(57)【要約】【解決手段】クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した水溶液に、適当なｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等を配合することにより、液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整することを特徴とする点眼剤に関する。【効果】本発明により、保存によるクロモグリク酸ナトリウムに起因する濁りや沈殿を生じることなく、更にはクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウム両成分の残存率を長期に渡り高く維持する極めて安定な点眼剤を提供することが可能となった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを含有し、液性がｐＨ７．０〜８．０  である点眼剤。
【請求項２】
クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを含有し、液性がｐＨ７．３〜７．７  である点眼剤。
【請求項３】
クロモグリク酸ナトリウムの配合量が０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または２に記載の点眼剤。
【請求項４】
アズレンスルホン酸ナトリウムの配合量が０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１または２に記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合する点眼剤に関する。詳しくは、液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整し、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した長期間安定な点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロモグリク酸ナトリウムは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞からのヒスタミンやＳＲＳ−Ａ等の化学伝達物質の遊離を抑制することにより、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが知られており、点鼻剤、点眼剤等の外用液剤に用いられている。従来、クロモグリク酸ナトリウムを配合した点眼剤に関しては、抗ヒスタミン剤及び血管収縮剤と同時に配合することにより、アレルギー性の諸症状を早期に飛躍的に改善できる局所投与剤に関する技術（特開平６−３３６４２９）、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及び清涼化剤を同時に配合し、点眼時の眼痛を改善して鎮痒効果を高めた点眼剤に関する技術（ＷＯ９８／１３０４０、ＷＯ００／１６７７１及び特開２００１−９７８６１）、塩化ベンザルコニウム等の薬剤との反応による懸濁や沈殿生成を非イオン性界面活性剤等で防止する技術（特開昭６２−２９２７１９及び特開昭６３−２５５２２１）等が開示されている。更に、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを配合した点眼剤が市販されているが、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤に関する技術は知られていない。また、クロモグリク酸ナトリウムを含む水性製剤は、製造時及び保存により、濁りや沈殿を生じやすいことが知られており、更に製剤の液性によっては、目に対する刺激の増加や沈殿物を生じる問題点がある等、適正な液性の設定は製剤設計上、重要な課題であった。
一方、アズレン誘導体の起源はキク科植物のカミツレであり、古来より消炎作用を有する薬として知られていた。グアイアズレンにスルホン基を導入して得られたアズレンスルホン酸ナトリウムは水に可溶の抗炎症剤で、胃炎の治療、粘膜組織等の炎症疾患の治療の目的で、内科、眼科、咽喉科等の領域で広く使用されている。アズレンスルホン酸ナトリムは、眼科用薬製造（輸入）承認基準（昭和６１年７月２９日薬発第６２３号薬務局長通知）にも収載され、抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮剤である塩酸テトラヒドロゾリン、抗炎症剤イプシロンカプロン酸、角膜保護剤コンドロイチン硫酸ナトリウム等との配合点眼剤が市販されている。しかしながら、上述の如く、アズレンスルホン酸ナトリウムとクロモグリク酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は知られていない。アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する点眼剤は、熱または光によって酸化分解を受けやすく、含量の低下や性状の変化（退色）が生じる等、非常に不安定である。通常、市販されているアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する点眼剤は、一次包装としてプラスチック製密封容器を使用し、当該プラスチック製密封容器を脱酸素剤と共にピロー包装し、酸化分解を抑制しているが、長期に渡る安定性の維持に関しては十分ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
クロモグリク酸ナトリウムの抗アレルギー作用とアズレンスルホン酸ナトリウムの抗炎症作用を同時に併せ持つ点眼剤は、花粉症等のアレルギー症状の患者に極めて有用と考えられた。しかしながら、上述の如く、クロモグリク酸ナトリウムを含む水性製剤は濁りや沈殿を生じ易く、更に酸化分解を受けやすいアズレンスルホン酸ナトリウムの性質が相重なり、両成分を同時に配合し、長期間安定な点眼剤を得ることは困難であった。本発明者らは、アレルギー性眼疾患に悩む多数の患者の要望に答えるべく、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した長期間安定な点眼剤を提供することを目的とし、鋭意、研究を行った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した水溶液を特定の液性に調整することにより、長期間安定な点眼剤を得ることに成功した。すなわち、本発明はクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムと共に、適当なｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等を配合し、液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整することにより、保存時のクロモグリク酸ナトリウムに起因する濁りや沈殿を生じることなく、更にはクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウム両成分の残存率を長期に渡り高く維持する極めて安定な点眼剤を提供することを可能としたものである。
【０００５】
本発明で用いられるクロモグリク酸ナトリウムの配合量は０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは１．０〜２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００６】
また、本発明で用いられるアズレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）である。
【０００７】
液性を調整する成分は、本発明を達成することができる成分であれば特に限定されないが、通常、点眼剤に用いられるｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等の１種以上を用いる。ｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤は、例えばホウ酸、ホウ砂、リン酸ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。上述のｐＨ緩衝剤１種以上を滅菌精製水に溶解し、次いでクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを添加溶解し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解し、ｐＨ調節剤を用いて液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整する。必要に応じて濾過滅菌等の滅菌処理を行い、プラスチック製点眼剤容器に充填、施栓後、好ましくは当該プラスチック製点眼容器を脱酸素剤と共にピロー包装する。このようにして得られた点眼剤は調製直後または長期保存によっても濁りや沈殿を生じることなく、更にクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの両成分の残存率を長期に渡り高く維持するものである。
【０００９】
