【手続補正書】
【提出日】平成26年2月3日(2014.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（イ）ＧＩＰ受容体に対する天然ＧＩＰの活性の少なくとも０．１％の活性を示すＧＩＰアゴニストペプチド、および（ロ）グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも６０％の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチド、を含む複合体であって、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかである、複合体：
（ｉ）前記ＧＩＰアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン（配列番号１）の類似体であって、最大１５個のアミノ酸修飾を有する（任意に、前記アミノ酸修飾の個数は、最大１４個、最大１３個、最大１２個、最大１１個、最大１０個、最大９個、最大８個、最大７個、最大６個、または最大５個であってもよい）；
（ｉｉ）前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、該天然ヒトグルカゴン（配列番号１）の類似体であって、最大１５個のアミノ酸修飾を有する；または、
（ｉｉｉ）前記（ｉ）と（ｉｉ）の両方である。
【請求項２】
以下の（ｉ）〜（ｉｉ）のいずれかである、請求項１に記載の複合体：
（ｉ）前記複合体は、前記ＧＩＰアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドを含む融合ペプチドである；または、
（ｉｉ）前記複合体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合した前記ＧＩＰアゴニストペプチドを含むヘテロ二量体である（任意に、前記ヘテロ二量体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと前記ＧＩＰアゴニストペプチドを結合させるリンカーを含んでもよく、任意に、前記リンカーは二官能性リンカー（任意にポリエチレングリコールであってもよい）であってもよい）。
【請求項３】
前記ＧＩＰアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン（配列番号１）の類似体であって、以下の（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかである、請求項１または２に記載の複合体：
（Ｉ）以下の（ａ）〜（ｄ）を含む：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える位置１のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記類似体は位置１に大型の芳香族アミノ酸を含んでもよい）、
（ｂ）以下の（ｉ）と（ｉｉ）からなる群より選ばれる修飾：
（ｉ）位置ｉと位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖間、または、位置ｊと位置ｊ＋３のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、または２４であり、ｊは１７である）（ここで任意に、前記ラクタム架橋は位置１２と位置１６のアミノ酸の側鎖間、または位置１６と位置２０のアミノ酸の側鎖間にあってもよい）；および
（ｉｉ）前記類似体の位置１６、２０、２１、および２４のアミノ酸の１つ、２つ、３つ、または全部が、α，α−二置換アミノ酸（任意にアルファ−アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）であってもよい）で置換される；
（ｃ）位置２７、２８、および２９の１つ、２つ、または全部におけるアミノ酸修飾（ここで任意に、位置２７は大型の脂肪族アミノ酸で置換されてもよく、位置２８と位置２９はそれぞれ小型の脂肪族アミノ酸で置換されてもよい）；および
（ｄ）１〜１０個のさらなるアミノ酸修飾（任意にＣ末端アミドであってもよい）；
（ＩＩ）アシル基を含み、該アシル基はスペーサー（任意に、前記スペーサーは１個または２個のアミノ酸を含んでもよい）に結合しており、以下の（ｉ）または（ｉｉ）であって、前記類似体は、前記ＧＩＰ受容体に対する天然ＧＩＰの少なくとも１％の活性を示す：
（ｉ）前記スペーサーは、前記類似体の位置１０のアミノ酸の側鎖と結合している；または、
（ｉｉ）前記類似体は、位置２９のアミノ酸のＣ末端にアミノ酸１〜２１個の伸長部を含み、前記スペーサーは、配列番号１に照らして位置３７〜４３のいずれか１つと対応するアミノ酸の側鎖と結合している（ここで任意に、前記伸長部は配列番号３または４のアミノ酸配列を含んでもよい）；
（ＩＩＩ）以下の修飾（ａ）〜（ｄ）を含み、ＧＩＰ受容体活性に対する前記類似体のＥＣ５０は約１０ｎＭ以下である：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える位置１のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記類似体は位置１に大型の芳香族アミノ酸を含んでもよい）、
（ｂ）位置ｉと位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖間、または位置ｊと位置ｊ＋３のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、または２４であり、ｊは１７である）（ここで任意に、前記ラクタム架橋は、位置１２と位置１６のアミノ酸の側鎖間、または位置１６と位置２０のアミノ酸の側鎖間にあってもよい）、
（ｃ）位置２７、２８、および２９の１つ、２つ、または全部におけるアミノ酸修飾（ここで任意に、前記修飾は、位置２７における大型の脂肪族アミノ酸、ならびに位置２８および位置２９のそれぞれにおける小型の脂肪族アミノ酸であってもよい）および、
（ｄ）１〜９個のさらなるアミノ酸修飾；
