【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年5月22日(2012.5.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩の結晶。
【請求項２】
単結晶である、請求項１記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩の結晶。
【請求項３】
本質的に、Ｘ線回折法−分析による次のピーク：
３．７
１０．３
１２．１
１３．８
１６．４
１９．２
２２．２
を有する、請求項１又は２記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩の結晶。
【請求項４】
本質的に、Ｘ線回折法−分析により測定された次のピーク：
2008521764.tif 000001
を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩の結晶。
【請求項５】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶。
【請求項６】
単結晶である、請求項５記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶。
【請求項７】
本質的に、Ｘ線回折法−分析による次のピーク：
４．３
１０．１
２０．２
２１．４
２４．０
を有する、請求項５又は６記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶。
【請求項８】
本質的に、Ｘ線回折法−分析により測定された次のピーク：
2008521764.tif 000002
を有する、請求項５から７までのいずれか１項記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶。
【請求項９】
１７５℃〜１９５℃の温度から分解（ＤＳＣ、加熱速度２Kmin-1）を示す、請求項５から８までのいずれか１項記載のＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶。
【請求項１０】
遊離塩基としてのＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジドの結晶。
【請求項１１】
単結晶である、請求項１０記載の遊離塩基としてのＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジドの結晶。
【請求項１２】
本質的に、Ｘ線回折法−分析による次のピーク：
３．２
６．４
１０．２
１９．７
を有する、請求項１０又は１１記載の遊離塩基としてのＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジドの結晶。
【請求項１３】
本質的に、Ｘ線回折法−分析により測定された次のピーク：
2008521764.tif 000003
を有する、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の遊離塩基としてのＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジドの結晶。
【請求項１４】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び硫酸アニオンを１．５〜２．５：１のモル比で有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の結晶。
【請求項１５】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び硫酸アニオンを２：１のモル比で有する、請求項１４記載の結晶。
【請求項１６】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び硫酸水素アニオンを０．５〜１．５：１のモル比で有する、請求項５から９までのいずれか１項記載の結晶。
【請求項１７】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び硫酸水素アニオンを１：１のモル比で有する、請求項１６記載の結晶。
【請求項１８】
その都度２つの分子Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び硫酸アニオンからなる単位を含む、請求項１から４、１４及び１５までのいずれか１項記載の結晶。
【請求項１９】
２つの分子Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジドが単位中で異なる配座で存在する、請求項１８記載の結晶。
【請求項２０】
塩１molあたり水３molを有する、請求項１から４、１４、１５、１８及び１９までのいずれか１項記載の結晶。
【請求項２１】
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニルピペラジド、Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩又はＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶の製造方法であって、次の工程：
（ａ）化合物Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド又はその塩の１つを準備する工程、
（ｂ）工程（ａ）からの化合物又はその塩を、結晶の形成に適した溶剤中に溶解及び／又は懸濁させる工程、
（ｃ）結晶を分離する工程
を含む、製造方法。
【請求項２２】
さらに付加的な工程：
（ｄ）適した溶剤又は溶剤の混合物から、工程（ｃ）からの結晶を再結晶させる工程
を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）において、Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニルピペラジド−硫酸水素塩を準備する、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項２４】
