【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年2月16日(2012.2.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
健常組織と腫瘍組織とを識別する方法であって、当該方法が、
（ａ）過分極13Ｃ−ピルビン酸塩を含む組成物が予め投与された被験者から、13Ｃ−ピルビン酸塩の13Ｃ−ＭＲ画像と、その13Ｃ−含有代謝物質であるアラニンの13Ｃ−ＭＲ画像と13Ｃ−含有代謝物質である乳酸塩の13Ｃ−ＭＲ画像を得る工程と、
（ｂ）乳酸塩の画像に、反転したピルビン酸塩及び／又はアラニンの画像を乗算することによって、ピルビン酸塩及び／又はアラニンの量に関して乳酸塩の画像を補正する工程と
を含んでおり、補正した乳酸塩の画像における高い画像信号が腫瘍組織の指標となる、方法。
【請求項２】
工程ａ）における13Ｃ−ＭＲ画像を得るために、多重エコーを用いて周波数情報を符号化するイメージングシークエンスを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）における13Ｃ−ＭＲ画像が、13Ｃ−ピルビン酸塩を含む組成物の投与後４００秒以内で得られる、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
プロトンＭＲＩ造影剤を用いて又は用いずにプロトン画像をさらに取得する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
健常組織と腫瘍組織とを識別する方法であって、当該方法が、
（ｂ）過分極13Ｃ−ピルビン酸塩を含む組成物が予め投与された被験者から得られた13Ｃ−ピルビン酸塩の13Ｃ−ＭＲ画像と、その13Ｃ−含有代謝物質であるアラニンの13Ｃ−ＭＲ画像と13Ｃ−含有代謝物質である乳酸塩の13Ｃ−ＭＲ画像とについて、乳酸塩の画像に、反転したピルビン酸塩及び／又はアラニンの画像を乗算することによって、ピルビン酸塩及び／又はアラニンの量に関して乳酸塩の画像を補正する工程
を含んでおり、補正した乳酸塩の画像における高い画像信号が腫瘍組織の指標となる、方法。
【請求項６】
過分極13Ｃ−ピルビン酸塩が、ＤＮＰ法によって13Ｃ−ピルビン酸及び／又は13Ｃ−ピルビン酸塩を過分極することによって得られる、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
13Ｃ−ピルビン酸塩を含む組成物が、リン酸塩緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4）、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、イミダゾール／ＨＣｌ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＥＳ、ＴＲＩＳ、ＨＥＰＰＳ及びＴＲＩＣＩＮからなる群から選択される１種以上の緩衝液をさらに含む、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における補正が、
（ｉ）乳酸塩の画像並びにピルビン酸及び／又はアラニンの画像を各々の画像における最大値で正規化することと、
（ｉｉ）正規化した乳酸塩の画像に、反転したピルビン酸塩及び／又はアラニンの画像を乗算することと、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の結果を最初の乳酸塩の画像を乗算することと
を含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
腫瘍が、脳腫瘍、乳ガン、大腸／結腸直腸ガン、肺ガン、腎ガン、頭部及び頚部腫瘍、筋腫、胃ガン、食道ガン、卵巣腫瘍、膵臓ガン又は前立腺ガンである、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
生体内でのＭＲ腫瘍治療のモニタリング及び／又は腫瘍のステージの判定するための、請求項１乃至請求項９いずれか１項記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
一方、血液プールＭＲ造影剤、例えば、超常磁性酸化鉄粒子は、血管系内に長時間残留する。これらは、肝臓内でのコントラストの強調だけでなく、腫瘍内の脈管形成等に起因する「漏出性の」毛細血管壁等といった毛細血管の透過性異常の検出にも極めて有用であることが実証されている。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
