(57)【要約】　　　（修正有）【解決手段】次の一般式（１）2004075598.tif 000016（式中、Ａ１は水素、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基；Ｒ１は単結合又は置換してもよいアルキレン基；Ｒ２は水素、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基、Ｒ３と二重結合を形成してもよく；Ｒ３は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有してもよいヒドラジノ基又は環状アミノ基、Ｒ４と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく；Ｒ４は水素、Ｒ５と一緒になってチアジン環の３，４位間に二重結合を形成するか、又はＲ５と一緒になって窒素含有複素環を形成してもよく；Ｒ５は水素、アルキル基又はアラルキル基；Ｒ６は水素、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン；ｎは０〜２の数；破線は二重結合であってもよいことを示す）で表されるベンゾチアジン誘導体、及びこれを含有する抗菌剤、その中間体。【効果】優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2004075598.tif 000014
（式中、Ａ１は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示し；Ｒ１は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し；Ｒ２は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、Ｒ３と一緒になってチアジン環の２，３位間に二重結合を形成してもよく；Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい５員若しくは６員の環状アミノ基を示すか、Ｒ４と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく；Ｒ４は水素原子を示すか、Ｒ５と一緒になってチアジン環の３，４位間に二重結合を形成するか、又はＲ５と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成してもよく；Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；ｎは０〜２の数を示し；破線は該当する部分が二重結合であってもよいことを示す）で表されるベンゾチアジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ａがアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基である請求項１記載のベンゾチアジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３で示される置換基を有していてもよい５員若しくは６員の環状アミノ基が、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり；Ｒ４とＲ５が一緒になって形成される置換基を有していてもよい複素環が、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル基及びフェニル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾール環又はトリアゾール環であり；Ｒ５で示される置換基を有していてもよいアルキル基が、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アルコキシ基及びイミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基であり；Ｒ５で示される置換基を有していてもよいアラルキル基がハロゲン原子が置換していてもよいフェニルアルキル基である請求項１又は２記載のベンゾチアジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
次の一般式（２）
【化２】
2004075598.tif 000015
（式中、Ａ２は水素原子、アルカノイル基又はシアノ基を示し；Ｒ１は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し；Ｒ６は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；Ｒ７及びＲ８は水素原子又はアミノ基の保護基を示し；ｎは０〜２の数を示す。）で表されるフェニルチオ化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌作用を有し、医薬、化粧品、農薬等として有用なベンゾチアジン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンゾチアジン骨格を有する化合物は従来多数合成されており、その一部は医薬、農薬等として期待されている（特開平９−１２４６２６号、特開平１０−１３０２７３号、特開平１０−１３０２７４号、特表２００２−５０９９２５）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら従来の化合物については明確な用途が示されていないか、又はセリンプロテアーゼ阻害剤作用が知られているのみである。
【０００４】
一方、抗菌剤については、殺菌効果が十分でないか、あるいは殺菌効果の強い抗菌剤は過使用により耐性菌が出現する等の問題がある。耐性菌の出現は、ＭＲＳＡによる院内感染など社会問題をともなっている。
従って、本発明の目的は抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等として有用な化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、数多くの１，４−ベンゾチアジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、２位にカルボキシアルキル基等の特定の置換基を有するベンゾチアジン誘導体が優れた抗菌作用を有し、種々の分野における抗菌剤として有用であることを見出した。また、その合成中間体であるフェニルチオ化合物も抗菌作用を有することも併せて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化３】
2004075598.tif 000002
【０００８】
（式中、Ａ１は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示し；Ｒ１は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し；Ｒ２は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、Ｒ３と一緒になってチアジン環の２，３位間に二重結合を形成してもよく；Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい５員若しくは６員の環状アミノ基を示すか、Ｒ４と一緒になってイミノ基、アルカノイルイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成してもよく；Ｒ４は水素原子を示すか、Ｒ５と一緒になってチアジン環の３，４位間に二重結合を形成するか、又はＲ５と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成してもよく；Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；ｎは０〜２の数を示し；破線は該当する部分が二重結合であってもよいことを示す）で表されるベンゾチアジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は下記一般式（２）
【０００９】
【化４】
2004075598.tif 000003
【００１０】
