(57)【要約】【課題】セロトニン４受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用な化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩、【化１】2004277320.tif 000037［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）【化２】2004277320.tif 000038（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素原子等を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子等を意味し、ｈは１等を意味する。）を意味し、ＺはＣＯ等を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。【化３】2004277320.tif 000039（式中、Ｒ７、Ｒ８は低級アルケニル基等、ｐ＋ｑは１〜７の整数を意味し、ＱはＣＨ２等を意味し、Ｒ９、Ｒ１０は低級アルキル基等を意味する。）］【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化１】
2004277320.tif 000031
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化２】
2004277320.tif 000032
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。
【化３】
2004277320.tif 000033
（式中、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。ただし、Ｒ７が低級アルキル基の場合は、Ｒ８が水素原子または低級アルキル基の場合を除く。）
【化４】
2004277320.tif 000034
（式中、ｐとｑの合計は１〜７の整数を意味し、ＱはＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、またはモノまたはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基を意味する。但し、ｐとｑの合計が３〜５の整数であり、かつ、ＱがＣＨ２でありＲ９とＲ１０の双方が水素原子の場合を除く。）］
【請求項２】
Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味する請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ａｒが式（Ａｒ−１）であり、Ａが（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表される請求項２記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化５】
2004277320.tif 000035
（式中、Ｒ７１は低級アルケニル基、低級アルキニル基を意味し、Ｒ８１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基を意味する。）
【化６】
2004277320.tif 000036
（式中、ｐ１とｑ１の合計は２〜６の整数を意味し、Ｒ９１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基または低級アルコキシを意味し、Ｒ１０１は水素原子を意味し、Ｑの定義は前掲と同じものを意味する。ただし、ｐ１とｑ１の合計が３〜５の整数であり、かつ、Ｑ１がＣＨ２であり、Ｒ９１が水素原子の場合を除く。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な１，４−ジ置換ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記特許文献１には、１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジン誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【０００３】
【化７】
2004277320.tif 000002
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【０００４】
【化８】
2004277320.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子等を意味し、Ｒ３は水素原子等を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎは１等を意味する）を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）等を意味する。
【０００６】
【化９】
2004277320.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、
Ｑ１およびＱ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を意味するか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい）］
【０００８】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【０００９】
また、下記特許文献２には、下記式で表されるベンズアミド誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【００１０】
【化１０】
2004277320.tif 000005
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２及びＲ３は水素原子等であり、Ｒ４は低級アルコキシ基であり、ａ及びｉは１または２であり、ｂ及びｊは２または３であり、ｋは０、１または２であり、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−等であり、ｍは１または２であり、Ａは下記式［ａ］または［ｂ］
【００１１】
【化１１】
2004277320.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ５ａとＲ６は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、Ｒ５ｂは水素原子等であり、Ｒ６は水素原子等であり、Ｒ７は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。）を意味する。］
【００１３】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献２に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１４】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド［シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド］のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献１及び非特許文献２において記載されているように５−ＨＴ４受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【００１５】
【特許文献１】
国際公開第９９／５５６７４号パンフレット
【特許文献２】
特開平１１−１４７２号公報
【非特許文献１】
ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】
Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ４受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する１，４−ジ置換ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の４位において４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシベンズアミドまたは４−アミノ−５−ハロゲノ−２，３−ジヒドロ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを形成し、更に請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＡが、置換されていてもよい環状のアミノ基または不飽和炭化水素基で置換されていてもよい２級もしくは３級のアミノ基を有することを構造上の特徴とし、本願発明に属する化合物群が５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強く、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見い出し、本発明を為すに至った。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【００１７】
【化１２】
2004277320.tif 000007
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化１３】
2004277320.tif 000008
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。
【化１４】
2004277320.tif 000009
（式中、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。ただし、Ｒ７が低級アルキル基およびＲ８が水素原子または低級アルキル基の場合は除く。）
【化１５】
2004277320.tif 000010
（式中、ｐとｑの合計は１〜７の整数を意味し、ＱはＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、またはモノまたはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキル基を意味する。但し、ｐとｑの合計が３〜５の整数であり、かつ、ＱがＣＨ２でありＲ９とＲ１０の双方が水素原子の場合を除く。）］、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸などの有機酸塩が挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００２１】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２２】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。
