【手続補正書】
【提出日】平成24年7月2日(2012.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化５４】
2011530597.tif 000001
を有するマルチアームポリマーコンジュゲートであって、
式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を含む有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は、水溶性非ペプチドポリマーセグメントであり；
Ｘは、任意選択のスペーサーであり；
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、及び電子求引基からなる群から独立して選択され；
ｎは、１〜７の整数であり；
Ｄは、分子量が約８００ダルトン未満の小分子の残基であり；及び
ｑは３以上である、
マルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項２】
Ｄが抗癌剤である、請求項１に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒが約３個〜約２５個の炭素原子を有する、請求項１又は２に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項４】
Ｒが直鎖状又は環状である、請求項３に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒが、Ｑと併せて考慮するとき、ポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項６】
Ｒが、「ｑ」本のアーム上のＱと併せて考慮するとき、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、又はグリセロールオリゴマーの残基である、請求項５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項７】
Ｑが加水分解に安定である、請求項１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項８】
Ｑが約１個〜約１０個の原子を含む、請求項７に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項９】
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、請求項７又は８に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１０】
ＰＯＬＹ１が、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、又はこれらのコポリマー若しくはターポリマーからなる群から選択されるポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１１】
ＰＯＬＹ１がポリエチレングリコールである、請求項１０に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１２】
ＰＯＬＹ１が直鎖状である、請求項１１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１３】
ＰＯＬＹ１の重量平均分子量が、約２００〜約３０，０００ダルトンの範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１４】
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２０，０００ダルトン以上である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｘが、約１原子〜約５０原子の原子長を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｘが、約１原子〜約２５原子の原子長を有する、請求項１５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１８】
ｑの値が、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項１９】
前記「ｑ」本のポリマーアームの各々（−Ｑ−ＰＯＬＹ１−Ｘ−（ＣＨ２）２−（ＣＨＲ１）ｎＣ（Ｏ）ＯＤ）が同じである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｄが、タキサン又はカンプトテシンの残基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｄが、パクリタキセル又はドセタキセルの残基である、請求項２０に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄが、以下の構造：
【化５５】
2011530597.tif 000002
を有する、請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
ｑが３又は４である、請求項２２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
構造：
【化５６】
2011530597.tif 000003
を有し、
式中、ｎは約４０〜約５００の範囲である、
請求項２１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２５】
全体としての公称平均分子量が約１０，０００〜約８０，０００の範囲である、請求項２４に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル及びイソブチルから選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２７】
Ｒ１が、ハロゲン化物、ニトリル、−ＮＯ２、及び−ＣＦ３から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２４に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
固形腫瘍タイプの癌に好適な動物モデルにおいて評価し、治療有効量を投与するとき、投与後３４日目における固形腫瘍容積（ｍｍ３）に基づき評価して、当量で投与したときの未修飾の抗癌剤について認められる腫瘍成長の少なくとも２倍程度腫瘍成長を抑制するのに有効である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記動物モデルが、ヒト前立腺癌のマウスＤ−１４５異種移植片モデルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ラットにおける単回投与試験で評価したとき、ドセタキセルと比較して３倍以上低い毒性を示す、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
マルチアーム型ポリマーコンジュゲートを、それを必要とする哺乳類対象に送達する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を前記哺乳類対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
哺乳類対象において癌を治療するための組成物であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を含み、該組成物は、１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に対し、前記対象において前記１つ又は複数の固形腫瘍の増殖の阻害を生じるのに有効な期間にわたり投与されることを特徴とし、Ｄは抗癌剤である、組成物。
【請求項３５】
前記癌性固形腫瘍のタイプが、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ドセタキセルによる治療に反応する病態について哺乳類対象を治療するための組成物であって、請求項２４に記載のコンジュゲートの治療有効量を含む、組成物。
【請求項３７】
前記コンジュゲートが９２％以上の薬物負荷により特徴付けられる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３８】
構造：
【化５７】
2011530597.tif 000004
を有し、
式中、ｎは約４０〜約５００の範囲である、
マルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項３９】
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２０，０００ダルトンである、請求項３８に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項４０】
構造、
【化５８】
2011530597.tif 000005
（式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を有する有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は水溶性非ペプチドポリマーであり；
Ｙは、加水分解性の連結を含むスペーサーであり、従って前記加水分解性の連結が加水分解されるとＤが放出され；
Ｄは小分子であり；及び
ｑは３以上である）
を有するマルチアーム型ポリマーコンジュゲートにおいて、
構造
【化５９】
2011530597.tif 000006
（式中：
Ｘは任意選択のスペーサーであり、
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基からなる群から独立して選択され、及び
ｎは１〜５の整数である）
を有するＹを含むことを特徴とする、マルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
【請求項４１】
以下の構造
【化６０】
2011530597.tif 000007
を有するマルチアームポリマーコンジュゲートであって、
式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を含む有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は、水溶性非ペプチドポリマーセグメントであり；
Ｘは、スペーサーであり；
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基からなる群から独立して選択され；
ｎは１〜７の整数であり；
ｑは３以上であり；
Ｗは、Ｄ、Ｈ、及び活性化エステルからなる群から選択され、式中Ｄは、分子量が約８００ダルトン未満の小分子の残基であり、及びＷは、０．９２（ｑ）以上の値のＤに等しい、
マルチアームポリマーコンジュゲート。
【請求項４２】
マルチアームポリマー薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
「ｑ」本のポリマーアームであって、各々がその末端に反応性のカルボン酸基又は活性化エステル等価物を有するポリマーアームを有するマルチアーム水溶性ポリマー試薬を、小分子薬物の立体障害性第二級又は第三級アルコールの「ｑ」当量以上と、エステル連結を介した前記小分子薬物の前記マルチアーム水溶性ポリマー試薬とのコンジュゲート形成を生じさせることによりマルチアーム水溶性ポリマー薬物コンジュゲートを形成するのに有効な条件下で反応させるステップであって、前記ポリマーアームの９２％以上が、それと共有結合した小分子薬物を有し、前記コンジュゲートが、前記ポリマーアームの各々において前記エステル連結に隣接したリンカーを有し、前記リンカーには、前記エステルカルボニルとの隣接基相互作用が可能な官能基であって、それにより前記小分子薬物の置換能を有する五員又は六員環生成物を形成する官能基が存在しない、ステップ、
を含む、方法。
【請求項４３】
前記リンカーが、構造−（ＣＨ２）１又は２（ＣＲ１Ｈ）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基から独立して選択され、及びｎは１〜７の整数である）を有するアルカノエートリンカーである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応させるステップの前に、前記リンカーが前記薬物と、又は前記ポリマーアームの各々と共有結合される、請求項４２又は４３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明のこれらの、及び他の目的及び特徴は、以下の詳細な説明と併せて読むとき、さらに十分に明らかとなり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造
【化５４】
2011530597.tif 000008
を有するマルチアームポリマーコンジュゲートであって、
式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を含む有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は、水溶性非ペプチドポリマーセグメントであり；
Ｘは、任意選択のスペーサーであり；
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、及び電子求引基からなる群から独立して選択され；
ｎは、１〜７の整数であり；
Ｄは、分子量が約８００ダルトン未満の小分子の残基であり；及び
ｑは３以上である、
マルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目２）
Ｄが抗癌剤である、項目１に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目３）
Ｒが約３個〜約２５個の炭素原子を有する、項目１又は２に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目４）
Ｒが直鎖状又は環状である、項目３に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目５）
Ｒが、Ｑと併せて考慮するとき、ポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの残基である、項目１〜４のいずれか一項に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目６）
Ｒが、「ｑ」本のアーム上のＱと併せて考慮するとき、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、又はグリセロールオリゴマーの残基である、項目５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目７）
Ｑが加水分解に安定である、項目１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目８）
Ｑが約１個〜約１０個の原子を含む、項目７に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目９）
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、項目７又は８に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１０）
ＰＯＬＹ１が、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、又はこれらのコポリマー若しくはターポリマーからなる群から選択されるポリマーである、項目１〜９のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１１）
ＰＯＬＹ１がポリエチレングリコールである、項目１０に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１２）
ＰＯＬＹ１が直鎖状である、項目１１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１３）
ＰＯＬＹ１の重量平均分子量が、約２００〜約３０，０００ダルトンの範囲である、項目１〜１２のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１４）
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２０，０００ダルトン以上である、項目１〜１３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１５）
Ｘが、約１原子〜約５０原子の原子長を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１６）
Ｘが、約１原子〜約２５原子の原子長を有する、項目１５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１７）
