【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症の処置を必要とする患者の肺高血圧症を処置するための組成物であって、治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項２】
前記肺高血圧症が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記肺動脈高血圧症が、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは他の疾患もしくは状態に関連するＰＡＨから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
肺炎症を処置するためのものである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記肺高血圧症が、肺疾患および／または低酸素症に起因する肺高血圧症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者がヒトである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記投与が全身性である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記投与が経口である、請求項１〜５の一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記投与が静脈内である、請求項１〜５の一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記投与が筋肉内である、請求項１〜５の一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記投与が腹腔内である、請求項１〜５の一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記投与が吸入による、請求項１〜５の一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが８環式キサンチン誘導体である、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記Ａ２Ｂ受容体アデノシンアンタゴニストが、式ＩまたはＩＩの化合物：
【化２５】
2013533882.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは基−Ｄ−Ｅから選択され、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり、ただしＤが共有結合である場合、Ｅはアルコキシであることはなく、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、
Ｘは、必要に応じて置換されたアリーレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、
Ｙは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で必要に応じて置き換えられていてよく、そしてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは−ＣＯＲ１６（Ｒ１６はヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で必要に応じて置換されているアルキレンであり、
ただし、必要に応じた置換がヒドロキシまたはアミノである場合、その置換はヘテロ原子に隣接することはなく、
Ｚは、必要に応じて置換された単環式アリールまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、または
Ｚは、Ｘが必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Ｙが共有結合である場合、水素であり、
ただし、Ｚは、Ｘが必要に応じて置換されたアリーレンである場合、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである）
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が独立に水素、必要に応じて置換された低級アルキルまたは基−Ｄ−Ｅであり、Ｄは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が独立に、シクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキルであり、Ｘが、必要に応じて置換されたフェニレンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｙが、炭素原子が酸素で置き換えられているアルキレンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−であり、前記酸素がフェニレンとの結合点に存在する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｚが、必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｚが、必要に応じて置換されたフェニルで、または必要に応じて置換されたピリジルにより、必要に応じて置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｘが、必要に応じて置換された１，４−ピラゾレンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｙが共有結合、アルキレン、低級アルキレンであり、Ｚが水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルまたは必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１が、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｙが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたフェニルであるか、またはＹが−（ＣＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、特に３，５−［１，２，４］−オキサジアゾールであるか、またはＹが−（ＣＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたピリジルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が独立に、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｙが共有結合、−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが水素、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｙが共有結合であり、Ｚが水素である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記受容体アンタゴニストが、
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン：
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが次式の化合物：
【化２６】
2013533882.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが、次式：
【化２７】
2013533882.tif 000003
（式中、
Ｒ１０およびＲ１２は独立に低級アルキルであり、
Ｒ１４は、必要に応じて置換されたフェニルであり、
Ｘ１は、水素またはメチルであり、
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、独立に、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、または
Ｙ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２であり、Ｒ１５は、水素または、フェニルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された低級アルキルである）
を有する式ＩＩＩのプロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物が
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルアセテート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート；および
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチル二水素ホスフェートからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
強心配糖体、血管拡張剤／カルシウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン、抗凝固剤、利尿剤、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、一酸化窒素吸入、アルギニン補充およびその組合せからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記追加の治療剤がエンドセリン受容体遮断薬である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記エンドセリン受容体遮断薬がアンブリセンタンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記追加の治療剤が、前記Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと同時にまたはそれに続いて投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
肺動脈平滑筋細胞におけるコラーゲン、細胞外マトリックスタンパク質および／または細胞外マトリックス酵素の過剰発現を阻害するための組成物であって、有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項３８】
前記コラーゲン、前記細胞外マトリックスタンパク質および／または前記細胞外マトリックス酵素が、ＡＤＡＭＴＳ１、ＡＤＡＭＴＳ８、ＣＤＨ１、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１２、ＨＡＳ１、ＩＴＧＡ７、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１またはＣＴＧＦから選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
肺動脈平滑筋細胞におけるＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦおよび／またはトロンボキサン発現を低減させるための組成物であって、有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項４０】
肺動脈内皮細胞におけるＩＬ−８および／またはＥＴ−１発現を低減させるための組成物であって、有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項４１】
肺動脈平滑筋細胞の増殖または遊走を阻害するための組成物であって、有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項４２】
血管壁肥厚の阻害を必要とする患者における血管壁肥厚を阻害するための組成物であって、治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項４３】
右心室収縮期血圧（ＲＶＳＰ）および／または右心室肥大の低減を必要とする患者における右心室収縮期血圧および／または右心室肥大を低減させるための組成物であって、治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【請求項４４】
肺機能の改善を必要とする患者における肺機能を改善するための組成物であって、治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
