【手続補正書】
【提出日】平成26年7月28日(2014.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の安全性を試験する方法であって、
ａ．細胞毒性Ａβ１−４２オリゴマーおよび薬剤と共にミクログリア細胞をインキュベートすることと、
ｂ．ミクログリア細胞中におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化を測定することと
を含む方法。
【請求項２】
患者において、アルツハイマー病などのアミロイドーシスの処置の経過をモニターするための方法であって、患者から得られたミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化の程度を測定することを含む方法。
【請求項３】
薬剤の神経保護活性を試験するための方法であって、
ａ．神経毒性Ａβ１−４２オリゴマーおよび薬剤と共にミクログリア細胞をインキュベートすることと、
ｂ．ミクログリア細胞によるβアミロイドペプチドの取り込みを測定することと
を含む方法。
【請求項４】
アミロイドーシスが抗βアミロイド抗体により処置される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
薬剤の存在または非存在下において、ミクログリア細胞によるβアミロイドの取り込みを測定することにより、薬剤の神経保護活性を試験するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化を測定することを更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
薬剤が抗βアミロイド抗体である、請求項１、３、５または６に記載の方法。
【請求項８】
ミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化が、薬剤の非存在下におけるミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化を、５％〜１５％；１０％〜２０％；１５％〜２５％；２０％〜３０％；３５％〜４５％；４０％〜５０％；または４５％〜５５％超える、請求項１、５または６に記載の方法。
【請求項９】
抗体が安全で機能的な量で存在し、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の非存在下においてｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化のレベルを超えるが、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体と同じＫｄでβアミロイドに結合する同じ濃度のＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の存在下においてｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化のレベル未満であるレベルでｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化をもたらし、それがアルツハイマー病などのアミロイドーシスを治療するための医薬の製造のためであるとする事実により特徴付けられる、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の使用。
【請求項１０】
抗体が投薬レジメンにおいて存在し、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の非存在下においてｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化のレベルを超えるが、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体と同じＫｄでβアミロイドに結合する同じ濃度のＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の存在下においてｐ３８キナーゼの活性化のレベル未満であるレベルで患者のミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化をもたらし、それがアルツハイマー病などのアミロイドーシスを治療するための医薬の製造のためであるとする事実により特徴付けられる、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の使用。
【請求項１１】
患者のミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化が、ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイド抗体の非存在下における患者のミクログリア細胞におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性化を、５％〜１５％；１０％〜２０％；１５％〜２５％；２０％〜３０％；３５％〜４５％；４０％〜５０％；または４５％〜５５％超える、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体を産生するため、または非ＩｇＧ４抗βアミロイド抗体の安全性を改善するための方法であって、βアミロイドに機能的に結合する可変領域のアミノ酸配列を有する非ＩｇＧ４抗体における定常領域を、ＩｇＧ４抗体または非ＩｇＧ１抗体に由来する定常領域と置換することを含み、そして任意で非ＩｇＧ４抗体がＩｇＧ１抗体である方法。
【請求項１３】
抗βアミロイド抗体の神経保護活性を試験するための方法であって、
ａ．初代混合皮質細胞培養物を得ることと、
ｂ．神経毒性Ａβ１−４２オリゴマーおよび抗βアミロイド抗体と共に細胞培養物をインキュベートすることと、
ｃ．ニューロンの生存率を測定することと
を含む方法。
【請求項１４】
ニューロンの生存率が、ＭＴＴのミトコンドリア酸化によって決定される代謝回転によって測定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ニューロンの生存率が、ＡＴＰ放出によって測定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
抗βアミロイド抗体が、
ａ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列をそれぞれ含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、および／または
ｂ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含み、任意で軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３および／または重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は全て表２に列挙される同一の抗βアミロイド抗体から由来する
請求項４または７に記載の方法。
【請求項１７】
抗βアミロイド抗体が、
ａ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列をそれぞれ含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、および／または
ｂ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含み、任意で軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３および／または重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は全て表２に列挙される同一の抗βアミロイド抗体から由来する
請求項９または１０の使用。
【請求項１８】
ヒト化非ＩｇＧ１抗βアミロイドが、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項９又は１０の使用。
【請求項１９】
ｉ）非ＩｇＧ４ヒト化抗体に由来する、βアミロイドに結合する可変領域のアミノ酸配列、およびｉｉ）ＩｇＧ４抗体に由来する定常領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗βアミロイド抗体。
【請求項２０】
非ＩｇＧ４ヒト化抗体が、表２に列挙される抗βアミロイド抗体からなる群から選択される、請求項１９に記載のヒト化抗βアミロイド抗体。
【請求項２１】
ｉ）ＩｇＧ１ヒト化抗体に由来する、βアミロイドに結合する可変領域のアミノ酸配列、およびｉｉ）ＩｇＧ４抗体または非ＩｇＧ１抗体に由来する定常領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗βアミロイド抗体。
【請求項２２】
請求項１９、２０または２１に記載の安全で機能的な量のヒト化抗体、および医薬の許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
抗βアミロイド抗体が、
ａ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１と、
ｂ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２と、
ｃ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３と
を含む、請求項１９、２０または２１に記載の抗体。
【請求項２４】
抗βアミロイド抗体が、
ａ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１と、
ｂ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２と、
ｃ．表２に列挙される抗βアミロイド抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３と
を含む、請求項１９、２０または２１に記載の抗体。
【請求項２５】
軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３がすべて、表２に列挙される同じ抗βアミロイド抗体に由来する、請求項２３または２４に記載の抗体。