【手続補正書】
【提出日】平成24年2月22日(2012.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2011515441.tif 000001
［式中、- Aは次の環：
【化２】
2011515441.tif 000002
ここで、R6はナフトキノンのフェニル環の5、6、7もしくは8位またはキノリン-5,8-ジオンの2、3もしくは4位に位置していてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基を表し、nは0〜4の整数であり、R7はメチル基を表し、
- Xは-C(O)-または-CHY-（ここで、Yは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基および(C3-C6)シクロアルキル基を含む群から選択される）を表し、
- R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・ヒドロキシ基、
・直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、
・トリフルオロメチル基、
・ジフルオロメチル基、
・直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルコキシ基、
・トリフルオロメトキシ基、
・ジフルオロメトキシ基、
・ペンタフルオロスルファニル基、
・-COOH、
・-COO(C1-C4)アルキル基、
・-CONR8(CH2)mCN（ここで、R8は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基であり、mは1、2または3である）、
・-CSNR8(CH2)mCN（ここで、R8は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基であり、mは1、2または3である）、
・-CONR8Het（ここで、R8は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基であり、Hetはピリジン-2-イル基、または6位においてアミノ基で置換されているかもしくは5位において-CONH2で置換されたピリジン-2-イル基を表す）、
・-NO2、
・-CN、
・-NR9R10（ここで、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、Boc基および(C1-C4)アルキル基から選択されるアミノ保護基を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と共にモルホリン基およびピペラジン基を含む群から選択される環式基または置換されていてもよい環式基を形成する）、
・アリール基、または(C1-C4)アルキル基、-NO2基、-COOR11（ここで、R11は水素原子および直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基から選択される）、-NR12R13（ここで、R12およびR13は独立して、水素原子および直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基を含む群から選択される）を含む群から選択される１以上の置換基で置換されたアリール基、
・モルホリニル基またはピペラジニル基を含む群から選択される複素環式基を表し、これらの複素環式基は直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、-COOCH2CH3または基：
【化３】
2011515441.tif 000003
を含む群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩、
（ただし、式(I)の化合物は、次の：
【化４】
2011515441.tif 000004
を含む群から選択されない）。
【請求項２】
Aが次の環：
【化５】
2011515441.tif 000005
［式中、R7はメチルを表す］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-C(O)または-CH2-を表す、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4、R5が、それぞれ独立して、
・水素原子、
・Br、ClおよびFを含む群から選択されるハロゲン原子、
・ヒドロキシ基、
・メチルおよびt-ブチルを含む群から選択される直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、
・ジ-またはトリ-フルオロメチル基、
・メトキシ基、
・トリフルオロメトキシ基、
・ペンタフルオロスルファニル基、
・-NO2、
・-CN、
・-COOR14（ここで、R14は水素原子またはメチル基を表す）、
・-CONH(CH2)2CN、
・-NHBoc、
・次の：
【化６】
2011515441.tif 000006
を含む群から選択される基、
・t-ブチル基、-NO2、N(CH3)2または-NHC(CH3)3でパラ位が置換されたフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基、またはアミノ基を含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式(IIa)または(IIb)：
【化７】
2011515441.tif 000007
［式中、R6は1,4-ナフトキノンのフェニル環の5、6、7もしくは8位、またはキノリン-5,8-ジオンの2、3もしくは4位に位置していてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基を表し、nは0〜4の整数であり、R7はメチル基を表す］
の化合物を、式(III)：
【化８】
2011515441.tif 000008
［式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１で定義されたとおりである］
と反応させて、式(Ia)：
【化９】
2011515441.tif 000009
または式(Ib)：
【化１０】
2011515441.tif 000010
の化合物をそれぞれ得、これらの化合物を酸性条件下で処理して、式(Ic)：
【化１１】
2011515441.tif 000011
の化合物、または式(Id)：
【化１２】
2011515441.tif 000012
［式中R1、R2、R3、R4、R5、R6およびnは上記で定義されたとおりである］
の化合物をそれぞれ得ることを含む、Aが基：
【化１３】
2011515441.tif 000013
を表す請求項１に記載の式(I)の化合物の製造法。
【請求項７】
（a）対応するキノン類を還元し、次いでジヒドロナフトキノン中間体をメチル化して、式(IIc)のジメトキシナフタレンまたは式(IId)のジメトキシキノリンとすることにより、式(IIc)：
【化１４】
