【手続補正書】
【提出日】平成24年3月8日(2012.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２】
ポリマーを含有する被覆層が、腸溶性ポリマーおよび可塑剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項３】
細粒が、医薬活性成分を含有する細粒上にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
細粒が腸溶性細粒である請求項３記載の製剤。
【請求項５】
ポリマーが腸溶性ポリマーである請求項１記載の製剤。
【請求項６】
医薬活性成分を含有する細粒に対するポリマーの被覆量が、約５〜約８０重量％である請求項３〜５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
細粒の平均粒子径が、約５００μｍ以下である請求項１記載の製剤。
【請求項８】
細粒の最外層に該被覆層を有する請求項１記載の製剤。
【請求項９】
細粒の最外層に、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層を有する請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
可塑剤の含有量が、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％である請求項２記載の製剤。
【請求項１１】
可塑剤が、クエン酸トリエチルである請求項２記載の製剤。
【請求項１２】
医薬活性成分を含有する腸溶性細粒が、ｐＨ依存的放出制御細粒である請求項４記載の製剤。
【請求項１３】
ｐＨ依存的放出制御細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
放出制御被膜が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する請求項１３記載の製剤。
【請求項１６】
放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする請求項１３または１４記載の製剤。
【請求項１７】
高分子物質が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む請求項１４記載の製剤。
【請求項１８】
放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、約３０〜約１００重量％である請求項１６記載の製剤。
【請求項１９】
放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約５０〜約１００重量％である請求項１６記載の製剤。
【請求項２０】
医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である請求項１記載の製剤。
【請求項２１】
酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビターである請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である請求項２１記載の製剤。
【請求項２３】
キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、（１）医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２４】
細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である請求項２３記載の製剤。
【請求項２５】
細粒Ｂの平均粒子径が、約５００μｍ以下である請求項２３記載の製剤。
【請求項２６】
細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性細粒である請求項２３記載の製剤。
【請求項２７】
細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである請求項２３記載の製剤。
【請求項２８】
腸溶性細粒が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する請求項２６記載の製剤。
【請求項２９】
細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であり、該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約１０〜約７０重量％である請求項２４記載の製剤。
【請求項３０】
細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である請求項２４記載の製剤。
【請求項３１】
さらに添加剤を含有する請求項２３記載の製剤。
【請求項３２】
添加剤が水溶性糖アルコールを含有する請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
添加剤が崩壊剤を含有する請求項３１記載の製剤。
【請求項３４】
製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する請求項３１記載の製剤。
【請求項３５】
製剤の全重量が約１０００ｍｇ以下である請求項１または２３記載の製剤。
【請求項３６】
口腔内崩壊時間が約９０秒以内である請求項１または２３記載の製剤。
【請求項３７】
経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る請求項２３記載の製剤。
【請求項３８】
医薬活性成分としてＲ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０ｍｇ相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が約５時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が約４時間以上持続する請求項２３記載の製剤。
【請求項３９】
医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で細粒を被覆することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
［２］  ポリマーを含有する被覆層が、腸溶性ポリマーおよび可塑剤を含有する［１］記載の製剤。
［３］  細粒が、医薬活性成分を含有する細粒上にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである［１］記載の製剤。
［４］  細粒が腸溶性細粒である［３］記載の製剤。
［５］  ポリマーが腸溶性ポリマーである［１］記載の製剤。
［６］  医薬活性成分を含有する細粒に対するポリマーの被覆量が、約５〜約８０重量％である［３］〜［５］の何れか１項記載の製剤。
［７］  細粒の平均粒子径が、約５００μｍ以下である［１］記載の製剤。
［８］  細粒の最外層に該被覆層を有する［１］記載の製剤。
［９］  細粒の最外層に、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層を有する［１］記載の製剤。
［１０］  可塑剤の含有量が、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％である［２］記載の製剤。
［１１］  可塑剤が、クエン酸トリエチルである［２］記載の製剤。
［１２］  医薬活性成分を含有する腸溶性細粒が、ｐＨ依存的放出制御細粒である［４］記載の製剤。
［１３］  ｐＨ依存的放出制御細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である［１２］記載の製剤。
［１４］  放出制御被膜が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する［１３］記載の製剤。
［１５］  核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する［１３］記載の製剤。
