(57)【要約】【課題】副生物の生成が少なく、高純度のアセト酢酸エステル類を得ることのできるアセト酢酸エステル類の製造方法を提供する。【解決手段】本発明のアセト酢酸エステル類の製造方法は、溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒とし、ジケテンとベンジルアルコール類とを反応させて対応するアセト酢酸エステル類を生成させることを特徴とする。前記含窒素環状有機塩基には環状アミンが含まれる。また、前記ベンジルアルコール類はｐ−ニトロベンジルアルコールであってもよい。さらに、前記溶剤には芳香族系溶剤が含まれる。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒とし、ジケテンとベンジルアルコール類とを反応させて対応するアセト酢酸エステル類を生成させるアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
含窒素環状有機塩基が環状アミンである請求項１記載のアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項３】
ベンジルアルコール類がｐ−ニトロベンジルアルコールである請求項１記載のアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項４】
溶剤が芳香族系溶剤である請求項１記載のアセト酢酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体などの精密化学品の中間原料等として有用なアセト酢酸エステル類、より詳しくはアセト酢酸ベンジルエステル類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセト酢酸ベンジルエステル類は、医薬中間体などとして用いられている。例えば、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートは、医薬分野においてカルパペネム系抗生物質の中間体として有用である。これまで、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートの製造方法としては、（ａ）トルエン中、触媒としてトリエチルアミンを用い、ｐ−ニトロベンジルアルコールとジケテンを反応させる方法（特開平３−１９７４５９号公報）、（ｂ）ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として、ｐ−ニトロベンジルアルコールとジケテンを反応させる方法（米国特許３，０１４，８３８）、（ｃ）トルエン中、ｐ−ニトロベンジルアルコールとエチルアセトアセテートとを１：１．０８（モル比）の比率で反応させる方法（特開昭６１−２７５２８４号公報）、及び（ｄ）トルエン中、ｐ−ニトロベンジルアルコールとアセトアセテート類とを１：１．２〜５０（モル比）の比率で反応させる方法（特開平９−１３２５５０号公報）等が知られている。
【０００３】
しかし、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いる方法［前記方法（ｂ）］では、収率が７８％程度と低い。また、医薬中間体では、最終目的物である医薬品中に薬効に悪影響を及ぼすような物質が入るのを防ぐため、不純物含量の少ない高純度品が要求される。しかし、上記従来の製造方法では副反応が起こりやすく副生物が多く生成するため、製品中に不純物が混入しやすいという問題があった。例えば、トリエチルアミンを触媒として用いた場合には、収率は上昇するが、不純物が多くなるため医薬原料には適さない。このため、副生物の生成が少なく、医薬中間体としての利用に供することができる高純度のアセト酢酸エステル類を製造しうる方法が求められていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副生物の生成が少なく、高純度のアセト酢酸エステル類を得ることのできるアセト酢酸エステル類の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、溶剤存在下、特定の触媒を用いてジケテンとベンジルアルコール類とを反応させると、副反応が抑制され、不純物含量の少ない高純度のアセト酢酸エステル類が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒とし、ジケテンとベンジルアルコール類とを反応させて対応するアセト酢酸エステル類を生成させるアセト酢酸エステル類の製造方法を提供する。前記含窒素環状有機塩基には環状アミンが含まれる。また、前記ベンジルアルコール類はｐ−ニトロベンジルアルコールであってもよい。さらに、前記溶剤には芳香族系溶剤が含まれる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において原料として用いるベンジルアルコール類には、例えば、ベンジルアルコール、及びベンゼン環又はヒドロキシル基の隣接位に置換基を有するベンジルアルコールが含まれる。前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルコキシ基）、アシル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル基などのＣ１−７アシル基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのモノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ヒドロキシル基、メルカプト基、置換チオ基（例えば、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アリールチオ基など）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基）、アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル基などのＣ２−６アルケニル基）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル基などのＣ２−６アルキニル基）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基やアダマンチル基などの橋かけ環式基）、芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル基などのアリール基）、複素環基などが挙げられる。
