(57)【要約】【課題】従来の製剤よりも安全性が高く、製造工程が少なく、消化管からの吸収性が改善され、より小型化され、そしてより安価な経口投与用イトラコナゾール組成物を提供する。【解決手段】イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびＤ−マンニトールと共に混合粉砕して製剤化すると、上記の課題のすべてを解決した経口投与用イトラコナゾール組成物を得ることができる。本発明の医薬組成物は、細粒剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤などの剤形で用いることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのイトラコナゾール、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトール、ならびに薬学的に許容される担体を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールと共に混合粉砕することにより得られることを特徴とする、経口投与用イトラコナゾール組成物。
【請求項３】
イトラコナゾール１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５〜５重量部及びＤ−マンニトール０．１〜３重量部が加えられていることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
混合粉砕後、さらにアミノ酸の１種を混合することを特徴とする請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
アミノ酸が、グリシンまたはアラニンである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールと共に混合粉砕することを特徴とする、イトラコナゾール組成物の製造方法。
【請求項７】
イトラコナゾール１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５〜５重量部及びＤ−マンニトール０．１〜３重量部を加えることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールと共に混合粉砕後、さらにアミノ酸の１種を混合することを特徴とする請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
アミノ酸が、グリシンまたはアラニンである請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてのイトラコナゾール、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトール、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。詳しくは、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールとともに混合粉砕することによる、消化管からの吸収性が改善された経口投与用医薬組成物及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イトラコナゾールの医薬品としての製剤は、従来よりカプセル剤が知られている。このカプセル剤には、３層構造を有するポリマーコーティングされているビーズ（特許第２，８６５，８６９号）が用いられており、このビーズを製造する工程は、有機溶媒（ジクロロメタン等）を用いてイトラコナゾール及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等を溶解した後、核に吹き付け、適当な方法で有機溶媒を除去することで、結晶性または結晶粒子径を低下させ、吸収性を改善する方法である。しかしながら、この方法はビーズを製造する工程が長く、また、イトラコナゾールを大量の有機溶媒に溶解後にスプレーするため、毒性を有する有機溶媒が残留する可能性があり、作業環境上からも、好ましい方法とはいえない。また、この方法は核物質が必要なため、製剤が大型化するという欠点がある（特許文献１参照）。
また、特表平１１−５０９２３８号は、イトラコナゾールと水溶性高分子の混合物を２４５〜２６５℃の温度で溶融押出して製造される、水溶性高分子中のイトラコナゾールの固体分散体を開示している。この固体分散体は、摂取された飲食物による影響を受けない製剤であって、イトラコナゾールの優れた生体利用率を有すると説明されており、スポラノックス（登録商標）錠剤なる商品名で市販されている。しかし、この固体分散体の製造工程はさまざまな工程の変数の調節が難しいという問題があり、前記分散体によって達成可能なイトラコナゾールの生体利用率は依然として低い（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特許２，８６５，８６９号明細書
【特許文献２】
特表平１１−５０９２３８号公報
【０００４】
イトラコナゾールは、経口的に投与される抗真菌剤として知られ、その化学名は４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル）−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである（米国特許第４，２６７，１７９号）。また、イトラコナゾールはその構造中に３つの不斉炭素を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来品が有していた上記のような問題を解消した、かつ、吸収性が改良された経口投与用イトラコナゾール組成物を提供するものである。さらに、本発明は、従来の製剤よりも安全性が高く、製造工程が少なく、消化管からの吸収性が改善された、より小型化されたイトラコナゾールを含む、経口投与用医薬組成物を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イトラコナゾールの医薬用製剤について種々検討した結果、上記課題を解決する組成物を見いだした。すなわち、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールとともに混合粉砕することにより、有害な有機溶媒を含むことのない、かつ、吸収性の優れたイトラコナゾールの医薬品製剤組成物を得ることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００７】
