(57)【要約】【課題】優れた抗炎症効果を有するとともにケトプロフェンの光安定性が改善された外用組成物を提供すること。【解決手段】ケトプロフェン１重量部に対してグルコサミンを０．９重量部以上配合してなることを特徴とする。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトプロフェン１重量部に対してグルコサミンを０．９重量部以上配合してなることを特徴とする外用組成物。
【請求項２】
ケトプロフェン１重量部に対してグルコサミンを０．９重量部以上配合することを特徴とするケトプロフェンの光安定性改善方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗炎症効果を有するとともにケトプロフェンの光安定性が改善された外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトプロフェンは最も有効なプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の一つとして知られており、変形性関節症、肩関節周囲炎、外傷ならびに手術後の鎮痛・消炎・腫脹・疼痛、筋肉痛などの治療に内服剤のみならず外用剤などでも使用されている薬剤である。外用剤は内服剤で問題となりうる腹痛、食欲不振、悪心、消化不良などの胃腸障害を軽減できることから、近年、外用剤による局所部位での使用が一般的に行なわれるようになってきている。しかし、その吸収性の問題から、外用剤における効果は内服剤における効果と同等であるとは必ずしも言えず、外用剤における吸収促進、治療効果を増強する方法が種々検討されている。具体的には、例えば、カプサイシン又はノニル酸バニリルアミドとの併用（特開平５−１０５６２８号）、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの膏体中への使用（特開平９−２１６８１９号）、ベルベリン、オウバクなどとの併用（特開平１０−１１４６４６号）などによる作用増強が検討されている。
一方、ケトプロフェンは光に対して不安定であることから、その製剤開発においては、光に対する安定性も考慮した処方が必要である。この点に関し、例えば、特開昭６０−１５５１１１公報にはケトプロフェンについて、紫外線吸収剤や抗酸化剤との併用が開示されている。しかし、これらの成分については、使用感を考慮して配合量が制限されるといった問題や、製剤中で均一に分散しにくいといった問題がある。
ところで、特表２００２−５１０３３６号公報には、ケトプロフェンとグルコサミンを等モルで配合してケトプロフェングルコサミン塩とすることで、各種の投与形態において、ケトプロフェンの抗炎症効果が増強されることが記載され、経口投与によるケトプロフェンの抗炎症効果の増強作用について確認されている。しかし、外用投与による抗炎症作用については確認されておらず、本発明者らが検討を行った結果、その作用は満足できるものではなかった。また、外用剤におけるケトプロフェンの光安定性についても問題があることが判明した。
このようにケトプロフェンの外用剤としては、有効性の増強とともに、光に対する安定性が改善された製剤が望ましいが、未だそのような製剤は確立されていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明は、優れた抗炎症効果を有するとともにケトプロフェンの光安定性が改善された外用組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の点に鑑みて種々の検討を行った結果、ケトプロフェンに対して等モルを超える量のグルコサミンを配合した場合、経皮投与や経粘膜投与などの外用投与において優れた抗炎症効果が得られるとともにケトプロフェンの光安定性を改善できることを知見した。グルコサミンに関しては、経口投与における関節炎治療効果、皮膚保湿効果、角膜障害治療効果、相乗的美白効果などが知られており、上記の通り、特表２００２−５１０３３６号公報において、ケトプロフェンとの間で塩を形成せしめることにより、経口投与によるケトプロフェンの抗炎症効果が増強されることが知られているが、外用投与におけるその特性に関しては未だ解明されていない部分が多い。従って、本発明者らが見出した知見は、グルコサミンに関してこれまでに知られている事項からは想到できないものである。
【０００５】
本発明は上記の知見に基づいてなされたものであり、本発明の外用組成物は、請求項１記載の通り、ケトプロフェン１重量部に対してグルコサミンを０．９重量部以上配合してなることを特徴とする。
また、本発明のケトプロフェンの光安定性改善方法は、請求項２記載の通り、ケトプロフェン１重量部に対してグルコサミンを０．９重量部以上配合することを特徴とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の外用組成物において、グルコサミンの配合量をケトプロフェン１重量部に対して０．９重量部以上と規定するのは、０．９重量部未満であると、グルコサミンの配合効果が十分に発揮されないからである。グルコサミンの配合量の下限はケトプロフェン１重量部に対して１重量部であることが望ましく、１．５重量部であることがより望ましい。一方、グルコサミンの配合量の上限は特段規定されるものではないが、６０重量部であることが望ましく、３０重量部であることがより望ましい。
【０００７】
グルコサミンは、例えば、薬学的に許容されうる塩の形態で配合される。代表的な塩としては、塩酸塩と硫酸塩が挙げられるが、それ以外の塩としては、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩や、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸などの有機酸塩が挙げられる。
【０００８】
本発明の外用組成物は、外用剤としての各種の製剤形態に製剤化されて投与されるものであるが、製剤あたりのケトプロフェンの含有量は０．５重量％〜５重量％であることが望ましく、グルコサミンの含有量は水への溶解度や安全性を考慮すれば、０．４５重量％〜３０重量％であることが望ましい。
【０００９】
本発明の外用組成物は、例えば、軟膏剤、ローション剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、クリーム剤、乳液剤、スティック剤、粉剤、パップ剤などに製剤化される。製剤化に際しては、製剤化のための公知の任意成分を用いることができる。このような任意成分としては、例えば、ワセリンや流動パラフィンなどの炭化水素類、ホホバ油やゲイロウやカルナウバワックスなどのエステル類、牛脂やオリーブ油などのトリグリセライド類、ステアリン酸やオレイン酸などの脂肪酸類、１−ヘキサデカノールやオレイルアルコールなどの高級アルコール類、グリセリンやプロピレングリコールや１，３−ブタンジオールやポリエチレングリコールなどの多価アルコール類、カーボポールやアルギン酸ナトリウムやケルトロール等などの増粘剤類、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ化合物、パラオキシ安息香酸ブチルやパラオキシ安息香酸メチルなどのパラオキシ安息香酸エステル（パラベン）類をはじめとする防腐剤、パラアミノ安息香酸エステルなどの紫外線吸収剤、トコフェロールやＢＨＴなどの抗酸化剤、エタノール香料、キレート剤などが挙げられる。
