(57)【要約】【課題】工業的に容易に入手可能な試薬を用い、簡便な手法でかつ効率良く、工業的に優れた手法でアジリジン誘導体を得る。【解決手段】塩基存在下、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃の反応温度で、α−フェニルエチルアミノアルコール化合物をメタスルホンクロリドなどのスルホニルハライドにより環化反応させ、Ｎ−α−フェニルエチルアジリジン化合物を得ることを特徴とするアジリジン誘導体の製造法。塩基はトリエチルアミンなどの３級有機アミンが好ましく使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004067611.tif 000008
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示される出発基質α−フェニルエチルアミノアルコールを、一般式（２）
【化２】
2004067611.tif 000009
（Ｒ３は、原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるスルホニルハライドにより、塩基存在下、０℃から１００℃の反応温度で環化反応させ、一般式（３）
【化３】
2004067611.tif 000010
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示されるＮ−α−フェニルエチルアジリジン化合物を得ることを特徴とするアジリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式（１）で示される出発基質のα−フェニルエチルアミノ基が、光学活性であることを特徴とする請求項１記載のアジリジン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（２）で示されるスルホニルハライドの置換基Ｘが、塩素原子であることを特徴とする請求項１または２記載のアジリジン誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（２）で示されるスルホニルハライドが、メタンスルホニルクロリドであることを特徴とする請求項３記載のアジリジン誘導体の製造法。
【請求項５】
塩基が、３級有機アミンであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項記載のアジリジン誘導体の製造法。
【請求項６】
塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項５記載のアジリジン誘導体の製造法。
【請求項７】
反応温度が、０℃から６０℃の間であることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか一項記載のアジリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アジリジン誘導体を製造する方法に関するものである。本発明の目的は、簡便な手法でかつ効率良くアジリジン誘導体を得る工業的に優れた手法を提供することにある。また、当該反応によって得られるアジリジン誘導体は、医薬合成中間体としてよく知られているアミノアルコール、ジアミンなどへの合成展開が容易であり、有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
アミノアルコール類を環化させアジリジン誘導体を合成する手法としては、光延反応を利用するもの（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー　６２、９９９、（１９９７）など）、トリエチルアミン存在下でジクロロトリフェニルホスホラン（Ｐｈ３ＰＣｌ２）を用いるもの（例えば、テトラヘドロン・アシメトリー　８、２９３３、（１９９７）など）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、いずれの系も有機リン化合物を用いるためコスト高な製法と言え、さらに、反応後には結晶性の高いトリフェニルホスフィンオキサイド（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）が生成し、抽出・蒸留などの後処理を煩雑なものにする。また、光延反応においては、高価なジアゾジカルボン酸エステル（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）も用いるため、汎用性の高い製法ではあるが工業的には使いづらく、操作性やコスト面で不都合な点が多い。
【０００４】
上記難点を克服し、安価でかつ工業的に入手しやすい試薬を用い、アミノアルコール類を環化させアジリジン誘導体を合成した例としては、トリエチルアミン存在下、メタンスルホニルクロリドを用いるもの（例えば、テトラヘドロン・レター　３９、９１９３、（１９９８））が挙げられるが、反応溶媒にジクロロメタンなどのハロゲン含有溶媒を用いている点、反応温度が−７８℃と工業的製法としては条件が厳しい点、基質が限定される点など、汎用性に欠ける点が多い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、簡便な手法でかつ効率良く、工業的に優れた手法でアジリジン誘導体を製造できることを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、「一般式（１）
【０００６】
【化４】
2004067611.tif 000002
【０００７】
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示される出発基質α−フェニルエチルアミノアルコールを、一般式（２）
【０００８】
【化５】
2004067611.tif 000003
【０００９】
（Ｒ３は、原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるスルホニルハライドにより、塩基存在下、０℃から１００℃の反応温度で環化反応させ、一般式（３）
【００１０】
【化６】
2004067611.tif 000004
【００１１】
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示されるＮ−α−フェニルエチルアジリジン化合物を得ることを特徴とするアジリジン誘導体の製造法」である。
【００１２】
アジリジン誘導体が有用な医薬合成中間体であることは周知の通りである。これらのアジリジン誘導体を中間体として経由し、種々の有用なアミノアルコール、ジアミンなどへ変換することは医農薬分野における意義は大きいものと言える。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の詳細を記載する。
【００１４】
