(57)【要約】　　　（修正有）【課題】薬剤組成物の製剤化、特に経口薬剤組成物の製剤化において、活性成分の化学安定性、固体状態安定性および”貯蔵寿命”は重要な因子である。そのため、できる限り純粋である形の薬剤が求められていた。【解決方法】実質的に結晶性の形のＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩を提供する。ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形は、該化合物の非晶形と比較した場合、高い化学的および固体状態安定性を有するということが判明している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩の実質的な結晶形。
【請求項２】
ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩の安定な形。
【請求項３】
高安定性を有する形のＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
塩の形ではなく、無水物の形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
２％（ｗ／ｗ）以下の水を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
約１５０℃の外挿開始温度、約１５１℃のピーク温度および約１１３Ｊ／グラムの熱を伴う吸熱と、これに続く１９０〜２８０℃の範囲の発熱とを示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での５℃／分の加熱速度における示差走査熱量測定曲線；および／または１２．０、１０．０、８．２、７．２、６．０、５．５、５．０、４．９２、４．８５、４．８０、４．４２、４．２２、４．１１、４．０６、３．９９、３．７８、３．７２、３．６２、３．３４、３．１１、３．１０および３．０３Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
約１６９℃の外挿開始温度、約１７０℃のピーク温度および約１４２Ｊ／グラムの熱を伴う吸熱と、これに続く１８０〜２８０℃の範囲の発熱とを示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での５℃／分の加熱速度における示差走査熱量測定曲線；および／または１２．０、１１．１、８．８、７．２、６．８、６．６、６．５、６．４、６．０、５．８、５．６、５．３、５．２、４．７５、４．５２、４．３９、４．３１、４．２９、４．２５、４．０６、４．００、３．８２、３．７３、３．７１、３．６９、３．６６、３．５９、３．５５、３．４１、３．３７、３．３４、３．２９、３．２５、３．２２、３．１０、３．０３、３．００、２．９１、２．７８、２．７３、２．６２、２．５１、２．４６、２．４０、２．３８、２．３４、２．２９、２．２６Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
塩の形ではなく、一水和物の形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
約９４℃の外挿開始温度、約１０９℃のピーク温度および約１７１Ｊ／グラムの熱を伴う吸熱と、これに続く１７０〜２９０℃の範囲の発熱とを示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での５℃／分の加熱速度における示差走査熱量測定曲線；および／または１６．４、１３．７、９．４、８．２、７．１、６．２、５．５、５．１、４．９８、４．７５、４．６８、４．５７、４．４８、４．２７、４．２１、４．１１、４．０４、３．９３、３．８９、３．８３、３．６８、３．５２、３．４７、３．３４、３．２６、３．０２、２．６１および２．４２Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
臭化水素酸塩の形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
約１６６℃の外挿開始温度、約１６７℃のピーク温度および約６９Ｊ／グラムの熱を伴う吸熱と、これに続く１７０〜２２０℃の範囲の発熱とを示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での５℃／分の加熱速度における示差走査熱量測定曲線；および／または１２．０、１０．１、９．５、６．０、５．７、５．６、５．２、５．１、４．９５、４．７４、４．５７、４．４１、４．３５、４．１７、４．０７、４．０３、３．９２、３．８２、３．７２、３．６９、３．６２、３．５１、３．４８、３．３８、３．２５、３．０６、２．９２、２．８６、２．７１、２．５３および２．３３Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
メタンスルホン酸塩の形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
約１３４℃の外挿開始温度、約１３７℃のピーク温度および約９３Ｊ／グラムの熱を伴う吸熱と、これに続く１４０〜２２０℃の範囲の発熱とを示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での５℃／分の加熱速度における示差走査熱量測定曲線；および／または１２．０、１１．７、１０．４、１０．２、８．３、７．８、６．０、５．６、５．５、５．２、５．１、５．０、４．９８、４．９０、４．７５、４．６３、４．５４、４．４６、４．１５、４．０６、３．９２、３．８４、３．７４、３．６５、３．５６、３．４７、３．３９、３．２２、３．１２、２．９５、２．８８、２．７６、２．７４、２．６９、２．６５、２．５４、２．５２、２．４９、２．２７、２．２１、２．０４および２．０２Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩を結晶化することを含む上記方法。
【請求項１５】
ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を溶媒から結晶化することを含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、アセテート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、水性溶媒またはそれらの混合物の群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、Ｃ１−６アルキルアセテート、直鎖または分岐状のＣ１−６アルキルアルコール、Ｃ６−１２脂肪族炭化水素、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ジ−Ｃ１−６アルキルエーテル、ジ−Ｃ１−６アルキルケトン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物の群より選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、エタノール、イソプロパノール、イソオクタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物の群より選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法を含み、ここにおいて、溶媒が実質的に水を含まない上記方法。
【請求項２０】
請求項４、５または７のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法を含み、ここにおいて、溶媒が水を含有する上記方法。
【請求項２１】
請求項８または請求項９に記載の化合物の製造方法であって、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法を含み、ここにおいて、溶媒が水を含有する上記方法。
【請求項２２】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の一つの結晶形を別の結晶形に変換する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を適当な溶媒系から再結晶させることを含む上記方法。
【請求項２３】
請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法によって入手可能な化合物。
【請求項２４】
薬剤として用いるための請求項１〜１３または２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
プロドラッグとして用いるための請求項１〜１３または２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜１３または２３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
【請求項２７】
トロンビンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜１３または２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
トロンビンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療方法であって、このような治療を必要としている患者に、治療的有効量の請求項１〜１３または２３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　発明の分野
　本発明は、新規固体状態形の薬剤、それらを含有する医薬組成物、およびそれらを得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　発明の背景
　薬剤組成物の製剤化において、薬剤物質は好都合に取り扱われ且つ加工されうる形であることが重要である。これは、商業的に実用可能な製造工程を得る観点からのみならず、活性化合物を含む医薬製剤（例えば、錠剤のような経口剤形）の引き続きの製造の観点からも重要である。
【０００３】
　更に、経口薬剤組成物の製造において、患者への投与後に、信頼できる、再現可能なおよび一定の薬剤血漿濃度プロフィールを提供することが重要である。これは、抗血栓薬を含む組成物の製造において特に重要である。
【０００４】
　活性成分の化学安定性、固体状態安定性および“貯蔵寿命”も、極めて重要な因子である。薬剤物質およびそれを含有する組成物は、活性成分の物理化学的特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および可溶性）に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵可能であるべきである。
【０００５】
　更に、できる限り化学的に純粋である形の薬剤を提供することができることも重要である。
　非晶質物質は、この点で有意の問題をもたらすことがありうる。例えば、このような物質は、典型的に、取り扱うのも製剤化するのも難しく、信頼できない溶解性をもたらし、そしてしばしば、不安定で且つ化学的に純粋でないことが判っている。
【０００６】
　当業者は、薬剤を安定な結晶形で容易に入手できるならば、上の問題が解決されうるということを理解するであろう。
　したがって、商業的に実用可能な且つ薬学的に許容しうる薬剤組成物の製造において、可能な場合はいつでも、実質的に結晶性で且つ安定な形で薬剤を提供することが重要である。
【０００７】
　しかしながら、この目的が必ずしも達成できるわけではないということに留意すべきである。実際上、典型的には、そのままかまたは塩の形の化合物の結晶化挙動がどのようであるかを分子構造だけから予想することはできない。これは、経験的に決定することしかできない。
【０００８】
　先行技術
　国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９号には、トロンビン阻害剤のプロドラッグとして有用であることが判っている多数の化合物が開示されており、それらトロンビン阻害剤は、一般式
　　　ＲａＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ
（式中、Ｒａは、Ｈ、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシンであり、ＡｚｅはＳ−アゼチジン−２−カルボン酸であり、Ｐａｂ−Ｈは４−アミノメチルアミジノベンゼンである）
を有する。それら活性トロンビン阻害剤は、もっと初期の国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６号に開示されている。
【０００９】
　ＷＯ９７／２３４９９号には、
　　　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
（式中、Ｐａｂ−ＯＨは、４−アミノメチルベンゼンアミドキシムである）
の化合物の具体的な開示も含まれる。この化合物の合成方法は、ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７に記載されており、それは、分離用ＲＰＬＣによって精製され、非晶形で単離されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを結晶形で提供することができるかどうかについては、ＷＯ９７／２３４９９号に開示されていない。更に、この化合物をどのようにしてこのような形で得ることができるかに関する情報は与えられていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
　発明の開示
　驚くべきことに、本発明者は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを、天然において実質的に結晶性である１種類またはそれ以上の形で得ることができるということを見出している。
【００１２】
　したがって、本発明の第一の態様により、実質的に結晶形のＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩（以下、“本発明の化合物”と称する）を提供する。
【００１３】
　本発明者は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を、８０％を越えて結晶性である形で生じることができるということを見出しているが、“実質的な結晶形”により、本発明者は、１０％を越えて（例えば、２０％を越えて）結晶性、好ましくは、３０％を越えて結晶性、より好ましくは、４０％を越えて結晶性であることを含めている。結晶化度（％）は、当業者により、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて測定されうる。固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光分析法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）およびマイクロカロリメトリーのような他の技術を用いてもよい。
【００１４】
　挙げることができる好適な薬学的に許容しうる塩には、ハロゲン化水素塩（例えば、ＨＢｒ塩）、カルボン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩（例えば、直鎖または分岐状のＣ１−６アルカンスルホン酸塩、好ましくは、Ｃ１−３アルカンスルホン酸塩、そして特に、エタン−およびメタンスルホン酸塩）、およびアンモニウムおよびアミン塩のような、無機および有機の酸および塩基付加塩が含まれる。トルエンスルホン酸塩を挙げることもできる。挙げることができる塩の完全なリストについては、Berge ら，J.Pharm.Sci., 66,1 (1977) を参照されたい。しかしながら、本発明者は、本発明の化合物が塩の形でない方が好ましいと思っている。
【００１５】
　本発明の化合物は、溶媒和化合物の形（本発明者は、それに水和物を含めている）またはそれ以外であってよい。
　本発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物が、ＷＯ９７／２３４９９号に記載のように製造されたＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨと比較した場合、改善された安定性を有するということを見出している。
【００１６】
　本発明のもう一つの態様により、したがって、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩の安定な形を提供する。
　本明細書中に定義の“安定性”という用語には、化学安定性および固体状態安定性が含まれる。
【００１７】
　“化学安定性”により、本発明者は、化合物または塩を、単離された形で、またはそれが薬学的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられる製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下において、化学崩壊または分解をほとんど伴うことなく貯蔵できることを含めている。
【００１８】
　“固体状態安定性”により、本発明者は、化合物または塩を、単離された形で、またはそれが薬学的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられる製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下において、固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）をほとんど伴うことなく貯蔵できることを含めている。
【００１９】
　“通常の貯蔵条件”の例には、長時間（すなわち、６ヶ月またはそれ以上）の、−８０〜＋５０℃の温度（好ましくは、０〜４０℃、より好ましくは、１５〜３０℃のような室温）、０．１〜２バールの圧力（好ましく、大気圧）、５〜９５％の相対湿度（好ましくは、１０〜７５％）、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への暴露が含まれる。このような条件下において、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好ましくは、１０％未満、そして特に、５％未満しか化学崩壊／分解されないまたは固体状態変換されないことが判明しうる。当業者は、温度、圧力および相対湿度に関する上述の上限または下限が、通常の貯蔵条件の極限であるということ、およびこれら極限のいくつかの組合せ（例えば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）が、通常の貯蔵中には経験されないということを理解するであろう。
