(57)【要約】【課題】アミノ−フェニルピリジンを接触水素化してアミノ−フェニルピペリジンを製造するに当たり、腐蝕性の強い塩酸を用いることなく、目的物を好収率及び好選択率で製造できる方法を提供すること。【解決手段】溶媒中、パラジウム及び白金を含有する触媒並びに有機カルボン酸の存在下、アミノ−フェニルピリジンを水素と反応せしめてアミノ−フェニルピペリジンを製造する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中、パラジウム及び白金を含有する触媒並びに有機カルボン酸の存在下、アミノ−フェニルピリジンを水素と反応せしめることを特徴とするアミノ−フェニルピペリジンの製造法。
【請求項２】
アミノ−フェニルピリジンが、一般式（１）：
【化１】
2004067592.tif 000004
で示される化合物であり、アミノ−フェニルピペリジンが、一般式（２）：
【化２】
2004067592.tif 000005
で示される化合物である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用なアミノ−フェニルピペリジンの製造法に関する。詳しくは、アミノ−フェニルピリジンを、水素化触媒の存在下に水素と反応させてアミノ−フェニルピペリジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来、アミノ−フェニルピリジンを触媒の存在下に水素と反応させる、いわゆるアミノ−フェニルピリジンの接触水素化によってアミノ−フェニルピペリジンを製造する方法は公知であり、例えば、塩酸メタノール中、白金／炭素触媒の存在下、３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素と反応させて３−アミノ−２−フェニルピペリジンを製造する方法が知られている（米国特許第５６８６６１５号）。また、塩酸エタノール中、Ｐｄ（ＯＨ）／炭素触媒の存在下、３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素と反応させて３−アミノ−２−フェニルピペリジンを製造する方法も知られている〔Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１０１５−１０２０（１９９６）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら上記従来の方法では、接触水素化に金属を著しく腐蝕する塩酸を用いるため反応設備に高い耐蝕性が要求される。しかも接触水素化反応は通常水素加圧下で実施されるため反応設備には耐圧性も要求される。このように上記従来のアミノ−フェニルピリジンの製造を実施するためには、高い腐蝕性と耐圧性を兼ね備えた反応設備が必要であり、設備費が高価となるという問題がある。
【０００４】
本発明者らは、上記従来法において金属腐蝕性の高い塩酸に代えて金属腐蝕性が低い有機カルボン酸を使用する方法について検討した。しかしながら後述する比較例１のとおり、アミノ−フェニルピリジンの接触水素化を、酢酸存在下、メタノール中、白金／炭素を触媒に用いて実施したところ、目的物のアミノ−フェニルピペリジンの収率が低く、更なる収率の向上が望まれる結果となった。また、この酢酸存在下でのアミノ−フェニルピリジンの接触水素化において、白金／炭素に代えてパラジウム／炭素を触媒に用いたところ、後述する比較例２のとおり、アミノ−フェニルピペリジンとアミノ−シクロヘキシルピリジンの生成比が約３：１となり、目的物のアミノ−フェニルピペリジンの選択性が満足できるものではなかった。
【０００５】
本発明は、アミノ−フェニルピリジンを接触水素化してアミノ−フェニルピペリジンを製造するに当たり、腐蝕性の強い塩酸を用いることなく、目的物を好収率及び好選択率で製造できる工業的に有利な方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、溶媒中、有機カルボン酸、並びにパラジウム及び白金を含有する触媒の存在下でアミノ−フェニルピリジンを水素と反応せしめると、アミノ−フェニルピペリジンを好収率及び好選択率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
この方法は、腐食性の強い塩酸を使用することなくアミノ−フェニルピリジンを好収率及び好選択率で製造できる工業的に優れた方法である。
【０００７】
即ち、本発明は、溶媒中、パラジウム及び白金を含有する触媒並びに有機カルボン酸の存在下、アミノ−フェニルピリジンを水素と反応せしめることを特徴とするアミノ−フェニルピペリジンの製造法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明に使用するアミノ−フェニルピリジンは、ピリジン環の炭素原子に結合するアミノ基及びフェニル基を有するピリジン誘導体であり、次の一般式（１）：
【０００９】
【化３】
2004067592.tif 000002
で示される化合物である。アミノ−フェニルピリジンの具体例としては、例えば、３−アミノ−２−フェニルピリジン、２−アミノ−３−フェニルピリジン、２−アミノ−４−フェニルピリジン、２−アミノ−５−フェニルピリジン、２−アミノ−６−フェニルピリジン、３−アミノ−４−フェニルピリジン、３−アミノ−５−フェニルピリジン、３−アミノ−６−フェニルピリジン、４−アミノ−２−フェニルピリジン、４−アミノ−３−フェニルピリジン等が挙げられる。
【００１０】
そして本発明によってアミノ−フェニルピリジンが有するピリジン環が水素化されたアミノ−フェニルピペリジンが製造できる。即ち、上記一般式（１）で示されるピリジン誘導体から次の一般式（２）：
【００１１】
【化４】
2004067592.tif 000003
で示される化合物が製造できる。当該化合物の具体例としては、例えば、３−アミノ−２−フェニルピペリジン、２−アミノ−３−フェニルピペリジン、２−アミノ−４−フェニルピペリジン、２−アミノ−５−フェニルピペリジン、２−アミノ−６−フェニルピペリジン、３−アミノ−４−フェニルピペリジン、３−アミノ−５−フェニルピペリジン、３−アミノ−６−フェニルピペリジン、４−アミノ−２−フェニルピペリジン、４−アミノ−３−フェニルピペリジン等が挙げられる。
【００１２】
本発明においてはアミノ−フェニルピリジンを接触水素化する際の水素化触媒としてパラジウム及び白金を含有する触媒を用いる。好ましい触媒は、パラジウム及び白金を担体に担持した触媒である。担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、珪藻土、活性白土、活性炭、硫酸バリウム及び炭酸カルシウム等が挙げられ、これらのなかでもアルミナ及び活性炭が好適である。
