【手続補正書】
【提出日】平成24年10月17日(2012.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症の局所的処置および創傷治癒のための薬用クリームであって、前記クリームはフシジン酸およびバイオポリマー、好ましくはキトサンを含み、前記フシジン酸が、ｉｎ  ｓｉｔｕの無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、
前記クリームが、ｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸、および、クリーム基剤中で提供されるバイオポリマーを含み、
前記クリーム基剤が、一次および二次乳化剤、ワックス状物質、共溶媒、酸、ならびに水のそれぞれのうちの少なくとも１つを含有する、クリーム。
【請求項２】
請求項１に記載の薬用クリームであって、前記クリーム基剤が、水、好ましくは精製水とともに、保存料、酸、共溶媒、乳化剤およびワックス状物質を含む、クリーム。
【請求項３】
請求項１に記載の薬用クリームであって、
−前記フシジン酸が、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２．００％（ｗ／ｗ）の量で存在し、ｉｎ  ｓｉｔｕで前記フシジン酸を形成させるために使用される前記フシジン酸ナトリウムの量が、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２．０８％（ｗ／ｗ）の範囲であり、
−前記バイオポリマーがキトサンの形態であり、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．２５％ｗ／ｗの量で加えられ、
−前記一次および二次乳化剤が、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール−１０００、ポリソルベート−８０、Ｓｐａｎ−８０などを含む群から選択され、かつ、約１％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の量で加えられ、前記ワックス状物質が、白色軟パラフィン、流動パラフィン、固形パラフィンなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択され、かつ、約５％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）の量で加えられ、前記共溶媒が、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００、ミリスチン酸イソプロピルなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択され、かつ、約５％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の量で加えられ、前記酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸など、または任意のそれらの組合せを含む群から選択され、かつ、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で加えられ、前記保存料が、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸など、または任意のそれらの組合せを含む群から選択され、かつ、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で加えられ、前記水が、２０％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３５％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で加えられ、好ましくは精製水である、
クリーム。
【請求項４】
オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択される緩衝剤であって、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）の量で加えられる緩衝剤をさらに含む、請求項１または３に記載の薬用クリーム。
【請求項５】
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択される抗酸化剤であって、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の量で加えられる抗酸化剤をさらに含む、請求項１、３、および４のいずれかに記載の薬用クリーム。
【請求項６】
ＥＤＴＡ二ナトリウムなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択されるキレート化剤であって、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の量で加えられるキレート化剤をさらに含む、請求項１および３から５のいずれかに記載の薬用クリーム。
【請求項７】
グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなど、または任意のそれらの組合せを含む群から選択される湿潤剤であって、約５％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の量で加えられる湿潤剤をさらに含む、請求項１および３から６のいずれかに記載の薬用クリーム。
【請求項８】
フシジン酸ナトリウムを原薬の原料として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中の無酸素環境下、ｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換するステップを含む、キトサンを含む、フシジン酸クリームを作製する方法。
【請求項９】
請求項８に記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
フシジン酸ナトリウムを原薬の原料として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中の無酸素環境下、ｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
ａ．２０％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３５％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の精製水を、水相容器中で７０℃〜８０℃まで加熱するステップと、
ｂ．前記水相容器に、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択される保存料を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、より好ましくは安息香酸を、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）の量で加えるステップと、
ｃ．混合物を、撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで、混合物の温度を７０℃〜８０℃に維持したままで混合するステップと、
ｄ．白色軟パラフィン、流動パラフィン、固形パラフィンなどを含む群から選択されるワックス状物質を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５％（ｗ／ｗ）の量で、油相容器に加え、７０℃〜８０℃まで加熱することによって前記ワックスを溶かすステップと、
ｅ．前記油相容器に、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール−１０００を含む群から選択される一次乳化剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の形態の一次乳化剤を、単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくはセトステアリルアルコールを、１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５％（ｗ／ｗ）の量で加え、任意選択で、ポリソルベート−８０、Ｓｐａｎ−８０などを含む群から選択される二次乳化剤、好ましくはポリソルベート−８０を、１〜５％
ｗ／ｗ、より好ましくは２％ ｗ／ｗの量で加え、混合物を、好ましくは撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで、混合物の温度を７０℃〜８０℃に維持したままで十分に混合するステップと、
ｆ．マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの範囲の真空下、かつ、７０℃〜８０℃で、水相および油相容器の内容物を混合容器に移し、混合物を、好ましくは撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで十分に混合して乳濁液を形成させるステップと、
ｇ．前記乳濁液を、好ましくは冷水の循環により、好ましくは冷却塔からの８℃〜１５℃の冷水を混合容器のジャケット中に循環させることにより、４５℃まで冷却するステップと、
ｈ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒を、単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくはプロピレングリコールを、５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２５％（ｗ／ｗ）の量で加え、前記ＡＰＩ容器の内容物を、不活性ガスのフラッシングに供し、前記不活性ガスが好ましくは窒素であり、フシジン酸ナトリウムを０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２．０８％（ｗ／ｗ）の量で加え、前記フシジン酸ナトリウムを混合物中で溶かすステップと、
ｉ．ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸を含む群から選択される酸を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくは硝酸を、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２５％（ｗ／ｗ）の量で使用することによって、ステップｈのＡＰＩ容器中の混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｊ．１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｉのＡＰＩ容器の内容物をステップｇの混合容器に移し、混合物を、１０００〜３０００ＲＰＭで、不活性ガスのフラッシング下、かつ、マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの真空下でホモジナイズするステップであって、前記不活性ガスは好ましくは窒素であるステップと、