本発明において反応させる出発基質のα−フェニルエチルアミノアルコールは、一般式（１）
【００１５】
【化７】
2004067611.tif 000005
【００１６】
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示され、Ｒ１−Ｒ２が炭素−炭素結合で連結した環構造を形成するものも含まれる。環構造を置換する官能基およびその位置は任意に選ぶことができ、また多環式の基質も含まれる。
【００１７】
出発基質α−フェニルエチルアミノアルコールの具体例としては、２−α−フェニルエチルアミノエタノール（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）、１−フェニル−２−α−フェニルエチルアミノエタノール（Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝Ｈ）、２−α−フェニルエチルアミノシクロペンタノール（Ｒ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）３）、２−α−フェニルエチルアミノシクロヘキサノール（Ｒ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）４）、２−α−フェニルエチルアミノアダマンタノール、２−α−フェニルエチルアミノノルボルネオール、２−α−フェニルエチルアミノインダノール、２−α−フェニルエチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフトールなどが挙げられる。中でも好ましいのは、１−フェニル−２−α−フェニルエチルアミノエタノール、２−α−フェニルエチルアミノシクロヘキサノール、２−α−フェニルエチルアミノノルボルネオール、２−α−フェニルエチルアミノインダノールであり、さらに好ましいのは、１−フェニル−２−α−フェニルエチルアミノエタノール、２−α−フェニルエチルアミノシクロヘキサノールである。
【００１８】
本発明はα−フェニルエチルアミノ基が光学活性である化合物により好ましく適用できる。
【００１９】
本発明において反応させるスルホニルハライドは、一般式（２）
【００２０】
【化８】
2004067611.tif 000006
【００２１】
（Ｒ３は、原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示され、置換基Ｒ３としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、メタリル基、ホモアリル基、トリフルオロメチル基などの直鎖、分岐、環状の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基のもの、あるいはフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、トリブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ジニトロフェニル基、トリニトロフェニル基、シアノフェニル基、ジシアノフェニル基、トリシアノフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、トリメチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基などの無置換または置換された芳香族炭化水素基のもの、あるいはベンジル基、フェニルエチル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などの芳香族炭化水素基で置換された炭化水素基のものが挙げられる。具体例としては、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニクロリド、ナフチルスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、トリフルオロメタンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニブロミド、ナフチルスルホニルブロミド、ベンジルスルホニルブロミド、メタンスルホニルヨージド、トリフルオロメタンスルホニルヨージド、ベンゼンスルホニルヨージド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルヨージド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルヨージド、ｐ−トルエンスルホニヨージド、ナフチルスルホニルヨージド、ベンジルスルホニルヨージドなどである。好ましくはメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、　ｐ−トルエンスルホニクロリドであり、特に好ましくはメタンスルホニルクロリドである。また、使用量については、出発基質１モルに対し、１．０〜１．５モル用いるのが好ましく、１．０〜１．１モルがさらに好ましい。この範囲において反応を効率良くかつ経済的に行うことができる。
【００２２】
本発明において使用する塩基は基質と反応しないものであれば任意に選ぶことができるが、中でも３級有機アミンが好ましい。具体例としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルトルイジン、ピリジン、１、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。また、使用量については、出発基質１モルに対し、２．０〜３．０モル用いるのが好ましく、２．０〜２．４モルがさらに好ましい。この範囲において反応を効率良くかつ経済的に行うことができる。
【００２３】
本発明において合成される目的のＮ−α−フェニルエチルアジリジン化合物は、一般式（３）
【００２４】
【化９】
2004067611.tif 000007
【００２５】
（Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、または原子価の許容される範囲で任意の官能基により置換された脂肪族置換基、芳香族置換基、芳香族置換基で置換された脂肪族置換基のいずれかを表す。）で示され、出発基質における記載と同様、Ｒ１−Ｒ２が炭素−炭素結合で連結した環構造を形成するものも含まれる。環構造を置換する官能基およびその位置は任意に選ぶことができ、また多環式の基質も含まれる。
【００２６】
