【手続補正書】
【提出日】平成26年5月28日(2014.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2013523887.tif 000001
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は：
【化２】
2013523887.tif 000002
｛式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
ここでＲＸ２、ＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される｝からなる群より選択され；
ここで、ｎ＝０〜１０であり；
式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択され；
式中、
Ｒ’は、Ａｃ；−Ｐ（Ｎ（ｉＰｒ）２（Ｏ（ＣＨ２）２）ＣＮ；Ｂｚ、及びＳｉＭｅ２ｔＢｕからなる群より選択され；
式中、
Ｒ”は、Ｈ、ＤＭＴ、及び三リン酸（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）又はその塩からなる群より選択される］を有する化合物であって、
但し、
【化３】
2013523887.tif 000003
ではない化合物
より選択される化合物又はその塩。
【請求項２】
ＲＸ１が、
【化４】
2013523887.tif 000004
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造：
【化５】
2013523887.tif 000005
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
以下の構造：
【化６】
2013523887.tif 000006
［式中、Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］を有する化合物又はその塩。
【請求項５】
以下の構造：
【化７】
2013523887.tif 000007
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は：
【化８】
2013523887.tif 000008
｛式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
ここでＲＸ２とＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される｝からなる群より選択され：
ここでｎ＝０〜１０であり；
式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］を有する少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチドであって、
但し、該少なくとも１つの修飾ヌクレオチドの構造は
【化９】
2013523887.tif 000009
ではない、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
ＲＸ１が、
【化１０】
2013523887.tif 000010
からなる群より選択される、請求項５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
以下の構造：
【化１１】
2013523887.tif 000011
［式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］より独立して選択される少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含んでなる、請求項５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドがリボ核酸又はデオキシリボ核酸より選択され、前記オリゴヌクレオチドが、リボース位置、デオキシリボース位置、リン酸位置、及び塩基位置より独立して選択される１以上の位置での化学置換を含んでなる少なくとも１つの化学修飾をさらに含んでいてもよく、前記化学修飾が、２’位の糖修飾、２’−アミノ（２’−ＮＨ２）、２’−フルオロ（２’−Ｆ）、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）、２’−Ｏ−エチル（２’−ＯＥｔ）、２’−Ｏ−プロピル（２’−ＯＰｒ）、２’−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、５位のピリミジン修飾、骨格修飾、メチル化、３’キャップ、及び５’キャップからなる群より独立して選択されてもよい、請求項５〜７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
以下の構造：
【化１２】
2013523887.tif 000012
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は、
【化１３】
2013523887.tif 000013
｛式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
式中、ＲＸ２とＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される｝からなる群より選択され：
ここでｎ＝０〜１０であり；
式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］
を有する少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含んでなるアプタマーであって、
但し、該少なくとも１つの修飾ヌクレオチドの構造は
【化１４】
2013523887.tif 000014
ではない、前記アプタマー。
【請求項１０】
ＲＸ１が
【化１５】
2013523887.tif 000015
からなる群より選択される、請求項９のアプタマー。
【請求項１１】
以下の構造：
【化１６】
2013523887.tif 000016
［式中、Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］より独立して選択される少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含んでなる、請求項９のアプタマー。
【請求項１２】
アプタマーがリボ核酸又はデオキシリボ核酸より選択され、前記アプタマーがリボース位置、デオキシリボース位置、リン酸位置、及び塩基位置より独立して選択される１以上の位置での化学置換を含んでなる少なくとも１つの化学修飾をさらに含んでいてもよく、前記化学修飾が、２’位の糖修飾、２’−アミノ（２’−ＮＨ２）、２’−フルオロ（２’−Ｆ）、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）、２’−Ｏ−エチル（２’−ＯＥｔ）、２’−Ｏ−プロピル（２’−ＯＰｒ）、２’−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、５位のピリミジン修飾、骨格修飾、メチル化、３’キャップ、及び５’キャップからなる群より独立して選択されてもよい、請求項９〜１１のいずれかに記載のアプタマー。
【請求項１３】
Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンを製造するための方法であって：
