(57)【要約】【課題】  湿熱条件下でも固結せず、かつレボフロキサシンの苦みも効果的にマスク可能な粒状製剤を提供すること【解決手段】  微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物に微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングした粒状製剤及びその製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物に微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングした粒状製剤。
【請求項２】
微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物にタルク及び微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングした粒状製剤。
【請求項３】
油性低融点物質が油脂類である請求の範囲第１項もしくは第２項記載の粒状製剤。
【請求項４】
油性低融点物質がモノステアリン酸グリセリンエステルである請求の範囲第１項もしくは第２項記載の粒状製剤。
【請求項５】
油性低融点物質の粒子径が１００〜８５０μｍである請求の範囲第１項もしくは第２項記載の粒状製剤。
【請求項６】
賦形剤がトウモロコシデンプン、乳糖および／またはタルクである請求の範囲第１項もしくは第２項記載の粒状製剤。
【請求項７】
微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物に微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングさせることを特徴とする粒状製剤の製造法。
【請求項８】
微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物にタルク及び微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングさせることを特徴とする粒状製剤の製造法。
【請求項９】
油性低融点物質が油脂類である請求の範囲第７項もしくは第８項記載の粒状製剤の製造法。
【請求項１０】
油性低融点物質がモノステアリン酸グリセリンエステルである請求の範囲第７項もしくは第８項記載の粒状製剤の製造法。
【請求項１１】
油性低融点物質の粒子径が１００〜８５０μｍである請求の範囲第７項もしくは第８項記載の粒状製剤の製造法。
【請求項１２】
賦形剤がトウモロコシデンプン、乳糖および／またはタルクである請求の範囲第７項もしくは第８項記載の粒状製剤の製造法。
【請求項１３】
モノステアリン酸グリセリンエステル、レボフロキサシン、乳糖、タルク及びエチルセルロースを含む粒状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は湿熱条件下でも固結せず、且つレボフロキサシンの不快な味もマスク可能な粒状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品において錠剤やカプセル剤など種々の剤形が知られているが顆粒剤あるいは細粒剤などの粒状製剤の果たす役割は大きい。すなわち、投薬の際、投与量を自由に変えることができることに加え、特に小児や老人の服用性及びコンプラィアンスの向上において極めて重要である。そして、近年患者の高齢化が急速に進む中でその需要は増加している。
一方、粒状製剤であっても不快な味を有する薬物が含まれる場合においては必ずしも服用しやすい製剤とはなり得ない。これらの問題点を解決するため種々の製剤学的工夫がなされている。一般に最も多く用いられる製剤手法としてワックスや水不溶性高分子など口中で溶解しないコーティング剤を粒状物表面にコーティングする方法がある。この場合、従来はコーティング剤を有機溶媒に溶解させてスプレーコーティングを施す方法が用いられてきた。しかしながら有機溶媒を使用することは作業者への衛生上の悪影響、環境汚染及び製剤中への残留など問題点が多い。このため最近ではコーティング剤を可塑剤と共に水に分散させてコーティングを施す方法が見いだされ広く用いられるようになった。しかし、この方法もまた水に不安定な物質には不適当であり、更に水易溶性の薬物に適用した場合、薬物がコーティング液に溶けやすいため、コーティング時の粒状物同士の付着による凝集物の発生や被膜形成不良等の欠点を有する。またスプレーコーティングの場合、コーティング速度や温度等、製造条件の変動要因が多いため常に一定品質の製剤を得るための精度の高い条件管理が必要となる。
