【手続補正書】
【提出日】平成26年6月25日(2014.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンフィリッポＡ症候群を処置する方法における使用のための安定な製剤であって、前記方法は、対象に前記製剤を髄腔内投与するステップを含み、前記製剤は、ヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質を含む、製剤。
【請求項２】
前記製剤は、塩、緩衝剤、および／またはポリソルベート界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項３】
前記ＨＮＳタンパク質が、約５ｍｇ／ｍｌより高い濃度で存在する、請求項１または２に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項４】
前記ポリソルベート２０が、約０．００５〜０．２％の範囲の濃度で存在する、請求項２または３に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項５】
前記緩衝剤が、５０ｍＭ以下の濃度で存在するリン酸塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項６】
前記髄腔内投与が、前記対象に実質的な有害作用を生じさせず、必要に応じて、前記髄腔内投与が、前記対象に実質的な適応Ｔ細胞媒介免疫応答を生じさせない、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項７】
（ｉ）前記製剤の前記髄腔内投与が、１種または複数の標的脳組織への前記ＨＮＳタンパク質の送達を生じさせ、必要に応じて、
（ａ）前記１種または複数の標的脳組織が、灰白質、白質、室周囲領域、軟膜クモ膜、髄膜、新皮質、小脳、大脳皮質の深部組織、分子層、尾状／被殻領域、中脳、脳橋もしくは髄質の深部領域、およびこれらの組み合わせの組織からなる群から選択され、そして／または
（ｂ）前記ＨＮＳタンパク質が、ニューロン、グリア細胞、血管周囲細胞および／または髄膜細胞に送達され、
（ｉｉ）前記ＨＮＳタンパク質が、脊髄のニューロンにさらに送達され、
（ｉｉｉ）前記製剤の前記髄腔内投与が、末梢標的組織への前記ＨＮＳタンパク質の全身送達をさらに生じさせ、必要に応じて、前記末梢標的組織が、肝臓、腎臓および／または心臓から選択され、
（ｉｖ）前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織内でのリソソーム局在化を生じさせ、
（ｖ）前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織におけるリソソーム蓄積を減少させ、必要に応じて、前記リソソーム蓄積が、対照と比較して少なくとも２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、１倍、１．５倍または２倍だけ減少し、そして／あるいは
（ｖｉ）前記製剤の前記髄腔内投与が、ニューロンの空胞形成を減少させ、必要に応じて、前記ニューロンがプルキンエ細胞を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤。
【請求項８】
前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織においてＨＮＳ酵素活性を増加させ、必要に応じて
（ｉ）前記ＨＮＳ酵素活性が、対照と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍だけ増加し、そして／または
（ｉｉ）前記増加した酵素活性が、少なくとも約１０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは６００ｎｍｏｌ／時・ｍｇであり、
（ｉｉｉ）前記ＨＮＳ酵素活性が腰部領域において増加し、
必要に応じて、前記腰部領域において増加したＨＮＳ酵素活性が、少なくとも約２０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは１０，０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項９】
前記製剤の前記髄腔内投与が、サンフィリッポＡ症候群の少なくとも１つの症状もしくは特徴の強度、重症度または頻度の低下あるいは発症遅延を生じさせ、
必要に応じて、前記サンフィリッポＡ疾患の少なくとも１つの症状もしくは特徴が、聴力損失、言語発達障害、運動技能の欠乏、多動性障害、精神遅滞、攻撃性および／または睡眠障害である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項１０】
（ｉ）前記髄腔内投与が静脈内投与と併せて使用され、必要に応じて、前記静脈内投与が１か月に１回以下の頻度であるか、または２ヶ月に１回以下の頻度であり、あるいは
（ｉｉ）前記髄腔内投与が静脈内投与の非存在下で使用され、そして／あるいは
（ｉｉｉ）前記髄腔内投与が２週間に１回、１か月に１回、または２ヶ月に１回実施され、そして／あるいは
（ｉｖ）前記髄腔内投与が同時免疫抑制薬療法の非存在下で使用される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための安定な製剤。
【請求項１１】
ヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質、塩、緩衝剤およびポリソルベート界面活性剤を含む髄腔内投与用の安定な製剤。
【請求項１２】
前記ＨＮＳタンパク質が、最大約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で、必要に応じて最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、必要に応じて約１０〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で、必要に応じて約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１３】
前記ＨＮＳタンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１４】
