(57)【要約】【課題】分子中に有る原子の化学的活性度の高さを、化学結合の性質によらない一貫した方法で検知する事を容易にする。【解決手段】分子内の任意の原子をαとし、ｎを量子化学計算において前記分子内に有る全電子の個数として用いる数とし、ｎαを原子αに属する電子の個数とするとき、差分、δｎα／δｎ、の値大きさを、原子αの化学的活性度の高さの指標として用いる。【選択図】　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内の任意の原子をαとし、前記分子を対象にして行なう量子化学計算において前記分子内に有る全電子の個数として用いる数をｎとし、原子αに属する電子の個数をｎαとするとき、
差分、δｎα／δｎ、の値の大きさを、原子αの化学的活性度の高さの指標として用いる事を特徴とする、分子中の原子の化学的活性度の検知方法。
【請求項２】
前記δｎの値として正の数を用いて計算して得られた、前記差分、δｎα／δｎ、の値の大きさを、前記分子が求電子試薬として働く際の原子αの化学的活性度の高さの指標として用いる事を特徴とする、請求項１の分子中の原子の化学的活性度の検知方法。
【請求項３】
前記δｎの値として負の数を用いて計算して得られた、前記差分、δｎα／δｎ、の値の大きさを、前記分子が求核試薬として働く際の原子αの化学的活性度の高さの指標として用いる事を特徴とする、請求項１の分子中の原子の化学的活性度の検知方法。
【請求項４】
前記分子の任意の分子軌道をφμ（ｘ，ｙ，ｚ）とし、任意の原子軌道をχｒ（ｘ，ｙ，ｚ）、χｓ（ｘ，ｙ，ｚ）とし、χｒ（ｘ，ｙ，ｚ）がαの原子軌道である事をｒ∈αで表し、分子軌道φμ（ｘ，ｙ，ｚ）を占める電子の個数をｎμで表し、原子軌道χｒ（ｘ，ｙ，ｚ）とχｓ（ｘ，ｙ，ｚ）の重なり積分をＳｓ，ｒで表し、複素共役を＊で表し、係数Ｃｒ，μを、近似式
φμ（ｘ，ｙ，ｚ）＝ΣｒＣｒ，μχｒ（ｘ，ｙ，ｚ），
を成り立たせる係数とする時、
ｎαとして
2004012451.tif 000030
を用いる事を特徴とする、請求項１の分子中の原子の化学的活性度の検知方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、分子中に有る原子の化学的活性度の高さを検知する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物開発においては、活性予測と薬物設計が行なわれ、薬物と受容体の構造や両者間の相互作用等と、薬物が生体に及ぼす薬理活性との相関が調べられ、設計上の薬物が所望の活性を有するかが予測され、薬物の設計が行なわれる。また、合成化学の分野においては、反応性の予測と合成設計が行なわれ、反応物の構造や反応物間の相互作用等と、反応性との相関が調べられ、想定している反応生成物が十分な量で得られるかが予測され、最適な合成経路の設計が行なわれる。（特許出願平１０−２５８４８２）
【０００３】
分子軌道法を用いて分子中の原子の化学的活性度を検知する方法としては、従来、フロンティア理論に基づく方法や、原子の静電ポテンシャル電荷の大小を比較する方法が併用されてきた。（例えば「分子軌道法でみる有機反応−ＭＯＰＡＣ演習−」田辺和俊、堀憲次、編、平成１１年、丸善株式会社）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来、分子中の原子の化学的活性度を検知しようとする場合、フロンティア理論に基づく方法による予測結果と、原子の静電ポテンシャル電荷の大小を比較する方法の予測結果とが食い違うケースも多く見受けられた。
【０００５】
また、フロンティア理論においては、分子内のπ電子とσ電子とを同時に扱うことが難しいという問題点が有った。例えば、ベンゼン環に側鎖が付いている非平面的な幾何構造の分子の場合、ベンゼン環の原子の反応性と側鎖の原子の反応性とをフロンティア理論を用いて直接に比較する事は困難であった。そのため、π電子とσ電子が複雑に混在する非平面的な幾何構造を持つ分子間の、相互作用を扱わねばならない、実用的な薬剤設計などの応用では、従来のフロンティア理論に基づく検知方法には限界が有った。
【０００６】
本発明は分子中の原子の化学的活性度の検知を行なう一貫した方法を得る事を目的にしている。すなわち、実用的な薬剤設計などの応用の場面で現れる、鍵分子や鍵穴分子の夫々の中の、化学的活性度の高い原子をも予言できるようにするために、任意形状の分子を、π電子とσ電子とを一元的に扱う方法で扱う事を目的にしている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の、分子中の原子の化学的活性度の検知方法においては、前記分子内の任意の原子をαとし、前記分子を対象にして行なう量子化学計算において分子内に有る全電子の個数として用いる数をｎとし、原子αに属する電子の個数をｎαとするとき、差分、δｎα／δｎ、の値の大きさを、原子αの化学的活性度の高さの指標として用いたのである。
【０００８】
