【手続補正書】
【提出日】平成26年9月26日(2014.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトジンシンプロテアーゼファミリーまたはサブファミリーのメンバーを選択的に阻害する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗原またはその抗原結合フラグメントはメトジンシンプロテアーゼの触媒クレフト領域内にプロテアーゼ特異的エピトープに結合し、前記エピトープはＡＤＡＭ１５ペプチドではない、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
メトジンシンプロテアーゼファミリーまたはサブファミリーのメンバーを特異的に不活性化する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
（ａ）  前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、メトジンシンプロテアーゼの触媒クレフト領域内に、
ＨＸＢＧＢＸＨＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）または
ＨＸＢＧＢＸＤＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、
のペプチドを包含するプロテアーゼ特異的エピトープに結合し、ここで、Ｘは任意のアミノ酸を表し、Ｂは可変のバルキーな非極性残基を表し、Ｚは保存アスパラギン酸塩（Ｄ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、グルタミン酸塩（Ｅ）、バリン（Ｖ）またはプロリン（Ｐ）であり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはＡＤＡＭ１５プロテアーゼまたはＭＭＰ１３プロテアーゼに選択的に結合せず、またＡＤＡＭ１５プロテアーゼを不活性化することもなく、または、
（ｂ）  前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、メトジンシンプロテアーゼの触媒クレフト領域内に、
ＢＧＢＸＨＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸３〜８）または
ＢＧＢＸＤＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６のアミノ酸３〜８）、
の配列を有するペプチドを備えるプロテアーゼ特異的エピトープに結合し、ここで、Ｘは任意のアミノ酸を表し、Ｂは可変のバルキーな非極性残基を表し、Ｚは保存アスパラギン酸塩（Ｄ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、グルタミン酸塩（Ｅ）、バリン（Ｖ）またはプロリン（Ｐ）であり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはＡＤＡＭ１５プロテアーゼまたはＭＭＰ１３プロテアーゼに選択的に結合せず、またＡＤＡＭ１５プロテアーゼまたはＭＭＰ１３プロテアーゼを不活性化することもなく、かつ、前記プロテアーゼ特異的エピトープはＭｅｔ−ターンの保存メチオニン（Ｍ）を含むペプチド配列を含まない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
プロテアーゼ特異的エピトープが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９〜３０，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２〜４０，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２〜６３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５〜７１から選択されるペプチド配列を含んで成るか又はから成る、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合フラグメントが、マウス抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、合成抗体、組み換え抗体、および／または一本鎖抗体、および／または非抗体特異的結合剤（例えばアプタマーまたはダーピン）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合フラグメントが、
（ｉ）  メトジンシンプロテアーゼファミリーのメンバーを特異的にかつ完全に不活性化するか、
（ｉｉ）  メトジンシンプロテアーゼファミリーのメンバーを１０％〜９５％まで特異的にかつ部分的に不活性化するか、または
（ｉｉｉ）  ０．５ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を伴い細胞に基づいたアッセイにおいてメトジンシンプロテアーゼファミリーのメンバーの細胞表面基質のシェディングを選択的に阻害する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
メトジンシンプロテアーゼを特異的に不活性化する抗体またはその抗原結合フラグメントを生成する方法であって、メトジンシンプロテアーゼ特異的エピトープを含む組成物に対する抗体を作成するステップを含み、
（ａ）  前記エピトープは、メトジンシンプロテアーゼの触媒クレフト領域内に、
ＢＧＢＸＨＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸３〜８）または
ＢＧＢＸＤＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６のアミノ酸３〜８）、
の配列を有するペプチドを含み、ここで、Ｘは任意のアミノ酸を表し、Ｂは可変のバルキーな非極性残基を表し、Ｚは保存アスパラギン酸塩（Ｄ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、グルタミン酸塩（Ｅ）、バリン（Ｖ）またはプロリン（Ｐ）であり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはＡＤＡＭ１５プロテアーゼに選択的に結合せず、またＡＤＡＭ１５プロテアーゼを不活性化することもなく、かつ、前記プロテアーゼ特異的エピトープはＭｅｔ−ターンの保存メチオニン（Ｍ）を含むペプチド配列を含まず、または、
（ｂ）  前記エピトープは、メトジンシンプロテアーゼの触媒クレフト領域内に、
ＨＸＢＧＢＸＨＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）または
ＨＸＢＧＢＸＤＺ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、
のペプチドを含んで成るか又はから成り、ここで、Ｘは任意のアミノ酸を表し、Ｂは可変のバルキーな非極性残基を表し、Ｚは保存アスパラギン酸塩（Ｄ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、グルタミン酸塩（Ｅ）、バリン（Ｖ）またはプロリン（Ｐ）であり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはＡＤＡＭ１５プロテアーゼに選択的に結合せず、またＡＤＡＭ１５プロテアーゼを不活性化することもなく、かつ、前記プロテアーゼ特異的エピトープはＭｅｔ−ターンの保存メチオニン（Ｍ）を含むペプチド配列を含まない、方法。
【請求項７】
抗体が、前記エピトープを含むペプチドにより宿主動物に免疫性を与えることによって作成される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体がインビトロで作成される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
エピトープがＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９〜４０および４２〜７１から選択されるペプチドからなる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
エピトープがＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ９〜４０，  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ４２〜６３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ６５〜７１から選択されるペプチドを含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ペプチドが、対応するプロテアーゼ配列からエピトープの１−５アミノ酸Ｃ末端を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
メトジンシンプロテアーゼファミリーのメンバーを特異的に不活性化する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが請求項６〜１１のいずれか一項に記載の方法を用いて生成されており、任意には、前記抗体またはその抗原結合フラグメントがＡＤＡＭ１５プロテアーゼに特異的に結合せず、またＡＤＡＭ１５プロテアーゼを不活性化することもない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
過度なおよび／または規制されていないメトジンシンプロテアーゼ発現を特徴とする疾患の治療に使用するための、請求項１〜５および請求項１２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
癌、関節炎、炎症性腸疾患、心疾患、腎不全、子癇前症、喘息もしくは肺疾患の治療における使用のため、または血管形成の阻害のための、請求項１３に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
癌は、脳、乳房、腸、胃、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓または前立腺の癌であり、任意には、前記癌は、膠芽細胞腫である、請求項１４に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ハーセプチン（ＲＴＭ）および／またはアバスチン（ＲＴＭ）および／またはザイティガ（ＲＴＭ）および／またはセツキシマブおよび／または抗癌薬（例えばオキサリプラチンもしくはイリノテカン）および／または血管新生阻害剤（例えばアバスチン（ＲＴＭ）もしくはアンギオスタチン））と同時に、またはこれとは別に、またはこれに引き続き、投与される、請求項１４または１５に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１７】
ペプチドが、対応するプロテアーゼ配列からエピトープの１−５アミノ酸Ｃ末端を含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。