【手続補正書】
【提出日】平成26年3月17日(2014.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) Fc結合を破壊する少なくとも一つのアミノ酸置換および(b) VH3結合を破壊する少なくとも第二のアミノ酸置換および(c) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する変種プロテインA (SpA)を含む、単離ポリペプチド。
【請求項２】
変種SpAが、変種ドメインDセグメントを含む、請求項1記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
変種SpAが、SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9または10に一つまたは複数のアミノ酸置換を有し、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項2記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
アミノ酸置換が、グルタミン残基に代えてリジン残基である、請求項3記載の単離ポリペプチド。
【請求項５】
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアミノ酸置換をさらに含む、請求項3記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
ドメインDのアミノ酸配列がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアラニン残基置換を含む、請求項5記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
SpA Eドメイン、Aドメイン、BドメインまたはCドメインの一つまたは複数の変種をさらに含む、請求項2記載の単離ポリペプチド。
【請求項８】
二つまたはそれ以上のDドメインセグメントを含む、請求項2記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
非プロテインAセグメントをさらに含む、請求項1記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
非プロテインAセグメントが第二の抗原セグメントである、請求項9記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
第二の抗原セグメントがブドウ球菌抗原セグメントである、請求項10記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
ブドウ球菌抗原セグメントがEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよび/またはSasFセグメントである、請求項11記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
薬学的に許容される組成物の中に、IgG、Fcγ、VH3 F(ab)2、フォンウィルブランド因子(vWF)および腫瘍壊死因子α受容体1 (TNFR1)とのプロテインAドメインDの結合を弱力化する一つまたは複数の変異を有する毒素非産生性の変種プロテインA (SpA)ペプチドを含むペプチド組成物であって、それを必要としている対象において免疫反応を刺激できる、前記組成物。
【請求項１４】
SpA変種がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10に一つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
SpA変種がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にリジンの置換を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアミノ酸置換をさらに含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含む、請求項15記載の組成物。
【請求項１８】
SpA変種がSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも第二のブドウ球菌抗原をさらに含む、請求項13記載の組成物。
【請求項２０】
第二の抗原がEsaB、Emp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよび/またはSasFペプチドから選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
プロテインAドメインDペプチドを含むペプチド以外のブドウ球菌成分の1重量%未満を含む、請求項13記載の組成物。
【請求項２２】
アジュバントをさらに含む、請求項13記載の組成物。
【請求項２３】
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9、10、36および37にアミノ酸置換を有するプロテインA (SpA)変種を含んだ単離ペプチドを含む免疫原性組成物。
【請求項２５】
Emp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFからなる群より選択される少なくとも一つの他のブドウ球菌抗原またはその免疫原性断片をさらに含む、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
PIA多糖類またはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
黄色ブドウ球菌(S. aureus)由来のV型および/またはVIII型莢膜多糖類またはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
ブドウ球菌莢膜多糖類がタンパク質担体に結合される、請求項1〜27のいずれか一項記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】
タンパク質担体が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)プロテインD、肺炎球菌溶血素およびαトキソイドからなる群より選択される、請求項28記載の免疫原性組成物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むワクチン。
【請求項３１】
抗原を混合して請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物を作製する段階および薬学的に許容される賦形剤を添加する段階を含む、ワクチンを作製する方法。
【請求項３２】
ブドウ球菌感染を予防または処置するための請求項30記載のワクチン。
【請求項３３】
ブドウ球菌感染の処置または予防用のワクチンの製造における、請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項３４】
レシピエントを請求項30記載のワクチンで免疫する段階、およびレシピエントから免疫グロブリンを単離する段階を含む方法によって調製されるブドウ球菌感染の予防または処置で用いるための免疫グロブリン。
【請求項３５】
