【手続補正書】
【提出日】平成23年11月14日(2011.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓痛の治療のための医薬の製造における、下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化１】
2011503120.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ４−８シクロアルケニル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ４およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ５Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｒ６ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６またはＲ６ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６であり、ｒ６は０から２の整数であり、Ｒ６Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ６Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルである。］
【請求項２】
Ｒ６がＨである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリールまたは置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記内臓痛が、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、膵炎、憩室炎、クローン病、腹膜炎、心外膜炎、肝炎、虫垂炎、結腸炎、胆嚢炎、胃腸炎、子宮内膜症、月経困難症、間質性膀胱炎、前立腺炎、胸膜炎、上部消化管消化不良、腎疝痛または胆石疝痛に続発するものであり；前記内臓痛が腫瘍、感染または損傷から生じるものであるか、または前記内臓痛が、肝臓、腎臓、卵巣、子宮、膀胱、腸、胃、食道、十二指腸、小腸、結腸、脾臓、膵臓、虫垂、心臓または腹膜の疾患に続発するものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記内臓痛が炎症性または非炎症性である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ５がＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、Ｒ５Ａが、メチル、フルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ−ｎ−プロピロキシ、チオ−ｉ−プロピロキシ、チオ−ｎ−ブチロキシ、チオ−ｉ−ブチロキシ、チオ−ｔ−ブチロキシ、フェニル、ベンジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−イソオキサゾール、３−イソオキサゾール、４−イソオキサゾール、２−イソチアゾール、３−イソチアゾールまたは４−イソチアゾールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１以上がＨ以外である請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｍ１Ｘ１であり、Ｘ１が、
【化２】
2011503120.tif 000002
からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１ＥまたはＮＲ１ＦＲ１Ｇであり、Ｒ１Ｅ、Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ１ＣとＲ１Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ１が、ＮＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ１が１から４の整数であり；
ｎ１が１から４の整数であり；
ｐ１が０から２の整数であり；
ｑ１が０から５の整数であり；
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍ２Ｘ２であり、Ｘ２が、
【化３】
2011503120.tif 000003
からなる群から選択され:
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ２ＥまたはＮＲ２ＦＲ２Ｇであり、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ２Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ２ＣとＲ２Ｄが、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚ２が、ＮＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ２ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ２が０から６の整数であり；
ｎ２が１から４の整数であり；
ｐ２が０から２の整数であり；
ｑ２が０から５の整数であり；
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ３Ｘ３であり、Ｘ３が
【化４】
2011503120.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ３ＥまたはＮＲ３ＦＲ３Ｇであり、Ｒ３Ｅ、Ｒ３ＦおよびＲ３Ｇのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ３ＣとＲ３Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ３が、ＮＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ３Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ＨがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ３が０から６の整数であり；
ｎ３が１から４の整数であり；
ｐ３が０から２の整数であり；
ｑ３が０から５の整数である請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｘ１が
【化５】
2011503120.tif 000005
である場合、Ｘ１が
【化６】
2011503120.tif 000006
から選択され；
Ｘ２が
【化７】
2011503120.tif 000007
である場合、Ｘ２が、
【化８】
2011503120.tif 000008
から選択され；または
Ｘ３が
【化９】
2011503120.tif 000009
である場合、Ｘ３が
【化１０】
2011503120.tif 000010
から選択される請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化１１】
2011503120.tif 000011
であり、Ｒ２Ｊ２、Ｒ２Ｊ３、Ｒ２Ｊ４、Ｒ２Ｊ５およびＲ２Ｊ６のそれぞれが独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；ＳＨ；Ｃ１−６チオアルコキシ；ハロ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＮＲ２ＪａＲ２Ｊｂ（Ｒ２ＪａおよびＲ２Ｊｂのそれぞれは独立にＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｊｃ（Ｒ２ＪｃはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＣＯ２Ｒ２Ｊｄ（Ｒ２ＪｄはＨまたはＣ１−６アルキルである）；テトラゾリル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＪｅＲ２Ｊｆ（Ｒ２ＪｅおよびＲ２Ｊｆのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｇ（Ｒ２ＪｇはＣ１−６アルキルである）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｈ（Ｒ２ＪｈはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＳＯ３Ｈ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＪｉＲ２Ｊｊ（Ｒ２ＪｉおよびＲ２Ｊｊのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｓ（Ｏ）Ｒ２Ｊｋ（Ｒ２ＪｋはＣ１−６アルキルである）；またはＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｊｌ（Ｒ２ＪｌはＣ１−６アルキルである）である請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
