(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の治療に有用な新規のカルバゾール化合物，その製造方法及びこれらを含む医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2004277404.tif 000052〔式中、Ｗ1は、これが結合している炭素原子と一緒に、フェニル基又はピリジル基を表し、Ｚは、明細書に定義したような式Ｕ−Ｖの基を表し、Ｑ1は、酸素原子又は明細書に定義したようなＮＲ2基を表し、Ｑ2は、酸素原子又は明細書に定義したようなＮＲ′2基を表し、Ｘ1、Ｘ2，Ｘ′1及びＸ′2はそれぞれ、水素原子又はヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト若しくはアルキルチオ基を表し、Ｙ1、Ｙ2，Ｙ′1及びＹ′2はそれぞれ水素原子を表すか、あるいはＸ1及びＹ1、Ｘ2及びＹ2、Ｘ′1及びＹ′1、Ｘ′2及びＹ′2は、これらを有する炭素原子と一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、Ｒ1は、明細書に定義したとおりである〕で示される化合物、医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004277404.tif 000031
〔式中、
Ａは、飽和又は部分若しくは完全不飽和環を表し（ここで、不飽和は、場合により環に芳香族性を付与する）、
Ｗ1は、これが結合している炭素原子と一緒に、フェニル基又はピリジル基を表し、
Ｚは、１つ以上の同一又は異なる式：Ｕ−Ｖの基（ここで
Ｕは、単結合、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖又は直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル鎖（場合により、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ以上の同一若しくは異なる基により置換されており、かつ／又は場合により１つ以上の不飽和結合を含む）を表し、
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、アジド、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ホルミル、カルボキシ、アミノカルボニル、ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−Ｔ1、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ1、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ3、−Ｏ−Ｔ′2−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ′2−ＯＲ3、−Ｏ−Ｔ′2−ＣＯ2Ｒ3、及び−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ3から選択される基を表し、ここで
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表すか、あるいはＲ3＋Ｒ4は、これらを有する窒素原子と、一緒になって飽和単環式又は二環式複素環（５〜１０個の環原子を有し、場合により環系に酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含み、そして場合により直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖又は分岐モノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基により置換されている）を形成し、
Ｔ1は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）；アリール、及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表すか；あるいはＴ1は、直鎖又は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル鎖（場合により、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）を表し、
Ｔ2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｔ′2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（場合により１つ以上のヒドロキシ基で置換されている）を表し、
ｔは、０〜２の整数を表す）を表すか、あるいは
Ｚは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選択される基を表し、
Ｑ1は、酸素原子及びＮＲ2基（ここで、Ｒ2は、水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される基を表すか；あるいはＲ2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）を表す（基：Ｒ3、Ｒ4及びＴ2は、前記と同義である））から選択される基を表し、
Ｑ2は、酸素原子及びＮＲ′2基（ここで、Ｒ′2は、水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される基を表すか；あるいはＲ′2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）を表す（基：Ｒ3、Ｒ4及びＴ2は、前記と同義である））から選択される基を表し、
Ｘ1は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ1及びＹ1は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ2は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ2及びＹ2は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ′1は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ′1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ′1及びＹ′1は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ′2は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ′2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ′2及びＹ′2は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｒ1は、水素原子及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルコキシ又はＮＲ3Ｒ4（基：Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される１つ以上の基により置換されている）から選択される基を表すか；あるいはＲ1は、式（ａ）：
【化２】
2004277404.tif 000032
（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、結合、あるいは水素原子、ハロゲン原子、並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、アリール、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）、アジド、−Ｎ＝ＮＲ3（ここで、Ｒ3は、前記と同義である）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される１つ以上の基により置換されている）を表すか；あるいはＲ5は、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを表す）から選択される基を表し、
Ｒeは、メチレン基（Ｈ2Ｃ＝）又は式：−Ｕ1−Ｒaの基（ここで、Ｕ1は、単結合又はメチレン基を表し、そしてＲaは、前記と同義である）を表し、
ｎは、０又は１である（当然のことながら、式（ａ）の基は、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd又はＲeにより窒素原子に結合している））で示される基を表す〕
で示される化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩（ただし、
式（Ｉ）の化合物は、下記化合物：
−  ３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
−  ５−エチル−３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
−  ３ｂ，６ａ，７，１１ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
−  ３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロフロ〔３，４−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
を除くものであり、
そしてここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味することが理解され、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4（基：Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）。
【請求項２】
Ｘ1及びＹ1が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、Ｘ2及びＹ2が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、Ｘ′1及びＹ′1が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、そしてＸ′2及びＹ′2が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項３】
Ｑ1が、−ＮＲ2基（ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である）を表すことを特徴とする、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項４】
Ｑ2が、−ＮＲ′2基（ここで、Ｒ′2は、式（Ｉ）と同義である）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項５】
式（IA）：
【化３】
2004277404.tif 000033
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2、Ｗ1及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項６】
式（IB）：
【化４】
2004277404.tif 000034
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項７】
式（IC）：
【化５】
2004277404.tif 000035
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項８】
式（ID）：
【化６】
2004277404.tif 000036
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｗ1、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項９】
式（IE）：
【化７】
2004277404.tif 000037
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜４及び８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１０】
