【手続補正書】
【提出日】平成24年8月17日(2012.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含む二層錠剤コア、前記錠剤コア周囲の1つもしくは複数の放出制御層、及び放出制御層上の1つもしくは複数の薬剤放出孔を含む、二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤であって、1つもしくは複数の潤滑層構造が錠剤コアと放出制御層との間に設けられていることを特徴とする、二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項２】
前記潤滑層の材料が、高度置換ヒドロキシプロピルセルロースまたは低粘土ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項３】
前記高度置換ヒドロキシプロピルセルロースが、2.4乃至120mPa・S、好ましくは12乃至80mPa・Sの粘度を有することを特徴とする、請求項２に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項４】
低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロールが、5乃至100mPa・S、好ましくは5乃至50mPa・Sの粘度を有することを特徴とする、請求項２に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項５】
前記薬剤含有二層錠剤コアが、1つもしくは複数の薬剤含有層及び1つもしくは複数の推進剤層からなることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項６】
前記潤滑層が、二層錠剤コアの質量に基づいて0.5乃至6%の量で存在することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項７】
前記放出制御層が、二層錠剤コアの質量に基づいて18乃至24%の量で存在することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項８】
放出制御層が、酢酸セルロース製であることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項９】
その薬剤放出孔が、0.4乃至1.2mmの直径を有することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項１０】
ニフェジピンの二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤であり、二層錠剤コアに含まれる薬剤がニフェジピンであることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤。
【請求項１１】
薬剤及び助剤から薬剤含有二層錠剤コアを調製する工程、まず前記錠剤コアを1つもしくは複数の潤滑層でコーティングする工程、その後潤滑層を1つもしくは複数の放出制御層でコーティングする工程、更にその後放出制御層の薬剤含有層側に孔を空けて二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤を形成する工程を含む、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の調製方法。
【請求項１２】
以下の工程：
（１）薬剤含有二層錠剤コアを調製する工程であって、ここで、薬剤含有層の材料と推進剤層の材料とが二層打錠機によって圧縮されて、二層錠剤コアが調製される工程；
（２）潤滑層のコーティング溶液を調製する工程であって、ここで、潤滑層の材料の適切な量が、水またはエタノールまたは水-エタノールの溶液にあらゆる割合で添加され、含浸され、さらに撹拌されて溶解し、且つ、潤滑層の材料が、高度置換ヒドロキシプロピルセルロースまたは低粘度ヒドロキシピロピルメチルセルロースから選択される工程；
（３）潤滑層をコーティングする工程であって、ここで、二層錠剤が高性能コーティング機中に配置され、更に潤滑層コーティング溶液でコーティングされる工程；
（４）放出制御層のためのコーティング溶液を調製する工程であって、ここで、酢酸セルロースが、アセトンに添加され、含浸され、さらに撹拌されて溶解して、1乃至6％（w/w）の酢酸セルロースを含む溶液が調製され、この溶液に孔形成剤及び可塑剤が添加され、さらに均一に混合される工程；
（５）放出制御層をコーティングする工程であって、ここで、潤滑層でコーティングされた二層錠剤が、高性能コーティング機中に配置され、更に放出制御層コーティング溶液でコーティングされる工程；
（６）放出制御層をエージングさせる工程であって、ここで、放出制御層でコーティングされた二層錠剤が乾燥装置中に配置されて乾燥され、乾燥温度が35乃至60℃に制御され、且つ前記乾燥を残留アセトンが0.05%未満になるまで停止させない工程；
（７）1つもしくは複数の孔を空ける工程であって、ここで、エージングさせた制御放出錠剤の放出制御層の薬剤含有層側に孔を空ける工程；
を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の調製方法。
【請求項１３】
（８）フィルムコートをコーティングする工程を含み、ここで、フィルムコートが、従来のコーティング技術によって、孔を空けた二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の外部表面上に適用されることを特徴とする、請求項１２に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の調製方法。
【請求項１４】
