【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年7月17日(2012.7.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
ペプチド類似（ｐｅｐｔｉｄｅ−ｌｉｋｅ）（ペプチド様）主鎖は、適切な主鎖のもう１つの群であり、例えば、これらは、全体としての分子に、加水分解酵素に対する抵抗性をもたらすために好ましい。ペプチド様主鎖（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｂａｃｋｂｏｎｅ）は通常、線状であるか、ペプチド主鎖に似た縮合環式基の線状列である。
ペプチド様物質（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）は典型的には、そのペプチド同等物の極性、三次元的サイズおよび機能性（生体活性）の保持により特徴付けられるが、その場合、ペプチド結合は、往々にしてさらに安定な結合により置換されている。「安定な」とは、加水分解酵素による酵素分解に対して、より抵抗性があることを意味している。通常、アミド結合に代わる結合（アミド結合の代理）は、アミド結合の多くの特性、例えばコンホメーション、立体的な嵩高さ、静電的特性、水素結合の可能性などを維持している。「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」の第１４章（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ、Ｌａｒｓｅｎ，Ｌｉｌｊｅｆｏｒｓ  ａｎｄ  Ｍａｄｓｅｎ（Ｅｄｓ）１９９６、Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄ．Ｐｕｂ）は、ペプチド様物質の設計および合成に関する従来技術の一般的な検討を提供している。分子が、酵素の特異的活性部位よりもむしろ膜と反応する本発明の場合には、親和性および有効性または基質機能を正確に模倣することに関して記載された問題のいくつかは関係がなく、ペプチド様物質は、所定のペプチド構造または必要な官能基のモチーフをベースに容易に調製することができる。適切なアミド結合の代理には、次の群が挙げられる：Ｎ−アルキル化（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９５、４６，４７）、レトロ−逆アミド（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｅ ａｍｉｄｅ）（Ｃｈｏｒｅｖ，ＭおよびＧｏｏｄｍａｎ，Ｍ．、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ、１９９３、２６、２６６）、チオアミド（Ｓｈｅｒｍａｎ  Ｄ．Ｂ．ａｎｄ  Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９０、１１２、４３３）、チオエステル、ホスホネート、ケトメチレン（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．ａｎｄ  Ｋｉｍ，Ｈ．Ｏ．Ｊ．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０、５１０７）、ヒドロキシメチレン、フルオロビニル（Ａｌｌｍｅｎｄｉｎｇｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、７２９７）、ビニル、メチレンアミノ（Ｓａｓａｋｉ，Ｙ  ａｎｄ  Ａｂｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７  ４５、１３）、メチレンチオ（Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９９３、１３、１９）、アルカン（Ｌａｖｉｅｌｌｅ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９３、４２、２７０）およびスルホンアミド（Ｌｕｉｓｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３、３４、２３９１）。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
本発明のペプチド様化合物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、アミノ酸とサイズおよび機能においてほぼ等しい、１個または複数、好ましくは２個または３個の同一とみなしうるサブユニットを有してよい。したがって本明細書においては「アミノ酸」なる用語は、簡便には、ペプチド様化合物の等価サブユニットに言及するために使用することもできる。さらに、ペプチド様物質は、アミノ酸のＲ基に等しい基を有してもよく、修飾されたＲ基を含む適切なＲ基およびＮおよびＣ末端の修飾基に関する本明細書での検討は、必要な変更を加えれば、ペプチド様化合物にも当てはまる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
