【手続補正書】
【提出日】平成24年6月28日(2012.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011526615.tif 000001
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＲ１６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択される；または、
Ｒ６およびＲ７は、結合して、−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）６−からなる群から選択される基を形成してもよい；
ただし、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０でなければならない；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１２は、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１３Ｒ１４、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１３および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは無置換のアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルである）からなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または、
Ｒ１３およびＲ１４は、結合して、ヘテロサイクル基を形成してもよい；
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、ヒドロキシおよびアリールオキシからなる群から選択される；
Ｒ１６は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される；および、
ｎおよびｒは、独立して、１、２、３または４である。］
の３−ピロール置換２−インドリノンまたはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化２】
2011526615.tif 000002
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【化３】
2011526615.tif 000003
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は、前記と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
化合物（ＩＩ）が、
（ｉ）構造（ＩＩａ）
【化４】
2011526615.tif 000004
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は、請求項１における意義と同義である。］
を有するカルボン酸またはその塩；または
（ｉｉ）構造（ＩＩｂ）
【化５】
2011526615.tif 000005
［式中、Ｒ５およびＲ７は、請求項１における意義と同義である；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４を含む群から選択される；および、
Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは、請求項１における意義と同義である。］
を有するアミドまたはその塩
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
構造：
【化６】
2011526615.tif 000006
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製のための、請求項１記載の方法であって、
式（ＩＩｃ）
【化７】
2011526615.tif 000007
の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩａ）
【化８】
2011526615.tif 000008
の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、方法。
【請求項４】
構造：
【化９】
2011526615.tif 000009
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩の調製のための、請求項１記載の方法であって、
式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2011526615.tif 000010
の化合物またはその塩を、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化１１】
2011526615.tif 000011
［式中、Ｒ５およびＲ７は、メチルである；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎＲ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４を含む群から選択される；および、
Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは、請求項１における意義と同義である。］
の化合物またはその塩と反応させる工程、および必要に応じて、得られる中間体をスニチニブに変換する工程を含む、方法。
【請求項５】
（ｉ）反応が酸性化された極性溶媒中で行われる；および／または
（ｉｉ）反応が酸性化された極性溶媒中で行われ、その極性溶媒がヒドロキシを有する溶媒である；および／または
（ｉｉｉ）反応が酸性化された極性溶媒中で行われ、その極性溶媒がエタノールである；および／または
（ｉｖ）反応が酸性化された極性溶媒中で行われ、その酸が鉱酸または有機酸を含む群から選択される；および／または
（ｖ）反応が酸性化された極性溶媒中で行われ、その酸が塩化水素酸である、
請求項１〜４のいずれか記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【化１２】
2011526615.tif 000012
の酸またはその塩の調製方法であって、
該酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）が、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）
【化１３】
2011526615.tif 000013
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
またはその塩から生成される、方法。
【請求項７】
酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）またはその塩が、対応するピロールエステル（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ’）または（ＩＩｄ”）またはその塩から、加水分解によって生成される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩａ）
【化１４】
2011526615.tif 000014
の酸またはその塩を調製するための、請求項６または７記載の方法であって、
該酸（ＩＩａ）が、ピロールエステル（ＩＩｄ）
【化１５】
2011526615.tif 000015
またはその塩の加水分解によって生成される、方法。
［式中、Ｒ５およびＲ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒｅはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクル基である。］
【請求項９】
加水分解が、
（ｉ）１またはそれ以上の極性溶媒と塩基を含む溶媒系で行われる；および／または
（ｉｉ）メタノール、水および水酸化カリウムの組合せで行われる、
請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
ピロールエステル（ＩＩｄ）が構造（ＩＩｅ）：
【化１６】
2011526615.tif 000016
を有する化合物またはその塩である、請求項６〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）
【化１７】
2011526615.tif 000017
のアミドまたはその塩の調製方法であって、
該アミド（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）または（ＩＩｂ”）が、対応する酸（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）または（ＩＩａ”）
【化１８】
2011526615.tif 000018
またはその塩から生成される、方法。
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒは請求項２における意義と同義である。］
【請求項１２】
該方法が、対応する酸（ＩＩａ）またはその塩から、式（ＩＩｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）
【化１９】
2011526615.tif 000019
のアミドまたはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法であって、
該アミド（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）または（Ｉｂ”）が、対応する酸（Ｉａ）、（Ｉａ’）または（Ｉａ”）
