(57)【要約】【課題】赤面症、不安症等自律神経失調症の改善や予防に有効なアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの過度な分泌を抑制する作用を示す交感神経の興奮抑制剤を提供する。【解決手段】ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤を医薬品、栄養食品補助剤、食品添加剤などとして提供し、交感神経の過敏により自律神経失調に悩む人達に、症状を和らげる効果が期待出来るようになった。【選択図】　選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤。
【請求項２】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸及び／又はエイコサペンタエン酸である請求項１記載の交感神経の興奮抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ストレスに対する交感神経の過度な興奮からくる緊張症、赤面症、胃痛などの症状や、うつ病にまで進行する可能性があるストレスに対する過度の反応を抑える、すなわち、交感神経を興奮させるアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの過度な分泌をマイルドに抑制する効果を有する、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質を含有する交感神経の興奮抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人体は、からだの内外の変化に対応してその状態を常に正常に保とうとする働きを有している。
大脳の意志の支配とは独立して、無意識のうちに体内の諸臓器、諸器官が相互に連絡、調整し合って、身体全体の調和を保っており、その最大の調整機構が自律神経系と言われている。人体は、自律神経のバランスで、呼吸、循環、消化など多くの機能をコントロールし変化する環境に的確に対応できるようになっている。自律神経はいわば生命を支える司令塔の役割を果たしており、この自律神経がバランスを崩し乱れ出すと、様々なつらい症状が現われることになる。
【０００３】
かつての寒さ、暑さ、飢餓、出血、外傷などのストレスを現代社会においては文明の進歩により一見克服したかに見えるが、一方で文明社会である故に、これらのストレスがより強く頻繁にもなっている面もある。他方急速に進むＩＴ化への対応不適合、老後や雇用不安など文明社会ならではの新たな恒常的ストレスに現代人はさらされている。このような状況下で、自律神経のバランスを崩す人達は増加の一方である。外見的には全く異常がないだけに、相当進行しないと分からない。なんら自覚症状のない人が突然、めまいや動悸をおこし倒れるといった事例が増えている。現在自律神経失調症だとの診断を下された人は、日本全国で約６４万人、その７５％が女性だと言われている。また、変調を自覚しないで過ごしている人はその１０倍にも上るであろうと推定されている。前記の通り文明社会では、その数は今後も急速に増加すると思われる。
【０００４】
ストレスそのものとともに、ストレスに対する生体の対応力（生体のストレス耐性）も近年著しく低下していると言われている。その原因として、食生活の偏り、運動など生活習慣の悪化もあると言われている。このような自律神経は意識しない神経支配として、各種臓器の平滑筋、心筋、分泌腺などの機能を調節している。これらの臓器は中枢神経の支配を受けているが、ある程度の自律性を有し、中枢と連絡を絶たれても自律的に機能を発揮することが出来る。解剖学的には自律神経系は交感神経系と副交感神経系とに分類される。全ての臓器は両神経系の支配を受け、しかも両神経系は拮抗的に働いている。
【０００５】
一般に交感神経系は急激な非常事態、すなわち生体の恒常性を壊すような変化に対して強い反応を起こす。これに対して副交感神経系は生命の維持に本質的な、体力、エネルギーの蓄積、保持に関与している。かくして、自律神経系は無意識下に諸器官の機能を円滑かつ敏速に外部環境に応じて変化させ、生体の恒常性を維持する働きをしている。この自律神経がバランスを崩すと、つらい諸症状を引き起こすことになる。外見的にはなんら異常が認められないだけに周囲の理解が得難く辛い状態となる。
【０００６】
交感神経が働く時には、神経への化学伝達物質としてアドレナリン乃至ノルアドレナリンが分泌される。これが交換神経を興奮させているかどうかのマーカーでもある。交感神経が過度に働く症状としては、対人緊張症、赤面症、多汗症、動悸、不眠症、不整脈、血圧上昇、下痢、立ちくらみ、胃もたれ、肩こり、疲労感等々多々知られており、人になかなか分かってもらえない辛い症状に悩まされる事例が多い。特にノルアドレナリンの過剰分泌は不安やパニックを引き起こし脳を混乱させると言われている。交感神経の興奮を抑える医薬品としては、抗アドレナリン薬として、アドレナリンと拮抗し、交感神経を減退させる効果を示すハロアルキルアミン、フェノキシベンズアミン等があるが、内服では吸収が悪く、静脈注射をしなければならない上に、悪心、嘔吐、けいれん、頻脈、めまい、耳鳴りなど副作用を伴う場合がある。また、医薬品である以上、専門医の診断を受けないと服用出来ず、使い方を誤ると更に症状を悪化させる場合もある。その意味で、通常の食品や栄養補助食品で、マイルドに症状を改善し体質改善が出来れば、患者及び予備軍にとって望ましいことである。しかしながら、そのような効果がきちんと実証されたものは知られていない。
【０００７】