2011515441.tif 000014
または式(IId)：
【化１５】
2011515441.tif 000015
［式中、R6は1,4-ジメトキシナフタレンのフェニル環の5、6、7もしくは8位、または5,8-ジメトキシキノリンの2、3もしくは4に位置していてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基を表し、nは0〜4を含む整数であり、R7はメチルを表し、Halは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す］
の化合物を製造し、
（b）式(IIc)または式(IId)のうちの一方の化合物を式HNR9R10のアミノ化合物（ここで、R9およびR10は、両者が共に水素原子ではないという条件で、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表すか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と共にモルホリンおよびピペラジン基を含む群から選択される、置換もしくは非置換の環式基を形成する）と、パラジウム触媒および適当なパラジウムリガンドの存在下で、それぞれ反応させて、式(Ie)：
【化１６】
2011515441.tif 000016
または式(If)：
【化１７】
2011515441.tif 000017
［式中、R6、R7、R9およびR10は上記で定義されたとおりである］
の化合物を得、
（c）式(Ie)または(If)の化合物を再び酸化して、式(Ia1)または(Ic1)：
【化１８】
2011515441.tif 000018
の最終化合物あるいは式(Ib1)または式(Id1)：
【化１９】
2011515441.tif 000019
の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の式(I)の化合物（ここで、Aは次の基：
【化２０】
2011515441.tif 000020
を表し、Xは-CH2-または-C(O)-を表す）
に相当する、式(Ia1、Ib1、Ic1、Id1、IeおよびIf)の化合物を製造する方法。
【請求項８】
式(Ia)：
【化２１】
2011515441.tif 000021
［式中、R1、R2、R3、R4およびR5のうちの１つはハロゲン原子を表し、その他は水素原子であり、
- Xは-C(O)-または-CHY-（ここで、Yは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基および(C3-C6)シクロアルキル基を含む群から選択される）を表す］に該当する化合物と、式(IV)：
【化２２】
2011515441.tif 000022
［式中、R15はtert-ブチル基、-NO2、-COOR11（ここで、R11は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基である）またはNMe2基を表す］
のボロニックアシッド誘導体から出発して、パラジウム触媒および塩基の存在下に、式(I)：
【化２３】
2011515441.tif 000023
［式中、Aは次の環：
【化２４】
2011515441.tif 000024
（ここで、R6はナフトキノンのフェニル環の5、6、7もしくは8位またはキノリン-5,8-ジオンの2、3もしくは4位に位置していてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基を表し、nは0〜4を含む整数であり、R7はメチルを表す）から選択され、
- R1、R2、R3、R4およびR5のうちの１つは、パラ位にtert-ブチル基、NO2、-COOR11（ここで、R11は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基である）またはNMe2基を有するフェニル環を表す］
の化合物の製造法。
【請求項９】
式(I)の化合物が：
【化３１】
2011515441.tif 000025
ではないという条件で、賦形剤および/または医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせて、式(I)：
【化３２】
2011515441.tif 000026
［式中、A、X、R1、R2、R3、R4、R5は請求項１で定義されたとおりである］
の１以上の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗マラリア剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アトバクオン、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、アルテミシニンならびにアルテスネート、アルティーサーおよびアルテミーサー、メナジオン、メチレンブルー、プログアニル、シクログアニル、クロルプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、ピペラキン、ホスミドマイシン、ハロファントリン、ダプソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルファドキシンのような医薬市場からの関連ペルオキサンを含む群から選択され、同時に、別々にまたは連続的に投与される1〜3の他の抗マラリア剤を活性成分としてさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
【化３３】
2011515441.tif 000027
を含む群から選択される式(I)の化合物を含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(II)の化合物が：
【化３４】
2011515441.tif 000028
を含む群から選択されないという条件で、式(I)：
【化３５】
2011515441.tif 000029
［式中、Aは：
【化３６】
2011515441.tif 000030
（ここで、R6は1,4-ジメトキシナフタレンのフェニル環の5、6、7もしくは8位、または5,8-ジメトキシキノリンの2、3もしくは4位に位置していてもよい、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基、ジ-もしくはトリ-フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロスルファニル基を表し、nは0〜4の整数であり、R7はメチル基を表す）を表し、
- XはCH2、-C(O)-または-CHY-（ここで、Yは水素原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖状の(C1-C4)アルキル基および(C3-C6)シクロアルキル基を含む群から選択される）を表し、
- R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物に相当する、式(II)の化合物。