(57)【要約】【目的】芳香族アルデヒド類の製造方法を提供する。【構成】下記（Ｉ）式【化１】ＯＨ−Ａｒ−ＣＨ2−Ａｒ’−ＯＨ            （Ｉ）（式中、Ａｒ及びＡｒ’はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい２価のアリーレン基を表す）で表されるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物を、酸化酵素の存在下に酸化することを特徴とする、下記（ＩＩ）式又は（ＩＩＩ）式【化２】ＯＨ−Ａｒ−ＣＨＯ                        （ＩＩ）【化３】ＯＨ−Ａｒ’−ＣＨＯ                      （ＩＩＩ）（式中、Ａｒ及びＡｒ’は前記定義に同じ）で表される芳香族アルデヒド類の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ｉ）式
【化１】
2004194540.tif 000006
（式中、Ａｒ及びＡｒ’はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい２価のアリーレン基を表す）
で表されるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物を、酸化酵素の存在下に酸化することを特徴とする、下記（ＩＩ）式又は（ＩＩＩ）式
【化２】
2004194540.tif 000007
【化３】
2004194540.tif 000008
（式中、Ａｒ及びＡｒ’は前記定義に同じ）
で表される芳香族アルデヒド類の製造方法。
【請求項２】
下記（ＩＶ）式
【化４】
2004194540.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ11及びＲ14はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子又は水素原子を表す）
で表されるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物を、酸化酵素の存在下に酸化することを特徴とする、下記（Ｖ）式又は（ＶＩ）式
【化５】
2004194540.tif 000010
【化６】
2004194540.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ11〜Ｒ14は前記定義に同じ）
で表される芳香族アルデヒド類の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1とＲ11、Ｒ2とＲ12、Ｒ3とＲ13、及びＲ4とＲ14がそれぞれ同一の基を表すことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物に対し、０．００１〜１００重量％の酸化酵素を用いて酸化することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
酸化酵素がラッカーゼ類及びペルオキシダーゼ類から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、香料、農薬、医薬品等の合成中間体として有用な芳香族アルデヒド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族アルデヒド類は、香料、農薬、医薬品等の原料となる重要な物質であり、種々の製造方法が知られているが（例えば、非特許文献１参照）、いずれも効率のよい方法とは言えない。例えばライマー−チーマン法又はローヌ・プーラン法として知られているフェノールをホルミル化してヒドロキシベンズアルデヒドを製造する方法は、副原料を要する上、反応の選択性が低い。またトルエンのメチル基をハロゲン化してベンズアルデヒドを得る方法があるが、副反応が起こりやすいうえ、装置の腐食を伴うという欠点を有する。
【０００３】
近年、芳香族アルデヒド類の製法として酸化反応を利用する方法が多く検討されている。しかし、塩化クロミル、クロム酸、二酸化マンガン等の酸化剤を用いる方法では、これらの酸化剤を最終的に産業廃棄物として処理しなければならないという問題がある。これらに代えて過酸化水素又は有機過酸化物を用いる場合でも、酸化剤の費用がかさむうえに、クロム、セリウム等の有害な金属化合物を触媒として使用せねばならないという欠点を有する。
【０００４】
また、電解酸化法も検討されている（例えば、非特許文献２参照）が、電極の耐久性に問題があったり電力費用がかさむため、工業的製造法としては成立しがたい。酸化反応により芳香族アルデヒドを製造するに際し、空気中の酸素を酸化剤として用いることができれば、実用的にきわめて有利であるが、酸素酸化反応では生成したアルデヒドが逐次酸化を受けて酸を生成しやすく、反応の制御が困難である。比較的良好な反応成績を示す例として、ｐ−クレゾールをメタノール溶媒中で多量のアルカリと塩化コバルト触媒の存在下に、酸素酸化してｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを合成する方法が知られているが（例えば、特許文献１参照）、この場合も溶媒のメタノール及びアルカリが多量に消費されるという欠点がある。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５５−８１８３２号公報
【非特許文献１】
R.A.Sheldon, “The role of Oxygen in Chemistry and Biochemistry”, Elsevier, Amsterdam, 1988年，p.243
【非特許文献２】
S. Torii, “Electro-organic Synthesis, Part １ Oxidations,” Monograph in Modern Chemistry Series, Kodansha, Tokyo, 1985年
