【手続補正書】
【提出日】平成26年2月4日(2014.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンジュゲートするための部位として利用可能なリジンを１つ以下有するクロロトキシンポリペプチド。
【請求項２】
配列番号１に対して少なくとも６５％の全体的な配列同一性を有し、両端値を含め、２４アミノ酸から４０アミノ酸の間の長さを有するという点で、配列番号１のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項３】
クロロトキシンにおいてリジンが存在する位置に対応する位置にリジンを含む、請求項１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項４】
前記リジンが、配列番号１の１５位、配列番号１の２３位、および配列番号１の２７位からなる群から選択される位置に対応する位置にある、請求項３に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項５】
前記リジンが、配列番号１の２７位に対応する位置にある、請求項３に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項６】
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応するアミノ酸残基の少なくとも１つがリジンではない、請求項１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項７】
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸残基がアラニンである、請求項６に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項８】
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸残基がアルギニンである、請求項６に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項９】
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸を欠く、請求項１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項１０】
リジン残基を有さない、請求項１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
【請求項１１】
少なくとも１つの治療的部分を伴う少なくとも１つのクロロトキシンポリペプチドを含むコンジュゲートであって、前記クロロトキシンポリペプチドが、リジンを１つ以下有するクロロトキシンポリペプチドを含み、前記治療的部分が、前記クロロトキシンポリペプチドと、前記クロロトキシンポリペプチドの単一の前記リジンまたはＮ末端を介して共有結合している、コンジュゲート。
【請求項１２】
前記クロロトキシンポリペプチドおよび前記治療的部分が、直接的に共有結合している、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記クロロトキシンポリペプチドおよび前記治療的部分が、リンカーを通じて共有結合している、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記治療的部分が抗癌剤を含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記抗癌剤が、癌細胞に対する選択性／特異性が乏しい抗癌剤；癌細胞による取り込みが乏しい抗癌剤；癌細胞における保持が乏しい抗癌剤；難水溶性を示す抗癌剤；癌細胞において時期尚早な不活性化を受ける抗癌剤；癌細胞において活性化不全が生じる抗癌剤；
大規模な細胞性分解を受ける抗癌剤；および薬物耐性を伴う抗癌剤からなる群のメンバーである、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記抗癌剤が難水溶性を示す、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記抗癌剤がタキサンである、請求項１６に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
前記治療的部分が、放射性同位元素、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生薬、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレーティング抗生物質、アロマターゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群のメンバーである、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
前記クロロトキシンポリペプチドが、ネイティブなクロロトキシンにおいてリジンが存在する位置に対応する位置にリジンを含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の１５位、配列番号１の２３位、および配列番号１の２７位からなる群から選択される位置に対応する位置にリジンを含む、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の２７位に対応する位置にリジンを含む、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つがリジンではない、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドの前記少なくとも１つのアミノ酸がアラニンである、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドの前記少なくとも１つのアミノ酸がアルギニンである、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸を欠く、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
前記クロロトキシンポリペプチドが、ポリマーを含む部分に共有結合的に付着している、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
前記ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項２７に記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
前記ポリエチレングリコールが、前記クロロトキシンポリペプチドのアミノ末端を介して付着している、請求項２８に記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
有効量の、請求項１１から２９までのいずれか一項に記載の少なくとも１つのコンジュ
ゲートまたは生理的に許容できるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１１に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、該組成物が、腫瘍を有するか、または腫瘍を有する疑いがある個体に、前記コンジュゲートが前記腫瘍に特異的に結合するように投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
