【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年10月26日(2012.10.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
【図２Ａ】実施例１の試験からのデータであり、２週間の時点での試験ベースラインからのＦＥＶ１の平均的変化を示すものである。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
【図２Ｂ】実施例１の試験からのデータであり、２週間の時点での試験ベースラインからの時間正規化（time normalized）ＦＥＶ１ＡＵＣ０−２４の平均的変化を示すものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
その化学名が（１α，２β，４β，５α，７β−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０ ２，４］ノナンであるチオトロピウムは、ムスカリン性（muscarinic）レセプターアンタゴニストであり、そして長時間作用性の抗コリン性気管支拡張剤として作用する。チオトロピウムは、遊離のアンモニウムカチオンであり、そして塩の形態のチオトロピウムは典型的には対イオンとしてアニオンを含む。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
《治験患者》
スクリーニングした４２９名の患者の中から２３５名を無作為抽出して治療しそして２３４名に試験用薬剤を少なくとも１回投与した（包括解析（intent-to-treat population）、［ＩＴＴ］）（図１参照）。すべての患者は非喘息性（non-asthmatic）ＣＯＰＤ（気腫及び／又は慢性気管支炎を含む）を有していた。適格患者は、少なくとも４５歳であり、≧１５箱年（pack-year）の喫煙歴を有し、そして医学研究評議会呼吸困難スコア（Medical Research Council Dyspnea Score）（３４）に基づく息切れ度（breathlessness severity）≧２を有していた。適格患者は、ＦＥＶ１＞０．７Ｌ、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比≦７０％、及び予測ＦＥＶ１≦６５％の気管支拡張剤投与前（pre-bronchodilator）ベースライン肺機能を有していることも必要であった。スクリーニング受診（screening visit）の３０日間以内に生命にかかわる又は不安定な呼吸状態を示した場合にはその患者を除外した。スクリーニング前１４日間以内にＣＯＤＰ薬物療法で処方された用量若しくは様式（type）を変更したか又は今までに臭化チオトロピウム吸入パウダーを用いていた患者を除外した。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
《統計的手法》
この試験は、両側検定の５％有意水準を用いて併用療法を単独療法と比較したときに、２４時間（主要エンドポイント）を通しての時間平均化ＦＥＶ１ＡＵＣ（ＦＥＶ１ＡＵＣ０−２４）の平均治療差０．０７５Ｌ及び標準偏差０．０１６Ｌを検出し、その後２週間の投与を行なって８０％検出力による主要比較を行なうように計画された。すべての有効性解析はＩＴＴ母集団に基づいて実施した。すべての統計的検定は、他に断らない限りは、両側検定でありそして５％有意水準で実施した。主要比較は、チオトロピウム単独群とアルホルモテロール及びチオトロピウム群との間での比較である。重要な二次的解析比較は、アルホルモテロール単独群とアルホルモテロール及びチオトロピウム群との間における比較であった。多重比較をコントロールするために、モデル内の全治療効果が統計的に５％水準で有意であった場合には、平均治療群差の統計的検定は有意であると判断した。ＧＯＬＤ ＣＯＰＤガイドライン（例えば、参考までにその全体を本明細書に引用する、Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276参照）に従って患者を分類することによって（それぞれ、＜３０％、≧３０％〜＜５０％、及び≧５０％）、肺機能重症度サブグループ解析を事後に実施した。共変量として試験ベースライン（又は適用できる場合には前投与（predose））を及び固定効果として治療群を用いた線形モデルから最小二乗法（ＬＳ法）を用いて、治療群間の対比較を行なった。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
《結果》
