(57)【要約】【課題】ホルモン様作用等の副作用を呈することなく、安全性に優れる抗男性ホルモン剤を提供すること。【解決手段】抗男性ホルモン剤が開示されている。本発明の抗男性ホルモン剤は、式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸を含有する。本発明に用いられるカルノソールおよびカルノジン酸は、テストステロンもしくはＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合を抑制する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、以下の式（Ｉ）；
【化１】
2004307382.tif 000016
で示されるカルノソールおよび／または以下の式（ＩＩ）；
【化２】
2004307382.tif 000017
で示されるカルノジン酸を含有する、抗男性ホルモン剤。
【請求項２】
皮膚外用剤として用いられる、請求項１に記載の抗男性ホルモン剤。
【請求項３】
液体飲料として用いられる、請求項１に記載の抗男性ホルモン剤。
【請求項４】
食品として用いられる、請求項１に記載の抗男性ホルモン剤。
【請求項５】
シソ科植物抽出物に由来する、以下の式（Ｉ）；
【化３】
2004307382.tif 000018
で示されるカルノソールおよび／または以下の式（ＩＩ）；
【化４】
2004307382.tif 000019
で示されるカルノジン酸を含有する、抗男性ホルモン剤。
【請求項６】
前記シソ科植物が、ローズマリーおよびセージからなる群より選択される植物である、請求項５に記載の抗男性ホルモン剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗男性ホルモン剤に関し、より詳細には、前立腺肥大、前立腺腫瘍、尋常性ざ瘡および脂漏といった男性ホルモン依存性疾患の予防効果ならびに改善効果を有する抗男性ホルモン剤に関する。更には、男性型脱毛症の予防効果ならびに改善効果を有する養毛・育毛用化粧料、皮膚外用剤、液体飲料および食品としても用いられ得る抗男性ホルモン剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、男性ホルモンとして機能するテストステロンは、男性に特有の病気といわれる良性前立腺過形成、脱毛症および尋常性ざ瘡に関与していることが知られていた。近年の研究の結果、テストステロンの代謝産物である５α−ジヒドロテストステロン（以下、ＤＨＴという）が前記疾患の原因であることが解明されている。
【０００３】
これら前記疾患の治療には、種々の作用を有する抗男性ホルモン剤が用いられている。例えば、テストステロンをＤＨＴに還元する５α−リダクターゼの活性を阻害する作用（特許文献１）を有する抗男性ホルモン剤、テストステロンもしくはＤＨＴと、標的細胞にある受容体との結合を阻害する作用を有する抗男性ホルモン剤等が知られている。
【０００４】
特には、ステロイドホルモン誘導体（例えば、シプロテロンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン等）を含有する抗男性ホルモン剤はその効果が顕著である。しかし、ホルモン誘導体であることから、ホルモン様作用等の人体にとっては好ましくない副作用が現れることもあり、安全性に問題があると言われている。
【０００５】
このようなことから、ステロイドホルモン誘導体は優れた抗男性ホルモン効果を有するものの、皮脂分泌抑制、尋常性ざ瘡の予防と治療、頭皮におけるふけ・かゆみや脱毛の防止に用いられ、且つ長期間に渡って直接に皮膚に接する化粧料のようなものに配合されることには適さないという問題点があった。
【０００６】
【特許文献１】特開平５−７０３６０号公報
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｏｍａｙｏｕｎ  Ａｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ  ｗｉｔｈ  ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ．２６（２）：  １２８−１３０（１９８７）．
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、ホルモン様作用等の副作用を呈することなく、安全性に優れる抗男性ホルモン剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、少なくとも、以下の式（Ｉ）；
【化５】
2004307382.tif 000002
で示されるカルノソールおよび／または以下の式（ＩＩ）；
【化６】
2004307382.tif 000003
で示されるカルノジン酸を含有する、抗男性ホルモン剤である。このものによって、上記課題は解決される。
【００１０】
好適な実施態様としては、本発明の抗男性ホルモン剤は、皮膚外用剤、液体飲料および食品として用いられる。
【００１１】
本発明はまた、シソ科植物抽出物に由来する、以下の式（Ｉ）；
【化７】
2004307382.tif 000004
で示されるカルノソールおよび／または以下の式（ＩＩ）；
【化８】
2004307382.tif 000005
で示されるカルノジン酸を含有する、抗男性ホルモン剤である。
【００１２】
好適な実施態様としては、前記シソ科植物が、ローズマリーおよびセージからなる群より選択される植物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００１４】
本発明の抗男性ホルモン剤は、以下の式（Ｉ）；
【化９】
2004307382.tif 000006
で示されるカルノソールおよび／または以下の式（ＩＩ）；
【化１０】