【００２０】
　本発明の化合物は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの塩を結晶化することによって好都合に得ることができる。
【００２１】
　本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物の製造方法であって、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩を結晶化することを含む方法を提供する。
【００２２】
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容しうる塩を、溶媒系の存在を伴ってまたは伴うことなく結晶化することが可能である（例えば、結晶化は、超臨界的条件下におけるメルト（melt）からであってよいしまたは昇華によって達せられてよい）。しかしながら、本発明者は、結晶化が適当な溶媒系からである方が好ましいと思っている。
【００２３】
　本発明者は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容しうる塩を、問題の化合物または塩の溶解後の結晶化によって、またはより好都合には、問題の化合物または塩が形成された反応溶液から抽出された溶液から、または特に好都合には、問題の化合物または塩が形成された反応溶液から、好都合に結晶化させることができるということを見出している。
【００２４】
　溶媒系は、不均一であってよいしまたは均一であってよく、したがって、アルキルアセテート（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルのような直鎖または分岐状のＣ１−６アルキルアセテート）、低級（例えば、直鎖または分岐状のＣ１−６）アルキルアルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、脂肪族（例えば、Ｃ７−１２のようなＣ６−１２脂肪族）炭化水素（例えば、イソオクタンおよびｎ−ヘプタン）および芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、ジアルキルケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニトリルおよびジアルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル）のような１種類またはそれ以上の有機溶媒、および／または水のような水性溶媒を含んでよい。上述の溶媒のいずれかの混合物を用いてよい。
【００２５】
　異なった結晶形は、任意の与えられた温度で、いろいろな有機溶媒中への異なった溶解性を有することがありうる。この点で、上述の溶媒は、“反溶媒（antisolvents）”（すなわち、本発明の化合物の溶解性が少ない溶媒）として用いることができ、したがって、結晶化工程を促進することができる。
【００２６】
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩が形成された反応溶媒から、または抽出後の溶媒から結晶化が起こる場合、好適な溶媒には、アルキルアセテート（酢酸エチルなど）、トルエン、メチルイソブチルケトン、低級アルキルアルコール（エタノールなど）等が含まれる。
【００２７】
　本発明の化合物の適当な溶媒系からの結晶化は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を含む溶媒系中で過飽和を達成することにより（例えば、冷却により、溶媒蒸発によりおよび／または反溶媒（すなわち、本発明の化合物が不充分に溶解性である溶媒（例えば、イソオクタン、ｎ−ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトン））の添加により）、または塩（ＮａＣｌまたはトリエチルアミン・ＨＣｌなど）の添加によってその物質の溶解度を減少させることにより行うことができる。
【００２８】
　結晶化温度および結晶化時間は、溶液中の化合物の濃度、および用いられる溶媒系に依る。
　結晶化はまた、本発明の適当な結晶性化合物の種結晶を入れることを用いてまたは用いることなく、および／またはｐＨの調整によって開始されうるおよび／または行われうる。
【００２９】
　本発明の化合物は、溶媒和化合物の形（本発明者は、それに一水和物のような水和物の形を含めている）またはそれ以外で（例えば、無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）の形で）製造することができる。（“無水物”という用語は、本文脈中で用いられる場合、“非溶媒和化合物（ａｎｓｏｌｖａｔｅｓ）”も含む。）
　無水物を確実に生じさせるには、結晶化が起こる溶媒を、好ましくは、結晶化工程の前かまたは間に乾燥させて、その水分を、結晶化中に好ましくは越えてはならない臨界レベル未満に減少させるべきである。溶媒は、結晶化工程中に、例えば、結晶化する化合物および適当な有機溶媒／水性溶媒系の混合物の水分を減少させることによって（例えば、存在する有機溶媒の量を増加させることおよび／または逐次蒸留を用いた共沸混合物の形成による水の除去によって）乾燥させることができる。それにもかかわらず、本発明者は、無水物である本発明の若干の化合物に関しては、このような溶媒乾燥が、形成を確実にするために必要ではないということを見出している。
【００３０】
　一水和物を確実に生じさせるには、結晶化が起こる溶媒中に水が存在すべきである。その水分は、好ましくは、結晶化中に上述の臨界レベル（critical level）を越えて保持されるべきである。
【００３１】
　水の“臨界レベル”は、温度、結晶化する化合物の溶液中の濃度、不純物プロフィール、および用いられる溶媒系などの因子に依るが、非発明的に決定されうる。
　したがって、本発明のもう一つの態様により、無水物の形である本発明の化合物、および一水和物の形である本発明の化合物を提供する。
【００３２】
　結晶性無水物は、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを、１種類またはそれ以上の有機溶媒（酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、エタノール、イソプロパノール、イソオクタン、ジイソプロピルエーテルなど）、水またはそれらの混合物から結晶化させることによって製造してもよいが、それら溶媒は、水分が上述の臨界レベル未満であるように乾燥していてよい、および／または結晶化工程中に乾燥されてよい。したがって、無水物は、実質的に水を含まない溶媒系からの結晶化によって生じることができる。
【００３３】
　“実質的に水を含まない”により、本発明者は、どんな特定の溶媒系や結晶化条件に関しても、その溶媒系中の水分が一水和物を１０％を超えて形成するよりも少ないということを含めている。
【００３４】
　逆に、結晶性一水和物は、水、または水を溶解させることができる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール）を含めた１種類またはそれ以上の有機溶媒および水の組合せを含む溶媒系からＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを結晶化させることによって製造することができる。
【００３５】
　結晶性一水和物は、低ｐＨを有する水溶液（例えば、水、またはエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールおよび水の混合物）中に物質を溶解させた後、そのｐＨが（室温で）約５〜６の値を超える（好ましくは、直上）まで弱塩基を加えることによって得ることもできる。
【００３６】
　結晶性一水和物は、他の結晶形（無水形など）を経て製造することもできる。これは、上述の臨界水分が結晶化中に越えても可能である。同様に、結晶性無水物は、結晶性一水和物から、結晶化工程中にその水分を上述の臨界水分未満まで低下させることによって製造することができる。
【００３７】
　無水物であれ一水和物であれ、結晶は、具体的な条件でのそれぞれの形の速度論および平衡条件に関係している。したがって、当業者に理解されうるように、得られる結晶形は、結晶化工程の速度論および熱力学の双方に依る。ある熱力学的条件下において（溶媒系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）、一つの結晶形は、もう一つのもの（または実際には、いずれか他のもの）より安定でありうる。しかしながら、比較的低い熱力学的安定性を有する結晶形は、速度論的には好ましいことがありうる。したがって、更に、時間、不純物プロフィール、撹拌、種結晶の存在または不存在等のような速度論的因子も、どの形が現れるかに影響を与えることがありうる。したがって、本明細書中で考察される手順は、適宜、異なった結晶形を得るために当業者が応用してよい。
【００３８】
　結晶性一水和物は、水、または水および１種類またはそれ以上の有機溶媒（エタノールまたはイソプロパノールなど）の混合物中での他の結晶形（例えば、無水形）の水簸によっても形成されうる。好ましくは、形成されるスラリーには、適当な変換が確実に起こるように、結晶性一水和物の種結晶を入れるべきである。前記のように、用いられる溶媒系および温度に依る臨界水分が存在する。
【００３９】
