(57)【要約】【課題】  中枢神経系のＧＡＢＡ（γアミノ酢酸）値を増加させて発作障害等を治療するのに有効な医薬であるＧＡＢＡ作動薬、例えばγビニルＧＡＢＡの使用に伴う視野欠陥を治療しかつ／又は阻止するための組成物及び方法を提供すること。【解決手段】  本発明は、視野欠陥の治療を必要とする哺乳動物に有効量のビタミンＢ６を投与することにより、哺乳動物の視野欠陥を治療する方法を提供する。ＧＡＢＡ作動薬及びビタミンＢ６を含む新規な組成物も提供される。本発明に従って、ＧＡＢＡ作動薬の投与前に、投与と同時に、又は投与後にビタミンＢ６を投与する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のビタミンＢ６を哺乳動物に投与することを含む、視野欠陥の治療を必要とする哺乳動物において視野欠陥を治療する方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ビタミンＢ６の有効量が約５mg／日〜約３００mg／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ビタミンＢ６の有効量が約５０mg／日〜約１００mg／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ビタミンＢ６の有効量が約１０mg／日〜約５０mg／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
薬物中毒に対してγビニルＧＡＢＡで哺乳動物を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
発作障害に対してγビニルＧＡＢＡで哺乳動物を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＧＡＢＡ作動薬の投与前に、投与と同時に、又は投与後にビタミンＢ６を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
不可欠なものとしてＧＡＢＡ作動薬及びビタミンＢ６から成る組成物。
【請求項１０】
ＧＡＢＡ作動薬がγビニルＧＡＢＡである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ビタミンＢ６が約５mg／日〜約３００mg／日の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
ビタミンＢ６が約５０mg／日〜約１００mg／日の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ビタミンＢ６が約１０mg／日〜約５０mg／日の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
γビニルＧＡＢＡが約１００mg／kg〜約３００mg／kgの量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
γビニルＧＡＢＡであるＧＡＢＡ作動薬が約１００mg／kg〜約３００mg／kgの量で存在しかつビタミンＢ６が約５mg〜３００mgの量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国エネルギー省によって与えられた、契約番号ＤＥ−ＡＣ０２−９８ＣＨ１０８８６に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）に過剰量のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を有する哺乳動物の治療方法に関する。本発明は特に、過剰量のＧＡＢＡの結果生じる視野欠陥を有する哺乳動物を対象としている。
【背景技術】
【０００２】
ある種の医薬が脳内のＧＡＢＡ値を増加させることが公知である（すなわち、ＧＡＢＡ作動薬）。これらの医薬は、発作障害のような症状を治療するのに有効であることは周知である。
