【手続補正書】
【提出日】平成24年2月13日(2012.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513363.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2011513363.tif 000002
から選択され；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ２ａは、アミノ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５およびＨから選択され；
Ｒ２ｂは、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ４ａは、アミノ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ、ＣＦ３、Ｈおよびエチルから選択され；
Ｒ４ｂは、メチル、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ２１は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｒ２３は、Ｆ、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｈ、メチル、ＯＨ、またはＯＣＨ(ＣＨ３)２を表し；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨを表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式II：
【化３】
2011513363.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ２ａは、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、アミノおよびベンゾエートから選択され；
Ｒ２ｂは、−Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびハロから選択され；
Ｒ４ａは、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロおよびアミノから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｈ、アルキルおよびハロから選択される。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、および置換または非置換ピペリジニルから選択される、請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４】
2011513363.tif 000004
{式中、
Ｒ２１は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ２２は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである。}
から選択される、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ２１およびＲ２２が、ＨおよびＦから独立して選択される、請求項４に記載された化合物。
【請求項６】
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から選択される、請求項４に記載された化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチルおよびヒドロキシメチルから選択される、請求項２に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、ＦおよびＣｌから選択される、請求項２に記載された化合物。
【請求項９】
Ｒ４ａが、−ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ＦおよびＣｌから選択される、請求項２に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ｂがメチルおよびＦから選択される、請求項２に記載された化合物。
【請求項１１】
以下の群から選択される請求項１または２に記載された化合物：
(Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−エチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−(４−(３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−(３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(３−エトキシ−２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の群から選択される請求項１または２に記載された化合物：
(Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−エチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−(４−(３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−(３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−２−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)チアゾール−４−カルボキサミド、
または、それらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と共に、治療有効量の請求項１から１２の何れか１項に記載された化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１４】
プロウイルス組み込みモロニーキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性を調節することによって状態を処置するための、請求項１３に記載された組成物。
【請求項１５】
細胞においてＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１から１２の何れか１項に記載された化合物とin vitroで接触させることを含む方法。
【請求項１６】
患者においてＰＩＭキナーゼ活性を阻害するための、請求項１３に記載された組成物。
【請求項１７】
患者において癌障害を処置するための、請求項１３に記載された組成物。
【請求項１８】
治療薬として使用するための、請求項１から１２の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１９】
癌を処置する医薬の製造における、請求項１から１２の何れか１項に記載された化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
背景
モロニーレトロウイルスの感染および宿主細胞ゲノムへのゲノム組み込みは、マウスにおいてリンパ腫の発症をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)は、レトロウイルス組み込みイベントによって転写活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region”, Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas”, EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、従って、このキナーゼの過剰発現とその発癌能の間の相関関係が確立された。配列相同性分析により、３つの相同性の高いＰｉｍ−キナーゼ(Ｐｉｍ１、２および３)があることが証明され、Ｐｉｍ１がレトロウイルス組み込みによって最初に識別された癌原遺伝子である。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の発病率の増大を示し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice”, Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方、ｃ−ｍｙｃと組み合わせた過剰発現は、Ｂ細胞リンパ腫の発病率に関連している(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。従って、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍において、Ｐｉｍ過剰発現と発癌の間の強い相関関係を確立している。これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過剰発現は、他の多くのヒトの悪性腫瘍において報告されている。Ｐｉｍ１、２および３の過剰発現は、しばしば、多くの造血器悪性腫瘍において(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”, PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma”, Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”, Leukemia 20:1774-1782 (2006))、そして、前立腺癌において(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))、観察され、一方、Ｐｉｍ３の過剰発現は、しばしば、肝細胞癌において(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114:209-218 (2005))、そして、膵臓癌において(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))、観察される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
(３Ｓ,５Ｒ)−５−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７４】
2011513363.tif 000005
２８mlのメタノール中の(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を加えた。得られた懸濁液をＨ２雰囲気で１時間撹拌した。粗製の固体を濾紙をひいたブフナー漏斗上のセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空で濃縮した。残渣を３３mlのイソプロパノールに溶解し、ＤＩＰＥＡ(２.５当量)および４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.５当量)を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その時点で反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１５０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ中５％メタノール：ヘキサン＝１：１)、(３Ｓ,５Ｒ)−５−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９０％)。
LC/MS (m/z): 341.1 (MH+).
HPLC: Rt: 2.12分。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキサ−２−エノンの合成
【化１１２】
2011513363.tif 000006
脱気したジオキサンおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３中の３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−２−エノン(１.０当量)の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量)を加えた。反応物を油浴中で１２０℃で３０分間加熱した(反応はまたマイクロ波で１２０℃で１０分間行ってもよい)。室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを加えて、暗色の溶液と大量のエマルジョンを得た。濾過して固体を除き、次いで有機相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキサ−２−エノンを得た(６４％, ２工程)。
LC/MS = 219 (M+H), LC = 2.29分。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキサ−２−エノンの合成
【化１２５】
2011513363.tif 000007
脱気したジオキサンおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３中の、５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−２−エノン(１.０当量)の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量)を加えた。反応物を油浴中で１２０℃で２時間加熱した(反応はまたマイクロ波で１２０℃で１０分間行うこともできる)。室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを加えて、暗色の溶液と大量のエマルジョンを得た。濾過して固体を除き、次いで有機相を抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、５−メチル−３−(３−ニトロピリジン−４−イル)シクロヘキサ−２−エノンを得た。
LC/MS = 233.2 (M+H); Rt = 0.69分, LC = 2.70分。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化１４３】
2011513363.tif 000008
メタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ)中の５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソ−３ａ,６,７,７ａ−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下で６時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−３(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(８７％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LC/MS (m/z): MH+=334.1, Rt=0.51。