海外で７０才以上の老人８０４名を７年間追跡調査した結果、アドレナリン／ノルアドレナリン比が高い程、長寿であるとの報告（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　ＮＪ．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｃｉｎｅ　２３５：　２２９−２３２．　１９９４）がある。トリグリ型ドコサヘキサエン酸の摂取でストレス時にこのアドレナリン／ノルアドレナリン比を上昇させることが報告（　Ｈａｍａｚａｋｉ　Ｔ．　Ｎｕｔｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２：５（１）：３７−４１　）されているだけである。ノルアドレナリン及びアドレナリンをそれぞれ単独で抑制する効果を示す例はなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、赤面症、不安症等自律神経失調症の改善や予防に有効なアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの過度な分泌を抑制する作用を示す交感神経の興奮抑制剤を提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等から選ばれる少なくとも１種を１０％以上含有するリン脂質が、効果的にアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。これにより、交感神経の過敏により自律神経失調に悩む人達に、前記症状を和らげる効果が期待出来るようになった。本発明の有効成分であるリン脂質は、食品由来物質であり、効果がマイルドであり、副作用も特別なく、患者にとっては特別な薬を服用しているという感覚もなく気楽に摂取出来るのも、この種患者の不安を軽減する大きな恩恵である。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりのものである。
（１）ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤。
（２）ｎ−３系高度不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸及び／又はエイコサペンタエン酸である（１）記載の交感神経の興奮抑制剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤は、医薬品、栄養補助食品、食品用添加剤などとして用いることができる。
本発明の有効成分であるリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン等から選ばれる少なくとも１種を１０重量％以上含有するリン脂質であって、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質であることが好ましい。なかでも、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンから選ばれる少なくとも１種を１０重量％以上含有するリン脂質がより好ましい。
【００１２】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸とは、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸などをいう。アドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌を抑制するという点から、ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸が好ましく、より好ましくは、ドコサヘキサエン酸である。
人体内において、リノレイン酸→→エイコサペンタエン酸→ドコサペンタエン酸→ドコサヘキサエン酸のいわゆるリノレイン酸経路により各脂肪酸の合成が進むことが知られている。これらｎ−３系高度不飽和脂肪酸がリン脂質の構成脂肪酸として取り込まれることにより、体内でｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等が合成される。従って、これら構成脂肪酸やリン脂質を摂取することにより、所望のｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質が体内で合成されることを期待することも出来るが、この合成段階は長く、効率が低く特に生体内の酵素活性の低い高齢者では、十分に合成されない。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質を直接摂取する方が効果的である。
【００１３】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を５重量％以上、更に１５重量％以上、より効果的には３０重量％以上を含有することが優れた作用を示す点で好ましい。
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質混合物は、頭足類の皮（特開平６−３２１９７０号公報）、魚卵（特公平７−５９５８６９号公報）、水産餌料で育てた鶏卵黄、オキアミ、鮭肉、ホタテなどの貝類（特開平１１−１２３０５２号公報）、青魚（特開昭６４−５０８９０号公報）、ＤＨＡ産生微細藻類（特開平７−９５８７５号公報）、ＤＨＡ産生微生物（特開平１−１９９５８８号公報）などの天然素材から通常の方法によって抽出することにより得られる。他の合成法（例えば、特開昭５１−９１２１３号公報）、酵素を用いたエステル交換（細川雅史、大島宏哲、甲野裕之、高橋是太郎、日本水産学会誌、５９、３０９（１９９３））等により得られる。
【００１４】
イカの皮から抽出したリン脂質の主な組成は、通常ホスファチジルコリンが４０〜７０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが１０〜３０重量％、ホスファチジルセリンが５〜１５重量％である。構成脂肪酸に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸は２０〜４０重量％である。イカの皮から得られるリン脂質は、本発明における好ましいリン脂質の一例である。
ホタテウロ（中腸腺）から抽出したリン脂質の主な組成は、通常ホスファチジルコリンが４０〜７０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが１０〜３０重量％、ホスファチジルセリンが５〜１５重量％である。構成脂肪酸に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸はともに１０〜３５重量％である。ホタテウロから得られるリン脂質は、本発明における好ましいリン脂質の他の一例である。
【００１５】
