【手続補正書】
【提出日】平成26年7月8日(2014.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体を治療するのに効果的な下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化１】
2013535437.tif 000001
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩を、１日あたり0.2 mg〜2.0 mg、ヒト被検体に投与することを含む、自己免疫疾患に罹患したヒト被検体を治療する方法。
【請求項２】
自己免疫疾患に罹患したヒト被検体を治療するための１日用に調製された医薬の製造における、0.2 mg〜2.0 mgの下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化２】
2013535437.tif 000002
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３】
前記重水素リッチな化合物が、
【化３】
2013535437.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記重水素リッチな化合物が、
【化４】
2013535437.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは前記重水素リッチな化合物が、
【化５】
2013535437.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス関節炎、クローン病または関節リウマチであり、好ましくは前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項２〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記重水素リッチな化合物の投与が、等モル量の非重水素リッチなラキニモドの投与より、自己免疫疾患の治療に効果的である、請求項２〜５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記重水素リッチな化合物の投与によりヒト被検体に形成される任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体に投与されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルと比較して低下している、請求項２〜６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、少なくとも５０％低下しており、好ましくは任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、少なくとも９０％低下している、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ヒト被検体において、任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの形成の低下を誘導する方法であって、治療に効果的な量の下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化６】
2013535437.tif 000006
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩をヒト被検体に投与することを含み、
前記形成の低下が、等モル量の非重水素リッチなラキニモドの投与による５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの形成に対して相対的なものである方法。
【請求項１０】
ヒト被検体において、任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの形成の低下を誘導するための医薬の製造における、治療に効果的な量の下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化７】
2013535437.tif 000007
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体に投与されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルと比較して、少なくとも５０％低下しており、好ましくは少なくとも９０％低下している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも２種の重水素リッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化８】
2013535437.tif 000008
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、少なくとも２種の重水素リッチな化合物の各々は、異なるＲ1〜Ｒ10においてＤを含有する）を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である混合物。
【請求項１３】
前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化９】
2013535437.tif 000009
を有するか、もしくはその薬学的に許容可能な塩であるか；または
前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化１０】
2013535437.tif 000010
を有するか、もしくはその薬学的に許容可能な塩であるか；または
前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化１１】
2013535437.tif 000011
を有するか、もしくはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の混合物。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
ａ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリア；および
ｃ）下記構造を有する化合物であって、当該化合物および重水素リッチなラキニモドの合計重量に基づいて０．１％未満の量で存在する化合物：
【化１２】
2013535437.tif 000012
の混合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、当該化合物および重水素リッチなラキニモドの合計重量に基づいて３ｐｐｍ未満の量、好ましくは２ｐｐｍ未満の量で存在する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記重水素リッチなラキニモドが、下記構造：
【化１３】
2013535437.tif 000013
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１５または１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記重水素リッチなラキニモドにおいて、
ａ．Ｒ1〜Ｒ5の各々はＤであり、Ｒ6〜Ｒ10の各々はＨであるか、もしくはその薬学的に許容可能な塩であるか；または
ｂ．Ｒ1〜Ｒ5の各々はＨであり、Ｒ6〜Ｒ10の各々はＤであるか、もしくはその薬学的に許容可能な塩であるか；または
ｃ．Ｒ1〜Ｒ10の各々はＤであるか、もしくはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
錠剤の形態である、請求項１４〜１８の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体により摂取されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルに対して、ヒト被検体により摂取されたときに、ヒト被検体で形成される任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルの低下を提供する、請求項１４〜１９の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ａ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩のバッチを得ること；
ｂ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記バッチに存在する、任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの総量を装置により決定すること；および
ｃ）前記バッチが、０．１重量％未満の任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを有すると決定された場合に限り、前記バッチを用いて薬学的組成物を調製すること
を含む、請求項１４〜２０の何れか１項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項２２】
ａ）薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）前記バッチのサンプルにおける任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの総量を装置により決定すること；および
ｃ）前記バッチのサンプルが、ラキニモドと任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含有すると決定された場合に限り、分配用の前記バッチを認可すること
を含む、分配用の請求項１４〜２０の何れか１項に記載の薬学的組成物の認可されたバッチを製造するための方法。
【請求項２３】
ヒト被検体における自己免疫疾患を治療する際に１日あたり0.2 mg〜2 mgの量で使用するための、下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化１４】
2013535437.tif 000014
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
４．結論