前記で挙げた文献で検討されているように、アミド結合の置換と同様に、ペプチド様物質は、ジ−またはトリペプチド様構造による、さらに大きな構造の基の置換を含んでもよく、この場合には、アゾール由来の類似物といったペプチド結合を含む類似基を、ジペプチド置換基として使用することができる。しかしながら、アミド結合が上記のように置換されているペプチド様物質、したがってペプチド様主鎖が好ましい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
適切なペプチド様物質には、還元されたペプチドが含まれ、この際、還元剤、例えばボラン、または水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物試薬での処理により、アミド結合は還元されて、メチレンアミンになっている。このような還元は、分子の全体的なカチオン性を高めるという追加の利点を伴う。
他のペプチド様物質には、例えばアミド官能化ポリグリシンのステップ合成により生じるペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）が含まれる。いくつかのペプチド様主鎖は、過メチル化されているペプチドなどのそのペプチド前駆体から容易に入手することができ、適切な方法は、Ｏｓｔｒｅｓｈ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（ｉｎ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１、１１１３８〜１１１４２）により記載されている。強塩基性条件が、Ｏ−メチル化よりもＮ−メチル化に有利であり、ペプチド結合およびＮ−末端窒素中の窒素原子のいくつかまたはすべてのメチル化をもたらす。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
好ましいペプチド様主鎖としては、ポリエステル、ポリアミンおよびこれらの誘導体、さらに置換されたアルカンおよびアルケンが挙げられる。ペプチド様物質は、好ましくは、前記のように修飾されていてもよいＮおよびＣ末端を有する。
ペプチドおよびペプチド様物質は、通常、鎖長として４から２０個、好ましくは７から１６個の原子を含む主鎖を有する。これらの範囲の上限の主鎖を有する分子は、通常、βおよび／またはγアミノ酸またはその同等物を含む。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
例えばベンジルエステルを形成する基など、ただ１個のしかも好ましくは６員の環を含む基といった中程度に嵩高なＣ末端基は、特に良好な治療特性を有するペプチドをもたらすことが判明していて、このような基を含むペプチドは、本発明による分子の好ましい群を構成する。
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも２個の嵩高な親油性基（または少なくとも１個の超嵩高な親油性基）を包含し、しかもアニオン基よりも少なくとも１個多いカチオン基を有する人工ペプチド（ペプチド誘導体）、鎖長に関し１から４個のアミノ酸、典型的には、２個、３個または４個のアミノ酸を有する人工ペプチドを提供する。好ましくは、このペプチドは少なくとも２個の嵩高な親油性基（または少なくとも１個の超嵩高な親油性基）およびアニオン基よりも少なくとも２個多いカチオン基、あるいは少なくとも３個の嵩高な親油性基およびアニオン基よりも少なくとも１個多いカチオン基を包含している。本発明により使用するための分子は好ましくは、ペプチド誘導体またはペプチド様物質を含むペプチドであり、これらは好ましくは、非環式である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
上記ペプチドのペプチド様同等物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）は、本発明のもう１つの態様を構成している。このようなペプチド様分子（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）は、１個以上の内部アミド結合を有してよく、したがってこのような分子の主鎖は、上記のように、ペプチド主鎖とみなすことができるであろうが、もっとも他のアミド結合または他の修飾の結果として、この分子は「ペプチド」ではない。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
したがって、もう１つの態様では、本発明は、鎖長に関し１から４個のアミノ酸を含み、アニオン基よりも少なくとも１個多いカチオン基を有し、かつ少なくとも２個の嵩高な親油性基または嵩高な親油性基をもたらすように修飾することができる基を有するペプチドを同定し、鎖長に関し２から３５個、典型的には４から３５個、好ましくは４から２０個、さらに好ましくは４から１２個、例えば６から９個の非水素原子を含む主鎖を有し、この主鎖に共有結合している少なくとも２個の嵩高な親油性基を有し、しかもアニオン基よりも少なくとも１個多いカチオン基を有する、このようなペプチドの誘導体またはペプチド様物質を合成し、場合によっては、このようなペプチド、ペプチド誘導体またはペプチド様物質を生理学的に許容される担体または賦形剤とともに配合することを含む、膜作用性抗菌剤を調製するための方法を提供する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
