(57)【要約】【課題】固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の新規且つ有効な安定化手段を提供し、もって長期保存安定性を有する安全な該固形医薬組成物成分およびそれを含有する固形医薬組成物を提供すること。【解決手段】固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分とアミノ基を有する有機化合物（好ましくは、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体、またはそれらの塩もしくは誘導体、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物）とを独立して共存させることを特徴とする、該不安定な成分の安定化方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分と、アミノ基を有する有機化合物とを独立して共存させることを特徴とする、該不安定な成分の安定化方法。
【請求項２】
該不安定な成分がゼラチンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに共存させることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
アミノ基を有する有機化合物を含有する、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化用容器。
【請求項６】
該不安定な成分がゼラチンである請求項５記載の容器。
【請求項７】
アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、請求項５記載の容器。
【請求項８】
乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、請求項５記載の容器。
【請求項９】
請求項５記載の容器内に、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を封入してなる、該不安定な成分が安定化されたパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化手段及び包装設計に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固形医薬組成物は、種々の賦形剤と有効成分よりなるが、使用する賦形剤から発生・生成する微量物質や使用する包装材料、あるいは包装材料から発生・生成する微量物質により、固形医薬組成物を構成する種々の賦形剤その他の材料の物理的・化学的性質を不安定化することが広く知られており、様々な安定化対策が施される。
【０００３】
例えば、固形医薬組成物に使用される賦形剤中には、ホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類を微量含有したり、あるいは保存中にそれらを生成するものがある。このような原料由来のアルデヒド類により賦形剤等の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。
【０００４】
具体的な例として、ゼラチンカプセルを用いた医薬品において、充填される固形、半固形または液状の医薬組成物中に含有されるか、あるいは該組成物成分から発生・生成される微量のアルデヒド類により、ゼラチン蛋白質の構成アミノ酸であるリジン残基のクロスリンケージが起こってカプセルが不溶化し、有効成分の溶出が遅延したり、溶出しなくなることが従来より知られている。
【０００５】
固形医薬組成物中に配合される賦形剤に由来するアルデヒド類による固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、賦形剤としてアルデヒド類を含有・発生・生成しない（または固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性に影響しない程度しかアルデヒド類を含有・発生・生成しない）ものを選択して使用する、アルデヒド類を低減すべく精製したものを使用する等の方法がある。しかしながら、固形医薬組成物を構成するためには、アルデヒド類に対する安定性だけでなく、組成物の形成のために必要であったり、他の安定化（例えば、光安定性等）の確保のために必要であるなどの特性をも考慮せねばならず、不可避的に使用せざるを得ない賦形剤もあるため、これらの方法には限界がある。
【０００６】
さらに、アルデヒド類は環境中にも多く存在することから、固形医薬組成物が置かれる環境によっても賦形剤等の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。
【０００７】
環境中に存在するアルデヒド類による賦形剤等の固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、密封容器に保管することにより、該成分が置かれる環境中に存在するアルデヒド類と該成分との接触を防ぐ方法がある。例えば、ガラス瓶中の保管、両面がアルミで構成されるブリスター包装、一次包装品を両面がアルミで構成される素材で成型される袋状包装形態などが挙げられる。
【０００８】
しかしながら、固形医薬組成物を包装する容器、材料自体からも微量のアルデヒド類が発生・生成することがあり、それによって賦形剤等の固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。例えば、前記のゼラチンカプセル等は、包装材料に使用される接着剤やラミネート材料、コーティング材料等に由来するアルデヒド類に起因して不溶化することがあり、ゼラチンカプセルに充填する固形医薬組成物を構成する賦形剤の選択や、密封包装による環境中のアルデヒド類との接触防止のみでは解決できない場合がある。
【０００９】
