(57)【要約】      （修正有）【課題】従来のミリカプセルやマイクロカプセルは含有する目的物質の分解を保護する機能や放出制御など単一の機能しか有することができない。ミリあるいはマイクロカプセルに標的性、付着性、放出制御、保護などの複数の機能を付与しようとすると不均一なミリもしくはマイクロカプセルが必要となる。そこで、不均一なミリ、マイクロカプセルを効率良く製造する方法と装置が求められている。【解決手段】不均一なミリ、マイクロカプセルを構成する２種のフィルム等のいずれか一方に陰圧下で形成した窪みの中に液状、ゲル状、あるいは固形状の目的物質を入れた後、第二のフィルム等でカバーし、パルス的に通電・発熱させることによりヒートシールした後、打ち抜くことにより不均一なミリ、マイクロカプセルを効率良く製造する方法ならびにその製造装置を開発することにより上記課題を解決した。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的物質を封入するために相異なる素材を用いてミリもしくはミクロンサイズでヒートシールすることによりミリ、マイクロカプセルを大量に製造する方法と装置。なお、本法と装置は目的物質を封入するために同一素材を用いてミリ、マイクロカプセルを大量に製造することも勿論可能である。
【請求項２】
水不溶性ポリマーフィルムに施した窪みに液状、ゲル状もしくは固形の目的物質を入れた後、水溶性ポリマーフィルムを乗せてヒートシールする。その後、打ち抜くことにより、相異なる２種のフィルムの間に液状、ゲル状もしくは固形の目的物質を封入・充填することによりミリもしくはマイクロカプセルを製造する方法と装置。
【請求項３】
水溶性フィルムに施した窪みに液状、ゲル状もしくは固形の目的物質を充填した後、水不溶性ポリマーフィルムを乗せてヒートシールする。その後、打ち抜くことにより相異なる２種のフィルムの間に液状、ゲル状もしくは固形の目的物質を封入・充填することによりミリもしくはマイクロカプセルを製造する方法と装置。
【請求項４】
請求項１で言う素材が医薬品添加物用ポリマー、ポリ乳酸などの生分解性ポリマー、温度感受性ポリマー、各種機能性ポリマー、ワックスなど。
【請求項５】
請求項１で言う目的物質が香料、殺虫薬、ビタミン、健康食品もしくはその成分、色素、機能性化学物質など。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
放出制御以外に標的性、接着性、温度感受性などの多種の機能を有するミリカプセルやマイクロカプセルはターゲッティングタイプの医薬品、健康・機能性食品、化粧品、香料、防腐剤、農薬などあらゆる分野において望まれている。上述の機能の内、一種の機能を満たすことは従来からミリカプセルやマイクロカプセルで数多くの研究がなされ、ほぼ目的を達成できる製品が販売されるに至っている。すなわち従来のミリカプセルやマイクロカプセルは完全球状の均一な形状を持っている。しかし、ミリカプセルやマイクロカプセルに多機能を持たせるためには不均一なカプセルとしなければならない。本発明は不均一なミリカプセルやマイクロカプセルを連続的に効率良く製造する方法と装置を提供する。しかし、従来の完全球状の均一なミリカプセルやマイクロカプセルの製造にも勿論適用することができる。
【０００２】
【従来の技術】
各種のミリカプセルやマイクロカプセルが医薬品、健康・機能性食品、化粧品、香料、防腐剤、農薬などにおいて製造・販売されているが、全て完全球状で均一のカプセル素材により形成されている。従って、ミリカプセルやマイクロカプセルに多機能を要求することは困難である。従来のミリカプセルやマイクロカプセルは主として、カプセル中に包含する目的物質の放出制御を行うために用いられている。（非特許文献１）しかし、ミリカプセルやマイクロカプセルに放出制御以外に多機能を付与するためには、相異なる素材を用いて目的物質をカプセル内にシールしなければならない。しかし、このような不均一なミリカプセルやマイクロカプセルを製造する方法は存在しなかった。
【０００３】
高田は先に、遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）など通常の投与法ではバイオアベイラビリティが低いために経口投与では十分な効果が期待できない薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、ＧＩ−ＭＡＰＳ  を発明した。（特許文献１）
