【手続補正書】
【提出日】平成26年9月26日(2014.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルブミン結合ドメインポリペプチド（ABD）と、レプチン、レプチン類似体またはそれらの活性断片から選択された第一のペプチドホルモンドメイン（HD1）とを含む、改変ポリペプチド。
【請求項２】
前記HD1に共有結合で連結された第一のリンカー（L1）をさらに含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項３】
前記ABDをN末端部分として、および前記HD1をC末端部分として含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項４】
前記ABDをC末端部分として、および前記HD1をN末端部分として含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項５】
前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、および配列番号33から成る群より選択されたアミノ酸配列と少なくとも50％の同一性を有する、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項６】
前記ABDが、アミノ酸配列：
GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 I（配列番号34）
（式中、互いに独立して、
X5は、YおよびFから選択され；
X8は、N、RおよびSから選択され；
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され；
X11は、N、S、EおよびDから選択され；
X12は、R、KおよびNから選択され；
X14は、KおよびRから選択され；
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され；
X23は、K、IおよびTから選択され；
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され；ならびに
X25は、H、EおよびDから選択される）
から成るアルブミン結合モチーフ（ABM）を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項７】
互いに独立して
X5が、Yであり；
X8が、Nであり；
X23が、TまたはIであり；
X24がSまたはLであり；および
X25が、EまたはHである、
請求項6に記載の改変ポリペプチド。
【請求項８】
前記アルブミン結合モチーフが、GVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHI（配列番号114）およびGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALISEI（配列番号115）から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の改変ポリペプチド。
【請求項９】
前記ABDが、GVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEI（配列番号35）ではないアルブミン結合モチーフ（ABM）を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１０】
前記アルブミン結合ドメインポリペプチド（ABD）が、
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP（配列番号50）；およびLAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALISEILAALP（配列番号51）
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１１】
前記ABDが、アミノ酸配列：
LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY −［ABM］−LAALP（配列番号36）
（式中、
［ABM］は、アルブミン結合モチーフであり、ならびに
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され；
Xbは、L、EおよびDから選択され；
Xcは、N、LおよびIから選択され；
Xdは、RおよびKから選択され；
Xeは、DおよびKから選択され；
位置45のロイシンは、存在し、または存在せず；
位置46のプロリンは、存在し、または存在せず；ならびに
ABMは、アミノ酸配列：
GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 I（配列番号34）
から成り、この式中、互いに独立して、
X5は、YおよびFから選択され；
X8は、N、 RおよびSから選択され；
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され；
X11は、N、S、EおよびDから選択され；
X12は、R、KおよびNから選択され；
X14は、KおよびRから選択され；
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され；
X23は、K、IおよびTから選択され；
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され；ならびに
X25は、H、EおよびDから選択される）
を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１２】
前記ABDが、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51および配列番号52から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも85％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１３】
前記ABDが、以下のものから成る群より選択されたペプチドのいずれか一つを含む、請求項12に記載の改変ポリペプチド：
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKSYINRAKTVEGVHTLIGHILAALP（配列番号38）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVNALTHHILAALP（配列番号39）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINRARTVEGVHALIDHILAALP（配列番号40）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNIINRAKTVEGVRALKLHILAALP（配列番号41）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVSSLKGHILAALP（配列番号42）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP（配列番号43）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVDALIAHILAALP（配列番号44）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKSLINRAKTVEGVDALTSHILAALP（配列番号45）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVNSLTSHILAALP（配列番号46）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNVINKAKTVEGVEALIADILAALP（配列番号47）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVQALIAHILAALP（配列番号48）、