（式中、Ａ２は水素原子、アルカノイル基又はシアノ基を示し；Ｒ１は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示し；Ｒ６は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；Ｒ７及びＲ８は水素原子又はアミノ基の保護基を示し；ｎは０〜２の数を示す。）で表されるフェニルチオ化合物又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は上記一般式（１）又は（２）で表される化合物又はその塩を含有する抗菌剤を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般式（１）中、Ａ１は水素原子、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基又はシアノ基を示す。このうちアルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基が特に好ましい。ここでアルコキシカルボニル基としては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルカノイル基としては、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基が挙げられ、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ１は単結合又はアルコキシカルボニル基が置換していてもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を示す。ここで直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基がより好ましく、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。これらのアルキレン基に置換し得るアルコキシカルボニル基としては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には上記Ａ１で例示したものと同じものが挙げられる。
【００１３】
Ｒ２は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示すか、あるいはＲ３と一緒になってチアジン環の２，３位間に二重結合を形成する。ここで、アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、Ｃ１−Ｃ４の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェネチル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基又は置換基を有していてもよい５員若しくは６員の環状アミノ基を示すか、Ｒ４と一緒になってイミノ基、オキソ基又はチオキソ基を形成する。ここでアルキル基としてはＣ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が挙げられるが、Ｃ１−Ｃ４の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいヒドラジノ基としては、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルバニルヒドラジノ基等が挙げられ、具体例としてはアセチルヒドラジノ基、ベンゾイルヒドラジノ基、エトキシカルボニルヒドラジノ基等が挙げられる。置換基を有していてもよい５員又は６員の環状アミノ基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。これらの環状アミノ基に置換し得る基としてはＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基等が挙げられる。また、Ｒ３とＲ４は、一緒になってイミノ基（＝ＮＨ）、アルカノイルイミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、又はチオキソ基（＝Ｓ）を形成してもよい。アルカノイルイミノ基としてはアセチルイミノ基等のＣ１−Ｃ６アルカノイルイミノ基が挙げられる。
【００１５】
Ｒ４は水素原子を示すか、Ｒ５と一緒になってチアジン環の３，４位間に二重結合を形成するか、又はＲ５と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成する。Ｒ４とＲ５が一緒になって形成する置換基を有していてもよい窒素含有複素環としては、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル基及びフェニル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾール環又はトリアゾール環が挙げられる。ここでアルカノイルアミノ基としてはＣ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルキル基としてはＣ１−Ｃ８アルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。なお、これらの複素環上の置換基は１又は２個でもよい。
【００１６】
Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。ここで置換基を有していてもよいアルキル基としては、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アルコキシ基及びイミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。当該アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。当該アルキル基に置換し得るアルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。これらの置換基は１又は２個でもよい。また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子か置換していてもよいフェニルアルキル基が挙げられ、このうちハロゲン原子が１又は２個置換してもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。具体例としては、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ６は水素原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が、アルコキシ基としてはＣ１−Ｃ８アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素が挙げられる。Ｒ６としては水素原子が好ましい。
【００１８】
ｎは０、１又は２の数を示す。Ｒ２とＲ３が一緒になってチアジン環の２，３位間に二重結合を形成する場合、Ｒ４とＲ５が一緒になってチアジン環の３，４位間に二重結合を形成する場合には、式（１）中の破線部分が二重結合となる。ただし、ベンゾチアジン環の２，３位間と、３，４位間が同時に二重結合になることはない。
【００１９】
一般式（２）中のＡ２におけるアルカノイル基は前記Ａ１の場合と同様である。Ｒ７及びＲ８で示されるアミノ基の保護基としては、アシル基、トリアルキルシリル基、フタリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、トシル基、トリチル基（これらには、ハロゲン原子が置換していてもよい）等が挙げられる。ここでアシル基としては、Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル基、Ｃ６−Ｃ１０アロイル基等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ヘプチルカルボニル基等が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１０アロイル基としては、ベンゾイル基、ハロゲノベンゾイル基等が挙げられる。カルボキシアルキルカルボニル基としてはカルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）又は（２）の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の酸付加塩、またナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。また本発明においては、立体異性体、互変異性体が含まれる。また、水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２１】
本発明化合物（１）は、例えば次に示すいずれかの反応に従って製造することができる。
【００２２】
【化５】
2004075598.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ａ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは前記と同じ）
