【手続補正書】
【提出日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＥｒｂＢ３抗体が、新生物腫瘍を有する対象からの腫瘍試料において決定されるリン酸化ＥｒｂＢ３（ｐＥｒｂＢ３）のレベルが０．０６４ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくないことにより特徴付けられる新生物腫瘍を有する対象に対して投与されるように用いられることを特徴とする、抗ＥｒｂＢ３抗体を含む新生物腫瘍の治療薬。
【請求項２】
該腫瘍が、結腸、肺、直腸、胆嚢、脳、脊髄、乳房、腎臓、膵臓、胃、肝臓、骨、皮膚、脾臓、卵巣、精巣、前立腺、および筋肉から選択される器官の悪性腫瘍である、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
該治療薬が、
（i）配列番号７〜９および１０〜１２に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変領域（ＶＨ領域）のＣＤＲおよび軽鎖可変領域（ＶＬ領域）のＣＤＲを含む抗体；
（ii）配列番号１３〜１５および１６〜１８に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域のＣＤＲおよびＶＬ領域のＣＤＲを含む抗体；
（iii）配列番号１９〜２１および２２〜２４に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域のＣＤＲおよびＶＬ領域のＣＤＲを含む抗体；
（iv）配列番号２７〜２９および３０〜３２に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域のＣＤＲおよびＶＬ領域のＣＤＲを含む抗体；および
（v）配列番号３５〜３７および３８〜４０に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域のＣＤＲおよびＶＬ領域のＣＤＲを含む抗体、
からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＥｒｂＢ３抗体を含む、請求項１または２に記載の治療薬。
【請求項４】
該治療薬が、
（i）配列番号１および２に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変領域（ＶＨ領域）および軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む抗体；
（ii）配列番号３および４に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域およびＶＬ領域を含む抗体；
（iii）配列番号５および６に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域およびＶＬ領域を含む抗体；
（iv）配列番号２５および２６に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域およびＶＬ領域を含む抗体；および
（v）配列番号３３および３４に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ領域およびＶＬ領域を含む抗体、
からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＥｒｂＢ３抗体を含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項５】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．０８ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項６】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．０９６ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項７】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．１２２ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項８】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．１２８ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項９】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．１４４ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１０】
該試料において決定されるｐＥｒｂＢ３のレベルが、０．１６ｐｇ／μｇ総タンパク質より小さくない、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１１】
該腫瘍が、乳房の悪性腫瘍である、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１２】
該腫瘍が、結腸の悪性腫瘍である、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１３】
該腫瘍が、肺の悪性腫瘍である、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１４】
該腫瘍が、直腸または膵臓の悪性腫瘍である、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１５】
該ｐＥｒｂＢ３のレベルの決定が、該試料における、（i）ヘレグリンのレベル、ならびに（ii）ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ３から選択される少なくとも１つの受容体のレベルを決定することを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１６】
