【手続補正書】
【提出日】平成26年10月28日(2014.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴについての該ヒトの危険性が該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
【請求項２】
前記対立遺伝子の存在が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＶＴについての前記危険性の低下と相関付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記相関付けは、コンピューターソフトウェアによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、およびロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、以下：
エゼチミブと組み合わせた、シンバスタチン（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））；
ナイアシンと組み合わせた、ロバスタチン（Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせた、アトルバスタチン（Ｃａｄｕｅｔ（登録商標））；および
ナイアシンと組み合わせた、シンバスタチン（Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標））
からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記核酸は、前記ヒトからの生物学的サンプルに由来する核酸抽出物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記試験する工程の前に、前記生物学的サンプル由来の前記核酸抽出物が、調製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記調製の前に、前記ヒトに由来する前記生物学的サンプルが得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記試験する工程は、核酸増幅を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、一本鎖コンホメーション多型分析、もしくは変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
自動化方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトは、前記対立遺伝子に対してホモ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒトは、対立遺伝子に対してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＶＴは、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＶＴは、肺塞栓症（ＰＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＶＴを有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒトは、前記試験する工程の前にＶＴを有し、前記危険性は、再発性ＶＴについてである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、
該対立遺伝子の存在もしくは非存在について該ヒトに由来する核酸を試験する工程であって、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＶＴについての増大した危険性を有することを示す、工程
を包含し、
該対立遺伝子の存在が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＶＴについての該増大した危険性の低下と相関付けられる、
方法。
【請求項２６】
配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトが、静脈血栓症（ＶＴ）についての増大した危険性を有するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該対立遺伝子の存在もしくは非存在に関して該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＶＴについての増大した危険性を有することを示す、方法。
【請求項２７】
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＶＴを有し、前記危険性は、再発性ＶＴについてである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記多型は、以下の多型：Ｆ５多型ｒｓ６０２５、ＦＧＧ多型ｒｓ２０６６８６５、ＡＢＯ多型ｒｓ８１７６７１９、Ｆ２多型ｒｓ１７９９９６３、ならびにｒｓ２０３６９１４およびｒｓ２２８９２５２からなる群より選択される少なくとも１つのＦ１１多型を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記対立遺伝子を有する前記ヒトが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与のために適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記対立遺伝子を有しない前記ヒトが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤の投与のために適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない前記治療剤は、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、直接トロンビンインヒビター（例えば、ダビガトラン）、および直接第Ｘａ因子インヒビター（例えば、リバロキサバンもしくはアピキサバン）からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対立遺伝子を有する前記ヒトが、ＶＴを処置するための治療剤の投与のために適切である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、直接トロンビンインヒビター（例えば、ダビガトラン）、および直接第Ｘａ因子インヒビター（例えば、リバロキサバンもしくはアピキサバン）からなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ヒトにおける静脈血栓症（ＶＴ）の危険性を低下させるための組成物であって、該組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含み、ここで該ヒトは、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子を有すると同定されており、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴについての該ヒトの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、組成物。
【請求項３５】
前記ヒトに由来する核酸が、前記対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される第１の多型と連鎖不平衡にあるＬＤ多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって増大するかまたは該リスクが低下するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴに関する該ヒトの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって増大するかもしくは該リスクが低下するかを示す、方法。
【請求項３７】
前記ＬＤ多型は、表３における多型からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の方法を行うための検出試薬であって、ここで該検出試薬は、対立遺伝子特異的プローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
【請求項３９】
試験キットであって、該キットは、請求項３８に記載の検出試薬、ならびに酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰ、ｄｄＮＴＰ、陽性コントロール核酸、核酸抽出試薬、および、前記対立遺伝子の存在が、ＶＴについての前記危険性が前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示すことを指示する、該試験キットを使用するための指示からなる群より選択される１つ以上の構成要素を含む、１つ以上の容器を含む、試験キット。
【請求項４０】
前記ヒトが、治療剤の臨床試験における登録のために適切である、請求項１または２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療剤は、臨床試験において評価されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記多型は、ｒｓ２０３６９１４およびｒｓ２２８９２５２からなる群より選択されるＦ１１遺伝子における多型を含む、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
疾患危険性に関して、１より大きいＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、危険対立遺伝子（これは、感受性対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示すのに対して、１未満であるＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、非危険対立遺伝子（これは、防御的対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示す。所定の危険対立遺伝子に関して、上記ＳＮＰ位置における他のもう一方の対立遺伝子（これは、例えば、表１〜２に提供される情報から得られ得る）は、非危険対立遺伝子とみなされ得る。所定の非危険対立遺伝子に関して、上記ＳＮＰ位置における他のもう一方の対立遺伝子は、危険対立遺伝子とみなされ得る。従って、疾患危険性に関して、あるＳＮＰ位置における特定の対立遺伝子についての上記ＯＲもしくはＨＲが１より大きければ、これは、この特定の対立遺伝子を有する個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子を有する個体より上記疾患の危険性が高いことを示す。対照的に、特定の対立遺伝子に関する上記ＯＲが１未満であれば、これは、この特定の対立遺伝子を有する個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子を有する個体と比較して、上記疾患の危険性が低いことを示す。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかを決定するための方法であって、該方法は、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴについての該ヒトの危険性が該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
