【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年12月6日(2011.12.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−カルビル置換アデノシン環状モノホスホロチオアート（ｃＡＭＰＳ）化合物であり、
前記８−カルビル置換基が、
−  カルボニルまたはチオカルボニル基を介して結合されてもよく、かつアシル、ハロ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、カルボキシ、オキシ酸、シアノ、アジド、アルコキシ、エステル、エーテルまたはアルキルチオ基によって置換されてもよい、アラルキル、アルカリール、アルキル、環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基（ただし、アルキル基またはそれらの不飽和類似体は、１０個までの炭素を含む）；
−  任意に置換されているアリール基および環化複素環系、ただし、前記環化複素環系は、ピリジン、ジアジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾールを含む；ならびに
−  ヘテロアリール基、環化複素環系（前記環化複素環系は、ピリジン、ジアジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾールを含む）および環化炭素環系
から選択される化合物。
【請求項２】
前記アリール基が、ベンゼン、ナフタレンまたは環化炭素環系である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロアリール基が、６員環系または５員環系である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記６員環系が、アジン、ピリジン、ジアジン、およびトリアジンから選択され、前記５員環系が、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記８−置換基が、フェニル、フリルまたはチエニル基を含む請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ホスホロチオ酸硫黄、アデノシンアミン基およびフリルヒドロキシル基の１つ以上において保護化される、請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも９０％モルが、ＲｐまたはＳｐ形態である請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の８−カルビル置換ｃＡＭＰＳの製造のためのプロセスであって、
ａ）２’−保護８−カルビル化−アデノシン３’，５’−環状ホスホラミデートを二硫化炭素と反応させ、２’−ヒドロキシルを脱保護するステップ、
ｂ）８−カルビル化−アデノシンを乾燥溶媒中でＳＰＣｌ3と反応させるステップ、
ｃ）８−カルビル化−アデノシンを亜リン酸エステルと反応させ、その後硫黄と反応させるステップ、
ｄ）２’−保護化されてもよい８−ハロ−ｃＡＭＰＳをアルキル化剤と反応させ、必要ならば２’ヒドロキシルを脱保護するステップ、
ｅ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳをその塩に変換するステップ、
ｆ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳを生物学的に開裂可能な保護基と反応させるステップ、および
ｇ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳのＲｐ／Ｓｐ異性体混合物のＲｐおよびＳｐ異性体を分離するステップ
のうちの少なくとも１つのステップを含むプロセス。
【請求項９】
８−カルビル置換アデノシン環状３’，５’−ホスホラミデートであって、前記８−カルビル置換基は、請求項１に記載のとおりである８−カルビル置換アデノシン環状３’，５’−ホスホラミデート。
【請求項１０】
８−カルビル置換−２’−保護化アデノシン環状３’，５’−ホスホロチオエートであって、前記８−カルビル置換基は、請求項１に記載のとおりである８−カルビル置換−２’−保護化アデノシン環状３’，５’−ホスホロチオエート。
【請求項１１】
任意に２’−保護された、８−ハロアデノシン環状３’，５’−ホスホラミデートであって、ホスホラミデートアミノ基が、水素原子を含む８−ハロアデノシン環状３’，５’−ホスホラミデート。
【請求項１２】
２’−シリル化されている、請求項１０に記載の８−カルビル置換−２’−保護化アデノシン環状３’，５’−ホスホロチオエート。
【請求項１３】
２’−シリル化されている、請求項１１に記載の８−ハロアデノシン環状３’，５’−ホスホラミデート。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれかに記載の８−カルビル置換ｃＡＭＰＳを生理学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトまたは非ヒト動物の体を処置して前記体内でｃＡＭＰアゴニストまたはアンタゴニスト効果を達成するための、請求項１〜７のいずれかに記載の８−カルビル置換ｃＡＭＰＳを含む組成物。
【請求項１６】
サンプル中のｃＡＭＰを決定するためのアッセイ方法であって、前記サンプルをｃＡＭＰ−類似体およびｃＡＭＰ結合試薬に接触させるステップを含み、前記類似体が、請求項１〜７のいずれかに記載の８−カルビル置換ｃＡＭＰＳである、アッセイ方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
天然のプリン環状モノリン酸エステル、環状アデノシンモノリン酸エステル(cAMP)及び環状グアノシンモノリン酸エステル（ｃＧＭＰ）は、ホルモンの細胞機能に対する効果を媒介するために重要なメッセンジャー分子である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
