【手続補正書】
【提出日】平成24年3月15日(2012.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012502916.tif 000001
｛式中、
R1は、水素；ハロゲン；-CN；-NO；-NO2；-NR9R10；-OR11；-COOR12；-SR13；-COR14；置換若しくは非置換アルキル；置換若しくは非置換ヘテロアルキル；置換若しくは非置換シクロアルキル；置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Lは結合、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、-NH-C(O)-、または-NH-C(O)-NH-であり；
Aはアリールまたはヘテロアリールであり；
R37はハロゲン；-CN；-CF3；-OH；-NH2；-SO2；-COOH；置換若しくは非置換アルキル；置換若しくは非置換ヘテロアルキル；置換若しくは非置換シクロアルキル；置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換若しくは非置換アリール；または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；及び
wは0〜5の整数である｝
をもつ化合物。
【請求項２】
R1は置換若しくは非置換C1-C5アルキル、置換若しくは非置換2〜5員のヘテロアルキル、置換若しくは非置換C3-C6シクロアルキル、または置換若しくは非置換5または6員のヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1は未置換C3-C6シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1はシクロプロピルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Aはアリールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Aはフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R37は置換若しくは非置換C1-C4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R37は-CF3である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
wは0または1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Lは置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Lは-NH-C(O)-または-NH-C(O)-NH-である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
2012502916.tif 000002
｛式中、
R1、R21、R22及びR36は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-NR9R10、-OR11、-COOR12、-SR13、-COR14、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
XはNHまたはSであり；
yは0〜4の整数であり；及び
x及びzは、独立して0〜5の整数である｝
をもつ化合物。
【請求項１３】
R36は置換若しくは非置換C1-C10アルキルであるか；または二つの隣接するR36置換基は結合して置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成している、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R36はメチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化３】
2012502916.tif 000003
をもつ請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は置換若しくは非置換C1-C10アルキル；置換若しくは非置換2〜10員のヘテロアルキル；置換若しくは非置換C3-C8シクロアルキル；置換若しくは非置換3〜8員のヘテロシクロアルキル；置換若しくは非置換アリール；置換若しくは非置換ヘテロアリール；または置換若しくは非置換チエニルである、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R1は置換若しくは非置換C1-C5アルキル、置換若しくは非置換2〜5員のヘテロアルキル、置換若しくは非置換C3-C6シクロアルキル、または置換若しくは非置換5または6員のヘテロシクロアルキル、または置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R1はシクロプロピルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R21はR25-置換若しくは非置換C1-C10アルキル；またはR25-置換若しくは非置換ヘテロアルキルであり；及びR25はハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-SO2、-COOH、-NO、-SH、-NO2、オキソ、未置換アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、未置換アリール、または未置換ヘテロアリールである、請求項12〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R21はR25-置換若しくは非置換C1-C4アルキル、またはR25-置換若しくは非置換2-4員のヘテロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R21は-CH2-CN、-CH2CH2OH、または-NH-CO-CH3である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式：
【化４】
2012502916.tif 000004
の一つをもつ、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化５】
2012502916.tif 000005
をもつ、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式：
【化６】
2012502916.tif 000006
【化７】
2012502916.tif 000007
【化８】
2012502916.tif 000008
の一つをもつ、請求項12に記載の化合物。
【請求項２５】
Ire1活性を活性化させるかまたは阻害する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
細胞中のIre1活性を調節するための医薬組成物であって、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項２８】
異常Ire1活性により生じる疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項２９】
異常Ire1活性は、Ire1活性の正常レベルと比較してIre1活性が増加量または減少量である、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
疾患は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、嚢胞性線維症、網膜色素変性病、糖尿病または神経変性病である、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
細胞中のIre1活性を調節するための医薬組成物であって、式：
【化９】
2012502916.tif 000009
｛式中、
R5、R6、R7、及びR8は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-NR15R16、-OR17、-COOR18、-SR19、-COR20、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、R6及びR7は、一緒になって置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく；及び
R15、R16、R17、R18、R19及びR20は、独立して置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３２】
R5は、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換フラニル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジル、置換若しくは非置換ピリダジニル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換チエニル、置換若しくは非置換ジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換若しくは非置換チアナフテニル、置換若しくは非置換カルバゾリル、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾチエニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換キナゾリニル、置換若しくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル、置換若しくは非置換イソキノリニル、置換若しくは非置換イソインドリル、置換若しくは非置換アクリジニル、置換若しくは非置換ベンゾイサゾリル、または置換若しくは非置換ジメチルヒダントインである、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は、式：
【化１０】
2012502916.tif 000010
｛式中、
R1は、水素、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-NR9R10、-OR11、-COOR12、-SR13、-COR14、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R5は、水素、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-NR15R16、-OR17、-COOR18、-SR19、-COR20、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；及び
R15、R16、R17、R18、R19及びR20は、独立して置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
R5は、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換フラニル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジル、置換若しくは非置換ピリダジニル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換チエニル、置換若しくは非置換ジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換若しくは非置換チアナフテニル、置換若しくは非置換カルバゾリル、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾチエニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換キナゾリニル、置換若しくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル、置換若しくは非置換イソキノリニル、置換若しくは非置換イソインドリル、置換若しくは非置換アクリジニル、置換若しくは非置換ベンゾイサゾリル、または置換若しくは非置換ジメチルヒダントインである、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ire1活性の調節は、異常Ire1活性により生じる疾患の治療の必要な患者において、異常Ire1活性により生じる疾患を治療することを含む、請求項31〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
異常Ire1活性は、Ire1活性の正常レベルに対してIre1活性の増加量または減少量である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
疾患は、嚢胞性線維症、網膜色素変性病、糖尿病、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性病、炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性小脳失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても公知)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIVに伴う認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調タイプ３)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(種々の特徴をもつ複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、または脊髄癆である、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
試験化合物においてIre1調節活性を検出する方法であって、
(i)溶液中で試験化合物と複数の非オリゴマー化Ire1タンパク質とを接触させ；
(ii)前記非オリゴマー化Ire1タンパク質のオリゴマー化を検出し、これによって前記試験化合物中におけるIre1調節活性を同定する、
各段階を含む前記方法。
【請求項４０】
オリゴマー化の前記検出は、前記溶液中での透明度の低下を検出することによって、または前記複数のIre1タンパク質の第一の部分をドナー蛍光色素団でラベルし、前記複数のIre1タンパク質の第二の部分をアクセプター蛍光色素団でラベルし、前記オリゴマー化の検出は、蛍光シグナル中の変化を検出することによって達成する、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
細胞中のIre1活性を増加させるか、または治療の必要な被験者におけるIre1活性の欠損のより生じる疾患の治療法であって、治療的有効量のスニチニブを含む医薬組成物。
【請求項４２】
疾患が嚢胞性線維症、糖尿病、または神経変性病である、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記疾患は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性小脳失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても公知)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIVに伴う認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調タイプ３)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(種々の特徴をもつ複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、または脊髄癆である、請求項42に記載の医薬組成物。