（ＩＶ）以下の修飾（ａ）〜（ｄ）を含み、ＧＩＰ受容体活性に対する前記類似体のＥＣ５０は約１０ｎＭ以下である：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える位置１のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記類似体は位置１に大型の芳香族アミノ酸を含んでもよい）、
（ｂ）前記類似体の位置１６、２０、２１、および２４のうちの１つ、２つ、３つ、または全部のアミノ酸の、α，α−二置換アミノ酸（任意にＡＩＢであってもよい）による置換、
（ｃ）位置２７、２８、および２９の１つ、２つ、または全部の位置のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記修飾は、位置２７における大型の脂肪族アミノ酸、ならびに位置２８および位置２９のそれぞれにおける小型の脂肪族アミノ酸であってもよい）、および
（ｄ）１〜９個のさらなるアミノ酸修飾；
（Ｖ）以下の修飾（ａ）〜（ｅ）を含み、ＧＩＰ受容体活性化に対する前記類似体のＥＣ５０は約１０ｎＭ以下である：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える位置１のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記類似体は位置１に大型の芳香族アミノ酸を含んでもよい）、
（ｂ）位置１６のＳｅｒの、以下の式ＩＶのアミノ酸による修飾：
【化１】
2013518115.tif 000001
［式中、ｎは１〜７であり、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、および（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）からなる群より選ばれ、Ｒ7はＨまたはＯＨであり、該式ＩＶのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む］
（ここで任意に、位置１６のアミノ酸は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、または２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）であってもよい）、
（ｃ）位置２０のＧｌｎの、アルファ，アルファ−ニ置換アミノ酸（任意にＡＩＢであってもよい）によるアミノ酸修飾、
（ｄ）位置２７、２８、および２９の１つ、２つ、または全部の位置のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記修飾は、位置２７における大型の脂肪族アミノ酸、ならびに位置２８および位置２９のそれぞれにおける小型の脂肪族アミノ酸であってもよい）、および
（ｅ）１〜９個のさらなるアミノ酸修飾；
（ＶＩ）以下の修飾（ａ）〜（ｂ）を含み、ＧＩＰ受容体活性化に対する前記類似体のＥＣ５０は約１０ｎＭ以下である：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える位置１のアミノ酸修飾（ここで任意に、前記類似体は位置１に大型の芳香族アミノ酸を含んでもよい）、および、
（ｂ）位置２９のアミノ酸のＣ末端への、アミノ酸１〜２１個の伸長部（ここで、配列番号１に照らして位置３７〜４３に対応する該伸長部のアミノ酸のうち、少なくとも１つはアシル化またはアルキル化される）（ここで任意に、前記伸長部は、アミノ酸配列ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３）またはＸＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（アミノ酸配列４）（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、または配列番号３もしくは４に照らして１つ以上の保存的置換を含むアミノ酸配列である）を含んでもよい）；
（ＶＩＩ）配列番号３２７、３２８、３２９、または３３０のいずれか１つに従うアミノ酸配列であって、最大６個のさらなるアミノ酸修飾を含むアミノ酸配列と、位置２９のアミノ酸のＣ末端へのアミノ酸１〜２１個の伸長部（ここで任意に、前記伸長部は配列番号３もしくは４のアミノ酸配列、または配列番号３もしくは４に照らして１つ以上の保存的置換を含むアミノ酸配列を含んでもよい）とを含み、ＧＩＰ受容体活性に対する該類似体のＥＣ５０は約１０ｎＭ以下である；
（ＶＩＩＩ）以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含み、前記ＧＩＰアゴニストペプチドは、親水性部分が欠如しているとき、前記ＧＩＰ受容体に対する天然ＧＩＰの少なくとも０．１％の活性を示す：
（ｉ）１個以上かつ最大で１０個のアミノ酸修飾（ここで、該アミノ酸修飾の少なくとも１つは、前記ＧＩＰアゴニストペプチドのＣ末端部分における安定したアルファヘリックス構造を与える）を有する、配列番号１
（ここで任意に、前記安定したアルファヘリックス構造を与えるアミノ酸修飾は、以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれかであってもよい：
（ａ）前記ＧＩＰアゴニストペプチドの、位置ｉのアミノ酸と位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖間の、または位置ｊと位置ｊ＋３のアミノ酸の側鎖間の、分子内架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、もしくは２４であり、ｊは１７である）、
（ｂ）前記ＧＩＰアゴニストペプチドの位置１６、２０、２１、もしくは２４の１つ、２つ、もしくは３つ以上の、α，α−二置換アミノ酸による置換、または、
（ｃ）前記（ａ）と（ｂ）の両方）；
（ｉｉ）位置２９のアミノ酸のＣ末端へのアミノ酸１〜２１個の伸長部（ここで任意に、前記ＧＩＰアゴニストペプチドは、以下の（ア）〜（ウ）のいずれかを含んでもよい：
