【手続補正書】
【提出日】平成24年8月23日(2012.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物 
【化１】
2010535218.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中： 
Ｘ１およびＸ２は独立して、ＣＨまたはＮであり、 
Ｘ３またはＸ６のうちの一方はＮＲ２９であり、他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ２またはＣ（Ｒ２）２であり、 
Ｌは、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ５−または−ＮＲ５ＣＲａＲｂＮＲ５−からなる群から選択されるリンカーであり、 
Ｙは、置換されたフェニルであるが、ただし、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０では置換されておらず、 
Ｒ１は、Ｈまたは置換基であり、 
Ｒ２は、それぞれの出現について独立して置換基であるが、ただし、Ｒ２は＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ２８）２ではなく、 
Ｒ４は置換基であり、 
ＲａおよびＲｂは、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５または−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５であり、 
Ｒ５は、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、 
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、 
Ｒ８は、それぞれの出現について独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、 
Ｒ２８は、それぞれの出現について独立して、Ｈまたは置換基であり、 
Ｒ２９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または任意に置換されたＮ含有６員芳香環であり、 
Ｒ３０は、−Ｈ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、 
ｍは、０、１、または２であり、 
ｎは、０、１または２であり、 
ただし、前記化合物は、 
５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、 
エチル３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、 
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾール−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミドまたは 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミドではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 
【請求項２】
（ｉ）      Ｙが、各々独立して、低級アルキルまたはハロである１〜２個の置換基で置換されている；
（ｉｉ）    Ｙが、ジフルオロフェニルである；または
（ｉｉｉ）  Ｙが、２，６−ジフルオロフェニルである、
請求項１に記載の化合物。 
【請求項３】
（ｉ）    Ｌが、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）  Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項１に記載の化合物。 
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 
【請求項５】
（ｉ）      Ｘ３がＣＨ２であり、Ｘ６がＮＲ２９である；
（ｉｉ）    Ｘ６がＣＨ２であり、Ｘ３がＮＲ２９である；
（ｉｉｉ）  Ｘ１およびＸ２がともにＣＨである；
（ｉｖ）    Ｘ１およびＸ２がともにＮである；または
（ｖ）      Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、
請求項１に記載の化合物。 
【請求項６】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項７】
Ｙがジフルオロフェニルであり、 
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、 
Ｒ１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、 
ｍが０である、請求項１または５に記載の化合物。 
【請求項８】
化合物が、以下の構造： 
【化２】
2010535218.tif 000002
のうちの１つで表され、 
式中、 
Ｒ３１は、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、 
ｐは、１、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項９】
化合物が、以下の構造： 
【化３】
2010535218.tif 000003
のうちの１つで表される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが１または２である、請求項８に記載の化合物。 
【請求項１１】
各Ｒ３１が独立して、低級アルキルまたはハロである、請求項９または１０に記載の化合物。 
【請求項１２】
各Ｒ３１がハロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３１がＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）    Ｌが、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）  Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項８または９に記載の化合物。 
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。 
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。 
【請求項１７】
（ｉ）      Ｘ１およびＸ２がともにＣＨである；
（ｉｉ）    Ｘ１およびＸ２がともにＮである；または
（ｉｉｉ）  Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、
請求項８または９に記載の化合物。 
【請求項１８】
Ｒ３０が、−ＯＲ５、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。 
【請求項１９】
（ｉ）      Ｒ３０が、−ＯＲ５および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
（ｉｉ）    Ｒ３０が−ＯＲ５であり、Ｒ５が低級アルキルである；または
（ｉｉｉ）  Ｒ３０がピリジン環である、
請求項１８に記載の化合物。 
【請求項２０】
各Ｒ３１がハロであり、 
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、 
Ｒ１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、 
Ｒ３０が、−ＯＲ５および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９または１７に記載の化合物。 
【請求項２１】
各Ｒ３１がＦである、請求項２０に記載の化合物。 
【請求項２２】
化合物が以下の構造： 
【化４】
2010535218.tif 000004
のうちの１つで表され、 
式中、 
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は各々独立して、ＣＨ、ＣＲ２またはＮであり、ただし、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０またはＸ１１のうちの少なくとも１つがＮであり、 
Ｒ３１は、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、 
ｐは、１、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が以下の構造： 
【化５】
2010535218.tif 000005
のうちの１つで表される、請求項２２に記載の化合物。 
【請求項２４】
ｐが１または２である、請求項２２に記載の化合物。 
【請求項２５】
各Ｒ３１が独立して、低級アルキルまたはハロである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ３１がハロである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ３１がＦである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（ｉ）    Ｌが、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）  Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の化合物。 
【請求項３０】
（ｉ）      Ｘ１およびＸ２がともにＣＨである；
（ｉｉ）    Ｘ１およびＸ２がともにＮである；
（ｉｉｉ）  Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである；
（ｉｖ）    Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１のうちの２つがＮである；または
（ｖ）      Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１のうちの１つがＮである、」請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ３１がハロであり、 
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、 
Ｒ１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、 
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１のうちの２つがＮである、請求項２３または３０に記載の化合物。 
【請求項３２】
各Ｒ３１がＦである、請求項３１に記載の化合物。 
【請求項３３】
化合物が、 
エチル３−（６−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、 
アリル３−（アセトキシメチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、 
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−ピコリノイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、 
エチル３−（アセトキシメチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートまたは 
エチル４−クロロ−３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 
【請求項３４】
化合物が、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、ならびに、以下の１種または２種以上：
（ｉ）    薬学的に許容されるキャリア；および
（ｉｉ）  １種または２種以上の別の治療薬
を含む、医薬組成物。 
【請求項３６】
別の治療薬が、
（ｉ）    免疫抑制剤、抗炎症薬、およびこれらの好適な混合物からなる群；または
（ｉｉ）  ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、およびこれらの好適な混合物からなる群、
から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。 
【請求項３７】
（ｉ）      免疫細胞の活性化を阻害するための；
（ｉｉ）    細胞におけるサイトカイン産生を阻害するための；
（ｉｉｉ）  免疫細胞の活性化に関与する、細胞におけるイオンチャネルを調節するための；または
（ｉｖ）    抗原に応答したＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害するための；
医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
サイトカインが、
（ｉ）    ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される；、または、
（ｉｉ）  ＩＬ−２である、
請求項３７に記載の使用。 
【請求項３９】
イオンチャネルがＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項３７に記載の使用。 
【請求項４０】
免疫障害の治療または予防が必要な対象において免疫障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎ならびに、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用。 
【請求項４２】
炎症状態の治療または予防が必要な対象において炎症状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
状態が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増大に関連する骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ライ病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、腎症；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳外傷および脊髄外傷、ならびに癌から選択される、請求項４２に記載の使用。 
【請求項４４】
免疫系の抑制が必要な対象の免疫系を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
アレルギー性障害の治療または予防が必要な対象においてアレルギー性障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬剤反応、虫さされ反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息または食物アレルギーである、請求項４５に記載の使用。 
【請求項４７】
対象がヒトである、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の使用。