(57)【要約】【課題】  嗅覚器官を実質的に刺激せず、かつ揮発性化合物を実質的に含まない、快い清涼感を与える経済的な、嚥下し易い剤型を提供する。【解決手段】  清涼コーティング組成物はコーティング剤、熱安定性の高強力甘味剤、および非揮発性清涼剤を含む。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）コーティング剤、
ｂ）熱安定性の高強力甘味剤、および
ｃ）非揮発性清涼剤
を含むコーティング組成物。
【請求項２】
コアと外側コーティングとを備え、該外側コーティングが請求項１に記載の組成物を含む活性因子を送達するための剤型。
【請求項３】
コアと外側コーティングとを備え、該外側コーティングが請求項１に記載の組成物を含む製薬固形剤型。
【請求項４】
第１の部分と、第２の部分と、複数の外側コーティングとを備え、請求項１に記載のコーティング組成物を含み、前記第１の部分は第１の外側コーティングを有し、前記第２の部分は第２の外側コーティングを有する製薬剤型。
【請求項５】
コアと、該コアを実質的に被覆するサブコーティングと、該サブコーティングを実質的に被覆する外側コーティングとを備え、前記外側コーティングは請求項１に記載のコーティング組成物を含む製薬剤型。
【請求項６】
請求項１に記載のコーティング組成物にディップコートした錠剤。
【請求項７】
請求項１に記載のコーティング組成物にスプレイコートした錠剤。
【請求項８】
請求項１に記載のコーティング組成物と、溶剤とを含むコーティング溶液。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物に請求項３に記載の剤型を投与することを含む、動物における咳、風邪、風邪様、アレルギーおよび／またはインフルエンザの症状を治療する方法。
【請求項１０】
ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング剤、
ｄ）スクラロース熱安定性、高強力甘味剤、および
ｅ）メンチルエステル非揮発性コーティング剤
を含むコーティング組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤およびカプセルのような基体をコーティングするための組成物およびそのようなコーティングされた錠剤およびカプセルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
製薬剤型を設計する際に重要なことは、推奨された投薬計画を患者が遵守しやすい便利な、口に合う薬剤を作ることである。製薬剤形の内でもっとも普及しているものの一つに嚥下できる錠剤がある。このような剤型を膜形成性ポリマー、脂肪、糖類またはゼラチンのような物質でコートして嚥下しやすくしたり、錠剤の嫌な味を隠したり、知覚できる程度の快い味を錠剤に付したりすることが一般に行われている。
【０００３】
優れた味、口当たり、または医薬が効き初めているという感覚的な「合図」を消費者に送るもののような他の官能特性を持つ剤型を設計することはすべて消費者に好まれる製品を得る公知の方法である。最近、菓子市場では、口や喉に清涼感を与えるミント、ガムおよび口臭防止ストリップが消費者に特に人気がある。
【０００４】
製薬市場では、清涼剤は、快い味の剤型に対する消費者の好みを満足させるだけでなく、薬剤の効き目が速い、効き目が持続する、見た目がよいなどの生理学的および／または知覚的な利点を向上させるためにも剤型に使用されている。例えば、メントールやハッカ油のような揮発性のミント様化合物を嚥下可能な製薬錠剤様のコーティング中に含有させてユーザーに清涼感を与えるようにすることが知られている。例えば、（特許文献１）および（特許文献２）を参照されたい。しかし、そのような揮発性化合物を使用すると味や臭いがするので、それらを乱用する危険も大きい。揮発性ミント様化合物の使用に関する別の制限としては、ある患者層、例えば胃食道逆流症（“ＧＥＲＤ”）患者には、ミントの服用に関して食餌制限がある。そのような揮発性化合物の使用に関するさらに別の制限としては、人前でメントール入の医薬の臭いがすると人付き合いが恥ずかしく感じられることがある。さらに、「ミントのような」もしくはメントール様の匂いまたは臭いのする剤型はキャンディーおよびミントまたは咳止めドロップと混同されることがある。嗅覚に頼るペットや視覚障害のあるペットの場合は、これによっても医薬を誤って摂取したり通常摂取している他の製品と混同したりすることがある。
【０００５】
清涼剤は喉の清涼感を持続させるために噛み砕ける剤型に使用されている。（特許文献３）を参照されたい。しかし、そのような噛み砕ける剤型は口中にしばらく留まり、噛み砕く際に完全には崩壊または溶解しないように設計されている。これにより、活性因子の溶解が遅れるだけでなく、活性の開始も遅れることがある。
【０００６】
清涼剤は、また、甘味料と一緒に液状咳止め組成物に使用されている。（特許文献４）を参照されたい。しかし、液体が運びにくいのでそれらの使用は限られており、かつ若干の高強力甘味料、例えばアスパルテームは加熱されると分解し易い。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，０９８，７１５号
【特許文献２】米国特許第５，８２７，８５２号
【特許文献３】ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９７／２４０３６号
【特許文献４】ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ０２／４５７１４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、嗅覚器官を実質的に刺激せず、かつ揮発性化合物を実質的に含まない、快い清涼感を与える経済的な、嚥下し易い剤型に対する需要が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記を含み、下記から成り、および／または下記から本質的に成るコーティング組成物を提供する。
ａ）コーティング剤、
ｂ）熱安定性高強力甘味剤、および
ｃ）比揮発性清涼剤。
本発明の別の実施形態は、下記を含み、下記から成り、および／または下記から本質的に成るコーティング組成物を提供する。
ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース・コーティング剤、
ｂ）スクラロース・熱安定性高強力甘味剤、および
ｃ）メチルエステル・非溶解性清涼剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明者は、本発明のコーティング組成物で剤型をコートすると、このコーティング組成物が剤型および／またはコーティング剤自体に関連していることがある不快な味があっても、この味が消されることを見出した。さらに、この組成物により、ユーザーは摂取時に実質的に芳香または嗅覚刺激のない穏やかな、快い清涼感を口や喉に感じられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において使用されるように、「剤型」という用語は特定の所定の量または「用量」の一定の成分、例えば下記の活性成分を含有するように設計された任意の固形、半固形もしくは液状組成物をいう。剤型は、限定されないが、ａ）製薬送達系であって、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所または粘膜送達、皮下送達用インプラントその他の移植された医薬送達系を含む製薬送達系、またはｂ）無機質、ビタミン等の栄養剤（nutraceuticals）、口腔処置剤、香味剤（flavorants）等を送達する組成物を含む。本発明の剤型は典型的には固形であると考えられるが、液状または半固形の組成物であってもよい。本発明の好適な固形剤型としては、限定されないが、カプレット（caplet）のような錠剤、カプセル、分包（sachets）等が挙げられる。好適な固形剤型の一例は、一般に「カプレット」と呼ばれる細長い錠剤である。一実施形態では、固形剤型は胃腸管に製薬活性成分を送達するための経口投与系である。
【００１２】
剤型は典型的には基体またはコアを含む。本明細書において使用されるように、「基体（substrate）」または「コア（core）」という用語は互換的に使用することができ、表面または下の支持体であって、その上に他の物質が少なくとも部分的に存在しまたは作用するものをいう。典型的には、コアは、例えば、圧縮または成形により調製される圧縮または成形錠剤のような固体の形をしている。あるいはまた、コアは完成剤型中で半固体または液体の形をしていてもよい。
【００１３】
