【手続補正書】
【提出日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
赤血球レベルを高めることを必要とする患者において赤血球レベルを高めるための組成物であって、前記組成物はアクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を含み、そして前記組成物は、１週間に１回から９０日間に１回の範囲の投薬間隔で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記投薬間隔が１週間に１回から６０日間に１回の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
赤血球レベルおよび骨形成を高めることを必要とする患者において赤血球レベルおよび骨形成を高めるための組成物であって、アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を含む、組成物。
【請求項４】
貧血を処置することを必要とする患者において貧血を処置するための組成物であって、アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を含む、組成物。
【請求項５】
患者において脾臓からの赤血球の放出を増加させるための組成物であって、アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を含む、組成物。
【請求項６】
前記患者が骨髄の障害を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
患者において赤血球レベルを高めるための組成物であって、アクチビンアンタゴニストおよびエリスロポイエチンアゴニストの有効量を含む、組成物。
【請求項８】
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、アクチビンおよびＡｃｔＲＩＩａからなる群より選択される標的タンパク質に結合する抗体である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストがインヒビンまたはインヒビンの保存的改変体である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、アクチビンに結合して拮抗するフォリスタチンドメインを含むタンパク質である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、フォリスタチン、ＦＬＲＧおよび上記の保存的改変体からなる群より選択されるタンパク質である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、
ａ）配列番号２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ）配列番号３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ）配列番号２から選択される少なくとも５０個の連続的なアミノ酸を含むポリペプチド、
ｄ）配列番号７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
ｅ）配列番号５の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群より選択されるＡｃｔＲＩＩａポリペプチドである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、以下の
ｉ）少なくとも１０−７ＭのＫＤでＡｃｔＲＩＩａリガンドに結合する特性、および
ｉｉ）細胞内でＡｃｔＲＩＩａシグナル伝達を阻害する特性
の１つまたは複数を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩａポリペプチドドメインに加えて、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成および／または精製の１つまたは複数を強化する１つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＡｃｔＲＩＩａ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号３のアミノ酸配列、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列、および
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者が低増殖性貧血を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者が腎臓疾患を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記患者ががんを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記がんが、多発性骨髄腫および乳がんからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記患者が鉄欠乏患者である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記患者が骨髄の障害を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記患者が小球性貧血を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項２５】
前記患者が骨髄抑制療法で処置された患者である、請求項４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記骨髄抑制療法が、放射線および化学療法からなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記骨髄抑制療法が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞傷害抗生物質、キナーゼインヒビター、分裂抑制剤およびトポイソメラーゼインヒビターからなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記患者がタキサンで処置された患者である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記タキサンがパクリタキセルである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者が貧血および骨減少を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項３１】
前記患者が、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、多発性骨髄腫、固形腫瘍および腎臓障害からなる群より選択される障害を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記患者が末期の腎臓疾患を有する、請求項３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
特定の態様では、本開示は、赤血球の生成を刺激する薬剤を同定する方法を提供する。方法は、以下を含む：ａ）アクチビンまたはＡｃｔＲＩＩａポリペプチドのリガンド結合性ドメインに結合する試験剤を同定するステップ、およびｂ）赤血球、ヘモグロビンのレベルおよび／または赤血球前駆体のレベル（例えば、網状赤血球レベル）に対する薬剤の影響を評価するステップ。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
赤血球レベルを高めることを必要とする患者で赤血球レベルを高める方法であって、前記患者にアクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を１週間に１回から９０日間に１回の範囲の投薬間隔で投与することを含む、方法。
（項目２）
前記投薬間隔が１週間に１回から６０日間に１回の範囲である、項目１に記載の方法。
（項目３）
赤血球レベルおよび骨形成を高めることを必要とする患者で赤血球レベルおよび骨形成を高める方法であって、前記患者にアクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
（項目４）
貧血を処置することを必要とする患者で貧血を処置する方法であって、前記患者にアクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
（項目５）
脾臓からの赤血球の放出を増加させる方法であって、患者にアクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
（項目６）
前記患者が骨髄の障害を有する、項目５に記載の方法。
（項目７）
患者で赤血球レベルを高める方法であって、アクチビンアンタゴニストおよびエリスロポイエチンアゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
（項目８）
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、アクチビンおよびＡｃｔＲＩＩａからなる群より選択される標的タンパク質に結合する抗体である、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストがインヒビンまたはインヒビンの保存的改変体である、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、アクチビンに結合して拮抗するフォリスタチンドメインを含むタンパク質である、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、フォリスタチン、ＦＬＲＧおよび上記の保存的改変体からなる群より選択されるタンパク質である、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記アクチビン−ＡｃｔＲＩＩａアンタゴニストが、
ａ）配列番号２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｂ）配列番号３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ）配列番号２から選択される少なくとも５０個の連続的なアミノ酸を含むポリペプチド、
ｄ）配列番号７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、およびｅ）配列番号５の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群より選択されるＡｃｔＲＩＩａポリペプチドである、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ポリペプチドが、以下の特性
ｉ）少なくとも１０−７ＭのＫＤでＡｃｔＲＩＩａリガンドに結合する、および
ｉｉ）細胞でＡｃｔＲＩＩａシグナル伝達を阻害する
の１つまたは複数を有する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩａポリペプチドドメインに加えて、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成および／または精製の１つまたは複数を強化する１つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記ＡｃｔＲＩＩａ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号３のアミノ酸配列、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列、
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が低増殖性貧血を有する、項目４に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が腎臓疾患を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記患者ががんを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが、多発性骨髄腫および乳がんからなる群より選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記患者が鉄欠乏患者である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記患者が骨髄の障害を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記患者が小球性貧血を有する、項目４に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が骨髄抑制療法で処置された患者である、項目４に記載の方法。
（項目２６）
前記骨髄抑制療法が、放射線および化学療法からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記骨髄抑制療法が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞傷害抗生物質、キナーゼインヒビター、分裂抑制剤およびトポイソメラーゼインヒビターからなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記患者がタキサンで処置された患者である、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記患者が貧血および骨減少を有する、項目３に記載の方法。
（項目３１）
前記患者が、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、多発性骨髄腫、固形腫瘍および腎臓障害からなる群より選択される障害を有する、項目３に記載の方法。
（項目３２）
前記患者が末期の腎臓疾患を有する、項目３に記載の方法。