【手続補正書】
【提出日】平成25年11月15日(2013.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物：
【化１】
2013510883.tif 000001
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ"がＨ、−ＳＯ2−Ｒ3、または−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ1であることを特徴とする請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’がＨである請求項５から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化２−１】
2013510883.tif 000002
【化２−２】
2013510883.tif 000003
【化２−３】
2013510883.tif 000004
【化２−４】
2013510883.tif 000005
【化２−５】
2013510883.tif 000006
【化２−６】
2013510883.tif 000007
【請求項１０】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【化３】
2013510883.tif 000008
【請求項１１】
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる組合せ医薬。
【請求項１３】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物、請求項１１記載の医薬組成物、または請求項１２記載の組合せ医薬を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化のための組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療するための組成物。
【請求項１７】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、
（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の炭素が、その炭素においてオキソ置換されている化合物を提供する工程、および
（ｉｉ）前記化合物をキラル試薬と反応させて、前記オキソ基に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項１９】
前記キラル試薬がＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］であることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｉ）において提供されるテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物を形成することを特徴とする請求項１８または１９記載の方法：
【化４】
2013510883.tif 000009
式中、Ｚは−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ3である。
【請求項２１】
前記式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することによって、オキソ基に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の不斉炭素のキラル配置を反転させて、式ＶＩＩ−ＳまたはＶＩＩ−Ｒのアジドテトラヒドロナフタレンを形成する工程をさらに含み、
【化５】
2013510883.tif 000010
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環のアジド置換基がヒドロキシ置換基に置き換わり、アジド置換基に結合する不斉炭素が、ヒドロキシ置換基に結合していた不斉炭素の反転キラル配置を有することを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｚが−ＣＮであり、該方法が、
（ａ）式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓを有する中間体を保護剤と反応させ、次いで、生じた保護形態のＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体をヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｚが結合していたフェニル炭素でヒドロキシアミジンを形成して、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化６】
2013510883.tif 000011
を有する化合物を生じさせ；および
（ｂ）前記式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを有する中間体を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの化合物：
【化７】
2013510883.tif 000012
式中、Ｘが、ＯＨ、Ｎ3、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ2またはＮＲ'Ｒ"であり；
ＰＧは保護基であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、該環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり；
Ｒaは低級アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は請求項１に定義されたものである；
を形成することによって、前記テトラヒドロナフタレン部分に置換１，２，４−オキサジアゾールを形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓが以下の構造を有することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【化８】
2013510883.tif 000013
【請求項２４】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｉ）において提供される化合物が
【化９】
2013510883.tif 000014
であることを特徴とする請求項１８から２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
得られたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項１８から２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
下記よりなる群から選択される化合物。
【化１０】
2013510883.tif 000015
【請求項２８】
テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、請求項２７記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
【請求項２９】
前記テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物が、請求項１記載の化合物であることを特徴とする請求項１８または２８記載の方法。