【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年11月12日(2012.11.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス及びその中間体
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりである。）の化合物を得る工程および任意の脱保護工程および任意の分割工程により特徴付けられ、そして当該工程を含むものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、適当なカルボキシ保護基である）の化合物；４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタ−３−エナミド；式（ｂ）
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、そしてＲ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）。本発明はまた、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多形を製造するプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを、およそ４０℃を超える温度で溶媒から結晶化させる工程を含む、プロセスを提供する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
［発明の詳細な説明］
「適当なカルボキシ保護基」という語は、特定の合成工程の間、カルボキシ水素を保護するために通常使用される基のことを言うが、所望により後で取り除くことができる。適当なカルボキシ保護基の選択と使用は当該分野ではよく知られていて、評価されている。適当なカルボキシ保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルおよびｔ−ブチル）；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基；シリル含有カルボキシ保護基などが挙げられる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、１〜６つの炭素原子を有する、飽和の、直鎖または分岐鎖構造のことをいう。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
「Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基」という語は、ヒドロキシ保護基に使用される様々な置換基を有するＣ１−６アルキルのことをいい、典型的には、メチル基およびエチル基のことをいう。Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基の例としては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチルおよび２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサン−２−イル、２−エトキシエチル、２，２，２−クロロエトキシエチル；ピコリル；アリル；トリチルなどが挙げられる。また例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジルといった置換されていてもよいベンジルも挙げられる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、適当なヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を得る工程および脱保護工程および任意の分割工程により特徴づけられ、そして当該工程を含む。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
スキームＡの工程１は、式（２）の化合物を得るための、マロノニトリルと式（１）の化合物との反応を表す。式（１）の化合物は以下のものである。Ｒ１は適当なカルボキシ保護基であり、Ｒ２は結合した酸素と一緒に取り替えられることができる基、例えばメトキシ基などである。例えばこの反応は、適当な溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、などの中で行われる。この反応は、適当な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ナトリウムメトキサイドおよびナトリウムエトキシドといった金属アルコキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、などを使用して実行される。１モル過剰の適当な塩基が用いられる。そのような反応は、一般には約−２０℃〜１０℃の温度で実行されて、典型的には１〜７２時間を要する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
スキームＡの工程２は、式（３）の化合物を得るための、Ｎ−メチルアミンと式（２）の化合物の反応を表す。例えば、この反応はＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、などの溶媒中で実行される。Ｎ−メチルアミン水溶液を使うことができ、かつ通常、試薬が過剰に使われる。この反応は、典型的には−２０℃〜５０℃の温度で実行され、典型的には１〜１６時間を要する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
例えば、選択された適当なハロゲン変換試薬の過剰量を典型的に使う反応は、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒の中で行われる。場合によっては、ハロゲン変換試薬は溶媒として使うことができる。この反応は０℃〜選択された溶媒の還流温度までの温度で行われ、そして典型的には１〜１５時間を要する。当業者は、特定のハロゲン変換試薬の付加物が形成され、かつそのような付加物が収量を最適化するために、望ましくは加水分解することを理解するだろう。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
スキームＡの工程７は、式（８）の化合物を得るための、２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬と式（７）の化合物との反応を表す。工程７は、ラセミの、または鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬を使用して実行することができる。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬の使用が一般に式（８）の鏡像異性的に純粋な化合物を与えることは理解されている。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬の使用が好適である。２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬は下記の式（１０）および（１１）の化合物を含む：
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
（式中、Ｇ２は適当な脱離基であり、Ｒ３およびＲ４は水素または適当なヒドロキシル保護基であり、立体化学はラセミ化合物であるか、鏡像異性的に純粋である。最も便利なことに、化合物（１０）中で、Ｒ３およびＲ４は、１，２−ジオール保護基を一緒になって形成すると考えられる。工程７がさらに１つもしくは複数の脱保護および／または保護工程を追加で含むかもしれないということが、理解される。例えば式（１０）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が保護基である式（８）の化合物を生じるかもしれないが、これらの保護基は、工程８の前に、部分的にまたは完全に脱保護され、Ｒ３またはＲ４が水素である式（９）の化合物を生成するか、または３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。同様に、例えば式（１１）の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素または保護基である式（８）の化合物を与え、これが工程８で使用されて、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（９）の化合物を生成するか、または使用する前に脱保護されて３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。さらに、例えば、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（８）の化合物は、完全に保護された式（８）の化合物を得るために、Ｒ３に加えられた保護基を有してもよい。もちろん、保護と脱保護の他の変異体は可能で、当業者に利用可能であり、そのすべては、本発明のプロセスの範囲内にあるように考慮される。本明細書で使われる用語「鏡像異性的に純粋である」とは、所望の異性体の純度が９０％より高い、好ましくは９５％より高い、さらに好ましくは９７％より高い、最も好ましくは９９％より高い異性体を意味する。例えば反応は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどの溶媒の中で実行される。反応は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドといった金属アルコキシド、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯといったアミンなどの、適当な塩基の使用によって実行される。塩基の添加は、通常約−２０℃〜３０℃の温度で行われる。保護された２，３−ジヒドロキシプロピル転移試薬を添加した後、その温度を約２０℃〜８０℃に上昇させてよい。この反応は典型的には１〜７２時間を要する。そのような反応は一般に約−２０℃〜３０℃の温度で実行され、典型的には１〜７２時間を要する。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
