【手続補正書】
【提出日】平成26年3月14日(2014.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＲＰ６に結合する単離された抗体であって、第一のＷｎｔアイソフォームによって誘導されるシグナル伝達を阻害し、第二のＷｎｔアイソフォームによって誘導されるシグナル伝達を増強する抗体。
【請求項２】
第一のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ３及びＷｎｔ３ａからなる群から選択され、第二のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、Ｗｎｔ１０ａ、及びＷｎｔ１０ｂからなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体が、ＬＲＰ６のＥ３−Ｅ４領域に結合する、請求項１又は請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
抗体が、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含むＶＨドメイン、及び
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含むＶＬを含む、請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５】
抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含むＶＨドメイン、及び
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含むＶＬを含む、請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、
（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含むＶＨドメイン、及び
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含むＶＬを含む、請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ＬＲＰ６への結合を、請求項４から９の何れか一項に記載の抗体と競合する抗体。
【請求項１１】
請求項４から９の何れか一項に記載の抗体と同じＬＰＲ６上のエピトープに結合する抗体。
【請求項１２】
第一のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、及びＷｎｔ１０ｂからなる群から選択され、第二のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ３及びＷｎｔ３ａからなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
抗体が、ＬＲＰ６のＥ１−Ｅ２領域に結合する、請求項１又は請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
抗体が、
（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含むＶＨドメイン、及び
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含むＶＬを含む、請求項１２又は１３に記載の抗体。
【請求項１５】
抗体が、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
ＬＲＰ６への結合を、請求項１４又は１５に記載の抗体と競合する抗体。
【請求項１７】
請求項１４又は１５に記載の抗体と同じＬＰＲ６上のエピトープに結合する抗体。
【請求項１８】
エピトープが、ＬＲＰ６（配列番号２９）のアミノ酸残基Ｒ２８、Ｅ５１、Ｄ５２、Ｖ７０、Ｓ７１、Ｅ７３、Ｌ９５、Ｓ９６、Ｄ９８、Ｅ１１５、Ｒ１４１、及びＮ１８５を含む、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
エピトープが、ＬＲＰ６（配列番号２９）のアミノ酸残基Ｒ２９、Ｗ１８８、Ｋ２０２、Ｐ２２５、Ｈ２２６、Ｓ２４３、及びＦ２６６を更に含む、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体が、第一のＷｎｔアイソフォームによって誘導されたシグナル伝達を阻害し、第二のＷｎｔアイソフォームによって誘導されたシグナル伝達を増強する、ＬＲＰ６の２つの異なる領域に結合する単離された二重特異性抗体。
【請求項２１】
第一のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ３及びＷｎｔ３ａからなる群から選択され、第二のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、Ｗｎｔ１０ａ、及びＷｎｔ１０ｂからなる群から選択され、及び第二のＷｎｔアイソフォームが、Ｗｎｔ３及びＷｎｔ３ａからなる群から選択される、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体がＬＲＰ６のＥ３−４領域に及びＬＲＰ６のＥ１−２領域に結合する、請求項２０又は２１に記載の二重特異性抗体。
【請求項２３】
抗体が、
（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む第一のＶＨドメイン、
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む第一のＶＬドメイン、
（ｄ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｅ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｆ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む第二のＶＨドメイン、及び
（ｇ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｈ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む第二のＶＬドメイン
を含む請求項２０から２２の何れか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項２４】
抗体が、
配列番号１３のアミノ酸配列を含む第一のＶＨ；
配列番号１４のアミノ酸配列を含む第一のＶＬ；
配列番号１５のアミノ酸配列を含む第二のＶＨ；及び
配列番号１４のアミノ酸配列を含む第二のＶＬ
を含む、請求項２３に記載の二重特異性抗体。
【請求項２５】
Ｗｎｔ３及びＷｎｔ３ａからなる群から選択されるＷｎｔアイソフォームにより誘導されるシグナル伝達を阻害し、かつＷｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、Ｗｎｔ１０ａ、及びＷｎｔ１０ｂからなる群から選択されるＷｎｔアイソフォームにより誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項２０から２４の何れか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項２６】
抗体が自己分泌Ｗｎｔシグナル伝達を阻害する、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項２７】
ＬＲＰ６への結合を、請求項２４に記載の二重特異性抗体と競合する抗体。
【請求項２８】
請求項２４に記載の二重特異性抗体と同じ２つのエピトープに結合する抗体。
【請求項２９】
２つのエピトープの一つが、ＬＲＰ６（配列番号２９）のアミノ酸残基Ｒ２８、Ｅ５１、Ｄ５２、Ｖ７０、Ｓ７１、Ｅ７３、Ｌ９５、Ｓ９６、Ｄ９８、Ｅ１１５、Ｒ１４１、及びＮ１８５を含む、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
２つのエピトープの一つが、ＬＲＰ６（配列番号２９）のＲ２９、Ｗ１８８、Ｋ２０２、Ｐ２２５、Ｈ２２６、Ｓ２４３、及びＦ２６６を含む、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項１０、１１、１６から１９又は２７から３０の何れか一項に記載の抗体。
【請求項３２】
抗体がキメラ、ヒト又はヒト化抗体である、請求項１０、１１、１６から１９又は２７から３０の何れか一項に記載の抗体。
【請求項３３】
抗体がキメラ抗体である、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
抗体がヒト抗体である、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３５】
抗体がヒト化抗体である、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３６】
請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体又は二重特異性抗体、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
【請求項３７】
ｉ）請求項３から１１の何れか一項に記載の抗体、
ｉｉ）請求項１３から１９の何れか一項に記載の抗体、
ｉｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む薬学的製剤。
【請求項３８】
癌の治療に有用である医薬として使用のための、請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体又は二重特異性抗体、又は請求項３６又は３７の薬学的組成物。
【請求項３９】
癌が、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、腎臓癌、又は前立腺癌である、請求項３８に記載の抗体又は二重特異性抗体。
【請求項４０】
骨格障害の治療に有用な医薬として使用のための、請求項１２から２２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項４１】
骨格障害が、骨粗しょう症、変形性関節症、骨折、又は骨病変である、請求項４０に記載の抗体。
【請求項４２】
請求項１から３５の何れか一項に記載の抗体又は二重特異性抗体、及び細胞傷害性薬物を含むイムノコンジュゲート。
【請求項４３】
請求項１から３５又の何れか一項に記載の抗体又は二重特異性抗体をコードする単離された核酸。
【請求項４４】
請求項４３に記載の核酸を含む宿主細胞。