【手続補正書】
【提出日】平成26年2月26日(2014.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、それを必要とする対象において疾患または障害の検出、予後判定、またはセラノーシス（theranosis）を行う方法：
（a）対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーが、小胞関連MMP7タンパク質の存在もしくはレベルを含む、工程；ならびに
（b）該バイオシグネチャーを参照と比較する工程であって、該参照と比較されたバイオシグネチャーの差異を用いて、検出、予後判定、またはセラノーシスが提供される、工程。
【請求項２】
前記試料が体液を含む、任意で、該体液が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（CSF）、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞腔液、または臍帯血を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記小胞集団が直径20nm〜800nmの小胞、任意で直径20nm〜200nmの小胞、を含む、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
前記小胞集団を、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、イムノアッセイ法、マイクロ流体工学分離、またはこれらの組み合わせに供する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記バイオシグネチャーが、1つもしくは複数の細胞特異的バイオマーカー、1つもしくは複数の疾患特異的バイオマーカー、および／または1つもしくは複数の一般的小胞バイオマーカーの存在またはレベルをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記1つまたは複数の疾患特異的バイオマーカーが、EpCAM、B7H3、CD24、Tissue Factor、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、テトラスパニン、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、およびアネキシンVのうちの１つまたは複数、表3に挙げられた1つまたは複数のマーカーまたはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記バイオシグネチャーがMMP7に対する結合物質を用いた解析を含み、任意で、該結合物質が、抗原、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸（PNA）、ロックド（locked）核酸（LNA）、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、または化学物質を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸の評価をさらに含み、任意で、該1つまたは複数の核酸が、DNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、またはshRNAを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患または障害が癌を含み、任意で、該癌が前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、または黒色腫を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
PCSAおよびPSMAのうちの1つもしくは複数、ならびにB7H3およびEpCamのうちの1つもしくは複数、または
PCSA
の存在またはレベルをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
DR3、STEAP、Epha2、TMEM211、unc93A、A33、CD24、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびTETSのうちの1つもしくは複数、または
CD9、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP、EPHA2、TMEM211、UNC93A、CD66e、CD24、フェリチン、EpCAM、NGAL、GPR30、p53、MUC17、NCAM、およびB7H3のうちの1つもしくは複数、または
CD9、EPHA2、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP1、GPR110、MMP9、TMEM211、UNC93、CD66e、CD24、Ngal、EpCAM、GPR30、OPN、MUC17、p53、MUC2、Ncam、およびTSG101のうちの1つもしくは複数、または
TMEM211およびCD24、または
EpCamおよびCD66、または
EGFR、EPHA2、p53、およびKRASのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
CD9、HSP70、Gal3、MIS、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、DLL4、CD81、ERB3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、およびERB4のうちの1つもしくは複数、または
CD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1（CD54）、A33、DR3、CD66e、MFG-e8、ヘプシン、TMEM211、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NK-1R、5T4、PAI-1、およびCD45のうちの1つもしくは複数、または
BRCA、cMET、DLL4、EphA2、EGFR、ER、ERB2、ERB3、ERB4、およびVEGFのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
SPB、SPC、TFF3、PGP9.5、CD9、MS4A1、NDUFB7、Cal3、iC3b、CD63、MUC1、TGM2、CD81、B7H3、DR3、MACC1、TrkB、Tissue Factor（TF）、TIMP1、GPCR（GPR110）、MMP9、TMEM211、TWEAK、CDADC1、UNC93、APC、A33、CD66e、CD24、ErbB2、CD10、BDNF、フェリチン、セプラーゼ、NGAL、EpCam、ErbB2、オステオポンチン（OPN）、LDH、HSP70、MUC2、NCAM、CXCL12、ハプトグロビン（HAP）、CRP、およびGro-αのうちの1つもしくは複数、または
EPHA2、CD24、EGFR、およびCEAのうちの1つもしくは複数、または
SPB、SPC、NSE、PGP9.5、CD9、P2RX7、NDUFB7、NSE、Gal3、オステオポンチン、CHI3L1、EGFR、B7H3、iC3b、MUC1、メソテリン、SPA、TPA、PCSA、CD63、AQP5、DLL4、CD81、DR3、PSMA、GPCR 110（GPR110）、EPHA2、CEACAM、PTP、CABYR、TMEM211、ADAM28、UNC93a、A33、CD24、CD10、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびMUC2のうちの1つもしくは複数、または
