(57)【要約】【課題】チロシナーゼ活性阻害によらないメラニンの産生抑制手段を提供する。【解決手段】一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなるチロシナーゼ類の分解促進剤を、化粧料に含有させ、皮膚に塗布することにより、メラニンの産生を抑制する。かかるチロシナーゼ分解剤は、システインプロテアーゼを介して、チロシナーゼを分解する。かかる一般式（１）に表される化合物としては、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）が例示できる。【化１】2004352647.tif 000017一般式（１）（但し、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなるチロシナーゼ類の分解促進剤。
【化１】
2004352647.tif 000013
一般式（１）
（但し、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【請求項２】
一般式（１）に表される化合物が、次に示す一般式（２）に表されるものであることを特徴とする、請求項１に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
【化２】
2004352647.tif 000014
一般式（２）
（但し、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【請求項３】
一般式（１）又は（２）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
【化３】
2004352647.tif 000015
化合物１
【化４】
2004352647.tif 000016
化合物２
【請求項４】
システインプロテアーゼを介することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
【請求項５】
請求項１〜４何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤を有効成分とする、美白剤の美白効果増強剤。
【請求項６】
美白剤が、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸、アルブチン並びにそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の美白効果増強剤。
【請求項７】
請求項１〜４何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤を美白剤の美白効果増強剤として含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項８】
一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする、美白効果増強用の皮膚外用剤。
【請求項９】
一般式（１）に表される化合物が、一般式（２）表されるものであることを特徴とする、請求項８に記載の美白効果増強用の皮膚外用剤。
【請求項１０】
一般式（１）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の美白効果増強用の皮膚外用剤。
【請求項１１】
１）美白剤と２）一般式（１）表される化合物及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項１２】
一般式（１）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
美白剤が、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸、アルブチン並びにそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
化粧料であることを特徴とする、請求項７〜１３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の、プロテアーゼによりチロシナーゼを分解させる為の皮膚外用剤製造の為の使用。
【請求項１６】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を皮膚外用で投与することを特徴とする、皮膚上に於けるプロテアーゼの活性化方法。
【請求項１７】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を皮膚外用で投与し、皮膚上のプロテアーゼを活性化させることを特徴とする、チロシナーゼの分解方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、チロシナーゼ類の分解促進剤及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
白く美しい肌は、女性であれば誰しも願うことであり、この様なニーズを反映して、多くの美白素材の開発が為されてきている。この様な美白素材の多くは、メラニン産生に関わる重要酵素である、チロシナーゼの活性を阻害するものであった。これ以外の美白のメカニズムとしては、メラノサイトのデンドライト伸長抑制効果によるもの、ピンクアイダイリュートジーンの発現を阻害するもの、α−ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）の発現を阻害するものなどを散見するに留まっている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）いわば、美白素材の多くはチロシナーゼ活性阻害に依存したものであるといえる。しかしながら、メラニンの生成機構は極めて複雑で、且つ、多段階に跨るものであり、その内の１ステップのみにメカニズムを依存することは、対応として不十分と言わざるを得ない部分がある。言い換えれば、チロシナーゼ活性阻害によらないメラニンの産生抑制手段が必要であるといえる。これは、この様な手段が存在すれば、従来の美白剤であるチロシナーゼ活性阻害剤の効果を相乗的に高めることができるからである。