【００１０】
本発明の外用組成物は、外用剤としての外用投与による炎症の治癒、改善、予防などに用いられるものであり、例えば変形性関節症、肩関節周囲炎（肩こり、五十肩などに伴う肩の痛みなど）などの関節痛、筋肉痛、腰痛、神経痛、腱鞘炎、打撲、捻挫、スポーツに伴うひじの痛み、外傷後の腫脹・疼痛などに伴う、鎮痛、消炎に対して好適に適用される。また、その適用方法は、一般的な抗炎症用の外用剤に準じればよく、具体的には、適当量を症状に合わせて１日１回〜数回、患部に一様に塗布すればよい。
【００１１】
【実施例】
本発明を以下の試験例と実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１２】
試験例１：紫外線照射に対する経皮投与による抗炎症効果について
（試験方法）
ハートレイ系モルモット（雄性、１０週令）一群５匹を用いて紫外線に対する抗炎症効果を次のようにして検討した。即ち、モルモットの背部を電気バリカンで刈毛し、当該部分をエタノールで清浄した後、正中線の両側に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの区画をマークし、紫外線の照射１時間前と照射直後の２回、一方の側に被験薬を、反対側には対照薬を１５μＬずつ塗布した。
被験薬はケトプロフェン１重量％とグルコサミン０．７重量％（ケトプロフェングルコサミン塩１．７重量％に相当）を含む５０％エタノール溶液（被験薬Ａ）、ケトプロフェン１重量％とグルコサミン２．８重量％を含む５０％エタノール溶液（被験薬Ｂ）の２種類とした。また、対照薬はケトプロフェン１重量％を含む５０％エタノール溶液を使用した（グルコサミンはグルコサミン相当量の塩酸グルコサミンを使用）。
紫外線照射はＵＶＢランプを使用し、照射エネルギー量が１０００ｍＪになるように照射し、照射２４時間後の皮膚の紅斑の程度を観察した。評価基準は以下の通りである。
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【００１３】
（試験結果）
表１に示す。表１から明らかなように、被験薬Ａは対照薬と同程度の抗炎症効果しか認められなかったが、被験薬Ｂは対照薬に比較して紅斑の程度が軽度であり、高い抗炎症効果が認められた。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
試験例２：ケトプロフェンの光安定性に対するグルコサミンの改善効果ついて
（試験方法）
表２に示す処方の試料を調製し、透明ガラス瓶に充填した。各試料に対して光を照射し（２５℃，Ｄ６５ランプ，５０００ｌｘ）、積算照度が１２万ｌｘ後の各試料中におけるケトプロフェンの残存率（％）を高速液体クロマトグラフ法にて定量測定した。
【００１６】
【表２】
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【００１７】
（試験結果）
図１に示す。図１から明らかなように、ケトプロフェンに対して等モルを超える量のグルコサミンを配合することで、ケトプロフェンの光安定性が改善され、グルコサミンの配合量を増やすことで、その効果はより高まった。
【００１８】
実施例１：軟膏剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
硫酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　１５．３％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン１２重量部相当）
１−ヘキサデカノール　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
パルミチン酸イソプロピル　　　　　　　　　　　　　２．０％
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　１．６％
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　５．０％
ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル　　　　　２．０％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を十分練合して乳化し、軟膏剤を製した。
【００１９】
実施例２：クリーム剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
塩酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．４％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン１．５重量部相当）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール　　　　　　２．０％
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　５．０％
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
１−ドコサノール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％
２−エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　３．０％
パラオキシ安息香酸ブチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を十分練合して乳化し、クリーム剤を製した。
【００２０】
実施例３：乳液剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
塩酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　１８．１％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン７．５重量部相当）
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン　　　１．０％
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット　　　１．０％
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