本明細書において使用されるように、「硬度」はシュロイニガー（Schleuniger）硬度試験機のような従来の製薬硬度試験機により測定されるコアまたはコートされた固形剤型のいずれかの直径方向の破壊強度をいう。サイズの異なる錠剤同士の値を比較するために、破壊強度は破壊面積に対して正規化されていなければならない。ｋｐ／ｃｍ2 で表される、この正規化された値は当技術において「錠剤引張り強度」といわれることがある。錠剤硬度試験の一般的説明はライバーマン等、「ファーマシューティカル・ドセッジ・フォームズ−タブレッツ」第２巻、第２版、マルセル・デッカー社、１９９０年、第２１３頁〜２１７頁および第３２７頁〜３２９頁（Leiberman, Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, 213-217, 327-329）に記載されている。本書の内容は、本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。
【００１４】
本明細書において使用されるように、「コーティング組成物」は剤型または剤型に含まれる複数の粒子状のコーティングの形の乾燥組成物をいう。
【００１５】
本明細書において使用されるように、「コーティング溶液」は例えば噴霧、浸漬または成形により基体の表面に適用するのに好適なディスパージョン、サスペンジョンまたはエマルジョンの形の液体コーティング材料をいう。典型的には、コーティング溶液は溶剤または液状担体を含み、この溶剤または液状担体は例えば乾燥による処理の際に除去されて完成乾燥コーティング組成物が形成される。
【００１６】
一実施形態では、本発明のコーティング組成物は例えば嚥下可能な錠剤またはカプレットのような固形製薬剤型上に適用されたコーティングの形で特に有効である。別の実施形態では、本発明のコーティング組成物は、製薬活性成分を含有する複数の粒子上に適用されたコーティングの形で有効であり、例えば噛み砕ける錠剤のような製薬剤型に導入される。
【００１７】
一実施形態では、本発明のコーティング組成物は活性成分粒子用の味消しコーティングとして使用することができる。味消しコーティングおよび味消しコーティングを粒子状に適用する方法の例は、例えば米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、および同第５，４８９，４３６号に記載されている。これらの内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。一実施形態では、味消し組成物をコートした粒子は、例えば噛み砕ける錠剤のような固形剤型の一部として使用することができる。別の実施形態では、このコートされた粒子は、例えば分包、スプリンクル（sprinkle）等のような多粒子固形剤型に使用することができる。
【００１８】
本発明のコーティング組成物が噛み砕ける錠剤のような嚥下可能な固形剤型上にコーティングとして導入される実施形態では、コートされた剤型は典型的には約５０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの重量であり、コートされていない剤型に対して約０．５％〜約４％重量が増加している。
【００１９】
本発明のコーティング組成物が粒子上に適用されている実施形態では、各個別にコートされた粒子は平均直径が約１０μｍ〜約２，０００μｍ、例えば約５０μｍ〜約１，０００μｍまたは約１００μｍ〜約８００μｍであり、その際コーティング組成物の厚さは約２０μｍ〜約８００μｍ、例えば約５０μｍ〜約１２５μｍである。本明細書において使用されているように、非ポリマー性材料に関して「水溶性」は難溶解性乃至非常に溶解性が高いこと、すなわち、非ポリマー性の水溶性溶質１部を溶解するのに１００部以下の水を必要とすることを意味する。レミントン、「サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー」、第２０８頁〜２０９頁（２０００年）（Remigton,“The Science and Practice of Pharmacy,”208-209（2000））を参照されたい。本明細書において使用されているように、ポリマー性材料に関して「水溶性」はポリマーが水に膨潤し、分子レベルで分散して均質なディスパージョンを形成することができることを意味する。
【００２０】
本明細書において使用されているように、「清涼剤」はＣＮＶ三叉神経の自由神経末端上の位置する暑熱感受器官を抑制するか、または寒冷感受器官を刺激する１種以上の個別の化合物を含む。一実施形態では、清涼剤はユーザーに、辛い、酸い、甘い、旨味、または塩辛い、のような味を感じる１種以上の味覚器官と顕著に相互作用することなく、感覚上の冷却効果を与える。
【００２１】
本明細書において使用されているように、「非揮発性冷却剤」は有臭または無臭の蒸気を実質的に含まない１種以上の個別の化合物を含む冷却剤の下位集団であり、ａ）開放容器内に５０℃で少なくとも１時間置かれたときの損失が約１重量％以下であり、通常ｂ）「ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ケミストリー」ウェブサイト、英国ロンドン（www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2001/caphane/flavour.html, 2000）に記載されているように３００原子分子量単位を超える平均分子量を持つようなものである。本明細書において使用されているように、「平均分子量」はマーチン、「フィジカル・ファーマシー」、５６１（第４版、１９９３年）（Martin, Physical Pharmacy, 561（4th Ed. 1993））に定義されている溶液中の重量分率またはパーセント濃度に従って重み付けされた個々の成分全ての数学的平均をいう（「重量平均分子量」ともいう）。上記刊行物の内容は本明細書のおいて参照されることにより本発明の一部を構成する。
【００２２】
本明細書において使用されているように、「清涼糖類」は負の溶解熱（すなわち、エンタルピー、ΔＨ＜０  Ｊ／ｍｏｌ）を持ち、ユーザーの舌の上に載せると若干の清涼感を与えることが知られている糖アルコール類をすべて含む。
【００２３】
本明細書において使用されているように、「清涼助剤」は負の溶解熱（すなわち、エンタルピー、ΔＨ＜０  Ｊ／ｍｏｌ）を持つ化合物すべてをいう。好適な清涼助剤の例としては、限定されないが、清涼糖類が挙げられる。
【００２４】
本発明の第１の実施形態は、コーティング組成物の全重量に基づいて、ａ）膜形成性ポリマー、約８０℃未満の融点を持つ脂肪、約８０℃未満の融点を持つワックス、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるコーティング剤約３％〜約９９．９３％、例えば約６５％〜約８５％、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％〜約８９％、例えば約０．０１％〜約２５％、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％〜約９２％、例えば約０．０１％〜約３７％、およびｄ）清涼助剤約０％〜約３７％、例えば約０％〜約２５％、を含むコーティング組成物を対象としている。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、コーティング組成物の全重量に基づいて、ａ）結晶化可能な炭水化物コーティング剤約３８％〜約９９．９７％、例えば約６２％〜約９９．９７％、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％〜約２９％、例えば約０．０１％〜約１７％、およびｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％〜約３８％、例えば約０．０１％〜約２５％、を含むコーティング組成物を対象としている。
【００２６】
一実施形態では、コーティング組成物はミントやメントールのような揮発性清涼剤を実質的に含まない。本明細書において使用されているように、「揮発性清涼剤を実質的に含まない」はコーティング組成物の全重量に基づいて揮発性清涼剤を０．１％未満、例えば０．０１％未満含んでいることを意味する。
【００２７】
好適なコーティング剤としては、限定されないが、結晶化可能な炭水化物、例えばスクロース、デキストロース、フラクトース、モルトデキストリン、ポリデキストロース、および清涼糖類、例えばソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール並びにこれらの混合物が挙げられる。他の好適な清涼剤としては、限定されないが、膜形成ポリマー、約８０℃の融点を持つワックス、例えばポリエチレングリコール、蜜蝋、シェラックワックス、カルナウバワックス、カンデラワックス微結晶ワックス、約８０℃の融点を持つ脂肪、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００２８】
当技術において知られている膜形成性ポリマーはいずれも本発明のコーティング組成物に使用するのに好適である。好適な膜形成性ポリマーとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、プルラン、メチルエチルスターチ、カルボキシメチルスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、澱粉類、並びにこれらの重合体、誘導体および混合物が挙げられる。
【００２９】