（ｉ）前記塩がＮａＣｌであり、
必要に応じて、前記ＮａＣｌが、約０〜３００ｍＭの範囲の濃度で、必要に応じて、約１００〜２００ｍＭの濃度で、必要に応じて、約１４５ｍＭの濃度で存在し、
（ｉｉ）前記ポリソルベート界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
必要に応じて、前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート２０であり、前記ポリソルベート２０が約０〜０．０５％の範囲の濃度で、必要に応じて、約０．０２％の濃度で、必要に応じて、約０．００５％の濃度で存在し、
（ｉｉｉ）前記緩衝剤がリン酸塩であり、
必要に応じて、前記リン酸塩が５０ｍＭ以下の濃度で、必要に応じて２０ｍＭ以下の濃度で、必要に応じて約５ｍＭの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、約５．０〜８．０、約６．５〜７．５、または約７．０のｐＨを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、安定化剤をさらに含み、
（ｉ）前記安定化剤が、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、ヒスチジン、アルギニン、リジン、リン脂質およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｉ）前記安定化剤がスクロースであり、前記スクロースが約０〜１０％の範囲の濃度で存在し、必要に応じて、前記スクロースが約０．５〜２．０％の範囲の濃度で存在し、または
（ｉｉｉ）前記安定化剤がグルコースであり、前記グルコースが約０．５〜１．０％の範囲の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、
（ｉ）液体製剤であるか、または
（ｉｉ）凍結乾燥した乾燥粉末として製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度のヘパランＮスルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質と、約１００〜２００ｍＭの濃度のＮａＣｌと、約０．０２％の濃度のポリソルベート２０と、約５ｍＭの濃度のリン酸塩とを含み、約７．０のｐＨを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項１９】
（ｉ）前記ＨＮＳタンパク質が約１５ｍｇ／ｍｌの濃度であり、
（ｉｉ）前記ＮａＣｌが約１４５ｍＭの濃度であり、そして／または
（ｉｉｉ）前記製剤が、約０〜１０％の濃度のスクロースをさらに含む、請求項１８に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項２０】
前記製剤が、約１４５ｍＭの濃度のＮａＣｌと、
（ｉ）約０．５〜２％の濃度のスクロース、または
（ｉｉ）約０．５〜１．０％の濃度のグルコース
を含み、必要に応じて、前記製剤が凍結乾燥した乾燥粉末として製剤化される、請求項１９に記載の安定な製剤または使用のための安定な製剤。
【請求項２１】
請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の安定な製剤の単一剤形を含む容器であって、必要に応じて、
（ｉ）前記容器は、アンプル、充填済み注射器、バイアル、薬包、Ｌｙｏ−Ｊｅｃｔ、またはレザバーから選択され、必要に応じて前記容器は充填済みバイアルであり、そして／または
（ｉｉ）前記安定な製剤が、約５０ｍｌ未満の容積で、必要に応じて約５．０ｍｌ未満の容積で存在する、容器。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
いくつかの実施形態では、髄腔内投与は、同時免疫抑制薬療法の非存在下で使用される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質、塩、緩衝剤およびポリソルベート界面活性剤を含む髄腔内投与用の安定な製剤。
（項目２）
前記ＨＮＳタンパク質が、最大約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目１に記載の安定な製剤。
（項目３）
前記ＨＮＳタンパク質が、最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目１に記載の安定な製剤。
（項目４）
前記ＨＮＳタンパク質が、約１０〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在する、項目１から３のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目５）
前記ＨＮＳタンパク質が、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目１から４のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目６）
前記ＨＮＳタンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目７）
前記塩がＮａＣｌである、項目１から６のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目８）
前記ＮａＣｌが、約０〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する、項目７に記載の安定な製剤。
（項目９）
前記ＮａＣｌが、約１００〜２００ｍＭの濃度で存在する、項目８に記載の安定な製剤。
（項目１０）
前記ＮａＣｌが、約１４５ｍＭの濃度で存在する、項目９に記載の安定な製剤。
（項目１１）
前記ポリソルベート界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目１２）
前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート２０である、項目１１に記載の安定な製剤。
（項目１３）
前記ポリソルベート２０が約０〜０．０５％の範囲の濃度で存在する、項目１２に記載の安定な製剤。
