【手続補正書】
【提出日】平成24年1月12日(2012.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のドーパミン作動薬と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む安定な非経口投与形態物であって、次の薬物動態プロファイル、即ち、
ａ）Ｔmaxが非経口投与形態物の投与後約１〜約９０分であり、
ｂ）血漿中薬物濃度プラトーがＣmaxの少なくとも５０％を持続する時間が約９０〜約３６０分間であるプロファイルを示す非経口投与形態物。
【請求項２】
前記血漿中薬物濃度プラトーの約２４０〜約４８０分以内に血漿からドーパミン作動薬の少なくとも約９０％が除去される薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項３】
前記Ｔmaxは非経口投与形態物の投与後約５〜約９０分である、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項４】
前記Ｔmaxは該投与形態物の投与後約５〜約９０分であり、前記プラトーにおいてＣmax後レベルがＣmaxの約半分となるのがＴmaxの約３０〜約１５０分以内である薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項５】
前記Ｔmaxは該投与形態物の投与後約５〜約９０分であり、前記プラトーにおいてＣmax後レベルがＣmaxの約半分となるのがＴmaxの約９０〜約３６０分以内である薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項６】
Ｄ1ドーパミン作動薬、Ｄ2ドーパミン作動薬、又はＤ1ドーパミン作動薬とＤ2ドーパミン作動薬の組合せを含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬は、麦角誘導体又は非麦角誘導体の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項８】
前記Ｄ2ドーパミン作動薬は、ブロモクリプチン、リスリド、テルグリド、ジヒドロエルゴトキシン（ヒデルギン）、ロピノロールやピリベジル、アポモルヒネ、キネロラン、タリペキソール、麦角アルカロイド誘導体及びエルゴリン誘導体から成る群から選択される、請求項６に記載の非経口投与形態物。
【請求項９】
前記麦角アルカロイド誘導体は、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴトキシン、エルゴコルニン及び９，１０−ジヒドロエルゴコルニンから成る群から選択される、請求項８に記載の非経口投与形態物。
【請求項１０】
前記１種以上のドーパミン作動薬はブロモクリプチンを含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１１】
前記Ｄ1作動薬は、ドーパミン、アポモルヒネ、フェノルドパム、ＳＫＦ３８３９３、ＳＫＦ７５６７０、ＳＫＦ８２９５７、ＳＫＦ８１２９７、ＳＫＦ８２９５８、ＳＫＦ８２５９８、Ａ７７６３６、Ａ６８９３０及びベンザゼピン類似体から成る群から選択される、請求項６に記載の非経口投与形態物。
【請求項１２】
経鼻、舌下、口腔、経皮又は皮下投与形態物である、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項１４】
請求項１に記載の非経口投与形態物を含む代謝障害又はそのキー要素の治療薬。
【請求項１５】
前記代謝障害又はそのキー要素は、２型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子又は血管内皮障害増強物質の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症、血圧上昇、メタボリックシンドローム、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子の増加及び高血圧症から成る群から選択される、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１６】
前記キー要素は、空腹時高血糖、耐糖能障害、腹囲の増加、内臓脂肪量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期血圧又は拡張期血圧の上昇、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、動脈硬化、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全等の腎疾患、脂肪肝及び脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１７】
２型糖尿病、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム及び心血管関連炎症因子の増加から選択される少なくとも１種の病態に罹患している被験体に投与する、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１８】
心血管関連炎症因子の増加、心血管疾患又は心血管疾患のキー要素を抑制するための、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む用量を１日１回投与する、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項２０】
１日の所定時間に投与する、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項２１】
前記１日の所定時間は、治療薬を投与する被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項２０に記載の治療薬。
【請求項２２】
４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項２１の治療薬。
【請求項２３】
前記１種以上のドーパミン作動薬はブロモクリプチンを含む、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項２４】
請求項１に記載の非経口投与形態物を含む血漿ノルエピネフリンレベルの上昇抑制剤。
