【手続補正書】
【提出日】平成23年9月14日(2011.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
これらの化合物および薬学的に許容可能な組成物は、限定するものではないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病を含む、種々の疾患、障害、または病態の処置または重症度の軽減に有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化６４】
2010539185.tif 000001
であって、
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、式中、各ＺＡは独立して結合もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、かつＲ５はアリールもしくはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素または−Ｘ−ＲＡで任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体。
（項目２）
Ｒ３が、
【化６５】
2010539185.tif 000002
から選択され、
式中、環Ａ１が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式の環であるか；環Ａ１が、任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式もしくは三環式の芳香族環を形成し、ここで各環が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ１が０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環であって、該ヘテロ原子が窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ１が任意に置換されているフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ２が、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２が：
【化６６】
2010539185.tif 000003
【化６７】
2010539185.tif 000004
から選択され、
式中、環Ａ２が、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ１に縮合されている、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が水素、または任意に置換されているＣ１−３アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が水素または−ＣＨ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
【化６８】
2010539185.tif 000005
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ
【化６９】
2010539185.tif 000006
を有しており、
式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々が独立してＣＨまたはＮから選択され；かつ
Ｘ６がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩＡ中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々がＣＨである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が式ＩＩＩＡの化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
項目１３に記載の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６が、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物中の環Ａ２と一緒になって：
【化７０】
2010539185.tif 000007
【化７１】
2010539185.tif 000008
【化７２】
2010539185.tif 000009
【化７３】
2010539185.tif 000010
から選択される、任意に置換されている環である、化合物。
（項目１７）
前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
【化７４】
2010539185.tif 000011
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａ２が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
項目１７に記載の化合物であって、該化合物が、式ＶＡ−１
【化７５】
2010539185.tif 000012
を有し、
式中、各ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、式中該ヘテロアリールまたは複素環式が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立してかつ任意に−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており、
ＷＲＷ５が、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、化合物。
（項目２０）
項目１９に記載の化合物であって、該化合物が式Ｖ−Ａ−３：
【化７６】
2010539185.tif 000013
であって、式中、環Ｂが、５〜７員の単環もしくは二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、最大ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで任意に置換されており；
ＱがＷであり；
ＲＱがＲＷであり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、化合物。
（項目２１）
項目１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−２：
【化７７】
2010539185.tif 000014
を有し、
式中、
ＲＷ１が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
各ＲＷ３が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここで、該環が任意に最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、化合物。
（項目２２）
ＷＲＷ１が水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
項目２１に記載の化合物であって、各ＲＷ３が水素、Ｃ１−４アルキルであるか；または両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−６脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、式中該脂環式または複素環が、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２４）
項目２１に記載の化合物であって、環Ａ２が：
【化７８】
2010539185.tif 000015
から選択され、
式中、該環が任意に置換されている、化合物。
（項目２５）
項目２４に記載の化合物であって、式Ｖ−Ｂ−３：
【化７９】
2010539185.tif 000016
を有し、
式中、
Ｇ４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、任意に置換されているＣ１−６脂肪族、アリール−Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ４が任意に最大４個までのＷＲＷ置換基で置換されており；ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２つのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ５は水素、ＣＮ、または任意に置換されているＣ１−６脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２６）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはＣＦ３で任意に置換されており、かつここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２７）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、化合物。
（項目２８）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＧ４がハロ、Ｃ１−６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが任意にＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３である、かつＧ４がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、化合物。
（項目３０）
前記化合物が表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
（項目３２）
前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養性剤から選択される追加の薬剤を含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
ＣＦＴＲと式（Ｉ）の化合物：
【化８０】
2010539185.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩または互変異性体とを接触させる工程を包含する、ＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、式中：
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡが独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ５はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているかまたはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここでＸの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６脂肪族基であって、−Ｘ−ＲＡで任意に置換されており；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、
方法。
（項目３４）
患者における疾患を処置またはその重症度を緩和する方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラ−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症；原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直緊張性ジストロフィー、ならびに、海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法は、該患者に対して、項目３３に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
インビトロまたはインビボにおいて生体サンプル中でＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットであって、