【０００３】
一方、メラニン産生阻害において、メラニン産生の重要中間体であるチロシナーゼ、チロシナーゼ類似タンパク１、チロシナーゼ類似タンパク２等のチロシナーゼ類の分解促進を機序とするものはこれまで全く知られていない。従って、後記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩について、メラニン産生阻害作用を有することは知られているが（特許文献４を参照）、チロシナーゼ類の分解促進作用を有していることは全く知られていない。更に、一般式（１）に表される化合物を含有する、美白効果増強用の皮膚外用剤も、１）美白剤と一般式（１）表される化合物及び／又はその塩とを含有する皮膚外用剤も知られていない。
【０００４】
【化５】
2004352647.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【０００５】
【特許文献１】
特開平１１−１０３８６４号公報
【特許文献２】
特開２００３−８１８０７号公報
【特許文献３】
特開２００２−２９９２０号公報
【特許文献４】
特表２００２−５０１９１４号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、チロシナーゼ活性阻害によらないメラニンの産生抑制手段を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、チロシナーゼ活性阻害によらないメラニンの産生抑制手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、上記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩にチロシナーゼ、チロシナーゼ類似タンパク１、チロシナーゼ類似タンパク２等のチロシナーゼ類の分解作用を見出した。更に、研究を重ねた結果、これらを皮膚外用剤に含有させることにより、美白効果増強用の皮膚外用剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなるチロシナーゼ類の分解促進剤。
（２）一般式（１）に表される化合物が、次に示す一般式（２）に表されるものであることを特徴とする、（１）に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
（３）一般式（１）又は（２）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
（４）システインプロテアーゼを介することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤。
（５）（１）〜（４）何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤を有効成分とする、美白剤の美白効果増強剤。
（６）美白剤が、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸、アルブチン並びにそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（５）に記載の美白効果増強剤。
（７）（１）〜（４）何れか１項に記載のチロシナーゼ類の分解促進剤を美白剤の美白効果増強剤として含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（８）一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする、美白効果増強用の皮膚外用剤。
（９）一般式（１）に表される化合物が、一般式（２）表されるものであることを特徴とする、（８）に記載の美白効果増強用の皮膚外用剤。
（１０）一般式（１）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の美白効果増強用の皮膚外用剤。
（１１）１）美白剤と２）一般式（１）表される化合物及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（１２）一般式（１）に表される化合物が、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）であることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
（１３）美白剤が、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸、アルブチン並びにそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（１１）又は（１２）に記載の皮膚外用剤。
（１４）化粧料であることを特徴とする、（７）〜（１３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１５）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の、プロテアーゼによりチロシナーゼを分解させる為の皮膚外用剤製造の為の使用。
（１６）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を皮膚外用で投与することを特徴とする、皮膚上に於けるプロテアーゼの活性化方法。
（１７）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を皮膚外用で投与し、皮膚上のプロテアーゼを活性化させることを特徴とする、チロシナーゼの分解方法。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００８】
【化６】
2004352647.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【０００９】
【化７】
2004352647.tif 000004
化合物１
【００１０】
【化８】
2004352647.tif 000005
化合物２
【００１１】
【発明の実施の形態】
（１）本発明のチロシナーゼ類の分解促進剤