　したがって、本発明者は、一つの結晶形での本発明の化合物が、再結晶によって他の結晶形に相互変換されうるということを見出している。
　本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物の一つの結晶形を別の結晶形に変換する方法であって、本発明の化合物を適当な溶媒系から再結晶させることを含む上記方法を提供する。
【００４０】
　無水物である本発明の化合物は、その水が結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまいと、３％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％、より好ましくは１％、そしてより好ましくは０．５％以下の水を含有する。水和物は、１モルのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨにつき０．５モル以上の水を含有する。
【００４１】
　本発明の好ましい化合物は、無水物の形であるものである。本発明のもう一つの態様により、その水が結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまいと、３％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２％（ｗ／ｗ）以下の水を含有する本発明の化合物を提供する。
【００４２】
　本発明の化合物を酸性または塩基性の付加塩の形で製造する場合、適当な量の適当な酸または塩基を、結晶化する前の結晶化混合物に加えてよい。或いは、塩の付加後、溶媒（１種類または複数の）を全て蒸発させてよく、得られた塩の結晶形および／または非晶形を、ギ酸エチルまたはｎ−ヘプタノール若しくはｎ−オクタノールなどのアルキルアルコールのような適当な溶媒系中に再溶解させた後、得られた溶液を結晶化させるために撹拌してよい。
【００４３】
　好ましい付加塩には、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩のような酸性付加塩が含まれる。
　本発明の化合物の、特に無水物および一水和物の形の製造および特性決定を、以下に記載する。本発明の化合物の異なった結晶形（例えば、無水物および一水和物）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて、例えば、以下に記載のように容易に特性決定することができる。
【００４４】
　本明細書中に記載の結晶形を、本明細書中に記載の他の結晶形の不存在下で確実に製造するためには、結晶化を、好ましくは、所望の結晶形の核および／または種結晶を、本明細書中に記載の他の結晶形の核および／または種結晶の完全な不存在下において入れることによって行われる。これは、具体的な結晶形それぞれに当てはまり、その製造は、以下の実施例に記載される。
【００４５】
　本発明の化合物は、当業者に周知である技法、例えば、傾瀉、濾過または遠心分離を用いて単離することができる。
　化合物は、標準的な技法を用いて乾燥させることができる。乾燥温度および乾燥時間が、水和物などの溶媒和化合物の形である化合物（または塩）の物性に影響することがありうる（例えば、脱水は、高温および／または減圧で起こりうる。）ということは、当業者に理解されるであろう。例えば、結晶性一水和物の形成後、結晶水は失われることがありうるし且つ固体状態変換は起こりうる、すなわち、結晶水は、結晶を高温でまたは極めて低い圧力でより長時間乾燥する場合に失われるので、乾燥を行うべきではないより低い臨界湿度が存在する。
【００４６】
　本発明者は、本明細書中に記載の結晶化法を用いることにより、まず初めに単離されるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩の化学純度を超える純度を有する本発明の化合物を製造することができるということを見出している。
【００４７】
　本発明の化合物を更に精製することは、当業者に周知である技法を用いて行うことができる。例えば、不純物は、適当な溶媒系（例えば、酢酸エチル、イソプロパノール、イソオクタン、エタノール、水またはこれら溶媒の組合せ）からの再結晶によって除去することができる。再結晶に好適な温度および時間は、溶液中の化合物または塩の濃度、および用いられる溶媒系に依る。
【００４８】
　本発明の化合物を、本明細書中に記載のように結晶化させるまたは再結晶させる場合、得られた化合物または塩は、前述の改善された化学的および固体状態安定性を有する形である。
【００４９】
　医薬製剤および医学的用途
　本発明によれば、本発明の化合物は、本発明の化合物を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、いずれか他の非経口経路によって、または吸入によって投与することができる。しかしながら、本発明者は、本発明の化合物が経口投与に適している形であることが好ましいと思っている。
【００５０】
　疾患、治療される患者、更には、投与経路に依り、それら化合物はいろいろな用量（下記を参照されたい）で投与されてよい。
　本発明の化合物は、製剤化の前に更に加工されて、適当な医薬製剤にすることができる。例えば、結晶形を、より小さい粒子に微粉砕または粉砕してよい。
【００５１】
　本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
　このような製剤中で用いられる本発明の化合物の量は、治療される状態および患者、更には、用いられる１種類または複数の化合物に依るであろうが、非発明的に決定することができる。
【００５２】
　本発明の化合物は、投与後に体内で代謝されて、薬理活性を有する化合物を形成するので有用である。それらは、したがって、製剤として、特に、薬理学的に活性な化合物のプロドラッグとして必要とされる。
【００５３】
　特に、本発明の化合物自体は、トロンビンには不活性であるが、例えば、ＷＯ９７／２３４９９号に記載の試験で示されるように、体内で代謝されてトロンビンの強力な阻害剤を形成する。本発明の化合物は、その文書中の開示が本明細書に援用されるＷＯ９７／２３４９９号に記載のものを含めた、トロンビンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療において有用であると考えられる。
【００５４】
　哺乳動物、特に、ヒト患者の治療的および／または予防的処置における本発明の化合物の好適な用量は、経口投与で２〜２００ｍｇ／日および非経口投与で１〜１００ｍｇ／日、および／または経口投与で１日に０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重および非経口投与で０．０００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。
【００５５】
　本発明のもう一つの態様により、トロンビンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療方法であって、このような治療を必要としている患者に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００５６】
　正確には、“治療”により、本発明者は、ある状態の治療的処置、更には、予防を含めている。
　本発明の化合物は、それらが、改善された取扱いの容易さを与える形である利点を有する。更に、本発明の化合物は、それらが、改善された化学的および固体状態安定性（より低い吸湿性を含めた）を有する形で生じうる利点を有する。したがって、それら化合物は、長期間貯蔵された場合に安定でありうる。
【００５７】
　本発明の化合物は、それらが、従来製造されたＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの形よりも充分な収量で、高純度で、少ない時間で、好都合に、そして低価格で結晶化することができる利点も有することがありうる。
【実施例】
【００５８】
　本発明を次の実施例によって詳しく説明するが、いずれにせよ、制限するものではない。
　一般的な手順
　Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）は、標準法、例えば、Giacovazzo,C. ら (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press；Jenkins,R. および Snyder,R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, ニューヨーク；Bunn,C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, ロンドン；または Klug,H.P. & Alexander,L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, ニューヨークに記載の方法によって製造された試料について行われた。Ｘ線分析は、Siemens Ｄ５０００回折計および／または Philips Ｘ’Pert ＭＰＤを用いて行われた。
【００５９】
　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Mettler ＤＳＣ８２０計測器を用いて、標準法、例えば、Hoehne,G.W.H. ら (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, ベルリンに記載の方法によって行われた。
