(57)【要約】【課題】所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく単離できる組成の混合物を提供すること。【解決手段】出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、化合物Ｏ＝Ｒ（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）またはＲ’ＳＳＲ’’（式中Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。）と反応させ、次いでｎ個の該オリゴマーを環化させる。この方法により得られる生成物は、環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（すなわち乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物である。生成した環状乳酸オリゴマーの縮合度は、鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度ｍに規定され、ｍ量体の倍数ｎとなっている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは３〜１５の整数である。）
【化１】
2004307562.tif 000015
を、ｎ個環化することにより得られ（ｎは、１以上の整数であり、これらの整数のうち、２つ以上の値をとる。）、分子内に乳酸単位をｍｎ個含むことを特徴とする、下式（２）で表される環状乳酸オリゴマーの混合物。
【化２】
2004307562.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、環状乳酸オリゴマーの特異な混合物に関する。詳しくは、本発明は、特定縮合度の環状乳酸オリゴマーを含む環状乳酸オリゴマーの混合物に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】
各種の用途が期待される環状乳酸オリゴマーを得るために、これまで様々な合成方法が提案されてきた。
所望の鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを合成するために、例えば固相上で目的鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸まで逐次合成し、最後に環化する試みがなされている（例えば、非特許文献１参照。）。このような合成法においては、官能基の保護も含めて極めて煩雑であり、しかも最終収率も低下し実用性に欠けるという問題点があった。
【０００３】
乳酸を減圧下で脱水縮合反応を行なわせることにより、縮合度３〜１９の鎖状および／または環状の乳酸オリゴマー混合物が合成されている（例えば、特許文献１参照。）。この製造方法では、生成する多数の環状ポリ乳酸が一定の組成となるように制御することは困難である。したがってその製造方法は、高重合体を含み、分子量分布が広い鎖状および環状の乳酸重合体の混合物を与えるものであった。
【０００４】
鎖状乳酸オリゴマーを含まず、環状乳酸オリゴマーだけを得る製造方法が本出願の出願人により開示されてきた（例えば、特許文献２および３参照。）。その製造方法は、乳酸２分子が脱水縮合して生じるラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を原料として脱水重合させる方法である（特許文献２）。その際、アルカリ金属化合物を触媒として使用し、その種類を選択することにより実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることもできる（特許文献３）。生成する環状乳酸オリゴマーは、乳酸単位数が２、３、４、・・・と変化する鎖長分布を有し、含量も異なる環状オリゴマーの混合物となっている。
【０００５】
鎖状乳酸重合体を環化させて得られる生成物が、比較的単純な組成の環状重合体の混合物であれば、そこから特定鎖長の環状乳酸オリゴマーを単一化合物として容易に単離できる。特定鎖長の環状乳酸オリゴマーの新たな用途の開発のためにも、そのような生成物が必要とされている。
【０００６】
【特許文献１】
特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】
国際公開第０１／２１６１３Ａ１号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／２１６１２Ａ１号パンフレット
【非特許文献１】
クウィスル  Ｏ．（Ｋｕｉｓｌｅ  Ｏ．），キノア  Ｅ．（Ｑｕｉｎｏａ  Ｅ．）およびリゲラ  Ｒ．    （Ｒｉｇｕｅｒａ  Ｒ．）有機化学雑誌（  Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻  ｐ８０６３
【０００７】
【発明の目的】
本発明は、所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを主たる成分として含有する環状乳酸オリゴマーの混合物を提供することを目的とする。
【０００８】
【発明の概要】
本発明者らは、一定鎖長の鎖状乳酸オリゴマーを単一化合物として直接的に合成する製造方法を開発した。これに基づき、鎖状乳酸オリゴマーを環化させる方法についても鋭意検討した。その結果、新規に開発した製造方法によれば、鎖長が選択的に原料である鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の倍数となっている環状乳酸オリゴマーを含有するという特異な組成の混合物が生成する。
【０００９】
本発明の概要は、以下のとおりである。
本発明に係る環状乳酸オリゴマーの混合物は、式（１）で示される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは３〜１５の整数である。）
【００１０】
【化３】
2004307562.tif 000002
【００１１】
を、ｎ個環化することにより得られ（ｎは、１以上の整数であり、これらの整数のうち、２つ以上の値をとる。）、分子内に乳酸単位をｍｎ個含むことを特徴とする、下式（２）で表される環状乳酸オリゴマーの混合物である。
【００１２】
【化４】
2004307562.tif 000003
【００１３】
【発明の具体的説明】
本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物は、分子内に乳酸単位をｍｎ個（ｍは、３〜１５の整数である。ｎは１以上の整数であり、これらの整数のうち、２つ以上の値をとる。）含む環状乳酸オリゴマー（一般に式（２）で表される）の混合物である。この混合物は、単一の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーを出発物質として、以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）によって製造することができる。その結果、生成する環状乳酸オリゴマーは、鎖長に関し、原料物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのｎ倍体となっている。
【００１４】
（ｉ）  式（１）
【００１５】
【化５】
2004307562.tif 000004
【００１６】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、化合物
【００１７】
【化６】
2004307562.tif 000005
【００１８】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００１９】
【化７】
2004307562.tif 000006
【００２０】
を形成し、
