(57)【要約】【課題】粘着性有機化合物と液体の反応試剤から、有機化合物を高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】本発明の粘着性有機化合物の反応方法は、撹拌翼として後退翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、Ｎｐ・ρ・ｎ３・ｄ５／Ｖ｛Ｎｐは動力数（無次元）、ρは液体の反応試剤の密度（ｋｇ／ｍ３）、ｎは撹拌翼の回転数（ｓｅｃ−１）、ｄは撹拌翼の径（ｍ）、Ｖは液体の反応試剤の容積（ｍ３）を表す。｝により算出される単位容積当たりの撹拌動力が３×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、Ｃ／Ｄ｛Ｃは撹拌翼と反応槽底部との距離（ｍ）、Ｄは反応槽の内径（ｍ）を表す。｝により算出されるＣ／Ｄ値が０．０６以下であることを特徴とする。また、本発明の粘着性有機化合物の反応方法の別の構成は、撹拌翼としてアンカ翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、単位容積当たりの撹拌動力が１×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、Ｃ／Ｄ値が０．１以下であることを特徴とする。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
撹拌翼として後退翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、式（１）
Ｎｐ・ρ・ｎ３・ｄ５／Ｖ      （１）
｛Ｎｐは動力数（無次元）、ρは前記液体の反応試剤の密度（ｋｇ／ｍ３）、ｎは撹拌翼の回転数（ｓｅｃ−１）、ｄは撹拌翼の径（ｍ）、Ｖは前記液体の反応試剤の容積（ｍ３）を表す。｝
により算出される単位容積当たりの撹拌動力が３×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、式（２）
Ｃ／Ｄ      （２）
｛Ｃは撹拌翼と反応槽底部との距離（ｍ）、Ｄは反応槽の内径（ｍ）を表す。｝により算出されるＣ／Ｄ値が０．０６以下であることを特徴とする粘着性有機化合物の反応方法。
【請求項２】
撹拌翼としてアンカ翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、請求項１に記載の式（１）により算出される単位容積当たりの撹拌動力が１×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、請求項１に記載の式（２）により算出されるＣ／Ｄ値が０．１以下であることを特徴とする粘着性有機化合物の反応方法。
【請求項３】
前記粘着性有機化合物は、該粘着性有機化合物に対して化学当量で過剰量の液体の反応試剤の存在下、または有機溶媒の存在下で反応させる請求項１または２に記載の粘着性有機化合物の反応方法。ただし、有機溶媒の存在下で反応させるとき、ρは有機溶媒の密度、Ｖは有機溶媒の容積とする。
【請求項４】
前記粘着性有機化合物が、低級脂肪族アルコールの存在下に、アミノ酸を塩化チオニルと反応させて生成する、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩である請求項１または２に記載の粘着性有機化合物の反応方法。
【請求項５】
アミノ酸粒子の体積平均粒径が、１００μｍ以上である請求項４に記載の粘着性有機化合物の反応方法。
【請求項６】
アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された請求項４または５に記載の前記塩酸塩と、前記液体の反応試剤である低級脂肪族アルコールとを反応させて、アミノ酸エステルの塩酸塩を生成させることを特徴とする粘着性有機化合物の反応方法。
【請求項７】
