【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の概要
本発明は、Ｃ３５およびＨＥＲ２を発現する癌細胞を殺滅する方法に関し、その方法は、前記細胞に：（ａ）Ｃ３５に特異的に結合する、ある量の抗Ｃ３５抗体またはその抗原結合フラグメント；および（ｂ）ＨＥＲ２に特異的に結合する、ある量の抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、抗Ｃ３５抗体の前記量および前記抗ＨＥＲ２抗体の前記量は、前記癌細胞を殺滅するために有効である。１つの実施形態において、その方法は、ある量の治療薬を投与する工程をさらに包含する。１つの実施形態（ｅｍｂｏｄｍｅｎｔ）において、その方法は、インビボにおいて行われる。さらなる実施形態において、その方法は、ヒトなどの哺乳動物において行われる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
Ｃ３５およびＨＥＲ２を発現する癌細胞を殺滅する方法であって、該方法は、該細胞に：（ａ）Ｃ３５に特異的に結合する、ある量の抗Ｃ３５抗体またはその抗原結合フラグメント；および（ｂ）ＨＥＲ２に特異的に結合する、ある量の抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、抗Ｃ３５抗体の該量および該抗ＨＥＲ２抗体の該量は、該癌細胞を殺滅するために有効である、方法。
（項目２）
（ｃ）ある量の治療薬を投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記方法が、インビボにおいて行われる、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記方法が、哺乳動物において行われる、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記治療薬が、化学療法剤である、項目２〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、タキソテール、ゲムシタビンおよびビノレルビンからなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記化学療法剤が、パクリタキセルである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記化学療法剤が、アドリアマイシンである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記治療薬が、放射線である、項目２〜５のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＨＥＲ２抗体のうちの少なくとも１つを投与する前に投与される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＨＥＲ２抗体のうちの少なくとも１つを投与した後に投与される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＨＥＲ２抗体のうちの少なくとも１つと同時に投与される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記抗Ｃ３５抗体と前記抗ＨＥＲ２抗体とが、同時に投与される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗Ｃ３５抗体および前記抗ＨＥＲ２抗体が、連続的に投与される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体またはそのフラグメントの各々が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２、１Ｂ３、ＭＡｂｃ０００９、ＭＡｂ１６３、ＭＡｂ１６５、ＭＡｂ１７１およびそれらのバリアントまたは誘導体からなる群から選択される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２またはそのバリアントもしくは誘導体である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｂ３またはそのバリアントもしくは誘導体である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記癌細胞が、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、結腸癌およびメラノーマからなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記癌細胞が、乳癌細胞である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記乳癌細胞が、管内癌細胞である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記方法が、１つより多い抗Ｃ３５抗体またはそのフラグメントを投与する工程を包含する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記方法が、１つより多い抗ＨＥＲ２抗体を投与する工程を包含する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記抗Ｃ３５抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体またはヒト抗体である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記抗ＨＥＲ２抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体またはヒト抗体である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
患者におけるＣ３５陽性癌細胞を殺滅する方法であって、該方法は：
ａ）該患者の癌細胞のサンプルにおけるＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の発現について試験する工程；および
ｂ）該癌細胞が、ＥＧＦＲ発現について陽性であるとき、該癌細胞を殺滅するのに有効な、ある量の抗ＥＧＦＲ抗体およびある量の抗Ｃ３５抗体を投与する工程；または
ｃ）該癌細胞が、ＨＥＲ２発現について陽性であるとき、該癌細胞を殺滅するのに有効な、ある量の抗ＨＥＲ２抗体およびある量の抗Ｃ３５抗体を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２９）
前記ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現が、インビトロアッセイによって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記インビトロアッセイが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現が、インビボアッセイによって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現が、細胞イメージングアッセイによって測定される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の発現が、異なるアッセイ方法によって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の発現が、同じアッセイ方法によって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記癌が、乳癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記乳癌が、管内癌である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記乳癌が、乳癌転移である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、項目２８に記載の方法。
（項目３９）
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、項目２８に記載の方法。
（項目４０）
前記抗Ｃ３５抗体が、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｂ３またはそのヒト化バリアントもしくはヒト化誘導体である、項目２８に記載の方法。
（項目４１）
前記抗Ｃ３５抗体が、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２またはそのヒト化バリアント誘導体である、項目２８に記載の方法。