場合により薬剤学的に適合性の担持剤又は／及び助剤と併用した、請求項１から２０までのいずれか１項記載の結晶を作用物質として含有する医薬。
【請求項２５】
経口に、鼻に、吸入により、直腸に又は／及び非経口的に投与可能な薬剤である、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
ウロキナーゼ及び／又はウロキナーゼレセプターの病的な過剰発現が随伴されている病気の制圧のための薬剤学的組成物を製造するための、Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド、Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸塩又はＮ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド−硫酸水素塩の結晶の使用。
【請求項２７】
腫瘍処置及び／又は腫瘍予防のための請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
転移形成の処置又は予防のための請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
一次腫瘍の処置のための請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
経口投与可能な組成物が製造される、請求項２６から２９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項３１】
組成物が、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ペレット、粉末、坐剤、溶液、シロップ、乳濁剤、リポソーム又は／及び懸濁剤の形で製造される、請求項３０記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
本発明による結晶変態は、Ｘ線回折法により調べられ、かつ好ましくは、第３．１表（硫酸塩ＷＸ−６７１．２）、第７．１表（硫酸水素塩ＷＸ−６７１．１）及び第１１．１表（遊離塩基）に示されたピークを有する。本発明による結晶変態は、本質的には、図５（硫酸塩ＷＸ−６７１．２）、図１３（硫酸水素塩ＷＸ−６７１．１）及び図１９（遊離塩基）に示されたピークを有する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
例において以下に記載されているように、Ｘ線回折法−分析に加えて、熱分析検査も実施した（示差走査熱量測定法、ＤＳＣ及び熱重量測定法、ＴＧＡ）。その場合に、硫酸水素塩ＷＸ−６７１．１の結晶化合物が約１７５℃〜１９５℃の温度で、より正確には約１８５℃からの範囲内で（２Kmin-1の加熱速度の場合）分解することがわかった。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
結晶性の検査
方法：Ｘ線回折法（ＸＲＤ）；顕微鏡法
第１．２表
【表２】
2008521764.tif 000004
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
例２
ＷＸ−６７１．２（硫酸塩）の結晶化及び単結晶  Ｘ線構造分析
Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニル−ピペラジド−硫酸塩の新規の形は、化合物ＷＸ−６７１の硫酸水素塩（ＷＸ−６７１．１）を水中に懸濁させ、かつ形成される結晶化合物を分離することによって得られる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
この際に製造された結晶質材料（ＷＸ−６７１．２）から、Ｘ線構造を決定した。この際に単結晶も得られた。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
Ｘ線構造分析の結果は、図１〜図３及び図７〜図９に示されている。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
例３
ＷＸ−６７１．２（硫酸塩）のＸ線回折法
Ｘ線回折図形を、位置敏感型検出器（ＰＳＤ、５゜）、ゲルマニウム［１ １ １］−一次モノクロメーター及びＣｕＫα １．６kWセラミックＸ線管（１．５４０６Å）を備えたデバイシェラー回折計STOE STADI-Pを使用して得た。使用したプログラム：Stoe WinXpow, バージョン2.03 (2003)。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
第３．１表
ＷＸ−６７１．２のＸ線回折法−ピークリスト
【表５】
2008521764.tif 000005
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
ＷＸ−６７１．１は、その結晶形（変態Ａ）及び２つのメソ相Ｂ及びＣで存在する。このＷＸ−６７１．１は約１８５℃（変態Ａ及びメソ相Ｂ）もしくは１５６℃（メソ相Ｃ）から分解する。変態Ａの結晶性の検出のために、Ｘ線構造決定を実施する。変態Ａは、室温で熱力学的に安定な形である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
例７
ＷＸ−６７１．１（硫酸水素塩）のＸ線回折法
変態ＡのＸ線回折図形（図１３）は、結晶相に特徴的な、より大きい２θ角での多数のシャープなピークのパターンを示す。結晶相の存在の確認のためには、別の検査、例えばＸ線構造分析が実施される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
メソ相ＢのＸ線回折図形（図１４）において、約５゜の２θ角でのシャープなピーク及び約８゜〜約２５゜の低い強度での別の反射が観察された。ピークの位置及び数は、変態Ａのそれらに類似する。小さいθ角で存在しているピークは、分子の長距離秩序の存在を示唆し、低い強度を有するピークは、短距離秩序の存在を証明する。メソ相Ｂが、結晶形でも無定形でもなく、おそらくメソ相として存在することが推定されうる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
