【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年9月4日(2012.9.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１】
2009507801.tif 000001
で示される２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
下記構造式：
【化２】
2009507801.tif 000002
で示される２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドである化合物。
【請求項３】
治療における使用のための請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
精神異常の処置における使用のための請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
精神異常が統合失調症である、請求項４で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
抑うつ障害の処置における使用のための請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
双極性障害の処置における使用のための請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
アルコール−関連障害の処置における使用のための請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
アルコール−関連障害がアルコール依存である、請求項８で定義される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、精神異常の処置のための医薬。
【請求項１１】
精神異常が統合失調症である、請求項１０で定義される医薬。
【請求項１２】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、抑うつ障害の処置のための医薬。
【請求項１３】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、双極性障害の処置のための医薬。
【請求項１４】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アルコール−関連障害の処置のための医薬。
【請求項１５】
アルコール−関連障害がアルコール依存である、請求項１４で定義される医薬。
【請求項１６】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、精神異常の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
精神異常が統合失調症である、請求項１７で定義される医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、抑うつ障害の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、双極性障害の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１または２で定義される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、アルコール−関連障害の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
アルコール−関連障害がアルコール依存である、請求項２１で定義される医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規の窒素含有二環式誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、および精神異常、特に統合失調症の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット（F. Hoffmann-La Roche AG）は、統合失調症を処置するための二重ＮＫ１／ＮＫ３アンタゴニストであることを主張する一連のピリジン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、第一の態様において式（Ｉ）：
【化３】
2009507801.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｘは窒素原子または硫黄原子を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−、（−Ｃ（Ｈ２）−）２、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒｚ）−または酸素もしくは硫黄原子を表し；
Ｒｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７を表し；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｍは、０〜３の整数を表し；
Ｒ２は、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい）、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｎは、０〜３の整数を表し；
ｐおよびｑは、独立して０〜２の整数を表し；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基を表し、そのいずれも、１つまたはそれ以上（例えば１個、２個もしくは３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲ４とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基をともに形成してもよく；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｓは、０〜４の整数を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩、もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００４】
さらなる態様において、本発明は、式（I)：
【化４】
2009507801.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｘは窒素原子を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−、（−Ｃ（Ｈ２）−）２、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒｚ）−または酸素もしくは硫黄原子を表し；
Ｒｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７を表し；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｍは、０〜３の整数を表し；
Ｒ２は、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい）、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｎは、０〜３の整数を表し；
ｐおよびｑは、独立して０〜２の整数を表し；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基を表し、そのいずれも１つまたはそれ以上（例えば１個、２個もしくは３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲ４とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基をともに形成してもよく；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｓは、０〜４の整数を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩、もしくはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2009507801.tif 000005
（Ｉ）
［式中、
Ｘは窒素原子を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｈ２）−、（−Ｃ（Ｈ２）−）２、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒｚ）−または酸素もしくは硫黄原子を表し；
Ａは、水素または−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７を表し；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシルまたは−ＣＨ２ＯＨを表し；
ｍは、０〜３の整数を表し；
Ｒ２は、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい）、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、０〜３の整数を表し；
ｐおよびｑは、独立して０〜２の整数を表し；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基を表し、そのいずれも１つまたはそれ以上（例えば１個、２個もしくは３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲ４とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基をともに形成してもよく；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシを表し；
ｓは、０〜４の整数を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩、もしくはその溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中で用いられる、基もしくは基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル、およびその類似物が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、−Ｏアルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルは本明細書で定義されるとおりである。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびその類似物が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３個〜８個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、およびその類似物が含まれる。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中で用いられる用語「ハロＣ１−６アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置換されている本明細書中で定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。そのような基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル、およびその類似物が含まれる。
本明細書中で用いられる用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置換されている本明細書中で定義されるＣ１−６アルコキシ基を意味する。そのような基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、およびその類似物が含まれる。
【０００８】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるＣ６−１２単環式または二環式炭化水素環を意味する。そのような環の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニル、およびその類似物が含まれる。
【０００９】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、５−６員単環式芳香族または縮合８−１０員二環式芳香環を意味する。そのような単環式芳香族環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル、およびその類似物が含まれる。そのような縮合芳香族環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびその類似物が含まれる。
【００１０】
用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい４〜７員の単環式環または縮合８〜１２員の二環式環を意味する。そのような単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびその類似物などが含まれる。そのような二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルおよびその類似物が含まれる。
【００１１】
１つの実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はヘキサヒドロピロロピラジニル（例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）である。
別の実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺは酸素原子を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はヘキサヒドロピラジノ−オキサジニル（例えばヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）である。
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｓ（Ｏ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はジオキシドヘキサヒドロイソチアゾロピラジニル（例えば１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）である。
【００１２】
さらなる別の実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はオキソヘキサヒドロピロロピラジニル（例えば６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）である。
さらなる別の実施形態に老いて、ｐは１を表し、ｑは２を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はオクタヒドロピロロジアゼピニル（例えばオクタヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）である。
さらなる別の実施形態において、ｐは２を表し、ｑは１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はオキサヘキサヒドロピロロジアゼピニル（例えばオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル）である。
【００１３】
さらなる別の実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺは−Ｎ（Ｒｚ）−表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はジオキシドヘキサヒドロピラジノチアジニル（例えば２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル）である。
さらなる実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺは−Ｎ（Ｒｚ）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はオクタヒドロピラジノピラジニル（例えばオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）である。
さらにさらなる実施形態において、ｐが０を表し、そしてｑが１を表す場合、Ｘは窒素を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、例えば式（Ｉ）中のピリジニル環に結合する二環式部分はオキソテトラヒドロピロロイミダゾリル（例えばオキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）である。
【００１４】
１つの実施形態において、ｍは０を表す。
別の実施形態において、ｍは１を表す。
１つの実施形態において、ｍが１を表す場合、Ｒ１は＝Ｏ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨを表す。
１つの実施形態において、ｎが０または１を表す。
さらなる実施形態において、ｎが１を表す場合、Ｒ２は＝ＯまたはＣ１−６アルキル（１つまたはそれ以上のヒドロキシル基；例えば−ＣＨ２−ＯＨもしくはＣＨ３により置換されていてもよい）を表す。
さらなる実施形態において、ｎが１を表す場合、Ｒ２はＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３）もしくはハロＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２Ｆ））を表す。
さらにさらなる実施形態において、ｎが１を表す場合、Ｒ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２−ＯＨ）を表す。
【００１５】
１つの実施形態において、Ａは水素を表す。
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２ＯＨを表す。
１つの実施形態において、ｐとｑはいずれも１を表すか、あるいは、ｐまたはｑのいずれか一方が１を表し、そしてｐまたはｑの他方が２を表す。さらなる実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表す。
さらにさらなる実施形態において、ｑが１を表す場合、ｐは０を表す。
１つの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
１つの実施形態において、Ｚが−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、Ｒｚは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７を表す。
別の実施形態において、Ｒｚは−ＣＯＲ７を表す。
【００１６】
別の実施形態において、ＲｚはＣ１−６アルキルまたは−ＳＯ２Ｒ７を表す。
さらにさらなる実施形態において、Ｒｚは−ＣＯＲ７を表し、Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
さらにさらなる実施形態において、Ｒｚが−ＳＯ２Ｒ７を表す場合、Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、２−塩素）もしくはＣ１−６アルキル（例えば、２−メチル）基により一置換された−アリール（例えば、フェニル）、またはハロゲン（例えば、４−フッ素）とＣ１−６アルキル（例えば、２−メチル）基により二置換された−アリール（例えば、フェニル）を表す。
【００１７】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、４−フッ素）とＣ１−６アルキル（例えば、２−メチル）基により二置換された−アリール（例えば、フェニル）（例えば４−フルオロ−２−メチルフェニル）を表す。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＨ）により一置換された−アリール（例えば、フェニル）、またはハロゲンにより二置換された−アリール（例えば、フェニル）（例えば２−クロロ−４−フルオロフェニル、あるいはハロゲン（例えば、５−フッ素）とＣ１−６アルキル（例えば、２−メチル）基により二置換された−アリール（例えば、フェニル）（例えば５−フルオロ−２−メチルフェニル）を表す。
【００１８】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルにより一置換された−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）（例えば６−メチルピリジン−３−イル）、またはハロゲン（例えば、４−フッ素）とＣ１−６アルキル（例えば、２−メチル）基により二置換された−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）（例えば４−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）を表す。
１つの実施形態において、Ｒ４とＲ５がともに、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）を表すか、またはＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）基をともに形成する。さらなる実施形態において、Ｒ４とＲ５がともにＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００１９】
さらにさらなる実施形態において、Ｒ４とＲ５はともにそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）基を形成する。
１つの実施形態において、ｓが２を表し、そしてＲ６基のいずれもハロＣ１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル基、例えば３，５−ビス（トリフルオロメチル）である。
１つの実施形態において、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが酸素原子を表す場合、ｎは１を表し、Ｒ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３はハロゲンとＣ１−６アルキル基により二置換された−アリールを表し、Ｒ４とＲ５はともにＣ１−６アルキルを表し、そしてｓは２を表し、ここでＲ６基はいずれもハロＣ１−６アルキルである。
【００２０】
１つの実施形態において、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが−Ｎ（Ｒｚ）−表す場合、ｎは１を表し、Ｒ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３はハロゲンとＣ１−６アルキル基により二置換された−アリールを表し、Ｒ４とＲ５はともにＣ１−６アルキルを表し、そしてｓは２を表し、ここでＲ６基はいずれもハロＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態において、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが−Ｎ（Ｒｚ）−を表す場合、ｎは１を表し、Ｒ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３はハロゲンとＣ１−６アルキル基により二置換された−アリールを表し、Ｒ４とＲ５はいずれもＣ１−６アルキルを表し、そしてｓは２を表し、ここでＲ６基はいずれもハロＣ１−６アルキルである。
【００２１】
さらにさらなる実施形態において、ｐおよびｑはともに１を表し、ｎおよびｍはいずれも０を表し、Ａは水素を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは−Ｎ（Ｒｚ）−を表し、Ｒ３はハロゲンとＣ１−６アルキル基により二置換された−アリールを表し、Ｒ４とＲ５はともにＣ１−６アルキルを表し、ｓは２を表し、ここで、Ｒ６基はともにハロＣ１−６アルキルであり、そしてＲｚは−ＣＯＲ７を表し、ここで、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。
【００２２】
本発明に従う化合物は、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ３３の化合物、または医薬上許容されるその塩を含む。
本発明に従う化合物は、以下に示す実施例Ｅ３４〜Ｅ４０の化合物、または医薬上許容されるその塩をさらに含む。
本発明に従う化合物は、以下に示す実施例Ｅ４１〜Ｅ１０４の化合物、または医薬上許容されるその塩をさらに含む。
【００２３】
１つの実施形態において、本発明は、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−［６−［（３Ｓ）−８−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、よりなる群から選択される化合物、または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたは医薬上許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｎ−［６−［（９ａＳもしくは９ａＲ）−８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（エナンチオマー２）または医薬上許容されるその塩（ここで、「エナンチオマー２」は、以下に記載する実施例７２に従って調製された未知の絶対立体化学を有するエナンチオマー）を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば一般的な医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸とともに酸付加塩を形成していてもよい。従って、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物および水和物は、本発明の態様を形成する。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語［塩」は、無機酸もしくは有機酸または塩基、四級アンモニウム塩、および内部形成塩から調製される、本発明に関する化合物のいずれかの塩を意味する。生理学的に許容される塩は、それらが本化合物と比較してより水溶性であるため、医薬適用に特に適している。そのような塩は、明らかに、生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適切な生理学的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸とで形成される酸付加塩、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パトテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸とで形成される酸付加塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属と有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインとで形成される塩基付加塩、ならびに内部形成塩を含む。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩を調製するためのおよび／または治療以外、例えばインビトロ環境下での使用のための有用な中間体として本発明の目的の範囲内にある。
【００２７】
本発明はまた、同位体標識した化合物を含み、それは、１つまたはそれ以上の原子が、天然で通常見られる原子量もしくは質量と異なる原子量もしくは質量を有する原子により置換されているという事実を除き、式（Ｉ）で示される化合物と同一である。本発明の化合物または医薬上許容されるその塩に組み込むことができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素が含まれる。
【００２８】
前記の同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物および医薬上許容される該化合物の塩は、本発明の目的の範囲内にある。同位体標識した本発明の化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出能のいずれにの場合にも特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）に特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）に特に有用であり、脳の画像化にすべて有用である。さらに、重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈを有する基質は、高い代謝安定性の結果としての、特定の治療上の利点、例えば増大された生体内（インビボ）での半減期または減少の必要服用量をもたらし得るし、かくして、幾つかの状況で好まれるであろう。式（Ｉ）で示される同位体標識された化合物および本発明に従う化合物は、一般的に、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実施し、容易に利用可能な同位体標識試薬を同位体標識しない試薬に換えて用い、調製することができる。
【００２９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、立体異性体で存在し得る。本発明が、これらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびに、それらの混合物（ラセミ体を含む）を包含することは理解されよう。＊は、特定されたが、未知の立体化学、すなわちＲもしくはＳの立体化学のいずれかの立体中心を示す。ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２は、１つの立体中心での絶対配置が決定されていない単一のジアステレオ異性体としての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、その絶対配置が決定されていない単一のエナンチオマーとしての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。相互異性体もまた本発明の態様を形成する。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩の調製方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
2009507801.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｓは上記で定義されるものであり、そしてＬ１は、適切な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素）を示す］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化７】
2009507801.tif 000007
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは上記で定義されるものである］
で示される化合物、または保護されていてもよいその誘導体と反応させること；場合により、以下
（ｂ）保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；および
（ｃ）式（Ｉ）で示される他の化合物に転換することを含む。
【００３１】
ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す場合、工程（ａ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムおよび適切な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下、適切な温度、例えば１５０℃−１８０℃で行なわれてもよい。
ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す場合、工程（ａ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムおよび適切な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下、適切な温度、例えばマイクロ波照射により１８０℃で行なわれてもよい。
【００３２】
ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２−ＯＨ）を表す場合、工程（ａ）は、適切な塩基、例えばカリウム  ｔｅｒｔブトキシドまたは炭酸セシウム、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ、適切な触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０５当量）、適切なリガンド、例えばジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１２５当量）の存在下、適切な温度、例えばマイクロ波照射による１２０℃で行われてもよいし、あるいは工程ａ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムおよび適切な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下、適切な温度、例えば１１０℃〜１６０℃の間で行われてもよい。
【００３３】
別には、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｎが１を表し、Ｒ２がヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２−ＯＨ）を表す場合、工程（ａ）は、Ｒ２のヒドロキシル基が、適切な溶媒、例えばトルエン中、適切な触媒、例えばビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム、適切な塩基、例えば水性水酸化ナトリウムおよび適切な相間移動触媒、例えば水性セチルトリメチル塩化アンモニウムの存在下、温度、例えば８０〜９５℃でＯ−ＴＢＤＭＳ誘導体として保護された誘導体で行われてもよい。この工程は、次に適切な溶媒、例えばＴＨＦまたは塩酸中、適切な溶媒、例えばメタノール中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＴＢＤＭＳ保護基の除去を行ってもよい。
【００３４】
別には、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙが−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚが酸素原子、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒｚ）を表し、ｎが１を表し、そしてＲ２がヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ２−ＯＨ）を表す場合、工程（ａ）は、Ｒ２のヒドロキシル基が、適切な溶媒、例えばトルエン中、適切な触媒、例えばビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム、適切な塩基、例えば水性水酸化ナトリウムおよび適切な相間移動触媒、例えば水性ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウムの存在下、温度、例えば８０℃〜９５℃でＯ−ＴＢＤＭＳ誘導体として保護された誘導体で行われてもよい。この工程は、次に適切な溶媒、例えばＴＨＦまたは塩酸中、適切な溶媒、例えばメタノール中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＴＢＤＭＳ保護基の除去を行ってもよい。
【００３５】
別には、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素を表し、Ｙが−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒｚ）を表し、ｎが１を表し、そしてＲ２がＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルす場合、工程（ａ）は、適切な溶媒、例えばトルエン中、適切な触媒、例えばビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム、適切な塩基、例えば水性水酸化ナトリウムおよび適切な相間移動触媒、例えば水性ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウムの存在下、温度、例えば８０℃〜９５℃で行われてもよい。
【００３６】
別には、ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素を表し、Ｙが−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚが−Ｎ（Ｒｚ）を表し、ｎが０を表し、ｍが１を表し、そしてＲ１が−ＣＨ２−ＯＨを表す場合、工程（ａ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯにて適切な温度、例えば１５０℃で行われてもよい。
【００３７】
ｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが酸素原子を表す場合、あるいはｐおよびｑがともに１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｓ（Ｏ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す場合、あるいはｐが１を表し、ｑが２を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す場合、あるいはｐが２を表し、ｑが１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、Ｚが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｎが１を表し、そしてＲ２が＝Ｏを表す場合、工程（ａ）は、典型的には適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適当な反応促進剤、例えばヨウ化銅の存在下、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ中、適切な温度、例えばマイクロ波照射による１５０℃で行われてもよい。
【００３８】
ｐが１を表し、ｑが１を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、Ｚが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｎが１を表し、そしてＲ２が＝Ｏを表す場合、工程（ａ）は、典型的にはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、適切な溶媒、適切な反応促進剤、例えばヨウ化銅の存在下、例えばジオキサン中で、適切な温度、例えば８０℃−１２０℃で行われてもよい。
【００３９】
ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺがＮＨを表す場合、工程（ａ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムおよび適切な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下、適切な温度、例えば１３０℃で行われてもよい。
【００４０】
工程（ｂ）において、保護基の例およびそれらの除去方法は、T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'（J. Wiley and Sons, 1991）において見出すことができる。適切なアミン  保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは、必要に応じて、加水分解（例えば酸、例えばジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）によって、または還元的（例えばベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去することができる。他の適切なアミン保護基には、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が含まれ、それは、塩基触媒加水分解または固相樹脂結合型ベンジル基、例えばメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）により除去でき、酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる。
【００４１】
工程（ｃ）は、一般的な相互交換手順、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核性もしくは求電子性芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または遷移金属媒介型カップリング反応を用いて実施することができる。相互交換手順として有用な遷移金属媒介型カップリング反応の例としては、以下の、有機求電子剤、例えばハロゲン化アリールと有機金属反応、例えばボロン酸（スズキ交差カップリング反応）とのパラジウム触媒型カップリング反応；有機求電子剤、例えばハロゲン化アリールと求核試薬、例えばアミンおよびアミドとのパラジウム触媒型アミノ化およびアミド化反応；有機求電子剤（例えばハロゲン化アリール）と求核試薬、例えばアミドとの銅触媒型アミド化反応；ならびにフェノールとボロン酸との銅媒介型カップリングが含まれる。
【００４２】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、ＺがＮ（Ｒｚ）を表し、そしてＲｚがＣＯＲ７を表す）は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺがＮＨを表す）から、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で適当な酸塩化物を用いるアシル化を介して、調製することができる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、ＺがＮ（Ｒｚ）を表し、そしてＲｚがＳＯ２Ｒ７を表す）は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎはいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺがＮＨを表す）から、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当なスルホニルクロリドを用いるスルホニル化を介して、調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、ＺがＮ（Ｒｚ）を表し、そしてＲｚがＣ１−６アルキルを表す）は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺがＮＨを表す）から、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中の適当なアルデヒドを用い、次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて処理をする還元的アルキル化を介して、調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２がＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−を表す）は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が１個のヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが−Ｓ（Ｏ）２を表す）から、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で適切なハロゲン化アルキルを用いるアルキル化を介して調製することができる。
【００４３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、国際公開第２００５／００２５７７号パンフレットにて提供される方法論に従って調製することができる。
【００４４】
式（ＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｓ（Ｏ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、以下のスキーム：
【化８】
2009507801.tif 000008
［式中、Ｐ１は適切な保護基、例えばＢｏｃを示す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には式（ＩＶ）で示される化合物を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には式（Ｖ）で示される化合物を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下でｓｅｃ−ブチルリチウムと反応させることを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、式中、Ｐ１がＢｏｃ酸を表す場合、脱保護反応は、典型的には式（ＶＩ）で示される化合物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合物と反応させることを含んでいてもよい。
【００４５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が＝Ｏを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、以下のスキーム：
【化９】
2009507801.tif 000009
［式中、Ｐ２は、適切な保護基、例えばｔ−ブトキシを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的にはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび適切な酸、例えば塩酸の存在下での反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＶＩＩＩ）で示される化合物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合物と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジ上での精製、そして塩基性メタノール画分を適切な温度、例えば４０℃で加熱することを含んでいてもよい。
【００４６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が＝Ｏを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、また、次のスキーム：
【化１０】
2009507801.tif 000010
［式中、Ｐ２は、適切な保護基、例えばｔ−ブトキシを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的にはジクロロメタン中の適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でクロロ塩化アセチルとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（Ｘ）で示される化合物を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合物と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジで精製し、結果として得られた中間体を、アセトニトリル中の塩基、例えば炭酸ナトリウムとともに、適切な温度、例えば６０℃で加熱することを含んでいてもよい。
【００４７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐが１を表し、ｑが２を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が＝Ｏを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表すか、あるいは、式中、ｐが１を表し、ｑが２を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺが−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、次にスキーム：
【化１１】
2009507801.tif 000011
［式中、Ｐ３は適切な保護基、例えばＢｏｃを示す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、１，１−ジメチルエチル（２−オキソエチル）カルバメートとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ３がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＩＩ）で示される化合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させること、次に、その生成物をＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジで精製することを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には上記の脱保護された中間体を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な温度、例えば６０℃で加熱することを含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には適切な温度、例えば０℃でのボランテトラヒドロフラン複合溶液の使用、次に水性の酸、例えば塩酸を用いた処理、そして、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
【００４８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ２が＝Ｏを表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが酸素原子を表す）は、次のスキーム：
【化１２】
2009507801.tif 000012
［式中、Ｐ４およびＰ５は、適切な保護基、例えばＢｏｃを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には式（ＸＶ）で示される化合物を室温でトリメチルシリルジアゾメタン溶液と反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ４がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＶＩ）ａおよび（ＸＶＩ）ｂで示される化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させることを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には式（ＸＶＩＩ）ａおよび（ＸＶＩＩ）ｂで示される化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドと反応させることを含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ５がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＶＩＩＩ）ａおよび（ＸＶＩＩＩ）ｂで示される化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
工程（ｖ）は、典型的には適切な温度、例えば４０℃で適切な溶媒、例えばメタノール中の式（ＸＩＸ）ａおよび（ＸＩＸ）ｂで示される化合物を加熱することを含む。
【００４９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍおよびｎがいずれも０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺが−Ｎ（Ｒｚ）−表す）は、次のスキーム：
【化１３】
2009507801.tif 000013
［式中、Ｐ６およびＰ７は、適切な保護基、例えばＢｏｃを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には式（ＸＸ）で示される化合物を、ジクロロメタン中のＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）と反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ６がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＩ）で示される化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させることを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下でＮ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドと反応させることを含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ７がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させ、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジで精製することを含む。
工程（ｖ）は、典型的には式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を、ボランテトラヒドロフラン複合溶液と適切な温度、例えば５０℃で反応させること、次に、水性の酸、例えば塩酸を用いて処理すること、およびＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
【００５０】
式（ＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｎが０を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、Ｚが−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｍが２を表し、そしてＲ１基のいずれもがフッ素を表す）は、次のスキーム：
【化１４】
2009507801.tif 000014
［式中、Ｐ８は、適切な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、適切な温度、例えば−７８℃での適切な塩基、例えばリチウム  ビス（ジメチルエチルシリル）アミドとの反応、次に、適切なフッ素化剤、例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ８がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合物と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、ボランテトラヒドロフラン複合溶液と、適切な温度、例えば５０℃で反応させること、次に、水性の酸、例えば塩酸との処理、およびＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
【００５１】
式（ＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑがともに１を表し、ｍが０を表し、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺはいずれも−Ｃ（Ｈ２）−を表し、ｎが１を表し、そしてＲ２がハロＣ１−６アルキル（例えば、フルオロエチル）を表す）は、次のスキーム：
【化１５】
2009507801.tif 000015
［式中、Ｐ９は適切な保護基、例えばベンジルを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な温度、例えば室温でのフッ化剤、例えばＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物）との反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えば、Ｐ９がベンジルを示す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＩＸ）で示される化合物を、適切な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下で水素と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐは０を表し、ｑは１を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ２は＝Ｏを表し、Ｘは窒素原子を表し、そしてＹとＺはいずれも−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、次のスキーム：
【化１６】
2009507801.tif 000016
［式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｓは、以上で定義されたものであり、そしてＰ１０は、適切な脱離基、例えばＢｏｃを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ中、適切な塩基、例えば炭酸カリウム存在下、適切な温度、例えばマイクロ波照射下の１８０℃で、１，１−ジメチルエチル  ２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えばＰ１０がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（−）で示される化合物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合物と反応させること、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば室温でトリホスゲンと反応させることを含む。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｅｔを表し、Ｘは窒素原子を表し、そしてＹとＺはいずれも−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、次のスキーム：
【化１７】
2009507801.tif 000017
［式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｓは、以上で定義されたものであり、ＲはＮＨ２、ＯＨまたはＯＥｔを表す］
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的には適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば１５０℃でのオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸、アミドまたはエステルとの反応を含む。
【００５４】
ＴＢＤＭＳ誘導体として保護された式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表す）は、次のスキーム：
【化１８】
2009507801.tif 000018
に従って調製することができる。
工程（ｉ）は、典型的にはカルボン酸（ＸＶ）の、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切なカップリング試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾｌ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）と適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば室温での式（ＸＸＸＶ）で示されるアミンとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸を用いる、（ＸＸＸＶ）の脱保護、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製、そして次いで適切な温度、例えば５０℃での環化を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には適切な温度、例えば還流温度で適切な還元剤、例えばＢＨ３−ＴＨＦを用いる（ＸＸＸＶＩ）の還元を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には（ＩＩＩ）ｋの、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、トリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば室温でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）との反応を含む。
【００５５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はＣ１−６アルキルを表す）は、上記式（ＸＸＸＶ）に記載のものに換えて適当なアミンから出発し、上記の方法と類似の方法で調製することができる。
【００５６】
ＴＢＤＭＳ誘導体体として保護された式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは−Ｎ（Ｒｚ）−を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表す）は、Ｚが酸素原子を表し、対応するカルボン酸（ここで、ＺがＮ−Ｐ１１を表し、そしてＰ１１が適切な保護基、例えばＢｏｃを表す）から出発する場合、上記の方法と類似の方法で調製することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７を表す）は、合成順序のいずれかの適切な時点で、例えば工程（ｉｖ）の後に、適切な塩基、例えばトリエチルアミンを用いた脱保護に続き、その結果得られるアニオンとＲｚ−Ｌ２（式中、Ｌ２は、適切な脱離基、例えばハロゲンである）との一般的な条件下での反応（多くの標準的な有機化学の教科書、例えばMichael B. SmithおよびJerry Marchによる「March's Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms and Structure」、第５版（Wiley, 2001）」（出典明示により本明細書の一部とされるに記載される）を介し、式（ＩＩＩ）で示される化合物（Ｒｚが水素である場合）から誘導されてよい。
【００５７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは−Ｎ（Ｒｚ）−を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はＣ１−６アルキルを表す）は、Ｚが酸素原子を表す場合の上記の方法と類似の方法で、対応するカルボン酸（式中、ＺはＮ−Ｐ１１を表し、そしてＰ１１は適切な保護基、例えばＢｏｃを表す）そして上記式（ＸＸＸＶ）も記載のものに換えて適当なアミンから出発して調製されてもよい。式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ＲｚはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７である）は、合成順序のいずれかの適切な時点で、適切な塩基、例えばトリエチルアミンを用いる脱保護に続き、その結果得られるアニオンとＲｚ−Ｌ２（式中、Ｌ２は、適切な脱離基、例えばハロゲンである）との、多くの標準的な有機化学の教科書、例えばMichael B. SmithおよびJerry Marchによる「March's Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms and Structure」、第５版 (Wiley, 2001)」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載される一般的な条件下での反応を介し、水素である場合、式（ＩＩＩ）で示される化合物から誘導されてよい。
【００５８】
ＴＢＤＭＳ誘導体として保護された式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは−Ｓ（Ｏ２）−を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はヒドロキシル基により置換されたＣ１−６アルキルを表す）は、以下のスキーム：
【化１９】
2009507801.tif 000019
に従って調製されてよい。
工程（ｉ）は、典型的にはカルボン酸（ＸＸＸＶＩＩ）の、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切なカップリング試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾｌ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）と適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば室温での式（ＸＸＸＶ）で示されるアミンとの反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸を用いる（ＸＸＸＶＩＩＩ）の脱保護、続いて、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジでの精製、そして次に、適切な条件、例えばマイクロ波照射下での環化を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な温度、例えば室温で適切な酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いる（ＸＸＸＩＸ）の酸化を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には適切な温度、例えば還流温度で適切な還元剤、例えばＢＨ３−ＴＨＦを用いる（ＸＸＸＸ）の還元を含む。
工程（ｖ）は、典型的には（ＩＩＩ）ｍの、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば室温でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）との反応を含む。
【００５９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ２は＝Ｏを表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺはＮＨを表す）は、以下のスキーム：
【化２０】
2009507801.tif 000020
［式中、Ｐ１２は、適切な保護基、例えばＢｏｃを表す］
に従って調製されてもよい。
工程（ｉ）は、典型的には式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドと、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中で反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えばＰ１２がＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させ、次に、ＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジで精製し、続いて環化させることを含む。
【００６０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍおよびｎはいずれも０を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは（−Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、そしてＺはＮＨを表す）は、式（ＩＩＩ）ｎで示される化合物から、高温、例えば７５℃で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中の適切な還元剤、例えばボラン−ＴＨＦを用いる還元を介して調製することができる。
【００６１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍは１を表し、ｎは０を表し、Ｒ１はヒドロキシルを表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）を表す）は、以下のスキーム：
【化２１】
2009507801.tif 000021
に従って調製されてもよい。
工程（ｉ）は、典型的には式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、クロロ塩化アセチルと、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には（ＸＸＸＸＩＶ）を、メタノール性アンモニアを用いて室温で処理することを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いる、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、室温での式（ＸＸＸＸＶ）で示されるジケトピペラジンの還元を含む。
【００６２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍおよびｎはいずれも０を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）を表し、Ｚは−Ｃ（Ｈ２）を表し、そしてＡはＣＨ２ＯＨを表す）は、以下のスキーム：
【化２２】
2009507801.tif 000022
に従って調製されてもよい。
【００６３】
典型的には、式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、アミノマロン酸ジエチルを１，３−ジブロモプロパンと、ナトリウムエトキシドの存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な高温、例えば還流温度で反応させることによって調製することができる（工程（ｉ））。
典型的には、工程（ｉｉ）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、０℃での式（ＸＸＸＶＩ）の臭化ブロモアセチルとの反応を介して実施されてもよい。
典型的には、工程（ｉｉｉ）は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、室温での（ＸＸＸＸＶＩＩ）のベンジルアミンを用いた処理を含む。
【００６４】
典型的には、工程（ｉｖ）は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、高温、例えば還流温度での、（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた還元を含む。
典型的には、工程（ｖ）は、標準的な条件下、例えば適切な溶媒、例えばメタノール中、高温、例えば還流温度でのギ酸アンモニウムとパラジウム炭素を用いた処理を含む。
【００６５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ２はＣＨ２ＯＨを表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）を表し、Ｚは−Ｃ（Ｈ２）を表す）は、以下のスキーム：
【化２３】
2009507801.tif 000023
［式中、Ｐ１３は適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボニルを表す］
に従って調製されてもよい。
【００６６】
典型的には、工程（ｉ）は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、室温での、式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物のジエチルブロモマロネートとの反応により実施されてもよい。
典型的には、工程（ｉｉ）は、標準的な条件下、例えば水素雰囲気下で、パラジウム炭素の存在下での
式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物の脱保護、続いて、高温、例えば５０℃での環化を介して実施されてもよい。
典型的には、工程（ｉｉｉ）は、溶媒、例えばＴＨＦ中の適切な還元剤、例えばＬｉＢＨ４を用いる、（ＸＸＸＸＸＩＩ）のエステル部分の還元、続いて、高温、例えば還流温度で適切な試薬、例えばＢＨ３−ＴＨＦを用いるアミドカルボニル部分の還元を介して実施されてもよい。
