【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年5月1日(2012.5.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度の式(II)：
【化１】
2008524197.tif 000001
の4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-２-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド（メロキシカム）を製造する方法であって、
(a) 不純物を含む式(I)：
【化２】
2008524197.tif 000002
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
(b) メロキシカムの粗製生成物を、結晶性の式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物に転化させ、前記の式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、溶解したメロキシカムカリウム塩を有機又は無機の酸にて処理し、式(II)のメロキシカムを結晶化させること；又は
(c) 式(III)：
【化３】
2008524197.tif 000003
（式中、Rは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式(IV)：
【化４】
2008524197.tif 000004
の2-アミノ-5-メチル-チアゾールと反応させ、得られた不純物を含む式(II)のメロキシカムを、そのカリウム塩・１水和物に転化し、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物の水溶液又は水−有機溶媒溶液から不溶性の不純物を分離し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
を特徴とする高純度メロキシカムの製法。
【請求項２】
前記操作法(a)において、不純物を含むメロキシカムと、水又は水及び有機溶媒の混合物に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムとを反応させることにより、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物を調製した後、得られた溶液から前記不溶性の不純物を除去し、前記操作法(b)において、前記メロキシカムの粗製生成物と、水又は水及び有機溶媒の混合物に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムとを反応させることにより、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物を調製した後、得られた溶液から前記不溶性の不純物を除去し、前記操作法(c)において、前記不純物を含むメロキシカムと、水又は水及び有機溶媒の混合物に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムとを反応させることにより、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物を調製した後、得られた溶液から前記不溶性の不純物を除去することを特徴とする請求項１の操作法(a)、(b)又は(c)による高純度メロキシカムの製法。
【請求項３】
前記操作法(a)〜(c)において、前記不溶性の不純物を除去した溶液に、メロキシカムのモル量に対するカリウムイオンの量が４〜10モル当量となるように、水酸化カリウム又は炭酸カリウムを添加して、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させ、得られた結晶化メロキシカムカリウム塩・１水和物を洗浄し、水又は水及び有機溶媒の混合物中に溶解した後、前記有機又は無機の酸で処理してメロキシカムを結晶化させることを特徴とする請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
前記水酸化カリウム又は炭酸カリウムの添加量を、メロキシカムのモル量に対するカリウムイオンの量が４〜５モル当量となるようにすることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項５】
前記有機溶媒として、炭素原子１〜４個を含有するアルコールを使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の製法。
【請求項６】
前記酸として、硫酸、塩酸、リン酸、酒石酸又は酢酸を用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の操作法(a)、(b)又は(c)による高純度メロキシカムの製法。
【請求項７】
前記酸での処理を、pH３〜６まで続けることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の製法。
【請求項８】
前記不溶性の不純物が、式(V)：
【化５】
2008524197.tif 000005
（ただしRはメチル、エチル又はイソプロピルである）で表される4-ヒドロキシ-2-メチル-N-アルキル-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシドを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の製法。
【請求項９】
式(I)：
【化６】
2008524197.tif 000006
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を製造する方法であって、不純物を含む式(II)：
【化７】
2008524197.tif 000007
のメロキシカムと、水又は水及び有機溶媒の混合物中に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムとを反応させ、得られた溶液から不溶性の不純物を除去することを特徴とする高純度メロキシカムカリウム塩・１水和物の製法。
【請求項１０】
前記不溶性の不純物を除去した溶液に、メロキシカムのモル量に対するカリウムイオンの量が４〜10モル当量となるように、水酸化カリウム又は炭酸カリウムを添加して、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させ、得られた結晶化メロキシカムカリウム塩・１水和物を洗浄することを特徴とする請求項９に記載の製法。
【請求項１１】
前記水酸化カリウム又は炭酸カリウムの添加量を、メロキシカムのモル量に対するカリウムイオンの量が４〜５モル当量となるようにすることを特徴とする請求項10に記載の製法。
【請求項１２】
前記不溶性の不純物が、式(V)：
【化８】
2008524197.tif 000008
（ただしRはメチル、エチル又はイソプロピルである）で表される4-ヒドロキシ-2-メチル-N-アルキル-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシドを含むことを特徴とする請求項９〜11のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の製法により調製された式(II)の4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド（メロキシカム）であって、本質的に、式(V)：
