【手続補正書】
【提出日】平成24年8月27日(2012.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012506908.tif 000001
［式中：
それぞれのＡは、独立して、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、又は−ＣＨ２であり；
それぞれのＤは、独立して、Ｏ又はＳであり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、又はハロＣ１−３アルキルであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、又はハロＣ１−３アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、又はハロＣ１−４アルキルであり；そして
それぞれのＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、又はハロＣ１−３アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
それぞれのＡが−Ｃ＝Ｏである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項３】
それぞれのＤがＯである、請求項１又は請求項２の化合物又は塩。
【請求項４】
それぞれのＲ１が、独立して、水素、メチル、又はメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項の化合物又は塩。
【請求項５】
それぞれのＲ２が、独立して、水素、メチル、メトキシ、又はハロである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物又は塩。
【請求項６】
それぞれのＲ３が、独立して、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項の化合物又は塩。
【請求項７】
それぞれのＲ４が、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項の化合物又は塩。
【請求項８】
それぞれのＡが−Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＤは、Ｏであり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、又はハロメチルであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素又はハロであり；
それぞれのＲ３は、独立して、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルであり；そして
それぞれのＲ４は、独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、又はハロメチルである、請求項１の化合物又は塩。
【請求項９】
化合物：
【化２】
2012506908.tif 000002
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、及び１．２％生理食塩水、又はこれらのあらゆる組合せより選択される賦形剤を含む、前記製剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる製剤であって、生理食塩水中２０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、生理食塩水中３０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、生理食塩水中４０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、生理食塩水中５０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、精製水中１５％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、精製水中３０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、精製水中５０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、精製水中３０％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール及び５％（ｗ／ｖ）エタノール、精製水中１５％（ｗ／ｖ）グリセリン、精製水中３０％（ｗ／ｖ）グリセリン、精製水中５０％（ｗ／ｖ）グリセリン、精製水中２０％（ｗ／ｖ）クレプトース（Kleptose）、精製水中４０％（ｗ／ｖ）クレプトース、及び精製水中２５％（ｗ／ｖ）カプチゾール（Captisol）より選択される賦形剤を含む、前記製剤。
【請求項１３】
【化３】
2012506908.tif 000003
又はその医薬的に許容される塩を精製水中２０％（ｗ／ｖ）クレプトースに含んでなる製剤。
【請求項１４】
ａ）（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程；さらに、該混合物を２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジニトロベンゼンと反応させて、式ＩＩ：
【化４】
2012506908.tif 000004
を有する化合物を生成する工程；
ｂ）式ＩＩの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式ＩＩＩ：
【化５】
2012506908.tif 000005
の化合物を生成する工程；
ｃ）式ＩＩＩの化合物とピリミジン−４，６−ジカルボン酸を２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン及びＮ−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式ＩＶ：
【化６】
2012506908.tif 000006
の化合物を生成する工程；
ｄ）式ＩＶの化合物をＮ−Ｂｏｃ−グアニジン酪酸と反応させて、式Ｖ：
【化７】
2012506908.tif 000007
の化合物を生成する工程；及び
ｅ）式Ｖの化合物を脱保護化して、請求項９の化合物を生成する工程を含んでなる、請求項９の化合物を製造する方法。
【請求項１５】
ａ）（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、（Ｒ）−３−（２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成する工程；
ｂ）（Ｒ）−３−（２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、（Ｒ）−３−（２，６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成する工程；
ｃ）（Ｒ）−３−（２，６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−［（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−４，６−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−アミノ−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アミド｝を生成する工程；