（項目１４）
前記ポリソルベート２０が約０．０２％の濃度で存在する、項目１３に記載の安定な製剤。
（項目１５）
前記ポリソルベート２０が約０．００５％の濃度で存在する、項目１３に記載の安定な製剤。
（項目１６）
前記緩衝剤がリン酸塩である、項目１から１５のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目１７）
前記リン酸塩が５０ｍＭ以下の濃度で存在する、項目１６に記載の安定な製剤。
（項目１８）
前記リン酸塩が２０ｍＭ以下の濃度で存在する、項目１６に記載の安定な製剤。
（項目１９）
前記リン酸塩が約５ｍＭの濃度で存在する、項目１７に記載の安定な製剤。
（項目２０）
約５．０〜８．０のｐＨを有する、項目１から１９のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目２１）
約６．５〜７．５のｐＨを有する、項目１８に記載の安定な製剤。
（項目２２）
約７．０のｐＨを有する、項目１９に記載の安定な製剤。
（項目２３）
安定化剤をさらに含む、項目１から２２のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目２４）
前記安定化剤が、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、ヒスチジン、アルギニン、リジン、リン脂質およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２３に記載の安定な製剤。
（項目２５）
前記安定化剤がスクロースである、項目２４に記載の安定な製剤。
（項目２６）
前記スクロースが約０〜１０％の範囲の濃度で存在する、項目２５に記載の安定な製剤。
（項目２７）
前記スクロースが約０．５〜２．０％の範囲の濃度で存在する、項目２６に記載の安定な製剤。
（項目２８）
前記安定化剤がグルコースである、項目２３に記載の安定な製剤。
（項目２９）
前記グルコースが約０．５〜１．０％の範囲の濃度で存在する、項目２８に記載の安定な製剤。
（項目３０）
液体製剤である、項目１から２９のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目３１）
凍結乾燥した乾燥粉末として製剤化される、項目１から２９のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目３２）
最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度のヘパランＮスルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質と、約１００〜２００ｍＭの濃度のＮａＣｌと、約０．０２％の濃度のポリソルベート２０と、約５ｍＭの濃度のリン酸塩とを含み、約７．０のｐＨを有する髄腔内投与用の安定な製剤。
（項目３３）
前記ＨＮＳタンパク質が約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目３２に記載の安定な製剤。
（項目３４）
前記ＮａＣｌが約１４５ｍＭの濃度である、項目３２または３３に記載の安定な製剤。
（項目３５）
約０〜１０％の濃度のスクロースをさらに含む、項目３２から３４のいずれか一項に記載の安定な製剤。
（項目３６）
最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度のヘパランＮスルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質と、約１４５ｍＭの濃度のＮａＣｌと、約０．０２％の濃度のポリソルベート２０と、約５ｍＭの濃度のリン酸塩と、約０．５〜２％の濃度のスクロースとを含み、約７．０のｐＨを有する髄腔内投与用の安定な製剤。
（項目３７）
最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度のヘパランＮスルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質と、約１４５ｍＭの濃度のＮａＣｌと、約０．０２％の濃度のポリソルベート２０と、約５ｍＭの濃度のリン酸塩と、約０．５〜１．０％の濃度のグルコースとを含み、約７．０のｐＨを有する髄腔内投与用の安定な製剤。
（項目３８）
凍結乾燥した乾燥粉末として製剤化される、項目３６または３７に記載の安定な製剤。
（項目３９）
項目１から３８のいずれか一項に記載の安定な製剤の単一剤形を含む容器。
（項目４０）
アンプル、充填済み注射器、バイアル、薬包、Ｌｙｏ−Ｊｅｃｔ、レザバーから選択される、項目３９に記載の容器。
（項目４１）
充填済みバイアルである、項目４０に記載の容器。
（項目４２）
前記安定な製剤が、約５０ｍｌ未満の容積で存在する、項目３９から４１のいずれか一項に記載の容器。
（項目４３）
前記安定な製剤が、約５．０ｍｌ未満の容積で存在する、項目４２に記載の容器。
（項目４４）
項目１から３８のいずれか一項に記載の製剤を、治療を必要とする対象に髄腔内投与するステップを含む、サンフィリッポＡ症候群の治療方法。
（項目４５）
前記髄腔内投与が、前記対象に実質的な有害作用を生じさせない、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記髄腔内投与が、前記対象に実質的な適応Ｔ細胞媒介免疫応答を生じさせない、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記製剤の前記髄腔内投与が、１種または複数の標的脳組織への前記ＨＮＳタンパク質の送達を生じさせる、項目４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記１種または複数の標的脳組織が、灰白質、白質、室周囲領域、軟膜クモ膜、髄膜、新皮質、小脳、大脳皮質の深部組織、分子層、尾状／被殻領域、中脳、脳橋もしくは髄質の深部領域、およびこれらの組み合わせの組織からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ＨＮＳタンパク質が、ニューロン、グリア細胞、血管周囲細胞および／または髄膜細胞に送達される、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
