【手続補正書】
【提出日】平成26年9月1日(2014.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片であって、
配列番号１５の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１７の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号１９の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２１の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号２３の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２５の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号２７の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２９の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号３０のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３２のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号３５の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３７の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号３９の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号４１の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号４３の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号４４のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号４６のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号４９の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号５１の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号５３の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号５５の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号５６のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号５９の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号６０のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号６３の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号６５の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号６７の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号６９の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号７１の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号７３の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号７５の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号７７の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
配列番号７９の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号８０のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；又は
配列番号８３の配列を含む抗体の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号８５の配列を含む抗体の軽鎖アミノ酸配列；
と少なくとも６０％配列相同性であるアミノ酸配列を含む、抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項２】
３つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、３つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含む、単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片であって、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図１１Ｂに示す相補性決定領域を含む、抗体又は免疫反応性断片。
【請求項３】
エキソン１〜６を含むヌクレオチド配列によりコードされる複数のＣＤ４６アイソフォーム間で保存されているドメインと反応するように選択された、請求項１又は２に記載の抗体又は免疫反応性断片。
【請求項４】
前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、及び完全ヒト抗体からなる群から選択された抗体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体又は免疫反応性断片。
【請求項５】
前記抗体が、細胞毒性剤と複合された抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体又は免疫反応性断片。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又は免疫反応性断片を含む、製薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の抗体又は免疫反応性断片の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含むアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項８】
腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させる必要のある対象者において、腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させるための、請求項６に記載の製薬組成物。
【請求項９】
腫瘍始原細胞の発生頻度の前記減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用いて評価されるものである、請求項８に記載の製薬組成物。
【請求項１０】
腫瘍始原細胞の発生頻度の減少が、腫瘍始原細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーの分析を用いて決定されるものである、請求項８に記載の製薬組成物。
【請求項１１】
前記対象者においてがんを治療するためのものである、請求項８または１０に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
前記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん及び乳がんからなる群より選択される、請求項１１に記載の製薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させる必要のある対象者において、腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させるための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又は免疫反応性断片の使用。
【請求項１４】
前記医薬が、前記対象者においてがんを治療するためのためのものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が、前記対象者においてがんを治療するためのためのものであり、前記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん及び乳がんからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
そのため、本発明の別の好ましい実施形態は、がん起始細胞の集団を識別、単離、分画又は濃縮する方法を目的とし、この方法は、がん起始細胞をＣＤ４６モジュレータと接触させる工程を含む。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目２）
前記ＣＤ４６モジュレータがＣＤ４６アンタゴニストを含む、項目１に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目３）
前記ＣＤ４６モジュレータが、抗体又はそれらの免疫反応性断片を含む、項目１に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目４）
前記抗体又はそれらの免疫反応性断片が、モノクローナル抗体を含む、項目３に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目５）
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、項目４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目６）
前記モノクローナル抗体が、３つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、３つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図１１Ｂに示す相補性決定領域を含む、項目４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目７）
