(57)【要約】【課題】高い透過性と吸着性能を併せ持つ選択透過性中空糸膜を提供すること。【解決手段】内面に緻密層、その外層に多孔構造を備えた非対称構造を有することを特徴とするアクリル樹脂を主成分とした選択透過性中空糸膜およびそれを用いた血液処理器。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル樹脂を主成分としてなり、内表面に緻密層、その外側に多孔支持層を備えた非対称構造を有することを特徴とする選択透過性中空糸膜。
【請求項２】
該選択透過性中空糸膜のβ２−ミクログロブリンの吸着除去量／透過除去量の比が０．３以上であることを特徴とする請求項１記載の選択透過性中空糸膜。
【請求項３】
該アクリル樹脂がポリメタクリル酸エステルであることを特徴とする請求項１または２記載の選択透過性中空糸膜。
【請求項４】
該アクリル樹脂がポリメタクリル酸メチルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の選択透過性中空糸膜。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の選択透過性中空糸膜を内蔵した血液処理器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アクリル樹脂を主成分としてなる選択透過性中空糸膜およびそれを用いた血液処理器に関するものである。更に詳しくは、血液透析、血液濾過、血液濾過透析などの血液処理に適し、特に中高分子量領域の有害物質を除去するのに適した選択透過性中空糸膜およびそれを用いた血液処理器に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに選択透過性中空糸膜は、逆浸透や血液透析等において実用化されてきている。特に、慢性腎不全患者の血液処理膜を人腎レベルに近づけるために、様々な透析方法および膜の性能向上技術が開発されてきた。中でも最近透析患者の長期合併症との関連で透析アミロイドーシスの原因物質とされているβ２−ミクログロブリン（以下、β２−ＭＧという、分子量１１，８００）の除去に代表される中高分子量物質の除去の必要性が叫ばれている。一方で、人体に必須のアルブミン（分子量６６，０００）の損失は極力避けなければならないため、分画特性のシャープな選択透過性膜が望まれている。
【０００３】
これまでにポリスルホンなどの合成高分子では、例えば特公平２―１８６９５号や特公平５−５４３７３号各公報に見られるように、比較的上記要求を満たしたものが得られている。しかし、ポリメチルメタクリレートに代表されるアクリル樹脂の選択透過性中空糸膜に関しては、例えば特公昭５３−６２４９号公報に見られるように、中空糸を紡糸するときの芯剤として、空気あるいは不活性気体を注入させており、紡糸原液に対して凝固性のないものを使用しているため、紡糸時の曵糸性を高くするためには紡糸原液の粘度を高めざるを得なくなり、得られる中空糸膜の緻密層と多孔層との密度差が小さい膜が形成されていた。そのため、アクリル樹脂の選択透過性中空糸膜は他の合成高分子の膜と比較して、緻密層と多孔層との密度差が小さく、全体として均一層に近い膜構造となり物質の透過性能は十分とは言えなかった。
【０００４】
一方、ポリメチルメタクリレートを代表とするアクリル樹脂の選択透過性中空糸膜には膜素材として高い生体適合性を有すると共に、β２−ＭＧを吸着により除去することが可能な膜として注目されている（例えば、遠藤信之他、「血液濾過用フィルターでの血中溶質の吸着」人工臓器１２：４９−５２，１９８３）。
【０００５】
アルブミンの損失を抑えるためには、中空糸膜の孔径を３ｎｍ以下にすることが好ましいが、透過によってβ２−ＭＧを効率よく除去するためには、３ｎｍより大きい孔を持つ膜が好ましく、そうするとアルブミンが透過するという問題があり、両者を満たす中空糸膜の設計は困難とされていた。
【０００６】
【特許文献１】特公平２―１８６９５号
【０００７】
【特許文献２】特公平５―５４３７３号
【０００８】
【特許文献３】特公平５３−６２４９
【０００９】
【非特許文献１】「血液濾過用フィルターでの血中溶質の吸着」人工臓器１２：４９−５２，１９８３