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP（配列番号49）、
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP（配列番号50）、
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALISEILAALP（配列番号51）、および
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKRLISKAKTVEGVKALISEILAALP（配列番号52）。
【請求項１４】
前記リンカーL1が、アミノ酸数1から30である、請求項2に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１５】
前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドを含む、請求項14に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１６】
前記リンカーL1が、C末端ASジペプチドを含む、請求項14に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１７】
前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドおよびC末端ASジペプチドを含む、請求項14に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１８】
前記リンカーL1が、TG−（GGGS）1（配列番号215）、TG−（GGGS）2（配列番号216）、TG−（GGGS）3（配列番号217）、TG−（GGGS）4（配列番号218）、TG−（GGGS）5（配列番号219）、（GGGS）1−AS（配列番号220）、（GGGS）2−AS（配列番号221）、（GGGS）3−AS（配列番号222）、（GGGS）4−AS（配列番号223）、（GGGS）5−AS（配列番号224）、TG−（GGGS）1−AS（配列番号225）、TG−（GGGS）2−AS（配列番号226）、TG−（GGGS）3−AS（配列番号227）、TG−（GGGS）4−AS（配列番号228）、およびTG−（GGGS）5−AS（配列番号229）から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の改変ポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、一つ以上の追加のリンカーをさらに含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項２０】
配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106および配列番号107から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれか1項に記載の改変ポリペプチドと医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
注射用医薬組成物である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
持続放出性または長期持続性医薬組成物である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）およびメタボリックシンドロームXの治療における使用のために製剤化される、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象の疾患または障害を処置するための、請求項21から23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン病であり得る疾患または障害である、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患または糖尿病である、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記HD1が、以下のものから成る群より選択される、請求項1に記載の改変ポリペプチド：
（a）配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145および配列番号146から成る群より選択されたレプチンのアミノ酸配列1−146であって、異なるアミノ酸が、位置4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうちの1カ所以上で置換されており、（位置28のグルタミニル残基が不存在の場合でさえ）同じナンバリングを保持している、アミノ酸配列；
（b）位置28のグルタミニル残基が存在しない、サブパート（a）のアミノ酸配列；
（c）メチオニル残基がN末端に付加されている、サブパート（a）または（b）のアミノ酸配列；
（d）
（i）アミノ酸98−146；
（ii）アミノ酸1−32；
（iii）アミノ酸40−116；
（iv）アミノ酸1−99および112−146；
（v）アミノ酸100−111のうちの一つ以上がアミノ酸99と112の間に位置する、アミノ酸1−99および112−146； 
（vi）アミノ酸100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうちの一つ以上が別のアミノ酸で置換されている、サブパート（i）のアミノ酸配列;
（vii）アミノ酸4、8および32のうちの一つ以上が別のアミノ酸で置換されている、サブパート（ii）のアミノ酸配列；
（viii）アミノ酸50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、 89、97、100、102、105、106、107、108、111および112のうちの一つ以上が別のアミノ酸で置換されている、サブパート（iii）のアミノ酸配列；
（ix）アミノ酸4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、 89、97、112、118、136、138、142および145のうちの一つ以上が別のアミノ酸で置換されている、サブパート（iv）のアミノ酸配列；および
（x）アミノ酸4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、 89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142、および145のうちの一つ以上が別のアミノ酸で置換されている、サブパート（v）のアミノ酸配列；
（xi）メチオニンがN末端に付加されている、サブパート（i）−（x）のいずれかのアミノ酸配列
から成る群より選択された（a）、（b）または（c）のアミノ酸配列の断片から成るレプチン；
（e）サブパート（a）から（d）のいずれかのアミノ酸配列であって、化学部分に結合されているアミノ酸配列；
（f）前記化学部分が水溶性ポリマー部分である、サブパート（e）のアミノ酸配列；
（g）前記水溶性ポリマー部分が、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1，3−ジオキソラン、ポリ−1，3，6−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸ランダムコポリマー、アルブミン、Fcタンパク質、ポリ（n−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（polyethylene glycol propionadehyde）、スクシネートおよびスチレンから成る群より選択される、サブパート（f）のアミノ酸配列；
（h）前記水溶性ポリマー部分がポリエチレングリコールである、サブパート（g）のアミノ酸配列；および