請求項34記載の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３６】
ブドウ球菌感染の処置または予防のための請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
ブドウ球菌感染の処置または予防用の薬物の製造における、請求項35記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３８】
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するプロテインA (SpA)変種を含む組成物の有効量を含む、対象においてブドウ球菌に対する免疫反応を誘発するための薬学的組成物。
【請求項３９】
i) SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する単離されたSpA変種、または
ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するSpA変種をコードする少なくとも一つの単離された組み換え核酸分子
を含む組成物により、SpA変種の有効量が対象に提供される、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
単離されたSpA変種を含む、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
対象がアジュバントも投与される、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
アジュバントを含む、請求項40記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、請求項40記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも70%同一であり、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
組成物が薬学的に許容される組成物中に処方される、請求項40記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌である、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ブドウ球菌が一つまたは複数の処置に対して耐性である、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記菌がメチシリン耐性である、請求項47記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
対象に二回以上投与するための、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
経口的に、非経口的に、皮下に、筋肉内にまたは静脈内に投与するための、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
第二のブドウ球菌抗原を含む組成物と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
第二のブドウ球菌抗原がEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFの一つまたは複数である、請求項51記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
SpA変種をコードする組み換え核酸分子を含む、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
SpA変種を発現する組み換え非ブドウ球菌を含む、請求項53記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
組み換え非ブドウ球菌がサルモネラ菌(Salmonella)である、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
対象が哺乳類である、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
対象がヒトである、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
免疫反応が防御免疫反応である、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するプロテインA変種を含む単離されたペプチドの有効量を含む、ブドウ球菌感染を有する、ブドウ球菌感染を有することが疑われる、またはブドウ球菌感染を発症するリスクがある対象においてブドウ球菌感染を処置するための薬学的組成物。
【請求項６０】
対象が持続的ブドウ球菌感染と診断される、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
SpA変種が、対象においてプロテインAに結合する抗体の産生を誘発する、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも80%同一であり、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する、請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
SpA変種がSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を有する、請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
アジュバントと組み合わせて使用することを特徴とする、請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、請求項64記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
SpA変種が薬学的に許容される組成物中に処方される、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
第二のブドウ球菌抗原と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
第二のブドウ球菌抗原がSpA変種と同時に投与される、請求項67記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
第二のブドウ球菌抗原およびSpA変種を、同一組成物に含む、請求項68記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
第二のブドウ球菌抗原がSpA変種と融合される、請求項68記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
第二のブドウ球菌抗原がEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFペプチドの一つまたは複数である、請求項67記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
ブドウ球菌感染が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染である、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