（項目２）
前記対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＶＴについての前記危険性の低下とを相関させる工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記相関させる工程は、コンピューターソフトウェアによって行われる、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、およびロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、以下：
エゼチミブと組み合わせた、シンバスタチン（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））；
ナイアシンと組み合わせた、ロバスタチン（Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせた、アトルバスタチン（Ｃａｄｕｅｔ（登録商標））；および
ナイアシンと組み合わせた、シンバスタチン（Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標））
からなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記核酸は、前記ヒトからの生物学的サンプルに由来する核酸抽出物である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記試験する工程の前に、前記核酸抽出物を前記生物学的サンプルから調製する工程をさらに包含する、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記調製する工程の前に、前記生物学的サンプルを前記ヒトから得る工程をさらに包含する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記試験する工程は、核酸増幅を包含する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、一本鎖コンホメーション多型分析、もしくは変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
自動化方法である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒトは、前記対立遺伝子に対してホモ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒトは、対立遺伝子に対してヘテロ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＶＴは、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＴは、肺塞栓症（ＰＥ）である、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＶＴを有しない、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ヒトは、前記試験する工程の前にＶＴを有し、前記危険性は、再発性ＶＴについてである、項目１に記載の方法。
（項目２５）
静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかを決定するための方法であって、該方法は、
ａ）該ヒトに由来する核酸を、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程であって、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＶＴについての増大した危険性を有することを示す、工程；ならびに
ｂ）該対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＶＴについての該増大した危険性の低下とを相関させる工程、
を包含する、方法。
（項目２６）
ヒトが、静脈血栓症（ＶＴ）についての増大した危険性を有するかを決定するための方法であって、該方法は、該ヒトに由来する核酸を、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在に関して試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＶＴについての増大した危険性を有することを示す、方法。
（項目２７）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＶＴを有し、前記危険性は、再発性ＶＴについてである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記多型は、以下の多型：Ｆ５多型ｒｓ６０２５、ＦＧＧ多型ｒｓ２０６６８６５、ＡＢＯ多型ｒｓ８１７６７１９、ならびにｒｓ２０３６９１４およびｒｓ２２８９２５２からなる群より選択される少なくとも１つのＦ１１多型を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、前記対立遺伝子を有する前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３０）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤を、前記対立遺伝子を有しない前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３１）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない前記治療剤は、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、直接トロンビンインヒビター（例えば、ダビガトラン）、および直接第Ｘａ因子インヒビター（例えば、リバロキサバンもしくはアピキサバン）からなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記対立遺伝子を有する前記ヒトに、ＶＴを処置するための治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記治療剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、直接トロンビンインヒビター（例えば、ダビガトラン）、および直接第Ｘａ因子インヒビター（例えば、リバロキサバンもしくはアピキサバン）からなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ヒトにおける静脈血栓症（ＶＴ）の危険性を低下させるための方法であって、該方法は、該ヒトに有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該ヒトは、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される多型における対立遺伝子を有すると同定されており、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴについての該ヒトの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
（項目３５）
前記方法は、前記対立遺伝子の存在もしくは非存在についての前記ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
静脈血栓症（ＶＴ）についてのヒトの危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって増大するかまたは該リスクが低下するかを決定するための方法であって、該方法は、配列番号７１３、７１１、５０１〜７１０、７１２、および７１４〜３０９８のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つの、１０１位によって表される第１の多型と連鎖不平衡にあるＬＤ多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、ＶＴに関する該ヒトの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって増大するかもしくは該リスクが低下するかを示す、方法。
（項目３７）
前記ＬＤ多型は、表３における多型からなる群より選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１に記載の方法を行うための検出試薬であって、ここで該検出試薬は、対立遺伝子特異的プローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
（項目３９）
試験キットであって、該キットは、項目３８に記載の検出試薬、ならびに酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰ、ｄｄＮＴＰ、陽性コントロール核酸、陰性コントロール、核酸抽出試薬、および、前記対立遺伝子の存在は、ＶＴについての前記危険性が前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示すことを指示する、該試験キットを使用するための指示からなる群より選択される１つ以上の構成要素を含む、１つ以上の容器を含む、試験キット。
（項目４０）
治療剤の臨床試験において前記ヒトを登録する工程をさらに包含する、項目２６に記載の方法。
（項目４１）
前記治療剤は、臨床試験において評価されている、項目３０に記載の方法。
（項目４２）
前記多型は、ｒｓ２０３６９１４およびｒｓ２２８９２５２からなる群より選択されるＦ１１遺伝子における多型を含む、項目１に記載の方法。