本発明のチロシナーゼ類の分解促進剤は、上記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる。一般式（１）において、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒにおける、炭素数１〜４のアシル基としては、アセチル基、プロピオノイル基などが好ましく例示でき、アシル基としてはアセチル基が特に好ましい。又、糖残基としては、グルコシル基、ラムノイル基、マルトシル基などが好ましく例示でき、グルコシル基が特に好ましい。Ｒ１〜Ｒ１３に表される基のうち、炭素数１〜４のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基などが好ましく例示でき、中でもメチル基とエチル基が特に好ましい。かかる一般式（１）に表される化合物で特に好ましい化合物群は、一般式（２）で表される化合物群である。一般式（２）において、式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアシル基又は糖残基を表し、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒの好ましい例、Ｒ１〜Ｒ５の好ましい例は一般式（１）と同じである。又、具体的な好ましい化合物としては、２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）又は２’−ヒドロキシ−７，４’−ジエチル−２，４，４−トリメチルフラバン（化合物２）が挙げられる。かかる化合物には不斉炭素を有するものがあり、光学異性体が存在する場合があるが、かかる化合物においては、その生理活性は光学異性によらないので、それぞれの光学活性体を使用することもできるし、ラセミ体を使用することもできる。
【００１２】
これらの化合物は、何れも既知の化合物であり、その製造法については既に知られている。例えば、ポリフェノールと対応するアルデヒドとを酸触媒の存在下縮合させる様なものが好ましく例示できる。（特開平０８−１２６６５号）勿論、一般式（１）の化合物の中には植物体中に多量に存在するものもあり、植物抽出物を精製して得ることもできる。かくして得られた一般式（１）に表される化合物は、線維芽細胞の増殖に対する作用やメラニン産生に対する作用など、化粧料などの皮膚外用剤に有用な作用を有する。本発明の乳化組成物に於いては、かかるフラバン誘導体の皮膚内貯留性を著しく改善するため、この様な作用を皮膚外用剤などにおいて、遺憾なく発揮させることができる。かかる一般式（１）に表される化合物は、塩の形でも使用できる。このような塩としては、Ｒで表される基が水素原子の場合に於いて、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩或いはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩などの有機アミン塩；リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩を好ましく例示できる。
【００１３】
かかる一般式（１）に表される化合物或いはその塩は、メラニン産生に於ける重要中間体であるチロシナーゼ類を分解する作用に優れる。ここで、チロシナーゼ類とは、チロシナーゼと類似の構造を持つものであって、チロシナーゼ同様にメラニン産生に深く関わっているタンパクを意味し、例えば、チロシナーゼそのもの、チロシナーゼ類似タンパク１（ＴＲＰ１）或いはチロシナーゼ類似タンパク２（ＴＲＰ２）が好ましく例示できる。本発明のチロシナーゼ類の分解促進剤のかかるチロシナーゼ類の分解については、後記実施例に示すごとく、システインプロテアーゼを介したものと推察される。又、本発明のチロシナーゼ類の分解促進剤の特徴としては、チロシナーゼ活性そのものは阻害せずにチロシナーゼ類を分解することにある。即ち、チロシナーゼ阻害を機序とする美白剤とともに用いると、メラニン産生阻害をチロシナーゼの働く部分を阻害するのと、その原料であるチロシナーゼ類の量を減らすのとで、相乗的に美白効果を発揮することができる。又、プロテアーゼを活性化して、タンパク分解にかかる時間は酵素の活性阻害に比べて非常に長いため、美白効果を長時間持続させることもできる。これらの意味において、本発明の皮膚外用剤に於けるかかるチロシナーゼ類の分解促進剤の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．１〜５重量％である。これは少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、乳化性等の製剤特性に悪影響を及ぼす場合があるからである。
【００１４】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、美白効果を増強するためのものであって、前記一般式（１）に表される化合物を含有することを特徴とする。ここで、美白の増強は、美白用の皮膚外用剤を投与する前に予め投与し、美白剤の効果を増強することもできるし、美白剤を含む皮膚外用剤とともに、或いは、美白剤を本発明の皮膚外用剤に含有させて同時に投与し、美白剤の効果を増強することもできるし、美白用の皮膚外用剤を投与した後に、本発明の皮膚外用剤を投与し、美白剤の効果を増強することもできる。特に好ましい形態は、美白剤を本発明の皮膚外用剤に含有させて投与する形態である。この様な形態では、チロシナーゼ類の生体からの除去とチロシナーゼの阻害とを同時に行うために、メラニンの産生を二カ所で阻害することができるからである。更に、本発明の美白作用の増強剤の作用時間が、チロシナーゼ阻害をメカニズムとする美白剤の美白作用の持続時間に比べて著しく長いため、睡眠時等のように、長時間チロシナーゼ阻害をメカニズムとする美白剤が投与できないような条件下で、かかる作用を補完してメラニンの産生を阻害することができる。
【００１５】
