(57)【要約】【課題】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないヘテロ環誘導体を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2004307442.tif 000052で表されるアミノアルコール誘導体（具体例  ２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾフラン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004307442.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基またはベンジルオキシ基を示し、Ａｒはナフタレン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、２，  ３−ジヒドロベンゾフラン環、ジベンゾフラン環、インドール環、インドリン環、ピリジン環又はキノリン環を示し、ｍは１又は０を、ｎは１〜３の整数を示す。］
で表されることを特徴とするヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化２】
2004307442.tif 000049
［Ｘは窒素原子，  酸素原子又は硫黄原子を，    破線を含む二重線は単結合または二重結合を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前述の通り。］
で表される請求項１に記載のヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩、並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾフラン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾチオフェン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ジヒドロベンゾフラン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
４）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
５）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾチオフェン−３−イル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
６）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾフラン−３−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオールであることを特徴とする請求項１に記載のヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩、並びにその水和物。
【請求項４】
一般式（１）
【化３】
2004307442.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基またはベンジルオキシ基を示し、Ａｒはナフタレン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、２，  ３−ジヒドロベンゾフラン環、ジベンゾフラン環、インドール環、インドリン環、ピリジン環又はキノリン環を示し、ｍは１又は０を、ｎは１〜３の整数を示す。］
で表されることを特徴とするヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項５】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
2004307442.tif 000051
［Ｘは窒素原子，  酸素原子または硫黄原子を，    破線を含む二重線は単結合または二重結合を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは前述の通り。］
で表される請求項４に記載のヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩、並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。
【請求項６】
前記免疫抑制剤が自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項７】
前記免疫抑制剤がリウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項９】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記免疫抑制剤が、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制剤として有用なヘテロ環誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【０００３】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００４】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００５】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００６】
本発明者らはこのような課題を解決するために、２−アミノ−１，  ３−プロパンジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
【０００７】
これまでも免疫抑制剤として、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が【特許文献１】、【特許文献２】に開示されているが、本発明の特徴である、エーテル結合を含む側鎖を有するヘテロ環化合物にアミノ１、３−ジオール側鎖を連結させた誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、【特許文献３】、【特許文献４】、【特許文献５】に免疫抑制剤としてアミノアルコール側鎖を有するヘテロ環誘導体が開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないヘテロ環誘導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なエーテル結合を含む側鎖を有するヘテロ環化合物にアミノ１、３−ジオール側鎖を連結させた誘導体、特に一方のアリール基が２環性芳香環あるいは単環性または多環性の複素環であり、その環上にアミノアルコール基を含む炭素鎖を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は一般式（１）
【００１１】
【化５】
2004307442.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基またはベンジルオキシ基を示し、Ａｒはナフタレン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、２，  ３−ジヒドロベンゾフラン環、ジベンゾフラン環、インドール環、インドリン環、ピリジン環又はキノリン環を示し、ｍは１又は０を、ｎは１〜３の整数を示す。］
で表されることを特徴とするヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１３】
さらに詳しくは、  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１４】
【化６】
2004307442.tif 000003
【００１５】
［Ｘは窒素原子，  酸素原子又は硫黄原子を，    破線を含む二重線は単結合または二重結合を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前述の通り。］で表される請求項１記載のヘテロ環誘導体及び薬理学的に許容しうる塩、並びにその水和物。
【００１６】
本発明における上記一般式（１）および（１ａ）は新規化合物である。
【００１７】
本発明の好ましい化合物として、
１）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾフラン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾチオフェン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ジヒドロベンゾフラン−３−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
４）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
５）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾチオフェン−３−イル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
