【手続補正書】
【提出日】平成26年2月6日(2014.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013518913.tif 000001
（式中：
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；および
Ｒ３は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルである）を含む化合物を１８Ｆ−標識化する方法であって：
前記化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、１８Ｆ種と反応させて、前記１８Ｆ種を含む生成物を形成するステップを含む方法であって、任意に、前記１８Ｆ種を含む生成物が式：
【化２】
2013518913.tif 000002
を含む、方法。
【請求項２】
造影剤を合成する方法であって、式：
【化３】
2013518913.tif 000003
（式中：
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、任意に少なくとも１つのＲ３はカルボニル−含有基を含み、任意にエステルであり
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ３の少なくとも一方が脱離基を含んでおり；または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６またはＲ３の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）を含む前駆体化合物を反応させて、次いで任意に、少なくとも１つのＲ３の少なくとも１つのカルボニル−含有基を還元し、式：
【化４】
2013518913.tif 000004
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物を生成するステップ；
式：
【化５】
2013518913.tif 000005
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式：
【化６】
2013518913.tif 000006
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はスルホネート含有基を含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含むスルホネート含有化合物を生成するステップ；
前記スルホネート含有化合物の前記スルホネート含有基を造影成分で置換して、式：
【化７】
2013518913.tif 000007
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；ただし、少なくとも１種のフッ素種が前記化合物中に存在している）を含む造影剤を得るステップを含む方法。
【請求項３】
造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、前記フッ化物種が脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含む造影剤を合成する方法であって、
任意に、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比が約１．５：１未満であり、
任意に、前記造影剤前駆体が、式：
【化８】
2013518913.tif 000008
を含み、
任意に、前記造影剤が、式：
【化９】
2013518913.tif 000009
を含む方法。
【請求項４】
式：
【化１０】
2013518913.tif 000010
を含む造影剤を合成する方法であって、
（ａ）構造：
【化１１】
2013518913.tif 000011
を含むトシレート前駆体を、アンモニウム塩または重炭酸塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ；
（ｂ）（ａ）の前記混合物を加熱するステップ；
（ｃ）前記加熱された混合物を冷却するステップ；
（ｄ）Ｈ２Ｏを前記冷却された混合物に添加するステップ；
（ｅ）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を用いるＨＰＬＣを用いて（ｄ）の水和混合物から前記混合物を精製するステップ；および
（ｆ）前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
を含む方法。
【請求項５】
１８Ｆを含む造影剤を合成する方法であって、テトラアルキルアンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、（ｉ）ハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含む造影剤の前駆体を、（ｉｉ）フッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させて１８Ｆを含む造影剤を生成するステップを含む方法。
【請求項６】
造影剤を合成する方法であって、式：
【化１２】
2013518913.tif 000012
（式中、Ｒは−（低級アルキル）−スルホネートまたは−（低級ヘテロアルキル）−スルホネートであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
任意に、前記−（低級ヘテロアルキル）−スルホネートは−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−スルホネート（式中、ｎは１〜５の整数である）である）を含む化合物と１８Ｆを、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下で反応させるステップを含み、１８Ｆを含む造影剤を生成する方法。
【請求項７】
造影剤を合成する方法であって、式：
【化１３】
2013518913.tif 000013
を含む前駆体化合物を、反応を介して反応させて、式：
【化１４】
2013518913.tif 000014
を含む第１の化合物を形成するステップ；
前記第１の化合物を還元剤に露出させてベンジル型アルコールを含む第２の化合物を形成するステップ；
前記第２の化合物を臭素化剤、任意に三臭化リンで処理してベンジル型臭化物を含む第３の化合物を形成するステップ；
前記第３の化合物をエチレングリコールと反応させて、式：
【化１５】
2013518913.tif 000015
を含む第４の化合物を生成するステップ；および、
前記第４の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップ
を含む方法。
【請求項８】
造影剤の前駆体を合成する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2013518913.tif 000016
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキルまたは脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ３が脱離基で置換されている）
を含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、前記求核剤が前記少なくとも１個の脱離基を置き換えて前記前駆体が生成される方法であり、
任意に、式（ＩＩＩ）を含む前記化合物が構造：
【化１７】
2013518913.tif 000017
を含み、
任意に、前記前駆体が構造：
【化１８】
2013518913.tif 000018
を含む、方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化１９】
2013518913.tif 000019
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
各Ｒ４は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ４はヒドロキシルで置換されている）
を含む化合物を、脱離基を含む反応体と反応させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成するステップであって、前記少なくとも１つのヒドロキシルは前記脱離基で交換されるステップをさらに含み、
任意に、式（ＩＶ）を含む前記化合物が構造：
【化２０】
2013518913.tif 000020
を含み、
任意に、式（ＩＩＩ）を含む前記化合物が構造：
【化２１】
2013518913.tif 000021
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）：
【化２２】
2013518913.tif 000022
（式中：
ｍは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって交換可能である基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前駆体化合物の反応により形成され、
任意に、式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２３】
2013518913.tif 000023
を含む前駆体化合物の反応により、式：
【化２４】
2013518913.tif 000024
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む生成物が形成されることにより合成され、
任意に、式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２５】
2013518913.tif 000025
を含む化合物の反応により、式：
【化２６】
2013518913.tif 000026
を含む生成物が形成されることにより合成され、
任意に、前記生成物を還元剤に露出させて、前記エステル基をアルコールに転換させる操作をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
造影剤の前駆体を合成する方法であって、式（Ｖ）：
【化２７】
2013518913.tif 000027
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式（ＶＩ）：
【化２８】
2013518913.tif 000028
を含む化合物を生成するステップを含み、
任意に、式（Ｖ）を含む前記化合物（Ｗは−Ｏ（ＣＨ２）−である）が、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）：
【化２９】
2013518913.tif 000029
を含む前駆体化合物の反応により、式：
【化３０】
2013518913.tif 000030
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む生成物を形成することにより合成される方法。
【請求項１２】
式：
【化３１】
2013518913.tif 000031
を含む化合物。
【請求項１３】
式：
【化３２】
2013518913.tif 000032
を含む造影剤の第１の投与量、および約２０ｍＣｉ未満の量の式：
【化３３】
2013518913.tif 000033
を含む造影剤の第２の投与量を含む、被験者を造影するための方法に用いられるキットであって、前記方法が、
任意に、前記式；
【化３４】
2013518913.tif 000034
を含む造影剤の第１の投与量を前記被験者に投与するステップ；
任意に、前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ；
前記被験者に負荷を与えるステップ；
前記約２０ｍＣｉ未満の量の式：
【化３５】
2013518913.tif 000035
を含む造影剤の第２の投与量を前記被験者に投与するステップ；および
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第２の画像を取得するステップ
を含む方法である、キット。
【請求項１４】
式：
【化３６】
2013518913.tif 000036
を含む造影剤の調製用カセットであって：（ｉ）式：
【化３７】
2013518913.tif 000037
を含む造影剤前駆体を含む容器、および（ｉｉ）１８Ｆの供給源を添加するための流路を備えるカセット。
【請求項１５】
請求項１４に記載の前記カセットを備える自動反応システムであって、
任意に、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収システム、ガス入口、造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク、バイアル、アニオン交換カートリッジ、Ｃ−１８カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、ＨＰＬＣシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出口からなる群から選択される構成要素の１つ以上に接続されている直線配置された複数の止め栓マニホールドを備える、自動反応システム。
【請求項１６】
式：
【化３８】
2013518913.tif 000038
を含む造影剤を含む組成物を含むシリンジであって、
前記造影剤の２０％未満、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％を吸着するシリンジ。