（i）前記水溶性ポリマーが、アルブミン、抗体、Fcタンパク質およびポリリシン部分から成る群より選択されたポリアミノ酸である、サブパート（g）のアミノ酸配列。
【請求項２９】
前記HD1が、一つ以上のアミノ酸置換が施された、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145および配列番号146から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の改変ポリペプチド。
【請求項３０】
前記HD1が配列番号143、配列番号144、配列番号145または配列番号146である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
【請求項３１】
アルブミン結合ドメインポリペプチド（ABD）とレプチン、レプチン類似体またはそれらの活性断片から選択された第一のペプチドホルモンドメイン（HD1）とを含む改変ポリペプチドを含む、対象の肥満を処置するための医薬組成物であって、少なくとも一つの抗肥満薬と組み合わせて末梢投与され、ここで前記少なくとも一つの抗肥満薬はアミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニストまたはアミリン誘導体である、医薬組成物。
【請求項３２】
アルブミン結合ドメインポリペプチド（ABD）とレプチン、レプチン類似体またはそれらの活性断片から選択された第一のペプチドホルモンドメイン（HD1）とを含む改変ポリペプチドを含む、対象の体重を低減させるための医薬組成物であって、少なくとも一つの抗肥満薬と組み合わせて末梢投与され、ここで前記少なくとも一つの抗肥満薬はアミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニストまたはアミリン誘導体である、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2010年9月28日出願の米国特許出願第61/387,402号および2010年12月10日出願の米国特許出願第61/422,091号の優先権を主張するものであり、前記特許出願の開示は出典明示により本明細書に援用されている。
配列表
本願には配列表が含まれ、これは、EFS-Webを使ってASCIIフォーマットで提出されたものであり、引用により、その全体が本明細書に組み込まれる。2011年10月27日に作成された前記ASCIIコピーは、1317WO2.txtという名称で、サイズは273,524バイトである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【図１８】図18Aは、化合物2（120nmol/kg）および注入ラットアミリン（５０μｇ／ｋｇ／日）の単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。図18Bは、化合物2（120nmol/kg）およびPEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）（125nmol/kg）の単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【図２０】図20は、化合物15（120nmol/kg）およびPEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）（125nmol/kg）の単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果を示すグラフである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【図２１】図21Aは、中等度肥満ラットにおけるレプチンおよびアミリンの単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果を示す図である。図21Bは、重度肥満ラットにおけるレプチンおよびアミリンの単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果の欠如を示す図である。図21Cは、重度肥満ラットにおける化合物2（120nmol/kg）およびPEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）（125nmol/kg）の単独または併用での4週間にわたる投与の体重に対する効果を示す図である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
ある実施形態において、前記1から30以下のアミノ酸は、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アスパルテートおよびグルタメートから選択される。さらなる実施形態において、前記リンカーは、立体障害のない大多数のアミノ酸、例えばグリシン、アラニンおよび／またはセリンで構成されている。ポリグリシンは特に有用で、例えば、（Gly）3、（Gly）4（ 配列番号116）、（Gly）5（配列番号117）があり、ポリアラニンとして、ポリ（Gly−Ala）、ポリ（Glyn−Ser）、ポリ（Glyn−Glu）、ポリ（Glyn−Lys）、ポリ（Glyn−Asp）およびポリ（Glyn−Arg）モチーフも有用である。リンカーの他の具体的な例は、（Gly）3Lys（Gly）4（配列番号118）；（Gly）3AsnGlySer（Gly）2（配列番号119）；（Gly）3Cys（Gly）4（配列番号120）：およびGlyProAsnGlyGly（配列番号121）である。GlyとAlaの組み合わせは特に有用であり、GlyとSerの組み合わせも有用である。したがって、さらなる実施形態において、前記ペプチドリンカーは、グリシンリッチペプチド、例えば、Gly−Gly−Gly；配列［Gly−Ser］n（配列番号122）、［Gly−Gly−Ser］n（配列番号123）、［Gly−Gly−Gly−Ser］n（配列番号124）および［Gly−Gly−Gly−Gly−Ser］n（配列番号125）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である）、例えば［Gly−Gly−Gly  Ser］1（配列番号149）、［Gly−Gly−Gly−Gly  Ser］1（配列番号150）、［Gly−Gly−Gly  Ser］4（配列番号151）、または［Gly−Gly−Gly−Gly  Ser］3（配列番号152）から成る群より選択される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
例えば、「酸性リンカー」は、7未満；6と7の間（両端の値を含む）；5と6の間（両端の値を含む）；4と5の間（両端の値を含む）；3と4の間（両端の値を含む）；2と3の間（両端の値を含む）；または1と2の間（両端の値を含む）のpIを有するリンカーである。同様に、「塩基性リンカー」は、7より大きい；7と8の間（両端の値を含む）；8と9の間（両端の値を含む）；9と10の間（両端の値を含む）；10と11の間（両端の値を含む）；11と12の間（両端の値を含む）；または12と13の間（両端の値を含む）のpIを有するリンカーである。ある実施形態において、酸性リンカーは、［Gly−Glu］n（配列番号126）；［Gly−Gly−Glu］n（配列番号127）；［Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号128）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号129）、[Gly−Asp］ n（配列番号130）；［Gly−Gly−Asp］n（配列番号131）；［Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号132）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号133）（これらの式中、nは、 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上である）から成る群より選択される配列、例えば[Gly−Gly−Glu］6（配列番号153）を含有する。