最初に同定される分子は、公知のペプチドのフラグメントまたは新たに合成されたフラグメントなどのペプチドであってもよい。このペプチドを、その生体活性に関して試験して、次いで合成ステップを行った後に、本発明のペプチド、誘導体またはペプチド様物質を試験することができる。好ましくは、初めに同定されるペプチドは合成せずに、試験するものであって、本発明による分子の合成のための基盤を提供するだけである。この分子自体を試験して、本明細書に記載した教示に従い、さらに修飾することもできる。合成の前に、官能基の正確な性質および位置ならびに必要とされる合成段階を決定する設計プロセスが存在することもある。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
ペプチドもしくはペプチド様物質ではないが、本発明の生体活性分子の構造的および機能的特性を有する適切な化合物は、当業者には簡単に調製することができるものである。この場合、「主鎖」は典型的には、「足場」を提供していて、そこに、分子の活性をもたらすカチオン基および嵩高な親油性基、即ち官能基が結合している。ペプチド様分子に関しては上で述べており、これらは有用な治療化合物を提供しうるが、本発明はさらに、厳密には標準的なペプチド構造をベースとしない分子にも関する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
主鎖は典型的には、炭素、窒素、酸素、イオウまたはリン原子を含むが、さらに置換されていてもよい。好ましくは、主鎖は安定であり、正常な生理的条件下ではむしろ反応的ではなく、酵素分解に対して抵抗性があり、荷電基または極性基をほとんど有しない。主鎖は好ましくは、生体適合性である。これらの非ペプチド類似主鎖（即ち、ペプチドまたはペプチド様物質ではない）は、非水素原子２〜３５個を含む主鎖の鎖長を有し、主鎖が多環式である場合、例えばシクロデキストリンである場合には、実際には、さらにかなり多い非水素原子を含む。好ましい主鎖は、鎖長に関し、非水素原子４から２４個、例えば７から１６個を含む。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
合成の観点からは、多数の適切な非ペプチド類似主鎖を簡単に、２つの群に分けることができ、一方は足場タイプの主鎖、典型的には、必要なカチオン基および嵩高な親油性基を包含するために充分な数の外肢点を有する単純な分子である。線状および環式糖、ポリオールおよびイノシトールがこのカテゴリーに入り、これには、そのヒドロキシ基が、嵩高な親油性基およびカチオン基の添加により修飾されたマンニトールを例に挙げることができる。このような分子は、２個以上の異なる成分を反応させることにより形成することができ、例えばアルギニンとマンデル酸とを反応させることによるエステルの形成により生じさせ得る。基本構造または主鎖足場をこのように生じさせることができ、該分子を場合によっては、さらなるカチオン基および嵩高な親油性基を包含するように修飾することもできる。これらの足場主鎖は好ましくは環式であり、さらに典型的には非水素原子６〜２０個、具体的には９〜１２個を含む４〜２０員の環が例示される。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
糖ベースの足場主鎖と同様に、トリ−およびテトラアザ大環式アミン（例えば１，４，７−トリアザシクロノナンおよび１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）などの大環式アミンも特に好適であり、前記のように必要な官能基を組み込むためにＮ原子の所で、簡単に誘導体化される。
あるいは、上記分子は、同様のモノマーサブユニットから構築されてもよく、このような化合物は往々にして、前記のようなペプチド様物質として分類される。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
嵩高で親油性の適切な基およびカチオン基に関しては、上に記載していて、数多くの特異的な例を、ＮおよびＣ末端修飾およびアミノ酸Ｒ基に関して挙げている。同じおよび類似の嵩高な親油性基およびカチオン基が、非ペプチド類似分子に包含されていてよい。非ペプチド類似分子には特に適切な嵩高の親油性基が含まれる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
本明細書で定義したペプチドおよび他の分子は広い抗菌活性を発揮し、したがって、抗ウイルスおよび抗真菌剤としても適切であり、これは、製薬的応用および農業応用を有し、創傷治癒または殺精子剤の促進剤としての応用を有する。これらすべての使用は、本発明のさらなる態様を構成している。
ヒトまたは動物の患者に、本明細書で定義した１種または複数のペプチド、ペプチド様物質または他の生体活性分子を投与することを含む、細菌、ウイルスまたは真菌の感染を治療または予防する方法またはガンを治療する方法は、本発明の更なる態様を構成している。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７０】
【実施例９】
ＫＷＯＢｚｌに基づくペプチド様物質が製造され、望ましい構造モチーフが存在すればペプチド構造が活性には要求されないことを証明するため、試験された。