アミノ酸が、アラニンまたはフェニルアラニンである請求項４〜６のいずれかに記載の粘着性有機化合物の反応方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粘着性有機化合物を有機溶媒の存在下または不存在下に液体の反応試剤と反応させる方法に関し、より詳しくは、撹拌翼として後退翼またはアンカ翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物を有機溶媒の存在下または不存在下に液体の反応試剤と反応させる方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
粘着性有機化合物を有機溶媒の存在下または不存在下に液体の反応試剤と反応させる方法としては、たとえば、不斉合成反応に用いられる触媒の原料化合物などとして有用なアミノ酸エステルの塩酸塩の製造方法がある。また、このアミノ酸エステルの塩酸塩を製造する際の中間体化合物である、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩の製造方法もよく知られている。
【０００３】
この製造方法は、つぎの反応式に示すように、エタノール（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）などの低級脂肪族アルコールの存在下で、アラニンなどのアミノ酸を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と反応させて、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩を生成させる。得られる塩酸塩は中間体化合物であり、さらに低級脂肪族アルコールによってエステル化して、アミノ酸エステルの塩酸塩を生成させる製造方法である。
【０００４】
【化１】
2004352616.tif 000002
【０００５】
また、固液二相系の反応では、アミノ酸のような固体粒子が反応槽の底部に滞留しない条件で反応させることが好ましく、固体粒子が反応槽内を浮遊する状態にするための、式（３）
Ｎｊ＝Ｓ・ν０．１・（ｇ・△ρ／ρ１）０．４５・ｄｐ０．２・ｄ−０．８５Ｘ０．１３  （３）
｛Ｎｊは限界撹拌速度（ｓｅｃ−１）、νは液体の動粘度（ｍ２／ｓｅｃ）、ｇは重力加速度、ρｌは液体の密度（ｋｇ／ｍ３）、△ρは固体と液体の密度の差（ｋｇ／ｍ３）、ｄｐは固体の粒径（ｍ）、ｄは撹拌翼の径（ｍ）、Ｘは固体と液体の質量比の１００倍、Ｓは撹拌翼を含めた反応槽の種類に固有の定数（無次元）を表す。｝
で算出される限界撹拌速度Ｎｊが知られている（特許文献１参照）。
【０００６】
【特許文献１】
特開平４−２８１８３８号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、たとえば、低級脂肪族アルコールの存在下に、アミノ酸を塩化チオニルと反応させて、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩（以下、「中間体化合物」という。）を生成させる反応では、限界撹拌速度Ｎｊを満足する撹拌条件で反応させても、固体粒子が反応槽の底部に滞留し易い。特に、アミノ酸の粒子沈降速度が比較的大きく、体積平均粒径が１００μｍ以上であるアミノ酸を用いた場合には、アミノ酸から生成する粘着性の上記中間体化合物が反応槽の底部に固着し易い。また、反応槽の底部に固着した中間体化合物は、溶解しにくいので、中間体化合物と低級脂肪族アルコールの反応により生成されるアミノ酸エステル塩酸塩の収率が低下してしまうという問題がある。
【０００８】
本発明の課題は、撹拌翼として後退翼またはアンカ翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物を有機溶媒の存在下または不存在下に液体の反応試剤と反応させて、有機化合物を製造する工程において、収率よく目的とする有機化合物を得るための反応方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の粘着性有機化合物の反応方法は、撹拌翼として後退翼を有する反応槽を用いて、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、式（１）