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な従来技術の問題点の解決を目的としたものであって、特に血液透析や血液濾過透析において、β２  ―ＭＧ等の中分子量領域の有害物質の除去性能に優れ、アルブミンの損失が小さく、更には尿素等の低分子量領域の有害物質の除去性能にも優れたアクリル樹脂を膜素材とする選択透過性中空糸膜およびそれを用いた用いた血液処理器を提供することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、上記課題を達成するため、以下の構成を有する。
【００１２】
（１）アクリル樹脂を主成分としてなり、内表面に緻密層、その外側に多孔支持層を備えた非対称構造を有することを特徴とする選択透過性中空糸膜。
【００１３】
（２）該選択透過性中空糸膜のβ２−ＭＧの吸着量／除去量の比が０．３以上であることを特徴とする（１）記載のアクリル樹脂選択透過性中空糸膜。
【００１４】
（３）アクリル樹脂がポリメタクリル酸エステルであることを特徴とする（１）または（２）記載の選択透過性中空糸膜。
【００１５】
（４）アクリル樹脂がポリメタクリル酸メチルであることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の選択透過性中空糸膜。
【００１６】
（５）上記の膜を用いた血液処理器。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明における中空糸膜を形成する素材は主としてアクリル樹脂であり、特にポリメタクリル酸エステルであることが好ましい。その中でも、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸プロピルが好ましく、特にコスト面、プロセス面を考えると、ポリメタクリル酸メチルが好ましい。本発明の中空糸膜は、主としてアクリル樹脂からなるものであり、アクリル樹脂の特性を損わない範囲で、他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。
【００１８】
本発明の中空糸膜の断面構造は、内面に物質の分離透過特性を決定する極薄の緻密層を有し、その外側に膜の機械的強度を保つための多孔支持層を有する。該多孔支持層は、除去対象物質の透過抵抗が殆んどない層であり、二層又は多層構造が好ましい。
【００１９】
本発明の中空糸膜は、アクリル樹脂を主成分とするため、β２−ＭＧの吸着除去量／透過除去量の比率を高くすることができ、特に０．３以上の性能を有するものとすることが好ましい。従来のポリスルホンを用いた膜（以下ＰＳｆ膜という）の場合、非対称構造を有する中空糸膜ではあるが、吸着除去量／透過除去量の比率としては、このような高い値は得られない。
【００２０】
本発明において、緻密層とは、ポリマー粒子が凝集し、網目構造の判断がつかない層を意味する。中空糸膜内面の緻密層の厚さが除去対称物質の透過抵抗に支配的であり、緻密層の厚さが薄い方が透過性能の面で優れており、一般的に２μｍ以下であることが好ましい。さらに好ましくは０．２〜１μｍである。０．２μｍ未満ではアルブミンの分画性が不十分となる。緻密層の厚さは中空糸膜断面のＳＥＭ像（倍率１万倍）とした状態で判断する。
【００２１】
中空糸膜の膜厚は、機械的強度を保つ必要があるため、２５μｍ以上であることが好ましい。膜厚を厚くすると中空糸外面まで多孔構造を成長させることが難しくなり、多孔支持層の空孔率を低下させることが危惧されるため、膜厚は２５〜５５μｍが好ましい。
【００２２】
本発明においては、アクリル樹脂とともに、膜の孔の大きさをコントロールするためと、親水性を付与するために、親水性ポリマーが用いられることが好ましい。親水性ポリマとしては、コスト面及び取り扱い易さの点からポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールが好ましく用いられる。
【００２３】
親水性ポリマを用いる場合、アクリル樹脂と、親水性ポリマとは、共に溶媒中に溶解することにより、製膜原液とされる。ここで用いられる溶媒としては、アクリル樹脂および親水性ポリマーの良溶媒が用いられる。具体的には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドンなどであるが、危険性、安全性、毒性の面からジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが好ましく用いられる。
