(57)【要約】【課題】外科手術を施すことなく身体依存性試験を行うことができ、また試験動物に与えるストレスを最小限に止めることができる身体依存性試験用ジャケットを提供する。【解決手段】身体依存試験用ジャケット１は、動物の胴体部に装着するジャケット本体２と、ジャケット本体に設けた注入器収容部９と、動物の腕に装着する円筒状の筒体であって、長手方向の一端を閉鎖し、長手方向の他端を開放すると共に、長手方向の他端をジャケット本体の一方の袖口に取り付けることができる保護筒１６と、保護筒の長手方向他端と上記袖口とを連結する連結具２２と、容器収容部に収容される注入器、上記動物の腕に配置される注射針、及び注入器と注射針とを流体的に接続するチューブからなる携帯型薬剤投与器１２とを備えている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の身体依存性試験用ジャケットであって、
上記動物の胴体部に装着するジャケット本体と、
上記ジャケット本体に設けた注入器収容部と、
上記動物の腕に装着する円筒状の筒体であって、長手方向の一端を閉鎖し、長手方向の他端を開放すると共に、上記長手方向の他端を上記ジャケット本体の一方の袖口に取り付けることができる保護筒と、
上記保護筒の長手方向他端と上記袖口とを連結する連結具と、
上記容器収容部に収容される注入器、上記動物の腕に配置される注射針、及び上記注入器と注射針とを流体的に接続するチューブからなる携帯型薬剤投与器とを備えた身体依存性試験用ジャケット。
【請求項２】
上記保護筒は、一端を開放すると共に他端を閉鎖した金網筒よって形成されていることを特徴とする請求項１に記載の身体依存性試験用ジャケット。
【請求項３】
上記注入器が、携帯型インフュージョンポンプを備えていることを特徴とする請求項１又は２のいずれか一に記載の身体依存性試験用ジャケット。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一に記載のジャケットを用意し、上記ジャケット本体を試験動物に装着し、上記保護筒を上記試験動物の片方の腕に装着し、上記ジャケット本体と保護筒とを連結具によって連結し、上記注入器に収容されている投与液を、上記チューブ、注射針を介して、上記保護筒が装着された試験動物の腕に投与することを特徴とする投与方法。
【請求項５】
請求項４の投与方法を用い、上記投与液としてモルヒネを投与することを特徴とする身体依存性評価方法。
【請求項６】
上記試験動物がカニクイザルであることを特徴とする請求項５に記載の身体依存性評価方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は身体依存性試験用ジャケットに関する。また、本発明は、この身体依存性試験用ジャケットを用いた、投与方法及評価方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来のモルヒネの身体依存性試験は、試験動物であるサルの頚静脈に外科手術を施して皮下にカテーテルを留置する方法が用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、カテーテルを皮下に留置する際、また試験後にカテーテルを除去する際に、外科手術を施す必要があり、試験動物に与えるストレスが非常に大きい。また、手術後の感染症を防止しなければならない。さらに、投薬が良好に行われているか否かを外部から観察できないし、一旦トラブルが発生した場合には外科手術を施して留置されているカテーテルを取り出さなければならない。
【０００４】
そこで、本願発明は、外科手術を施すことなく身体依存性試験を行うことができるとともに、試験動物に与えるストレスを最小限に止めることができる身体依存性試験用ジャケット、及び該ジャケットを用いた投与方法並びに評価方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この目的を達成するために、本発明に係る身体依存試験用ジャケットは、動物の胴体部に装着するジャケット本体と、ジャケット本体に設けた注入器収容部と、動物の腕に装着する円筒状の筒体であって、長手方向の一端を閉鎖し、長手方向の他端を開放すると共に、長手方向の他端をジャケット本体の一方の袖口に取り付けることができる保護筒と、保護筒の長手方向他端と上記袖口とを連結する連結具と、容器収容部に収容される注入器、上記動物の腕に配置される注射針、及び注入器と注射針とを流体的に接続するチューブからなる携帯型薬剤投与器とを備えている。この身体依存性試験用ジャケットによれば、動物の胴体部にジャケット本体が装着される。また、ジャケット本体の一方の袖口には保護筒が連結具を用いて連結され、この保護筒によって動物の一方の腕が保護される。保護筒によって保護された腕には注射針が刺され、ジャケット本体の注入器収容部に収容されている注入器よりチューブ、注射針を介して動物に薬剤が投与される。
【０００６】
本発明の好ましい形態において、保護筒は、一端を開放すると共に他端を閉鎖した金網筒よって形成されている。
【０００７】
本発明の他の好ましい形態において、注入器には携帯型インフュージョンポンプが利用される。
【０００８】
本発明の投与方法及び身体依存性評価方法は、上述のジャケットを用意し、ジャケット本体を試験動物に装着し、保護筒を試験動物の片方の腕に装着し、ジャケット本体と保護筒とを連結具によって連結し、注入器に収容されている投与液（例えば、モルヒネ）を、チューブ、注射針を介して、保護筒が装着された試験動物（例えば、カニクイザル）の腕に投与するものである。
