【手続補正書】
【提出日】平成25年11月21日(2013.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ここで、最初に、式（ＩＩＩ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４，６−ジアミンが、接触水素化によって開裂され、得られたトリスアミノ化合物が、式（ＩＶ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン  三塩酸塩として単離される。次いで、該三塩酸塩が、ピリジン溶媒中にて式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルと反応して、式（ＶＩ）で示されるメチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートが得られる。あるいは、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，８５３−８６５には、トリスアミノ化合物が三塩酸塩として単離され、次いで、水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出してＨＣｌ−遊離塩基が得られ、遊離塩基がピリジン溶媒中にて式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルと反応して、式（ＶＩ）で示される化合物が得られることが記載されている。次いで、式（ＶＩ）で示される化合物が、塩基の存在下において、式（ＶＩＩ）で示されるヨウ化メチルと反応して、式（Ｉ）で示される化合物の粗生成物が得られる。式（Ｉ）で示される化合物の粗生成物は、粗生成物をジクロロメタン／ＴＨＦとともにトリチュレートし、ジクロロメタン／ＴＨＦとともにトリチュレートされた生成物を濾過によって中間体単離し、単離された固体をメタノールとともに煮沸し、メタノールとともに煮沸された固体を濾過によって中間体単離し、活性炭の存在下において、ジオキサン、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中にて固体を溶解し、珪藻土またはセライトで濾過して活性炭を除去し、濾過溶液を濃縮乾固し、メタノールとともに濃縮乾固された固体をトリチュレートし、メタノールとともにトリチュレートされた固体を濾過によって単離し、（ＷＯ０３／０９４５４５１の実施例８またはＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，８５３−８６５に記載されてはいないが、客観的に必要とされている）乾燥することによって、ＷＯ０３／０９５４５１の実施例８の実験法およびＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，８５３−８６５における同様の記載にしたがって精製される。あるいは、濃縮乾固された式（Ｉ）で示される化合物の粗生成物は、分取クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって悪い収率で精製されうる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
該合成および精製は、大規模の産業的実現に不適である多数の不利益をもたらす。これは、特に、式（ＩＶ）で示される三塩酸塩としてのトリスアミノ化合物の単離に当てはまる。塩酸の添加は耐酸性工業用プラントを必要としており、工程の収率は不十分な理論値の５９．３％のみである（例えば、ＷＯ０３／０９５４５１の実施例８Ａを参照）。同様に、ピリジン溶媒中での式（ＩＶ）で示されるトリスアミノ化合物または対応するＨＣｌ−遊離塩基の反応の実現にも不利益をもたらす。式（ＶＩ）で示される化合物は、産業規模で不利益をもたらす、反応混合物の完全蒸発によってのみ単離されうる（例えば、ＷＯ０３／０９５４５１の実施例５を参照）。比較的大規模では、かかる工程は、一般的に、反応が比較的大規模で行われる場合の実質上長期間の熱応力によって相当な問題、例えば、スティッキングオン（sticking-on）または熱分解をもたらす。ジエチルエーテルでの煮沸によるＷＯ０３／０９５４５１の実施例５の実験法に記載の式（ＶＩ）で示される生成物の精製もまた、相当な不利益をもたらす。ジエチルエーテルの高い可燃性によって、該工程は、産業支出の増大があってこそ実現されうる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
しかしながら、式（Ｉ）で示される粗生成物の精製方法が特に不利益をもたらす。効果的な精製は、医薬上活性な化合物として用いるための必須条件（conditio sine qua non）である。記載されたＲＰ  ＨＰＬＣを介する精製、すなわち、クロマトグラフィー精製は、実験室的方法であり、産業規模でのその実現は非常に費用がかかる。さらに、式（Ｉ）で示される粗生成物への合成工程およびその精製のためのたった２９％の所定の収率は、非常に低い。別の調製方法および精製方法は、非常に複雑である。それは、全５回の固体の単離（２回の濃縮乾固および３回の濾過）を含み、すでに上記されている通り、産業規模の濃縮乾固は、非常に好ましくない。結局、化学的工程を実施する場合、産業規模の医薬上活性な化合物の調製および精製のための５回の固体の単離が、非常に不利益をもたらす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明によれば、適当な塩基は、式（Ｉ）で示される化合物のものより高いｐＫＢを有するあらゆる塩基である。言及されうる例は、以下のものである：アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩およびリン酸塩、含窒素有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、グアニジンまたはアミジン。言及されうる例は、以下のものである：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムおよび炭酸バリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム、直鎖、環状または分枝Ｃ１−Ｃ２０−アルキルラジカルを有するトリアルキルアミン、ならびに環状または開鎖グアニジンまたはアミジン。本発明によれば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、シクロヘキシルジエチルアミン、トリイソオクチルアミン、トリデシルアミン、トリドデシルアミン、トリヘキサデシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニジンなどが優先される。トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮが特に優先される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
式（ＶＩ）で示される化合物は、溶媒和物または溶媒含有固形、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール含有固形を形成しうる。したがって、式（ＩＸ）で示される塩酸塩が式（ＶＩ）で示される生成物に開裂される場合または式（ＶＩ）で示される生成物が二炭酸ジメチルと直接的に合成される場合、溶媒として用いられるＣ１−Ｃ４−アルコールの溶媒和物を得ることが可能である。溶媒和物は非常に安定でありうるので、式（ＶＩ）で示される生成物の乾燥中、完全には分解されず、かつ明らかに、顕著な溶媒残渣、すなわち、例えば、当該Ｃ１−Ｃ４−アルコールの残渣は、その結果、式（ＶＩ）で示される生成物中に残存している。一方、高すぎる温度では、副生成物を形成して分解しうるので、式（ＶＩ）で示される生成物は熱すぎる温度で乾燥させてはいけない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
そのために、式（Ｉ）で示される粗生成物を、適当な場合、ケトン、エーテル、エステルまたはアルコールの群からの医薬上許容される基本溶媒の存在下において、ＤＭＳＯに溶解する。言及されうる溶媒の例は、以下のものである：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど。エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが優先される；酢酸エチルが特に優先される。これらの溶媒の混合物を用いることも可能である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
そのために、式（ＩＩ）で示される生成物または多量の式（ＩＩ）で示される生成物を含む単離された混合物を、ケトン、エーテル、エステルまたはアルコールの群からの医薬上許容される溶媒中で煮沸する。言及されうるかかる溶媒の例は、以下のものである：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルエーテル、メチルイソブチルケトンなど。エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが優先される。これらの溶媒の混合物を用いることも可能である。酢酸エチルまたは酢酸エチルとエタノールとの混合物が特に優先される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
次いで、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、クロロギ酸メチルまたは炭酸ジメチルとの新規ピリジン・フリー法にて式（ＶＩ）で示される化合物に転換されうる。これらの新規方法は、非常に単純であり、産業上最小限の費用で実施されうる。反応後、式（ＶＩ）で示される生成物は、固体として懸濁状態で存在しており、濾過により、蒸発工程を伴うことなく単離されうる。得られる収率は、非常に高い。