【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年6月11日(2014.6.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ６−｛［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−リジン、
Ｎ−メチル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−アセチル−Ｓ−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−システイン、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ６−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−リジン、
Ｎ−アセチル−３−（｛３−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−３−オキソプロピル｝ジスルファニル）−Ｌ−アラニン
からなる群から選択されるアントラサイクリン誘導体コンジュゲート。
【請求項２】
式（ＩＩｃ）
2011528360.tif 000001
［上式中、Ａｎｔは
2011528360.tif 000002
（ここで、波線はＬへの結合を示す）
の構造から選択され；
Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
2011528360.tif 000003
（ここで、波線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）
から選択されるリンカーであり、
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−及び構造：
2011528360.tif 000004
2011528360.tif 000005
から選択される任意スペーサーであり、
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍが０又は１であり、ｎが１から６である］のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３】
構造：
2011528360.tif 000006
（上式中、Ｚ−Ｘは
2011528360.tif 000007
から選択される）から選択される請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項４】
構造：
2011528360.tif 000008
を有する請求項３に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項５】
構造：
2011528360.tif 000009
を有する請求項３に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項６】
構造：
2011528360.tif 000010
を有する請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項７】
構造：
2011528360.tif 000011
を有する請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項８】
構造：
2011528360.tif 000012
（上式中、ＺはＣ１−Ｃ１２アルキレンである）
を有する請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項９】
構造：
2011528360.tif 000013
を有する請求項８に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１０】
構造：
2011528360.tif 000014
を有する請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１１】
構造：
2011528360.tif 000015
を有する請求項１０に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１２】
構造：
2011528360.tif 000016
を有する請求項１０に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１３】
構造：
2011528360.tif 000017
から選択される請求項１０に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１４】
Ｚ１が−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−である請求項１３に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１５】
構造：
2011528360.tif 000018
を有する請求項１３に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
2011528360.tif 000019
から独立して選択される、請求項２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項１７】
一又は複数のアントラサイクリン誘導体薬物部分ＤにリンカーＬ及び任意スペーサーＺによって共有的に結合された抗体を含む抗体−薬剤コンジュゲートであって、該化合物が、式
（Ｄ−Ｌ−（Ｚ）ｍ）ｐ−Ａｂ
有し、又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ａｂが（１）−（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプター−タイプＩＢ）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、ソリュートキャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、タイプＩＩナトリウム−リン酸共輸送体３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンレセプター（タイプ１及びタイプ１様）、膜貫通型ドメイン（ＴＭ）及びショート細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、ハイポセティカルタンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌癌関連タンパク質１、前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原２、六回膜貫通型前立腺癌タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、トランジェントレセプターポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルスレセプター）又はＨｓ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカー型タンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（主要組織適合複合体クラスＩＩ分子βサブユニット（Ｉａ抗原））；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲートイオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通型プロテオグリカン）
から選択される一又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面レセプターに結合する抗体であり；
Ｄが構造：
2011528360.tif 000020
（上式中、波線はＬへの結合を示す）
から選択されるアントラサイクリン誘導体であり；
Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
2011528360.tif 000021
（上式中、波線はＤ、Ｚへの結合を示す）