（ア）ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３）またはＸＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号４）（ここで、Ｘは任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列、
（イ）配列番号３または配列番号４と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または、
（ウ）１つ以上の保存的アミノ酸置換を含む、前記（ア）もしくは（イ）のアミノ酸配列）；および
（ｉｉｉ）以下の（ａ）〜（ｄ）のうち少なくとも１つ：
（ａ）前記伸長部の位置３７〜４３（配列番号１の番号付けによる）のいずれかに位置する、天然由来のアミノ酸に対して外来性のアシル基またはアルキル基を含む、少なくとも１つのアミノ酸、
（ｂ）前記伸長部における、１〜６個の正に帯電したアミノ酸（任意に、Ｌｙｓであってもよい）、
（ｃ）前記ＧＩＰアゴニストペプチドの位置１０における、天然由来のアミノ酸に対して外来性であるアシル基またはアルキル基を含むアミノ酸、または、
（ｄ）前記（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ。
【請求項４】
以下の（ｉ）〜（ｘ）のいずれかである、請求項３に記載の複合体：
（ｉ）前記位置１の大型の芳香族アミノ酸はＴｙｒである；
（ｉｉ）前記ラクタム架橋はＧｌｕとＬｙｓの側鎖間にある；
（ｉｉｉ）前記α，α−二置換アミノ酸はアルファ−アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）であって、前記ＡＩＢは前記類縁体の位置２０にある；
（ｉｖ）前記位置２７の大型の脂肪族アミノ酸はＬｅｕである；
（ｖ）前記位置２８の小型の脂肪族アミノ酸はＡｌａである；
（ｖｉ）前記位置２９の小型の脂肪族アミノ酸はＧｌｙである；
（ｖｉｉ）前記アシル基はＣ１２〜Ｃ１８の脂肪族アシル基である；
（ｖｉｉｉ）前記スペーサーはγ−Ｇｌｕを含む：
（ｉｘ）前記スペーサーは位置１０または位置４０のＬｙｓに結合している、および／または、
（ｘ）前記アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸はＬｙｓである。
【請求項５】
前記ＧＩＰアゴニストペプチドは以下の（ａ）〜（ｎ）を含む、請求項１に記載の複合体：
（ａ）位置２のＳｅｒの、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、ＡＩＢ、Ｖａｌ、またはα−アミノ−Ｎ−酪酸による置換；
（ｂ）位置１０のＴｙｒの、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、またはＶａｌによる置換；
（ｃ）位置１０のＬｙｓへのアシル基の結合；
（ｄ）位置１２のＬｙｓの、ＡｒｇまたはＩｌｅによる置換；
（ｅ）位置１６のＳｅｒの、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、またはＡＩＢによる置換；
（ｆ）位置１７のＡｒｇの、Ｇｌｎによる置換；
（ｇ）位置１８のＡｒｇの、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＧｌｙによる置換；
（ｈ）位置２０のＧｌｎの、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、またはＡＩＢによる置換；
（ｉ）位置２１のＡｓｐの、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸による置換；
（ｊ）位置２３のＶａｌの、Ｉｌｅによる置換；
（ｋ）位置２４のＧｌｎの、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＡＩＢによる置換；
（ｌ）位置２、５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２７、２８、および２９のいずれかでの保存的置換；
（ｍ）位置３の、Ｇｌｕによる置換、および、
（ｎ）前記ＧＩＰアゴニストペプチドの位置１９、２０、２３、２４、２７、３２、４３、またはＣ末端のいずれかのアミノ酸と共有結合した、親水性部分（ここで任意に、前記親水性部分はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってもよく、任意に、前記親水性部分は、前記ＧＩＰアゴニストペプチドのＬｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、またはアセチル−フェニルアラニンと共有結合してもよく、任意に、前記ＰＥＧは、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有してもよい）。
【請求項６】
前記ＧＩＰアゴニストペプチドが以下の（ａ）〜（ｃ）である、請求項１に記載の複合体：
（ａ）配列番号１９９〜２４１、２４４〜２６４、２６６、２９２〜３０７、３０９〜３２１、および３２３からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体であり、
（ｂ）配列番号２６７〜２６９、２７３〜２７８、および３２５からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体であり；かつ、
（ｃ）配列番号１０５〜１９４からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体である。
【請求項７】
請求項３に記載の複合体のうち、請求項３の（ＶＩＩＩ）に記載の通りである複合体であって、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかを含む、複合体：
（ｉ）位置１におけるＨｉｓ；
（ｉｉ）以下のうちの１つ以上：位置１７にＧｌｎ、位置１８にＡｌａ、位置２１にＧｌｕ、位置２３にＩｌｅ、および位置２４にＡｌａもしくはＣｙｓ、または、これらの１つ以上の保存的アミノ酸置換；または、
