【手続補正書】
【提出日】平成26年9月11日(2014.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とエンハンサーとを含む、経口投与用の医薬組成物であって、前記エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個、好ましくは炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する、または、前記エンハンサーが、中鎖脂肪酸の塩、好ましくは中鎖脂肪酸のナトリウム塩であって、好ましくは室温で固体であり、好ましくは炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物。
【請求項２】
ａ）前記選択的第Ｘａ因子阻害剤が、オリゴ糖、五糖類、フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択され、および／または、
ｂ）前記エンハンサーが、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択され、
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーが、好ましくは阻害剤：エンハンサーの比１：１００，０００〜１０：１で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
【請求項４】
前記剤形が錠剤、カプセル剤または多粒子剤形、好ましくは放出制御性の剤形であって、前記錠剤が場合によって速度制御ポリマー材料をさらに含み、前記速度制御ポリマー材料が好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのポリマー、および、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのコポリマーからなる群より選択される、請求項３に記載の固形経口剤形。
【請求項５】
ａ）前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる前に錠剤形態、場合によって多層錠の形態に圧縮され、および／または、
ｂ）前記選択的第Ｘａ因子阻害剤、前記エンハンサー、前記速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、圧縮されて放出制御性マトリックス錠剤を形成し、前記放出制御性マトリックス錠剤が場合によって速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項３または４に記載の固形経口剤形。
【請求項６】
ａ）前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーが、前記速度制御ポリマー材料中に分散され多層錠の形態に圧縮されており、前記多層錠が場合によって速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる、または、
ｂ）前記選択的第Ｘａ因子阻害剤、前記エンハンサー、少なくとも１種の補助添加剤および前記速度制御ポリマー材料が、組み合わせられ多粒子の形態となり、前記多粒子の形態が、好ましくは個別の粒子、ペレット、ミニ錠剤、またはそれらの組合せを含み、または、前記多粒子が、硬または軟ゼラチンカプセル中にカプセル化され、場合によって前記カプセルが速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされており、前記固形経口剤形が、場合によって異なるインビトロまたはインビボの放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上の集団のブレンドを含み、前記多粒子が、場合によってサシェ中に包含される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固形経口剤形。
【請求項７】
前記個別の粒子またはペレットが錠剤形態、場合によって多層錠に圧縮されており、前記錠剤形態または多層錠が、場合によって速度制御ポリマー材料または遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項６に記載の固形経口剤形。
【請求項８】
好ましくは安定した透明な薬物送達の組成物である経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、
（ｂ）約３〜約９８重量％の表面活性剤と、
（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、
（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水と、
（ｅ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
を含み、
前記ポリエチレングリコール対前記水の比が、少なくとも２：１である、医薬組成物。
【請求項９】
経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、
ａ）前記医薬組成物がエマルジョン組成物であり、前記エマルジョン組成物の内相が治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、前記内相がＣ２〜Ｃ３０の多価アルコール、４〜２００の反復単位を有するポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、そのＣ２〜Ｃ３０のエステル誘導体、およびそのＣ１〜Ｃ５のエーテル誘導体からなる群より選択される、極性で非水性の酸素を含有する薬学的に許容される液体を含む、または、
ｂ）前記医薬組成物が油中水型マイクロエマルジョン組成物であり、前記マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、前記マイクロエマルジョン組成物が（ｉ）最大で約２０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部に分散した水相と、（ｉｉ）約３０〜約９９容量％の、炭素原子１５〜４０個を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステルを含む連続油相と、（ｉｉｉ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する、医薬組成物。
【請求項１０】
油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、
１）前記マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）前記マイクロエマルジョン組成物の総容量に基づき最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部に分散した水相と、（ｂ）約５〜約９０容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４のＨＬＢ値を有する、または、
