【手続補正書】
【提出日】平成26年3月6日(2014.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013523867.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２はＨおよびＣ１−６直鎖アルキルから選択され；
Ｒ３は−(ＣＨ２)０−３置換または非置換ピロリジニルであり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−非置換モルホリニルおよび３個までのアルキル基で置換されている−Ｃ(Ｏ)−モルホリニルから選択され；
Ｒ５は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択され；
Ｒ６は３個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３−６分枝鎖アルキルから選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−(ＣＨ２)１−３置換ピロリジニルであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、３個までのアルキル基で置換されている−Ｃ(Ｏ)−モルホリニルから選択され；
Ｒ５がベンジルまたは２個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり；
Ｒ６が２個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がｔ−ブチルであり；
Ｒ３が−(ＣＨ２)−フルオロ−ピロリジニルであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−２,６−ジメチルモルホリニルから選択され；
Ｒ５がベンジルまたは１個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり；
Ｒ６が２個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が−ＣＨ２−３−フルオロ−ピロリジニルであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−２,６−ジメチルモルホリニルである、
請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が
【化２】
2013523867.tif 000002
であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨおよび
【化３】
2013523867.tif 000003
から選択される、
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化４】
2013523867.tif 000004
であり；
Ｒ６が
【化５】
2013523867.tif 000005
である、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が：
【化６】
2013523867.tif 000006
から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
およびこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩類。
【請求項１１】
【化７】
2013523867.tif 000007
およびそれらの化合物の薬学的に許容される塩類
から選択される、式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
式(II)：
【化８】
2013523867.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は−(ＣＨ２)０−３置換または非置換ピロリジニルまたは３個までのアミノおよびハロから選択される基で置換されているＣ３−５アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−非置換モルホリニルおよび３個までのアルキル基で置換されている−Ｃ(Ｏ)−モルホリニルから選択され；
Ｒ５は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択され；
Ｒ６は３個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３が−(ＣＨ２)０−３置換ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−非置換モルホリニルおよび３個までのアルキル基で置換されている−Ｃ(Ｏ)−モルホリニルから選択され；
Ｒ５が置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択され；
Ｒ６が３個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がメトキシ置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１２または１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が２−メトキシ−２−プロピルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−(ＣＨ２)１−３置換ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨおよび３個までのアルキル基で置換されている−Ｃ(Ｏ)−モルホリニルから選択され；
Ｒ５がベンジルまたは２個までのフルオロ原子で置換されているベンジルであり；
Ｒ６が２個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が２−メトキシ−２−プロピルであり；
Ｒ３が−(ＣＨ２)−フルオロ−ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)−２,６−ジメチルモルホリニルから選択され；
Ｒ５がベンジルまたは１個のフルオロ原子で置換されているベンジルであり；
Ｒ６が２個までのフルオロ原子で置換されているフェニルから選択される、
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が−(ＣＨ２)１−３−フルオロ−ピロリジニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)−２,６−ジメチルモルホリニルである、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３が
【化９】
2013523867.tif 000009
であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＨ、
【化１０】
2013523867.tif 000010
から選択され；
Ｒ５が
【化１１】
2013523867.tif 000011
であり；
Ｒ６が
【化１２】
2013523867.tif 000012
である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４が：
【化１３】
2013523867.tif 000013
から選択される、請求項１２〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
次のものからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化１４】
