(57)【要約】【課題】ヒドロキシアルキルアミン類を収率よく製造する方法を提供する。【解決手段】ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤で還元することによりヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法において、還元反応により生成する含ホウ素化合物を、ケトン類の共存下、加水分解することを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤で還元することによりヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法において、還元反応により生成する含ホウ素化合物を、ケトン類の共存下、加水分解することを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法。
【請求項２】
ヒドロキシアミド類が、α−又はβ−ヒドロキシアミド類であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
沸点が１２０℃以下のケトン類を用いることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
加水分解を８０℃以下の温度で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシアルキルアミン類の製造方法に関する。ヒドロキシアルキルアミン類、とりわけ、光学活性γ−ヒドロキシアルキルアミン類は、医農薬中間体として有用な化合物であり、特に光学活性３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール誘導体は、生理活性又は生理活性又は薬理活性成分（医薬品、農薬など）として有用な化合物であることが知られている。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤を用いて還元しヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｖｏｌ．５，　Ｎｏ．１，１１９，１９９４に、環状アミドをボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて還元することによりヒドロキシアルキルアミンを合成する例が報告されている。上記文献中における還元反応終了後の処理としては、反応系中に存在しているホウ素−アミン錯体を分解するために、５Ｍ塩酸水溶液を加えて加熱還流し、錯体を分解して目的のヒドロキシアルキルアミンを単離している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、高濃度のハロゲン化水素酸を用いて、加熱還流する方法は、酸性条件下でラセミ化や脱水反応が起こる恐れのある基質には適用できないという難点がある上、反応器の腐食を引き起こす可能性あるのため、工業的に好ましくない。そのため、より穏やかな反応条件を用いた工業的に有用な製造方法が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤で還元した後、系中の含ホウ素化合物を加水分解する際に、ケトン類を共存させることにより、より穏やかな条件で反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の要旨は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤で還元することによりヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法において、還元反応により生成する含ホウ素化合物を、ケトン類の共存下、加水分解することを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法に存する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をボラン系還元剤で還元することによりヒドロキシアルキルアミン類を製造する方法において、還元反応により生成する含ホウ素化合物を、ケトン類の共存下、加水分解することを特徴とするものである。
【０００７】
１，還元反応
（ヒドロキシアミド類）
本発明に用いられるヒドロキシアミド類としては、分子内にヒドロキシ基とアミド基があれば、環状構造でも、鎖状構造でも特に限定されないが、好ましくは鎖状構造のものであり、より好ましくはα−又はβ−ヒドロキシアミド類であり、特に好ましくはβ−ヒドロキシアミド類である。これらのヒドロキシアミド類は、光学活性体であってもラセミ体であっても、また、Ｒ体とＳ体の任意の割合の混合物であっても構わない。
【０００８】
上記β−ヒドロキシアミド類の好ましい具体例としては、下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2004067560.tif 000002
【００１０】
（式中、Ａは芳香環を示し、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は水素原子又はアルキル基を示す（ここで、Ｒ３とＲ４が一体となって炭素環を形成していてもよい）。）で表される化合物が挙げられる。
上記式（Ｉ）中のＡとしては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基等の芳香環類が挙げられ、このうちフェニル基又はチエニル基が好ましく、特に好ましくはチエニル基である。これらは、本反応に悪影響を与えない範囲において任意に置換されていても良い。
【００１１】
該置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜８のアルキル基である。
【００１２】