特に、前記分子が求電子試薬として働く場合には前記分子は電子を受容するので、上記差分を計算する時のδｎの値としては、正の値を用いる事が望ましい。また、前記分子が求核試薬として働く場合には前記分子は電子を他の分子に供与するので、上記差分を計算する時のδｎの値としては、負の値を用いる事が望ましい。
【０００９】
以上、δｎα／δｎの値の大きさを分子中の原子の化学的活性度の高さの指標として用いる方法を提示したが、これは、以下の考えに基づく。
【００１０】
孤立原子の電子は原子軌道上に存在するが、原子軌道が電子によって半ばしか満たされていない時や、原子軌道の空間的な異方性が高く空間分布が不均一である時には、外部から見た時の、原子核の正の電荷は電子によって不完全にしか遮蔽されない。図１には、空間的な異方性が高い電子雲の間隙から、原子核の正の電荷が作る電界が外部に漏れる様子を模式的に示した。本発明では、この原子核の正の漏れ電場が、他の原子の価電子を引き付ける事により、化学結合は形成されると考える。
【００１１】
分子内の原子は、隣接する分子内原子との間で、電子を共有している事が多い。そのため分子内では、原子を取り巻く電子が実効的に豊富になっている事も多い。分子中の原子の原子軌道の、異方性や空きは、隣接原子の働きで多かれ少なかれ空間的に埋めあわせられている。異方性や空きが、より完全に埋めあわせられた分子内原子の電子構造は空間的に等方性が高く、不活性ガスの電子構造に近くなる。そのため、その様な分子内原子は低い化学活性しか持たないと考えられる。それとは対照的に、空間的異方性が高い電子構造を持つ分子内原子や、あるいは、原子軌道の空きが不完全なレベルにしか埋あわせられていない分子内原子は、強い、原子核の正の漏れ電場を持ち、そのため、高い化学活性を持つと考えられる。
【００１２】
分子全体の全電子の個数を変化させる場合には、そのような高い化学活性を持つ分子内原子付近の電子密度は、残存する隙間を増減させるという形で、最も敏感に変化すると、本特許では考える。すなわち、そのような高い化学活性を持つ分子内原子に対して定義される、δｎα／δｎ、の値は、大きいと予測されるのである。逆に、低い化学活性しか持たない分子内原子に対して定義される、δｎα／δｎ、の値は、小さいと予測されるのである。
【００１３】
反応相手の分子がカチオンである場合や、また、反応相手の分子が、電子不足・原子軌道過剰な電気陰性度の高い原子を構成要素として含む中性分子である場合は、反応相手の分子は求電子性が極めて強い。そのため、注目する分子は反応相手分子に対して、電子供与体として働く。従ってそのような時は、注目する分子を解析する場合、δｎ＜０、として解析する事を推奨する。
【００１４】
注目する分子自体の求電子性が極めて高い時は、注目する分子は反応相手の分子から電子を供与されると予測されるので、注目する分子を解析する場合、δｎ＞０、として解析する事を推奨する。
【００１５】
反応相手分子の求電子性がそれほど高くない場合は、注目する分子と反応相手分子との価電子の共有により、注目する分子において電子が豊富になるため、注目する分子を解析する場合のδｎとしては、基本的には、δｎ＞０を用いる事を推奨する。但し、注目する分子が陰イオンである場合は、注目する分子の電子供与性が極めて高いので、注目する分子を解析する場合のδｎとしてはδｎ＜０を用いる事を推奨する。
【００１６】
反応相手分子が陰イオンである場合は、注目する分子は反応相手分子から電子を供与されると予測されるので、注目する分子を解析する場合のδｎとしては、δｎ＞０を用いる事を推奨する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以上でｎαを、原子αに属する電子の個数として定義したが、厳密に言うと一般には原子αに属する電子の個数の定式化としては、複数個の方法が知られている。例えば、Ｍｕｌｌｌｉｋｅｎのポピュレーション−アナリシスでは、原子αに属する電子の個数は
ΣμΣｒ∈α（ΣｓｎμＣｒ，μＣｓ，μ＊Ｓｒ，ｓ）
であるとされている。但しここで、分子の任意の分子軌道をφμ（ｘ，ｙ，ｚ）とし、任意の原子軌道をχｒ（ｘ，ｙ，ｚ）、χｓ（ｘ，ｙ，ｚ）とし、χｒ（ｘ，ｙ，ｚ）がαの原子軌道である事をｒ∈αで表し、分子軌道μを占める電子の個数をｎμで表し、原子軌道χｒ（ｘ，ｙ，ｚ）とχｓ（ｘ，ｙ，ｚ）の重なり積分をＳｓ，ｒで表し、複素共役を＊で表し、係数Ｃｒ，μを、近似式
【数１】
2004012451.tif 000003
【００１８】
を成り立たせる係数とする。
【００１９】
しかし、本発明では、Ｍｕｌｌｌｉｋｅｎのポピュレーション−アナリシスで言うところの原子αに属する電子の個数に、隣り合う原子間での電子の共有による電子の個数のｅｆｆｅｃｔｉｖｅな増分、
【数２】
2004012451.tif 000004
【００２０】
を加えた、
【数３】
2004012451.tif 000005
【００２１】
をｎαとして用いる事を推奨する。
【００２２】
特に、量子化学計算として拡張ヒュッケル法を用いる場合は、Ｃｒ，μの値は常に実数なので、上式は、
【数４】
