【手続補正書】
【提出日】平成23年12月16日(2011.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される１つ以上の工程を含む方法：
(a) 4-メチル-2-ペンタノン (I)を化合物Ｘ-Ｇと反応させて、ケト中間体(II)を得る工程：
【化１】
2011507941.tif 000001
；および／または
(b) ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に還元する工程：
【化２】
2011507941.tif 000002
；および／または
(c) 中間体(III)のヒドロキシル基をＹ基によって置換して中間体(IV)を得る工程、または中間体(III)のヒドロキシル基を活性化して中間体(V)を得る工程、
【化３】
2011507941.tif 000003
；および／または
(d) 中間体(IV)または(V)を、塩基の存在下、ニトロメタンと反応させて、ニトロ-誘導体(VI)を得る工程
【化４】
2011507941.tif 000004
（式中、
Ｘは、適切な脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、-O-アシル、チオ、またはスルホネート基であり、
Ｇは、カルボン酸基またはカルボン酸基に容易に変換される官能基であり、
Ｙは、適切な脱離基、例えば、ハロ基であり、かつ、
Ｚは、ヒドロキシル基の脱離基としての能力を高めることができる任意の基、例えば、アシルまたはスルホニル基である）。
【請求項２】
(i) ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に還元する工程；および／または
(ii) ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に不斉還元する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ラセミ体のプレガバリン(1)または(S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルへキサン酸(2)を調製するための、請求項１または２に記載の方法。
【化５】
2011507941.tif 000005
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法であって、
(i) Ｇ基がキラルであり、かつ／あるいは
(ii)  Ｇ基が、カルボン酸エステル、ニトリル、フェニル、オキサジン、場合により保護されていてもよいアルデヒドもしくはケトン、アルケン、オキサゾール、オキサゾリン、オルトエステル、ボランもしくはジボラン、ニトロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ基であり、かつ／あるいは
(iii) Ｇ基が、式：-CO2R1（式中、Ｒ１は、場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基から選択される）で表されるカルボン酸エステル基であり、かつ／あるいは
(iv) Ｘが、ハロ基、または場合により置換されていてもよいアルコキシもしくは-O-アシル基から選択され、かつ／あるいは
(v) Ｘが-OR1（式中、Ｒ１は、場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基から選択される）であり、かつ／あるいは
(vi) Ｙが、-Cl、-Br、または-Iから選択され、かつ／あるいは
(vii) Ｚが、-SO2R2、-SO2OR2、-NO2、-COR2、-P(=O)(OR2)2、または-B(OR2)2基（式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から独立に選択され、任意の２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成していてもよい）から選択され、かつ／あるいは
(viii) Ｚが、-SO2R2または-SO2OR2基（式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から独立に選択される）から選択され、かつ／あるいは
(ix) Ｚが、-SO2R2または-SO2OR2基（式中、Ｒ２は、ハロゲン、または、-F、-Cl、-Brあるいは-NO2から選択される1つ以上の基で場合により置換されていてもよい、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキル基から独立に選択される）から選択され、かつ／あるいは
(x) -ＯＺが、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレート、またはトリフレート基から選択される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
(i) Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアルキルまたはアリールアルキル基であり、かつ／あるいは
(ii) Ｒ１が、メチル、エチル、またはベンジル基であり、かつ／あるいは
(iii) Ｒ１がエチル基であり、かつ／あるいは
(iv) Ｒ１がキラルである、方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、工程(a)において、
(i) 4-メチル-2-ペンタノン(I)を、塩基の存在下で化合物Ｘ-Ｇと反応させ、かつ／あるいは
(ii) 4-メチル-2-ペンタノン(I)を、水素化ナトリウムの存在下で化合物Ｘ-Ｇと反応させる、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法であって、工程(b)において、
(i) ケト化合物(II)を、ホウ化水素、シアノホウ化水素、ジボラン、または他のヒドリド還元剤から選択される還元剤を用いてヒドロキシ化合物(III)に還元し、かつ／あるいは
(ii) ケト化合物(II)を、水素化ホウ素ナトリウムを用いてヒドロキシ化合物(III)に還元し、かつ／あるいは
(iii) 前記還元が、ケト中間体(II)からヒドロキシ中間体(III)への不斉還元を含み、かつ／あるいは
(iv) 前記還元が、ケト中間体(II)からヒドロキシ中間体(IIIa)またはヒドロキシ中間体(IIIb)への不斉還元であり、かつ／あるいは
【化６】
2011507941.tif 000006
【化７】
2011507941.tif 000007
(v) 前記還元が、酵素を用いて達成される不斉還元であり、かつ／あるいは
(vi) 前記還元が、パン酵母を用いて達成される不斉還元であり、かつ／あるいは
(vii) 前記還元が、Mauriタイプのパン酵母を用いて達成される不斉還元であり、かつ／あるいは
(viii) 前記還元が、触媒的水素化を用いて達成される不斉還元であり、かつ／あるいは
(ix) 前記還元が、触媒がルテニウム錯体である触媒的水素化を用いて達成される不斉還元であり、かつ／あるいは
