(57)【要約】【課題】４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から高純度のトランス異性体を工業的に有利に分離する方法を提供する。【解決手段】ラクタム化反応を利用して、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物からトランス異性体を分離する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004352654.tif 000003
［式中、Ｒ１は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応して、次いでトランス異性体を分離する方法。
【請求項２】
ラクタム化反応を温度１３０〜２５０℃に加熱して行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類がトランス異性体含量５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化してトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得る工程、及び（ｉｉ）該４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類をラクタム化反応してトランス異性体を得る工程を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【請求項５】
上記工程（ｉ）のトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【請求項６】
上記工程（ｉ）の核水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種からなる金属系触媒である請求項４又は５に記載の製造方法。
方法。
【請求項７】
金属系触媒がルテニウム系触媒である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
金属系触媒が担体担持型触媒である請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
金属系触媒の担体がアルミナである請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物の分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類は、有用な医薬、農薬等の中間体として知られている。
【０００３】
原料である４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸エチルを酸化白金触媒又は酸化ルテニウム触媒存在下、核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを得る方法が知られている（非特許文献１、２参照）。
【０００４】
このようにして得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルは、通常シス／トランス異性体の混合物であり、医薬、農薬等の用途にはトランス異性体が必要とされるため、シス／トランス異性体の混合物から目的とするトランス異性体を分離する必要がある。
【０００５】
しかしながら、これらの方法では、シス異性体が優先的に生成するため目的とするトランス異性体を製造するには経済面での問題があり、しかも、これらの立体異性体は、沸点差が小さいため蒸留による分離が困難である。
【０００６】
また、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造方法として、（ｉ）ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム塩をニッケル／レニウム触媒存在下、核水素化後、塩酸を用いて酸性化し、（ｉｉ）得られた塩酸塩を直接エチルエステル化後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩を得、アンモニア中和して目的物を得る方法が知られている（非特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら、上記トランス異性体の製造方法では、シス／トランス異性体混合物からトランス異性体を分離するまでの工程数が多く、しかもこれらの各工程は煩雑な操作を必要とする等の問題があり、工業的に有利な方法とは言えないのが現状である。
【０００８】
【非特許文献１】
“ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）”，  １９６０年，  第５５巻，  １９８２６ｉ
【非特許文献２】
“ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”，  １９６２年，  第２７巻，  ｐ．３５６８−３５７２
【非特許文献３】
“イズベスチャ・アカデミー・ナウク・ＳＳＳＲ・セリヤ・キミケスカヤ（Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ）”，  １９７７年，  第１号，ｐ．１９５−１９７
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物からトランス異性体を工業的に有利に高純度でしかも高収率で分離する方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討の結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応に供することにより、高純度のトランス異性体を容易に分離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、以下の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法を提供するものである。
【００１２】
項１  一般式（１）
2004352654.tif 000002
［式中、Ｒ１は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物をラクタム化反応して、次いでトランス異性体を分離する方法。
【００１３】
項２  ラクタム化反応を温度１３０〜２５０℃に加熱して行うことを特徴とする上記項１に記載の方法。
【００１４】
項３  ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類がトランス異性体含量５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である上記項１又は２に記載の方法。
【００１５】
項４  （ｉ）ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化してトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得る工程、及び（ｉｉ）該４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類をラクタム化反応してトランス異性体を得る工程を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１６】
項５  上記工程（ｉ）のトランス異性体含量が５０重量％以上の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法。
【００１７】
項６  上記工程（ｉ）の核水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種からなる金属系触媒である上記項４又は５に記載の製造方法。
【００１８】
項７  金属系触媒がルテニウム系触媒である上記項６に記載の製造方法。
【００１９】
項８  金属系触媒が担体担持型触媒である上記項６又は７に記載の製造方法。
【００２０】
項９  金属系触媒の担体がアルミナである上記項８に記載の製造方法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類〕