前記モノクローナル抗体がヒト化抗体である、項目６に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目８）
前記モノクローナル抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２５、配列番号２９、配列番号３３、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４５、配列番号４９、配列番号５３、配列番号５７、配列番号６１、配列番号６５、配列番号６９、配列番号７３、配列番号７７、配列番号８１及び配列番号８５で示す通りのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％配列相同性であり、かつ前記重鎖可変領域が、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９及び配列番号８３で示す通りのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％配列相同性である、項目４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目９）
項目８に記載の重鎖可変領域のアミノ酸又は軽鎖可変領域のアミノ酸をコードしている核酸。
（項目１０）
項目９に記載の核酸を含むベクター。
（項目１１）
項目８に記載のモノクローナル抗体から誘導されたヒト化抗体。
（項目１２）
ＣＤ４６変異体Ａ由来のアミノ酸配列又はそれらの断片を含む、項目１に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１３）
前記ＣＤ４６モジュレータが更に、免疫グロブリン定常領域を少なくとも一部分含む、項目１２に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１４）
項目１に記載の単離したＣＤ４６モジュレータであって、対象者に投与すると、がん起始細胞の発生頻度が減少する、単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１５）
前記発生頻度の減少が、がん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー解析か、あるいはがん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的な検出を用い評価されるものである、項目１４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１６）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものである、項目１４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１７）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を、免疫不全マウスに移植する工程を含む、項目１６に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１８）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目１７に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目１９）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を限界希釈しｉｎ  ｖｉｔｒｏのコロニー支持条件に配置する工程を含む、項目１６に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目２０）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目１９に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目２１）
前記がん起始細胞が腫瘍永続化細胞を含む、項目１４に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目２２）
治療有効量のＣＤ４６モジュレータを、モジュレータを必要としている対象者に投与する工程を含む、ＣＤ４６関連性疾患の治療方法。
（項目２３）
前記ＣＤ４６モジュレータがＣＤ４６アンタゴニストを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体又はそれらの免疫反応性断片を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記抗体又はそれらの免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記モノクローナル抗体が、３つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、３つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図１１Ｂに示す相補性決定領域を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記モノクローナル抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域からなり、前記軽鎖可変領域が、配列番号配列番号１７、配列番号２１、配列番号２５、配列番号２９、配列番号３３、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４５、配列番号４９、配列番号５３、配列番号５７、配列番号６１、配列番号６５、配列番号６９、配列番号７３、配列番号７７、配列番号８１及び配列番号８５で示す通りのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％配列相同性であり、かつ前記重鎖可変領域が、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９及び配列番号８３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％配列相同性である、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記モノクローナル抗体がｐａｎ−ＣＤ４６抗体を含む、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記モノクローナル抗体が、１種以上のＣＤ４６スプライス変異体と免疫特異的に会合する、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記１種以上のＣＤ４６スプライス変異体が、ＣＤ４６Ｄ、ＣＤ４６Ｆ及びＣＤ４６Ｊからなる群から選択されるスプライス変異体を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記異常増殖性疾患が腫瘍性疾患を含む、項目２２に記載の方法。
（項目３３）
前記腫瘍性疾患が固体腫瘍を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記腫瘍性疾患が、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん又は乳がんを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記対象者において、がん起始細胞の発生頻度を減少させる工程を更に含む、項目２２に記載の方法。
（項目３６）
前記発生頻度の減少が、がん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー解析を用い評価されるものである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記発生頻度の減少が、がん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーの、免疫組織化学的検出を用い評価されるものである、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものである、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を、免疫不全マウスに移植する工程を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を限界希釈しｉｎ  ｖｉｔｒｏのコロニー支持条件に配置する工程を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
抗がん剤を投与する工程を更に含む、項目２２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＣＤ４６モジュレータが、ＣＤ４６変異体Ａ又はそれらの断片を含む、項目２２に記載の方法。
（項目４５）
前記ＣＤ４６モジュレータが、免疫グロブリン定常領域又はそれらの断片を更に含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＣＤ４６モジュレータが融合タンパク質を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
第２ＣＤ４６モジュレータを投与する工程を更に含み、該第２ＣＤ４６モジュレータが前記ＣＤ４６モジュレータとは異なるものである、項目２２に記載の方法。
（項目４８）
がん起始細胞の発生頻度を減少させる必要のある対象者において、がん起始細胞の発生頻度を減少させる方法であって、ＣＤ４６モジュレータを前記対象者に投与する工程を含む、方法。
（項目４９）
前記がん起始細胞が腫瘍永続化細胞を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記腫瘍永続化細胞が１つ以上のマーカーを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＣＤ４６モジュレータがＣＤ４６アンタゴニストを含む、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体がモノクローナル抗体を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記対象者が、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、及び乳がんからなる群から選択される腫瘍性疾患に罹患している、項目４８に記載の方法。
