【手続補正書】
【提出日】平成24年2月24日(2012.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）     壊死領域を持つ腫瘍の画像化；
（ｉｉ）   壊死性腫瘍のオンライン予後；及び
（ｉｉｉ） 壊死領域を持つ腫瘍の治療；
の１以上の用途のための、薬理組成物であって、
薬学的に許容される担体；
ＲＧＤ含有ペプチド又はＲＧＤモチーフを有するペプタイドを模倣する非ペプチド性の化合物（ＲＧＤペプチドミメチック）及び、クロロフィル又はバクテリオクロロフィル光増感剤のコンジュゲート
ここで、該光増感剤が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ：
【化１】
2011513298.tif 000001
［式中、
Ｍは、２Ｈ、又はＭｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｉｎ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ａｕ、Ａｌ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｐ、Ｒｅ、Ｔｃ、及びＴｌからなる群から選択される原子、並びにそれらの同位体及び放射性同位体を表し、
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ７であり、
Ｒ１、Ｒ’２、及びＲ６は、各々独立に、Ｙ−Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ’９、若しくは−Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ｒ”９Ａ−であり、又はＲ１及びＲ６は一緒になって、ＲＧＤペプチド、若しくはＲＧＤペプチドミメチック残基を含む環を形成し、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、又はＣＯＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシであり、
Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＲ９Ｒ’９、−ＣＨ＝ＣＲ９Ｈａｌ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ｒ”９Ａ−、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ａ−、−ＣＨ２−ＯＲ９、−ＣＨ２−ＳＲ９、−ＣＨ２−Ｈａｌ、−ＣＨ２−Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９、−ＣＨ２−Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ｒ”９Ａ−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ９、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｈａｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＲ９、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ｒ”９Ａ−、−ＣＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＲ９Ｒ’９、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＲ９Ｈａｌ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＲ９、−ＣＨ（ＣＨ３）＝Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ａ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｈａｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ９、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＳＲ９、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲ９Ｒ’９、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ｒ’９Ａ−、又は−Ｃ≡ＣＲ９であり、
Ｒ’４は、メチル又はホルミルであり、
Ｒ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ’９Ａ−、ＣＲ９Ｒ’９、又はＣＲ９−Ｈａｌであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、及びＲ”９は、各々独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、
（ｃ）ハロゲン、ニトロ、オキソ、ＯＲ、ＳＲ、エポキシ、エピチオ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲＲ’，−ＮＲ−ＮＲＲ’、−（Ｒ）Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲＲ’、Ｏ←ＮＲ−、＞Ｃ＝ＮＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ−ＣＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ、−ＰＲＲ’、−ＯＰＯ３ＲＲ’、−ＰＯ２ＨＲ、及び−ＰＯ３ＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’は各々独立に、Ｈ、ハイドロカルビル、又はヘテロシクリルであり、Ｒ’は、さらにＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチドミメチックの残基であってよく、又はＲ及びＲ’は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む３〜７員飽和環を形成し、さらなるＮ原子は置換されていてよく、Ｒ”は、Ｈ、陽イオン、ハイドロカルビル、又はヘテロシクリルである］からなる群から選択される１つ又は複数の官能基によって置換されているＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、
（ｄ）正に荷電している基、負に荷電している基、生理学的条件下で正に荷電している基に変換される塩基性基、及び生理学的条件下で負に荷電している基に変換される酸性基からなる群から選択される１つ又は複数の官能基によって置換されているＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、
（ｅ）１つ若しくは複数のヘテロ原子、及び／又は１つ若しくは複数の炭素環若しくは複素環部分を含むＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、
