【手続補正書】
【提出日】平成26年1月30日(2014.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
13〜22核酸塩基長であり、配列番号2［TGCTGCTGCTG］を含み、かつCAGヌクレオチド反復含有RNAの反復領域内で100％相補的である核酸塩基配列を有する、化学修飾されたオリゴヌクレオチドであって、式中、
a．各Tが、独立して、ウリジンまたはチミジンヌクレオシドであり、各々が、独立して選択された高親和性糖修飾を含み、
b．各非末端Gが、2’−デオキシリボース糖を含むグアノシンヌクレオシドであり、
c．各非末端Cが、2’−デオキシリボース糖を含むシチジンヌクレオシドであり、そして
前記化学修飾されたオリゴヌクレオチドの5’または3’末端ヌクレオシドのうちの1つまたは両方が、独立して、1つ以上のヌクレアーゼ耐性修飾を含む、
化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項２】
前記ヌクレアーゼ耐性修飾が、修飾された糖部分または修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項1に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記修飾された糖部分が、二環式糖部分である、請求項2に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
各高親和性糖修飾が、2’修飾糖部分または二環式糖部分である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
各Tが、独立して、4’〜2’二環式糖部分を含むチミジンまたはウリジンヌクレオシドである、請求項4に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
各4’〜2’架橋が、独立して、−［C（Ra）（Rb）］y−、−C（Ra）＝C（Rb）−、−C（Ra）＝N−、−C（＝NRa）−、−C（＝O）−、−C（＝S）−、−O−、−Si（Ra）2−、−S（＝O）x−、および−N（R1）−から独立して選択される2〜4個の結合基を含み、
式中、
xが、0、1、または2であり、
yが、1、2、3、または4であり、
各RaおよびRbが、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C5−C9アリール、置換C5−C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5−C7脂環式ラジカル、置換C5−C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル（C（＝O）−H）、置換アシル、CN、スルホニル（S（＝O）2−J1）、またはスルホキシル（S（＝O）−J1）であり、そして
各J1およびJ2が、独立して、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C9アリール、アシル（C（＝O）−H）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、または保護基である、
請求項5に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
各4’〜2’架橋が、独立して、−［C（Rc）（Rd）］n−、−［C（Rc）（Rd）］n−O−、−C（RcRd）−N（Re）−O−、または−C（RcRd）−O−N（Re）−であり、式中、
各RcおよびRdが、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキルであり、そして
各Reが、独立して、水素または置換もしくは非置換C1−C6アルキルである、
請求項6に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
各4’〜2’架橋が、独立して、4'−（CH2）2−2'、4'−（CH2）3−2'、4'−CH2−O−2'、4'−CH（CH3）−O−2'、4'−（CH2）2−O−2'、4'−CH2−O−N（Re）−2'、および4'−CH2−N（Re）−O−2'−架橋である、請求項7に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
各Tが、4’−CH（CH3）−O−2’二環式糖部分を含むチミジンヌクレオシドである、請求項8に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
各Tが、独立して、2’修飾糖部分を含むチミジンまたはウリジンヌクレオシドである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
前記CAGヌクレオチド反復含有RNAが、20以上、30以上、または40以上の反復を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
前記ヌクレオシドが、リン酸塩ヌクレオシド間結合によって結合される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
前記リン酸塩ヌクレオシド間結合のうちの少なくとも1つが、ホスホロチオエート結合である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
変異体ヌクレオチド反復含有RNAを有する細胞を、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチドと接触させる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、細胞中の変異体ヌクレオチド反復含有RNAの機能を選択的に阻害するための医薬組成物。
【請求項１５】
変異体ヌクレオチド反復含有RNAを有する細胞を、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチドとin vitroにて接触させることを含む、細胞中の変異体ヌクレオチド反復含有RNAの機能をin vitroにて選択的に阻害する方法。
【請求項１６】
CAGヌクレオチド反復含有RNAに関連する疾患の治療のための、13〜22核酸塩基長であり、配列番号2［TGCTGCTGCTG］を含み、かつCAGヌクレオチド反復含有RNAの反復領域内で100％相補的である核酸塩基配列を有する、化学修飾されたオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、式中、
d．各Tが、独立して、ウリジンまたはチミジンヌクレオシドであり、各々が、独立して選択された高親和性糖修飾を含み、
e．各非末端Gが、2’−デオキシリボース糖を含むグアノシンヌクレオシドであり、
f．各非末端Cが、2’−デオキシリボース糖を含むシチジンヌクレオシドであり、そして
前記化学修飾されたオリゴヌクレオチドの5’または3’末端ヌクレオシドのうちの1つまたは両方が、独立して、1つ以上のヌクレアーゼ耐性修飾を含む、
化学修飾されたオリゴヌクレオチドの使用。
【請求項１７】
前記疾患が、アトロフィン1、ハンチントン病、ハンチントン病類縁疾患2型（HDL2）、球脊髄性筋萎縮症、ケネディ病、脊髄小脳運動失調症1、脊髄小脳運動失調症12、脊髄小脳運動失調症17、ハンチントン病類縁疾患4型（HDL4）、脊髄小脳運動失調症2、脊髄小脳運動失調症3、マシャド−ジョセフ病、脊髄小脳運動失調症6、および脊髄小脳運動失調症7のうちのいずれかである、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
CAGトリプレット反復伸長を含有するRNA分子に関連する疾患または障害を有すると診断された患者を治療する方法であって、前記疾患または障害を有すると診断された患者に、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化学修飾されたオリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、ハンチントン病、アトロフィン1（DRPLA）、球脊髄性筋萎縮症／ケネディ病、脊髄小脳運動失調症（SCA）1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17、またはハンチントン病類縁疾患2型（HDL2）から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記化学修飾されたオリゴヌクレオチドが、注射によって投与される、請求項18または29に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学修飾されたオリゴヌクレオチドが、中枢神経系に注射される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学修飾されたオリゴヌクレオチドが、脳内に注射される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記注射が、ボーラス注射である、請求項20〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記注射が、注入である、請求項20〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記注入が、継続的である、請求項24に記載の方法。