【化２０】
2011526615.tif 000020
またはその塩から生成される、方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である；および、
および、Ｒは請求項２における意義と同義である。］
【請求項１４】
（ｉ）該方法が、対応する酸（Ｉａ）またはその塩から、式（Ｉｂ）のアミドまたはその塩を調製するためのものである；および／または
（ｉｉ）該方法が、対応する酸５−［（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸：
【化２１】
2011526615.tif 000021
またはその塩から、構造：
【化２２】
2011526615.tif 000022
を有するスニチニブまたはその薬学上許容される塩等の塩を調製するためのものである、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化を行って、続いてＲＨまたはその塩と反応を行うことで、対応するアミドに変換する；および／または
（ｉｉ）その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化を行って、続いてＲＨまたはその塩と反応を行うことで、対応するアミドに変換するが、その化学的活性化が、カルボジイミドカップリング試薬を使用して、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および／または適切な塩基と組合せて、達成される；および／または
（ｉｉｉ）その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化を行って、続いてＲＨまたはその塩と反応を行うことで、対応するアミドに変換するが、その化学的活性化が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用して達成される；および／または
（ｉｖ）その酸を、−ＣＯＯＨ基の化学的活性化を行って、続いてＮ，Ｎ−ジエチルエチリデンジアミンまたはその塩と反応を行うことで、対応するアミドに変換する；および／または
（ｖ）反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる；および／または
（ｖｉ）非プロトン性極性溶媒がＴＨＦである、
請求項１１〜１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
構造（ＩＩＩｃ）
【化２３】
2011526615.tif 000023
を有する２−オキシインドールまたはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、式（ＩＩＩ）
【化２４】
2011526615.tif 000024
の化合物またはその塩の調製方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
【請求項１７】
構造（ＩＩＩｅ）
【化２５】
2011526615.tif 000025
を有する２−オキシインドールまたはその塩の３位に、ホルミル基を導入する工程を含む、式（ＩＩＩａ）
【化２６】
2011526615.tif 000026
の化合物またはその塩を調製するための、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
２−オキシインドール（ＩＩＩｃ）もしくは（ＩＩＩｅ）またはそれらの塩を、ギ酸エチルと反応する工程を含み、必要に応じてヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム金属の１つとの存在下、反応を行う、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｄ）
【化２７】
2011526615.tif 000027
を有するイサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、式（ＩＩＩｃ）
【化２８】
2011526615.tif 000028
の２−オキシインドール化合物またはその塩の調製方法。
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
【請求項２０】
ヒドラジン水和物を構造（ＩＩＩｆ）
【化２９】
2011526615.tif 000029
を有する５−フルオロ−イサチンまたはその塩と反応させる工程を含む、式（ＩＩＩｅ）
【化３０】
2011526615.tif 000030
の化合物またはその塩を調製するための、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
（ｉ）ヒドロキシを有する溶媒と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム金属の１つとの存在下、反応を行う；および／または
（ｉｉ）ヒドロキシを有する溶媒とナトリウムメトキシドの存在下、反応を行う；および／または
（ｉｉｉ）ヒドロキシを有する溶媒とナトリウムメトキシドの存在下、反応を行い、イサチンをヒドラジン水和物に段階的に加える、
請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）請求項１９またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、
（ｂ）請求項１６またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、
（ｃ）請求項６またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法、および
（ｄ）請求項１またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法
から選択される２またはそれ以上の方法を含む、方法。
【請求項２３】
（ｅ）請求項１３またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法；および／または
（ｆ）請求項１１またはそれに従属する請求項のいずれかに記載の方法
から、２またはそれ以上の方法がさらに選択されてもよい、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
スニチニブおよび／またはその塩、溶媒和物もしくは多形を調製するための、請求項１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２５】
（ｉ）さらにスニチニブのリンゴ酸塩の調製工程；および／または
（ｉｉ）スニチニブのＬ−リンゴ酸の調製工程
が含まれる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
（ｉ）構造（ＩＩＩ）
【化３１】
2011526615.tif 000031
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である。］
または
（ｉｉ）構造（ＩＩＩａ）
【化３２】
2011526615.tif 000032
または
（ｉｉｉ）構造（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）もしくは（ＩＩａ”）
【化３３】
2011526615.tif 000033
［式中、Ｒ５〜Ｒ７は請求項１における意義と同義である。］
または
（ｉｖ）構造（ＩＩｆ）
【化３４】
2011526615.tif 000034
または
（ｖ）構造（Ｉａ）
【化３５】
2011526615.tif 000035
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１における意義と同義である；および、
Ｒ５およびＲ７は各々独立して水素またはアルキルから選択される。］
または
（ｖｉ）構造
【化３６】
2011526615.tif 000036
を有する化合物またはその塩。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか記載の方法によって調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩、または請求項２６記載の中間体を用いて調製される、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩等の塩。
【請求項２８】
請求項２７記載の化合物またはその薬学上許容される塩および１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
（ｉ）化合物がスニチニブリンゴ酸塩である；および／または
（ｉｉ）組成物が錠剤またはカプセルである、
請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
（ｉ）プロテインキナーゼ活性に関連する疾患；および／または
（ｉｉ）細胞増殖性の疾患；および／または
（ｉｉｉ）進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）もしくは消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）等の固形癌
の治療に使用されるための、請求項２８または２９記載の組成物。
【請求項３１】
（ｉ）プロテインキナーゼ活性に関連する疾患；および／または
（ｉｉ）細胞増殖性の疾患；および／または
（ｉｉｉ）進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）等の固形癌
を治療するための医薬の製造における、請求項２７〜３０のいずれか記載の化合物、塩または組成物の使用。