2004012451.tif 000006
【００２３】
となる。
【００２４】
さらに具体的に本発明の方法を説明すると、まず、解析の対照とする分子に対して、量子化学計算を行ない、分子を構成する各原子に対するｎαの値を求める。量子化学計算の基となる分子構造としては、文献値をそのまま用いても良いし、あるいは、文献値が存在しない場合は、類似した分子の分子構造から類推しても良い。また、半経験的分子軌道計算や、第一原理の分子軌道計算により最適化された分子構造を用いても良い。
【００２５】
ｎαの値を求めるための量子化学計算自体としては、拡張ヒュッケル法かそれと同等な、極めて簡便な計算を用いても、十分正確に、分子中の原子の化学的活性度の検知が出来る。このため、原子数の多い大きな分子も分析の対象としうるのである。ｎαの値を求めるための量子化学計算として、半経験的分子軌道計算や、第一原理の分子軌道計算を用いても差し支え無い。
【００２６】
この様にして各原子に対するｎαの値を求めたら、次に、量子化学計算において分子内に有る全電子の個数として用いたｎの値をδｎだけ変化させて、量子化学計算をやりなおして、改めて、各原子に対するｎαの値を計算しなおす。
【００２７】
ｎの値をδｎだけ変化させる前後でのｎαの値の変化をδｎαとする時、差分、δｎα／δｎの値の大きさを、原子αの化学的活性度の高さの指標として用いるのである。
【００２８】
【実施例】
本発明での実施例では、量子化学計算として拡張ヒュッケル法を用いた。拡張ヒュッケル法についての詳細は、（「実例パソコン　目で見る量子化学　ＮＥＣＰＣ−９８００シリーズ」時田澄男　著　講談社サイエンティフィック　１９８７年）に出ている。拡張ヒュッケル法は量子化学計算の中では極めて簡便な方法であり、必要とされる計算量は、極めて少量で済むため大きな分子の計算に適している。しかし、量子化学計算の方法として、半経験的分子軌道法、第一原理分子軌道計算、密度汎関数法をはじめとする、他の計算法を用いても差し支えない。
【００２９】
（例１）塩化メチルと水酸化物イオンの反応（ＳＮ２反応）
【化１】
2004012451.tif 000007
【００３０】
において中性分子ＣＨ３Ｃｌは反応相手が陰イオンなので、求電子試薬として働き、従って、ＣＨ３Ｃｌの解析ではδｎ＞０が妥当である。陰イオンＯＨ−は反応相手が中性分子なので、求核試薬（電子供与体）として働き、従ってＯＨ−の解析ではδｎ＜０が妥当である。ＣＨ３Ｃｌで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣで、その値は０．０４９８である。ＯＨ−で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＯで、その値は１である。この事より、ＣＨ３ＣｌのＣとＯＨ−のＯとが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【表１】
2004012451.tif 000008
【表２】
2004012451.tif 000009
【００３１】
（例２）塩化エチルと水酸化物イオンの反応（ＳＮ２反応）
【化２】
2004012451.tif 000010
【００３２】
中性分子である塩化エチルは反応相手が陰イオンなので、求電子試薬として働き、従って、塩化エチルの解析では、δｎ＞０が妥当である。塩化エチル、Ｃ（１）Ｈ（２）２ＣｌＣ（３）Ｈ（４）３で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（１）で、その値は０．０８７６である。従って、このＣ（１）とＯＨ−のＯが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【表３】
2004012451.tif 000011
【００３３】
（例３）塩化水素のプロピレンへの付加反応では、プロトンンは末端の炭素原子に結合する事が実験的に知られている（Ｍａｒｋｏｖｎｉｋｏｖ則）。
【化３】
2004012451.tif 000012
【００３４】
この反応は、プロトン（陽イオン）のプロピレンへの求電子付加により開始される。従って、プロピレンを解析する際のδｎの値としては、−１を用いる。
【表４】
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Ｃ（１）Ｈ（２）３Ｃ（３）Ｈ（４）＝Ｃ（５）Ｈ（６）２で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（５）で、その値は０．５２７３である。従って、このＣ（５）とＨ＋が反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【００３５】
（例４）カルボアニオンはアクリルニトリルのβ位に付加する事が実験的に知られている（Ｍｉｃｈａｅｌ反応）。しかし、従来の方法でアクリルニトリル分子上の反応位置を予測しようとすると、フロンティア理論に基づく方法による予測結果と、原子の静電ポテンシャル電荷の大小を比較する方法の予測結果とが食い違うため、正しい結果を得るためには、全反応経路を考慮した大規模な計算が必要であった。しかし、本研究の方法を用いると、以下に示す様に、正しい反応位置が簡便かつ一意的に得られる。