から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｘ１−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｘ１−、及び構造：
2011528360.tif 000022
から任意に選択されるスペーサーであり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−Ｘ１−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２−Ｘ１−、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｘ１−、及び−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−から選択され；
Ｘ１は、
2011528360.tif 000023
であり；
ｍが０又は１であり；
ｎが１から６の整数であり；
ｐが１から８の整数である
抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
2011528360.tif 000024
から独立して選択される、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１９】
スペーサーＺがパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）基を含む、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２０】
リンカー−スペーサー単位Ｌ−Ｚがマレイミドカプロイル（ＭＣ）基を含む、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２１】
Ｚがバリン−シトルリン（ｖｃ）基を含む、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２２】
Ａｂが、システイン遺伝子操作抗体である、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２３】
ＡｂがＥｒｂＢレセプターに結合する抗体である、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２４】
Ａｂがトラスツズマブである請求項２３に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２５】
ｐが１、２、３又は４である、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２６】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物を含み、ここで、抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷は約２から５である、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２７】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷が約３から約４である、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項２８】
請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項２９】
治療的有効量の化学療法剤を更に含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１７から２７の何れか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物を含有する癌治療のための医薬。
【請求項３１】
化学療法剤と併用される、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
哺乳動物における癌の治療のための医薬の製造における請求項１７から２７の何れか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物の使用。
【請求項３３】
哺乳動物がヒトである請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１７から２７の何れか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物；
容器物；及び
化合物を癌治療に使用し得ることを示すパッケージ挿入物又はラベル
を含む製造品。
【請求項３５】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物を製造する方法において、
アントラサイクリン誘導体と抗体Ａｂを反応させて、請求項１７に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物を形成し、ここで、アントラサイクリン誘導体が式（ＩＩｃ）：
2011528360.tif 000025
［上式中、Ａｎｔは、構造：
2011528360.tif 000026
（ここで、破線はＬへの結合を示す）
から選択され、
Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
2011528360.tif 000027
（ここで、破線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（Ｎ（Ｒ））ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、及び構造：
2011528360.tif 000028
から任意に選択されるスペーサーであり；
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルヂスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される活性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２はアミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍは０又は１であり、ｎは１から６である］
を有する方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
【図１】図１はｐＨ５．２での表１に示す化合物２の安定性をグラフの形で示し、（Ｙ）軸は、以下に定義される式（ＩＩＡ）の化合物のパーセント量であり、（Ｘ）軸は時間（ｈｒ）である。このグラフは、酸性ｐＨでのコンジュゲートからの式（ＩＩＡ）の遊離化合物の放出増加によって示されるように本発明のアセタール結合の酸感受性を証明している。
【図２】図２は、式ＩＩのアントラサイクリン誘導体をビニルエーテル化合物（Ｘ）又は（ＩＸ）と反応させてアセタール化合物（ＸＩ）を生じさせ、カルボキシ化合物（ＸＩＩ）に加水分解し、活性化させてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル（ＸＩＩＩ）を形成させ、キャリア化合物とのコンジュゲーションの準備を整えることによって式Ｉａの化合物を調製する例示的な方法を示す。
【図３ａ】図３ａは、活性化されたＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル（ＸＩＩＩ）をアミノ−チオール試薬（ＸＸＩ）と反応させてＸＸＩＩを得、これをピリジル−ジスルフィドキャリア（Ｔ）中間体（ＶＩ）と反応させてジスルフィド結合アントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉａ）を得、又はマレイミドキャリア（Ｔ）中間体（ＸＸＩＩ）と反応させて、マレイミド結合アントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉａ）を得ることによって式Ｉａの化合物を調製する例示的な方法を示す。
【図３ｂ】図３ｂは、活性化されたＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル（ＸＩＩＩ）をアミノ−エステル試薬（ＸＶＩＩＩ）と反応させ、ついでエステル加水分解によってカルボキシアントラサイクリン誘導体（ＸＩＸ）を得、これを、ＮＨＳエステルとして活性化させ、アミノキャリアＴ中間体、例えば抗体とカップリングさせて、アミド結合アントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉａ）．を得ることによって式Ｉａの化合物を調製する例示的な方法を示す。
