【手続補正書】
【提出日】平成26年5月9日(2014.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスであって、
溶媒であって、前記溶媒は溶媒混合物であり、第１の溶媒および第２の溶媒を含み、前記第１の溶媒は脂肪族アルコールであり、前記第２の溶媒は非プロトン性でありかつ少なくとも１つの酸素原子を含む、溶媒と、
式［ＲｕＸＹＺ］Ｘの触媒
（式中、
Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒ、またはＯＡｃ、アセトアセテート、アリルまたはＣｌＯ４であり、
Ｙは２つのホスフィン基を有する二座有機配位子であり、
Ｚはアレーン、好ましくはシメン、ベンゼン、キシレンもしくはトルエン、またはポリエン、好ましくはジエン、またはアルケンである）
の存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｙは式Ｘ２Ｐ−Ｚ−ＰＸ２を有し、式中、
Ｚは少なくとも１つの芳香族炭化水素を含み、
残基Ｘは互いに独立に選択され、
少なくとも１つの残渣Ｘはアリールまたはアラリール基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｙは、式（Ｉ）
【化１】
2013526493.tif 000001
（式中、
Ａｒはアリールまたはアラリール基、好ましくはフェニルまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル側鎖で置換されているフェニルであり、Ａｒは互いに独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に選択され、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよび１〜１０個の炭素原子を有する有機側鎖から選択され、前記有機側鎖は、好ましくはアルキルまたはアルコキシ基、または残基Ｒ１とＲ２とを、および／もしくは残基Ｒ３とＲ４とを、および／もしくは残基Ｒ２とＲ３とを橋架けする環状アルコキシ基である）
を有するか、
あるいは、Ｙは、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、少なくとも１つのフェニル環、好ましくは両方のビフェニル環、が、複素環式芳香環によって各々置換されており、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）における位置とは異なる前記芳香環の位置に、好ましくはヘテロ原子の隣のα位にある、式（Ｉ）の化合物の誘導体である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｙは、ＢＩＮＡＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＴｕｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＴＩＯＰ、ＢＩＰＨＥＰ、およびそれらの誘導体から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｍｅ）（（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、（Ｓ）−（−）ＢＩＮＡＰ  Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌ、（Ｒ）−ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［（Ｓ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓＲｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌおよび［（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ｃ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌから選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の、（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスであって、
溶媒の存在下で、
式［ＲｕＸＡｒＹ］Ｘの触媒
（式中、
Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、またはＯＡｃ、アリルまたはＣｌＯ４であり、
ＹはＢＩＮＡＰ、またはアルキル基で置換されている少なくとも１つの芳香環を有するＢＩＮＡＰの誘導体であり、
Ａｒは、アレーン、好ましくはシメン、ベンゼン、キシレンまたはトルエンである）
の存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含む、プロセス。
【請求項７】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、１−ブチルエステル、２−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２の溶媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、またはケトン、好ましくはアセトン、またはエステル、好ましくは酢酸エチルである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第１の溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールであり、前記第２の溶媒はテトラヒドロフランである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記第２の溶媒に対する前記第１の溶媒の比は５：１〜１：５（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒混合物中の前記４−ハロアセト酢酸エステルの濃度は、少なくとも２５％（ｖ／ｖ）である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
モル比、４−ハロアセト酢酸エステル／触媒は３５，０００を超える、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスはバッチプロセスである、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
反応混合物はさらなる酸または塩基を含まない、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶媒は、蒸留によって反応混合物から分離され、前記プロセスにおいて再使用される、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは４−クロロアセト酢酸エチルであり、前記生成物は（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルである、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記触媒は［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌである、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記反応は、５ｂａｒ〜２００ｂａｒ、好ましくは５ｂａｒ〜４０ｂａｒの圧力の水素の存在下で、および／または７０℃〜１３０℃の温度で実施される、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
第１の蒸留によって前記溶媒混合物を前記反応混合物から分離した後に、前記４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルが、第２の蒸留によって分離される、請求項１５から請求項１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは、少なくとも９８％の収率および／または少なくとも９２％ｅｅのエナンチオマー純度で得られる、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスであって、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載のプロセスにおいて、４−クロロアセト酢酸エチルを（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルへと転化することと、そのあとに、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをＬ−カルニチンへと転化することとを含む、プロセス。
【請求項２２】
Ｌ−カルニチンの製造方法における、請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載のプロセスの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
特に、本発明のプロセスは、Ｌ−カルニチン前駆体、とりわけ（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを製造するために応用可能であるべきである。また、本発明は、Ｌ−カルニチンの製造のための簡単かつ効率的なプロセスをも提供するべきである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明の好ましい実施形態では、当該４−ハロアセト酢酸エステルは４−クロロアセト酢酸エチルであり、生成物は（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルである。この実施形態では、［（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ（シメン）Ｒｕ］Ｃｌが好ましい触媒である。この実施形態では、生成物は、例えば欧州特許第１３１２７９号明細書に開示されているように、アミノ化およびその後の加水分解によってＬ−カルニチンへと転化することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
また本発明の主題は、Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスであって、本発明のプロセスにおいて、４−クロロアセト酢酸エチルを（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルへと転化することと、そのあとに、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをＬ−カルニチンへと転化することを含むプロセスでもある。好ましくは、このあとのＬ−カルニチンへの転化は、好ましくは第三級アミンおよび金属水酸化物塩基の存在下での、より好ましくはトリメチルアミンおよび水酸化ナトリウムの存在下でのアミノ化および加水分解によって実施される。このプロセス工程は、例えば欧州特許出願公開第０  ３３９  ７６４（Ａ１）号明細書から、当該技術分野で公知である。本発明の別の実施形態では、Ｌ−カルニチンを製造するためのプロセスは、ジケテンの加水分解および開環によって、好ましくはジケテンのハロゲン化、とりわけ塩素化によってβ−ケトエステルが生成される最初の工程を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【図１】ＢＩＮＡＰ触媒を用いる、例示となる本発明のプロセスの流れ図を提供する。以下の略語が使用される。４−ＣＡＡＥｔ：４−クロロアセト酢酸エチルＴＨＦ：テトラヒドロフランＲｕＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌＢＨＴ：ブチルヒドロキシトルエンＰＥＧ：ポリエチレングリコールＨＢＵＳＥｔ：（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルサンプはボトム生成物を含む。
【図２】作業実施例３〜１７の条件および結果を要約する表１を含む。
【図３】作業実施例１８〜２２の条件および結果を要約する表２、ならびに作業実施例２３〜２７の条件および結果を要約する表３を含む。
【図４】配位子、ａ）ＳＥＧＰＨＯＳ、ｂ）Ｃｎ−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、ｃ）Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｄ）ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ｅ）ｔｅｔｒａＭｅ−ＢＩＴＩＯＰおよびｆ）ＢＩＮＡＰの構造を示す。