６）２−アミノ−２−［３−（６−ベンジルオキシフェノキシベンゾフラン−３−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである請求項１に記載のヘテロ環誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩、並びにその水和物があげられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明における一般式（１）および（１ａ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２０】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物
【００２１】
【化７】
2004307442.tif 000004
【００２２】
［式中、Ｒ１，  Ｒ２，  Ａｒ，  ｍ及びｎ  は前述の通り。］で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２３】
【化８】
2004307442.tif 000005
【００２４】
合成経路１で一般式（３）
【００２５】
【化９】
2004307442.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ３，  Ｒ４は炭素数１〜３の低級アルキル基を表し、Ｒ１，  Ｒ２，  Ａｒ，  ｍ及びｎ  は前述の通り。］で表される化合物は、一般式（２）
【００２７】
【化１０】
2004307442.tif 000007
【００２８】
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ１，  Ｒ２，  Ａｒ，  ｍ及びｎ  は前述の通り。］  で表される化合物と一般式（５）
【００２９】
【化１１】
2004307442.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り。］で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（第一工程）。
【００３１】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００３２】
合成経路１で一般式（４）
【００３３】
【化１２】
2004307442.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｒ１，  Ｒ２，  Ｒ４，  Ａｒ，  ｍ及びｎ  は前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（第二工程）。
【００３５】
反応はボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００３６】
合成経路１で一般式（１）
【００３７】
【化１３】
2004307442.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｒ１，  Ｒ２，  Ａｒ，  ｍ及びｎ  は前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸加水分解あるいはアルカリ加水分解することによって製造することができる（第三工程）。
【００３９】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００４０】
また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
【００４１】
【化１４】
2004307442.tif 000011
【００４２】
合成経路２で一般式（７）
【００４３】
【化１５】
2004307442.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒ３，  Ｒ４，    Ａｒ及びｎは前述の通り。］
で表される化合物は、一般式（６）
【００４５】
【化１６】
2004307442.tif 000013
【００４６】
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａｒ及びｎ  は前述の通り。］
で表される化合物と前記一般式（５）
【００４７】
【化１７】
2004307442.tif 000014
【００４８】
［式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り。］で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（第四工程）。
【００４９】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００５０】
合成経路２で一般式（８）
【００５１】
【化１８】
2004307442.tif 000015
【００５２】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ及びｎ  は前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（第五工程）。
【００５３】
反応はＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００５４】
合成経路２で一般式（９）
【００５５】
【化１９】
2004307442.tif 000016
【００５６】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ及びｎは前述の通り。］
で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物と２，２−ジメトキシプロパンを酸触媒存在下に作用させることによって製造することができる（第六工程）。
【００５７】
反応は１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸触媒の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
【００５８】
合成経路２で一般式（１０）
【００５９】
【化２０】
2004307442.tif 000017
【００６０】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ及びｎは前述の通り。］
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を接触還元することにより製造することができる（第七工程）。
【００６１】
反応はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸などを反応溶媒として用い、パラジウム担持活性炭、二酸化白金等の金属化合物を触媒として用いた接触還元反応を常圧〜３９２ｋＰａで、反応温度としては０℃〜６０℃で、好適には常温、常圧下で行なうことができる。
【００６２】
合成経路２で一般式（１１）
【００６３】
【化２１】
2004307442.tif 000018
【００６４】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ、ｍ及びｎは前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（１０）で表される化合物と、一般式（１２）
【００６５】
【化２２】
2004307442.tif 000019
【００６６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り。］で表される化合物、あるいは一般式（１３）
【００６７】
【化２３】
2004307442.tif 000020
【００６８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。（第八工程）
【００６９】
反応にはジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦなどを溶媒として、酢酸銅（ＩＩ）あるいは銅粉末を反応剤としてそれぞれ用い、モレキュラーシーブス４Ａ、トリエチルアミンを添加することにより０℃から加熱還流下で、好ましくは常温下で行なうことができる。
【００７０】
合成経路２で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を酸加水分解することにより製造することができる（第九工程）。
【００７１】
反応はメタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦを溶媒として用い、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸と、０℃から加熱還流下で、好適には常温下で行うことができる。
【００７２】
さらに、一般式（１）で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
【００７３】
【化２４】
2004307442.tif 000021
【００７４】
合成経路３で一般式（１４）
【００７５】
【化２５】
2004307442.tif 000022
【００７６】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ及びｎは前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物と一般式（１８）
【００７７】
【化２６】
2004307442.tif 000023
【００７８】
［Ｒ５は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基を表す。］で表される化合物との反応によって製造することができる（第十工程）。
【００７９】