【０００９】
【発明の効果】
本発明に係る身体依存性試験用ジャケット及び投与方法並びに評価方法によれば、外科手術を施すことなく身体依存性試験を行うことができる。また、試験動物に与えるストレスを最小限に止めることができる。さらに、カニクイザルを用いて適正な身体依存性を評価することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
図１（ａ）〜図１（ｃ）は、本発明に係る身体依存性試験用ジャケット１を示す。これらの図に示すように、試験動物（例えば、サル）の胴体部に装着するジャケット本体２は、通常の上着と同様に、前身ごろ（前部）３、後身ごろ（後部）４、左右袖５を縫い合わせて作られている。ジャケット本体２を構成する生地は、試験動物が引っ張っても又は引っ掻いても破れない程度の強さを有する繊維を用いて作られたものを利用するのが好ましい。しかし、試験動物が引っ張ったときに伸びないように、伸縮性の小さい生地を用いることが好ましい。また、通気性を確保するために、メッシュ構造の生地を用いることが好ましい。さらに、図１（ｂ）に示すように、ジャケット１を試験動物に装着する作業を容易に行うために、後身ごろ４には襟６から裾７まで伸びるファスナ８が設けてある。
【００１１】
後身ごろ４の略中央部には、注入器収容袋（収容部）９が取り付けてある。この収容袋９は、図１（ｃ）に示すように、ジャケット本体２と同様の生地を用いて形成されている。また、収容袋９の開口部は、ファスナ１０によって開閉可能としてある。このように構成された収容袋９は、図１（ｂ）に示すように、ジャケット本体２のファスナ８を閉じた状態で、複数の連結具１１を用いて後身ごろ４に固定される。または、収容袋９の左右片方の縦方向縁部をファスナ２３によって後身ごろ４に逢着しておき、ジャケット本体２のファスナ８を閉じた状態で、他方の縦方向縁部及び上下の縁部を連結具１１によってジャケット本体２に連結してもよい。連結具１１は、試験動物が引っ張ったときに連結具１１または収容袋９を引っ張ったときに壊れたり外れたりしないものが好ましく、例えば複数のケーブルを束ねるときに利用されるプラスチックの結束バンドが好適に利用できる。
【００１２】
ジャケット本体２が装着された試験動物（サル）に薬液を投与する投与器１２は、収容袋９内に収容される注入器１３と、試験動物の腕に配置される注射針１４と、注入器１３と注射針１４とを流体的に接続するフレキシブルなチューブ１５を備えている。注入器１３には、大研医器株式会社から提供されているクーデック（登録商標）シリンジェクター（登録商標）（モノフロータイプ）が好適に利用できる。チューブ１５は、これに試験動物の体重が作用した場合でも流路が閉じない程度の強度を有するものが好ましい。使用状態において、注入器１３から伸びるチューブ１５は、図１（ｂ）に示すようにジャケット本体２の内側に配置され、一方の袖口から引き出される。
【００１３】
試験動物の腕に配置された注射針１４が該試験動物によって取り除かれるのを防止する保護筒１６は、金網１７を細長い容器状に加工して作られている。金網１７における開口部の大きさ（メッシュサイズ）は、試験動物の指が入らない程度とする。また、試験動物の体重が加わった場合、または多少の衝撃が作用した場合でも変形しないように、保護筒１６の一端（腕挿入側）と他端（先端）、更に好ましくはそれらの中間部分に環状の金属リング１８，１９，２０を配置すると共に、これら３つの金属リング１８，１９，２０を縦方向（長手方向）の補強筋２１によって補強するのが好ましい。なお、これら複数の金属部品は、溶接によって一体的に連結されている。
【００１４】
このように構成された保護筒１６は、ジャケット本体２を装着した状態で、試験動物の腕に刺した注射針１４をテープによって固定した後、該注射針１４を刺した腕に外装し、一端（腕挿入側）の端部を連結具２２によって片方の袖口に連結して固定される。
【００１５】
したがって、以上の構成を備えたジャケット１を利用することにより、試験動物に外科手術を施すことなく、身体依存性試験用の薬液を試験動物の腕、特にこの腕を通る静脈に、連続的または断続的に投与することができる。また、腕に刺した注射針１４が外れるとか、薬液の投与が停止するといったトラブルが発生した場合、それらのトラブルの発生を外部から容易に確認できる。そして、トラブルが確認された場合、試験動物に外科手術を施すことなく、トラブルを解消できる。したがって、注射針１４を刺した腕の動きが保護筒１６によって制限されるとしても、従来のようにカテーテルを皮下に留置する方法に比べて、試験動物に与えるストレスは格段に減少する。
【００１６】
【実施例】
本発明に係るジャケットを用いて、カニクイザルにモルヒネ静脈内持続投与を実施し、短期間のモルヒネ身体依存の形成を試みた。
【００１７】
（ジャケット）
図１（ａ）〜図１（ｃ）に示すジャケット本体及び収容袋（ナイロンからなるメッシュ生地を用いて作成したもの）を用意した。保護筒は、長さ２５０ｍｍ、一端（袖口と取付部）の内径を５５ｍｍ、他端の内径を３５ｍｍとし、５メッシュの金属金網で全体を作り、φ２．５ｍｍの金属棒からなる金属リングと縦筋で補強した。
【００１８】
（動物）
試験動物として、カニクイザル雄１１匹、雌３匹を用いた。サルはナフォバニー（Ｖｉｅｔｎａｍ）から購入し、実験に使用する前に約４週間の検疫を実施した。他の実験に用いたサルは本実験に使用する前に２週間以上実験を休ませた。サルの年齢は３〜４歳（体重２．３〜４．２ｋｇ）の範囲のものを用いた。