（ｉｉ）次いで得られた鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（４）を、好ましくは触媒の存在下で、環化させることにより、式（２）で表される環状乳酸オリゴマーを得る。
【００２１】
【化８】
2004307562.tif 000007
【００２２】
あるいは、式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基を、上記の式（３）で表される化合物の代わりに、化合物
【００２３】
【化９】
2004307562.tif 000008
【００２４】
（式（５）において、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００２５】
【化１０】
2004307562.tif 000009
【００２６】
を形成し、
（ｉｉ）次いで得られたｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（式（６））を環化させることによっても、環状乳酸オリゴマー（式（２））を得ることができる。
生成する環状乳酸オリゴマーｍｎ量体（ｍ量体のｎ倍体となっている。）の縮合度は、平均して３〜６０、好ましくは３〜２４である。所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを選択的に得るためには、出発物質である単一の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの鎖長を、後述するように適切に選択する必要がある。
【００２７】
本明細書で「縮合度」とは、乳酸縮合物中における反復単位である乳酸単位の個数を意味し、ｍ量体であればその縮合度はｍとなる。「ｎ倍体」とは、出発物質の乳酸ｍ量体オリゴマー骨格をｎ個含む乳酸オリゴマーをいう。
例えば出発物質として鎖状乳酸３量体オリゴマーの単一化合物を用いて、上記の方法に従って環状乳酸オリゴマーを合成するならば（ｍ＝３）、３量体（ｎ＝１）、６量体（ｎ＝２）、９量体（ｎ＝３）を主体とし、さらに１２量体（ｎ＝４）、１５量体（ｎ＝５）、・・・、３ｎ量体の環状乳酸オリゴマーを含む混合物が生成する（図１）。ただし、その中に各量体が含まれる割合は必ずしも互いに同一ではない。
【００２８】
同様に、鎖状乳酸４量体オリゴマーの単一化合物から出発すると（ｍ＝４）、上記の製造方法による合成の結果、生成する環状乳酸オリゴマーは、４量体（ｎ＝１）、８量体（ｎ＝２）、１２量体（ｎ＝３）を主体とし、さらに１６量体（ｎ＝４）・・・、４ｎ量体を含む混合物が生成する（図２）。この場合も、各量体が含まれる割合は、必ずしも互いに同一ではない。また、上記の製造方法では、４量体、５量体、６量体、７量体・・・が共存している組成の生成物は生じない。
【００２９】
一般的に乳酸オリゴマーの縮合度ｍ、その倍数ｎのとり得る数および生成した環状オリゴマーについての関係は、次のようになる。出発物質として単一の鎖状乳酸ｍ量体を使用すれば、上記（２）式により表される環状乳酸オリゴマーの生成物は、そのｍ量体に対しｎ倍体であるオリゴマー、すなわちｍｎ量体オリゴマー（乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物となっている。混合物となるのは、ｎが１以上の整数であり、これらの整数のうち、ｎが同時に２つ以上の値をとるためである。したがって、生成する混合物に含まれる環状乳酸オリゴマーの縮合度は、ｍ、ｍ＋１、ｍ＋２、ｍ＋３・・・のような連続した数をとらず、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定される離散的分布となる。
【００３０】
このように、上記環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物には、特定鎖長の環状乳酸オリゴマーが主な成分として含まれる。そのような比較的単純な組成の混合物から、所望の縮合度を有する単一の環状乳酸オリゴマーを単離することは、鎖長分布が連続して変わる環状乳酸オリゴマー混合物から単離する場合と比べれば格段に容易であると考えられる。上記の混合物から液体クロマトグラフィーなどの手段により各オリゴマー成分を分離精製しようとすると、例えば、４量体、５量体、６量体間の分子的性質は互いに接近しているために、それら相互の分離は不充分となることも多い。これに対して、例えば４量体、８量体、１２量体などの間では、分子量の違いを含め、分子の差異が大きくなることから良好な分離が期待できる。よって本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物から、所望する単一の環状乳酸オリゴマーを効率的に単離することができる。
【００３１】
乳酸オリゴマーの様々な用途を開発していくためには、異なる鎖長の鎖状ポリ乳酸および／または環状ポリ乳酸の混合物ではなく、特定の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一の化合物として単離し、その利用を開発していくことが望ましい。本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物においては、出発物質の鎖状ｍ量体乳酸オリゴマーの種類あるいは式（３）または（５）で表される反応物質の種類を選択することにより、混合物の組成の調節、環状乳酸オリゴマーの縮合度、すなわち乳酸骨格からなる環の大きさも調整できる。
【００３２】
本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物には不斉炭素が存在するため、その立体異性体が存在する。それぞれの異性体ならびに２種類以上のその異性体を任意の比率で含む混合物もまた本発明の混合物である。すなわち、本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物には、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマーなどの各種光学異性体の混合物およびそれらの単離されたものも含まれる。本発明においてオリゴマーの立体配置は、原料として使用するオリゴマーにおける乳酸単位の立体配置に依存する。具体的には原料として使用するオリゴマーにおける乳酸単位として、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を使用するかにより、本発明のオリゴマーの立体配置も様々である。本発明では、乳酸単位の立体配置として、一般にはＬ体のものを使用することが好ましい。
【００３３】
同様に、上記オリゴマーについての各種の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形の物質もまた本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物の範囲内のものである。
製造方法
上記の製造方法は、少なくともエステル形成の工程（ｉ）および環化の工程（ｉｉ）を含む。工程（ｉ）において鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基と反応させる化合物として、Ｏ＝Ｒで表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’で表されるジスルフィド含有化合物のいずれを使用するかで２通りの方法がある。それぞれの場合の反応条件、使用する物質などは必ずしも同一ではない。
【００３４】
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｏ＝Ｒで表される化合物と反応させる。この反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましい。鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に、活性基−ＯＲが結合して式（４）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを形成する。
