(57)【要約】【課題】発熱温度が低く、さらに操作余裕時間が長く、血圧低下作用のないより安全な骨セメント組成物を提供すること。【解決手段】本発明の骨セメント組成物は、エチルメタクリレートを主成分として含む液体成分とエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体を主成分として含む粉末成分とからなる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルメタクリレートを主成分として含む液体成分とエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体を主成分として含む粉末成分とからなる、骨セメント組成物。
【請求項２】
前記共重合体が、２０〜８０重量％のエチルメタクリレートと２０〜８０重量％のメチルメタクリレートからなる、請求項１に記載の骨セメント組成物。
【請求項３】
前記共重合体が、平均粒径２０〜７０μｍの球状の粉末であり、該共重合体の重量平均分子量が１×１０５〜５×１０５であり、そして前記粉末成分がさらに過酸化ベンゾイルを０．８〜３重量％含有する、請求項１または２に記載の骨セメント組成物。
【請求項４】
前記液体成分が、重合促進剤および／または重合禁止剤をさらに含有する、請求項１から３のいずれかの項に記載の骨セメント組成物。
【請求項５】
前記粉末成分が、Ｘ線造影材をさらに含む、請求項１から４のいずれかの項に記載の骨セメント組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、骨セメントに関する。より詳細には、エチルメタクリレートを主成分として含む液体成分を含む、骨セメント組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
骨セメントは、人工関節の固定に広く用いられている。これは、一般的には、メチルメタクリレートを主成分として含む液体成分とメチルメタクリレートの単独重合体もしくは共重合体を主成分として含む粉末成分とから構成されている。手術過程において、これらの液体成分および粉末成分を混合することにより、それぞれの成分中に含まれるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンおよび過酸化ベンゾイルが反応して硬化が進行し、短時間のうちに硬化体となり、人工関節を固定し得る（例えば、特許文献１〜４参照）。人体内でのセメント硬化体の状態を確認しやすくするため、骨セメントには、通常、硫酸バリウムや酸化ジルコニウムなどのＸ線造影材が粉末成分に添加されている。
【０００３】
従来、上記のような骨セメントが長年にわたり人体に使用されてきたが、次のような問題がある。まず、第一に、挿入されたセメント混合物は、重合の進行に伴って急激に発熱し、セメント温度は１００℃近くに達することがあり、その高温による組織傷害が指摘されている。第二に、液体成分と粉末成分とを混合すると、混合物は、泥状から餅状、ゴム状、固体状へと急激に変化する。混合物の粘稠度は低くても高くても関節固定操作に影響を及ぼすため、混合物の人体への適用時期を誤ると満足すべき結果が得られない。すなわち、混合物が適度な粘稠度を有する時間内に、関節固定操作を行うことが必要となる。この時間を、操作余裕時間という。しかし、混合物が適度な粘稠度に保持され得る時間は短いので、操作余裕時間を延ばすために、液体成分を冷却するなどの煩雑な操作が必要である。第三に、骨セメント挿入時に、一時的に血圧低下を引き起こし、最悪の場合には死に至るという報告もある。
【０００４】
【特許文献１】
特公平５−８８１４７号公報
【特許文献２】
特表昭６２−５００４９９号公報
【特許文献３】
特表平３−５０２５３９号公報
【特許文献４】
特開平４−１８９３６３号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、発熱温度が低く、さらに操作余裕時間が長く、血圧低下作用のないより安全な骨セメント組成物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、液体成分および粉末成分の主成分として、従来のものとは異なる成分を採用することにより、上記課題を解決できることを新たに見出して完成されたものである。
【０００７】
本発明は、エチルメタクリレートを主成分として含む液体成分とエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体を主成分として含む粉末成分とからなる、骨セメント組成物を提供する。
【０００８】
好適な実施態様では、上記共重合体は、２０〜８０重量％のエチルメタクリレートと２０〜８０重量％のメチルメタクリレートからなる。
【０００９】
より好適な実施態様では、上記共重合体は、平均粒径２０〜７０μｍの球状の粉末であり、該共重合体の重量平均分子量は１×１０５〜５×１０５であり、そして前記粉末成分はさらに過酸化ベンゾイルを０．８〜３重量％含有する。
【００１０】
別の好適な実施態様では、上記液体成分は、重合促進剤および／または重合禁止剤をさらに含有する。
【００１１】
さらに好適な実施態様では、上記粉末成分は、Ｘ線造影材をさらに含む。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の骨セメント組成物は、エチルメタクリレートを主成分として含む液体成分とエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体を主成分として含む粉末成分とからなる。
