【手続補正書】
【提出日】平成26年8月28日(2014.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項２】
請求項１に記載の抗体であって、
（ｉ）組換えヒトタウに結合可能である；
（ｉｉ）病理的修飾型タウに結合可能である；
（ｉｉｉ）脳内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）、糸屑状構造物および／またはジストロフィー性神経突起におけるプレタングルステージ（ｐｒｅ−ｔａｎｇｌｅ  ｓｔａｇｅ）の病理的凝集型タウに結合する；
（ｉｖ）脳内で生理型タウに実質的に結合しない；
（ｖ）配列番号１〜６によって表されるタウアイソフォームＢ〜Ｆまたは胎児型タウのいずれか１つに特異的に結合する；
（ｖｉ）タウＣ末端に特異的に結合する；
（ｖｉｉ）タウＮ末端に特異的に結合する；
（ｖｉｉｉ）生理的微小管結合タウではマスクされている微小管結合ドメインに局在するタウエピトープに特異的に結合する；
（ｉｘ）脳内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）、糸屑状構造物および／またはジストロフィー性神経突起におけるプレタングルステージ（ｐｒｅ−ｔａｎｇｌｅ  ｓｔａｇｅ）の病理的凝集型タウに特異的に結合する；
（ｘ）配列番号７のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；
（ｘｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；
（ｘｉｉ）配列番号７および４１のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；または
（ｘｉｉｉ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する
前記抗体。
【請求項３】
（ａ）配列番号２３、２９および３５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２４、３０および３６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびに配列番号２５、３１および３７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号２６、３２および３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２７、３３および３９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに配列番号２８、３４および４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号９、１３、１７および９３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｄ）配列番号１１、１５および１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１または２に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項４】
キメラマウス−ヒト抗体またはマウス化抗体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体とタウに対する特異的結合について競合する抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）断片およびＦ（ａｂ’）２断片からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項７】
重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片であって、ここで、
（ａ）前記ＶＨは、配列番号２３、２４、２５のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み；そして
（ｂ）前記ＶＬは、配列番号２６、２７、２８のアミノ酸配列をそれぞれ含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み；
ここで、前記ＶＨは、Ｋａｂａｔ番号付の位置３０にアスパラギンを含まない、前記ヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項８】
単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）断片およびＦ（ａｂ’）２断片からなる群より選択される、請求項７に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項９】
（ａ）酵素、放射性同位元素、フルオロフォアおよび重金属からなる群より選択される標識で検出可能に標識される；または
（ｂ）薬品に結合される、
請求項７に記載の抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１０】
前記ＶＨがＫａｂａｔ番号付の位置３０にグルタミンを含む、請求項７に記載の抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１１】
（ａ）配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、ヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１２】
重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片であって、ここで、
（ａ）前記ＶＨは、配列番号２３、２４、２５のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み；そして
（ｂ）前記ＶＬは、配列番号２６、２７、２８のアミノ酸配列をそれぞれ含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み；そして
（ｃ）前記抗体は、配列番号９のＶＨおよび配列番号１１のＶＬを含むモノクローナル抗体の非天然的に生じる異型体である、
前記ヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１５】
請求項１３に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１６】
抗タウ抗体またはそのタウ結合断片を調製するための方法であって、
（ａ）請求項１５に記載の細胞を培養すること；および
（ｂ）前記培養物から前記抗体またはそのタウ結合断片を単離すること
を含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、または請求項１６に記載の方法によって獲得可能である抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１８】
（ａ）酵素、放射性同位元素、フルオロフォアおよび重金属からなる群より選択される標識で検出可能であるように標識される；または
（ｂ）薬品に結合される
請求項１〜１２または１７のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
【請求項１９】
請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、請求項１４に記載のベクターまたは請求項１５に記載の宿主細胞を含む組成物であって、
（ｉ）薬剤的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物；または
（ｉｉ）免疫ベースもしくは核酸ベースの診断方法で従来使用される１つ以上の試薬をさらに含む診断用組成物
