【手続補正書】
【提出日】平成24年6月15日(2012.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染していることが疑われる患者において、活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するためのデータを収集する方法であって、以下を含む方法：
前記患者の全血試料から遺伝子発現データセットを取得するステップ；
感染患者と非感染個体を識別する１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールの差次的発現を判定するステップであって、前記データセットが、対応する非感染個体と比較して前記１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールにおいてポリヌクレオチドレベルの総変化を示すステップ、及び
活動性感染症と潜在性感染症とを区別する前記１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールに基づいて、活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ＴＢ）感染症を識別するためのデータを収集するステップ。
【請求項２】
診断を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
予後予測を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
治療計画を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
潜在性ＴＢ患者を活動性ＴＢ患者と識別するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
モジュールが、活動性肺感染症を検出するためのモジュールＭ１．２、Ｍ１．３、Ｍ１．４、Ｍ１．５、Ｍ１．８、Ｍ２．１、Ｍ２．４、Ｍ２．８、Ｍ３．１、Ｍ３．２、Ｍ３．３、Ｍ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８又はＭ３．９における遺伝子のデータセットを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
モジュールが、潜在性感染症を検出するためのモジュールＭ１．５、Ｍ２．１、Ｍ２．６、Ｍ２．１０、Ｍ３．２又はＭ３．３における遺伝子のデータセットを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
以下の遺伝子が、活動性肺感染症において下方制御される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法：ＣＤ３、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２８、ＺＡＰ−７０、ＩＬ−７Ｒ、ＣＤ２、ＳＬＡＭ、ＣＣＲ７及びＧＡＴＡ−３。
【請求項９】
図９の発現プロファイルが活動性肺感染症を示す、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
図１０の発現プロファイルが潜在性感染症を示す、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
モジュールＭ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８及びＭ３．９における遺伝子の過小発現が活動性感染症を示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
モジュールＭ３．１における遺伝子の過剰発現が活動性感染症を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
マイコバクテリウム以外の感染症において末梢血単核細胞又は全血により過剰発現されるモジュールＭ２．２、Ｍ２．３及びＭ３．５における遺伝子発現を判定することによって、ＴＢ感染症を別の細菌感染症と識別するステップをさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
以下のモジュールの２又は３以上を使用して、潜在性ＴＢ及び活動性ＴＢ患者の血液において差次的な相反する転写サインを識別するステップをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法：活動性肺感染症に関してはＭ１．３、Ｍ１．４、Ｍ１．５、Ｍ１．８、Ｍ２．１、Ｍ２．４、Ｍ２．８、Ｍ３．１、Ｍ３．２、Ｍ３．３、Ｍ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８又はＭ３．９及び潜在性感染症に関してはモジュールＭ１．５、Ｍ２．１、Ｍ２．６、Ｍ２．１０、Ｍ３．２又はＭ３．３。
【請求項１５】
健康な患者に対して活動性肺ＴＢ感染症において上方制御される遺伝子が、表７Ａ、７Ｄ、７Ｉ、７Ｊ及び７Ｋから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
健康な患者に対して活動性肺ＴＢ感染症において下方制御される遺伝子が、表７Ｂ、７Ｃ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ及び７Ｐから選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
