【手続補正書】
【提出日】平成26年7月22日(2014.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）無細胞体液試料から、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーについての第１プロファイルを決定すること、
（ｂ）ＤＮＡ量が２ｎである貪食細胞（２ｎ貪食細胞）集団または非貪食細胞集団から、前記１つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも１つについての第２プロファイルを決定すること、および
（ｃ）前記マーカーのうちの少なくとも１つまたは複数について、第１プロファイルと第２プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が、対象における前記疾患もしくは症状の存在、または対象における前記疾患もしくは症状が発症するリスク、または対象における前記疾患もしくは症状の予後を示す、対象における疾患もしくは症状を診断もしくは診断を補助する方法、または対象における疾患もしくは症状が発症するリスクを評価する方法、または対象における疾患もしくは症状を予後予測もしくは予後予測を補助する方法。
【請求項２】
（ａ）第１時点における対象の無細胞体液試料から、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーについての第１プロファイルを決定すること、
第１時点における前記対象の２ｎ貪食細胞集団または非貪食細胞集団から、前記１つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも１つについての第２プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも１つまたは複数について、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異を同定すること、
（ｂ）第２時点における前記対象の無細胞体液試料から、それぞれ、第２時点もしくは化合物を投与した後における、前記１つまたは複数のマーカーについての第３プロファイルを決定すること、
第２時点における前記対象の２ｎ貪食細胞集団または非貪食細胞集団から、前記１つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも１つについての第４プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも１つまたは複数について、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異を同定すること、および
（ｃ）第１差異と第２差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、対象における前記疾患もしくは症状に対する治療の有効性、または対象における前記疾患もしくは症状の進行もしくは軽減を示すか、または対象において前記化合物が前記疾患もしくは症状を改善もしくは治療することができることを示す、対象における疾患もしくは症状に対する治療の有効性を評価する方法、対象における疾患もしくは症状の進行もしくは軽減をモニターする方法、または対象における疾患もしくは症状を改善もしくは治療することができる化合物を同定する方法。
【請求項３】
前記１つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記核酸プロファイルが、遺伝子型プロファイル、一塩基多型プロファイル、遺伝子変異プロファイル、遺伝子コピー数プロファイル、ＤＮＡメチル化プロファイル、ＤＮＡアセチル化プロファイル、染色体遺伝子量プロファイル、遺伝子発現プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第１プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第２プロファイルを決定すること、
第２プロファイルと比較して第１プロファイルに特異的である、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異セットを同定すること、
（ｂ）前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第３プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第４プロファイルを決定すること、
第４プロファイルと比較して第３プロファイルに特異的である、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異セットを同定すること、
（ｃ）第２差異セットと比較して第１差異セットに特異的である、１つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状に対する１つまたは複数のマーカーを同定する方法。
【請求項７】
（ａ）疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第１プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第２プロファイルを決定すること、
第２プロファイルと比較して第１プロファイルに特異的である、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異セットを同定すること、
（ｂ）前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第３プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第４プロファイルを決定すること、
第４プロファイルと比較して第３プロファイルに特異的である、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異セットを同定すること、
（ｃ）第２差異セットと比較して第１差異セットに特異的である、１つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーを同定する方法。
【請求項８】
（ａ）疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第１プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第２プロファイルをデータマイニングにより得ること、
第２プロファイルと比較して第１プロファイルに特異的である、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異セットを同定すること、
（ｂ）前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第３プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第４プロファイルをデータマイニングにより得ること、
第４プロファイルと比較して第３プロファイルに特異的である、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異セットを同定すること、および
（ｃ）第２差異セットと比較して第１差異セットに特異的である、１つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーを同定する方法。
【請求項９】
（ａ）疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第１プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の非貪食細胞から、複数の被分析物についての第２プロファイルを決定すること、
