【手続補正書】
【提出日】平成24年10月23日(2012.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ−パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩（１：１）の結晶形であって、化合物Ｉは以下の式を有する１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンであり、
【化１】
2012509282.tif 000001
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、次に記載の：５．３７±０．２度２θ、６．７９±０．２度２θ、１３．６４±０．２度２θ、２２．５８±０．２度２θ、および／または２５．５４±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものである、結晶形。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２度２θのピークと、次に記載の：６．７９±０．２度２θ、１３．６４±０．２度２θ、２２．５８±０．２度２θ、および／または２５．５４±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２度２θのピークと、６．７９±０．２度２θのピークと、次に記載の：１３．６４±０．２度２θ、２２．５８±０．２度２θ、および／または２５．５４±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２度２θのピークと、６．７９±０．２度２θのピークと、２５．５４±０．２度２θのピークと、次に記載の：１３．６４±０．２度２θ、および／または２２．５８±０．２度２θのピークのうち１もしくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．３７±０．２度２θのピークと、６．７９±０．２度２θのピークと、１３．６４±０．２度２θのピークと、２２．５８±０．２度２θのピークと、２５．５４±０．２度２θのピークとを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
化合物Ｉ−パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩（１：２）の結晶形であって、化合物Ｉは以下の式を有する１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンであり、
【化２】
2012509282.tif 000002
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、次に記載の：５．６３±０．２度２θ、８．４８±０．２度２θ、１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および／または２３．９５±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものである、結晶形。
【請求項７】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．６３±０．２度２θのピークと、次に記載の：８．４８±０．２度２θ、１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および／または２３．９５±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．６３±０．２度２θのピークと、８．４８±０．２度２θのピークと、次に記載の：１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および／または２３．９５±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶形。
【請求項９】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．６３±０．２度２θのピークと、８．４８±０．２度２θのピークと、１２．４６±０．２度２θのピークと、次に記載の：１８．２１±０．２度２θ、および／または２３．９５±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、５．６３±０．２度２θのピークと、８．４８±０．２度２θのピークと、１２．４６±０．２度２θのピークと、１８．２１±０．２度２θのピークと、２３．９５±０．２度２θのピークとを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
化合物Ｉの結晶形であって、化合物Ｉは以下の式を有する１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンであり、
【化３】
2012509282.tif 000003
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、次に記載の：６．７０±０．２度２θ、７．００±０．２度２θ、８．１９±０．２度２θ、１３．６９±０．２度２θ、および／または２４．２７±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものである、結晶形。
【請求項１２】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２度２θのピークと、次に記載の：７．００±０．２度２θ、８．１９±０．２度２θ、１３．６９±０．２度２θ、および／または２４．２７±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１１に記載の結晶形。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２度２θのピークと、２４．２７±０．２度２θのピークと、次に記載の：７．００±０．２度２θ、８．１９±０．２度２θ、および／または１３．６９±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２度２θのピークと、２４．２７±０．２度２θのピークと、１３．６９±０．２度２θのピークと、次に記載の：７．００±０．２度２θ、および／または８．１９±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上とを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１５】
Ｃｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用した測定で、６．７０±０．２度２θのピークと、７．００±０．２度２θのピークと、８．１９±０．２度２θのピークと、１３．６９±０．２度２θのピークと、２４．２７±０．２度２θのピークとを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶形。
【請求項１６】
化合物Ｉの結晶性パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを有する組成物であって、化合物Ｉは以下の式を有する１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンである、組成物。
【化４】
2012509282.tif 000004
【請求項１７】
次に記載の：５．３７±０．２度２θ、６．７９±０．２度２θ、１３．６４±０．２度２θ、２２．５８±０．２度２θ、および／または２５．５４±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｉの１：１ｐＴＳＡ塩を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
次に記載の：５．６３±０．２度２θ、８．４８±０．２度２θ、１２．４６±０．２度２θ、１８．２１±０．２度２θ、および／または２３．９５±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｉの１：２ｐＴＳＡ塩を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
次に記載の：６．７０±０．２度２θ、７．００±０．２度２θ、８．１９±０．２度２θ、１３．６９±０．２度２θ、および／または２４．２７±０．２度２θのピークのうち１若しくはそれ以上を有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性化合物Ｉと、薬学的に許容可能な賦形剤とを有する、組成物。
【請求項２０】
１若しくはそれ以上の化合物Ｉの結晶性パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
非結晶形の化合物Ｉをさらに有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
白血病または多発性骨髄腫の治療のための、化合物Ｉの結晶性パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩、または化合物Ｉの結晶性遊離塩基の使用であって、化合物Ｉは以下の式を有するものである、使用。
【化５】
2012509282.tif 000005
【請求項２３】
抗癌剤としての、化合物Ｉの結晶性パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩、または化合物Ｉの結晶性遊離塩基の使用であって、化合物Ｉは以下の式を有するものである、使用。
【化６】
2012509282.tif 000006
【請求項２４】
請求項１の化合物Ｉの結晶性パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）塩を有する、請求項２２又は２３記載の使用。
【請求項２５】
請求項１１の結晶性の化合物Ｉの遊離塩基を有する、請求項２２又は２３記載の使用。
【請求項２６】
薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか記載の結晶性ｐＴＳＡ塩または化合物Ｉの結晶性遊離塩基の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
化学名１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾロ−４−オンを有する、特定の縮合ピロロカルバゾール化合物は、抗腫瘍および抗血管新生活性を有する強力な経口的活性ＴＩＥ−２／ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤であり、次式（Ｉ）で表される。
【化１】
2012509282.tif 000007
この化合物は下文において「化合物Ｉ」と称される。米国特許第７，１６９，８０２号明細書は、化合物Ｉおよびその効用について記載する。
化合物Ｉの異なる化学または固体状形態は、異なる融点、溶解性または溶解速度を有し得る。これらの物理的性質は、単独で、または併用のどちらかで生物学的利用能に影響を及ぼし得る。化合物Ｉの様々な化学／固体状形態の物理的性質はまた、製造、加工、および保存特性などの薬剤開発のその他の側面にも影響を及ぼし得る。ＡＰＩの代替形態の潜在的利点の観点から、化合物Ｉの代替形態を同定し調製する必要性が存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【特許文献０１】  米国特許第５４７５１１０号明細書
【特許文献０２】  米国特許第５５９１８５５号明細書
【特許文献０３】  米国特許第５５９４００９号明細書
【特許文献０４】  米国特許第５６１６７２４号明細書
【特許文献０５】  米国特許第５７０５５１１号明細書
【特許文献０６】  米国特許第６６３０５００号明細書
