(57)【要約】【課題】抗血栓性を発現する被膜の基材への密着性を向上させ、その抗血栓性を長く維持することのできる医療用具の製造方法を提供する。【解決手段】合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布した後、室温から８０℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して被膜を密着させて形成し、さらに線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬して乾燥し、被膜に線維素溶解活性酵素を共有結合により固定化させる方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布した後、室温から８０℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して被膜を形成し、さらに線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬して乾燥し、前記被膜に線維素溶解活性酵素を含ませることを特徴とする医療用具の製造方法。
【請求項２】
線維素溶解活性酵素を共有結合により被膜に固定化することを特徴とする請求項１記載の医療用具の製造方法。
【請求項３】
線維素溶解活性酵素をウロキナーゼとすることを特徴とする請求項１または２記載の医療用具の製造方法。
【請求項４】
基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとすることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えばカテーテルなど医療用具の表面において、抗血栓性の被膜を有する医療用具の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
医療用具技術の発展に伴って、その医療用具自体の用途は多様化しており、人工血管、カテーテル、人工心臓および人工弁など直接血液に接する部位に使用した医療用具は、血液にとって異物であるため血液凝固反応が起こり、最終的に血栓塊が形成される。この血栓形成によって、病気の治療や診断という本来の目的が果たせなくなることがあるとともに、かえって新たな合併症を作り出し、場合によっては血栓が原因で死に至ることもある。よって、医療用具に対して優れた抗血栓性も要求されている。
【０００３】
このような抗血栓性を有する主な生理活性物質としては、▲１▼ヘパリン等の血液凝固因子の活性を抑制するもの、▲２▼プロスタグランジン等の血小板の活性化を抑制するもの、▲３▼ウロキナーゼ等の血栓（フィブリン塊）を溶解するものなどがあり、中でも上記▲３▼の生理活性物質は抗血栓性に非常に優れていることから、ウロキナーゼ等を用いた医療用具が提案、開発されており、その一例として、例えば特開昭６３−９８３８４号公報に開示された発明がある。
【０００４】
特開昭６３−９８３８４号公報に開示された酵素の固定化方法は、ポリウレタン表面を５０〜１００℃の熱水で処理した後、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体で処理し、ウロキナーゼなどを含む線維素溶解活性酵素溶液を接触させて線維素溶解活性酵素（生理活性物質の一つ）を化学結合させることにより、ポリウレタン表面に線維素溶解活性（抗血栓性）を付与する方法である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記のような従来の方法により得られた医療用具は、ポリウレタンからなる基材表面にメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体を被覆し、その被覆された膜に共有結合により線維素溶解活性酵素を固定させている。しかしながら、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体からなる被膜と基材表面との密着性が弱いため、基材表面からメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体からなる被膜が剥がれやすく、被膜と強固に固定されている線維素溶解活性酵素も被膜とともに剥がれてしまう。このため、基材表面から線維素溶解活性、つまり抗血栓性がなくなってしまうこととなり、上記のような医療用具は抗血栓性を維持でないという問題があった。また、剥がれた被膜は例えば血液中に溶出することになり、この血液中の被膜がかえって血液凝固を誘起するあるいは促進させる原因となってしまうおそれがあった。
【０００６】
本発明は、上記のような課題を解決するためになされたもので、抗血栓性を発現する被膜の基材への密着性を向上させ、その抗血栓性を長く維持することのできる医療用具の製造方法を提供することを目的としたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る医療用具の製造方法は、合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布した後、室温から８０℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して被膜を形成し、さらに線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬して乾燥し、被膜に線維素溶解活性酵素を含ませる方法である。
【０００８】
本発明に係る医療用具の製造方法は、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体をポリエーテルブロックアミドにより基材に密着させ、線維素溶解活性酵素を共有結合により被膜に固定化する方法である。
【０００９】
本発明に係る医療用具の製造方法は、線維素溶解活性酵素をウロキナーゼとする方法である。
【００１０】
本発明に係る医療用具の製造方法は、基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとする方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る製造方法による医療用具は、合成樹脂からなる基材をメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液に浸漬して熱処理することにより、基材表面に被膜を形成し、その後、線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬することにより、被膜中に線維素溶解活性酵素を化学的に結合させて取り込む。そして、この被膜は、抗血栓性を有して、線維素溶解活性酵素の活性を長く維持する。
【００１２】
このような被膜を形成するための被覆用混合溶液および被膜を有する医療用具の製造方法は、以下の通りである。
（１）メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを、有機溶媒であるテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す）、アセトンあるいはそれらの混合液に溶解し、被覆用混合溶液を作製する。
