【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年8月11日(2011.8.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】カリウムチャネルモジュレーターとしての５−アミノ−４，６−二置換インドールおよび５−アミノ−４，６−二置換インドリンの誘導体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響される疾患および障害の処置および予防に有用である。１つのそのような状態が発作障害である。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、人口の約３％に見られるよく知られた神経疾患である。てんかん患者の約３０％が現在利用可能な治療に応答しない。レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸、エチルエステル］（米国特許第５，３８４，３３０号）は、広範囲の発作障害モデルの有効な処置であることが見出されており、レチガビンは、特異な作用機序を有すると思われる。非特許文献１；非特許文献２。レチガビンはまた、神経障害性疼痛を含む疼痛の処置においても有用であることが見出されている。非特許文献３；非特許文献４。
【０００３】
てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、ＫＣＮＱ２／３チャネルにおける変異と関連付けられている。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８。その後の調査により、レチガビンの１つの重要な作用部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが立証されている。非特許文献９；非特許文献１０。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを増大させることが示されており、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートの結合を伴う機序が考え得る。非特許文献２。この分野における研究の高度化の進展に伴い、レチガビンはまた、神経Ｍ電流を増大させること、およびＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増大させることが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２。
【０００４】
治療に対し最も抵抗性の発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、薬物抵抗性てんかんについてのモデルにおいて特に効能があることが示されている。レチガビンは、いくつかの他の発作モデルにおいても活性がある。レチガビンの広範囲の活性および特異な分子機序のために、複雑部分発作を含むいくつかの発作型の管理、およびこれまで処置不可能であったてんかん型の処置においてレチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献１３。
【０００５】
カリウムチャネルモジュレーターとしてのレチガビンの認識が、レチガビンの構造的特徴と同様の構造的特徴を備えた化合物の中での、他の−願わくば、より優れた−カリウムチャネルモジュレーターの探索を駆り立てている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９，３４，１−４１
【非特許文献２】Ｗｕｔｔｋｅ，Ｔ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７，１００９−１０１７
【非特許文献３】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６０，１０９−１１６
【非特許文献４】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４，１４（４）
【非特許文献５】Ｂｉｅｒｖｅｒｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２７，４０３−０６
【非特許文献６】Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，２５−２９
【非特許文献７】Ｃｈａｒｌｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，５３−５５
【非特許文献８】Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０００，２３，３９３−３９８
【非特許文献９】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５８，５９１−６００
【非特許文献１０】Ｍａｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２０００，５８，２５３−６２
【非特許文献１１】Ｄｅｌｍａｓ，Ｐ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．６，２００５，８５０−６２
【非特許文献１２】Ｔａｔｕｌｉａｎ，Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（２００３）５４９，５７−６３
【非特許文献１３】Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒｏｇｅｒ  Ｊ．，Ｎｏｈｒｉａ，Ｖｉｒｉｎｄｅｒ，ａｎｄ  Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ，Ｃｈｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，ｖｏｌ．４，１４９−１５４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物
【化３１】
2010536771.tif 000001
式中、破線は任意の二重結合を表し；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され；Ｘ＝ＯまたはＳ；ＹはＯまたはＳであり；ｑ＝１または０；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で任意に置換される）；（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり；すべての環式基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換される、化合物；あるいは薬学的に許容されるその塩、エステル、または水和物。
（項目２）
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−ＣＨ３、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルであり；あるいはＲ１が、ハロゲン、ハロメチル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；ｗが１または２であり；上記Ｃ３〜Ｃ６アルキル基が、１個のＦまたはＣｌで任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、メチル、エチル、ハロメチル、ハロゲン、シアノ、ＳＣＨ３、メトキシ、およびＣＦ３から選ばれる１個の置換基で任意に置換されかつハロゲンまたはメチルでさらに任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；あるいはＲ１が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃｌ、ＣＨ３、またはメトキシであり；Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、パラ−ハロフェニルまたはジフルオロフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている、項目３に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＳである、項目３、４、または５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
式ＩＡの化合物
【化３２】
2010536771.tif 000002
である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＢの化合物
【化３３】
2010536771.tif 000003
である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
式ＩＣの化合物
【化３４】
2010536771.tif 000004
である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
式ＩＤの化合物
【化３５】
2010536771.tif 000005
である、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである、項目７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４双方がメチルである、項目６、７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり；Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、項目７、８、９、または１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
項目１に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目１５）
薬学的に許容される担体と、以下のもの：項目１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルおよび式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上とを含む、組成物。
（項目１６）
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または処置を必要とする患者に、以下のもの：項目１に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩および式Ｉの化合物のエステル、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目１７）
Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり、Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１がモノ置換フェニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３およびＲ４双方がメチルであり、Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、１個の付加的な置換基で任意に置換されたピリジルまたはフェニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
式ＩＡ式の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目２６）
以下のもの：項目１に記載の式ＩＡの化合物；式ＩＡの化合物の薬学的に許容される塩；式ＩＡの化合物の薬学的に許容される溶媒和物；式ＩＡの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの１つ以上を含む組成物。
（項目２７）
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の薬学的に許容される塩、式ＩＡの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２８）
式ＩＣの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
（項目２９）
以下のもの：項目１に記載の式ＩＣの化合物；式ＩＣの化合物の塩；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される塩；式ＩＣの化合物の薬学的に許容されるエステル；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上を含む、組成物。
（項目３０）
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの：式ＩＣの化合物、式ＩＣの化合物の薬学的に許容される塩、式ＩＣの化合物の薬学的に許容されるエステル；式ＩＣの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目３１）
以下のもの：
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドおよび
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
のうちの１つである、化合物。
（項目３２）
薬学的に許容される担体と、以下のもの：
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドおよび
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
のうちの１つから選ばれる化合物か、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、組成物。
（項目３３）
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または状態を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、処置有効量の項目３１の化合物を投与するステップを含む、方法。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【０００８】
【化１】
2010536771.tif 000006
式中、破線は任意の二重結合を表し；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり；Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され；Ｘ＝ＯまたはＳ；ＹはＯまたはＳであり；ｑ＝１または０；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（該Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で任意に置換される）；（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり；すべての環式基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換され；あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；薬学的有効量の薬学的に許容されるその塩；薬学的有効量の薬学的に許容されるそのエステル、のうちの１つ以上とを含む組成物を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルを投与するステップを含む。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；ｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの少なくとも１つとを含む組成物を提供または企図する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、神経Ｍ電流の増大によって影響される疾患または障害を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、その処置または予防を必要としている患者に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
【００１３】
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
【００１４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトにおける発作疾患を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある患者に、以下のもの：薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、適切な錠剤化剤か適切な小児用シロップ剤とを含む経口投用医薬製剤を提供または企図する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、適切な錠剤化剤とを含む経口投与用錠剤を提供または企図する。
【００１７】
他の適切な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の溶液または分散液または懸濁液と、適切なシロップとを含む小児用シロップ剤を提供または企図する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、伴侶動物（イヌおよびネコ）、および家畜を含む動物に投与するための医薬製剤を企図する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を企図し、該方法は、その予防または処置を必要としている動物に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、動物における発作障害を処置する方法を企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある動物に、以下のもの：ｉ）薬学的有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）薬学的に許容されるその塩；ｉｉｉ）薬学的に許容されるそのエステル；およびｉｖ）薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの１つ以上を投与するステップを含む。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体、塩、および立体異性体形を含む。本発明はまた、１つ以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明のすべての化合物も含む。
【００２２】
本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が以下のもの：ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、の各々である上記の式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２３】
従って、１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が各々ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００２９】
より具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００３０】
なお一層具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００３１】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、１個または２個のＯＨ基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００３２】
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＡの化合物を提供または企図する。
【００３３】
【化２】
2010536771.tif 000007
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＢの化合物を提供または企図する。
【００３４】
【化３】
2010536771.tif 000008
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＣの化合物を提供または企図する。
【００３５】
【化４】
2010536771.tif 000009
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ＩＤの化合物を提供または企図する。
【００３６】
【化５】
2010536771.tif 000010
別の下位的実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００３７】
