(57)【要約】【課題】不純物アルミニウム混入量の少ないヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法を提供する。【解決手段】ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法。
【請求項２】
ヒドロキシアミド類が、α−又はβ−ヒドロキシアミド類であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水溶性キレート剤が、ヒドロキシカルボン酸類又はアミノポリカルボン酸類であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
水溶性キレート剤の使用量が、反応に使用するアルミニウム系還元剤に対して、０．０００１倍モル量から５０倍モル量であることを特徴とする請求項１〜３に記載の製造方法。
【請求項５】
不純物アルミニウムの含有量が、０．００１ｐｐｍから５００ｐｐｍの範囲内であることを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシアルキルアミン類の製造方法に関する。ヒドロキシアルキルアミン類、とりわけ、光学活性γ−ヒドロキシアルキルアミン類は、医農薬中間体として有用な化合物であり、特に光学活性３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール誘導体は、生理活性又は生理活性又は薬理活性成分（医薬品、農薬など）として有用な化合物であることが知られている。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシアミド類のカルボニル基を還元しヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法として、特開平１０−１６８０５８号公報には、反応式（Ａ）
【０００３】
【化１】
2004067559.tif 000002
【０００４】
に示すような環状イミドをナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））により還元しヒドロキシアルキルアミンとする方法が報告されているが、反応終了後の処理としては、水酸化ナトリウム水溶液でアルミニウム系還元剤を不活性化した後にトルエンで抽出を行っているのみであった。
【０００５】
しかしながら、本発明者らが、同様の操作でヒドロキシアルキルアミン類を単離したところ、生成物であるヒドロキシアルキルアミンにアルミニウム系還元剤由来のアルミニウムが多量に混入することが分かった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
アルミニウムは、アルツハイマー病の原因の恐れがあると言う説もあり、医農薬中間体として用いられる化合物には、できるだけその混入量を減らすのが好ましいと考えられる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることより、効率よくアルミニウムの含有量の少ない生成物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明の要旨は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法に存する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするものである。
【００１０】
１，アミドの還元
（ヒドロキシアミド類）
本発明に用いられるヒドロキシアミド類としては、分子内にヒドロキシ基とアミド基があれば、環状構造でも、鎖状構造でも特に限定されないが、好ましくは鎖状構造のものであり、より好ましくはα−又はβ−ヒドロキシアミド類であり、特に好ましくはβ−ヒドロキシアミド類である。これらのヒドロキシアミド類は、光学活性体であってもラセミ体であっても、また、Ｒ体とＳ体の任意の割合の混合物であっても構わない。
【００１１】
上記β−ヒドロキシアミド類の好ましい具体例としては、下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2004067559.tif 000003
【００１３】
（式中、Ａは芳香環を示し、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は水素原子又はアルキル基を示す（ここで、Ｒ３とＲ４が一体となって炭素環を形成していてもよい）。）で表される化合物が挙げられる。
上記式（Ｉ）中のＡとしては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基等の芳香環類が挙げられ、このうちフェニル基又はチエニル基が好ましく、特に好ましくはチエニル基である。これらは、本反応に悪影響を与えない範囲において任意に置換されていても良い。
【００１４】
該置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜８のアルキル基である。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ハロフェニル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、アルキル基としては、メチル基又はエチル基であり、アリール基としては、フェニル基であり、アラルキル基としては、ベンジル基である。
【００１６】
またＲ３及びＲ４として好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＲ３及びＲ４が一体となって形成されたシクロヘキサン環が挙げられ、より好ましくはＲ３及びＲ４のうち少なくともどちらかは水素原子であることが好ましく、特に好ましくは共に水素原子のものである。
ここで、水酸基の結合した炭素原子は不斉中心となるが、上記化合物はラセミ体であってもキラル体であっても特に限定されない。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、更に好ましい具体例としては、下記（Ｉ’）
【００１８】
【化３】
2004067559.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ５はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される化合物である。
上記式中、Ｒ５は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；又は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００２０】
また、ｎは０〜３の整数であり、このうち好ましくはｎが０又は１であり、またその置換位置としてはチオフェン環の硫黄原子のα位が好ましく、特に好ましくはｎが０である。
上記のヒドロキシアミド類は、それぞれ公知の方法に準じてあるいはそれらの組み合わせにより任意に製造することができるが、上記一般式（Ｉ’）で表される化合物に関しては、下記反応式（Ｂ）のような製造ルート（式中、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル基などのアルキル基であり、Ｒ３〜Ｒ５及びｎは前記と同義である。）で製造するのがより効率的で好ましい。
【００２１】
