(57)【要約】【課題】分子中にエステル結合、アミド結合、エーテル結合等があっても、それらを分解させず、保護基であるイソプロピリデン基のみを脱保護する。【課題を解決するための手段】イソプロピリデン基の脱保護試薬として、蟻酸、酢酸または硝酸亜鉛６水和物を使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
蟻酸、酢酸、または硝酸亜鉛６水和物からなる、イソプロビリデン基の選択的脱離用試薬。
【請求項２】
イソプロビリデン基が、糖又は糖残基の水酸基を保護したものである請求項１に記載の試薬。
【請求項３】
分子中に、イソプロビリデンジオキシ基と、エステル基、アミド基、エーテル基の群から選ばれる少なくとも１種以上とを含む化合物を、請求項１記載の試薬を用いて加水分解することによりイソプロビリデン基を脱保護することを特徴とするイソプロビリデン保護基の選択的脱離方法。
【請求項４】
イソプロビリデン基が、高分子化合物の主鎖又は側鎖に含まれる少なくとも２個の水酸基を保護したものである請求項３に記載のイソプロビリデン基の選択的脱保護方法。
【請求項５】
水酸基が、高分子化合物の主鎖又は側鎖に含まれる糖残基の水酸基である請求項４に記載のイソプロビリデン基の選択的脱保護方法。
【請求項６】
下記構造式Ｉで表される糖残基を、蟻酸又は酢酸を用いて加水分解することにより、下記構造式中１，２位置換イソプロピリデン基を脱保護する方法。
【化１】
2004277371.tif 000012
【請求項７】
下記構造式１で表される糖残基を、硝酸亜鉛６水和物を用いて加水分解することにより、上記構造式中５，６位置換イソプロピリデン基を脱保護する方法。
【化２】
2004277371.tif 000013
【請求項８】
下記構造式ＩＩで表される糖残基を、蟻酸又は酢酸を用いて加水分解し、イソプロビリデン基を脱保護することにより、下記構造式ＩＩＩで表される糖残基に変換する方法。
【化３】
2004277371.tif 000014
【化４】
2004277371.tif 000015
【請求項９】
下記構造式ＩＶで表される糖残基を、硝酸亜鉛６水和物を用いて加水分解し、イソプロビリデン基を脱保護することにより、下記構造式ＩＩＩで表される糖残基に変換する方法。
【化５】
2004277371.tif 000016
【化６】
2004277371.tif 000017
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソプロビリデン基を脱保護するための試薬及びその脱離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、イソプロビリデン基による水酸基の保護は、アセトン等の試薬を用いて、例えば  糖類、ジオール、トリオール、糖アルコール類あるいは核酸誘導体等の製造において、広く用いられているものであるが、これらモノマー、または高分子の側鎖または主鎖の水酸基を保護したイソプロピリデン基の脱保護化は、従来、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸などの強酸が用いられてきた。しかしながら、これらの強酸を用いると高分子の場合、分子量の低下を招いたり、エステル結合、アミド結合、エーテル結合等が存在する場合、これら官能基も同時に加水分解してしまう等の問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の課題は、分子中にエステル結合、アミド結合、エーテル結合等があっても、それらを分解させず、保護基であるイソプロピリデン基のみを脱保護化し、しかもイソプロピリデンジオキシ基が二つ以上存在する場合、特定のイソプロピリデンジオキシ基を選択的に加水分解し、脱保護化するための試薬及びその方法を新たに提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者等は鋭意研究した結果、イソプロピリデン基を脱保護するための試薬として、蟻酸、酢酸または硝酸亜鉛６水和物を用いれば、分子中に、エステル結合、アミド結合、エーテル結合等の加水分解されやすい結合部分があっても、これらを分解することなく、イソプロピリデンジオキシ基のみを加水分解して脱保護可能であるとともに、、同一分子中に２つ以上のイソプロピリデンジオキシ基が含まれていても、上記試薬の選択によって、そのいずれかのイソプロピリデンジオキシ基のみを選択的に加水分解可能であることを見いだし、本発明を完成させるに至ったものである。
