【手続補正書】
【提出日】平成15年12月15日(2003.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
参考例９
５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オンの製造
３−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン（１２９ｇ）を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、氷冷（氷−食塩）撹拌下、トリエチルアミン（６５．８ｍｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（３４．２ｍｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を加えた。同温度で１時間撹拌し、反応液に氷水（０．８Ｌ）を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル（２．３６Ｌ）に溶解して７０℃で３時間撹拌した後、室温に戻しメタノール（０．８Ｌ）とトリエチルアミン（６１ｍｌ）を加えて再度７０℃で１．５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて不溶物を濾去した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／酢酸エチル；１／２４→１／９）で精製し、溶出物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し表題化合物（１８．８４ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.24 (2H, t, J=6.5Hz), 4.41 (2H, t, J=6.5Hz), 7.60(1H, s), 7.74 (1H, s).
IR (KBr): 3121, 1713, 1537, 1489, 1412, 1319, 1204, 1109 cm-1.
参考例１０
３−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニルの製造
１，３−ジブロモベンゼン（２５．３ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５．７ｍｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）懸濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０６ｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、減圧蒸留し、表題化合物（５．８４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09-7.18 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m).
IR (KBr): 1607, 1563, 1514, 1472, 1235, 1159, 835, 829, 781 cm-1.


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
（ｉ）エチル  ３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートの製造
ジイソプロピルアミン（２１．３ｍｌ）を含む脱水ＴＨＦ（６００ｍｌ）を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；９５．０ｍｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、酢酸エチル（１４．９ｍｌ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド（６０．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を−７０℃にて反応溶液に滴下した。同温で３０分間撹拌した後、反応溶液を−３０℃までゆっくり昇温させ、水を加えて反応を停止させた。有機層を分離後、水層をＴＨＦ−トルエン（１：１）混液で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状の表題化合物を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.34 (12H, br s), 3.17 (1H, d, J=16.2Hz), 3.50 (1H, d, J=16.2Hz), 3.72 (2H, br s), 3.08 (2H, q, J=7.0Hz), 5.15 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07-7.14 (6H, m), 7.26-7.34 (9H, m), 7.378 (1H, d, J=1.4Hz), 7.380 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.3Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 7.74-7.84 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=1.0Hz).
IR (KBr) : 3454, 2968, 1705, 1636, 1371, 1337, 1213, 746, 704 cm-1.
（ｉｉ）６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
前項で得られたエチル  ３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートを脱水トルエン（６００ｍｌ）に溶解させ−１５℃に冷却した。ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−ＡｌTM：６５％トルエン溶液；１１０ｍｌ）を、反応液温度を０℃以下に保ちながら滴下した後に−１０℃から０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液を−１０℃に冷却し水（１２．５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、さらに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）および水（３６ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。セライトを加えて１０分間撹拌後、懸濁溶液を濾過し、セライト層をＴＨＦで洗浄した。濾液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行い無色粉末の表題化合物（６３．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.34 (12H, br s), 2.27-2.40 (1H, m), 2.48-2.61 (1H, m), 3.70 (2H, t, J=5.0Hz), 3.83 (3H, br s), 4.54 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.08-7.17 (6H, m), 7.28-7.40 (11H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.71-7.81 (3H, m), 7.97 (1H, s).
IR (KBr) : 3497, 3200, 2964, 1634, 1445, 1335, 748, 702 cm-1.
（ｉｉｉ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（６３．０ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３４．５ｍｌ）を脱水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させ０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（９．２１ｍｌ）を、反応溶液温度を１０℃以下に保ちながら滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、水を加えて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  メタンスルホネートを含む帯赤色アモルファス状の混合物を得た。
上記の混合物をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解させ７０℃にて２０分間撹拌した。反応溶液にメタノール（１００ｍｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３４．５ｍｌ）を加え７０℃でさらに６時間撹拌した。溶媒を半量程度留去した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣を加熱しながら酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解させ放置後、得られた結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄して無色粉末の表題化合物（３２．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.18-1.50 (12H, br d), 2.78-2.97 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, br d), 4.01-4.09 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=1.2Hz, 5.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.2Hz, 5.8Hz), 7.72-7.78 (3H, m), 7.99 (1H, s).
IR (KBr) : 3275, 2964, 1611, 1487, 1450, 1371, 1342, 800 cm-1.
（ｉｖ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
メチルアミン（２Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，２００ｍｌ）を脱水ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解させ−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；２５０ｍｌ）を滴下後、同温で２０分間撹拌した。氷冷した６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（３７．７ｇ）の脱水ＴＨＦ懸濁溶液（６００ｍｌ）に攪拌しながら上記の溶液をテフロンニードルにて加えた後に、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで希釈して１０分間撹拌し、析出した結晶をろ取した。濾液の有機層を分離した後、さらに水層をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１）混液で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、残渣をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１）に溶解させ析出した結晶をろ取し無色粉末の結晶を得た。得られた結晶を合わせてエタノール−酢酸エチルより再結晶を行い、表題化合物（２２．１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ; 2.89-3.02 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.12-4.25 (1H, m), 4.27-4.43 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, q, J=4.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3500-3000, 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm-1.


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートの製造