この試験において登録された４２９名の患者のうち２３５名を無作為化しそして２３４名に試験薬剤を少なくとも１回投与した（ＩＴＴ母集団）（図１参照）。ＦＥＶ１、ＦＶＣ、及び最大吸気量値を含む人口学的特性及びベースライン特性は治療群の間で同様であった（表１参照）。ＩＴＴ母集団の患者の９４．４％は、３つの治療群のすべてについて同様の遂行速度で２週間の試験を完了した（図１参照）。中止の場合の最も共通の理由は、有害事象の発生であった（ｎ＝５［２．１％］）（図１参照）。治療群の中で約９７％の患者は、試験を通じて治療を遵守した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
《肺の機能の治療結果》
各時点のＦＥＶ１及び時間正規化ＦＥＶ１ＡＵＣ０−２４は、すべての治療群でベースラインから好転した。２つの単独治療には同程度の改善が見られ、併用治療群は２週間の治療後に最も大きな改善を示した（表２；図２Ａ及び２Ｂ参照）。各単独治療に対する併用治療のＦＥＶ１ＡＵＣ０−２４（主要なエンドポイント）におけるより大きな変化は有意であった（ｐ＜０．００１）。ＦＥＶ１のピーク変化、トラフ（投与間隔のエンド時）ＦＥＶ１の変化、及びＦＶＣのピーク変化は、すべての治療前のベースラインから有意に改善した（表２参照）。各単独治療群は同程度に改善し、そして併用治療群は最も大きく改善した。併用治療のピークＦＥＶ１のより大きな増加は、いずれの単独治療に対しても有意であった（ｐ＜０．００５）。併用治療でのトラフＦＥＶ１の１５０ｍＬの改善は、チオトロピウム単独治療に対して統計的に有意であり（ｐ＝０．００２）そしてアルホルモテロール単独治療に対して有意性はなかった（ｐ＝０．０７）。併用治療でのピークＦＶＣの６０ｍＬの平均的改善は、いずれの単独治療について観察された改善よりも大きく（チオトロピウム４０ｍＬ及びアルホルモテロール４８ｍＬ）、達成された差はチオトロピウムに対しては統計的に有意であった（ｐ＝０．０３）が、アルホルモテロールに対しては有意性はなかった（ｐ＜０．２１）。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
受診投与前からのＦＥＶ１のＬＳ平均（±ＳＥ）ピーク改善は３つの治療群について同様であった（アルホルモテロールで０．１９Ｌ±０．０２、チオトロピウムで０．１９Ｌ±０．０２、そしてアルホルモテロール及びチオトロピウムで０．２２Ｌ±０．０２）。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
【表２】
2012506860.tif 000001
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
《患者のベースライン肺機能重症度により分類された肺の機能及び病徴の治療結果》
ベースライン疾病重症度（投与前ＦＥＶ１＜５０％予測値又は≧５０％予測値）によって分類された肺の治療の結果、すべての肺機能測定で、ベースラインの低い肺機能の患者はベースラインの高い肺機能の患者より大きい改善があったことが示された（表５、６及び７参照）。より低下したベースラインの肺機能（ＦＥＶ１＜５０％予測値）を有する患者についての肺機能測定値のより大きい改善は、絶対的（Ｌ）及び相対的（百分率）改善の両方について明らかであった。＜５０％ＦＥＶ１予測値を有する患者は、単独治療群及び併用治療群の両方で、評価した５回の努力呼気測定値のすべてについて有意の改善を示した。対照的に、＞５０％ＦＥＶ１予測値を有する患者は、いずれの治療群でもトラフＦＥＶ１における有意性のある改善を示さず、そしてＦＥＶ１ＡＵＣ０−２４だけ併用治療群で改善を示した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
救急治療薬の使用は両方の疾患重症度群で減少した（表８参照）。両方の群の患者は、３つの治療のいずれでもその治療後に呼吸困難が改善した（表８参照）。ベースラインにおいて＜５０％ＦＥＶ１予測値を有し併用治療を受けた患者は、アルホルモテロール（２．３単位）又はチオトロピウム（１．６単位）のいずれかによって治療された患者より有意により大きいＴＤＩの改善（３．５単位）を示した（表９参照）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
３つの治療法はすべて、治療の２週間後に、ベースラインからの肺機能の臨床的に重要な改善を示した。しかしながら、２４時間を通しての時間平均化ＦＥＶ１及びＦＥＶ１のピーク変化において、アルホルモテロール及びチオトロピウムの併用に、アルホルモテロール又はチオトロピウム単独治療の場合より有意に高い増加が認められた。持続性気管支拡張作用として別の有効性の指標であるトラフＦＥＶ１（２週間の時点での投与後２４時間）は３つの治療群のすべてについて改善が見られた。このことは投与間隔を通して気管支拡張作用が持続していたことを示している。併用治療は、いずれの単独治療よりもトラフＦＥＶ１において７０ｍＬ増しの改善を示した。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
