【手続補正書】
【提出日】平成24年8月7日(2012.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【化１】
2011529925.tif 000001
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、又は (CH2)n （式中、ｎは１から４までの整数である）であり、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＲはＨ又はC1-C9アルキルであり、
R1 及びR2 は互いに独立にＨ又はC1-C4 アルキルであり、かつR1及びR2 の少なくとも一つがＨであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6又はCONR5R6 から選ばれ、
G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8及びG9 は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6 、COOR5 、NR5COR6 又はCONR5R6 であり、かつ
R5 及びR6 は独立に互いにＨ又はC1-C9 アルキルである］
【請求項２】
ＸがＯ、Ｓ又はCH2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯ又はＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1 がＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2 がＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3 がＨ又はC1-C4 アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3 がメチルである、請求項１又は７記載の化合物。
【請求項９】
R4 が置換フェニルである場合に、その置換基がC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6 、COOR5 、NR5COR6又はCONR5R6から選ばれ、R5 及びR6 が互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
G1、G2、G3、及びG4 が互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、C1-C9 アルコキシ、又はC1-C9 アルキルチオである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
G5、G6、G7、G8、及びG9が互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、C1-C9 アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6 が互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
下記の化合物
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
メチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸
から選ばれた、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記の化合物
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸
から選ばれた、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
製剤形態が単純錠剤、フィルム被覆錠剤、糖剤、腸被覆錠剤、分散性粉末、カプセル、顆粒、経口溶液又は経口懸濁液を含む群から選ばれる、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ペルオキソーム増殖物質活性化サブタイプδ (PPARδ) を活性化することにより治療又は予防し得る疾患の治療又は予防のための薬物の製造における請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患がメタボリック症候群、肥満、異常脂血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆及び腫瘍の一種以上から選ばれる、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
スキーム１：
中間体化合物II及びIIIをアルカリの作用のもとに一緒にカップリングして、化合物Ｉを生じ、前記アルカリが有機又は無機アルカリであり、その無機アルカリがアルカリ金属炭酸塩、可溶性アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸アンモニウム、又はこれらのあらゆる混合物であり、その有機アルカリがトリエチルアミンであり、前記溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらのあらゆる混合物であり、反応温度が0-100℃であり、反応時間が1-12時間であり、
【化２】
2011529925.tif 000002
（式中、
ＺはCl又はBrであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、及びG9は請求項１に定義されたのと同じである）
又は
スキーム２：
アルカリとしての炭酸塩を用いる連続反応プロセスにおいて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらのあらゆる混合物から選ばれた溶媒を使用し、かつ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウムを含む群から選ばれた炭酸塩を使用して、化合物IIIを最初に化合物IV次いで化合物Ｖと反応させて、その反応の過程中に中間体を分離しないで化合物Ｉを生じる
【化３】
2011529925.tif 000003
（式中、
ＺはCl又はBrであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、及びG9は請求項１に定義されたのと同じである）
に記載の工程を含むことを特徴とする、ＲがC1-C9 アルキルである請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項１９】
下記の加水分解条件（使用されるアルカリが水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムを含むアルカリ金属水酸化物であり、使用される溶媒系が9 -1:1 (容積/容積)の範囲のアルコール／水の比を有するC1-C4 アルコール-水系、9 -1:1 (容積/容積)の範囲のTHF/水の比を有するテトラヒドロフラン-水系、及び9 -1:9 -1:1 (容積/容積)の範囲のアルコール／ジクロロメタン／水の比を有するアルコール-ジクロロメタン-水系から選ばれ、反応温度が0-80℃、好ましくは20-40℃であり、反応時間が1-12時間、好ましくは2-4 時間である）を使用する化合物Ｉ（ＲがC1-C9アルキル）のアルカリ性加水分解の工程を含むことを特徴とする、ＲがＨである、請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項２０】
式III
【化４】
2011529925.tif 000004
の化合物。
［式中、
ＺはCl又はBrであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6から選ばれ、
G5、G6、G7、G8、及びG9は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6であり、かつ
R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである］
【請求項２１】
下記の化合物：
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン;
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン; 及び
3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン
から選ばれた、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
下記の工程：
A)式(VI)の化合物を塩素化試薬もしくは臭素化試薬と反応させる工程、
【化５】
2011529925.tif 000005
［式中、
ＺはCl又はBrであり、R3、R4、G5-G9 は請求項２０に定義されたのと同じである］
（その反応条件は以下のとおりである：塩素化試薬又は臭素化試薬は
(1) N-ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン; 
(2) 塩化チオニル又は臭化チオニル; 
(3) N-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスフィン; 
(4) 四塩化炭素又は四臭化炭素／トリフェニルホスフィン; 
(5) 五塩化リン又は五臭化リン; 
(6) オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン; 及び
(7) 三塩化リン又は三臭化リン
を含む群から選ばれ、
溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらのあらゆる混合物から選ばれ、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である）
又は
B)式(VII) の化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させて、式III の化合物を得る工程（その反応溶媒はクロロホルム又は四塩化炭素であり、臭素化試薬はN-ブロモスクシンイミドであり、塩素化試薬はN-クロロスクシンイミドであり、触媒はジベンゾイルペルオキシドであり、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である）
【化６】
2011529925.tif 000006
[式中、
ＺはCl又はBrであり、
R3, 、G5-G9 は請求項２０に定義されたのと同じであり、
G10-G14 は互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、
R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである］
を含むことを特徴とする、請求項２０記載の式III の化合物の調製方法。