【００６０】
　熱重量分析（ＴＧＡ）は、Mettler Toledo ＴＧＡ８５０計測器を用いて行われた。
　以下の実施例によって製造された形は、以下に開示される他の実施例と“本質的に”同様のＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示したが、その場合、適切なパターン／サーモグラムから（実験誤差を考慮して）、同様の結晶形が形成されたことは明らかであった。したがって、ＤＳＣ開始温度は、±５℃（例えば、±２℃）の範囲内であってよく、ＸＲＰＤ面間隔値は、最後の小数位で±２の範囲内であってよい。
【００６１】
　実施例１
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶化
　２００ｍｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（非晶質；国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７に記載の方法によって得られる生成物を凍結乾燥することによって得られる）を、ジイソプロピルエーテル：イソプロパノール混合物（１４ｍＬ；１：１）中に溶解させた。最初に均一溶液が形成され、それを室温で２４時間放置した。濾過および乾燥（周囲温度）により、１６０ｍｇの結晶生成物を生じた。
【００６２】
　結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を下記の表（表１，表中のＲＩは相対強度を示す）および図１に示す。
【００６３】
【表１】
2004075687.tif 000002
【００６４】
　単位格子は、一つの結晶Ｘ線データから決定された。それは、Ｐ１対称、Ｚ＝１、および次の次元、すなわち、ａ＝５．１４９（１）Å，ｂ＝１０．４６６（１）Å，ｃ＝１２．３１７（１）Å，α＝８０．３２（１）゜，β＝７９．７８（１）゜，γ＝７５．５７（１）゜およびＶ＝６２７．２（２）Å３を有する三斜晶系であった。
【００６５】
　ＤＳＣは、約１５０℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した（約１１３Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１５０℃で約０．６％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。
　実施例２
　抽出溶液からの結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの製造
　７０ｍＬの酢酸エチルを、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの抽出溶液（ＷＯ９７／２３４９９号に記載の手順と同様の合成法にしたがい、エタノールを溶媒として用い、アセトンを用いて急冷し、得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出して製造される）１４０．３ｇ中に加えた。このように調製された溶液は、酢酸エチル、エタノールおよび水（８．７％ｗ／ｗ）を含んでいた。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。７０ｍＬの酢酸エチルを最初の溶液中に加え、それを、４６ｇの溶液が残るまで濃縮した。次に、１０３ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加え、それを、７０．５ｇが残るまで再度濃縮した。実施例３に記載の方法と同様に得られる種結晶を加え、得られた懸濁液を４０℃で３時間撹拌し、２０℃まで５時間、次に５℃まで２．５時間、最後に−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌し、結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００６６】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例１によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００６７】
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの再結晶
　実施例３
　３．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、４９．５ｍＬのイソプロパノールおよび４．５ｍＬの精製水中に６０℃で溶解させた。その溶液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初に、溶液を、１７．５ｇが残るまで濃縮した。次に、得られたものに３０ｍＬのイソプロパノールを加え、その溶液を、２０ｇが残るまで濃縮した。次に、１．８ｇのイソプロパノールおよび結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（下の実施例５に記載の方法と同様の方法によって得られる）をその溶液中に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００６８】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例１によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００６９】
　実施例４
　４．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、２ｍＬの精製水、１６ｍＬのエタノールおよび４５ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶解させた。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初に、溶液を、３０ｇが残るまで濃縮した。次に、得られたものに３２ｍＬの酢酸エチルを加え、その溶液を、２８ｇが残るまで濃縮した。追加の１６ｍＬの酢酸エチルを加え、その溶液を、３３ｇが残るまで濃縮した。結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって得られる）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００７０】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例１によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００７１】
　実施例５
　３．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、４．５ｍＬの精製水および４９．５ｍＬのイソプロパノール中に５５〜６０℃で溶解させた。その溶液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初に、溶液を、１６ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４０℃で撹拌した後、得られたものに１８ｍＬのイソオクタンを加え、結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって得られる）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、１５℃まで６時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、イソプロパノール：イソオクタン（１：１）の混合物を用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００７２】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例１によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００７３】
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ一水和物の結晶化
　実施例６
　３．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、１．５ｍＬの精製水、１０．５ｍＬのエタノールおよび３６ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶解させた。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の浴温度での蒸留により、１８ｇが残るまで濃縮した。次に、３０ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加えた後、それを、２１ｇが残るまで濃縮した。３．７ｇの酢酸エチル、０．９ｇの精製水および結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって得られる）を、その溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で更に１日の間撹拌した。結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下（１５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させた。
