【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年4月10日(2012.4.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
−  ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が ２．１０×１０−３（1/s）、より好ましくは１．１０×１０−３である、上記のＩ）〜Ｖ）のいずれかに記載のナノボディ。
−  国際公開第04/041862号の実施例１、３）に記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第04/041862号のナノボディ ＶＨＨ ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さくなる上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。または該ナノボディのヒト化変異体。
−  国際公開第04/041862号の実施例１、３）に記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が１２ｎＭよりも小さい上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
−  国際公開第04/041862号の実施例１、３）に記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が５ｎＭよりも小さい上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
−  国際公開第04/041862号の実施例１、３）に記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が３ｎＭよりも小さい上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。ヒト化ナノボディである上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
そしてこの実施態様のいくつかの好ましい態様は、
−  ＧＬＥＷ‐クラスナノボディである上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディに関する。
−  ヒト化ＧＬＥＷ‐クラスナノボディである上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  １０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を含む上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  １０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を含み、ヒト化されている上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  ＧＬＥＷ‐クラスナノボディであり、１０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を含み、ヒト化されている上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  １０８番目の位置にロイシン残基（Ｌ）を含む上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  配列番号：５２（ＴＮＦ１）、７６（ＴＮＦ１３）、７７（ＴＮＦ１４）、９５（ＴＮＦ２９）、９６（ＴＮＦ３０）のアミノ酸配列の１つと少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性（本明細書で規定）を有する上記のＩ）〜Ｖ）のいずれか１つに記載のナノボディ。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
−  リンカーまたはスペーサーがアミノ酸配列を有する、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  リンカーまたはスペーサーが本質的にグリシンおよびセリン残基からなる、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  他の該成分がナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  他の成分がヒト血清アルブミンをターゲットとしている、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  ヒト血清アルブミンに対して指向性を有する少なくとも１つのナノボディがヒト化ナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  ヒト血清アルブミンに対して指向性を有する少なくとも１つのナノボディがナノボディＡＬＢ１（配列番号：６３）のヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  ヒト血清アルブミンに対して指向性を有する少なくとも１つのナノボディがＡＬＢ３（配列番号：８７）、ＡＬＢ４（配列番号：８８）、ＡＬＢ５（配列番号：８９）、ＡＬＢ６（配列番号：１００）、ＡＬＢ７（配列番号：１０１）、ＡＬＢ ８（配列番号：１０２）、ＡＬＢ９（配列番号：１０３）、ＡＬＢ１０（配列番号：１０４）からなるグループから選択される、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  ヒト血清アルブミンに対して指向性を有する少なくとも１つのナノボディがＡＬＢ ８である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域がナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が２．１０×１０−３（1/s）よりも小さい、好ましくは１．１０×１０−３（1/s）よりも小さいナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド、または該ナノボディのヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、国際公開第０４／０４１８６２号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第０４／０４１８６２号のナノボディ ＶＨＨ ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さいナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、国際公開第０４／０４１８６２号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が１２ｎＭよりも小さいナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、国際公開第04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が５ｎＭよりも小さいナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、国際公開第０４／０４１８６２号の実施例１、３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が３ｎＭよりも小さいナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体である、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のナノボディであり、ヒト化されている上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド
であり、この実施態様の特に好ましいいくつかの態様は、