Ｎｐ・ρ・ｎ３・ｄ５／Ｖ      （１）
｛Ｎｐは動力数（無次元）、ρは液体の反応試剤の密度（ｋｇ／ｍ３）、ｎは撹拌翼の回転数（ｓｅｃ−１）、ｄは撹拌翼の径（ｍ）、Ｖは液体の反応試剤の容積（ｍ３）を表す。｝
により算出される単位容積当たりの撹拌動力が３×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、式（２）
Ｃ／Ｄ      （２）
｛Ｃは撹拌翼と反応槽底部との距離（ｍ）、Ｄは反応槽の内径（ｍ）を表す。｝により算出されるＣ／Ｄ値が０．０６以下であることを特徴とする。
【００１０】
また、本発明の粘着性有機化合物の反応方法の別の構成は、撹拌翼としてアンカ翼を有する反応槽を用いて、上記粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、式（１）により算出される単位容積当たりの撹拌動力が１×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、式（２）により算出されるＣ／Ｄ値が０．１以下であることを特徴とする。いずれにおいても、粘着性有機化合物は、粘着性有機化合物に対して化学当量で過剰量の液体の反応試剤の存在下、または有機溶媒の存在下で反応させる態様が好ましく、有機溶媒の存在下で反応させるとき、ρは有機溶媒の密度、Ｖは有機溶媒の容積とする。
【００１１】
原料である粘着性有機化合物として、たとえば、低級脂肪族アルコールの存在下に、アミノ酸を塩化チオニルと反応させて生成する、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩を用いることができ、アミノ酸は、体積平均粒径が１００μｍ以上のものも用いることができる。
【００１２】
アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩（中間体化合物）と、液体の反応試剤である低級脂肪族アルコールとを反応させて、目的とするアミノ酸エステルの塩酸塩を生成させることができる。これらの場合、アミノ酸としては、アラニンまたはフェニルアラニンが好適である。また、これらの反応を同一の容器内で行なうことができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の反応方法は、粘着性有機化合物と液体の反応試剤とを反応させる方法であって、撹拌翼として後退翼を有する反応槽を用いるときは、式（１）
Ｎｐ・ρ・ｎ３・ｄ５／Ｖ      （１）
｛Ｎｐは動力数（無次元）、ρは上記液体の反応試剤の密度（ｋｇ／ｍ３）、ｎは撹拌翼の回転数（ｓｅｃ−１）、ｄは撹拌翼の径（ｍ）、Ｖは液体の反応試剤の容積（ｍ３）を表す。｝
により算出される単位容積当たりの撹拌動力が３×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、式（２）
Ｃ／Ｄ      （２）
｛Ｃは撹拌翼と反応槽底部との距離（ｍ）、Ｄは反応槽の内径（ｍ）を表す。｝により算出されるＣ／Ｄ値が０．０６以下であることを特徴とする。
【００１４】
また、同様の反応において、撹拌翼としてアンカ翼を有する反応槽を用いるときは、式（１）により算出される単位容積当たりの撹拌動力が１×１０２Ｗ／ｍ３以上であり、式（２）により算出されるＣ／Ｄ値が０．１以下であることを特徴とする。このように、本発明では、反応において固体粒子の沈降速度が比較的大きい場合でも、撹拌翼の種類と撹拌翼の取付け位置に応じて撹拌条件を調整することにより、固体粒子の反応槽の底部への固着を抑制して、反応収率を高めることができる。
【００１５】
より具体的には、撹拌翼として後退翼を用いる場合、単位容積当たりの撹拌動力は、３×１０２Ｗ／ｍ３以上とし、３．５×１０２〜１×１０３Ｗ／ｍ３が好ましい。また、Ｃ／Ｄ値は、０．０６以下とし、０．０４以下が好ましい。Ｃ／Ｄ値が、０．０６より大きいと、目的とする有機化合物の収率が低下する傾向がある。なお、後退翼としては３枚後退翼（ファウドラ翼）が好ましい。
【００１６】