【０００８】
また、前記ベンジルアルコール類は、そのヒドロキシル基が脱離可能な保護基により置換されていてもよい。このような脱離可能な保護基としては、ヒドロキシル基とエーテル、アセタール又はヘミアセタール基を形成可能な基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、エトキシメチル基など）；カルボン酸、スルホン酸、炭酸、カルバミン酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの酸からＯＨ基を除した基（アシル基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基等）などが挙げられる。
【０００９】
前記ベンジルアルコール類の具体的な例としては、例えば、ベンジルアルコール；ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、サリチルアルコール、ｏ−メチルベンジルアルコール、ｍ−メチルベンジルアルコール、ｐ−メチルベンジルアルコール、ｏ−メトキシベンジルアルコール、ｍ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｏ−クロロベンジルアルコール、ｍ−クロロベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジルアルコール、ｐ−シアノベンジルアルコール、ｐ−アセチルベンジルアルコール、ｐ−メトキシカルボニルベンジルアルコールなどのベンゼン環（ｏ−位、ｍ−位、又はｐ−位）に置換基（ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子などの電子吸引性基、又はアルコキシ、アルキル、ヒドロキシル基などの電子供与性基）を有するベンジルアルコール；１，１−ジフェニルメタノール、１−フェニルエタノール、１，１−ジフェニルエタノールなどのヒドロキシル基の隣接位に置換基を有するベンジルアルコールが挙げられる。本発明においては、ベンゼン環（例えば、ｐ−位）に置換基（例えば、電子吸引性基）を有するベンジルアルコール、特に、ｐ−ニトロベンジルアルコールが好適である。
【００１０】
ジケテンの使用量は、ベンジルアルコール類１モルに対して、例えば０．８〜１０モル、好ましくは０．９〜５モル、特に好ましくは１〜３モル程度である。
【００１１】
本発明の重要な特徴は、溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒として反応させることにある。前記含窒素環状有機塩基としては、環の構成原子として窒素原子を有する環状の有機塩基であればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの環状アミン（特に、環状第三級アミン）；ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのピリジン系化合物などが挙げられる。なかでも、環状アミン、特に、Ｎ−メチルピロリジンが好ましく用いられる。
【００１２】
含窒素環状有機塩基の使用量としては、ベンジルアルコール類１モルに対して、例えば０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．１モルである。
【００１３】
含窒素環状有機塩基を触媒に用いることにより、副反応を効果的に抑制できるため、副生物を減少することができ、不純物の混入が少ない高純度のアセト酢酸エステル類を得ることができる。
【００１４】
前記溶剤としては、反応を損なわないような溶剤であれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、及びベンゼン環に置換基を有するベンゼン誘導体などの芳香族系溶剤が好ましい。前記置換基には、例えば、アルキル基（例えばＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えばＣ３−８シクロアルキル基）、ハロゲン原子などが含まれる。なお、置換基が複数ある時は、それらは互いに結合してベンゼン環を構成する炭素−炭素結合と共に環を形成していてもよい。ベンゼン誘導体の具体的な例としては、例えば、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ブチルベンゼン、ペンチルベンゼン、ドデシルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、クロルベンゼンなどの１置換体；キシレン、エチルトルエン、プロピルトルエン、シメン、ブチルトルエン、エチルイソプロピルベンゼン、ジエチルベンゼン、ジプロピルベンゼン、ジペンチルベンゼン、テトラリン、ジクロルベンゼンなどの２置換体；ヘミメリテン、プソイドクメン、メシチレンなどのトリメチルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジエチルトルエン、ジメチルエチルベンゼン、ジメチルプロピルベンゼン、トリイソプロピルベンゼンなどの３置換体；プレーニテン、イソジュレンなどのテトラエチルベンゼンなどの４置換体などが挙げられる。なかでも、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンなどのアルキルベンゼン類が好ましく、特にトルエンが好適である。これらの溶剤は単独又は２種以上混合して用いてもよい。
【００１５】
反応温度は、例えば−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは３〜６０℃程度であり、室温付近でも円滑に反応が進行する。反応圧力は、常圧、加圧又は減圧下の何れであってもよい。常圧でも円滑に反応が進行する。反応時間は、例えば０．５〜３０時間、好ましくは１〜２５時間、より好ましくは２〜２０時間程度である。反応時の温度、圧力及び時間は、ベンジルアルコール類の種類や触媒の種類等に応じて適宜選択される。