（ｆ）１つ若しくは複数のヘテロ原子、及び／又は１つ若しくは複数の炭素環若しくは複素環部分を含み、上記（ｃ）及び（ｄ）において定義した１つ又は複数の官能基によって置換されているＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、
（ｇ）アミノ酸、ペプチド、ＲＧＤペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖の残基、又は多座配位子、及び金属とのそのキレート錯体によって置換されているＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビル、或いは、
（ｈ）アミノ酸、ペプチド、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤペプチドミメチック、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖の残基、又は多座配位子、及び金属とのそのキレート錯体
であり、
Ｒ７は、さらに−ＮＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’は、各々、Ｈ、又は負に荷電している基、好ましくはＳＯ３−によって場合により置換されているＣ１〜Ｃ２５ハイドロカルビルである］であってよく、
Ｒ８は、Ｒ１、Ｒ’２、及びＲ６が、各々独立にＹ−Ｒ８である場合、さらに、Ｈ＋又は陽イオンＲ＋１０であってよく、
Ｒ＋１０は、金属、アンモニウム基、又は有機陽イオンであり、
Ａ−は、生理学的に許容される陰イオンであり、
ｍは、０又は１であり、
７〜８位の点線は、場合による二重結合を表し、
ここで該ＲＧＤ含有ペプチドが、４〜１００個のアミノ酸から構成されている直鎖若しくは環状のペプチドであり、
該ハイドロカルビルが炭素原子１〜２５個の、飽和又は不飽和、非環状又は環状（芳香属を含む）ラジカルから選択され、ここで該非環状ラジカルは直鎖又は分岐したアルキル、アルケニル又はアルキニルである］のクロロフィル又はバクテリオクロロフィル並びにその薬学的に許容される塩又は光学異性体である；
を含む上記薬理組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬理組成物であって、
（ｉ）  ７〜８位の点線が二重結合を表し、光増感剤が式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのクロロフィルであるか、あるいは
（ｉｉ）７〜８位の点線が非存在であり、光増感剤が式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのバクテリオクロロフィルであり、
ここで該クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、
（ａ） ＣＯＯ−、ＣＯＳ−、ＳＯ３−、若しくはＰＯ３２−から選択される負に荷電している基；
（ｂ） ＣＯＯＨ、ＣＯＳＨ、ＳＯ３Ｈ、若しくはＰＯ３Ｈ２、若しくはこれらの塩から選択される、生理学的ｐＨで負に荷電している基に変換される酸性基；
（ｃ） −Ｏ＋（ＲＲ’）、−Ｓ＋（ＲＲ’）、−Ｓｅ＋（ＲＲ’）、−Ｔｅ＋（ＲＲ’）、−Ｐ＋（ＲＲ’Ｒ”）、−Ａｓ＋（ＲＲ’Ｒ”）、−Ｓｂ＋（ＲＲ’Ｒ”）、及び−Ｂｉ＋（ＲＲ’Ｒ”）からなる群から選択されるオニウム基；
ピラゾリウム、イミダゾリウム、オキサゾリウム、チアゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、ピリミジニウム、１，２，４−トリアジニウム、１，３，５−トリアジニウム、及びプリニウムから選択される、１つ又は複数のＮ原子及び場合によりＯ若しくはＳ原子を含む芳香族複素環化合物に由来する陽イオン；又は
−Ｎ＋（ＲＲ’Ｒ”）、−（Ｒ）Ｎ−Ｎ＋（ＲＲ’Ｒ”）、Ｏ←Ｎ＋（ＲＲ’）−、＞Ｃ＝Ｎ＋（ＲＲ’）、−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”、及び−（Ｒ）Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”基から選択されるＮ含有基に由来する、末端基であるか若しくはアルキル鎖内に位置する基である陽イオン；又は
（ｄ）  −ＮＲＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｒ）Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｏ←ＮＲ−、又は＞Ｃ＝ＮＲから選択され、末端基であるか又はアルキル鎖内に位置する、生理学的条件下で正に荷電している基に変換される塩基性基；
から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、薬理組成物
［ここで、式中、各Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は独立に、Ｈ、場合により置換されているハイドロカルビル、若しくはヘテロシクリルであり、
又はＲ、Ｒ’、及びＲ”の２つはＮ原子と一緒になって、３〜７員飽和環を形成し、
ここで、該３〜７員飽和環は、場合によりＯ、Ｓ、若しくはＮ原子を含み、場合によりさらなるＮ原子がさらに置換されており；
ハロ、ヒドロキシル、若しくはアミノによって場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによってさらなるＮ原子にて場合により置換されている、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、又はピペラジンから選択される］。
【請求項３】
前記クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、式ＩＩのものであり、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ’９であり、
式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は（ｉ）酸性基ＳＯ３Ｈ又はそのアルカリ塩；又は(ｉｉ)塩基性基−ＮＲ’Ｒ”若しくは−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜６−ＮＲＲ’で置換されており、
ここで各Ｒ及びＲ’は独立に、Ｈ、アミノによって場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＲ及びＲ’はＮ原子と一緒になって、５〜６員飽和環を形成し、
ここで、該５〜６員飽和環は、場合によりＯ若しくはＮ原子を含み、
場合によりさらなるＮ原子が−（ＣＨ２）２〜６−ＮＨ２によりさらに置換されている；
請求項２に記載の薬理組成物。
【請求項４】
