(57)【要約】【課題】環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体を提供する。【解決手段】一般式（５）【化１】2004067673.tif 000050［Ｇ１：アルキレン、　Ｒ１：チオール基の保護基、Ｒ２：水素又はアミノ基の保護基、Ａｒ：アリール等］で表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004067673.tif 000031
［式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【化２】
2004067673.tif 000032
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物と反応させて一般式（３）
【化３】
2004067673.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｘ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【化４】
2004067673.tif 000034
［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を反応させることにより、一般式（５）
【化５】
2004067673.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、得られた化合物（５）について、基Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【化６】
2004067673.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１において、Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項において、Ｘ１及びＸ２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法。
【請求項７】
一般式（５）
【化７】
2004067673.tif 000037
［式中、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ１はチオール基の保護基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、下記置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、下記置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］で表される化合物。
【請求項８】
請求項７において、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である化合物。
【請求項９】
請求項７又は請求項８において、Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである化合物。
【請求項１０】
請求項７において、下記より選択されるいずれか１つの化合物：
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・１−アリル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アリル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール
・１−ベンジル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、及び
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール。
【請求項１１】
一般式（５）
【化８】
2004067673.tif 000038
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］について、基Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【化９】
2004067673.tif 000039
［式中、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法。
【請求項１２】
請求項１１において、Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。
【請求項１３】
請求項１１又は請求項１２において、Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。
【請求項１４】
請求項１１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法。
【請求項１５】
請求項１１乃至請求項１４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法。
【請求項１６】
一般式（１）
【化１０】
2004067673.tif 000040
［式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【化１１】
2004067673.tif 000041
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物を反応させて一般式（３）
【化１２】
2004067673.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｘ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【化１３】
2004067673.tif 000043
［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を作用させることにより、一般式（５）
【化１４】
2004067673.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法。
【請求項１７】
請求項１６において、Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。
【請求項１８】
請求項１６又は請求項１７において、Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。
【請求項１９】
請求項１６乃至請求項１８から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法。
【請求項２０】
請求項１６乃至請求項１９から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法。
【請求項２１】
請求項１６乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、Ｘ１及びＸ２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法。
【請求項２２】
実質的に下記第三工程、第四工程及び第五工程からなることを特徴とする下記一般式（９）
【化１５】
2004067673.tif 000045
（式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、
Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ６は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
ｎは１又は２を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法
｛ここで、第三工程は、一般式（５）
【化１６】
2004067673.tif 000046
［式中、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示し、Ｒ１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］について、Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【化１７】
2004067673.tif 000047
［式中、Ｇ１、Ｒ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第四工程は、第三工程で得られた一般式（６）の化合物を酸化して、一般式（７）
【化１８】
2004067673.tif 000048
［式中、Ｇ１、Ｒ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第五工程は、第四工程で得られた一般式（７）の化合物のアミノ基が保護されている場合はこれを除去し、次いで、一般式（８）
【化１９】
2004067673.tif 000049
［式中、Ｒ５及びＲ６は前述したものと同意義を示し、Ｙは脱離基を示す。］を有する化合物と反応させて前記一般式（９）を有する化合物を製造する工程である。｝
【請求項２３】
請求項２２において、Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。
【請求項２４】
請求項２２又は請求項２３において、Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。
【請求項２５】
請求項２２乃至請求項２４から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法。
【請求項２６】
請求項２２乃至請求項２５から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法。
【請求項２７】
請求項２２乃至請求項２６から選択されるいずれか１項において、Ｙがハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基である方法。
【請求項２８】
請求項２２乃至請求項２７から選択されるいずれか１項において、ｎが２である方法。
【請求項２９】
請求項２２乃至請求項２８から選択されるいずれか１項において、Ｒ５が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである方法。
【請求項３０】
請求項２２乃至請求項３１から選択されるいずれか１項において、Ｒ６が１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は環状チオエーテルの新規な製造方法に関連し、特に、環状チオエーテルを製造するための新規な化合物、その製造法及び使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
環状チオエーテル類の合成法は、次のような方法が知られている。
【０００３】
Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　４１，　２６２８（１９７６）（非特許文献１）は、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンにチオウレアを反応させ、加水分解により（２−ブロモフェニル）メタンチオールとし、ブチルリチウムを用いたリチウムハロゲン交換の後、ケトン（ＧはＮＭｅまたはＣＨ２）と反応させメルカプトアルコールとし、最後に硫酸を用いた脱水反応により環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００４】
【化２０】
2004067673.tif 000002
【０００５】
（上記式中、Ｂｕはｎ−ブチルであり、Ｇは＞ＣＨ２又は＞ＮＣＨ３である。）
特開平１０−１８２６４９（特許文献１）は、（２−ブロモフェニル）メタノールの水酸基をメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドにより脱離基に変換し、次いでアセチルチオ基に変換した後、加水分解してアセチル基を除去することにより（２−ブロモフェニル）メタンチオールとし、ブチルリチウムと反応させてリチウムハロゲン交換を行った後、ケトンと反応させてアルコール化合物とし、さらに脱水反応により環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００６】
【化２１】
2004067673.tif 000003
【０００７】
