(57)【要約】【課題】　医薬品および食品添加物用活性化合物を製造するための中間体として適する化合物の提供。【解決手段】　ポリハロゲン化ベンゾトリフルオライドとフリーデルクラフツ触媒系列の塩化物との反応で相当するベンゾトリクロライドを生成する。これはさらに塩化第２鉄の存在下に水と反応して相当するベンゾイルクロライドを生ずる。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　式（ＩＩ）
【化１】
2004067702.tif 000019
　　（式中、ＸはＣｌまたはＦを表わし、そしてＹはＨまたはＦを表わす）
の化合物の製造方法であって、
　次式（Ｉ）
【化２】
2004067702.tif 000020
　　（式中、ＸおよびＹは上記意味を有する）
の化合物と塩素を含有するフリーデルクラフツ触媒を反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
　請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３】
　塩化第２鉄の存在下で請求項２記載の化合物を部分加水分解することを特徴とする式（ＩＩＩ）
【化３】
2004067702.tif 000021
　　（式中、ＸおよびＹは請求項１記載の意味を有する）
の化合物の製造方法。
【請求項４】
　式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、請求項１記載の方法と請求項３記載の方法を相互に組み合わせることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明はフッ化カリウムとの反応により対応する環塩素化ベンゾトリフルオライドから２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライドの製造方法、フリーデルクラフツ触媒系列の塩化物の存在下で対応するベンゾトリフルオライド（Ｉ）からのポリハロゲン化ベンゾトリクロライド（ＩＩ）の製造方法、部分加水分解によるベンゾトリクロライド（ＩＩ）からのポリハロゲン化ベンゾイルクロライド（ＩＩＩ）の製造方法、および新規トリハロゲノベンゾトリクロライド（ＩＩ）および−ベンゾイルクロライド（ＩＩＩ）（最後の事例は：Ｙ＝水素）に関する。
【０００２】
【化１】
2004067702.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
　ポリハロゲン化ベンゾイルハライドは高度に活性な医薬（抗感染性薬剤）の製造に用いることができる抗菌活性化合物製造のための有用な中間体である；［特許文献１］および［特許文献２］を参照せよ。
【０００４】
　［特許文献１］明細書によると２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルフルオライドは２,３,４,５−テトラクロロベンゾイルフルオライドからフッ化カリウムとの反応により得られる；しかし収量は１０％に過ぎない。
【０００５】
　［特許文献１］明細書によると２,４,５−トリフルオロ−３−クロロベンゾイルクロライドは２,４,５−トリフルオロ安息香酸の塩素による塩素化および生ずる２,４,５−トリフルオロ−３−クロロ安息香酸の塩化チオニルとの反応によって得られる。
【０００６】
　［非特許文献１］から芳香環上のＣＦ３基は塩化アルミニュウムとの反応でＣＣｌ３基に変換出来ることが知られている。
【特許文献１】ドイツ特許出願公開第３４２０７７０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第４１７６６９号
【非特許文献１】Ｊ，Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，ＵＳＳＲ２７（１９９１）５２５〜５３２
【発明の開示】
【０００７】
　ベンゾトリフルオライド（Ｉ）から出発して、ベンゾトリクロライド（ＩＩ）を経由し、高収率でベンゾイルクロライド（ＩＩＩ）に至る優美なルートが今や見出された。
【０００８】
　出発物質として用いられるベンゾトリフルオライド（Ｉ）は対応するトリ／テトラクロロベンゾトリフルオライドからフッ化カリウムによる塩素／フッ素交換によって調製される。
【０００９】
　使用するフッ化カリウムの量は交換すべき塩素原子の数によって決まる。塩素当量当たり少なくともＫＦ１モル、しかし一般には、１.１〜１.５モル用いられる。最高２モルのＫＦ／塩素当量が用いられる；これ以上のＫＦ量はフッ素化の程度には実質的に影響はなくこの方法は不経済である。
【００１０】
　核フッ素化に使用できる溶媒はフッ素化反応で既知の不活性溶媒例えばジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルスルフォンなどである。しかしテトラメチレンスルフォン（スルフォラン）が特に好ましい。
【００１１】