【００３５】
次の工程（ｉｉ）では、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを、好ましくは触媒の存在下で、環化させる。ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルは、その末端カルボキシル基のエステル−ＣＯＯＲから−ＯＲ基が脱離することにより選択的に環化する。その結果、生成物である環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（式（２）で表される。ｎはｍ量体の倍数である。）の混合物が生成する。
【００３６】
他方、工程（ｉ）において、式（３）のＯ＝Ｒで表される化合物の代わりに、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’を使用する場合には、次のようになる。
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｒ’ＳＳＲ’’（式（５））で表される化合物と反応させる。この反応は、通常ホスフィン類の存在下で、低温（−１００〜４℃）で行なうことが好ましい。上記鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に活性基−ＳＲ’が結合して、式（６）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルを形成する。この中間体は、通常、単離することができる。
【００３７】
次の工程（ｉｉ）において、好ましくは触媒の存在下で室温またはそれ以下の温度で、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルを一定時間撹拌する。ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルは、末端カルボキシル基のチオエステル、−ＣＯＳＲ’から−ＳＲ’基が脱離することにより選択的に環化する。その結果、式（２）で表される生成物、すなわち環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（ｎは、ｍ量体の倍数である）の混合物が得られる。
鎖状乳酸オリゴマー
上記製造方法において、環状乳酸オリゴマー（２）を合成するための出発物質として、式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーの単一化合物を用いる。その鎖状乳酸オリゴマーとして、任意の鎖状乳酸ｍ量体縮合物から出発することができ、ｍは２以上の整数である。具体的にｍはたとえば２〜３０の整数であり、通常は、３〜１５、好ましくは３〜１０、より好ましくは、３〜６の整数である。実際には、所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、原料とする単一化合物の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を適切に選択することが望ましい。出発物質の縮合度ｍと、生成物が出発物質のｎ倍体となる関係を考慮して選択すればよい。
【００３８】
このような特定鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸の製造方法については、すでに本出願と同一の出願人により提案されている（特願２００２−０４２００９）。この方法によれば、たとえば２量体から３０量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。そこで本発明においては、この方法を使用することにより、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。
化合物Ｏ＝Ｒ
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させる。その基として−ＯＲ基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒ（Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との反応のために使用される。なお「有機基」とは、有機化合物の中に含まれる原子団であり、基として振舞うものを指すとする。具体的には炭素および水素を有する鎖状または環状の基（いずれも置換されていてもよい。）であり、好ましくは脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基あるいはその組み合わせ（これらの基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。たとえば、アルキル基、フェニル基または含窒素芳香族複素環式基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００３９】
−ＯＲで表される基を供与し得る化合物、Ｏ＝Ｒは、下記の式（７）で表されるカルボニル含有化合物がより好ましく、上記Ｒ部分は、式（７）においてＣ（Ｒ１）Ｒ２に相当する。
【００４０】
【化１１】
2004307562.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基であるか、これらの基以外の鎖状または環状の有機基、あるいはＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）
式（７）で表される化合物として、後述するように特に好適である２つの化合物群およびそれらを使用する好ましい態様の系が確立されている。
【００４２】
上記式（７）において、Ｒ１は、置換されていてもよい鎖状または環状の有機基である。Ｒ１の基として、好ましくは、炭素および水素を有する基、具体的には脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基などが挙げられ、これらの基は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、たとえば低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には１〜１２であり、好ましくは１〜６であり、特に好ましくは１〜４である。またその鎖型も特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。
【００４３】
置換基を有していてもよいアリール基は、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例として、フェニル基、トリール基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、キシリル基、メシチル基、フェナシル基、ベンズヒドリル基、キュメニル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００４４】
置換基を有していてもよいヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例として、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、トリアジニル、フラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピラニル、キノリル、イソキノリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアントレニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピペリジノ、モルホリノなどの基が挙げられる。これらのヘテロ環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００４５】
