【手続補正書】
【提出日】平成24年10月3日(2012.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法であって、前記システムは、入力ユニット、候補選択ユニット、自由エネルギー計算ユニット、およびエピトープ同定ユニットを含み、前記方法は：
（ａ）前記入力ユニットにより、前記対象とするタンパク質の構造の少なくとも一部を表わすモデルを受け取るステップと；
（ｂ）前記候補選択ユニットにより、前記モデルから、１または複数のセットを選択するステップであって、各セットは１または複数のアミノ酸残基を含む、ステップと；
（ｃ）前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップと；
（ｄ）前記エピトープ同定ユニットにより、前記エピトープを
（ｉ）孤立した前記セットの１または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定し、アンフォールディングの全確率が最小の確率を上回るセットから前記エピトープを同定すること；または
（ｉｉ）アンフォールディングの自由エネルギーが最小のエネルギーを下回るセットから前記エピトープを同定すること
によって同定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
（ａ）前記方法が、前記入力ユニットにより、前記モデル内の領域の選択されたものを受け取るステップをさらに含み；
（ｂ）前記候補選択ユニットにより選択された前記１または複数のセットの各々が、前記領域内における少なくとも１つの残基を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の構造であるか；または
（ｂ）前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の予測された構造であるか；または
（ｃ）前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の予測された構造であり、前記予測された構造が、前記対象とするタンパク質、またはその一部の一次配列から予測されるか、あるいは前記対象とするタンパク質に対して相同的な、１もしくは複数の他のタンパク質、またはその一部の構造から予測されるか；または
（ｄ）各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、以下の式：
【化２１】
2012504801.tif 000001
を解くことにより、前記自由エネルギーに対する１または複数のグリカンの影響を決定するステップを含み、ここで式中、
ΔＧｐｔｍは、アンフォールディングの前記自由エネルギーに対するグリカンの影響であり；
Ｒは、理想気体定数であり；
Ｔは、温度であり；
ａは、前記グリカンの半径であり；
ｒ０は、前記グリカンの中心から測定した、前記グリカンの周囲にある前記セットの開始位置であり；
ｅｒｆは、誤差関数であり；
ｂは、アンフォールドされた前記セットの持続長であり；
ｎは、アンフォールドされた前記セット内の残基数であるか；または
（ｅ）前記最小の確率が、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均確率の倍数であるか；または
（ｆ）前記最小の確率が、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均確率の倍数であり、前記倍数が、少なくとも１０であるか；または
（ｇ）前記最小の確率が、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均確率の倍数であり、前記倍数が、少なくとも１００である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステップが、
（ａ）前記モデル内の１または複数の連続するアミノ酸残基の配列；または
（ｂ）前記モデル内の１または複数の連続するアミノ酸残基の、２つ以上の連続しない配列、
を含む、すべてのセットを選択するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステップが、
（ａ）前記モデル内の１または複数の連続する残基の配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含むか；または
（ｂ）前記モデル内の１または複数のアミノ酸残基の、２つ以上の連続しない配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
各配列が、最小の長さと最大の長さとの間の長さを含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）（ｉ）前記セット内の少なくとも１つの極性原子から構成され、（ｉｉ）前記モデルのアミノ酸配列中において１つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ（ｉｉｉ）互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の極性原子対の総数を決定するステップと；
（ｂ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、（ａ）で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含むか；あるいは
（ｉｉ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）（ｉ）極性原子または非極性原子から構成され、（ｉｉ）前記セット内の少なくとも１つの原子から構成され、（ｉｉ）前記モデルのアミノ酸配列中において１つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ（ｉｉｉ）互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の原子対の総数を決定するステップと；
（ｂ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、（ａ）で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）前記カットオフ距離が、約２オングストローム〜約７オングストロームであるか、または
（ｂ）前記一定の相互作用エネルギーが、約０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ／相互作用〜約２ｋｃａｌ／ｍｏｌ／相互作用である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、前記セット内の少なくとも１つの原子から構成される、前記モデル内の各極性原子対について、以下の式：
【化１６】
2012504801.tif 000002
を解いた結果を合計するステップを含み、ここで、式中、
ΔＨは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり；
【化１７】
2012504801.tif 000003
は、フィッティングパラメータであり；
θは、前記極性原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり；
ｒは、前記極性原子対の間の距離であり；
βは、フィッティングパラメータであるか；あるいは
（ｂ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、（ｉ）前記セット内の少なくとも１つの原子から構成され、（ｉｉ）極性原子または非極性原子から構成される、前記モデル内の各原子対について、以下の式：
【化１８】
2012504801.tif 000004
を解いた結果を合計するステップを含み、ここで式中、
ΔＨは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり；
【化１９】
2012504801.tif 000005
は、フィッティングパラメータであり；
θは、前記原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり；
ｒは、前記原子対の間の距離であり；
βは、フィッティングパラメータであるか；あるいは
（ｃ）前記自由エネルギー計算ユニットにより、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ｉ）分子動力学シミュレーションにおいて、前記モデルの運動をシミュレートするステップと；
（ｉｉ）前記モデル内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップであって、各対が前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、ステップと；
（ｉｉｉ）分子動力学シミュレーションにおいて、前記セットがアンフォールド状態にある前記モデルの運動をシミュレートするステップと；
（ｉｖ）前記アンフォールド状態にある前記セット内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップと；
（ｖ）（ｉｉ）において決定された相互作用エネルギーから、（ｉｖ）において決定された相互作用エネルギーを差し引くステップと
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｂ）前記セットを除去した、前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｃ）孤立した前記セットのアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｄ）（ａ）で決定された極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定された極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｅ）（ａ）で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｆ）（ａ）で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｇ）以下の式：