本発明の外用剤において、増強することのできる美白剤としては、通常化粧料などの皮膚外用剤において美白剤として使用されているものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸、アルブチン並びにそれらの塩と言った化学物質類、クジンのエキス、ユキノシタのエキス、イブキジャコウソウのエキス、ベニウーロンチャのエキスと言った生薬のエキスなどが好ましく例示できる。ここで、アスコルビン酸の誘導体としては、リン酸エステル、グルコシドやマルトシドなどの配糖体乃至はアシル化配糖体などが例示できる。又、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩などの有機アミン塩、アルギニン塩やリジン塩等の塩基性アミノ酸塩などが好ましく例示できる。これらを本発明の皮膚外用剤に含有させる場合には、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。
【００１６】
本発明の美白効果増強用の皮膚外用剤においては、前記の成分以外に、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やセチルイソオクタネート等のエステル類、オリーブ油等のトリグリセライド類、オクタデシルアルコールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤類等が例示できる。本発明の皮膚外用剤は、外用剤で知られている形態であれば、特段の限定無く適用することができ、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬組成物などが好ましく例示できる。かかる本発明の皮膚外用剤は前記の成分を常法に従って処理することにより製造することができる。
【００１７】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１８】
＜実施例１＞
化合物１について、次に示す検討を通して、チロシナーゼ類の分解促進作用を確かめた。
【００１９】
（チロシナーゼ類に対する直接阻害作用）
以下に示す方法に従って、チロシナーゼ類への直接阻害作用を調べた。チロシナーゼ類としては、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２を用いた。結果は１０ｍＭ以下において何れに対しても阻害作用を示さなかった。
【００２０】
（チロシナーゼ類のｍＲＮＡに対する影響）
以下に示す方法に従って、化合物１の存在下インキューベションし、ノーザン・ブロッティングを行い、チロシナーゼ類のｍＲＮＡの産生量を調べた。結果を図１に示す。１５μＭ、１０μＭ、５μＭの何れに於いても産生量はコントロールと変わらず、ｍＲＮＡに対しては化合物１は影響していないことがわかった。
【００２１】
（チロシナーゼ類の産生量に対する影響）
以下に示す方法に従って、化合物１の存在下インキューベションし、ウエスタン・ブロッティング、イン・ゲル・ＤＯＰＡステインを行い、チロシナーゼ類の産生量を調べた。結果を図２、３に示す。１５μＭ、１０μＭ、５μＭの何れに於いても、チロシナーゼ及びＴＲＰ−１の産生量が低下していることがわかる。
【００２２】
（パルス・チェース法による検討）
３０分パルス・３時間チェースを行い、転写後、翻訳のステップを阻害しているのか、産生したチロシナーゼ類を分解して阻害するのかを調べた。結果を図４に示す。これより、３０分パルスでは化合物１の存在の有無にかかわらず産生量は変わらず、３０分パルス・３時間チェース後では、化合物１存在下のみ、チロシナーゼ類の存在量が低下していることがわかる。これより、本発明のチロシナーゼ類の分解促進剤である一般式（１）に表される化合物の作用が明確になった。
【００２３】
＜実施例２＞
化合物１のチロシナーゼ類の分解促進作用が、どの様なプロテアーゼを介して行われているのかを調べるため、各種のプロテアーゼ阻害剤の存在下で、ウエスタン・ブロッティング、イン・ゲル・ＤＯＰＡステインを行った。方法は実施例１に記述した方法に準じた。結果を表１に示す。この表より、チロシナーゼの分解促進作用はシステインプロテアーゼ阻害剤によって影響されることがわかり、チロシナーゼ類の分解促進作用がシステインプロテアーゼを介したものであることがわかった。
【００２４】
【表１】
2004352647.tif 000006
【００２５】
＜実施例３＞
以下に示す処方に従って、美白剤であるアスコルビン酸リン酸２マグネシウムを含有する本発明の化粧料を作成した。即ち、イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である化粧料１を得た。このものと、このもののアスコルビン酸リン酸２マグネシウムを水に置換した比較化粧料１、化合物１を水に置換した比較化粧料２も作成し、色黒に悩むパネラー１群２０名、計６０名を用いて、使用テストにより、評価した。使用テストは朝晩１日２回連日３０日使用し、色黒の改善をスコア５：著しい改善、スコア４：明確な改善、スコア３：明らかな改善、スコア２：微弱な改善、スコア１：改善せずの基準で、使用テスト終了後に評価してもらった。結果を表２に示す。これより本発明の皮膚外用剤の美白増強効果が証明された。
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物１                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
アスコルビン酸リン酸２マグネシウム                    １    重量部
水                                                  ７６．３重量部
【００２６】
【表２】
2004352647.tif 000007
【００２７】
＜実施例４＞
以下に示す処方に従って、美白剤であるアスコルビン酸リン酸２マグネシウムを含有する本発明の化粧料を作成した。即ち、イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である化粧料２を得た。このものと、このもののアスコルビン酸リン酸２マグネシウムを水に置換した比較化粧料３、化合物２を水に置換した比較化粧料４も作成し、色黒に悩むパネラー１群２０名、計６０名を用いて、使用テストにより、評価した。使用テストは朝晩１日２回連日３０日使用し、色黒の改善をスコア５：著しい改善、スコア４：明確な改善、スコア３：明らかな改善、スコア２：微弱な改善、スコア１：改善せずの基準で、使用テスト終了後に評価してもらった。結果を表３に示す。これより本発明の皮膚外用剤の美白増強効果が証明された。
