(57)【要約】【課題】  GABA系薬物を必要とする哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法を提供すること。【解決手段】本発明の方法は、有効量の網膜灌流を改善する薬物を投与することを含む。GABA系薬物と網膜灌流を改善する薬物とを含有する新規な組成物も提供する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に有効量の網膜灌流を改善する薬物を投与することを含む、GABA系薬物を必要とする哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法。
【請求項２】
GABA系薬物がガンマビニルGABAである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
網膜灌流を改善する薬物がベータブロッカーである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
網膜灌流を改善する薬物がプロスタグランジン類似物である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
網膜灌流を改善する薬物がアドレナリンアゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
網膜灌流を改善する薬物がコリンアゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
網膜灌流を改善する薬物が炭酸脱水酵素抑制剤である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
網膜灌流を改善する薬物がアルファ-アドレナリンアゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
網膜灌流を改善する薬物が、ペントキシフィリン、プエラリン誘導体、ノトロピラゾール誘導体、酸化窒素シンターゼの抑制剤、およびこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
GABA系薬物と有効量の網膜灌流を改善する薬物とを含む組成物。
【請求項１２】
網膜灌流を改善する薬物がベータブロッカーである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
網膜灌流を改善する薬物がプロスタグランジン類似物である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
網膜灌流を改善する薬物がアドレナリンアゴニストである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１５】
網膜灌流を改善する薬物がコリンアゴニストである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
網膜灌流を改善する薬物が炭酸脱水酵素抑制剤である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１７】
網膜灌流を改善する薬物がアルファ-アドレナリンアゴニストである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１８】
網膜灌流を改善する薬物が、ペントキシフィリン、プエラリン誘導体、ノトロピラゾール誘導体、酸化窒素シンターゼの抑制剤およびこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項１１記載の組成物。
【請求項１９】
GABA系薬物がガンマビニルGABAである、請求項１１項記載の組成物。
【請求項２０】
哺乳類に有効量のエリスロポエチンを投与することを含む、GABA系薬物を必要とする哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法。
【請求項２１】
エリスロポエチンが組換えヒトエリスロポエチンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
GABA系薬物と有効量のエリスロポエチンを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国エネルギー省によって与えられた協定番号DE-AC02-98CH10886の下での政府支援において実施した。米国政府は、本発明において所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
