【手続補正書】
【提出日】平成24年9月19日(2012.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
その水溶液中の不安定性の観点から、ベンダムスチンは、目下注射用凍結乾燥粉末として提供される。それを輸液する直前に、開業医は粉末を無菌の注射用水で戻す。戻すことで無色から淡黄色の透明溶液が生じ、粉末は約５分後に完全に溶解するはずである。粒子状物質が観察された場合は、戻した水溶液は使用せずに廃棄すべきである。次に水戻しの３０分以内に、戻した製品を０．９％塩化ナトリウム注入輸液バッグに移す。この混和材料は、無色から黄色みを帯びた透明溶液であるはずである。混和材料が粒子状物質を含んでなり、または変色している場合、それを廃棄して新鮮なサンプルを調製すべきである。
ベンダムスチン凍結乾燥粉末の水戻しは、時間がかかり面倒である。さらに工業規模での固形物の凍結乾燥は特殊な装置を必要とし、かなりのコストが発生する。したがって、凍結乾燥および／または水戻しを必要としないベンダムスチンの製剤形態が求められている。
不活性ガス雰囲気下で調製された無水プロピレングリコール中のベンダムスチン塩酸塩の溶液が報告されている（旧東ドイツ特許第１５９２８９号明細書）。薄層クロマトグラフィー、ブタノール／酢酸／水（４：１：５）での溶出、およびＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬とＵＶ（３６０ｎｍ）検出を使用したこれらの溶液の分析は、いかなる分解も示唆しないことが報告されている。しかし興味深いことに、プロピレングリコール製剤の商業的開発は、今まで報告されていない。したがってベンダムスチンの改善された液体製剤が依然として必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【特許文献１】  国際公開第２００６／０７６６２０号明細書
【特許文献２】  旧東独国特許発明第１５９２８９号明細書
【特許文献３】  米国特許第５１６２１１５号明細書
【特許文献４】  国際公開第２００９／１２０３８６号明細書
【特許文献５】  米国特許第４６７０２６２号明細書
【特許文献６】  米国特許第５１６２１１５号明細書
【特許文献７】  米国特許第５２０４３３５号明細書
【特許文献８】  米国特許第５２２７３７３号明細書
【特許文献９】  米国特許第５７５０１３１号明細書
【特許文献１０】米国特許第５７７０２３０号明細書
【特許文献１１】米国特許第５７７６４５６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５９５５５０４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５９７２９１２号明細書
【特許文献１４】米国特許第６０３４２５６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６０７７８５０号明細書
【特許文献１６】米国特許第６０９０３６５号明細書
【特許文献１７】米国特許第６２７１２５３号明細書
【特許文献１８】米国特許第６３８０２１０号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００２/０１０２２１５号明細書
【特許文献２０】米国特許第６４９２３９０号明細書
【特許文献２１】米国特許第６５４５０３４号明細書
【特許文献２２】米国特許第６５６９４０２号明細書 
【特許文献２３】米国特許第６５７３２９２号明細書
【特許文献２４】米国特許第６６１３９２７号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００３/０２３２８７４号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００４/００５３９７２号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００４/００５８９５６号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２００４/０７２８８９号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００４/００９６４３６号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２００４/１５２６７２号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００４/０２４７６００号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００５/００２０６１５号明細書
【特許文献３３】米国特許出願公開第２００５/００６００２８号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第２００５/０１７６６７８号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００６/００５１４１２号明細書
【特許文献３６】米国特許出願公開第２００６/０１５９７１３号明細書
【特許文献３７】米国特許出願公開第２０１１/０１９０３６３号明細書
【特許文献３８】独国特許発明第８０９６７号明細書
【特許文献３９】西独国特許第１５９２８９号明細書
【特許文献４０】西独国特許第１５９８７７号明細書
【特許文献４１】西独国特許第２９３８０８号明細書
【特許文献４２】欧州特許出願公開第２９３８０８号明細書
【特許文献４３】国際公開第９６/２８１４８号明細書
【特許文献４４】独国特許発明第１００１６０７７号明細書
【特許文献４５】国際公開第０３/０６６０２７号明細書
【特許文献４６】独国特許発明第１０３０６７２４号明細書
【特許文献４７】国際公開第０３/０８１２３８号明細書
【特許文献４８】欧州特許出願公開第１３５４９５２号明細書
【特許文献４９】国際公開第０３/０８６４７０号明細書
【特許文献５０】国際公開第０３/０９４９９０号明細書
【特許文献５１】独国特許発明第１０３０４４０３号明細書
【特許文献５２】欧州特許出願公開第１４４４９８９号明細書
【特許文献５３】国際公開第２００６/０７６６２０号明細書
【特許文献５４】国際公開第２００９/１２０３８６号明細書
【特許文献５５】国際公開第２０１０/０３６７０２号明細書
【非特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【非特許文献１】    Ａｖｉａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  １９−２２，  Ｓｕｐｐｌ．  １３
【非特許文献２】  Ｂａｒｍａｎ  Ｂａｌｆｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ"，  Ｄｒｕｇｓ，  ２００１，  ６１（５），  ６３１−６３８，  Ａｕｃｋｌａｎｄ，  Ｎｅｗ  ｍｃｋｉｍＺｅａｌａｎｄ
【非特許文献３】  Ｂｒｅｍｅｒ，  Ｋａｒｌ，  "Ｈｉｇｈ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ５−ｄａｙ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｃｙｃｌｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−ｈｏｄｇｋｉｎ  'ｓ−ｌｙｍｐｈｏｍａｓ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，  １２８（１１），  ６０３−６０９
【非特許文献４】 Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ａｎｔｉｂｏｄｙ  （ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８，  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，  ａｎｄ  ｃａｓｐａｓｅｓ"，  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２，  ８７（１），  ３３−４３
【非特許文献５】 Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎ  ＡＭＬ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  Ａｒａ−Ｃ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｉｓ  Ａｂｌｅ  ｔｏ  Ｅｘｅｒｔ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｓ  Ｗｅｌｌ  ａｓ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ"，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  &  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ２００３，  ４４（１），  １６５−１７３