【化２０】
2012504801.tif 000006
を解くことにより、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップであって、ここで式中、
ΔＨは、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーの変化であり；
Ｔは、温度であり；
ΔＡＳＡ極性は、（ｄ）で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり；
ΔＡＳＡ非極性は、（ｅ）で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり；
ΔＡＳＡヒドロキシルは、（ｆ）で決定されるヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の変化である、
ステップ、
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
孤立した前記セットの、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップが、
（ａ）前記対象とするタンパク質のＮ末端またはＣ末端に位置しない、前記セット内の各アミノ酸残基について、
（ｉ）前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第１の数のアミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ；
（ｉｉ）分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ；
（ｉｉｉ）各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；ならびに
（ｉｖ）すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の各々を平均するステップ；
（ｂ）前記対象とするタンパク質のＮ末端またはＣ末端に位置する、前記セット内の各アミノ酸残基について、
（ｉ）前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第２の数の近傍アミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ；
（ｉｉ）分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ；
（ｉｉｉ）各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；ならびに
（ｉｖ）すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の決定された溶媒露出表面積の各々を平均するステップ
を含み、必要に応じて、前記第１の数が２であり、前記第２の数が１である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の、正反対に荷電したアミノ酸残基の各対間においてクーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）前記カットオフ距離が、約７オングストロームであるか；または
（ｂ）前記一定の誘電率が、約４〜約２０であるか；または
（ｃ）前記カットオフ距離が、約７オングストロームであり、前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、前記モデル内のアミノ酸残基の各対間において、クーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定されるか；または
（ｄ）前記カットオフ距離が、約７オングストロームであり、前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、前記モデル内のアミノ酸残基の各対間において、クーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定され、前記一定の誘電率が、約４〜約２０である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）前記セットのうちの１または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定するステップが、各セットについて、前記セットのアミノ酸残基の配列を含む、すべての前記セットのアンフォールディングの平衡確率の和を決定するステップを含み、各セットのアンフォールディングの平衡確率が、前記セットのアンフォールディングの自由エネルギーに基づき決定されるか；または
（ｂ）前記最小のエネルギーが、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均自由エネルギーより小さい、一定の量であるか；または
（ｃ）前記最小のエネルギーが、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均自由エネルギーより小さい、一定の量であり、前記一定の量が、少なくとも１．４ｋｃａｌ／ｍｏｌであるか；または
（ｄ）前記最小のエネルギーが、８ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るための方法であって、前記方法は、
（ａ）ペプチドが配列番号５、７、２７〜４０、または７６の配列を有さないという条件で、配列番号１〜８０のうちの１つを有するペプチド内に常在する、任意の３つの連続するアミノ酸を含む免疫原を得るステップと；
（ｂ）前記免疫原を用いて、前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む、方法。
【請求項１８】
配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０を有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を包含するエピトープに結合する抗体。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１８に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するための医薬組成物であって、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープに選択的に結合する、抗体またはその結合断片を含み、前記抗体が結合する前記ミスフォールドタンパク質が、タウ、Ａベータ、ＳＯＤ１  α−シヌクレイン、ＰｒＰＣ、ＴＴＲ、β２−ミクログロブリン、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＦａｓＲ、およびＮｏｔｃｈ１から選択される医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗体が結合するエピトープが、配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０のうちのいずれか１つを有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗体および処置される疾患が、
（ａ）ＣＪＤまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、また特に、３、４、６、７、８、９、または１０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｂ）家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドＴＴＲの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｃ）β２ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ２ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２３、２４、２５、または２６により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｄ）筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはミスフォールドＳＯＤ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０、また特に、配列番号２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、および３６により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｅ）白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドＣＤ３８の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４１、４２、４３、４４、または４５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｆ）結腸癌転移および／またはミスフォールドＣＤ４４の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４６、４７、４８、４９、または５０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｇ）Ｆａｓ受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号５１、５２、５３、５４、または５５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｈ）子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびＢ細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドＮＯＴＣＨ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号５６、５７、５８、５９、または６０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｉ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号６１、６２、６３、６４、または６５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｊ）ミスフォールドＥＧＦＲが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号７６を除外するという任意選択の条件で、配列番号６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と
