【手続補正書】
【提出日】平成26年7月23日(2014.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるアンドロゲン依存性前立腺癌細胞の増殖を処置もしくは阻害する、および／または対象における去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるのに使用するための、ホルモン療法剤と式（Ｉ）：
【化１】
2013532733.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−１８アルケニル、−ＯＲ７および−ＳＲ８から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、−ＯＲ９および−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１１から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１２から成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１３から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩とを含む、製品の組合せ。
【請求項２】
前記ホルモン療法剤が外科的精巣摘除術である、請求項１に記載の製品の組合せ。
【請求項３】
前記ホルモン療法剤が、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、エチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスおよびデガレリクスから成る群より選択される１以上を含む、請求項１に記載の製品の組合せ。
【請求項４】
前記ホルモン療法剤がアビラテロンを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
【請求項５】
前記ホルモン療法剤がロイプロリドを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
【請求項６】
前記ホルモン療法剤がデガレリクスを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
【請求項７】
前記ホルモン療法剤が、前記対象の血清テストステロンレベルを低下させる薬剤である、請求項１に記載の製品の組合せ。
【請求項８】
前記ホルモン療法剤が、前記対象の血清テストステロンレベルを健常男性対象のレベルの約５〜２０％、１０〜３０％、２０〜４０％、３０〜５０％、４０〜６０％または５０〜７０％に低下させる、請求項７に記載の製品の組合せ。
【請求項９】
Ｒ１がメチルであり；Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製品の組合せ。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ３およびＲ６が各々−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素である化合物、
Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＯＣＨ３であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がメチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々クロロであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がフィテニルであり；Ｒ２がメチルであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ１が−ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製品の組合せ。
【請求項１１】
対象においてアンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌の増殖を処置もしくは阻害するため、および／または対象においてアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるための、式（Ｉ）：
【化２】
2013532733.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−１８アルケニル、−ＯＲ７および−ＳＲ８から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、−ＯＲ９および−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１１から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１２から成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１３から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩。
【請求項１２】
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが外科的精巣摘除術により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが化学的去勢剤により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストにより除去されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクス、デガレリクス、酢酸シプロテロン、アビラテロンおよびフィナステリドから成る群より選択される化合物により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物がアビラテロンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物がロイプロリドである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物がデガレリクスである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記アンドロゲン依存性前立腺癌または前記去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、前記対象の血清テストステロンレベルが健常男性対象のレベルの約５〜２０％、１０〜３０％、２０〜４０％、３０〜５０％、４０〜６０％または５０〜７０％まで低下するようにアンドロゲンが除去されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルであり；Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ３およびＲ６が各々−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素である化合物、
Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＯＣＨ３であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がメチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々クロロであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がフィテニルであり；Ｒ２がメチルであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ１が−ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前立腺癌の増殖を阻害する請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
去勢抵抗性前立腺癌の発症を阻害または遅延させる請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記アンドロゲン依存性前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症リスクを伴う、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
アンドロゲン依存性癌細胞を式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩と接触させることにより、アンドロゲン依存性癌細胞の有糸分裂およびアポトーシスを誘導する式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩を選択すること、および
アンドロゲン依存性癌細胞からアンドロゲンを除去するホルモン療法剤を選択することを含む、請求項１に記載の製品の組合せを作る方法。
【請求項２６】
有糸分裂の誘導によりアポトーシスが誘導される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンドロゲン依存性癌細胞のアポトーシスまたは有糸分裂を測定することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
アポトーシスを核濃縮により測定する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ホルモン療法剤が外科的精巣摘除術である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ホルモン療法剤が化学的去勢剤である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化学的去勢剤がアビラテロンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学的去勢剤がロイプロリドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学的去勢剤がデガレリクスである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１がメチルであり；Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ３およびＲ６が各々−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素である化合物、
Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＯＣＨ３であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がメチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々クロロであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がフィテニルであり；Ｒ２がメチルであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ１が−ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前立腺癌細胞の増殖を処置もしくは阻害する、および／または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させる医薬品を創製する方法であって、
（ａ）偽同所性チャンバー内に前立腺癌細胞を有するマウスを含む偽同所性チャンバーマウスモデルを提供すること；
（ｂ）前記マウスにおいてアンドロゲンレベルを低下させること；
（ｃ）式（Ｉ）：
【化３】
2013532733.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−１８アルケニル、−ＯＲ７および−ＳＲ８から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、−ＯＲ９および−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１１から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１２から成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１３から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび−ＯＲ１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を前記マウスに提供すること；
（ｄ）前記化合物が前立腺癌細胞の増殖を阻害するのに有効であるかどうかを判定すること、または前記化合物が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるのに有効であるかどうかを判定すること；および
（ｅ）前立腺癌細胞の増殖の阻害、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症の阻害もしくは遅延に使用することを目的として、前記化合物を製剤化して医薬品とすること
を含む方法。
【請求項３７】
外科的精巣摘除術と併用して、式（Ｉ）の化合物を前記マウスに投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
化学的去勢剤と併用して、式（Ｉ）の化合物を前記マウスに投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記マウスのアンドロゲンレベルが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストの投与により低下している、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記マウスのアンドロゲンレベルが、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクス、デガレリクス、酢酸シプロテロン、アビラテロンおよびフィナステリドから成る群より選択される化合物の投与により低下している、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物がアビラテロンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物がロイプロリドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物がデガレリクスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１がメチルであり；Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ３およびＲ６が各々−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が各々水素である化合物、
Ｒ３が−ＯＨであり；かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々−ＯＣＨ３であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がメチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ２が各々クロロであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１が−ＯＨであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１がフィテニルであり；Ｒ２がメチルであり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、
Ｒ１およびＲ４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ１が−ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。