【図３ｃ】図３ｃは、活性化されたＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル（ＸＩＩＩ）を例えば抗体のようなキャリアＴ（ＸＩＶ）のアミノ又はチオール基と反応させて、アミド又はチオアミド結合アントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉａ）を得ることによって式Ｉａの化合物を調製する例示的な方法を示す。
【図４】図４は、アントラサイクリン誘導体（ＩＩ）をアシルヒドラジド誘導体（ＸＸＶ）と反応させてヒドラゾン（ＸＸＶＩ）を得た後、キャリアＴ試薬とコンジュゲートさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る例示的な方法を示す。
【図５ａ】図５ａは、（２ａ）アントラサイクリン誘導体ヒドラゾン（ＸＸＶＩ）をチオール−又はアミノ−キャリアＴ化合物（ＸＩＶ）と反応させてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る；（２ｂ）アントラサイクリン誘導体ヒドラゾン（ＸＸＶＩ）を試薬（ＸＸＶＩＩ）と反応させ、（ＸＸＶＩＩＩ）に脱保護し、カルボキシル−キャリアＴ化合物（ＸＶＩＩ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る；及び（２ｄ）脱保護された（ＸＸＶＩＩＩ）をアルデヒド−キャリアＴ化合物（ＸＸ）と縮合させてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、例示的な方法を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、（２ｃ）アントラサイクリン誘導体ヒドラゾン（ＸＸＶＩ）を試薬（ＸＸＩＸ）と反応させた後、脱保護し、アミノ−キャリアＴ化合物とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、例示的な方法を示す。
【図５ｃ】図５ｃは、（２ｅ）アントラサイクリン誘導体ヒドラゾン（ＸＸＶＩ）を試薬（ＸＸＸＩ）と反応させて（ＸＸＸＩＩ）を得る、及び（２ｅ”）ピリジルジスルフィドキャリア化合物（ＶＩ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、及び（２ｅ’）（ＸＸＸＩＩ）をマレイミドキャリア化合物（Ｖ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、例示的な方法を示す。
【図６】図６は、アントラサイクリン誘導体（ＩＩ）をアシルヒドラジド、ピリジルジスルフィド（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させてピリジルジスルフィドヒドラゾン（ＸＸＸＩＶ）を得、ついでキャリアＴ試薬とコンジュゲートさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る例示的な方法を示す。
【図７ａ】図７ａは、（３ａ）アントラサイクリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）をチオール−キャリア（ＸＩＶ）と反応させてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る；（３ｂ）アントラサイクリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）をチオール化合物（ＸＸＸＶ）と反応させてアミンジスルフィド化合物（ＸＸＸＶＩ）を得、これをカルボキシル−キャリアＴ試薬とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る；及び（３ｄ）脱保護された（ＸＸＸＶＩ）をアルデヒド−キャリアＴ化合物（ＸＸ）と縮合させてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、例示的な方法を示す。
【図７ｂ】図７ｂは、（３ｃ）アントラサイクリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）をチオールエステル（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させ、ついで脱保護してカルボキシルジスルフィド化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得、アミノ−キャリアＴ（ＸＩＶ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る例示的な方法を示す。
【図７ｃ】図７ｃは、（３ｅ）アントラサイクリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）をチオール試薬（ＸＸＸＩＸ）と反応させてジスルフィドチオール（ＸＬ）を得る、（３ｅ’）ジスルフィドチオール（ＸＬ）をピリジルジスルフィドキャリア化合物（ＶＩ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る；及びジスルフィドチオール（ＸＬ）をマレイミドキャリア化合物（Ｖ）とカップリングさせてアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉｂ）を得る、例示的な方法を示す。
【図７ｄ】図７ｄは、薬剤−リンカー中間体Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］｝ピペラジン−１−イル）］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド５５への合成経路を示す。
【図８】図８は、遊離薬剤ＰＮＵ−１５９６８２の連続暴露、ＰＮＵ−１５９６８２の１時間のインキュベーション、ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ５０、マレイミド−ケタール−Ａｎｔ５１、マレイミド−ヒドラゾン−Ａｎｔ５２及びチオピリジン−ヒドラゾン−Ａｎｔ５３のｎＭ濃度に対するＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図９】図９は、遊離薬剤ＰＮＵ−１５９６８２の連続暴露、ＰＮＵ−１５９６８２の１時間のインキュベーション、ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ５０、マレイミド−ケタール−Ａｎｔ５１、マレイミド−ヒドラゾン−Ａｎｔ５２及びチオピリジン−ヒドラゾン−Ａｎｔ５３のｎＭ濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１０】図１０は、遊離薬剤ＰＮＵ−１５９６８２の連続暴露、ＰＮＵ−１５９６８２の１時間のインキュベーション、ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ５０、マレイミド−ケタール−Ａｎｔ５１、マレイミド−ヒドラゾン−Ａｎｔ５２及びチオピリジン−ヒドラゾン−Ａｎｔ５３のｎＭ濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１１】図１１は、遊離薬剤ＰＮＵ−１５９６８２の連続暴露、ＰＮＵ−１５９６８２の１時間のインキュベーション、ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ５０、マレイミド−ケタール−Ａｎｔ５１、マレイミド−ヒドラゾン−Ａｎｔ５２及びチオピリジン−ヒドラゾン−Ａｎｔ５３のｎＭ濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。ＤｏｘＲｅｓ Ｈｅｒ２細胞株はまた「ＡｄｒＲｅｓ Ｈｅｒ２」としても知られている。
【図１２】図１２は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３の濃度に対するＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。（重鎖抗体はＫａｂａｔ番号付けスキームによる）