から選択される、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するためのワクチンであって、前記ワクチンは、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを構成するペプチドを組み込む免疫原を含み、前記エピトープが、配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０のうちのいずれか１つを有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を含む、ワクチン。
【請求項２４】
前記ワクチンおよび前記処置される疾患が、
（ａ）ＣＪＤまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、また特に、配列番号３、４、６、７、８、９、または１０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｂ）ＢＳＥまたは関連のプリオン病のリスクを有する被験体、特に畜牛における予防のための、配列番号１１、１２、１３、１４、または１５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｃ）家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドＴＴＲの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｄ）β２ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ２ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２３、２４、２５、または２６により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｅ）筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはミスフォールドＳＯＤ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０、また特に、配列番号２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、および３６により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｆ）白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドＣＤ３８の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４１、４２、４３、４４、または４５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｇ）結腸癌転移および／またはミスフォールドＣＤ４４の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４６、４７、４８、４９、または５０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｈ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号５１、５２、５３、５４、または５５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｉ）子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびＢ細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドＮＯＴＣＨ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号５６、５７、５８、５９、または６０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｊ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号６１、６２、６３、６４、または６５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｋ）ミスフォールドＥＧＦＲが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号７６を除外するという任意選択の条件で、配列番号６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと
から選択される、請求項２３に記載のワクチン。
【請求項２５】
配列番号１〜８０のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する、単離形態のペプチド。
【請求項２６】
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するための、請求項１から１６のいずれかに記載の方法の使用。
【請求項２７】
請求項１から１６のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープに選択的に結合する抗体を作製するための、または
前記エピトープを提示するタンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患もしくは障害を処置するためのワクチンを作製するための、
請求項２５に記載のペプチドの使用。
【請求項２８】
請求項１から１６のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープを提示するタンパク質のミスフォールド形態の検出のための、請求項２５に記載のペプチドに結合する抗体の使用。
【請求項２９】
請求項１から１６のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープを提示するタンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患または障害を処置するための組成物であって、請求項２５に記載のペプチドに結合する抗体を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
代替的な態様では、本明細書で説明する方法により同定されるミスフォールディング特異的エピトープのほか、ミスフォールティング特異的エピトープに対して免疫反応性の抗体も、本発明の範囲内に包含される。このようなエピトープは、タンパク質のミスフォールディング、細胞増殖、および他の疾患を管理するための診断ツールおよび治療ツールとして有用でありうる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法であって、前記システムは、入力ユニット、候補選択ユニット、自由エネルギー計算ユニット、およびエピトープ同定ユニットを含み、前記方法は：
（ａ）前記入力ユニットにより、前記対象とするタンパク質の構造の少なくとも一部を表わすモデルを受け取るステップと；
（ｂ）前記候補選択ユニットにより、前記モデルから、１または複数のセットを選択するステップであって、各セットは１または複数のアミノ酸残基を含む、ステップと；
（ｃ）前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップと；
（ｄ）前記エピトープ同定ユニットにより、前記エピトープを
（ｉ）孤立した前記セットの１または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定し、アンフォールディングの全確率が最小の確率を上回るセットから前記エピトープを同定すること；または
（ｉｉ）アンフォールディングの自由エネルギーが最小のエネルギーを下回るセットから前記エピトープを同定すること
によって同定するステップと
を含む、方法。
（項目２）
（ａ）前記方法が、前記入力ユニットにより、前記モデル内の領域の選択されたものを受け取るステップをさらに含み；
（ｂ）前記候補選択ユニットにより選択された前記１または複数のセットの各々が、前記領域内における少なくとも１つの残基を含む、
項目１に記載の方法。
（項目３）
前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の構造である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の予測された構造である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記予測された構造が、前記対象とするタンパク質、またはその一部の一次配列から予測されるか、あるいは前記対象とするタンパク質に対して相同的な、１もしくは複数の他のタンパク質、またはその一部の構造から予測される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の１または複数の連続するアミノ酸残基の配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の１または複数の連続する残基の配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、項目２に記載の方法。
