(57)【要約】【課題】下記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の高純度な白色結晶を、工業的生産に適応可能な方法により得ることができるアミノイミダゾール化合物の製造方法を提供する。【解決手段】式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を含む水溶液から、第１の有機溶媒を用いて前記アミノイミダゾール化合物を抽出して抽出液を得る抽出工程と、前記アミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液に、脱色剤を添加して脱色処理を行なう脱色工程とを有することを特徴とする式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。【化１】2004075610.tif 000008〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、複素環基又は炭素数７〜１１のアラルキル基）を表す。〕【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004075610.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を表す。）で表されるアミノイミダゾール化合物を含む水溶液から、第１の有機溶媒を用いて前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を抽出して抽出液を得る抽出工程と、前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液に、脱色剤を添加して脱色処理を行なう脱色工程とを有することを特徴とする、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液が、前記抽出液から式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を結晶化させ、固液分離して得られた式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の結晶を、第２の有機溶媒に溶解して調製したものであることを特徴とする請求項１に記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液が、前記抽出液と第１の貧溶媒とを混合して、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を結晶化させ、固液分離して得られた式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の結晶を、第２の有機溶媒に溶解して調製したものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
前記第１の貧溶媒として、炭化水素系溶媒を用いることを特徴とする請求項３に記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
前記第１の有機溶媒が、環状エーテル化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
前記第１の有機溶媒が、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項７】
前記抽出液に、水と共沸する有機溶媒を添加して抽出液の脱水処理を行なう工程を有すること特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項８】
前記第２の有機溶媒が、エステル系溶媒であることを特徴とする請求項２〜７のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項９】
前記脱色工程により得られた処理液と第２の貧溶媒とを混合して、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を結晶化させ、固液分離する工程を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記第２の貧溶媒として、炭化水素系溶媒を用いることを特徴とする請求項９に記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記固液分離工程で得られた式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の結晶が、白色であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記式（１）で表されるアミノミダゾール化合物が、式（２）
【化２】
2004075610.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を表す。）で表されるイミダゾールカルボキサミド化合物を、ホフマン転位条件下で反応させて製造されたものであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体等として有用なイミダゾール環の４位にアミノ基と、５位にシアノ基とを有するイミダゾール化合物（以下、「アミノイミダゾール化合物」という。）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノイミダゾール化合物は医薬品製造中間体として有用であり、例えば、抗ガン剤ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、肝臓保護薬ウラザミド（ｕｒａｚａｍｉｄｅ）の製造原料として用いられている。