【００３６】
すなわち、アクリルニトリル（Ｃ（１）Ｈ（２）２Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃ（５）Ｎ（６））は中性分子であり、また、反応相手は陰イオンであるため、アクリルニトリルは求電子試薬として働く。そのため、アクリルニトリルの解析では、δｎ＞０が妥当である。アクリルニトリルで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（１）で、その値は０．３３９３である。この事より、カルボアニオンはＣ（１）に付加すると予測されるが、これは、実験事実と一致している。
【表５】
2004012451.tif 000014
【００３７】
（例５）Ｍａｎｎｉｃｈ反応の初期段階においては、ジメチルアミン（（ＣＨ（１）３）２ＮＨ（２））と（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋とを反応させると、ジメチルアミンの窒素に（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋の炭素が結合する事が実験的に知られている。
【】
中性分子であるジメチルアミンの反応相手は陽イオンなので、ジメチルアミンは求核試薬（電子供与体）として働く。従って、ジメチルアミンの解析ではδｎ＜０が妥当である。ジメチルアミンで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＮで、その値は０．４３５６である。（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋は陽イオンであり、反応相手は中性分子なので、（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋は求電子試薬として働く。従って、（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋の解析ではδｎ＞０が妥当である。
【００３８】
（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣであり、その値は０．６２４５である。この事より、ジメチルアミンのＮと（Ｈ（１）２Ｃ＝ＯＨ（２））＋のＣとが反応するものと予測されるが、これは、実験事実と一致している。
【００３９】
一般にσ電子を考慮しようとするとフロンティア理論の適用は複雑である。これに対して、本発明の方法を用いる事により、ジメチルアミンはσ電子しか含まないにもかかわらず、以上に示した様にジメチルアミンの反応位置を正確かつ簡明に予測出来るのである。
【表６】
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【表７】
2004012451.tif 000016
【００４０】
（例６）トルエン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ３）をアシリウムカチオン（Ｃ（１）Ｈ３Ｃ（２）Ｏ＋）でアセチル化すると、パラ位への選択性が極めて高い事が実験的に知られている（Ｆｒｉｅｄ−Ｃｒａｆｔｓ反応）。トルエンの化学式を図２に示す。しかし、従来のフロンティア理論に基づく方法をトルエンに対して用いた場合、メチル基が結合している炭素原子Ｃ（１）のＨＯＭＯの軌道係数（０．５５０）の絶対値方が、パラ位の炭素原子Ｃ（４）のそれ（０．５４３）よりも高い、という実験事実に反する結果が出てしまう。一方、本発明の方法を用いると、以下に示す様に、正しい反応位置が簡便かつ一貫した方法で、得られる。
【００４１】
トルエンとアシリウムカチオンとが反応する際、中性分子であるトルエンは反応相手が陽イオンなので求核試薬（電子供与体）として働く。従って、トルエンの解析では、δｎ＜０が妥当である。アシリウムカチオンは反応相手が中性分子なので、求電子試薬として働く。従って、アシリウムカチオンの解析ではδｎ＞０が妥当である。トルエンで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（４）で、その値は０．３３１３である。アシリウムカチオンで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（２）でその値は０．５１４５である。
【００４２】
この事より、トルエンのＣ（４）とアシリウムカチオンのＣ（２）とが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【表８】
2004012451.tif 000017
【表９】
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【００４３】
