【手続補正書】
【提出日】平成24年7月27日(2012.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｅ）： 
【化２５】
2011529907.tif 000001
の化合物の経口製剤であって、
該製剤は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩）、希釈剤（例えば、微結晶セルロースなどの炭水化物）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水溶性ポリマー）及び該化合物を含み、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンであり、
該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上は単一成分（例えば、該希釈剤と該崩壊剤とが微結晶セルロースである）でもよい、経口製剤。
【請求項２】
前記式（Ｅ）の化合物が次式：
【化２６】
2011529907.tif 000002
で表される、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
前記製剤が、該製剤の重量基準で、０．２５〜５％の滑沢剤、最高９８％の希釈剤、及び最高９０％の崩壊剤を含む、請求項１又は２のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項４】
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の希釈剤の少なくとも１つを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の経口製剤：
微結晶セルロース          ５〜９８％、
マンニトール              １０〜９０％、
ラクトース                最高９８％、及び
カルシウムヒドロキシジオジオキシド−オキソ−ホスホラン    １０〜８０％。
【請求項５】
前記製剤が８０〜９８％の微結晶セルロース、例えば約９１％の微結晶セルロースを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記製剤が、０．２５〜１．０％のステアリン酸マグネシウム及び約９１％の微結晶セルロースを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の経口製剤：
微結晶セルロース                        ５〜９０％、
デンプン                                ３〜２５％、
デンプングリコール酸ナトリウム          ２〜８％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム    最高１５％。
【請求項８】
前記製剤が最高１５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば０．５〜２．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記製剤が（該製剤の重量基準で）下記量の
ステアリン酸マグネシウム                  ０．２５〜１．０％、
微結晶セルロース                          約９１％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム      ０．５〜２．０％
を含む、請求項３に記載の経口製剤。
【請求項１０】
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療する際に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１１】
式（Ｂ）： 
【化２７】
2011529907.tif 000003
の化合物の調製方法であって、
式（Ａ）：
【化２８】
2011529907.tif 000004
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項１２】
式（Ｃ）： 
【化２９】
2011529907.tif 000005
の化合物の調製方法であって、
式（Ｂ）：
【化３０】
2011529907.tif 000006
の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に、同じでも異なってもよい脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項１３】
式（Ｃ）： 
【化３１】
2011529907.tif 000007
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（Ａ）：
【化３２】
2011529907.tif 000008
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理して、式（Ｂ）：
【化３３】
2011529907.tif 000009
の化合物を生成させること、及び
ｂ．式（Ｂ）の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理すること
を含み、
各々独立に、原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項１４】
式（Ｄ）： 
【化３４】
2011529907.tif 000010
の化合物の調製方法であって、
式（Ｃ）：
【化３５】
2011529907.tif 000011
の化合物を水素化分解条件下で還元剤を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項１５】
式（Ｅ）： 
【化３６】
2011529907.tif 000012
の化合物の調製方法であって、
式（Ｄ）： 
【化３７】
2011529907.tif 000013
の化合物を塩形成条件下でトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの塩基を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである、方法。
【請求項１６】
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療するための組成物であって、該組成物は、式（Ｅ）：
【化３８】
2011529907.tif 000014
（式中、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。）
の化合物、滑沢剤、希釈剤、及び崩壊剤を含み、該組成物は、経口投与されることを特徴とし、該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上が単一成分でもよい、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】イソホスホルアミドマスタードの塩およびその類似体の合成および製剤
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｅ）： 
【化２５】
2011529907.tif 000015
の化合物の経口製剤であって、
該製剤は、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び該化合物を含み、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンであり、
該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上は単一成分でもよい、経口製剤。
（項目２）
前記式（Ｅ）の化合物が次式：
【化２６】
2011529907.tif 000016
で表される、項目１に記載の経口製剤。
（項目３）
前記製剤が、該製剤の重量基準で、０．２５〜５％の滑沢剤、最高９８％の希釈剤、及び最高９０％の崩壊剤を含む、項目１又は２のいずれかに記載の経口製剤。
（項目４）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩を含む、項目３に記載の経口製剤。
（項目５）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の希釈剤の少なくとも１つを含む、項目３及び４のいずれかに記載の経口製剤。
微結晶セルロース          ５〜９８％、
マンニトール              １０〜９０％、
ラクトース                最高９８％、及び
カルシウムヒドロキシジオジオキシド−オキソ−ホスホラン    １０〜８０％
（項目６）
前記希釈剤が微結晶セルロースなどの炭水化物を含む、項目３及び４のいずれかに記載の経口製剤。
（項目７）
前記製剤が８０〜９８％の微結晶セルロースを含む、項目６に記載の経口製剤。
（項目８）
前記製剤が約９１％の微結晶セルロースを含む、項目７に記載の経口製剤。
（項目９）
前記製剤が、０．２５〜１．０％のステアリン酸マグネシウム及び約９１％の微結晶セルロースを含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１０）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の崩壊剤の少なくとも１つを含む、項目３から９のいずれかに記載の経口製剤。
微結晶セルロース                        ５〜９０％、
デンプン                                ３〜２５％、
デンプングリコール酸ナトリウム          ２〜８％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム    最高１５％
（項目１１）
前記崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水溶性ポリマーを含む、項目３から９のいずれか一項に記載の経口製剤。
（項目１２）
