【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年8月30日(2012.8.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−Ｏ−脱硫酸度が全ウロン酸単位の６０％以下である２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン誘導体であって、下記式（Ｉ）を有することを特徴とする２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン誘導体：
【化１】
2003523460.tif 000001
（Ｉ）
［式中、Ｕ環は、以下のUまたはBいずれかの意味：
【化２】
2003523460.tif 000002
【化３】
2003523460.tif 000003
を有し；
ＸおよびＸ'は、同一または異なっていてよく、アルデヒド基または−ＣＨ２−Ｄ基であり、ここで、Ｄは、ヒドロキシル、アミノ酸、およびオリゴ糖からなる群から選択され；
ＲおよびＲ１は、同一または異なっていてよく、ＳＯ３またはアセチル残基であり；
ｎおよびｍは、同一または異なっていてよく、１〜４０であり；ｎ＋ｍの合計は、６〜４０の範囲であり；ｍ：ｎ比は、１０：２〜１：１の範囲であり、記号
【化４】
2003523460.tif 000004
は、ｍおよびｎを付した単位が多糖鎖に沿って統計学的に分布していることを示す］。
【請求項２】
分子量（ＭＷ）が１１２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
分子量（ＭＷ）が１２９００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が２.０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
分子量（ＭＷ）が１１０００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が１.８（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
分子量（ＭＷ）が９２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基１１％、酸化および還元ウロン酸残基２７.５％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項１記載の誘導体。
【請求項６】
天然起源ヘパリンからの下記式の化合物の製造法であって：
【化５】
2003523460.tif 000005
［式中、Ｕ環は、以下のUまたはBいずれかの意味：
【化６】
2003523460.tif 000006
【化７】
2003523460.tif 000007
を有し；
ＸおよびＸ'は、同一または異なっていてよく、−ＣＨ２−Ｄ基であり、ここで、Ｄは、アミノ酸、およびオリゴ糖からなる群から選択され；
ＲおよびＲ１は、同一または異なっていてよく、ＳＯ３またはアセチル残基であり；
ｎおよびｍは、同一または異なっていてよく、１〜４０であり；ｎ＋ｍの合計は、６〜４０の範囲であり；ｍ：ｎ比は、１０：２〜１：１の範囲であり、記号
【化８】
2003523460.tif 000008
は、ｍおよびｎを付した単位が多糖鎖に沿って統計学的に分布していることを示す］、
以下の工程を含む方法：
（ａ）室温〜１００℃の範囲の温度で、塩基性処理して、制御パーセンテージのイズロン酸の２位における硫酸基を脱離させ、エポキシド基を形成させる工程；
（ｂ）ｐＨ７で、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、該エポキシド環を開環してガラクツロン酸の残基を得る工程； 
（ｃ）ジオールを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してグリコシド環の開環および修飾残基１個につき２個のアルデヒド基の形成を生じる工程；および、
（ｄ）該アルデヒド基を一級アルコールに還元する工程；
ここで、該方法はさらに以下の工程を含んでいてもよい；
（ｅ）Ｄ基を、ヒドロキシル、アミノ酸およびオリゴ糖からなる群から選択される基に転換する工程。
【請求項７】
さらに、リアーゼ、ヘパリナーゼ、およびヘパリチナーゼからなる群から選択される酵素で部分酵素加水分解して、不飽和イズロン酸からなる非還元末端残基、Ｎ−スルホグルコサミンからなっていて少なくとも１個の開環イズロン酸残基を含有する還元残基を有するオリゴ糖を得る工程、
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）が６０℃で４５分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項６記載の方法により得られ、分子量（ＭＷ）が１１２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項９】
工程ａ）が６０℃で１５分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項６記載の方法により得られ、分子量（ＭＷ）が１２９００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が２.０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１０】
工程ａ）が６０℃で３０分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項６記載の方法により得られ、分子量（ＭＷ）が１１０００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が１.８（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１１】
工程ａ）が６０℃で６０分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項６記載の方法により得られ、分子量（ＭＷ）が９２００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基１１％、酸化および還元ウロン酸残基２７.５％である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜５および８〜１１のいずれか記載の誘導体を医薬上許容される媒体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。 
【請求項１３】
転移を伴う腫瘍、腫瘍転移、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および乾癬からなる群から選択される、異常な脈管形成に関連する疾患の治療用の請求項１２記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
