【手続補正書】
【提出日】平成26年3月28日(2014.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中でエチル金属ハロゲン化物によりケトン（ＶＩＩ）
【化１】
2013529676.tif 000001
をアルキル化して、化合物（ＶＩＩＩ）
【化２】
2013529676.tif 000002
を得るステップを含むことを特徴とする、タペンタドールを合成する方法。
【請求項２】
前記ハロゲン化物は臭化物であり、前記金属は亜鉛またはマグネシウムであり、好ましくは、前記エチル金属ハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エチル金属ハロゲン化物は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１当量と５当量との間に含まれる量で使用されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキル化は、０℃と前記溶媒の沸点との間、好ましくは１０℃と３０℃との間に含まれる温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物（ＶＩＩ）は、ラセミ化合物（Ｖ）の分割によって得られ、前記分割は、
ａ’）極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、ラセミ化合物（Ｖ）
【化３】
2013529676.tif 000003
をキラル酸と反応させ、その後キラル塩（ＶＩ）
【化４】
2013529676.tif 000004
を沈殿させるステップと；
ｂ’）キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して化合物（ＶＩＩ）
【化５】
2013529676.tif 000005
を得るステップと；
ｃ’）化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップと
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キラル酸は、Ｄ（−）マンデル酸、Ｄ（−）２−クロロマンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸の中から選択され、好ましくはＤ（−）マンデル酸であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ’）による前記極性溶媒は、水、脂肪族ケトンおよび／または脂肪族アルコールの中から選択され、単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用され、前記脂肪族ケトンは、好ましくはアセトンであり、前記脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、より好ましくはメタノールおよびイソプロパノールの混合物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ステップｂ’）による前記塩基性水溶液は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ステップｃ’）による前記有機溶媒は、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（ＶＩＩＩ）を有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物と反応させて、化合物（ＩＸ）
【化６】
2013529676.tif 000006
（式中、Ｒは、
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
であり；好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である）
を得るステップ、
または化合物（ＶＩＩＩ）に有機酸および脱水剤、好ましくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはＴ３Ｐ（２−プロパンホスホン酸）を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、好ましくは任意選択により１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル酸；任意選択により１から３個のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはカルボキシル基で置換された安息香酸またはフェニル酢酸；Ｃ1〜Ｃ6ジカルボン酸およびそのＣ1〜Ｃ4脂肪酸エステルの中から選択され、好ましくは、前記有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のＣ1〜Ｃ4脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物、なおさらに好ましくはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（ＩＸ）を水素化し、その後水溶液で加水分解する反応により、化合物（Ｘ）
【化７】
2013529676.tif 000007
を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化は、触媒、好ましくは、パラジウム炭素の存在下および／または１バールと１００バールとの間の圧力および／または０℃と１００℃との間の温度で行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
メチル化剤の使用、好ましくは塩基の存在下で、により、または還元的メチル化、好ましくは、ホルムアルデヒド、もしくはその前駆体、および適当な還元剤の使用による、によって、化合物（Ｘ）をメチル化する反応により、化合物（ＸＩ）
【化８】
2013529676.tif 000008
を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記メチル化剤は、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルもしくはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択され、および／または前記塩基は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、もしくは無機塩基、好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物の中から選択される、であり、および／または前記還元剤は、好ましくは触媒の存在下で、水素化物、水素もしくは水素供与体の中から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（ＸＩ）のＯ−脱メチル化反応によりタペンタドール遊離塩基を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
タペンタドール遊離塩基を結晶化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法によって得ることができることを特徴とする固体型のタペンタドール遊離塩基。
【請求項２０】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩＩ’）：
【化９】
2013529676.tif 000009
（式中、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである）
の化合物。
【請求項２１】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩ’）：
【化１０】
2013529676.tif 000010
（式中、ＨＸ*は、任意で活性の酸であり、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである）
の化合物。
【請求項２２】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2013529676.tif 000011
の化合物。
【請求項２３】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＩＸ）：
【化１２】
2013529676.tif 000012
（式中、Ｒは、
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
であり；好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である）
の化合物。
【請求項２４】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（Ｘ）：
【化１３】
2013529676.tif 000013
の化合物。
【請求項２５】
タペンタドール合成方法の中間体としての、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。