(57)【要約】【課題】本発明の課題は、環状モノマーの含有量の少ない高品質なポリヒドロキシカルボン酸の効率的な精製法、及び該精製法による高品質なポリヒドロキシカルボン酸を提供することである。【解決手段】反応器内に不活性ガスを流通しながらポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態に保持することにより、ポリヒドロキシカルボン酸中に含まれる環状モノマーを不活性ガスの気流とともに除去し、環状モノマーの含有量の少ない高品質なポリヒドロキシカルボン酸を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状エステルを含有するポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態に保持して反応器内に不活性ガスを流通させることにより、該ポリヒドロキシカルボン酸より該環状エステルを除去することを特徴とする、ポリヒドロキシカルボン酸の精製法。
【請求項２】
不活性ガスの流通量が精製されるポリヒドロキシカルボン酸１ｋｇに対して１リットル以上である請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法で得られる、環状エステルの含有量がポリマー重量の０．５％未満であるポリヒドロキシカルボン酸。
【請求項４】
請求項１記載の方法で得られるポリヒドロキシカルボン酸を基材とする徐放性薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリヒドロキシカルボン酸の精製法、該精製法により得られるポリヒドロキシカルボン酸及びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリヒドロキシカルボン酸の製造法については既に多数知られているが、通常、未精製のポリヒドロキシカルボン酸には、相当量の環状エステルが含有されている。これらの環状エステルは、例えばポリマーの成形時にポリマーが高温に晒された際に、着色、融着の原因となる。また、ポリマーを生体吸収性材料として用いた場合には、生体内において異物として予想できない副作用を引き起こす恐れがある。また、ポリマーを徐放性基材として用いた場合、環状エステルが加水分解して生じるヒドロキシカルボン酸が薬剤の徐放性に悪影響を与えることが知られている。以上のような理由でポリマーに含有される環状エステルは極力除去されることが好ましい。
【０００３】
有機溶媒に可溶なポリヒドロキシカルボン酸に対しては、有機溶媒に溶解させた後に、貧溶媒と混和させて晶析させる方法が知られている（特許文献１）。しかし、この方法は有機溶媒に対して可溶なポリマーのみにしか適用できず、また、使用した有機溶媒がポリマー中に残存するという問題点がある。さらに、この方法は、ポリマーの溶解、晶析、析出したポリマーの分離、乾燥という操作を経る必要があり、必要とされる設備、工程数が多くなるという欠点もある。
【０００４】
また、ポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態で減圧することにより、環状モノマーを除去する方法も知られている（特許文献２）。この方法は前記問題点を解決しているが、環状モノマーの除去効率の点で問題があり、０．５％以上の環状モノマーが残存するという問題点があった。また、容器内を高真空状態に保持する必要性があるため、高気密で堅牢な装置を使用しなければいけないという問題点もあった。
【０００５】
【特許文献１】
特許２５５１７５６号公報
【０００６】
【特許文献２】
特許２７１４４５４号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、これまでポリヒドロキシカルボン酸中に含有される環状エステルを効率的に、且つ低レベルまで除去する方法は知られていなかった。
【０００８】
本発明の課題は、ポリヒドロキシカルボン酸中に含有される環状エステルを効率的に除去する方法、及び環状エステルが低レベルに低減されたポリヒドロキシカルボン酸を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討した結果、ポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態で保持し、反応器内に不活性ガスを流通させることにより、該重合体に含有される環状エステルを効率的に除去できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
ポリヒドロキシカルボン酸に含有される環状エステルとは、該ポリヒドロキシカルボン酸のモノマー、もしくはモノマーに由来するものである。例えば、ポリ乳酸においてはラクチドが相当する。
【００１１】
本発明は以下の（１）〜（３）を提供するものである。