（例７）Ｃ６Ｈ５ＯＮａとＣＯ２とを反応させるとオルト選択性が生じる事が実験的に知られている（Ｋｏｌｂｅ−Ｓｃｈｍｉｔｔ反応）。この反応機構は諸説提唱されており明らかではない。しかし、オルト位への選択性は、オオルト位のＣＯＯ基のＯがＮａと相互作用して出来る六員環遷移状態を反応が経由するためであると言われている。
【００４４】
実際、本研究の方法を用いると、以下に示す様に、ベンゼン環上の反応位置は不定であるという予測結果が得られ、遷移状態の計算なしでは反応位置は決定できないという従来からの知見と一致する。
【００４５】
Ｃ６Ｈ５ＯＮａの化学式を図３に示す。
Ｃ６Ｈ５ＯＮａは中性分子であるが、Ｎａ原子は電子不足・原子軌道過剰の状態にあるため、もしもＣ６Ｈ５ＯＮａ内のＮａ原子のδｎα／δｎの値が大きければＣ６Ｈ５ＯＮａは極めて強い求電子試薬である可能性がある。δｎ＝１としてＣ６Ｈ５ＯＮａの解析を行なうと、以下の様になる。
【表１０】
2004012451.tif 000020
2004012451.tif 000021
【００４６】
Ｎａのδｎα／δｎの値はゼロであり、Ｎａ原子は電子不足・原子軌道過剰の状態にはあるが、求電子性は強くない事がわかる。従って、ＣＯ２から見たＣ６Ｈ５ＯＮａは強い求電子試薬では無く、Ｃ６Ｈ５ＯＮａは普通の中性分子として扱って良い事が分かる。
【００４７】
従って、Ｃ６Ｈ５ＯＮａとＣＯ２とは、反応に際して単純に電子を共有するものと考えられる。この事から、ＣＯ２のδｎとしても、δｎ＞０が妥当である事が分かる。
【００４８】
なお、Ｃ６Ｈ５ＯＮａには、δｎα／δｎの値を最大にする原子が四つもあり（Ｃ（２）、Ｃ（３）、Ｃ（５）、Ｃ（６））、一つに特定できない。この事は、Ｃ６Ｈ５ＯＮａの反応位置を予測するためには、遷移状態の計算が必要である事を意味する。
【表１１】
2004012451.tif 000022
【００４９】
ＣＯ２に関しては、Ｃ６Ｈ５ＯＮａとの反応においてはＣの化学活性がＯの化学活性よりも高い事が分かり、この事は、ＣＯ２はＣを介してＣ６Ｈ５ＯＮａのベンゼン環に結合するという実験事実と一致する。
【００５０】
（例８）アセトン（（Ｃ（１）Ｈ３）２Ｃ（２）Ｏ）とＨ３ＣＭｇＣｌとが反応すると、まず、アセトンのＯとＨ３ＣＭｇＣｌのＭｇとが化学結合して反応中間体ができる事が実験的に知られている（Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応）。この反応を本発明の方法で解析すると、以下の様になる。
【００５１】
Ｈ３ＣＭｇＣｌは中性分子であるが、Ｍｇ原子は電子不足・原子軌道過剰の状態にあるため、もしもＨ３ＭｇＣｌ内のＭｇ原子のδｎα／δｎの値が大きければＨ３ＣＭｇＣｌは極めて強い求電子試薬である可能性がある。δｎ＝１としてＨ３ＣＭｇＣｌの解析を行なうと、以下の様になる。
【表１２】
2004012451.tif 000023
【００５２】
Ｍｇのδｎα／δｎの値は分子内での最大値（０．８８５２）であり、また、Ｍｇは電子不足・原子軌道過剰の状態にあるため、求電子性は極めて強い事がわかる。従って、アセトンから見たＨ３ＣＭｇＣｌは極めて強い求電子試薬である。従って、反応相手のアセトンを解析する際のδｎとしては、δｎ＜０が妥当である。
【表１３】
2004012451.tif 000024
【００５３】
以上で示した様に、Ｈ３ＣＭｇＣｌで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＭｇで、その値は０．８８５２である。アセトンで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＯでその値は０．３８５６である。この事より、Ｈ３ＣＭｇＣｌのＭｇとアセトンのＣ（２）とが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【００５４】
（例９）ベンズアルデヒド（Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ）とＯＨ−とが反応する時、ＯＨ−はカルボニル炭素原子に付加する事が実験的に知られている（Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ反応）。この反応は電荷支配的に進行していると言われており、フロンティア理論による反応予測は不可能であるとされている。しかし、以下に示す通り、本発明の方法は、他の反応と全く同様に本反応についても一貫して適用できる。
【００５５】
ベンズアルデヒドの化学式を図４に示す。
【表１４】
2004012451.tif 000025
【００５６】
ベンズアルデヒドで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（７）で、その値は０．３７２９である。陰イオンＯＨ−は反応相手が中性分子なので、ＯＨ−は求核試薬（電子供与体）として働き、ＯＨ−の解析ではδｎ＜０が妥当である。前にも述べたとおり、ＯＨ−で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＯで、その値は１である。この事より、ベンズアルデヒドのＣ（７）とＯＨ−のＯとが反応すると予測されるが、これは、実験事実と一致している。