一般的に、医薬品原料と賦形剤の一種を混合粉砕すると、吸収性が向上することが知られているが、イトラコナゾールは任意の１種の賦形剤を用いて混合粉砕してもその吸収性は向上しない。すなわち、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース単独又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートやその他の賦形剤を用いて混合粉砕しただけでは満足すべき吸収性が得られない。しかし、本発明者らが鋭意検討した結果、イトラコナゾールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールとともに混合粉砕することにより、はじめて十分な吸収性を有する経口投与用イトラコナゾール組成物を得ることができることを見出した。
【０００８】
また、本発明者らは、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールとともに混合粉砕した後に、アミノ酸、中でもグリシンおよび／またはアラニン、を混合することにより、さらに生体吸収率が向上することを見いだした。
【０００９】
さらに、本発明により製造されるイトラコナゾール組成物は、十分な消化管からの吸収性が得られ、より安全な実用性のあるイトラコナゾールの医薬品を提供することができる。
【００１０】
以下において用いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く解釈されるべきであり、イトラコナゾール又はその立体異性体の１つあるいはその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物の遊離の塩基の形態及び薬学的に許容され得る付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は式（Ｉ）
【化１】
2004307377.tif 000002
で示される（±）−（２Ｒ＊、４Ｓ＊）体、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ［８４６２５−６１−６］を有する遊離の塩基の形態の（シス）型である。酸付加形態は、適した酸と遊離塩基の形態の反応により得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸を例とするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２、３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１、２、３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸を含み、いずれを用いることもできる。
【００１１】
また、本発明に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｄ−マンニトール、アミノ酸等は、一般的に医薬品製剤原料として、当分野において広く知られているものである。
【００１２】
具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）は、日本薬局方に収載され、白色〜帯黄白色の繊維状の粉末又は粒状物質で、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルであり、主に結合剤、賦形剤、滑沢化剤、コーティング剤等として用いられるものである。分子量及び置換割合によって種々のものが知られているが、本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができ、例えばＨＭＰＣ２２０８、ＨＭＰＣ２９０６又はＨＭＰＣ２９１０を用いることができる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）社製、粘度３．０〜６．０ｃＳｔ）が使用される。
【００１３】
Ｄ−マンニトールは、日本薬局方に収載され、白色の結晶性の粉末で、安定剤、可溶化剤、甘味剤、崩壊剤、賦形剤等として用いられるものである。本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができる。
【００１４】
アミノ酸は、一般的に白色〜淡黄色の結晶又は粉末で、安定化剤、緩衝剤、甘味剤等として用いられるものである。本発明には、医薬品に用いられるものであれば、いずれのものでも用いることができる。アミノ酸は、それぞれ単独で用いることもできるし、併用することもできる。本発明にはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン等一般的に知られているアミノ酸を用いることができるが、その中でもグリシンまたはアラニンを用いるのが、特に好ましい。アラニンが使用される場合、好ましくは、アラニンはラセミ体である。
【００１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｄ−マンニトール、アミノ酸（グリシンまたはアラニン等）の使用量は目的に応じて種々配合を変化させることができるが、その割合は、好ましくは、イトラコナゾール１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは０．５〜５重量部、Ｄ−マンニトールは０．１〜３重量部、アミノ酸（グリシンまたはアラニン等）は０．１〜３重量部である。さらに好ましくは、イトラコナゾール１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは２．５〜４重量部、Ｄ−マンニトールは０．５〜２重量部、アミノ酸（グリシンまたはアラニン等）は０．５〜１．５重量部である。
【００１６】
また、本発明には、剤形に応じ、上記記載以外の医薬品製剤原料を用いることができる。