(57)【要約】      （修正有）【課題】再狭窄率を低減するＰＴＣＡバルーンカテーテルを得る。【解決手段】レーザー光誘導チューブ４１、ガイドワイヤー誘導チューブ４２、造影剤注入ルーメン４３、バルーン４４、光反応性物質含有ゲル層４５で構成されている。ＰＴＣＡバルーン部に光反応性物質を含有する温度応答性ゲルを担持させ、血管拡張と同時に温度制御されたバルーン拡張用血管造影剤を注入する事により光反応性物質を瞬時に血管壁に放出させた後、レーザー照射することにより、ＰＴＣＡバルーン治療後の冠状動脈再狭窄率を低減する医療用具を得る。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルのバルーン部分に光反応性物質を含む温度応答性ゲル層を有し、且つ、光透過が可能なレーザーファイバーを内蔵する治療用バルーンカテーテル
【請求項２】
光反応性物質が水溶性物質である請求項１記載の治療用バルーンカテーテル
【請求項３】
経皮的血管形成術（ＰＴＣＡ）に応用される請求項１，２記載の治療用バルーンカテーテル
【請求項４】
ＰＴＣＡバルーン拡張と同時に、温度応答性ゲルの相転移を利用して光反応性物質を血管壁に注入し、レーザー光を照射する治療方法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血管、胆管、尿管等の管腔系器官の治療法に用いる治療用バルーンカテーテルに関する。更に詳しくは、カテーテル先端部に位置するバルーン部分に光反応性物質を含有する温度応答性ハイドロゲルを担持させ、これを管腔系器官の疾患部位に誘導した後、バルーン拡張時に温度制御された造影剤をバルーン部分に注入して、ハイドロゲル層を収縮又は膨潤させることによって光反応性物質を患部に投与する。投与後、又は、投与と同時にレーザー光を照射することにより、光反応性物質を活性化させる治療用バルーンカテーテルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮的血管形成術（ＰＴＣＡ）が臨床応用されるようになってから約２０年が経過するが、治療血管部の再狭窄が大きな課題となっている。ＰＴＣＡ後の再狭窄の主因としてリモデリング、又は、平滑筋細胞を主とする新生内膜の増殖が考えられる。リモデリングに対しては再ＰＴＣＡやステント留置が有効な治療方法として実用されている。しかしながら、再狭窄予防法としては選択的に新生内膜増殖細胞（中膜細胞）のみを死亡させれば良いことが分かっている。
従来、新生内膜の増殖を抑制する血管の再狭窄の治療法として、γ線源のＩｒワイヤーを血管再狭窄部に挿入して２０Ｇｙの高エネルギー放射線照射を行う、或いは、β線源のＳｒ、Ｐ、Ｒｅ等をワイヤー、ステントに付着又は液状でバルーン内部に注入する方法により血管狭窄部に放射線を照射する等の方法が採用されてきた。しかしながら、これらの方法では、再狭窄の予防が不十分で至敵線量が明確ではなく、更に、γ線については患者の他の臓器や医療スタッフの被爆が問題点として挙げられている。
【０００３】
近年、上記放射線治療の問題点を解決する治療方法としてＰｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃＴｈｅｒａｐｙ：ＰＤＴなる光線力学療法（文献１）が動物実験（文献２）で有用性が確認されると共に臨床応用（文献３）されるようになってきている。この治療は、光反応性物質を応用して治療が行われ、薬剤を全身投与、又は、カテーテルにより局所投与した後、レーザー光を照射して行われる。
この従来方法は、患部への薬剤投与とカテーテルによる光照射が別々に行われている。この為、治療時間が長くかかり医療経済性、患者の苦痛の点で問題があった。更に、薬剤全身投与による副作用が指摘されていると共に、カテーテルを用いた局所投与でも、十分の薬剤を投与しづらい問題点があった。
一方、バルーンカテーテルを用いて治療薬を疾患部位に投与する種々の試みも行なわれてきた。例えば、バルーン上に形成されたハイドロゲル層に治療薬を含浸させ、これを疾患部位に運搬し、疾患部位に治療薬を特異的に投与する試みも行なわれてきた。しかしながら、通常疾患部位へカテーテルを誘導するには、数分、場合により数十分も要することも多く、この間にバルーン上の治療薬は流出し有効な局所投与が行う事が出来なかった。
