【手続補正書】
【提出日】平成22年11月19日(2010.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールまたはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成物であって、該組成物は、各化合物単独と比べて、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減に対する相乗効果をもたらす、医薬組成物。
【請求項２】
前記ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよび前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬が、各化合物が単独で使用される場合にタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害を処置するのに必要とされる各化合物の量よりも、少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約７０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約５５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約４５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約３５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、１５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、２００ｍｇ〜約２０００ｍｇまたは２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、７００ｍｇ〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬が、ＰＮＵ−３３３１２、大環状のペプチド模倣物阻害薬、硫酸ヘパリン類似体、１，２，３−トリガロイル−４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、１，２，３，４，６−ペンタガロイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、Ｔａｎｇ−Ｇｈｏｓｈヘプタペプチド阻害薬１（ＯＭ９９−２）、スタチン系テトラペプチドＢＡＣＥ阻害薬、スルホンアミド阻害薬、アゼピノン阻害薬、大環状のアミド−ウレタン、およびビス−スタチン系ペプチド模倣物阻害薬から選択される化合物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
セクレターゼ阻害薬に連結されたｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを含むコンジュゲート。
【請求項８】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む単位投薬形態であって、該ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、約５０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約７０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約５５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約４５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、７０ｍｇ〜約３５００ｍｇ、７０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、１５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、２００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、７００ｍｇ〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇの量で存在し、該少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬が、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００〜約１６００ｍｇ、１００〜約１０００ｍｇ、２００〜約９００ｍｇまたは３００〜約９００ｍｇの量で存在する、単位投薬形態。
【請求項９】
有益な効果をもたらすために、治療有効量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む、対象における、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患を処置するための組合せ。
【請求項１０】
治療有効量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む、神経変性疾患を処置するための組合せ。
【請求項１１】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇またはピック病である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記組合せによって、神経変性疾患の少なくとも１つの症状の持続的低減がもたらされる、請求項１０または１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、前記対象への投与前に合わされることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１４】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、前記対象に逐次投与されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１５】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、相乗的有効量であることを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１６】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの治療有効量と少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量を含む、アルツハイマー病を予防するための組合せ。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１８】
タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置のための組合せであって、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと少なくとも１種類とセクレターゼ阻害薬とを含む、組合せ。
【請求項１９】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬と、容器と、対象におけるタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置における使用のための使用説明書とを含むキット。
【請求項２０】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬がγ−セクレターゼ阻害薬である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬が、（５Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−（４Ｒ）ヒドロキシ−（２Ｒ）ベンジルヘキサノイル）−Ｌ−ｌｅｕ−Ｌ−ｐｈｅ−アミド、Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、チアゾールジアミド、およびテトラヒドロキノリンスルホンアミドから選択される化合物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬がγ−セクレターゼ阻害薬である、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２３】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、クルクミンＣ３複合体、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク硫化物、またはセレコキシブである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、各化合物単独と比べて相乗効果がもたらされる少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールが、式Ｉ：
【化１３】
2010510254.tif 000001
（式中、Ｘは、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏまたはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであるシクロヘキサンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬組成物。
（項目２）
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬は治療有効量で、前記医薬組成物の投与部位またはその隣接部位に、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減に対する相乗的治療効果がもたらされるのに充分な投与時間で存在する、医薬組成物。
（項目３）
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶａまたはＶｂ：
【化１４】
2010510254.tif 000002
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶＩ：
【化１５】
2010510254.tif 000003
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記化合物中の１個または２個のヒドロキシル基が、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）
で置き換えられている、項目３または４に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬が、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害を処置するのに必要とされる各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない用量で存在する、項目１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７）
約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００、２００〜約２０００ｍｇまたは２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇのシクロヘキサンヘキソールを含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目８）
約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのセクレターゼ阻害薬を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
セクレターゼ阻害薬が表１に列挙した化合物である、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１１）
セクレターゼ阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソールを含むコンジュゲート。
（項目１２）
シクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む単位投薬形態であって、前記シクロヘキサンヘキソールの投薬量が、約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００ｍｇ、２００〜約２０００ｍｇ、２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇであり、前記セクレターゼ阻害薬の投薬量が、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００〜約１６００ｍｇ、１００〜約１０００ｍｇ、２００〜約９００ｍｇまたは３００〜約９００ｍｇである、単位投薬形態。
（項目１３）
対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の組合せを投与して、有益な効果をもたらすことを含む、対象における、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患の処置方法。
（項目１４）
処置を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールを、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の投与との組み合わせで投与することを含む、神経変性疾患の処置方法。
（項目１５）
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇またはピック病である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記組合せによって、神経変性疾患の少なくとも１つの症状の持続的低減がもたらされる、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象への投与前に合わされる、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象に逐次投与される、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が相乗的有効量である、項目１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病の予防方法。
（項目２１）
セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬であり、シクロヘキサンヘキソールがｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物またはｅｐｉ−イノシトール化合物である、項目１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置のための医薬としての、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類とセクレターゼ阻害薬とを含む組成物の使用。
（項目２３）
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、容器ならびに、対象におけるタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置における使用のための使用説明書を含むキット。
発明の概要
本発明は、シクロヘキサンヘキソールまたは類似化合物と併用するとアルツハイマー病の処置に特に有効であり得る類型の化合物に関する。該類型の化合物は、セクレターゼ阻害薬、特に、選択的β−セクレターゼ阻害薬および選択的γ−セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬である。