【手続補正書】
【提出日】平成24年10月31日(2012.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
［１］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像；
約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；
最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるもの；
図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；
図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びに
それらの組合せ
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２］約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３］実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［４］実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［５］約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［６］最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるものにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［７］図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［８］図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［９］約７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１０］約７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１１］結晶形が無水物である、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１２］ニロチニブＨＣｌフォームＡを約１０重量／重量％未満有する、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１３］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを無水エタノール及びＨＣｌと混合してスラリーを得、
ｂ）加熱し、
ｃ）冷却し、
ｄ）乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１４］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
スラリーを乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１５］［１］のニロチニブＨＣｌとニロチニブＨＣｌフォームＡとの混合物を調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルによりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
このスラリーを乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌ及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物を得ること、
を含む方法。
［１６］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＡと［１］のニロチニブＨＣｌとの混合物を、ＩＰＡ又はアセトニトリルによりスラリー化し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１７］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１８］約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに、又は、約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに、ピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１７］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１９］実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１７］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２０］約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．３度２θ±０．２度２θに、又は、約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．４度２θ±０．２度２θに、ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［１８］の結晶形。
［２１］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと混合し、スラリーを得、
ｂ）加熱し、
ｃ）冷却し、［１７］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［２２］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
［１７］のニロチニブＨＣｌを乾燥すること、
を含む方法。
［２３］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＡと［１］のニロチニブＨＣｌとの混合物を、無水エタノール中、温度約５５℃〜約７８℃でスラリー化すること、
を含む方法。
［２４］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
［１］のニロチニブＨＣｌを無水エタノールと混合し、
加熱し、
冷却し、［１７］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［２５］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２６］約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［２５］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２７］実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［２５］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２８］約１４．１、１４．９、１７．７、１８．５及び１９．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２６］記載の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２９］［２５］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＢを、無水エタノール中、温度約２０℃〜約３０℃でスラリー化し、
温度約５５℃〜約７８℃まで加熱し、
冷却すること、
を含む方法。
［３０］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有するとともに、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折像；
約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３１］約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有すると共に、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３２］実質的に図１又は図２に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３３］約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３４］約７．４、８．９、１０．９、２０．８及び２１．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３５］約７．４、８．９、１１．１、１３．８及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３６］約１１．４、１３．８、１４．１、２１．５及び２１．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３３］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３７］結晶形がＤＭＳＯ溶媒和物である、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３８］［３０］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＢをジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中でスラリー化すること、を含む方法。
［３９］［１］〜［１２］、［１７］〜［２０］、［２５］〜［２９］、及び［３０］〜［３７］の何れか１項のニロチニブＨＣｌの結晶形を、医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と共に含有する医薬組成物。