Ｒ１及びＲ２のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ハロフェニル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、アルキル基としては、メチル基又はエチル基であり、アリール基としては、フェニル基であり、アラルキル基としては、ベンジル基である。
【００１３】
またＲ３及びＲ４として好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＲ３及びＲ４が一体となって形成されたシクロヘキサン環が挙げられ、より好ましくはＲ３及びＲ４のうち少なくともどちらかは水素原子であることが好ましく、特に好ましくは共に水素原子のものである。
ここで、水酸基の結合した炭素原子は不斉中心となるが、上記化合物はラセミ体であってもキラル体であっても特に限定されない。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、更に好ましい具体例としては、下記（Ｉ’）
【００１５】
【化２】
2004067560.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ５はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される化合物である。
上記式中、Ｒ５は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；又は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００１７】
また、ｎは０〜３の整数であり、このうち好ましくはｎが０又は１であり、またその置換位置としてはチオフェン環の硫黄原子のα位が好ましく、特に好ましくはｎが０である。
上記のヒドロキシアミド類は、それぞれ公知の方法に準じてあるいはそれらの組み合わせにより任意に製造することができるが、上記一般式（Ｉ’）で表される化合物に関しては、下記反応式（Ｂ）のような製造ルート（式中、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル基などのアルキル基で、Ｒ３〜Ｒ５、ｎは前記と同義である）で製造するのがより効率的で好ましい。
【００１８】
【化３】
2004067560.tif 000004
【００１９】
すなわち、アセチルチオフェンと炭酸ジエチル等の炭酸エステル類とを、又はチオフェンカルボン酸エステル類を酢酸エチル等の酢酸エステル類とをｔ−ブトキシカリウムなどの塩基性条件下で、縮合させてチエニルケトエステル類を製造した後、微生物や水素化ホウ素ナトリウム、ボランなどの還元試薬を作用させる、又は、不斉遷移金属触媒による水素移動化反応、接触水素添加反応等によりカルボニル基の還元を行う。さらに、得られるヒドロキシエステルにアミド化反応を行うことにより、３−ヒドロキシ−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド類を得ることができる。
【００２０】
（ボラン系還元剤）
上記ヒドロキシアミド類に用いられるボラン系還元剤としては、カルボニル基の還元反応に用いられるものであれば特に限定されないが、具体的には、ジボラン（Ｂ２Ｈ６）；又は、ボラン（ＢＨ３）のテトラヒドロフラン錯体、ジエチルエーテル錯体、ジメチルアミン錯体、ピリジン錯体、ジメチルスルフィド錯体、トリメチルアミン錯体等のボランの錯体が挙げられる。また、水素化ホウ素ナトリウムと硫酸ジメチル、ヨウ素等とを反応させ、系中で、ボランを調製し、反応に用いる方法も挙げられる。このうちボランのジメチルスルフィド錯体又はテトラヒドロフラン錯体が好ましく、特に好ましくはテトラヒドロフラン錯体である。
【００２１】
反応に用いる還元剤の使用量としては、アミド基の種類に応じて必要なヒドリドのモル数が変わるために、基質に合わせて必要等量数以上となるように用いればよいが、一般的には、１級アミンのアミド基の場合、ヒドリドとしては７当量以上、２級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして６当量以上、３級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして５当量以上用いるのが良いとされている。但し、還元剤の使用量が多すぎると基質の水素化分解等の副反応が起こり好ましくないので、通常、基質に対するヒドリドの量としては３０当量以下、好ましくは１５当量以下、特に好ましくは１３．５当量以下の範囲で用いられる。
【００２２】
（還元反応）
基質と還元剤との接触方法としては、基質溶液に還元剤溶液を添加する方法、還元剤溶液に基質溶液を添加する方法等が挙げられ、これらは、必要に応じて反応系を冷却もしくは加熱して行っても良い。
用いる溶媒は、還元剤を不活性化させない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等の含ハロゲン類等が挙げられ、このうち好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００２３】
反応温度は、通常、０℃以上、好ましくは５℃以上の温度から還流条件となる温度までの範囲である。
反応時間は、反応温度にもよるが、通常、３０分〜１２時間の間であり、また反応圧力に関しては、通常、常圧であるが、必要に応じて加圧下でも減圧下でも差し支えない。
【００２４】
２，加水分解
本発明の方法は、上記還元反応により得られる含ホウ素化合物をケトン類共存下、酸性又は塩基性条件下で加水分解することを特徴とする。
（含ホウ素化合物）
含ホウ素化合物を加水分解するにあたっては、上記還元反応終了後の反応液そのまま用いてもよいし、上記反応液から目的生成物であるヒドロキシアルキルアミンの単離を一般的な単離操作により行った後に、残った含ホウ素化合物含有有機層を用いてもよい。
【００２５】
