【手続補正書】
【提出日】平成24年9月10日(2012.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有エマルジョン；
ｂ）固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２】
前記エマルジョン小球が、直径約１２０ｎｍ〜約７０μｍを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記薬物含有エマルジョンが、エマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記薬物含有エマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記薬物含有エマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含み、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項１２】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが、マイクロエマルジョンの両相の全重量に対して、前記弱イオン性薬物約１〜約５０重量％を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが水中油型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記薬物含有マイクロエマルジョンが油中水型エマルジョンである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記固体粒子が、カオリン；ベントナイト；ヘクトライト；コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム；二酸化ケイ素；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；およびタルク；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記弱イオン性薬物が、メロキシカム；アトロピン；クロラムフェニコール；クロロチアジド；クロルプロマジン；シメチジン；ジアゼパム；ジルチアゼム；ジフェンヒドラミン；ジソピラミド；フルフェナム酸；フロセミド；ハロペリドール；イミプラミン；リドカイン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロカインアミド；プロパフェノン；プロプラノロール；テトラカイン；トリメトプリム；およびベラパミル；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１７】
前記弱イオン性薬物がメロキシカムである、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；炭酸マグネシウム；重炭酸ナトリウム；重炭酸カリウム；リン酸水素二ナトリウム；リン酸二水素ナトリウム；リン酸水素二カリウム；リン酸二水素カリウム；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；クエン酸；酒石酸；アマリン酸；フマル酸；アジピン酸；およびコハク酸；からなる群から選択される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１９】
前記ｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
ａ．１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンであって、前記薬物含有エマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有エマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有エマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２１】
投与すると、エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
エマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
ａ．直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンであって、前記薬物含有マイクロエマルジョンがメロキシカムおよびｐＨ調整剤を含み、かつ前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下でのメロキシカムの溶解性と比較して、水相におけるメロキシカムの溶解性を高める、薬物含有マイクロエマルジョン；
ｂ．固体粒子吸着剤；
を含む剤形であって、
前記薬物含有マイクロエマルジョンが前記固体粒子吸着剤に吸着されて、易流動性圧縮性粉末が形成される、剤形。
【請求項２８】
投与すると、マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、短いＴｍａｘを達成する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記Ｔｍａｘが、約９４〜約１４２分の範囲である、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記Ｔｍａｘが、約１１６〜約１２０分の範囲である、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
マイクロエマルジョンではなく、前記ｐＨ調整剤を含有せず、かつ同一経路で投与される、メロキシカムを含有する組成物と比較して、水に速く溶解する、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３２】
前記剤形１５ｍｇの約７５〜約１００％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記剤形１５ｍｇの約９０％が、水９００ｍＬに約１５分以内で溶解する、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己乳化性オイル組成物であって、前記自己乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に１００ｎｍを超える直径の小球を有する薬物含有エマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己乳化性オイル組成物。
【請求項３５】
１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む自己ミクロ乳化性オイル組成物であって、前記自己ミクロ乳化性オイル組成物が、水相にさらした場合に直径１００ｎｍ未満の小球を有する薬物含有マイクロエマルジョンを形成し、前記ｐＨ調整剤が、ｐＨ調整剤の非存在下での弱イオン性薬物の溶解性と比較して、水相における弱イオン性薬物の溶解性を高め、かつ前記弱イオン性薬物がｐＫａ約１〜約１４を有する、自己ミクロ乳化性オイル組成物。
【請求項３６】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有エマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有エマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有エマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有エマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３７】
