【手続補正書】
【提出日】平成24年7月11日(2012.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において赤血球レベルを高めるかまたは貧血を処置するための組成物であって、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドの有効量を含み、前記ポリペプチドが、配列番号１の７９位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、組成物。
【請求項２】
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１１８の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１２８の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１３１の配列に少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、配列番号７、２８、２９、３２、３７および３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記患者が腎臓障害に関連する貧血を有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記患者が慢性腎臓疾患に関連する貧血を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記患者が化学療法処置に関連する貧血を有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記化学療法処置がタキサンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者が失血の結果としての貧血を有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
配列番号２９のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【請求項１４】
免疫グロブリンの定常ドメインをさらに含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
Ｆｃドメインをさらに含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
配列番号２８のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号３２のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【請求項１８】
免疫グロブリンの定常領域をさらに含む、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
Ｆｃドメインをさらに含む、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが、配列番号２９のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有するＡｃｔＲＩＩＢに由来する部分を含む、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基をさらに含む、請求項１３から２１のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２３】
式Ａ−Ｂ−Ｃで示されるアミノ酸配列を含む融合タンパク質であって、
Ｂは配列番号２９のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、
ＡおよびＣは、独立に０、１または１個超のアミノ酸であり、
ＡおよびＣは、Ｂと異種である、融合タンパク質。
【請求項２４】
ホモダイマーを形成する、請求項２３に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
ＡまたはＣの少なくとも１つが、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成、および／または精製の１つまたは複数を増強するポリペプチド部分を含む、請求項２３または２４に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
ＡまたはＣの少なくとも１つが、ＩｇＧ重鎖に由来する定常領域を含む、請求項２３または２４に記載の融合タンパク質。
【請求項２７】
ＩｇＧ重鎖に由来する前記定常領域がＦｃドメインである、請求項２６に記載の融合タンパク質。
【請求項２８】
Ａ、ＣまたはＡおよびＣが、リンカーを用いてＢに融合される、請求項２３に記載の融合タンパク質。
【請求項２９】
前記リンカーがＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙを含む、請求項２８に記載の融合タンパク質。
【請求項３０】
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項２３から２９のいずれかに記載の融合タンパク質。
【請求項３１】
Ｂが少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項３０に記載の融合タンパク質。
【請求項３２】
請求項１３から２２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む医薬調製物。
【請求項３３】
請求項１３から２２のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含む培養細胞。
【請求項３４】
前記細胞が哺乳動物の細胞である、請求項３３に記載の培養細胞。
【請求項３５】
前記細胞がＣＨＯ細胞である、請求項３４に記載の培養細胞。
【請求項３６】
前記核酸が、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列とハイブリダイズする、請求項３３に記載の培養細胞。
【請求項３７】
前記核酸が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列に少なくとも９５％同一である、請求項３３に記載の培養細胞。
【請求項３８】
前記核酸が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される、請求項３３に記載の培養細胞。
【請求項３９】
ＡｃｔＲＩＩＢ由来のアミノ酸配列、リンカー配列および／または免疫グロブリン配列をコードする前記核酸の部分が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列からなる、請求項３３に記載の培養細胞。
【請求項４０】
患者において赤血球レベルを高めるかまたは貧血を処置するための組成物であって、改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの有効量を含み、前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのＧＤＦ１１：アクチビン結合比よりも大きいＧＤＦ１１：アクチビン結合比を有する、組成物。
【請求項４１】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１の７９位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記患者がヒト患者である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのＧＤＦ１１：アクチビンＡ結合比よりも大きいＧＤＦ１１：アクチビンＡ結合比を有する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、（ａ）配列番号１のアミノ酸２２〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１３３〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｂ）配列番号１のアミノ酸２１〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｃ）配列番号１のアミノ酸２１〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｄ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｅ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｆ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｇ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｈ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｉ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｊ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｋ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｌ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３３のいずれかで終わる配列、および（ｍ）配列番号１のアミノ酸２０から始まり、配列番号１のアミノ酸１３４で終わる配列、からなる群より選択される配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項４０から４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
赤血球レベルの増加が血中ヘモグロビンレベルの増加として測定される、請求項４０から４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、前記患者の骨格筋量の１５％未満の増加を引き起こす、請求項４０から４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインに加えて、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成および／または精製の１つまたは複数を強化する１つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、請求項４０から４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記融合タンパク質が、
ａ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
ｂ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列、ならびに
ｃ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、１５〜３０日の血清半減期を有する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、週に１回以下の頻度で前記患者に投与されるものであることを特徴とする、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、月に１回以下の頻度で前記患者に投与されるものであることを特徴とする、請求項５０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
