【手続補正書】
【提出日】平成24年5月31日(2012.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される１つ以上の工程を含む、γ−アミノ酸ＶＩの調製方法：
（ｉ）カルボニル化合物Ｉをニトロメタンと反応させて、アルコールＩＩを生成する工程：
【化１】
2011522027.tif 000001
および/または
（ｉｉ）アルコールＩＩを中間体ＩＶに変換させる工程：
【化２】
2011522027.tif 000002
および/または
（ｉｉｉ）中間体ＩＶをγ−ニトロ酸Ｖに変換させ、つづいてγ−ニトロ酸Ｖをγ−アミノ酸ＶＩに還元する工程：
【化３】
2011522027.tif 000003
［式中、各Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）である。
式中、Ｒ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。）であるか、またはＲ′およびＲ″の両方は、それらが結合する炭素原子とともに、環状アルキルもしくは環状アルケニル基（これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。）を形成する。］。
【請求項２】
方法は、工程（ｉ）〜（iii）のうちの２つまたは３つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｉ）各Ｒは独立してアルキル基である、および／または
（ｉｉ）各Ｒは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、および／または
（ｉｉｉ）各Ｒはメチル基である、および／または
（ｉｖ）カルボニル基に結合しているＲ′およびＲ″の両方の原子は、水素または炭素である、および／または
（ｖ）Ｒ′およびＲ″は独立して水素またはアルキル基であるか、またはＲ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、環状アルキル基を形成する、および／または
（ｖｉ）Ｒ′およびＲ″は独立して水素もしくはＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、Ｃ５−７環状アルキル基を形成する、および／または
（ｖｉｉ）Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、他方はｉ−ブチルである、および／または
（ｖｉｉｉ）Ｒ′およびＲ″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、シクロヘキシル基を形成する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ｉ）において塩基で生成される、および／または
（ｉｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ｉ）においてアミンではない塩基で生成される、および／または
（ｉｉｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ｉ）において水素化物、アルコキシドまたは水酸化物で生成される、および／または
（ｉｖ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ｉ）においてナトリウムメトキシドで生成される、および／または
（ｖ）工程（ｉ）はエーテル溶媒の中で行なわれる、および／または
（ｖｉ）工程（ｉ）はテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択されるエーテル溶媒の中で行なわれる、および／または
（ｖｉｉ）工程（ｉ）はテトラヒドロフランの中で行なわれる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉ）の変換は、アルコールＩＩの水酸基を置換して、中間体ＩＩＩａを与えることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
2011522027.tif 000004
［式中、Ｙは適切な脱離基である。好ましくは、Ｙはハロ基である。好ましくは、Ｙは−Ｂｒである。］
【請求項６】
工程（ｉｉ）の変換は、アルコールＩＩの水酸基を活性化させて、中間体ＩＩＩｂを与えることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2011522027.tif 000005
［式中、Ｚは水酸基の脱離基としての能力を高めることができる基である。
好ましくは、
（ｉ）Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２または−Ｂ（ＯＲａ）２基から選択される（式中、各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、または、いずれか２つのＲａ基はそれらが結合する原子とともに環を形成する。）、および／または
（ｉｉ）Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２または−Ｂ（ＯＲａ）２基から選択される（式中、各Ｒａは、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。）、および／または
（ｉｉｉ）Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、または−ＣＯＲａ基から選択される（式中、Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、または、いずれか２つのＲａ基はそれらが結合する原子とともに環を形成する。）、および／または
（ｉｖ）Ｚは、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＯＲａ、または−ＣＯＲａ基から選択される（式中、各Ｒａは、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。）、および／または
（ｖ）−ＯＺは、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレートまたはトリフレート基から選択される、および／または
（ｖｉ）Ｚは−ＣＯＲａ基である（式中、各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、または、いずれか２つのＲａ基はそれらが結合する原子とともに環を形成する。）、および／または
（ｖｉｉ）Ｚは−ＣＯＲａ基である（式中、Ｒａは、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＯ２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。）、および／または
（ｖｉｉｉ）Ｚはアセチルまたはトリフルオロアセチル基である。］。
【請求項７】
工程（ｉｉ）の変換は、中間体ＩＩＩａまたは中間体ＩＩＩｂを中間体ＩＶに変換することをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【化６】
2011522027.tif 000006
好ましくは、変換は、
（ｉ）ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオン、および／または
（ｉｉ）ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオン（ここで、ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンは、アルコキシド塩基を用いて、必要に応じて炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩と組合せて、生成される）、および／または
（ｉｉｉ）ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオン（ここで、ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２のカルボアニオンは、ナトリウムメトキシドを用いて、必要に応じて炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩と組合せて、生成される）、
を用いてなされる、方法。