包装材料中に存在するかもしくは該材料から発生・生成するアルデヒド類による賦形剤等の固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、包装材料としてアルデヒド類を含有・発生・生成しない（または固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性に影響しない程度しかアルデヒド類を含有・発生・生成しない）ものを選択して使用する、アルデヒド類を低減すべく精製したものを使用する等の方法がある。しかしながら、他の理由から適切な包装材料を選択できない場合があったり、特殊な包装材料を選択する必要があるためコスト高となるなどの問題がある。
【００１０】
上記の方法以外に、アルデヒド類による不安定化を防止するための安定化剤を添加する方法もあるが、固形医薬組成物に含有される有効成分との配合性が好ましくない場合もあり、根本的な解決がなされない場合もある。前記ゼラチンカプセルの場合、不溶化を防止する対策としてゼラチンカプセル中にポリエチレングリコールを配合することも実施されているが、根本的な対策とはなっていないのが現状である。
【００１１】
そのため、賦形剤や包装材料を適正に選択できない場合には、アルデヒド類との反応性を低減して賦形剤等の成分の不安定化を防止するため、保管温度を低くするなどの方策がとられるが、経済性や使用、保管条件に制限がかかるので好ましくない。
【００１２】
以上のような対応策は根本的な安定化策でないため、期待しうる安定化が得られない場合は、治療に効果的で医療に対して貢献する医薬であっても上市できないことになり、医療全体として好ましくない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、賦形剤等の、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の新規且つ有効な安定化手段を提供し、もって長期保存安定性を有する安全な固形医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分について、賦形剤等や包装材料を選択あるいは精製等しなくとも、あるいは、新たに安定化剤を配合しなくとも、アミノ基を有する有機化合物（例えば、メグルミン）を該不安定な成分と別個に共存させることによって、意外にも該不安定な成分が安定化されることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、
［１］　固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分と、アミノ基を有する有機化合物とを独立して共存させることを特徴とする、該不安定な成分の安定化方法、
［２］　該不安定な成分がゼラチンである上記［１］記載の方法、
［３］　アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、上記［１］記載の方法、
［４］　乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに共存させることを特徴とする、上記［１］記載の方法、
［５］　アミノ基を有する有機化合物を含有する、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化用容器、
［６］　該不安定な成分がゼラチンである上記［５］記載の容器、
［７］　アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、上記［５］記載の容器、
［８］　乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、上記［５］記載の容器、
［９］　上記［５］記載の容器内に、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を封入してなる、該不安定な成分が安定化されたパッケージ等を提供する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明における安定化方法において用いられる「アミノ基を有する有機化合物」とは、分子内にアミノ基を一つ以上含有する有機化合物、並びに該有機化合物を含有する組成物を包括的に意味するものとする。分子内にアミノ基を含有する有機化合物がその他の官能基を有するか否かについては特に限定はない。また、ここで「アミノ基」は第１級アミノ基であっても、第２級アミノ基であっても、第３級アミノ基であってもよい。
【００１７】
具体的には、「アミノ基を有する有機化合物」として、例えば、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体、またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物等が挙げられる。
【００１８】
側鎖にアミノ基を有するアミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、オルニチン、シトルリン等が挙げられる。その塩としては、酸または塩基との塩、好ましくは酸付加塩、例えば、無機酸（例：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩等が、その誘導体としては、Ｎ末端のホルミル、アシル（例：アセチル、プロピオニル、スクシニル、グルタリル、ベンゾイルなど）誘導体等、Ｃ末端のアミド、エステル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、α−ナフチル、ベンジル、フェネチルなど）誘導体等が挙げられる。また、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基を分子内に含む化合物としては、例えば、単純もしくは複合蛋白質（例：糖蛋白質、リポ蛋白質、リン酸蛋白質など）、ポリもしくはオリゴペプチド（例：ポリリジン、ポリグルタミンなど）、それらの塩または誘導体等が挙げられる。塩および誘導体としては、上記アミノ酸について例示したのと同様のものが挙げられる。
