【手続補正書】
【提出日】平成23年12月28日(2011.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
【化１】
2008543874.tif 000001
（式中：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（４）の化合物：
【化２】
2008543874.tif 000002
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、式（４）の化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）と式（５）の化合物：
【化３】
2008543874.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
とを反応させ式（６）の化合物：
【化４】
2008543874.tif 000004
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
を、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（４）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｔｒａｎｓ相対配置が式（６）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元して式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
【請求項２】
式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（３）の化合物：
【化５】
2008543874.tif 000005
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒ１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（４）の化合物を合成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（３）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物：
【化６】
2008543874.tif 000006
【化７】
2008543874.tif 000007
（式中、各Ｒ１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
を適切な条件下で反応させ、上述の式（３）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１）の化合物：
【化８】
2008543874.tif 000008
（式中、Ｒ１は酸素保護基である）
と式（２ａ）の化合物：
【化９】
2008543874.tif 000009
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、式（２ａ）の化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
とを上述の式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
【化１８】
2008543874.tif 000010
（式中：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（１ａ）の化合物：
【化１９】
2008543874.tif 000011
と式（２ａ）の化合物：
【化２０】
2008543874.tif 000012
とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
【化２１】
2008543874.tif 000013
（式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（６）の化合物：
【化２２】
2008543874.tif 000014
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；および
（ｄ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
【請求項９】
（ａ）の生成物が、式（９）の化合物、式（１０）の化合物：
【化２３】
2008543874.tif 000015
または
【化２４】
2008543874.tif 000016
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
または式（９）の化合物と式（１０）の化合物との混合物を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ｂ）の生成物が、式（１１）の化合物、式（１２）の化合物：
【化２５】
2008543874.tif 000017
【化２６】
2008543874.tif 000018
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
または式（１１）の化合物と式（１２）の化合物との混合物を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時に全て水素ではない式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物：
【化２７】
2008543874.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：
【化２８】
2008543874.tif 000020
【化２９】
2008543874.tif 000021
【化３０】
2008543874.tif 000022
【化３１】
2008543874.tif 000023
【化３２】
2008543874.tif 000024
【化３３】
2008543874.tif 000025
および
【化３４】
2008543874.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
【化５２】
2008543874.tif 000027
（式中：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり；
各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり；
各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
各Ｒ１は酸素保護基である；
但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時に全て水素ではない）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される化合物：
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール；および
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
【化５３】
2008543874.tif 000028
（式中：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（２０）の化合物：
【化５４】
2008543874.tif 000029
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、式（２０）の化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
と式（５）の化合物：
【化５５】
2008543874.tif 000030
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
とを反応させ式（２１）の化合物：
【化５６】
2008543874.tif 000031
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
【請求項１９】
式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（１９）の化合物：
【化５７】
2008543874.tif 000032
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒ１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（２０）の化合物を合成する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（１９）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物：
【化５８】
2008543874.tif 000033
（式中、各Ｒ１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を適切な条件下で反応させ、上述の式（１９）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１８）の化合物：
【化５９】
2008543874.tif 000034
（式中、Ｒ１は酸素保護基である）
と式（２ａ）の化合物：
【化６０】
2008543874.tif 000035
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
とを上述の式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ２〜Ｃ５アシルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
【化６３】
2008543874.tif 000036
（式中：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（２２）の化合物：
【化６４】
2008543874.tif 000037
と式（２ａ）の化合物：
【化６５】
2008543874.tif 000038
とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
【化６６】
2008543874.tif 000039
（式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（２１）の化合物：
【化６７】
2008543874.tif 000040
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；
（ｄ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
【請求項２６】
（ａ）の生成物が、式（２５）の化合物、式（２６）の化合物：
【化６８】
2008543874.tif 000041
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基である）
または式（２５）の化合物と式（２６）の化合物との混合物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ｂ）の生成物が、式（２７）の化合物、式（２８）の化合物：
【化６９】
2008543874.tif 000042
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
または式（２７）の化合物と式（２８）の化合物との混合物を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時に全て水素ではない式（Ｉ）の化合物である、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物：
【化７０−１】
2008543874.tif 000043
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）の化合物が以下の化合物：
【化７１】
2008543874.tif 000044
および
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
【化８３】
2008543874.tif 000045
（式中：
各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ２ａはＯであり；
各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり；
各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
各Ｒ１は酸素保護基である；
但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時に全て水素ではない）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項３２に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【化１１１】
2008543874.tif 000046
（式中、各Ｒ２ａはＯまたはＨ２であり、少なくとも１個のＲ２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義されるとおりである）
を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。