【００６７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐおよびｑはともに１を表し、Ｘは窒素を表し、Ｙは−（Ｃ（Ｈ２）−）２を表し、Ｚは酸素原子を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、そしてＲ２はハロＣ１−６アルキルを表す）は、式（ＩＩＩ）ｋで示される化合物から、例えばベンジル基を用いる第二のＮＨの保護、続いて、ハロゲン化剤、例えばＤＡＳＴ［（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド］を用いた処理を介するヒドロキシアルキル部分のハロＣ１−６アルキル部分への転換、次に、標準的な条件下での脱保護を介して調製されてもよい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中、ｐは１を表し、ｑは１を表し、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ２は＝Ｏを表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｙは−Ｃ（Ｈ２）−を表し、そしてＺは−Ｃ（Ｈ２）−を表す）は、以下のスキーム：
【化２４】
2009507801.tif 000024
［式中、Ｐ１４は適切な保護基、例えばＢｏｃを表す］
に従って調製されてもよい。
典型的には、工程（ｉ）は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中の（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の１，１−ジメチルエチル（２−オキソエチル）カルバメートとの反応を介して実施されてもよい。
工程（ｉｉ）は、典型的には脱保護反応を含み、例えばＰがＢｏｃを表す場合、該脱保護反応は、典型的には式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させること、次いで、その生成物をＳＣＸ（ストロング・カチオニック・エックスチェンジ）シリカカートリッジで精製することを含む。次いで、脱保護された中間体は、適切な温度、例えば４０℃で加熱することで環化されてもよい。
【００６９】
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＶ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＸＸ）および（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、既知であってもよいし、または既知の手順に従って調製されてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるそれらの塩は、ＮＫ１およびＮＫ３受容体に対して結合性を有し、それらのアンタゴニストであり、かくして、精神異常の処置に使用し得る。
【００７０】
本発明の関係において、本明細書中で用いられる徴候を記載する用語は、American Psychiatric Association によるDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中で言及する障害の様々な亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記する疾病の後ろにある括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを示す。
【００７１】
本発明の関係において、用語「精神異常」には、亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調病様障害（２９５．４０）；亜型の双極型およびうつ病型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患による精神異常；妄想を伴う亜型（２９３．８１）および幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神異常（２９８．９）が含まれる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される塩およびその溶媒和物は、以下の障害の処置に使用することもできる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む抑うつ症および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む抑うつ障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性  大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病症状を伴う亜型，大うつ病−様エピソードを伴う亜型，躁病症状を伴う亜型および混合症状を伴う亜型を含む一般身体疾患による気分障害を含む他の気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病症状を伴う亜型，躁病症状を伴う亜型および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【００７３】
パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害を含むパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型および他の型を含む特定恐怖症（３００．２９、以前は、単一恐怖症）、対人恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安症を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）：
【００７４】
物質使用障害、例えば物質依存、物質渇望および物質乱用を含む物質関連障害；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）；アルコール−関連障害、例えば  アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神異常、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール−関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン−様）−関連障害、例えばアンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神異常、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン−関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えばカフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神異常、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えばコカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神異常、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神異常、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘発性持続性痴呆、吸入剤−誘発性精神異常、吸入剤−誘発性気分障害、吸入剤−誘発性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えばニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えばオピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２���２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘発性精神異常、オピオイド−誘発性気分障害、オピオイド−誘発性性機能障害、オピオイド−誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えばフェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘発性精神異常、フェンシクリジン−誘発性気分障害、フェンシクリジン−誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−関連障害、例えば鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−持続性痴呆、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−誘発性精神異常、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−誘発性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−誘発性不安障害鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−誘発性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−、または不安緩和剤−誘発性睡眠障害および鎮静剤−，特定不能の睡眠剤−、または不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；多物質関連障害、例えば各種薬物の依存症（３０４．８０）；ならびに他の（もしくは未知の）物質関連障害、例えばアナボリックステロイド、硝酸塩吸入（nitrate inhalant）および亜酸化窒素：
【００７５】
一時性睡眠障害、例えば睡眠不全、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）を含む睡眠障害；一時性睡眠障害、例えば錯眠、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害と関連する睡眠障害、例えば他の精神障害と関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害と関連する過眠症（３０７．４４）；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾病などの疾病に付随する睡眠障害；ならびに亜型の不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸およびジェット時差症候群：
【００７６】
摂食障害、例えば亜型の制限型および排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の排出型および非排出型を含む神経性多食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；無茶食い障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）：
【００７７】
自閉症（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および特定不能の広汎性障害（２９９．８０，非定型自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害：
【００７８】
亜型の注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動−衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；破壊的行動障害、例えば亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定の発症型（３１２．８９）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の崩壊性行動障害を含む行為障害；ならびにチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）：
【００７９】
亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害：
【００８０】
他の疾病における認知機能障害、例えば統合失調症、双極性障害、抑うつ症、他の精神障害および認識機能障害、例えばアルツハイマー病に付随する精神病状態の処置を含む認知症の増強：ならびに、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１），および性嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮の障害、例えば女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交疼痛障害、例えば性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期もしくは成人における性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性同一性障害（３０２．９）を含む性機能障害。
【００８１】
本明細書中で記載の障害のさまざまな型と亜型の全ては、本発明の一部と考えらる。
従って、本発明は、上記精神異常、特に統合失調症の処置または予防における治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
本発明は、さらに、その必要のある宿主に式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む、統合失調症の処置方法を提供する。
別の態様において、本発明は、統合失調症の処置に使用するための医薬製造における、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩の治療上の有効量を与えるために投与することを含む、ヒトを含む動物の上記障害の処置または予防方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、上記障害の処置に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
治療に使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物は、通常、標準的な医薬組成物に製剤化される。そのような組成物は、標準的な手順を用いて調製され得る。
従って、本発明は、さらに上記障害の処置に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の化合物は、精神異常を処置もしくは予防するための以下の薬物：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用についての薬物、例えば抗コリン作働性薬（例えばベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用性薬（例えばアマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；そしてｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（例えばタクリン、ドネペジル、リバスティグミンとガランタミン）と組み合わせて用いてもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、抑うつ症と気分障害を処置または予防するため、抗うつ薬と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、双極性疾病を処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
本発明の化合物は、不安障害を処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
本発明の化合物は、ニコチン離脱症状を改善し、ニコチン渇望を低下させるため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）ニコチン代償療法、例えば舌下製剤のニコチン・ベータ−シクロデクストリンおよびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱症状を改善し、アルコール渇望を低下させるため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばアカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニストは、例えばテトラバメート（tetrabamate）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン。
【００８５】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱症状を改善し、アヘン剤渇望を低下させるため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）オピオイド・ミュー受容体アゴニスト／オピオイド・カッパ受容体アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧薬、例えばロフェキシジン。
本発明の化合物は、睡眠障害を処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えばテマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムとトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン催眠性薬、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンとインディプロン；ｉｉｉ）バルビツレート、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールとフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の鎮静催眠薬、例えば抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
本発明の化合物は、摂食障害を処置するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）食欲刺激薬、例えばシプロヘピチジン（cyproheptidine）；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前物質（premenstral agent）、例えばピリドキシンおよびプロゲステロン。
【００８６】
本発明の化合物は、過食症を処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）鎮吐薬、例えばオンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えばフルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前物質。
本発明の化合物は、自閉を処置または予防するために、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤを処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン；およびｉｉ）非刺激薬、例えばノルエピネフリン再摂取阻害剤（例えばアトモキセチン）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばクロニジン）、抗うつ薬、モダフィニルおよびコリンエステラーゼ阻害薬（例えばガランタミンおよびドネペジル（donezepil））。
【００８７】
本発明の化合物は、人格障害を処置するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：
ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安薬。
本発明の化合物は、雄の性機能障害を処置または予防するため、以下の試薬と組み合わせて用いてもよい：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばバルデナフィルとシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えばアポモルヒネとブプロピオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジン・アゴニスト、例えばアルプロスタジル；ｖ）テストステロン・アゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えばセロトニン再摂取阻害剤；例レボキセチン、ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えばレボキセチン、およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばフィブランセリン（flibanserine）。
本発明の化合物は、雌の性機能障害を処置または予防するため、雄の性機能障害に関して特定されたものと同じ試薬、加えて、エストラジオールのようなエストロゲン・アゴニストと組み合わせて用いてもよい。
【００８８】
抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン（thiothixine）、ハロペリドール、モリンドンとロクサピン）；ならびに非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンとアミスルピリド）を含む。
抗うつ薬は、セロトニン再摂取阻害剤（例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；二重セロトニン／ノルアドレナリン再摂取阻害剤（例えばベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再摂取阻害剤（例えばレボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えばイソカルボキサジン（isocarboxazide）、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；ならびに、他の試薬（例えばブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。
【００８９】
気分安定剤薬物は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンを含む。
抗不安薬は、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラムおよびロラゼパムを含む
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体とともに、さらなる治療物質または試薬を包含する組み合わせを提供する。
以上で言及される組み合わせは、医薬製剤の形態での使用に便利に提示されてよく、したがって、医薬上許容される担体または賦形剤とともに以上で定義された組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組み合わせの個々の成分は、別々もしくは組み合わせの医薬製剤で、連続もしくは同時に投与されてもよい。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体が、同じ病状に対する第二の治療物質と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の服用量は、その化合物が単独で用いられる場合の服用量と異なっていてもよい。適切な服用量は、当業者には容易に認められよう。
好ましくは周囲温度で、大気圧で混合により調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、例えば錠剤、カプセル剤、経口液状製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な粉剤、注射可能もしくは不融性液剤または懸濁剤または坐剤の形態であってよい。経口的に投与可能な組成物が一般に好まれる。
【００９１】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位服用量型であってよく、通常の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によって被覆されてもよい。
経口液体製剤が、例えば水性もしくは油性の懸濁液、液剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型であってよく、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品の剤型であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水ビヒクル（食用油を含んでもよい）、防腐剤、そして、必要に応じて通常の調味料または着色剤などの通常の添加物を含んでいてもよい。
【００９２】
非経口投与について、流体の単位剤形は、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩および無菌のビヒクルを利用して調製される。化合物は、用いられるビヒクルと濃度に応じて、懸濁されてもまたはビヒクルに溶解されてもよい。液剤を調製するにあたって、化合物は、適切なバイアルまたはアンプルにロードし、密封する前に、注射用に溶解され、濾過殺菌されてよい。好都合にも、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝薬のようなアジュバントは、ビヒクルに溶解される。安定性を増強するため、組成物は、バイアルへの充填後に、凍結され、そして水を真空の下で取り除かれてもよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁されること、そして滅菌法は濾過によって達成することができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌のビヒクルで懸濁の前にエチレンオキシドへの暴露によって殺菌されてもよい。好都合にも、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の一様な分布を容易にするために組成物に含まれる。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲル剤とパッチを含む。
【００９３】
組成物は、投与方法に応じて、重量あたり０．１％〜９９％、好ましくは、重量あたり１０％〜６０％の活性物質を含んでいてもよい。上記障害の処置に用いられる化合物の服用量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の要素により通常の方法で応じて変化するであろう。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位服用量は、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１．０ｍｇ〜２００ｍｇであり、そのような単位服用量は、１日１回以上、例えば１日２回もしくは３回投与されてもよい。そのような治療は、数週間もしくは数ヶ月間に及んでもよい。
【００９４】
実験
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製法を例示する。
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚでバリアン（Varian）装置において、３００ＭＨｚでバルカー（Bruker）装置において記録され、化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いてｐｐｍ（δ）で記録された。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロードで示される。ＮＭＲスペクトルは、２５℃〜９０℃の温度範囲で記録され、１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も大きなものの化学シフトを記録した。質量スペクトル（ＭＳ）は、４ＩＩ三重の四極子質量分析計（マイクロマス（Micromass）ＵＫ）にて、またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００マス・スペクトロメーター（Mass Spectrometer）にて、またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで操作する、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズと組み合わされたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００マス・スペクトロメーター［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋プラス（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、１分間次いで１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］と９５％［ＣＨ３ＣＮ］、５分、最終的にこれらの条件で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分で実施される分析；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋プラス（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］、１分間、次いで１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］と９５％［ＣＨ３ＣＮ］、５分、最終的にこれらの条件で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分で実施される分析］において得られた。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスター中、唯一のピークが記録される。旋光度は、特に記載しない限り、２０℃で、ジャスコ（Ｊａｓｃｏ）ＤＩＰ３６０装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル容量＝１ｍｌ、λ＝５８９ｎｍ）を用いて記録する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt, Germanyにより提供されるシリカゲル２３０−４００メッシュにて、またはVarian Mega  Be-Si プレパック・カートリッジにて、またはプレパック・バイオテージ（Biotage）シリカカートリッジにて行った。
ＨＰＬＣ（徐々に上昇）は、ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］と９５％［ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ  ０．０５％］、８分；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）で行うＨＰＬＣ分析を意味する。
【００９５】
ＵＰＬＣは、ＵＰＬＣウォーターズ・アクティ（Waters Acquity）システムで行われるＵＰＬＣ分析を意味する。ＵＰＬＣ／ＭＳは、ＭＳ−ディテクター・ウォーターズ（Detector Waters）ＺＱ（シングルクオード（single quad.））、ｍｓ範囲１００−１０００ＵＰＬＣ移動相データと組み合わされたＵＰＬＣウォーターズ・アクティシステムで実施される、ＵＰＬＣ分析を意味する：
サンプル・オーガナイザー前の勾配
Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０７５％ギ酸
時間（分）        流速          ％Ａ          ％Ｂ        曲線
（ｍＬ／分）
１．  開始      １．０００    ９７．０        ３．０      開始
２．  ０．１０  １．０００    ９４．０        ６．０      ６
３．  ０．６０  １．０００    ３０．０      ７０．０      ６  
４．  １．１０  １．０００      １．０      ９９．０      ６  
５．  １．４５  １．０００    ９７．０        ３．０      １１  
サンプル・オーガナイザー後の勾配（サンプル・オーガナイザーの設置前に行われた保持時間と同じ保持時間が得られるように調節した）
時間（分）        流速            ％Ａ            ％Ｂ        曲線
１．  開始          １．０００      ９７．０      ３．０        開始
２．  ０．０５      １．０００      ９４．０      ６．０        ６
３．  ０．５７      １．０００      ３０．０    ７０．０        ６
４．  １．０６      １．０００        １．０    ９９．０        ６
５．  １．４５      １．０００      ９７．０      ３．０        １１
曲線６＝線形勾配
曲線１１＝最後の充填
ウォーターズ・アクティ２９９６ＰＤＡ
開始の波長（ｎｍ）                      ２１０．００
最後の波長（ｎｍ）                      ３５０．００
分解能（ｎｍ）                          ２．４
サンプリング・レート（スペクトラ／秒）  ２０．０００
フィルター応答                          ０
露光時間（ｍｓ）                        自動
インターポレイト６５６                  イエス
取得停止時間（Acquisition stop time）（分）１．５０
【００９６】
Ｔ．ｌ．ｃは、０．２５ｍｍのシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４Ｍｅｒｃｋ）上で、ＵＶ光により可視化される薄層クロマトグラフィーを意味する。精密濾過装置を用いることによって実施された相分離に関して：ワットマン（Whatman）またはアルテック（Alltech）によるポリペプチドプロピレンフリットを備えた相分離カートリッジ。ＳＣＸは、バリアン（Varian）によるＳＣＸ−カートリッジ（ローディング０．７５ミリモル／ｇ）を意味する。
溶液は、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。
以下の略語が本明細書中で用いられる：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ｓｔｄ＝飽和。
【００９７】
＊は、特定されたが、未知の立体化学、すなわちＲもしくはＳの立体化学のいずれかの立体中心を示す。ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２は、１つの立体中心での絶対配置が決定されていない単一のジアステレオ異性体としての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、その絶対配置が決定されていない単一のエナンチオマーとしての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。
【００９８】
記載例１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ１）
【化２５】
2009507801.tif 000025
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４００ｍｇ、１．３４ミリモル）ジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶かし、塩化オキサリル（０．２４ｍｌ、２．６８ミリモル）を加え、続いてジメチルホルムアミド（５μｌ、触媒）を加えた。その溶液を３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をトルエンに溶かし、６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジンアミン（３８０ｍｇ、１．６１ミリモル）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、４ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１６４ｍｇ、１．３４ミリモル）を加え、そして溶液を一晩１００℃で温めた。その溶液を酢酸エチルに加え、飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗い、真空下で濃縮した。生成物を、白色固体としてクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０−８０／２０）によって単離した：６３５ｍｇ、１．２３ミリモル、収率９２％。
MS (ES/＋)：m/z=517 [M＋H] ＋。
NMR (CDCl3)：δ(ppm)：9.61 (s, 1H)； 7.79 (s, 1H)； 7.68 (s, 2H)； 7.01 (s, 1H)； 6.81-6.68 (m, 3H)； 6.43 (s, 1H)； 1.88 (s, 3H)； 1.60 (s, 4H)
Rf：0.35 (シクロヘキサン/EtOAc 80/20)
【００９９】
記載例２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ２）
【化２６】
2009507801.tif 000026
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ１；３１０ｍｇ、０．６ミリモル）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした。ヨードメタン（５１．６μｌ、１．２ミリモル）を加え、続いてセシウム炭酸塩（３９３ｍｇ、１．２ミリモル）を加えて、懸濁液を一晩攪拌した。懸濁液を、酢酸エチルと飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。生成物を、白色固体としてクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０−８０／２０）によって単離した：３００ｍｇ、０．５６ミリモル、収率９３％。MS (ES/＋)：m/z=531 [M＋H] ＋。
NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.34 (s, 1H)； 7.88 (s, 1H)； 7.70 (s, 2H)； 7.40 (s, 1H)； 7.06 (dd, 1H)、6.90 (m, 2H)； 2.97 (s, 3H)、2.11 (s,3H)、1.21-1.37 (m, 4H)
Rf：0.3 (シクロヘキサン/EtOAc 80/20)
【０１００】
記載例３
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）２−−（｛［２−（メチルオキシ）２−オキソエチル］アミン｝メチル）１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ３）
【化２７】
2009507801.tif 000027
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）２−ホルミル−１−ピロリジンカルボキシレート（１．  ｇ、５．０２ミリモル）を、２０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かした。メチルグリシネート（０．９５ｇ、７．５７ミリモル）を加え、続いて３０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ、１０．３８ミリモル）を加えた。反応物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈して透明の溶液を得て、それをＳＣＸカートリッジに通じた。生成物を１Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール９５／５）によって単離し、無色の油状物として得た：800mg、2.94mmol。
MS (ES/＋)：m/z=273 [M＋H] ＋。
NMR (CDCl3)：δ (ppm)：4.01 (bs, 1H)； 3.75 (s, 3H)； 3.53-3.30 (m, 4H)； 2.94-2.53 (m, 3H)； 1.92-1.76 (m, 3H)； 1.48 (s, 9H)。
Rf：0.40 (シクロヘキサン/EtOAc 1/1)
【０１０１】
記載例４
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン（Ｄ４）
【化２８】
2009507801.tif 000028
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ３；８００ｍｇ、２．９４ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）で２時間処理した。反応混合物をそのままＳＣＸカラムにロードし、塩基性でない化合物をメタノールで流した。１Ｍメタノール性アンモニアで溶出されたニンヒドリン陽性画分を、４０℃で３０分間真空下で濃縮し、標記化合物を黄白色油状物として単離した：４１０ｍｇ、２．９２ミリモル、収率９９％。
MS (ES/＋)：m/z=141 [M＋H]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 3.69 (q, 1H)、3.62-3.45 (m, 3H)、3.45-3.35 (m, 2H)、2.52 (t, 1H)、2.13-1.96 (m, 2H)、1.85-1.72 (m, 1H)、1.50-1.37 (m, 1H)。
【０１０２】
記載例５
（９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｄ５）
【化２９】
2009507801.tif 000029
メチル（２Ｓ）−２−ピロリジニル酢酸ヒドロクロリド（１．０８ｇ、６．０４ミリモル）を、２０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かした。１，１−ジメチルエチル（２−オキソエチル）カルバメート（１．２ｇ、７．２５ミリモル）を加え、続いて３０分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ、１２．０８ミリモル）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、透明な溶液を得て、それをＳＣＸカートリッジに通じた。生成物を１Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。その溶媒を減圧下にて除去し、生成物を淡い黄色油状物として得た。その粗生成物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物をそのままＳＣＸカラムにロードし、塩基性でない化合物をメタノールで流した。１Ｍメタノール性アンモニアで溶出されたニンヒドリン陽性画分を濃縮した。その残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）に再び溶かし、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５、Ｒｆ＝０．４）により精製し、白色固体として単離した：３１５ｍｇ、２．０４ミリモル、収率３４％。
MS (ES/＋)：155 [M＋H]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 7.50 (bs, 1H)、3.35-3.21 (m, 1H)、3.05-2.95 (m, 2H)、2.56-2.43 (m, 2H)、2.26-2.11 (m, 2H)、2.08-1.96 (m, 2H)、1.94-1.83 (m, 1H)、1.72-1.52 (m, 2H)、1.41-1.29 (m, 1H)。
Rf：0.2 (ジクロロメタン/メタノール95/5)
【０１０３】
記載例６
（９ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン（Ｄ６）
【化３０】
2009507801.tif 000030
ボランテトラヒドロフラン複合溶液（１Ｍ、１７．８ｍｌ）を０℃のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中（９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｄ５；１６０ｍｇ、１．０４ミリモル）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加え、溶液を６０℃で４時間温めた。溶媒を減圧下にて除去し、生成物を、ＳＣＸカートリッジにより１Ｍメタノール性アンモニアで溶出して単離した（褐色がかった油状物、１２０ｍｇ、収率８３％）。
MS (ES/＋)：m/z=141 [M＋H]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm)：7.55 (bs, 1H)、3.65-3.09 (m, 3H)、3.08-2.82 (m, 2H)、2.55-2.39 (m, 2H)、2.38-2.27 (m, 1H)、2.27-2.09 (m, 1H)、2.08-1.79 (m, 2H)、1.78-1.48 (m, 2H)、1.47-1.27 (m, 2H)。
【０１０４】
記載例７
ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（６Ｈ）−オン（Ｄ７）
【化３１】
2009507801.tif 000031
１０ｍｌのジエチルエーテル中Ｎ−Ｂｏｃ  モルホリン−２−カルボン酸（９９１ｍｇ、４．２９ミリモル）の攪拌懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（４ｍｌ、ヘキサン中２Ｍ、８ミリモル）溶液を加えた。メタノールを加えた後、出発物質を溶液に入れ、窒素の活発な放出が観察された。１時間３０分後、ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に無くなったことを示した。溶媒を減圧下にて取り除くと、粗生成物が油状物（１．３ｇ）として残り、それには予想通りメチルエステルおよびトリメチルシリルメチルエステルの両方を含まれていた（ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｎａ］＋、１４６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、３４０［Ｍ＋ＴＭＳ＋Ｎａ］＋、２１８［Ｍ＋ＴＭＳ−Ｂｏｃ］＋）。その粗生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）で１時間３０分処理した。ＳＣＸカラムより１Ｍメタノール性アンモニアで溶出されたニンヒドリン陽性画分を収集して遊離アミン化合物を得た。溶媒を除去した後、その粗生成物（黄白色油状物、６７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８［Ｍ＋ＴＭＳ＋Ｈ］＋）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．４４ミリモル）の存在下、無水１，２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）中のＮ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（７５６ｍｇ、４．７５ミリモル）と、窒素雰囲気下にて１６時間反応させた。反応物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムにロードした。１Ｍメタノール性アンモニアで溶出したその画分を濃縮した。残った粗製油状物（８８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１［Ｍ＋ＴＭＳ＋Ｈ］＋）を無水塩化メチレン（１２ｍｌ）および４ｍｌのＴＦＡに３０分間０℃で溶かし、室温で３時間処理した。反応混合物をそのままＳＣＸカラムにロードし、塩基性でない化合物をメタノールで流した。１Ｍメタノール性アンモニアで溶出されたニンヒドリン陽性画分を濃縮した。その残渣をメタノール（２０ｍｌ）に再び溶かし、４０℃で３０分間攪拌した。その溶媒を減圧下にて除去し、生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５、Ｒｆ＝０．２５）により精製し、白色固体として単離した：収量３９５ｍｇ（２．５３ミリモル）。
MS (ES/＋)：157 [M＋H]＋, 179 [M＋Na] ＋。
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 5.77 (br.s, 1H)；4.32 (dd, 1H)；3.87 (br.d, 1H)；3.70 (t, 1H)；3.63 (td, 1H)；3.53 (t, 1H)；3.30-3.22 (m, 2H)；2.98-2.86 (m, 1H)；2.80 (d, 1H)；2.63 (td, 1H)；2.49 (td, 1H)。
【０１０５】
記載例８
１，１−ジメチルエチル４−（メチルスルホニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ８）
【化３２】
2009507801.tif 000032
Ｎ２存在下０℃の、３０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中４．６５ｇの１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンカルボキシレートの溶液に、４．７５ｍｌのＴＥＡを加え、続いて３．７ｍｌのメタンスルホニルクロリドをゆっくりと加えた。室温で激しく攪拌して１２時間後、反応混合物をジクロロメタン／Ｈ２Ｏに取り、相を分離させ、水相をジクロロメタンで逆抽出した。収集した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の物質を得て、それをジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０で溶出するシリカを用いたクロマトグラフィーにより精製し、４ｇの純粋な標記物質を透明な泡沫として得た。
Rf (DCM/MeOH 9/1)=0.8
1H NMR (CDCl3) δ：1.48 (s, 9H)、2.96 (bs, 1H)、2.98 (s, 3H)、3.08 (s, 3H)、3.11 (bs, 1H)、3.2 (td, 1H)、3.71 (d, 1H)、4.02 (bs, 1H)、4.12 (bd, 1H)、4.23 (bm, 1H)、4.3 (bm, 1H)、4.4 (bm, 1H)。
【０１０６】
記載例９
１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ９）
【化３３】
2009507801.tif 000033
Ｎ２存在下−７８℃の、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中４ｇの１，１−ジメチルエチル４−（メチルスルホニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ８）溶液に、１１．８ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ  ｓｅｃＢｕ−Ｌｉを滴加した。３０分後、混合物をゆっくりと室温にした。２．５時間後、反応を２０ｍｌの水で停止させ、１００ｍｌの酢酸エチルに取り、相を分離させた。その水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。収集した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の物質を得て、それをシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３／〜６／４）で溶出するシリカを用いるクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、２．４３８ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
Rf (Cy/EA 1/1)=0.45
MS (ES/＋)：177 (M-Boc)、221 (M-iBu)、299（Ｍ＋Na＋).
1H NMR (CDCl3) δ：1.49 (s, 9H)、2.02 (m, 1H)、2.42 (m, 1H)、2.67 (bs, 1H)、2.81 (td, 1H)、2.95 (bs, 1H)、3.15 (m, 1H)、3.18 (m, 1H)、3.27 (td, 1H)、3.41 (d, 1H)、4.17 (b, 1H)、4.32 (b, 1H)。
【０１０７】
記載例１０
ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド（Ｄ１０）
【化３４】
2009507801.tif 000034
Ｎ２存在下０℃の、２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中１．５ｇの１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ９）溶液に、５ｍｌのＴＦＡを滴加し、０℃で１時間反応させた。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗製の固体物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨとともにロードし、５０ｇのＳＣＸカートリッジにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに次いでＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮＨ３で溶出して回収した。溶媒を蒸発させて、０．９５ｇの純標記化合物を白色固体として得た。
MS (ES/＋)：177 [M＋H]＋
1H NMR (CDCl3) δ：1.97 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、2.59 (dd, 1H)、2.80 (dd, 2H)、3.1 (m. 3H)、3.19 (m, 2H)、3.41 (m, 1H)。
【０１０８】
記載例１１
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１１）
【化３５】
2009507801.tif 000035
ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍｌ、７．５ミリモル）を、５０ｍｌのＤＣＭ中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１ｇ、５ミリモル）溶液に加え、次いで、クロロ塩化アセチル（０．４１８ｍｌ、５．２５ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を後処理前に１時間攪拌した。ＤＣＭを加え、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。その粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの標的物質を得た。
MS (ES/＋)：299-301 [M＋ Na]＋
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s., 1H)、4.03 (s, 2H)、3.76-3.65 (m, 1H)、3.31-3.14 (m, 3H)、3.15-3.04 (m, 1H)、1.89-1.60 (m, 4H)、1.40 (s, (H)。
【０１０９】
記載例１２
（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１２）
【化３６】
2009507801.tif 000036
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１１；１．２４、４．５ミリモル）を２０ｍｌのＤＣＭに溶かし、ＴＦＡ（５ｍｌ）で室温にて処理した。１時間後、所望の物質への完全な転換が観察され、反応混合物をＳＣＸカートリッジ充填した。次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出して得られた生成物をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．４３ｇ、１０．３４ミリモル）で処理した。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、除去後に得られた粗生成物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して３１０ｍｇを得た。
MS (ES/＋)：141 [M＋H]＋
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 7.80-7.59 (br. s, 1H)、3.38 (d, 1H)、3.28-3.17 (m,1H)、2.99 (dt, 1H)、2.89 (t, 1H)、2.69 (d, 1H)、2.30-2.17 (m, 1H)、2.06-1.96 (m, 1H)、1.92-1.80 (m, 1H)、1.81-1.71 (m, 2H)、1.41-1.29 (m, 1H)。
【０１１０】
記載例１３
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１３）
【化３７】
2009507801.tif 000037
ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍｌ、７．５ミリモル）を５０ｍｌのＤＣＭ中１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１ｇ、５ミリモル）溶液に加え、次いで、クロロ塩化アセチル（０．４１８ｍｌ、５．２５ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を後処理前に１時間攪拌した。ＤＣＭを加え、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。その粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２８ｇの標的物質を得た。
MS (ES/＋)：299-301 [M＋ Na]＋
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s., 1H)、4.03 (s, 2H)、3.76-3.65 (m, 1H)、3.31-3.14 (m, 3H)、3.15-3.04 (m, 1H)、1.89-1.60 (m, 4H)、1.40 (s, (H)。
【０１１１】
記載例１４
（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１４）
【化３８】
2009507801.tif 000038
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１３；１．２４ｇ、４．５ミリモル）を２０ｍｌのＤＣＭに溶かし、ＴＦＡ（５ｍｌ）で室温にて処理した。１時間後、所望の物質への完全な転換が観察され、反応混合物をＳＣＸカートリッジにロードした。次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出して得られた生成物をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．４３ｇ、１０．３４ミリモル）で処理した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。除去後に得られた粗生成物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇの所望の化合物を得た。
MS (ES/＋)：141 [M＋H]＋
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 7.80-7.59 (br. s, 1H)、3.38 (d, 1H)、3.28-3.17 (m,1H)、2.99 (dt, 1H)、2.89 (t, 1H)、2.69 (d, 1H)、2.30-2.17 (m, 1H)、2.06-1.96 (m, 1H)、1.92-1.80 (m, 1H)、1.81-1.71 (m, 2H)、1.41-1.29 (m, 1H)。
【０１１２】
記載例１５
４−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル３，４−チオモルホリンジカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１５）
【化３９】
2009507801.tif 000039
調製は２回のバッチで行った。第１のバッチでは、３ｍｌのジクロロメタン中４−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル３，４−チオモルホリンジカルボキシレート（国際公開第２００１／０４０１８５号パンフレット）（９３６ｍｇ、３．５９ミリモル）の攪拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下にて攪拌しながら５５％３−クロロ過安息香酸（２．３５３ｇ、７．５０ミリモル）を加えた。反応物を１時間で室温にした。別の一部試料、５５％３−クロロ過安息香酸（５００ｍｇ、１．５９ミリモル）を加え、反応物を１５分間攪拌した。反応溶液を水性飽和重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物、１．０１ｇを得た。第２のバッチでは、７１４ｍｇ（３．５９ミリモル）の４−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル３，４−チオモルホリンジカルボキシレートを転換するために、５ｍｌのジクロロメタン中の２．１３４ｇの５５％３−クロロ過安息香酸（６．８０ミリモル）を用いて同様の手順を行い、１．２３ｇの粗生成物を得た。合した粗反応物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）により精製し、１．７３ｇの標的化合物を得た。
MS (ES/＋)：316 [M＋Na]＋, 194 [M-Boc＋1]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 5.55-5.17 (ms, 1H)；4.41-4.21(dt, 1H)；3.73-3.63 (m, 3H)；3.62-3.35 (m, 3H)；3.28-3.10 (td, 1H)；3.10-2.96 (dd, 1H)；1.56-1.24 (m, 9H)。
【０１１３】
記載例１６
メチル３−チオモルホリンカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１６）
【化４０】
2009507801.tif 000040
１７ｍｌの無水塩化メチレン中４−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル３，４−チオモルホリンジカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１５；１．７３ｇ、５．９ミリモル）溶液に、０℃、窒素雰囲気下にてトリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。その溶液を３時間攪拌し、その間に室温にした。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、０．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性画分を収集し、溶媒を除去して、１．０８ｇの標的生成物を得た。
MS (ES/＋)：194 [M＋Na]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 4.14-3.92 (br s, 1H)；3.84-3.70 (dd, 1H)；3.65-3.59 (s, 3H)；3.34-3.15 (m, 2H)；3.11-2.99 (m, 1H)；3.11-2.78 (m, 2H)；3.05-2.80 (m, 1H)。
【０１１４】
記載例１７
メチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−チオモルホリンカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１７）
【化４１】
2009507801.tif 000041
１４ｍｌの無水１，２−ジクロロエタン中メチル３−チオモルホリンカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１６；１．０８ｇ、５．６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１．１ｇ、６．７ミリモル）および酢酸（０．３１６ｍｌ、５．６ミリモル）を加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、８．４ミリモル）を加え、溶液を室温で攪拌した。別の一部試料のＮ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７ミリモル）を加え、その反応を一晩続けた。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を、ＳＣＸカラムにより精製し、続いてクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル７０：３０〜１：１）、再びＳＣＸにより精製して２９５ｍｇの標的化合物を得た。
MS (ES/＋)：337 [M＋1]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 6.77-6.55 (m, 1H)、4.17-4.08 (m, 1H)、3.69-3.57 (s, 3H)、3.48-3.31(m, 3H)；3.17-2.89 (m, 5H)；2.80-2.71 (m, 1H)；2.70-2.61 (m, 1H)；1.44-1.29 (s, 9H)。
【０１１５】
記載例１８
ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（６Ｈ）−オン２，２−ジオキシド（Ｄ１８）
【化４２】
2009507801.tif 000042
３ｍｌの無水ジクロロメタン中メチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−チオモルホリンカルボキシレート１，１−ジオキシド（Ｄ１７；２９５ｍｇ、０．８８ミリモル）溶液に、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、得られた溶液を、窒素存在下にて室温で１時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＳＣＸカラムにロードし、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。生成物をさらにクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン〜酢酸エチル、次いでジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール７０：３０）により精製し、１６５ｍｇの標的化合物を得た。
MS (ES/＋)：205 [M＋1]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.14-8.08 (br.s, 1H)、3.36-3.27 (m, 2H)、3.26-3.19 (m, 2H)、3.19-3.15 (m, 1H)；3.13-3.04 (m, 3H)；2.99-2.92 (dd, 1H)；2.68-2.61 (m, 1H)；2.59-2.52 (dt, 1H)。
【０１１６】
記載例１９
オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ１９）
【化４３】
2009507801.tif 000043
１ｍｌの無水ＴＨＦ中ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（６Ｈ）−オン２，２−ジオキシド（Ｄ１８；１６５ｍｇ、０．８１ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（合計２０．４ｍｌ、２０．４ミリモル）中の１Ｍ溶液のボランＴＨＦ複合体を連続して一部試料を加え、その反応を出発物質が無くなるまで室温および５０℃で攪拌した。塩酸（５Ｍ、２ｍｌ）を溶液に加え、５０℃で１２時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、０．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性画分を収集して溶媒を除去し、部分的に出発物質が混入した標的生成物１７２ｍｇを得た。
MS (ES/＋)：191 [M＋1]＋。
NMR (CD3OD)：δ (ppm) 3.50-2.70 (m, 13H)；2.42-2.33 (dt, 1H)。
【０１１７】
記載例２０
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオンおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン（Ｄ２０）
【化４４】
2009507801.tif 000044
Ｎ−Ｂｏｃモルホリン２−カルボン酸（アスタテック（Astatech）、１．３４ｇ、５．８０ミリモル）を１５ｍＬの無水ジクロロメタンに懸濁し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（２．４ｇ、７．４７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．４７ミリモル）で処理した。反応物を４０分間攪拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中Ｄ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１．８ｇ、１１．５７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．４７ミリモル）溶液を調製し、反応混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、生成物への転換を示した。反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、１０ｍＬのＴＦＡで処理した。反応物を室温で攪拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳにより確認して、４時間後に出発物質のピークが無くなり、脱保護された新しい分子種（ｍ／ｚ＝２３３、Ｍ＋１）に変わったことが示された。反応混合物をそのままＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（４カラム体積）で洗浄し、０．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性のニンヒドリン陽性画分を収集し、溶媒を除去した。その残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、５０℃でＮ２存在下にて一晩（１６ｈ）攪拌した。反応物を冷まして沈殿物を形成させ、それを濾過して収集し、３７０ｍｇの標記化合物を得た。
ダイレクトＭＳ：m/z=223（Ｍ＋Na)。 
１Ｈ−ＮＭＲ：構造の一致。およそ６０：４０の割合のジアステレオ異性体：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.17−8.26 (s, 0.4H) 8.09−8.17 (s, 0.6H) 5.17−5.25 (m, 0.4H) 5.09−5.17 (m, 0.6H) 3.95−4.29 (m, 3H) 3.60−3.91 (m, 3H) 3.33−3.55 (m, 2H) 2.61−2.90 (m, 0.6H) 1.03−1.15 (t, 0.4H)。
【０１１８】
記載例２１
（７Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノールおよび（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ２１）
【化４５】
2009507801.tif 000045
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオンおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン（Ｄ２０）（３６５ｍｇ、１．８２ミリモル）を、２０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を用いて室温で処理した。懸濁液を１７時間還流させ、ダイレクトＭＳにより確認して、生成物に完全に転換されたことが示された。それを０℃に冷まし、２ｍＬのＭｅＯＨをゆっくりと加え、続いて１ｍＬの濃ＨＣｌを加えた（ｐＨ＜１まで）。溶液を７０℃まで温め、２間攪拌し、ダイレクトＭＳで確認した。溶液を室温にして溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（数滴の水を加えた）に取り出し、ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（５カラム体積）で洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。ニンヒドリン陽性画分を収集し、溶媒を除去し、標記生成物を透明油状物として得た。320mg. ダイレクトＭＳ：m/z=173（Ｍ＋1). 
