(57)【要約】【課題】皮膚疾患の治療、予防のために皮膚に適用する皮膚外用剤であって、有効成分として含有する抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、非ステロイド剤、鎮痒剤、抗真菌剤、角質浸軟剤、収斂・皮膚保護剤、局所麻酔剤、保湿助剤、紫外線吸収剤又は昆虫忌避剤等の外皮用剤の薬効について極めて優れた持続性を発揮することができるため、何度も塗布を繰り返さなくても効率よく治療をすることができる皮膚外用剤を提供する。【解決手段】有効成分とムコ多糖類（例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、キチン及びキトサンからなる群より選択される少なくとも１種）又はその誘導体とを含有する皮膚外用剤。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分とムコ多糖類又はその誘導体とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
ムコ多糖類は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、キチン及びキトサンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
ムコ多糖類は、キトサンであることを特徴とする請求項２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
キトサンは、平均重合度が５〜３０００であることを特徴とする請求項３記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
キトサンは、平均重合度が５〜１０００であることを特徴とする請求項４記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ムコ多糖類又はその誘導体の含有量は、０．２〜１０重量％であることを特徴とする請求項１、２、３、４又は５記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
ムコ多糖類又はその誘導体の含有量は、０．５〜５重量％であることを特徴とする請求項６記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
有効成分は、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮痒剤、角質浸軟剤、抗真菌剤、収斂・皮膚保護剤、局所麻酔剤、保湿助剤、紫外線吸収剤及び昆虫忌避剤からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、極めて優れた薬効の持続性を有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚外用剤とは、皮膚疾患の治療、予防のために皮膚に適用するものであり、例えば、有効成分として抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮痒剤、抗真菌剤、角質浸軟剤、収斂・皮膚保護剤、局所麻酔剤、保湿助剤、紫外線吸収剤又は昆虫忌避剤等の外皮用剤を含有した軟膏、クリーム又はローション等が用いられてきた。
しかしながら、従来の皮膚外用剤の多くは、塗布直後には薬効を示すものの、時間の経過とともに薬効が低下していき、充分な薬効の持続性が得られないことから、何度も塗布を繰り返さなくてはならないという問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記現状に鑑み、極めて優れた薬効の持続性を有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、有効成分に対し、ムコ多糖類又はその誘導体とを組み合わせて用いることにより、優れた薬効の持続性を有する皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、有効成分とムコ多糖類又はその誘導体とを含有する皮膚外用剤である。
以下に本発明を詳述する。
【０００５】
本発明の皮膚外用剤は、有効成分とムコ多糖類又はその誘導体とを含有する。
上記ムコ多糖類としては特に限定されないが、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、キチン、キトサン等が好適である。また、これらの誘導体としては特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸塩等が挙げられる。これらのムコ多糖類及びその誘導体は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０００６】
上記ムコ多糖類としては、なかでも、キトサンが好適に用いられる。
上記キトサンとは、キチンを濃アルカリ溶液等と加熱する等して、４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％以上の脱アセチル化をすることにより得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのことをいう。使用する原料キチンの種類、キトサンの製造方法については特に限定されない。
上記キトサンの誘導体も好適に用いられ、例えば、キトサンのグルコサミン残基のアミノ基、−ＯＨ基又は−ＣＨ２ＯＨ基がアルキル化、サクシニル化、ヒドロキシアルキル化、アルキルカルボニル化、ヒドロキシアルキルカルボニル化されたもの等が挙げられる。更に、キチンの脱アセチル化されたアミノ基が有機酸や無機酸と塩を形成しているもの等も挙げられる。
【０００７】
本発明に用いられるキトサンとしては、平均重合度が５〜３０００のものが好ましい。この範囲外であると、充分な薬効の持続効果が得られないことがある。より好ましい上限は１０００である。また、キトサンの誘導体の平均重合度としては５〜３０００のものが好ましい。
なお、上記平均重合度は、キトサンのＣ６Ｈ１１ＮＯ４を１単位として（ｎ＝１）、粘度から求められた数値のことである。
【０００８】
上記ムコ多糖類又はその誘導体の含有量の好ましい下限は０．２重量％、好ましい上限は１０重量％である。０．２重量％未満であると、充分な薬効持続効果が得られないことがあり、１０重量％を超えると、それ以上の効果は期待できないことに加え、溶解しにくく、製剤化が困難となることがある。より好ましい下限は０．１重量％、より好ましい上限は１０重量％であり、更に好ましい下限は０．５重量％、更に好ましい上限は５重量％である。
【０００９】
上記ムコ多糖類又はその誘導体としてキトサン又はその誘導体を用いる場合には、本発明の皮膚外用剤は、上記キトサン又はその誘導体を水溶化するために酸を含有することが好ましい。
