【手続補正書】
【提出日】平成24年7月30日(2012.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物状で含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも約１６８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均ＡＵＣを提供する、薬学的処方物。
【請求項２】
少なくとも２２１６ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物状で含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍｉｎを提供する、薬学的処方物。
【請求項４】
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４インヒビターである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、リトナビルである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
前記賦形剤が、非膨潤性ポリマーである、請求項１または請求項３に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つの賦形剤
を含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は、固体分子分散物状である、薬学的処方物。
【請求項８】
前記賦形剤が、カルボマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである少なくとも１つの非膨潤性ポリマーである、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
少なくとも１つのポリマーが、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシポリメチルセルロース、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項８に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、コポビドンである少なくとも１つのポリマーである、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１０：１から約１：１０の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１から約１：３の範囲内にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１３】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：３である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
滑沢剤をさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、滑沢剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項１９】
非晶形の化合物Ｉが４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間の保管の後に前記固体分子分散物状で安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
７５ＲＰＭで動作しているパドルを有し、３７℃±０．５℃に保たれた０．０５％酢酸中の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ３．５の９００ｍｌの溶解媒質で満たされたＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて試験されるとき、４５分間に少なくとも約７５％の化合物Ｉの放出を提供する、請求項１または７に記載の薬学的処方物。
【請求項２１】
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）クロスポビドン
を含む薬学的処方物であって、
（ａ）および（ｂ）は、（ａ）対（ｂ）の重量比が約１：１である固体分子分散物状であり、前記処方物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、薬学的処方物。
【請求項２２】
ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善するための薬学的処方物であって、
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つのポリマー、
を含み、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物状である、薬学的処方物。
【請求項２３】
前記薬学的処方物が、１日に１回、１日に２回、または１日に３回投与されるものであることを特徴とする、請求項２２に記載の薬学的処方物。
【請求項２４】
少なくとも１つのポリマーとともに固体分散物状の化合物Ｉを含む薬学的処方物を調製するための方法であって、
（ａ）化合物Ｉまたはその溶媒和物および少なくとも１つのポリマーを有機溶媒中に溶解させるステップ、および
（ｂ）前記有機溶媒を蒸発させて、非晶形の化合物Ｉと前記ポリマーとの分子分散物を形成させるステップ
を含む、方法。
【請求項２５】
前記溶解させるステップが、約５℃から約７０℃の範囲の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記蒸発させるステップが、約２０℃から約８０℃の範囲の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、またはトルエン、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】固体分子分散物状のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、賦形剤とともに固体分子分散物状のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを含む新規な薬学的処方物に関し、前記賦形剤は、好ましくは少なくとも１つのポリマーを含む。本発明は、そのような処方物を製造するためのプロセス、ならびにＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を、必要とする被験体において前記処方物を用いて治療または改善するための方法にも関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、（ａ）化合物Ｉ、および（ｂ）賦形剤を含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物状である薬学的処方物を提供する。好ましい実施態様において、賦形剤は、少なくとも１つのポリマーである。本発明によると、安定な非晶形の化合物１がポリマー中に一様に分散している。固体分散物は、後に行われるローラー圧密、磨砕、ブレンド、および錠剤圧縮のために必要な優れた機械的および物理的な特質を示す。特定の実施態様において、本発明の処方物は、任意選択として、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。本発明の固体分散物は、薬学的処方物（例えば粉体または粒状体）として直接利用することができる。あるいは、そのような固体分散物を用いてカプセル、錠剤、および単位用量分包を含む他の形の薬学的処方物を調製することができる。実際、本明細書において提供される固体分散物は、単位投薬形あたり≧１００ｍｇの薬物を有する高薬物保持投薬形に適している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
