(57)【要約】【課題】セサモールから医薬品等の合成中間体として有用な３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを高収率且つ簡便に製造する方法を提供することを課題とする。【解決手段】酸の存在下、セサモールと、３−アルコキシアクリル酸エステルとを有機溶媒中で反応させることにより、下式（１）に示される３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを高収率且つ簡便に製造することができる。【化１】2004075576.tif 000010【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下、式（１）で示されるセサモールと、
【化１】
2004075576.tif 000007
一般式（２）で示される３−アルコキシアクリル酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、
【化２】
2004075576.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、炭素原子数１〜１２のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）を示す。）
式（３）で示される３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンの製法。
【化３】
2004075576.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セサモールと３−アルコキシアクリル酸エステルから３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを製造する方法に関する。
３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリン、特に、３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンは、例えば、濃硫酸中で攪拌する
ことによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特公昭４２−１６６２６号公報）の合成中間体として有用な化合物であるアヤピンに誘導することが出来る（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２０，３７３（１９８７））。
【０００２】
【従来の技術】
従来、セサモールから３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを製造する方法としては、過剰量のリン酸存在下、セサモールと３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルとを加熱反応させる方法が開示されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，３０８３（１９６２））。しかしながら、この方法では目的物の収率は６５％と不充分である。また、過剰のリン酸を使用しているため、目的物の取得に多量の水が必要であり、このため生産性が悪くなること、多量の酸廃液の処理が必要であることなど、工業的製造法としては問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、即ち、上記問題点を解決し、高収率で簡便な３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンの製法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、酸の存在下、式（１）で示されるセサモールと、
【０００５】
【化４】
2004075576.tif 000002
一般式（２）で示される３−アルコキシアクリル酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、
【０００６】
【化５】
2004075576.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、炭素原子数１〜１２のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）を示す。）
式（３）で示される３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンの製法によって解決される。
【０００７】
【化６】
2004075576.tif 000004
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用される有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリドンなどの尿素類；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル類などの炭酸エステル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類であり、更に好ましくはトルエン、塩化メチレンである。
【０００９】
前記有機溶媒の使用量は、特に限定はされないが、セサモール１ｇに対して好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは３〜２５ｍｌである。また、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１０】
本発明の反応において使用される酸は特に限定されないが、鉱酸および／またはｐＫａが２以下の有機酸が好適に使用される。なお、本発明に記載したｐＫａ（酸解離定数）は、著者：古賀元・古賀ノブ子・安藤亘　“有機化学用語辞典”第３刷、朝倉書店（１９９５）　Ｐ１６９−１７５に基づく値である。
上記鉱酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、又はリン酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。
また、ｐＫａが２以下の有機酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが好適に用いられる。
上記酸の使用量は、セサモール１モルに対して好ましくは０．００５〜１０モル、更に好ましくは０．０１〜２モルである。
【００１１】
前記式（１）で示される３−アルコキシアクリル酸エステルにおいて、Ｒ１及びＲ２は同一或いは異なっても良く、置換基を有しても良い反応に関与しない基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などの炭素数３〜１０のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などの炭素数６〜１０のアリール基（これらの基は各種異性体を含む）；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基などの炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられる。なお、前記のＲ１及びＲ２の好ましい態様としては、Ｒ１及びＲ２はともにメチル基である。
【００１２】
前記の３−アルコキシアクリル酸エステルの使用量は、特に限定はされないが、セサモール１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モルであり、更に好ましくは０．５〜５モルである。
【００１３】
本発明は、例えば、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気にて、セサモール及び溶媒の混合液に、３−メトキシアクリル酸エステルと酸を添加するなどの方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜２００℃、更に好ましくは１０〜１３０℃である。
【００１４】
本発明の反応は、通常、常圧下で行うが、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。
【００１５】
生成物は、例えば、反応終了後に析出した結晶を濾過することで容易に取得でき、カラムクロマトグラフィー及び再結晶などの一般的な方法によって分離精製される。
【００１６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は、次式に従って求めたものである。なお、分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った。
【００１７】
【数１】
2004075576.tif 000005
【００１８】
実施例１
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン１０ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した後、濃硫酸０．０９８ｇ（１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。２５℃で５時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。濾過物を減圧乾燥し、白色結晶１．６３４ｇを得た。３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの単離収率は９９．６％であった。
【００１９】
実施例２
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン１０ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した後、８５％リン酸０．１１５ｇ（１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。９０℃にて１時間攪拌した結果、セサモールは完全に消失した（ＨＰＬＣ分析）。反応液にアセトニトリル３００ｍｌを加えて均一にし、ＨＰＬＣで定量した結果、３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は９５．４％であった。
【００２０】
実施例３〜７
実施例１において、使用する酸の種類をｐＫａが２以下の有機酸に変更し、酸の量、反応温度及び反応時間を変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果および有機酸のｐＫａを表１に示す。
【００２１】
【表１】
2004075576.tif 000006
【００２２】
実施例８
３００ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）を秤取り、塩化メチレン１００ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１６．８１ｇ（１４４．８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した後、ｐ−トルエンスルホン酸１．３８ｇ（７．２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。室温で４時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。濾過物を減圧乾燥し、白色結晶１１．４８ｇを得た。３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は９７％であった。
【００２３】
比較例１
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、８５重量％リン酸２３．５９ｇ（２０４．６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル１．１０ｇ（５．８ｍｍｏｌ，０．５８当量）を添加した。
２５℃で３０分間攪拌した後、９０℃で１時間攪拌したところ、セサモールは完全に転化し（ＨＰＬＣ分析）、褐色で粘稠な反応液に変化した。
反応終了後、氷３５ｇに反応液を注ぎ、析出した褐色結晶をろ取した。取得した結晶を、アセトニトリル３００ｍｌに溶解させ均一にし、ＨＰＬＣで定量した結果、３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は３９％であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により、セサモールと３−アルコキシアクリル酸エステル類を反応させて、高収率で３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを製造することができる。