前記光増感剤が、式ＩＩのバクテリオクロロフィルであり、Ｒ６が−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｋ、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＳＯ３Ｋ、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−１−モルホリノ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ピペラジノ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である、請求項３に記載の薬理組成物。
【請求項５】
前記光増感剤が、式ＩＩのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、Ｒ１及びＲ６が一緒になって、ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチドミメチックを含む環状リングを形成する、請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項６】
前記光増感剤が、式ＩＩＩのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、Ｘが−ＮＲ７であり、Ｒ７が−ＮＲＲ’であり、ＲがＨであり、Ｒ’がＳＯ３−によって置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル又はそのアルカリ塩であり、望ましくは、Ｒ７が−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＳＯ３Ｋである、請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項７】
前記ＲＧＤ含有ペプチドがｃ（ＲＧＤｆＫ）（配列番号１）から選択される環状ペプチドであり、ここでｆがＤ−Ｐｈｅ、ｃ（ＲＧＤＫ）（配列番号３）、ｃ（ＲＧＤｆ−ｎ（Ｍｅ）Ｋ）（配列番号４）、又はｃ（ＲＧＤｙＫ）（配列番号５）を示し、
さらにここで、ｙがＤ−Ｔｙｒ、又はＣＤＣＲＧＤＣＧＤ（配列番号９）であり、
あるいは前記ＲＧＤ含有ペプチドがヘキサペプチドＧＲＧＤＳＰ（配列番号６）、ヘプタペプチドＧＲＧＤＳＰＫ（配列番号７）、又は２５−ｍｅｒ（ＧＲＧＤＳＰ）４Ｋ（配列番号８）から選択される線状ペプチドである、
請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項８】
コンジュゲートが、本明細書中ｃ（ＲＧＤｆＫ）−２Ｈ−ＭＬＴとも呼ばれる化合物１３、または本明細書中ｃ（ＲＧＤｆＫ）−Ｐｄ−ＭＬＴとも呼ばれる化合物２４から選択される、請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項９】
前記癌が、メラノーマ、前立腺、脳、結腸、卵巣、胸部、結腸直腸、頭部及び頸部、胸部癌から生じる胸壁腫瘍、皮膚、肺、食道、及び膀胱の癌及び腫瘍から選択される、原発腫瘍又は壊死領域を有する転移性腫瘍である、請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項１０】
壊死領域を有する転移性腫瘍が胸部局在性非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）である、請求項９に記載の薬理組成物。
【請求項１１】
（ｉ）（ａ）壊死領域を有する腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項１に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Ｍは２Ｈ、又は金属ＰｄあるいはＺｎであるステップ、及び
（ｂ）対象に照射し、コンジュゲート投与後少なくとも２４〜４８時間の間に１〜８時間の時間間隔で、疑われる領域の蛍光を測定するステップであって、２４〜４８時間後又はそれより長い時間蛍光を示す領域は前記腫瘍の壊死領域の存在を示すステップを含む、
ダイナミック蛍光画像化による壊死領域を含む腫瘍の画像化；
（ｉｉ）（ａ）腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項１に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１９５Ｐｔ、６０Ｃｏ、１１１Ｉｎ、又は５１Ｃｒからなる群から選択される放射性同位元素であるステップ、及び
（ｂ）コンジュゲート投与後少なくとも２４〜４８時間の間に１〜８時間の時間間隔で、画像化スキャナーにおいて対象をスキャンし、疑われる領域の放射線レベルを測定するステップであって、２４〜４８時間後又はそれより長く放射線を示す領域は前記腫瘍の壊死領域の存在を示すステップを含む、
放射線診断技術による壊死領域を含む腫瘍の診断；
（ｉｉｉ）（ａ）腫瘍を有することが疑われる対象に、請求項１に記載のコンジュゲートを投与するステップであって、Ｍは、Ｍｎ３＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ３＋、Ｅｕ３＋、Ｇｄ３＋、又はＤｙ３＋から選択される常磁性金属であるステップ、
（ｂ）前記投与前（時間ゼロ）の患者体内の標的関心領域の少なくとも１つのＭＲ画像、及び前記投与の少なくとも２４〜４８時間後、好ましくは９６時間後の第２の時点又はそれを超える時間点の１つ又は複数のＭＲ画像を産生することによって患者に磁気共鳴画像化を施すステップ、及び
（ｃ）データを加工及び分析して前記腫瘍の壊死領域の存在又は非存在を診断するステップを含む、
壊死領域を含む腫瘍を診断するための分子磁気共鳴画像（ＭＲＩ）化；
或いは
（ｉｖ）請求項１に記載のコンジュゲートを、必要とする対象に投与するステップと、コンジュゲート投与後最初の２〜２４時間に、腫瘍、好ましくは胸部腫瘍、境界を画像化するステップとを含む、外科手術前に腫瘍境界をマッピング；
することのための、請求項１に記載の薬理組成物。
【請求項１２】
（ｉ）ダイナミック蛍光画像化に用いられるコンジュゲートが化合物１３又は化合物２４であり、腫瘍が乳腺又は卵巣の腫瘍であり、壊死領域が薬物注射後３〜８日後に視覚化され、
（ｉｉ）前記放射線診断技術がポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）（ここで、Ｍが６４Ｃｕ又は６７Ｃｕである）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＴ）（ここでＭが、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、１９５Ｐｔ、１１１Ｉｎ、５１Ｃｒ、及び６０Ｃｏからなる群から選択される放射性同位元素である）である、請求項１１に記載の薬理組成物。
【請求項１３】
局在性の胸部癌、特に非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）のための低侵襲の処置、検出、及び予後のための請求項１に記載の薬理組成物であって、
（ｉ）前記コンジュゲートが、腫瘍壊死領域に特異的に向い、蓄積する、請求項１に記載の、ＲＧＤ含有ペプチド及びバクテリオクロロフィル誘導体のコンジュゲートであり；
（ｉｉ）ＭＲＩ、蛍光、及びＰＥＴ  ＳＣＡＮ方法によって高い精度で患者の腫瘍を検出予知し、腫瘍マージンの画定し；そして
（ｉｉｉ）胸部温存及び再建を可能にする局在性の壊死領域が腫瘍標的光線力学的治療（ＰＤＴ）により治療される；
薬理組成物。