【手続補正書】
【提出日】平成24年1月19日(2012.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の、少なくとも２つの臓器不全を伴う重症敗血症の患者の予後予測を補助するデータの取得用マーカーとしての使用。
【請求項２】
前記少なくとも１つの遺伝子が、HLA-DRB4、AREG、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、THBS1及びCTLS1からなる群より選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記少なくとも１つの遺伝子が、HLA-DRB4、AREG及びFOSBからなる群より選択される請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも２つの臓器不全を伴う重症敗血症の対象者についての予後予測を補助するデータの取得方法であって、以下の工程：
(ｉ)前記対象者からの試料から、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される少なくとも２つの遺伝子を含む遺伝子セットの発現プロフィールを得る工程、及び
(ii)得られた発現プロフィールを、１又は２の参照発現プロフィールと比較する工程
を含む方法。
【請求項５】
以下の工程：
(ｉ)ｎ個(ｎ≧２)の遺伝子の発現レベルを患者の生体試料中で測定する工程であって、これら遺伝子の少なくとも２つが、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される工程、
(ii)下記式：
【数１】
2011510650.tif 000001
に従ってスコアを算出する工程、及び
(iii)工程(ii)で得られたスコアを、予め決定した閾値との比較によって解釈する工程
を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程(ｉ)で選択される遺伝子の少なくとも１つが、HLA-DRB4、AREG及びFOSBからなる群より選択される請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
工程(ｉ)で選択される遺伝子セットが、HLA-DRB4、AREG及びFOSBを含む請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程(ｉ)で選択される遺伝子セットが、HLA-DRB4、AREG、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、THBS1及びCTLS1を含む請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程(ｉ)で選択される遺伝子セットが、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1を含む請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの更なる臓器不全を伴う敗血症性ショックの患者についての予後予測を補助するデータを取得するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用又は請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記生体試料が、(ｉ)全血試料、又は(ii)末梢血単核細胞(PBMC)を含む血液画分若しくは該単核細胞からなる血液画分、又は(iii)成熟顆粒球を除去後の白血球細胞を含む血液画分若しくは該白血球細胞からなる血液画分である請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２つの臓器不全を伴う重症敗血症の対象者が、医薬製品投与の恩恵を得ることができるかを決定するための方法であって、前記患者がHLA-DRB4を発現するかをインビトロで決定する工程を含む方法。
【請求項１３】
HLA-DRB4発現の不在が、前記患者への活性化プロテインＣの投与が適切であることを示す請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
HLA-DRB4発現の不在下で、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1及びTNFRSF17から選択される１若しくは数個の遺伝子のアップレギュレーション、及び／又はAREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1から選択される１若しくは数個の遺伝子のダウンレギュレーションが、前記患者が活性化プロテインＣに対して良好に応答する者であることを示す請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２つの臓器不全を伴う重症敗血症の対象者に施された医薬的処置の有効性をインビトロで評価するための方法であって、以下の工程：
(ｉ)前記医薬的処置の開始前に前記対象者から得られた試料から、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される少なくとも２つの遺伝子を含む遺伝子セットの発現プロフィールを決定する工程、
(ii)前記医薬的処置の開始後に前記対象者から得られた少なくとも１つの別試料から、(ｉ)と同じ遺伝子セットの発現プロフィールを決定する工程、及び
(iii)得られた発現プロフィールを比較する工程
を含む方法。
【請求項１６】
前記医薬的処置の開始の後のFOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1及びTNFRSF17から選択される１若しくは数個の遺伝子のアップレギュレーション、並びに／又はAREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1から選択される１若しくは数個の遺伝子のダウンレギュレーションが、前記処置が患者に有益であることを示す請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも２つの臓器不全を伴う重症敗血症の治療において医薬製品を評価する臨床試験に参加する対象者を選択するための方法であって、
(ｉ)前記対象者からの試料から、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、AREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される少なくとも２つの遺伝子を含む遺伝子セットの発現プロフィールを得る工程、及び
(ii)得られた発現プロフィールを、１又は２の参照発現プロフィールと比較する工程
を含む方法。
【請求項１８】
臨床試験に参加する前記対象者が、前記１又は２の参照発現プロフィールと比較して、HLA-DRB4、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1及びTNFRSF17から選択される１若しくは数個の遺伝子のダウンレギュレーション、並びに/又はAREG、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1から選択される１若しくは数個の遺伝子のアップレギュレーションを示す者である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
一対又は数対のプライマーを含み、各対が、HLA-DRB4、AREG及びFOSBから選択される遺伝子に特異的である請求項４〜1８のいずれか１項に記載の方法を行うためのキット。
【請求項２０】
追加の一対又は数対のプライマーを更に含み、各対が、18S rRNA、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1遺伝子からなる群より選択される１つの配列に特異的である請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
増幅反応を行うための試薬及び／又は酵素を更に含む請求項１９又は２０に記載のキット。
【請求項２２】
HLA-DRB4、AREG、FOSB、GPR109B、RBP7、TLR7、IL15、HLA-C、AMFR、LOC96610、IRF5、MGC29506、EDG3、IGLV1-44、IFIT2、IFI44、EPSTI1、TNFRSF17、THBS1、CTLS1、TFPI、PHACTR2、PFKFB2及びCHIT1からなる群より選択される少なくとも２つの遺伝子に特異的な核酸のハイブリダイゼーションを可能にするチップを含む請求項４〜１８のいずれか１項に記載の方法を行うためのキット。
【請求項２３】
PBMC単離のための試薬を更に含む請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のキット。