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上述の従来技術に鑑みてなされたもので、反応効率の高い、新規な芳香族アルデヒド類の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記（Ｉ）式
【０００８】
【化７】
ＯＨ−Ａｒ−ＣＨ2−Ａｒ’−ＯＨ            （Ｉ）
（式中、Ａｒ及びＡｒ’はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい２価のアリーレン基を表す）
で表されるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物を、酸化酵素の存在下に酸化することにより、下記（ＩＩ）式又は（ＩＩＩ）式
【０００９】
【化８】
ＯＨ−Ａｒ−ＣＨＯ                        （ＩＩ）
【００１０】
【化９】
ＯＨ−Ａｒ’−ＣＨＯ                      （ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ及びＡｒ’は前記定義に同じ）
で表される芳香族アルデヒド類を製造することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき、詳細に説明する。
前記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）式において、Ａｒ及びＡｒ’で表される２価のアリーレン基としては、ｏ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基、１，２−ナフチレン基、１，４−ナフチレン基、１，５−ナフチレン基、２，６−ナフチレン基、１，４−アントラセニレン基、１，５−アントラセニレン基、２，６−アントラセニレン基等の炭素数６〜１４のものが挙げられ、環上にはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい。
【００１２】
（Ｉ）式で表されるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物として好ましいのは、Ａｒ及びＡｒ’の一方又は双方が置換基を有していてもよいフェニレン基であるものである。中でも、下記（ＩＶ）式で表されるビス（ヒドロキシフェニル）メタン化合物を原料として用いるのが好ましく、これを原料とすると下記（Ｖ）式又は（ＶＩ）式で表されるベンズアルデヒド類を得ることができる。
【００１３】
【化１０】
2004194540.tif 000002
【００１４】
【化１１】
2004194540.tif 000003
【００１５】
【化１２】
2004194540.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ11及びＲ14はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子又は水素原子を表す）
【００１７】
Ｒ1〜Ｒ4及びＲ11〜Ｒ14で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐状、又は環状のものが挙げられる。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基としては、炭素数が４以下のものが好ましい。また、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１８】
また、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基は更に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、炭素数が１〜４のアルキル基、同じくアルコキシ基、フェニル基、及びハロゲン原子等が挙げられる。
本発明において原料として用いるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物として特に好ましいのは、（ＩＶ）式においてＲ1とＲ11、Ｒ2とＲ12、Ｒ3とＲ13、及びＲ4とＲ14がそれぞれ同一であるビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物である。このビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物におけるＲ1、Ｒ4、Ｒ11及びＲ14としては、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、炭素数が１〜４のアルキル基が更に好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ12及びＲ13は、水素原子であるのが特に好ましい。
【００１９】
前記（ＩＶ）式で表されるビス（ヒドロキシフェニル）メタン化合物としては、具体的には、例えば、４，４’−メチレンビス（２，６−ジメチルフェノール）  〔テトラメチルビスフェノールＦ〕、４，４’−メチレンビス（２，３，６−トリメチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２，３，５，６−テトラメチルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジエチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２，６−ジブチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２−メチル−６−アリルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジアリルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２−メチル−６−ベンジルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２−メチル−６−フェニルフェノール）、等が挙げられる。