2004307382.tif 000007
で示されるカルノジン酸を含有する。
【００１５】
本発明に用いられる、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸は、公知の物質であり既に抗腫瘍活性（Ｅ．Ａ．Ｏｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  １６，２０５７−２０６２（１９９５））および抗酸化活性（Ｈ．Ｈａｒａｇｕｃｈｉ  ｅｔａｌ．，  Ｐｌａｎｔａ．Ｍｅｄ．，  ６１，３３３−３３６（１９９５））といった作用のあることが報告されている。しかし、抗男性ホルモン効果に関する報告は見られない。
【００１６】
本発明に用いられる、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸は、化学的に合成することが可能であり、市販により入手可能である。さらに、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸は、特定の植物からの抽出によっても得ることができる。
【００１７】
上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸を含有する植物には、例えば、シソ科植物が上げられる。より具体的な例としては、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）およびセージ（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）などが挙げられる。
【００１８】
本発明において用いられるシソ科植物は、生のもの（例えば、採取後そのままのもの）、乾燥品のもの（例えば、天日乾燥処理をしたもの）、またはこれらの組み合わせのいずれの形態でもよく、所望のサイズに裁断または粉砕されていてもよい。使用されるシソ科植物は、その植物の全草、葉、茎、根、花弁、果実、種子またはその他任意の部位から、当業者によって適切に選択されてもよい。
【００１９】
本発明に用いられる上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸は、以下のようにして上記植物から得ることができる。
【００２０】
まず、上記植物は、好ましくは所望のサイズに裁断または粉砕される。その後、この植物は適切な溶媒に浸漬もしくは加熱還流され、植物抽出物が得られる。
【００２１】
上記抽出に使用され得る溶媒は、通常の植物からの抽出に使用されるものであれば特に限定されないが、具体的な例としては、水；メタノール、エタノール、ブタノールなどの低級アルコール類；アセトン；酢酸エチルのようなエステル類；ジエチルエーテルまたは石油エーテルのようなエーテル類；塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素系有機溶媒；ならびにこれらの組合せが用いられる。人体に対する安全性をより高めることを考慮すれば、水、低級アルコール類、または水と低級アルコール類との混合溶媒が好ましい。
【００２２】
上記抽出は当業者に公知の手段を用いて行われる。抽出温度は、好ましくは、０℃〜１２０℃、より好ましくは、４０℃〜８０℃にて行われる。抽出時間は、抽出温度によって変化するが、例えば、室温付近の抽出温度下では１日〜１０日であり、４０℃以上の抽出温度下では０．５時間〜１２０時間である。
【００２３】
このようにして植物抽出物を得ることができる。次いで、この植物抽出物から上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸が単離され、かつ精製される。具体的な例としては、例えば、酢酸エチルまたはアセトンと、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンとの混合物を溶離液（分配率は当業者によって適切に選択される）とする各種カラムクロマトグラフィー、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいは分取ＨＰＬＣを用いることにより、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸を得ることができる。
【００２４】
本発明に用いられる上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸は、本発明の抗男性ホルモン剤の全量に対して、好ましくは０．０００００１重量％から１０重量％、より好ましくは０．００００１重量％から５重量％、さらにより好ましくは０．０００１重量％から１重量％の分量で配合される。上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の分量が０．０００００１重量％未満では抗男性ホルモン効果に乏しくなり、１０重量％を超える分量を配合しても格段の効果の増加は望めないからである。
【００２５】
本発明の抗男性ホルモン剤は、後述する剤型に応じて、任意のその他成分を含有する。このようなその他成分の例としては、油剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、色剤、粉体、ｐＨ調整剤、当業者に周知の任意の薬効成分、紫外線吸収剤、抗酸化剤、香料、アルコール、および水、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の抗男性ホルモン剤に含まれる上記その他成分の含有量は、当業者によって任意に選択され得る。
【００２６】
本発明の抗男性ホルモン剤の剤型は、特に限定されず、化粧料、医薬部外品、医薬品などの剤型をとることができる。本発明においては、皮膚外用剤の剤形に調製されることが好ましく、特に化粧料の剤型に使用することが好ましい。このような化粧料のより具体的な例としては、洗顔クリーム、化粧水、乳液、ファンデーション、パック、ローション、ゲル、およびスティックが挙げられる。