【００２４】
すなわち、２−アミノベンゼンチオール（３）にアセトニトリル誘導体（４）又はフマロニトリルを反応させて化合物（２ａ）を得、これを必要により酸化して化合物（２ｂ）とし、さらに必要に応じて脱保護して化合物（２ｃ）とし、これを酸−アルコールを用いる環化反応に付すことにより化合物（１ａ）が得られる。この化合物（１ａ）は中和することにより化合物（１ｂ）及び化合物（１ｃ）とすることができる。
【００２５】
２−アミノベンゼンチオール（３）とアセトニトリル誘導体又はフマロニトリルの反応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下に行うのが好ましい。反応は水溶液中又は反応に関与しない有機溶媒中で、０〜１００℃で３０分〜１０時間程度行えばよい。
【００２６】
化合物（２ａ）の酸化反応は、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸を使用する方法、過酸化水素と酢酸等の酸を用いる方法、過酸化水素と五酸化バナジウム等の金属触媒を用いる方法等を採用することができる。
【００２７】
化合物（２ｂ）の脱保護反応は、通常の加水分解条件で行えばよい。この反応は、Ｒ７及びＲ８が水素原子の場合は必要としない。
【００２８】
化合物（２ｃ）の環化反応は、塩化水素−アルコール、例えば塩化水素−エタノール溶媒中６０〜９０℃で３０分〜３時間行えばよい。得られた化合物（１ａ）をアルカリ、例えば炭酸ナトリウム等により中和すれば化合物（１ｂ）及び化合物（１ｃ）が得られる。
【００２９】
【化６】
2004075598.tif 000005
【００３０】
（式中、Ａ３はカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１〜Ｒ６、ｎは前記と同じ）
【００３１】
すなわち、ニトリル体（１ｄ）を加水分解し、必要によりアルコールを反応させれば化合物（１ｅ）が得られる。ニトリル体（１ｄ）の加水分解反応は、塩基の存在下に行うことができる。またエステル化反応は、必要によりＤＣＣ等の縮合剤の存在下、対応するアルコールを反応させて行うことができる。
【００３２】
【化７】
2004075598.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ５ａは置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ａ１及びｎは前記と同じ。）
【００３４】
すなわち、化合物（１ｆ）にアルキル化又はアラルキル化することにより化合物（１ｇ）が得られる。当該アルキル化又はアラルキル化反応は、対応するアルキルハライド、アラルキルハライドを、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。
【００３５】
【化８】
2004075598.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒ９はアルキル基を示し、Ｒ１、Ａ１、Ｒ６及びｎは前記と同じ）
すなわち、化合物（１ｈ）にハロゲノピルビン酸エステルを反応させて化合物（１ｉ）とし、次いでこれを加熱することにより閉環して化合物（１ｊ）が得られる。
【００３７】
化合物（１ｈ）とハロゲノピルビン酸エステルの反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中０〜８０℃で行われる。また、化合物（１ｉ）の閉環反応は、メタノール、エタノール等の溶媒中で６０〜１００℃に加熱すればよい。
【００３８】
【化９】
2004075598.tif 000008
【００３９】
（式中、Ｒ１０はアルキル基又はフェニル基を示し、Ａ１、Ｒ１、Ｒ６及びｎは前記と同じ）
【００４０】
すなわち、化合物（１ｋ）にヒドラジト類を反応させて化合物（１ｌ）とし、次いでこれを閉環させることにより化合物（１ｍ）が得られる。
【００４１】
化合物（１ｋ）とヒドラジド類との反応は通常室温〜１００℃程度で行うことができる。また閉環反応は酢酸等の存在下に加熱すればよい。
【００４２】
【化１０】
2004075598.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｘ３はハロゲン原子を示し、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＸ２は前記と同じ）
【００４４】
すなわち、化合物（４）に塩基の存在下、ハロゲノマロン酸ジエステルを反応させて化合物（１ｎ）を得、これに塩基の存在下、アクリル酸エステルを反応させて化合物（１ｏ）を得る。化合物（１ｏ）に硫酸等を反応させて脱炭酸することにより化合物（１ｐ）を得、これをエステル化すれば化合物（１ｑ）が得られ。これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物（１ｒ）が得られる。化合物（１ｒ）にローソン試薬などのチオネーション試薬を反応させて化合物（１ｓ）を得、これを加水分解すれば化合物（１ｔ）が得られる。なお、化合物（１ｒ）を加水分解すれば対応するプロピオン酸体が得られる。
【００４５】
【化１１】
2004075598.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ２及びＲ１１は前記と同じ）
【００４７】
すなわち、化合物（４）にマレイン酸ジエステルを反応させて化合物（１ｕ）を得、これにアルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させれば化合物（１ｖ）が得られる。化合物（１ｖ）にローソン試薬等などのチオネーション試薬を反応させれば化合物（１ｗ）が得られる。また、化合物（１ｖ）及び化合物（１ｗ）を加水分解することによりそれぞれ化合物（１ｘ）及び化合物（１ｙ）が得られる。
【００４８】
【化１２】
2004075598.tif 000011
【００４９】
（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ６及びｎは前記と同じ）
【００５０】
すなわち、化合物（１ｚ）にナトリウムメトキシド等の塩基を反応させて化合物（１ａａ）とし、次いでこれを酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で加熱すれば化合物（１ａｂ）が得られる。
【００５１】
【化１３】
2004075598.tif 000012
【００５２】
すなわち、化合物（１ａｃ）にヨウ化メチルを反応させて化合物（１ａｄ）を得、これにピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の環状アミノ化合物を反応させることにより化合物（１ａｅ）及び化合物（１ａｆ）が得られる。
【００５３】
かくして得られる本発明の化合物（１）及び（２）は、各種感染症の原因菌として知られている細菌に対して優れた抗菌効果を有し、医薬、農薬、化粧品等に用いるヒトを含む動物用の抗菌剤として有用である。
【００５４】
本発明化合物は、経口、非経口いずれの方法によっても投与することが可能であり、本発明の抗菌剤は、各種の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤等の経口投与剤；皮下、筋肉若しくは静脈注射剤；坐剤等とすることができる。
【００５５】
上記製剤化は、本発明化合物単独又は本発明化合物と賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【００５６】
かくして得られた本発明抗菌剤の投与量は、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人において、本発明化合物として５０〜５，０００ｍｇ／日、好ましくは１００〜２，０００ｍｇ／日であり、これを通常１日３〜４回に分けて投与するのが好適である。
【００５７】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されない。
【００５８】
実施例１