前記製剤が最高１５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、項目１１に記載の経口製剤。
（項目１３）
前記製剤が０．５〜２．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、項目１２に記載の経口製剤。
（項目１４）
前記崩壊剤が乾燥剤である、項目２から１３のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１５）
前記製剤が（該製剤の重量基準で）下記量の
ステアリン酸マグネシウム                  ０．２５〜１．０％、
微結晶セルロース                          約９１％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム      ０．５〜２．０％
を含む、項目３に記載の経口製剤。
（項目１６）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の
結合剤          ３〜９０％及び
圧縮充填剤      最高９８％
から選択される追加の担体を更に含む、項目３から１５のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１７）
第２の希釈剤、第２の崩壊剤及び第２の滑沢剤を更に含む、項目３から１６のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１８）
前記希釈剤と前記崩壊剤の両方が微結晶セルロースである、項目１１に記載の経口製剤。
（項目１９）
式（Ｂ）： 
【化２７】
2011529907.tif 000017
の化合物の調製方法であって、
式（Ａ）：
【化２８】
2011529907.tif 000018
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目２０）
前記縮合条件がアミン塩基を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記式（Ａ）の化合物がＰ（Ｏ）Ｃｌ３である、項目１９から２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１が非置換ベンジルである、項目１９から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記縮合条件が非プロトン性有機溶媒を含む、項目１９から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記有機溶媒がアセトニトリルを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記縮合条件が、ほぼ等モル量の式（Ａ）の化合物と置換試薬Ｒ１−ＯＨとを含む、項目１９から２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記縮合条件が−３５℃から−２５℃の温度を維持することを含む、項目１９から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記縮合条件が約−３０℃の温度を維持することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
式（Ｃ）： 
【化２９】
2011529907.tif 000019
の化合物の調製方法であって、
式（Ｂ）：
【化３０】
2011529907.tif 000020
の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に、同じでも異なってもよい脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目３０）
前記縮合条件がほぼ等モル量のアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記縮合条件が、前記式（Ｂ）の化合物１当量あたり約２当量のアミン又はその塩を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記縮合条件が、式（Ｂ）の化合物へのアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩の逐次添加を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
ＸとＹがどちらもハロゲンである、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
ＸとＹがどちらもＣｌである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記縮合条件がアミン塩基を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式（Ｃ）： 
【化３１】
2011529907.tif 000021
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（Ａ）：
【化３２】
2011529907.tif 000022
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理して、式（Ｂ）：
【化３３】
2011529907.tif 000023
の化合物を生成させること、及び
ｂ．式（Ｂ）の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理すること
を含み、
各々独立に、原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目３８）
前記縮合条件が−３５℃から−２５℃の温度を維持することを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３９）
前記縮合条件が約−３０℃の温度を維持することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
式（Ｄ）： 
【化３４】
2011529907.tif 000024
の化合物の調製方法であって、
式（Ｃ）：
【化３５】
2011529907.tif 000025
の化合物を水素化分解条件下で還元剤を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目４１）
ＸとＹがどちらもハロゲンである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＸとＹがどちらもＣｌである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ１が非置換ベンジルである、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記水素化分解条件が水素ガス及び水素化分解触媒を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記水素化分解触媒がＰｄを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記水素化分解触媒がＰｄ／炭素を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記還元条件が１ａｔｍを超える水素圧を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記圧力が５０ｐｓｉ以下である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
式（Ｅ）： 
【化３６】
2011529907.tif 000026
の化合物の調製方法であって、
式（Ｄ）： 
【化３７】
2011529907.tif 000027
の化合物を塩形成条件下で塩基を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである、方法。
（項目５０）
Ａ＋がＢＨ＋を表し、Ｂが塩基性アミノ酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンから選択されるアミンである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｂがトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記塩形成条件が、ほぼ等モル量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと前記式（Ｄ）の化合物を化合させることを含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記塩形成条件がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療する医薬品の製造における、項目１から１８のいずれかに記載の経口製剤使用。
（項目５５）
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療する経口投与用医薬品の製造における式（Ｅ）：
【化３８】
2011529907.tif 000028
（式中、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。）
の化合物の使用であって、前記医薬品が滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び該化合物を含み、該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上が単一成分でもよい、使用。
ある実施形態においては、本発明は、式（Ｅ）の化合物と１種類以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤に関する。かかる化合物及び製剤を調製する方法も記述される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
【表１−１】
2011529907.tif 000029