【００２７】
本発明の抗男性ホルモン剤は、例えば、皮膚に直接付与（例えば、塗布またはスプレー）されることにより、有効成分として含有される上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸が、テストステロンもしくはＤＨＴと標的細胞に存在する男性ホルモン受容体（アンドロゲン受容体）との結合を阻害し、皮脂分泌抑制、尋常性ざ瘡の予防と治療、頭皮におけるふけ・かゆみや脱毛の防止という効果を奏する。用量は、特に限定されず、使用者の体格、体質などの条件に応じて任意に選択され得る。
【００２８】
あるいは、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸を含有する本発明の抗男性ホルモン剤は、上記のような外用の用途とは別に、（例えば、液体飲料または食品の形態で）内服しても同様の抗男性ホルモン効果を呈することができる。
【００２９】
次に、本発明の抗男性ホルモン剤を液体飲料として用いる場合について説明する。
【００３０】
上記液体飲料に使用される上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の下限量は、通常、その全量に対し、０．０００１重量％以上であり、好ましくは０．００１重量％以上であり、より好ましくは０．０１重量％以上である。液体飲料における上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の含有量が０．０００１重量％を下回ると、標的細胞でのテストステロンもしくはＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合に対する阻害活性を提供することができず、その結果、抗男性ホルモン効果を満足し得る程度まで促進することができない恐れがある。
【００３１】
本発明の抗男性ホルモン剤を液体飲料として用いる場合の上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の上限量は、特に限定されないが、生産性を高める点から、全量に対し、好ましくは１０重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは１重量％以下である
【００３２】
上記液体飲料は、上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸以外に、当業者に公知の他の飲料成分を含有する。このような飲料成分の例としては、水、果汁、甘味料、増粘剤、防腐剤、乳化剤、着色料、ｐＨ調整剤、当業者に周知の任意の薬効成分、抗酸化剤、香料、およびアルコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。この液体飲料に含まれる上記その他飲料成分の含有量は、当業者によって任意に選択され得る。
【００３３】
次に、本発明の抗男性ホルモン剤を食品として用いる場合について説明する。
【００３４】
上記食品に使用される上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の下限量は、通常、その全量に対し、０．０００１重量％以上、好ましくは０．００１重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上である。この食品中の抽出物の含有量が０．０００１重量％を下回ると、標的細胞でのテストステロンもしくはＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合に対する阻害活性を提供することができず、その結果、抗男性ホルモン効果を満足し得る程度まで促進することができない恐れがある。
【００３５】
上記食品に使用される上記式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または上記式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸の上限量は、特に限定されないが、生産性を高める点から、全量に対し、好ましくは１０重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは１重量％以下である。
【００３６】
本発明の抗男性ホルモン剤を食品として用いる場合の形態は、特に限定されないが、具体的には、キャンディー、ビスケット、クッキー、キャラメル、チョコレート、ウエハース、パン、ドーナツ、麺類、ドレッシング、マヨネーズ、または食品添加料のような任意の形態が挙げられる。上記食品は、式（Ｉ）で示されるカルノソールおよび／または式（ＩＩ）で示されるカルノジン酸以外に、当業者に公知の他の食品添加剤を含有していてもよい。このような食品添加剤の例としては、水、油、果汁、甘味料、増粘剤、防腐剤、乳化剤、着色料、ｐＨ調整剤、当業者に周知の任意の薬効成分、抗酸化剤、および香料、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の抗男性ホルモン剤を用いた食品に含まれる上記食品添加剤の含有量は、当業者によって任意に選択され得る。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３８】
＜実施例１：アンドロゲン受容体とテストステロンとの結合防止効果＞