上記の脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の具体例は、上記式（７）のＲ２がとり得る原子または基として下記に挙げる基のうち、水素原子を除く基の例示と同じである。
これらの化合物の中で、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に保護基として結合し、そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基として、好ましくは電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。具体的には、酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。特に好適な化合物群として、Ｒ２がハロゲン原子であるハロゲン化アシルが挙げられる。とりわけ、Ｒ１がハロゲン置換フェニル基である化合物が好ましい。これには、例えば２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ヨードベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルブロミド、たとえば２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドなどが含まれる。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。これらのクロリド化合物が、上記の好適な２つの化合物群の１つを構成する。
【００４６】
Ｒ２は、具体的にはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルキル基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルケニル基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルキニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基、スルファモイル基、スルファモイルアミノ基、Ｎ−アシルスルファモイル基、Ｎ−スルファモイルカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホンアミド基、スルホ基、メルカプト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルホンアミド基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環基（例えば窒素、酸素およびイオウなどを少なくとも１個以上含み、３〜１２員環の単環、縮合環）、ヘテロ環オキシ基またはヘテロ環チオ基、あるいはその組み合わせである基などが挙げられる。
【００４７】
上記式（５）において、Ｒ２の原子とＲ１の原子とが結合することにより環構造を形成してもよい。この場合、Ｒ２はＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。特にＲ２が窒素原子含有基であり、かつその窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ環、とりわけヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。そうしたヘテロ芳香環の化合物のうち、当該窒素が水素原子を結合しており、当該窒素に隣接してカルボニル基が存在するものが特に望ましい。これらには、具体的には、２−ピリドン類、２（３Ｈ）−ピラジノン類、オキサゾロン類、２−キノロン類、イソキノロン類、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン類、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン類などが挙げられる。
【００４８】
これらの化合物のうち、特に好ましく用いられるものとして、２−ピリドン類が示される。すなわち、２−ピリドン類は、上記ハロゲン化アシル類と並び、鎖状乳酸オリゴマーの選択的な環化に好都合な基を与え、もう１つの好適な化合物群として位置づけられる。具体的には、６−フェニル−２−ピリドン、４−メチル−６−フェニル−２−ピリドン、６−ベンジル−２−ピリドン、６−トリル−２−ピリドンなどが例示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００４９】
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（３）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、必要に応じて設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０である。式（３）で表される化合物としてハロゲン化アシル類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜５当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは、１〜２．５当量である。また、式（３）で表される化合物としてピリドン類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜２０当量、好ましくは、５〜１２当量である。
化合物Ｒ’ＳＳＲ’’
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させる。その基として−ＳＲ’基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との反応のために使用される。
【００５０】
上記式（５）において、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、それぞれ鎖状または環状の基（いずれの基もさらに置換されていてもよい）である。具体的にはＲ’およびＲ’’の基として、それぞれ脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基またはその組み合わせが挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
【００５１】
置換基を有していてもよい脂肪族基として、脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜１２であり、好ましくは炭素数１〜６であり、特に好ましくは炭素数１〜４である。その鎖型は特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。置換基を有していてもよい脂肪族基、その脂肪族基の置換基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示した基と同じである。
【００５２】
本発明におけるアリール基として、炭素数は６〜３０、好ましくは６〜２４、より好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示したアリール基と同じである。
本発明におけるヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示したヘテロ環基と同じである。これらのヘテロ環基は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００５３】
