【手続補正書】
【提出日】平成26年1月24日(2014.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３配列を含む単離された重鎖可変領域ポリペプチドであって、それにおいて：
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列がＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列がＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列がＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）であり；
さらにそれにおいて：Ｘ１がＤまたはＧであり；Ｘ２がＳまたはＬであり；Ｘ３がＴまたはＳである、重鎖可変領域ポリペプチド。
【請求項２】
Ｘ１がＤであり；Ｘ２がＳであり、Ｘ３がＴである、請求項１記載のポリペプチド。
【請求項３】
式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）の、ＨＶＲの間に並置された重鎖可変領域フレームワーク配列をさらに含む、請求項１記載のポリペプチド。
【請求項４】
フレームワーク配列が、ヒトである、請求項３記載のポリペプチド。
【請求項５】
フレームワーク配列が、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである、請求項４記載のポリペプチド。
【請求項６】
フレームワーク配列の１つまたは複数が、以下：
ＨＣ−ＦＲ１がＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）であり；
ＨＣ−ＦＲ２がＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）であり；
ＨＣ−ＦＲ３がＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）であり；
ＨＣ−ＦＲ４がＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）である
である、請求項５記載のポリペプチド。
【請求項７】
ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域と組み合わせた請求項１記載の単離された重鎖ポリペプチドであって、ここで
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列がＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号８）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列がＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号９）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列がＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１０）であり；さらに、それにおいて：Ｘ４がＤまたはＶであり；Ｘ５がＶまたはＩであり；Ｘ６がＳまたはＮであり；Ｘ７がＡまたはＦであり；Ｘ８がＶまたはＬであり；Ｘ９がＦまたはＴであり；Ｘ１０がＹまたはＡであり；Ｘ１１がＹ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり；Ｘ１２がＬ、Ｙ、ＦまたはＷであり；Ｘ１３がＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであり；Ｘ１４がＨ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり；Ｘ１５がＡ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである、重鎖ポリペプチド。
【請求項８】
Ｘ４がＤであり；Ｘ５がＶであり；Ｘ６がＳであり；Ｘ７がＡであり；Ｘ８がＶであり；Ｘ９がＦであり；Ｘ１０がＹであり；Ｘ１１がＹであり；Ｘ１２がＬであり；Ｘ１３がＹであり；Ｘ１４がＨであり；Ｘ１５がＡである、請求項７記載のポリペプチド。
【請求項９】
さらに、以下の式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）の、ＨＶＲの間に並置された軽鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項７記載のポリペプチド。
【請求項１０】
フレームワーク配列が、ヒトである、請求項９記載のポリペプチド。
【請求項１１】
フレームワーク配列が、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである、請求項１０記載のポリペプチド。
【請求項１２】
フレームワーク配列の１つまたは複数が、以下：
ＬＣ−ＦＲ１がＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）であり；
ＬＣ−ＦＲ２がＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）であり；
ＬＣ−ＦＲ３がＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）であり；
ＬＣ−ＦＲ４がＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）である
である、請求項１１記載のポリペプチド。
【請求項１３】
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体又は抗体フラグメントは、重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、それにおいて：
（ａ）重鎖がＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３を含み、それにおいて、さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列がＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列がＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列がＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）であり；そして
（ｂ）軽鎖がＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３を含み、それにおいて、さらに：
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１配列がＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号８）であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２配列がＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号９）であり；および
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列がＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１０）であり、
それにおいて：Ｘ１がＤまたはＧであり；Ｘ２がＳまたはＬであり；Ｘ３がＴまたはＳであり；Ｘ４がＤまたはＶであってもよく；Ｘ５がＶまたはＩであってもよく；Ｘ６がＳまたはＮであってもよく；Ｘ７がＡまたはＦであってもよく；Ｘ８がＶまたはＬであってもよく；Ｘ９がＦまたはＴであってもよく；Ｘ１０がＹまたはＡであってもよく；Ｘ１１がＹ、Ｇ、Ｆ、またはＳであってもよく；Ｘ１２がＬ、Ｙ、ＦまたはＷであってもよく；Ｘ１３がＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであってもよく；Ｘ１４がＨ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであってもよく；Ｘ１５がＡ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴであってもよい
である、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項１４】
Ｘ１がＤであり；Ｘ２がＳであり、Ｘ３がＴである、請求項１３記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１５】
Ｘ４＝Ｄ、Ｘ５＝Ｖ、Ｘ６＝Ｓ、Ｘ７＝ＡおよびＸ８＝Ｖ、Ｘ９＝Ｆ、およびＸ１０＝Ｙ、Ｘ１１＝Ｙ、Ｘ１２＝Ｌ、Ｘ１３＝Ｙ、Ｘ１４＝ＨおよびＸ１５＝Ａである、請求項１３記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１６】
Ｘ１＝Ｄ、Ｘ２＝ＳおよびＸ３＝Ｔ、Ｘ４＝Ｄ、Ｘ５＝Ｖ、Ｘ６＝Ｓ、Ｘ７＝ＡおよびＸ８＝Ｖ、Ｘ９＝Ｆ、およびＸ１０＝Ｙ、Ｘ１１＝Ｙ、Ｘ１２＝Ｌ、Ｘ１３＝Ｙ、Ｘ１４＝ＨおよびＸ１５＝Ａである、請求項１３記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１７】
式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）の、ＨＶＲの間に並置された重鎖可変領域フレームワーク配列を含む、請求項１４記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１８】
フレームワーク配列が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する、請求項１７記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１９】
重鎖可変領域フレームワーク配列が、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである、請求項１８記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２０】
フレームワーク配列の１つまたは複数が、以下：
ＨＣ−ＦＲ１がＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）であり；
ＨＣ−ＦＲ２がＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）であり；
ＨＣ−ＦＲ３がＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）であり；
ＨＣ−ＦＲ４がＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）である