（１）環状エステルを含有するポリヒドロキシカルボン酸を溶融状態に保持して反応器内に不活性ガスを流通させることにより、該ポリヒドロキシカルボン酸より該環状エステルを除去することを特徴とする、ポリヒドロキシカルボン酸の精製法。
（２）（１）の方法で得られる、環状エステルの含有量がポリマー重量の０．５％未満であるポリヒドロキシカルボン酸。
（３）（１）の方法で得られるポリヒドロキシカルボン酸を基材とする徐放性薬剤。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において、ポリヒドロキシカルボン酸とはヒドロキシカルボン酸、もしくは環状エステルの重合物である。ヒドロキシカルボン酸とは、同一分子中にカルボキシル基を一つ以上、及び水酸基を一つ併せ持つ有機化合物を指し、具体的な例として、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシカプロン酸等が挙げられる。環状エステルとは、分子中にエステル基を持つ環状有機化合物を指し、具体的な例として、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン等が挙げられる。これらのヒドロキシカルボン酸、及び環状エステルには、Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合物が存在するものがあるが、それらはいずれでもよい。
【００１３】
これらのポリヒドロキシカルボン酸の原料から、ポリヒドロキシカルボン酸を得るための重合方法は公知のものを含め特に限定されない。例えば、ヒドロキシカルボン酸を脱水重縮合させる方法、環状エステルを開環重合させる方法などが挙げられる。これらの重合の際に、触媒を使用しない場合と触媒を使用する場合とがあるが、いずれでも問題ない。この際使用する触媒としては、スズ、亜鉛、チタン、アルミニウム及びアンチモン等の金属化合物、無機固体酸、イオン交換樹脂、スルホン酸等が挙げられる。重合に際して原料に使用するヒドロキシカルボン酸、及び環状エステルは、単独で使用することができるし、二種類以上を組み合わせて使用することもできる。さらには、ヒドロキシカルボン酸のオリゴマーを使用することもできる。オリゴマーとしては、例えばヒドロキシカルボン酸の二量体、三量体、四量体などが挙げられ、また公知の方法によりヒドロキシカルボン酸を重縮合した結果得られる重量平均分子量４０００未満の重合物が挙げられる。
【００１４】
本発明により除去されるポリヒドロキシカルボン酸に含有される環状エステルとは、環状エステルを原料として重合した場合においては、原料の環状エステルである。また、ヒドロキシカルボン酸を原料とした場合は、原料のヒドロキシカルボン酸もしくはその二量体等のオリゴマーが分子内で脱水縮合して環化したものである。例えば、乳酸を原料としたポリ乳酸の場合は、その二量体の分子内脱水縮合物であるラクチドが含有される。
【００１５】
本発明において使用されるポリヒドロキシカルボン酸は、ポリヒドロキシカルボン酸中に含有される環状エステルを低減するため、反応器内に不活性ガスを流通させる操作を行う際に溶融するものであれば特に限定されない。好ましくは、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリε−カプロラクトン、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、ポリラクチド−グリコリド共重合体であり、特に好ましくは、Ｄ体とＬ体のモル比率が４０／６０〜６０／４０のポリ乳酸もしくはポリラクチド、または乳酸とグリコール酸ユニットのモル比率が９９／１〜４０／６０の乳酸−グリコール酸共重合体もしくはラクチド−グリコリド共重合体である。
また、本発明におけるポリヒドロキシカルボン酸の重量平均分子量は、４０００〜４０００００であり、溶融時の粘度の点で４０００〜１５００００の範囲が好ましい。
【００１６】
本発明においては、ポリヒドロキシカルボン酸より含有される環状エステルを除去するに際して、反応器内に不活性ガスを流通させる。
不活性ガスとしては、ポリヒドロキシカルボン酸の品質に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、経済性の観点から、アルゴン、窒素及び二酸化炭素等が好ましく、特に窒素が好ましい。
【００１７】
不活性ガス中に含まれる水分量は、通常の工業的用途に供されるレベルの不活性ガスに含まれる量であれば特に問題となることは無いが、公知の方法により水分量を低減させた不活性ガスを使用したほうが好ましい。例えば、冷却トラップを使用して露点を−６５ないし−７０℃とした窒素ガスなどを使用することができる。
【００１８】