２−アミノベンゼンチオール０．５ｇ、ＤＭＦ５ｍＬの入った三ツ口フラスコにフマロニトリル０．８２ｇを加え、窒素気流下、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のＳ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ値＝０．３０）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてＳ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール０．６５５７ｇ（８０．８ｍｏｌ％）を得た。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｄ，２Ｈ），　３．９８（ｔ，１Ｈ），　４．５１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），　６．７５（ｔ，２Ｈ），　７．２５（ｔ，１Ｈ），　７．４８（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２１．９，　３１．８，　１０９．９，　１１５．１，　１１６．３，　１１５．６，　１１８．９，　１３２．８，　１３８．１，　１４９．８
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　３０６５，　２９７０，　２２４５，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００６０】
実施例２
２−アミノベンゼンチオール０．５ｇ、１０ｗｔ％ＮａＯＨａｑ　２．４ｇの入った三ツ口フラスコに２−ブロモプロピオニトリル０．８２ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを用いて抽出分取した。飽和食塩水で有機相を数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下、濃縮し、粗製のＳ−（１，２−シアノエチル）−２−アミノベンゼンチオールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Ｒｆ値＝０．２５）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質としてＳ−（２−シアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール０．３８７７ｇ（６２．１ｍｏｌ％）を得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｄ，２Ｈ），　３．９８（ｑ，１Ｈ），　４．５１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），　６．７５（ｔ，２Ｈ），　７．２５（ｔ，１Ｈ），　７．４８（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２１．９，　３１．８，　１０９．９，　１１５．１，　１１５．６，　１１８．９，　１３２．８，　１３８．１，　１４９．８
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　３０６５，　２９７０，　２２４５，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００６２】
実施例３
三ツ口フラスコにＳ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール０．５ｇ、オルトギ酸トリエチル０．５４６７ｇ、硫酸０．３ｇ、エタノール５ｍＬを入れ、エタノールを蒸留留去しながら２時間１００℃で加熱撹拌した。その後、１７５℃で３０分間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、クロロホルムにて抽出分取した。その有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥後濾過し、減圧下、濃縮し、粗製の２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルアミノベンゼンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて単離精製し、乾燥を行い、結晶物質として２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルアミノベンゼン０．０７６５ｇ（１２．０ｍｏｌ％）を得た。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），　２．７４−２．９９（ｍ，２Ｈ），　３．９３（ｑ，１Ｈ），　４．５１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），　７．０３（ｔ，１Ｈ），　７．１９（ｍ，２Ｈ），　７．３３（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１１．２，　３０．８，　３４．７，　５７．７，　１２１．４，　１２３．２，　１２３．５，　１２７．４，　１２７．６，　１４１．８，　１６０．７，　１７７．４
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　３０６５，　２９７０，　２２４５，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００６４】
実施例４
Ｓ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール０．５ｇの入った１００ｍＬナスフラスコに無水酢酸０．３ｇを入れ、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルを用い洗浄した後、減圧下濃縮し、結晶物質として２−（１，２−ジシアノエチルチオ）アセチルアミノベンゼン（ｍ．ｐ．＝６３．３〜６４．７℃）０．５８２ｇ（９６．０ｍｏｌ％）を得た。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｔ，３Ｈ），　２．５５−３．０５（ｍ，２Ｈ），　３．９６（ｑ，１Ｈ），　７．１３（ｔ，１Ｈ），　７．４６（ｍ，１Ｈ），　７．７２（ｑ，１Ｈ），　８．３８（ｄ，１Ｈ），　８．４２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２２．７，　２４．８，　２９．６，　１１４．８，　１１６．１，　１１５．３，　１２１．６，１２５．２，　１３２．７，　１３７．６，　１４１．３，　１６８．８
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　３０６５，　２９７０，　２２４５，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００６６】
実施例５〜１５
Ｓ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオールと各種酸無水物又は酸クロリドを用い、実施例４と同様にして次の化合物を得た。
実施例５
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−プロピオニルアミノベンゼン（プロピオン酸無水物使用、収率９１．１％）。
実施例６
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−ベンゾイルアミノベンゼン（ベンゾイルクロリド使用、収率５７．８％）。
実施例７
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−ｎ−オクタノイルアミノベンゼン（ｎ−オクタノイルクロリド使用、収率５８．７％）。
実施例８
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−２−エチルヘキサノイルアミノベンゼン（２−エチルヘキサノイルクロリド使用、収率８１．０％）。
実施例９
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−（３−カルボキシプロピオニル）アミノベンゼン（コハク酸無水物使用、収率７７．３％）。
実施例１０
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−フタルイミドベンゼン（フタル酸無水物使用、収率６９．６％）。
実施例１１
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−ピバロイルアミノベンゼン。
実施例１２
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−（２−クロロベンゾイル）アミノベンゼン。
実施例１３
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−（３−クロロベンゾイル）アミノベンゼン。
実施例１４
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−（４−クロロベンゾイル）アミノベンゼン。