【化９】
2008524197.tif 000009
（式中、アルキル基(R)は、メチル、エチル又はイソプロピルである）で表される4-ヒドロキシ-2-メチル-N-アルキル-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシドを含有しないことを特徴とする高純度のメロキシカム。
【請求項１４】
請求項13記載の高純度の式(II)のメロキシカム及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項９〜12のいずれか１項に記載の製法により調製された式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物であって、本質的に、式(V)：
【化１０】
2008524197.tif 000010
（式中、Rは、メチル、エチル又はイソプロピルである）で表される4-ヒドロキシ-2-メチル-N-アルキル-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシドを含有しないことを特徴とするメロキシカムカリウム塩・１水和物。
【請求項１６】
請求項15記載の式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明の１態様によれば、高純度の式(II)の4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-２-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド（メロキシカム）を製造する方法であって、
(a) 不純物を含む式(I)：
【化６】
2008524197.tif 000011
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
(b) メロキシカムの粗製生成物を、結晶性の式(I)のメロキシカムカルシウム塩・１水和物に転化させ、前記の式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、式(II)のメロキシカムを結晶化させること；又は
(c) 式(III)：
【化７】
2008524197.tif 000012
（式中、Rは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式(IV)：
【化８】
2008524197.tif 000013
の2-アミノ-5-メチル-チアゾールと反応させ、得られた不純物を含む式(II)のメロキシカムを、そのカリウム塩・１水和物に転化し、前記メロキシカムカリウム塩・１水和物の水性又は水−有機溶媒溶液から不溶性の不純物を分離し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
を特徴とするメロキシカムの製法が提供される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
本発明の他の態様によれば、式(I)のメロキシカムカリウム塩を製造する方法であって、不純物を含む式(II)のメロキシカムを、水又は水及び有機溶媒の混合物に溶解して水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、得られた溶液から不溶性の不純物を除去し、所望により、このようにして生成した式(I)のメロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させること特徴とするメロキシカムカリウム塩の製法が提供される。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
溶解された形で式(I)のメロキシカムカリウム塩を含有する液体組成物は、最新技術によって知られている。本発明による経口投与に適する液体医薬調製物は、懸濁液又はエマルジョンである。このような組成物は、懸濁化剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は保存料（例えば、メチル-4-ヒドロキシ安息香酸）を含有できる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1, 1-ジオキシドカリウム塩・１水和物（式(I)の化合物）
Marcussonヘッド及び不活性ガスパージング手段を具備する装置に、キシレン350 mlを移した。アルゴンによるパージングを開始し、連続的に撹拌し、アルゴンによるパージングを行いながら、式(III)におけるRがメチル基である4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシ酸メチルエステル35.0ｇ（130ミリモル）、式(IV)の2-アミノ-5-メチル-チアゾール15.0 g（132ミリモル）及び活性炭6.0 gを添加した。油浴を使用して、温度170〜180℃において、反応混合物を24時間加熱した。最少量の蒸留物（２〜５ml/h）のみがヘッドで生成されるように加熱を調節した。メタノールの蒸留は、反応の終了によって止まった。反応混合物を25℃に冷却し、活性炭及び式(V)の不純物約12％を含有する粗製のメロキシカムを濾取し、フィルター上で、キシレン及びエタノールにて洗浄した。活性炭を含有する粗製生成物を、0.5％水酸化カリウム水溶液1,200 ml中で、温度50℃において１時間撹拌し、アルカリ性溶液に不溶の活性炭及び式(V)の不純物を濾去し、透明な黄色の溶液（25℃）に、水100 ml中に水酸化カリウム30 gを含有する溶液を滴下した。メロキシカムのカリウム塩が、黄色の結晶（濾過によって容易に分離される）の形で沈殿した。結晶懸濁液を10℃において２時間撹拌し、濾過し、水にて洗浄した。
収量：42.9 g（81.0％：式(III)の化合物の量に対して計算）
含量（カリウム含量に基づく）：99.5％
水（Karl Fischer法）：4.6％
融点：170〜171℃
元素分析（C14H12KN3O4S2・H2O（407.5））
理論値 C：41.26, H：3.46, N：10.31, S：15.74
測定値 C：41.20, H：3.52, N：10.21, S：15.61
純度（HPLC）：99.8％
熱重量分析：生成物は175〜245℃で水4.75％を失う
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1, 1-ジオキシドカリウム塩・１水和物（式(I)の化合物）
実施例１に従って、操作を行った。ただし、式(III)におけるRがメチル基である4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシ酸メチルエステルの代わりに、4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシ酸エチルエステル（式(III)におけるRがエチル基である化合物）36.83 g（130ミリモル）を使用した。
収量：46.9 g（88.5％：原料化合物である式(III)の4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-1, 2-ベンゾチアジン-3-カルボキシ酸エチルエステルの質量基準で計算）
含量（カリウム含量に基づく）：99.6％
水（Karl Fischer法）：4.7％
元素分析（C14H12KN3O4S2・H2O（407.5））
理論値 C：41.26, H：3.46, N：10.31, S：15.74
測定値 C：41.22, H：3.38, N：10.25, S：15.69
純度（HPLC）：99.8％