（項目４２）
前記抗Ｃ３５抗体が、完全ヒト抗体である、項目２８に記載の方法。
（項目４３）
前記抗ＥＧＦＲ抗体と前記抗Ｃ３５抗体とが、異なる時点で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目４４）
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、前記抗Ｃ３５抗体の前に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記抗ＨＥＲ２抗体と前記抗Ｃ３５抗体とが、異なる時点で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目４６）
前記抗ＨＥＲ２抗体が、前記抗Ｃ３５抗体の前に投与される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
Ｃ３５陽性癌を有する患者に対する処置を計画する方法であって、該方法は：
（ａ）該癌患者由来の生物学的サンプルにおけるＨＥＲ２およびＥＧＦＲの発現について試験する工程；
（ｂ）抗Ｃ３５抗体およびＨＥＲ２またはＥＧＦＲに対する抗体を含む併用抗体療法を選択する工程
を包含し、ここで、該生物学的サンプルが、ＨＥＲ２発現について陽性であるときに、抗ＨＥＲ２抗体が選択され、該生物学的サンプルがＥＧＦＲ発現について陽性であるときにＥＧＦＲ抗体が選択される、方法。
（項目４８）
前記生物学的サンプルが、腫瘍組織、血漿および血清からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記Ｃ３５陽性癌が、乳癌である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記乳癌が、管内癌である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記乳癌が、乳癌転移である、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記抗Ｃ３５抗体が、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｂ３またはそのヒト化バリアントもしくはヒト化誘導体である、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記抗Ｃ３５抗体が、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２またはそのヒト化バリアント誘導体である、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
前記抗Ｃ３５抗体が、完全ヒト抗体である、項目４７に記載の方法。
（項目５７）
抗体併用療法を用いて癌を処置する方法に対して治療的に応答する患者を同定するための方法であって、該方法は：
ａ）該患者の癌細胞のサンプルにおけるＣ３５、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の発現について試験する工程；
ｂ）該癌細胞において発現されるＣ３５、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の組み合わせを決定する工程；および
ｃ）該癌細胞において発現されるＣ３５、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の組み合わせに対する抗体の組み合わせを提供する工程
を包含する、方法。
（項目５８）
前記癌が、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、結腸癌およびメラノーマからなる群から選択される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記癌が、乳癌である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記乳癌が、管内癌である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｃ３５、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の発現が、インビトロアッセイによって測定される、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
前記インビトロアッセイが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現が、インビボアッセイによって測定される、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
前記ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現が、細胞イメージングアッセイによって測定される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記細胞が、Ｃ３５とＥＧＦＲとの組み合わせを発現する、項目５７に記載の方法。
（項目６６）
前記抗体の組み合わせが、抗Ｃ３５抗体および抗ＥＧＦＲ抗体を含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記細胞が、Ｃ３５とＨＥＲ２との組み合わせを発現する、項目５７に記載の方法。
（項目６８）
前記抗体の組み合わせが、抗Ｃ３５抗体および抗ＨＥＲ２抗体を含む、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞が、Ｃ３５、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の組み合わせを発現する、項目５７に記載の方法。
（項目７０）
前記提供される抗体の組み合わせが、抗Ｃ３５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体および抗ＨＥＲ２抗体である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
ｄ）前記患者の癌細胞のサンプルにおけるＩＧＦＲの発現について試験する工程；
ｅ）該癌細胞において発現される、Ｃ３５、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＩＧＦＲの組み合わせを決定する工程；および
ｆ）該癌細胞において発現される、Ｃ３５、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＩＧＦＲの組み合わせに対する抗体の組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、項目５７に記載の方法。
（項目７２）
前記細胞が、Ｃ３５とＩＧＦＲとの組み合わせを発現する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記抗体の組み合わせが、抗Ｃ３５抗体および抗ＩＧＦＲ抗体を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
Ｃ３５およびＥＧＦＲを発現する癌細胞を殺滅するための方法であって、該方法は、該細胞に：（ａ）Ｃ３５に特異的に結合する、ある量の抗Ｃ３５抗体またはその抗原結合フラグメント；および（ｂ）ＥＧＦＲに特異的に結合する、ある量の抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、抗Ｃ３５抗体の該量および該抗ＥＧＦＲ抗体の該量は、該癌細胞を殺滅するために有効である、方法。
（項目７５）
（ｃ）ある量の治療薬を投与する工程をさらに包含する、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記方法が、インビボにおいて行われる、項目７４または７５に記載の方法。
（項目７７）
