(57)【要約】【課題】医薬、農薬、動物薬などの原料として非常に有用な、アシルテトラヒドロフラン誘導体の高収率かつ高光学純度な新規な合成法を提供する。【解決手段】テトラヒドロフランカルボン酸誘導体とハロゲン化剤とを混合する等の方法から調製したテトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体を、ジアルキル銅リチウム、ジアルキル亜鉛、アルキル銅などのアルキル遷移金属錯体を添加する事により高収率でアシルテトラヒドロフラン誘導体を得ることができる。また、光学活性なテトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体を用いれば、光学純度を保持したまま光学活性アシルテトラヒドロフラン誘導体を得ることが出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体にアルキル遷移金属錯体を作用させることを特徴とするアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項２】
テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体が一般式（１）または（２）
【化１】
2004067610.tif 000005
（一般式（１）、（２）の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素、アルキル基、ハロゲン、エーテル基のいずれかであり、それぞれ同一であっても異なっていても良く、Ｘはハロゲンを示す。）であり、得られるアシルテトラヒドロフラン誘導体が一般式（３）または（４）
【化２】
2004067610.tif 000006
（一般式（３）、（４）の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素、アルキル基、ハロゲン、エーテル基のいずれかであり、それぞれ同一であっても異なっていても良く、Ｒ４は炭素数１から４のアルキル基を示す。）である請求項１記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項３】
テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体が光学活性体であり、得られる生成物が同じ立体配置を持つ光学活性体であることを特徴とする請求項１または２記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項４】
アルキル遷移金属錯体が、ジアルキル銅リチウム、ジアルキル亜鉛、アルキル銅のいずれかであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項５】
アルキル遷移金属錯体が、ジアルキル銅リチウムであることを特徴とする請求項４項記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項６】
アルキル遷移金属錯体が、ジメチル銅リチウムであることを特徴とする請求項５項記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項７】
テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体が、テトラヒドロフランカルボン酸誘導体にハロゲン化剤を作用させて得られたテトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【請求項８】
テトラヒドロフランカルボン酸誘導体が一般式（５）または（６）
【化３】
2004067610.tif 000007
（一般式（５）、（６）の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素、アルキル基、ハロゲン、エーテル基のいずれかであり、それぞれ同一であっても異なっていても良い。）で示される、テトラヒドロフランカルボン酸誘導体であることを特徴とする請求項７記載のアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体から、アルキル遷移金属錯体を作用させ、アシルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法に関するものである。アシルテトラヒドロフラン誘導体は、医薬、農薬の中間原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
アシルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法としてはラセミ体では知られているが、光学活性体の製造方法は知られていない。ラセミ体のアシルテトラヒドロフランの製造方法は、２−テトラヒドロフランカルボン酸を酸クロライドに変換しアルキルグリニアでアルキル化する方法（特開平８−２８３２６４号公報）が存在し、この公報の参考例３および参考例４に臭化メチルマグネシウムを用いてアシルテトラヒドロフラン誘導体を得た例が記載されている。この方法で得られるアシルテトラヒドロフランの収率は高々３０％である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法では、過剰のアルキル化が進行し、２−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフランが生成してしまうため収率が低い。また、上記の反応では、過剰のアルキル化を抑えるために、−７８℃で反応させるため、実際に製造を行うには、非常に困難な操作が必要になる。
【０００４】
