【手続補正書】
【提出日】平成24年8月31日(2012.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
【化１】
2012502006.tif 000001
（式中、R1は、-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、式中、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基又は二環式ヘテロアリール基を形成するアルキレンであり；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R2は、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いはR2は、フェニルによって置換したフェニル、単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル、ベンジルオキシによって置換したフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換したカルボシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、1つ以上のC1-2アルキル基によって任意に置換したカルボシクリル環を形成するよう結合し；
或いは、R2及びR3は、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又はNH2を表し；
Xは、O又はSを表し；かつ
Yは、O又はSを表す。）。
【請求項２】
R1が二環式ヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、1個又は2個の窒素原子を含む5員環に縮合したベンゼン環又はピリジン環を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
結合点が、ベンゼン環又はピリジン環を介している、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1が、
【化２】
2012502006.tif 000002
イミダゾ[1,2-a]ピリジン、又はベンゾ[c][1,25]チアジアゾリルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1が、
【化３】
2012502006.tif 000003
を表す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C1-6アルキルヘテロアリールを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1のヘテロアリール基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-、及びハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換した1〜3個の窒素原子を含む5員環である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロアリール基が、
【化４】
2012502006.tif 000004
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、
【化５】
2012502006.tif 000005
を表し、式中、Aが、非分岐の若しくは分岐したC1-6アルキレン鎖を表し、又はAが、分岐したC1-6アルキレン鎖を表し、又はAが(CH2)aCR5R6(CH2)bを表し、かつR11、R12、及びR13が独立して、H若しくはC1-2アルキルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、
【化６】
2012502006.tif 000006
を表し、式中、Bが、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつR14及びR15が独立して、H又はC1-2アルキルを表す、請求項２又は請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
下記式
【化７】
2012502006.tif 000007
によって表される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物（式中、R2、R3、R4、X、及びYが請求項１に定義されるとおりである。）。
【請求項１３】
R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し、又はR2及びR3が結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、及びカルボシクリルが任意に置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R2が、フェニルによって置換したフェニルを表し、上記のフェニル基が、同じでも又は異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R2が-ビフェニル-4-イルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、同じでも又は異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1、2、又は3個の置換基によって任意に置換したフェニルを表す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、n-プロピルオキシによって置換したフェニルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R3がHを表す、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R2及びR3が結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R4がHを表す、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
XがOを表す、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
YがOを表す、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
式（I）の化合物が
【化８】
2012502006.tif 000008
2012502006.tif 000009
によって表され、式中、R2及びR3が請求項１に定義されるとおりである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
下記から選択される式（I）の化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-4(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-フェニルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1',3'-ジヒドロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2,5-ジオン；
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-チオキソ-1',3'-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン。
【請求項２５】
実施例6の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの化合物であり、下記構造
【化９】
2012502006.tif 000010
を有する、化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（I）の化合物の製造方法であって、下記のいずれかを含む、前記方法：
a）水性条件（例えば、水性トリフルオロ酢酸）下でイミンをカルボニルに変換することによって