である、請求項１９記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２１】
式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のＨＶＲの間に並置された軽鎖可変領域フレームワーク配列
をさらに含む、請求項１５記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２２】
軽鎖可変領域フレームワーク配列が、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである、請求項２１記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２３】
フレームワーク配列の１つまたは複数が、以下：
ＬＣ−ＦＲ１がＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）であり；
ＬＣ−ＦＲ２がＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）であり；
ＬＣ−ＦＲ３がＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）であり；そして
ＬＣ−ＦＲ４がＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）である
である、請求項２２記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２４】
下記：
（ａ）式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）の、ＨＶＲの間に並置された重鎖可変領域フレームワーク配列、及び
（ｂ）式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のＨＶＲの間に並置された軽鎖可変領域フレームワーク配列
を含む、請求項１６記載の抗体または抗体フラグメントであって、
可変重鎖フレームワーク配列が以下：
（ｉ）ＨＣ−ＦＲ１がＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）であり；
（ｉｉ）ＨＣ−ＦＲ２がＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）であり；
（ｉｉｉ）ＨＣ−ＦＲ３がＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）であり；
（ｉｖ）ＨＣ−ＦＲ４がＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）であり；そして
可変軽鎖フレームワーク配列が以下：
（ｉ）ＬＣ−ＦＲ１がＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）であり；
（ｉｉ）ＬＣ−ＦＲ２がＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）であり；
（ｉｉｉ）ＬＣ−ＦＲ３がＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）であり；
（ｉｖ）ＬＣ−ＦＲ４がＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）である、抗体または抗体フラグメント。
【請求項２５】
ヒト定常領域をさらに含む、請求項２４記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２６】
定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群より選択される、請求項２５記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２７】
定常領域が、ＩｇＧ１である、請求項２６記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２８】
マウス定常領域をさらに含む、請求項２４記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項２９】
定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群より選択される、請求項２８記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３０】
定常領域が、ＩｇＧ２Ａである、請求項２９記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３１】
低下したまたは最小のエフェクター機能を有する、請求項２６記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３２】
最小のエフェクター機能が、エフェクターなしＦｃ突然変異に起因する、請求項３１記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３３】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｎ２９７Ａである、請求項３２記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３４】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａである、請求項３２記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３５】
最小のエフェクター機能が、非糖鎖化に起因する、請求項３１記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３６】
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体又は抗体フラグメントは、重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、それにおいて：
（ａ）重鎖が以下：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２０）の配列を含み、そして
（ｂ）軽鎖が以下：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２１）の配列を含む
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項３７】
低下したまたは最小のエフェクター機能を有する、請求項２９記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３８】
最小のエフェクター機能が、エフェクターなしＦｃ突然変異に起因する、請求項３７記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項３９】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｎ２９７Ａである、請求項３８記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４０】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａである、請求項３８記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４１】
最小のエフェクター機能が、非糖鎖化に起因する、請求項３７記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４２】
ヒト定常領域をさらに含む、請求項３６記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４３】
定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群より選択される、請求項４２記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４４】
定常領域が、ＩｇＧ１である、請求項４３記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４５】
低下したまたは最小のエフェクター機能を有する、請求項４４記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４６】
最小のエフェクター機能が、エフェクターなしＦｃ突然変異に起因する、請求項４５記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４７】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｎ２９７Ａである、請求項４６記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４８】
エフェクターなしＦｃ突然変異が、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａである、請求項４６記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項４９】
最小のエフェクター機能が、非糖鎖化に起因する、請求項４５記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項５０】
請求項１３〜３５、３６又は２１〜４９のいずれか１項記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合性フラグメントおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項５１】
請求項５０記載の組成物および少なくとも１つの化学療法剤を含む、製造品。
【請求項５２】
化学療法剤が、ゲムシタビンである、請求項５１記載の製造品。
【請求項５３】
請求項５０記載の組成物、及び少なくとも１つのＢ７ファミリー同時刺激分子を含む、製造品。
【請求項５４】
請求項５０記載の組成物および少なくとも１つの抗生物質を含む、製造品。
【請求項５５】
抗生物質が、抗ウイルス薬剤である、請求項５４記載の製造品。
【請求項５６】
抗ウイルス薬剤が、逆転写酵素阻害剤である、請求項５５記載の製造品。
【請求項５７】
逆転写酵素阻害剤が、ポリメラーゼ阻害剤である、請求項５６記載の製造品。
【請求項５８】
抗ウイルス薬剤が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項５５記載の製造品。
【請求項５９】
請求項５０記載の組成物および少なくとも１つのワクチンを含む、製造品。
【請求項６０】
請求項５０記載の組成物を含む、製造品。
【請求項６１】
化学療法剤が、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項５１記載の製造品。