ｋ．別の容器中で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸を含む群から選択される酸を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくは乳酸を、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）加え、精製水を約０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５％（ｗ／ｗ）で加えて混合物を形成させ、前記バイオポリマーであるキトサンを約０．０１％
ｗ／ｗ〜約１％ ｗ／ｗ、好ましくは約０．０１％ ｗ／ｗ〜約０．５％ ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．２５％ ｗ／ｗの量で溶かすステップと、
ｌ．１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｋのバイオポリマー混合物の内容物をステップｇの混合容器に移し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、不活性ガスのフラッシング下、かつ、マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの真空下でホモジナイズするステップであって、前記不活性ガスが好ましくは窒素であるステップと、
ｍ．冷却塔からの８℃〜１５℃の冷却した水の、混合容器のジャケット内への循環を用いて、ステップｊの混合容器の内容物を３０℃〜３７℃まで冷却するステップと、
ｎ．撹拌器およびホモジナイザーを止め、ステップｍの混合容器の混合物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
さらに、湿潤剤が請求項９のステップａの混合容器に加えられ、前記湿潤剤は、約５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２５％（ｗ／ｗ）を形成するように、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から、単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、選択される、方法。
【請求項１１】
請求項９および１０のいずれかに記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
さらに、キレート化剤が、請求項１０のステップａに加えられ、前記キレート化剤が、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）を形成するように、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から、単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、選択される、方法。
【請求項１２】
請求項９、１０、および１１のいずれかに記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
さらに、緩衝剤が請求項１０のステップａに加えられ、前記緩衝剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）である、方法。
【請求項１３】
請求項９から１２のいずれかに記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
さらに、抗酸化剤が請求項１０のステップｈに加えられ、前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択され、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）である、方法。
【請求項１４】
請求項８に記載のフシジン酸クリームの作製方法であって、
フシジン酸ナトリウムを原薬の原料として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中の無酸素環境下、ｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸に変換する前記ステップが、
ａ．２０％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３５％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の精製水を、水相容器中で７０℃〜８０℃まで加熱するステップと、
ｂ．前記水相容器に、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択される保存料を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、より好ましくは安息香酸を、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）の量で加えるステップと、
ｃ．ステップｂの前記水相容器に、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、０．０１％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）の量で加えるステップと、
ｄ．ステップｃの前記水相容器に、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を、０．００１％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）の量で加えるステップと、
ｅ．ステップｄの混合物を、撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで、混合物の温度を７０℃〜８０℃に維持したままで混合するステップと、
ｆ．白色軟パラフィン、流動パラフィン、固形パラフィンなどを含む群から選択されるワックス状物質を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５％（ｗ／ｗ）の量で、油相容器に加え、７０℃〜８０℃まで加熱することによって前記ワックスを溶かすステップと、
ｇ．ステップｆの前記油相容器に、好ましくはセトステアリルアルコール、セトマクロゴール−１０００を含む群から選択される非イオン性界面活性剤の形態の一次乳化剤を単独でまたは任意のその組合せのいずれかで、好ましくはセトステアリルアルコールを、１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５％（ｗ／ｗ）の量で加え、任意選択で、ポリソルベート−８０、Ｓｐａｎ−８０などを含む群から選択される二次乳化剤、好ましくはポリソルベート−８０を、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは２％ｗ／ｗの量で加え、前記混合物を、好ましくは撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで、前記混合物の温度を７５℃＋／−５℃に維持したままで十分に混合するステップと、
ｈ．マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの範囲の真空下、かつ、７０℃〜８０℃で、前記水相および油相容器の内容物を混合容器に移し、前記混合物を、好ましくは撹拌器を用いて、１０〜５０ＲＰＭで十分に混合して乳濁液を形成させるステップと、
ｉ．前記乳濁液を、好ましくは冷水を循環させることにより、好ましくは冷却塔からの８℃〜１５℃の冷水を混合容器のジャケット中に循環させることにより、４５℃まで冷却するステップと、
ｊ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくはプロピレングリコールを、５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２５％（ｗ／ｗ）の量で加え、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンを、０．００１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）の量で、前記プロピレングリコール中で連続的に混合することによって溶かすステップと、
ｋ．前記ＡＰＩ容器の内容物を、不活性ガスのフラッシングに供し、前記不活性ガスが好ましくは窒素であり、フシジン酸ナトリウムを０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２．０８％（ｗ／ｗ）の量で加え、前記フシジン酸ナトリウムを混合物中で溶かすステップと、
ｌ．ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸を含む群から選択される酸を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくは硝酸を、０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２５％（ｗ／ｗ）の量で使用することによって、ステップｋのＡＰＩ容器中の混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｍ．１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｌのＡＰＩ容器の内容物をステップｉの混合容器に移し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、不活性ガスのフラッシング下、かつ、マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの真空下で、ホモジナイズするステップであって、前記不活性ガスが好ましくは窒素であるステップと、
ｎ．別の容器中で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸を含む群から選択される酸を単独でまたは任意のそれらの組合せのいずれかで、好ましくは乳酸を、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）加え、精製水を約０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５％（ｗ／ｗ）で加えて混合物を形成させ、前記バイオポリマーであるキトサンを約０．０１％〜約１重量％、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．２５％ｗ／ｗの量で溶かすステップと、
ｏ．１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｎのバイオポリマー混合物の内容物をステップｉの混合容器に移し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、不活性ガスのフラッシング下、かつ、マイナス１０００〜マイナス３００水銀柱ミリメートルの真空下で、ホモジナイズするステップであって、前記不活性ガスが好ましくは窒素であるステップと、
ｐ．冷却塔からの８℃〜１５℃の冷却した水の、混合容器のジャケット内への循環を用いて、ステップｏの混合容器の内容物を３０℃〜３７℃まで冷却するステップと、
ｑ．撹拌器およびホモジナイザーを止め、ステップｎの前記混合容器の混合物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、方法。