【手続補正書】
【提出日】平成24年6月11日(2012.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６９】
2011525185.tif 000001
（式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７またはＮＨＲ７から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する、
請求項１に記載の式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項３】
式ＩＩ
【化７０】
2011525185.tif 000002
を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化７１】
2011525185.tif 000003
を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項５】
式ＩＶ
【化７２】
2011525185.tif 000004
を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項６】
Ｒ３がハロゲンまたは水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ３アルキニレンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＯである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＳである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣ２〜Ｃ３アルキニレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＳであり、
ＸがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＯであり、
ＸがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
２−［（ジメチルアミノ）メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；および
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２０】
被験体におけるニューロン細胞死を阻害するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２１】
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２２】
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２３】
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２４】
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２５】
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療に使用するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
また他の実施形態において、本発明は、虚血および／または再灌流による組織損傷を有する患者を治療するための方法；例えば、脳卒中、大脳または脊髄の外傷、てんかん発症、心停止および／または遷延性低血圧、呼吸停止、一酸化炭素もしくはシアン化物中毒、溺死または水頭症の状況から起こる状態による大脳損傷を含めて、虚血および／または再灌流による組織損傷に関連する疾患を治療するための方法；例えば、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症および網膜虚血を含めて、中枢神経系の変性疾患を治療するための方法；例えば、筋ジストロフィーを含めて、筋肉の変性疾患を治療するための方法；例えば、骨粗鬆症を含めて、骨の変性疾患を治療するための方法；例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および老化中に見られる免疫系の疾患を含めて、血管系の変性疾患を治療するための方法；例えば、多発性硬化症および他の脱髄疾患、ギランバレー症候群、三叉神経および／または他の脳神経の神経痛、末梢神経障害および他の慢性疼痛、骨関節炎、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎および大腸炎の他の形態を含めた腸の炎症性疾患を含めて、炎症性疾患を治療するための方法；および、例えば、白血病、原発性またはＡＩＤＳに関連する肉腫、乳癌、難治性固形腫瘍、リンパ系腫瘍、脳腫瘍およびｐ５３欠損腫瘍を含めて、癌の様々な形態の治療のための方法を対象とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ
【化６９】
2011525185.tif 000005
（式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７またはＮＨＲ７から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目２）
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する、
項目１に記載の式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目３）
式ＩＩ
【化７０】
2011525185.tif 000006
を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目４）
式ＩＩＩ
【化７１】
2011525185.tif 000007
を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目５）
式ＩＶ
【化７２】
2011525185.tif 000008
を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目６）
Ｒ３がハロゲンまたは水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ３アルキニレンである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ＹがＯである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ＹがＳである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ＸがＣ２〜Ｃ３アルキニレンである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ＹがＳであり、
ＸがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ＹがＯであり、
ＸがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
２−［（ジメチルアミノ）メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；および
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目１８）
項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１９）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する方法であって、該被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２０）
被験体におけるニューロン細胞死を阻害する方法であって、該被験体におけるニューロン細胞死を阻害するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２１）
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療する方法であって、該被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２２）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患を治療する方法であって、該被験体における変性疾患を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２３）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症を治療する方法であって、該被験体における炎症を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２４）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌を治療する方法であって、該被験体における癌を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２５）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療に使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
（項目２６）
被験体における虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療における、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。