【００１９】
糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体としては、例えば、ヘキソサミン（例：グルコサミン、ガラクトサミンなど）、Ｎ−アセチルヘキソサミン（例：Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンなど）、メグルミン（１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール）等が挙げられる。その塩としては、例えば、無機酸（例：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩等が、その誘導体としては、例えば、無機酸（例：リン酸、硫酸など）とのエステル、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）とのエステル等が挙げられる。また、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物としては、例えば、キチン、キトサン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、あるいはそれらの部分水解物等が含まれる。
【００２０】
分子内にアミノ基を含有する有機化合物を含有する組成物としては、例えば、天然物から精製される、他成分を少量含有する上記アミノ基含有有機化合物を豊富に含有する組成物が挙げられ、特にゼラチン、コラーゲン類等の比較的塩基性アミノ酸に富む蛋白質を主成分とする組成物などが好ましく用いられ得る。これらの組成物の原料としては、例えば、ゼラチンの場合、豚、牛、鯨、鮫など由来のコラーゲン成分等が挙げられる。
【００２１】
別の実施態様においては、「アミノ基を有する有機化合物」として、アミノ基を官能基として有する陰イオン交換樹脂（例：ＤＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−アガロース、メグルミン−セルロースなど）を用いることも可能である。
【００２２】
好ましい態様においては、本発明の安定化方法に使用される「アミノ基を有する有機化合物」は、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、メグルミンまたはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／またはメグルミン残基を分子内に含む化合物である。また、別の好ましい態様においては、「アミノ基を有する有機化合物」としてゼラチンが用いられる。
【００２３】
上述したアミノ基を有する有機化合物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
本発明の方法により安定化される「固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分」（以下、単に「固形医薬組成物成分」という場合もある）は、固形医薬組成物中に賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、安定化剤、崩壊剤等の有効成分以外の添加剤として処方される物質であって、アルデヒド類（例：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドなど）と反応（例：付加物生成、分解、重合、架橋等）することによりその物理的・化学的特性が変化する物質であれば特に制限はないが、例えば、前記のゼラチン、セルロース系の高分子化合物、アルコール類、糖類等が挙げられる。
ゼラチンはカプセル基材としてだけでなく、固形医薬組成物を製造する際の結合剤に使用することもある。この場合、ゼラチンが不溶化すると、固形医薬組成物の崩壊性の変化も起こり得るため、固形医薬組成物に含有される有効成分の溶出性にも影響する場合がある。また、ゼラチンはさらに有効成分の安定化剤としても使用され得るものであり、ゼラチンがアルデヒド類により変質した場合に期待しうる安定化が得られないことも起こり得る。
【００２５】
ゼラチン以外の動植物性のアミノ酸重合物、例えばコラーゲンなどの蛋白質あるいはペプチドも、同様にカプセル基材、結合剤、安定化剤等の「固形医薬組成物成分」となり得る。
【００２６】
アルデヒド類は塩基性基との反応性が高いことから、一般的に固形医薬組成物に添加される、塩基性基を有するｐＨ調整剤（例：メグルミン、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニンなど）、甘味剤（例：アスパルテーム、グリシン、マンニトール、ソルビトール、ステビオサイドなど）、安定化剤（例：システイン、シスチン等のアミノ酸類、メグルミン、アスコルビン酸類、トコフェロール類、ソルビン酸類など）、崩壊剤（例：アミノ酸、Ｌ−ＨＰＣ、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドンなど）等は、アルデヒド類と反応してその物理的・化学的性質が変化することが予測される。特に、アミノ酸（例：グリシン、アルギニン、アスパラギン、アラニンなど）等は、口腔内崩壊錠において口腔内での崩壊を促進するために添加されるが、その物理的・化学的性質がアルデヒド類により変化した場合は、口腔内での崩壊が達成されないという重大な問題が発生しうる。また、アミノ酸は種々の有効成分の安定化剤として広く使用されることから、固形医薬組成物中の有効成分の安定性を損なうこともあり得る。
【００２７】
また、アルデヒド類は、塩基性基以外にも水酸基、チオール基などと高い反応性を有することから、そのような基を有する「固形医薬組成物成分」となりうる物質と反応して、その本来の物理的・化学的性質を変化させ得る。
【００２８】
