(57)【要約】　　　（修正有）【課題】水性環境中で抗生物質を遅延された状態で、数日ないし数週の期間に亘り連続的に放出する多孔質体の抗生被覆体を開発する。【解決手段】抗生物質ネチルマイシン、シソマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、バンコマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサンのラウリン酸、ドデシル硫酸およびミリスチン酸塩およびクリンダマイシン−タイコプラニンおよびバンコマイシン−タイコプラニンの群からの水中かまたは水性環境中で僅かに可溶性の抗生物質塩の少なくとも１種からなる被覆体が、非金属性多孔質体の細孔系および／または金属性多孔質体の細孔系中に導入されていることを特徴とする、多孔質体の抗生被覆体。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質体の抗生被覆体において、ラウリン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸クリンダマイシン、ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、バンコマイシン−タイコプラニン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ラウリン酸シプロフロキサシン、ミリスチン酸シプロフロキサシンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの群からの水中かまたは水性環境中で僅かに可溶性の抗生物質塩の少なくとも１種からなる被覆体が、非金属性多孔質体の細孔系および／または金属性多孔質体の細孔系中に導入されていることを特徴とする、多孔質体の抗生被覆体。
【請求項２】
請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体を製造する方法において、ネチルマイシン、シソマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシンの水中で易可溶性の塩の代表物を少なくとも１種含有する水溶液をまず多孔質体の細孔系中に導入し、乾燥工程後に、ラウリン酸、ミリスチン酸および／またはドデシル硫酸の水中で易可溶性の塩の第２の水溶液を導入し、この場合、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体を多孔質体の細孔系中に形成することを特徴とする、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体を製造する方法。
【請求項３】
被覆工程の順序を入れ替える、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸クリンダマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ミリスチン酸シプロフロキサシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、バンコマイシン−タイコプラニンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの代表物の少なくとも１種のメタノール系溶液またはエタノール系溶液を多孔質体の細孔系中に導入し、メタノールまたはエタノールを蒸発または希釈することにより、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体を形成する、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体を製造する方法。
【請求項５】
ジオキサン−水および／またはテトラヒドロフラン−水の混合物中に、ラウリン酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ドデシル硫酸アミカシンおよび／またはドデシル硫酸カナマイシンを部分的に溶解および／または懸濁させ、この溶液および／または懸濁液を多孔質体の細孔系中に導入し、ジオキサンと水とからの混合物かまたはテトラヒドロフランと水とからの混合物を蒸発または希釈することにより、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体を形成する、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体を製造する方法。
【請求項６】
多孔質粉末、多孔質顆粒、多孔質成形体および／または多孔質層の形でコンパクトな物体上に存在している多孔質体に抗生被覆体が塗布されている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項７】
ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸クリンダマイシン、ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ミリスチン酸シプロフロキサシン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、バンコマイシン−タイコプラニンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの群からの水中かまたは水性環境中で僅かに可溶性の抗生物質塩の少なくとも１種を添加し、殊に、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび／または水またはその混合物を添加しながら粉砕することにより、有利に多孔質粉末および／または多孔質顆粒の形を有する多孔質体の被覆体が形成されている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項８】
ネチルマイシン、シソマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、バンコマイシンおよび／またはシプロフロキサシンの水中で可溶性の塩の少なくとも１種と、ラウリン酸、ミリスチン酸および／またはドデシル硫酸の水中で可溶性の塩の少なくとも１種とからの混合物を、水または水溶液の存在で添加し、殊に粉砕することにより、有利に多孔質粉末および／または多孔質顆粒の形を有する多孔質体の被覆体が形成されている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項９】
被覆体が、場合により、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、アミカシン、カナマイシン、クリンダマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシンおよび／またはモキシフロキサシンの水中で易可溶性の塩を付加的に含有している、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項１０】
抗生被覆体が、吸収可能な多孔質体、部分的に吸収可能な多孔質体および／または吸収不可能な生体親和性を有する多孔質体に塗布されている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項１１】
被覆された多孔質顆粒および／または被覆された多孔質粉末の形で、プレス圧縮されて成形体となっている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体の、埋没体としてかまたは埋没体のための使用。
【請求項１２】
抗生物質被覆された多孔質顆粒および／または抗生物質被覆された多孔質粉末として形成されている、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体の、粉末混合物をプレス圧縮することにより成形体を製造するための結合剤としての使用。
【請求項１３】
一時的または持続的な埋没体のための、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体の使用。
【請求項１４】
ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、ラウリン酸シプロフロキサシン、ミリスチン酸シプロフロキサシンおよび／またはラウリン酸クリンダマイシンの群からの水中で僅かに可溶性の塩を含有している、請求項１記載の多孔質体の抗生被覆体。
【請求項１５】
埋没体の抗生物質／抗生物質デポー製剤としての、請求項１４記載の抗生被覆体の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は（相互に連結している）多孔質体の抗生被覆体および該抗生被覆体の製造法並びに該抗生被覆体の使用に関する。この抗生物質を備えた多孔質体は、埋没体として、ヒト医学および獣医学において骨の欠損の治療のために、および場合により軟組織の欠損の治療のために使用されるはずである。この場合、細孔系の内部表面上に存在する抗生被覆体から、数日の期間に亘り連続的に抗生物質を放出することが試みられ、これにより、細菌による感染は治療すべき骨の欠損および／または軟組織の範囲内で効果的に防止または排除され得る。殊に、通常使用された抗生物質に対する耐性を形成した細菌の病原体は治療されるはずである。
【０００２】
【従来の技術】