好適なヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物の一例は「ＨＰＭＣ２９１０」であり、このものは置換度が約１．９およびヒドロキシプロピルのモル置換率が０．２３であり、かつ化合物の全重量に基づいて約２９％〜約３０％のメトキシル基および約７％〜約１２％のヒドロキシプロピル基を含有するセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０はダウケミカル社から商品名「メトセル（Methocel）Ｅ」または「メトセル（Methocel）Ｅ５」で市販されている。これは本発明に使用するのに好適なＨＰＭＣ−２９１０の一つの等級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により２０℃において２％水溶液で測定した粘度が約４ｃｐｓ〜６ｃｐｓ（４ｍＰａ／秒〜６ｍＰａ／秒）である。同様に、「メトセル（Methocel）Ｅ６」は本発明に使用するのに好適なＨＰＭＣ−２９１０の別の等級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により２０℃において２％水溶液で測定した粘度が約５ｃｐｓ〜７ｃｐｓ（５ｍＰａ／秒〜７ｍＰａ／秒）である。「メトセル（Methocel）Ｅ１５」は本発明に使用するのに好適なＨＰＭＣ−２９１０のさらに別の等級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により２０℃において２％水溶液で測定した粘度が約１５,０００ｃｐｓ（１５ｍＰａ／秒）である。本明細書において使用されているように、「置換度」はアンヒドログルコース環に結合した置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルのモル置換率」はアンヒドログルコース１分子当りのヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【００３０】
本明細書において使用されているように、「変性スターチ類」は架橋または化学的修飾により変成されて安定性を改善し、または物理的に変成されて溶解性を改善したスターチ類を含む。本明細書において使用されているように、「予備ゼラチン化スターチ類」または「インスタント化スターチ類」は予め湿潤化し、乾燥して冷水溶解度を向上させた変成スターチ類をいう。好適な変成スターチ類はいくつかの供給元、例えばエーイー・ステイリー社（A.E. Staley Manufacturing Company）およびナショナル・スターチ＆ケミカル社（National Starch & Chemical Company）から市販されている。好適な変成スターチの一例としては、ナショナル・スターチ＆ケミカル社から商品名「ピュリティ・ガム（Purity Gum）」および「フィルム・セット（Film Set）」で市販されている予備ゼラチン化されたワックス光沢トウモロコシ澱粉およびそれらの誘導体、共重合体および混合物が挙げられる。このようなワックス光沢トウモロコシ澱粉は典型的に澱粉の全重量に基づいて約０％〜約１８％のアミロースと約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含有する。
【００３１】
好適なタピオカデキストリンとしては、ナショナル・スターチ＆ケミカル社から商品名「クリスタル・ガム（Crystal Gum）」または「Ｋ−４４８４」で市販されているもの、およびそれらの誘導体、およびナショナル・スターチ＆ケミカル社から商品名「ピュリティ・ガム（Purity Gum）４０」のようなタピオカから誘導される変成食用澱粉、並びにこれらの共重合体および混合物が挙げられる。
【００３２】
好適な脂肪としては、限定されないが、水素化植物油、例えばココアバター、水素化ヤシ殻油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、および水素化大豆油、遊離脂肪酸およびそれらの塩類、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
好適な「熱安定性、高強力甘味料」としては、英国特許第１，５４３，１６７号（本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載された試験方法に従って測定してスクロースよりも少なくとも５倍の甘味を呈する化合物または化合物の混合物が挙げられる。典型的には、そのような甘味料は約４０℃で約１時間加熱した後に分解物を実質的に含まない。そのような好適な甘味料の例としては、限定されないが、スクラロース、ネオテームおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
４，１，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロースとしても知られているスクラロースは熱安定性の高強力甘味料であり、英国特許第１，５４４，１６７号並びに米国特許第５，１３６，０３１号および同第５，４９８，７０９号に開示されている方法に従って製造することができる。
【００３５】
Ｎ−（Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン  １  メチルエステル、すなわちアミノ酸類とアスパラギン酸およびフェニルアラニンからなる誘導体としても知られているネオテームは米国において２００２年７月に使用が認可された熱安定性の高強力甘味料であり、ザ・ニュートラスイート社（The NutraSweet（登録商標）Company）から市販されている。
【００３６】
好適な非揮発性清涼剤は、限定されないが、メンチルエステル、カルボンアミド、尿素、酸化ホスフィン、およびそれらの混合物が挙げられる。ただし、かかる清涼剤は有臭または無臭の蒸気を実質的に含まないため、５０℃で少なくとも１時間置いたときに約１重量％を超える損失が生じないものである。典型的にはそのような清涼剤は平均分子量が３００原子質量単位（amu）よりも大きくてもよい。好適な非揮発性清涼剤の一例はインターナショナル・フレーバーズ＆フラグランシズ（International Flavor & Fragrances）社から商品名「クーラー（Cooler）＃２」で市販されているメンチルエステルである。
【００３７】
コーティング組成物はさらに他の成分、例えば、コーティング溶液の全重量の約０％〜約３０％の増粘剤、約０％〜約１５％の可塑剤、約０％〜約１％の保存剤、例えばパラベン類、約０％〜約５％の隠蔽剤（opacifying agents）、例えば二酸化チタン、および／または約０％〜約１５％の色材を含んでいてもよい。レミントン、「プラクティス・オブ・ファーマシー」、マーチン＆クック社、第１７版、第１６２５頁〜１６３０頁（Remigton,“Practice of Pharmacy,”17th ed., 1625-30（2000））を参照されたい。上記文献は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
【００３８】
製薬技術において公知の可塑剤はいずれも本発明において使用するのに好適であり、限定されないが、ポリエチレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリエチルアミン、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ひまし油等の植物油、ポリソルベート、硫酸ラウリルナトリウム、ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウムのような界面活性剤、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
製薬用途に使用するのに好適な着色剤はいずれも本発明において使用でき、そのような着色剤としては、限定されないが、アゾ染料、キノフタロン染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、酸化鉄類、水酸化鉄類、二酸化チタン、天然染料およびそれらの混合物が挙げられる。さらに詳しくは、好適な色材としては、限定されないが、パテントブルーＶ、酸性ブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇアゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマラント、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｄ＆Ｃレッド２６、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ＦＤ＆Ｃレッド４０、ＦＤ＆Ｃブルー１、ＦＤ＆Ｃブルー２、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アントシアニン、ウコン、コチニールエキス、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、ベタニンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
