【手続補正書】
【提出日】平成24年9月3日(2012.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過酸、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、セレニウムジオキシド、ｍ−フェナントロリンジ−Ｎ−オキシド、硝酸および過酸化水素からなる群より選択される酸化剤の存在下で、式（vii）のヒドロキシスルホンアミドを酸化することを含んでなる、式（viii）のアセトアミドスルホンの製造方法。
【化１】
2010526127.tif 000001
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記酸化剤は、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過ホウ酸、過ギ酸、過マレイン酸およびペルオキシジクロロマレイン酸からなる群より選択される過酸である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸またはタングステン酸の塩により触媒される方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸ナトリウムにより触媒される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記酸化は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、tert-ブタノール、酢酸、硫酸、水、トリフルオロ酢酸、クロロホルム、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、過剰量の過酸が酸化終了後の反応系に存在し、前記過剰量の過酸は、亜硫酸ナトリウムの溶液中で反応系を失活させることにより分解する方法。
【請求項７】
式（ix-a）のアセトアミドスルホンの製造方法であって、アセトニトリルおよび酸の存在下で、式（viii）のヒドロキシスルホンを式（ix-a）のアセトアミドスルホンに変換することを含んでなる方法。
【化２】
2010526127.tif 000002
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記酸は硫酸である方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載の方法であって、前記変換の完了後に過剰量の硫酸が反応系に存在し、該過剰量の硫酸はアンモニアガスを通すことにより中和される方法。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法であって、前記式（viii）のヒドロキシスルホンは請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法により調製される方法。
【請求項１１】
式（x）のドルゾラミドの製造方法であって、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法により式（ix-a）のアセトアミドスルホンを製造することと、適切な還元剤を用いて式（ix-a）のアセトアミドスルホンを還元することとを含んでなる方法。
【化３】
2010526127.tif 000003
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記還元剤はNaBH4/BF3(Et2)Oである方法。
【請求項１３】
ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物からドルゾラミドのシス異性体およびトランス異性体を分離する方法であって、異性体の混合物をカルボン酸と反応させることを含んでなる方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記カルボン酸は、フマル酸、安息香酸、酢酸、サリチル酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記カルボン酸はサリチル酸であり、サリチル酸との反応後における反応混合物中のトランス異性体の含量は少なくとも９９％である方法。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記カルボン酸との反応は、ケトン、エステル、アルコール、脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、トランスドルゾラミド酸塩はトランス−(±)−ドルゾラミド塩基に変換される方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記トランス−(±)−ドルゾラミド塩基はキラル分離剤の存在下で分離される方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記キラル分離剤はジ−ｐ−トルオイル−酒石酸である方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、前記ドルゾラミドの塩は、ドルゾラミドの塩酸塩に変換される方法。
【請求項２１】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物は請求項１１または１２に記載の方法により製造される方法。
【請求項２２】
実質的に実施例に記載されている方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
好ましい実施形態において、反応終了後に過剰な過酸が反応系に存在し、これは亜硫酸ナトリウムの溶液中で反応系を失活させることにより分解されてよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
過酸化水素を用いた、溶媒の存在下におけるスルフィドからスルホンへの酸化は、特に反応がタングステン酸またはタングステン酸ナトリウム、好ましくはタングステン酸ナトリウムにより触媒される場合に、よい収率で行われる。過酸化水素は、活性酸素含量が高く、分子量が小さい。それは、安価で、広範に利用可能であり、強く、無公害の酸化剤である。前記方法に使用される溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、tert-ブタノール、酢酸、硫酸、水、トリフルオロ酢酸、クロロホルムおよびそれらの混合物から選択される。反応に対して好ましい溶媒は、水、酢酸エチルまたはこれらの混合物である。これらの溶媒の利点は、先行技術において以前に報告されているように、撹拌時間が一晩から２時間に劇的に減少することである。過剰な過酸は、オキシダントを含有する反応系の蒸発に対して、亜硫酸ナトリウムの溶液中で反応物を反応停止させることにより分解されてよいことが先行技術で報告されている。酸素を送達した後、過酸化水素酸化において形成される副産物は無公害の水である。それ故、産業における過酸化水素の使用は非常に好ましい。それ故、過酸化水素の使用は製造コストを減少させ、作業を単純化し、廃水処理の問題も最小限にできる。これは、本発明のもう１つの側面を形成する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本発明は上述した実施例の細部に限定されず、本発明はその本質的な属性から離れることなく他の特異的な形態で表現されてよいことは当業者に明らかであり、それ故、本発明の実施形態および実施例は、全ての側面において説明のためのものであり非限定的であり、参考文献は上述した説明よりもむしろ付属の特許請求の範囲を形成し、実施例と均等の意味および範囲に属する全ての変形はその中に包含されると考えられる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
