【手続補正書】
【提出日】平成26年4月17日(2014.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける静脈内投与に適した抗体調製物であって、ＩｇＧと、ＩｇＡと、抗体の総量の少なくとも５重量％のＩｇＭとを含み、ヒト血漿から調製され、特異的な補体活性化活性を有すると共に、非特異的な補体活性化能の測定に適したヒト血清を用いるインビトロアッセイにおいて、Ｃ５ａ及びＣ３ａの少なくともいずれかを実質的に産生しない抗体調製物。
【請求項２】
抗体の総量の５重量％超のＩｇＡ、及び抗体の総量の４０重量％超のＩｇＧを更に含む請求項１に記載の抗体調製物。
【請求項３】
抗体の総量の少なくとも１０重量％のＩｇＭを含む請求項１から２のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項４】
抗体の総量の少なくとも１５重量％のＩｇＭを含む請求項３に記載の抗体調製物。
【請求項５】
１．７２ｍｇ／ｍＬのＩｇＭ濃度に調整された抗体調製物が、アッセイの６０分間後に産生するＣ５ａが２００ｎｇ／ｍＬ未満である請求項１から４のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項６】
１．７２ｍｇ／ｍＬのＩｇＭ濃度に調整された抗体調製物が、アッセイの６０分間後に産生するＣ３ａが６，０００ｎｇ／ｍＬ未満である請求項１から５のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項７】
インビトロ血清アッセイにおいて、ヒト血清を含む抗体調製物が、ヒト血清単独の場合の±７０％と同量のＣ５ａ及びＣ３ａの少なくともいずれかを産生する請求項１から６のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項８】
抗体調製物がＣ５ａを実質的に産生しないことを判定するインビトロ血清アッセイが、次の工程：
（ａ）抗体調製物を１００μＬのヒト血清に添加して１．７２ｍｇ／ｍＬのＩｇＭを含有する反応混合物を調製し、該反応混合物を３７℃で６０分間、定速撹拌下にてインキュベートする工程；
（ｂ）ＥＬＩＳＡに適した前記反応混合物の希釈系列を調製する工程；
（ｃ）Ｃ５ａに対する一次抗体及び二次抗体並びに発色性物質を用いて、前記反応混合物の希釈系列に対してサンドイッチＥＬＩＳＡを行う工程であって、前記二次抗体は、酵素とコンジュゲートされており、前記発色性物質は、前記酵素の基質である工程；
（ｄ）前記発色性物質を、前記二次抗体を介してＣ５ａと結合した前記酵素に接触させた結果生じる色の変化に基づいて前記反応混合物中のＣ５ａの量を測定する工程；
を含む請求項１から７のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項９】
抗体調製物がＣ３ａを実質的に産生しないことを判定するインビトロ血清アッセイが、
次の工程：
（ａ）抗体調製物を１００μＬのヒト血清に添加して１．７２ｍｇ／ｍＬのＩｇＭを含有する反応混合物を調製し、該反応混合物を３７℃で６０分間、定速撹拌下にてインキュベートする工程；
（ｂ）ＥＬＩＳＡに適した前記反応混合物の希釈系列を調製する工程；
（ｃ）Ｃ３ａに対する一次抗体及び二次抗体並びに発色性物質を用いて、前記反応混合物の希釈系列に対してサンドイッチＥＬＩＳＡを行う工程であって、前記二次抗体は、酵素とコンジュゲートされており、前記発色性物質は、前記酵素の基質である工程；
（ｄ）前記発色性物質を、前記二次抗体を介してＣ３ａと結合した前記酵素に接触させた結果生じる色の変化に基づいて前記反応混合物中のＣ３ａの量を測定する工程；
を含む請求項１から８のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１０】
１，２００ｋＤａ以上の凝集体の含有量が２％未満である請求項１から９のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１１】
１，２００ｋＤａ以上の凝集体の含有量が１．５％未満である請求項１０に記載の抗体調製物。
【請求項１２】
抗補体活性が１．０ＣＨ５０／ｍｇタンパク質未満である請求項１から１１のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１３】
抗補体活性が０．７５ＣＨ５０／ｍｇタンパク質未満である請求項１２に記載の抗体調製物。
【請求項１４】
免疫グロブリン含量が、総タンパク質含量の９５％超である請求項１から１３のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１５】