【０００３】
これとは別に苦味のマスキングを目的として油性物質であるモノステアリン酸グリセリンエステルを低融点物質として使用し、これを微粉状薬物とあるいは微粉状の賦形剤及び薬物と溶融造粒を行い、得られた粒状物をタルクのみをコーティング剤として溶融コーティングを行う方法があるが、該製法によって得られた粒状物は湿熱条件化に暴露させると経時的に固結する傾向があることがわかった。
一般に、油性物質を含有する造粒品を油性物質の融点以下の温度下に保存すると固結することが知られており（非特許文献１）、このような粒状物の固結に及ぼす造粒品の物性として造粒品の粒子径、油性物質含有量などが報告されている。このような粒状製剤の凝集抑制法及び固結の防止法として微粉添加剤の少量添加が報告されているが〔非特許文献２〜４〕、逆に、油性物質含有造粒品の系においてはこの微粉添加剤の少量添加は流動性を低下させ、固結を増大させるという特異的現象が報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
【非特許文献１】脇山尚樹、ファーム  テック  ジャパン（Pharm Tech Japan.）,  (1994)，vol.10. p819）
【非特許文献２】Ｐ．ヨーク、ジャーナル  オブ  ファーマシューティカル  サイエンス（P. York. J. Pharm. Sci.）, (1975)，64, 1216-1221
【非特許文献３】Ｓ．ダウッドバーイ及びＣ．Ｔ．ローデス、ドラッグ  デベロップメント  アンド  インダストリアル  ファーマシー（S. Dawoodbhai and C. T. Rhodes， Drug Dev. Ind. Pham.）, (1990), 16, 2409-2429
【非特許文献４】Ｇ.ゴールドら（G. Gold et al.） J. Pharm. Sci., (1968), 57, 667-671
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、湿熱条件下でも固結せず、かつレボフロキサシンの苦みも効果的にマスク可能な粒状製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン、所望により賦形剤とを溶融造粒により造粒した粒状物に微粉状のエチルセルロースを溶融コーティングによりコーティングした粒状製剤及びその製造法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の粒状製剤は優れた固結の防止効果のみならず、口中における味のマスキング、レボフロキサシンの溶出、外観、強度、安定性等の点でも優れた性質を有する。またその他にも以下の如き極めて有用な点を有する。
（１）一般のマスキング粒状物の製造と比較して結合液やコーティング液を調製する必要がない上に製造時間が大幅に短縮でき、また複雑な条件設定を必要とせず簡単な装置によって一定な品質の製品を収率良く製造できる。
（２）溶媒を使用しないため安全面、衛生面、公害面、製品中への残留等の危険性がなく更にレボフロキサシンの安定性も損なうことがない。
（３）油性低融点物質の粒度を変えることにより容易に製品の粒度をコントロールすることができる。例えば造粒時１５０〜２５０μｍのモノステアリン酸グリセリンを使用すると粒子径２５０〜５００μｍの細粒剤が得られ、３００〜８５０μｍのモノステアリン酸グリセリンを使用すると粒子径５００〜１４００μｍの顆粒剤を得ることができる。
（４）油性低融点物質及び疎水性で吸油性の高分子化合物の量あるいは賦形剤の種類及び量を調節することによりマスキング性やレボフロキサシンの溶出性を自由にコントロールすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用される油性低融点物質としては、融点が３０〜１００℃、より好ましくは、５０〜８０℃の油性物質であればよく、その例としてはモノステアリン酸グリセリンエステル、アセチル化グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、パルミチン酸ヘキサデシル、ステアリン酸オクタデシル等のエステル類、カルナウバロウ、ミツロウなどのロウ類、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、硬化油、木ロウ、カカオ脂などの油脂類等を、好ましくはモノステアリン酸グリセリンエステルをあげることができる。