【００１３】
触媒がパラジウム及び白金を担体に担持したものであるとき、触媒中のパラジウム及び白金の含有量は、両者の合計金属量が、通常０．１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。またパラジウムと白金の割合は、金属重量比が前者１に対して後者が０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０である。
【００１４】
本発明の反応におけるパラジウム及び白金を含有する触媒の使用量は、触媒に含まれるパラジウム及び白金の合計金属量が、アミノ−フェニルピリジンに対して通常０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜５重量％となるようにするのがよい。
【００１５】
本発明において使用する有機カルボン酸は、炭素数１〜５の脂肪族カルボン酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸及びシュウ酸等が挙げられるが、酢酸が好ましい。有機カルボン酸の使用量は、アミノ−フェニルアミノピペジン１モルに対して１〜５０モル、好ましくは２〜５モルである。
【００１６】
溶媒は、本発明の反応に対して不活性である限り公知のものを広く適用することができる。使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びｎ−ブタノール等の炭素数１〜５の低級アルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム及びトリグライム等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、酢酸メチル及び酢酸エチルのようなエステル類、酢酸及びプロピオン酸等のような有機カルボン酸類、並びにこれらの２種以上の混合溶媒を挙げることができる。これらのなかでも低級アルコール類が好ましく、特に好ましくはメタノールである。溶媒の使用量は特に限定されないが、アミノ−フェニルアミノピリジン１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部、好ましくは１〜１０重量部である。
【００１７】
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは６０〜８０℃である。
【００１８】
水素圧は、通常０．１〜１５ＭＰａ、好ましくは１〜１０ＭＰａ、より好ましくは５〜８ＭＰａである。
【００１９】
本発明の方法を実施するに当たっては、例えば反応器に３−アミノ−２−フェニルピリジン、有機カルボン酸、パラジウム及び白金を含有する触媒並びに溶媒を所定量仕込み、上記水素圧及び反応温度で、通常１〜２０時間程度、好ましくは、２〜１０時間程度反応させればよい。
【００２０】
本発明の反応終了後の反応混合物からは、公知の単離精製手段、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、造塩、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の単位操作を組み合わせて目的とする３−アミノ−２−フェニルピペリジンを単離することができる。
【００２１】
【本発明の効果】
本発明によれば、工業的に有利な３−アミノ−２−フェニルピペリジンの製造法が提供される。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
３−アミノ−２−フェニルピリジン１．０ｇ（５．９ミリモル）、４重量％パラジウム−１重量％白金／炭素５００ｍｇ（水分５６重量％）、酢酸１．７ｇ（２８ミリモル）をメタノール１．６ｍｌに溶解させ、３０ｃｃオートクレーブに仕込んだ。系内を水素で数回置換した後、水素圧を８ＭＰａとし、８０℃、５時間加熱攪拌を行った。反応後、触媒を濾過、メタノール２０ｍｌで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて残渣を溶解し、次いでｎ−ブタノール１０ｍｌによる抽出操作を２回行った。得られたｎ−ブタノール層を合わせ、減圧下で濃縮を行ってｎ−ブタノールを除き、残渣として黄色油状物０．９ｇを得た。この黄色油状物０．９ｇを減圧下、クーゲルロール蒸留して、無色油状物である純度９０重量％の３−アミノ−２−フェニルピペリジン及び３重量％の３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジンを含む混合物５７５ｍｇ、並びに３−アミノ−２−フェニルピリジン２６０ｍｇを得た。
【００２３】
比較例１
３−アミノ−２−フェニルピリジン１．０ｇ（５．９ミリモル）、３重量％白金／炭素５００ｍｇ（水分５５重量％）、酢酸０．８５ｇ（１４ミリモル）をメタノール１．６ｍｌに溶解させ、３０ｃｃオートクレーブに仕込んだ。系内を水素で数回置換した後、水素圧を５ＭＰａとし、８０℃、３時間加熱攪拌を行った。反応後、触媒を濾過、メタノール２０ｍｌで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、溶解させｎ−ブタノール１０ｍｌで２回抽出を行った。有機層を合わせ、減圧下濃縮を行い、黄色油状物１．１ｇを得た。次いで黄色油状物１．１ｇを減圧下、クーゲルロール蒸留することにより、純度６０重量％の３−アミノ−２−フェニルピペリジン３５ｍｇ及び３−アミノ−２−フェニルピリジン８００ｍｇを得た。
【００２４】
比較例２
３−アミノ−２−フェニルピリジン１．０ｇ（５．９ミリモル）、５重量％パラジウム／炭素５００ｍｇ（水分５４重量％）、酢酸０．８５ｇ（１４ミリモル）をメタノール１．６ｍｌに溶解させ、３０ｃｃオートクレーブに仕込んだ。系内を水素で数回置換した後、水素圧を５ＭＰａとし、８０℃、３時間加熱攪拌を行った。反応後、触媒を濾過、メタノール２０ｍｌで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０重量％ＮａＯＨ水溶液１５ｍｌを加え、溶解させｎ−ブタノール１０ｍｌで２回抽出を行った。有機層を合わせ、減圧下濃縮を行い、黄色油状物１．１ｇを得た。次いで黄色油状物１．１ｇを減圧下、クーゲルロール蒸留することにより、無色油状の純度６１．５重量％の３−アミノ−２−フェニルピペリジン及び２１．６重量％の３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジンを含む混合物５２２ｍｇ、並びに淡黄色固体である３−アミノ−２−フェニルピリジン４００ｍｇを得た。