（上記式中、Ａｃはアセチルであり、Ｂｕはｎ−ブチルであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒはメチル又はｐ−トリルである。）
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，　４６，　２４２（１９９８）（非特許文献２）は、（２−ブロモフェニル）メタンチオール又は２−（２−ブロモフェニル）エタンチオールとブチルリチウムとを反応させてリチウムハロゲン交換を行い、次いでケトンと反応させてメルカプトアルコールとし、さらにトリフルオロ酢酸を用いた脱水反応を行なって環状チオエーテルを合成する方法を開示している。
【０００８】
【化２２】
2004067673.tif 000004
【０００９】
（上記式中、Ｂｕはｎ−ブチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｍは１又は２である。）
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．の方法における出発原料である（２−ブロモフェニル）メタンチオールは、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンとチオウレア又はその誘導体とを反応させた後、加水分解することにより合成されることが知られており（非特許文献３及び非特許文献４参照）、少なくとも２工程を要する。これらの方法においては、２当量の有機リチウム試剤を必要とする（即ち、コストが高い）、工程数が多く合成収率が低いという問題があり、いずれの方法も経済的な観点から工業的な環状チオエーテルの製法には適さないものであった。
【００１０】
【特許文献１】
特開平１０−１８２６４９
【非特許文献１】
Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　４１，　２６２８（１９７６）
【非特許文献２】
Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，　４６，　２４２（１９９８）
【非特許文献３】
Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　７８，　６６６（１９５６）
【非特許文献４】
Ｔ．Ａｎｎａｌｉｓａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆａｒｍａｃｏ，　４５，　６１７（１９９０）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、これらの問題を解決し、環状チオエーテル類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究を行った結果、下記一般式（３）及び（５）の化合物を経由することにより、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チオエーテル類が得られることを見出し本発明を完成した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）　一般式（１）
【００１３】
【化２３】
2004067673.tif 000005
【００１４】
［式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【００１５】
【化２４】
2004067673.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物と反応させて一般式（３）
【００１７】
【化２５】
2004067673.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｘ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【００１９】
【化２６】
2004067673.tif 000008
【００２０】
［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を反応させることにより、一般式（５）
【００２１】
【化２７】
2004067673.tif 000009
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、得られた化合物（５）について、基Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００２３】
【化２８】
2004067673.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（２）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（３）Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（４）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法、（５）Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、及び
（６）Ｘ１及びＸ２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。
更に、本発明は、
（７）　一般式（５）
【００２５】
【化２９】
2004067673.tif 000011
【００２６】
［式中、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ１はチオール基の保護基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、下記置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、下記置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］で表される化合物に関する。
上記のうち、好適な化合物は、
（８）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である化合物、及び
（９）Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである化合物であり、
特に好適な化合物は、
（１０）下記より選択されるいずれか１つの化合物である：
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・１−アリル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アリル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、及び
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール。
更に、本発明は、
（１１）　一般式（５）
【００２７】
【化３０】
2004067673.tif 000012
【００２８】
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］について、基Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００２９】
【化３１】
2004067673.tif 000013
【００３０】
［式中、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（１２）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（１３）Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１４）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法、及び
（１５）Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法である。
更に、本発明は、
（１６）　一般式（１）
【００３１】
【化３２】
2004067673.tif 000014
【００３２】
［式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ｘ１及びＸ２は、同一もしくは異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる。］を有する化合物を、一般式（２）
【００３３】
【化３３】
2004067673.tif 000015
【００３４】
［式中、Ｒ１は、チオール基の保護基を示す。］を有する化合物を反応させて一般式（３）
【００３５】
【化３４】
2004067673.tif 000016
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｘ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（４）
【００３７】
【化３５】
2004067673.tif 000017
【００３８】
［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物（４）を作用させることにより、一般式（５）
【００３９】
【化３６】
2004067673.tif 000018
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（１７）Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
（１８）Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１９）Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法、
（２０）Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、及び
（２１）Ｘ１及びＸ２が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。
更に、本発明は、
（２２）　実質的に下記第三工程、第四工程及び第五工程からなることを特徴とする下記一般式（９）
【００４１】
【化３７】
2004067673.tif 000019
【００４２】
（式中、ＡｒはＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基、又は、置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、
Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ６は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
ｎは１又は２を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法
｛ここで、第三工程は、一般式（５）
【００４３】
【化３８】
2004067673.tif 000020
【００４４】
［式中、Ｇ１及びＡｒは前述したものと同意義を示し、Ｒ１は、チオール基の保護基を示し、Ｒ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］について、Ｒ１を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をアミノ基の保護基で保護して、一般式（６）
【００４５】
【化３９】
2004067673.tif 000021
【００４６】
［式中、Ｇ１、Ｒ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第四工程は、第三工程で得られた一般式（６）の化合物を酸化して、一般式（７）
【００４７】
【化４０】
2004067673.tif 000022
【００４８】
［式中、Ｇ１、Ｒ２及びＡｒは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を製造する工程であり、
第五工程は、第四工程で得られた一般式（７）の化合物のアミノ基が保護されている場合はこれを除去し、次いで、一般式（８）
【００４９】
【化４１】
2004067673.tif 000023
【００５０】
［式中、Ｒ５及びＲ６は前述したものと同意義を示し、Ｙは脱離基を示す。］を有する化合物と反応させて前記一般式（９）を有する化合物を製造する工程である。｝
に関する。
【００５１】
上記のうち好適な方法は、