（２）ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーの合成樹脂からなる基材の表面に、浸漬法により、被覆用混合溶液を塗布する。
（３）塗布した基材を室温から８０℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して溶媒を除去し、基材表面にポリエーテルブロックアミド中にメチルビニルエーテル無水マレイン酸を取り込んだポリマーアロイの被膜を形成する。
（４）その後、線維素溶解活性酵素であるウロキナーゼを含む生理食塩水に浸漬し、蒸留水で洗浄した後乾燥し、ウロキナーゼが化学的に結合（共有結合）した被膜を形成する。
【００１３】
こうして得られた医療用具の被膜の抗血栓性およびその持続性について、以下に実施例を用いて説明する。
【００１４】
【実施例】
［実施例１］
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名：Ｇａｎｔｒｅｚ　ＡＮ−１６９、ＩＳＰ（ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＰＲＯＤＵＣＴＳ）社製）２％アセトン溶液と、ポリエーテルブロックアミド（商品名：Ｐｅｂａｘ　２５３３ＳＡ、ＡＴＯＣＨＥＭ社製）２％ＴＨＦ溶液とを１．５：１の割合で混合した被覆用混合溶液を作製し、基材をこの被覆用混合溶液中に浸漬し、引き上げ後乾燥温度８０℃で３時間乾燥し、ウロキナーゼ（持田製薬社製）を６００単位／ｍｌ含む酸性生理食塩水（ｐＨ＝４．６）に７℃で２４時間浸漬し、引き上げ後蒸留水にて洗浄し、室温にて１２時間真空乾燥させて基材表面に被膜を形成した。
なお、基材は、直径が１６Ｇで全長が７０ｃｍのポリウレタンからなるチューブとした。
そして、表面（外周面および内腔面）に被膜が形成されたチューブに対して次のような抗血栓の持続性試験を行った。その結果を表１に示す。
【００１５】
［抗血栓持続性試験］
３７℃温風下でポンプを利用し、一定流速（５０ｍｌ／ｈ）でチューブの内腔に生理食塩水を２４時間流して内腔面の被膜をリンスし、蒸留水１０ｍｌを流したチューブと、上記のようなリンスを行わないチューブとの各内腔に、室温にて人全血をそれぞれ封入し、所定時間毎（表１参照）に血液封入側からチューブを約２ｃｍずつ切断し、切断したチューブの内腔の血液を生理食塩水で押し出した後、内腔の血液凝固の状態を目視により観察するとともに、内腔に血栓が形成される時間、クロッティングタイム（ｈｒ）を検出し、被膜の抗血栓持続性について調べた。血液凝固の状態は、−，＋〜＋＋＋＋の５段階とし、＋の数で形成される血栓の程度を示した（＋＜＜＋＋＋＋）。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
なお、比較例１および比較例２は次の通りであり、比較例２は、基材の表面にいずれの被膜も形成されていないものとする。
【００１８】
［比較例１］
前記従来の技術であげた特開昭６３−９８３８４号公報に開示された酵素の固定化方法を用いたもので、例えば基材（ポリウレタン）を６５℃の蒸留水に２４時間浸漬、真空乾燥した後、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体の４ｗｔ％水溶液脱水アセトン溶液中に基材を入れて室温下で１時間静置し、引き上げ後アセトンで十分洗浄をし、真空乾燥によりアセトンを除去した。この基材をウロキナーゼを６００単位／ｍｌ含む酸性生理食塩水（ｐＨ＝４．６）に７℃で２４時間静置した後、生理食塩水で洗浄し、基材表面に被膜を形成した。そして、実施例１と同様に抗血栓持続性試験を行った。
【００１９】
表１からわかるように、実施例１は、リンスした場合でも２２時間以上血液が凝固しなかった。これに対して、比較例１および比較例２は、２〜３時間以上で確実に血液が凝固し、比較例１のリンスしたものにおいては、０．５〜０．７５時間と早くから血液が凝固した。これは、リンスなしのものがウロキナーゼにより８時間経過したときに一旦凝固した血液を溶解させたものの、リンスしたものは凝固した血液を溶解させることもなかったことから、リンスしたことによってウロキナーゼの活性が低下したためと考えられる。そして、比較例１は被膜が形成されていない比較例２よりも早く血液の凝固が始まっていることから、比較例１の基材と被膜との密着性が弱く、このために被膜が血液中に溶出して血液の凝固を誘起しあるいは促進させているものと考えられる。
【００２０】
よって、実施例１は、基材と被膜との密着性が強く、その被膜に化学的に結合されたウロキナーゼにより、抗血栓性が長時間持続されるものであると言える。これは、被膜の固定にポリエーテルブロックアミドを用い、その被膜にウロキナーゼを結合させたためであり、このことによって、基材への密着性および抗血栓持続性を有する被膜が得られる。また、この被膜は、低温加熱処理で簡単な処理工程によって形成することができ、カテーテル等を含む各種の基材に対しても形成可能な製造方法である。
【００２１】
なお、上述の実施例１では基材をポリウレタンで構成した場合を示したが、ポリ塩化ビニル、ナイロンあるいはナイロンエラストマーで構成してもよい。これらの場合も同様の効果を奏する。
【００２２】
【発明の効果】
以上のように本発明に係る医療用具の製造方法は、合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布した後、室温から８０℃の範囲内の乾燥温度で乾燥処理して被膜を形成し、さらに線維素溶解活性酵素を含む溶液に浸漬して乾燥し、被膜に線維素溶解活性酵素を含ませる方法であるので、被膜の基材への密着性を向上させることができ、その被膜に含まれる線維素溶解活性酵素による抗血栓性を長時間持続させることができる。また、被膜の基材への密着性が高いため、基材から被膜が剥離するのを防ぐことができ、剥離による血液凝固のおそれをなくすことができる。さらに、抗血栓性を発現する被膜を有する医療用具を簡単な処理工程で形成することができるとともに、高温処理では変形してしまうカテーテル等の各種の医療用具に対しても適用することができ、実際の大量生産製品への適用が可能である。
【００２３】
本発明に係る医療用具の製造方法は、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体をポリエーテルブロックアミドにより基材に密着させ、線維素溶解活性酵素を共有結合により被膜に固定化する方法であるので、密着性の高い被膜が線維素溶解活性酵素を基材表面に保持することを可能にし、抗血栓性を長く維持することができる。
【００２４】
本発明に係る医療用具の製造方法は、線維素溶解活性酵素をウロキナーゼとする方法であるので、抗血栓性が非常に優れた被膜を有する医療用具を簡単な処理工程で安定的に形成することができる。
【００２５】
本発明に係る医療用具の製造方法は、基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとしたので、ポリエーテルブロックアミドとの親和性が得られ、被膜の基材への密着性を高めることができる。