(57)【要約】【課題】医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をアセタール基で保護することによりアセタールに変換し、次いで金属アルコキシドとの置換反応によりエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護する。この方法によりトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が、従来より格段に収率良く製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2004067637.tif 000026
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をアセタール基で保護することにより、一般式［２］
【化２】
2004067637.tif 000027
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよい］で示されるアセタールに変換し、次いで一般式［３］
【化３】
2004067637.tif 000028
［式中、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表し、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫを表す］で示される金属アルコキシドとの置換反応により、一般式［４］
【化４】
2004067637.tif 000029
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、一般式［５］
【化５】
2004067637.tif 000030
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［６］
【化６】
2004067637.tif 000031
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をエチレンジオキシ基で保護することにより、一般式［７］
【化７】
2004067637.tif 000032
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるアセタールに変換し、次いでナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドのメタノール溶液と反応させて、式［８］
【化８】
2004067637.tif 000033
で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、式［９］
【化９】
2004067637.tif 000034
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式［１０］
【化１０】
2004067637.tif 000035
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアセタール。
【請求項４】
一般式［７］
【化１１】
2004067637.tif 000036
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるアセタール。
【請求項５】
一般式［４］
【化１２】
2004067637.tif 000037
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるエーテル。
【請求項６】
式［８］
【化１３】
2004067637.tif 000038
で示されるエーテル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法、及び該製造方法における中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体は医薬および農薬の重要中間体となる化合物で、この内、３’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンと４’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンのみが知られている。これらの製造方法は、▲１▼Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），　（９），　１５５８−１５６０；メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライト゛とフェニルリチウムから発生させたイリト゛と４−トリフルオロメチルヘ゛ンソ゛ニトリルを反応させる方法、▲２▼Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７９），　３５（１５），　１８０７−１８１５；メトキシアセトニトリルと３−トリフルオロメチルフェニルマク゛ネシウムフ゛ロマイト゛または４−トリフルオロメチルフェニルマク゛ネシウムフ゛ロマイト゛を反応させる方法、▲３▼Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．（１９７０），　９２，　３１１−３２０；４’−トリフルオロメチル−２−シ゛アソ゛アセトフェノンとメタノールを反応させる方法に限られており、高価な試薬を過剰に用いたり、爆発の恐れのある試薬を用いる必要があり（Ｊ．　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　３９０（１９９０），　２７５−２９２）、工業的な製造方法とは言い難いものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するためには、原料の工業的入手が容易であること、試薬の安全性が比較的高いことから、フェナシルハライドと金属アルコキシドを反応させて２−アルコキシアセトフェノン誘導体を得る方法が特に有望な方法と考えられる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４），　５０（３５），　１０５３９−１０５４８には４−メトキシフェナシルブロマイドまたは４−ブロモフェナシルブロマイドとナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）の反応例が報告されている。しかし、本発明で対象とするトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを基質とする反応例は未だ報告されていない。
【０００５】
本発明者らは当初、上記トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと金属アルコキシドの反応につき、その反応条件を詳細に検討した。しかしながらこの方法では目的とする生成物は殆ど得られず、当反応はフェナシルハライドのアリール基上の置換基の種類によって大きく影響されることが判明した。強力な電子求引性基であるトリフルオロメチル基が置換した基質では、金属アルコキシドによるカルボニル基への求核攻撃やカルボニル基のα位での脱プロトン化が優先して起こっているものと推測された。
【０００６】
このように、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための効率的な手段を見出すことが望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチル基が置換したフェナシルハライドを基質とする場合には、予めカルボニル基をアセタール基で保護し、かかる後に金属アルコキシドと反応させると、目的とする置換反応が非常に良好に進行するようになり、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を従来よりも格段に高い収率で得られることを見出した。
【０００８】
つまり、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をアセタール基で保護することによりアセタールを得、次いでこのアセタールを金属アルコキシドと反応させると、アルコキシ基への置換反応がごく円滑に進行し、対応するエーテルが高収率で生成することを見出した。次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより目的とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が収率良く製造できることを見出した。このように本発明は３つの反応工程からなるが、各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど生じないことから、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための、きわめて有用な方法であることが明らかになった。
【０００９】
