【手続補正書】
【提出日】平成26年9月30日(2014.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１８７】
2013545811.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であるか、またはＲ２は、Ｒ７と一緒になって、−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、もしくはＲ８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｘは−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ３は、存在する場合、炭素原子に結合し、
Ｒ４は、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合し、
あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を形成し、
ａは０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
【化１８８】
2013545811.tif 000002
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ２０は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２１およびＲ３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８９】
2013545811.tif 000003
から選択され、
Ｒ２５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになり、Ｒ３３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、Ｒ３４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ；−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ２４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ９がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９０】
2013545811.tif 000004
から選択されるか、または、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、Ｈまたは−ＯＨから選択され、Ｒ９が、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ２がＲ７と一緒になって、−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、または
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２がＲ８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
【化１９１】
2013545811.tif 000005
から選択され、
Ｒ３２が−Ｃ１〜６アルキルであり、各アルキル基が１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ２１がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１であり、Ｒ２１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９２】
2013545811.tif 000006
から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ３５がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９３】
2013545811.tif 000007
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５が、ハロおよび−ＣＮから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であるか、またはｂが３であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロもしくは−ＣＨ３である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＯＲ７であり、Ｒ２がＨであり、Ｘがピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロおよび−ＣＮから選択され、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がＣｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であるか、またはｂが３であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
【化１９４】
2013545811.tif 000008
から選択され、
Ｒ３２が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルであり、Ｒ３５がＨであり、Ｒ１の中の各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＯＲ７であり、Ｒ２がＨであり、Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、およびピリミジンから選択され、Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ４が、ハロ基で必要に応じて置換されているフェニル、Ｈ、および−ＯＨから選択され、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロであり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロもしくは−ＣＨ３であるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であり、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されている飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ
【化１９５】
2013545811.tif 000009
（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１９】
式１：
【化１９６】
2013545811.tif 000010
（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
【請求項２０】
【化１９７】
2013545811.tif 000011
から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ４）から選択され、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２１】
【化１９８】
2013545811.tif 000012
から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ４）から選択され、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２３】
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
療法での使用のための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための組成物であって、請求項２５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１８７】
2013545811.tif 000013
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であるか、またはＲ２は、Ｒ７と一緒になって、−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、もしくはＲ８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｘは−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ３は、存在する場合、炭素原子に結合し、
Ｒ４は、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合し、
あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を形成し、
ａは０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
【化１８８】
2013545811.tif 000014
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ２０は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２１およびＲ３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８９】
2013545811.tif 000015
から選択され、
Ｒ２５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになり、Ｒ３３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、Ｒ３４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ；−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ２４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ９がＨである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９０】
2013545811.tif 000016
から選択されるか、または、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、Ｈまたは−ＯＨから選択され、Ｒ９が、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ２がＲ７と一緒になって、−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、または
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２がＲ８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
【化１９１】
2013545811.tif 000017
から選択され、
Ｒ３２が−Ｃ１〜６アルキルであり、各アルキル基が１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２がＨである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ２１がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１であり、Ｒ２１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９２】
2013545811.tif 000018
から選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ３５がＨである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１９３】
2013545811.tif 000019
から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５がＨである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５が、ハロおよび−ＣＮから選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であるか、またはｂが３であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロもしくは−ＣＨ３である、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がＯＲ７であり、Ｒ２がＨであり、Ｘがピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロおよび−ＣＮから選択され、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がＣｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であるか、またはｂが３であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
【化１９４】
2013545811.tif 000020
から選択され、
Ｒ３２が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルであり、Ｒ３５がＨであり、Ｒ１の中の各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１がＯＲ７であり、Ｒ２がＨであり、Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、およびピリミジンから選択され、Ｒ３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１もしくは２つの基で置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され、Ｒ４が、ハロ基で必要に応じて置換されているフェニル、Ｈ、および−ＯＨから選択され、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロであり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロもしくは−ＣＨ３であるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、もしくは−ＯＣＨ３であり、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２３が、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、ハロもしくは−ＯＨで必要に応じて置換されている飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４が−ＯＣＨ３で置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ
【化１９５】
2013545811.tif 000021
（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目１９）
式１：
【化１９６】
2013545811.tif 000022
（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
（項目２０）
【化１９７】
2013545811.tif 000023
から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ４）から選択され、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２１）
【化１９８】
2013545811.tif 000024
から選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ４）から選択され、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
（項目２２）
項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
（項目２３）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
療法での使用のための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
【化１２０】
2013545811.tif 000025
４−ホルミルフェニルボロン酸（１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）、３−クロロブロモベンゼン（１４．１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）と混合した。この混合物を窒素で３回フラッシュし、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５４０ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を再び窒素で３回フラッシュし、次いで温度を３０℃に増加させながら、３０分間撹拌した。次いで、反応が完了するまで（約２時間）、この混合物を５０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機層（暗褐色）を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。これを部分的に濃縮した（１５０ｍＬの容量まで）。この溶液に、Ｓｉ−ＳＨ（メルカプタン変性シリカゲル、約２ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。ケーキをＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄することによって、化合物１を得た（２５ｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
【化１２７】
2013545811.tif 000026
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をイソブチルアルコール（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨに溶解させ、精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム、水中２５〜７５％ＭｅＣＮ、２２分間にわたって）。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（９４８ｍｇ；純度９９％）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８８．１５；測定値：４８８．４。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
【化１３２】
2013545811.tif 000027
３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３１．２ｍＬ）を混合し、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸イソプロピルエステル（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（２０分間）、生成した混合物を撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。きれいな画分を収集し、濃縮した。蒸発後、黄色の固体のＴＦＡ塩として、エステル化合物Ｊを収集した。（３．５ｇ）。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７４．１４；測定値：４７４．１。