ニフェジピンの二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤であり、二層錠剤コアに含まれる薬剤がニフェジピンであることを特徴とする、請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、ゼロ次放出の典型的な制御放出調剤である。1974年にTheeuwesが単室浸透圧ポンプを発明したが、これは、片側に孔が空けられた通常のコーティング錠剤の単純な形態であった。このように、浸透圧ポンプは、臨床において使用しうる投与形態となり、かくして、一連の単室浸透圧ポンプ制御放出錠剤調剤が開発された。1980年代から、浸透圧ポンプに関する改良及び開発は止むことがなかった。浸透圧ポンプ中に不溶性の薬剤を調製するため、あるいは優れた水溶性を有するがそれ自体で浸透圧ポンプ中に浸透圧を作り出すことのできない薬剤を調製するために、単室二層浸透圧ポンプが開発され、これによって浸透圧ポンプ制御放出錠剤中に不溶性の薬剤を調製するという技術的課題が解決された。しかしながら、不完全な薬剤放出という問題が、二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤技術の適用中にはしばしば起こる。中国薬局方では、持続性放出調剤及び制御放出調剤についての基本要件に関して、持続性放出調剤及び制御放出調剤の放出プラットフォームは90％超の放出量に達するべきと規定しているが、現在は、多くの二層浸透圧ポンプ制御放出調剤はこの要求に見合わない。その一方で、薬剤の不完全な放出は、薬剤の治療効果及びバイオアベイラビリティに深刻な影響を及ぼす。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤を調製する方法には、薬剤及び助剤から薬剤含有二層錠剤コアを調製する工程、まず前記錠剤コアを1つもしくは複数の潤滑層でコーティングする工程、その後潤滑層を1つもしくは複数の放出制御層でコーティングする工程、更にその後放出制御層の薬剤含有層側に孔を空けて二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤を形成する工程が含まれる。通常のフィルムコートを、実際上の製品ニーズに関して放出制御層の外部表面上に任意に適用してよい。潤滑層、放出制御層、及びフィルムコートは、全て高性能コーティング機によって調製することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤を調製するための上述の方法は、以下の特定の工程を含む。
（１） 薬剤を含有する二層錠剤コアを調製する工程：
薬剤含有層の材料及び推進剤層の材料を二層打錠機によって圧縮して二層錠剤コアを製造する。
（２） 潤滑層のコーティング溶液を調製する工程：
潤滑層の材料の適切な量を、水またはエタノールまたは水-エタノールの溶液にあらゆる割合で添加し、含浸させ、さらに撹拌して溶解させる。潤滑層の材料は、高度置換ヒドロキシプロピルセルロースまたは低粘度ヒドロキシピロピルメチルセルロースから選択される。ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが水及びエタノールのいずれにも可溶であることから、これらは水-エタノールの溶液にあらゆる割合で溶解可能である。潤滑層のコーティング溶液の濃度は、2乃至20%に制御される。より高い水含量を有する溶媒は、コーティングの間のコーティング温度がより高い一方で、より高いエタノール含量を有する溶液はコーティング温度がより低く、安全性の問題を伴ってコストが高い。然るに、高温で不安定な薬剤は、より高い水含量を有するコーティング溶液でコーティングすることができず、より高いエタノール含量を有するコーティング溶液で、さらには溶媒としてエタノールを使用するコーティング溶液でさえコーティングすることができる。温度に感受性でない薬剤については、より高い水含量をもつ溶媒、さらには完全に水である溶媒系さえも使用することができる。
（３） 潤滑層をコーティングする工程：
二層錠剤を高性能コーティング機中に配置し、潤滑層のコーティング溶液でコーティングするが、その使用量（すなわち、二層錠剤コアの質量に対する潤滑層の質量のパーセント）は、0.5乃至6％に制御する。コーティング機の空気取り込み温度は、40乃至65℃に制御する。
（４） 放出制御層のコーティング溶液を調製する工程：
酢酸セルロースを、アセトンに添加し、含浸させ、さらに撹拌して溶解させて、1乃至6％（w/w）の酢酸セルロースを含む溶液を調製し、ここに孔形成剤及び可塑剤を添加して、均一に混合する。
（５） 放出制御層をコーティングする工程：
潤滑層でコーティングされた二層錠剤を、高性能コーティング機中に配置し、更に放出制御層コーティング溶液で、その使用量（すなわち、二層錠剤コアの質量に対する放出制御層の質量のパーセント）が18乃至24%になるまでコーティングする。コーティング機の空気取り込み温度は、15乃至35℃に制御する。
（６） 放出制御層をエージングさせる工程：
放出制御層でコーティングされた二層錠剤を乾燥装置中に配置して乾燥させる。乾燥温度を35乃至60℃に制御し、前記乾燥は残留アセトンが0.05%未満になるまで停止させない。
（７） 1つもしくは複数の孔を空ける工程：
エージングさせた制御放出錠剤の薬剤含有層側にレーザードリルまたは機械ドリルによって孔を空ける。孔の直径は0.4乃至1.2mmに制御され、1つもしくは複数の孔を空けて良い。
（８） フィルムコートをコーティングする工程