過酸、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、セレニウムジオキシド、ｍ−フェナントロリンジ−Ｎ−オキシド、硝酸および過酸化水素からなる群より選択される酸化剤の存在下で、式（vii）のヒドロキシスルホンアミドを酸化することを含んでなる、式（viii）のアセトアミドスルホンの製造方法。
【化１４】
2010526127.tif 000004
［２］
［１］に記載の方法であって、前記酸化剤は、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過ホウ酸、過ギ酸、過マレイン酸およびペルオキシジクロロマレイン酸からなる群より選択される過酸である方法。
［３］
［１］に記載の方法であって、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
［４］
［１］〜［３］のいずれか１に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸またはタングステン酸の塩により触媒される方法。
［５］
［４］に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸ナトリウムにより触媒される方法。
［６］
［１］〜［５］のいずれか１に記載の方法であって、前記酸化は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、tert-ブタノール、酢酸、硫酸、水、トリフルオロ酢酸、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる方法。
［７］
［６］に記載の方法であって、前記溶媒は、水、酢酸エチルまたはそれらの混合物である方法。
［８］
［１］〜［７］のいずれか１に記載の方法であって、過剰量の過酸が酸化終了後の反応系に存在し、前記過剰量の過酸は、亜硫酸ナトリウムまたは二酸化マンガンの溶液中で反応系を失活させることにより分解する方法。
［９］
式（ix-a）のアセトアミドスルホンの製造方法であって、アセトニトリルおよび酸の存在下で、式（viii）のヒドロキシスルホンを式（ix-a）のアセトアミドスルホンに変換することを含んでなる方法。
【化１５】
2010526127.tif 000005
［１０］
［９］に記載の方法であって、前記酸は硫酸である方法。
［１１］
［１０］に記載の方法であって、前記変換において１５モル当量未満の硫酸が使用される方法。
［１２］
［９］〜［１１］のいずれか１に記載の方法であって、前記変換の完了後に過剰量の硫酸が反応系に存在し、該過剰量の硫酸はアンモニアガスを通すことにより中和される方法。
［１３］
［９］〜［１２］のいずれか１に記載の方法であって、式（ix-a）のアセトアミドスルホンは、溶媒の濃縮、ろ過および水によるクエンチングにより単離される方法。
［１４］
［１３］に記載の方法であって、前記単離は炭酸水素ナトリウム洗浄を含まない方法。
［１５］
［９］〜［１４］のいずれか１に記載の方法であって、前記式（viii）のヒドロキシスルホンは［１］〜［８］のいずれか１に記載の方法により調製される方法。
［１６］
式（x）のドルゾラミドの製造方法であって、［９］〜［１５］のいずれか１に記載の方法により式（ix-a）のアセトアミドスルホンを製造することと、適切な還元剤を用いて式（ix-a）のアセトアミドスルホンを還元することとを含んでなる方法。
【化１６】
2010526127.tif 000006
［１７］
［１６］に記載の方法であって、前記還元剤はNaBH4/BF3(Et2)Oである方法。
［１８］
ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物からドルゾラミドのシス異性体およびトランス異性体を分離する方法であって、異性体の混合物をカルボン酸と反応させることを含んでなる方法。
［１９］
［１８］に記載の方法であって、前記カルボン酸は、フマル酸、安息香酸、酢酸、サリチル酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される方法。
［２０］
［１９］に記載の方法であって、前記カルボン酸はサリチル酸またはｐ−ヒドロキシ安息香酸である方法。
［２１］
［２０］に記載の方法であって、前記カルボン酸はサリチル酸である方法。
［２２］
［２１］に記載の方法であって、サリチル酸との反応後における反応混合物中のトランス異性体の含量は少なくとも９９％である方法。
［２３］
［１８］〜［２２］のいずれか１に記載の方法であって、前記カルボン酸との反応は、ケトン、エステル、アルコール、脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行われる方法。
［２４］
［２３］に記載の方法であって、前記溶媒は、ケトン、エステルまたはそれらの混合物である方法。
［２５］
［２４］に記載の方法であって、前記溶媒は、酢酸エチル、アセトン、またはそれらの混合物である方法。
［２６］
［１８］〜［２４］のいずれか１に記載の方法であって、前記トランスドルゾラミド酸塩はトランス−(±)−ドルゾラミド塩基に変換される方法。
［２７］
［２６］に記載の方法であって、前記トランス−(±)−ドルゾラミド塩基はキラル分離剤の存在下で分離される方法。
［２８］
［２７］に記載の方法であって、前記キラル分離剤はジ−ｐ−トルオイル−酒石酸である方法。
［２９］
［２７］または［２８］に記載の方法であって、前記分離は、極性のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒または非極性溶媒またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる方法。
［３０］
［２９］に記載の方法であって、前記溶媒は極性のプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物である方法。
［３１］
［３０］に記載の方法であって、前記溶媒は２−プロパノールとアセトニトリルの混合物である方法。
［３２］
［２７］〜［３１］のいずれか１に記載の方法であって、前記ドルゾラミドの塩は、ドルゾラミドの塩酸塩に変換される方法。
［３３］
［３２］に記載の方法であって、前記ドルゾラミドの塩は、ドルゾラミドの遊離塩基を単離することにより、またはドルゾラミドの遊離塩基を単離することなく、ドルゾラミドの塩酸塩に変換される方法。
［３４］
［１８］〜［２５］のいずれか１に記載の方法であって、ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物は［１６］または［１７］に記載の方法により製造される方法。
［３５］
実質的に実施例に記載されている方法。