Ａｒが、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、
Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基である方法、
Ｒ２が、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルである方法、
Ｙがハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基である方法、
ｎが２である方法、
Ｒ５が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである方法、及び
Ｒ６が１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法である。
本発明を特定するために用いられている「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」、「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」、「ハロゲン原子」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」、「チオール基の保護基」、「アミノ基の保護基」、「水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」、「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」及び「脱離基」なる語もしくは句は、それぞれ、以下のように定義される。
Ａｒの定義における、「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基」の「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」部分は、例えば、フェニル、ナフチル、フェナンスリル又はアントラセニルであり得、好適には、フェニル又はナフチルであり、最適にはフェニルである。
【００５２】
尚、上記「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基）と縮環していてもよく、そのような基としては、例えば、５−インダニルなどを挙げることができる。
【００５３】
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至４個の基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基であり、より更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリール基である。
Ａｒの定義における、「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」の「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」部分は、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はアゼピニルであり得、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルのような、１若しくは２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロアリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニルである。
【００５４】
尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」は、他の環式基［例えば、Ｃ６−Ｃ１４アリール基（好適には、Ｃ６−Ｃ１０アリール基）又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基）］と縮環していてもよく、そのような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、又はテトラヒドロイソキノリルであり得る。
【００５５】
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至２個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、より更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオから選択される１乃至３個の基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである。Ｇ１の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレンのような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。
Ｘ１及びＸ２の定義における「ハロゲン原子」、及び、「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチルのような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり、特に好適には、メチル、エチル又はプロピルである。
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである。
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に硫黄原子が結合した基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオであり、特に好適には、メチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオである。
Ｒ１の定義における「チオール基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にチオール基の保護基として使用される基であり、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル又は１，１−ジメチルブチルのようなＣ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；アリル、又は１−メチル−２−プロペニルのようなＣ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル又はヘンエイコサノイルのようなＣ１−Ｃ２１アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルのようなＣ２−Ｃ４ハロゲノアルカノイル基；メトキシアセチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルカノイル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル又は２−ナフトイルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル又は４−クロロベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０ハロゲノアリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル又はｐ−トルオイルのようなＣ１−Ｃ４アルキル化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；ｐ−アニソイル基のようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル又は４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル又は２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；４−フェニルベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０アリール化Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル又は４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又はｔｅｒｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル又はビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ１−Ｃ４ハロゲノアルコキシメチル基；１−メトキシ−１−メチルエチル、１−エトキシエチル又は１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化エチル基；ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−ナフチル（ジフェニル）メチルのような、１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ジフェニル（ｐ−トリル）メチル、トリ（ｐ−トリル）メチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されたアリール環を１つ以上有するトリアリールメチル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル又は４−シアノベンジルのような、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルようなＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ５アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ４アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいＣ７−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基；或いは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル又はジイソプロピルフェニルシリルのようなシリル基であり得、好適には、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基であり、更に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル又は４−メトキシベンジルであり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル又はトリフェニルメチルである。
