【手続補正書】
【提出日】平成24年4月10日(2012.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ３７特異的結合分子であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、
（ａ）ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、（ｉ）配列番号６８に示す重鎖ＣＤＲ３を含むヒト化重鎖可変領域、（ｉｉ）リンカー、および（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域
を含むｓｃＦＶ；
（ｂ）ヒンジ領域；ならびに
（ｃ）免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域
を含む、ＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項２】
前記ヒト化重鎖可変領域が、配列番号６３に示す重鎖ＣＤＲ１および配列番号６５に示す重鎖ＣＤＲ２をさらに含み、前記ヒト化軽鎖可変領域が配列番号６１に示す軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６４に示す軽鎖ＣＤＲ２および配列番号６６に示す軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項３】
前記リンカーが５〜３０アミノ酸を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項４】
前記リンカーが配列番号２２９に記載の配列を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項５】
前記免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域がヒトＩｇＧ１のＣＨ２領域およびＣＨ３領域を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項６】
配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
【請求項７】
請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項８】
請求項７に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項９】
請求項８に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
【請求項１０】
請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１１】
Ｂ細胞を低減させるため、またはＢ細胞を低減させることに応答性の疾患もしくは障害を処置するための組成物であって、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子を含む、組成物。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞疾患または障害が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、抗糸球体基底膜病、急速進行性糸球体腎症、ベルジェ病（ＩｇＡ腎炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗リン脂質抗体症候群、視神経脊髄炎、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、毛様細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはバーキットリンパ腫／白血病である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンを含む、組成物。
【請求項１４】
前記ＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１  ｍＡｂと競合する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＣＤ３７特異的結合分子がヒト化されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＣＤ３７特異的結合分子は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、
（ａ）ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、（ｉ）配列番号６８に示す重鎖ＣＤＲ３を含むヒト化重鎖可変領域、（ｉｉ）リンカー、および（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域
を含むｓｃＦＶ；
（ｂ）ヒンジ領域；ならびに
（ｃ）免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域
を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＣＤ３７特異的結合分子は配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｂ細胞を低減させるため、またはＢ細胞を低減させることに応答性の疾患もしくは障害を処置するための医薬であって、ＣＤ３７特異的結合分子を含み、該医薬が、ベンダムスチンよりも前に、同時または後に投与されることを特徴とする、医薬。
【請求項１９】
Ｂ細胞を低減させるため、またはＢ細胞を低減させることに応答性の疾患もしくは障害を処置するための医薬であって、ＣＤ３７特異的結合分子を含み、該医薬が、フルダラビン、ビンクリスチン、クロラムブシルおよびシクロホスファミドからなる群より選択される第二の薬剤よりも前に、同時または後に投与されることを特徴とする、医薬。
【請求項２０】
前記医薬が、フルダラビン、ビンクリスチン、クロラムブシルおよびシクロホスファミドからなる群より選択される第二の薬剤よりも前に、同時または後に投与されることをさらに特徴とする、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
前記ＣＤ３７特異的結合分子は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、
（ａ）ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、（ｉ）配列番号６８に示す重鎖ＣＤＲ３を含むヒト化重鎖可変領域、（ｉｉ）リンカー、および（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域
を含むｓｃＦＶ；
（ｂ）ヒンジ領域；ならびに
（ｃ）免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域
を含む、請求項１８または１９に記載の医薬。
【請求項２２】
前記ＣＤ３７特異的結合分子は配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１８または１９に記載の医薬。
【請求項２３】
前記Ｂ細胞疾患または障害が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、抗糸球体基底膜病、急速進行性糸球体腎症、ベルジェ病（ＩｇＡ腎炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗リン脂質抗体症候群、視神経脊髄炎、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、毛様細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはバーキットリンパ腫／白血病である、請求項１８または１９に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子などの、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
アミノ末端からカルボキシル末端までに、
