(57)【要約】【課題】セロトニン４受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用な化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。【化１】2004277319.tif 000030［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）を意味し、【化２】2004277319.tif 000031（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子等を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子等を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂを意味する。（式中、ｎは１等を意味し、Ａは飽和した単環性のヘテロ環等を意味し、ｍは０等を意味し、ＺはＣＯ等を意味し、Ｂは低級アルカノイル基等を意味する。）］【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化１】
2004277319.tif 000027
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化２】
2004277319.tif 000028
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂを意味する。
（式中、ｎは１〜４を意味し、Ａはハロゲン原子または飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよく、ｍは０〜３を意味し、ＺはＣＯ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を意味し、Ｂは低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよい。）］
【請求項２】
Ａｒが式（Ａｒ−１）である請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化３】
2004277319.tif 000029
（式中、Ｒ１１はハロゲン原子を意味し、Ｒ４１は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ１を意味し、ここにおいてｎは１または２を意味し、Ａ１は塩素原子、臭素原子または飽和した単環のヘテロ環を意味し、ｍは１を意味し、Ｚ１はＯまたはＳを意味し、Ｂ１は低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基または飽和した単環のヘテロ環を意味する。但し、Ａ１が飽和した単環のヘテロ環の場合には、ピロリジン環、ピペリジン環およびモルホリン環の場合を除く。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管機能促進薬または消化管機能改善薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記特許文献１には、１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−アミノ又はヒドロキシピペリジン誘導体と４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシ安息香酸とアミド又はエステル結合を形成した、下記式（Ｐ−１）で表される１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【０００３】
【化４】
2004277319.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）又は（Ａ−３）で表される基を意味する。
【０００５】
【化５】
2004277319.tif 000003
【０００６】
（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を意味し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ９は低級アルコキシ基等を意味する。）
【０００７】
【化６】
2004277319.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。）
【０００９】
【化７】
2004277319.tif 000005
【００１０】
（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ２−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、（１）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ２−である等。）
【００１１】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１２】
下記特許文献２には、下記式で表されるベンズアミド誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【００１３】
【化８】
2004277319.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２及びＲ３は水素原子等であり、Ｒ４は低級アルコキシ基であり、ａ及びｉは１または２であり、ｂ及びｊは２または３であり、ｋは０、１または２であり、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−等であり、ｍは１または２であり、Ａは下記式［ａ］または［ｂ］
【００１５】
【化９】
2004277319.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ５ａとＲ６は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、Ｒ５ｂは水素原子等であり、Ｒ６は水素原子等であり、Ｒ７は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。）を意味する。］
【００１７】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献２に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１８】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド［シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド］のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献１及び非特許文献２において記載されているように５−ＨＴ４受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【００１９】
【特許文献１】
特開２０００−８００８１号公報
【特許文献２】
特開平１１−１４７２号公報
【非特許文献１】
ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】
Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ４受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の４位において４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシベンズアミドまたは４−アミノ−５−ハロゲノ−２，３−ジヒドロ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを形成し、更に請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＹが、置換された低級アルキル基を有することを構造上の特徴とし、１位に１−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）基を有する本願発明に属する化合物群が５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強く、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見い出し、本発明を為すに至った。
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【００２１】
【化１０】
2004277319.tif 000008
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化１１】
2004277319.tif 000009
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂを意味する。
（式中、ｎは１〜４を意味し、Ａはハロゲン原子または飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよく、ｍは０〜３を意味し、ＺはＣＯ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を意味し、Ｂは低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよい。）］、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００２５】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２６】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【００２７】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、Ｒ１においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００２９】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３０】
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルが挙げられる。
【００３１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数１〜６を有する低級アルコキシ基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３２】
