【手続補正書】
【提出日】平成15年12月11日(2003.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
2002356472.tif 000001
〔式中の記号は、以下の意味を有する。
Ａ：−ＣＨ２−  又は  −Ｓ−、
Ｂ：ＣＨ  又は  Ｎ、
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基  又は
低級アルコキシ低級アルキル基、
Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、
−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、
−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−  又は  −ＮＨＣＨ２−、
（上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢとの結合手を表す）
Ｒ３：水素原子  又は  低級アルキル基、
Ａｌｋ：低級アルキレン基、
Ｒ２：以下の（１）、（２）および（３）から選択される基；
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基  又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基  である基；
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；  及び
（３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級アルキル基  又は  フェニル低級アルケニル基。
但し、Ｘが単結合手のときＲ２は上記（１）及び（２）から選択される基である。
また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮである。〕
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａは−Ｓ−であり、
Ｘは、単結合手、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、
−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、
−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−  又は  −ＮＨＣＨ２−
（上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢとの結合手を表す）であり、
Ｒ３は、水素原子  又は  低級アルキル基であり、
Ａｌｋは、低級アルキレン基であり、
Ｒ２は、以下の（１）および（２）
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基  又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基  である基；  及び
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基
から選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｘは単結合手であり、
Ｒ２は、以下の（１）および（２）
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基  又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基  である基；  及び
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基
から選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が式
【化２】
2002356472.tif 000002
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、以下の（１）、（２）および（３）から選択される基である請求項１記載の化合物。
（１）以下のＡ群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基である基；
（２）「シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基および含窒素単環式６員芳香族複素環基から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基」から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；及び
（３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級アルキル基  又はフェニル低級アルケニル基。
Ａ群置換基：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級シクロアルカノイル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルキルカルボニル基、含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボニル基、含窒素単環式６員芳香族複素環基、単環式アリール基、単環式アリール基置換アリール低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基  および  アミノスルホニル基。
【請求項６】
Ｒ２が、置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選択される基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、および
（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基。
【請求項７】
Ｒ２が、同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、
フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキシル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、ベンゾキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イソインドリル基、インドリル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が下記Ａ’群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基が、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ａ’群置換基：
オキソ基、低級アルカノイル基、低級シクロアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基  および  含窒素脂肪族複素環式基置換カルボニル基。
【請求項１１】
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがＣＨであり、かつ、下記部分構造
【化３】
2002356472.tif 000003
を有する請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
以下よりなる群から選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩：
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）アセチルピロリジン；および
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン。
【請求項１５】
一般式［ＩＩ］
【化４】
2002356472.tif 000004
（式中、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｓ−を表し、Ｚ１は反応性残基を表す。）
で示される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
【化５】
2002356472.tif 000005
〔式中、式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｂ：ＣＨ  又は  Ｎ、
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基  又は
低級アルコキシ低級アルキル基、
Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、
−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、
−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−  又は  −ＮＨＣＨ２−、
（上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢとの結合手を表す）
Ｒ３：水素原子  又は  低級アルキル基、
Ａｌｋ：低級アルキレン基、
Ｒ２：以下の（１）、（２）および（３）から選択される基；
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基  又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基  である基；
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；  及び
（３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級アルキル基  又は  フェニル低級アルケニル基。
但し、Ｘが単結合手のときＲ２は上記（１）及び（２）から選択される基である。
また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮである。〕
で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式［Ｉ］
【化６】
2002356472.tif 000006
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
〔Ｃ法およびＤ法における反応〕
Ｃ法における反応（化合物［ＶＩＩ］と、化合物［ＶＩＩＩ］又はその塩（又は化合物［Ｘ］）との反応）；および
Ｄ法における反応（化合物［ＸＩ］又は［ＸＩＩＩ］と、化合物［ＸＩＩ］又はそれらの塩（又は化合物［Ｘ］）との反応）は、必要に応じ縮合剤及び／又は脱酸剤の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行い、更にリンカー及び樹脂残基部分を常法により除去し、必要に応じ、例えば抽出、分配、再沈殿、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー、高速クロマトグラフィー等によって精製することにより実施できる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
（７）前記（６）項で得られる化合物174 mgのアセトニトリル7 ml中の懸濁液に氷冷下ヨウ化トリメチルシリル282μＬを加え室温で1時間撹拌する。反応液に氷水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えて飽和させ、クロロホルムで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、trans-4-（4-アミノ-5-シアノピリミジン-2-イル）シクロヘキシルアミン（表９  参考例８−３５）105 mgを得る。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
参考例  ８−３６
trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-シクロヘキサンカルボキサミジン・塩酸塩  （参考例８−３５（５）項の化合物） (348 mg) を出発物質とし、Libmanらの方法（J. Chem. Soc.、第2305頁、1952年）に従ってアセチルアセトンと反応させることにより、trans-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）シクロヘキサン（220 mg）を得る。
この化合物（205 mg）を、参考例８−３５の（７）項と同様にヨウ化トリメチルシリルで処理することにより、trans-4-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）シクロヘキシルアミン（表９    参考例８−３６）（129mg）を得る。