【手続補正書】
【提出日】平成24年1月13日(2012.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011509994.tif 000001
（式中：
−  Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一または異なってよく、置換されてもよい、線状または分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは、上記定義の通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示し；
−  Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯＮＨＭタイプのＯＨ−カルバマート（Ｍは、上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）であり、−Ｏ−ＣＯ−ＯＭタイプのＯＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（ＭおよびＲは上記定義の通りである）；を示し；
−  Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示し；
−  Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基（Ｒは上記定義の通りである）；置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）を示し；
−  Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
−  Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＲ（またはＲ’）基を示すが、
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体である点で特徴付けられるキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載の阻害剤のラセミ体およびまた個々に採取されるエナンチマー体。
【請求項３】
ＣＤＳ選択性阻害剤である点で特徴付けられる請求項１に記載の阻害剤。
【請求項４】
ＣＤＫ１に対しておよびＣＤＫ５に対して、２０μＭ未満、特に１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈するという点で特徴付けられ、特に有利な誘導体は、２μＭ満のＩＣ５０値を有する、請求項３に記載の阻害剤。
【請求項５】
請求項４に記載の阻害剤であって：
−  ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ケト−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される点で特徴付けられる阻害剤。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載のキナーゼ阻害剤であって、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、ならびにＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を含む、キナーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つにおいて規定されたような少なくとも１種のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体、並びにまた、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、かつＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物の治療上有効な量を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物。
【請求項８】
経口投与、非経口投与または注射可能な投与のための形態である点で特徴付けられる請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与のために、医薬組成物は錠剤、ゲルカプセル、カプセル、丸剤、糖衣錠、ドロップなどの形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
注射による静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与のために、医薬組成物は、無菌または滅菌可能な溶液の形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
癌、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するための、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体であって：
−  Ｒ１〜Ｒ９は、請求項１に定義された通りであり、ただし、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンおよび５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンを除く、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体。
【請求項１３】
請求項１２に記載の誘導体であって：
−  ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
−  ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される、誘導体。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の誘導体を得るための方法であって：
−  式（II）：
【化２】
2011509994.tif 000002
（式中、
−  Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１において定義された通りであり、請求項１において定義されたＲ８は、アリルからの交差メタセシス反応によって誘導体化されてよく、または、Ｒ８は、Ｈを示す）
の誘導体を、Ｃｏ２（ＣＯ）８、ロジウムまたはモリブデン錯体等の触媒の存在下に、ポーソン・カンド反応（１）（ＰＫＲと略す）に従って、式（I）：
【化３】
2011509994.tif 000003
の誘導体を与えることを可能にする条件下に反応させる工程を含み、
Ｒ５が−ＯＨを示す誘導体は、場合によっては、Ｒ５がケトン基を示す式（I）の誘導体を得るように酸化工程に付される点で特徴付けられる方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、式（II）の化合物は、式（III）：
【化４】
2011509994.tif 000004
の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド誘導体（Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）と式（IV）：Ｒ６−Ｃ≡ＣＨのアルキンを用いるソノガシラ反応またはネギシ反応と、その後の、アリルマグネシウムブロミドまたはアリル基（Ｒ８）上で置換された他のグリニャール試薬の添加によるグリニャール反応とによって得られる点で特徴付けられる方法。
【請求項１６】
誘導体（III）自体は、式（V）：
【化５】
2011509994.tif 000005
（式中、Ａｃ＝ＣＨ３ＣＯ−）
の誘導体から、ＤＭＦ等の有機溶媒中ＰＯＣｌ３の存在下に方法を行うことによって得られる点で特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
新規な生成物としての、構造式（II）の合成中間体。
【請求項１８】
１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールまたは１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールである点で特徴付けられる請求項１７に記載の合成中間体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（式中：
−  Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なってもよく、置換されてもよい、線状（linear）または分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭ型のＮＨ−カルバマート（Ｍは、上記に規定されたＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の規定の通り）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示し；
−  Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記の定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＭタイプのＯＨ−カルバマート（Ｍは、上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（Ｍは上記の定義の通りである）を示し；
−  Ｒ５’は、Ｈまたは上記で規定されるＣ１−Ｃ１２アルキル基を示すか、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示し；
−  Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基（Ｒは、上記で定義の通りである）；適切に置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）を示し；
−  Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
−  Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＲ（またはＲ’）基を示し、
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するかまたはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、Ｃ６Ｈ５またはＣ１またはＣ４アルキルである化合物およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体のために行われる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において、
−  「アルキル」は、線状または分枝の、必要に応じて置換された、炭化水素ベースの鎖であって、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を含んでいる鎖に関し；
−  「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ３基を示し；
−  「アリール」は、１つ以上の芳香族環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはフェニル基を示し；
−  「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子としてＮ、ＯまたはＳを有するヘテロ環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはピリジルまたはピリジニル基を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
キナーゼ阻害剤としてのこの適用において、上記定義の誘導体類によって、細胞モデルにおけるキナーゼの機能を研究すること、ならびに癌、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害またはウイルス感染のような病理学的状態においてこのようなキナーゼの調節不全（過剰発現または異常な活性化）から生じる作用を研究することが可能になる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
癌治療に加えて、これらの医薬組成物はまた、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するために有効である。