Ｒ２の定義における「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にアミノ基の保護基として使用される基であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル又はヘキサノイルのようなＣ１−Ｃ６アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、３−フルオロプロピオニル、４，４−ジクロロブチリル、メトキシアセチル、ブトキシアセチル、エトキシプロピオニル又はプロポキシブチリルのような、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルカノイル基；アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル又はイソクロトノイルのような不飽和Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、６−クロロ−１−ナフトイル、ｐ−トルオイル、４−プロピルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、６−エチル−１−ナフトイル、ｐ−アニソイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル、６−エトキシ−１−ナフトイル、２−エトキシカルボニルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル、６−メトキシカルボニル−１−ナフトイル、４−フェニルベンゾイル、４−フェニル−１−ナフトイル、６−１−ナフチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル又は６−ニトロ−１−ナフトイルのような、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル又はニトロで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリ−ルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、クロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−フルオロプロポキシカルボニル、２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、４−（トリプロピルシリル）ブトキシカルボニル又は３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロポキシカルボニルのような、ハロゲン又はトリＣ１−Ｃ４アルキルシリルで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル又は２−ペンテニルオキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ５アルケニルオキシカルボニル基；メチル、エチル、プロピル、イソプルピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１，１，２−トリメチルプロピルのようなＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；アリル又は１−メチル−２−プロペニルのようなＣ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−ナフチルジフェニルメチルのような、１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル；ジフェニル（ｐ−トリル）メチル、トリ（ｐ−トリル）メチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されたアリール環を１つ以上有するトリアリールメチル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−ブロモベンジル又は４−シアノベンジルのような、１乃至３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、９−アンスリルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、メトキシ又はニトロで置換されてもよいＣ７−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル若しくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル若しくはペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基；或いはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル若しくは４−ニトロベンゼンスルホニルのようなアリ−ルスルホニル基であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；４−ニトロベンジルオキシカルボニル；又はアリールスルホニル基であり、更に好適には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、特に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１−フェニルエチルである。
Ｒ５の定義における「水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
Ｒ５の定義における「水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
Ｙの定義における「脱離基」は、求核置換反応の際に使用される脱離基であれば特に限定はないが、例えば、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり得、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、アリールスルホニルオキシ基である。
一般式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）における略号、即ち、Ａｒ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、それぞれ上記に定義された通りであるが、好適な基は以下の通りである。
【００５６】
Ａｒは、好適には、フェニル、置換基群αから選択される基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルであり、更に好適には、フェニル、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニルであり、特に好適には、フェニルである。
【００５７】
置換基群αは、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基及びＣ１−Ｃ４アルキルチオ基からなり、更に好適には、メチル、エチル、メトキシ及びメチルチオからなる。
【００５８】
Ｇ１は、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。
【００５９】
Ｒ１は、好適には、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ７−Ｃ１５アラルキル基であり、更に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル又は４−メトキシベンジルであり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル又はトリフェニルメチルである。
【００６０】
Ｒ２は、好適には、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基；トリフルオロアセチル；メトキシアセチル；ベンゾイル；１−ナフトイル；２−ナフトイル；アニソイル；ニトロベンゾイル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルボニル；２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ビニルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；Ｃ３−Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；１乃至３個のＣ６−Ｃ１０アリール及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル；又はニトロベンジルオキシカルボニルであり、更に好適には、水素原子；ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、特に好適には水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル又は１−フェニルエチルである。
Ｒ５は、好適には、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルであり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
Ｒ６は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
Ｘ１及びＸ２は、好適には、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、それぞれ臭素原子である。
ｎは、好適には、２である。
また、前記一般式（５）で表される化合物のうち、好適な化合物は、下記から選択される１つの化合物である、
ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・エチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・メチル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・ベンジル　４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、
・１−アリル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アリル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール、
・１−ベンジル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、
・１−アセチル−４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール、
・４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、及び
・４−（２−［［（１，１−ジメチルプロピル）チオ］メチル］フェニル）ピペリジン−４−オール。
【００６１】
【発明の実施の形態】
本発明の環状チオエーテルの製造方法は下記第一工程、第二工程及び第三工程に従って実施される。
【００６２】
【化４２】
2004067673.tif 000024
【００６３】
［式中、Ａｒ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は前述したものと同意義を示す。］第一工程は不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アリール化合物（１）とチオール化合物（２）とを反応させ、化合物（３）を製造する工程である。
【００６４】
使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；或いは水と、上記「脂肪族炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「アミド類」、「アルコール類」もしくは「ニトリル類」の混合物であり得、好適にはアルコール類；水；又は水とアルコール類の混合物であり、さらに好適にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合物である。
【００６５】
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；或いはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン−５（ＤＢＣＯ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルピロリジンのような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化ナトリウムが用いられる。これらの塩基は、所望により、水溶液の形態で反応に加えてもよい。
【００６６】
使用される塩基の量は、好適には、上記ハロゲン化アリール化合物（１）１当量に対して０．５乃至１０当量（好適には、０．８乃至２当量）である。
【００６７】
使用される上記チオール化合物（２）の量は、好適には、上記ハロゲン化アリール化合物（１）１当量に対して０．５乃至５当量（更に好適には、０．８乃至１．５当量）である。
【００６８】
反応温度は、通常、−８０乃至１００℃（好適には−２０乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間（好適には０．５時間乃至４時間）である。
【００６９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００７０】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００７１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第二工程は化合物（３）と有機金属試薬もしくは金属とを不活性溶媒中で反応させてカルバニオンを生じさせ、次いで、その反応混合物とケトン化合物（４）とを反応させて化合物（５）を製造する工程である。
【００７２】
