【手続補正書】
【提出日】平成25年11月18日(2013.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に記載される構造（Ａ）を有する二本鎖核酸分子であって、
（Ａ）   ５′  Ｎ１−（Ｎ）ｘ−Ｚ    ３′（アンチセンス鎖）
３′  Ｚ′−Ｎ２−（Ｎ′）ｙ−ｚ′′    ５′（センス鎖）
式中、Ｎ２、Ｎ、およびＮ′のそれぞれは、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非従来的部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ′）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ′が、共有結合によって隣接するＮまたはＮ′と連結するオリゴヌクレオチドであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、独立して、１７〜３９の整数であり、
前記（Ｎ′）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に対して相補性があり、前記（Ｎ）ｘの配列は、標的ＲＮＡの連続する配列に対して相補性があり、
Ｎ１は、（Ｎ）ｘに共有結合して、Ｎ２とワトソンクリック塩基対を形成し、
Ｎ１は、前記標的ＲＮＡとミスマッチし、天然もしくは修飾された、ウリジン、デオキシリボウリジン、リボチミジン、デオキシリボチミジン、アデノシン、またはデオキシアデノシンから成る群から選択されるか、または、非従来的部分であり、
式中、ｚ′′は、存在してもしなくてもよいが、存在する場合は、Ｎ２−（Ｎ′）ｙの５′末端に共有結合するキャッピング部分であり、
ＺおよびＺ′のそれぞれは、独立して、存在するか、あるいは存在しないが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の３′末端に共有結合する１〜５個の連続するヌクレオチド、連続する非ヌクレオチド部分、またはそれらの組み合わせである、二本鎖核酸分子、または、前記二本鎖核酸の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｘ＝ｙ＝１８、ｘ＝ｙ＝１９、またはｘ＝ｙ＝２０であり、好ましくはｘ＝ｙ＝１８である、請求項１に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項３】
Ｎ１は、天然もしくは修飾された、アデノシンおよびデオキシアデノシンからなる群から選択され、前記標的ＲＮＡの対応するヌクレオチドは、アデノシン、シチジン、またはグアノシンである、請求項１に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項４】
Ｎ１は、天然もしくは修飾された、ウリジン、またはデオキシウリジンからなる群から選択され、前記標的ＲＮＡの対応するヌクレオチドは、ウリジン、シチジンまたはグアノシンである、請求項１に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項５】
Ｚ′′が、存在する、先行する請求項のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項６】
ＺおよびＺ′が、存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項７】
ＺまたはＺ′のうちの１つが存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項８】
ＺまたはＺ′は、非ヌクレオチド部分を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項９】
Ｎ、Ｎ′、またはＮ２のうちの少なくとも１つは、２′ＯＭｅ糖修飾リボヌクレオチドを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項１０】
前記二本鎖核酸分子は、ｓｉＲＮＡ、ｓｉＮＡ、またはｍｉＲＮＡである、先行する請求項のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項１１】
ｘ＝ｙ＝１８であり、Ｚ′は存在せず、Ｚは存在し、かつリン酸ジエステル結合によって互いに共有結合している２つのアルキル部分を含み、
Ｎ２はアデノシンを含み、Ｎ１は天然もしくは修飾されたウリジン、デオキシリボウリジン、リボチミジン、またはデオキシリボチミジンを含むか、
Ｎ２は天然もしくは修飾されたウリジンまたはデオキシウリジンを含み、Ｎ１は天然もしくは修飾されたアデノシンまたはデオキシアデノシンを含む、
請求項１に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項１２】
前記標的ＲＮＡは哺乳動物遺伝子のｍＲＮＡ、好ましくはヒト遺伝子のｍＲＮＡである、先行する請求項のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項１３】
療法で用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの二本鎖核酸分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
疾患または状態の発生または重症度の治療または防止を必要とする対象において、疾患または状態の発生または重症度を治療または防止するために用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二本鎖核酸分子、または、請求項１４に記載の薬学的組成物であって、それに随伴する前記疾患または前記状態および／または症状は、聴力損失、急性腎不全（ＡＲＦ）、腎臓移植後の臓器機能障害（ＤＧＦ）、緑内障、眼虚血状態（非動脈炎性虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、虚血性視神経障害（ＩＯＮ）およびドライアイ症候群を含む）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の急性肺および呼吸器傷害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、一次移植不全、虚血再灌流傷害、再灌流傷害、再灌流浮腫、同種移植片機能不全、肺の再移植応答および／または臓器移植後、特に、肺移植、臓器移植（肺、肝臓、心臓、膵臓、および腎臓移植を含む）の移植後の一次移植機能不全（ＰＧＤ）、腎毒性および神経毒性、脊髄損傷、脳損傷、神経変性疾患もしくは状態、褥瘡、口腔粘膜炎、繊維性疾患、ならびに癌から成る群から選択される、二本鎖核酸分子または薬学的組成物。
【請求項１６】
センス鎖およびアンチセンス鎖から成る二本鎖ＲＮＡ分子を生成する方法であって、
ａ）標的ＲＮＡの連続する１７〜２５個のヌクレオチド配列を選択し、前記標的ｍＲＮＡの前記連続する１７〜２５個のヌクレオチド配列に対して相補性を含むアンチセンス鎖を合成するステップであって、前記アンチセンス鎖の５′末端ヌクレオチドは、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、デオキシリボチミジン、アデノシン、修飾アデノシン、デオキシアデノシン、または修飾デオキシアデノシンで置換されるが、但し、ｒＧ：ｒＵ鎖オリゴヌクレオチドおよび前記標的ｍＲＮＡの３′末端ヌクレオチドという条件である、ステップと、
ｂ）前記アンチセンス鎖に対して相補性を有する１７〜２５個のヌクレオチドのセンス鎖を合成するステップであって、前記センス鎖の３′末端ヌクレオチドは、前記アンチセンス鎖の５′末端ヌクレオチドとのワトソンクリック塩基対を形成する、ステップと、
ｃ）前記センスおよびアンチセンス鎖をアニーリングし、それによって、二本鎖ＲＮＡ分子を生成するステップと、を含む、方法。
【請求項１７】
非修飾ｓｉＲＮＡ二重鎖と比較して、ＲＮＡｉ活性の増強を示す、センス鎖およびアンチセンス鎖から成る修飾ｓｉＲＮＡ二重鎖を生成する方法であって、
ａ）標的ｍＲＮＡの連続する１７〜２５個のヌクレオチド配列を選択し、前記標的ｍＲＮＡの前記連続する１７〜２５個のヌクレオチド配列を含むセンス鎖を合成するステップであって、３′末端ヌクレオチドは、アデノシン、修飾アデノシン、デオキシアデノシン、または修飾デオキシアデノシンで置換される、ステップと、
ｂ）前記センス鎖に対して相補性を有する１７〜２５個のヌクレオチドのアンチセンス鎖を合成するステップであって、５′末端ヌクレオチドは、リボウリジン、修飾リボウリジン、デオキシリボウリジン、または修飾デオキシリボウリジン、およびパッセンジャー鎖の３′末端ヌクレオチドとの塩基対を含む、ステップと、
ｃ）前記センス鎖を前記アンチセンス鎖にアニーリングし、
それによって、増強したＲＮＡｉ活性を有するｓｉＲＮＡ二重鎖を生成するステップと、を含む、方法。