【手続補正書】
【提出日】平成24年8月15日(2012.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｉｉ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｉｉｉ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含むトランスジェニック動物。
【請求項２】
前記非ヒトトランスジェニック動物がブタである、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項３】
ａ．酵母ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに結合したＰＰＡＲδ又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする少なくとも１つの核酸配列及び／又はｂ．β−ガラクトシダーゼ又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列を含む、前記請求項のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
【請求項４】
前記核内受容体が、甲状腺ホルモン受容体α（ＴＲα；ＮＲ１Ａ１、ＴＨＲＡ）、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ；ＮＲ１Ａ２、ＴＨＲＢ）、レチノイン酸受容体α（ＲＡＲα；ＮＲ１Ｂ１、ＲＡＲＡ）、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ；ＮＲ１Ｂ２、ＲＡＲＢ）、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ；ＮＲ１Ｂ３、ＲＡＲＧ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲα；ＮＲ１Ｃ１、ＰＰＡＲＡ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β／δ（ＰＰＡＲβ／δ；ＮＲ１Ｃ２、ＰＰＡＲＤ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ；ＮＲ１Ｃ３、ＰＰＡＲＧ）、Ｒｅｖ−ＥｒｂＡα（Ｒｅｖ−ＥｒｂＡα；ＮＲ１Ｄ１）、Ｒｅｖ−ＥｒｂＡβ（Ｒｅｖ−ＥｒｂＡβ；ＮＲ１Ｄ２）、ＲＡＲ関連オーファン受容体α（ＲＯＲα；ＮＲ１Ｆ１、ＲＯＲＡ）、ＲＡＲ関連オーファン受容体β（ＲＯＲβ；ＮＲ１Ｆ２、ＲＯＲＢ）、肝臓Ｘ受容体α（ＬＸＲα；ＮＲ１Ｈ３）肝臓Ｘ受容体β（ＬＸＲβ；ＮＲ１Ｈ２）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ；ＮＲ１Ｈ４）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ；ＮＲ１Ｉ１、ＶＤＲ）（ビタミンＤ）、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ；ＮＲ１Ｉ２）、構成的アンドロスタン受容体（ＣＡＲ；ＮＲ１Ｉ３）、ヘパトサイト核因子４α（ＨＮＦ４α；ＮＲ２Ａ１、ＨＮＦ４Ａ）、ヘパトサイト核因子４γ（ＨＮＦ４γ；ＮＲ２Ａ２、ＨＮＦ４Ｇ）、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα；ＮＲ２Ｂ１、ＲＸＲＡ）、レチノイドＸ受容体β（ＲＸＲβ；ＮＲ２Ｂ２、ＲＸＲＢ）、レチノイドＸ受容体γ（ＲＸＲγ；ＮＲ２Ｂ３、ＲＸＲＧ）、精巣受容体２（ＴＲ２；ＮＲ２Ｃ１）、精巣受容体４（ＴＲ４；ＮＲ２Ｃ２）、ドロソフィラテイルレス遺伝子（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｔａｉｌｌｅｓｓ  ｇｅｎｅ）のヒト相同体（ＴＬＸ；ＮＲ２Ｅ１）、光受容細胞特異的核内受容体（ＰＮＲ；ＮＲ２Ｅ３）、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子Ｉ（ＣＯＵＰ−ＴＦＩ；ＮＲ２Ｆ１）、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子ＩＩ（ＣＯＵＰ−ＴＦＩＩ；ＮＲ２Ｆ２）、６：Ｖ−ｅｒｂＡ−ｒｅｌａｔｅｄ（ＥＡＲ−２；ＮＲ２Ｆ６）、エストロゲン受容体α（ＥＲα；ＮＲ３Ａ１、ＥＳＲ１）、エストロゲン受容体β（ＥＲβ；ＮＲ３Ａ２、ＥＳＲ２）、エストロゲン関連受容体α（ＥＲＲα；ＮＲ３Ｂ１、ＥＳＲＲＡ）、エストロゲン関連受容体β（ＥＲＲβ；ＮＲ３Ｂ２、ＥＳＲＲＢ）、エストロゲン関連受容体γ（ＥＲＲγ；ＮＲ３Ｂ３、ＥＳＲＲＧ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ；ＮＲ３Ｃ１）（コルチゾール）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ；ＮＲ３Ｃ２）（アルドステロン）、プロゲステロン受容体（ＰＲ；ＮＲ３Ｃ３、ＰＧＲ）（性ホルモン：プロゲステロン）、アンドロゲン受容体（ＡＲ；ＮＲ３Ｃ４、ＡＲ）（性ホルモン：テストステロン）、神経成長因子ＩＢ（ＮＧＦＩＢ；ＮＲ４Ａ１）、Ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｌａｔｅｄ  １（ＮＵＲＲ１；ＮＲ４Ａ２）、神経細胞由来オーファン受容体１（ＮＯＲ１；ＮＲ４Ａ３）、ステロイド産生因子１（ＳＦ１；ＮＲ５Ａ１）、肝臓受容体相同体１（ＬＲＨ−１；ＮＲ５Ａ２）、生殖細胞核因子（ＧＣＮＦ；ＮＲ６Ａ１）、ＤＡＸ１（Ｄｏｓａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｘ  ｒｅｖｅｒｓａｌ，ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｏｐｌａｓｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｉｏｎ，ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｘ，ｇｅｎｅ  １（ＮＲ０Ｂ１））、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ；ＮＲ０Ｂ２）又は２つのＤＮＡ結合ドメインを有する核内受容体（２ＤＢＤ−ＮＲ）である、前記請求項のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