又、微細孔を有するバルーンを用いて、疾患部位で薬物溶液を噴射する事が行なわれたが、疾患部位に注入される薬物は極めて僅かであり、投与した薬物の大部分は血流によって全身に運ばれ、その副作用が問題になっていた。
【０００４】
【文献１】
Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，Ｐ６８
【文献２】
第３０回日本血管外科学会総会
【文献３】
第１０回日本心血管インターベンション学会学術集会
【問題を解決する為の手段】
【０００５】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、バルーン部分に光反応性物質を含有する温度応答性ハイドロゲルを担持させ、温度制御された造影剤によってバルーンを拡張させることにより、治療に必要な十分の量の薬剤を患部に投与し、レーザー光を照射して治療することを可能にならしめた。
本発明に用いられるハイドロゲル層は、バルーン部位を疾患部に誘導するまでの間、ゲル中に薬剤を保持し、疾患部位でバルーンを膨らませた時にバルーンは疾患部位に押し付けられると共に、保持していた薬剤を放出して疾患部位に効率よく投与できる事を可能にした。
【０００６】
ハイドロゲルを構成する高分子は、イソプロピルアクリルアミドを主成分とする共重合体又はビニルアセトアミドを主成分とする共重合体等で、カテーテル手元から所定温度に制御された造影剤を注入する事により、これら高分子の相転移を起させて瞬時に薬剤を放出させる事が可能になる。
つまり、イソプロピルアクリルアミド系ゲルは、造影剤の温度を体温より低く制御する事により、瞬時に膨潤させて薬剤を放出させ、ビニルアセトアミド系ゲルは、造影剤の温度を体温以上に制御する事により、瞬時に収縮させて薬剤を放出させる。
本発明のバルーンカテーテルは、シャフト１の内部にレーザー光導入シャフト２を内臓し、且つ、バルーン表面に光反応性物質を含有する温度応答性ハイドロゲル層４を有するところが、従来のＰＴＣＡバルーンカテーテルの構造とは異なる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
図１は本発明のバルーンカテーテルの１実施例を示す概略図である。バルーンカテーテルは、レーザー光導入用のチューブ２が従来のラピッドエキスチェンジ型ＰＴＣＡ用バルーンカテーテルに新たに加えられている。チューブ２、及び、バルーン３はレーザー光が透過可能な材料により構成されている。
カテーテルは、金属又は金属メッシュチューブ５にシャフトチューブ６を接点７で、接着剤、熱融着又はレーザーで接続し、更に、接点８でシャフトチューブとバルーンチューブ、造影剤ルーメン、ガイドワイヤールーメン、補強金属テーパー線及びレーザーファイバーを熱により束ねられている。
チューブ２を構成する材料としては、レーザー用ファイバーとして実用されている、アクリル系、フッ素系等の有機材料系ファイバー及び無機系（セラミック、ガラス等）ファイバーが用いられる。又、バルーン部材料としてはポリアミド系、ポリアミドエラストマー系、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート系等の高強度で柔軟性に優れた有機高分子系材料が用いられる。
【０００８】
更に、カテーテル１はシャフトチューブ６の先端にバルーン３を配置し、ガイドワイヤー用チューブが、シャフトチューブ６及びバルーン３内を通り、点９でバルーンチューブと熱融着されている。金属、又は、金属メッシュ入りチューブの基端側には、レーザーファイバーの挿入口１０と温度制御されたバルーン拡張用造影剤導入入り口１１を有するコネクター１２を配置する事により構成される。
【０００９】
図２、３はシャフトチューブとガイドワイヤールーメン、造影剤ルーメン及び、補強用金属テーパー線の融着部の断面である。図２は融着部におけるレーザーファイバールーメン２１、ガイドワイヤールーメン２２、造影剤ルーメン２３、補強用金属テーパー線２４を表す。図３は、レーザー用チューブが補強用金属テーパー線の機能も兼ねている融着部の断面を示したものであり、レーザーチューブルーメン又は造影剤チューブルーメンを大きくするメリットがある。
【００１０】
