(57)【要約】【課題】血栓発生性が更に低下されたステントの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体の内周面及び外周面の双方に被着された、複数の微細孔が穿孔された柔軟なポリマーフィルムとを有するステントを製造する方法であって、円筒形の内孔を有する成形型をその軸心回りに回転させると共に、樹脂材料液を該成形型内に供給して外層用のポリマーフィルムを成形する工程と、次いで、該成形型内に前記ステント本体を供給する工程と、次いで、該成形型をその軸心回りに回転させると共に成形型内に樹脂材料液を供給して内層用ポリマーフィルムを成形する工程と、その後、該成形型から脱型する工程と、を有する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体の内周面及び外周面の双方に被着された、複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルムとを有するステントを製造する方法であって、
円筒形の内孔を有する成形型をその軸心回りに回転させると共に、
樹脂材料液を該成形型内に供給して外層用のポリマーフィルムを成形する工程と、
次いで、該成形型内に前記ステント本体を供給する工程と、
次いで、該成形型をその軸心回りに回転させると共に成形型内に樹脂材料液を供給して内層用ポリマーフィルムを成形する工程と、
その後、該成形型から脱型する工程と、
を有することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項２】
請求項１において、外層用ポリマーフィルムを基材ポリマーのみにて成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項３】
請求項１において、外層用ポリマーフィルムを成形する工程において、まず生体分解性ポリマーによって第１の外層用ポリマーフィルムを成形し、その後、その内周側に、基材ポリマーよりなる第２の外層用ポリマーフィルムを成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、内層用ポリマーフィルムを基材ポリマーのみにて成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし３のいずれか１項において、内層用ポリマーフィルムを成形する工程において、まず基材ポリマーによって第１の内層用ポリマーフィルムを成形し、その後、その内周側に、生体分解性ポリマーよりなる第２の内層用ポリマーフィルムを成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項６】
請求項１において、外層用ポリマーフィルム及び内層用ポリマーフィルムをそれぞれ基材ポリマーのみにて成形し、
脱型後に生体分解性ポリマー用樹脂材料液中に浸漬して生体分解性ポリマーの被覆層を形成することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項７】
請求項２ないし６のいずれか１項において、基材ポリマーはセグメント化ポリウレタンポリマーであることを特徴とするステントの製造方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項において、成形型から脱型された成形体のポリマーフィルムに穿孔する工程を有することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項９】
請求項８において、レーザーによって穿孔することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項において、該微細孔を略均一な間隔をおいて穿孔することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項において、前記微細孔は、５０〜５００μｍの間隔で設けられ、且つ５〜５００μｍの直径を有することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１２】
請求項３、５又は６において、前記生体内分解性ポリマーに薬物を含有させることを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１３】