該ｐＥｒｂＢ３のレベルの決定が、該試料における、ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ３ヘテロダイマー、ＥｒｂＢ２モノマー、ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ２ホモダイマー、ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロダイマー、リン酸化されたＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ３ヘテロダイマー、およびリン酸化されたＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロダイマーから選択される１つ以上のレベルを決定することを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１７】
該ｐＥｒｂＢ３のレベルの決定が、該試料における、（i）ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ３から選択される少なくとも１つの受容体のレベル、ならびに（ii）ヘレグリンおよびベータセルリンから選択される少なくとも１つのレベルを決定することを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の治療薬。
【請求項１８】
該ｐＥｒｂＢ３のレベルの決定が、該試料における、（i）ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ３から選択される少なくとも２つの受容体のレベル、ならびに（ii）ヘレグリンおよびベータセルリンから選択される少なくとも１つのレベルを決定することを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の治療薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
またさらなる態様において、本発明は、命令が実行されると、前述の方法のいずれかを遂行する、コンピュータが実行可能な命令を保存する１つ以上のコンピュータ可読記憶媒体を含むコンピュータプログラム製品を提供する。
[発明1001]
腫瘍試料を得る段階、前記試料中のｐＥｒｂＢ3のレベルを決定する段階、および続いて少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬を患者に投与する段階を含む、新生物腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
前記試料中で決定された前記ｐＥｒｂＢ3のレベルが、無血清培地中で20〜24時間培養された後のＡＣＨＮ細胞の培養物中で測定されたｐＥｒｂＢ3のレベルの50％以上である場合、続いて患者に投与される前記少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬は、抗ＥｒｂＢ3抗体を含み、かつ
前記試料中で決定された前記ｐＥｒｂＢ3のレベルが、ＡＣＨＮ細胞の前記培養物中で測定されたｐＥｒｂＢ3レベルの50％より低い場合、続いて患者に投与される前記少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬は、抗ＥｒｂＢ3抗体を含まない、方法。
[発明1002]
前記試料中の前記ｐＥｒｂＢ3のレベルが、
（ａ）前記試料中のＥｒｂＢ3シグナル伝達経路の少なくとも2つの構成要素のそれぞれのレベルを測定する段階、
（ｂ）前記ＥｒｂＢ3シグナル伝達経路の計算モデルに入力される、（ａ）で測定されたレベルを使用して、前記試料中の前記ｐＥｒｂＢ3のレベルをシミュレーションするネットワーク活性化状態を計算する段階、および
（ｃ）そこから前記試料中のｐＥｒｂＢ3のレベルを決定する段階
により決定される、発明1001に記載の方法。
[発明1003]
レベルが測定される少なくとも1つの構成要素が、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、ＥｒｂＢ3、ＥｒｂＢ4、ヘレグリン、ベータセルリン、上皮成長因子、ヘパリン結合上皮成長因子、形質転換成長因子α、アンフィレギュリン、エピゲン（ｅｐｉｇｅｎ）、およびエピレギュリンから選択される、発明1002に記載の方法。
[発明1004]
レベルが測定される少なくとも1つの構成要素が、モノマー、ホモダイマー、またはヘテロダイマーであるタンパク質である、発明1002または発明1003に記載の方法。
[発明1005]
前記ヘテロダイマーが、ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーである、発明1004に記載の方法。
[発明1006]
前記タンパク質の前記レベルが、定量的蛍光活性化細胞選別法、酵素結合免疫吸着測定法、免疫組織化学検査、定量的免疫組織化学検査、蛍光共鳴エネルギー転移、フェルスター共鳴エネルギー転移、蛍光タンパク質再構成法、質量分析法、免疫ブロット法、または共免疫沈降法により測定される、発明1004に記載の方法。
[発明1007]
（ａ）で検出される構成要素の1つが、ｍＲＮＡである、発明1002または発明1003に記載の方法。
[発明1008]
ネットワーク活性化状態の計算が、機構的モデルまたは統計分類アルゴリズムを含む前記ＥｒｂＢ3シグナル伝達経路のコンピュータモデルを含む、発明1002〜1007のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1009]
前記計算されたネットワーク活性化状態が、前記試料中のｐＥｒｂＢ3、リン酸化ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、およびリン酸化ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのうちの少なくとも1つのレベルをシミュレーションする、発明1002〜1008のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1010]
前記腫瘍が、結腸、肺、直腸、胆嚢、脳、脊髄、乳房、腎臓、膵臓、胃、肝臓、骨、皮膚、脾臓、卵巣、精巣、前立腺、および筋肉から選択される器官の悪性腫瘍である、発明1001〜1009のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1011]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、
（ｉ）配列番号1および2に示される、それぞれ重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を有するＡｂ＃6抗体、または配列番号7〜9および10〜12に示される、Ａｂ＃6のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を有する抗体、