本発明の「固形医薬組成物成分」は、該成分の原体のままでもよいし、適当な形態に成型されたもの（例えば、カプセル）であってもよいし、さらには、種々の有効成分および必要に応じて他の添加剤を配合してなる固形医薬組成物であってもよい。尚、アミノ基を有する有機化合物が「固形医薬組成物成分」と独立して共存する限り、固形医薬組成物中の他の成分（有効成分および他の添加剤）にアミノ基を有する有機化合物が含まれることを妨げない。
【００２９】
本発明の安定化方法を適用される「固形医薬組成物成分」が固形医薬組成物として提供される場合、該組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形が挙げられる。
【００３０】
固形医薬組成物は、自体公知の方法（例えば第１０改正、日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。すなわち、錠剤の場合は、有効成分と賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）、崩壊剤（例：アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドンなど）を加えて混合し、結合剤（例：ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど）を加えて顆粒とし、これに滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど）等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で押出し造粒を行うか、あるいはノンパレル（白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およびコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ））を噴霧しながら、有効成分および添加剤（例：白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、有効成分を賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。但し、上記の各固形医薬組成物において使用される添加剤は、少なくとも１種の「固形医薬組成物成分」を含有する。
【００３１】
固形医薬組成物は、味のマスキング、腸溶性あるいは徐放性などのためのコーティング剤でコーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが挙げられるが、必要に応じ、酸化チタン、ベンガラ等の遮光剤を用いてもよい。
【００３２】
固形医薬組成物中の有効成分の光安定性向上を目的として前記遮光剤を用いる場合、あらかじめ、遮光剤を含まないコーティングを施した後にさらに遮光剤を含むコーティングを施すとよりよい結果が得られる。
【００３３】
本発明の安定化方法は、上記の固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分と、上記のアミノ基を有する有機化合物とを独立して共存させることを特徴とする。ここで「独立して共存させる」とは、これら２つの物質を同一空間内において物理的に別個な状態で存在させることを意味し、かかる条件を満たす限り両者は接触していても、離れて存在していてもよい。また、ここでいう「同一空間」とは、アミノ基を有する有機化合物が固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（「固形医薬組成物成分」）の安定化を達成し得る範囲内であればその広さに制限はなく、例えば、錠剤やカプセル剤のブリスター包装の内部空間から、薬品保存室のような室内空間をも包含する概念として把握されるべきである。また、「固形医薬組成物成分」の不安定化要因であるアルデヒド類を透過し得る限り、アミノ基を有する有機化合物と「固形医薬組成物成分」とが通気性材料によって仕切られていても、両者は同一空間内に共存しているものとする。
尚、本明細書においては、自体固形医薬組成物である薬剤（例：散剤、顆粒剤など）を容器内に封入し、当該容器ごと一体で投与される調剤形態（例：カプセル剤など）については、当該容器を含めた全体として１つの固形医薬組成物であるものと定義される。したがって、例えば、有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（例：安定化剤としてのアミノ酸など）を含有する顆粒剤を、アミノ基を有する有機化合物を含有するカプセル（例：ゼラチンカプセルなど）中に充填してなるカプセル剤自体は、カプセルもまた「固形医薬組成物成分」であるから、本発明の安定化方法の実施態様には包含されない。但し、当該カプセル剤とは別個にアミノ基を有する有機化合物を共存させることは、本発明の安定化方法の一実施態様であることはいうまでもない。また、例えば、同じゼラチンカプセルを、固形医薬組成物として投与されるもの（有効成分を含有する薬剤が現に充填されていてもよいし、後に充填されるものであってもよい）と、投与を目的とせずに本発明の安定化方法における「アミノ基を有する有機化合物」として使用するもの（空のカプセルであっても、内容物を含んでいてもよい）とに峻別して共存させることも、本発明の安定化方法の一実施態様に包含される。
【００３４】
本発明の安定化方法は、アミノ基を有する有機化合物（以下、「本発明の安定化剤」という場合もある）と、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（「固形医薬組成物成分」という場合もある）とを独立して共存させるという特徴により、▲１▼本発明の安定化剤は医薬上許容される添加物に限定されず、その用量も制限されないので、「固形医薬組成物成分」の安定化能力（即ち、アルデヒド類との反応性）に優れたいかなる有機化合物も原則的には利用可能である、▲２▼アルデヒド類との反応によりその物理的・化学的特性が変化した安定化剤を摂取することがない等の更なる利点を提供する。