前記腫瘍が神経外胚葉性腫瘍である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記神経外胚葉性腫瘍が神経膠腫である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記神経膠腫が、多形神経膠芽腫（ＷＨＯグレードＩＶ）、未分化星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩＩＩ）、低悪性度の神経膠腫（ＷＨＯグレードＩＩ）、毛様細胞性星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩ）、乏突起神経膠腫、神経節腫、髄膜腫、および上衣腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記神経外胚葉性腫瘍が、髄芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、黒色腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、小細胞肺癌、ユーイング肉腫、および脳における転移性腫瘍からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記腫瘍が、前立腺癌および乳癌からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記腫瘍が皮膚黒色腫または眼内黒色腫である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記腫瘍が転移性腫瘍である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記腫瘍が転移性黒色腫である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記腫瘍が非小細胞肺癌である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記腫瘍が結腸癌または結腸直腸癌である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記腫瘍が膵癌である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１１に記載のクロロトキシンコンジュゲートを含む組成物であって、該組成物は、異常な血管新生を特徴とする疾患または状態を有するか、または有する疑いがある個体に、前記クロロトキシンコンジュゲートが血管新生の程度を低下させるように投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４４】
前記クロロトキシンコンジュゲートにより、新脈管構造の形成が妨げられる、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記クロロトキシンコンジュゲートにより、現存する新脈管構造の退行が引き起こされる、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記疾患または状態が黄斑変性症である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記疾患または状態が炎症性疾患である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記疾患または状態が関節リウマチである、請求項４７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ある特定の実施形態では、本発明は、低リジンクロロトキシンポリペプチドおよびそのコンジュゲートの作製方法および使用方法を提供する。一部の実施形態では、提供される低リジンクロロトキシンポリペプチドおよび／またはそのコンジュゲートは、医薬（例えば、種々の治療的状況および／または診断的状況において）において使用することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
コンジュゲートするための部位として利用可能なリジンを１つ以下有するクロロトキシンポリペプチド。
（項目２）
配列番号１に対して少なくとも６５％の全体的な配列同一性を有し、両端値を含め、２４アミノ酸から４０アミノ酸の間の長さを有するという点で、配列番号１のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する、項目１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目３）
クロロトキシンにおいてリジンが存在する位置に対応する位置にリジンを含む、項目１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目４）
前記リジンが、配列番号１の１５位、配列番号１の２３位、および配列番号１の２７位からなる群から選択される位置に対応する位置にある、項目３に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目５）
前記リジンが、配列番号１の２７位に対応する位置にある、項目３に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目６）
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応するアミノ酸残基の少なくとも１つがリジンではない、項目１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目７）
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸残基がアラニンである、項目６に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目８）
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸残基がアルギニンである、項目６に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目９）
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸を欠く、項目１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目１０）
リジン残基を有さない、項目１に記載のクロロトキシンポリペプチド。
（項目１１）
少なくとも１つの治療的部分を伴う少なくとも１つのクロロトキシンポリペプチドを含むコンジュゲートであって、前記クロロトキシンポリペプチドが、リジンを１つ以下有するクロロトキシンポリペプチドを含み、前記治療的部分が、前記クロロトキシンポリペプチドと、前記クロロトキシンポリペプチドの単一の前記リジンまたはＮ末端を介して共有結合している、コンジュゲート。
（項目１２）
前記クロロトキシンポリペプチドおよび前記治療的部分が、直接的に共有結合している、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目１３）
