【手続補正書】
【提出日】平成25年12月13日(2013.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢血管疾患、好ましくは一次レイノー現象もしくは二次レイノー現象、または末梢血管疾患に関連する状態、好ましくは末梢神経障害、自律神経障害、糖尿病性神経障害、血管炎、皮膚の老化、壊疽性筋膜炎、褥瘡性潰瘍、裂肛、びまん型全身性強皮症、もしくは凍傷の1以上、または二次レイノー現象に関連する状態、例えば全身性硬化症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス、リウマチ性疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性筋炎の1以上を治療する方法において使用するための、少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび少なくとも1種の一酸化窒素ドナーを含む組成物であって、該方法が対象者に有効量の少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび少なくとも1種の一酸化窒素ドナーを投与することを含むものである、上記組成物。
【請求項２】
投与が対象者の患部への局所投与を含むか、もしくは投与が経口投与を含むか、またはホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび一酸化窒素ドナーを医薬組成物中で一緒に投与するか、またはホスホジエステラーゼ5型インヒビターを経口投与し、一酸化窒素ドナーを局所投与するか、またはホスホジエステラーゼ5型インヒビターの量が1日1 mg〜500 mgであり、一酸化窒素ドナーの量が1日1 mg〜500 mgである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル（udenafil）、ロデナフィル、ギザデナフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル（mirodenafil）、パログレリル（parogrelil）、SLx-2101、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
シルデナフィルの塩がクエン酸塩である、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが100ナノモル濃度未満のIC50を有するか、またはホスホジエステラーゼ5型インヒビターが1000を超える選択比を有する、請求項3記載の組成物。
【請求項６】
更に一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステル、好ましくはニトログリセリン、硝酸イソソルビド、1,3-(ニトロオキシメチル)フェニル2-ヒドロキシベンゾエート、およびこれらの誘導体および塩；有機亜硝酸エステル、好ましくは亜硝酸アミル；S-ニトロシル化化合物、好ましくはS-ニトロソ-N-アセチル-ペニシラミン、S-ニトロソ-N-グルタチオン、およびS-ニトロソ-N-システイン；ジアゼニウムジオレート、好ましくは6-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-ニトロソヒドラジノ)-N-メチル-1-ヘキサンアミン、ヒドロキシジアゼンスルホン酸1-オキシド、3,3′-(ヒドロキシニトロソヒドラジノ)ビス-1-プロパンアミン、2-(N,N-ジエチルアミノ)-ジアゼノレート2-オキシド、および3,3-ビス(アミノエチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1-トリアゼン；血管拡張剤、好ましくはニトロプルシドナトリウム、リンシドミン、塩酸リンシドミン、3-モルホリノシドノンイミン、4-フェニル-3-フロキサンカルボニトリル、モルシドミン、3-(アミノプロピル)-1-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-オキソ-1-トリアゼン、3-メチルシドノン-5-ニトロシミン（nitrosimine）、6-ピペリジン-1-イルピリミジン-2,4-ジアミン3-オキシド、および(2S)-1-[(2S)-2-メチル-3-スルファニルプロパノイル]ピロリジン-2-カルボン酸；シトルリン、アルギニン；およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項3記載の組成物。
【請求項７】
方法が、5-HT2Bアンタゴニスト、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、カルシウムチャネル遮断剤、コレステロール降下剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、レニンアンタゴニスト、ステロイド系抗炎症剤、またはトロンボキサンA2アゴニストの1以上を投与することを更に含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも1種のホスホジエステラーゼ5型インヒビター、少なくとも1種の一酸化窒素ドナー、および製薬上許容される担体を含有する、局所または経口投与のために製剤化された組成物であって、場合により5-HT2Bアンタゴニスト、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、カルシウムチャネル遮断剤、コレステロール降下剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、レニンアンタゴニスト、ステロイド系抗炎症剤、またはトロンボキサンA2アゴニストの1以上を更に含有する、上記組成物。
【請求項９】
ホスホジエステラーゼ5型インヒビターが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ロデナフィル、ギザデナフィル、アバナフィル、ギザデナフィル、ミロデナフィル、パログレリル、SLx-2101、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-l,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-l(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-l-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(S-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
更に一酸化窒素ドナーが有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、S-ニトロシル化化合物、ジアゼニウムジオレート、血管拡張剤、シトルリン、アルギニン、およびこれらの誘導体および塩よりなる群から選択される、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
1 mg〜500 mgの1種以上のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび1 mg〜500 mgの1種以上の一酸化窒素ドナーを含有するか、好ましくは10 mg〜100 mgのホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび10 mg〜100 mgの一酸化窒素ドナーを含有するか、または好ましくは0.5％〜12.5％のホスホジエステラーゼ5型インヒビターおよび0.5％〜12.5％の一酸化窒素ドナーを含有する、請求項8記載の組成物。
【請求項１２】
局所投与のための組成物が、クリーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー、溶液、懸濁液、または経皮パッチとして製剤化されたものであるか、または経口投与のための組成物がカプセル剤、丸剤、または錠剤として製剤化されている、請求項8記載の組成物。
【請求項１３】
局所投与のための組成物が、透過促進剤、好ましくはポリアクリル酸ポリマー、多糖類樹脂、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミド、ドデシル2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオネート、テトラデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、ドデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、デシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、オクチル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、もしくはドデシル(N,N-ジエチルアミノ)アセテート、またはこれらの塩を更に含有する、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
局所投与のための組成物が溶液として製剤化され、溶液が更に抗酸化剤、抗微生物剤、緩衝剤、乳化剤、親油性溶媒、潤滑剤、透過促進剤、安定化剤、懸濁剤、等張化剤、増粘剤、または湿潤剤の1以上を含有する、請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
請求項8記載の組成物と、該組成物を対象者に投与するための説明書とを含むキット。