【手続補正書】
【提出日】平成26年8月21日(2014.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌の治療方法、またそのような治療に有用な組み合わせに関する。特に、本方法は、ＶＥＧＦＲ阻害剤：５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド(N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)6,8-dimethy;-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamide)またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる新規な組み合わせ、その組み合わせを含んでなる医薬組成物およびそのような組み合わせを癌の治療において使用する方法に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを上記ヒトにインビボ投与することを含んでなる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせをそのようなヒトにインビボ投与することを含んでなり、この組み合わせがある特定期間内で投与され、かつこの組み合わせがある期間にわたって投与される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを上記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、この組み合わせの化合物は順次投与される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明は、抗増殖活性を示す組み合わせに関する。適切には、本方法は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩（以下、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩）である構造Ｉ：
【化３】
2013536243.tif 000001
で表わされる化合物と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物（以下、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物）である構造ＩＩ：
【化４】
2013536243.tif 000002
で表わされる化合物との併用投与により癌を治療する方法に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせを提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
本発明は、治療に使用するための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせも提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
本発明は、癌の治療に使用するための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせも提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを含んでなる医薬組成物も提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせキットも提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本発明は、薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせの使用も提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明はまた、癌の治療用薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせの使用に提供する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
本発明は癌を治療する方法も提供し、この方法は、治療を必要とする患者に５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを投与することを含んでなる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実験の詳細
実施例１：カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表Ｉに示す割合で充填することによって、本発明の組み合わせを投与するための経口剤形が形成される。
【表４】
2013536243.tif 000003
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例３：カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表ＩＩＩに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形が形成される。
【表６】
2013536243.tif 000004
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例４：錠剤組成物
以下の表ＩＶに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物が、１０％ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
【表７】
2013536243.tif 000005
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例６：錠剤組成物
以下の表ＶＩに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物の一方が、１０％ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥され、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
【表９】
2013536243.tif 000006
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
本発明の好ましい態様を上記により説明してきたが、本発明が本明細書で開示の明確な指示に限定されないこと、また以下の請求項の範囲に含まれる全ての変型に対する権利を留保することを理解されたい。
（１）  （ｉ）構造（Ｉ）：
【化５】
2013536243.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化６】
2013536243.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と
を含んでなる、組み合わせ。
（２）  前記構造（Ｉ）の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、（１）に記載の組み合わせ。
（３）  （１）または（２）に記載の組み合わせを薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
（４）  前記構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１２００ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、前記構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回投与される、（１）〜（３）のいずれかに記載の組み合わせ。
（５）  癌の治療用薬剤の製造における、（１）〜（４）のいずれかに記載の組み合わせの使用。
（６）  治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（６）に記載の方法。
（８）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（７）に記載の方法。
（９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（１０）  治療を必要とするヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（１１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−ェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１０）に記載の方法。
（１２）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１１）に記載の方法。
（１３）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（１４）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１０）に記載の方法。
（１５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１１）に記載の方法。
（１６）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１２）に記載の方法。
（１７）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１３）に記載の方法。
（１８）  治療を必要とするヒトにおいて、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２遺伝子に関して野生型または変異型である、あるいはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（１９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量を１日１回、１個以上の錠剤として投与し、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１８）に記載の方法。
（２０）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１９）に記載の方法。
（２１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２０）に記載の方法。
（２２）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１８）に記載の方法。
（２３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１９）に記載の方法。
（２４）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２０）に記載の方法。
（２５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２１）に記載の方法。
（２６）  治療を必要とするヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
（２７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（２６）に記載の方法。
（２８）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（２７）に記載の方法。
（２９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて任意の１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２８）に記載の方法。
（３０）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２６）に記載の方法。
（３１）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２７）に記載の方法。
（３２）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２８）に記載の方法。
（３３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２９）に記載の方法。
（３４）  治療を必要とするヒトにおいて、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２遺伝子に関して野生型または変異型であるかあるいはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
（３５）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（３４）に記載の方法。
（３６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（３５）に記載の方法。
（３７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（３６）に記載の方法。
（３８）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３４）に記載の方法。
（３９）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３５）に記載の方法。
（４０）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３６）に記載の方法。
（４１）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３７）に記載の方法。
（４２）  Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（３６）に記載の方法。
（４３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４２）に記載の方法。
（４４）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜２１連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜２１日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２９）に記載の方法。
（４５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４４）に記載の方法。
（４６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（９）に記載の方法。
（４７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（４９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１３）に記載の方法。
（５０）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（５１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２１）に記載の方法。
（５２）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２２）に記載の方法。
（５３）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（５４）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（５５）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２０）に記載の方法。
（５６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に毎日少なくとも７連続日にわたって投与される、（１８）に記載の方法。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
2013536243.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
2013536243.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と
を含んでなる、組み合わせ。
【請求項２】
前記構造（Ｉ）の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の組み合わせを薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
【請求項４】
前記構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１２００ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、前記構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ヒトにおいて癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、薬剤または組み合わせキット。
【請求項６】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項５に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項７に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項９】
前記癌が、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項５に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１０】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項９に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１１】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１０に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に少なくとも１４日にわたって投与される、請求項１１に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１３】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項９に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１６】
ヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、薬剤または組み合わせキット。
【請求項１７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１７に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて任意の１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項１８に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項２０】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項２１】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と共に癌の治療に用いるための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬剤。
【請求項２２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と共に癌の治療に用いるための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる薬剤。