本発明の点眼剤には、必要に応じてエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤、パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等の防腐剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン等の消炎成分、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン等の充血除去成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜を保護する成分、メントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤も添加することができる。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
ホウ酸１．５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１２】
実施例２
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０４ｇ、ブドウ糖０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬ及び予めエタノール０．２ｍＬに溶解したＬ−メントール０．００３ｇを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．４に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレンフィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１３】
実施例３
パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素ナトリウム０．０６ｇ、リン酸二ナトリウム０．１４ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを７．３に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１４】
実施例４
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇ及び塩酸ナファゾリン０．００３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを７．６に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１５】
実施例５
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．７に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１６】
実施例６
Ｌ−グルタミン酸０．２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにクロモグリク酸ナトリウム５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１７】
実施例７
ホウ酸１．４ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０３ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．４ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇを溶解しした後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを８．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１８】
比較例１
ホウ酸１．５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
【００１９】
比較例２
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０４ｇ、ブドウ糖０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬ及び予めエタノール０．２ｍＬに溶解したＬ−メントール０．００３ｇを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例２と同様に操作して点眼剤とした。
【００２０】
比較例３
パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素ナトリウム０．０６ｇ、リン酸二ナトリウム０．１４ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを８．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例３と同様に操作して点眼剤とした。
【００２１】
比較例４
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇ及び塩酸ナファゾリン０．００３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを８．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
【００２２】
比較例５
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリム０．０１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを９．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例５と同様に操作して点眼剤とした。
【００２３】
比較例６
Ｌ−グルタミン酸０．２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにクロモグリク酸ナトリウム５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例６と同様に操作して点眼剤とした。
【００２４】
比較例７
ホウ酸１．４ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０３ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．４ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇを溶解しした後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例７と同様に操作して点眼剤とした。
【００２５】
試験例
実施例１〜７及び比較例１〜７の製造直後並びに４０℃相対湿度７５％条件下、２箇月間、４箇月間及び６箇月間保存後に対する安定性試験を行った。安定性試験の項目は、１）外観評価、２）クロモグリク酸ナトリウムの定量及び３）アズレンスルホン酸ナトリウムの定量とし、それぞれの結果を表１、表２及び表３に示した。これらの安定性試験結果より、４０℃相対湿度７５％条件下、２、４及び６箇月間保存後に、懸濁又は沈殿を認めずかつクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリムの定量値（残存率）が９０％以上の点眼剤を安定性試験に適合と判定し、その安定性試験判定結果を表４に示した。なお、クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの定量は逆相分配高速液体クロマトグラフ法により点眼剤中のそれぞれの成分含量を測定した後、以下の式より残存率を算出した。
2004352667.tif 000002
【００２６】
【表１】
2004352667.tif 000003
【００２７】
【表２】
2004352667.tif 000004
【００２８】
【表３】
2004352667.tif 000005
【００２９】
【表４】
2004352667.tif 000006
【００３０】
表１〜表４より明らかなように、実施例は４０℃相対湿度７５％条件下、２、４及び６箇月間保存後に、懸濁又は沈殿を認めずかつクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が９０％以上であり、安定性試験に適合した。比較例は、懸濁又は沈殿を認めたか、或いはクロモグリク酸ナトリウムまたはアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が９０％未満であり、安定性試験の判定は不適であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明は、従来困難であったクロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤の長期に渡る安定化を実現したものであり、アレルギー性眼疾患の患者に極めて有用な点眼剤である。