２）前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）約５〜約９９容量％の少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む油相と、（ｂ）最大で約６０容量％までの水を含む水相と、（ｃ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｄ）（ｉ）８未満のＨＬＢを有し、少なくとも４０重量％のＣ９のモノグリセリド、Ｃ１０のモノグリセリド、Ｃ１１のモノグリセリド、Ｃ１２のモノグリセリド、またはＣ１３のモノグリセリドである低ＨＬＢの界面活性剤、および（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤を含む、約７〜約１４の組み合わせたＨＬＢ値を有する約１〜約７０容量％の界面活性剤混合物とを含む、または、
３）前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部に分散した水相と、（ｂ）約５〜約９９容量％の、Ｃ９〜８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ７−５５のモノおよびジエステル、またはそれらの混合物を含む少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、Ｃ８の脂肪酸塩を含む界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または前記界面活性剤混合物が少なくとも７のＨＬＢ値を有する、医薬組成物。
【請求項１１】
エンハンサーをさらに含み、前記エンハンサーが中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有し、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤が、好ましくは前記フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、または、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、ヒト対象に経口投与されたときに、約６０％以下、好ましくは約３０％以下の変動係数を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、または、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、イヌに経口投与されたときに、約６０％以下、好ましくは約３０％以下の変動係数を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
【請求項１５】
選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、医薬組成物。
【請求項１６】
選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
【請求項１８】
前記医薬組成物または前記固形経口剤形が対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物または前記固形経口剤形が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーに実質的に類似した放出速度をもたらし、溶解速度が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定され、好ましくは、前記実質的に類似した放出速度が、コーティングを有さない前記医薬組成物または前記固形経口剤形の剤形からインビトロでの溶解において放出される前記選択的第Ｘａ因子阻害剤のある百分率についての時間と、放出される前記エンハンサーの同じ百分率についての時間とが約１．３〜約０．７の比、好ましくは約１．１〜約０．９の比である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
【請求項１９】
胃腸管に投与されたときに、治療上有効な血中レベルの選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に提供するのに有効である医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）少なくとも１種のエンハンサーと
を含み、
ａ）前記医薬組成物が前記対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーに急速な放出をもたらし、
コーティングを有する剤形の形態で、３０分以内に治療有効成分および前記エンハンサーの少なくとも８０％のインビトロでの溶解をもたらし、前記溶解が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定され、および／または、
ｂ）前記医薬組成物が前記対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーに実質的に類似した放出速度をもたらし、
前記実質的に類似した放出速度が、コーティングを有する前記医薬組成物の剤形からインビトロでの溶解において放出される治療有効成分のある百分率についての時間と、放出される前記エンハンサーの同じ百分率についての時間とが約１．３〜約０．７の比、、好ましくは約１．１〜約０．９の比であり、前記溶解が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定される、医薬組成物。
【請求項２０】
前記エンハンサーおよび前記治療有効成分の溶解プロファイルのｆ１が約１５未満であり、および／または、前記エンハンサーおよび前記治療有効成分の溶解プロファイルのｆ２が約５０〜約１００の範囲内である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
【請求項２１】
好ましくは、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤がフォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩であり、医学的状態の処置または予防用であり、好ましくは前記医学的状態が血栓塞栓性状態である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
【請求項２２】
好ましくは、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤がフォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩であり、経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある生物学的利用率を得るために使用される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
【請求項２３】
医薬組成物の固形経口剤形を製造する方法であって、
ａ）選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサー、および場合により追加の添加剤とブレンドしてブレンドを形成するステップであり、好ましくは前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーが、阻害剤：エンハンサーの比１：１００，０００〜１０：１でブレンドされ、前記エンハンサーが中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有することを含むステップと、
ｂ）ｉ）前記ブレンドを直接圧縮して固形経口剤形を形成すること、または
ｉｉ）前記ブレンドを造粒して固形経口剤形に組み込むための顆粒を形成すること、または
ｉｉｉ）前記ブレンドを噴霧乾燥して固形経口剤形に組み込むための多粒子を形成すること、
によって、前記ブレンドから固形経口剤形を形成するステップと
を含む方法。