【手続補正書】
【提出日】平成26年6月23日(2014.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
【化１】
2013534922.tif 000001
少なくとも５つのアミノ酸を含む化合物。
式中、Ａは、ＦＧループ、ＢＣループ、Ｃ−Ｃ’ループ、Ｃストランド、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はＧｌｕ−Ａｓｐであり、
Ｂは、ＢＣループ、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランド、Ｃストランド、Ｄストランド、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はＧｌｕ−Ａｓｐであるか、又は不存在であり、
Ｚは以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり、
（ｉ）任意の順序で配列された１〜４のペプチド配列であって、それぞれが、ＢＣループ、Ｄストランド、ＦＧループ、Ｇストランド、Ｃストランド、Ｆストランド、Ｃ’ストランド、Ｃ”ストランド、Ｃ”−Ｄループ、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループ、Ｃ’ストランドからＣ’’ストランド又はＤストランドからＤＥループより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるもの、
（ｉｉ）Ｇ−Ｌ−Ｚ’
式中、Ｇは、Ｄストランドより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、
Ｌは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−又はＰＥＧ２−２０ＫＤから選択され、
「ｎ」は２〜１０から選択される整数であり、
Ｚ’は、任意の順序で配列された１〜３のペプチド配列であって、それぞれがＦＧループ及びＧストランドより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるもの、
（ｉｉｉ）任意の順序で配列された１〜４のペプチド配列であって、それぞれがＤ−ストランド、ＦＧループ及びＧストランドより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の２以上のアミノ酸は結合して、前記２以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、
Ｄは任意の順序で配列された２以下のペプチド配列であって、それぞれが、ＢＣループ、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランドより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、
Ｅは任意の順序で配列された４以下のペプチド配列であって、それぞれが、ＢＣループ、Ｄストランド、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランド、Ｇストランド、ＦＧループからＧストランドより選択される哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、
Ｘ及びＸ’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又は
【化２】
2013534922.tif 000002
Ｘ及びＸ’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又は
Ｘ’は、不存在であり、
「ｍ」は１〜６から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ２０アシル、ＰＥＧ２−２０ＫＤ部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２−Ｃ２０アシル、ＰＥＧ２−２０ＫＤ、不存在又はＲａ−Ｌ’からなる群より独立して選択され、
Ｒａはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、
Ｌ’はリンカーである−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＣＯ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎＮＨ又は−ＣＯＣＨ２（−ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｎＮＨ−から選択され、及び
「ｎ」は２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立してＮＨ２であるか、又はＲ４又はＲ５の１つ又は両方が不存在であり、
式Ｉの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Ｉの化合物において、
ａ）前記アミノ酸の５％以上２５％以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、
ｂ）前記アミノ酸の３０％以下は除かれてもよく、
ｃ）それぞれの前記ペプチド配列において、２以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、
ｄ）前記ペプチド結合の５％以上２５％以下は代わりに還元されたアミド結合（−ＣＨ２ＮＨ−）で置換されてもよく、
ｅ）前記アミノ酸の１００％以下はＤ−アミノ酸であってもよく、
ｆ）前記アミノ酸の１００％以下は逆順であってもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記哺乳類のＰＤ１細胞外領域断片が、ヒト、マウス、イヌ、ウマ又はラットＰＤ１から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａは、下記表に示されるＦＧループ、ＢＣループ、Ｃ−Ｃ’ループ、Ｃストランド、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はＧｌｕ−Ａｓｐであり、
【表１】
2013534922.tif 000003
Ｂは、下記表に示されるＢＣループ、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランド、Ｃストランド、Ｄストランド、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はＧｌｕ−Ａｓｐであるか、又は不存在であり、
【表２】
2013534922.tif 000004
Ｚは以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり、
（ｉ）任意の順序で配列された１〜４のペプチド配列であり、それぞれが、ＢＣループ、Ｄストランド、ＦＧループ、Ｇストランド、Ｃストランド、Ｆストランド、Ｃ’ストランド、Ｃ”ストランド、Ｃ”−Ｄループ、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループ、Ｃ’ストランドからＣ’’ストランド又はＤストランドからＤＥループより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるもの、
（ｉｉ）Ｇ−Ｌ−Ｚ’
式中、Ｇは、Ｄストランドより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、
Ｌは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−又はＰＥＧ２−２０ＫＤから選択され、
「ｎ」は２〜１０から選択される整数であり、
Ｚ’は、任意の順序で配列された１〜３のペプチド配列であり、それぞれがＦＧループ及びＧストランドより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるもの、
（ｉｉｉ）任意の順序で配列された１〜４のペプチド配列であって、それぞれがＤストランド、ＦＧループ及びＧストランドより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の２以上のアミノ酸は結合して、前記２以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、
前記断片は下記表に規定されるものであり、
【表３】
2013534922.tif 000005
Ｄは任意の順序で配列された２以下のペプチド配列であって、それぞれが、ＢＣループ、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランドより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、
【表４】
2013534922.tif 000006
Ｅは任意の順序で配列された４以下のペプチド配列であって、それぞれが、ＢＣループ、Ｄストランド、ＦＧループ、ＣＣ’ループからＣ’ストランド、Ｇストランド、ＦＧループからＧストランドより選択されるヒト又はマウスのＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、
【表５】
2013534922.tif 000007
Ｘ及びＸ’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又は
【化３】
2013534922.tif 000008
Ｘ及びＸ’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又は