【化４】
2004067559.tif 000005
【００２２】
すなわち、アセチルチオフェンと炭酸ジエチル等の炭酸エステル類とを、又はチオフェンカルボン酸エステル類を酢酸エチル等の酢酸エステル類とをｔ−ブトキシカリウムなどの塩基性条件下で、縮合させてチエニルケトエステル類を製造した後、微生物や水素化ホウ素ナトリウム、ボランなどの還元試薬を作用させる、又は、不斉遷移金属触媒による水素移動化反応、接触水素添加反応等によりカルボニル基の還元を行う。さらに、得られるヒドロキシエステルにアミド化反応を行うことにより、３−ヒドロキシ−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド類を得ることができる。
【００２３】
（アルミニウム還元剤）
上記ヒドロキシアミド類に用いられるアルミニウム系還元剤としては、カルボニル基の還元反応に用いられるものであれば特に限定されないが、具体的には、アルミニウムハイドライド、ナトリウムアルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドが挙げられる。このうち好ましくはリチウムアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドであり、特に好ましくは工業的に入手可能なナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））である。
【００２４】
反応に用いる還元剤の使用量としては、アミド基の種類に応じて必要なヒドリドのモル数が変わるために、基質に合わせて必要等量数以上となるように用いればよいが、一般的には、１級アミンのアミド基の場合、ヒドリドとしては７当量以上、２級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして６当量以上、３級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして５当量以上用いるのが良いとされている。但し、還元剤の使用量が多すぎると基質の水素化分解等の副反応が起こり好ましくないので、通常、基質に対するヒドリドの量としては３０当量以下、好ましくは１５当量以下、特に好ましくは１３．５当量以下の範囲で用いられる。
【００２５】
（還元反応）
基質と還元剤との接触方法としては、基質溶液に還元剤溶液を添加する方法、還元剤溶液に基質溶液を添加する方法等が挙げられ、これらは、必要に応じて反応系を冷却もしくは加熱して行っても良い。
用いる溶媒は、還元剤を不活性化させない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等の含ハロゲン溶媒類等が挙げられ、このうち好ましくはエーテル類又は芳香族炭化水素類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン又はトルエンである。
【００２６】
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃の範囲である。
反応時間は、反応温度にもよるが、通常、３０分〜１２時間の間であり、また反応圧力に関しては、通常、常圧であるが、必要に応じて加圧下でも減圧下でも差し支えない。
所定時間反応を行った後、必要に応じて冷却しながら、反応液に水を添加し、アルミニウム系還元剤を不活性化することで反応を終了させる。このとき、塩基の共存下で行う方が好ましい。
【００２７】
上記塩基としては、通常、反応終了後の精製時に容易に分離できる無機塩基が用いられる。上記無機塩基としては、水に溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には、アンモニア；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルキル金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類炭酸塩類が挙げられる。使用量は、アルミニウム系還元剤を不活性化させるのに必要な分あれば構わない。また無機塩基は、固体や気体のまま使用しても、水溶液の状態で用いても構わない。
【００２８】
２，キレート剤処理
本発明の方法は、上記反応終了後に得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とする。
（ヒドロキシアルキルアミン類）
ヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させるにあたっては、アルミニウム系還元剤を不活性化した反応液に、必要に応じて有機溶媒を加え、分取した有機層をそのまま用いてもよいし、アルミニウム系還元剤を不活性化した反応液から抽出・濃縮した粗ヒドロキシアルキルアミン類を有機溶媒に採用解させたもの、あるいは、上記粗ヒドロキシアルキルアミン類を晶析、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作を経て単離した後に再度有機溶媒に溶解させたものであってもよい。
【００２９】
上記有機溶媒としては、ヒドロキシアルキルアミンを溶解し、水と分離するものであれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、このうち、ヒドロキシアルキルアミン類の溶解性が高く、安価で入手できる酢酸エチル又はトルエンが特に好ましい。上記の溶媒は、単独でも２つ以上の混合物として使用しても良い。
【００３０】
溶媒の使用量は、生成するヒドロキシアルキルアミンが充分に溶解できる量あれば良い。通常は、ヒドロキシアルキルアミンに対して、１〜１００倍体積量用いられ、好ましくは、５〜３０倍体積量である。
（キレート剤）
水溶性キレート剤は、アルミニウムの水溶性錯体を形成するものであれば、特に限定されないが、具体的には、シュウ酸；酒石酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸等のヒドロキシカルボン酸類；酒石酸ジアンモニウム、酒石酸ジカリウム、酒石酸ジナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸モノカリウム、酒石酸モノナトリウム等の上記ヒドロキシカルボン酸類のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩類；ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のアミノポリカルボン酸類；エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等の上記アミノポリカルボン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩類等が挙げられる。このうち入手のし易さの点からヒドロキシカルボン酸類又はアミノポリカルボン酸類が好ましく、その他コスト等総合的に判断すると酒石酸及びＥＤＴＡが特に好ましい。
【００３１】
キレート剤の使用量としては、上記還元反応で使用したアルミニウム系還元剤１モルにに対して、０．０００１モル以上、好ましくは０．００１モル以上、より好ましくは０．０１モル以上の範囲で用いられる。一方、上限としては５０モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは５モル以下、より好ましくは１モル以下、更には好ましくは０．５モル以下で十分である。