結論として、プロトタイプのインデューサーがＣＹＰ活性およびｍＲＮＡレベルの、予想されかつ妥当な増大を引き起こす条件下で、最大で１０μＭのラキニモドまたは化合物２（ラキニモドの重水素化された類似体）で処置すると、ＣＹＰ１Ａ２活性およびｍＲＮＡレベルにおいて、同様の濃度依存性増加が引き起こされ、ＣＹＰ３Ａ４／５活性およびＣＹＰ３Ａ４  ｍＲＮＡレベルにおいて、濃度依存性低下が引き起こされたが、化合物２：ＤＥＬＡＱ比とラキニモド：ＤＥＬＡＱ比において約３倍の差が観察された。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  被検体を治療するのに効果的な下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化２４】
2013535437.tif 000015
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩を、１日あたり0.2 mg〜2.0 mg、ヒト被検体に投与することを含む、自己免疫疾患に罹患したヒト被検体を治療する方法。
［２］  前記重水素リッチな化合物が、
【化２５】
2013535437.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩である、［１］に記載の方法。
［３］  前記重水素リッチな化合物が、
【化２６】
2013535437.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩である、［２］に記載の方法。
［４］  前記重水素リッチな化合物が、
【化２７】
2013535437.tif 000018
またはその薬学的に許容可能な塩である、［３］に記載の方法。
［５］  前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス関節炎、クローン病または関節リウマチである、［１］〜［４］の何れか１に記載の方法。
［６］  前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、［５］に記載の方法。
［７］  前記重水素リッチな化合物の投与が、等モル量の非重水素リッチなラキニモドの投与より、自己免疫疾患の治療に効果的である、［１］〜［６］の何れか１に記載の方法。
［８］  前記重水素リッチな化合物の投与によりヒト被検体に形成される任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体に投与されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルと比較して低下している、［１］〜［７］の何れか１に記載の方法。
［９］  任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、少なくとも５０％低下している、［８］に記載の方法。
［１０］  任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、少なくとも９０％低下している、［９］に記載の方法。
［１１］  ヒト被検体において、任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの形成の低下を誘導する方法であって、治療に効果的な量の下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化２８】
2013535437.tif 000019
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩をヒト被検体に投与することを含み、
前記形成の低下が、等モル量の非重水素リッチなラキニモドの投与による５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの形成に対して相対的なものである方法。
［１２］  任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体に投与されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルと比較して、少なくとも５０％低下している、［１１］に記載の方法。
［１３］  任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルが、少なくとも９０％低下している、［１２］に記載の方法。
［１４］  少なくとも２種の重水素リッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化２９】
2013535437.tif 000020
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、少なくとも２種の重水素リッチな化合物の各々は、異なるＲ1〜Ｒ10においてＤを含有する）を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である混合物。
［１５］  前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化３０】
2013535437.tif 000021
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１４］に記載の混合物。
［１６］  前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化３１】
2013535437.tif 000022
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１４］に記載の混合物。
［１７］  前記少なくとも２種の重水素リッチな化合物の一つが、下記構造：
【化３２】
2013535437.tif 000023
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１４］に記載の混合物。
［１８］  ［１４］〜［１７］の何れか１に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
［１９］  ａ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリア；および
ｃ）下記構造を有する化合物であって、当該化合物および重水素リッチなラキニモドの合計重量に基づいて０．１％未満の量で存在する化合物：
【化３３】
2013535437.tif 000024
の混合物を含む薬学的組成物。
［２０］  前記化合物が、当該化合物および重水素リッチなラキニモドの合計重量に基づいて３ｐｐｍ未満の量で存在する、［１９］に記載の薬学的組成物。
［２１］  前記化合物が、当該化合物および重水素リッチなラキニモドの合計重量に基づいて２ｐｐｍ未満の量で存在する、［２０］に記載の薬学的組成物。
［２２］  前記重水素リッチなラキニモドが、下記構造：
【化３４】
2013535437.tif 000025
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１９］〜［２１］の何れか１に記載の薬学的組成物。
［２３］  前記重水素リッチなラキニモドにおいて、Ｒ1〜Ｒ5の各々はＤであり、Ｒ6〜Ｒ10の各々はＨであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［２２］に記載の薬学的組成物。
［２４］  前記重水素リッチなラキニモドにおいて、Ｒ1〜Ｒ5の各々はＨであり、Ｒ6〜Ｒ10の各々はＤであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［２２］に記載の薬学的組成物。
［２５］  前記重水素リッチなラキニモドにおいて、Ｒ1〜Ｒ10の各々はＤであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、［２２］に記載の薬学的組成物。
［２６］  錠剤の形態である、［１８］〜［２５］の何れか１に記載の薬学的組成物。
［２７］  等モル量の非重水素リッチなラキニモドがヒト被検体により摂取されたときに形成される５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルに対して、ヒト被検体により摂取されたときに、ヒト被検体で形成される任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドのレベルの低下を提供する、［１８］〜［２６］の何れか１に記載の薬学的組成物。
［２８］  ａ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩のバッチを得ること；
ｂ）重水素リッチなラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記バッチに存在する、任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの総量を装置により決定すること；および
ｃ）前記バッチが、０．１重量％未満の任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを有すると決定された場合に限り、前記バッチを用いて薬学的組成物を調製すること
を含む、［１８］〜［２７］の何れか１に記載の薬学的組成物の調製方法。
［２９］  ａ）薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）前記バッチのサンプルにおける任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの総量を装置により決定すること；および
ｃ）前記バッチのサンプルが、ラキニモドと任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の任意に重水素化された５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含有すると決定された場合に限り、分配用の前記バッチを認可すること
を含む、分配用の［１８］〜［２７］の何れか１に記載の薬学的組成物の認可されたバッチを製造するための方法。
［３０］  ヒト被検体における自己免疫疾患を治療する際に１日あたり0.2 mg〜2 mgの量で使用するための、下記構造を有する重水素リッチな化合物：
【化３５】
2013535437.tif 000026
（ここで、Ｒ1〜Ｒ10の各々は、独立に、ＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ10の少なくとも一つは、Ｄである）またはその薬学的に許容可能な塩。