【００２４】
製膜原液におけるアクリル樹脂の濃度に関しは、濃度を上げるにつれて製膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。そのため、アクリル樹脂の濃度は、製膜原液中、１０〜３０重量％であることが好ましく、さらには１５〜２４重量％であることがより好ましい。
【００２５】
親水性ポリマーを用いる場合、その役割は、前述のとおり、主に外側の多孔支持層部分の多孔構造を促進して形成させるところにあり、製膜原液の増粘効果を奏するものである。製膜原液中に添加する親水性ポリマーの量は安定した製膜を行うために親水性ポリマーの分子量と添加量を適宜調整することもできる。ポリビニルピロリドンを例に説明すると、重量平均分子量が３万〜６万程度のものであれば、２〜１０重量％、さらには３〜８重量％添加すると製膜に適した溶液粘度とすることができ、好ましい。溶液粘度は１０〜８０ポイズ、好ましくは２０〜７０ポイズとなるように調整すると安定した製膜を行うことができる。製膜原液の粘度が低い場合、製膜時に糸切れ、糸揺れなどを起こし、製糸性が不安定になる場合がある。逆に製膜原液の粘度が高すぎる場合、多孔支持層を充分に成長させることができず、外層の多孔構造の空孔率が不十分となり、目的の高い透過性を持つ膜が得られにくくなる。更には、製膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。
【００２６】
製膜原液には、さらに、アクリル樹脂の貧溶媒で、かつ、ポリビニルピロリドンと相溶性を持つ添加剤が添加されることが好ましい。具体的には、アルコール、グリセリン、水、エステル類などが用いられるが、プロセス適性の面から特に水が好ましく使用される。
【００２７】
本発明の選択透過性中空糸膜の製膜方法は、一例を挙げると以下のとおりである。
【００２８】
まず、製膜原液と芯剤とを二重スリット管構造の口金から同時に吐出させ、凝固浴中へ浸漬する。この時、非対称構造を形成するように製膜条件を整えることが重要であり、芯剤は製膜原液と接触させて相分離を開始させるものであるので、上記アクリル樹脂の良溶媒の水溶液が用いられ、その組成については良溶媒／水の比で１０／９０〜７０／３０のものが好ましく使用され、１５／８５〜６５／３５のものが更に好ましく使用される。口金温度、凝固浴温度、乾式長については適宜最良の組み合わせを決めればよいが、口金温度については通常３０℃〜６０℃、凝固浴温度については２０℃〜６０℃、乾式長については１００ｍｍ〜６００ｍｍが好ましく使用される。
【００２９】
凝固浴には水を用いるが、中空糸多孔支持層の構造を制御する目的で上記のアクリル樹脂の良溶媒の水溶液を用いることもある。乾式長が短い条件では、芯剤により開始される相分離が外層部に到達する前に凝固浴に浸漬するため、凝固浴により、中空糸外表面からも相分離が起こり、外表面にも緻密層が形成され高い透過性を得ることができなくなり好ましくない。その場合、凝固浴中の溶媒濃度を高めることで、中空糸内層からの相分離の進行を妨げないようにすることが可能となる。
【００３０】
得られた選択透過性中空糸膜を人工腎臓用透析膜として用いるためにはアルブミンの漏出は少ないことが好ましく、過大な孔の存在しないシャープな孔径分布を持つ膜が好ましい。例えば、バイエルメディカル社製“アルブスティックス”によるリーク判定において、＋＋判定以上のものはアルブミンの漏出が大きく人工腎臓用透析膜としては不適とされる。
【００３１】
本発明のアクリル樹脂を用いた選択透過性中空糸膜は、例えば、透析器、血漿分離器等の血液浄化膜、限外濾過膜等として好適に用いられ、特に人工腎臓用の透析膜として好適に使用される。さらには、この中空糸膜を内臓することにより、これらの膜性能を有する血液処理器とすることができる。血液処理器としては、例えば、人工腎臓が挙げられる。人工腎臓とする場合、中空糸膜として本発明の膜を用いる以外、そのケース、ポートなどの形態は一般に知られる形態とすることができる。
【００３２】
【実施例】