　反応温度は１６０乃至２６０℃で所望フッ素化度によって決まる。核にフッ素および塩素をもつ生成物は低温でも見出せるが、非常の高比率の既知の２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライドは高温で形成される。
【００１２】
　本発明は、特に、次式
【００１３】
【化２】
2004067702.tif 000003
【００１４】
　　（式中、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３は互いに独立してフッ素あるいは塩素を表わす）
の化合物を随意テトラフェニルフォスフォニウムあるいはメチルトリフェニルフォスフォニウムハライド、好ましくはフルオライド、クロライドあるいはブロマイドの存在下でフッ化カリウムと反応させることによる、次式
【００１５】
【化３】
2004067702.tif 000004
【００１６】
の２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライド製造方法に関する。
【００１７】
　上記トリ−／テトラクロロベンゾトリフルオライドは、例えば４−クロロベンゾトリフルオライドの塩素化で簡単に且つ高収率で得られるが、対照的にベンゾイルクロライドあるいは４−クロロベンゾイルクロライドの塩素化は多数の副生物を生じて収率を下げる。
【００１８】
　かくして、本発明は式（Ｉ）の化合物の塩素を含有するフリーデルクラフツ触媒との反応により得られる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。この型の適当な塩化物は無水物で例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化ケイ素、五塩化アンチモンおよび三塩化ホウ素を含む。フリーデルクラフツ触媒の量は広範囲に変動する。しかし一方で出発物質の完全反応を望み、他方で塩化物の浪費を避けるためには、原則としてベンゾトリフルオライド（Ｉ）の１モル当たり塩化物１乃至２、好ましくは１乃至１.５モルが使用される。
【００１９】
　反応は好ましくはその反応条件下不活性な有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で、メチレンクロライド、四塩化炭素、クロロフォルムもしくは１,２−ジクロロエタンまたはジブロモメタンもしくはブロモフォルムのごとき塩素化あるいは臭素化Ｃ１−Ｃ４−アルカン中で、あるいはアセチルクロライドもしくはブロマイドのごときアセチルハロゲン化物中で行なわれる。しかし本反応はまた、有機溶媒なしに行なうことも出来る。反応温度は０乃至１５０℃、好ましくは１０乃至１００℃である。
【００２０】
　本発明はさらに式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２１】
　本発明はさらに塩化第２鉄の存在下で式（ＩＩ）の化合物の水を用いた部分加水分解による式（ＩＩＩ）化合物の製造方法に関する。水の量は一般に加水分解する化合物の１モル当たり０.９乃至１.０５モルで、完全反応を確保し、過剰の加水分解を避けるために好ましくは当モルの水を用いる。塩化第２鉄は加水分解する化合物をベースに好ましくは０.１乃至１０重量％特に１乃至３重量％用いる。反応は溶剤の存在下あるいは非存在下に行なわれる。適当な溶剤は適当な沸点をもつ例えばクロロベンゼンのごとき不活性な有機溶剤である。
【００２２】
　反応温度は８０乃至１４０℃である。
【００２３】
　本発明はさらに式（ＩＩＩ）の化合物、ここでＹは水素を表わす、に関する。
【００２４】
　本発明はさらに上述の製造方法の組み合わせによる式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関する。この方法には化合物（Ｉ）の加水分解に比べ対応する安息香酸を与えること、引きつずきベンゾイルクロライドを生成し、大量の含フッ素硫酸の生成が回避されるという利点がある。本発明による方法の最初の段階で得られるフッ化アルミニウムは不溶性で、そのままの形で直接埋め立て処分される。
【００２５】
　本発明による化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は医薬品および食品添加物用活性化合物の製造に適している。例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸は３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド（化合物（ＩＩＩ）；Ｘ＝塩素、Ｙ＝水素）から次の多段階工程で得られる：
