【手続補正書】
【提出日】平成26年4月3日(2014.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、疾患の検出のための方法：
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該差異が、疾患の存在を示す値、疾患の非存在を示す値または疾患を有するリスクを示す値として表される段階。
【請求項２】
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が、脳卒中、心血管疾患、慢性閉塞性肺障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、癌、病原体媒介性疾患、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫（癌などの病的状態に随伴する浮腫、および化学療法などの医学的介入によって誘導される浮腫を含む）、喘息、急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群（ARDS）、ループス、血管性漏出、移植片（例えば、臓器移植片、急性移植片または異種移植片または同種移植片（熱傷治療に使用されるものなど））拒絶反応；臓器移植中に受ける虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護、移植寛容誘導；血管形成術後の虚血傷害または再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むT細胞媒介性過敏性疾患；1型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されるものを含む癌、例えば結腸癌および胸腺腫など、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群、および虚血/再灌流傷害など）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；モルフェア；末梢性肢虚血および虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病および腎性骨ジストロフィーなどの骨疾患；化学療法またはIL-2などの免疫モジュレーターによって誘導される血管性漏出症候群を含む血管性漏出症候群；脊髄および脳の損傷または外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病を含む脈管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；サラセミア；カポジ肉腫；ならびにフォンヒッペル・リンダウ病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記病原体が、細菌、真菌、ウイルス、スピロヘータおよび寄生生物からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）、単純ヘルペスウイルス2（HSV2）、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス（MV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）、ワクシニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）およびC型肝炎ウイルス（HCV）からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、請求項3記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍試料が、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記タンパク質が翻訳後修飾によって修飾されている、請求項2記載の方法。
【請求項１１】
前記翻訳後修飾が、リン酸化、アセチル化、アミド化、メチル化、ニトロシル化、脂肪酸付加、脂質付加、グルコシル化およびユビキチン化からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記試料を治療用作用物質またはその組み合わせに曝露させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記決定する段階がコンピュータを用いる、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
以下の段階を含む、対象の治療過程を検査する方法：
任意で治療過程の前、それと同時またはその後に、試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、ポジティブ（positive）治療またはネガティブ（negative）治療を示す、段階。
【請求項１７】
ポジティブ治療により、前記対象が前記治療過程のレスポンダーであることが示される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
ネガティブ治療により、前記対象が前記治療過程に対して抵抗性を有することが示される、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
以下の段階を含む、黒色腫細胞を分類するための方法：
（a）少なくとも1つの黒色腫細胞の少なくとも1つの分子の基礎レベルを測定する段階；
（b）少なくとも1つの該黒色腫細胞を阻害性被験作用物質に曝露させる段階；
（c）段階（b）の後に少なくとも1つの該分子のレベルを測定する段階；ならびに
（d）（a）および（b）で測定したレベル間の差異を、分類群が公知である黒色腫細胞と比較する段階であって、それにより、少なくとも1つの該黒色腫細胞を分類する段階。
【請求項２０】
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ測定がエクスビボで行われる、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
前記阻害性被験作用物質が、MEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
前記分類群が転移状態を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、請求項19記載の方法。
【請求項２９】
前記モジュレーターが阻害物質である、請求項1または16記載の方法。
【請求項３０】
前記モジュレーターが刺激物質である、請求項1または16記載の方法。
【請求項３１】
以下の段階を含む、対象の腫瘍生試料の機能的層別を判定するためのエクスビボ方法：
増殖因子刺激の存在下におけるおよび増殖因子刺激の非存在下における、ならびに阻害物質の存在下におけるおよび阻害物質の非存在下における機能的シグナル伝達プロファイルを作成するために、少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階。
【請求項３２】
前記阻害物質がMEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記腫瘍生試料が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも2つの異なる群を特定する、請求項31記載の方法。
【請求項３６】
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも4つの異なる群を特定する、請求項31記載の方法。
【請求項３７】
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、請求項31記載の方法。
【請求項３８】
