【手続補正書】
【提出日】平成23年10月28日(2011.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
（発明の概要）
本発明はゼアラレノンアナログ化合物が被験者のがんを処置する（例えば、増殖を阻害する）能力を予測する方法を提供する。本発明は、活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達、野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達、または活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を有するがん細胞株が、ゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対し感受性であるという発見を、少なくとも一部基礎としている。本発明は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−８）のレベルまたは特定の他の応答マーカー（例えば、フォスフォＥＲＫ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ、フォスフォｐＲＢ、およびｐ２７）のレベルが、被験者のがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対し感受性であるか否かを決定するために用いられ得るという発見もまた、少なくとも一部基礎としている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、コントロールサンプルと比較して、活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルが、コントロールサンプルと比較して、野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、工程ａ）およびｂ）において決定される該サンプルにおける活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目２）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＢＲＡＦ遺伝子内の変異を同定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
（項目３）
項目２の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
（項目４）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＢＲＡＦ活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性の上昇は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
（項目５）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２からなる群から選択される一つまたはそれより多いタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプル中の一つまたはそれより多い該タンパク質の活性における上昇は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
（項目６）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるＰＴＥＮ遺伝子の変異の状態を決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおいてＰＴＥＮ遺伝子の変異が無いことは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
（項目７）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
（項目８）
項目７の方法であって、ここでＡＫＴリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
（項目９）
項目１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性の低から中程度のレベルは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
（項目１０）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および工程ｂ）において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目１１）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルが野生型ＰＴＥＮ配列を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および野生型ＰＴＥＮ配列は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目１２）
前記被験者からのサンプルにおいてＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程をさらに含む項目１１の方法であって、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目１３）
前記被験者からのサンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む項目１１の方法であって、ここで該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目１４）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内にＶ６００Ｅ変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、ＢＲＡＦ遺伝子内のＶ６００Ｅ変異の存在および工程ｂ）において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴの低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目１５）
項目１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記被験者由来の前記サンプルが腫瘍生検である、方法。
（項目１６）
項目１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅである、方法。
（項目１７）
項目１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＢＲＡＦのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
（項目１８）
項目１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
（項目１９）
項目１０または１１の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
（項目２０）
項目１０または１４の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルが、ウェスタンブロット、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
（項目２１）
項目１０または１４の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルが決定され、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の前記低から中程度のレベルが、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較して約レベル１から約レベル４である、方法。
（項目２２）
項目１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が：
【化００７】
2011502473.tif 000001
である化合物またはそれらの薬力学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
（項目２３）
項目１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が：
【化００８】
2011502473.tif 000002
である化合物またはそれらの薬力学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
（項目２４）
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かを決定する方法であって、該方法は：
ａ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおけるサイトカインの発現レベルを測定する工程；
ｂ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを測定する工程；
ｃ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルと比較する工程
を含み、ここで、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける発現レベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける発現レベルの低下は、該被験者の該がんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に感受性であることの指標である、方法。
（項目２５）
項目２４の方法であって、ここで工程ａ）およびｂ）においてサイトカインの発現レベルが、該サイトカインのｍＲＮＡのレベルを測定することによって測定される、方法。
（項目２６）
項目２４の方法であって、ここで工程ａ）およびｂ）においてサイトカインの発現レベルが、サイトカインタンパク質のレベルを測定することによって測定される、方法。
（項目２７）
項目２４の方法であって、ここで前記サイトカインがＩＬ−８である、方法。
（項目２８）
項目２４の方法であって、ここで前記サイトカインがＩＬ−６である、方法。
（項目２９）
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かを決定する方法であって、該方法は：
ａ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおける応答マーカーのレベルを測定する工程、ここで応答マーカーはフォスフォＥＲＫ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、フォスフォｐＲＢ、および（ｐ２７）からなる群から選択されるマーカーである；
ｂ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該応答マーカーのレベルを測定する工程；
ｃ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較する工程、
を含み、ここで該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおけるフォスフォＥＲＫ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、およびフォスフォｐＲＢからなる群から選択される該応答マーカーのレベルの低下、または応答マーカー（ｐ２７）のレベルの上昇は、該被験者の該がんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であることの指標である、方法。
（項目３０）
被験者におけるがんを処置する方法であって：