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域がＧＬＥＷ-クラスナノボディであり、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が１０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を有するナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が１０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を有するＧＬＥＷ -クラスナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
−  第一、第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号５２（ＴＮＦ１）、７６（ＴＮＦ１３）、７７（ＴＮＦ１４）、９５（ＴＮＦ２９）、または９６（ＴＮＦ３０）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性（本明細書で規定）を有するナノボディである、上記のＸＩＸ)〜ＸＸ)のいずれか１つに記載のタンパク質またはポリペプチド。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
より具体的には、本発明のこの実施態様の好ましい態様は：
ＸＸＩ）ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が２．１０×１０−３（1/s）よりも小さく、好ましくは１．１０×１０−３（1/s）よりも小さい、４つのフレームワーク領域（ＦＲ１〜ＦＲ４）および３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）からなる、ＴＮＦ‐アルファに対するナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
ＸＸＩＩ）国際公開第04/041862号の実施例１、３）記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第04/041862号のナノボディ ＶＨＨ ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、４つのフレームワーク領域（ＦＲ１〜ＦＲ４）および３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）からなる、ＴＮＦ‐アルファに対するナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
ＸＸＩＩＩ）国際公開第04/041862号の実施例１、３）記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が１２ｎＭよりも小さい、ＴＮＦ‐アルファに対するナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
ＸＸＩＶ）国際公開第04/041862号の実施例１、３）記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が５ｎＭよりも小さい、ＴＮＦ‐アルファに対するナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体。
ＸＸＶ）国際公開第04/041862号の実施例１、３）記載のＫＹＭ細胞を使用した細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が３ｎＭよりも小さい、ＴＮＦ‐アルファに対するナノボディ、または該ナノボディのヒト化変異体であり；特に好ましいいくつかの態様が：
−  ＧＬＥＷ-クラスナノボディである、ＸＸＩ)〜ＸＸＶ)のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  １０３番目の位置にアルギニン残基（Ｒ）を含む、ＸＸＩ)〜ＸＸＶ)のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  ヒト化ナノボディである、ＸＸＩ)〜ＸＸＶ)のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  １０８番目の位置にロイシン残基（Ｌ）を含む、ＸＸＩ)〜ＸＸＶ)のいずれか１つに記載のナノボディ。
−  配列番号：５２（ＴＮＦ１）、７６（ＴＮＦ１３）、７７（ＴＮＦ１４）、９５（ＴＮＦ２９）または９６（ＴＮＦ３０）のアミノ酸配列のいずれかの１つと少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性（本明細書で規定）を有する、ＸＸＩ)〜ＸＸＶ)のいずれか１つに記載のナノボディ。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３７】
抗ＴＮＦナノボディとして特に有用であることが判明しているクローンは、クローンＰＭＰ１Ｃ２（ＴＮＦ１）である。表３９においてＫＹＭ分析試験からの比較データから分かるように、ＴＮＦ１のＥＣ５０値は、国際公開第04/41862号記載の最も小さい一価のナノボディ（ナノボディ ３Ｅ）のＥＣ５０値よりも４倍以上小さい（つまり、３Ｅで１２ｎＭに対してＰＭＰ１Ｃ２で２．４６６ｎＭ）（表３９から分かるように、本発明のＴＮＦ１からＴＮＦ９の全てのナノボディが、この分析試験において３Ｅよりも小さいＥＣ５０値を示した）。 この点に関して、国際公開第04/41862号のナノボディ ３Ｅが「ＫＥＲＥクラス」（本明細書に記載）に属し、従ってナノボディ ＰＭＰ１Ｃ２（「ＧＬＥＷクラス」に属する）よりも低い程度でヒト化されることも指摘する必要がある。ナノボディ ＰＭＰ１Ｃ２をＰＭＰ１Ｃ２と（ＣＤＲおよびフレームワークのいずれにおいても）高い配列相同性を有するＧＬＥＷ-クラスナノボディである国際公開第04/41862号のナノボディ １Ａと比較した場合、ＫＹＭ分析試験においてＰＭＰ１Ｃ２について得られたＥＣ５０値は５０倍以上小さかった（つまり、１Ａでの１００ｎＭと比較して、ＰＭＰ１Ｃ２では２．４６６ｎＭ）。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４８】
−  ナノボディであって、
−  いずれのアミノ酸置換も保存的アミノ酸置換であり；および／または
−  前記アミノ酸配列は、上記アミノ酸配列と比較した場合、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、アミノ酸欠失または挿入を含まない、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  ＧＬＥＷクラスのナノボディである、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  アルギニン残基（Ｒ）を１０３の位置に含む、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  ナノボディであって、配列番号：５２（ＴＮＦ１）、７６（ＴＮＦ１３）、７７（ＴＮＦ１４）、９５（ＴＮＦ２９）または９６（ＴＮＦ３０）のアミノ酸配列の一つ、と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性(本明細書で規定)を有する、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  ヒト化されたナノボディである、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  ロイシン残基（Ｌ）を１０８の位置に含む、XXXVIII)に記載のナノボディ。
−  ナノボディであって、ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が、２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さく、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、XXXVIII)に記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４９】
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、XXXVIII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、５ｎＭよりも小さい、XXXVIII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、３ｎＭよりも小さい、XXXVIII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