【００２３】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニル基」とは、炭素数が２〜６であり、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれかでもよく、二重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル、１−または２−メチル−ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−アリル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、１−または２−シクロペンテニルおよび１−または３−シクロヘキセニルが挙げられる。
【００２５】
「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６であり、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれかでもよく、三重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル、１−または２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルおよび１−、２−、３−または４−ペンチニルが挙げられる。
【００２６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、Ｒ１においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００２７】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数１〜６の飽和炭化水素基が酸素原子と結合した置換基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２８】
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基がカルボニル基と結合した置換基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびピバロイルが挙げられる。
【００２９】
「モノまたはジ置換低級アルキルアミノ基」の具体例として、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、メチルエチルアミン、プロピルアミンおよびジプロピルアミンが挙げられる。
【００３０】
「置換されてもよい低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびモノまたはジ置換低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、クロロメチル、２，２−ジクロロブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、２−シアノエチル、３−カルボキシルプロピル、メトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび２−ニトロエチルが挙げられる。
【００３１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数１〜６を有する低級アルコキシ基がカルボニル基と結合した置換基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物のうちで好適なものとしては、式（Ｉ）において、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−であり、ＡｒおよびＡが直前で定義したものと同じ化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３３】
本発明化合物において一層好適な化合物は、Ａｒが式（Ａｒ−１）であり、Ａが下記式（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表され、式（Ａｒ−１）およびＺが前掲で定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
【化１６】
2004277320.tif 000011
【００３５】
（式中、Ｒ７１は低級アルケニル基、低級アルキニル基を意味し、Ｒ８１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基を意味する。）
【００３６】
【化１７】
2004277320.tif 000012
【００３７】
（式中、ｐ１とｑ１の合計は２〜６の整数を意味し、Ｒ９１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基または低級アルコキシを意味し、Ｒ１０１は水素原子を意味し、Ｑの定義は前掲と同じものを意味する。ただし、ｐ１とｑ１の合計が３〜５の整数であり、かつ、Ｑ１がＣＨ２であり、Ｒ９１が水素原子の場合を除く。）
【００３８】
一層好適な化合物に含まれる具体的な化合物としては、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４０】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４１】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４２】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４４】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４５】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００４６】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４７】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンスルフォニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、及び
【００４８】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【００４９】
一層好適な化合物に含まれる具体的な化合物において、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩がより一層好ましい。
【００５０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、及び
【００５１】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【００５２】
後記実施例の化合物に加え、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物として、例えば以下に示す化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５３】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５４】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５５】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５６】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−１−プロペニル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５７】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００５８】
４−アミノ−Ｎ−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−５−ブロモ−２−エトキシベンズアミド
【００５９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−エトキシベンズアミド、
【００６０】
４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００６１】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００６２】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノアゼチジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６３】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［１−［１−［１−（（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン））−１−イル−カルボニル］］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００６４】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−［１−（（１，２，３，４−テトラヒドロピリジン）−１−イル−カルボニル）］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００６５】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−エトキシピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６６】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６７】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（４−アミノピペリジン−１−イル−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、
【００６８】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（ジアリルスルファモイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００６９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００７０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルアリル）アミノチオカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、