（項目８）
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の１または複数の連続するアミノ酸残基の、２つ以上の連続しない配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記候補選択ユニットにより、前記モデルから１または複数のセットを選択するステッ
プが、前記モデル内の１または複数のアミノ酸残基の、２つ以上の連続しない配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、項目２に記載の方法。
（項目１０）
各配列が、最小の長さと最大の長さとの間の長さを含む、項目６、７、８、または９に記載の方法。
（項目１１）
前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）（ｉ）前記セット内の少なくとも１つの極性原子から構成され、（ｉｉ）前記モデルのアミノ酸配列中において１つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ（ｉｉｉ）互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の極性原子対の総数を決定するステップと；
（ｂ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、（ａ）で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）（ｉ）極性原子または非極性原子から構成され、（ｉｉ）前記セット内の少なくとも１つの原子から構成され、（ｉｉ）前記モデルのアミノ酸配列中において１つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ（ｉｉｉ）互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の原子対の総数を決定するステップと；
（ｂ）前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、（ａ）で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記カットオフ距離が、約２オングストローム〜約７オングストロームである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記一定の相互作用エネルギーが、約０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ／相互作用〜約２ｋｃａｌ／ｍｏｌ／相互作用である、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１６）
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、前記セット内の少なくとも１つの原子から構成される、前記モデル内の各極性原子対について、以下の式：
【化１６】
2012504801.tif 000007
を解いた結果を合計するステップを含み、ここで、式中、
ΔＨは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり；
【化１７】
2012504801.tif 000008
は、フィッティングパラメータであり；
θは、前記極性原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり；
ｒは、前記極性原子対の間の距離であり；
βは、フィッティングパラメータである、
項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、（ｉ）前記セット内の少なくとも１つの原子から構成され、（ｉｉ）極性原子または非極性原子から構成される、前記モデル内の各原子対について、以下の式：
【化１８】
2012504801.tif 000009
を解いた結果を合計するステップを含み、ここで式中、
ΔＨは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり；
【化１９】
2012504801.tif 000010
は、フィッティングパラメータであり；
θは、前記原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり；
ｒは、前記原子対の間の距離であり；
βは、フィッティングパラメータである、
項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｂ）前記セットを除去した、前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｃ）孤立した前記セットのアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；
（ｄ）（ａ）で決定された極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定された極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｅ）（ａ）で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｆ）（ａ）で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、（ｂ）および（ｃ）で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ；
（ｇ）以下の式：
【化２０】
2012504801.tif 000011
を解くことにより、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップであって、ここで式中、
ΔＨは、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーの変化であり；
Ｔは、温度であり；
ΔＡＳＡ極性は、（ｄ）で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり；
ΔＡＳＡ非極性は、（ｅ）で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり；
ΔＡＳＡヒドロキシルは、（ｆ）で決定されるヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の変化である、
ステップ、
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
孤立した前記セットの、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップが、
（ａ）前記対象とするタンパク質のＮ末端またはＣ末端に位置しない、前記セット内の各アミノ酸残基について、
（ｉ）前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第１の数のアミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ；
（ｉｉ）分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ；
（ｉｉｉ）各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；ならびに
（ｉｖ）すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の各々を平均するステップ；
（ｂ）前記対象とするタンパク質のＮ末端またはＣ末端に位置する、前記セット内の各アミノ酸残基について、
（ｉ）前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第２の数の近傍アミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ；
（ｉｉ）分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ；
（ｉｉｉ）各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ；ならびに
（ｉｖ）すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の決定された溶媒露出表面積の各々を平均するステップ
を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第１の数が２であり、前記第２の数が１である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記自由エネルギー計算ユニットにより、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
（ａ）分子動力学シミュレーションにおいて、前記モデルの運動をシミュレートするステップと；
（ｂ）前記モデル内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップであって、各対が前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸を含む、ステップと；
（ｃ）分子動力学シミュレーションにおいて、前記セットがアンフォールド状態にある前記モデルの運動をシミュレートするステップと；
（ｄ）前記アンフォールド状態にある前記セット内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップと；
（ｅ）（ｂ）において決定された相互作用エネルギーから、（ｄ）において決定された相互作用エネルギーを差し引くステップと
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目２２）