骨の欠損はヒト医学および獣医学において比較的頻繁に生じ、かつ殊に骨フィステル（Ｋｎｏｃｈｅｎｆｉｓｔｅｌ）、粉砕骨折および腫瘍により引き起こされる。開放的な粉砕骨折の場合、骨組織の感染が何倍も付加的に観察される。骨の欠損の治療は、適当な埋没体で充填することにより行うことができる。近年、殊に、その化学組成およびその多孔度に基づき、骨導作用を有し、かつ周囲の骨組織の成長を促進する多孔質埋没体が重要であることが見出された。付加的に、細菌による骨組織の感染が存在する場合、骨の欠損の治療は常に困難なものである。骨組織の感染は、従来の外科的な治療を行った後、適当な抗生物質を全身または局所的に投与することにより排除され得る。抗生物質を全身に投与することは、時々生じる抗生物質の少なからぬ有毒性に基づいて困難である。それに対して、相応する外科的な治療を行った後に、直接、感染された組織中かまたは感染された組織上に局所的に投与することは、残りの生体内における有害な抗生物質濃度を回避しながら、局所的な高い抗生物質濃度が達成され得るという利点を示す。細菌の感染箇所におけるこの局所的な高い抗生物質濃度により細菌を十分に殺滅することが可能であり、従って細菌の感染は極めて有効に治療され得る。細菌の感染箇所において、有効な抗生物質濃度が数日ないし数週の期間に亘り維持される場合殊に有利であり、従って抗生物質が感染された組織中に可能な限り深く浸透し得り、かつそれにより治療が困難な病原体も殺滅される。細菌による感染を有する軟組織は、ヒト医学および獣医学において、同様に頻繁に認めることができる。抗生物質の局所的な投与は、この感染を治療するためにも重要である。
【０００３】
従来、アミノグリコシド系抗生物質の難溶性の塩およびリンコサミド系抗生物質の難溶性の塩がデポー製剤および抗生物質作用を有する埋没体を製造するために顧慮されることは比較的少なかった。アミノグリコシド系抗生物質の場合、若干の極く僅かに可溶性の塩が公知である。例えばゲンタマイシンの場合、より高級な脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースとする僅かに可溶性の塩の製出が記載された（Ｇ．　Ｍ．　Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ，　Ｍ．　Ｊ．　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ：　Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．　１９６２．７．１６，米国特許第３０９１５７２号明細書）。このために例示的に、ラウリン酸のゲンタマイシン塩、ステアリン酸のゲンタマイシン塩、パルミチン酸のゲンタマイシン塩、オレイン酸のゲンタマイシン塩、フェニル酪酸のゲンタマイシン塩、ナフタレン−１−カルボン酸のゲンタマイシン塩が挙げられる。水溶液またはメタノール系水溶液中でのゲンタマイシンのドデシル硫酸塩の合成は、Ｊｕｒａｄｏ　Ｓｏｌｅｒらにより記載されている（Ａ．　Ｊｕｒａｄｏ　Ｓｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ａ．　Ｏｒｔｉｚ　Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，　Ｃ．　Ｃｉｕｒｏ　Ｂｅｒｔｒａｎ：　Ｎｅｕｅ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ，　Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ　ｚｕｒ　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｄｅｒｓｅｌｂｅｎ　ｕｎｄ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｓｃｈ　ｗｉｒｋｓａｍｅ　Ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇ．　１９７４．９．３０，　ドイツ連邦共和国特許第２４４６６４０号明細書）。しかしながら、これらの塩はガレヌス製剤としての使用を阻害するロウ状の疎水性物質であるため、何倍も不利であることが判明した。さらに、ゲンタマイシンの脂肪酸塩およびエタマイシンの脂肪酸塩並びにゲンタマイシンの脂肪族硫酸塩およびエタマイシンの脂肪族硫酸塩は、遊離塩基またはその塩から５０〜８０℃の水中で合成された（Ｈ．　Ｖｏｅｇｅ，Ｐ．　Ｓｔａｄｌｅｒ，　Ｈ．　Ｊ．　Ｚｅｉｌｅｒ，　Ｓ．　Ｓａｍａａｎ，　Ｋ．　Ｇ．　Ｍｅｔｚｇｅｒ：　Ｓｃｈｗｅｒｌｏｅｓｌｉｃｈｅ　Ｓａｌｚｅ　ｖｏｎ　Ａｍｉｎｏｇｌｙｋｏｓｉｄｅｎ　ｓｏｗｉｅ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　Ｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎ　ｍｉｔ　ｖｅｒｚｏｅｇｅｒｔｅｒ　Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆ−Ｆｒｅｉｇａｂｅ．　１９８２．１２．２８．　ドイツ連邦共和国特許第３２４８３２８号明細書）。これらの抗生物質脂肪酸塩は、注射製剤として適当であるはずであった。難溶性アミノグリコシド−フラボノイド−ホスフェートはより新しく開発されたものである（Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｒ．　Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，　Ｄ．　Ｏｒｔｈ，Ｗ．　