例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸等の安定化剤、しょ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等の界面活性剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、Ｌ−アスパラギン酸、大豆レシチン等の可溶化剤、塩化ナトリウム、マレイン酸等の緩衝剤、アスパルテーム、キシリトール等の甘味剤、精製白糖、果糖等の矯味剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、トコフェロール等の抗酸化剤、ミツロウ、硬化油等の光沢化剤、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等のコーティング剤、ハッカ油、ｌ−メントール等の清涼化剤、三二酸化鉄、カラメル等の着色剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等の乳化剤、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の粘着剤、クエン酸、リン酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、乳糖、結晶セルロース等の賦形剤、酒石酸、ラウロマクロゴール等の発泡剤、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の分散剤、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース等の崩壊剤、沈降炭酸カルシウム等の崩壊補助剤等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を混合粉砕時に用いることができ、また混合粉砕後適宜量を添加することもできる。
【００１７】
本明細書中の「混合粉砕」なる用語は、当分野における通常の意義を有する。本明細書において使用される「混合粉砕」は、医薬品製造に用いられる一般的な粉砕であれば特に限定はない。例えば連続的に長時間粉砕が可能な、振動ミル、ロールミル、ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等が良く用いられ、特に振動ミルが効率的である。
【００１８】
本発明者らは混合粉砕の条件についても種々検討している。例えば、混合粉砕の時間は、短時間では十分な吸収性を有する組成物を得ることができず、長時間ではイトラコナゾールの分解物が生成する等の問題がある。本発明の場合、混合粉砕時間は１〜９時間、好ましくは２〜６時間であり、これにより吸収性が高く、かつ、分解物の少ない組成物を得ることができる。
【００１９】
また、本発明における混合粉砕は、イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールを同時に混合粉砕する場合だけでなく；
（Ｉ）イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合粉砕後、Ｄ−マンニトールを加え、さらに混合粉砕する方法；
（ＩＩ）イトラコナゾールとＤ−マンニトールを混合粉砕後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、さらに混合粉砕する方法；
（ＩＩＩ）イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとＤ−マンニトールをそれぞれ別々に混合粉砕後、混合して、さらに混合粉砕する方法；等、いずれの方法をも用いることができる。
【００２０】
さらに、混合粉砕時に容器内を窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことにより、分解物の生成を抑制する効果があることが確認されている。
【００２１】
なお、このようにして得られた製剤は種々の形態で人体に投与できる。例えば、経口投与製剤として通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の種々の剤形が含まれる。例えば、イトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールと共に混合粉砕し、崩壊剤等を混合した後、通常の打錠機によって錠剤を製造することができる。また、得られた組成物をそのまま、または、組成物を通常の造粒方法によって造粒後に、カプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできる。
【００２２】
造粒方法は、通常用いられる方法を用いることができる。すなわち、乾式造粒や湿式造粒等により造粒することができる。
【００２３】
錠剤はフィルムコーティングすることもできる。フィルムコーティングは、一般的な方法を用いることができるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン及びマクロゴールを溶解分散した溶液でフィルムコーティングする方法が好ましい。
【００２４】
【産業上の利用可能性】
本発明のイトラコナゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロースとＤ−マンニトールを混合粉砕することによって、従来の薬剤の有していた問題点がなく、安全性が高く、また、製造工程が少なく、さらに、消化管からの吸収性が改善された、より小型化された経口投与用イトラコナゾール組成物を提供することができる。
【００２５】
【実施例】
次に、下記の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の技術的範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２６】
実施例１：錠剤の製造
イトラコナゾール５０ｍｇをヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業（株）社製）１５０ｍｇとＤ−マンニトール５０ｍｇをサンプルミルＴＩ−２００（平工製作所（株）社製）にて１時間混合粉砕し、得られた混合物にグリシン５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇ及びクロスポビドン３０ｍｇを加えてさらに混合し、そして打錠機を用いて混合末を錠剤とする。得られた錠剤を、６．１２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、２．０４ｍｇの酸化チタン及び１．８４ｍｇのマクロゴール６０００中に溶解分散した液を用いてコーティングし、カルナウバロウで艶出しを行い、フィルムコーティング錠とする。
【００２７】
実施例２〜４
実施例１に準じて、表１に記載のとおり調製した。
【表１】
2004307377.tif 000003
【００２８】
実施例６：顆粒剤の製造
イトラコナゾール５０ｍｇをヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業（株）社製）１５０ｍｇとＤ−マンニトール５０ｍｇをサンプルミルＴＩ−２００（平工製作所（株）社製）にて１時間混合粉砕し、グリシン５０ｍｇを混合後、水を加え造粒し、顆粒とする。
【００２９】
実施例７〜１０
実施例６に準じて、表２に記載のとおり調製した。
【００３０】
【表２】
2004307377.tif 000004
【００３１】
比較例
市販されているイトラコナゾール製剤品である「イトリゾールカプセル５０」（ヤンセンファーマ社製品）を比較例とした。
