【手続補正書】
【提出日】平成26年6月6日(2014.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９５％以上の多形純度を有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項２】
請求項１に記載の無水結晶性α型サリドマイドであって、
（ｉ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、
無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項３】
９９％以上の化学的純度を有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項４】
請求項３に記載の無水結晶性α型サリドマイドであって、
（ｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、
無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項５】
９５％以上の多形純度を有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項６】
請求項５に記載の無水結晶性β型サリドマイドであって、
（ｉ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、
無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項７】
９９％以上の化学的純度を有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項８】
請求項７に記載の無水結晶性β型サリドマイドであって、
（ｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、
無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項９】
５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項１０】
請求項９に記載の無水結晶性α型サリドマイドであって、
（ｉ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｖ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｘ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、
無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項１１】
５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項１２】
請求項１１に記載の無水結晶性β型サリドマイドであって、
（ｉ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｖ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｘ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、
無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項１３】
無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、
有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含み、
有機溶媒系は、直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、エーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含み、
反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱され、
反応混合物は、無水結晶性α型サリドマイドを単離するためにさらに冷却される、
方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
（ｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化される、及び／又は
（ｉｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化され、カップリング剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｉｉｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化され、カップリング剤はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、及び／又は
（ｉｖ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化される、及び／又は
（ｖ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化され、触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｖｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化され、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、及び／又は
（ｖｉｉ）直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンは、アセトン、ブタノン又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｖｉｉｉ）直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンはアセトンである、及び／又は
（ｉｘ）脂肪族ニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｘ）脂肪族ニトリルはアセトニトリルである、及び／又は
（ｘｉ）エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｘｉｉ）エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）との混合物である、及び／又は
（ｘｉｉｉ）反応混合物は約５０℃〜約７７℃の温度に加熱される、
方法。
【請求項１５】
無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、
有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、反応混合物を加熱するステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
（ｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化される、及び／又は
（ｉｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化され、カップリング剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｉｉｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化され、カップリング剤はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、及び／又は
（ｉｖ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化される、及び／又は
（ｖ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化され、触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｖｉ）Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化され、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、及び／又は
（ｖｉｉ）有機溶媒系は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、及び／又は
（ｖｉｉｉ）溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、及び／又は
（ｉｘ）反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される、及び／又は
（ｘ）反応混合物は約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される、及び／又は
（ｘｉ）無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、有機溶媒系を除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む、及び／又は
（ｘｉｉ）無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、有機溶媒系を除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含み、第二の溶媒は、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｘｉｉｉ）無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、有機溶媒系を除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含み、第二の溶媒はアセトンであるか又はメタノールと水との混合物である、
方法。
【請求項１７】
純粋な無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、
サリドマイドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解するステップと、その混合物を、懸濁されたα型サリドマイドの種結晶を含有するメタノールに添加するステップと、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、
（ｉ）サリドマイドの出発原料は、結晶性α型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｉｉ）反応混合物は約４０℃〜約５０℃の温度に加熱される、及び／又は
（ｉｉｉ）反応混合物は、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するために冷却される、及び／又は
（ｉｖ）反応混合物は約３０℃〜約４０℃の温度に冷却される、
方法。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の方法により調製された純粋な無水結晶性α型サリドマイドであって、
９９．９％以上の化学的純度を有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項２０】
純粋な無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、
サリドマイドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解するステップと、反応混合物を加熱するステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、
（ｉ）サリドマイドの出発原料は、結晶性α型サリドマイド、結晶性β型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｉｉ）反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される、及び／又は
（ｉｉｉ）反応混合物は約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される、及び／又は
（ｉｖ）純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、ＤＭＦを除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む、及び／又は
（ｖ）純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、ＤＭＦを除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含み、第二の溶媒は、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より選択される、及び／又は
（ｖｉ）純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、ＤＭＦを除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含み、第二の溶媒はアセトンであるか又はメタノールと水との混合物である、
方法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１に記載の方法により調製された純粋な無水結晶性β型サリドマイドであって、
９９．９％以上の化学的純度を有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項２３】
請求項１〜４、９、１０及び１９のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド、又は請求項１３、１４、１７及び１８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイド、或いは請求項５〜８、１１、１２及び２２のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド、又は請求項１５、１６、２０及び２１のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドであって、
（ｉ）薬剤における使用、及び／又は
（ｉｉ）自己免疫障害、炎症性障害若しくは血管形成障害の治療、及び／又は
（ｉｉｉ）らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療、及び／又は
（ｉｖ）多発性骨髄腫の治療
のための無水結晶性α型又はβ型サリドマイド。
【請求項２４】
医薬組成物であって、
請求項１〜４、９、１０、１９及び２３のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３、１４、１７及び１８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドと、１種又は複数種の薬学的に許容し得る添加剤と、を含むか、或いは請求項５〜８、１１、１２、２２及び２３のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項１５、１６、２０及び２１のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドと、１種又は複数種の薬学的に許容し得る添加剤と、を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜４、９、１０、１９及び２３のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３、１４、１７及び１８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの使用、或いは請求項５〜８、１１、１２、２２及び２３のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項１５、１６、２０及び２１のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの使用、或いは請求項２４に記載の医薬組成物の使用であって、
らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療のため又は多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における使用。