【００１６】
反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。本発明においては、ベンジルアルコール類、触媒及び溶剤などを混合した混合液中へ、ジケテンを滴下することによって反応させてもよい。この際、ジケテンの滴下時間は、例えば０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜８時間、特に好ましくは０．２〜６時間程度である。
【００１７】
反応により、ジケテンがベンジルアルコール類によりエステル化されて、対応するアセト酢酸ベンジルエステル類が生成する。
【００１８】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００１９】
なお、アセト酢酸エステル類は、エームズテストにおいて極めて強い陽性を示す化合物（例えば、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートなど）を含むため、作業者の暴露を防いで取扱を容易とする目的で、溶媒に溶解させた状態で製品化される場合が多い。溶媒としては、慣用の有機溶媒を用いることができるが、通常は、反応に供した溶剤が用いられる。例えば、アセト酢酸エステル類を芳香族系溶剤により濃度２５〜３５重量％程度に調整した溶液を製品として供給する。
【００２０】
得られた製品は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により組成物濃度（含有量）を測定することができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、溶剤存在下、触媒として含窒素環状有機塩基を用いて反応させることにより、副反応を効率よく抑制することができるため、不純物の混入が少なく高い純度を有するアセト酢酸エステル類を得ることができる。このため、医薬中間体などとして有用である。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、「部」とは「重量部」を、「％」とは「重量％」を示す。これらの結果を表１に示す。
実施例１
撹拌器、滴下ロート、冷却器、温度計を備えたセパラブルフラスコに、ｐ−ニトロベンジルアルコール５８ｇ、トルエン２９５ｇ、Ｎ−メチルピロリジン０．３２ｇを仕込み、３０℃で撹拌しつつ、ジケテン３３ｇを３時間かけて滴下反応させた。滴下終了後、２０時間、室温にて熟成させた。得られた反応混合液を、０．２重量％の塩酸水溶液、及びイオン交換水を順に用いて洗浄した後、有機層を脱水することにより、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた製品（トルエン溶剤を除く）は、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート（ＮＢＡＡ）を９９．０７重量％（８７ｇ、収率９７％）、ＮＢＡＡのピーク後の不純物を０．０６重量％（５２ｍｇ）含んでいた。
ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。
【００２３】
実施例２
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルの３−メチルピリジンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。得られた製品についてＨＰＬＣ分析を行った結果を表１に示す。
【００２４】
実施例３
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルのピリジンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。得られた製品についてＨＰＬＣ分析を行った結果を表１に示す。
【００２５】
比較例１
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルのトリエチルアミンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた製品（トルエン溶剤を除く）は、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート（ＮＢＡＡ）を９７．９４重量％（７９ｇ、収率８８％）、ＮＢＡＡのピーク後の不純物を１．０１重量％（８１４ｍｇ）含んでいた。不純物含量について、実施例１と同様の基準（製品のＮＢＡＡ含有量８７ｇ）に換算した値８９７ｍｇ（式：８７ｇ／０．９７９４×０．０１０１）を用いて評価したところ、実施例１に対して比較例１の不純物含量は１７倍（式：８９７ｍｇ／５２ｍｇ）であった。
ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。
【００２６】
分析条件
カラム　　：Ｚｏｒｂａｘ　Ｒｘ−Ｃ８、４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶媒　：
（Ａ）酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４．７）＋ＨＰＬＣ用アセトニトリル
（Ｂ）ＨＰＬＣ用アセトニトリル
以下の比率の混合溶媒を用いた。「時間」は、サンプル注入からの経過時間を示す。
時間　［ｍｉｎ］　　０　　２２　　３０　　３０．１　　４５　　
Ａ　［ｖｏｌ％］　６８．５　１０．５　１０．５　６８．５　６８．５
Ｂ　［ｖｏｌ％］　３１．５　８９．５　８９．５　３１．５　３１．５
流量　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ波長２６７ｎｍ
ｍｉｎｉｍｕｍ　Ａｒｅａ　１０００
サンプル量　３０〜５０ｍｇ
【表１】
2004067642.tif 000002
表１において、数値単位は［面積／サンプル量］である。また、「ｔｒａｃｅ」は痕跡が検出されるが定量不可、「ＮＤ」は検出限界以下であったことを示す。
ＲＴ（リテンションタイム）が１０．５分のときには目的物であるＮ−ニトロベンジルアセトアセテートが溶出され、１３．７分にはトルエン溶剤が溶出された。