最近、ある種のＧＡＢＡ作動薬、例えばγビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）が薬物中毒を治療しかつ予防するのに有効であることが見出された。ドゥェイ（Dewey）らの米国特許第６，０５７，３６８号及び第６，３９５，７８３号並びに継続中の特許出願第０９／１８９，１６６、０９／２０９, ９５２、０９／３６２，５９２、及び０９／８５３，５４８号を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、ＧＡＢＡ作動薬の使用に伴って、視覚障害を含む望ましくない副作用がある。特に、ＧＶＧの使用に伴う視野欠陥（ＶＦＤ）が報告されている。ＧＶＧが誘導する視野欠陥が生じるメカニズムは知られていないが、ＧＶＧの視覚毒性が網膜内におけるＧＡＢＡ値の顕著な増加に関係していると考えられる。Comaish, IF et al., "The effects of vigabatrin on electrophysiology and visual fields in epileptics: a controlled study with a discussion of possible mechanisms." Doc Opthalmol 104:195-212 (2002)を参照のこと。
ＧＶＧはＧＡＢＡ−分解酵素ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）を不可逆的に阻害し、これが脳内ＧＡＢＡ値の増大を誘導する。ＧＶＧが誘導したＧＡＢＡの増大が他のＧＡＢＡ合成酵素であるグルタメートデカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）の減少を引き起こすことも公知である。
今日まで、ＧＶＧのようなＧＡＢＡ作動薬の使用に伴うＶＦＤを治療し又は阻止する戦略は全く提案されていない。従って、ＧＡＢＡ作動薬、例えばＧＶＧの使用に伴うＶＦＤを治療する要望が存在する。
従って、本発明の目的は、ＧＡＢＡ作動薬、例えばＧＶＧの使用に伴うＶＦＤを治療しかつ／又は阻止するための組成物及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、視野欠陥の治療を必要とする哺乳動物において視野欠陥を治療する方法を提供する。本方法は、有効量のビタミンＢ６を哺乳動物に投与することを含む。
本発明に従うと、哺乳動物は好ましくはヒトである。ビタミンＢ６を、約５〜３００mg／日、好ましくは約５０〜１００mg／日、より好ましくは約１０〜５０mg／日の量で投与する。
本発明のある態様において、薬物中毒に対してγビニルＧＡＢＡで哺乳動物を処置する。他の態様で、発作障害に対してγビニルＧＡＢＡで哺乳動物を処置する。
本発明に従って、ＧＡＢＡ作動薬の投与前に、投与と同時に、又は投与後にビタミンＢ６を投与する。
本発明はさらに、好ましくは医薬として受容可能な担体中にＧＡＢＡ作動薬とビタミンＢ６を含む新規な組成物を提供する。好ましい態様において、ＧＡＢＡ作動薬はγビニルＧＡＢＡである。
本発明の結果として、哺乳動物の中枢神経系における過剰なＧＡＢＡ値に伴う視野欠陥を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、視野欠陥の治療を必要とする哺乳動物において視野欠陥を治療する新規な組成物及び方法に関する。“治療”は、治療上有効な量のビタミンＢ６を哺乳動物に投与して、哺乳動物における視野欠陥を少なくとも部分的に及び／又は実質的に完全に軽減することを意味する。さらに、治療は、治療上有効な量のビタミンＢ６を投与して、哺乳動物に視野欠陥が生じるのを少なくとも部分的に及び／又は実質的に完全に阻止することを意味する。
本発明に従うと、“治療が必要な哺乳動物”は、ＧＡＢＡ作動薬を以前に摂取したことがあるか、現在摂取中であるか、又は将来摂取する全ての哺乳動物である。
“ＧＡＢＡ作動薬”は、ＧＡＢＡ作動系を増強し、又は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）値を増加させる全ての化合物である。本発明に従うと、ＣＮＳは脊髄、大脳及び中脳領域を含む。ＧＡＢＡはＣＮＳにおける広範囲に及ぶ抑制性の神経伝達物質である。ＧＡＢＡは脳中でビタミンＢ６と共働してアミノ酸グルタメートから製造される。
ＧＡＢＡ作動薬は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡの産生又は放出を強化しかつ／又はＧＡＢＡ作動性伝達を増強する化合物を含む。さらに、ＧＡＢＡ作動薬は、ＣＮＳ及び／又は網膜及び／又は視神経におけるＧＡＢＡ作動性の神経伝達を直接的又は間接的に増強し又は容易にする全ての化合物である。
【０００６】