【００３２】
試験例１：吸収試験
本発明の医薬組成物中のイトラコナゾールの生体利用率を評価するために、下記の生体吸収試験を行った。
【００３３】
健康成人男子２４名を１２名づつ２群に分け、２剤２期のクロスオーバー法により、実施例１の錠剤（１錠）と比較例のカプセル（１カプセル）を用いて試験を行った。
第Ｉ期
投与前日の夕食後から１０時間以上絶食した後、翌朝に低脂肪食の食事を摂り、その直後に、１つの群には実施例１の錠剤を水１５０ｍＬとともに服用させた（第Ｉ群）。また、別の群には比較例のカプセルを水１５０ｍＬとともに服用させた（第ＩＩ群）。投与後４時間までは、絶食、絶水とした。
第ＩＩ期
１４日間の休薬後、第Ｉ群には比較例のカプセル、第ＩＩ群には実施例１の錠剤を投与する以外は第Ｉ期と同様に試験を行った。
【００３４】
薬物濃度測定は下記の通りとした。
１）採血ポイント
投与前、投与後１、２、３、４、５、６、８、１２、２４、４８時間の計１１ポイントとした。
２）採血方法
ヘパリンナトリウム加真空採血管を用い、前腕静脈より各１０ｍＬを採血した。
３）血液の処理
薬物濃度測定用に採取した血液は、速やかに４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿（約４ｍＬ）を分取し、検体とした。
４）保存方法
検体は、−２０℃以下で凍結保存した。
５）検体の輸送
検体は、実施医療機関から治験依頼者へ凍結状態で輸送した。
６）薬物濃度
血漿中の未変化体濃度を液体クロマトグラフ／マススペクトル法により測定した。
【００３５】
定量操作は下記の通りとした。
凍結保存しておいた血漿を微温湯中で融解した後、その１ｍＬおよび内標準溶液０．１ｍＬを遠心沈殿管に加える。さらに０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液１ｍＬ及びジエチルエーテル５ｍＬをそれぞれ加えた後、１０分間激しく振り混ぜる。毎分３０００回転で５分間遠心分離した後、ジエチルエーテル層約４ｍＬを分取し、蒸発乾固（約５０℃、２０分間）する。残留物に移動相０．２ｍＬを加えて溶かし、試料溶液とする。試料溶液１０μＬにつき、下記の条件でＳｅｌｅｃｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＳＩＭ）測定を行い、イトラコナゾールの分子イオン（ｍ／ｚ  ７０５）及び内標準物質の分子イオン（ｍ／ｚ７０５）のピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定し、ＡＴ／ＡＳの値から別に作成した検量線を用いてイトラコナゾールの血漿中濃度を求める。
【００３６】
操作条件
［液体クロマトグラフ］
カラム：内径約２．０ｍｍ、長さ約５ｃｍのステンレス管に約５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム〔関東化学（株）製Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８ＧＰ〕
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水／ギ酸混液（５５０：４５０：１）
流量：毎分０．２ｍＬ
注入量：１０μＬ
【００３７】
［質量分析計］
【表３】
2004307377.tif 000005
【００３８】
以上の操作によって測定したイトラコナゾールの平均血漿中濃度を、各製剤ごとに図１に示す。
【００３９】
試験例２：吸収試験
実施例２の錠剤（１錠）及び比較例のカプセル（２カプセル）を用いる以外は試験例１と同様に行った試験（ともにイトラコナゾールとして１００ｍｇ）の結果を、各製剤ごとに図２に示す。ただし、健康成人男子２３名を対象とし、採血ポイントは、試験例１の場合に７２時間を加えた１２ポイントとした。
【００４０】
図１及び図２から、以下のことが明らかである。
本発明の実施例は、いずれもイトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールと共に混合粉砕したものである。これらは比較例に比べて、明らかに吸収性が改善された結果を示している。
【００４１】
比較処方例の製造
後記の溶出の試験に用いるための比較処方例を次の通り製造する。
【００４２】
比較処方例１
イトラコナゾール  ５０ｍｇおよびＴＣ−５  １００ｍｇをエタノールに溶解し、スプレードライヤーＭＤＬ−０５０ｓ（藤崎電気社製）にてスプレードライを行い、スプレードライ粉末をグリシン  ５０ｍｇ、クロスポビドン  ３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム  １．２ｍｇと混合し、打錠機を用いて錠剤とする。
【００４３】
比較処方例２〜９
表４に記載の成分を用いて、実施例１と同様の方法で、それぞれ比較処方例２〜９を製造する。
【表４】
2004307377.tif 000006
【００４４】
溶出試験
実施例１および３〜５の錠剤ならびに比較処方例１〜９の錠剤（各１錠）の溶出試験を、日本薬局方（第十三改正）の溶出試験法に記載の第２法（パドル法）にしたがって、以下の条件で実施した。
試験液量：９００ｍｌ
試験液：ラウリル硫酸ナトリウム０．１％水溶液
回転数：毎分５０回転
測定波長：２６３ｎｍ（補正波長３５０ｎｍ）。
【００４５】
溶出試験開始３０分後のイトラコナゾールの溶出率（％）を表５に示す。比較例１〜９の錠剤にはＤ−マンニトールが含まれておらず、実施例１および３〜５の錠剤にはＤ−マンニトールが含まれてことから考えても、Ｄ−マンニトールがイトラコナゾールの溶出率を上昇させていることが分かる。
【表５】
2004307377.tif 000007
【００４６】
【発明の効果】
本発明で得られた製剤では、水難溶性塩基性化合物であるイトラコナゾールまたはその薬理上許容される塩の吸収性が顕著に改善されている。また、本発明の製剤の製造工程では有機溶媒が使用されないので、製剤中に有機溶媒が残留する危険性は全くなく、よって製剤の安全性が従来の製剤よりも改善されている。さらに、本発明の製剤は、従来より少ない製造工程で製造され、よって従来のイトラコナゾール製剤より安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、試験例１の吸収試験の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、試験例２の吸収試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2004307377.tif 000008
【図２】
2004307377.tif 000009