【手続補正書】
【提出日】平成23年9月14日(2011.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アネキシンＡ２に対してクロロトキシンと競合的に結合する薬剤を同定する方法であって、
ａ）アネキシンＡ２を発現する細胞を含む試料を提供するステップと；
ｂ）該試料と試験剤とを接触させるステップと；
ｃ）該試験剤がアネキシンＡ２に対してクロロトキシンと競合的に結合するか否かを決定するステップと；
ｄ）該決定に基づいて、該試験剤をアネキシンＡ２に結合する薬剤として同定するステップと；
を含む、方法。
【請求項２】
前記試験剤がアネキシンＡ２機能を調節するか否かを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アネキシンＡ２を発現する細胞においてアネキシンＡ２活性を調節する方法であって、アネキシンＡ２活性が変化されるように該細胞とアネキシンＡ２を調節する薬剤とを接触させるステップを含む、方法。
【請求項４】
前記アネキシンＡ２活性がプラスミノーゲン制御である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
被験体における血管新生を低下させるための組成物であって、有効量のクロロトキシン剤を含み、その結果、該組成物が投与された場合、クロロトキシン剤が投与されない対照被験体で観察または予想されるものと比較して、血管新生の程度が低下される、組成物。
【請求項６】
前記被験体が異常な血管新生を特徴とする状態または疾患に罹患している、または罹りやすい、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記状態または疾患が脈絡膜新生血管形成を特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記状態または疾患が黄斑変性症、近視、眼球外傷、弾性線維性仮性黄色腫、およびその組合せからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記状態または疾患が黄斑変性症である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記黄斑変性症が滲出型黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、およびその組合せからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が静脈内、頭蓋内、筋肉内、腫瘍内、皮下、眼内、眼周囲、局所適用、およびその組合せからなる群より選択される投与経路によって投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が硝子体内、結膜下注射、およびその組合せからなる群より選択される投与経路によって投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が眼に送達されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が点眼薬を使用して投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記クロロトキシン剤が正常細胞よりも癌細胞を選択的に標的とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１６】
前記被験体が腫瘍を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記腫瘍が転移性腫瘍である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記被験体が少なくとも１つの転移を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記腫瘍および／または転移のサイズが縮小される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記血管新生が血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、リポ多糖類（ＬＰＳ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、およびその組合せからなる群より選択される因子によって刺激される、請求項５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を結合する、請求項５に記載の組成物。
【請求項２２】
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を間接的に結合する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を直接結合する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項２５】
前記第２の治療剤が抗癌剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が血管新生阻害薬である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記血管新生阻害薬が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物と前記第２の治療剤とが同時に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、前記第２の治療剤が投与される前に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、前記第２の治療剤が投与された後に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
前記クロロトキシン剤が前記第２の治療剤と会合される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
前記クロロトキシン剤が細胞傷害性部分と会合される、請求項５に記載の組成物。
【請求項３３】
前記クロロトキシン剤が前記細胞傷害性部分と融合して融合タンパク質を形成する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記細胞傷害性部分が毒素、生物活性タンパク質、化学療法抗生物質、核酸分解酵素、放射性同位体、およびその組合せからなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記細胞傷害性部分がゲロニン、リシン、サポニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ体外毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリア毒素、および補体タンパク質から成る群のメンバを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記細胞傷害性部分が放射性同位体を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記放射性同位体がヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記クロロトキシン剤が標識部分と会合される、請求項５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記標識部分がフルオロフォア、放射性同位体、常磁性金属イオン、およびその組合せからなる群より選択される部分を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記標識部分が放射性同位体を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記標識部分がヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、またはその組合せを含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記放射性同位体が９９ｍＴｃを含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記血管新生の程度が前記対照被験体と比較して少なくとも５０％低下される、請求項５に記載の組成物。
【請求項４４】
前記クロロトキシン剤がポリマーに共有結合される、請求項５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記被験体での前記クロロトキシン剤の半減期が少なくとも約１０時間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記被験体での前記クロロトキシン剤の半減期が少なくとも約１６時間である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が週５回未満投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物が週２回未満投与されることを特徴とする、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記クロロトキシン剤が既存の新生血管系の退行を引き起こす、請求項５に記載の組成物。
【請求項５１】
前記クロロトキシン剤が新たな血管の出芽を防止する、請求項５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