［１６］  放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする［１３］または［１４］記載の製剤。
［１７］  高分子物質が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む［１４］記載の製剤。
［１８］  放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、約３０〜約１００重量％である［１６］記載の製剤。
［１９］  放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、約５０〜約１００重量％である［１６］記載の製剤。
［２０］  医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である［１］記載の製剤。
［２１］  酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である［２０］記載の製剤。
［２２］  ＰＰＩが、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である［２１］記載の製剤。
［２３］  キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、（１）医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤。
［２４］  細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である［２３］記載の製剤。
［２５］  細粒Ｂの平均粒子径が、約５００μｍ以下である［２３］記載の製剤。
［２６］  細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性細粒である［２３］記載の製剤。
［２７］  細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである［２３］記載の製剤。
［２８］  腸溶性細粒が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する［２６］記載の製剤。
［２９］  細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であり、該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約１０〜約７０重量％である［２４］記載の製剤。
［３０］  細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である［２４］記載の製剤。
［３１］  さらに添加剤を含有する［２３］記載の製剤。
［３２］  添加剤が水溶性糖アルコールを含有する［３１］記載の製剤。
［３３］  添加剤が崩壊剤を含有する［３１］記載の製剤。
［３４］  製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する［３１］記載の製剤。
［３５］  製剤の全重量が約１０００ｍｇ以下である［１］または［２３］記載の製剤。
［３６］  口腔内崩壊時間が約９０秒以内である［１］または［２３］記載の製剤。
［３７］  経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る［２３］記載の製剤。
［３８］  医薬活性成分として Ｒ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０mg相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が約５時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が約４時間以上持続する［２３］記載の製剤。
［３９］  医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で細粒を被覆することを特徴とする方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明で使用されるポリマーは、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％のポリマーである。
破断点伸度が約１００％未満では打錠時における細粒の破損を抑制する効果が不十分であり、約７００％を超えるとポリマーを含有する被覆層をコーティングする工程で、スプレーノズルの目詰まりや細粒同士の凝集が生じやすくなる等の問題がある。
破断点伸度の測定は、ＪＩＳ−Ｋ７１２７に準拠して行われる。すなわち、試験片（幅１０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を、引張り試験機で引張り（速度２００ｍｍ／ｍｉｎ）、試験片が破断したときの長さを求め、次の式によって破断点伸度を算出する。
破断点伸度（％）＝（Ｌ−Ｌ０）／Ｌ０×１００
Ｌ０：試験前の試験片長さ、Ｌ：破断時の試験片長さ。
ポリマーの引張試験において、キャスティングフィルムの伸びは破断後には一部は弾性ひずみとして回復するが、その後は永久ひずみあるいは残留ひずみとして材料内に残存する。該破断点伸度は、ポリマーのフィルムに荷重をかけてフィルムを伸ばしていき、最終的に荷重に負けてフィルムが切れ、残留ひずみとして伸びた長さを数値として表したものである。単位は％である。例えば、１００ｃｍのフィルムに荷重をかけていき、１３０ｃｍで切れたとすると、そのフィルムの破断点伸度は、３０％である。
本発明のキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％のポリマーは、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラック等が挙げられる。より具体的には市販品Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ（メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体：破断点伸度：３００％（１０重量％クエン酸トリエチル含有時））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ：破断点伸度：２５０％（２０重量％クエン酸トリエチル含有時））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：破断点伸度：２００％）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体：破断点伸度：６００％）等が挙げられる。
前記した中でも、腸溶性ポリマーが好ましく、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。
前記ポリマーは２種以上（好ましくは２〜３種）組み合わせて用いてもよい。
本発明において、ポリマーを複数種混合して用いるときは、混合ポリマーとしての破断点伸度を意味するものとする。
ポリマーを含有する層には、可塑剤を配合してもよい。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられる。
ポリマーを含有する前記被膜層における可塑剤の含有量は、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％、好ましくは約３〜約１５重量％、より好ましくは約５〜約１２重量％である。
本発明において、ポリマーに可塑剤を配合するときは、可塑剤が配合されたポリマーの破断点伸度を意味するものとする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
なお、ｐＨ依存的とは、一定のｐＨ以上の環境で溶解／溶出することをいう。通常の腸溶コーティングではｐＨが約５．５程度で腸溶性細粒が溶解／溶出し、医薬活性成分の放出が開始するが、本発明においてはより高いｐＨ（好ましくは、ｐＨ６．０以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．２未満）で溶出し、胃での医薬活性成分の放出をより制御するものが好ましい。すなわち、本発明において、放出制御被膜としては、例えばｐＨ５．５程度で溶解するような通常の腸溶性被膜に加え、より高いｐＨ領域で溶解する、ｐＨに依存して溶解する被膜または被膜自体は溶解しないが被膜自体を通じてあるいは被膜に生じた細孔を通じて医薬活性成分を放出する拡散制御被覆層など、より優れた医薬活性成分の放出遅延機能乃至放出持続機能を有する被膜も挙げられる。
