【手続補正書】
【提出日】平成24年8月23日(2012.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血球含有試料中のシグナル伝達経路シグナリングタンパク質の活性化状態を決定する方法であって、
ａ）該白血球含有試料をパンキナーゼ活性化剤に曝すことによって、該試料の該白血球中の少なくとも１つのシグナル伝達経路の活性化可能なタンパク質を活性化する工程、
ｂ）該活性化された試料を保護剤で保護する工程、
ｃ）該試料中の該保護された白血球の細胞内エピトープをアンマスクする工程、
ｄ）該保護された白血球の該アンマスクされた細胞内エピトープと、複数の蛍光標識捕捉分子とを接触させる工程であって、該複数の捕捉分子は、
該試料中の、活性化され、保護された白血球の少なくとも２つの異なるアンマスクされた活性化状態の細胞内エピトープに結合することが可能な少なくとも２つの異なる捕捉分子、および
少なくとも１つのコントロール捕捉分子
を含み、ここで、該コントロール捕捉分子は、該パンキナーゼ活性化剤によって活性化されていない、該保護された白血球上のエピトープに結合する、工程
ｅ）該アンマスクされた活性化状態の細胞内エピトープへの該捕捉分子の結合によって捕捉された、該活性化され、保護された白血球の蛍光を検出する工程、
ｆ）該コントロール捕捉分子の結合によって捕捉された、該保護された白血球の蛍光を検出する工程、ならびに
ｇ）該捕捉分子によって捕捉された、該活性化され、保護され、検出された白血球の蛍光と、該コントロール捕捉分子によって捕捉された、該保護され、検出された白血球の蛍光とを比較する工程
を含む方法。
【請求項２】
ｈ）工程ｇ）において実施された、比較された蛍光を、活性化されていない参照試料において実施された、比較された蛍光に対して評価する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性化されていない参照試料が前記試料の第二アリコートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性化されていない参照試料が標準化された参照試料である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記活性化が、約１分〜約１０分間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記活性化が、少なくとも約３０分間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試料が患者由来であり、そして前記活性化された試料及び活性化されていない試料の前記蛍光がおおよそ類似する場合、該蛍光の評価は、該患者がシグナル伝達関連疾患又は状態を有することを示す、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記シグナル伝達関連疾患又は状態が、炎症、自己免疫、アレルギー、発熱、敗血症、癌、糖尿病、または心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記シグナル伝達関連疾患または状態が敗血症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が前記炎症、発熱、敗血症、癌、糖尿病、または心不全を処置するための治療剤を受けた後の、該患者由来の試料を用いて工程ａ）〜ｇ）を反復する工程、ならびに前記活性化された試料および活性化されていない試料間で前記検出された蛍光の変化についてモニターすることによって、その治療剤の効果をモニターする工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料が、キナーゼ阻害剤を受けている患者由来である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記比較された蛍光の評価により、前記活性化された試料および活性化されていない試料間間で前記検出された蛍光において変化が測定された場合、前記シグナル伝達関連疾患又は状態の患者の処置において前記キナーゼ阻害剤が効果的であることが示される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記試料が想定のキナーゼ阻害剤に曝されている、請求項２に記載の方法であって、前記活性化された試料が前記少なくとも１つのシグナル伝達経路の前記活性化可能なタンパク質の蛍光の変化を示さない場合に、前記キナーゼ阻害剤の効果を確認することになる工程をさらに含む、方法。
【請求項１４】
前記想定のキナーゼ阻害剤が、ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋの想定の阻害剤である、請求項１３に記載の方法であって、ｉ）既知のＥＲＫ阻害剤および想定のＰＩ３Ｋ阻害剤に該試料を曝し、リボソームＳ６阻害についてモニターすること、または
ｉｉ）既知のＰＩ３Ｋ阻害剤および想定のＥＲＫ阻害剤に該試料を曝し、リボソームＳ６阻害についてモニターすること
による、リボソームＳ６の阻害についてモニターする工程をさらに含み、ここでリボソームＳ６阻害についてはＥＲＫおよびＰＩ３Ｋの両方の阻害が必要とされる、方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの第２シグナル伝達経路の活性を測定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞内エピトープが、リン酸化されたエピトープを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンマスクすることが、前記固定された細胞とアルコールおよび界面活性剤とを接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルコールがおよそ２５パーセント〜およそ９０パーセントの間の濃度で添加される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールがエタノールおよびメタノールからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護剤がアルデヒド、パラホルムアルデヒド、またはホルムアルデヒドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記界面活性剤がおよそ０．