【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年1月26日(2012.1.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
I．技術分野
本発明は、環境及び生化学的状態に起因する炎症効果を改善する化合物の生体模倣混合物の調製に関する。特に、この生体模倣混合物は、エボジアルテカルパ(Ｅｖｏｄｉａｒｕｔａｅｃａｒｐａ）果実から抽出調製される混合体に関する。この混合体は、循環酸素添加酵素活性を抑制し、プロスタグランジンの生成を低減し、紫外線光に露呈した後の紅斑の発症、或いは化学的炎症を抑制できる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
植物から調製された植物抽出物は、科学的な機関の会員によって、ＰＧ生産に対する影響力を持ち、抗炎症効果を持つものと考えられている。一つの例はエボジアルテカルパ（Ｅｖｏｄｉａ ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）果実から生成された抽出物であり、これは伝統的な漢方薬であり、Ｗｕ−Ｃｈｕ−Ｙｕとして知られている。この抽出物を単独で又は他の植物の抽出物と組み合わせて用いることについては、抗炎症剤、抗新生物薬剤、抗新生物薬剤、皮膚白化処理、高血圧、乾燥を有する所定の皮膚の採取及び艶の増大、痛みの治療、及び他の様々な主張として既に説明されてきた。これらの抽出物は様々な有機合成物を包含しており、それらは個別に研究されており、様々な効果が個々の化合物に寄与しており、その主意な一つはインドールキナゾリン アルカロイドである。これらはキナゾルインドカーボリン アルカロイドとしても、及びエボジア果実内にも知られており、これらは主にルテカルピン、エボジアミン、及びデヒドロエボジアミンである。エボジア果実は一般的ではなく、その育成も容易ではなく、その果実から調製された抽出物における化合物の量も、その年、地理的な場所、収穫年、及び抽出物方法、保存方法、更に他の変動要因によって、大きく変動する。これら全ての要因が、その抽出物を商業化できない原因である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
III．発明の概要
第１の態様によれば、本発明は組成物を与え、これは
（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンと
（ｃ）一つ又は複数の溶媒及び／又は一つ又は複数の担持体とを備え、前記組成物における前記一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカイドの濃度は少なくとも０．０２μｇ／ｍｌであり、ブチル化ヒドロキシトルエンの濃度は少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
第２の態様によれば、本発明は組成物を与え、その組成物は
（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｃ）一つ又は複数の溶媒及び／又は一つ又は複数の担持体とを備え前記組成物における（ａ）及び（ｂ）の乾燥重量の合計は、前記組成物における固体の総重量の少なくとも１０％である（好ましくは少なくとも５０％であり、更に好ましくは９０％である）。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明のこの態様に関連して、組成物における（ｂ）の乾燥重量は、前記組成物における固体の総計の好ましくは少なくとも５０重量パーセントである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
本発明の第３の態様は、組成物を与え、この組成物は、
（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンとを、
（ｃ）一つ又は複数の溶媒及び／又は一つ又は複数の担持体とを備え、５５０ナノメータにおける組成物の光吸収の指数を２７０ナノメータにおける吸収で割ると、０．０１未満である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明の第４の態様は、組成物を与え、この組成物は、
（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンとを、
（ｃ）一つ又は複数の溶媒及び／又は一つ又は複数の担持体とを備え、４５０ナノメータにおける組成物の光吸収の指数を４００ナノメータにおける吸収で割ると、０．０１未満である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
上述の態様によれば、組成物は好ましくはブチレングリコールを即ち溶媒及び／又は担持体として含む。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本発明の第５の態様は、組成物を与え、この組成物は、
