【手続補正書】
【提出日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体であって：
【化１】
2011516536.tif 000001
式中、Ｒ１はＲ１ａでありＲ２はＲ２ａであるか；またはＲ１はＲ１ｂでありＲ２はＲ２ｂであるが；但しそれぞれの場合においてＲ１およびＲ２の少なくとも一方は水素以外であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ、ここでＣ１−４アルキルはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、およびＣ（Ｏ）ＯＲ６から選ばれ、ここでＲ６はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５はいずれもＣ１−４アルキルであるか、またはＮＲ４Ｒ５は４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、場合によってＯ、ＮまたはＳならびに酸化した形態のＮおよびＳから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含み、前記ヘテロ環は１もしくは２個のＣ１−４アルキル基および／または１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は基Ｄであり：
【化２】
2011516536.tif 000002
式中、アスタリスクはイソインドリン環への結合部位を表すが；しかし
酢酸５−アセトキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル化合物を除く、化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体。
【請求項２】
式（１ｂ）で表される請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体であって：
【化３】
2011516536.tif 000003
式中、Ｒ１はＲ１ａでありＲ２はＲ２ａであるか；またはＲ１はＲ１ｂでありＲ２はＲ２ｂであるが；但しそれぞれの場合においてＲ１およびＲ２の少なくとも一方は水素以外であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ２−３アルキニルから選ばれ、ここでＣ１−２アルキルはメトキシによって置換されていてもよく；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、水素およびＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選ばれ、ここでＲ４およびＲ５はいずれもＣ１−４アルキルであるか；またはＮＲ４Ｒ５は４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、場合によってＯ、ＮまたはＳならびに酸化した形態のＮおよびＳから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含み、前記ヘテロ環は１もしくは２個のＣ１−４アルキル基および／または１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてもよく；または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ６ａから選ばれ、ここでＲ６ａはＣ２−４アルキルであり；または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ６から選ばれ、ここでＲ６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの一方はＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａであり、ここでＲ４ａおよびＲ５ａはいずれもＣ１−４アルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの他方はＣ（Ｏ）Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６から選ばれ；かつ
Ｒ３は基Ｄであり：
【化４】
2011516536.tif 000004
式中、アスタリスクはイソインドリン環への結合部位を表す、化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体。
【請求項３】
式（１ｃ）で表される請求項２に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体であって：
【化５】
2011516536.tif 000005
式中、Ｒ１はＲ１ｂであり、Ｒ２はＲ２ｂであるが；但しＲ１およびＲ２の少なくとも一方は水素以外であり；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、水素およびＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選ばれ、ここでＲ４およびＲ５はいずれもＣ１−４アルキルであるか；またはＮＲ４Ｒ５は４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、場合によってＯ、ＮまたはＳならびに酸化した形態のＮおよびＳから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含み、前記ヘテロ環は１もしくは２個のＣ１−４アルキル基および／または１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は基Ｄであり：
【化６】
2011516536.tif 000006
式中、アスタリスクはイソインドリン環への結合部位を表す、化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１がＲ１ａでありＲ２がＲ２ａであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ水素、メチル、メトキシメチル、およびアリルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＲ１ｂであり、Ｒ２がＲ２ｂであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、およびＣ（Ｏ）ＯＲ６から選ばれ、ここでＲ６はＣ１−４アルキル、Ｒ４およびＲ５はいずれもＣ１−４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣ２−４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、同一または異なって、水素およびＣ（Ｏ）ＯＲ６から選ばれ、かつ
−Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素または基Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＮＲ４Ｒ５は４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、場合によってＯ、ＮまたはＳならびに酸化した形態のＮおよびＳから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでおり、前記ヘテロ環は１もしくは２個のＣ１−４アルキル基および／または１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてもよい、請求項３または請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
前記飽和ヘテロ環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、およびモルホリンから選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（４−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ビス−アリルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
［２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
［５−イソプロピル−２，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ジエチル−カルバミン酸５−ジエチルカルバモイルオキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
ジメチル−カルバミン酸５−ジメチルカルバモイルオキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
２−［２，４−ビス−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
２−［２，４−ビス−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
ジエチル−カルバミン酸５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
ジエチル−カルバミン酸５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
ジメチル−カルバミン酸５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
ジメチル−カルバミン酸５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
２−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
２−［２−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール；
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−ジメチルカルバモイルオキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
炭酸５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
イソ酪酸５−イソブチリルオキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル；
から選ばれる請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド。
【請求項１２】
ジメチル−カルバミン酸５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステル。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｈｓｐ９０の阻害剤として；あるいは
（ｉｉ）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療において；あるいは
（ｉｉｉ）哺乳類における異常な細胞増殖からなるもしくはそれから生じる疾患または症状の治療において；あるいは
（ｉｖ）癌の治療において；あるいは
（ｖ）膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌（例えば、消化管間質性腫瘍）、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ球系列の造血系腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、または前骨髄球性白血病を含む）；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉種）；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（高悪性度神経膠腫）または神経鞘腫）；黒色腫（例えば、悪性または転移性黒色腫）；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；角化棘細胞腫；甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫（間葉由来の腫瘍の他の例としてはユーイング肉腫がある）の治療において；あるいは
（ｖｉ）膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌（例えば、消化管間質性腫瘍）、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ球系列の造血系腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、または前骨髄球性白血病を含む）；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉種）；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫（高悪性度神経膠腫））；黒色腫（例えば、悪性または転移性黒色腫）；骨肉腫；または甲状腺瀘胞癌（間葉由来の腫瘍の他の例としてはユーイング肉腫がある）の治療において；あるいは
（ｖｉｉ）ＨＥＲ２陽性である転移性乳癌；前立腺の腺癌；転移性黒色腫；肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）；肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）；高悪性度神経膠腫；消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；結腸直腸癌；膠芽腫；黒色腫；転移甲状腺癌；前立腺癌；および直腸癌から選ばれる癌の治療において；あるいは
（ｖｉｉｉ）結腸直腸癌；膠芽腫；黒色腫；転移甲状腺癌；前立腺癌；および直腸癌から選ばれる癌の治療において；あるいは
（ｉｘ）薬として
用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の１またはそれ以上の用途のための薬剤を製造するための請求項１３に記載の医薬組成物または請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。