［本発明の背景］
本発明は、哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法に関する。
GABA系薬物は、脳および目のような器官内でGABA値を増大させることが知られている。これらの薬物は、例えば点頭痙攣および癲癇を含む発作障害のような症状の治療において有効であることは周知である。
最近、例えばガンマ-ビニルGABA (GVG)のようなある種のGABA系薬物が薬物常用の治療および予防にも有効であることが報告されてきている。Dewey等に付与された米国特許第6,057,368号、第6,395,783号および第6,541,520号、並びに係属中の米国特許出願第09/189,166号、第09/362,592号および第09/853,548号を参照されたい。
典型的には、GVGは、GABA分解酵素であるGABAトランスアミナーゼ(GABA-T)を不可逆的に抑制することによって機能する。GABA-Tの抑制は、一般に、GABA値の上昇をもたらす。さらにまた、GVGに誘発されたGABA値の上昇はグルタメートデカルボキシラーゼ(GAD)、即ち、GABA合成酵素の減少の原因となることも明らかになってきている。
しかしながら、視覚障害がGABA系薬物の使用に関連していることが認識されてきている。とりわけ、GVGで治療した患者のおおよそ25〜50％が視野欠損(VFD)を発症するという報告が存在している。GVG誘発性VFDの原因となるメカニズムは未知であるけれども、GVGによって誘発したVFDは、網膜内のGABA値の上昇に関連し得ると信じられている。例えば、Comaish, et al., “The effects of vigabatrin on electrophysiology and visual field in epileptics: a controlled study with a discussion of possible mechanisms.” Doc. Opthalmol. 104:195-212 (2002)を参照されたい。
GVGのようなGABA系薬物の使用に関連したVFDの１つの提案された治療または予防方法は、ビタミンB6の投与を含む。2003年3月17日に出願された米国特許出願第10/389,578号を参照されたい。ビタミンB6は、GABA-Tを促進し、GABA-Tが存在し得る過剰のGABAを分解することによって視野欠損を緩和するものと信じられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
GABA系薬物の使用に伴うVFDの別の予防および/または治療方法が求められている。
従って、本発明の目的は、GVGのようなGABA系薬物の使用に伴ったVFDの治療および/または予防のための組成物および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
［本発明の概要］
上記および他の目的は、本発明によって満たされる。本発明は、哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法を提供する。該方法は、哺乳類に有効量の網膜灌流を改善する薬物を投与することを含む。
もう１つの実施態様においては、本発明は、GABA系薬物と有効量の網膜灌流を改善する薬物とを含有する組成物を提供する。
別の実施態様においては、有効量のエリスロポエチンを投与することを含む哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法を提供する。
また、本発明は、GABA系薬物と有効量のエリスロポエチンとを含有する組成物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
［発明の詳細な説明］
本発明は、GABA系薬物を必要とする哺乳類におけるGABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療のための新規な組成物および方法に関する。
“治療”とは、哺乳類に治療上有効量の網膜灌流を改善する薬物を投与して、視野欠損を哺乳類において少なくとも部分的におよび/または実質的に完全に軽減させるようにすることを意味する。
さらに、治療とは、治療上有効量の網膜灌流を改善する薬物を投与して、視野欠損が哺乳類において発症するのを少なくとも部分的におよび/または実質的に完全に予防することも意味する。