フィルムコートを、従来のコーティング技術によって、孔を空けた二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤の外部表面上に任意に適用する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明による二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、従来の二層浸透圧ポンプ制御放出錠剤と比較すると、1つもしくは複数の潤滑層を更に含む。前記潤滑層は、容易に水和して、水和した後に潤滑効果を有しするゲルフィルムを形成し、然るに優れた潤滑効果を有する。推進剤層が水を吸収して膨潤し、薬剤層を押し上げる際には、潤滑層の潤滑効果のおかげでいかなる死角も作り出すことなく薬剤層全体が移動し、最後には薬剤層が完全に押し出されて薬剤が完全に放出される。潤滑層は、高度置換ヒドロキシプロピルセルロースまたは低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。従来のコーティング方法は、二層錠剤コア全体をコーティングすることによる潤滑層の調製のために有用である。その工程は単純であり、操作は容易であるが、放出制御層のコーティング操作にいかなる影響もなく、薬剤放出効果は著しく改善される。換言すれば、大問題がこのうえなく簡便な方法によって解決される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
５．   二層錠剤の圧縮
均一に混合した、薬剤含有層粒子及び推進剤層材料を、8.5mmの浅型凹状圧縮によって二層錠剤に加工して、その後の使用のための錠剤コアを得た。
６．   潤滑層コーティング溶液の調製：
潤滑層の処方は以下の通りである。
【表１】
2012512187.tif 000001
5gのヒドロキシプロピルセルロースを95gのエタノールに加えて攪拌し、次の使用のために溶解させた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
７．   潤滑層のコーティング
圧縮した二層錠剤を、高性能コーティング機により潤滑層でコーティングした。錠剤床の温度はコーティング操作の間45℃±2℃に制御し、潤滑層の使用量は1%であった。
８．   放出制御膜コーティング溶液の調製：
放出制御層の処方は以下の通りである。
【表２】
2012512187.tif 000002
酢酸セルロース、ポリエチレングリコール1500、及びジブチルセバケートを順にアセトンに加え、攪拌して分散させた。固形物が完全に膨潤した後、その後の使用のためにこれらが溶解するまで攪拌を続けた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
９．   放出制御層のコーティング：
保護コートでコーティングされた錠剤を、高性能コーティング機により放出制御膜でコーティングした。コーティング操作は、材料床の加熱を要さず、コートの使用量は二層錠剤コアに対して21%（w/w）に制御された。
１０．放出制御層のエージング：
放出制御層でコーティングされた錠剤をオーブンに入れ、16時間に亘って40℃乃至45℃にてエージングさせた。
１１．レーザー孔空け：
エージングさせた錠剤を取り出し、薬剤含有層の中央でレーザーによって孔を空けて、７００μmの直径を有する薬剤放出孔を得た。
得られた潤滑層構造を有するニフェジピンの浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、図1に示される構造を有しており、ここで薬剤含有層１及び推進剤層２は二層錠剤コアを形成し、潤滑層３及び放出制御層４は二層錠剤コア上に順に存在し、薬剤放出孔５は制御放出錠剤の薬剤含有層側に存在する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例１の放出効果：
放出効果を、溶解試験を測定するための第二の方法における装置で、放出パーセントを測定するために中国薬局方に記載された第一の方法によって測定した。放出媒質は、１%のラウリル硫酸ナトリウムを含む600mlのリン酸-クエン酸緩衝溶液（pH＝6.8）である。回転数は、100回転/分である。放出パーセントを測定するために、以下のクロマトグラフィー条件下でHPLC法を使用した：固定相はC18であり、移動相はアセトニトリル/メタノール/H2O（20：30：50）であった。測定した放出結果は、24時間以内に90％を超える放出パーセントであり、これは中国薬局方における持続性放出調剤及び制御放出調剤についての一般的な規定に適合している。放出グラフは、図２に示される通りである。
【表３】
2012512187.tif 000003
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
（実施例４：放出に対する潤滑層の溶媒の効果）
二層錠剤を、実施例１に記載の方法によって調製し、二つの異なる溶媒を有する潤滑層コーティング溶液を、以下の処方に従って製剤化した。
潤滑層１の処方：
【表４】
2012512187.tif 000004
製剤化方法：5gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを95gの水に加えて攪拌して、その後の使用のために溶解させた。
潤滑層２の処方：
【表５】
2012512187.tif 000005
製剤化方法：5gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを75gのエタノールに加えて攪拌して、その後の使用のために溶解させた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
潤滑層のコーティング：圧縮二層錠剤を、高性能コーティング機に入れ、潤滑層１及び潤滑層２でそれぞれコーティングした。錠剤床での温度をコーティング操作の間は45±2℃に制御し、潤滑層の使用量は約2%であった。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
結論：安定した放出を伴う浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、潤滑層コーティング溶液の溶媒として使用される水及びエタノールのいずれからも調製することができ、二つの錠剤の放出パーセントには著しい相違はなかった。
【符号の説明】