式（IF）：
【化８】
2004277404.tif 000038
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜４及び８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｚが、式：Ｕ−Ｖの基（ここで、Ｕは、単結合を表し、そしてＶは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：ニトロ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及びＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素原子を表す）から選択される基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１２】
Ｚが、式：Ｕ−Ｖの基（ここで、Ｕは、単結合を表し、そしてＶは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：ヒドロキシ及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はＲaにより窒素原子に結合している式（ａ）：
【化９】
2004277404.tif 000039
〔式中、
Ｒb、Ｒc及びＲdは、ヒドロキシ基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基（ここで、Ｒ5は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す）を表し、
Ｒeは、式：−Ｕ1−Ｒaの基（ここで、Ｕ1は、メチレン基を表し、そしてＲaは、Ｒb、Ｒc及びＲdと同義である）を表し、そしてｎは、０である〕で示される基を表すことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１５】
Ｒ2が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、又はＯＲ3若しくはＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１６】
Ｒ2が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表すことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１７】
Ｒ′2が、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表すことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１８】
・  １Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２，５−ジメチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  １０−ヒドロキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１０】
2004277404.tif 000040
〔式中、Ｒ2aは、水素原子又はメチル基を表し、そしてＲ1、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで処理することにより、式（III）：
【化１１】
2004277404.tif 000041
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（III）の化合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次に塩酸の存在下に置くことにより、式（IV）：
【化１２】
2004277404.tif 000042
〔式中、Ｒ1、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（IV）の化合物を、式（Ｖ）：
【化１３】
2004277404.tif 000043
〔式中、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2及びＹ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）及び（I/b）：
【化１４】
2004277404.tif 000044
〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（I/a）及び／又は（I/b）の化合物に、場合によりトリフルオロ酢酸を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/c）：
【化１５】
2004277404.tif 000045
〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/a）、（I/b）及び（I/c）の化合物は全体として、式（I/d）：
【化１６】
2004277404.tif 000046
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を構成するが、ここで
式（I/d）の化合物に、場合により式（VII）：
Ｒ2b−ＮＨ2        （VII）
〔式中、Ｒ2bは、水素原子及びメチル基を除いて、式（Ｉ）中のＲ2と同義である〕で示される化合物を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/e）：
【化１７】
2004277404.tif 000047
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ2b、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、順に式（IV）、（I/a）及び（I/b）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/f）：
【化１８】
2004277404.tif 000048
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ2a、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/d）、（I/e）及び（I/f）の化合物は全体として、式（I/g）：
【化１９】
2004277404.tif 000049
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を構成するが、ここで
式（I/g）の化合物を、Ｒ′2が、水素原子又はメチル基を表すとき、場合により順に式（III）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/i）：
【化２０】
2004277404.tif 000050
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（I/i）の化合物に、場合により式（VIII）：
Ｒ′2b−ＮＨ2          （VIII）
〔式中、Ｒ′2bは、水素原子及びメチル基の定義を除いて、式（Ｉ）中のＲ′2と同義である〕で示される化合物を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/j）：
【化２１】
2004277404.tif 000051
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2b、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/a）〜（I/j）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成するが、
これらを、適宜、従来の精製法により精製すること、必要に応じて、従来の分離法によりその異なる異性体に分離してもよいこと、これらの置換基：Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeを、糖化学の分野において使用される有機合成の従来法により修飾してもよいこと、そして必要に応じて、これらの化合物を薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換すること、を特徴とする方法。
【請求項２０】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、それ自体で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体との組合せで含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２１】
癌の処置における医薬として使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
抗癌療法のニーズは、より活性があり、かつより耐容性が良好である医薬を入手することを目的とした、新しい抗増殖剤の絶え間のない開発を要求する。本発明の化合物は、特に抗腫瘍性を示し、このため癌の治療に有用なものである。本発明の化合物で治療することができる癌の種類では、何ら限定するわけではないが、腺癌及び上皮癌、肉腫、神経膠腫及び白血病が言及される。これらの性質のために、本発明の化合物は、有利には現在利用されている全ての細胞障害性治療と、更には放射線療法（毒性がそれによって増大しない）と、及び癌に対して指向される種々のホルモン療法（血液及び前立腺）と併用することができる。
【０００３】
特許出願WO 95/07910及びWO 96/04906は、インドール化合物を記述しており、そしてこれらを、一方ではその抗ウイルス活性について、そして他方では再狭窄の治療及び予防について特許請求している。特許出願WO 00/47583、WO 97/21677及びWO 96/11933は、シクロペンタ〔ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール化合物を開示しているが、これらは、化合物のインドール部分及びシクロペンテン部分で、芳香環又は非芳香環系に縮合しており、そして場合によりヘテロ原子を含む。これらの化合物は、薬理活性を示し、このため癌の治療に特に有用なものである。特許出願WO 01/85686は、神経変性疾患、炎症、虚血及び癌の治療において使用するための、ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール化合物を記述している。特許出願WO 02/24699は、一方では抗菌治療における使用のため、そして他方では皮膚の脱臭剤及び殺菌剤として、テトラヒドロカルバゾール化合物を記述している。
【０００４】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００５】
【化２２】
2004277404.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ａは、飽和又は部分若しくは完全不飽和環を表し（ここで、不飽和は、場合により環に芳香族性を付与する）、
Ｗ1は、これが結合している炭素原子と一緒に、フェニル基又はピリジル基を表し、
Ｚは、１つ以上の同一又は異なる式：Ｕ−Ｖの基（ここで
Ｕは、単結合、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖又は直鎖若しくは分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル鎖（場合により、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１つ以上の同一若しくは異なる基により置換されており、かつ／又は場合により１つ以上の不飽和結合を含む）を表し、
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、アジド、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ホルミル、カルボキシ、アミノカルボニル、ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−Ｔ1、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ1、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ1、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｔ2−ＣＯ2Ｒ3、−Ｏ−Ｔ′2−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ′2−ＯＲ3、−Ｏ−Ｔ′2−ＣＯ2Ｒ3、及び−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ3から選択される基を表し、ここで