Ｒｏｇａｌｓｋｉ：　Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．　１９８６．１０．１３，　米国特許第４６１７２９３号明細書）。ヒドロキシフラバンの誘導体のリン酸モノエステルの塩、ヒドロキシフラベンの誘導体のリン酸モノエステルの塩、ヒドロキシフラバノンの誘導体のリン酸モノエステルの塩、ヒドロキシフラボンの誘導体のリン酸モノエステルの塩およびヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸モノエステルの塩が記載されている。この場合、フラバノンの誘導体およびフラボンの誘導体は殊に好ましい。これらの難溶性塩はデポー製剤として使用されるはずである。従って、例えばこれらの塩はコラーゲンフリース（Ｋｏｌｌａｇｅｎｖｌｉｅｓｅ）中に導入される（Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｄ．　Ｂｒａｕｎ：　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｌｙｕｓｅｆｕｌ，　ｓｈａｐｅｄ　ｍａｓｓ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ．１９８１．０９．２２，　米国特許第４２９１０１３号明細書）。さらに、人工心弁もこれらの難溶性ゲンタマイシン塩、ゲンタマイシンクロベフェート（Ｃｒｏｂｅｆａｔ）で含浸された（Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ，　Ｂ．　Ｎｉｅｓ，　Ｒ．　Ｗｅｎｚ，　Ｊ．　Ｋｒｅｕｔｅｒ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｖａｌｖｅ　ｓｅｗｉｎｇ　ｒｉｎｇｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　４０（６）　（１９９６）１４３２−１４３７）。
【０００４】
多孔質体を抗生物質水溶液で含浸させることにより、多孔質体の細孔系中に単一の抗生物質／抗生物質デポー製剤を製造することは、一般的な公知技術水準である（Ｒ．　Ｒｅｉｎｅｒ，　Ｗ．　Ｋｉｓｓｉｎｇ，　Ｈ．　Ｄｏｅｒｉｎｇ，　Ｋ．　Ｋｏｅｓｔｅｒ，　Ｈ．　Ｈｅｉｄｅ：　Ｉｍｐｌａｎｔｉｅｒｂａｒｅｓ　Ｐｈａｒｍａｋａ−Ｄｅｐｏｔ．　１９７８．２．２０　ドイツ連邦共和国特許第２８０７１３２号明細書）。この場合、水中で可溶性作用物質の遅延する作用物質放出は、吸着工程および／または拡散工程によってのみ達成されることができ、この場合、遅延する作用物質の放出は、使用された材料、細孔容積および多孔度に依存する。それに加え、水中で僅かに可溶性の抗生物質塩を適当な有機溶剤中に溶解させ、成形体をこの溶液で含浸させることも可能である。これにより成形体中に作用物質が生成し、この成形体は遅延する作用物質放出を示す。このための例の１つは、ＣｉｍｂｏｌｌｅｋおよびＮｉｅｓにより記載された水中で僅かに可溶性のゲンタマイシン塩の溶解法および被覆のためのこの溶液の使用である（Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ．　Ｂ．　Ｎｉｅｓ：　Ｓｏｌｖｅｎｔ　ｆｏｒ　ａ　ｓｐａｒｉｎｌｙ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ　ｓａｌｔ．　１９９４．５．４．　米国特許第５６７９６４６号明細書）。しかしながら、３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４’−メトキシ−フラバノン−６−ホスフェートをベースとするこのゲンタマイシン塩は、被覆の前に合成されねばならない。より詳細に記載されたわけではないが、Ｋｕｒｔｚにより、水中で僅かに可溶性の抗生物質塩を、原位置で、塩基性ゲンタマイシン塩の溶液かまたはポリマイシン塩の溶液、および酸性ペニシリン塩の溶液かまたはセファロスポリン塩の溶液で連続的に含浸することにより形成するという興味深い変法が記載されている（Ｌ．　Ｄ．　Ｋｕｒｔｚ：　Ｗａｓｓｅｒｕｎｌｏｅｓｌｉｃｈｅ　ｂｉｏｃｉｄｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａｓａｌｚｅ．　１９７３．１１．１３．　ドイツ連邦共和国特許第２３０１６３３号明細書）。ペニシリン基またはセファロスポリン基は塩のアニオン性成分を形成し、かつカチオン性アミノグルコシド基はカチオン性成分を形成する。
【０００５】
この興味深い被覆の構想はその後再度採り上げられることはなく、かつアミノグリコシド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質およびグリコペプチド系抗生物質の水中で僅かに可溶性の別の塩のためのその適性に関しても試験されなかった。従来、脂肪酸塩の群からのアニオン性基を利用しながら多孔質体中の抗生物質デポー製剤を製造するための同様の含浸法は公知でない。
【０００６】