国際公開第９９／３５５０８号には、過分極した高Ｔ1剤の溶液をＭＲ造影剤として用いる、患者のＭＲ検査法が開示されている。「過分極」という用語は、高Ｔ1剤中のＮＭＲ活性核種、すなわちスピンがゼロでない核種、好ましくは13Ｃ−又は15Ｎ−核種の核分極を増大させることを意味する。ＮＭＲ活性核種の核分極を増大させると、核スピンが励起状態にある核種と基底状態にある核種の分布差が顕著に増大し、ＭＲ信号の強度が１００倍以上に増強される。13Ｃ−及び／又は15Ｎ−が濃縮された高Ｔ1剤を用いると、13Ｃ及び／又は15Ｎの天然存在比は無視できるほど低いのでバックグラウンド信号の影響がほぼなくなり、画像のコントラストが好都合に高くなる。過分極に適した様々な有望な高Ｔ1剤及びそれらのＭＲ造影剤としての使用について開示されており、それらの例としては、限定的ではないが、酢酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩又はグルコン酸塩、グルコース又はフルクトース等の糖、尿素、アミド、グルタミン酸塩、グリシン、システイン又はアルパラギン酸塩等のアミノ酸、ヌクレオチド、アスコルビン酸等のビタミン、ペニシリン誘導体及びスルホンアミド等の非内在性化合物及び内在性化合物が挙げられている。さらに、クエン酸回路のような通常の代謝サイクルの中間体、例えばフマル酸やピルビン酸等が、代謝活性のイメージングに好ましい造影剤であると記載されている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
強調しておくべきこととして、過分極造影剤の信号は、緩和によって、さらには患者の身体に投与した後は希釈によっても減衰する。従って、患者の体内の標的部位に高度に過分極した状態で薬剤が分布できるように、体液（血液等）中での造影剤のＴ1値は十分に高くなければならない。
【特許文献１】国際公開第９９／３５５０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／５８２７２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／９６８９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第８８／１０４１９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９０／００９０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９１／１２０２４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９３／０２７１１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９６／３９３６７号パンフレット
【非特許文献１】Ｃ．Ｃｌａｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ１９８５；２７：１６４−１７１
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
ＮＭＲ活性化された13Ｃ−核種の過分極は、様々な方法（例えば、国際公開第９９／３５５０８号）によって行なうことができ、好ましい方法は、希ガスからの分極の移動、「ブルート・フォース」、スピン冷凍及びＤＮＰである。過分極13Ｃ−ピルビン酸塩を得るには、13Ｃ−ピルビン酸塩を直接分極するか、或いは13Ｃ−ピルビン酸を分極してから分極13Ｃ−ピルビン酸塩を塩基での中和などによって分極13Ｃ−ピルビン酸塩へと変換するのが好ましい。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
過分極13Ｃ−ピルビン酸塩を得る別の好ましい方法は、超低温及び超高磁場における熱力学平衡によってＮＭＲ活性核種に分極を与えることである。ＮＭＲ分光計の動作磁場及び動作温度と比較して、過分極は、超高磁場及び超低温（ブルート・フォース）によってもたらされる。使用される磁場強度は、できるだけ高い強度が好ましく、１Ｔを超える強度が適しており、５Ｔを超える強度が好ましく、１５Ｔ以上の強度がさらに好ましく及び、２０Ｔ以上の強度が特に好ましい。温度は、超低温である必要があり、例えば、４．２Ｋ以下、好ましくは１．５Ｋ以下、さらに好ましくは１．０Ｋ以下、特に好ましくは１００ｍＫ以下である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
13Ｃピルビン酸及び／又は13Ｃ−ピルビン酸塩のいずれを用いるかは、主に、ＤＮＰ処理で使用する常磁性試薬に依存する。常磁性試薬が13Ｃ−ピルビン酸に可溶性である場合、13Ｃ−ピルビン酸が好ましく使用され、常磁性試薬と13Ｃ−ピルビン酸によって液体混合物、好ましくは液体溶液が形成される。常磁性試薬が13Ｃ−ピルビン酸に可溶性でない場合、13Ｃ−ピルビン酸塩及び／又は13Ｃ−ピルビン酸と、少なくとも１種の共溶媒とを使用して液体混合物、好ましくは液体溶液を形成する。ＤＮＰがうまくいくか否か及びその際の分極のレベルは、分極される化合物と常磁性化合物が互いに緊密に接触できるかに依存することが明らかである。従って、共溶媒は、好ましくは、常磁性試薬と13Ｃ−ピルビン酸及び／又は13Ｃ−ピルビン酸塩とが溶解する共溶媒又は共溶媒の混合物である。13Ｃ−ピルビン酸塩に対しては、水が共溶媒として好ましく用いられる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