（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
（ｂ）ブチレングリコールとを備える。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
この態様によれば、この組成物はブチレン化ヒドロキシトルエンも含む。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
第６の態様によれば、本発明は哺乳類の皮膚炎症を少なくとも部分的に反転させるか及び／又は部分的に抑制する方法を与える。この方法は、そのような反転及び／又は抑制が必要な哺乳類の皮膚へ組成物を施し、その組成物は（ａ）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドであり、組成物を作成するために用いる時は、その純度が５０％以上（好ましくは９０％以上）である該アルカロイド及び（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンを備える。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
第７の態様によれば、本発明は哺乳類の皮膚炎症を少なくとも部分的に反転させるか及び／又は少なくとも部分的に抑制する方法を与え、そのような反転及び／又は抑制が必要な哺乳類の皮膚に組成物を塗布し、その組成物は、
(ａ)一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドと、
(ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンとを備え、
この組成物の抗炎症活性化は、ヒトの皮膚上でニコチン酸メチル誘発紅斑を用いて試験した際に、ブチレングリコールが、一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイド及びブチル化ヒドロキシトルエンと容積で同じ重量パーセントで溶融している組成物からなる組成物の抗炎症活性化と実質的に同程度かそれよりも大きい。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
本発明の第６及び第７の態様によれば、組成物は好ましくはブチレングリコールからなる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明の第８の態様によれば、本発明はシクロオキシナーゲ２の活性を少なくとも部分的に抑制する方法を与え、この方法は、そのような抑制が必要な哺乳類の皮膚に組成物を塗布し、この組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はトリシクロ（３，３，１，１（３，７）−デカン−カルボキシリック酸エチルエステル、又はブチル化ヒドロキシトルエンとトリシクロ（３，３，１，１（３，７）−デカン−カルボキシリック酸エチルエステルとの組み合わせであり、ここで、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はトリシクロ（３，３，１，１（３，７）−デカン−カルボキシリック酸エチルエステル、又はブチル化ヒドロキシトルエンとトリシクロ（３，３，１，１（３，７）−デカン−カルボキシリック酸エチルエステルとの組み合わせの組成物中の濃度は、シクロオキシナーゲ２の活性をすくなくとも部分的に抑制するには充分である。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
この態様によれば、この組成物は好ましくはブチレングリコールを含む。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
第９の態様によれば、本発明は哺乳類の皮膚に酸化窒素を誘発する方法を与え、この方法は、ニコチン酸メチルの有効量を有する組成物を、循環障害を示す症状、例えば肢端紅痛症又はレーノー症候群（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を示す皮膚へ塗布する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
第１０の態様によれば、本発明は哺乳類の皮膚へ塗布される製剤に使用する組成物を調製する方法が与えられる。この方法は、
（ａ）インドールキナゾリンアルカロイドを含む第1の成分を与える段階と、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンを含む第２の成分を与える段階と、
（ｃ）哺乳類の皮膚へ塗布するのに適した担持体及び／又は溶剤を与える段階と、
（ｄ）第1の成分、第２の成分、及び担持体及び／又は溶剤を用いて組成物を調製する段階とを含み、第１の成分のインドールキナゾリンアルカロイドの純度は５０パーセント以上（好ましくは９０パーセント以上）である。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