【０００３】
アミノイミダゾール化合物の結晶は本来白色であり、医薬品製造原料として用いられる場合においても、高純度な白色結晶であるのが望ましい。
しかしながら、アミノイミダゾール化合物は、置換基として反応性に富むアミノ基を有する。そのため、このものの製造反応時等に着色物質が生成して反応液が着色し易く、反応終了後において、反応液から遊離のアミノイミダゾール化合物を晶析させるときに、アミノイミダゾール化合物の結晶中に着色物質が取り込まれ、着色した結晶が得られることが多い。
従って、従来においては、無色の結晶を得ることが容易な塩酸塩等の塩の形でアミノイミダゾール化合物を単離する方法が一般的に採用されていた。
【０００４】
しかしながら、アミノイミダゾール化合物の塩酸塩等の塩を医薬品等の製造原料として用いるためには、遊離のアミノイミダゾール化合物に変換する必要があり、工業的に生産する上で、取り扱いが煩雑になる等の問題があった。
【０００５】
一方、アミノイミダゾール化合物に類似する化合物である４−アミノイミダゾール−５−カルボキサミド（以下、「ＡＩＣＡ」と略す。）を遊離の形で単離した例が幾つか報告されている。
【０００６】
例えば、ＡＩＣＡの塩酸塩を水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に、中和水溶液を乾固し、有機溶媒を用いてＡＩＣＡを抽出後、該抽出液から有機溶媒を除去して遊離のＡＩＣＡを得る方法（特開昭５２−７１４６８号公報）や、ＡＩＣＡの塩酸塩に塩基を添加することにより遊離ＡＩＣＡの水溶液を得た後、イオン交換樹脂を用いて、該水溶液から電解質を除く方法（特開昭５２−８３７５０号公報）等が挙げられる。
【０００７】
しかしながら、これらの方法は、いずれもＡＩＣＡの塩を単離した後に遊離のＡＩＣＡを得る方法であり、工業的に有利な方法とはいえなかった。
【０００８】
以上のように、アミノイミダゾール化合物の着色のない結晶を工業的生産に適応できる方法により単離した報告例はない。従って、高純度なアミノイミダゾール化合物の白色結晶を得ることができる、工業的生産に適応可能な製造方法の開発が要望されていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、高純度な遊離のアミノイミダゾール化合物の白色結晶を、工業的生産に適応可能な方法により得ることができるアミノイミダゾール化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべくアミノイミダゾール化合物の白色結晶を効率よく単離する方法について鋭意検討した。その結果、アミノイミダゾール化合物を含む水溶液から、一旦有機溶媒を用いて抽出を行ない、得られた有機溶媒溶液に活性炭等の脱色剤を添加して脱色処理を行なうことにより、高純度なアミノイミダゾール化合物の白色結晶を効率よく得ることができることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１１】
かくして本発明によれば、式（１）
【００１２】
【化３】
2004075610.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を表す。）で表されるアミノイミダゾール化合物を含む水溶液から、第１の有機溶媒を用いて前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を抽出して抽出液を得る抽出工程と、前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液に、脱色剤を添加して脱色処理を行なう脱色工程とを有することを特徴とする、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の製造方法が提供される。
【００１４】
本発明の製造方法においては、前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液が、前記抽出液から式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を結晶化させ、固液分離して得られた式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の結晶を、第２の有機溶媒に溶解して調製したものであるのが好ましい。また、前記有機溶媒が、前記抽出液と第１の貧溶媒とを混合して結晶化させ、固液分離して得られた式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の結晶を、第２の有機溶媒に溶解して調製したものであるのがより好ましく、前記第１の貧溶媒として、炭化水素系溶媒を用いるのがさらに好ましい。
【００１５】
本発明の製造方法においては、前記第１の有機溶媒が、環状エーテル化合物であるのが好ましく、テトラヒドロフランであるのがより好ましい。
本発明の製造方法は、前記抽出液に、水と共沸する有機溶媒を添加して抽出液の脱水処理を行なう工程を有するのが好ましい。