（ｉｉｉ）上記（ｉ）および（ｉｉ）の両方
（ここで任意に、前記ＧＩＰアゴニストペプチドは、配列番号１０５７〜１０６９のいずれかのアミノ酸配列を含んでもよい）。
【請求項８】
前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは以下の（ａ）〜（ｆ）のいずれかを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の複合体：
（ａ）配列番号１１４２の配列、またはそのオキシ誘導体；
（ｂ）以下の（ア）および（イ）によって修飾された、天然グルカゴンのアミノ酸配列：
（ア）配列番号１のＮ末端からの２〜５個のアミノ酸残基の欠失、および、
（イ）配列番号１の位置９のアスパラギン酸残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、または、以下の式を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体、による置換：
【化２】
2013518115.tif 000002
［式中、Ｘ5はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルである］；
（ｃ）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ：
［上式中、Ａは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選ばれ：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
（ｉｉｉ）アミノ酸２〜６個のペプチドであって、このうちの連続した２個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド；
上式中、Ｂは配列番号１のｉ〜２６のアミノ酸を表し（ここでｉは３、４、５、６、または７である）、
任意にさらに、Ｂは以下の（ｉｖ）〜（ｉｘ）からなる群より選ばれるアミノ酸修飾のうちの１つ以上を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐが、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体、で置換される：
【化３】
2013518115.tif 000003
［式中、Ｘ5はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルである］；
（ｖ）位置１０、２０、および２４（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の１つまたは２つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、および２４（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の１つまたは２つのアミノ酸が、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選ばれるアミノ酸（ここで、該群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している）で置換される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号１の番号付けによる）のＡｓｐが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれるアミノ酸で置換される；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号１の番号付けによる）のＳｅｒが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれるアミノ酸で置換される；および、
（ｉｘ）配列番号１のアミノ酸番号付けによる位置１６、２０、２１、および２４の１つ以上が、ＡＩＢで置換される；ならびに、
上式中、Ｃは、以下の（ｘ）〜（ｘｉｖ）からなる群より選ばれる：
（ｘ）Ｘ；
（ｘｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｘｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；および
（ｘｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０；
［ここでＸは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎまたは荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、または荷電アミノ酸であり；Ｒ１０は、配列番号１１１９〜１１２１および１１５３からなる群より選ばれる］、および、
（ｘｉｖ）Ｃ末端カルボン酸基がアミドまたはエステルで置換された、上記（ｘ）〜（ｘｉｉｉ）のいずれか］；
（ｄ）配列番号１１６２、１１６４〜１１６７、および１１７１のいずれか、または、表Ｄ〜Ｌのいずれかに記載のアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号１２５１の配列であって、配列番号１２５１の位置４と７、位置７と１１、位置１１と１５、位置１５と１９、または位置１９と２３のアミノ酸は、ラクタム架橋を介して結合している配列、または該配列のオキシ誘導体；
（ｆ）以下の（１）〜（３）の全て：
（１）分子内架橋、またはアルファ，アルファ−二置換アミノ酸、または位置１６（配列番号１の番号付けによる）の酸性アミノ酸、またはこれらの組み合わせ、
（２）Ｃ末端カルボン酸基の代わりのＣ末端アミドまたはエステル、および
（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ：
