【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胎児を身ごもっている女性対象から得られた生物試料中の配列不均衡の出生前診断を行うための方法であって、ここで、生物試料は、核酸配列の部分である核酸分子を含み、該生物試料は胎児及び女性対象由来の核酸分子を含み、該方法は、
生物試料中の複数の核酸分子の各々について、
該核酸分子のサイズを測定し；
該核酸がどの核酸配列に由来するかを同定し；
第１の配列に対応する核酸分子のサイズ分布をコンピュータシステムにより決定し；及び
決定されたサイズ分布に基づいて、配列不均衡が第１の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む方法。
【請求項２】
妊娠女性対象の母親遺伝子型を決定し、ここで、第１の配列が母親遺伝子型の少なくとも一部を含み；及び
妊娠女性対象の母親遺伝子型と決定されたサイズ分布に基づいて、母親遺伝子型と比較して、配列不均衡が生物試料中の第１の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分類を用いて、胎児遺伝子型を決定することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
妊娠女性対象の母親ハプロタイプを決定し、ここで、第１の配列は母親ハプロタイプの少なくとも一部を含み；及び
妊娠女性対象の母親ハプロタイプと決定されたサイズ分布に基づいて、母親ハプロタイプと比較して、配列不均衡が生物試料中の第１の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
胎児の父親の父親遺伝子型を決定し；及び
父親遺伝子型を用いて、母親ハプロタイプと比較して、試験される配列不均衡が過剰発明又は発現不足であるかどうかを決定する
ことをさらに含み、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記分類を用いて、胎児のハプロタイプを決定することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
第１の配列が染色体であり、配列不均衡が胎児染色体異数性である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複数の核酸分子がサイズに基づいて予め選択されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
複数の核酸分子が２００ｂｐ未満となるように予め選択されるか、又は１５０ｂｐ未満となるように予め選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
複数の核酸分子が少なくとも２つのグループに予め選択され、各々は異なる範囲のサイズを有し、該方法は、
第１の染色体に対応する各グループの核酸分子のサイズ分布を決定し；
サイズ分布を比較し；及び
該対比に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体に存在するかどうかを決定する
ことをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
第１の染色体に対応する核酸分子のサイズ分布を決定することが、
複数の染色体の各々について、染色体に対応する核酸分子のサイズから統計値を計算することを含み；及び
ここで、決定されたサイズ分布に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体に存在するかどうかの分類を決定することが、
第１の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第１の染色体の別のランキングとを比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
第１の染色体に対応する核酸分子のサイズ分布を決定することが、
第１の染色体に対応する核酸分子のサイズから第１統計値を計算し；
１以上の染色体に対応する核酸分子のサイズからの第２の統計値を計算する
ことを含み、
ことを含み、ここで、決定されたサイズ分布に基づいて、胎児染色体異数性が第１染色に存在するかどうかを決定することが
第１統計値と第２統計値との間の分離値を決定し；
該分離値と１以上のカットオフ値を比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
分離値が、第１統計値と第２統計値との間の相違、又は該相違に由来する結果である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第１統計値と第２統計値が、各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
第１統計値と第２統計値が、各々、第１のサイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズの第１合計を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
第１統計値が第２の合計で割った第１の合計を含み、第２の合計が、対応する核酸分子の全てのサイズについてであるか、又は第２のサイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズのものであり、第２のサイズカットオフは第１のサイズカットオフよりも大きい、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
第１の統計値が、第２の合計で割った第１の合計を含み、第２の合計が、第２のサイズカットオフよりも大きい、対応する核酸分子のサイズのものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
第２のサイズカットオフが第１のサイズカットオフであり、第２の合計が第３のサイズカットオフを下回るサイズのものであり、第３のサイズカットオフが第２のサイズカットオフよりも大きい、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
複数の第１のサイズカットオフに対する第１の統計値と第２の統計値を計算し、及び第１のサイズカットオフの各々に対する第１と第２の統計値との間の分離値を決定することを繰り返し；並びに
該分離値の極値を同定する
ことをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記極値と１以上のカットオフ値を比較することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記極値に対応する第１のサイズカットオフを同定し；及び
該極値に対応する第１のサイズカットオフと１以上のカットオフ値を比較する
ことをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
生物試料は、血液、血漿、血清、胎児細胞を含む母親血液、母親血液から得られた胎児細胞、尿、唾液、及び子宮内洗浄液を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
妊娠女性対象から得られた生物試料における配列不均衡の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶するコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、該生物試料は、核酸配列の一部である核酸分子を含み、該指示が請求項１に記載の方法を含むコンピュータプログラム製品。
【請求項２４】
胎児を身ごもっている女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための方法であって、該生物試料が胎児及び女性対象由来の核酸分子を含み、該方法は、
生物試料中の複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し；
核酸分子がどの染色体に由来するのかを同定し；
複数の染色体の各々について、
染色体に対応する核酸分子のサイズから統計値をコンピュータシステムにより計算し；
統計値に対応する染色体のランキングを決定し；
