【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013530199.tif 000001
〔式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の最大２個まではＮであり得て；
Ｙはヘテロシクロ−アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ−アルキルから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され；
Ｒ５はチアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ５基は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４−ハロ−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−(ＣＨ２)１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロ−アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルキレン、(ＣＨ２)１−４−ＣＮ、(ＣＨ２)１−４−ＣＯＮＨ２、(ＣＨ２)１−４−ＣＯ２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ１−４アルキル)およびハロゲンから選択され；あるいはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個はそれらは結合している炭素原子または原子と一体となってＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき、それは、から選択される最大２個までの基で置換されていてよくヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロ−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−(ＣＨ２)１−４−Ｘ(ここで、Ｘはアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ)、アミノ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルキレン、(ＣＨ２)１−４−ＣＮ、(ＣＨ２)１−４−ＣＯＮＨ２、(ＣＨ２)１−４−ＣＯ２Ｈ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＣＯＮＲ２(ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ１−４アルキル)およびハロゲン；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の２個は、同じ炭素に結合しているとき、環外メチレン(＝ＣＨ２)を形成でき；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は独立してハロゲン、Ｄ、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−６分枝アルキル、−ＯＣ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−４−Ｘ(ここで、ＸはＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロである)および−ＯＣ１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ４がＮであり、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｘ３がＣＲ３；
Ｘ４がＣＲ４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンから成る群から選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジンおよびチアゾールから選択され、ここで各該Ｒ５基は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１、２、３、４、５、６,７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｄ、フルオロ、メチルまたはエチルである、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレン、シアノおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−４−アルキルから選択され、ここで該フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−４−アルキル基はさらにＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が独立してハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−４分枝アルキル、ＯＣ１−２−アルキルおよびＯＣ１−２−ハロアルキルから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
2013530199.tif 000002
〔式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここでＡｒは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−(ＣＨ２)１−３−ＯＲ(ここで各ＲはＨまたはＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである)から成る群から選択される最大４個の基で置換されていてよく,；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＮＨ２、Ｆ、ＣｌまたはＣＮ；
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｒ２０はＨ、Ｄ、ハロ、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ３０はＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、ＭｅまたはＣＦ３であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、Ｄ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＦであり；またはＲ８およびＲ９は一体となって＝Ｏ(オキソ)であり：
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、それらは結合している炭素原子間に二重結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ２またはＦ；またはＲ１０およびＲ１１は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ１０およびＲ１１は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ２であり：
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ２またはＦ；またはＲ１２およびＲ１３は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；またはＲ１２およびＲ１３は一体となって＝Ｏ(オキソ)または＝ＣＨ２であり：
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)１−３Ｘ、ＯＨ、ＮＨ２またはＦ；またはＲ１４およびＲ１５は、一体となって３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、各Ｘは独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ２であり；
そして場合によりＲ１２は、Ｒ１１またはＲ１４のいずれかと一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含み、場合により＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてよい５〜６員環を形成する。〕
である(これらの化合物の互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩類を含む)、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１がＮまたはＺ１がＣ−Ｙであり、ここで、ＹはＨ、ＦまたはＣＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０がＨまたはＮＨ２である、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３０がＨである、請求項１３または１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが非置換フェニルであるかまたはＡｒが２−フルオロフェニルまたは２,６−ジフルオロフェニルであり、それは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ２、ＯＨ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ジヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲまたは基式−(ＣＨ２)１−３−ＯＲから選択される１個または２個の基でさらに置換されていてよく、または２個のこのような基が一体となってＡｒに縮合する５〜６員の場合により置換されていてよく、環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む環を形成でき；
ここで、各Ｒは独立してＨまたはＣ１−４アルキルおよび２個のＲが同じまたは隣接原子にあるとき、一体となって環員として最大２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成できる請求項１３−１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
少なくともＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の２個が−ＯＨ、ＮＨ２、ＭｅおよびＥｔから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＡ'またはＩＢ'：
【化３】
2013530199.tif 000003
〔式中、
点線は場合により存在する炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１０はＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２０はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ３０はＨであり；
Ｒ１２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはプロピルであり；
Ｒ１４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルおよび−(ＣＨ２)１−３−Ｘから選択され、ここで、ＸはＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅまたはハロであり、Ｒ１５がＨまたはＭｅであり；
またはＲ１４およびＲ１５が一体となってスピロシクロプロパン環を形成する。〕
の化合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化４】
2013530199.tif 000004
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式(II)
【化５】
2013530199.tif 000005
〔式中、
Ｙはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−(３Ｈ)−オン、５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Ｙ基は、独立してＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ５はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ５基は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ１−４−アルキル、Ｈ、Ｄ、ＦおよびＣ１−４−ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個は、それらは結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８−シクロアルキル基またはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成でき；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨ、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノおよびアルキル基はさらにＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個で置換されており；ａｎｄ
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は独立してハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−６分枝アルキル、ＯＣ１−４−アルキルおよびＯＣ１−４−ハロアルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｙがテトラヒドロピランまたはジヒドロ−ピランであり、ここで、該Ｙ基がＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８−シクロアルキル基またはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙがテトラヒドロピランである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙがジヒドロ−ピランである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８−シクロアルキル基またはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１−２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ５基は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が独立してハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−６分枝アルキル、ＯＣ１−４−アルキルおよびＯＣ１−４−ハロアルキルから選択される、
請求項２１−２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙがテトラヒドロフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンであり、ここで、各Ｙ基がＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ７がメチル、Ｈ、Ｄおよびトリフルオロ−メチルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ、独立してＨ、ヒドロキシ、Ｄ、ヒドロキシ−メチル、Ｃｌ、クロロ−メチル、Ｆ、メチル、エチル、アミノ、エチレン、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ−メチルから選択され；あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２,、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の任意の２個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８−シクロアルキル基またはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基を形成できる、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該Ｒ５基は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が独立してＨ、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−４−アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が独立してハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−６分枝アルキル、ＯＣ１−４−アルキルおよびＯＣ１−４−ハロアルキルから選択される、
請求項２１または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
表１の化合物１−３５６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１−２９のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と混合して含む、医薬組成物。
【請求項３１】
癌の処置のためのさらなる薬剤を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方ための、請求項３０−３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
状態がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される自己免疫性障害である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
癌または自己免疫性障害の処置に使用するための、請求項１−２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
モロニー(Maloney)レトロウイルスの感染と、宿主細胞ゲノムへのゲノム組込みは、マウスでリンパ腫を発生させる。モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭ−キナーゼ)は、このレトロウイルス組込み事象により転写的に活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つであると同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region,” Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas” EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、それ故、このキナーゼの過発現とその発癌能の間の相関が確立された。配列相同性解析により、３種の高度に相同性のＰｉｍ−キナーゼ類(Ｐｉｍ１、２および３)が存在することが証明され、Ｐｉｍ１がレトロウイルス組込みにより元々同定されていた癌原遺伝子であることが証明された。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過発現するトランスジェニックマウスは、Ｔ細胞リンパ腫(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice” Nature 340(6228):61-3 (1989))の発症増加を示し、一方ｃ−ｍｙｃを伴った過発現はＢ細胞リンパ腫の発症に関連する(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。それ故、これらの動物モデルは、造血器腫瘍におけるＰｉｍ過発現と発癌の強い相関を証明する。これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過発現は多くの他のヒト悪性腫瘍で報告されている。Ｐｉｍ１、２および３過発現は多くの造血器腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias,” PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma,” Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status,” Leukemia 20:1774−1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer,” Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma,” J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))で頻繁に観察され、一方Ｐｉｍ３の過発現は肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines,” Int J Cancer 114:209−218 (2005))および膵癌(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines,” Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))で頻繁に観察される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の他の面は、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物またはここに記載するこのタイプの種々の化合物のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本発明の他の面は、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である、方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
他の面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるモロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)が関連する障害の処置方法であって、対象に、対象におけるＰＩＭ活性阻害に有用な量の式(Ｉ)または(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
本発明の他の面は、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＫＤＲ、ＰＫＣ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(Ｉ)の化合物(ＩＡ、ＩＢ、ＩＡ’およびＩＢ’および開示するその変異体を含む)を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である、方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
本発明の他の面は、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、ＰＩＭキナーゼの調節により処置される状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である方法を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明のさらに別の面において、モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節により状態を処置するための医薬の製造のための、式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。本発明のこの面の好ましい態様において、状態は、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
３２. モロニーのプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)、ＧＳＫ３、ＰＫＣ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲａ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３またはｃＡＢＬ活性の調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の態様１〜２８のいずれかの化合物または態様２９の医薬組成物を投与することを含む、方法。