【手続補正書】
【提出日】平成24年8月20日(2012.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４２】
2012500804.tif 000001
式中、
Ｙは、活性化基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選ばれ、
ｎは、≧１であり、
ＰＯＬＹＭＥＲは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、前提条件として、Ｒ１およびＲ２は両方が水素であることはできず、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から選ばれる
の化合物。
【請求項２】
ＰＯＬＹＭＥＲは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、多糖、ポリシアル酸、ヒドロキシエチルデンプン、イコデキストリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、キトサン、ヒアルロン酸、デキストラン、デキストラン硫酸およびペントサンポリ硫酸からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、ハロゲン化物、−Ｎ３、−ＣＮ、ＲＯ−、ＮＨ２Ｏ−、ＮＨＲＯ−、ＮＲ２Ｏ−、ＲＣＯ２−、ＲＯＣＯ２−、ＲＮＣＯ２−、ＲＳ−、ＲＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＣＳ２−、ＲＳＣ（Ｏ）Ｓ−、ＲＳＣＳ２−、ＲＳＣＯ２−、ＲＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＯＣＳ２−、ＲＳＯ２−、ＲＳＯ３−、ＲＯＳＯ２−、ＲＯＳＯ３−、ＲＰＯ３−、ＲＯＰＯ３−、イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、Ｎ−イミダゾリノン、Ｎ−イミダゾロン、Ｎ−イミダゾリンチオン、Ｎ−スクシンイミジル、Ｎ−フタルイミジル、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、Ｎ−フタルイミジルオキシ、Ｎ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジルオキシ）、２−チオキソチアゾリジン−３−イル、−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｒ、２−ピリジルオキシ、フェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、トリクロロフェノキシおよびペンタクロロフェノキシからなる群から選ばれ、
Ｒは、アルキル基またはアリール基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＯおよびＮＨからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは、１および２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル４−（２−メトキシポリエトキシ）−２−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル４−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル５−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル６−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−エチル−５−（２−メトキシポリエトキシ）ペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル５−（２−メトキシポリエトキシ）−２−プロピルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ヘキサノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル３−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−エチル−２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）ブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−メチルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−プロピルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−３−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）ヘキサノエート、および
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパノエート
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ
【化４３】
2012500804.tif 000002
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選ばれ、
ｎは、≧１であり、
ＰＯＬＹＭＥＲは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、前提条件として、Ｒ１およびＲ２は両方が水素であることはできず、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から選ばれ、
ＤＲＵＧは、アミノ含有分子、ペプチドまたはタンパク質である、
薬物結合体、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
【請求項９】
ＤＲＵＧは、血漿タンパク質または血液凝固因子である、請求項８に記載の薬物結合体。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の薬物結合体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的製剤。
【請求項１１】
前記製剤は、微粒子中にカプセル化されている、請求項１０に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
患者の疾患を治療するための、請求項１０または１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記疾患は血液凝固病であり、ＤＲＵＧは血漿タンパク質または血液凝固因子である、請求項１２に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
構造式Ｃ
【化４８】
2012500804.tif 000003
式中、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
ｍ−ＰＥＧ−は、約２００から約５００，０００の分子量を有するモノメトキシポリ（エチレングリコール）である
を有し、前提条件として、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素と異なる、化合物。
【請求項１５】
【化４９】
2012500804.tif 000004
からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
別の様相において、本発明は、薬物からのポリマー誘導体の放出の速度を調節する方法を提供する。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
式Ｉ
【化４２】
2012500804.tif 000005
式中、
Ｙは、活性化基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選ばれ、
ｎは、≧１であり、
ＰＯＬＹＭＥＲは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から選ばれる
の化合物。
（項目２）
ＰＯＬＹＭＥＲは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、多糖、ポリシアル酸、ヒドロキシエチルデンプン、イコデキストリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、キトサン、ヒアルロン酸、デキストラン、デキストラン硫酸およびペントサンポリ硫酸からなる群から選ばれる、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＰＯＬＹＭＥＲは、ポリ（アルキレングリコール）を含む、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記ポリ（アルキレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を含む、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記ＰＥＧは、約２００から約５００，０００の分子量を有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から独立に選ばれる、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｙは、ハロゲン化物、−Ｎ３、−ＣＮ、ＲＯ−、ＮＨ２Ｏ−、ＮＨＲＯ−、ＮＲ２Ｏ−、ＲＣＯ２−、ＲＯＣＯ２−、ＲＮＣＯ２−、ＲＳ−、ＲＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＣＳ２−、ＲＳＣ（Ｏ）Ｓ−、ＲＳＣＳ２−、ＲＳＣＯ２−、ＲＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＯＣＳ２−、ＲＳＯ２−、ＲＳＯ３−、ＲＯＳＯ２−、ＲＯＳＯ３−、ＲＰＯ３−、ＲＯＰＯ３−、イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、Ｎ−イミダゾリノン、Ｎ−イミダゾロン、Ｎ−イミダゾリンチオン、Ｎ−スクシンイミジル、Ｎ−フタルイミジル、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、Ｎ−フタルイミジルオキシ、Ｎ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジルオキシ）、２−チオキソチアゾリジン−３−イル、−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｒ、２−ピリジルオキシ、フェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、トリクロロフェノキシおよびペンタクロロフェノキシからなる群から選ばれ、