【請求項５】
前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部が誘導性及び／又は組織特異的プロモーターから発現される、前記請求項のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
【請求項６】
前記組織特異的プロモーターが、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜及び／又は腫瘍からなる群から選択される組織に特異的である、請求項５に記載のトランスジェニック動物。
【請求項７】
前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部が物理的又は化学的に結合している、前記請求項のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
【請求項８】
検出可能なレポーター核酸転写産物又はポリペプチドをコードする前記核酸配列が異種及び／又は誘導性プロモーターから発現される、前記請求項のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
【請求項９】
非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を評価するための方法であって、ａ．請求項１〜８のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、ｂ．物質を前記トランスジェニック動物に投与し、ｃ．前記動物における、レポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
【請求項１０】
非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を変化させる能力について化合物の試験を行うための方法であって、ａ．請求項１〜８のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、ｂ．前記化合物を前記トランスジェニック動物に投与し、ｃ．前記物質を前記トランスジェニック動物に投与し、ｄ．前記動物における、レポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
【請求項１１】
前記化合物の非存在下と比較して、前記化合物の存在下における、ａ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の増加が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の促進作用を示し、ｂ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の減少が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の抑制作用を示し、ｃ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用が全く又はほとんど変化しないことが、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対して前記化合物が全く又はほとんど作用しないことを示す、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組織が、皮膚、表皮及び／又は真皮である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物に由来する細胞株。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のトランスジェニック非ヒト動物に由来する組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核、及び又は、組み換え型ゲノムが、ｉ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｉｉ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｉｉｉ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含む、組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核。
【請求項１５】
請求項１〜８、１３及び１４のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物、卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核の製造方法であって、ｉ．ドナー細胞を用意し、ｉｉ．ｉ）ａ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｂ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｃ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を挿入することによって前記ドナー細胞の遺伝子組み換えを行い、ｉｉｉ．ｉｉ）において得られた前記ドナー細胞の遺伝子組み換えゲノムを宿主細胞に移植し、ｉｖ．胚を形成する再構築胚を得、ｖ．前記胚を培養し、ｖｉ．前記培養した胚を遺伝子組み換え胎児となるように宿主哺乳動物に移植することを含み、前記遺伝子組み換え胚を工程ｉ）〜ｖ）を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胚盤胞を工程ｉ）〜ｖｉ）を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胎児を工程ｉ）〜ｖｉ）を含む核移植によって製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、以下（１）から（４７）のものを提供する。