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表すか、あるいはＲ3＋Ｒ4は、これらを有する窒素原子と、一緒になって飽和単環式又は二環式複素環（５〜１０個の環原子を有し、場合により環系に酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含み、そして場合により直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖又は分岐モノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基により置換されている）を形成し、
Ｔ1は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）；アリール、及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表すか；あるいはＴ1は、直鎖又は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル鎖（場合により、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される基により置換されている）を表し、
Ｔ2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｔ′2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（場合により１つ以上のヒドロキシ基で置換されている）を表し、
ｔは、０〜２の整数を表す）を表すか、あるいは
Ｚは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選択される基を表し、
Ｑ1は、酸素原子及びＮＲ2基（ここで、Ｒ2は、水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される基を表すか；あるいはＲ2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）を表す（基：Ｒ3、Ｒ4及びＴ2は、前記と同義である））から選択される基を表し、
Ｑ2は、酸素原子及びＮＲ′2基（ここで、Ｒ′2は、水素原子並びに基：直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−Ｔ2−ＮＲ3Ｒ4、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される基を表すか；あるいはＲ′2は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ハロゲン原子並びに基：シアノ、ニトロ、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル）アミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）を表す（基：Ｒ3、Ｒ4及びＴ2は、前記と同義である））から選択される基を表し、
Ｘ1は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ1及びＹ1は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ2は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ2及びＹ2は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ′1は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ′1は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ′1及びＹ′1は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｘ′2は、水素原子並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオから選択される基を表し、
Ｙ′2は、水素原子を表すか、あるいは
Ｘ′2及びＹ′2は、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル又はチオカルボニル基を形成し、
Ｒ1は、水素原子及び直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルコキシ又は−ＮＲ3Ｒ4（基：Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される１つ以上の基により置換されている）から選択される基を表すか；あるいはＲ1は、式（ａ）：
【０００７】
【化２３】
2004277404.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ他と独立に、結合、あるいは水素原子、ハロゲン原子、並びに基：ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、アリール、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）、アジド、−Ｎ＝ＮＲ3（ここで、Ｒ3は、前記と同義である）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される１つ以上の基により置換されている）を表すか；あるいはＲ5は、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを表す）から選択される基を表し、
Ｒeは、メチレン基（Ｈ2Ｃ＝）又は式：−Ｕ1−Ｒaの基（ここで、Ｕ1は、単結合又はメチレン基を表し、そしてＲaは、前記と同義である）を表し、
ｎは、０又は１である（当然のことながら、式（ａ）の基は、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd又はＲeにより窒素原子に結合している））で示される基を表す〕
で示される化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び更に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩（ただし、
式（Ｉ）の化合物は、下記化合物：
−  ３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
−  ５−エチル−３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
−  ３ｂ，６ａ，７，１１ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；−  ３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロフロ〔３，４−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン；
を除くものであり、
そしてここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味することが理解され、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4（基：Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）から選択される１つ以上の同一又は異なる基により置換されている）に関する。
【０００９】
薬学的に許容しうる酸としては、何ら限定するわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが言及されよう。
【００１０】
薬学的に許容しうる塩基としては、何ら限定するわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどが言及されよう。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ1及びＹ1が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、Ｘ2及びＹ2が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、Ｘ′1及びＹ′1が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成し、そしてＸ′2及びＹ′2が、これらを有する炭素原子と、一緒になってカルボニル基を形成している化合物である。
【００１２】
有利には、本発明の好ましいＱ1基は、−ＮＲ2基（ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）と同義である）である。
【００１３】
有利には、本発明の好ましいＱ2基は、−ＮＲ′2基（ここで、Ｒ′2は、式（Ｉ）と同義である）である。
【００１４】
有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（IA）：
【００１５】
【化２４】
2004277404.tif 000004
【００１６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2、Ｗ1及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
第２の有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（IB）：
【００１８】
【化２５】
2004277404.tif 000005
【００１９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
第３の有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（IC）：
【００２１】
【化２６】
2004277404.tif 000006
【００２２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
第４の有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（ID）：
【００２４】
【化２７】
2004277404.tif 000007
【００２５】
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｗ1、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
第５の有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（IE）：
【００２７】
【化２８】
2004277404.tif 000008
【００２８】
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
第６の有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、特に式（IF）：
【００３０】
【化２９】
2004277404.tif 000009
【００３１】
〔式中、Ｒ2、Ｒ′2、Ｚ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、式（Ｉ）と同義である〕に相当する、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
好ましくは、本発明の好ましいＺ置換基は、式：Ｕ−Ｖの基（ここで、Ｕは、単結合を表し、そしてＶは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：ニトロ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、及びＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素原子を表す）から選択される基を表す）である。