（ｉｉ）配列番号3および4に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃3、または配列番号13〜15および16〜18に示される、Ａｂ＃3のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｉｉｉ）配列番号5および6に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃14、または配列番号19〜21および22〜24に示される、Ａｂ＃14のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｉｖ）配列番号25および26に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃17、または配列番号27〜29および30〜32に示される、Ａｂ＃17のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、および
（ｖ）配列番号33および34に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃19、または配列番号35〜37および38〜40に示される、Ａｂ＃19のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体
のうちの少なくとも1つを含む、発明1001〜1010うちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1012]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、ＭＭ−121を含む、発明1001〜1011のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1013]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する、該細胞ネットワークを含む細胞の応答を予測するためのものであり、
（ａ）前記計算システムの入力デバイスを通して、前記細胞の試料中で測定される前記細胞ネットワーク中の1つ以上の構成要素のレベルを特定する入力を受け取る段階、
（ｂ）前記細胞ネットワークの機構的計算モデルを使用して、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を、前記計算システムを用いて前記入力から計算する段階、および
（ｃ）（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態または前記ネットワーク阻害状態に少なくとも部分的に基づき、前記治療薬を用いた治療に対して予測される前記細胞の応答を、前記計算システムを用いて生成し、かつ前記出力デバイスで表示する段階
を含む、方法。
[発明1014]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する、該細胞ネットワークを含む細胞の応答を予測するためのものであり、
（ａ）前記計算システムの入力デバイスを通して、前記細胞の試料において測定される前記細胞ネットワーク中の1つ以上の構成要素のレベルを特定する入力を受け取る段階、
（ｂ）統計分類アルゴリズムを含む前記細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を、前記計算システムを用いて前記入力から計算する段階、および
（ｃ）（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態または前記ネットワーク阻害状態に少なくとも部分的に基づき、前記治療薬を用いた治療に対して予測される前記細胞の応答を、前記計算システムを用いて生成し、かつ前記出力デバイスで表示する段階
を含む、方法。
[発明1015]
細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するための方法であって、
（ａ）前記細胞の試料において、前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベルを測定する段階、
（ｂ）（ａ）で測定されたレベルとともに入力された前記細胞ネットワークの機構的計算モデルを使用して、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算することと、前記機構的計算モデルの出力を利用する統計分類アルゴリズムに少なくとも部分的に基づき、前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の応答を予測することとを含む、コンピュータにより遂行される方法を適用する段階
を含む、方法。
[発明1016]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのものであり、
（ａ）前記計算システムの入力デバイスを通して、前記細胞の試料において測定される細胞ネットワーク中の1つ以上の構成要素のレベルを特定する入力を受け取る段階、
（ｂ）前記細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を、前記計算システムを用いて計算する段階、および
（ｃ）前記治療薬を用いた治療に対して予測される前記細胞の応答を、前記計算システムを用いて生成し、かつ前記出力デバイスで表示する段階
を含む、方法。
[発明1017]
前記細胞ネットワークが、ＥｒｂＢシグナル伝達経路を含む、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1018]
レベルが測定される構成要素の1つが、前記ＥｒｂＢシグナル伝達経路に関与するＥｒｂＢ受容体リガンドである、発明1017に記載の方法。
[発明1019]
前記ＥｒｂＢ受容体リガンドが、ヘレグリン、ベータセルリン、上皮成長因子、ヘパリン結合上皮成長因子、形質転換成長因子α、アンフィレギュリン、エピゲン、またはエピレギュリンである、発明1018に記載の方法。
[発明1020]
レベルが測定される構成要素の1つが、前記ＥｒｂＢシグナル伝達経路に関与する受容体である、発明1017に記載の方法。
[発明1021]
