【手続補正書】
【提出日】平成26年5月30日(2014.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ：
【化１】
2013528619.tif 000001
(式中：
Zは、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R8)-であり；
R1は、水素又は-C(O)R2であり；
R2は、(a)水素又は重水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；或いは、(c)-OR1a、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、又は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり；
R3及びR5は、各々独立して水素、重水素、又はフルオロであり；
R4は、-COOH、-CH2R4a、-CH(R4a)2、又は-C(R4a)3であり；ここで、R4aは、水素、重水素、フルオロ、又はヒドロキシルであり；
R6は、水素、重水素、フルオロ、又はヒドロキシルであり；
各R7は独立して、(a)重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はグアニジン；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；或いは、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであるか；又は
2つのR7は、一緒に連結され、結合、-O-、-NR8-、-S-、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R8は独立して、(a)水素又は重水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；或いは、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは独立して、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか；或いは、R1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成するか；或いは、R1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
mは、1、2、3、又は4の整数であり；並びに
nは、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；
但し、R1、R3、R5、R6、R7、及びR4aの少なくとも1つは、水素ではないことを条件とし、
ここでアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、1個以上の置換基Qにより任意に置換され、ここで各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、その各々は更に1個以上の、一実施態様においては1、2、3又は4個の置換基Qaにより任意に置換されたもの；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcであり、ここで各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素又は重水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであって、各々が1個以上の、一実施態様においては1、2、3又は4個の置換基Qaにより任意に置換されたもの；又は、(iii)Rb及びRcが、それらが結合したN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様においては1、2、3又は4個の置換基Qaにより任意に置換されたヘテロシクリルを形成しているもの：から独立して選択され；
ここで各Qaは独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgであり；ここで各Re、Rf、Rg、及びRhは独立して、(i)水素又は重水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は、(iii)Rf及びRgがそれらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成しているもの：からなる群から選択される。)。
【請求項２】
前記Zが結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記mが2である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
前記nが0である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
前記nが2である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
前記2つのR7が一緒に連結され、-O-、-S-、メチレン、又はエチレンを形成する、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
式VIの構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化２】
2013528619.tif 000002
。
【請求項８】
前記R1が水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
前記R1が-C(O)R2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記R2がC1-6アルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2がC6-14アリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
前記R2がフェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
前記R3が水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
前記R3が重水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
前記R3がフルオロである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記R5が水素である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記R5が重水素である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記R5がフルオロである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
前記R4が-CH2R4aである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
前記R4が-CH(R4a)2である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記R4が-C(R4a)3である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
前記R4aが水素である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
前記R4aが重水素である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
前記R4aがフルオロである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記R4aがヒドロキシルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２６】
前記R4が、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
前記R6が水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
前記R6が重水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
前記R6がフルオロである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
前記R6がヒドロキシルである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、濃縮された重水素である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
同位体濃縮されたとして特定された原子の少なくとも1つが、約5％以上同位体濃縮を有する、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
前記R1が、水素又は-C(O)-C6-14アリールであり；R3、R5、及びR6が、水素であり；R4が、C1-6アルキルであり；mが2であり；且つ、nが0であり；ここで、アルキル及びアリールが、1個以上の置換基Qにより任意に置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
前記R1が、水素又はベンゾイルであり；R3、R5、及びR6が、水素であり；R4が、メチルであり；mが2であり；且つ、nが0であり；ここで、メチル及びベンゾイルが、1個以上の置換基Qにより任意に置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
前記R1が、水素又はベンゾイルであり；R3、R5、及びR6が、水素であり；R4が、メチル又はトリフルオロメチルであり；mが2であり；且つ、nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３６】
下記化合物、及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
【化３】
2013528619.tif 000003
【表１】
2013528619.tif 000004
2013528619.tif 000005
2013528619.tif 000006
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2013528619.tif 000009
2013528619.tif 000010
2013528619.tif 000011
2013528619.tif 000012
2013528619.tif 000013
2013528619.tif 000014
。
【請求項３７】
下記化合物、及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
【化４】
2013528619.tif 000015
。
【請求項３８】
請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
第二の治療薬を更に含む、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、単回投与量の投与のために製剤されている、請求項38又は39記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤されている、請求項40記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記経口剤形が、錠剤、カプセル剤、又は液剤である、請求項41記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象において増殖性疾患の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための、請求項38〜42のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記増殖性疾患が、血液悪性疾患である、請求項43記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記増殖性疾患が、白血病である、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記増殖性疾患が、急性白血病である、請求項45記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記増殖性疾患が、ALL又はAMLである、請求項46記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記増殖性疾患が、慢性白血病である、請求項45記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記増殖性疾患が、CLL又はCMLである、請求項48記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記増殖性疾患が、薬物抵抗性である、請求項43〜49のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記増殖性疾患が、Bcr-Ablキナーゼ阻害薬抵抗性である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記増殖性疾患が、イマチニブ-、ダサチニブ-、ニラチニブ-、又はボスチニブ-抵抗性である、請求項51記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記増殖性疾患が、シタラビン-抵抗性である、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項43〜53のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、第二の治療薬と組合せて投与されるように用いられることを特徴とする、請求項43〜54のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記第二の治療薬が、イマチニブ、ダサチニブ、ニラチニブ、ボスチニブ、又はシタラビンである、請求項55記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記増殖性疾患が、白血病、成人T細胞白血病、前骨髄球性白血病、前駆B細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、肺癌、NSC肺癌、及び大細胞肺癌から選択される、請求項43〜56のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５８】
細胞の成長を阻害するための、請求項38〜44のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記細胞が、血液悪性疾患細胞である、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記細胞が、白血病細胞である、請求項58記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記細胞が、急性白血病細胞である、請求項60記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記細胞が、ALL又はAML細胞である、請求項61記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記細胞が、慢性白血病細胞である、請求項60記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記細胞が、CLL又はCML細胞である、請求項63記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記細胞が、薬物抵抗性である、請求項58〜64のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記細胞が、Bcr-Ablキナーゼ阻害薬抵抗性である、請求項65記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記細胞が、イマチニブ-、ダサチニブ-、ニラチニブ-、又はボスチニブ-抵抗性である、請求項66記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記細胞が、シタラビン-抵抗性である、請求項65記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記細胞が、白血病、成人T細胞白血病、前骨髄球性白血病、前駆B細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、肺癌、NSC肺癌、及び大細胞肺癌の細胞から選択される、請求項58〜68のいずれか一項記載の医薬組成物。