【手続補正書】
【提出日】平成26年4月30日(2014.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｑ−Ｌ−Ｙを有する化合物
（式中、Ｑはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、
Ｙは、ＥＣ50が約１μＭまたはそれ未満で核内ホルモン受容体を活性化し、分子量が最大約１０００ダルトンであるＮＨＲリガンドであり、
Ｌは結合基または結合である）。
【請求項２】
以下の（ア）〜（ウ）のいずれかである、請求項１に記載の化合物：
（ア）Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の活性の少なくとも０．１％である；
（イ）Ｑは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの活性の少なくとも０．１％である；または、
（ウ）Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの活性の少なくとも０．１％である。
【請求項３】
以下の（エ）〜（カ）のいずれかである、請求項１に記載の化合物：
（エ）Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ50が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内である；
（オ）Ｑは、グルカゴン受容体に対するＥＣ50が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内である；または、
（カ）Ｑは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ50が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内である。
【請求項４】
Ｙは、Ｉ型またはＩＩ型の核内ホルモン受容体に対して作用するＮＨＲリガンドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、エストロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、レチノイン酸受容体、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、肝臓Ｘ受容体、ファルネソイドＸ受容体、ビタミンＤ受容体、ＲＡＲ関連オーファン受容体、およびプレグナンＸ受容体からなる群から選択される核内ホルモン受容体に対して作用するＮＨＲリガンドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、脂肪酸類およびこれらの誘導体、胆汁酸類およびこれらの誘導体、コレステロールおよびこの誘導体、並びにステロイド類およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、エストラジオールおよびこの誘導体、エストロンおよびこの誘導体、テストステロンおよびこの誘導体、並びにコルチゾール類およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の（ア）〜（ウ）のいずれかである、請求項５に記載の化合物：
（ア）Ｌはin vivoで安定である；
（イ）Ｌはin vivoで加水分解可能である；または
（ウ）Ｌはin vivoで準安定である。
【請求項９】
Ｌは以下の（ア）〜（コ）のいずれかを含む、請求項８に記載の化合物：
（ア）エーテル部分、（イ）アミド部分、（ウ）エステル部分、（エ）酸感受性部分、（オ）還元感受性部分、（カ）酵素感受性部分、（キ）ヒドラゾン部分、（ク）ジスルフィド部分、（ケ）カテプシン切断可能な部分、または、（コ）上記（ア）〜（ケ）の組み合わせ。
【請求項１０】
以下の（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかである、請求項５に記載の化合物：
（Ｉ）Ｑは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のグルカゴンと少なくとも５０％同一のアミノ酸配列を含む；
（ＩＩ）Ｑは、天然のＧＬＰ−１（配列番号１６０３）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のＧＬＰ−１と少なくとも５０％同一のアミノ酸配列を含む；
（ＩＩＩ）Ｑは、１〜３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列Ｘ1−Ｘ2−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）を含み、ここで、
（ａ）Ｘ1および／またはＸ2は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、（配列番号１６０１に対して）非天然のアミノ酸であり、
（ｂ）Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、Ｗ−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｗは１〜２個のアミノ酸またはＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳであり、かつ、
（ｃ）Ｑは、以下の（ｉ）〜（ｉｉ）：
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ｉは１２、１６、２０または２４である）、および、
（ｉｉ）グルカゴンペプチドの１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸の、α，α−二置換アミノ酸による置換、
からなる群から選択される修飾を有し、
Ｑは、グルカゴンアゴニスト活性を示す；または、
（ＩＶ）Ｑは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を含み、かつ、
Ｑは、以下の（ａ）並びに（ｂ）を含む：
（ａ）以下の（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾：
（ｉ）２９番目のＴｈｒから電荷を持つアミノ酸への置換、
（ｉｉ）２９番目のＴｈｒから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
（ｉｉｉ）２９番目でのＡｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓへの置換、
（ｉｖ）２９番目でのＧｌｕへの置換、
（ｖ）２９番目の後ろに電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、
（ｖｉ）２９番目の後ろにＧｌｕまたはＬｙｓの挿入、
（ｖｉｉ）２９番目の後ろにＧｌｙ−ＬｙｓまたはＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
（ｖｉｉｉ）３番目のグルタミンから、以下の構造Ｉ、構造ＩＩ、または構造ＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸への置換、
【化１】
2013534906.tif 000001