前記受容体が、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、ＥｒｂＢ3、またはＥｒｂＢ4である、発明1020に記載の方法。
[発明1022]
前記治療薬が、抗ＥＧＦＲ抗体を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1023]
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびｍＡｂ806から選択される抗体である、発明1022に記載の方法。
[発明1024]
前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ2抗体を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1025]
前記抗ＥｒｂＢ2抗体が、トラスツズマブを含む、発明1024に記載の方法。
[発明1026]
前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1027]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、
（ｉ）配列番号1および2に示される、それぞれ重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を有するＡｂ＃6抗体、または配列番号7〜9および10〜12に示される、Ａｂ＃6のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を有する抗体、
（ｉｉ）配列番号3および4に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃3、または配列番号13〜15および16〜18に示される、Ａｂ＃3のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｉｉｉ）配列番号5および6に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃14、または配列番号19〜21および22〜24に示されるＡｂ＃14のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｉｖ）配列番号25および26に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃17、または配列番号27〜29および30〜32に示される、Ａｂ＃17のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｖ）配列番号33および34に示される、それぞれＶＨおよびＶＬ配列を有するＡｂ＃19、または配列番号35〜37および38〜40に示される、Ａｂ＃19のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体、
（ｖｉ）ＭＭ−121、ならびに
（ｖｉｉ）Ｕ3−1287
のうちの少なくとも1つを含む、発明1026に記載の方法。
[発明1028]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、抗ＥｒｂＢ2抗体に連結された抗ＥｒｂＢ3抗体を含む二重特異性抗体である、発明1026に記載の方法。
[発明1029]
前記二重特異性抗体が、配列番号41に示されるアミノ酸配列を有するＨ3×Ｂ1Ｄ2二重特異性抗体か、または、配列番号48〜50および51〜53のＢ1Ｄ2のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体に連結された、配列番号42〜44および45〜47に示されるＨ3のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体を含む二重特異性抗体を含む、発明1028に記載の方法。
[発明1030]
前記治療薬が、それぞれの抗体がＥｒｂＢ3上の異なるエピトープに結合する2つ以上の抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1031]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、ＭＭ−121である、発明1026に記載の方法。
[発明1032]
前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ4抗体を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1033]
前記治療薬が、汎ＥｒｂＢ阻害剤またはＨＥＲ二量体化阻害剤を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1034]
前記治療薬が、ペルツズマブを含む、発明1033に記載の方法。
[発明1035]
前記治療薬が、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ＣＩ−1033、エルロチニブＨＣＬ、ＰＫＩ−166、ＰＤ−158780、ＥＫＢ−569、および4−（3−クロロアニリノ）−6，7−ジメトキシキナゾリンから選択されるＥｒｂＢシグナル伝達経路の小分子阻害剤を含む、発明1017に記載の方法。
[発明1036]
前記細胞ネットワークが、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を含む、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1037]
前記治療薬が、抗ｃ−Ｍｅｔまたは抗ＨＧＦ抗体を含む、発明1036に記載の方法。
[発明1038]
前記治療薬が、ＡＶ299、ＡＭＧ102、および5Ｄ5から選択される、発明1037に記載の方法。
[発明1039]
前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ1抗体に連結された抗ＨＧＦ抗体を含む二重特異性モノクローナル抗体を含む、発明1037に記載の方法。
[発明1040]
前記治療薬が、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の小分子阻害剤を含む、発明1036に記載の方法。
[発明1041]
前記ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の小分子阻害剤が、ＡＲＱ197またはＰＨＡ665752である、発明1040に記載の方法。
[発明1042]