１パーセント〜およそ１０パーセントの間の濃度である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０（ＮＰ−４０）、およびＢｒｉＪ−５８からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記検出がサイトメトリーによって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記シグナル伝達経路タンパク質が、ＰＩ３Ｋ、リボソームＳ６タンパク質、ｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ、ＴＹＫ２、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＳＡＰＫ、ＥＬＫ、ＪＮＫ、ｃＪｕｎ、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ３／６、ＭＥＫ４／７、ＺＡＰ−７０、ＬＡＴ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＥＲＫ１／２、Ｒｓｋ１、ＰＹＫ２、ＳＹＫ、ＰＤＫｌ、ＧＳＫ３、ＦＫＨＲ、ＡＦＸ、ＰＬＣｇ、ＰＬＣｙ、ＦＡＫ、ＣＲＥＢ、αＩＩＩβ３、ＦｃεＲＩ、ＢＡＤ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記シグナル伝達経路タンパク質がＰ３８およびＥＲＫならびにＰＩ３ＫまたはリボソームＳ６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記シグナル伝達経路タンパク質がＰ３８、ＥＲＫ、およびリボソームＳ６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
第１タンパク質がＪＮＫであり、第２タンパク質がリボソームＳ６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記パンキナーゼ活性化剤がｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）活性化剤またはリポポリサッカリド（ＬＰＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記捕捉分子が抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が前記シグナル伝達経路タンパク質のリン酸化状態に対して特異的である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記リン酸化状態特異的抗体が、抗ホスホｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）、抗ホスホＴＹＫ２（Ｔｙｒ１０５４／１０５５）、抗ホスホｐ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２）、ホスホＰＫＣ−ＰＡＮ基質抗体、ホスホＰＫＡ−基質抗体、抗ホスホＳＡＰＫ／ＪＮＫ（Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５）、抗ホスホチロシン（Ｐ−ｔｙｒ−１００）、抗ｐ４４／４２ＭＡＰＫ、抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、抗ホスホｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８１）、抗ｐ３８ＭＡＰＫ、抗ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、抗ホスホＲａｆ１（Ｓｅｒ２５９）、抗ホスホＥｌｋ−１（Ｓｅｒ３８３）、抗ホスホＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）、抗ホスホＳＥＫ１／ＭＫＫ４（Ｔｈｒ２６１）、抗ホスホＪｕｎ（Ｓｅｒ６３）、抗ホスホＭＫＫ３／ＭＫＫ６（Ｓｅｒ１８９／２０７）、抗ＡＫＴ、抗ホスホＦＫＨＲ、抗ＦＫＨＲ、抗ホスホＧｓｋ３  ａｌｐ２１、抗ｐＡＦＸ、抗ＰＡＲＰ、抗ＢＡＤ、抗ＢＡＤｓｅｒ１１２、抗ＢＡＤｓｅｒ１３６、抗ホスホＢＡＤｓｅｒ１５５、抗ｐ２７、抗ｐ２１、抗ｃＦＬＩＰ、抗ＭＹＣ、抗ｐ５３、抗ＮＦＫＢ、抗Ｉｋｋα、抗Ｉｋｋβ、抗ホスホチロシン、および抗ホスホスレオニンからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記蛍光標識が化学発光標識及びＦＲＥＴ標識からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記試料が全血である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記試料が全血試料から単離された前記白血球を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
シグナル伝達経路の活性化状態をモニターするためのキットであって、
ａ）パンキナーゼ活性化剤、ならびに
ｂ）Ｐ３８、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＮＫおよびリボソームＳ６からなる群より選択される少なくとも１つのシグナル伝達経路タンパク質に結合する少なくとも２つの異なる捕捉分子（ここで、少なくとも１つの該捕捉分子はＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、またはリボソームＳ６のいずれかに結合する）
を含むキット。
【請求項３６】
前記パンキナーゼ活性化剤がｔｏｌｌ様受容体４活性化剤またはＬＰＳである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
少なくとも１つの前記捕捉分子がＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、またはＰ３８のいずれかに結合し、他の前記捕捉分子がリボソームＳ６に結合する、請求項３６に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