特定の実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１０：１から約１：１０の範囲にある。特定の好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約２：１から約１：４、より好ましくは約１：１から約１：３の範囲にある。１つの好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１：１である。別の好ましい実施態様において、（ａ）対（ｂ）の重量比は、約１：３である。特定の実施態様において、薬学的処方物は、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。１つの好ましい実施態様において、薬学的処方物は、滑沢剤をさらに含む。別の好ましい実施態様において、薬学的処方物は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート（fumurate）、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。特定の実施態様において、薬学的処方物は、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、および／または滑沢剤、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
特定の実施態様において、非晶形の化合物Ｉは、４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間の保管の後に本発明の固体分散物状で安定である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善するための方法も提供する。この方法は、（ａ）化合物Ｉ、および（ｂ）少なくとも１つの賦形剤、好ましくは１つのポリマーを含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物状である薬学的処方物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明は、本発明の新規な薬学的処方物が、商業化にとって満足できるプロセス可能性を伴って容易にかつ信頼性高く調製されることを可能にする堅調な製造プロセスも提供する。好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーとともに固体分散物状の化合物Ｉを含む薬学的処方物を調製するための方法を提供する。この方法は、（ａ）化合物Ｉまたはその溶媒和物、および少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを有機溶媒に溶解させるステップ、および（ｂ）有機溶媒を蒸発させるステップを含む。出発原料として、化合物Ｉは、結晶形であっても非晶形であってもよい。特定の実施態様において、溶解ステップは、約５℃から約７０℃の範囲の温度において実行される。特定の実施態様において、蒸発ステップは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度において実行される。特定の実施態様において、有機溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、トルエン、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。本発明によれば、化合物Ｉまたはその溶媒和物、および少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを有機溶媒中に溶解させ、次に溶媒を蒸発させると、非晶形の化合物Ｉと賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマーとの緊密な分子分散物を形成し、この分散物は、驚くほどに堅調な安定性および錠剤形成に付しやすい特性を有する。分散物は、結晶（または溶媒和）形の化合物Ｉを実質的に含まない（すなわち≦２％、≦３％、または≦５％）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
一様相において、本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、約２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する、固体分散物状の化合物Ｉおよび少なくとも１つの賦形剤、好ましくはポリマーを含む薬学的処方物を提供する。本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、化合物Ｉの相対平均定常状態ＡＵＣが２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの８０％から１２５％の範囲、すなわち約１６，８００ｎｇ−ｈｒ／ｍｌから約２６，２５０ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの範囲にあるような同様に生物利用可能である薬学的処方物も包含する。一実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの少なくとも８０％、すなわち少なくとも１６，８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する。特定の実施態様において、本薬学的処方物は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２１，０００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
別の様相において、本発明は、１００ｍｇのリトナビルと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供する、固体分散物状の化合物Ｉを含む薬学的処方物を提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明はまた、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも１６８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態ＡＵＣを提供する、固体分散物状である化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーを含む、好ましい薬学的処方物も提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
別の様相において、本発明は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量において１日に１回患者に投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌである化合物Ｉの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供する、固体分散物状の化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーを含む、好ましい薬学的処方物を提供する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
特定の実施態様において、チトクロームＰ４５０インヒビターは、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４インヒビターである。特定の実施態様において、チトクロームＰ４５０インヒビターは、リトナビルである。一実施態様において、リトナビルは、１００ｍｇの投与量において１日に１回投与される。別の実施態様において、リトナビルは、１００ｍｇの投与量において１日に２回投与される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物状で含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも約１６８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均ＡＵＣを提供する、処方物。