【００３３】
更に好ましくは、本発明の好ましいＺ置換基は、式：Ｕ−Ｖの基（ここで、Ｕは、単結合を表し、そしてＶは、水素原子、ハロゲン原子並びに基：ヒドロキシ及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）から選択される基を表す）である。
【００３４】
重要な実施態様において、本発明の好ましいＲ1基は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はＲaにより窒素原子に結合している式（ａ）：
【００３５】
【化３０】
2004277404.tif 000010
【００３６】
〔式中、
Ｒb、Ｒc及びＲdは、ヒドロキシ基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基（ここで、Ｒ5は、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表し、
Ｒeは、式：−Ｕ1−Ｒaの基（ここで、Ｕ1は、メチレン基を表し、そしてＲaは、Ｒb、Ｒc及びＲdと同義である）を表し、そしてｎは、０である〕で示される基である。
【００３７】
更に重要な実施態様において、本発明の好ましいＲ1基は、水素である。
【００３８】
重要な実施態様において、本発明の好ましいＲ2基は、水素、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、及びＯＲ3又はＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖である。
【００３９】
更に重要な実施態様において、本発明の好ましいＲ2基は、水素、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖である。
【００４０】
重要な実施態様において、本発明の好ましいＲ′2基は、水素、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及びＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）により置換されている直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖である。
【００４１】
重要な実施態様において、本発明の好ましい式（ａ）の基は、下記式：
【００４２】
【化３１】
2004277404.tif 000011
【００４３】
で示されるグルコピラノシル基である。
【００４４】
以下は、本発明の好ましい化合物である：
・  １Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２，５−ジメチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン、
・  １０−ヒドロキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６−（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
【００４５】
好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成している。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、そしてこれは、式（II）：
【００４７】
【化３２】
2004277404.tif 000012
【００４８】
〔式中、Ｒ2aは、水素原子又はメチル基を表し、そしてＲ1、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用すること、そして
これを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで処理することにより、式（III）：
【００４９】
【化３３】
2004277404.tif 000013
【００５０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（III）の化合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次に塩酸の存在下に置くことにより、式（IV）：
【００５１】
【化３４】
2004277404.tif 000014
【００５２】
〔式中、Ｒ1、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（IV）の化合物を、式（Ｖ）：
【００５３】
【化３５】
2004277404.tif 000015
【００５４】
〔式中、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2及びＹ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/a）及び（I/b）：
【００５５】
【化３６】
2004277404.tif 000016
【００５６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（I/a）及び／又は（I/b）の化合物に、場合によりトリフルオロ酢酸を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/c）：
【００５７】
【化３７】
2004277404.tif 000017
【００５８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/a）、（I/b）及び（I/c）の化合物は全体として、式（I/d）：
【００５９】
【化３８】
2004277404.tif 000018
【００６０】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を構成するが、ここで
式（I/d）の化合物に、場合により式（VII）：
Ｒ2b−ＮＨ2        （VII）
〔式中、Ｒ2bは、水素原子及びメチル基を除いて、式（Ｉ）中のＲ2と同義である〕で示される化合物を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/e）：
【００６１】
【化３９】
2004277404.tif 000019
【００６２】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ2b、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、あるいは
式（III）の化合物を、順に式（IV）、（I/a）及び（I/b）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/f）：
【００６３】
【化４０】
2004277404.tif 000020
【００６４】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ2a、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/d）、（I/e）及び（I/f）の化合物は全体として、式（I/g）：
【００６５】
【化４１】
2004277404.tif 000021
【００６６】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を構成するが、ここで
式（I/g）の化合物を、Ｒ′2が、水素原子又はメチル基を表すとき、場合により順に式（III）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/i）：
【００６７】
【化４２】
2004277404.tif 000022
【００６８】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、そして
式（I/i）の化合物に、場合により式（VIII）：
Ｒ′2b−ＮＨ2          （VIII）
〔式中、Ｒ′2bは、水素原子及びメチル基の定義を除いて、式（Ｉ）中のＲ′2と同義である〕で示される化合物を作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I/j）：
【００６９】
【化４３】
2004277404.tif 000023
【００７０】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ′2b、Ｑ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2、Ｙ2、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得ること、
式（I/a）〜（I/j）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成するが、
これらを、適宜、従来の精製法により精製すること、必要に応じて、従来の分離法によりその異なる異性体に分離してもよいこと、これらの置換基：Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeを、糖化学の分野において使用される有機合成の従来法により修飾してもよいこと、そして必要に応じて、これらの化合物を薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換すること、を特徴とする。
【００７１】
式（II）の化合物は、有利には式（Ａ）：
【００７２】
【化４４】
2004277404.tif 000024
【００７３】
〔式中、Ｗ1及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物から出発し、そして
これを式（Ｂ）：
【００７４】
【化４５】
2004277404.tif 000025
【００７５】
〔式中、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2及びＹ′2は、前記と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｃ）：
【００７６】
【化４６】
2004277404.tif 000026
【００７７】
〔式中、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得、そして
式（Ｃ）の化合物に、場合により式（IX）：
Ｒ1a−Ｇ          （IX）
〔式中、Ｇは、ヒドロキシ基又は脱離基を表し、そしてＲ1aは、水素原子ではないが、式（Ｉ）中のＲ1と同義である〕で示される化合物を作用させることにより、式（Ｄ）：
【００７８】
【化４７】
2004277404.tif 000027
【００７９】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
この式（Ｃ）及び（Ｄ）の化合物が、式（II）の化合物の全体を構成するか、あるいは
式（Ａ）の化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウムの存在下で式（Ｅ）：
【００８０】
【化４８】
2004277404.tif 000028
【００８１】
〔式中、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2及びＹ′2は、前記と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｆ）：
【００８２】
【化４９】
2004277404.tif 000029
【００８３】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、そして
式（Ｆ）の化合物を、場合により式（Ｃ）の化合物と同じ反応条件に付すことにより、式（Ｇ）：
【００８４】
【化５０】
2004277404.tif 000030
【００８５】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ′1、Ｙ′1、Ｘ′2、Ｙ′2、Ｗ1及びＺは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、そして
式（Ｇ）の化合物を、有機合成の従来法により水素化することにより、式（II）の化合物を得ることによって、入手することができる。
【００８６】