１−ドコサノール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　４．０％
２−エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　２．０％
パラオキシ安息香酸ブチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．５％
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０％
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を十分練合して乳化し、乳液剤を製した。
【００２１】
実施例４：ローション剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
硫酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　１２．６％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン３．３重量部相当）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　１．０％
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
クエン酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．３％
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　４．０％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を十分練合し、ローション剤を製した。
【００２２】
実施例５：ゲル剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
塩酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．１％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン２．１重量部相当）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　０．６％
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１％
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　２．０％
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　２．０％
グリチルリチン酸モノアンモニウム　　　　　　　　　０．１％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を十分練合し、ゲル剤を製した。
【００２３】
実施例６：スティック剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
塩酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　　３．２％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン０．９重量部相当）
ｌ−メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
ステアリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　７．０％
Ｎ−メチル−２−ピロリドン　　　　　　　　　　　　３．０％
ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　　　　　１．５％
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
イソプロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
８０℃温浴で加温溶解したものに、予調整しておいた水酸化ナトリウム溶液を投入し、還流したあと、容器に流し込み、冷却することで、スティック剤を製した。
【００２４】
実施例７：パップ剤
ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
塩酸グルコサミン　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０％
（ケトプロフェン１重量部に対し、グルコサミン４．２重量部相当）
セバシン酸ジエチル　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
ｌ−メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４％
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン　　　　０．１％
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５．０％
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０％
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
ポリアクリル酸部分中和物　　　　　　　　　　　　　７．０％
乾燥水酸化アルミニウムゲル　　　　　　　　　　　　０．０５％
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム　　　　　　　　０．０５％
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４％
カオリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
アクリル酸デンプン１０００　　　　　　　　　　　　１．０％
酒石酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジ
ョン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
上記成分を錬合し、フィルム上に展延したのちバッキングを合わせ、パップ剤を製した。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、優れた抗炎症効果を有するとともにケトプロフェンの光安定性が改善された外用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ケトプロフェンの光安定性に対するグルコサミンの改善効果を示すグラフである。
【図１】
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