　３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイルクロライドのマロン酸ジエチルとの反応で（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチルを生じ、部分加水分解と脱炭酸をへて（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）−酢酸エチルに至る、これはオルソぎ酸エチル／無水酢酸と反応して２−（３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルを生じ、さらにシクロプロピルアミンとの反応で２−（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルをもたらす。この化合物は炭酸カリウム／ジメチルフォルムアミドで閉環して８−クロロ−１−シクロプロプル−７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを生じ、その後加水分解して最終的に対応するカルボン酸に至る。記述した一連の反応は次の反応式で表わすことができる：
　第一段階
【００２６】
【化４】
2004067702.tif 000005
【００２７】
　第二段階
【００２８】
【化５】
2004067702.tif 000006
【００２９】
　第三段階
【００３０】
【化６】
2004067702.tif 000007
【００３１】
　第四段階
【００３２】
【化７】
2004067702.tif 000008
【００３３】
　第五段階
【００３４】
【化８】
2004067702.tif 000009
【００３５】
　第六段階
【００３６】
【化９】
2004067702.tif 000010
【００３７】
　第六段階で得られるキノロンカルボン酸は次式
【００３８】
【化１０】
2004067702.tif 000011
【００３９】
（式中、
Ｒ１は、素、直鎖あるいは分岐Ｃ１−Ｃ３−アルキルあるいはシクロプロピルを表わし、
Ｒ２は、水素あるいはメチルを表わし、
Ｒ３は、水素、水酸基、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシメチルあるいは−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表わし、
Ｒ４は、水素、メチルあるいは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３あるいは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ構造をもつラジカルを表し、
Ｒ５は、水素あるいはメチルを表わし、
Ｒ６は、、水素、随意水酸基置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルコキシ部分あるいはＣ１−Ｃ３アシルに１乃至４Ｃ原子を有するアルコキシ−カルボニルを表わし、
Ｒ７は、水素あるいはメチルを表わし
Ｒ′は、メチルあるいはエチルを表わし、そして
Ｂは−ＣＨ２−、−Ｏ−あるいは単結合を表わす）
の化合物Ｚ−Ｈとの反応により、次式
【００４０】
【化１１】
2004067702.tif 000012
【００４１】
のキノロンカルボン酸誘導体に転換できる。
【００４２】
　これらの化合物は優れた抗細菌作用をもつ活性化合物である。
【実施例】
【００４３】
Ａ．出発化合物の製造
　２,３,４−トリクロロ−ベンゾトリフルオライド
　ａ）　フッ化水素２９００ｍｌを最初に０−１０℃でＶ４Ａ　オートクレーブに充填し、それから四塩化チタン４０ｍｌおよび１,２,３−トリクロロベンゼン９００ｇと四塩化炭素２４００ｍｌの混合物を計量して仕込んだ。オートクレーブを閉じたのち自圧下（終点近くで１２２バール）で１５時間１４０℃に加熱した。室温に冷却したのち、混合物を徐々に水に投入した。残存するフッ化水素をその後留去し、反応混合物を水洗、乾燥して蒸留した。２,３,４−トリクロロベンゾトリフルオライド９７５ｇを得た（沸点９６〜９９℃／１８ｍｂ，ｎ２０Ｄ＝１.５０４０）。
【００４４】
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライド
　フッ化カリウム３７００ｇを最初に断湿した撹はん機付き装置中のテトラメチレンスルフォン１００００ｍｌに入れ、次いでテトラメチレンスルフォン５００ｍｌを１６ミリバールの圧力下で留去し、その後２,３,４−トリクロロベンゾトリフルオライド３９６５ｇを仕込み混合物を２３０℃まで加熱した。生成物を還流ディバイダー付きカラムを通して分留した。３時間後若干真空をかけ、混合物をテトラメチレンスルフォンの沸点迄初期蒸留に付した。粗留出物（３３９０ｇ）を精密蒸留にかけた。初留３９６ｇは主として２,３,４−トリフルオロ−ベンゾトリフルオライド（沸点９２〜１４２℃）からなり；主留（３０５１ｇ）は沸点１４２〜１４３℃で９７.６％まで３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライドからなっていた。
【００４５】
　２,３,４,５−テトラクロロベンゾトリフルオライド