「置換されてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；２−、３−または４−ニトロフェニルが挙げられる。
【００３３】
「飽和の単環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む４員環〜７員環の複素環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物のうちで好適な化合物としては、式（Ｉ）において、Ａｒが式（Ａｒ−１）であり、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４及びＹが直前で定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３５】
前記に示した好適な化合物としては、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【００３６】
Ｎ−［１−（１−アセトキシアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００３７】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−テトラヒドロフラニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００３８】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［３−（４−ピペリジニル）プロピオニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００３９】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［３−（２−テトラヒドロフルフリル）プロピオニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４０】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−ベンジルオキシアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４１】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−テトラヒドロフラニルオキシアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（４−テトラヒドロピラニルオキシアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４３】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（１−クロロアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４４】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（１−ピロリジニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４５】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−フェニルチオアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４６】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−メチルチオプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４７】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−テトラヒドロフルフリルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド、及び
【００４８】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［３−（３−テトラヒドロフラニル）プロピオニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド。
【００４９】
さらに好適な化合物としては、下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５０】
【化１２】
2004277319.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１１はハロゲン原子を意味し、Ｒ４１は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ１または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ１を意味し、ここにおいてｎは１または２を意味し、Ａ１は塩素原子、臭素原子または飽和した単環のヘテロ環を意味し、ｍは１を意味し、Ｚ１はＯまたはＳを意味し、Ｂ１は低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基または飽和した単環のヘテロ環を意味する。但し、Ａ１が飽和した単環のヘテロ環の場合には、ピロリジン環、ピペリジン環およびモルホリン環の場合を除く。）
【００５２】
前記に示したさらに好適な化合物としては下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【００５３】
Ｎ−［１−（１−アセトキシアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００５４】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−テトラヒドロフラニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、及び
【００５５】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［３−（２−テトラヒドロフラニル）プロピオニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００５７】
製法（ａ）
式（Ｉ）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）
【００５８】
【化１３】
2004277319.tif 000011
【００５９】
（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）
【００６０】
【化１４】
2004277319.tif 000012
【００６１】
（式中、Ｙの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００６５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【００６６】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００６７】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記（化１５）および（化１６）で示される方法により製造することができる。
【００６９】
【化１５】
2004277319.tif 000013
【００７０】
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
【００７１】
【化１６】
2004277319.tif 000014
【００７２】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭの定義は前掲と同じものを意味する。）
【００７３】
脱保護反応：
（化１５）と（化１６）において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【００７４】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００７５】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００７６】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、上記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００７７】
還元反応：
上記（化１５）の工程３および（化１６）の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００７８】
アルキル化反応：
上記（化１５）の工程２ｂおよび（化１６）の工程３ｂにおける式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【００７９】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００８０】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００８１】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００８２】
また、上記（化１５）の工程２ｂおよび（化１６）の工程３ｂにおける式（Ｃ２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【００８３】
アミド化反応：
上記（化１５）の工程２ａおよび工程５並びに（化１６）の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法により製造することができる。
【００８４】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００８５】
製法（ｂ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）
【００８６】
【化１７】
2004277319.tif 000015
【００８７】
（式中、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（Ｖ）
【００８８】
【化１８】
2004277319.tif 000016
【００８９】
（式中、Ｙの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【００９０】