内臓痛の治療のための医薬の製造における、下記化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記化合物が、２−エチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソチオ尿素；Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；１−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−エチル−イソチオ尿素；Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（＋）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（−）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（１−メチル−アゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；およびＮ−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジンからなる群から選択される前記使用。
【請求項１２】
Ｒ１またはＲ３が
【化１２】
2011503120.tif 000012
であり、ＺがＮＲＸであり、ｏが０から３の整数であり、ｐが１から２の整数であり、ｑが０から２の整数であり、ｒが０から１の整数であり、ｓが１から３の整数であり、ｕが０から１の整数であり、ｔが３から７の整数であり、前記Ｒ１またはＲ３置換基が０から６個の炭素−炭素二重結合または０個もしくは１個の炭素−窒素二重結合を含み、ＲｘがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が下記式を有する請求項１〜１０および１２のいずれか１項に記載の使用。
【化１３】
2011503120.tif 000013
［式中、ＸはＯまたはＳである。］
【請求項１４】
内臓痛の治療のための医薬の製造における、下記化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記化合物が下記のものから選択される前記使用。
【化１４】
2011503120.tif 000014
2011503120.tif 000015
2011503120.tif 000016
2011503120.tif 000017
【請求項１５】
前記化合物が下記式を有する請求項１〜９、１２および１３のいずれか１項に記載の使用。
【化１５】
2011503120.tif 000018
2011503120.tif 000019
2011503120.tif 000020
2011503120.tif 000021
【請求項１６】
５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ１Ｄ受容体作働薬、トリプタン、鎮痛薬、抗鬱薬または抗痙攣薬を投与することをさらに含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記トリプタンがスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍ２Ｘ２であり、Ｘ２が、
【化１６】
2011503120.tif 000022
からなる群から選択され:
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ２ＥまたはＮＲ２ＦＲ２Ｇであり、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ２Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ２ＣとＲ２Ｄが、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚ２が、ＮＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ２ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ２が１から６の整数であり；
ｎ２が１から４の整数であり；
ｐ２が０から２の整数であり；
ｑ２が０から５の整数である請求項１〜７、９、１２、１３および１５〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ３Ｘ３であり、Ｘ３が
【化１７】
2011503120.tif 000023
からなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ３ＥまたはＮＲ３ＦＲ３Ｇであり、Ｒ３Ｅ、Ｒ３ＦおよびＲ３Ｇのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ３ＣとＲ３Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ３が、ＮＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ３Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ＨがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ３が１から６の整数であり；
ｎ３が１から４の整数であり；
ｐ３が０から２の整数であり；
ｑ３が０から５の整数である請求項１〜７、９、１２、１３および１５〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１８】
2011503120.tif 000024
2011503120.tif 000025
2011503120.tif 000026
，
2011503120.tif 000027
2011503120.tif 000028
， 
2011503120.tif 000029
2011503120.tif 000030
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
下記化合物：
【化１９】
2011503120.tif 000031
のエナンチオマーの合成方法であって、
ａ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンをクロルギ酸ベンジルと反応させて（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートを形成する段階；
ｂ．（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートについてキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を行って、ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートのエナンチオマーを分割する段階；
ｃ．水素化によってベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの一方のエナンチオマーを脱保護して、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一つのエナンチオマーを得る段階；
ｄ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一方のエナンチオマーをチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチルと反応させる段階
を有する方法。
【請求項２３】
前記エナンチオマーが（＋）エナンチオマーまたは（−）エナンチオマーである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の作用によって生じる哺乳動物での状態の治療のための医薬の製造における、下記化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化２０】
2011503120.tif 000032
2011503120.tif 000033
2011503120.tif 000034
2011503120.tif 000035
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記状態が、片頭痛（前兆を伴うものまたは伴わないもの）、慢性緊張型頭痛（ＣＴＴＨ）、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、ＣＡＢＧ関連神経損傷、ＨＣＡ、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱症状、エタノール耐性、依存もしくは離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害、神経変性または精神病である請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記治療が、前記哺乳動物にオピオイド；抗鬱薬；抗癲癇薬；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；抗不整脈薬；ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬；α−２−アドレナリン受容体作働薬；セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬；コレシストキニンＢ拮抗薬；サブスタンスＰ拮抗薬；抗炎症化合物；ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャンネル拮抗薬；ω−コノトキシン感受性Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗薬；Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル拮抗薬；アデノシンキナーゼ拮抗薬；アデノシン受容体Ａ１作働薬、アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬；アデノシン受容体Ａ３作働薬；アデノシンデアミナーゼ阻害薬；アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤；バニロイドＶＲ１受容体作働薬；カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬；ＡＭＰＡ受容体拮抗薬；カイネート受容体拮抗薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬；ＫＡＴＰカリウムチャンネル開口剤；Ｋｖ１．