従来、脂肪酸塩およびアルキルスルフェートをベースとする水中で僅かに可溶性の抗生物質塩の層形成特性は、同様に顧慮されなかった。
【０００７】
総括的に云えば、従来、ネチルマイシン、シソマイシン、カナマイシン、アミカシン、バンコマイシンおよびクリンダマイシンの水中で僅かに可溶性の有機塩からなり、かつ、ネチルマイシン、シソマイシン、カナマイシン、アミカシン、バンコマイシンおよびクリンダマイシンの水中で可溶性の塩、並びに、水中で可溶性の脂肪酸塩および／またはアルキルスルフェートに由来する被覆すべき細孔系中で直接合成される抗生被覆体を、相互に連結している細孔系の表面に塗布するという方法は公知でないということが確認され得る。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第３０９１５７２号明細書
【特許文献２】
ドイツ連邦共和国特許第２４４６６４０号明細書
【特許文献３】
ドイツ連邦共和国特許第３２４８３２８号明細書
【特許文献４】
米国特許第４６１７２９３号明細書
【特許文献５】
米国特許第４２９１０１３号明細書
【特許文献６】
ドイツ連邦共和国特許第２８０７１３２号明細書
【特許文献７】
米国特許第５６７９６４６号明細書
【特許文献８】
ドイツ連邦共和国特許第２３０１６３３号明細書
【非特許文献１】
Ｇ．　Ｍ．　Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ，　Ｍ．　Ｊ．　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ：　Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．１９６２．７．１６
【非特許文献２】
Ａ．　Ｊｕｒａｄｏ　Ｓｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ａ．　Ｏｒｔｉｚ　Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，　Ｃ．　Ｃｉｕｒｏ　Ｂｅｒｔｒａｎ：　Ｎｅｕｅ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ，　Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ　ｚｕｒ　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｄｅｒｓｅｌｂｅｎ　ｕｎｄ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｓｃｈ　ｗｉｒｋｓａｍｅ　Ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇ．　１９７４．９．３０
【非特許文献３】
Ｈ．　Ｖｏｅｇｅ，　Ｐ．　Ｓｔａｄｌｅｒ，　Ｈ．　Ｊ．　Ｚｅｉｌｅｒ，　Ｓ．　Ｓａｍａａｎ，　Ｋ．　Ｇ．　Ｍｅｔｚｇｅｒ：　Ｓｃｈｗｅｒｌｏｅｓｌｉｃｈｅ　Ｓａｌｚｅ　ｖｏｎ　Ａｍｉｎｏｇｌｙｋｏｓｉｄｅｎ　ｓｏｗｉｅ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　Ｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎｍｉｔ　ｖｅｒｚｏｅｇｅｒｔｅｒ　Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆ−Ｆｒｅｉｇａｂｅ．　１９８２．１２．２８
【非特許文献４】
Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｒ．　Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，　Ｄ．　Ｏｒｔｈ，　Ｗ．　Ｒｏｇａｌｓｋｉ：　Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．　１９８６．１０．１３
【非特許文献５】
Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｄ．　Ｂｒａｕｎ：　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｌｙ　ｕｓｅｆｕｌ，　ｓｈａｐｅｄ　ｍａｓｓ　ｏｆｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ．１９８１．０９．２２
【非特許文献６】
Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ，　Ｂ．　Ｎｉｅｓ，　Ｒ．　Ｗｅｎｚ，　Ｊ．　Ｋｒｅｕｔｅｒ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｖａｌｖｅ　ｓｅｗｉｎｇ　ｒｉｎｇｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　４０（６）　（１９９６）１４３２−１４３７
【非特許文献７】
