(57)【要約】【課題】医農薬などの機能性化合物の中間体、原料として有用である、一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールを、安価かつ安全に合成できる製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（ＩＩ）で表される化合物を、酸の存在下でアルコール類と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールの製造方法。【化１】2004277287.tif 000008一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を表す。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）で表される化合物を、酸の存在下でアルコール類と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールの製造方法。
【化１】
2004277287.tif 000006
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を表す。
【化２】
2004277287.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬、写真用カプラーなどの機能性化合物の中間体、原料として有用である、４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４，５−ジアルコキシカルボニルイミダゾールは、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸を酸性条件下、アルコールと作用させてエステル化することによって合成する例が数多く報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法に用いられるイミダゾール−４，５−ジカルボン酸は、ジアミノマレオニトリルとオルトギ酸エステルを反応させて４，５−ジシアノイミダゾールを合成し（例えば、特許文献１参照）、得られた４，５−ジシアノイミダゾールを加水分解することで合成する例が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、４，５−ジシアノイミダゾールは炎症性のある物質であるということから安全性に関して大きな問題点を有している。また、この一連の合成法は反応工程が長いという問題点を有している。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第２，５３４，３３１号明細書
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・ジ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），１９９９，６４，６５７５．
【非特許文献２】
ジャーナル・オブ・ジ・ケミカル・ソサエティ・ダルトン・トランスアクションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ），１９９２，６６，４６３．
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、前記従来技術における問題を解決し、医農薬などの機能性化合物の中間体、原料として有用である、一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールを、安価かつ安全に合成できる製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は以下の一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールの製造方法によって達成された。
１．一般式（ＩＩ）で表される化合物を、酸の存在下でアルコール類と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールの製造方法。
【０００６】
【化３】
2004277287.tif 000002
【０００７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を表す。
【０００８】
【化４】
2004277287.tif 000003
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
【００１０】
以下に本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物について詳しく述べる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を表す。
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキル基には、直鎖または分岐の、置換基を有するアルキル基及び無置換のアルキル基が含まれる。前記アルキル基には、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が１〜５０のアルキル基が好ましく、より好ましくは炭素原子１〜３０のアルキル基が好ましい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
【００１１】
これらアルキル基が有しても良い置換基の例には、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（直鎖または分岐の置換もしくは無置換のアルキル基で、好ましくは炭素数１〜３０のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、２−クロロエチル、２−エチルヘキシル）、シクロアルキル基（好ましくは、炭素数３〜１０の置換または無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル）、ビシクロアルキル基（好ましくは、炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基で、例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル）、トリシクロアルキル基、
【００１２】
アルケニル基（直鎖または分岐の置換もしくは無置換のアルケニル基で、好ましくは炭素数２〜３０のアルケニル基であり、例えば、ビニル、アリル、プレニル、ゲラニル、オレイル）、シクロアルケニル基（好ましくは、炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のシクロアルケニル基で、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル）、ビシクロアルケニル基（好ましくは、炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基で、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル）、トリシクロアルケニル基、アルキニル基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換または無置換のアルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、トリメチルシリルエチニル基）、
【００１３】
アリール基（好ましくは炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリール基で、例えばフェニル、ｐ−トリル、ナフチル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル）、ヘテロ環基（好ましくは５〜７員の置換もしくは無置換、飽和もしくは不飽和、芳香族もしくは非芳香族、単環もしくは縮環のヘテロ環基であり、より好ましくは、環構成原子が炭素原子、窒素原子および硫黄原子から選択され、かつ窒素原子、酸素原子および硫黄原子のいずれかのヘテロ原子を少なくとも一個有するヘテロ環基であり、更に好ましくは、炭素数３〜３０の５もしくは６員の芳香族のヘテロ環基である。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル）、
【００１４】
アルコキシ基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−オクチルオキシ、２−メトキシエトキシ）、アリールオキシ基（好ましくは、炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ、４−ｔ−ブチルフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ）、シリルオキシ基（好ましくは、炭素数３〜２０のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のヘテロ環オキシ基で、ヘテロ環部は前述のヘテロ環基で説明されたヘテロ環部が好ましく、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２で表されるシクロアルキル基には、置換基を有するシクロアルキル基及び無置換のシクロアルキル基が含まれる。前記シクロアルキル基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が３〜３０のシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。これらシクロアルキル基が有しても良い置換基の例は、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものがあげられる。