１つの実施態様において、本発明は、白血球含有試料（すなわち血液試料）中のシグナル伝達経路シグナリングタンパク質の活性化状態を決定する方法であって、ａ）パンキナーゼ活性化剤に試料を曝すことによって、試料の白血球中の少なくとも１つのシグナル伝達経路の活性化可能なタンパク質を活性化する工程、ｂ）試料を保護剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）で保護する工程、ｃ）試料中の保護された白血球の細胞内エピトープをアンマスク（ｕｎｍａｓｋ）する工程、ｄ）保護された白血球のアンマスクされた細胞内エピトープと、複数の蛍光標識捕捉分子とを接触させる工程（前記複数の捕捉分子は、試料中の、保護され、活性化された白血球の少なくとも２つの異なるアンマスクされた細胞内エピトープの活性化状態に結合することが可能な少なくとも２つの異なる捕捉分子、および少なくとも１つのコントロール捕捉分子を含む（ここで、該コントロール捕捉分子は、パンキナーゼ活性化剤によって活性化されていない（ｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）（すなわち、非活性化の（ｎｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ））、保護された白血球上のエピトープに結合する））、ｅ）アンマスクされた細胞内エピトープの活性化状態への捕捉分子の結合によって捕捉された、活性化され、保護された白血球の蛍光を検出する工程、ｆ）コントロール捕捉分子の結合によって、捕捉された保護白血球の蛍光を検出する工程、ならびにｇ）捕捉分子によって捕捉された、活性化され、保護され、検出された白血球の蛍光と、捕捉分子によって捕捉された、保護され、検出された白血球の蛍光を比較する工程を含む方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
白血球含有試料中のシグナル伝達経路シグナリングタンパク質の活性化状態を決定する方法であって、
ａ）該白血球含有試料をパンキナーゼ活性化剤に曝すことによる、該試料の該白血球中の少なくとも１つのシグナル伝達経路の活性化可能なタンパク質を活性化する工程、
ｂ）該活性化された試料を保護剤で保護する工程、
ｃ）該試料中の該保護された白血球の細胞内エピトープをアンマスクする工程、
ｄ）該保護された白血球の該アンマスクされた細胞内エピトープと、複数の蛍光標識捕捉分子とを接触させる工程であって、該複数の捕捉分子は、該試料中の、活性化され、保護された白血球の少なくとも２つの異なるアンマスクされた細胞内エピトープの活性化状態に結合することが可能な少なくとも２つの異なる捕捉分子、および少なくとも１つのコントロール捕捉分子を含み、ここで、該コントロール捕捉分子は、該パンキナーゼ活性化剤によって活性化されていない、該保護された白血球上のエピトープに結合する、工程
ｅ）該アンマスクされた細胞内エピトープの活性化状態への該捕捉分子の結合によって捕捉された、該活性化され、保護された白血球の蛍光を検出する工程、
ｆ）該コントロール捕捉分子の結合によって捕捉された、該保護された白血球の蛍光を検出する工程、ならびに
ｇ）該捕捉分子によって捕捉された、該活性化され、保護され、検出された白血球の蛍光と、該コントロール捕捉分子によって捕捉された、該保護され、検出された白血球の蛍光とを比較する工程
を含む方法。
（項目２）
ｈ）工程ｇ）において実施された、比較された蛍光を、活性化されていない参照試料において実施された、比較された蛍光に対して評価する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記活性化されていない参照試料が前記試料の第二アリコートである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記活性化されていない参照試料が標準化された参照試料である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記活性化が、約１分〜約１０分間行われる、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記活性化が、少なくとも約３０分間行われる、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記試料が患者由来であり、そして前記活性化された試料及び活性化されていない試料の前記蛍光がおおよそ類似する場合、該蛍光の評価は、該患者がシグナル伝達関連疾患又は状態を有することを示す、項目２に記載の方法。
（項目８）
前記シグナル伝達関連疾患又は状態が、炎症、自己免疫、アレルギー、発熱、敗血症、癌、糖尿病、または心不全である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記シグナル伝達関連疾患または状態が敗血症である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が前記炎症、発熱、敗血症、癌、糖尿病、または心不全を処置するための治療剤を受けた後の、該患者由来の試料を用いて工程ａ）〜ｇ）を反復する工程、ならびに前記活性化された試料および活性化されていない試料間で前記検出された蛍光の変化についてモニターすることによって、その治療剤の効果をモニターする工程をさらに含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記試料が、キナーゼ阻害剤を受けている患者由来である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記比較された蛍光の評価により、前記活性化された試料および活性化されていない試料間で前記検出された蛍光において変化が測定された場合、前記シグナル伝達関連疾患又は状態の患者の処置において前記キナーゼ阻害剤が効果的であることが示される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記試料が想定のキナーゼ阻害剤に曝されている、項目２に記載の方法であって、前記活性化された試料が前記少なくとも１つのシグナル伝達経路の前記活性化可能なタンパク質の蛍光の変化を示さない場合に、前記キナーゼ阻害剤の効果を確認することになる工程をさらに含む、方法。
（項目１４）
前記想定のキナーゼ阻害剤が、ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋの想定の阻害剤である、項目１３に記載の方法であって、ｉ）既知のＥＲＫ阻害剤および想定のＰＩ３Ｋ阻害剤に該試料を曝し、リボソームＳ６阻害についてモニターすること、または
ｉｉ）既知のＰＩ３Ｋ阻害剤および想定のＥＲＫ阻害剤に該試料を曝し、リボソームＳ６阻害についてモニターすること
による、リボソームＳ６の阻害についてモニターする工程をさらに含み、ここでリボソームＳ６阻害についてはＥＲＫおよびＰＩ３Ｋの両方の阻害が必要とされる、方法。
（項目１５）
