【手続補正書】
【提出日】平成26年9月8日(2014.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎臓病又は肺線維症、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）に関係する肝線維症；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフト；虚血／再かん流傷害；発作；脳血管性疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症及び特発性の肺線維症、損傷治癒の促進；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血／再かん流傷害の改善；慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化；血管閉塞後又は虚血性組織又は臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；膵炎；造影剤による腎障害；腎臓閉塞に対する二次的な線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に対する二次的な腎不全；筋ジストロフィー、筋萎縮性側策硬化症及び／又は糖尿病から選択される疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるための方法であって、式（Ａ）の化合物；それらの互変異性体；又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体；を含む組成物の、２４時間毎に１回より少ない頻度で、それらを必要とする被検者又は患者に投与することを含む方法。
【化１】
2014509297.tif 000001
〔式中、ｍは１〜３の整数であり、且つ各場合に付いて、［Ｃ＝Ｃ］ｍは、それぞれ独立してシス又はトランスであり；
Ａは、任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜６員単環式であって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４のヘテロ原子を任意に含み；又は任意に置換された芳香族又は非芳香族の８〜１２員二環式であって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６のヘテロ原子を任意に含み；
ｑは１又は２であり；及び
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分；−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択され；ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり；
Ｒａは各場合について、水素、ヒドロキシ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合について、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合について、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；任意に置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
Ｒｅは、各場合について、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族である。〕
【請求項２】
前記頻度が、一日おきである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記頻度が、週３回である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記頻度が、週２回である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、各週の月曜日、水曜日、及び金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、各週の月曜日、金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、７２時間超の間隔で、週２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、週１回投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記非経口投与が、静脈内、直腸、大槽内、腟内、腹腔内、皮下、動脈内、皮内、眼球内、局所的、経鼻的又は肺にされる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
各Ｒが、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される置換基であり、
式中、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍが１であり、及び前記化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化２】
2014509297.tif 000002
〔式中、ＡＲ１は、任意に置換された芳香族部分である。〕
【請求項１４】
前記ＡＲ１が、フェニル又はナフチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＲ１がフェニルであって、前記化合物が以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル；である、請求項１４に記載の方法。
【化３】
2014509297.tif 000003
〔式中、各Ｒは、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；及びハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
式中、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項１６】
前記ｍが１であり、前記化合物が以下の構造を有する請求項１に記載の方法。
【化４】
2014509297.tif 000004
〔式中、Ｃｙは複素環式部分である。〕
【請求項１７】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル；である、請求項１６に記載の方法。
【化５】
2014509297.tif 000005
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮであり、ここで、ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基であり、及び
各Ｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で、各々、独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
ここで、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜５アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項１８】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化６】
2014509297.tif 000006
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化７】
2014509297.tif 000007
【請求項２０】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異生態；又は、プロドラッグ、塩、水和物又はそれらのエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化８】
2014509297.tif 000008
〔式中、ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である。〕
【請求項２１】
ＲＮが、水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ν、Ν−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、又は（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の方法。