Ｘが−Ｏ−である、項目１５に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１８）
ｑの値が、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される、項目１〜１７のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目１９）
前記「ｑ」本のポリマーアームの各々（−Ｑ−ＰＯＬＹ１−Ｘ−（ＣＨ２）２−（ＣＨＲ１）ｎＣ（Ｏ）ＯＤ）が同じである、項目１〜１８のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２０）
Ｄが、タキサン又はカンプトテシンの残基である、項目１〜１９のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２１）
Ｄが、パクリタキセル又はドセタキセルの残基である、項目２０に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２２）
Ｄが、以下の構造：
【化５５】
2011530597.tif 000009
を有する、項目２１に記載のコンジュゲート。
（項目２３）
ｑが３又は４である、項目２２に記載のコンジュゲート。
（項目２４）
構造：
【化５６】
2011530597.tif 000010
を有し、
式中、ｎは約４０〜約５００の範囲である、
項目２１に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２５）
全体としての公称平均分子量が約１０，０００〜約８０，０００の範囲である、項目２４に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２６）
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル及びイソブチルから選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２７）
Ｒ１が、ハロゲン化物、ニトリル、−ＮＯ２、及び−ＣＦ３から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
（項目２９）
項目２４に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
（項目３０）
固形腫瘍タイプの癌に好適な動物モデルにおいて評価し、治療有効量を投与するとき、投与後３４日目における固形腫瘍容積（ｍｍ３）に基づき評価して、当量で投与したときの未修飾の抗癌剤について認められる腫瘍成長の少なくとも２倍程度腫瘍成長を抑制するのに有効である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記動物モデルが、ヒト前立腺癌のマウスＤ−１４５異種移植片モデルである、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
ラットにおける単回投与試験で評価したとき、ドセタキセルと比較して３倍以上低い毒性を示す、項目２９に記載の組成物。
（項目３３）
マルチアーム型ポリマーコンジュゲートを、それを必要とする哺乳類対象に送達する方法であって、項目１〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を前記哺乳類対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
哺乳類対象において癌を治療する方法であって、
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に対し、前記対象において前記１つ又は複数の固形腫瘍の増殖の阻害を生じるのに有効な期間にわたり、項目１〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与するステップであって、Ｄは抗癌剤である、ステップ、
を含む、方法。
（項目３５）
前記癌性固形腫瘍のタイプが、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ドセタキセルによる治療に反応する病態について哺乳類対象を治療する方法であって、項目２４に記載のコンジュゲートの治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３７）
前記コンジュゲートが９２％以上の薬物負荷により特徴付けられる、項目２９に記載の組成物。
（項目３８）
構造：
【化５７】
2011530597.tif 000011
を有し、
式中、ｎは約４０〜約５００の範囲である、
マルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目３９）
前記コンジュゲートの重量平均分子量が約２０，０００ダルトンである、項目３８に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目４０）
構造、
【化５８】
2011530597.tif 000012
（式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を有する有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は水溶性非ペプチドポリマーであり；
Ｙは、加水分解性の連結を含むスペーサーであり、従って前記加水分解性の連結が加水分解されるとＤが放出され；
Ｄは小分子であり；及び
ｑは３以上である）
を有するマルチアーム型ポリマーコンジュゲートにおいて、
構造
【化５９】
2011530597.tif 000013
（式中：
Ｘは任意選択のスペーサーであり、
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基からなる群から独立して選択され、及び
ｎは１〜５の整数である）
を有するＹを含むことを特徴とする、マルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
（項目４１）
以下の構造
【化６０】
2011530597.tif 000014
を有するマルチアームポリマーコンジュゲートであって、
式中：
Ｒは、約３個〜約１５０個の炭素原子を含む有機コアラジカルであり；
Ｑはリンカーであり；
ＰＯＬＹ１は、水溶性非ペプチドポリマーセグメントであり；
Ｘは、スペーサーであり；
Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基からなる群から独立して選択され；
ｎは１〜７の整数であり；
ｑは３以上であり；
Ｗは、Ｄ、Ｈ、及び活性化エステルからなる群から選択され、式中Ｄは、分子量が約８００ダルトン未満の小分子の残基であり、及びＷは、０．９２（ｑ）以上の値のＤに等しい、
マルチアームポリマーコンジュゲート。
（項目４２）
マルチアームポリマー薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
「ｑ」本のポリマーアームであって、各々がその末端に反応性のカルボン酸基又は活性化エステル等価物を有するポリマーアームを有するマルチアーム水溶性ポリマー試薬を、小分子薬物の立体障害性第二級又は第三級アルコールの「ｑ」当量以上と、エステル連結を介した前記小分子薬物の前記マルチアーム水溶性ポリマー試薬とのコンジュゲート形成を生じさせることによりマルチアーム水溶性ポリマー薬物コンジュゲートを形成するのに有効な条件下で反応させるステップであって、前記ポリマーアームの９２％以上が、それと共有結合した小分子薬物を有し、前記コンジュゲートが、前記ポリマーアームの各々において前記エステル連結に隣接したリンカーを有し、前記リンカーには、前記エステルカルボニルとの隣接基相互作用が可能な官能基であって、それにより前記小分子薬物の置換能を有する五員又は六員環生成物を形成する官能基が存在しない、ステップ、
を含む、方法。
（項目４３）
前記リンカーが、構造−（ＣＨ２）１又は２（ＣＲ１Ｈ）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、存在ごとに、Ｈ、低級アルキル、又は電子求引基から独立して選択され、及びｎは１〜７の整数である）を有するアルカノエートリンカーである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記反応させるステップの前に、前記リンカーが前記薬物と、又は前記ポリマーアームの各々と共有結合される、項目４２又は４３に記載の方法。