Ｘ’は、不存在であり、
「ｍ」は１〜６から選択される整数であり、
Ｒ１はＣ２−Ｃ２０アシル、ＰＥＧ２−２０ＫＤ部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２−Ｃ２０アシル、ＰＥＧ２−２０ＫＤ、不存在又はＲａ−Ｌ’からなる群より独立して選択され、
Ｒａはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、
Ｌ’はリンカーである−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＣＯ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎＮＨ又は−ＣＯＣＨ２（−ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｎＮＨ−から選択され、及び
「ｎ」は２〜１０から選択される整数であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立してＮＨ２であるか、又はＲ４又はＲ５の１つ又は両方が不存在である、
式Ｉの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Ｉの化合物において、
ａ）前記アミノ酸の５％以上２５％以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、
ｂ）前記アミノ酸の３０％以下は除かれてもよく、
ｃ）それぞれの前記ペプチド配列において、２以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、
ｄ）前記ペプチド結合の５％以上２５％以下は代わりに還元されたアミド結合（−ＣＨ２ＮＨ−）で置換されてもよく、
ｅ）前記アミノ酸の１００％以下はＤ−アミノ酸であってもよく、
ｆ）前記アミノ酸の１００％以下は逆順であってもよい。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｚは前記ペプチド配列の１つからなり、少なくともＡ、Ｂ、Ｄ又はＥの１つは不存在ではないことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが不存在である場合、Ｚが２〜４の前記ペプチド配列を含むことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＺがＤストランド、ＦＧループ及びＧストランドの組み合わせであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘがリジンであり、Ｘ’が不存在であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘ及びＸ’の両方がリジンであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２及びＲ３がＣ２−Ｃ２０アシル、又はＲａ−Ｌ’から選択されることを特徴とする化合物。
式中、Ｒａはマレイミドプロピオン酸であり、
Ｌ’は−ＣＯＣＨ２（−ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
「ｎ」は２〜１０から選択される整数である。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘ’、Ｄ、Ｅ及びＲ５が不存在で、Ｒ４がＮＨ２であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
以下より選択される化合物。
【表６】
2013534922.tif 000009
【表７】
2013534922.tif 000010
【表８】
2013534922.tif 000011
【表９】
2013534922.tif 000012
【表１０】
2013534922.tif 000013
【表１１】
2013534922.tif 000014
【表１２】
2013534922.tif 000015
【表１３】
2013534922.tif 000016
【請求項１２】
請求項３項に記載の化合物であって、式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬剤的に許
容可能な塩。
【化４】
2013534922.tif 000017
式中、
Ａは、ＦＧループ、ＢＣループ、Ｃ’ストランド、Ｃ−Ｃ’ループ、Ｃストランドより選択されるヒト又はマウスＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であり、
Ｂは、ＢＣループ、ＦＧループ、Ｃ−Ｃ’ループからＣ’ストランド、Ｃストランド、Ｄストランド、Ｃ’ストランドからＣ’−Ｃ’’ループより選択されるヒト又はマウスＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、
Ｚは任意の順序で配列された１〜３のペプチド配列であって、それぞれが、Ｄストランド、ＦＧループ、Ｇストランド、Ｃストランド及びＦストランドより選択されるヒト又はマウスＰＤ１細胞外領域断片のアミノ酸３つ以上ペプチド配列完全長以下であり、
Ｘはリジンである。
【請求項１３】
請求項１２項に記載の化合物であって、Ａ及びＢが独立して、前記ＢＣループのアミノ酸３つ以上完全長以下のアミノ酸配列であることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
請求項１３項に記載の化合物であって、Ａ及びＢが独立して、完全長の前記ＢＣループであることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１２項に記載の化合物であって、ＺがＤストランド−ＦＧループ−Ｇストランドであることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１２項に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が不存在であることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１２項に記載の化合物であって、Ｒ３がＣ１６−アシルであることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項１２項に記載の化合物であって、３以上のアミノ酸がＤ−アミノ酸であることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
請求項１２項に記載の化合物であって、全てのアミノ酸がＤ−アミノ酸であることを特徴とする化合物。
【請求項２０】
請求項１２項に記載の化合物であって、３以上の還元されたアミド結合（−ＣＨ２ＮＨ−）を有することを特徴とする化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、薬剤として用いられることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、癌又は感染症の治療のための薬剤として用いられることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の式Ｉに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２４】
被験体におけるＰＤ−１シグナル伝達経路を介した免疫反応を調節する方法であって、前記被験体に、前記被検体における免疫反応が調節されて治療効果のある量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
被験体における腫瘍細胞及び／又は転移の成長を抑制する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害可能な治療効果のある量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌及び肺癌からなる群より選択される癌であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の方法であって、前記腫瘍細胞が、骨肉腫、脾臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼球悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病などの慢性又は急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍（ＣＮＳ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類上皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって引き起こされるものなど環境によって引き起こされる癌、及びこれらの癌の組み合わせからなる群より選択される癌であることを特徴とする方法。
【請求項２８】
被験体における感染症を治療する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害可能な、前記被検体の前記感染症が治療されて治療効果のある量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
被験体における細菌性及びウイルス性感染を治療する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害可能な、前記被検体の前記細菌性及びウイルス性感染が治療されて治療効果のある量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。