前記細胞ネットワークが、インスリン成長因子1受容体（ＩＧＦ1Ｒ）シグナル伝達経路を含む、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1043]
前記治療薬が、抗ＩＧＦ1Ｒ抗体を含む、発明1042に記載の方法。
[発明1044]
前記抗ＩＧＦ1Ｒ抗体が、ｍＡｂ391、ＩＭＣ−Ａ12、19Ｄ12、Ｈ7Ｃ10、ＣＰ751，871、ＳＣＶ／ＦＣ、およびＥＭ／164である、発明1043に記載の方法。
[発明1045]
前記抗ＩＧＦ1Ｒ抗体が、抗ＥｒｂＢ3抗体に連結された抗ＩＧＦ1Ｒ抗体を含む二重特異性モノクローナル抗体を含む、発明1043に記載の方法。
[発明1046]
前記治療薬が、ＮＶＰ−ＡＥＷ541、ＮＶＰ−ＡＤＷ742、ＮＶＰ−ＴＡＥ226、ＢＭＳ−536、924、ＢＭＳ−554、417、ＰＱ401、およびシクロリグナンから選択されるＩＧＦ1Ｒシグナル伝達経路の小分子阻害剤を含む、発明1042に記載の方法。
[発明1047]
前記ネットワークが、ＥｒｂＢシグナル伝達経路を含み、かつレベルが測定される前記構成要素が、ＥｒｂＢ1およびヘレグリンである、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1048]
前記ネットワークが、ＥｒｂＢシグナル伝達経路を含み、かつレベルが測定される前記構成要素が、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3である、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1049]
前記ネットワークが、ＥｒｂＢシグナル伝達経路を含み、かつレベルが測定される前記構成要素が、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3、ヘレグリン、およびベータセルリンである、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1050]
（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態が、前記ＥｒｂＢ3シグナル伝達経路における1つ以上のリン酸化タンパク質のレベルをシミュレーションする、発明1047〜1049のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1051]
（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態が、前記細胞の前記試料中のリン酸化されたＥｒｂＢ3レベルをシミュレーションする、発明1050に記載の方法。
[発明1052]
（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態が、前記細胞の前記試料中のリン酸化されたＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはリン酸化されたＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルをシミュレーションする、発明1050に記載の方法。
[発明1053]
（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態が、前記治療薬の不在下のＥｒｂＢ2：ＥｒｂＢ2ホモダイマー、またはＥｒｂＢ2：ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルをシミュレーションする、発明1049に記載の方法。
[発明1054]
（ｂ）で計算された前記ＮＩＳが、前記治療薬の不在下のＥｒｂＢ2：ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーまたはＥｒｂＢ1：ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルと比較した、前記治療薬の存在下のＥｒｂＢ2：ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはＥｒｂＢ1：ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルをシミュレーションする、発明1052に記載の方法。
[発明1055]
ＫＲＡＳ、ＰＩ3Ｋ、およびＰＴＥＮから選択される少なくとも1つの遺伝子の変異状態を特定する入力を、入力デバイスを通して受け取る計算システムをさらに含む、発明1013〜1016のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1056]
レベルが測定される前記構成要素が、ベータセルリンおよびアンフィレギュリンであり、かつ前記方法が、前記ＫＲＡＳ遺伝子の前記変異状態を特定する入力を、入力デバイスを通して受け取る計算システムをさらに含む、発明1055に記載の方法。
[発明1057]
レベルが測定される前記1つ以上の構成要素が、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、ＥｒｂＢ3、ヘレグリン、ベータセルリン、アンフィレギュリン、ヘパリン結合上皮成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子α、エピゲン、およびエピレギュリンから選択され、かつ前記方法が、前記ＫＲＡＳ遺伝子の前記変異状態を決定する段階、または前記ＫＲＡＳ遺伝子の前記変異状態を特定する入力を、入力デバイスを通して受け取る計算システムをさらに含む、発明1055に記載の方法。
[発明1058]
（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態が、前記ＥｒｂＢシグナル伝達経路における1つ以上のリン酸化タンパク質のレベルをシミュレーションする、発明1056または1057に記載の方法。
[発明1059]
前記治療薬に対する複数の既知の応答株および非応答株に対して計算されたネットワーク活性化状態値またはネットワーク阻害状態値が、ネットワーク活性化状態値またはネットワーク阻害状態値の閾値を設定するために使用され、これが、前記治療薬に対する応答性または非応答性を示す、発明1050〜1058のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1060]
