【手続補正書】
【提出日】平成24年1月13日(2012.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトアドレナリン受容体（ＡＲ）の細胞外α１ループ２またはβ２ループ１上のエピトープを認識する抗体に対するＥＤ５０が５００ｎＭ未満であるペプチドであって、前記抗体が前記エピトープと結合することにより、γ−セクレターゼ活性の上昇、β−アミロイド分子の放出の増加、および／または脳血管細胞、グリア細胞、もしくはニューロンの細胞機能障害がもたらされ、前記ＥＤ５０値がバイオアッセイによって測定されるペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドが、ヒトα−ＡＲサブタイプＡ、Ｂ、もしくはＣ、またはこれらの組み合わせのα１細胞外ループ１エピトープ、およびβ２ＡＲの細胞外ループ１を認識し、前記組み合わせが、ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＢおよびＣ、ＡおよびＢおよびＣである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
アミノ酸配列、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９
からなり、
ａ）
Ｘ１＝アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、
Ｘ２＝Ａ、Ｇ、α−Ａｂｕ、Ｆ、Ｈｐｈ、Ｈｙｐ、Ｎａｌ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、もしくは欠失、
Ｘ３＝Ｈｙｐ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、もしくは欠失、
Ｘ４＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｈａｒ、Ｋ、Ｎ、Ｏｒｎ、Ｑ、Ｒ、
Ｘ５＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、
Ｘ６＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｈａｒ、Ｋ、Ｎ、Ｏｒｎ、Ｑ、Ｒ、
Ｘ７＝Ｆ、Ｈｐｈ、Ｈｙｐ、Ｎａｌ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｗ、Ｙ、もしくは欠失、
Ｘ８＝Ａ、α−Ａｂｕ、β−Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、もしくは欠失、
Ｘ９＝アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、または、
ｂ）
Ｘ１＝アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、
Ｘ２＝Ｆ、Ｈｐｈ、Ｈｙｐ、Ｎａｌ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ３＝Ａ、α−Ａｂｕ、Ｄａｂ、Ｇ、Ｈｙｌ、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、
Ｘ４＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｈｙｐ、Ｎ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｑ、
Ｘ５＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｈｙｐ、Ｎ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｑ、
Ｘ６＝Ａ、α−Ａｂｕ、Ｇ、Ｈｙｌ、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ
Ｘ７＝Ｆ、Ｈｐｈ、Ｈｙｐ、Ｎａｌ、Ｐ、Ｐｉｐ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ８＝γ−Ａｂｕ、Ａｈｘ、β−Ａ、Ｇ、もしくは欠失、
Ｘ９＝アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、または、
ｃ）
Ｘ１＝アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、
Ｘ２＝Ａ、α−Ａｂｕ、Ｄａｂ、Ｇ、Ｈｙｌ、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｒ、もしくは欠失、
Ｘ３＝Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈｐｈ、Ｍ、Ｎａｌ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ４＝Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ５＝Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ６＝Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈｐｈ、Ｍ、Ｎａｌ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ７＝Ａ、α−Ａｂｕ、Ｄａｂ、Ｇ、Ｈｙｌ、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｒ、
Ｘ８＝Ａｂｕ、Ａｈｘ、β−Ａ、Ｇ、もしくは欠失、
Ｘ９＝アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、または、
ｄ）
Ｘ１＝アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、
Ｘ２＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈｐｈ、Ｎ、Ｎａｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ３＝Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈｃｙ、Ｓ、Ｓｅｃ、