第１１の態様によれば、本発明は哺乳類の皮膚へ塗布する製剤を調製する方法が与えられる。この方法は、
（ａ）インドールキナゾリンアルカロイドを含む第1の成分を与える段階と、
（ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエンを含む第２の成分を与える段階と、
（ｃ）哺乳類の皮膚へ塗布するのに適した担持体及び／又は溶剤を与える段階と、
（ｄ）第1の成分、第２の成分、及び担持体及び／又は溶剤を用いて製剤を調製する段階とを含み、第１の成分のインドールキナゾリンアルカロイドの純度は５０パーセント以上（好ましくは９０パーセント以上）である。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
上述の様々な態様によれば、本発明の組成物及び方法は以下の特徴の幾つか又は全てを有することが好ましい。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
（１）一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドの組成物中の組み合わせ濃度は約４００乃至６００μｇ／ｍｌである。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
（４）ブチル化ヒドロキシトルエンの濃度は少なくとも４乃至６ｍｇ／ｍｌであり、一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドの組成物中の組み合わせ濃度は約４００乃至６００μｇ／ｍｌである。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
（５）組成物は更にエボジン（ｅｖｏｄｉｎｅ）を含む。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
（６）組成物は更にプロスタグランジンの生成を抑制する一つ又は複数の薬剤を有する。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
（７）この組成物は、プロスタグランジンの生成を刺激する一つ又は複数の薬剤を有する。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
（８）組成物における一つ又は複数のインドールキナゾリンアルカロイドの組み合わせ濃度は、炎症を少なくとも部分的に反転及び／又は少なくとも部分的に抑制するのに充分である。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
（１０）組成物がエマルジョンの形態にある。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
（１１）組成物は哺乳類の皮膚例えばヒトの皮膚へ塗布するのに適している。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
２つのＣＯＸ−２抑制断片の解析は、これらがブチレン化ハイドロシキロトルエンであることを明らかにし、これは合成酸化防止剤に広く用いられており、トリシクロ（３，３，１，１［３，７］−デカン−１−カロキシリック酸エチルエステル，天然香料（例２）である。発明者はＣＯＸ−２抑制活性をＢＨＴを用いて複製した（例２）。ＢＨＴは合成物質であるので、エボジア果実の天然成分とすることはできない。抽出物を供給する工場からの文献にはＢＨＴを構成する記載はない。発明者が同一の工場からのエボジア果実抽出物の二つの個別のロットについて検査してみたところ、第１のロット（＃０３０１２４）はＢＨＴ断片を包含し、且つ抗ＣＯＸ−２活性化を示したが、第２のロット（＃０３０７０２）はＢＨＴ断片を包含せず、抗ＣＯＸ−２活性化を有していなかった。発明者は、ＢＨＴは、エボジア ルテカルパ果実抽出物に工場によって意図的に含有されているのではなく、抽出に散発的に用いられる溶剤からの混入物質であり、即ち処理後の期間に失われることが多いものであると結論した。エボジア ルテカルパ果実抽出物における抗炎症活性のこれらの発見から、発明者は、インドールキナゾリンアルカロイドにブチル化ハイドロキシトルエンをブチレングリコール基内で混合することにより、好ましい生体模倣を調製した(例３）。インドールキナゾリンアルカロイドはｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ，ｄｉｈｙｄｏｒｏｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ，１４−ｆｏｒｍｙｌｄｉｈｙｄｏｒｏｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ，ｖｏｄｉａｍｉｎｅ，ｄｅｈｙｄｒｏｖｏｄｉａｍｉｎｅ，ｉｓｏｖｏｄｉａｍｉｎｅ，ｈｙｄｒｏｘｙｖｏｄｉａｍｉｎｅ（ｒｈｅｓｉｎｉｅ），ｅｖｏｃａｒｐｉｎｅ，ｄｉｈｙｄｒｏｅｖｏｃａｒｐｉｎｅ及びｗｕｃｈｕｙｉｎｅ，並びにそれらの合成のための方法が説明されている（Ｂｅｒｇｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇｍａｎ，１９８５，Ｃｈａｖａｎ ａｎｄ Ｓｉｖａｐｐａ，２００３）。