【手続補正書】
【提出日】平成26年6月9日(2014.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
卵巣癌に罹患する対象における癌を治療するための組成物であって、治療的に有効な量の免疫原性複合糖質を含み、前記免疫原性複合糖質は、少なくとも５つのアミノ酸残基で構成されるペプチド骨格を有する多抗原性糖ペプチドを含み、前記アミノ酸のうちの５つ以上は、独立して、以下の構造を有し、
【化２５】
2013528229.tif 000001
式中、
Ｌ１は、置換または非置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
Ａは、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、およびＧＭ２からなる群から選択される炭水化物決定基であり、
少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｂ５またはＧＭ２である、
組成物。
【請求項２】
前記糖ペプチドは、５〜７つのＡが出現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記糖ペプチドは、７つのＡが出現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記糖ペプチドは、６つのＡが出現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記糖ペプチドは、５つのＡが出現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
それぞれのＡの出現が異なる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
それぞれのＬ１は、独立して、以下の構造を有するアミノ酸を提供する−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯ−であり、
【化２６】
2013528229.tif 000002
式中、それぞれのｎは、独立して、１〜８である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
それぞれのｎは、独立して、３〜５である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
それぞれのｎは、独立して、３または５である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｌ１は、−Ｏ−（ＣＨＭｅ）−または−Ｏ−ＣＨ２−ではない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記治療的に有効な量は、腫瘍成長を阻害するのに有効な量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療的に有効な量は、前記炭水化物決定基のうちの少なくとも１つを認識する抗体を誘発するのに有効な量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記治療的に有効な量は、前記炭水化物抗原のそれぞれを認識する抗体を誘発するのに有効な量を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療的に有効な量は、１つ以上の固形腫瘍を治療するのに有効な量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌は、腹膜癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記癌は、卵管癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記癌は、上皮癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記対象は、臨床的寛解期にあるか、または前記対象が手術によって治療された場合、限定された切除不能な疾患を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記糖ペプチドは、免疫原性担体タンパク質、ペプチド、または脂質に直接または間接的に結合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記免疫原性担体は、ウシ血清アルブミン、ポリリジン、キーホールリンペットヘモシアニン、またはトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルセリンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、１つ以上の免疫学的アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記１つ以上の免疫学的アジュバントのうちの少なくとも１つは、サポニンアジュバントである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アジュバントは、ＱＳ−２１である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記１つ以上の免疫学的アジュバントのうちの少なくとも１つは、細菌またはリポソームである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記アジュバントは、サルモネラ・ミネソタ細胞またはカルメット・ゲラン桿菌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、薬学的に好適な担体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記複合糖質は、以下の構造を有し、
【化２７】
2013528229.tif 000003
式中、
それぞれのＲ１は、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒｃは、免疫原性担体であり、
前記クロスリンカーは、前記リンカー上の反応部分を前記免疫原性担体上の反応部分と接合することができる二官能性架橋試薬に由来する部分であり、
前記リンカーは、共有結合、２〜約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステルフラグメント、２〜約２０個のアミノアシル残基を含むペプチドフラグメント、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステル、または任意で置換された二価Ｃ１〜２０飽和もしくは不飽和の線状もしくは分岐した炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜６つのメチレン単位は、独立して、−ＣＲ２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって置換され、
それぞれのＲは、独立して、水素または任意で置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
ｍは、５〜２０であり、
ｐは、０〜１００であり、
ｑは、０または１であり、
ｔは、前記免疫原性担体に付着した糖ペプチド基の数である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
ｍは、５〜７である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ｍは、５である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ｐは、０である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
ｔは、５０〜１２００である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
ｔは、２００〜８００である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ｔは、少なくとも３００である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
ｔは、少なくとも４００である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ｔは、少なくとも５００である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ｔは、５００〜８００である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
それぞれのＡの出現が異なる、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３８】