【００７４】
　結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を下記の表（表２，表中のＲＩは相対強度を示す）および図２に示す。
　ＤＳＣは、約９４℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した（約１７１Ｊ／ｇ）。結晶は、カールフィッシャー滴定およびＴＧＡによって分析した。ＴＧＡは、一水和物に対応して約８５℃で約３．５％（ｗ／ｗ）の質量減少、および約２１０℃の分解開始を示した。
【００７５】
【表２】
2004075687.tif 000003
【００７６】
　実施例７
　５．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、４５ｍＬのイソプロパノールおよび３０ｍＬの精製水中に４０℃で溶解させた。その溶液を、透明になるまで濾過し、減圧下において４０℃での蒸留により、４５ｇが残るまで濃縮した。次に、その溶液を、１０℃／時で４０℃〜−１０℃まで冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で１日の間撹拌し、結晶を濾去し、イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下（１５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させた。
【００７７】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例６によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００７８】
　実施例８
　２．７ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、２０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬの精製水中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例６に記載の方法と同様に得られる）を入れた。エタノールを、徐々に２日間にわたって蒸発させた。結晶を濾去し、４０℃（２００ｍｂａｒ）で週末にわたって乾燥させた。
【００７９】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析され、上の実施例６によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温度および質量減少を示した。
【００８０】
　結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＨＢｒの製造
　実施例９
　７．０８ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、２００ｍＬのイソプロパノールおよび２．５２ｇの４７％ＨＢｒ中に４０℃で溶解させた。その溶液を、減圧下において４０℃で蒸発乾固させた。得られた残留物中に、その水分を除去するために追加の１２０ｍｌのイソプロパノールを加え、得られた溶液を蒸発乾固させた。次に、その非晶質をヘプタノール中に周囲温度で溶解させた。ある程度撹拌後、結晶が形成された。そのスラリーを一晩撹拌し、結晶を濾去し、ヘプタノールを用いて洗浄し、減圧下において８０℃で一晩乾燥させた。
【００８１】
　結晶は、０．１Ｍ　ＮａＯＨを用いた滴定および０．１Ｍ　ＡｇＮＯ３を用いた滴定によって分析した。ＮａＯＨを用いた滴定による物質の濃度は、９６．６％（ｗ／ｗ）であった。ＡｇＮＯ３滴定によるＢｒの量は、モノＨＢｒ塩を考えると、９６．４％（ｗ／ｗ）の塩濃度を表している１３．９％（ｗ／ｗ）であった。残りは、溶媒残留物であった。
【００８２】
　結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を下記の表（表３，表中のＲＩは相対強度を示す）および図３に示す。
【００８３】
【表３】
2004075687.tif 000004
【００８４】
　ＤＳＣは、約１６６℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した（約６９Ｊ／ｇ）。
　実施例１０
　８ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、１２０ｍＬのイソプロパノールおよび２．９ｇの４７％ＨＢｒ中に４０〜５０℃で溶解させた。その溶液を蒸発乾固させ、非晶質を生じ、それを１−オクタノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で撹拌し、しばらくの後、結晶化が起こった。そのスラリーを一晩撹拌し、結晶を濾去し、１−オクタノールを用いて洗浄し、減圧下において８０℃で週末にわたって乾燥させた。
【００８５】
　結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析され、上の実施例９によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を示した。
　実施例１１
　１ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、２２ｍＬのイソプロパノールおよび０．３６ｇの４７％ＨＢｒ中に４５℃で溶解させた。その溶液を、透明になるまで濾過し、減圧下での蒸留により、３．８５ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４０℃で撹拌し、６ｍＬのトルエンを徐々に加えた。その溶液に、ＨＢｒ塩の種結晶（上の実施例９に記載の方法と同様に得られる）を入れた。その懸濁液が白色になった時点で、追加の９ｍＬのトルエンを加えた。そのスラリーを撹拌し、温度を２０℃まで下げた。スラリーを一晩撹拌し、結晶を濾去し、トルエンを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【００８６】
　結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析され、上の実施例９によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を示した。
　結晶性ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＣＨ３ＳＯ３Ｈの製造
　実施例１２
　１０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得られる）を、５００ｍＬのイソプロパノールおよび２．０３ｇのメタンスルホン酸（１当量）中に５０℃で溶解させた。その溶液を、減圧下において５０℃で蒸発乾固させて、非晶質固体物質を形成させた。１．５ｇのこの物質を１５ｍＬのギ酸エチル中に溶解させ、その溶液を周囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去し、ギ酸エチルを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。結晶は、二相滴定である０．１Ｍ　ＮａＯＨを用いた滴定によって分析した。濃度（９９．９％）は、モノメシラート形成の前提に基づいて計算された。
【００８７】
　結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を下記の表（表４，表中のＲＩは相対強度を示す）および図４に示す。
　ＤＳＣは、約１３４℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した（約９３Ｊ／ｇ）。
【００８８】
【表４】
2004075687.tif 000005
【００８９】
　実施例１３
　上の実施例１２の最初の部分からの非晶質３．０ｇを、１５ｍＬのオクタノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去し、オクタノールを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００９０】
　結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析され、上の実施例１２によって得られた形によって示されるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を示した。
　ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮからのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨのもう一つの結晶形の製造
　実施例１４