請求項１２において、前記薬物がＦＫ５０６、ヘパリン、ヒルジン及びアルガトロバンの少なくとも１種であることを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項において、前記ステント本体はメッシュ状金属部材よりなることを特徴とするステントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は近年外科手術、特に冠動脈手術に用いられるステントの製造方法（管腔内移植片）に関する。詳細には、ステント本体を柔軟性を有するポリマーフィルムでカバーしたステントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来虚血性心疾患の治療は経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、つまりバルーンカテーテルを血管内の管腔を通し例えば狭窄部位に運び、その後バルーンを生理食塩水のような液体により拡張させて治療する方法が一般的であった。しかしこの方法では、急性期の冠閉塞やＰＴＣＡ施行部位の再度の狭窄（いわゆる再狭窄）が生じる確率が高かった。これらの問題を解決するために、ステントと呼ばれる管腔内移植片が開発され最近急激に実用化され普及している。最近のデータによるとバルーンカテーテルによる手術の７５％近くはすでにステントを使用した手術に置き変わってきていることを示している。
【０００３】
ステント本体は血管等の管腔内を通って運ばれ管腔の治療部位でその直径を拡張することにより、内側からの作用によって支持する管腔内移植片である。現在は主に上述した冠動脈手術に多く使われているためにここでは冠動脈手術を主体に説明するものの、ステントはたん管、尿管、卵管、大動脈瘤、末梢動脈、腎動脈、頸動脈、脳血管等人体の他の管腔部位にも用いることができる。特に本発明を理解するためには、ステントの利用分野が益々広がることと、将来ステントは多くの手術で用いられること、脳外科の分野での利用にともない極細ステントの重要性が高まることが予想される。
【０００４】
ステントを用いた手術の普及によって再狭窄は飛躍的に防止することができるようになった。しかしながら一方、金属製ステント本体は体内において異物であることから、ステント本体挿入後数週間内に血栓症が発症する。つまり金属ステント自体が血栓性を有することから血液に晒されるとアルブミンやフィブリノーゲンなどの血漿蛋白と接触し血小板の粘着から凝集が起きる。また金属製ステント本体を留置することにより血管内膜の肥厚を促しこれも再狭窄のひとつの原因になっているという指摘もある。特開平１１−２９９９０１号には、図３，４に示すように、金属製ステント本体の外周面を、微細孔を融した柔軟なポリマーフィルム１９で被覆したステント２０が記載されている。なお、図４はステント２０を拡径させた状態を示している。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１１−２９９９０１号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
生体組織中、血管などの内表面、つまり血液と接触する部分は内皮細胞と呼ばれる細胞層に覆われている。この内皮細胞はその表面が糖で覆われることと、内皮細胞自体がプロスタグランジンのような血小板の活性化を抑える物質を分泌するために、生体組織では血栓などが起きにくい。上記特開平１１−２９９９０１号のステントは、ポリマーフィルムで金属製ステント本体の外周面を被覆することにより、適度な細胞の内皮化を促進し血栓性を低下させる。
【０００７】
本発明は、血栓発生性が更に低下されたステントの製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明のステントの製造方法は、拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体の内周面及び外周面の双方に被着された、複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルムとを有するステントを製造する方法であって、円筒形の内孔を有する成形型をその軸心回りに回転させると共に、樹脂材料液を該成形型内に供給して外層用のポリマーフィルムを成形する工程と、次いで、該成形型内に前記ステント本体を供給する工程と、次いで、該成形型をその軸心回りに回転させると共に成形型内に樹脂材料液を供給して内層用ポリマーフィルムを成形する工程と、その後、該成形型から脱型する工程と、を有することを特徴とするものである。
【０００９】
かかる本発明方法によって製造されるステントは、ステント本体の外周面だけでなく内周面も柔軟なポリマーフィルムで被覆されており、血栓の発生を十分に抑制することができる。
【００１０】
本発明方法によると、遠心成形により外層用及び内層用の各ポリマーフィルムを均一肉厚に容易に成形することができる。
【００１１】
なお、本発明では、１個のステントに２個以上のステント本体が同軸状に且つステント本体相互間に若干の間隔をあけて配置されてもよい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して実施の形態について説明する。
【００１３】
本発明のステントの製造方法に用いられるステント本体は、長さが２〜４０ｍｍ程度であり、直径が長さの１０〜１００％程度の管状である。このステント本体は、柔軟に拡径しうるように、メッシュ状であることが好ましく、特に図１の如く斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向となるものが好ましい。