すなわち本発明は以下の（１）〜（９）に係るものである。
（１）蟻酸、酢酸、または硝酸亜鉛６水和物からなる、イソプロビリデン基の選択的脱離用試薬。
（２）イソプロビリデン基が、糖又は糖残基の水酸基を保護したものである上記（１）に記載の試薬。
（３）分子中に、イソプロビリデンジオキシ基と、エステル基、アミド基、及びエーテル基の群から選ばれる少なくとも１種以上とを含む化合物を、上記（１）に記載の試薬を用いて加水分解することによりイソプロビリデン基を脱保護することを特徴とするイソプロビリデン基の選択的脱離方法。
（４）イソプロビリデン基が、高分子化合物の主鎖又は側鎖に含まれる少なくとも２個の水酸基を保護したものである上記（３）に記載のイソプロビリデン基の選択的脱保護方法。
（５）水酸基が、高分子化合物の主鎖又は側鎖に含まれる糖残基の水酸基である上記（４）に記載のイソプロビリデン基の選択的脱保護方法。
（６）  下記構造式Ｉで表される糖残基を、蟻酸又は酢酸を用いて加水分解することにより、下記構造式中１，２位置換イソプロピリデン基を脱保護する方法。
【化７】
2004277371.tif 000002
（７）  下記構造式１で表される糖残基を、硝酸亜鉛６水和物を用いて加水分解することにより、上記構造式中５，６位置換イソプロピリデン基を脱保護する方法。
【化８】
2004277371.tif 000003
（８）  下記構造式ＩＩで表される糖残基を、蟻酸又は酢酸を用いて加水分解し、イソプロビリデン基を脱保護することにより、下記構造式ＩＩＩで表される糖残基に変換する方法。
【化９】
2004277371.tif 000004
【化１０】
2004277371.tif 000005
（９）  下記構造式ＩＶで表される糖残基を、硝酸亜鉛６水和物を用いて加水分解し、イソプロビリデン基を脱保護することにより、下記構造式ＩＩＩで表される糖残基に変換する方法。
【化１１】
2004277371.tif 000006
【化１２】
2004277371.tif 000007
【０００５】
【発明の実施の態様】
本発明は、イソプロピリデン基の脱保護試薬として、蟻酸、酢酸または硝酸亜鉛６水和物を使用するものである。これら試薬の使用により、分子中にエステル結合、アミド結合、エーテル結合、グリコシド結合等の加水分解されうる結合があっても、これら結合を加水分解せずに、イソプロピリデン基のみを選択的に脱離する。
本発明において、イソプロピリデン基の脱保護を行う対象となる化合物は、低分子化合物、高分子化合物を問わず、分子内に２以上の水酸基を有し、これら水酸基がイソプロピリデン基で保護されたものであればいずれでもよく、これらとしては、例えば、糖あるいは糖残基の水酸基がイソプロピリデン基で保護された化合物、あるいはイソプロピリデン基で保護されたジオール、トリオールを有する化合物、糖酸、糖アルコール類等が挙げられる。なお、本明細書において、単に糖残基というとき、糖、糖酸、糖アルコールの残基を含む。
【０００６】
本発明の上記脱保護試薬を使用する場合、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリエステル、多糖類等の、主鎖が加水分解性の結合を有している高分子化合物であっても、主鎖は加水分解されず、また、側鎖中に上記のような加水分解性の結合を有するものであっても、この側鎖は分解されない。
また、本発明の上記脱保護試薬として使用する蟻酸、酢酸、及び硝酸亜鉛６水和物はそれぞれ反応性に違いがあり、これを利用して、イソプロピリデン基が同一分子内に二つ以上ある場合、特定位置のイソプロピリデン基を選択的に脱離することも可能である。
【０００７】例えば、下記構造式Ｉで示される糖残基に、蟻酸又は酢酸を作用させれば、１，２位の水酸基を保護しているイソプロピリデン基を脱離させることができる。また、硝酸亜鉛６水和物を用いれば、５，６位の水酸基を保護しているイソプロピリデン基を脱離させることができる。なお、本明細書において、下記構造式Ｉ〜ＩＶについて糖残基というとき、これら各構造式中の構造を有する、単糖、オリゴ糖を含む。