　０．００２９ｇのＥＤＴＡを、１６．４ｇの水性ヒドロキシルアミン（５０％（ｗ／ｗ））および１１０ｍＬのエタノール中に溶解させた後、ジャケット付きガラス反応器中に入れ、それを３２℃の温度で保持した。グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［シアノ］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチルエステル、（Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊））（ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮ）の酢酸ブチル中の溶液（約３６％（ｗ／ｗ）濃度）１１８．５ｇを、その反応器中に入れた。１８時間撹拌後、その溶液／懸濁液は不透明であった。試料を抜き取り、ＨＰＬＣを用いて転化率を調べた。１４．４ｍＬのアセトンを加えた後、３０７ｍＬの酢酸ブチルを加えることにより、その反応を急冷した。ジャケット温度を７０℃に設定し、懸濁液を７０℃の温度で１時間撹拌して沈澱を溶解させた。次に、恒温浴の温度を４０℃に設定し、溶液を更に７８時間撹拌した。粒子はなお存在していた。沈澱を濾去した。濾液は、ジャケット付きガラス反応器に入れ、４０℃で撹拌した。抽出プログラムを開始した。抽出は全て、４０℃で行われた。１１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れ、溶液を１０〜２０分間混合した。次に、撹拌を止め、相を分離させた。水相を除去した。１２．５ｇのエタノールおよび追加の１１０ｍＬの水性Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を加え、その溶液を数分間撹拌した後、相を分離させた。水相を除去し、１２．５ｇのエタノールおよび１１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））水溶液を加えた。得られた溶液を数分間撹拌後、二相を分離させた。水相を除去した。４ｇのエタノールおよび３１ｍＬの水を有機相に加え、それを撹拌した。ＨＣｌ（８％（ｗ／ｗ））を加えることによってｐＨを７に調整した。溶液を混合し、二相を分離させ、水相を除去した。５２．９ｇの抽出溶液は、約４ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを含んでいたが、それを丸底フラスコ中に入れた。酢酸ブチルおよびエタノールの３５：６５（ｖ／ｖ）混合物４ｍＬを、同フラスコに入れた。溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて１００〜２００ｍｂａｒの圧力および７３℃の浴温度で、５３．１ｇの溶液が残るまで蒸発させた。次に、更に４ｍＬの上記溶媒混合物を加え、５４．７４ｇの溶液が残るまで更に溶媒を蒸発させた。この手順を数回繰り返した。すなわち、４ｍＬを加え、その溶液を、５６．０２ｇが残るまで蒸発によって濃縮し、４ｍＬを加え、その溶液を、５６．０４ｇが残るまで再度濃縮し、更に４ｍＬを加え、その溶液を、３３．４３ｇが残るまで再度濃縮した。ＧＣによる溶媒組成の分析およびカールフィッシャー滴定による水分の分析のために、２．２ｇの溶液を抜き取った。水分は１．０％（ｗ／ｗ）であった。０．３４ｍＬの水をフラスコ中に入れ、それを、４０℃で保持された恒温浴中に入れた。溶液を、テフロン（登録商標）製羽根車を用いて３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間にわたって冷却させた。次に、溶液を−５℃で２時間撹拌した。その溶液はなお、ほぼ透明であった。次に、溶液を−２０℃まで１．５時間にわたって冷却させ、その温度で更に２０時間撹拌した。極めて粘稠な白色スラリーが形成された。結晶を真空濾過によって濾去した後、１５０ｍｂａｒおよび４０℃で一晩乾燥させた。
【００９１】
　結晶を、ＧＣ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびカールフィッシャー滴定によって分析した。ＸＲＰＤ結果を下記の表（表５，表中のＲＩは相対強度を示す）および図５に示す。
【００９２】
【表５】
2004075687.tif 000006
【００９３】
　ＤＳＣは、約１６９℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した（約１４２Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１７０℃で約０．７％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。
　単位格子は、一つの結晶Ｘ線データから決定された。それは、Ｐ２１２１２１対称、Ｚ＝４、および次の次元、すなわち、ａ＝７．７５３（１）Å，ｂ＝１４．３３１（１）Å，ｃ＝２２．２７６（１）Å，α＝β＝γ＝９０゜およびＶ＝２４７１．６（４）Å３を有する斜方晶系であった。
【００９４】
　実施例１５
　酢酸エチル／精製水混合物中の約９ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、５０ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温度を３９℃に調整し、０．６１ｍｇのＥＤＴＡおよび３．６２ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。１時間５０分後、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸濁液を２１時間撹拌した。次に、３．１８ｇのアセトンを反応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹拌した。次に、懸濁液を６０℃まで３時間にわたって加熱した。その温度を６０℃で６時間保持した後、ジャケット温度を−１０℃に近づくまで１０℃／時で下げることによって冷却させた。次に、結晶を更に２時間熟成させた。結晶を濾過によって母液から分離し、２０ｍＬのエタノール、次に更に１０ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【００９５】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【００９６】
　実施例１６
　酢酸エチル／精製水混合物中の約４．５ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮの溶液（溶質濃度約２４％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、９ｍＬの酢酸エチルおよび１１．２ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温度を４１℃に調整し、０．３ｍｇのＥＤＴＡおよび１．７８ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れた。１時間４０分後、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸濁液を２２時間撹拌した。次に、２．７９ｇのアセトンを丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹拌した。結晶を濾過によって母液から分離し、２ｘ１０ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【００９７】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【００９８】
　実施例１７
　１３０Ｌの酢酸エチル／水混合物中の約３０ｋｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮの溶液に、１５１ｋｇのエタノールを加えた。その溶液の温度を３８℃に調整し、２．１ｇのＥＤＴＡおよび１２．０ｋｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５１％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。約１．５〜２時間後、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に製造される）１７１ｇを加えた。その懸濁液を約２３時間撹拌した。次に、１９ｋｇのアセトンを反応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹拌した。次に、結晶が全て溶解するまで、その懸濁液を７３℃まで加熱した。その溶液を、ジャケット温度を１０℃／時で下げることによって冷却させた。温度が約６１℃になった時点で、追加の１７２ｇの同様の種結晶を加え、温度が−１０℃に近づくまで冷却を続けた。次に、結晶を更に１１時間熟成させた。結晶を遠心分離によって母液から分離し、９０ｋｇのイソプロパノールを用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【００９９】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１００】
　実施例１８
　酢酸エチル／水混合物中の約５ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮの溶液（溶質濃度約２６％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、１２．５ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温度を４１℃に調整し、０．３ｍｇのＥＤＴＡおよび７．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れた。１時間４０分後、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸濁液を２２時間撹拌した。次に、２．７９ｇのアセトンを丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹拌した。結晶を濾過によって母液から分離し、２ｘ１０ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０１】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１０２】
