【手続補正書】
【提出日】平成25年12月27日(2013.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
2013518106.tif 000001
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
2013518106.tif 000002
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ３は、エチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
2013518106.tif 000003
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記結晶性形態は、図５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール、もしくは図８に実質的に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィールを有する。請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、プロセス。
【請求項１９】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、もしくは請求項１７に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２０】
医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２２】
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む、組成物。
【請求項２３】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む、組成物。
【請求項２４】
前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、請求項１９または２３に記載の組成物、または請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
2013518106.tif 000004
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
2013518106.tif 000005
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
Ｒ３は、エチルである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
2013518106.tif 000006
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
2013518106.tif 000007
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
2013518106.tif 000008
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
2013518106.tif 000009
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、プロセス。
【請求項３６】
Ｒ３は、エチルである、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、請求項３５または３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
2013518106.tif 000010
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記アルキル化は、約１５℃〜約９０℃の温度で行われる、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
2013518106.tif 000011
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
2013518106.tif 000012
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
プロセス。
【請求項４３】
Ｒ３は、エチルである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
2013518106.tif 000013
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
2013518106.tif 000014
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
2013518106.tif 000015
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
Ｒ３は、エチルである、請求項５０または５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
2013518106.tif 000016
である、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、請求項５０〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、請求項５０〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
2013518106.tif 000017
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
【請求項６１】
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項６０に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
2013518106.tif 000018
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
2013518106.tif 000019
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目２）
Ｒ３は、エチルである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６）
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
2013518106.tif 000020
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目１に記載のプロセス。
（項目７）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、項目１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目８）
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１１）
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１２）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１３）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１４）
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、項目１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記結晶性形態は、図５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール、もしくは図８に実質的に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィールを有する。項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目１７）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、薬学的組成物。
（項目１８）
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、項目１〜１５のいずれか１項に従って調製される、プロセス。
（項目１９）
個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする該個体に、治療上有効な量の、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、もしくは項目１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
医薬の製造における、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
（項目２１）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
（項目２２）
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２３）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２４）
前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、項目１９に記載の方法、項目２１に記載の使用または項目２３に記載の式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
（項目２５）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
2013518106.tif 000021
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
2013518106.tif 000022
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目２６）
Ｒ３は、エチルである、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢである、項目２５または２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２９）
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
2013518106.tif 000023
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目２５に記載のプロセス。
（項目３１）
前記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、項目２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３２）
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
前記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、項目２５〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３４）
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、項目２５〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３５）
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
2013518106.tif 000024
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
2013518106.tif 000025
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
2013518106.tif 000026
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、プロセス。
（項目３６）
Ｒ３は、エチルである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、項目３５または３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目３５〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３９）
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
2013518106.tif 000027
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、項目３５に記載のプロセス。
（項目４０）
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である、項目３５〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４１）
前記アルキル化は、約１５℃〜約９０℃の温度で行われる、項目３５〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４２）
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
2013518106.tif 000028
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
2013518106.tif 000029
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
プロセス。
（項目４３）
Ｒ３は、エチルである、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、項目４２または４３に記載のプロセス。
（項目４５）
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、項目４４に記載のプロセス。
（項目４６）
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、項目４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４７）
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、項目４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４８）
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である、項目４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目４９）
前記還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度で行われる、項目４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５０）
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
2013518106.tif 000030
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
2013518106.tif 000031
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
2013518106.tif 000032
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目５１）
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、項目５０に記載のプロセス。
（項目５２）
Ｒ３は、エチルである、項目５０または５１に記載のプロセス。
（項目５３）
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、項目５０〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５４）
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、項目５０〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５５）
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
2013518106.tif 000033
である、項目５０に記載のプロセス。
（項目５６）
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、項目５０〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５７）
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、項目５０〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５８）
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である、項目５０〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５９）
前記反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる、項目５０〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６０）
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
2013518106.tif 000034
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
（項目６１）
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、項目４２に記載の化合物。