【手続補正書】
【提出日】平成24年1月31日(2012.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2011516507.tif 000001
（その中、
R1はH、C1-4炭化水素基又はOC1-4炭化水素基を示し、
R2はH又はOR6を示し、ここで、R6はH、C（O）R8、ペプチド鎖、C（O）NH2、C（O）NR8R9、C（O）Ar-R27、C（O）（C2-4アルキレン基）COOHまたは式（II）に示される基を示し、R8、R9はそれぞれH、C1-6炭化水素基を示し、若しくはNR8R9としてピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル又はモルホリン-1-イルを示し、Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、R27は0〜5個の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、ペプチド鎖は単一の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、又は2〜4個の天然アミノ酸及び/又は非天然アミノ酸からなるペプチド鎖を示し、
WはO又はNHを示し、
R3はH、F、OC1-4炭化水素基又はC1-4炭化水素基、
R4はH、F、C1-4炭化水素基又はOR7を示し、ここで、R7はH、2-ピラニル又はR6を示し、
R5は式（III）、式（IV）、式（V）又はマレイミドで示され、
nは1又は2を示し、
XとYはそれぞれC=O又はCR21R22を示し、
QはCH又はNを示し、
R10、R11、R12、R13、R15、R16はそれぞれH、F、Cl、CN、NO2、NＨ2、OH、C（O）OC1-4炭化水素基、OC（O）C1-4炭化水素基、OC1-4炭化水素基、C1-4炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基、S（O）2C1-6炭化水素基又はNR8R9を示し、
R21、R22はそれぞれH又はC1-4炭化水素基を示す。）
上記式（I）に示される化合物またはその塩。
【請求項２】
R1はH、OH又はOCH3を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項３】
WはOを示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項４】
R2はH、OH、コハク酸モノエステル基、グルタル酸モノエステル基、ブテン二酸モノエステル基、（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル基、（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（3-カルボキシル）ピリジン-2-ギ酸エステル基、アラニンエステル基、バリンエステル基、グリシンエステル基、ロイシンエステル基、（2,2-ジメチル）グリシンエステル基、（2-フェニル）グリシンエステル基、2-ジエチルアミノアセテート基、2-モルホリンアセテート基又は（N-グリシル）バリンエステル基を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項５】
R3はH又はCH3を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項６】
R4はH、F、OH、OCH3、2-ピラニル基、コハク酸モノエステル基、（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基、（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル基、（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル基を示す請求項1に記載の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項７】
R5はピロール-1-イル、スクシンイミド基、グルタルイミド基、ブチロラクタム-1-イル、バレロラクタム-1-イル、フタルイミド基又はピリジンフタルイミド基を示す請求項1の式（I）に示される化合物、その塩又は水和物。
【請求項８】
前記化合物は
3'-ピロールアドリアマイシン、
3'-ピロール-5-イミノダウノマイシン、
3'-ピロール-イダルビシン、
3'-ピロール-エソルビシン、
3'-ピロールドキソルビシン、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン、
3'-ブチロラクタムアドリアマイシン、
3'-ピロール-エソルビシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-コハク酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジコハク酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-cis-ブテン二酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ-cis-ブテン二酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-グルタル酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジグルタル酸モノエステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-ニトロ-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（3-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2-カルボキシル-6-フッ素）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（6-フッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（3,4,5,6-テトラフッ素-2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル基、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（2,4-ジカルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-ジ（2-カルボキシル）安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（3-カルボキシル）ピリジン-2-ギ酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14,4'-酸素-（3-ニトロ-2-カルボキシル）ジ安息香酸エステル、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-アラニンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-バリンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-ロイシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2,2-ジメチル）グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（2-フェニル）グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-ジエチルアミノアセテート、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-モルホリンアセテート、
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-（N-グリシル）バリンエステル塩酸塩、
3'-ピロール-エソルビシン-14-グリシンエステル塩酸塩、
3'-ピロール-4'-（ピラン-2-イル）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-スクシンイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-グルタルイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-cis-ブテンジイミドアドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-（ピロロ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、
3'-（ベンゾ-（2,3）スクシンイミド）アドリアマイシン-14-酸素-グリシンエステル塩酸塩、または
3'-ピロールアドリアマイシン-14-酸素-β-アラニンエステル塩酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の式（I）に示される化合物。
【請求項９】
請求項１の式（I）に示される化合物の製造方法であって、
2011516507.tif 000002
2011516507.tif 000003
式（VII）に示される化合物におけるR1、R3、R4及びWが示すグループは、請求項1の式（I）に示される化合物におけるR1、R3、R4及びWが示すグループと同一であり、R20はH又はOHを示し、
式（VI）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R5及びWが示すグループは、請求項1の式（I）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R5及びWが示すグループと同一であり、R20はH又はOHを示し、