上記酸としては無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。上記無機酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記有機酸としては、例えば、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、イタコン酸、グルコン酸、グリコール酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。特に、カルボン酸にヒドロキシ基を有する化学構造を持つ脂肪酸であるヒドロキシ酸が好ましい。これらの酸は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
上記酸の含有量の好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は２０重量％である。０．１重量％未満であると、充分にキトサン又はその誘導体を水溶化できないことがあり、２０重量％を越えると、適用部位によっては皮膚刺激性を示す可能性がある。より好ましい下限は０．５重量％、より好ましい上限は１０重量％である。
【００１０】
上記有効成分としては特に限定されず、例えば、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮痒剤、抗真菌剤、角質浸軟剤、収斂・皮膚保護剤、局所麻酔剤、保湿助剤、紫外線吸収剤又は昆虫忌避剤等が挙げられる。これらの有効成分は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
【００１１】
上記抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン等が挙げられる。
上記抗炎症剤としては、例えば、酢酸ヒドロコーチゾン、酢酸プロピオン酸ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、吉草酸酢酸ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ブフェキサマック、ベンダザック、フルフェナム酸ブチル、イブプロフェンピコノール等が挙げられる。
【００１２】
上記鎮痒剤としては、例えば、クロタミトン等が挙げられる。
上記抗真菌剤としては、例えば、硝酸ミコナゾール、ビフォナゾール、塩酸クロコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ナイスタチン、ピマリシン、シッカニン、トリコマイシン、バリオチン、トルシクラート、トルナフテート、塩酸ブテナフィン、テルビナフィン、複合ウンデシレン酸、シクロピロクスオラミン、エキサラミド、ハロプロジン、フェニルヨードウンデシレン酸等が挙げられる。
上記角質浸軟剤としては、例えば、サリチル酸、尿素等が挙げられる。
上記収斂・皮膚保護剤としては、例えば、グアヤアズレン、ポピドンヨード、ヘパリン類似物質等が挙げられる。
上記局所麻酔剤としては、例えば、アミノ安息香酸エステル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ブピバカイン、塩酸プロカイン、塩酸メビバカイン、塩酸ロピバカイン水和物、オキセサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、リドカイン等が挙げられる。
【００１３】
上記保湿助剤としては、例えば、尿素、ヘパリン類似物質、ピロリドンカルボン酸、コラーゲン、γ−オリザノール、γ−リノレイン酸、リノール酸、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、スクワレン、スクワラン、グリセリン、ポリエチレングリコール、コレステロール、トリグリセリド、セラミド等が挙げられる。
上記紫外線吸収剤としては、例えば、サリチル酸ホモメンチル、２−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル−２−エン酸−２−エチルヘキシルエステル（別名オクトクレリン）、ジパラメトキシケイ皮酸−モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラアミノ安息香酸、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、４−（２−β−グルコピラノシロキシ）プロポキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、サリチル酸オクチル、２，５−ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸−２−エチルヘキシルエステル、テトラヒドロキシベンゾフェノン、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジン、トリメトキシケイ皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、フェラル酸等が挙げられる。
上記昆虫忌避剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、インダロン、ジメチルフタレート、エチルヘキサンジオール等が挙げられる。
上記有効成分の含有量は、各々の有効成分の通常用いられる量の範囲である。また、本発明の皮膚外用剤は、上記有効成分の塩又は誘導体が含有されてもよい。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の目的を阻害しない範囲で、粉末、油分、界面活性剤、増粘剤、有機溶剤、可塑剤、色素、顔料、香料、防腐剤、抗酸化剤等を含有していても良い。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤の剤形としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は液剤（ゲル剤、ゾル剤、水溶液剤、アルコール剤、グリセリン・グリコール剤、油剤、懸濁型ローション剤、乳剤型ローション剤、ニス剤、湿布剤、噴霧剤）等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤の製造方法としては特に限定されず、従来公知の方法により製造することができる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤の適用量は、有効成分の種類、濃度や塗布する部位の状態により特に限定されないが、通常は１日に１〜数回、０．０１〜１０ｇ／１回程度を適用することが好ましい。また本発明の皮膚外用剤の適用方法としても特に限定されず、手指や器具（へら等）を用いた通常の皮膚外用剤塗布方法の他、ポンプ式、スプレー式、チューブ式容器から直接塗布する方法、湿布する方法等が挙げられる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤は、ムコ多糖類又はその誘導体を含有することにより、有効成分の薬効が長時間に渡って持続することが可能である。これにより、何度も塗布を繰り返す必要がなく、効率よい治療を行うことができる。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００１９】
