【手続補正書】
【提出日】平成24年11月7日(2012.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを含む１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子を形成するステップ、
前記１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子に１又は２以上の添加物を任意選択により加えるステップ、及び、
前記１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンミクロンサイズの粒子を薬学的に許容される溶媒に懸濁させて、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度と、振盪又は撹拌により懸濁可能な２〜１００センチポアズの溶液粘度とを有する高濃度の低粘度懸濁液を形成するステップ
を含み、送達時に、前記１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズのペプチドが溶解し、ペプチド凝集体を形成しないか又はごくわずかな凝集体を形成するのみである、高濃度の低粘度タンパク質懸濁液又は低粘度ペプチド懸濁液を作製する方法。
【請求項２】
１又は２以上のミクロンサイズのペプチド粒子が、投与容器中で形成され、前記投与容器から直接送達することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
高濃度の低粘度懸濁液の濃度が、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬを超え、前記高濃度の低粘度懸濁液における、１又は２以上の添加物の１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドに対する比率が、０．０１未満、０．０５未満、０．１未満、０．２未満、０．５未満、１未満、２未満、２．５未満、５未満、７．５未満、１０未満、１２未満又は１２を超え、粘度が１００センチポアズ未満、９０センチポアズ未満、８０センチポアズ未満、７０センチポアズ未満、６０センチポアズ未満、５０センチポアズ未満、４０センチポアズ未満、３０センチポアズ未満、２０センチポアズ未満又は１０センチポアズ未満である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドが、抗体、金属ナノ粒子にコンジュゲートされている１又は２以上の抗体、形状に基づく組成物上の１又は２以上の抗体、成長因子、抗原、ワクチン、抗炎症剤、治療用のポリペプチド若しくはペプチド又はそれらの組合せから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
１又は２以上のミクロンサイズのペプチド粒子が、粉砕、沈殿、透析、篩過、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、液体中への噴霧凍結、薄膜凍結、又は投与容器中での直接凍結により作製され、３０マイクロメートル、２０マイクロメートル、１０マイクロメートル、５マイクロメートル、２マイクロメートル、１マイクロメートル、０．７５マイクロメートル、０．５マイクロメートル、０．４マイクロメートル、０．３マイクロメートル、０．１マイクロメートル、０．０５マイクロメートル又は０．０２マイクロメートルの体積平均直径を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
グリセロール、エリトリトール、アラビノース、キシロース、リボース、イノシトール、フルクトース、ガラクトース、マルトース、グルコース、マンノース、トレハロース及びスクロースから選択される１又は２以上の薬剤をさらに含み、１又は２以上の添加物が、安定化剤、界面活性剤、乳化剤、塩、アミノ酸、小ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリマー、共溶媒、ナトリウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、リン酸塩、硫酸塩、グリセロール、エリトリトール、アラビノース、キシロース、リボース、イノシトール、フルクトース、ガラクトース、マルトース、グルコース、マンノース、トレハロース、スクロース、ポリ（エチレングリコール）、カルボマー１３４２、グルコースポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ乳酸、デキストラン、ポロキサマー、及びエタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３３５０、プロピレングリコール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ソルケタール、テタヒドロフルフリル（tetahydrofurfuryl）アルコール、ジグリム、乳酸エチルから選択される有機共溶媒並びにそれらの組合せから選択され、薬学的に許容される溶媒が、安息香酸ベンジル、又は安息香酸ベンジルに加えてベニバナ、ゴマ、ヒマシ、綿実、キャノーラ、サフラン、オリーブ、ピーナッツ、ヒマワリ種子、ａ−トコフェロール、ミグリオール８１２及びオレイン酸エチルから選択される１又は２以上の油を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
１又は２以上の添加物が、１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子の一部、高濃度の低粘度懸濁液の一部、或いは両方の一部である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの０．５超、０．６超、０．７超、０．８超、０．９超、０．９５超又は０．９９超が、３０ｎｍ未満、２０ｎｍ未満又は１０ｎｍ未満の実体として可溶でない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
高濃度の低粘度懸濁液が、経路長が０．５ｍｍ〜１ｃｍであるか又は体積が５〜０．１ｍｌであるバイアル中で白色、不透明又は半透明である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
高濃度の低粘度懸濁液の形成前の１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの相対的なモノマーの割合が、前記１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを緩衝化水性媒体中に溶解した際に０．７超、０．８超、０．９超、０．９５超、０．９７超、０．９８超又は０．９９超であり、前記高濃度の低粘度懸濁液中の１又は２以上のタンパク質又はペプチドの相対的なモノマーの割合が、前記ペプチドを１又は２以上のミクロンサイズのペプチド粒子の緩衝化水性媒体中に溶解した際の前記モノマーの割合の値の０．９３、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、０．９９５である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
高濃度の低粘度懸濁液を対象に送達するステップをさらに含み、前記高濃度の低粘度懸濁液が、皮下送達、筋肉内送達又は肺送達により送達される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子が、送達時に１分未満、５分未満、１０分未満、３０分未満、又は６０分未満で対象内で溶解する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
約１時間〜１０週間の時間をかけて１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子の放出を制御するための徐放剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの非モノマー部分が、総ペプチド重量の５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満又は０．１％未満の濃度で送達される、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
薬学的に許容される溶媒、
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを含む１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの非結晶性粒子、及び、
任意選択により、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度と、振盪又は撹拌により懸濁可能な２〜１００センチポアズの溶液粘度とを有する高濃度の低粘度懸濁液を形成するための前記薬学的に許容される溶媒中の１又は２以上の添加物