（式中、Ｒ1はＣ0〜3アルキルまたはＣ0〜3ヘテロアルキルであり、Ｒ2はＮＨＲ4またはＣ1〜3アルキルであり、Ｒ3はＣ1〜3アルキルであり、Ｒ4はＨまたはＣ1〜3アルキルであり、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＮＨＲ4、ＳＲ3またはＯＲ3である）、および、
（ｉｘ）これらの組み合わせ；
並びに、
（ｂ）１６番目のＳｅｒのＴｈｒ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂによる置換、および、下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾：
（ｉ）１番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
（ｉｉ）２番目のＳｅｒからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
（ｉｉｉ）７番目のＴｈｒからＩｌｅ、ＡｂｕまたはＶａｌへの置換、
（ｉｖ）２０番目のグルタミンからＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ＡｒｇまたはＬｙｓへの置換、
（ｖ）２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換、
（ｖｉ）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉｉ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｉｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、および
（ｘ）上記（ｉ）〜（ｉｘ）の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｑは、以下の修飾（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）以下の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される修飾：
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋、またはｊ番目およびｊ＋３番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）、および
（ｉｉ）類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における、１個、２個、３個、またはすべてのアミノ酸の、α，α−二置換アミノ酸による置換、
（ｃ）１〜１０個の追加のアミノ酸修飾、
を有する配列番号１６０１のグルカゴン関連ペプチドを含み、
Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性を示し、
任意にさらに、前記１〜１０個の追加のアミノ酸修飾は、以下の（ｉ）〜（ｘｉｉ）からなる群から選択されてもよい、
請求項５に記載の化合物：
（ｉ）２番目のセリンからＤ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはε−アミノ−Ｎ−酪酸への置換、
（ｉｉ）１６番目のセリンからＧｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂへの置換、
（ｉｉｉ）２０番目のグルタミンからＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂへの置換、
（ｉｖ）２７番目のメチオニンからＬｅｕへの置換、
（ｖ）２８番目のアルギニンからＡｌａへの置換、
（ｖｉ）２９番目のスレオニンからＧｌｙへの置換、
（ｖｉｉ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける保存的な置換、
（ｖｉｉｉ）Ｃ末端への１〜２１個のアミノ酸の付加、
（ｉｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｘｉ）Ｃ末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換、および、
（ｘｉｉ）上記（ｉ）〜（ｘｉ）の組み合わせ。
【請求項１２】
以下の（Ｉ）または（ＩＩ）である、請求項５に記載の化合物：
（Ｉ）Ｑは、アミノ酸配列Ｘ1−Ｘ2−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ3−Ｓｅｒ−Ｘ４−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ａｌａ−Ｘ9−Ｘ10−Ｐｈｅ−Ｘ11−Ｘ12−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15（配列番号５５）またはその類縁体を含み、ここで、前記類縁体は、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、および２５番目から選択される１〜３個のアミノ酸修飾が、配列番号５５とは異なり、
ここで前記配列またはその類縁体は、以下の（ａ）〜（ｊ）であり：
（ａ）Ｘ1は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、（Ｄｅｓ−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモ−Ｈｉｓまたはα，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルＨｉｓ、α−メチルＨｉｓまたはイミダゾール酢酸であり、
（ｂ）Ｘ2は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルＳｅｒ、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはＮ−メチルＡｌａであり、
（ｃ）Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ14は、個々に、任意のアミノ酸であり、
（ｄ）Ｘ6は、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、
（ｅ）Ｘ7は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｆ）Ｘ8は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｇ）Ｘ9は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり、
（ｈ）Ｘ12は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｉ）Ｘ13は、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、かつ、
（ｊ）Ｘ15は、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
任意に、Ｑは、以下の修飾（ア）〜（オ）のうちの１つ：
（ア）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（イ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ウ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（エ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、および、