Ｒは、アルキル基またはアリール基である
項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｙは、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、Ｎ−フタルイミジルオキシ、Ｎ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジルオキシ）、ｐ−ニトロフェノキシ、２−チオキソチアゾリジン−３−イルおよびイミダゾリルからなる群から選ばれる、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｙは、Ｎ−スクシンイミジルオキシである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘは、ＯおよびＮＨからなる群から選ばれる、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘは、Ｏである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ｎは、１、２、３、４および５からなる群から選ばれる、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｎは、１および２からなる群から選ばれる、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル４−（２−メトキシポリエトキシ）−２−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル４−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル５−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル６−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−エチル−５−（２−メトキシポリエトキシ）ペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル５−（２−メトキシポリエトキシ）−２−プロピルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ヘキサノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル３−（２−メトキシポリエトキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−エチル−２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）ブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−メチルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−２−プロピルペンタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）−３−メチルブタノエート、
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル２−（（２−メトキシポリエトキシ）メチル）ヘキサノエート、および
４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパノエート
からなる群から選ばれる、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式ＩＩ
【化４３】
2012500804.tif 000006
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選ばれ、
ｎは、≧１であり、
ＰＯＬＹＭＥＲは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から選ばれ、
ＤＲＵＧは、アミノ含有分子、ペプチドまたはタンパク質である
薬物結合体、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
（項目１７）
ＤＲＵＧは、血漿タンパク質または血液凝固因子である、項目１６に記載の薬物結合体。
（項目１８）
ＤＲＵＧは、エリスロポイエチン、Ｈ因子、第ＶＩＩＩ因子、フォン・ヴィレブランド因子、第ＶＩＩａ因子および第ＩＸ因子からなる群から選ばれる、項目１７に記載の薬物結合体。
（項目１９）
ＤＲＵＧは、第ＶＩＩＩ因子である、項目１７に記載の薬物結合体。
（項目２０）
項目１６から１９のいずれか１項に記載の薬物結合体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的製剤。
（項目２１）
前記製剤は、微粒子中にカプセル化されている、項目２０に記載の薬学的製剤。
（項目２２）
項目２０または２１に記載の薬学的製剤を患者に投与することを含む、前記患者の疾患を治療するための方法。
（項目２３）
前記疾患は血液凝固病であり、ＤＲＵＧは血漿タンパク質または血液凝固因子である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
構造式Ａ
【化４４】
2012500804.tif 000007
式中、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンア
リールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
Ｈａｌｏｇｅｎは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである
を有し、前提条件として、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素と異なる、化合物。
（項目２５）
【化４５】
2012500804.tif 000008
からなる群から選ばれる、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
構造式Ｂ
【化４６】
2012500804.tif 000009
式中、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれる
を有し、前提条件として、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素と異なる、化合物。
（項目２７）
【化４７】
2012500804.tif 000010
からなる群から選ばれる、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
構造式Ｃ
【化４８】
2012500804.tif 000011
式中、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
ｍ−ＰＥＧ−は、約２００から約５００，０００の分子量を有するモノメトキシポリ（エチレングリコール）である
を有し、前提条件として、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素と異なる、化合物。
（項目２９）
【化４９】
2012500804.tif 000012
からなる群から選ばれる、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
式Ｆ
【化５０】
2012500804.tif 000013
の化合物を合成する方法であって、
式Ａの化合物、ジエチレングリコールおよび塩基を混合して式Ｂの化合物を形成させるステップ、ならびに
【化５１】
2012500804.tif 000014
前記式Ｂの化合物をモノメトキシポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステルおよび塩基と混合して前記式Ｆの化合物を形成させるステップ
を含み、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンアリールおよびアリールからなる群から独立に選ばれ、
Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
前記モノメトキシポリ（エチレングリコール）は、約２００から約５００，０００の分子量を有する
方法。
（項目３１）
前記塩基は、水素化ナトリウムである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記モノメトキシポリ（エチレングリコール）スルホン酸エステルは、モノメトキシポリ（エチレングリコール）メシレートまたはモノメトキシポリ（エチレングリコール）フルオロフェニルスルホネートである、項目３０または３１に記載の方法。