実施例１５
２−（１，２−ジシアノエチルチオ）−イソブチリルアミノベンゼン。
【００６７】
実施例１６
ナスフラスコにＳ−（１，２−ジシアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール１ｇを入れ、そこにｄｒｙ塩酸−エタノール溶液１１．３６ｇを加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで２−シアノメチル−３−イミノ、１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９にした後、吸引ろ過を行い３−アミノ−２−シアノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを結晶物質として０．４３ｇ（４３．０ｍｏｌ％）を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．４３−２．８２（ｍ，２Ｈ），　３．８９（ｔ，１Ｈ），　６．８３−６．９３（ｔ，２Ｈ），　６．８９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），　７．０７（ｔ，１Ｈ），　７．２０（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２０．９，　３０．７，　１１５．８，　１１６．９，　１２１．３，　１２３．２，　１２６．１，　１４３．９，　１５８．２
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　３０６５，　２９７０，　２２４５，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００６９】
実施例１７
ナスフラスコにＳ−（１−シアノエチル）−２−アミノベンゼンチオール０．８ｇを入れ、そこにｄｒｙ塩酸−エタノール溶液９．９２４ｇを加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、エタノールにて再結晶することで３−イミノ−２−メチル−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得た。この結晶を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９にした後、吸引ろ過を行い３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを結晶物質として０．７１ｇ（８８．８ｍｏｌ％）を得た。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，３Ｈ），　３．６０（ｑ，１Ｈ），　６．８０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），　６．８３−７．０１（ｍ，２Ｈ），　７．１４（ｔ，１Ｈ），　７．２２（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１７．８，　２０．９，　３０．７，　１１６．９，　１２１．３，　１２３．２，　１２６．１，　１４３．９，　１５８．２
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６０，　３３６３，　１６１２，　１３１０，　１４８０，　７５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００７１】
実施例１８
５００ｍＬ四ツ口フラスコ中に２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン１５．０１ｇ、ＤＭＦ１４０ｍＬを入れ、ここに水素化ナトリウム（６０％）４．３７ｇを窒素気流下、室温で加え１５分間撹拌した後、フラスコを氷浴にしクロロアセトニトリル１３．７３ｇを滴下し一時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下回転式エバポレーターにて濃縮し、粗製の４−シアノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として４−シアノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン１５．４７ｇ（７５．７３ｍｍｏｌ　８３ｍｏｌ％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｓ，２Ｈ），　４．８４（ｓ，２Ｈ），　７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３１．０，　３２．７，　１１４．９，　１１６．９，　１２３．６，　１２４．５，　１２７．７，　１２８．７，　１３８．０，　１６５．２
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：３００４，　２９６３，　２９２５，　２２５１，　１６７７，　１５８７，　１４７７，　１３７４，　７６４
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋，８８％），　１６４（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＮ，５７％），　１３６（１００％）
ｍ．ｐ．（℃）：１０８〜１１１
【００７３】
実施例１９〜２２
実施例１８と同様にして次の化合物を得た。
実施例１９
４−シアノメチル−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（収率８９％）。
実施例２０
４−シアノメチル−２−エチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（収率８７％）。
実施例２１
４−シアノメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（収率８４％）。
実施例２２
４−シアノメチル−２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（塩基としてＮａＨ使用時収率３７％。塩基としてＫ２ＣＯ３、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド使用時収率７３％）。
【００７４】
実施例２３
２００ｍＬナスフラスコ中に４−シアノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン１ｇ、メタノール１００ｍＬを入れ、ここにＮａＯＭｅ（１ｗｔ％　ｉｎ　ＭｅＯＨ）２．６５ｇを、室温で加え窒素雰囲気下２時間撹拌した後、２．４Ｎ塩酸を加え中和した。水を加え、減圧下メタノールを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で液性をｐＨ８にし、クロロホルムによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる脱水を行った。これを減圧下濃縮、さらに乾燥を行い、粗製の粘性油状物質、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセトイミド酸メチル１．１５ｇ（８４％）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、イミダートからアミドへの分解が確認され、さらに粘性の高い化合物であるため蒸留も困難であると判断した。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：３．５０（ｓ，２Ｈ），　３．８２（ｓ，３Ｈ），　４．６１（ｓ，２Ｈ），　６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３０．５，　４６．４，　５３．０，　１１７．０，　１２３．０，　１２３．５，　１２６．９，　１２７．８，　１３８．７，　１６４．９，　１６６．９，
ＩＲ（ＮａＣｌ）（ｃｍ−１）：３３０８，　３０３８，　２９９３，　２９４７，　１６７１，　１５８６，　１４８１，　１３７１，　１２６７，　１０８７，　７５３
【００７６】
実施例２４〜２６
実施例２３と同様にして次の化合物を得た。
実施例２４
３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセトイミド酸メチル（収率８４％）。
実施例２５
３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセトイミド酸メチル（収率８２％）。
実施例２６