【００１９】
（飼育環境）
サルは金属製個別ケージ（金網床面積：４６８０ｃｍ２、高さ：７９ｃｍ）に収容した。動物室の環境条件は室温２２〜２７℃、相対湿度４０〜７０％、新鮮空気の換気回数８〜２５回／時間とし、照明時間は１２時間／日（点灯時間午前７：００〜午後７：００）とした。すべての動物には固形飼料（ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ　ｐｒｉｍａｔｅ　ｄｉｅｔ　＃５０４８，ＰＭＩ　Ｆｅｅｄｓ）を午後３時〜５時までの間に１５０ｇ給餌した。また、水は給水ノズルより水道水を自由に飲ませた。
【００２０】
（薬物）
塩酸モルヒネは武田薬品工業（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ，ＬｏｔＮｏｓ．Ｔ９‐００９１５，Ｔ９―０１７２２）から、塩酸ナロキソンはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ，ＬｏｔＮｏ，２０Ｋ１２６４）からそれぞれ購入したものを生理食塩液に溶解して用いた。
【００２１】
（モルヒネ持続投与による身体依存の形成）
携行型インフュージョンポンプ（グーテックシリンジェクター６０ｍＬ，　大研医器）を用いてサルにモルヒネを静脈内持続投与した。携行型インフュージョンポンプは動物にジャケットを着用させて携帯させ、撓側皮静脈に留置針を用いてカテーテルを留置した。留置部は動物が直接触れることが出来ないように金属製の筒を用いてカバーした。投与液は０．５ｍＬ／ｈの投与速度で投与した。
【００２２】
モルヒネの投与は６つの実験にわけて実施した。
実験１．モルヒネ投与量１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，投与期間１日（雄１匹）
実験２．モルヒネ投与量６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，投与期間１日（雄１匹、雌１匹）
実験３．モルヒネ投与量６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，投与期間２日（雄２匹、雌２匹）
実験４．モルヒネ投与量６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，投与期間７日（雄４匹、雌１匹）
実験５．モルヒネ投与量３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ→６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ→１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，投与期間２日→６日→７日（雄５匹）
いずれの実験もモルヒネ持続投与期間中は休日を除き１日に１回以上、一般状態観察を実施した。実験４及び５についてはモルヒネ持続投薬期間の体重及び摂餌量を測定し、その変化を調べた。
【００２３】
（退薬症候の観察）
モルヒネの持続投与終了後に、塩酸ナロキソン０．５ｍｇ／ｋｇ（０．５ｍＬ／ｋｇ）の皮下投与を行い、速やかに動物を個別ケージ内に戻し退薬症候を観察した。観察の時間帯はナロキソン投与前、投与後３０分までは継続的に、投与３０分から１時間までは１０分ごとに、以後投与５時間までは１時間ごとに観察した。実験４及び５に関しては退薬症候発現後の１日あたりの摂餌量を３日間にわたり測定し、さらに実験５では退薬症候発現１日後の体重を退薬症候発現直前と比較した。
【００２４】
（結果）
１）モルヒネ静脈内持続静脈内投与中の動物状態
モルヒネ静脈内投与中のサルは軽度に自発運動が減少し、顔部の潮紅、掻痒行動及び糞量の減少が観察された。摂餌量は６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与時に全例で軽度に減少し、１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与時には全例の動物でほとんど摂餌行動はみられなかった（表３−１，２）。モルヒネを３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙから１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに漸増させた実験５の場合、モルヒネ持続投与開始前と比較してモルヒネ投与終了後の体重は５〜１８％の範囲で減少した（表２‐２）が、モルヒネ６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを７日間投与した実験４では体重の減少は４％未満（表２−１）であった。
【００２５】
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ＷＤ：ナロキソン誘発退薬症候
ＮＤ：測定せず
【００２６】
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【００２７】
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【００２８】
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【００２９】