　４−クロロベンゾトリフルオライド１ｋｇを分解塔へのガス出口のついた撹はん機付き装置に初めに仕込み、硫化鉄粉末１５ｇを加えた。それから塩素を６０℃で通した。温度を最終１１０℃に達する迄塩素の吸収速度に応じて高めた。終点はガスクロマトグラフィ分析で決めた。蒸留して塩素化度の低いベンゾトリフルオライドの初留部分に続いて沸点範囲１１２〜１１５℃／２０ｍｂの２,３,４,５−テトラクロロベンゾトリフルオライド８９４ｇを得た。
【００４６】
　２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライド
　ａ）　２,３,４,５−テトラクロロベンゾトリフルオライド８５２ｇ（３モル）、フッ化カリウム１０４４ｇ（１８モル）、クラウンエ−テル（１８員環、６酸素原子）６０ｇおよびテトラメチレンスルフォン２０５０ｍｌの混合物を窒素気流中（５バール）１５時間２４０℃で撹はんした。この間圧力は最高１２バールに上昇した。揮発成分を常圧下内温１８０℃まで留去した。蒸留終点近くで真空をかけた；テトラメチレンスルフォンが留出するやいなや蒸留を中断した。粗留出物（４９５ｇ）をカラムを通して再蒸留した；２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライド３８７ｇを得た。
【００４７】
　ｂ）　テトラメチレンスルフォン１４４０ｍｌに溶かしたフッ化カリウム８３５ｇ（１４.４モル）を初めに撹はん機付きＶ４Ａ製装置に仕込み，次いで溶剤を乾燥のために２０ｍｂの圧力のもと留去（１００ｍｌ）する。それから２Ｈ−テトラクロロベンゾトリフルオライド８５２ｇ（３モル）とテトラフェニルフォスフォニウムブロマイド４２ｇを加えた。その後混合物を自圧（３.５バール）のもと１８時間２１０℃に加熱した。反応が終ると圧力を徐々に開放し生成物を冷却機をへて冷却した受器にとった。最後に、残存する生成物を溶剤の沸点迄減圧（２０ｍｂ迄）留去した。合計５３８ｇの留出物を得た、これはガスクロマトグラフィ分析によると２Ｈ−テトラフルオロベンゾトリフルオライド４０７ｇ（収率６２％）と５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド１２６ｇ（収率１７.９％）を含んでいた。
【００４８】
　ｃ）　反応はｂ）の場合と同様に行なった、但し混合物を加熱する前窒素３バールをかけた、そして２１０℃での全圧が６バールとなるようにした。後処理して２Ｈ−テトラフルオロベンゾトリフルオライド４００ｇ（６１.１％）および５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド１７０ｇを含有する粗留出物５８５ｇを得た。フッ素化ベンゾトリフルオライドの回収率は８５，３％であった。
【００４９】
　ｄ）　フッ化カリウム８１２ｇ（１４モル）およびテトラメチレンスルフォン１４００ｍｌを撹はん機付きＶ４Ａスチール製装置で２０ｍｂでの蒸留（留出物１００ｍｌ）に付した。それからテトラフェニルフォスフォニウムブロマイド４０ｇと２Ｈ−テトラクロロベンゾトリフルオライド７９５ｇ（２.８モル）と５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド１７０ｇ（０.７８モル）の混合物を加え、混合物を自圧（最高圧力３.４バール）のもと２１０℃で１８時間撹はんした。蒸留して粗留出物７４７ｇを得た、これを回転式エバポレーターで再蒸留した。２Ｈ−テトラフルオロベンゾトリフルオライド３９６ｇと５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド３１８ｇを得た。単離収率は９０.５％であった。
【００５０】
　ｅ）　反応ｂ）を繰り返した、同一量の原料を２１０℃の代わりに２００℃で２４時間（１８時間の代わり）かき混ぜた。蒸留して２Ｈ−テトラフルオロベンゾトリフルオライド３５３ｇ（５４％）と５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド２３９ｇ（３４％）を含有する粗留出物５９６ｇを得た。回収率は８８％であった。
【００５１】
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライド
　フッ化カリウム８００ｇとテトラメチレンスルフォン２５００ｍｌを初めに撹はん機付き装置に入れ、混合物を１５ｍｂの圧力のもと溶剤が約２００ｍｌ留出する迄蒸留にかけた。２,３,４−トリクロロベンゾトリフルオライド１１００ｇを１５０℃で仕込み混合物を断湿下２２０℃に加熱した。生成物を還流ヂバイダー付きカラムを通して分留した；混合物をこの温度に合計１２時間保持した。芳香族フッ素化合物をその後減圧下に留去した。反応混合物を再蒸留して２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライドからなる初留分をカットしたのち沸点範囲３７〜４０℃／１６ｍｂの３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライド６５２ｇを得た。