【０００４】
ＧＩ−ＭＡＰＳは基本的に表層、基底層および薬物保持層の３層構造から成り立っている。表層は十二脂腸、空腸、回腸の各小腸のｐＨにおいて溶解するｐＨ感受性ポリマーフィルムにより形成されているので、薬物の吸収にとって最も有利な接着部位を確保する。基底層は水不溶性のポリマーにより形成され、消化管管腔側からの消化酵素や胆汁の攻撃を完全に遮断する機能を有す。薬物保持層に含有されている生体接着性ポリマーが、（１）小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させる。（２）消化管の吸収細胞に接着して、粘膜側と細胞内との間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたり高く維持することにより高い吸収効率を得る。（３）吸収促進剤を併用する場合には薬物と吸収促進剤が絶えず限られた閉鎖空間内に共存するので吸収促進剤の効果を最大限に引き出すことができる。このように、ＧＩ−ＭＡＰＳは不均一なミリカプセルやマイクロカプセルの一例である。
【０００５】
ＧＩ−ＭＡＰＳに関する高田の特許（特許文献１，２）においては、加熱した円柱状の鋳型などを押し当てて水不溶性ポリマーフィルムと腸溶性ポリマーフィルムという相異なる２種類のフィルムをシールしていた。また、高田が出願したＧＩ−ＭＡＰＳの製造法に関する特許においては、水不溶性ポリマーフィルムにて作成した窪み内に薬液、ゲル状薬物、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーフィルムに接着性ポリマー糊を伸展して貼り合わせる方法などが記載されている。（特許文献３）しかし、相異なる素材からなる不均一なミリカプセルやマイクロカプセルを量産するにはこれらのいずれの方法も大がかりな装置を必要とする。
【０００６】
【非特許文献１】近藤  保、小石真純  著、マイクロカプセルその製法・性質・応用、三共出版株式会社、１９８７年．
【特許文献１】Ｋａｎｊｉ  Ｔａｋａｄａ，  ＰＣＴ／ＪＰ９９／０６６０２，  Ａｎ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ    ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．
【特許文献２】Ｋａｎｊｉ  Ｔａｋａｄａ、ＰＣＴ／ＪＰ０１／０４３５５、Ｔｈｒｅｅ−ｌａｙｅｒｅｄ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．
【特許文献３】高田寛治、小腸粘膜付着性貼付剤Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐａｔｃｈ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＩ−ＭＡＰＳ）の製造法、特願２００１−１４４００２号．
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
前述の高田の発明したＧＩ−ＭＡＰＳの製造法をさらに発展させて、生産効率を向上させなければならない。また、ＧＩ−ＭＡＰＳ以外の不均一なミリカプセルやマイクロカプセルの製造をも可能とするためには、より高精度なシール性を有し、かつ安価で量産可能な製造法とその製造装置の開発が求められている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記課題は、以下により解決できる。すなわち、第一の物質で作成したフィルム上に施した窪みの中に液状、ゲル状あるいは固形状の目的物質を入れた後、第二の物質にて作成したフィルムでカバーし、窪みの外周をパルス的にヒートシールして打ち抜くことにより、目的物質の熱による分解を防ぎつつ一度に大量の不均一なミリもしくはマイクロカプセルを製造することができる。一度に不均一なミリ、マイクロカプセルを大量に製造する場合、多くの熱線に均等にパルス的に発熱させる方法が求められているが、ヒート線の形状について鋭意努力した結果、満足し得るシール性が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【発明を実現するための手段】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、以下の製造法と製造装置を発明した。