反応は１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、トリエチルアミン、２，６−ルチジン等の塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には常温下で行うことができる。
【００８０】
合成経路３で一般式（１５）
【００８１】
【化２７】
2004307442.tif 000024
【００８２】
［式中、Ｒ４，  Ａｒ及びｎは前述の通り。］
で表される化合物は、上記一般式（１４）で表される化合物を接触還元することにより製造することができる（第十一工程）。
【００８３】
反応はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸などを反応溶媒として用い、パラジウム担持活性炭、二酸化白金等の金属化合物を触媒として用いた、常圧〜３９２ｋＰａでの接触還元反応を０℃〜６０℃で、好適には常温下で行なうことができる。
【００８４】
合成経路３で一般式（１６）
【００８５】
【化２８】
2004307442.tif 000025
【００８６】
［式中、Ｒ１，  Ｒ２，  Ｒ４，  Ａｒ、ｍ及びｎは前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物と、一般式（１２）、あるいは一般式（１３）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる（第十二工程）。
【００８７】
反応はジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦなどを溶媒として、酢酸銅（ＩＩ）あるいは銅粉末を反応剤としてそれぞれ用い、モレキュラーシーブス４Ａ、トリエチルアミンを添加することにより０℃から加熱還流下で、好ましくは常温下で行なうことができる。
【００８８】
合成経路３で一般式（１７）
【００８９】
【化２９】
2004307442.tif 000026
【００９０】
［式中、Ｒ１，  Ｒ２，  Ｒ４，  Ａｒ、ｍ及びｎは前述の通り。］で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物を脱シリル化することにより製造することができる（第十三工程）。
【００９１】
反応はジクロロメタン、ＤＭＦ，ＴＨＦ、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウムなどを添加することにより、０℃〜加熱還流下で、好適には０℃で行なうことができる。
【００９２】
合成経路３で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（１７）で表される化合物を酸加水分解あるいはアルカリ加水分解することによって製造することができる（第十四工程）。
【００９３】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００９４】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００９５】
〈参考例１〉
５−（６−ベンジルオキシベンゾフラン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【００９６】
【化３０】
2004307442.tif 000027
【００９７】
アルゴン気流下、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（１．１１ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（２．９６ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液に６−ベンジルオキシ−３−（３−ヨードプロピル）ベンゾフラン（３．０３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物を含む黄色油状物（５．６１ｇ）を得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．５９（２Ｈ，  ｍ），  ２．３７（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ４．２２−４．３０（４Ｈ，  ｍ），  ５．０９（２Ｈ，  ｓ），  ５．９４（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３Ｈｚ），  ７．０４（１Ｈｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．３０−７．４６（７Ｈ，  ｍ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
〈参考例２−１６〉
上記参考例１と同様の方法によって、各種アルキルハライドと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルから表１に示す化合物を合成した（表１）。
【００９９】
【表１】
2004307442.tif 000028
【０１００】
収率−は次工程に併せて表２に示す。
【０１０１】
〈参考例１７〉
２−［３−（６−ベンジルオキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１，３−ジオール
【０１０２】
【化３１】
2004307442.tif 000029
【０１０３】
参考例１の化合物（５．６１ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素ホウ素リチウム（２３８ｍｇ）を加えた。エタノール（５ｍＬ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した後、５％塩酸水溶液を加えた。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物（３．２１ｇ，  ９１％、２工程通算収率）を無色油状物として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．４２（９Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．５９（２Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．７１（４Ｈ，  ｍ），  ２．６４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．４１（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １１．２Ｈｚ），  ３．８１（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．４，  １１．２Ｈｚ），  ４．９３（１Ｈ，  ｓ），  ５．１０（２Ｈ，  ｓ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．０６（１Ｈｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．３３−７．４６（７Ｈ，  ｍ）．ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４５６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
〈参考例１８−３２〉
上記参考例１７と同様の方法によって表１の化合物の還元反応を行い、表２に示す化合物を合成した。
【０１０５】
【表２】
2004307442.tif 000030
【０１０６】
〈参考例３３〉
５−［３−（６−ベンジルオキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１０７】
【化３２】
2004307442.tif 000031
【０１０８】
参考例１７の化合物（３．２１ｇ）を無水ベンゼン（２００ｍＬ）に溶解し、２，  ２−ジメトキシプロパン（８．６４ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸（３２１ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで戻した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的物（１．８３ｇ，  ５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（１２Ｈ，  ｓ），  １．６０−１．７８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．６３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．９０（１Ｈ，  ｓ），  ５．１０（２Ｈ，  ｓ），  ６．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．０５（１Ｈｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．３１−７．４６（７Ｈ，  ｍ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４９５  （Ｍ）＋．
【０１０９】
〈参考例３４−４１〉
上記実施例３３と同様の方法によって実施例１８〜２０，  ２４，  ２６〜２９に示す化合物より、表３に示す化合物を合成した。