ａ）活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達について、コントロールサンプルと比較して該被験者由来のサンプルの評価の結果を見きわめる工程および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達について、コントロールサンプルと比較して該被験者由来のサンプルの評価の結果を見きわめる工程；ならびに
ｂ）該評価の結果、該サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を示す場合、該被験者へ治療上有効な量のゼアラレノンアナログ化合物を含む組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目３１）
項目１、１０、１１、１４および３０の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがＢＲＡＦが変異したがんである、方法。
（項目３２）
項目３０の方法であって、ここで前記ＢＲＡＦが変異したがんが、転移性メラノーマ、乳頭甲状腺癌、結腸直腸癌、および原発性脳腫瘍からなる群から選択される、方法。
（項目３３）
項目１、１０、１１、１４および３０の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがメラノーマ、甲状腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳腫瘍、卵巣がん、白血病、神経がん、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
（項目３４）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測するためのキットであって、該キットは：
ａ）サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬；および
ｂ）該サンプルが、野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬、
を含む、キット。
（項目３５）
項目３４のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、ＢＲＡＦ変異を同定するためのプローブである、キット。
（項目３６）
項目３４のキットであって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、野生型ＰＴＥＮ配列を同定するためのプローブである、キット。
（項目３７）
項目３４のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が抗体である、キット。
（項目３８）
項目３４のキットであって、ここで前記サンプルが野生型のシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬がＰＴＥＮ抗体である、キット。
（項目３９）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者由来のサンプルがＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを提示する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目４０）
項目３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅである、方法。
（項目４１）
項目３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＢＲＡＦのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
（項目４２）
項目３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
（項目４３）
項目３９の方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
（項目４４）
項目３９の方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性の上昇はＢＲＡＦ遺伝子内の変異の指標である、方法。
（項目４５）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程を含み、ここで該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目４６）
項目４５の方法であって、ここでＡＫＴリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
（項目４７）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の低から中程度の活性レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目４８）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるＰＴＥＮの変異の状態を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＰＴＥＮ内に変異が存在しないことは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
（項目４９）
項目４８の方法であって、ここで前記サンプルはＰＴＥＮ内に変異が存在しないことを提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
（項目５０）
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法はａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程；およびｂ）コントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の発現レベルを決定する工程、を含み、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および工程ｂ）において決定されるＡＫＴタンパク質の低から中程度の発現レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、コントロールサンプルと比較して、活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルが、コントロールサンプルと比較して、野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、工程ａ）およびｂ）において決定される該サンプルにおける活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＢＲＡＦ遺伝子内の変異を同定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
【請求項４】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＢＲＡＦ活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性の上昇は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２からなる群から選択される一つまたはそれより多いタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプル中の一つまたはそれより多い該タンパク質の活性における上昇は活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるＰＴＥＮ遺伝子の変異の状態を決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおいてＰＴＥＮ遺伝子の変異が無いことは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項７】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項８】
請求項７の方法であって、ここでＡＫＴリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
【請求項９】
請求項１の方法であって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性の低から中程度のレベルは野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達の指標である、方法。
【請求項１０】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および工程ｂ）において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項１１】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルが野生型ＰＴＥＮ配列を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および野生型ＰＴＥＮ配列の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項１２】
前記被験者からのサンプルにおいてＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程をさらに含む請求項１１の方法であって、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項１３】
前記被験者からのサンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む請求項１１の方法であって、ここで該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項１４】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内にＶ６００Ｅ変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、ＢＲＡＦ遺伝子内のＶ６００Ｅ変異の存在および工程ｂ）において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴの低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項１５】
請求項１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記被験者由来の前記サンプルが腫瘍生検である、方法。
【請求項１６】
請求項１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅである、方法。
【請求項１７】
請求項１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＢＲＡＦのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
【請求項１８】
請求項１０または１１の何れか一つの方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１０または１１の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
【請求項２０】
請求項１０または１４の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルが、ウェスタンブロット、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
【請求項２１】
