【手続補正書】
【提出日】平成25年11月22日(2013.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮性コーティング被覆微粒子を含む医薬組成物において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、多形、若しくは溶媒和物を含む薬物粒子と、
ｂ．前記薬物含有コアを覆って配置された、水不溶性ポリマー材料を含む少なくとも１つの修飾放出性膜層と、
ｃ．非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティング層と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約５重量％〜約５０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜が味マスキング層であり、前記味マスキング層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約５重量％〜約５０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記味マスキング層が胃溶性細孔形成剤をさらに含み、前記層における水不溶性ポリマー材料の胃溶性細孔形成剤との比が約９５：５から５０：５０まで様々であり、前記層全体が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約５重量％〜約５０重量％の重量増加となるように施され、及び前記味マスキング層が前記薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物の味を有効にマスキングし、且つ胃に入ると実質的に完全な用量放出をもたらすことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記薬物含有コア粒子を覆って配置された、親水性ポリマーを含むシーラント層をさらに含み、前記シーラント層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約１重量％〜約１０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記味マスキング層を覆って配置された、水不溶性ポリマーを胃溶性細孔形成ポリマーとの組み合わせで含む第２の膜層をさらに含み、前記第２の膜層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約５重量％〜約５０重量％の重量増加となるように施され、及び前記第１及び／又は第２のコーティングが、薬物含有コア粒子の味を実質的にマスキングすることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、胃に入ると、又は米国薬局方装置２（パドル５０ｒｐｍ、９００ｍＬのｐＨ１．２又はｐＨ２．０緩衝液中）で模擬胃液又は０．０１Ｎ  ＨＣｌにおける溶解試験を行ったとき３０分以内に、前記薬物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、若しくは組み合わせの少なくとも約７０％を放出することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記薬物含有コア粒子を覆って配置された、親水性ポリマーを含むシーラント層をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記薬物含有コア粒子が、結晶性薬物物質、薬物顆粒、球形化の制御による薬物含有ペレット、又は薬物層がレイヤリングされたビーズを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性コーティング被覆膜層が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約５重量％〜約２５重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、胃腸管内に入ると、又は米国薬局方装置２で溶解試験（パドル５０ｒｐｍ、３７℃、最初の２時間は７００ｍＬのｐＨ１．２緩衝液中、続いて２００ｍＬのｐＨ調整剤を添加することにより得られるｐＨ６．８でさらに試験）を行ったとき、前記薬物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、若しくは組み合わせの持続放出性プロファイルを提供することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記膜層が腸溶性ポリマーをさらに含み、前記第１の膜における水不溶性ポリマー材料の腸溶性ポリマーとの比が約９：１から１：２まで様々であり、前記膜全体が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約１０重量％〜約４０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の医薬組成物において、第２の膜をさらに含み、前記第２の膜が水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含み、前記第２の膜における水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比が約９：１から１：２まで様々であり、前記膜全体が、前記圧縮性コーティング被覆微粒子の全重量を基準として約１０重量％〜約４０重量％の重量増加となるように施されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項５に記載の味がマスキングされた組成物において、前記親水性ポリマー材料が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性コーティングで被覆された薬物微粒子が、約５００μｍ以下の平均粒度を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記味マスキング層が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルの中性の共重合体、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ又は複数のポリマーを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記胃溶性細孔形成剤が、マルトリン（ｍａｌｔｒｉｎ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔｅ（登録商標）（タイプＥ１００又はＥＰＯ）の商標で入手可能なメタクリル酸アミノアルキル共重合体、三共株式会社、東京（日本）からＡＥＡ（登録商標）の商標で入手可能なポリ（ビニルアセテート−ジエチルアミノアセテート）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