本発明で用いられる一般式（１）で表わされる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物において、Ｒ１で表される炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらのうち特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が好ましい。
【００２２】
本発明の方法で分離可能な４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物（以下、「異性体混合物」と称する。）としては、シス／トランス異性体混合物のいずれの構成比のものも用いることができるが、トランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物を用いることが推奨される。かかるトランス異性体含量が５０重量％以上の異性体混合物の製造方法としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する方法が好ましい。
【００２３】
また、従来公知の製造方法により得られるシス異性体含量の多い異性体混合物も用いることができる。かかる製造方法としては、例えば、ｉ）ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類を核水素化する方法、ｉｉ）ｐ−アミノ安息香酸を核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法、ｉｉｉ）ｐ−ニトロ安息香酸アルキルエステルを水素化する方法、ｉｖ）ｐ−ニトロ安息香酸を水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とのアルキルエステルとする方法等が挙げられる。さらに、これらｉ）〜ｉｖ）の方法により得られる異性体混合物中のシス異性体を異性化してトランス異性体含量を多くした異性体混合物も用いることができる。
【００２４】
ここで、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の異性体に関しては、そのシクロヘキサン環上で、アミノ基とエステル基がシス配置のものがシス異性体であり、アミノ基とエステル基がトランス配置のものがトランス異性体である。
【００２５】
〔４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造方法〕
核水素化反応原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類としては、特に限定されないが、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコール、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状のアルコール類とｐ−アミノ安息香酸とのエステル類が挙げられる。
【００２６】
ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類の具体例としては、ｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸イソプロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ペンチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ヘプチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−オクチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ノニル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−デシル、ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸４−メチルシクロヘキシル等が挙げられ、このうち特に、工業的に入手容易なｐ−アミノ安息香酸メチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−アミノ安息香酸ｎ−ブチル等が好ましい。
【００２７】
核水素化触媒としては、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が例示されるが、反応性や選択性の点からルテニウム系触媒が好ましい。
【００２８】
本発明に係る金属系触媒としては、具体的には、０価の金属、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物などの各種該金属含有無機化合物、アセチルアセトナート化合物などの各種該金属含有有機化合物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物などの各種該金属含有錯体化合物などが例示される。これらは、それぞれ単独で又は２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００２９】
上記金属系触媒は、そのままで使用することもできるが、通常、担体担持触媒として使用することが好ましい。担体担持型触媒としては、従来公知或いは市販されているものでもよく、芳香族環を水素化できる触媒であれば特に限定されるものではない。具体的には、珪藻土、軽石、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化ジルコニウム、酸化チタン及びこれらの混合物などが例示される。これらのうち特に、アルミナ担持触媒が反応性や選択性の点で好ましい。
【００３０】
該担体担持型触媒の金属成分の担持量は、特に限定されないが、触媒の総重量に対して、金属として、通常、０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜５重量％である。担持量が０．１重量％未満では、触媒重量あたりの活性が低下し、触媒を多量に使用する必要が生じて設備的にも経済的にも不利である。また、１０重量％越えて担持しても、担持した金属量に相当する反応速度の向上は得られず好ましくない。
【００３１】
これら水素化触媒の形態は、特に限定されず、選択される反応方式に応じて粉末状、タブレット状など適宜選択して使用される。具体的には、回分或いは連続の懸濁床反応には粉末触媒が、また、固定床反応にはタブレット触媒が使用される。
【００３２】
水素化反応に使用される溶媒としては、水素化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、分離精製工程を考慮すると、ジエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「ジグライム」と称する。）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「トリグライム」と称する。）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が好ましい。これらは、それぞれ単独で又は２種以上混合して用いることもできる。その溶媒の使用量としては、原料のｐ−アミノ安息香酸アルキルエステル類に対して、通常０．１〜３０倍重量程度、特に０．５〜２０倍重量程度が好ましい。
【００３３】
反応温度としては、通常１３０〜２２０℃程度、特に１５０〜２００℃程度が好ましい。反応温度が１３０℃未満では十分な反応速度が得られず、また、シス異性体の生成が優先するためトランス異性体含量が５０重量％以上のシス／トランス異性体混合物が得られない。一方、反応温度が２２０℃を超えると、副反応や分解反応など起こり易くなる傾向が見られ、収率が低下して、経済的に不利である。
【００３４】
反応圧力としては、反応系の水素分圧で通常０．５〜２０ＭＰａ程度の範囲、特に１〜１０ＭＰａ程度の範囲が好ましい。０．５ＭＰａ未満では工業的に十分な反応速度が得られず、一方、２０ＭＰａを越える範囲では顕著な有意性は認められず、経済的に不利である。
【００３５】