任意に、コーティング剤が膜形成性ポリマー、融点が約８０℃未満の脂肪、融点が約８０℃未満のワックス、またはそれらの混合物である実施形態において、コーティング組成物は、その全重量に基づいて、約０％〜約３７％、例えば約０％〜約２５％の清涼助剤、例えばソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトールおよびそれらの混合物を含んでいてもよい。
【００４１】
コーティング組成物は基体に液体または固体を懸濁した液体の形のコーティング液として、基体をその中に浸漬するか、または基体にそれを噴霧することにより適用することができる。そのようなコーティング液は分散物の全重量に基づいて約３０％〜約９９％、例えば約７０％〜約９５％、または約７８％〜約９０％の溶剤を含有する。好適な溶剤の例としては、限定されないが、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノール、有機溶剤、例えばメチレンクロライド、アセトン等、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、溶剤は水である。得られたコーティング液は典型的には固形分の量が溶剤を除く前のコーティング液の全重量に基づいて約１％〜約７０％、例えば約５％〜約３０％、または約１０％〜約２２％である。
【００４２】
一実施形態では、コーティング液は、その全重量に基づいて、ａ）約１％を超え、かつ約７０％未満のコーティング剤、ｂ）約０．００１％を超え、かつ約２０％未満の熱安定性の高強力甘味剤、ｃ）約０．００１％を超え、かつ約１０％未満の非揮発性清涼剤、およびｄ）約３０％を超え、かつ約９９％未満の溶剤を含有する。
【００４３】
一実施形態では、本発明のコーティング組成物は、甘味剤、例えばスクラロースを溶剤、例えば水に混合して溶解することにより調製することができる。任意に、混合物に水溶性の清涼糖を、周囲条件または約１００℃を超えない温度のいずれかで添加して調製することができる。コーティング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのような膜形成性ポリマーまたは本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール、例えばコロルコン（Colorcon）社から商品名「オパ−ドライ（Opa-Dry）」または「オパードライ（Opa-Dry）ＩＩ」で市販されているものからなる膜形成性ポリマー混合物と、非揮発性清涼剤、例えばメンチルエステル混合物（これはインターナショナル・フレーバーズ＆フラグランシズ社から商品名「クーラー（Coller）＃２」で市販されている）と、他の残存成分とを添加し、十分に混合して均質な混合物を形成することができる。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、ａ）コア、ｂ）上記コアの表面上に設けられ、上記コアを実質的に被覆するサブコーティングを含む任意的な第１のコーティング層、およびｃ）上記第１のコーティング層の表面を実質的に被覆し、本発明のコーティング組成物を含む第２のコーティング層を備える固形剤型を対象としている。本明細書において使用されているように、「実質的に被覆する」は下にある基体の表面積の少なくとも約９５％が所与のコーティングにより被覆されていることを意味する。例えば、第１のコーティング層および第２のコーティング層に関しては、第１のコーティング層の表面積の少なくとも約９５％が第２のコーティング層により被覆されている。
【００４５】
別の実施形態では、製薬剤型は、ａ）コア、ｂ）上記コアの表面上に設けられ、上記コアの一部を被覆するサブコーティングを含む、任意的な第１のコーティング層、およびｃ）上記第１のコーティング層および／またはコア表面を被覆、本発明のコーティング組成物を含む第２のコーティング層を備える。本明細書において使用されているように、「部分」は表面積が下にある基体の表面積の約９５％以下である剤型の部分を意味する。
【００４６】
一実施形態では、製薬剤型は第１の部分と、第２の部分と、本発明のコーティング組成物を含む複数の外側コーティングを含み、上記第１の部分がその上に第１の外側コーティングを有し、上記第２の部分がその上に第２の外側コーティングを有する。さらに別の実施形態では、第２の外側コーティングは第１の外側コーティングとは、例えば、色、パターン、テクスチャおよび／または同様のものにより視覚的に区別がつく。
【００４７】
サブコーティングを使用することは当技術においてはよく知られており、例えば、米国特許第３，１８５，６２６号に開示されている。この公報は本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。錠剤をフィルム−コートするのに好適ないずれの組成物も本発明によるサブコーティングとして使用することができる。好適なサブコーティングの例が米国特許第４，６８３，２５６号、同第４，５４３，３７０号、同第４，６４３，８９４号、４，８２８，８４１号、同第４，７２５，４４１号、同第４，８０２，９２４号、同第５，６３０，８７１号および同第６，２７４，１６２号に開示されている。これらの公報は本発明において参照されることにより、本発明の一部を構成する。さらに、好適なサブコーティングとしては、下記の成分の１種または２種以上が挙げられる。すなわち、セルロースエーテル類、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース；可塑剤、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル；植物油、例えばひまし油；界面活性剤、例えばポリソルベート−８０、硫酸ラウリルナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチル−ナトリウム；ポリカーボハイドレート、色素および隠蔽剤が挙げられる。
【００４８】
一実施形態では、サブコーティングは、サブコーティングされた錠剤の全重量に基づいて、約２％〜約８％、例えば約４％〜約６％の水溶性セルロースエーテルと、約０．１％〜約１％のひまし油とを含むことができる。これは米国特許第５，６５８，５８９号に詳細に開示されている通りである。この公報は本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。別の実施形態では、サブコーティングはその全重量に基づいて、約２０％〜約５０％、例えば約２５％〜約４０％のＨＰＭＣと、約４５％〜約７５％、例えば約５０％〜約７０％のマルトデキストリンと、約１％〜約１０％、例えば約５％〜約１０％のＰＥＧ４００とを含むことができる。
【００４９】
本発明のコーティング組成物をコートした基体は１種または２種以上の活性因子を含んでいてもよい。本明細書において「活性因子」は広い意味で使用され、系により担持されるか、または系に同伴されることができる任意の材料を含むことができる。例えば、活性因子は製薬、栄養補給食品（neutraceutical）、ビタミン、食事補給物、栄養物、ハーブ、染料、栄養分、ミネラル、サプリメント等およびそれらの組み合わせであることができる。
【００５０】
剤型には任意の数の活性因子が含まれていてもよい。活性因子は、剤型のどの部分に含まれていてもよく、例えば、本発明のコーティング組成物中のコアまたは基体および／または任意の追加のコーティング中に含まれていてもよい。活性因子が追加のコーティング中に含まれている実施形態では、追加のコーティングは、例えば基体やコアと本発明のコーティングとの間の第１のコーティング層であってもよく、またはコアの一部に存在する第２のコーティング組成物であってもよい。一方、本発明のコーティング組成物はコアの別の部分に存在している。一実施形態では、１種または２種以上の活性因子が剤型のコアに含まれている。
【００５１】
本発明の剤型は安全かつ有効な量の活性因子を含有しているが、これは、経口投与された場合に、健全な医学的判断の範囲内で用いられる短期間の即効を求める使用または反復して長期間にわたる慢性使用により、治療すべき症状を顕著によい方向に変える、または悪い若しくは望まない症状を予防するのに十分な因子の量をいう。活性因子の安全かつ有効な量は治療する特定の症状、治療を受ける患者の物理的状態および年齢、並行して行われている治療があればその種類、治療期間、特定の担体の使用、使用した特定の活性因子等によって変わる。典型的には、活性因子は、剤型の全重量に基づいて、約０．００１％〜約９９．９％、例えば約０．１％〜約７５％の量で使用される。
【００５２】
活性成分は種々の形態で剤型中に存在することができる。例えば、活性成分は、剤型内に、例えば溶融または溶解にされて分子レベルで、分散させてもよく、または粒子の形にしてもよい。粒子はコートしてもよく、コートしなくてもよい。活性成分が粒子状の場合は、粒子（コートされているか、コートされていないか）は典型的には平均粒径が約１μｍ〜約２，０００μｍである。一実施形態では、このような粒子は平均粒径が約１，３００μｍの結晶である。別の実施形態では、粒子は平均粒径が約５０μｍ〜約２，０００μｍ、例えば約５０μｍ〜約１，０００μｍ、または約１００μｍ〜約８００μｍの顆粒またはペレットである。