（ａ）弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む薬物含有マイクロエマルジョンを調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有マイクロエマルジョンを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有マイクロエマルジョンを易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有マイクロエマルジョンの剤形を製造する方法。
【請求項３８】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）この薬物含有自己乳化性薬物送達システムを固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己乳化性オイル組成物の剤形を製造する方法。
【請求項３９】
（ａ）１種または複数種のオイルと、弱イオン性薬物と、ｐＨ調整剤とを含む薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を調製する工程であって、前記弱イオン性薬物が範囲約１〜約１４のｐＫａを有する工程；
（ｂ）前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を固体粒子吸着剤と混合することによって、前記薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物を易流動性圧縮性粉末へと変換する工程；
を含む、薬物含有自己ミクロ乳化性オイル組成物の粉末形態を製造する方法。
【請求項４０】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
弱イオン性薬物約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項４１】
共溶媒約１０〜約２０重量％；
ｐＨ調整剤約２〜約５重量％；
精製水約４〜約９重量％；
界面活性剤約１４〜約２８重量％；
弱イオン性薬物約２〜約６重量％；および
固体粒子吸着剤約３５〜約６５重量％；
を含む組成物。
【請求項４２】
共溶媒約２０〜約４０重量％；
ｐＨ調整剤約４〜約９重量％；
精製水約９〜約１８重量％；
界面活性剤約２８〜約５６重量％；および
メロキシカム約５〜約１０重量％；
を含む組成物。
【請求項４３】
共溶媒約３０重量％；
ｐＨ調整剤約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
界面活性剤約４２重量％；
メロキシカム約８重量；
を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
Ｃａｐｔｅｘ３５５（登録商標）約３重量％；
Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）約５重量％；
ＰＶＰ  Ｋ１２約２重量％；
プロピレングリコール約２０重量％；
水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン約６．６７重量％；
精製水約１３．３３重量％；
Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）約４２重量％；および
メロキシカム約８重量％；
を含む、請求項４３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本開示内容は、それぞれが弱イオン性薬物およびｐＨ調整剤を含む、薬物含有エマルジョン、薬物含有マイクロエマルジョン、自己乳化性オイル組成物、または自己ミクロ乳化性オイル組成物を含む剤形に関する。固形剤形などの製剤剤形、およびそれを製造する方法も提供される。
【背景技術】
ある種の薬物には、簡便な経口投与形式の必要性と必要なバイオアベイラビリティとのバランスをとることに問題がある。薬物によっては、経口投与された投与量の吸収は、３０％以下と少ない。このような低吸収薬物は、バイオアベイラビリティの大きな患者間および患者内変動を示すことが多い。
大部分の薬物の吸収率は２つの因子：（１）生理的液体における薬物の溶解；（２）それ自体の吸収プロセス、すなわち溶解状態の薬物が吸収部位で細胞に入り、最後に体循環に入るプロセス；に依存する。受動拡散によって、すなわち、高濃度の領域から低濃度の領域への薬物分子の自発的移行によって、多くの薬物は吸収される。他の薬物は、体によるエネルギー消費を伴う能動輸送によって吸収される。一般に、能動的または受動的に吸収される、経口投与される固形薬物に関しては、薬物の溶解は、吸収プロセスにおける第１段階である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【特許文献０１】  カナダ国特許第１０８０５００号明細書
【特許文献０２】  欧州特許第０３６６２７７号明細書
【特許文献０３】  仏国特許発明第２３５６４３０号明細書
【特許文献０４】  仏国特許発明第２５９４６９３号明細書
【特許文献０５】  英国特許第１４６８８１５号明細書
【特許文献０６】  英国特許第１５７２７１８号明細書
【特許文献０７】  特開昭６０―２２４６１７号公報
【特許文献０８】  特開２０００ー０４４４６２号公報
【特許文献０９】  特開平０２ー２１８６０９号公報
【特許文献１０】  特開昭４９ー００７４１５号公報
【特許文献１１】  特開昭５３ー００３５１２号公報
【特許文献１２】  特開昭５８ー２１３０７３号公報
【特許文献１３】  特開平０８ー０９９８６７号公報
【特許文献１４】  特開２０００ー０１６９３４号公報
【特許文献１５】  国際公開第９７／０９９６４号
【特許文献１６】  国際公開第９７／４７２９０号
【特許文献１７】  国際公開第００／０９０９３号
【特許文献１８】  国際公開第２０１０／０３０６６７号
【特許文献１９】  米国特許第３９１４４３０号明細書  
【特許文献２０】  米国特許第３９６１０４１号明細書  
【特許文献２１】  米国特許第３９６２３８４号明細書  
【特許文献２２】  米国特許第４３５３８０６号明細書
【特許文献２３】  米国特許第４３６００６１号明細書
【特許文献２４】  米国特許第４６１６０４７号明細書
【特許文献２５】  米国特許第４７５１２４１号明細書
【特許文献２６】  米国特許第５１７８８７８号明細書
【特許文献２７】  米国特許第５２０６２１９号明細書
【特許文献２８】  米国特許第５３６４６３２号明細書
【特許文献２９】  米国特許第５３９３５２７号明細書
【特許文献３０】  米国特許第５４３５９３６号明細書
【特許文献３１】  米国特許第５４４４０４１号明細書
【特許文献３２】  米国特許第５５８０７３５号明細書
【特許文献３３】  米国特許第５５９３８４３号明細書
【特許文献３４】  米国特許第５６２０９０３号明細書
【特許文献３５】  米国特許第５６３３２２６号明細書
【特許文献３６】  米国特許第５６３５３５７号明細書
【特許文献３７】  米国特許第５６４６１０９号明細書
【特許文献３８】  米国特許第５６５６２８９号明細書
【特許文献３９】  米国特許第５６８８６９７号明細書
【特許文献４０】  米国特許第５６８８７６１号明細書
【特許文献４１】  米国特許第５６９８２１９号明細書
【特許文献４２】  米国特許第５７０７６４８号明細書
【特許文献４３】  米国特許第５８００８３４号明細書
【特許文献４４】  米国特許第５９５８４５８号明細書
【特許文献４５】  米国特許第５９９７９０５号明細書
【特許文献４６】  米国特許第６２００６０４号明細書
【特許文献４７】  米国特許第６２２８４００号明細書
【特許文献４８】  米国特許第６２８０７７０号明細書
【特許文献４９】  米国特許第６３５０４７０号明細書
【特許文献５０】  米国特許第６３７９７００号明細書
【特許文献５１】  米国特許第６６１３３３２号明細書
【特許文献５２】  米国特許第６６９２７７１号明細書
【特許文献５３】  米国特許第６７９３９３４号明細書
【特許文献５４】  米国特許第７０７０８０２号明細書
【特許文献５５】  米国特許第７３５４６０２号明細書
【特許文献５６】  米国特許第７３５４６０３号明細書
【特許文献５７】  米国特許第７３５７９４８号明細書
