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　平成　９年特許願第１０４８６２号「マルチチェインポリペプチドまたは蛋白質」拒絶査定に対する審判事件［平成１０年　３月３１日出願公開、特開平１０−　８０２９６］について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、昭和５９年３月２３日に出願した特願昭５９−５０１６０９号の分割出願である特願平６−２２８３３２号の一部を、平成９年４月２２日に新たな特許出願としたものである（パリ条約に基づく優先権主張１９８３年３月２５日、英国）。
　そして、本願の発明は、平成１２年３月２９日付け手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて、その特許請求の範囲の必須要件項である第１項及び第８項に記載された次のとおりのものと認める。
　
「【請求項１】単一宿主細胞中組換えＤＮＡ技術により製造される、少なくともＩｇＨ鎖およびＬ鎖の可変ドメインを包含する免疫学的機能を有するＩｇフラグメント。」（以下「本願発明１」という。）
　
「【請求項８】　請求項１−７のいずれか一つのＩｇフラグメントおよび医薬として許容される担体からなる治療組成物。」（以下「本願発明２」という。また、本願発明１及び本願発明２を総称して「本願発明」という。）
　
２． 本願の優先権主張について
　原査定の拒絶の理由では、本願については、パリ条約に基づく優先権が認められないとしているので、まずこの点について検討する。
　そのため、本願の優先権主張の基礎となる英国特許出願8308235号明細書（以下、「優先明細書」という。）中に、「単一宿主細胞中組換えＤＮＡ技術により製造される…免疫学的機能を有する」Ｉｇフラグメントである本願発明が完成された発明として記載されていたか否かを、本願発明における形質転換に用いる単一宿主細胞が細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、哺乳動物宿主細胞である場合それぞれについて検討する。
　
（１）単一宿主細胞が「細菌宿主細胞」の場合：
　優先明細書中の細菌宿主を形質転換に用いた実施例は、λ鎖（Ｌ鎖）ペプチドをコードするDNA（以下、λ遺伝子という。）及びμ鎖（Ｈ鎖）ペプチドをコードするDNA（以下、μ遺伝子という。）を、それぞれ別々の大腸菌宿主内で単独発現させた場合のみである。
　単一の細菌宿主内で発現させることについては、実施例などの具体的な記載はなく、単に「この研究の別の目的は、同じ細胞中においてλcDNAおよびμcDNAの両方を発現させることであった。このことを達成するためには、同じ細胞中に存在する２つの適合性プラスミドが必要である。従って、pNP3由来のHind-Bamフラグメント（λ遺伝子とtrpプロモーターの両方を含有する）を、HindおよびBamによって消化されたpACYC184中にクローン化した。」（優先明細書第14頁下から5行〜末行）と記載されているのみである。
　単一の大腸菌宿主に対してλ遺伝子を導入するためには当該プラスミドを用いるとしても、μ遺伝子を含むプラスミドとして例示されるpCT54-19-1,pNP3,pNP4のうちに当該プラスミドと適合性を有するものが存在するかどうかすら確認されていないから、λ、μの両遺伝子を含むプラスミドがいずれも単一の大腸菌宿主内で発現できるか否か、その発現量が結合に充分な量であるか否かは不明である。
　まして、たとえ両遺伝子が単一大腸菌内で適当量発現できたとしても、何らの工夫もなしに両発現物がそれぞれ適切に折り畳まれてIgＬ鎖可変ドメイン含有分子及びIgＨ鎖可変ドメイン分子を形成できるとはいえず、さらに両者が適切に結合して、Ig分子、もしくはIgフラグメントとしての「免疫学的機能」を獲得できるとはいえない。