【化１３】
2004277371.tif 000008
【０００８】
ついで、  上記１，２位のイソプロピリデン基を脱離したことにより得られる下記構造式ＩＩで表される糖残基に、蟻酸又は酢酸を作用させれば、５，６位のイソプロピリデン基を脱離するとともに、異性化が起こり、下記構造式ＩＩＩで表される糖残基に変換する。
【化１４】
2004277371.tif 000009
【０００９】
一方、構造式ＩＩＩでしめされる糖残基は、５，６位の水酸基を保護しているイソプロピリデン基を脱離ことによって得られる下記構造式ＩＶで表される糖残基に、蟻酸又は酢酸を作用させることによって、１，２位のイソプロピリデン基の脱離及び異性化を行う方法によっても得られる。
【化１５】
2004277371.tif 000010
【００１０】
上記構造式１の糖残基を有する化合物を例示すると、例えば以下の構造式Ｖを有する化合物が挙げられる。
【化１６】
2004277371.tif 000011
（但し、式中  Ｒは、炭素数１〜６のアルキレン基又はアルキニレン基、アリーレン基を表す。）
【００１１】
この構造式Ｖの化合物は、１，２および５，６の水酸基がそれぞれイソプロピリデン基により保護されたグルコフラノースが、ジエステル結合を介してポリビニルアルコール鎖に結合したものである。
以下に、この構造式Ｖに属する化合物中、ポリ−１，２：５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース（ＰＩＶＡＧ）を例にとり、さらに具体的に本発明の脱保護方法について説明する。
該化合物の糖残基における１，  ２  位のイソプロピリデン基を脱離するためには、上記したように蟻酸または酢酸を使用し、水中で加水分解反応を行うが、その反応温度は室温でよく、これら試薬を過大量混入し撹拌しすればよい。これにより、１，  ２  位のイソプロピリデン基が脱離されたポリ−  ５，  ６−  イソプロピリデン−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＶＧ）  が得られる。
【００１２】
また、５，  ６  位のイソプロピリデン基を脱離するためには、アセトニトリルを溶媒として使用し、これにｌポリ−１，２：５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース（ＰＩＶＡＧ）及び硫酸亜鉛６水和物を５倍当量〜１０倍当量混入し、環流させながら反応させる。これにより、５，６位のイソプロピリデン基が脱離されたポリ−１，  ２−イソプロピリデン−４−（５，  ６−ジヒドロキシエチル）  −３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＨＶＡ）が得られる。
【００１３】
上記の脱保護試薬を用いると、上記脱保護反応過程において、ジエステル結合は加水分解されず、イソプロピリデンオキシ基だけが加水分解され脱離する。
また、１，  ２位のイソプロピリデン基を脱保護した、上記ポリ−  ５，  ６−  イソプロピリデン−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＶＧ）  を、さらに硝酸亜鉛６水和物を用いて、５，  ６位のイソプロピリデン基を脱保護すれば、ポリ−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコピラノース（ＰＶＡＧＰ）が得られる。一方、５，  ６位のイソプロピリデン基を脱保護した、上記ポリ−１，  ２−イソプロピリデン−４−（５，  ６−ジヒドロキシエチル）  −３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＨＶＡ）  を蟻酸または酢酸を用いて、１，  ２位のイソプロピリデン基を脱保護しても、ポリ−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコピラノース  （ＰＶＡＧＰ）  を製造できる。
【００１４】