また本発明者らは、これらの工程を通じて生成する新規の中間体化合物である、一般式［１０］で示されるアセタールおよび一般式［４］で示されるエーテルを見出し、本発明の完成に到達したものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１１】
【化１４】
2004067637.tif 000002
【００１２】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をアセタール基で保護することにより、一般式［２］
【００１３】
【化１５】
2004067637.tif 000003
【００１４】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよい］で示されるアセタールに変換し、次いで一般式［３］
【００１５】
【化１６】
2004067637.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表し、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫを表す］で示される金属アルコキシドとの置換反応により、一般式［４］
【００１７】
【化１７】
2004067637.tif 000005
【００１８】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、一般式［５］
【００１９】
【化１８】
2004067637.tif 000006
【００２０】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、一般式［６］
【００２２】
【化１９】
2004067637.tif 000007
【００２３】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドのカルボニル基をエチレンジオキシ基で保護することにより、一般式［７］
【００２４】
【化２０】
2004067637.tif 000008
【００２５】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるアセタールに変換し、次いでナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドのメタノール溶液と反応させて、式［８］
【００２６】
【化２１】
2004067637.tif 000009
【００２７】
で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、式［９］
【００２８】
【化２２】
2004067637.tif 000010
【００２９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００３０】
また、本発明は、一般式［１０］
【００３１】
【化２３】
2004067637.tif 000011
【００３２】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアセタールを提供する。
【００３３】
また、本発明は、一般式［７］
【００３４】
【化２４】
2004067637.tif 000012
【００３５】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるアセタールを提供する。
【００３６】
また、本発明は、一般式［４］
【００３７】
【化２５】
2004067637.tif 000013
【００３８】
［式中、ｍは１または２を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表し、ＲとＲが一緒になって炭素数２から４のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるエーテルを提供する。
【００３９】
また、本発明は、式［８］
【００４０】
【化２６】
2004067637.tif 000014
【００４１】
で示されるエーテルを提供する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法について詳細に説明する。本製造方法はスキーム１で示されるように、▲１▼保護、▲２▼置換反応、▲３▼脱保護の三工程からなる。
【００４３】
【化２７】
2004067637.tif 000015
【００４４】
まず第一工程の保護について詳細に説明する。出発原料である一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドの内、２−ブロモ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンは既知化合物である。
【００４５】
これら以外の２−クロロ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンは新規化合物である。
【００４６】
この内、２−クロロ誘導体と２−ブロモ誘導体はＷＯ　０１／１７９６２号公報および特開２００１−７２６３８号公報等と同一の方法で、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、製造することができる。また、２−ヨード誘導体は２−クロロ誘導体または２−ブロモ誘導体をハロゲン交換反応に付すことにより製造することができる。
【００４７】
アセタール化はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　１９９９，　ｐ．２９３−３６８に記載された反応例にならい、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させることによって行うことができる。
【００４８】
具体的には、アセタール基としては、ジメトキシ、ジエトキシ、ジプロポキシ、ジイソプロポキシ、ジブトキシ、ジイソブトキシ、ジｓｅｃ−ブトキシ、ジｔｅｒｔ−ブトキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシが挙げられる。その中でも、ジメトキシおよびエチレンジオキシが好ましく、特にエチレンジオキシがより好ましい。
【００４９】
アセタール化剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリイソプロピル、オルトギ酸トリブチル、オルトギ酸トリイソブチル、オルトギ酸トリｓｅｃ−ブチル、オルトギ酸トリｔｅｒｔ−ブチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリプロピル、オルト酢酸トリイソプロピル、オルト酢酸トリブチル、オルト酢酸トリイソブチル、オルト酢酸トリｓｅｃ−ブチル、オルト酢酸トリｔｅｒｔ−ブチル、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等が挙げられる。
【００５０】
アセタール化剤の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は１〜２０モル当量使用することが好ましく、特に１〜１０モル当量がより好ましい。
【００５１】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化スズ等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００５２】
酸触媒の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドに対して、触媒量使用すればよく、通常は０．００１〜０．９９モル当量が好ましく、特に０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００５３】
反応溶媒としては、アセタール化剤であるメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルコール類を溶媒として兼用できる他、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系等を、好ましい例として挙げられる。
【００５４】
温度条件としては、通常は０〜２５０℃であり、２５〜２２５℃が好ましく、特に５０〜２００℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧ガラス容器を用いることもできる。
【００５５】
反応時間としては、通常は６〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５６】
本反応では反応の進行に伴い水が副生する場合があり、このような場合にはゼオライト（商品名：モレキュラーシーブ）、五酸化リン、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の脱水剤を使用して副生する水を除いたり、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系反応溶媒を用いて還流条件下、共沸する水をディーン・スターク管で除くことにより反応を円滑に行うことができる。