１Ｈ−ＮＭＲ構造の一致、約６０：４０の割合のジアステレオ異性体混合物のようである。：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.50−4.59 (m, 0.4H) 4.38−4.48 (m, 0.6H) 2.96−3.74 (m, 6H) 2.57−2.78 (m, 2H) 2.34−2.41 (m, 2H) 1.86−2.28 (m, 4H) 1.69 (t, 1H)
【０１１９】
記載例２２および記載例２３
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２２）および
（７Ｓ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２３）
【化４６】
2009507801.tif 000046
（７Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノールおよび（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ２１）（３１５ｍｇ、１．８３ミリモル）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ、４．３０ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（５９０ｍｇ、３．９１ミリモル）で処理した。反応物を一晩室温で攪拌した（１７ｈ）。それをジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５）は、２つの主な生成物を示した。有機物を乾燥させ、溶媒を除去して、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製した。単離した２つの生成物：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２２）、２５３ｍｇ。ダイレクトＭＳ：m/z=287（Ｍ＋1）。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.72−3.79 (m, 1H) 3.62−3.71 (m, 2H) 3.37−3.56 (m, 2H) 2.99 (t, 1H) 2.65−2.78 (m, 1H) 2.55−2.64 (m, 1H) 2.25−2.44 (m, 3H) 2.02−2.16 (m, 2H) 1.90−2.02 (m, 1H) 0.75−0.90 (s, 9H) -0.05−0.05 (s, 6H)。
ＲＯＥＳＹクロスピークに基づいてシス異性体と確認された。
（７Ｓ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２３）、２０２ｍｇ。ダイレクトＭＳ：m/z=287（Ｍ＋1）。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.68 (d, 1H) 3.56 (d, 1H) 3.47 (t, 1H) 3.36−3.43 (m, 2H) 3.02 (t, 1H) 2.68−2.76 (m, 1H) 2.62−2.68 (m, 2H) 2.50−2.56 (m, 1H) 2.22 (t, 1H) 2.11−2.18 (m, 1H) 1.90−1.97 (m, 1H) 1.70 (t, 1H) 0.84 (s, 9H) 0.02 (s, 6H)
ＲＯＥＳＹクロスピークに基づいてトランス異性体と確認された。
【０１２０】
記載例２４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ２４）
【化４７】
2009507801.tif 000047
方法ａ）：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２２）（２５０ｍｇ、０．８７２ミリモル）を３．８ｍＬのトルエンに溶かした。この溶液に２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（４６０ｍｇ、０．８６３ミリモル）、続いてビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（１１０ｍｇ、０．２１５ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（４５μＬの２５％水溶液）および水酸化ナトリウム溶液（８５μＬの５０％水溶液、０．８５ミリモル）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で3回脱気し、次いで、90℃で攪拌した。4時間後、UPLC/MS分析は、標的化合物へ転換したことと出発物質クロロピリジンの痕跡が無いことを示した。反応物を室温にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−＞シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により単離し、白色固体を得た：３９０ｍｇ（０．４９８ミリモル、５７％）をさらに特徴づけすることなく次の工程に用いた。
【０１２１】
方法ｂ）：
１５０ｍｌの乾燥トルエン中（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１０７、５ｇ、１７．４５ミリモル）の攪拌溶液に、室温で窒素存在下にて、５０ｍｌの乾燥トルエン中の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（７．７５ｇ、１４．５４モル）溶液を加え、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１ｇ、２１．８１モル）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．４９ｇ、２．９０８モル）を加えた。得られた混合物を、還流温度で４時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、Ｓｔｅｒｉｍａｔにより濾過した。次いで、濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、２００ｍｌ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して残渣を得て、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄白色泡沫（１０．１ｇ）として得た。
UPLC/MS： Rt=1.26分でm/z=783.35 [M＋H]＋のピーク
HPLC (徐々に上昇)：Rt=6.98分(面積%=98.22)
【０１２２】
記載例２５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ２５）
【化４８】
2009507801.tif 000048
（７Ｓ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２３）（１４０ｍｇ、０．４８９ミリモル）を２ｍＬのトルエンに溶かした。この溶液に、２−クロロピリジン（２３６ｍｇ、０．４４４ミリモル）、続いてビス−トリ  ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（６０ｍｇ、０．１１７ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（２５μＬの２５％水溶液）および水酸化ナトリウム溶液（４５μＬの５０％水溶液）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で３回脱気し、次いで、９０℃で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、４時間後、一部分のみが標的化合物に転換されていることを示した。さらなる触媒（２０ｍｇ、０．０３９ミリモル）を加え、その反応をさらに２時間同じ温度で放置したが、生成物への転換には変化が見られなかった。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９４：６−＞５０：５０）により単離して、黄白色油状物を得た：８７ｍｇ（０．１１１ミリモル、２３％）をさらに特徴づけすることなく次の工程に用いた。
【０１２３】
記載例２６
１，１−ジメチルエチル（３ＲまたはＳ）−（｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−チオモルホリンカルボキシレート（好ましくない名称）（Ｄ２６）−ジアステレオ異性体１
【化４９】
2009507801.tif 000049
５ｍＬの無水ジクロロメタン中Ｎ−Ｂｏｃチオモルホリンカルボン酸（０．４８８ｇ、１．９７ミリモル）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．６９７ｇ、２．１７ミリモル）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９５ミリモル）を加え、溶液を３０分間攪拌した。５ｍＬの無水ジクロロメタン中Ｄ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（０．４７ｇ、３．９５ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９５ミリモル）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。次いで、セリン遊離塩基を含む溶液を反応混合物に加え、それを攪拌しながら室温で一晩放置した。
水を反応混合物に加え、２つの相を分離させた。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。この粗製の物質（１．６６ｇ）を、さらに精製することなく次の工程にて使用した。
UPLC-MS：m/z=349（Ｍ＋1) ＠t=0.59分
【０１２４】
記載例２７
（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン
（Ｄ３２）の（Ｄ２７）−ジアステレオ異性体１
【化５０】
2009507801.tif 000050
２０ｍＬのジクロロメタン中の粗製の１，１−ジメチルエチル（３ＲまたはＳ）−（｛［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−チオモルホリンカルボキシレート（Ｄ２６）溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＭｅＯＨに取り出し、ＳＣＸカートリッジにロードした。メタノール性アンモニアで溶出された画分を収集し、体積を小さくし、溶液を５０℃で４５分間攪拌した。次いで、それにマイクロ波を３回照射した［固定パラメータ：Ｔ＝８０℃、ｔ＝１０分（１×）；Ｔ＝１２０℃、ｔ＝５分（２×）］。溶媒を除去し、２日後、その粗生成物は、白色固体を形成した。そこで、それをＤＭＥで沈殿させ、濾過して収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、最初のバッチの標記化合物（１２０ｍｇ、２工程を終えてｙ＝２８％）を得た。濾過された溶液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物をＤＭＥに溶かし、マイクロ波を２回照射した（固定パラメータ：Ｔ＝１３０℃、ｔ＝３０分）。濾過後、第２のバッチの標記化合物を褐色がかった固体（９４ｍｇ、２工程を終えてｙ＝２２％）として単離した。濾過された溶液に４回のマイクロ波照射［固定パラメータ：Ｔ＝１３０℃、ｔ＝３０分（３×）およびｔ＝９０分（１×）］を行い、前記と同様に処理し、第３のバッチの標記化合物を褐色がかった固体（５０ｍｇ、２工程を終えてｙ＝１２％）として単離した。
ＮＭＲ分析により、これら３つのバッチの純度が非常に類似していたため、次の工程に全部使用した。
UPLC/MS：m/z=217（Ｍ＋1) ＠t=0.36分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.03−8.27 (m, 1H) 5.04 (t, 1H) 4.73 (td, 1H) 3.98 (dd, 1H) 3.86−3.90 (m, 1H) 3.72−3.79 (m, 1H) 3.47−3.57 (m, 1H) 2.90 (d, 1H) 2.80 (d, 1H) 2.73−2.81 (m, 1H) 2.45−2.64 (m, 2H)
【０１２５】
記載例２８
（Ｄ３３）の（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ２８）−ジアステレオ異性体１
【化５１】
2009507801.tif 000051
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の出発物質（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン（Ｄ２７）（２６４ｍｇ、１．２２ミリモル）の懸濁液に、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（６８４ｍｇ、３．０５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３  ９５：５〜８：２）により精製し、標記化合物を白色固体（２００ｍｇ、ｙ＝６６％）として得た。
HPLC/MS：m/z=249（Ｍ＋1) ＠t=0.21分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.34−8.47 (m, 1H) 5.11 (t, 1H) 4.80 (dt, 1H) 4.25 (dd, 1H) 3.89−3.99 (m, 1H) 3.72−3.84 (m, 1H) 3.62 (t, 1H) 3.49−3.59 (m, 1H) 3.23−3.37 (m, 2H) 3.13 (t, 1H) 3.01 (t, 1H)
【０１２６】
記載例２９
（Ｄ３４）の［（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノール（Ｄ２９）−ジアステレオ異性体１
【化５２】
2009507801.tif 000052
出発物質（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ２８）（２００ｍｇ、０．８０６ミリモル）溶液に、８．０６ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を室温で加えた。懸濁液を一晩還流し、ＵＰＬＣ／ＭＳで確認した。
ＨＣｌ  ６Ｎ（ca. ８ｍＬ）を反応混合物に加え、０℃に冷却し、得られた溶液を１時間還流した。その粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を白色固体（１８２ｍｇ、定量的収率）として得た。
HPLC/MS：m/z=221（Ｍ＋1) ＠t=0.17分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.56 (t, 1H) 3.18−3.26 (m, 2H) 2.94−3.15 (m, 4H) 2.72−2.80 (m, 3H) 2.56−2.64 (m, 1H) 2.44−2.53 (m, 1H) 2.22−2.36 (m, 2H) 1.74 (t, 1H)
【０１２７】
記載例３０
（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３０）−ジアステレオ異性体１
【化５３】
2009507801.tif 000053
８ｍＬの無水ジクロロメタン中［（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノール（Ｄ２９）（１８２ｍｇ、０．８１８ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３４０μＬ、２．４５ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（２４６ｍｇ、１．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、次いで、均質な溶液を２日間放置した。
飽和ＮａＨＣＯ３を加え、２つの相を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し（３×）、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜９９：１）により精製し、標記化合物を白色固体（１５０ｍｇ、ｙ＝５５％）として得た。
UPLC/MS：m/z=335（Ｍ＋1) ＠t=0.54分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.39−3.48 (m, 1H) 3.31−3.40 (m, 1H) 3.13 (t, 1H) 2.91−3.09 (m, 3H) 2.70−2.85 (m, 3H) 2.56−2.65 (m, 1H) 2.42−2.51 (m, 1H) 2.27−2.36 (m, 1H) 2.19−2.30 (m, 1H) 1.91−2.06 (m, 1H) 1.74 (t, 1H) 0.80 (s, 9H) -0.02 (s, 6H)
【０１２８】
記載例３１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ３１）−ジアステレオ異性体１
【化５４】
2009507801.tif 000054
３ｍＬの無水トルエン中（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３０）（１４７ｍｇ、０．４４ミリモル）および２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１８０ｍｇ、０．３３８ミリモル）溶液に、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（３４．５ｍｇ、０．０６８ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（２１．６μＬの２５％水溶液）および水酸化ナトリウム溶液（４０μＬの５０％水溶液）を加えた。反応混合物を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、それを９０℃で１２時間攪拌した。この反応の間に、さらにパラジウム触媒（１７＋１７ｍｇ）を追加した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、２つの相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７５：２５）により精製し、標記化合物を白色固体（１７２ｍｇ、収率＝４７％）として得た。
MS：m/z=831（Ｍ＋1）および416 (M/2＋1)
HPLC/MS：m/z=831（Ｍ＋1）および416 (M/2＋1) ＠t=1.22分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.01 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.60−7.82 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.98−7.14 (m, 2H) 6.67 (s, 1H) 4.36−4.54 (m, 1H) 3.91−4.12 (m, 1H) 3.80−3.94 (m, 1H) 3.58−3.73 (m, 1H) 3.08−3.47 (m, 5H) 2.87−3.00 (m, 1H) 2.72−2.82 (m, 1H) 2.51 (s, 3H) 2.42−2.67 (m, 3H) 2.19 (s, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.34 (s, 3H) 0.78 (s, 9H) 0.00 (s, 6H)
【０１２９】
記載例３２
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオンおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン（Ｄ３２）
【化５５】
2009507801.tif 000055
１６ｍＬの無水ジクロロメタン中Ｎ−Ｂｏｃチオモルホリンカルボン酸（０．８０３ｇ、２．９６ミリモル）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（１．０３ｇ、３．２２ミリモル）を加え、溶液を４５分間攪拌した。ジクロロメタン中Ｄ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（０．９１１ｇ、５．８５ミリモル）溶液およびヒーニッヒ塩基（Huenig's base）（１．０２ｍＬ、５．８５ミリモル）溶液を調製し、反応混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌して放置した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、生成物への転換を示した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を除去した。その粗生成物（１．７３ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを６０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃で１５ｍＬのＴＦＡを加えた。その反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＭｅＯＨに取り出し、ＳＣＸカートリッジにロードした。ＳＣＸから得た画分を収集し、溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、５０℃で一晩、次いで、９０℃で２１時間攪拌した。反応物を冷蔵庫に置いて冷やした。形成された沈殿物を濾過して収集し、溶媒を除去することにより母液を濃縮した。２つの画分を１Ｈ−ＮＭＲで分析し、それが、ジアステレオ異性体の混合物である生成物と一致した。それらを合わせ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３０】
記載例Ｄ３３
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシドおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ３３）
【化５６】
2009507801.tif 000056
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオンおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン（Ｄ３２）（８５１ｍｇ、３．９４ミリモル）の懸濁液に、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（２．２１ｇ、９．８４ミリモル）を加え、その反応を室温で２時間放置した。沈殿物が形成され、それを分離させ、ＭｅＯＨで洗浄した。液体相を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：０．５Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中８５：１５）により単離して、５９４ｍｇ、２．３９ミリモルを得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.44 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 5.48 (t, 1H) 5.12 (t, 1H) 4.80 (dt, 1H) 4.70-4.76 (m, 2H) 4.37 (dd, 1H) 4.25 (dd, 1H) 4.07-4.12 (m, 1H) 3.89−3.99 (m, 1H) 3.72−3.85 (m, 2H) 3.62 (t, 1H) 3.52−3.57 (m, 1H) 3.23−3.47 (m, 4H) 2.95-3.18 (m, 6H)。ジアステレオ異性体の混合物(比率、約55/45)。
【０１３１】
記載例３４
［（７Ｓ，９ａＲ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノールおよび［（７Ｓ，９ａＳ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノール（Ｄ３４）
【化５７】
2009507801.tif 000057
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシドおよび（７Ｒ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ３３）（５９２ｍｇ、２．３９ミリモル）に、２４ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を室温で加えた。懸濁液を一晩還流させ、ＵＰＬＣ／ＭＳで確認した：生成物のピークは、０．１７分と０．３７分で見られ、いずれもｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）であった。過剰なＢＨ３をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、溶液を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。その粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製し、期待の生成物を得た：３９８ｍｇ、１．８１ミリモル。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.50 (t, 1H) 4.60 (t, 1H) 3.33−3.43 (m, 2H) 2.99−3.29 (m, 12H) 2.75−2.93 (m, 2H) 2.56−2.72 (m, 2H) 2.25−2.38 (m, 3H) 1.76 (t, 1H)。試料は、ジアステレオ異性体の混合物からなる。（比率、約６０／４０）。
【０１３２】
記載例３５および記載例３０
（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３５）−ジアステレオ異性体２および
（７Ｓ，９ａＲまたはＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３０）−ジアステレオ異性体１
【化５８】
2009507801.tif 000058
９ｍＬの無水ジクロロメタン中の出発物質アミノアルコール（３９７ｍｇ、１．８０ミリモル）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８８０μＬ、６．３１ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（８１５ｍｇ、５．４１ミリモル）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認した。生成物のピークは０．５６分、ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）であった。それをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製した。単離された２つの生成物：
（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３５）−ジアステレオ異性体２  1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.49−3.59 (m, 2H) 2.99−3.20 (m, 3H) 2.79−2.92 (m, 3H) 2.63−2.77 (m, 3H) 2.54−2.63 (m, 2H) 2.20−2.28 (m, 1H) 0.78−0.87 (m, 9H) -0.05−0.04 (m, 6H)
（７Ｓ，９ａＲまたはＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３０）−ジアステレオ異性体１  1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.43−3.50 (m, 1H) 3.36−3.43 (m, 1H) 3.11−3.23 (m, 1H) 2.96−3.11 (m, 3H) 2.74−2.86 (m, 3H) 2.59−2.69 (m, 1H) 2.23−2.39 (m, 2H) 1.95−2.10 (m, 1H) 1.77 (t, 1H) 0.80−0.89 (m, 9H) -0.03−0.06 (m, 6H) 上記で得られたジアステレオ異性体(D30)と一致する。
【０１３３】
記載例３６
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ３６）−ジアステレオ異性体２
【化５９】
2009507801.tif 000059
２．２ｍＬのトルエン中（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ３５）（１１１ｍｇ、０．３３１ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１３６ｍｇ、０．２５４ミリモル）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２６ｍｇ、０．０５１ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１６μＬの２５％水溶液）、および最後に水酸化ナトリウム溶液（３１μＬの５０％水溶液）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、９０℃で３．５時間攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、生成物のピークが１．２２分、ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋１）、４１６（Ｍ／２＋１）であることが示された。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０−＞４０：６０）により単離させた：１６０ｍｇ（０．１９２ミリモル）さらに特徴づけすることなく次の工程に用いた。
【０１３４】
記載例３７
（３Ｒ，９ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオンおよび（３Ｒ，９ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ３７）
【化６０】
2009507801.tif 000060
１００ｍＬのジクロロメタン中１，４−ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸（１０．８８ｇ、３２．９３ミリモル）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（１１．６２ｇ、３６．１９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、５４．２８ミリモル）を加えた。反応物を１間攪拌した。その間に、ジクロロメタン中Ｄ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１０．２４ｇ、６５．８１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．５０ｍＬ、６５．９ミリモル）溶液を調製し、最後に反応混合物に加えた。反応物を攪拌しながら室温で２．５時間放置した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質物質が存在せず、生成物（ピーク０．６７分、ｍ／ｚ＝４３２、Ｍ＋１）に転換したことを示した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を除去した。その粗生成物（２３．５ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを８０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２０ｍＬのＴＦＡで処理し、０℃で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、冷蔵庫に一晩保存し、次いで、再び１０ｍＬのＴＦＡを加え、室温で８時間攪拌した。それを再び冷蔵庫で保存し、次いで、さらにＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。０℃、３０ｍＬのＴＦＡを加え、３０℃で３時間加熱した後、その反応物には、出発物質が存在しないことがＵＰＬＣ／ＭＳにより明らかにされた。生成物は、０．２０分、ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）で見られた。その反応物の体積を蒸発させて減らし、粗生成物をＳＣＸにより精製した。塩基性画分を５０℃で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、固体残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジエチルエーテルで粉砕して、４．４４ｇの生成物を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物（２：１）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.02−8.07 (s, 0.66H) 7.98−8.02 (s, 0.33H) 5.00−5.21 (m, 1H) 4.14−4.33 (m, 1H) 3.67−3.89 (m, 3H) 3.41−3.55 (m, 1H) 3.10−3.29 (m, 2H) 2.76−2.94 (m, 1H) 2.26−2.68 (m, 3H)。
【０１３５】
記載例３８
（３Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノールおよび（３Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ３８）
【化６１】
2009507801.tif 000061
（３Ｒ，９ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオンおよび（３Ｒ，９ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ３７）（４．４４ｇ、２２．２８ミリモル）を等量で２つに分けた。各画分を０℃で１１０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を用いて処理し、２４時間還流（８０℃）させた。ダイレクトＵＰＬＣ／ＭＳにより確認すると、反応は完了していなかった。別の一部試料、５０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を各反応に加え、さらに１６時間８０℃に保った。それらを再びＭＳにより確認すると、完了していることが分かった（どちらもｍ／ｚ＝１７２、Ｍ＋１）。反応フラスコを−１０℃に冷やし、３０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を８０℃に温め、３．５時間攪拌した。２つの反応をダイレクトＭＳ（ｍ／ｚ＝１７２、Ｍ＋１、試料２つとも）により確認した。反応混合物をＳＣＸにより精製し、４．０７ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオ異性体の混合物の構造と一致する。
【０１３６】
記載例３９
（３Ｓ，９ａＲ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンおよび（３Ｓ，９ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ３９）
【化６２】
2009507801.tif 000062
（３Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノールおよび（３Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ３８）（４．０６５ｇ、２３．７５ミリモル）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（９．３２ｍＬ、７１．２５ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（８．４ｇ、５９．３８ミリモル）で処理した。反応物を、室温で７０時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳにより確認すると、生成物への転換のピークは、０．４５および０．４６分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）で示された。それをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ８０：２０）により精製し、４．４１０ｇの期待した生成物を得た。
スペクトルは生成物の構造と一致する。ジアステレオ異性体の混合物、約２：１の割合。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.67−3.81 (m, 1H) 3.35−3.48 (m, 1H) 2.58−2.84 (m, 5H) 2.18−2.58 (m, 3H) 1.93−2.17 (m, 2H) 1.74−1.93 (m, 1H) 1.63−1.74 (m, 1H) 0.87 (s, 3H) 0.86 (s, 6H) 0.04(2, 2H) 0.02 (s, 4H)。
【０１３７】
記載例４０
（７Ｓ，９ａＲ）−２−アセチル−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンおよび（７Ｓ，９ａＳ）−２−アセチル−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ４０）
【化６３】
2009507801.tif 000063
１００ｍＬのジクロロメタン中（３Ｓ，９ａＲ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンおよび（３Ｓ，９ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ３９）（４．４０７ｇ、１５．４４ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（３．２３ｍＬ、２３．１６ミリモル）を加え、それを５０℃にした。１６ｍＬのジクロロメタン中の無水酢酸溶液（１．４５９ｍＬ、１５．４４ミリモル）を４５分かけて滴加した。反応物を−５０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温に戻した。反応物をＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、２つのジアステレオ生成物が０．５４分および０．５７分、ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）で示された。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９０：１０）により精製し、４．３３４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、０．０５ｐｐｍと０．０３ｐｐｍに特徴的なピークのあるジアステレオ異性体の混合物を示した。
【０１３８】
記載例４１および記載例４２
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＲまたはＳ）−８−アセチル−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ４１）−ジアステレオ異性体１および
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＳまたはＲ）−８−アセチル−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ４２）−ジアステレオ異性体２
【化６４】
2009507801.tif 000064
２０ｍＬのトルエン中（７Ｓ，９ａＲ）−２−アセチル−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンおよび（７Ｓ，９ａＳ）−２−アセチル−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ４０）（１．５ｇ、５．７２ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（２．０３４ｇ、３．８１６ミリモル）、ビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（４４０ｍｇ、０．８６ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（７３μＬの２５％水溶液）、そして最後に、水酸化ナトリウム溶液（４５６μＬの５０％水溶液）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で２回脱気し、次いで、９０℃で４時間攪拌した。さらにビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（１８７ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え、その反応を９０℃でさらに４時間攪拌した。反応物をＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される生成物のピークが０．９３分と１．１７分に、ともにｍ／ｚ＝８２４（Ｍ＋１）で示された。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水および有機物で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０−＞０：１００）により単離した。
(D41)ジアステレオ異性体1、1.1686g、UPLC/MS：ピーク1.17分、m/z=824. M＋1。
(D42)ジアステレオ異性体2、1.0916g、UPLC/MS：ピーク0.93分、m/z=824. M＋1。
【０１３９】
記載例４３：Ｎ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリン（Ｄ４３）
【化６５】
2009507801.tif 000065
標記化合物を、G.R. Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577に記載の手順に従って作った。ベンズアルデヒド（１０．１６ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中Ｄ−セリン（１０．４７ｇ、０．１ｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に加え、室温で３０間攪拌し、その後氷塩浴で約６℃に冷却し、そしてホウ素化水素ナトリウム（１．０６ｇ、２７．９０ミリモル）を４０分かけて添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、その後さらにベンズアルデヒド（１０．１６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加え、氷塩浴で６〜１０℃に冷却し、さらにホウ素化水素ナトリウム（１．０６ｇ、２７．９０ミリモル）を４５分かけて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。溶液中のすべての固体物質を確かめ、そして水で希釈し、その後Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水相を濃ＨＣｌ溶液を使って約ｐＨ６．５に酸性化させた。固体を沈殿させて取り除いた。濾過し、真空オーブン中で一晩４０℃で乾燥させ、白色固体を収率４６％で得た。
NMR (DMSO-d6) δ  7.44-7.30(5H, m)、3.98(2H, q)、3.73-3.61(1H, m)、3.14(1H, m)。
【０１４０】
記載例４４：（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（Ｄ４４）
【化６６】
2009507801.tif 000066
標記化合物を、H.H. Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90により記載された方法に従って調製した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中Ｎ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリン（８．９０ｇ、４５．５９ミリモル）の氷冷溶液にクロロ塩化アセチル（４．３６ｍＬ、５４．７１ミリモル）を１５分かけて滴加した。反応物を３０間攪拌し、その後３０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ中４．５ｇ）を加え、室温で２時間半攪拌した。それを氷浴中にて冷却し、その後濃ＨＣｌ溶液をｐＨ＜１になるまで加えた。固体を沈殿させて取り除いた。濾過した。イソプロパノール中で懸濁し、還流温度で１０分間加熱した。温かい溶液を濾過し、蒸発させて淡い黄色固形物を得た。Ｅｔ２Ｏで粉砕して、標記化合物をクリーム固体として収率２９％にて得た。
MS (API＋)：m/z 236.1 (MH＋：100%) ＠保持時間 1.61分
【０１４１】
記載例４５：エチル（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキシレート（Ｄ４５）
【化６７】
2009507801.tif 000067
標記化合物を、H.H.Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90により記載された手順に従い、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（Ｄ４４、３．１３ｇ、１３．３３ミリモル）を用いて調製し、氷浴中にて冷却し、その後塩化チオニル（１．４６ｍＬ）を滴加し、次いで、室温で６時間攪拌した。さらに塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらに塩化チオニル（１ｍＬ）加え、４間攪拌した。さらなる塩化チオニル（０．５ｍＬ）を加え、再び一晩攪拌した。塩化チオニル（０．２ｍＬ）を加え、５時間攪拌しながら放置した。溶媒を蒸発させて、標記化合物をオレンジ色油状物として定量的収率にて得た。
MS (API＋)：m/z 264.1 (MH＋；100%) ＠保持時間 2.28分
ｌ＝１ｃｍ、ＤＣＭ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝-１１．４°。
【０１４２】
記載例４６：エチル（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキシレート（Ｄ４６）
【化６８】
2009507801.tif 000068
標記化合物を、G.R.Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577により使用された手順に従って、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中エチル（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキシレート（Ｄ４５、３．６４ｇ、１３．８４ミリモル）を調製し、氷浴中にて冷却し、その後、ボラン−ジメチル硫化物錯体（１．８４ｍＬ、１０Ｍ）をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩で室温まで温めた。さらに６時間攪拌し、さらにボラン−ジメチル硫化物錯体を加え、室温で週末をまたいで攪拌した。発泡がなくなるまで、水を注意深く滴加して反応を停止させた。溶媒を蒸発させた。その残渣を水に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ〜１０まで塩基性にし、その後Ｅｔ２Ｏで抽出した。次いで、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出した。次いで酸性層を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、その後Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合した抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。減圧下にて蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として収率６８％にて得た。MS (API＋)：m/z 250.1 (MH＋：100%) ＠保持時間 1.88分
ｌ＝１ｃｍ、ＤＣＭ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋１０３°。
【０１４３】
記載例４７：（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（Ｄ４７）
【化６９】
2009507801.tif 000069
エチル（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキシレート（Ｄ４６、２．３３ｇ、９．３６ミリモル）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１  ４５ｍＬ）の混合物に溶かし、その後、水酸化リチウム一水和物（０．４３２ｇ、１０．２９ミリモル）で処理し、５０℃で一晩加熱した。反応は完了していなかった。さらに水酸化リチウム一水和物（０．２００ｇ、４．７６ミリモル）を加え、さらに２４時間加熱して放置した。さらに水酸化リチウム（０．１００ｇ、２．３８ミリモル）を加え、さらに６時間加熱した。さらに水酸化リチウム（０．１００ｇ、２．３８ミリモル）を加え、さらに１６時間加熱した。
室温まで冷却した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて中和した。溶媒を蒸発させた。その残渣をＤＣＭと水の間に分配した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５回抽出した。合した抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を白色泡沫として収率９４％にて得た。
MS (API＋)：m/z 222.1 (MH＋；100%) ＠保持時間 0.96分
ｌ＝１ｃｍ、ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋７３°。
【０１４４】
記載例４８：メチルＮ−｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］カルボニル｝−Ｄ−セリナート（Ｄ４８）
【化７０】
2009507801.tif 000070
（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（Ｄ４７、１．９３ｇ、８．７３ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に少量のＤＭＦ（２ｍＬ）とともに溶かした。それにＴＢＴＵ（３．６２ｇ、１１．２７ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．２９ミリモル）を加え、アルゴン存在下にて室温で４０分間攪拌し、その後、Ｄ−Ｓｅｒ−メチルエステルヒドロクロリド（２．７０ｇ、１７．３７ミリモル）溶液を加え、そして、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．２９ミリモル）を加えた。得られた混合物を４５分間攪拌した、その後、一晩放置した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、オレンジ色油状物を得た。粗生成物を次の工程で用いた。
MS (API＋)：m/z 323.1 (MH＋；100%) ＠保持時間 1.17分
ｌ＝１ｃｍ、ＤＣＭ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋１１．８°
【０１４５】
記載例４９：（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ４９）
【化７１】
2009507801.tif 000071
メチルＮ−｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］カルボニル｝−Ｄ−セリナート（Ｄ４８、３．７２ｇ、１１．５５ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ炭素（４５０ｍｇ）で処理し、次いで週末をまたいで水素雰囲気下に置いた。さらに６時間攪拌して放置した。１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に一晩置いた。触媒を珪藻土に通じて濾過して取り除き、酸で洗浄し、ＥｔＯＨでよく洗浄した。溶媒を減圧下にて除去し、透明な油状物を得た。油状物を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、５０℃で一晩で加熱した。さらに３時間加熱して放置し、その後、室温まで冷やした。溶媒を減圧下にて除去した。その残渣をＤＣＭで粉砕して、標記化合物を、２工程を終えてオフホワイト固体として収率３５％にて得た。
MS (ELSD＋)：201.1 (MH＋；100%) ＠保持時間 0.49分
ｌ＝１ｃｍ、ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋３７．６°
【０１４６】
記載例５０：（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ５０）
【化７２】
2009507801.tif 000072
（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ４９、８００ｍｇ、４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、その後、１Ｍ  ボランＴＨＦ複合溶液（４０ｍＬ）を用いて処理され、還流温度で１７時間加熱した。室温に冷却し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を滴加し、続いて濃ＨＣｌ溶液（３．２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を７０℃で２時間で加熱した。室温に冷却し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。その残渣を水とともにＭｅＯＨ中１０ｇ  ＳＣＸカラムに置いた。カラムをＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（４×２５ｍＬ）で化合物を溶出した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を透明な油状物として定量的収率で得た。
MS (ELSD＋)：m/z 173.1 (MH＋；100%) ＠保持時間 0.31分
ｌ＝１ｃｍ、ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋３．６°
【０１４７】
記載例５１：（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（Ｄ５１）
【化７３】
2009507801.tif 000073
（７Ｓ，９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ５０、６８０ｍｇ、３．９５ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）にほとんど溶かし、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．１０ｍＬ、７．９０ミリモル）、続いてＴＢＤＭＳ−クロリド（８９４ｍｇ、５．９３ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を、アルゴン存在下、室温で週末をまたいで攪拌した。さらに２時間攪拌して放置した。
ＤＣＭで溶出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させた。その残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  エーテル〜ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する２５＋Ｍ  水平（horizon）カラムで精製した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を黄白色油状物として収率６２％で得た。1H NMR(400MHz；DMSO-d6) δ  3.77-3.63(3H, m)、3.50-3.40(2H, m)、2.98(1H, t)、2.71(1H, br m)、2.61(1H, dd)、2.42-2.28(4H, m)、2.14-2.05(2H, m)、1.96(1H, m)、0.83(9H, s)、0.01(6H, s)
ｌ＝１ｃｍ、ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５の場合、［α］Ｄ＝＋４．４°
記載例５２：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６'−クロロ−４−メチル−３，４'−ビピリジン−３'−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５２）
【化７４】
2009507801.tif 000074
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（４００ｍｇ、０．７２６ミリモル）、４−メチルピリジン−３ボロン酸（１３０ｍｇ、０．９４４ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ、２Ｍ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．８ｍｇ、０．００７２６ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に加え、アルゴン存在下で攪拌し、その後、１１０℃で３０分間マイクロ波中で加熱し、さらに４−メチルピリジン−３ボロン酸（６７．５ｍｇ、０．４９ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．８ｍｇ、０．００７２６ミリモル）を加え、１１０℃で３０分間で加熱した。そして、さらに４−メチルピリジン−３ボロン酸（５１ｍｇ、０３７ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．８ｍｇ、０．００７２６ミリモル）を加え、マイクロ波条件下で１１０℃にて３０分間加熱し、そして、４−メチルピリジン−３ボロン酸（４７ｍｇ、０．３４ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．８ｍｇ、０．００７２６ミリモル）を加え、１１０℃で３０分間で加熱した。その残渣をＥｔＯＡｃと塩水の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その残渣をＰｅｔエーテル〜１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔエーテルで溶出する１２＋Ｍ水平カラムで精製した。きれいな画分を単離することができなかった。試料をマス・ダイレクティッド・オート−プレップ（ＭＤＡＰ）クロマトグラフィーの精製に付し、溶けなかった白色固体が所望の物質であることが分かった。これをＭＤＡＰから単離した生成物と併せ、標記化合物を白色固体として収率８３％にて得た。
MS (API＋)：m/z 516.1 (MH＋；100%)
【０１４８】
記載例５３：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５３）
【化７５】
2009507801.tif 000075
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６’−クロロ−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５２、７７ｍｇ、０．１５ミリモル）、（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ５１、５１．５ｍｇ、０．１８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１８ｍｇ、０．１９ミリモル）を、乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中にて５分間ともに脱気し、その後、ビス（ジベンジレンアセトン）パラジウム（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）を加え、マイクロ波条件下にて１３０℃で３０分間加熱した。
ＥｔＯＡＣで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３×１、塩水×１で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させた。その残渣をＰｅｎｔ〜ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。きれいに単離された画分はなかった。混合画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣を２ｇのＳＣＸカラムで精製し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）中ＮＨ３で化合物を溶出した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、ゴム状の固体（８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ＋：７６６．４（ＭＨ＋；１００％）＋６５２．２（ＭＨ＋；−ＴＢＤＭＳ；２０％）
粗生成物を、さらに精製すること無く直接使用した。
【０１４９】
記載例５４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６’−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５４）
【化７６】
2009507801.tif 000076
ジオキサン（２ｍＬ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．３６３ミリモル）、２−フルオロ−６−メチルピペリジン−５ボロン酸（７３ｍｇ、０．４７２ミリモル）、炭酸ナトリウム溶液（０．４ｍＬ、２Ｍ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４ｍｇ、０．００３６３ミリモル）を、マイクロ波中にて１１０で３０分間一緒に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合した抽出物乾燥させ、蒸発させた。その残渣を、Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏ〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏで溶出する１２＋Ｍ水平カラムで精製した。溶媒を、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を定量的収率にて得た。
MS (API＋)：m/z 534.2 (MH＋；100%)
【０１５０】
記載例５５：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５５）
【化７７】
2009507801.tif 000077
ジオキサン中の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．３６３ミリモル）、２−メチル−５−フルオロベンゼンボロン酸（７３ｍｇ、０．４７２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ、２Ｍ溶液）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４ｍｇ、０．００３６３ミリモル）を、マイクロ波中で１１０℃で３０分間一緒に加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水の間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合した抽出物を乾燥させ、残渣を蒸発させ、Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏ〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏで溶出する１２＋Ｍカラムで精製して、標記化合物を収率２７％で得た。
MS (API＋)：m/z 533.1 (MH＋；100%)
【０１５１】
記載例５６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５６）
【化７８】
2009507801.tif 000078
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５５、５０ｍｇ、０．０９４ミリモル）、（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ５１、３４ｍｇ、０．１１６ミリモル）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶かした。ビス−トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンパラジウム（１２．５ｍｇ、０．０２４４ミリモル）、続いてヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド（２０μＬ、２５％水溶液）、そして、最後に水酸化ナトリウム溶液（０．１１ｍＬ、５０％水溶液）を加えた。混合物を５分間脱気し、その後、９０℃で２時間で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色粘着性のある固体を得た。粗生成物を次の工程にて使用した。
MS (API＋)：783.4 (MH＋；60%)
【０１５２】
記載例５７：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５７）
【化７９】
2009507801.tif 000079
ジオキサン（２ｍＬ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．３６３ミリモル）、２−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（８２ｍｇ、０．４７２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ、２Ｍ溶液）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４ｍｇ、０．００３６３ミリモル）を、マイクロ波中で１１０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと塩水の間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した抽出物を乾燥させ、蒸発させた。その残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏで溶出する２５＋Ｍカラムで精製した。不純物は、まだ残っていた。精製するめにＭＤＡＰに付し、標記化合物を収率９６％で得た。
MS (API＋)：m/z 553.1 (MH＋；100%)
【０１５３】
記載例５８：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５８）
【化８０】
2009507801.tif 000080
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５７，６０ｍｇ、０．１１ミリモル）、（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ５１、３７ｍｇ、０．１３ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３ｍｇ、００．１３７５ミリモル）をトルエン（１．２ｍＬ）中でともに脱気し、その後、ビス（ジベンジレンアセトン）パラジウム（６ｍｇ、０．０１１ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０２７５ミリモル）を加え、マイクロ波条件下にて１００℃で３０分間で加熱した。さらにビス（ジベンジレンアセトン）パラジウム（６ｍｇ、０．０１１ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０２７５ミリモル）を加え、さらに３０分マイクロ波条件下にて１００℃で加熱した。ＥｔＯＡＣで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液×１、塩水×１で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を、減圧下にて蒸発させた。その残渣を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｎｔで溶出して精製した。溶媒を蒸発させて、褐色のゴム状物の標記化合物を収率２５％で得た。
MS (API＋)：m/z 803.4 (MH＋；40%)
【０１５４】
記載例５９：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−ホルミルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５９）
【化８１】
2009507801.tif 000081
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．３６３ミリモル）、ベンズアルデヒド−２−ボロン酸（７１ｍｇ、０．４７２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ、２Ｍ溶液）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４ｍｇ、０．００３６３ミリモル）を、１１０℃で３０分間マイクロ波中で一緒に加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水の間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合した抽出物を乾燥させ、蒸発させた。その残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔ２Ｏで溶出する２５＋Ｍカラムで精製し、標記化合物を黄色固形物として収率５５％で得た。
MS (API＋)：m/z 529.1 (MH＋；100%) 
【０１５５】
記載例６０：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（２−ホルミルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６０）
【化８２】
2009507801.tif 000082
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−ホルミルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５９、１０６ｍｇ、０．２０１ミリモル）、）、（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ５１、７２ｍｇ、０．２５１ミリモル）を、トルエン（２ｍＬ）に溶かした。ビス−トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンパラジウム（２７ｍｇ、０．０５２ミリモル）、続いてヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド（３０μＬ、２５％水溶液）、そして、最後に水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍＬ、５０％水溶液）を加えた。混合物を、５分間脱気し、その後、９０℃で２時間で加熱した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させた。その残渣を０-５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｎｔで溶出して精製した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、淡黄色固形物を収率１８％で得た。
MS (API＋)：m/z 779.4 (MH＋；100%).
