【手続補正書】
【提出日】平成24年7月6日(2012.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトNotch1受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、
(a) RGYWIE (SEQ ID NO:15)を含んだ重鎖CDR1、
2012501626.tif 000001
を含んだ重鎖CDR2、およびFDGNYGYYAMDY (SEQ ID NO:17)を含んだ重鎖CDR3; ならびに
(b) RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および
2012501626.tif 000002
を含んだ軽鎖CDR3を含む、抗体。
【請求項２】
ヒトNotch1受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合しかつ腫瘍成長を阻害する単離された抗体。
【請求項３】
(i) Notch1のアンタゴニストであり；
(ii) Notch1の活性化を阻害し；
(iii) 膜近位領域内の切断を阻害し、好ましくは膜近位領域内のS2部位での切断を阻害し、かつ／または
(iv) Notch1の細胞内ドメイン(ICD)の放出を阻害する、
請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
Notch1受容体の非リガンド結合性の膜近位領域がSEQ ID NO:2を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５】
(a) SEQ ID NO:24もしくはSEQ ID NO:14に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および
(b) SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32もしくはSEQ ID NO:8に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
(a) SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域; および
(b) SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
ATCC特許寄託指定番号PTA-9549として寄託されているプラスミドによりコードされるポリペプチドと同じ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体。
【請求項８】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、IgG1抗体、またはIgG2抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
ATCC特許寄託指定番号PTA-9405として寄託されているハイブリドーマ細胞株により産生される抗体。
【請求項１０】
ヒト化型である、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域への特異的な結合について請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体と競合する、単離された抗体。
【請求項１２】
SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、およびSEQ ID NO:8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１４】
SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、またはSEQ ID NO:13からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１５】
請求項13または14記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１６】
(a) 請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体を含むもしくは産生する；
(b) 請求項12記載のポリペプチドを含むもしくは産生する；
(c) 請求項13または14記載のポリヌクレオチドを含む；または
(d) 請求項15記載のベクターを含む、
細胞。
【請求項１７】
請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体またはポリペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項１８】
がんを処置するための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体の使用。
【請求項１９】
がんが、膵臓がん、乳房がん、肺がんまたは黒色腫である、請求項18記載の抗体の使用。
【請求項２０】
がんの処置が、抗体および第二の治療剤の投与を含む、請求項18または19記載の抗体の使用。
【請求項２１】
第二の治療剤が化学療法剤または第二の抗体である、請求項20記載の抗体の使用。
【請求項２２】
腫瘍の成長を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍または黒色腫である、請求項22記載の抗体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明の局面または態様がマーカッシュ群または代替物に関するその他の群分けにより記述されている場合、本発明は、記載されている群全体をまとめて包含するだけでなく、個別的に群の各要素も、主群のなかで可能なあらゆる下位群も包含し、群の要素の一つまたは複数を欠いた主群も包含する。本発明は、主張する発明における群の要素のいずれかの一つまたは複数の明示的な除外も想定する。
[本発明1001]
ヒトNotch1受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合しかつ腫瘍成長を阻害する単離された抗体。
[本発明1002]
少なくとも一つのさらなるNotch受容体の、細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
Notch1のアンタゴニストである、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1004]
Notch1の活性化を阻害する、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
膜近位領域内の切断を阻害する、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
膜近位領域内のS2部位での切断を阻害する、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
Notch1の細胞内ドメイン(ICD)の放出を阻害する、本発明1001〜1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
IgA、IgD、IgE、IgGまたはIgM抗体である、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1009]
IgG1抗体である、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1010]
IgG2抗体である、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1011]
モノクローナル抗体である、本発明1001〜1010のいずれかの抗体。
[本発明1012]
キメラ抗体である、本発明1001〜1011のいずれかの抗体。
[本発明1013]
ヒト化抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1014]
ヒト抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1015]
抗体断片である、本発明1001〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1016]
一価抗体である、本発明1001〜1015のいずれかの抗体。
[本発明1017]
Notch1受容体の非リガンド結合性の膜近位領域がSEQ ID NO:2を含む、本発明1001〜1016のいずれかの抗体。
[本発明1018]
