(57)【要約】【課題】特殊な試薬や装置を必要とせず、短工程で簡便な方法で、医薬中間体等として有用な２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを製造する。【解決手段】４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを塩素化して４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎにフッ素化して４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎに加水分解する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを塩素化して４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎに該４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルをフッ素化して４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎに該４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを加水分解することを特徴とする２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルの製造方法。
【請求項２】
塩素化が、塩素を作用させることにより行う反応である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
フッ素化が、無水フッ酸を作用させることにより行う反応である請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルの新規な製造方法に関する。２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルは医薬中間体等として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルの合成方法としては以下の方法が提案されている。
（１）４−クロロベンゾトリフルオリドと２−カルボキシフェニルホウ酸をパラジウム触媒存在下でカップリングする方法（ＤＥ１９９６３５６３号公報）。
【０００３】
（２）２−ブロモベンズアルデヒドと４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸をパラジウム触媒存在下でカップリングしてアルデヒド体を得て、つぎに酸化する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ、２００１年、４２巻、６５２３頁）。
（３）４位に脱離基を有するベンゾトリフルオリド誘導体と２−メチルフェニルマグネシウムクロライドとを、ニッケル触媒の存在下にカップリングして２−メチル−４’−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニルを得て、つぎに酸化する方法（特開２００１−２１３８１６号公報）。
【０００４】
（４）オキサゾリン環で保護された安息香酸誘導体と４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロマイドとを反応させ、つぎに酸性条件下で加水分解する方法（特開昭５７−１５９７４０号公報）。
（５）カルボキシル基をオキサゾリン環で保護した安息香酸をリチウム塩とした後に亜鉛塩に変換し、つぎに４−トリフルオロメチルベンゼン誘導体とカップリングさせ、つぎにオキサゾリン環を加水分解する方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４年　５巻、３４７頁）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来の方法で用いられる金属試薬や金属触媒は、一般に高価であり、経済的に不利な方法であった。また、従来の方法は、金属試薬を用時に調製する方法であったり、保護基を必要とする方法であるため、製造工程が煩雑になり、かつ工程数が長くなる問題があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記の問題を解決する目的でなされ、より簡便な方法で、低コストで２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを製造する方法の提供を目的としてなされたものである。さらに、本発明は、特殊な試薬や触媒等を使用せずとも２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルが製造できる、工業的に実施可能な製造の提供を目的とする。
【０００７】
すなわち本発明は、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを塩素化して４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎに該４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルをフッ素化して４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルとし、つぎに該４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを加水分解することを特徴とする２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルの製造方法を提供する。
【０００８】
【発明の実施形態】
本発明の製造方法における出発物質である４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルは公知の化合物であり、市販品を購入することにより、容易に入手できる。また、本発明においては、購入した４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを精製することなく用いてもよい。
【０００９】
本発明の製造方法においては、まず、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを塩素化する。塩素化は、塩素ガスを作用させることにより実施するのが好ましい。また、塩素ガスを用いた塩素化反応は、加熱条件下（４０〜２５０℃が好ましい。）で実施するのが好ましい。また塩素の量は、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルに対して３倍モル〜２０倍モルであるのが好ましい。反応時間は０．５時間〜１０時間が好ましい。反応時の圧力は常圧であっても加圧であってもよい。
【００１０】
さらに、塩素ガスを用いた塩素化反応は、高圧水銀灯等による光照射下、またはラジカル開始剤共存下で塩素ガスを作用させることによって実施するのが好ましい。ラジカル開始剤としては特に限定されず、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ターシャリーブチルパーオキサイド等が好ましい。
【００１１】
４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルは常温では固体であることから、塩素化反応は、溶媒中で実施するのが好ましい。また、溶媒を使用することによって、反応熱を効率的に除去できる。塩素化反応に用いうる溶媒としては、塩素化反応の条件において不活性な溶媒から選択するのが好ましく、たとえば、メタキシレンヘキサフルオリドや４−クロロベンゾトリフルオリド等が挙げられる。溶媒の量は、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルの重量に対して３倍容〜４０倍容であるのが好ましい。
【００１２】
