【手続補正書】
【提出日】平成23年12月2日(2011.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011507836.tif 000001
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよく；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；そして
Ｒ９は水素またはハロゲン原子またはメチルまたはシアノ基である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ１がハロゲン原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１であり、そしてＲ２が所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{３−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−フルオロフェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；または
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化２】
2011507836.tif 000002
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2011507836.tif 000003
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式(Ｉ)において定義である。〕
の通りの化合物または酸付加塩を反応させ、所望により、その後に下記工程：
・  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・  何らかの保護基を除去する
・  薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行うことを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および次のものから独立して選択される１種以上の薬剤の組み合わせ剤：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
・  キナーゼ機能の阻害剤。
【請求項１６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置方法であって、対象に請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。