（実施例１〜４）
ムコ多糖類としてコンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸を用い、表１に示した含有量で有効成分とともに注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用剤サンプルを得た。
【００２０】
（実施例５〜１９）
ムコ多糖類として平均重合度３０又は３００のキトサン（和光純薬社製）を用い、表１に示した含有量で有効成分と、乳酸を２重量％となるように注射用水に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用剤サンプルを得た。
【００２１】
（比較例１〜５）
市販の皮膚外用剤として、プレドニゾロン（０．２５％プレドニゾロン、丸石製薬社製）、デカダーム（０．１％デキサメサゾン、萬有製薬社製）、スタデルム（５％イブプロフェンピコノール、鳥居製薬社製）、レスタミンコーワ（１％ジフェンヒドラミン、興和社製）、ヒルドイド（０．３％ヘパリン類似物質、マルホ製薬社製）を用いた。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
（評価１）薬効の持続性の評価
実施例１〜１２及び比較例１〜４で作製した皮膚外用剤を用いて以下のＩ型アレルギー反応に対する予防的作用（ラット同種受身皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）に対する効果）についての実験を行い、薬効の持続性を評価した。
【００２４】
１．ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製
Ｔａｄａ　ａｎｄ　Ｏｋｕｍｕｒａ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０６巻、１００２頁、１９７１年）の方法に準じてラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を調製した。即ち、豚回虫（Ａｓｃａｒｉ　ｓｕｕｍ）の抽出物をＳｔｒｅｊａｎ　ａｎｄ　Ｃａｍｐｂｅｌｌ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、９８巻、８９３頁、１９６７年）の方法に従って調製し、Ｅｉｓｅｎらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、７５巻、４５８３頁、１９５３年）で２，４−ｄｉｎｉｔｏｒｏ　ｐｈｅｎｙｌ　ｓｕｌｐｈａｔｅ（ＤＮＰ）と結合させた。このＤＮＰ−ｃｏｕｐｌｅｄ−Ａｓｃａｒｉｓ（ＤＮＰ−Ａｓ）の１ｍｇを１０１０個の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍＬに溶解し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注射した。５日後、ＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食塩水０．５ｍＬに溶解し、左右の筋肉内に注射した。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清として使用した。
【００２５】
２．ＰＣＡ反応
抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で１００倍に希釈し、その０．０５ｍＬを体重１２０〜２００ｇの雄性ラットの背部皮内に注射した。２４時間後又は４４時間後、実施例及び比較例で作製した皮膚外用剤０．１ｇをラット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清注射部位を中心とする半径１ｃｍの円形に適用した。
４時間後及び２４時間後に、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を含む０．５％Ｅｖａｎｓ’Ｂｌｕｅ生理的食塩水溶液２．５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射してＰＣＡ反応を惹起した。３０分後にラットを犠牲死させ、反応部の皮膚に漏出した色素を、Ｈａｒａｄａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３巻、２１８頁、１９７１年）に従って、反応皮膚を細切し、０．３％Ｎａ２ＳＯ４水溶液３容とアセトン７容の混合液中に４８時間以上浸漬放置することにより抽出した。抽出した色素を６２０ｎｍで比色定量した。
コントロールとして、皮膚外用剤を塗布しない反応だけを誘発した部位について、上記と同様の操作を行った。
【００２６】
３．色素漏出抑制率の評価
コントロールにおける色素抽出量（Ａ）と、皮膚外用剤塗布から４時間後及び２４時間後にＰＣＡ反応を惹起した場合における色素抽出量（Ｂ）とから次式により色素漏出抑制率を求めた。
色素漏出抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
得られた色素漏出抑制率（％）から、下記の基準により皮膚外用剤の薬効の持続性を評価した。
〇：色素漏出抑制率が３０％以上＝有効
△：色素漏出抑制率が１０％以上３０％未満＝やや有効
×：色素漏出抑制率が１０％未満＝無効
結果を表２に示した。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
表２より、ムコ多糖類又はその誘導体を含有する実施例１〜１２の皮膚外用剤を適用した場合には、塗布後２４時間経過時でも薬効が持続した。一方、ムコ多糖類又はその誘導体を含有しない比較例１〜４の皮膚外用剤を適用した場合には、塗布後４時間経過時までは薬効が持続したものの、塗布後２４時間経過時でも薬効が持続するものはなかった。
【００２９】
（評価２）モルモット皮膚による角質水分保持性の評価
４週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、上記実施例１７及び比較例５で得られた外用剤０．１ｇを予め決めた背部正中寄り２．５ｃｍ角全体に行き渡るよう塗布した。塗布前、塗布後３時間後、塗布後２４時間後に、それぞれの皮膚角質水分量（単位μＳ）をスキコン２００（ＩＢＳ社製）を用いて測定した結果を表３に示す。なお、各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用いており、表３の皮膚角質水分量は数値が高いほど角質水分保持性が高いことを示している。
【００３０】
【表３】
2004075663.tif 000004
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、極めて優れた薬効の持続性を有する皮膚外用剤を提供できる。