Ｒ．　Ｒｅｉｎｅｒ，　Ｗ．　Ｋｉｓｓｉｎｇ，　Ｈ．　Ｄｏｅｒｉｎｇ，　Ｋ．　Ｋｏｅｓｔｅｒ，　Ｈ．　Ｈｅｉｄｅ：　Ｉｍｐｌａｎｔｉｅｒｂａｒｅｓ　Ｐｈａｒｍａｋａ−Ｄｅｐｏｔ．　１９７８．２．２０
【非特許文献８】
Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ．　Ｂ．　Ｎｉｅｓ：　Ｓｏｌｖｅｎｔ　ｆｏｒ　ａ　ｓｐａｒｉｎｌｙ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ　ｓａｌｔ．１９９４．５．４
【非特許文献９】
Ｌ．　Ｄ．　Ｋｕｒｔｚ：　Ｗａｓｓｅｒｕｎｌｏｅｓｌｉｃｈｅ　ｂｉｏｃｉｄｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａｓａｌｚｅ．　１９７３．１１．１３
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水性環境中で抗生物質を遅延された状態で、数日ないし数週の期間に亘り連続的に放出する多孔質体の抗生被覆体を開発するという課題に基づく。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この課題は独立請求項の特徴により解決される。有利な実施形式は従属請求項に記載されている。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、ネチルマイシンのラウリン酸塩およびドデシル硫酸、並びにシソマイシンのラウリン酸塩およびドデシル硫酸塩は水中で僅かに可溶性であり、かつこれらの塩はその粘着性の稠度に基づき、ポリマーの層形成剤を必要とすることなく非金属性および金属性表面に付着するという驚異的な結果に基づく。これらの塩の場合、ネチルマイシンおよびシソマイシンは抗生物質塩のカチオン性成分であり、かつラウレート基およびドデシルスルフェート基はアニオン性成分である。これらの塩は、水性環境中でネチルマイシンおよび／またはシソマイシンを放出しながら徐々に溶解する。以下で、ラウリン酸ネチルマイシンの定義は、ネチルマイシンのモノラウリン酸塩、ジラウリン酸塩、トリラウリン酸塩およびテトララウリン酸塩と解釈される。ラウリン酸シソマイシンの定義は、シソマイシンのモノラウリン酸塩、ジラウリン酸塩、トリラウリン酸塩およびテトララウリン酸塩と解釈される。これらの抗生物質のミリスチン酸塩は同様に解釈される。ネチルマイシンのラウリン酸塩およびシソマイシンのラウリン酸塩は、有利にメタノールおよびエタノール中で溶解する。被覆体は、ポリマーの結合剤なしで、多孔質体の細孔系の内部表面に付着し、かつ水性環境中で連続的に抗生物質を放出しながら完全に溶解する。
【００１２】
さらに本発明は、クリンダマイシンが、ラウリン酸およびタイコプラニンと共に、細孔系中に被覆体を形成し得る僅かに可溶性である塩を形成するという驚異的な結果に基づく。これらの塩は、クリンダマイシンを放出しながら徐々に溶解し、かつクリンダマイシン−タイコプラニンの場合には、双方の抗生物質を放出しながら徐々に溶解する。
【００１３】
さらに本発明は、バンコマイシンとタイコプラニンとが反応し、同様に被覆体を製造するのに適当な、水中で僅かに可溶性の錯体となるという結果に基づく。驚異的にも、バンコマイシンのラウリン酸塩、バンコマイシンのミリスチン酸塩およびバンコマイシンのドデシル硫酸塩は、同様に水中で僅かに可溶性である。これらの塩は、被覆体を製造するのにも適当であり、かつバンコマイシンを水性環境中で遅延された状態で放出する。
【００１４】
さらに本発明は、水中で可溶性のアミカシン塩およびカナマイシン塩が、ラウリン酸、ミリスチン酸およびドデシル硫酸の水中で可溶性の塩と共に、水中で僅かに可溶性の塩を形成するという驚異的な結果に基づく。ラウリン酸アミカシンの定義は、アミカシンのモノラウリン酸塩、ジラウリン酸塩、トリラウリン酸塩およびテトララウリン酸塩と解釈される。ラウリン酸カナマイシンの定義は同様に使用される。ミリスチン酸アミカシンおよびミリスチン酸カナマイシンの定義も、これらの抗生物質のモノミリスチン酸塩、ジミリスチン酸塩、トリミリスチン酸塩およびテトラミリスチン酸塩を含む。ラウリン酸アミカシンおよびラウリン酸カナマイシンは、ジオキサンと水とからの混合物中、およびテトラヒドロフランと水とからの混合物中でも部分的に溶解する。ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシンおよびドデシル硫酸カナマイシンは、水性環境中で、基となる抗生物質を遅延した状態で放出する。
【００１５】
驚異的にも、ラウリン酸のゲンタマイシン塩およびミリスチン酸のゲンタマイシン塩はロウ状の稠度を有し、かつ種々の非金属性および金属性表面上に極めて良好に付着する。これらの塩も、溶解しながらゲンタマイシンを遅延された状態で放出する。ラウリン酸ゲンタマイシンの定義は、ゲンタマイシンのモノラウリン酸塩、ジラウリン酸塩、トリラウリン酸塩、テトララウリン酸塩およびペンタラウリン酸塩と解釈される。ミリスチン酸ゲンタマイシンの定義も同様に使用される。
【００１６】
