【手続補正書】
【提出日】平成26年8月6日(2014.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において癌を特徴決定する方法であって、対象由来の生物学的流体に由来する微小胞集団中のDLL4レベルを決定する工程、および、DLL4レベルを参照と比較して該DLL4レベルが該参照と比べて変化したかどうかを判定し、それによって該癌を特徴決定する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記特徴決定する工程が、癌もしくは癌の可能性の検出、癌の予後判定、癌のセラノーシス（theranosis）、前記対象が癌の治療的処置に応答しているかどうかの判定、または該対象が癌の治療的処置に応答する可能性があるかどうかの判定を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記治療的処置が、抗DLL4抗体もしくはそのフラグメント、抗DLL4抗体薬物結合体、DLL4に対する癌ワクチン、DLL4に結合するペプチドもしくは核酸、DLL4の可溶性フラグメント、抗VEGF療法、またはベバシズマブを含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記参照が、前記癌を有さない1つまたは複数の個体由来の生物学的流体に由来する、または1つまたは複数の異なる時点で測定された対象由来の生物学的試料に由来する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
微小胞におけるDLL4レベルが前記参照と比べて高いことが、対象における癌の存在もしくは癌の可能性、または、対象におけるさらに進行した癌の存在もしくはさらに進行した癌の可能性を示す、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記微小胞集団が、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、免疫アッセイ、免疫沈降、マイクロ流体工学分離、フローサイトメトリー、またはこれらの組み合わせによって生物学的流体から単離される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記微小胞集団を1種または複数種の結合物質と接触させる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記1種または複数種の結合物質が、核酸、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド（locked）核酸(LNA)、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、化学物質、またはこれらの組み合わせを含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記微小胞集団を、DLL4に特異的な結合物質と接触させ、DLL4に対する該結合物質が、核酸、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド（locked）核酸(LNA)、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、化学物質、またはこれらの組み合わせを含んでもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記微小胞集団を、DLL4に対する前記結合物質を用いて捕捉し、かつ、CD9、CD81、CD63、またはこれらの任意の組み合わせに対する標識された結合物質を用いて検出する、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
DLL4に対する前記結合物質が標識されており、任意で、該標識が磁気標識、蛍光標識、酵素標識、放射性同位体、または量子ドットである、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
前記微小胞集団を、CD9、CD63、CD31、および/またはTMEM211に対する1種または複数種の結合物質とさらに接触させる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
癌を特徴決定する前記工程が、前記微小胞集団内のペイロードのレベルを検出することをさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記ペイロードが、1種または複数種の核酸、DNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、shRNA、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、糖質、および/またはプロテオグリカンを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
癌を特徴決定するために、微小胞集団中の1種または複数種のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程、および該1種または複数種のさらなるバイオマーカーのレベルを参照と比較する工程をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記1種または複数種のさらなるバイオマーカーが、
a)CD9、HSP70、Gal3、MIS(RII)、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、CD81、ERB3、MART1、STAT3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、ERB4、TMEM211、およびこれらの組み合わせからなる群；
b) CD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1(CD54)、PSMA、A33、DR3、CD66e、MFG-8e、EphA2、ヘプシン、TMEM211、EphA2、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NGAL、NK-1R、PSMA、5T4、PAI-1、CD45、およびこれらの組み合わせ；ならびに/または
c) CD9、MIS Rii、ER、CD63、MUC1、HER3、STAT3、VEGFA、BCA、CA125、CD24、EPCAM、ERB B4、およびこれらの組み合わせ、
より選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記生物学的流体が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胞胚腔液、または臍帯血を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が乳癌、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、または膵臓癌を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の方法を実施するための1種または複数種の試薬を含む、キットであって、該1種または複数種の試薬が、DLL4に対する1種または複数種の結合物質を含む、キット。
【請求項２０】
前記1種または複数種の試薬が、
a)CD9、HSP70、Gal3、MIS(RII)、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、CD81、ERB3、MART1、STAT3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、ERB4、TMEM211、およびこれらの組み合わせ；
b) CD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1(CD54)、PSMA、A33、DR3、CD66e、MFG-8e、EphA2、ヘプシン、TMEM211、EphA2、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NGAL、NK-1R、PSMA、5T4、PAI-1、CD45、およびこれらの組み合わせ；ならびに
c)CD9、MIS Rii、ER、CD63、MUC1、HER3、STAT3、VEGFA、BCA、CA125、CD24、EPCAM、ERB B4、およびこれらの組み合わせ、
より選択される1種または複数種のバイオマーカーに対する1種または複数種の結合物質をさらに含む、請求項19記載のキット。
【請求項２１】
前記1種または複数種の結合物質が抗体またはアプタマーを含む、請求項19または20記載のキット。
【請求項２２】
前記1種または複数種の結合物質が基体に繋ぎ止められている、請求項19または20記載のキット。
【請求項２３】
前記1種または複数種の結合物質が標識されている、請求項19または20記載のキット。
【請求項２４】
前記標識が磁気標識、蛍光標識、酵素標識、放射性同位体、または量子ドットを含む、請求項23記載のキット。
【請求項２５】