不活性ガスの流通量としては、精製されるポリマー１ｋｇに対して累積で１Ｌ（リットル）以上流通することが好ましく、１０Ｌ以上流通することがさらに好ましく、１００Ｌ以上流通することがよりいっそう好ましく、１０００Ｌ以上流通することが特に好ましい。１Ｌより少ない流通量では、環状エステルの除去効率が著しく悪化する。ここで、累積とは、流通させた不活性ガスの総体積を意味する。
【００１９】
不活性ガスの単位時間あたりの流通量（以下、流通速度という）は、特に限定されず一定の流通速度で流通してもよいし、必要に応じて流通速度を変化させてもよい。
【００２０】
不活性ガスの流通は、連続的または間欠的に行うことができる。
間欠的に流通させる場合には、前記流通速度は実際に不活性ガスを流通させている期間における流通速度を意味し、前記流通時間は実際に不活性ガスを流通させた時間の合計の時間を意味する。
【００２１】
反応器内の圧力は特に限定されないが、反応装置を簡略化できるので、常圧近傍であることが好ましい
不活性ガスの流通方式については特に限定されないが、溶融ポリマーと気相の界面上を通過するように流通するか、もしくは溶融ポリマー内に吹き込むのが好ましい。
【００２２】
反応器内を通過した後の不活性ガスは大気中に放出しても良いが、低温トラップ等の公知の装置により、不活性ガス中に含まれる環状エステルを除去した後、再び反応器内に流通することもできる。除去された環状エステルは、必要であれば、再結晶、蒸留等の公知の精製処理をした後に、ポリヒドロキシカルボン酸の原料として使用することもできる。
【００２３】
本発明において、溶融状態を保つとはポリヒドロキシカルボン酸の融点またはガラス転移点以上の温度で少なくとも該重合体が流動性を示すような温度に保持することを言う。
【００２４】
ポリヒドロキシカルボン酸中に含有される環状エステルを除去する際の温度は、ポリヒドロキシカルボン酸の融点またはガラス転移点以上で該重合体が流動性を示す温度以上で、ポリヒドロキシカルボン酸の分解点以下であることが好ましく、溶融ポリマーの攪拌が可能な程度の粘度となる温度以上でポリヒドロキシカルボン酸の分解点以下であることがより好ましい。反応温度がこれより低いと、モノマー除去速度が低下して非効率的であるし、効率よくモノマーを除去するためのポリマーの攪拌操作に支障をきたす。また反応温度がこれより高いと、ポリマーが分解する傾向がある。
【００２５】
本発明において、使用する装置については特に限定されないが、溶融ポリヒドロキシカルボン酸と不活性ガスの接触面積が広くなるように高速に攪拌できる装置が備えられていることが好ましい。
【００２６】
本発明より得られたポリヒドロキシカルボン酸は環状エステルの含有量がポリマー重量の０．５％未満と低レベルであり、さらに有機溶媒を全く使用しない精製法で処理されるため、処理前のポリマーに有機溶媒が含有されなければ、有機溶媒を全く含有しないという特徴を有している。よって、生分解性のポリヒドロキシカルボン酸であれば、以下に列挙するような用途に好ましく使用できる。
【００２７】
本発明のポリヒドロキシカルボン酸は、生体吸収性材料、特に徐放性薬剤の基材として好ましく用いることができる。徐放性薬剤の形状は特には限定されないが、例えば、マイクロカプセル、ペレット、棒、針、フィルム、顆粒等が挙げられる。これらが含有する薬剤は特には限定されないが、抗腫瘍剤、生理活性ペプチド、ホルモン剤、抗生物質、解熱・鎮痛・消炎剤、沈咳消痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療薬、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生抑制剤などがあげられる。
【００２８】
本発明の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸は、メッシュ、膜、針、糸、繊維、棒等などの適切な形状に加工することにより、生分解性の医療用製品の材料として用いることができる。体内埋め込み用の医療用製品の例としては、歯周病治療用インプラント、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、プレート、クリップ、代用骨、非永久子宮内挿入具、チューブ、毛管、補強骨ピン、包帯、骨折パッド、吸収紙、止血用ガーゼ、布、スポンジ、歯科充填物、縫合糸、創傷治療のためのフィルムなどが挙げられる。
【００２９】
本発明の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸は、徐放性農薬の基材として使用することができる。含有される農薬活性成分は特に限定されないが、例えば、殺虫剤、殺菌剤、除草剤としての効果を持つ成分が挙げられる。
【００３０】