治療に対する前記細胞の前記応答が、（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を、前記ネットワーク活性化状態値またはネットワーク阻害状態値の閾値と比較することにより予測され、これが、前記治療薬に対する応答性または非応答性を示す、発明1059に記載の方法。
[発明1061]
統計分類アルゴリズムの適用が、
1．（ａ）で決定された前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベル、
2．（ｂ）で計算された前記ネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態、
3．前記細胞の前記試料における1つ以上の遺伝子の前記変異状態、
4．前記治療薬で治療される前記対象の年齢、
5．前記治療薬で治療される前記対象の性別、
6．前記細胞上でのエストロゲン受容体（ＥＲ）の有無、
7．前記細胞上でのプロゲステロン受容体の有無、および
8．前記細胞上でのアンドロゲン受容体の有無
から選択される情報のうちの1つ以上の項目を前記アルゴリズムに入力することを含む、発明1015または1016に記載の方法。
[発明1062]
ＥｒｂＢシグナル伝達経路の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ヘレグリン、ならびに（ｉｉ）ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3から選択される少なくとも1つの受容体のレベルを、前記細胞の試料において測定する段階、
（ｂ）（ａ）で測定されたレベルに基づき、前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の前記応答を、コンピュータを使用して予測する段階であって、対照に対する、ＨＲＧおよび前記少なくとも1つの受容体のレベルの上昇により、前記治療薬を用いた治療に対する応答性が予測される、段階
を含む、方法。
[発明1063]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのものであり、
（ａ）前記細胞の試料においてそのレベルが測定された（ｉ）ヘレグリン、ならびに（ｉｉ）ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3から選択される少なくとも1つの受容体の測定されたレベルを特定する入力を、前記計算システムの入力デバイスを通して受け取る段階、
（ｂ）前記測定されたレベルに基づき、前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の予測される応答を、前記計算システムを用いて生成し、その後、前記出力デバイスで表示する段階であって、対照に対する、ＨＲＧおよび前記少なくとも1つの受容体のレベルの上昇により、前記治療薬を用いた治療に対する応答性が予測される、段階
を含む、方法。
[発明1064]
前記測定されたレベルが、ＨＲＧおよびＥｒｂＢ1のレベルである、発明1062または1063に記載の方法。
[発明1065]
前記測定されたレベルが、ＨＲＧおよびＥｒｂＢ2のレベルである、発明1062または1063に記載の方法。
[発明1066]
前記測定されたレベルが、ＨＲＧおよびＥｒｂＢ3のレベルである、発明1062または1063に記載の方法。
[発明1067]
前記測定されたレベルが、ＨＲＧ、並びにＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3から選択される少なくとも2つの受容体のレベルである、発明1062または1063に記載の方法。
[発明1068]
前記測定されたレベルが、ＨＲＧ、ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、およびＥｒｂＢ3のレベルである、発明1062または1063に記載の方法。
[発明1069]
ＥｒｂＢシグナル伝達経路の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するための方法であって、
（ａ）ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、リン酸化ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、およびリン酸化ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのうちの1つ以上のレベルを、前記細胞の試料において測定する段階、ならびに
（ｂ）（ａ）で測定されたレベルに基づき、前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の前記応答を、コンピュータを使用して予測する段階であって、対照に対する、ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、リン酸化ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはリン酸化ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルにおける差異により、前記治療薬を用いた治療に対する応答性が予測される、段階
を含む、方法。
[発明1070]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのものであり、
（ａ）前記細胞の試料において測定された、ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、リン酸化ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、およびリン酸化ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのうちの1つ以上の測定されたレベルを特定する入力を、前記計算システムの入力デバイスを通して受け取る段階、ならびに
（ｂ）前記測定されたレベルに基づき、前記治療薬を用いた治療に対して予測される前記細胞の応答を、計算システムを用いて生成および表示する段階であって、対照に対する、ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、リン酸化ＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはリン酸化ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルにおける差異により、前記治療薬を用いた治療に対する応答が予測される、段階