また、光学活性アシルテトラヒドロフラン誘導体を合成する方法としては、上記のような条件で製造を行うとアルキル化剤が強塩基としての作用も起こし、部分ラセミ化を起こす可能性がある。そのため、新規なアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造法を開発する必要があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討した結果、アシルテトラヒドロフラン誘導体の効率的合成法を見出した。
【０００６】
即ち本発明は、テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体にアルキル遷移金属錯体を作用させることを特徴とするアシルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好ましい実施方法を詳細に説明する。
【０００８】
本発明における、アシルテトラヒドロフラン誘導体とは、テトラヒドロフラン誘導体にアシル基が結合した化合物であり、好ましくは、
一般式（３）または一般式（４）
【０００９】
【化４】
2004067610.tif 000002
【００１０】
で示される化合物である。式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロゲン、エーテル基のいずれかであり、同一であっても異なっていても良い。
【００１１】
より好ましくは、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素または炭素数１から４のアルキル基であり、さらに好ましくは水素である。
【００１２】
式中Ｒ４は、炭素数１から４のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基である。
【００１３】
具体的には、２−アセチルテトラヒドロフラン、３−アセチルテトラヒドロフラン、４−メトキシ−２−アセチルテトラヒドロフラン、３−クロロ−２−アセチルテトラヒドロフラン、３−メチル−２−アセチルテトラヒドロフラン、（２−テトラヒドロフリル）エチルケトンなどがあげられ、特に２−アセチルテトラヒドロフランを得る際に好ましく使用される。
【００１４】
さらに、本発明の方法は、得られるアシルテトラヒドロフラン誘導体が光学活性体である場合に好ましく使用される。
【００１５】
また、本発明における、テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体とは、テトラヒドロフラン誘導体に酸ハライド基が結合した化合物であり、好ましくは、一般式（１）または（２）
【００１６】
【化５】
2004067610.tif 000003
【００１７】
で示される化合物である。式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロゲンまたはエーテル基のいずれかであり、同一であっても異なっていても良い。
【００１８】
より好ましくは、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素または炭素数１から４のアルキル基であり、さらに好ましくは水素である。
【００１９】
式中Ｘは、ハロゲンを表し、好ましくは、塩素または臭素であり、より好ましくは塩素である。
【００２０】
具体的には、２−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド、２−テトラヒドロフランカルボン酸ブロマイド、３−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド、３−テトラヒドロフランカルボン酸ブロマイド、４−メトキシ−２−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド、３−クロロ−２−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド、３−メチル−２−テトラヒドロフランカルボン酸クロライドなどがあげられ、特に２−テトラヒドロフランカルボン酸クロライドが好ましく使用される。
【００２１】
本発明のテトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体は、テトラヒドロフランカルボン酸誘導体に、ハロゲン化剤を作用させて得られたものを使用するのが好ましい。
【００２２】
ここで、本発明におけるテトラヒドロフランカルボン酸誘導体とは、テトラヒドロフラン誘導体にカルボキシル基がついた化合物であり、好ましくは一般式（５）または（６）
【００２３】
【化６】
2004067610.tif 000004
【００２４】
で示される化合物である。式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、アルキル基、ハロゲン、エーテル基のいずれかであり、同一であっても異なっていても良い。
【００２５】
より好ましくは、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素、炭素数１から４のアルキル基であり、さらに好ましくは水素である。
【００２６】
本発明における、テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体は、テトラヒドロフランカルボン酸誘導体を酸ハライドに変換するなどの方法で得られ、公知の酸ハライドを合成する方法で行われる。
【００２７】
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、３塩化リン、５塩化リン、３臭化リンなどが使用できる。
【００２８】
アシルテトラヒドロフラン誘導体を得るには、まず、テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体を溶媒に溶かすのが好ましい。
【００２９】
