【手続補正書】
【提出日】平成26年6月4日(2014.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトCD38（SEQ ID NO：52）に結合する抗体であって、202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合しない、抗体。
【請求項２】
202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の50％未満、例えば10％未満、5％未満または1％未満である、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも80％、例えば少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも98％である、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも75％、例えば少なくとも80％、例えば少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも98％である、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
（i）202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合せず、（ii）272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合し、（iii）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合するという結合特性を有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
実施例8のアッセイにおいて計測した場合、ヒトCD38に結合し、かつCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果およびCD38ヒドロラーゼ活性に対する刺激効果を有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
阻害効果が、抗体の非存在下におけるCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果に比べて少なくとも50〜66％である、請求項8記載の抗体。
【請求項１０】
SEQ ID NO：1、6、11、16または21に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト重鎖核酸およびSEQ ID NO：26、31、36、41または46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト軽鎖核酸によってコードされる、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項１１】
SEQ ID NO：1および26、6および31、11および36、16および41、または21および46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中にそれぞれ含むヒト重鎖核酸およびヒト軽鎖核酸によってコードされる、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
a）SEQ ID NO：5、10、15、20、もしくは25に記載される配列、または
b）該配列の変異体、例えば多くて一つ、二つ、もしくは三つのアミノ酸修飾、好ましくは置換、例えば保存的置換を有する変異体
を含むVH CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項１３】
SEQ ID NO：5、10、15、20または25に記載される配列を有するVH CDR3およびSEQ ID NO：30、35、40、45または50に記載される配列を有するVL CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項１４】
SEQ ID NO：5およびSEQ ID NO：30またはSEQ ID NO：10およびSEQ ID NO：35またはSEQ ID NO：15およびSEQ ID NO：40またはSEQ ID NO：20およびSEQ ID NO：45またはSEQ ID NO：25およびSEQ ID NO：50をそれぞれVH CDR3およびVL CDR3として含む、ヒトCD38に結合する抗体。
【請求項１５】
（i）SEQ ID NO：3、8、13、18および23のいずれかに記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：4、9、14、19および24のいずれかに記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：5、10、15、20および25のいずれかに記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：28、33、38、43および48のいずれかに記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：29、34、39、44および49のいずれかに記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：30、35、40、45および50のいずれかに記載される配列を有するVL CDR3、
（ii）SEQ ID NO：3に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：4に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：5に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：28に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：29に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：30に記載される配列を有するVL CDR3、
（iii）SEQ ID NO：8に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：9に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：10に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：33に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：34に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：35に記載される配列を有するVL CDR3、
（iv）SEQ ID NO：13に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：14に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：15に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：38に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：39に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：40に記載される配列を有するVL CDR3、
（v）SEQ ID NO：18に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：19に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：20に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：43に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：44に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：45に記載される配列を有するVL CDR3、
（vi）SEQ ID NO：23に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：24に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：25に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：48に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：49に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：50に記載される配列を有するVL CDR3、または
（vii）好ましくは多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列の一つまたは複数の中に有する、前記のいずれかの抗体の変異体
を含む、CD38に結合する抗体。
【請求項１６】
（i）SEQ ID NO：2、7、12、17または22の配列を含むか、または
（ii）SEQ ID NO：2、7、12、17または22に記載されたVH領域配列と少なくとも80％の同一性、例えば90％または95％または97％または98％または99％または100％の同一性を有する
VH領域を含む、CD38に結合する抗体。
【請求項１７】
（i）SEQ ID NO：27、32、37、42または47の配列を含むか、または