RGYWIE (SEQ ID NO:15)を含んだ重鎖CDR1、
2012501626.tif 000003
を含んだ重鎖CDR2、およびFDGNYGYYAMDY (SEQ ID NO:17)を含んだ重鎖CDR3を含む、本発明1001〜1017のいずれかの抗体。
[本発明1019]
RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および
2012501626.tif 000004
を含んだ軽鎖CDR3をさらに含む、本発明1018の抗体。
[本発明1020]
RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および
2012501626.tif 000005
を含んだ軽鎖CDR3を含む、本発明1001〜1017のいずれかの抗体。
[本発明1021]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、RGYWIE (SEQ ID NO:15)を含んだ重鎖CDR1、
2012501626.tif 000006
を含んだ重鎖CDR2、および/またはFDGNYGYYAMDY (SEQ ID NO:17)を含んだ重鎖CDR3を含む、抗体。
[本発明1022]
RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および/または
2012501626.tif 000007
を含んだ軽鎖CDR3をさらに含む、本発明1021の抗体。
[本発明1023]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および/または
2012501626.tif 000008
を含んだ軽鎖CDR3を含む、抗体。
[本発明1024]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、
(a) RGYWIE (SEQ ID NO:15)を含んだ重鎖CDR1、
2012501626.tif 000009
を含んだ重鎖CDR2、およびFDGNYGYYAMDY (SEQ ID NO:17)を含んだ重鎖CDR3; ならびに/あるいは
(b) RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、および
2012501626.tif 000010
を含んだ軽鎖CDR3を含む、抗体。
[本発明1025]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、(a) RGYWIE (SEQ ID NO:15)を含んだ重鎖CDR1、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; (b) 
2012501626.tif 000011
を含んだ重鎖CDR2、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; および(c) FDGNYGYYAMDY (SEQ ID NO:17)を含んだ重鎖CDR3、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種を含む重鎖可変領域を含む、抗体。
[本発明1026]
(a) RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; (b) GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; および/あるいは(c)
2012501626.tif 000012
を含んだ軽鎖CDR3、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種を含む軽鎖可変領域をさらに含む、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、(a) RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:18)を含んだ軽鎖CDR1、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; (b) GTNNRAP (SEQ ID NO:19)を含んだ軽鎖CDR2、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種; および/あるいは(c)
2012501626.tif 000013
を含んだ軽鎖CDR3、または1、2、3もしくは4個のアミノ酸置換を含んだその変種を含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
[本発明1028]
アミノ酸置換が保存的アミノ酸置換である、本発明1025〜1027のいずれかの抗体。
[本発明1029]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、該膜近位領域内における、ATTC特許寄託番号PTA-9405として寄託されたハイブリドーマ細胞株により産生される抗体52M51が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、抗体。
[本発明1030]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合しかつNotch1 ICDの形成を阻害する単離された抗体であって、腫瘍成長を阻害する、抗体。
[本発明1031]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域への特異的な結合について本発明1001〜1030のいずれかの抗体と競合する、単離された抗体。
[本発明1032]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域への特異的な結合について本発明1001〜1030のいずれかの抗体と競合的結合アッセイにおいて競合する、単離された抗体。
[本発明1033]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域への特異的な結合について抗体52M51と競合する単離された抗体。
[本発明1034]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する単離された抗体であって、(a) SEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:24に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域; および/または(b) SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:32に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、抗体。
[本発明1035]
重鎖可変領域がSEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:24に対して少なくとも95%の配列同一性を有し; かつ/または(b) 軽鎖可変領域がSEQ ID NO:8、SEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:32に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、本発明1034の抗体。
[本発明1036]
以下を含む、単離されたポリペプチド:
(a) SEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有するポリペプチド; および/または
(b) SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
[本発明1037]
抗体である、本発明1036のポリペプチド。
[本発明1038]
SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を有するポリペプチドおよびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、本発明1036のポリペプチド。
[本発明1039]
SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有するポリペプチドおよびSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、本発明1036のポリペプチド。
[本発明1040]
SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有するポリペプチドおよびSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、本発明1036のポリペプチド。
[本発明1041]
ATCC特許寄託指定番号PTA-9549として寄託されているプラスミドによりコードされるポリペプチドと同じ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体。
[本発明1042]
ATCC特許寄託指定番号PTA-9405として寄託されているハイブリドーマ細胞株により産生される抗体。
[本発明1043]
本発明1036または1037のポリペプチドを含む、ヒトNotch1に特異的に結合する抗体。
[本発明1044]
以下を含む、ヒトNotch1に特異的に結合する抗体:
SEQ ID NO:14もしくはSEQ ID NO:24を含んだポリペプチド; および
SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:32を含んだポリペプチド。
[本発明1045]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1046]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドおよび少なくとも一つのさらなる抗がん剤を含む薬学的組成物。
[本発明1047]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1048]
本発明1047のポリヌクレオチド分子を含む発現ベクター。
[本発明1049]
本発明1048の発現ベクターを含む宿主細胞。
[本発明1050]
本発明1047のポリヌクレオチド分子を含む宿主細胞。
[本発明1051]
ATCC特許寄託指定番号PTA-9405として寄託されているハイブリドーマ細胞株。
[本発明1052]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体を産生する細胞株。
[本発明1053]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドと細胞とを接触させる段階を含む、細胞におけるNotch1の活性を阻害する方法。
[本発明1054]
細胞が腫瘍細胞である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドの治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍の成長を阻害する方法。
[本発明1056]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドの治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるがん幹細胞を含む腫瘍の腫瘍形成性を低下させる方法であって、該腫瘍中のがん幹細胞の頻度または数が該抗体またはポリペプチドの投与によって低下する、方法。
[本発明1057]
腫瘍または腫瘍細胞が、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、肝臓腫瘍、腎腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、および頭頸部腫瘍からなる群より選択される、本発明1055または1056の方法。
[本発明1058]
本発明1001〜1044のいずれかの抗体またはポリペプチドの治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置する方法。
[本発明1059]
がんが、乳房がん、結腸直腸がん、肝がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、消化器がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、膀胱がん、グリア芽腫、および頭頸部がんからなる群より選択される、本発明1058の方法。
[本発明1060]
少なくとも一つのさらなる抗がん剤/治療剤を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1055〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
さらなる抗がん剤が、タキソール、イリノテカン、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンからなる群より選択される、本発明1060の方法。
[本発明1062]
抗がん剤がさらなる抗体治療薬である、本発明1060の方法。
[本発明1063]
さらなる抗体治療薬が、第二のNotch受容体に特異的に結合する抗体を含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
さらなる抗体治療薬が、VEGFに特異的に結合する抗体を含む、本発明1062の方法。
[本発明1065]
さらなる抗体治療薬が、Notch受容体リガンドに特異的に結合する抗体を含む、本発明1062の方法。
[本発明1066]
Notch受容体リガンドがDLL4である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
Notch受容体リガンドがJAG1である、本発明1065の方法。
[本発明1068]
抗体が細胞傷害性部分に結合されている、本発明1055〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
抗体が放射線療法とともに投与される、本発明1055〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
抗体が化学療法とともに投与される、本発明1055〜1059のいずれかの方法。
[本発明1071]
ヒトNotch1の細胞外ドメインの非リガンド結合性の膜近位領域に特異的に結合する抗体の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍の成長を阻害する方法であって、該結合によりNotch1の活性が阻害される、方法。
[本発明1072]
腫瘍が、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、肝臓腫瘍、腎腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、および頭頸部腫瘍からなる群より選択される、本発明1071の方法。
[本発明1073]
対象がヒトである、本発明1071または1072の方法。
[本発明1074]
抗体がNotch1のアンタゴニストである、本発明1071〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
抗体がIgG1抗体である、本発明1071〜1073のいずれかの方法。
[本発明1076]
抗体がIgG2抗体である、本発明1071〜1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
抗体がモノクローナル抗体である、本発明1071〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
抗体がキメラ抗体である、本発明1071〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
抗体がヒト化抗体である、本発明1071〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
抗体がヒト抗体である、本発明1071〜1078のいずれかの方法。
[本発明1081]
抗体が抗体断片である、本発明1071〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
抗体が細胞傷害剤に結合されている、本発明1071〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
併用療法を実施するのに適した少なくとも一つのさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1071〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
Notch1の活性を阻害する抗体の有効量と腫瘍とを接触させる段階を含む、腫瘍中のがん幹細胞の頻度または数を低下させることによりがん幹細胞を含む腫瘍の腫瘍形成性を低下させる方法。