【手続補正書】
【提出日】平成23年1月17日(2011.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を有する化合物、該化合物を含む組成物、前記化合物の合成に有用な方法および中間体、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される疾病の治療および／または予防をはじめとする、前記化合物の使用方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2010516701.tif 000001
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る）。
（項目２）
式（ＩＩ）の化合物：
【化１８】
2010516701.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得；そして
Ａｒは、フェニル、フェノール、アニリン、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、またはｐ−メトキシフェニルである）。
（項目３）
Ａｒが、フェノールである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａｒが、ｏ−メトキシフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが、ｍ−メトキシフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
式（ＩＶ）の化合物：
【化１９】
2010516701.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）。
（項目７）
ｎが、１または２である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が、ＯＨまたはＯＭｅである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１がＨである、項目６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、置換または非置換Ｃ３〜３０環もしくはヘテロ環式環である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレンまたはキノリンである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、置換基で置換されており、該置換基が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ＸがＮで、Ｒ１が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目１４）
ＸがＣＨで、Ｒ１が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが、ＮＲ８である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ８が、Ｈ、メチル、またはフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、クロマノン、または１つ以上の置換基で置換されているクロマノンである、項目６に記載の化合物。
（項目１８）
前記置換基が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体を式（ＩＶ）の化合物と接触させることを含む、方法：
【化２０】
2010516701.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）。
（項目２０）
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した疾患を治療または予防するための方法であって、有効量の項目１の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を対象に投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記疾患が、癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対象が、家畜である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、ヒトである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
対象におけるＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防に有用な医薬組成物を調製するための、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２５）
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、項目２３に記載の化合物の使用。
（項目２６）
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防を必要とする個体において該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目１から１８のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記臨床状態が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための薬剤として使用するための、項目１から１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
前記臨床状態が、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目２７または２８に記載の化合物。
（項目３１）
前記臨床状態が、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成および過形成から成る群より選択される、項目２７から２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
前記個体が、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病から選択される糖尿病に罹患している、項目２７から３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において、該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目１から１８のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
項目１から１８のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む、トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための医薬組成物。
（項目３６）
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
項目１から１８のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための医薬組成物。
（項目３８）
少なくとも１つの放出速度調節剤を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３９）
前記放出速度調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される、項目３７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2010516701.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る）。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化１８】
2010516701.tif 000006
（式中、
Ａｒは、フェニル、フェノール、アニリン、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、またはｐ−メトキシフェニルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化１９】
2010516701.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり；および
ｎは、０、１、２、３、４または５である）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１または２であり、そして／またはＲ５が、ＯＨまたはＯＭｅであり、そして／またはＲ１がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が、置換または非置換Ｃ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり、好ましくはＲ２が、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレンまたはキノリンであり、ここで置換基がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基から好ましくは選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮで、Ｒ１が水素であるか；またはＸがＣＨで、Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、クロマノン、または１つ以上の置換基で置換されているクロマノンであり；好ましくは該置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、アリール、アルコキシまたはアルキル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれかに記載の化合物を含む、薬剤としての使用のための組成物。
【請求項９】
対象において、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）媒介性疾患もしくは状態である臨床状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
対象において、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）媒介性疾患もしくは状態である臨床状態の治療または予防における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項１１】
前記使用が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のためのものである、請求項８または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記使用が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療のためのものである、請求項８または１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記臨床状態が、糖尿病性腎症である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの放出速度調節剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される放出速度調節剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のためのものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１８】
心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療のためのものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１９】
前記臨床状態が、糖尿病性腎症である、請求項１８に記載の使用。