【手続補正書】
【提出日】平成24年6月28日(2012.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（Ｉ）：
【化１】
2011527684.tif 000001
（ここで、
Ａは  −Ｃ（Ｒ１）（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は  −Ｎ（Ｒ３）Ｒ４  及び  −Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される）で表される化合物。
【請求項２】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（Ｉａ）：
【化２】
2011527684.tif 000002
（ここで、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４及び−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される）で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（Ｉｂ）：
【化３】
2011527684.tif 000003
（ここで、
Ｒ２は水素、シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される）で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（６−［（（（ジアミノ）アミノ）メチル）カルボニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（６−（シクロペンチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（６−［（（ジメチル）アミノ）メチルカルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  及び
１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（６−（シクロペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＩＩ）：
【化４】
2011527684.tif 000004
（ここで、
Ｂは、直接結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ６  は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択され、但し、式（Ｉ）の化合物は、１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンではない）で表される化合物。
【請求項６】
１−（６，９−エタノ−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（１，４−エタノ−８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  及び
１−（１，４−エタノ−８−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＩＩＩ）：
【化５】
2011527684.tif 000005
（ここで、
Ｒ７  は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される）で表される化合物。
【請求項８】
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（イソプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（イソブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−ｙｌ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  及び
（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジイソブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（イソプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、（７Ｓ）−１−（１，４−エタノ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ３−（７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＩＶ）：
【化６】
2011527684.tif 000006
（ここで、
Ｒ８は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）で表される化合物。
【請求項１３】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＩＶａ）：
【化７】
2011527684.tif 000007
（ここで、
Ｒ８は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）で表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＩＶｂ）
【化８】
2011527684.tif 000008
（ここで、
Ｒ８は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらはシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換れていてもよい）で表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（４−クロロ−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（２−クロロフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（３−シアノフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（ピリジン−４−イル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（３−メチルフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；及び
１−（４−クロロ−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ５−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（Ｖ）：
【化９】
2011527684.tif 000009
（ここで、
Ｒ９は、ハロ、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）で表される化合物。
【請求項１７】
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（６−（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（３Ｓ）−１−（４−フェニル−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（６−（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（３Ｓ）−１−（４−（２−クロロフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（６−（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
（３Ｓ）−１−（４−（３−メチルフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（６−（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  及び
（３Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（６−（４−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＶＩ）：
【化１０】
2011527684.tif 000010
（ここで、
Ｒ１０はハロ、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ、シアノ、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）で表される化合物。
【請求項１９】
１−（４−クロロ−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−フェニル−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（２−クロロフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（３−メチルフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（３−シアノフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；  及び
１−（４−（ピリジン−４−イル）−５，８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2011527684.tif 000011
（ここで、
Ｒ１１は、以下：
【化１２】
2011527684.tif 000012
からなる群から選択される）で表される化合物。
【請求項２１】
１−（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニルｌ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；及び
１−（５，８−エタノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいは薬学的に許容できる塩としての請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物において、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態の治療に使用される組成物であって、単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいは薬学的に許容できる塩としての請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項２２に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項２４】
下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体：
【化１３】
2011527684.tif 000013
［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、
Ｒ１２は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、
Ｒ１６は、水素またはアルキルである］
を調製する方法であって、
式（ｉ）の化合物：
【化１４】
2011527684.tif 000014
［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、
Ｒ１２は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである］
を、適切な条件下、触媒量の（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、（Ｓ）−鏡像異性体を形成するステップを含む方法。
【請求項２５】
形成された（Ｓ）−鏡像異性体を、適切なアルキル化条件下、１，４−ジブロモブタンでさらに処理して、以下の化合物：
【化１５】
2011527684.tif 000015
［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、
Ｒ１２は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、
Ｒ１６は、水素またはアルキルである］
を調製する請求項２４記載の方法。