【手続補正書】
【提出日】平成24年4月27日(2012.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬調製物であって、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、１×１０−７Ｍ未満のＫＤで、ＧＤＦ５、ＧＤＦ７およびＢＭＰ９に結合し、１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合し、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９０％が二量体形態で存在する医薬調製物。
【請求項２】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の前記Ｆｃ部分がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分である、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項３】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項４】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、哺乳動物細胞株における配列番号４の核酸の発現によって産生される、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項５】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株における配列番号４の核酸の発現によって産生される、請求項４に記載の医薬調製物。
【請求項６】
眼への投与のために好適である医薬調製物である、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項７】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９５％が二量体形態で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬調製物。
【請求項８】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９９％が二量体形態で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬調製物。
【請求項９】
血管新生を阻害する必要性のある哺乳動物において血管新生を阻害するための組成物であって、請求項１に記載される医薬調製物の効果的な量を含む組成物。
【請求項１０】
腫瘍を処置する必要性のある哺乳動物において腫瘍を処置するための組成物であって、請求項１に記載される医薬調製物の効果的な量を含む組成物。
【請求項１１】
血管新生に関連する眼の障害を処置する必要性のある哺乳動物において該障害を処置する組成物であって、請求項１に記載される医薬調製物の効果的な量を含む組成物。
【請求項１２】
関節リウマチを処置する必要性のある哺乳動物において関節リウマチを処置するための組成物であって、請求項１に記載される医薬調製物の効果的な量を含む組成物。
【請求項１３】
血管新生を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の脈管形成した組織において、周皮細胞被覆の増大を促進させるための組成物であって、ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質の効果的な量を含む組成物。
【請求項１５】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ここで、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸３４〜アミノ酸９５に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５に対して、または、同じアミノ酸配列をコードする、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９０％が二量体形態である医薬調製物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２２】
眼に静脈内送達または局所送達されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
血管新生を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２４】
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２５】
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の脈管形成した組織において、周皮細胞被覆の増大を促進させるための組成物であって、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、かつ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体の効果的な量を含む組成物。
【請求項３０】
前記抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗体がＡＬＫ１リガンドへのＡＬＫ１の結合を阻害し、ここで、該ＡＬＫ１リガンドが、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
静脈内送達されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
血管新生を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３８】
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３９】
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
哺乳動物において腫瘍を処置するための組成物であって、
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合し、かつ、ＡＬＫ１への該ＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドが、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、かつ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される薬剤の効果的な量を含み、
ここで、該腫瘍が、黒色腫、多発性骨髄腫、骨に関連する腫瘍、骨に転移している腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、組成物。
【請求項４１】
前記ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸３４〜アミノ酸９５に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションした核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４７】
（ｂ）の抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
（ｂ）の抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
（ｂ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５０】
（ｂ）の抗体がＡＬＫ１リガンドへのＡＬＫ１の結合を阻害し、ここで、該ＡＬＫ１リガンドが、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５１】
（ｃ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５２】
（ｃ）の抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０のアミノ酸２１〜アミノ酸１２５の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜アミノ酸１８０に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１１のヌクレオチド１５３〜ヌクレオチド４６７に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号１１のヌクレオチド１５３〜ヌクレオチド４６７の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５８】
静脈内送達されることを特徴とする、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５９】
血管新生を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４０に記載の組成物。
【請求項６０】
前記腫瘍が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
開示された方法の１つの実施形態において、血管新生に関係づけられる疾患が、腫瘍、抗ＶＥＧＦ治療に対して抵抗性である腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、骨、関節に転移しているか、または、骨の炎症を有する腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、脈管形成性緑内障および水晶体後線維増殖症からなる群から選択される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬調製物であって、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、１×１０−７Ｍ未満のＫＤで、ＧＤＦ５、ＧＤＦ７およびＢＭＰ９に結合し、１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合し、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９０％が二量体形態で存在する医薬調製物。
（項目２）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の前記Ｆｃ部分がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分である、項目１に記載の医薬調製物。
（項目３）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３のアミノ酸配列を含む、項目１に記載の医薬調製物。
（項目４）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が哺乳動物細胞株における配列番号４の核酸の発現によって産生される、項目１に記載の医薬調製物。
（項目５）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質がチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株における配列番号４の核酸の発現によって産生される、項目４に記載の医薬調製物。
（項目６）
眼への投与のために好適である医薬調製物である、項目１に記載の医薬調製物。
（項目７）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９５％が二量体形態で存在する、項目１〜６のいずれかに記載の医薬調製物。
（項目８）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９９％が二量体形態で存在する、項目１〜６のいずれかに記載の医薬調製物。
（項目９）
血管新生を阻害する必要性のある哺乳動物において血管新生を阻害するための方法であって、項目１に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１０）
腫瘍を処置する必要性のある哺乳動物において腫瘍を処置するための方法であって、項目１に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１）
血管新生に関連する眼の障害を処置する必要性のある哺乳動物において該障害を処置する方法であって、項目１に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２）
関節リウマチを処置する必要性のある哺乳動物において関節リウマチを処置するための方法であって、項目１に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１３）
血管新生を阻害する第２の薬剤を投与することをさらに含む、項目９〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の血管新生した組織において、周皮細胞被覆を増大させる方法であって、ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１５）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ここで、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸３４〜アミノ酸９５に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５に対して、または、同じアミノ酸配列をコードする、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質の少なくとも９０％が二量体形態である医薬調製物で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤ融合タンパク質が眼に静脈内送達または局所送達される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
血管新生を阻害する第２の薬剤を投与することをさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２７）
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２８）
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の脈管形成した組織において、周皮細胞被覆の増大を促進させる方法であって、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、かつ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目３０）
前記抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記抗体がＡＬＫ１リガンドへのＡＬＫ１の結合を阻害し、ここで、該ＡＬＫ１リガンドが、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記抗体が静脈内送達される、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
血管新生を阻害する第２の薬剤を投与することをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３７）
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３８）
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３９）
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
腫瘍を哺乳動物において処置するための方法であって、
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合し、かつ、ＡＬＫ１への該ＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドが、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、かつ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される薬剤の効果的な量を、腫瘍を有する哺乳動物に投与することを含み、
ここで、該腫瘍が、黒色腫、多発性骨髄腫、骨に関連する腫瘍、骨に転移している腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、方法。
（項目４１）
前記ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜アミノ酸１１８の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸３４〜アミノ酸９５に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号２のヌクレオチド１００〜ヌクレオチド２８５の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションした核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
（ｂ）の抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
（ｂ）の抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤで前記ＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目４０に記載の方法。
（項目４９）
（ｂ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目４０に記載の方法。
（項目５０）
（ｂ）の抗体がＡＬＫ１リガンドへのＡＬＫ１の結合を阻害し、ここで、該ＡＬＫ１リガンドが、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目５１）
（ｃ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目４０に記載の方法。
（項目５２）
（ｃ）の抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目４０に記載の方法。
（項目５３）
前記ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目４０に記載の方法。
（項目５４）
前記ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０のアミノ酸２１〜アミノ酸１２５の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合され、そして、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６よりも大きいＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目４０に記載の方法。
（項目５６）
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜アミノ酸１８０に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載の方法。
（項目５７）
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１１のヌクレオチド１５３〜ヌクレオチド４６７に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号１１のヌクレオチド１５３〜ヌクレオチド４６７の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載の方法。
（項目５８）
前記薬剤が静脈内送達される、項目４０に記載の方法。
（項目５９）
血管新生を阻害する第２の薬剤を投与することをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目６０）
前記腫瘍が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。