本発明の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸は、徐放性肥料の基材として使用することができる。含有される肥料成分は特に限定されず、各作物の全生育過程で用いられるいずれの肥料成分を用いてもよい。肥料成分としては、例えば、硫酸カリウム、リン酸カリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられる。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
以下の実施例における分子量は、ポリスチレンを基準物質としたゲル浸透クロマトグラフィー法によった。
【００３２】
分子量測定条件：  ｓｈｏｄｅｘ  ＧＰＣ  ｓｙｓｔｅｍ−１１（昭和電工製）を用い、カラムはＰＬｇｅｌ  ５μｍ  ＭＩＸＥＤ−Ｃ（ポリマーラボラトリー社製）を使用した。クロロホルムを溶媒として用い、流量は１．０ｃｍ３／分とし、カラム温度４０℃で測定を行った。
【００３３】
環状エステルの定量にはガスクロマトグラフ装置を用いた。
環状エステル定量条件：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所製）を用い、カラムはＺＢ−６２４（ゼブロン社製、０．５３ｍｍ×３０ｍ）を使用した。
【００３４】
（参考例１）
１Ｌ三つ口丸底フラスコに、７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１８０．９ｇ）と９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、５００．０  ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。１６５〜１７０℃としたオイルバスに反応容器を漬けた。水の留出がほぼ止まるまで、約４時間を要した。バス温を同じ温度に維持したまま、８００ｈＰａに減圧して、約１時間かけて１３３ｈＰａまで減圧した。さらにこの状態を約１時間維持した。温度を１８５〜１９０℃まで上昇させ、４０ｈＰａまで減圧して約５時間維持した。続いて、さらに内圧を６．７ｈＰａまで下げて約２５．５時間維持したところ、無色透明のポリマーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は１７４００、分散度は３．１２であった。ポリマーに含有されるグリコリドは１．０９％、ラクチドは０．９７％であった。
【００３５】
（参考例２）
３００ｍＬ四つ口セパラブル丸底フラスコに、グリコリド（ピュラック社製、８９．２ｇ）とＤＬ−ラクチド（ピュラック社製、１１０．８ｇ）を装入した。続いて重合開始剤として、ラウリルアルコール（和光純薬製、０．７７ｇ）を加えた。さらに触媒として２−エチルヘキサン酸スズ（１０ｍｇ）をトルエン１０ｍＬに溶解させて加えた。７０℃としたオイルバスに反応器を漬けて、容器内の圧力を６．７ｈＰａとして１時間保持した。常圧に戻した後、反応器内を窒素雰囲気下に保持したまま、オイルバスを２１５℃まで１時間かけて昇温した。さらにこの温度で５時間保持したところ、黄色のポリマーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は３４９００、分散度は４．０５であった。ポリマーに含有されるグリコリドは０．８９％、ラクチドは２．９２％であった。
【００３６】
（実施例１）
２００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１で得られたポリマー２０ｇを装入した。１９０℃のオイルバスに反応器を漬け、反応器内に窒素を毎分１．０Ｌで流通させた。溶解したポリマーを攪拌しながら、この状態を１時間保持した後、ポリマーを取り出した。処理中に反応器内に流通した窒素の累計は装入したポリマー１ｋｇあたり３０００Ｌであった。ポリマーに含有されるグリコリドは０．１６％、ラクチドは０．０７％であった。
【００３７】
（実施例２）
２００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例２で得られたポリマー２０ｇを装入した。その後は実施例１と同様の操作で黄色のポリマーが得られた。処理中に反応器内に流通した窒素の累計は装入したポリマー１ｋｇあたり３０００Ｌであった。ポリマーに含有されるグリコリドは０．１５％、ラクチドは０．１６％であった。
【００３８】
（比較例１）
２００ｍＬ四つ口フラスコに、参考例１で得られたポリマー２０ｇを装入した。１９０℃のオイルバスに反応器を漬け、反応器内を４ｈＰａに減圧した。溶解したポリマーを攪拌しながら、この状態を１時間保持した後、ポリマーを取り出した。含有されるグリコリドは０．５１％、ラクチドは０．３５％であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、環状エステルの含有量が少ない高品質なポリヒドロキシカルボン酸を生産性よく製造できる。