前記ＨＮＳタンパク質が、脊髄のニューロンにさらに送達される、項目４４から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記製剤の前記髄腔内投与が、末梢標的組織への前記ＨＮＳタンパク質の全身送達をさらに生じさせる、項目４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記末梢標的組織が、肝臓、腎臓および／または心臓から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織内でのリソソーム局在化を生じさせる、項目４４〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織におけるリソソーム蓄積を減少させる、項目４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記リソソーム蓄積が、対照と比較して少なくとも２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、１倍、１．５倍または２倍だけ減少する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記製剤の前記髄腔内投与が、ニューロンの空胞形成を減少させる、項目４４〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記ニューロンがプルキンエ細胞を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記製剤の前記髄腔内投与が、脳標的組織、脊髄ニューロンおよび／または末梢標的組織においてＨＮＳ酵素活性を増加させる、項目４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記ＨＮＳ酵素活性が、対照と比較して少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍だけ増加する、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記増加した酵素活性が、少なくとも約１０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、１５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、２５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５５０ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは６００ｎｍｏｌ／時・ｍｇである、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ＨＮＳ酵素活性が腰部領域において増加する、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記腰部領域において増加したＨＮＳ酵素活性が、少なくとも約２０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、３０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、４０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、５０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、６０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、７０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、８０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇ、９０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇまたは１０，０００ｎｍｏｌ／時・ｍｇである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記製剤の前記髄腔内投与が、サンフィリッポＡ症候群の少なくとも１つの症状もしくは特徴の強度、重症度または頻度の低下あるいは発症遅延を生じさせる、項目４４から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記サンフィリッポＡ症候群の少なくとも１つの症状もしくは特徴が、聴力損失、言語発達障害、運動技能の欠乏、多動性障害、精神遅滞、攻撃性および／または睡眠障害である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記髄腔内投与が２週間に１回実施される、項目４４から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記髄腔内投与が１か月に１回実施される、項目４４から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記髄腔内投与が２ヶ月に１回実施される、項目４４から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記髄腔内投与が静脈内投与と併せて使用される、項目４４から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記静脈内投与が１か月に１回以下の頻度である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記静脈内投与が２ヶ月に１回以下の頻度である、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記髄腔内投与が静脈内投与の非存在下で使用される、項目４４から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記髄腔内投与が同時免疫抑制薬療法の非存在下で使用される、項目４４から７１のいずれか一項に記載の方法。