【手続補正書】
【提出日】平成26年8月29日(2014.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療に（ａ）応答する可能性がある、又は（ｂ）応答する可能性が低い癌患者を同定するための方法であって、患者の癌が（ａ）多量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有するか又は（ｂ）少量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有するかどうかを決定する工程を含み、ｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、患者が（ａ）ｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療に応答する可能性がある、又は（ｂ）患者がｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療に応答する可能性が低いことを示し、
ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られた癌サンプルにおいて決定され、（ａ）高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現は、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であるが、５０％未満の腫瘍細胞が強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持ち（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア３）、及び（ｂ）低いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が（ｉ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色であり、５０％未満の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つか（ＩＨＣスコア０）、又は（ｉｉ）５０％以上の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つが、５０％未満の腫瘍細胞が中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ（ＩＨＣスコア１）方法。
【請求項２】
癌患者の予後を決定するための方法であって、患者の癌が、多量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有するかどうかを決定する工程を含み、患者がｃ−ｍｅｔアンタゴニストで治療されたとき、ｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、患者が全生存期間（ＯＳ）及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）が増加している可能性が高いことを示し、ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られた癌サンプルにおいて決定され、高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であるが、５０％未満の腫瘍細胞が強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持ち（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞である（ＩＨＣスコア３）方法。
【請求項３】
癌患者の治療を選択するための方法であって、患者の癌においてｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現を決定し、バイオマーカーの発現のレベルに基づいて癌の医薬を選択することを含み、患者は、（ｉ）癌サンプルがバイオマーカーを高レベルで発現する場合、ｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療、又は（ｉｉ）癌サンプルがバイオマーカーを低レベル又は実質的に検出不可能なレベルで発現する場合、ｃ−ｍｅｔアンタゴニスト以外の癌の医薬による治療のために選択され、
ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者からの癌サンプルにおいて決定され、（ａ）高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であるが、５０％未満の腫瘍細胞が強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持ち（ＩＨＣスコア３）、及び（ｂ）低いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が（ｉ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色であり、５０％未満の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つか（ＩＨＣスコア０）、又は（ｉｉ）５０％以上の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つが、５０％未満の腫瘍細胞が中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ（ＩＨＣスコア１）方法。
【請求項４】
ｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現を決定するための方法であって、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られた癌サンプル中でｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現を決定する工程を含み、（ａ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合、（ｂ）弱いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合、（ｃ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合、及び（ｄ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合を決定することを含み、サンプルが陰性ｃ−ｍｅｔ染色を有し、又は５０％未満の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を有する場合、ｃ−ｍｅｔバイオマーカー発現は、ＩＨＣスコア０を有し；５０％以上の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度であるが、５０％未満の腫瘍細胞が中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度である場合、ＩＨＣスコア１を有し；サンプルが、中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞を有するが、５０％未満の腫瘍細胞が強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ場合、ＩＨＣスコア２を有し；及びサンプルが、強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞を有する場合、ＩＨＣスコア３を有する方法。
【請求項５】
ＩＨＣスコアが２又は３であるｃ−ｍｅｔバイオマーカー発現は、患者がｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療に応答する可能性があることを示す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者の癌が、高いレベルのｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有するかどうかを決定する工程を含み、高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア３、ｃ−ｍｅｔ発現がｃ−ｍｅｔ抗体を用いて検出され、ｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、患者が全生存期間（ＯＳ）及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）が増加している可能性が高いことを示す、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