【特許文献５８】  米国特許第７３９０５０３号明細書
【特許文献５９】  米国特許第７５７６０６７号明細書
【特許文献６０】  米国特許第７５８５５２１号明細書
【特許文献６１】  米国特許第７６５８９４５号明細書
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
【非特許文献０１】  Ａｕｎｇｓｔ，"Ｎｏｖｅｌ  Ｆｏｒｍｕａｌｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｏｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｒ  Ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ８２（１０），  ｐｐ．１９７９−８３，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９３．
【非特許文献０２】  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅ  ＣＡ２４３７７６２，  Ｄａｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ９，  ２００７．
【非特許文献０３】  Ｅｂｅｒｔ，"Ｓｏｆｔ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：  Ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ"，  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈ．，  Ｖｏｌ．  １（５），  ｐｐ．  ４４−５０，  １９７７．
【非特許文献０４】  Ｅｉｃｈｍａｎ，  Ｊｏｈｎａｔｈａｎ  Ｄ．，"Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ"，  Ａ  ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｒｔｉａｌ  ｆｕｌｆｉｌｌｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  Ｄｏｃｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＷＩ，  Ｃａｔａｌｏｇｕｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １８，  １９９８，  ３２  ｐｐ．
ＥＰ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅ  ０９０１１７９３．８，  ｄａｔｅｄ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２７，  ２０１０．
【非特許文献０５】  ＥＰ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ    ｒｅ  ０１９１３０１２．９（ＰＣＴＵＳ０１０５９７８）  Ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １８，  ２００７．
【非特許文献０６】  Ｆｉｇｕｅｉｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｃｌｏｄｅｔｒｉｎｓ"，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，  Ｖｏｌ．  １１（１），  Ｍａｒｃｈ  ２０１０  ＤＯＩ：  １０．１２０８／ｓ１２２４９−００９９３７５−２，  ｐｐ．  ２３３−２４０．
【非特許文献０７】  Ｇｕｉｌｌｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａＩ．，"Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｓｉｔｅｌｙ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ"，"Ｍｉｘｅｄ  Ｍｉｃｅｌｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ"，  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．，  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ９９，  ｐｐ．  ９２０１−０９，  １９９５．
【非特許文献０８】  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｒｅ：  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５６３６２，  ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  １１，  ２０１０．"Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ：  Ｔｈｅ  Ｒｅａｓｏｎ  Ｂｅｈｉｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｏｒａｌ"，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｔｉ  Ｍｅｄ．  Ｃｔｒ．，  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｏｈｉｏ  ４５２６７−０００４，  Ａｂｓｔｒａｃｔ，  ２  ｐｐ．
【非特許文献０９】  Ｎｅｌｓｏｎ，  "Ｐａｒｔ  ＸＶＩＩ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ"，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｍｅｄ．  Ｃｔｒ，  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｖｏｌ．  ３（５），  ｐｐ．  ６７３−６８１．
【非特許文献１０】  Ｐａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｖｏｌ．  １３，  ｐｐ．  １２８３−８９，  １９９５．
【非特許文献１１】  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，  "Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ：  Ｔｈｅ  Ｒｅａｓｏｎ  Ｂｅｈｉｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｏｒａｌ"，  Ｃｌｉｎ．  Ｔｒａｎｓｐ．，  Ｖｏｌ．  １０，  Ａｂｓｔｒａｃｔ，  １９９６．
【非特許文献１２】  Ｓｈｅｔｈ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ"，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｖｏｌ．  １６（５），  Ｊａｎｕａｒｙ  １，  １９９０，  ｐｐ．  ７６９−７７７，  ＸＰ００２９２３４４９  ＩＳＳＮ：  ０３６３−９０４５．
【非特許文献１３】  Ｓｐｉｒｅａｓ  Ｓ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ"，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ９（１０），  Ｊａｎｕａｒｙ  １，  １９９２，  ｐｐ．  １３５１−５８，  ＸＰ００２９２３４４８，  ＩＳＳＮ：  ０７２４−８７４１．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】