　そして、優先明細書中にはそのための工夫点が全く記載されていない以上、本願発明のうちの単一の細菌宿主細胞を用いる場合については完成された発明として明細書中に開示されていたとはいえないことは明らかである。
  なお、請求人は、平成１０年１２月２９日付意見書において、優先明細書中の「高レベルの発現を達成するために真核性リーダーを欠くλcDNAが・・」という記載を根拠に「分泌シグナル配列」の機能に気づいていたのであるから、本願優先権主張日前にはE.coliにおける真核蛋白質の直接発現が封入体の産生を導くことが周知であり、大腸菌における分泌例が多数知られ、分泌のための手段が周知であったことを勘案すれば、大腸菌における封入体の産生が分泌によって回避できること及びそのために重鎖および軽鎖への分泌シグナル配列の付加が不可避であることが充分に開示されていた旨主張している。
　しかしながら、前記記載中の「高レベルの発現を達成するため」というのは「真核性リーダーを欠く」理由を示すものであるから、優先明細書中の実施例で真核性リーダー除去操作を施したとしても、それはλcDNAに対して「分泌」のための「細菌性分泌シグナル」を付加するための予備的操作ではなく、むしろ単にプロモーターと開始コドンとの適切な距離を調節して転写効率を上げ発現量を増大する為の操作であるとみるのが自然である。
　そして、請求人は、優先権主張日前の大腸菌におけるシグナルペプチドと分泌に関する複数の文献を提示しているが、これら文献はいずれも大腸菌内の封入体形成と「分泌」の関連についての一般論を記述したものではなく、これら文献から大腸菌宿主を用いたときの封入体形成が「分泌」により確実に回避できるという技術常識が存在したともいえない。
　そうであるから、本願優先権主張日前に、単一の大腸菌宿主でλ、μそれぞれの遺伝子を発現させるに際して封入体形成を回避する目的で、これら遺伝子それぞれに細菌性分泌シグナルを付加することが当業者でとって自明なことがらであったとは到底いえず、前記記載をもって優先明細書中に封入体形成回避手段が具体的に開示されていたとすることはできない。
　この点については、本願出願の発明者自身が本願出願後の文献（Immunology Today,vol.6 No.1,1985,p.12-13）中で、単一の大腸菌宿主中での機能性抗体産生に失敗し、その結果に対して「機能性抗体を生産するための有用性を立証する見込みがないことを示唆するものである。」と結論付けていること（同第12頁右欄）からも、また、本願優先権主張日から５年後の1988年の単一大腸菌宿主を用いて完全に機能的な抗原結合性の抗体フラグメント発現システムに成功した文献（Science,Vol.240,1988,p.1038-1040）中で「数多くの研究にもかかわらず、機能的な完全抗体や、抗体の機能的な抗原結合性フラグメントの発現は、いかなる細菌発現系についても報告されておらず、また、そのような発現系の設計の機会は、悲観的に見られていた。」（第1038頁右下欄〜第1039頁左上欄）と記載されていることからも窺われる。
　
（２）単一宿主細胞が「酵母宿主細胞」の場合：
　優先明細書には、実施例３としてpre-λ遺伝子およびpre-μ遺伝子をBgl切断されたプラスミドpMA91中に挿入することが記載されているが、これらそれぞれの遺伝子を含有するベクターを用いて単一の酵母宿主細胞で両遺伝子を発現させて、免疫学的機能を有するIg分子又はIgフラグメント産生を確認した実施例はない。
　そして、本願優先権主張日前には、上記pre-λ遺伝子、およびpre-μ遺伝子をそれぞれに含有したプラスミドpMA91を、両者ともに単一の酵母宿主内に導入しさえすれば、確実に両者とも発現し、しかもその両発現物が適切な形態に折り畳まれ、適切に結合して、Ig分子又はIgフラグメントとしての免疫学的機能を獲得できるといえるほどの技術常識が存在したとはいえない。
