【手続補正書】
【提出日】平成24年10月16日(2012.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる互変異性体および塩の製造方法であって
【化１】
2011506498.tif 000001
（式中、
Ｒａは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａ、ＣＦ３を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＦ３、Ｒ、シクロアルキル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−ＯＡ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ３、（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＹ２）ｎ−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＲ、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＨｅｔ；を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、またはＯＲを示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、またはＯＲを示し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを示し、ここで、１つまたは複数のＨ原子は、Ｈａｌで置き換えすることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、ＨまたはＡを示し、ジェミナル基の場合には、Ｒは、一緒になって−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎも示し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＡまたはＮＨを示し、
Ｑは、ＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、またはＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＮＣＯＲ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨＲ、ＮＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＳＯ２Ｒ、ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＡｒ、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＨｅｔ、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＣＨＸ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、またはＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、を示し、
Ｒ６は、非置換Ａｒを示し、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２によって、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２によってまた置換されていてもよいＡｒもしくはＨｅｔによって少なくとも１つの位置において置換されているＨｅｔを示し、
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを示し、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２によって、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２によって、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を示す）、
適切な溶媒、およびプロトン酸またはルイス酸の存在下で、アニリン化合物ＡおよびアルデヒドＢ
【化２】
2011506498.tif 000002
を、キラルジヒドロピランメチルアミン化合物Ｃ
【化３】
2011506498.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ６およびＱは、前述の通りである）
と反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
Ｑが、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ、−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＲまたはＣＨ２ＮＨ−Ａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｑが、ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ３またはＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ６が非置換Ａｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＲａがＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＲａがＣＦ３であり、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記プロトン酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｑが−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３であり、ＲａがＣｌであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換Ａｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる互変異性体および塩の製造方法であって
【化４】
2011506498.tif 000004
（式中、
Ｑが、ＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示し、
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＦ３、Ｒ、シクロアルキル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−ＯＡ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ３、（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＹ２）ｎ−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＲ、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＨｅｔ；を示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、またはＯＲを示し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを示し、ここで、１つまたは複数のＨ原子は、Ｈａｌで置き換えすることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、ＨまたはＡを示し、ジェミナル基の場合には、Ｒは、一緒になって−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎも示し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡを示し、
Ｑは、ＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＮＣＯＲ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨＲ、ＮＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＨ（ＣＨ２）２Ｘ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＳＯ２Ｒ、ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＡｒ、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸＨｅｔ、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＣＨＸ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、を示し、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２によって、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２によって、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を示す）、
（Ａ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
および場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、または
（Ｂ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ
および、得られた化合物を、非求核性塩基の存在下、極性溶媒中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１またはＣｌＳＯ２Ｒ１と反応させるステップ、または
（Ｃ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、
および、得られた化合物を、溶媒中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて第１級アミンＮＨ２Ｒ１と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項１３】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる互変異性体および塩を製造するための請求項１２に記載の方法であって
【化５】
2011506498.tif 000005
（式中、ＱがＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示す）
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ
および、得られた化合物を、非求核性塩基の存在下、極性溶媒中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１またはＣｌＳＯ２Ｒ１と反応させるステップ、
を含む方法。
【請求項１４】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる互変異性体および塩を製造するための請求項１２に記載の方法であって
【化６】
2011506498.tif 000006
（式中、ＱがＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示す）
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、
および、得られた化合物を、溶媒中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて第１級アミンＮＨ２Ｒ１と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項１５】
（ａ）ＱがＣＨ２ＮＨＭｅであり、前記キラル酸化合物がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、塩基がＮａＯＨである、または、
（ｂ）ＱがＣＨ２ＮＨ２であり、前記キラル酸化合物が（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルであり、前記キラル酸化合物がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、前記塩基がＮａＯＨであり、非求核性塩基がトリエチルアミンＴＥＡである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記キラル酸化合物がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、前記塩基がＮａＯＨであり、前記カップリング剤が１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、前記溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
得られたｅｘｏ化合物およびｅｎｄｏ化合物の分離が、キラル塩または酸を用いた再結晶化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物Ｃが、
（Ａ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
および場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、または
（Ｂ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ
および、得られた化合物を、非求核性塩基の存在下、極性溶媒中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１またはＣｌＳＯ２Ｒ１と反応させるステップ、または
（Ｃ）極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、
および、得られた化合物を、適切な溶媒中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて第１級アミンＮＨ２Ｒ１と反応させるステップ
により得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａ２またはＩｂ２の化合物
【化７】
2011506498.tif 000007
、またはそれらの薬学的に許容できる互変異性体もしくは塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＥｔＯＨ中、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩で再結晶化することによって、式Ｉａ２の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物を得る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＥｔＯＨ中、ＨＣｌで再結晶化することによって、式Ｉｂ２の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物を得る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる互変異性体および塩を製造するための請求項１２に記載の方法であって
【化８】
2011506498.tif 000008
（式中、ＱがＣＨ２−ＮＨ−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１を示す）、
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＡ）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
および、場合によって塩基を使用して、前記ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ
を含む方法。