（項目５５）
前記がん起始細胞の発生頻度が少なくとも１０％減少する、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
前記発生頻度の減少が、がん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー解析を用い評価されるものである、項目４８に記載の方法。
（項目５７）
前記発生頻度の減少が、がん起始細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーの、免疫組織化学的検出を用い評価されるものである、項目４８に記載の方法。
（項目５８）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものである、項目４８に記載の単離したＣＤ４６モジュレータ。
（項目５９）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を、免疫不全マウスに移植する工程を含む、項目５８に方法。
（項目６０）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｖｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ヒト腫瘍細胞の生細胞を限界希釈しｉｎ  ｖｉｔｒｏのコロニー支持条件に配置する工程を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記発生頻度の減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用い評価されるものであり、該希釈法は、ポワソン分布を用いがん起始細胞の発生頻度を定量する工程を含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
抗がん剤により対象者を治療するにあたって腫瘍を感作させる方法であって、前記対象者にＣＤ４６モジュレータを投与する工程を含む、方法。
（項目６４）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記腫瘍が固体腫瘍である、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記抗がん剤が化学療法剤を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記抗がん剤が生物学的製剤を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
異常増殖性疾患の診断を必要としている対象者に、次の工程を含む診断を行う方法：
前記対象者から組織試料を得る工程、
前記組織試料を少なくとも１種のＣＤ４６モジュレータと接触させる工程、並びに
前記試料と会合した前記ＣＤ４６モジュレータを検出又は定量する工程。
（項目６９）
前記ＣＤ４６モジュレータがモノクローナル抗体を含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記抗体を、制御可能にレポータと会合させた、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
ＣＤ４６関連性疾患の診断又は治療に有用な製造物品であって、ＣＤ４６モジュレータを収容する容器と、前記ＣＤ４６関連性疾患の治療又は診断に前記ＣＤ４６モジュレータを使用するための取扱説明書とを含む、製造物品。
（項目７２）
前記ＣＤ４６モジュレータがモノクローナル抗体である、項目７１に記載の製造物品。
（項目７３）
前記容器が読み取り可能なプレートを含む、項目７２に記載の製造物品。
（項目７４）
固体腫瘍を含む腫瘍性疾患に罹患している対象者の治療法であって、１種以上のＣＤ４６スプライス変異体と免疫特異的に会合するＣＤ４６モジュレータを治療有効量で投与する工程を含む、治療法。
（項目７５）
前記１種以上のＣＤ４６スプライス変異体が、ＣＤ４６Ｄ、ＣＤ４６Ｆ及びＣＤ４６Ｊからなる群から選択されるスプライス変異体を含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＣＤ４６モジュレータがアンタゴニストを含む、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体を含む、項目７４に記載の方法。
（項目７８）
前記抗体がモノクローナル抗体を含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記対象者が、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、及び乳がんからなる群から選択される腫瘍性疾患に罹患している、項目７４に記載の方法。
（項目８０）
腫瘍性疾患に罹患している患者の治療法であって、細胞毒性剤と会合させた少なくとも１種のＣＤ４６モジュレータを治療有効量で投与する工程を含む、治療法。
（項目８１）
前記ＣＤ４６モジュレータが前記細胞毒性剤と複合している、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体を含む、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記抗体がモノクローナル抗体を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記対象者が、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、及び乳がんからなる群から選択される腫瘍性疾患に罹患している、項目８０に記載の方法。
（項目８５）
がん起始細胞の集団を識別、単離、分画又は濃縮する方法であって、前記がん起始細胞をＣＤ４６モジュレータと接触させる工程を含む、方法。
（項目８６）
前記ＣＤ４６モジュレータが抗体を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８７）
前記抗体がモノクローナル抗体を含む、項目８３に記載の方法。
（項目８８）
前記がん起始細胞をフローサイトメトリー解析にかける工程を更に含む、項目８２に記載の方法。
（項目８９）
前記フローサイトメトリー解析がＦＡＣＳを含む、項目８５に記載の方法。
（項目９０）
異常増殖性疾患に罹患している患者において、がん起始細胞を除去させる方法であって、ＣＤ４６モジュレータを投与する工程を含む、方法。
（項目９１）
前記ＣＤ４６モジュレータがモノクローナル抗体を含む、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記モノクローナル抗体が細胞毒性剤と会合している、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記モノクローナル抗体がｐａｎ−ＣＤ４６抗体である、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記モノクローナル抗体が、単一のＣＤ４６スプライス変異体と免疫特異的に会合する、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
前記単一のＣＤ４６スプライス変異体が、ＣＤ４６Ｄ、ＣＤ４６Ｆ及びＣＤ４６Ｊからなる群から選択されるスプライス変異体を含む、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
ヒト化抗体を含むＣＤ４６モジュレータであって、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は実質的に配列番号１９９に記載の通りのものであり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は実質的に配列番号２０１に記載の通りのものである、ＣＤ４６モジュレータ。
（項目９７）
ｈＳＣ１．Ｎ７１抗体及び製薬上許容され得る担体を含む、組成物。
（項目９８）
ヒト化抗体を含むＣＤ４６モジュレータであって、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は実質的に配列番号２０３に記載の通りのものであり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は実質的に配列番号２０５に記載の通りのものである、ＣＤ４６モジュレータ。
（項目９９）
ｈＳＣ１．Ｎ１４９抗体及び製薬上許容され得る担体を含む、組成物。
（項目１００）
治療を必要としている対象者において、転移を阻害又は予防する方法であって、製薬学的有効量のＣＤ４６モジュレータを投与する工程を含む、方法。
（項目１０１）
前記対象者が、ＣＤ４６モジュレータ投与の前又は後に腫瘍減量法により治療される、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記腫瘍減量法が、少なくとも１種の抗がん剤の投与を含む、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記対象者が、ＣＤ４６モジュレータの投与時に寛解状態である、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
治療を必要としている対象者に対し維持療法を実施する方法であって、製薬学的有効量のＣＤ４６モジュレータを投与する工程を含む、方法。
（項目１０５）
前記対象者が、前記ＣＤ４６モジュレータ投与前に腫瘍性疾患の治療を受けている、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記対象者が、前記ＣＤ４６モジュレータの投与時に、腫瘍性疾患に関しては無症状である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
前記対象者を腫瘍性疾患に関し治療した後、前記ＣＤ４６モジュレータを６ヶ月以上投与する、項目１０５に記載の方法。
（項目１０８）
前記ＣＤ４６モジュレータがモノクローナル抗体を含む、項目１０５に記載の方法。