【００５３】
本発明において有用な活性因子は下記の治療カテゴリーにおける分類から選ぶことができる。すなわち、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ace-inhibitors）、アルカロイド、制酸剤、鎮痛剤、同化作用促進剤、抗狭心症薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質、抗コレステロール血症薬、抗痙攣薬、抗凝血剤、抗鬱薬、抗下痢製剤、抗嘔吐薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗リピッド薬、抗躁病薬、偏頭痛薬、制嘔吐薬、抗精神病薬、抗発作薬、抗甲状腺製剤、同化促進薬、抗肥満薬、抗寄生虫薬、解熱剤、鎮痙薬、抗血栓薬、抗腫瘍薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿酸血症薬、抗不安薬、食欲増進薬、食欲抑制薬、β−受容体遮断薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、脳血管拡張薬、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、化学療法薬、認知促進薬、避妊薬、環状血管拡張薬、咳止め薬、鬱血除去薬、脱臭剤、皮膚薬、糖尿病治療薬、利尿薬、皮膚軟化剤、酵素、赤血球生成促進薬、去痰薬、不妊治療薬、防かび剤、胃腸薬、成長調節剤、ホルモン入れ替え治療薬、高血糖治療薬、低血糖治療薬、イオン交換樹脂、便秘薬、偏頭痛薬、無機質サプリメント、粘液溶解薬、麻酔薬、神経安定薬、神経筋薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、栄養補給添加物、末梢血管拡張薬、ポリペプチド、プロスタグランジン、向精神薬、レニン阻害薬、呼吸促進薬、鎮静薬、ステロイド、興奮剤、交感神経遮断剤、甲状腺製剤、精神安定剤、子宮弛緩剤、膣製剤、血管収縮剤、血管拡張剤、防眩薬、ビタミン、創傷治療薬等から選ぶことができる。
【００５４】
本発明で使用できる活性因子としては、限定されないが、アセトアミノフェノン；アセチルサリチル酸（緩衝化された形態を含む）；アクリバスチン；アルブテロールおよびその硫酸塩；アルカリ性ホスファターゼ；アラントイン；アロエ；酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、アルミニウム・クロロハイドレート、水酸化アルミニウム；アルプロゾラム；アミノ酸；アミノ安息香酸；アモキシシリン；アンピシリン；アムサクリン、アムサログ、アネトール、アスコルビン酸、アステミゾール；アテノロール；アザチジンおよびそのマレエート；バシトラシン；ペルーバルサム；ＢＣＮＵ（カルムスチン）；ベクロメタゾン・ジプロピオネート；ベンゾフェノン；ゾンゾキナミドおよびその塩酸塩；ベタネコール；ビオチン；ビサコジル；ビスマス・サブサリシレート；酢酸ボルニル；ブロモフェニラミンおよびそのマレエート；ブスピロン；カフェイン；炭酸カルシウム、カゼイン酸カルシウムおよび水酸化カルシウム；樟脳；カプトプリル；カスカラサグラダ（cascara sagrada）；セファクロル；セファドロキシル；セファレキシン；セントリジンおよびその塩酸塩；セチリジン；セチルピリヂニウム；クロランフェニコール；クロルシクリジン塩酸塩；クロルヘキシジン・グルコネート；クロロキレノール；クロロペントスタチン；クロルフェニラミンおよびそのマレエートおよびタンネート；クロロプロマジン；コレスチラミン樹脂；コリン・バイタトレート；コンドロゲン促進タンパク；シメチジン；シンナメドリン塩酸塩；シタロプラム；クラリスロマイシン；クレマスチンおよびそのフマレート；クロニジン；クロルフィブレート；コデインおよびそのフマレートおよびホスフェート；コーチゾン・アセテート；シプロフロキサシンＨＣｌ；シアノコバラミン；サイクリジン塩酸塩；シプロヘプタジン；ダンスロン；デクスブロモフェニラミン・マレエート；デクストロメトルファンおよびそのハロゲン酸塩；ジアゼパム；ジブカイン；ジクロラールフェナゾン；ジクロフェンおよびそのアルカリ金属塩；ジクロフェナック・ナトリウムジゴキシン；ジヒドロエルゴタミンおよびその水素添加物／メシレート；ジルチアゼム；ジメチコン；ジオキシベンゾン；ジフェンヒドラミンおよびそのサイトレート；ジフェンヒドラミンおよびその塩酸塩；ジバルプレックスおよびそのアルカリ金属塩；ドキュセート・カルシウム、カリウムおよびナトリウム；ドキシサイクリン・ハイドレート；ドキシルアミン・サクシネート；エファロキサン；エナラプリル；エノキサシン；エルゴタミンおよびそのタートレート；エリスロマイシン；エストロピペート；エチニル・エストラジオール；エフェドリン；エピネフリン・バイタートレート；エリスロポイエチン；ユーカリプトール；ファモチジンおよびその金属塩；フマル酸、グルコン酸、および硫酸第一鉄；フェキソフェナジン；フルオキセチン；葉酸；フォスフェニトイン；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）フルオキセチン；フルルビプロフェン；フロセミド；ガバペンタン；ゲンタマイシン；ゲムフィブロジル；グリピジド；グリセリン；グリセリル・ステアレート；グラニセトロン；グリセオフルビン；成長ホルモン；グアフェネシン；ヘキシルレゾルシノール；ヒドロクロロチアジド；ハイドロコドンおよびそのタートレート；ハイドロコーチゾンおよびその酢酸塩；８−ヒドロキシキノリン硫酸塩；ヒドロキシジンおよびそのパモエートおよびその塩酸塩；イブプロフェン；インドメタシン、イノシトール；鉄；イソソルバイドおよびそのモノ−およびジナイトレート；イソキシカム；ケタミン；カオリン；ケトプロフェン；レシチン；リュープロライド・アセテート；リドカインおよびその塩酸塩；リフィノプリル；リオトリックス；ロペラミド；ロラタジン；ロバスタチン；黄体化ホルモン、ＬＨＲＨ（黄体化ホルモン置き替えホルモン）；炭酸、水酸化、サリチル酸および三ケイ酸マグネシウム；メクリジン；メフェナミン酸；メクロフェナミン酸ナトリウム；メドロキシプロゲステロン・アセテート；メテナミン・マンデレート；メペリジン塩酸塩；メタプロテレノール・サルフェート；メトスコポラミンおよびそのナイトレート；メトセルギドおよびそのマレエート；メチル・ニコチネート；メチル・サリシレート；メトスクシミド；メトクロプラミドおよびそのハライド／ハイドレート；メトロニダゾール；メトプロトール・タートレート；ミコナゾール・ナイトレート；ミノキシジル；モルヒネ；ナプロキセンおよびそのアルカリ金属ナトリウム塩；ニフェジピン；ネオマイシン・サルフェート；ナイアシン；ナイアシンアミド；ニコチン；ニコチンアミド；ニメスリド；ニトログリセリン；ノンオキシノール−９；ノルエチンドロンおよびその酢酸塩；ナイスタチン；ω−３ポリ不飽和脂肪酸；オメプラゾール；オンダンセトロンおよびその塩酸塩；オキソリン酸；オキシベンゾン；オキシトリフィリン；パジメート−Ｏ；パラメタジオン；ペンタスタチン；ペンタエリスリトール・テトラナイトレート；ペントバルビタール・ナトリウム；ペルフェナジン；フェネルジン・サルフェート；フェニンダミンおよびそのタートレート；フェニラミン・マレエート・フェノバルビタール；フェノールフタレイン；フェニルエフリン並びにそのタンネートおよび塩酸塩；フェニルプロパノァミン；フェニトイン；ピルメノール；ピロキシカムおよびその塩類；ポリマイシンＢサルフェート；塩化カリウムおよび硝酸カリウム；プラゼパム；プロカインアミド塩酸塩；プロカテロール；プロメタジンおよびその塩酸塩；プロポキシフェン並びにその塩酸塩およびナプシレート；プラミラセチン；プラモキシンおよびその塩酸塩；プロクロルペラジンおよびそのマレエート；プロパノロールおよびその塩酸塩；プロメタジンおよびその塩酸塩；プロパノロール；プソイドエフェドリン並びにそのサルフェートおよび塩酸塩；ピリドキシン；ピロラミン並びにその塩酸塩およびタンネート；キナプリル；キニジン・グルコネートおよびサルフェート；キネストロール；ラリトリン；ラニタジン；レゾルシノール；リボフラビン；サリチル酸；スコポラミン；ゴマ油；重炭酸、クエン酸およびフッ化ナトリウム；モノフルオロ硫酸ナトリウム；スクラルフェート；スルファネトキサゾール；スルファサラジン；イオウ；スマトリプタンおよびそのサクシネート；タクリンおよびその塩酸塩；テオフィリン；テルフェナジン；チエチルペラジおよびそのマレエート；チモロールおよびそのマレエー���；チオペリドン；トラマドール；トリメトレキセート；トリアゾラム；トレチノイン；テトラサイクリン塩酸塩；トルメチン；トルナフテート；トリメトベンズアミドおよびその塩酸塩；トリペレンナミンおよびその塩酸塩；トリポリジ塩酸塩；ウンデシレン酸；バンコマイシン；ベラパミルＨＣｌビダリビン・ホスフェート；ビタミンＡ、Ｂ1-12、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＫ；シロメタゾリ塩酸塩；亜鉛が挙げられる。活性因子は、さらに、限定されないが、食品およびハーブ抽出物；不溶性金属および無機質水酸化物、炭酸塩、酸化物、ポリカーボフィル（polycarbophils）およびそれらの塩類；マグネシウム・トリシリケート基材上、およびマグネシウムアルミニウムシリケート基材上に活性医薬を吸着させたもの、並びにこれらの混合物を含んでいてもよい。
