【手続補正書】
【提出日】平成26年8月27日(2014.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013536798.tif 000001
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
部分構造（１）：
【化２】
2013536798.tif 000002
は、
【化３】
2013536798.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
Ｌは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＹＮＲａ−、−ＮＲａＹ−、−ＹＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＹ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＯ−または−ＮＲbＣＯＮＲa−
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。)
を示し、
Ｒ３は、置換基を示し、
ｎは０〜６の整数を示す。］
を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、置換されていてもよいイミダゾール環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
部分構造（１）：
【化４】
2013536798.tif 000004
が、
【化５】
2013536798.tif 000005
（式中、各記号は請求項１と同意義を示す。）
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１１】
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１２】
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１３】
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１４】
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１５】
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１７】
軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、アミロイドβ産生抑制剤。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、γ−セクレターゼ調節剤。
【請求項２０】
哺乳動物（ヒトを除く）に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法。
【請求項２１】
哺乳動物（ヒトを除く）に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるγ−セクレターゼ調節方法。
【請求項２２】
アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
γ−セクレターゼ調節のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２６】
γ−セクレターゼ調節のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２７】
軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２８】
軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
（式中、各記号は特許文献８で定義される通りである）
で表されるタキキニン受容体アンタゴニストが記載されている。
特許文献９には、下記式：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
（式中、各記号は特許文献９で定義される通りである）
で表されるｍＧｌｕＲ５調節剤が記載されている。
特許文献１０には、下記式：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ−１’）は、工程Ｂ−１から工程Ｂ−３までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、ｎが０である場合を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４２】
Ａ）エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート
エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート（9.70 g）のエタノール（100 mL）中混合液に硫酸（55 mg）を加え、終夜加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（11.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.16 (2H, m).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３６】
Ａ）エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4,5-トリフルオロフェノール（0.19 g）および炭酸カリウム（0.50 g）のＤＭＦ（5 mL）中混合液にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.50 g）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 4.04 (3H, s), 4.07-4.19 (1H, m), 4.26-4.44 (3H, m), 6.96 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３７】
Ｂ）2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.28 g）のＴＨＦ（5 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、2.61 mL）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（0.16 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.24 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.49 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６２】
実施例１２２
［Ａ法］
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（119 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（60 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.00-2.25 (3H, m), 2.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.56 (3H, s), 3.93-4.10 (4H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.47 (2H, dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６４】
Ａ)エチル 3-クロロ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（30 g）のＴＨＦ（300 mL）中混合液に塩化スルフリル（14.2 mL）を０℃-５℃で滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌後、酢酸エチル（300 mL×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（300 mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（5／1、60 mL×2）で洗浄し、標題化合物（32.7 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 206.1.
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６８】
Ｅ）エチル(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル(3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート（702 mg）および3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（500 mg）に酢酸（3 mL）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（933 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.3.
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０６】
Ｃ)(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸
1-(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（7.5 g）、p-トルエンスルホン酸一水和物（0.375 g）、モルホリン（10 mL）および硫黄（2.0 g）の混合物を１２０℃で５時間撹拌し、室温に冷却後、反応混合物に塩酸（20 mL）および酢酸（20 mL）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（6.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (2H, s), 7.03 (1H, ddd, J = 11.2, 6.7, 2.2 Hz), 10.64 (1H, brs), 12.51 (1H, brs).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０７】
Ｄ)エチル (3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート
(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸（6.0 g）、硫酸（0.016 mL）およびエタノール（50 mL）の混合物を８０℃で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（5.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, d, J = 1.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.62-6.16 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 10.4, 6.1, 2.5 Hz).