上記のアリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて式（７）のＲ２がとり得る原子または基として挙げた基のうち、水素原子を除く基と同じである。
Ｒ’およびＲ’’の基として、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に保護基として結合し、そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基が好ましく、特に電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。具体的には、ＲおよびＲ′は、好ましくは芳香族基であり、特に好ましくは、Ｒ’およびＲ’’の基は１もしくは２個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である。なかでもそのヘテロ原子として、少なくとも１個の窒素原子をもつものが好ましい。
【００５４】
したがって、式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’として窒素を含有するヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。窒素を含有するヘテロ環の例として、上記に挙げたヘテロ環の他に、さらに２−ピリドン、２（３Ｈ）−ピラジノン、ピロリドン、オキサゾロン、キノロン、イソキノロン、チアゾロン、チアゾリドンなどが挙げられる。また縮合ヘテロ環として、例えばインドール、イソインドール、ピロリジン、インドリジン、インダゾール、プリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ベンゾジアゼピン、トリアゾールなどが挙げられる。
【００５５】
式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’として特に好適な化合物には、２，２’−ジピリジルジスルフィド、２，２’−ビス−（４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル）イミダゾリルジスルフィド、ビス−ｐ−ブロモフェナシルジスルフィドなどが例示される。
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（５）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、必要に応じて設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：５、より好ましくは１：１〜１：３、特に好ましくは１：１〜１：２である。
塩基
上記工程（ｉ）の反応は、式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒを使用する場合、塩基の存在下で行われることが望ましい。おそらくその塩基は、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒として作用すると考えられる。このような塩基として、無機塩基または有機塩基のいずれも使用できる。
【００５６】
無機塩基として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などが挙げられる。
有機塩基としては、アンモニア；ピリジン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン系化合物；第４級アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ナフチルアミンまたはその置換体などのアミンなどが挙げられ、これらは単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５７】
一般式（３）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシル類を使用する場合の塩基には、トリエチルアミンなどのアミン類が好ましい。そのアミン類の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは、１〜３当量である。式（３）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合の塩基には、トリエチルアミンなどのアミン類およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムが好ましい。アミン類およびピリジニウム塩の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量である。
反応助剤
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシル類を使用する場合、工程（ｉｉ）の環化反応にはアミノピリジン類が用いられる。特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が好ましい。これに対し、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合には、工程（ｉｉ）の環化反応には芳香族スルホン酸類、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−トルエンスルホン酸などが一緒に用いられる。出発物質に対するＤＭＡＰまたはｐ−トルエンスルホン酸などの使用量は、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量である。
【００５８】
他方、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物を使用する場合、工程（ｉ）のエステル化反応において、触媒としてホスフィン類が用いられる。具体的にはトリフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エチル（フェニル）プロピルホスフィン、（フェニルスルフォニル）ホスフィン、クロロジフェニルホスフィン、ジヒドロキシフェニルホスフィンなどが挙げられる。このうちトリフェニルホスフィンが好ましく用いられる。その使用量は、一般に鎖状乳酸オリゴマーに対して、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量である。
溶媒
上記製造方法による反応は、通常、反応溶媒の存在下で実施される。その溶媒としては、特に式（５）で表されるジスルフィド含有化合物を使用する場合には、その反応が好ましくは低温条件下で実施されるため、溶媒そのものが凝固しないことが必要である。したがって、そのような条件下でも原料、反応助剤を溶解し、かつこれらの物質または生成物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。
【００５９】
具体的には、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどが例示される。
特に、反応物質の溶解性に優れ、かつ凝固点および沸点が比較的低い溶媒が好ましく用いられる。具体的にはベンゼン、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、アセトニトリルなどが好適である。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
反応条件