図４は図１のバルーン部の拡大図でレーザー光誘導チューブ４１、ガイドワイヤー誘導チューブ４２、造影剤注入ルーメン４３、バルーン４４、光反応性物質含有ゲル層４５で構成されており、バルーンチューブとガイドワイヤーチューブの熱融着が４６でなされている。マーカー４７，４８がガイドワイヤーチューブにかしめられている。
【００１１】
ハイドロゲルには温度変化で相転移を起し膨潤又は収縮する温度応答性高分子が用いられる。前者の例としてはイソプロピルアクリルアミド重合体、イソプロピルアクリルアミド共重合体及び又は、これらと相溶性の良好な親水性高分子とのブレンド体が挙げられる。
後者の例としては、体温付近の３９℃で相転移を起すＮ−ビニルイソブチルアミド及びＮ−ビニルアセトアミドと酢酸ビニルとの共重合体が挙げられる。
【００１２】
まず、イソプロピルアクリルアミド系重合体について説明する。
本発明において、バルーン表面にハイドロゲル層を形成させるのに用いるイソプロピルアミドを主成分とする共重合体は、イソプロピルアクリルアミド、反応性の残基である２−メタクリロイルオキシエチルイソシアネート又はそのイソシアネート基をメチルエチルケトオキシムでブロックした化合物を第二の成分として、物質透過性が劇的に変化する転移温度の設定を行なうための第三の成分とをラジカル共重合する事で合成される。
共重合体中に第二の反応成分が少量でも含まれている事が、バルーン上でハイドロゲル層の形成に必要である。含まれていない場合には、バルーンと共重合体との接着不良の問題が生じる。
【００１３】
該共重合体の分子量は５０００〜１００００００、共重合体中のイソプロピルアクリルアミド残基のモル分率は、１０％から９９．９９９％であり、望ましくは９０％から９９．９％、第二の成分である反応性の残基のモル分率は０．００１％から２０％であり、望ましくは０．１％から１０％、転移温度の調整に用いる第三の成分のモル分率は、１％から４９．９９９％であり望ましくは１％から２０％である。
該共重合体は中には相転移温度の調整に用いる第三の成分を組み込むが、相転移温度を低く設定したい場合は、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートやブチルアクリレート等の疎水性モノマーを用い、相転移温度を高く設定したい場合はアクリルアミド等の親水性モノマーを用いる。
該共重合体は、ラジカル重合によって容易に得られるが、２−メタクリロイルオキシエチルイソシアネートを第二の成分として用いる場合には、イソシアネートが水や水蒸気により容易に加水分解されるため、用いる溶媒は十分に脱水しておく必要がある。
【００１４】
バルーン表面に形成させるイソプロピルアクリルアミドを主成分とする共重合体層の厚みは、乾燥状態で０．０５μｍ〜５００μｍ、好ましくは０．１μｍ〜１００μｍ、更に好ましくは１μｍから５０μｍである。共重合体層の厚みがこの範囲であると、必要量の薬物を担持でき、又、温度を変化させる事でハイドロゲルにする事ができ薬物を瞬時に放出する事が可能になる。又、この厚みであればバルーンの拡張し易さ等の操作性に影響を及ぼす事はない。
バルーン上へのイソプロピルアクリルアミドを主成分とする共重合体のコーティング方法には特に制限は無く、例えば、共重合体の溶液にバルーンを浸漬した後、加熱乾燥する方法、共重合体の溶液を刷毛でバルーンに塗った後、加熱乾燥する方法、共重合体の溶液をスプレーでバルーン上に噴霧した後、加熱乾燥する方法がある。これらの方法で、共重合体層とバルーンとの強固な接着が得られない場合、バルーン表面の加水分解を行なう事や、シランカップリング剤処理する事で、イソシアネートと反応する水酸基やアミノ基等の表面密度を高くするなどの処理をする事が望ましい。
更に、バルーン表面に強固に固定する為に、バルーン材料とも反応する光反応性基を有する主成分をポリビニルピロリドンからなる、光反応性高分子等を用いる事も可能である。
【００１５】
バルーン上の共重合体層への薬物の担持方法は、患者の治療に用いる直前に、バルーン部分を４℃の薬剤溶液に３０分程度浸漬して、薬剤を担持させる方法、工場でバルーン部分を４℃の薬剤溶液に３０分程度浸漬する事で、共重合体層へ薬剤を含浸させた後、３７℃或いは６０℃の温水に浸漬して薬剤を担持させ、更に、乾燥させた後に出荷する方法、薬剤がイソシアネート基と反応しない場合は、共重合体の水溶液に薬剤を混ぜバルーンに［００１３］に記載の方法でこの溶液をコーティングする方法等が挙げられる。