一方、撹拌翼としてアンカ翼を用いる場合、単位容積当たりの撹拌動力は、１×１０２Ｗ／ｍ３以上とし、１．５×１０２〜８×１０２Ｗ／ｍ３が好ましい。また、Ｃ／Ｄ値は、０．１以下とし、０．０８以下が好ましい。Ｃ／Ｄ値が０．１より大きいと、目的とする有機化合物の収率が低下する傾向がある。本発明において用いられる反応槽は、たとえば、邪魔板（バッフル）を１〜４枚程度設けていてもよい。
【００１７】
式（１）における動力数Ｎｐは、反応が乱流域（レイノルズ数１０３以上）で行なわれるときは反応槽に固有の定数である。したがって、動力数Ｎｐは、後退翼またはアンカ翼を有する所望の大きさの反応槽と相似形の小反応槽を用いて、実験データから容易に算出することができる。たとえば、式（４）
Ｎｐ＝（Ｐ０・ｇｃ）／（ｎ０３・ｄ５・ρ０）      （４）
により容易に算出することができる。ここで、Ｐ０は小反応槽における実測撹拌動力（ｋＷ／ｍ３）であり、撹拌翼と撹拌モータ付きの撹拌機が装着された小反応槽を利用して、撹拌モータの消費電力を測定することにより決定することができる。ｎ０は撹拌速度（ｓｅｃ−１）、ｄは小反応槽における撹拌翼の径（ｍ）、ρ０は小反応槽における液体の密度（ｋｇ／ｍ３）を表す。また、ｇｃは重力換算係数であり、９．８１（ｋｇ・ｍ）／（ｋｇ・ｓｅｃ２）である。
【００１８】
本発明において、原料化合物である粘着性有機化合物としては、たとえば、低級脂肪族アルコールの存在下に、アラニンまたはフェニルアラニンなどのように２５℃で固体であるアミノ酸を、塩化チオニルと反応させて生成する、アミノ酸のカルボキシル基が酸クロライド化された塩酸塩（中間体化合物）などが挙げられる。かかる反応では、アミノ酸の粒子沈降速度が比較的大きく、特に、体積平均粒径が１００μｍ以上のアミノ酸を用いた場合には、生成する粘着性の中間体化合物が反応槽の底部に固着し易く、固着した中間体化合物は溶解しにくいので、中間体化合物と低級脂肪族アルコールとの反応によって生成するアミノ酸エステルの塩酸塩の収率が低下しやすい。
【００１９】
本発明によれば、体積平均粒径が１００μｍ以上のアミノ酸のような、固体粒子の沈降速度が大きい場合でも、撹拌翼の種類と撹拌翼の取付け位置に応じて撹拌条件を調整することにより、固体粒子の反応槽の底部への固着を抑制して、反応収率を高めることができる。
【００２０】
体積平均粒径は、たとえば、英国Ｓ／Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のマスターサイザを用いて測定することができる。この装置は、粒径が既知の球形単分散粒子（ラテックス粒子）を用いて予め検量してあり、試料粒子にレーザ光を照射して、その大きさを散乱光強度または回折像を捕えることによって、粒子の径を求めるものである。
【００２１】
また、液体の反応試剤としては、たとえば、低級脂肪族アルコールなどが挙げられる。この液体の反応試剤は、粘着性有機化合物に対して化学当量で過剰量を用いることが好ましい。この場合、上記の中間体化合物は、たとえば、同一の反応系で、さらに液体の反応試剤である低級脂肪族アルコールと反応して、アミノ酸エステルの塩酸塩を生成することができる。低級脂肪族アルコールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはｉ−プロパノールなどが挙げられる。
【００２２】
有機溶媒の存在下で、本発明の反応を行なう場合は、反応終了後、反応液から濃縮などの操作により有機溶媒を留去して、結晶を析出させ、必要に応じて、ｉ−プロピルエーテルまたはアセトンなどの溶媒により洗浄後、さらに乾燥してアミノ酸エステルの塩酸塩を得ることができる。この場合、上記のρは有機溶媒の密度、上記のＶは有機溶媒の容積として、単位容積当たりの撹拌動力を算出する。
【００２３】
上記の有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればよく、たとえば、上記の低級脂肪族アルコール以外の芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。この芳香族炭化水素溶媒としては、たとえば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンなどがある。芳香族炭化水素溶媒の使用量は、粘着性有機化合物の１質量部当たり１〜１０質量部が好ましい。