（ii）SEQ ID NO：27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80％の同一性、例えば90％または95％または97％または98％または99％または100％の同一性を有する
VL領域を含む、CD38に結合する抗体。
【請求項１８】
SEQ ID NO：2、7、12、17および22の配列のいずれかを含むVH領域と、SEQ ID NO：27、32、37、42および47の配列のいずれかを含むVL領域とを含む、CD38に結合する抗体。
【請求項１９】
（i）SEQ ID NO：2に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：27に記載される配列を含むVL領域、
（ii）SEQ ID NO：7に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：32に記載される配列を含むVL領域、
（iii）SEQ ID NO：12に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37に記載される配列を含むVL領域、
（iv）SEQ ID NO：17に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：42に記載される配列を含むVL領域、または
（v）SEQ ID NO：22に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：47に記載される配列を含むVL領域
を含む、CD38に結合する抗体。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の結合特性を有する、請求項10〜19のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項記載の抗CD38抗体と同じCD38上のエピトープに結合する、抗CD38抗体。
【請求項２２】
本明細書の実施例6に記載する方法によって測定した場合、好ましくは5nM以下、例えば1nM以下、例えば0.2nM以下のEC50値で、例えばDaudi細胞において抗体依存性細胞傷害性（ADCC）を誘発することができる、請求項1〜21のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２３】
本明細書の実施例6に記載する方法にしたがって、Daudi細胞においてADCCを誘発することができない、請求項1〜21のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２４】
(a)CHO-CD38細胞において補体依存性細胞傷害性（CDC）を誘発することができない；および／または
(b)10-8M以下のKD、好ましくは10-9M以下のKDでヒトCD38に結合する、
請求項1〜23のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２５】
ヒト一価抗体である、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２６】
完全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM抗体、例えばIgG1抗体、好ましくはIgG1,κ抗体またはIgM抗体、好ましくはIgM,κ抗体であることを特徴とする、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２７】
抗体フラグメントまたは単鎖抗体である、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２８】
エフェクタ機能欠損抗体である、請求項1〜21または23〜27のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項２９】
一価抗体である、請求項1〜28のいずれか一項記載の抗CD38抗体。
【請求項３０】
以下の特徴の1つまたは複数を有する、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体：
(a)3μg/mlの濃度で90分後、本明細書の実施例8に記載されている分光光度法によって測定された場合、cGDPRのCD38触媒合成を少なくとも25％、例えば少なくとも30％阻害する；
(b)3μg/mlの濃度で90分後、Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571 (2000)に記載されているHPLC法によって測定した場合、cADPRのCD38触媒合成を少なくとも25％、例えば少なくとも30％阻害する；
(c)CD38のヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する； 
(d)CD38のNADヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する；
(e)CD38のcADPRヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する；および／または
(f)本明細書の実施例8に記載する方法によって、塩基交換反応によるNAADPの形成を触媒するCD38の能力を0.5μg/mL未満、例えば0.2μg/mL未満のIC50で阻害する。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体と、ヒトエフェクタ細胞または癌抗原に対する第二の結合特異性とを含む、二重特異性抗体。
【請求項３２】
抗体が、細胞傷害剤、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされている、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体または請求項31記載の二重特異性抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３３】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項３４】
請求項10〜19のいずれか一項記載のアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
【請求項３５】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体を産生する組換え真核生物または原核生物宿主細胞。
【請求項３６】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体、請求項32記載のイムノコンジュゲート、請求項31記載の二重特異性抗体、または請求項34記載の発現ベクターと、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３８】
CD38を発現する腫瘍細胞の成長および／もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発することに使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３９】
関節リウマチの処置に使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４０】
a）請求項35記載の宿主細胞を培養する段階、および
b）培地から抗CD38抗体を精製する段階
を含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗CD38抗体を産生するための方法。
【請求項４１】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体を含む、診断用組成物。
【請求項４２】
サンプルを、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗CD38抗体と、該抗体または二重特異性分子とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および
複合体が形成されたかどうかを分析する段階
を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するための方法。
【請求項４３】
サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、請求項1〜30のいずれか一項記載の抗CD38抗体およびキットの使用に関する取り扱い指示を含む、キット。
【請求項４４】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗CD38抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。
【請求項４５】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体、請求項32記載のイムノコンジュゲート、請求項31記載の二重特異性抗体、または請求項34記載の発現ベクター
を含む、CD38を発現する細胞の成長および／もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する細胞のファゴサイトーシスを誘発するための薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項1〜30のいずれか一項記載の抗体、請求項32記載のイムノコンジュゲート、請求項31記載の二重特異性抗体、または請求項34発現ベクターを含む、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を処置するための薬学的組成物。
【請求項４７】