式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒを使用する場合、エステル形成の工程（ｉ）は、通常、４〜４０℃、好ましくは室温で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）は、５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃で行なわれる。他方、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’を使用する場合には、エステル形成の工程（ｉ）は、通常−１１０〜４０℃、好ましくは−１００〜４℃、より好ましくは−７８〜−５０℃で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）では、通常４〜４０℃、好ましくは４〜３０℃、さらに好ましくは５〜２５℃で行なわれる。
【００６０】
反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を各工程において使用することができる。反応時間は、一概に決められないが、通常、工程（ｉ）が、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間であり、また工程（ｉｉ）は１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間である。
【００６１】
生成した環状乳酸オリゴマーの混合物は、精製することなくそのまま使用することができ、必要であればさらにそれを濃縮してもよい。あるいはその混合物から所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物として単離してもよい。通常の分離方法、例えば、塩析、ろ過、液体クロマトグラフィーなどを利用することにより、未反応の出発物質、副生成物、他の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーなどから分離して、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを純粋の状態で得ることができる。
【００６２】
本発明の製造方法に基づいて、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーの混合物が生成する機構は、次のように考えられる。もっとも反応機構を説明する何らかの理論に対し、本発明はいかなる意味においても拘束されることはない。
上記工程（ｉ）において式（４）または（６）で表されるエステルが生成し、この中間体は通常、分離可能である。
【００６３】
【化１２】
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【００６４】
あるいは、
【００６５】
【化１３】
2004307562.tif 000012
【００６６】
続いて行なわれる工程（ｉｉ）により、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーは、１分子を形成するように重合するとともに、おそらく「頭部から尾部への縮合」（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）方式の環化も起きる。その際に加わるｍ量体の分子数（すなわちｎ）に応じ、ｎ倍体の環状オリゴマーとして生成すると考えられる。このような選択的な環化が起きることにより、上記のように特異な組成の環状乳酸オリゴマー生成物を与える。
【００６７】
【発明の効果】
本発明の環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物では、出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度および反応物質の種類を選択することにより、含まれる環状乳酸オリゴマーの種類および含量を調整することができる。
上記混合物から、特定鎖長を有する単一化合物の環状乳酸オリゴマーを効率よく単離することができ、この単一環状乳酸オリゴマーは各種原料、合成中間体、製剤原料、製剤添加物などとして利用が期待されている。
【００６８】
【実施例】
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されることはない。
【００６９】
【実施例１】
【００７０】
【化１４】
2004307562.tif 000013
【００７１】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸３量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液５ｍｌに、トリエチルアミン０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇ（２当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）の４−ＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流状態になったら、これに対し上記混合物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いて５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、環状乳酸３量体および環状乳酸６量体を含む混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸９量体オリゴマーの画分が０．００６６ｇ、これらのオリゴマーを含む混合物が０．０２５５ｇ得られた。環状乳酸９量体オリゴマーは、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で容易に単離できた。
【００７２】
上記の製造により生成したオリゴマーを含む画分のうち、主に環状乳酸３量体、環状乳酸６量体、環状乳酸９量体のオリゴマーを含む混合物の質量スペクトルを測定した（ＥＳＩ−ＭＳ法による。）。図３に示すように、それぞれの環状乳酸オリゴマーの分子イオンピークが、構成単位Ｃ３Ｈ４Ｏ２の整数倍の分子量に相当するところに規則的に出現しており、それらの生成と存在が確認された。
【００７３】
【実施例２】
【００７４】
【化１５】
2004307562.tif 000014
【００７５】
窒素雰囲気下、０℃で、０．１７３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の鎖状乳酸４量体の１．５ｍｌトルエン溶液に０．２７０ｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）の２，  ２’−ビス−（４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル）イミダゾリルジスルフィドの１．５ｍｌトルエン溶液を加え、０．１７８ｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンのトルエン溶液を加え１時間撹拌した。０℃に冷却したトルエン４５．５ｍｌを加えて得られた溶液を、メカニカルシリンジを使って、還流中のベンゼン９０ｍｌの中に５時間かけて滴下した。滴下終了後２時間還流を続け、室温に戻してから濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、粗収量８０％の環状物が得られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、鎖状乳酸３量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図２】図２は、鎖状乳酸４量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図３】図３は環状乳酸３量体オリゴマーの混合物の質量スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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