【手続補正書】
【提出日】平成26年7月1日(2014.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013545718.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ(Ｏ)２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し；
環Ｐおよび環Ｑは、
(1)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性芳香環を形成するか、あるいは、
(2)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成し；および
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；または
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
である。）
で表される基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」が、
(1)ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
【化２】
2013545718.tif 000002
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつＲ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ６が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(4)Ｃ７−１３アラルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；または
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
である。）
で表される基であり、
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
【化３】
2013545718.tif 000003
であり、
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ水素原子であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり、および
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(4)Ｃ７−１３アラルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
【請求項１０】
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フ
ルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
【請求項１１】
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
肥満症または糖尿病の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
肥満症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
肥満症または糖尿病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４ａまたはＲ４ｂで示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４ａは、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ４ｂは、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、特に好ましくは水素原子である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４２】
tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(52 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1 mL)及びトリエチルアミン (0.130 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(16.1 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び分取HPLC(C18, 水/アセトニトリル(0.1% トリフルオロ酢酸含有))で精製した。目的のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色結晶(4.00 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.76-4.17 (5H, m), 5.49 (2H, s), 5.93-6.17 (1H, m), 6.88-7.18 (3H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 8.34 (1H, s).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９１】
J) 2-(5-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-オール二塩酸塩のジアステレオマー 
4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)溶液を、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートのジアステレオマー(1000 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた析出物をろ取し、標題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.72 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.47 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.53-3.71 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.65 (2H, m), 8.24-8.48 (4H, m).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９２】
K) N-[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー 
無水酢酸(0.126 mL)溶液を、2-(5-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-オールのジアステレオマー(500 mg)のピリジン(15 mL)溶液に室温で滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物を、メタノール(15 mL)及び4 M水酸化ナトリウム(10 mL)で希釈した。混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、水溶液を4 M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+343.1
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９３】
L) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー 
(ブロモメチル)シクロプロパン(177 mg)、N-[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー(150 mg)及び炭酸カリウム(72.7 mg)のDMF(3 mL)混合物を80℃で3時間撹拌した。室温に放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９４】
実施例118 
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー 
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９５】
A) 6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´250 mm, 5 mm, 移動相: メタノール)で分離し、より低い極性の異性体(より長い保持時間)を得た。MS (ESI+): [M+H]+288.0.
100%de 
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９６】
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より長い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、標題化合物を得た。