また、治療とは、治療上有効量のエリスロポエチンを投与して、視野欠損を哺乳類において少なくとも部分的におよび/または実質的に完全に軽減させるようにすることを意味する。
また、治療とは、治療上有効量のエリスロポエチンを投与して、視野欠損が哺乳類において発症するのを少なくとも部分的におよび/または実質的に完全に予防することも意味する。
【０００６】
“GABA系薬物”とは、GABA系統を増強させるかあるいは中枢神経系(CNS)中のガンマアミノ酪酸(GABA)値を上昇させる任意の化合物である。本発明によれば、CNSは、脊髄、脳および中脳領域を含む。GABAは、CNSにおいて広範囲に及ぶ抑制性の神経伝達物質である。GABAは、ビタミンB6の助けによってアミノ酸グルタメメートから脳中に産生する。
GABA系薬物としては、CNS中でのGABAの産生または放出を増強させるおよび/またはGABA伝達を増大させる化合物がある。さらに、GABA系薬物は、CNSおよび/または網膜および/または視神経中のGABA神経伝達を直接または間接的に増強または容易にする任意の化合物である。
これらの薬物としては、限定するものではないが、ガバペンチン、バルプロ酸、プロカビド、ガンマ-ヒドロキシ酪酸、フェンガビン、セチルGABA、トピラメート、チアガビン、アカンプロサート(ホモ-カルシウム-アセチルタウリン)もしくはこれらの製薬上許容し得る塩、またはこれらの光学異性体もしくはラセミ混合物がある。
GABA系薬物は、該薬物の製薬上許容し得る塩類も包含することを意味する。本明細書において使用するとき、製薬上許容し得る塩は、当該化合物の毒性を実質的に増大させない塩形成性酸および塩基類を含む。適切な塩類の幾つかの例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような鉱酸の塩類、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸等のような有機酸の塩類がある。
本発明は、GABAのプロドラッグ即ちその化学構造中の成分としてGABAを含有する薬物を含む組成物を包含する。これらのプロドラッグは、代謝的に、酵素的にまたは非酵素的に生体形質転換または開裂させてCNS中でGABAとしたときに、薬理学的に活性となる。GABAプロドラッグの例は、プロガビドであり、血液脳バリヤーと交差したときに内生CNS GABA値を上昇させる。
【０００７】
好ましいGABA系薬物は、ガンマビニルGABA (GVG)である。GVGは、化合物4-アミノ-ヘックス-5-エン酸(enoic acid)によって表され、Hoechst-Marion Roussel社から製品名VigabatrinRおよびSabrilRとして市販されている。GVGは、ピリドキサルホスフェート依存性酵素のGABAトランスアミナーゼ(GABA-T)の不可逆的抑制剤であり、GABAのスクシンセミアルデヒドへの代謝に応答性である。また、GVGは、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼおよびオルニチンアミノトランスフェラーゼのような他のトランスアミナーゼ類を抑制することも知られている。
理論によって拘束するつもりはないが、GVGの作用は、神経末端内でのGABAの蓄積、最終的には、シナプスGABA値の上昇をもたらすものと信じている。また、GVGは、例えば、グルタメート、アスパラテートおよびグルタミンの減少、およびホモカルノシンの脳脊髄液値の上昇のような脳内の他のアミノ酸の含有量および/または値の変化を発生させることも報告されている。
GVGは、如何なるレセプターに結合することも複合体を再取込みすることもないが、通常はGABAを異化する酵素であるGABAトランスアミナーゼ(GABA-T)を選択的且つ不可逆的に抑制することによって内生細胞内GABA値を典型的に上昇させる。
本明細書において使用するとき、GVGは、ラセミ化合物、即ち、等量のS(+)-ガンマ-ビニルGABAとR(-)-ガンマビニルGABAを含有する混合物を含む。このGVGラセミ化合物は、Hoechst-Marion Roussel社からVigabatrinRとして入手し得、オハイオ州シンシナティのMarion Merell Dow社から取得し得る。
【０００８】