【００１４】
このステント本体は好ましくは生体適合性のある金属製とされる。この生体適合性のある金属としては、ステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金等が例示される。
【００１５】
柔軟性ポリマーフィルムとして用いる材料としては、柔軟性の高い高分子エラストマーが好適であり、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系、ポリアミド系、シリコーン系、ウレタン系、フッソ樹脂系、天然ゴム系などの各種エラストマー及びそれらの共重合体またはそれらのポリマーアロイを用いる事ができる。それらの中でも特に、柔軟性が高くて強度も強い、セグメント化ポリウレタンが最適である。
【００１６】
セグメント化ポリウレタンポリマーは、ソフトセグメントとして柔軟なポリエーテル部分と、ハードセグメントとして芳香環とウレア結合とが豊富な部分とを有し、このソフトセグメントとハードセグメントが相分離して微細構造を作っているものである。このセグメント化ポリウレタンポリマーのフィルムは、抗血栓性に優れている。また、強度、伸度等の特性に優れており、ステントが拡径される際にも破断することなく十分伸長できる。
【００１７】
このセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは１０〜１００μｍ特に２０〜５０μｍの厚さを有することが好ましい。
【００１８】
外層用ポリマーフィルムの外周面及び内層用ポリマーフィルムの内周面は生体分解性ポリマーによって形成されてもよい。
【００１９】
生体吸収性ポリマーとしては、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、カプロラクトン、乳酸ーグリコール酸共重合体、ポリギオキサノン、キチンなどが例示される。
【００２０】
本発明のステントの製造方法においては、外層用ポリマーフィルム及び内層用ポリマーフィルムはいずれも遠心分離成形法によって形成される。
【００２１】
即ち、内周面が円筒形となっている好ましくは、円筒形状の成形型を用い、この成形型をその軸心回りに回転させると共にその中に外層用ポリマーフィルムの樹脂材料液を供給して外層用ポリマーフィルムを遠心成形する。
【００２２】
この樹脂材料液は、ポリマーの溶液であってもよく、モノマー等の重合性樹脂材料液であってもよい。
【００２３】
樹脂材料液の供給と成形型の回転とは、いずれを先としてもよいが、回転している成形型中に樹脂材料液を供給する方が好ましい。また、樹脂材料液の注入位置を成形型の軸心方向に沿って移動させ、成形型内の広い範囲に均一に材料液を供給することが好ましい。
【００２４】
外層用樹脂材料液の膜が成形型の内周面に形成された後、ステント本体を成形型の内部に供給し、次いで、内層用ポリマーフィルムを成形するための樹脂材料液を成形型内に供給し、遠心成形する。その後、乾燥、紫外線照射、加熱処理などの硬化処理した後、ステント素体を成形型から脱型し、このステント素体に対し穿孔処理を施す。
【００２５】
なお、外層用樹脂材料液の膜を成形型内周面に沿って形成した後、乾燥、紫外線照射等の硬化処理を施した後にステントを成形型内に供給するのが好ましい。ステントを成形型内に供給するに際しては、ステントをそのまま成形型内に供給してもよく、樹脂材料液に浸漬してプレウェッチングさせてから成形型内に供給してもよい。
【００２６】
前記生体分解性ポリマーの被服層を外層ポリマーフィルムに形成するときには、この生体分解性ポリマー用樹脂材料液を成形型内に供給して第１層を形成した後、上記セグメント化ポリウレタンポリマーなどのエラストマー用樹脂材料液を成形型内に供給して第２層を遠心成形してもよい。同様に、内層用ポリマーフィルムに生体分解性ポリマーの被服層を形成するときには、上記セグメント化ポリウレタンポリマー等の樹脂材料液によって第１層を遠心成形した後、成形用樹脂材料液を成形型内に供給して第２層を形成してもよい。
【００２７】
生体分解性ポリマーの被服層を形成するときには、セグメント化ポリウレタンポリマーなどの基材樹脂材料液を用いてステント素体を形成し、脱型後にステント素体を生体分解性ポリマー用樹脂材料液中に浸漬して被服層を形成してもよい。
【００２８】
上述の如く、成形型から脱型されたステント素体に対し微細孔を穿孔する。この微細孔は、ランダムに穿孔されてもよいが、好ましくは、略均一の間隔で微細孔が穿孔される。略均一の間隔で微細孔が穿孔されるというのは、間隔が同一であるという意味ではなく、微細孔の間隔が制御された方法でほぼ一定の間隔に配置されているという意味である。従って、略均一の間隔には一見するとランダムに配置されているように見える斜め状、円状、楕円状の配置なども含まれる。微細孔というのは内皮細胞が出入りできる大きさであればどのような大きさや形状でもよい。好ましくは、直径が５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜１００μｍの円形である。楕円形、正方形、長方形などの他の形状も含まれることは言うまでもない。これらは拡張される前の状態でのことであり、ステント本体が拡張されて管腔内に留置される時点では円形は長楕円形に変形し、直径もそれにしたがって変化する。