【０００９】
該油性低融点物質の粒子径としては、通常８５０〜１００μｍのものが好適に使用されるが、造粒目的、即ち、得られる粒状製剤の種類によりその粒子径は異なる。例えば、顆粒を目的とするならば粒子径８５０〜３６０μｍ、好ましくは７００〜３５０μｍのものを使用すればよく、又、細粒を目的とするならば２５０〜１００μｍ、好ましくは２００〜１１０μｍのものを使用すればよい。
尚、参考例及び実施例以外の本明細書の記載において、「粒子径」という場合は、平均粒子径を意味する。
このような油性低融点物質の使用量は最終的に得られる粒状製剤１重量部において、通常０．０１〜０．５重量部、好ましくは０．０５〜０．３重量部使用すればよい。
【００１０】
本発明において使用される薬物としては、特に制限はないが、一般的には本発明の性質及び目的上苦味を有する薬物が好適に使用され、その具体例としては、ネフィラセタム、レボフロキサシン、エカバピド等を挙げることができる。
このような薬物の粒子径については、通常５０μｍ以下、好ましくは１０〜数μｍのものが使用され、その使用量は、最終的に得られる粒状製剤１重量部において通常０．０１〜０．５重量部使用される。該薬物を前記油性低融点物質と溶融造粒により造粒する過程においては、所望によりトウモロコシデンプン、乳糖、タルク等の賦形剤を用いて造粒してもよく、これらの賦形剤の粒子径は通常５０μｍ以下、又その使用量は適量を、一般的には得られる粒状製剤１重量部において０．０２〜０．３重量部程度である。
【００１１】
本発明における溶融造粒とは、上記の如き油性低融点物質を中心核としてそのまわりに薬物や賦形剤の粉体を該低融点物質の熱により融解する時に生じる粘着性を利用して流動下均一に付着させ単核状の粒状物を製造する方法をいう（「粒子設計と製剤技術」１３０〜１３２頁、平成５年１０月３０日（株）薬業時報社発行）。該溶融造粒は次のようにして行なわれる。即ち、上記の如き微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン扮体並びに所望により上記の如き賦形剤とを混合し、得られる混合物を前記油性低融点物質の融点以上の温度に加熱しながら流動攪拌し、次いで冷却することによりレボフロキサシンや賦形剤を油性低融点物質のまわりに均一に付着させ、次いで融点以下に冷却することにより単核状の粒状物を製造することができる。
上記の如き溶融造粒における加熱温度は、一般的には油性低融点物質の融点よりも５〜４５℃程度高い温度であり、又、造粒時間は、使用する原材料や製造スケールによっても異なるが、１〜１０kg程度の製造スケールにおいては通常１０〜３０分間である。
【００１２】
このようにして得られた粒状物に、微粉状の疎水性で且つ吸油性の高分子化合物としてエチルセルロースを選択し、所望によりタルク等の賦形剤の微粉を溶融コーティングによりコーティングすることにより目的の粒状製剤とすることができる。
ここで、該高分子化合物の疎水性とは、具体的には水よりも油になじむ性質を意味し、このような性質を持った物質は、水に溶けにくいが、油や無極性溶媒には溶けやすくなる。一方、吸油性とは、具体的には油を選択的に吸収、膨潤する性質を意味する。
上記のエチルセルロースの粒子径については、通常１０μｍ以下のものが使用され、その使用量は最終的に得られる粒状製剤１重量部において、０．０００１〜０．５重量部程度、好ましくは０．００１〜０．１重量部である。
又、上記の溶融コーティングにおいて、所望により添加される賦形剤の粒子径は、通常５０μｍ以下、又その使用量は適量、一般的には得られる粒状物１重量部において０．１〜０．５重量部程度である。
【００１３】
本発明における溶融コーティングとは、溶融造粒にて製した粒状物と微粉状のコーティング剤とを混合しこれを流動下油性低融点物質の融点以上に加熱して油性低融点物質を融解、粒状物の表面上に溶出させ、その付着力を利用してコーティング剤を粒状物のまわりに付着させて被覆層を形成させることをいう（「粒子設計と製剤技術」１３２〜１３４頁平成５年１０月３０日（株）薬業時報社発行）。
本発明においては、溶融コーティングは次のようにして行えばよい。即ち、上記の如き溶融造粒にて製した粒状物と微粉状のエチルセルロース及び所望により微粒状の賦形剤とを混合し、流動下、転動下、或いは攪拌下、使用した油性低融点物質の融点以上の温度で加熱して造粒することによりエチルセルロースを粒状物のまわりに付着させることができ、最終的に油性低融点物質及びエチルセルロース、所望により賦形剤からなる被覆層を形成させることができる。