驚異的にも、バンコマイシンのラウリン酸塩、バンコマイシンのミリスチン酸塩およびバンコマイシンのドデシル硫酸塩は水中で僅かに可溶性であり、かつ層を表面上に形成し得ることが見出された。これらの塩は、バンコマイシンを水性環境中で、遅延された状態で放出する。
【００１７】
トブラマイシンのラウリン酸塩、トブラマイシンのミリスチン酸塩およびトブラマイシンのドデシル硫酸塩は同様に水中で僅かに可溶性であり、層を形成するために使用され得る。
【００１８】
本発明によれば、ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸クリンダマイシン、ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの群からの水中かまたは水性環境中で僅かに可溶性の抗生物質塩の少なくとも１種からなる被覆体は、非金属性多孔質体の細孔系および／または金属性多孔質体の細孔系中に導入されている。
【００１９】
さらに、本発明によれば、ネチルマイシン、シソマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンの水中で易可溶性の塩の代表物を少なくとも１種含有する水溶液はまず多孔質体の細孔系中に導入され、乾燥工程後に、ラウリン酸、ミリスチン酸および／またはドデシル硫酸の水中で易可溶性の塩の第２の水溶液が導入され、この場合、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体が多孔質体の細孔系中に形成される。
【００２０】
本発明の範囲内で、被覆工程の順序は入れ替えられてよい。
【００２１】
さらに、ラウリン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、ラウリン酸クリンダマイシンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの代表物の少なくとも１種のメタノール系溶液またはエタノール系溶液が多孔質体の細孔系中に導入され、メタノールまたはエタノールを蒸発または希釈することにより、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体が形成されることは本発明によるものである。
【００２２】
さらに、ジオキサン−水および／またはテトラヒドロフラン／水の混合物中に、ラウリン酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ドデシル硫酸アミカシンおよびドデシル硫酸カナマイシンが部分的に溶解および／または懸濁され、この溶液および／または懸濁液が多孔質体の細孔系中に導入され、ジオキサンと水とからの混合物かまたはテトラヒドロフランと水とからの混合物を蒸発または希釈することにより、水中で僅かに可溶性の抗生被覆体が形成されることは本発明によるものである。
【００２３】
多孔質粉末、多孔質顆粒、多孔質成形体および／または多孔質層の形でコンパクトな物体上に存在している多孔質体に抗生被覆体が塗布されることは合理的である。
【００２４】
ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸クリンダマイシン、ラウリン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ドデシル硫酸トブラマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシンおよびクリンダマイシン−タイコプラニンの群からの水中かまたは水性環境中で僅かに可溶性の抗生物質塩の少なくとも１種を添加し、殊に、場合によりメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび／または水またはその混合物を添加しながら粉砕することにより、有利に多孔質粉末および／または多孔質顆粒の形を有する多孔質体の被覆体が形成されていることは有利である。
【００２５】
ネチルマイシン、シソマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、バンコマイシンの水中で可溶性の塩の少なくとも１種と、ラウリン酸および／またはミリスチン酸および／またはドデシル硫酸の水中で可溶性の塩の少なくとも１種とからの混合物を有するこの粉末および／または顆粒を、水または水溶液の存在で添加し、殊に粉砕することにより、有利に多孔質粉末および／または多孔質顆粒の形を有する多孔質体の被覆が行われることは有利である。
【００２６】
被覆体が、場合により、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、アミカシン、カナマイシン、クリンダマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシンおよび／またはモキシフロキサシンの水中で易可溶性の塩を付加的に含有することも合理的である。
【００２７】
有利に、抗生被覆体は、吸収可能な多孔質体、部分的に吸収可能な多孔質体および／または吸収不可能な生体親和性を有する多孔質体に塗布される。
