【手続補正書】
【提出日】平成26年11月6日(2014.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性嚢胞腎を有する被験者が合併症として脳動脈瘤を発症しているまたは発症するリスクを有しているか否かを検査する方法であって、以下の工程：
（ａ）多発性嚢胞腎を有する被験者から単離された試料において、MMP1、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1、BST1、ACAT2、INSIG1、SCD、HSD3B1、KRT7、USP40、SULT1E1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子の発現量を測定する工程；および
（ｂ）MMP1、ACAT2、INSIG1、SCD、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量が、対照試料における発現量より高い場合、該被験者が多発性嚢胞腎の合併症として脳動脈瘤を発症している、または発症するリスクを有している、と決定する工程、あるいは、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1、BST1、HSD3B1、KRT7、USP40およびSULT1E1から成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量が、対照試料における発現量より低い場合、該被験者が多発性嚢胞腎の合併症として脳動脈瘤を発症している、または発症するリスクを有している、と決定する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記試料が、血液、血清、血漿、細胞抽出液、尿、リンパ液、組織液、腹水、髄液、およびその他の体液、あるいは組織または細胞からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子の発現量を測定する工程が、前記遺伝子のmRNA、cRNAもしくはcDNA量または前記遺伝子によってコードされるタンパク質の量を測定する工程である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
MMP1、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1、BST1、ACAT2、INSIG1、SCD、HSD3B1、KRT7、USP40、SULT1E1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子のオープンリーディングフレームの塩基配列において連続する少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそれに相補的なポリヌクレオチド、ならびに/あるいは、MMP1、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1、BST1、ACAT2、INSIG1、SCD、HSD3B1、KRT7、USP40、SULT1E1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子によってコードされるタンパク質を認識する抗体もしくはそのフラグメント、を含む、多発性嚢胞腎を有する被験者においてその合併症として脳動脈瘤を発症しているまたは発症するリスクを有しているか否かを検査するためのキット。
【請求項５】
MMP1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子のオープンリーディングフレームの塩基配列において連続する少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそれに相補的なポリヌクレオチド、ならびに/あるいは、MMP1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される1以上もしくは全部の遺伝子によってコードされるタンパク質を認識する抗体もしくはそのフラグメント、を含む、請求項４に記載のキット。
【請求項６】
以下の工程：
（ａ）候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として脳動脈瘤を併発している患者の単離された体細胞由来のiPS細胞から分化誘導により得られた血管内皮細胞と接触させる工程、
（ｂ）MMP1、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1、BST1、ACAT2、INSIG1、SCD、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1およびTFPI2から成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の発現量もしくは転写活性を測定する工程、および
（ｃ）候補物質と接触させなかった場合と比較して、MMP1、ACAT2、INSIG1、SCD、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1およびTFPI2から成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量もしくは転写活性が減少した場合、前記候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤として選別する工程、あるいは、NTNG1、POSTN、TNC、KAL1およびBST1から成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量もしくは転写活性が増加した場合、前記候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤として選別する工程、
を含む、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤のスクリーニング方法。
【請求項７】
以下の工程：
（ａ）候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として脳動脈瘤を併発している患者の単離された体細胞由来のiPS細胞から分化誘導により得られた血管周皮細胞と接触させる工程、
（ｂ）MMP1、HSD3B1、KRT7、USP40、SULT1E1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の発現量または転写活性を測定する工程、および
（ｃ）候補物質と接触させなかった場合と比較して、MMP1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量もしくは転写活性が減少した場合、前記候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤として選別する工程、あるいは、HSD3B1、KRT7、USP40およびSULT1E1から成る群より選択された1以上もしくは全部の遺伝子の前記発現量もしくは転写活性が増加した場合、前記候補物質を、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤として選別する工程、
を含む、多発性嚢胞腎の合併症として併発する脳動脈瘤の治療剤または予防剤のスクリーニング方法。
【請求項８】
前記遺伝子の発現量を測定する工程が、遺伝子のmRNA、cRNAもしくはcDNA量を測定する工程である、請求項６または７に記載のスクリーニング方法。
【請求項９】
MMP1、ACAT2、INSIG1、SCD、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される少なくとも1つの核酸またはその転写産物に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはsiRNAもしくはshRNAの薬学的有効量を含む、多発性嚢胞腎を有する患者においてその合併症として併発する脳動脈瘤の治療または予防のための組成物。
【請求項１０】
MMP1、BMP6、CD274、CTGF、E2F7、EDN1、FAM43A、FRMD3、MMP10、MYEOV、NR2F1、NRCAM、PCSK1、PLXNA2、SLC30A3、SNAI1、SPOCD1、TFPI2、HMGA2、KRTAP4-7、KRTAP4-8、KRTAP4-9、MYPN、RPPH1およびSIAEから成る群より選択される少なくとも1つの核酸またはその転写産物に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはsiRNAもしくはshRNAの薬学的有効量を含む、請求項９に記載の組成物。