式（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｅ）の化合物は、市販されている製品であるか、又は当業者には周知の有機合成の従来法により得られる生成物のいずれかである。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、特に重要な抗腫瘍性を示す。これらの化合物の特徴により、これらは、抗腫瘍剤として治療に使用することができる。
【００８８】
本発明の化合物はまた、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）、タモキシフェン（tamoxifen）及びその誘導体、シスプラチン（cisplatin）及びその類似体、イリノテカン（irinotecan）及びその代謝物、種々のアルキル化剤（その主要なものは、シクロホスファミド、エトポシド、ビンカ・アルカロイド、ドキソルビシン及び他のアントラサイクリン類、並びにニトロソウレア類である）のような、別の抗癌剤との併用療法に使用してもよい。
【００８９】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、それ自体で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体との組合せで含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適した組成物、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エーロゾル、点眼剤及び点鼻剤などに言及することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物に特有の薬理活性によって、活性成分として該式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物は、特に癌の処置に有用である。
【００９２】
有用な用量は、患者の年齢と体重、投与経路、障害の性質と重篤度、及び任意の併用療法の適用により変化し、そして１回以上の投与で、１mg〜５００mg／１日の範囲である。
【００９３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。使用される出発物質は、既知の製品であるか、又は既知の方法により調製される生成物である。
【００９４】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量分析など）により測定した。
【００９５】
調製Ａ：
３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン
工程Ａ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
J. Bergmanら（Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370）による記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９６】
工程Ｂ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
J. Bergmanら（Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370）による記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９７】
工程Ｃ：３ｂ，６ａ，６ｂ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，３ａＨ，５Ｈ）−テトロン
J. Bergmanら（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2000. pp. 2615-2621）による記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９８】
調製Ｂ：
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−２，５−ピロリジンジオン
J. Bergmanら（Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370）による記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９９】
工程Ｂ：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
J. Bergmanら（Tetrahedron, 1999, 55, pp. 2363-2370）による記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１００】
調製Ｃ：
３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−メチル−２，５−ピロリジンジオン
酢酸８ml中の５−ベンジルオキシ−インドール（８mmol）及びＮ−メチルマレイミド（８mmol）の混合物を４８時間還流した。酢酸を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：２／８〜７／３）により精製して、目的生成物が得られた。
融点：４９〜５３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1690, 1700 cm-1; νNH = 3300-3500 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：335.14〔M+H+〕
【０１０１】
工程Ｂ：３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ジオキサン２０ml中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２mmol）の溶液を、ジオキサン２０ml中の上記工程で得られた化合物（２mmol）の溶液にゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濾過、及びこれに続く蒸発によるジオキサンの除去後、反応混合物を再結晶のためイソプロパノールにとった。生成した沈殿物を濾過及びイソプロパンで洗浄することにより、目的生成物を得た。
融点：１７６〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1690, 1700 cm-1 ; νNH = 3300-3440 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：333.12〔M+ H+〕
【０１０２】
調製Ｄ：
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−フランジオン
蒸留水１００ml中の調製Ｂの化合物（０．８８４mmol）及び水酸化ナトリウムペレット（１２．５mmol）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却後、沈殿物が生成するまで濃塩酸を滴下により加えた。目的生成物を、沈殿物の濾過により単離した。
融点：２１０〜２１４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1740, 1800 cm-1; νNH = 3320 cm-1
【０１０３】
調製Ｅ：
３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−ブロモ−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ブロモエタン（１２．７mmol）及び無水テトラヒドロフラン（５ml）に懸濁したマグネシウム（１２．７mmol）から、臭化エチルマグネシウムの溶液を調製した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に無水トルエン４０mlに溶解した７−アザインドール（１２．７mmol）を滴下により加えた。１時間３０分の周囲温度での撹拌後、無水トルエン４０ml中の２，３−ジブロモマレイミド（３．５３mmol）の溶液を滴下により加えた。２０分後、無水ジクロロメタン６０mlを加え、次に反応混合物を４０℃で７５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。この有機生成物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。蒸発による溶媒の除去、及びシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）による残渣の精製後、目的生成物を単離した。
【０１０４】
工程Ｂ：３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
メタノール（４０ml）中の上記工程で得られた化合物（０．３２７mmol）及び１０％パラジウム担持炭素  触媒量の混合物を１気圧で２４時間水素化した。この混合物をセライトで濾過して、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製後に、目的生成物を得た。
【０１０５】
工程Ｃ：３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１０６】
調製Ｆ：
１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン工程Ａ：３−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物は、基質としてＮ−メチル−２，３−ジブロモマレイミドを使用して、調製Ｅの工程Ａに記載された方法により得た。
融点：１５８℃
【０１０７】
工程Ｂ：３−ブロモ−１−メチル−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノース（１．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．９５mmol）を、無水テトラヒドロフラン４０mlに溶解した上記工程の化合物（０．９２７mmol）の溶液に滴下により加えた。温度をゆっくり周囲温度に戻し、次にこの反応混合物を更に１５時間撹拌した。加水分解後、この有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後に目的生成物を得た。
【０１０８】
工程Ｃ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−２，５−ピロリジンジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１０９】
工程Ｄ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た
【０１１０】
調製Ｇ：
１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
メタノール（４０ml）中の調製Ｆの工程Ａで得られた化合物（０．６５mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（２０mg）の混合物を、１気圧で３．５時間水素化した。この混合物をセライトで濾過した。濾液から溶媒を留去して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１）による残渣の精製後に目的生成物を得た。
融点：１９９〜２０２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1690, 1770 cm-1; νNH = 3250-3500 cm-1
【０１１１】
工程Ｂ：１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1700, 1760 cm-1; νNH = 3300-3600 cm-1
【０１１２】
調製Ｈ：
３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，５−ピロリジンジオン
Ｎ−メチルマレイミドをマレイミドに代えて、調製Ｃの工程Ａに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：１７５℃
ＩＲ（ＫBｒ）：νC=0 = 1690, 1780 cm-1 ; νNH = 3210-3320 cm-1
【０１１３】
