【手続補正書】
【提出日】平成26年6月2日(2014.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）再配列されていないヒトＶＨ遺伝子セグメント、再配列されていないヒトＤＨ遺伝子セグメントおよび再配列されていないヒトＪＨ遺伝子セグメントを含む内在性重鎖対立遺伝子；ならびに
（ｂ）再配列されていないヒトＶλ（ラムダ）遺伝子セグメントおよび再配列されていないヒトＪλ遺伝子セグメントを含む内在性λ軽鎖対立遺伝子
を含む、マウスであって、該マウスは、該内在性マウスλ軽鎖対立遺伝子の第１のＶλ−Ｊλ−Ｃλ遺伝子クラスターにおける欠失ならびに該ヒトＶλ遺伝子セグメントおよび該ヒトＪλ遺伝子セグメントによる該対立遺伝子の第２の遺伝子クラスターのＶλ−Ｊλ遺伝子セグメント全体またはその一部の置換を含む、マウス。
【請求項２】
前記内在性λ（ラムダ）軽鎖対立遺伝子が、マウスＣλ定常領域配列である定常領域配列を含む、請求項１に記載のマウス。
【請求項３】
複数のヒトＶλ遺伝子セグメントを含む、請求項２に記載のマウス。
【請求項４】
前記内在性λ（ラムダ）軽鎖対立遺伝子が、以下：
（ａ）少なくとも１２個の再配列されていないヒトＶλ遺伝子セグメント；または
（ｂ）１３個〜２８個の再配列されていないヒトＶλ遺伝子セグメント
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマウス。
【請求項５】
前記ヒトＶλ遺伝子セグメントが、以下：
（ａ）ｈＶλ３−１、ｈＶλ４−３、ｈＶλ２−８、ｈＶλ３−９、ｈＶλ３−１０、ｈＶλ２−１１およびｈＶλ３−１；または
（ｂ）ｈＶλ２−１４、ｈＶλ３−１６、ｈＶλ２−１８、ｈＶλ３−１９、ｈＶλ３−２１、ｈＶλ３−２２、ｈＶλ２−２３、ｈＶλ３−２５およびｈＶλ３−２７
を含む、請求項４に記載のマウス。
【請求項６】
前記内在性λ（ラムダ）軽鎖対立遺伝子が、ｈＪλ１である、１つの再配列されていないヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、請求項１に記載のマウス。
【請求項７】
前記内在性λ（ラムダ）軽鎖対立遺伝子が、４個の再配列されていないヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、請求項１に記載のマウス。
【請求項８】
４個の前記再配列されていないヒトＪλ遺伝子セグメントが、ｈＪλ１、ｈＪλ２、ｈＪλ３およびｈＪλ７である、請求項７に記載のマウス。
【請求項９】
前記内在性λ（ラムダ）軽鎖対立遺伝子が、内在性Ｖλ遺伝子セグメントを欠いている、請求項１に記載のマウス。
【請求項１０】
内在性κ（カッパ）軽鎖対立遺伝子を欠失している、請求項１〜４、６および９のいずれか一項に記載のマウス。
【請求項１１】
前記内在性マウスλ軽鎖対立遺伝子が、以下：
（ａ）Ｖλ３−１２からＶλ３−１に及ぶヒトλ軽鎖遺伝子座の連続する配列；
（ｂ）Ｖλ３−２７からＶλ３−１に及ぶヒトλ軽鎖遺伝子座の連続する配列；または
（ｃ）Ｖλ３−２９からＶλ３−１に及ぶヒトλ軽鎖遺伝子座の連続する配列およびＶλ５−５２からＶλ１−４０に及ぶヒトλ軽鎖遺伝子座の連続する配列
を含む、請求項１に記載のマウス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のマウスに由来するか、または該マウスから取得可能である単離細胞。
【請求項１３】
Ｂ細胞である、請求項１２に記載の単離細胞。
【請求項１４】
（ａ）再配列されていないヒトＶＨ遺伝子セグメント、再配列されていないヒトＤＨ遺伝子セグメントおよび再配列されていないヒトＪＨ遺伝子セグメントを含む内在性重鎖対立遺伝子；ならびに
（ｂ）再配列されていないヒトＶλ（ラムダ）遺伝子セグメントおよび再配列されていないヒトＪλ遺伝子セグメントを含む内在性λ軽鎖対立遺伝子
を含む、単離されたマウス胚性幹（ＥＳ）細胞であって、該細胞は、該内在性マウスλ軽鎖対立遺伝子の第１のＶλ−Ｊλ−Ｃλ遺伝子クラスターにおける欠失ならびに該ヒトＶλ遺伝子セグメントおよび該ヒトＪλ遺伝子セグメントによる該対立遺伝子の第２の遺伝子クラスターのＶλ−Ｊλ遺伝子セグメント全体またはその一部の置換を含む、細胞。
【請求項１５】
請求項１４に記載のマウスＥＳ細胞を含むか、該マウスＥＳ細胞から作製されるか、または該マウスＥＳ細胞から取得可能なマウス胚。
【請求項１６】
ハイブリドーマを作製するための、請求項１３に記載されるＢ細胞の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のマウスに由来するか、該マウスから取得可能なハイブリドーマ。
【請求項１８】
マウスにおいて抗体を作製するための方法であって、該方法は：
（ａ）請求項１に記載のマウスを抗原に曝露する工程；
（ｂ）該マウスに該抗原に対する免疫応答を生じさせる工程；ならびに
（ｃ）（ｂ）の該マウスから、該抗原を特異的に認識する抗体を単離するか、または（ｂ）の該マウスから、該抗原を特異的に認識する免疫グロブリンドメインを含む細胞を単離するか、または（ｂ）の該マウスにおいて、該抗原に結合する重鎖可変ドメインおよび／もしくは軽鎖可変ドメインをコードする核酸配列を同定する工程を包含し、該抗体は、ｈＶλ遺伝子、ｈＪλ遺伝子およびマウスＣλ遺伝子に由来する軽鎖を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
別段示されないかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書中に記載されるいずれの実施形態および態様も、互いと組み合わせて使用することができる。他の実施形態は、下記の説明を検討することによって当業者に明らかになるだろう。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目Ａ１）
生殖細胞系列において、内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座にヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域の核酸配列を含むマウスであって、ここで、該ヒト免疫グロブリンλ可変領域の核酸配列は、マウス免疫グロブリン定常領域の核酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖において発現される、マウス。
（項目Ａ２）