疾病または障害が、関節リウマチ、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（成人）（AML）、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫から選択される、請求項45〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
一つまたは複数のさらなる治療剤と併用される、請求項45〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
一つまたは複数のさらなる治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤および／もしくは免疫調節剤から選択される、請求項48記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
最近の科学的研究は、CD38によって細胞外的に合成されるcADPRが、ヌクレオシド輸送体を介して細胞中に輸送されたのち、FK506結合タンパク質依存性プロセスを介してCa（2+）を動員する場合があることを示している。このプロセスは、ヒト好中球におけるfMLP誘発細胞内Ca（2+）シグナル伝達および移動（Morita et al. 2008 J Pharmacol Sci. 2008 Mar;106(3):492-504）、血液から末梢部位へのDC前駆体の移動ならびに炎症部位からリンパ節への成熟DCの移動（Partida-Sanchez et al. Immunity 20: 279-291, 2004）に関与する場合がある。したがって、特定の理論にとらわれることなく、本発明の抗体を用いる処置によって得られるcADPRレベルの低下は、好中球および樹状細胞の遊走を減らし、抗炎症効果を有する場合がある。したがって、本発明の抗体は、数多くの目的に役立つ場合があるが、CD38上の特定の部位における結合によるCD38の酵素活性に対する特有の効果のおかげで、例えば自己免疫疾患と関連する炎症の処置に特に有用である場合がある。
[本発明1001]
ヒトCD38（SEQ ID NO：52）に結合する抗体であって、202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合しない、抗体。
[本発明1002]
202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の50％未満、例えば10％未満、5％未満または1％未満である、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1004]
272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも80％、例えば少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも98％である、本発明1003の抗体。
[本発明1005]
274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1006]
ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも75％、例えば少なくとも80％、例えば少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも98％である、本発明1005の抗体。
[本発明1007]
（i）202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合せず、（ii）272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合し、（iii）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合するという結合特性を有する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1008]
実施例8のアッセイにおいて計測した場合、ヒトCD38に結合し、かつCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果およびCD38ヒドロラーゼ活性に対する刺激効果を有する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1009]
阻害効果が、抗体の非存在下におけるCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果に比べて少なくとも50〜66％である、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
SEQ ID NO：1、6、11、16または21に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト重鎖核酸およびSEQ ID NO：26、31、36、41または46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト軽鎖核酸によってコードされる、ヒトCD38に結合する抗体。
[本発明1011]
SEQ ID NO：1および26、6および31、11および36、16および41、または21および46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中にそれぞれ含むヒト重鎖核酸およびヒト軽鎖核酸によってコードされる、本発明1010の抗体。
[本発明1012]
c）SEQ ID NO：5、10、15、20、もしくは25に記載される配列、または
d）該配列の変異体、例えば多くて一つ、二つ、もしくは三つのアミノ酸修飾、好ましくは置換、例えば保存的置換を有する変異体
を含むVH CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。
[本発明1013]
SEQ ID NO：5、10、15、20または25に記載される配列を有するVH CDR3およびSEQ ID NO：30、35、40、45または50に記載される配列を有するVL CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。
[本発明1014]
SEQ ID NO：5およびSEQ ID NO：30またはSEQ ID NO：10およびSEQ ID NO：35またはSEQ ID NO：15およびSEQ ID NO：40またはSEQ ID NO：20およびSEQ ID NO：45またはSEQ ID NO：25およびSEQ ID NO：50をそれぞれVH CDR3およびVL CDR3として含む、ヒトCD38に結合する抗体。
[本発明1015]
（i）SEQ ID NO：3、8、13、18および23のいずれかに記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：4、9、14、19および24のいずれかに記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：5、10、15、20および25のいずれかに記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：28、33、38、43および48のいずれかに記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：29、34、39、44および49のいずれかに記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：30、35、40、45および50のいずれかに記載される配列を有するVL CDR3、
（ii）SEQ ID NO：3に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：34に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：5に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：28に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：29に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：30に記載される配列を有するVL CDR3、
（iii）SEQ ID NO：8に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：9に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：10に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：33に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：34に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：35に記載される配列を有するVL CDR3、
（iv）SEQ ID NO：13に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：14に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：15に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：38に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：39に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：40に記載される配列を有するVL CDR3、