2013523867.tif 000014
およびその薬学的に許容される塩類。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
さらに少なくとも１種の付加的癌処置剤を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも一部ＫＳＰにより仲介される障害を処置するための請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２６】
障害が細胞増殖性疾患である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
細胞増殖性疾患が癌である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
癌が肺および気管支；前立腺；乳；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
付加的癌処置剤をさらに含み、該付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
ＫＳＰを阻害するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項３１】
治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
化合物を細胞増殖性障害の処置に使用する、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
細胞増殖性障害が肺および気管支；前立腺；乳；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される癌である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
フッ素化ピロリジンの製造方法であって、式(Ｖ)
【化１５】
2013523867.tif 000015
のｔｒａｎｓ−３,４−二置換保護ピロリジンとフッ素化剤を反応させて、式(VI)：
【化１６】
2013523867.tif 000016
の化合物を得て、式(VI)の化合物を酸化して、式(VII)：
【化１７】
2013523867.tif 000017
のアルデヒドを得ることを含む、方法(上記式中、ＰＧは保護基であり、ＲはＨおよび場合により置換されていてよいアルキルまたはアリール基から選択される)。
【請求項３５】
さらに式(VII)の化合物を式(Ｉａ)：
【化１８】
2013523867.tif 000018
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２はＨおよびＣ１−６直鎖アルキルから選択され；
Ｒ５は置換または非置換ベンジルから選択され、ここで、置換基はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択され；
Ｒ６は３個までのハロゲン原子で置換されているフェニルから選択される〕
の化合物で還元的アミノ化して、式(Ｉｂ)：
【化１９】
2013523867.tif 000019
の化合物を得る工程を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに式(Ｖ)の化合物を式(IV)
【化２０】
2013523867.tif 000020
のエポキシドから、該エポキシドを式
【化２１】
2013523867.tif 000021
〔式中、
ＲはＨまたは場合により置換されていてよいアルキルまたはアリール基であり、ＭはＬｉ、ＭｇＸおよびＺｎＸから選択される金属基であり、ここで、Ｘはハロゲンである。〕
の有機金属反応材で開環させることにより合成する工程を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
有機金属反応材が
【化２２】
2013523867.tif 000022
〔式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。〕
である、請求項３６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ＫＳＰに対する最初の細胞透過性小分子阻害剤である“モナストロール”は、タキサン類およびビンカアルカロイドのような慣用の治療剤のように微小管重合に影響することなく、単極性紡錘体で細胞を停止させることが示された(Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999)。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングで阻害剤として同定され、この化合物が抗癌剤開発のリード化合物となり得ることが示唆された。阻害はアデノシン三リン酸に関して競合的ではなく、速やかに可逆性となることが解明された(DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975-988, 2000)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
他の面において、本発明は、ある式(Ｉ)または(II)の化合物およびその合成のための重要な中間体の製造方法を提供する。本明細書のスキーム２は、上記のような化合物のための好ましいピロリジン環部分を形成する当該方法の一つを記載する。このフッ素化ピロリジンの合成法は、下記のとおり、式(Ｖ)のｔｒａｎｓ−３,４−二置換ピロリジンをフッ素化して、式(VI)のｃｉｓ−フッ素化ビニルピロリジン化合物を得て、式(VI)の化合物のオレフィンを酸化して、式(VII)のアルデヒドを得ることを含む：
【化２９】
2013523867.tif 000023
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、多様な医薬送達系に使用するために適当である。本発明で使用するのに適当な製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)に見られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
患者に投与する本化合物は、典型的に上記の医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌法により滅菌されていてよくまたは滅菌濾過してよい。得られた水溶液をそのまままたは凍結乾燥して使用のために包装してよく、凍結乾燥製剤は、投与前に滅菌水性担体と合わせる。化合物製剤のｐＨは、典型的に約３〜１１、より好ましくは約５〜９および最も好ましくは約７〜８である。前記のある添加物、担体または安定化剤の使用が医薬的塩類の形成をもたらすことは理解されよう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
本発明の化合物および／または組成物の治療投与量は、例えば、処置を行う特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および担当医の判断により変わる。例えば、経口投与について、投与量は典型的に約５μg〜約５０mg／kg体重／日、好ましくは約１mg〜約１０mg／kg体重／日の範囲である。あるいは、静脈内投与について、投与量は典型的に約５μg〜約５０mg／kg体重、好ましくは約５００μg〜約５０００μg／kg体重の範囲である。意図される別の投与経路は、鼻腔内、経皮、吸入、皮下および筋肉内を含むが、これらに限定されない。有効量は、インビトロまたは動物モデル系に由来する用量−応答曲線から外挿できる。