【手続補正書】
【提出日】平成25年12月4日(2013.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デポーを作製するための方法であって、
（１）リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
（２）該エマルジョンを、約３〜約６の間のｐＨを有する単相溶液に変換するステップと、
（３）該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
（４）粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
（５）該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
（６）該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記水中油型エマルジョンを形成するステップが、前記バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤を前記水に溶解して水溶液を得ることと、該水溶液を前記リン脂質及び前記油と混合することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エマルジョンを単相溶液に変換するステップが、該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得ることと、該一次エマルジョンを微小流動化して単相溶液を得ることとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記粘度改変剤が、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
安定化剤および／またはｐＨ調整剤を前記エマルジョン、前記一次エマルジョンおよび／または単相溶液に必要に応じて添加するステップをさらに含む、請求項１または請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記安定化剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、Ｌ−システイン、α−トコフェロールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約２５ｗｔ％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法によって生成されるデポー。
【請求項１１】
前記デポーの粘度が約１センチポアズ〜約５０００センチポアズである、請求項１０に記載のデポー。
【請求項１２】
前記デポーのｐＨが約３〜約６である、請求項１０に記載のデポー。
【請求項１３】
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてｐＨ調整剤と、粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下であり、該デポーは、約３〜約６の間のｐＨを有する、デポー。
【請求項１４】
バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてｐＨ調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下であり、該デポーは、約３〜約６の間のｐＨを有する、透明デポー。
【請求項１５】
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、請求項１３または請求項１４に記載のデポー。
【請求項１６】
前記デポーの粘度が、約１センチポアズ〜約５０００センチポアズである、請求項１３または請求項１４に記載のデポー。
【請求項１７】
請求項１０、請求項１３、または請求項１４に記載のデポーであって、該デポーは、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与され、該デポーは、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬの投与体積で、少なくとも約１日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分であることを特徴とする、デポー。
【請求項１８】
手術部位感染を処置するための請求項１０、請求項１３、または請求項１４に記載のデポーであって、該デポーは、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬの投与体積で、少なくとも約１日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である、デポー。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、腎臓および他の臓器に対して毒性を引き起こすことなく、かつ細菌の薬物耐性系統の出現を引き起こすことなく、本発明のデポーを投与することによって、局所組織が病原性微生物を維持することをできなくさせる方法である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
デポーを作製するための方法であって、
（１）リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
（２）該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得るステップと、
（３）該一次エマルジョンを微小流動化して、単相溶液を得るステップと、
（４）該一次エマルジョンおよび／または該単相溶液のｐＨが、必要に応じてｐＨを調整することによって、約３〜約６の間であることを確実にするステップと、
（５）所望のｐＨの該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
（６）得られる粘度改変済み溶液の総重量の約２５ｗｔ％以上の量で粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
（７）該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の該粘度改変剤を有するデポーを得るステップと、
（８）該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記デポーが透明である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記デポーが超透明である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記水中油型エマルジョンを形成する前記ステップが、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される前記少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤を水に溶解させて水溶液を得ることと、前記水溶液を前記リン脂質および前記油と混合することとを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記デポー中の前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約２ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約５ｗｔ％〜約６．５％である、項目５に記載の方法。
（項目７）
バンコマイシンおよび／またはゲンタマイシンの前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤が、バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩である、項目１に記載の方法。
（項目９）
水中の前記バンコマイシン塩酸塩の初期薬物濃度が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
水中のバンコマイシン塩酸塩の前記初期薬物濃度が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の初期薬物濃度が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌである、項目８に記載の方法。
（項目１２）
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の前記初期薬物濃度が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記エマルジョン、前記一次エマルジョン、および／または前記単相溶液に安定化剤および／またはｐＨ調整剤を必要に応じて必要に応じて添加するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記安定化剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、Ｌ−システイン、α−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記一次エマルジョンを作り出す前の前記エマルジョン中の前記水の量が、前記エマルジョンの総重量と比べて、約６０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記単相溶液の液滴が、約１２０ｎｍ未満の平均直径を有する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記単相溶液のｐＨが、約３〜約５に調整される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記粘度改変剤が、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記粘度改変剤がエタノールである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記エタノールが無水エタノールである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約２５ｗｔ％以上である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約１０〜約２００センチポアズである、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約２０〜約５０センチポアズである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記デポーの粘度が、約１００センチポアズ〜約５０００センチポアズである、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記デポーの粘度が、約２００センチポアズ〜約２０００センチポアズである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記デポーの粘度が、約３００センチポアズ〜約１５００センチポアズである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記デポーのｐＨが約３〜約６である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約２ｗｔ％以下である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％以下である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約０．５ｗｔ％以下である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記粘度改変剤の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、前記粘度改変済み溶液を前濾過して濾過溶液を得るステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３３）
シリンジ、バイアル、前記デポーを貯蔵し、かつ／または処置部位もしくは創傷部に前記デポーを送達する任意の他の適切なデバイス中に前記デポーを無菌的に充填するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
デポーを作製するための方法であって、
（１）リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
（２）前記エマルジョンを、約３〜約６の間のｐＨを有する単相溶液に変換するステップと、
（３）該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
（４）粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を前記乾燥ペーストに添加するステップと、
（５）該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
（６）該デポーを滅菌するステップであって、前記デポーは透明であるステップと
を含む方法。
（項目３５）
前記粘度改変剤がエタノールである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約２５ｗｔ％以上である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
項目１に記載の方法によって生成されるデポー。
（項目４０）
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてｐＨ調整剤と、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下であり、該デポーは、約３〜約６の間のｐＨを有する、デポー。
（項目４１）
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、項目３９に記載のデポー。
（項目４２）
前記デポーの前記粘度が、約１００センチポアズ〜約５０００センチポアズである、項目３９に記載のデポー。
（項目４３）
バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてｐＨ調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約４ｗｔ％以下であり、該デポーは、約３〜約６の間のｐＨを有する、透明デポー。
（項目４４）
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、項目４３に記載のデポー。
（項目４５）
前記デポーの粘度が、約１００センチポアズ〜約５０００センチポアズである、項目４３に記載のデポー。
（項目４６）
項目３９、項目４０、または項目４３に記載のデポーを、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与する方法であって、該デポーは、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬの投与体積で、少なくとも約１日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
（項目４７）
項目３９、項目４０、または項目４３に記載のデポーを導入することによって手術部位感染を処置する方法であって、該デポーは、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬの投与体積で、少なくとも約１日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。