経口的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、皮下に、筋肉内にまたは吸入により投与するための、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
対象に二回以上投与するための、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
対象が哺乳類である、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
対象がヒトである、請求項59記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
[本発明1001]
(a) Fc結合を破壊する少なくとも一つのアミノ酸置換および(b) VH3結合を破壊する少なくとも第二のアミノ酸置換および(c) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有する変種プロテインA (SpA)を含む、単離ポリペプチド。
[本発明1002]
変種SpAが、変種ドメインDセグメントを含む、本発明1001の単離ポリペプチド。
[本発明1003]
変種SpAが、SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9または10の位置に一つまたは複数のアミノ酸置換を有し、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有する、本発明1002の単離ポリペプチド。
[本発明1004]
アミノ酸置換が、グルタミン残基に代えてリジン残基である、本発明1003の単離ポリペプチド。
[本発明1005]
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアミノ酸置換をさらに含む、本発明1003の単離ポリペプチド。
[本発明1006]
ドメインDのアミノ酸配列がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアラニン残基置換を含む、本発明1005の単離ポリペプチド。
[本発明1007]
SpA Eドメイン、Aドメイン、BドメインまたはCドメインの一つまたは複数の変種をさらに含む、本発明1002の単離ポリペプチド。
[本発明1008]
二つまたはそれ以上のDドメインセグメントを含む、本発明1002の単離ポリペプチド。
[本発明1009]
非プロテインAセグメントをさらに含む、本発明1001の単離ポリペプチド。
[本発明1010]
非プロテインAセグメントが第二の抗原セグメントである、本発明1009の単離ポリペプチド。
[本発明1011]
第二の抗原セグメントがブドウ球菌抗原セグメントである、本発明1010の単離ポリペプチド。
[本発明1012]
ブドウ球菌抗原セグメントがEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよび/またはSasFセグメントである、本発明1011の単離ポリペプチド。
[本発明1013]
薬学的に許容される組成物の中に、IgG、Fcγ、VH3 F(ab)2、フォンウィルブランド因子(vWF)および腫瘍壊死因子α受容体1 (TNFR1)とのプロテインAドメインDの結合を弱力化する一つまたは複数の変異を有する毒素非産生性の変種プロテインA (SpA)ペプチドを含むペプチド組成物であって、それを必要としている対象において免疫反応を刺激できる、前記組成物。
[本発明1014]
SpA変種がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10に一つまたは複数のアミノ酸置換を含む、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
SpA変種がSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にリジンの置換を含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置36および37にアミノ酸置換をさらに含む、本発明1014の組成物。
[本発明1017]
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1015の組成物。
[本発明1018]
SpA変種がSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、本発明1013の組成物。
[本発明1019]
少なくとも第二のブドウ球菌抗原をさらに含む、本発明1013の組成物。
[本発明1020]
第二の抗原がEsaB、Emp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよび/またはSasFペプチドから選択される、本発明1019の組成物。
[本発明1021]
プロテインAドメインDペプチドを含むペプチド以外のブドウ球菌成分の1重量%未満を含む、本発明1013の組成物。
[本発明1022]
アジュバントをさらに含む、本発明1013の組成物。
[本発明1023]
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9、10、36および37にアミノ酸置換を有するプロテインA (SpA)変種を含んだ単離ペプチドを含む免疫原性組成物。
[本発明1025]
Emp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFからなる群より選択される少なくとも一つの他のブドウ球菌抗原またはその免疫原性断片をさらに含む、本発明1001〜1024のいずれかの組成物。
[本発明1026]
PIA多糖類またはオリゴ糖をさらに含む、本発明1001〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
黄色ブドウ球菌(S. aureus)由来のV型および/またはVIII型莢膜多糖類またはオリゴ糖をさらに含む、本発明1001〜1026のいずれかの組成物。
[本発明1028]
ブドウ球菌莢膜多糖類がタンパク質担体に結合される、本発明1001〜1027のいずれかの免疫原性組成物。
[本発明1029]
タンパク質担体が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)プロテインD、肺炎球菌溶血素およびαトキソイドからなる群より選択される、本発明1028の免疫原性組成物。
[本発明1030]
本発明1001〜1029のいずれかの組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むワクチン。
[本発明1031]
抗原を混合して本発明1001〜1029のいずれかの組成物を作製する段階および薬学的に許容される賦形剤を添加する段階を含む、ワクチンを作製する方法。
[本発明1032]
本発明1030のワクチンを、それを必要としている患者に投与する段階を含む、ブドウ球菌感染を予防または処置する方法。
[本発明1033]
ブドウ球菌感染の処置または予防用のワクチンの製造における、本発明1001〜1029のいずれかの組成物の使用。
[本発明1034]
レシピエントを本発明1030のワクチンで免疫する段階、およびレシピエントから免疫グロブリンを単離する段階を含む、ブドウ球菌感染の予防または処置で用いる免疫グロブリンを調製する方法。
[本発明1035]