【図１３】図１３は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３の濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１４】図１４は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣＡ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣＡ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３の濃度に対するＭＣＦ−７の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１５】図１５は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣＡ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣＡ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３の濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１６】図１６は、抗ＣＤ２２ＮＨＳケタール−Ａｎｔ１１０、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５の濃度に対するＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１７】図１７は、抗ＣＤ２２ＮＨＳケタール−Ａｎｔ１１０、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５の濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１８】図１８は、抗ＣＤ２２ＮＨＳケタール−Ａｎｔ１１０、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５の濃度に対するＭＣＦ−７の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図１９】図１９は、抗ＣＤ２２ＮＨＳケタール−Ａｎｔ１１０、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５の濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２０】図２０は、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０４、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１０６の濃度（μｇ／ｍｌ）に対するＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２１】図２１は、トラスツズマブ、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０９、抗ＣＤ２２−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１１０、ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤の濃度に対するＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２２】図２２は、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０４、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１０６の濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２３】図２３は、トラスツズマブ、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０９、抗ＣＤ２２−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１１０、ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤の濃度に対するＢＴ−４７４の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２４】図２４は、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０４、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１１０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１０６の濃度に対するＭＣＦ−７の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２５】図２５は、トラスツズマブ、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０９、抗ＣＤ２２−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１１０、ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤の濃度に対するＭＣＦ−７の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２６】図２６は、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０４、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１０６の濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２７】図２７は、トラスツズマブ、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０９、抗ＣＤ２２−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１１０、ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤の濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２８】図２８は、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０４、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１０５、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１、チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１０６の濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図２９】図２９は、トラスツズマブ、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８、チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−チオピリジンヒドラゾン−Ａｎｔ１０９、抗ＣＤ２２−ＮＨＳ−ケタール−Ａｎｔ１１０、ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤、全てに加えてベラパミルの濃度に対するドキソルビシン耐性（ＤｏｘＲｅｓ）Ｈｅｒ２の３日目のインビトロ細胞生存率のプロットを示す。
【図３０】図３０は、（１）ビヒクル、（２）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１１１ １ｍｇ／ｋｇ、（３）チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２ １ｍｇ／ｋｇ、（４）チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２ ５ｍｇ／ｋｇ、（５）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ １ｍｇ／ｋｇ、（６）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ ５ｍｇ／ｋｇ、（７）チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０３ １ｍｇ／ｋｇ、（８）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドヒドラゾン−Ａｎｔ１０８ １ｍｇ／ｋｇ、（９）ＰＮＵ−１５９６８２遊離薬剤８．７７ｕｇ／ｋｇ（２６ｕｇ／ｍ２暴露）で、１ｍｇ／ｋｇの抗体−薬剤コンジュゲートの薬剤用量に適合させたもので０日目に単一の静脈内（ｉｖ）投薬後のＣＢ１７ＳＣＩＤマウス中に播種したバーキットリンパ腫Ｂｊａｂ−ｌｕｃ異種移植腫瘍におけるインビボ平均腫瘍体積の経時変化のプロットを示す。
