【手続補正書】
【提出日】平成24年10月12日(2012.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
ＨＩＣカラムは、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキルまたはアリール基）が共役する基盤マトリックス（例えば、架橋結合したアガロースまたは合成コポリマー物質）を含む。適したＨＩＣカラムは、フェニル基で置換されたアガロース樹脂を含む（例えば、Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）カラム）。多くのＨＩＣカラムが、商業的に入手可能である。例には、これに限定されないが、低いまたは高い置換を有するＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤ  ＰｒｏｐｙｌまたはＦａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ドイツ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）ＭｅｈｙｌまたはＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア）；ＷＰ  ＨＩ−Ｐｒｏｐｙｌ（Ｃ３）（商標）カラム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー）およびＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）フェニルまたはブチルいずれかのカラム（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）が挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体および少なくとも１つの宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）を含む試料混合物からＨＣＰ減少型抗体調製物を生成するための方法であって、
（ａ）試料母体をｐＨの低下に供して一次回収試料を形成するステップであり、前記ｐＨの低下が３および４の間であるステップ、
（ｂ）前記一次回収試料を約４．５および６の間のｐＨに調整し、続いて前記一次回収試料をイオン交換樹脂に通し、イオン交換試料を収集するステップ、
（ｃ）前記イオン交換試料を疎水性相互作用クロマトグラフィ（ＨＩＣ）樹脂に通し、ＨＩＣ試料を収集するステップであり、前記ＨＩＣ試料が前記ＨＣＰ減少型抗体調製物を含むステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記ｐＨの低下が、適した酸と前記試料混合物とを混合することによって達成され、ならびに前記適した酸が、クエン酸、酢酸、カプリル酸などから成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
前記イオン交換樹脂が、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂のいずれかである、請求項１の方法。
【請求項４】
前記イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、請求項３の方法。
【請求項５】
前記陽イオン交換樹脂が、カルボキシメチル（ＣＭ）、スルホエチル（ＳＥ）、スルホプロピル（ＳＰ）、リン酸（Ｐ）およびスルホン酸（Ｓ）から成る群から選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
前記陽イオン交換樹脂がカルボキシメチルである、請求項５の方法。
【請求項７】
前記イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である、請求項３の方法。
【請求項８】
前記陰イオン交換樹脂が、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）、４級アミノエチル（ＱＡＥ）および４級アミン（Ｑ）基から成る群から選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
前記陰イオン交換樹脂がＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅである、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記イオン交換ステップが、第１のイオン交換ステップおよび第２のイオン交換ステップを含む、請求項１の方法。
【請求項１１】
前記第１のイオン交換ステップが陽イオン交換ステップであり、第２の陰イオン交換ステップが続く、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記第１および前記第２のイオン交換ステップの間に起こる濾過ステップである中間ステップをさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記濾過ステップが、捕獲限界濾過／透析濾過によって達成される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ＨＩＣが、１つ以上の疎水基を含むカラムを用いて達成される、請求項１の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の疎水基が、アルキル基、アリール基およびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記カラムが、Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗカラム、Ｐｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラムなど）、Ｏｃｔｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム、Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤ  Ｐｒｏｐｙｌ、Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤ  Ｐｈｅｎｙｌカラム、Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）Ｍｅｔｈｙｌ、Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ、ＷＰ  ＨＩ−Ｐｒｏｐｙｌ（Ｃ３）（商標）カラムおよびＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）エーテル、フェニルまたはブチルカラムから成る群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
前記カラムがＰｈｅｎｙｌ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅを含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記ＨＩＣ試料を濾過に供してウイルス粒子を除去し、バッファー交換を促進させる、濾過ステップをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項１９】
前記ＨＣＰ減少型抗体調製物が、抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分を含む、請求項１の方法。
【請求項２０】
前記抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体または多価抗体である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分がヒト化抗体である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分が、共に表面プラズモン共鳴による測定にて約１×１０−８Ｍ以下のＫｄ速度定数および約１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離する単離されたヒト抗体である、請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分が、インビボおよびインビトロの両方でＩＬ−１２を中和する、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記調製物がＨＣＰを実質的に含まない、請求項１の方法。
