【手続補正書】
【提出日】平成24年3月28日(2012.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
【化３】
2012503664.tif 000001
2012503664.tif 000002
2012503664.tif 000003
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2012503664.tif 000037
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【表１】
2012503664.tif 000038
2012503664.tif 000039
2012503664.tif 000040
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2012503664.tif 000103
2012503664.tif 000104
2012503664.tif 000105
2012503664.tif 000106
2012503664.tif 000107
aHPLC-MＳ法の合成例の項を参照されたい。
b臭素含有化合物の観察された質量は、表Ｉにおいて、M+およびM+2として報告されている。
またはこれらの薬学的に許容される塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
例３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド（３）の合成
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
例９：酢酸２−｛［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−エチルエステル（９）の合成
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
例２２：４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸（２２）の合成
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の溶液を、還流で１０分間加温した。次いで、混合物を複数回に分けて氷水（１００ｍＬ）に添加し、３０分間激しく撹拌した。次いで、溶液を飽和炭酸ナトリウムで塩基性とし、次いで酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
例４５：（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４５）の合成
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱すると、黄色溶液が得られた。１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、２−エチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルが得られた。
２−エチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。次いで、残りの水溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸が得られた。
例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４５）に変換した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムクロリドと置換した以外は、例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩に変換した。
例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩に変換した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１５５ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、続いて三塩化ルテニウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を酢酸エチルに溶解し、シリカのパッドに通過させた。パッドからの材料を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、表題化合物が得られた。
例４６に記載の方法と同じ方法を使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−エチル］−アミドを、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−オキサゾール−５−イル）−エチル］−アミドに変換した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
例６３：｛２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（６３）の合成