式（VIII）に示される化合物におけるR16が示すグループは、請求項1の式（V）に示される化合物におけるR16が示すグループと同一であり、R21及びR22はそれぞれH又はC1-4炭化水素基を示し、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、酸性及び/又はアルカリ性試薬の存在下で、上記式（VIII）に示される化合物と反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R20がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R8COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R27、式（IX）に示される化合物、式（XＶ）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR8NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R8COOHにおけるR8はC1-6炭化水素基を示し、式（XXI）に示される化合物におけるR8とR26はそれぞれH又はC1-6炭化水素基を示し、Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、R27は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC1-6炭化水素基を有し、若しくは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、
2011516507.tif 000004
式（IX）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13及びnが示すグループと同一であり
式（X）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13及びnが示すグループと同一であり
式（X）に示される化合物におけるR1、R3、R4及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR1、R3、R4及びWが示すグループと同一あり、R20はH又はOHを示し、
式（VII）に示される化合物又はその塩が式（IX）に示される化合物と反応して式（X）に示される化合物が得られ
式（X）に示される化合物が、脱水剤の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R20がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R8COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R27、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR8NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R8COOHにおけるR8はC1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR8とR26はそれぞれH又はC1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R27は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、
2011516507.tif 000005
式（XI）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22及びnが示すグループと同一であり、
UはCl、Br、I、OTs（p-トルエンスルホン酸エステル）又はOMs（メタンスルホン酸エステル）を示し、
TはF、Cl、Br、OSu、OBt又はOAtを示し
式（XIII）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22、n及びUが示すグループは、式（XI）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22、n及びUが示すグループと同一であり、
式（XIII）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R20及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R20及びWが示すグループと同一であり、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、式（XI）に示される化合物と、アルカリの作用下で反応して式（XIII）に示される化合物が得られ、
（XIII）に示される化合物がアルカリ性試薬の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R20がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R8COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R27、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR8NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R8COOHにおけるR8はC1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR8とR26はそれぞれH又はC1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R27は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC1-6炭化水素基を有し、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、
2011516507.tif 000006
式（XIV）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22及びnが示すグループは、請求項1の式（III）に示される化合物におけるR10、R11、R12、R13、R21、R22及びnが示すグループと同一であり、
式（XIV）に示される化合物が式（VII）に示される化合物又はその塩とアルカリ性試薬及び/又は酸性試薬の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R20がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R8COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R27、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR8NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R8COOHにおけるR8はC1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR8とR26はそれぞれH又はC1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R27は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とするか、又は、
2011516507.tif 000007
2011516507.tif 000008
式（XV）におけるR15とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR15和Qが示すグループと同一であり、
式（XVI）におけるR15とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR15和Qが示すグループと同一であり、
式（XVI）における中R1、R3、R4、R20及びWが示すグループは、請求項9に記載の式（VII）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R20及びWが示すグループと同じであり、
式（XVII）におけるR15とQが示すグループは、請求項1の式（IV）におけるR15とQが示すグループと同一であり、
式（XVII）におけるR1、R3、R4、R20及びWが示すグループは、式（VII）に示される化合物におけるR1、R3、R4、R20及びWが示すグループと同一であり、
式（VII）に示される化合物又はその塩が、式（XV）に示される化合物と反応して式（XVI）或は（XVII）に示される化合物が得られ、
式（XVI）或は（XVII）に示される化合物が脱水剤の作用下で反応して式（VI）に示される化合物が得られ、
R20がOHを示す場合における式（VI）に示される化合物が、R8COOH、ペプチド鎖、HOOC-Ar-R27、式（IX）に示される化合物、式（XV）に示される化合物、式（XXI）に示される化合物又はR8NCOと反応して式（I）に示される化合物が得られ、
ここで、
R8COOHにおけるR8はC1-6炭化水素基を示し、
式（XXI）に示される化合物におけるR8とR26はそれぞれH又はC1-6炭化水素基を示し、
Arは芳香環又は複素環式芳香族環を示し、
R27は0〜5の同じ又は異なるF、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6炭化水素基、OC1-6炭化水素基、OC（O）C1-6炭化水素基、C（O）OC1-6炭化水素基、SC1-6炭化水素基、S（O）C1-6炭化水素基又はS（O）2C1-6炭化水素基を示し、
ペプチド鎖は遊離カルボキシル基を有し、N末端には、0〜2の同じ又は異なるC1-6炭化水素基、或いは、Fmoc、Boc、CBZ、TrまたはAllocから選ばれるアミノ基の保護基を有することを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
細胞増殖異常疾患剤の製造において、請求項1から8の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物及びその塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１１】
前記細胞増殖異常疾患は腫瘍又は癌である請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
前記細胞増殖異常疾患は肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、腸癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮頸癌、腎臓癌、黒色腫、前立腺癌、神経膠腫、各種の白血病、リンパ癌或は多発性骨髄腫である請求項10に記載の使用。
【請求項１３】
式（I）に示される化合物、その塩又は溶媒和物は注射用製剤である請求項10の使用。
【請求項１４】
前記注射用製剤は粉末注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、水針剤、乳剤又は懸濁剤である請求項13の使用。