【００３５】
本発明の方法において、本発明の安定化剤の形状、並びに本発明の安定化剤と「固形医薬組成物成分」との共存形態は、「固形医薬組成物成分」の存在形態および包装形態に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
例えば、「固形医薬組成物成分」が粉末、顆粒、細粒などの形状の場合（有効成分とともに散剤、顆粒剤、細粒剤等の剤形に成型された固形医薬組成物の場合を含む；以下同じ）には、本発明の安定化剤は、「固形医薬組成物成分」と混合しないように十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型して包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、もしくは粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計において脱酸素剤や炭酸ガス吸収剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを包装容器内に同封することができる。包装容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装した安定化剤をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。
【００３７】
「固形医薬組成物成分」が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する形状である場合（有効成分とともに錠剤、カプセル剤等の剤形に成型された固形医薬組成物の場合を含む；以下同じ）には、本発明の安定化剤は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の場合に使用できる態様に加えて、粉末、顆粒等の形状で直接包装容器内に同封することもできる。また、錠剤やカプセル剤等の包装には、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のパンシートの窪みに固形医薬組成物を充填し、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のカバーシートでシールするブリスター包装が頻用されるが、この場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いてもよいし、あるいは固形医薬組成物を充填するための窪みに隣接して本発明の安定化剤を充填するための窪みを更に有する（両窪みはカバーシートによって完全には区画化されず、アルデヒド類が透過し得る連結部分を有する）パンシートを成型し、安定化剤充填用の窪みに粉末、顆粒、細粒等やペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した本発明の安定化剤を充填してプラスチック材やアルミ材でシールしてもよい。
【００３８】
本発明の安定化方法は、救急箱、薬品棚、薬品保存室のようなより大きな容器にも同様に適用可能である。この場合、本発明の安定化剤は、直接もしくは適当な包装材で包装してこれら容器内の任意の位置（１箇所もしくは２箇所以上）に設置したり、あるいは、容器内の側面、上面、底面にコーティングするかもしくは容器の素材中に含有させることができる。
【００３９】
本発明の安定化剤の用量は、「固形医薬組成物成分」の安定化を達成し得る、即ち、「固形医薬組成物成分」とアルデヒド類との反応による該成分の物理的・化学的特性の変化を有意に抑制あるいは低減し得るのに十分な量であれば、特に制限はない。また、その量は、使用する安定化剤の種類および形状、「固形医薬組成物成分」との距離、「固形医薬組成物成分」の量および形状、「固形医薬組成物成分」および安定化剤の置かれた空間の容積、存在もしくは発生・生成するアルデヒド類の量などによって変動する。例えば、容量約２００ｍｌの容器に本発明の安定化剤を用いる場合、約１ｍｇ〜約５００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇの安定化剤を含有させることができ、特に、安定化剤としてメグルミンを当該容器中に同封する場合、約１ｍｇ〜約１００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇのメグルミンを含有させることができる。
【００４０】
本発明の安定化方法においては、本発明の安定化剤に加え、必要に応じて乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の１種以上をさらに共存させることができる。これらの包装用添加剤は、医薬品や食品等の包装設計において従来より使用されているものが好ましく使用され得る。例えば、乾燥剤としては、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム加工品、シリカアルミナゲル、合成ゼオライト、珪藻土等を、脱酸素剤としては、鉄粉等の金属粉（酸化触媒として金属ハロゲン化物を含む）、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルボース、グルコース、リグニン等を、炭酸ガス吸収剤としては、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ソーダライム、バラライム、ケイ酸カルシウム水和物等を、湿度調整剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、無機塩、Ｂ型シリカゲル、紙、セルロース、木炭、無機塩の飽和水溶液を含浸させたストリップ等を使用することができる。これらの包装用添加剤は、本発明の安定化剤と別個に「固形医薬組成物成分」を包装する容器に同封してもよいし、該安定化剤と混合して用いてもよい。
【００４１】
