【手続補正書】
【提出日】平成26年3月20日(2014.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アロマターゼ阻害剤を下垂体−卵巣−軸のネガティブフィードバックにより卵巣の刺激を誘発しない一日当たりの放出速度で放出し、かつゲスターゲンを排卵阻害用量よりも低いが、信頼できる避妊的保護を提供するのに十分に高い一日当たりの放出速度で放出する、非経口用剤形。
【請求項２】
非経口用剤形が局所適用のための剤形である、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
膣内リング、子宮内器具、皮下インプラントまたはデポー注射より選択される、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
一または複数の以下のアロマターゼ阻害剤：アナストロゾール、エクセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ペントロゾール、ボロゾールまたはＢＧＳ６４９あるいはその医薬上許容される塩を含む、請求項１ないし３のいずれかに記載の剤形。
【請求項５】
一または複数の以下のゲスターゲン：アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エトノゲストレル、エチノジオール、ゲストデン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、キンゲストロンまたはトリメゲストンあるいはその医薬上許容される塩を含む、請求項１ないし４のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
アナストロゾールをジエノゲストと組み合わせて、またはアナストロゾールをレボノルゲストレルと組み合わせて、あるいはアナストロゾールをゲストデンと組み合わせて用いる、請求項１ないし５のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
剤形より放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない、または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の投与量にて経口投与された後のアナストロゾールの暴露に相当し、ゲスターゲンとしてレボノルゲストレル、ジエノゲストまたはゲストデンを含有する、請求項１ないし６のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇより少ない投与量にて経口投与された後のレボノルゲストレルの暴露に相当し、アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールを含有する、請求項１ないし７のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
剤形より放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない、または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の投与量にて経口投与された後のアナストロゾールの暴露に相当し、ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇより少ない投与量にて経口投与された後のレボノルゲストレルの暴露に相当する、請求項１ないし８のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
所望の放出速度が、バースト作用により、処置を開始したわずか１日、２日または３日後に達成される、請求項７、８または９のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１】
アロマターゼ阻害剤およびゲスターゲンが長期放出性制御剤形を介して体内にデリバリーされる、請求項１ないし１０のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
子宮内膜症を処置するための請求項１ないし１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
子宮内膜症を処置し、同時に避妊するための請求項１ないし１２のいずれかに記載の剤形。
【請求項１４】
上記した請求項のいずれかに記載のＩＶＲ。
【請求項１５】
長期放出期間が１週間から３ヶ月続く、請求項１４記載のＩＶＲ。
【請求項１６】
長期放出期間が４ないし６週間続く、請求項１４または１５に記載のＩＶＲ。
【請求項１７】
長期放出期間が少なくとも３ヶ月続く、請求項１〜１３のいずれかに記載の子宮内器具（ＩＵＤ）。
【請求項１８】
長期放出期間が１年またはそれ以上続く、請求項１７記載のＩＵＤ。
【請求項１９】
請求項１ないし１８のいずれかに記載の非経口用剤形を用いて、子宮内膜症および避妊を同時に処置する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