４カリウムチャンネル開口剤；Ｃａ２＋活性化カリウムチャンネル開口剤；ＳＫカリウムチャンネル開口剤；ＢＫカリウムチャンネル開口剤；ＩＫカリウムチャンネル開口剤；ＫＣＮＱ２／３カリウムチャンネル開口剤；ムスカリンＭ３拮抗薬；ムスカリンＭ１作働薬；ムスカリンＭ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬；または抗酸化剤を投与することをさらに含む請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールであり；
前記抗鬱薬が、選択的セロトニン再取込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンであってもよい）；ノルエピネフリン再取込み阻害剤（アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキサイド、トリミプラミン、アジナゾラム、アミルトリプチリンオキサイド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンであってもよい）；選択的ノルアドレナリン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンまたはトモキセチンであってもよい）；２成分セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはベンラファキシンであってもよい）；モノアミン酸化酵素阻害剤（アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、Ｍ−３−ＰＰＣ（Ｄｒａｘｉｓ）、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミンまたはバノキセリンであってもよい）；可逆性モノアミン酸化酵素Ａ型阻害剤（バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンまたはクロルギリンであってもよい）；三環系（アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンまたはトリミプラミンであってもよい）；またはアジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリべリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンおよびオルゾメトラピン（ｏｒｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）からなる群より選択される化合物であり；
前記抗癲癇薬が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、レチガビン、トピラメートまたはバルプロエートであり；
前記ＮＳＡＩＤが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）であり；
前記セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬がアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンであり；
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬が、アマンタジン；アプチガネル；ベソンプロジル；ブジピン；コナントキンＧ；デルセミン；デキサナビノール；デキストロメトルファン；デキストロプロポキシフェン；フェルバメート；フルオロフェルバメート；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ケタミン；ケトベミドン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル；メマンチン；Ｄ−メサドン；Ｄ−モルヒネ；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；スルファゾシン；ＦＰＬ−１２４９５（ラセミド代謝物）；トピラメート；（αＲ）−α−アミノ−５−クロロ−１−（ホスホノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−プロパン酸；１−アミノシクロペンタン−カルボン酸；［５−（アミノメチル）−２−［［［（５Ｓ）−９−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−１Ｈ−，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキザリン−５−イル］アセチル］アミノ］フェノキシ］酢酸；α−アミノ−２−（２−ホスホノエチル）−シクロヘキサンプロパン酸；α−アミノ−４−（ホスホノメチル）−ベンゼン酢酸；（３Ｅ）−２−アミノ−４−（ホスホノメチル）−３−へプテン酸；３−［（１Ｅ）−２−カルボキシ−２−フェニルエテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；８−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，４−ジオン５−オキシド塩と２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エタンアミニウム；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−グアニジン；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］−グアニジン；６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−２，３−ジオキソ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−９−酢酸；７−クロロチオキヌレン酸；（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノリンカルボン酸；（−）−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（３−ピリジニル）−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３−キノキサリンジオン；４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−キノリンカルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−３，４−ジヒドロ−３−［４−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４，７−ジオール；２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］アセトアミド；１，４−ジヒドロ−６−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−７−ニトロ−２，３−キノキサリンジオン；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−［（２Ｓ���−２−メトキシプロピル］−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンザノシン−９−オール；２−ヒドロキシ−５−［［（ペンタフルオロフェニル）メチル］アミノ］−安息香酸；１−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジノール；１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブチニル］−４−（フェニルメチル）−ピペリジン；２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン；３−（ホスホノメチル）−Ｌ−フェニルアラニン；または３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキザリン−５−アセトアミドであり；
前記抗炎症化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、テラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナミン酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンである請求項２７に記載の使用。