【００１３】
本発明の組成物において、液体成分は、エチルメタクリレートを主成分として含む。エチルメタクリレート以外に、以下の重合促進剤および重合禁止剤、ならびに微量成分（例えば、色素）などを含んでいてもよい。
【００１４】
液体成分には、通常、過酸化ベンゾイルの分解を促進してラジカルを発生させる重合促進剤および保存安定性を確保するための重合禁止剤が添加される。重合促進剤としては、当業者が通常用いる重合促進剤が用いられる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、ジエタノール−ｐ−トルイジン、その他の芳香族第三級アミンなどが用いられ、０．５〜３重量％が添加される。その添加量が多いほど操作余裕時間、硬化時間は短縮し、発熱温度は上昇するため、１〜２重量％が好適である。重合禁止剤としては、代表的には、５０〜１００ｐｐｍのハイドロキノンが添加される。
【００１５】
本発明の組成物において、粉末成分は、２０〜８０重量％のエチルメタクリレートと２０〜８０重量％のメチルメタクリレートとからなる共重合体を主成分として含む。好ましくは、この共重合体は、平均粒径２０〜７０μｍの球状の粉末であり、その重量平均分子量は１×１０５〜５×１０５である。粉末成分は、通常、過酸化ベンゾイルを０．８〜３重量％含有する。これら粉末成分の特性は、セメント混合物の操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度に大きな影響を及ぼす。
【００１６】
上記のように、エチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体の共重合比は、好ましくは、重量比で２０／８０〜８０／２０である。エチルメタクリレートの比率が大きいほど、操作余裕時間および硬化時間が短くなり、そして発熱温度が上昇するため、３０／７０〜７０／３０とすることがより好適である。共重合体の重量平均分子量は、好ましくは１×１０５〜５×１０５である。高分子量であるほど操作余裕時間は短く、硬化時間は長くなり、そして発熱温度は低下する傾向にあるので、１×１０５〜３×１０５がより好適である。共重合体は、好ましくは平均粒径２０〜７０μｍの球状の粉末である。粒径が大きくなるほど操作余裕時間および硬化時間は長くなり、そして発熱温度は低下する傾向にあるので、３０〜５０μｍ程度の粒径であることがより好ましい。粉末形状は、球状であることを原則とするが、非球状粒子、ひび割れ球状粒子、粉砕粒子などが混入していてもよい。
【００１７】
粉末成分である過酸化ベンゾイル含有率は、好ましくは０．８〜３重量％である。含有率が高いほど操作余裕時間、硬化時間は短縮し、発熱温度は上昇する傾向にあるため、１〜２．５重量％程度がより好ましい。
【００１８】
粉末成分には、人体内への挿入後のＸ線による検査のため、Ｘ線造影材を含有していてもよい。Ｘ線造影材としては、硫酸バリウム、酸化ジルコニウムなどの公知のＸ線造影材が利用され、通常１０重量％程度含有される。必要に応じて３０重量％程度まで含有してもよい。
【００１９】
液体成分と粉末成分との混合比率は、標準的には、液体成分１０ｍｌに対して粉末成分２０ｇである。発熱温度はできる限り低いことが望ましい。操作余裕時間は５〜７分、硬化時間は８〜１３分が適切である。操作余裕時間が短すぎると、人体内への安全、確実な挿入が困難となり、一方、操作余裕時間が長すぎると、それに伴って硬化時間も長くなる。硬化時間は、短すぎると人工関節の挿入が確実に行いがたくなり、逆に長すぎると術者が人工関節を保持および固定する時間が長くなり不都合である。
【００２０】
なお、本発明において、操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度とは、以下の定義による。
【００２１】
操作余裕時間：ガラスの小容器中で液体成分と粉末成分とを所定の割合で混和し、この混和物を２ｍｌのシリンジに入れ、手で容易にシリンジから押し出すことのできる時間を、操作余裕時間とする。
【００２２】
硬化時間および発熱温度：上記操作余裕時間の測定の場合と同様の混和物を作製した後、この混和物をポリプロピレン製の小容器に入れ、その中心部に温度センサを挿入し、３７℃で温度変化を記録する。混和開始後、温度がピークを示す時間を硬化時間とし、その時の温度を発熱温度とする。
【００２３】
次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。
【００２４】
【実施例】
（実施例１）
１重量％のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含むエチルメタクリレートからなる液体成分１ｍｌと、１．８％の過酸化ベンゾイルを含む平均粒径３０μｍ、重量平均分子量２．６×１０５のエチルメタクリレート／メチルメタクリレート（３０／７０）共重合体球状粉末１．８ｇおよび硫酸バリウム０．２ｇからなる粉末成分とをガラスの小容器中でよく混和して混和物を調製し、この混和物について、操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を以下のように行った。操作余裕時間については、混和物を２ｍｌのシリンジに入れ、手で容易にシリンジから押し出すことのできる時間を測定した。硬化時間および発熱温度については、混和物をポリプロピレン製の小容器に入れ、その中心部に温度センサを挿入し、３７℃にて温度変化を記録し、混和開始後、温度がピークを示す時間（硬化時間）およびその時の温度（発熱温度）を測定した。結果を表１に示す。
