５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の量で、少なくとも１回被験体に投与する、請求項４３及び４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４８】
免疫複合体を、複数回投与で被験体に投与し、そのように投与された前記免疫複合体が、立体障害のない相当物の腫瘍増殖阻害活性を約２０％以上、上回る腫瘍増殖阻害活性を提供する、請求項４３及び４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】
切断可能なリンカーが、ジスルフィド結合を含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
エフェクタ分子がＤＭ４である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
複数回投与を、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、及び８週間のいずれかの間隔で行う、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】
免疫複合体を、約５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と直接的或いは間接的に接触する細胞の数を、それを必要とする被験体において減少させるための医薬を製造するための請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の少なくとも１種の免疫複合体の使用。
【請求項５４】
ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と直接的或いは間接的に接触する細胞が、不均一にＣＤ１３８を発現する細胞、ＣＤ１３８を発現しない細胞、及び有効量の少なくとも１種の免疫複合体に接近不可能な細胞の少なくともいずれかから成る、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
細胞が、ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と直接接触する、或いは結合する細胞である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
試験管内において、ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と直接的或いは間接的に接触する細胞の数を減少させる方法であって、
前記腫瘍細胞、及び前記腫瘍細胞に直接的或いは間接的に接触する前記細胞に、ＣＤ１３８発現腫瘍細胞と直接的或いは間接的に接触する前記細胞の数を減少させるのに有効な量の、請求項１、４、及び１４のいずれかに記載の少なくとも１種の免疫複合体を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項５７】
癌患者の治療のための医薬を製造するための腫瘍細胞培養物の使用であって、
前記培養物中の腫瘍細胞が、請求項１、３、及び７のいずれかに記載の免疫複合体を含む細胞培養物中で処理される使用。