【請求項２５】
抗高血圧剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高血糖剤又はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を更に含む、請求項１に記載の非経口投与形態物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の非経口投与形態物を含む代謝障害又はそのキー要素の治療薬。
【請求項２７】
１日の所定時間に投与する、請求項２６に記載の治療薬。
【請求項２８】
前記１日の所定時間は、治療薬を投与する被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項２７に記載の治療薬。
【請求項２９】
４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項２８の治療薬。
【請求項３０】
前記１種以上のドーパミン作動薬はブロモクリプチンを含む、請求項２５に記載の治療薬。
【請求項３１】
０．５〜２０重量％の有効剤と、３〜５０重量％の放出マトリックスと、０．５〜１０重量％の流動促進剤と、７０重量％以下の溶解性増強剤と、２５重量％以下の生体接着性増強剤と、３０重量％以下の浸透増強剤と、９５重量％以下の崩壊剤と、９５重量％以下の充填剤と、６５重量％以下の発泡剤とを含む舌下錠剤投与形態物。
【請求項３２】
０．５〜１０重量％の有効剤と、３〜２０重量％の放出マトリックスと、０．５〜５重量％の流動促進剤と、３０重量％以下の溶解性増強剤と、１０重量％以下の生体接着性増強剤と、２０重量％以下の浸透増強剤と、８５重量％以下の崩壊剤と、８０重量％以下の充填剤と、４５重量％以下の発泡剤とを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３３】
０．５〜５重量％の有効剤と、７〜１５重量％の放出マトリックスと、０．５〜２．５重量％の流動促進剤と、２〜２０重量％の溶解性増強剤と、２〜８重量％の生体接着性増強剤と、１５重量％以下の浸透増強剤と、８２重量％以下の崩壊剤と、７５重量％以下の充填剤と、４５重量％以下の発泡剤とを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３４】
０．５〜５重量％のドーパミン作動薬と、２〜１５重量％のポリビニルピロリドンと、３〜２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、３〜２５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウムと、３〜２５重量％のプロソルブと、０．５〜１０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、４０〜８０重量％のマンニトールとを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３５】
５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を更に含む、請求項３４に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３６】
０．５〜４．５重量％のドーパミン作動薬と、２〜６．５重量％のポリビニルピロリドンと、３〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１〜６重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、６０〜９０重量％のPharmaburstとを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３７】
５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を更に含む、請求項３６に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３８】
１〜６重量％のドーパミン作動薬と、２〜１０重量％のポリビニルピロリドンと、３〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１〜１０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、６０〜９０重量％のPharmaburstとを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項３９】
５〜３０重量％のシクロデキストリン型分子を含む、請求項３８に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項４０】
０．５〜５．０重量％のドーパミン作動薬と、５〜２５重量％のポリビニルピロリドンと、５〜３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１０〜４０重量％のクエン酸と、０．５〜５重量％のステアリン酸と、３〜２５重量％のPharmaburstと、１０〜６５重量％の重炭酸ナトリウムとを含む、請求項３１に記載の舌下錠剤投与形態物。
【請求項４１】
１〜３重量％の有効剤と、５〜９５重量％の溶媒と、１〜３０重量％の増粘剤と、０．５〜１０重量％の安定剤と、３５重量％以下の生体接着剤とを含む経皮ゲル投与形態物。
【請求項４２】
０．５〜１０重量％のドーパミン作動薬と、５〜４０重量％のポリエチレングリコールと、４５〜８５重量％のグリセロールと、３〜２５重量％のシリカと、０．５〜５重量％のクエン酸とを含む、請求項４１に記載の経皮ゲル投与形態物。
【請求項４３】
０．５〜１０重量％のドーパミン作動薬と、５〜４０重量％のポリエチレングリコールと、４５〜８５重量％のグリセロールと、３〜２５重量％のシリカと、０．５〜５重量％のクエン酸と、１〜１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、０．５〜１５重量％のポリビニルピロリドンとを含む、請求項４１に記載の経皮ゲル投与形態物。
【請求項４４】
５〜２０重量％の有効剤と、１〜１０重量％のフィルム形成剤と、５〜２０重量％の安定化増強剤と、１０〜９５重量％の生体接着性増強剤と、０〜５０重量％の溶解性増強剤とを含む経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４５】