前記複合糖質は、以下の構造を有する、請求項２７に記載の組成物。
【化２８】
2013528229.tif 000004
【請求項３９】
ｍは、５である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ｎは、３〜５である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
それぞれのＡは、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、およびＧＭ２からなる群から選択される炭水化物決定基であり、それぞれのＡの出現が異なる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
それぞれのＡは、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、およびＧｂ５からなる群から
選択される炭水化物決定基であり、それぞれのＡの出現が異なる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記クロスリンカーは、前記担体の表面アミンと前記リンカーのチオールを接合することができる二官能性架橋試薬に由来する部分である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４４】
前記クロスリンカーは、以下の構造を有する部分であり、
【化２９】
2013528229.tif 000005
それによって、前記構造が、マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとリンカーとの接合時に生成される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記リンカーは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステル、または任意で置換された二価Ｃ１〜１０飽和もしくは不飽和の線状もしくは分岐した炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜６つのメチレン単位は、独立して、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−によって置換される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記リンカーは、−ＮＨ（ＣＨ２）２−５ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記リンカーは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記複合糖質は、以下の構造を有し、
【化３０】
2013528229.tif 000006
式中、ｔは、前記免疫原性担体に付着した糖ペプチド基の数である、請求項１または３８に記載の組成物。
【請求項４９】
前記複合糖質は、以下の構造を有し、
【化３１】
2013528229.tif 000007
式中、ｔは、前記免疫原性担体に付着した糖ペプチド基の数である、請求項１または３８に記載の組成物。
【請求項５０】
対象における抗体を誘導するための組成物であって、前記抗体は、ヒト卵巣腫瘍細胞に特異的に結合することができ、前記組成物は、免疫原性複合糖質を含み、前記免疫原性複合糖質は、少なくとも５つのアミノ酸残基で構成されるペプチド骨格を有する多抗原性糖ペプチドを含み、前記アミノ酸のうちの５つ以上は、独立して、以下の構造であり、
【化３２】
2013528229.tif 000008
式中、
Ｌ１は、置換または非置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
Ａは、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、およびＧＭ２からなる群から選択される炭水化物決定基であり、
少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｂ５またはＧＭ２である、
組成物。
【請求項５１】
誘導された前記抗体は、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、およびＧＭ２からなる群から選択される前記炭水化物決定基のうちの少なくとも１つを認識する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
生成された前記抗体は、前記糖ペプチド上に存在する前記炭水化物決定基のそれぞれを認識する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
（ａ）架橋の準備が整った免疫原性担体タンパク質を提供するために、免疫原性担体タンパク質を、架橋剤とともにインキュベートするステップと、
（ｂ）チオール含有生体分子を、好適なジスルフィド還元試薬で処置するステップと、
（ｃ）免疫原性担体タンパク質−生体分子接合体を提供するために、好適な条件下で、前記架橋の準備が整った免疫原性担体タンパク質を、前記チオール含有生体分子と合わせるステップと、
を含む、方法。
【請求項５４】
架橋の準備が整った免疫原性担体タンパク質との接合の前に、チオール含有生体分子を新たに調製するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
（ａ）チオール含有生体分子を、好適なジスルフィド還元試薬で処置するステップと、
（ｂ）架橋の準備が整った生体分子を提供するために、前記チオール含有生体分子を、架橋剤とともにインキュベートするステップと、
（ｃ）免疫原性担体タンパク質−生体分子接合体を提供するために、好適な条件下で、前記架橋の準備が整った生体分子を、免疫原性担体タンパク質と合わせるステップと、
を含む、方法。
【請求項５６】
好適なジスルフィド還元試薬での処置の前に、チオール含有生体分子を新たに調製するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記生体分子は、糖ペプチドである、請求項５３または５５に記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（ａ）において、未反応の架橋剤を除去するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
接合ステップ（ｃ）後に、未反応の生体分子を除去するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記免疫原性担体タンパク質は、ＫＬＨである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記チオール含有生体分子は、糖ペプチドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６２】
前記架橋剤は、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
チオール含有生体分子を、好適なジスルフィド還元試薬で処置する前記ステップは、ＴＣＥＰを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
１つの免疫原性担体タンパク質につき少なくとも２００個の生体分子の接合効率を有する、請求項５３または５５に記載の方法。
【請求項６５】
１つの免疫原性担体タンパク質につき、少なくとも４００個の生体分子の接合効率を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
１つの免疫原性担体タンパク質につき、少なくとも５００個の生体分子の接合効率を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
１つの免疫原性担体タンパク質につき、２００〜８００個の生体分子の接合効率を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
以下の構造を有する複合糖質であって、
【化３３】
2013528229.tif 000009
式中、
それぞれのＡは、独立して、腫瘍細胞上に見出される炭水化物決定基であり、
それぞれのＬ１は、独立して、置換または非置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それぞれのＲ１は、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒｃは、免疫原性担体であり、
前記クロスリンカーは、前記リンカー上の反応部分を前記免疫原性担体上の反応部分と接合することができる二官能性架橋試薬に由来する部分であり、