【非特許文献６】 Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ"，  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  Ｍａｙ  ２００１，  ８６（５），  ４８５−４９３
【非特許文献７】 Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  （ＩＡＰｓ），  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｇｅｎｅ  ４  （Ｐａｒ−４），  ｄｅａｔｈ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （Ｄａｚｚ）  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｆｏｒｃｅｄ  ｃａｓｐａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ"，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３，  ６６（５），  ７１１−７２４
【非特許文献８】 Ｄｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ"，  Ｓｅｍｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  １−３，  Ｓｕｐｐｌ．  １３，  Ｓａｕｎｄｅｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ
【非特許文献９】 Ｆｉｃｈｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ  （ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，  ＣＣＮＵ，  ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９８６，  ３（２），  ７７−８７
【非特許文献１０】  Ｇａｎｄｈｉ，  Ｖａｒｓｈａ，  "Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ：  Ｒａｔｉｏｎａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  ４−１１，  Ｓｕｐｐｌ．  １３ 
【非特許文献１１】  Ｇｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ，  ａ  Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｔｙｐｅ，  Ｉ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ"，  Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，  １９９７，  １２８（３），  ２９１−２９９
【非特許文献１２】  Ｈｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ"，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００１，  １２（９），  ７２５−７２９
【非特許文献１３】  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８０２３：  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ８，  ２０１０，  ４  ｐａｇｅｓ
【非特許文献１４】  Ｋａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｎｄ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００１，  １２７（１），  ４８−５４
【非特許文献１５】  Ｋｏｅｎｉｇｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  Ｉｎｄｏｌｅｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩＩ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅａｓｔ  Ｇｅｒｍａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （ＯＳＨＯ）"，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  &  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ２００４，  ４５（９），  １８２１−１８２７
【非特許文献１６】  Ｋｏｌｌｍａｎｎｓｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ"，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ２０００，  １１（１７），  ５３５−５３９
【非特許文献１７】  Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｅｅｌ／ｌｉｎｅｓ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，  １２８（５），  ２７１−２７８
【非特許文献１８】  Ｋｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ−ｓｔａｇｅ  ｓｍａｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  （ＳＣＬＣ）"，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  ２００４，  ２４（１０），  ６１１−６１８
【非特許文献１９】  Ｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｓｄｘ−１０５  （Ｔｒｅｎｄａ），  Ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ  Ｄｅａｔｈ  Ｐａｔｈｗａｙ"，  Ｂｌｏｏｄ，  １０４（１１），  ２００４，  Ａｂｓ  ４５９３，  ｐ．  ２３２ｂ
【非特許文献２０】  Ｍａａｓ，  "Ｓｔａｂｉｌｉｔａｔ  ｖｏｎ  Ｂｅｎａｍｕｓｔｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ  ｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓｌｏｓｕｎｇｅｎ"，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  １９９４，  ４９（１０），  ７７５−７７７
【非特許文献２１】  ＭｃＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ  ＵＳＰ，  ＰｈＥｕｒ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，"  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｍａｙ  ２，  ２００８，  １−７
【非特許文献２２】  Ｍｏｔｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ  ａｎｄ  ｅｍｂｏｌｉｃ  ｌｉｑｕｉｄｓ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｄａｔａ，"  ＰＤＡ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ．  Ｓｃｉ．  &  Ｔｅｃｈ．  ５４（６）  Ｎｏｖ．−Ｄｅｃ．  ２０００，  ４５６−４６９
【非特許文献２３】  Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "ＳＤＸ−１０５  （ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）  ｉｓ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ"，  Ｐｒｏｃ  Ａｎｎｕ  ｍｅｅｔ  Ａｍ  Ａｓｓｏｃ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｒｅｓ，  Ｍａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  １ｓｔ  ｅｄ．，  ２  ｐａｇｅｓ
【非特許文献２４】  Ｎｏｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｕｐｏｎ  Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  （ＸＩＡＰ）  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｓｏｌ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅｕｓ"，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  &  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  Ｊｕｌｙ  ２００４，  ４５（７），  １４２９−１４３６
