【手続補正書】
【提出日】平成24年1月11日(2012.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｋ６３結合型ポリユビキチンと特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合性断片であって、Ｋ４８結合型ポリユビキチン又はモノユビキチンと特異的に結合しない抗体又は抗原結合性断片。
【請求項２】
配列番号６０−１１０及び１１２のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び８−５８及び１１１のＨＶＲ−Ｌ２配列から選択される一の超可変（ＨＶＲ）配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項３】
少なくとも一つのＨＶＲ−Ｈ２配列を含む請求項１に記載の抗体または抗原結合性断片であって、ＨＶＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列ａ  ｂ  ｃ  ｄ  ｅ  ｆ  ｇ  ｈ  ｉ  ｊ  ｋ  ｌ  ｍ  ｎ  ｏ  ｐ（配列番号２２１）を含み、
アミノ酸ａは、アミノ酸チロシン、アスパラギン酸及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｂはイソロイシンであり；アミノ酸ｃは、アミノ酸セリン、スレオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン及びバリンから選択され；アミノ酸ｄはプロリンであり；アミノ酸ｅはチロシンであり；アミノ酸ｆは、アミノ酸チロシン、フェニルアラニン、ロイシン及びヒスチジンから選択され；アミノ酸ｇはグリシンであり；アミノ酸ｈは、アミノ酸セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｉはスレオニンであり；アミノ酸ｊはセリンであり；アミノ酸ｋはチロシンであり；アミノ酸ｌはアラニンであり；アミノ酸ｍはアスパラギン酸であり；アミノ酸ｎはセリンであり；アミノ酸ｏはバリンであり、アミノ酸ｐはリジンである抗体又は抗原結合性断片。
【請求項４】
配列番号６０−１１０及び１１２のＨＶＲ−Ｈ２配列から選択される少なくとも一つのＨＶＲ−Ｈ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項５】
配列番号６０、６３及び６６のＨＶＲ−Ｈ２配列から選択される少なくとも一つのＨＶＲ−Ｈ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項６】
少なくとも一つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片であって、ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ｑ  ｒ  ｓ  ｔ  ｕ  ｖ  ｗ  ｘ（配列番号２２２）を含み、アミノ酸ｑは、アミノ酸チロシン及びフェニルアラニンから選択され；アミノ酸ｒは、アミノ酸アラニン及びセリンから選択され；アミノ酸ｓはアラニンであり；アミノ酸ｔは、アミノ酸セリン、アルギニン、バリン、スレオニン、アラニン、アスパラギン及びロイシンから選択され；アミノ酸ｕはセリンであり；アミノ酸ｖはロイシンであり；アミノ酸ｗはチロシンであり、アミノ酸ｘはセリンである、抗体又は抗原結合性断片。
【請求項７】
配列番号８−５８及び１１１のＨＶＲ−Ｌ２配列から選択される少なくとも一つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項８】
配列番号８、１１及び１４のＨＶＲ−Ｌ２配列から選択される少なくとも一つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項９】
ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｌ２から選択される少なくとも一つの配列を含む請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片であって、ＨＶＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列ａ  ｂ  ｃ  ｄ  ｅ  ｆ  ｇ  ｈ  ｉ  ｊ  ｋ  ｌ  ｍ  ｎ  ｏ  ｐ（配列番号２２１）を含み、アミノ酸ａは、アミノ酸チロシン、アスパラギン酸及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｂはイソロイシンであり；アミノ酸ｃは、アミノ酸セリン、スレオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン及びバリンから選択され；アミノ酸ｄはプロリンであり；アミノ酸ｅはチロシンであり；アミノ酸ｆは、アミノ酸チロシン、フェニルアラニン、ロイシン及びヒスチジンから選択され；アミノ酸ｇはグリシンであり；アミノ酸ｈは、アミノ酸セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｉはスレオニンであり；アミノ酸ｊはセリンであり；アミノ酸ｋはチロシンであり；アミノ酸ｌはアラニンであり；アミノ酸ｍはアスパラギン酸であり；アミノ酸ｎはセリンであり；アミノ酸ｏはバリンであり、アミノ酸ｐはリジンであり；更にＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ｑ  ｒ  ｓ  ｔ  ｕ  ｖ  ｗ  ｘ（配列番号２２２）を含み、ここで、アミノ酸ｑは、アミノ酸チロシン及びフェニルアラニンから選択され；アミノ酸ｒは、アミノ酸アラニン及びセリンから選択され；アミノ酸ｓはアラニンであり；アミノ酸ｔは、アミノ酸セリン、アルギニン、バリン、スレオニン、アラニン、アスパラギン及びロイシンから選択され；アミノ酸ｕはセリンであり；アミノ酸ｖはロイシンであり；アミノ酸ｗはチロシンであり、アミノ酸ｘはセリンである、抗体又は抗原結合性断片。    
【請求項１０】