ｃ−ｍｅｔ発現の染色強度が、コントロールの細胞ペレットのｃ−ｍｅｔ染色強度と比較して決定される、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ａ５４９のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；強いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ４４１のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ１１５５のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；及び弱いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株ＨＥＫ−２９３のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；又は
（ｂ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ａ５４９であり；強いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ４４１であり；陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ１１５５であり；及び弱いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株ＨＥＫ−２９３である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者は、高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有しない患者と比較して、大きいＰＦＳ及び／又はＯＳを有する、請求項１、２及び６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）サンプルがｃ−ｍｅｔアンタゴニストによる治療の前に得られる、（ｉｉ）癌の医薬による治療の前に得られる、又は（ｉｉｉ）癌が転移した後で得られる、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
サンプルがホルマリン固定、及びパラフィン包埋される、請求項１から１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
ｃ−ｍｅｔ ＩＨＣが抗ｃ−ｍｅｔ抗体ＳＰ４４を使用して実施される、請求項１から１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
癌が、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、骨肉腫、前立腺癌又は神経膠芽腫である、請求項１から１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＮＳＣＬＣが第二ライン又は第三ラインの局所進行性又は転移性非の小細胞肺癌；腺癌；又は扁平上皮癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｃ−ｍｅｔアンタゴニストがアンタゴニスト抗ｃ−ｍｅｔ抗体である、請求項１から３、５から１５の何れかに記載の抗体。
【請求項１７】
抗ｃ−ｍｅｔ抗体が、
（ｉ）（ａ）配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨ（配列番号１）を含むＨＶＲ１；（ｂ）配列ＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤ（配列番号２）を含むＨＶＲ２；（ｃ）配列ＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹ（配列番号３）を含むＨＶＲ３−ＨＣ；（ｄ）配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡ（配列番号４）を含むＨＶＲ１−ＬＣ；（ｅ）配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ２−ＬＣ；及び（ｆ）配列ＱＱＹＹＡＹＰＷＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ３−ＬＣを含む；又は
（ｉｉ）抗ｃ−ｍｅｔ抗体が一価であり、（ａ）重鎖を含む第一のポリペプチドであって、配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を含む該ポリペプチド；（ｂ）軽鎖を含む第二のポリペプチドであって、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＡＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を含むポリペプチド；及びＦｃ配列を含む第三のポリペプチドであって、配列ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３）を含むポリペプチドを含み、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが複合体として存在し、単一の抗原結合の腕を形成し、第一及び第二のＦｃポリペプチドが複合体中に存在し、前記抗原結合の腕を含むＦａｂ分子と比較して前記抗体断片の安定性を増加させるＦｃ領域を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ｃ−ｍｅｔアンタゴニストが、クリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、ＭＧＣＤ−２６５、フィクラツズマブ、ヒト化ＴＡＫ−７０１、リロツムマブ、フォレチニブ、ｈ２２４Ｇ１１、ＤＮ−３０、ＭＫ−２４６１、Ｅ７０５０、ＭＫ−８０３３、ＰＦ−４２１７９０３、ＡＭＧ２０８、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＥＭＤ１２０４８３１、ＩＮＣ−２８０、ＬＹ−２８０１６５３、ＳＧＸ−１２６、ＲＰ１０４０、ＬＹ２８０１６５３、ＢＡＹ−８５３４７４、及び／又はＬＡ４８０である、請求項１から３、５から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
治療がＥＧＦＲアンタゴニストによる治療との併用である、請求項１から３、５から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＥＧＦＲアンタゴニストがエルロチニブである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ｃ−ｍｅｔアンタゴニストはオナルツズマブであり、治療がエルロチニブによる治療を更に含み、又はｃ−ｍｅｔアンタゴニストは、クリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、ＭＧＣＤ−２６５、フィクラツズマブ、ヒト化ＴＡＫ−７０１、又はフォレチニブであり、治療がエルロチニブによる治療を更に含む、請求項１から３、５から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
患者の癌が多量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有することが見出された場合に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を持つ患者の治療のための方法において使用のためのｃ−ｍｅｔアンタゴニストであって、ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られたサンプルにおいて決定され、高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞である（ＩＨＣスコア３）ｃ−ｍｅｔアンタゴニスト。
【請求項２３】
ｃ−ｍｅｔアンタゴニストが（ｉ）抗ｃ−ｍｅｔ抗体、又は（ｉｉ）オナルツズマブであるである、請求項２２の使用のためのｃ−ｍｅｔアンタゴニスト。
【請求項２４】
患者は、高ｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有しない患者と比較して、大きいＰＦＳ及び／又はＯＳを有する、請求項２２又は２３の使用のためのｃ−ｍｅｔアンタゴニスト。
【請求項２５】
患者の癌が多量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーを有することが見出された場合に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を持つ患者の治療のための方法において使用のための、ｃ−ｍｅｔアンタゴニスト以外の癌医薬であって、ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られたサンプルにおいて決定され、低いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が（ｉ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色であり、５０％未満の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つか（ＩＨＣスコア０）、又は（ｉｉ）５０％以上の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つが、５０％未満の腫瘍細胞が中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ（ＩＨＣスコア１）、癌医薬。