【００２９】
この微細孔の配置密度が高すぎるとポリマーフィルムの強度が低下すると共に、内膜組織の侵入が進みすぎ、密度が低すぎると内皮細胞のステント内側への増殖が十分に生じない。従って、微細孔は、５０〜５００μｍ、好ましくは、１００〜３００μｍの間隔で複数の直線上に配置される。これらの複数の直線は、ステントの軸線方向に所定の一定の角度間隔で配置された例えば１０〜５０本の直線からなる。
【００３０】
本発明方法によって製造されるステントが生体内分解性ポリマーの被服層を有する場合、この生体内分解性ポリマーに抗血小板剤、抗血栓剤、増殖促進剤、増殖阻止剤、免疫抑制剤などの治療薬を含有させてもよい。この治療薬は、生体内分解性ポリマーの分解に伴って体内に放出され、血栓の生成を抑制したり、内皮細胞の増殖を促進して早期に内皮化を得るのに有効である。
【００３１】
この治療薬としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ラパマイシン、ＦＫ５０６等の薬物が挙げられる。
【００３２】
この治療薬は、上記生体内分解性ポリマー溶液中に配合しておくことが好ましい。この生体内分解性ポリマーの種類、分子量、コーティングの厚さなどを調整することによって、治療薬が体内に放出される時期や期間を設定できる。
【００３３】
セグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは、人体内の細かな血管内での移動をスムースにするために、外表面を潤滑性ポリマーによってコーティングされてもよい。そのような潤滑性ポリマーとして、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。
【００３４】
生体内分解性ポリマーあるいは潤滑性ポリマーのコーティング層を形成する場合、このコーティング層を形成した後にレーザー加工して微細孔を穿孔する。
【００３５】
なお、本発明では、１個のステントに２個以上のステント本体が同軸的に且つ相互間に若干の間隔をおいて配置されてもよい。このようにしたステントは、ステント本体同士の間の部分が柔軟に屈曲する。
【００３６】
【実施例】
実施例１
ステント本体として、図１に示す直径３．２ｍｍ、長さ２０ｍｍ、厚さ０．２ｍｍのメッシュ状のステント本体１０を採用した。
【００３７】
図２は、拡張した後の金属製ステント本体１０’の側面図である。この金属製ステント本体１０’は、直径８ｍｍ、長さ２０ｍｍ、厚さ０．２ｍｍである。
【００３８】
この金属ステント本体１０の内周面及び外周面にセグメント化ポリウレタンポリマーフィルム１９を被着させてなるステントを製造した。具体的には、内径３．５ｍｍの成形型を６０００ｒｐｍにて回転させ、この中へ注入位置を成形型の軸心方向移動させながらポリウレタン溶液を供給し、次いで６０℃で加熱させて厚さ５０μｍの外層用ポリマーフィルムを形成した。この中へステント本体を供給し、同様に成形型を回転させながら、ポリウレタン溶液を供給して被膜化させることにより両面コートしたステント素体を成形した。内層用ポリマーフィルムの厚さは３０μｍである。脱型後レーザー加工したステントとした。
【００３９】
ポリウレタン溶液は、テトラハイドロフランとジオキサンの混合溶液に商標名Ｃａｐｄｉｏｍａｔのセグメント化ポリウレタン（Ｋｏｎｔｏｒｏｎ  ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｃ．製）を１０重量％溶解させた溶液である。
【００４０】
レーザー加工としては、エキシマレーザーにより直径１００μｍの穴を２００μｍの間隔で略均一に穿けた。長軸方向に一列穴を穿けた後、ステント素体を円周方向に１５°ずつ回転させ全周上で２４列の穴を穿けた。
【００４１】
このステントを兎頸動脈に移植し、１ヵ月後に観察を行った。その結果、内膜肥厚が薄いと共に、血栓形成は抑制されることが認められた。
【００４２】
【発明の効果】
本発明方法により製造される金属製ステントは、金属による抗血栓作用のような人体組織に与える悪影響を防ぐことができる。特に、ポリマーフィルムをステント本体の内周面及び外周面に被着させてあるので、ステントに優れた生体適合性を与えることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステント本体の斜視図である。
【図２】拡径させたステント本体の斜視図である。
【図３】従来のステントの斜視図である。
【図４】拡径させた図３のステントの斜視図である。
【符号の説明】
１０  ステント本体
１９  ポリマーフィルム
２０  ステント
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2004313320.tif 000006