−  ヒト化されたナノボディである、XXXIX)に記載のナノボディ。
−  ロイシン残基（Ｌ）を１０８の位置に含む、XXXIX)に記載のナノボディ。
−  ナノボディであって、ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が、２．１０×１０−１０（１／ｓ）より小さく、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、XXXIX)に記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、XXXIX)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、５ｎＭよりも小さい、ＸＸＸＩＸ）に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、３ｎＭよりも小さい、XXXIX)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ＴＮＦ１３（配列番号：７６）、ＴＮＦ１４（配列番号：７７）、ＴＮＦ２９（配列番号：９５）およびＴＮＦ３０（配列番号：９６）からなる群から選択される、XXXIX)に記載のナノボディ。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５８】
ＴＮＦ−アルファに対するナノボディは、上記のようなフレ−ムワ−クを有し（すなわちＴＮＦ１に似た）、フレ−ムワ−ク領域の少なくとも一つ（いずれか二つ、いずれか三つまたはすべての四つの領域）はヒト化されているが、そのナノボディが、本発明の更なる態様を形成する。そのようなナノボディは、特にＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が、２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さく、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さくなるようなＣＤＲを有し；および／またはナノボディが、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さく、また１２ｎＭよりも特に小さく、５ｎＭよりもさらに特に小さく、３ｎＭよりも最上に特に小さくなるようなＣＤＲを有する。さらに、または代わりに、そのようなナノボディは、ＴＮＦ１と同じＴＮＦ（すなわちＴＮＦ三量体）のエピト−プに対して指向性を有することが好ましい。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５９】
特に、本発明は、ＴＮＦ−アルファに対するナノボディのヒト化変異体である、ＴＮＦ−アルファに関し、そのＴＮＦ−アルファに対するナノボディは、以下の配列を有する：ＦＲ１：配列番号：１３０；ＦＲ２：配列番号：１９８；ＦＲ３：配列番号：２６６；およびＦＲ４：配列番号：３３４。そのようなナノボディはＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が、２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さく、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さくなるようなＣＤＲを有し；および／またはナノボディが、国際公開第 04/041862の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さく、また１２ｎＭよりも特に小さく、５ｎＭよりもさらに特に小さく、３ｎＭよりも最上に特に小さくなるようなＣＤＲを有する。さらに、または代わりに、そのようなナノボディは、ＴＮＦ１と同じＴＮＦ（すなわちＴＮＦ三量体）のエピト−プに対して指向性を有することが好ましい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
抗ＴＮＦナノボディとして特に有用であると見出された別のクロ−ンは、ＰＭＰ５Ｆ１０（ＴＮＦ３、配列番号：６０）クロ−ンである。表３９におけるＫＹＭ−分析試験からの比較デ−タから見られるように、ＴＮＦ３、は国際公開第 04/41862号に記載された最良の一価ナノボディよりも１５倍小さいＥＣ５０値を有している。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６４】
−  ヒト化されたナノボディである、XLII)に記載のナノボディ。
−  ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、ＸＬＩＩ）に記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−    ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、XLII)に記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、５ｎＭよりも小さい、XLII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、３ｎＭよりも小さい、XLII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６７】
−  ヒト化されたナノボディである、XLIII)に記載のナノボディ。
−  ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、XLIIIに記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−    ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、XLIII)に記載のナノボディ；またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、５ｎＭよりも小さい、XLIII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  ナノボディであって、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、３ｎＭよりも小さい、XLIII)に記載のナノボディ、またはそのようなナノボディのヒト化変異体。
−  配列番号：８３（ＴＮＦ２０）、８５（ＴＮＦ２１）、８５（ＴＮＦ２２）、９６（ＴＮＦ２３）または９８（ＴＮＦ３３）ＴＮＦ１３（配列番号：７６）、ＴＮＦ１４（配列番号：７７）、ＴＮＦ２９（配列番号：９５）およびＴＮＦ３０（配列番号：９６）からなる群から選択される、XLIII)に記載のナノボディ、
いくつかの他の好ましい態様として次のものを伴う：
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７９】
本発明の本実施態様の好ましいいくつかの態様は：
ＴＮＦに関するＫｏｆｆ速度が、２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、ナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体。
L)  国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第 04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、ヒト化ナノボディ。
L1)  国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が５ｎＭよりも小さい、ナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体。
LII)  国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が３ｎＭよりも小さい、ナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体。
LIII)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディTNF1のヒト化変異体である、少なくとも一つのナノボディを含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LIV)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチド（場合によってはリンカ−を介して連結してもよい）。