別の、より具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４双方がメチルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００３８】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、またはメトキシで置換されたフェニルであり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００３９】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、置換されたフェニルまたは置換されていないフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４０】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンで置換されたフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４１】
なお一層具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４２】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４３】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４４】
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルであり、Ｒ５が、ＣＨ２−Ｃ４−アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５−アルキルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４５】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロピリジルである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４６】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＡまたはＩＣの化合物を提供または企図する。
【００４７】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４８】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロフェニルまたはハロピリジルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨ３である式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００４９】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである式ＩＡまたはＩＣの化合物を提供または企図する。
【００５０】
別のより具体的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである式ＩＢまたはＩＤの化合物を提供または企図する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮから独立して選ばれる１個または２個の基で置換される、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑがゼロであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑがゼロであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑが１であり、ＹがＯであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【００５５】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑが１であり、ＹがＳであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下に示されるレチガビンの治療特性を上回る治療特性を備える化合物を設計し、
【００５７】
【化６】
2010536771.tif 000011
該化合物の望ましい治療特性を最適化するにあたり、本発明者らは、強力な活性によって証明され、以下で記載されるルビジウム（Ｒｂ＋）流出アッセイにおいて測定されるように、カリウムチャネルに対する驚くべき例外的な活性を式Ｉの化合物が有することを発見した。
【００５８】
本発明者らはさらに、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方における置換が、効力の増大およびｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、２，６−ジ−置換は、本発明のいくつかの実施例の不可欠な特徴である。
【００５９】
本発明者らはさらに、特に、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方におけるアルキル置換が、効力の増大およびｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む望ましい特性を付与することを発見した。従って、２，６−ジメチル置換は、本発明の１つの実施形態の決定的な特徴である。
【００６０】
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置双方におけるアルコキシド基による置換が、効力の増大およびｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む多くの望ましい特性を付与することも発見した。従って、このような置換は、本発明の別の実施形態の決定的な特徴である。
【００６１】
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の２−位置および６−位置における、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメトキシから選ばれる置換基による置換も、効力の増大およびｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、このような置換は、本発明のさらに別の実施形態の決定的な特徴である。
【００６２】
本発明の実施形態の中で、最も活性のある化合物は、レチガビンと比較して４０〜４００倍の改善を示し、最も有望な化合物は、１桁のナノモル範囲のＥＣ５０を示す。本発明のいくつかの化合物の活性が以下の表１に示してある。レチガビンの活性は比較の目的で示してある。
【００６３】
本明細書中において用いられるように、用語「カリウムチャネルモジュレーター」は、カリウムチャネル電流の増加を引き起こすことができる化合物を指す。この用語はまた、ＫＣＮＱ２／３チャネル開口確率を増大させることができる化合物も指す。カリウムチャネル調節能についての化合物の予備試験のために、本発明者らは、以下に記載されるルビジウムイオン流出試験を用いた。
【００６４】
本発明により企図されるように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約２０００ｍｇの経口または静脈内投薬用に設計されている。従って、本発明は、静脈内投与用に処方された式Ｉの化合物の溶液および懸濁液を企図する。同様に、式Ｉの化合物に加え、多くの他の例の中から、ソルビトールまたはプロピレングリコールのような経口小児用投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も企図される。加えて、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される打錠剤ならびに他の薬学的に許容される担体および賦形剤と共に含む、咀嚼錠および非咀嚼錠両方が企図される。
【００６５】
本明細書中において用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤および崩壊剤を含む。そのような薬剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、および第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、第１アミンの乳糖との配合禁忌を考慮して、本発明は、第１アミン基を有する活性成分がラクトースと組み合わされる組成物を企図しない。加えて、デンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、ステアリン酸およびＳｉＯ２のような滑沢剤、ならびにシクロデキストリンのような溶解度向上剤が、各群についての他の多くの例の中でも企図される。このような材料およびそれらを使用する方法は、医薬分野において周知である。さらなる例は、Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０００に挙げられている。
【００６６】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、動物への投与のための医薬製剤も企図する。発作障害にかかりやすいいかなる動物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
合成手順
セクションＩ。スキーム１において概説される式ＸＩＶの化合物の調製。
【００６８】
【化７】
2010536771.tif 000012
セクションＩＩ。スキーム２において概説される式ＩＸの化合物の調製。
【００６９】
【化８】
2010536771.tif 000013
セクションＩＩＩ。スキーム３において概説される式ＸＩＸの化合物の調製。
【００７０】
【化９】
2010536771.tif 000014
セクションＩＶ。スキーム４において概説される式ＸＸの化合物の調製。
【００７１】
【化１０】
2010536771.tif 000015
セクションＶ。スキーム５において概説される式ＸＸＩの化合物の調製。
【００７２】
【化１１】
2010536771.tif 000016
セクションＶＩ。スキーム６において概説される式ＸＸＩＩの化合物の調製。
【００７３】
【化１２】
2010536771.tif 000017
セクションＶＩＩ。スキーム７において概説される式ＸＸＩＩＩの化合物の調製。
【００７４】
【化１３】
2010536771.tif 000018
セクションＶＩＩＩ。スキーム８において概説される式ＸＸＩＶの化合物の調製。
【００７５】
【化１４】
2010536771.tif 000019
セクションＩＸ。スキーム９において概説される式ＸＸＶＩの化合物の調製。
【００７６】
【化１５】
2010536771.tif 000020
セクションＸ。スキーム１０において概説される式ＸＸＶＩＩの化合物の調製。
【００７７】
【化１６】
2010536771.tif 000021
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２）
ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で、５００ｍｌのベンゼン中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を、２時間還流加熱した。次に、ディーン・スターク装置により水を除去しつつ２時間還流しておいた、５００ｍｌのベンゼン中の３，５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（２３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を一晩還流加熱および攪拌した。冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜３０％、４０分間）により精製して黄色固体を得、これをヘキサン／酢酸エチル（１０％）から再結晶させて無色の針状体（３５．６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【００７８】
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３）
４００ｍｌのエタノール中の４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２２ｇ、０．１ｍｏｌ）および水酸化リチウム（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解させ、１０％ＨＣｌでｐＨ＜３に中和した。結果として生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で４０℃にて乾燥し、白色固体（約１８ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １２．７３  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  １１．５５  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００７９】
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（４）
方法Ａ：４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．６１ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、１当量）、銅粉（８５０ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、０．７当量）、および新たに蒸留したキノリン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。次に混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を氷上に注入し、溶液を濃塩酸でｐＨ４にし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、２Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗った。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでヘキサン−ＡｃＯＥｔ（８５−１５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで分離し、白色固体（２．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．８  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｔ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８０】
方法２：このインドールはまた、２６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を２３０℃で３時間加熱して調製した。冷却後、反応物を１３０〜１３５℃にて減圧（２．９〜４．４ｍｍＨｇ）下で蒸留し、純粋な生成物を無色油状物（１５．６ｇ、７７％）として得た。
【００８１】
４，６−ジメチルインドリン（５）および１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン（６）を以下の手順により調製する。
【００８２】
４，６−ジメチルインドール（１．０８ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を１５℃にて分けて添加した。混合物を前記温度で１時間撹拌し、氷水に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンに溶解させ、無水酢酸（８４０ｍｇ）を添加し、続いてこれを室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で分離して、１．３ｇの１−アセチル−４，６−ジメチルインドリンを得た。
１  Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ４．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ）。
【００８３】
１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（７）を以下のように調製した。
【００８４】
１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン（２．６ｇ）を無水酢酸（３５ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた硝酸（ｄ＝１．５、０．９２ｍｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷水中に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で分離し、２．４ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８５】
４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（８）を以下の手順により調製した。
【００８６】
１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（２．４ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させた。６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、続いて１５時間還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解させ、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で分離し、１．８ｇの４，６−ジメチル−５−ニトロインドリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ６．３６  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８７】
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドリン（９）：Ｒ＝ＣＦ３
４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（油懸濁物中で約６０％、１３６ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で分離し、黄色固体（０．５５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８８】
以下の化合物を上記の手順によって調製した：
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−ブロモベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−インドリン
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール（１２）：Ｒ＝ＣＦ３
３０ｍｌの無水ジオキサン中の４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドリン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（４５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）で精製し、黄色結晶（３００ｍｇ、８６％）を得た。
【００８９】
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−ニトロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン（１０）：Ｒ＝ＣＦ３
１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン（１．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、触媒量のラネーＮｉを添加し、常圧下で室温にて水素化を行わせた。反応の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体生成物を得、この生成物は、さらに精製しなくても、次のステップのために十分純粋である。
【００９０】
以下の化合物を上記の手順によって調製した：
１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ナフタレン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
１−（ピリジン−３−イルメチル）−４，６−ジメチル−５−アミノインドリン
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
４，６−ジメチル−５−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）：Ｒ＝ＣＦ３
【００９１】
【化１７】
2010536771.tif 000022
無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中の上記の５−アミノ−４，６−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリン（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分間）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）から再結晶させ、２９０ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ４１９  （Ｍ＋１）。