使用される不活性溶媒は、反応を害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；或いはこれらの混合物であり得、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれらの混合物であり、更に好適にはヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物である。
【００７３】
カルバニオンを生じさせるために使用される有機金属試剤は、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機リチウム類；並びに、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド及びブチルマグネシウムクロリドのようなグリニア試薬類であり得、好適には有機リチウム類であり、更に好適にはブチルリチウム又はヘキシルリチウムである。使用される有機金属試剤の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に好適には０．８乃至１．５当量、特に好適には０．９乃至１．１当量）である。
【００７４】
カルバニオンを生じさせるために使用される金属は、例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、マグネシウム（Ｍｇ）、銅（Ｃｕ）、又は亜鉛（Ｚｎ）であり得、好適にはリチウム又はマグネシウムである。使用される金属の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に好適には、０．８乃至２．２当量、特に好適には、０．９乃至２当量）である。
【００７５】
化合物（３）と有機金属試剤とを反応させる場合、反応温度は、好適には、−１００乃至１００℃（更に好適には、−８０乃至−２０℃）であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常１分乃至２０時間であり、好適には５分乃至３時間である。
【００７６】
化合物（３）と金属とを作用させる場合、反応温度は、好適には、−８０乃至１００℃（更に好適には、−１０乃至８０℃）であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には１時間乃至４時間である。
【００７７】
使用される上記ケトン化合物（４）の量は、好適には、化合物（３）１当量に対し、０．５乃至１０当量（更に、好適には０．８乃至１．５当量）である。
【００７８】
後段の反応において上記ケトン化合物（４）を加える場合の反応温度は、好適には、−１００乃至１００℃（更に好適には、−８０乃至−２０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至１０時間であり、好適には０．５乃至２時間である。
【００７９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００８０】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００８１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
第三工程は、酸の存在下、化合物（５）のチオールの保護基を除去し、次いで脱水反応を行い、環状チオエーテル化合物（６）を製造する工程である。
【００８２】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素、ヨウ化水素酸又は硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸のような有機酸；或いは、これらの無機酸及び有機酸の混合物であり、無機酸としては、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸又は硫酸が用いられ、有機酸としては、好適には、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸（更に好適には、トリフルオロ酢酸）が用いられる。また、無機酸と有機酸の混合物を用いる場合は、有機酸として酢酸も好適に用いられる。
【００８３】
無機酸を使用する場合、その量は、化合物（５）１当量に対して、３乃至５０当量（好適には、５乃至３０当量）である。有機酸を使用する場合、その量は、化合物（５）１当量に対して、３乃至５０当量（好適には、５乃至２０当量）である。無機酸と有機酸の混合物を用いる場合、これらの比率は特に制限されないが、好適には、化合物（５）１当量に対して、無機酸３乃至５０当量（好適には、５乃至３０当量）、有機酸３乃至５０当量（好適には、５乃至２０当量）が組み合せて用いられる。
【００８４】
反応温度は、通常、０乃至１５０℃（好適には、８０乃至１２０℃）で実施され、反応時間は、反応温度当によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には５時間乃至２０時間である。
尚、本工程でチオールの保護基（Ｒ１）を除去する段階で、アミノ基の保護基も除去される場合がある。そのような場合は、上記脱水反応終了後、所望により、定法に準じて保護化することができ、例えば以下の方法１乃至３に従って実施することができる。
＜方法１＞
方法１は、一般式：Ｒ３−Ｙ’を有する化合物、又は、一般式：Ｒ４−Ｏ−Ｒ４を有する化合物［式中、Ｒ３は、Ｒ２の定義における「アミノ基の保護基」であり、Ｒ４は、「アミノ基の保護基」として前記した「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」、「ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルカノイル基」、「不飽和Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基」、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル又はニトロで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリ−ルカルボニル基」、「ハロゲン又はトリＣ１−Ｃ４アルキルシリルで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニルオキシカルボニル基」、「メトキシ又はニトロで置換されてもよいＣ７−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基」、又は「メタンスルホニルもしくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基」、「トリフルオロメタンスルホニルもしくはペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基」であり、Ｙ’は、脱離基を示すが、斯かる脱離基は、通常、求核置換反応の際に用いられる脱離基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシもしくはトリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基であり、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、塩素原子又は臭素原子である。］の０．５乃至４当量（好適には、０．８乃至２当量）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。
【００８５】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒である。
【００８６】
使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機アミン類である。
【００８７】
尚、４−ジメチルアミノピリジン及び４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【００８８】
反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する溶媒の還流温度であり、好適には、０℃乃至室温である。
【００８９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、１時間乃至１日間である。
【００９０】
一般式Ｒ３−Ｙ’を有する化合物の具体例としては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルブロミド、バレリルクロリドもしくはヘキサノイルクロリドのような脂肪族アシルハライド；メトキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニルクロリド、ブトキシカルボニルクロリドもしくはヘキシルオキシカルボニルクロリドのような低級アルコキシカルボニルハライド、又はベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミドもしくはナフトイルクロリドのようなアリールカルボニルハライドのようなアシルハライド類；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、メチルジフェニルシリルクロリドもしくはトリフェニルシリルクロリドのようなシリルハライド類；シリルハライド類に対応するシリルトリフルオロメタンスルホネ−ト類；ベンジルクロリドもしくはベンジルブロミドのようなアラルキルハライド類；メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライド類；或いはｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドのようなアリールスルホニルハライド類であり得る。
【００９１】
一般式：Ｒ４−Ｏ−Ｒ４を有する化合物は、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水バレリル酸、又は無水ヘキサン酸のような脂肪族カルボン酸無水物；無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなハロゲノ低級アルカンスルホン酸無水物；或いは、ギ酸と酢酸のような混合酸無水物であり得る。
＜方法２＞
方法２は、一般式：Ｒ４−ＯＨを有する化合物（式中、Ｒ４は、前記と同意義を示す。）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類；或いは、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類である。
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
使用される縮合剤は、例えば、
（１）ジエチルホスホリルシアニドもしくはジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ；
（２）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ；又は、前記カルボジイミド類と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
（３）２，２’−ジピリジル　ジスルフィドもしくは２，２’−ジベンゾチアゾリル　ジスルフィドのようなジスルフィド類と、トリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（４）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル　カーボネート、又はＳ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（５）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドのようなホスフィニッククロリド類；
（６）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート又は１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（７）前記ホスフィン類と、アゾジカルボン酸ジエチルもしくは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステルもしくはアゾジカルボキシアミド類の組合せ；又は、前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ；（８）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（９）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（１０）４−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（１１）２−クロル−１−メチルピリジニウム　ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム　ハライド類；