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子（EGF）である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
以下の段階を含む、作用物質の効果を予測するための方法：
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、該作用物質の正または負の効果を示す値として表される段階。
【請求項４０】
前記作用物質が前記試料中の前記分子と直接相互作用する、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記効果が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路の活性化または阻害である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
前記決定する段階がコンピュータを用いる、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、PCR、質量分析法、フローサイトメトリー、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
以下の段階を含む、癌細胞モデルシステムを分類するための方法：
（a）癌細胞の選択された群に対して少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階；
（b）該癌細胞を、少なくとも1つの増殖因子または少なくとも1つの阻害物質に接触させる段階；
（c）段階（b）の後に少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階；
（d）段階（a）および段階（c）による測定に基づいてモジュレーションスコアを算出する段階；ならびに
（e）段階（d）の該モジュレーションスコアに基づいて該癌細胞を分類する段階。
【請求項４７】
腫瘍生試料の分類に基づいて対象の該腫瘍生試料の薬物抵抗性または薬物感受性を予測する段階をさらに含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記癌細胞が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、請求項46記載の方法。
【請求項４９】
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、請求項46記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも2つの異なる癌細胞分類群を特定する、請求項46記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも4つの異なる癌細胞分類群を特定する、請求項46記載の方法。
【請求項５２】
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、請求項46記載の方法。
【請求項５３】
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子（EGF）である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
以下の段階を含む、被験作用物質をある分子に対する効果についてスクリーニングする方法：
1つまたは複数の該分子を含む試料をエクスビボで該被験作用物質に接触させる段階；
該試料中の該分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該被験作用物質に接触させる前および接触させた後の該分子の基礎レベルまたは基礎状態の差異が、該分子に対する効果を示す段階。
【請求項５５】
併用した2つの前記被験作用物質の効果を予測するために、機能的シグナル伝達回路を評価する、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項54記載の方法。
【請求項５７】
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、請求項54記載の方法。
【請求項５８】
前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路を活性化または阻害する、請求項54記載の方法。
【請求項５９】
前記被験作用物質が、低分子化学物質、化学療法剤、ホルモン、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質、抗体、核酸、RNAi分子およびアンチセンス分子からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
1つの態様において、少なくとも1つの黒色腫細胞には対象由来の腫瘍試料が含まれ、測定はエクスビボで行われる。さまざまな態様において、腫瘍試料には、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌が含まれる。さまざまな態様において、少なくとも1つの分子には、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質が含まれる。さまざまな態様において、少なくとも1つの分子には、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質が含まれる。さまざまな態様において、少なくとも1つの分子には、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、pmTOR、pSrc、またはそれらの組み合わせが含まれる。さまざまな態様において、腫瘍試料は、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる。
[本発明1001]
以下の段階を含む、疾患の診断のための方法：
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該差異が、疾患の存在を示す値、疾患の非存在を示す値または疾患を有するリスクを示す値として表される段階。
[本発明1002]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記疾患が、脳卒中、心血管疾患、慢性閉塞性肺障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、癌、病原体媒介性疾患、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫（癌などの病的状態に随伴する浮腫、および化学療法などの医学的介入によって誘導される浮腫を含む）、喘息、急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群（ARDS）、ループス、血管性漏出、移植片（例えば、臓器移植片、急性移植片または異種移植片または同種移植片（熱傷治療に使用されるものなど））拒絶反応；臓器移植中に受ける虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護、移植寛容誘導；血管形成術後の虚血傷害または再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むT細胞媒介性過敏性疾患；1型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されるものを含む癌、例えば結腸癌および胸腺腫など、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群、および虚血/再灌流傷害など）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；モルフェア；末梢性肢虚血および虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病および腎性骨ジストロフィーなどの骨疾患；化学療法またはIL-2