（１）  ｉ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｉｉ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｉｉｉ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含むトランスジェニック動物。
（２）  前記非ヒトトランスジェニック動物がブタである、上記（１）に記載のトランスジェニック動物。
（３）  前記非ヒトトランスジェニック動物が、ブタ、ミニブタ、マイクロブタ、マウス、ラット、非ヒト霊長類及び齧歯動物からなる群から選択される、上記（１）又は（２）に記載のトランスジェニック動物。
（４）  ａ．酵母ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに結合したＰＰＡＲδ又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする少なくとも１つの核酸配列及び／又はｂ．β−ガラクトシダーゼ又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列を含む、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（５）  前記核内受容体又はその一部が、核内受容体又はそのフラグメントのリガンド結合ドメインを含む、上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（６）  前記核内受容体が、甲状腺ホルモン受容体α（ＴＲα；ＮＲ１Ａ１、ＴＨＲＡ）、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ；ＮＲ１Ａ２、ＴＨＲＢ）、レチノイン酸受容体α（ＲＡＲα；ＮＲ１Ｂ１、ＲＡＲＡ）、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ；ＮＲ１Ｂ２、ＲＡＲＢ）、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ；ＮＲ１Ｂ３、ＲＡＲＧ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲα；ＮＲ１Ｃ１、ＰＰＡＲＡ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β／δ（ＰＰＡＲβ／δ；ＮＲ１Ｃ２、ＰＰＡＲＤ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ；ＮＲ１Ｃ３、ＰＰＡＲＧ）、Ｒｅｖ−ＥｒｂＡα（Ｒｅｖ−ＥｒｂＡα；ＮＲ１Ｄ１）、Ｒｅｖ−ＥｒｂＡβ（Ｒｅｖ−ＥｒｂＡβ；ＮＲ１Ｄ２）、ＲＡＲ関連オーファン受容体α（ＲＯＲα；ＮＲ１Ｆ１、ＲＯＲＡ）、ＲＡＲ関連オーファン受容体β（ＲＯＲβ；ＮＲ１Ｆ２、ＲＯＲＢ）、肝臓Ｘ受容体α（ＬＸＲα；ＮＲ１Ｈ３）肝臓Ｘ受容体β（ＬＸＲβ；ＮＲ１Ｈ２）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ；ＮＲ１Ｈ４）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ；ＮＲ１Ｉ１、ＶＤＲ）（ビタミンＤ）、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ；ＮＲ１Ｉ２）、構成的アンドロスタン受容体（ＣＡＲ；ＮＲ１Ｉ３）、ヘパトサイト核因子４α（ＨＮＦ４α；ＮＲ２Ａ１、ＨＮＦ４Ａ）、ヘパトサイト核因子４γ（ＨＮＦ４γ；ＮＲ２Ａ２、ＨＮＦ４Ｇ）、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα；ＮＲ２Ｂ１、ＲＸＲＡ）、レチノイドＸ受容体β（ＲＸＲβ；ＮＲ２Ｂ２、ＲＸＲＢ）、レチノイドＸ受容体γ（ＲＸＲγ；ＮＲ２Ｂ３、ＲＸＲＧ）、精巣受容体２（ＴＲ２；ＮＲ２Ｃ１）、精巣受容体４（ＴＲ４；ＮＲ２Ｃ２）、ドロソフィラテイルレス遺伝子（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｔａｉｌｌｅｓｓ  ｇｅｎｅ）のヒト相同体（ＴＬＸ；ＮＲ２Ｅ１）、光受容細胞特異的核内受容体（ＰＮＲ；ＮＲ２Ｅ３）、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子Ｉ（ＣＯＵＰ−ＴＦＩ；ＮＲ２Ｆ１）、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子ＩＩ（ＣＯＵＰ−ＴＦＩＩ；ＮＲ２Ｆ２）、６：Ｖ−ｅｒｂＡ−ｒｅｌａｔｅｄ（ＥＡＲ−２；ＮＲ２Ｆ６）、エストロゲン受容体α（ＥＲα；ＮＲ３Ａ１、ＥＳＲ１）、エストロゲン受容体β（ＥＲβ；ＮＲ３Ａ２、ＥＳＲ２）、エストロゲン関連受容体α（ＥＲＲα；ＮＲ３Ｂ１、ＥＳＲＲＡ）、エストロゲン関連受容体β（ＥＲＲβ；ＮＲ３Ｂ２、ＥＳＲＲＢ）、エストロゲン関連受容体γ（ＥＲＲγ；ＮＲ３Ｂ３、ＥＳＲＲＧ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ；ＮＲ３Ｃ１）（コルチゾール）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ；ＮＲ３Ｃ２）（アルドステロン）、プロゲステロン受容体（ＰＲ；ＮＲ３Ｃ３、ＰＧＲ）（性ホルモン：プロゲステロン）、アンドロゲン受容体（ＡＲ；ＮＲ３Ｃ４、ＡＲ）（性ホルモン：テストステロン）、神経成長因子ＩＢ（ＮＧＦＩＢ；ＮＲ４Ａ１）、Ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｌａｔｅｄ  １（ＮＵＲＲ１；ＮＲ４Ａ２）、神経細胞由来オーファン受容体１（ＮＯＲ１；ＮＲ４Ａ３）、ステロイド産生因子１（ＳＦ１；ＮＲ５Ａ１）、肝臓受容体相同体１（ＬＲＨ−１；ＮＲ５Ａ２）、生殖細胞核因子（ＧＣＮＦ；ＮＲ６Ａ１）、ＤＡＸ１（Ｄｏｓａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｘ  ｒｅｖｅｒｓａｌ���ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｏｐｌａｓｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｉｏｎ，ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｘ，ｇｅｎｅ  １（ＮＲ０Ｂ１））、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ；ＮＲ０Ｂ２）又は２つのＤＮＡ結合ドメインを有する核内受容体（２ＤＢＤ−ＮＲ）である、上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（７）  前記核内受容体が、ビタミンＤ受容体、肝臓Ｘ受容体、レチノイン酸受容体、レチノイドＸ受容体、プレグナンＸ受容体（promiscuous pregnane X receptor）及びＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ、ＰＰＡＲγを含むペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）からなる群から選択される、上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（８）  前記ＤＮＡ結合ドメインが、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン、ＬｅｘＡ  ＤＮＡ結合ドメイン、及び／又はその一部である、上記（１）〜（７）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（９）  前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部が誘導性及び／又は組織特異的プロモーターから発現される、上記（１）〜（８）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１０）  前記組織特異的プロモーターが、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜及び／又は腫瘍からなる群から選択される組織に特異的である、上記（９）に記載のトランスジェニック動物。
（１１）  前記プロモーターがケラチン１４エンハンサー／プロモーターである、上記（９）に記載のトランスジェニック動物。
（１２）  前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部が物理的又は化学的に結合している、上記（１）〜（１１）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１３）  検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列が、酵母Ｇａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳｇａｌ）、細菌ＬｅｘＡ結合部位及び／又はその一部の少なくとも１つをさらに含む、上記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１４）  検出可能なレポーター核酸転写産物又はポリペプチドをコードする前記核酸配列が異種及び／又は誘導性プロモーターから発現される、上記（１）〜（１３）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１５）
前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部の発現が、前記核内受容体に特異的なリガンドの存在下における前記レポーターポリペプチドの発現を促進する、上記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１６）  前記レポーター転写産物、ポリペプチド又はそのフラグメントが、目視、光学的又はオートラジオグラフィーによって検出可能な生成物を含む、上記（１）〜（１５）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１７）  前記レポーターポリペプチドが、β−ガラクトシダーゼ、ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄモノマー、ＺｓＧｒｅｅｎ、ＡｍＣｙａｎ、ＺｓＹｅｌｌｏｗ、ホタルルシフェラーゼ、ｌａｃ  Ｚ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ＳＥＡＰ、強化緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）、ｄ２ＥＧＦＰ、強化青色蛍光タンパク質（ｅＢＦＰ）、強化黄色蛍光タンパク質（ｅＹＦＰ）、ＧＦＰｕｖ、強化シアン蛍光タンパク質（ｅＣＦＰ）、シアン、緑色、黄色、赤色及び遠赤色造礁サンゴ由来蛍光タンパク質、ヒトα１−アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）及び／又はそれらのフラグメント、修飾体及び／又は機能的変異体からなる群から選択される、上記（１）〜（１６）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１８）  前記レポーターポリペプチドがβ−ガラクトシダーゼである、上記（１）〜（１７）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（１９）  前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現が、酵素又は分光検定法、共焦点又は多光子蛍光顕微鏡法、ウエスタンブロッティング、免疫染色、エライザ（ＥＬＩＳＡ）、ノーザンブロッティング、サザンブロッティング、ポリメラーゼ連鎖反応、プライマー伸長法及びＤＮＡアレイ法等の核酸検出方法から選択される方法によって検出可能である、上記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物。