上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンλ遺伝子座である、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ３）
上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンκ遺伝子座である、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ４）
上記マウスが、上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において内在性免疫グロブリン軽鎖可変配列を欠く、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ５）
すべてまたは実質的にすべての内在性免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子セグメントが、１つ以上のヒト免疫グロブリンλ可変領域遺伝子セグメントで置換されている、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ６）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒトＪλ配列を含む、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ７）
上記ヒトＪλ配列が、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ７およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ６に記載のマウス。
（項目Ａ８）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のクラスターＡのフラグメントを含む、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ９）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＡのフラグメントが、ｈＶλ３−２７からｈＶλ３−１にわたる、項目Ａ８に記載のマウス。
（項目Ａ１０）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のクラスターＢのフラグメントを含む、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ１１）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＢのフラグメントが、ｈＶλ５−５２からｈＶλ１−４０にわたる、項目Ａ１０に記載のマウス。
（項目Ａ１２）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＡのゲノムフラグメントおよびクラスターＢのゲノムフラグメントを含む、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ１３）
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＡの少なくとも１つの遺伝子セグメントおよびクラスターＢの少なくとも１つの遺伝子セグメントを含む、項目Ａ１２に記載のマウス。
（項目Ａ１４）
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの１０％超が、２−８、２−２３、１−４０、５−４５および９−４９から選択される少なくとも２つのｈＶλ遺伝子セグメントに由来する、項目Ａ１に記載のマウス。
（項目Ａ１５）
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの２０％超が、２−８、２−２３、１−４０、５−４５および９−４９から選択される少なくとも３つのｈＶλ遺伝子セグメントに由来する、項目Ａ１４に記載のマウス。
（項目Ａ１６）
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの３０％超が、２−８、２−２３、１−４０、５−４５および９−４９から選択される少なくとも４つのｈＶλ遺伝子セグメントに由来する、項目Ａ１５に記載のマウス。
（項目Ａ１７）
マウス定常領域と融合されたヒトラムダ可変配列を含む免疫グロブリン軽鎖を発現するマウスであって、ここで、該マウスは、約１：１というκの使用頻度とλの使用頻度との比を示す、マウス。
（項目Ａ１８）
上記免疫グロブリン軽鎖が、内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座から発現される、項目Ａ１７に記載のマウス。
（項目Ａ１９）
抗原結合タンパク質を作製するための、前述の項目のいずれか１項に記載されたマウスの使用。
（項目Ａ２０）
上記抗原結合タンパク質がヒトの抗原結合タンパク質である、項目Ａ１９に記載の使用。
（項目Ａ２１）
項目Ａ１〜１８のいずれか１項に記載のマウスに由来する、細胞または組織であって、該細胞は、内在性免疫グロブリン軽鎖定常領域の核酸配列と連続する、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域の核酸配列を含む、細胞または組織。
（項目Ａ２２）
目的の抗原に結合する、体細胞変異した抗体を作製するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）項目Ａ１〜１８のいずれか１項に記載のマウスを、目的の抗原に曝露する工程；
（ｂ）（ａ）のマウスの１以上のＢリンパ球を取得する工程であって、該１以上のＢリンパ球は、該目的の抗原に結合する抗体を産生する、工程；ならびに
（ｃ）（ｂ）の抗体の免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸配列を特定する工程であって、該免疫グロブリン軽鎖は、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインおよびマウス免疫グロブリン軽鎖定常ドメインを含む、工程；ならびに
（ｄ）ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域の核酸配列と、（ｃ）の核酸配列を使用して、該目的の抗原に結合するヒト抗体を作製する工程
を包含する、方法。