Ｘ４＝Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｎａｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ５＝Ｆ、Ｈｐｈ、Ｎａｌ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ６＝Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｎａｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ７＝Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈｃｙ、Ｓ、Ｓｅｃ、
Ｘ８＝Ａａｄ、Ａｓｕ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈｐｈ、Ｎ、Ｎａｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、
Ｘ９＝アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、Ｃ、ＧＫＫ、ＳＧＫＫ、もしくは欠失、
であり、
Ａａｄは、α−アミノアジピン酸；α−Ａｂｕは、α−アミノ酪酸；Ａｈｘは、ε−アミノへキサン酸；Ａｓｕは、α−アミノスベリン酸；β−Ａは、β−アラニン；Ｄａｂは、α，γ−ジアミノ酪酸；γ−Ａｂｕは、γ−アミノ酪酸；Ｈａｒは、ホモアルギニン；Ｈｃｙは、ホモシステイン；Ｈｐｈは、ホモフェニルアラニン；Ｈｙｌは、δ−ヒドロキシリジン；Ｈｙｐは、ヒドロキシプロリン；Ｎａｌは、β−（１−または２−ナフチル）−アラニン；Ｏｒｎは、オルニチン；Ｐｉｐは、ピペコリン酸；Ｓｅｃは、セレノシステイン、ならびに、アミノ酸の一文字コードは、ＩＵＰＡＣ命名法に従う一般的なＬ−アミノ酸および対応するＤ−アミノ酸を表す、請求項１または請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記リンカーおよび／またはスペーサーが、α−アミノカルボン酸ならびにそのホモオリゴマーおよびヘテロオリゴマー、α，ω−アミノカルボン酸およびその分岐鎖状オリゴマーもしくはヘテロオリゴマー、その他の脂肪族アミノ酸および／もしくは芳香族アミノ酸ならびに直鎖状および分岐鎖状のホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマー；アミノオリゴアルコキシアルキルアミン；マレインイミドカルボン酸誘導体；アルキルアミンオリゴマー；４−アルキルフェニル誘導体；４−オリゴアルコキシフェニル誘導体もしくは４−オリゴアルコキシフェノキシ誘導体；４−オリゴアルキルメルカプトフェニル誘導体もしくは４−オリゴアルキルメルカプトフェノキシ誘導体；４−オリゴ−アルキルアミノフェニル誘導体もしくは４−オリゴアルキルアミノフェノキシ誘導体；（オリゴアルキルベンジル）フェニル誘導体もしくは４−（オリゴアルキルベンジル）フェノキシ誘導体、ならびに４−（オリゴ−アルコキシベンジル）フェニル誘導体もしくは４−（オリゴアルコキシ−ベンジル）フェノキシ誘導体；トリチル誘導体；ベンジルオキシアリール誘導体もしくはベンジルオキシアルキル誘導体；キサンテン−３−イルオキシアルキル誘導体；（４−アルキルフェニル）アルカン酸誘導体もしくはω−（４−アルキルフェノキシ）アルカン酸誘導体；オリゴアルキルフェノキシアルキル誘導体もしくはオリゴアルコキシフェノキシアルキル誘導体；カルバミン酸誘導体；アミン；トリアルキルシリル誘導体もしくはジアルキルアルコキシシリル誘導体；アルキル誘導体もしくはアリール誘導体、および／またはこれらの組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項５】
ａ）請求項４に記載のアミノ酸配列
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９
からなるペプチド；
ｂ）ａ）のアミノ酸配列と機能的に類似するのに十分な相同性を有するアミノ酸配列からなるペプチド；
ｃ）欠失、付加、置換、転座、逆位、および／または挿入によって修飾され、ａ）またはｂ）のアミノ酸配列と機能的に類似する、アミノ酸配列ａ）またはｂ）のペプチド；
ｄ）アミノ酸配列ａ）、ｂ）、またはｃ）と同一または別のペプチドで分岐もしくは伸長によって修飾され、ホモオリゴマーペプチドまたはヘテロオリゴマーペプチドを形成する、アミノ酸配列ａ）、ｂ）、またはｃ）のペプチド、
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項６】
ｂ）で特定されるアミノ酸配列が、ａ）で特定されるアミノ酸配列のいずれに対しても、少なくとも４０％の相同性を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項７】
ｂ）で特定されるアミノ酸配列が、ａ）で特定されるアミノ酸配列のいずれに対しても、少なくとも６０％の相同性を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項８】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＡＰＥＤＥＴ、ＷＫＥＰＡＰ、ＰＰＤＥＲＦ、ＫＭＷＴＦＧ、またはＦＧＮＦＷＣＥからなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項９】
医学的活性物質として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１０】
前記ペプチドが、アルツハイマー病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）を患う患者の抗体と結合することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドが、磁性ナノ粒子、常磁性ナノ粒子、および／または非磁性ナノ粒子へ不動化および／または固定されていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１２】
前記ペプチドが固相へ結合されていることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１３】
直鎖状および分岐鎖状、ならびに環状の形態であり、前記ペプチドの閉環が、２つのシステインが存在する場合はジスルフィド架橋を介して、またはアミド環化を介して行われ、または、側鎖を介して、Ｃ末端からＮ末端を介して、もしくは側鎖とＣ末端からＮ末端との組み合わせを介して行われる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１４】
前記免疫グロブリンが、α−アドレナリン受容体受容体と相互作用を起こすアゴニスト活性を示す自己抗体であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１５】