（ｉ）項目３３に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生体サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程；
のための説明書と；
を備える、キット。
（項目３６）
項目３５に記載のキットであって、
ａ）追加の組成物と前記生体サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下における該ＣＦＴＲの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＣＦＴＲの密度とを比較する工程と；
のための説明書をさらに備える、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化６４】
2010539185.tif 000018
であって、
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、式中、各ＺＡは独立して結合もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、かつＲ５はアリールもしくはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素または−Ｘ−ＲＡで任意に置換されているＣ１−６脂肪族基であり；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ３が、
【化６５】
2010539185.tif 000019
から選択され、
式中、環Ａ１が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式の環であるか；環Ａ１が、任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式もしくは三環式の芳香族環を形成し、ここで各環が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環であって、該ヘテロ原子が窒素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が任意に置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が：
【化６６】
2010539185.tif 000020
【化６７】
2010539185.tif 000021
から選択され、
式中、環Ａ２が、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ１に縮合されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、または任意に置換されているＣ１−３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素または−ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
【化６８】
2010539185.tif 000022
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ
【化６９】
2010539185.tif 000023
を有しており、
式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々が独立してＣＨまたはＮから選択され；かつ
Ｘ６がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩＡ中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々がＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が式ＩＩＩＡの化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６が、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物中の環Ａ２と一緒になって：
【化７０】
2010539185.tif 000024
【化７１】
2010539185.tif 000025
【化７２】
2010539185.tif 000026
【化７３】
2010539185.tif 000027
から選択される、任意に置換されている環である、化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
【化７４】
2010539185.tif 000028
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａ２が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、該化合物が、式ＶＡ−１
【化７５】
2010539185.tif 000029
を有し、
式中、各ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、式中該ヘテロアリールまたは複素環式が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立してかつ任意に−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており、
ＷＲＷ５が、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、該化合物が式Ｖ−Ａ−３：
【化７６】
2010539185.tif 000030
であって、式中、環Ｂが、５〜７員の単環もしくは二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、最大ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで任意に置換されており；
ＱがＷであり；
ＲＱがＲＷであり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−２：
【化７７】
2010539185.tif 000031
を有し、
式中、
ＲＷ１が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
各ＲＷ３が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、これらは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここで、該環が任意に最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、化合物。
【請求項２２】
ＷＲＷ１が水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、各ＲＷ３が水素、Ｃ１−４アルキルであるか；または両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−６脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、これらは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、式中該脂環式または複素環が、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
【請求項２４】
請求項２１に記載の化合物であって、環Ａ２が：
【化７８】
2010539185.tif 000032
から選択され、
式中、該環が任意に置換されている、化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、式Ｖ−Ｂ−３：
【化７９】
2010539185.tif 000033
を有し、
式中、
Ｇ４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、任意に置換されているＣ１−６脂肪族、アリール−Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ４が任意に最大４個までのＷＲＷ置換基で置換されており；ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２つのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ５は水素、ＣＮ、または任意に置換されているＣ１−６脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはＣＦ３で任意に置換されており、かつここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている、化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＧ４がハロ、Ｃ１−６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが任意にＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている、化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３である、かつＧ４がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、化合物。
【請求項３０】
前記化合物が表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養性剤から選択される追加の薬剤を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物：
【化８０】
2010539185.tif 000034
またはその薬学的に許容可能な塩または互変異性体を含む、ＣＦＴＲ活性を調節するための組成物であって、式中：
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡが独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ５はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているかまたはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここでＸの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６脂肪族基であって、−Ｘ−ＲＡで任意に置換されており；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、
組成物。
【請求項３４】
患者における疾患を処置またはその重症度を緩和するための請求項３３に記載の組成物であって、該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラ−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症；原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直緊張性ジストロフィー、ならびに、海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該組成物は、式Ｉの化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項３５】
インビトロまたはインビボにおいて生体サンプル中でＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットであって、
（ｉ）請求項３３に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生体サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程；
のための説明書と；
を備える、キット。
【請求項３６】
請求項３５に記載のキットであって、
ａ）追加の組成物と前記生体サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下における該ＣＦＴＲの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＣＦＴＲの密度とを比較する工程と；
のための説明書をさらに備える、キット。