項３に記載の医薬組成物において、前記胃溶性細孔形成剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸第二鉄、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機又は無機細孔形成剤であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１０に記載の医薬組成物において、前記修飾放出性膜材料が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルの中性の共重合体、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルベースの中性の共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選択される水不溶性ポリマーを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１２に記載の医薬組成物において、前記腸溶性ポリマーが、フタル酸ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ及びＦＳポリマー）、シェラック、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１又は１０に記載の味がマスキングされた及び／又は修飾放出性コーティングで被覆された薬物含有コアを含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）又は速分散錠（ＲＤＴ）組成物において、
ａ．治療有効量の薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物を含む薬物粒子と、
ｂ．１つ又は複数のポリマー膜であって、各々が水不溶性ポリマー又は任意選択により水不溶性且つ胃溶性ポリマーブレンド材料を含む膜と、
ｃ．ステップ（ｂ．）の修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置された、スクラロース、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、又はその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティングと、
ｄ．（ｉ）崩壊剤と（ｉｉ）糖アルコール、サッカリド、又はその混合物とを約９０：１０〜約９９：１の比で含む速分散性顆粒と
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２２】
１つ又は複数の味マスキング膜で被覆された、薬物の及び／又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物の微粒子を含む請求項２１に記載の口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）組成物において、以下の特性、すなわち、
ｉ．ボトル及びブリスターパッケージングでの包装、保管、輸送、商品流通、及び最終使用に好適な許容可能な硬度及び摩損度；
ｉｉ．口腔内で唾液に接触したとき約６０秒で崩壊して、快い味の滑らかな嚥下し易い懸濁液（ざらつきも後味もない）を形成し、＜ＵＳＰ  ７０１＞崩壊試験法で３０秒以下の規格を満たすこと；
ｉｉｉ．味がマスキングされた薬物粒子が滑らかな舌触り（ざらつきのなさ）を呈し、且つ後味を呈しないこと；
ｉｖ．ＵＳＰ装置２（パドル、７５ｒｐｍ）を使用して溶解試験を行ったとき、９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液中において約４５分間で用量の約８５％の溶解規格を満たすことにより明らかなとおり、胃に入ると、急速で実質的に完全な用量放出を提供すること；
ｖ．収載基準薬物である同等の強度の非ＯＤＴ生成物との生物学的同等性、患者の利便性及び投与レジメンに対するコンプライアンスが達成される可能性が高まること
の１つ又は複数を示すことを特徴とする組成物。
【請求項２３】
味をマスキングした組成物を製造する方法であって、胃腸障害を治療又は予防する患者に投与する前記組成物を製造する方法において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度分布の薬物粒子上に１つ又は複数のポリマー膜を施すステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置される非ポリマー材料で圧縮性コーティングを施すステップと、
ｃ．糖アルコール、サッカリド、又はその混合物と、平均粒度が３０μｍ以下のスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とを含む、平均粒度が４００μｍ以下の速分散性顆粒を、水を造粒液として使用して９９／１〜９０／１０の比の前記混合物を造粒し、流動層乾燥機において又はトレイ乾燥で乾燥させることにより生成するステップと、
ｄ．（ｂ）の圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた薬物粒子と、（ｃ）の速分散性微顆粒と、１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、追加的な崩壊剤、及び微結晶性セルロースなどの希釈剤を含むさらなる賦形剤とをブレンドするステップと、
ｅ．外部潤滑システムを装備した回転式錠剤成形機を使用して、（ｄ）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠に圧縮するステップと、
を含み、
（１）１つ又は複数の前記味マスキング層が、前記薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物の味を有効にマスキングし、
（２）前記口腔内崩壊錠が患者の口腔内で急速に崩壊し、それによりざらついた舌触り及び後味を呈しない、味がマスキングされた粒子を含む滑らかな嚥下し易い懸濁液となることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の味をマスキングした組成物を製造する方法であって、胃腸障害を治療する患者に投与する前記組成物を製造する方法において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度規格の微粒子上に、水不溶性ポリマー材料を含む第１のコーティング層を５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの重量増加となるよう施すステップと、