５位がトリフルオロエトキシカルボニルで修飾されたピリミジンを三級アミン塩基の存在下にアミンと反応させる工程；及び
前記Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンを単離する工程を含んでなり；
前記５位がトリフルオロエトキシカルボニルで修飾されたピリミジンが以下の構造：
【化１７】
2013523887.tif 000017
［式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］を有していてもよく；
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は関連した三級アミンより選択されてもよい、
前記方法。
【請求項１４】
前記アミンが、ＲＮＨ２からなる群より選択され、
ここで、Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は、
【化１８】
2013523887.tif 000018
［式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
ここで、ＲＸ２とＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される］からなる群より選択され；そして、ｎ＝０〜１０である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
ＲＸ１が、
【化１９】
2013523887.tif 000019
からなる群より選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記アミンが、
【化２０】
2013523887.tif 000020
からなる群より選択される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンの３’−ホスホロアミダイトを製造するための方法であって：
前記Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンを、三級アミンの存在下でシアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイトと反応させる工程；及び
前記３’−ホスホロアミダイトを単離する工程を含んでなり、
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は関連した三級アミンより選択されてもよい、前記方法。
【請求項１８】
前記Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンが以下の構造：
【化２１】
2013523887.tif 000021
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は、
【化２２】
2013523887.tif 000022
｛式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
式中、
ＲＸ２とＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される｝からなる群より選択され；そしてここで、
ｎ＝０〜１０であり；
式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］を有する；
但し、前記３’−ホスホロアミダイトは
【化２３】
2013523887.tif 000023
ではない、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ＲＸ１が、
【化２４】
2013523887.tif 000024
からなる群より選択される、請求項１７の方法。
【請求項２０】
Ｒが：
【化２５】
2013523887.tif 000025
からなる群より選択される、請求項１７〜１９の方法。
【請求項２１】
Ｃ−５修飾アミノカルボニルピリミジンの５’−三リン酸塩を製造するための方法であって：
ａ）以下の式を有するＣ−５修飾アミノカルボニルピリミジン：
【化２６】
2013523887.tif 000026
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＲＸ１からなる群より選択され；
ＲＸ１は、
【化２７】
2013523887.tif 000027
｛式中、
ＲＸ４は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトリル（ＣＮ）；ボロン酸（ＢＯ２Ｈ２）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ２）；一級アミド（ＣＯＮＨ２）；二級アミド（ＣＯＮＨＲＸ２）；三級アミド（ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３）；スルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ２）；Ｎ−アルキルスルホンアミド（ＳＯＮＨＲＸ２）からなる群より選択され；
式中、
ＲＸ２とＲＸ３は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）；フェニル（Ｃ６Ｈ５）；ＲＸ４置換フェニル環（ＲＸ４Ｃ６Ｈ４）（ここでＲＸ４は、上記に定義される）；カルボン酸（ＣＯＯＨ）；カルボン酸エステル（ＣＯＯＲＸ５）（ここでＲＸ５は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル（Ｃ１−Ｃ２０）である）；及びシクロアルキル（ここでＲＸ２＝ＲＸ３＝（ＣＨ２）ｎである）からなる群より独立して選択される｝からなる群より選択され；そしてここで、
ｎ＝０〜１０であり；
式中、
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−アリル、−Ｆ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−アジドからなる群より選択される］
を、塩基の存在下で無水酢酸と反応させること、次いで、５’−ＤＭＴ基の酸での切断によって、以下の構造：
【化２８】
2013523887.tif 000028
の３’−アセテートを生成する工程；
ｂ）工程ａ）の３'−アセテートに対してルートヴィヒ−エックシュタイン（Ludwig-Eckstein）反応に続いてアニオン交換クロマトグラフィーを実施する工程；及び
ｃ）以下の構造：
【化２９】
2013523887.tif 000029
を有するＣ−５修飾アミノカルボニルピリミジンの５’−三リン酸又はその塩を単離する工程を含んでなり、
ここで、前記酸は、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールからなる群より選択されてもよく；そして、前記塩基が三級アミンであるか、ピリジンであってもよい、前記方法。
【請求項２２】
Ｒが：
【化３０】
2013523887.tif 000030
からなる群より選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
請求項１４、１５又は１６の方法によって生成される化合物。
【請求項２４】
請求項１８、１９又は２０の方法によって生成される化合物。
【請求項２５】
請求項２１又は２２の方法によって生成される化合物。