　ところで、請求人は、前記意見書において、「従って、優先権証明書に記載の指示を実行する際に、当業者が取るべき工程は、これらのコード配列を酵母菌宿主細胞に導入する工程のみである。」（第18頁第6−8行）とあたかも格別の工夫は不必要であるかのような主張をしているが、本願の我が国への出願時に明細書中に追加された単一酵母宿主細胞でのμおよびλ蛋白質の発現に関する実施例（本願明細書の段落１２９〜１３３）で用いられている発現ベクターは、μ遺伝子を含むプラスミドは優先明細書に記載されていた「pre-μ遺伝子を含有したpMA91（pMA91pre-μ）」であるものの、λ遺伝子を含むプラスミドとして用いたものは、優先明細書に記載されている「pre-λ遺伝子を含有したpMA91（pMA91pre-λ）」ではなく、pMA91pre-λから切り出したpre-λ遺伝子をプラスミドpLG89のHindサイトに挿入したpLG89pre-λである。
　そして、当該pLG89pre-λを作成するために使用したpLG89プラスミドが記載されている文献であるGene,25,(Nov.1983)p.179-188が本願優先権主張日後に頒布されたものであることからみて、上記実施例中のpLG89pre-λは本願優先権主張日前には入手できなかったプラスミドであるといえる。
　そうであるから、我が国出願時に追加された、本願優先権主張日以降に開発されたプラスミドを用いた実施例によりはじめて、単一酵母宿主細胞でμおよびλ蛋白質が発現し、かつその発現産物に特異的抗原結合活性（Ig分子もしくはIgフラグメントの免疫学的機能）が存在することが確認されたというべきである。
　
　即ち、優先明細書には単一の酵母宿主細胞の場合についても、本願発明が完成された発明として開示されていなかったものである。
　
（３）単一哺乳動物細胞について：
　本願優先明細書には、単一の哺乳動物細胞における免疫学的機能を有するＩｇ分子の発現の実施例は全く記載されていないばかりか、一般的な記載がなされているのみで、使用可能な宿主・ベクター系の例示すらない。
　そして、本願優先権主張日前にどのような哺乳動物細胞宿主を用いても、確実に単一細胞内でIgＬ鎖可変ドメイン及びIgＨ鎖可変ドメインを両者とも充分量発現でき、しかも適切に結合して免疫学的機能を獲得できるといえるほどの技術常識があったとはいえないから、優先明細書には単一の哺乳動物細胞を用いた場合についても、本願発明が完成した発明として開示されていなかったといえる。
　
（４）以上述べたように、優先権主張の基礎となる英国特許出願8308235号明細書には、単一の細菌、酵母もしくは哺乳動物の宿主細胞いずれの場合についても実施例などの実施上の具体的な裏付けを欠き、本願発明が実質的に完成された発明として記載されていたとはいえない。
　そして、本願発明は、前記の如く、我が国への特許出願時に単一の酵母宿主細胞を用いて特異的抗原活性が検出された(Igの免疫学的機能が確認された）実施例を追加することで、初めて発明として完成されたものであるということができる。
　したがって、我が国における出願に係る本願発明が優先明細書中に開示されていなかったことは明らかであるから、本願は優先権の利益を享受することができず、その新規性、進歩性等の判断の基準日は、本願の出願日である昭和５９年３月２３日である。
　
３．引用例
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の出願前である１９８３年（昭和５８年）に頒布された「Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 80 (1983), p.6351-6355」（以下「引用刊行物」という）には、次の事項が記載されている。
　
（１）「２，４，６−トリニトロフェニールハプテン特異的な免疫グロブリンＭを産生するハイブリドーマＳｐ６からクローニングした、再構築された免疫グロブリンの重鎖（μ）遺伝子及び軽鎖（κ）遺伝子が、トランスファーベクターｐＳＶ２−ｎｅｏに挿入され、様々なプラズマサイトーマ、ハイブリドーマセルラインに導入された。μ及びκ遺伝子の導入は五量体でハプテン特異的な機能的ＩｇＭを生産する結果になった。」（第６３５１頁左欄１〜７行）