先ず、第一のフィルムに目的物質注入もしくは挿入用の窪みを形成する。窪みの形成は例えば水不溶性膜フィルムに形成しても良いし、逆に相異なる物性を有する水溶性フィルムに形成しても良い。窪みの形成には、例えばステンレス板に均等の間隔でほどこした直径約０．０５〜３ｍｍの多数の孔の上にフィルムを置き、板の下部から陰圧で引くことによりより良好に窪みを形成することができる。次に、できた窪みに目的物質を入れる。この際、目的物質が液体、ゲル、固体のいずれの状態であっても、分注器を用いて注入したり、機械的に挿入することにより定量的に入れることができる。その後、第二のフィルムを第一のフィルムの上に置き、いずれか片方あるいは両方のフィルムに接触するように配置した熱線にパルス的に通電することにより瞬間的に発熱させると同時に圧着することにより相異なる二種のフィルムをシールすることができる。最後に、機械的に打ち抜くことにより各不均一なミリカプセルやマイクロカプセルを製造することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の成果として開発した不均一なミリおよびマイクロカプセルを製造する装置を図１に示す。本装置は大きく三部から成り立っている。全面中央に位置するのが、細穴を施したステンレス板の上に熱線を配置した圧着部である。穴を施したステンレス板の上に第一のフィルムを置き、ステンレス板の下部から吸引して陰圧にすることにより第一のフィルム上に窪みを形成する。本装置の右部に位置するのは目的物質を窪みに挿入あるいは注入するための薬剤供給部である。目的物質が固形である場合には、一旦ミニタブレットとした後、吸引しながら中央部に位置する窪みまで運んで常圧に戻すことにより挿入する。目的物質が液体あるいはゲルの場合には、目的物質を満たした分注機を中央部に位置する窪みまで運んで注入する。左方に位置するフィルム供給部が第二のフィルムを吸引しながら中央部に運び、目的物質の入った第一のフィルムの上に重ねる。その後、上部から約７５ｇ／ｍｍ２の圧力で加圧しながら、圧着部手前の熱線から順次パルス的に通電して瞬間的に発熱させることによりシールを行う。シール後、中央後部に位置するロボットアームが陰圧下、シール済みのフィルムを吸い上げ、後部左に位置する打抜き部へ搬送する。打抜き部は３７５ｇ／ｍｍのせん断力でプレスすることにより不均一なミリカプセルやマイクロカプセルを製造する。
本法は不均一ミリカプセルやマイクロカプセルの製造にとどまらず、従来の均一なミリカプセルやマイクロカプセルの製造にも広く利用することができる。
【００１１】
不均一なミリ、マイクロカプセルの量産を考える場合、シール時の効率が重要な開発要素となる。しかし、一度に大量のシールを行う場合、全ての不均一なミリ、マイクロカプセルに均一に発熱を与えなければならない。この点を解決するために図２および図３に示すような熱線の配置と形状を考案した。図２はステンレス製の窪み形成およびシール用熱線ブロックの位置を示したものである。正確な熱線の形状を示したのは図３である。発明者は鋭意工夫により、このような熱線を考案した。このような形状とすることにより一列に配置された窪みに均等にパルス的に発熱を起こすことが可能となった。
【００１２】
本発明の限定を意図しない以下の実施例によりさらに詳しく説明される。
【００１３】
【実施例１】
酢酸セルロース４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５ＴＭ）２ｇ、クエン酸トリエチル  １．７ｍｌにアセトン３２ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。１００μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水不溶性フィルムを作成する。水溶性フィルムとしては、ＨＰ５５ＴＭ  １２．５ｇ、クエン酸トリエチル  １．７ｍｌにアセトン３７ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。５０μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水溶性フィルムを作成する。図１に示す製造装置中央部のステンレス板上に配置した同じサイズの孔を同じ間隔にて開けた厚さ約１ｍｍのステンレス板の下に水溶性フィルムを置く。ステンレス板の上から約５．０％の濃度で調製したカーボポール糊を薄く塗ることにより水溶性フィルム上にゲル形成ポリマー層を作成する。図１に示す製造装置中央部のステンレス板上にゲル形成ポリマーコートを施した水不溶性フィルムを置き、陰圧により半径約２ｍｍ、深さ約０．２ｍｍの窪みを形成する。吸収促進剤としてラブラゾールＴＭ、ゲル形成剤としてゲラチンを配合したインスリンゲルを水不溶性フィルム上の窪みに充填する。インスリンゲルを充填した水不溶性フィルム上に水溶性フィルムを置き、ボルトチェンジャーを８．５、約５．０秒間、通電してシールを行う。シールの後、打ち抜き部へ送り、打ち抜くことにより不均一なミリカプセルを得る。
