【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年9月3日(2012.9.3)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）リソソーム蓄積症において欠乏しているリソソーム酵素であって、（ｂ）前記リソソーム酵素がマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）受容体に結合するのを可能にする部分を含んでいる、または含むように遺伝子組換えされているリソソーム酵素を含む、前記リソソーム蓄積症のＣＮＳの症状を改善するために有効な量での哺乳動物対象への髄腔内投与に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
前記量が、前記哺乳動物の脳組織内または髄膜組織内に存在するリソソーム蓄積顆粒の量を減少させるために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。  
【請求項３】
前記量が、ニューロンおよび／または髄膜組織中でのグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）蓄積の減少させるのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記部分が、マンノース−６−リン酸残基である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記リソソーム酵素が、リソソーム酵素１つに付き少なくとも１０％のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記リソソーム酵素が、リソソーム酵素１つに付き少なくとも２０％のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記リソソーム酵素が、組換えリソソーム酵素である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記リソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリ病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシスＩ／ＩＩ型、グロボイド細胞白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン蓄積症ＩＩ型、ポンペ病、ＧＭｌガングリオシドーシスＩ／ＩＩ／ＩＩＩ型、ＧＭ２ガングリオシドーシスＩ型、ＧＭ２ガングリオシドーシスＩＩ型、サンドホフ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシスＩ／ＩＩ型、β−マンノシドーシス、異染性白質ジストロフィー、ムコリピドーシスＩ型、シアリドーシスＩ／ＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩ／ＩＩＩ型、Ｉ細胞病、ムコリピドーシスＩＩＩＣ型、偽性ハーラーポリジストロフィー、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、サンフィリポ症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、モルキオ症候群、ムコ多糖症ＩＶＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症候群、ムコ多糖症ＩＸ型、多発性スルファターゼ欠損症、神経性セロイドリポフスチン蓄積症、ＣＬＮ１バッテン病、ＣＬＮ２バッテン病、ニーマン・ピック病Ａ／Ｂ型、ニーマン・ピック病Ｃ１型、ニーマン・ピック病Ｃ２型、ピクノディスオストーシス、シンドラー病Ｉ／ＩＩ型、シンドラー病およびシアル酸蓄積症からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
月１回投与するための請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
週１回投与するための請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記髄腔内投与が、前記医薬組成物を脳室内、腰椎領域、または大槽内へ導入するステップを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記髄腔内投与が注入ポンプの使用によって達成される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、少なくとも数日間の期間にわたり、または少なくとも４週間にわたり持続的に髄腔内投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記リソソーム蓄積症がムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ  Ｉ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記リソソーム蓄積症がＭＰＳ Ｉであり、前記酵素が体重１ｋｇ当たり０．５μｇから０．５ｍｇ、１．０μｇから１００μｇ、２．０μｇから５０μｇ、または１０μｇから１００μｇの量で髄腔内投与される組換えヒトα−Ｌ−イズロニダーゼである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記髄腔内投与が、高血圧性水頭症の減少、前記哺乳動物における脊髄圧迫の減少、ならびに前記哺乳動物の脳血管周囲の血管周囲嚢胞の数および／またはサイズの減少を生じさせる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記部分が、マンノース−６−リン酸残基またはＩＧＦ２ポリペプチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物の前記髄腔内投与の前に、Ｔ細胞免疫抑制剤が、前記リソソーム酵素の免疫応答を減少するために有効な量で投与され、前記Ｔ細胞免疫抑制剤がサイクロスポリンＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ヌクレオチドアナログもしくは代謝拮抗物質からなる群から選択される抗増殖剤が、前記医薬組成物の前記髄腔内投与の前に投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗増殖剤がアザチオプリンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組織が、ニューロン、神経膠細胞、もしくは脳室上衣細胞である脳細胞、または、ニューロン、膠細胞、小膠細胞、星状細胞、乏突起神経膠細胞、血管周囲細胞、血管周皮細胞、髄膜細胞、脳室上衣細胞、クモ膜顆粒細胞、クモ膜、硬膜、軟膜および脈絡膜叢細胞からなる群の少なくとも１つから選択される細胞である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記脳細胞が、髄膜細胞である