【０１５６】
記載例６１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６１）
【化８３】
2009507801.tif 000083
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（２−ホルミルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６０、２７．７ｍｇ、０．０３５６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁し、その後、ホウ素化水素ナトリウム（３ｍｇ、０．０７８ミリモル）を加え、１時間攪拌した。さらにホウ素化水素ナトリウム（３ｍｇ、０．０７８ミリモル）を加え、さらに１時間半攪拌して放置した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物をオフホワイト固体として収率８９％で得た。粗生成物を次の工程で使用した。
MS (API＋)：m/z 781.4 (MH＋；100%).
【０１５７】
記載例６２：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６２）
【化８４】
2009507801.tif 000084
６ｍＬのＤＭＳＯ中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１．５ｇ、２．８１ミリモル）、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｎ−Ｂｏｃピロリンアミン）（１．４１ｇ、７．０２５ミリモル）および炭酸カリウム（７７７ｍｇ、５．６２ミリモル）の懸濁液を、１８時間１５０℃（温度は１３８℃を検出した）で加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｂｏｃ保護基の一部欠損を含む５０％の転換を示したことを確認した。反応物をマイクロ波照射下にて１６０℃まで１時間、１８０℃まで１時間および１．５時間を２サイクル続けて加熱した。懸濁液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶液をＳＣＸカートリッジにロードし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ、この洗浄により未反応のクロロピリジンを回収した）で洗浄し、そしてＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。それにより、その粗生成物を得て、Ｂｏｃ保護基および保護されていない化合物の両方を含んでいるその粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜ＥｔＯＡｃ）により精製した。単離された３５０ｍｇのＢｏｃ保護基アミンおよび４１０ｍｇの標記化合物を得た。この最後の化合物を、さらにｂｏｃ−保護、フラッシュクロマトグラフィー、ＴＦＡ脱保護、そしてＳＣＸ単離の手順により精製した。最終収量：１６５ｍｇ。
O.A.HPLC, ピーク＠5.20分、>純度99%(UV)。
【０１５８】
記載例６３：ジエチル２，２−ピロリジンジカルボキシレート（Ｄ６３）
【化８５】
2009507801.tif 000085
窒素雰囲気下０℃の、無水エタノール（７５ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（５．１４ｇ）溶液に、無水エタノール（７５ｍＬ）中ジエチルアミノマロネート（ヒドロクロリド、８ｇ）溶液をゆくっりと加えた。添加の最後に黄色懸濁液を得た。次いで、１，３−ジブロモプロパン（７．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を攪拌した。還流温度で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、エタノールを減圧にて除去し、黄色固形物を得た。これをＨＣｌ（１Ｍ溶液、２０ｍＬ）に溶かし、次いで、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離させ、水相をＮａＯＨ（１Ｍ溶液）を加えてｐＨ＝９にした。次いで、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧にて濃縮した。所望の化合物（２．３５ｇ）を黄色油状物として得た。
MS (ES/＋) m/z=216 [M＋H]＋。
【０１５９】
記載例６４：ジエチル１−（ブロモアセチル）−２，２−ピロリジンジカルボキシレート（Ｄ６４）
【化８６】
2009507801.tif 000086
０℃の、ジクロロメタン（９ｍＬ）中ジエチル２，２−ピロリジンジカルボキシレート（Ｄ６３、９００ｍｇ）溶液に、炭酸カリウム（０．５Ｍ溶液、１２．５ｍＬ）およびブロモアセチル臭化物塩（０．５５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、室温にした。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、相を分離させた。次いで、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧にて濃縮した。所望の化合物（１．０６ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 1：1、Rf=0.47.
UPLC/MS： Rt=0.63分でm/z=336, 338 [M＋H]＋のピーク。
【０１６０】
記載例６５：エチル１，４−ジオキソ−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｄ６５）
【化８７】
2009507801.tif 000087
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中ジエチル１−（ブロモアセチル）−２，２−ピロリジンジカルボキシレート（Ｄ６４、９５０ｍｇ）溶液に、ベンジルアミン（３４０μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌し、白色固体の生成物が観測された。次いで、懸濁液をＧｏｏｃｈ漏斗で濾過した。有機濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣にし、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃｌ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜３５：６５）により精製して、所望の化合物（２００ｍｇ）を透明な油状物として得た。
T.l.c.：CH/AcOEt 7：3、Rf=0.53。
UPLC/MS： Rt=0.62分でm/z=317 [M＋H]＋のピーク。
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.34 (t, 1H) 7.32 (t, 2H) 7.23 (dd, 2H) 4.97 (d, 1H) 4.25 (d, 1H) 4.19−4.25 (m, 2H) 4.01 (d, 1H) 3.74 (d, 1H) 3.67−3.76 (m, 1H) 3.55−3.63 (m, 1H) 2.71−2.80 (m, 1H) 2.36−2.46 (m, 1H) 1.93−2.11 (m, 2H) 1.21 (t, 3H)。
【０１６１】
記載例６６：［２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−イル］メタノール（Ｄ６６）
【化８８】
2009507801.tif 000088
窒素雰囲気下０℃の、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中エチル１，４−ジオキソ−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｄ６５、４５０ｍｇ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温にして、この温度で攪拌した。次いで、それを還流温度で３．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、水（５４０μＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、５４０μＬ）および水（１．６ｍＬ）を溶液に加え、白色沈殿物の形成物が観測された。懸濁液を室温で３０〜４０分攪拌し、次いでＧｏｏｃｈ漏斗で濾過した。有機濾液を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０：１０）により精製して所望の化合物（１６２ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 9：1、Rf=0.43。
UPLC/MS： Rt=0.43分でm/z=247 [M＋H]＋のピーク。
【０１６２】
記載例６７：ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−イルメタノール（Ｄ６７）
【化８９】
2009507801.tif 000089
窒素雰囲気下にて室温で、無水メタノール（５ｍＬ）中［２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−イル］メタノール（Ｄ６６、１８０ｍｇ）溶液に、ギ酸アンモニウム（４７５ｍｇ）およびパラジウム（炭素上１０％、１３ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を還流温度で３．５時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、セライトを用いて濾過した。有機抽出物を乾燥させ、減圧にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ）をオレンジ色ワックス固体として得た。
UPLC/MS：Rt=0.15分でm/z=157 [M＋H]＋のピーク。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.09 (br. s., 1H) 3.61 (d, 1H) 3.34 (br. s., 1H) 2.89−3.09 (m, 5H) 2.76−2.89 (m, 2H) 2.72 (d, 1H) 1.62−1.84 (m, 3H) 1.49−1.61 (m, 1H)
【０１６３】
記載例６８：メチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（Ｄ６８）
【化９０】
2009507801.tif 000090
塩化水素ガスを、２０ｍｌの新たに蒸留されたＭｅＯＨ中のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．５ｇ、１１．４ミリモル）の懸濁液に０℃３０分間通じてバブルした。得られた透明な溶液を一晩攪拌した。次いで、減圧下にて濃縮し標記化合物を白色固体（１．９６  ｇ）として得た。収率９４％。
参考文献：U.S. Pat. Appl. 2004 19,063.
【０１６４】
記載例６９：メチル（３Ｓ）−１−（クロロアセチル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート（Ｄ６９）
【化９１】
2009507801.tif 000091
７〜８℃の温度の、１０ｍｌの乾燥ベンゼン中メチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（Ｄ６８、１．８ｇ、９．９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ、２１．８ミリモル）溶液に、５ｍｌの乾燥ベンゼン中クロロ塩化アセチル（０．８７ｍｌ、１０．９ミリモル）溶液を滴加した。室温で２４時間後、沈殿物を濾過して取り除き、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を蒸発させ、その粗生成物の油状物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶出液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  １／４）で精製した。標記化合物を透明な油状物（１．４８ｇ）として単離した。収率６７％。
参考文献：Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8；Eur. J. Org. Chem. 2000, 657。
【０１６５】
記載例７０：（８Ｓ）−８−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４ジオン（Ｄ７０）
【化９２】
2009507801.tif 000092
１０ｍｌのＭｅＯＨ中メチル（３Ｓ）−１−（クロロアセチル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート（Ｄ６９、１．４８ｇ、６．７ミリモル）およびＭｅＯＨ中６０ｍｌのＮＨ３飽和溶液の混合物を、４８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、固体を得た。分析により、これを１対のジアステレオ異性体である標記化合物であることが示された。ショートクロマトグラフィーカラム（溶出として：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ８／２）後、標記化合物を泡沫状固体（１ｇ）として単離した。収率８８％。
参考文献：Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8
【０１６６】
記載例７１：（８Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−オール（Ｄ７１）
【化９３】
2009507801.tif 000093
６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（３．３ｇ、８８ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）懸濁液に、（８Ｓ）−８−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４ジオン（Ｄ７０、７５０ｍｇ、４．４ミリモル）を少しずつ入れた。次いで、混合物を室温にし、４８時間攪拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦを入れ（７０ｍｌ）、次いで、続いて、飽和溶液のＮａ−Ｋ−酒石酸塩（５ｍｌ）および２０％水性ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を激しく攪拌しながらフラスコに滴加した。懸濁液を３０分間室温で攪拌し、濾過した。淡い色の濾過ケークを１００ｍｌのＣＨＣｌ３および合した濾液で洗浄し、洗浄物を減圧にて蒸発させて、５００ｍｇの標記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ分析により、２つのジアステレオ異性体の生成物がまだ観測された。収率８０％。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 1H) 2.93 (t, 1H)  2.87 (d, 1H) 2.80 (d, 1H) 2.71 (d, 1H)  2.49−2.61 (m, 2H) 1.89−2.06 (m, 2H) 1.74−1.91 (m, 2H) 1.48−1.56 (m, 1H) 1.34−1.42 (m, 1H)
参考文献：J. Org. Chem. 1995, 60, 3916。
【０１６７】
記載例７２：シス−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルメタノール（Ｄ７２）
【化９４】
2009507801.tif 000094
窒素雰囲気下０℃の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中シス−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（文献の手順：Heterocycles、52(3)、2000に従って調製）（２７０ｍｇ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ、６．８ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温にし、この温度で３０分間攪拌した。次いで、水（２６０μＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、２６０μＬ）および水（７８０μＬ）を溶液に加え、白色沈殿物の形成物を観測した。懸濁液をＧｏｏｃｈ漏斗で濾過した。有機濾液を乾燥させ、減圧にて濃縮し、所望の化合物（１９８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
UPLC/MS： Rt=0.15分でm/z=157 [M＋H]＋ のピーク。
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 3.94−4.04 (m, 1H) 3.75 (dd, 1H) 3.19 (td, 1H) 3.07−3.15 (m, 1H) 3.05 (t, 1H) 2.96−3.04 (m, 1H) 2.78−2.90 (m, 2H) 2.29−2.40 (m, 1H) 2.17 (td, 1H) 2.02−2.15 (m, 1H) 1.58−1.86 (m, 4H)。
【０１６８】
記載例７３：シス−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ７３）
【化９５】
2009507801.tif 000095
窒素雰囲気下にて室温で、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中シス−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルメタノール（Ｄ７２、１９８ｍｇ）溶液に、トリエチルアミン（３５０μＬ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２８６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  １００／０〜９０／１０）により精製し、所望の化合物（１９５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
UPLC/MS： Rt=0.80分でm/z=271 [M＋H]＋ のピーク。
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 3.84 (t, 1H) 3.61 (dd, 1H) 3.11−3.21 (m, 1H) 2.99 (dd, 2H) 2.82−2.88 (m, 1H) 2.71−2.79 (m, 1H) 2.41−2.50 (m, 1H) 2.19−2.35 (m, 2H) 1.71−1.85 (m, 1H) 1.94 (br. s., 1H) 1.53−1.73 (m, 3H) 0.90 (s, 9H) 0.07 (s, 6H)
【０１６９】
記載例７４：シス−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ７４）
【化９６】
2009507801.tif 000096
乾燥トルエン（０．５ｍＬ）中のシス−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ７３、５０ｍｇ）溶液に、乾燥トルエン（０．５ｍＬ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（７５ｍｇ）溶液を室温で加えた。ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（２５％水溶液、１３２μＬ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ）およびＮａＯＨ（５０％水溶液、２４５μＬ）を加えた。得られた混合物を凍結−融解の周期で２回脱気し、窒素雰囲気下にて室温にした。次いで、混合物を、９０℃で５時間で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、飽和溶液のＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２．５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃｌ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製し、所望の化合物（１０．５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
T.l.c.：Cycl/EtOAc 1：1、Rf=0.49.
UPLC/MS： Rt=0.87分でm/z=767 [M＋H]＋ のピーク。
【０１７０】
記載例７５：メチル１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−Ｌ−プロリナート（Ｄ７５）
【化９７】
2009507801.tif 000097
ジクロロエタン（２０ｍｌ）中メチルＬ−プロリナート（８９２ｍｇ、６．９３ミリモル）溶液に、１，１−ジメチルエチル（２−オキソエチル）カルバメート（１ｇ、６．３ミリモル）を室温で加え、反応混合物を３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３４ｇ、１２．６ミリモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。
標記化合物（１ｇ）を、ＳＣＸを介して精製した後、単離した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.11−5.49 (m, 1H) 3.59−3.88 (m, 4H) 3.05−3.41 (m, 4H) 2.71−2.90 (m, 1H) 2.54−2.73 (m, 1H) 2.34−2.51 (m, 1H) 2.03−2.30 (m, 1H) 1.27−2.04 (m, 11H)
【０１７１】
記載例７６：（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｄ７６）
【化９８】
2009507801.tif 000098
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中メチル１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−Ｌ−プロリナート（Ｄ７５、１ｇ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、それをＳＣＸカートリッジを介して濾過した。メタノール性アンモニアで溶出された画分を、浴槽の温度を４０℃に保ちながら減圧にて蒸発させた。
その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.86−6.38 (m, 1H) 3.47−3.70 (m, 1H) 3.24−3.47 (m, 2H) 2.87−3.13 (m, 3H) 2.65−2.87 (m, 1H) 2.14−2.37 (m, 1H) 1.69−2.10 (m, 3H)
【０１７２】
記載例７７：１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−ピペラジンジカルボキシレート（Ｄ７７）
【化９９】
2009507801.tif 000099
１０ｍＬのジクロロエタン中１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル１，３−ピペラジンジカルボキシレート［ＥＰ１４８６４９８、２００４］（２．０２３ｇ、８．２８ミリモル）溶液に、２０ｍＬのジクロロエタン中のＮ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１．８７ｇ、１２．４２ミリモル）溶液を加えた。溶液を、窒素雰囲気下にて３０分間室温で攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３２ｇ、１６．５６ミリモル）を加え、その反応物を室温に一晩保った。生成物を、ＳＣＸカートリッジで単離した。２．４９２ｇ。
LC/MS：ピーク2.16分、m/z=402（Ｍ＋1).
【０１７３】
記載例７８：ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン
（Ｄ７８）
【化１００】
2009507801.tif 000100
０℃に保ったジクロロメタン（３０ｍＬ）中１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−ピペラジンジカルボキシレート（Ｄ７７、２．４９２ｇ、６．２１ミリモル）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。溶液を０℃に２時間保ち、次いで、室温で６時間保った。脱保護された生成物を、ＳＣＸにより単離し、得られた溶液を５０℃蒸発させ、環化を誘導した。標的生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  ６ｇ×４カラム、水で溶出）により精製し、３７２ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (br. s., 1H) 3.20−3.30 (m, 2H) 2.98−3.07 (m, 1H) 2.84 (d, 1H) 2.72−2.80 (m, 2H) 2.68 (dt, 1H) 2.49−2.52 (m, 1H) 2.40−2.46 (m, 1H) 2.35 (dt, 1H) 2.12 (dt, 1H)
【０１７４】
記載例７９：オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ７９）
【化１０１】
2009507801.tif 000101
０℃に保った３．５ｍＬのＴＨＦ中ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（Ｄ７８、３３９ｍｇ、２．１８４ミリモル）の懸濁液に、２１．８４ｍＬの１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ溶液を滴加した。その反応は、窒素雰囲気下にて３時間７５℃に保ち、次いで、０℃のＭｅＯＨをゆっくりと加えて停止させた。３０分後、室温で、１０ｍＬのＭｅＯＨに希釈された５ｍＬの３７％ＨＣｌ水溶液を加え、得られた溶液を５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＳＣＸにより精製して２５１ｍｇの標記化合物を得た。
MS (ダイレクト)：m/z=142（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44−2.77 (m, 8H) 2.17 (t, 2H) 1.97 (dt, 2H) 1.73−1.84 (m, 1H)
【０１７５】
記載例８０：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｄ８０）
【化１０２】
2009507801.tif 000102
６ｍＬのＤＭＳＯ中オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ７９、１９７ｍｇ、１．３９５ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（３７２ｍｇ、０．６９８ミリモル）および炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ミリモル）を加え、その反応を１３０℃で２２時間で加熱した。生成物を、ＳＣＸにより単離し、得られた粗生成物（４５１ｍｇ）をさらに精製することなく次の反応で使用した。
MS(ダイレクト)：m/z=638（Ｍ＋1)。
【０１７６】
記載例８１：（３Ｒ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８１）
【化１０３】
2009507801.tif 000103
８ｍＬのジクロロメタン中の（３Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Tetrahedron Asymmetry、1996, 7(7)、1999-2005）、２２０ｍｇ、１．４１ミリモル）溶液にトリエチルアミン（２６２μＬ、２．８２ミリモル）とジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７０ｍｇ、１．７ミリモル）溶液を加え、その溶液を室温で３時間攪拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１３ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩放置した。さらにトリエチルアミン（２６１μＬ、２．８２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７１ｍｇ、０．６９ミリモル）を再び加え、その反応物を室温で５時間放置した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３  ９：１）により単離し、２５９ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.89 (t, 1H) 3.60 (dd, 1H) 3.01−3.10 (m, 3H) 2.95 (dt, 1H) 2.79 (dd, 1H) 2.75 (dd, 1H) 2.49 (dd, 1H) 2.23−2.40 (m, 2H) 1.66−1.89 (m, 3H) 1.43−1.57 (m, 1H) 0.90 (s, 9H) 0.08 (s, 6H)
LC/MS (５時間で反応を確認)：ピーク＠0.49分、m/z=271（Ｍ＋1)。
【０１７７】
記載例８２：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８２）
【化１０４】
2009507801.tif 000104
２０ｍＬのジクロロメタン中の（３ＲＳ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール(Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7)、1999-2005)(531.5mg、3.39mmol)の溶液に、トリエチルアミン（１．４２３ｍＬ、１０．１７ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０２６ｇ、６．７８ミリモル）を加えた。溶液を室温で２日間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９０：１０）により単離し、１５７ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.60−3.70 (m, 1H) 3.47−3.59 (m, 1H) 2.90−3.28 (m, 3H) 2.50−2.73 (m, 1H) 2.09−2.30 (m, 1H) 1.79−2.09 (m, 2H) 1.37−1.80 (m, 5H) 0.87−0.97 (s, 9H) 0.03−0.13 (s, 6H)。
【０１７８】
記載例８３および８４：（３Ｓ，９ａＳまたは９ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ８３−ジアステレオ異性体１）および（３Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ８４−ジアステレオ異性体２）
【化１０５】
2009507801.tif 000105
６０ｍＬのジクロロメタン中のＮ，Ｎ’−ジ−ｂｏｃ−ピペラジン−２−カルボン酸（２ｇ）溶液に、ＨＯＢｔ（８１７ｍｇ）およびＥＤＣ（１．７４ｇ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した。その間、２０ｍＬのジクロロメタン中のＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１．４１３ｇ、ｎミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ）溶液を調製し、最後に反応混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌しながら放置した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、期待される生成物（ピーク０．６７分、ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）、３７６（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）、３２０（Ｍ-Ｂｏｃ＋１））を示した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。その粗生成物（２．７５ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、１０ｍＬのＴＦＡで処理し、０℃で加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される脱保護された生成物が０．２０分、ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）で示された。その粗生成物を、ＳＣＸにより精製した。塩基性画分を５０℃で攪拌し、蒸発させた。これにより得た固体を５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、濾過して標記化合物（Ｄ８３−ジアステレオ異性体１）を白色固体３３３ｍｇとして得た。
D83：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1H) 5.07 (t, 1H) 4.15 (dd, 1H) 3.67−3.77 (m, 3H) 3.40−3.49 (m, 1H) 3.20 (dd, 1H) 2.82 (dd, 1H) 2.45−2.52 (m, 1H) 2.31−2.42 (m, 2H)
UPLC/MS：ピーク＠0.16分、m/z=200（Ｍ＋1)。
溶液を濃縮して、標記化合物の混合物として第２の固体（９７６ｍｇ）を得た：（Ｄ８３−ジアステレオ異性体１およびＤ８４−ジアステレオ異性体２の混合物）。
D83＋D84：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93-8.08 (m, 1H) 5.06-5.19 (m, 1H) 4.14-4.33 (m, 1H) 3.67−3.77 (m, 3H) 3.40−3.49 (m, 1H) 3.11-3.23 (m, 1H) 2.75-2.90 (m, 1H) 2.45−2.52 (m, 1H) 2.31−2.42 (m, 2H)。
UPLC/MS：ピーク＠0.16分、m/z=200（Ｍ＋1)。
【０１７９】
記載例８５：（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ８５-ジアステレオ異性体１）
【化１０６】
2009507801.tif 000106
（３Ｓ，９ａＳまたは９ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ８３、２１７ｍｇ）を入れたフラスコに１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１０．９ｍＬ）を加え、その反応を一晩で還流温度（８０℃）にした。反応フラスコを０℃に冷却し、２０ｍＬのＭｅＯＨおよび濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を４時間６０℃に加熱した。反応物をダイレクトＭＳにより確認した（ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋１）、１８４（Ｍ＋ＢＨ３））。反応混合物をＳＣＸにより精製し、１７４ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.39−4.63 (m, 1H) 3.17−3.26 (m, 2H) 2.56−2.79 (m, 6H) 2.14−2.31 (m, 2H) 1.92−2.04 (m, 1H) 1.72−1.85 (m, 1H) 1.66 (t, 1H)。
【０１８０】
記載例８６：（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８６-ジアステレオ異性体１）
【化１０７】
2009507801.tif 000107
出発物質（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ８５、１７３ｍｇ）を、６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４２０μＬ）およびＴＤＢＭＳＣｌ（３０５ｍｇ）で処理した。反応物を室温で３日間攪拌した。さらにＴＤＢＭＳＣｌ（１４４ｍｇ、ｎ  ｍｍｏｌ）を加え、その反応を再び一晩攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、生成物への転換が示された：ピーク０．４７分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：（０．５Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中）９０：１０）により精製し、２１８ｍｇの期待される生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34−3.53 (m, 2H) 2.92−3.12 (m, 2H) 2.60−2.92 (m, 6H) 2.26−2.39 (m, 1H) 2.11−2.27 (m, 1H) 1.98−2.11 (m, 1H) 1.70−1.83 (m, 1H) 1.23 (t, 1H) 0.80−0.92 (m, 9H) -0.02−0.09 (m, 6H)。
【０１８１】
記載例８７：（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−２−アセチル−７−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８７-ジアステレオ異性体１）
【化１０８】
2009507801.tif 000108
９ｍＬのジクロロメタン中（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８６、２１７ｍｇ）溶液に、トリエチルアミン（２１２μＬ）を加え、それを−１０℃にした。２ｍＬのジクロロメタン中の塩化アセチル（５４μＬ）溶液を滴加した。１５分後、その反応をＭｅＯＨを加えて停止させた。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）９５：５）により精製した。それにより得た試料をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機物を乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
LC/MS：m/z=328（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.25 (dd, 1H) 3.62 (dd, 1H) 3.36−3.46 (m, 2H) 2.83 (dd, 1H) 2.62−2.76 (m, 4H) 2.55−2.62 (m, 1H) 2.26−2.33 (m, 1H) 1.96 (s, 3H) 1.85−1.92 (m, 1H) 1.80 (t, 1H) 1.67 (t, 1H) 0.84 (s, 9H) 0.01 (s, 6H)。
【０１８２】
記載例８８：Ｎ−［６−（（３Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ８８-ジアステレオ異性体１）
【化１０９】
2009507801.tif 000109
１．５ｍＬのトルエン中、（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−２−アセチル−７−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８７、１２５ｍｇ、５．７２ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１５６ｍｇ、ｎミリモル）、ビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（３０ｍｇ、ｎミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１９μＬの２５％水溶液）、そして、最後に、水酸化ナトリウム溶液（３５μＬの５０％水溶液）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、９０℃で３．７５時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される生成物のピークが０．９４分で示された。（ｍ／ｚ＝８２４（Ｍ＋１）、４１２（Ｍ＋２）／２）。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−＞０：１００）により単離し、１４９ｍｇの標記化合物を得て、それを次の工程にそのまま用いた。
【０１８３】
記載例８９：（３Ｒ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ８９）
【化１１０】
2009507801.tif 000110
（３Ｓ，９ａＳまたは９ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオンおよび（３Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ８３、ジアステレオ異性体１＋Ｄ８４、ジアステレオ異性体２、９７６ｍｇ、４．９ミリモル）を含むフラスコに、窒素存在下にて１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（４９ｍＬ）を加え、その反応を一晩で還流温度（８０℃）にした。反応フラスコを０℃に冷却し、２５ｍＬのＭｅＯＨで処理した。濃ＨＣｌを加え、得られた溶液を５時間６０℃に加熱した。反応物をダイレクトＭＳで確認した（ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋ＢＨ３））。反応混合物をＳＣＸにより精製し、５２８ｍｇの生成物を得た。
【０１８４】
記載例９０：（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ９０）
【化１１１】
2009507801.tif 000111
出発物質（３Ｒ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ８９、５２８ｍｇ、３．０８ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、９．２５ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（９２９．５ｍｇ、６．１７ミリモル）で処理した。反応物を室温で一晩、次いで、さらに２４時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、生成物への転換が示された：ピーク０．４７分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）、１７２（Ｍ−ＴＢＤＭＳ＋１）。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：（０．５Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中）９８：２〜８５：１５）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させて得られた残渣をジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９０：１０に溶かし、可溶物質を濾過して取り除いた。溶液を蒸発させて、６３８ｍｇの標的生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.02−4.15 (m, 1H) 3.82−3.95 (m, 1H) 3.52−3.67 (m, 2H) 3.30−3.49 (m, 3H) 3.03−3.19 (m, 1H) 2.91−3.03 (m, 1H) 2.66−2.89 (m, 6H) 1.50 (t, 1H) 0.85−0.96 (m, 9H) 0.05−0.16 (m, 6H)。
【０１８５】
記載例９１：（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−２−アセチル−７−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ９１-ジアステレオ異性体２）
【化１１２】
2009507801.tif 000112
１５ｍＬのジクロロメタン中（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ９０、６３５ｍｇ、２．２２４ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（６２０μＬ、４．４５ミリモル）を加え、それを−１０℃にした。０．５ｍＬのジクロロメタン中の塩化アセチル（７９μＬ、１．１１ミリモル、０．５当量）溶液を滴加した。反応物を−４５℃にし、さらに０．５ｍＬのジクロロメタンで希釈した０．２５当量（３９．５μＬ）の塩化アセチルを加えた。温度を−５０℃まで下げ、０．５ｍＬのジクロロメタンで希釈した０．２５当量（３９．５μＬ）の塩化アセチルを再び加えた。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３）９５：５）により精製した。それにより、純粋な標記化合物の試料を得た：１２１ｍｇ。
MS (ダイレクト)：m/z=328（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.25 (d, 1H) 3.77 (t, 1H) 3.67−3.74 (m, 2H) 3.11 (t, 1H) 2.63−2.78 (m, 2H) 2.53−2.61 (m, 2H) 2.34−2.46 (m, 2H) 2.11 (dd, 1H) 1.95−2.03 (m, 1H) 1.96 (s, 3H) 1.82−1.90 (m, 1H) 0.83−0.90 (m, 9H) 0.04 (s, 6H)。
【０１８６】
記載例９２：Ｎ−［６−（（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−８−アセチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ９２−ジアステレオ異性体２）
【化１１３】
2009507801.tif 000113
１．５ｍＬのトルエン中（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−２−アセチル−７−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ９１、１１７ｍｇ、０．３５７ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１４６．５ｍｇ、０．２７５ミリモル）、ビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０５５ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１８μＬの２５％水溶液）、そして、最後に、水酸化ナトリウム溶液（３３μＬの５０％水溶液）を加えた。溶液を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、９０℃で３時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される生成物のピークが１．２１分で示された。（ｍ／ｚ＝８２４（Ｍ＋１）、４１２（Ｍ＋２）／２）。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−＞０：１００）により単離し、１９９ｍｇを得て、それを次の工程にそのまま進めた。
【０１８７】
記載例９３：（３Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ９３）
【化１１４】
2009507801.tif 000114
６０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸（２ｇ、９．３７９ミリモル）溶液に、ＴＢＴＵ（３．３１３ｇ、１０．３２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ、１１．２５ミリモル）を加えた。反応物を３０分間攪拌した。その間、２０ｍＬのジクロロメタン中のＤ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（１．９３ｇ、１８．７６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ、１８．７６ミリモル）の溶液を調製し、最後に反応混合物を加えた。反応物を室温で２時間攪拌して放置した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により、期待される生成物が示された（ピーク０．６０分、ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）、２６１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）、２１７（Ｍ-Ｂｏｃ＋１））。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。その粗生成物（５．５６ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを、５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、５０ｍＬのＴＦＡで処理し、０℃を加えた。反応物を室温で３０分攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される脱保護された生成物が示された。その粗生成物を、ＳＣＸにより精製した。生成物を含む画分を、濃縮し、得られた溶液を５０℃で９時間、８０℃でさらに１９時間攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、環化生成物の形成を示した：ピーク０．３４分、ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋１）。溶液をＳＣＸカートリッジに通じ、その後標記化合物、１．０９５ｇを得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br. s., 1H) 3.80−4.22 (m, 5H) 3.33−3.41 (m, 2H) 2.68−2.84 (m, 1H) 1.25−1.37 (m, 3H)。
【０１８８】
記載例９４および９５：（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ９４−ジアステレオ異性体１）および（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ９５−ジアステレオ異性体２）
【化１１５】
2009507801.tif 000115
（３Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオンを含むフラスコに、ジアステレオ異性体（Ｄ９３、９２３ｍｇ、５．０１ミリモル）の混合物、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加え、それを９０℃で１４時間加熱した。懸濁液に３０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを加え、それを９０℃で２時間加熱した。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ＋１の標的生成物）。反応混合物をＳＣＸにより精製し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：（ＭｅＯＨ中ＮＨ３）＝９５：５〜８０：２０）により精製した。２つの標記化合物を単離した：
ジアステレオ異性体１（Ｄ９４）（１０２ｍｇ）：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.65−3.73 (m, 1H) 3.53−3.60 (m, 1H) 3.43−3.52 (m, 1H) 3.02 (t, 1H) 2.68−2.81 (m, 1H) 2.52−2.68 (m, 3H) 2.25 (t, 1H) 2.07−2.19 (m, 1H) 1.88−2.00 (m, 1H) 1.68 (t, 1H) 0.91 (d, 3H)
ジアステレオ異性体２（Ｄ９５）（２９ｍｇ）：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.63−3.72 (m, 1H) 3.46−3.56 (m, 2H) 3.09 (t, 1H) 2.95−3.03 (m, 1H) 2.31−2.47 (m, 3H) 2.17−2.24 (m, 1H) 2.06−2.17 (m, 1H) 1.87−2.04 (m, 1H) 1.21−1.28 (m, 1H) 1.17 (d, 3H)
【０１８９】
記載例９６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ９６）
【化１１６】
2009507801.tif 000116
１．６ｍＬのＤＭＳＯ中（３Ｒ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Ｄ８９、比率未知のジアステレオ異性体の混合物、８３．５ｍｇ、０．４９６ミリモル）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ）および２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１００ｍｇ）を加えた。反応物を１５０℃で２３時間放置した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される生成物のピークが０．７１分でが示された（ｍ／ｚ＝６６８（Ｍ＋１）、３３４（Ｍ＋２）／２）。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた標記化合物（１１３．５ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (br. s., 1H) 7.88 (br. s., 1H) 7.71 (br. s., 2H) 7.01−7.25 (m, 3H) 6.62−6.75 (m, 1H) 4.38−4.58 (m, 1H) 4.14−4.30 (m, 1H) 4.00−4.15 (m, 1H) 3.58−3.70 (m, 1H) 3.49−3.59 (m, 1H) 3.20−3.36 (m, 2H) 2.79−2.93 (m, 2H) 2.63−2.79 (m, 4H) 2.02−2.35 (m, 6H) 1.83−2.02 (m, 1H) 1.13−1.58 (m, 6H)
ジアステレオ異性体の比率は、未決定である。
【０１９０】
記載例９７：｛（３Ｒ）−２−アセチル−８−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝酢酸メチル（Ｄ９７）
【化１１７】
2009507801.tif 000117
１０ｍＬのジクロロメタン中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ９６、５６ｍｇ、０．０８３８ミリモル）溶液に、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３５μＬ）および塩化アセチル（１５μＬ）溶液を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認すると、期待される生成物のピークが０．８９分で示された（ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋１）、３７６（Ｍ＋２）／２）。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、２８．５ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H) 7.65 (br. s., 2H) 6.80−7.08 (m, 3H) 6.41−6.52 (m, 1H) 4.42−4.70 (m, 2H) 4.17−4.40 (m, 2H) 3.95−4.17 (m, 2H) 3.53−3.65 (m, 1H) 2.98−3.26 (m, 2H) 2.74−2.93 (m, 3H) 2.49−2.74 (m, 3H) 2.21−2.47 (m, 5H) 2.02−2.21 (m, 9H) 1.46−1.55 (m, 3H)
UPLC/MS：ピーク＠0.89分. m/z=752（Ｍ＋1)、376（Ｍ＋2)/2.
