【手続補正書】
【提出日】平成24年9月24日(2012.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2012504601.tif 000001
〔式中：
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、Ｒ３は、場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく；
Ｒ２がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙがヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄが０、１、２または３であり；
ｅが０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい；
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上のメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシおよび−メチル−メトキシで置換されていてよく、そしてＹがヘテロシクロアルキルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
式(ＩＡ)
【化２】
2012504601.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のチルＲ１置換基は他のメチルＲ１置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してもしなくてもよく；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは１であり；そしてＹはピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄが１であり；そしてＹがピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるＮ結合ヘテロシクロアルキルである；
請求項５に記載の式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項９】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１０】
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用。
【請求項１３】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである第一活性剤、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  モケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・  抗コリン剤；および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、処置を必要とする対象に請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化２１】
2012504601.tif 000003
ａ)  ６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(４７.９mL)に溶解した４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(２６ｇ)の溶液を、１４０℃で２時間撹拌した(フラスコはｔ−ブタノールを蒸発させるために開けた)。反応混合物を室温に冷却し、水(６００mL)で希釈し、酢酸エチル(５００mL)で抽出した。水性物をさらに酢酸エチル(２５０mL)で抽出し、合わせた有機物を水(５００mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残存油状物をエタノール(２５０mL)に８０℃で溶解し、溶液を維持する速度で３７％塩酸(２５０mL)で処理した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水(６００mL)で希釈し、得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。濾過した固体をジエチルエーテル(４００mL)中で２時間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(２６.４ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H)