これらの医薬は以下を含むがこれに限定されない：ガバペンチン（bagapentin）、バルプロ酸、プロガビド（progabide）、γ−ヒドロキシ酪酸、フェンガビン（fengabine）、セチルＧＡＢＡ、トピラメート（topiramate）、チアガビン（tiagabine）、アカムプロセート（acamprosate）（ホモ−カルシウム−アセチルタウリン）又はこれらの薬剤として受容可能な塩、又はこれらのエナンチオマー又はラセミ混合物。
本発明は、ＧＡＢＡのプロドラッグを含む組成物又はＧＡＢＡを医薬の化学構造の部分として含む医薬を含む組成物を含む。これらのプロドラッグは、代謝により、酵素的に又は非酵素的に生体内変化し又は開裂してＣＮＳにおいてＧＡＢＡとなり、薬理学的に活性となる。ＧＡＢＡのプロドラッグの例はプロガビドであり、これは血液脳関門を通過して内因性ＣＮＳＧＡＢＡ値を増加させる。
好ましいＧＡＢＡ作動薬はγビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）である。ＧＶＧは化合物４−アミノ−へキシ−５−エン酸で表され、ヘキスト−マリオン−ルセルによりVigabatrin（登録商標）及びSabril（登録商標）の製品名で市販されている。ＧＶＧはピリドキサール−ホスフェート依存性酵素ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）の非可逆的阻害剤であり、ＧＡＢＡのコハク酸セミアルデヒドへの代謝を引き起こす。ＧＶＧはさらに他のトランスアミナーゼ、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ及びオルニチンアミノトランスフェラーゼを阻害することも公知である。
【０００７】
理論に拘束される意図はないが、ＧＶＧの作用の結果神経末端でＧＡＢＡが蓄積し、最終的にはシナプシスＧＶＧ値が増加すると考えられている。さらにＧＶＧは、脳内の他のアミノ酸の種類及び／又は量において変化を生じさせ、例えばグルタメート、アスパルテート及びグルタミン減少させ、かつホモカルノシンの脳脊髄液値を増加させることが報告されている。
ＧＶＧはいずれの受容体又は再取り込み複合体に結合することはないが、ＧＡＢＡを正常に代謝する酵素であるＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）を選択的かつ非可逆的に阻害することによって、内因性細胞内ＧＡＢＡ値を増加させる。
本明細書で使用するＧＶＧは等量のＳ（＋）−γ−ビニルＧＡＢＡとＲ（−）−γ−ビニルＧＡＢＡを含むラセミ化合物又は混合物を含む。ＧＶＧのラセミ化合物はヘキスト マリオン ルセルからVigabatrin（登録商標）として使用可能であり、かつシンシナチ、オハイオ州のマリオン メレル ダウから入手可能である。
ＧＶＧは不斉炭素原子を含み、従ってエナンチオマーが存在する可能性がある。本発明はＧＶＧの全ての型のエナンチオマーを含み、ＧＶＧのラセミ化合物又はラセミ混合物を含む。ある場合には、本発明の方法において特定のエナンチオマーを使用するほうが他のエナンチオマー又はラセミ化合物又はラセミ混合物と比較した場合に有利であること、すなわちより有効であることがあり得るが、このような利点は当業者が直ちに決定することができる。
例えば、エナンチオマーＳ（＋）−γ−ビニルＧＡＢＡはエナンチオマーＲ（−）−γ−ビニルＧＡＢＡより、内因性細胞内ＧＡＢＡ値を増加させることにおいてより有効である。
【０００８】
対掌性の出発物質から異なるエナンチオマーを合成することができ、又はラセミ化合物を常法によって分割することができ、この方法は化学、例えば対掌体のクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶、等の技術分野で周知である。
本発明に従うと、治療が必要な哺乳動物は、過去に、現在、又はこれから、中枢神経系領域においてγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）値及び／又はＧＡＢＡ作動性伝達を増加させることによって治療が行われるいずれかの症状に対してＧＡＢＡ作動薬を摂取する。これらの症状は、例えば発作障害及び薬物中毒を含む。代表的な発作障害はてんかん及びウエスト症候群（West syndrome）（すなわち点頭けいれん）を含むが、これに限定されない。