（項目２）
少なくとも２２１６ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍａｘを提供する、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目３）
（ａ）化合物Ｉおよび（ｂ）少なくとも１つの賦形剤を固体分子分散物状で含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームＰ４５０インヒビターと組み合わされて３００ｍｇの化合物Ｉに相当する投与量においてヒト被験体に１日に１回投与されると、少なくとも２００ｎｇ／ｍｌの化合物Ｉの平均Ｃｍｉｎを提供する、処方物。
（項目４）
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、チトクロームＰ４５０イソ酵素３Ａ４インヒビターである、項目１または項目３に記載の薬学的処方物。
（項目５）
前記チトクロームＰ４５０インヒビターが、リトナビルである、項目１または項目３に記載の薬学的処方物。
（項目６）
前記賦形剤が、非膨潤性ポリマーである、項目１または項目３に記載の薬学的処方物。
（項目７）
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つの賦形剤
を含む薬学的処方物であって、（ａ）および（ｂ）は、固体分子分散物状である、処方物。
（項目８）
前記賦形剤が、カルボマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである少なくとも１つの非膨潤性のポリマーである、項目７に記載の薬学的処方物。
（項目９）
少なくとも１つのポリマーが、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシポリメチルセルロース、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、項目８に記載の薬学的処方物。
（項目１０）
前記賦形剤が、コポビドンである少なくとも１つのポリマーである、項目７に記載の薬学的処方物。
（項目１１）
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１０：１から約１：１０の範囲内にある、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１２）
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１から約１：３の範囲内にある、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１３）
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：１である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１４）
（ａ）対（ｂ）の重量比が、約１：３である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１５）
１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１または７に記載の薬学的処方物。
（項目１６）
滑沢剤をさらに含む、項目１または７に記載の薬学的処方物。
（項目１７）
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１８）
希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、滑沢剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む、項目１または７に記載の薬学的処方物。
（項目１９）
非晶形の化合物Ｉが４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間の保管の後に前記固体分子分散物状で安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２０）
７５ＲＰＭで動作しているパドルを有し、３７℃±０．５℃に保たれた０．０５％酢酸中の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ３．５の９００ｍｌの溶解媒質で満たされたＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて試験されるとき、４５分間に少なくとも約７５％の化合物Ｉの放出を提供する、項目１または７に記載の薬学的処方物。
（項目２１）
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）クロスポビドン
を含む薬学的処方物であって、
（ａ）および（ｂ）は、（ａ）対（ｂ）の重量比が約１：１である固体分子分散物状であり、前記処方物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、処方物。
（項目２２）
ＨＣＶまたはＨＣＶと関連する疾患の１つ以上の症状を治療または改善するための方法であって、前記方法を必要とする患者に、
（ａ）化合物Ｉ、および
（ｂ）少なくとも１つのポリマー、
を含み、（ａ）および（ｂ）は固体分子分散物状である薬学的処方物を投与するステップを含む、方法。
（項目２３）
前記薬学的処方物が、１日に１回、１日に２回、または１日に３回投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
少なくとも１つのポリマーとともに固体分散物状の化合物Ｉを含む薬学的処方物を調製するための方法であって、
（ａ）化合物Ｉまたはその溶媒和物および少なくとも１つのポリマーを有機溶媒中に溶解させるステップ、および
（ｂ）前記有機溶媒を蒸発させて非晶形の化合物Ｉおよび前記ポリマーの分子分散物を形成させるステップ
を含む、方法。
（項目２５）
前記溶解させるステップが、約５℃から約７０℃の範囲の温度において行われる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記蒸発させるステップが、約２０℃から約８０℃の範囲の温度において行われる、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、またはトルエン、あるいはそれらの２つ以上の組み合わせである、項目２４に記載の方法。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
（薬学的処方物）
本発明は、上記の高められた化合物Ｉのバイオアベイラビリティーへの求めを満たす、固体分子分散物状の化合物Ｉの薬学的処方物を提供する。本発明の処方物を調製するために、結晶形または非晶形の化合物Ｉあるいは化合物Ｉの溶媒和物を出発原料として用いることができる。固体分散物が形成されると、処方物は、化合物Ｉの結晶形および溶媒和物形を実質的に含まない。本明細書において提供される固体分散物中では、少なくとも１つの適当な賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマー中に安定な非晶形の化合物Ｉが一様に分散している。本明細書において提供される固体分散物は、磨砕、ブレンド化、および錠剤圧縮に必要な優れた機械的および物理的な特質を示す。本発明の固体分散物は、粉体または粒状体として直接利用することができる。あるいは、そのような固体分散物を用いてカプセル、錠剤、顆粒剤、粉体、および単位用量分包を含むさまざまな固体投薬形態の処方物を調製することができる。実際、本明細書において提供されている固体分散物は、単位投薬形あたり≧１００ｍｇの薬物を有する薬物保持投薬形に適している。本発明の薬学的処方物は、即時の放出溶解プロファイル、ならびに所望の化合物Ｉの治療血漿濃度を実現するために１日あたり投与される投与回数を減らすのに十分なバイオアベイラビリティーを提供する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