　実施例１９
　酢酸エチル／精製水混合物中の約９ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＮの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、５６ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温度を５０℃に調整し、０．６ｍｇのＥＤＴＡおよび３．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れた。１時間４０分後、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に製造される）５０ｍｇを加えた。その懸濁液を１８時間撹拌した。次に、３．１ｇのアセトンを丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹拌した。次に、懸濁液を７５℃まで０．５時間にわたって加熱した。４０分後、浴温度を２５℃まで下げた（すなわち、結晶懸濁液を自然冷却によって冷却させた）。２１時間後、結晶を濾過によって母液から分離した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０３】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１０４】
　実施例１４〜１９の方法と同様に得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの再結晶
　実施例２０
　２．０ｇの粗製ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、１３ｍＬのイソプロパノール、５ｍＬの精製水および０．６５ｇのエタノールの混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、７０〜５５℃まで１．５時間にわたって冷却させた。次に、２ｍＬのアセトンを加え、冷却を５５℃〜３０℃まで５時間、３０℃〜０℃まで３時間にわたって続けた。次に、その懸濁液を最終温度で３４０分間撹拌した。結晶を濾去し、４ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０５】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１０６】
　実施例２１
　２．０ｇの粗製ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、１．５ｍＬのイソプロパノール、４．８ｍＬの精製水、および０．２ｍＬの精製水中に溶解した０．００１ｇの水酸化ナトリウムの混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を７０℃で１．５時間撹拌した後、０℃まで７時間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で５５分間撹拌した。結晶を濾去し、５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０７】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１０８】
　実施例２２
　１．５ｇの粗製ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、１０．１３ｍＬのイソプロパノール、３．７５ｍＬの精製水および１．１３ｍＬの酢酸エチルの混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を５５℃まで、次に０℃まで５．５時間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で６９５分間撹拌した。結晶を濾去し、３ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０９】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１１０】
　実施例２３
　３１．０ｋｇの粗製ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、１５８ｋｇのイソプロパノールおよび７８ｋｇの精製水の混合物中に７１℃で溶解させた。透明な濾過後、追加の２４ｋｇのイソプロパノールを加えた。次に、その溶液を５７℃まで冷却させ、そして７８ｇの種結晶（上の実施例１４に記載の方法と同様に得られる）を加えることによって結晶化を開始させた。その懸濁液を、１０℃／時で０℃まで冷却させながら撹拌した。次に、その懸濁液を最終温度で１１時間撹拌した。スラリーの遠心分離後、８４ｋｇのイソプロパノールを用いて結晶を洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１１１】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１１２】
　実施例２４
　３．０ｇの粗製ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノール、７．５ｍＬの精製水および３７．１ｍｇの塩酸（３２％）の混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を７０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで０．５時間にわたって冷却させ、それにより、種結晶を入れることなく結晶化が開始した。次に、その懸濁液を０℃まで５．５時間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で７４０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１１３】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１１４】
　実施例２５
　３．０ｇのＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノールおよび７．５ｍＬの精製水の混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を７０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで０．５時間にわたって冷却させ、それにより、種結晶を入れることなく結晶化が開始した。次に、その懸濁液を０℃まで５．５時間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で７６０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１１５】
　結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析された。それら分析により、上の実施例１４によって得られた形によって示されるのと本質的に同様のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減少が示された。
【０１１６】
　略語
　ｖｓ＝極めて強い
　ｓ＝強い
　ｍ＝中程度
　ｗ＝弱い
　ｖｗ＝極めて弱い
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、実施例１によって得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】図２は、実施例６によって得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ一水和物の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、実施例９によって得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ臭化水素酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】図４は、実施例１２によって得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨメタンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】図５は、実施例１４によって得られるＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１】
2004075687.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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