【手続補正書】
【提出日】平成23年3月29日(2011.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む治療用組成物。
【請求項２】
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも４８時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも７日にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも１カ月にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項８】
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項１０】
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、請求項９に記載の治療用組成物。
【請求項１１】
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項１０に記載の治療用組成物。
【請求項１２】
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、請求項１１に記載の治療用組成物。
【請求項１３】
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１４】
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１５】
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１６】
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１７】
前記治療用組成物が、注射可能または注入可能である、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項１８】
前記心臓の疾患が、心不全である、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項１９】
前記心臓の疾患が、慢性心不全または急性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
【請求項２０】
前記心臓の疾患が、慢性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
【請求項２１】
前記心臓の疾患が、虚血性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
【請求項２２】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項２３】
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、請求項２２に記載の治療用組成物。
【請求項２４】
対象において心不全を治療、改善、または予防するための組成物であって、
水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む組成物。
【請求項２５】
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物の各投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも２４時間にわたって持続的に改善することを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物の各投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも４８時間にわたって持続的に改善することを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物の各投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも７日にわたって持続的に改善することを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物の各投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも１カ月にわたって持続的に改善することを特徴とする、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物の各単回投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に改善することを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物の各単回投与の後に、疾患のある心臓の機能が少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に改善することを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記心不全が、急性心不全である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４１】
前記心不全が、慢性心不全である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４２】
前記心不全が、虚血性心不全である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、注射または注入により投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療薬の量が、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約４８０ｍｇ／ｋｇの量である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４５】
前記治療薬の量が、約４６０ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記治療薬の量が、約２５０ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記治療薬の量が、約１５．３ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４８】
前記治療薬の量が、約４．６ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記治療薬の量が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５０】
前記治療薬の量が、約０．４６ｍｇ／ｋｇの量である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物がアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、請求項５１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（発明の背景）
心不全（ＨＦ）は、心臓が、正常な代謝および身体活動にとって必要とされる速度で血液を送り出すことができない病的状態である。しばしば、ＨＦ（特に、慢性ＨＦ）の正確な原因は不明であるが、高血圧症、心筋傷害、虚血性心疾患、心臓弁異常、冠状動脈疾患、および心臓内の異常な電気伝導のうちの１つまたは複数である可能性がある。単独または組合せで、これらの状態は、３つの主要な代償機構であるアドレナリン作動系、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系、および心室肥大を誘発する心臓に対する慢性負荷の増加を引き起こす。これらの機構によって、心臓は、適切な心拍出量に適応し維持することができるが、時間とともに、これらの機構は、心臓および心臓血管系に対する有害な作用ももたらす。これらの有害な作用は、壁肥厚および収縮性低下につながる心筋細胞肥大、心筋弛緩障害を引き起こす細胞質ゾルカルシウムの上昇、血管収縮ならびにアルドステロン誘発性の、そのどちらも、高血圧症および心臓に対する追加負荷を引き起こすことがある塩類および水の貯留を包含する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ポロキサマー１８８（「Ｐ−１８８」または「Ｐ１８８」）は、心拍出量を改善し、筋ジストロフィーに伴う心不全を正常に戻すことが明らかにされている。心筋細胞は、持続性の高レベルな細胞質ゾルカルシウムに起因する収縮欠陥を示した。Ｐ−１８８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの心筋調製物に添加された場合、筋細胞膜の裂け目を塞ぎ、それによって、カルシウムの流入を防ぎ、細胞がそれらのカルシウムレベルを正常化できるようにするように見えた。心筋細胞に対するＰ−１８８のこれらの効果はすべて、かなり高濃度のＰ−１８８を含有する溶液に細胞を入れることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察された。Ｐ−１８８処理への暴露の後に、心筋は、弛緩能力の改善（拡張機能の改善）および心拍出量の増加を示した。さらに、これらの結果が、筋ジストロフィーに伴う心不全以外の心不全に適用可能であるかどうかは不明である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を包含する治療用組成物に関する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む治療用組成物。
（項目２）
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目３）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目４）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも４８時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目５）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも７日にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目６）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも１カ月にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目７）
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目１に記載の治療用組成物。
（項目８）
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目７に記載の治療用組成物。