特定の実施態様において、非晶形の化合物Ｉは、４０℃および７５％相対湿度における少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間の保管の後に本明細書に開示されている固体分散物状で安定である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
特定の好ましい実施態様において、固体分散物状の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１０：１から約１：１０の範囲にある。特定の他の好ましい実施態様において、固体分散物状の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：１から約１：３の範囲にある。１つの好ましい実施態様において、固体分散物状の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：１である。別の好ましい実施態様において、固体分散物状の化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約３：１である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
当該分野において、適当な薬学的に許容される賦形剤がよく知られている。下に、例示の希釈剤、界面活性剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、およびコーティング剤が提供される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、鉱油、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含むが、これに限定されるものではない。滑沢剤は、薬学的処方物の約０．１重量％から約１０重量％を構成してよい。特定の実施態様において、滑沢剤は、薬学的処方物の約０．２重量％から約５重量％で存在する。１つの好ましい実施態様において、滑沢剤は、薬学的処方物の約０．５重量％から約３重量％で存在する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本発明の薬学的処方物は、次の例示スプレー乾燥プロセスを用いて調製することができる。
ステップ１：化合物Ｉまたはその溶媒和物と少なくとも１つのポリマー（例えばコポビドン）とを有機溶媒（例えばアセトン）に溶解させて溶液を形成させる。
ステップ２：ステップ１において調製された溶液をスプレー乾燥させてスプレー乾燥固体分散物を得る。
ステップ３：ステップ２から得られたスプレー乾燥固体分散物を適当な乾燥装置中で乾燥させ、スプレー乾燥固体分散物中の残留有機溶媒を最小限にして乾燥固体分散物を得る。ステップ４：ステップ３からの乾燥固体分散物を１つ以上の賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース（例えばラクトース１水和物）、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）とブレンドしてブレンドを形成させる。
ステップ５：ステップ４からのブレンドを滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）と混合して滑沢ブレンドを形成させる。
ステップ６：ステップ５からの滑沢ブレンドをローラー圧密してリボンとし、得られたリボンを磨砕して粒状体とする。
ステップ７：ステップ６からの粒状体を１つ以上の追加の賦形剤（例えばコロイド二酸化シリコーン、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）とブレンドして粒状体のブレンドを形成させる。
ステップ８：滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）をステップ７からのブレンドと混合する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
特定の代りの実施態様において、ステップ１および／または２から形成される固体分散物を薬学的処方物として直接用いてもよい。従って、これらの実施態様において、ステップ１および２の後に行われる各個別のステップは、薬学的処方物の形成にとって任意選択である。特定の実施態様において、粒剤化のフローを改善するために、固体分散物は、「そのまま」または１つ以上の賦形剤とブレンドした後にローラー圧密および磨砕を用いて乾式粒状化することができる。特定の他の実施態様において、固体分散物は、ローラー圧密および磨砕しないで加工される。特定の実施態様において、固体分散物は、高スループット製造を容易にするために滑沢剤とブレンドされる。同様に、特定の実施態様において、固体分散物は、適当な投薬形への加工を容易にするために希釈剤とブレンドされる。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
ホットメルト押出し成形によって調製された、表１Ａに詳細が示されている固体分散物のＸＲＤ分析によって、試験されたすべての試料において結晶性のないことを確認した。同様に、スプレー乾燥によって調製された、表３Ａおよび３Ｂに詳細が示されている比で形成された化合物Ｉおよびコポビドンの固体分子分散物のいずれにおいても、ＸＲＤによって結晶性を検出しなかった。その上、さまざまな条件下（すなわち閉められたビン中５℃／周囲ＲＨ、開いたビンまたは閉められたビンのどちらかの中で２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、閉められたビン中３０℃／周囲ＲＨ、閉められたビン中４０℃／７５％ＲＨ、あるいは閉められたビン中５０℃／周囲ＲＨ）で６ヶ月間保管された、スプレー乾燥によって調製された固体分散物バルク粉体の試料において、結晶性を検出しなかった。これらの結果は、非晶形の化合物Ｉが、商業的に許容される少なくとも１年の保存期間の間、本発明の固体分子分散物状で安定であることを示している。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
（実施例２  薬学的処方物のバイオアベイラビリティー）
化合物Ｉおよび少なくとも１つのポリマーの固体分子分散物を含む薬学的処方物を、バイオアベイラビリティーを評価するためにイヌに投与した。本発明の固体分子分散物において投与されるとき、化合物Ｉのバイオアベイラビリティーがそのような固体分散物状ではない化合物Ｉの比較薬学的処方物（詳しくは、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（表５ＡのＮｏ．１）、非晶質処方物（表５ＡのＮｏ．２）、および微細化処方物（ＭＣ、表５ＡのＮｏ．３））と比較して増進されたかどうかを評価するために、以下の実験を行った。調べられた特定の比較処方物を表５Ａに要約し、処方物１〜３と称し、表５Ｂにおいて処方物８と称している。ＲおよびＳと称される本発明の処方物を表５Ａに要約し、錠剤およびカプセル形のＴと称されるものおよび錠剤形のＦを表５Ｂに要約している。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
ＳＥＤＤＳ処方物は、調べられた処方物の投与量あたり最大のＣｍａｘおよび曝露値を提供するが、ＳＥＤＤＳ処方物は、２℃から８℃で保存されると再構成後２４時間の期間しか安定でないので、商業化には実際的でない。これに対して、本発明による２５％装填および５０％装填固体分子分散物処方物は、イヌにおいて化合物Ｉの非晶質または結晶の比較処方物と比較して有意に高いバイオアベイラビリティーを提供するだけでなく、驚くべきことに、周囲条件下で商業的に許容される少なくとも１年の保存期間の間固体分散物状で安定である非晶形の化合物Ｉを維持する。