(57)【要約】【課題】医薬中間体として有用なピリジルピペリドン化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（Ａ）2004277353.tif 000017（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）で示される化合物と塩基とを反応させ（第１工程）、次いで酸性条件下で加水分解反応させる（第２工程）ことを特徴とする、式（Ｂ）2004277353.tif 000018で示されるピリジルピペリドン化合物の製造法、及び中間体化合物としての式（Ｃ）2004277353.tif 000019（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）で示される化合物又はその塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
2004277353.tif 000014
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物と塩基とを反応させ（第１工程）、次いで酸性条件下で加水分解脱炭酸反応させる（第２工程）ことを特徴とする、式（Ｂ）
2004277353.tif 000015
で示されるピリジルピペリドン化合物の製造法。
【請求項２】
第１工程の反応温度が７０〜１５０℃である請求項１記載のピリジルピペリドン化合物の製造法。
【請求項３】
第１工程の塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は請求項２記載のピリジルピペリドン化合物の製造法。
【請求項４】
第２工程の反応温度が９０〜１１０℃である請求項１〜３いずれか１項記載のピリジルピペリドン化合物の製造法。
【請求項５】
式（Ｃ）
2004277353.tif 000016
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体として有用なピリジルピペリドンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物は医薬中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。また、２−アミノピリジン−Ｎ，Ｎ−ジプロピオン酸ジメチルからＮ−（２−ピリジル）−３−メトキシカルボニル−４−ピペリドンを製造する方法が知られている（非特許文献１参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特表２００１−５０４８０６号公報（第２７頁実施例２５参照）
【非特許文献１】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，１８８５（１９９０）（１８８６頁参照）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬中間体として有用な式（Ｂ）
2004277353.tif 000002
で示されるピリジルピペリドン化合物を製造する方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、医薬中間体として有用な式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物の製造法について鋭意検討した。その結果、後記式（Ａ）で示される化合物と塩基とを反応させて得られる式（Ｃ）
2004277353.tif 000003
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物を、酸性条件下で加水分解脱炭酸反応させることにより式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物が収率よく得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は式（Ａ）
2004277353.tif 000004
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物と塩基とを反応させ（第１工程）、次いで酸性条件下で加水分解反応させる（第２工程）ことを特徴とする、式（Ｂ）
2004277353.tif 000005
で示されるピリジルピペリドン化合物の製造法（以下、本発明製造法と記す。）、及び式（Ｃ）
2004277353.tif 000006
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその塩を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明製造法は、式（Ａ）
2004277353.tif 000007
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物と塩基とを反応させて式（Ｃ）
2004277353.tif 000008
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその塩を製造する第１工程と、これを酸性条件下で加水分解反応させて式（Ａ）で示されるピリジルピペリドン化合物を製造する第２工程とからなる。
【０００８】
本発明において、式（Ｃ）で示される化合物の塩とは、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。また、式（Ｃ）で示される化合物の塩の構造は、エノール型の塩の構造であり得る。
【０００９】
まず、第１工程について説明する。
第１工程の式（Ａ）で示される化合物と塩基との反応は、通常溶媒中で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類及びヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。
該反応に用いられる溶媒の量は、式（Ａ）で示される化合物１重量部に対して、通常２〜１０重量部の割合である。
【００１０】
該反応に用いられる塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。アルカリ金属水素物としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムが挙げられる。また、アルカリ金属アルコキシドとしては、例えばリチウムアルコキシド（リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムブトキシド等）、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド等）、及びカリウムアルコキシド（カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド等）が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドを塩基として用いる場合には、式（Ｃ）で示される化合物の収率の点から式ＲＯＸ（式中、Ｒは式（Ａ）のＲと同じＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｘはアルカリ金属原子を表す。）で示される化合物を用いるのが好ましい。
該反応に用いられる塩基の量は、式（Ａ）で示される化合物１モルに対して通常１〜３モルの割合である。
【００１１】
該反応の反応温度は、通常７０〜１５０℃の範囲の範囲である。