GVGは、不斉炭素原子を含有し、従って、光学異性体として存在し得る。本発明は、GVGのラセミ体またはラセミ混合物のようなGVGの任意の光学異性体形を包含する。ある場合においては、本発明の方法においては、他の光学異性体に比較して特定の光学異性体、ラセミ体またはラセミ混合物を使用する利点、即ち、一層の有効性が存在し得、そのような利点は、当業者であれば、容易に決定し得ることである。
例えば、光学異性体S(+)-ガンマ-ビニルGABAは、光学異性体R(-)-ガンマビニルGABAよりも内生細胞内GABA値を上昇させるのに有効である。
種々の光学異性体をキラル出発物質から合成することができ、あるいはラセミ体はキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶等のような科学技術における周知の通常の手順によって分割し得る。
本発明によれば、“GABA系薬物を必要とする哺乳類”とは、何らかの症状においてGABA系薬物を過去に使用した、現在使用中のあるいは使用する予定である任意の哺乳類である。
そのような症状としては、例えば、発作障害および薬物常用がある。
発作障害の例としては、限定するものではないが、癲癇およびウェスト(West)症候群(即ち、点頭痙攣)がある。
“薬物常用”とは、1種以上の乱用薬物についての常用として定義される。乱用薬物としては、限定するものではないが、コカイン、アンフェタミン、ピプラドール、メチルフェニデート、ニコチンおよびカフェインのような刺激物；モルフネおよびメタドンのような麻薬および疼痛医薬類；バルビツレート類、クロルジアゼポキシドおよびエタノールのような中枢神経系抑制剤がある。
【０００９】
本発明によれば、１種以上の乱用薬物の組合せに対する常用も、GABA系薬物を投与することによって治療する症状である。
本発明の方法に適する“哺乳類”は、ヒト、家畜(例えば、イヌまたはネコ)、実験動物(例えば、ラットまたはサル)または農場動物(例えば、ウシ、ウマまたはブタ)のような任意の哺乳類である。最も好ましくは、哺乳類はヒトである。乳児、小児および成人を含むすべてのヒトを意図する。
本発明によれば、GABA系薬物の使用に伴った“視野欠損”は、あらゆる視野障害を含む。例えば、視野欠損としては、視力欠損、周辺視野の欠損、視野狭窄、網膜垂体機能の低下、左右求心欠陥および視神経症がある。典型的には、視野欠損は網膜に関連する。
理論によって拘束するつもりはないが、GABA系薬物は、網膜への血液流を直接または間接的に変化させることによって視野欠損を発生させ得るものと信じている。例えば、GABA系薬物は、例えば目からの流体排出を低下または阻害することによって眼内の眼圧を上昇させ得る。眼圧の上昇は、例えば、網膜への血液流を減少させ得る。網膜血液流の減少は、視神経機能の退化をもたらし、従って、視野欠損を誘発し得る。
例えば、GVGのようなGABA系薬物の使用に伴った視野欠損は、本質的に特発性でもあり得る、即ち、既知の原因は確認されていない。
【００１０】
本発明によれば、網膜灌流を改善することは、GABA系薬物の使用により直接または間接的に変化した(例えば、減少した)網膜への血液流を増大させることを意味する。網膜灌流の改善は、GABA系薬物の使用に伴った視野欠損を予防し、軽減させあるいは排除し得る。
その薬物は、網膜灌流を改善する任意の薬物である。網膜灌流を改善する薬物としては、網膜への血液流を増大させる任意の薬物がある。網膜への血液流を増大させる薬物の例としては、限定するものではないが、ペントキシフィリン、プエラリン誘導体、ニトロピラゾール誘導体、窒素酸化物シンターゼの抑制剤、および緑内障予防薬がある。
緑内障予防薬としては、例えば、ベータ-ブロッカー、プロスタグランジン類似物、アドレナリンアゴニスト、コリンアゴニスト、炭酸脱水酵素抑制剤、およびアルファ-アドレナリンアゴニストがある。
ベータ-ブロッカーおよびアドレナリンアゴニストは、アドレナリンのようなベータアドレナリン(例えば、エピネフリン)を本質的に遮断する。ベータブロッカーの幾つかの例としては、ベータキソロール、カルテロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、レボベータキソロール、およびプロプラノロールがある。アドレナリンアゴニストの例には、エピネフリンおよびジピベフリンがある。
プロスタグランジン類似物は、目がいわゆる房水を連続的に生ずる流体の流出を増大させることによって眼圧を低下させる。プロスタグランジン類似物の例としては、ラタノプロスト、ウノプロストン、ビマトプロスト、およびトラボポストがある。