SPB、SPC、PSP9.5、NDUFB7、Gal3、iC3b、MUC1、GPCR 110、CABYR、およびMUC17のうちの1つもしくは複数、または
CD9、CD63、CD81、B7H3、PRO GRP、CYTO 18、FTH1、TGM2、CENPH、アネキシンI、アネキシンV、ERB2、EGFR、CRP、VEGF、CYTO 19、CCL2、オステオポンチン（OST19）、オステオポンチン（OST22）、BTUB、CD45、TIMP、NACC1、MMP9、BRCA1、P27、NSE、M2PK、HCG、MUC1、CEA、CEACAM、CYTO 7、EPCAM、MS4A1、MUC1、MUC2、PGP9、SPA、SPA、SPD、P53、GPCR（GPR110）、SFTPC、UNCR2、NSE、INGA3、INTG b4、MMP1、PNT、RACK1、NAP2、HLA、BMP2、PTH1R、PAN ADH、NCAM、CD151、CKS1、FSHR、HIF、KRAS、LAMP2、SNAIL、TRIM29、TSPAN1、TWIST1、ASPH、およびAURKBのうちの1つもしくは複数、または
ASPH、BRCA1、EGFR、EPHA2、ErbB2、HIF、KRAS、MS4A1、P27、P53、ADH、PGP9、PGP9.5、およびVEGFのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオシグネチャーがABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4- ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p16、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数の存在またはレベルをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
前記バイオシグネチャーがKRASにおける突然変異をさらに含み、任意で、該KRASにおける突然変異を、前記小胞集団内に由来するKRAS mRNAペイロードの配列決定によって判定する、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか一項記載の方法を実施するための試薬を含み、任意で、該試薬が前記小胞集団を検出するための捕捉物質および／または検出物質を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
試験の感度は、真陽性の数を実際の陽性の数（すなわち、真陽性と偽陰性との合計）で割ったものと定義される。感度は、どれほど多くの対象が陽性として正しく同定されるのかの尺度である。100％の感度は、試験がすべての実際の陽性を認識する、たとえば、すべての病人が病人と認識されることを意味する。感度が低いほど、陰性と判定されることによって見逃される陽性がより多いことを示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
もう一つの局面において、本発明は、本発明の方法のいずれかを実施するための試薬の使用を提供する。試薬は、疾患または障害のセラノーシスに使用することができる。関連する局面において、本発明はまた、本発明の方法のいずれかを実施するための試薬を含むキットを提供する。
[本発明1001]
以下の工程を含む、それを必要とする対象において疾患または障害のセラノーシス（theranosis）を行う方法：
（a）対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーが、1つもしくは複数の細胞特異的バイオマーカーの存在もしくはレベル、および／または1つもしくは複数の疾患特異的バイオマーカーの存在もしくはレベル、および1つもしくは複数の一般的小胞バイオマーカーの存在もしくはレベルを含む、工程；ならびに
（b）該バイオシグネチャーを参照と比較する工程であって、該比較が、該対象は治療剤に対する応答者と非応答者のどちらであるのかを示し、それによって、該疾患または障害のセラノーシスを行う工程。
[本発明1002]
前記対象が前記治療剤に曝露されたことがない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記セラノーシスが、治療効果を決定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記同定する工程が1回のアッセイ法で行われる、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記試料が体液を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記体液が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（CSF）、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞腔液、または臍帯血を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記体液が血清または血漿を含む、本発明1005の方法。
[本発明1008]
前記小胞集団が直径20nm〜800nmの小胞を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記小胞集団が直径20nm〜200nmの小胞を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記小胞集団を、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、イムノアッセイ法、マイクロ流体工学分離、またはこれらの組み合わせに供する、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記1つまたは複数の細胞特異的バイオマーカー、1つまたは複数の疾患特異的バイオマーカー、および1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーがタンパク質を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記1つまたは複数の疾患特異的バイオマーカーが、EpCAM、B7H3、CD24、Tissue Factor、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、アネキシンV、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記バイオシグネチャーが結合物質を用いた解析を含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、前記試料を3種の異なる分析物に特異的な少なくとも3種の結合物質と接触させる工程を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記結合物質が、抗原、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸（PNA）、ロックド（locked）核酸（LNA）、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、または化学物質を含む、本発明1014または1015の方法。