【００７１】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、及び
【００７２】
４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００７４】
製法（ａ）
式（Ｉ）においてＡがＡｒで表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００７５】
【化１８】
2004277320.tif 000013
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｈの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）：
【００７７】
【化１９】
2004277320.tif 000014
【００７８】
（式中、Ｘは脱離基を意味し、ＺおよびＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００７９】
記号Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００８１】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【００８２】
また、式（Ｉ）においてＺが−ＣＯ−である化合物は、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９６，  ２６，  ４２５３に記載の方法に従いクロル炭酸クロロメチルとＡ−Ｈを反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式（ＩＩ）の化合物とを、上記の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。
【００８３】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化２０および化２１で示される方法により製造することができる。
【００８５】
【化２０】
2004277320.tif 000015
【００８６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは前掲で定義したものと同じもの意味する。）
【００８７】
【化２１】
2004277320.tif 000016
【００８８】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭは前掲と同じものを意味する。）
【００８９】
脱保護反応：
化２０と化２１において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基などが挙げられる。
【００９０】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００９１】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセンなどの水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００９２】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、上記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００９３】
還元反応：
上記化２０の工程３および化２１の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類などにより異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００９４】
アルキル化反応：
上記化２０の工程２ｂおよび化２１の工程３ｂにおける式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００９５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００９６】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００９７】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００９８】
また、上記化２０の工程２ｂおよび化２１の工程３ｂにおける式（Ｃ２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【００９９】
アミド化反応：
上記化２０の工程２ａおよび工程５並びに化２１の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方により製造することができる。
【０１００】
製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＡがＡｒで表される基であり、Ｒ８が水素原子であり、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【０１０１】
【化２２】
2004277320.tif 000017
【０１０２】
（式中、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【０１０３】
【化２３】
2004277320.tif 000018
【０１０４】
（上記式中、Ｒ７の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。
【０１０６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１０７】
製法（ｃ）
式（Ｉ）である化合物はまた、下記式（Ｖ）：
【０１０８】
【化２４】
2004277320.tif 000019
【０１０９】
（式中、Ｚ１は−ＣＯ−または−ＣＳ−，Ｌ４は脱離基を意味し、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、
【化２５】
2004277320.tif 000020
【０１１０】
（Ａは前掲と同じものを意味する。）
を反応させることにより製造することができる。
【０１１１】
式（Ｖ）の化合物とＡ−Ｈとの反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２５℃〜約２００℃である。
【０１１２】
また、式（Ｖ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物に、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２，４，５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１，２，２，２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
【０１１３】
製法（ｄ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＶＩ）
【０１１４】
【化２６】
2004277320.tif 000021
【０１１５】
（式中、Ａｒの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩＩ）
【０１１６】
【化２７】
2004277320.tif 000022
【０１１７】
（式中、ＺまたはＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１１９】
式（ＶＩ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。
【０１２０】
式（ＶＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【０１２１】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＶＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【０１２２】
反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば下記（化２８）で示される方法により製造することができる。
【０１２４】
【化２８】
2004277320.tif 000023
【０１２５】
（式中、Ｌ１、Ｌ３、ＺおよびＡの定義は前掲と同じものを意味する。）
上記（化２８）の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１２６】
（Ｄ２）の化合物は、後記参考例１に示す方法により製造することができる。
【０１２７】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１２８】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱などの常法により単離、精製される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１３０】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【０１３１】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９３，  １０９，  ６１８参照］に準拠して行った。
【０１３２】
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ  系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００  ｘ  ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０１３３】
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル  １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、４（Ｃ）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル  セル  ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ  ＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１３４】
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表１に示す。
【０１３５】
【表１】
2004277320.tif 000024
【０１３６】
＊：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