少なくとも１つのＨＶＲ−Ｈ２配列及び少なくとも１つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む請求項１に記載の抗体又は抗原結合性断片であって、ＨＶＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列ａ  ｂ  ｃ  ｄ  ｅ  ｆ  ｇ  ｈ  ｉ  ｊ  ｋ  ｌ  ｍ  ｎ  ｏ  ｐ（配列番号２２１）を含み、アミンの酸アミノ酸チロシン、アスパラギン酸及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｂはイソロイシンであり；アミノ酸ｃは、アミノ酸セリン、スレオニン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン及びバリンから選択され；アミノ酸ｄはプロリンであり；アミノ酸ｅはチロシンであり；アミノ酸ｆは、アミノ酸チロシン、フェニルアラニン、ロイシン及びヒスチジンから選択され；アミノ酸ｇはグリシンであり；アミノ酸ｈは、アミノ酸セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン及びトリプトファンから選択され；アミノ酸ｉはスレオニンであり；アミノ酸ｊはセリンであり；アミノ酸ｋはチロシンであり；アミノ酸ｌはアラニンであり；アミノ酸ｍはアスパラギン酸であり；アミノ酸ｎはセリンであり；アミノ酸ｏはバリンであり、及びアミノ酸ｐはリジンであり；更にＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ｑ  ｒ  ｓ  ｔ  ｕ  ｖ  ｗ  ｘ（配列番号２２２）を含み、ここでアミノ酸ｑは、アミノ酸チロシン及びフェニルアラニンから選択され；アミノ酸ｒは、アミノ酸アラニン及びセリンから選択され；アミノ酸ｓはアラニンであり；アミノ酸ｔはアミノ酸セリン、アルギニン、バリン、スレオニン、アラニン、アスパラギン及びロイシンから選択され；アミノ酸ｕはセリンであり；アミノ酸ｖはロイシンであり；アミノ酸ｗはチロシンであり、アミノ酸ｘはセリンである、抗体又は抗原結合性断片。
【請求項１１】
配列番号６０−１１０及び１１２のＨＶＲ−Ｈ２配列から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号８−５８及び１１１のＨＶＲ−Ｌ２配列から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１２】
配列番号６０、６３及び６６のＨＶＲ−Ｈ２配列から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号８、１１及び１４のＨＶＲ−Ｌ２配列から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｌ２配列を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１３】
表ＢのＡｐｕ３．Ａ８−Ａｐｕ３．Ｈ１０の何れか一つに示されるＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｌ２アミノ酸配列から選択されるＨＶＲアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１４】
表ＢのＡｐｕ３．Ａ８、Ａｐｕ３．Ａ１２及びＡｐｕ３．Ｂ３の何れか一つに示されるＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｌ２アミノ酸配列から選択されるＨＶＲアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１５】
配列番号５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号６のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号３のＨＶＲ−Ｌ１配列及び配列番号４のＨＶＲ−Ｌ３配列から選択される少なくとも一つのＨＶＲ配列を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１６】
配列番号５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号６のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号３のＨＶＲ−Ｌ１配列及び配列番号４のＨＶＲ−Ｌ３配列から選択される少なくとも２つのＨＶＲ配列を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１７】
配列番号５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号６のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号３のＨＶＲ−Ｌ１配列及び配列番号４のＨＶＲ−Ｌ３配列から選択される少なくとも３つのＨＶＲ配列を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１８】
配列番号５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号６のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号３のＨＶＲ−Ｌ１配列及び配列番号４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項１９】
Ｋ６３結合型ポリユビキチン対する抗体又はその抗原結合性断片の親和性が、親のＦａｂ  Ａｐｕ２．１６の親和性に比較して高まっている、請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項２０】
Ｋ６３結合型ポリユビキチンに対する抗体又はその抗原結合性断片のＫｄ値が１０ｎＭ又はそれ未満である、請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項２１】
請求項１から２０の何れかの抗体又はその抗原結合性断片と、ポリユビキチン上の同じ抗原決定基に結合する単離された抗体又は抗原結合性断片であって、モノユビキチンと特異的に結合しない抗体又は抗原結合性断片。    