（接触方法）
水溶性キレート剤をヒドロキシアルキルアミン類と接触させるに当たっては、通常、水溶液として接触させる。
【００３２】
ここで、キレート剤としてヒドロキシカルボン酸などの酸性水溶性キレート剤を用いる場合には、水溶液中に塩基を加えＰＨが７以上に調整しておくのが好ましい。
上記塩基としては、反応終了後の精製時に容易に分離できる無機塩基が好ましい。上記無機塩基としては、水に溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルキル金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類炭酸塩類が挙げられる。
【００３３】
使用量は、キレート剤中のカルボン酸部位に対する中和に必要な分あれば構わない。また無機塩基は、固体のまま使用しても、水溶液に状態で用いても構わない。
また、ヒドロキシアルキルアミン類自体水溶性が高いため、有機溶媒による抽出を効率よく行うために、水溶液中に塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の中性無機試薬を加えておくことが好ましい。
【００３４】
水溶液の使用量は、生成するアルミニウムの水溶性キレート錯体が充分に溶解できる量あれば良い。通常は、ヒドロキシアルキルアミンに対して、１〜１００倍体積量用いられ、好ましくは、５〜３０倍体積量である。
接触温度は、特に限定されないが、通常０〜１００℃、好ましくは、５〜７０℃の範囲である。
【００３５】
またキレート剤によるアルミニウム除去が有効に行われるように、水溶性キレート剤水溶液とヒドロキシアルキルアミン類含有有機層と接触させるに当たっては、２層系になるため充分に攪拌を行うことが好ましい。
上記処理後、必要に応じ更に有機溶媒を加えヒドロキシアルキルアミン類を抽出した有機層を濃縮した後、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法を用いることにより、単離・精製することができる。
【００３６】
本発明の方法で得られるヒドロキシアルキルアミン類は、不純物として含有されるアルミニウム系還元剤由来のアルミニウム含量は、通常、５００ｐｐｍ以下、好ましくは３００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、更に好ましくは５０ｐｐｍ以下、特に好ましくは３０ｐｐｍ以下であり、この程度のアルミニウム含量であれば、さらなる誘導化の過程において除去が簡便であり、医農薬中間体として好ましい化合物である。
【００３７】
【実施例】
実施例１
【００３８】
【化５】
2004067559.tif 000006
【００３９】
２００ｍｌのナス型フラスコに室温で（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ）５．００ｇおよびトルエン２６ｍｌを仕込んだ。７５ｗｔ％ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドのトルエン溶液１８．３ｇをトルエンで希釈して５０ｗｔ％としたものを、反応液に５０℃で１０分かけて滴下し、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、１１％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、有機層と水層を分離した。水層を１０ｍｌのトルエンで２度抽出した後、有機層を一つにまとめ、そこにＬ−（＋）−酒石酸４０４ｍｇおよび飽和食塩水１０ｍｌを添加し、２０分間攪拌した。混合液を分液後、有機層を濃縮し、褐色の油状物質４．２７ｇを得た。この油状物質に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。トルエン３０ｍｌにこの油状物質を溶解させ、活性炭０．３ｇを加えて３０分間攪拌、その後活性炭を濾別した。溶液を濃縮後、トルエン７ｍｌを加え室温で攪拌し、生じた淡黄色結晶を濾過、トルエン４ｍｌで洗浄、減圧下で乾燥し、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール１．８８ｇ（化学純度１００％、光学純度＞９９．５％ｅｅ、収率４１％）を得た。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４０】
比較例１
１００ｍｌのナス型フラスコに室温で（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ）２．００ｇおよびトルエン１０ｍｌを仕込んだ。７５ｗｔ％ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドのトルエン溶液８．６ｇをトルエンで希釈して５０ｗｔ％としたものを、反応液に５０℃で５分かけて滴下し、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、１６％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを添加し、分液後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエン３．２ｍｌと種晶を加え室温で攪拌し、生じた淡黄色結晶を濾過、トルエン３ｍｌで洗浄、減圧下で乾燥し、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール１．１２ｇ（化学純度１００％、光学純度＞９９．５％ｅｅ、収率６０％）を得た。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、２２０ｐｐｍであった。
【００４１】
実施例２
アルミニウム含有量が２３０ｐｐｍである（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール（光学純度＞９９．５％ｅｅ）の淡黄色結晶１００ｍｇを水３ｍｌに溶解させ、そこにＬ−（＋）−酒石酸１８ｍｇを加え室温で攪拌した。反応液に２５％水酸化ナトリウム水溶液数滴および塩化ナトリウムを加え、トルエン１０ｍｌで２度抽出した。有機層を濃縮し、９７ｍｇの淡黄色結晶（光学純度＞９９．５％ｅｅ）を回収した。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４２】
実施例３
アルミニウム含有量が２３０ｐｐｍである（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール（光学純度＞９９．５％ｅｅ）の淡黄色結晶１００ｍｇを水３ｍｌに溶解させ、そこにエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物２２ｍｇを加え室温で攪拌した。反応液に２５％水酸化ナトリウム水溶液数滴および塩化ナトリウムを加え、トルエン１０ｍｌで２度抽出した。有機層を濃縮し、９８ｍｇの淡黄色結晶（光学純度＞９９．５％ｅｅ）を回収した。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシアミド類のアミド基をアルミニウム系還元剤により還元しヒドロキシアルキルアミンを製造するにあたり、アルミニウムの含有量を減らしたヒドロキシアミド体を簡便に製造することができる。