(57)【要約】【課題】血中脂質の増加に基づく障害、例えばヒトの高脂血症に対する安全な予防薬及び治療薬を提供すること。【解決手段】Ａｐｃ１３０９マウスの血清中トリグリセライド  、総コレステロール及び遊離脂肪酸を測定した結果、モフェゾラクの投与により血清中トリグリセライドは用量依存的に低下し、総コレステロールは各群とも対照群の７５％まで低下したことから、モフェゾラクが血清脂質低下作用を有していることが判明した。すなわち、モフェゾラクは、血中脂質低下作用を有することから、血中脂質低下剤として、高脂血症の予防及び治療に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする血中脂質低下剤。
【請求項２】
モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用な血中脂質低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）選択的阻害剤としてモフェゾラク（Ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）が知られている（非特許文献１、特許文献１参照）。モフェゾラクはＣＯＸ−１を阻害することにより、プロスタグランジンの生合成を抑制する作用を有する。この抑制作用により、消炎・鎮痛作用を発揮し、腰痛症、頚腕症候群、肩関節周囲炎、手術後・外傷後ならびに抜歯後の治療剤として汎用されている。しかしながら、これまでのところモフェゾラクが、血中脂質低下作用を有するとの報告はない。
【０００３】
Ａｐｃ１３０９ノックアウトマウス（Ａｐｃ１３０９マウス）は家族性大腸腺腫症  （ＦＡＰ）  の疾患モデルマウスとして作製され、ヒトにおける大腸がんの発がんメカニズムの解析や化学予防剤の検索などに利用されている。Ｋｉｔａｍｕｒａらは、Ａｐｃ１３０９マウスにＣＯＸ−１選択的阻害剤であるモフェゾラク  （６００ｐｐｍ及び１，２００ｐｐｍ）  を８週間混餌投与し、腸ポリープの数及び大きさに対する影響を検討した。その結果、腸ポリープ数はモフェゾラクの投与により用量依存的に減少し、１，２００ｐｐｍ投与群では対照群（基礎飼料投与群）の５９％  まで減少した。また、直径１．５ｍｍ以上のポリープ数の用量依存的な減少が認められた（非特許文献２、特許文献２参照）。
【０００４】
【先行文献】
【非特許文献１】
Ｇｏｔｏ  ｅｔ．  ａｌ．，
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ＆  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ５６：  ２４５−２５４，  １９９８
【非特許文献２】
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｆｅｚｏｌａｃ，  ａ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｏｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．
Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２３：  １４６３−１４６６，  ２００２
【特許文献１】
特公昭６１−６０６７号公報
【特許文献２】
特開２００２−３６３０７９号公報
【０００５】
【課題を解決するための手段】
一方、本発明者らの実験においてＡｐｃ１３０９マウスの血清は乳濁しており、血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール）の顕著な上昇が認められたことから、ＡＰＣ遺伝子の変異と高脂血症及び大腸発がんの関連が示唆された。そこで、上記の実験群の中から各群６匹をランダムに選択し血清中トリグリセライド  （ＴＧ）、総コレステロール  （ＴＣ）  及び遊離脂肪酸  （ＦＦＡ）  を測定した。その結果、モフェゾラクの投与により血清中トリグリセライドは用量依存的に低下し、６００ｐｐｍ及び１，２００ｐｐｍ投与群でそれぞれ対照群の７２％，  ３５％に低下した。総コレステロールは各群とも対照群の７５％まで低下した。以上のことから、モフェゾラクの腸ポリープ抑制作用に本剤の血清脂質低下作用が関与している可能性が考えられた。
すなわち、本発明者らは、モフェゾラクが、血中脂質低下作用を有することを見出した。
本発明は、モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする血中脂質低下剤を提供するものである。
その他の本発明は、モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療薬を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分であるモフェゾラク（化学名：［３，４−ジ（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−酢酸）は特公昭６１−６０６７号公報に記載された方法によって合成することができる。
【０００７】
本発明の有効成分としては、一般式
【化１】
2004352668.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ水素及び低級アルコキシから選ばれ、上記低級は直鎖又は分枝鎖の１ないし４の炭素原子の存在を意味する）で表される３，４−ジアリールイソキサゾール−５−酢酸を対象とする。また、本発明の有効成分は上記構造式で示した化合物に特に限定されず、血中の脂質低下作用を有する限り、モフェゾラクの誘導体、例えば、プロドラッグ（化学構造が修飾された結果、生体内で代謝されてはじめて活性を表わす薬物）を用いることも可能である。
【０００８】
本発明の薬剤は、有効成分としてモフェゾラクまたはモフェゾラクの誘導体、あるいは医薬として許容されるそれらの塩類を含有するものであり、製剤化にあたっては、常法に従い必要に応じて薬学的に許容される担体を添加することができる。
