【手続補正書】
【提出日】平成25年12月2日(2013.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病、脳損傷、脳外傷、認知症、アルツハイマー病、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、または神経精神障害を有する患者を処置するための、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物であって、該組成物は、該患者に就寝時刻より前の３時間未満に１日１回経口投与されることを特徴とし、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇであり、そして、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与の８〜２４時間後に達成される、組成物。
【請求項２】
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが前記組成物の投与後９〜１５時間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の前記組成物の投与の８時間後から約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３時間後に達成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ヒト被験体への１日１回用量の前記組成物の経口投与により、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．５〜２．０である定常状態の血漿濃度プロフィールが得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
絶食状態のヒト被験体への単回用量の前記組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
絶食状態のヒト被験体への単回用量の前記組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆが得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ヒト被験体へのある用量の前記組成物の１日１回の経口投与により、以下：
（ｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４
によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ヒト被験体への前記組成物の複数回の投与後の定常状態の血漿濃度プロフィールは、１．１〜２．０のＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ヒト被験体への前記組成物のある用量の１日１回の経口投与により、５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）が得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物を、夜間に１、２、または３つのカプセルで投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物を、それぞれ５０〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つまたは３つの単位投薬形態として投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記投与を就寝時間より前の２時間未満に行う、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記患者がパーキンソン病を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
アマンタジンの必要とする被験体への投与という言及には、ＮＭＤＡアンタゴニストによって処置、防止、または治癒することができる疾患または容態を有する患者の処置が含まれる。より具体的には、アマンタジンの必要とする患者への投与には、パーキンソン病、脳損傷、脳外傷、認知症、アルツハイマー病、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、脳血管性容態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害を有する患者の処置が含まれる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に経口投与する工程を含む、方法。
（項目２）
アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害を軽減する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に投与する工程を含む、方法。
（項目３）
パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に１日１回経口投与する工程を含む、方法。
（項目４）
就寝時刻より前の１時間未満に投与する、項目１、２、または３に記載の方法。
（項目５）
前記患者がパーキンソン病と診断されている、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記組成物を１日１回投与する、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記組成物を投与前に食品に添加する、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも１時間増加しない、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも２時間増加しない、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが７〜１３時間である、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが８〜１２時間である、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが９〜１１時間である、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
ヒト被験体への前記組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．５〜２．０である、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．７〜１．９である、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比が１．２〜１．６である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比が１．３〜１．５である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−朝）が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記アマンタジンが塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
カプセルサイズが番号１である、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
前記組成物が２００〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目１から２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記組成物が１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記組成物が１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
絶食状態のヒト被験体への単回用量の前記組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆが得られる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
ヒト被験体へのある用量の前記組成物の１日１回の経口投与により、以下：
（ｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４
によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０
によってさらに特徴づけられる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９
によってさらに特徴づけられる、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記アマンタジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
単回用量の前記組成物の投与後の該組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣによって特徴付けられる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
定常状態条件での前記組成物の１日１回の投与後の該組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣによって特徴づけられる、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
項目８から３９のいずれか１項に記載の方法で用いる薬学的組成物であって、該組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、前記カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：
（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および
（ｂ）該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティング
を含む、薬学的組成物。
（項目４１）
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む、項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、項目４０または４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが４０〜６０重量％の量で存在し、前記結合剤が１〜２５重量％の量で存在し、前記コアシードが８〜２５重量％の量で存在し、前記エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、前記ポビドンが１〜４重量％の量で存在し、前記可塑剤が１〜４重量％の量で存在する、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、項目４０から４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、項目４２から４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、項目４２から４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とするヒト被験体に投与する方法であって、項目４０から４６のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目４８）
必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、項目４０から４６のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目４９）
必要とする患者への１日１回の経口投与に適切な薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む、薬学的組成物。
（項目５０）
１１０〜２３０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目４７に記載の組成物。
（項目５１）
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いての、アマンタジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、項目５１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが４０〜７０重量％の量で存在する、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
前記ペレットコアが、直径が１００ミクロンと５００ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５７）
嵩密度が０．５ｇｍ／ｃｍ３と１ｇｍ／ｃｍ３との間である、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目５８）
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、項目５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、項目５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６０）
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、項目５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６１）
遅延放出コーティングをさらに含む、項目５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６２）
ヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、項目４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目６３）
ヒト被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、項目４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目６４）
ヒト被験体における外傷性脳損傷を処置する方法であって、項目４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目６５）
ヒト被験体における疲労を処置する方法であって、項目４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
（項目６６）
項目４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を就寝時刻より前の３時間未満に投与する工程を含む、項目６２から６７のいずれか１項に記載の方法。