工程Ｂ：３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン  上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２１１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1600 cm-1 ; νC=0 = 1705, 1755 cm-1; νNH = 3150-3450 cm-1
【０１１４】
調製Ｉ：
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
Ｎ−メチルマレイミドをマレイミドに、及び５−ベンジルオキシ−インドールを５−ブロモ−インドールに代えて、調製Ｃの工程Ａに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２０８〜２１５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1700, 1755 cm-1; νNH = 3450cm-1
【０１１５】
工程Ｂ：３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２６８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1595 cm-1; νC=0 = 1705, 1750cm-1, νNH = 3200, 3340 cm-1
【０１１６】
調製Ｊ：
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
５−ブロモ−インドールを５−クロロ−インドールに代えて、調製Ｉの工程Ａに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1700, 1780 cm-1 ; νNH = 3200-3500 cm-1
【０１１７】
工程Ｂ：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２５４〜２６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1605 cm-1; νC=0 = 1710, 1750 cm-1; νNH = 3100-3350 cm-1
【０１１８】
調製Ｋ：
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
５−ブロモ−インドールを５−フルオロ−インドールに代えて、調製Ｉの工程Ａに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：１９０〜１９５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1690, 1775 cm-1; νNH = 3360 cm-1
【０１１９】
工程Ｂ：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２５５〜２６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1605 cm-1; νC=0 = 1720, 1750 cm-1, νNH = 3150-3350cm-1
【０１２０】
調製Ｌ：
３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ピロリジンジオン
１０％パラジウム担持炭素（１３５mg）を、無水メタノール（９０ml）中の調製Ｈの工程Ａの化合物（４５０mg）の溶液に加えた。真空で２０分間パージ後、反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下に３時間置いた。セライトでの濾過及び濾液から溶媒の留去後、目的生成物を得た。
ＩＲ（フィルム）：νC=C＝１７００cm-1；νNH,OH＝３０００〜３７００cm-1
【０１２１】
工程Ｂ：３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：２９２〜２９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1610cm-1; νC=0 = 1690, 1760 cm-1, νNH,OH = 3260, 3370, 3430 cm-1
【０１２２】
調製Ｍ：
３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水テトラヒドロフラン２９mlに溶解したインドール１．４４５ｇの溶液を、アルゴン下−２０〜−１０℃にし、次にＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ）２６mlを１５分の間に滴下により加えた。−１０℃で４５分後、この溶液をテトラヒドロフラン更に１５mlで希釈して、テトラヒドロフラン１７mlに溶解したＮ−メチル−２，３−ジブロモマレイミド２ｇの溶液を３０分の間に滴下により加えた。−１０℃で１５分及び０℃で１５分後、反応は、０℃で０．３Ｎ塩酸溶液５０mlの添加により停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次に減圧下で溶媒を留去した。メタノールを用いて目的生成物を沈殿させた。
融点＝１６７〜１６８℃。
【０１２３】
工程Ｂ：３−ブロモ−１−メチル−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水ＴＨＦ中の上記工程Ａの化合物、ＰＰｈ3（３当量）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル（３当量）の溶液を−７８℃に冷却した。次にＤＩＡＤ（３当量）を滴下により加えた。再び周囲温度まで温まるのを待ちながら、この反応混合物を４時間撹拌した。ＨＣｌの０．２Ｍ溶液を注ぎ入れて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を順に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過及び蒸発による溶媒の除去、及びシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：５０／１）後に目的生成物を得た。
融点：５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1640 cm-1; νC=0 = 1710, 1770 cm-1; νNH,OH = 3200-3600 cm-1
【０１２４】
工程Ｃ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，５−ピロリジンジオン
メタノール及び無水ＴＨＦ中の上記工程Ｂの化合物の溶液を、１０％パラジウム担持炭素及びピリジン（０．５当量）の存在下で３時間水素化（１気圧）した。セライトでの濾過及び濾液から溶媒の留去、及びシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）後に目的生成物を得た。
【０１２５】
工程Ｄ：
１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って、目的生成物を得た。
【０１２６】
工程Ｅ：３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
蒸留水中の上記工程Ｄの化合物及びＮａＯＨの混合物を２時間加熱還流した。冷却後、黄色の沈殿物が生成するまで濃塩酸を滴下により注ぎ入れた。この黄色の固体をフリットで濾過して、水で洗浄することにより、目的の無水物を得て、次にこれをＴＨＦ中の水酸化アンモニウムの溶液で処理することにより目的化合物を得た。
【０１２７】
調製Ｎ：
３−｛〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
工程Ａ：３−ブロモ−１−メチル−４−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２，３，４，６−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル（２６４mg）及びトリフェニルホスフィン（１２８mg）を、無水ＴＨＦ  ４mlに溶解した調製Ｇの工程Ａの化合物（５０mg）の溶液に加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、次にＤＩＡＤ（９７μl）を滴下により加えた。温度をゆっくり周囲温度に戻して、次に反応混合物を更に１５時間撹拌した。加水分解（水４０ml）後、有機生成物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２〜７／３）により精製して、目的生成物を単離できた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=O＝１７１０、１７４０、１７６０cm-1
【０１２８】
工程Ｂ：１−メチル−３−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−２，５−ピロリジンジオン
ＮａＨＣＯ3（６６mg）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（６５mg）を、酢酸エチル１０ml中の上記工程Ａの化合物（６５mg）の懸濁液に加えた。この混合物を周囲温度で２４時間水素雰囲気（１バール）下に置いた。セライトでの濾過により、触媒を除去することができ、そして減圧下で濾液から溶媒を留去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２〜７／３）により精製して、目的生成物を単離できた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=O＝１７１０〜１７５０cm-1
【０１２９】
工程Ｃ：１−メチル−３−｛〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物は、上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載された方法により得た。
【０１３０】
工程Ｄ：３−｛〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝−２，５−フランジオン
ＮａＯＨペレット（１４mmol）及びＴＨＦを、水中の上記工程Ｃの化合物（１mmol）の懸濁液に加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に濃塩酸の添加により、ｐＨ１まで酸性にした。３０分間撹拌後、有機生成物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を単離できた。
【０１３１】
工程Ｅ：３−｛〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
密閉したチューブで、ＴＨＦ中の上記工程Ｄの化合物の溶液を、ＮＨ3を飽和させたＴＨＦの溶液に加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、この混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を単離できた。
【０１３２】
調製Ｏ〜ＡＰの化合物は、適切なインドールから出発し、そしてＮ−メチルマレイミドをマレイミドにより置換して、調製Ｃの方法により得た。
【０１３３】
調製Ｏ：
３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｐ：
３−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｑ：
３−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｒ：
３−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｓ：
３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｔ：
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｕ：
３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｖ：
３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｗ：