「固形医薬組成物成分」が粉末、顆粒、細粒等の形状の場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、「固形医薬組成物成分」と混合しないような十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した後、包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、あるいは、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性（および必要に応じてさらに透湿性）包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計においてこれらの添加剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを包装容器内に同封することができる。包装容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装したこれらの添加剤または該添加剤と本発明の安定化剤との混合物をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。コーティングの場合は、予め混合したものを被覆してもよいし、いずれか一方を先に被覆した後、他方をさらに重層してもよい。
【００４２】
「固形医薬組成物成分」がペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する形状である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の場合に使用できる態様に加え、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒等の形状とした後、直接包装容器内に同封することもできる。また、錠剤やカプセル剤等の包装には、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のパンシートの窪みに固形医薬組成物を充填し、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のカバーシートでシールするブリスター包装が頻用されるが、この場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いてもよいし、あるいは固形医薬組成物を充填するための窪みに隣接してこれらの包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）を充填するための窪みを更に有する（両窪みはカバーシートによって完全には区画化されず、アルデヒド類が透過し得る連結部分を有する）パンシートを成型し、包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）充填用の窪みに粉末、顆粒、細粒等やペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）を充填してプラスチック材やアルミ材でシールしてもよい。
【００４３】
乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の用量は、それぞれの目的を達成するのに十分な量であれば特に制限はないが、医薬品の包装設計において各包装用添加剤について通常使用されている量が、同様に好ましく適用され得る。
【００４４】
本発明の安定化方法が、「固形医薬組成物成分」だけでなく、シロップ剤、懸濁液剤、注射剤、乳剤等の液状医薬組成物に用いられる有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化にも使用し得ることは、当業者にとって自明であろう。但し、該不安定な成分が液状の場合、あるいは有効成分および他の添加剤ととも液状医薬組成物として提供される場合には、本発明の安定化剤は、アルデヒド類を透過し得るが、該安定化剤を液状医薬組成物中に溶出させない包装材もしくはコーティング剤等で包装もしくは被覆されている必要がある。このような包装材としては、例えばゴアテックス（登録商標）などが挙げられる。
【００４５】
本発明はまた、アミノ基を有する有機化合物を含有する、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化用容器（以下、「本発明の安定化用容器」という場合もある）を提供する。ここで「アミノ基を有する有機化合物」（「本発明の安定化剤」という場合もある）および「固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分」（「固形医薬組成物成分」という場合もある）は、本発明の安定化方法に関して上記された通りのものである。
【００４６】
本発明の安定化用容器は、「固形医薬組成物成分」を安定化するためのアミノ基を有する有機化合物を含有する。ここで「含有する」とは、容器の内面およびそれによって外部と仕切られた空間内に本発明の安定化剤が存在することを意味し、その存在形態に特に制限はない。例えば、直接もしくは適当な包装材で包装して容器内に封入されていてもよいし、容器内面上にコーティングされているか、容器材料中に含有されていてもよい。
【００４７】
本発明の安定化用容器の材質、形状等にも特に制限はないが、固形医薬組成物の包装容器として通常使用されているものが、同様に好ましく使用され得る。例えば、ガラス製やプラスチック（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニルなど）製の瓶、好ましくはプラスチックや金属製のキャップ付瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料等が挙げられる。また、「固形医薬組成物成分」を充填した後に最終的な包装形態に成型されるもの、例えば、プラスチック製（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）やアルミ製のシート（「固形医薬組成物成分」を充填後、端部をシールして袋状にする等）、プラスチック製あるいはアルミ製のパンシートとカバーシート（パンシートの窪みに「固形医薬組成物成分」を充填した後カバーシートとシールする）等もここでいう「本発明の安定化用容器」に包含されるものとする。さらに、「本発明の安定化用容器」は、救急箱、薬品棚、薬品保存室等をも包含するより広い概念として把握される。