【００２０】
前記ビス（ヒドロキシフェニル）メタン化合物の中では、４，４’−メチレンビス（２，６−ジメチルフェノール）  〔テトラメチルビスフェノールＦ〕、４，４’−メチレンビス（２，６−ジエチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２，６−ジブチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（２，６−ジアリルフェノール）がより好ましく、４，４’−メチレンビス（２，６−ジメチルフェノール）〔テトラメチルビスフェノールＦ〕が特に好ましい。
【００２１】
反応に用いられる酸化酵素としては、特に限定されるものではないが、ペルオキシターゼ、ラッカーゼ等の酸化重合能を有するものが好ましく用いられる。なお、本発明方法に従い、これらの酸化重合能を有する酸化酵素を用いてビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物を酸化すると、通常は芳香族アルデヒド類の他にポリアリーレンオキサイドも生成する。ペルオキシターゼとしては、種々の起源のものが知られているが、植物由来、細菌由来、あるいは担子菌類由来のものを用いるのが好ましく、西洋山葵由来、あるいは大豆由来のものが特に好ましい。また、ラッカーゼとしても、種々の起源のものが知られているが、植物由来、細菌由来、あるいは担子菌類由来のものを用いるのが好ましく、例えばPycnoporus coccineus由来、Trametes sp.由来のもの等を用いる。酸化酵素は、通常、リン酸緩衝液、グリセリン等に溶解した溶液状、又はデキストン等の支持体に保持、固定化させて使用する。
【００２２】
酸化酵素の使用量は、酵素の力価によって異なるが、通常反応に供するビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物に対して０．００１重量％以上とするのが好ましく、０．０１重量％以上とするのが特に好ましい。また使用量の上限は任意であるが、通常は１００重量％以下であり、好ましくは５０重量％以下、特に２５重量％以下が好ましい。尚、ペルオキシターゼを用いる場合は、無機過酸化物又は有機過酸化物をこれと併用する。これらの過酸化物としては、過酸化水素が好ましい。過酸化物の使用量は、反応に供するビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物に対して、通常０．９倍モル以上とし、等モル以上とするのが好ましく、２〜５倍モルとするのが特に好ましい。また、過酸化物は反応系に徐々に添加して、ビス（ヒドロキシアリール）メタン化合物と反応させるのが好ましい。ラッカーゼを用いる場合は、空気を反応系に導入すればよい。
【００２３】
反応は、通常は溶媒中で行われる。溶媒としては、通常、有機溶媒／水の混合溶媒が用いられ、その有機溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、及び、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、それらを単独で、あるいは２種以上を混合して用いる。好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン等があげられ、アセトンが特に好ましい。一方の水溶媒としては水が好ましいが、ｐＨが４〜１２の緩衝液を用いることもできる。緩衝液としては、常用のいずれの緩衝液も使用することができるが、特に酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液が好適に用いられる。有機溶媒：水の重量割合は、通常１：１０〜１０：１であり、好ましくは３：１０〜１０：３である。
【００２４】
また、反応温度は特に制限されず、使用する酸化酵素の特性に応じて適宜決定される。通常、温度の下限は０℃、好ましくは２０℃、最も好ましくは４０℃である。また上限の温度は、通常６０℃、好ましくは５５℃、最も好ましくは５０℃である。反応終了後、そのまま、または副生物が存在する場合はメタノール等を加えてこれを析出させ、濾過した後、濾液を濃縮し、析出した固体を洗浄、乾燥することにより、生成した芳香族アルデヒド類を回収することができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
アセトン２５ｍｌ及び純水２５ｍｌからなる混合溶媒に、４，４−メチレンビス（２，６−ジメチルフェノール) 1ｇと、Pycnoporus coccineus由来のラッカーゼ溶液（高研社製）（２．５ｍｇのラッカーゼを含む）とを仕込み、大気中で攪拌下、３０℃で２４時間反応させた。その後、固体を濾過し、濾液を濃縮して無色固体を析出させた。固体を水洗し、真空乾燥させることにより、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド４３４ｍｇを得た。
【００２６】
得られた３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、1Ｈ-ＮＭＲの化学シフト及びＧＣ−ＭＳ分析により同定した。
実施例２〜５
重合温度を変えた以外は、実施例１と同様に反応させた。結果を表１に示した。
【００２７】
【表１】
2004194540.tif 000005
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、酵素反応により、極めて高い反応効率で芳香族アルデヒド類を得ることができる。