(57)【要約】【課題】アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩又はクロルフェニラミンもしくはその塩を有する薬物を含有する経口用液剤において、苦味が抑制され、かつ液剤の服用指向性が改善された液剤にすることを課題とする。【解決手段】アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、またはクロルフェニラミンもしくはその塩を含有する液剤において、さらに特定のアミノ酸、甘味剤及び特定の酸を組み合わせて、苦味が抑制され服用指向性を改善した液剤が提供できる。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）グリシン及びアルギニンと
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤。
【請求項２】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）グリシン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤。
【請求項３】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）アルギニン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤。
【請求項４】
糖度が５〜６０、ｐＨが３．０〜６．５である請求項１乃至３のいずれかに記載の経口用液剤。
【請求項５】
甘味剤が、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、パノース、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、還元パラチノース、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ニゲロオリゴ糖イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ラフィノース、アスパルテーム、アマチャ、果糖、還元麦芽糖、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸もしくはその塩、黒砂糖、サッカリンもしくはその塩、ソルビトール、乳糖、白糖、ハチミツ、ブドウ糖、マルチトール、マルトース、マンニトール及び水アメからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１乃至４のいずれかに記載の経口用液剤。
【請求項６】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）グリシン及びアルギニンと、
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法。
【請求項７】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）グリシン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法。
【請求項８】
Ａ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
Ｂ）アルギニン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
Ｃ）甘味剤と、
Ｄ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、またはクロルフェニラミンもしくはその塩を含有する経口用液剤、経口用液剤の服用指向性の改善方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセトアミノフェンは解熱鎮痛剤、臭化水素酸デキストロメトルファンやデキストロメトルファン・フェノールフタリン塩は鎮咳剤、マレイン酸クロルフェニラミンは抗ヒスタミン剤として汎用される代表的薬物であるが、いずれの薬物も独特の強烈な苦味を有する。
苦味を有する薬物は、経口用液剤に含有する場合には極く微量であっても強烈な苦味を呈するため、不快な味を改善し飲み易い経口用液剤とすることが強く求められていた。
【０００３】
従来、医薬製剤の味を改善し服用性を改善するために矯味剤、甘味剤などの添加物が用いられる。しかし、使用する矯味剤によっては薬物の経時安定性を低下させる場合があり、十分に苦味を抑制し液剤の服用性を改善することができる量の矯味剤を配合することができないことがある。また、甘味剤は単に甘味剤だけを増量しても苦味改善効果は不十分であるうえ、一部の合成甘味剤では逆に苦味やエグ味などの不快な味を発現させてしまうことさえあった。
【０００４】
薬物の不快な味を改善した経口用液剤として、特開２０００−２９０１９９号公報に苦味などの不快な味を有する医薬有効成分、２種以上の高甘味剤（甘味度１５０以上）および酸味を呈する物質を併用する経口用組成物、特開平１０−１６７９８８号公報に苦味成分とメープルフレーバー類を含有してなる経口液剤などが開示されている。しかし、いずれの技術も、アセトアミノフェン、デキストロメトルファン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩を含有した経口液剤の苦味を改善する効果は十分ではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩又はクロルフェニラミンもしくはその塩を有する薬物を含有する経口用液剤において、苦味が抑制され、かつ液剤の服用指向性が改善された液剤にすることを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討の結果、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、またはクロルフェニラミンもしくはその塩を含有する液剤において、特定のアミノ酸と甘味剤及び特定の酸を組み合わせることによって、苦味が抑制され服用指向性を改善した飲みやすい液剤が提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は下記（１）〜（５）に掲げる経口用液剤である、
（１）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）グリシン及びアルギニンと、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤、