DLL4に対する前記1種または複数種の結合物質が、基体に繋ぎ止められている、DLL4に対する抗体またはアプタマーを含み、かつ前記1種または複数種の試薬が、標識を有する、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65のいずれかより選択される1種または複数種のバイオマーカーに対する抗体またはアプタマーをさらに含む、請求項19記載のキット。
【請求項２６】
前記1種または複数種のバイオマーカーがCD9、CD63、およびCD81の1つまたは複数を含む、請求項25記載のキット。
【請求項２７】
DLL4+微小胞の免疫沈降のための1種または複数種の試薬をさらに含む、請求項19記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
一局面において、本発明は、単離されたDLL4+小胞を提供する。この小胞は、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65のいずれか、およびこれらの組み合わせより選択される1種または複数種のバイオマーカーをさらに含んでもよい。
[本発明1001]
対象において癌を特徴決定する方法であって、対象由来の生物学的流体中のDLL4レベルを決定する工程、および、DLL4レベルを参照と比較し、それによって該癌を特徴決定する工程を含む、方法。
[本発明1002]
前記特徴決定する工程が、癌もしくは癌の可能性の診断、癌の予後判定、癌のセラノーシス（theranosis）、前記対象が癌の治療的処置に応答しているかどうかの判定、または該対象が癌の治療的処置に応答する可能性があるかどうかの判定を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記治療的処置が表9〜11より選択される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記治療的処置が、抗DLL4抗体もしくはそのフラグメント、抗DLL4抗体薬物結合体、DLL4に対する癌ワクチン、DLL4に結合するペプチドもしくは核酸、DLL4の可溶性フラグメント、抗VEGF療法、またはベバシズマブを含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
DLL4レベルを前記参照と比較することが、該DLL4レベルが該参照と比べて変化したかどうかを判定すること、およびそれによって、前記癌の予後判定、診断、またはセラノーシス用の判定を提供することを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記参照が、前記癌を有さない1つまたは複数の個体由来の生物学的流体に由来する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
対象におけるDLL4レベルが前記参照と比べて高いことが、対象における癌の存在もしくは癌の可能性、または、対象におけるさらに進行した癌の存在もしくはさらに進行した癌の可能性を示す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記参照が、1つまたは複数の異なる時点で測定された対象由来の生物学的試料に由来する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記決定する工程が、微小胞集団からのDLL4の有無を評価する工程を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記生物学的流体がDLL4+微小胞集団を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記微小胞集団が直径10nm〜1000nmの小胞を含む、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
前記微小胞集団が直径20nm〜200nmの小胞を含む、本発明1009または1010の方法。
[本発明1013]
前記微小胞集団が、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、免疫アッセイ、免疫沈降、マイクロ流体工学分離、フローサイトメトリー、またはこれらの組み合わせによって生物学的流体から単離される、本発明1009または1010の方法。
[本発明1014]
前記微小胞集団を1種または複数種の結合物質と接触させる、本発明1009または1010のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記1種または複数種の結合物質が、核酸、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド（locked）核酸(LNA)、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、化学物質、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記微小胞集団を捕捉および/または検出するために前記1種または複数種の結合物質が用いられる、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記1種または複数種の結合物質が、1種または複数種の微小胞表面抗原またはその機能性フラグメントに結合する、本発明1014の方法。
[本発明1018]
前記1種または複数種の表面抗原が、DLL4、TMEM211、テトラスパニン、CD9、CD31、CD63、CD81、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、アネキシンV、MFG-E8、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65のいずれかにあるバイオマーカー、またはこれらの組み合わせのうち1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記1種または複数種の結合物質が基体に結合している、本発明1014の方法。
[本発明1020]
前記基体がマイクロビーズおよび/またはアレイを含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記1種または複数種の結合物質が標識を有する、本発明1014の方法。
[本発明1022]
前記標識が、磁気標識、蛍光標識、酵素標識、放射性同位体、または量子ドットを含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記微小胞集団を、DLL4に特異的な結合物質と接触させる、本発明1009または1010の方法。
[本発明1024]
テトラスパニン、CD9、CD31、CD63、TMEM211、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、アネキシンV、MFG-E8、図1〜60、もしくは表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、65のいずれかにあるバイオマーカー、またはこれらの組み合わせより選択される少なくとも1つのさらなるバイオマーカーを用いて前記生物学的流体をアッセイする工程をさらに含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記微小胞集団を、DLL4に対する前記結合物質を用いて捕捉し、かつ、CD9、CD81、CD63、またはこれらの任意の組み合わせに対する標識された結合物質を用いて検出する、本発明1023の方法。
[本発明1026]
DLL4に対する前記結合物質が標識されている、本発明1023の方法。
[本発明1027]
前記微小胞集団を、CD9、CD63、CD31、および/またはTMEM211に対する1種または複数種の結合物質とさらに接触させる、本発明1026の方法。
[本発明1028]
癌を特徴決定する前記工程が、前記微小胞集団内のペイロードのレベルを検出することをさらに含む、本発明1009または1010の方法。
[本発明1029]
前記ペイロードが、1種または複数種の核酸、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、糖質、および/またはプロテオグリカンを含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記核酸が、1種または複数種のDNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、またはshRNAを含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記核酸が、表5〜7、28〜42、54、57〜58より選択される1種または複数種のマイクロRNAを含む、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記核酸が、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65、またはこれらの組み合わせのいずれかにあるバイオマーカーより選択される1種または複数種のmRNAを含む、本発明1029の方法。
[本発明1033]
