(57)【要約】【課題】チエニルケトエステル類を効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することを特徴とする下記一般式（１）2004067577.tif 000006（式中、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表されるチエニルケトエステル類の製造方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することを特徴とする下記一般式（１）
【化１】
2004067577.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表されるチエニルケトエステル類の製造方法。
【請求項２】
塩基がアルカリ金属ｔｅｒｔ―ブトキシド又はアルカリ金属水素化物であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アセチルチオフェン類が２−アセチルチオフェンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、チエニルケトエステル類の製造方法に関する。チエニルケトエステル類は医農薬中間体として有用な化合物である光学活性γ−ヒドロキシアルキルアミン類の原料として用いることができ、特に生理活性又は薬理活性成分（医薬品、農薬など）として有用な光学活性３−メチルアミノ−１−（２’−チオフェニル）プロパン−１−オール誘導体の重要中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
チエニルケトエステル類の合成方法としては、ヨーロッパ特許公開第７５１４２７号公報には塩基としてｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを炭酸ジエチルと６０℃で混合した後アセチルチオフェンと反応させる例が記載されている。この方法は、収率は非常に高く好ましいが、工業的観点からはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが高価であることからさらなる効率的な製造方法の出現が望まれる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、チエニルケトエステル類を効率的に製造する新規な方法を提供することを本発明の課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の反応様式を採ることにより収率高く目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することを特徴とする下記一般式（１）
【０００５】
【化２】
2004067577.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表されるチエニルケトエステル類の製造方法に存する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することにより高収率で該チエニルケトエステル類を製造する方法に関するものである。
（アセチルチオフェン類）
本発明に用いられるアセチルチオフェン類は、下記一般式（２）
【０００８】
【化３】
2004067577.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ２は前記と同義であり、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される化合物である。
上記式中、Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；又は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００１０】
また、ｎは０〜３の整数であり、このうち好ましくはｎが０又は１であり、また、その置換位置としてはチオフェン環の硫黄原子のα位が好ましく、特に好ましくはｎが０である。
さらに、上記アセチル基の置換位置としては、２位（チオフェン環の硫黄原子に隣接する炭素原子）又は３位のいずれでも構わないが、好ましくは２位である。
【００１１】
（炭酸エステル）
本発明に用いられる炭酸エステル類は、下記一般式（３）で表される化合物である。
【００１２】
【化４】
2004067577.tif 000004
【００１３】
ここで、Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基であり、好ましくは炭素数が１から５までの直鎖又は分岐のアルキル基である。
（塩基）
本発明に用いられる塩基は、カルボニル基のα位にアニオンを発生させる能力を有するものであれば特に限定されないが、具体的には金属ナトリウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。このうち好ましくはアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、さらに好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウムである。
【００１４】
ここでアルカリ金属水素化物は、通常市販されているようなオイル成分を含んだものをそのまま用いることもできる。
（反応方法）
本発明の製造方法における反応様式としては、炭酸エステル類と塩基とを予め３５℃程度以下の温度、好ましくは０℃〜３５℃の範囲で接触させた後、必要に応じて４０℃以上、好ましくは５０℃以上に昇温してから、アセチルチオフェン類を添加する方法が取られる。
【００１５】
使用する炭酸エステル類の量は、アセチルチオフェン類に対して、通常、２倍モル量から１０倍モル量の範囲で用いられ、好ましくは２．５倍モル量から８倍モル量の範囲で用いられる。
使用する塩基の量は、アセチルチオフェン類に対して、通常、理論上、等モル量以上用いられ、このうち過剰量の方が好ましい。但し、その効果及びコスト面から塩基の量が過剰すぎても好ましくないため、通常、５倍モル量程度以下、好ましくは３倍モル量程度以下の範囲で用いられる。
【００１６】
反応温度は、上述のように通常、４０℃以上、好ましくは５０℃以上で行われ、用いる溶媒にもよるが、還流条件下で行うこともできる。但し、反応温度が高すぎると目的物の分解という難点があるため、通常、１１０℃以下の範囲で反応は行われる。
本反応においては、通常、攪拌効率等の観点から溶媒が用いられる。用いられる溶媒としては、塩基を不活化させない物であれば特に限定されないが、具体的にはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；又はトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒が挙げられ、このうち好ましくはエーテル系溶媒であり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１７】
溶媒量は基質に対して、反応スケールにもよるが、通常、１倍体積量以上、好ましくは２倍体積量以上、更に好ましくは３倍体積量以上の範囲で用いられる。但し、あまり溶媒量が多すぎると、釜効率の点で問題があるため、通常、１００倍体積量以下、好ましくは２０倍体積量以下、さらに好ましくは１０倍体積量以下の範囲で用いられる。
【００１８】
また、アセチルチオフェン類の添加に際しては、反応スケール及び添加速度との兼ね合いにもよるが、溶媒に溶解させておいてもよい。その溶媒量としては、通常、アセチルチオフェン類１ｇに対して０．２ｍｌから５ｍｌ程度であり、好ましくは０．５ｍｌから３ｍｌ程度である。
反応は、アセチルチオフェン添加終了後３０分以上攪拌することにより行われ、反応スケールにもよるが、通常、数時間程度で完了する。
【００１９】
反応終了後、未反応の塩基を処理するために反応液を水に添加して反応を終了させる。この際、生成物の加水分解等を防止するために、処理液のｐＨを５〜８程度の範囲内に制御しておくのが好ましく、より好ましくは６〜７程度である。上記反応停止後、目的とするチエニルケトエステル類を単離するに当たっては、一般的な単離精製法を行えばよく、具体的には、反応停止後の処理液をトルエン等の有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮した後、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製法を用いて精製してから単離することができる。
【００２０】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらの例に限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
実施例１
２４℃で６０％水素化ナトリウム１０．１６ｇと炭酸ジエチル７８ｇとをテトラヒドロフラン６０ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で、２−アセチルチオフェン２０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させた溶液を５０分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで氷冷した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、反応収率は９４％であった。
【００２２】
あらかじめ４Ｎ塩酸水６３ｍｌを氷冷しておき、そこへ氷冷しておいた反応液を内温が１０℃ぐらいに保たれるように滴下した。滴下後ｐＨ＝６であった。次に分液をして水層をさらにトルエン４０ｍｌで３回抽出し、先ほどの有機層を合わせて飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。次に一部濃縮した後に理論段数１０段の精留塔をつけて精留を行い、１２８〜１３０℃の画分（４ｍＨｇで蒸留）で水素化ナトリウム由来のオイル分を含む３−オキソ−３−（２‘−チエニル）プロピオン酸エチルエステル２６．９ｇ（純度８７％、収率７４％）を得た。
【００２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
２４℃で６０％水素化ナトリウム０．２５４ｇと炭酸ジエチル１．９５ｇとをテトラヒドロフラン１．５ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で、２−アセチルチオフェン０．５ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させた溶液を１５分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで液体クロマトグラフィーで分析して反応収率は８９％であった。
【００２４】
比較例１
２４℃で６０％水素化ナトリウム０．２５４ｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で炭酸ジエチル１．９５ｇと２−アセチルチオフェン０．５ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させた溶液を１５分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで液体クロマトグラフィーで分析して反応収率は８３％であった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、チエニルケトエステル類をより効率的に製造することができる。