【手続補正書】
【提出日】平成26年4月10日(2014.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前駆細胞動員を引き起こす用量および投薬計画で与えられる化学療法剤との併用で癌の治療において使用するための組成物であって、前記組成物が3,500〜8,000 Daの重量平均鎖分子量を有する多糖製剤を含み；前記組成物の抗Xa活性および抗IIa活性がそれぞれ20 IU/mg未満であり；かつ前記多糖製剤が式I：
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖を含み、
式中、Uがウロン酸残基を示し、かつHがヘキソサミン残基を示し；
mおよびnが、
m＝4〜16、および
n＝1〜4
であるような整数であり；
それぞれの場合で独立してwが-2OSまたは-2OHであり；
それぞれの場合で独立してxが-NSまたは-NAcであり；
それぞれの場合で独立してyが-3OSまたは-3OHであり；
それぞれの場合で独立してzが-6OSまたは-6OHであり；かつ
2013525306.tif 000001
であり；
記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、yおよびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、yおよびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、組成物。
【請求項２】
前記多糖製剤が、以下の特徴：30％未満のグリコール分割ウロン酸残基；10％〜30％のグリコール分割ウロン酸残基；前記多糖鎖がそれぞれ、3個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する；各多糖鎖が、2個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する；前記多糖製剤が、多糖鎖1本当たり平均で1個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する；前記多糖製剤が、40％を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する；前記多糖製剤が、70％を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する；前記多糖製剤が、40％未満の脱硫酸化度を有する；前記多糖製剤が、30％未満の脱硫酸化度を有する；および前記多糖製剤が、10％未満の脱硫酸化度を有する、のうち1つまたは複数を有する、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記製剤の前記多糖が、非還元性末端に非天然のウロン酸を有する、請求項1または請求項2のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記非還元性末端の前記ウロン酸が、グリコール分割ウロン酸である、請求項3記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記製剤のオリゴ糖の10〜50％が3000 Da未満の分子量を有し；オリゴ糖の40〜65％が3000〜8000 Daの分子量を有し；かつオリゴ糖の5〜30％が8000 Daを超える分子量を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳癌、肺癌、黒色腫または前立腺癌である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記化学療法剤が、タキサン、ピリミジン類似体、エポチロン、血管破壊剤、アルキル化剤、血管新生阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記化学療法剤が、上皮増殖因子（EGF）経路阻害剤、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害剤、血小板由来増殖因子（PDGF）経路阻害剤、TGF経路阻害剤、KIT経路阻害剤、RAF-1阻害剤およびRET阻害剤から選択される血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項7記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記化学療法剤が、AVE8062、バディメザン、ZD6126、コンブレタスタチンA-4リン酸ニナトリウム（CA4P）もしくはOxi4503、DMXAA（ASA404）、またはNPI-2358などの血管破壊剤である、請求項7記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記化学療法剤がタキサンである、請求項7記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記化学療法剤がピリミジン類似体である、請求項7記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記癌が膵臓癌である、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記癌が進行膵臓癌である、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記癌が膵臓癌であり、かつ前記化学療法剤が、ゲムシタビン、エルロチニブ、アブラキサン（Abraxane）、MTOR阻害剤、VEGF阻害剤、および／またはソニックヘッジホッグ阻害剤である、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記癌が膵臓癌であり、かつ前記化学療法剤がゲムシタビンおよびアブラキサンである、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
増殖因子の投与をさらに含む、請求項1記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記増殖因子が、顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、および／またはエリスロポエチンである、請求項16記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記タキサンが、アブラキサン（タキソールコンジュゲート）、ドセタキセルまたはパクリタキセルである、請求項10記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記タキサンがアブラキサン（タキソールコンジュゲート）である、請求項10記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記ピリミジン類似体が、ゲムシタビンまたは5-フルオロウラシル（5FU）である、請求項11記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記ピリミジン類似体がゲムシタビンである、請求項11記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
[本発明1001]
以下の特性：
（a）重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトン；
（b）それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（c）5％を超えかつ50％未満のグリコール分割ウロン酸残基
を有する多糖製剤。
[本発明1002]
グリコール分割ウロン酸残基30％未満を有する、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
グリコール分割ウロン酸残基10％〜30％を有する、本発明1001の製剤。
[本発明1004]
以下の特性：
（a）重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトン；
（b）それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；
（c）グリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖；および
（d）それぞれが3個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖
を有する多糖製剤。
[本発明1005]