【００２４】
粘着性有機化合物と反応試剤との化学当量比は、たとえば、粘着性有機化合物が中間体化合物であり、反応試剤が低級脂肪族アルコールである場合、中間体化合物１モル当たり、低級脂肪族アルコールは通常２〜２０モルの範囲であり、好ましくは２．５〜１５モルの範囲である。この場合、低級脂肪族アルコールのモル比が多いときは、有機溶媒は不要である。本発明における反応温度は、好ましくは２〜９５℃の範囲であり、より好ましくは５〜６０℃の範囲であり、特に好ましくは１５〜５５℃の範囲である。反応時間は、通常１〜１０時間の範囲であり、好ましくは２〜５時間の範囲である。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例などにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって限定されるものではない。
【００２６】
参考例１
撹拌翼として３枚後退翼（ファウドラー翼）（ｄ＝０．０７５３ｍ）とフィンガーバッフル１個とを有する２Ｌ容のガラス製反応槽（Ｄ＝０．１４３ｍ）を用い、体積平均粒径が５００μｍであるアラニン粒子がエタノール中で浮遊する状態になるための限界撹拌速度Ｎｊ２を、前述の式（３）
Ｎｊ＝Ｓ・ν０．１・（ｇ・△ρ／ρ１）０．４５・ｄｐ０．２・ｄ−０．８５Ｘ０．１３  （３）
により求めたところ、Ｎｊ２＝２１０回／分であった。体積平均粒径は、英国Ｓ／Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のマスターサイザにより測定した。
【００２７】
また、３枚後退翼を有し、上記２Ｌ容反応槽と相似形の３０Ｌ容反応槽（Ｄ＝０．３５ｍ）について、同様に限界撹拌速度Ｎｊｌ＝５０回／分を求めた。つぎに、上記２Ｌ容ガラス製反応槽における実測撹拌動力Ｐ０、撹拌速度ｎ０、撹拌翼の径ｄおよび液体の密度ρ０に基づき、前述の式（４）
Ｎｐ＝（Ｐ０・ｇｃ）／（ｎ０３・ｄ５・ρ０）      （４）
により、動力数Ｎｐ＝０．４８を求めた。ここで、上記２Ｌ容ガラス製反応槽と相似形の上記３０Ｌ容反応槽における動力数Ｎｐは、レイノルズ数が１０３以上であるとき、同一の０．４８である。
【００２８】
比較例１
つぎに、上記参考例１で体積平均粒径を求めたアラニンと、エタノールを２７：７３の質量比で、３枚後退翼を有する上記３０Ｌ容反応槽（Ｃ／Ｄ＝０．０８６）に仕込み、１１３回／分で撹拌しながら、アラニンに対して１．５９質量倍の塩化チオニルを５２℃で滴下した。滴下終了後、しばらく撹拌を続けた。反応時の単位容積当たりの撹拌動力を、動力数Ｎｐ＝０．４８に基づき計算した結果、７４０Ｗ／ｍ３であった。また、アラニンに対するアミノ酸エステル塩酸塩の収率は、７９％であった。
【００２９】
実施例１
比較例１で用いたアラニンと、エタノールとを２７：７３の質量比で、２Ｌ容の３枚後退翼を有する反応槽（Ｃ／Ｄ＝０．０４８）に仕込み、アラニンに対して１．４４質量倍の塩化チオニルを５２℃で滴下し、滴下終了後、しばらく撹拌を続けた。反応時の単位容積当たりの撹拌動力を、動力数Ｎｐ＝０．４８に基づき計算した結果、６３０Ｗ／ｍ３であった。また、アラニンに対するアミノ酸エステル塩酸塩の収率は、９７％であった。
【００３０】
実施例２
比較例１で用いたアラニンと、エタノールを２７：７３の質量比で、アンカ翼を有する、２００Ｌ容反応槽（Ｃ／Ｄ＝０．０８）に仕込み、撹拌しながら、アラニンに対して１．４４質量倍の塩化チオニルを５２℃で滴下した。滴下終了後、しばらく撹拌を続けた。反応時の単位容積当たりの撹拌動力は、２６０Ｗ／ｍ３であった。また、アラニンに対するアミノ酸エステル塩酸塩の収率は、９２％であった。
【００３１】
今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、粘着性有機化合物と液体の反応試剤から、目的とする有機化合物を高収率で製造することができる。