【００１６】
次に、Ｎ−ビニルアセトアミド系ゲルについて述べる。
所定比率のＮ−ビニルアセトアミド及び酢酸ビニルをエタノール溶液中、攪拌下６０℃で開始剤のアゾビスイソブチロニトリルを添加して重合した。反応終了後、反応系を室温に冷却してエーテル中に滴下、最沈殿させた。沈殿ポリマーを回収、乾燥後、水に溶解して透析膜中に入れ純粋中にて２日間透析により精製した。精製後、凍結乾燥して目的とする共重合体を得た。
Ｎ−ビニルアセトアミドの含有量が３７．３モル％の共重合体の相転移温度は４０℃であった。
【００１７】
エタノール１０ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に合成したＮ−ビニルアセトアミド〜酢酸ビニル共重合体及びベンゾフェノン含有光反応性高分子を溶解して、コーティング溶液を調製した。
この調製した溶液を塗布して室温で一晩乾燥後、波長２６０ｎｍの紫外線を３ｍｍＷａ／ｃｍ２で照射して共重合体をバルーン表面に固定化した。
共重合体を固定化したバルーンを２６℃の生理食塩水中に浸漬し、指で数回摩擦を加えてもコーティング層は剥離せず、且つ、４２℃の生理食塩水中に浸漬した時、白濁化してコーティングした共重合体が相転移し収縮する事が確認され、目標とする温度変化に伴う薬剤放出機能を有することが明らかになった。
【００１８】
用いられる薬剤としては、Ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（ＨｐＤ、吸収波長：６３０ｎｍ）、５−Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ（ＡＬＡ）、Ｌｕｔｅｌｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ（Ｌｕ−ｔｅｘ、吸収波長：７３０ｎｍ）、Ｓｕｌｆｏｎａｔｅｄ  ａｌｍｉｎｉｕｍ  ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ（ＡＩＰｃＳ）、Ｔｉｎｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ（ＳｎＥＴ２）、Ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（吸収波長：６８９ｎｍ）、Ｍｏｎｏ−Ｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｎ  ｅ６（Ｎｐｅ６、吸収波長：６６４ｎｍ）がある。
【００１９】
本治療に用いられるレーザーとしては、ＹＡＧ−ＯＰＯレーザー（波長：６３０ｎｍ、パルスエネルギー：３ｍＪ、周波数：５０Ｈｚ）、エキシマレーザー、半導体レーザー等がある。
【００２０】
次に、本発明のカテーテル使用方法の一例について説明する。
まず、カテーテルのバルーン部分を患部へ導入後、高分子の相転移温度以上、又は以下に温度制御された血管造影剤を注入してバルーンを拡張させる。この時、ゲル層が膨潤又は収縮する事により、短時間で（１秒〜３０秒程度）光反応性薬剤が放出される。バルーン部を拡張させると同時にレーザー光を照射する事により、光反応性物質を活性化させて目的とする細胞を死滅させる。
【００２１】
【実施例１】
イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）と２−メタクリロイルエチルイソシアネート（昭和電工製ＫａｒｅｎｚＭＯＩ）（ＭＯＩＢＭ）との９８．４：１．９の共重合体ポリ（ＮＩＰＡＭ−ｃｏ−ＭＯＩ）をラジカル重合にて合成した。この時、ＫａｒｅｎｚＭＯＩ中ののイソシアネートの加水分解が起こらないように、重合時に用いる溶媒は十分脱水し、更に、過熱を必要としないレドックス系開始剤（過酸化ベンゾイルージメチルアニリン）を用いた。
バルーン部分がナイロン系のバルーンカテーテルのバルーン部に、１％トリレンジイソシアネートのメチルエチルケトン溶液を刷毛塗りした後、室温で乾燥した。この表面に０．２ｍｇのフォトフィリンを含有する３．０ｗ／ｖ％のポリ（ＮＩＰＡＭ−ｃｏ−ＭＯＩ）のジオキサン溶液１０μｍｌを刷毛塗りした後、乾燥して約３０μｍの架橋薄膜をバルーン上に形成させた。