である前記組成物。
【請求項２０】
神経変性タウオパチーの治療に有用な追加的な薬剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
神経変性タウオパチーがアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症／パーキンソン症−認知症複合体、嗜銀性グレイン型認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクシング認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム島人型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、多発梗塞性認知症および虚血性脳卒中からなる群より選択されるものであって、
（ｉ）対象における前記神経変性タウオパチーの予防処置もしくは治療処置、または
（ｉｉ）対象における前記神経変性タウオパチーの進行もしくは対象における神経変性タウオパチーの治療に対する反応のモニタリング
に使用するための組成物であって、請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の抗タウ抗体またはそのタウ結合断片、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、請求項１４に記載のベクターまたは請求項１５に記載の宿主細胞を含む、組成物。
【請求項２２】
病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルと参照標準の間の差異または類似性を、対象における神経性タウオパチーの進行の指標とする方法であって、  
（ａ）請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗体を用いて、診断される前記対象に由来する試料中の病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを評価すること；および
（ｂ）修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを、１つ以上の対照対象における病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを示す参照標準と比較すること
を含み、前記神経変性タウオパチーがアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症／パーキンソン症−認知症複合体、嗜銀性グレイン型認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクシング認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム島人型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、多発梗塞性認知症および虚血性脳卒中からなる群より選択される前記方法。
【請求項２３】
ヒトまたは動物の身体でのタウのインビボ検出、または治療薬剤もしくは診断薬剤のタウへのターゲティングに使用するための組成物であって、請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片を含み、前記インビボ検出が陽電子放出トモグラフィー（ＰＥＴ）、単一光子放出トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、近赤外（ＮＩＲ）光学イメージングまたは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含む、組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の抗体によって特異的に認識されるタウのエピトープを有するペプチドであって、配列番号９、４１、４２およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む前記ペプチド。
【請求項２５】
対象から得た生物試料中の、請求項２４に記載のペプチドに結合する抗体の存在を、前記対象における神経変性タウオパチーの指標とする方法であって、前記生物試料中に前記ペプチドに結合する抗体の存在を検出することを含む前記方法。
【請求項２６】
神経変性タウオパチーの診断に有用なキットであって、請求項１〜１２、１７または１８のいずれか１項に記載の抗体もしくはそのタウ結合断片、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、請求項１４に記載のベクターまたは請求項１５に記載の宿主細胞または請求項２４に記載のペプチドを試薬または取扱説明書と共に含む前記キット。
【請求項２７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体もしくはそのタウ結合断片を試薬または取扱い説明書と共に含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、以下の説明と実施例から明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ヒトモノクローナル抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
（項目２）
項目１に記載の抗体であって、
（ｉ）組換えヒトタウに結合可能である；
（ｉｉ）病理的修飾型タウに結合可能である；
（ｉｉｉ）脳内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）、糸屑状構造物および／またはジストロフィー性神経突起におけるプレタングルステージ（ｐｒｅ−ｔａｎｇｌｅ  ｓｔａｇｅ）の病理的凝集型タウに結合する；
（ｉｖ）脳内で生理型タウに実質的に結合しない；
（ｖ）配列番号１〜６によって表されるタウアイソフォームＢ〜Ｆまたは胎児型タウのいずれか１つに特異的に結合する；
（ｖｉ）タウＣ末端に特異的に結合する；
（ｖｉｉ）タウＮ末端に特異的に結合する；
（ｖｉｉｉ）生理的微小管結合タウではマスクされている微小管結合ドメインに局在するタウエピトープに特異的に結合する；
（ｉｘ）脳内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）、糸屑状構造物および／またはジストロフィー性神経突起におけるプレタングルステージ（ｐｒｅ−ｔａｎｇｌｅ  ｓｔａｇｅ）の病理的凝集型タウに特異的に結合する；
（ｘ）配列番号７のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；
（ｘｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；
（ｘｉｉ）配列番号７および４１のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する；または
（ｘｉｉｉ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むタウエピトープに特異的に結合する
前記抗体。
（項目３）