特定の態様では、本開示は、患者にＧＤＦトラップポリペプチドを投与する方法を提供する。一部、本開示は、赤血球およびヘモグロビンのレベルを高めるために、ＧＤＦトラップポリペプチドを用いることができることを実証する。ＧＤＦトラップポリペプチドは、筋成長を促進することなどの他の治療的使用を処置または予防するために用いることもできる。特定の例では、筋成長を促進するためにＧＤＦトラップポリペプチドを投与する場合、赤血球に対する望ましくない影響を低減させるために、ＧＤＦトラップポリペプチドの投与の間、赤血球に対する影響をモニターすること、またはＧＤＦトラップポリペプチドの投薬を判定もしくは調節することが望ましい可能性がある。例えば、赤血球レベル、ヘモグロビンレベルまたはヘマトクリットレベルの上昇は、血圧の上昇の原因となり得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
患者において赤血球レベルを高めるかまたは貧血を処置する方法であって、赤血球レベルを高めることまたは貧血を処置することを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドの有効量を投与する工程を含み、前記ポリペプチドが、配列番号１の７９位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、方法。
（項目２）
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１１８の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１２８の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２５〜１３１の配列に少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ポリペプチドが、配列番号７、２８、２９、３２、３７および３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記患者が腎臓障害に関連する貧血を有する、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記患者が慢性腎臓疾患に関連する貧血を有する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が化学療法処置に関連する貧血を有する、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記化学療法処置がタキサンである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が失血の結果としての貧血を有する、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目１４）
免疫グロブリンの定常ドメインをさらに含む、項目１３に記載のポリペプチド。
（項目１５）
Ｆｃドメインをさらに含む、項目１３に記載のポリペプチド。
（項目１６）
配列番号２８のアミノ酸配列を含む、項目１３に記載のポリペプチド。
（項目１７）
配列番号３２のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目１８）
免疫グロブリンの定常領域をさらに含む、項目１７に記載のポリペプチド。
（項目１９）
Ｆｃドメインをさらに含む、項目１７に記載のポリペプチド。
（項目２０）
配列番号７のアミノ酸配列を含む、項目１７に記載のポリペプチド。
（項目２１）
ＡｃｔＲＩＩＢに由来する前記ポリペプチドの部分が、配列番号２９のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有する、項目１７に記載のポリペプチド。
（項目２２）
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基をさらに含む、項目１３から２１のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２３）
式Ａ−Ｂ−Ｃで示されるアミノ酸配列を含む融合タンパク質であって、
Ｂは配列番号２９のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、
ＡおよびＣは、独立に０、１または１個超のアミノ酸であり、
ＡおよびＣは、Ｂと異種である、融合タンパク質。
（項目２４）
ホモダイマーを形成する、項目２３に記載の融合タンパク質。
（項目２５）
ＡまたはＣの少なくとも１つが、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成、および／または精製の１つまたは複数を増強するポリペプチド部分を含む、項目２３または２４に記載の融合タンパク質。
（項目２６）
ＡまたはＣの少なくとも１つが、ＩｇＧ重鎖に由来する定常領域を含む、項目２３または２４に記載の融合タンパク質。
（項目２７）
ＩｇＧ重鎖に由来する前記定常領域がＦｃドメインである、項目２６に記載の融合タンパク質。
（項目２８）
Ａ、ＣまたはＡおよびＣが、リンカーを用いてＢに融合される、項目２３に記載の融合タンパク質。
（項目２９）
前記リンカーがＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙを含む、項目２８に記載の融合タンパク質。
（項目３０）
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目２３から２９のいずれかに記載の融合タンパク質。
（項目３１）
Ｂが少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む、項目３０に記載の融合タンパク質。
（項目３２）
項目１３から３１のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬調製物。
（項目３３）
項目１３から３１のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸を含む培養細胞。
（項目３４）
前記細胞が哺乳動物の細胞である、項目３３に記載の培養細胞。
（項目３５）
前記細胞がＣＨＯ細胞である、項目３４に記載の培養細胞。
（項目３６）
前記核酸が、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列とハイブリダイズする、項目３３に記載の培養細胞。
（項目３７）
前記核酸が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列に少なくとも９５％同一である、項目３３に記載の培養細胞。
（項目３８）
前記核酸が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される、項目３３に記載の培養細胞。
（項目３９）
ＡｃｔＲＩＩＢ由来のアミノ酸配列、リンカー配列および／または免疫グロブリン配列をコードする前記核酸の部分が、配列番号１２、２５、２７、３０、３１、３３、３４および３５からなる群より選択される核酸配列からなる、項目３３に記載の培養細胞。
（項目４０）
患者において赤血球レベルを高めるかまたは貧血を処置する方法であって、赤血球レベルを高めることまたは貧血を処置することを必要とする患者に改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの有効量を投与する工程を含み、前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの比よりも大きいＧＤＦ１１：アクチビン結合比を有する、方法。
（項目４１）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１の７９位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記患者がヒト患者である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、対応する野生型ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの比よりも大きいＧＤＦ１１：アクチビンＡ結合比を有する、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、（ａ）配列番号１のアミノ酸２２〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１３３〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｂ）配列番号１のアミノ酸２１〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｃ）配列番号１のアミノ酸２１〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｄ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｅ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｆ）配列番号１のアミノ酸２１〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３４のいずれかで終わる配列、（ｇ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｈ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｉ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｊ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｋ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいずれかから始まり、配列番号１のアミノ酸１１８〜１３３のいずれかで終わる配列、（ｌ）配列番号１のアミノ酸２０〜２４のいず
れかから始まり、配列番号１のアミノ酸１２８〜１３３のいずれかで終わる配列、および（ｍ）配列番号１のアミノ酸２０から始まり、配列番号１のアミノ酸１３４で終わる配列、からなる群より選択される配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目４０から４４のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
赤血球レベルの増加が血中ヘモグロビンレベルの増加として測定される、項目４０から４４のいずれかに記載の方法。
（項目４７）
前記患者の骨格筋量の１５％未満の増加を引き起こす、項目４０から４４のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、改変体ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインに加えて、インビボ安定性、インビボ半減期、取込み／投与、組織局在化もしくは分布、タンパク質複合体の形成および／または精製の１つまたは複数を強化する１つまたは複数のポリペプチド部分を含む融合タンパク質である、項目４０から４４のいずれかに記載の方法。
（項目４９）
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンからなる群より選択されるポリペプチド部分を含む、項目４０から４４のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
前記融合タンパク質が、
ａ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、
ｂ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列、ならびに
ｃ）配列番号７、１１、２８、２９、３２、３７および３８のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、１５〜３０日の血清半減期を有する、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、週に１回以下の頻度で前記患者に投与される、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記改変体ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、月に１回以下の頻度で前記患者に投与される、項目５０に記載の方法。