インドールキナゾリンアルカロイドは現在は合成されているので、９０％（ｗ／ｗ）を越える純度で商業的に入手可能であり、これはｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ，ｖｏｄｉａｍｉｎｅ及びｄｅｈｙｄｒｏｖｏｄｉａｍｉｎｅである。従ってこれらインドールキナゾリンアルカロイドは好ましい。合成物は構造的に関連している（図１参照）。Ｄｅｈｙｄｒｏｖｏｄｉａｍｉｎｅ（構造１）は、Ｄ−リングにおけるＮ−１４のプロトン付加によりｖｏｄｉａｍｉｎｅ(構造２）と交換可能であり、これらは機能的に同族体である。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
このエボジアルテカルパ果実抽出物の活性の新たな知見による利点を奏させるために、エボジアルテカルパ果実中に発見された純粋な成分の生体模倣混合体を調製した。このエボジアミカン混合体は、ブチレングリコール（純度９９．８％（ｗ／ｗ））中に溶解された合成ルテカルピン（純度９９．９％（ｗ／ｗ））、合成デヒドロエボジアミン（＞純度９６％（ｗ／ｗ））、天然エボジアン（≧純度９８％（ｗ／ｗ））、及び合成ブチル化ヒドロキシトルエン（≧純度９９．８％（ｗ／ｗ））を含有する（表４）。混合体は以下の好ましい処置を用いて調製した。ブチレングリコールを４０Ｃまで加熱し、且つルテカルピンを１０分間に亘って攪拌することにより溶解させた。その温度を６５Ｃまで上昇させ、ＢＨＴを３０分間に亘って攪拌することにより溶解させた。次に温度を８０Ｃまで上昇させ、且つエボジン及びデヒドロエボジアミンを９０分間に亘って攪拌することにより溶解させた。次に、この溶液を２５Ｃまで冷却して、フェノキシエタノール（防腐剤）を添加した。エボジア混合体におけるインドールキナゾリン アルカロイドルテカルピンとデヒドロエボジアミンとの各々の好ましい濃度、即ち細胞からのＵＶＢ誘発ＰＧＥ２ 分泌抑制において効果的な濃度は、エボジア混合体を０．１％（ｖ／ｖ）で用いたときである。デヒドロエボジアミンはエボジアミンの機能相同体であって、発明者の把握したところでも、また文献においても、エボジアミンと同様な活性を有している。デヒドロエボジアミンの利点は、より容易に商業的に入手可能なことである。ＢＨＴの好ましい濃縮度、即ち細胞からのＵＶＢ誘発ＰＧＥ２ 分泌抑制において効果的な濃度はエボジア混合体を０．０４％（ｖ／ｖ）で用いたときであり、ＣＯＸ−２抑制に効果的なのはエボジア混合体を１％（ｖ／ｖ）で用いたときである。好ましくは、エボジンは商業的目的で添加される。というのは、エボジンはエボジア果実から直接に抽出され、若干の抗炎症性活性を有することが報告されている。好ましくは、フェノキエタノールを抗菌剤として添加する。上述したことに基づいて、エボジア混合体の好ましい成分を表４に示す。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
表４の好ましいエボジア混合物を、ＨａＣａＴ細胞からのＵＶＢ誘発ＰＧＥ２分泌を抑制するその能力について検査した。ＰＧＥ２分泌を抑制する最も有効な濃度は０．０１％（ｖ／ｖ）であって、ＵＶＢ誘発ＰＧＥ２分泌を５０％以上抑制する有効な範囲は０．００４％（ｖ／ｖ）乃至０．４％（ｖ／ｖ）である（図４）。エボジア混合体はこの分析評価においては０．００４％（ｖ／ｖ）において有効であるので、培養細胞へ投与された際にＵＶＢ誘発ＰＧＥ２分泌抑制におけるその最も有効な成分よりもおよそ１０倍の効能がある。このことはエボジアルタエカルパ抽出物は、この活性を阻止する化合物を包含し、抑制体が除去された時、成分がＵＶＢ誘発ＰＧＥ２を抑制するように相乗的に働くという知見を表している。好ましいエボジア混合体は生体外ＣＯＸ−２酵素の抑制においても有効である。表４の好ましいエボジア混合体の１％（ｖ／ｖ）溶液はＣＯＸ−２活性の５４％減少をもたらし、２％（ｖ／ｖ）溶液はＣＯＸ−２の８４％減少をもたらす。１％（ｖ／ｖ）エボジア混合体におけるＢＨＴの濃度は５５μｇ／ｍｌであり（表４）、ＣＯＸ−２についてのＩＣ５０は、ＣＯＸ−２分析において単独で用いたときのＢＨＴのそれと同様であることを示している（表３）。これらの結果はエボジア混合体は１％乃至２％（ｖ／ｖ）で用いたときＣＯＸ−２に最も大きな影響を有する。従ってエボジア混合体は、ＣＯＸ−２により専ら媒介される炎症状態について、０．０１％（ｖ／ｖ）で用いられたときに皮膚細胞からのＵＶＢ誘発ＰＧＥ２分泌を抑制するのに有益であり、好ましい処方は少なくとも１％（ｖ／ｖ）エボジア混合体を含有する。