ジアステレオ異性体の比率は、未決定である。
【０１９１】
記載例９８：（３Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ９８）
【化１１８】
2009507801.tif 000118
５０ｍＬのジクロロメタン中Ｎ，Ｎ’−ジｂｏｃ−ピペラジン−２−カルボン酸（２ｇ、６．０６ミリモル）溶液に、ＴＢＴＵ（２．１３８ｇ、６．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．２６ミリモル）を加えた。反応物を４５分間攪拌した。その間、２０ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのＤＭＦ中のＤ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（１．２４９ｇ、１２．１１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ、１８．７６ミリモル）の懸濁液を攪拌し、最後に、反応混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌して放置した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、期待される生成物を示した（ピーク０．７２分、ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋１）、３６０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。その粗生成物（４．２４２ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
それを、５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、溶液にＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で２時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認した。反応混合物を蒸発させ、その粗生成物をＳＣＸにより精製した。生成物を含む画分を収集し、その体積を減らし、得られた溶液を６０℃で一晩攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、環化生成物の形成を示した：ピーク０．１７分、ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋１）。溶媒を除去し、残渣をメタノール中で処理した。白色沈殿物を濾過して収集し、３５３ｍｇの標記化合物を得た（さらに１５６ｍｇの沈殿物が溶液から形成された）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br. s., 0.5H) 7.96 (br. s., 0.5H) 3.79−4.29 (m, 2H) 3.10−3.31 (m, 1H) 2.73−3.11 (m, 2H) 2.52−2.73 (m, 2H) 1.30 (d, 1.5H) 1.21 (d, 1.5H)
【０１９２】
記載例９９：（３Ｒ）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｄ９９）
【化１１９】
2009507801.tif 000119
（３Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（Ｄ９８、３５３ｍｇ、１．９２７ミリモル）を含むフラスコに、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、それを２０時間還流温度まで加熱した。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝１５６（標的生成物のＭ＋１）。その反応に０℃で１０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを加え、それを９０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＳＣＸにより精製し、２４３ｍｇの標的化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 標的化合物のジアステレオ異性体の混合物と一致。
【０１９３】
記載例１００および１０１：（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−２−アセチル−７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ１００、ジアステレオ異性体１）および
（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−２−アセチル−７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ１０１、ジアステレオ異性体２）
【化１２０】
2009507801.tif 000120
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ９９、２４３ｍｇ、１．２３２ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８４８ミリモル）を加えた。溶液を−６０℃まで冷却し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の無水酢酸（９５μＬ、０．９８６ミリモル）溶液を滴加した。反応物を−６０℃までゆっくりと冷却した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析：ピーク＠０．１８および０．２４分、いずれもｍ／ｚ＝１９８（標的生成物のＭ＋１）。反応混合物をＳＣＸに続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ８５：１５）により精製した。これにより、２つの異なる試料を得た：
ジアステレオ異性体１（Ｄ１００）（１０１．５ｍｇ）：
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.26 (dd, 1H) 4.16 (dd, 1H) 2.52−2.82 (m, 5H) 2.26−2.33 (m, 1H) 2.16 (t, 1H) 1.96 (s, 3H) 1.83−1.90 (m, 1H) 1.56−1.70 (m, 2H) 0.90 (d, 3H)
ジアステレオ異性体１および２（Ｄ１００＋Ｄ１０１）（７５ｍｇ）：
ＮＭＲ試料は、２つの成分の混合物（比率３：１）からなる。主成分は、ジアステレオ異性体１と同じである。副成分は、ジアステレオ異性体２と一致するようである。
【０１９４】
記載例１０２：メチルＮ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリナート（Ｄ１０２）
【化１２１】
2009507801.tif 000121
標記化合物は、文献（ref. JOC, 1990, 55(1)、111-122）に従い、（Ｄ）−セリンメチルエステルヒドロクロリド（９８％、アルドリッチ製）、（Ｄ）−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１０ｇ、０．０６５モル）から出発して、５０ｍｌの無水メタノールに懸濁し、窒素存在下にて０℃まで冷却して調製した。トリエチルアミン（９ｍｌ、０．０６５モル）に続いてベンズアルデヒド（６．６ｍｌ、０．０６５モル）を滴加した。次いで、反応混合物を温め、室温で２時間攪拌した。ホウ素化水素ナトリウム（４．８５ｇ、０．１３モル）を２時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を、５０ｍｌのＨＣｌ（２０％溶液）に０℃でゆっくり加え、得られた溶液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水相は、固体炭酸カリウムを加えて塩基性ｐＨにされ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物を透明な油状物（１０．９５ｇ）として得た。
m/z=210 [M＋H]＋
【０１９５】
記載例１０３：１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−モルホリンカルボキシレート（好ましくない名称）（Ｄ１０３）
【化１２２】
2009507801.tif 000122
５００ｍｌの無水ＤＣＭ中の（Ｒ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸（３０ｇ、０．１３モル、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ製）の攪拌懸濁液に、室温で窒素存在下にて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３７．４ｇ、０．１９５モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．３ｇ、０．１４３モル）を分けて加えた。添加の最後に、懸濁液はほとんど透明な溶液になった。混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで、メチルＮ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリナート（Ｄ１０２、２８．６ｇ、０．１３７モル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．３ｍｌ、０．２６モル）を少しずつ加えた。混合物を、室温で２６時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（飽和溶液、２５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。相を分離させ、水相をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）およびＥｔＡｃ（１×２００ｍｌ）で抽出た。合した有機抽出物を塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色油状物（３８．７ｇ）として得た。
UPLC/MS： Rt=0.62分でm/z=423.1 [M＋H]＋のピーク。
【０１９６】
記載例１０４：（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン）（Ｄ１０４）
【化１２３】
2009507801.tif 000123
４００ｍｌのＤＣＭ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−モルホリンカルボキシレート（Ｄ１０３、３８．７ｇ、０．０９２モル）の攪拌溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（６８．３ｍｌ、０．９２モル）をゆくっりと加えた。得られたオレンジ色溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、それを氷水浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、２５０ｍｌ、固体）を加えてｐＨ＝７〜８にした。相を分離させ、水相を、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して残渣を得て、それを２７０ｍｌのメタノールに溶かし、５６℃〜５８℃で２時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去して固体残渣を得て、それを１００ｍｌの混合物シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８／２で処理した。得られた懸濁液を室温で３０分〜４０分攪拌し、次いで、固体を濾過して取り除き、収集して、標記化合物（１８．７ｇ）を白色固体として得た。
UPLC/MS： Rt=0.49分でm/z=291.09 [M＋H]＋のピーク。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26−7.37 (m, 5H) 5.41 (t, 1H) 5.09 (d, 1H) 4.31 (dd, 1H) 4.23 (dd, 1H) 4.01−4.07 (m, 2H) 3.69−3.84 (m, 4H) 3.59 (t, 1H) 3.33 (td, 1H) 2.85 (td, 1H)。
【０１９７】
記載例１０５：［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール（Ｄ１０５）
【化１２４】
2009507801.tif 000124
窒素存在下にて０℃の、１９０ｍｌの無水ＴＨＦ中の（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン）（Ｄ１０４、１８．７ｇ、０．０６４モル）攪拌懸濁液に、ボラン（ＴＨＦ複合溶液、ＴＨＦ中１Ｍ、３８５ｍｌ、０．３８６モル）を、内部温度を１０℃以下に保ちながら４５分かけて加えた。添加の最後に、混合物は透明な溶液になった。次いで、混合物を、室温まで温め、次いで、７０℃で２８時間加熱した。
次いで、混合物を室温にし、そして氷水浴で０℃まで冷却した。次いでメタノール（４７ｍｌ、１．１５モル）およびＨＣｌ  ６Ｍ（３２ｍｌ、０．１２８モル）をゆっくり加え、ガス発生を注意深くモニターした。次いで、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、混合物を、５５℃で８時間加熱し、その後、室温まで冷やした。白色沈殿物を濾過して取り除き、濾液真空下で濃縮して残渣を得て、それを５０ｍｌの水および１００ｍｌのＤＣＭに溶かした。前に濾過して取り出した白色沈殿物を収集し、７０ｍｌの水に溶かし、前の混合物に加えた。相を分離させ、水相をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。次いで、水相を２５０ｍｌのＮａＯＨ  ３Ｎを加えてｐＨ＝７にし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）および酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で再び抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物を黄白色泡沫（１６．９ｇ）として得た。
UPLC/MS： Rt=0.40分でm/z=263.13 [M＋H]＋のピーク。
【０１９８】
記載例１０６：（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１０６）
【化１２５】
2009507801.tif 000125
方法ａ）：
室温の、１５３ｍｌのＤＣＭ中［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール（Ｄ１０５、１５．３ｇ、０．０５８モル）の攪拌溶液に、イミダゾール（４．７６ｇ、０．０７０モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３５ｇ、０．０５５モル）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、イミダゾール（０．４７６ｇ、５．８モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３５ｇ、０．０５５モル）を２回加え、混合物を一晩攪拌した。次いで、イミダゾール（０．４７６ｇ、０．００６モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．２７ｇ、０．０３５モル）を３回加え、混合物さらに４時間攪拌した。ＤＣＭ（１５３ｍｌ）を加え、次いで、イミダゾール（２．４、０．０３５モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．２７ｇ、０．０３５モル）を４回加えた。混合物を一晩攪拌した。次いで、水（１５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、１５０ｍｌ）を加え、相を分離させた。水相を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して残渣を得て、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（２２．２ｇ）として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32−7.36 (m, 4H) 7.24−7.29 (m, 1H) 4.00 (t, 1H) 3.90 (dd, 1H) 3.88 (d, 1H) 3.77 (dd, 1H) 3.70 (d, 1H) 3.52−3.58 (m, 1H) 3.48−3.56 (m, 1H) 3.07 (t, 1H) 2.75−2.83 (m, 2H) 2.25−2.37 (m, 4H) 2.12−2.23 (m, 2H) 0.90 (s, 9H) 0.08 (s, 3H) 0.06 (s, 3H)
HPLC (徐々に上昇)：Rt=4.826分(面積%=98.69)
【０１９９】
方法ｂ）：
室温の、４４７ｍｌのＤＣＭ中の［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール（Ｄ１０５、２９．８ｇ、０．１１４モル）攪拌溶液に、イミダゾール（９．２７ｇ、０．１３６モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４２．７ｇ、０．２８４モル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水（３００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、３００ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加え、相を分離させた。水相を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して残渣を得て、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで溶出して、標記化合物を明るい黄色の油状物（５０．９５ｇ）として得た。
HPLC (徐々に上昇)：Rt=4.865分(面積％=99.55).
【０２００】
記載例１０７：（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１０７）
【化１２６】
2009507801.tif 000126
窒素存在下にて室温の、６６０ｍｌのメタノール中（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１０６、２２．２ｇ、０．０５９モル）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（１０ｗｔ％、湿式、６．２８ｇ、０．００６モル）およびギ酸アンモニウム（３７．２ｇ、０．５９モル）を加えた。得られた混合物を８０℃で１〜１．５時間攪拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１６ｇ）を黄白色油状物として得た。
UPLC/MS：UV可視ピーク無し 質量 m/z=287.18 [M＋H]＋
CASS ID 8341, NMRおよびLC/MS
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (t, 1H) 3.62−3.70 (m, 2H) 3.48 (dd, 1H) 3.39−3.46 (m, 1H) 2.98 (t, 1H) 2.67−2.73 (m, 1H) 2.60 (dd, 1H) 2.40 (dd, 1H) 2.26−2.37 (m, 2H) 2.23 (br. s., 1H) 2.12 (dd, 1H) 2.04−2.10 (m, 1H) 1.90−2.00 (m, 1H) 0.81 (s, 9H) -0.00 (s, 6H)
ＲＯＥＳＹクロスピークパターンはシン相対立体化学のものと一致する。
【０２０１】
記載例１０８：１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート）（Ｄ１０８）
【化１２７】
2009507801.tif 000127
２５ｍＬのジクロロメタン中（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１．６ｇ、８ミリモル）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ、１２ミリモル）を加え、０℃でクロロギ酸ベンジル（１．３６ｍＬ、９．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、それを３時間この温度で攪拌した。
塩水を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、標記化合物（２．０７ｇ、ｙ＝７７％）。
MS：m/z=357（Ｍ＋Na)および235 (M-BOC＋1)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98−7.49 (m, 6H) 4.88−5.15 (m, 2H) 3.58−3.83 (m, 1H) 3.05−3.32 (m, 3H) 2.75−3.04 (m, 1H) 1.52−1.98 (m, 4H) 1.20−1.49 (m, 9H)
【０２０２】
記載例１０９：
フェニルメチル［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］カルバメート（Ｄ１０９）
【化１２８】
2009507801.tif 000128
０℃に冷却した、１６ｍｌのジクロロメタン中の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１０８、２．０７ｇ、６．１ミリモル）溶液に、４ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、それを、この温度で３０分間攪拌した。標記化合物（１．０６ｇ、ｙ＝８８％）を、ＳＣＸにより精製した後に単離した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00−7.66 (m, 5H) 4.90−5.20 (m, 2H) 3.12−3.24 (m, 1H) 2.97−3.09 (m, 1H) 2.84−2.97 (m, 2H) 2.61−2.82 (m, 2H) 1.44−1.83 (m, 3H) 1.14−1.40 (m, 1H)
【０２０３】
記載例１１０：ジエチル｛（２Ｒ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝プロパンジオアート（Ｄ１１０）
【化１２９】
2009507801.tif 000129
０℃に冷却した、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のフェニルメチル［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］カルバメート（Ｄ１０９、１．２６ｇ、５．３８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７６ミリモル）の混合物に、ジエチルブロモマロネート（１．０８ｍｌ、６．４６ミリモル）を２分〜３分で滴加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、それをこの温度で２．５時間攪拌した。さらにジエチルブロモマロネート（１．０８ｍｌ、１．６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。
溶媒を除去して水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製し、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
MS：m/z=393（Ｍ＋1）および415（Ｍ＋Na)
UPLC/MS：m/z=393（Ｍ＋1) ＠t=0.79分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25−7.45 (m, 5H) 7.08−7.23 (m, 1H) 4.91−5.06 (m, 2H) 4.40-4.50 (m, 1H) 3.93−4.23 (m, 4H) 2.94−3.14 (m, 3H) 2.70−2.90 (m, 2H) 1.45−1.89 (m, 4H) 1.07−1.28 (m, 6H)
【０２０４】
記載例１１１：エチル（８ａＲ）−３−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−カルボキシレート（Ｄ１１１）
【化１３０】
2009507801.tif 000130
ＥｔＯＨ（Ｃａ．２０ｍｌ）中のジエチル｛（２Ｒ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝プロパンジオアート（Ｄ１１０、１．０７ｇ、２．７２ミリモル）溶液を脱気し、（１０％）Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下にて２．５時間攪拌した。触媒を、濾過して取り除き、濾液溶液の体積を減圧にて減らした。溶液を５０℃まで温め、それをこの温度で６時間、さらに、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、標記化合物（６１７ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物（比率約７０：３０）として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程にて使用した。
MS：m/z=213（Ｍ＋1) 
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93−8.12 (m, 1H) 4.03−4.27 (m, 3H) 3.15−3.30 (m, 1H) 2.91−3.07 (m, 1H) 2.77−2.93 (m, 1H) 2.37−2.47 (m, 1H) 2.03−2.15 (m, 1H) 1.63−1.94 (m, 3H) 1.26−1.50 (m, 1H) 1.04−1.28 (m, 3H)
この２つのジアステレオ異性体の比率は、７．９３〜８．１２の範囲で見られるＮ−Ｈラクタムシグナルなどの特徴的なピークの全体の比率に基づいて決定される。
【０２０５】
記載例１１２：（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イルメタノール（Ｄ１１２）
【化１３１】
2009507801.tif 000131
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のエチル（８ａＲ）−３−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−カルボキシレート（Ｄ１１１、２０７ｍｇ、０．９７６ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（１．４６ｍｌ）中２ＭのＬｉＢＨ４を加え、反応混合物を１７時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、９．７ｍｌの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦを加え、混合物を２時間還流した。
反応混合物を０℃に冷却し、４ｍｌのＭｅＯＨを加えた。次いで、１．５ｍｌの濃ＨＣｌを０℃で加え、反応混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発乾固させ、その粗生成物をＳＣＸカートリッジに次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３９：１〜８：２）より精製し、標記化合物（７３ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS：m/z=157（Ｍ＋1) 
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.2−4.4 (m, 1H) 3.44−3.63 (m, 1H) 3.04−3.22 (m, 2H) 2.54−2.97 (m, 4H) 2.05−2.31 (m, 1H) 1.84−2.03 (m, 1H) 1.40−1.85 (m, 3H) 0.99−1.32 (m, 1H)
【０２０６】
記載例１１３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１１３）
【化１３２】
2009507801.tif 000132
２５ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１．６５ｇ、８．２５ミリモル）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．３ミリモル）を加え、０℃でクロロギ酸ベンジル（１．４１ｍＬ、９．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、それを３時間この温度で攪拌した。
塩水を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、標記化合物（２．２３ｇ、ｙ＝８０％）。
MS：m/z=235 (M-BOC＋1)
UPLC/MS：m/z=235 (M-BOC＋1)；335（Ｍ＋1) ＠t=0.8分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 6.98−7.49 (m, 6H) 4.88−5.15 (m, 2H) 3.58−3.83 (m, 1H) 3.05−3.32 (m, 3H) 2.75−3.04 (m, 1H) 1.52−1.98 (m, 4H) 1.20−1.49 (m, 9H)
【０２０７】
記載例１１４：フェニルメチル［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］カルバメート（Ｄ１１４）
【化１３３】
2009507801.tif 000133
０℃に冷却した、１６ｍＬのジクロロメタン中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｄ１１３、２．２３ｇ、６．６７ミリモル）溶液に、４ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、それをこの温度で３０分間攪拌した。標記化合物をＳＣＸにより精製した後、透明な油状物として単離した（１．３６ｇ）。
MS：m/z=235 (M-BOC＋1)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04−7.47 (m, 6H) 4.82−5.16 (m, 2H) 3.11−3.46 (m, 1H) 2.97−3.09 (m, 1H) 2.84−2.97 (m, 2H) 2.61−2.82 (m, 2H) 1.40−1.83 (m, 3H) 1.10−1.37 (m, 1H)
【０２０８】
記載例１１５：ジエチル｛（２Ｓ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝プロパンジオアート（Ｄ１１５）
【化１３４】
2009507801.tif 000134
０℃に冷却した、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のフェニルメチル［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］カルバメート（Ｄ１１４、１．３６ｇ、５．８１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．６２ミリモル）の混合物に、ジエチルブロモマロネート（１．３７ｍｌ、６．９７ミリモル）を２分〜３分で滴加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、それを４時間攪拌した。
溶媒の体積を減らし、塩水を加え、それをジクロロメタンで抽出した。合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜７：３）により精製し、標記化合物を透明な油状物として得た（１．４０ｇ、ｙ＝６１％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.23−7.48 (m, 5H) 7.09−7.21 (m, 1H) 4.87−5.08 (m, 2H) 4.40-4.50 (m, 1H) 3.98−4.23 (m, 4H) 2.93−3.16 (m, 3H) 2.62−2.91 (m, 2H) 1.43−1.92 (m, 4H) 1.00−1.30 (m, 6H)
【０２０９】
記載例１１６：エチル（８ａＳ）−３−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−カルボキシレート（Ｄ１１６）
【化１３５】
2009507801.tif 000135
ＥｔＯＨ（約２０ｍｌ）中のジエチル｛（２Ｓ）−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝プロパンジオアート（Ｄ１１５、１．４０ｇ、３．６７ミリモル）溶液を脱気し、（１０％）Ｐｄ／Ｃ（７７８ｍｇ、０．７３４ミリモル）を加え、反応混合物を水素雰囲気下にて２．５時間攪拌した。触媒を、濾過して取り除き、濾液溶液の体積を減圧にて減らした。溶液を５０℃まで温め、それをこの温度で７時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物である黄色っぽい油状物（７９３ｍｇ）として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程にて使用した。
MS：m/z=213 (M＋1)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.90−8.11 (m, 1H) 4.02−4.43 (m, 3H) 3.15−3.30 (m, 1H) 2.79−3.07 (m, 2H) 2.36−2.56 (m, 1H) 2.0−2.2 (m, 1H) 1.63−2.18 (m, 3H) 1.26−1.51 (m, 1H) 1.13−1.27 (m, 3H)
【０２１０】
記載例１１７：（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イルメタノール（Ｄ１１７）
【化１３６】
2009507801.tif 000136
ＴＨＦ（約３ｍｌ）中のエチル（８ａＳ）−３−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−カルボキシレート（Ｄ１１６、４０３ｍｇ、１．８８ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（１．４１ｍｌ、２．８３ミリモル）中２ＭのＬｉＢＨ４を加え、反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、１８．８ｍｌの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦを加え、混合物を２時間還流させた。
反応混合物を０℃に冷却し、８ｍｌのＭｅＯＨを加えた。次いで、３ｍｌの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を約２時間還流させた。溶媒を、蒸発乾固させ、その粗生成物をＳＣＸにより精製して、標記化合物を透明な油状物（２２０ｍｇ）として得た。それはジアステレオ異性体の混合物である。
MS：m/z=157 (M＋1)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.29−4.47 (m, 1H) 3.46−3.64 (m, 1H) 3.10−3.45 (m, 2H) 2.82−2.96 (m, 1H) 2.50−2.81 (m, 3H) 1.44−2.38 (m, 5H) 1.01−1.31 (m, 1H)
【０２１１】
記載例１１８：１，１−ジメチルエチル３−（｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−チオモルホリンカルボキシレート（Ｄ１１８）
【化１３７】
2009507801.tif 000137
ジクロロメタン（１３．６ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃチオモルホリンカルボン酸（１．３６ｇ、５．５１ミリモル）溶液に、窒素存在下にて室温でＴＢＴＵ（１．９５ｇ、６．０６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．９２ｍｌ、１１．０２ミリモル）を加え、溶液を３０分間攪拌した。ジクロロメタン（１３．６ｍｌ）中のＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１．７１ｇ、１１．０２ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．９２ｍｌ、１１．０２ミリモル）を加え、得られた溶液を０分間攪拌した。次いで、セリン遊離塩基を含む溶液を反応混合物に加え、それを１６時間攪拌して放置した。
水を反応混合物に加え、水相をジクロロメタン（×３）で抽出し、合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗製の標記化合物（３．８７ｇ）を、さらに精製することなく次の工程にて使用した。
UPLC/MS：m/z=371（Ｍ＋Na)；349（Ｍ＋1)；293 (M-tBu)；249 (M-BOC＋1) ＠t=0.59分
【０２１２】
記載例１１９：（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン（Ｄ１１９）
【化１３８】
2009507801.tif 000138
４４ｍｌのジクロロメタン中のその粗生成物１，１−ジメチルエチル３−（｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−チオモルホリンカルボキシレート（Ｄ１１８、３．８７ｇ）溶液に、窒素存在下、室温で２２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＳＣＸカートリッジで精製した。２Ｍメタノール性アンモニアで溶出された画分を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、２０時間還流した。
反応混合物を蒸発乾固させ、所望の生成物を、ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸにより精製した。標記化合物（１．１ｇ、２工程終えてｙ＝９２％）をジアステレオ異性体の混合物（比率約５０／５０）として単離した。
UPLC/MS：第１ピークm/z=217（Ｍ＋1) ＠t=0.35分；第２ピークm/z=217（Ｍ＋1) ＠t=0.36分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.07−8.31 (m, 1H) 4.62−4.82 (m, 1H) 3.95−4.18 (m, 1H) 3.69−3.95 (m, 2H) 3.30−3.66 (m, 2H) 2.85−3.02 (m, 1H) 2.69−2.86 (m, 2H) 2.52−2.68 (m, 1H)。
２つのジアステレオ異性体の比率は、８．０７〜８．３１の範囲で見られるＮ−Ｈラクタムシグナルなどの特徴的なピークの全体の比率に基づいて決定される。
【０２１３】
記載例１２０：
（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ１２０）
【化１３９】
2009507801.tif 000139
ジクロロメタン（２２ｍｌ）中の（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン（Ｄ１１９、１．１ｇ、５．０９ミリモル）懸濁液に、室温で、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（２．８５ｇ、１２．７３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中９８：２〜８：２）により精製し、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物（比率約６０／４０）の白色固体（９００ｍｇ、ｙ＝７１％）として得た。
MS：m/z=249（Ｍ＋1）および271（Ｍ＋Na)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29−8.54 (m, 1H) 5.02−5.59 (m, 1H) 4.59−4.89 (m, 1H) 4.16−4.47 (m, 1H) 3.86−3.99 (m, 1H) 3.69−3.86 (m, 1H) 3.50−3.68 (m, 1H) 3.21−3.48 (m, 3H) 2.91−3.20 (m, 2H)
２つのジアステレオ異性体の比率は、５．０２〜５．５９の範囲で見られるＯ−Ｈアルコールシグナルなどの特徴的なピークの全体の比率に基づいて決定される。
【０２１４】
記載例１２１：
［（７Ｒ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノール（Ｄ１２１）
【化１４０】
2009507801.tif 000140
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，９ジオン２，２−ジオキシド（Ｄ１２０、９００ｍｇ、３．６３ミリモル）緩衝液に、窒素存在下、室温で、３６．３ｍｌの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を１６時間還流した。
６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、０℃に冷却し、得られた混合物を２時間還流した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、その粗生成物ＳＣＸにより精製して、標記化合物を白色泡沫（７５３ｍｇ、ｙ＝９４％）として得た。
MS：m/z=221（Ｍ＋1）および243（Ｍ＋Na)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40−4.63 (m, 1H) 3.33−3.48 (m, 1H) 2.95−3.27 (m, 4H) 2.72−2.95 (m, 3H) 2.53−2.72 (m, 2H) 2.20−2.41 (m, 2H) 1.98−2.18 (m, 1H) 1.65−1.85 (m, 1H)。
【０２１５】
記載例１２２および１２３：
（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（記載例１２２−ジアステレオ異性体１）および
（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（記載例１２３−ジアステレオ異性体２）
【化１４１】
2009507801.tif 000141
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の［（７Ｒ）−２，２−ジオキシドオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−７−イル］メタノール（Ｄ１２１、７５３ｍｇ、３．４２ミリモル）懸濁液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、１３．６８ミリモル）およびＴＤＢＭＳＣｌ（１．５ｇ、１０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。
飽和ＮａＨＣＯ３を加え、水相をジクロロメタン（×３）で抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜９７：３）により精製し、標記化合物を得た：
Ｄ１２２−ジアステレオ異性体１（５６６ｍｇ、透明な油状物）：
MS：m/z=335（Ｍ＋1) 
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.47−3.66 (m, 2H) 2.99−3.27 (m, 3H) 2.80−2.95 (m, 3H) 2.67−2.80 (m, 3H) 2.56−2.66 (m, 2H) 2.21−2.34 (m, 1H) 0.55−1.11 (s, 9H) -0.23−0.26 (s, 6H)
Ｄ１２３−ジアステレオ異性体２（３８２ｍｇ、白色固体）：
MS：m/z=335（Ｍ＋1) 
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.39−3.48 (m, 1H) 3.31−3.40 (m, 1H) 3.13 (t, 1H) 2.91−3.09 (m, 3H) 2.70−2.85 (m, 3H) 2.56−2.65 (m, 1H) 2.42−2.51 (m, 1H) 2.19−2.36 (m, 2H) 1.91−2.06 (m, 1H) 1.74 (t, 1H) 0.80 (s, 9H) -0.02 (s, 6H)
【０２１６】
記載例１２４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ１２４−ジアステレオ異性体１）
【化１４２】
2009507801.tif 000142
２．２ｍｌのトルエン中の（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ１２２、１２０ｍｇ、０．３６ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１４７ｍｇ、０．２８ミリモル）、ビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１７．８μＬの２５％水溶液）および水酸化ナトリウム溶液（３６μＬの５０％水溶液）を加えた。反応混合物を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、それを、９０℃で４時間攪拌した。
ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３〜０：１）により精製し、標記化合物を白色固体（２０１ｍｇ）として得た。
HPLC/MS：m/z=831（Ｍ＋1) ＠t=4.56分
MS：m/z=831（Ｍ＋1) 
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.63−7.81 (m, 2H) 6.95−7.21 (m, 3H) 6.64 (s, 1H) 4.29−4.66 (m, 1H) 3.99−4.24 (m, 1H) 3.78−3.95 (m, 1H) 3.59−3.81 (m, 1H) 3.08−3.26 (m, 3H) 2.91−3.16 (m, 3H) 2.63−2.87 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.37−2.60 (m, 2H) 2.08−2.33 (m, 1H) 2.09 (s, 3H) 1.37 (s, 6H) 0.77 (s, 9H) 0.01 (s, 6H)
【０２１７】
記載例１２５：
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ１２５−ジアステレオ異性体２）
【化１４３】
2009507801.tif 000143
２．２ｍｌのトルエン中の（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ１２３、１２０ｍｇ、０．３６ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１４７ｍｇ、０．２８ミリモル）、ビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１８μＬの２５％水溶液）および水酸化ナトリウム溶液（３６μＬの５０％水溶液）を加えた。反応混合物を凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、それを９０℃で５時間攪拌した。次いで、さらにビス−トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに１時間攪拌し、それを冷蔵庫に一晩置いた。
ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３〜０：１）により精製し、標記化合物を白色固体（１２７．４ｍｇ、ｙ＝５５％）として得た。
MS：m/z=831（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.60−7.82 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.98−7.14 (m, 2H) 6.67 (s, 1H) 4.36−4.54 (m, 1H) 3.91−4.12 (m, 1H) 3.80−3.94 (m, 1H) 3.58−3.73 (m, 1H) 3.08−3.47 (m, 5H) 2.87−3.00 (m, 1H) 2.72−2.82 (m, 1H) 2.42−2.67 (m, 6H) 2.13-2.25 (m, 5H) 1.26-1.54 (m, 4H) 0.78 (s, 9H) 0.00 (s, 6H)
【０２１８】
記載例１２６：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２６）
【化１４４】
2009507801.tif 000144
ジクロロエタン（３ｍｌ）中の（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ２２、２００ｍｇ、０．７ミリモル）溶液に、窒素存在下、室温で、ＰｈＣＨＯ（０．１４２ｍｌ、１．４ミリモル）およびＡｃＯＨ（７９μＬ、１．４ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、１．４ミリモル）を加え、反応混合物を３．５時間攪拌した。
ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、２つの相を分離させた。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物を、ＳＣＸおよびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨ中１：０〜９５：５）により精製して、２７６ｍｇの標記化合物を透明な油状物（２７６ｍｇ、ｙ＝定量）を得た。
UPLC/MS：m/z=377（Ｍ＋1) ＠t=0.69分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27−7.32 (m, 4H) 7.18−7.24 (m, 1H) 3.94 (t, 1H) 3.83 (d, 1H) 3.78−3.89 (m, 1H) 3.68−3.75 (m, 1H) 3.65 (d, 1H) 3.42−3.54 (m, 2H) 3.02 (t, 1H) 2.74 (dd, 2H) 2.45−2.50 (m, 1H) 2.18−2.32 (m, 3H) 2.08−2.18 (m, 2H) 0.84 (s, 9H) 0.02 (s, 3H) 0.00 (s, 3H)
【０２１９】
記載例１２７：
［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール（Ｄ１２７）
【化１４５】
2009507801.tif 000145
０℃に冷却した、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２６、２７６ｍｇ、０．７３ミリモル）溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（１．４ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それを冷蔵庫に１２時間置いた。反応混合物を室温まで温め、さらにＨＣを加え（０．７ｍｌ）および反応混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を、ＳＣＸカートリッジで濾過し、メタノールに次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで洗浄した。アンモニアで溶出された画分を合し、蒸発乾固させ、標記化合物を透明な油状物（１５０ｍｇ、ｙ＝７８％）として得た。
UPLC/MS：m/z=263（Ｍ＋1) ＠t=0.41分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26−7.33 (m, 4H) 7.19−7.24 (m, 1H) 4.42 (br. s., 1H) 3.81 (d, 1H) 3.74−3.83 (m, 2H) 3.60−3.72 (m, 2H) 3.43−3.52 (m, 2H) 3.02 (t, 1H) 2.78 (d, 1H) 2.64−2.72 (m, 1H) 2.53 (dd, 1H) 2.18−2.29 (m, 3H) 2.08−2.17 (m, 2H)
【０２２０】
記載例１２８：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（フルオロメチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２８）
【化１４６】
2009507801.tif 000146
−７８℃に冷却した、ジクロロメタン（５ｍＬ）、中の［（７Ｓ，９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタノール（Ｄ１２７、１２５ｍｇ、０．４７７ミリモル）溶液に、ＤＡＳＴ（０．１８７ｍｌ、１．４３１ミリモル）を滴加し、反応混合物を１６時間攪拌し、温度を室温まで上げた。
水を反応混合物に加え、２つの相を分離させた。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜９６：４）により精製し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
MS：m/z=265（Ｍ＋1)
UPLC/MS：m/z=265（Ｍ＋1) ＠t=0.47分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.26−7.34 (m, 4H) 7.19−7.26 (m, 1H) 4.82−4.99 (m, 1H) 4.59−4.76 (m, 1H) 3.85 (d, 1H) 3.70 (dd, 1H) 3.63 (d, 1H) 3.50 (dd, 1H) 3.43−3.51 (m, 1H) 3.02−3.09 (m, 1H) 3.03 (t, 1H) 2.68 (d, 1H) 2.54 (d, 1H) 2.29−2.36 (m, 2H) 2.24 (t, 1H) 2.08−2.16 (m, 2H)
【０２２１】
記載例１２９：（７Ｓ，９ａＳ）−７−（フルオロメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２９）
【化１４７】
2009507801.tif 000147
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の（７Ｓ，９ａＳ）−７−（フルオロメチル）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２８、３０ｍｇ、０．１１ミリモル）溶液に、Ｐｄ−ブラック（１２ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５気圧）にて１．５時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジでメタノールとともに濾過し、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアとともに濾過した。アンモニアで溶出された画分を、合わせ、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜８：２）により精製し、標記化合物（１４．９ｍｇ、ｙ＝７８％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55−4.65 (m, 1H) 4.42−4.53 (m, 1H) 3.65 (dd, 1H) 3.38−3.53 (m, 2H) 2.99 (t, 1H) 2.93−3.01 (m, 1H) 2.58 (dd, 1H) 2.42−2.45 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H) 2.28−2.37 (m, 1H) 2.12−2.20 (m, 1H) 2.02−2.11 (m, 1H) 1.92−2.00 (m, 1H)
全体のＲＯＥＳＹクロスピークのパターンはシン相対立体化学のものと一致する。
【０２２２】
記載例１３０：（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン（Ｄ１３０）
【化１４８】
2009507801.tif 000148
Ｎ−Ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸（１．０３８ｇ、４．４９ミリモル）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。それに、ＥＤＣ（１．３ｇ、６．７８ミリモル）とＨＯＢｔ（６０７ｍｇ、４．４９ミリモル）を加え、室温で３０分間攪拌し、その時点で出発物質の完全な溶解が観察された。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−Ｓｅｒ−メチルエステルヒドロクロリド（１．１０ｇ、１７．０７ミリモル）およびＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０７ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物を次の工程で使用した。
それを、２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、１０ｍＬのＴＦＡで処理した。反応を４時間後止めた。混合物を、ＳＣＸカラムに通じた。塩基性生物を１Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。溶媒を除去して油性残渣を得て、それをＭｅＯＨに再び溶かし、加熱して溶媒を除去した。沈殿物が形成され、それを濾過して、標記化合物に対応する７０：３０超のジアステレオ異性体の白色固体として回収された。
MS (ダイレクト)：m/z=201（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.15 (br. s., 1H) 5.16 (t, 1H) 4.22 (dd, 1H) 4.08−4.13 (m, 1H) 4.00 (dd, 1H) 3.84−3.88 (m, 1H) 3.77−3.83 (m, 1H) 3.71−3.80 (m, 1H) 3.44−3.51 (m, 1H) 3.41 (t, 1H) 3.30 (t, 1H) 2.77 (td, 1H) (ジアステレオ異性体の混合物、比率、約 70：30)
【０２２３】
記載例１３１：（７Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ１３１）
【化１４９】
2009507801.tif 000149
（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，９ジオン（Ｄ１３０、１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）を１Ｍ  ボランＴＨＦ複合溶液（７．５ｍＬ）に懸濁し、還流温度で２４時間加熱した。ＭＳで確認する、それはｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）で生成物のみを示した。反応物を０℃に冷却した、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に続いて濃ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を５０°Ｃで４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、化合物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を透明な油状物（１２５ｍｇ）として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (t, 1H) 3.68 (dd, 1H) 3.62 (t, 1H) 3.40−3.58 (m, 4H) 3.02 (t, 1H) 2.66−2.74 (m, 1H) 2.62 (d, 1H) 2.42−2.51 (m, 1H) 2.31−2.39 (m, 1H) 2.15 (dd, 1H) 2.09 (td, 1H) 1.92−2.03 (m, 1H)
【０２２４】
記載例１３２：（７Ｒ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１３２）
【化１５０】
2009507801.tif 000150
（７Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イルメタノール（Ｄ１３１、９３ｍｇ、０．５４ミリモル、Dnnの調製物をシリル化した際の失敗から回収した試料)を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０８ミリモル）、そしてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１２２ｍｇ、０．８１ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を一晩室温で攪拌した。それをダイレクトＭＳで確認すると、出発物質が存在せず、代わりに期待されるピークｍ／ｚ＝２８７（生成物のＭ＋１）を示した。それをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製して生成物を透明油状物として得た。
MS (ダイレクト)：m/z=287（Ｍ＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (br. s., 1H) 7.07 (br. s., 1H) 3.82 (dd, 1H) 3.75 (dd, 1H) 3.69 (dd, 1H) 3.55 (dd, 1H) 3.42−3.49 (m, 1H) 3.03 (t, 1H) 2.86−2.93 (m, 1H) 2.68 (dd, 1H) 2.50−2.54 (m, 1H) 2.33−2.46 (m, 2H) 2.21 (dd, 1H) 2.04−2.16 (m, 2H) 0.86 (s, 9H) 0.04 (s, 6H)-プロトン型。
【０２２５】
実施例１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１）
【化１５１】
2009507801.tif 000151
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１８７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、９８ｍｇ（０．５６１ミリモル）のヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド（Ｄ１０）、５２ｍｇ（０．３７４ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ジクロロメタンで逆抽出し、粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜シクロヘキサン／酢酸エチル１：１の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、４４ｍｇ（０．０６５ミリモル）の標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：673 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.08-6.85 (m, 3H)；6.53 (s, 1H)；4.81-4.53 (m, 1H)；4.35-4.09 (m, 1H)；3.53-3.50 (m, 1H)；3.38-3.25 (m, 1H)；3.16-3.09 (m, 1H)；2.96 (t, 1H)；2.83 (t, 1H)；2.70-1.98 (m, 10H)；1.79-1.47 (m, 3H)；1.46-1.33 (s, 3H)。
