(57)【要約】【課題】医薬や農薬の製造原料等に有用な新規４−ヒドロキシチアゾール誘導体を、容易に入手できる新たな出発原料から、新規な製法を用いて簡便な操作で製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2004075597.tif 000012（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。また、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される４−ヒドロキシチアゾール誘導体である。この誘導体は、【化２】2004075597.tif 000013（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記したと同意義を有する。）で表されるジチオカルバミン酸エステル類をシアン酸銀と反応させることにより製造でき、酵素阻害剤、抗菌剤及び殺虫剤等の製造原料として有用である。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004075597.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。また、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される４−ヒドロキシチアゾール誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２が、それぞれアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基及び脂肪族環式基から選ばれる炭化水素基である請求項１に記載の４−ヒドロキシチアゾール誘導体。
【請求項３】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2004075597.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。また、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表されるジチオカルバミン酸エステル類をシアン酸銀と反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【化３】
2004075597.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、いずれも前記したと同意義を有する。）
で表される４−ヒドロキシチアゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬などのファインケミカル製品の中間原料などとして有用な４−ヒドロキシチアゾール誘導体、及びその新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ヒドロキシチアゾール誘導体は、多様な生理活性が期待できる興味深い化合物であることが知られている。例えば、種々の４−ヒドロキシチアゾール類は、５−リポキシゲナーゼの阻害剤として働くことが報告されている（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３４，　２１５８　（１９９１））。また、４−ヒドロキシチアゾール−２−ヒドラゾン誘導体は、真菌類・分裂菌類に対して優れた抗菌力を持つことが知られている（特公昭４１−１１２５５号公報）。さらに、殺虫剤として有用なチアゾールリン酸類の製造における出発物質となることが報告されている（ドイツ特許第２０６４３０７号）。
【０００３】
従来、これらの４−ヒドロキシチアゾール環化合物の製造方法としては、α−メルカプトカルボン酸類とニトリル化合物を加熱する方法、α−ハロエステル類とチオアミド化合物を加熱する方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｋ．　Ｔ．　Ｐｏｔｔｓ　Ｅｄ．，　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｏｘｆｏｒｄ，　１９８４，　Ｖｏｌ．６，　ｐ．２３５）、マレイン酸エステルとチオアミド類を反応させる方法（特公昭４１−１１２５５号公報）、α−ジアゾエステル類とチオ尿素を反応させる方法（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７１，　３６８　（１９４９））などが採用されてきた。
ところが、カルボニル基のα位にメルカプト基やハロゲン原子を導入する反応は、どのような化合物の製造にも適用できるものではなく、４−ヒドロキシチアゾール類の製造では、その置換基の種類が制限されることとなり、所望の置換基を有する４−ヒドロキシチアゾール類を容易に得ることは困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の技術における上記した実状に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明の目的は、酵素阻害剤、抗菌剤及び殺虫剤等の製造原料などとして有用な４−ヒドロキシチアゾール誘導体を提供することにある。また、本発明の他の目的は、容易に入手できる新たな出発原料から、従来とは全く異なる製法を用いて、簡便な操作により特定の４−ヒドロキシチアゾール誘導体を効率的に製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規な４−ヒドロキシチアゾール誘導体の製法について、鋭意研究を重ねた結果、チオカルボニル化合物中の硫黄原子は、銀のような金属イオンによって容易に脱硫させることができることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化４】
2004075597.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。また、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される４−ヒドロキシチアゾール誘導体である。
【０００７】
また、本発明は、下記一般式（ＩＩ）
【化５】