試験例２：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【０１３７】
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。
【０１３８】
実施例１、３、４、５、７及び２１の化合物はマウス排便試験において顕著な排便促進効果を示した。
【０１３９】
上記試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、５−ＨＴ４受容体作動薬として５−ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬などの薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気などの治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【０１４０】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【０１４２】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じてなど張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１４３】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【０１４４】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどを用いることで行った。
【０１４５】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１４６】
［置換基］
Ｍｅ    ：メチル基。
【０１４７】
［再結晶溶媒］
Ｅ    ：エタノール、
ＡＣ  ：アセトン、
ＥＡ  ：酢酸エチル、
Ｍ    ：メタノール。
【０１４８】
［１Ｈ−ＮＭＲ］
ｓ  ：単一線、
ｄ  ：二重線、
ｔ  ：三重線、
ｑ  ：四重線、
ｄｄ  ：二個の二重線、
ｍ  ：多重線、
ｂｒ．    ：幅広い線、
Ｊ  ：結合定数。
【０１４９】
参考例１：
１−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
【０１５０】
（１）  ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
【０１５１】
（２）  上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８．６ｇを固体として得た。融点  １５５〜１５８℃
【０１５２】
（３）  １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４．４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。  融点１５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５３】
（４）    上記生成物１６．５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。  融点１３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５４】
参考例２：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
【０１５５】
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７．８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６．０ｇを油状物として得た。
【０１５６】
実施例１：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１５７】
ジホスゲン０．６２ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中に氷冷下、Ｎ−メチルプロパルギルアミン０．４４ｇを滴下した。反応温度を室温に昇温した後、９０分攪拌した。この反応液を、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．０ｇおよびトリエチルアミン０．６４ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中に氷冷下、２０分かけて滴下した後、室温で１５時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物０．６ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１８６−１８８℃（エタノールから再結晶）
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．９２−１．１５（２Ｈ，  ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ，  ｍ），２．０５−２．３（４Ｈ，  ｍ），２．６−２．８５（４Ｈ，  ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，  ｓ），３．５−３．６２（２Ｈ，  ｍ），３．８４（３Ｈ，  ｓ），３．７−３．９（３Ｈ，  ｍ），５．９４（２Ｈ，  ｓ），６．４７（１Ｈ，  ｓ），６．６０（２Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ）．
【０１５９】
実施例２〜１４：
実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例１と同様に反応・処理して下記化２９で表される表２の化合物を得た。
【０１６０】
【化２９】
2004277320.tif 000025
【０１６１】
【表２】
2004277320.tif 000026
【０１６２】
実施例１５：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（４−アミノ−１−ピペリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１６３】
（１）実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを淡黄色油状物として得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、  δ  ｐｐｍ）：  １．０５−１．８２（９Ｈ，  ｍ），１．４５（９Ｈ，  ｓ），１．８５−２．０５（４Ｈ，  ｍ），２．０８−２．２８（４Ｈ，  ｍ），２．６５−２．９５（６Ｈ，  ｍ），３．５−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，  ｓ），４．００（１Ｈ，  ｍ），４．３８（２Ｈ，  ｓ），４．４３（１Ｈ，  ｍ），６．２９（１Ｈ，  ｓ），７．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，  ｓ）．
【０１６５】
（２）上記生成物０．８７ｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液中に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを室温で加え、そのまま２時間攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解した後、再度減圧留去した。残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると目的物０．８ｇが淡黄色油状物として得られた。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／２水和物を得た。融点１８０−１８２℃（エタノールから再結晶）
【０１６６】
実施例１６：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノ−１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１６７】
（１）実施例１におけるＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを淡黄色油状物として得た。
【０１６８】
（２）実施例１５（２）における４−アミノ−Ｎ−［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジンカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの代わりに上記生成物を用い、実施例１５（２）と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の３フマル酸塩を得た。融点１６３−１６５℃（エタノールから再結晶）
【０１６９】
実施例１７：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３−アミノ−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７０】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．６ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．６８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した後、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノアゼチジン０．７２ｇを加え、９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化メチレン１０ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解した。再度、溶媒などを減圧留去し、残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物１．６ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩１／４水和物を得た。融点１５６−１５８℃（メタノール／エタノールから再結晶）
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．８５−１．０５（２Ｈ，  ｍ），１．４２−１．８７（７Ｈ，  ｍ），２．０−２．２２（４Ｈ，  ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，  ｍ），  ３．６５−４．０（６Ｈ，  ｍ），３．８４（３Ｈ，  ｓ），４．０３（２Ｈ，  ｍ），５．９４（２Ｈ，  ｓ），６．４７（１Ｈ，  ｓ），６．５５（４Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０１７２】