式（II）の化合物
【化１０】
2012502006.tif 000011
（式中、R1、R2、R3、及びYは請求項１に定義されるとおりであり、かつRはアルキル（例えば、ブチル）を表す。）を反応させて、式（I）の化合物（式中、XはOであり、かつR4はHである。）を与えること；又は
b）先に定義した式（II）の化合物を、硫化物イオン源（例えば、硫化ナトリウム）と反応させて、式（I）の化合物（式中、XはSであり、かつR4はHである。）を与えること；又は
c）式（VIII）の化合物
【化１１】
2012502006.tif 000012
（式中、R1及びR4は請求項１に定義されるとおりである。）を式（IX）の化合物：
【化１２】
2012502006.tif 000013
（式中、R2は請求項１に定義されるとおりである。）と反応させて；式（I）の化合物（式中、R1、R2、及びYは請求項１に定義されるとおりであり、R3はHを表し、R4はH、-C1-8アルキル、又は-C(O)C1-6アルキルを表し、かつXはOを表す。）を与えること；又は
d）式（XIII）の化合物
【化１３】
2012502006.tif 000014
（式中、R1、R2、及びR3は、請求項１に定義されるとおりである。）を式（XIV）の化合物
【化１４】
2012502006.tif 000015
（式中、J及びKの両方がHを表すか、又はJ及びKの両方が脱離基を表すかのいずれかである（例えば、J及びKの両方がイミダゾリルを表し、又はJがアルコキシ（エトキシなど）を表しかつKがハロゲン（例えば、クロロ）を表す。）。）と反応させて、式（I）の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、及びYは、先に定義したとおりであり、かつXはOを表す。）を与えること；又は
e）式（I）の化合物（式中、R4はHを表す。）を亜硝酸イオン源（例えば、亜硝酸ナトリウム）と反応させ、その後還元（例えば、亜鉛粉を使用して）、式（I）の化合物（式中、R1、R2、R3、X、及びYは先に定義したとおりであり、かつR4は-NH2を表す。）を与えること。
【請求項２７】
薬剤として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
1つ以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体との組み合わせで、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を追加的に含む、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
PEP阻害剤、LiCl、DP IV又はDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ（ACE）阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4（PDE-4）の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン（ナタリズマブ）、Neurelan（ファムプリジン-SR）、カンパス（アレムツズマブ）、IR 208、NBI 5788／MSP771（チプリモチド）、パクリタキセル、Anergix.MS（AG 284）、SH636、ディフェリン（CD 271、アダパレン）、BAY 361677（インターロイキン-4）、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ（トロホブラスチン）、及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を追加的に含む、請求項２８又は請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物又は請求項２８〜３０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物又は請求項２８〜３０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病性容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物又は請求項２８〜３０のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物又は請求項２８〜３０のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換したポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成する上で有用である1つのクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
R1が-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリールを表す場合、カルボシクリルの例には、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）及びシクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）を含む。典型的な-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-シクロヘキシル-である。
R1が-C2-6アルケニルヘテロアリールを表す場合、C2-6アルケニルの例には、C2-4アルケニル、特にプロペニルを含む。典型的な-アルケニルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-プロパ-2-エニル-である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
R2が、任意に置換したアリールを表す場合、アリールは典型的にはフェニルを表してもよい。典型的な置換フェニル基には、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフェニル-を含む。或いは、R2は、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる典型的な置換フェニル基には、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-クロロフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、及び4-プロポキシフェニル-を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
R2がカルボシクリルを表す場合、例にはシクロアルキル及びシクロアルケニルを含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル）を含む。置換カルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、4-メチル-シクロヘキシル-、2-メチル-シクロヘキサ-2-エニル、2-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニルを含む。
R2が、（任意に置換してもよい）ヘテロシクリルを表す場合、例には、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、ピペリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ピロリジニル、メチルテトラヒドロフラニル-（例えば、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル-）を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
R2が（任意に置換してもよい）-C1-4アルキル-カルボシクリルを表す場合、例には、-メチル-シクロペンチル、-メチル-シクロヘキシル、-エチル-シクロヘキシル、-プロピル-シクロヘキシル、-メチル-シクロヘキセニル、-エチル-シクロヘキセニル、-メチル(4-メチルシクロヘキシル)、及び-プロピル(3-メチルシクロヘキシル)を含む。