【請求項２６】
ｃ−ｍｅｔ発現の染色強度が、コントロールの細胞ペレットのｃ−ｍｅｔ染色強度と比較して決定される。請求項２２から２５の何れか一項の使用のためのｃ−ｍｅｔアンタゴニスト。
【請求項２７】
（ａ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ａ５４９のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；強いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ４４１のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ１１５５のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；及び弱いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株ＨＥＫ−２９３のｃ−ｍｅｔ染色強度を有し；又は
（ｂ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ａ５４９であり；強いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ４４１であり；陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株Ｈ１１５５であり；及び弱いｃ−ｍｅｔ染色強度についてのコントロールは、細胞株ＨＥＫ−２９３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＮＳＣＬＣが第二ライン又は第３ラインの局所進行性又は転移性の非小細胞肺癌、腺癌、又は扁平上皮癌である、請求項２２から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
患者が、抗ｃ−ｍｅｔ抗体とＥＧＦＲアンタゴニストの併用により治療される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項３０】
ＥＧＦＲアンタゴニストがエルロチニブである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者が、（ａ）３週間ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの投与量でオナルツズマブ；及び（ｂ）３週間のサイクルの毎日、１５０ｍｇの投与量でエルロチニブ（Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン）により治療される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＳＣＬＣ患者からのサンプルにおけるｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現を決定するための一以上の試薬、及び、（ａ）多量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーが決定される場合、ＮＳＣＬＣ患者を治療するためのｃ−ｍｅｔアンタゴニスト、又は（ｂ）低い又は実質的に検出不可能な量のｃ−ｍｅｔバイオマーカーが決定される場合、ＮＳＣＬＣ患者を治療するための、ｃ−ｍｅｔアンタゴニスト以外の癌医薬を選択するためのキットの使用のための説明書を含む診断キットであって、ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られた癌サンプルにおいて決定され、（ａ）高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が、（ｉ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度、又は中程度／強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であるが、５０％未満の腫瘍細胞が強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持ち（ＩＨＣスコア２）、又は（ｉｉ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ５０％以上の腫瘍細胞であり（ＩＨＣスコア３）、及び（ｂ）低いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現が（ｉ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色であり、５０％未満の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つか（ＩＨＣスコア０）、又は（ｉｉ）５０％以上の腫瘍細胞が弱又は弱と中程度の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つが、５０％未満の腫瘍細胞が中程度又は中程度と強の混合性のｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ（ＩＨＣスコア１）診断キット。
【請求項３３】
ｃ−ｍｅｔバイオマーカータンパク質の発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者から得られた癌サンプルにおいて決定される工程を含み、（ａ）陰性ｃ−ｍｅｔ染色強度を持つサンプル中の腫瘍細胞の割合、（ｂ）弱いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つサンプル中の腫瘍細胞の割合、（ｃ）中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度をを持つサンプル中の腫瘍細胞の割合、及び（ｄ）強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つサンプル中の腫瘍細胞の割合を決定することを含む、ｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現を決定するための方法。
【請求項３４】
（ａ）陰性又は弱いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合；及び（ｂ）中程度又は強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、サンプル中の腫瘍細胞の割合を決定する工程を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現は、中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度又は強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、５０％以上の腫瘍細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
低いｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現は、中程度のｃ−ｍｅｔ染色強度又は強いｃ−ｍｅｔ染色強度を持つ、５０％以上の腫瘍細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
ｃ−ｍｅｔ抗体により治療される癌を持つ患者において、有害事象をモニタリングするための方法であって、患者の癌が、高いｃ−ｍｅｔバイオマーカーを発現することが見いだされ、有害事象が、末梢性浮腫、発疹、下痢、疲労、悪心、呼吸困難、ざ瘡様皮膚炎、肺炎、肺塞栓症、貧血、又は疲労の何れか一である、方法。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体、及びｃ−ｍｅｔアンタゴニストがｃ−ｍｅｔバイオマーカーの発現にもとづく癌患者の治療用であることを示したパッケージ挿入物を一緒にパッケージされて含有する製造品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１９】
進行のパターン（標的の増殖対新たな病変）は治療群間で、およびｍｅｔの状態によって同等であった（表５）。
2013537966.tif 000001
進行のパターン（標的の増殖対新たな病変）は治療群間で、およびＭｅｔの状態により同等であった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２１】
Ｍｅｔの状態による治療に対する曝露を表７に示す。
2013537966.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２２】
安全性：エルロチニブ＋ＭｅｔＭＡｂによる治療は十分に容認された。表８は、本研究で観察され、１０％を超える頻度で報告された、全有害事象を関連に関わらず示す。エデマ（主にグレード１〜２）の例外を除いて、エルロチニブ＋ＭｅｔＭＡｂについての全毒性はエルロチニブ＋プラセボに匹敵した。
2013537966.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３０】
Ｍｅｔの状態によるベースライオン特性を表１３に示す。
2013537966.tif 000004