（v）SEQ ID NO：18に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：19に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：20に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：43に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：44に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：45に記載される配列を有するVL CDR3、
（vi）SEQ ID NO：23に記載される配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO：24に記載される配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO：25に記載される配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO：48に記載される配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO：49に記載される配列を有するVL CDR2、SEQ ID NO：50に記載される配列を有するVL CDR3、または
（vii）好ましくは多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列の一つまたは複数の中に有する、前記のいずれかの抗体の変異体
を含む、CD38に結合する抗体。
[本発明1016]
（i）SEQ ID NO：2、7、12、17または22の配列を含むか、または
（ii）SEQ ID NO：2、7、12、17または22に記載されたVH領域配列と少なくとも80％の同一性、例えば90％または95％または97％または98％または99％または100％の同一性を有する
VH領域を含む、CD38に結合する抗体。
[本発明1017]
（i）SEQ ID NO：27、32、37、42または47の配列を含むか、または
（ii）SEQ ID NO：27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80％の同一性、例えば90％または95％または97％または98％または99％または100％の同一性を有する
VL領域を含む、CD38に結合する抗体。
[本発明1018]
SEQ ID NO：2、7、12、17および22の配列のいずれかを含むVH領域と、SEQ ID NO：27、32、37、42および47の配列のいずれかを含むVL領域とを含む、CD38に結合する抗体。
[本発明1019]
（i）SEQ ID NO：2に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：27に記載される配列を含むVL領域、
（ii）SEQ ID NO：7に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：32に記載される配列を含むVL領域、
（iii）SEQ ID NO：12に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37に記載される配列を含むVL領域、
（iv）SEQ ID NO：17に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：42に記載される配列を含むVL領域、または
（v）SEQ ID NO：22に記載される配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：47に記載される配列を含むVL領域
を含む、CD38に結合する抗体。
[本発明1020]
本発明1001〜1009のいずれかの結合特性を有する、本発明1010〜1019のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの抗CD38抗体と同じCD38上のエピトープに結合する、抗CD38抗体。
[本発明1022]
本発明1001〜1019のいずれかの抗体と、ヒトCD38への結合に関して実質的に同じ特異的結合特性を有する抗体。
[本発明1023]
本明細書の実施例6に記載する方法によって測定した場合、好ましくは5nM以下、例えば1nM以下、例えば0.2nM以下のEC50値で、例えばDaudi細胞において抗体依存性細胞傷害性（ADCC）を誘発することができる、前記本発明のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1024]
本明細書の実施例6に記載する方法にしたがって、Daudi細胞においてADCCを誘発することができない、本発明1001〜1022のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1025]
CHO-CD38細胞において補体依存性細胞傷害性（CDC）を誘発することができない、前記本発明のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1026]
10-8M以下のKD、好ましくは10-9M以下のKDでヒトCD38に結合する、前記本発明のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1027]
ヒト一価抗体である、前記本発明のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1028]
完全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM抗体、例えばIgG1抗体、好ましくはIgG1,κ抗体またはIgM抗体、好ましくはIgM,κ抗体であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1029]
抗体フラグメントまたは単鎖抗体である、本発明1001〜1027のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1030]
エフェクタ機能欠損抗体である、本発明1001〜1022または1024〜1029のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1031]
エフェクタ機能欠損抗CD38抗体が安定化ヒトIgG4抗体である、本発明1030の抗CD38抗体。
[本発明1032]
安定化IgG4抗体が、ヒトIgG4の重鎖定常領域中の409位のアルギニンがリジン、トレオニン、メチオニンまたはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体である、本発明1031の抗CD38抗体。
[本発明1033]
前記409位に対応する位置にLys残基を含むか、またはCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2、もしくはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている、本発明1032の抗CD38抗体。
[本発明1034]
ヒンジ領域中にCys-Pro-Pro-Cys配列を含まない、本発明1032〜1033のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1035]
ヒンジ領域中にCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、本発明1032〜1033のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1036]
一価抗体である、本発明1001〜1035のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1037]
一価抗体が、
i）該一価抗体の軽鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQ ID NO：27、32、37、42または47のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列およびIgの該CL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、該CL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、該CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸も含まないように、該CL領域をコードする該ヌクレオチド配列が改変されている、段階、
ii）該一価抗体の重鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQ ID NO：2、7、12、17または22のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒンジ領域に対応する領域と、Igサブタイプによって求められる場合、該CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、該ヒトIgの該CH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように、該CH領域をコードする該ヌクレオチド配列が改変されており、選択された抗原特異的抗体の該VH領域をコードする該ヌクレオチド配列および該Igの該CH領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結されている、段階、
iii）該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供する段階、
iv）（iii）の細胞発現系の細胞中に（i）および（ii）の該核酸コンストラクトを同時発現させることによって該一価抗体を産生する段階
を含む方法によって構築される、本発明1036の抗CD38抗体。
[本発明1038]