【非特許文献２５】  Ｐｏｎｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  ２３−２６，  Ｓｕｐｐｌ．  １３．
【非特許文献２６】  Ｐｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ  （Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ"，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｍａｒｃｈ  １９８５，  ４０（１１），  ７８２−７８４
【非特許文献２７】  Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ：  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２，  ３−５８，  Ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ  ＧＭＢＨ，  Ｍｕｎｃｈｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献２８】  Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ：  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，  Ｍａｒｃｈ  ２００５，  ３−７３  ，  Ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ  ＭＢＨ，  Ｍｕｎｃｈｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献２９】  Ｒｕｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  ２７−３２，  Ｓｕｐｐｌ．  １３．
【非特許文献３０】  Ｒｕｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｂｅｎｄａｕｓｔｉｎｅ：  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２，  ２９（４），  １２−１４，  Ｓｕｐｐｌ．  １３
【非特許文献３１】  Ｓｃａｓｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃ−Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｏｒａｇｅ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９８，  １２１（２），  ４８９−４９７
【非特許文献３２】  Ｓｃａｓｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｃ−Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ(r)  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｄｉｃａｒｂｏｌｉｄｅ  ｏｆ  ｃｏｂａｌｔ"，  Ｐｈａｍａｚｉｅ，  Ｍａｒｃｈ  １９８８，  ４３，  １７６−１７９
【非特許文献３３】  Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｈｉｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｓ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｕｖｅａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ"，  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  １４（６），  ４３９−４４２
【非特許文献３４】  Ｓｃｈｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ  ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ：  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  １２６（１），  ４１−４７
【非特許文献３５】  Ｓｃｈｒｉｊｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ：  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ"，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２９（４），  １５−１８，  Ｓｕｐｐｌ．  １３．
【非特許文献３６】  Ｓｔｒｕｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｅｌ／ｌｉｎｅｓ"，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  １９９６，  ７（４），  ４１５−４２１
【非特許文献３７】  Ｗｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  （ＢＭＲ）：  Ａ  ｎｅｗ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｆｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｏｒ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｉｎｄｏｌｅｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ"，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  &  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ２００２，  ４３（２），  ３２７−３３１
【非特許文献３８】  Ｗｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ／Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ／Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  （ＢＭＲ）：  Ａ  Ｖｅｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，  Ｗｅｌｌ  Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  ａｎｄ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ＣＤ２０−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｉｎｄｏｌｅｎｔ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  Ｆｉｎａｌ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ"，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  &  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ２００４，  ４５（１２），  ２４４５−２４４９
【非特許文献３９】  Ｗｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｈｙｄｒｏｌｙｓｅｐｒｏｄｕｋｔｅ  ｄｅｓ  Ｃａｎｃｅｒｏｓｔａｔｉｃｕｍｓ  Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ  （Ｂｅｎｄｅｍｕｓｔｉｎ）"，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  １９８７，  ４２，  ２７２−２７３
【非特許文献４０】  Ｚｕｌｋｏｗｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｆｒｏｍ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ"，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００２，  １２８（２），  １１１−１１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】