(x) 前記還元が、触媒が[(S)Ru(BINAP)Cl2]2・NEt3である触媒的水素化を用いて達成される不斉還元である、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、以下の工程：
(i) ヒドロキシ中間体(IIIa)をヒドロキシ中間体(IIIb)から分離する工程；および／または
(ii) ヒドロキシ中間体(IIIa)をヒドロキシ中間体(IIIb)から分離する工程であって、前記分離が鏡像異性体の分離である工程；および／または
(iii) ヒドロキシ中間体(IIIa)をヒドロキシ中間体(IIIb)から分離する工程であって、Ｇがキラルであり、前記分離がジアステレオ異性体の分離である工程
をさらに含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、工程(c)において、
(i) 中間体(IV)が、Ｙ−によって活性化されたヒドロキシル基のＳＮ２置換によって中間体(III)から生成され、かつ／あるいは
(ii) 中間体(IV)が、Ｙ−によって活性化されたヒドロキシル基のＳＮ２置換によって中間体(III)から生成され、かつ、前記ヒドロキシル基が系内で活性化され、かつ／あるいは
(iii) Ｙがハロゲンであり、中間体(IV)を、Y2およびRX3Pを用いて、あるいはHY、PY3、PY5、N-ハロコハク酸イミド、またはSOY2（式中、各ＲＸは、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれ場合により１個以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳをその炭素骨格内に含んでいてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリール基から独立に選択される）を用いて中間体(III)から生成させ、かつ／あるいは
(iv) Ｙがハロゲンであり、中間体(IV)を、アジドジカルボキシレート、アルキルハライド、およびRX3P（式中、各ＲＸは、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれ場合により１個以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳをその炭素骨格内に含んでいてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリール基から独立に選択される）を用いて中間体(III)から生成させ、かつ／あるいは
(v) 中間体(IVa)を中間体(IIIa)から生成させ、かつ／あるいは
【化８】
2011507941.tif 000008
(vi) 中間体(V)を中間体(III)から生成させ、かつ／あるいは
(vii) 中間体(Va)を中間体(IIIb)から生成させる、方法。
【化９】
2011507941.tif 000009
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法であって、工程(d)において、
(i) 用いる前記塩基が、有機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、または三級アミン、例えば、DBU、トリエチルアミン、N,N-ジイドプロピルエチルアミン、DBN、もしくはDMAP、または無機塩基、例えば、アルカリ金属カーボネートもしくはアルカリ金属ヒドロキシドであり、かつ／あるいは
(ii) 用いる前記塩基がDBUであり、かつ／あるいは
(iii) ニトロ-中間体(VIa)を、中間体(IVa)から生成させ、かつ／あるいは
【化１０】
2011507941.tif 000010
(iv) ニトロ誘導体(VIa)を中間体(Va)から生成させる、方法。
【化１１】
2011507941.tif 000011
【請求項１１】
下記工程：
(e) Ｇ基をカルボン酸基またはその塩に変換する工程；および／または
(f) -NO2基を-NH2基またはその塩に還元する工程
をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
(i) Ｇ基が、式：-CO2R1（式中、Ｒ１は、場合により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基である）によって表されるカルボン酸エステル基であり、かつ、前記カルボン酸基またはその塩を、加水分解によって生成させ、かつ／あるいは
(ii) Ｇ基が、式：-CO2R1（式中、Ｒ１は、場合により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基である）によって表されるカルボン酸エステル基であり、かつ、前記カルボン酸基またはその塩を、LiOHを用いる加水分解によって生成させ、かつ／あるいは
(iii) 工程(f)を工程(e)の後で行い、かつ／あるいは
(iv) -NO2基を-NH2基に還元する工程を、触媒的水素化を用いて行い、かつ／あるいは
(v) NO2基を-NH2基に還元する工程を、前記触媒がPd/Cである触媒的水素化を用いて行う、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法によって調製したラセミ体のプレガバリン(1)を分割する工程を含む、(S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルへキサン酸(2)の製造方法。
【請求項１４】
下記：
【化１２】
2011507941.tif 000012
（式中、Ｇ、Ｙ、およびＺは、請求項１〜１３のいずれか一項で定義したとおりである）
から選択される化合物もしくはその塩、互変異性体、またはその立体異性体。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によって製造された、(S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルへキサン酸。
【請求項１６】
鏡像異性的に純粋な(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によって調製された、鏡像異性的に純粋な(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸を含む医薬組成物。
【請求項１９】
(i) 医薬に使用するため、かつ／あるいは
(ii) てんかん、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛、または不安を治療または予防するため
の、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
【請求項２０】
てんかん、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛、または不安を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸の使用。