スキームＡの工程９は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを生成するための、式（９）の化合物の脱保護を表す。「脱保護」という用語は、保護基が取り除かれる処置を意味する。そのような脱保護は当該技術においてよく知られ、理解されている。保護基の使用と除去はその技術の中でよく知られている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)を参照されたい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
本発明の合成プロセスは、最終工程の中でフッ素化試薬の使用を避ける一方で、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの調製を可能にする。すなわち本発明は（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造する貴重なプロセスであって、式（９）の化合物を得るための２−フルオロ−４−ヨードアニリンと式（８）の化合物との反応によって特徴付けられるプロセスを提供するものである。そのようなプロセスは、後の工程中、高価で、危険な可能性のあるふっ素化剤の使用を避けることができ、このことは、ラージスケールの製造で大きな利点となり得る。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
本発明はまた、およそ４０℃以上の温度で（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを結晶化させることによって（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多形を製造するためのプロセスを提供する。Ａ型の形成は通常、溶媒中で行われる。実際に、適した溶媒はＣ１−３カルボン酸、Ｃ３−７アルキルアセテート、Ｃ１−６アルコール、Ｃ２−８エーテル、Ｃ３−７アルカノンとされる。反溶媒、つまり、選択された溶媒より化合物が溶けない溶媒を使用してもよい。
本明細書で使われる「Ｃ１−３カルボン酸」という用語は、１個から３個の炭素原子を有するアルカン酸を指し、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などであり；「Ｃ３−７アルキルアセテート」は合計３個から７個の炭素を有する酢酸の直鎖または分岐鎖アルキルエステルを指す；「Ｃ１−６アルコール」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカノールであり、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，３−プロパンジオールなどであり；「Ｃ２−８エーテル」という用語は合計２個から８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のアルキルエーテルであり、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどであり；かつ、「Ｃ３−７アルカノン」という用語は、オキソ基を有し、合計３個から７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンである。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
溶媒は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンが幾らか溶解するものでなければならない。溶媒の量は、重要でなくて、便宜上最小の量に保たれなければならない。任意に、結晶化にはＡ型を接種してもよい。そのようなプロセスは一般に２時間〜７日を必要とする。本プロセスにより、Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは、実質的に純粋に調製され得る。「実質的に純粋である」という用語は、９０％より高い、望ましくは９７％より高い、より望ましくは９９％よりも高い、さらにより望ましくは９９．８％より高い多形純度のことをいう。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
本結晶化プロセスのための出発材料は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのあらゆる型であり得、Ａ型、Ａ型と混合された非Ａ型多形、または非Ａ型多形を含む。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
発明をより完全に理解するために、前述のプロセスは、以下で例証される。これらの例は、単なる実例であると理解され、どんな形であれ発明の範囲を制限することを意図するものではない：
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
実施例２
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル
２−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（３０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）を混合する。ゆっくりと、オキシ塩化リン（３７ｍＬ）を加える。添加が完了したあと、還流温度に加熱する。３時間後に周囲温度まで冷却し氷浴に入れる。アセトニトリル（１５０ｍＬ）をもう一度加える。ゆっくりと、氷水（３００ｍＬ、１０容積）に添加する。約５０℃に加熱する。５時間後、氷浴で冷却して固体を得、濾過して、固体を水できれいに洗って、真空内で乾燥させて標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．３（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３９．２，１３６．９，１２８．５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１１５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６８．１，２９．７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１５２．０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ  計算値  ２０２．０，測定値  ２０２．０。標題化合物（４．４ｇ）を４０ｍＬのジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）と混合し、３８℃へ加熱する。活性炭（４．４ｇ）を加える。３０分後セライト（登録商標）でろ過してジメチルアセトアミドですすぎ、濾液に水を加え、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過により固体を回収し、水（２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空乾燥させて、標題化合物を得る。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
実施例５．１
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２０．０ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、５容積）を乾燥容器中で混合させる。氷浴で冷却し、次いでリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中に１Ｍ／Ｌ、９６．０ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）を加える。５分後に、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−４−ニトロベンゼンスルフォネート（３０．４ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）を加える。ゆっくりと６０℃に加熱する。１５時間後、周囲温度に冷却し、真空内でＴＨＦを蒸発させて、氷浴で残りの混合物を冷やして、それから氷水（６０ｍＬ、３容積）を加えて、固体を得る。ろ過して固体を回収し、水ですすぎ、真空乾燥する。固体（２４．０ｇ）をイソプロピルアセテート（１７０ｍＬ、〜７容積）中で混合し、加熱還流する。３時間後に、周囲温度まで冷却し、固体を得る。濾過して固体を回収し、イソプロピルアセテート／ヘプタン（２０ｍＬ、体積比１：１）ですすぎ、真空内で乾燥させ、標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１５４．５（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），１５２．４，１５０．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４６．８（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１０９．１，９９．１，７２．３，６６．１，４８．８，２９．７，２６．５，２５．０；ＨＲＭＳ（ＱＳＴＡＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ  計算値  ３４４．０８０８，測定値  ３４４．０７９９。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
実施例５．２
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−４−ニトロベンゼンスルフォネート（７．６０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２５．０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を混合させる。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（３．５８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をその懸濁液に加える。６０℃に加熱し、かつ、終夜撹拌する。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）を加え、続けて水を加える（５０．０ｍＬ、２７８０ｍｍｏｌ）。その間、温度は５０℃以上に保つ。１時間６０℃で撹拌し相分離し、水相をフラスコに移す。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）をそのフラスコに加えて、１時間６０℃で撹拌し相分離する。有機相を合わせて、約２５ｍＬまで真空濃縮して、固体を得る。周囲温度まで冷却し、そして２時間を超えない時間攪拌し、濾過して固体を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得る。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