【請求項８】
（ｉ）工程（ｉｉｉ）における中間体ＩＶのγ−ニトロ酸Ｖへの変換は、加水分解および脱炭酸を含み、好ましくは加水分解および脱炭酸は、水の存在下、有機酸または鉱酸（例えば塩酸）を用いて行なわれる、および／または
（ｉｉ）工程（ｉｉｉ）におけるγ−ニトロ酸Ｖのγ−アミノ酸ＶＩへの還元は、接触水素化反応を用いて行なわれ、好ましくは水素化触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｔＯ２から選択され、好ましくは水素化触媒はＰｄ／Ｃである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
γ−アミノ酸ＶＩは、
（ｉ）アキラルである、および／または
（ｉｉ）ギャバペチンである、および／または
（ｉｉｉ）キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物である、および／または
（ｉｖ）キラルのγ−アミノ酸ＶＩのラセミ混合物である、および／または
（ｖ）ラセミのプレガバリンである、および／または
（ｖｉ）キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物である（ここで、方法は、キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物を光学分割して、γ−アミノ酸ＶＩの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体を生成する工程をさらに含む）、および／または
（ｖｉｉ）キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物である（ここで、方法は、キラルのγ−アミノ酸ＶＩの混合物を光学分割して、プレガバリンの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体を生成する工程をさらに含む）、および／または
（ｖｉｉｉ）ラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
以下の工程を含む、プレガバリンまたはラセミのプレガバリンの調製方法：
（ａ）イソバレルアルデヒドをニトロメタンと反応させて、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを生成する工程；
（ｂ）２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンを３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸に変換させる工程；および
（ｃ）３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸をプレガバリンまたはラセミのプレガバリンに変換させる工程。
【請求項１１】
（ｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ａ）において塩基で生成される、および／または
（ｉｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ａ）において触媒量の塩基で生成される、および／または
（ｉｉｉ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ａ）においてアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物で生成される、および／または
（ｉｖ）ニトロメタンのカルボアニオンが、工程（ａ）においてナトリウムメトキシドで生成される、および／または
（ｖ）工程（ａ）はエーテル溶媒の中で行なわれる、および／または
（ｖｉ）工程（ａ）はテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択されるエーテル溶媒の中で行なわれる、および／または
（ｖｉｉ）工程（ａ）はテトラヒドロフランの中で行なわれる、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）は、２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタンの水酸基を脱離基に変換し、前記脱離基をジアルキルマロネートアニオンで置換し、つづいて加水分解および脱炭酸を行なって、３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸を生成することを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ）脱離基はハロ基、スルホン酸エステル基、またはカルボン酸エステル基である、および／または
（ｉｉ）脱離基はトリフルオロアセテート基である、および／または
（ｉｉｉ）工程（ｂ）は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド塩基で、必要に応じて炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩と組合せて、ジアルキルマロネートアニオンを生成することを含む、および／または
（ｉｖ）ジアルキルマロネートは、ジメチルマロネートである、および／または
（ｖ）工程（ｂ）は、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いる加水分解および脱炭酸を含む、および／または
（ｖｉ）工程（ｂ）は、水の存在下、塩酸を用いる加水分解および脱炭酸を含む、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）は接触水素化反応を含み、好ましくは水素化触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｔＯ２から選択され、好ましくは水素化触媒はＰｄ／Ｃである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）ラセミのプレガバリンまたはプレガバリンは、ラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、および／または
（ｉｉ）方法は、ラセミのプレガバリンを光学分割してプレガバリンを生成する工程をさらに含む、および／または
（ｉｉｉ）鏡像異性的に高められた、または鏡像異性的に純粋なプレガバリンが得られる、
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法で調製された、γ−アミノ酸ＶＩ。
【請求項１７】
ラクタム不純物を実質的に有さない、γ−アミノ酸ＶＩ。
【化７】
2011522027.tif 000007
［式中、Ｒ′およびＲ″は前掲請求項のいずれか１項に規定されているとおりである。］
【請求項１８】
γ−アミノ酸は、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められている、請求項１６または１７に記載のγ−アミノ酸ＶＩ。
【請求項１９】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法によって調製された、ラセミのプレガバリン、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
【請求項２０】
ラクタム不純物を実質的に有さない、ラセミのプレガバリン、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
【請求項２１】
請求項１６、１７もしくは１８に記載のγ−アミノ酸ＶＩ、または請求項１９もしくは２０に記載のプレガバリンを含有する医薬組成物。
【請求項２２】
癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ニトロ−ペンタン。
【請求項２４】
以下の式ＩＶａの化合物。
【化８】
2011522027.tif 000008
［式中、Ｒは独立してアルキル基である。］
【請求項２５】
Ｒは、
（ｉ）独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、および／または
（ｉｉ）メチル基である、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
２−カルボメトキシ−３−ニトロメチル−５−メチル−ヘキサン酸メチルエステル。