【００５５】
上記の活性因子、それらの製薬上許容し得る塩類、それらの製薬上許容し得るエナンチオマー、およびそれらの混合物のいずれも本発明において使用するのに好適である。
【００５６】
一実施形態では、剤型は動物における咳、風邪、風邪様、アレルギーおよび／またはインフルエンザの症状を治療するのに好適な活性因子を含有する。別の実施形態では、剤型はアセトアミノフェノンおよびプソイドエフェドリンＨＣｌと組み合わせてグアフェネシンを含有していてもよい。さらに別の実施形態では、剤型はプラシーボ・コア（例えばラクトースとセルロースを含有する）を含み、活性因子を含有しないものであってもよい。
【００５７】
本発明のコーティング組成物を適用した後の乾燥した剤型の平均重量ゲインは、乾燥したコートされた剤型の全重量に基づいて、約０．２５％〜約１０％、例えば約２％〜約４％である。コーティング組成物の乾燥した層の平均厚さは、典型的には、約３０μｍ〜約４００μｍである。しかし、当業者には容易に判るように、過度の実験を行うことなく、コーティング組成物の厚さ変えてより平滑な、嚥下し易い剤型としてコーティングの美観を変えたり、所望の溶解プロフィールを得ることができる。
【００５８】
本発明のコーティング組成物は、例えばスプレイコーティング、パンコーティング、ディップコーティングおよび成形のような当技術において知られている任意の方法によりコアまたは基体に適用することができる。例えば、「ドラッグズ・アンド・ファーマシューティカル・サイエンシーズ」（第３６巻、１９８９年）（Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.36, 1989）に収載のマックギニティ、「アクアス・ポリメリック・コーティングズ・フォー・ファーマシューティカル・ドセッジ・フォームズ」（McGinity, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms）に開示されている。この刊行物は本明細書において参照されることにより、本発明の一部を構成する。
【００５９】
一実施形態において、コーティング溶液はパンコーター内で噴霧し、コーティング溶液内に溶剤が少しでもあればこれを除去するのに十分な温度で加熱することによりカプレットまたは錠剤のコアに適用してもよい。あるいはまた、基体をコーティング溶液内に浸漬することによりコアの一部または全部をコーティング溶液でコートしてもよい。さらに別の実施形態では、コーティング溶液を単一または複数の粒子に噴霧して、該粒子をより大きな固形剤型、例えばかみ砕ける錠剤中に圧入することにより導入することもできよう。
【００６０】
本発明者は、意外にも、本発明のコーティング組成物が、他に手段を講じない場合にコートしていない、従来のフィルム−コート剤型に伴う不快な味を効果的に味消しすることを見出した。コーティング組成物をコートした剤型のユーザーは、また、メントール等の強いミント様揮発性フレーバーを含有するコーティングを用いることにより経験されるような付随する不快なアロマ／臭いまたは偏った味を呈することなく、喉および／または口内に穏やかな清涼感を経験する。意外にも、主に嚥下した直後に生じる清涼感が、ユーザーの選択により、剤型が消費されてから数分後に、口または喉の中にはもう固形剤型が存在しないにもかかわらず、単に少し深くまたは少し大げさに息をすることで「再活性化」または「再強化」することができる。本発明のコーティング組成物により、従来のフィルム−コート医薬よりも、特定の医薬の存在がより強力にアピールされるので、ユーザーは医薬を忘れずに服用するようになる。
【００６１】
本発明のコーティング組成物の利点としては、さらに、得られたコートされた剤型は糖を含んでいなくても甘い味がすることが挙げられる。これにより、患者は処方された製薬を服用することを遵守しやすくなるだけでなく、歯が悪くなったり糖衣製品のようにカロリーをとりすぎたりすることがない。さらに、この糖を含まないコーティングは糖尿病に罹っているユーザーやダイエット上の観点から糖の摂取を控えている人々に特に有効である。加えて、糖コーティングはスクラロース・コーティングよりも比較的に不安定でありあるため、コーティングの中で他の成分と反応して変色することが多い。さらに、本発明のスクラロース・コーティングは、糖衣製品とは違って、微生物のコンタミネーションが起きる可能性のある栄養源とはならない。
【００６２】
さらに別の利点としては、本発明のコーティング組成物はミントのような揮発性清涼剤を実質的に含んでいないので、ユーザーは一般に「ＧＥＲＤ」と呼ばれる胃食道逆流症のような悪化条件なしに清涼感の利益が得られる。
【００６３】
そして、さらに別の利点としては、コーティング組成物に非揮発性の清涼剤が含まれているので、予備コーティング脱気時間は他の膜形成性ポリマーコーティング処方に必要な脱気時間の３分の１未満に短縮された。本明細書において使用されているように、「脱気」は視覚的に識別できる泡が実質的に存在しないことを意味する。
【００６４】
本明細書に説明のために開示されている本発明は、ここに具体的に開示されていない任意の成分または工程が存在しない態様で実施することができる。以下に本発明の性質およびその実施方法をさらに説明する実施例を示すが、本発明はそれらの詳細なことがらに限定されない。
【実施例１】
【００６５】
清涼コーティング溶液
下記の成分を含む清涼コーティング溶液を調製した。
溶液成分
オパドライＩＩグリーン（Green）（８５Ｆ１１７８２）*     １５．３２ｍｇ
マンニトール、ＮＦ                                      ５．３９ｍｇ
スクラロース、ＮＦ***                                     ０．５００ｍｇ
メチルエステルブレンド**                                  ２．３１ｍｇ
* ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、ＦＤ＆Ｃブルー＃１アルミニウムレーキ、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０アルミニウムレーキを含むブレンドであり、カラーコン（Colorcon）社から市販されている。
**アイエフエフ（ＩＦＦ）社から商品名「クーラー（Cooler）＃２リキッドＳＮ０６９４５０」で市販されているブレンドである。
*** スクラロースはマクニール−ピーピーシー社（McNEIL-PPC, Inc.）のマクニール・ヌトリショナル・プロダクツ・ディビジョン（McNEIL Nutritional Products Division）から入手した。
溶液調製
すべての成分を９４ｍｇ（１錠当り）の水に添加し、１０分間連続的に混合して均質にした。得られた均質混合物は視覚的に識別し得る表面泡をほんの少量しか表面に含んでいなかった。１０分後、この泡は消失し、得られた溶液はいつでも噴霧できる状態であった。
【実施例２】
【００６６】
コートされていない固形コア
下記の成分を含有する基体を以下に示すように作製した。
下記を含む活性因子  ５５５ｍｇ
アセトアミノフェノン                    ３２５ｍｇ
グアフェネシン                          ２００ｍｇ
プソイドエフェドリン                      ３０ｍｇ
下記を含む非活性物  ２３５ｍｇ
ポリビニルアルコール                        ６．２ｍｇ
スターチ・グリコレート・ナトリウム          ６．５ｍｇ
セルロース                              １１９．３ｍｇ
スターチ                                  ９１．０ｍｇ
二酸化ケイ素                                １．９ｍｇ
ステアリン酸                                ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２．１ｍｇ
活性因子のそれぞれを湿式顆粒化し、それぞれ以下のように乾燥した。
ａ）グアフェネシン
グアフェネシン２００ｍｇをポリビニルピロリドン６．２ｍｇを用いて高剪断顆粒機内で湿潤顆粒とし、次いで流動床式顆粒化機に移し、乾燥した。
ｂ）アセトアミノフェノン
アセトアミノフェノン３２５ｍｇを湿式顆粒化し、ついでスターチ・グリコレートナトリウム４．２ｍｇ、スターチ３２．５ｍｇおよびセルロース２６ｍｇを用いて流動床式顆粒製造機内で約７５℃〜約８５℃の温度で乾燥した。
ｃ）プソイドエフェドリン
プソイドエフェドリン３０ｍｇを、流動床式顆粒製造機内で、スターチ・グリコレートナトリウム２．３ｍｇ、スターチ１５．７ｍｇおよびセルロース５８．５ｍｇを用いて湿潤顆粒とした。
