【手続補正書】
【提出日】平成24年1月4日(2012.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビオプテリンの製造方法であって、水を含有する水相及び水不混和性有機溶媒を含有する有機相を含む二相性混合物において、塩基の存在下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解することを含み、ここで該水相のpHが10以上である、前記製造方法。
【請求項２】
前記水相のpHが11以上である、請求項1記載の製造方法。
【請求項３】
前記塩基が、アミンである、請求項1又は2記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩基が、ジエチルアミンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
前記水不混和性有機溶媒が、アルコールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項６】
前記水不混和性有機溶媒が、1-ブタノールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項７】
前記加水分解反応が、20℃〜50℃の温度で行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
前記加水分解反応が、40℃で行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項９】
前記水相中のジアセチルビオプテリンの濃度が、150mg/mL〜300mg/mLである、請求項1〜8のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１０】
前記反応混合物から前記ビオプテリンを回収することを更に含み、該回収は、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該反応混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記分離した有機相を水で1回以上抽出して、該有機相に残留するビオプテリンを回収することを更に含み、該抽出は、該有機相を所定量の水と混合して混合物を形成すること、該混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項10記載の製造方法。
【請求項１２】
前記収集した水相に塩基を添加して、得られた水性混合物のpHを、少なくとも10まで上昇させることを更に含む、請求項10又は11記載の製造方法。
【請求項１３】
前記水性混合物のpHが、少なくとも11まで上昇する、請求項12記載の製造方法。
【請求項１４】
前記塩基が、アミンである、請求項12又は13記載の製造方法。
【請求項１５】
前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項12〜14のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１６】
14bar〜100barの水素圧下、金属触媒の存在下で、前記水性混合物中のビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンに水素化することを更に含む、請求項12〜15のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１７】
前記水素圧が、20bar〜50barである、請求項16記載の製造方法。
【請求項１８】
前記水素圧が、50barである、請求項16又は17の製造方法。
【請求項１９】
前記金属触媒が、白金触媒である、請求項16〜18のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２０】
前記金属触媒が、白金黒である、請求項16〜19のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２１】
前記金属触媒の量が、ジアセチルビオプテリンを加水分解する前のジアセチルビオプテリンの量に基づいて、又はビオプテリンを水素化する前のビオプテリンの量に基づいて、2mol%〜8mol%である、請求項16〜20のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２２】
前記水素化が、0℃〜40℃の温度で行われる、請求項16〜21のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２３】
前記水素化が、20℃〜30℃の温度で行われる、請求項16〜22のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２４】
前記水性混合物中のビオプテリンの濃度が、2% w/w〜8% w/wである、請求項16〜23のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２５】
テトラヒドロビオプテリンが、少なくとも7:1の6R:6Sジアステレオマー比で形成される、請求項16〜24のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２６】
テトラヒドロビオプテリンが、少なくとも10:1の6R:6Sジアステレオマー比で形成される、請求項16〜25のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２７】
ビオプテリンの水素化が実質的に完了した後に、前記水性混合物を濾過して、前記金属触媒を除去することを更に含む、請求項16〜26のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項２８】
前記濾過した水性混合物に塩酸を添加して、該混合物のpHを3以下まで低下させることを更に含む、請求項27記載の製造方法。
【請求項２９】
前記水性混合物のpHが、1以下まで低下される、請求項28記載の製造方法。
【請求項３０】
前記水性混合物を減圧下で濃縮し、水を除去して、第1の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項28又は29記載の製造方法。
【請求項３１】
前記水性混合物が、30℃〜70℃の温度で濃縮される、請求項30記載の製造方法。
【請求項３２】
前記第1の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、及び得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留水を除去して、第2の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項30又は31記載の製造方法。
【請求項３３】
前記有機溶媒が、1-ブタノールである、請求項32記載の製造方法。
【請求項３４】
前記第1の濃縮混合物又は前記第2の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、
得られた混合物を40℃〜70℃の温度まで加熱すること、
前記混合物を0℃〜40℃の温度まで冷却すること、
任意に、該混合物に(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩の種結晶を添加して、結晶化を促進すること、及び
該混合物を濾過して、(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩を単離することを更に含む、請求項30〜33のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項３５】
前記有機溶媒が、エタノールである、請求項34記載の製造方法。
【請求項３６】
前記単離された(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩が、多形Bと表される結晶形態である、請求項34又は35記載の製造方法。
【請求項３７】
テトラヒドロビオプテリンの製造方法であって：
水を含有する水相及び水不混和性有機溶媒を含有する有機相を含む二相性混合物において、塩基の存在下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解すること（ここで該水相のpHは、10以上である。）；
任意に、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該水相と該有機相とを分離させること、及び任意に、該水相を水性混合物として収集すること；並びに
14bar〜100barの水素圧下、金属触媒の存在下、該水性混合物又は該二相性混合物の水相において、ビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンに水素化すること（ここで該水性混合物又は該水相のpHは、10以上である。）を含む、前記製造方法。
【請求項３８】
前記加水分解反応の実質的な完了後に、該反応混合物から前記ビオプテリンを回収することを含み、該回収は、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該反応混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項37記載の製造方法。
【請求項３９】
前記分離した有機相を水で1回以上抽出して、該有機相に残留するビオプテリンを回収することを更に含み、該抽出は、該有機相を所定量の水と混合して混合物を形成すること、該混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項38記載の製造方法。
【請求項４０】
前記水素化の前に、前記収集した水相に塩基を添加して、得られた水性混合物のpHを、少なくとも10まで上昇させることを更に含む、請求項38又は39記載の製造方法。
【請求項４１】
前記ビオプテリンの水素化が、実質的に完了した後に、
前記水性混合物又は前記二相性混合物を濾過して、前記金属触媒を除去すること、及び
二相性混合物の場合に、該水相と該有機相とを分離させること、及び該水相を水性混合物として収集することを更に含む、請求項37〜40のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項４２】
前記水性混合物に塩酸を添加して、該混合物のpHを3以下まで低下させることを更に含む、請求項41記載の製造方法。
【請求項４３】
前記水性混合物を減圧下で濃縮し、水を除去して、第1の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項42記載の製造方法。
【請求項４４】
前記第1の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、及び得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留水を除去して、第2の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４５】
前記第1の濃縮混合物又は前記第2の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、
得られた混合物を40℃〜70℃の温度まで加熱すること、
該混合物を0℃〜40℃の温度まで冷却すること、
任意に、該混合物に(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩の種結晶を添加して、結晶化を促進すること、及び
該混合物を濾過して、(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩を単離することを更に含む、請求項43又は44記載の製造方法。