【手続補正書】
【提出日】平成26年7月8日(2014.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの環状ペプチドであって：
（Ｉ）  Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5
式中、Ｘ1及びＸ4は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり；
Ｘ2及びＸ3は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり；
Ｘ5は、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、又はＶａｌ−ＮＨＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基であり；かつアミノ酸Ｘ1及びＸ4の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり；
但し、Ｘ1が酸性アミノ酸である場合、Ｘ4は塩基性アミノ酸であり；Ｘ1が塩基性アミノ酸である場合、Ｘ4は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドであって：
（ｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択される、ペプチド。
【請求項３】
請求項１に記載のペプチドであって：
Ｘ2が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＮ−アルキル−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、１〜約６個の炭素原子を含み；かつ
Ｘ3が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、及びｐ−Ｙ−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、ペプチド。
【請求項４】
Ｘ2がＮ−メチル−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｘ3がｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｘ1がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
ＲがＨであり、Ｘ5が、Ａｌａ−ＮＨ2、Ａｒｇ−ＮＨ2、Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｐ−ＮＨ2、Ｃｙｓ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−ＮＨ2、Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈｉｓ−ＮＨ2、Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ｌｅｕ−ＮＨ2、Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ｏｒｎ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−ＮＨ2、Ｐｒｏ−ＮＨ2、Ｓｅｒ−ＮＨ2、Ｔｈｒ−ＮＨ2、Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ｔｙｒ−ＮＨ2、又はＶａｌ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項８】
前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
式：Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ2（配列番号：７）を有するペプチド。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体を検出すること；及び
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で検出される複合体の量を定量すること
を含む、方法。
【請求項１２】
μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物−受容体複合体を形成すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること
を含む、競合アッセイ法。
【請求項１３】
請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、薬物依存を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、胃腸障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
【請求項１７】
薬物依存を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
【請求項１８】
胃腸障害を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を利用することを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての変更及び等価物を含む。本明細書で別途指示されない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、これらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
〔１〕式Ｉの環状ペプチドであって：
（Ｉ）  Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5
式中、Ｘ1及びＸ4は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり；
Ｘ2及びＸ3は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり；
Ｘ5は、ＮＨＲ、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、又はＶａｌ−ＮＨＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基であり；かつアミノ酸Ｘ1及びＸ4の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり；
但し、Ｘ1が酸性アミノ酸である場合、Ｘ4は塩基性アミノ酸であり；Ｘ1が塩基性アミノ酸である場合、Ｘ4は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。
〔２〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
（ｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択される、ペプチド。
〔３〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
Ｘ2が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＮ−アルキル−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、１〜約６個の炭素原子を含み；かつ
Ｘ3が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、及びｐ−Ｙ−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、ペプチド。
〔４〕Ｘ2がＮ−メチル−Ｐｈｅである、前記〔３〕に記載のペプチド。
〔５〕Ｘ3がｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである、前記〔３〕に記載のペプチド。
〔６〕ＲがＨであり、Ｘ5がＮＨ2である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔７〕ＲがＨであり、Ｘ5が、Ａｌａ−ＮＨ2、Ａｒｇ−ＮＨ2、Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｐ−ＮＨ2、Ｃｙｓ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−ＮＨ2、Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈｉｓ−ＮＨ2、Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ｌｅｕ−ＮＨ2、Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ｏｒｎ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−ＮＨ2、Ｐｒｏ−ＮＨ2、Ｓｅｒ−ＮＨ2、Ｔｈｒ−ＮＨ2、Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ｔｙｒ−ＮＨ2、又はＶａｌ−ＮＨ2である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔８〕前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔９〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−ＮＨ2（配列番号：１）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：２）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：３）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：４）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−ＮＨ2（配列番号：５）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：６）、及び
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ2（配列番号：７）からなる群から選択される、ペプチド。
〔１０〕薬学的に許容される担体及び前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
〔１１〕患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドを投与することを含む、方法。
〔１２〕鎮痛を提供するためか、胃腸障害の緩和を提供するためか、又は薬物依存の治療を提供するためのものである、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記胃腸障害が下痢である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記患者が薬物乱用の病歴を有する、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１５〕前記ペプチドが非経口的に投与される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１６〕μ−オピオイド受容体を活性化する方法であって、前記μ−オピオイド受容体を前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させることを含む、方法。
〔１７〕試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体を検出すること；及び
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で検出される複合体の量を定量すること
を含む、方法。
〔１８〕μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物−受容体複合体を形成すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること
を含む、競合アッセイ法。
〔１９〕疼痛の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２０〕薬物依存の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２１〕胃腸障害の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２２〕疼痛を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２３〕薬物依存を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２４〕胃腸障害を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２５〕疼痛を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２６〕薬物依存を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２７〕胃腸障害を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。