（ｉ）ヒト化重鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号２２９に記載されるリンカー、
（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域、
（ｉｖ）ＩｇＧ１ヒンジ、
（ｖ）ヒトＩｇＧ１  ＣＨ２領域、および
（ｖｉ）ヒトＩｇＧ１  ＣＨ３領域
を含むヒト化ＣＤ３７特異的結合分子であって、
（ａ）該ヒト化重鎖可変領域がアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載される重鎖ＣＤＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載される重鎖ＣＤＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含み、
（ｂ）該ヒト化軽鎖可変領域がアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト軽鎖ＦＲ１、配列番号６１または６２に記載される軽鎖ＣＤＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含む、
ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目２）
前記ヒト重鎖ＦＲ１が配列番号１４４を含み、前記ヒト重鎖ＦＲ２が配列番号１５１を含み、前記重鎖ＦＲ３が配列番号１５８を含み、および、前記重鎖ＦＲ４が配列番号１６１または１６２を含む、項目１に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目３）
前記ヒト軽鎖ＦＲ１が配列番号１７１を含み、前記軽鎖ＦＲ２が配列番号１８２を含み、前記軽鎖ＦＲ３が配列番号１９５を含み、および、前記軽鎖ＦＲ４が配列番号２０６を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目４）
配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３７特異的結合分子。
（項目５）
配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列からなる、項目４に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
（項目６）
項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
（項目７）
項目６に記載の核酸分子を含むベクター。
（項目８）
項目７に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目９）
項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
（項目１０）
項目１から５のいずれか一項に記載の有効量のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法。
（項目１１）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記自己抗体産生により特徴づけられる疾患が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンを含む組成物。
（項目１５）
前記ＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＣＤ３７特異的分子がヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰである、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１  ｍＡｂと競合する、項目１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である、項目１４に記載の組成物。
（項目１９）
有効量のＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンをそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法。
（項目２０）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記自己抗体産生により特徴づけられる疾患が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが同時に投与される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが順次投与される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが一緒に処方される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである、項目１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＣＤ３７特異的分子がヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰである、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１  ｍＡｂと競合する、項目１９から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である、項目１９から２８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
【図１】図１は、マウスＧ２８．１（可変重鎖：配列番号２４１、可変軽鎖：配列番号２３６）配列およびＣＡＳ−０２４（可変重鎖：配列番号２４５、可変軽鎖：配列番号２３８）配列の重鎖可変領域アミノ酸配列アラインメントおよび軽鎖可変領域アミノ酸配列アラインメント、それに加えて可変重鎖および可変軽鎖（配列番号２７０および配列番号２７１）についてのコンセンサスアイデンティティー配列を示している。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。
【図３】図３は、様々な抗ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質が、Ｒａｍｏｓ細胞上のＣＤ３７へ結合するために親ＣＡＳ−００６分子（キメラ抗ＣＤ３７  ＳＭＩＰタンパク質、ｍＶＬｍＶＨ）と競合している様子を示すグラフであり、親分子と比べた結合親和性に関する指標を提供する。ＣＡＳ−０２４（ｈＶＨｈＶＬ）は、ＣＤ３７に対してＣＡＳ−００６と実質的に同じ親和性を有するが、その他の分子（ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３、すべてｈＶＬｈＶＨ）は親和性が２分の１から４分の１に低減している。
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、ＣＡＳ−００６（これらのグラフではＳＭＩＰ−０１６と表示されている）に対する追加の結合競合アッセイのグラフである。このグラフでは、マウスヒトハイブリッドＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−０１４  ｍＶＨｈＶＬおよびＣＡＳ−０１７  ｈＶＬｍＶＨ）は、ＣＡＳ−００６よりも高い親和性を有しているが、ＣＡＳ−０２４はＣＡＳ−００６と同じ結合親和性を示しており、ＣＡＳ−００３（ｈＶＬｈＶＨ）の結合親和性はさらに低い。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、ＣＡＳ−００６（これらのグラフではＳＭＩＰ−０１６と表示されている）に対する追加の結合競合アッセイのグラフである。このグラフでは、マウスヒトハイブリッドＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−０１４  ｍＶＨｈＶＬおよびＣＡＳ−０１７  ｈＶＬｍＶＨ）は、ＣＡＳ−００６よりも高い親和性を有しているが、ＣＡＳ−０２４はＣＡＳ−００６と同じ結合親和性を示しており、ＣＡＳ−００３（ｈＶＬｈＶＨ）の結合親和性はさらに低い。