【０２２６】
実施例２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２）
【化１５２】
2009507801.tif 000152
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１８７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７８．６ｍｇ（０．５６１ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、５２ｍｇ（０．３７４ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ジクロロメタンで逆抽出し、粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、５２ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.05-6.87 (m, 3H)；6.52 (s, 1H)；4.67-4.52 (m, 1H)；4.32-4.19 (m, 1H)；4.14-4.10 (d, 1H)；3.77-3.64 (m, 1H)；3.02-2.84 (m, 2H)；2.61 (t, 1H)；2.48-2.44 (dd, 2H)；2.41-2.33 (s, 3H)；2.30-2.22 (m, 1H)；2.13 (s, 3H)；1.79-1.65 (m, 1H)；1.53 (s, 3H)；1.38 (s, 3H)。
【０２２７】
実施例３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３）
【化１５３】
2009507801.tif 000153
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１８７モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７８．６ｍｇ（０．５６１ミリモル）のヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、５２ｍｇ（０．３７４ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ジクロロメタンで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、７１ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.05-6.87 (m, 3H)；6.52 (s, 1H)；4.67-4.52 (m, 1H)；4.32-4.19 (m, 1H)；4.14-4.10 (d, 1H)；3.77-3.64 (m, 1H)；3.02-2.84 (m, 2H)；2.61 (t, 1H)；2.48-2.44 (dd, 2H)；2.41-2.33 (s, 3H)；2.30-2.22 (m, 1H)；2.13 (s, 3H)；1.79-1.65 (m, 1H)；1.53 (s, 3H)；1.38 (s, 3H)
【０２２８】
実施例４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−｛４−（２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝プロパンアミド（Ｅ４）
【化１５４】
2009507801.tif 000154
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１６１モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、６７ｍｇ（０．４８３ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、４４．５ｍｇ（０．３２２ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、５６ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：619 [M＋H]＋ 
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.07-8.00 (m, 1H)；7.81-7.77 (m, 1H)；7.73-7.63 (m, 2H)；7.37-7.21 (m, 4H)；6.61-6.56 (m, 1H)；4.68-4.54 (m, 1H)；4.33-4.19 (m, 1H)；4.18-4.08 (d, 1H)；3.78-3.67 (m, 1H)；3.04-2.85 (m, 2H)；2.69-2.54 (t, 1H)；2.53-2.42 9dd, 1H)；2.42-2.33 (m, 3H)；2.33-2.23 (m, 1H)；2.21-2.10 (m, 3H)；1.78.-1.66 (m, 1H)；1.57-1.48 (m, 3H)；1.42-1.32 (m, 3H)。
【０２２９】
実施例５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−６−（６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］プロパンアミド（Ｅ５）
【化１５５】
2009507801.tif 000155
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１６１モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、６７ｍｇ（０．４８３ミリモル）のヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、４４．５ｍｇ（０．３２２ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、４５ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：619  [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.07-8.00 (m, 1H)；7.81-7.77 (m, 1H)；7.73-7.63 (m, 2H)；7.37-7.21 (m, 4H)；6.61-6.56 (m, 1H)；4.68-4.54 (m, 1H)；4.33-4.19 (m, 1H)；4.18-4.08 (d, 1H)；3.78-3.67 (m, 1H)；3.04-2.85 (m, 2H)；2.69-2.54 (t, 1H)；2.53-2.42 9dd, 1H)；2.42-2.33 (m, 3H)；2.33-2.23 (m, 1H)；2.21-2.10 (m, 3H)；1.78.-1.66 (m, 1H)；1.57-1.48 (m, 3H)；1.42-1.32 (m, 3H)。
【０２３０】
実施例６
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６）
【化１５６】
2009507801.tif 000156
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１６１モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、８５ｍｇ（０．４８３ミリモル）のヘキサヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン１，１−ジオキシド（Ｄ１０）、４４．５ｍｇ（０．３２２ミリモル）の炭酸カリウムから出発して調整し、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かた。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜シクロヘキサン／酢酸エチル１：１の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、８０ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：655 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.08-8.00 (m, 1H)、7.82-7.76 (m, 1H)；7.71-7.64 (m, 2H)；7.37-7.22 (m, 4H)；6.62-6.57 (m, 1H)；4.80-4.60 (m, 1H)；4.36-4.12 (m, 1H)；3.58-3.46 (m, 1H)；3.39-3.27 (m, 1H)；3.25-3.16 (m, 1H)；3.17-3.08 (t, 1H)；3.05-2.91 (t, 1H)；2.90-2.78 (t, 1H)；2.54-2.44 (m, 3H)；2.44-2.31 (m, 2H)；2.20-2.12 (m, 3H)；2.31-2.01 (m, 1H)；1.58-1.50 (m, 3H)；1.44-1.31 (m, 3H)
【０２３１】
実施例７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ７）
【化１５７】
2009507801.tif 000157
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１８８モル）の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ２）、７０ｍｇ（０．５５４ミリモル）の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５２．２ｍｇ（０．３７７ミリモル）の炭酸カリウムから出発して調製し、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ジクロロメタンで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、７２ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：621 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 7.93-7.89 (s, 1H)；7.86-7.82 (s, 1H)；7.67-7.62 (s, 2H)；7.06-7.01 (d, 1H)；6.89-6.77 (m, 2H)；6.57-6.52 (m, 1H)；4.38-4.34 (d, 1H)；4.21-4.17 (d, 1H)；3.10-2.87 (m, 2H)；2.88-2.84 (s, 3H)；2.62-2.50 (m, 1H)；2.26-2.06 (m, 2H)；2.17-2.10 (s, 3H)；2.06-1.94 (s, 1H)；1,90-1.61 (m, 3H)；1.46-1.10 (m, 6H)
【０２３２】
実施例８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ８）
【化１５８】
2009507801.tif 000158
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１８８モル）の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ２）、７０ｍｇ（０．５５４ミリモル）の（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５２．２ｍｇ（０．３７７ミリモル）の炭酸カリウムから出発して調製し、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、７０ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：621 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 7.93-7.89 (s, 1H)；7.86-7.82 (s, 1H)；7.67-7.62 (s, 2H)；7.06-7.01 (d, 1H)；6.89-6.77 (m, 2H)；6.57-6.52 (m, 1H)；4.38-4.34 (d, 1H)；4.21-4.17 (d, 1H)；3.10-2.87 (m, 2H)；2.88-2.84 (s, 3H)；2.62-2.50 (m, 1H)；2.26-2.06 (m, 2H)；2.17-2.10 (s, 3H)；2.06-1.94 (s, 1H)；1,90-1.61 (m, 3H)；1.46-1.10 (m, 6H)
【０２３３】
実施例９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ９）
【化１５９】
2009507801.tif 000159
標記化合物を、５０ｍｇ（０．０９４モル）の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ２）、３９ｍｇ（０．２７８ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、２６．２ｍｇ（０．１８９ミリモル）の炭酸カリウムから出発して調製し、その試薬を０．４ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、２６ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：635 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.03-7.99 (m, 1H)；7.99-7.95 (m, 1H)；7.74-7.69 (m, 2H)；7.20-7.10 (m, 1H)；7.06-6.93 (m, 1H)；6.92-6.83 (m, 1H)；6.81-6.74 (m, 1H)；4.55-4.47 (d, 1H)；4.44-4.37 (d, 1H)；3.88-3.78 (d, 1H)；3.60-3.50 (d, 1H)；2.84-2.66 (m, 4H)；2.59-2.38 (m, 2H)；2.32-2.18 (m, 2H)；2.15-2.09 (m, 3H)；2.17-2.06 (m, 1H)；1.64-1.53 (m, 1H)；1.32-1.19 (m, 2H)；1.15-1.02 (m, 1H)；0.96-0.78(1,H)。
【０２３４】
実施例１０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ１０）
【化１６０】
2009507801.tif 000160
標記化合物を、５０ｍｇ（０．０９４モル）の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ２）、３９ｍｇ（０．２７８ミリモル）の（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、２６．２ｍｇ（０．１８９ミリモル）の炭酸カリウムから調製し、その試薬を０．４ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、１２ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：635 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.03-7.99 (m, 1H)；7.99-7.95 (m, 1H)；7.74-7.69 (m, 2H)；7.20-7.10 (m, 1H)；7.06-6.93 (m, 1H)；6.92-6.83 (m, 1H)；6.81-6.74 (m, 1H)；4.55-4.47 (d, 1H)；4.44-4.37 (d, 1H)；3.88-3.78 (d, 1H)；3.60-3.50 (d, 1H)；2.84-2.66 (m, 4H)；2.59-2.38 (m, 2H)；2.32-2.18 (m, 2H)；2.15-2.09 (m, 3H)；2.17-2.06 (m, 1H)；1.64-1.53 (m, 1H)；1.32-1.19 (m, 2H)；1.15-1.02 (m, 1H)；0.96-0.78(1,H)。
【０２３５】
実施例１１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１１）
【化１６１】
2009507801.tif 000161
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１８７モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７９ｍｇ（０．５６３ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１２）、７２ｍｇのヨウ化銅（０．３７８ミリモル）、４０μｌ（０．３７５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンジアミン、１１２．４ｍｇ（０．３７５ミリモル）の炭酸セシウムから出発して調製し、その試薬を４ｍｌのジオキサンに溶かし、８０℃で４時間で次いで、１２０℃で一晩加熱した。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、５４ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.39-8.23 (br. s, 1H)、8.09-7.97 (s, 1H)、7.87-7.64 (m, 3H)、7.21 (d, 1H)、7.17-7.06 (m, 2H)、4.62-4.15 (m, 2H)、4.09-3.65 (m, 2H)、3.19-3.00 (m, 1H)、2.87-2.53 (m, 2H)、2.42-2.24 (m, 1H)、2.20-2.04 (m, 6H)、2.00-1.88 (m, 1H)、1.88-1.76 (m, 1H)、1.75-1.59 (m, 1H)、1.59-1.47 (m, 1H)、1.46-1.23 (m, 6H)
【０２３６】
実施例１２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１２）
【化１６２】
2009507801.tif 000162
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１８７モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７９ｍｇ（０．５６３ミリモル）の（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１４）、７２ｍｇのヨウ化銅（０．３７８ミリモル）、４０μｌ（０．３７５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンジアミン、１１２．４ｍｇ（０．３７５ミリモル）の炭酸セシウムから出発して調製し、その試薬を４ｍｌのジオキサンに溶かし、８０℃で４時間、次いで、１２０℃で一晩加熱した。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、６０ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.39-8.23 (br. s, 1H)、8.09-7.97 (s, 1H)、7.87-7.64 (m, 3H)、7.21 (d, 1H)、7.17-7.06 (m, 2H)、4.62-4.15 (m, 2H)、4.09-3.65 (m, 2H)、3.19-3.00 (m, 1H)、2.87-2.53 (m, 2H)、2.42-2.24 (m, 1H)、2.20-2.04 (m, 6H)、2.00-1.88 (m, 1H)、1.88-1.76 (m, 1H)、1.75-1.59 (m, 1H)、1.59-1.47 (m, 1H)、1.46-1.23 (m, 6H)。
【０２３７】
実施例１３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１３）
【化１６３】
2009507801.tif 000163
標記化合物を、２５０ｍｇ（０．４７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン（Ｄ４）、１６４．４ｍｇ（１．１７ミリモル）、１３０ｍｇの炭酸カリウム（０．９４ミリモル）から出発して調製し、その試薬を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、１１５ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H)；7.95-7.89 (s, 1H)；7.80-7.69 (br.s, 2H)；7.74-7.64 (br.s, 1H)；7.19-7.11 (d, 1H)；6.71-6.65 (s, 1H)；4.77-4.64 (d, 1H)；4.45-4.32 (d, 1H)；3.72-3.59 (m, 1H)；3.52-3.41 (dd, 1H)；3.39-3.31 (m, 1H)；2.83-2.73 (t, 1H)；2.60-2.50 (m, 1H)；2.31-2.17 (s, 3H)；2.21-2.15 (m, 1H)；2.15-2.05 (s, 3H)；1.97-1.88 (m, 1H)；1.82-1.71 (m, 1H)；1.71-1.58 (m, 1H)；1.55-1.42 (s, 3H)；1.41-1.27 (s, 3H)。
【０２３８】
実施例１４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１４）
【化１６４】
2009507801.tif 000164
標記化合物を、１３５ｍｇ（０．２５３モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７０ｍｇ（０．５ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン（ＥＰ  ３００１８９）、７０ｍｇ（０．５ミリモル）の炭酸カリウムから出発して調製し、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、２４ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H)；7.95-7.89 (s, 1H)；7.80-7.69 (br.s, 2H)；7.74-7.64 (br.s, 1H)；7.19-7.11 (d, 1H)；6.71-6.65 (s, 1H)；4.77-4.64 (d, 1H)；4.45-4.32 (d, 1H)；3.72-3.59 (m, 1H)；3.52-3.41 (dd, 1H)；3.39-3.31 (m, 1H)；2.83-2.73 (t, 1H)；2.60-2.50 (m, 1H)；2.31-2.17 (s, 3H)；2.21-2.15 (m, 1H)；2.15-2.05 (s, 3H)；1.97-1.88 (m, 1H)；1.82-1.71 (m, 1H)；1.71-1.58 (m, 1H)；1.55-1.42 (s, 3H)；1.41-1.27 (s, 3H)。
【０２３９】
実施例１５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳ）−オクタヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１５）
【化１６５】
2009507801.tif 000165
８ｍｌの密閉バイアルに、６０ｍｇ（０．１１２モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、４７ｍｇ（０．３３５ミリモル）の（９ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン（Ｄ６）、３１ｍｇの炭酸カリウム（０．２２４ミリモル）を入れ、その試薬を０．５ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１５０℃で一晩で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、３２ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) δ ：8.02 (s, 1H)、7.93-7.82 (br.s, 1H)、7.79-7.70 (br.s, 2H)、7.73-7.64 (br.s, 1H)、7.15 (t, 1H)、7.13-7.03 (br. s, 1H)、6.66-6.52(br. s, 1H)、4.28-3.98 (br. s, 1H0, 3.80-3.51 (br. s, 4H)、3.51-3.39 (br. s, 1H)、3.26-3.03 (br. s, 1H)、2.60-2.45 (br. s, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.12 (s, 3H)、2.07-1.77 (br. s, 3H)、1.48 (s, 3H)、1.55-1.24 (m, 2H)、1.33 (s, 3H)、1.26-1.14 (m, 1H)。
【０２４０】
実施例１６
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１６）
【化１６６】
2009507801.tif 000166
８ｍｌの密閉バイアルに、１５０ｍｇ（０．２８１ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、１２０ｍｇ（０．７６８ミリモル）のヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（６Ｈ）−オン（Ｄ７）、６０μＬ（０．５６３ミリモル）のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１１０ｍｇ（０．５７８ミリモル）のヨウ化銅、１８３ｍｇ（０．５６２ミリモル）の炭酸セシウムを入れ、その試薬を４．５ｍｌのジオキサンに溶かした。反応混合物を、一晩１５０℃で攪拌した。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０-３０／７０）により精製し、標記化合物を白色固体としてを得た：７３ｍｇ、０．１１１ミリモル、収率４０％。
Rf：0.55 (EtOAc)
MS (ES/＋)：653 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.34-8.26 (s, 1H)；8.06-7.99 (s, 1H)；7.81-7.69 (br.s, 2H)；7.72-7.65 (br.s, 1H)；7.21-7.15 (d, 1H)；7.15-7.08 (s, 1H)；4.13-4.05 (dd, 1H)；4.03-3..82 (br.s, 2H)；3.80-3.72 (dd, 1H)；3.54-3.46 (dd, 1H)；3.40-3.31 (m, 1H)；3.14-3.06 (dd, 1H)；3.02-2.95 (dd, 1H)；2.86-2.80 (dd, 1H)；2.72-2.61 (m, 2H)；2.36-2.28 (t, 1H)；2.39-2.22 (br.s, 3H)；2.19-2.04 (br.s, 3H)；1.61-1.44 (br.s, 3H)；1.45-1.30 (br.s,3H)。
【０２４１】
実施例１７
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１７)Ｅ１６のエナンチオマー１
【化１６７】
2009507801.tif 000167
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１６；４２ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（２０ｍｇ、１００％e. e.）。
調製条件：
【表１】
2009507801.tif 000168
MS (ES/＋)：653 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.34-8.26 (s, 1H)；8.06-7.99 (s, 1H)；7.81-7.69 (br.s, 2H)；7.72-7.65 (br.s, 1H)；7.21-7.15 (d, 1H)；7.15-7.08 (s, 1H)；4.13-4.05 (dd, 1H)；4.03-3..82 (br.s, 2H)；3.80-3.72 (dd, 1H)；3.54-3.46 (dd, 1H)；3.40-3.31 (m, 1H)；3.14-3.06 (dd, 1H)；3.02-2.95 (dd, 1H)；2.86-2.80 (dd, 1H)；2.72-2.61 (m, 2H)；2.36-2.28 (t, 1H)；2.39-2.22 (br.s, 3H)；2.19-2.04 (br.s, 3H)；1.61-1.44 (br.s, 3H)；1.45-1.30 (br.s,3H)。
【０２４２】
実施例１８
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１８)Ｅ１６のエナンチオマー２
【化１６８】
2009507801.tif 000169
標記化合物をＥ１７と同じ条件を用いて単離し、１７ｍｇ、１００％e. e.を得た。
MS (ES/＋)：653 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.34-8.26 (s, 1H)；8.06-7.99 (s, 1H)；7.81-7.69 (br.s, 2H)；7.72-7.65 (br.s, 1H)；7.21-7.15 (d, 1H)；7.15-7.08 (s, 1H)；4.13-4.05 (dd, 1H)；4.03-3..82 (br.s, 2H)；3.80-3.72 (dd, 1H)；3.54-3.46 (dd, 1H)；3.40-3.31 (m, 1H)；3.14-3.06 (dd, 1H)；3.02-2.95 (dd, 1H)；2.86-2.80 (dd, 1H)；2.72-2.61 (m, 2H)；2.36-2.28 (t, 1H)；2.39-2.22 (br.s, 3H)；2.19-2.04 (br.s, 3H)；1.61-1.44 (br.s, 3H)；1.45-1.30 (br.s,3H)。
【０２４３】
実施例１９
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１９）
【化１６９】
2009507801.tif 000170
８ｍｌの密閉バイアルに、１２４ｍｇ（０．２３３ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）；８３ｍｇ（０．５８４ミリモル）のオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（ＥＰ  ４７２８２６）、９０ｍｇ（０．７０１ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．５ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０-３０／７０）により精製し、標記化合物を白色固体８５ｍｇ（０．１３３ミリモル）として得た。
Rf：0.4 (EtOAc)
MS (ES/＋)：639 [M＋H]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H)；7.91-7.85 (s, 1H)；7.79-7.68 (m, 2H)；7.73-7.65 (br.s, 1H)；7.18-7.12 (d, 1H)；7.13-7.06 (br.s,1H)；6.73-6.64 (s, 1H)；4.29-4.18 (d, 1H)；4.13-4.03 (d, 1H)；3.78-3.68 (t, 2H)；3.56-3.48 (t, 1H)；3.18-3.09 (t, 1H)；2.92-2.80 (t, 1H)；2.82-2.74 (d, 1H)；2.70-2.62 (d, 1H)；2.44-2.34 (t, 1H)；2.21-2.15 (s, 3H)；2.28-2.06 (m, 3H)；2.14-2.07 (s, 3H)；1.55-1.41 (s, 3H)；1.40-1.28 (s, 3H)。
【０２４４】
実施例２０
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２０)Ｅ１９のエナンチオマー１
[[ａ]D=1.8, c=1.0, MeOH]
【化１７０】
2009507801.tif 000171
【０２４５】
実施例１９（１５ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（５ｍｇ、９７．２％e. e.)
調製条件：
【表２】
2009507801.tif 000172
MS (ES/＋)：639 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H)；7.91-7.85 (s, 1H)；7.79-7.68 (m, 2H)；7.73-7.65 (br.s, 1H)；7.18-7.12 (d, 1H)；7.13-7.06 (br.s,1H)；6.73-6.64 (s, 1H)；4.29-4.18 (d, 1H)；4.13-4.03 (d, 1H)；3.78-3.68 (t, 2H)；3.56-3.48 (t, 1H)；3.18-3.09 (t, 1H)；2.92-2.80 (t, 1H)；2.82-2.74 (d, 1H)；2.70-2.62 (d, 1H)；2.44-2.34 (t, 1H)；2.21-2.15 (s, 3H)；2.28-2.06 (m, 3H)；2.14-2.07 (s, 3H)；1.55-1.41 (s, 3H)；1.40-1.28 (s, 3H)。
【０２４６】
実施例２１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２１)Ｅ１９のエナンチオマー２
[[α]D=-1.0]
【化１７１】
2009507801.tif 000173
標記化合物をＥ２０と同じ条件を用いて単離し、５ｍｇ、９９．８％e. e.を得た。
MS (ES/＋)：639 [M＋H]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H)；7.91-7.85 (s, 1H)；7.79-7.68 (m, 2H)；7.73-7.65 (br.s, 1H)；7.18-7.12 (d, 1H)；7.13-7.06 (br.s,1H)；6.73-6.64 (s, 1H)；4.29-4.18 (d, 1H)；4.13-4.03 (d, 1H)；3.78-3.68 (t, 2H)；3.56-3.48 (t, 1H)；3.18-3.09 (t, 1H)；2.92-2.80 (t, 1H)；2.82-2.74 (d, 1H)；2.70-2.62 (d, 1H)；2.44-2.34 (t, 1H)；2.21-2.15 (s, 3H)；2.28-2.06 (m, 3H)；2.14-2.07 (s, 3H)；1.55-1.41 (s, 3H)；1.40-1.28 (s, 3H)。
【０２４７】
実施例２２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２２)Ｅ１のエナンチオマー１
【化１７２】
2009507801.tif 000174
調製条件：
提供量  ３７ｍｇ
【表３】
2009507801.tif 000175
4mg単離され、エナンチオマー1の純度は100%であった。
MS (ES/＋)：673 [M＋H] ＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.08-6.85 (m, 3H)；6.53 (s, 1H)；4.81-4.53 (m, 1H)；4.35-4.09 (m, 1H)；3.53-3.50 (m, 1H)；3.38-3.25 (m, 1H)；3.16-3.09 (m, 1H)；2.96 (t, 1H)；2.83 (t, 1H)；2.70-1.98 (m, 10H)；1.79-1.47 (m, 3H)；1.46-1.33 (s, 3H)。
【０２４８】
実施例２３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２３)Ｅ１のエナンチオマー２
【化１７３】
2009507801.tif 000176
調製条件：
【表４】
2009507801.tif 000177
６ｍｇ単離され、エナンチオマー２の純度は、ＵＶにより９８．８％であった。
MS (ES/＋)：673 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.08-6.85 (m, 3H)；6.53 (s, 1H)；4.81-4.53 (m, 1H)；4.35-4.09 (m, 1H)；3.53-3.50 (m, 1H)；3.38-3.25 (m, 1H)；3.16-3.09 (m, 1H)；2.96 (t, 1H)；2.83 (t, 1H)；2.70-1.98 (m, 10H)；1.79-1.47 (m, 3H)；1.46-1.33 (s, 3H)。
【０２４９】
実施例２４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２４）
【化１７４】
2009507801.tif 000178
１０ｍｌマイクロ波管に、８０ｍｇ（０．１５０ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、４７．４ｍｇ（０．３７５ミリモル）の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、６２．２ｍｇ（０．４５０ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．６ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物をマイクロ波オーブン（１８０℃、３００Ｗ）中で１時間照射し、次いで、その粗生成物を、Ｘ  Ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ；１０μｍ）（移動相：９９％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、８分３０秒；１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、６分間；１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜９９％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、３０秒間；９９％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および１％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、１２秒間）；Ｔ＝ｒｔ；流速＝４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ；ＭＳ検出モード：ＥＳ（＋）／ＥＳ（−）、質量範囲：１００−９００］で実施されるウォーターズ（System Fraction Lynx TM)によるマス・ダイレクティッド・プレパレーティブ装置（Mass Directed Preparative Instrument）を用いて精製し、４５ｍｇの標的化合物を淡い黄色固形物として得た。
RF=0.2 (酢酸エチル)
MS (ES/＋)：623 [M＋H]＋
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 8.00 (s, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.71-7.60 (br. s, 2H)、7.27-7.22 (br. s, 1H)、7.05-6.85 (br. s, 2H)、6.52-6.45 (s, 1H)、4.63-3.98 (m, 2H)、3.74-2.94 (m, 4H)、2.42-2.29 (s, 3H)、2.67-1.86 (m, 3H)、2.17-2.07 (s, 3H)、1.56-1.48 (s, 3H)、1.81-1.12 (m, 4H)、1.41-1.33 (s, 3H)。
【０２５０】
実施例２５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２５）
【化１７５】
2009507801.tif 000179
標記化合物を、１００ｍｇ（０．１８７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７０ｍｇ（０．５５４ミリモル）の（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５２．２ｍｇの炭酸カリウム（０．３７７ミリモル）から出発して調製し、その試薬を０．６ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、反応混合物を１５０℃で一晩で加熱した。フラッシュクロマトグラフィーにかけた後、５２ｍｇの所望の化合物を得た。
MS (ES/＋)：623 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.00 (s, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.71-7.60 (br. s, 2H)、7.27-7.22 (br. s, 1H)、7.05-6.85 (br. s, 2H)、6.52-6.45 (s, 1H)、4.63-3.98 (m, 2H)、3.74-2.94 (m, 4H)、2.42-2.29 (s, 3H)、2.67-1.86 (m, 3H)、2.17-2.07 (s, 3H)、1.56-1.48 (s, 3H)、1.81-1.12 (m, 4H)、1.41-1.33 (s, 3H)。
【０２５１】
実施例２６
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ２６）
【化１７６】
2009507801.tif 000180
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２５；３９ｍｇ、０．０６３ミリモル）をＤＣＭに溶かし、温度０℃に下げた。
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）７５μｌ（０．０７５ミリモル）をゆっくりと加え、その後、反応混合物をこの温度で３０分攪拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた固体をペンタンで粉砕した。
４１ｍｇの所望の化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：623 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 10.63 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.81-7.65 (m, 2H)、7.17 (d, 1H)、7.15-7.07 (m, 1H)、6.90-6.84 (s, 1H)、4.88-4.66 m, 1H)、4.12-1.08 (m, 24H)。
【０２５２】
実施例２７
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２７）
【化１７７】
2009507801.tif 000181
８ｍｌの密閉バイアルに、１００ｍｇ（０．１８７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、７８．６ｍｇ（０．５６１ミリモル）の（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第２００３／０６６６３５号パンフレット）、５２ｍｇ（０．３７４ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を０．８ｍｌのＤＭＳＯに溶かした。反応混合物を１８０℃で３６〜４８時間で加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＤＣＭで逆抽出し、粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１〜酢酸エチル１００％の勾配で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカ）で精製して、２３ｍｇの所望の化合物を得た。
MS (ES/＋)：637 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.01 (s, 1H)；7.78 (s, 1H)；7.65 (s, 2H)；7.05-6.87 (m, 3H)；6.52 (s, 1H)；4.67-4.52 (m, 1H)；4.32-4.19 (m, 1H)；4.14-4.10 (d, 1H)；3.77-3.64 (m, 1H)；3.02-2.84 (m, 2H)；2.61 (t, 1H)；2.48-2.44 (dd, 2H)；2.41-2.33 (s, 3H)；2.30-2.22 (m, 1H)；2.13 (s, 3H)；1.79-1.65 (m, 1H)；1.53 (s, 3H)；1.38 (s, 3H)。
【０２５３】
実施例２８
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロフェニル）−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２８）
【化１７８】
2009507801.tif 000182
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット；０．１１ミリモル）溶液に、Ｓ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２２ミリモル）および炭酸カリウム（０．２２ミリモル）を加え、得られた混合物を１２時間１５０℃で振盪させた。冷却した後、ジクロロメタンを加え（２ｍｌ）、次いで、イソシアネートポリマー結合型を加え（２．０ミリモル）、そして、得られた混合物を室温で一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。マス・ダイレクティッドＨＰＬＣを用いて、精製した。
分取クロマトグラフィー条件
カラム：X Terra MS C18 5μm、100x19mm
移動相：A：NH4HCO3溶液 10mM、pH10；B：CH3CN
勾配：30%(B)で1分、30%(B)〜95%(B)で9分、95%(B)で3分
流速：２０ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
分析クロマトグラフィー条件
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５  μｍ、５０×４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３０％（Ｂ）で１分、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で９分、９５％（Ｂ）で３分
流速：１ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
４４．６ｍｇの所望の化合物を得た。
NMR (CDCl3)：δ (ppm) 8.03 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.74 (s, 2H)、7.54(2, 2H)、7.49-7.39 (m, 2H)、7.27 (d, 1H)、6.72 (s, 1H)、4.39 (d, 1H)、4.22 (d, 1H)、3.05-2.98 (m, 2H)、2.90-2.83 (t, 1H)、2.57-2.46 (m, 1H)、2.42 (s, 3H)、2.12 (t, 1H)、2.04 (q, 1H)、1.97-1.61 (m, 4H)、1.45-1.19 (m, 7H)。
【０２５４】
実施例２９
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロフェニル）−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２９）
【化１７９】
2009507801.tif 000183
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット；０．１１ミリモル）溶液に、Ｒ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．２２ミリモル）および炭酸カリウム（０．２２ミリモル）を加え、得られた混合物を１２時間１５０℃で振盪した。冷却した後、ジクロロメタンを加え（２ｍｌ）、次いで、イソシアネートポリマー結合型を加え（２．０ミリモル）、そして、得られた混合物を室温で一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。マス・ダイレクティッドＨＰＬＣを用いて、精製した。
分取クロマトグラフィーの条件
カラム：      Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５  μｍ、１００×１９ｍｍ
移動相：      Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３０％（Ｂ）で１分、３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で９分、９５％（Ｂ）で３分
流速：２０ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：      ２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：      １００−９００ａｍｕ
イオン化：      ＥＳ＋
分析クロマトグラフィーの条件
カラム：X Terra MS C18 5μm, 50x4.6mm
移動相：A：NH4HCO3溶液 10mM、pH10；B：CH3CN
勾配：30%(B)で１分、30%(B)〜95%(B)で9分、95%(B)で3分
流速：１ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
２６．３ｍｇの所望の化合物を得た。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.03 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.74 (s, 2H)、7.54(2, 2H)、7.49-7.39 (m, 2H)、7.27 (d, 1H)、6.72 (s, 1H)、4.39 (d, 1H)、4.22 (d, 1H)、3.05-2.98 (m, 2H)、2.90-2.83 (t, 1H)、2.57-2.46 (m, 1H)、2.42 (s, 3H)、2.12 (t, 1H)、2.04 (q, 1H)、1.97-1.61 (m, 4H)、1.45-1.19 (m, 7H)。
【０２５５】
実施例３０
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ３０）エナンチオマー１
【化１８０】
2009507801.tif 000184
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２０、４２ｍｇ、６６μｍｏｌ）の試料を１ｍｌの無水ジエチルエーテルに懸濁し、ジエチルエーテル７９μＬの１Ｍ  ＨＣｌを用いて０℃で３０分間処理した。溶媒を窒素気流下にて除去し、生成物を、無水ペンタンで粉砕して、濾過した後、塩酸塩を白色固体（４４ｍｇ、定量）として得た。
MS (ES/＋)：639 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 10.99 (br. s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.95 9s, 1H)、7.85-7.60 (m, 2H)、7.19 (d, 1H)、7.16-6.92 (m, 2H)、6.92-6.80 (s, 1H)、4.56 (d, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.12-3.93 (m, 2H)、3.81 (t, 1H)、3.59 (t, 1H)、3.52-3.45 (m, 1H)、3.29-3.12 (m, 3H)、3.05-2.79 (m, 1H)、2.60-2.52 (m, 1H)、2.33-2.20 (br. s, 3H)、2.22-2.14 (m, 1H)、2.16-2.05 (br. s, 3H)、1.56-1.09 (m, 6H)。
【０２５６】
実施例３１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ３１）エナンチオマー２
【化１８１】
2009507801.tif 000185
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ２１；３９ｍｇ、６１μｍｏｌ）の試料を、１ｍｌの無水ジエチルエーテルに懸濁し、ジエチルエーテル中７３μＬの１Ｍ  ＨＣｌを用いて０℃で３０分間処理した。溶媒を窒素気流下にて除去し、生成物を無水ペンタンで粉砕して、濾過した後、塩酸塩を白色固体４１ｍｇとして得た。
MS (ES/＋)：639 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 10.99 (br. s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.95 9s, 1H)、7.85-7.60 (m, 2H)、7.19 (d, 1H)、7.16-6.92 (m, 2H)、6.92-6.80 (s, 1H)、4.56 (d, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.12-3.93 (m, 2H)、3.81 (t, 1H)、3.59 (t, 1H)、3.52-3.45 (m, 1H)、3.29-3.12 (m, 3H)、3.05-2.79 (m, 1H)、2.60-2.52 (m, 1H)、2.33-2.20 (br. s, 3H)、2.22-2.14 (m, 1H)、2.16-2.05 (br. s, 3H)、1.56-1.09 (m, 6H)。
【０２５７】
実施例３２
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３２）
【化１８２】
2009507801.tif 000186
標記化合物を、３２３ｍｇ（０．６０８モル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）、１．２１６ｍｇ（０．１６０ミリモル）の（３Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール(Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7)、1999-2005)、３５ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０６１ミリモル）、５７ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１４５ミリモル）、２９７ｍｇ（０．９１２ミリモル）の炭酸セシウムから出発して調製し、その試薬を１０ｍｌのトルエンに溶かし、密閉バイアルにて４時間１４０℃で攪拌した。さらにジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５７ｍｇ、０．１４５ミリモル）、そして、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加え、その反応物を１４０℃にさらに４時間保った。粗物質をＳＣＸカートリッジにロードし、中性画分をメタノールで洗浄し、その塩基をメタノール中で２Ｍアンモニア溶出して収集した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに続いて、塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール９５：５の勾配で溶出するクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。最もきれいな画分を、さらにシクロヘキサン〜シクロヘキサン：酢酸エチル７０：３０の勾配を用いるＮＨ２シリカカートリッジのクロマトグラフィーにかけて２９ｍｇの標記化合物を淡い黄色固形物として得た。
MS (ES/＋)：653 [M＋H]＋
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 7.89-7.86 (s, 1H)；7.80-7.76 (s, 1H)；7.70-7.66 (s, 2H)；7.12-7.03 (m, 2H)；7.00-6.92 (m, 1H)；6.50-6.47 (s,1H)；4.06-3.97 (m, 1H)；3.66-3.54 (m, 3H)；3.49-3.39 (m, 1H)；3.27-3.12 (m, 1H)；3.11-3.00 (m, 1H)；2.89-2.77 (m, 2H)；2.44-2.38 (s, 3H)；2.17-2.07 (s, 3H)；2.07-1.41 (m, 5H)；1.38-1.31 (s, 3H)；1.26-1.20 (s, 3H)。
【０２５８】
実施例３３
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３３）
【化１８３】
2009507801.tif 000187
８ｍｌの密閉バイアルに、１８０ｍｇ（０．３１ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット）；１６８ｍｇ（０．６２ミリモル）のオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド（Ｄ１９）、１２８ｍｇ（０．７０１ミリモル）の炭酸カリウムを入れ、その試薬を１ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、１５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機画分を乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体１０５ｍｇとして得た。
MS (ES/＋)：[M＋Na]＋。
NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.07-7.99 (s, 1H)、7.97-7.86 (s, 1H)、7.82-7.62 (m, 2H)、7.22-7.12 (d, 1H)、7.15-6.98 (m, 2H)、6.79-6.69 (s, 1H)、4.32-4.13 (m, 2H)、3.31-3.07 (m, 5H)、3.04-2.84 (m, 3H)、2.73-2.55 (m, 2H)、2.57-2.43 (m, 3H)、2.36-2.18 (m, 1H)、2.29-2.05 (m, 3H)；1.60-1.27 (m, 6H)。
【０２５９】
実施例３４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３４）
【化１８４】
2009507801.tif 000188
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ２４）（３９０ｍｇ、０．４９８ミリモル）を１７ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液に０℃の濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌し続けた（完全な転換）。反応混合物をＳＣＸカートリッジに入れ、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を、０．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、標的化合物が白色固体として得た：３１０ｍｇ、０．４６４ミリモル、９３％。
UPLC/MS：m/z=669 (M＋1)。
1H-NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.07-7.97 (s, 1H)、7.88-7.81 (s, 1H)、7.79-7.69 (br. s, 2H)、7.19-7.11 (d, 1H)、7.14-7.06 (br. s, 2H) 6.64-6.56 (s, 1H)、4.75-4.65 (m, 1H)、4.31-4.13 (br. S, 1H)、4.15-4.01 (br. s, 1H)、3.80-3.68 (m, 3H)、3.58-3.49 (t, 1H)；3.43-3.34 (m, 1H)；3.18-3.09 (t, 1H)；3.04-2.98 (d, 1H)；2.68-2.58 (d, 1H)；2.51-2.45 (s, 3H)；2.20-2.13 (s, 3H)；2.29-2.00 (m, 4H)；1.54-1.39 (s, 3H)；1.39-1.28 (s, 3H)。
【０２６０】
実施例３５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ３５）
【化１８５】
2009507801.tif 000189
２ｍＬのジエチルエーテル中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３４）（３００ｍｇ、０．４４９ミリモル）溶液に、ジエチルエーテル中０．６ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。白色沈殿物が形成された。溶媒および余剰ＨＣｌを窒素気流下にて除去し、残渣を１ｍＬの１：１  ペンタン：Ｅｔ２Ｏで粉砕した。白色固体を高真空下にて濾過して収集し、標記化合物２８０ｍｇ、０．３９７ミリモル、収率８８％を得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 10.24 (br. s., 1H) 8.03 (br. s., 1H) 7.90 (br. s., 1H) 7.55−7.82 (m, 2H) 6.89−7.24 (m, 3H) 6.77 (br. s., 1H) 4.65 (br. s., 1H) 4.45 (br. s., 1H) 3.92−4.15 (m, 2H) 3.76−3.90 (m, 2H) 3.34−3.55 (m, 2H) 3.09−3.36 (m, 2H) 2.84−3.04 (m, 1H) 2.49−2.62 (m, 2H) 2.01−2.30 (m, 6H) 1.10−1.58 (m, 8H)。
αＤ（ｃ＝０．５ＭｅＯＨ中）＝−３９．６は、ｐｏｌＡＡＲ３０００偏光計、λ＝５８９．４ｎｍ、セル容量＝１．３ｍｌ、経路長、ｌ＝１ｄｍを用いて計測された（この値は、前記と光学的に同じで、類似の手段で調製された異なる試料で決定された）。
【０２６１】
実施例３６
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３６）
【化１８６】
2009507801.tif 000190
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ２５）（８７ｍｇ、０．１１１ミリモル）を、４ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した（完全に転換）。反応混合物をＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を、０．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。
ＵＶ活性の塩基性画分を蒸発させ、標的化合物を白色固体として得た：69mg、0.103mmoL、93%.