【００５７】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液をトルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液や水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で酸触媒を中和し、水洗し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［２］で示されるアセタールを高い化学純度で得ることができる。また、このような単離操作を行わず、反応終了時の反応混合物液体に直接、次工程の金属アルコキシドを加えて、第一工程の保護と第二工程の置換反応をワンポットの反応として行うこともできる。
【００５８】
次に第二工程の置換反応について詳細に説明する。第二工程の反応は、第一工程によって得られた、一般式［２］で示されるアセタールを、一般式［３］で示される金属アルコキシドと反応させることによって達する。
【００５９】
一般式［３］で示される金属アルコキシドとしては、ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＥｔＯＬｉ、ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＫ、ｎ−ＰｒＯＬｉ、ｎ−ＰｒＯＮａ、ｎ−ＰｒＯＫ、ｉ−ＰｒＯＬｉ、ｉ−ＰｒＯＮａ、ｉ−ＰｒＯＫ、ｎ−ＢｕＯＬｉ、ｎ−ＢｕＯＮａ、ｎ−ＢｕＯＫ、ｉ−ＢｕＯＬｉ、ｉ−ＢｕＯＮａ、ｉ−ＢｕＯＫ、ｓｅｃ−ＢｕＯＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＯＮａ、ｓｅｃ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫが挙げられる。ここでＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基を表す。その中でも、ＮａアルコキシドおよびＫアルコキシドが好ましく、特にＫアルコキシドがより好ましい。金属アルコキシドは対応するアルコールと金属（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）から容易に調製できる。金属アルコキシドはアルコール溶液から単離することなくアルコール溶液のままで第二工程の置換反応に用いることもできる。また、単離された固体の金属アルコキシド（ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ等）や金属アルコキシドのアルコール溶液（２８％ＭｅＯＮａのメタノール溶液、３０％ＭｅＯＫのメタノール溶液等）は市販されており、これらを利用することもできる。
【００６０】
金属アルコキシドの使用量としては、一般式［２］で示されるアセタールに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は１〜２０モル当量が好ましく、特に１〜１５モル当量がより好ましい。
【００６１】
第二工程の反応は、下記の添加剤を加えて実施することもできる。添加剤としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールジアルキルエーテル類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物イオン類を挙げることができる。これらの添加剤により、置換反応をより円滑に行うことができる場合がある。しかし、温度条件に注意を払えば、これらの添加剤は必ずしも加えなくともよい。添加剤の使用量としては、一般式［２］で示されるアセタールに対して、０．００１モル当量以上使用すればよく、通常は０．００５〜５０モル当量が好ましく、特に０．０１〜３０モル当量がより好ましい。
【００６２】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルコール系の他に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系等が挙げられる。その中でも、アルコール系およびエーテル系が好ましく、特にアルコール系がより好ましい。
【００６３】
温度条件としては、通常は０〜２５０℃であり、２５〜２２５℃が好ましく、特に５０〜２００℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧ガラス容器を用いることもできる。
【００６４】
反応時間としては、通常は６〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６５】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水洗し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［４］で示されるエーテルを高い化学純度で得ることができる。また、このような単離操作を行わず、反応終了時の反応混合物液体に直接、次工程の酸触媒の水溶液を加えて、第二工程の置換反応と第三工程の脱保護をワンポットの反応として行うこともできる。
【００６６】
最後に第三工程の脱保護について詳細に説明する。第三工程の反応は、第二工程によって得られた、一般式［４］で示されるエーテルを、酸触媒の存在下、水と反応させることによって達する。
【００６７】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、塩酸および硫酸が好ましく、特に塩酸がより好ましい。
【００６８】
酸触媒の使用量としては、一般式［４］で示されるエーテルに対して、５０モル当量以下使用すればよく、通常は０．０１〜２０モル当量が好ましく、特に０．０５〜１０モル当量がより好ましい。
【００６９】
酸触媒の水溶液の濃度としては、０．０１Ｎ以上であればよく、通常は０．０５〜２０Ｎが好ましく、特に０．１〜１０Ｎがより好ましい。
【００７０】
本反応は加水分解であるため、一般式［４］で示されるエーテルを酸触媒の水溶液に溶解する必要があり、溶解補助剤を用いて均一に溶液することにより反応を円滑に行うことができる。
【００７１】
溶解補助剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、四級アンモニウム塩に代表される相間移動触媒等が挙げられる。その中でも、メタノールおよびエタノールが好ましく、特にメタノールがより好ましい。
【００７２】
溶解補助剤の使用量としては、酸触媒の水溶液に対して、１０倍容量以下使用すればよく、通常は０．００１〜５倍容量が好ましく、特に０．０１〜３倍容量がより好ましい。
【００７３】
温度条件としては、０〜２００℃であり、通常は０〜１７５℃が好ましく、特に０〜１５０℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧ガラス容器を用いることもできる。
【００７４】
反応時間としては、通常は６〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７５】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水洗し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［５］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００７６】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［比較例１］
耐圧ガラス容器に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン　１．００ｇ（３．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＭｅＯＫのメタノール溶液　４．３８ｇ（１８．７４ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００７７】
【化２８】
2004067637.tif 000016
【００７８】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物　０．９４ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
［比較例２］
耐圧ガラス容器に、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン　１．００ｇ（４．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＭｅＯＫのメタノール溶液　５．２５ｇ（２２．４６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００７９】