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【００３０】
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【００３１】
２）ナロキソン誘発退薬症候
ナロキソン誘発モルヒネ退薬症候はＳｅｅｖｅｒｓの基準［Ｓｅｅｖｅｒｓ　ＭＨ．　Ｏｐｉａｔｅ　ａｄｄｉｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｎｋｅｙ．　Ｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｓｔｕｄｙ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　１９３６；５６；１７−１５６］に準拠し、スコアリングを実施した。これらの項目及びグレードを表１に示す。発現した退薬症候は表４−１〜９に、スコアリングの結果は図２に示す。
【００３２】
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【００３３】
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【００３４】
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【００３５】
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【００３６】
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【００３７】
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【００３８】
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【００３９】
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【００４０】
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【００４１】
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【００４２】
実験１．及び２．（１又は６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの１日間投与）
持続性あくび、奇異行動（回転）、極度の落ち着き欠如及び横臥がナロキソン投与５〜１５分後にみられた。その後６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与の１例で自発運動の低下が約１５分みられたが、一般状態の変化はみられなかった。少数例での比較ではあるが、１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で起こる退薬症候に明確な違いは認められなかった。
【００４３】
実験３．及び４．（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの２又は７日間投与）
ふるえ、持続性あくび、振戦、奇異行動（回転／跳躍／旋回）、持続性発声、横臥位、腹臥位、背臥位、極度の落ち着き欠如、嘔吐及び空吐きがナロキソン投与５分後よりみられた。２日間投与の場合、これらの症状は３０以内で消失したが、７日間投与の場合は１〜２時間連続してみられる場合もあり、退薬症候の発現時間は２日間投与より７日間の方が長い傾向にあった。上記の退薬症候発現後、動物は抱腹姿勢をとり、自発行動量が減少したが、ナロキソン投与３時間後には一般状態の変化はみられなかった。モルヒネ６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（７日間）投与中にやや低下していた摂餌量は退薬症候発現当日を含め回復又は回復傾向示した（表３‐１）。
【００４４】
実験５．（漸増投与：３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，２日間→６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，６日間→１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ，７日間）
実験３及び４でみられた症状に加えて、啼鳴、立毛、自咬がみられた。６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの７日間投与時にみられた症状よりも更に重篤で症状の発現時間も長く、全例がｐｒｏｓｔｒａｔｉｏｎ（疲労困懲）の状態にあると判断した。ナロキソン投与後の著明な自発行動の亢進後、２日間にわたり動物は抱腹姿勢をとり自発行動量は減少した。なお、退薬症候発現１日後の体重は退薬症候発現直前に測定した値と比較して変化はなかった（表２‐１）。また、モルヒネ投薬中に低下していた摂餌量は退薬症候発現当日に低値を示したものの、その後回復または回復傾向を示した（表３−２）。
【００４５】
（考察）