を含み、送達時に、前記１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズのペプチドが溶解し、ペプチド凝集体を形成しないか又はごくわずかな凝集体を形成するのみである、高濃度の低粘度懸濁液。
【請求項１６】
薬学的に許容される溶媒が、薬学的に許容される水性溶媒、薬学的に許容される非水性溶媒又は組合せを含み、前記薬学的に許容される溶媒が、安息香酸ベンジル、又は安息香酸ベンジルに加えてベニバナ、ゴマ、ヒマシ、綿実、キャノーラ、サフラン、オリーブ、ピーナッツ、ヒマワリ種子、ａ−トコフェロール、ミグリオール８１２及びオレイン酸エチルから選択される１又は２以上の油を含む、請求項１５に記載の懸濁液。
【請求項１７】
高濃度の低粘度懸濁液の濃度が、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬを超え、前記高濃度の低粘度懸濁液における、１若しくは２以上の添加物の１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドに対する比率が、０．０１未満、０．０５未満、０．１未満、０．２未満、０．５未満、１未満、２未満、２．５未満、５未満、７．５未満、１０未満、１２未満又は１２を超え、前記高濃度の低粘度懸濁液の粘度が、１００センチポアズ未満、９０センチポアズ未満、８０センチポアズ未満、７０センチポアズ未満、６０センチポアズ未満、５０センチポアズ未満、４０センチポアズ未満、３０センチポアズ未満、２０センチポアズ未満又は１０センチポアズ未満である、請求項１５又は１６に記載の懸濁液。
【請求項１８】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドが、抗体、金属ナノ粒子にコンジュゲートされている１又は２以上の抗体、形状に基づく組成物上の１又は２以上の抗体、成長因子、抗原、ワクチン、抗炎症剤、治療用のポリペプチド若しくはペプチド又はそれらの組合せから選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項１９】
１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズのペプチド粒子の体積平均直径が、３０マイクロメートル、２０マイクロメートル、１０マイクロメートル、５マイクロメートル、２マイクロメートル、１マイクロメートル、０．７５マイクロメートル、０．５マイクロメートル、０．４マイクロメートル、０．３マイクロメートル、０．１マイクロメートル、０．０５マイクロメートル又は０．０２マイクロメートルである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２０】
１又は２以上の添加物が、安定化剤、界面活性剤、乳化剤、塩、アミノ酸、小ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリマー、共溶媒、ナトリウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、リン酸塩、硫酸塩、グリセロール、エリトリトール、アラビノース、キシロース、リボース、イノシトール、フルクトース、ガラクトース、マルトース、グルコース、マンノース、トレハロース、スクロース、ポリ（エチレングリコール）、カルボマー１３４２、グルコースポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ乳酸、デキストラン、ポロキサマー、及びエタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３３５０、プロピレングリコール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ソルケタール、テタヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、乳酸エチルから選択される有機共溶媒並びにそれらの組合せから選択され、グリセロール、エリトリトール、アラビノース、キシロース、リボース、イノシトール、フルクトース、ガラクトース、マルトース、グルコース、マンノース、トレハロース、スクロース及びそれらの組合せから選択される１又は２以上の薬剤をさらに含む、請求項１５〜１９のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２１】
１又は２以上の添加物が、１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子の一部、高濃度の低粘度懸濁液の一部、或いは両方の一部である、請求項１５〜２０のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２２】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの０．５超、０．６超、０．７超、０．８超、０．９超、０．９５超又は０．９９超が、３０ｎｍ未満、２０ｎｍ未満又は１０ｎｍ未満の実体として可溶でない、請求項１５〜２１のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２３】
高濃度の低粘度懸濁液の形成前の１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの相対的なモノマーの割合が、前記１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを緩衝化水性媒体中に溶解した際に０．７超、０．８超、０．９超、０．９５超、０．９７超、０．９８超又は０．９９超であり、前記高濃度の低粘度懸濁液中の１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの相対的なモノマーの割合が、前記ペプチドを１又は２以上のミクロンサイズのペプチド粒子の緩衝化水性媒体中に溶解した際の前記モノマーの割合の値の０．９３、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、０．９９５である、請求項１５〜２２のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２４】
１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子が、送達時に１分未満、５分未満、１０分未満、３０分未満又は６０分未満で対象内で溶解する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２５】
約１時間〜１０週間の時間をかけて１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの粒子の放出を制御するための徐放剤をさらに含む、請求項１５〜２４のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２６】
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドの非モノマー部分が、総ペプチド重量の５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満又は０．１％未満の濃度で送達される、請求項１５〜２５のいずれかに記載の懸濁液。
【請求項２７】
単回用量容器、
水性溶媒、非水性溶媒又はそれらの組合せから選択される、前記単回用量容器中に配置された薬学的に許容される溶媒、
前記単回用量容器中に配置された、１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを含む１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの非結晶性粒子、及び、
前記単回用量容器中に任意選択により配置された、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度と、２１〜２７ゲージの針により注射可能な２〜１００センチポアズの溶液粘度とを有する高濃度の低粘度懸濁液を形成するための１又は２以上の添加物
を含む、単回用量の高濃度の低粘度懸濁液。
【請求項２８】
制御された重量のペプチド又はタンパク質を高濃度の低粘度懸濁液として移す方法であって、
最初の容器、
前記最初の容器内の薬学的に許容される溶媒、
１若しくは２以上のタンパク質又はペプチドを含む、前記最初の容器内の１若しくは２以上のサブミクロン又はミクロンサイズの非結晶性粒子、及び、
任意選択により、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度と、振盪又は撹拌により懸濁可能な２〜１００センチポアズの溶液粘度とを有する高濃度の低粘度懸濁液を形成するための前記薬学的に許容される溶媒中の１又は２以上の添加物
を含み、前記高濃度の低粘度懸濁液を、前記最初の容器からバイアル、アンプル又は注射器を含む投与容器に移すことができる方法。