コリン系薬物は、眼内の流体産生をコントロールする化学アセチルコリンの作用を擬態することによって作用する。コリンアゴニストの例としては、ピロカルピン、カルボコール、デマクリウム、エコチオフェートイオジド、およびフィソスチグミンがある。
炭酸脱水酵素抑制剤は、恐らくはビカーボネートイオンの形成を遅らせてその後のナトリウムおよび流体輸送の低下によって房水分泌を減少させる眼内の細毛過程を抑制することによって作動する。炭酸脱水酵素抑制剤の例としては、ドルゾールアミド、ブリンゾールアミド、アセタゾールアミド、およびメタゾールアミドがある。
アルファ-アドレナリンアゴニストは、水液流の産生を減少させることにより眼圧を低下させることによって作動する。アルファ-アドレナリンアゴニストの例としては、アプラクロニジン、ブリモニジンがある。
【００１１】
上記網膜灌流を改善する薬物は、単独でまたはこれも網膜灌流を改善する他の薬物と併用して使用し得る。例えば、ベータ-ブロッカーは、プロスタグランジンアゴニストと組合せて使用し得る。また、２種の異なるベータ-ブロッカーを併用してもよい。
網膜灌流を改善する薬物は、錠剤、カプレットおよび液体製剤のような任意の形状で投与し得る。該薬物は、全身投与または眼内(例えば、点眼)投与し得る。眼内投与が好ましい。
全身投与は、腸内または非経口投与のような熟練医師にとって既知の任意の手段によって達成し得る。該薬物は、経鼻的に、経皮的にまたはネブライザーによって適切に投与し得る。持続放出製剤も本発明において意図し、後述する。
本発明によれば、“有効量”の網膜灌流を改善する薬物を哺乳類に投与する。該薬物の有効量とは、GABA系薬物の使用に伴った視覚障害を治療および/または予防するのに有効な量である。
該薬物の有効量は、熟練医師であれば、容易に決定し得ることである。以下の薬物の眼科用溶液の例示としての投与量を示す。
例えば、ベータキソロール(BetopticRとして市販されている)は、約0.25%〜0.5％の濃度で1日2回投与する。カルテオロール(OcuporessRとして市販されている)は、約1.0%の濃度で1日2回投与する。レボブブロール(BetaganRとして市販されている)は、約0.25%〜0.5％の濃度で1日1回または2回投与する。チモロール(TimopticR/BetimolRとして市販されている)は、約0.25%〜0.5％の濃度で1日2回投与する。レボベータキソロール(BetaxonRとして市販されている)は、約0.50％の濃度で1日2回投与する。
エピネフリン(EpifrenRとして市販されている)は、約0.1%〜0.2％の濃度で1日1回または2回投与する。ジピベフリン(PropineRとして市販されている)は、約0.10％の濃度で12時間毎に投与する。
【００１２】
アセタゾールアミド(DiamoxRとして市販されている)は、約250 mgの濃度で1日4回または250 mgの持続放出で1日2回投与する。メタゾールアミド(NeptazaneRとして市販されている)は、約25〜100 mgの濃度で1日3回投与する。
ピロカルピン(Isopto CarpineR、PilocarRまたはPilostatRとして市販されている)は、約0.25%〜10％の濃度で1日2〜4回投与する。カルバコール(Isopto CarbacholRまたはCarbopticRとして市販されている)は、約0.75%〜3％の濃度で1日3回投与する。デマカリウム(HumursolRとして市販されている)は、約0.125%〜0.25％の濃度で1日2回投与する。
エコチオフェートイオジド(Phosholine IodideRとして市販されている)は、約0.03%〜0.25％の濃度で1日2回投与する。フィソスチグミン(Isopto EserineRとして市販されている)は、約0.25%〜0.5％の濃度で1日3〜4回投与する。
ドルゾールアミド(TrusoptRとして市販されている)は、約2％の濃度で1日3回投与する。ブリンゾールアミド(AzoptRとして市販されている)は、約1％の濃度で1日3回投与する。
ラタノプロスト(XalatanRとして市販されている)は、約0.01％の濃度で1日1回投与する。ウノプロストン(ResulaRとして市販されている)は、約0.15％の濃度で1日2回投与する。ビマトプロスト(LumiganRとして市販されている)は、約0.03％の濃度で1日1回投与する。トラバプロスト(TravatanRとして市販されている)は、約0.004％の濃度で1日1回投与する。