メソ相ＣのＸ線回折図形（図１５）は同様に、メソモルフィック化合物に特徴的なパターン：小さい２θ角での強いピークを示す。Ｘ線回折図形は、メソ相Ｃが結晶相ではなく、かつ存在する長距離秩序のために無定形相に分類されることができないことを証明する。メソ相ＢのＸ線図形との比較は、メソ相Ｃがおそらくより低い秩序度を有する相を形成することを示す。それについての指摘は、メソ相Ｂの場合に、約８゜〜約２５゜の２θ角の間での著しくはっきりしており、かつより集中的な反射である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
第７．１表
ＷＸ−６７１．１（硫酸水素塩）の結晶変態のＸ線回折法−ピークリスト
【表６】
2008521764.tif 000006
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
例８
ＷＸ−６７１（遊離塩基）の再結晶
作用物質ＷＸ−６７１を、熱分析的に（ＤＳＣ、ＴＧＡ）、Ｘ線回折法により並びに多形への有機溶剤からの結晶化により調べる。ＷＸ−６７１は変態（変態Ａ）で結晶化する。作用物質は、極めて僅かな結晶化傾向を示す。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
ＷＸ−６７１を、異なる極性の溶剤（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール）中に溶解させた。溶液を、ろ過し、四分し、作用物質を異なる速度で結晶化させた。室温での乾燥後に、サーモグラム（ＤＳＣ、ＴＧＡ）及びＸ線回折図形を記録した。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
例１１
ＷＸ−６７１（遊離塩基）のＸ線回折法
図１９は、冷凍庫中でのアセトニトリルからの結晶化後の作用物質のＸ線回折図形を示す（変態Ａ）。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
第１１．１表
ＷＸ−６７１（遊離塩基）のＸ線回折法−ピークリスト
試料を、アセトニトリルから冷凍庫中で結晶化させた。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
【図１】分子Ａ（ＷＸ−６７１．２）についてのラベル表示を有するOrtepプロット（５０％）。
【図２】分子Ｂ（ＷＸ−６７１．２）についてのラベル表示を有するOrtepプロット（５０％）。
【図３】２つの分子ＷＸ−６７１．２及び硫酸アニオンからなる単位の単位格子内の独立した分子を示す図。
【図４】ＷＸ−６７１．２の単結晶データを使用してシミュレーションしたＸ線回折図形。
【図５】ＷＸ−６７１．２の実験によるＸ線回折図形。
【図６ａ】ＷＸ−６７１．２についての図４及び図５によるシミュレーションしたＸ線回折パターン及び実験によるＸ線回折パターンのオーバーラップを示す図。
【図６ｂ】水中撹拌後のＷＸ−６７１．２のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図７】ＷＸ−６７１．２の結晶データ及び構造リファインメント。
【図８】ＷＸ−６７１．２の結合距離［Å］及び角度［゜］。
【図９】ＷＸ−６７１．２のねじれ角［゜］。
【図１０】ＷＸ−６７１．１（変態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図１１】ＷＸ−６７１．１の試料（メソ相Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図１２】ＷＸ−６７１．１のメソ相ＣのＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図１３】ＷＸ−６７１．１の変態ＡのＸ線回折図形。
【図１４】ＷＸ−６７１．１のメソ相ＢのＸ線回折図形。
【図１５】ＷＸ−６７１．１のメソ相ＣのＸ線回折図形。
【図１６】遊離塩基ＷＸ−６７１の無定形出発物質のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図１７】アセトニトリルから冷凍庫中で結晶化させた遊離塩基ＷＸ−６７１の試料のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラム。
【図１８】冷凍庫中でのアセトニトリルから結晶化後の遊離塩基ＷＸ−６７１の顕微鏡写真。
【図１９】冷凍庫中でのアセトニトリルからの結晶化後の遊離塩基ＷＸ−６７１のＸ線回折図形。
【図２０】２２℃での遊離塩基ＷＸ−６７１の水蒸気の収着等温線。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図４】
2008521764.tif 000007
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図５】
2008521764.tif 000008
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図６ａ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図６ａ】
2008521764.tif 000009
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１３】
2008521764.tif 000010
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１４】
2008521764.tif 000011
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１５】
2008521764.tif 000012
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１９】
2008521764.tif 000013