ある実施形態において、塩基性リンカーは、[Gly−Lys］n（配列番号134）；［Gly−Gly−Lys］n（配列番号135）；［Gly−Gly−Gly−Lys］n（配列番号136）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Lys］n（配列番号137）、[Gly−Arg］n（配列番号138）；［Gly−Gly−Arg］n（配列番号139）；［Gly−Gly−Gly−Arg］n（配列番号140）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Arg］n（配列番号141）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上である）から成る群より選択される配列、例えば[Gly−Gly−Lys］6（配列番号154）を含有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
加えて、一定の構造モチーフまたは構造的特徴、例えばαヘリックスを有するリンカーを調製することができる。例えば、かかるリンカーは、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］n（配列番号142）  （式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上である）から成る群より選択される配列、例えば、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］3（配列番号155）、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］4（配列番号156）、または［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］5（配列番号157）を含有し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
具体的には、N末端メチオニンが存在しない上記配列の化合物、例えば、レプチン化合物については、例えば、N末端がVPIQKV（配列番号158）またはLAEAK（配列番号159）で始まる化合物が考えられる。N末端メチオニンは、主として、細菌発現に適便なものとして存在する。しかし、本発明のコンジュゲートペプチドを真核宿主細胞（例えば酵母（例えば、ピチア属（Pichia））、哺乳動物、バキュロウイルス）または翻訳後N末端タンパク質分解性プロセッシングを有する他の宿主細胞で発現させて、所望のホルモンまたはABD配列の天然に存在する成熟ペプチド対応物中で見いだされるようなN末端アミノ酸を生じさせることができる。あるいは、発現および／または分泌に使用されるN末端配列は、例えばTEVなどのプロテアーゼの使用などにより、翻訳後に除去することができるものであり得る。
III．設計および生産方法
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
ラットおよびヒトアミリンと同一性を有するアミリン類似体としては、25，28，29Pro−h−アミリン（プラムリンチド）（配列番号110）；des−1Lys−h−アミリン（配列番号161）；25Pro，26Val，28，29Pro−h−アミリン（配列番号162）；18Arg，25，28Pro−h−アミリン（配列番号163）；des−1Lys，18Arg，25，28Pro−h  アミリン（配列番号164）；18Arg，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号165）；des−1Lys，18Arg，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号166）；des−1，Lys25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号167）；25Pro，26Val，28，29Pro−h−アミリン（配列番号168）；28Pro−h−アミリン，2，7-シクロ−［2Asp，7Lys］−h−アミリン（配列番号169）；2-37h−アミリン（配列番号170）；1Ala−h−アミリン（配列番号171）；2Ala−h−アミリン（配列番号172）；2，7Ala−h−アミリン（配列番号173）；1Ser−h−アミリン（配列番号174）；29Pro−h−アミリン（配列番号175）；25，28Pro−h−アミリン（配列番号176）；des−1Lys，25，28Pro−h−アミリン（配列番号177）；23Leu，25Pro，26Val，28，29Pro−h−アミリン（配列番号178）；23Leu25Pro26Val28Pro−h−アミリン（配列番号179）；des−1Lys，23Leu，25Pro，26Val，28Pro−h−アミリン（配列番号180）；18Arg，23Leu，25Pro，26Val，28Pro−h−アミリン（配列番号181）；18Arg，23Leu，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号182）；18Arg23Leu，25，28Pro−h−アミリン（配列番号183）；17Ile，23Leu，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号184）；17Ile，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号185）；des−1Lys，17Ile，23Leu，25，28，29Pro−h−アミリン（配列番号186）；17Ile，18Arg，23Leu−h−アミリン（配列番号187）；17Ile，18Arg，23Leu，26Val，29Pro−h−アミリン（配列番号188）；17Ile，18Arg，23Leu，25Pro，26Val，28，29Pro−h−アミリン（配列番号189）；13Thr，21His，23Leu，26Ala，28Leu，29Pro，31Asp−h−アミリン（配列番号190）；13Thr，21His，23Leu，26Ala，29Pro，31Asp−h−アミリン（配列番号191）；des−1Lys，13Thr，21His，23Leu，26Ala，28Pro，31Asp−h−アミリン（配列番号192）；13Thr，18Arg，21His，23Leu，26Ala，29Pro，31Asp−h−アミリン（配列番号193）；13Thr，18Arg，21His，23Leu，28，29Pro，31Asp−h−アミリン（配列番号194）；および13Thr，18Arg，21His，23Leu，25Pro，26Ala，28，29Pro，31Asp-h-アミリン（配列番号195）が挙げられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
【表３】
2014502252.tif 000001
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
【表４】
2014502252.tif 000002
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
実施形態7．前記アミリン類似体または誘導体が、Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−プラムリンチド（配列番号214）を含む、実施形態1から6のいずれか一つに記載の方法。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１８】
改変ポリペプチドとアミリンアゴニストの相乗作用