式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００９１】
式（ＩＶ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物またはその反応性誘導体と式（Ｖ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【００９３】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【００９４】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００９５】
式（Ｖ）の化合物は、例えば下記（化１９）で示される方法により製造することができる。
【００９６】
【化１９】
2004277319.tif 000017
【００９７】
（式中、Ｌ１、Ｌ３およびＹの定義は前掲と同じものを意味する。）
【００９８】
上記（化１９）の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【００９９】
（Ｄ２）の化合物は、後記参考例１に示す方法により製造することができる。
【０１００】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１０２】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【０１０３】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９３，  １０９，  ６１８参照］に準拠して行った。
【０１０４】
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ  系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００  ｘ  ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０１０５】
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル  １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、４（Ｃ）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル  セル  ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１０６】
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表１に示す。
【０１０７】
【表１】
2004277319.tif 000018
【０１０８】
＊：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
【０１０９】
試験例２：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【０１１０】
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を表２に示す。
【０１１１】
効力判断は対照群と試験化合物との間でＤｕｎｎｅｔｔ検定により処理した。
−：作用なし
＋：中程度促進（ｐ＜０．０５）
＋＋：著明促進（ｐ＜０．０１）
【０１１２】
【表２】
2004277319.tif 000019
【０１１３】
＊：実施例１の化合物のフマル酸塩を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
【０１１４】
上記試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、５−ＨＴ４受容体作動薬として５−ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【０１１５】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１１７】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１１８】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【０１１９】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等を用いることで行った。
【０１２０】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１２１】
［置換基］
Ａｃ    ：アセチル基、
Ｍｅ    ：メチル基、
Ｅｔ    ：エチル基、
Ｂｕ    ：ブチル基、
Ｐｈ    ：フェニル基。
【０１２２】
［再結晶溶媒］
Ｅ    ：エタノール、
ＡＣ  ：アセトン、
ＥＡ  ：酢酸エチル、
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル。
【０１２３】
［１Ｈ−ＮＭＲ］
ｓ  ：単一線、
ｄ  ：二重線、
ｔ  ：三重線、
ｑ  ：四重線、
ｄｄ  ：二個の二重線、
ｔｄ  ：三個の二重線、
ｍ  ：多重線、
ｂｒ．ｓ：幅広い一重線、
ｂｒ．ｄ：幅広い二重線、
Ｊ  ：結合定数。
【０１２４】
参考例１：
１−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
【０１２５】
（１）  ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
【０１２６】
（２）  上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８．６ｇを固体として得た。融点  １５５〜１５８℃
【０１２７】
（３）  １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４．４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。  融点  １５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１２８】
（４）    上記生成物１６．５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。  融点  １３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１２９】
参考例２：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
【０１３０】
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７．８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６．０ｇを油状物として得た。
【０１３１】
参考例３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−チオピペリジニル酢酸の製造：
【０１３２】
（１）    １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン２２．０ｇおよびトリフェニルホスフィン３１．５ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液中に−２０℃でジエチルアゾジカルボキシレート２４．３ｇを滴下した。反応液を内温−５℃で３０分攪拌した後、チオ酢酸８．７ｇを滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製して４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン２６．５ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．４５（９Ｈ，  ｓ），１．５−１．６３（２Ｈ，  ｍ），１．８３−１．９７（２Ｈ，  ｍ），２．３２（３Ｈ，  ｓ），２．９８−３．１２（２Ｈ，  ｍ），３．６１（１Ｈ，  ｍ），３．７８−３．９５（２Ｈ，
ｍ）．
【０１３４】
（２）上記生成物１．０ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４３ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を２時間攪拌下還流した。室温まで冷却したこの反応液をブロモ酢酸エチル０．６４ｇのメタノール１０ｍｌの溶液中に、氷冷却下，滴下した。反応液を室温に昇温し、１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製して［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−チオピペリジニル］酢酸エチル１．０ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．２９（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，  ｓ），１．５−１．６（２Ｈ，  ｍ），１．９−２．０５（２Ｈ，  ｍ），２．７７−３．０５（３Ｈ，  ｍ），３．２６（２Ｈ，  ｓ），３．９−４．１（２Ｈ，  ｍ），４．２１（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）．
【０１３６】
（３）  上記生成物１．０ｇ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ、エタノール１ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。室温に冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解した後、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。液性を１０％クエン酸水溶液でｐＨ３にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物を無色油状物として０．８６ｇ得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５−１．６（２Ｈ，  ｍ），１．４６（９Ｈ，  ｓ），１．８５−２．０５（２Ｈ，  ｍ），２．７５−３．１（３Ｈ，  ｍ），３．３１（２Ｈ，  ｓ），３．８−４．１５（２Ｈ，  ｍ）．
【０１３８】
参考例４：
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル酢酸の製造：