ｄ）ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−アミノ−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アミド｝をオキシ塩化リンの存在下に（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）ペンタン酸と反応させて、ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−（５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−ペンタノイルアミノ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド｝を生成する工程；
ｅ）ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−（５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−ペンタノイルアミノ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド｝を脱保護化して、粗製のピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−（５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド｝四塩酸塩を生成する工程；及び
ｆ）粗製のピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−（５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド｝四塩酸塩を逆相クロマトグラフィーによって精製する工程を含んでなる、請求項９の化合物を製造する方法。
【請求項１６】
ａ）（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱プロトン化して、得られる化合物を２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼンとさらに反応させて、（Ｒ）−３−（２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成する工程；
ｂ）（Ｒ）−３−（２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元して、（Ｒ）−３−（２，６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成する工程；
ｃ）（Ｒ）−３−（２，６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−［（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にピリミジン−４，６−ジカルボン酸とカップリングして、ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−アミノ−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アミド｝を生成する工程；
ｄ）ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ビス−｛［３−アミノ−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アミド｝を塩化チオニルの存在下にＮ−Ｃｂｚ酸と反応させる工程；
ｅ）ｄ）で得られる化合物をアルコール、遷移金属触媒、及び水素の存在下に還元する工程；
ｆ）ｅ）で得られる化合物をジＢｏｃピラゾールと反応させる工程；
ｇ）ｆ）で得られる化合物を脱保護化して、請求項９の化合物を生成する工程を含んでなる、請求項９の化合物を製造する方法。
【請求項１７】
ａ）（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールを強塩基と反応させて、混合物を生成する工程；さらに、該混合物を２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジニトロベンゼンと反応させて、式ＩＩ：
【化８】
2012506908.tif 000008
を有する化合物を生成する工程；
ｂ）式ＩＩの化合物を水素の存在下にアルコール及び遷移金属触媒と反応させて、式ＩＩＩ：
【化９】
2012506908.tif 000009
の化合物を生成する工程；
ｃ１）式ＩＩＩの化合物とピリミジン−４，６−ジカルボン酸を２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン及びＮ−メチルモルホリンの混合物へ加えて、式ＩＶ：
【化１０】
2012506908.tif 000010
の化合物を生成する工程；又は
ｃ２）式ＩＩＩの化合物とピリミジン−４，６−ジカルボン酸を１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び無水ピリジンの混合物へ加えて、式ＩＶ：
【化１１】
2012506908.tif 000011
の化合物を生成する工程；
ｄ）式ＩＶの化合物をＮ−Ｃｂｚ酸とともに、無水ピリジン、ジメチルアミノプロピルアミン、及び塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、（ＥｔＯ）２ＰＯＣｌ、又は塩化オキサリルのいずれか１つを含んでなる溶液へ加えて、式Ｖａ：
【化１２】
2012506908.tif 000012
の化合物を生成する工程；
ｅ）式Ｖａの化合物のＣｂｚ基の水素化分解により、式ＶＩ：
【化１３】
2012506908.tif 000013
の化合物を生成する工程；
ｆ）式ＶＩの化合物を保護化して、式ＶＩＩ：
【化１４】
2012506908.tif 000014
の化合物を生成する工程；及び
ｇ）式ＶＩＩの化合物を脱保護化して、請求項９の化合物の医薬的に許容される塩を生成する工程を含んでなる、請求項９の化合物の医薬的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項の化合物と微生物を接触させることを含んでなる、該微生物の増殖を阻害する方法。
【請求項１９】
哺乳動物における微生物感染症の治療に用いる、請求項１〜９のいずれか１項の化合物を含有する医薬組成物であって、
前記化合物は、抗微生物有効量で前記哺乳動物に投与される、前記組成物。
【請求項２０】
微生物又は微生物感染症が、グラム陰性好気性菌、グラム陽性好気性菌、グラム陰性嫌気性菌、グラム陽性嫌気性菌、又は酵母である、請求項１８の方法。
【請求項２１】
微生物感染症の治療に用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物における微生物感染症の治療に用いる、請求項１〜９のいずれか１項の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
前記微生物又は微生物感染症が、グラム陰性好気性菌、グラム陽性好気性菌、グラム陰性嫌気性菌、グラム陽性嫌気性菌、又は酵母である、請求項１９、２１、及び２２のいずれか１項の医薬組成物。