（ａ）配列番号２３、２９および３５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２４、３０および３６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、ならびに配列番号２５、３１および３７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号２６、３２および３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２７、３３および３９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに配列番号２８、３４および４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号９、１３、１７および９３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｄ）配列番号１１、１５および１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目１または２に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
（項目４）
キメラマウス−ヒト抗体またはマウス化抗体である、項目１〜３のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
（項目５）
項目１〜４のいずれか１項に記載の抗体とタウに対する特異的結合について競合する抗体またはその抗原結合断片。
（項目６）
単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）断片およびＦ（ａｂ’）２断片からなる群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
（項目７）
項目１〜６のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片をコードするポリヌクレオチド。
（項目８）
項目７に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目９）
項目７に記載のポリヌクレオチドまたは項目８に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目１０）
抗タウ抗体またはそのタウ結合断片を調製するための方法であって、
（ａ）項目９に記載の細胞を培養すること；および
（ｂ）前記培養物から前記抗体またはそのタウ結合断片を単離すること
を含む前記方法。
（項目１１）
項目７に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、または項目１０に記載の方法によって獲得可能である抗タウ抗体またはそのタウ結合断片。
（項目１２）
（ａ）酵素、放射性同位元素、フルオロフォアおよび重金属からなる群より選択される標識で検出可能であるように標識される；または
（ｂ）薬品に結合される
項目１〜６または１１のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片。
（項目１３）
項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片、項目７に記載のポリヌクレオチド、項目８に記載のベクターまたは項目９に記載の宿主細胞を含む組成物であって、
（ｉ）薬剤的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物；または
（ｉｉ）免疫ベースもしくは核酸ベースの診断方法で従来使用される１つ以上の試薬をさらに含む診断用組成物
である前記組成物。
（項目１４）
神経変性タウオパチーの治療に有用な追加的な薬剤をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
神経変性タウオパチーがアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症／パーキンソン症−認知症複合体、嗜銀性グレイン型認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクシング認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム島人型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、多発梗塞性認知症および虚血性脳卒中からなる群より選択されるものであって、
（ｉ）対象における前記神経変性タウオパチーの予防処置もしくは治療処置、または
（ｉｉ）対象における前記神経変性タウオパチーの進行もしくは対象における神経変性タウオパチーの治療に対する反応のモニタリング
に使用される項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の抗タウ抗体またはそのタウ結合断片、項目７に記載のポリヌクレオチド、項目８に記載のベクターまたは項目９に記載の宿主細胞。
（項目１６）
対象において神経性タウオパチーの進行を診断またはモニターする方法であって、  
（ａ）項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗体を用いて、診断される前記対象に由来する試料中の病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを評価すること；および
（ｂ）修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを、１つ以上の対照対象における病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルを示す参照標準と比較すること
を含み、
病理的修飾型タウまたは凝集型タウのレベルと参照標準の間の差異または類似性が、前記対象が神経変性タウオパチーを持っていることを示し、前記神経変性タウオパチーがアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症／パーキンソン症−認知症複合体、嗜銀性グレイン型認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクシング認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム島人型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、多発梗塞性認知症および虚血性脳卒中からなる群より選択される前記方法。
（項目１７）
ヒトまたは動物の身体でのタウのインビボ検出、または治療薬剤もしくは診断薬剤のタウへのターゲティングに使用するための項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の抗体またはそのタウ結合断片であって、前記インビボ検出が陽電子放出トモグラフィー（ＰＥＴ）、単一光子放出トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、近赤外（ＮＩＲ）光学イメージングまたは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含む、前記抗体またはそのタウ結合断片。
（項目１８）
項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の抗体によって特異的に認識されるタウのエピトープを有するペプチドであって、配列番号９、４１、４２およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む前記ペプチド。
（項目１９）
対象において神経変性タウオパチーを診断するための方法であって、前記対象の生物試料中に項目１８に記載のペプチドに結合する抗体の存在を検出することを含む前記方法。
（項目２０）
神経変性タウオパチーの診断に有用なキットであって、項目１〜６、１１または１２のいずれか１項に記載の抗体もしくはそのタウ結合断片、項目７に記載のポリヌクレオチド、項目８に記載のベクターまたは項目９に記載の宿主細胞または項目１８に記載のペプチドを試薬または取扱説明書と共に含む前記キット。