【００１４】
【実施例２】
酢酸セルロース８ｇ、オイドラギットＬ１００  ２．４ｇ、クエン酸トリエチル  １ｍｌにアセトン６０ｍｌおよびメタノール１４ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。１００μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水不溶性フィルムを作成する。水溶性フィルムとしては、オイドラギットＬ１００の  ７ｇ、ポリエチレングリコール６０００の  ０．７ｇ、酢酸セルロース  ０．１ｇ、クエン酸トリエチル  ４ｍｌにアセトン２０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。５０μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水溶性フィルムを作成する。図１に示す製造装置中央部に位置する圧着部のステンレス板上に水不溶性フィルム置き、陰圧により半径約２ｍｍ，深さ約０．２ｍｍの窪みを形成する。吸収促進剤としてＨＣＯ−６０およびクエン酸、ゲル形成剤としてゲラチンを配合したインスリンのゲルを水不溶性フィルム上の窪みに充填する。インターフェロンゲルを充填した水不溶性フィルム上にゲル形成ポリマーコートを施した水溶性フィルムを置き、ボルトチェンジャーを８．０、約４．５秒間、通電してシールを行う。シールの後、打ち抜き部へ送り、打ち抜くことにより不均一なミリカプセルを得る。
【００１５】
【実施例３】
酢酸セルロース４ｇ、オイドラギットＳ１００の  ３ｇ、クエン酸トリエチル  １．７ｍｌにアセトン６０ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。１００μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水不溶性フィルムを作成する。水溶性フィルムとしては、オイドラギットＳ１００の  ９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の  ０．９ｇ、酢酸セルロース０．１ｇ、クエン酸トリエチル  ２ｍｌにアセトン６０ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。５０μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水溶性フィルムを作成する。図１に示す製造装置中央部に位置する圧着部のステンレス板上に水不溶性フィルム置き、陰圧により半径約２ｍｍ，深さ約０．２の窪みを形成する。吸収促進剤としてＬａｂｒａｓｏｌおよびラウリル硫酸ナトリウム、ゲル形成剤としてカーボポールを配合したカルシトニンゲルを水不溶性フィルム上の窪みに充填する。カルシトニンゲル液を充填した水不溶性フィルム上にゲル形成ポリマーコートを施した水溶性フィルムを置き、ボルトチェンジャーを８．０、約５秒間、通電してシールを行う。シールの後、打ち抜き部へ送り、打ち抜くことにより不均一なミリカプセルを得る。
【００１６】
【実施例４】
オイドラギットＲＳ  ４ｇ、オイドラギットＬ１００の  ０．８ｇ、クエン酸トリエチル  ０．８ｍｌにアセトン２０ｍｌおよび塩化メチレン４ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。１００μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水不溶性フィルムを作成する。水溶性フィルムとしては、オイドラギットＬ１００の  ５ｇ、オイドラギットＲＳの０．２５ｇ、クエン酸トリエチル  ３ｍｌにアセトン２０ｍｌ、塩化メチレン２ｍｌ、メタノール４ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。