【手続補正書】
【提出日】平成26年9月5日(2014.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
［実施例１０６］（４ａＳ，８ａＲ）−１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩
【化８０】
2013537875.tif 000001
の製造
（４ａＲ，８ａＳ）−２，２−ジメチルデカヒドロキノキサリン（２５２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３４５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．８ｍｇ，０．０７４８ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ．ＨＢＦ４（２１．８ｍｇ，０．０７５１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（２０２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下、５時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（０．５ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を加えて攪拌し、さらにＭｇＳＯ４を加え攪拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＡｃＯＥｔ）にて精製した。得られた油状物を１Ｎ−ＨＣｌ−ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。析出晶をエタノール／アセトンから再結晶し、白色粉末の（４ａＳ，８ａＲ）−１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た（２６２ｍｇ，収率：５５％）。
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 1.2-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.6-2.1 ( 5H, m ), 2.93 ( 1H, d, J = 13.6Hz ), 3.40 ( 1H, d, J = 13.8Hz ), 3.65-3.85 ( 1H, m ), 3.9-4.1 ( 1H, m ), 6.8-7.05 ( 2H, m ), 7.1-7.35 ( 2H, m ), 8.14 ( 1H, br ), 9.77 ( 1H, br ).
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
［実施例１５０］５−（（４ａＲ，８ａＳ）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化８２】
2013537875.tif 000002
の製造
（４ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチルデカヒドロキノキサリン（１６８ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２５９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ，０．０４９９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ．ＨＢＦ４（１４．５ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１３５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、４時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（０．５ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）加えて攪拌し、さらにＭｇＳＯ４を加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１）（５ｍＬ×２）で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＡｃＯＥｔ）にて精製し、無色油状物を得た。この油状物をヘキサン（１ｍＬ）から結晶化し、淡黄色粉末の５−（（４ａＲ，８ａＳ）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得た（１４８ｍｇ，収率：４６％）。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 0.7-2.3 ( 15H, m ), 2.7-3.2 ( 2H, m ), 3.5-3.8 ( 2H, m ), 3.85 ( 3H, s ), 6.95-7.05 ( 2H, m ), 7.15-7.3 ( 2H, m ).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
［実施例２３７］（４ａＳ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩
【化８３】
2013537875.tif 000003
の製造
（４ａＳ，８ａＳ）−２，２−ジメチルデカヒドロキノキサリン（４００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（６６９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ．ＨＢＦ４（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３２０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、５時間還流攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、オレンジ色のアモルファス固体を得た。このアモルファス固体を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（０．６ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、ｐａｌｅｏｒａｎｇｅｐｏｗｄｅｒの（４ａＳ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た（３０４ｍｇ，４８％）。
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.05-1.20 (1H, m), 1.23-1.44 (2H, m), 1.54-2.10 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.35-2.40 (1H, m), 2.89 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.19 (2H, br), 3.34 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.62 (1H, brs), 9.90 (1H, br)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
［実施例５８６］（４ａＳ，８ａＳ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）デカヒドロキノキサリンフマル酸塩
【化９１】
2013537875.tif 000004
の製造
（４ａＳ，８ａＳ）−３，３−ジメチル−１−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）デカヒドロキノキサリン（４３０ｍｇ，０．９７６ｎｎｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ−ＴＨＦ溶液，１．９５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１０→１／１）し、油状の生成物（３７０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を得た。この油状物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、フマル酸（１５１ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、エタノールを減圧除去した。得られた個体を、エタノール／酢酸エチルから再結晶し、白色粉末の（４ａＳ，８ａＳ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）デカヒドロキノキサリンフマル酸塩を得た（２４６ｍｇ，収率：６３％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 0.94-1.09 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.26-1.55 (7H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.81-2.93 (1H, m), 2.95-3.23 (3H, m), 6.36-6.42 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.50-11.20 (1H, br), 11.59 (1H, s). 
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
［実施例５８７］（４ａＳ，８ａＳ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン２塩酸塩
【化９２】
2013537875.tif 000005
の製造
（４ａＳ，８ａＳ）−２，２−ジメチルデカヒドロキノキサリン（２００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−フルオロベンゼン（３１５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．３ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ３Ｐ．ＨＢＦ４（１７．２ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１３７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を１００℃で４時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性−シリカゲルカラムクロマトで精製（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、これに１Ｎ−塩酸−エタノールを加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を減圧乾燥し白色粉末の（４ａＳ，８ａＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルデカヒドロキノキサリン２塩酸塩を得た（３０３ｍｇ，収率：６５％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.01-1.39 (6H, m), 1.49-1.67 (6H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.02 (0.25H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.1 Hz), 7.20 (0.5H, s), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.39 (0.25H, s), 9.04-9.21 (1H, m), 9.70-9.85 (1H, m).
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
一般式（１）
【化２】
2013537875.tif 000006
［式中、ｍ、ｌおよびｎは各々１ないし２の整数を示し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１における定義と同じ］で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式
【化３】
2013537875.tif 000007
[式中、ｍ、ｌおよびｎは各々１ないし２の整数を示し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１における定義と同じ]で表される化合物と一般式
【化４】
2013537875.tif 000008
[式中、Ｒ４は請求項１における定義と同じであり、Ｘ１は、脱離基を示す。]で表される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。