【手続補正書】
【提出日】平成25年12月7日(2013.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
したがって、貯蔵中安定であるが、同時に即効性のものを含めて、代替インスリン類似体の必要性がある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
【特許文献１】  米国特許第５１４９７１６号明細書
【特許文献２】  米国特許第５１４９７７７号明細書
【特許文献３】  米国特許第５４９１２１６号明細書
【特許文献４】  米国特許第５５０６２０２号明細書
【特許文献５】  米国特許第５６１８９１３号明細書
【特許文献６】  米国特許第５６９８６６９号明細書
【特許文献７】  米国特許第５７００６６２号明細書
【特許文献８】  米国特許第５７１６９２７号明細書
【特許文献９】  米国特許第５９７７２９７号明細書
【特許文献１０】  米国特許第６０１１００７号明細書
【特許文献１１】  米国特許第６２２１６３３号明細書
【特許文献１２】  米国特許第６２６８３３５号明細書
【特許文献１３】  米国特許第６４６５４２６号明細書
【特許文献１４】  米国特許第６５３１１４８号明細書
【特許文献１５】  米国特許第６６３０３４８号明細書
【特許文献１６】  米国特許第７１２９２１１号明細書
【特許文献１７】  米国特許第７３１６９９９号明細書
【特許文献１８】  米国特許第７５４７８２１号明細書
【特許文献１９】  米国特許出願公開第２００１／００３６９１６号明細書
【特許文献２０】  米国特許出願公開第２００２／００８２１９９号明細書
【特許文献２１】  米国特許出願公開第２００３／０１０４９８１号明細書
【特許文献２２】  米国特許出願公開第２００３／０１４４１８１号明細書
【特許文献２３】  米国特許出願公開第２００４／００１４６６０号明細書
【特許文献２４】  米国特許出願公開第２００４／００５３８１６号明細書
【特許文献２５】  米国特許出願公開第２００４／０２１４９８８号明細書
【特許文献２６】  米国特許出願公開第２００５／００１４６７９号明細書
【特許文献２７】  米国特許出願公開第２００５／００３９２３５号明細書
【特許文献２８】  米国特許出願公開第２００５／０１７６６２１号明細書
【特許文献２９】  米国特許出願公開第２００６／０２１７２９０号明細書
【特許文献３０】  米国特許出願公開第２００７／０１２９２８４号明細書
【特許文献３１】  米国特許出願公開第２００８／０１４６４９２号明細書
【特許文献３２】  米国特許出願公開第２００９／０３０４８１４号明細書
【特許文献３３】  米国特許出願公開第２０１０／００９９６０１号明細書
【特許文献３４】  米国特許出願公開第２０１１／００５９８８７号明細書
【特許文献３５】  米国特許出願公開第２０１１／００７７１９６号明細書
【特許文献３６】  米国特許出願公開第２０１１／００７７１９７号明細書
【特許文献３７】  米国特許出願公開第２０１１／０１６６０６４号明細書
【特許文献３８】  米国特許出願公開第２０１１／０１９５８９６号明細書
【特許文献３９】  欧州特許出願公開第１０９０６４０号明細書
【特許文献４０】  国際公開第２００３／０５３３３９号
【特許文献４１】  国際公開第２００５／０５４２９１号
【特許文献４２】  国際公開第２００７／０８１８２４号
【特許文献４３】  国際公開第２００７／０８１８２４号
【特許文献４４】  国際公開第２００７／０９６３３２号
【特許文献４５】  国際公開第２００８／０４３０３３号
【特許文献４６】  国際公開第２００８／０４３０３３号
【特許文献４７】  国際公開第２００９／０８７０８１号
【特許文献４８】  国際公開第２００９／１２９２５０号
【特許文献４９】  国際公開第２００９／１３２１２９号
【特許文献５０】  国際公開第２０１０／０１４９４６号
【特許文献５１】  国際公開第２０１１／０２８８１３号
【特許文献５２】  国際公開第２０１１／０７２２８８号
【特許文献５３】  国際公開第２０１１／０１０３５７５号
（非特許文献）
【非特許文献１】  ＥＰ  ０７  ８４  ３８５６  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  １２／１１／２００９．
【非特許文献２】  ＥＰ  ０９  ８０  ３６７８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  ０１／３０／２０１２．
【非特許文献３】  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７５４６  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  ０５／２３／２０１１．
【非特許文献４】  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６００８５  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  ０９／１６／２０１１．
【非特許文献５】  ＰＣＴ／ＵＳ１１／２５７３０  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  ０７／２２／２０１１．
【非特許文献６】  ＢＬＡＮＱＵＡＲＴ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＡ／ＩＲ  ｈｙｂｒｉｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７６（２００８）；０７／２７／２００８，ｐａｇｅｓ  ８７３−８８３．
【非特許文献７】  ＣＨＥＮ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｂ−Ｃｈａｉｎ／Ｄｏｍａｉｎ  １−１０／１−９  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  １  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｐａｇｅｓ  ９２２５−９２３３；２００４．
【非特許文献８】  ＣＵＲＲＩＥ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ；５２（９）；ｐａｇｅｓ  １７６６−１７７７；０９／２００９．
【非特許文献９】  ＤＯＩＧ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎ−  ａｎｄ  Ｃ−ｃａｐｐｉｎｇ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ａｌｌ  ２０  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｛ａｌｐｈａ｝−ｈｅｌｉｃａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｖｏｌ.４；ｐａｇｅｓ  １３２５−１３３５；１９９５．