を含む、方法。
[発明1071]
前記測定されたレベルが、統計分類アルゴリズムに入力され、かつ治療に対する前記細胞の応答が、前記アルゴリズムの出力に基づき予測される、発明1062、1063、1069、および1070のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1072]
ネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態が、ＥｒｂＢ細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記測定されたレベルに基づき計算される、発明1062、1063、1069、および1070のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1073]
前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の前記応答が、前記計算されたネットワーク活性化状態値またはネットワーク阻害状態値に基づき予測される、発明1072に記載の方法。
[発明1074]
前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、発明1062、1063、1069、および1070のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1075]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、配列番号1および2に示される、それぞれ重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を有するＡｂ＃6抗体、または配列番号7〜9および10〜12に示されるＡｂ＃6のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を有する抗体を含む、発明1076に記載の方法。
[発明1076]
前記測定されたレベルが、ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、および／またはＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのレベルであり、かつ前記治療薬が、抗ＥｒｂＢ2抗体に連結された抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、二重特異性抗体である、発明1069または1070に記載の方法。
[発明1077]
前記二重特異性抗体が、配列番号41に示されるアミノ酸配列を有するＨ3ｘＢ1Ｄ2二重特異性抗体か、または、配列番号48〜50および51〜53のＢ1Ｄ2のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体に連結された、配列番号42〜44および45〜47に示されるＨ3のそれぞれＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含む抗体を含む二重特異性抗体を含む、発明1076に記載の方法。
[発明1078]
前記細胞が、腫瘍細胞である、発明1013〜1016、1062、1063、1069、および1070のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1079]
前記腫瘍が、乳癌の腫瘍である、発明1078に記載の方法。
[発明1080]
前記腫瘍が、肺、直腸、胆嚢、脳、脊髄、乳房、腎臓、膵臓、胃、結腸、肝臓、骨、皮膚、脾臓、卵巣、精巣、前立腺、および筋肉から選択される組織の腫瘍である、発明1078に記載の方法。
[発明1081]
前記腫瘍の前記試料が、腫瘍組織、微細針吸引液、乳頭吸引液、または、血液試料、全血、血清、血漿、リンパ液、唾液および尿から単離された循環腫瘍細胞、もしくはそこから単離された脱離または循環腫瘍細胞から選択される、発明1078に記載の方法。
[発明1082]
前記測定されたレベルが、タンパク質レベルであり、かつ前記タンパク質が、モノマー、ホモダイマー、またはヘテロダイマーである、発明1013〜1081のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1083]
タンパク質レベルが、定量的蛍光活性化細胞選別法、酵素結合免疫吸着測定法、免疫組織化学検査、定量的免疫組織化学検査、蛍光共鳴エネルギー転移、フェルスター共鳴エネルギー転移、蛍光タンパク質再構成法、質量分析法、免疫ブロット法、および共免疫沈降法から選択される1つ以上の方法によって測定される、発明1082に記載の方法。
[発明1084]
前記測定されたレベルが、ｍＲＮＡレベルである、発明1013〜1081のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1085]
治療に対する前記予測された前記細胞の応答に基づき、治療レジメンを選択することをさらに含む、発明1013〜1081のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1086]
前記予測された応答に基づき、前記治療薬の投与のための治療レジメンを選択することをさらに含む、発明1013〜1081のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1087]
前記予測された応答に基づき、使用のために前記治療薬を調製することをさらに含む、発明1013〜1081のうちのいずれか1項に記載の方法。
[発明1088]
細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのキットであって、
（ａ）前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベルを検出するための1つまたは複数の試験法と、
（ｂ）前記細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算するための説明書と
を含む、キット。
[発明1089]
（ｃ）前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の前記応答を予測するための、前記キットの使用のための説明書をさらに含む、発明1088に記載のキット。
[発明1090]