（２）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）アルギニン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤、
（３）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）グリシン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを含有する経口用液剤、
（４）　糖度が５〜６０、ｐＨが３．０〜６．５である（１）乃至（３）のいずれかに記載の経口用液剤、
（５）　甘味剤が、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、パノース、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、還元パラチノース、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ニゲロオリゴ糖イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ラフィノース、アスパルテーム、アマチャ、果糖、還元麦芽糖、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸またはその塩、黒砂糖、サッカリンまたはその塩、ソルビトール、乳糖、白糖、ハチミツ、ブドウ糖、マルチトール、マルトース、マンニトール、水アメから選択される少なくとも１種である（１）乃至（４）のいずれかに記載の経口用液剤。
【０００８】
さらに、本発明は下記（６）〜（１０）に掲げる服用指向性の改善方法である、
（６）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）グリシン及びアルギニンと、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法、
（７）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）グリシン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法、
（８）　ｉ）アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、及びクロルフェニラミンもしくはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と、
ｉｉ）アルギニン、及びアスパラギン酸もしくはその塩と、
ｉｉｉ）甘味剤と、
ｉｖ）クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸とを併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法、
（９）経口用液剤の糖度を５〜６０、ｐＨが３．０〜６．５に調整することを特徴とする（６）乃至（８）のいずれかに記載の服用指向性を改善する方法、
（１０）甘味剤が、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、パノース、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、還元パラチノース、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ニゲロオリゴ糖イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ラフィノース、アスパルテーム、アマチャ、果糖、還元麦芽糖、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸もしくはその塩、黒砂糖、サッカリンもしくはその塩、ソルビトール、乳糖、白糖、ハチミツ、ブドウ糖、マルチトール、マルトース、マンニトール及び水アメからなる群から選択される少なくとも１種である（６）乃至（９）のいずれかに記載の服用指向性を改善する方法。
【０００９】
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のアセトアミノフェンは、経口用液剤全体に対して通常０．０１％〜１％、好ましくは０．０６〜６％、０．０６％〜３％となるように配合して用いることができる。
本発明のデキストロメトルファン又はその塩としては、デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン等が挙げられ、デキストロメトルファン又はその塩の総量として、経口用液剤全体に対し通常０．００１％〜１．０％、好ましくは０．００１％〜０．５％、更に好ましくは０．００５％〜０．３％となるように配合して用いることができる。
本発明のクロルフェニラミン又はその塩としては、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸クロルフェニラミン等が挙げられ、クロルフェニラミン又はその塩の総量として、経口用液剤全体に対して通常０．００００１％〜０．５％、好ましくは０．００００５％〜０．１％、更に好ましくは０．０００２％〜０．０５％となるように配合して用いることができる。マレイン酸クロルフェニラミンはｄ体又はｄｌ体いずれも用いることができる。
なお、本発明に用いるこれらの薬物は、水付加物（水和物）を用いてもよく、光学活性体、ラセミ体（ｄｌ体、ｌ体、ｄ体）などいずれを用いてもよい。
【００１１】
本発明の経口用液剤に用いられるグリシンは別名アミノ酢酸ともいい、医薬品添加物として安定化剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、賦形剤、溶解補助剤として用いられ、更には制酸剤として胃腸薬に配合して用いられている成分である。本発明の経口用液剤に配合するグリシンの配合量は、経口用液剤全体に対して通常、０．００１％〜１５％、好ましくは０．０１％〜１０％、更に好ましくは０．０１％〜５％、特に好ましくは０．１％〜３％である。また、グリシンの配合割合としては、アセトアミノフェン１重量部に対してグリシンが０．０１〜５０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜５重量部、デキストロメトルファン又はその塩の総量１重量部に対してグリシンが０．１〜５００重量部、好ましくは１〜１００重量部、更に好ましくは１〜５０重量部、クロルフェニラミン又はその塩の総量１重量部に対してグリシンが０．５〜１００００重量部、好ましくは１〜２０００重量部、更に好ましくは５０〜１０００重量部である。なお、グリシンは、水付加物（水和物）を用いてもよく、光学活性体、ラセミ体（ｄｌ体、ｌ体、ｄ体）などいずれを用いてもよい。