前記クロロトキシンポリペプチドおよび前記治療的部分が、リンカーを通じて共有結合している、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目１４）
前記治療的部分が抗癌剤を含む、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目１５）
前記抗癌剤が、癌細胞に対する選択性／特異性が乏しい抗癌剤；癌細胞による取り込みが乏しい抗癌剤；癌細胞における保持が乏しい抗癌剤；難水溶性を示す抗癌剤；癌細胞において時期尚早な不活性化を受ける抗癌剤；癌細胞において活性化不全が生じる抗癌剤；
大規模な細胞性分解を受ける抗癌剤；および薬物耐性を伴う抗癌剤からなる群のメンバーである、項目１４に記載のコンジュゲート。
（項目１６）
前記抗癌剤が難水溶性を示す、項目１５に記載のコンジュゲート。
（項目１７）
前記抗癌剤がタキサンである、項目１６に記載のコンジュゲート。
（項目１８）
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目１９）
前記治療的部分が、放射性同位元素、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生薬、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレーティング抗生物質、アロマターゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群のメンバーである、項目１４に記載のコンジュゲート。
（項目２０）
前記クロロトキシンポリペプチドが、ネイティブなクロロトキシンにおいてリジンが存在する位置に対応する位置にリジンを含む、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目２１）
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の１５位、配列番号１の２３位、および配列番号１の２７位からなる群から選択される位置に対応する位置にリジンを含む、項目２０に記載のコンジュゲート。
（項目２２）
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の２７位に対応する位置にリジンを含む、項目２１に記載のコンジュゲート。
（項目２３）
配列番号１の１５位、２３位および２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つがリジンではない、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目２４）
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドの前記少なくとも１つのアミノ酸がアラニンである、項目２３に記載のコンジュゲート。
（項目２５）
配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する、前記クロロトキシンポリペプチドの前記少なくとも１つのアミノ酸がアルギニンである、項目２３に記載のコンジュゲート。
（項目２６）
前記クロロトキシンポリペプチドが、配列番号１の１５位、２３位または２７位に対応する少なくとも１つのアミノ酸を欠く、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目２７）
前記クロロトキシンポリペプチドが、ポリマーを含む部分に共有結合的に付着している、項目１１に記載のコンジュゲート。
（項目２８）
前記ポリマーがポリエチレングリコールである、項目２７に記載のコンジュゲート。
（項目２９）
前記ポリエチレングリコールが、前記クロロトキシンポリペプチドのアミノ末端を介して付着している、項目２８に記載のコンジュゲート。
（項目３０）
有効量の、項目１１から２９までのいずれか一項に記載の少なくとも１つのコンジュ
ゲートまたは生理的に許容できるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目３１）
項目１１に記載のコンジュゲートを含む組成物を、腫瘍を有するか、または腫瘍を有する疑いがある個体に、前記コンジュゲートが前記腫瘍に特異的に結合するように投与するステップを含む、方法。
（項目３２）
前記腫瘍が神経外胚葉性腫瘍である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記神経外胚葉性腫瘍が神経膠腫である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記神経膠腫が、多形神経膠芽腫（ＷＨＯグレードＩＶ）、未分化星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩＩＩ）、低悪性度の神経膠腫（ＷＨＯグレードＩＩ）、毛様細胞性星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩ）、乏突起神経膠腫、神経節腫、髄膜腫、および上衣腫からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記神経外胚葉性腫瘍が、髄芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、黒色腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、小細胞肺癌、ユーイング肉腫、および脳における転移性腫瘍からなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記腫瘍が、前立腺癌および乳癌からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３７）
前記腫瘍が皮膚黒色腫または眼内黒色腫である、項目３１に記載の方法。
（項目３８）
前記腫瘍が転移性腫瘍である、項目３１に記載の方法。
（項目３９）
前記腫瘍が転移性黒色腫である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記腫瘍が非小細胞肺癌である、項目３１に記載の方法。
（項目４１）
前記腫瘍が結腸癌または結腸直腸癌である、項目３１に記載の方法。
（項目４２）
前記腫瘍が膵癌である、項目３１に記載の方法。
（項目４３）
項目１１に記載のクロロトキシンコンジュゲートを含む組成物を、異常な血管新生を特徴とする疾患または状態を有するか、または有する疑いがある個体に、前記クロロトキシンコンジュゲートが血管新生の程度を低下させるように投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
前記クロロトキシンコンジュゲートにより、新脈管構造の形成が妨げられる、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記クロロトキシンコンジュゲートにより、現存する新脈管構造の退行が引き起こされる、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記疾患または状態が黄斑変性症である、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記疾患または状態が炎症性疾患である、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記疾患または状態が関節リウマチである、項目４７に記載の方法。