５Ｋｇのビーグル犬に対して、フォトフィリン０．２０ｍｇを含有するポリイソプロピルアクリルアミド系ゲル部に担持した、治療用バルーンカテーテルを薬剤投与部位まで挿入した。
引き続き、５℃に温度制御された血管造影剤をバルーン部に注入して、バルーンを拡張した。拡張後６０秒経過後、バルーンを収縮させ、この操作を３回連続して行なった。引き続き、Ｙａｇ−ＯＰＯ−レーザーを２ｍｊ／ｐｕｌｓｅ（５０ＨＺ）を１分間隔で１０分間照射した。
動脈造影をＰＤＴ施行前、直後及び１週間後に施行した後、同部位を組織学的に検討した。
動脈造影において全過程を通じて、ＰＤＴを施行した血管に異常は見られなかった。ＰＤＴ部位の組織所見では、前例で中脈細胞は壊死消滅しており、ＰＤＴ非施行部位に比較して、優位に中脈細胞画数は減少していた。
【００２２】
【実施例２】
Ｎ−ビニルアセトアミド１６．５ｇ、ビニルアセテート８３．５ｇ、エタノール１５０ｍｌを仕込み６０℃に昇温後、５０ｍｌのエタノールに溶解した重合開始剤のアゾビスイソブチロニトリル１．６ｇを加えて３５分間重合した。反応終了後、重合溶液を冷却し、エーテルにて再沈、ろ過後、共重合ポリマーを凍結乾燥した。共重合体中のＮ−ビニルアセトアミド含有量をＮＭＲスペクトルにて定量分析したところ、３７．３ｍｏｌ％であった。
本共重合体７ｇをエタノール５ｍｌ、水２．５ｍｌの混合溶媒にベンゾフェノン含有高分子０．６ｇ、スルフォン酸ナトリウム系化合物０．１ｇと共に溶解してコーティング溶液を調製した。
バルーン表面に調製したコーティング溶液を塗布後、一晩室温で乾燥し、波長２６０ｎｍの紫外線を３ｍｍＷａ／ｃｍ２を照射して、共重合体を固定化した。
ゲル材料にＮ−ビニルアセトアミド〜ビニルアセテート共重合体を用い、血管造影剤の温度が４２℃以外は実施例１と同じ条件でＰＤＴを行なった。
動脈造影において全過程を通じて、ＰＤＴを施行した血管に異常は見られなかった。ＰＤＴ部位の組織所見では、前例で中脈細胞は壊死消滅しており、ＰＤＴ非施行部位に比較して、優位に中脈細胞画数は減少していた。
【００２３】
【比較例１】
ポリマーにポリビニルピロリドンを用いた以外は実施例１と同じ条件でＰＤＴを行なったが、その効果を認めることが出来なかった。
【００２４】
【発明の効果】
ＰＴＣＡバルーン上に光反応性物質を含有する温度応答性ゲルをコーティング固定化することにより
１．  従来はＰＴＣＡバルーン拡張後にバルーンを抜抜後、改めてＰＤＴ用カテーテルを拡張治療部に挿入し、光照射して治療を施していたが、本発明によりバルーン拡張と同時に血管壁に光反応性物質を投与、及び、光照射が可能である為、治療時間が短縮されると共に医師の精神・肉体的負担と患者の苦痛軽減が図られることになった。
２．  従来方法に比べて、光反応性物質の投与量を１０分の１以下に抑制でき、副作用の軽減を可能にした。
を実現し、ＰＴＣＡバルーン治療後の再狭窄を抑制する事が期待されると同時に、医師の肉体的・精神的負担を軽減、患者ＱＯＬの向上及び再狭窄率減少による医療経済性の向上が期待される。
【００２５】
【図面の簡単な説明】
【図１】治療用カテーテルの断面図
【図２】ガイドワイヤールーメン部８における断面図
【図３】レーザーファイバーが補強用ワイヤーの機能を兼ねるガイドワイヤ
ールーメン部８における断面図
【図４】バルーン部断面図
【００２６】
【符号の説明】
２：光ファイバー、３：バルーン、５：金属又は金属メッシュ入りシャフト、６：先端側樹脂製シャフト、７：５，６の接点、８：ガイドワイヤールーメン、９：バルーンとガイドワイヤーチューブの融着部、１０：レーザーファイバー挿入口、１１：血管造影剤導入口、１２：コネクター、２１：レーザーファイバールーメン、２２：ガイドワイヤールーメン、２３：血管造影剤ルーメン、２４：補強用ワイヤールーメン、４１：レーザーファイバー、４２：ガイドワイヤーウーメン、４３：血管造影剤ルーメン、４４：バルーン、４５：光反応性物質含有温度応答性ゲル、４６：バルーンとガイドワイヤーチューブ融着部、４７，４８：マーカー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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