尚、上述のように、本明細書においては、自体固形医薬組成物である薬剤（例：散剤、顆粒剤など）を容器内に封入し、当該容器ごと一体で投与される調剤形態（例：カプセル剤など）については、当該容器を含めた全体として１つの固形医薬組成物であるものと定義される。したがって、そのような容器、例えば、有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（例：安定化剤としてのアミノ酸など）を含有する顆粒剤を充填するのに用いられる、アミノ基を有する有機化合物を含有するカプセル（例：ゼラチンカプセルなど）は、それ自体が「固形医薬組成物成分」であって、本発明の安定化容器には包含されない。
【００４８】
本発明の安定化用容器が粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、本発明の安定化剤は、「固形医薬組成物成分」と混合しないように十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型して容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、もしくは粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計において脱酸素剤や炭酸ガス吸収剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを容器内に同封することができる。包装用容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装した安定化剤をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器等も、粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用容器として好ましく使用され得る。
【００４９】
本発明の安定化用容器が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の形状の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、本発明の安定化剤は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化の場合に使用できる態様に加えて、粉末、顆粒等の形状で直接容器内に同封することもできる。また、ブリスター包装の場合、本発明の安定化用容器は、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものである。
【００５０】
本発明の安定化用容器は、空間を仕切ったものの内部に本発明の安定化剤を含むものである限りその大きさに特に制限はなく、例えば、救急箱、薬品棚、薬品保存室等をも包含する意味で使用される。この場合、本発明の安定化剤は、直接もしくは適当な包装材で包装してこれら容器内の任意の位置（１箇所もしくは２箇所以上）に設置したり、あるいは容器内の側面、上面、底面等にコーティングするかもしくは容器の素材中に含有させることができる。
【００５１】
本発明の安定化用容器中に含有させる本発明の安定化剤の用量は、包装される「固形医薬組成物成分」の安定化を達成し得る、即ち、「固形医薬組成物成分」とアルデヒド類との反応による該成分の物理的・化学的特性の変化を有意に抑制あるいは低減し得るのに十分な量であれば、特に制限はない。また、その量は、使用する安定化剤の種類および形状、「固形医薬組成物成分」との距離、「固形医薬組成物成分」の量および剤形、容器の容積、存在もしくは生成するアルデヒド類の量などによって変動する。例えば、容量約２００ｍｌの容器に本発明の安定化剤を用いる場合、約１ｍｇ〜約５００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇの安定化剤を含有させることができ、特に、安定化剤としてメグルミンを当該容器中に同封する場合、約１ｍｇ〜約１００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇのメグルミンを含有させることができる。
【００５２】
本発明の安定化用容器は、本発明の安定化剤に加え、必要に応じて乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の１種以上をさらに含有していてもよい。これらの包装用添加剤としては、本発明の安定化方法において上記した通りのものが使用できる。また、これらの包装用添加剤は、本発明の安定化剤と別個に容器に同封してもよいし、該安定化剤と混合して用いてもよい。
【００５３】
本発明の安定化用容器が粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、「固形医薬組成物成分」と混合しないような十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した後、容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、あるいは、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性（および必要に応じてさらに透湿性）包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計においてこれらの添加剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを容器内に同封することができる。容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装したこれらの添加剤または該添加剤と本発明の安定化剤との混合物をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。コーティングの場合は、予め混合したものを被覆してもよいし、いずれか一方を先に被覆した後、他方をさらに重層してもよい。