請求項１０または１４の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルが決定され、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の前記低から中程度のレベルが、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較して約レベル１から約レベル４である、方法。
【請求項２２】
請求項１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が：
【化００７】
2011502473.tif 000003
である化合物またはそれらの薬力学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
【請求項２３】
請求項１、１０、１１および１４の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が：
【化００８】
2011502473.tif 000004
である化合物またはそれらの薬力学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
【請求項２４】
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かの指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおけるサイトカインの発現レベルを測定する工程；
ｂ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを測定する工程；
ｃ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルと比較する工程
を含み、ここで、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける発現レベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける発現レベルの低下は、該被験者の該がんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に感受性であることの指標である、方法。
【請求項２５】
請求項２４の方法であって、ここで工程ａ）およびｂ）においてサイトカインの発現レベルが、該サイトカインのｍＲＮＡのレベルを測定することによって測定される、方法。
【請求項２６】
請求項２４の方法であって、ここで工程ａ）およびｂ）においてサイトカインの発現レベルが、サイトカインタンパク質のレベルを測定することによって測定される、方法。
【請求項２７】
請求項２４の方法であって、ここで前記サイトカインがＩＬ−８である、方法。
【請求項２８】
請求項２４の方法であって、ここで前記サイトカインがＩＬ−６である、方法。
【請求項２９】
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かの指標を提供する方法であって、該方法は：
ａ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおける応答マーカーのレベルを測定する工程であって、ここで応答マーカーはフォスフォＥＲＫ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、フォスフォｐＲＢ、および（ｐ２７）からなる群から選択されるマーカーである工程；
ｂ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該応答マーカーのレベルを測定する工程；
ｃ）該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較する工程、
を含み、ここで該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおけるフォスフォＥＲＫ、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、およびフォスフォｐＲＢからなる群から選択される該応答マーカーのレベルの低下、または応答マーカー（ｐ２７）のレベルの上昇は、該被験者の該がんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であることの指標である、方法。
【請求項３０】
被験者におけるがんの処置の指標を提供する方法であって：
活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達について、該被験者由来のサンプルとコントロールサンプルとの比較の結果、および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達について、該被験者由来のサンプルとコントロールサンプルとの比較の結果を決定する、工程を含み、
活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達および野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を示す該サンプルは、該被験者が治療上有効な量のゼアラレノンアナログ化合物を含む組成物を投与されるのに適切であることを示す、方法。
【請求項３１】
請求項１、１０、１１、１４および３０の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがＢＲＡＦが変異したがんである、方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、ここで前記ＢＲＡＦが変異したがんが、転移性メラノーマ、乳頭甲状腺癌、結腸直腸癌、および原発性脳腫瘍からなる群から選択される、方法。
【請求項３３】
請求項１、１０、１１、１４および３０の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがメラノーマ、甲状腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳腫瘍、卵巣がん、白血病、神経がん、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
【請求項３４】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を示すためのキットであって、該キットは：
ａ）サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬；および
ｂ）該サンプルが、野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬、
を含む、キット。
【請求項３５】
請求項３４のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、ＢＲＡＦ変異を同定するためのプローブである、キット。
【請求項３６】
請求項３４のキットであって、ここで前記サンプルが野生型ＰＩ３Ｋシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、野生型ＰＴＥＮ配列を同定するためのプローブである、キット。
【請求項３７】
請求項３４のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたＭＡＰＫシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が抗体である、キット。
【請求項３８】
請求項３４のキットであって、ここで前記サンプルが野生型のシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬がＰＴＥＮ抗体である、キット。
【請求項３９】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は、該被験者由来のサンプルがＢＲＡＦ遺伝子内の変異を提示するか否かを提示する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項４０】
請求項３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅである、方法。
【請求項４１】
請求項３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＢＲＡＦのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
【請求項４２】
請求項３９の方法であって、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の前記変異がＶ６００Ｅ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７ＳおよびＶ６００Ｄからなる群から選択される、方法。
【請求項４３】
請求項３９の方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
【請求項４４】
請求項３９の方法であって、ここで前記サンプルがＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＢＲＡＦ活性の上昇はＢＲＡＦ遺伝子内の変異の指標である、方法。
【請求項４５】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は、該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質のレベルを決定する工程を含み、ここで該サンプルにおける全ＡＫＴタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたＡＫＴタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項４６】
請求項４５の方法であって、ここでＡＫＴリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学（ＩＨＣ）または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される、方法。
【請求項４７】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるＡＫＴタンパク質の活性を測定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の低から中程度の活性レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項４８】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるＰＴＥＮの変異の状態を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＰＴＥＮ内に変異が存在しないことは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
【請求項４９】
請求項４８の方法であって、ここで前記サンプルはＰＴＥＮ内に変異が存在しないことを提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
【請求項５０】
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は
ａ）該被験者に由来するサンプルが、ＢＲＡＦ遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程；および
ｂ）コントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるＡＫＴタンパク質の発現レベルを決定する工程、
を含み、ここでＢＲＡＦ遺伝子内の変異の存在および工程ｂ）において決定されるＡＫＴタンパク質の低から中程度の発現レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。