【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年7月16日(2014.7.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４００】
3-ブロモ-N-イソブチル-5-イソプロポキシベンズアミド
大きなスクリュートップバイアルに、3-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸(1 g, 4.61 mmol)、ピリジン(10 mL)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(0.972 g, 5.07 mmol)(EDAC)を、2-メチルプロパン-1-アミン(0.504 mL, 5.07 mmol)とともに加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を終夜振盪させた。該反応混合液を、10 mLの氷冷1 M HCl溶液で酸性化した。該混合液をジクロロメタンで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該反応混合液を濾過した後、240g Thomson シリカゲルカートリッジの上部に加えた。該生成物を、0-12％(3000mL)メタノール／ジクロロメタンで溶出し、3-ブロモ-5-ヒドロキシ-N-イソブチルベンズアミド(95％)を黄色の固形物として得た。 LCMS 保持時間 1.632分, m/z 273.99 (M+H), 93％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。密閉チューブに、3-ブロモ-5-ヒドロキシ-N-イソブチルベンズアミド(380.4 mg, 1.398 mmol)、DMF(15 mL)、2-ヨードプロパン(0.210 mL, 2.097 mmol)、および炭酸カリウム(290 mg, 2.097 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、終夜90℃まで加熱した。該反応混合液を冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈して、抽出した。有機溶液を、1M HCl、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまでエバポレートした。得られたオレンジ色の油状物をジクロロメタンに溶解させ、BIOTAGE（登録商標） Horizonを用いて、110g Thomson シリカゲルカラムで、0-5％メタノールおよび2000mLの溶媒を用いて精製して、ほぼ定量的収率の3-ブロモ-N-イソブチル-5-イソプロポキシベンズアミドを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。 1H NMR (400 MHz, -CDCl3) δ ppm 0.87 - 1.04 (m, 6 H), 1.23 - 1.37 (m, 6 H), 1.79 - 2.00 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.57 (dt, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H), 6.29 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H). LCMS 保持時間 2.413分, m/z  315.01 (M+H), 95％ 純度.
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４０４】
【化３１５】
2012502101.tif 000001
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.000 g, 4.79 mmol)、ジオキサン(20 mL)、トリエチルアミン(1.993 mL, 14.38 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(4.87 g, 19.17 mmol)、そして最後にPdCl2(dppf)(0.235 g, 0.144 mmol)を加えた。該バイアルをN2でフラッシュし、密閉し、油浴中において80℃で終夜加熱した。該反応混合液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl溶液、次いで食塩水で洗浄した。該茶色の混合液を、1:1 硫酸マグネシウム/セライト（登録商標）のプラグに通し、溶媒をエバポレートした後、暗褐色の固形物を得た。該粗生成物を50mLのジクロロメタンに溶解させ、予め平衡化した240g Thomson シリカゲルカートリッジの上部に加えた。該生成物を0-2％ メタノール／ジクロロメタンで溶出し、80％収率の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ  ppm 1.34 (s, 12 H), 2.92 - 2.95 (m, 3 H), 7.20 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H). LCMS m/z 396.18 (M+H), 保持時間 2.455分, 90％ 純度.
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2012502101.tif 000002
［式中、
R1は、1個のCONR7R8置換基で置換されており、また0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、フェニルであり;
R2は水素、ハロ、またはR5R6Nであり;
R3はCONR11R12であり;
R4はモノフルオロフェニルであり;
R5はアルキルスルホニルであり;
R6はヒドロキシアルキルであり;
R7は
【化２】
2012502101.tif 000003
であり;
R8は水素であり;
R9はアルキルであって;
R10はアルキルであるか、
またはR9およびR10が一緒になってエチレンもしくはプロピレンであり;
R11はアルキルであり;
R12は水素であり;
R20およびR21は水素であり;そして、
Ar1はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルであって、0〜1個のハロもしくはアルキル置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;および、
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される、化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する、C型肝炎感染症の治療のための医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩および抗HCV活性を有する少なくとも１つの別の化合物を組み合わせて含有するC型肝炎感染症の治療のための剤であって、該別の化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該剤。
【請求項５】
式:
【化３】
2012502101.tif 000004
で示される4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
化合物が4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドまたは医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドまたは医薬的に許容されるその塩である、請求項４に記載の剤。