【０００９】
モフェゾラクまたはその誘導体の塩類としては、無機塩基塩等の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等が挙げられる。さらに、有機塩基塩等の塩基との塩、例えば有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の常用の無毒性塩類を例示することができる。さらに、本発明の有効成分は、本発明化合物及びその塩の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１０】
本発明の薬剤は、血中脂質低下作用を有する。そのため、血中脂質の増加に基づく障害、例えばヒトの高脂血症などの予防及び治療に使用することができる。
【００１１】
本発明の薬剤に含有し得る担体としては、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体を適宜使用することができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
【００１２】
本発明の薬剤の剤型としては、例えば、経口剤として錠剤、粉末剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、軟・硬カプセル剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、舌下剤、ペースト剤等、非経口剤として注射剤、坐剤、経皮剤、軟膏剤、硬膏剤、外用液剤等が挙げられ、当業者においては投与経路や投与対象等に応じた最適の剤型を選ぶことができる。
【００１３】
以下に、製剤の処方例を挙げる。
散剤：モフェゾラク２５ｍｇおよび乳糖４５７ｍｇを均一に混合することにより得る。
顆粒剤：モフェゾラク１５０ｍｇおよび乳糖３４８ｍｇに、１％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を少量加えて練合し造粒後、乾燥・整粒することにより得る。
錠剤：モフェゾラク１００ｍｇおよび結晶セルロース８０ｍｇを混合した後、更に精製水を添加し、練合してから乾燥・整粒する。次いで、カルメロースカルシウム８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて打錠することにより得る。
【００１４】
本発明の薬剤の投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状、血中脂質の増加に基づく障害の進行の程度等を考慮して、最終的には医師の判断により適宜決定されるものであるが、一般に大人では、１日当たり、モフェゾラクまたはモフェゾラク誘導体として２５〜６００ｍｇを１〜数回に分けて経口投与することが好ましい。より好ましくは２５〜４００ｍｇ／日、更により好ましくは５０〜２００ｍｇ／日である。投与期間も、患者の治癒経過等に応じて適宜決定することが好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実験例  １
Ａｐｃ１３０９ノックアウトマウス（Ａｐｃ１３０９マウス）は家族性大腸腺腫症  （ＦＡＰ）  の疾患モデルマウスとして作製され、ヒトにおける大腸がんの発がんメカニズムの解析や化学予防剤の検索などに利用されている。本実験においてＡｐｃ１３０９マウスの血清は乳濁しており、血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール）の顕著な上昇が認められた。
１群８匹の６週齢雄性Ａｐｃ１３０９マウスにＣＯＸ−１選択的阻害剤であるモフェゾラク  （６００ｐｐｍ及び１，２００ｐｐｍ）  を８週間混餌投与し、腸ポリープの数及び大きさに対する影響を検討した。その結果、腸ポリープ数はモフェゾラクの投与により用量依存的に減少し、１，２００ｐｐｍ投与群では対照群（基礎飼料投与群）の５９％まで減少した。また、直径１．５ｍｍ以上のポリープ数の用量依存的な減少が認められた。
一方、上記実験群の中から各群６匹をランダムに選択し血清中トリグリセライド  （ＴＧ）、総コレステロール  （ＴＣ）  及び遊離脂肪酸  （ＦＦＡ）  を測定した。その結果、表１に示した通り、モフェゾラクの投与により血清中トリグリセライドは用量依存的に低下し、６００ｐｐｍ及び１，２００ｐｐｍ投与群でそれぞれ対照群の７２％、  ３５％に低下した。総コレステロールは各群とも対照群の７５％まで低下した。以上のことから、モフェゾラクの腸ポリープ抑制作用に本剤の血清脂質低下作用が関与している可能性が考えられた。
なお、食餌摂取量はいずれの群も約３〜４ｇであり、８週間にわたり摂取量に変化はなかった。
【００１７】
表１にモフェゾラク投与群における血清中の脂質レベルを示した。
【表１】
2004352668.tif 000003
＊：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｔ  Ｐ＜０．０５
ａ：Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．
【００１８】
参考までに、野生型マウスにおける血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール、遊離脂肪酸）は表２の通りであり、モフェゾラクは野生型マウスにおける血清脂質関連パラメータに対して有意な影響を及ぼさない。
【００１９】
【表２】
2004352668.tif 000004
【００２０】
【発明の効果】
モフェゾラクはトリグリセリド及び総コレステロールをそれぞれ低下させることから、血中脂質低下剤として、高脂血症などの予防及び治療に使用することができる。また、モフェゾラクは腰痛症、頚腕症候群、肩関節周囲炎、手術後・外傷後ならびに抜歯後の治療剤として汎用されていることから、安全性も確立している。