本発明の製造方法においては、前記第２の有機溶媒がエステル系溶媒であるのが好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法は、前記脱色処理工程により得られた処理液と第２の貧溶媒とを混合して、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を結晶化させ、固液分離する工程をさらに有するのが好ましく、前記第２の貧溶媒として、炭化水素系溶媒を用いるのがより好ましい。
【００１７】
本発明の製造方法によれば、高純度で着色のない式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の白色結晶を効率よく単離することができる。
【００１８】
本発明の製造方法においては、前記式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物が、式（２）
【００１９】
【化４】
2004075610.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を表す。）で表されるイミダゾールカルボキサミド化合物をホフマン転位条件下で反応させて製造されたものであるのが好ましい。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物（以下、単に「アミノイミダゾール化合物」ということがある。）の製造方法を詳細に説明する。
【００２２】
（１）アミノイミダゾール化合物
本発明に係るアミノイミダゾール化合物は、前記式（１）で表される化合物である。
式（１）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を表す。
【００２３】
前記置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２４】
前記置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。前記置換基を有していてもよい複素環基の複素環基としては、例えば、環内に窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１〜３個含む５員又は６員の複素環の基が挙げられる。
【００２５】
前記複素環基の具体例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル等の６員環複素環基；２−ピロリル、３−ピロリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル等の５員環複素環基；等が挙げられる。
【００２６】
前記置換基を有していてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００２７】
前記置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、及び置換基を有していてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基の置換基としては、例えば、ニトロ基；シアノ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；等が挙げられる。
これらの置換基の置換位置は特に制限されず、また、同一若しくは相異なって複数の置換基が結合していてもよい。
【００２８】
アミノイミダゾール化合物の具体例としては、４−アミノ−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−エチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−ｎ−プロピルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−フェニルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−（２’−ピリジル）イミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−ベンジルアイミダゾール等が挙げられる。
【００２９】
なお、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物には互変異性体が存在し得るが、これらは全て本発明に含まれる。
【００３０】
（２）アミノイミダゾール化合物の製造方法
アミノイミダゾール化合物は、例えば、以下に示す公知の方法により製造することができる。
【００３１】
【化５】
2004075610.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｘは塩素、臭素等のハロゲン原子を表す。）
【００３３】
すなわち、式（２）で表される４−シアノ−５−カルバモイルイミダゾール化合物（以下、「イミダゾールカルボキサミド化合物」という。）にハロゲン化剤を作用させることにより、式（３）で表される４−シアノ−５−Ｎ−ハロゲノカルバモイルイミダゾール化合物（以下、「イミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物」という。）を得る。次いで、得られたイミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物に塩基を作用させる、ホフマン転位条件下で、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を得ることができる。
【００３４】
イミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物を得る反応は、前記式（２）で表されるイミダゾールカルボキサミド化合物を不活性溶媒に溶解又は懸濁させ、そこへ、所定量のハロゲン化剤を添加して行なうことができる。
【００３５】
イミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物の製造に用いるハロゲン化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩；次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸カルシウム等の次亜臭素酸塩；塩素ガス、臭素ガス等のハロゲンガス；等が挙げられる。本発明においては、効率よく目的物が得られること等から、次亜ハロゲン酸塩の使用が好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、イミダゾールカルボキサミド化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モルである。
【００３６】
用いる不活性溶媒としては、水；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等が挙げられるが、次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩を用いる場合には水の使用が好ましい。
【００３７】
また、この場合においては、反応系に無機塩基を添加するのが好ましい。無機塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；等が挙げられる。無機塩基の添加量は、式（２）で表されるイミダゾールカルボキサミド化合物１モルに対して、通常１．５モルである。
ハロゲン化反応は、通常−２０℃〜＋８０℃、好ましくは−１０℃〜＋４０℃、より好ましくは−５℃〜＋２０℃で円滑に進行する。
【００３８】
イミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物は、単離して次の反応に供することができるが、単離することなく、そのまま連続的に行なうこともできる。
【００３９】
イミダゾールハロゲノカルボキサミド化合物からアミノイミダゾール化合物を得る、いわゆるホフマン転位反応に用いる塩基は特に制限されない。用いる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩等が挙げられる。これらの中でも、収率よく目的とするアミノイミダゾール化合物が得られることから、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。
【００４０】
塩基の使用量は、通常、イミダゾールカルボキサミド化合物に対して、２〜２０倍モル、好ましくは２〜７倍モルの範囲である。塩基の使用量をこの範囲に設定することによって、ホフマン転位反応のみを進行させて、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物を効率よく得ることができる。反応温度は、通常、−１０℃〜＋６０℃、好ましくは、０℃〜＋４０℃である。反応は、通常、３０分〜数時間で終了する。
【００４１】
出発原料であるイミダゾールカルボキサミド化合物は、公知の方法により製造することができる。製造方法の一例を下記に示す。
【００４２】
【化６】
2004075610.tif 000005
【００４３】
（Ｒ１およびＸは前記と同じ意味を表す。Ｒは低級アルキル基を表す。）
先ず、ジアミノマレオニトリル（４）に、不活性溶媒中、オルトエステル（５）を反応させて、２−置換−４，５−ジシアノイミダゾール（６）を得る。
ここで用いるオルトエステルの具体例としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、オルトプロピオン酸メチル、オルト安息香酸メチル、オルトフェニル酢酸メチル、オルト（２−ピリジンカルボン酸）メチル等が挙げられる。また、用いる不活性溶媒としては、例えば、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等のアルコール類等が挙げられる。
【００４４】
次いで、式（６）で表される化合物を、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、一方のシアノ基のみを加水分解してアミド基に変換することにより、式（２）で表されるイミダゾールカルボキサミド化合物を得ることができる。
【００４５】
（３）抽出工程
本発明は、アミノイミダゾール化合物を含む水溶液から、第１の有機溶媒を用いて、アミノイミダゾール化合物を抽出して抽出液を得る抽出工程を有する。
【００４６】
抽出の対象とするアミノイミダゾール化合物を含む水溶液としては、遊離のアミノイミダゾール化合物を含むものであれば特に限定されないが、前記ホフマン転位反応により得られる反応液を、塩酸等の酸で中和してｐＨを４〜５に調整して得られる溶液であるのが好ましく、この溶液を濃縮した濃縮液であるのがより好ましい。濃縮液としては、前記反応液をｐＨ調整して得られる溶液の全容が、１／２〜１／１０倍（重量比）となるまで濃縮したものが好ましい。
【００４７】
また、アミノイミダゾール化合物は着色しやすい物質であるため、前記反応液のｐＨを４〜５に調整した後、第１の有機溶媒で抽出する前に、脱色剤を添加して脱色処理を行なうのがさらに好ましい。この脱色処理は、後述するアミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液を脱色処理する場合と同様の脱色剤を使用して、同様な処理条件で行なうことができる。