癌を特徴決定するために、1種または複数種のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程、および該1種または複数種のさらなるバイオマーカーのレベルを参照と比較する工程をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記1種または複数種のさらなるバイオマーカーが、CD9、HSP70、Gal3、MIS(RII)、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、CD81、ERB3、MART1、STAT3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、ERB4、TMEM211、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記1種または複数種のさらなるバイオマーカーが、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜43、45〜48、50、52〜63、もしくは65のいずれか、またはこれらの組み合わせにおいて列挙されている、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記生物学的流体が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胞胚腔液、または臍帯血を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記生物学的流体が血液または血液派生物を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；AIDS関連癌；AIDS関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星状細胞腫；非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍；基底細胞癌；膀胱癌；脳幹部神経膠腫；脳腫瘍（脳幹部神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、上衣細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、および松果体芽腫を含む）；乳癌；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；原発不明癌；カルチノイド腫瘍；原発不明癌腫；中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；子宮頸癌；小児癌；脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；結腸直腸癌；頭蓋咽頭腫；皮膚T細胞リンパ腫；内分泌膵島細胞腫瘍；子宮内膜癌；上衣芽腫；上衣腫；食道癌；嗅神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管癌；胆嚢癌；胃癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質細胞腫瘍；消化管間質腫瘍（GIST）；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫；毛様細胞性白血病；頭頸部癌；心臓癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色腫；膵島腫瘍；カポジ肉腫；腎臓癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；口唇癌；肝臓癌；肺癌；悪性線維性組織球腫；骨癌；髄芽腫；上衣細胞腫；黒色腫；メルケル細胞癌；メルケル細胞皮膚癌；中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫；多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性腫瘍；鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非黒色腫皮膚癌；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔癌；口腔咽頭癌；骨肉腫；その他の脳および脊髄の腫瘍；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；乳頭腫症；副鼻腔癌；副甲状腺癌；骨盤癌；陰茎癌；咽頭癌；中間型松果体実質腫瘍；松果体芽腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫；胸膜胚芽腫；原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；原発性肝細胞肝癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌；気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；セザリー症候群；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；頸部扁平上皮癌；胃癌；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；T細胞リンパ腫；精巣癌；咽頭癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌；移行上皮癌；腎盂と尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍；尿管癌；尿道癌；子宮癌；子宮肉腫；膣癌；外陰癌；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；またはウィルムス腫瘍を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記癌が乳癌を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記癌が肺癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記癌が腎臓癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記癌が結腸直腸癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記癌が卵巣癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記癌が前立腺癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記癌が膵臓癌を含む、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1046]
インビトロで行われる、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記本発明のいずれかの方法を実施するための、1種または複数種の試薬の使用。
[本発明1048]
本発明1001〜1046のいずれかの方法を実施するための1種または複数種の試薬を含む、キット。
[本発明1049]
前記1種または複数種の試薬が、DLL4に対する1種または複数種の結合物質を含む、本発明1048のキット。
[本発明1050]
前記1種または複数種の試薬が、DLL4、CD9、CD63、CD81、CD31、TMEM211、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65のいずれか、およびこれらの組み合わせより選択される1種または複数種のバイオマーカーに対する1種または複数種の結合物質を含む、本発明1048のキット。
[本発明1051]
前記1種または複数種の結合物質が抗体またはアプタマーを含む、本発明1049または1050のキット。
[本発明1052]
前記1種または複数種の結合物質が基体に繋ぎ止められている、本発明1049または1050のキット。
[本発明1053]
前記1種または複数種の結合物質が標識されている、本発明1049または1050のキット。
[本発明1054]
前記標識が磁気標識、蛍光標識、酵素標識、放射性同位体、または量子ドットを含む、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記1種または複数種の試薬が、
(a)基体に繋ぎ止められている、DLL4に対する抗体またはアプタマー；および
(b)標識を有する、図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜27、43、45〜48、50、52〜56、59〜63、もしくは65のいずれかより選択される1種または複数種のバイオマーカーに対する抗体またはアプタマー
を含む、本発明1048のキット。
[本発明1056]
前記1種または複数種のバイオマーカーがCD9、CD63、およびCD81の1つまたは複数を含む、本発明1055のキット。
[本発明1057]
DLL4+微小胞の免疫沈降のための1種または複数種の試薬をさらに含む、本発明1049のキット。
[本発明1058]
単離されたDLL4+小胞。
[本発明1059]
図1〜60、または表3〜8、10〜15、16、18、20、24、26〜43、45〜48、50、52〜63、もしくは65、およびこれらの組み合わせのいずれかより選択される1種または複数種のバイオマーカーを含む、本発明1058の小胞。