LV)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ＴＮＦ三量体に結合すると、前記ＴＮＦ三量体によって仲介されるＴＮＦレセプタ−の架橋および／またはそのようなレセプタ−の架橋によって仲介されるシグナル伝達を、阻害または減少させることができる、タンパクまたはポリペプチド。
LVI)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ＴＮＦ三量体上の少なくとも二つのＴＮＦレセプタ−結合部位と分子内結合が可能である、タンパクまたはポリペプチド。
LVII)  ナノボディＴＮＦ１の両方がヒト化されている、ポリペプチドＴＮＦ７（配列番号：７３）を含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LVIII)  ナノボディＴＮＦ１の両方がヒト化され、およびペグ化されている、ポリペプチドＴＮＦ７（配列番号：７３）を含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LIX)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、さらにヒト血清アルブミンに対する指向性を有する少なくとも一つのナノボディを含む、タンパクまたはポリペプチド。
LX)  XLIX）からLII)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ１のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ヒト血清アルブミンに対する指向性を有する一つのナノボディにそれぞれのナノボディが連結している（場合によってはリンカ−を介して連結されてもよい）、タンパクまたはポリペプチド。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８２】
本発明のこの実施態様のいくつかの好ましい態様は：
LXI)  ＴＮＦに対するＫｏｆｆ速度が２．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、好ましくは１．１０×１０−３（１／ｓ）より小さい、ナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体。
LXII)   国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、同じ分析試験で国際公開第04/041862号のＶＨＨ  ３Ｅ（配列番号：４）のＥＣ５０値よりも小さい、ナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体。
LXIII)  国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が５ｎＭよりも小さい、ナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体。
LXIV)  国際公開第 04/04186号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が３ｎＭよりも小さい、ナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体。
LXV)  LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、少なくとも一つのナノボディを含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LXVI)  LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチド（場合によってはリンカ−を介して連結されてもよい）。
LXVII)  LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ＴＮＦ三量体に結合すると、前記ＴＮＦ三量体によって仲介されるＴＮＦレセプタ−の架橋および／またはそのようなレセプタ−の架橋によって仲介されるシグナル伝達を、阻害または減少させることができる、タンパクまたはポリペプチド。
LXVIII)  LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ＴＮＦ三量体上の少なくとも二つのＴＮＦレセプタ−結合部位と分子内結合が可能である、タンパクまたはポリペプチド。
LXIX)  ナノボディＴＮＦ３の両方がヒト化されている、ポリペプチドＴＮＦ６（配列番号：７２）またはＴＮＦ９（配列番号：７５）を含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LXX)  ナノボディＴＮＦ１の両方がヒト化され、およびペグ化されている、ポリペプチドＴＮＦ６（配列番号：７２）またはＴＮＦ９（配列番号：７５）を含むまたは本質的にそれから成るタンパクまたはポリペプチド。
LXXI)  LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、さらにヒト血清アルブミンに対する指向性を有する少なくとも一つのナノボディを含む、タンパクまたはポリペプチド。
LXXII)   LXI）からLXIV)のいずれか１つに記載のナノボディＴＮＦ３のヒト化変異体である、二つのナノボディを含むまたは本質的にそれらから成るタンパクまたはポリペプチドであって、ヒト血清アルブミンに対する指向性を有する一つのナノボディにそれぞれのナノボディが連結している（場合によってはリンカ−を介して連結してもよい）、タンパクまたはポリペプチド。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９２】
下に表すデータから、特に比較例のデータを見てわかるように、本発明のナノボディおよび／またはポリペプチドは、改善された性質を有している。特に、本発明のタンパクおよびポリペプチドは、市販されている抗ＴＮＦ生物製剤、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（商標）、フミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（商標）およびレミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（商標）と比較して、ＴＮＦ−アルファに対する改善されたアフィニティーを有しているかも知れない（本明細書に記載されたＫＹＭアッセイにおけるＥＣ５０値として表現される）。さらに、本明細書に記載されるナノボディは、国際公開第 04/041862号に記載された最も性能のよいナノボディに比較して、ＴＮＦ−アルファに対してより小さいアフィニティーを有しているかも知れない。従って、本発明のナノボディの少なくとも一つを含む本発明のポリペプチドは、国際公開第 04/041862号に記載されたＴＮＦ−アルファに対するナノボディのみを含むポリペプチドと比較して、改善された性質を有することを期待することができる。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９３】
さらに特記すれば、二つ以上の（好ましくは二つ）本明細書に記載されたようなナノボディ（および場合によっては例えばヒト血清アルブミンに対するナノボディ）を含む、本明細書に記載されたポリペプチドは、国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）およびＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）の同じ分析試験でＥＣ５０値よりも小さく、好ましくはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）のそれよりも小さい。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９４】
例えばそのようなタンパクまたはポリペプチドは、好ましくは国際公開第 04/041862号の実施例１の３）に記載のＫＹＭ細胞を使用する細胞ベース分析試験においてＥＣ５０値が、０．７ｎＭよりも小さく、特に０．４ｎＭよりも小さいような、０．２ｎＭより小さく、好ましくは０．１ｎＭ小さい値を有する。