【０１３９】
（１）  ４−ベンジル−２−モルホリニル酢酸メチル０．７４ｇのエタノール３０ｍｌおよび水３ｍｌ溶液に水酸化パラジウム０．１２ｇを加え、中圧（１．８ｋｇｆ／ｃｍ２）接触還元を行った。理論量の水素の吸収後、触媒を濾去し、濾液の溶媒中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．６５ｇ、塩化メチレン２０ｍｌを加え、室温下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製すると４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル酢酸メチルを無色油状物として０．７４ｇ得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，  ｓ），２．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １５．０  Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １５．０  Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，  ｍ），２．９３（１Ｈ，  ｍ），３．５４（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝２．５，  １１．０  Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，  ｓ），３．７−４．０５（４Ｈ，  ｍ）．
【０１４１】
（２）  上記生成物を参考例３（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，  ｓ），２．４８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １５．５  Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １５．５  Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，  ｍ），２．９５（１Ｈ，  ｍ），３．５６（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝２．８，  １１．５  Ｈｚ），３．７５−４．１（４Ｈ，  ｍ）．
【０１４３】
参考例５：
４−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸の製造：
【０１４４】
（１）  ６０％水素化ナトリウム０．４３ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ懸濁液中に、０℃攪拌下、テトラヒドロピラン−４−オール１．０ｇのテトラヒドロフラン１２ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌した。更に、ブロモ酢酸エチル１．２ｍｌのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下し、室温下一晩攪拌した。反応液中に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、無色油状物の４−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルを０．７ｇ得た。
【０１４５】
（２）  上記生成物０．７ｇ、水酸化ナトリウム０．４８ｇ、エタノール４ｍｌ、水４ｍｌの混合物を攪拌下１時間加熱還流した。氷冷後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水で液性をｐＨ３に調節し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると目的物が０．３６ｇ白色粉末として得られた。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．５３−１．７３（２Ｈ，  ｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，  ｍ），３．４２−３．５０（２Ｈ，  ｍ），３．６５（１Ｈ，  ｍ），３．９４−４．０１（２Ｈ，  ｍ），  ４．１７（２Ｈ，  ｓ）．
【０１４７】
参考例６：
３−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸の製造：
【０１４８】
（１）参考例５（１）におけるテトラヒドロピラン−４−オールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して３−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを得た。
【０１４９】
（２）参考例５（２）における４−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに３−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを用い、参考例５（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  ２．０−２．０８（２Ｈ，  ｍ），  ３．８４−４．０７（４Ｈ，  ｍ），  ４．１３（２Ｈ，  ｓ），  ４．２８（１Ｈ，  ｍ）．
【０１５１】
参考例７：
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニルメチルオキシ酢酸の製造：
【０１５２】
（１）参考例５（１）におけるテトラヒドロピラン−４−オールの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチルモルホリンを用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを得た。
【０１５３】
（２）参考例５（２）における４−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを用い、参考例５（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．４７（９Ｈ，  ｓ），２．７６（１Ｈ，  ｍ），  ２．９６（１Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．７６（４Ｈ，  ｍ），  ３．９３−４．１７（３Ｈ，  ｍ），  ４．６７（２Ｈ，  ｓ）．
【０１５５】
参考例８：
３−（３−テトラヒドロフラニル）プロピオン酸の製造：
【０１５６】
（１）テトラヒドロ−３−フランカルボン酸１５ｇ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４．２ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート１９．１ｇ、トリエチルアミン１２．６ｍｌ、塩化メチレンの混合物を室温下、３時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−テトラヒドロフラニルカルボキサミド５．６ｇが無色油状物として得られた。
【０１５７】
（２）上記生成物５．６ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌの溶液を氷冷却下、水素化リチウムアルミニウム１．３４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液中に３０分かけて滴下した。氷冷下、２時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を反応液が透明になるまで滴下した。上澄みをデカンテーションし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この無水テトラヒドロフランの溶液中に（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン１２．３ｇを加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣中に酢酸エチルを加え、析出したトルフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製し、３−テトラヒドロフラニルアクリル酸エチル１．９ｇが無色油状物として得られた。
【０１５８】
（３）上記生成物１．０ｇのエタノール２０ｍｌ溶液中に１０％パラジウム炭素０．２ｇを加え、室温下で常圧下１時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、３−（３−テトラヒドロフラニル）プロピオン酸エチル０．８７ｇを灰白色油状物として得た。
【０１５９】
（４）参考例５（２）における４−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに３−（３−テトラヒドロフラニル）プロピオン酸エチルを用い、参考例５（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．５３（１Ｈ，  ｍ），１．６４−１．８３（２Ｈ，  ｍ），２．０７（１Ｈ，  ｍ），  ２．３４（１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．４３（２Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．４０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ８．３  Ｈｚ），  ３．７６（１Ｈ，  ｍ），３．８４−３．９５（２Ｈ，  ｍ）．
【０１６１】
実施例１：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−テトラヒドロフラニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１６２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．０ｇ、３−テトラヒドロフラニル酢酸０．３５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．５７ｇ、塩化メチレン２０ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９３／７）で精製し、粗製の目的物１．０８ｇを白色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２３７−２４０℃（分解、エタノールから再結晶）