【図５−１】図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７  ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。
【図５−２】図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７  ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。
【図５−３】図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７  ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）生存率および（Ｂ）無腫瘍の割合により示される濾胞性リンパ腫の動物モデルのインビボ処置において、ＣＡＳ−０２４がＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）よりも統計的に優れていたことを示している。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）生存率および（Ｂ）無腫瘍の割合により示される濾胞性リンパ腫の動物モデルのインビボ処置において、ＣＡＳ−０２４がＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）よりも統計的に優れていたことを示している。
【図７】図７は、ＣＡＳ−０２４が化学療法薬のフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）と相乗的に作用して、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞、Ｒｅｃ−１細胞を殺すことを示している。
【図８】図８は、本開示の抗ＣＤ３７  ＳＭＩＰ分子を用いて処置されたヒト患者における、末梢血リンパ球の低下のレベルを示す棒グラフである。
【図９】図９は、患者ＢＪＢにおけるリンパ球低下および処置経過を示している。ＢＪＢ（コホート７の一部）は、最初の週の１日目、３日目、および５日目に３．０ｍｇ／ｋｇを用いて処置され、続いて第１サイクルで週に３用量で処置され、この同一処置が第２サイクルで施された。患者ＢＪＢは、リンパ球の劇的低下（４８時間以内）を示し、４日目までに触知可能なリンパ節の低減を示し、処置への応答を続けている。
【図１０】図１０は、患者ＧＲＰにおけるリンパ球低下および処置経過を示している。ＧＲＰ（コホート４の一部）は、第１サイクルとして週に１回４週間１．０ｍｇ／ｋｇを用いて処置され、次に２カ月後第２サイクルで同じ方法で処置を受けた。患者ＧＲＰは、リンパ球の劇的低下（２週間以内）を示し、ＣＴスキャンによるリンパ節サイズの３６％の低減、脾臓サイズの低減、ヘモグロビンレベルの改善を示し、処置への応答を続けている。
【図１１】図１１は、Ｒｅｃ−１細胞増殖に対するＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの抑制効果に関する組合せ指標（ＣＩ）プロットを示している。
【図１２】図１２は、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖に対するクロラムブシル単独およびＣＡＳ−０２４との組合せの抑制効果を示している。
【図１３】図１３は、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖に対するＣＡＳ−０２４とクロラムブシルとの抑制効果に関する組合せ指標プロットを示している。
【図１４Ａ】図１４Ａは、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ（ヒトＩｇＧ、Ｒ＆Ｄ系）、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスにおける腫瘍量比較を示している。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、０日目に対する１３日目の個々のマウスの腫瘍量を示している。
【図１５】図１５は、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスにおける平均腫瘍量を経時的に示している。値は、測定日ごとの平均±平均の標準誤差である。群ごとの曲線は、群内のマウスのうちの１匹または複数匹が安楽死された後に終わる。
【図１６】図１６は、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスの生存率を経時的に示している。
【図１７】図１７は、ｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いた処置後の無腫瘍マウスの出現率を経時的に示している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
例示的ＣＤＲには、配列番号６１（ＲＡＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）または配列番号６２（ＲＴＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）に記載される軽鎖のＣＤＲ１、配列番号６３（ＧＹＮＭＮ）に記載される重鎖のＣＤＲ１、配列番号６４（ＦＡＫＴＬＡＥ）に記載される軽鎖のＣＤＲ２、配列番号６５（ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ）に記載される重鎖のＣＤＲ２、配列番号６６（ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ）に記載される軽鎖のＣＤＲ３、配列番号６７（ＳＶＧＰＦＤＹ）に記載される重鎖のＣＤＲ３、配列番号６８（ＳＶＧＰＦＤＳ）に記載される重鎖のＣＤＲ３、および配列番号６９（ＳＶＧＰＭＤＹ）に記載される重鎖のＣＤＲ３が挙げられる。好ましい軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号６１（ＲＡＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）であり、好ましい重鎖ＣＤＲ３には、配列番号６８（ＳＶＧＰＦＤＳ）または配列番号６９（ＳＶＧＰＭＤＹ）が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
ある種の実施形態では、リンカーは、１５〜２５アミノ酸などの５〜３０アミノ酸を有する。ある種の実施形態では、リンカーは（ＧｌｙｎＳｅｒ）ｍを含み、ｎおよびｍは１〜５から独立に選択される整数でよい（配列番号２２９、２７２〜２９３）。たとえば、ある種の実施形態では、ｎは４、ｍは１、２、３、４または５である（配列番号２２９、２７２〜２７５）。ある種の実施形態では、ＧｌｙまたはＳｅｒ以外の１つまたは２つのアミノ酸が、アミノ末端、カルボキシル末端または両末端に存在していてもよい。ある種の他の実施形態では、ＧｌｙまたはＳｅｒ以外の１つまたは２つのアミノ酸を使用して、（ＧｌｙｎＳｅｒ）ｍを含みｍおよびｎは上記の通りであるリンカーにおいて、ＧｌｙまたはＳｅｒを置換してもよい。例示的リンカーは、配列番号２２９に記載される配列（Ｇｌｙ４Ｓ）５を有する。追加の例示的リンカー配列は、配列番号２２５〜２２８に記載されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2011516084000001.app
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2011516084.tif 000001
【図２Ａ】
2011516084.tif 000002
【図２Ｂ】
2011516084.tif 000003
【図２Ｃ】
2011516084.tif 000004
【図２Ｄ】
2011516084.tif 000005
【図３】
2011516084.tif 000006
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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