【化２９】
2004067637.tif 000017
【００８０】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物　０．８９ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
［実施例１］
トルエン　２００ｍｌに、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン　７．１１ｇ（２６．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、エチレングリコール　４．９６ｇ（７９．９１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物　０．５１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で１４時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８１】
【化３０】
2004067637.tif 000018
【００８２】
で示されるアセタールの粗生成物　８．３３ｇを得た。収率は定量的であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３）：３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
耐圧ガラス容器に、第一工程の保護で製造したアセタールの粗生成物の一部　３．３１ｇ（１０．５８ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と３０％ＭｅＯＫのメタノール溶液　２３．５６ｇ（１００．７８ｍｍｏｌ、９．５３ｅｑ）を加え、１４０℃で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８３】
【化３１】
2004067637.tif 000019
【００８４】
で示されるエーテルの粗生成物　２．８７ｇを得た。反応の変換率と選択性はＧＣにより決定し、それぞれ９７％、９３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７２（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
メタノール　５．３ｍｌに、第二工程の置換反応で製造したエーテルの粗生成物の全量　２．８７ｇ（１０．５８ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と６Ｎ塩酸　５．３２ｍｌ（３１．９２ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８５】
【化３２】
2004067637.tif 000020
【００８６】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物　２．３９ｇを得た。反応の変換率はＧＣにより決定し、９９％であった。粗生成物を１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量したところ、目的生成物が１．８７ｇ含まれていた。保護から脱保護までのトータルの収率は８１％であった。また、粗生成物の全量　１．８７ｇを１．５倍容量のｎ−ペンタンから再結晶することにより、１．０２ｇの精製品を得た（ＧＣ純度＞９９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３）：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例２］
耐圧ガラス容器に、実施例１の第一工程の保護で製造したアセタールの粗生成物の一部　３．６６ｇ（１１．７０ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と２８％ＭｅＯＮａのメタノール溶液　２２．６９ｇ（１１７．６１ｍｍｏｌ、１０．０５ｅｑ）を加え、１４５℃で３６時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８７】
【化３３】
2004067637.tif 000021
【００８８】
で示されるエーテルの粗生成物　３．４５ｇを得た。反応の変換率と選択性はＧＣにより決定し、それぞれ７５％、８６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルチャートは実施例１で得られたものと同じであった。
【００８９】
メタノール　５．９ｍｌに、第二工程の置換反応で製造したエーテルの粗生成物の全量　３．４５ｇ（１１．７０ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と６Ｎ塩酸　５．８８ｍｌ（３５．２８ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９０】
【化３４】
2004067637.tif 000022
【００９１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物　２．８７ｇを得た。反応の変換率はＧＣにより決定し、９８％であった。粗生成物を１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量したところ、目的生成物が１．３２ｇ含まれていた。保護から脱保護までのトータルの収率は５２％であった。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルチャートは実施例１で得られたものと同じであった。
［実施例３］
トルエン　２００ｍｌに、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン　５．９８ｇ（２６．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、エチレングリコール　５．００ｇ（８０．５５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物　０．５１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で１８時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９３】
【化３５】
2004067637.tif 000023
【００９４】
で示されるアセタールの粗生成物　７．４３ｇを得た。収率は定量的であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３）：３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
耐圧ガラス容器に、第一工程の保護で製造したアセタールの粗生成物の一部　５．４４ｇ（１９．６７ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と３０％ＭｅＯＫのメタノール溶液　４７．６９ｇ（２０４．０１ｍｍｏｌ、１０．３７ｅｑ）を加え、１４０℃で３４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９５】
【化３６】
2004067637.tif 000024
【００９６】
で示されるエーテルの粗生成物　５．２１ｇを得た。反応の変換率と選択性はＧＣにより決定し、それぞれ５２％、８８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルチャートは実施例１で得られたものと同じであった。
【００９７】
メタノール　１０．２ｍｌに、第二工程の置換反応で製造したエーテルの粗生成物の全量　５．２１ｇ（１９．６７ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と６Ｎ塩酸　１０．２０ｍｌ（６１．２０ｍｍｏｌ、３．１１ｅｑ）を加え、室温で３８時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９８】
【化３７】
2004067637.tif 000025
【００９９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物　４．１８ｇを得た。反応の変換率はＧＣにより決定し、９９％であった。粗生成物を１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量したところ、目的生成物が１．５５ｇ含まれていた。保護から脱保護までのトータルの収率は３６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルチャートは実施例１で得られたものと同じであった。
【０１００】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法を提供する。