健康な患者に対して潜在性ＴＢ感染症において上方制御される遺伝子が、表８Ｂから選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
健康な患者に対して潜在性ＴＢ感染症において下方制御される遺伝子が、表８Ａ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ及び８Ｆから選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染していることが疑われる患者において、活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するためのデータを収集する方法であって、以下を含む方法：
活動性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を有する第１の臨床群から得られる第１の遺伝子発現データセット、潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症患者を含む第２の臨床群から得られる第２の遺伝子発現データセット及び非感染個体の臨床群から得られる第３の遺伝子発現データセットを取得するステップ；
前記第１、第２、及び第３のデータセットのいずれか２つの遺伝子の差次的発現を含む遺伝子クラスターデータセットを生成するステップ；及び
潜在性感染症、活動性感染症又は健康であることを示す発現／表現の特有のパターンを判定するためのデータを収集するステップ。
【請求項２０】
各臨床群が、表６の１１９遺伝子のそれぞれについて発現／表現の特有のパターンに分類される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第１及び第３のデータセットについての値が比較され、前記第３のデータセット由来のデータセットについての値がそこから減算される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
第２及び第３のデータセットについての値が比較され、前記第３のデータセット由来のデータセットについての値がそこから減算される、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
潜在性感染症患者、活動性感染症患者及び非感染個体を識別するための、２つの異なるデータセットについての値を比較し、残りのデータセットについての値を減算するステップをさらに含む、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
診断又は予後予測を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
治療計画を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
潜在性ＴＢ患者を活動性ＴＢ患者と識別するステップをさらに含む、請求項１９〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
潜在性ＴＢ患者の血液において過小発現／過小表現されているが、健常個体又は活動性ＴＢ患者の血液においてはされていない遺伝子：ＳＴ３ＧＡＬ６、ＰＡＤ１４、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＶＡＭＰ３、ＢＲ１３、ＲＧＳ１９、ＰＩＬＲＡ、ＮＣＦ１、ＬＯＣ６５２６１６、ＰＬＡＵＲ（ＣＤ８７）、ＳＩＧＬＥＣ５、Ｂ３ＧＡＬＴ７、ＩＢＲＤＣ３（ＮＫＬＡＭ）、ＡＬＯＸ５ＡＰ（ＦＬＡＰ）、ＭＭＰ９、ＡＮＰＥＰ（ＡＰＮ）、ＮＡＬＰ１２、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ（ＣＤ１２６）、ＲＡＳＧＲＰ４、ＴＮＦＳＦ１４（ＣＤ２５８）、ＮＣＦ４、ＨＫ２、ＡＲＩＤ３Ａ、ＰＧＬＹＲＰ１（ＰＧＲＰ）の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
健常対照個体の血液において過剰発現／過剰表現されているが、潜在性ＴＢ患者の血液において過小発現／過小表現されていて、及び活動性ＴＢ患者の血液において過小発現／過小表現されていた遺伝子：ＡＢＣＧ１、ＳＲＥＢＦ１、ＲＢＰ７（ＣＲＢＰ４）、Ｃ２２ｏｒｆ５、ＦＡＭ１０１Ｂ、Ｓ１００Ｐ、ＬＯＣ６４９３７７、ＵＢＴＤ１、ＰＳＴＰＩＰ−１、ＲＥＮＢＰ、ＰＧＭ２、ＳＵＬＦ２、ＦＡＭ７Ａ１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１０３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＣＥＳ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＦＬＪ３３６４１、ＧＰＲ１７７、ＭＩＤ１ＩＰ１（ＭＩＧ−１２）、ＰＳＤ４、ＳＦ３Ａ１、ＮＯＶ（ＣＣＮ３）、ＳＧＫ（ＳＧＫ１）、ＣＤＫ５Ｒ１、ＬＯＣ６４２０３５の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
