【手続補正書】
【提出日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質ホメオスタシスの機能不全を特徴とする状態を予防または治療する方法における使用のためのタンパク質恒常性制御因子。
【請求項２】
(i) 前記状態が、機能喪失型障害、任意で、ゴーシェ病、テイ・サックス病、α-マンノシドーシス、IIIA型ムコ多糖症、ファブリー病、もしくはポンペ病から任意で選択されるリソソーム性蓄積症であるか；または
(ii) 前記状態が、機能獲得型障害、任意で、封入体筋炎、加齢黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、もしくはパーキンソン病である、
請求項1記載の使用のための請求項1記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項３】
タンパク質ホメオスタシスの機能不全が、タンパク質ミスフォールディング、タンパク質凝集、欠陥のあるタンパク質輸送、またはタンパク質分解の結果である、請求項1または2記載の使用のための請求項1または2記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項４】
(i) 熱ショック応答(HSR)経路、小胞体ストレス応答(unfolded protein response：UPR)経路、Ca2+シグナル伝達経路、もしくはそれらの組み合わせを介してシグナル伝達をアップレギュレートする；
(ii) 化学小分子、タンパク質、アンチセンス核酸、ショートヘアピンRNA、短鎖干渉RNA、もしくはリボザイムである；または
(iii) ウイルス感染、癌、もしくはそれらの組み合わせに対する患者の感受性を高めない量で投与される、
請求項1記載の使用のための請求項1記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項５】
前記方法が、
薬理学的シャペロンもしくはキネティック安定剤を投与する段階であって、任意で、タンパク質恒常性制御因子が変異酵素の正しいフォールディングを促進するか、もしくは小胞体関連分解を阻害する、段階；または
第2の機構的に別個のタンパク質恒常性制御因子を投与する段階であって、任意で、第1および第2のタンパク質恒常性制御因子が、凝集制御因子、脱凝集制御因子、タンパク質分解制御因子、もしくはタンパク質フォールディング制御因子のうちの1つまたは複数であり、かつ任意で、タンパク質恒常性制御因子の1つが変異タンパク質の正しいフォールディングを増強するか、もしくは変異タンパク質の小胞体関連分解を阻害する、段階
をさらに含む、請求項1〜4記載の使用のための請求項1〜4記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項６】
(i) タンパク質恒常性制御因子が、1つもしくは複数のタンパク質シャペロン、1つもしくは複数のフォールディング酵素、またはそれらの組み合わせの転写または翻訳をアップレギュレートするか、または、1つまたは複数のタンパク質シャペロン、1つまたは複数のフォールディング酵素、またはそれらの組み合わせの分解を阻害する；あるいは
(ii) 前記状態がリソソーム性蓄積症であり、かつタンパク質恒常性制御因子が凝集経路または脱凝集経路をアップレギュレートする；あるいは
(iii) 前記方法が、変異リソソーム酵素を交換するために、正常活性を有するリソソーム酵素をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドを投与する工程をさらに含む、
請求項2(i)記載の使用のための請求項2(i)記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項７】
前記状態がリソソーム性蓄積症であり、かつタンパク質ホメオスタシスの機能不全が変異リソソーム酵素であり、任意で、該酵素がグルコセレブロシダーゼ、α-マンノシダーゼ、スルファミダーゼ、β-ヘキソサミンA、L444Pグルコセレブロシダーゼ、N370Sグルコセレブロシダーゼ、P356R α-マンノシダーゼ、S66Wスルファミダーゼ、R245Hスルファミダーゼ、またはG269S β-ヘキソサミンAである、請求項2(i)記載の使用のための請求項2(i)記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項８】
前記状態がゴーシェ病またはテイ・サックス病であり、かつ薬理学的シャペロンがN-(n-ノニル)デオキシノジリマイシンまたは2-アセトアミド-2-デオキシノジリマイシンである、請求項5記載の使用のための請求項5記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項９】
変異タンパク質の活性を改善または回復させて、患者における機能喪失型疾患を軽減もしくは排除するか、またはその発生または再発を阻止するのに有効な量で投与される、請求項2(i)記載の使用のための請求項2(i)記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項１０】
変異タンパク質の正しいフォールディングを促進し、かつ変異タンパク質に結合しない；
タンパク質シャペロンの小胞体関連分解を軽減もしくは排除する；
プロテアソーム阻害剤である；
任意でリアノジン受容体を阻害することにより、任意でリアノジン受容体アンタゴニストであることにより、もしくはリアノジン受容体の発現を阻害することにより、小胞体中のカルシウム濃度を上げる；
任意でカルネキシンおよびカルレチキュリンからなる群より選択される、カルシウム結合タンパク質の発現を高める；
Ca2+チャンネル遮断薬である；
Ca2+チャンネルアンタゴニストである；または
L型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬である、
請求項9記載の使用のための請求項9記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項１１】
機能喪失型疾患がリソソーム性蓄積症であり、かつ変異タンパク質がリソソーム酵素であり、任意でタンパク質恒常性制御因子がジルチアゼム、ベラパミル、もしくはジルチアゼムの類似体である；
機能喪失型疾患が神経障害性リソソーム性蓄積症である；または
機能喪失型疾患が嚢胞性線維症であり、かつ変異タンパク質が嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)である、
請求項9記載の使用のための請求項9記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項１２】
変異タンパク質を交換するために、正常活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドを投与する段階をさらに含む、請求項9記載の使用のための請求項9記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項１３】
疾患がテイ・サックス病であり、かつタンパク質恒常性制御因子がセラストロールまたはMG-132である、請求項9記載の使用のための請求項9記載のタンパク質恒常性制御因子。
【請求項１４】
細胞をベースとするアッセイ系において患者からの細胞または組織とタンパク質恒常性制御因子とを接触させる工程、
細胞内のタンパク質フォールディング、タンパク質凝集、タンパク質輸送、またはタンパク質分解に及ぼすタンパク質恒常性制御因子の影響を測定する工程、および
患者の細胞または組織におけるタンパク質ホメオスタシスの欠損を特定する工程
を含む、患者においてタンパク質ホメオスタシスの機能不全を特徴とする状態を診断するための方法であって、
任意で、前記状態が機能喪失型障害であり、かつ該方法がタンパク質のフォールディングまたは輸送の欠損を特定する工程を含むか、または、前記状態が機能獲得型障害であり、かつ該方法がタンパク質分解における欠損を特定する工程を含む、
方法。
【請求項１５】
2つまたはそれ以上のタンパク質恒常性成分を同定することによって治療法をデザインする方法であって、タンパク質恒常性成分の活性と標準とを比較する工程；標準の活性に対してタンパク質恒常性成分の活性を改変するタンパク質恒常性制御因子を選択する工程；および該制御因子を必要する患者に該制御因子を投与する工程を含む、方法。