【非特許文献１０】  ＤＵ  ｅｔ  ａｌ．；Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｂ２４  ｏｒ  Ｂ２５  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｄ  ｂｙ  ｂｉｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ；Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｓｉｎ；Ｖｏｌ  ４０，Ｎｏ.２；Ｐａｇｅｓ  １３３−１３９；０２／２００８．
【非特許文献１１】  ＤＵＣＫＷＯＲＴＨ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｂｙ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ.２６３，Ｎｏ.４，０４／０６／１９８８；ｐａｇｅｓ  １８２６−１８３３．
【非特許文献１２】  ＧＡＲＲＩＱＵＥＳ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｆｉｂｒｉｌｓ  ｓｔｕｄｉｅｄ  ｂｙ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  ｉｎｆｒａｒｅｄ（ＦＴＩＲ）  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ；ＰｕｂＭｅｄ；Ｖｏｌ.１２；１  ｐａｇｅ（ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）；２００２．
【非特許文献１３】  ＨＡＩＪＵＡＮ  ＤＵ  ｅｔ  ａｌ．；Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｂ２４  ｏｒ  Ｂ２５  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｄ  ｂｙ  ｂｉｐｈｅｙｌａｌａｎｉｎｅ；ＡＣＴＡ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，Ｖｏｌ.４０，Ｎｏ.２，２００６，ｐａｇｅｓ  １３３−１３９．
【非特許文献１４】  ＨＥＭＫＥＮＳ  ｅｔ  ａｌ．；Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  ａ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ５２（９）；ｐａｇｅｓ  １７３２−１７４４；０９／２００９．
【非特許文献１５】  ＨＵＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｕｌｔｒａｓｔａｂｌｅ  Ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ａｎａｌｏｇ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２８３，Ｎｏ.２１；ｐａｇｅｓ  １４７０３−１４７１６；０５／２３／２００８．
【非特許文献１６】  ＨＵＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  −  Ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｕｎｄｅｒ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｒｅｓｅｍｂｌｅｓ  ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｆｏｌｄｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２７９，Ｎｏ.２０；ｐａｇｅｓ  ２１４４９−２１４６０，ＸＰ００２５５７７３０，ＩＳＳＮ  ００２１−９２５８；０５／１４／２００４．
【非特許文献１７】  ＨＵＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｏｐｏｌｏｇｙ  ｏｎ  Ｃｒｏｓｓ−s  Ａｓｓｅｍｂｌｙ：  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，４５，ｐａｇｅｓ  １０２７８−１０２９３，０８／２４／２００６．
【非特許文献１８】  ＫＡＡＲＳＨＯＬＭ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｍｏｎｏｍｅｒ  Ｆｏｌｄ  ｗｉｔｈ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３２（４０）；ｐａｇｅｓ  １０７７３−１０７７８，１０／１９９３．
【非特許文献１９】  ＫＯＨＮ  ｅｔ  ａｌ．；ｐＩ−ｓｈｉｆｔｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｉｍｅ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ；２８（４）；０１／２５／２００７；ｐａｇｅｓ  ９３５−９４８．
【非特許文献２０】  ＫＯＨＮ  ｅｔ  ａｌ．；ｐＩ−ｓｈｉｆｔｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｉｍｅ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ；ＰｕｂＭｅｄ；２８（４）；１  ｐａｇｅ（ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）；０１／２５／２００７．
【非特許文献２１】  ＫＲＩＳＴＥＮＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｌａｎｉｎｅ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２７２，Ｎｏ.２０；ｐａｇｅｓ  １２９７８−１２９８３，０５／１６／１９９７．
【非特許文献２２】  ＬＩＥＦＶＥＮＤＡＨＬ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｇｌａｒｇｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ＩＧＦ−Ｉ；ＰｕｂＭｅｄ；１  ｐａｇｅ（ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）；０４／０７／２００８．
