【手続補正書】
【提出日】平成24年6月15日(2012.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2011524903.tif 000001
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素であり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
−ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、−ＣＯ２Ｈ、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、
または、Ｒｂ２およびＲｂ４はそれぞれ独立して、水素であり、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された４〜８員の非芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得るか、
またはＲｂ２およびＲｂ４は、存在せず、Ｒｂ１およびＲｂ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された５〜６員の芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換４〜８員の非芳香族環、または５〜６員の芳香族環に縮合され得、
ｎは、０または１である、化合物。
【請求項２】
Ｒｂ３およびＲｂ４のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、
ｐは、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎＣＲｂ３Ｒｂ４Ｏ−は、クエン酸に由来する部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
実質的に結晶形態である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）
【化２０】
2011524903.tif 000002
【化２１】
2011524903.tif 000003
またはこれらの混合物を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化７】
2011524903.tif 000004
またはこれらの混合物を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化２０】
2011524903.tif 000005
を特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物
【化１８】
2011524903.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、０であり、
Ｒａは、イソブチルであり、
Ｒａ１は、水素であり、
Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒｃは、−ＲＤであり、
−ＲＤは、２，５−ジクロロフェニルであり、
Ｚ１およびＺ２は共に、クエン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子であり、前記部分はクエン酸より、カルボン酸基から水素原子を除去することにより、および前記カルボン酸基に対してα位もしくはβ位の炭素原子に直接的に結合しているヒドロキシ基から、水素原子を除去することにより形成される、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその結晶形態、充填剤、および任意に滑沢剤を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、流動助剤を任意に更に含み、かつ緩衝剤を任意に更に含み、任意に前記医薬組成物は、経口医薬投薬形態、例えばカプセル剤である、医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、
ａ）全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその結晶形態、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の充填剤、任意に最大約１．５重量％の滑沢剤、任意に最大約５重量％の流動助剤、および任意に最大約５重量％の緩衝剤、
ｂ）全重量の割合として、約０．２重量％〜約３重量％の請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその結晶形態、約９７重量％〜約９９．８重量％の充填剤、および任意に最大約１．５重量％の滑沢剤、あるいは
ｃ）全重量の割合として、約０．２５重量％〜約２重量％の請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその結晶形態、および約９８重量％〜約９９．７５重量％の充填剤
を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約０．２％重量％〜約３重量％の量で存在し、例えば、約０．２５重量％〜約２重量％の量で存在する、ならびに／あるいは
ｂ）前記充填剤は、全重量の割合として、約８６．５重量％〜約９９．８重量％の量で存在し、例えば、前記充填剤は、全重量の割合として、約９７重量％〜約９９．８重量％の量で存在し、または、前記充填剤は、全重量の割合として、約９８重量％〜約９９．７５重量％の量で存在する、ならびに／あるいは
ｃ）前記滑沢剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約１．５重量％の量で存在し、例えば、全重量の割合として、約１重量％の量で存在する、ならびに／あるいは
ｄ）前記流動助剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約５重量％の量で存在し、例えば、全重量の割合として、約１重量％の量で存在する、ならびに／あるいは
ｅ）前記緩衝剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約５重量％の量で存在し、例えば、全重量の割合として、約２重量％の量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）前記充填剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｂ）前記滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ステアリンフマル酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、ならびに／あるいは
ｃ）前記流動助剤は、存在する場合、タルクである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎＣＲｂ３Ｒｂ４Ｏ−またはＺ１およびＺ２は、クエン酸に由来する部分を形成し、
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
形態２を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその結晶形態、増量剤、および緩衝剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記増量剤は、約１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在し、例えば、約３％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記増量剤は、グリシンである、ならびに／または前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
凍結乾燥粉末の請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、任意で増量剤、および緩衝剤を更に含み、好ましくは、前記増量剤は、グリシンである、ならびに／または前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、医薬組成物。
【請求項１９】
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎＣＲｂ３Ｒｂ４Ｏ−またはＺ１およびＺ２は、クエン酸に由来する部分を形成し、
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
凍結乾燥粉末として、請求項８に記載の化合物（Ｉ）の医薬組成物を調製するための方法であって、
ｉ．水性溶媒混合物、
ｉｉ．前記化合物（Ｉ）、
ｉｉｉ．グリシン、ならびに
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、およびクエン酸
を混合し、混合物を形成するステップと、
前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。
【請求項２１】
凍結乾燥粉末として、請求項８に記載の化合物（Ｉ）の医薬組成物を調製するための方法であって、
ｉ．水性溶媒混合物、
ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１６】
2011524903.tif 000007
であって、式中、Ａ、Ｒａ、Ｒａ１、Ｐ、ＲｃおよびＲｄは、請求項８に定義される通りである、化合物、
ｉｉｉ．グリシン、ならびに
ｉｖ．クエン酸ナトリウム、およびクエン酸
を混合し、混合物を形成するステップと、
前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。
【請求項２２】
液体医薬投薬形態として、請求項８に記載の化合物（Ｉ）の医薬組成物を調製するための方法であって、前記プロセスは、注射用水を用いて、化合物（Ｉ）の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物、緩衝剤、および任意に、張性調節剤を含む、液体医薬組成物であって、前記張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである、ならびに／または前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、好ましくは、
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎＣＲｂ３Ｒｂ４Ｏ−またはＺ１およびＺ２は、クエン酸に由来する部分を形成し、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
前記張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである、液体医薬組成物。
【請求項２４】
癌を治療する方法における使用のための、請求項９〜２３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌を治療する方法における使用のための、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２６】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項９〜２３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。