【手続補正書】
【提出日】平成26年8月29日(2014.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非ヒト動物に、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプを有する第１の抗体、および、Ｂ細胞を標的としマウスＩｇＧ２ａアイソタイプを有する第２の抗体を共投与し、第１および第２の抗体は異なる結合特異性を有し、
（ｂ）ステップ（ａ）の第１の抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を単離することを含む抗イディオタイプ抗体を産生する方法。
【請求項２】
前記動物が自己免疫疾患に罹患しやすい請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、前記免疫動物由来の脾臓細胞および骨髄腫融合パートナーのハイブリドーマ融合物を産生し、前記第１の抗体に特異的に結合するモノクローナル抗イディオタイプ抗体を単離することを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記骨髄腫融合パートナーがＮＳ−１またはＳＰ２／０細胞である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記動物がマウスである請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記マウスがＩｇＧ２ａのＩｇｈ−１ｂアレルを発現する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記マウスが非肥満糖尿病（ＮＯＤ）、非肥満耐性（ＮＯＲ）、ＳＪＬ、Ｃ．Ｂ−１７およびＣ５７ＢＬ／６からなる群より選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記マウスがＮＯＤマウスである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記共投与が連続して行われる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記連続共投与がブースティング投与として行われる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記共投与が一斉に行われる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第１および第２の抗体が約１：１の比で投与される請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記第１および第２の抗体が約１：２の比で投与される請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記第１および第２の抗体が約１：４の比で投与される請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の抗体がＢ細胞表面マーカーと結合する請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＩｇＭまたはＩｇＤである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の抗体が抗ｍＣＤ２０抗体１８Ｂ１２である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の抗体がα４−インテグリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、血管内皮成長因子、上皮成長因子、補体Ｃ５タンパク質、ＥｒｂＢ２、ＣＤ３受容体、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＢＣＭＡ、ＣＤ４０、リンホトキシンα、リンホトキシンα１β２、ＬＩＧＨＴ、ＴＷＥＡＫ、ＣＤ１５４、ＶＬＡ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ１６９、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、ＢＤＣＡ−２、ＤＣＩＲ、ＤＲ６（細胞死受容体６）、ＬＩＮＧＯ−１、Ｔｙｒｏ３、ＲＯＮ受容体チロシンキナーゼ、ＤＤＲ１（ジスコイジンドメイン受容体１）、ＨＥＲ３、ＦＮ１４、ＶＥＧＦおよびＣＤ１０３からなる群から選択される抗原と特異的に結合する請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の抗体はリツキシマブの可変ドメインを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される抗イディオタイプ抗体。
【請求項２１】
請求項２０に記載の抗体および薬理学的に許容される希釈剤、担体、塩または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、被検体内の治療抗体の半減期を減少させるための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、被検体内の治療抗体の有害作用を最小限にするための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する組成物。
【請求項２４】
前記被検体がヒトである請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療抗体がアブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される請求項２２〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記治療抗体がリツキシマブである請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記有害作用が前記被検体内のＢ細胞の減少である請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第１の抗体がナタリズマブである請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記有害作用が進行性多病巣性白質脳症である請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
治療抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、被検体内の前記治療抗体の免疫原性を無効化するための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により産生された組成物。
【請求項３１】
抗血小板自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、被検体内の特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を処置するための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される組成物。
【請求項３２】
抗アセチルコリン受容体自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、被検体内の重症筋無力症を処置するための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される組成物。
【請求項３３】
被検体により産生された自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を含む、前記被検体内の自己免疫疾患を処置するための組成物であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項１〜１９のいずれかの方法により産生される組成物。
【請求項３４】
前記自己免疫疾患がグレーヴス病、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎、ＩｇＡ腎症、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、ベルガー病、クローン病、クッシング症候群、グッドパスチャー病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、ライター症候群、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症およびウィルソン病からなる群から選択される請求項３３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