実施例１８：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７３】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド２．０ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した後、３−ヒドロキシアゼチジン０．７７ｇを加え、５０℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１〜４／１）で精製し、目的物２．５ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２１−２２２℃（エタノールから再結晶）
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．８５−１．０５（２Ｈ，  ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ，  ｍ），２．０５−２．３（４Ｈ，  ｍ），２．６０−２．９（４Ｈ，  ｍ），  ３．６２（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ９．０  Ｈｚ），３．６−３．９（３Ｈ，  ｍ），３．８４（３Ｈ，  ｓ），４．０１（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），４．３５（１，  ｍ），５．９４（２Ｈ，  ｓ），６．４７（１Ｈ，  ｓ），６．６０（２Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）．
【０１７５】
実施例１９：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７６】
実施例１８における３−ヒドロキシアゼチジンの代わりに３−ヒドロキシメチルアゼチジンを用い、実施例１８と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２３−２２４℃（エタノールから再結晶）
【０１７７】
実施例２０：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７８】
実施例１８における３−ヒドロキシアゼチジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを用い、実施例１８と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／２水和物を得た。融点１９９−２０１℃（エタノールから再結晶）
【０１７９】
実施例２１：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（１−アゼチジンチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８０】
実施例１におけるジホスゲンの代わりにチオホスゲンおよびＮ−メチルプロパルギルアミンの代わりにアゼチジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点２０７−２０９℃（エタノールから再結晶）
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．９５−１．１５（２Ｈ，  ｍ），１．４５−１．６２（２Ｈ，  ｍ），１．６５−１．９（５Ｈ，  ｍ），２．０５−２．３（６Ｈ，  ｍ），２．７−３．０（４Ｈ，  ｍ），３．７７（１Ｈ，  ｍ），３．８２（３Ｈ，  ｓ），４．１１（４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），４．１８−４．３２（２Ｈ，  ｍ），５．９２（２Ｈ，  ｓ），６．４６（１Ｈ，  ｓ），６．５９（２Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）．
【０１８２】
実施例２２：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（１−アゼチジンスルホニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８３】
実施例２１におけるチオホスゲンの代わりに塩化スルホニルを用い、実施例２１と同様に反応・処理して目的物を固体として得た。融点２２３−２２４℃（酢酸エチル／エタノール／クロロホルムから再結晶）
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．９５−１．１２（２Ｈ，  ｍ），１．４−１．８５（７Ｈ，  ｍ），１．９５−２．２４（６Ｈ，  ｍ），２．６−２．８０（４Ｈ，  ｍ），３．４５−３．６（２Ｈ，  ｍ），３．７５（４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ３．８３（３Ｈ，  ｓ），３．８（１Ｈ，  ｍ），５．９２（２Ｈ，  ｓ），６．４６（１Ｈ，  ｓ），７．６５（１Ｈ，  ｓ），７．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）．
【０１８５】
実施例２３：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８６】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド０．６ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に、イソシアネート酢酸エチル０．２ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷却下滴下し、室温で５．５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物０．７ｇを無色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／４水和物を得た。融点１８６−１８８℃（エタノールから再結晶）
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．８５−１．１０（２Ｈ，  ｍ），１．１８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），１．４５−１．９（７Ｈ，  ｍ），２．１５−２．４（４Ｈ，  ｍ），２．６−２．７５（２Ｈ，  ｍ），２．７５−２．９（２Ｈ，  ｍ），３．６９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），３．７−４．０（３Ｈ，  ｍ），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），４．０６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）  ，５．９４（２Ｈ，  ｓ），６．４８（１Ｈ，  ｓ），６．６０（２Ｈ，  ｓ），６．８９（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，  ｓ），７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０１８８】
実施例２４：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１８９】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド０．７ｇのエタノール２０ｍｌ溶液中に、水素化ホウ素ナトリウム０．２１ｇを氷冷却下、少しずつ加えていった。反応液は室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、目的物０．５２ｇを無色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点１９８−２００℃（エタノールから再結晶）
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｐｐｍ）：  ０．８５−１．０５（２Ｈ，  ｍ），１．４５−１．９（７Ｈ，  ｍ），２．１−２．３（４Ｈ，  ｍ），２．５５−２．７（２Ｈ，  ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，  ｍ），３．０７（２Ｈ，  ｍ），３．３７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，  ｂｒ．），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），３．８５−４．０（２Ｈ，  ｍ），５．９４（２Ｈ，  ｓ），６．３９（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，  ｓ），６．６０（２Ｈ，  ｓ），７．６６（１Ｈ，  ｓ），７．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ）．
【０１９１】
製剤例１：錠剤の製造
【０１９２】
【表３】
2004277320.tif 000027
【０１９３】
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
【０１９４】
製剤例２：カプセル剤の製造
【０１９５】
【表４】
2004277320.tif 000028
【０１９６】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０１９７】
製剤例３：散剤の製造
【０１９８】
【表５】
2004277320.tif 000029
【０１９９】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０２００】
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり）
【０２０１】
【表６】
2004277320.tif 000030
【０２０２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・フマル酸塩・１／４水和物およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０２０３】
【発明の効果】
本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬などの薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。