MS：m/z=669 (M＋1). 
1H-NMR (DMSO-d6) ：δ (ppm) 8.07-7.97 (m, 1H)、7.95-7.89 (br. s, 1H)、7.81-7.67 (br. s, 2H)、7.20-7.10 (d, 1H)、7.16-7.04 (br. s, 2H)、6.75-6.65 (br. s, 1H)、4.87-4.78 (br. s, 1H)、3.96-3.79 (br. s, 1H)、3.66-3.47 (m, 4H)、3.42-3.34 (m, 1H)、3.32-3.23 (m, 1H)；3.17-3.07 (dd, 1H)；2.71-2.63 (dd, 1H)；2.61-2.39 (m, 2H)；2.50-2.44 (s, 3H)；2.39-1.99 (m, 3H)；2.16-2.02 (br. s, 3H)；1.58-1.42 (s, 3H)；1.40-1.27 (s, 3H)。
【０２６２】
実施例３７
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３７）−ジアステレオ異性体１
【化１８７】
2009507801.tif 000191
８ｍＬのメタノール中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ３１）（１７０ｍｇ、０．２ミリモル）溶液に、ＨＣｌ  １２Ｎ（０．４ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、それをＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を白色固体（１２０ｍｇ、収率＝８１％）として得た。
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．５４分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.63−7.81 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 7.03−7.17 (m, 2H) 6.67 (s, 1H) 4.71 (t, 1H) 4.19−4.36 (m, 1H) 4.02−4.19 (m, 1H) 3.65−3.80 (m, 1H) 3.36−3.53 (m, 1H) 3.24−3.36 (m, 2H) 3.15−3.29 (m, 2H) 3.10 (d, 1H) 2.86−3.01 (m, 1H) 2.72−2.84 (m, 1H) 2.65 (d, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.42−2.56 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.34 (s, 3H)。
【０２６３】
実施例３８
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３８）−ジアステレオマー２
【化１８８】
2009507801.tif 000192
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳまたはＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ３６）（１５８ｍｇ、０．１９０ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液に濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を０℃で滴加し、室温で１．５時間攪拌した（ＵＰＬＣ／ＭＳによる完全な転換、ピーク０．８７分、ｍ／ｚ＝７１７（Ｍ＋１）、３５９（Ｍ／２＋１）。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標的化合物を固体として得た：107mg、0.149mmoL、78%。
MS：m/z=669 (M＋1). 
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97−8.07 (m, 1H) 7.81−7.93 (m, 1H) 7.62−7.81 (m, 2H) 6.90−7.24 (m, 3H) 6.57−6.71 (m, 1H) 4.65−4.76 (m, 1H) 4.09−4.38 (m, 1H) 3.65−3.79 (m, 1H) 3.30−3.49 (m, 2H) 3.05−3.28 (m, 5H) 3.00 (t, 1H) 2.65−2.79 (m, 1H) 2.37−2.50 (m, 1H) 2.01−2.33 (m, 7H) 1.10−1.55 (m, 6H)。
【０２６４】
実施例３９
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＲまたはＳ）−８−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３９）−ジアステレオ異性体１
【化１８９】
2009507801.tif 000193
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＲまたはＳ）−８−アセチル−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ４１）（１．１６８ｇ、１．４２ミリモル）を、４０ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液に濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、期待される生成物への完全な転換を示した（ピーク０．７５分、ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋１）、３５５．７（Ｍ／２＋１））。反応混合物をＳＣＸカートリッジにより精製し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９２．５：７．５）により精製して、標記化合物を固体として得た：483mg、-ミリモル、78%.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.97−8.06 (m, 1H) 7.80−7.89 (m, 1H) 7.60−7.80 (m, 2H) 6.90−7.24 (m, 3H) 6.54−6.76 (m, 1H) 4.66−4.74 (m, 1H) 4.04−4.43 (m, 2H) 3.67−3.91 (m, 2H) 3.32−3.47 (m, 1H) 3.13−3.23 (m, 1H) 3.00−3.10 (m, 1H) 2.68−2.87 (m, 2H) 2.55−2.69 (m, 2H) 1.78−2.40 (m, 12H) 1.11−1.58 (m, 6H)
【０２６５】
実施例４０
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＳまたはＲ）−８−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４０）−ジアステレオ異性体２
【化１９０】
2009507801.tif 000194
Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＳまたはＲ）−８−アセチル−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ４２）を、前記Ｎ−［６−［（３Ｓ，９ａＲまたはＳ）−８−アセチル−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ４１）について記載されたように処理した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、期待される生成物への完全な転換を示した（ピーク０．７１分、ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋１）、３５５．７（Ｍ／２＋１））。生成物を、同じ方法で精製して、７００ｍｇを得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.97−8.06 (m, 1H) 7.86−7.94 (m, 1H) 7.61−7.82 (m, 2H) 6.92−7.21 (m, 3H) 6.64−6.79 (m, 1H) 4.75−4.84 (m, 1H) 4.05−4.17 (m, 1H) 3.90−4.05 (m, 1H) 3.45−3.69 (m, 4H) 3.33−3.45 (m, 1H) 3.18−3.30 (m, 1H) 3.05−3.18 (m, 2H) 2.69−2.83 (m, 1H) 2.51−2.64 (m, 2H) 2.32−2.45 (m, 2H) 2.05−2.29 (m, 5H) 1.93−2.01 (m, 3H) 1.09−1.56 (m, 6H)。
【０２６６】
実施例４１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４１）
【化１９１】
2009507801.tif 000195
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５３、８６ｍｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、氷／塩浴にて〜０℃に冷やし、その後、濃ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を、約０℃で４５分間攪拌し、その後、室温まで温め、さらに２時間攪拌した。５ｇのＳＣＸカラムに置き、ＭｅＯＨ×３で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中ＮＨ３を用いて化合物を溶出した。溶媒を蒸発させた。その残渣を、Ｐｅｎｔ〜ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する５ｇのｓｅｋ  ｐａｋカラムで精製した。溶媒を減圧にて蒸発乾固させ、透明なゴム状物質の標記化合物を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 8.44(1H, d)、8.21(1H, s)、8.04 (1H, s)、7.89 (1H, s)、7.73 (2H, s)、7.33 (1H, d)、6. 70 (1H, s)、4.71 (1H, br t)、4.23 (1H, br s)、4.10 (1h, br s)、3.76 (3H,m)、3.55 (1H, t)、3.41 (2H, m)、3.16 (1H, t)、3.02 (1H, d)、2.66 (1H, m)、2.33-2.05(7H, m)、1.47-1.17 (6H, br m) 
MS (API＋)：m/z 652.1 (MH＋；20%).
【０２６７】
実施例４２：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ４２）
【化１９２】
2009507801.tif 000196
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４１、３３．８ｍｇ）を最小限のＤＣＭ中に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、Ｅｔ２Ｏを加え、固体沈殿物が現れるまで粉砕して作製された。アルコールを除去した。さらにＥｔ２Ｏを加え、再び粉砕した。溶媒をブーロードライして白色固体を得た。
MS (API＋)：m/z= 652.3 (MH＋；20%)
【０２６８】
実施例４３：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−フルオロ−６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４３）
【化１９３】
2009507801.tif 000197
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６’−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５４、５３．５ｍｇ、０．１ミリモル）、（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ５１、３７ｍｇ、０．１３ミリモル）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶かした。ビス−トリｔｅｒｔブチルホスフィンパラジウム（１３ｍｇ、０．０２６ミリモル）に続いてヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド（１０μＬ、２５％水溶液）、そして、最後に、水酸化ナトリウム溶液（０．１３ｍＬ、５０％水溶液）を加えた。混合物を５分間脱気し、その後、９０℃で４．５時間で加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した。溶媒を蒸発させた。その残渣を、ＳＣＸカラムにより精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出した。溶媒を蒸発させた。その残渣をＰｅｎｔ〜ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、透明な固体の標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(1H, s)、7.79 (1H, s)、7.73-7.70 (1H, br m)、7.64(1H, s)、6.82 (1H, s)、6.43(1H, s)、4.55 (1H,d)、4.02 (2H, s)、3.90 (1H, d)、3.81(2H, t)、3.67 (1H, m)、3.33(1H, t)、3.12-3.06(2H,m)、2.77(1H, d)、2.54-2.30(10H, m)、1.49 (3H,s)、1.35(3H,s)
MS (API＋)：m/z 670.3 (MH＋；100%)
【０２６９】
実施例４４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−フルオロ−６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ４４）
【化１９４】
2009507801.tif 000198
ＨＣｌ塩を、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−フルオロ−６’−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４３、１１．３ｍｇ）から出発し、実施例４１に記載のように作製し、オフホワイト固体を得た。
MS (API＋)：m/z 670.3 (MH＋；100%)
【０２７０】
実施例４５：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４５）
【化１９５】
2009507801.tif 000199
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５６、１１０ｍｇ）を、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、氷塩浴中にて冷却し、その後、濃ＨＣｌ溶液（〜０．２ｍＬ）を得た。そして、室温で２時間攪拌した。Ｐ５ｇのＳＣＸカラムに直接注いだ。ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、化合物をＭｅＯＨ（９４×１０ｍＬ）中ＮＨ３で溶出した。溶媒を蒸発させた。その残渣を、Ｐｅｎｔ〜ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する５ｇのｓｅｋ−ｐａｋカラムで精製した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た。
NMR(400MHz；CDCl3) δ 7.98 (1H, br s)、7.77 (1H, s)、7.67 (2H, s)、7.21 (1H, br s)、7.00 (2H, m)、6.44(1H, s)、4.57 (1H, br s)、4.20-4.08 (1H, br m)、4.02 (2H, s)、3.89 (1H, dd)、3.81 (2H, d)、3.70 (1H, m)、3.33(1H, t)、3.11-3.05(2H, m)、2.76 (1H, d)、3.63 (1H, d)、2.42-2.30 (4H, m)、2.29-2.05 (4H, m)、1.51-1.32 (6H, m)
MS (API＋)：m/z 669.3 (MH＋；100%)
【０２７１】
実施例４６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ４６）
【化１９６】
2009507801.tif 000200
ＨＣｌ塩は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４５、１１．５ｍｇ）から出発して実施例４１に記載の方法に従って作製し、淡黄色固形物を得た。
MS (API＋)：m/z 669.3 (MH＋；100%)
【０２７２】
実施例４７：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４７）
【化１９７】
2009507801.tif 000201
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ５８、２２ｍｇ、０．０２７ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、氷塩浴中にて〜０℃に冷却し、その後、濃ＨＣｌ溶液（〜０．１ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を〜０℃で１時間攪拌し、その後、温めて、室温で２時間攪拌した。２ｇのＳＣＸカラムに直接注ぎ、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、その後、化合物をＭｅＯＨ中（４×５ｍＬ）ＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た（１０ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H,s)、7.89 (1H, s)、7.71(2H, s)、7.55 (1H, d)、7.34 (2H, m)、6.65 (1H,s)、4.71 (1H,t)、4.22(1H, br m)、4.07 (1H, br m)、3.76 (2H,m)、3.55 (1H, t)、3.15 (1H,t)、3.03(1H, m)、2.68-2.60(2H,m)、2.50-2.40 (3H, m)、2.18-2.05(3H, m)、1.45 (3H,s)、1.31(3H,s)
MS (API＋)：m/z 689.3 (MH＋；100%)
【０２７３】
実施例４８：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ４８）
【化１９８】
2009507801.tif 000202
ＨＣｌ塩は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４７、１０ｍｇ）から出発して実施例４１に記載の方法に従って作製し、淡黄色固形物を得た。
MS (API＋)：m/z 689.2 (MH＋；100%)
【０２７４】
実施例４９：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４９）
【化１９９】
2009507801.tif 000203
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６１、２４．６ｍｇ、０．０３１５ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、その後、濃ＨＣｌ溶液（５滴）を加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。５ｇのＳＣＸカラムに直接注ぎ、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、化合物をＭｅＯＨ中（４×１０ｍＬ）ＮＨ３で溶出した。溶媒を蒸発させた。その残渣を、０-１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｎｔに続いて０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する５ｇのｓｅｋ  ｐａｋカラムで精製した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を透明なゴム状物として得た。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d)、7.78 (1H, s) , 7.66-7.59 (3H, m)、7.43 (1H, t)、7.28 (1H, m)、7.00-6.96(1H, m)、6.46 (1H, d)、4.67(1H, m)、4.53 (1H,d)、4.42-4.34(1H, m)、4.05-3.98 (2H, m)、3.90-3.67 (6H,m)、3.35-3.30(1H,m)、3.09-3.00 (2H,m)、2.72(3H,d)、2.63 (1H,dd)、2.45-2.30 (3H,m)、1.30 (6H,s)
MS (API＋)：m/z 667. 3(MH＋；100%)
【０２７５】
実施例５０：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ５０）
【化２００】
2009507801.tif 000204
ＨＣｌ塩は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ４９、１０．２ｍｇ）から出発して実施例４１に記載の方法に従って作製し、黄色固形物を得た。
MS (API＋)：667.3 (MH＋；100%)
【０２７６】
実施例５１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５１−エナンチオマー１）
【化２０１】
2009507801.tif 000205
Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３３、１０１ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（得られた１２ｍｇの標記化合物、＞９５％e. e.、分析による保持時間１０．２３分）。
半分取（Semipreparative）SFC (ギルソン（Gilson）) 条件：
【表５】
2009507801.tif 000206
分析SFC（Berger)条件：
【表６】
2009507801.tif 000207
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.02 (br. s., 1H) 7.89 (br. s., 1H) 7.61−7.84 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.90−7.14 (m, 2H) 6.72 (br. s., 1H) 4.12−4.31 (m, 2H) 3.08−3.32 (m, 5H) 2.85−3.03 (m, 3H) 2.52−2.73 (m, 2H) 2.01−2.32 (m, 7H) 1.13−1.59 (m, 6H)
MS (ダイレクト)：687 (M＋1)
【０２７７】
実施例５２：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５２−エナンチオマー２）
【化２０２】
2009507801.tif 000208
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５１）について記載されたように、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ３３）についてキラル分離を行って、第２の化合物として得られ、エナンチオマー２とラベル付けされた（７０ｍｇが得られ、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間１４．５６分）。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (br. s., 1H) 7.89 (br. s., 1H) 7.61−7.84 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.90−7.14 (m, 2H) 6.72 (br. s., 1H) 4.12−4.31 (m, 2H) 3.08−3.32 (m, 5H) 2.85−3.03 (m, 3H) 2.52−2.73 (m, 2H) 2.01−2.32 (m, 7H) 1.13−1.59 (m, 6H)
MS (ダイレクト)：687 (M＋1)
【０２７８】
実施例５３：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７ａＳ）−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５３）
【化２０３】
2009507801.tif 000209
出発物質２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ６２、３８ｍｇ、０．０６４ミリモル）を、１ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ミリモル）で処理した。溶液を０℃にし、トリホスゲン（１０ｍｇ、０．０３４ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温にした。２４時間後、その反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩水で抽出した。有機物を収集し、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜ＥｔＯＡｃ）により単離した。それにより、８ｍｇの標的化合物を得た。
HPLC/MS：m/z=623 (M＋1),
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.66−7.72 (m, 2H) 7.04−7.13 (m, 2H) 6.94−7.04 (m, 1H) 4.10 (t, 1H) 3.94 (dd, 1H) 3.74−3.84 (m, 1H) 3.47−3.59 (m, 1H) 2.90−3.08 (m, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.97−2.10 (m, 1H) 1.74−1.98 (m, 2H) 1.47−1.73 (m, 1H) 1.36 (s, 6H)
【０２７９】
実施例５４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳ）−１−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５４）
【化２０４】
2009507801.tif 000210
３ｍＬのジオキサン中（９ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン(Polish Journal of Chemistry, 59(10-12)、1243-6；1985)（３１ｍｇ、０．２０１ミリモル）、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（５３ｍｇ、０．０９９６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２μＬ、０．２０７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２００ミリモル）および炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．１９９ミリモル）溶液を、密閉バイアル中にて一晩１００℃に加熱した。加熱をさらに２日続けた。それを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜３０：７０）により単離した。これにより、１４ｍｇの標的化合物を得た。
HPLC/MS：m/z=651 (M＋1)、UVにより>99%。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.84 (br. s., 2H) 7.77 (br. s., 1H) 7.57 (s, 1H) 7.25 (d, 1H) 7.19 (br. s., 1H) 4.54 (br. s., 1H) 3.96 (t, 1H) 3.72 (dd, 1H) 3.25 (dd, 1H) 3.02−3.09 (m, 1H) 2.53−2.67 (m, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.28−2.42 (m, 1H) 2.19 (s, 3H) 1.81−1.91 (m, 1H) 1.66−1.78 (m, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.44 (s, 3H) 1.26−1.38 (m, 1H) 1.11−1.22 (m, 1H) 0.89−1.07 (m, 1H)
【０２８０】
実施例５５：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［８ａ−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５５）
【化２０５】
2009507801.tif 000211
メチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８ａ（６Ｈ）−イルメタノール（Ｄ６７、３５ｍｇ）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（６３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で２４時間で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、さらにＤ６７（１７ｍｇ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃でさらに８時間加熱し、次いで、それを室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２．５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（1回目の精製：ＥｔＯＡｃ／Ｃｙｃｌ  ８０／２０〜１００：０次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５。２回目の精製：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により２回精製して、所望の化合物（７．７ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
T.l.c.：DCM/MeOH 9：1、Rf=0.29。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ピークＲｔ＝０．６７３分にｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H) 7.82 (br. s., 1H) 7.73 (s, 2H) 7.07−7.20 (m, 2H) 6.96−7.07 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 3.90 (d, 1H) 3.37−3.60 (m, 3H) 3.11−3.32 (m, 4H) 2.80−2.95 (m, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.61−1.82 (m, 2H) 1.40 (s, 6H) 1.32−1.54 (m, 2H)。
【０２８１】
実施例５６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８Ｓ）−８−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５６）
【化２０６】
2009507801.tif 000212
メチルスルホキシド（１．２ｍＬ）中（８Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−ｏｌ（Ｄ７１、３２ｍｇ）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（６３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２．５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ、減圧にて濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５）により精製して、所望の化合物（１８．８ｍｇ）を黄色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０．４８．
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ピークＲｔ＝０．７１分にｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1H) 7.86 (br. s., 1H) 7.74 (s, 2H) 7.07−7.20 (m, 2H) 6.98−7.08 (m, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.12−4.35 (m, 3H) 2.82−2.99 (m, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.43−2.66 (m, 2H) 2.24−2.39 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 2.06−2.24 (m, 1H) 1.91−2.03 (m, 1H) 1.77−1.89 (m, 1H) 1.51−1.70 (m, 1H) 1.41 (s, 6H)
【０２８２】
実施例５７：シス−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ５７）
【化２０７】
2009507801.tif 000213
０℃の、乾燥メタノール（１ｍＬ）中シス−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ７４、１０．５ｍｇ）溶液に、濃ＨＣｌを１滴を加えた。得られた混合物を、０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温にし、この温度で２時間攪拌した。次いで、溶液をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨおよびメタノール中０．５Ｎアンモニア溶液で溶出）に直接入れて、所望の化合物（４．５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ピークＲｔ＝０．７３分にｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２８３】
以下の実施例は、次の実施例に類似した調製法で得られた。
Ｅ５８
ジオキサン（３ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１００ｍｇ）、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｄ７６、７９ｍｇ、３当量）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４０μＬ、２当量）およびＣｓＣＯ３（１２２．４ｍｇ、２当量）の懸濁液を、密閉チューブ中にて８０℃で４時間、さらに１２０℃一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタン中に取り出し、それを水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜０：１）により精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
【０２８４】
調製する場合、ＨＣｌ塩は次の実験手順に従って調製した。
Ｅ６１
０℃に冷却した、ジクロロメタン（１．９ｍＬ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（８ａＲ）−１−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６０、４７ｍｇ、０．０７４ミリモル）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（８８μｌ）中１Ｎ  ＨＣｌを滴加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体をペンタンで粉砕して標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
【表７】
2009507801.tif 000214
【表８】
2009507801.tif 000215
【表９】
2009507801.tif 000216
【０２８５】
実施例６７：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ６７）
【化２０８】
2009507801.tif 000217
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（５０ｍｇ、０．０９２ミリモル）溶液に、ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（Ｄ７８、３３ｍｇ、０．２１３ミリモル）および炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ミリモル）を加え、その反応物を１５０℃で２４時間放置した。それを、ジクロロメタンで徐々に希釈し、塩水で抽出して後処理した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー：シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜ＥｔＯＡｃにより精製した。３７ｍｇの標記化合物を得た。
MS (ダイレクト)：652 (M＋1)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.66−7.78 (m, 2H) 6.92−7.20 (m, 3H) 6.64 (br. s., 1H) 4.57−4.70 (m, 1H) 3.25−3.32 (m, 1H) 3.01−3.13 (m, 1H) 2.83−2.96 (m, 3H) 2.52−2.68 (m, 2H) 2.40 (dt, 1H) 2.01−2.31 (m, 8H) 1.14−1.59 (m, 6H)
【０２８６】
実施例６８：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６８−エナンチオマー１）
【化２０９】
2009507801.tif 000218
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６７、３０ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（８．３ｍｇが得られ、７５％e. e.、分析による保持時間１５．５分）
【表１０】
2009507801.tif 000219
分析ＳＦＣ（Berger)条件：
【表１１】
2009507801.tif 000220
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.50−7.78 (m, 2H) 6.90−7.21 (m, 3H) 6.66 (br. s., 1H) 4.48−4.78 (m, 1H) 4.05−4.21 (m, 1H) 3.21−3.46 (m, 1H) 3.04−3.11 (m, 1H) 2.79−2.96 (m, 3H) 2.55−2.67 (m, 2H) 2.38 (dd, 1H) 1.98−2.31 (m, 7H) 1.07−1.64 (m, 6H)
【０２８７】
実施例６９：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６９−エナンチオマー２）
【化２１０】
2009507801.tif 000221
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６８−エナンチオマー１）について記載されたように、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ６７）のキラル分離により得られ、エナンチオマー２とラベル付けされた（３．８ｍｇが得られ、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間１７．７分）。
【０２８８】
実施例７０：Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ７０）
【化２１１】
2009507801.tif 000222
０℃の、５ｍＬのジクロロメタン中、粗製の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ８０について記載された類似の手順を用いて調製、８９ｍｇ、０．１４ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（１９７μＬ、１．４１ミリモル）および塩化アセチル（７５μＬ、１．０ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間放置した。それを、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜ＥｔＯＡｃ）により精製した。６０ｍｇを得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.61−7.83 (m, 2H) 7.14 (d, 1H) 6.92−7.21 (m, 2H) 6.65−6.80 (m, 1H) 4.05−4.53 (m, 3H) 3.81 (dd, 1H) 2.72−2.97 (m, 4H) 2.59−2.70 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 1.78−2.37 (m, 6H) 1.01−1.56 (m, 6H)
MS (ダイレクト)：m/z=680 (M＋1)、340(2M＋2)/2。
【０２８９】
実施例７１：Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７１−エナンチオマー１）
【化２１２】
2009507801.tif 000223
Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７０、４４．５ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（１２．８ｍｇが得られ、＞９９．５％e. e.、分析による保持時間１３．１分）
調製条件：
【表１２】
2009507801.tif 000224
分析ＳＦＣ（Berger)条件：
【表１３】
2009507801.tif 000225
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.61−7.83 (m, 2H) 7.14 (d, 1H) 6.92−7.21 (m, 2H) 6.65−6.80 (m, 1H) 4.05−4.53 (m, 3H) 3.81 (dd, 1H) 2.72−2.97 (m, 4H) 2.59−2.70 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 1.78−2.37 (m, 6H) 1.01−1.56 (m, 6H)
【０２９０】
実施例７２：Ｎ−［６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７２−エナンチオマー２）
【化２１３】
2009507801.tif 000226
標記化合物は、Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７１−エナンチオマー１）について記載されたように、Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７０）のキラル分離により得られ、エナンチオマー２とラベル付けされた。
（１１．６ｍｇが得られ、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間１７．５分）
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.61−7.83 (m, 2H) 7.14 (d, 1H) 6.92−7.21 (m, 2H) 6.65−6.80 (m, 1H) 4.05−4.53 (m, 3H) 3.81 (dd, 1H) 2.72−2.97 (m, 4H) 2.59−2.70 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 1.78−2.37 (m, 6H) 1.01−1.56 (m, 6H)
【０２９１】
実施例７３：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［８−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７３）
【化２１４】
2009507801.tif 000227
５ｍＬのジクロロメタン中、粗製の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ８０、１００ｍｇ、０．１６ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（４４μＬ、０．３２ミリモル、２当量）を加え、０℃の、メタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２４ミリモル、１．５当量）を加えた。反応物を室温で一晩放置した。さらに３当量のメタンスルホニルクロリドを加えた。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製した。６０ｍｇの標記化合物を得た。
MS (ダイレクト)：m/z=716 (M＋1)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.63−7.81 (m, 2H) 6.92−7.22 (m, 3H) 6.77 (s, 1H) 4.25−4.41 (m, 1H) 4.13−4.31 (m, 1H) 3.51 (d, 1H) 3.45 (d, 1H) 2.88 (s, 3H) 2.81−2.92 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.40−2.62 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 2.05−2.28 (m, 4H) 1.49 (s, 3H) 1.35 (s, 3H)
【０２９２】
実施例７４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７４−エナンチオマー１）
【化２１５】
2009507801.tif 000228
Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７３、５５．５ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（１１．５ｍｇが得られ、＞９９．５％e. e.、分析による保持時間８．１６分)
調製条件：
【表１４】
2009507801.tif 000229
分析条件：
【表１５】
2009507801.tif 000230
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.59−7.82 (m, 2H) 6.87−7.20 (m, 3H) 6.68−6.84 (m, 1H) 4.28−4.40 (m, 1H) 4.17−4.27 (m, 1H) 3.52 (d, 1H) 3.46 (d, 1H) 2.90 (s, 3H) 2.80−2.93 (m, 4H) 2.44−2.57 (m, 5H) 2.01−2.27 (m, 6H) 1.24−1.60 (m, 6H)
【０２９３】
実施例７５：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−８−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７５−エナンチオマー２）
【化２１６】
2009507801.tif 000231
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７４−エナンチオマー１）について記載されたように、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［８−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７３）のキラル分離により得られ、エナンチオマー２とラベル付けされた。（１２．６ｍｇが得られ、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間１４．３６分）
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.59−7.82 (m, 2H) 6.87−7.20 (m, 3H) 6.68−6.84 (m, 1H) 4.28−4.40 (m, 1H) 4.17−4.27 (m, 1H) 3.52 (d, 1H) 3.46 (d, 1H) 2.90 (s, 3H) 2.80−2.93 (m, 4H) 2.44−2.57 (m, 5H) 2.01−2.27 (m, 6H) 1.24−1.60 (m, 6H)
【０２９４】
実施例７６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（８−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ７６）
【化２１７】
2009507801.tif 000232
５ｍＬのアセトニトリル中、粗製の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ８０、１００ｍｇ、０．１６ミリモル）溶液に、３７％水性ホルムアルデヒド溶液（２４μＬ、０．３２ミリモル）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加え、その反応物を一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水と塩水で抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。５８ｍｇの標記化合物を得た。
MS (ダイレクト)：m/z=652 (M＋1).