３，４−ジヒドロ−２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセトイミド酸メチル（収率７７％）。
【００７７】
実施例２７
１００ｍＬフラスコ中に３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセトイミド酸メチル０．３６ｇ、ＮＨ４ＯＡｃ１．８６ｇを入れ、ここにＡｃＯＨ１０ｍＬを加え３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、水で希釈、１０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ８〜９にし、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の２−アセチルアミノ−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジンを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝５００：７）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として２−アセチルアミノ−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン０．１４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ　４６ｍｏｌ％）を得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），　３．９７（ｓ，２Ｈ），　７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　７．４１（ｍ，２Ｈ），　７．７７（ｓ，１Ｈ），　８．６２（ｂｒ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２３．３，　２４．７，　１０３．５，　１１８．１，　１２３．５，　１２５．８，　１２７．４，　１２８．７，　１３３．８，　１３６．９，　１３７．６，　１６７．３
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：３２０３，　３０２７，　２９２０，　１６８６，　１５５７，　１４９６，　１４８２，　１４６０，　１２５３，　７４８
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋，７９％），　２０３（１００％）
ｍ．ｐ．（℃）：２０４〜２０５
【００７９】
実施例２８〜３０
実施例２７と同様にして次の化合物を得た。
実施例２８
２−アセチルアミノ−４−エチル−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン（収率４０％）。
実施例２９
２−アセチルアミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン（収率６％）。
実施例３０
２−アセチルアミノ−４−メトキシカルボニルメチル−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン（収率３８％）。
【００８０】
実施例３１
２００ｍＬ三ツ口フラスコ中に２−アミノベンゼンチオール１０．９１ｇ、フマル酸ジエチル１５ｇを加え、窒素気流下１７０℃で２時間撹拌した。反応後、室温まで冷却し、粗製の３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル１７．７０ｇ（７０．４２ｍｍｏｌ　８０．０ｍｏｌ％）を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６０（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　３．０５（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　９．４２（ｂｒ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．１，　３４．１，　３７．９，　６１．１，　１１７．３，　１１８．１，　１２３．９，　１２７．３，　１２７．９，　１３５．９，　１６７．５，　１７０．０
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：３２０８，　３１２２，　３０７５，　２９８４，　２９１１，　１７３８，　１６６６，　１５７９，　１４７７，　１３８０，　１２０９，　１１５０，　１０２７，　７５４
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋，３９％），　１７７（１００％）
【００８２】
実施例３３
１００ｍＬ三ツ口フラスコ中に３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル１ｇ、ＤＭＳＯ１０ｍＬ入れ、ここに炭酸カリウム１．０９９ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）１．０９９ｇを窒素気流下、室温で加え、１時間撹拌した後、さらにヨウ化メチル１．４１２ｇを滴下し、２４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の４−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、油状物質として４−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル０．９３６ｇ（３．５２８ｍｍｏｌ　８８．６ｍｏｌ％）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５４（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　３．０３（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　３．４５（ｓ，１Ｈ），　３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４．０，　３２．４，　３４．０，　３８．７，　６０．９，　１１７．５，　１２２．１，　１２３．４，　１２７．３，　１２８．４，　１３９．４，　１６６．３，　１７０．１
ＩＲ（ＮａＣｌ）（ｃｍ−１）：３０６７，　２９８０，　２９３２，　１７３５，　１６７０，　１５８３，　１４７４，　１３５８，　１１９０，　１１３７，　１０２７，　７５５
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋，４４％），　１９１（１００％）
【００８４】
実施例３３〜３６
実施例３２と同様にして次の化合物を得た。
実施例３３
４−エチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（エチルブロミド使用、収率５８％）。
実施例３４
４−ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（ｎ−プロピルブロミド使用、収率５５％）。
実施例３５
４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（ベンジルブロミド使用、収率７５％）。
実施例３６
４−（２，４−ジルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（２，４−ジフルオロベンジルブロミド使用、収率７４％）。
【００８５】
実施例３７
１００ｍＬナスフラスコに３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル０．５ｇ、トルエン１０ｍＬを入れ、ここにローソン試薬１０．４０２ｇを加えて、１時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、減圧下濃縮し、粗製の３，４−ジヒドロ−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後、乾燥を行い、結晶物質として３，４−ジヒドロ−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル０．５３０ｇ（１．９８２ｍｍｏｌ　９９．６ｍｏｌ％）を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６３（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　３．０６（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　４．１９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．４３（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），　７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１０．６０（ｂｒ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１４．１，　３６．５，　４４．５，　６１．２，　１１７．１，　１２０．１，　１２５．６，　１２７．２，　１２８．６，　１３５．０，　１６９．５，　１９３．３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋，１００％），　１９３（６２％）