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記哺乳動物が高血圧性水頭症を有し、前記髄腔内投与が前記哺乳動物の髄膜組織中でのＣＳＦ液の量を減少させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記リソソーム蓄積顆粒の数が減少させられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記リソソーム蓄積顆粒のサイズが減少させられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記量が、前記哺乳動物の髄膜炎症を減少させるために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記量が、前記哺乳動物の脊髄圧迫を減少させるために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物の投与により、前記医薬組成物の前記髄腔内投与前の前記哺乳動物の運動技能と比較して、前記哺乳動物の運動技能が改善させられる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、脳脊髄液へ送達される酵素は、高親和性受容体による酵素の取り込みを可能にする成分を自然に含んでいるか、または含むように遺伝子組換えされている。例えば、酵素は、前記酵素がマンノース−６−リン酸受容体、メラノトランスフェリン受容体、およびＬＲＰ受容体または脳細胞の表面上で偏在的に発現するその他の受容体から選択された受容体へ結合するのを可能にする部分を含んでいる、または含むように遺伝子組換えされている。好ましい実施形態では、酵素は、該酵素がマンノース−６−リン酸受容体を発現する細胞によって取り込まれることを可能にするマンノース−６−リン酸部分を含む。また別の実施形態では、酵素は、ＧＡＧに結合する、またはＧＡＧ結合能力を有するように遺伝子組換えされている。また別の実施形態では、酵素はｐ９７、ＲＡＰ、トランスフェリンもしくはＩＧＦ２を含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
本発明の一部の実施形態では、リソソーム蓄積症における酵素補充療法のために使用される酵素は、前記酵素の高度の取り込みを促進する部分を自然に含む、またはその部分へ融合されている酵素である。好ましい実施形態では、該酵素はイズロニダーゼであり、組換えか野生型かのどちらかある。前記酵素の取り込みを促進する部分は、治療法の標的とされる細胞の表面上で発現するリガンドもしくは受容体の結合パートナーなどのいずれかの部分であってよい。特別に好ましい実施形態では、該部分は、マンノース−６−リン酸残基、ＲＡＰポリペプチド、およびｐ９７ポリペプチドからなる群から選択される。本発明の他の態様は、酵素補充療法の前に抗原特異的寛容を誘導するステップをさらに含む方法を規定する。そのような療法に対する寛容の誘導は、単独もしくは抗増殖および／または同時刺激性シグナル遮断作用を有する可能性があるアザチオプリンなどの物質と併用して、例えばサイクロスポリンなどの免疫抑制剤の投与を使用できる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
特定の実施形態では、酵素のイズロニダーゼがこれまで試みられてきた他の酵素より良好に脳へ透過できることを本明細書で初めて詳述している。特定の好ましい実施形態では、イズロニダーゼは、ＭＰＳ障害を治療するために使用される。イズロニダーゼの髄腔内投与は、この酵素が脳組織内の、組織液腔内へ酵素を引き入れるための結合部位を提供することができるＧＡＧへ結合する能力のために意図されている。イズロニダーゼ上のマンノース−６−リン酸部分の存在は、ＣＳＦからのこの酵素の高親和性取り込みを可能にし、それによってＣＳＦ中の低濃度の酵素が臨床的治療作用を有することを可能にした。マンノース−６−リン酸部分がほぼ全ての細胞表面上の高親和性受容体へ結合するという事実は、イズロニダーゼが少量であっても脳および髄膜に取り込まれ、それらの部位でリソソーム蓄積症にとって修正することを可能にする。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
改良された取り込みを促進するための酵素の修飾
本発明の方法では、好ましくは、髄腔内投与により被験者に投与される酵素が、脳細胞の表面上の高親和性取り込み受容体によって容易に取り込める部分を含む酵素であることを保証することができる。例えば、そのような受容体はマンノース−６−リン酸受容体であってよく、該酵素は一酵素に付き平均しておよそ少なくとも２０％までのビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む。他の実施形態では、該酵素は、酵素に付き１０％、１５％、１８％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含んでもよい。そのようなビス−ホスホリル化オリゴ糖は該酵素上に天然に存在していてよいが、酵素がそのようなオリゴ糖を有するように修飾されてよいことに留意されたい。例えば、当業者であれば、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃからリソソーム酵素上のα−１，２−結合マンノースの６’位置へのＮ−アセチルグルコサミン−Ｌ−リン酸の移動を触媒できる酵素を知っている。そのような酵素を生成および使用するための方法および組成物は、各々が参照して本明細書に組み込まれる、例えばＣａｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，５３７，７８５号、および米国特許第６，５３４，３００号によって記載されている。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
他の実施形態では、本発明において使用するためのリソソーム酵素は、脳細胞上に存在する可能性があるＬＲＰ受容体へ選択的に結合するＲＡＰおよびＲＡＰポリペプチドへコンジュゲートすることができる。したがって、これらのＲＡＰ分子は、血液脳関門を越えるリソソーム酵素の輸送を増加させるため、および／またはＣＮＳ内の細胞のリソソームへ薬剤を送達するために機能するであろう。それに付着したＲＰＡ部分を含む酵素組成物を調製するための方法および組成物は、各々が参照して本明細書に組み込まれる２００２年７月２５日に出願された米国特許出願第１０／２０６，４４８号、および２００３年６月２０日に出願された米国特許出願第１０／６００，８６２号に記載されている。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
キットは、寛容原組成物を生成するための、抗原、詳細にはポリペプチド抗原を高取り込み部分へコンジュゲートさせるためにも提供されてよい。例えば、上述のように、糖を結合するために適合するリンカーおよびポリペプチドのいずれかへコンジュゲートしたマンノース−６−リン酸基などの部分もまた提供されてよい。高取り込み部分は、適合するリンカー、および取扱説明書と組み合わせて、非コンジュゲート形態で提供されてもよい。