【００５４】
本発明の安定化用容器が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の形状の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化の場合に使用できる態様に加え、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒等の形状とした後、直接容器内に同封することもできる。また、ブリスター包装の場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを本発明の安定化用容器とすることができる。
【００５５】
本発明の安定化用容器に含有される乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の用量は、それぞれの目的を達成するのに十分な量であれば特に制限はないが、医薬品の包装設計において各包装用添加剤について通常使用されている量が、同様に好ましく適用され得る。
【００５６】
本発明はまた、上記の本発明の安定化用容器内に固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を封入してなるパッケージを提供する。容器、本発明の安定化剤、必要に応じてさらに乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、「固形医薬組成物成分」の形状等に応じて上記のようにそれぞれ適当な形状、存在形態を選択することができる。本発明の安定化用容器内に有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を含有する固形医薬組成物を封入することにより、該不安定な成分が長期保存安定化された固形医薬組成物の包装体が提供される。
【００５７】
近年、環境由来のホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類が人体に影響を及ぼし、シックハウス症候群を引き起こすことが知られているが、本発明の安定化剤をアルデヒド類が透過する適当な包装材に包装したり、適当な形状に成型したものを室内に置くか、壁材、壁紙、天井材、天井に貼付するシート、家具などにも含有、コーティング等を施すことで、シックハウス症候群の原因となる環境由来のホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類を除去することができ、シックハウス症候群の防止方法としても適用できる。
さらに、食品包装用のパック素材の中にもアルデヒド類を発生するものが知られているが、本発明の安定化剤をアルデヒド類が透過する適当な包装材に包装したり、適当な形状に成型してそのような包装容器中に置くか、あるいは包装容器の内面を本発明の安定化剤でコーティングするか、該安定化剤を包装容器素材に含有させて成型したものを用いることにより、食品包装容器から発生するアルデヒド類を除去することができ、食品の変質等を防止することができる。
【００５８】
【実施例】
以下、比較例、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明を限定するものではない。
【００５９】
比較例１（サンプルＡ）
容量約８５．５ｍＬガラス瓶に１辺１〜２ｃｍ２に裁断した市販のＰＴＰ用蓋材（アルミ箔に高分子材料をコーティングしたもの）３８２．８ｃｍ２を入れ、その上にゼラチンカプセル４号１０カプセルの入った容量約１４ｍＬガラス瓶を入れ（ゼラチンカプセルはアルコートと接触しない）、容量約８５．５ｍＬガラス瓶を密栓して５０℃で３日間保存した。
【００６０】
実施例１（サンプルＢ）
容量約８５．５ｍＬガラス瓶に１辺１〜２ｃｍ２に裁断した市販のＰＴＰ用蓋剤（実施例１と同じもの）を３８２．８ｃｍ２を入れ、その上にメグルミン１ｇを入れ、さらにゼラチンカプセル４号１０カプセルの入った容量約１４ｍＬガラス瓶を入れ（ゼラチンカプセルはアルコート及びメグルミンと接触しない）、容量約８５．５ｍＬガラス瓶を密栓して５０℃で３日間保存した。
【００６１】
実験例１
ゼラチンの不溶化の要因の１つは、包装材料から発生するアルデヒド類により構成アミノ酸の架橋反応が起こるためであることが知られている。そこで、市販のＰＴＰ用蓋剤の共存下でのゼラチンカプセルの溶出特性の変化と、該変化に及ぼすメグルミンの効果について調べた。即ち、比較例１（サンプルＡ）および実施例１（サンプルＢ）の保存後のゼラチンカプセルを、それぞれ溶出試験（溶出液：３７±１℃に調整された水９００ｍＬ、パドル回転数：５０ｒｐｍ、シンカー使用）に付し、カプセルの溶状を目視評価したところ、サンプルＡは３０分においてもほとんど溶解することなく残存し、ゼラチンの不溶化が確認されたのに対し、サンプルＢは１０分でほぼ溶解し、３０分では跡形もなく溶解した。
以上の結果から、包装材料から発生すると考えられるアルデヒド類によるゼラチンの不溶化が、メグルミンを同封することで防止されること、即ちメグルミンがアルデヒド類を容器内において不活化したことが確認された。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を安定化させることができ、より安全且つ有効性の高い固形医薬組成物を提供することが可能となる。