本発明1034の方法によって調製される免疫グロブリン。
[本発明1036]
本発明1035の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
[本発明1037]
本発明1036の薬学的調製物の有効量を患者に投与する段階を含む、ブドウ球菌感染の処置または予防のための方法。
[本発明1038]
ブドウ球菌感染の処置または予防用の薬物の製造における、本発明1036の薬学的調製物の使用。
[本発明1039]
SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するプロテインA (SpA)変種を含む組成物の有効量を対象に提供する段階を含む、対象においてブドウ球菌に対する免疫反応を誘発するための方法。
[本発明1040]
i) SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する単離されたSpA変種、または
ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するSpA変種をコードする少なくとも一つの単離された組み換え核酸分子
を含む組成物を対象に投与することにより、SpA変種の有効量を対象に提供する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
組成物が単離されたSpA変種を含む、本発明1040の方法。
[本発明1042]
対象にアジュバントの投与もする、本発明1039の方法。
[本発明1043]
組成物がアジュバントを含む、本発明1041の方法。
[本発明1044]
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、本発明1041の方法。
[本発明1045]
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも70%同一であり、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する、本発明1039の方法。
[本発明1046]
組成物が薬学的に許容される組成物中に処方される、本発明1041の方法。
[本発明1047]
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌である、本発明1039の方法。
[本発明1048]
ブドウ球菌が一つまたは複数の処置に対して耐性である、本発明1039の方法。
[本発明1049]
前記菌がメチシリン耐性である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
組成物を二回以上対象に投与する段階をさらに含む、本発明1039の方法。
[本発明1051]
組成物が経口的に、非経口的に、皮下に、筋肉内にまたは静脈内に投与される、本発明1039の方法。
[本発明1052]
第二のブドウ球菌抗原を含む組成物を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1039の方法。
[本発明1053]
第二のブドウ球菌抗原がEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFの一つまたは複数である、本発明1052の方法。
[本発明1054]
組成物が、SpA変種をコードする組み換え核酸分子を含む、本発明1040の方法。
[本発明1055]
組成物が、SpA変種を発現する組み換え非ブドウ球菌を含む、本発明1054の方法。
[本発明1056]
組み換え非ブドウ球菌がサルモネラ菌(Salmonella)である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
対象が哺乳類である、本発明1039の方法。
[本発明1058]
対象がヒトである、本発明1039の方法。
[本発明1059]
免疫反応が防御免疫反応である、本発明1039の方法。
[本発明1060]
ブドウ球菌感染を有する、ブドウ球菌感染を有することが疑われる、またはブドウ球菌感染を発症するリスクがある対象に、SEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有するプロテインA変種を含む単離されたペプチドの有効量を提供する段階を含む、対象においてブドウ球菌感染を処置するための方法。
[本発明1061]
対象が持続的ブドウ球菌感染と診断される、本発明1060の方法。
[本発明1062]
SpA変種が、対象においてプロテインAに結合する抗体の産生を誘発する、本発明1060の方法。
[本発明1063]
SpA変種がSEQ ID NO:2と少なくとも80%同一であり、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸位置9および10にアミノ酸置換を有する、本発明1062の方法。
[本発明1064]
SpA変種がSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を有する、本発明1062の方法。
[本発明1065]
SpA変種がアジュバントとともに投与される、本発明1062の方法。
[本発明1066]
SpA変種がアジュバントにカップリングされる、本発明1065の方法。
[本発明1067]
SpA変種が薬学的に許容される組成物中に処方される、本発明1060の方法。
[本発明1068]
第二のブドウ球菌抗原を投与する段階をさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1069]
第二のブドウ球菌抗原がSpA変種と同時に投与される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
第二のブドウ球菌抗原およびSpA変種を、同一組成物で投与する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
第二のブドウ球菌抗原がSpA変種と融合される、本発明1069の方法。
[本発明1072]
第二のブドウ球菌抗原がEmp、EsxA、EsxB、EsaC、Eap、Ebh、EsaB、Coa、vWbp、vWh、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、IsdC、ClfA、ClfBおよびSasFペプチドの一つまたは複数である、本発明1068の方法。
[本発明1073]
ブドウ球菌感染が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染である、本発明1060の方法。
[本発明1074]
ペプチドが経口的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、皮下に、筋肉内にまたは吸入により投与される、本発明1060の方法。
[本発明1075]
ペプチドを二回以上対象に投与する段階をさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1076]
対象が哺乳類である、本発明1060の方法。
[本発明1077]
対象がヒトである、本発明1060の方法。
本発明の他の目標、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から当業者には本発明の趣旨および範囲のなかで種々の変更および修正が明らかになると考えられるので、単なる例示として与えられるものと理解されるべきである。