（１２）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（１３）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレート類；
（１４）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（１５）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（１６）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（１７）トリメチルシリルクロリドもしくはトリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（１８）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと、上記塩基の組合せ；或いは
（１９）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類であり得、好適には、上記（１）である。
反応温度は、通常、−２０℃乃至８０℃であり、好適には、０℃乃至室温である。
【００９２】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
＜方法３＞
アミノ酸の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである場合は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤若しくはベンジルオキシカルボニル化剤と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることによって、窒素原子を保護することができる。
【００９３】
使用される不活性溶媒は、上記＜方法１＞において記載したのと同様の不活性溶媒である。
【００９４】
使用される塩基は、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基である。
【００９５】
使用されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤は、好適には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオールカルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は１，２，２，２−テトラクロロエチル　ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートであり得、更に好適には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
【００９６】
使用されるベンジルオキシカルボニル化剤は、好適には、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルシアニド又はジベンジルジカーボネートである。
【００９７】
反応温度は、通常、−２０℃乃至８０℃であり、好適には、０℃乃至室温で
ある。
【００９８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００９９】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１００】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【０１０１】
上記環状チオエーテル化合物（６）は、例えば、ＷＯ　９５／２８３８９及び米国特許第６１５９９６７号に開示されている方法により、ニューロキニン受容体拮抗剤に容易に導くことができるため、医薬の原料化合物として有用である。より詳細には、下記第四工程及び第五工程にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤を製造することができる。
【０１０２】
【化４３】
2004067673.tif 000025
【０１０３】
（式中、Ａｒ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びｎは前述したものと同意義を示す。）
第四工程は、不活性溶媒中、環状チオエーテル化合物（６）に酸化剤を反応させて、環状スルホキシド化合物（７）を製造する工程である。
【０１０４】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのような低級アルコール類、アセトン、エチルメチルケトンもしくはイソプロピルメチルケトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のような低級アルカン酸類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒であり得、更に好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、低級アルカン酸類、ケトン類、又は、水とそのような有機溶媒との混合溶媒である。
【０１０５】
使用される酸化剤は、スルフィドを酸化してスルホキシドを生成するものであれば特に限定はなく、例えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムもしくはペルオキソ二硫酸カリウムのような無機過酸化物；又はジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン、イソプロピルメチルジオキシラン、過ギ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドもしくはクメンヒドロペルオキシドのような有機過酸化物であり得、好適には、過酸化水素、過酢酸、ジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン、イソプロピルメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドのような過酸化物であり、更に好適には、過酸化水素又はジメチルジオキシランである。尚、酸化剤としてジメチルジオキシラン、エチルメチルジオキシラン又はイソプロピルメチルジオキシランを採用する場合には、対応するケトン及びペルオキシ一硫酸一カリウム（ＫＨＳＯ５）を用いて反応系内で調整することもできる。
【０１０６】
更に、不活性溶媒として、水又は含水溶媒を用いる場合には、塩素分子、臭素分子、塩化スルフリル若しくは次亜塩素酸ナトリウムのような無機ハロゲン化合物；又はＮ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−クロロスクシンイミド，クロラミン−Ｔもしくはｔｅｒｔ−ブチルハイポクロリドのような有機ハロゲン化合物を用いることもできる。
【０１０７】
使用される酸化剤の量は、好適には、環状チオエーテル化合物（６）１当量に対し、０．１当量乃至２０当量（更に好適には、０．５当量から１．５当量）である。
【０１０８】
反応温度は、通常−２０乃至１００℃（好適には、０乃至１０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には１時間乃至６時間である。
【０１０９】
尚、本工程において、光学活性な環状スルホキシド化合物（７）を所望する場合、
（ａ）ラセミの環状スルホキシド化合物（７）について光学分割を行うか、又は（ｂ）化合物（６）を直接不斉酸化することによりそのような光学活性体を得ることができる。
（ａ−１）　ジアステレオマー法によって光学分割を行う場合には、ラセミの環状スルホキシド化合物（７）がアミノ基の保護基を有する場合はこれを除去した後、適当な光学活性なカルボン酸を光学分割剤として用いて塩を形成させ、分別結晶化を行うことによって環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
【０１１０】
前段のアミノ基の保護基の除去は、周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【０１１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１１２】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【０１１３】
使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルアミン）である。
【０１１４】
反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１１５】
反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常５分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間である。
【０１１６】
光学分割を行うために使用される光学分割剤は、例えば、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸又はマンデル酸であり得、好適にはマンデル酸である。
【０１１７】
使用される溶媒は、特に限定はないが、好適には、アセトニトリルである。
【０１１８】
分割して得られた塩を、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて、フリー体として、水に溶解しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンのようなエ−テル類；ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；或いはアセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類など）で抽出し、環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
（ａ−２）　また、ラセミの環状スルホキシド化合物（７）を、光学分割用の担体を充填したカラムを用いたクロマトグラフィーに付すことによっても、環状スルホキシド化合物（７）の光学活性体を得ることができる。
（ｂ）　スルフィドからスルホキシドを得る不斉酸化については、光学活性な酸化剤や、光学活性なリガンドと酸化剤との組み合わせによる化学的手法及びパン酵母や微生物などを用いた生物的手法が知られている。このような不斉酸化は、例えば、下記の文献に記載されている。
【０１１９】
１）Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１８５　（１９８１）：
２）Ｋ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｕｌｆｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ：　Ｓ．Ｐａｔａｉ，　Ｚ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，　Ｃ．Ｊ．Ｍ．Ｓｔｉｒｌｉｎｇ．，　Ｅｄｓ．　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｌｔｄ．；　Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，　Ｅｎｇｌａｎｄ，　１９８８，　Ｃｈａｐｔｅｒ　３，　ｐｐ５５−９４：　Ｇ．Ｈ．Ｐｏｓｎｅｒ．，　ｉｂｉｄ．　Ｃｈａｐｔｅｒ　１６，　ｐｐ８２３−８４９：
３）Ｈ．Ｂ．Ｋａｇａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｙｎｌｅｔｔ　６４３　（１９９０）：
４）Ｈ．Ｂ．Ｋａｇａｎ，　”Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｕｌｆｉｄｅｓ”　ｉｎ　”Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”　１，　Ｏｊｉｍａ　Ｅｄ．　ＶＣＨ，　ｐｐ２０３−２２６　（１９９３）：
５）Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１１４，　１４２８　（１９９２））。
【０１２０】
これらの中で、特に、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓらによって報告されている（３’Ｓ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（フェニルスルホニル）（３，３−ジクロロカンフォリル）オキサジリジン又は（＋）−［（８，８−ジメトキシカンフォリル）スルホニル］オキサジリジンを用いた不斉酸化が好適である。
【０１２１】
Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓらの方法に準じて不斉酸化を行う場合、使用される不活性溶媒は、好適には、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、シクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；或いはピリジンなどであり得る。
【０１２２】
反応温度は、例えば−５０℃乃至５０℃であり得、好適には、−２０℃乃至室温である。
【０１２３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり得、好適には２時間乃至１日間である。
第五工程は、環状スルホキシド化合物（７）がアミノ基の保護基を有する場合はそれを除去し、次いで、得られた化合物と化合物（８）とを反応させて化合物（９）を製造する工程である。
【０１２４】
アミノ基の保護基（Ｒ２）の除去は、第四工程のアミノ保護基の除去方法に準じて実施される。
【０１２５】
前段の反応で得られた化合物と化合物（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【０１２６】
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類、エ−テル類又はニトリル類であり、特に好適には、ニトリル類である。
【０１２７】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのような炭酸アルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリウム若しくは沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。
【０１２８】
反応温度は、例えば、０℃乃至１５０℃であり得、好適には、２０℃乃至１２０℃である。
【０１２９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、３０分間乃至４８時間であり得、好適には、１時間乃至１２時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【０１３０】
例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１３１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【０１３２】
更に、化合物（９）は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３３】
【実施例】
【０１３４】
【実施例１】ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
（ａ）１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン
【０１３５】
【化４４】
2004067673.tif 000026
【０１３６】
窒素気流下、４８％水酸化ナトリウム水溶液３６．５ｇ（４３８　ｍｍｏｌ）とメタノール４００ｍｌの混合液に、室温下、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン３６．６ｇ（４０６　ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に２−ブロモベンジルブロミド９９．５ｇ（３９８　ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液を４０℃以下で滴下した。４０℃で３０分間撹拌後、反応液にトルエン１０００ｍｌおよび水５００ｍｌを順次添加した。水層を分離し、有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌおよび水５００ｍｌで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、残査が３００ｍｌとなるまで溶媒を減圧留去し、次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．３９　（ｓ，　９Ｈ），　３．８９　（ｓ，　２Ｈ），　７．０８（ｄｔ，　Ｊ＝７．６　ａｎｄ　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２５　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４４　（ｄｄ，　Ｊ＝７．８　ａｎｄ　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５３　（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ）．
（ｂ）エチル　４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３７】
【化４５】
2004067673.tif 000027
【０１３８】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン５００ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液２５３．３ｍｌ（３９８　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で得た　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（３９８　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１５分間撹拌した後、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン７４．９ｇ（４３８　ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍｌ溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌ、トルエン３５０ｍｌを順次添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルエン２００ｍｌおよびヘプタン１０００ｍｌを添加し室温下１時間撹拌した。０乃至５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、粗エチル４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１０１ｇ（粗収率：７２．２％、純度：９６．４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．２８　（ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．８７−２．０７　（ｍ，　４Ｈ），　３．２２　（ｓ，　１Ｈ），　３．２５−３．４５　（ｍ，　２Ｈ），　３．９５−４．２５　（ｍ，　２Ｈ），　４．１６（ｓ，　２Ｈ），　４．１６　（ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１７−７．３０　（ｍ，　４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１４．５９，　３０．５６，　３２．３６，　３８．３０，　３９．６７，　４３．３３，　６１．０３，　７２．９０，　１２６．０７，　１２７．０９，　１２７．２４，　１３３．４３，　１３４．７９，　１４５．２０，　１５５．４５．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３５２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３Ｓ：　Ｃ，　６４．９２；　Ｈ，　８．３２；　Ｎ，　３．９８；　Ｓ，　９．１２．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６４．９０；　Ｈ，　８．３４；　Ｎ，　３．９８；　Ｓ，　９．１０．
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０１３９】
【化４６】
2004067673.tif 000028
【０１４０】
窒素気流下、４８％臭化水素酸２００ｍｌ（１．７７　ｍｏｌ）および酢酸３００ｍｌ（５．２４　ｍｏｌ）の混合液に、実施例１（ｃ）で得た粗エチル　４−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１００ｇ（２７４　ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、残査が２５０ｍｌとなるまで濃縮した後、水１００ｍｌおよびトルエン５００ｍｌを順次添加した。ｐＨが１３乃至１４となるまで２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、４０℃に加温後３０分間撹拌した。次いで１０℃以下に冷却した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６２．８ｇ（２８８　ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。３５乃至４０℃で更に３０分間撹拌した後、トルエン５００ｍｌを添加し水層を分離した。有機層を、１０％塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで２回洗浄した後、減圧下濃縮した。残査にメタノール２００ｍｌを添加し、還流下で３０分間加熱撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。０乃至５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート７９．５ｇ（粗収率：９１．５％、純度：９９．２％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ），　１．８０−１．９２　（ｍ，　２Ｈ），　２．０５　（ｄｔ，　Ｊ＝１３．０　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．８０−３．１３　（ｍ，　２Ｈ），　４．０５−４．３５　（ｍ，　２Ｈ），　４．１８　（ｓ，２Ｈ），　７．１４−７．２７　（ｍ，　４Ｈ）．
【０１４１】
【実施例２】４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール
【０１４２】
【化４７】
2004067673.tif 000029