R2が、（任意に置換してもよい）-C1-4アルキルヘテロシクリルを表す場合；例には、-メチル-テトラヒドロフラニル（例えば、-メチル-テトラヒドロフラン-2-イル、-メチル-テトラヒドロフラン-3イル）、-エチル-テトラヒドロフラニル、-メチル-ピペリジニルを含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
R3が、-C1-4アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、及びブチル（例えば、n-ブチル- sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル）を含む。
R3が、任意に置換したアリールを表す場合、アリールは典型的には、フェニルを表し得る。典型的な置換フェニル基には、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、-4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフェニル-を含む。或いは、R3は、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる典型的な置換フェニル基には、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-クロロフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、及び4-プロポキシフェニル-を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
【表１】
2012502006.tif 000016
2012502006.tif 000017
2012502006.tif 000018
2012502006.tif 000019
2012502006.tif 000020
2012502006.tif 000021
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
更に他の作用物質は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬でもよい
（a）ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
（b）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
（c）三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
（d）モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、
（e）アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン、
（f）セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
（g）ミルタザピン、
（h）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）、例えば、レボキセチン、
（i）ブプロピオン、
（j）ネファゾドン、
（k）β-遮断薬、
（l）NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
本発明の目的に適したPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン（Instituto Biologico Chemioterapica ABC社）；イブジラスト点眼薬、チペルカスト（tipelukast）、イブジラスト（杏林製薬）；テオフィリン（エラン社）；シロミラスト（グラクソスミスクライン社）；Atopik（Barrier Therapeutics社）；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN（ファイザー社）；アロフィリン、LAS-37779（Almirall Prodesfarma社）；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン（Altana社）、テトミラスト（大塚製薬）；tipelukast、イブジラスト（杏林製薬）、CC-10004（セルジーン社）；HT-0712、IPL-4088（Inflazyme Pharmaceuticals社）；MEM-1414、MEM-1917（Memory Pharmaceuticals社）；オグレミラスト、GRC-4039（Glenmark Pharmaceuticals社）；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526（Elbion社）；EHT-0202（ExonHit Therapeutics社）；ND-1251（Neuro3d社）；4AZA-PDE4（4 AZA Bioscience社）；AVE-8112（サノフィアベンティス社）；CR-3465（Rottapharm社）；GP-0203、NCS-613（Centre National de la Recherche Scientifique社）；KF-19514（協和醗酵工業）；ONO-6126（小野薬品工業）；OS-0217（大日本製薬）；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301（IBFB Pharma社）；IC-485（ICOS社）；RBx-14016、及びRBx-11082（Ranbaxy Laboratories社）である。特に適切なPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
方法2（実施例33〜36）
【化４９】
2012502006.tif 000022
5-アミノベンズイミダゾール（1当量）を無水EtOH（0.01モルの出発材料の場合25mL）に溶解した。アルデヒド（1当量）を添加し、混合物を25〜30℃で一晩撹拌した（TLC（溶離剤：10％（v/v）メタノール含有CHCl3、Alugram（登録商標）SIL G Silica-Gel 60上、Rf0.2mm）によるシッフ塩基形成の完了のための反応コントロール）。
エチレングリコール（0.01モルの出発材料の場合25mL）を添加し、溶液を0〜5℃に冷却した後、対応するイソニトリル（1当量）、KSCN（1当量）、及び塩化ピリジニウム（1当量）を添加した。混合物を0〜5℃で2.5時間、次に室温で一晩撹拌した。
その後、TFA（10％（v/v））の水溶液を、0.01molの出発材料の場合150mL添加し、混合物を50〜60℃で一晩撹拌した。その後、EtOH及びTFAを蒸発させ、残余の水溶液を分取HPLCに供した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
方法3：（実施例37〜44）
【化５０】
2012502006.tif 000023
4-メチルイミノ-イミダゾリジン-2-オンが、方法1において説明したアミン、アルデヒド、メチルイソニトリル、及びKOCNの反応から結果として生じた。
1当量の対応する4-メチルイミノ-イムダゾルジン-2-オンを1.25MのHCl含有メタノール（無水、0.25mmolの出発材料につき1mL）に溶解し、1当量の1.5当量の硫化ナトリウム含有溶液を密封したマイクロ波容器に加える。反応混合物をマイクロ波において140℃で20分間加熱する。
溶媒の蒸発後、粗反応生成物をH2O／EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、除去する。結果として生じる反応生成物を半分取HPLCによって精製する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
（実施例23：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、2-クロロベンズアルデヒド0.420g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７４】
2012502006.tif 000024