子宮内膜症に適用される最新の処置は、下垂体−卵巣−軸の中枢阻害を介する卵巣のエストロゲン産生を阻害すること（例、ゴナドトロピン放出性ホルモンアナログ（ＧｎＲＨアナログ）、ダナゾール、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエノゲスト、併用経口避妊薬（ＣＯＣ））を基礎とする。しかしながら、ＧｎＲＨアナログを用いる処置の間の卵巣のエストロゲン産生の阻害は、もしエストロゲンが処置に加えられなければ、最も関連する作用として、エストロゲン欠乏様顔面紅潮および骨量の低下と関連付けられる副作用をもたらす。他の副作用は、一過性の膣の出血、膣の乾燥、性欲減退、乳房の圧痛、不眠、鬱、易刺激および疲れ、頭痛、および皮膚の弾力低下を含んでもよい。したがって、ＧｎＲＨアナログ療法の間のこれらの副作用を軽減するのに、（抱合）エストロゲンまたは酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ、一部、エストラジオールに代謝される）がＧｎＲＨアナログでの治療に添加される、いわゆる加減法が確立された。両方の処置（ＧｎＲＨアナログ＋エストロゲンまたはＧｎＲＨアナログ＋ＮＥＴＡ）はそれらの完全かつ効果的な量で適用され、このことはこれらの薬物療法に対して考えられる全域の副作用が起こり得ることを意味する。単独で適用されるＣＯＣもまた子宮内膜症の処置に効果的であり、加減法を要求しない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ＷＯ０３／１５８７２は、ＡＩを患者に膣内投与することにより子宮筋腫を処置または防止する方法を記載する。該発明は、ＡＩ単独療法の局所的作用の利点を開示し、局所投与による全身性副作用の低下をクレームしている。該出願はＡＩとゲスターゲンとの非経口剤形の形態での併用を開示しておらず、特にＡＩとゲスターゲンとのＩＶＲまたはＩＵＤにおける併用を開示していない。本願発明とは異なり、ＷＯ０３／１５８７２は、本願発明において必要不可欠な避妊的効能を達成するための手段を開示していないが、実際は、出産適齢期の女性がＡＩでの処置下にある限り、妊娠を防止することは、有意義な製品特性に極めて重要である。本願発明にて記載されている技術的解決法は、ＡＩと、ゲスターゲンの避妊活性の両方を一の非経口剤形にて組み合わせて両者の物理的分離を回避し、それによりＡＩが避妊的保護なしで子宮内膜症を処置するのに使用される可能性を排除する。２つの物理的に分離可能な剤形が使用される場合、この可能性は排除されない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
この出願に記載の発明の一の態様は、ＩＶＲ／ＩＵＤを用いる場合、下垂体−卵巣−軸の対抗制御作用を誘発しないが、子宮内膜症病変にてそのアロマターゼ阻害剤作用を示す用量のＡＩを局所的に適用するというコンセプトに基づく。ＡＩ投与の結果としての対抗制御作用がなければ、下垂体−卵巣−軸を阻害するためにゲスターゲンまたはＣＯＣを適用する必要はなく、このことは、局所的機構により避妊的効能を達成するのに必要な用量にまでゲスターゲンの用量を減少させることができる。このように、エストロゲン欠乏症は回避されるであろうし、外因的エストロゲン投与は必要ないであろう。さらには、子宮内膜症はエストロゲン依存性疾患であるため、外因的エストロゲンを投与しないことはＡＩの治療的効能を害しない。ゲスターゲンはまた、アロマターゼ発現に対して阻害作用を有するため、本願発明のゲスターゲンはＡＩの作用を強めえる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
このように、この出願に記載の発明は、子宮内膜症の効果的な処置と、信頼性のある避妊方法とを、非経口用剤形により高いコンプライアンスを支持する適用モードにて合わせる（避妊的保護なしでＡＩを摂取しない、したがって胚のＡＩへの望ましくない暴露はない）。最先端にある方法とは異なり、この発明における併用は、ＡＩおよびゲスターゲンの両方の薬物の暴露を、効能に必要であり、かつ、エストロゲンレベルの減少に伴う好ましくない副作用、例えば顔面紅潮、骨量の低下等の危険性も最小にするであろう量にまで低下させるであろう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
エストロゲン欠乏に関連する副作用の危険性を最小にするために、この発明にて研究されたゲスターゲンの暴露は、（投与経路に関係なく）排卵阻害用量にて付与されるゲスターゲンの投与により達成される暴露よりも下であるが、例えば、インスラー（Insler）スコア（Insler Vら、Int J Gynecol Obstet 1972, 10: 223-228）によって測定されるような局所的作用による避妊薬効能を提供するには十分に高い。経口投与後に、特定のゲスターゲン特異的な血漿または血清中濃度をもたらす、ゲスターゲンの種々の経口排卵阻害用量が、例えば、Neumann Fら、Reproduktionsmedizin 1998, 14：257-264またはTaubert H D、Kuhl, H、Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995などの文献に記載されている。