【手続補正書】
【提出日】平成23年11月22日(2011.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの生体適合性生分解性複合体又はその薬学上許容可能な塩であって、
［フマギリンアナログ］ｍ−ポリアル
Ｉ
式中、フマギリンアナログは、ＭｅｔＡＰ−２阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
ｍは、１〜４０の整数であり、
ポリアルは、前記ポリマーの主鎖内に位置付けられる各モノマー単位内に、少なくとも１つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである、
生体適合性生分解性複合体又はその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
前記フマギリンアナログは、コア構造Ａを有し、
【化１】
2011504964.tif 000001
Ａ
式中、Ｃ−５、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ２であり、
Ｍは、Ｏ、または
【化２】
2011504964.tif 000002
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
前記フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的に前記ポリアルに結合する、
請求項１に記載の複合体又はその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
前記ポリアルは、構造
【化３】
2011504964.tif 000003
を有し、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含むか、または
Ｒ１およびＲ２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、前記フマギリンアナログとの結合に適する官能基を含む、
請求項１に記載の複合体又はその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＩのフマギリンアナログの複合体又はその薬学上許容可能な塩であって、
【化４】
2011504964.tif 000004
ＩＩ
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＣＨ２、または任意に置換されたＮＨであり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−複素環−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｍは、Ｏまたは
【化５】
2011504964.tif 000005
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
前記フマギリンアナログは、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換され、
前記フマギリンアナログは、式ＩＩＩのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのＸの共有結合によって接合され、
【化６】
2011504964.tif 000006
ＩＩＩ
テザーは、Ｘおよびリンカーの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
リンカーは、テザーおよび前記ポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
式ＩＩＩの前記スペーサー部分は、酵素的または化学的切断が可能な、１つ以上の不安定な結合を含む、
複合体又はその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、
請求項４に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
リンカーは、
【化７】
2011504964.tif 000007
であり、
Ｌは、結合、任意に置換された-ＣＨ２-、-ＣＨ（ＯＨ）-、任意に置換された-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ２-、-Ｃ（ＣＨ３）２-、-ＣＨＯ-、または−ＣＯＣＨ２−であり、
ａおよびｂの位置における炭素原子間の破線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、
Ｌに隣接するメチレン単位は、任意に置換することができる、
請求項４に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌは、−ＣＨ２−である、請求項６に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌは、−Ｏ−である、請求項６に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記ポリアルは、
構造
【化８】
2011504964.tif 000008
を有し、
式中、前記ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含むか、または
Ｒ１およびＲ２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各発生は、生体適合性基であり、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、リンカーとの結合に適する官能基を含む、
請求項５に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記ポリアルは、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル−ホルマール）［ＰＨＦ］である、請求項９に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記ＰＨＦは、約４０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの分子量を有する、請求項１０に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記ＰＨＦは、約７０ｋＤａの分子量を有する、請求項１１に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式ＩＶの複合体又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化９】
2011504964.tif 000009
ＩＶ
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＣＨ２、または任意に置換されたＮＨであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−複素環−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｗは、存在しない、結合、-Ｃ（Ｏ）-、-ＮＨ-、-Ｃ１−Ｃ６アルキル-、-Ｃ２−Ｃ６アルケニル-、-Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-シクロアルキル-、-Ｃ（Ｏ）ビシクロアルキルＣ（Ｏ）-、−ＳＯ２−ビシクロアルキル−、-ヘテロシクロアルキル-、-ヘテロビシクロアルキル-、-Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルへテロアリール−Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−アリール−Ｏ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２-、-Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯ-、-Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯ-、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）へテロアリール（Ｏ）-、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール（Ｏ）-、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール-、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール-、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−アリール−Ｏ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキルＣＯＯ-、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルＮＨ-、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル-、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル-、-ＳＯ２ＮＨ-、-ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル-、-ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２-、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル-、-ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル-、−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル-、-ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）-、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２-、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＣ０−Ｃ６アルキルアリール−、-Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＨＳＯ２−ヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＣ０−Ｃ６アルキルＮＨ-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−、−Ｃ（Ｏ）へテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−アリール−、−Ｃ（Ｏ）へテロビシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ−アリール−であり、それぞれは、任意に置換され、
Ｑは、存在しない、-ＮＨ-、-アミノ酸-、-ＮＨ−アミノ酸-、-（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ）-、−（ＯＯＣＣ１−Ｃ６−アルキルＣＯＯ）-、-（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−アミノ酸）-、または-（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ）-であり、
Ｙは、存在しない、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、オキサグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらのそれぞれのアミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、それぞれは、任意に置換され、
Ｚは、構造
【化１０】
2011504964.tif 000010
を有するポリアルであって、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含むか、または
Ｒ１およびＲ２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各発生は、生体適合性基であり、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｘ、Ｙ、またはＱとの結合に適する官能基を含む、
複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｚは、ＰＨＦである、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記ＰＨＦは、約７０ｋＤａの分子量を有する、請求項１４に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘは、Ｏである、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｘは、ＮＨである、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｑは、ＮＨ−アミノ酸である、請求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−アリール−である、請求項１３に記載の複
合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ−アリール−である、請
求項１３に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項１に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項４に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２８】
前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１３に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３０】
前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１６に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項３１に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１５に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１６に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
以下の構造
【化１１】
2011504964.tif 000011
をもち、
ｐは１から４０までの整数である、
複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
請求項３５に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
バッファーを含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
さらに充填剤を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記充填剤は、マンニトール又はソルビトールである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記充填剤は、マンニトールである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
さらに界面活性剤を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記界面活性剤は、ポリソルベート、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はポロキサマーである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
製造及び保管条件下で安定である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
以下の構造を持つ複合体又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１２】
2011504964.tif 000012
ｐは、１から４０までの整数であり、
以下のステップ、すなわちａ）グルタル酸に接合したポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール（ＰＨＦ−ＧＡ）を、水中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液中で溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液に、以下の構造を持つ化合物を加え、
【化１３】
2011504964.tif 000013
ｐＨを５．９〜６．０に調節するステップと、ｃ）ステップｂ）の溶液を冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）溶液を加えるステップと、
ｄ）ＨＣｌを用いて、ステップｃ）の溶液のｐＨを４．５〜５．０に調節するステップと、
ｅ）前記複合体を精製するステップと、
を含むプロセスによって製造される複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
前記プロセス中のステップｃ）において、冷却は０℃に至るまで行われ、
ステップｃ）の溶液を、ステップｄ）の前に２．５〜４．０時間攪拌する、
請求項４６に記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
以下の構造を持つ複合体又はその薬学的に許容可能な塩を生産するプロセスであって、
【化１４】
2011504964.tif 000014
ｐは、１から４０までの整数であり、
以下のステップ、すなわちａ）グルタル酸に接合したポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール（ＰＨＦ−ＧＡ）を、水中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液中で溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液に、以下の構造を持つ化合物を加え、
【化１５】
2011504964.tif 000015
ｐＨを５．９〜６．０に調節するステップと、ｃ）ステップｂ）の溶液を冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）溶液を加えるステップと、
ｄ）ＨＣｌを用いて、ステップｃ）の溶液のｐＨを４．５〜５．０に調節するステップと、
ｅ）前記複合体を精製するステップと、
を含むプロセス。
【請求項４８】
ステップｃ）において、冷却は０℃に至るまで行われ、
ステップｃ）の溶液を、ステップｄ）の前に２．５〜４．０時間攪拌する、
請求項４８に記載のプロセス。