第１の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第１の染色体の別のランキングとを比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体について存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む方法。
【請求項２５】
第１の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第１の染色体の別のランキングとを比較することが、
該染色体の決定されたランキングと生物試料についての参照染色体のランキングとの間の第１の差異を決定し；
染色体の別のランキングと参照生物試料の参照染色体のランキングとの間の第２の差異を決定し；及び
該差異を比較する
ことを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
複数の核酸分子の各々のサイズを測定することが、
生物試料を受入れ；及び
生物使用に含まれる複数の核酸分子の少なくとも一部を配列決定する
ことを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
各核酸分子の配列決定された部分が各核酸分子の両末端を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
統計値が各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの中央値サイズを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
統計値が各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
測定されたサイズが、長さ若しくは分子量、又はその長さと関連した測定されたパラメータである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
測定されたサイズが該長さに対応する蛍光強度である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ランキングが統計値の最低から最大である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
ランキングが統計値の最大から最低である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
胎児を身ごもっている女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶する一時的でないコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、該生物試料が胎児及び女性対象由来の核酸分子を含み、該指示が、
生物試料中の複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し；
核酸分子がどの染色体に由来するのかを同定し；
複数の染色体の各々について、
染色体に対応する核酸分子のサイズから統計値をコンピュータシステムにより計算し；
統計値に対応する染色体のランキングを決定し；
第１の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第１の染色体の別のランキングとを比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体について存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項３５】
胎児を身ごもっている女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための方法であって、ここで、生物試料は胎児及び女性対象由来の核酸分子を含み、該方法は、
生物試料における複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し；
核酸分子がどの染色体に由来するかを同定し；
第１の染色体に対応する核酸分子のサイズから第１統計値をコンピュータシステムにより計算し；
１以上の第２の染色体に対応する核酸分子のサイズから第２統計値をコンピュータシステムにより計算し；
第１統計値と第２統計値との間の分離値を決定し；
分離値と１以上のカットオフ値とを比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体について存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む方法。
【請求項３６】
分離値が第１統計値と第２統計値との間との差異であるか、又は該差異に由来する結果である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該分離値が、第１統計値と第２統計値の比であるか、又は該比由来の結果である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
第１統計値と第２統計値が、各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
第１統計値と第２統計値が、各々、第１のサイズカットオフを下回るサイズを有する核酸分子に対応するサイズの第１合計を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
第１統計値が第２合計で割った第１合計を含み、ここで、第２合計が対応する核酸分子の全てのサイズについてのものであるか、又は第２サイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズについてものであり、第２サイズカットオフが第１サイズカットオフよりも大きい、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
第１統計値が第２合計で割った第１合計を含み、ここで、第２合計が、第２のサイズカットオフより大きい対応する核酸分子のサイズについてのものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
複数の第１のサイズカットオフについての第１統計値と第２統計値を計算し、及び第１サイズカットオフについての第１と第２の統計値との間の分離値を決定することを繰り返し；並びに
該分離値の極値を同定する
ことをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記極値と１以上のカットオフ値を比較することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記極値に対応する第１サイズカットオフを同定し；及び
該極値に対応する第１のカットオフ値と１以上のカットオフ値を比較する
ことをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
１以上のカットオフ値が、生物試料における胎児ＤＮＡの割合の測定に基づいている、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
胎児を身ごもっている女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶する一時的でないコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、ここで、該生物試料が胎児及び女性対象由来の核酸分子を含み、該指示が、
生物試料における複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し；
核酸分子がどの染色体に由来するかを同定し；
第１の染色体に対応する核酸分子のサイズから第１統計値をコンピュータシステムにより計算し；
１以上の第２の染色体に対応する核酸分子のサイズから第２統計値をコンピュータシステムにより計算し；
第１統計値と第２統計値との間の分離値を決定し；
分離値と１以上のカットオフ値とを比較し；及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第１の染色体について存在するかどうかの分類を決定する
ことを含むコンピュータプログラム製品。