【００１６】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルケニル基には、置換基を有するアルケニル基及び無置換のアルケニル基が含まれる。前記アルケニル基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が２〜３０のアルケニル基が好ましい。アルケニル基の例には、アリル、プレニル、ゲラニル、オレイルなどが含まれる。これらアルケニル基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００１７】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキニル基には、置換基を有するアルキニル基及び無置換のアルキニル基が含まれる。置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が２〜３０のアルキニル基が好ましい。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギルなどが含まれる。これらアルキニル基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００１８】
Ｒ１及びＲ２で表されるアリール基には、置換基を有するアリール基及び無置換のアリール基が含まれる。アリール基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が６〜３０のアリール基が好ましい。アリール基の例には、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルなどが含まれる。これらアリール基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００１９】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を示すが、下記の例に限定されるものではない。
【００２０】
【化５】
2004277287.tif 000004
【００２１】
【化６】
2004277287.tif 000005
【００２２】
次に本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成法について詳細に説明する。
本発明の合成法は、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、酸の存在下でアルコール類と反応させることを特徴としている。ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレンなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例えば、メタノール、イソプロパノールなど）などを挙げることができるが、好ましくは芳香族炭化水素類、アルコール類である。
【００２３】
本反応で用いる反応溶媒は、原料となる一般式（ＩＩ）で表される化合物の質量で０．１倍〜１５倍用いるのが好ましく、１倍〜１０倍用いるのがさらに好ましい。
【００２４】
本発明の合成方法において使用するアルコール類は、Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）で規定したとおり。）で表されるものを使用することができる。上記でも述べたように、反応基質として上記溶媒と混合して用いる以外に、アルコール類のみを溶媒として用いることもできる。アルコール類は、原料となる一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル数で２倍〜１００倍用いるのが好ましく、５倍〜５０倍用いるのがさらに好ましい。
【００２５】
本反応に用いる酸は、プロトン酸（例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、沃化水素、シュウ酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、クロルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸など）、固体酸触媒（例えば、アンバーリストなど）、アルコール類と反応して酸を発生する化合物（例えば、塩化チオニル、塩化スルフリルなど）などが挙げられ、好ましい酸は、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、クロルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸、塩化チオニルおよび塩化スルフリルなどが挙げられ、反応基質により選択される。
本反応で用いる酸、またはアルコール類と反応して酸を発生する化合物は、原料となる一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル数で２〜３０倍が好ましく、より好ましくは３倍〜１５倍である。
【００２６】
本反応における反応温度は、５０℃〜１４０℃が好ましく、６０℃〜１２０℃がより好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。
【００２７】
通常、本反応に要する時間は、反応温度、酸の種類や量、及び溶媒などに左右されるが、概ね１〜１０時間である。
【００２８】
一般式（ＩＩ）の化合物は、ジアミノマレオニトリルとギ酸とを水中で反応させることにより合成する方法が、特開昭５７−３１６６８号公報に記載されている。また、ジアミノマレオニトリルをギ酸とホルムアミドを加えて加熱する方法及び１−アミノ−２−ホルミルアミノマレオニトリルをホルムアミド中で加熱することより合成する方法が、独国特許第２，４０９，１９５号明細書に記載されている。
【００２９】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
（実施例１）
化合物（ＩＩ）５ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）、メタノール２３．７ｇ（０．７４ｍｏｌ）に硫酸１４．６ｍｌ（０．２６ｍｏｌ）を加え、内温６５℃で５時間加熱した。この時、化合物（Ｉ−１）の生成率は８３％であった。反応後溶媒のメタノールを減圧下で濃縮し、水３０ｍｌを添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５．９に調整して晶析させた。析出した結晶を濾集して目的の化合物（Ｉ−１）を４．５３ｇ（収率７６．０  ％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８０（６Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、１３，５５（１Ｈ、ｂｓ）。ｍ／Ｚ（ＰＯＳＩ）＝１８５
【００３０】
（実施例２）
化合物（ＩＩ）７ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）、エタノール４１．８ｇ（０．９０７ｍｏｌ）に硫酸２０．４ｍｌ（０．３６３ｍｏｌ）を加え、内温８０℃で４時間加熱した。この時、化合物（Ｉ−２）の生成率は８５％であった。反応後溶媒のエタノールを減圧下で濃縮し、水５０ｍｌを添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５．９に調整して晶析させた。析出した結晶を濾集して目的の化合物（Ｉ−２）を７．４７ｇ（収率７７．５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、４．２７（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、１３．５５（１Ｈ、ｂｓ）。ｍ／Ｚ（ＰＯＳＩ）＝２１３
【００３１】
（比較例１）
１）４，５−ジシアノイミダゾールの合成
２００ｍｌオートクレーブに、ジアミノマレオニトリル１０ｇ（０．０９２５ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル１０．３ｇ（０．０９７ｍｏｌ）およびイソプロパノール１００ｍｌを仕込んだ。攪拌下、内温１３０℃で１時間反応を行った。反応液を６０℃にまで冷却し活性炭２ｇを添加して攪拌した後、濾過により活性炭を除去した。濾液を氷冷して析出した結晶を濾過して目的の４，５−ジシアノイミダゾール９．４５ｇ（収率８６．５％）を得た。構造はＭＳ、ＮＭＲにより確認し、融点は１７５〜１７７℃であった。４，５−ジシアノイミダゾールは刺激性を結う酸く化合物であり、皮膚感作を有することが認められた。
【００３２】
２）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の合成
４，５−ジシアノイミダゾール２０ｇ（０．１７ｍｏｌ）に濃塩酸７２．７ｍｌ（０．８４７ｍｏｌ）を加え、加熱還流を４時間行った。減圧下に塩酸を除去した。水５０ｍｌを加え室温で１時間攪拌を行った後、結晶を濾過して目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸２５．８ｇ（収率９７．７％）を得た。融点は２９２〜２９３℃であった。
【００３３】
３）例示化合物Ｉ−１の合成
イミダゾール−４，５−ジカルボン酸１５ｇ（９６．１ｍｍｏｌ）、メタノール１１８ｇ（３．６８ｍｏｌ）に加え、更に硫酸３５ｍｌ（０．５５３ｍｏｌ）を加え、内温６５℃で６．５時間加熱した。この時、化合物（Ｉ−１）の生成率は８４％であった。反応後溶媒のメタノールを減圧下で濃縮し、水３０ｍｌを添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５．９に調整して晶析させた。析出した結晶を濾集して目的の化合物（Ｉ−１）を１２．７ｇ（収率７１．８％）得た。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬、写真用カプラーなどの機能性化合物の中間体、原料として有用である４，５−ジ置換カルボニルイミダゾールを、安全性に関して問題のある物質を経由することなく安全に、短い反応工程で、安価に製造する方法を提供できる。