[本発明1017]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸の評価を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記1つまたは複数の核酸が、DNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、またはshRNAを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記1つまたは複数の核酸が、miR-21、miR-205、miR-92、miR-147、miR-141、またはmiR-574のうちの1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、糖質、および／またはプロテオグリカンの評価を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記1つまたは複数の核酸が、図3〜6、19〜24、26〜30、32、33、36、40〜42、47、51、53〜57、および／または60におけるマイクロRNAのうち1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1022]
前記1つまたは複数の核酸が、miR-21、miR-205、miR-92、miR-147、またはmiR-574より選択されるマイクロRNAのうち1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1023]
前記対象が前記疾患または障害に対して現在治療を受けていない、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記対象が前記疾患または障害に対して既存の治療を受けている、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記対象に前記治療剤を投与する工程をさらに含む、本発明1002の方法。
[本発明1026]
前記対象を前記治療剤に対する非応答者または応答者として同定することが、該対象の前記小胞バイオシグネチャーを、該治療剤に対する以前に同定された応答者および非応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットに関連付けることを含む、本発明1002の方法。
[本発明1027]
前記対象の小胞バイオシグネチャーが、以前に同定された非応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットよりも密接に、以前に同定された応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットと相関している場合、該対象が応答者として同定される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記対象の小胞バイオシグネチャーが、以前に同定された応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットよりも密接に、以前に同定された非応答者からの小胞バイオシグネチャーのセットと相関している場合、該対象が非応答者として同定される、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記対象を前記治療剤に対する非応答者または応答者として同定することが、以前に同定された応答者および非応答者を用いて訓練を受けた分類器に対して、該対象の前記小胞バイオシグネチャーを分類することを含む、本発明1002の方法。
[本発明1030]
前記疾患または障害が、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、または黒色腫を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記疾患または障害が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーがPCSAおよびPSMAのうちの1つまたは複数、ならびにB7H3およびEpCamのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記疾患または障害が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーがPCSAを含む、本発明1030の方法。
[本発明1033]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがDR3、STEAP、Epha2、TMEM211、unc93A、A33、CD24、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびTETSのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1034]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP、EPHA2、TMEM211、UNC93A、CD66e、CD24、フェリチン、EpCAM、NGAL、GPR30、p53、MUC17、NCAM、およびB7H3のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EPHA2、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP1、GPR110、MMP9、TMEM211、UNC93、CD66e、CD24、Ngal、EpCAM、GPR30、OPN、MUC17、p53、MUC2、Ncam、およびTSG101のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1036]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがTMEM211およびCD24を含む、本発明1030の方法。
[本発明1037]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがEpCamおよびCD66を含む、本発明1030の方法。
[本発明1038]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがEGFR、EPHA2、p53、およびKRASのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1039]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、HSP70、Gal3、MIS、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、DLL4、CD81、ERB3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、およびERB4のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1040]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1（CD54）、A33、DR3、CD66e、MFG-e8、ヘプシン、TMEM211、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NK-1R、5T4、PAI-1、およびCD45のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1041]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがBRCA、cMET、DLL4、EphA2、EGFR、ER、ERB2、ERB3、ERB4、およびVEGFのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1042]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、TFF3、PGP9.5、CD9、MS4A1、NDUFB7、Cal3、iC3b、CD63、MUC1、TGM2、CD81、B7H3、DR3、MACC1、TrkB、Tissue