【非特許文献２３】  ＬＩＵ  ｅｔ  ａｌ．；Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｏｒｐｈｉｎ−ａ，ＪＰＥＴ  １０６，１０６４８４，０６／２７／２００６，ｐａｇｅｓ  １−４３．
【非特許文献２４】  ＭＡＹＥＲ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ；Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１１４（１）；ｐａｇｅｓ  ３８−４４；０２／２００８．
【非特許文献２５】  ＭＩＬＡＺＺＯ  ｅｔ  ａｌ．；ＡＳＰＢ１０  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ；ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＰｕｂＭｅｄ；１８（１）；１  ｐａｇｅ（ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）；０１／１９９７．
【非特許文献２６】  ＭＩＲＭＩＲＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  Ｂ２５  ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.３０，Ｎｏ.３３；０５／０１／１９９１，ｐａｇｅｓ  ８２２２−８２２９．
【非特許文献２７】  ＭＩＲＭＩＲＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  Ｂ２４  Ｂ２５  ａｎｄ  Ｂ２６  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ.２６６，Ｎｏ.３；０１／２５／１９９１；ｐａｇｅｓ  １４２８−１４３６．
【非特許文献２８】  ＭＩＲＭＩＲＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  Ｂ２４  Ｓｉｄｅ  Ｃｈａｉｎ  ｉｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｔｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２６４，Ｎｏ.１１；Ｐａｇｅｓ  ６３４９−６３５４；０４／１５／１９８９．
【非特許文献２９】  ＮＡＫＡＧＡＷＡ，ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｉｒａｌ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２８１，Ｎｏ.３１；ｐａｇｅｓ  ２２３８６−２２３９６；０８／０４／２００６．
【非特許文献３０】  ＮＩＥＬＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｆｉｂｒｉｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｍｕｔａｎｔｓ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.４０；ｐａｇｅｓ  ８３９７−８４０９；０６／１９／２００１．
【非特許文献３１】  ＯＬＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ａ−ｃｈａｉｎ  Ｈｅｌｉｘ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｖｏｌ  ２８４，Ｉｓｓｕｅ  ２，ｐａｇｅｓ  ４７７−４８８，１１／２７／１９９８．
【非特許文献３２】  ＲＡＪＰＡＬ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｈａｉｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎｓ  ａｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｔｈｅ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；２７  ｐａｇｅｓ；０２／１９／２００９．
【非特許文献３３】  ＳＨＵＫＬＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ；Ｅｎｄｒｏｃｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ；１６（２）；ｐａｇｅｓ  ４２９−４４１；０６／２００９．
【非特許文献３４】  ＳＬＥＩＫＥＲ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂ１０  ａｎｄ  Ｂ２６−３０  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂ  ｃｈａｉｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｌｔｅｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＩＧＦ−Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ；４０  Ｓｕｐｐｌ.２；０７／１９９７；ｐａｇｅｓ  Ｓ５４−Ｓ６１．
【非特許文献３５】  ＳＲＥＥＫＡＮＴＨ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ａｒｇｉｎｓｕｌｉｎ；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ；９０（３）；０９／２２／２００７；ｐａｇｅｓ  ４６７−４７３．
【非特許文献３６】  ＳＴＥＭＡＳＺＹＮＳＫＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎ−（２−Ｏｘｏａｃｙｌ）ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ  ａｓ  Ｆｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ／Ｈ２０２／ＣＩ−Ｓｙｓｔｅｍ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ.９２，Ｎｏ.１，０９／２５／１９７８，ｐａｇｅｓ  ３０１−３０８．