該溶融コーティングにおける加熱条件及び造粒時間は溶融造粒のそれと同じで十分な効果を期待することができる。
溶融コーティング終了後、冷却すれば目的とする粒状製剤を得ることができる。
【００１４】
尚、本発明において使用される各種の粉体を製造するには、ボールミルやジェットミル等の通常の微粉砕法に従って微粉化し、これを、目的の孔径を有する篩を用いて篩過すればよい。
このようにして得られた粒状製剤は適当な孔径を有する篩を用いて篩過し、より均一な粒子径の粒状製剤とすることができる。
かくして得られる粒状製剤は、適当な流動化剤及び／又はコーティング剤と混合すれば、一層好ましい固結防止効果を期待することができる。流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びそれらの混合物等を、又、コーティング剤としては、酸化チタン、酸化マグネシウム及びそれらの混合物等をあげることができる。これら流動化剤及び／又はコーティング剤は、上記の如く混合して得られる最終粒状製剤の全量において、通常、１％〜５％程度使用される。該流動化剤又はコーティング剤の粒子径については、市販のものの粒子径を使用すれば十分であるが、通常、０．００１〜７５μｍ程の範囲から適宜選択すればよい。
【実施例】
【００１５】
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
参考例１
流動層造粒機（グラットＷＳＧ−５型）にネフィラセタム（平均粒子径：５０μｍ以下）１．２kg、タルク（粒子径：１００μｍ以下）１．０８kg、乳糖（粒子径：２５０μｍ以下）０．５３４kg、トウモロコシデンプン（粒子径：１２５μｍ以下）０．２７kg、モノステアリン酸グリセリン（平均粒子径１００〜２００μｍ）０．８４６kgを入れ吸気温度９０℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、５００μｍの篩にて篩過し、粒状物（細粒剤）を得た。この粒状物３．２７５kgをタルク（粒子径：前記と同じ）１．６５０kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度９０℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着（即ち、溶融コーティング）した後（約２０分）、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を４０℃まで冷却した粒状物（細粒剤）を得た。
【００１６】
参考例２
参考例１で得た溶融コーティング前の粒状物にタルクの一部をエチルセルロース（平均粒子径：１０μｍ以下）に代えてなるコーティング剤の該エチルセルロース量を２〜５０重量％まで変化させて調製したものを用意し、参考例１と同様の方法で溶融コーティングして粒状物（細粒剤）を得た。
粒状物につき固結試験、口中マスキング試験及び溶出試験（Ｔ７５％）を行った。固結試験は肉眼によって評価した（表１）。
表１中、＋は固結を、±は一部固結を、−は固結なしを示す。
【００１７】
【表１】
2004277431.tif 000002
【００１８】
表１から明らかなようにエチルセルロースを添加した場合には、その添加量の増加にかかわらず粒状製剤のブロッキングの防止効果が認められた。
口中マスキング試験は試料０．７５ｇを口中に含み苦味を感じるまでの時間を測定し（Ｎ＝６）、平均値を示した（かっこ内は最低値と最高値を示す）。溶出試験は日局一般試験法溶出試験法第２法により行い、水を使用して試験開始後、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、６０分までの試験液をサンプリングし、ネフィラセタムの吸光度を測定し、その溶出率７５％に達する時間（Ｔ７５％）を計算により求めた（表２）。
【００１９】
【表２】
2004277431.tif 000003
【００２０】
表２に示すようにエチルセルロースの添加量を増加するとマスキング時間は徐々に増加する。一方、溶出時間（Ｔ７５％）については添加量が１０％までは無添加の試料と大きな変化はないが添加量が１０％を越すと増加する傾向があった。
【００２１】
参考例３
参考例２Ａで得られた粒状製剤９８８ｇをタルク及び軽質無水ケイ酸の混合物（混合比９：１  ｗ／ｗ）１２ｇとよく混合し、流動化剤混合製剤を得た。