さらに、一態様では、本開示は、肺機能の改善を必要とする患者の肺機能を改善する方法であって、その患者に治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肺高血圧症の処置を必要とする患者の肺高血圧症を処置する方法であって、該患者に治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目２）
前記肺高血圧症が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記肺動脈高血圧症が、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは他の疾患もしくは状態に関連するＰＡＨから選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
肺炎症を処置するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記肺高血圧症が、肺疾患および／または低酸素症に起因する肺高血圧症である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記患者がヒトである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記投与が全身性である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記投与が経口である、項目１〜５の一項に記載の方法。
（項目９）
前記投与が静脈内である、項目１〜５の一項に記載の方法。
（項目１０）
前記投与が筋肉内である、項目１〜５の一項に記載の方法。
（項目１１）
前記投与が腹腔内である、項目１〜５の一項に記載の方法。
（項目１２）
前記投与が吸入による、項目１〜５の一項に記載の方法。
（項目１３）
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが８環式キサンチン誘導体である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記Ａ２Ｂ受容体アデノシンアンタゴニストが、式ＩまたはＩＩの化合物：
【化２５】
2013533882.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは基−Ｄ−Ｅから選択され、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり、ただしＤが共有結合である場合、Ｅはアルコキシであることはなく、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、
Ｘは、必要に応じて置換されたアリーレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、
Ｙは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で必要に応じて置き換えられていてよく、そしてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは−ＣＯＲ１６（Ｒ１６はヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で必要に応じて置換されているアルキレンであり、
ただし、必要に応じた置換がヒドロキシまたはアミノである場合、その置換はヘテロ原子に隣接することはなく、
Ｚは、必要に応じて置換された単環式アリールまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、または
Ｚは、Ｘが必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Ｙが共有結合である場合、水素であり、
ただし、Ｚは、Ｘが必要に応じて置換されたアリーレンである場合、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである）
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
Ｒ１およびＲ２が独立に水素、必要に応じて置換された低級アルキルまたは基−Ｄ−Ｅであり、Ｄは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ３が水素である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１およびＲ２が独立に、シクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキルであり、Ｘが、必要に応じて置換されたフェニレンである、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
Ｙが、炭素原子が酸素で置き換えられているアルキレンである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−であり、前記酸素がフェニレンとの結合点に存在する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
Ｚが、必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｚが、必要に応じて置換されたフェニルで、または必要に応じて置換されたピリジルにより、必要に応じて置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｘが、必要に応じて置換された１，４−ピラゾレンである、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
Ｙが共有結合、アルキレン、低級アルキレンであり、Ｚが水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルまたは必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１が、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルであり、Ｒ２が水素である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｙが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたフェニルであるか、またはＹが−（ＣＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、特に３，５−［１，２，４］−オキサジアゾールであるか、またはＹが−（ＣＨ２）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが、必要に応じて置換されたピリジルである、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１およびＲ２が独立に、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｙが共有結合、−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが水素、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである、項目２２に記載の方法。
（項目２８）
Ｙが共有結合であり、Ｚが水素である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記受容体アンタゴニストが、
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン：
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが次式の化合物：
【化２６】
2013533882.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが、次式：
【化２７】
2013533882.tif 000006
（式中、
Ｒ１０およびＲ１２は独立に低級アルキルであり、
Ｒ１４は、必要に応じて置換されたフェニルであり、
Ｘ１は、水素またはメチルであり、
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、独立に、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、または
Ｙ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２であり、Ｒ１５は、水素または、フェニルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された低級アルキルである）
を有する式ＩＩＩのプロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルアセテート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート；および
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチル二水素ホスフェートからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
強心配糖体、血管拡張剤／カルシウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン、抗凝固剤、利尿剤、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、一酸化窒素吸入、アルギニン補充およびその組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記追加の薬剤がエンドセリン受容体遮断薬である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記エンドセリン受容体遮断薬がアンブリセンタンである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記追加の薬剤を、前記Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと同時にまたはそれに続いて投与する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
肺動脈平滑筋細胞におけるコラーゲン、細胞外マトリックスタンパク質および／または細胞外マトリックス酵素の過剰発現を阻害する方法であって、該細胞を有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目３８）
前記コラーゲン、前記細胞外マトリックスタンパク質および／または前記細胞外マトリックス酵素が、ＡＤＡＭＴＳ１、ＡＤＡＭＴＳ８、ＣＤＨ１、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１２、ＨＡＳ１、ＩＴＧＡ７、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１またはＣＴＧＦから選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
肺動脈平滑筋細胞におけるＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦおよび／またはトロンボキサン発現を低減させる方法であって、該細胞を有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目４０）
肺動脈内皮細胞におけるＩＬ−８および／またはＥＴ−１発現を低減させる方法であって、該細胞を有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目４１）
肺動脈平滑筋細胞の増殖または遊走を阻害する方法であって、該細胞を有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。
（項目４２）
血管壁肥厚の阻害を必要とする患者における血管壁肥厚を阻害する方法であって、該患者に治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目４３）
右心室収縮期血圧（ＲＶＳＰ）および／または右心室肥大の低減を必要とする患者における右心室収縮期血圧および／または右心室肥大を低減させる方法であって、該患者に治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
（項目４４）
肺機能の改善を必要とする患者における肺機能を改善する方法であって、該患者に治療有効量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。