【００４８】
抽出に用いる第１の有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル；等が挙げられる。これらは１種単独で、あるいは２種以上を混合して用いることができる。
【００４９】
これらの中でも、抽出効率等の観点から、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル化合物が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００５０】
第１の有機溶媒の使用量は特に制限されないが、通常、アミノイミダゾール化合物を含む水溶液１００ｇに対して、１０〜１０００ｇ、好ましくは３０〜３００ｇである。また、抽出時の温度は、通常１０〜５０℃である。
【００５１】
第１の有機溶媒による抽出操作方法は特に制限されず、公知の抽出方法を採用することができる。例えば、前記水溶液と第１の有機溶媒とを混合攪拌して、静置した後に第１の有機溶媒層を分取する回分式抽出方法（この抽出操作を複数回繰り返してもよい。）、前記水溶液を新しい第１の有機溶媒と連続的に数回接触させる並流多回抽出方法、前記水溶液と第１の有機溶媒とを向流接触させる向流多段抽出方法等が挙げられる。
【００５２】
また、本発明においては、前記抽出工程において得られた抽出液（抽出を複数回行なった場合には、抽出液の全量）に、水と共沸する溶媒を添加して抽出液の共沸脱水処理を行なうのが好ましい。この操作を行なうことにより、より高純度で着色のないアミノイミダゾール化合物を収率よく単離することができる。
【００５３】
前記水と共沸する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、その後の作業効率等の観点から、前記第１の有機溶媒と同じものが好ましい。
【００５４】
（４）脱色工程
本発明は、アミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液を、脱色剤を用いて脱色処理を行なう脱色工程を有する。
アミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液としては、前記抽出工程で得られた抽出液又は該抽出液の濃縮液であってもよいが、前記抽出液と第１の貧溶媒と混合して、アミノイミダゾール化合物を結晶化させて、アミノイミダゾール化合物の結晶を単離し、この結晶を第２の有機溶媒に溶解させて得られる溶液であるのが好ましい。
【００５５】
前記第１の貧溶媒としては、式（１）で表されるアミノイミダゾール化合物の溶解度の低い有機溶媒が用いられる。用いる第１の貧溶媒としては、炭化水素系溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。これらの中でも、芳香族炭化水素系溶媒がより好ましく、トルエンが特に好ましい。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を混合して用いることができる。
【００５６】
第１の貧溶媒の使用量は溶媒の種類によって異なり、アミノイミダゾール化合物の溶解度に合わせて、任意の量を設定することができる。
【００５７】
アミノイミダゾール化合物の結晶を溶解する第２の有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル；等が挙げられる。これらは１種単独で、あるいは２種以上を混合して用いることができる。
【００５８】
これらの中でも、アミノイミダゾール化合物に対する溶解度及び脱色効率等の観点から、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒が好ましく、酢酸メチルが特に好ましい。
第２の有機溶媒の使用量は特に制限されないが、アミノイミダゾール化合物の結晶１ｇに対し、通常１〜１００ｇ、好ましくは５〜５０ｇである。
【００５９】
アミノイミダゾール化合物の有機溶媒溶液の脱色処理に用いる脱色剤としては、活性炭、シリカゲル、アルミナ等の公知の吸着剤が挙げられるが、脱色効率、製造コスト、操作性等の観点から活性炭の使用が好ましい。活性炭には、水蒸気賦活品、塩化亜鉛賦活品、その他薬品賦活したもの等あるが、いずれを用いても脱色処理を行なうことができる。中でも、吸着によるアミノイミダゾール化合物のロスを防ぐ観点から、水蒸気賦活品が好ましい。脱色剤の使用量は、通常、アミノイミダゾール化合物１モルに対し１〜１００ｇ、好ましくは１０〜３０ｇである。
【００６０】
脱色剤による処理は、溶液がほぼ無色透明になるまで行なえばよい。処理時間は、通常、１０分から数時間、好ましくは２０分から１時間である。処理温度は、通常、常温から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは３０℃〜５０℃である。処理終了後、脱色剤を通常の方法で濾別することにより、用いた脱色剤及び他の不溶物を除去して、無色透明な濾液を得ることができる。また、脱色剤による処理は、所望により複数回繰り返してもよい。
【００６１】
（５）晶析工程
アミノイミダゾール化合物を含む溶液を脱色処理した後は、脱色剤を濾別後、得られた濾液と第２の貧溶媒とを混合することにより、アミノイミダゾール化合物を晶析するのが好ましい。
【００６２】