放出制御被膜における被膜は、フィルム状の被覆層のみならず、より大きな厚みを持つ被覆層も含み、さらに、完全に内部の核粒もしくは層を被覆する被覆層のみならず、部分的には被覆しない部分はあるが、内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層をも含む。内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層とは、内部の核粒もしくは層の表面の少なくとも８０％以上、好ましくは全体を被覆する被膜である。
本発明において、腸溶性被膜に含有されるポリマーとしては、放出制御性を有するものが好ましく、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラック等が挙げられ、具体的な市販品としてはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｅｖｏｎｉk  Ｒｏｅｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーが挙げられる。好ましくはメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体などである。これらの高分子物質は、２種以上（好ましくは２〜３種）混合して用いてもよい。
混合して用いる場合の好ましい態様としては、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の混合ポリマーが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で５０〜１００：５０〜０、好ましくは８５〜１００：１５〜０である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
医薬活性成分の放出が制御された細粒の特に好ましい１つの態様として、少なくとも１つの医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒が挙げられる。
このような核粒は、不活性担体を核として、その上に医薬活性成分をコーティングすることにより、または医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤を用いて造粒することにより得られる。例えば特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。
該「核」の平均粒子径は、約４０〜約３５０μｍ、好ましくは約５０〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜約２００μｍである。前記の平均粒子径を有する核としては、４８号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２７０号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは４ｍｌ／ｇ、より好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」として使用される不活性担体としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）７５〜３００μｍの球形結晶セルロース（旭化成（株）製、セルフィア）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製〕などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を約５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを好ましくは約２０〜約５０重量％、より好ましくは約４０〜約５０重量％および乳糖を好ましくは約５０〜約８０重量％、より好ましくは約５０〜約６０重量％含有する。
該「球形結晶セルロース」としては、例えば、セルフィアＣＰ−２０３（粒子径１５０〜３００μｍ）、ＣＰ−１０２（粒子径１０６〜２１２μｍ）、ＳＣＰ−１００（粒子径７５〜２１２μｍ）（各々、旭化成(株)製）などが挙げられる。
本発明に用いられる核としては、球形結晶セルロースもしくは結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、１００〜２５０μｍの球形結晶セルロースもしくは結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
後述の（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒や、（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒、あるいは核粒上に、腸溶性被覆層と拡散制御被覆層とを組み合わせた被膜を有する細粒などのように、不活性担体の核上に医薬活性成分をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ（フロイント社製）、ＭＰ−１０特２型（パウレック(株)製））、遠心転動造粒装置（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、フロイント社製）あるいは転動流動造粒装置（ＭＰ−１０、パウレック製）などを用い、湿式造粒により核粒を調製することができる。また結合剤等を含有する溶液を不活性担体の核上に噴霧等にて添加しながら医薬活性成分を散布してコーティングしてもよい。製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置等を用いて製造するのが好ましい。前記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して医薬活性成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と医薬活性成分をヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。なお、前記コーティング方法は、核粒以外の粒子へのコーティングにも利用できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
さらに一定のラグタイム後に医薬活性成分が放出されるように制御した細粒を得るために、前記の拡散制御被覆層をコーティングする前に、崩壊剤等の膨潤性物質をあらかじめコーティングして核粒と放出制御被膜との間に崩壊剤層を設けてもよい。例えば、医薬活性成分を含む核粒上にクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品製）、クロスポビドン（ＩＳＰ  Ｉｎｃ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学（株）製）などの膨潤性物質を１次コーティングし、さらにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳもしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、エチルセルロースなどを単独もしくは混合して、さらにはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マンニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した拡散制御被膜を２次コーティングするのが好ましい。
このような２次コーティング物質としては、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学（株）製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学（株）製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのｐＨ依存的に医薬活性成分を放出する腸溶性ポリマーでもよい。