上記含ホウ素化合物含有有機層にケトン類と水、さらには塩基又は酸を添加し加熱することにより加水分解を行う。
ここで、反応基質が一般式（Ｉ）で表される化合物のキラル体である場合には、不斉炭素のラセミ化を防ぐために、塩基性条件下での加水分解を行うのが好ましい。
【００２６】
（ケトン類）
使用するケトンに関しては特に限定されないが、加水分解後の除去操作が容易である沸点が１２０℃以下のケトン類が好ましく、このうち、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルエチルケトン又はアセトンがより好ましく、特に好ましくはメチルエチルケトン又はアセトンである。ケトンの使用量は、通常、ヒドロキシアミド類に対して、０．１〜１００体積倍量用いられ、好ましくは１〜１０体積倍量である。
【００２７】
（水）
反応に使用する水の量は、塩基又は酸を溶解させ、含ホウ素化合物を加水分解するのに充分なだけあれば、構わないが、通常は、生成するヒドロキシアルキルアミンに対して、１〜１００倍体積量用いられ、好ましくは、５〜３０倍体積量である。
【００２８】
（塩基）
塩基としては、通常、反応終了後の精製時に容易に分離できる無機塩基が用いられる。上記無機塩基としては、水に溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルキル金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類炭酸塩類が挙げられる。使用量は、含ホウ素化合物を充分に加水分解できる量があれば、構わないが、通常は、使用するホウ素系還元剤に対して、３倍モル量以上用いるのが好ましい。
【００２９】
（酸）
使用する酸としては、ｐＨが適正に制御できる限りは特に限定されないが、具体的には、塩酸、硫酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；又は、蟻酸、酢酸、酪酸、安息香酸等のカルボン酸類が挙げられる。好ましくは、塩酸または炭素数２〜４のカルボン酸類であり、特に好ましくは、安価に入手可能である酢酸である。また酸性条件下での加水分解においては、処理時の反応系中のｐＨが３以上であることが好ましい。
【００３０】
加水分解の際の反応温度は、通常０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲であり、反応時間については通常３０分〜１２時間の間であり、また反応圧力に関しては、通常、常圧であるが、必要に応じて加圧下でも減圧下でも差し支えない。
上記加水分解後、抽出・濃縮を行い、生成したヒドロキシアルキルアミン類を単離することができる。このときさらに必要に応じて、蒸留、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法を用いることにより、さらに精製し高純度のヒドロキシアルキルアミンを得ることもできる。
【００３１】
【実施例】
実施例１
【００３２】
【化４】
2004067560.tif 000005
【００３３】
冷却管を付けたナスフラスコに、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ、１．５０ｇ，　８．１ｍｍｏｌ）、９７％水素化ホウ素ナトリウム（０．７３５ｇ，　１９．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９．９ｍｌ）を仕込み、室温にてヨウ素（２．０６ｇ，　８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．１ｍｌ）溶液を２０分かけてゆっくりと滴下し、滴下終了後、加熱環流を４時間行った。反応終了後、反応液を氷冷し、２−ブタノン（７．５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、内温６４度で、２０分加熱後にＨＰＬＣにて分析を行った結果、原料の転化率は９９％、目的物である（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オールの収率は９１％（光学純度＞９９．５％ｅｅ）であった。
【００３４】
比較例１
【００３５】
【化５】
2004067560.tif 000006
【００３６】
冷却管を付けたナスフラスコに、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ、０．５ｇ，　２．７ｍｍｏｌ）、９７％水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ，　６．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６．６ｍｌを仕込み、室温にてヨウ素（０．６７ｇ，　２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６５ｍＬ）溶液を約１５分かけてゆっくりと滴下し、滴下終了後、加熱環流を５時間行った。反応終了後、反応液を氷冷し、水８ｍｌを添加した。２０分攪拌後、酢酸（０．１４ｍｌ，　２．７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分攪拌した後、反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、ＨＰＬＣにて分析を行った結果、原料の転化率は９９％、目的物である（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オールの収率は８０％（光学純度＞９９．５％ｅｅ）であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシアミド類のアミド基をボラン系還元剤により還元しヒドロキシアルキルアミンを製造するにあたり、反応系中に生成する含ホウ素化合物を穏やかな条件で分解し、ヒドロキシアルキルアミンを簡便に収率よく製造することができる。