【手続補正書】
【提出日】平成26年9月5日(2014.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管透過性亢進を阻害する必要のある動物の血管透過性亢進を阻害するための医薬品であって、該医薬品は該動物に投与される有効な量の有効成分を含み、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式：
【化１】
2013537194.tif 000001
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ３もしくは−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２もしくは−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、医薬品。
【請求項２】
動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患または状態が存在するためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩の投与は、疾患または状態の診断直後に開始される、請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
疾患または状態は糖尿病の血管合併症である、請求項２に記載の医薬品。
【請求項５】
血管合併症は、浮腫、内皮下腔への低比重リポタンパク質の蓄積、急速進行性のアテローム性動脈硬化、脳の血管壁の老化亢進、心筋の浮腫、心筋線維症、拡張機能障害、糖尿病性心筋症、糖尿病の母親の胎児における肺分化の遅延、１以上の肺の生理的パラメータの変化、感染症に対する感受性増大、腸間膜の血管過形成、糖尿病性神経障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または、皮膚の発赤、褪色、乾燥および潰瘍である、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
疾患または状態は、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、加齢黄斑変性症、アテローム性動脈硬化、脈絡膜の浮腫、脈絡膜炎、冠動脈微小血管系疾患、大脳の微小血管系疾患、糖尿病、イールズ病、損傷による浮腫、高血圧症に関連した浮腫、糸球体の血管漏出、出血性ショック、高血圧症、アーヴァイン・ガス症候群、虚血、黄斑浮腫、腎炎、腎症、腎炎性浮腫、ネフローゼ症候群、神経障害、浮腫による臓器機能不全、妊娠高血圧腎症、肺水腫、肺高血圧症、腎不全、網膜浮腫、網膜出血、網膜静脈閉塞、網膜炎、網膜症、無症候性脳梗塞、全身性炎症反応症候群、移植糸球体症、ブドウ膜炎、血管漏出症候群、硝子体出血またはフォンヒッペル・リンドウ病である、請求項２に記載の医薬品。
【請求項７】
動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患もしくは状態の１以上の初期徴候、または該疾患もしくは状態を発症しやすい素因のためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項８】
疾患または状態は糖尿病、高血圧症またはアテローム性動脈硬化である、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
血管透過性亢進は、脳、横隔膜、十二指腸の筋肉組織、脂肪、心臓、腎臓、大血管、肺、腸間膜、神経、網膜、骨格筋、皮膚もしくは精巣において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される連続内皮の血管透過性亢進である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１０】
連続内皮は、脳、心臓、肺、神経または網膜において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１１】
血管透過性亢進は、腎臓、膵臓、副腎、内分泌腺もしくは腸において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される有窓内皮の血管透過性亢進である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１２】
有窓内皮は腎臓において見出される、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられておりＲ３およびＲ４は請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１４】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項１３に記載の医薬品。
【請求項１５】
Ｒ１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１７】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項１６に記載の医薬品。
【請求項１８】
ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩は経口投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１９】
動物はヒトである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項２０】
動物の内皮細胞の細胞骨格を変調するための医薬品であって、該医薬品は該動物に投与される有効な量の有効成分を含み、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式：
【化２】
2013537194.tif 000002
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ３もしくは−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２もしくは−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、医薬品。
【請求項２１】
細胞骨格の変調はアクチン緊張繊維形成の阻害を含む、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２２】
細胞骨格の変調は、表層アクチンリング形成の誘発、増大または持続を含む、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２３】
細胞骨格の変調はＲｈｏＡの阻害を含む、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられておりＲ３およびＲ４は請求項２０において定義されたとおりである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項２５】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項２４に記載の医薬品。
【請求項２６】
Ｒ１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項２５に記載の医薬品。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項２８】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項２７に記載の医薬品。
【請求項２９】
（ａ）ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を収容しているコンテナと；
（ｂ）請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬品の投与を実施するための説明書と
を含んでなるキットであって、ジケトピペラジンは式：
【化３】
2013537194.tif 000003
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ３もしくは−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２もしくは−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、キット。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、かつＲ３およびＲ４は請求項２９において定義されたとおりである、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
Ｒ１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３４】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項３３に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】疾患を治療するための医薬品及び同医薬品を含むキット