（項目９）
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、項目１に記載の治療用組成物。
（項目１０）
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、項目９に記載の治療用組成物。
（項目１１）
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、項目１０に記載の治療用組成物。
（項目１２）
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、項目１１に記載の治療用組成物。
（項目１３）
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、項目１２に記載の治療用組成物。
（項目１４）
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、項目１２に記載の治療用組成物。
（項目１５）
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、項目１２に記載の治療用組成物。
（項目１６）
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、項目１２に記載の治療用組成物。
（項目１７）
前記治療用組成物が、注射可能または注入可能である、項目１に記載の治療用組成物。
（項目１８）
前記心臓の疾患が、心不全である、項目１に記載の治療用組成物。
（項目１９）
前記心臓の疾患が、慢性心不全または急性心不全である、項目１８に記載の治療用組成物。
（項目２０）
前記心臓の疾患が、慢性心不全である、項目１８に記載の治療用組成物。
（項目２１）
前記心臓の疾患が、虚血性心不全である、項目１８に記載の治療用組成物。
（項目２２）
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤をさらに含む、項目１に記載の治療用組成物。
（項目２３）
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、項目２２に記載の治療用組成物。
（項目２４）
対象において心不全を治療、改善、または予防する方法であって、
水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む治療用組成物を、該治療、改善、または予防を必要としている対象に投与することを含む方法。
（項目２５）
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも４８時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも７日にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも１カ月にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、項目２４に記載の方法。
（項目３３）
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記心不全が、急性心不全である、項目２４に記載の方法。
（項目４１）
前記心不全が、慢性心不全である、項目２４に記載の方法。
（項目４２）
前記心不全が、虚血性心不全である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記治療用組成物が、注射または注入により投与される、項目２４に記載の方法。
（項目４４）
前記組成物中の前記治療薬が、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約４８０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目２４に記載の方法。
（項目４５）
前記組成物中の前記治療薬が、約４６０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記組成物中の前記治療薬が、約２５０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記組成物中の前記治療薬が、約１５．３ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記組成物中の前記治療薬が、約４．６ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記組成物中の前記治療薬が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記組成物中の前記治療薬が、約０．４６ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目５１）
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤を患者に投与することをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目５２）
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、項目５１に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
ポロキサマーおよびポロキサミンは、水に溶けやすく、極性溶媒に可溶である。ポロキサマーは、主として、それらのポリオキシエチレン対ポリオキシプロピレン比、二次的には、それらの総分子量に応じて、液体、ペーストまたは固体である。一般に、３，０００以下の平均分子量を有するポロキサマーは、それらのポリオキシエチレン含量が５０％以下である場合に液体である。分子量が３，０００と５，０００の間であるポロキサマーは、それらのポリオキシエチレン含量が２０％以下である場合にのみ液体である。ペーストは、ポリオキシエチレン含量が３０％と５０％の間で分子量は３，３００〜６，６００の範囲である。固体ポロキサマーは、最も大きく、５，０００〜１５，０００の分子量および７０％以上のポリオキシエチレン含量を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明の組成物は、水性緩衝液も包含する。本明細書で使用する「水性緩衝液」という用語は、少量の酸または塩基を添加したときに、または希釈したときに、ヒドロニウムイオンおよび水酸化物イオン濃度（および、結果としてのｐＨ）の変化に抵抗する水溶液を指す。緩衝溶液は、弱酸およびその共役塩基（より一般的）または弱塩基およびその共役酸（あまり一般的でない）からなる。緩衝液は、望ましいｐＨ値を得るための適切な緩衝剤で、当技術分野においてよく知られている方法により調製することができる。適当な緩衝剤の例は、塩酸、乳酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ピルビン酸、コハク酸、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、および他の生物学的に許容できる緩衝剤を包含する。言うまでもなく、水性緩衝液は、商業的に容易に入手可能であり、それらを、さらに処理することなく本発明の組成物の調製において使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明の組成物の用途
本明細書で使用する「心不全」という用語は、身体全体を十分な量の血液で満たすかまたは身体全体に十分な量の血液を送り出す心臓の能力を損なう何らかの構造的または機能的心臓障害から生じることがある状態を指す。本明細書で使用する「慢性心不全」という用語は、心臓が、代謝要求を満たすのに十分な速度で血液を送り出すことが持続的にできないことを指す。慢性心不全の例は、収縮機能障害、拡張機能障害、右心不全、および虚血性心不全を包含する。本明細書で使用する「急性心不全」という用語は、慢性心不全患者における急性代償不全エピソードを指す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明の組成物は、患者において疾患のある心臓を治療もしくは改善するため、または対象（例えば、ヒト患者または動物）において特定の心臓疾患を予防するために使用することができる。疾患は、心不全、例えば、慢性心不全（虚血性心不全など）または急性心不全であってよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
駆出率を測定する他の方法は、心臓ＭＲＩ、高速スキャン心臓コンピューター体軸断層撮影（ＣＴ）画像化、および心室造影法を包含する。駆出率を測定するための歴史的ゴールドスタンダードは、心室造影法である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
結果は、Ｐ−１８８が、心血行動態に対する効果を有していたことを示している。駆出率の約２５％の増加は、臨床的に有意であった。駆出率は、１回拍出量として駆出される拡張末期容積のパーセントであり、ポンプ機能の測定値である。駆出率は、血圧（後負荷）、心臓に戻る血液量（前負荷）、心腔の容積、および心拍数により影響を受けることがある。さらに、Ｐ−１８８治療は、心拍数（ＨＲ）に影響を及ぼさなかったし、ＬＶＳＰが上昇しなかったために後負荷を増加させなかった。したがって、Ｐ−１８８は、心臓への血液の静脈還流ならびに心臓の弛緩能力により影響されることがある前負荷に対する効果を有していたように見える。これらのパラメーターによっても影響を受けるＬＶＥＤＰは、減少した。静脈還流の有意な低下は、Ｐ−１８８では見られなかった血圧の変化を伴うはずであることから、結果は、Ｐ−１８８が、働いている心臓の弛緩特性を増加させたことを示していると思われる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例１に指示されているようにかつ図１に示すように、４６０ｍｇ／ｋｇのＰ−１８８による重度ＨＦラットの治療は、２時間目に左心室駆出率の有意な増加をもたらし、治療の４８時間後まで維持された。図２に示すように、ＬＶＥＤ径で除した拡張末期から収縮末期までのＬＶ腔の径の変化である左心室短縮率は、すべての時点でＰ−１８８後に有意に増加し、特に、２および２４時間目に５０％の増加で、４８時間目にほぼ１００％の増加であった。拡張期と収縮期の双方における左心室径は、最初の２４時間の間に変化しなかった。これらの結果は、試験の４８時間にわたって維持または改善されたＰ−１８８治療心臓における収縮性の増加を示している。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2010523569.tif 000001
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2010523569.tif 000002
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
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