2004075597.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基を示すか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。また、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表されるジチオカルバミン酸エステル類をシアン酸銀（ＡｇＮＣＯ）と反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【化６】
2004075597.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は及びＲ３は、いずれも前記したと同意義を有する。）
で表される４−ヒドロキシチアゾール誘導体の製造方法である。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中のＲ１及びＲ２　が、炭化水素基である場合、その炭化水素基としては、それぞれアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基及び脂肪族環式基から選ばれることが好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、出発原料として比較的に入手し易いジチオカルバミン酸エステル類とシアン酸銀（ＡｇＮＣＯ）を加熱条件下に反応させることにより、ジチオカルバミン酸エステル類は、１個の硫黄原子がシアン酸銀の銀イオンと結合して離脱するとともに、チアゾール環を形成するという新たな反応機構によって、新規な４−ヒドロキシチアゾール誘導体類を効率的に製造するものである。
【００１０】
本発明において、原料として用いられるジチオカルバミン酸エステル化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される。
【化７】
2004075597.tif 000005
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、置換されていてもよい炭化水素基若しくは置換されていてもよい複素環基であるか、または、Ｒ１とＲ２は、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してもよい。
【００１１】
その炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基及び脂肪族環式基から選ばれることが好ましく、なかでも、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数８〜１２のアリールアルケニル基、炭素数３〜１２の脂肪族環式基、環構成原子数３〜１２の複素環基が挙げられる。
これらの具体例を示すと、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ラウリル基、セチル基、ステアリル基等が挙げられ、アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、フェナントレン基、ビフェニル基等が挙げられ、アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブチニル基、へキセニル基、スチリル基等が挙げられ、アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、クミル基、シンナミル基、トリチル基等が挙げられ、アリールアルケニル基としては、スチリル基等が挙げられ、また、脂肪族環式基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【００１２】
複素環基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれる異項原子の少なくとも一つを環構成原子として有する化合物であって、具体的には、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、カルバゾリル基等が挙げられる。
【００１３】
また、上記の炭化水素基または複素環基に置換してもよい置換基としては、本発明の反応に関与しない不活性な基であれば何ら制限されないが、例えば、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。さらに、その置換基は、その反応に対して活性なものであっても、例えばシリル基、アシル基等の周知の保護基で保護しておいて、反応終了後に、その保護基を脱離させてもよい。また、それらの置換基は、１個又は複数個有してもよいし、１種又は複数種を有してもよい。
【００１４】
さらに、Ｒ１とＲ２が、互いに連結して窒素原子と共に環を形成している例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
【００１５】
次に、一般式（ＩＩ）におけるＲ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基であるが、そのアリール基としては、炭素数６〜１８のアリール基、環構成原子数が３〜１２の複素環基が挙げられる。そのアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、フェナントレン基、ビフェニル基等が挙げられ、また、複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、カルバゾリル基等が挙げられる。
【００１６】
また、Ｒ３のアリール基または複素環基に置換されていてもよい置換基としては、本発明の反応に関与しない不活性な基であれば何ら制限されないが、例えば、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数１〜８のエステル基、ニトロ基、シアノ基、環構成原子数３〜８の複素環基、ハロゲン原子、炭素数２〜８のジ置換アミノ基、炭素数１〜８のジ置換カルバモイル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアロイル基、炭素数１〜８のチオアルコキシル基、炭素数２〜８のジ置換スルファモイル基等が挙げられる。さらに、その置換基は、反応に対して活性であっても、例えばシリル基、アシル基等の周知の保護基で保護しておき、反応終了後に、その保護基を脱離させてもよい。
また、それらの置換基は、１個又は複数個有してもよいし、１種又は複数種を有してもよい。