【特許文献０７】  米国特許第７１０９２２９号明細書
【特許文献０８】  米国特許第７２４１７７９号明細書
【特許文献０９】  米国特許第７１６９８０２号明細書
【特許文献１０】  米国特許第７６７１０６４号明細書
【特許文献１１】  米国特許第８０４４０６４号明細書
【特許文献１２】  米国特許出願公開第２０１１／０２２４４３６号明細書
【特許文献１３】  米国特許出願公開第２００８／１２５３７７号明細書
【特許文献１４】  国際公開第００／４７５８３号
【特許文献１５】  国際公開第９８／０７４３３号
【特許文献１６】  国際公開第０２／２８８６１号
【特許文献１７】  国際公開第０２／２８８７４号
【特許文献１８】  国際公開第０２／３０９４２号
【特許文献１９】  国際公開第９６／１１９３３号
【特許文献２０】  国際公開第０２／０９２０６５号
【特許文献２１】  国際公開第０２／１７９１４号
【特許文献２２】  国際公開第０１／１４３８０号
【特許文献２３】  国際公開第０５／０６３７６３号
【特許文献２４】  国際公開第１１／１４６４８８号
【特許文献２５】  欧州特許第０５４５１９５号明細書
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【非特許文献０１】  Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｒ．Ｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｄｅｎｏ［２，１−ａ］ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ｃａｒｂｚｏｌｅ  ｌａｃｔａｍ  ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｅｔｈｙｌ  ｃｉｓ−β−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ  ａｓ  ａ  ｄｉｅｎｏｐｈｉｌｅ  ａｎｄ  ｌａｃｔａｍ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，"Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，１３５−１４２
【非特許文献０２】  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９８６，１４０１−１４４５
【非特許文献０３】  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．，"Ｔｈｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，"Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮＹ，１９７５，７１−７７
【非特許文献０４】  Ｐｅｅｔ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｎｇｕｌａｒ  ｂｅｎｚｏｄｉｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，"Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２（１），４１−７２
【非特許文献０５】  Ｗｙｎｎｅ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｆａｃｉｌｅ  ｏｎｅ−ｐｏｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓ−ａｌｋｙｌ  ｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓ，"Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３７３３−３７３５
【非特許文献０６】  Ａｎｇｅｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｒｋＡ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，"Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２３６，  ４９−５５
【非特許文献０７】  Ｄｅｒｍｅｒ，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９４，１２，３２０
【非特許文献０８】  Ｅｎｇｌｅｒ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｎｃｌｉｎ  Ｄ１／ＣＤＫ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｉｎｄｏｌｏ［６，７−ａ］ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ｃａｒｂａｚｏｌｅｓ，"Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，２００３，１３，２２６１−２２６７
【非特許文献０９】  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ−ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８３，ｐａｇｅ  ４
【非特許文献１０】  Ｇｉｎｇｒｉｃｈ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ９−ａｌｋｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｉｎｄｅｎｏ［２，１−ａ］ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ｃａｒｂａｚｏｌｅ−５−ｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＥＰ−５２１４  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ  ｅｓｔｅｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ＣＥＰ−７０５５，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，５３７５−５３８８
【非特許文献１１】  Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｆｕｒａｎｏ−［２，３−ａ］ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ｃａｒｂａｚｏｌｅ−５，−７−ｄｉｏｎｅ，"Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，３８，５９１−５９５
【非特許文献１２】  Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，"Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００３，１２（１），５１−６４
【非特許文献１３】  Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＤＬＫ  ｕｔｉｌｉｚｅｓ  ＭＫＫ７  ａｎｄ  ｎｏｔ  ＭＫＫ４  ａｓ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，"Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４（１５），１０１９５−１０２０２
【非特許文献１４】  Ｐｉｔｔ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｏｔａｌｌｙ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ，"Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１９９６，１（１），４７−５１
【非特許文献１５】  Ｒｏｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，"ＳＨ２  ｄｏｍａｉｎｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｒ９９２  ａｓ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｉｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ＳＨ２  ｄｏｍａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ−γ，"ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９２，１１（２），５５９−５６７
【非特許文献１６】  Ｒｏｖｉｎ，Ｌ．Ｊ．，"Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，"  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７６，１４０９−１４２３
【非特許文献１７】  Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，"ＣＥＰ−７０５５：  Ａ  ｎｏｖｅｌ，  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｐａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ，"Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，  ６３，５９７８−５９９１
【非特許文献１８】  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｒｙｌ［ａ］ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ｃａｒｂａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１−ＣＤＫ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，２００３，１３，３８３５−３８３９
【非特許文献１９】  Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ．Ｉ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １，５−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４−ａｃｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ，"Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１３５５−１３６１
【非特許文献２０】  Ｂｅｃｋｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，５３６８−５３７２．
【非特許文献２１】  Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，２３６８−２３７２．
【非特許文献２２】  Ｄａｎｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，１９１６−１９２１．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】