【００８７】
実施例３８〜４２
実施例３７と同様にして次の化合物を得た。
実施例３８
３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（収率８８％）。
実施例３９
３，４−ジヒドロ−４−エチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（収率８５％）。
実施例４０
３，４−ジヒドロ−４−イソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（収率８１％）。
実施例４１
３，４−ジヒドロ−４−ベンジル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（収率７１％）。
実施例４２
３，４−ジヒドロ−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル（収率７３％）。
【００８８】
実施例４３
２００ｍＬ三ツ口フラスコ中に３，４−ジヒドロ−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル５ｇ、ＤＭＳＯ２０ｍＬを入れ、ここに炭酸カリウム５．１６９ｇ、ＴＥＢＡＣ０．８５１ｇを窒素気流下室温で加え、２０分間撹拌した後ヨウ化メチル６．６３６ｇを滴下し、３時間撹拌した。反応後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、結晶物質として３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチルを５．０５２ｇ（９６ｍｏｌ％）得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　２．５３（ｓ，３Ｈ），　２．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），　４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，），　７．０６−７．３４（ｍ，４Ｈ）
【００９０】
実施例４４
２００ｍＬ三ツ口フラスコ中に３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル０．５ｇ、ＤＭＦ１０ｍＬを加え、ピペリジン１．５１３ｇを滴下した後１５時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル−１−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル−１−オキシドを０．４９３ｇ（８３ｍｏｌ％）得た。
【００９１】
（スレオ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　１．４１−１．６５（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，４Ｈ），　２．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　３．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　４．１２−４．２７（ｍ，２Ｈ），　４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　７．２９−７．９５（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．２，　２４．３，　２６．４，　３３．５，　５０．７，　６０．６，　６４．３，　１２１．５，　１２２．９，　１２４．７，　１２５．９，　１３５．９，　１５３．２，　１７２．１，　１７４．６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（［Ｍ＋Ｈ］＋−１６，１００％）
【００９２】
（エリスロ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．５５−１．７６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．８９（ｍ，４Ｈ），　３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　３．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），　３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），　４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），　７．３２−７．９７（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．５，　２４．５，　２６．３，　３３．７，　５０．８，　６０．４，　６６．８，　１２１．３，　１２２．５，　１２４．６，　１２５．７，　１３５．８，　１５２．５，　１６８．８，　１７０．５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（［Ｍ＋Ｈ］＋−１６，１００％）
【００９３】
実施例４５
１００ｍＬナスフラスコに３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル０．５ｇ、ＤＭＦ１０ｍＬを入れ、ここにアセトヒドラジド０．６５８ｇを加えた後、室温で７２時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）アセトヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）アセトヒドラジドを０．４７５ｇ（８７ｍｏｌ％）得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．０４（ｓ，３），　２．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　２．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　６．８７−７．２３（ｍ，４Ｈ），　９．２６（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．８１（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００９５】
実施例４６
１００ｍＬナスフラスコに３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸エチル０．５ｇ、ＤＭＦ１０ｍＬを入れ、ここにベンゾヒドラジド２．４２ｇを加えた後、室温で７２時間撹拌した。反応後減圧下において濃縮した後、析出した結晶を分取し、粗製のＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）ベンゾヒドラジドを得た。エタノールによる再結晶を行い、結晶物質としてＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）ベンゾヒドラジドを０．４９７ｇ（７６ｍｏｌ％）得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　４．０４−４．１５（ｍ，３Ｈ），　６．９０−７．２６（ｍ，４Ｈ），　７．４６−７．８９（ｍ，４Ｈ），　９．４８（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ），　１０．２９（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００９７】