拡散制御による放出制御のために用いられるコーティング物質の量は核粒に対し約１〜約２００％、好ましくは約２〜約１００％、より好ましくは約５〜約６０％が望ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
一方、前記「（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒」であって、腸溶性被覆層にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを使用した場合には、腸溶性細粒を得た後に、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層でオーバーコートしなくとも、打錠時における破損が十分に抑制された「細粒」を得ることができる。
例えば、前述のキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを単独で使用する場合、あるいは、該ポリマーと他の腸溶性ポリマーとを混合して使用してもよい。
他の腸溶性ポリマーとしては、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックなどの水系腸溶性高分子基剤などが挙げられる。特に、メタクリル酸共重合体が好ましい。
腸溶性細粒に該ポリマーをオーバーコートせずに、本発明の効果を発揮させるための好ましい態様としては、腸溶性被覆層にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを医薬活性成分を含む核粒に対し、１〜１００重量％、好ましくは５〜８０重量％用いるのが好ましい。
他の腸溶性ポリマーと混合して用いる場合の好ましい態様としては、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の混合ポリマーが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で５０〜１００：５０〜０、好ましくは８５〜１００：１５〜０である。
当該腸溶性被覆層には、可塑剤を配合してもよい。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられ、クエン酸トリエチルが好ましい。
当該腸溶性被膜層における可塑剤の含有量は、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％、好ましくは約３〜約１５重量％、より好ましくは約５〜約１２重量％である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
細粒Ｂは医薬活性成分を含有する核または含有しない核を含んでいてもよい。このような核としては、細粒Ａが含有していてもよい不活性担体と同様のものが挙げられる。
核は、医薬活性成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＦＳ３０Ｄなど）、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。
これらは１種または２種以上混合して使用してもよい。
具体例として、本発明における細粒Ｂは、医薬活性成分を含有する核粒上に腸溶性被覆層を有する形態が挙げられる。本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する。
細粒Ｂにおける腸溶性被覆層としては、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）とメタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（例、オイドラギット  ＦＳ３０Ｄ）の混合ポリマーが好ましい。メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で０〜８５：１００〜１５、好ましくは７０〜８５：３０〜１５である。
細粒Ｂは、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であることが好ましい。該放出制御被膜は、通常核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約１０〜約７０重量％、好ましくは約１５〜約６５重量％、より好ましくは約２０〜約６０重量％である。かかる細粒は高分子物質含有量を調整することによって、医薬活性成分の放出性を調整することができ、細粒Ａより速放出性とすることができる。
また、細粒Ｂの腸溶性被覆層は、通常ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する高分子物質を含有させることもできる。かくすることによって、細粒Ａより速放出性とすることができる。
また腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースである。
また本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、徐放性基剤が含まれていても良い。徐放性基剤として好ましくは、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、エチルセルロースである。
前記徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
試験例２
比較例２で得られたカプセル剤、実施例１及び実施例２で得られた錠剤を、絶食したビーグル犬に、投与量３０ｍｇ（化合物Ｘ相当量）で経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間後の血漿中化合物Ｘの濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ（μｇ・ｈ／ｍＬ）]を算出した。さらに、最大血中濃度[Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）]及び最大血中濃度到達時間[Ｔｍａｘ（ｈ）]の測定も行った。結果を以下に示す。表中の値は平均値±ＳＤを示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
製造例４５
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２３０９ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２１．５ｇ）との混合分散液（２４３０．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例４４で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１０７．０５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４４）                                        ６７．５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２８．６８７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ５．０６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                                ０．６７５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      １．６８７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                ３．３７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０３１２５ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０３１２５ｍｇ
計                                                              １０７．０５ｍｇ