【図３１】図３１は、（１）ビヒクル、（２）トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１ ５／ｍｇ／ｋｇ、（３）トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１ １０ｍｇ／ｋｇ、（４）チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２ ５ｍｇ／ｋｇ、（５）チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２ １０ｍｇ／ｋｇ、（６）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ ５ｍｇ／ｋｇ、（７）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ １０ｍｇ／ｋｇ、（８）トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１ １０１ ５ｍｇ／ｋｇ＋チオ−トラスツズマブ（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０２ ５ｍｇ／ｋｇで０日目に単一のｉｖ投薬後のＣＲＬ ｎｕ／ｎｕマウス中に播種したＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５乳腺同種移植腫瘍におけるインビボ平均腫瘍体積の経時変化のプロットを示す。
【図３２】図３２は、（１）ビヒクル、（２）チオ−抗ｓｔｅａｐ１（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１１２ １ｍｇ／ｋｇ、（３）チオ−抗ｓｔｅａｐ１（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ１１２ ３ｍｇ／ｋｇ、（４）チオ−抗ｓｔｅａｐ１（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１１３ １ｍｇ／ｋｇ、（５）チオ−抗ｓｔｅａｐ１（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１１３ ３ｍｇ／ｋｇ、（６）チオ−抗ｓｔｅａｐ１（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１１３ ６ｍｇ／ｋｇ、（７）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ １ｍｇ／ｋｇ、（８）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ ３ｍｇ／ｋｇ、（９）チオ−抗ＣＤ２２（ＨＣ Ａ１１４Ｃ）−マレイミドケタール−Ａｎｔ１０７ ６ｍｇ／ｋｇで０日目に単一のｉｖ投薬後の雄のＳＣＩＤ−ベージュマウス中に播種したＬｎＣａｐ−Ｎｅｒ異種移植腫瘍におけるインビボ平均腫瘍体積の経時変化のプロットを示す。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
第二の態様では、式（Ｉ’）
2011528360.tif 000029
（上式中、Ａｎｔ、Ｌ及びＺが上に記載の通りであり、Ｑが水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基である）
のアントラサイクリン誘導体又はその薬学的な塩が提供される。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
本発明の他の特に好ましい目的は、式（Ｉ’ａ）及び（Ｉ’ｂ）：
2011528360.tif 000030
の化合物であり、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２は上に記載の通りであり、Ｚは−ＮＨ−又は１から３のアミノ酸から構成されるペプチド残基であり、Ｑは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
アミノ酸側鎖は、天然に生じるもの、並びに微量のアミノ酸及び非天然に生じるアミノ酸アナログ、例えばシトルリンを含む。アミノ酸側鎖は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、並びに次の構造を含む：
2011528360.tif 000031
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
薬剤−リンカー中間体
本発明は、タンパク質、ペプチド、及び抗体へのコンジュゲーションに有用な薬剤−リンカー中間体を含む。かかる薬剤−リンカー中間体は、式（ＩＩｃ）：
2011528360.tif 000032
のアントラサイクリン誘導体を含み、ここで、Ａｎｔは
2011528360.tif 000033
から選択され、ここで、波線はＬへの結合を示し；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
2011528360.tif 000034
から選択されるリンカーであり、ここで、波線はＡｎｔ及びＺへの結合を示し；及び
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、及び構造：
2011528360.tif 000035
から選択される任意のスペーサーであり；
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ酸側鎖から選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍは０又は１であり；ｎは１から６である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
リンカー及びスペーサー試薬
抗体及び薬剤部分間のβ-グルクロニドリンカーは、β-グルクロニダーゼによる開裂のための基質である(Jeffrey等(2006) Bioconjugate Chem. 17:831-840;国際公開第 2007/011968号)。β-グルクロニドのアセタール結合は、アリール環上のフェニール性ヒドロキシルを遊離させ、ベンジルオキシ基の「セルフイモレーション」及び１，６−脱離を増強する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
マレイミドストレッチャー及びパラ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）セルフイモレーションスペーサーを有する例示的なバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）ジペプチドリンカー試薬は、構造：
2011528360.tif 000036
を有しており、ここで、ＱはＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮであり；ｍは０−４の範囲の整数である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
マレイミドストレッチャー単位及びｐ−アミノベンジルセルフイモレーションスペーサー単位を有する例示的なｐｈｅ−ｌｙｓ（Ｍｔｒ）ジペプチドリンカー試薬は、Dubowchik、等(1997) Tetrahedron Letters、38:5257-60に従って調製することができ、構造：
2011528360.tif 000037
を有しており、ここでＭｔｒはモノ−４−メトキシトリチルであり、ＱはＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮであり；ｍは０−４の範囲の整数である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