さらに、試料混合物を冷却／冷凍する際に結晶化試料ではなくガラス試料を形成する場合に、ＤＮＰ法でより高い分極レベルが達成されることが判明した。繰り返すと、ガラスが形成されると、常磁性試薬と分極される化合物とをより緊密に接触させることができる。常磁性試薬が13Ｃ−ピルビン酸に対して可溶性であれば、13Ｃ−ピルビン酸は、好適なガラス形成剤あるため、ＤＮＰ処理で好ましく使用される。13Ｃ−ピルビン酸塩は塩であり、13Ｃ−ピルビン酸塩の水溶液及び常磁性試薬の液体混合物は、凍結する時に結晶化した試料となる。これを防ぐには、グリセロール、プロパンジオール又はグリコール等のガラス形成能の高い共溶媒をさらに追加することが好ましい。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
本発明の方法で使用するため、過分極13Ｃ−ピルビン酸塩は、ヒト又はヒト以外の動物身体への投与に適した組成物として提供される。組成物は、好ましくは、上記の緩衝液又は緩衝液の混合物を含む。組成物は、薬学的に許容できる慣用の担体、賦形剤及び製剤補助剤をさらに含んでもよい。従って、組成物は、例えば、安定化剤、オスモル濃度を調整する薬剤、溶解補助剤を含んでもよい。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
ピルビン酸塩は、高濃度であっても人体に対して高い耐性を有する内在性の化合物である。クエン酸回路の前駆体として、ピルビン酸塩は人体内で代謝上重要な役割を果たしている。ピルビン酸塩は数種の化合物に変換され、アミノ基転移によってアラニンを生成し、酸化的脱炭酸によりピルビン酸塩はアセチル−ＣｏＡと炭酸水素塩とに変換され、ピルビン酸塩の還元によって乳酸が生成し、カルボキシル化によりオキサロ酢酸塩が生成する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
今回、過分極13Ｃ−ピルビン酸塩から過分極13Ｃ−乳酸塩、過分極13Ｃ−炭酸水素塩（13Ｃ1−ピルビン酸塩、13Ｃ1,2−ピルビン酸塩及び13Ｃ1,2,3−ピルビン酸塩の場合のみ）及び過分極13Ｃ−アラニンへの変換を、生体内でのＭＲイメージングを用いた腫瘍組織と健常組織との識別に利用できることが判明した。このことは、過分極化合物のＴ1が緩和及び希釈のため減衰することに鑑みると、驚くべきことである。ヒトの全血中３７℃で、13Ｃ1−ピルビン酸塩のＴ1緩和時間は約４２秒である。しかし、過分極13Ｃ−ピルビン酸塩から過分極13Ｃ−乳酸塩、過分極13Ｃ−炭酸水素塩及び過分極13Ｃ−アラニンへの変換は十分に速く、13Ｃ−ピルビン酸塩及びその代謝産物に由来する信号を検出することができる。アラニン、炭酸水素塩及び乳酸塩の量は、研究対象である組織の代謝状態に依存する。13Ｃ−乳酸塩、過分極13Ｃ−炭酸水素塩及び過分極13Ｃ−アラニンのＭＲ信号強度は、これらの化合物の量及び検出時における分極の残存率に関連しているため、過分極13Ｃ−ピルビン酸塩の13Ｃ−乳酸塩、過分極13Ｃ−炭酸水素塩及び過分極13Ｃ−アラニンへの変換を観測することにより、非侵襲的なＭＲイメージングを用いた、ヒト又はヒト以外の動物体内における生体内での代謝プロセスの検討を行うことができる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
ピルビン酸塩の信号による補正を行うためには、乳酸塩及びピルビン酸塩の画像を個々の画像における最大値で正規化する。次に、正規化した乳酸塩の画像に、反転したピルビン酸塩の画像（例えば、画像内のピルビン酸塩の信号の最大強度からすべてのピクセルについてピルビン酸塩の信号強度を減じた差）を乗算する。最終段階として、上記の操作により得られた中間結果に元の乳酸塩の画像を乗算する。
【００５４】
代謝が変化している領域を強調するために、13Ｃ−アラニンの信号強度の減少と関連のある強度の高い13Ｃ−乳酸塩の信号を、上の段落で述べたような操作に用いることができ、これによりアラニンに対して存在比率の高い乳酸塩の画像が得られる。驚くべきことに、腫瘍領域の同定、すなわち、腫瘍組織と正常組織の識別は、この補正によっても改善される。アラニンの信号による補正を行うためには、乳酸塩及びアラニンの画像を個々の画像における最大値で正規化する。次に、正規化した乳酸塩の画像に、反転したアラニンの画像（例えば、画像内のアラニンの信号の最大強度からすべてのピクセルについてアラニンの信号強度を減じた差）差を乗算する。最終段階として、上記の操作により得られた中間結果に元の乳酸塩の画像を乗算する。同様に、13Ｃ−炭酸水素塩の信号も、解析に用いることができる。さらに、プロトンＭＲＩ造影剤を用いて、或いは用いずに取り込みを行ったプロトン画像を解析に用いて、解剖学的画像及び／又は組織灌流画像を得ることもできる。