（オ）上記（ア）〜（エ）の組み合わせ、
を有してもよい；
または、
（ＩＩ）Ｑは、配列番号１６０１とは１０個のアミノ酸修飾だけが異なるアミノ酸配列であって、以下の修飾（ａ）および（ｂ）：
（ａ）１６番目、２０番目、２１番目、および／または２４番目の１個または２個以上のアミノ酸の、Ａｉｂによる置換、および、
（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性を低減する、１番目および／または２番目の位置のアミノ酸修飾、
を有するアミノ酸配列を含み、
任意にさらに、Ｑは、以下の修飾（ａ）〜（ｅ）のうちの１個または２個以上：
（ａ）２８番目および２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｂ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｄ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｅ）Ｃ末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換、
を有してもよく、
Ｑは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性およびグルカゴンアゴニスト活性を示す。
【請求項１３】
Ｌ−Ｙは、ＱのＮ末端、ＱのＣ末端、またはＱのアミノ酸の側鎖に共有結合しており、
任意に、Ｌ−Ｙは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の１０番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目、もしくは４３番目に対応するＱのアミノ酸側鎖に結合していてもよく、
任意に、Ｌ−Ｙは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）を含む配列の１０番目および／もしくは４０番目に対応するＱのアミノ酸側鎖に結合していてもよい、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
構造Ａ−Ｂを有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグであって、式中、
Ａは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Ｂは、Ｂのカルボキシル部分とＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに結合しているＮ−アルキル化されたアミノ酸であり、
Ａ、ＢまたはＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ1/2）がＰＢＳ中にて生理的条件下で少なくとも約１時間から約１週間である、プロドラッグ。
【請求項１５】
Ａ−Ｂは以下の構造を有する、請求項１４に記載の化合物：
【化２】
2013534906.tif 000002
（式中、
（ａ）（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ2、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ7、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはアリールを形成するか、または
（ｉｉｉ）Ｒ4およびＲ8は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
（ｂ）Ｒ3は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ2、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ7、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、またはＲ4およびＲ3は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
（ｃ）Ｒ5は、ＮＨＲ6またはＯＨであり、
（ｄ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ6およびＲ2は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、かつ、
（ｅ）Ｒ7は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される）。
【請求項１６】
アルキルアミン、アミド、エーテル、エステル、チオエーテル、またはチオエステル結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合している、Ｑのアミノ酸側鎖をさらに含み、
前記アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然であって、
任意に、以下の（ア）〜（エ）のいずれかであってもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物：
（ア）前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目、２０番目、２４番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、３２番目もしくは４３番目の位置にあるか、またはＣ末端アミノ酸である；
（イ）前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目および／もしくは４０番目に対応する位置にある；
（ウ）前記アシル基もしくは前記アルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸側鎖に結合している；
（エ）前記スペーサーは、酸性アミノ酸もしくは酸性ジペプチドである。
【請求項１７】
Ｑは、１個または２個以上の異種部分に共有結合しており、
任意に、以下の（ア）または（イ）であってもよい、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
（ア）前記１個または２個以上の異種部分は、ペプチド、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、低分子、トキシン、診断薬、上記の任意の組み合わせからなる群から選択される；
（イ）ダイマーまたはマルチマーである。
【請求項１８】
Ｑは、配列番号１〜５６４、５６６〜５７０、５７３〜５７５、５７７、５７９〜５８０、５８５〜６１２、６１６、６１８〜６３２、６３４〜６４２、６４７、６５７〜６９２、６９４〜６９５、７１５〜７１８、７２２、７２４〜７２５、７２９、７３１〜７６０、８０１〜８７８、８８３〜９１９、１００１〜１２７５、１３０１〜１３７１、１４０１〜１５１８、１６０１〜１６５０からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
患者における疾患または病状の治療に使用するための、請求項１９に記載の組成物であって、
前記疾患または病状は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、脂肪肝、および神経変性疾患からなる群から選択される、組成物。