【手続補正書】
【提出日】平成26年3月6日(2014.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013525290.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はアルキル、分枝鎖アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｌ１−Ａ１であり、ここで、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から成る群から選択され、Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルおよび場合により置換されていてよいピロリジニルから成る群から選択され；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、場合により１個の炭素環原子はＯ、ＳまたはＮＲ１１から成る群から選択されてよく；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ６はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この全ては場合により−(Ｒ１０)ｍで置換されていてよく、ここで、Ｒ１０はここに定義したとおりであり、ｍは１、２、３または４であり、ｍが２、３または４であるとき、各Ｒ１０は同一でも異なってもよく；
Ｒ７は−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、Ａ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ただし、Ｒ７はＸに結合しておらず；
Ｒ８は水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９は、それに結合した窒素原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はシアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され；
Ｒ１１は水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｌ１−Ａ１であり、ここで、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から成る群から選択され、Ａ１がアルキルおよび置換アルキルから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｌ１−Ａ１であり、ここで、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−であり、Ａ１が置換アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が置換アルキルまたは−ＣＨ２−フルオロピロリジニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｌ１−Ａ１であり、ここで、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−であり、Ａ１が−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が−(ＣＨ２)２−ＣＨ(ＣＨ２Ｆ)ＮＨ２または−ＣＨ２−３−フルオロピロリジニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、その全てが場合により−(Ｒ１０)ｍで置換されていてよく、ここで、Ｒ１０が請求項１に定義したとおりであり、ｍが１、２、３または４であり、ｍが２、３または４であるとき、各Ｒ１０が同一でも異なってもよく；
Ｒ７が−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２がＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ａ２がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される、
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が２個のＲ１０基で置換されたアリールである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６が２個のフッ素原子で置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ７が−ＣＨ２−アリールである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ７が−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６が１,４−ジフルオロ−フェニルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物：
【化２】
2013525290.tif 000002
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
さらに少なくとも１種の付加的癌処置剤を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも一部ＫＳＰにより介在される障害の処置のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２２】
障害が細胞増殖性疾患である、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
細胞増殖性疾患が癌である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
癌が肺および気管支；前立腺；乳；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
付加的癌処置剤をさらに含み、該付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
ＫＳＰキネシンを阻害するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２７】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2013525290.tif 000003
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本発明はまた活性成分として、１種以上の上記本発明の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造に際し、活性成分を通常添加物と混合するか、添加物で希釈するか、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形であり得る当該担体に包含させる。用いる添加物は、典型的にヒト対象または他の哺乳動物への投与に適当な添加物である。添加物が希釈剤として提供されるとき、それは活性成分の賦形剤、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。故に、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液および滅菌封入粉末の形であり得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、多様な医薬送達系に使用するために適当である。本発明で使用するのに適当な製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)に見られる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
患者に投与する本化合物は、典型的に上記の医薬組成物の形態である。これらの組成物は慣用の滅菌法により滅菌されていてよく、または滅菌濾過してよい。得られた水溶液をそのまままたは凍結乾燥して使用のために包装してよく、凍結乾燥製剤は、投与前に滅菌水性担体と合わせる。化合物製剤のｐＨは、典型的に約３〜１１、より好ましくは約５〜９および最も好ましくは約７〜８である。前記のある添加物、担体または安定化剤の使用が医薬的塩類の形成をもたらすことは理解されよう。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
本発明の化合物および／または組成物の治療投与量は、例えば、処置を行う特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態および情況および担当医の判断により変わる。例えば、経口投与について、投与量は典型的に約５μg〜約５０mg／kg体重／日、好ましくは約１mg〜約１０mg／kg体重／日の範囲である。あるいは、静脈内投与について、投与量は典型的に約５μg〜約５０mg／kg体重、好ましくは約５００μg〜約５０００μg／kg体重の範囲である。意図される別の投与経路は、鼻腔内、経皮、吸入、皮下および筋肉内を含むが、これらに限定されない。有効量は、インビトロまたは動物モデル系に由来する用量−応答曲線から外挿できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
工程Ｂ：Ｃｂｚ脱保護
【化６１】
2013525290.tif 000004
(３−(((Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(５−ベンジル−２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド)メチル)−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル(３０mg、０.０４３mmol)の脱気エタノール(０.５mL、０.１Ｍ溶液)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３mg、１０ｗｔ％)を無水Ｎ２雰囲気下に添加した。水素ガス通気後、水素ガスバルーンを付して反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性有機濾液を真空で除去して粗アミンを得た。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、それをＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。乾燥生成物をアセトニトリルおよび水(１：１比)に溶解し、４８時間凍結乾燥した。白色粉末状(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(５−ベンジル−２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−(((３Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロピロリジン−３−イル)メチル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドを収率１４％(５.４mg)で遊離アミンとして得た。LC/MS(uplc):MH+ 572.0, 1.04min。