【００２２】
参考例４
流動層造粒機（ＦＬＯ−５型）にレボフロキサシン（平均粒子径：２０μｍ以下）０．６kg、タルク１．５kg、乳糖１．１７６kg、モノステアリン酸グリセリン（平均粒子径１００〜２００μｍ）０．９２４kgを入れ吸気温度９０℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、５００μｍの篩にて篩過し、粒状物（細粒剤）を得た。この粒状物３．５kgをタルク１．５kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度９０℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着（溶融コーティング）した後（約１５分）、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を４０℃まで冷却した粒状物（細粒剤）を得た。尚、使用したタルク及び乳糖の粒子径は参考例１と同じにした。
【００２３】
実施例１
参考例４で得た溶融コーティング前の粒状物にタルクの一部をエチルセルロース（粒子径：１０μｍ以下）に代えてなるコーティング剤の該エチルセルロース量を１１．７重量％としたものを用意し、参考例４と同様の方法で溶融コーティングして粒状物（細粒剤）を得た。
得られた粒状物につき口中マスキング試験及び溶出試験（Ｔ７５％）を行い、苦味を感じるまでの時間の最低値及び最高値を示し（表３）、又、溶出率７５％に達する時間を示した（表３）。
【００２４】
【表３】
2004277431.tif 000004
【００２５】
実施例２
実施例１で得られた粒状製剤９６７ｇを軽質無水ケィ酸及びタルク混合物（混合比；１０：１ ｗ／ｗ、混合物の平均粒子径：５０μｍ以下）３３ｇと混合し、流動化剤混合製剤を得、びん詰めとした。
得られたびん詰め製剤につき以下の固結試験を行った。結果を表４に示した。
固結試験方法
試料２０ｇを５号規格瓶に入れ、びん詰め製剤とし、任意の環境で静置保存する。保存後のびん詰め製剤を室温まで自然冷却（室温１時間以上）した後、びんを静かに回転させ、びんを逆さにする。このとき、試料がびん内に残留する場合を＋（固結あり）、試料の残留はないが排出した試料に凝集物を認める場合を±（一部固結）、残留及び凝集物を認めない場合を、一（固結なし）とした。
【００２６】
【表４】
2004277431.tif 000005
【００２７】
実施例３
実施例１で得られた粒状製剤９５９．５ｇを酸化チタン及び軽質無水ケイ酸（混合比；２０．５：２０  ｗ／ｗ、混合物の平均粒子径：５０μｍ以下）４０．５ｇと混合し、流動化剤およびコーティング剤混合製剤を得、びん詰めとし、固結試験を行った。結果を表５に示した。
【００２８】
【表５】
2004277431.tif 000006
【００２９】
参考例５
流動層造粒機（ＦＬＯ−５型）にネフィラセタム（平均粒子径：５０μｍ以下）１．２kg、タルク０．８７kg、乳糖０．５３４kg、トウモロコシデンプン（粒子径：１２５μｍ以下）０．２７kg、モノステアリン酸グリセリン（平均粒子径１００〜２００μｍ）０．８４６kg、クロスカルメロースナトリウム（粒子径：２５０μｍ以下）０．１２kgを入れ吸気温度９０℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、５００μｍの篩にて篩過し、粒状物（細粒剤）を得た。この粒状物３．２kgをタルク１．６５kgおよびエチルセルロース（平均粒子径：１０μｍ以下）０．０３５kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度９０℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着（即ち、溶融コーティング）した後（約２０分）、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を４０℃まで冷却した粒状物（細粒剤）を得た。この粒子物９８０ｇを酸化チタン及び軽質無水ケイ酸の混合物（混合比；１５：５  ｗ／ｗ、混合物の平均粒子径：５０μｍ以下）と混合し、流動化剤及びコーティング剤混合製剤を得、そのうち２０ｇを５号規格瓶に入れ、びん詰め製剤とした。尚、使用したタルク及び乳糖の粒子径は参考例１と同じにした。
得られたびん詰め製剤につき固結試験を行った。結果を表６に示した。
【００３０】
【表６】
2004277431.tif 000007