【手続補正書】
【提出日】平成23年11月2日(2011.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体外において、細胞における腫瘍発生を予防、阻害、阻止または無効化する方法であって、ＤＡＣＴ（「ダッパー、ベータ−カテニンの拮抗薬、ホモログ」）タンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含み、
ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの量および活性の増加が、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの発現および活性の少なくともいずれか一方を増加させる化合物を投与することにより達成され、かつ、
前記化合物は、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む核酸分子、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメント自体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および一般式（Ｉ）
【化１】
2011504462.tif 000001
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物からなる群から選択される方法。
【請求項２】
前記細胞が体細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が直腸細胞または結腸細胞である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍発生が発癌現象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
生体外において、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘発する方法であって、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含み、
ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの量および活性の増加が、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの発現および活性の少なくともいずれか一方を増加させる化合物を投与することにより達成され、かつ、
前記化合物は、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む核酸分子、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメント自体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および一般式（Ｉ）
【化２】
2011504462.tif 000002
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物からなる群から選択される方法。
【請求項６】
腫瘍細胞におけるアポトーシスを検出することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍が、癌または潰瘍性大腸炎である、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、食道癌、肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、および子宮内膜癌のうちの１つである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性の少なくとも１つを増加させることが、細胞における、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質の量を減少させることをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が、Ｄｖｌ１、Ｄｖｌ２およびＤｖｌ３のうちの１つである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）：
【化３】
2011504462.tif 000003
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物とを接触させることを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせとを接触させることを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2011504462.tif 000004
（式中、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、エーテル基、脂肪族基およびアリール脂肪族基のうちの１つであり、
Ｌは、１〜８個の主鎖炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族またはアリール脂肪族基を含むブリッジである）
の化合物である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
被検体から得られた細胞における腫瘍発生の危険性を評価する方法であって、（ｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）細胞中の翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価し、得られた結果を対照測定と比較することを含み、（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量の減少、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性の減少、および（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾の変更のうちの１つは、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である方法。
【請求項１５】
被検体において新生物が発現する危険性を評価する方法であって、（ｉ）被検体から得られた細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）被検体から得られた細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価し、得られた結果を対照測定と比較することを含み、（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量の減少、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性の減少、および（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾の変更のうちの１つは、被検体において新生物が発現する危険性が増大したことの徴候である方法。
【請求項１６】
前記新生物が腫瘍である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
新生物が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と一般式（Ｉ）
【化５】
2011504462.tif 000005
（式（Ｉ）中、ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物との組み合わせに対して感受性であるかどうかを予測する方法であって、
被検体から得られた前記新生物における（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含み、
（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量の減少、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性の減少、（ｉｉｉ）および翻訳後ヒストン修飾の変更のうちの１つが、前記新生物が一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせに対して感受性であることの徴候である、方法。
【請求項１８】
腫瘍の予防または治療用医薬の製造での、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の絶対量を増加させるＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む核酸分子、または、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および一般式（Ｉ）の化合物のうちの少なくともいずれか一方の使用。
【請求項１９】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２およびＤＡＣＴ３のうちの１つである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
黒色腫の治療用医薬の製造における、一般式（Ｉ）
【化６】
2011504462.tif 000006
（式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ならびにハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２１】
結腸直腸癌の治療用医薬の製造における、一般式（Ｉ）
【化７】
2011504462.tif 000007
（式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ならびにハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２２】
細胞におけるＤＡＣＴ（「ダッパー、ベータ−カテニンの拮抗薬、ホモログ」）タンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることにより、細胞における腫瘍発生を予防、阻害、阻止または無効化する医薬の製造における化合物の使用であって、
前記化合物は、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む核酸分子、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメント自体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および一般式（Ｉ）
【化８】
2011504462.tif 000008
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物からなる群から選択される、使用。
【請求項２３】
腫瘍細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることにより、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘発する医薬の製造における化合物の使用であって、
前記化合物は、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む核酸分子、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメント自体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および一般式（Ｉ）
【化９】
2011504462.tif 000009
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物からなる群から選択される、使用。