［上式中、Ａは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選ばれ：
（ｉ）ＰＬＡ；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；および
（ｉｉｉ）アミノ酸２〜６個のペプチドであって、このうちの連続した２個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド；
上式中、Ｂは、配列番号１のｐ〜２６のアミノ酸を表し（ここでｐは、３、４、５、６、または７である）、
任意にさらに、Ｂは、以下の（ｉｖ）〜（ｘ）からなる群より選ばれるアミノ酸修飾の１つ以上を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐが、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体、で置換される：
【化４】
2013518115.tif 000004
［式中、Ｘ5はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルである］；
（ｖ）位置１０、２０、および２４（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の１つまたは２つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、および２４（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の１つまたは２つのアミノ酸が、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選ばれるアミノ酸（ここで、該群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している）で置換される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号１の番号付けによる）のＡｓｐが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれるアミノ酸で置換される；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号１の番号付けによる）のＳｅｒが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれるアミノ酸で置換される；
（ｉｘ）位置１７のＡｒｇはＧｌｎで置換され、位置１８のＡｒｇはＡｌａで置換され、位置２１のＡｓｐはＧｌｕで置換され、位置２３のＶａｌはＩｌｅで置換され、位置２４のＧｌｎはＡｌａで置換される（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；および、
（ｘ）位置１６のＳｅｒはＧｌｕで置換されるか、位置２０のＧｌｎはＧｌｕで置換されるか、または位置２４のＧｌｎはＧｌｕで置換される（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；ならびに、
上式中、Ｃは、以下の（イ）〜（ニ）からなる群より選ばれる：
（イ）Ｘ；
（ロ）Ｘ−Ｙ；
（ハ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；および
（ニ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０；
［式中、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎまたは荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、または荷電アミノ酸であり；Ｒ１０は、配列番号１２２１、１２２６、１２２７、および１２５０からなる群より選ばれる］］。
【請求項９】
前記グルカゴンアンタゴニストは以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の複合体：
（ａ）配列番号１１０９〜１１１２、配列番号１１１６〜１１１８、配列番号１１４３〜１１４７の配列；
（ｂ）配列番号１１０７、配列番号１１０８、配列番号１１３６〜１１４１の配列；
（ｃ）配列番号１２１２〜１２１４の配列；
（ｄ）配列番号１２０５〜１２０９、配列番号１２２２〜１２２５の配列；
（ｅ）配列番号１２１６〜１２１９の配列；
（ｆ）配列番号１２４５〜１２４６の配列；
（ｇ）配列番号１２４７〜１２４８の配列；
（ｈ）配列番号１２６０〜１２７０、１２７３〜１２７８、１２８０〜１２８８、１２９０〜１２９６、１３０３、１３０４、１３０６、および１３１４〜１３１８のアミノ酸配列、表Ａのペプチド２〜６、表Ｂのペプチド１〜８、ならびに、表Ｃのペプチド２〜６、８、および９のアミノ酸配列。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合体を含む医薬組成物であって、前記複合体は薬剤的に許容可能な担体と混合される、医薬組成物。
【請求項１１】
患者の糖尿病を治療する方法であって、請求項１０に記載の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
患者の肥満を治療する方法であって、請求項１０に記載の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
配列番号１０〜３６のいずれかのアミノ酸配列を含む、グルカゴン類似体ペプチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のペプチドと、薬剤的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
患者の糖尿病を治療する方法であって、請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
患者の肥満を治療する方法であって、請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。