【００１２】
本発明の経口用液剤に用いられるアルギニンは別名２−アミノ−５−グアニジノ吉草酸ともいい、医薬品添加物として安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、溶解補助剤として用いられる成分である。本発明の経口用液剤に配合するアルギニンの配合量は、経口用液剤全体に対して通常、０．０００５％〜１０％、好ましくは０．００１％〜５％、更に好ましくは０．１％〜１％である。また、アルギニンの配合割合としては、アセトアミノフェン１重量部に対してアルギニンが０．００１〜３０重量部、好ましくは０．０１〜８重量部、更に好ましくは０．０１〜１重量部、デキストロメトルファン又はその塩の総量１重量部に対してアルギニンが０．０１〜３００重量部、好ましくは０．１〜５０重量部、更に好ましくは０．１〜１０重量部、クロルフェニラミン又はその塩の総量１重量部に対してアルギニンが０．０１〜１００００重量部、好ましくは０．１〜１０００重量部、更に好ましくは１〜１００重量部である。なお、アルギニンは、水付加物（水和物）を用いてもよく、光学活性体、ラセミ体（ｄｌ体、ｌ体、ｄ体）などいずれを用いてもよい。
また、グリシンとアルギニンをともに配合する場合のアルギニンの配合割合としては、アルギニン１重量部に対してグリシンが０．０１〜１０００重量部、好ましくは０．１〜２００重量部、更に好ましくは０．５〜５０重量部である。
【００１３】
本発明の経口用液剤に用いられるアスパラギン酸又はその塩としては、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムが挙げられる。
本発明の経口用液剤中に配合するアスパラギン酸又はその塩の配合量は、経口用液剤全体に対してアスパラギン酸又はその塩の総量として通常、０．０００１％〜５％、好ましくは０．０００１％〜１％、更に好ましくは０．００１％〜０．１％、特に好ましくは０．０１％〜０．１％である。また、グリシンと併用する配合割合としては、グリシン１重量部に対してアスパラギン酸又はその塩の総量が０．０００１〜１０重量部、好ましくは０．００１〜１重量部、更に好ましくは０．００１〜０．１重量部、特に好ましくは０．０１〜０．１重量部、アルギニン１重量部に対してアルパラギン酸又はその塩の総量が０．０００１〜１００重量部、好ましくは０．００１〜１０重量部、更に好ましくは０．００１〜１重量部、特に好ましくは０．０１〜０．５重量部である。
【００１４】
本発明の経口用液剤に用いられる甘味剤は、一般に経口用液剤や飲料に用いられる甘味を有する物質であれば特に限定されないが、好ましくはアセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、パノース、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、還元パラチノース、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ニゲロオリゴ糖イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ラフィノース、アスパルテーム、アマチャ、果糖、還元麦芽糖、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸もしくはその塩、黒砂糖、サッカリンもしくはその塩、ソルビトール、乳糖、白糖、ハチミツ、ブドウ糖、マルチトール、マルトース、マンニトール及び水アメからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤であり、なかでも好ましくは、トレハロース、エリスリトール、キシリトール、ブドウ糖、果糖、グリセリン、白糖、グリチルリチン酸もしくはその塩である。これらの甘味剤は単独で使用しても、２種以上を併用してもよいが、服用指向性をより向上するためには併用するほうが更に好ましい。また、グリチルリチン酸またはその塩は、これらを含有するカンゾウ末やカンゾウエキスとして本発明の液剤に用いてもよい。本発明の経口用液剤中に配合する甘味剤の配合量は、経口用液剤全体に対して通常、５％〜７０％、好ましくは５％〜６０％、更に好ましくは２０％〜５０％、特に好ましくは３０〜４０％である。
【００１５】
本発明の経口用液剤に用いられる酸は、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、リン酸、及びアジピン酸からなる群から選択される少なくとも１種である。なかでも好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸である。これら特定の酸物質は単独で使用しても、２種以上を併用してもよいが、服用指向性をより向上するためには併用して用いるほうが更に好ましい。本発明の経口用液剤中に配合する酸物質の配合量は、経口用液剤全体に対して通常、０．０１％〜１５％、好ましくは０．１％〜１０％、更に好ましくは１．０％〜１０％、特に好ましくは１．０％〜５％である。
【００１６】
本発明の経口用液剤は、液剤の服用指向性の改善効果を高めるために液剤の糖度を調整することが好ましく、液剤糖度の範囲はブリックス糖度計で５〜６５、好ましくは５〜５０、更に好ましくは１０〜５０、特に好ましくは２０〜４５の範囲である。糖度とは、屈折糖度計によって示される示度をいう。屈折糖度計には２０℃におけるショ糖液１００ｇ中に含まれるショ糖のグラム数が目盛ってあるが、測定対象たる経口用液剤中にはショ糖のみでなく、各種の糖類や有機酸など屈折率を高める成分が存在するため、糖度は経口用液剤中のショ糖値と正確に一致するものではない。なお、この屈折糖度計の目盛りには国際砂糖分析法統一委員会が推奨する屈折率と糖度との関係式が基準になっている。
【００１７】
本発明の経口用液剤は、液剤の服用指向性の改善効果を高めるために液剤のｐＨを調整することが好ましく、液剤のｐＨ範囲は３．０〜６．５、　好ましくは３．０〜５．０であり、さらに好ましくは３．５〜４．５の範囲である。
【００１８】