統計分類アルゴリズムを適用するための説明書をさらに含む、発明1088または発明1089に記載のキット。
[発明1091]
前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベルを検出するための前記1つまたは複数の試験法が、前記構成要素のタンパク質レベルの検出を可能にする1つ以上の試薬を含む、発明1088または発明1089に記載のキット。
[発明1092]
前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベルを検出するための前記試験法が、前記構成要素のｍＲＮＡレベルの検出を可能にする1つ以上の試薬を含む、発明1088または発明1089に記載のキット。
[発明1093]
前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算するための前記説明書が、命令が実行されると、プロセッサに、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算するための動作を実行させるための、実行可能な命令を含有するコンピュータプログラム製品を使用するための説明書である、発明1088または発明1089に記載のキット。
[発明1094]
前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算するための前記説明書が、前記細胞における前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素の前記レベルを示す情報がユーザにより入力される時に、前記細胞のネットワーク活性化状態またはネットワーク阻害状態を計算するコンピュータプログラムを作動させるインターネットベースのサービスとのインターフェース接続のための、前記キットのユーザ用の説明書を含む、発明1088または発明1089に記載のキット。
[発明1095]
前記細胞ネットワークが、ＥｒｂＢシグナル伝達経路である、発明1088〜1094のうちのいずれか1項に記載のキット。
[発明1096]
少なくとも1つのＥｒｂＢシグナル伝達経路受容体、および少なくとも1つのＥｒｂＢシグナル伝達経路リガンドのレベルを検出するための1つまたは複数の試験法を含む、発明1095に記載のキット。
[発明1097]
ＥｒｂＢ1、ＥｒｂＢ2、ＥｒｂＢ3、ヘレグリン、およびベータセルリンのレベルを検出するための試験法を含む、発明1096に記載のキット。
[発明1098]
ＥｒｂＢ1およびヘレグリンのレベルを検出するための試験法を含む、発明1095に記載のキット。
[発明1099]
ＥｒｂＢ2モノマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ2ホモダイマー、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマー、またはＥｒｂＢ1／ＥｒｂＢ3ヘテロダイマーのうちの少なくとも1つのレベルを検出するための1つまたは複数の試験法を含む、発明1095に記載のキット。
[発明1100]
前記細胞が、腫瘍細胞である、発明1088〜1099のうちのいずれか1項に記載のキット。
[発明1101]
細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのバイオマーカーを特定するための方法であって、
（ａ）前記細胞の試料において、前記細胞ネットワークの1つ以上の構成要素のレベルを測定する段階、
（ｂ）
（ｉ）前記細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記細胞ネットワークの1つ以上の追加の構成要素のレベルを計算することと、
（ｉｉ）治療薬を用いた治療に対する前記細胞の応答がその計算されたレベルにより予測される前記細胞ネットワークの構成要素を特定し、それにより、前記治療薬を用いた治療に対する前記細胞の応答を予測するバイオマーカーとして、前記構成要素を特定することとを含む、コンピュータにより実施される方法を適用する段階
を含む、方法。
[発明1102]
入力を受け取るように構成された少なくとも1つの入力デバイスと、出力を表示するように構成された少なくとも1つの出力デバイスとを含む計算システムを使用するコンピュータ化された方法であって、前記方法は、細胞ネットワーク内の構成要素を標的とする治療薬を用いた治療に対する細胞の応答を予測するためのバイオマーカーを特定するためのものであり、
（ａ）前記計算システムの入力デバイスを通して、前記細胞の試料において測定された細胞ネットワークの1つ以上の構成要素の測定されたレベルを特定する入力を受け取る段階、
（ｂ）前記細胞ネットワークの計算モデルを使用して、前記細胞ネットワークの1つ以上の追加の構成要素のレベルを、前記計算システムを用いて計算する段階、ならびに
（ｃ）治療薬を用いた治療に対する前記細胞の応答がその計算されたレベルにより予測される前記細胞ネットワークの構成要素を、前記計算システムにより特定し、かつそれにより、前記治療薬を用いた治療薬に対する前記細胞の応答を予測するバイオマーカーとして、前記構成要素を特定する段階
を含む、方法。
[発明1103]
命令が実行されると、発明1001〜1087または1101〜1102のうちのいずれか1項に記載される方法を実施する、コンピュータが実行可能な命令を格納する1つ以上のコンピュータ可読記憶媒体を含む、コンピュータプログラム製品。
[発明1104]
腫瘍試料を得る段階、前記試料中のｐＥｒｂＢ3のレベルを決定する段階、および続いて少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬を前記患者に投与する段階を含む、新生物腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
前記試料において決定されたｐＥｒｂＢ3の前記レベルが、最小レベル以上である場合、続いて患者に投与される前記少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬は、抗ＥｒｂＢ3抗体を含み、かつ
前記試料中で決定された前記ｐＥｒｂＢ3のレベルが、0．064ｐｇ／μｇ総タンパク質、0．08ｐｇ／μｇ総タンパク質、0．096ｐｇ／μｇ総タンパク質、0．122ｐｇ／μｇ総タンパク質、0．128ｐｇ／μｇ総タンパク質、0．144ｐｇ／μｇ総タンパク質、または0．16ｐｇ／μｇ総タンパク質である最小レベルより低い場合、続いて患者に投与される前記少なくとも1つの抗腫瘍性治療薬は、抗ＥｒｂＢ3抗体を含まない、方法。