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96−8.08 (m, 1H) 7.81−7.93 (m, 1H) 7.60−7.80 (m, 2H) 7.15 (d, 1H) 6.88−7.12 (m, 2H) 6.60−6.79 (m, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.12 (d, 1H) 2.74−2.92 (m, 2H) 2.61−2.73 (m, 2H) 2.41−2.57 (m, 4H) 1.92−2.31 (m, 11H) 1.68 (t, 1H) 1.10−1.56 (m, 6H)
【０２９５】
実施例７７：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−８−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７７−エナンチオマー１）
【化２１８】
2009507801.tif 000233
Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７６、５０ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（１３ｍｇが得られ、７０％e. e.、分析による保持時間１０．７分)
半分取 SFC (ギルソン)条件：
【表１６】
2009507801.tif 000234
分析SFC（Berger)条件：
【表１７】
2009507801.tif 000235
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7.96−8.07 (m, 1H) 7.84−7.91 (m, 1H) 7.61−7.81 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.99−7.13 (m, 2H) 6.65−6.73 (m, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.13 (d, 1H) 2.73−2.94 (m, 2H) 2.62−2.75 (m, 2H) 2.37−2.58 (m, 4H) 1.95−2.33 (m, 11H) 1.69 (t, 1H) 1.25−1.56 (m, 6H)
【０２９６】
実施例７８：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７８−エナンチオマー２）
【化２１９】
2009507801.tif 000236
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−８−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７７−エナンチオマー１）について記載されたように、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（８−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７６）のキラル分離により得られ、エナンチオマーを２とラベル付けされた。（１２ｍｇが得られ、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間  １３．９分）。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96−8.07 (m, 1H) 7.84−7.91 (m, 1H) 7.61−7.81 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.99−7.13 (m, 2H) 6.65−6.73 (m, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.13 (d, 1H) 2.73−2.94 (m, 2H) 2.62−2.75 (m, 2H) 2.37−2.58 (m, 4H) 1.95−2.33 (m, 11H) 1.69 (t, 1H) 1.25−1.56 (m, 6H)
【０２９７】
実施例７９：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ７９）
【化２２０】
2009507801.tif 000237
（３Ｒ，８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（１９０ｍｇ、１．２２ミリモル、Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7)、1999-2005）を、１０ｍＬのトルエンに溶かし、続いて２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（３２３ｍｇ、０．６０７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（リガンド）（５７ｍｇ、０．１４４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３５ｍｇ、０．０６１ミリモル）、そして最後に炭酸セシウム（２９７ｍｇ、０．９１２ミリモル）を加えた。混合物を、１３０℃で攪拌した。３．５時間後、さらにリガンド（５５ｍｇ、０．１３９ミリモル）およびＰｄ（ｄｂａ）２（３５ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加え、その反応物を一晩放置した。それを室温まで冷却し、１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、１０ｇのＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。ＳＣＸカラムから得た試料を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（第1カラム：シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００；第２カラム、ＮＨ２−モディファイされたシリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）により精製した。２９ｍｇの標的の物質が単離した。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ、ピーク＠５．２０分、＞純度９９％（ＵＶ）。
ＬＣ／ＭＳ（第１カラムにかけた後確認）：ｍ／ｚ＝６５３．
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.05−7.13 (m, 2H) 6.53 (s, 1H) 3.94−4.02 (m, 2H) 3.58−3.67 (m, 1H) 3.53−3.59 (m, 1H) 3.08−3.18 (m, 1H) 2.82−2.89 (m, 1H) 2.72−2.80 (m, 1H) 2.50−2.56 (m, 1H) 2.24 (s, 3H) 2.15−2.19 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 1.89 (s, 3H) 1.73−1.83 (m, 1H) 1.47 (s, 3H) 1.40−1.70 (m, 3H) 1.34 (s, 3H)
【０２９８】
実施例８０：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ８０）
【化２２１】
2009507801.tif 000238
出発物質の遊離塩基（Ｅ７９、２５ｍｇ、０．０３８ミリモル）を０．３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（５７μＬ、０．０５７ミリモル）を窒素気流下にて０℃で加えた。溶液を１５分間０℃で攪拌し、溶媒を窒素気流下にて取り除いた。固体をＥｔ２Ｏおよびペンタンで粉砕して、生成物をオフホワイトの固体（２５ｍｇ）として得た。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ、ピーク＠５．２０分、＞純度９９％（ＵＶ）。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (br. s., 1H) 8.03 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.75 (br. s., 2H) 7.17 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.67 (s, 1H) 5.17 (br. s., 1H) 4.24−4.36 (m, 1H) 3.48−4.04 (m, 6H) 3.07−3.16 (m, 1H) 2.54−2.59 (m, 1H) 2.24 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 2.10 (s, 1H) 1.97−2.06 (m, 1H) 1.70−1.89 (m, 3H) 1.48 (s, 3H) 1.34 (s, 3H)
【０２９９】
実施例８１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８１）
【化２２２】
2009507801.tif 000239
（３Ｓ，８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメタノール（Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7)、1999-2005, 230mg、1.47mmol）および２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（５７０ｍｇ、１．０７ミリモル）を１２ｍＬのトルエンに溶かした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（リガンド）（７８ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４５ｍｇ、０．０８ミリモル）、そして、最後に、炭酸セシウム（６９７ｍｇ、２．１４ミリモル）を加えた。反応槽を密閉し、窒素を溶液を通じて１５分間泡立てた。反応混合物を１４０℃で１５時間加熱した。混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。水相をジクロロメタンで再び抽出した。合した有機物を乾燥させ、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）により精製した。さらにＨＰＬＣにより精製した(調製条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ、１００×１９ｍｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：５０％（Ｂ）で１分、５０％（Ｂ）〜６５％（Ｂ）で１２分、９５％（Ｂ）で６分；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ；質量範囲：１００−９００ａｍｕ；イオン化：ＥＳ＋）。３１ｍｇの標記化合物を単離した。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ、ピーク＠５．１７分、＞純度９９％（ＵＶ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（ＨＰＬＣ分離からの分析データ）．
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90−8.02 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.70−7.77 (m, 2H) 7.07−7.23 (m, 2H) 7.03 (td, 1H) 6.58 (s, 1H) 4.42 (dd, 1H) 4.20−4.34 (m, 1H) 3.75 (t, 1H) 3.49 (dd, 1H) 3.31 (d, 1H) 2.97−3.17 (m, 1H) 2.70 (t, 1H) 2.47 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 2.12−2.21 (m, 1H) 1.95−2.14 (m, 1H) 1.86−2.07 (m, 1H) 1.61−1.99 (m, 4H) 1.41 (s, 6H)。
【０３００】
実施例８２：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド
（Ｅ８２）
【化２２３】
2009507801.tif 000240
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８１、２５ｍｇ、０．０３８ミリモル）を、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ８０）についての手順で上記したように、その塩酸塩に転換した。２６ｍｇの標記化合物を得た。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ、ピーク＠５．１３分、純度９８．６％（ＵＶ）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (br. s., 1H) 8.07 (s, 1H) 7.90−7.98 (m, 1H) 7.63−7.87 (m, 2H) 6.97−7.31 (m, 3H) 6.74 (s, 1H) 4.48−4.95 (m, 2H) 4.02−4.32 (m, 1H) 2.92−4.01 (m, 4H) 2.27 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) 1.38 (s, 6H) 0.66-2.76 (m, 7H)。
【０３０１】
実施例８３：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ８３）
【化２２４】
2009507801.tif 000241
３ｍＬのトルエン中（３Ｒ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８１、２００ｍｇ、０．７３９ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（３０４ｍｇ、０．５６９ミリモル）、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（５８ｍｇ、０．１１４ミリモル）、２５％水溶液のセチルトリメチル塩化アンモニウム（３５μＬ）、そして、最後に、５０％水性ＮａＯＨ（６８μＬ）を加えた。反応物を、凍結−ポンプ−融解の周期を２回行って酸素を除去し、次いで、９０℃で一晩加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜６０：４０）により精製した。２３０ｍｇのＯ−ＴＢＤＭＳ保護された中間体を得た（ＵＰＬＣ／ＭＳ：ピーク＠０．８９分、ｍ／ｚ＝７６７（Ｍ＋１）、３８４（Ｍ＋２）／２）。
この中間体を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。反応物を室温で１時間放置した。生成物を、ＳＣＸカートリッジにより単離した。１３３ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90−8.02 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.70−7.77 (m, 2H) 7.07−7.23 (m, 2H) 7.03 (td, 1H) 6.58 (s, 1H) 4.42 (dd, 1H) 4.20−4.34 (m, 1H) 3.75 (t, 1H) 3.49 (dd, 1H) 3.31 (d, 1H) 2.97−3.17 (m, 1H) 2.70 (t, 1H) 2.47 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 2.12−2.21 (m, 1H) 1.95−2.14 (m, 1H) 1.86−2.07 (m, 1H) 1.61−1.99 (m, 4H) 1.41 (s, 6H)。
UPLC/MS：ピーク＠0.71分、m/z=653 (M＋1)。
【０３０２】
実施例８４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ８４）
【化２２５】
2009507801.tif 000242
２．５ｍＬのトルエン中（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ８２、１５７ｍｇ、０．５８ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（２３８ｍｇ、０．４５ミリモル）（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（４６ｍｇ、０．０９ミリモル）、２５％水溶液のセチルトリメチル塩化アンモニウム（２６μＬ）、そして、最後に、５０％の水性ＮａＯＨ（５４μＬ）を加えた。反応物を、凍結−ポンプ−融解の周期で酸素を除去し、次いで、９０℃で７時間加熱した。反応物をＵＰＬＣ／ＭＳで確認し、期待される生成物がピーク０．８４分、ｍ／ｚ＝７６７（Ｍ＋１）および３８４（（Ｍ＋２）／２）と示された。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。試料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜０：１００）により精製した。２５１ｍｇのＯ−ＴＢＤＭＳ保護された中間体を単離した。
その中間体を、１１ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、０．５５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。反応物を室温で１時間放置した。生成物を、ＳＣＸカートリッジにより単離した。１４０ｍｇの標記化合物を単離した。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.75 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.52 (s, 1H) 4.83 (br. s., 1H) 3.94−4.03 (m, 1H) 3.57−3.69 (m, 1H) 3.50−3.58 (m, 2H) 3.33−3.46 (m, 1H) 3.18−3.27 (m, 1H) 3.10−3.18 (m, 1H) 2.81−2.89 (m, 1H) 2.73−2.81 (m, 1H) 2.51−2.59 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.11 (s, 3H) 1.84−1.94 (m, 1H) 1.73−1.82 (m, 1H) 1.55−1.68 (m, 1H) 1.46 (s, 3H) 1.36−1.47 (m, 1H) 1.33 (s, 3H)
O.A. HPLC：ピーク＠5.20分、98.9%purity (UV)。
【０３０３】
実施例８５：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｅ８５）
【化２２６】
2009507801.tif 000243
１ｍＬのＤＭＳＯ中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第号パンフレット２００２／１６３２４Ａ１］（２００ｍｇ、０．３８８ミリモル）、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（ＥＰ４７２８２６、１１１ｍｇ、０．７７６ミリモル）および炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１６５ミリモル）溶液を、１５０℃に４７時間加熱した。それを、ジクロロメタンで徐々に希釈し、塩水で抽出することにより後処理した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。９２ｍｇの標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ピーク＠２．１１分、６２１（Ｍ＋１）
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.69 (br. s., 2H) 7.23 (s, 2H) 7.15 (br. s., 1H) 7.02 (br. s., 1H) 6.65 (s, 1H) 4.20 (d, 1H) 4.04 (d, 1H) 3.70 (t, 2H) 3.48 (t, 1H) 3.09 (t, 1H) 2.83 (t, 1H) 2.74 (d, 1H) 2.62 (d, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.36 (t, 1H) 2.09−2.24 (m, 3H) 2.07 (s, 3H) 1.39 (s, 3H) 1.25 (s, 3H)。
【０３０４】
実施例８６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８６−エナンチオマー１）
【化２２７】
2009507801.tif 000244
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８５、８７ｍｇ）をキラル分離にかけて、そのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学を有するエナンチオマーは、次の条件を用いて単離され、エナンチオマー１とラベル付けされた（４１ｍｇが得られ、＞９９．５％e. e.、分析による保持時間  ５．８４分)
調製条件：
【表１８】
2009507801.tif 000245
分析条件：
【表１９】
2009507801.tif 000246
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.64−7.79 (m, 2H) 6.98−7.33 (m, 4H) 6.64−6.74 (m, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.09 (d, 1H) 3.74 (t, 2H) 3.53 (t, 1H) 3.13 (t, 1H) 2.86 (t, 1H) 2.78 (d, 1H) 2.66 (d, 1H) 2.51 (s, 3H) 2.40 (t, 1H) 2.00−2.30 (m, 6H) 1.11−1.48 (m, 6H)。
【０３０５】
実施例８７：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＳまたは９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８７−エナンチオマー２）
【化２２８】
2009507801.tif 000247
標記化合物は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８６−エナンチオマー１）について記載されたように、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８５）のキラル分離により得られ、エナンチオマー２とラベル付けされた。３５ｍｇの標記化合物、＞９５．５％e. e.、分析による保持時間８．８０分を得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.64−7.79 (m, 2H) 6.98−7.33 (m, 4H) 6.64−6.74 (m, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.09 (d, 1H) 3.74 (t, 2H) 3.53 (t, 1H) 3.13 (t, 1H) 2.86 (t, 1H) 2.78 (d, 1H) 2.66 (d, 1H) 2.51 (s, 3H) 2.40 (t, 1H) 2.00−2.30 (m, 6H) 1.11−1.48 (m, 6H)。
【０３０６】
実施例８８：Ｎ−［６−［（３Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８８−ジアステレオ異性体１）
【化２２９】
2009507801.tif 000248
Ｎ−［６−（（３Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ８８、１４８ｍｇ）を、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。この溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を０℃で加え、３０分間室温で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、期待の生成物に完全に転換されたことを示した（ピーク０．７０分、ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋１）、３５５．７（（Ｍ＋２）／２））。反応混合物をＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を個体として得た：１０６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.88 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.03−7.13 (m, 2H) 6.92−7.01 (m, 1H) 6.63 (s, 1H) 4.40−4.47 (m, 1H) 3.92−4.01 (m, 1H) 3.54−3.65 (m, 2H) 3.51 (dd, 1H) 3.41 (dd, 1H) 3.11 (dd, 1H) 2.72−2.81 (m, 1H) 2.47 (s, 3H) 2.34−2.53 (m, 7H) 2.11 (s, 3H) 1.94 (s, 3H) 1.35 (s, 6H)。
【０３０７】
実施例８９：Ｎ−［６−［（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−８−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ８９−ジアステレオ異性体２）
【化２３０】
2009507801.tif 000249
８ｍＬのＭｅＯＨ中Ｎ−［６−（（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−８−アセチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］メチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ９２、１９９ｍｇ、０．２４２ミリモル）溶液に、０．４ｍＬの濃ＨＣｌを滴加した。その反応物を室温で３時間攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、期待する生成物に転換されたことを示した（ピーク０．７５分、ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋１）、３５５．７（（Ｍ＋２）／２））。反応混合物をＳＣＸカートリッジにより精製し、固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ３)９５：５）によりさらに精製した。１２１．６ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.61 (br. s., 1H) 4.67−4.73 (m, 1H) 4.33 (t, 1H) 4.22 (br. s., 2H) 3.71−3.87 (m, 2H) 3.37−3.45 (m, 1H) 2.98−3.11 (m, 1H) 2.70−2.85 (m, 2H) 2.53−2.69 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.11 (br. s., 3H) 2.04−2.24 (m, 2H) 1.99 (s, 3H) 1.84−1.96 (m, 1H) 1.48 (s, 3H) 1.33 (s, 3H)。
【０３０８】
実施例９０：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９０−ジアステレオ異性体１）
【化２３１】
2009507801.tif 000250
２．１ｍＬのトルエン中（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ９４、５０ｍｇ、０．３２ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１３１ｍｇ、０．２４６ミリモル）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ、０．０４９２ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１６μＬの２５％水性溶液）、そして、最後に水酸化ナトリウム溶液（２９．５μＬの５０％水性溶液）を加えた。その溶液を、凍結−ポンプ−融解の周期を３回行って脱気し、次いで、９０℃で２時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認したところ、期待の生成物のピークは０．７５分で示された（ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）、３２７（Ｍ＋２）／２）。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜０：１００、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により単離し、７４ｍｇの標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：ピーク＠５．３０分、純度９８％（ＵＶ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.77 (s, 1H) 3.72 (br. s., 1H) 3.65 (d, 1H) 3.55−3.62 (m, 1H) 3.53 (t, 1H) 3.37−3.48 (m, 1H) 3.20 (t, 1H) 2.94−3.01 (m, 1H) 2.77−2.91 (m, 1H) 2.64 (d, 1H) 2.59 (br. s., 3H) 2.40−2.46 (m, 1H) 2.30−2.38 (m, 1H) 2.09 (s, 3H) 2.03−2.13 (m, 1H) 1.33 (s, 3H) 1.13 (br. s., 6H)。
【０３０９】
実施例９１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９１−ジアステレオ異性体２）。
【化２３２】
2009507801.tif 000251
１．２ｍＬのトルエン中（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ９５、２８ｍｇ、０．１８ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（７３．５ｍｇ、０．１３８ミリモル）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ、０．０２８ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（９μＬの２５％水性溶液）、そして、最後に水酸化ナトリウム溶液（１６．５μＬの５０％水性溶液）を加えた。その溶液を、凍結−ポンプ−融解の周期を３回行って脱気し、次いで、９０℃で２時間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認したところ、期待の生成物のピークは０．７８分で示された。（ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）、３２７（Ｍ＋２）／２）。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：３０〜０：１００）により単離し、４９．６ｍｇの標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：ピーク＠５．３５分、純度９８％（ＵＶ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.14 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.60 (br. s., 1H) 4.49 (br. s., 1H) 3.89−4.01 (m, 1H) 3.70−3.80 (m, 2H) 3.55 (t, 1H) 3.17 (t, 1H) 2.59−2.69 (m, 2H) 2.54 (br. s., 3H) 2.25−2.38 (m, 1H) 2.23 (br. s., 3H) 2.00−2.19 (m, 3H) 1.34 (br. s., 3H) 1.16 (br. s., 3H) 1.14 (d, 3H)。
【０３１０】
実施例９２：Ｎ−［６−［（７Ｒ）−８−アセチル−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９２）
【化２３３】
2009507801.tif 000252
２ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水中｛（３Ｒ）−２−アセチル−８−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝酢酸メチル（Ｄ９７、２７ｍｇ、０．０４７２ミリモル）溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。それをＵＰＬＣ／ＭＳで確認したところ、期待の生成物のピークは０．７６分で示された（ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋１）、３５５（Ｍ＋２）／２）。標的化合物をＳＣＸにより単離し、２１ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.63−7.79 (m, 2H) 6.99−7.18 (m, 3H) 6.76 (s, 1H) 4.84 (t, 1H) 4.13−4.42 (m, 3H) 3.78−3.91 (m, 1H) 3.63−3.77 (m, 1H) 3.51−3.65 (m, 1H) 2.72−2.95 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.08 (s, 3H) 2.03 (s, 3H) 1.90−2.67 (m, 6H) 1.33 (s, 6H)
ジアステレオ異性体1および2の比率は決定されていない。
【０３１１】
実施例９３：Ｎ−［６−［（３Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチル−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９３−ジアステレオ異性体１）
【化２３４】
2009507801.tif 000253
１．１ｍＬのトルエン中（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−２−アセチル−７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ１００、５０ｍｇ、０．２５３ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１１２．６ｍｇ、０．２１１ミリモル）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（２７ｍｇ、０．０５３ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（１４μＬの２５％水性溶液）、そして、最後に水酸化ナトリウム溶液（２５μＬの５０％水溶液）を加えた。その溶液を、凍結−ポンプ−融解の周期を３回行って脱気し、次いで、９０℃で２．５時間攪拌した。それをＨＰＬＣ／ＭＳで確認したところ、期待の生成物のピークが２．０７分で示された（ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋１））。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により単離し、１３８ｍｇの標記化合物を得た。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ：ピーク＠５．２０分、純度９７％（ＵＶ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.03 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.75 (br. s., 2H) 7.16 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.76 (s, 1H) 4.16 (d, 1H) 3.82−3.95 (m, 1H) 3.61 (t, 1H) 3.48 (br. s., 1H) 3.14−3.26 (m, 1H) 2.95−3.10 (m, 2H) 2.64−2.82 (m, 1H) 2.50 (br. s., 3H) 2.43−2.61 (m, 1H) 2.16−2.40 (m, 2H) 2.05−2.18 (m, 4H) 1.97 (s, 3H) 1.48 (br. s., 3H) 1.34 (br. s., 3H) 1.15 (d, 3H)。
【０３１２】
実施例９４：Ｎ−［６−［（３Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−８−アセチル−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９４−ジアステレオ異性体２）
【化２３５】
2009507801.tif 000254
１．１ｍＬのトルエン中（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−２−アセチル−７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンおよび（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−２−アセチル−７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン（Ｄ１００＋Ｄ１０１、７５ｍｇ、０．３８ミリモル）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１６９ｍｇ、０．３１７ミリモル）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（４０．５ｍｇ、０．０７９ミリモル）、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（２０μＬの２５％水性溶液）、そして、最後に、水酸化ナトリウム溶液（３８μＬの５０％水性溶液）を加えた。その溶液を、凍結−ポンプ−融解の周期を３回行って脱気し、９０℃で６．５時間攪拌した。それをＨＰＬＣ／ＭＳで確認したところ、期待の生成物のピークが１．９８分および２．２８分で示された（ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋１））。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により単離した。３２．４ｍｇの標記化合物を得た。
Ｏ．Ａ．ＨＰＬＣ：ピーク＠５．２５分、純度９５％（ＵＶ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.61 (br. s., 1H) 4.52 (br. s., 1H) 4.34 (t, 1H) 4.08 (br. s., 1H) 3.81 (dd, 1H) 3.28−3.35 (m, 1H) 2.85 (t, 1H) 2.59−2.78 (m, 3H) 2.50 (br. s., 3H) 2.10−2.38 (m, 2H) 2.10 (br. s., 3H) 1.99 (s, 3H) 1.77−1.96 (m, 1H) 1.48 (br. s., 3H) 1.33 (br. s., 3H) 1.16 (d, 3H)。
【０３１３】
実施例９５および９６：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（４Ｓまたは４Ｒ，８ａＲ）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９５−ジアステレオ異性体１)２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（４Ｒまたは４Ｓ，８ａＲ）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９６−ジアステレオ異性体２）
【化２３６】
2009507801.tif 000255
ＤＭＳＯ（０．７５ｍｌ）中（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イルメタノール（Ｄ１１２、７３ｍｇ、０．４６８ミリモル）および２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１２４ｍｇ、０．２３４ミリモル）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．７０２ミリモル）を加え、反応混合物を３６時間１２０／１５０℃で攪拌した。
２つのジアステレオ異性体は、ＳＣＸおよびクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製した後、単離した。
Ｅ９５−ジアステレオ異性体１（４０ｍｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．２２分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.73 (br. s., 2H) 7.14 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.63 (br. s., 1H) 4.62 (s, 1H) 4.32−4.44 (m, 2H) 3.57−3.66 (m, 1H) 3.30−3.36 (m, 2H) 3.11−3.20 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.41−2.58 (m, 2H) 2.24 (br. s., 1H) 2.15 (s, 3H) 2.10 (br. s., 1H) 1.73−1.83 (m, 1H) 1.60−1.70 (m, 4H) 1.33 (s, 3H) 1.10−1.54 (m, 2H)
Ｅ９６−ジアステレオ異性体２（３３ｍｇ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．１５２分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.73 (br. s., 2H) 7.14 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.51 (s, 1H) 4.48−4.57 (m, 1H) 3.88−3.98 (m, 1H) 3.48−3.61 (m, 3H) 3.33−3.37 (m, 1H) 3.06−3.18 (m, 1H) 2.81−2.94 (m, 3H) 2.68−2.76 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.11 (s, 3H) 1.79−1.90 (m, 1H) 1.70−1.79 (m, 1H) 1.56−1.69 (m, 1H) 1.33 (s, 6H) 1.23−1.41 (m, 1H)。
【０３１４】
実施例９７および９８：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（４Ｓまたは４Ｒ，８ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９７−ジアステレオ異性体１)２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（４Ｒまたは４Ｓ，８ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９８−ジアステレオ異性体２）
【化２３７】
2009507801.tif 000256
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（３７５ｍｇ、０．７０５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ）に、ＤＭＳＯ（２．３ｍｌ）中の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イルメタノール（Ｄ１１７、２２０ｍｇ、１．４１ミリモル）溶液を加え、反応混合物を３０時間１５０℃で攪拌した。
２つのジアステレオ異性体をＳＣＸに、次いで、クロマトグラフィー（シリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９８：２）で単離した。
Ｅ９７−ジアステレオ異性体１（１５０ｍｇ）：
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．１８分
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）＠ｔ＝０．７０分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 8.02 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.73 (br. s., 2H) 7.14 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.63 (br. s., 1H) 4.62 (s, 1H) 4.32−4.44 (m, 2H) 3.57−3.66 (m, 1H) 3.30−3.36 (m, 2H) 3.11−3.20 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.41−2.58 (m, 2H) 2.24 (br. s., 1H) 2.15 (s, 3H) 2.10 (br. s., 1H) 1.73−1.83 (m, 1H) 1.60−1.70 (m, 4H) 1.33 (s, 3H) 1.10−1.54 (m, 2H)
Ｅ９８−ジアステレオ異性体２（７５ｍｇ）：
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．１５分
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋１）および３２７（Ｍ／２＋１）＠ｔ＝０．７２分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.73 (br. s., 2H) 7.14 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.51 (s, 1H) 4.48−4.57 (m, 1H) 3.88−3.98 (m, 1H) 3.48−3.61 (m, 3H) 3.33−3.37 (m, 1H) 3.06−3.18 (m, 1H) 2.81−2.94 (m, 3H) 2.68−2.76 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.11 (s, 3H) 1.79−1.90 (m, 1H) 1.70−1.79 (m, 1H) 1.56−1.69 (m, 1H) 1.33 (s, 6H) 1.23−1.41 (m, 1H)。
【０３１５】
実施例９９：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９９−ジアステレオ異性体１）
【化２３８】
2009507801.tif 000257
０℃に冷却したメタノール（８ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ１２４、２０１ｍｇ、０．２４ミリモル）溶液に、ＨＣｌ  １２Ｎ（０．４７ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、それをＳＣＸカートリッジにより精製した。２Ｍメタノール性アンモニアで溶出された画分を合わせ、蒸発乾固させ、標記化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、ｙ＝９０％）。
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．６５分
HPLC/MS：m/z= 717 (M＋1) @ t=2.88分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.95−8.10 (m, 1H) 7.80−7.93 (m, 1H) 7.59−7.81 (m, 2H) 6.86−7.24 (m, 3H) 6.49−6.76 (m, 1H) 4.63−4.79 (m, 1H) 3.94−4.42 (m, 2H) 3.55−3.84 (m, 1H) 2.86−3.52 (m, 7H) 1.00−2.83 (m, 16H)。
【０３１６】
実施例１００：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１００−ジアステレオ異性体２）
【化２３９】
2009507801.tif 000258
０℃に冷却した、メタノール（５ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｒ，９ａＳまたは９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ１２５、１２７．４ｍｇ、０．１５３ミリモル）溶液に、ＨＣｌ  １２Ｎ（０．３ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それをＳＣＸカートリッジにより精製した。２Ｍメタノール性アンモニアで溶出された画分を合わせて蒸発乾固させ、標記化合物を白色固体として得た（１０４ｍｇ、ｙ＝９５％）。
ＨＰＬＣ：ピーク＠ｔ＝５．５４分
HPLC/MS：m/z= 717 (M＋1) @ t=2.91分
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.63−7.81 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 7.03−7.17 (m, 2H) 6.67 (s, 1H) 4.71 (t, 1H) 4.19−4.36 (m, 1H) 4.02−4.19 (m, 1H) 3.65−3.80 (m, 1H) 3.36−3.53 (m, 1H) 3.15−3.36 (m, 4H) 3.10 (d, 1H) 2.86−3.01 (m, 1H) 2.72−2.84 (m, 1H) 2.65 (d, 1H) 1.10−2.56 (m, 14H)。
【０３１７】
実施例１０１：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−［（メチルオキシ）メチル］−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１０１−ジアステレオ異性体１）
【化２４０】
2009507801.tif 000259
ＴＨＦ（１ｍｌ）中２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＲまたは９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ９９、１５ｍｇ、０．０２１ミリモル）溶液に、窒素存在下、室温で６０％ＮａＨ（１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を加え、反応混合物を３０分攪拌した。次いで、ＭｅＩ（２μｌ、０．０２１ミリモル）を加え、反応混合物を６時間攪拌した。この反応時間中に、別のＮａＨ（２ｍｇ、０．０４６ミリモル）およびＭｅＩ（４μｌ、０．０４２ミリモル）を滴加した。
水をこの反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、１回目ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜８：２、２回目ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １：０〜９：１）により２回精製し、標記化合物（１２．４ｍｇ、ｙ＝８１％）を得た。
MS：m/z= 731 (M＋1)； 753 (M＋Na)； 366 (M/2＋1)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.63−7.81 (m, 2H) 7.15 (d, 1H) 7.02−7.19 (m, 2H) 6.66 (s, 1H) 4.44−4.77 (m, 1H) 3.99−4.27 (m, 1H) 3.67 (t, 1H) 3.37−3.50 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 2.91−3.39 (m, 7H) 2.68−2.85 (m, 1H) 2.51 (s, 3H) 2.40−2.66 (m, 1H) 2.11−2.29 (m, 1H) 2.11 (s, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.34 (s, 3H)。
【０３１８】
実施例１０２：
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（フルオロメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１０２）
【化２４１】
2009507801.tif 000260
トルエン（１ｍｌ）中（７Ｓ，９ａＳ）−７−（フルオロメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１２９、１４．９ｍｇ、０．０８６ミリモル）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、２−クロロピリジン（３５ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加え、次いで、ヘキサデシルトリメチル塩化アンモニウム（４μＬの２５％水溶液）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（７ｍｇ）、そして、水酸化ナトリウム溶液（８μＬの５０％水溶液）を加えた。反応混合物を、凍結−ポンプ−融解の周期で脱気し、次いで、９０℃で１時間攪拌した。
ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３反応混合物を加え、２つの相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３〜０：１）により精製し、標記化合物を褐色がかった泡沫（３０ｍｇ、ｙ＝６８％）として得た。
UPLC/MS：m/z=671 (M＋1) ＠t=0.93分
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.60−7.80 (m, 2H) 6.99−7.23 (m, 3H) 6.69 (s, 1H) 4.66−4.89 (m, 1H) 4.56−4.73 (m, 1H) 3.96−4.09 (m, 1H) 3.67−3.79 (m, 2H) 3.54 (t, 1H) 3.14 (t, 1H) 2.89 (d, 1H) 2.49−2.69 (m, 1H) 2.50 (s, 3H) 2.04−2.38 (m, 2H) 2.09 (s, 3H) 1.53−1.74 (m, 1H) 1.34 (s, 6H) 1.11−1.46 (m, 1H) 1.03−1.43 (m, 1H)。
【０３１９】
実施例１０３  ＨＣｌ：Ｎ−［６−［（９ａＲまたは９ａＳ）−８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド（Ｅ１０３−エナンチオマー２）
【化２４２】
2009507801.tif 000261
０℃の、ジエチルエーテル中Ｎ−［６−（８−アセチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、エナンチオマー２（Ｅ７２、１９ｍｇ、報告されたものと同程度の分析特徴を有する、別の製法による試料）溶液に、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液３３．５μＬを加えた。その溶液を１０分間攪拌し、溶媒を窒素気流下で取り除いた。その残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで粉砕し、濾過して収集した。２０ｍｇの標的化合物を得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27−10.61 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.62−7.81 (m, 2H) 7.17 (d, 1H) 7.04−7.16 (m, 2H) 6.86 (s, 1H) 4.44−4.76 (m, 3H) 3.97−4.26 (m, 1H) 2.73−3.91 (m, 7H) 2.48 (s, 3H) 2.09−2.54 (m, 2H) 2.11 (s, 3H) 2.05 (s, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.38 (s, 3H)。
【０３２０】
実施例１０４：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（Ｅ１０４）
【化２４３】
2009507801.tif 000262
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｄ１３２、８５ｍｇ、０．２９７ミリモル）を、攪拌しながら室温で１ｍＬのトルエンに溶かした。さらに１ｍＬのトルエンを加え、完全に溶解させた。２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド［国際公開第２００５／００２５７７号パンフレット］（１４３ｍｇ、０．２６８ミリモル）の試料に続いて、１ｍＬのトルエン中２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（リガンド）（１３ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびＰｄ（ｄｂａ）２（８ｍｇ、０．０１４ミリモル）溶液を加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４０６ミリモル）を加え、反応槽を閉じ、真空にし、アルゴンを充填しなおした。混合物を、マイクロ波照射下にて１４０℃で１５分間、次いでさらに３０分反応させた。混合物を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３塩を抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー：シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０により精製した。部分的に精製された試料が得られ：ＵＰＬＣ／ＭＳにより分析され（純度：ＵＶトレースにより２４％、ＭＳトレースにより５８％）、脱保護の工程に直接用いた。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：ピーク＠１．２１分、ｍ／ｚ＝７８３（Ｍ＋１）、３９２（Ｍ＋２／２）。
その中間体（５５ｍｇ）を２ｍＬのメタノールに溶かし、０．１ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間で攪拌した。それをＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を、ＭｅＯＨ中の１Ｍ  アンモニアで溶出した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、期待される生成物のピークを０．７５分（ｍ／ｚ＝６６９、Ｍ＋１；３３５、（Ｍ＋２）／２）で示した。それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）によりさらに精製した。１２ｍｇを得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.74 (br. s., 2H) 7.15 (d, 1H) 7.10 (br. s., 2H) 6.60 (s, 1H) 4.65−4.75 (m, 1H) 4.22 (br. s., 1H) 4.08 (br. s., 1H) 3.68−3.80 (m, 3H) 3.53 (t, 1H) 3.34−3.43 (m, 1H) 3.14 (t, 1H) 3.01 (d, 1H) 2.63 (d, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 2.00−2.29 (m, 4H) 1.46 (s, 3H) 1.34 (s, 3H)
【０３２１】
生物学的データ
本発明の化合物は、以下のアッセイに関し、インビトロ（試験管内）での生物活性を試験することができる。
ＮＫ結合親和力の測定
本発明化合物のＮＫ結合親和力は、次のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（H. M. Sarauら、J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1997, 281(3), 1303-1311；H. M. Sarauら、J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381；G. A. M. Giardinaら、J.Med.Chem 1999, 42, 1053-1065を参照のこと）を用いて決定することができる。１２５Ｉ−基質Ｐ、１２５Ｉ−ＮＫＡおよび１２５Ｉ−［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢが、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体それぞれのＳＰＡ結合に用いられた。ポリスチレン（Polystyrene）Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（アマシャム・バイオサイエンス（Amersham Biosciences））は、ＮＫ１、ＮＫ２またはＮＫ３を発現するＣＨＯ細胞系から調製された原形質膜と、アッセイ緩衝液（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）にて、ビーズ／膜の割合２０：１（ｗ／ｗ）で混合された。その混合液を膜／ビーズ複合体形成を可能にするため、氷上に２０分間置いた後、ＢＳＡを１％終濃度で加えた。氷上でさらに２０分インキュベートした後、ビーズ／膜複合体を二回洗浄し、アッセイ緩衝液に懸濁した。次いで、１２５Ｉ標識化されたリガンドを、ビーズ／膜複合体に加えた。次いで、結果として得られる混合液１０μｌを、１００ｎＬの化合物を１００％ＤＭＳＯで予め分配したものを含む低容量のグライナー（Greiner）３８４ウェルプレートの各ウェルに分配した。次いで、プレートを密閉し、そして１０００ｒｐｍでパルス回転させた。振盪しながら室温で２〜３時間インキュベーションした後、プレートを１１００ｒｐｍで２分の間回転させ、６１８ｎｍフィルターを用い５分間ビューレックス・イメージャー（Viewlux imager）（パーキンエルマー（PerkinElmer））で測定した。それぞれの受容体に対する放射性リガンド結合の阻害は、シグナルの低下で測定された。ｐＫｉは、別の実験で決定された各放射性リガンドの解離定数を用いて算出された。
【０３２２】
ＮＫ機能的結合性の測定：
（ＦＬＩＰＲ）でのカルシウム動員アッセイ：ＮＫ受容体発現ＢａｃＭａｎ
本発明の化合物は、ＮＫ受容体のそれぞれのリガンドとの相互作用によって誘導される細胞内カルシウムの放出を阻害するそれらの効果を決定するための、ＦＬＩＰＲ技術を用いる機能的アッセイにおいてさらに特徴付けられた。ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体を発現する、組み換えＢａｃＭａｎウイルスで一過性に形質導入されたヒトＵ２ＯＳ細胞を研究で用いた（J. P. Condreayら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1)： 127-132を参照のこと）。簡単に説明すると、Ｕ２ＯＳ細胞を、組織培養フラスコから回収し、２００−３００Ｋ／ｍｌの細胞密度に再懸濁し、ＮＫＲ遺伝子を有する組み換えＢａｃＭａｎウイルスをウイルス／細胞比率１％（ｖ／ｖ）で混合した。次いで、１０ｋ〜１５Ｋ細胞／ウェルを、培地（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中、３８４ウェル・グライナー・バイオ−ワン（BIo-one）プレートに播種し、ＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートした。培養基を吸い出した後、細胞を、３０μＬ／ウェルの緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクス平衡塩）中、１８−２４時間後に細胞質カルシウム指標Ｃａｌｃｉｕｍ３色素（モレキュラー・デバイス社）と共にロードし、ＣＯ２下、３７℃で６０分間インキュベートした。種々の濃度の化合物を含む１０μＬ／ウェル・アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクス平衡塩類）をその細胞に加え、次いで３７℃で３０分間インキュベーションした。最後に、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中のＮＫＲリガンド１０μＬ／ウェルを細胞に加え、そして蛍光シグナルをＦＬＩＰＲシステムで読みとった。サブスタンスＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢペプチドを、それぞれＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体のリガンドとして用いた。各化合物のＩＣ５０値は、１１点の３×希釈阻害曲線によって決定された。各アンタゴニストの効力（ｆｐＫｉ）は、別の実験で決定されたリガンドのＥＣ５０を用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によりｐＩＣ５０から計算された。
【０３２３】
ＮＫ３機能的結合性の測定
（ＦＬＩＲＰ）でのカルシウム動員アッセイ：安定発現ＮＫ受容体
ヒト・クローンのニューロキニン３（ＮＫ３）受容体を安定して発現するヒト胎生腎（ＨＥＫ２９３）細胞を、５％ウシ胎児血清、１％Ｌ−グルタミンおよび４００〜５００ｇのジェネティシンを補充された最小必須培地（ＭＥＭ、３１０９５−０２９インビトロジェン・ライフ・テクノロジーズ、ペイズリー、英国）で維持し、アクターゼ（Accutase）（PAA Labs、オーストリア）を用いて二次培養した。細胞は、加湿インキュベータにおいて３７℃、５％ＣＯ２／Ｏ２にて維持された。細胞内のＣａ２＋変化は、Ｊｅｒｍａｎら（２００１）によって記載された方法と類似の方法によって、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（モレキュラーデバイス、サニーヴェール・カリフォルニア州、米国）を用いて決定された。ヒトＮＫ３受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を、１ウェルにつき２５，０００細胞の密度で、黒壁の透明基盤のポリ−ｄ−リジン被覆されたプレート（Costar、英国）に播種し、一晩インキュベートした。細胞は、プロベネシド（２．５ｍＭ）を含むタイロード（Tyrodes）緩衝液（ＮａＣｌ、１４５ｍＭ；ＫＣｌ、２．５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ；グルコース、１０ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ；ＣａＣｌ２、１．５ｍＭ）中でカルシウム・プラス・リージェント（Calcium Plus Reagent）（モレキュラーデバイス）とともにインキュベートし（３７℃で６０分間）、その後緩衝液またはアンタゴニスト（５０μｌ）のいずれかとともにインキュベートした（３７℃で３０分）。次いで、そのプレートをＦＬＩＰＲに置き、５０μｌ  ＮＫＢを加え（終濃度１０ｐＭ〜１μＭ）、蛍光の変化を観察した。蛍光ピークの変化は、最初の５秒以内に生じ、ベースラインを減じた後に記録した。濃度反応曲線を、ｐＥＣ５０値（−対数ＥＣ５０）を得るため、４−パラメータ・ロジスティック方程式（GraphPad Prism、GraphPad Software社）を用いて分析し、ｐＡ２値はＳｃｈｉｌｄ分析によって得られた。データは、３回の別々の実験の平均±標準誤差である。
【０３２４】
［３Ｈ］インシトールリン酸の蓄積アッセイ
［３Ｈ］イノシトールリン酸の蓄積は、Brandishら、（２００３）による方法論を用いて測定した。簡単に説明すると、ヒト骨肉腫細胞（Ｕ−２ＯＳ細胞）は、１０％胎児子ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養された。細胞は、３７℃の加湿インキュベータ内、５％ＣＯ２／Ｏ２にて維持された。すべての細胞培養試薬は、インビトロジェン、ペイズリー、英国から購入した。Ｕ−２ＯＳ細胞を、コンフルエントまで増殖させ、回収し、１ｍＬあたり２５００００の細胞密度で培養液中に懸濁した。次いで、ヒトＮＫ３  ＢａｃＭａｍウイルスを、細胞につき５０プラーク形成単位の濃度で加えた。ウェルあたり２５０００個の細胞を、黒壁の透明基盤の９６穴プレート（コーニングコスター（Corning Costar）、英国）に播種し、一晩インキュベートした。
増殖培地の吸引に続いて、細胞を、２００μＬのイノシトールを含まないアッセイ（ＩＦ）培地、３％ウシ血清アルブミン、２μＭのＬ−グルタミンで２回洗浄した。この細胞を、ウェルあたり［３Ｈ］−ミオ−イノシトール１μＣｉ（アマシャム、Ｕ．Ｋ．）の存在下、イノシトールを含まないＤＭＥＭで１６時間培養した。
【０３２５】
次いで、培養培地を吸い出し、細胞を２００μＬのＩＦ  ＤＭＥＭで２回洗浄した。細胞を、試験化合物の存在しないまたは存在する状況下で予め培養し（３０分、３７℃）、その後、ＬｉＣｌ（５ｍＭ）の存在下で様々な濃度のＮＫＢ（０．１ｎＭ〜１０ｍＭ）を加えた。アゴニストとともに３０分インキュベーションした後、このアッセイは、アッセイ培地の吸引と細胞への２００μＬの０．１Ｍ  ギ酸の添加によって終わらせた。１時間のインキュベーションに続いて、一定量２０μＬを、固体の白のピコ−プレート（パーキンエルマー）に、８０μＬのケイ酸イットリウム・ビーズと混ぜ合わせた。プレートを１時間穏やかに攪拌した後、ビーズ混合物を２時間放置した。プレートを、トップカウント（TopCount）（パーキンエルマー）で計数した。データは、最大ＮＫＢ応答の百分率として示される。濃度反応曲線を４−パラメータ・ロジスティック方程式（GraphPad Prism、GraphPad Software社）を用いて分析し、ｐＡ２値はＳｃｈｉｌｄ分析によって得られた。データは、３回の別々の実験の平均±標準誤差である。
【０３２６】
結果
実施例１〜実施例３３の化合物は、ＮＫ１結合親和力アッセイにおいて試験され、結合親和力＞８．０ｐＫｉを示した。
実施例３４〜実施例４０および実施例７２の化合物は、ＮＫ１結合親和力アッセイにおいて結合親和力＞８．５ｐＫｉを示した。
実施例４１〜実施例７１および実施例７３〜実施例１０４の化合物は、ＮＫ１結合親和力アッセイにおいて結合親和力＞８．０ｐＫｉを示した。
実施例１〜実施例３３の化合物は、ＮＫ３結合親和力アッセイにおいても試験され、結合親和力＞５．５ｐＫｉを示した。
実施例３４〜実施例４０および実施例７２の化合物は、ＮＫ３結合親和力アッセイにおいて結合親和力＞８．０ｐＫｉを示した。
実施例４１〜実施例７１および実施例７３〜実施例１０４の化合物は、ＮＫ３結合親和力アッセイにおいて結合親和力＞５．０ｐＫｉを示した。