【手続補正書】
【提出日】平成26年5月9日(2014.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５７】
2013526538.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
ＸはＯ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、ＮＲ”ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｎは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、Ｒ５は１〜５個のＪ５基で必要に応じて置換されており、
Ｊ５はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒまたは−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ２はハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ）ｔ−Ｒ１であり、
ＶはＣ１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は１〜３個のＣ１〜６脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ハロ、ＣＮまたはＣ３〜６シクロアルキルで置き換えられていてよく、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、テトラヒドロピリド−４−イルまたはピリ−２−オン−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが芳香環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが５〜６員環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑがフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｑが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが１であり、環Ｑがパラ位でＪ２で置換された６員芳香環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｊ２がＶである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＶがＣ１〜６脂肪族基であり、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＶがＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ２が、ＣＮであり、オルト位で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊ２が−（Ｖ）ｔ−Ｒ１である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族単環式環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロ原子が窒素または酸素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊ２が−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジンまたは−Ｓ（Ｏ）２−テトラヒドロピランである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む芳香環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がメタ位でＪ５で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｊ５がハロ、オキソ、ＣＮ、Ｘ１−Ｒまたは−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜２個のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ’−または−Ｏ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのＱ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており；
ＪＱ４がハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｊ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−（モルホリニル）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｊ５が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｊ５がＯＨまたはＮＨ２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が３〜６員のシクロアルキル環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉａ：
【化５８】
2013526538.tif 000002
を有する、請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｒ５は窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、
Ｊ２はＶまたは−（Ｖ）ｔ−Ｒ１であり、
ＶはＣ１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族単環式環であり、
ｔは０または１である）。
【請求項３２】
Ｒ５が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｊ２がＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｊ２がＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５がフェニルであり、Ｊ５がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、ピペラジニルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）２−（モルホリニル）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、メタ位で、１個のＪ５で置換されている、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の
【表５−１】
2013526538.tif 000003
【表５−２】
2013526538.tif 000004
【表５−３】
2013526538.tif 000005
【表５−４】
2013526538.tif 000006
から選択される化合物。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
【請求項４０】
追加の治療剤が前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項３９から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
【請求項５０】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
【請求項５１】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
【請求項５２】
前記生物学的試料が細胞である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
【請求項５４】
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項３９から５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項３９から５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項５９】
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項６０】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項６１】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項６０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化５７】
2013526538.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
ＸはＯ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、ＮＲ”ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｎは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、Ｒ５は１〜５個のＪ５基で必要に応じて置換されており、
Ｊ５はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒまたは−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ１は、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ２はハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ）ｔ−Ｒ１であり、
ＶはＣ１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は１〜３個のＣ１〜６脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ハロ、ＣＮまたはＣ３〜６シクロアルキルで置き換えられていてよく、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
（項目２）
ＡがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ５が、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが０である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑが、テトラヒドロピリド−４−イルまたはピリ−２−オン−５−イルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｑが芳香環である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｑが５〜６員環である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｑがフェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
ｑが１である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ｑが１であり、環Ｑがパラ位でＪ２で置換された６員芳香環である、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｊ２がＶである、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＶがＣ１〜６脂肪族基であり、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＶがＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｊ２が、ＣＮであり、オルト位で置換されている、項目９に記載の化合物。
（項目１６）
Ｊ２が−（Ｖ）ｔ−Ｒ１である、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１７）
Ｖが−Ｓ（Ｏ）２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族単環式環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記ヘテロ原子が窒素または酸素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｊ２が−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジンまたは−Ｓ（Ｏ）２−テトラヒドロピランである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む芳香環である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ５がフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５がフェニルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５がメタ位でＪ５で置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｊ５がハロ、オキソ、ＣＮ、Ｘ１−Ｒまたは−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜２個のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ’−または−Ｏ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのＱ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており；
ＪＱ４がハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
項目２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｊ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−（モルホリニル）である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｊ５が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｊ５がＯＨまたはＮＨ２である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５が３〜６員のシクロアルキル環である、項目２１に記載の化合物。
（項目３１）
式Ｉａ：
【化５８】
2013526538.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物
（式中、
Ｒ５は窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、
Ｊ２はＶまたは−（Ｖ）ｔ−Ｒ１であり、
ＶはＣ１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族単環式環であり、
ｔは０または１である）。
（項目３２）
Ｒ５が、必要に応じて置換されたフェニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｊ２がＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｊ２がＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５がフェニルであり、Ｊ５がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、ピペラジニルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）２−（モルホリニル）である、項目３１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ５が、メタ位で、１個のＪ５で置換されている、項目３２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
以下の
【表５−１】
2013526538.tif 000009
【表５−２】
2013526538.tif 000010
【表５−３】
2013526538.tif 000011
【表５−４】
2013526538.tif 000012
から選択される化合物。
（項目３８）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目３９）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目４０）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目５０）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目５１）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目５２）
前記生物学的試料が細胞である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目５４）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５９）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６０）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６１）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目６０に記載の使用。