各多糖鎖が、2個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する、本発明1004の製剤。
[本発明1006]
以下の特性：
（a）重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトン；
（b）それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（c）多糖鎖1本当たり平均で0.2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する多糖鎖
を有する多糖製剤。
[本発明1007]
多糖鎖1本当たり平均で1個以下のグリコール分割ウロン酸残基（UG）を有する、本発明1006の製剤。
[本発明1008]
以下の特性：
（a）重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトン；
（b）それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性；および
（c）40％を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する多糖鎖
を有する多糖製剤を含む、組成物。
[本発明1009]
70％を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
脱硫酸化度40％未満を有する、本発明1008の組成物。
[本発明1011]
脱硫酸化度30％未満を有する、本発明1008の組成物。
[本発明1012]
脱硫酸化度10％未満を有する、本発明1008の組成物。
[本発明1013]
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤を含む組成物であって、前記製剤が、式I：
［Uw-Hx,y,z］m〜［UG-Hx,y,z］n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
mおよびnは、
m＝4〜16、および
n＝1〜4であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013525306.tif 000002
であり、式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、組成物。
[本発明1014]
重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトンおよび低減された抗凝固活性を有する多糖製剤を含む組成物であって、前記製剤が、式I：
［Uw-Hx,y,z］m〜［UG-Hx,y,z］n
を含む多糖を含み、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
mおよびnは、
m＝4〜16、および
n＝1〜4であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013525306.tif 000003
であり、式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、組成物。
[本発明1015]
多糖およびその薬学的に許容される塩の製剤であって、その組成物が実質的な抗凝固活性を欠いており、転移抑制活性を有し、かつ式II：
［Uw-Hx,y,z］m-［UG-Hx,y,z］n-［Uw-Hx,y,z］o-［UG-Hx,y,z］p-［Uw-Hx,y,z］q
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し；
m〜rは、
m＝0〜10；
n＝0〜3；
o＝0〜10；
p＝0〜3；
q＝0〜10であるような整数であり；
w＝-2OSまたは-2OHであり；
x＝-NSまたは-NAcであり；
y＝-3OSまたは-3OHであり；
z＝-6OSまたは-6OHであり；および
2013525306.tif 000004
であり、式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、製剤。
[本発明1016]
n＋pの合計が3以下である、本発明1015の製剤。
[本発明1017]
重量平均鎖分子量3,500〜7,000ダルトンを有する、本発明1015の製剤。
[本発明1018]
前記組成物における多糖鎖の非還元性末端ウロン酸が4,5−不飽和を有する、本発明1001から1017のいずれかの組成物または製剤。
[本発明1019]
前記組成物における非還元性ウロン酸の約30％が4,5−不飽和を有する、本発明1018の組成物または製剤。
[本発明1020]
前記4,5−不飽和が、ヘパリナーゼ消化またはベンジルエステル化に続くβ脱離の結果である、本発明1018の組成物または製剤。
[本発明1021]
前記還元性末端がさらに、2,5−アンヒドロマンニトール残基を含む、本発明1001から1017のいずれかの組成物または製剤。
[本発明1022]
前記還元性末端の約50％が、2,5−アンヒドロマンニトール残基を含む、本発明1021の組成物または製剤。
[本発明1023]
前記組成物が医薬組成物である、本発明1001から1022のいずれかの組成物または製剤。
[本発明1024]
前記製剤の前記オリゴ糖の10〜50％が分子量3000ダルトン未満を有し；前記オリゴ糖の40〜65％が分子量3000〜8000ダルトンを有し、かつ前記オリゴ糖の5〜30％が8000ダルトンを超える分子量を有する、本発明1001から1023のいずれかの組成物または製剤。
[本発明1025]
前記多糖が、
UFHを解重合して、解重合ヘパリンを生成する工程；および
解重合に続いて、前記解重合ヘパリンでグリコール分割反応を行う工程
を含む方法によって生成される、本発明1001から1024のいずれかの組成物または製剤。
[本発明1026]
グリコール分割の前記工程が：
前記解重合ヘパリンを過ヨウ素酸で酸化すること；および
前記酸化解重合ヘパリンを水素化ホウ素ナトリウムで還元すること
を含む、本発明1025の組成物または製剤。
[本発明1027]
転移性疾患、VEGF、FGF、SDF-1αおよび／またはセレクチン仲介疾患；炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、線維症、または血管形成を伴う疾患を、対象において治療する方法であって、本発明1001から1042のいずれかの組成物または製剤を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1028]
前記組成物または製剤が慢性的に投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記疾患が癌である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌、黒色腫、または前立腺癌である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記組成物または製剤が、手術、放射線治療、化学療法剤、抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤と併せて投与される、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記組成物または製剤が、用量5〜50mg/kgで前記対象に投与される、本発明1029の方法。
[本発明1033]
（1）未分画ヘパリン（UFH）を亜硝酸（HONO）で解重合して、多糖製剤を得る工程；
（2）前記多糖製剤を過ヨウ素酸で酸化する工程；
（3）前記酸化多糖製剤を水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程；および
（4）前記多糖製剤を単離し、それによってLMWH組成物を製造する工程
を含む、製剤を製造する方法。
[本発明1034]
解重合の前記工程が、前記UFHを約0.02〜0.04M亜硝酸でpH約2〜4にて温度約10〜30℃で約1〜5時間処理することを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記酸化工程が、前記多糖製剤を約0.05M〜0.2M過ヨウ素酸で温度約0〜10℃にて約10〜20時間処理することを含む、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記還元工程が、前記酸化多糖製剤を約0.5〜2.0％（w/v）水素化ホウ素ナトリウムでpH約6.0〜7.0および温度約0〜10℃にて約0.5〜1.5時間処理することを含む、本発明1033の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかであろう。