【手続補正書】
【提出日】平成26年8月7日(2014.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）１００〜８００ｍｇの量でリファキシミンβを単独で又はリファキシミンの他の結晶、水和物、溶媒和物もしくは無定形の形態と混合して含む胃抵抗性微粒子、
（ii）薬学的に許容可能な顆粒以外の賦形剤、及び必要に応じて
（iii）フィルム形成コーティング剤
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
錠剤中に含まれる顆粒以外の賦形剤の総量が、錠剤の３０重量％を超えない医薬組成物。
【請求項２】
錠剤中の顆粒以外の賦形剤の総量が、錠剤の５．０重量％〜２０．０重量％である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
顆粒以外の賦形剤が、崩壊剤、滑沢剤及び必要に応じて希釈剤を含む請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
顆粒以外の賦形剤が、
カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルファ化デンプン、シリカから選択される崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物硬化油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリド、安息香酸ナトリウムから選択される滑沢剤；及び必要に応じて
セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、カオリン、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、グルカン、キシログルカンから選択される希釈剤
の１又は複数を含む請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
着色剤、甘味剤及び／又は酸化防止剤を含む請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
コーティング剤を含まない錠剤の総重量に対して、それぞれ、崩壊剤の量が３．０重量％〜８．０重量％で可変であり、滑沢剤の量が０．３重量％〜２．０重量％で可変であり、及び希釈剤の量が０．０％〜１０．０％で可変である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
腸感染性及び／又は炎症性疾患の治療に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
腸感染性及び／又は炎症性疾患が、下痢症候群、旅行者下痢症、腸内細菌フローラの均衡変化によって生じた下痢、クローン病、腸炎、潰瘍性直腸結腸炎、過敏性腸症候群、小腸細菌過剰増殖、憩室疾患、高アンモニア血症、手術前後の抗菌的予防法、肝性脳症、ストレス性関節疾患（stress articulation disease）、間質性大腸炎、細菌性腹膜炎、プロトンポンプ阻害剤の連用によって誘発された感染から選択される請求項７記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
クローン病の治療のための請求項８記載の使用のための医薬組成物であって、臨床的寛解のための治療が１日あたり８００ｍｇ〜２４００ｍｇのリファキシミン量の投与を含む医薬組成物。
【請求項１０】
クローン病の治療のための請求項９記載の使用のための医薬組成物であって、臨床的寛解のための治療期間が１２週の治療期間を含む医薬組成物。
【請求項１１】
クローン病の治療のための請求項９又は１０記載の使用のための医薬組成物であって、患者が５ｍｇ／ｌより高いＣ反応性タンパク質値を有する患者である医薬組成物。
【請求項１２】
クローン病の治療のための請求項９又は１０記載の使用のための医薬組成物であって、患者が約５ｍｇ／ｌ〜１０ｍｇ／ｌのＣ反応性タンパク質値を有する患者である医薬組成物。
【請求項１３】
クローン病の治療のための請求項９又は１０記載の使用のための医薬組成物であって、患者が疾患の最近の診断を有する患者である医薬組成物。
【請求項１４】
クローン病の治療のための請求項９又は１０記載の使用のための医薬組成物であって、患者が回腸及び結腸に局在化した疾患を有する患者である医薬組成物。
【請求項１５】
単一療法としての請求項９〜１４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
実施例４
胃抵抗性微粒子中にリファキシミンを含む錠剤の調製
−組成３−
胃抵抗性錠剤の調製のための混合物を、実施例１の記載と同様にして調製したリファキシミンの胃抵抗性微粒子２９７．７８ｇ（リファキシミン１８０．４７ｇを含む）、デンプングリコール酸ナトリウム１１．２８ｇ、あらかじめ０．８ｍｍメッシュの篩にかけた微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １２０（登録商標））４．５１ｇを混合することによって得た。得られた混合物に、ステアリン酸マグネシウム（２．２６ｇ）を添加する。組成を表７に記載する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
実施例６
胃抵抗性微粒子中にリファキシミンを含む錠剤の調製
−組成５−
胃抵抗性錠剤の調製のための混合物を、実施例１の記載と同様にして調製した胃抵抗性微粒子２３１．０ｇ（リファキシミン１３９．３ｇを含む）、デンプングリコール酸ナトリウム１５．６ｇ及びあらかじめ０．８ｍｍメッシュの篩にかけた微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（登録商標））１３ｇを混合することによって得た。得られた混合物に、ステアリン酸マグネシウム（１．０ｇ）を添加する。組成を表９に報告する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
実施例８
胃抵抗性微粒子中にリファキシミンを含む錠剤の調製
−組成７−
胃抵抗性錠剤を調製するための混合物を、実施例１の記載と同様にして調製したリファキシミンの胃抵抗性微粒子２０７．９ｇ（リファキシミン１１７．３ｇを含む）、デンプングリコール酸ナトリウム１４．１ｇ、及びあらかじめ０．８ｍｍメッシュの篩にかけたＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（登録商標）１１．７ｇとＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（登録商標）１２．３ｇとで構成された微結晶性セルロース混合物を混合することによって得た。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム２．１５ｇを添加した。組成を表１１に報告する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
ラット不死化線維芽細胞を、１重量％の濃度で糞便水サンプルに曝露し、リファキシミンによる７日間の治療の前後に回収した。簡潔には、ＭＥＭ中の細胞懸濁液（１．０×１０５細胞／１００μｌ）を、糞便水サンプル（１％）の存在下、３７℃で３０分間、エッペンドルフチューブ中で培養した。次いで、細胞を氷上に移し、トリパンブルー排除によって培養前後での生存率を評価した。１００ｍＭのＨ２０２又はＰＢＳによる処理を、それぞれ、ポジティブコントロール及びネガティブコントロールとして用いた。細胞を４℃、１００ｇで５分間遠心分離し、上澄み液を廃棄し、細胞を低融点アガロース中に再懸濁（１．０×１０４細胞／１００μｌ  ０．５％低融点アガロースＰＢＳ）し、直ちにアガロースコーティングされたスライド（５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ中１．５％）上にピペットで載せた。次いで、細胞をアガロース層（ＰＢＳ中０．５％）で被覆し、簡単に凝固させた。スライドを、氷冷した溶解液（２．５Ｍ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１％Ｓａｒｋｏｓｙｌ、１０％ジメチルスルホキシド及び１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｐＨ１０．０））中に４℃で６０分間浸漬した。次いで、アルカリ性緩衝液（０．３Ｎ  ＮａＯＨ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を有する電気泳動トレイに置き、同じ緩衝液中にて３００ｍＡで２０分間電気泳動を行う前に、室温で２０分間平衡化させた。次いで、スライドを洗浄し、２ｍｇ／ｍｌ臭化エチジウム（ＥＢ）で５分間染色し、蛍光顕微鏡Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００（（株）ニコン、東京（日本））で分析した。コンピュータに接続したカメラで画像を取得し、ソフトウェアＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ４．１を用いて分析した。この分析は、核遺伝物質（又はコメット（彗星）の「ヘッド（頭）」）の移動と得られた「テイル（尾）」との関係を決定するためにも使用した。ＤＮＡ損傷は、テイルに存在するＤＮＡの量及び遺伝物質の移動の程度（テイルの長さ）の両方を考慮して「テイルモーメント」として表される。テイルモーメントは、ＴＭ＝Ｉ＊Ｌ（式中、ＩはコメットテイルにおけるＤＮＡの部分量であり、Ｌはコメットヘッドの中心からテイル末端までのコメットテイルの全長）で規定された。ＰＢＳを用いるネガティブコントロールに対してのテイルモーメント値を１００に設定した。すべての実験を３回実施し、結果をネガティブコントロールと比較した％±ＳＤとして表した。ポジティブコントロール（１００ｍＭ過酸化水素）値は４２０±９２であり、個々のデータを表１８に報告する。