【００５２】
　２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド
　ＨＣ４オートクレーブにフッ化カリウム９２８ｇとＮ−メチルピロリドン３２００ｍｌを充填し混合物を乾燥のため真空で初期蒸留した。その後３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライド１７３２ｇを断湿下加え、窒素を５バ−ル迄圧入し、混合物を１０時間２７０℃で撹はんしながら加熱した。冷後混合物を取り出しＮ−メチルピロリドンの沸点迄緩やかな真空のもと蒸留した。粗留出物を精密蒸留して２,３,４−トリフルオロベンゾトリフルオライド４３９ｇ、沸点、１０４〜１０５℃、と再びフッ素化に使用出来る未反応出発原料８８１ｇを得た。
Ｂ．本発明による製造方法／化合物
　２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリクロライド
　塩化アルミニウム（無水）８５ｇ（０.６４ｍｌ）を初めに塩化メチレン５００ｍｌ中に仕込み、２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリフルオライド１０９ｇ（０.５ｍｌ）を室温で撹はんしながら滴下した。混合物をその後４０℃で１時間かき混ぜ、ほう冷後６００ｇの氷の上に注いだ。有機層を分離、水層はエ−テル抽出して、両層を合せて水洗し無水硫酸マグネシウム上乾燥させた。濃縮後残さを蒸留し、生成物１０８.３ｇ（理論の８１％）を得た；沸点：８９〜９０℃／２２ｍｂ。
【００５３】
　２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド
　２,３,４,５−テトラフルオロベンゾトリクロライド８０２ｇを初めに撹はん機付き装置に入れ、ＦｅＣｌ３８ｇを加えた。水を徐々に１２０℃で出発物質の表面下に計量して入れた（水合計５４ｇ）。塩化水素が直ちに激しく発生した。塩化水素は冷却器をへて分解塔に送った。ガス発生が止むまで混合物の撹はんを続けた。その後生成物を蒸留した。２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド５６９ｇ（理論の８９.４％）、沸点：８０〜８２℃／１８ｍｂ。
【００５４】
　２,３,４−トリフルオロ−ベンゾイルクロライド
　２,３,４−トリフルオロ−ベンゾイルクロライド２２１ｇは上記処方に準じて２,３,４−トリフルオロベンゾトリクロライド３１２ｇから得た。
【００５５】
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリクロライド
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリフルオライド２１６.５ｇを塩化メチレン４４０ｍｌに溶かして撹はん機付き装置に仕込み、次いでＡｌＣｌ３１５０ｇを少しずつ加えた。反応は僅かに発熱的であった。添加終了後混合物を２時間加熱還流し（４２℃）、冷却後氷−水１ｌに注いだ。強力に充分かき混ぜた後混合物を吸引ろ過し、有機層を分離した。乾燥後塩化メチレン層を蒸留した。沸点範囲１２４−１２６℃／１８ｍｂの３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリクロライド２３１ｇを得た。
【００５６】
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾイルクロライド
　３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾトリクロライド２６６ｇを最初ＦｅＣｌ　４ｇと共に撹はん機付き装置に仕込んだ。混合物を１１０℃に加熱し、水１８ｇを徐々にキャピラリーを通して器底に入れた。発生する塩化水素は強力な冷却器を経て分解ユニットに通した。添加およびガス発生が止むと混合物を冷却し粗生成物を蒸留した。沸点範囲１０８〜１１０℃／２２ｍｂ（ｎ２０Ｄ：１.５３６２）の３−クロロ−２,４−ジフルオロベンゾイルクロライド１９５ｇが留出した。
Ｃ．本発明による化合物の加工
Ｃ．１　ａ）（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）マロン酸ジエチル
　マグネシウム３.９ｇ（０.１６ｍｌ）を最初エタノール８.６ｍｌに入れ、四塩化炭素を加えて反応を始めた。マロン酸ジエチル２３.１ｇ（０.１４４モル）をエタノール１６.３ｍｌに溶かした溶液を内温５０〜６０℃で、この温度が保持できる様に滴下した。その後混合物を一時間６０℃でかき混ぜた。次いで３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド３１.３ｇ（０.１４８モル）をトルエン１６ｍｌに溶かした溶液を−１０〜−５℃で加え、混合物を０Ｃで一時間かき混ぜた後一夜放置した。反応混合物を氷−水に注ぎ、濃硫酸１０ｍｌで酸性とし、トルエンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗い、溶剤を真空で除いた。粗生成物：４９.９ｇ