「セルフイモレーションリンカー」のＰＡＢＣ又はＰＡＢ（パラ−アミノベンジルオキシ）は、コンジュゲートにおいて薬剤部分を抗体に結合させる（Carl等(1981) J. Med. Chem. 24:479-480; Chakravarty等(1983) J. Med. Chem. 26:638-644；米国特許６２１４３４５；米国特許２００３０１３０１８９；米国特許２００３００９６７４３；米国特許６７５９５０９；米国特許２００４００５２７９３；米国特許６２１８５１９；米国特許６８３５８０７；米国特許６２６８４８８；米国特許２００４００１８１９４；ＷＯ９８／１３０５９；米国特許出願公開２００４００５２７９３；米国特許６６７７４３５；米国特許５６２１００２；米国特許出願公開ＵＳ２００４０１２１９４０；国際公開２００４／０３２８２８）。ＰＡＢ以外のセルフイモレーションスペーサーの他の例は、限定しないが、(i) 2-アミノイミダゾl-5-メタノール誘導体のようなPAB基に電子的に類似する芳香族化合物(Hay等(1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)、チアゾール(US 2005/0256030)、複数の長いPAB 単位(de Groot等(2001) J. Org. Chem. 66:8815-8830;及びオルト又はパラ-アミノベンジルアセタール;及び(ii) ホモログ化されたスチリルPABアナログ(US 7223837)を含む。アミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサー、例えば置換及び未置換4-アミノ酪酸アミド(Rodrigues等(1995) Chemistry Biology 2:223)、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Storm等(1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815）及び２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Amsberry、等(1990) J. Org. Chem. 55:5867)を使用することができる。グリシンで置換されたアミン含有薬剤の除去(Kingsbury等(1984) J. Med. Chem. 27:1447）はまたＡＤＣにおいて有用なセルフイモレーションスペーサーの例である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１４】
本発明の抗体薬剤コンジュゲートに対して有用なリンカー試薬は、限定しないが、ＢＭＰＥＯ、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ，スルホ−ＧＭＢＳ，スルホ−ＫＭＵＳ，スルホ−ＭＢＳ，スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）を含み、ビス−マレイミド試薬：ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、１，８−ビス−マレイミドジエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）２）、及び１，１１−ビス−マレイミドトリエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）３）を含み、これらはPierce Biotechnology社、ThermoScientific、Rockford、IL、及び他の試薬供給者から商業的に入手できる。ビス-マレイミド 試薬は、チオール含有薬剤部分、標識、又はリンカー中間体への抗体のシステイン残基の遊離チオール基の逐次的又は同時形式での結合を可能にする。抗体、アントラサイクリン誘導体薬剤部分、又はリンカー中間体のチオール基と反応性であるマレイミド以外の他の官能基は、ヨードアセトアミド、ブロモセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、及びイソチオシアネートを含む。
2011528360.tif 000038
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
他のリンカー試薬は、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（SPDP、Carlsson等(1978) Biochem. J. 173:723-737）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジプイミデートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えばビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えばビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば１，５−ジフロロ−２，４−ジニトロベンゼン）を含む。有用なリンカー試薬はまた他の商業的供給先から得ることができ、例えばMolecular Biosciences社(Boulder、CO)であり、又はToki等(2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; US 6214345; 国際公開０２／０８８１７２；米国特許出願公開２００３１３０１８９；米国特許出願公開２００３０９６７４３；国際公開０３／０２６５７７；国際公開０３／０４３５８３；及び国際公開０４／０３２８２８に記載された手順に従って合成される。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３３】
抗体−薬剤コンジュゲートの例示的実施態様は、
2011528360.tif 000039
2011528360.tif 000040
を含み、ここで、Ａａは、抗体（Ａｂ）をアミノ酸単位、例えばバリン−シトルリンに結合させることが可能な二価単位、例えばＭＣ（マレイミドカプロイル）、ＭＰ（マレイミドプロパノイル）又はＭＰＥＧ（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセチル）であり；Ｙｙは、アミノ酸単位が存在する場合にアミノ酸単位を薬剤部分（Ｄ）に結合させる二価単位、例えばＰＡＢ（パラ−アミノベンジルオキシ）である。他の実施態様では、アミノ酸単位が存在しないとき、ＡａはＹｙを直接、薬剤部分に結合させる。他の実施態様では、Ｙｙ単位は、アミノ酸単位とＡａ単位の双方が存在しないとき、抗体単位に薬剤部分を直接結合させる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３５】
ジスルフィドリンカーＳＰＰは、リンカー試薬４−（２−ピリジルチオ）ペンタン酸Ｎ−スクシンイミジルを用いて構築することができる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３０３】
許容されるビヒクル、希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、（ｉ）リン酸塩、クエン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び他の有機酸などの緩衝剤；（ｉｉ）アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；（ｉｉｉ）保存料（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；（ｉｖ）アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール、レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；（ｖ）低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；（ｖｉ）ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；（ｖｉｉ）グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；（ｖｉｉｉ）グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、グリコール酸ナトリウムスターチ、ソルビトールマンノース、カルボキシメチルセルロース、又はデキストロースを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；（ｉｘ）ＥＤＴＡ等のキレート剤；（ｘ）ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；（ｘｉ）トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商品名）、プルロニクス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商品名）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤；（ｘｉｉ）流動促進剤又は顆粒化剤、例えばステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース、タルク、シリカ、及び水素化植物油；（ｘｉｉｉ）崩壊剤、例えばクロスポビドン、グリコール酸ナトリウムスターチ又はコーンスターチ；（ｘｉｖ）増粘剤、例えばゼラチン及びポリエチレングリコール；（ｘｖ）腸溶コーティング、例えばクエン酸トリエチル；及び／又は（ｘｖｉ）味覚又はテクスチャー改変剤、消泡剤、顔料、及び乾燥剤を含む。例えば、凍結乾燥抗ＥｒｂＢ２抗体製剤は、出典明示によりここに援用される国際公開第９７／０４８０１号に記載されている。ＡＤＣの例示的な製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのトレハロース（２−（ヒドロキシメチル）−６−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；Ｃ１２Ｈ２２Ｏ１１；ＣＡＳ番号９９−２０−７）及び約０．１％のＴＷＥＥＮ（商品名）２０（ポリソルベート２０；ドデカン酸２−［２−［３，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルエステル；Ｃ２６Ｈ５０Ｏ１０；ＣＡＳ番号９００５−６４−５）を約ｐＨ６で含む。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４１】
Ｎ−ベンジル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’、３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド（化合物３）ＭＳ（ＥＳＩ）：７９７［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝７．１６分，方法２
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４２】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ６−｛［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’、３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−リジン（化合物４）ＭＳ（ＥＳＩ）：１０２６［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝５．２６分，方法１；保持時間＝４．６４分，方法２
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５０】
Ｎ−ベンジル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’、３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド（化合物８）ＭＳ（ＥＳＩ）：９０３［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝６．９２分（方法１）。保持時間＝６．９４分（方法２）。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５３】
無水メタノール（５ｍｌ）中の３−（２−ピリジルジチオ）プリピオン酸ヒドラジドＨＣｌ（４１．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を、（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８、１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’、３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７、８、９、１０−テトラヒドロテトラセン−５、１２−ジオン［ＰＮＵ−１５９６８２、化合物ＩＩＡ、国際公開第９８０２４４６号で報告されたようにして調製］（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で暗所で２０時間撹拌した。反応の過程を逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによってフォローした。この期間後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．２：９．８）によって精製して、１８ｍｇ（収率２７％）の５３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５３［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝５．５２分（方法２）。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５８】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ６−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’、３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−リジン（化合物１０、表１）ＭＳ（ＥＳＩ）：１０９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６２】
工程１  ４−ニトロフェニルカルボン酸４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル５８（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で無水ＤＭＳＯ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）と反応させた（図７ｄ）。反応混合物を、出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、１時間撹拌した。ついで、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を反応混合物に加え、このようにして得られた沈殿物を濾過によって集めて、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド５９を黄色固形物として得、２２．０ｍｇを単離し、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝４．８７分（方法１）。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８３】
マレイミドカプロイル（ＭＣ）、バリン−シトルリン（ｖｃ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルバモイル（ＰＡＢ）、及びオーリスタチン薬剤（ＭＭＡＥ）薬剤−リンカー部分を持つシステイン操作抗体薬剤コンジュゲート（１０６、１１１，及び１１２）を、薬剤−リンカー中間体ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ：
2011528360.tif 000041
を用いて、米国特許出願公開第２００８／０３１１１３４号の実施例３、及び米国特許第７４９８２９８号の実施例２７及び２９（出典明示により援用）の方法によって調製した。