このようにして得られたｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質は、水を含む他の溶剤（エタノールなど）を使うことで液状に、更に精製、乾燥及び造粒の仕方によっては、ペースト状、板状、塊状、粉状、顆粒状などにすることが出来る。医薬品、栄養補助食品、食品用添加剤などの使い道に応じて、最適の性状を選べばよい。
本発明の有効成分であるｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸とするリン脂質は、親水基（極性基）と疎水基（非極性基）の両方を同一分子内に有しているために、水溶性、油性に関わらずあらゆる食品に容易に混合出来、食品に添加して又はそれ自体を栄養補助食品として広く利用することが出来る。
【００１６】
本発明の交感神経の興奮抑制剤を医薬品として用いる場合は、治療乃至予防の為に経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。経口投与剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、あるいは、シロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることが出来る。非経口投与剤としては、注射剤、粘膜投与剤、外用剤とすることが出来る。これらの製剤は活性有効成分に薬理学的、製剤学的に認容される製剤助剤を加えることにより常法によって製造される。更に、公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００１７】
製造助剤を用いる場合は、本発明の有効成分であるリン脂質の配合量は通常０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜１０重量％である。
製造助剤としては、内服用製剤（経口剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トローチ、坐剤等）、外用剤（軟膏、薬用クリーム、貼付剤等）などの投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例えば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、附形剤（例えば、澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース等）、矯味剤などの製剤用成分が使用される。注射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、懸濁剤（例えば、ポリンルベ−ト８０などの界面活性剤等）、ｐＨ調整剤（例えば、有機酸またはその金属塩等）、安定剤などの製剤用成分が、さらに、外用剤にあっては、水性または油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、アルコール、脂肪酸エステル類等）、粘着剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、多糖類等）、乳化剤（例えば、界面活性剤等）、安定剤などの製剤用成分が使用される。
【００１８】
上記構成を有する薬剤は、公知の製造方法，例えば日本薬局方第１４版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが出来る。
薬剤の投与量は、投与形態によって異なるが、通常、成人を治療する場合で、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１〜１５００ｍｇであり、これを一日２〜３回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって増減することが出来る。
【００１９】
本発明の交感神経の興奮抑制剤を食品添加剤として用いる場合は、豆腐、納豆などの豆加工製品、パン、ケーキ類、カステラ、クッキー、プリン、ゼリー、アイスクリーム、コンニャク、竹輪、蒲鉾などの魚肉加工製品、インスタントラーメン、麺類、飲料、チーズ、バター、ヨーグルト等の乳製品、ハンバーグ、ハム、ソーセージ等の肉加工製品をはじめとする種々の食品に添加することが出来る。食品への添加量は、食品によって異なるが、通常、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１０ｍｇ〜１０ｇ／１００ｇ程度である。
【００２０】
栄養補助食品の場合は、医薬品と似た剤形即ち、通常は、カプセル乃至錠剤の形で服用すればよい。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１０〜１００ｍｇ／粒乃至錠が好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により更に具体的に本発明の説明を行うが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
＜毒性試験＞
本発明の有効成分であるｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸とするリン脂質の安全性試験として、ラットに経口投与する単回投与毒性試験（臨界試験）を実施した。その結果、一般状態及び部検とも異常は認められなかった。致死量は雌雄とも２０００ｍｇ／ｋｇを上回る通常食品並の安全な素材であることを確認した。
【００２２】
【実施例１】