ヘパリン
ヘパリンは、種々の鎖長および種々の硫酸化度を有する天然起源多糖類の異種混合物であり、抗凝固活性を有し、肝臓（最初に単離された）、筋肉、肺、胸腺および脾臓に存在する結合組織マスト細胞によって分泌される。
規則的な配列に加えて、抗トロンビン活性についての活性部位に対応する配列がヘパリンにおいて同定された。
ヘパリンおよびその誘導体の抗腫瘍および抗転移活性は、ヘパラナーゼを阻害し、成長因子を遮断し、脈管形成を調節するその能力による。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
発明の詳細な記載
脱硫酸度によって意味されるものは、出発ヘパリン中に元々存在する全ウロン酸に対する非硫酸化イズロン酸のパーセンテージである。脱硫酸パーセンテージについての一の初期の好ましい範囲は、約４０〜約６０％である。式（Ｉ）で示される化合物のうち好ましい化合物は、以下のものである：
分子量（ＭＷ）が１１２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが約５０％である部分的に２−Ｏ−脱硫酸されているヘパリン（以下、ＳＴ１５１４とも称する）。該化合物は、他の対応する定義では、ｍ：ｎ＝１：１であり、ｍおよびｎを付した単位が多糖鎖に沿って規則的に交互に分布している式（Ｉ）で示される化合物である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
本発明によると、好ましい化合物は、以下のものである：
工程ａ）が６０℃で４５分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる上記方法により得ることができ、分子量（ＭＷ）が１１２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが約５０％である部分的に２−Ｏ−脱硫酸されたヘパリン（以下、ＳＴ１５１４とも称する）。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
本発明によると、出発物質は、種々の起源のグリコサミノグリカン、好ましくは、天然起源ヘパリンである。０〜１００％の範囲のＮ,６−二硫酸化の含有パーセンテージを有する化学的に修飾したヘパリンを用いることも可能である。異なる６−Ｏ−硫酸化グルコサミン含有量を有する生成物から出発して、一の開環イズロン酸と別のイズロン酸との間の規則的な配列の長さを調節することが可能である。グリコシド環の開環を提供する本発明のグリコサミノグリカンは、当業者により慣用的にＲＯ誘導体と称されており、これは、グリコシド環が、酸化作用、次いで、還元によって開環されたことを意味する（還元−酸化 − ＲＯ）。このグリコシド環の開環は、開環上に存在する２つの第１ヒドロキシの形成のために、慣用的にいわゆる「グリコールスプリット」（glycol split）とも称される。本明細書で言及される化合物は、「ＲＯ」または「グリコールスプリット」誘導体とも称される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
以下の化合物が好ましい：
分子量（ＭＷ）が１２９００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が２．０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分的に２−Ｏ−脱硫酸されたヘパリン（以下、ＳＴ１５１３とも称する）；
分子量（ＭＷ）が１１０００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が１.８（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分的に２−Ｏ−脱硫酸されたヘパリン；
分子量（ＭＷ）が９２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基１１％、酸化および還元ウロン酸残基２７.５％である部分的に２−Ｏ−脱硫酸されたヘパリン。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
天然起源ヘパリンが活性を有しないことに注目すべきである。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
天然起源ヘパリンが活性を有しないことに注目すべきである。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
実施例１
ヘパリン１ｇを１Ｎ ＮａＯＨ １２.５ｍｌに溶解する。該溶液を６０℃で４５分間加熱撹拌する。該反応を急冷および中和により停止させる。次いで、エポキシド環が完全に開環するまで、該溶液をｐＨ７で７０℃にて加熱する（反応の方向は、ＮＭＲによって制御する）。脱硫酸試料（ここでは、Ｇ２９９９Ｈと称する）を水２０ｍｌに溶解し、４０℃に冷却する。ＮａＩＯ４の０.２Ｍ溶液２０ｍｌを添加した後、該溶液を暗所で２０時間撹拌し、エチレングリコールを添加することにより該反応を停止し、接線方向限外濾過により塩を除去する。ＮａＢＨ４ ４００ｍｇをいくつかに小分けし、脱塩溶液（３０〜４０ｍｌ）に添加する。該溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、希ＨＣｌで中和し、接線方向限外濾過により脱塩する。生成物７１０ｍｇ（ここでは、ＳＴ１５１４と称する）を得る。
分子量（ＭＷ）：  １１２００Ｄ、多分散指数Ｄ １.３、脱硫酸度１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）；全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージは約５０％である。該化合物は、ＮＭＲ分光法により特徴付けられた（図１）。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
実施例２〜４
塩基性溶液を、各々、１５、３０および６０分間加熱した以外は実施例１におけると同様の方法を適用して、以下の特徴を有する化合物を得た：
ＳＴ１５１３：  分子量（ＭＷ）１２９００Ｄ、多分散指数Ｄ １.５、脱硫酸度２.０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージ：エポキシド基５％、酸化および還元（スプリット）ウロン酸残基２９％；
ＳＴ１５１６：  分子量（ＭＷ）１１０００Ｄ、多分散指数Ｄ １.５、脱硫酸度１.８（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージ：エポキシド基５％、酸化および還元（スプリット）ウロン酸残基２９％；
ＳＴ１５１５：  分子量（ＭＷ）９２００Ｄ、多分散指数Ｄ １.５、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージ：エポキシド基１１％、酸化および還元（スプリット）ウロン酸残基２７.５％。