(57)【要約】【課題】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないベンゼン誘導体を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2004307441.tif 000061で表されるベンゼン誘導体（具体例：２−アミノ−２−［３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１、３−ジオール）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004307441.tif 000057
［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−又は−ＳＯ２ＣＨ２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化２】
2004307441.tif 000058
［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
４）２−アミノ−２−［３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオールである請求項１に記載のベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
一般式（１）
【化３】
2004307441.tif 000059
［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−又は−ＳＯ２ＣＨ２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項５】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
2004307441.tif 000060
［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表されるベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項４に記載の免疫抑制剤。
【請求項６】
前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項７】
前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項９】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制剤として有用なベンゼン誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献６】特開平２００２−３１６９８５号公報
【０００３】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００４】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００５】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００６】
本発明者らはこのような課題を解決するために、ベンゼン誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
【０００７】
免疫抑制剤として、アミノプロパンジオール誘導体が【特許文献１】、【特許文献２】に開示されているが、本発明の特徴であるアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン環とナフタレン環や芳香族ヘテロ環を硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介して連結させた誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、【特許文献３】、【特許文献４】、【特許文献５】、【特許文献６】に免疫抑制剤としてチオフェン環やベンゾチオフェン環とアミノアルコール側鎖を連結させた誘導体が開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないベンゼン誘導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なベンゼン誘導体、特にアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン環とナフタレン環や芳香族ヘテロ環を硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介してと連結させた誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は一般式（１）
【００１１】
【化５】
2004307441.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−又は−ＳＯ２ＣＨ２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１３】
さらに詳しくは
（Ｉ）本発明は一般式（１）
【００１４】
【化６】
2004307441.tif 000003
【００１５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするベンゼン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（ＩＩ）一般式（１ａ）
【００１６】
【化７】
2004307441.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするベンゼン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、及び
（ＩＩＩ）（Ｉ）〜（ＩＩ）記載の化合物の少なくとも一種類以上を有効成分とする
免疫抑制剤である。
【００１８】
本発明における上記一般式（１）及び一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物として、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
４）２−アミノ−２−［３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、である請求項１記載のベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物が挙げられる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルフォン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「置換基を有しても良いピリミジン環」、「置換基を有しても良いキノリン環」、「置換基を有しても良いベンゾチアゾール環」、「置換基を有しても良いベンゾチオフェン環」の置換基とはベンジルオキシ基、ハロゲン置換されていても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコシキ基が挙げられる。また「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。
【００２３】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２４】
【化８】
2004307441.tif 000005
【００２５】
合成経路１で一般式（３）
【００２６】
【化９】
2004307441.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４の低級アルキル基をＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（２）
【００２８】
【化１０】
2004307441.tif 000007
【００２９】
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（５）
【００３０】
【化１１】
2004307441.tif 000008
【００３１】
［式中、Ｒ３及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３２】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００３３】
合成経路１で一般式（４）
【００３４】
【化１２】
2004307441.tif 000009
【００３５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００３６】
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００３７】
合成経路１で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００３８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００３９】
一般式（１）で表される化合物のうちＸが酸素原子である化合物、すなわち一般式（１ｂ）
【００４０】
【化１３】
2004307441.tif 000010
【００４１】
［式中、Ａｒ、Ｒ１及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
【００４２】
【化１４】
2004307441.tif 000011
【００４３】
合成経路２で一般式（７）
【００４４】
【化１５】
2004307441.tif 000012
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（６）
【００４６】
【化１６】
2004307441.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ａ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００４８】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００４９】
合成経路２で一般式（８）
【００５０】
【化１７】
2004307441.tif 000014
【００５１】
［式中、Ｒ１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５２】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００５３】
合成経路２で一般式（９）
【００５４】
【化１８】
2004307441.tif 000015
【００５５】
［式中、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｍは炭素原子又はケイ素原子を示し、Ｒ１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を一般式（１２）
【００５６】
【化１９】
2004307441.tif 000016
【００５７】
［式中、Ｒ４及びＲ５は前述の通り］
または一般式（１３）
【００５８】
【化２０】
2004307441.tif 000017
【００５９】
［式中、Ｒ６は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ６は前述の通り］あるいは一般式（１４）
【００６０】
【化２１】
2004307441.tif 000018
【００６１】
［式中、Ｒ７は塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００６２】
一般式（８）と一般式（１２）または（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
【００６３】
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２、６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００６４】