（２０）  非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を評価するための方法であって、ａ．上記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、ｂ．物質を前記トランスジェニック動物に投与し、ｃ．前記動物における、レポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
（２１）  非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を変化させる能力について化合物の試験を行うための方法であって、ａ．上記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、ｂ．前記化合物を前記トランスジェニック動物に投与し、ｃ．前記物質を前記トランスジェニック動物に投与し、ｄ．前記動物における、レポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
（２２）  レポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を、前記物質及び／又は化合物の存在下及び非存在下において検出する、上記（２０）又は（２１）に記載の方法。
（２３）  前記物質の非存在下と比較して、前記物質の存在下における、ａ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の増加が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の促進作用を示し、ｂ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の減少が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の抑制作用を示し、ｃ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現が変化しないことが、前記核内受容体の活性に対して前記物質が全く又はほとんど作用しないことを示す、上記（２０）〜（２２）のいずれか１項に記載の方法。
（２４）  前記化合物の非存在下と比較して、前記化合物の存在下における、ａ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の増加が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の促進作用を示し、ｂ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の減少が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の抑制作用を示し、ｃ．前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用が全く又はほとんど変化しないことが、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対して前記化合物が全く又はほとんど作用しないことを示す、上記（２０）〜（２３）のいずれか１項に記載の方法。
（２５）  前記核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部の発現が前記レポーターポリペプチドの発現を促進する、上記（２０）〜（２４）のいずれか１項に記載の方法。
（２６）  前記レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の発現を、前記レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の転写及び／又は翻訳発現産物を検出することによって検出する、上記（２０）〜（２５）のいずれか１項に記載の方法。
（２７）  前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の検出が、酵素又は分光検定法、共焦点又は多光子蛍光顕微鏡法、ウエスタンブロッティング、免疫染色、エライザ（ＥＬＩＳＡ）、ノーザンブロッティング、サザンブロッティング、ポリメラーゼ連鎖反応、プライマー伸長法及びＤＮＡアレイ法等の核酸検出方法から選択される方法による検出を含む、上記（２０）〜（２６）のいずれか１項に記載の方法。
（２８）  前記物質又は化合物が物理的又は化学的物質である、上記（２０）〜（２７）のいずれか１項に記載の方法。
（２９）  前記物質又は化合物が、医薬組成物、化粧料、医薬、生体異物化合物、食品組成物、糖、脂質、タンパク質、栄養補助食品、放射線及び／又は電気的刺激である、上記（２０）〜（２８）のいずれか１項に記載の方法。
（３０）  前記化合物が日焼け止めローション及び／又は前記物質が紫外線である、上記（２０）〜（２９）のいずれか１項に記載の方法。
（３１）  前記物質又は化合物の形態が、溶液、クリーム、ローション、ゲル、微小粒子及び／又はナノ粒子である、上記（２０）〜（３０）のいずれか１項に記載の方法。
