【手続補正書】
【提出日】平成23年9月28日(2011.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５】
2011506463.tif 000001
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、シクロヘキシルメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
キラル中心における立体配置が、式（Ｉａ）：
【化１６】
2011506463.tif 000002
に示されている通り（２Ｓ），（３Ｓ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘプタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；および
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；ならびに
薬学的に許容されるその塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化１７】
2011506463.tif 000003
の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
2011506463.tif 000004
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2011506463.tif 000005
の化合物（式中、Ｒ６はＣ１〜３アルキルである）と反応させるステップと、
（ｂ）Ｒ６が水素である場合、ステップ（ａ）の生成物と過剰の塩基とを接触させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項１６】
式２：
【化２０】
2011506463.tif 000006
の化合物、またはその臭化水素酸塩であって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物、またはその臭化水素酸塩。
【請求項１７】
式２：
【化２１】
2011506463.tif 000007
の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で調製するためのプロセスであって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式１：
【化２２】
2011506463.tif 000008
の化合物（式中、Ｐ１は、Ｃ１〜３アルキルである）とキラル中心において反対の立体配置を有する化合物とのラセミ混合物を臭化水素と反応させて、該式２の化合物の臭化水素酸塩を形成するステップと、
（ｂ）該式２の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で単離するステップとを含む、プロセス。
【請求項１８】
ステップ（ａ）を相転移触媒の存在下で行う、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
治療で使用するための組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、胃腸管の運動性低下の障害である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療するための組成物であって、薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２４】
前記病状が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
哺乳動物でのオピオイド薬の使用に随伴する副作用を低減または予防するための組み合わせであって、オピオイド薬を含む組成物と、有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物とを含む、組み合わせ。
【請求項２６】
μオピオイド受容体を含む非ヒト生体系またはサンプルを試験する方法であって、該方法は：
（ａ）該非ヒト生体系またはサンプルと、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物とを接触させるステップと、
（ｂ）該化合物によって引き起こされる、該生体系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）：
【化２３】
2011506463.tif 000009
の化合物であって、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉｂ）の化合物をヒトに投与することによりｉｎ  ｖｉｖｏで生成される、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１５】
2011506463.tif 000010
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４がメチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が、シクロヘキシルメチルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６が水素である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６がメチルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
キラル中心における立体配置が、式（Ｉａ）：
【化１６】
2011506463.tif 000011
に示されている通り（２Ｓ），（３Ｓ）である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘプタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；および
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；ならびに
薬学的に許容されるその塩
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１４）
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
式（Ｉ）：
【化１７】
2011506463.tif 000012
の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
2011506463.tif 000013
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2011506463.tif 000014
の化合物（式中、Ｒ６はＣ１〜３アルキルである）と反応させるステップと、
（ｂ）Ｒ６が水素である場合、ステップ（ａ）の生成物と過剰の塩基とを接触させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含む、プロセス。
（項目１６）
式２：
【化２０】
2011506463.tif 000015
の化合物、またはその臭化水素酸塩であって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物、またはその臭化水素酸塩。
（項目１７）
式２：
【化２１】
2011506463.tif 000016
の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で調製するためのプロセスであって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式１：
【化２２】
2011506463.tif 000017
の化合物（式中、Ｐ１は、Ｃ１〜３アルキルである）とキラル中心において反対の立体配置を有する化合物とのラセミ混合物を臭化水素と反応させて、該式２の化合物の臭化水素酸塩を形成するステップと、
（ｂ）該式２の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で単離するステップとを含む、プロセス。
（項目１８）
ステップ（ａ）を相転移触媒の存在下で行う、項目１７に記載のプロセス。
（項目１９）
治療で使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
上記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
上記疾患または状態が、胃腸管の運動性低下の障害である、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、薬学的に許容される担体および治療有効量の項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
（項目２４）
上記病状が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
哺乳動物でのオピオイド薬の使用に随伴する副作用を低減または予防する方法であって、該哺乳動物にオピオイド薬および有効量の項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目２６）
μオピオイド受容体を含む生体系またはサンプルを試験する方法であって、該方法は：
（ａ）該生体系またはサンプルと、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物とを接触させるステップと、
（ｂ）該化合物によって引き起こされる、該生体系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、方法。
（項目２７）
Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）：
【化２３】
2011506463.tif 000018
の化合物であって、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉｂ）の化合物をヒトに投与することによりｉｎ  ｖｉｖｏで生成される、化合物。
本発明は、μオピオイド受容体アンタゴニスト活性を保持する新規な化合物およびそれを調製するための中間体を提供する。