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ｌＨ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｘ：
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ｌＨ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｙ：
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製Ｚ：
３−（７−メトキシ−ｌＨ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＡ：
３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＢ：
３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＣ：
３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＤ：
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＥ：
３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＦ：
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＧ：
３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＨ：
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＩ：
３−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＪ：
３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＫ：
３−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＬ：
３−（５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＭ：
３−〔（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＮ：
３−〔６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＯ：
３−〔５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
調製ＡＰ：
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン。
【０１３４】
実施例１：１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
調製Ａの化合物（０．３８８mmol）をジオキサン２４ml中でトリフルオロ酢酸（４００μl）の存在下で２４時間加熱還流した。蒸発による溶媒の除去後、結晶を酢酸エチルにとって、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。フリットでの結晶の濾過により、目的生成物を得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1690, 1730, 1745, 1780 cm-1; νNH = 3280-3380cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：306.05 〔M+ H+〕
【０１３５】
実施例２：２，５−ジメチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
パラ−キシレン１７ml中の調製Ｂの化合物（１mmol）及びＮ−メチルマレイミド（１．１０mmol）の混合物を２４時間還流した。冷却後、黄色の沈殿物を濾過し、次にパラ−キシレンで洗浄した。シリカカラムのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／１；酢酸エチル；酢酸エチル／メタノール：９８／２）により、異性体の混合物が得られたが、これをジオキサン２５ml中、トリフルオロ酢酸の存在下で８４時間加熱還流した。蒸発による溶媒の除去後、結晶を酢酸エチルにとって、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。フリットでの結晶の濾過により、目的生成物を得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1695, 1720 cm-1 ; νNH = 3410 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：334.08 〔M+ H+〕
【０１３６】
実施例３：２−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン  目的生成物は、調製Ｂの化合物及びマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1710, 1720, 1760, 1780 cm-1; νNH = 3260-3395 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：320.06 〔M+ H+〕
【０１３７】
実施例４：１０−（ベンジルオキシ）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｃの化合物及びＮ−メチルマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1700, 1720, 1775 cm-1 ; νNH = 3480 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：440.12 〔M+ H+〕
【０１３８】
実施例５：５−メチルフロ〔３，４−ｃ〕ピロロ〔３，４−ａ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｄの化合物及びＮ−メチルマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
融点：２９４℃ （分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1775, 1840 cm-1; νNH = 3370 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：321.05 〔M+ H+〕
【０１３９】
実施例６：２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．１３２mmol）を、無水テトラヒドロフラン５．２mlに溶解した実施例５の化合物（０．０８８mmol）の溶液に滴下により加えた。この混合物を遮光して６５℃で４日間加熱し、次いで冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（４０ml）及び酢酸エチルの混合物にとった。この有機生成物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルにとって、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、そして低温で溶媒を留去した。０℃に冷却した、メタノール４００μlに溶解したこうして得られたアミンの溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（１９０μl）を滴下により加えた。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を留去することにより、目的生成物を単離できた。
融点：１８４℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1710, 1720, 1765, 1775 cm-1; νNH = 3300-3600 cm-1
質量分析（ＦＡＢ）：419.17 〔M+ H+〕
【０１４０】
実施例７：１Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ジピロロ〔３，４−ｅ：３，４−ｇ〕インドール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｅの化合物及びマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
【０１４１】
実施例８：２−メチル−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ジピロロ〔３，４−ｅ：３，４−ｇ〕インドール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｆの化合物及びマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
【０１４２】
実施例９：２−メチル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ジピロロ〔３，４−ｅ：３，４−ｇ〕インドール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
キシレン（５ml）中の調製Ｇの化合物（５５．０mg）及びマレイミド（２５．９mg）の混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濾過してキシレンで洗浄した。得られた固体（７０．８mg）を、ジオキサン（５ml）中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１１５．５mg）の存在下で３日間加熱還流した。蒸発による溶媒の除去後、残渣を水にとって、得られた固体を濾過して、水及び酢酸エチルで洗浄することにより、目的生成物が得られた。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1600 cm-1; νC=0 = 1710, 1730, 1770, 1780 cm-1; νNH = 3200 cm-1
【０１４３】
実施例１０：２−メチルフロ〔３，４−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，７Ｈ）−テトロン
ｐ−キシレン（２４ml）中の調製Ｂの化合物（３１５mg）及び無水マレイン酸（１６４mg）の混合物を４０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、この混合物を濾過して、結晶をｐ−キシレンで洗浄し、次に乾燥した。得られた固体（３５７mg）をジオキサン（８ml）中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５４０mg）の存在下で３日間加熱還流した。周囲温度に戻した後、水及び酢酸エチルを加えた。界面の固体をフリットで濾過して、水及び酢酸エチルで洗浄することにより、目的生成物を単離できた。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1705, 1760, 1835 cm-1; νNH = 3770 cm-1
【０１４４】
実施例１１：５−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２０μl）を、無水テトラヒドロフラン（５．５ml）中の実施例１０の化合物の溶液に滴下により加えた。この混合物を遮光して６５℃で４日間加熱した。周囲温度に戻した後、この混合物を蒸発乾固し、ＡｃＯＮａ（７５mg）の存在下で無水酢酸１mlにとって、次に９０℃で４時間加熱した。粗反応混合物を冷却し、次に１Ｎ塩酸水溶液（４０ml）及び酢酸エチルの混合物にとった。次いで水相を酢酸エチルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。次に有機生成物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を室温で留去した。こうして得られた遊離アミン（３２．８mg）をメタノール（１ml）にとり、次に０℃に冷却した。次いで１Ｎ塩酸水溶液（１７２μl）を滴下により加えた。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を留去することにより、目的生成物が得られた。