などの免疫モジュレーターによって誘導される血管性漏出症候群を含む血管性漏出症候群；脊髄および脳の損傷または外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病を含む脈管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；サラセミア；カポジ肉腫；ならびにフォンヒッペル・リンダウ病からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記癌が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記病原体が、細菌、真菌、ウイルス、スピロヘータおよび寄生生物からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）、単純ヘルペスウイルス2（HSV2）、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス（MV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）、ワクシニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）およびC型肝炎ウイルス（HCV）からなる群より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1003の方法。
[本発明1009]
前記腫瘍試料が、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記タンパク質が翻訳後修飾によって修飾されている、本発明1002の方法。
[本発明1011]
前記翻訳後修飾が、リン酸化、アセチル化、アミド化、メチル化、ニトロシル化、脂肪酸付加、脂質付加、グルコシル化およびユビキチン化からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記試料を治療用作用物質またはその組み合わせに曝露させる段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1001の方法。
[本発明1015]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1001の方法。
[本発明1016]
以下の段階を含む、疾患の予後予測のための方法：
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、予後を示す段階。
[本発明1017]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記疾患が、脳卒中、心血管疾患、慢性閉塞性肺障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、癌、病原体媒介性疾患、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫（癌などの病的状態に随伴する浮腫、および化学療法などの医学的介入によって誘導される浮腫を含む）、喘息、急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群（ARDS）、ループス、血管性漏出、移植片（例えば、臓器移植片、急性移植片または異種移植片または同種移植片（熱傷治療に使用されるものなど））拒絶反応；臓器移植中に受ける虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護、移植寛容誘導；血管形成術後の虚血傷害または再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むT細胞媒介性過敏性疾患；1型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されるものを含む癌、例えば結腸癌および胸腺腫など、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群、および虚血/再灌流傷害など）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；モルフェア；末梢性肢虚血および虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病および腎性骨ジストロフィーなどの骨疾患；化学療法またはIL-2などの免疫モジュレーターによって誘導される血管性漏出症候群を含む血管性漏出症候群；脊髄および脳の損傷または外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病を含む脈管炎；強皮症；子癇前症；サラセミア；カポジ肉腫；ならびにフォンヒッペル・リンダウ病からなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1020]
前記癌が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記病原体が、細菌、真菌、ウイルス、スピロヘータおよび寄生生物からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）、単純ヘルペスウイルス2（HSV2）、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス（MV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）、ワクシニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）、およびC型肝炎ウイルス（HCV）からなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
前記腫瘍試料が、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記タンパク質が翻訳後修飾によって修飾されている、本発明1017の方法。
[本発明1026]
前記翻訳後修飾が、リン酸化、アセチル化、アミド化、メチル化、ニトロシル化、脂肪酸付加、脂質付加、グルコシル化およびユビキチン化からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1016の方法。
[本発明1028]
前記試料を治療用作用物質またはその組み合わせに曝露させる段階をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1029]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1016の方法。
[本発明1030]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、PCR、質量分析法、フローサイトメトリー、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1016の方法。
[本発明1031]
以下の段階を含む、作用物質の効果を予測するための方法：
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、該作用物質の正または負の効果を示す値として表される段階。
[本発明1032]
前記作用物質が前記試料中の前記分子と直接相互作用する、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記効果が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路の活性化または阻害である、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1031の方法。