本発明の経口用液剤は、液状の製剤であり懸濁剤、シロップ剤、リモナーデ剤等の内服液剤として用いることができる。使用用途は特に限定されず、医療分野においてアセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、又はクロルフェニラミンもしくはその塩のそれぞれの有用な効果を発揮することを目的とした治療薬用途に広く利用することができ、特に、かぜの諸症状やアレルギーの諸症状の治療剤、鎮痛剤、解熱鎮痛剤等に好適に用いることができる。
【００１９】
本発明の経口用液剤は、本発明の効果を妨げない限り、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、又はクロルフェニラミンもしくはその塩のほかにも、必要に応じて種々の成分を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛薬成分、鎮静催眠薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、鎮咳薬成分、気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分、去痰薬成分、生薬成分及びビタミン類から選択される少なくとも１種の成分が挙げられる。本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
【００２０】
解熱鎮痛薬成分：例えば、アスピリン、エテンザミド、サリチル酸ナトリウム、アスピリンアルミニウム、ラクチルフェネチジンなど。
鎮静催眠薬成分：例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素など。
抗ヒスタミン薬成分：例えば、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、エメダスチン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチンなど）など。
抗アレルギー薬成分：例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）など。
気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分：エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸シュードエフェドリンなど）など。
去痰薬成分：グアヤコールスルホン酸ナトリウム、グアイフェネシンなど。
生薬成分：キキョウ、ウイキョウ、カミツレ、ケイヒ、葛根湯など。
ビタミン類：ビタミンＡ類としては、例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類としては、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＤ類としては、例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩など）など、ビタミンＥ類としては、例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など、その他のビタミン類としては、例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）などが例示でき、好ましくはビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ヘスペリジンおよびそれらの誘導体並びにそれらの塩類である。
【００２１】
本発明では、発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて様々な添加物を任意に選択して用いることができる。例えば、液剤の調整に一般的に使用される担体（油性溶媒、水性溶媒など）、増粘剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、等張化剤、矯味剤、香料などの各種添加剤を挙げることができる。
【００２２】
本発明の液剤は、慣用の方法で製造することができ、例えば、各成分を精製水に混合、溶解又は懸濁し、さらにｐＨを調整して製造することができる。
【００２３】
本発明は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、またはクロルフェニラミンもしくはその塩を含有し、特定のアミノ酸、甘味剤、特定の酸を併用することを特徴とする経口用液剤の服用指向性を改善する方法をも提供する。
本発明の方法は、特定のアミノ酸の組み合わせ、甘味剤、特定の酸などは前記した経口用液剤と同様とすることによって達成することができる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の経口用液剤は、アセトアミノフェン、デキストロメトルファンもしくはその塩、又はクロルフェニラミンもしくはその塩の苦味が抑制され、かつ経口用液剤の服用指向性が改善された液剤である。また、これらの薬物を単独で含有した場合のみならず、複数組み合わせて含有した液剤であっても、苦味が十分に抑制され服用指向性が改善された液剤となる。したがって、本発明は苦味を有する薬物を含有しているにもかかわらず服用しやすい液剤であることによって患者のコンプライアンスを向上することができ、薬物本来の持つ薬理作用が十分に発現されることを期待することができる。このような服用指向性の改善された経口用液剤は、特に小児のように経口用液剤の苦味でコンプライアンスが低下しやすい患者に好適である。
【００２５】
【実施例】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
試験例１
表１及び２に示す実施例及び比較例の各液剤について、１０人のパネラーに試験液剤を口に約２秒間ふくんでもらい、苦味及び飲み易さについて下記に記載の５　段階評価基準に従い評価してもらった。なお、結果は、パネラーの評価点の平均値として表１及び２に示す。
苦味の評価基準
非常に苦い：５　、苦い：４　、やや苦い：３　、僅かに苦い：２　、全く苦くない：１
服用指向性の評価基準
非常に飲み難い：５　、飲み難い：４　、やや飲み難い：３　、僅かに飲み難い：２　、飲み易い：１
【００２７】
【表１】
2004067516.tif 000002
【００２８】
【表２】
2004067516.tif 000003
【００２９】
官能試験の結果、本発明の経口用液剤は、苦味が抑制されかつ服用指向性が改善された液剤であることが確認できた。
【００３０】