次いで、これら３種類の顆粒をセルロース７７．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．１ｍｇ、二酸化ケイ素１．９ｍｇおよびステアリン酸８．０ｍｇとブレンドし、得られた混合物をフェット（Fette）１２００回転打錠機で圧縮してカプレットの形の固形物にした。
【実施例３】
【００６７】
「無添加」フィルム−コーティング溶液の調製
下記の成分を含むコーティング溶液を以下のように調製した。
溶液成分
オパドライＩＩグリーン（Green）（８５Ｆ１１７８２）*     ２２．７ｍｇ
* ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、ＦＤ＆Ｃブルー＃１アルミニウムレーキ、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０アルミニウムレーキを含むブレンドであり、コロルコン（Colorcon）社から市販されている。
溶液調製
オパドライＩＩグリーンを９０．８ｍｇ（１錠当り）の水に添加し、１．５リットルの容器内でクンクル（Kunkle）ＲＷ２０ＤＺＭミキサーを用いて約３０分間連続的に混合した。このとき、得られた均質混合物は均質であり、視覚的に識別し得る泡は実質的に存在しなかった。
【実施例４】
【００６８】
コートされていないプラシーボコアの調製
コアの成分（不活性）
ラクトース・モノハイドレート                      ４８０ｍｇ
セルロース                                      ２９２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ７．５ｍｇ
上記成分を１立方フィートのＶ−ブレンダーを用いて５分間約２５ｒｐｍの速度で乾燥ブレンドした。次いで、混合物を実施例２の手順により圧縮して実施例２のカプレットと同じ大きさのカプレットを形成した。
【実施例５】
【００６９】
コーティング溶液を有するスプレー基体
実施例５Ａ（清涼コートされた活性物）
実施例２に従って製造したコア約１０，０００個（すなわち約半分）に、２４インチアクセラ−コータ（Accela-Cota（登録商標））パンコーターを用いて、実施例１のコーティング溶液をスプレーコートした。溶液は３０ｇ／分〜６０ｇ／分の速度で各コアに噴霧し、次いで各コートされたコアを、噴霧段階と乾燥段階の両方で目標床温度の約４０℃〜５０℃が得られるのに十分な加熱空気を用いて乾燥した。
実施例５Ｂ（清涼コートされたプラシーボ）
実施例４に従って製造したコア約９，０００個（すなわち約半分）に、２４インチアクセラ−コータ（Accela-Cota（登録商標））パンコーターを用いて、実施例１のコーティング溶液をスプレーコートした。溶液は３０ｇ／分〜６０ｇ／分の速度で各コアに噴霧し、次いで各コートされたコアを、噴霧段階と乾燥段階の両方で目標床温度の約４０℃〜５０℃が得られるのに十分な加熱空気を用いて乾燥した。
実施例５Ｃ（無添加コートされた活性物）
実施例２に従って製造したコア約９，０００個（すなわち約半分）に、２４インチアクセラ−コータ（Accela-Cota（登録商標））パンコーターを用いて、実施例３のコーティング溶液をスプレーコートした。溶液は３０ｇ／分〜６０ｇ／分の速度で各コアに噴霧し、次いで各コートされたコアを、噴霧段階と乾燥段階の両方で目標床温度の約４０℃〜５０℃が得られるのに十分な加熱空気を用いて乾燥した。
実施例５Ｄ（無添加コートされた活性物）
実施例４に従って製造したコア約１６，０００個に、２４インチアクセラ−コータ（Accela-Cota（登録商標））パンコーターを用いて、実施例３のコーティング溶液をスプレーコートした。溶液は３０ｇ／分〜６０ｇ／分の速度で各コアに噴霧し、次いで各コートされたコアを、噴霧段階と乾燥段階の両方で目標床温度の約４０℃〜５０℃が得られるのに十分な加熱空気を用いて乾燥した。
【実施例６】
【００７０】
コートされた基体とコートされていない基体の比較
実施例５Ａ，５Ｂ，５Ｃおよび２（コートされていない基体として）を用いて３種類の検討を行った。
実施例６Ａ：「無添加」フィルム−コート・プラシーボと「清涼」コート・プラシーボの比較
盲検で、実施例５Ｂ（「清涼」コート・プラシーボ）に従って調製した２つの同色コート・カプレットをそれぞれ２７０人の成人に投与した。各サンプルについて、各成人が表１に示す属性についてカプレットを評価した。
この手順を、実施例５Ｄ（「無添加」コート・プラシーボ）に従って調製した２種類の同色コート・カプレットについて繰り返した。結果を表１に示す。
【表１】
2004277426.tif 000002
【００７１】
本検討により、６９％の成人が本発明のコーティング組成物でコートされたカプレットを「無添加」（すなわち「従来の」）フィルムコート・カプレットよりも好んだことが判る。清涼コーティング組成物はでコートされたカプレットは全体的愛好度、味、大きさ、甘さレベル、および後味について統計的により高いレーティングを獲得し、嚥下しやすさと大きさについてはフィルムコート・カプレットに匹敵していた。
【００７２】
実施例６Ｂ：活性因子を含む、「無添加」フィルムコート基体と「清涼」コート基体との比較
盲検で、実施例５Ａ（清涼コート、活性コア）に従って調製した２つのコートされたカプレットおよび実施例５Ｃ（無添加コート、活性コア）に従って調製された２つのコートされたカプレットをそれぞれ１１７人の成人に以下のように投与した。各成人に指示して、実施例５Ｃに従って調製された２つの同等にコートされたカプレットを薬包から取り出し口に入れ、カプレットを嚥下しようとしている場合のように水を飲み、それからカプレットを吐き出させた。この方法を薬包内の他のコートされたカプレットについて繰り返した。各成人がこれらのカプレットを表２に示す属性について評価してから、各成人は実施例５Ａに従って調製された２つの同等にコートされたカプレットを同様の仕方で評価した。結果を表２に示す。
【表２】
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【００７３】
本検討により、９３％の成人が本発明のコーティング溶液でコートされた活性因子含有カプレットを「無添加」コート・カプレットよりも好んだことが判る。清涼コーティング組成物でコートされた活性因子含有カプレットは全評価属性について全体的愛好度、味、大きさ、甘さレベル、および後味の全評価属性について統計的により高いレーティングを獲得した。
【００７４】
実施例６Ｃ：コートされていない活性因子含有基体と「清涼」コート基体との比較
盲検で、実施例２に従って調製した２つのコートされていないカプレットをそれぞれ１３３人の成人に以下のように投与した。各成人に指示して、２つの同等にコートされたカプレットを薬包から取り出し口に入れ、カプレットを嚥下しようとしている場合のように水を飲み、それからカプレットを吐き出させた。この方法を薬包内の他のコートされていない活性因子含有カプレットについて繰り返した。各成人がこれらのカプレットを表３に示す属性について評価してから、各成人に実施例５Ａに従って調製された２つの「清涼」コートされた活性因子含有カプレットを同様の仕方で投与した。次いで、各成人はこれら２つのカプレットを同様に評価した。結果を表３に示す。
【表３】
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【００７５】
本検討により、８９％の成人が本発明のコーティング組成物でコートされた活性因子含有カプレットをコートされていないカプレットよりも好んだことが判る。清涼コーティング組成物でコートされた活性因子含有カプレットは全評価属性について全体的愛好度、味、大きさ、甘さレベル、および後味の全評価属性について統計的により高いレーティングを獲得した。
【００７６】
以下に本発明の好適な実施態様の例を示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
（１）前記コーティング剤は結晶化可能な炭水化物、膜形成ポリマー、約８０℃未満の融点を持つ脂肪、約８０℃未満の融点を持つワックス、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のコーティング組成物。
（２）前記結晶化可能な炭水化物はスクロースである実施態様（１）に記載のコーティング組成物。
（３）前記コーティング組成物は、ａ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、プルラン、メチルエチルスターチ、カルボキシメチルスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、澱粉類、並びにこれらの重合体、誘導体および混合物、ｂ）８０℃未満の融点を持つワックス、およびｃ）これらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のコーティング組成物。
（４）前記コーティング剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、並びにこれらの重合体、誘導体および混合物から選ばれる膜形成性ポリマーである請求項１に記載の組成物。