【００１７】
本発明の製法は、極めて汎用性に富むものであって、本来原料化合物の種類には特に限定されないが、本発明に用いる原料のジチオカルバミン酸エステル誘導体を入手するのは、対応するジチオカルバミン酸ナトリウムまたはジチオカルバミン酸エチルをα−ハロ酢酸エステルと処理する方法が最も簡便であって、高収率で得られる。
【００１８】
本発明方法においては、前記ジチオカルバミン酸エステル化合物にシアン酸銀と反応させるが、適当な有機溶媒中で実施するのが好ましい。有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロベンゼン、トルエンなどが挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
【００１９】
次に、本発明の製造方法の好適な実施態様について説明する。
まず、前記一般式（ＩＩ）で表されるジチオカルバミン酸エステル類を有機溶媒中に溶解させた後、シアン酸銀をジチオカルバミン酸エステル化合物１モルに対して通常２当量以上、好ましくは２．２〜２．５当量の割合で加え、室温で撹拌させて反応させる。その際、必要に応じて溶媒の沸点まで加熱し、反応を促進させてもよい。また、助剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの三級アミンを添加することにより、さらに反応を促進させることもできる。反応の終了時は、反応液が透明になり、黒色の硫化銀が析出することにより確認できる。反応終了後、析出した不溶物の硫化銀をろ過などの手段で除去した後、溶媒を減圧下で留去させる。生成した目的化合物は、水洗し、乾燥させた後、必要ならば再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーなどの方法を用いて精製する。また、生成物が弱酸性物質であることを利用して、粗生成物をアルカリ性水溶液とし、これを酢酸などの弱酸で中和して再び析出させて精製することもできる。このようにして、前記一般式（Ｉ）で表される４−ヒドロキシチアゾール化合物が得られる。
【００２０】
本発明の製造方法における反応機構としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるジチオカルバミン酸エステル化合物が２当量のシアン酸銀と反応して上記一般式（Ｉ）で表される４−ヒドロキシチアゾール化合物を生成する反応経路は、以下に示すように推定できる。
【００２１】
【化８】
2004075597.tif 000006
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
各実施例で得られた化合物の同定は、赤外吸収スペクトル及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）の測定によって行った。
実施例の各生成物においては、赤外吸収スペクトルにおいて３３００〜３１００ｃｍ−１付近にＯＨの伸縮振動が観測された。また、高分解能質量分析により、それぞれの分子式と分子量を確認した。
【００２３】
実施例１
アセトニトリル４ｍｌ中に、モルホリン−４−ジチオカルボン酸２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチルエステル３５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３００ｍｇを溶解させた溶液をかき混ぜながら、これにシアン酸銀３６０ｍｇ（２．４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。
次に、この反応液を加熱し、還流下で１時間保持して反応させた。反応終了後、析出した硫化銀を熱時に濾別した。濾液中の溶媒を減圧留去した後、残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、さらに、不溶物を濾別した水溶液に希酢酸水溶液を加えて中和すると、目的とする生成物が析出した。この生成物をフィルターで集め、１１０℃、減圧下で乾燥させることにより、５−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−モルフォリノチアゾール１７２ｍｇを得た。この収率は４８％であった。
この化合物の高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）の結果は、下記のとおりである。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ，計算値：３５７．９９４６，実測値：３５７．９９７９。
【００２４】
得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【化９】
2004075597.tif 000007
【００２５】
実施例２
実施例１に用いたモルホリン−４−ジチオカルボン酸２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチルエステルに代えて、モルホリン−４−ジチオカルボン酸２−（１−ナフチル）−２−オキソエチルエステル３３１ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と全く同様に反応させて、５−（１−ナフトイル）−４−ヒドロキシ−２−モルフォリノチアゾール２５２ｍｇを得た。この収率は７４％であった。
この化合物のＨＲＭＳの結果は、下記のとおりである。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ，計算値：３４０．０８８２，実測値：３４０．０８４０。
【００２６】
得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【化１０】
2004075597.tif 000008
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、入手の容易なジチオカルバミン酸エステル化合物及びシアン酸銀を原料として用い、穏和な条件下で、従来知られていない新規な反応形式によって、新規な４−ヒドロキシチアゾール化合物類を簡便に且つ収率よく製造することができる。また、本発明方法で得られる４−ヒドロキシチアゾール化合物は酵素阻害剤等の医薬及び抗菌剤や殺虫剤等の農薬などのファインケミカル製品の中間原料として有用である。