このときの溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、２，６−ジクロロトルエン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリメチルリン酸等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒の中から、少なくとも一種から選ばれる溶媒で、好ましくは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒の中から少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、さらに好ましくは、エーテル、テトラヒドロフランの中から少なくとも一種選ばれる溶媒である。
【００３０】
溶媒にテトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体を溶解させる際、収率を向上させるために、反応容器内を窒素またはアルゴン等の不活性気体で充填させる方が好ましい。
【００３１】
次にこの溶液に、アルキル遷移金属錯体を添加する。本発明では、アルキル遷移金属錯体を使用するのが重要である。
【００３２】
本発明におけるアルキル遷移金属錯体とは、アルキル基が遷移金属と結合した錯体のことである。錯体に遷移金属でない金属が含まれていてもよい。
【００３３】
ここでいうアルキル基とは、好ましくは炭素数１から４のアルキル基であり、より好ましくは、エチル基、メチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基であり、さらに好ましくは、メチル基である。
【００３４】
ここでいう遷移金属とは、周期律表でいう第３周期以下の金属元素であり、好ましくはチタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリビウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、インジウム、スズ、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、鉛、ビスマス、ポロニウムであり、より好ましくは、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、ロジウム、パラジウム、カドミウム、スズ、ハフニウム、白金、金、水銀、鉛であり、さらに好ましくは、銅、亜鉛、マンガン、カドミウムであり、極めて好ましくは、銅である。
【００３５】
アルキル遷移金属錯体類は、従来より知られている方法で合成することができる。
【００３６】
このアルカリ遷移金属錯体は、単離品でも溶媒に溶解した状態でもどちらでもよいが、好ましくは、溶媒に溶解した状態の方が良い。
【００３７】
溶媒に溶解した状態の方が、アルキル遷移金属錯体を分解させることなく取り扱うことができるので、収率が向上する。
【００３８】
このときの溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、２，６−ジクロロトルエン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリメチルリン酸等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒の中から、少なくとも一種から選ばれる溶媒で、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒および、エーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒の中から少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、さらに好ましくは、ヘキサン、エーテル、テトラヒドロフランの中から少なくとも一種選ばれる溶媒である。
【００３９】
アルキル遷移金属錯体種としては、好ましくはジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛、ジアルキル銅リチウム、アルキル銅、アルキルマンガン、ジアルキルカドミウムであり、より好ましくは、ジアルキル銅リチウム、ジアルキル亜鉛、アルキル銅などであり、さらに好ましくは、ジアルキル銅リチウム、ジアルキル亜鉛であり、極めて好ましくはジアルキル銅リチウムである。特にジメチル銅リチウムが好ましい。
【００４０】
アルキル遷移金属錯体を添加する温度としては、−７８℃〜３０℃、好ましくは、−２０℃〜３０℃、さらに好ましくは、−１０℃〜２０℃である。
【００４１】
アルキル遷移金属錯体は、一括で添加しても、滴下してもどちらでも良いが、好ましくは滴下する方が好ましい。
【００４２】
アルキル遷移金属錯体の滴下時間としては、５分から１０時間、好ましくは、５分から３時間、さらに好ましくは、３０分から２時間の範囲である。この範囲で滴下すると収率が向上する。
【００４３】
アルキル遷移金属錯体を入れた反応液を、アルキル遷移金属錯体を添加した後、５分から２４時間、好ましくは、５分から１０時間、さらに好ましくは５分から３時間攪拌する。
【００４４】
以上のようにして得られた反応液は、水と混合して反応を停止させる。反応を停止させた後、濾過、分液、蒸留、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、などで精製を行い、アシルテトラヒドロフラン誘導体を得る。
【００４５】
本発明を用いれば、アシルテトラヒドロフラン誘導体を高収率で得ることができる。
【００４６】
本発明は、出発原料を光学活性テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体を用いれば、その立体配置を維持しながら、高い光学純度の光学活性アシルテトラヒドロフラン誘導体を合成することができる。