試験例２　アセトアミノフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸クロルフェニラミンの経時安定性試験
試験例１表１に記載の実施例１及び２の経口用液剤について薬物の経時安定性試験を行った。実施例１及び２は、４０℃で３ヶ月保存した前後において液剤中のアセトアミノフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸クロルフェニラミンの含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。４０℃で３ヶ月保存する前の含有量と保存３ヵ月後の含有量の比を求め、残存率（４０℃保存後の含有量／４０℃保存前の含有量×１００＝残存率（％））として表３に示す。
【００３１】
【表３】
2004067516.tif 000004
【００３２】
本発明の経口用液剤では、アセトアミノフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン及びマレイン酸クロルフェニラミンとともに特定のアミノ酸を組み合わせ、さらに甘味剤及び特定の酸を含有しているが、本発明の経口用液剤中でアセトアミノフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸クロルフェニラミンのいずれの薬物も極めて安定に保持されていることが確認された。
【００３３】
実施例１３　シロップ剤
アセトアミノフェン　　　　　　　　３００ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン　　１６ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン　　　　１．１６ｍｇ
グリシン　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４．９ｇ
果糖ブドウ糖液糖　　　　　　　　　　　４．０ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
トレハロース　　　　　　　　　　　３００ｍｇ
Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
アスパラギン酸ナトリウム　　　　　　　５ｍｇ
無水クエン酸　　　　　　　　　　　　４８ｍｇ
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　４５ｍｇ
ｌ−酒石酸　　　　　　　　　　　　　２４ｍｇ
ＤＬ−リンゴ酸　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
カンゾウエキス　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
カラメル　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　２．８２ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　　０．５６ｍｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　微量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　適量
全量　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
上記した成分を精製水に溶解して全体を３０ｍｌ　として本発明のシロップ剤を調製した。この液剤は、ｐＨ４．２（２０℃）　、　糖度３１．４　であった。
【００３４】
実施例１４　シロップ剤
アセトアミノフェン　　　　　　　　３００ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン　　１６ｍｇ
グリシン　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ
果糖ブドウ糖液糖　　　　　　　　　　　４．０ｇ
キシリトール　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
カンゾウエキス　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
無水クエン酸　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　４５ｍｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　微量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
全量　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
上記した成分を精製水に溶解して全体を３０ｍｌ　として本発明のシロップ剤を調製した。この液剤は、ｐＨ４．２（２０　℃）　、　糖度３１．３　であった。
【００３５】
実施例１５　シロップ剤
アセトアミノフェン　　　　　　　　３００ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン　　　　１．１６ｍｇ
グリシン　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ
果糖ブドウ糖液糖　　　　　　　　　　　４．０ｇ
エリスリトール　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
カンゾウエキス　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
無水クエン酸　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
アスコルビン酸　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　４５ｍｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　微量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
全量　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
上記した成分を精製水に溶解して全体を３０ｍｌ　として本発明のシロップ剤を調製した。この液剤は、ｐＨ４．２（２０　℃）　、　糖度３１．５　であった。