次に実施例に基づき本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。なお、実施例において、「部」は「重量部」を意味する。なお、ここで用いた測定方法は以下の通りである。
【００３３】
（１）透水性の測定
長さが１２ｃｍの中空糸２０本の中空糸両端を封止したガラス管ミニモジュールを作製し、中空糸膜間に水圧１３．３ｋＰａをかけ、外側に流出してくる単位時間当たりの濾過量を測定した。透水性は下記の式で算出した。
透水性（ｍｌ・ｈｒ−１・ｋＰａ−１・ｍ−２）＝  ＱＷ／（Ｔ・Ａ・Ｐ）
ここで、ＱＷは濾過量（ｍｌ・ｍｉｎ−１）、Ｔは流出時間（ｍｉｎ）、Ｐは圧力（ｋＰａ）、Ａは膜面積（ｍ２）（中空糸内表面積換算）を意味する。
【００３４】
（２）アルブミンリークレベルの測定
（１）で使用したガラス管ミニモジュールの中空糸膜の内側に牛血清を０．６ｍｌ・ｍｉｎ−１の速度で灌流し、中空糸膜間に水圧１３．３ｋＰａをかけ、外側に流出してくる濾液のアルブミンリークレベルをバイエル・メディカル社製“アルブスティック”により、アルブミンリークレベルを判定した。＋判定以下のリークレベルが合格である。
【００３５】
（３）β２−ＭＧの除去性能の測定
（１）と同様にガラス管ミニモジュールを作製し、（２）で用いたものと同様の牛血清にヒトβ２−ＭＧを５ｍｇ・ｍｌ−１の濃度で溶解し、中空糸内側に１ｍｌ・ｍｉｎ−１の流量で灌流し、中空糸外側には３７℃に保ったリン酸緩衝溶液１４０ｍｌを２０ｍｌ・ｍｉｎ−１の速度で密閉形で灌流した。４時間灌流後中空糸内側及び外側灌流液を採取し、クリアランスを算出し、膜面積１．８ｍ２  換算値を求めた。外側灌流液濃度を透過除去相当分とし、それより換算される内側灌流液濃度と実際の濃度との差を吸着除去相当分とし、吸着除去量／透過除去量の比を算出した。
【００３６】
実施例１
三菱レイヨン社製アクリル樹脂（”ダイヤナール”ＢＲ−８０）１８部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ３０  重量平均分子量４万）６部をジメチルスルホキシド７５部、水１部に加え、加熱溶解した。この原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、二重スリット管口金から、芯液であるジメチルスルホキシド６５部を含む水溶液と同時に吐出させた。乾式長３５０ｍｍとして、４０℃の凝固浴中に浸漬した後、水洗することにより内径１８１μｍ、膜厚４５μｍの中空糸膜を得た。
【００３７】
得られた中空糸膜の断面のＳＥＭ写真を図１に示す。中空糸内表面１の近傍に緻密層２を有し、その外側に向かって孔がより多孔となり、多孔支持層２を備えた非対称構造を有していた。緻密層の厚みは、０．８μｍであった。
【００３８】
この中空糸膜を用いてガラス管ミニモジュールを作製して、透水性を測定したところ１９７３ｍｌ・ｈｒ−１・ｋＰａ−１・ｍ−２であった。また、アルブミンリークレベルは±で透析膜に適したものであった。更にβ２−ＭＧクリアランスの吸着除去量／透過除去量の比は０．４５であり、吸着性能を備えた選択透過性中空糸膜であった。
【００３９】
比較例１
非対称構造を有する東レ社製“トレスルホン”ＢＳ−１．８ＵＬの中空糸を取り出し、実施例１と同様にミニモジュールを作製して、性能評価を行ったところ、透水性は５４３８ｍｌ・ｈｒ−１・ｋＰａ−１・ｍ−２であった。また、アルブミンリークレベルは＋でわずかにアルブミンが漏出する透析膜であった。更に、β２−ＭＧの吸着除去量／透過除去量の比は０．０６であり、吸着性能をほとんど持たない選択透過性中空糸膜であった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の選択透過性中空糸膜は高い透過性及び吸着除去性能を併せ持つ優れた膜であり、血液浄化膜、血漿分離膜、透析膜、濾過膜、濾過透析膜等の血液処理用膜等に好適に使用できる。さらに、この中空糸膜を用いることにより、血液処理器を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１の中空糸膜の断面のＳＥＭ写真である。
【符号の説明】
１．中空糸内表面
２．緻密層
３．多孔支持層
【図１】
2004216328.tif 000003