【手続補正書】
【提出日】平成24年2月29日(2012.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）前記組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも１分間さらす硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を少なくとも含む方法。
【請求項２】
ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも５分間さらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも１５分間さらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）で、前記組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップｂ）で、前記組成物を前記組成物の直接圧縮によって成形する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６０℃、低くても６２℃、低くても６８℃、低くても７０℃、低くても７２℃または低くても７５℃の温度にさらす、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記持続放出性マトリックス製剤を、６２℃〜９０℃、６５℃〜９０℃または６８℃〜９０℃の温度にさらす、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃または低くても６８℃の温度に１分〜５時間または５分〜３時間さらす、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃または低くても６８℃の温度に少なくとも１５分間さらす、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記剤形を、低くても６０℃、低くても６２℃、低くても６８℃、低くても７０℃、低くても７２℃または低くても７５℃、あるいは６２℃〜８５℃の温度に少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、少なくとも６０分間または少なくとも９０分間さらす、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記持続放出性マトリックス製剤を、ステップｃ）で、低くても６０℃または低くても６２℃、しかし９０℃未満または８０℃未満の温度にさらす、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
硬化ステップｃ）を、ある内部温度を有するオーブン中で行う、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｃ）の温度がオーブンの目標内部温度であり、オーブンの内部温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いてオーブンの内部温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいはオーブンの内部温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が、低くても６８℃であり、硬化時間が３０分〜２０時間の範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
硬化ステップｃ）を、入気温度、排気温度および／または温度プローブを含む対流式硬化装置中で行う、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｃ）の温度が目標入気温度であると定義され、入気温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるか少なくとも弱められ、続いて入気温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは入気温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても７２℃であり、硬化時間が１５分〜２時間の範囲である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｃ）の温度が目標排気温度であり、排気温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて排気温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは排気温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても６８℃であり、硬化時間が１分〜２時間の範囲である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｃ）の温度が持続放出性マトリックス製剤の目標温度であり、持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｃ）の温度が温度プローブを使用して測定される目標温度であり、温度プローブを使用して測定される温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて温度プローブを使用して測定される温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは温度プローブを使用して測定される温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても６８℃であり、硬化時間が１５分〜２時間の範囲である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
硬化ステップｃ）を、自由流動持続放出性マトリックス製剤床中で行う、請求項１から１１および１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
硬化をコーティングパン中で行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
硬化された持続放出性マトリックス製剤をコーティングするさらなるステップを含む、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）直接圧縮によって前記組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記錠剤を、
−  コーティングパン中で自由流動錠剤床を６２℃〜９０℃の温度に少なくとも１分間さらし、
−  続いて、自由流動錠剤床を５０℃未満の温度まで冷却すること
によって硬化するステップと、続いての
（ｄ）前記コーティングパン中で剤形をコーティングするステップと
を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解する硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む方法。
【請求項２８】
ステップｂ）で、組成物を成形して、錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップｂ）で、組成物を、前記組成物の直接圧縮によって成形する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも２０％、少なくとも４０％、または少なくとも７５％が融解する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
高分子量ポリエチレンオキシドの１００％が融解する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
硬化ステップｃ）をオーブン中で行う、請求項２７から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
硬化ステップｃ）を対流式硬化装置中で行う、請求項２７から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
硬化ステップｃ）を自由流動持続放出性マトリックス製剤床中で行う、請求項２７から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
硬化を、コーティングパン中で行う、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
硬化された持続放出性マトリックス製剤をコーティングするさらなるステップを含む、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
活性薬剤が、オピオイド鎮痛薬である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、またはオキシモルフォン、あるいはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
オピオイド鎮痛薬が塩酸オキシコドンであり、剤形が、５ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸オキシコドンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
剤形が、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
活性薬剤が塩酸オキシコドンであり、塩酸オキシコドンが、２５ｐｐｍ未満、１５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン濃度を有する、請求項３９から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
オピオイド鎮痛薬が塩酸オキシモルフォンであり、剤形が、１ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸オキシモルフォンを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
剤形が、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの塩酸オキシモルフォンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
オピオイド鎮痛薬が塩酸ヒドロモルフォンであり、剤形が、１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
剤形が、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
組成物が、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
組成物が、レオロジー測定に基づいて１００，０００〜９００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
組成物が、レオロジー測定に基づいて１００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
組成物中でのポリエチレンオキシドの全含有量が、少なくとも８０重量％である、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
活性薬剤が塩酸オキシコドンであり、組成物中での塩酸オキシコドンの全含有量が、５重量％を超える、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの組成物中での含有量が、少なくとも８０重量％である、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、およびレオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、組成物が、少なくとも１０重量％または少なくとも２０重量％の、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
剤形を、８０℃未満または７７℃未満の温度にさらす、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
硬化ステップｃ）が、持続放出性マトリックス製剤の密度の減少をもたらす、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
硬化された持続放出性マトリックス製剤の密度が、未硬化の持続放出性マトリックス製剤に比較して、少なくとも０．５％または少なくとも０．７％まで減少する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法によって得られる持続放出性固形経口医薬剤形。