すなわち、グルコフラノースをグルコピラノースに変換させるためには、蟻酸または酢酸を用いて１，２  位のイソプロピリデン基を脱保護し、その後硝酸亜鉛６水和物を用いて５，  ６  位のイソプロピリデン基を脱保護するか、あるいは、その逆の順番で、硝酸亜鉛６水和物、及び蟻酸または酢酸を作用させるかの方法により達成できる。
このポリ−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコピラノース  （ＰＶＡＧＰ）を製造するための反応条件は、上記したポリ−  ５，  ６−  イソプロピリデン−３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＶＧ）  あるいはポリ−１，  ２−イソプロピリデン−４−（５，  ６−ジヒドロキシエチル）  −３−Ｏ−ビニルアジポイルグルコフラノース  （ＰＩＨＶＡ）が得るための脱保護における各反応条件とそれぞれ同様である。
【００１５】
以上は、１，２および５，６の水酸基がイソプロピリデン基により保護されたグルコフラノースとポリビニルアルコール鎖とを、アジピン酸をスペーサー成分とするジエステル結合を介して結合させた化合物に対して、イソプロピリデン基の脱離の例について具体的に述べたが、本発明はこの例に限定されるわけではなく、例えば、マロン酸，コハク酸、グルタル酸等の脂肪族ジカルボン酸、あるいはフタル酸等の芳香族ジカルボン酸等、様々なジカルボン酸をスぺーサー成分として用いた化合物に対しても適用でき、また、イソプロピリデン基が保護する水酸基については、上記したグルコフラノース、グルコピラノースの水酸基にのみ限定されるわけではなく、ジオール類、トリオール類、グロニックアシッド、グロニックアミド、マンノフラノース、ガラクトセプタノース、アルトロセプタノース、グロセプタノース、キシロース、リボース、デオキシリボース、マントール、ソルビトール、マンニトール等の様々な糖、糖酸、糖アルコール残基の水酸基であってもよい。
さらに、主鎖がポリビニルアルコール鎖の場合のみではなく、例えばポリメタ・アクリ酸あるいはポリグルタミン酸等のカルボキシル基を介して、イソプロピリデン基で保護された水酸基を有する糖、トリオールあるいは糖アルコール、糖酸等の残基が結合したポリマー、ポリリジン等の遊離アミノ基を介して、イソプロピリデン基で保護された水酸基を有する糖酸がアミド結合により結合したポリマー等も挙げられ、これらポリマー等に対しても、イソプロピリデン基のみを選択的に脱離することができる。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明は特に実施例により限定されるものではない。
【００１６】
【実施例】
【実施例１】
ＰＤＩＶＡＧ  ０．０４１４ｇ、蟻酸１８ｍｌ、水１８ｍｌをフラスコ中室温で８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を透析膜に入れ、溶媒を水として２日間透析する。その後、透析膜から反応物を取り出し、減圧下水を除去し、４０℃で２日間乾燥し、ＰＩＶＡＧを０．０３９ｇ得た。
【００１７】
【実施例２】
ＰＤＩＶＡＧ  ０．１０ｇ、硫酸亜鉛６水和物０．７６４ｇ  をアセトニトリル２５ｍｌに入れ、６時間環流する。その後、実施例１と同じ処理を行い、ＰＩＨＶＡを０．０５ｇ得た。
【００１８】
【実施例３】
ＰＩＨＶＡ  ０．０３ｇ、蟻酸１５ｍｌ、水１５ｍｌをフラスコ中、室温で８時間撹拌する。その後、実施例１と同じ処理を行い、ＰＶＡＧＰを０．０２５ｇ得た。
【００１９】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、分子中のイソプロピリデン基の脱保護において、該分子にともに含まれるエステル基、アミド基、エーテル基等の加水分解性基を分解しない。したがって、医薬品、食品添加剤、化粧品、農薬等の分野において、種々の有用な誘導体を製造する際に、極めて有効な手段を提供することができる。
特に、本発明により製造される、ポリビニルアルコール鎖に対して、ジカルボン酸からなるスペーサーを介して糖が結合した構造を有するものは、糖としての機能を持つ親水性高分子であり、生分解性高分子として、包装材料や食品分野、医薬分野等において有利に使用され得る。さらに、上記実施例３において製造されるような還元糖含有高分子は、活性酸素抑制剤として利用することができる。