“薬物中毒”は一又は複数の薬物の濫用への耽溺として定義される。濫用する薬物は以下を含むがこれに限定されない：刺激物質、例えばコカイン、アンフェタミン、ピプラドール、メチルフェニデート、ニコチン及びカフェイン、麻酔性及び鎮痛性薬物、例えばモルフィン及びメタドン、及び中枢神経系の抑制剤、例えばバルビツレート、クロルジアゼポキシド及びエタノール。
本発明に従うと、一又は複数の薬物の組合せの濫用に耽溺することもＧＡＢＡ作動薬の投与によって治療される症状である。
【０００９】
本発明の方法に適する“哺乳動物”は全ての動物であり、ヒト、家畜動物（例えば猫又は犬）、実験動物（例えばラット又は猿）又は飼育動物（例えば牛又は豚）を含む。最も好ましくは哺乳動物はヒトである。全てのヒトが考慮されており、乳児、子供及び成人を含む。
本発明に従うと、“視野欠陥”は全ての視野障害を含む。例えば、視野欠陥は視力の喪失、周辺視覚の喪失、視野狭窄、網膜錐体機能の低下、両側同心性欠陥（bilateral concentric defect）及び視神経症を含む。好ましくは、視野欠陥は網膜と結びついている。
ビタミンＢ６は水溶性のビタミンであり、例えばピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミンを含むいずれの活性形態にあることが適切である。好ましくは、ビタミンＢ６は塩、例えばピリドキシンＨＣＬである。ビタミンＢ６はさらにピリドキサールホスフェートとして適切である。
ビタミンＢ６はいずれの形態でも投与することができ、それは錠剤、カプレット、及び液状配合物を含む。ビタミンＢ６を全身的に又は眼に（例えば点眼薬）投与する。全身的な投与を当業者に公知の全ての手段で行うことができ、それは経口投与及び非経口投与を含む。ビタミンＢ６を経鼻、経皮又はネブライザーにより投与することも適切である。遅延放出性配合物も本発明では考慮しており、以下に述べる。
【００１０】
本発明に従うと、ＧＡＢＡ作動薬の投与の前、投与と同時に又は投与の後でビタミンＢ６を投与することができる。例えば、ＧＡＢＡ作動薬による治療を開始する前に、ビタミンＢ６の摂取を開始することができる。ＧＡＢＡ作動薬による治療を開始する前の約１月ないし約１日のいずれの時期に事前投与を開始することができる。ＧＡＢＡ作動薬による治療が終了した後、ビタミンＢ６による治療を哺乳動物に継続してもしなくてもよい。このような継続した治療を、ＧＡＢＡ作動薬による治療が終了した後１年までのいずれの期間持続することができる。
さらに、ＧＡＢＡ作動薬による治療を既に開始した後哺乳動物はビタミンＢ６の摂取を開始することができ、哺乳動物は上記のビタミンＢ６による治療を継続してもしなくてもよい。
ＧＡＢＡ作動薬による治療をビタミンＢ６による治療を開始するのと同時に開始することによって同時投与を行う。同時投与に関して、哺乳動物はＧＡＢＡ作動薬による治療が終了したのと同時にビタミンＢ６の摂取を終了することができ、又は哺乳動物は上記したようにＧＡＢＡ作動薬の停止後にビタミンＢ６の摂取を継続することができる。
本発明に従うと、ビタミンＢ６の“有効量”が哺乳動物に投与される。ビタミンＢ６の有効量は、ＧＡＢＡ作動薬の使用に伴う視野欠陥を治療しかつ／又は阻止するのに有効な量である。
【００１１】
先に述べたように、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）はＧＡＢＡを正常に代謝する酵素である。ＧＡＢＡ−ＴはビタミンＢ６をコファクターとして必要とする。理論に拘束されるものではないが、出願人は、有効量のビタミンＢ６がそれを必要とする哺乳動物に投与され、これにより医薬の治療作用をブロックすることなくＧＡＢＡ作動薬の毒性作用に対して哺乳動物を保護することができると考えている。
例えば、ヒトに対するビタミンＢ６の有効量は約５mg／日〜約３００mg／日である。好ましくは、この量は約５０mg／日〜約１００mg／日である。より好ましくは、この量は薬10mg／日〜約５０mg／日である。
本発明にある態様において、薬物中毒に対して哺乳動物をγビニルＧＡＢＡ（ＧＶＧ）で処置する。先に述べたように、ＧＶＧは本発明に従う好ましいＧＡＢＡ作動薬である。この態様では、薬物中毒は一又は複数の薬物の濫用を含む。薬物の濫用は耽溺性を有する全ての薬物を含み、先に述べた薬物を含むがこれに限定されない。
他の態様において、発作障害に対して哺乳動物をＧＶＧで処置する。この態様では、発作障害は全ての発作障害を含み、先に述べた発作障害を含むがこれに限定されない。
【００１２】