モルヒネ型薬物の身体依存を形成するためには投与頻度が最も重要とされており、多くのサルのモルヒネ身体依存性試験ではモルヒネを１２時間に１度、もしくはそれ以下の間隔で１カ月以上継続して皮下投与することにより身体依存を形成させている［Ａｃｅｔｏ　ＭＤ，　Ｆｌｏｒａ　ＲＥ，　Ｈａｒｒｉｓ　ＬＳ．　　Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎａｌｏｘｏｎｅ　ａｎｄ　ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｅｐｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｉｎ　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９９７；１５：　１−９，　　Ａｃｅｔｏ　ＭＤ，　Ｈａｒｒｉｓ　ＬＳ．　Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．　Ｄｒｕｇ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　１９８５；１５：１５−１８，　　Ｔａｋａｄａ　Ｋ，　Ｙａｎａｇｉｔａ　Ｔ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ　ｉｎ　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　ｒａｔｓ．　Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ　１９９７；４７（ＩＩ）：１０８７−９２］。この方法は身体依存形成まで長期間を要することになり、手間もかかる。一方、ラットでは薬物の持続的な吸収と体内濃度の維持を期待して薬物ペレットの皮下埋め込み［Ｗａｙ　ＥＬ，　Ｌｏｈ　ＨＨ，　Ｓｈｅｎ　ＦＨ．　Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　１９６９；１６７：１−８］、静脈内持続投与［Ｌｉｎｇ　ＧＳＦ，　ＭａｃＬｅｏｄ　ＪＭ，　Ｌｅｅ　Ｓ，　Ｌｏｃｋｈａｒｔ　ＳＨ，　Ｐａｓｔｅｒｎａｋ　ＧＷ．　　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ａｎａｌｇｅｓｉａ　ｆｒｏｍ　ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８４；　２２６：４６４−６２］、薬物飼料混入法［Ｔａｋａｄａ　Ｋ，　Ｙａｎａｇｉｔａ　Ｔ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ　ｉｎ　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　ｒａｔｓ．　Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ　１９９７；４７（ＩＩ）：１０８７−９２，　　Ｓｕｚｕｋｉ　Ｔ，　Ｓｈｉｍａｄａ　Ｍ，　Ｙｏｓｈｉｉ　Ｔ，　ＵｅｓｕｇｉＪ，　Ｙａｎａｕｒａ　Ｓ．　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｈｉｓｉｃａｌ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｏｎ　ａｎｄ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｏ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ａｄｍｉｘｅｄ　ｆｏｏｄ．　　Ｐｒｏｇ　Ｎｅｕｒｏ−Ｐｈｙｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｃｈｉａｔ　１９８３；７：６３−７１］などの方法を用いての短期間で退薬症候を観察する方法が確立されているが、サルではそれに相当する試験法はみあたらない。今回、カニクイザルに１〜１５日間のモルヒネ静脈内持続投与を実施後、オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンにより退薬症候を誘発したところ、振戦、奇異行動、極度の落ち着き欠如、嘔吐、横臥等の重症にあたる退薬症候が観察され、それらはモルヒネの投与期間に依存して強くなる傾向を示した。今回、実施した静脈内持続投与方法は手術を必要としないためカニューレの保持は容易であり、携帯型インフュージョンポンプを専用ジャケット着用させて携帯させているため、サルを用いた簡便な身体依存試験法と考えられる。
【００４６】
サルにおける依存性試験は一般的にアカゲザルが用いられ、カニクイザルを用いた依存性試験の報告は非常に少ない。　Ｔｅｒｎｅｓら［Ｔｅｒｎｅｓ　ＪＷ，　Ｅｈｒｍａｎ　ＲＥ，　Ｏ’Ｂｒｉｅｎ　ＣＰ．　　Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ　ｄｏ　ｎｏｔ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｔｏｌｅｒａｃｎｅ　ｔｏ　ｏｐｔｉｏｉｄｓ．　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　１９８３；９７：３２７−３０］はカニクイザル及びアカゲサルにｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅを間歇静脈内投与することによって耐性と身体依存性を評価したが、カニクイザルはアカゲザルと比べて耐性が形成されにくく身体依存を形成することが難しいと報告した。一方、Ａｃｅｔｏら［Ａｃｅｔｏ　ＭＤ，　Ｈａｒｒｉｓ　ＬＳ．　Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．　Ｄｒｕｇ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　１９８５；１５：１５−１８］はモルヒネを反復皮下投与すれば、カニクイザルでもモルヒネに対する耐性を形成し身体依存を形成できることを明らかにした。今回の実験により、持続投与であれば静脈内投与でもカニクイザルにモルヒネ身体依存を形成させることが可能であることが明らかになった。これらのことより間歇静脈内投与よりも薬物の曝露がより一定である静脈内持続投与の方がカニクイザルでモルヒネ身体依存が形成されやすい可能性が考えられる。