【請求項２２】
ポリユビキチンへの結合について、請求項１から２０の何れかの抗体又はその抗原結合性断片と競合する、単離された抗体又は抗原結合性断片であって、モノユビキチンと特異的に結合しない抗体又は抗原結合性断片。    
【請求項２３】
抗体又は抗原結合性断片がＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質に特異的に結合する、請求項１から２０の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合性断片。    
【請求項２４】
抗体又は抗原結合性断片がＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質の分解を阻害する、請求項２３に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項２５】
抗体又は抗原結合性断片が少なくとも一つのポリユビキチン介在性シグナル伝達経路を調整する、請求項２３に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項２６】
抗体又は抗原結合性断片は少なくとも一つのポリユビキチン介在性シグナル伝達経路を阻害する、請求項２３に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項２７】
抗体又は抗原結合性断片は少なくとも一つのポリユビキチン介在性シグナル伝達経路を刺激する、請求項２３に記載の抗体又は抗原結合性断片。
【請求項２８】
請求項１から２０の何れか一項の抗体又は抗原結合性断片をコードする核酸分子。    
【請求項２９】
請求項２８に記載の核酸を含むベクター。    
【請求項３０】
請求項２９に記載のベクターを含む宿主細胞。    
【請求項３１】
請求項１から２０の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合性断片を産生することができる細胞株。
【請求項３２】
請求項１から２０の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合性断片を産生する方法であって、抗体又は抗原結合性断片が産生される条件下で、抗体又は抗原結合性断片をコードする核酸分子を含む宿主細胞を培養することを含む方法。    
【請求項３３】
請求項１から２０の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合性断片の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。    
【請求項３４】
試料中のＫ６３結合型ポリユビキチン又はＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質の存在を同定する方法であって、請求項１から２０の何れかに記載の少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片に、該試料を接触させることを含む方法。
【請求項３５】
患者のポリユビキチンの調節不全に関連する疾患又は症状を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１から２０の何れかに記載の少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片の使用。
【請求項３６】
患者が哺乳動物の患者である、請求項３５に記載の使用。    
【請求項３７】
患者がヒトである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
疾患が、癌、筋疾患、ユビキチン経路関連遺伝的疾患、免疫性／炎症性疾患及び神経疾患から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
疾患は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リデル症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病及びピック病及びパジェット病から選択される、請求項３８に記載の使用。  
【請求項４０】
Ｋ６３結合型ポリユビキチン又はＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質を含むことが疑われる試料中のＫ６３結合型ポリユビキチン又はＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質の存在を決定する方法であって、該試料を請求項１から２０の何れかの少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片に暴露すること、及び該試料中のＫ６３結合型ポリユビキチン又はＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質への少なくとも一つの抗体又は抗原結合性断片の結合性を測定することを含んでなる方法。  
【請求項４１】
試料中のＫ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質を非Ｋ６３結合型ポリユビキチン化タンパク質から分離する方法であって、請求項１から２０の何れかに記載の少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片に試料を接触させることを含む方法。    
【請求項４２】
細胞中のＫ６３結合型ポリユビキチンの機能及び／又は活性を測定する方法であって、請求項１から２０の何れかに記載の少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片に細胞を接触させること、及び細胞における該接触工程の効果を評価することを含む方法。
【請求項４３】
試料中のＫ６３結合型ポリユビキチンの機能及び／又は活性を測定する方法であって、請求項１から２０の何れかに記載の少なくとも１つの抗体又は抗原結合性断片に試料を接触させること、及び試料における該接触工程の効果を評価することを含む方法。