一実施形態において、本発明は、１つ以上の抗アセチルコリン受容体自己抗体と特異的に結合する有効量の本発明の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の重症筋無力症を処置する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、被検体により産生された１つ以上の自己抗体と特異的に結合する有効量の本発明の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の自己免疫疾患を処置する方法を提供する。一実施形態において、自己免疫疾患は、グレーヴス病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質症候群、ベーチェット病、ベルガー病、クローン病、クッシング症候群、グッドパスチャー病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、ライター症候群、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症またはウィルソン症候群である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ａ）動物に、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプを有する第１の抗体、および、Ｂ細胞を標的としマウスＩｇＧ２ａアイソタイプを有する第２の抗体を共投与し、第１および第２の抗体は異なる結合特異性を有し、
（ｂ）ステップ（ａ）の第１の抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を単離することを含む抗イディオタイプ抗体を産生する方法。
（項目２）
前記動物が自己免疫疾患に罹患しやすい項目１に記載の方法。
（項目３）
さらに、前記免疫動物由来の脾臓細胞および骨髄腫融合パートナーのハイブリドーマ融合物を産生し、前記第１の抗体に特異的に結合するモノクローナル抗イディオタイプ抗体を単離することを含む項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記骨髄腫融合パートナーがＮＳ−１またはＳＰ２／０細胞である項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記動物がマウスである項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記マウスがＩｇＧ２ａのＩｇｈ−１ｂアレルを発現する項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記マウスが非肥満糖尿病（ＮＯＤ）、非肥満耐性（ＮＯＲ）、ＳＪＬ、Ｃ．Ｂ−１７およびＣ５７ＢＬ／６からなる群より選択される項目６に記載の方法。
（項目８）
前記マウスがＮＯＤマウスである項目７に記載の方法。
（項目９）
前記共投与が連続して行われる項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記連続共投与がブースティング投与として行われる項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記共投与が一斉に行われる項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記第１および第２の抗体が約１：１の比で投与される項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記第１および第２の抗体が約１：２の比で投与される項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記第１および第２の抗体が約１：４の比で投与される項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記第２の抗体がＢ細胞表面マーカーと結合する項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＩｇＭまたはＩｇＤである項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記第２の抗体が抗ｍＣＤ２０抗体１８Ｂ１２である項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の抗体がα４−インテグリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、血管内皮成長因子、上皮成長因子、補体Ｃ５タンパク質、ＥｒｂＢ２、ＣＤ３受容体、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＢＣＭＡ、ＣＤ４０、リンホトキシンα、リンホトキシンα１β２、ＬＩＧＨＴ、ＴＷＥＡＫ、ＣＤ１５４、ＶＬＡ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ１６９、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、ＢＤＣＡ−２、ＤＣＩＲ、ＤＲ６（細胞死受容体６）、ＬＩＮＧＯ−１、Ｔｙｒｏ３、ＲＯＮ受容体チロシンキナーゼ、ＤＤＲ１（ジスコイジンドメイン受容体１）、ＨＥＲ３、ＦＮ１４、ＶＥＧＦおよびＣＤ１０３からなる群から選択される抗原と特異的に結合する項目１〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記第１の抗体はリツキシマブの可変ドメインを含む項目１８に記載の方法。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される抗イディオタイプ抗体。
（項目２１）
項目２０に記載の抗体および薬理学的に許容される希釈剤、担体、塩または補助剤を含む医薬組成物。
（項目２２）
被検体に項目１〜１９のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の治療抗体の半減期を減少させる方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する方法。
（項目２３）
被検体に項目１〜１９のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の治療抗体の有害作用を最小限にする方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する方法。
（項目２４）
前記被検体がヒトである項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記治療抗体がアブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される項目２２〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記治療抗体がリツキシマブである項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記有害作用が前記被検体内のＢ細胞の減少である項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記第１の抗体がナタリズマブである項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記有害作用が進行性多病巣性白質脳症である項目２３に記載の方法。
（項目３０）
治療抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の前記治療抗体の免疫原性を無効化する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が項目１〜１９のいずれかに記載の方法により産生された方法。
（項目３１）
抗血小板自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が項目１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される方法。
（項目３２）
抗アセチルコリン受容体自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の重症筋無力症を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が項目１〜１９のいずれかに記載の方法により産生される方法。
（項目３３）
被検体により産生された自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の自己免疫疾患を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が項目１〜１９のいずれかの方法により産生される方法。
（項目３４）
前記自己免疫疾患がグレーヴス病、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎、ＩｇＡ腎症、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、ベルガー病、クローン病、クッシング症候群、グッドパスチャー病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、ライター症候群、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症およびウィルソン病からなる群から選択される項目３３に記載の方法。