４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルの塩素化では、メチル基が塩素化されて４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルが生成する。本発明においては、つぎに４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルをフッ素化する。
【００１３】
フッ素化は、トリクロロメチル基の塩素原子をフッ素原子に置換できるフッ素化剤を作用させることにより行われるのが好ましく、特に無水フッ酸を作用させることにより行うのが好ましい。
【００１４】
無水フッ酸を使用する場合の量は過剰であっても特に問題はなく、通常は４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルに対して３倍モル〜１０倍モルを用いるのが好ましい。反応温度は−４０℃〜＋１２０℃であるのが好ましく、特に０℃〜６０℃であるのが好ましい。反応時間は、通常は２時間〜２０時間程度が好ましい。反応時の圧力は任意であるが、０．０１ＭＰａ〜２ＭＰａ（ゲージ圧）とするのが好ましい。また、反応圧が高すぎる場合には、副生する塩化水素を反応器外へリリースし、一定の圧力を保持させるのが好ましい。
【００１５】
４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルをフッ素化する反応では、クロロメチル基がフッ素化されてフルオロメチル基に変換され、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルが生成する。本発明においては、つぎに４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを加水分解する。
【００１６】
加水分解の手法は、カルボニトリル基を加水分解してカルボキシル基に変換する公知の方法が適用できるが、本発明においては、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを、塩酸水溶液または硫酸水溶液中で加熱する方法で実施するのが好ましい。塩酸水溶液および硫酸水溶液は、それぞれ、濃度が２０〜７０％程度であるものを使用するのが好ましい。また、加熱時の温度は５０〜１２０℃程度が好ましい。
【００１７】
４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの加水分解では、カルボニトリル基が加水分解されて２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルが生成する。２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルは、種々の医薬中間体として有用な化合物である。
【００１８】
本発明の製造方法は、塩素化反応、フッ素化反応、加水分解の３つの工程を必須とする製造方法である。各工程の反応生成物および加水分解反応の反応生成物においては、通常の後処理を行うのが好ましい。また、反応生成物を精製して、より高純度の生成物を得てもよい。後処理および精製の方法としては、中和、洗浄、濃縮、溶媒除去、蒸留、ろ過、クロマトグラフィー等が挙げられる。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を示して、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
［実施例１］４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの製造例
撹拌器、内温計、塩素導入用の治具、およびドライアイス−メタノールで冷却したフィンガートラップを備えた１Ｌのガラス製フラスコに、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（８３．６ｇ）をはかり取り、４−クロロベンゾトリフルオリド（８００ｍｌ）を加え溶解させた。反応液を１３０℃に加熱しながら塩素を導入し、ガスクロマトグラフによる分析で原料の転化率が９８％となるまで塩素の導入を続けた。
【００２０】
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、４−クロロベンゾトリフルオリドを減圧下で留去して、４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１０１．７ｇ）を得た。４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルからの収率は７９．３％であった。この生成物のマススペクトルにおいては、３個の塩素原子に特徴的なフラグメントが観測され、４’−メチル基が４’−トリクロロメチル基に変換されていることが確認された。
【００２１】
［実施例２］４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの製造例
撹拌器、内温計、コンデンサを備えた５００ｍＬのハステロイ製オートクレーブに、実施例１の方法で製造した４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２０７．１ｇ）をはかり取り、系内を真空ポンプで減圧にした。ここに、無水フッ酸（１３０ｇ）をオートクレーブ内に仕込み、０℃で反応させた。途中、圧力計の指示値が０．２ＭＰａを超えたところで、コンデンサ部のバルブを開放し、内圧をリリースした。１０時間反応させた後、過剰の無水フッ酸をパージし、オートクレーブを解体し、塩化メチレンを使用し粗生成物を回収した。回収した反応混合物を１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄後、濃縮して、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１４１．７ｇ）を得た。４’−（トリクロロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルからの収率は８２．１％であった。
【００２２】
［実施例３］２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルの製造例
撹拌器、内温計、ジムロートを備えた１Ｌのフラスコに、実施例２の方法で製造した４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１０５．３ｇ）をはかり取り、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの重量に対して６０％硫酸水溶液を２．６４重量倍加えて、撹拌しながら１００℃で７時間加熱した。高速液体クロマトグラフの分析結果から、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの転換率が９８．７％になったことを確認し、反応を終了させた。反応生成物を撹拌下、氷水に投入し、析出した固体をろ別後、水洗し、２０％重炭酸カリウム水溶液で中和・溶解させ、これに濃塩酸を滴下して液性を酸性にすることで再度固体を析出させた。析出固体をろ別し、十分に水洗した後に乾燥させて、２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル９１．２ｇを得た。４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルからの収率は８０．４％であった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、入手が容易な４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリルから、短工程でありかつ簡便な方法で、医薬中間体等として有用な２−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを製造できる本発明の製造方法は、高価な反応試薬を用いることなく実施できる経済的に有利な方法である。また特別な反応条件や反応装置を用いることなしに実施できる方法である。さらに反応成績も良い。したがって、本発明の製造方法は、工業的な大容量の製造方法として有利な方法である。