Factor（TF）、TIMP1、GPCR（GPR110）、MMP9、MMP7、TMEM211、TWEAK、CDADC1、UNC93、APC、A33、CD66e、CD24、ErbB2、CD10、BDNF、フェリチン、セプラーゼ、NGAL、EpCam、ErbB2、オステオポンチン（OPN）、LDH、HSP70、MUC2、NCAM、CXCL12、ハプトグロビン（HAP）、CRP、およびGro-αのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1043]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがEPHA2、CD24、EGFR、およびCEAのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1044]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、NSE、PGP9.5、CD9、P2RX7、NDUFB7、NSE、Gal3、オステオポンチン、CHI3L1、EGFR、B7H3、iC3b、MUC1、メソテリン、SPA、TPA、PCSA、CD63、AQP5、DLL4、CD81、DR3、PSMA、GPCR 110（GPR110）、EPHA2、CEACAM、PTP、CABYR、TMEM211、ADAM28、UNC93a、A33、CD24、CD10、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびMUC2のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1045]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、PSP9.5、NDUFB7、Gal3、iC3b、MUC1、GPCR 110、CABYR、およびMUC17のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1046]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、CD63、CD81、B7H3、PRO GRP、CYTO 18、FTH1、TGM2、CENPH、アネキシンI、アネキシンV、ERB2、EGFR、CRP、VEGF、CYTO 19、CCL2、オステオポンチン（OST19）、オステオポンチン（OST22）、BTUB、CD45、TIMP、NACC1、MMP9、BRCA1、P27、NSE、M2PK、HCG、MUC1、CEA、CEACAM、CYTO 7、EPCAM、MS4A1、MUC1、MUC2、PGP9、SPA、SPA、SPD、P53、GPCR（GPR110）、SFTPC、UNCR2、NSE、INGA3、INTG b4、MMP1、PNT、RACK1、NAP2、HLA、BMP2、PTH1R、PAN ADH、NCAM、CD151、CKS1、FSHR、HIF、KRAS、LAMP2、SNAIL、TRIM29、TSPAN1、TWIST1、ASPH、およびAURKBのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1047]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがASPH、BRCA1、EGFR、EPHA2、ErbB2、HIF、KRAS、MS4A1、P27、P53、ADH、PGP9、PGP9.5、およびVEGFのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1048]
前記疾患または障害が癌を含み、前記バイオシグネチャーがABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4- ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p16、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数を含む、本発明1002の方法。
[本発明1049]
参照と比較した（a）の1つまたは複数のマーカーの過剰発現、過小発現、または突然変異を用いて、前記治療剤を選択する、本発明1048の方法。
[本発明1050]
（a）の1つまたは複数のマーカーがKRASを含み、野生型参照と比較したKRASにおける突然変異を用いて、治療剤を選択する、本発明1048の方法。
[本発明1051]
KRASにおける突然変異を、KRAS mRNAの配列決定によって判定する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記KRAS mRNAが前記小胞集団内に負荷されている、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、1つまたは複数のテトラスパニンを含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD9、CD63、およびCD81のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、およびアネキシンVのうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、表3に挙げられた1つまたは複数のマーカーを含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記前記疾患または障害が、癌、前癌状態、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患もしくは障害、心血管疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害、感染症、または疼痛を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、過形成性ポリープ、腺腫、結腸直腸癌、高度異形成、低度異形成、前立腺肥大症、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、食道癌、消化管間質腫瘍（GIST）、腎細胞癌（RCC）、胃癌、結腸直腸癌（CRC）、CRCデュークスB、CRCデュークスC-D、血液悪性腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫-DLBCL、B細胞リンパ腫-DLBCL-胚中心様、B細胞リンパ腫-DLBCL-活性化B細胞様、またはバーキットリンパ腫を含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；AIDS関連癌；AIDS関