合成経路２で一般式（１０）
【００６５】
【化２２】
2004307441.tif 000019
【００６６】
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６７】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行うことができる。
【００６８】
反応経路２で一般式（１１）
【００６９】
【化２３】
2004307441.tif 000020
【００７０】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（１０）で表される化合物と一般式（１５）
【００７１】
【化２４】
2004307441.tif 000021
【００７２】
［式中、Ａｒは前述の通り］
で表される化合物あるいは一般式（１６）
【００７３】
【化２５】
2004307441.tif 000022
【００７４】
［式中、ＡｒおよびＡは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｈ）。
【００７５】
反応は一般式（１５）との場合、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを反応溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下、常温下にて行うことができる。
【００７６】
また一般式（１６）との反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基あるいは水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等を反応溶媒として用い、８０℃〜１４０℃で反応させることが好ましい。
【００７７】
合成経路２で一般式（１ｂ）で表される化合物は上記一般式（１１）で表される化合物を酸分解するか脱シリル化後、酸分解することによって製造することができる。
【００７８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ，酢酸エチル、１、４−ジオキサンなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００７９】
また、Ｍがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ，ＤＭＦ，１、４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応にふすことが望ましい。
【００８０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である化合物すなわち一般式（１ｃ）
【００８１】
【化２６】
2004307441.tif 000023
【００８２】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は合成経路３によっても製造することができる。
【００８３】
【化２７】
2004307441.tif 000024
【００８４】
合成経路３で一般式（１７）
【００８５】
【化２８】
2004307441.tif 000025
【００８６】
［式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］で表される化合物は前述一般式（１０）で表される化合物と一般式（１８）
【００８７】
【化２９】
2004307441.tif 000026
【００８８】
［式中、Ａｒ及びＡは前述の通り］で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００８９】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【００９０】
合成経路３で一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（１７）で表される化合物を酸分解するか脱シリル化後、酸分解することによって製造することができる（工程Ｋ）。
【００９１】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ，酢酸エチル、１、４−ジオキサンなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００９２】
また、Ｍがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ，ＤＭＦ，１、４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応にふすことが望ましい。
【００９３】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｘが−ＯＣＨ２−または−ＳＣＨ２−である化合物、すなわち一般式（１ｄ）
【００９４】
【化３０】
2004307441.tif 000027
【００９５】
［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａｒ、Ｒ１及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、下記に示す合成経路４によっても製造することができる。
【００９６】
【化３１】
2004307441.tif 000028
【００９７】
合成経路４で一般式（２０）
【００９８】
【化３２】
2004307441.tif 000029
【００９９】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（１９）
【０１００】
【化３３】
2004307441.tif 000030
【０１０１】
［式中、Ａ、Ｒ１及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｌ）。
【０１０２】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０１０３】
合成経路４で一般式（２１）
【０１０４】
【化３４】
2004307441.tif 000031
【０１０５】
［式中、Ｒ１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２０）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｍ）。
【０１０６】
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【０１０７】
合成経路４で一般式（２２）
【０１０８】
【化３５】
2004307441.tif 000032
【０１０９】
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２１）で表される化合物と前述一般式（１２）または（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｎ）。
【０１１０】
反応は、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
【０１１１】
合成経路４で一般式（２３）
【０１１２】
【化３６】
2004307441.tif 000033
【０１１３】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２２）で表される化合物を脱シリル化後、ハロゲンに変換することによって製造することができる（工程Ｏ）。
【０１１４】
反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の通常用いられる脱シリル化剤を用いて反応させた後、四塩化炭素、または四臭化炭素、あるいはヨウ素をイミダゾール、トリフェニルホスフィンの存在下にＴＨＦ等を有機溶媒として用いて０℃〜常温下、場合によっては加熱還流下に行うことができる。
【０１１５】
合成経路４で一般式（２４）
【０１１６】
【化３７】
2004307441.tif 000034
【０１１７】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２３）で表される化合物と一般式（２５）
【０１１８】
【化３８】
2004307441.tif 000035
【０１１９】
［式中、Ａｒ及びＹは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｐ）。
【０１２０】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【０１２１】
合成経路４で一般式（１ｄ）で表される化合物は、上記一般式（２４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｑ）。
【０１２２】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１２３】
また、各一般式中にＳＯ基やＳＯ２基を含む化合物は、Ｓ基を含有する化合物を酸化することによっても製造することができる。
【０１２４】
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
【０１２５】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１２６】
＜参考例１＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１２７】
【化３９】
2004307441.tif 000036
【０１２８】
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（７１９ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（２５１ｍｇ）を加えた。８０℃にて３０分撹拌した後常温にもどし、（４−ピリジン−４−イルオキシ）フェニルプロピルヨージド（５９０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、４時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）にて精製し、目的物（１２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２４（６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ），  １．５１−１．５６（２Ｈ，  ｍ），  ２．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），  ２．６６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．１７−４．２６（４Ｈ，  ｍ），  ５．９５（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．８１（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．５Ｈｚ），  ６．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．４４（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．５Ｈｚ）．
【０１２９】
＜参考例２〜７＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルと各種ハロゲン誘導体を縮合させ表１に示す化合物を合成した。
【０１３０】
【表１】
2004307441.tif 000037
【０１３１】
＜参考例８＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール
【０１３２】
【化４０】
2004307441.tif 000038
【０１３３】