新規な組成物も本発明によって考慮されている。これらの新規な組成物は、薬剤として受容可能な担体中に不可欠なものとしてＧＡＢＡ作動薬とビタミンＢ６を含む。先に述べたように、適切なＧＡＢＡ作動薬は脳中のＧＡＢＡ値を増加させる全ての医薬である。
好ましい組成物は、本技術分野の当業者にとって適切な医薬用担体（賦形剤）又は補形剤中の、不可欠なものとしてのＧＶＧ及びビタミンＢ６から成る。
薬剤として受容可能な担体又は賦形剤の例は、以下を含む：デンプン、ミルク、糖、ある型のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸又はその塩、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、タルク、植物脂肪又は油、ガム及びグリコール。
本発明の組成物を本技術分野で公知の方法により、典型的には全身的に投与することができる。全身的な投与は経口又は非経口投与であることができる。経口投与が本組成物の送達に好ましい経路である。液状又は固形状（例えば錠剤、ゼラチンカプセル）の配合物を使用することができる。
ネブライザー又は液状の噴霧によって投与を行うこともできる。眼への投与（例えば点眼剤）が好ましい。本発明の組成物の非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下注射）も考慮されている。常用の希釈剤、担体等、例えば本技術分野で公知のものを使用する配合物を本化合物を送達するために使用することができる。
【００１３】
本組成物を本技術分野で公知の遅延放出によって哺乳動物に投与することができる。遅延放出投与は、特定の期間にわたって医薬の一定値を達成するための医薬の送達方法である。
好ましくは本組成物は、意図する目的、例えば発作障害又は薬物中毒の治療に対して有効であるが有害な作用をほとんど又は全く生じない量でＧＡＢＡ作動薬を含む。例えば、本組成物中のＧＶＧの量は約１５mg／kg〜約２ｇ／kg又は約１５mg／kg〜約６００mg／kgである。
ガバペンチンを含む組成物は１日当たり約５００mg〜約２gの量でガバペンチンを含む。ガバペンチンは米国のパーク−デービスからNeurontin（登録商標）として入手可能である。
バルプロ酸を含む組成物は１日当たり約５mg／kg〜約１００mg／kgの量でバルプロ酸を含む。バルプロ酸は米国のアボットからDepakene（登録商標）として入手可能である。
トピラメート酸を含む組成物は１日当たり約５０mg〜約１gの量でトピラメートを含み、これは米国のマクネイル（McNeil）からTopamax（登録商標）として入手可能である。
プロガビドを含む組成物は１日当たり約２５０mg〜約２gの量でプロガビドを含む。プロガビドはフランスのシンテラボ（Synthelabo）からGabrene（登録商標）として入手可能である。プロガビドの化学式はＣ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2である。
フェガビンを含む組成物は１日当たり約２５０mg〜約４gの量でフェガビンを含む。フェガビンはフランスのシンテラボからSL 79229として入手可能である。フェガビンの化学式はＣ17Ｈ17Ｃ12ＮＯである。
γ−ヒドロキシ酪酸を含む組成物は１日当たり約５mg／kg〜約１００mg／kgの量でγ−ヒドロキシ酪酸を含む。γ−ヒドロキシ酪酸はシグマ ケミカル（Sigma Chemical）から入手可能である。γ−ヒドロキシ酪酸の化学式はＣ4Ｈ7Ｏ3Ｎａである。
【００１４】
ＧＡＢＡ作動薬は医薬の薬剤として受容可能な塩を含むことを意図している。本明細書で使用するように、薬剤として受容可能な塩は、本化合物の毒性を実質的に増大させない塩形成性酸及び塩基の塩を含む。適切な塩の例は鉱酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸の塩、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の塩である。
本組成物中のビタミンＢ６は上記のいずれの形態にあることもできる。好ましくは、ビタミンＢ６はピリドキシンＨＣＬである。本組成物中のビタミンＢ６の量はＧＡＢＡ作動薬の量及び治療する哺乳動物によって変化する。一般に、ヒトに対するビタミンＢ６の適切な量は約５mg／日〜約３００mg／日である。好ましくは、この量は約５０mg／日〜約１００mg／日である。最も好ましくはこの量は約10mg／日〜約５０mg／日である。