健常個体の血液において過剰発現／過剰表現されており、潜在性及び活動性ＴＢ患者の両方の血液において過小発現／過小表現されている遺伝子：ＡＲＳＧ、ＬＯＣ２８４７５７、ＭＤＭ４、ＣＲＮＫＬ１、ＩＬ８、ＬＯＣ３８９５４１、ＣＤ３００ＬＢ、ＮＩＮ、ＰＨＫＧ２、ＨＩＰ１の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
活動性ＴＢの血液において過剰発現／過剰表現されており、潜在性ＴＢ患者及び健常対照個体の血液において過小発現／過小表現されている遺伝子：ＰＳＭＢ８（ＬＭＰ７）、ＡＰＯＬ６、ＧＢＰ２、ＧＢＰ５、ＧＢＰ４、ＡＴＦ３、ＧＣＨ１、ＶＡＭＰ５、ＷＡＲＳ、ＬＩＭＫ１、ＮＰＣ２、ＩＬ−１５、ＬＭＴＫ２、ＳＴＸ１１（ＦＨＬ４）の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
活動性ＴＢ患者の血液において過剰発現／過剰表現されており、潜在性ＴＢ患者及び健常対照個体の血液において過小発現／過小表現されている遺伝子：ＦＬＪ１１２５９（ＤＲＡＭ）、ＪＡＫ２、ＧＳＤＭＤＣ１（ＤＦ５Ｌ）（ＦＫＳＧ１０）、ＳＩＰＡＩＬ１、［２６８０４００］（ＫＩＡＡ１６３２）、ＡＣＴＡ２（ＡＣＴＳＡ）、ＫＣＮＭＢ１（ＳＬＯ−ＢＥＴＡ）の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
活動性ＴＢ患者の血液において過小発現／過小表現されているが、潜在性ＴＢ患者又は健常対照個体の血液においてはされていない遺伝子：ＳＰＴＡＮＩ、ＫＩＡＡＤ１７９（Ｎｎｐ１）（ＲＲＰ１）、ＦＡＭ８４Ｂ（ＮＳＥ２）、ＳＥＬＭ、ＩＬ２７ＲＡ、ＭＲＰＳ３４、［６９４０２４６］（ＩＬ２３Ａ）、ＰＲＫＣＡ（ＰＫＣＡ）、ＣＣＤＣ４１、ＣＤ５２（ＣＤＷ５２）、［３８９０２４１］（ＺＮ４０４）、ＭＣＣＣ１（ＭＣＣＡ／Ｂ）、ＳＯＸ８、ＳＹＮＪ２、ＦＬＪ２１１２７、ＦＨＩＴの発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
健常対照個体の血液において過小発現／過小表現されており、潜在性ＴＢ患者の血液において過剰発現／過剰表現されており、活動性ＴＢ患者の血液において過剰発現／過剰表現されている遺伝子：ＣＤＫＬ１（ｐ４２）、ＭＩＣＡＬＣＬ、ＭＢＮＬ３、ＲＨＤ、ＳＴ７（ＲＡＹ１）、ＰＰＲ３Ｒ１、［３６０７３９］（ＰＩＰ５Ｋ２Ａ）、ＡＭＦＲ、ＦＬＪ２２４７１、ＣＲＡＴ（ＣＡＴ１）、ＰＬＡ２Ｇ４Ｃ、ＡＣＯＴ７（ＡＣＴ）（ＡＣＨ１）、ＲＮＦ１８２、ＫＬＲＣ３（ＮＫＧ２Ｅ）、ＨＬＡ−ＤＰＢ１の発現レベルを判定するステップをさらに含む、請求項１９〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染していることが疑われる患者において、活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するためのデータを収集する方法であって、以下を含む方法：
全血試料から遺伝子発現データセットを取得するステップ；
前記遺伝子発現データセットを１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールにソートするステップ；及び
活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別する前記１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールの差次的発現をマッピングし、それにより活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するためのデータを収集するステップ。
【請求項３５】
データセットがＴＲＩＭ遺伝子を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
データセットがＴＲＩＭ遺伝子を含み、ＴＲＩＭ５、６、１９（ＰＭＬ）、２１、２２、２５、６８が活動性肺ＴＢにおいて過剰表現／発現されている、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
データセットがＴＲＩＭ遺伝子を含み、ＴＲＩＭ２８、３２、５１、５２、６８が活動性肺ＴＢにおいて過小表現／発現されている、請求項３４〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染していることが疑われる患者において活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症患者を診断するためのデータを収集する方法であって、全血から得た、感染患者及び非感染患者を識別する１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールの差次的な発現を検出するステップを含み、全血が、対応する非感染患者と比較して前記１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールにおいてポリヌクレオチドレベルの総変化を示し、それにより活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するためのデータを収集する、方法。
【請求項３９】
診断を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