アプラクロニジン(IopidineRとして市販されている)は、約0.5%〜0.20％の濃度で1日3回投与する。ブリモニジン(AlphaganRとして市販されている)は、約0.20％の濃度で1日3回投与する。
チミロールとしても知られているドルゾールアミド(共にCosoptRとして市販されている)は、それぞれ、約2％〜0.5％の濃度で1日2回投与する。ピロカルピン(E-PiloRとして市販されている)としても知られているエピネフリン(EPRとして市販されている)は、それぞれ、約1％の濃度で1日１回および1〜6％で1日4回投与する。
【００１３】
本発明によれば、上記薬物は、GABA系薬物の投与前、投与と同時または投与後に投与し得る。例えば、GABA系薬物による治療開始前に、哺乳類は、網膜灌流を改善する薬物の使用を開始し得る。
上記薬物の事前投与は、GABA系薬物による治療開始前の任意の時点で開始し得る。上記薬物は、GABA系薬物による治療開始の好ましくは約1ヶ月前、より好ましくは約2週間前、さらにより好ましくは約1日前から投与する。同時投与は、上記薬物による治療を開始すると同時にGABA系薬物の治療を開始することによって行う。
上記薬物の投与は、GABA系薬物による治療後の任意の時点で開始し得る。上記薬物の投与開始は、好ましくはGABA系薬物による治療後の約1年以内、より好ましくは約6ヶ月以内、さらに好ましくは約1ヶ月以内、最も好ましくはGABA系薬物による治療後の約1日以内である。
哺乳類は、GABA系薬物による治療が終了した後上記薬物による治療を続行してもしなくてもよい。そのような継続治療は、GABA系薬物による治療が終了した後の約1年までの任意の時間続行し得る。また、哺乳類は、GABA系薬物の停止と同時に上記薬物の使用を停止し得る。
【００１４】
本発明のもう１つの実施態様においては、有効量のエリスロポエチン(EPO)を投与することを含む、GABA系薬物の使用に伴った視野欠損の治療方法が提供される。
EPOは、成人においては腎臓によりまた胎児期においては肝臓により産生または分泌され且つ血清中に存在する約40kDの多官能性たんぱく質である。EPOは、血液-脳バリヤーおよび血液-網膜バリヤーと交差し得る。
低酸素症が網膜中にEPOの発現を誘発することは知られている。Becerre, et al. “Erythropoietin  An Endogenous Retinal Survival Factor,” N. Engl. J. Med., Vol. 347, No.24 (Dec. 12, 2002)を参照されたい。EPOは、網膜に神経保護作用を与えるものと信じている。
EPOは、単独でまたは前述したような薬物のような網膜灌流を改善する１種以上の薬物と併用して使用し得る。
EPOは、錠剤、カプレットおよび液体製剤のような任意の形状で投与し得る。該薬物は、全身投与または好ましくは眼内(例えば、点眼)投与し得る。眼内投与が好ましい。全身投与は、腸内または非経口投与のような熟練医師にとって既知の任意の手段によって行い得る。該薬物は、経鼻的に、経皮的にまたはネブライザーによって適切に投与し得る。持続放出製剤も本発明において意図し、後述する。
EPOの有効量とは、網膜に神経保護作用を効果的に与える任意の量である。そのような量は、熟練医師であれば、容易に決定し得ることである。
本発明によれば、EPOとしては、網膜に神経保護作用を与えるのに有効な任意の形状のEPOがある。例えば、エポエチンアルファとしても知られている組換えヒトEPO(Ortho Biotech Products社からProcritRとしておよびAmgen社からEpogenRとして市販されている)は、本発明の方法および組成物において適している。
EPOの有効量は、週毎に2〜3回で約0.45μg/kgである。好ましくは、EPOの有効量は、週毎に2〜3回で約0.45μg/kg未満である。より好ましくは、EPOは点眼製剤中で投与し、溶液中のEPOの上記有効％量は、熟練医師であれば、決定し得ることである。
【００１５】
本発明によれば、EPOは、GABA系薬物の投与前、投与と同時または投与後に投与し得る。例えば、GABA系薬物による治療を開始する前に、哺乳類は、EPOの使用を開始し得る。
EPOの事前投与は、GABA系薬物による治療開始前の任意の時点で開始し得る。EPOは、好ましくはGABA系薬物による治療開始の約1ヶ月前、より好ましくは約2週間前、さらにより好ましくは約1日前から投与する。同時投与は、EPOによる治療を開始すると同時にGABA系薬物の治療を開始することによって行う。