リン脂質として、ホタテウロより抽出したリン脂質を用いた。リン脂質含量（イアトロスキャン分析）は、７６重量％であった。リン脂質の組成はホスファチジルコリンが５５重量％、ホスファチジルエタノールアミンが２２重量％、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジルセリンが５重量％、ホスファチジン酸が３重量％、リゾホスファチジルコリンが１０重量％である。構成脂肪酸の含有量をガスクロマトグラフィーにより求めたところ、ドコサヘキサエン酸が１５重量％、エイコサペンタエン酸が２０重量％であった。該リン脂質をカプセル化し下記の人介入試験に供した。試験者２１名（男子１５名、女子６名）に対して、無作為にｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（ｎ＝９）と対照群（ｎ＝１２）に分け、二重盲検法にて試験を実施した。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸摂取群（被験者）には、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質中のドコサヘキサエン酸として約３０ｍｇ／カプセルを毎日２０カプセル８週間に亘り投与させ、対照群には大豆油レシチンを投与した。３０分のクレペリンテストなど各種負荷試験をかける前（各被験者の緊張ストレスは高い時期）に、試験者の血液を採取しその血中カテコールアミン量を測定した。その結果、ノルアドレナリン量が対照群（対照者）では１８９ｐｇ／ｍｌ（投与開始前）　→　２３５ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）とやや増加していたが、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）においては、２５２ｐｇ／ｍｌ（投与開始前）　→　１７８ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に低下した。分散分析法（ＡＮＯＶＡ法）で統計処理した結果、有意にノルアドレナリン量の分泌が抑制されていた。危険率は、０．１％以下であった。試験者（ａ〜ｖ）の投与前後の血液中ノルアドレナリン量の個別データを表１にグラフを図１に示す。
【００２３】
同様に、アドレナリン量は、対照群では２１ｐｇ／ｍｌ（投与開始前）　→　２５ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に増加したが、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）においては、２９ｐｇ／ｍｌ（投与開始前）　→　２３ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に低下した。分散分析（ＡＮＯＶＡ法）での危険率は、４．９％以下であった。試験者（ａ〜ｖ）の投与前後の血液中アドレナリン量の個別データを表２にグラフを図２に示す。
【００２４】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）の摂取前のノルアドレナリンレベルの高値であった被験者ｅとｓを除いた被験者の結果を比較して分かる通り、特に高い（緊張性）人は通常レベルに低下が著しいが、通常レベルの人達は極端に低下することもなく、マイルドな作用を示していることが分かる。
【００２５】
【実施例２】
イカ皮から抽出したリン脂質を用いた。その組成はホスファチジルコリンが６０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが２０重量％、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジルセリンが８重量％であった。構成脂肪酸中に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸はドコサヘキサエン酸が３１重量％であった。ドコサヘキサエン酸含有リン脂質と同様な脂肪酸組成になるようなｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドをドコサヘキサエン酸トリグリセリド、エイコサペンタエン酸トリグリセリド、トリパルミチンを混合して作成した。それぞれを用いてドコサヘキサエン酸３０ｍｇを含むカプセルを作成した。問診で緊張性と判断されたボランテイア２０名をＡ群ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質含有カプセル服用群（１０名）とＢ群ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリド含有カプセル服用群（１０名）に分けた。一日２０粒を服用、８週間後に調査したところ、緊張性が緩和したと回答した人の数は、Ａ群が８名、Ｂ群が１名であった。
【００２６】
【実施例３】
実施例１で用いたｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質を用いた。ボールにゼリエース（ハウス食品製）を１袋を入れ、湯２００ｍｌを加えてよく溶かす。更に、水２００ｍｌにｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質１ｇを分散溶解させた液を加えて、よく混ぜ合わせた。これを型（５０ｍｌ）に流し入れて、冷蔵庫に約２時間以上置いて固めてゼリーを作った。冷房の強い部屋に入ると強い動悸がおこったり、風呂上がりに立ちくらみを感じる等の自律神経の乱れを訴える人２０名の内、Ａ群１０名に、毎日ゼリー３個を一月間食べさせた。Ｂ群１０名には、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質の代わりに大豆レシチン１ｇを混入したゼリーを毎日３個ずつ５週間食べさせた。その後の症状を調べたところ、Ａ群では、症状がなくなった者３名、改善された者５名、変化なしが２名であった。Ｂ群では、症状がなくなった者０名、改善された者１名、変化なしが９名であった。
【００２７】
【表１】
2004067537.tif 000002
【００２８】
【表２】
2004067537.tif 000003
【００２９】
【発明の効果】
本発明の交感神経の興奮抑制剤は、ストレス下に交感神経を興奮させるアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌を抑制する作用を有し、穏やかに緊張症、不整脈、動悸など自律神経過敏症の予防と改善をすることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験者の投与前後の血液中ノルアドレナリン量を示すグラフ。
【図２】試験者の投与前後の血液中アドレナリン量を示すグラフ。
【図１】
2004067537.tif 000004
【図２】
2004067537.tif 000005