CH2およびCH3領域を含むCH領域が、ヒンジ領域に対応する領域と、免疫グロブリンがIgG4サブタイプではないならば、該CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下、同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように、修飾されている、本発明1036〜1037のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1039]
一価抗体がIgG4サブタイプであるが、CH3領域が、以下のアミノ酸置換の一つまたは複数が加えられるように修飾されている、本発明1036〜1038のいずれかの抗CD38抗体：
366位のThr（T）がAla（A）によって置換されている；368位のLeu（L）がAla（A）によって置換されている；368位のLeu（L）がVal（V）によって置換されている；405位のPhe（F）がAla（A）によって置換されている；405位のPhe（F）がLeu（L）によって置換されている；407位のTyr（Y）がAla（A）によって置換されている；409位のArg（R）がAla（A）によって置換されている。
[本発明1040]
ヒンジ全体が欠失するように重鎖が修飾されている、本発明1036〜1039のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1041]
一価抗体の配列が、N結合グリコシル化のための任意の受容部位を含まないように修飾されている、本発明1036〜1040のいずれかの抗CD38抗体。
[本発明1042]
3μg/mlの濃度で90分後、本明細書の実施例8に記載されている分光光度法によって測定された場合、cGDPRのCD38触媒合成を少なくとも25％、例えば少なくとも30％阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1043]
3μg/mlの濃度で90分後、Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571 (2000)に記載されているHPLC法によって測定した場合、cADPRのCD38触媒合成を少なくとも25％、例えば少なくとも30％阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1044]
CD38のヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1045]
CD38のNADヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1046]
CD38のcADPRヒドロラーゼ活性を少なくとも25％刺激する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1047]
本明細書の実施例8に記載する方法によって、塩基交換反応によるNAADPの形成を触媒するCD38の能力を0.5μg/mL未満、例えば0.2μg/mL未満のIC50で阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1048]
抗体が、細胞傷害剤、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされている、前記本発明のいずれかの抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。
[本発明1049]
抗体が、リンカーを介してアウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似物もしくは誘導体にコンジュゲートされている、本発明1048の抗体薬物コンジュゲート。
[本発明1050]
本発明1001〜1049のいずれかの抗体と、ヒトエフェクタ細胞または癌抗原に対する第二の結合特異性とを含む、二重特異性抗体。
[本発明1051]
第二の結合特異性が、ヒトFc受容体またはT細胞受容体、例えばCD3に対するものである、本発明1050の抗体を含む二重特異性分子。
[本発明1052]
前記本発明のいずれかの抗体をコードする単離された核酸。
[本発明1053]
本発明1010〜1019のいずれかのアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
[本発明1054]
ヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1053の発現ベクター。
[本発明1055]
本発明1001〜1047のいずれかの抗体を産生する組換え真核生物または原核生物宿主細胞。
[本発明1056]
本発明1001〜1047のいずれかの抗体、本発明1048〜1049のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1050〜1051のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1053〜1054のいずれかの発現ベクターと、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
医薬として使用するための、本発明1001〜1047のいずれかの抗体。
[本発明1058]
CD38を発現する腫瘍細胞の成長および／もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発することに使用するための、本発明1001〜1047のいずれかの抗体。
[本発明1059]
関節リウマチの処置に使用するための、本発明1001〜1047のいずれかの抗体。
[本発明1060]
慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（成人）（AML）、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される障害の処置に使用するための、本発明1001〜1047のいずれかの抗体。
[本発明1061]
多発性骨髄腫の処置に使用するための、本発明1001〜1047のいずれかの抗体。
[本発明1062]
a）本発明1055の宿主細胞を培養する段階、および
b）培地から抗CD38抗体を精製する段階
を含む、本発明1001〜1047のいずれかの抗CD38抗体を産生するための方法。
[本発明1063]
本発明1001〜1047のいずれかの抗体を含む、診断用組成物。
[本発明1064]
サンプルを、本発明1001〜1047のいずれかの抗CD38抗体と、該抗体または二重特異性分子とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および
複合体が形成されたかどうかを分析する段階
を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するための方法。
[本発明1065]
サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、本発明1001〜1047のいずれかの抗CD38抗体およびキットの使用に関する取り扱い指示を含む、キット。
[本発明1066]
本発明1001〜1047のいずれかの抗CD38抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。
[本発明1067]
CD38を発現する細胞の成長および／もしくは増殖、遊走またはファゴサイトーシスが阻害されるように、本発明1001〜1047のいずれかの抗体、本発明1048〜1049のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1050〜1051のいずれかの二重特異性抗体、本発明1053〜1054のいずれかの発現ベクター、または本発明1056の薬学的組成物の投与
を含む、CD38を発現する細胞の成長および／もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する細胞のファゴサイトーシスを誘発する方法。
[本発明1068]
本発明1001〜1047のいずれかの抗体、本発明1048〜1049のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1050〜1051のいずれかの二重特異性抗体、本発明1053〜1054のいずれかの発現ベクター、または本発明1056の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する段階
を含む、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を処置する方法。
[本発明1069]
疾病または障害が関節リウマチである、本発明1067〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
疾病または障害が、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（成人）（AML）、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される、本発明1067〜1068のいずれかの方法。
[本発明1071]
疾病または障害が多発性骨髄腫である、本発明1067〜1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
一つまたは複数のさらなる治療剤の対象への投与を含む、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤および／もしくは免疫調節剤から選択される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドミド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、およびSCIO-469からなる群より選択される、本発明1073の方法。