【非特許文献３７】  ＳＵＭＭ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｏ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ（ａｕｔｈｏｒ'ｓ  ｔｒａｎｓ．）；Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒｓ  Ｚ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．；３５７（５）；０５／１９７６；ｐａｇｅｓ  ６８３−６９３（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ−１  ｐａｇｅ）．
【非特許文献３８】  ＴＵＦＦＳ；Ｇｅｒｍａｎ  ａｇｅｎｃｙ  ｓｕｓｐｅｃｔｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｇｌａｒｇｉｎｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ；ＰｕｂＭｅｄ；ＢＭＪ；３３９：ｂ２７７４；１  ｐａｇｅ（ｎｏ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）；０７／０８／２００９．
【非特許文献３９】  ＷＡＮ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ：  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏ−Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ａ８  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，４３；１１／２５／２００４；ｐａｇｅｓ  １６１１９−１６１３３．
【非特許文献４０】  ＷＥＩＮＳＴＥＩＮ，ｅｔ  ａｌ．；Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｄｉｓｐｌａｙ  ＩＧＦ−Ｉ−ｌｉｋｅ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；２５（１）；ｐａｇｅｓ  ４１−４９；０１／２００９．
【非特許文献４１】  ＷＥＩＳＳ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎｏｎ−ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｖｏｌ.３１５；ｐａｇｅｓ  １０３−１１１，２００２．
【非特許文献４２】  ＷＥＩＳＳ，ｅｔ  ａｌ．；Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｔ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ａ８  Ａｒｅ  Ｕｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｉｅｓ；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.２７６，Ｎｏ.４３；ｐａｇｅｓ  ４００１８−４００２４；１０／２６／２００１．
【非特許文献４３】  ＹＡＮＧ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｎ  Ａｃｈｉｌｌｅｓ'  ｈｅｅｌ  ｉｎ  ａｎ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｐａｉｒ：  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｒｉｃ  ｄｅｓｉｇｎ；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ.２０１０  Ａｐｒ  １：２８５（１４）：１０８０６−２１，０４／０２／２０１０．
【非特許文献４４】  ＺＡＫＯＶＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ａｎａｌｙｏｇｕｅｓ：  Ｍａｒｋｅｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＴｙｒＢ２６  ａｎｄ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｉｐｔｉｄｅ  Ｂｏｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂ−Ｃｈａｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ.４３；Ｐａｇｅｓ  ２３２３−２３３１；２００４．
【非特許文献４５】  ＺＥＬＯＢＯＷＳＫＡ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ；Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ；Ｖｏｌ.６０，Ｎｏ.１；ｐａｇｅｓ  ３４−３９；２００９．
【非特許文献４６】  ＺＨＡＯ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎａｌｏｇ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２８４（４６）；０９／２２／２００９；ｐａｇｅｓ  ３２１７８−３２１８７．
【非特許文献４７】  ＢＥＩＬＩ  ＱＵＡＮ，ＤＡＶＩＤ  Ｌ．ＳＭＩＬＥＹ，ＶＡＳＩＬＹ  Ｍ.ＧＥＬＦＡＮＯＶ  ａｎｄ  ＲＩＣＨＡＲＤ  Ｄ．ＤｉＭＡＲＣＨＩ，Ｓｉｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｎａｔｕｒａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｔ  Ｓｉｔｅｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｔｏ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｂｉｌｏｇｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，ｐｐ．３１１−３１２．
【非特許文献４８】  Ｌｕｉ  Ｈｏｎｇ−Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐａｇｅｓ  ３１４−３１６
【非特許文献４９】  Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｅｍｍａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｐａｇｅｓ  ３３８４−３３９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】