ｂ．水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比が９：１〜１：２の水不溶性−腸溶性ポリマーブレンド材料を含む任意選択の第２のコーティング層を、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの重量増加となるよう薬物粒子上に施すステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の前記修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を覆って配置された、非ポリマー材料による圧縮性コーティングを施すステップと、
ｄ．糖アルコール、サッカリド、又はその混合物と、平均粒度が３０μｍ以下のスーパーディスインテグラント（ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とを含む、平均粒度が４００μｍ以下の速分散性顆粒を、造粒液として水を使用して９９／１〜９０／１０の比の前記混合物を造粒し、流動層乾燥機において又はトレイ乾燥で乾燥させることにより生成するステップと、
ｅ．（ｃ）の圧縮性コーティングで被覆された修飾放出性薬物粒子と、（ｄ）の速分散性微顆粒と、１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、追加的な崩壊剤、及び微結晶性セルロースなどの希釈剤を含むさらなる賦形剤とをブレンドするステップと、
ｆ．外部潤滑システムを装備した回転式錠剤成形機を使用して、（ｅ）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠に圧縮するステップと、
を含み、
（１）１つ又は複数の前記修飾放出性コーティング層が、前記薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物の味を有効にマスキングし、
（２）前記口腔内崩壊錠が患者の口腔内で急速に崩壊し、それによりざらついた舌触り及び後味を呈しない、修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子を含む滑らかな嚥下し易い懸濁液となることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の味をマスキングした組成物を製造する方法であって、胃腸障害を治療する患者に投与する前記組成物を製造する方法において、
ａ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む微粒子上に、水不溶性ポリマーの逆腸溶性ポリマーとの比を９：１〜１：１として水不溶性ポリマーを逆腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む味マスキング膜を１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの重量増加となるように施すステップと、
ｂ．薬物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、若しくはエステルを含む望ましい粒度規格の微粒子上に、水不溶性ポリマーの腸溶性ポリマーとの比を９：１〜１：２として水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む制御放出層を１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの重量増加となるように施すステップと、
ｃ．スクラロース、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、又はその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティング層を、ステップ（ａ．）の味がマスキングされた薬物微粒子上又はステップ（ｂ．）の制御放出性コーティングで被覆された薬物微粒子上に施すステップと、
ｄ．１つ又は複数の香味剤、１つ又は複数の着色料、甘味料、滑剤のコロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、及び希釈剤の微結晶性セルロースを含む薬学的に許容可能な賦形剤を予備ブレンドし、さらに、（ａ．）の圧縮性コーティングで被覆された、味がマスキングされた薬物微粒子と、（ｂ．）の圧縮性コーティングで被覆された、制御放出性コーティングで被覆された薬物微粒子と、速分散性微顆粒又は圧縮性希釈剤と共にブレンドするステップと、
ｅ．回転式錠剤成形機を使用して、（ｄ．）の前記ブレンド物を口腔内崩壊錠又は速分散錠に圧縮するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２３又は２４に従い、修飾放出性組成物を患者に投与することを含む疾患状態の治療又は予防方法のために、味をマスキングした組成物を製造する方法において、薬物粒子を覆って配置された味マスキングコーティング又は修飾放出性コーティングを含む微粒子を製造するステップが、スクラロース、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、又はその混合物からなる群から選択される非ポリマー性甘味料を含む圧縮性コーティング層を、味がマスキングされた又は修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子上に施すステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
修飾放出性組成物を患者に投与することを含む疾患状態の治療又は予防方法のために、味をマスキングした組成物を製造する方法において、請求項２５に従う修飾放出性コーティングで被覆された微粒子を含む前記口腔内崩壊錠が、以下の特性：
ｉ．ボトル及びブリスターパッケージングでの包装、保管、輸送、商品流通、及び最終使用に好適な許容可能な硬度及び摩損度；
ｉｉ．口腔内で唾液に接触すると６０秒間で崩壊して快い味の滑らかな嚥下し易い懸濁液を形成し（ざらつき又は後味のない）、＜ＵＳＰ  ７０１＞崩壊試験法において３０秒以下の規格を満たすこと；
ｉｉｉ．修飾放出性コーティングで被覆された薬物粒子が滑らかな舌触り（ざらつきのなさ）を呈し、且つ後味を呈しないこと；
ｉｖ．ＵＳＰ装置２（パドル５０ｒｐｍ、３７℃、最初の２時間は９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中又は７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、続いて９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液中でさらに試験）において溶解試験を行ったときに薬物放出規格を満たすことから明らかなとおり、胃に入ると、急速で実質的に完全な又は望ましい目標の薬物放出プロファイルを提供すること；及び
ｖ．収載基準薬物である同等の強度の非ＯＤＴ生成物との生物学的同等性、又は適切な薬物動態プロファイルを提供することによる投与頻度の低減、患者の利便性及び投与レジメンに対するコンプライアンスが達成される可能性が高まること
の１つ又は複数を示すことを特徴とする方法。