【請求項２５】
抗体および少なくとも１つの宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）を含む試料混合物からＨＣＰ減少型抗体調製物を生成するための方法であって、
（ａ）試料母体をｐＨの低下に供して一次回収試料を形成するステップであり、前記ｐＨの低下が約３．５までであるステップ、
（ｂ）前記一次回収試料を約４．９のｐＨに調整し、続いて前記一次回収試料を陽イオン交換樹脂に通し、陽イオン交換試料を収集するステップ、
（ｃ）前記陽イオン交換試料を陰イオン交換樹脂に通し、陰イオン交換試料を収集するステップ、ならびに
（ｄ）前記陰イオン交換試料を疎水性相互作用クロマトグラフィ（ＨＩＣ）樹脂に通し、ＨＩＣ試料を収集するステップであり、前記ＨＩＣ試料が、前記ＨＣＰ減少型抗体調製物を含むステップ
を含む、方法。
【請求項２６】
抗体および少なくとも１つの宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）を含む試料混合物からＨＣＰ減少型抗体調製物を生成するための方法であって、
（ａ）試料母体をｐＨの低下に供して一次回収試料を形成するステップであり、前記ｐＨの低下が約３．５までであるステップ、
（ｂ）前記一次回収試料を約４．９のｐＨに調整し、続いて前記一次回収試料を陽イオン交換樹脂に通し、陽イオン交換試料を収集するステップ、
（ｃ）前記陽イオン交換試料を濾過に供し、濾過物を収集するステップ、
（ｄ）（ｃ）からの前記濾過物を陰イオン交換樹脂に通し、陰イオン交換試料を収集するステップ、ならびに
（ｅ）前記陰イオン交換試料を疎水性相互作用クロマトグラフィ（ＨＩＣ）樹脂に通し、ＨＩＣ試料を収集するステップであり、前記ＨＩＣ試料が、前記ＨＣＰ減少型抗体調製物を含むステップ
を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１の方法によって生成されるＨＣＰ減少型抗体調製物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記抗体が、抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分である、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
ＨＣＰを実質的に含まない、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３０】
ＩＬ−１２によって促進される障害を中和するために使用される、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３１】
前記障害が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎  強皮症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、粥状動脈硬化、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ぶどう膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性、多腺性欠乏症Ｉ型および多腺性欠乏症ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎（ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、関節症に伴うエルシニアおよびサルモネラ、脊椎関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｃ型肝炎、一般変異型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、線維性肺疾患、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、間質性肺疾患に伴う結合組織病、肺疾患に伴う混合性結合組織病、間質性肺疾患に伴う全身性硬化症、間質性肺疾患に伴う関節リウマチ、肺疾患に伴う全身性エリテマトーデス、肺疾患に伴う皮膚筋炎／多発性筋炎、肺疾患に伴うシェーグレン病、肺疾患に伴う強直性脊椎炎、血管炎性びまん性肺疾患、肺疾患に伴うヘモシデリン沈着症、薬剤性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、顕微鏡的腎血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全サブタイプ）、インスリン依存性糖尿病、交感性眼炎、結合組織病に対する二次的な肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状  、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、ぶどう膜炎、原発性血管炎ならびに白斑から成る群から選択される、請求項３０の医薬組成物。
【請求項３２】
非ステロイド性またはステロイド性抗炎症薬をさらに含む、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３３】
非ステロイド性抗炎症薬を含む、請求項３２の医薬組成物。
【請求項３４】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、プレドニゾロンから成る群から選択される、請求項３３の医薬組成物。
【請求項３５】
ステロイド性抗炎症薬を含む、請求項３２の医薬組成物。
【請求項３６】
１つ以上の他の抗体またはこの抗原結合部分をさらに含む、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬品をさらに含む、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬品が、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオリンゴ酸、アザチオプリン、コチシン、副腎皮質ステロイド、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、レフルノミド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデンソシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害薬、アドレナリン系薬剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えばＶｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐセレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）から成る群から選択される、請求項３７の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＨＣＰ減少型抗体調製物が、１つ以上の抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分を含み、ならびに標識される、請求項１、２５および２６の方法。
【請求項４０】
前記標識が放射性である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記放射性標識が、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓおよび３Ｈから成る群から選択される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
前記標識が非放射性である、請求項３９の方法。
【請求項４３】
前記ＨＣＰ減少型抗体調製物が、１つ以上の抗ＩＬ−１２抗体またはこの抗原結合部分を含み、ならびにペグ化される、請求項１、２５および２６の方法。