【００９２】
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
【００９３】
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【００９４】
【化１８】
2010536771.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７８  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  および  ５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３６９  （Ｍ＋１）。
【００９５】
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【００９６】
【化１９】
2010536771.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８５  （Ｍ＋１）。
【００９７】
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【００９８】
【化２０】
2010536771.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７８  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ４２９  （Ｍ＋１）。
【００９９】
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４，６−ジメチルインドリン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【０１００】
【化２１】
2010536771.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８７  （Ｍ＋１）。
【０１０１】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１０２】
【化２２】
2010536771.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  （ｍ，３Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ４０１  （Ｍ＋１）。
【０１０３】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１０４】
【化２３】
2010536771.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３５２  （Ｍ＋１）。
【０１０５】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）インドリン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１０６】
【化２４】
2010536771.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０  および  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  および  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３５２  （Ｍ＋１）。
【０１０７】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１０８】
【化２５】
2010536771.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ４１７  （Ｍ＋１）。
【０１０９】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１１０】
【化２６】
2010536771.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．９９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  および  ５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３６７  （Ｍ＋１）。
【０１１１】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１１２】
【化２７】
2010536771.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８５  （Ｍ＋１）。
【０１１３】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１１４】
【化２８】
2010536771.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．０１  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８５  （Ｍ＋１）。
【０１１５】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１１６】
【化２９】
2010536771.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８３  （Ｍ＋１）。
【０１１７】
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１１８】
【化３０】
2010536771.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．９９  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏと交換可能，  ＮＨ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ４２７  （Ｍ＋１）。
【０１１９】
生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下のアッセイにおいてルビジウムイオン放出を測定することによりカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
【０１２０】
方法：ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。それらをポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェル細胞培養マイクロプレートに、４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔き、１００ｎｇ／ｍｌ  ＮＧＦ−７ｓで２〜５日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引し、細胞を洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。次に細胞を０．２ｍｌ  Ｒｂ＋ローディング緩衝液（洗浄緩衝液に５．４ｍＭ  ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを加えたもの）でロードし、３７℃で２時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液（Ｒｂ＋ローディング緩衝液と同じであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ  ＫＣｌを含有する）で３回迅速に洗浄し、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液（洗浄緩衝液に１５ｍＭ  ＫＣｌを加えたもの）０．２ｍｌを細胞に添加し、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での１０分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。０．２ｍｌの溶解緩衝液（脱分極緩衝液に０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えたもの）の添加によって細胞を溶解させ、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをＲｂ＋含有量について原子吸光分光法（以下を参照）によってただちに分析しない場合、それらのサンプルは、次のＲｂ＋分析に対するいかなる負の影響も伴うことなく４℃で貯蔵した。
【０１２１】
上清中のＲｂ＋濃度（Ｒｂ＋Ｓｕｐ）および細胞溶解液中のＲｂ＋濃度（Ｒｂ＋Ｌｙｓ）を、ＩＣＲ８０００フレーム原子吸光分析計（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）を用いて、製造業者が定義した条件下で定量した。０．０５ｍｌのサンプルは、等体積のＲｂ＋サンプル分析緩衝液による希釈および空気−アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のＲｂ＋の量は、光源としての中空カソードランプおよびＰＭＴ検出器を用いて７８０ｎｍにおける吸収によって測定した。サンプル分析緩衝液中の０〜５ｍｇ／Ｌ  Ｒｂ＋の範囲にわたる較正曲線を、プレートの各セットを用いて作成した。Ｒｂ＋流出のパーセント（Ｆ）は、以下により定義される。
【０１２２】
Ｆ＝［Ｒｂ＋Ｓｕｐ／（Ｒｂ＋Ｓｕｐ＋Ｒｂ＋Ｌｙｓ）］×１００％
化合物の効果（Ｅ）は、以下により定義された：
Ｅ＝［（Ｆｃ−Ｆｂ）／（Ｆｓ−Ｆｂ）］×１００％
式中、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは基底緩衝液中での流出であり、Ｆｓは脱分極緩衝液中での流出であり、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。効果（Ｅ）と化合物濃度との関係をプロットして、最大Ｒｂ＋流出の５０％の化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を以下に示す。凡例：Ａ：ＥＣ５０＝１ｎＭ〜５０ｎＭ；Ｂ：ＥＣ５０＝５０ｎＭ〜１００ｎＭ；Ｃ：ＥＣ５０＝１００ｎＭ〜２００ｎＭ；Ｄ：ＥＣ５０＝２００ｎＭ〜５００ｎＭ。
【０１２３】
【表１−１】
2010536771.tif 000036
【０１２４】
【表１−２】
2010536771.tif 000037
【０１２５】
【表１−３】
2010536771.tif 000038