EPOの投与は、GABA系薬物による治療後の任意の時点で開始し得る。EPOの投与開始は、好ましくはGABA系薬物による治療後の約1年以内、より好ましくは約6ヶ月以内、さらに好ましくは約1ヶ月以内、最も好ましくはGABA系薬物による治療後の約1日以内である。
哺乳類は、GABA系薬物による治療が終了した後EPOによる治療を続行してもしなくてもよい。そのような継続治療は、GABA系薬物による治療が終了した後の約1年までの任意の時間続行し得る。また、哺乳類は、GABA系薬物の停止と同時にEPOの使用を停止し得る。
【００１６】
もう１つの実施態様においては、本発明は、GABA系薬物と網膜灌流を改善する薬物とを当業者が承知しているような適切な製薬用担体(ビヒクル)または賦形剤中に含有する新規な組成物を提供する。
網膜灌流を改善する薬物の例は、前述したとおりである。これらの前述した薬物は、いずれも上記組成物において適している。
さらに、本発明は、GABA系薬物とEPOとを当業者が承知しているような適切な製薬用担体(ビヒクル)または賦形剤中に含有する新規な組成物を提供する。EPOおよび許容し得るEPO形状は、上述したとおりである。
製薬上許容し得る担体および賦形剤の例としては、澱粉、ミルク、砂糖、ある種のタイプのクレー、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、タルク、植物油脂または油類、ガム類およびグリコール類がある。
本発明の組成物は、当該技術において公知の方法により、典型的には全身投与し得る。全身投与は、腸内または非経口であり得る。腸内投与は、上記組成物の好ましい伝達経路である。液体または固形(例えば、錠剤、ゼラチンカプセル)製剤も使用し得る。
また、投与は、ネブライザーまたは液体噴霧によっても実施し得る。眼内投与が好ましい(例えば、点眼)。本発明の組成物の非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下注射)も意図する。当該技術において公知であるような通常の希釈剤、担体等を使用する製剤を使用して、当該化合物を伝達し得る。
【００１７】
上記組成物は、当該技術において公知であるような持続放出製剤であり得る。持続放出投与は、前述したように、ある薬物レベルを特定の期間に亘って達成可能にする。
好ましくは、上記組成物は、発作障害または薬物常用の治療のような意図する目的には有効であるが有害作用を殆どまたは全く有さない量でGABA系薬物を含有する。例えば、上記組成物中のGVGの量は、約15mg/kg〜約2g/kgまたは約15mg/kg〜約600mg/kgである。
ガバペンチンを含有する組成物は、ガバペンチンを約500mg〜約2g/日の量で含む。ガバペンチンは、米国においてはParke-Davis社からNeurontinRとして入手し得る。
バルプロ酸を含有する組成物は、バルプロ酸を約5mg/kg〜約100mg/kg/日の量で含む。バルプロ酸は、米国においてAbbott社からDepakeneRとして入手し得る。
トピラマート酸(topiramate acid)を含有する組成物は、トピラマートを約50mg〜約1g/日の量で含む。トピラマート酸は、米国においてはMcNeil社からTopamaxRとして入手し得る。
プロガビドを含有する組成物は、プロガビドを約250mg〜約2g/日の量で含む。プロガビドは、フランスのSynthelabo社からGabreneRとして入手し得る。プロガビドの化学式は、C17H16N2O2である。
フェンガビンを含有する組成物は、フェンガビンを約250mg〜約4g/日の量で含む。フェンガビンは、フランスのSynthelabo社からSL 79229として入手し得る。フェンガビンの化学式は、C17H17C12NOである。
ガンマ-ヒドロキシ酪酸を含有する組成物は、ガンマ-ヒドロキシ酪酸を約5mg/kg〜約100mg/kg/日の量で含む。ガンマ-ヒドロキシ酪酸は、Sigma Chemical社から入手し得る。ガンマ-ヒドロキシ酪酸の化学式は、C4H7O3Naである。
上記組成物中の網膜灌流を改善する薬物の量は、変動し得、投与するGABA系薬物の量および治療する哺乳類に依存し得る。網膜灌流を改善する薬物の適切な量の例は、前述したとおりであり、当業者であれば、前臨床および臨床試験においてさらに決定し得ることである。
上記組成物中のEPOの量は、変動し得、投与するGABA系薬物の量および治療する哺乳類に依存し得る。EPOの適切な量の例は、前述したとおりであり、当業者であれば、前臨床および臨床試験においてさらに決定し得ることである。