【０１１０】
【表３】
2004307442.tif 000032
【０１１１】
〈参考例４２〉
５−［２−（２−ベンジルオキシナフト−６−イル）エチル］−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１１２】
【化３３】
2004307442.tif 000033
【０１１３】
参考例２５の化合物（３．０３ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でジ−ｔ−ブチルシリルビストリフルオロメタンスルホネート（２．８６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液、２，６−ルチジン（１．５６ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン、酢酸エチル混液で再結晶して目的の化合物（２．００ｇ，  ５０％）を無色粉末として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７（９Ｈ，  ｓ），  １．０８（９Ｈ，  ｓ），  １．４７（９Ｈ，  ｓ），  １．９１（２Ｈ，  ｍ），  ２．６７（２Ｈ，  ｍ），  ３．９６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．３０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ５．０４（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．１６（２Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．２１（２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２７（１Ｈ，  ｍ），  ７．３５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ７．４０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ７．３Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ）．
【０１１４】
〈参考例４３〉
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１１５】
【化３４】
2004307442.tif 000034
【０１１６】
参考例３３の化合物（１．４４ｇ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム担持活性炭（１４０ｍｇ）を加え、室温下２９４ｋＰａで８時間接触還元した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）に付し、目的物（７８２ｍｇ，  ５４％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０（３Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．４５（３Ｈ，  ｓ），  １．５９−１．７５（４Ｈ，  ｍ），  ２．５９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．６４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．９８（１Ｈ，  ｓ），  ６．３１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ３．９Ｈｚ），  ６．３７（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．７５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．３Ｈｚ），  ６．９４（１Ｈｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．２７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ）＋．
【０１１７】
〈参考例４４−５１〉
上記参考例４３と同様の方法によって、表３に示す化合物を接触還元することにより、表４に示す化合物を合成した。
【０１１８】
【表４】
2004307442.tif 000035
【０１１９】
〈参考例５２〉
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−（２−ヒドロキシナフト−６−イル）エチル］−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１２０】
【化３５】
2004307442.tif 000036
【０１２１】
参考例４２の化合物（２ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）混液に懸濁し、１０％パラジウム担持活性炭（４００ｍｇ）を加え、室温、常圧下で５時間接触還元した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的物（１．５０ｇ，  ８８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６（９Ｈ，  ｓ），  １．０７（９Ｈ，  ｓ），  １．４７（９Ｈ，  ｓ），  １．９１（２Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．６９（２Ｈ，  ｍ），  ３．９７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．３１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ５．０５（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．１５（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．１０（１Ｈ，  ｍ），  ７．２４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．３Ｈｚ），  ７．５０（１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）．
【０１２２】
〈参考例５３〉
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛３−［２−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）ナフト−６−イル］プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１２３】
【化３６】
2004307442.tif 000037
【０１２４】
参考例４８の化合物（８６０ｍｇ）をジクロロメタン（１７ｍｌ）に懸濁し、アルゴン気流下、３，５−ビストリフルオロメチルフェニルホウ酸（５３４ｍｇ）、酢酸銅（３７６ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（４３０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：２→３：２）で精製して、目的の化合物（９９ｍｇ，  ９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０（３Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５８（３Ｈ，  ｓ），  １．６８−１．７６（４Ｈ，  ｍ），  ２．７９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ），  ３．８９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ），  ４．８９（１Ｈ，  ｓ），  ７．１０−７．１５（１Ｈ，  ｍ），  ７．２１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３Ｈｚ），  ７．４１（１Ｈ，  ｓ），  ７．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｓ），  ７．６４（１Ｈ，  ｓ），  ７．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５８７  （Ｍ）＋．
【０１２５】
〈参考例５４−５７〉
上記参考例５３と同様の方法によって、参考例４７，  ４８〜５１の化合物より、表５に示す化合物を合成した。
【０１２６】
【表５】
2004307442.tif 000038
【０１２７】
〈参考例５８〉
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛３−［２−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）ナフト−６−イル］エチル｝−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１２８】
【化３７】
2004307442.tif 000039
【０１２９】