【００２８】
さらに、本発明の対象は、被覆された多孔質顆粒および／または被覆された多孔質粉末の形の、抗生物質被覆された物体をプレス圧縮し、埋没体として使用される成形体にすることである。
【００２９】
抗生物質被覆された多孔質顆粒および／または抗生物質被覆された多孔質粉末が、結合剤として、粉末混合物をプレス圧縮することにより成形体を製造するために使用されることは本発明によるものである。
【００３０】
抗生物質被覆された物体が、一時的および／または持続的な埋没体として使用されることも本発明によるものである。
【００３１】
ラウリン酸ネチルマイシン、ミリスチン酸ネチルマイシン、ドデシル硫酸ネチルマイシン、ラウリン酸シソマイシン、ミリスチン酸シソマイシン、ドデシル硫酸シソマイシン、ラウリン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ドデシル硫酸アミカシン、ラウリン酸カナマイシン、ミリスチン酸カナマイシン、ドデシル硫酸カナマイシン、ドデシル硫酸バンコマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、ミリスチン酸バンコマイシン、ミリスチン酸シプロフロキサシンおよびラウリン酸クリンダマイシンの群からの水中で僅かに可溶性の塩を、埋没体の抗生物質／抗生物質デポー製剤として使用することは、本発明にとって本質的なことである。
【００３２】
本発明は、以下において例１〜３で詳説されるが、本発明はこれに制限されるものではない。
【００３３】
【実施例】
相互に連結している細孔系を有する物体として、２０×２０×１０ｍｍの寸法を有する、平行６面体状であって吸収可能なリン酸塩ガラスを、例１〜３のために使用した。この物体は６５体積％の全多孔度を有していた。このうち、５０％はマクロ細孔（細孔直径２５０〜３００μｍ）であり、１５％はミクロ細孔（細孔直径＜１００μｍ）であった。
【００３４】
例１：
硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６２８）８０ｍｇを、蒸留を２回行った水１．９２ｇ中に溶解させた（溶液１）。別個で、ラウリン酸ナトリウム７５ｍｇを５０％水−エタノール混合物１ｇ中に溶解させた（溶液２）。正六面体状のリン酸塩ガラスの細孔中に、まず予め製造された溶液１を滴下した。試料体は溶液１を吸収した。その後、細孔中に存在する水を、無水塩化カルシウム上で乾燥させることにより除去した。その後、準備された溶液２を、乾燥されたリン酸塩ガラスの細孔中に滴下した。その後、質量が一定となるまで、同様に試料体を無水塩化カルシウム上で乾燥させた。
【００３５】
例２：
塩酸クリンダマイシン８０ｍｇを、蒸留を２回行った水１．９２ｇ中に溶解させた（溶液１）。別個で、ラウリン酸ナトリウム２０ｍｇを水１ｇ中に溶解させた（溶液２）。正六面体状のリン酸塩ガラスの細孔中に、まず予め製造された溶液１を滴下した。試料体は溶液１を吸収した。その後、細孔中に存在する水を、無水塩化カルシウム上で乾燥させることにより除去した。その後、準備された溶液２を、乾燥されたリン酸塩ガラスの細孔中に滴下した。その後、質量が一定となるまで、同様に試料体を無水塩化カルシウム上で乾燥させた。
【００３６】
例３：
硫酸カナマイシン８０ｍｇを、蒸留を２回行った水１．９２ｇ中に溶解させた（溶液１）。別個で、ラウリン酸ナトリウム９３ｍｇを５０％水−エタノール混合物１ｇ中に溶解させた（溶液２）。正六面体状のリン酸塩ガラスの細孔中に、まず予め製造された溶液１を滴下した。試料体は溶液１を吸収した。その後、細孔中に存在する水を、無水塩化カルシウム上で乾燥させることにより除去した。その後、準備された溶液２を、乾燥されたリン酸塩ガラスの細孔中に滴下した。その後、質量が一定となるまで、同様に試料体を無水塩化カルシウム上で乾燥させた。
【００３７】
導入された抗生物質およびラウリン酸ナトリウムの量は、重量的に測定されたものである。
【００３８】
【表１】
2004067679.tif 000002
【００３９】
例１〜３に記載された成形体を、ｐＨ７．４のセーレンセン緩衝液各１０ｍｌ中に導入し、この緩衝液中で３７℃で、１２日の期間に亘り放置した。毎日試料の採取を行った。それぞれの試料採取が終了した後、放出媒体を新しい媒体と完全に交換した。抗生物質の放出を、寒天内拡散試験で、枯草菌ＡＴＣＣ６６３３を試験病原体として使用しながら観察し、ヘムホフ直径（Ｈｅｍｍｈｏｆｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ）をスキャンし、引き続き、特別なソフトウェアを用いて測定した。結果は第２表に記載されている。例１の場合、ゲンタマイシン標準を使用し、その都度放出されたゲンタマイシン量を定量的に測定した。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
【表３】
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