より具体的には、併用におけるＡＩ用量は、投与されるゲスターゲンの用量でこの発明に期待される典型的なゲスターゲン単独での作用を越えて卵巣活性を実質的には刺激しないであろう。ゲスターゲンおよびＡＩの用量を測定する実験の手順は実験セクションに記載される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ＡＩおよびゲスターゲンの組み合わせを含む発明の剤形は、子宮内膜症の治療に特に適しており、子宮内膜症と関連付けられる徴候に対して効能を提供し、エストロゲン欠乏関連の副作用（例、骨量の低下、顔面紅潮）の危険性を最小にする。同時に、該発明は物理的に分離できない毎日のゲスターゲンへの暴露を提供し、避妊薬の効能を信頼できるようにし、かくしてその後の胚のＡＩへの望ましくない暴露を伴う妊娠の危険性を回避するであろう。所望の生成物の安全性を有意義に改善するため、これが該発明の主たる態様である（ＷＯ０３／１５８７２およびＷＯ０３／１７９７３を対比して参照のこと）。さらには、経口適用とは反対に、例えば、好ましい溶液で理解されるような放出速度を制御した剤形における非経口／局所適用（ＩＶＲ／ＩＵＤ）は、活性成分の暴露の変動（例えば、経口用処方を摂取した後の最大の血清中濃度と、次の摂取の前の底値の血清中濃度の間の大きさ）と関連付けられる主たる副作用が可能な限り減少した所望の医薬結果を達成するのに適する投与を可能とする。加えて、局所適用は、非経口用剤形の付近にある子宮内膜症病変（例えば、膣子宮内膜症、深部浸潤性子宮内膜症、腺筋症または盲管の子宮内膜症の場合には）の処置について特に利点があるかもしれない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
非経口用剤形は、薬物の吸収が消化管の迂回を介して起こる、薬物の投与用の剤形である。それは長期間にわたって制御された放出速度で治療的に活性な薬剤をデリバリーするのに適する剤形であり得る。かくして、剤形は、例えば経皮パッチ、インプラント、デポーインジェクション（微粒子、その場でデポーを形成する剤形等を含む）、膣内、頸管内および子宮内剤形を包含する、多種の適用にて処方され得る。好ましい態様によれば、該剤形はＩＶＲまたはＩＵＤである。ＩＶＲは、長期にわたる活性成分の膣への放出の制御を提供する、実質的にリング形状のポリマー剤形である。ＩＵＤは、長期にわたる子宮内活性成分の子宮への放出の制御を提供する、ポリマー剤形である。皮下インプラントは、長期にわたる活性成分の体内への全身的放出の制御を提供する１つまたはそれ以上の棒状物を含む、実質的に棒状のポリマー剤形である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
バースト作用により、本願発明の剤形は、処置を開始したわずか１日、２日または３日後に、例外的な場合ではわずか１週間後に、本願発明の所望の放出速度を達成しうる。処置の開始は、ここでは、剤形が適用された時を意味する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
かくして、該コンパートメントは、必然的に、ポリマー組成物を含み、ここで該コア、膜またはその両方のポリマー組成物は治療的に活性な物質を含んでもよい。該ポリマー組成物は治療的に活性な薬剤の放出がコア、膜またはその両方により制御されるように、適宜選択され得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
排卵阻害実験にて、想定されるゲスターゲンを種々の投与量にて試験し、ゲスターゲンの効果を経膣超音波調査および血液ホルモン濃度（エストラジオール、プロゲステロン）の測定により卵巣卵胞成熟および排卵について測定する。さらには、頸管粘液はゲスターゲン単独での避妊方法について典型的な粘液特性の意図する変化についてインスラースコアに従って研究されるであろう（Insler Vら、Int J Gynecol Obstet 1972, 10（6）：223-228）。９５％より低い、好ましくは約４０−８０％の範囲で排卵を阻害し、９より低い頸管粘液のインスラースコアを生む用量が、この発明にてゲスターゲン用量として選択されるであろう。この用量はすべてのゲスターゲンについて特異的であろう。そのことは当業者には公知であり、従ってある卵胞発育がこの避妊方法で起こるであろうことが考えられる（例えば、持続性卵巣卵胞の発生がゲスターゲンピルマイクロラット（登録商標）の既知の作用である；Fachinformation Microlut（２００７年７月付）２頁 [4.4.2 Warnhinweise；persistierende Ovarialfollikel]）。投与量を同定するには、薬物動態蓄積現象を考慮すべきである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
薬物放出を制御する膜の管を、シリコーン弾性体（ポリジメチルシロキサン）から管押し出しにより生成した。該管の壁厚（膜厚）は約１．５ｍｍであった。