実施例１では、Ｌｉｇａｎｄ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ−Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＯＹＯＢＯ，  Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．  ＡＲＡ−１０１を使用し、以下の手順で試験を行った。▲１▼アンドロゲン受容体溶液（２０μＬ）、▲２▼各サンプル溶液（カルノジン酸溶液およびカルノソール溶液）またはブランク溶液またはミボレロン２５０ｎＭ溶液（３０μＬ）、▲３▼標準テストステロン溶液（３０μＬ）を、▲１▼▲２▼▲３▼の順に混合し、そして４℃にて１時間反応させた。
【００３９】
以下に操作手順を記す。反応終了後、反応液（５０μＬ／ウェル）を抗テストステロン抗体が固定してある測定プレートに移し変えた。次いで反応プレートに西洋わさびペルオキシダーゼ標識−テストステロン溶液（５０μＬ／ウェル）を添加し、４℃にて一時間反応させた。反応終了後、各ウェルを洗浄した。残存する西洋わさびペルオキシダーゼの酵素活性を測定するために基質溶液（１００μＬ／ウェル）を分注した。３７℃にて２０分間反応させた後、反応停止液（１００μＬ／ウェル）を添加し、吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。
次式数１よりアンドロゲン受容体への結合に対する阻害率を求めた。
【００４０】
【数１】
2004307382.tif 000008
【００４１】
測定結果を図１  に示した。図１から明らかなように、カルノソールもしくはカルノジン酸を添加した場合、テストステロンのアンドロゲン受容体への結合が著しく阻害されることがわかった。
【００４２】
＜実施例２：ＤＨＴ活性阻害効果＞
ヒト転移性前立腺ガン細胞（ＬＮＣａＰ）は、ＤＨＴ活性に依存して著しい細胞増殖を示す。この細胞増殖に対して、各サンプル（カルノジン酸；０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、カルノソール；０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）がどのような活性を示すかを以下のようにして評価した。
【００４３】
ステロイドフリー牛胎児血清（５％）を含むＩＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製）に、細胞数が１．５×１０４個／ウェル（平底２４ウェルプレート：ＣＯＲＮＩＮＧ社製）となるように播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２４時間培養した。次いで培養液を捨て、各サンプルおよびＤＨＴを含有させた新しい培地に交換した。対照は何も添加していない新しい培地に交換した。さらに９日間培養を行った。その間、培地は３日おきに交換した。培養終了後、血球算定版を用いて細胞数を測定した。ＤＨＴ活性に対する阻害率（％）は以下の式（数２）によって求めた。なお、使用した濃度において、各サンプルには細胞毒性は認められなかった。
【００４４】
【数２】
2004307382.tif 000009
【００４５】
測定結果を表１に示した。表１から明らかなように、カルノジン酸およびカルノソールは、それぞれ単独では細胞増殖抑制を示さない濃度において、ＤＨＴによる細胞増殖促進活性を阻害した。即ち、カルノソールおよびカルノジン酸は、活性型男性ホルモンであるＤＨＴの活性を阻害する作用を有していることが明らかとなった。
【００４６】
【表１】
2004307382.tif 000010
【００４７】
＜実施例３：ヘアトニックの製造＞
合計が１００重量％となるように以下の成分を処方する。
【００４８】
【表２】
2004307382.tif 000011
【００４９】
全成分を室温にて撹拌および混合して均一な溶液とし、ヘアトニックを得た。
【００５０】
＜実施例４：化粧水の製造＞
合計が１００重量％となるように以下の成分を処方する。
【００５１】
【表３】
2004307382.tif 000012
【００５２】
全成分を室温にて撹拌および混合して均一な溶液とし、ｐＨ５．５に調整して化粧水を得た。
【００５３】
＜実施例６：制汗剤の製造＞
合計が１００重量％となるように以下の成分を処方する。
【００５４】
【表４】
2004307382.tif 000013
【００５５】
全成分を室温にて撹拌および混合して均一な溶液とし、制汗剤を得た。
【００５６】
＜実施例７：ジュースの製造＞
合計が１００重量％となるように以下の成分を処方する。
【００５７】
【表５】
2004307382.tif 000014
【００５８】
上記の全ての成分を室温にて混合および撹拌して均一な溶液として、ジュースを作製する。
【００５９】
＜実施例８：キャンディーの製造＞
合計が１００重量％となるように以下の成分を処方する。
【００６０】
【表６】
2004307382.tif 000015
【００６１】
上記の全ての成分を７０℃にて混合および撹拌し、適切な型に入れて、室温まで冷却してキャンディーを作製する。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、標的細胞でのテストステロンもしくはＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合に対する阻害活性を提供することができる。その結果、抗男性ホルモン効果を満足し得る程度まで促進し、皮脂分泌抑制、尋常性ざ瘡の予防と治療、頭皮におけるふけ・かゆみや脱毛の防止が可能となる。また本発明によれば副作用を気にすることなく、長期間に渡って直接に皮膚に接触する化粧料のような皮膚外用剤を作成することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】アンドロゲン受容体とテストステロンとの結合に対するカルノソールおよび／またはカルノジン酸の阻害効果を調べた結果を示すグラフである。
【図１】
2004307382.tif 000020