用いる第２の貧溶媒としては、アミノイミダゾール化合物の溶解度の低いものであれば特に制限されないが、炭化水素系溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を混合して用いることができる。
【００６３】
第２の貧溶媒の使用量は溶媒の種類によって異なり、アミノイミダゾール化合物の溶解度に合わせて、任意の量を設定することができる。
【００６４】
アミノイミダゾール化合物の晶析時間は、使用する有機溶媒量にもよるが、通常、数分から数時間である。アミノイミダゾール化合物の結晶を熟成させて、その回収率を向上させる観点からは１時間から数時間が好ましい。晶析は、通常、０℃〜４０℃、好ましくは、１０℃〜３０℃で行なう。
【００６５】
析出したアミノイミダゾール化合物の結晶は、通常の固液分離方法で単離することができる。固液分離方法は特に限定されないが、例えば、ヌッチェを用いる濾過法、遠心分離装置を用いる遠心分離方法等を例示することができる。濾過法を採用する場合には、アミノイミダゾール化合物の回収率を向上させるために、溶媒の一部を留去してから濾取するのが好ましい。
【００６６】
以上のようにして、アミノイミダゾール化合物を、高純度な白色結晶として単離することができる。ただし、結晶自身の性質に由来する色を有している場合には、必ずしも白色の結晶が得られるわけではない。この場合には、本発明の方法を用いることにより、その結晶色の化合物を得ることができる。本発明の方法によれば、色差計により測定したＬ値が９０以上の結晶を得ることができる。
【００６７】
得られたアミノイミダゾール化合物は、ＮＭＲスペクトル、ガスクロマトグラフィ、ＩＲスペクトル、マススペクトル等の公知の分析手段により、その構造を確認することができ、その純度を測定することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により、本発明をさらに詳細に説明する。本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。化合物の構造及び純度は、ＮＭＲスペクトル、ガスクロマトグラフィ、ＩＲスペクトル、マススペクトル等により分析することで、確認及び決定した。
【００６９】
実施例１　４−アミノ−５−シアノイミダゾール（ＡＩＣＮ）の製造
水２２０ｍｌに、炭酸水素ナトリウム１２６ｇ及び４−シアノ−５−カルバモイルイミダゾール１３６．１ｇを加えた。得られた混合物を０℃に冷却して、塩酸を用いてｐＨを７．７〜８．０に調整し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８０６ｇを０〜３℃で滴下した後、８時間撹拌した。次いで、反応液に塩酸を滴下してｐＨを４．０に調整して１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、温風乾燥することにより、４−シアノ−５−（Ｎ−クロロカルバモイル）イミダゾールの結晶１５０．１ｇを得た。収率８８．０％
【００７０】
８％水酸化ナトリウム水溶液４４４ｍｌに、上記で得た４−シアノ−５−（Ｎ−クロロカルバモイル）イミダゾール５１．２ｇを０℃で加えた後、３０℃に昇温して３０分撹拌した。反応液を塩酸で中和してｐＨを４．５に調整した後、活性炭（水蒸気賦活品、以下同じ。）６．０ｇを加え、３０℃で３０分撹拌した。活性炭を濾別後、濾液の内容量が１７５ｇになるまで濃縮した。得られた濃縮液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２０ｍｌを加え、反応生成物であるＡＩＣＮを抽出する操作を３回行なった。
【００７１】
次いで、３回分の抽出液を集め、全容にＴＨＦを１２０ｍｌ滴下しながら、内容量が１００ｇになるまで溶媒を留去した。得られた濃縮液を２０℃に冷却後、トルエン１５０ｍｌを滴下して、ＡＩＣＮの結晶を析出させてスラリーを得た。このスラリーを減圧濃縮し、内容量を１２０ｇとした。得られたスラリーを５℃まで冷却して３０分撹拌後、結晶を濾取し、減圧下で乾燥して、ＡＩＣＮの粗結晶３０．０ｇを得た。
【００７２】
得られたＡＩＣＮの粗結晶３０．０ｇに酢酸メチル９００ｍｌを加え、５０℃で３０分撹拌した後、活性炭５．６ｇを加え、５０℃で３時間撹拌した。活性炭を濾別後、濾液が９２ｇになるまで溶媒を留去した。この溶液を３０℃に冷却してトルエン１４０ｍｌを滴下し、ＡＩＣＮの結晶を析出させてスラリーを得た。スラリーから溶媒を減圧留去して内容量を１１０ｇとした。得られたスラリーを５℃に冷却して３０分間撹拌した。析出結晶を濾取し、減圧下で乾燥して、ＡＩＣＮの結晶２６．４ｇを得た（収率８１．５％）。
得られたＡＩＣＮの結晶は白色であり、純度は９９．９％以上であった。また、得られたＡＩＣＮの結晶の色調を色差計により測定したところ、Ｌ値：９６．３８、ａ値：−０．７６、ｂ値：０．０７であった。
【００７３】
比較例１　ＡＩＣＮの製造
実施例１において、活性炭処理を施さない以外は、実施例１と同様にしてＡＩＣＮの結晶を得た。得られたＡＩＣＮの結晶は、褐色に着色していた。着色のない結晶を得るために、酢酸メチルとトルエンを用いて再結晶を３回繰り返したが、着色のないＡＩＣＮの白色結晶を得ることはできなかった。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、簡便な方法によって、着色のない高純度な遊離のアミノイミダゾール化合物の結晶を効率よく得ることができる。従って、本発明は、無色で高純度なものが要求される医薬品等の製造原料となるアミノイミダゾール化合物を工業的に製造する場合に好適に適用することができる。