参考例５２の化合物（４８０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、３，５−ビストリフルオロメチルフェニルホウ酸（４９３ｍｇ）、酢酸銅（１７４ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１．５０ｇ）、トリエチルアミン（２６６μＬ）を加え、室温にて８時間攪拌した。３，５−ビストリフルオロメチルフェニルホウ酸（４９３ｍｇ）、トリエチルアミン（２６６μＬ）を追加し、さらに一夜攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、目的の化合物（１５５ｍｇ，  ２３％）を無色粉末として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０８（９Ｈ，  ｓ），  １．０９（９Ｈ，  ｓ），  １．４７（９Ｈ，  ｓ），  １．９４（２Ｈ，  ｍ），  ２．７３（２Ｈ，  ｍ），  ３．９８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．３２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ５．０６（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．１９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．３６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．４１（３Ｈ，  ｓ），  ７．５８（１Ｈ，  ｓ），  ７．６３（１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ）．
【０１３０】
〈参考例５９〉
５−｛３−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾフラン］−３−イル｝プロピル｝  −５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１３１】
【化３８】
2004307442.tif 000040
【０１３２】
参考例４３の化合物（２５９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリ（３−ベンジルオキシ）フェニルビスマスジアセテート（１００ｍｇ）、銅粉末（１．６ｍｇ）を加えて、室温にて２０時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、目的の化合物（３７ｍｇ，  ２５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ），  １．４４（３Ｈ，  ｓ），  １．６５−１．７８（４Ｈ，  ｍ），  ２６６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．６５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ４．９１（１Ｈ，  ｓ），  ５．０２（２Ｈ，  ｓ），  ６．６０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５，  ８．３Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ２．４Ｈｚ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．３Ｈｚ），  ６．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．３Ｈｚ），  ７．１１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．１９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ８．８Ｈｚ），  ７．３０−７．４５（７Ｈ，  ｍ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５８７  （Ｍ）＋．
【０１３３】
〈参考例６０−６６〉
上記参考例５９と同様の方法によって、参考例４４〜５０の化合物から、表６に示す化合物を合成した。
【０１３４】
【表６】
2004307442.tif 000041
【０１３５】
〈実施例１〉
２−アミノ−２−［［３−（６−ベンジルオキシベンゾフラン−３−イル）プロピル］］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
【０１３６】
【化３９】
2004307442.tif 000042
【０１３７】
参考例１７の化合物（３９２ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、０℃で無水塩酸−メタノール溶液（４ｍｌ）を加えた。室温に戻し１．５時間攪拌した後、このまま溶媒を減圧留去し、目的物（３１０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ１．４２−１．４５（２Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．６６（２Ｈ，  ｍ），  ２．５８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．４２−３．４５（４Ｈ，  ｍ），  ５．１４（２Ｈ，  ｓ），  ５．３１（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３Ｈｚ），  ７．２２（１Ｈｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．３２−７．５２（６Ｈ，  ｍ），  ７．６５（１Ｈ，  ｓ），  ７．７３（３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
融点１２２−１２４℃．
【０１３８】
〈実施例２−２２〉
上記実施例１と同様の方法により、参考例１８〜２３，  ３０〜３２，  ５３〜５７，  ５９〜６６に示す化合物から、表７及び表８に示す化合物を合成した。
【０１３９】
【表７】
2004307442.tif 000043
【０１４０】
【表８】
2004307442.tif 000044
【０１４１】
〈実施例２３〉
２−アミノ−２−［［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）ナフト−６−イル］エチル］プロパン−１，３−ジオール
【０１４２】
【化４０】
2004307442.tif 000045
【０１４３】
参考例５８の化合物（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０５ｍＬ，  １．０  ｍｏｌ／ｍＬ  ＴＨＦ溶液）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、無色油状物を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、無水塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加えて、常温下一夜攪拌した。溶媒を留去して、目的の化合物（１０１ｍｇ，  ９４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ    ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．８７−１．９１（２Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．８１（２Ｈ，  ｍ），  ３．５６（４Ｈ，  ｓ），  ５．４３（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．４４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．６７（２Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４−７．８７（２Ｈ，  ｍ），  ７．８７（３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
融点  １５０−１５２℃．
【０１４４】
＜実験例＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス６〜８週齢（日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０μｍ、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス６〜８週齢（日本クレアまたは日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。なお、抑制率（％）は、以下に示す計算式を用いて算出した。
【０１４５】
【数１】
2004307442.tif 000046
【０１４６】
結果を表９に示す。
【０１４７】
【表９】
2004307442.tif 000047
【０１４８】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【０１４９】
【発明の効果】
上述のように、本発明は、２−アミノプロパン−１、３−ジオール側鎖を連結させたヘテロ環誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。