（５）前記コーティング剤は８０℃未満の融点を持つワックス、膜形成性ポリマーまたはそれらの混合物である請求項１に記載のコーティング組成物。
【００７７】
（６）前記甘味剤はスクラロースである請求項１に記載のコーティング組成物。
（７）前記非揮発性清涼剤は平均分子量が約３００原子質量単位を超える請求項１に記載のコーティング組成物。
（８）前記非揮発性清涼剤は平均分子量が約３００原子質量単位を超える少なくとも１種のメンチルエステルを含む請求項１に記載のコーティング組成物。
（９）前記非揮発性清涼剤は開放皿に５０℃に置かれたときの初期重量と１時間後の最終重量が、該初期重量と該最終重量との差が１％未満となるような重量である請求項１に記載のコーティング組成物。
（１０）前記非揮発性清涼剤はメンチルエステル、カルボンアミド、尿素、酸化ホスフィンよびこれらの混合物からなる源から選ばれる実施態様（９）に記載のコーティング組成物。
【００７８】
（１１）前記非揮発性コーティング剤は「クーラー（Cooler）＃２」である請求項１に記載のコーティング組成物。
（１２）前記コーティング組成物は、該コーティング組成物組成物の全重量に基づいて、ａ）膜形成性ポリマー、約８０℃未満の融点を持つ脂肪、約８０℃未満の融点を持つワックス、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるコーティング剤約３％を超え、かつ約９９．９３％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約８９％未満、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約９２％未満を含む請求項１に記載のコーティング組成物。
（１３）前記コーティング組成物は、該コーティング組成物組成物の全重量に基づいて、ａ）結晶化可能な炭水化物コーティング剤約６５％を超え、かつ約８５％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約２５％未満、および、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約３７％未満、を含む実施態様（１２）に記載のコーティング組成物。
（１４）前記コーティング組成物は、該コーティング組成物組成物の全重量に基づいて、ａ）結晶化可能な炭水化物コーティング剤約３８％を超え、かつ約９９．９７％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約２９％未満、および、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約３８％未満、を含む請求項１に記載のコーティング組成物。
（１５）前記コーティング組成物は、該コーティング組成物組成物の全重量に基づいて、ａ）結晶化可能な炭水化物コーティング剤約６２％を超え、かつ約９９．９７％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約１７％未満、および、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約２５％、を含む実施態様（１４）に記載のコーティング組成物。
【００７９】
（１６）さらに、前記コーティング組成物の全重量に基づいて、０％を超え、かつ約３７％未満の清涼助剤を含む実施態様（１２）に記載のコーティング組成物。
（１７）さらに、前記コーティング組成物の全重量に基づいて、０％を超え、かつ約２５％未満の清涼助剤を含む実施態様（１２）に記載のコーティング組成物。
（１８）前記清涼助剤は清涼糖である実施態様（１６）に記載のコーティング組成物。
（１９）前記清涼糖は、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトールおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる実施態様（１８）に記載のコーティング組成物。
（２０）さらに、前記コーティング組成物の全乾燥重量に基づいて、約０％〜約１４％の１種または２種以上の着色剤および／または遮蔽剤を含む請求項１に記載のコーティング組成物。
【００８０】
（２１）前記着色剤および／または遮蔽剤は、アゾ染料、キノフタロン染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、酸化鉄類、水酸化鉄類、二酸化チタン、天然染料およびこれらの混合物から選ばれる実施態様（２０）に記載のコーティング組成物。
（２２）前記外側コーティングは、前記コーティング組成物の全乾燥重量に基づいて、ａ）膜形成性ポリマー、約８０℃未満の融点を持つ脂肪、約８０℃未満の融点を持つワックス、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるコーティング剤約３％を超え、かつ約９９．９３％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約８９％未満、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約９２％未満を含む請求項３に記載の製薬固形剤型。
（２３）前記外側コーティングはさらに０％を超え、かつ約３７％未満の清涼糖を含む実施態様（２２）に記載の製薬固形剤型。
（２４）前記外側コーティングは、該コーティング組成物組成物の全乾燥重量に基づいて、ａ）結晶化可能な炭水化物コーティング剤約３８％を超え、かつ約９９．９７％未満、ｂ）熱安定性、高強力甘味剤約０．０１％を超え、かつ約２９％未満、および、ｃ）非揮発性清涼剤約０．０１％を超え、かつ約３８％未満、を含む請求項３に記載のコーティング組成物。
（２５）前記第２の外側コーティングは前記第１の外側コーティングから視覚的に区別される請求項４記載の製薬剤型。
【００８１】
（２６）前記サブコーティングは、セルロースエーテル、可塑剤、ポリ炭水化物、顔料、遮蔽剤およびこれらの混合物を含む請求項５に記載の製薬剤型。
（２７）さらに、グアフェネシン、アセトアミノフェノン、プソイドエフェドリン、これらの製薬上許容し得る塩類、これらの製薬上許容し得るエナンチオマー、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる活性因子を含む請求項３に記載の製薬固形剤型。
（２８）前記コアはグアフェネシン、アセトアミノフェノン、プソイドエフェドリンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる活性因子を含む実施態様（２７）に記載の製薬剤型。
（２９）有効量の製薬的活性成分を含み、前記剤型が前記製薬的活性成分の即時放出形態に対するＵＳＰ溶解要件に合致する請求項３に記載の製薬剤型。
（３０）前記溶剤は水、エタノール、アセトンおよびこれらの組合せからなる群から選ばれる請求項８に記載のコーティング溶液。
【００８２】
（３１）前記コーティング溶液の全重量に基づいて、ａ）約１％を超え、かつ約７０％未満のコーティング剤、ｂ）約０．００１％を超え、かつ約２０％未満の熱安定な高強力甘味剤、ｃ）約０．００１％を超え、かつ約１０％未満の非揮発性コーティング剤、およびｄ）約３０％を超え、かつ約９９％の溶剤を含む実施態様（３０）に記載のコーティング溶液。
（３２）錠剤に実施態様（３１）に記載のコーティング溶液をディップコートするコートされた錠剤の製造方法。
（３３）錠剤に実施態様（３１）に記載のコーティング溶液をスプレイコートするコートされた錠剤の製造方法。
（３４）前記外側コーティングを適用した後の前記コアの平均重量増加は、少なくとも約１％である請求項３に記載の剤型。
（３５）前記外側コーティングを適用した後の前記コアの平均重量増加は、少なくとも約３％である実施態様（３４）に記載の剤型。
【００８３】
（３６）前記剤型は、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去薬、咳止め、鎮咳薬、嘔吐薬、およびこれらの混合物を含む請求項９に記載の方法。
（３７）前記剤型は、グアフェネシン、アセトアミノフェノン、プソイドエフェドリン、これらの製薬上許容し得る塩類、これらの製薬上許容し得るエナンチオマー、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる活性因子を含む実施態様（３６）に記載の方法。
（３８）さらに、前記コーティング組成物の全乾燥重量に基づいて、ａ）約５０％〜約８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・コーティング剤、ｂ）約５％〜約１０％のスクラロース熱安定性、高強力甘味剤、ｃ）約１０％〜約２０％のメチルエステル非揮発性清涼剤、およびｄ）約１５％〜約２５％のマンニトール清涼助剤を含む請求項１０に記載のコーティング組成物。
【産業上の利用分野】
【００８４】
本発明は錠剤およびカプセルのような基体をコーティングするための組成物およびそのようなコーティングされた錠剤およびカプセルの製造方法に適用できる。