融点： = ２７８〜２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1710, 1770 cm-1; νNH = 3200, 3600 cm-1
【０１４５】
実施例１２：５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ａの化合物から出発し、マレイミドをＮ−メチルマレイミドに代えて、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1695, 1725, 1765, 1775 cm-1; νNH = 3220, 3330 cm-1
【０１４６】
実施例１３：フロ〔３，４−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ａの化合物から出発して、実施例１０に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1610cm-1; νC=0 = 1700-1850 cm-1; νNH = 3240, 3380 cm-1
【０１４７】
実施例１４：１０−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｈの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1725, 1755, 1780 cm-1; νNH = 3150-3500 cm-1
【０１４８】
実施例１５：１０−ブロモ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｉの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1600cm-1; νC=0 = 1710, 1720, 1760cm-1; νNH = 3150-3350 cm-1
【０１４９】
実施例１６：１０−クロロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｊの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=C = 1600 cm-1; νC=0 = 1710, 1720, 1760 cm-1; νNH = 3120-3380 cm-1
【０１５０】
実施例１７：１０−フルオロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｋの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1710, 1780 cm-1; νNH = 3100-3350 cm-1
【０１５１】
実施例１８：１０−ヒドロキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｌの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
融点：＞３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：νC=0 = 1725, 1770 cm-1; νNH = 3100-3650 cm-1。
【０１５２】
実施例１９：７−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｍの化合物及びマレイミドから出発して、実施例２に記載された方法により得た。
【０１５３】
実施例２０：７−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
ジクロロメタン中の実施例１９の化合物のＢＢｒ3による脱ベンジル化によって目的化合物を得ることができた。
【０１５４】
実施例２１：７−〔１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）〕−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕−ジピロロ〔３，４−ｅ：３，４−ｇ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、調製Ｎの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
【０１５５】
実施例２２：７−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ジピロロ〔３，４−ｅ：３，４−ｇ〕インドール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3の１Ｍ溶液（８当量）を、−７８℃でジクロロメタン中の実施例２１の化合物の溶液に加えた。−７８℃で１０分の撹拌後、反応混合物を加水分解して、周囲温度にし、次に酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離できた。
【０１５６】
実施例２３〜５０の生成物は、それぞれ調製Ｏ〜ＡＰの化合物から出発して、実施例９に記載された方法により得た。
【０１５７】
実施例２３：１０−アミノ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２４：１１−アミノ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２５：９，１０−ジメトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２６：１１−ニトロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２７：１１−フルオロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２８：９−フルオロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例２９：１１−ヒドロキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３０：１０−ヒドロキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３１：１１−メトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３２：１０−メトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３３：９−メトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３４：８−メトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３５：１１−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３６：１０−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３７：９−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３８：８−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例３９：１１−クロロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４０：１０−クロロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４１：９−クロロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４２：８−クロロ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４３：１１−ブロモ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４４：９−ブロモ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４５：８−ブロモ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４６：１０−メトキシ−１１−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４７：８−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４８：９−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例４９：１０−（ベンジルオキシ）−９−メトキシ−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
実施例５０：７−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
【０１５８】
実施例５１：２−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンをヒドロキシルアミンに代えて、実施例６に記載された方法により得た。
【０１５９】
実施例５２：２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンをヒドラジンに代えて、実施例６に記載された方法により得た。
【０１６０】
実施例５３：２−（ジメチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを１，１−ジメチル−ヒドラジンに代えて、実施例６に記載された方法により得た。
【０１６１】
実施例５４：２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを３−アミノ−１−プロパノールに代えて、実施例６に記載された方法により得た。
【０１６２】
実施例５５：２−（３−メトキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ジピロロ〔３，４−ａ：３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３，４，６（２Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−テトロン
目的生成物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを３−メトキシ−プロピルアミンに代えて、実施例６に記載された方法により得た。
【０１６３】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例５６  インビトロ活性
３種の細胞株を使用した：
・Ｌ１２１０マウス白血病
・Ａ５４９非小細胞型ヒト肺癌
・ＤＵ１４５前立腺癌
Ｌ１２１０マウス白血病は、インビトロで使用した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、５０単位/mlペニシリン、５０μg/mlストレプトマイシン及び１０mM  ＨＥＰＥＳを含む、ｐＨ：７．４のＲＰＭＩ１６４０完全培地で培養した。細胞を、マイクロプレートに分配して、４倍加時間、即ち４８時間、細胞毒性化合物に曝露した。次に生存細胞の数を比色測定法のマイクロカルチャー・テトラゾリウム測定法（Microculture Tetrazolium Assay）（J. Carmichaelら, Cancer Res.; 47, 936-942 (1987)）により定量した。結果は、処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性物質の濃度である、ＩＣ50として表した。一例として、実施例２の化合物は、Ｌ１２１０に対して６．８μM、Ａ５４９に対して４．７μM及びＤＵ１４５に対して５．４μMのＩＣ50値を示した。
【０１６４】
実施例５７：医薬組成物：注射液
実施例１の化合物                              １０mg
注射製剤用蒸留水                              ２５ml
【外国語明細書】
1. Title of Invention
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2. Detailed Description of Invention
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None