１０分間超の４０℃以上での熱処理工程を行うことなしに、ヒト血清から調製される請求項１から１４のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１６】
抗体の化学的又は酵素的修飾を伴う工程を行うことなしに、ヒト血清から調製される請求項１から１５のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１７】
化学的修飾の工程が、抗体をβ−プロピオラクトンに接触させる工程である請求項１６に記載の抗体調製物。
【請求項１８】
非エンベロープウィルスを３ｌｏｇ１０超除去可能なプロセスで調製される請求項１から１７のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項１９】
（ａ）ヒト血漿から血漿画分を免疫グロブリン含有溶液として調製する工程；
（ｂ）Ｃ７〜Ｃ９カルボン酸を前記溶液と混合し、該混合溶液を振動式撹拌機で処理して混入タンパク質を沈殿させる工程；
（ｃ）沈殿した前記タンパク質を前記溶液から分離してＩｇＭ含有免疫グロブリン組成物を得る工程；
（ｄ）前記ＩｇＭ含有免疫グロブリン組成物を、ｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲でインキュベートしてインキュベート溶液を得る工程；
（ｅ）前記インキュベート溶液にＵＶＣを照射してＵＶＣ照射溶液を得る工程；及び
（ｆ）前記ＵＶＣ照射溶液を滅菌条件下で濾過してヒトにおける静脈内投与に適した抗体調製物を得る工程；
を含むプロセスによってヒト血漿から調製される請求項１から１８のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項２０】
プロセスが、工程（ｄ）で得られたインキュベート溶液を、工程（ｅ）における照射の前にナノ濾過に付すことを更に含む請求項１９に記載の抗体調製物。
【請求項２１】
投与前のレベルから１０％超の動脈圧の低下を伴うことなしに、カニクイザルに１１５ｍｇＩｇＭ／ｋｇＢＷ／ｈｒで投与することが可能である請求項１から２０のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項２２】
調製物中の抗体の少なくとも９０％が生物学的に活性である請求項１から２１のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項２３】
Ｆｃ機能の測定に適した風疹抗原を用いるインビトロアッセイにおいて、抗体調製物の抗体のＦｃ部分の活性が生物学的レファレンス調製物の活性の±１０％と同等である請求項１から２２のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項２４】
抗体の総量に対し、少なくとも１５％のＩｇＭと、５％超のＩｇＡと、４０％超のＩｇＧとを含み、
高速サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される免疫グロブリン量における１，２００ｋＤａ以上の凝集体の含有量が１．５％未満である抗体調製物。
【請求項２５】
非エンベロープウィルスを実質的に含有せず、
抗補体活性が０．７５ＣＨ５０／ｍｇタンパク質未満であり、
抗体調製物中の抗体の少なくとも９０％が生物学的に活性であり、前記生物学的活性がＥｕｒ．Ｐｈ．２．７．９  免疫グロブリンのＦｃ機能のための試験により測定される請求項２４に記載の抗体調製物。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれかに記載の抗体調製物をヒト血漿から調製する方法であって、
（ａ）ヒト血漿から血漿画分を免疫グロブリン含有溶液として調製する工程；
（ｂ）Ｃ７〜Ｃ９カルボン酸を前記溶液と混合し、該混合溶液を振動式撹拌機で処理して混入タンパク質を沈殿させる工程；
（ｃ）沈殿した前記タンパク質を前記溶液から分離してＩｇＭ含有免疫グロブリン組成物を得る工程；
（ｄ）前記ＩｇＭ含有免疫グロブリン組成物を、ｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲でインキュベートしてインキュベート溶液を得る工程；
（ｅ）前記インキュベート溶液にＵＶＣを照射してＵＶＣ照射溶液を得る工程；及び
（ｆ）前記ＵＶＣ照射溶液を滅菌条件下で濾過してヒトにおける静脈内投与に適した抗体調製物を得る工程；
を含む方法。
【請求項２７】
医薬において使用するための請求項１から２５のいずれかに記載の抗体調製物。
【請求項２８】
免疫障害又は細菌感染症の治療において使用するための請求項２７に記載の抗体調製物。
【請求項２９】
免疫障害がＩｇＭ欠乏症である請求項２８に記載の抗体調製物。