【手続補正書】
【提出日】平成24年7月6日(2012.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象においてトポイソメラーゼ阻害薬プロドラッグの単回投与時に生体内でメトロノミック投薬プロファイルを実現するための組成物であって、該組成物は、トポイソメラーゼ阻害薬のプロドラッグを含み、前記トポイソメラーゼ阻害薬は、ポリエチレングリコール部分に放出可能に結合されており、それにより単回用量の前記プロドラッグで、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現する、組成物。
【請求項２】
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより少なくとも約２倍高く維持されることを実現するのに有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより少なくとも約３倍高く維持されることを実現するのに有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも１４日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現するのに有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも２１日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現するのに有効である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
それにより単回用量の前記プロドラッグで、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現する組成物であって、例えば、プロドラッグ形態で投与されるトポイソメラーゼ阻害薬の前記投薬量より少なくとも２倍低い１日投薬量で前記トポイソメラーゼ阻害薬を毎日メトロノミック投薬することにより実現される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射によって投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロドラッグが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びラメラリンＤから選択されるトポイソメラーゼ阻害薬のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記プロドラッグがイリノテカンプロドラッグである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記プロドラッグがマルチアーム型である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記マルチアーム型プロドラッグが、３〜１０本のポリエチレングリコールアームであって、各々が、それに放出可能に結合したトポイソメラーゼ阻害薬分子を有するアームを有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記プロドラッグが以下の構造：
【化９】
2012503602.tif 000001
を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
イリノテカン又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり約０．２ｎｇ／ｍＬより高く維持されることを実現するのに有効である、請求項９又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象にイリノテカンを投与することによりＳＮ−３８に対する持続的曝露を実現するための医薬組成物であって、該組成物は、治療有効量の構造（Ｉ）：
【化１０】
2012503602.tif 000002
に対応するプロドラッグを含み、該組成物は、７日に１回以下の頻度での非連続投薬レジメンにより投与され、それにより投薬間の血漿中ＳＮ−３８の持続的治療レベルが維持されるものであることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
ＳＮ−３８の治療レベルが約０．２ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度又はそれ以上に維持される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が２１日に１回の投薬レジメンにより投与されるものであり、ＳＮ−３８の治療レベルが投薬間に約０．４ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度又はそれ以上に維持されることを特徴とする、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象においてイリノテカンの治療効果の長時間化を実現するための医薬組成物であって、該組成物は、治療有効量の構造（Ｉ）：
【化１１】
2012503602.tif 000003
に対応するプロドラッグを含み、該組成物は、７日に１回〜３０日に１回の頻度で投与され、それにより７５０時間を超えるＳＮ−３８の血漿中排出半減期を実現するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
前記プロドラッグの全体的な公称平均分子量が、約１０，０００〜約６０，０００ダルトンの範囲である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、７日に１回、１４日に１回、２１日に１回及び２８日に１回から選択される頻度で投与されるものであることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固形腫瘍のタイプが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲のイリノテカンの投薬量で投与されるものであることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、治療開始時から計測したときの腫瘍成長を予防するのに有効であることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、腫瘍サイズの退縮をもたらすのに有効であることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
また、上記の方法のいずれか１つ又は複数における本プロドラッグの使用も提供される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
トポイソメラーゼ阻害薬プロドラッグの単回投与時に生体内でメトロノミック投薬プロファイルを実現する方法であって、
トポイソメラーゼ阻害薬のプロドラッグであって、前記トポイソメラーゼ阻害薬がポリエチレングリコール部分に放出可能に結合したプロドラッグを、哺乳類対象に投与するステップであって、それにより単回用量の前記プロドラッグで、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現するステップ、
を含む、方法。
（項目２）