参考例２の化合物（４．１９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化ホウ素リチウム（１．８３ｇ）を加えた。引き続きエタノール（２ｍＬ）を加え、常温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し粗精製の目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５０−１．７０（４Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ），  ３．５７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ３．８２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），          ４．８６（２Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．０４（２Ｈ，  ｓ），  ６．９０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．０８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．３１−７．４４（５Ｈ，  ｍ）．
【０１３４】
＜参考例９〜１４＞
参考例１、３〜７の化合物を用い。上記実施例８と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
【０１３５】
【表２】
2004307441.tif 000039
【０１３６】
＜参考例１５＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１３７】
【化４１】
2004307441.tif 000040
【０１３８】
参考例８の化合物（１．５０ｇ）、２、６−ルチジン（０．８４ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルシリル−ビストリフルオロメタンスルホナート（１．６７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと滴下した。同温にて１時間撹拌後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（１．６７ｇ）を各々無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，  ｓ），  １．０６（９Ｈ，  ｓ），  １．４２（９Ｈ，  ｓ），  １．４６−１．５６（４Ｈ，  ｍ），  ２．５１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．８８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．２２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．９０（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．０４（２Ｈ，  ｓ），  ６．８９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．０６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３１−７．４４（５Ｈ，  ｍ）．
【０１３９】
＜参考例１６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４０】
【化４２】
2004307441.tif 000041
【０１４１】
参考例の化合物（４．０２ｇ）、２、２−ジメトキシプロパン（１．１１ｍＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７８．４ｍｇ）を加え常温にて１日撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮した（方法Ａ）。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬテロラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、常温にて１時間撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）にて精製し、目的物（２．８１ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５２−１．６０（２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．７６（２Ｈ，  ｍ），  ２．７１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ），  ３．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ），  ４．６４（２Ｈ，  ｓ），  ４．８８（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．１５−７．２０（２Ｈ，  ｍ），  ７．３６（１Ｈ，  ｓ）．
【０１４２】
＜参考例１７〜１８＞
参考例８〜９を用いて参考例１６の方法Ａと同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。
【０１４３】
【表３】
2004307441.tif 000042
【０１４４】
＜参考例１９＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４５】
【化４３】
2004307441.tif 000043
【０１４６】
参考例１６の化合物（２．８１ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＣＢｒ４（２．８２ｇ）、ＰＰｈ３（２．３２ｇ）を加え、その後常温にて３０分撹拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、目的物（１．８５ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  １，４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５２−１．６０（２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．７６（２Ｈ，  ｍ），  ２．７１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ４．４２（２Ｈ，  ｓ），  ４．８８（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２．０Ｈｚ），  ７．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１４７】
＜参考例２０＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−  ［（４−ヒドロキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１４８】
【化４４】
2004307441.tif 000044
【０１４９】
参考例１５の化合物（１．６７ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素下常温にて２時間撹拌した。触媒を濾去後、残渣を濃縮し目的物（１．４１ｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（９Ｈ，  ｓ），  １．０６（９Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．４７−１．６１（４Ｈ，  ｍ），  ２．４９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．８８（２Ｈ，  ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．３Ｈｚ），  ４．８８（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．９１（１Ｈ，  ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１５０】
＜参考例２１−２２＞
表３の化合物を用い参考例２０と同様に反応させて表４に示す化合物を合成した。
【０１５１】
【表４】
2004307441.tif 000045
【０１５２】
＜参考例２３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１５３】
【化４５】
2004307441.tif 000046
【０１５４】
参考例１９の化合物（３５９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５６ｍｇ）、６−エトキシ−２−メルカプロベンゾチアゾール（１５９ｍｇ）を加え、常温にて５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）にて精製し、目的物（４２８）を無色粉末として得た（方法Ｂ）。
【０１５５】
＜参考例２４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル−２、２−ジメチル−１、３−ジオキサン
【０１５６】
【化４６】
2004307441.tif 000047
【０１５７】
４−クロロ−トリフルオロメチルキノリン（６９５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に参考例２２の化合物（１．１０ｇ）と炭酸カリウム（１．２４ｇ）を加え、１２０℃にて１日撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：３：１）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を無色粉末として得た（方法Ｃ）。
ＦＡＢＭＳ：  ５６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  １．４４（３Ｈ，  ｓ），  １．４５（９Ｈ，  ｓ），  １．５９−１．６４（２Ｈ，  ｍ），  １．７５（２Ｈ，  ｍ），  ２．６９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，  ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．９１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ４．９０（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．８３（１Ｈ，  ｓ），  ７．１２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．８５（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ８．２１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ８．４２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１５８】
＜参考例２５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−  ［４−（ナフタレン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１５９】
【化４７】
2004307441.tif 000048
【０１６０】
参考例２０の化合物（２００ｍｇ）、ナフタレン−１−ボロン酸（１４８ｍｇ）、モレキュラシーブス４Ａ（４００ｍｇ）、酢酸銅（９７．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を常温にて１日撹拌した。不溶物を濾去後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：３０：１）にて精製し、目的物（５３．２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た（方法Ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５（９Ｈ，  ｓ），  １．０７（９Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５８（４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．９０（２Ｈ，  ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．２３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ４．９１（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．９０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １．０Ｈｚ），  ６．９６（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２．０Ｈｚ），  ７．１１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．４６−７．５３（２Ｈ，  ｍ），  ７．５９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．８６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．２２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１６１】
＜参考例２６〜３１＞
参考例１９、２０〜２２を用い参考例２３〜２５と同様にして各種ハライドやボロン酸誘導体と反応させ、表５に示す化合物を合成した。
【０１６２】
【表５】
2004307441.tif 000049
【０１６３】
＜参考例３２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１６４】
【化４８】
2004307441.tif 000050
【０１６５】
参考例２３の化合物（３３６ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（９２．０ｍｇ）を加え２時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、目的物（２６５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．４８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．５０−１．５７（２Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．７４（２Ｈ，  ｍ），  ２．６８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．６４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ４．１１（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ４．４１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ４．８８（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １．５Ｈｚ），  ７．１２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．１５−７．１８（２Ｈ，  ｍ），  ７．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．９７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【０１６６】
＜参考例３３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフォニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１６７】
【化４９】
2004307441.tif 000051
【０１６８】
上記実施例２３と３２の化合物の混合物を常温下にて上記実施例と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１（３Ｈ，  ｓ），  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．４８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．５２−１．５７（２Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．７３（２Ｈ，  ｍ），  ２．６７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．６３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．８６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ４．１２（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．６４（２Ｈ，  ｓ），  ４．８７（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．１２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２．０Ｈｚ），  ７．２７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．３２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ８．１０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１６９】
＜実施例１＞
２−アミノ−２−［３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、２塩酸塩
【０１７０】
【化５０】
2004307441.tif 000052
【０１７１】
参考例１２の化合物（５６．０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、常温にて５時間撹拌した。溶媒を留去し、目的物（４２．８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：  ３０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）  δ  １．６０（４Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．４３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．４６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ７．２４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３７−７．４１（４Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８１（２Ｈ，  ｍ），  ８．７７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１７２】
＜実施例２＞
２−アミノ−２−［３−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩
【０１７３】
【化５１】
2004307441.tif 000053
【０１７４】
参考例２５の化合物（５３．２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し１ｍｏｌ／ＬテロラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（０．４５ｍＬ）を加え、常温にて撹拌した。２時間後、水を反応液に加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）にて精製し、得られた化合物を実施例１と同様に反応させ目的物（２５．０ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）  δ  １．５６（４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．３９−３．４７（４Ｈ，  ｍ），  ５．３０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ６．９１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ，  Ｊ＝８．３ＨｚＨｚ），  ６．９７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．２１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．４５（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．５１−７．６０（２Ｈ，  ｍ），  ７．６８（２Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．９７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．０７（１Ｈ，  Ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１７５】
＜実施例３−１５＞
参考例１０〜１１、１３、２３〜２４、２６〜３３の化合物を用い、実施例１または２と同様に反応させ表６に示す化合物を合成した。
【０１７６】
【表６】
2004307441.tif 000054
【０１７７】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０１７８】
＜実験例＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス６〜１８週齢（日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ、ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトンまたは日本エスエルシー）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス６〜８週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表１１に示す。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
【０１７９】
【数１】
2004307441.tif 000055
【０１８０】
【表７】
2004307441.tif 000056
【０１８１】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【０１８２】
【発明の効果】
上述のように、本発明は、アミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン誘導体、特にナフタレン環や芳香族ヘテロ環と硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介して連結させたアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン誘導体に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。