少なくとも１つの第２シグナル伝達経路の活性を測定する工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞内エピトープが、リン酸化されたエピトープを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記アンマスクすることが、前記固定された細胞とアルコールおよび界面活性剤とを接触させる工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記アルコールがおよそ２５パーセント〜およそ９０パーセントの間の濃度で添加される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記アルコールがエタノールおよびメタノールからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記保護剤がアルデヒド、パラホルムアルデヒド、またはホルムアルデヒドである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記界面活性剤がおよそ０．１パーセント〜およそ１０パーセントの間の濃度である、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
前記界面活性剤が、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０（ＮＰ−４０）、およびＢｒｉＪ−５８からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記検出がサイトメトリーによって達成される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記シグナル伝達経路タンパク質が、ＰＩ３Ｋ、リボソームＳ６タンパク質、ｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ、ＴＹＫ２、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＳＡＰＫ、ＥＬＫ、ＪＮＫ、ｃＪｕｎ、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ３／６、ＭＥＫ４／７、ＺＡＰ−７０、ＬＡＴ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＥＲＫ１／２、Ｒｓｋ１、ＰＹＫ２、ＳＹＫ、ＰＤＫｌ、ＧＳＫ３、ＦＫＨＲ、ＡＦＸ、ＰＬＣｇ、ＰＬＣｙ、ＦＡＫ、ＣＲＥＢ、αＩＩＩβ３、ＦｃεＲＩ、ＢＡＤ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記シグナル伝達経路タンパク質がＰ３８およびＥＲＫならびにＰＩ３ＫまたはリボソームＳ６である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記シグナル伝達経路タンパク質がＰ３８、ＥＲＫ、およびリボソームＳ６である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
第１タンパク質がＪＮＫであり、第２タンパク質がリボソームＳ６である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記パンキナーゼ活性化剤がｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）活性化剤またはリポポリサッカリド（ＬＰＳ）である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記捕捉分子が抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記抗体が前記シグナル伝達経路タンパク質のリン酸化状態に対して特異的である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記リン酸化状態特異的抗体が、抗ホスホｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）、抗ホスホＴＹＫ２（Ｔｙｒ１０５４／１０５５）、抗ホスホｐ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２）、ホスホＰＫＣ−ＰＡＮ基質抗体、ホスホＰＫＡ−基質抗体、抗ホスホＳＡＰＫ／ＪＮＫ（Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５）、抗ホスホチロシン（Ｐ−ｔｙｒ−１００）、抗ｐ４４／４２ＭＡＰＫ、抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、抗ホスホｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８１）、抗ｐ３８ＭＡＰＫ、抗ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、抗ホスホＲａｆ１（Ｓｅｒ２５９）、抗ホスホＥｌｋ−１（Ｓｅｒ３８３）、抗ホスホＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）、抗ホスホＳＥＫ１／ＭＫＫ４（Ｔｈｒ２６１）、抗ホスホＪｕｎ（Ｓｅｒ６３）、抗ホスホＭＫＫ３／ＭＫＫ６（Ｓｅｒ１８９／２０７）、抗ＡＫＴ、抗ホスホＦＫＨＲ、抗ＦＫＨＲ、抗ホスホＧｓｋ３  ａｌｐ２１、抗ｐＡＦＸ、抗ＰＡＲＰ、抗ＢＡＤ、抗ＢＡＤｓｅｒ１１２、抗ＢＡＤｓｅｒ１３６、抗ホスホＢＡＤｓｅｒ１５５、抗ｐ２７、抗ｐ２１、抗ｃＦＬＩＰ、抗ＭＹＣ、抗ｐ５３、抗ＮＦＫＢ、抗Ｉｋｋα、抗Ｉｋｋβ、抗ホスホチロシン、および抗ホスホスレオニンからなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記蛍光標識が化学発光標識及びＦＲＥＴ標識からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記試料が全血である、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記試料が全血試料から単離された前記白血球を含む、項目１に記載の方法。
（項目３５）
シグナル伝達経路の活性化状態をモニターするキットであって、
ａ）パンキナーゼ活性化剤、ならびに
ｂ）Ｐ３８、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＮＫおよびリボソームＳ６からなる群より選択される少なくとも１つのシグナル伝達経路タンパク質に結合する少なくとも２つの異なる捕捉分子（ここで、少なくとも１つの該捕捉分子はＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、またはリボソームＳ６のいずれかに結合する）を含むキット。
（項目３６）
前記パンキナーゼ活性化剤がｔｏｌｌ様受容体４活性化剤またはＬＰＳである、項目３６に記載のキット。
（項目３７）
少なくとも１つの前記捕捉分子がＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、またはＰ３８のいずれかに結合し、他の前記捕捉分子がリボソームＳ６に結合する、項目３６に記載のキット。