さらに、該反応においては、反応の進行にしたがって生成する式ＲＯＨ（式中、Ｒは式（Ａ）のＲと同じＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）で示されるアルコール化合物を反応系外に除去しながら行うこともできる。生成する式ＲＯＨで示されるアルコール化合物を反応系外に除去する方法としては、例えば、生成する式ＲＯＨで示されるアルコール化合物の沸点以上の温度で反応を行い反応系外に留去する方法、反応溶媒の沸点以上の温度で反応を行い反応溶媒と共に式ＲＯＨで示されるアルコール化合物を反応系外に留去する方法、還流中の溶媒をモレキュラーシーブス等で処理することにより式ＲＯＨで示されるアルコール化合物を除去する方法が挙げられる。
該反応時間の範囲は、通常１〜１２時間の範囲である。
反応終点は、反応混合物中の式（Ａ）で示される化合物の存在量を液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等により追跡して確認することができる。該反応は例えば、塩基を含有する溶液に式（Ａ）を滴下し攪拌する方法が挙げられる。
【００１２】
第１工程の反応により得られる反応混合物は、例えば以下の操作に付すことにより、式（Ｃ）
2004277353.tif 000009
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその塩を単離することができる。
（１）第１工程の反応混合物を２０〜４０℃まで冷却し、得られた固体を濾過し乾燥することにより式（Ｃ）で示される化合物の塩を単離することができる。
単離された式（Ｃ）で示される化合物の塩は、０℃〜室温程度の温度で酸性水（例えば塩酸、硫酸水等）と混合することにより、式（Ｃ）で示される化合物に誘導することができる。
【００１３】
（２）第１工程の反応混合物を０℃〜室温程度の温度で酸性水（例えば塩酸、硫酸水等）に注加し、有機溶媒抽出して、乾燥した後、濃縮することにより、式（Ｃ）で示される化合物を単離することができる。単離された式（Ｃ）で示される化合物はクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１４】
次に、第２工程について説明する。
第２工程の反応は式（Ｃ）
2004277353.tif 000010
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
で示される化合物を酸性条件下で加水分解脱炭酸反応させることを特徴とする。第２工程の反応には式（Ｃ）で示される化合物が用いられるが、該反応には単離された式（Ｃ）で示される化合物が用いることができるほか、第１工程の反応混合物を酸で中和した式（Ｃ）で示される化合物を含有する溶液をそのまま用いることもできる。
【００１５】
第２工程の反応は、酸性水の存在下で行われる。反応に用いられる酸性水としては、例えば塩酸、硫酸水等の無機酸の水溶液が挙げられる。反応に用いられる酸の量は、第２工程の反応の原料化合物として式（Ｃ）で示される化合物を用いる場合には式（Ｃ）で示される化合物１モルに対して酸が通常２〜５モルの割合である。
該反応には水の他に、水以外の溶媒が存在していてもよい。この場合に用いられる水以外の溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
該反応の反応温度は通常９０〜１１０℃の範囲であり、反応時間は通常５〜１５時間の範囲である。
反応終点は、反応混合物中の式（Ｃ）で示される化合物の存在量を液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等により追跡して確認することができる。第２工程の反応終了後は、例えば反応混合物に塩基性水（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液）を加えて反応混合物を塩基性とした後、有機溶媒抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮する等の後処理操作を行うことにより式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物を単離することができる。単離された式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物はクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１６】
本発明製造法の原料化合物である、式（Ａ）で示される化合物は例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４，７９８−８０７（１９８２）に記載された公知化合物又は該文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００１８】
実験例１
トルエン４８ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液９．６ｇとを混合し、この混合物を濃縮した。この残渣に８５〜９５℃で、式（１）
2004277353.tif 000011
で示される化合物１２ｇとトルエン１２ｇとの混合物を２時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、８５〜９５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を約４０℃まで冷却した。生じた結晶を濾過により集めて、乾燥し、式（２）で示される化合物１０．６ｇを得た。式（２）で得られた化合物を一部とり、水に溶解して式（３）で示される化合物の水溶液を得た。
この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮して、式（３）で示される化合物を得る。
【００１９】
2004277353.tif 000012
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（２Ｈ，ｔ）、３．４４（２Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ）
【００２０】
2004277353.tif 000013
ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
【００２１】
実験例２
トルエン９６ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１９．２ｇとを混合し、この混合物を濃縮した。この残渣に８５〜９５℃で、式（１）で示される化合物２６．２ｇとトルエン２６．２ｇとの混合物を２時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、８５〜９５℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで放冷した。
一方、３５％塩酸３１．２ｇと水９３．６ｇとを混合し、前記の反応混合物を１５〜３０℃で徐々に滴下した。滴下終了後、分液して水層を採った。この水層を９５〜１０３℃で１０時間攪拌した。その後、反応混合物に４８％水酸化ナトリウム水溶液ｐＨが１１になるように加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物１５．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（４Ｈ，ｔ）、３．７２（４Ｈ，ｔ）、６．８７（２Ｈ，ｄ）、８．１９（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋）
【００２２】
【発明の効果】
本発明製造方法により、医薬中間体として有用な式（Ｂ）で示されるピリジルピペリドン化合物を製造することができる。