この試験では、アルホルモテロール投与後のＦＥＶ１の改善が朝投与と晩投与との間で異なっていた。朝投与及び晩投与後２時間の平均ＦＥＶ１改善はそれぞれ約２１３ｍＬ及び１８２ｍＬであった。この反応の一時的な相違は、ＢＩＤ投与ラセミ体ホルモテロールについて報告されており、そしてアドレナリン作動系及び迷走神経系の活性の日内変動を反映していることが示唆された。アドレナリン作動系は昼間に最も顕著でありそして副交感神経系活性は夜間に増加する。１２時間と２３時間との間でのチオトロピウムの効果の相対的低下も、気道機能のこの日内変動による夜間の低下及び１日１回朝投与したチオトロピウムの効果の減衰によるものとすることができる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
そのいずれも肺の過膨脹を反映している最大吸気量及び呼吸困難は、この試験の３つの治療のすべてで投与後に改善し、そして併用治療群ではより大きく改善した。トラフＦＥＶ１について見出されたのと同様に、トラフ最大吸気量（２週間の２４時間時点）がベースラインより高くなったという事実は、この治療結果に対して３つの治療法の効果が２４時間持続したことを示す。チオトロピウムとラセミ体ホルモテロールの組合せを試験した従来の報告（例えば、O'Donohue WJ, Jr. Guidelines for the use of nebulizers in the home and at domiciliary sites. Report of a consensus conference. National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Chest 1996;109:814-820; van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, et al. Effects of Tiotropium With and Without Formoterol on Airflow Obstruction and Resting Hyperinflation in Patients With COPD. Chest 2006;129:509-517参照）とは対照的に、この試験で、チオトロピウムとアルホルモテロールとを組み合わせたトラフ最大吸気量への効果がチオトロピウム単独の効果より有意に高いことが見出された。呼吸困難は３つの治療法のすべてで１単位以上（ＭＣＩＤ）改善され（Witek TJ, Jr., Mahler DA. Minimal important difference of the transition dyspnoea index in a multinational clinical trial. Eur Respir J 2003;21:267-272参照）、そして併用治療では最も改善された（平均ＴＤＩ；＋３．１単位）。救急の短時間作用型β２アゴニストの使用が３つの治療法のすべてで減少しそしてさらにいずれの単独治療よりも併用治療でわずかに減少程度が増した。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
この試験において、疾病の重症度のベースラインＧＯＬＤガイドライン分類に基づく患者の反応の層別解析（例えば、極めて重症及び重症：ＦＥＶ１予測値＜５０％；及び中等症：ＦＥＶ１予測値≧５０％）（例えば、Witek TJ, Jr., Mahler DA. Minimal important difference of the transition dyspnoea index in a multinational clinical trial. Eur Respir J 2003;21:267-272参照）は、より重症なＣＯＰＤ患者が中等症のＣＯＰＤ患者より高い気道改善を示すことを証明した。投与前（トラフ）及び投与後のＦＥＶ１値は、中等症疾患の患者と比較してより重症なＣＯＰＤ患者でより高くなった。さらに、トラフ最大吸気量は、より重症疾患の患者についてのみ増加した。対照的に、呼吸困難（ＴＤＩ）の改善は疾患重症度群の間で同様であった。このことは、疾患の重症度が努力呼気操作及び最大吸気量における気管支拡張剤改善の程度に影響を与えることを示唆する。これらの発見は、極めて重症のＣＯＤＰ患者（ＧＯＬＤステージＩＩＩ及びＩＶ）が短時間作用型β2アゴニストラセミ体アルブテロール及び臭化イプラトロピウムの多量投与に対し中等症のＣＯＤＰ患者より反応性が低いことを見出した従来の研究とは対照的である（例えば、Tashkin DP, Celli B, Decramer M, Liu D, Burkhart D, Cassino C, et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742-750参照）。