【手続補正書】
【提出日】平成23年9月1日(2011.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クリアランス受容体との相互作用を阻害することによって凝固タンパク質の残存を増加させる方法であって、凝固タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程を含み、該修飾が哺乳動物の血液循環における該タンパク質の残存を増加させる方法。
【請求項２】
前記凝固タンパク質が、第ＶＩＩＩ因子またはフォンウィルブランド因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーが前記凝固タンパク質から切り離し可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質に安定に結合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質にリンカーを介して結合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
クリアランス受容体との相互作用を阻害することによって第ＶＩＩＩ因子の残存を増加させる方法であって、第ＶＩＩＩ因子の結合タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程を含み、該結合タンパク質がフォンウィルブランド因子である方法。
【請求項１０】
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
凝固タンパク質クリアランス受容体を阻害する修飾された凝固タンパク質を調製する方法であって、凝固タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程を含み、該修飾が、凝固タンパク質クリアランス受容体を阻害することによって哺乳動物の血液循環における該タンパク質の残存を増加させる方法。
【請求項１３】
前記凝固タンパク質が、第ＶＩＩＩ因子およびフォンウィルブランド因子からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記受容体がＬＲＰ１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記水溶性ポリマーが前記凝固タンパク質から切り離し可能である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質に安定に結合されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記水溶性ポリマーが、前記タンパク質にリンカーを介して結合されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
血液凝固疾患の個体を治療するための組成物であって、水溶性ポリマーで修飾された凝固タンパク質を含み、該修飾された凝固タンパク質がそのクリアランス受容体に対する減少した結合親和性を有する組成物。
【請求項２０】
前記凝固タンパク質が第ＶＩＩＩ因子またはＶＷＦである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記血液凝固疾患が、血友病およびフォンウィルブランド病からなる群から選択される、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
個体において第ＶＩＩＩ因子欠乏を特徴とする疾患を治療するための組成物であって、修飾されたＶＷＦを含み、該ＶＷＦが水溶性ポリマーにコンジュゲートされている組成物。
【請求項２５】
前記組成物がＦＶＩＩＩと組み合わせて前記個体に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＦＶＩＩＩが水溶性ポリマーにコンジュゲートされていない、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＦＶＩＩＩが水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
水溶性ポリマーにコンジュゲートされた凝固タンパク質を含む修飾された凝固タンパク質であって、そのクリアランス受容体に対する減少した結合親和性を有する修飾された凝固タンパク質。
【請求項２９】
前記凝固タンパク質がＦＶＩＩＩまたはＶＷＦのいずれかである、請求項２８に記載の修飾された凝固タンパク質。
【請求項３０】
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、請求項２８に記載の修飾された凝固タンパク質。
【請求項３１】
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の修飾された凝固タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、血液凝固疾患の個体を治療する方法であって、修飾された凝固タンパク質を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、前記凝固タンパク質がｉｎ  ｖｉｖｏで増加した残存を有する方法を提供する。ある種の実施形態において、凝固タンパク質はＦＶＩＩＩ、ＶＷＦ、または両方である。別の実施形態において、凝固タンパク質は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、ポリ炭水化物、ポリシアル酸などの水溶性ポリマーで修飾される。一実施形態において、修飾された凝固タンパク質は、そのクリアランス受容体に対する減少した結合親和性を有する。特定の一実施形態において、クリアランス受容体はＬＲＰ１である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
クリアランス受容体との相互作用を阻害することによって凝固タンパク質の残存を増加させる方法であって、
（ａ）凝固タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程と、
（ｂ）治療的有効量の、該修飾された凝固因子を含む組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程と
を含み、
該修飾が哺乳動物の血液循環における該タンパク質の残存を増加させる方法。
（項目２）
前記凝固タンパク質が、第ＶＩＩＩ因子またはフォンウィルブランド因子である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記水溶性ポリマーが前記凝固タンパク質から切り離し可能である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質に安定に結合されている、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質にリンカーを介して結合されている、項目１に記載の方法。
（項目９）
クリアランス受容体との相互作用を阻害することによって第ＶＩＩＩ因子の残存を増加させる方法であって、
（ａ）第ＶＩＩＩ因子の結合タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程と、
（ｂ）治療的有効量の、該修飾された結合タンパク質を含む組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程と
を含み、
該結合タンパク質がフォンウィルブランド因子である方法。
（項目１０）
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
第ＶＩＩＩ因子が、修飾されたフォンウィルブランド因子とともに投与される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
投与される前記第ＶＩＩＩ因子も水溶性ポリマーで修飾されている、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
凝固タンパク質クリアランス受容体を阻害する組成物を調製する方法であって、凝固タンパク質を水溶性ポリマーで修飾する工程を含み、該修飾が、凝固タンパク質クリアランス受容体を阻害することによって哺乳動物の血液循環における該タンパク質の残存を増加させる方法。
（項目１５）
前記凝固タンパク質が、第ＶＩＩＩ因子およびフォンウィルブランド因子からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記受容体がＬＲＰ１である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記水溶性ポリマーが前記凝固タンパク質から切り離し可能である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記水溶性ポリマーが前記タンパク質に安定に結合されている、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記水溶性ポリマーが、前記タンパク質にリンカーを介して結合されている、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
血液凝固疾患の個体を治療する方法であって、血液凝固疾患に罹患している患者に水溶性ポリマーで修飾された凝固タンパク質を投与する工程を含み、該修飾された凝固タンパク質がそのクリアランス受容体に対する減少した結合親和性を有する方法。
（項目２２）
前記凝固タンパク質が第ＶＩＩＩ因子またはＶＷＦである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記水溶性ポリマーが、ポリシアル酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、項目２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記血液凝固疾患が、血友病およびフォンウィルブランド病からなる群から選択される、項目２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
個体において第ＶＩＩＩ因子欠乏を特徴とする疾患を治療する方法であって、修飾されたＶＷＦを該個体に投与する工程を含み、該ＶＷＦが水溶性ポリマーにコンジュゲートされている方法。
（項目２７）
ＦＶＩＩＩを前記個体に投与する工程をさらに含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＦＶＩＩＩが水溶性ポリマーにコンジュゲートされていない、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＦＶＩＩＩが水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
水溶性ポリマーにコンジュゲートされた凝固タンパク質を含む修飾された凝固タンパク質であって、そのクリアランス受容体に対する減少した結合親和性を有する修飾された凝固タンパク質。
（項目３１）
前記凝固タンパク質がＦＶＩＩＩまたはＶＷＦのいずれかである、項目３０に記載の修飾された凝固タンパク質。
（項目３２）
前記クリアランス受容体が、ＬＦＰ受容体、ｖＬＤＬ受容体、ＬＤＬ受容体関連タンパク質、メガリン受容体、およびマクロファージマンノース受容体のクラスに由来する、項目３０に記載の修飾された凝固タンパク質。
（項目３３）
前記クリアランス受容体がＬＲＰ１である、項目３０から３２のいずれか一項に記載の修飾された凝固タンパク質。