[本発明1035]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1036]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1031の方法。
[本発明1037]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、PCR、質量分析法、フローサイトメトリー、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1031の方法。
[本発明1038]
以下の段階を含む、疾患、または、対象の治療過程をモニターする方法：
任意で治療過程の前、それと同時またはその後に、試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、ポジティブ（positive）治療またはネガティブ（negative）治療を示す、段階。
[本発明1039]
ポジティブ治療により、前記対象が前記治療過程のレスポンダーであることが示される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
ネガティブ治療により、前記対象が前記治療過程に対して抵抗性を有することが示される、本発明1038の方法。
[本発明1041]
以下の段階を含む、被験作用物質をある分子に対する効果についてスクリーニングする方法：
1つまたは複数の該分子を含む試料をエクスビボで該被験作用物質に接触させる段階；
該試料中の該分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該被験作用物質に接触させる前および接触させた後の該分子の基礎レベルまたは基礎状態の差異が、該分子に対する効果を示す段階。
[本発明1042]
併用した2つの前記被験作用物質の効果を予測するために、機能的シグナル伝達回路を評価する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1041の方法。
[本発明1045]
前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路を活性化または阻害する、本発明1041の方法。
[本発明1046]
前記被験作用物質が、低分子化学物質、化学療法剤、ホルモン、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質、抗体、核酸、RNAi分子およびアンチセンス分子からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1047]
以下の段階を含む、治療用作用物質または治療レジメンに対する反応性に基づいて患者を層別するための方法：
対象由来の試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、治療用作用物質または治療レジメンに対する正または負の反応を示す段階。
[本発明1048]
正の反応により、前記対象が前記治療用作用物質または前記治療レジメンに対するレスポンダーであることが示される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
負の反応により、前記対象が前記治療用作用物質または前記治療レジメンに対する抵抗性を有することが示される、本発明1047の方法。
[本発明1050]
対象由来の試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態を、刺激性化合物の存在下または非存在下におけるエクスビボ阻害後の該分子の該レベルまたは該状態と比較する段階を含む、薬物感受性または薬物抵抗性を判定する方法。
[本発明1051]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
以下の段階を含む、対象の腫瘍生試料の機能的層別を判定するためのエクスビボ方法：
増殖因子刺激の存在下におけるおよび増殖因子刺激の非存在下における、ならびに阻害物質の存在下におけるおよび阻害物質の非存在下における機能的シグナル伝達プロファイルを作成するために、少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階。
[本発明1053]
前記阻害物質がMEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記腫瘍生試料が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、本発明1052の方法。
[本発明1055]
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、本発明1052の方法。
[本発明1056]
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも2つの異なる群を特定する、本発明1052の方法。
[本発明1057]
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも4つの異なる群を特定する、本発明1052の方法。
[本発明1058]
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、本発明1052の方法。
[本発明1059]
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子（EGF）である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
以下の段階を含む、癌細胞モデルシステムを分類するための方法：
（a）癌細胞の選択された群に対して少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階；
（b）該癌細胞を、少なくとも1つの増殖因子または少なくとも1つの阻害物質に接触させる段階；
（c）段階（b）の後に少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階；
（d）段階（a）および段階（c）による測定に基づいてモジュレーションスコアを算出する段階；ならびに
（e）段階（d）の該モジュレーションスコアに基づいて該癌細胞を分類する段階。
[本発明1061]
腫瘍生試料の分類に基づいて対象の該腫瘍生試料の薬物抵抗性または薬物感受性を予測する段階をさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記癌細胞が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、本発明1060の方法。
[本発明1063]
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、本発明1060の方法。
[本発明1064]
少なくとも2つの異なる癌細胞分類群を特定する、本発明1060の方法。
[本発明1065]
少なくとも4つの異なる癌細胞分類群を特定する、本発明1060の方法。
[本発明1066]
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、本発明1060の方法。
[本発明1067]
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子（EGF）である、本発明1066の方法。
[本発明1068]
以下の段階を含む、対象における治療レジメンの成績を予測するための方法：
（a）治療を必要とする疾患を有する対象に由来する少なくとも1つの細胞の少なくとも1つの分子の基礎レベルを測定する段階；
（b）少なくとも1つの該細胞をエクスビボでモジュレーターに曝露させる段階；
（c）段階（b）の後に少なくとも1つのシグナル伝達タンパク質のレベルを測定する段階；ならびに
（d）（a）および（b）で測定したレベル間の差異を、薬物抵抗性または薬物感受性に関する性質が公知である細胞と比較する段階であって、それにより、該対象における該治療レジメンの成績を予測する段階。