この研究により、ABD1−A500（化合物2）と共投与したときにPEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）、化合物124）の週1回投与が相乗作用に十分なものであるかどうかを検査した。比較のため、ABD1−A500を注入ラットアミリンとも共投与した（図18A）。図18Bは、PEG−ラットアミリンによって誘導される体重減少のほうが、多少遅く、小規模ではあるが、全体重減少量（および相乗作用）は、注入ラットアミリンによって達成されるものと質的に同様であることを示す。平均体重500gの雄食事誘導肥満（DIO）Harlan Sprague Dawley（HSD）ラットに、アミリンを５０μｇ／ｋｇ／日でSC浸透圧ミニポンプによって投与し、PEG−ラットアミリンを125nmol/kgで週1回投与し、ABD1−A500を120nmol/kgで週1回投与した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
改変ポリペプチドとアミリンアゴニストの相乗作用
この研究は、PEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）、化合物124）と共投与したときにABD1−HuSeal（化合物15）の週1回の投与が相乗作用に十分なものであることを明らかにしている。図20は、前記改変ポリペプチドとPEG−アミリンの組み合わせが、結果として、それぞれの薬剤単独で観察された結果より大きい体重減少を生じさせたことを示す。平均体重500gの雄DIO HSDラットに、ABD1−HuSealを120nmol/kgで投与し、PEG−アミリンを125nmol/kgで投与した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
高MBI集団における改変ポリペプチドとアミリンアゴニストの相乗作用
図21Aは、体重500−550グラムのラットにおけるアミリン／レプチン相乗作用を説明した前の研究の結果を示すものである。図21Bは、この相乗作用が、ラット（700gの平均体重）の高BMI集団では観察されないことを示す。図21Cは、高BMIラットにおいてPEG−ラットアミリン（Des−Lys1−［Lys26（mPEG40K）］−ラットアミリン（配列番号148）、化合物124）の週2回の投与と共投与したときにABD1−A500（化合物15）の週1回の投与が相乗作用に十分なものであることを示す。平均体重700gの雄DIO HSDラットに、ABD1−A500を120nmol/kgで投与し、PEG−アミリンを125nmol/kgで投与した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９９】
実施形態72．前記リンカーL1が、（Gly）3、（Gly）4（配列番号116）または（Gly）5（配列番号117）のポリグリシンを含む、実施形態1から71のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５００】
実施形態73．前記リンカーL1が、（Gly）3Lys（Gly）4（配列番号118）；（Gly）3AsnGlySer（Gly）2（配列番号119）；（Gly）3Cys（Gly）4（配列番号120）；およびGlyProAsnGlyGly（配列番号121）を含む、実施形態1から72のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０５】
実施形態78．前記リンカーL1が、［Gly−Ser］n（配列番号122）、［Gly−Gly−Ser］n（配列番号123）、［Gly−Gly−Gly−Ser］n（配列番号124）および［Gly−Gly−Gly−Gly−Ser］n（配列番号125）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から77のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０６】
実施形態79．前記リンカーL1が、［Gly−Glu］n（配列番号126）；［Gly−Gly−Glu］n（配列番号127）；［Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号128）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号129）；［Gly−Asp］n（配列番号130）；［Gly−Gly−Asp］n（配列番号131）；［Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号132）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号133）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から78のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０７】
実施形態80．前記リンカーL1が、［Gly−Glu］n（配列番号126）；［Gly−Gly−Glu］n（配列番号127）；［Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号128）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Glu］n（配列番号129）；［Gly−Asp］n（配列番号130）；［Gly−Gly−Asp］n（配列番号131）；［Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号132）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Asp］n（配列番号133）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から79のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０８】
実施形態81．前記リンカーL1が、［Gly−Lys］n（配列番号134）；［Gly−Gly−Lys］n（配列番号135）；［Gly−Gly−Gly−Lys］n（配列番号136）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Lys］n（配列番号137）；［Gly−Arg］n（配列番号138）；［Gly−Gly−Arg］n（配列番号139）；［Gly−Gly−Gly−Arg］n（配列番号140）；［Gly−Gly−Gly−Gly−Arg］n（配列番号141）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から80のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０９】
実施形態82．前記リンカーL1が、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］n（配列番号142）（これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から81のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１０】
実施形態83．前記リンカーL1が、［Gly−Gly−Glu］6（配列番号153）、［Gly−Gly−Lys］6（配列番号154）、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］3（配列番号155）、［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］4（配列番号156）、または［Glu−Ala−Ala−Ala−Lys］5（配列番号157）から成る群より選択された配列を含む、実施形態1から81のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１４】