【００４７】
光学活性アシルテトラヒドロフラン誘導体の合成方法は、これまで全く知られておらず、本方法は、その高い光学純度のアシルテトラヒドロフラン誘導体を得る方法としても非常に価値のある方法である。
【００４８】
アシルテトラヒドロフラン誘導体または光学活性アシルテトラヒドロフラン誘導体は、医薬、農薬、動物薬などの中間体として非常に有用な化合物である。
【００４９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定されるものではない。
【００５０】
本実施例では、アシルテトラヒドロフラン誘導体の定量分析及び光学純度分析を以下の方法で実施した。
【００５１】
定量分析法
ガスクロマトグラフ法を用い、内部標準法にて算出した。
使用機器：パックドガスクロマトグラフ　ＧＣ−１４Ａ（株式会社島津製作所製）
カラム：Ｕｎｉｓｏｌｅ　３０Ｔ　５％　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　ＷＡＷ　ＤＭＣＳ　８０／１００　ｍｅｓｈ
温度条件：８０℃（１０分）→４℃／ｍｉｎ→２００℃（１０分）
検出：ＦＩＤ
検出温度：２５０℃
内部標準物質：ジフェニルエーテル
アシルテトラヒドロフラン誘導体の光学純度分析法
ガスクロマトグラフ法を用いた。
使用機器：キャピラリーガスクロマトグラフ　ＧＣ−１４Ａ（株式会社島津製作所製）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ　Ｂ−ＴＡ　０．２５ｍｍＩ．Ｄ．×３０ｍ×０．１２５μｍ　ｆｉｌｍ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（東京化成株式会社製）
温度：６０℃（一定）
検出：ＦＩＤ
注入温度：１５０℃
検出温度：１５０℃
【００５２】
参考例１
（２Ｒ）−テトラヒドロフランカルボン酸クロライドの合成（テトラヒドロフランカルボン酸ハライド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、温度計、還流冷却管、蒸留装置を備えた３００ｍｌのナスフラスコに、（２Ｒ）−テトラヒドロフランカルボン酸（東レ株式会社製、９９％ｅ．ｅ．以上）５８．０５ｇを加えた。この反応器にシリンジで塩化チオニル８１．０７ｇを５０分かけて滴下した。この反応溶液を室温にて３０分攪拌し、引き続き反応溶液を徐々に５０℃まで加熱し、３時間加熱した。加熱熟成した反応液を３０Ｔｏｒｒまで減圧し、過剰の塩化チオニル、二酸化硫黄、塩酸等を留去し、（２Ｒ）−テトラヒドロフランカルボン酸クロライドの粗生成物を６３．３ｇを得た。純度８８．５％。以下、この粗生成物を出発原料として用いた。本酸クロライドをメチルエステル化し、光学純度分析を行ったところ９９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００５３】
参考例２
ジメチル銅リチウムの合成（アルキル遷移金属錯体の合成）
新実験化学講座１２有機金属化学Ｐ２６４（日本化学会編、１９７６発刊）の方法に従って合成を行った。
【００５４】
窒素雰囲気下にした３０ｍｌナスフラスコにヨウ化銅（関東化学社製）０．９５ｇ、ジエチルエーテル（関東化学社製、無水グレード）１０ｍｌを加え、反応溶液−１８℃にした。この反応溶液にメチルリチウム１．１Ｍ（関東化学社製）を９．１ｍｌ加えた。反応溶液は黄色の均一溶液になった。これを実施例３での光学活性２−アシルテトラヒドロフラン製造のアルキル遷移金属錯体として使用した。
【００５５】
実施例１（アシルテトラヒドロフラン誘導体の合成）
窒素雰囲気下、３０ｍｌナスフラスコにテトラヒドロフラン１０ｍｌ、実施例１で合成した（２Ｒ）−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド１．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液に対して、実施例２で合成したジメチル銅リチウム・ジエチルエーテル溶液を室温下３０分かけて滴下した。この反応溶液を２時間攪拌した後に、水１０ｍｌ加え反応を停止した。得られた反応液に内部標準物質ジフェニルエーテルを加え、ガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、収率６４％で（２Ｒ）−アセチルテトラヒドロフランが得られた。反応液に酢酸エチルを加え、不溶分を濾過により除去し、残った有機層を水で洗浄し、光学純度分析を行ったところ、生成物の光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００５６】
実施例２（アシルテトラヒドロフラン誘導体の合成）
窒素雰囲気下、３０ｍｌナスフラスコにテトラヒドロフラン１０ｍｌ、（２Ｒ）−テトラヒドロフランカルボン酸クロライド１．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液に対して、ジメチル亜鉛のヘキサン溶液１Ｍ（関東化学社製）５ｍｌを室温下３０分かけて滴下した。滴下終了後この反応溶液を２時間攪拌した後に、水１０ｍｌ加え反応を停止した。得られた反応液に内部標準物質ジフェニルエーテルを加え、ガスクロマトグラフィーで分析を行ったところ、収率３２％で（２Ｒ）−アセチルテトラヒドロフランが得られた。反応液に酢酸エチルを加え、不溶分を濾過により除去し、残った有機層を水で洗浄し、光学純度分析を行ったところ、生成物の光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００５７】
【発明の効果】
本発明を用いれば、医薬、農薬、動物薬などの原料として有用な、アシルテトラヒドロフラン誘導体を高収率で得ることができる。