　　　　ｂ）（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）酢酸エチル
　ａ）で得られた粗生成物４９.９ｇを水６０ｍｌ中パラトルエンスルフォン酸１.８３ｇと共に加熱還流した。冷却した混合物を塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗収量：３７.３ｇ
　　　　ｃ）　２−（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシア　　　　　　　クリル酸エチル
　ｂ）で得られた粗生成物３７.３ｇをオルソぎ酸エチル３３.４ｇ（０.２２６モル）および無水酢酸３７.２ｇ（０.３６５モル）と１５０〜１６０℃で２時間加熱した。過剰の試剤は初め減圧で、それから高真空で浴温１００℃迄加熱して除去した。粗収量：４０.２ｇ
　　　　ｄ）　２−（３−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロ　　　　　　　ピルアミノアクリル酸エチル
　ｃ）で得られた粗生成物４０.２ｇをエタノール１００ｍｌに溶かし、氷浴で冷やしながらシクロプロピルアミン９.６ｇ（０.１６８モル）を滴下した。反応混合物をその後室温で撹はんし、氷−水１００ｍｌ添加した。沈殿した生成物を単離、水洗し、１００℃で乾燥した。収量：３０.８ｇ（（ｃ）ベースで理論の６３％）融点：１０１〜１０４℃
　　　　ｅ）　８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４　　　　　　　−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
　ｄ）で得られた粗生成物１５ｇ（０.０４６モル）をジメチルフォルムアミド９０ｍｌに溶かし炭酸カリウム７.２ｇ（０.０５２モル）と２時間１４０〜１５０℃で加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、生成物を単離、水洗し、１００℃で乾燥した。収量：１３.５ｇ（理論の９５％）融点：１４９〜１５３℃
　　　　ｆ）　８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４　　　　　　　−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【００５７】
【化１２】
2004067702.tif 000013
【００５８】
　ｅ）で得られたエステル１３.５ｇ（０.０４４モル）を酢酸５２ｍｌ、水５２ｍｌおよび濃硫酸５.２ｍｌと混合し、４時間還流加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、生成物を単離、充分水洗し、１００℃で乾燥した。収量：１１.６ｇ（理論の９４％）融点：１９２〜１９３℃
　　　　ｇ）　７−（４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａヘキサヒドロイソインドール　　　　　　　２−イル）８−クロロ−１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−４−オ　　　　　　　キソ−３−キノリンカルボン酸
【００５９】
【化１３】
2004067702.tif 000014
【００６０】
　８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１.２６ｇ（４.５ミリモル）をジメチルスルフォキサイド４５ｍｌ中４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロイソインドール０.７５ｇ（５.４ミリモル）および１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン１.０１ｇ（９ミリモル）と１時間１００℃に加熱した。全ての揮発成分を高真空で除去し、残さをアセトニトリルで充分洗浄し、約１００℃で乾燥した。収量：１.７ｇ（理論の９４％）融点：１８４〜１８６℃（分解）
Ｃ．２　ａ）（２,３,４−トリフルオロベンゾイル）マロン酸ジエチル
　マグネシウム屑３.６ｇ（０.１４８モル）を最初エタノール８.１ｍｌに入れた、四塩化炭素数滴添加して反応は始まった。その後マロン酸ジエチル２１.８ｇ（０.１３６モル）をエタノール１５ｍｌとトルエン５８ｍｌに溶かした溶液を内温を５０〜６０℃に保てる様に滴下した。その後混合物を１時間６０℃でかき混ぜた。２,３,４−トリフルオロベンゾイルクロライド２７.６ｇ（０.１５モル）をトルエン１５.４ｍｌに溶かした溶液を−１０〜−５℃で滴下し、混合物を１時間０℃でかき混ぜ、１夜放置した。それを氷−水に注ぎ、濃硫酸９.７ｍｌを加え、混合物をトルエン抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、溶剤を真空で除去した。粗収量：４５.２ｇ
