【手続補正書】
【提出日】平成24年2月3日(2012.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミン、および薬理学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であって、ここで、クロファジミンの量は、クラリスロマイシンの量に対して１０〜１５重量％、およびリファブチンの量に対して２０〜２５重量％である、医薬組成物。
【請求項２】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンが、９±０．５：１９±０．５：２±０．５の重量比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
吸収促進剤の量が、クロファジミンの量に対して４５０〜５５０重量％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記吸収促進剤が、ポリエチレングリコールである、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールが、２００〜２０，０００の平均分子量である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコールが、７０００〜９０００の平均分子量である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＭＣＣ−Ｔａｂｕｌｏｓｅタイプ２００、ステアリン酸Ｍｇ、ＳＬＳ−Ｅｍａｌ １０Ｐ
ｗｄ ＨＤ、ポリソルベート８０、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜
７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
患者において、クラリスロマイシンによって引き起こされるリファブチンの低下した代謝を上昇させるための医薬であって、リファブチンおよびクラリスロマイシンと共にクロファジミンを含み、リファブチンおよびクラリスロマイシンと共にクロファジミンは前記患者へ共投与され、ここで、クロファジミンの量は、クラリスロマイシンの量に対して６〜１８重量％である、医薬。
【請求項１０】
患者において、リファブチンによって引き起こされるクラリスロマイシンの上昇した代謝を低下させるための医薬であって、リファブチンおよびクラリスロマイシンと共にクロファジミンを含み、リファブチンおよびクラリスロマイシンと共にクロファジミンは前記患者へ共投与され、ここで、クロファジミンの量は、クラリスロマイシンの量に対して６〜１８重量％である、医薬。
【請求項１１】
前記リファブチン代謝の上昇は、クロファジミンの投与後に、前記患者血清中のリファブチンまたは２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの第一のＣmaxを測定し、前記第一のＣmaxを、リファブチンまたは２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの第二のＣmaxと比較す
ることによって評価される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
リファブチンまたは２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの前記第二のＣmaxが、第二の
患者の血清において測定され、ここで、前記第二の患者は、クロファジミンの共投与は行わず、リファブチンおよびクラリスロマイシンを共投与された患者である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
リファブチンの前記第一のＣmaxが、リファブチンの前記第二のＣmaxと比較して、少なくとも１０％減少している、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの前記第一のＣmaxは、２５−Ｏ−デスアセチルリ
ファブチンの前記第二のＣmaxと比較して、少なくとも１０％減少している、請求項１１
に記載の医薬。
【請求項１５】
前記リファブチン代謝の上昇は、クロファジミンの共投与後に、前記患者の血清中の２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの第一のＡＵＣ0-24を測定すること、および前記第一のＡＵＣを、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの第二のＡＵＣ0-24と比較すること、によって評価される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１６】
２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンの前記第二のＡＵＣ0-24が、第二の患者の血清において測定され、ここで、前記第二の患者は、クロファジミンの共投与は行わず、リファブチンおよびクラリスロマイシンを共投与された患者である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記第一のＡＵＣ0-24が、前記第二のＡＵＣ0-24と比較して、少なくとも１０％減少している、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１８】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの少なくとも２つが、単一剤形へ共製剤化される、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンが、単一剤形へ共製剤化される、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
前記クロファジミンが、吸収促進剤をさらに含む組成物で投与される、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２１】
吸収促進剤の量が、クロファジミンの量に対して４５０〜５５０重量％である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
前記吸収促進剤が、ポリエチレングリコールである、請求項２０または２１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記ポリエチレングリコールが、２００〜２０，０００、または７０００〜９０００の平均分子量である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記リファブチン、クロファジミン、およびクラリスロマイシンが、２年間よりも長い期間にわたって患者へ共投与される、請求項９〜２３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２５】
マイコバクテリウム・パラチュバキュローシス（Mycobacterium paratuberculosis）感染に罹患しているか、または罹患しやすい患者を治療するための医薬であって、
９±０．５：１９±０．５：２±０．５の重量比のリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンを単一剤形で含み、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンは、前記患者へ共投与される、医薬。
【請求項２６】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンが、以下の量：（ｉ）９０ｍｇ±１．５ｍｇリファブチン、（ｉｉ）１９０ｍｇ±２ｍｇクラリスロマイシン、および（ｉｉｉ）２０ｍｇ±１ｍｇクロファジミン、にて、治療の第一の期間中、１日１回共投与される、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記治療の第一の期間が１週間である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
治療の第二の期間中、前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの量は、９±０．５：１９±０．５：２±０．５の重量比を維持した状態で、直線的に増加される、請求項２６または２７に記載の医薬。
【請求項２９】
前記治療の第二の期間が４〜１０週間である、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