前記方法が、哺乳動物において行われる、項目７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記治療薬が、化学療法剤である、項目７５〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、タキソテール、ゲムシタビンおよびビノレルビンからなる群から選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記化学療法剤が、パクリタキセルである、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記化学療法剤が、アドリアマイシンである、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記治療薬が、放射線である、項目７５〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８４）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＥＧＦＲ抗体のうちの少なくとも１つを投与する前に投与される、項目７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＥＧＦＲ抗体のうちの少なくとも１つを投与した後に投与される、項目７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体または前記抗ＥＧＦＲ抗体のうちの少なくとも１つと同時に投与される、項目７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記抗Ｃ３５抗体と前記抗ＥＧＦＲ抗体とが、同時に投与される、項目７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記抗Ｃ３５抗体および前記抗ＥＧＦＲ抗体が、連続的に投与される、項目７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
前記抗体またはそのフラグメントの各々が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、項目７５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２、１Ｂ３、ＭＡｂｃ０００９、ＭＡｂ１６３、ＭＡｂ１６５、ＭＡｂ１７１およびそれらのバリアントまたは誘導体からなる群から選択される、項目７５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２またはそのバリアントもしくは誘導体である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｂ３またはそのバリアントもしくは誘導体である、項目９０に記載の方法。
（項目９３）
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、項目７５〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記癌細胞が、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、結腸癌およびメラノーマからなる群から選択される、項目７５〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記癌細胞が、乳癌細胞である、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記乳癌細胞が、管内癌細胞である、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記方法が、１つより多い抗Ｃ３５抗体またはそのフラグメントを投与する工程を包含する、項目７５〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記方法が、１つより多い抗ＥＧＦＲ抗体を投与する工程を包含する、項目７５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記抗Ｃ３５抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体またはヒト抗体である、項目７５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体またはヒト抗体である、項目７５〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
組換えタンパク質の長期間にわたる高収率の生成のために、安定な発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定的に発現する細胞株が、操作され得る。ウイルス複製開始点を含む発現ベクターを使用するのではなく、宿主細胞は、適切な発現調節エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）によって調節されるＤＮＡおよび選択マーカーで形質転換され得る。外来ＤＮＡを導入した後、操作された細胞は、強化培地中で１〜２日間生育され得、次いで、選択培地に切り換えられる。組換えプラスミド内の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞がその染色体にプラスミドを安定的に組み込むこと、および生育されることにより細胞増殖巣が形成されることを可能にし、そしてそれは、細胞株にクローニングされ得、増幅され得る。この方法は、抗体分子を安定的に発現する細胞株を操作するために有利に使用され得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｃ３５に特異的に結合する、ある量の抗Ｃ３５抗体またはその抗原結合フラグメント；および（ｂ）ＨＥＲ２に特異的に結合する、ある量の抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組み合わせ物であって、ここで、抗Ｃ３５抗体の該量および該抗ＨＥＲ２抗体の該量は、Ｃ３５およびＨＥＲ２を発現する癌細胞を殺滅するために有効である、組み合わせ物。
【請求項２】
（ａ）Ｃ３５に特異的に結合する、ある量の抗Ｃ３５抗体またはその抗原結合フラグメント；および（ｂ）ＥＧＦＲに特異的に結合する、ある量の抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組み合わせ物であって、ここで、抗Ｃ３５抗体の該量および該抗ＥＧＦＲ抗体の該量は、Ｃ３５およびＥＧＦＲを発現する癌細胞を殺滅するために有効である、組み合わせ物。
【請求項３】
（ｃ）ある量の治療薬をさらに含む、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記治療薬が、化学療法剤である、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、タキソテール、ゲムシタビンおよびビノレルビンからなる群から選択される、請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記治療薬が、放射線である、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記治療薬が、前記抗Ｃ３５抗体、前記抗ＨＥＲ２抗体、または前記抗ＥＧＦＲ抗体のうちの少なくとも１つの投与の前、後、または同時に前記癌細胞に投与されることを特徴とする、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記抗Ｃ３５抗体と前記抗ＨＥＲ２抗体とが、同時にまたは連続して前記癌細胞に投与されることを特徴とする、請求項１または３〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記抗Ｃ３５抗体と前記抗ＥＧＦＲ抗体とが、同時にまたは連続して前記癌細胞に投与されることを特徴とする、請求項２または３〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記抗体またはそのフラグメントの各々が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で処方される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２、１Ｂ３、ＭＡｂｃ０００９、ＭＡｂ１６３、ＭＡｂ１６５、ＭＡｂ１７１およびそれらのバリアントまたは誘導体からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｆ２またはそのバリアントもしくは誘導体である、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記抗Ｃ３５抗体またはフラグメントが、Ｃ３５に対する結合特異性を保持する、１Ｂ３またはそのバリアントもしくは誘導体である、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項１または３〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項２または３〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記癌細胞が、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、結腸癌およびメラノーマからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。