　　　　ｂ）（２,３,４−トリフルオロベンゾイル）酢酸エチル
　ａ）で得た粗生成物４５.２ｇを水５７ｍｌに入れ、パラトルエンスルフォン酸１.６６ｇと４.５時間還流加熱した。冷却した混合物を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗収量：３３ｇ
　　　　ｃ）３−エトキシ−２−（２,３,４−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチ　　　　　　ル
　ｂ）で得た生成物３３ｇをオルソギ酸エチル３１.５ｇ（０.２１３モル）および無水酢酸３１.５ｇ（０.３４４モル）と２時間１５０〜１６０℃に加熱した。過剰の試剤を先ず減圧で、それから高真空下浴温１００℃迄加熱して除去した。粗収量：３４.５ｇ
　　　　ｄ）３−エチルアミノ−２−（２,３,４−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸　　　　　　エチル
　ｃ）で得た生成物９.０６ｇ（０.０３モル）を最初０℃デエタノール６０ｍｌに加え、次いで７０％エチルアミン水溶液２.１２ｍｌ（０.０３３モル）を滴下した。それから混合物を室温で４時間かき混ぜ、水６０ｍｌを滴下し、沈殿した生成物を単離した。それを水洗し、約１００℃で乾燥した。収量：５.０ｇ（理論の５５％）融点：１０６〜１０８℃
　　　　ｅ）１−エチル−７,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ　　　　　　リンカルボン酸エチル
　ｄ）で得た生成物５.０ｇ（０.０１７モル）をジメチルフォルムアミド３０ｍｌに炭酸カリウム２.６ｇ（０.０１９モル）溶かしたものと１００℃で４時間加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、生成物を単離、水洗し、１００℃で乾燥した。収率：３.６ｇ（理論の７７％）融点：１６４〜１６６℃
　　　　ｆ）１−エチル−７,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ　　　　　　リンカルボン酸
　ｅ）で得た生成物３.５ｇを酢酸１６ｍｌ、水１６ｍｌおよび濃硫酸１.６ｍｌと混合して１４０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、沈殿した生成物を単離、水洗し、１００℃で乾燥した。収率：３.０ｇ（理論の９９％）融点：２３７〜２３９℃
　生成物ｆ）はＺ−Ｈと反応して対応するキノロンカルボン酸誘導体を与える。　本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００６１】
　１．式（ＩＩ）
【００６２】
【化１４】
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【００６３】
　　（式中、ＸはＣｌまたはＦを表わし、そしてＹはＨまたはＦを表わす）
の化合物の製造方法であって、
　次式（Ｉ）
【００６４】
【化１５】
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【００６５】
　　（式中、ＸおよびＹは上記意味を有する）
の化合物と一連のフリーデルクラフツ触媒に由来する塩化物を反応させることを特徴とする製造方法。
【００６６】
　２．触媒が塩化アルミニウム、四塩化チタニウム、四塩化ケイ素、五塩化アンチモンおよび三塩化ホウ素からなる系列から選ばれる上記１による方法。
【００６７】
　３．上記１の式（ＩＩ）の化合物。
【００６８】
　４．塩化第２鉄の存在下で上記１によるの化合物を部分加水分解することを特徴とする式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化１６】
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【００７０】
　　（式中、ＸとＹは上記１に述べた意味を有する）
の化合物の製造方法。
【００７１】
　５．水０.９乃至１.０５モルを加水分解すべき化合物（ＩＩ）１にモル当たり使用する上記４による方法。
【００７２】
　６．加水分解すべき化合物（ＩＩ）に基ずき、塩化第２鉄を０.１乃至１０重量％使用する上記４による方法。
【００７３】
　７．次式の化合物
【００７４】
【化１７】
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【００７５】
　　（ここでＸは塩素あるいはフッ素を表わす）。
【００７６】
　８．上記１による方法と上記４による方法を互いに組み合わせ、式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法。