前記直線的に増加させるリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの量は、前記治療の第二の期間中、最大量である（ｉ）リファブチン４５０ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン９５０ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン１００ｍｇを超えない、請求項２８または２９に記載の医薬。
【請求項３１】
（ｉ）リファブチン４５０ｍｇ±２ｍｇ、
（ｉｉ）クラリスロマイシン９５０ｍｇ±２ｍｇ、および
（ｉｉｉ）クロファジミン１００ｍｇ±１．５ｍｇ、
は、治療の第三の期間中、１日１回、同時に共投与される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３２】
前記直線的に増加させるリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの量は：
ａ）２週間の間、１日に１回、（ｉ）リファブチン１８０ｍｇ±２ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン３８０ｍｇ±２ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン４０ｍｇ±１ｍｇ；ｂ）２週間の間、１日に１回、（ｉ）リファブチン２７０ｍｇ±２ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン５７０ｍｇ±２ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン６０ｍｇ±１．５ｍｇ；
ｃ）２週間の間、１日に１回、（ｉ）リファブチン３６０ｍｇ±２ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン７６０ｍｇ±２ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン８０ｍｇ±１．５ｍｇ；ならびに、
ｄ）１週間の間、１日に１回、（ｉ）リファブチン４５０ｍｇ±１２ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン９５０ｍｇ±１２ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン１００ｍｇ±１．５ｍｇ、
を含む、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３３】
前記ｄ）の投与後に、
（ｉ）リファブチン２２５ｍｇ±２ｍｇ、
（ｉｉ）クラリスロマイシン４７５ｍｇ±２ｍｇ、および
（ｉｉｉ）クロファジミン５０ｍｇ±１ｍｇ、
は、マイコバクテリウム・パラチュバキュローシス感染が治療されるまで、１日１回、前記患者に対して、同時に共投与される、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
マイコバクテリウム・パラチュバキュローシス感染の患者における発生を抑制するための医薬であって、（ｉ）リファブチン２２５ｍｇ±２ｍｇ、（ｉｉ）クラリスロマイシン４７５ｍｇ±２ｍｇ、および（ｉｉｉ）クロファジミン５０ｍｇ±１ｍｇを含み、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンは、それを必要とする前記患者に、１日１回、同時に共投与される、医薬。
【請求項３５】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの少なくとも２つが、単一剤形へ共製剤化される、請求項２５〜３２、または３４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンが、単一剤形へ共製剤化される、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記クロファジミンが、吸収促進剤を含む組成物で投与される、請求項２５〜３２、または３４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３８】
吸収促進剤の量が、クロファジミンの量に対して４５０〜５５０重量％である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
前記吸収促進剤が、ポリエチレングリコールである、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４０】
前記ポリエチレングリコールが、２００〜２０，０００の平均分子量である、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
前記ポリエチレングリコールが、７０００〜９０００の平均分子量である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
前記患者が、炎症性腸疾患またはサルコイドーシスに罹患している、請求項２５〜３２、または３４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４３】
前記患者が、クローン病または大腸炎に罹患している、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
マイコバクテリアの抽出物または産物の免疫量をさらに含む、請求項２５〜３２、または３４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４５】
前記マイコバクテリアの抽出物または産物が、非病原性マイコバクテリアからの抽出物または産物を含む、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
前記非病原性マイコバクテリアが、Ｍ．バッカエ（M. vaccae）またはＭ．フレイ（M. phlei）を含む、請求項４５に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
測定
本実験では、クラリスロマイシンおよび１４−ヒドロキシクラリスロマイシンの、ならびにリファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、およびクロファジミンの血漿中濃度について直接測定を行った。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
リファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、およびクロファジミン − リファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、クロファジミン、および内部標準ジルチアゼムを、ヒト血漿０．２０ｍＬから固相抽出によって有機媒体中へ抽出した。この抽出物のアリコートを高速液体クロマトグラフィへ注入し、質量分析器を用いて検出した。分析物は、逆相クロマトグラフィによって分離した。このアッセイの評価は、リファブチンに対しては９．９９６ｎｇ／ｍＬから１２７９．４７０ｎｇ／ｍＬ、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチンに対しては２．４９９ｎｇ／ｍＬから３１９．９１７ｎｇ／ｍＬ、およびクロファジミンに対しては４．９９７ｎｇ／ｍＬから６３９．５８６ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中濃度の範囲を含む８点検量線（濃度ゼロは除く）を作成することによって行った。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
【表８】
2011511012.tif 000001
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
クラリスロマイシン、１４−ヒドロキシクラリスロマイシン、リファブチン、２５−Ｏ−デスアセチルリファブチン、およびクロファジミンに対するＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、ＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxについての相対的生物学的利用能の解析結果を、そ
れぞれ、以下の表９、１０、１１、１２、および１３にまとめる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
クラリスロマイシン − ５００ｍｇ（１２５ｍｇカプセルを４個、Abbott Laboratories
）を１２時間毎に５回投与。代謝物に対するＣmax ２４１０±６７０ｍｇ／ｍＬおよび６６０±２１０ｎｇ／ｍＬ。２５０ｍｇの単一投与の場合のＣmaxは７８０±２５０ｎｇ／
ｍＬであった。