実施例４７
１００ｍＬナスフラスコ中にＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）アセトヒドラジド０．２５ｇ、トルエン５ｍＬを加え、酢酸０．０８６ｇを滴下した後３時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧濃縮し、粗製の１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン−４−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン−４−酢酸エチルを０．２２１ｇ（９４ｍｏｌ％）得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．７３（ｓ，３），　２．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　３．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．３８−７．９１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）
【００９９】
実施例４８
１００ｍＬナスフラスコ中にＮ′−（２−エトキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル）ベンゾヒドラジド０．２５ｇ、トルエン５ｍＬを加え、酢酸０．０７１ｇを滴下した後５時間加熱還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の１−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン−４−酢酸エチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、粘性油状物質として１−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン−４−酢酸エチルを０．２３２ｇ（９７ｍｏｌ％）を得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），　４．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．９５−７．７７（ｍ，９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，７４％），　２４９（１００％）
【０１０１】
実施例４９
２００ｍＬ三ツ口フラスコ中に３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチル０．４ｇ、ピロリジン０．６３７ｇを加え、窒素気流下で１５時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチル０．２８２ｇ（６２ｍｏｌ％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６６（ｍ，６Ｈ），　２．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　２．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　３．５５−３．７３（ｍ，７Ｈ），　４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），　６．８５−７．２０（ｍ，４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２４．６，　２５．６，　２８．４，　３４．８，　４６．０，　５１．９，　１１５．４，　１２２．２，１２４．２，　１２６．６，　１２７．６，　１４３．６，　１５４．１，　１７０．６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋，３４％），　１７０（１００％）
【０１０３】
実施例５０
２００ｍＬ三ツ口フラスコ中に３−メチルチオ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチル０．５ｇ、ＤＭＦ１０ｍＬを加え、ピペリジン１．５９２ｇを滴下した後１５時間還流した。反応後減圧下において濃縮した後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム水溶液で数回の洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。これを減圧下濃縮し、粗製の３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチル−１−オキシドを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて単離精製し、減圧下濃縮後乾燥を行い、油状物質として３−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸メチル−１−オキシドを０．３９５ｇ（７０ｍｏｌ％）得た。
【０１０４】
（スレオ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．６４（ｍ，６Ｈ），　２．５３−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　３．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　３．７４（ｓ，３Ｈ），　４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６−７．９８（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２４．２，　２６．４，　３３．１，　５０．７，　５１．８，　６４．２，　１２１．５，　１２２．９，１２４．７，　１２５．５，　１３５．９，　１５３．２，　１７２．６，　１７４．５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋−１６，１８％），　１７０（１００％）
【０１０５】
（エリスロ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．７２（ｍ，６Ｈ），　２．４４−２．８６（ｍ，４Ｈ），　３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），　３．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），　３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ），　７．３１−７．９７（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２４．４，　２６．２，　３３．６，　５０．８，　５１．２，　６６．７，　１２１．４，　１２４．６，１２５．６，　１３５．７，　１５２．５，　１６８．６，　１７０．９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（［Ｍ＋Ｈ］＋−１６，１４％），　１７０（１００％）
【０１０６】
試験例
抗菌活性は、寒天平板希釈法に準じて測定した。すなわち、検体濃度は、溶媒として用いるＤＭＳＯの供試菌株に対する影響（ＤＭＳＯ含有２％以下）を考慮して１０及び１００μｇ／ｍＬに設定し、ミューラーヒントン寒天培地（Ｄｉｆｃｏ，　Ｄｅｔｒｏｉｔ，　ＵＳＡ）に検体を添加混合して寒天平板培地を作製した。供試菌株はＥ．　ｃｏｌｉ　ＫＬ−１６株，　Ｐ．　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ＰＡＯ１株，　Ｓ．　ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ　２０９−Ｐ及びＭ．　ｌｕｔｅｕｓ　ＡＴＣＣ９３４１株とし、ミューラーヒントン液体培地（ＭＨＢ；Ｄｉｆｃｏ）にて３５℃、一晩培養した被験菌液を、それぞれ１×１０６　ＣＦＵ／ｍＬの菌量に希釈調製した。次に、この菌液を検体含有寒天培地上にミクロプランター（佐久間製作所、東京）を用いて５μｌずつ接種後、３５℃で１８時間培養した。抗菌活性の測定は、肉眼による菌発育の有無を指標とした。結果を表１に示す。
【０１０７】
【表１】
2004075598.tif 000013
【０１０８】
【発明の効果】
本発明によれば、優れた抗菌作用を有し、医薬、農薬、化粧品等に有用なベンゾチアジン誘導体及びその中間体が提供される。