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより少なくとも約２倍高く維持されることを実現するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより少なくとも約３倍高く維持されることを実現するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも１４日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記プロドラッグの単回用量で、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が、投与後少なくとも２１日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現するのに有効である、項目４に記載の方法。
（項目６）
それにより単回用量の前記プロドラッグで、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現する方法であって、例えば、前記投与ステップにおいてプロドラッグ形態で投与されるトポイソメラーゼ阻害薬の前記投薬量より少なくとも２倍低い１日投薬量で前記トポイソメラーゼ阻害薬を毎日メトロノミック投薬することにより実現される、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記投与が、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、及び筋肉内注射から選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記プロドラッグが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びラメラリンＤから選択されるトポイソメラーゼ阻害薬のものである、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記プロドラッグがイリノテカンプロドラッグである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記プロドラッグがマルチアーム型である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記マルチアーム型プロドラッグが、３〜１０本のポリエチレングリコールアームであって、各々が、それに放出可能に結合したトポイソメラーゼ阻害薬分子を有するアームを有する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記プロドラッグが以下の構造：
【化９】
2012503602.tif 000004
を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記投与ステップにより、イリノテカン又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり約０．２ｎｇ／ｍＬより高く維持されることを実現するのに有効である、項目９又は１２に記載の方法。
（項目１４）
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象に対する非連続投薬レジメンにより、構造（Ｉ）：
【化１０】
2012503602.tif 000005
に対応するプロドラッグを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、イリノテカンを前記哺乳類対象に投与することによりＳＮ−３８に対する持続的曝露を実現する方法であって、
前記非連続投薬レジメンが、７日に１回以下の頻度で医薬組成物を投与し、それにより投薬間の血漿中ＳＮ−３８の持続的治療レベルを維持することを含む、方法。
（項目１５）
ＳＮ−３８の治療レベルが約０．２ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度又はそれ以上に維持される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記投薬レジメンが、前記医薬組成物を２１日に１回投与することを含み、ＳＮ−３８の治療レベルが投薬間に約０．４ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度又はそれ以上に維持される、項目１４又は１５に記載の方法。
（項目１７）
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象に対し、構造（Ｉ）：
【化１１】
2012503602.tif 000006
に対応するプロドラッグを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップ
を含む、イリノテカンの治療効果の長時間化を実現する方法であって、
前記投与が、７日に１回〜３０日に１回の頻度で前記組成物を投与し、それにより７５０時間を超えるＳＮ−３８の血漿中排出半減期を実現することを含む、方法。
（項目１８）
前記プロドラッグの全体的な公称平均分子量が、約１０，０００〜約６０，０００ダルトンの範囲である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記投与が、７日に１回、１４日に１回、２１日に１回及び２８日に１回から選択される頻度で行われる、項目１７又は１８に記載の方法。
（項目２０）
前記固形腫瘍のタイプが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌から選択される、項目１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記投与が、前記対象に対し約７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲のイリノテカンの投薬量を投与するステップを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記投与が、治療開始時から計測したときの腫瘍成長を予防するのに有効である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記投与が、腫瘍サイズの退縮をもたらすのに有効である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
ポリエチレングリコール部分に放出可能に結合したトポイソメラーゼ阻害薬分子を有するプロドラッグを哺乳類対象に投与し、それにより単回用量の前記プロドラッグで、前記トポイソメラーゼ阻害薬又はその代謝産物の血漿中濃度が投与後少なくとも７日間にわたり検出レベルより高く維持されることを実現することによる、単回投与時に生体内でメトロノミック投薬プロファイルを実現するための方法におけるトポイソメラーゼ阻害薬プロドラッグの使用。
（項目２５）
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象に対し、非連続投薬レジメンによって構造（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによる、ＳＮ−３８に対する持続的曝露を実現する方法における、項目１４に記載の構造（Ｉ）に対応するプロドラッグを含む医薬組成物の使用であって、前記非連続投薬レジメンが、７日に１回以下の頻度で前記医薬組成物を投与し、それにより投薬間の血漿中ＳＮ−３８の持続的治療レベルを維持することを含む、使用。
（項目２６）
１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有する哺乳類対象に対し、構造（Ｉ）に対応するプロドラッグの治療有効量を投与することによる、イリノテカンの治療効果の長時間化を実現するための、項目１４に記載の構造（Ｉ）に対応するプロドラッグを含む医薬組成物の使用であって、前記投与が、７日に１回〜３０日に１回の頻度で前記組成物を投与し、それにより７５０時間を超えるＳＮ−３８の血漿中排出半減期を実現することを含む、使用。