【０１４３】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン２５　ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液１２．１　ｍｌ（１９．０　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で合成した　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（１９．０　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で５分間撹拌した後、１−エチル−４−ピペリドン２．６６ｇ（２０．９　ｍｍｏｌ）のトルエン１５　ｍｌ溶液を３０分かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液２５　ｍｌを添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液２５　ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルエン５　ｍｌおよびヘキサン３０　ｍｌを添加し氷冷下１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下４０℃で１５時間乾燥し、４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝−１−エチルピペリジン−４−オール２．８５　ｇ（粗収率：４８．８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．１３　（ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．９０−２．１０　（ｍ，　２Ｈ），　２．１８　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．９　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４７−２．５４　（ｍ，　２Ｈ），　２．５０　（ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７８−２．８７　（ｍ，　２Ｈ），　２．９３　（ｓ，　１Ｈ），　４．１９　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５−７．３８　（ｍ，　４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１１．６４，　３０．３６，　３１．６５，　３７．９９，　４２．６９，　４８．４１，　５１．８７，　７２．０１，　１２５．５７，　１２６．４８，　１２６．６３，　１３２．９１，　１３５．１８，　１４５．５７．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３０８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０１４４】
【実施例３】１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール
【０１４５】
【化４８】
2004067673.tif 000030
【０１４６】
窒素気流下、−７０℃以下に冷却したテトラヒドロフラン２５　ｍｌにブチルリチウム−ヘキサン溶液１２．１　ｍｌ（１９．０　ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで実施例１（ａ）で合成した　１−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］ベンゼン（１９．０　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１時間以上かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で５分間撹拌した後、１−ベンジル−４−ピペリドン４．００ｇ（２０．９　ｍｍｏｌ）のトルエン１５　ｍｌ溶液を３０分かけて−７０℃以下を保ちながら滴下した。同温で１時間撹拌した後、約−２０℃にまで昇温し、２０％塩化アンモニウム水溶液２５　ｍｌを添加した。水層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液２５　ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール４．５２　ｇ（収率：６４．４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．４１　（ｓ，　９Ｈ），　１．８８−１．９８　（ｍ，　２Ｈ），　２．１９　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．９　ａｎｄ　４．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．５７　（ｄｔ，　Ｊ＝１２．０　ａｎｄ　２．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７０−２．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．８２　（ｓ，　１Ｈ），　３．５８　（ｓ，　２Ｈ），　４．１７　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５−７．３５　（ｍ，　９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　３０．５４，　３２．０４，　３８．４４，　４２．９９，　４９．１０，　６３．００，　７２．５７，　１２５．９４，　１２６．６６，　１２６．７７，　１２６．８９，　１２７．９２，　１２８．９２，　１３３．１５，　１３５．０３，１３８．５１，　１４５．６７．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　３７０　［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（参考例１）
ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート　２−オキシド
塩化メチレン５０ｍｌおよびアセトン１５０ｍｌに、実施例１で得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１０．０ｇを添加し、０乃至５℃に冷却した。次に、ＯＸＯＮＥＴＭ１５．０ｇ（２４．４　ｍｍｏｌ）の水７５ｍｌ溶液を５℃以下で滴下し、０乃至５℃で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム一水和物１．７２ｇ（９．８　ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を添加し、２０乃至２５℃で３０分間撹拌した。塩化メチレン１００ｍｌ及び水１００ｍｌを添加し水層を分離した。有機層を水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチル　スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート　２−オキシド１０．５ｇ（粗収率１００％）を白色泡沫状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　１．５０　（ｓ，　９Ｈ），　１．６０−１．６６　（ｍ，　１Ｈ），　１．８６−１．９４　（ｍ，　１Ｈ），　２．１６−２．２４　（ｍ，　１Ｈ），　２．４０−２．４８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１０−３．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．０５（ｄ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１０−４．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．３７　（ｄ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２０−７．４０　（ｍ，　４Ｈ）．
（参考例２）
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
塩酸塩
（参考例２ａ）２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール
メタンスルフォネート
２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、ＥＸＡＭＰＬＥ　５１（ｄ））　５．６０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン２．８３ｍＬ（２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド５．６０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）及び、４−ジメチルアミノピリジン２４８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール５．６８ｇ（５４％）を得た。
【０１４７】
得られたアルコール体５．６８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン２．３ｍＬ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド１．０２ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して、標記化合物６．０９ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　２．１６−２．５２　（ｍ，　２Ｈ），　２．９５　（ｓ，　３Ｈ），　３．２３−４．０８　（ｍ，　６Ｈ），　４．１９−４．５６　（ｍ，　２Ｈ），　７．２９−７．７０　（ｍ，　３Ｈ），　７．７１−８．０５　（ｍ，　３Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　５９４　［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（参考例２ｂ）１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド　塩酸塩
（参考例２ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール　メタンスルフォネート４００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド４ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム１７０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６８ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド　塩酸塩（米国特許第６１５９９６７号明細書、ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ　６）　１９１ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１）により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド４０８ｍｇ（８４％）を得た。
【０１４８】
得られたフリー体４０８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて４Ｎ−塩酸ジオキサン０．７１ｍｌ（２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化を行い、標記化合物３６３ｍｇ（８５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ：　２．０３−２．１２　（ｍ，　１Ｈ），　２．２７−２．４２　（ｍ，　２Ｈ），　２．４７−２．５７　（ｍ，　１Ｈ），　２．６７−２．８１　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１−３．１０　（ｍ，　１Ｈ），　３．１６−３．３５　（ｍ，　３Ｈ），３．３８−４．１１　（ｍ，　８Ｈ），　４．１５　（ｄ，　Ｊ＝１７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．８６　（ｄ，　Ｊ＝１７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３６−７．４７　（ｍ，　４Ｈ），　７．４８−８．１８　（ｍ，　６Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　７１９　［（Ｍ＋Ｈ）＋、フリー体］．
【０１４９】
【発明の効果】
環状チオエーテル化合物は、例えばニューロキニン受容体拮抗剤の出発原料として用いられ（ＷＯ　９５／２８３８９及び米国特許第６１５９９６７号）、本発明の方法においては、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チオエーテル類を製造することができる。