第２プロファイルと比較して第１プロファイルに特異的である、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異セットを同定すること、
（ｂ）前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第３プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第４プロファイルを決定すること、
第４プロファイルと比較して第３プロファイルに特異的である、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異セットを同定すること、
（ｃ）第１差異セットと第２差異セットの両方に存在する１つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーを同定する方法。
【請求項１０】
（ａ）疾患または症状を有する対象の体液試料から、複数の被分析物についての第１プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の２ｎ貪食細胞から、複数の被分析物についての第２プロファイルを決定すること、
第２プロファイルと比較して第１プロファイルに特異的である、第１プロファイルと第２プロファイルとの第１差異セットを同定すること、
（ｂ）前記疾患または症状を有しないコントロール対象の体液試料から、複数の被分析物についての第３プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の２ｎ貪食細胞から、複数の被分析物についての第４プロファイルを決定すること、
第４プロファイルと比較して第３プロファイルに特異的である、第３プロファイルと第４プロファイルとの第２差異セットを同定すること、および
（ｃ）第２差異セットと比較して第１差異セットに特異的である、１つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の１つまたは複数のマーカーを同定する方法。
【請求項１１】
前記１つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被分析物が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項６〜請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロファイルが、定性的アッセイ、定量的アッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項１〜請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）解析、シークエンシング解析、電気泳動解析、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、ノーザンブロット解析、逆転写ＰＣＲ解析（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ法、定量的ＲＴ−ＰＣＲ法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション解析、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ（ＨＭＡ）、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）法、ＲＮＡａｓｅミスマッチ解析、質量分析法、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）型質量分析法、四重極飛行時間（Ｑ−ＴＯＦ）型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ）法、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＦＴ−ＩＣＲ）法、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）法、サザンブロット解析、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）法、発色性ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）法、免疫組織化学（ＩＨＣ）法、マイクロアレイ法、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）法、短蛍光フラグメントの定量的多重ＰＣＲ（ＱＭＰＳＦ）法、顕微鏡法、メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）アッセイ、ライゲーション仲介ＰＣＲによるＨｐａＩＩ小断片濃縮（ＨｐａＩＩ  Ｔｉｎｙ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＰＣＲ）（ＨＥＬＰ）アッセイ、放射性酢酸塩標識アッセイ、比色によるＤＮＡアセチル化アッセイ、マイクロアレイと組み合わせたクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐ）アッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング法、メチル化ＤＮＡ免疫沈降（ＭｅＤＩＰ）法、ＤＮＡアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、クロマトグラフィーによる分離、メチル化感受性制限酵素解析、表面プラズモン共鳴法、バイサルファイトによる非メチル化シトシンのウラシルへの変換、メチル結合ＰＣＲ解析、またはこれらの組合せにより決定される核酸プロファイルである、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患または症状が、心血管系の疾患または症状、腎臓関連の疾患または症状、胎児期もしくは妊娠関連の疾患または症状、神経性もしくは精神神経性の疾患または症状、自己免疫もしくは免疫関連の疾患または症状、癌、感染性の疾患または症状、ミトコンドリア病、呼吸器胃腸管系の疾患または症状、生殖器系の疾患または症状、眼部の疾患または症状、筋骨格系の疾患または症状、あるいは皮膚の疾患または症状である、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＫＴ２、ＢＡＫ１、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＴＳ２、ＦＯＳ、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＭＰ２、ＰＤＧＦＢ、ＲＢ１、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＮＣＧ、およびＳＰＰ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＢＡＫ２、ＣＤＣ２５Ａ、Ｅ２Ｆ１、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＦＯＳ、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＭＰ２、ＮＦＫＢ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＮＮ、ＲＢ１、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＢ５、ＳＮＣＧ、ＳＰＰ１、ＴＥＲＴ、ＴＩＭＰ３、およびＴＰ５３からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＰ９、ＣＯＬ１８Ａ１、ＥＴＳ２、ＨＴＡＴＩＰ２、ＭＭＰ９、ＳＲＣ、およびＴＷＩＳＴ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＫＴ１、ＡＰＡＦ１、ＡＴＭ、ＣＤＣ２５Ａ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＴＳ２、ＦＯＳ、ＩＬ８、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＶ、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＦＫＢ１Ａ、ＰＬＡＵ、ＰＬＡＵＲ、ＲＡＦ１、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＹＫ、ＴＩＭＰ１、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、およびＴＮＦＲＳＦ１Ａからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＣＰ２、ＡＫ２、ＡＫＴ３、ＡＲＬ５Ｂ、ＡＴＰ２Ｂ３、ＢＧＮ、ＢＲＡＦ、ＢＴＧ２、ＣＡＭＫＫ２、ＣＡＰＧ、ＣＡＰＮ１２、ＣＰＬＸ２、ＤＥＮＮＤ５Ａ、ＤＮＡ２、ＦＡＭ１０４Ａ、ＦＮＩＰ１、ＧＦＲＡ４、ＧＬＵＤ１、ＧＮＡＱ、ＧＰ１ＢＢ、ＨＮＲＰＬＬ、ＨＯＸＡ２、ＨＰＳ３、ＩΝΡΡ４Α、ＩＴＧＡＶ、ＫＬＨＬ２３、ＬＡＮＣＬ２、ＬＹＰＤ６、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＥＦ２Ａ（ＥＧ：４２０５を含む）、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＶＬ、ＰＣＹＴ１Ａ、ＰＧＬＹＲＰ４、ＰＬＯＤ１、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＲＫＡＢ２、ＰＲＯＳ１、ＰＴＰＲＥ、ＲＡＳＡ４（ＥＧ：１０１５６を含む）、ＲＢＭＳ２、ＲＢＰＪ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＴＨＢＳ１、ＴＲＩＢ１、ＴＲＩＭ２、ＴＳＰＡＮ６、およびＺＤＨＨＣ２１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つまたは複数のマーカーが、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＢＯＰ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＲＬ２、ＣＤ８３、ＣＬＥＣ４Ｇ、ＣＬＩＣ４、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＯ、ＣＸＣＬ１０、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＰＲ３、ＨＢＡ１、ＨＢＢ、ＬＲＭＰ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳＲ１、ＭＹＡＤＭＬ、ＮＩＤ１、ＰＦ４、ＰＩＯＮ、ＲＮＦ２１７、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＥＲＰＩＮＧ１、およびＳＰＡＲＣからなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＣＯＴ９、ＡＭＰＤ２、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＢＡＴＦ２、Ｃ３ＡＲ１、Ｃ５ｏｒｆ４１、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＤ６３、ＣＨＳＴ１１、ＣＨＳＹ１、ＣＬＥＣ４Ｇ、ＣＴＳＺ、ＣＸｏｒｆ２１、ＣＹＴＨ４、ＣＹＴＩＰ、ＤＬＥＵ２、ＤＮＡＪＡ１、ＤＯＣＫ８、ＤＴＸ３Ｌ、ＤＵＳＰ６、ＥＰＳＴＩ１、ＥＲＦ、Ｆ２ＲＬ１、ＦＹＢ、ＧＡＢＲＢ２、ＧＢＰ５、ＧＬＲＸ、ＧＮＢ４、ＩＣＡＭ１、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１Ｒ１、ＩＲＦ１、ＩＴＧＡ５、ＬＡＰ３、ＬＡＰＴＭ５、ＬＣＰ２、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＭＩＣＡＬ２、ＭＴ１ＤＰ、ＭＴ１ＪＰ、ＭＴ１Ｍ、ＭＴ２Ａ、ＭＹＡＤＭＬ、ＮＥＫ６、ＮＩＮＪ２、ＮＮＭＴ、ＮＴ５Ｃ３Ｌ、ＮＵＢ１、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＬＯＤ１、ＰＭＬ、ＰＲＫＣＢ、ＰＳＭＢ９、ＲＣＮ３、ＲＧＳ４、ＲＮＡＳＥ６、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＥＬ１Ｌ、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＥＴＸ、ＳＩＧＬＥＣ１０、ＳＫＩＬ、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＮＯＲＡ２１、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＳＦＡ２、ＳＴＡＴ２、ＳＴＫ１７Ｂ、ＳＴＫ３、ＴＤＲＤ７、ＴＭＣＣ１、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ２、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＰＭ１、ＴＲＩＭ２１、ＴＸＮＤＣ４、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｗ、ＵＳＰ１８、ＶＡＶ１、ＷＡＲＳ、ＷＩＰＦ１、およびＷＩＰＩ１からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記１つまたは複数のマーカーが、ＡＤＡＲ、ＡＤＭ、ＡＬＡＳ１、ＡＮＫＲＤ２２、ＡＲＨＧＡＰ２７、Ｂ３ＧＮＴ５、ＢＣＬ１０、Ｃ１２ｏｒｆ３５、Ｃ１５ｏｒｆ２９、Ｃ２ｏｒｆ５９、ＣＤ１７７、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＰＥＢ２、ＤＤＸ５８、Ｆ２ＲＬ１、ＧＤＰＤ３、ＧＮＡＩ３、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＭＧＣＲ、ＨＳＰＡ６、ＨＳＰＣ１５９、ＩＬ４Ｒ、ＩＭＰＡ２、ＫＰＮＢ１、ＫＲＥＭＥＮ１、ＫＲＴ２３、ＬＤＬＲ、ＬＯＣ１００１３０９０４、ＬＴＢ４Ｒ、ＭＡＥＡ、ＭＡＲＫ２、ＭＢＯＡＴ２、ＭＰＺＬ３、Ｎ４ＢＰ１、ＮＢＥＡＬ２、ＮＭＩ、ＮＰＥＰＰＳ、ＰＡＲＰ１４、ＰＧＭ２、ＰＰＩＦ、ＰＸＮ、ＲＡＬＢＰ１、ＲＯＤ１、ＲＰＳ６ＫＡ１、Ｓ１００Ｐ、ＳＥＲＴＡＤ２、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＰＩ、ＳＰ１１０、ＳＰＴＮＴ１、ＳＴ１４、ＴＢＣ１Ｄ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＲＩＭ２１、ＵＰＰ１、ＶＰＳ２４、ＺＢＴＢ３４、およびＺＮＦ２５６からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項６〜請求項１０のいずれか１項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも１つまたは複数を検出する複数のマーカー検出薬を含むキット。
【請求項２６】
請求項６〜請求項１０のいずれか１項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも１つまたは複数の活性または発現を調節する薬剤を対象に投与することを含む、対象において疾患または症状を治療または予防する方法。