前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の、正反対に荷電したアミノ酸残基の各対間においてクーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記カットオフ距離が、約７オングストロームである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記一定の誘電率が、約４〜約２０である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の１または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、前記モデル内のアミノ酸残基の各対間において、クーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも１つのアミノ酸を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記一定の誘電率が、約４〜約２０である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、以下の式：
【化２１】
2012504801.tif 000012
を解くことにより、前記自由エネルギーに対する１または複数のグリカンの影響を決定するステップを含み、ここで式中、
ΔＧｐｔｍは、アンフォールディングの前記自由エネルギーに対するグリカンの影響であり；
Ｒは、理想気体定数であり；
Ｔは、温度であり；
ａは、前記グリカンの半径であり；
ｒ０は、前記グリカンの中心から測定した、前記グリカンの周囲にある前記セットの開始位置であり；
ｅｒｆは、誤差関数であり；
ｂは、アンフォールドされた前記セットの持続長であり；
ｎは、アンフォールドされた前記セット内の残基数である、
項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記セットのうちの１または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定するステップが、各セットについて、前記セットのアミノ酸残基の配列を含む、すべての前記セットのアンフォールディングの平衡確率の和を決定するステップを含み、各セットのアンフォールディングの平衡確率が、前記セットのアンフォールディングの自由エネルギーに基づき決定される、項目１または２に記載の方法。
（項目３０）
前記最小の確率が、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均確率の倍数である、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記倍数が、少なくとも１０である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記倍数が、少なくとも１００である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記最小のエネルギーが、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均自由エネルギーより小さい、一定の量である、項目１または２に記載の方法。
（項目３４）
前記一定の量が、少なくとも１．４ｋｃａｌ／ｍｏｌである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記最小のエネルギーが、８ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、項目１または２に記載の方法。
（項目３６）
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記タンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を作製するのに有用な免疫原を得るための方法であって、前記方法は：
（ａ）項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態により固有に提示されるエピトープを同定するステップと；
（ｂ）前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを含む免疫原を作製するステップと
を含む、方法。
（項目３７）
場合を問わず、項目３６に記載の方法により作製される免疫原。
（項目３８）
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記タンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るための方法であって、前記方法は：
（ａ）項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するステップと；
（ｂ）前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む、方法。
（項目３９）
場合を問わず、項目４０に記載の方法により調製される抗体。
（項目４０）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するのに有用な医薬組成物を得るための方法であって、前記方法は、薬学的に許容される担体と、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープに結合し、また、項目１から３１のいずれかに記載の方法を用いて同定された、医療的に有用な量の抗体またはその結合断片とを組み合わせるステップを含む、方法。
（項目４１）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープに選択的に結合する、有効量の抗体またはその結合断片を含む医薬組成物を投与するステップを含み、前記エピトープが、項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用することにより同定された、方法。
（項目４２）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを組み込む免疫原を含む、有効量のワクチンを含む医薬組成物を投与するステップを含み、前記エピトープが、項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用することにより同定された、方法。
（項目４３）
試料中におけるタンパク質のミスフォールド形態を検出するための方法であって、前記方法は、
（ａ）前記タンパク質のミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理するステップであって、前記エピトープが、項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用することにより同定されている、ステップと；
（ｂ）抗原：抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、前記試料中における、前記タンパク質のミスフォールド形態の存在が示されるステップと
を含む、方法。
（項目４４）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を診断する方法であって、前記方法は、
（ａ）被験体から得られ、また、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理するステップであって、前記エピトープが、項目１から３１のいずれかに記載の方法を適用することにより同定されている、ステップと；
（ｂ）抗原：抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、前記試料中における、前記タンパク質のミスフォールド形態の存在が示されるステップと
を含む、方法。
（項目４５）
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るための方法であって、前記方法は、
（ａ）ペプチドが配列番号５、７、２７〜４０、または７６の配列を有さないという条件で、配列番号１〜８０のうちの１つを有するペプチド内に常在する、任意の３つの連続するアミノ酸を含む免疫原を得るステップと；
（ｂ）前記免疫原を用いて、前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む、方法。
（項目４６）
配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０を有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を包含するエピトープに結合する抗体。
（項目４７）
治療有効量の項目４６に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目４８）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するための方法であって、処置を必要とする被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープに選択的に結合する、抗体またはその結合断片を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、前記抗体が結合する前記ミスフォールドタンパク質が、タウ、Ａベータ、ＳＯ
Ｄ１  α−シヌクレイン、ＰｒＰＣ、ＴＴＲ、β２−ミクログロブリン、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＦａｓＲ、およびＮｏｔｃｈ１から選択される方法。
（項目４９）
前記抗体が結合するエピトープが、配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０のうちのいずれか１つを有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記抗体および処置される疾患が、