（２）「μＴＮＰ遺伝子に加えて、ｐＲＨＬＴＮＰは、機能的に構築されたκＴＮＰ遺伝子を、そのＢａｍＨＩ部位に含んでいる。」（第６３５２頁第１図中の説明の第３〜５行）
（３）「ＩｇＭ機能の分析　我々は、形質転換体により生産されるＩｇＭの正常な機能を、ＴＮＰ結合赤血球の補体依存性溶血における作用を分析することによりテストした（表１）。示されたセルラインの培養液上清におけるＩｇＭの濃度は、抗ＩｇＭ抗体の存在下での、溶血により計測された。………この、ミエローマの非特異的κ鎖の問題を避けるため、μＴＮＰ＋κＴＮＰベクターｐＲ−ＨＬＴＮＰは、非産生系セルラインＳｐ２／０Ａｇ１４とＸ６３Ａｇ８．６５３に導入された。これらのセルラインの形質転換体により生産されたＩｇＭは、正常なＴＮＰ特異的溶血活性を示した（表１）。」（第６３５４頁右欄３〜２０行）
　
　ここで、「重鎖」、「軽鎖」、「ＩｇＭ」、「ＩｇＭの正常な機能」は、各々、本願発明の「Ｈ鎖」、「Ｌ鎖」、「Ｉｇ」、「免疫学的機能」に相当する。
　また、「ベクターｐＲ−ＨＬＴＮＰ」は、μＴＮＰ遺伝子とκＴＮＰ遺伝子の双方を含むように構築したベクターであり、本願発明の「組換えＤＮＡ」に相当する。さらに、それをセルラインＳｐ２／０Ａｇ１４とＸ６３Ａｇ８．６５３に導入したものは、μＴＮＰ遺伝子とκＴＮＰ遺伝子の双方を含むものであり、μＴＮＰ遺伝子は、「少なくともＩｇＨ鎖の可変ドメイン」をコードするものであり、κＴＮＰ遺伝子は「少なくともＩｇＬ鎖の可変ドメイン」をコードするものであるから、それらの細胞において両遺伝子が発現することにより「生産されたＩｇＭ」は、本願発明の「少なくともＩｇＨ鎖およびＬ鎖の可変ドメインを包含するＩｇ」に相当する。
　
　したがって、上記の記載事項から、引用刊行物には、「単一宿主細胞中組換えＤＮＡにより製造される、少なくともＩｇＨ鎖およびＬ鎖の可変ドメインを包含する免疫学的機能を有するＩｇ」の発明が記載されているものと認められる。
　
４．対比
　本願発明１と引用刊行物に記載された発明（以下「引用発明」という。）とを対比すると、両発明は、「単一宿主細胞中組換えＤＮＡにより製造される、少なくともＩｇＨ鎖およびＬ鎖の可変ドメインを包含する免疫学的機能を有するＩｇ」に関するものである点で一致しているが、本願発明がＩｇフラグメントであるのに対し、引用発明はＩｇである点で相違している（以下、「相違点１」という。）。
　また、本願発明２と引用発明とを対比すると、両発明は上記相違点１以外に、さらに本願発明２が本願発明１のＩｇフラグメント及び医薬として許容される担体からなる治療用組成物である点で相違する（以下、「相違点２」という。）。
　
５．当審の判断
　上記相違点について検討する。
　
（１）相違点１について
　本願明細書の段落１４に記載されているように、Ｉｇ分子を酵素で消化することにより機能的なフラグメントであるＦａｂ及び（Ｆａｂ´）２を得ることは、例を挙げるまでもなく、本願出願前に周知・慣用のことである。したがって、引用刊行物に記載されたＩｇを、同様にフラグメント化し、本願発明のように構成することは、当業者が容易になし得ることである。
　
（２）相違点２について
　本願の出願前に、Ｉｇフラグメントを、医薬として許容される担体と共に治療用組成物として用いることは周知技術である（必要ならば、特表昭５７−５００１９５号公報の特に実施例２１−２２の記載、及びPediatrics, 70(3), 1982, p.468-471の特に要約の記載を参照）。したがって、引用刊行物に記載されたＩｇをフラグメント化したものを、医薬として許容される担体と共に治療用組成物として用いて本願発明２のように構成することは、当業者が容易になし得ることである。
　
６． むすび
　したがって、本願発明１及び２は、引用発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論の通り審決する。