【００４７】
モルヒネの投与期間中、一般状態の変化として軽度に自発運動が減少するとともに、顔部の潮紅及び掻痒行動がみられ、投与期間中の摂餌量は減少した。これらの変化は臨床でモルヒネを投与したときにみられる薬理作用（副作用）と同一のものであると考えられる［Ｊａｆｆｅ　ＪＨ，　Ｍａｒｔｉｎ　ＷＲ．　Ｏｐｉｏｉｄ　ａｎａｌｏｇｅｓｉｃｓ　ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．　Ｉｎ：Ｇｉｌｍａｎ　ＡＧ，　Ｇｏｏｄｍａｎ　ＬＳ，　Ｇｉｌｍａｎ　Ａ，ｅｄｉｔｏｒｓ．　　Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．　６ｔｈ　ｅｄ．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｄ：　ＭａｃＭｉｌｌａｎ　ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；　１９８０．ｐ．　４９４−５３４］。一般に身体依存を形成させるためには持続的に行動抑制が軽度にみられる用量を用いることが適当であると考えられており、摂餌量はモルヒネの影響をみる一つの指標となりうる［Ｔｅｒｎｅｓ　ＪＷ，　Ｅｈｒｍａｎ　ＲＥ，　Ｏ’Ｂｒｉｅｎ　ＣＰ．　　Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ　ｄｏ　ｎｏｔ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｔｏｌｅｒａｃｎｅ　ｔｏ　ｏｐｔｉｏｉｄｓ．　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　１９８３；９７：３２７−３０，　　Ｊａｆｆｅ　ＪＨ．　Ｄｒｕｇ　ａｄｄｉｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ａｂｕｓｅ．　Ｉｎ：Ｇｉｌｍａｎ　ＡＧ，　Ｇｏｏｄｍａｎ　ＬＳ，　Ｇｉｌｍａｎ　Ａ，　ｅｄｉｔｏｒｓ．　　Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．　６ｔｈ　ｅｄ．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：　ＭａｃＭｉｌｌａｎ　ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；　１９８０．　ｐ．　５３５−８４］。本実験ではモルヒネ１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの持続投与時に摂餌量が極度に低下し、体重の著明な減少がみられたのに対し、６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量では摂餌量が軽度に低下し、体重の変化がみられない用量であったことから、モルヒネ未経験サルにおける静脈内持続投与法によるモルヒネ身体依存性試験の初期用量としては６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが適当と考えられる。モルヒネの初期用量はモルヒネの中枢抑制効果に対して耐性を形成した場合、用量を更に増加させる方がより強い身体依存が形成されることがヒトで知られている［Ｊａｆｆｅ　ＪＨ．　Ｄｒｕｇ　ａｄｄｉｃｔｉｏｎａｎｄ　ｄｒｕｇ　ａｂｕｓｅ．　Ｉｎ：Ｇｉｌｍａｎ　ＡＧ，　Ｇｏｏｄｍａｎ　ＬＳ，　Ｇｉｌｍａｎ　Ａ，　ｅｄｉｔｏｒｓ．　　Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．　６ｔｈ　ｅｄ．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：　ＭａｃＭｉｌｌａｎ　ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；　１９８０．　ｐ．　５３５−８４］。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る身体依存性試験用ジャケットの正面図〔図１（ａ）〕、背面図〔図１（ｂ）〕、及びジャケットから分離した収容袋の正面図〔図１（ｃ）〕。
【図２】カニクイザルの退薬依存性スコアポイントを示すグラフ。
【符号の説明】
１：ジャケット
２：ジャケット本体
３：前身ごろ
４：後身ごろ
５：袖
９：収容袋
１１：連結具
１２：投与器具
１３：注入器
１４：注射針
１５：チューブ
１６：保護筒
１７：金網
【図１】
2004008321.tif 000019
【図２】
2004008321.tif 000020