【手続補正書】
【提出日】平成24年7月5日(2012.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも１つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物であって、
前記抗膵癌抗体が、ＰａｎＩＮ−１Ａ、ＰａｎＩＮ−１Ｂ、ＰａｎＩＮ−２、浸潤性膵腺癌、膵癌、粘液性嚢胞腫瘍（ＭＣＮ）、膵管内粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、および膵管内乳頭粘液性腫瘍に結合する抗体構築物。
【請求項２】
前記構築物が、１コピーの６７９抗体断片部分に結合した２コピーのＰＡＭ４抗体断片部分を含む三量体ＤＮＬ（ドック・ロック）構築物であって、
各々のＰＡＭ４抗体断片部分が、ＤＤＤ２（配列番号３４）配列に結合したＰＡＭ４  Ｆａｂ断片を含み、前記６７９抗体断片部分が、ＡＤ２（配列番号３６）配列に結合した６７９  Ｆａｂ断片を含み、前記ＤＤＤ２配列の二量体が前記ＡＤ２配列に結合して、三量体構築物を形成する、請求項１に記載の抗体構築物。
【請求項３】
前記ＰＡＭ４抗体断片がｈＰＡＭ４  Ｆａｂ断片であり、前記６７９抗体断片がｈ６７９  Ｆａｂ断片である、請求項２に記載の抗体構築物。
【請求項４】
前記ＰＡＭ４抗体断片部分が、軽鎖可変領域ＣＤＲ配列のＣＤＲ１（ＳＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＹ、配列番号１）、ＣＤＲ２（ＳＴＳＮＬＡＳ、配列番号２）、およびＣＤＲ３（ＨＱＷＮＲＹＰＹＴ、配列番号３）、ならびに重鎖可変領域ＣＤＲ配列のＣＤＲ１（ＳＹＶＬＨ、配列番号４）、ＣＤＲ２（ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＱＹＮＥＫＦＫＧ、配列番号５）、およびＣＤＲ３（ＧＦＧＧＳＹＧＦＡＹ、配列番号６）を含む、請求項２に記載の抗体構築物。
【請求項５】
前記ＰＡＭ４抗体断片部分が、マウス抗体ＰＡＭ４断片、キメラ抗体ＰＡＭ４断片、ヒト化抗体ＰＡＭ４断片、またはヒト抗体ＰＡＭ４断片を含む、請求項２に記載の抗体構築物。
【請求項６】
前記抗膵癌抗体またはその断片がＰＡＭ４抗原に結合する、請求項１に記載の抗体構築物。
【請求項７】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、キメラＰＡＭ４（ｃＰＡＭ４）抗体とヒト膵癌ムチンに対する結合を競合し、前記ｃＰＡＭ４抗体が、軽鎖可変領域ＣＤＲ配列のＣＤＲ１（ＳＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＹ、配列番号１）、ＣＤＲ２（ＳＴＳＮＬＡＳ、配列番号２）、およびＣＤＲ３（ＨＱＷＮＲＹＰＹＴ、配列番号３）、ならびに重鎖可変領域ＣＤＲ配列のＣＤＲ１（ＳＹＶＬＨ、配列番号４）、ＣＤＲ２（ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＱＹＮＥＫＦＫＧ、配列番号５）、およびＣＤＲ３（ＧＦＧＧＳＹＧＦＡＹ、配列番号６）を含む、請求項１に記載の抗体構築物。
【請求項８】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、アミノ酸配列ＷＴＷＮＩＴＫＡＹＰＬＰ（配列番号２９）を含む線状ペプチドまたはアミノ酸配列ＡＣＰＥＷＷＧＴＴＣ（配列番号３０）を含む環状ペプチドに結合する、請求項１に記載の抗体構築物。
【請求項９】
癌治療のための医薬の調製における、請求項１〜８の何れか１項に記載の抗体構築物の使用。
【請求項１０】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、８０％以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、ＰａｎＩＮ−１Ａ、ＰａｎＩＮ−１Ｂ、およびＰａｎＩＮ−２に結合し、
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、ＰａｎＩＮ−１Ａ、ＰａｎＩＮ−１Ｂ、およびＰａｎＩＮ−２に結合するが、膵炎には結合しない、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が裸の抗体またはその断片である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が少なくとも１つの治療剤にコンジュゲートされており、
前記治療剤が、放射性核種、免疫調節物質、ホルモン、ホルモン拮抗薬、酵素、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、酵素阻害剤、光活性治療剤、細胞毒性薬、薬物、毒素、血管新生阻害剤、およびアポトーシス促進剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬物が、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ−２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ−３８、ドキソルビシンとその類似体、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキセート、およびＣＰＴ−１１からなる群から選択され、
前記毒素が、リシン、アブリン、アルファ毒素、サポリン、リボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼ）、ＤＮアーゼＩ、ブドウ球菌腸毒素−Ａ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、およびシュードモナス内毒素からなる群から選択され、
前記免疫調節物質が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、幹細胞増殖因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、および「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子からなる群から選択され、
前記サイトカインが、ヒト増殖ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト増殖ホルモン、ウシ増殖ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）、肝増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、腫瘍壊死因子−α、腫瘍壊死因子−β 、ミューラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ＮＧＦ−β 、血小板増殖因子、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β 、インスリン様増殖因子−Ｉ、インスリン様増殖因子−ＩＩ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、骨誘導因子、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、ＴＮＦ−α、およびＬＴからなる群から選択され、そして、
前記放射性核種が、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１５２Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ｐｂ、５８Ｃｏ、８０ｍＢｒ、９９ｍＴｃ、１０３ｍＲｈ、１０９Ｐｔ、１１９Ｓｂ、１８９ｍＯｓ、１９２Ｉｒ、２１９Ｒｎ、２１５Ｐｏ、２２１Ｆｒ、２１７Ａｔ、２５５Ｆｍ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７５Ｂｒ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、１６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１４３Ｐｒ、５７Ｃｏ、５１Ｃｒ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、７６Ｂｒ、および１６９Ｙｂからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、８０％以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、ＰａｎＩＮ−１Ａ、ＰａｎＩＮ−１Ｂ、およびＰａｎＩＮ−２に結合し、
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、ＰａｎＩＮ−１Ａ、ＰａｎＩＮ−１Ｂ、およびＰａｎＩＮ−２に結合するが、膵炎には結合しない、請求項１に記載の抗体構築物。
【請求項１５】
請求項１〜８の何れか１項に記載の抗体構築物を含む膵癌の診断剤であって、
前記診断剤は、膵癌を有することが疑われる個体から採取された試料にインビトロで曝露され、又はインビボで前記個体に曝露され、その後、前記抗体構築物が膵癌抗原に結合したことが検出されること、
を特徴とする診断剤。
【請求項１６】
前記試料が血清試料であり、前記試料を前記抗体構築物に曝露する前に、前記血清試料に対して有機相抽出を行なうことをさらに含む、請求項１５に記載の診断剤。
【請求項１７】
前記有機相がブタノールである、請求項１６に記載の診断剤。