前記リンカーは、共有結合、２〜約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステルフラグメント、２〜約２０個のアミノアシル残基を含むペプチドフラグメント、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステル、または任意で置換された二価Ｃ１〜２０飽和もしくは不飽和の線状または分岐した炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜６つのメチレン単位は、独立して、−ＣＲ２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって置換され、
それぞれのＲは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環複素環、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される任意で置換された基であり、
ｍは、５〜２０であり、
ｐは、０〜２０であり、
ｑは、０または１であり、
ｔは、前記免疫原性担体に付着した糖ペプチド基の数であり、２００より大きい、
複合糖質。
【請求項６９】
少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、またはＧＭ２から選択される、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７０】
それぞれのＡの出現は、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、またはＧＭ２から選択される、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７１】
それぞれのＡの出現が異なる、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７２】
少なくとも１つのＡの出現は、二糖類以上の炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７３】
それぞれのＡの出現は、二糖類以上の炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７４】
少なくとも１つのＡの出現は、三糖類以上の炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７５】
それぞれのＡの出現は、三糖類以上の炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７６】
少なくとも１つのＡの出現は、３５０ダルトンよりも大きい分子量を有する炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７７】
少なくとも１つのＡの出現は、５００ダルトンよりも大きい分子量を有する炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７８】
少なくとも１つのＡの出現は、７５０ダルトンよりも大きい分子量を有する炭水化物を含む、請求項６８に記載の接合体。
【請求項７９】
少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、Ｇｂ５、またはＧＭ２である、請求項６８に記載の接合体。
【請求項８０】
ｔは、４００より大きい、請求項６８に記載の接合体。
【請求項８１】
ｔは、５００より大きい、請求項８０に記載の接合体。
【請求項８２】
ｔは、２００〜１２００である、請求項６８に記載の接合体。
【請求項８３】
以下の構造を有する糖ペプチドであって、
【化３４】
2013528229.tif 000010
式中、
それぞれのＡは、独立して、腫瘍細胞上に見出される炭水化物決定基であり、少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｂ５であり、
それぞれのＬ１は、独立して、置換または非置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それぞれのＲ１は、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は、水素または免疫原性担体であり、
前記クロスリンカーは、前記リンカー上の反応部分を前記免疫原性担体上の反応部分と接合することができる二官能性架橋試薬に由来する部分であり、
前記リンカーは、共有結合、２〜約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステルフラグメント、２〜約２０個のアミノアシル残基を含むペプチドフラグメント、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステル、または任意で置換された二価Ｃ１〜２０飽和もしくは不飽和の線状または分岐した炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜６つのメチレン単位は、独立して、−ＣＲ２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって置換され、
それぞれのＲは、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環複素環、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される任意で置換された基であり、
ｍは、５〜２０であり、
ｐは、０〜２０であり、
ｑは、０または１である、
糖ペプチド。
【請求項８４】
ｍは、５〜７である、請求項８３に記載の糖ペプチドまたは複合糖質。
【請求項８５】
ｐは、０である、請求項８３に記載の糖ペプチドまたは複合糖質。
【請求項８６】
それぞれのＡは、Ｇｂ５、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、およびＴＦからなる群から選択される炭水化物決定基である、請求項８３に記載の糖ペプチドまたは複合糖質。
【請求項８７】
それぞれのＡの出現が異なる、請求項８６に記載の糖ペプチドまたは複合糖質。
【請求項８８】
以下の構造を有し、
【化３５】
2013528229.tif 000011
式中、ｔは、ＫＬＨに付着した糖ペプチド基の数である、請求項８６に記載の複合糖質。
【請求項８９】
請求項６８〜８８のいずれか一項に記載の糖ペプチドまたは複合糖質を含む薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項９０】
免疫学的アジュバント、または免疫学的アジュバントの組み合わせをさらに含む、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
前記免疫学的アジュバントは、サポニンアジュバントである、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
前記免疫学的アジュバントは、細菌またはリポソームである、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
前記免疫学的アジュバントは、サルモネラ・ミネソタ細胞、またはカルメット・ゲラン桿菌である、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
前記免疫学的アジュバントは、ＱＳ−２１である、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
癌に罹患する対象における癌を治療するための組成物であって、治療的に有効な量の免疫原性複合糖質を含み、前記免疫原性複合糖質は、少なくとも５つのアミノ酸残基で構成されるペプチド骨格を有する多抗原性糖ペプチドを含み、前記アミノ酸のうちの５つ以上は、独立して、以下の構造を有し、
【化２５】
2013528229.tif 000012
式中、
Ｌ１は、置換または非置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
Ａは、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴＮ、Ｔｎ、ＴＦ、Ｇｂ５、およびＧＭ２からなる群から選択される炭水化物決定基であり、
少なくとも１つのＡの出現は、Ｇｂ５である、
組成物。
【請求項９６】
前記癌は、上皮組織癌、または乳癌、卵巣癌、前立腺癌、または結腸癌である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
前記癌は、乳癌である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９８】
前記複合糖質は、以下の構造を有し、
【化３５】
2013528229.tif 000013
式中、ｔは、ＫＬＨに付着した糖ペプチド基の数である、請求項９５に記載の組成物。