前記ペプチドが、アミノ基、アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、および／またはリンカーをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項１６】
ａ）請求項１に記載のペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子；
ｂ）ａ）のヌクレオチド配列に相補的な核酸分子；
ｃ）ａ）またはｂ）のヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子；
ｄ）ａ）、ｂ）、またはｃ）のヌクレオチド配列と機能的に類似するのに十分な相同性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子；
ｅ）遺伝コードのため、ａ）〜ｄ）のヌクレオチド配列へ変性した核酸分子；ならびに、
ｆ）欠失、付加、置換、転座、逆位、および／または挿入によって修飾され、ａ）〜ｅ）のヌクレオチド配列と機能的に類似する、ａ）〜ｅ）のヌクレオチド配列の核酸分子、
を含む群から選択される単離された核酸分子。
【請求項１７】
ｄ）で特定されるヌクレオチド配列が、ａ）〜ｃ）で特定されるヌクレオチド配列のいずれに対しても、少なくとも４０％の相同性を有することを特徴とする、請求項１６に記載の核酸分子。
【請求項１８】
ｄ）で特定されるヌクレオチド配列が、ａ）〜ｃ）で特定されるヌクレオチド配列のいずれに対しても、少なくとも６０％の相同性を有することを特徴とする、請求項１６に記載の核酸分子。
【請求項１９】
前記核酸分子が、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、および／またはＲＮＡであることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の核酸分子。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれかに記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１６〜１９のいずれかに記載の核酸分子によりコードされるペプチド。
【請求項２３】
有機ポリマー、無機ポリマー、合成ポリマー、または混合ポリマーからなるアフィニティクロマトグラフィまたは固相抽出のための固相であって、好ましくは、架橋アガロース、セルロース、シリカゲル、ポリアミド、およびポリビニルアルコールであり、前記固相の表面に不動化された請求項１〜１５、２２の少なくとも１項に記載のペプチドで化学的に活性化された、固相。
【請求項２４】
前記ペプチドが、共有結合または吸着によって前記固体担体相に結合される、請求項２３に記載の固相。
【請求項２５】
前記ペプチドが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、および／またはＸ９の位置で前記固相と共有結合している、請求項２３および／または２４に記載の固相。
【請求項２６】
前記ペプチドが、リンカー／スペーサーによって前記担体表面から離れて位置する、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の固相。
【請求項２７】
固相上の免疫グロブリン含有サンプルから免疫グロブリンを除去するための装置であって、請求項２３〜２６のいずれかに記載の固相を含み、免疫グロブリン含有サンプルを投入する手段を備える、装置。
【請求項２８】
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項２０に記載のベクター、請求項２１に記載の宿主細胞、請求項１〜１5、２２のいずれか１項に記載のペプチド、および／または請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の固相を含み、薬理学的に許容されるキャリアをさらに含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項２０に記載のベクター、請求項２１に記載の宿主細胞、請求項１〜１５、２２のいずれか１項に記載のペプチド、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の固相、および／または請求項２８に記載の医薬組成物を含むキットであって、前記キットの内容物を組み合わせるための、および／または製剤を提供するための説明書をさらに含む、キット。
【請求項３０】
請求項１〜１５、２２のいずれか１項に記載のペプチドを含む、クロマトグラフィのための装置。
【請求項３１】
前記ペプチドが、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の固相に結合されることを特徴とする、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
アルツハイマー病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の予防、診断、治療、経過観察、および／またはアフタケアにおける、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項２０に記載のベクター、請求項２１に記載の宿主細胞、請求項１〜１５、２２のいずれか１項に記載のペプチド、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の固相、請求項２８に記載の医薬組成物、請求項２９に記載のキット、請求項３０または請求項３１に記載の装置の使用。
【請求項３３】
神経変性疾患の治療のための薬物の作製またはスクリーニングにおける、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項２０に記載のベクター、請求項２１に記載の宿主細胞、請求項１〜１５、２２のいずれか１項に記載のペプチド、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の固相、請求項２８に記載の医薬組成物、請求項２９に記載のキット、請求項３０または請求項３１に記載の装置の使用。
【請求項３４】
患者から免疫グロブリンを除去することにより、γ−セクレターゼ活性の上昇、β−アミロイド分子の放出の増加、および／または脳血管細胞、グリア細胞、もしくはニューロンの細胞機能障害に起因する疾患を治療するための装置を製造するための、免疫吸着装置の使用。
【請求項３５】
アルツハイマー病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の治療用である、請求項２８に記載の医薬組成物。