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星状細胞腫；非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍；基底細胞癌；膀胱癌；脳幹部神経膠腫；脳腫瘍（脳幹部神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、上衣細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、および松果体芽腫を含む）；乳癌；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；原発不明癌；カルチノイド腫瘍；原発不明癌；中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；子宮頸癌；小児癌；脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；結腸直腸癌；頭蓋咽頭腫；皮膚T細胞リンパ腫；内分泌膵島細胞腫瘍；子宮内膜癌；上衣芽腫；上衣腫；食道癌；嗅神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管癌；胆嚢癌；胃癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質細胞腫瘍；消化管間質腫瘍（GIST）；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫；毛様細胞性白血病；頭頸部癌；心臓癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色腫；膵島腫瘍；カポジ肉腫；腎臓癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；口唇癌；肝臓癌；悪性線維性組織球腫；骨癌；髄芽腫；上衣細胞腫；黒色腫；メルケル細胞癌；メルケル細胞皮膚癌；中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫；形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性腫瘍；鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非黒色腫皮膚癌；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔癌；口腔咽頭癌；骨肉腫；その他の脳および脊髄の癌；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；乳頭腫症；副鼻腔癌；副甲状腺癌；骨盤癌；陰茎癌；咽頭癌；中間型松果体実質腫瘍；松果体芽腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫；胸膜胚芽腫；原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；原発性肝細胞肝癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌；気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；セザリー症候群；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；頸部扁平上皮癌；胃癌；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；T細胞リンパ腫；精巣癌；咽頭癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌；移行上皮癌；腎盂と尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍；尿管癌；尿道癌；子宮癌；子宮肉腫；膣癌；外陰癌；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；またはウィルムス腫瘍を含む、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記前癌状態が、日光角化症、萎縮性胃炎、白斑症、紅色肥厚症、リンパ腫様肉芽腫症、前白血病、線維症、頸部異形成、子宮頸部異形成、色素性乾皮症、バレット食道、結腸直腸ポリープ、悪性転換性ウイルス感染症、HIV、またはHPVを含む、本発明1057の方法。
[本発明1061]
前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、骨盤炎症、血管炎、乾癬、糖尿病、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス（SLE）、橋本甲状腺炎、グレーブス病、強直性脊椎炎、シェーグレン病、CREST症候群、強皮症、リウマチ性疾患、臓器拒絶反応、原発性硬化性胆管炎、または敗血症を含む、本発明1057の方法。
[本発明1062]
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、不安定プラーク、脳卒中、虚血、高血圧症、狭窄症、血管閉塞症、または血栓症事象を含む、本発明1057の方法。
[本発明1063]
前記神経疾患が、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉症、プリオン病、ピック病、認知症、ハンチントン病（HD）、ダウン症候群、脳血管疾患、ラスムッセン脳炎、ウイルス性髄膜炎、神経精神医学的全身性エリテマトーデス（NPSLE）、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、伝達性海綿状脳症、虚血再灌流障害（例えば脳卒中）、脳外傷、微生物感染症、または慢性疲労症候群を含む、本発明1057の方法。
[本発明1064]
前記疼痛が、線維筋痛症、慢性神経因性疼痛、または末梢神経因性疼痛を含む、本発明1057の方法。
[本発明1065]
前記感染症が、細菌感染、ウイルス感染、酵母菌感染、ウィップル病、プリオン病、肝硬変、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、HIV、HCV、肝炎、梅毒、髄膜炎、マラリア、結核、インフルエンザを含む、本発明1057の方法。
[本発明1066]
以下の工程を含む、それを必要とする対象において疾患または障害のセラノーシスを行う方法：
（a）対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーがKRAS、BRAF、PIK3CA、および／またはc-kitの突然変異を含む工程；ならびに
（b）該バイオシグネチャーを参照と比較して、KRAS、BRAF、PIK3CA、および／またはc-kitにおける突然変異の存在を同定し、それによって該疾患または障害のセラノーシスを行う工程。
[本発明1067]
前記小胞集団から単離されたmRNAにおいて突然変異が検出される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記バイオシグネチャーがKRASにおける突然変異を含む、本発明1066または1067の方法。
[本発明1069]
インビトロで行われる、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記本発明のいずれかの方法を実施するための試薬の使用。
[本発明1071]
本発明1001〜1069のいずれかの方法を実施するための試薬を含むキット。