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：  ０．８８−１．０６（２Ｈ，  ｍ），１．４４−２．０４（９Ｈ，  ｍ），２．５４−２．１９（８Ｈ，  ｍ），２．８０−３．０（３Ｈ，  ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７８（５Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，  ｓ），４．３５（１Ｈ，  ｂｒ．ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ），  ５．９４（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ），６．４８（１Ｈ，  ｓ），６．６０（２Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７２（１Ｈ，  ｂｒ．ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）．
【０１６４】
実施例２〜２１：
実施例１（１）における３−テトラヒドロフラニル酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例１（１）と同様に反応・処理して下記化２０で表される表３の化合物を得た。
【０１６５】
【化２０】
2004277319.tif 000020
【０１６６】
【表３】
2004277319.tif 000021
【０１６７】
【表４】
2004277319.tif 000022
【０１６８】
実施例２３：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（１−クロロアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド５．９ｇおよびトリエチルアミン１．９ｇの塩化メチレン２００ｍｌおよびクロロホルム３００ｍｌの溶液中に、塩化クロロアセチル１．８ｇを内温約１０℃で滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、目的物７．２ｇを淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／２水和物を得た。融点１９１−１９４℃（エタノールから再結晶）
【０１６９】
実施例２４：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（１−ピロリジニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１７０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（１−クロロアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド１．９ｇ、ピロリジン１．５ｇ、エタノール５０ｍｌの混合物を攪拌下３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で二回、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると目的物１．７ｇ淡黄茶色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩３／４水和物を得た。融点１４２−１４６℃（メタノール／エタノールから再結晶）
【０１７１】
実施例２５：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（１−モルホリニルメチル）−４−ピペリジニルアセチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１７２】
実施例２４におけるピロリジンの代わりにモルホリンを用い、実施例２４と同様に反応・処理して目的物を淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１７４−１７８℃（エタノールから再結晶）
【０１７３】
実施例２６：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（４−ピペリジニルチオアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１７４】
（１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド０．７ｇ、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−チオピペリジニル］酢酸０．５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．３５ｇおよびクロロホルム２０ｍｌの混合物を室温下４時間攪拌した。反応液を水、２規定水酸化ナトリウム、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルチオアセチル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］  −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド０．７５ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：  １．０−１．３５（２Ｈ，  ｍ），１．３−１．８８（６Ｈ，  ｍ），１．４５（９Ｈ，  ｓ），１．９−２．０８（５Ｈ，  ｍ），２．０９−２．２７（４Ｈ，  ｍ），２．５−３．２（７Ｈ，  ｍ），３．３５（２Ｈ，  ｓ），３．７−４．１（４Ｈ，  ｍ），３．８９（３Ｈ，  ｓ），４．３７（２Ｈ，  ｓ），４．５５（１Ｈ，  ｍ），６．２９（１Ｈ，  ｓ），７．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，  ｓ）．
【０１７６】
（２）上記生成物０．７５ｇのメタノール１ｍｌ溶液中に、室温下濃塩酸２ｍｌをゆっくり加えた後、４時間攪拌した。氷冷却下、液性を４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると油状の目的物が得られた。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／２水和物を得た。融点１４７−１５０℃（メタノール／エタノール／アセトンから再結晶）
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δｐｐｍ）：  ０．８−１．２（２Ｈ，  ｍ），１．３−２．３（１４Ｈ，  ｍ），２．４３−２．６５（２Ｈ，  ｍ），２．６５−３．１（７Ｈ，  ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，  ｍ），３．４８（２Ｈ，  ｓ），３．６５−３．９５（２Ｈ，  ｍ），３．８４（３Ｈ，  ｓ），４．３０（１Ｈ，  ｍ），５．９４（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，  ｓ），  ６．５４（４Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ）．
【０１７８】
実施例２７：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（２−モルホリニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］  ベンズアミドの製造：
【０１７９】
実施例２５（１）における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−チオピペリジニル酢酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル酢酸を用い、実施例２６（１）および実施例２６（２）と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／４水和物を得た。融点１６０−１６２℃（エタノールから再結晶）
【０１８０】
実施例２８：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニルメチルオキシアセチル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］  −５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８１】
実施例２６（１）における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−チオピペリジニル酢酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニルメチルオキシ酢酸を用い、実施例２６（１）と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１４５−１４７℃（エタノール／酢酸エチルから再結晶）
【０１８２】
製剤例１：錠剤の製造
【０１８３】
【表５】
2004277319.tif 000023
【０１８４】
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
【０１８５】
製剤例２：カプセル剤の製造
【０１８６】
【表６】
2004277319.tif 000024
【０１８７】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０１８８】
製剤例３：散剤の製造
【０１８９】
【表７】
2004277319.tif 000025
【０１９０】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０１９１】
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり）
【０１９２】
【表８】
2004277319.tif 000026
【０１９３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−テトラヒドロフラニルアセチル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０１９４】
【発明の効果】
本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。