（３２）  前記物質又は化合物を、口腔投与及び舌下投与を含む経口投与、筋肉内投与、動脈内投与、鞘内投与、皮下投与、静脈内投与を含む経腸投与、経鼻投与、局所投与、経肺投与、経腟投与又は非経口投与又は吸入又は吹送による投与によって投与する、上記（２０）〜（３１）のいずれか１項に記載の方法。
（３３）  前記物質又は化合物を局所投与及び／又は経肺投与によって投与する、上記（２０）〜（３２）のいずれか１項に記載の方法。
（３４）  前記転写及び／又は翻訳産物の検出を生きた動物に対して行う、上記（２０）〜（３３）のいずれか１項に記載の方法。
（３５）  生きた動物から前記組織を採取することなく、前記転写及び／又は翻訳産物の検出を行う、上記（２０）〜（３４）のいずれか１項に記載の方法。
（３６）  前記転写及び／又は翻訳レポーター生成物の検出を前記動物から採取した組織試料に対して行う、上記（２０）〜（３５）のいずれか１項に記載の方法。
（３７）  前記組織が、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、胸、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜、腫瘍、卵巣組織、子宮組織、結腸組織、前立腺組織、肺組織、腎組織、胸腺組織、精巣組織、造血組織、骨髄、泌尿生殖組織、呼気、癌幹細胞を含む幹細胞、痰、尿、血液及び／又は汗等の体液からなる群から選択される、上記（２０）〜（３６）のいずれか１項に記載の方法。
（３８）  前記組織が、皮膚、表皮及び／又は真皮である、上記（２０）〜（３７）のいずれか１項に記載の方法。
（３９）  上記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物に由来する細胞株。
（４０）  上記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載のトランスジェニック非ヒト動物に由来する組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核、及び又は、組み換え型ゲノムが、ｉ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｉｉ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｉｉｉ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含む、組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核。
（４１）  上記（１）〜（１９）、（３９）及び（４０）のいずれか１項に記載の非ヒトトランスジェニック動物、卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核の製造方法であって、ｉ．ドナー細胞を用意し、ｉｉ．ｉ）ａ．核内受容体又はその一部及びＤＮＡ結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列、及びｂ．検出可能なレポーター核酸転写産物及び／又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも１つの結合部位をさらに含む少なくとも１つの核酸配列、及び／又はｃ．前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を挿入することによって前記ドナー細胞の遺伝子組み換えを行い、ｉｉｉ．ｉｉ）において得られた前記ドナー細胞の遺伝子組み換えゲノムを宿主細胞に移植し、ｉｖ．胚を形成する再構築胚を得、ｖ．前記胚を培養し、ｖｉ．前記培養した胚を遺伝子組み換え胎児となるように宿主哺乳動物に移植することを含み、前記遺伝子組み換え胚を工程ｉ）〜ｖ）を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胚盤胞を工程ｉ）〜ｖｉ）を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胎児を工程ｉ）〜ｖｉ）を含む核移植によって製造する方法。
（４２）  上記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載のトランスジェニック動物、上記（３９）に記載の細胞株及び／又は上記（４０）に記載の卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核の、核内受容体の活性を評価するための使用。
（４３）  核内受容体の活性に対する物質の作用を評価するための、上記（４２）に記載の使用。
（４４）  生体内において内因性アゴニストによる核内受容体の活性を評価するための、上記（４２）又は（４３）に記載の使用。
（４５）  前記アゴニストが皮膚の正常な発生時に生成する、上記（４４）に記載の使用。
（４６）  前記内因性アゴニストが、乾癬、各種の癌及び／又は他の過剰増殖性疾患等の疾患の進行時に生成する、上記（４４）に記載の使用。
（４７）  前記核内受容体、評価、物質及び／又は組織が上記（１）〜（４６）のいずれか１項に記載されたものである、上記（４２）〜（４６）のいずれか１項に記載の使用。
一態様において、本発明は、動物の組織における物質の作用を評価するための方法であって、ａ）ｉ）レポーターポリペプチド又はその一部をコードする少なくとも１つの核酸配列及び／又はｉｉ）ＤＮＡ結合ドメインに結合した核内受容体又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする付加核酸配列又は前記付加核酸配列の転写又は翻訳産物を含むトランスジェニック動物を用意し、ｂ）前記物質を前記動物に投与し、ｃ）レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の転写及び／又は翻訳発現産物を評価することを含み、前記工程ｂ）の前後における前記発現産物の変化が前記組織に対する作用を示す方法に関する。