【００２５】
（実施例２〜１５）
液体成分中のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン濃度、ならびに粉末成分中のエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合比率、粒径、重量平均分子量、および過酸化ベンゾイル含有率を表１に示す値に変更したこと以外は、実施例１と同様にして操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を行った。結果を表１に示す。
【００２６】
（比較例１）
１重量％のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含むメチルメタクリレートからなる液体成分１ｍｌと、１．０％の過酸化ベンゾイルを含む平均粒径４５μｍ、重量平均分子量１．９×１０５のポリメチルメタクリレート球状粉末１．８ｇおよび硫酸バリウム０．２ｇからなる粉末成分とをガラスの小容器中でよく混和して混和物を調製し、この混和物について、操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００２７】
（比較例２〜４）
液体成分として１重量％のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含むメチルメタクリレートを用い、粉末成分中のエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合比率、粒径、重量平均分子量、および過酸化ベンゾイル含有率を表１に示す値に変更したこと以外は、実施例１と同様にして操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を行った。結果を表１に示す。
【００２８】
（比較例５）
液体成分および粉末成分を表１に示す量で含む市販の骨セメント（オステオボンド、ジンマー製；約１０重量％の硫酸バリウムを含む）を用いて、実施例１と同様に、操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００２９】
（比較例６）
液体成分および粉末成分を表１に示す量で含む市販の骨セメント（サージカルシンプレックスＰ、ハウメディカ製；約１０重量％の硫酸バリウムを含む）を用いて、実施例１と同様に、操作余裕時間、硬化時間、および発熱温度の測定を実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
実施例１〜１５においてはいずれも、比較例１〜６と比較して、発熱温度が低くなっていた。これは、本発明の骨セメント組成物を適用した場合の方が、適用部位周辺への組織傷害が少ないことを示す。操作余裕時間および硬化時間も、エチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合比率、粒径、および重量平均分子量を適宜調節することにより、従来品よりも長くすることが可能であることがわかる。
【００３２】
（参考例１）
エチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに関して、それらの単量体を、ラットの体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｌ、０．０２ｍｌ、および０．０３ｍｌの量で大腿骨内に注入し、血圧低下作用を比較した。メチルメタクリレートでは、０．０２ｍｌの注入により血圧が顕著に低下し、０．０３ｍｌでは血圧の低下によりラットが死亡した。エチルメタクリレートでは、０．０３ｍｌの注入により血圧の低下がみられたが、ラットは生存していた。このように、メチルメタクリレートに比べ、エチルメタクリレートのほうが、血圧低下作用がはるかに弱いことを確認した。したがって、液体成分としてエチルメタクリレートをベースとする骨セメントの血圧低下作用は、メチルメタクリレートをベースとするものよりも非常に弱いと推定され得る。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、発熱温度が従来のものよりも低い骨セメント組成物が提供される。そのため、高温による組織傷害が軽減される。本発明の骨セメント組成物は、粉末成分のエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合比率、粒径、および重量平均分子量を適宜調節することにより、操作余裕時間を長く、かつ硬化時間を適切になるように調節可能である。したがって、人工関節手術などの骨セメントを用いる外科手術を、安全かつ確実に行うことができる。さらに、本発明の骨セメント組成物は、液体成分がメチルメタクリレートをベースとする従来の骨セメントと比較して、モノマーの毒性が低いエチルメタクリレートをベースしているため、人体に及ぼす影響が少ない。また、一般に知られているように、エチルメタクリレートは重合収縮が少ないという利点を有する。