そのような環状ヌクレオチドの類似体を免疫機能の低下または強化に関連する疾病状態の処置に使用し得ることが提案されてきた。そのような類似体の１つは、アデノシン環状モノホスホロチオアート（ｃＡＭＰＳ）、より正確にはアデノシン３’，５’−環状モノホスホロチオアートである（なお、リン原子からぶら下がった酸素の１つは硫黄によって置換されている）。その結果のリンはキラル中心であり、（リン原子における）Ｒｐ立体配置においてｃＡＭＰＳはｃＡＭＰアンタゴニストであり、他方（リン原子における）Ｓｐ立体配置においてｃＡＭＰＳはｃＡＭＰアゴニストである。ＨＩＶの処置の一部としてＲｐ−ｃＡＭＰＳをｃＡＭＰアンタゴニストとして使用することは、例えばＷＯ９８／４８８０９（特許文献１）において提案され、ｃＡＭＰＳを新生物（腫瘍）の増殖の阻害剤として使用することは米国特許第ＵＳ−Ａ−５８４３９１６号（特許文献２）において提案されている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
以下に、本発明の８−カルビル置換化合物が形成され得る４つのプロセススキームを特に詳細に記載する。第１において、８−ハロゲン化３’５’−環状ホスホラミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）を８−カルビル化し、その後キラルなリンの立体配置を維持する反応において、リンが結合された窒素を硫黄で置き換える。第２および３において、アデノシンを８−カルビル化し、その後環状リン基を導入する。第４において、８−ハロ−ｃＡＭＰＳを８−カルビル化する。第１および第２プロセススキームは、第１の場合は柔軟性（および立体化学の維持）の理由で好ましく、第２の場合は経済性の理由で好ましい。すべてのこれらのプロセススキームは、本発明のさらなる態様を形成する。この態様によると、本発明は８−カルビル化ｃＡＭＰＳまたはその誘導体を製造するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下のステップの少なくとも１つを含む。
ａ）２’−保護化８−カルビル化−アデノシン３’，５’−環状ホスホラミデートを二硫化炭素と反応させること、および２’−ヒドロキシルを脱保護するステップ、
ｂ）８−カルビル化−アデノシンをＳＰＣｌ3と乾燥溶媒中で反応させるステップ、
ｃ）８−カルビル化−アデノシンを亜リン酸エステルと反応させ、その後硫黄と反応させるステップ、
ｄ）２’−任意に保護された８−ハロ−ｃＡＭＰＳをアルキル化剤と反応させ、および必要であれば、２’−ヒドロキシルを脱保護するステップと、
ｅ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳをその塩に変換するステップと、
ｆ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳを生物学的に開裂可能な保護基と反応させるステップ、および
ｇ）８−カルビル化ｃＡＭＰＳまたはその誘導体のＲｐ／Ｓｐ異性体混合物のＲｐおよびＳｐ異性体を分離するステップ。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
プロセスＩＩＩ
亜リン酸エステルＰ（ＩＩＩ）アプローチ：
スキーム７および８における８−カルビル化ヌクレオシド１７およびそれらの誘導体は、プロセスＩＩ（上記参照）と同様にプロセスＩＩＩに対しても適切な基質である。これまでに、本発明者らは、親ホスホロチオ酸１９の調製により、プロセスＩＩＩについての原理を実証した。８−カルビル化類似体は、スキーム９において示される基質９における８−Ｒ置換基によって示される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
アデノシンは、３価リン試薬と反応して環状亜リン酸エステルを形成する。位置選択的３’，５’−シクロ亜リン酸エステル化を確実にするためには、二官能リン（ＩＩＩ）試薬からの第一級５’−ヒドロキシ基に対する最初の攻撃が必要である。したがって、最も良い試薬であれば非常に大きな立体的大きさを有する。文献によると、２’Ｏ−メチルアデノシンは、ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィンとの反応において２’Ｏ−メチル−シス−アデノシン−３’，５’−環状メチルモノ亜リン酸エステルに変換され得る。反応は１Ｈ−テトラゾールによって促進される。シス−およびトランス−シクロ亜リン酸エステルの両方が形成される。温度を上げると、トランス−ジアステレオ異性体はシス−異性体に反転する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
本発明者らは、亜リン酸エステル化が非保護化アデノシン上で等しく十分に行われ得ることを見い出した。最初に形成される生成物は、シス−（31Ｐ  ＮＭＲδ１２３およびトランス−（31Ｐ  ＮＭＲδ１２９）亜リン酸エステルの混合物である。混合物は、原料を失わずにシス−異性体と平衡に達した。さらなる１Ｈ−テトラゾールが異性体変換を促進することが分かった。その後、各異性体は単独で、または混合物として、硫黄を用いてチア化された。硫黄の酸化的付加は、リン原子上の電子の孤立電子対の部位で生じ、リン原子における相対的な構成は維持される。本明細書中に記載の実施例において、酸化的チア化は、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物上で行われた。この場合、ホスホロチオ酸ジアステレオ異性体はクロマトグラフィによって分離される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
さらなる態様によると、本発明は、８−カルビル化アデノシン環状３’，５’−モノ亜リン酸エステルまたはその誘導体を提供する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
本発明に係る化合物の多くの調製において重要な試薬は８−Ｂｒ−ｃＡＭＰである。これまでの文献の報告では、酢酸／酢酸エステル媒質におけるｃＡＭＰの希釈（０．１Ｍ）溶液を使用して、この物質の小規模な調製（例えば＜１００ｍｇ）のみが示されている。同様の希釈条件をより大きな規模の研究で使用することを試みたが、必要な溶媒が大量であるので問題が生じた。本発明者らは、その方法が、ｃＡＭＰと臭素の反応中のＨＢｒを除去するためにｃＡＭＰの濃縮溶液を濃縮緩衝液とともに使用して、スケールアップされ得ることを見い出した。濃縮ｃＡＭＰ溶液を使用することによって、二重の恩恵も達成される。すなわち、形成するように沈殿する８−Ｂｒ−ｃＡＭＰ生成物の割合が最適化されること（したがって、生成物の収集がより容易となる）、およびｃＡＭＰ（Ｈ）出発原料が緩衝系に寄与することである。したがって、例えば０．２ＭのｃＡＭＰ（Ｈ）および０．４Ｍの酢酸ナトリウムは、臭素化中に約４．７で安定するｐＨを有する０．２ＭのＮａＯＡｃ／ＡｃＯＨに等価な緩衝系を生成する。