【手続補正書】
【提出日】平成24年10月12日(2012.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トリプシンインヒビター、および
（ｂ）一般式（ＩＩ）：
Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)  （ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物であって、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、Ｎ−置換アシル基、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体、又はアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−置換アシル誘導体を表す、医薬組成物。
【請求項２】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）：
【化１】
2012509846.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２またはＲ３基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、Ｎ−置換アシル基、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体、又はアミノ酸もしくはジペプチドのＮ−置換アシル誘導体を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)      （ＩＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘは、フェノール性オピオイドの残基を表し、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ１−(Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３))ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ４)−ＮＨ(Ｒ５)に対する共有結合によって置き換えられ；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、Ｎ−置換アシル基、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−置換アシル誘導体を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記一般式（ＩＩＩ）の化合物が、一般式（ＶＩ）：
【化２】
2012509846.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒｂはオキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシルであり；
点線は二重結合または単結合であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表し；
ｎは２または３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応し；かつ
Ｒ５は、水素原子、Ｎ−アシル基、Ｎ−置換アシル基、アミノ酸の残基、ジペプチド、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−アシル誘導体、アミノ酸もしくはジペプチドのＮ−置換アシル誘導体を表す、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アシル基が置換アシル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルまたはエチル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ５が、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニル、スクシニル、Ｎ−アセチルアルギニン、またはＮ−アセチルリジンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、水素原子を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が同一の炭素上にあるアルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３の一方がアミノアシル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、ヒドロモルフォン３−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ))エチルカルバメート、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記トリプシンインヒビターが、アルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記トリプシンインヒビターが、化合物１０９である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグ、および
（ｉｉ）プロドラッグの酵素切断を減弱するように、プロドラッグからのフェノール性オピオイドの酵素制御放出を仲介する酵素と相互作用する酵素インヒビターを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
前記フェノール性オピオイドプロドラッグが、トリプシン−不安定部分を含んでなり、かつ酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒト又は動物の治療用である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛の治療又は抑制に使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛治療又は抑制のための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
フェノール性オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減するための方法であって：
フェノール性オピオイドの酵素制御放出を提供するフェノール性オピオイドプロドラッグと、プロドラッグからのフェノール性オピオイドの酵素制御放出を仲介する酵素と相互作用する酵素インヒビターとを組み合わせる工程を含んでなり、
ここで、酵素インヒビターは、酵素の添加によって、フェノール性オピオイドプロドラッグからフェノール性オピオイドを放出する使用者の能力を低減する方法。