（ａ）ＣＪＤまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、また特に、３、４、６、７、８、９、または１０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｂ）家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドＴＴＲの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｃ）β２ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ２ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２３、２４、２５、または２６により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｄ）筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはミスフォールドＳＯＤ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０、また特に、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、および３６により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｅ）白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドＣＤ３８の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４１、４２、４３、４４、または４５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｆ）結腸癌転移および／またはミスフォールドＣＤ４４の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４６、４７、ｆ８、４９、または５０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｇ）Ｆａｓ受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号５１、５２、５３、５４、または５５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｈ）子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびＢ細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドＮＯＴＣＨ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号５６、５７、５８、５９、または６０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｉ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号６１、６２、６３、６４、または６５により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と；
（ｊ）ミスフォールドＥＧＦＲが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号７６を除外するという任意選択の条件で、配列番号６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と
から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを構成するペプチドを組み込む免疫原を含むワクチンを投与するステップを含み、前記エピ
トープが、配列番号１〜４、６、８〜２６、２８、２９、３１〜３６、４１〜７５、および７７〜８０のうちのいずれか１つを有するペプチド内に常在する、少なくとも３つの連続するアミノ酸を含む、方法。
（項目５２）
前記ワクチンおよび前記処置される疾患が、
（ａ）ＣＪＤまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、また特に、３、４、６、７、８、９、または１０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｂ）ＢＳＥまたは関連のプリオン病のリスクを有する被験体、特に畜牛における予防のための、配列番号１１、１２、１３、１４、または１５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｃ）家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドＴＴＲの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｄ）β２ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ２ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２３、２４、２５、または２６により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｅ）筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはミスフォールドＳＯＤ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０、また特に、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、および３６により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｆ）白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドＣＤ３８の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４１、４２、４３、４４、または４５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｇ）結腸癌転移および／またはミスフォールドＣＤ４４の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号４６、４７、４８、４９、または５０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｈ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号５１、５２、５３、５４、または５５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｉ）子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびＢ細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドＮＯＴＣＨ１の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号５６、５７、５８、５９、または６０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｊ）Ｆａｓ受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号６１、６２、６３、６４、または６５により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと；
（ｋ）ミスフォールドＥＧＦＲが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号７６を除外するという任意選択の条件で、配列番号６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと
から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
配列番号１〜８０のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する、単離形態のペプチド。
（項目５４）
アミノ酸置換を含む、項目５３に記載のペプチド。
（項目５５）
アミノ酸欠失により、７残基を超えない長さまで短縮した変異体である、項目５３に記載のペプチド。
（項目５６）
少なくとも７残基の長さまでのアミノ酸付加により伸長した変異体である、項目５３に記載のペプチド。
（項目５７）
タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するための、項目１から３１のいずれかに記載の方法の使用。
（項目５８）
抗体を作製するための、項目１から３１のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープの使用であって、前記抗体は前記エピトープに選択的に結合する、使用。
（項目５９）
タンパク質のミスフォールド形態を検出するための、項目１から３１のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープに結合する抗体の使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。
（項目６０）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患または障害を処置するための、項目１から３１のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープに結合する抗体の使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。
（項目６１）
タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患または障害を処置するワクチンを作製するための、項目１から３１のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープの使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。