ある実施形態において、本発明は、クロロトキシン剤を被験体に投与することを含み、第２の治療剤を投与することをさらに含む治療方法を提供する。第２の治療剤は、たとえば抗ガン剤、血管新生阻害薬などであり得る。いくつかの実施形態において、血管新生阻害薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、およびその組合せからなる群より選択される。クロロトキシン剤および第２の治療剤は、同時に投与され得る。いくつかの実施形態において、クロロトキシン剤は、第２の治療剤が投与される前に投与される。いくつかの実施形態において、クロロトキシン剤は、第２の治療剤が投与された後に投与される。クロロトキシン剤は、第２の治療剤と会合され得る。ある実施形態において、クロロトキシン剤は、アネキシンＡ２に結合する、および／またはアネキシンＡ２を調節する少なくとも１つの他の薬剤と組合せて投与される。ある実施形態において、クロロトキシン剤は、少なくとも１つの他の治療剤と組合せて投与されるか、または黄斑変性症などの眼の新生血管形成障害のための少なくとも１つの他の療法と併せて投与される。このような治療剤は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）およびＭａｃｕｇｅｎ（商標）などの血管新生阻害薬を含み得る；このような療法は、光凝固、たとえばレーザによる処置を含み得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ある量のクロロトキシン剤を被験体に投与するステップを含む方法であって、該量のクロロトキシンは、クロロトキシン剤が投与されない対照被験体で観察または予想されるものと比較して、血管新生の程度が低下されるように有効である、方法。
（項目２）
前記クロロトキシン剤が正常細胞よりも癌細胞を選択的に標的とする、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体が腫瘍を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記腫瘍が転移性腫瘍である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記被験体が少なくとも１つの転移を有する、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記腫瘍および／または転移のサイズが縮小される、項目３〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記血管新生が血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、リポ多糖類（ＬＰＳ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、およびその組合せからなる群より選択される因子によって刺激される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を結合する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を間接的に結合する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記クロロトキシン剤がアネキシンＡ２を直接結合する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
第２の治療剤を投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第２の治療剤が抗癌剤である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記第２の治療剤が血管新生阻害薬である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記血管新生阻害薬が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、およびその組合せからなる群より選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記クロロトキシン剤および前記第２の治療剤が同時に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記クロロトキシン剤が、前記第２の治療剤が投与される前に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記クロロトキシン剤が、前記第２の治療剤が投与された後に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記クロロトキシン剤が前記第２の治療剤と会合される、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記クロロトキシン剤が静脈内、頭蓋内、筋肉内、腫瘍内、皮下、眼内、眼周囲、局所適用、およびその組合せからなる群より選択される投与経路によって投与される、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記クロロトキシン剤が硝子体内、結膜下注射、およびその組合せからなる群より選択される投与経路によって投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記クロロトキシン剤が眼に送達される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記クロロトキシン剤が点眼薬を使用して投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記被験体が異常な血管新生を特徴とする状態または疾患に罹患している、または罹りやすい、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記状態または疾患が脈絡膜新生血管形成を特徴とする、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記状態または疾患が黄斑変性症、近視、眼球外傷、弾性線維性仮性黄色腫、およびその組合せからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記状態または疾患が黄斑変性症である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
黄斑変性症が滲出型黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、およびその組合せからなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記クロロトキシン剤が細胞傷害性部分と会合される、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記クロロトキシン剤が細胞傷害性部分と融合して融合タンパク質を形成する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記細胞傷害性部分が毒素、生物活性タンパク質、化学療法抗生物質、核酸分解酵素、放射性同位体、およびその組合せからなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記毒素がゲロニン、リシン、サポニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ体外毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリア毒素、および補体タンパク質から成る群のメンバを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記細胞傷害性部分が放射性同位体を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記放射性同位体がヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記クロロトキシン剤が標識部分と会合される、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記標識部分がフルオロフォア、放射性同位体、常磁性金属イオン、およびその組合せからなる群より選択される部分を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記標識部分が放射性同位体を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記標識部分がヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、またはその組合せを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記放射性同位体が９９ｍＴｃを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記血管新生の程度が前記対照被験体と比較して少なくとも５０％低下される、項目１に記載の方法。
（項目４０）
前記クロロトキシン剤がポリマーに共有結合される、項目１に記載の方法。
（項目４１）
ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体での前記クロロトキシン剤の半減期が少なくとも約１０時間である、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体での前記クロロトキシン剤の半減期が少なくとも約１６時間である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記クロロトキシン剤が週５回未満投与される、項目１に記載の方法。
（項目４５）
前記クロロトキシン剤が週２回未満投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記クロロトキシン剤が既存の新生血管系の退行を引き起こす、項目１に記載の方法。
（項目４７）
前記クロロトキシン剤が新たな血管の出芽を防止する、項目１に記載の方法。
（項目４８）
アネキシンＡ２に結合する薬剤を同定する方法であって、
ａ）アネキシンＡ２を発現する細胞を含む試料を提供するステップと；
ｂ）該試料と試験剤とを接触させるステップと；
ｃ）該試験剤がアネキシンＡ２に結合するか否かを決定するステップと；
ｄ）該決定に基づいて、該試験剤をアネキシンＡ２に結合する薬剤として同定するステップと；
を含む、方法。
（項目４９）
前記試験剤がアネキシンＡ２機能を調節するか否かを決定するステップをさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
アネキシンＡ２を発現する細胞においてアネキシンＡ２活性を調節する方法であって、アネキシンＡ２活性が変化されるように該細胞とアネキシンＡ２を調節する薬剤とを接触させるステップを含む、方法。
（項目５１）
前記アネキシンＡ２活性がプラスミノーゲン制御である、項目５０に記載の方法。