【手続補正書】
【提出日】平成26年4月14日(2014.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド：
ａ）配列番号５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２５、２７、２９、３１、９８、１００、または１０２に記載されるヌクレオチド配列、
ｂ）配列番号６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２６、２８、３０、３２、９９、１０１、または１０３に記載されるアミノ酸配列をコードする、ヌクレオチド配列、
ｃ）配列番号５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置にセリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、      ｄ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｅ）配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置にそのバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｆ）配列番号１１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｇ）配列番号１３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｈ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置にチロシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｉ）配列番号１７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にシステイン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｊ）配列番号１９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号２０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にイソロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｋ）配列番号２１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号２２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列と、
ｌ）配列番号２５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号２６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置にアルギニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｍ）配列番号２７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号２８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置にアスパラギン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｎ）配列番号２９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号３０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｏ）配列番号３１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｐ）配列番号９８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号９９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
ｑ）配列番号１００に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１０１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
ｒ）配列番号１０２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号１０３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。
【請求項２】
プロモーターに作動可能に連結される請求項１に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
【請求項３】
請求項２に記載の発現カセットを含む、宿主細胞。
【請求項４】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド：
ａ）配列番号６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２６、２８、３０、３２、９９、１０１、１０３に記載されるアミノ酸配列、
ｂ）配列番号６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置にセリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｃ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｄ）配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｅ）配列番号１２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｆ）配列番号１４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｇ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置にチロシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｈ）配列番号１８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にシステイン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｉ）配列番号２０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にイソロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｊ）配列番号２２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｋ）配列番号２６に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置にアルギニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｌ）配列番号２８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置にアスパラギン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｍ）配列番号３０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｎ）配列番号３２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｏ）配列番号９９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
ｐ）配列番号１０１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
ｑ）配列番号１０３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置にロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
【請求項５】
少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドを発現するように変化させられた非ヒトトランスジェニック動物であって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、非ヒトトランスジェニック動物：
ａ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるセリン残基、
ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｃ）配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置におけるバリン残基、
ｄ）配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置におけるリジン残基、
ｅ）配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置におけるメチオニン残基、
ｆ）配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置におけるチロシン残基、      ｇ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるシステイン残基、
ｈ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
ｉ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるバリン残基、
ｊ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるロイシン残基、      ｋ）配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置におけるアルギニン残基、
ｌ）配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
ｍ）配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置におけるリジン残基、
ｎ）配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｏ）配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置におけるリジン残基、および
ｐ）配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置におけるリジン残基。
【請求項６】
少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、抗体：
ａ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるセリン残基、
ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｃ）配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置におけるバリン残基、
ｄ）配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置におけるリジン残基、
ｅ）配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置におけるメチオニン残基、
ｆ）配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置におけるチロシン残基、      ｇ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるシステイン残基、
ｈ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
ｉ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるバリン残基、
ｊ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるロイシン残基、      ｋ）配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置におけるアルギニン残基、
ｌ）配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
ｍ）配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置におけるリジン残基、
ｎ）配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｏ）配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置におけるリジン残基、および
ｐ）配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置におけるリジン残基。
【請求項７】
請求項６に記載の抗体を含む、生物学的試料中のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を検出するためのキット。
【請求項８】
ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬を含む、生物学的試料中のＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を検出するためのキットであって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、キット：
ａ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるセリン残基、
ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｃ）配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置におけるバリン残基、
ｄ）配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置におけるリジン残基、
ｅ）配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置におけるメチオニン残基、
ｆ）配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置におけるチロシン残基、      ｇ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるシステイン残基、
ｈ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
ｉ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるバリン残基、
ｊ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるロイシン残基、      ｋ）配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置におけるアルギニン残基、
ｌ）配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
ｍ）配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置におけるリジン残基、