実施例６．１
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）の中で混合する。氷浴で冷却する。温度を約１０℃以下に維持しながらリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加える。１０分後に、周囲温度に暖める。３０分後５５℃へ加熱する。２０時間後に周囲温度に冷却し、ジメチルアセタミド（３５ｍＬ）を加えて、真空内で蒸発させて大部分のＴＨＦを除去する。氷浴で残りの混合物を冷却し、水（１７．５ｍＬ）を加え、固体を形成する。水（２０ｍＬ）を加え、そして濾過して固体を回収し、水（３×１５ｍＬ）、ヘプタン（１５ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５５．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１５５．４，１５３．３、１５１．１（ｄ，Ｊ＝１０９Ｈｚ），１３５．６，１３３．６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２５．２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１０９．１，９５．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７２．２，６６．１，４８．９，２８．８，２６．６，２５．０；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５，−１４９．３；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ  計算値  ５４５．０，測定値  ５４５．０。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
実施例６．２
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３-ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．７６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を混合する。氷浴で０℃から５℃へ冷却し、温度を１０℃以下に保ちながらテトラヒドロフランの中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドを加える（２３．３ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）。３０分以上氷浴で撹拌し、次いで周囲温度に暖め終夜撹拌する。水（２０．０ｍＬ）と塩化メチレン（４０．０ｍＬ）を加えて撹拌し、相を分離する。有機相と４０ｍＬの水を合わせて、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に合わせる。水（２０ｍＬ）で有機相の抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、２０ｍＬに濃縮して固体を得る。その懸濁液にイソプロピルアセテート（４０．０ｍＬ，３４２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間以上周囲温度で撹拌して、濾過して固体を回収して、イソプロピルアセテート（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下、３０℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得る。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
実施例８．１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２４．７５ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）とエタノール（２５０ｍＬ）を混合させる。５分かけて９Ｎ硫酸水溶液（５０ｍＬ）を加える。７５℃に加熱する。２時間後、周囲温度に冷却し、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過して固体を回収し、エタノール（３×３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１２．９Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，５．３，５．１Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１５５．６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５２．０，１５０．６，１３４．３（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ），１３３．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２７．８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１２５．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），９５．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６８．０，６３．８，５０．１，２８．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．４，−１４９．８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ  計算値  ５０５．０，測定値  ５０５．０。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
実施例１３
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
実施例１４
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。４８時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2012509267.tif 000001
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【化２】
2012509267.tif 000002
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりである）の化合物を得る工程および任意の脱保護工程および任意の分割工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項２】
下記式
【化３】
2012509267.tif 000003
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて下記式
【化４】
2012509267.tif 000004
（式中、Ｒ３およびＲ４は選択されたヒドロキシ保護基である）の化合物を得る工程および脱保護工程および任意の分割工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項３】
Ｇ１がクロロであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドであり、出発材料及び生成物の立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
下記式
【化５】
2012509267.tif 000005
（式中、Ｒ１は適当なカルボキシ保護基である）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタ−３−エナミドである化合物。
【請求項７】
下記式
【化６】
2012509267.tif 000006
（式中、Ｑ１はアミノ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される）の化合物。
【請求項８】
Ｑ１がヒドロキシルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１がクロロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
2012509267.tif 000007
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１１】
下記式
【化８】
2012509267.tif 000008
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１２】
下記式
【化９】
2012509267.tif 000009
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式
【化１０】
2012509267.tif 000010
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１５】
下記式
【化１１】
2012509267.tif 000011
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１６】
立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１がクロロである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ１がクロロであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多形を製造するためのプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを４０℃と同等あるいはそれ以上の温度で、溶媒中で結晶化させる工程を含む、プロセス。