【００５７】
（例１０）
カチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）は、アニソールの４−位、また、エトキシナフタレンの１−位と、反応する事が実験的に知られている（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応）。
【００５８】
従来のフロンティア理論に基づく方法を用いて反応位置を予測する場合、ベンゼン環上の炭素原子の反応性は簡明に予測できるが、側鎖上の原子の反応性を予測・比較するには困難を伴う。それに対して、本発明の方法を用いると、以下に示す様に、正しい反応位置が簡便かつ一貫した方法で得られる。
【００５９】
アニソールの化学式を図５に示す。
【００６０】
アニソールとカチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）とが反応する際、中性分子であるアニソールは反応相手が陽イオンなので求核試薬（電子供与体）として働く。従って、アニソールの解析ではδｎ＜０が妥当である。カチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）は反応相手が中性分子なので、求電子試薬として働く。従って、（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌの解析ではδｎ＞０が妥当である。
【００６１】
アニソールで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（４）で、その値は０．２４６７である。カチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（３）で、その値は０．５２８２である。この事より、アニソールのＣ（４）とカチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）のＣ（３）とが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【表１５】
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【表１６】
2004012451.tif 000027
【００６２】
２−エトキシナフタレンの化学式を図６に示す。
【００６３】
２−エトキシナフタレンとカチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）とが反応する際、中性分子である２−エトキシナフタレンは反応相手が陽イオンなので求核試薬（電子供与体）として働く。従って、２−エトキシナフタレンの解析ではδｎ＜０が妥当である。カチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）は反応相手が中性分子なので、求電子試薬として働く。従って、（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌの解析ではδｎ＞０が妥当である。
【００６４】
２−エトキシナフタレンで最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（２）で、その値は０．２４８２である。前にも述べた様にカチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）で最もδｎα／δｎの値が大きいのはＣ（３）で、その値は０．５２８２である。この事より、２−エトキシナフタレンのＣ（２）とカチオン（（Ｃ（１）Ｈ（２）３）２Ｎ＋Ｃ（３）Ｈ（４）Ｃｌ）のＣ（３）とが反応すると予想されるが、これは、実験事実と一致している。
【表１７】
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【発明の効果】
本発明の方法により、分子中の原子の化学的活性度の検知が、分子の幾何学的形状や化学結合形態に依存しない一貫した方法により、簡便かつ正確に行なえるようになった。
【図面の簡単な説明】
【図１】空間的に異方性のある電子雲の間隙から、原子核の正の電荷が作る電界が外部に漏れる様子を模式的に示した図である。
【図２】トルエンの化学式を示した図である。
【図３】Ｃ６Ｈ５ＯＮａの化学式を示した図である。
【図４】ベンズアルデヒドの化学式を示した図である。
【図５】アニソールの化学式を示した図である。
【図６】２−エトキシナフタレンの化学式を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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