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは１〜２０時間になるように条件などを適宜選択することができる。
【００３６】
上記方法により得られるシス／トランス異性体混合物は、触媒を濾過、遠心分離などの慣用方法により除去することによりトランス異性体含量５０重量％以上の目的物が得られるため次の異性体混合物分離工程の原料としてそのまま用いることができる。また、必要に応じて、蒸留、再結晶などの公知の方法により精製してもよい。
【００３７】
〔シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法〕
本発明のシス／トランス異性体混合物から高純度のトランス体を分離する方法は、具体的には以下のようにして実施される。
【００３８】
即ち、シス／トランス異性体混合物を無溶媒又は溶媒中、加熱するとシス異性体のみがラクタム化反応（分子内エステル−アミド交換反応）を起こすため、高純度のトランス異性体が未反応物として得られる。従って、ラクタム化反応混合物からトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を単離精製するのは極めて容易である。例えば、得られたラクタム化反応粗液を、必要に応じて溶媒を留去及び／又はラクタムを濾過後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を常圧又は減圧下、蒸留して単離精製する方法等が挙げられ、特に蒸留して単離精製する方法が工業的観点から好ましい。
【００３９】
上記加熱は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、常圧、減圧又は加圧下で実施することができる。また、生成するアルコールを系外に留出させながら実施してもよい。加熱温度としては、通常１３０〜２５０℃の範囲、好ましくは１５０〜２００℃の範囲が好ましい。１３０℃未満の場合は、ラクタム化反応速度が低下するため十分なラクタム化が行われないことがあり、一方、２５０℃を越えた場合、トランス異性体含有率が低下する傾向が見られる。
【００４０】
ラクタム化反応は、無溶媒でも溶媒中でも実施することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の鎖状及び環状の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状及び環状のエーテル類が挙げられる。これらのうち特に、上記核水素化反応工程と共通の溶媒を用いることにより、水素化反応粗液をそのままラクタム化反応原料として使用できることからジグライム、トリグライムが好ましい。
【００４１】
反応後、ラクタム化反応粗液から、例えば、溶媒を単蒸留により除去後、蒸留して単離精製することにより高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得ることができる。また、加熱により生成したラクタムを濾過等で除去後、蒸留して単離精製することもできる。
【００４２】
蒸留は、常圧下でも減圧下でも行うことができるが、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の分解を抑制する観点から、蒸留温度は、１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。そのため、通常は減圧下で蒸留することが好ましい。減圧で蒸留を行う場合、その圧力としては、特に限定されないが、該エステル類の分解を抑制する観点からは、例えば、０．１〜２０ｋＰａ程度、特に０．５〜１５ｋＰａ程度が好ましい。蒸留は、通常用いられている方法でよく、単蒸留や多段の精留塔を用いる蒸留が挙げられる。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、各例における反応率（％）、シス／トランス異性体比、純度（％）及びトランス異性体含量（重量％）はガスクロマトグラフ分析により算出した。
【００４４】
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の製造）
実施例１
電磁攪拌子付きの内容積５Ｌのステンレス製オートクレーブに、ｐ−アミノ安息香酸エチル６００ｇ、ジグライム１４００ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒３０ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧５ＭＰａ、反応温度１７０℃で、２時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は３１．８／６９．２、反応生成物中のトランス体含量は６２．２重量％であった。
【００４５】
実施例２
反応温度を１５０℃、反応時間を４時間とした外は実施例１と同様に反応を行い、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析した結果、反応率は１００％であり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は３７．２／６２．８、反応生成物中のトランス体含量は５８．９重量％であった。
【００４６】
（シス／トランス異性体混合物のトランス異性体を分離する方法）
実施例３
電磁攪拌子付きの内容積１．５Ｌのステンレス製オートクレーブに、実施例１で得た核水素化反応粗液６００ｇを仕込み、窒素ガスで置換後、密閉した。反応温度２００℃で５時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液を分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．４／９９．６であり、反応生成物中のトランス体含量は５４．９重量％であった。尚、ラクタム化反応粗液中の析出した白色固体は、ＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ法）分析の結果、エステル結合１７２５ｃｍ−１の吸収は見られず、アミド結合１６７０ｃｍ−１の吸収が観測されることからラクタムであることを確認した。
【００４７】
得られたラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、１．１〜１．２ｋＰａの減圧下、沸点１０２〜１０６℃で蒸留を行い、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８０ｇ（純度９９．４％）を得た。
【００４８】
実施例４
攪拌機、冷却管を備えた内容積１Ｌの三口フラスコに、実施例１で得られた核水素化反応粗液６００ｇを仕込み、冷却管を装着後、窒素ガスで置換し、還流下で２０時間加熱を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．５／９９．５であり、反応生成物中のトランス体含量は５２．１重量％であった。
【００４９】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７６ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５０】
実施例５
実施例２で得た反応粗液６００ｇを用いた以外は実施例３と同様に処理を行った。冷却後、得られたラクタム化反応粗液をガスクロマトグラフ分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス／トランス異性体比は０．７／９９．３であり、反応生成物中のトランス体含量は５１．３重量％であった。
【００５１】
ラクタム化反応粗液５００ｇを、溶媒を減圧留去後、実施例３と同様の条件で蒸留を行いトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル７５ｇ（純度９９．３％）を得た。
【００５２】
【発明の効果】
ラクタム化反応を利用することにより、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、医薬、農薬中間体として有用なトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を容易に分離できる。