ｎ）配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｏ）配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置におけるリジン残基、および
ｐ）配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置におけるリジン残基。
【請求項９】
ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異について生物学的試料をアッセイするための方法であって、前記生物学的試料を請求項６に記載の抗体と接触させることと、前記抗体の、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫへの結合を検出することと、を含む、方法。
【請求項１０】
異常なＡＬＫ活性に関連する癌を有する患者において、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を請求項６に記載の抗体と接触させることと、前記抗体の、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫへの結合を検出することと、を含み、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有する前記ＡＬＫの存在は、前記患者が、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
【請求項１１】
ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異について生物学的試料をアッセイするための方法であって、前記生物学的試料を、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることを含み、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、方法：
ａ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるセリン残基、
ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｃ）配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置におけるバリン残基、
ｄ）配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置におけるリジン残基、
ｅ）配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置におけるメチオニン残基、
ｆ）配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置におけるチロシン残基、      ｇ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるシステイン残基、
ｈ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
ｉ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるバリン残基、
ｊ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるロイシン残基、      ｋ）配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置におけるアルギニン残基、
ｌ）配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
ｍ）配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置におけるリジン残基、
ｎ）配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｏ）配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置におけるリジン残基、および
ｐ）配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置におけるリジン残基。
【請求項１２】
異常なＡＬＫ活性に関連する癌を有する患者において、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、以下ａ）〜ｐ）からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有することと：
ａ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるセリン残基、
ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｃ）配列番号２のアミノ酸残基１１２９位に対応する位置におけるバリン残基、
ｄ）配列番号２のアミノ酸残基１１３２位に対応する位置におけるリジン残基、
ｅ）配列番号２のアミノ酸残基１１５１位に対応する位置におけるメチオニン残基、
ｆ）配列番号２のアミノ酸残基１１５６位に対応する位置におけるチロシン残基、      ｇ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるシステイン残基、
ｈ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
ｉ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるバリン残基、
ｊ）配列番号２のアミノ酸残基１１７４位に対応する位置におけるロイシン残基、      ｋ）配列番号２のアミノ酸残基１２０２位に対応する位置におけるアルギニン残基、
ｌ）配列番号２のアミノ酸残基１２０３位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
ｍ）配列番号２のアミノ酸残基１２１０位に対応する位置におけるリジン残基、
ｎ）配列番号２のアミノ酸残基１２６９位に対応する位置におけるアラニン残基、      ｏ）配列番号２のアミノ酸残基１４０６位に対応する位置におけるリジン残基、および
ｐ）配列番号２のアミノ酸残基１４０８位に対応する位置におけるリジン残基、
および前記生物学的試料中の前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出することと、を含み、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在は、前記患者が、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
【請求項１３】
対象において、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、請求項４に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体と接触させることと、前記抗体の、ＡＬＫ耐性突然変異を有する前記ＡＬＫ発癌性融合タンパク質への結合を検出することと、を含み、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質の存在は、前記対象が、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
【請求項１４】
対象において、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記少なくとも１つのポリヌクレオチドは、請求項１に記載のポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することが可能であることと、前記生物学的試料中の、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在または不在を検出することと、を含み、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有する前記ＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在は、前記対象が、少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
【請求項１５】
異常なＡＬＫ活性に関連する癌を有する患者において、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドに特異的に結合する抗体と接触させることであって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１９６位に対応する位置にメチオニン残基を有することと、前記抗体の、前記ＡＬＫ耐性突然変異を有するＡＬＫへの結合を検出することと、を含み、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有する前記ＡＬＫの存在は、前記患者が、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
【請求項１６】
異常なＡＬＫ活性に関連する癌を有する患者において、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法：
ａ）前記生物学的試料を、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ＡＬＫ耐性突然変異体ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１９６位に対応する位置にメチオニン残基を有する、および
ｂ）前記生物学的試料中の前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出することであって、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異の存在は、前記患者が、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。
【請求項１７】
対象において、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法：
ａ）前記生物学的試料を、以下ｉ）およびｉｉ）からなる群から選択されるポリペプチドを含むＡＬＫ発癌性融合タンパク質に特異的に結合する抗体と接触させることと：          ｉ）配列番号５２に記載されるアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号５２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
ｂ）前記抗体の、ＡＬＫ耐性突然変異を有する前記ＡＬＫ発癌性融合タンパク質への結合を検出することであって、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質の存在は、前記対象が、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示すこと。
【請求項１８】
対象において、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法：
ａ）前記生物学的試料を、ＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、ＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドは、以下ｉ）〜ｉｉｉ）からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含むこと：
ｉ）配列番号５１に記載されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、          ｉｉ）配列番号５２に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、および
ｉｉｉ）配列番号５１に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するポリヌクレオチド、または配列番号５２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１２３位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、および
ｂ）前記生物学的試料中の、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有するＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在または不在を検出することであって、前記ＡＬＫ阻害剤耐性突然変異を有する前記ＡＬＫ発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在は、前記対象が、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。
【請求項１９】
少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体の発現を特異的に低減する方法であって、前記方法は、前記ＡＬＫ耐性突然変異体を発現する細胞中に、前記ＡＬＫ耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とするサイレンシング因子を導入することを含み、前記サイレンシング因子の前記導入または発現は、前記ＡＬＫ耐性突然変異体の前記発現を特異的に低減し、前記ＡＬＫ耐性突然変異体は、請求項４に記載のポリペプチドである、方法。
【請求項２０】
少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性である異常なＡＬＫ活性に関連する癌を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、前記少なくとも１つのＡＬＫ小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とする、有効量のサイレンシング因子を含み、前記ＡＬＫ耐性突然変異体は、請求項４に記載のポリペプチドである、医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＦ−０２３４１０６６に耐性である異常なＡＬＫ活性に関連する癌を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるＡＬＫ耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とする、有効量のサイレンシング因子を含み、前記ＡＬＫ耐性突然変異体は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、医薬組成物：
ａ）配列番号２４に記載されるアミノ酸配列、および
ｂ）配列番号２４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸残基１１９６位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、ＰＦ−０２３４１０６６に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
【請求項２２】
ａ）候補薬剤を請求項４に記載のポリペプチドと接触させることと、
ｂ）前記候補薬剤が、前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定することと、
を含む、ＡＬＫ耐性突然変異体またはＡＬＫ融合タンパク質のキナーゼ活性を阻害することが可能な薬剤を特定する方法。