１〜１０重量％のオレイン酸を更に含む、請求項４４に記載の経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４６】
２〜２０重量％のドーパミン作動薬と、１０〜５５重量％のKollidon 90Fと、０．５〜１０重量％のKollidon VA64と、０．３〜５重量％のポリエチレングリコールと、１０〜５５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、０．５〜１０重量％のグリセロールと、３〜３０重量％のシクロデキストリンと、２〜２０重量％のクエン酸とを含む、請求項４４に記載の経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４７】
１〜５重量％のオレイン酸を更に含む、請求項４６に記載の経粘膜フィルム投与形態物。
【請求項４８】
０．０１〜０．１０重量％の有効剤と、５〜２０重量％の乳化剤と、８０〜９５重量％の油とを含む皮下投与形態物。
【請求項４９】
０．０１〜０．１重量％のブロモクリプチンと、５〜１０重量％のポリソルベート８０と、９０〜９５重量％のゴマ油とを含む、請求項４８に記載の皮下投与形態物。
【請求項５０】
有効剤は１種以上のドーパミン作動薬である、請求項３１〜３３、４１、４４、４５又は４８のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項５１】
有効剤又はドーパミン作動薬は少なくとも１種の麦角アルカロイド誘導体である、請求項３１〜４９のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項５２】
少なくとも１種の麦角アルカロイド誘導体はブロモクリプチンである、請求項５１に記載の投与形態物。
【請求項５３】
コレステロール低下剤を更に含む、請求項３１〜４９のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項５４】
コレステロール低下剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレスチラミン、シトステロール、エゼチミブ、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ニコチン酸、コレスチポール及びコレセベラムから成る群から選択される、請求項５３に記載の錠剤投与形態物。
【請求項５５】
抗高血圧剤を更に含む、請求項３１〜４８のいずれかに記載の錠剤投与形態物。
【請求項５６】
抗高血圧剤は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フォノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール、クロニジン、メチルドパ、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドプリル、ベンザプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、ニトロプルシドナトリウム、グアナベンズ、グアネチジン及びレセルピンから成る群から選択される、請求項５５に記載の錠剤投与形態物。
【請求項５７】
請求項３１〜４９のいずれかに記載の投与形態物を含む代謝障害又はそのキー要素の治療薬。
【請求項５８】
前記代謝障害又はそのキー要素は、２型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子又は血管内皮障害増強物質の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症、血圧上昇、メタボリックシンドローム、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子の増加及び高血圧症から成る群から選択される、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項５９】
前記キー要素は、空腹時高血糖、耐糖能障害、腹囲の増加、内臓脂肪量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期血圧又は拡張期血圧の上昇、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、動脈硬化、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全等の腎疾患、脂肪肝及び脳血管疾患から成る群から選択される、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６０】
被験体は、２型糖尿病、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム及び心血管関連炎症因子の増加から選択される少なくとも１種の病態に罹患している、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６１】
心血管関連炎症因子の増加、心血管疾患又は心血管疾患のキー要素を抑制するための、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６２】
前記少なくとも１種のドーパミン作動薬を合計で約０．０２〜約５０．０ｍｇ含む用量を１日１回投与する、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６３】
１日の所定時間に投与する、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６４】
前記１日の所定時間は、治療薬を投与する被験体と種及び性別が同じ健常な個体の血漿プロラクチンレベルの概日リズムにおける中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムのほぼ自然１日ピーク時である、請求項６３に記載の治療薬。
【請求項６５】
４：００頃〜１２：００頃に投与する、請求項６４の治療薬。
【請求項６６】
ブロモクリプチンを含む、請求項５７に記載の治療薬。
【請求項６７】
請求項３１〜４９のいずれかに記載の投与形態物を含む血漿ノルエピネフリンレベルの上昇抑制剤。