５０μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水溶性フィルムを作成する。図１の製造装置中央部に位置する圧着部のステンレス板上に水不溶性フィルムを置き、陰圧により半径約２ｍｍ，深さ約０．２ｍｍの窪みを形成する。吸収促進剤としてＬａｂｒａｓｏｌおよびラウリル硫酸ナトリウム、ゲル形成剤としてカーボポールを配合した低分子ヘパリンゲルを水不溶性フィルム上の窪みに充填する。ゲル形成ポリマーコートを施した水溶性フィルムを載せた後、ボルトチェンジャーを７．５として、約１．７秒間、通電してシールを行う。シールの後、打ち抜き部へ送り、打ち抜くことにより不均一なミリカプセルを得る。
【００１７】
【実施例５】
エチルセルロース  ４ｇ、オイドラギットＬ１００の  ０．８ｇ、クエン酸トリエチル  ０．８ｍｌにメタノール４０ｍｌおよび塩化メチレン１０ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。１００μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水不溶性フィルムを作成する。水溶性フィルムとしては、オイドラギットＬ１００の  ５ｇ、エチルセルロースの０．２５ｇ、クエン酸トリエチル  ２ｍｌにメタノール４０ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌを加えて良く振とうしてドープ液とする。５０μｍのクリアランスをもつアプリケーターにて平らなＴｅｆｌｏｎＴＭ板上に伸展することにより水溶性フィルムを作成する。図１に示す製造装置中央部の圧着部のステンレス板上に水不溶性フィルムを置き、陰圧により半径約２ｍｍ，深さ約０．２ｍｍの窪みを形成する。吸収促進剤としてＬａｂｒａｓｏｌおよびラウリル硫酸ナトリウム、ゲル形成剤としてカーボポールを配合したインターフェロンのゲルをこの水不溶性フィルム上の窪みに充填する。ゲル形成ポリマーコートを施した水溶性フィルムを載せた後、ボルトチェンジャーを８．０として、約５．０秒間、通電してシールを行う。シールの後、打ち抜き部へ送り、打ち抜くことにより不均一なミリカプセルを得る。
【００１８】
【発明の効果】
遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、ペプチド薬、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）などの経口投与後の吸収率を高めるために、高田は先にＧＩ−ＭＡＰＳ  を発明した。ＧＩ−ＭＡＰＳは基本的に表層、基底層および薬物保持層の３層構造から成り立っている。表層は主として腸溶性ポリマーフィルム、基底層は主として水不溶性ポリマーフィルムである。このＧＩ−ＭＡＰＳにとどまらず、相異なる２種類のポリマーフィルムなどを用いて不均一なミリあるいはマイクロカプセルを効率良く量産するための製造法および製造装置を発明した。
【００１９】
本法を適用できるのは何も相異なる二種のポリマーからなる不均一ミリカプセリやマイクロカプセルに限定されず、従来から存在する球状の均一なミリあるいはマイクロカプセルを製造する方法としても利用可能である。
【００２０】
【主たる用途】
薬物、農薬、香料、昆虫などの忌避薬、防かび薬、防腐剤、塗料、顔料、細胞、遺伝子、タンパク質、核酸、脂質、糖質、健康食品などあらゆる目的物質を含有する多機能ミリ、マイクロカプセルの製造法および製造装置を提供する。
【００２１】
【図面の簡単な説明】
【図１】本装置全体の配置を示した説明図である。（実施例１〜６）  最前列に制御部が位置する。実際に駆動する部分は５部から成り立つ。中央に圧着部が位置し、その左右にフィルム供給部と薬剤供給部が位置する。後部中央には搬送部があり、打ち抜き部は後部の左に位置する。
【図２】圧着部における窪み形成用の孔の分布状態を示した説明図である。（実施例１〜５）なお、ヒートシール用の熱線の形状はこの図には正確に描かれていない。
【図３】本装置において特別に鋭意工夫により開発したヒートシール用熱線の形状を示す。（実施例１〜５）
【図１】
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【図２】
2004351033.tif 000004
【図３】
2004351033.tif 000005