予後予測を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療計画を策定するために、判定された比較遺伝子産物情報を使用するステップをさらに含む、請求項３８〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
モジュールが、活動性肺感染症を検出するためのモジュールＭ１．２、Ｍ１．３、Ｍ１．４、Ｍ１．５、Ｍ１．８、Ｍ２．１、Ｍ２．４、Ｍ２．８、Ｍ３．１、Ｍ３．２、Ｍ３．３、Ｍ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８又はＭ３．９における遺伝子のデータセットを含む、請求項３８〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
モジュールが、潜在性感染症を検出するためのモジュールＭ１．５、Ｍ２．１、Ｍ２．６、Ｍ２．１０、Ｍ３．２又はＭ３．３における遺伝子のデータセットを含む、請求項３８〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
以下の遺伝子が活動性肺感染症において下方制御される、請求項３８〜４３のいずれかに記載の方法：ＣＤ３、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２８、ＺＡＰ−７０、ＩＬ−７Ｒ、ＣＤ２、ＳＬＡＭ、ＣＣＲ７及びＧＡＴＡ−３。
【請求項４５】
図９のモジュールの発現プロファイルが活動性肺感染症の診断指標となる、請求項３８〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
図１０のモジュールの発現プロファイルが潜在性感染症の診断指標となる、請求項３８〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
モジュールＭ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８及びＭ３．９における遺伝子の過小発現が活動性感染症を示す、請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
モジュールＭ３．１における遺伝子の過剰発現が活動性感染症を示す、請求項３８〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
マイコバクテリウム以外の感染症において末梢血単核細胞又は全血により過剰発現されるモジュールＭ２．２、Ｍ２．３及びＭ３．５における遺伝子発現を判定することによって、ＴＢ感染症を別の細菌感染症と識別するステップをさらに含む、請求項３８〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
以下のモジュールの２又は３以上を使用して、潜在性ＴＢ及び活動性ＴＢ患者の血液において差次的な相反する転写サインを識別するステップをさらに含む、請求項３８〜４９のいずれかに記載の方法：活動性肺感染症に関してはＭ１．３、Ｍ１．４、Ｍ１．５、Ｍ１．８、Ｍ２．１、Ｍ２．４、Ｍ２．８、Ｍ３．１、Ｍ３．２、Ｍ３．３、Ｍ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８又はＭ３．９及び潜在性感染症に関してはモジュールＭ１．５、Ｍ２．１、Ｍ２．６、Ｍ２．１０、Ｍ３．２又はＭ３．３。
【請求項５１】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染していることが疑われる患者において活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症患者を診断するためのキットであって、
前記患者から遺伝子発現データセットを取得するための遺伝子発現検出器；及び
前記遺伝子発現を、全血から得た感染患者及び非感染患者を識別する所定の遺伝子モジュールデータセットと比較することができるプロセッサであって、全血が、対応する非感染患者と比較して１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールにおいてポリヌクレオチドレベルの総変化を示し、それにより活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別するプロセッサ
を含むキット。
【請求項５２】
活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症患者を診断するシステムであって：
前記患者の遺伝子発現データセット；及び
前記遺伝子発現を、全血から得た感染患者及び非感染患者を識別する所定の遺伝子モジュールデータセットと比較することができるプロセッサであって、全血が、対応する非感染患者と比較して１又は２以上の転写遺伝子発現モジュールにおいてポリヌクレオチドレベルの総変化を示し、それにより活動性及び潜在性マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を識別し、前記モジュールが、活動性肺感染症に関してはＭ１．３、Ｍ１．４、Ｍ１．５、Ｍ１．８、Ｍ２．１、Ｍ２．４、Ｍ２．８、Ｍ３．１、Ｍ３．２、Ｍ３．３、Ｍ３．４、Ｍ３．６、Ｍ３．７、Ｍ３．８又はＭ３．９及び潜在性感染症に関してはモジュールＭ１．５、Ｍ２．１、Ｍ２．６、Ｍ２．１０、Ｍ３．２又はＭ３．３から選択される、プロセッサ
を含むシステム。