目的とするＮ−α−フェニルエチルアジリジン化合物の具体例としては、Ｎ−α−フェニルエチルアジリジン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）、２−フェニル−Ｎ−α−フェニルエチルアジリジン（Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝Ｈ）、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロペンタン（Ｒ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）３）、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロヘキサン（Ｒ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）４）、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノアダマンタン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノノルボルナン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノインダン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、２−フェニル−Ｎ−α−フェニルエチルアジリジン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロヘキサン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノノルボルナン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノインダンであり、さらに好ましいのは、２−フェニル−Ｎ−α−フェニルエチルアジリジン、Ｎ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロヘキサンである。
【００２７】
本発明において使用される溶媒は、出発基質、スルホニルハライド、塩基を溶解し得るものならいずれの溶媒を用いてもよく、また差し支えなければ無溶媒でも構わない。溶媒を使用する場合の例としては、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好ましくは、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランである。また、使用量については、反応中生成する塩のスラリー濃度に応じた任意の量でよい。
【００２８】
本発明における反応温度については０℃〜１００℃の範囲で、好ましくは０℃〜６０℃で実施する。スルホニルハライド滴下時には０℃〜１５℃が好ましく、氷浴などで冷却してやればよい。また、滴下終了以降は室温〜６０℃が好ましい。この範囲の温度において良好な反応結果を与える。
【００２９】
反応時間は上記反応温度によって左右されるが、室温条件化２時間で完結する。この範囲において、反応温度の場合と同様に好ましい結果を与える。
【００３０】
本発明における反応後の生成物単離操作については、濾過または抽出などのような簡便な手法を介するのみでよい。具体的には、反応中析出する３級アミンの塩を濾別した後に有機溶媒類を減圧留去する方法、あるいは、反応後、水を加え、層分離および抽出して有機層を取り出した後に有機溶媒類を減圧留去する方法のどちらを用いてもよい。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。なお、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベルに相当するものである。
【００３２】
実施例１
トランス−２−（Ｌ−α−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール　２１．９３ｇ（０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン　２４．２９ｇ　（０．２４ｍｏｌ；カーク社製）　（１．２ｅｑ）、ＴＨＦ　５０ｇ（シグマ・アルドリッチ社製）を反応容器に投入し、氷浴４℃に冷却した。その反応溶液へメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）　１１．４６ｇ　（０．１ｍｏｌ；東京化成社製）　（１．０ｅｑ）のＴＨＦ　１０ｇ　で希釈した溶液を３０分かけて滴下した。途中、トリエチルアミン塩酸塩が生成するため、溶液は均一液から徐々にスラリーに変化した。滴下終了後、氷浴をはずして室温まで昇温し、さらに２時間攪拌・反応させ、ＧＣにて反応を追跡しながら原料の消失を確認した後トリエチルアミン塩酸塩をろ別し、続いてそのろ液をトルエン（関東化学社製）／水で抽出し、オイル状で層分離していたトリエチルアミン・メタンスルホン酸塩（Ｅｔ３ＮＭｓＯＨ）を除去した。トルエン層を濃縮し、蒸留によりＮ−Ｌ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロヘキサンを　１５．８４ｇ（収率　７８．６８％）得た。
【００３３】
実施例２
トランストランス−２−（Ｌ−α−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールシクロヘキサノールの代わりに、トランス−２−（ＤＬ−α−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノール２１．９３ｇ　（０．１ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様に反応・処理を行ったところ、Ｎ−ＤＬ−α−フェニルエチル−２，３−エピミノシクロヘキサンを　１３．９０ｇ（収率　６９．０４％）得た。
【００３４】
実施例３
トランス−２−（Ｌ−α−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサノールの代わりに、１−フェニル−２−（Ｌ−α−フェニルエチルアミノ）エタノール　９．６５ｇ　（０．０４ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様に反応・処理を行ったところ、２−フェニル−Ｎ−Ｌ−α−フェニルエチルアジリジンを　８．５１ｇ（収率　６６．６８％）得た。
【００３５】
実施例４
１−フェニル−２−（Ｌ−α−フェニルエチルアミノ）エタノールの代わりに、１−フェニル−２−（ＤＬ−α−フェニルエチルアミノ）エタノール９．６５ｇ　（０．０４ｍｏｌ）を用い、実施例３と同様に反応・処理を行ったところ、２−フェニル−Ｎ−ＤＬ−α−フェニルエチルアジリジンを　９．１０ｇ（収率　６９．２７％）得た。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の製法は、工業的に容易に入手可能な試薬を用い、簡便な手法でかつ効率良く、工業的に優れた手法でアジリジン誘導体を得る製造法である。また、得られるアジリジン誘導体は種々の合成中間体として利用でき、医薬分野において有用である。