実施形態87．前記リンカーL1が、TG−（GGGS）1（配列番号215）、TG−（GGGS）2（配列番号216）、TG−（GGGS）3（配列番号217）、TG−（GGGS）4（配列番号218）、TG−（GGGS）5（配列番号219）、（GGGS）1−AS（配列番号220）、（GGGS）2−AS（配列番号221）、（GGGS）3−AS（配列番号222）、（GGGS）4−AS（配列番号223）、（GGGS）5−AS（配列番号224）、TG−（GGGS）1−AS（配列番号225）、TG−（GGGS）2−AS（配列番号226）、TG−（GGGS）3−AS（配列番号227）、TG−（GGGS）4−AS（配列番号228）、およびTG−（GGGS）5−AS（配列番号229）から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1から86のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２５】
本明細書に開示する配列の非公式配列表は、以下のとおりである：
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKM DQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（式中、位置28のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号1）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、（式中、位置29のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号2）；
VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC（配列番号3）；
MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC（配列番号4）；
VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、（式中、位置28のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号5）；
MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、（式中、位置29のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号6）；
mhwgtlcgflwlwpylfyvqavpiqkvqddtktliktivtrindishtqsvsskqkvtgldfipglhpiltlskmdqtlavyqqiltsmpsrnviqisndlenlrdllhvlafskschlpwasgletldslggvleasgy stevvalsrlqgslqdmlwqldlspgc（配列番号7）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、（式中、位置27のXaaは、TまたはAであり；および位置28のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号8）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、（式中、位置28のXaaは、TまたはAであり；および位置29のXaaは、Qであるか存在しない）（配列番号9）；
VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号10）；
MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号11）；
VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC（配列番号12）；
MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC（配列番号13）；
ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG（配列番号14）；
MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG（配列番号15）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号16）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号17）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号18）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号19）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号20）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号21）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号22）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号23）；
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号24）；
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号25）；
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号26）；
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号27）；
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号28）；
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC（配列番号29）；
MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号30）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（配列番号31）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号32）；これに20キルダルトン（kDa）PEG部分が位置78のシステイン残基を介して結合されている；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（配列番号33）；
GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 I（配列番号34）（式中、X5、X8、X9、X11、X12、X14、X20、X23、X24およびX25は、本明細書に記載のとおりである）；
GVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEI（配列番号35）；
LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY -[ABM]- LAALP（配列番号36）（式中、ABM、Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、本明細書に記載のとおりである）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEILAALP（配列番号37）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKSYINRAKTVEGVHTLIGHILAALP（配列番号38）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVNALTHHILAALP（配列番号39）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINRARTVEGVHALIDHILAALP（配列番号40）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNIINRAKTVEGVRALKLHILAALP（配列番号41）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVSSLKGHILAALP（配列番号42）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP（配列番号43）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVDALIAHILAALP（配列番号44）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKSLINRAKTVEGVDALTSHILAALP（配列番号45）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNLINRAKTVEGVNSLTSHILAALP（配列番号46）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKNVINKAKTVEGVEALIADILAALP（配列番号47）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVQALIAHILAALP（配列番号48）；
LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP（配列番号49）；
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP（配列番号50）；
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALiseILAALP（配列番号51）；
LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKRLISKAKTVEGVKALISEILAALP（配列番号52）；
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MLAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKRLISKAKTVEGVKALISEILAALPTGGGGSGGGSGGGSGGGSASVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（配列番105）；
MLAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALPTGGGGSGGGSGGGSGGGSASVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（配列番号106）；
MLAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALISEILAALPTGGGGSGGGSGGGSGGGSASVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC（配列番号107）；
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY（配列番号108）；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY（配列番号109）；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY（配列番号110）。
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP（配列番号111）；
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP（配列番号112）；
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY（配列番号113）。
GVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHI（配列番号114）；
GVSDYYKNLINKAKTVEGVEALiseI（配列番号115）；
GGGG（配列番号116）；
GGGGG（配列番号117）；
GGGKGGGG（配列番号118）；
GGGNGSGG（配列番号119）；
GGGCGGGG（配列番号120）；
GPNGG（配列番号121）；
[GS]n（配列番号122）（式中、nは、1−10である）；
[GGS]n（配列番号123）（式中、nは、1−10である）；
[GGGS]n（配列番号124）（式中、nは、1−10である）；
[GGGGS]n（配列番号125）（式中、nは、1−10である）；
[GE]n（配列番号126）（式中、nは、1−10である）；
[GGE]n（配列番号127）（式中、nは、1−10である）；
[GGGE]n（配列番号128）（式中、nは、1−10である）；
[GGGGE]n（配列番号129）（式中、nは、1−10である）；
[GD]n（配列番号130）（式中、nは、1−10である）；
[GGD]n（配列番号131）（式中、nは、1−10である）；
[GGGD]n（配列番号132）（式中、nは、1−10である）；
[GGGGD]n（配列番号133）（式中、nは、1−10である）；
[GK]n（配列番号134）（式中、nは、1−10である）；
[GGK]n（配列番号135）（式中、nは、1−10である）；
[GGGK]n（配列番号136）（式中、nは、1−10である）；
[GGGGK]n（配列番号137）（式中、nは、1−10である）；
[GR]n（配列番号138）（式中、nは、1−10である）；
[GGR]n（配列番号139）（式中、nは、1−10である）；
[GGGR]n（配列番号140）（式中、nは、1−10である）；
[GGGGR]n（配列番号141）（式中、nは、1−10である）；
[GAAAK]n（配列番号142）（式中、nは、1−10である）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC（配列番号143）；
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC（配列番号144）；
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC（配列番号145）；および
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC（配列番号146）。
MLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALPTGGGGSGGGSGGGSGGGSASVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC（配列番号147）。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC（配列番号664）。
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X’-Xaa1-Cys2-Asn3-Thr4-Ala5-Thr6-Cys7-Ala8-Thr9-Gln10-Arg11-Leu12-Ala13-Asn14-Phe15-Leu16-Val17-His18-Ser19-Ser20- Xaa21-Asn22-Phe23- Xaa24- Xaa25- Xaa26- Xaa27- Xaa28- Xaa29-Thr30- Xaa31-Val32-Gly33-Ser34-Asn35-Thr36-Tyr37-X（配列番号800）
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