[本発明1069]
少なくとも1つの前記分子がシグナル伝達タンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
少なくとも1つの前記細胞が黒色腫細胞を含む、本発明1068の方法。
[本発明1071]
前記薬物がMEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1072]
少なくとも1つの前記細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ（a）および（b）における測定された前記レベルがエクスビボで行われる、本発明1068の方法。
[本発明1073]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記薬物抵抗性がBRAF阻害物質抵抗性を含む、本発明1068の方法。
[本発明1076]
少なくとも1つの前記細胞がセリン/トレオニン-プロテインキナーゼB-Raf（BRAF）突然変異を含む、本発明1071の方法。
[本発明1077]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、BRAF突然変異およびCancer Osaka thyroid oncogene（COT）増幅を含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記BRAF突然変異がV600Eである、本発明1076の方法。
[本発明1079]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1068の方法。
[本発明1080]
前記モジュレーターが、上皮増殖因子（EGF）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（TPA）、他の増殖因子、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1081]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1082]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1083]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1084]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1068の方法。
[本発明1085]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1068の方法。
[本発明1086]
以下の段階を含む、黒色腫細胞を分類するための方法：
（a）少なくとも1つの該黒色腫細胞の少なくとも1つの分子の第1の基礎レベルを測定する段階；
（b）（a）で測定した該第1の基礎レベルを、分類群が公知である黒色腫細胞の少なくとも1つの該分子の第2の基礎レベルと比較する段階であって、それにより、少なくとも1つの該黒色腫細胞を分類する段階。
[本発明1087]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ前記第1の基礎レベルがエクスビボで測定される、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1087の方法。
[本発明1089]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1086の方法。
[本発明1090]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1086の方法。
[本発明1091]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1086の方法。
[本発明1092]
前記分類群が転移状態を含む、本発明1086の方法。
[本発明1093]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1086の方法。
[本発明1094]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1086の方法。
[本発明1095]
以下の段階を含む、黒色腫細胞を分類するための方法：
（a）少なくとも1つの黒色腫細胞の少なくとも1つの分子の基礎レベルを測定する段階；
（b）少なくとも1つの該黒色腫細胞を阻害性被験作用物質に曝露させる段階；
（c）段階（b）の後に少なくとも1つの該分子のレベルを測定する段階；ならびに
（d）（a）および（b）で測定したレベル間の差異を、分類群が公知である黒色腫細胞と比較する段階であって、それにより、少なくとも1つの該黒色腫細胞を分類する段階。
[本発明1096]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ測定がエクスビボで行われる、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1095の方法。
[本発明1098]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1095の方法。
[本発明1099]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1095の方法。
[本発明1100]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1095の方法。
[本発明1101]
前記阻害性被験作用物質が、MEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1095の方法。
[本発明1102]
前記分類群が転移状態を含む、本発明1095の方法。
[本発明1103]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1095の方法。
[本発明1104]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1095の方法。
[本発明1105]
以下の段階を含む、黒色腫細胞の薬物抵抗性機構または癌遺伝子バイパス（oncogene bypass）機構を特定するための方法：
（a）少なくとも1つの黒色腫細胞を阻害性被験作用物質に曝露させる段階；
（b）（a）の曝露後の複数の分子の減少を測定する段階であって、それにより、薬物抵抗性機構または癌遺伝子バイパス機構を特定する段階。
[本発明1106]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ測定がエクスビボで行われる、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1105の方法。
[本発明1108]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1105の方法。
[本発明1109]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1105の方法。
[本発明1110]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1105の方法。
[本発明1111]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1105の方法。
[本発明1112]
前記モジュレーターが阻害物質である、本発明1001、1016、1031、1038、1041、1047または1068のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記モジュレーターが刺激物質である、本発明1001、1016、1031、1038、1041、1047または1068のいずれかの方法。