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物２                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
アスコルビン酸リン酸２マグネシウム                    １    重量部
水                                                  ７６．３重量部
【００２８】
【表３】
2004352647.tif 000008
【００２９】
＜実施例５＞
実施例３のアスコルビン酸リン酸２マグネシウムをコウジ酸に置換して同様に検討を行った。コウジ酸に対しても同様の効果が認められた。
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物１                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
コウジ酸                                              １    重量部
水                                                  ７６．３重量部
【００３０】
【表４】
2004352647.tif 000009
【００３１】
＜実施例６＞
実施例３のアスコルビン酸リン酸２マグネシウムをトラネキサム酸に置換して同様に検討を行った。トラネキサム酸に対しても同様の効果が認められた。
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物１                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
トラネキサム酸                                        １    重量部
水                                                  ７６．３重量部
【００３２】
【表５】
2004352647.tif 000010
【００３３】
＜実施例７＞
実施例３のアスコルビン酸リン酸２マグネシウムをアルブチンに置換して同様に検討を行った。アルブチンに対しても同様の効果が認められた。
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物１                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
アルブチン                                            １    重量部
水                                                  ７６．３重量部
【００３４】
【表６】
2004352647.tif 000011
【００３５】
＜実施例８＞
上記と同様に、本発明の美白効果増強用の皮膚外用剤を美白剤と分けて、セパレートタイプの２剤併用型での使用形態で試してみた。同様に美白増強効果が確かめられた。
（美白効果増強用の化粧料））
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
化合物１                                              １．５重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
水                                                  ７７．３重量部
（美白用の化粧料）
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」                          ７    重量部
架橋型ポリエーテル変性シリコーン                １．７５重量部
ジメチコン                                      ５．２５重量部
ジメチコン                                          １０    重量部
ジイソプロピルアジペート                              ２    重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                                ２    重量部
メチルパラベン                                        ０．２重量部
アスコルビン酸リン酸２マグネシウム                    １    重量部
水                                                  ７７．８重量部
【００３６】
【表７】
2004352647.tif 000012
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、チロシナーゼ活性阻害によらないメラニンの産生抑制手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１のチロシナーゼ類のｍＲＮＡに対する影響を表す図である。
【図２】実施例１のチロシナーゼ類の産生量に対する影響を表す図である。
【図３】実施例１のチロシナーゼ類の産生量に対する影響を表す図である。
【図４】実施例１のパルス・チェース法による検討結果を表す図である。
【図１】
2004352647.tif 000018
【図２】
2004352647.tif 000019
【図３】
2004352647.tif 000020
【図４】
2004352647.tif 000021