(57)【要約】【課題】トリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を工業的に効率よく得る。【解決手段】トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物とを、前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して０．０１〜０．７モルのｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと、ハロゲン化水素捕捉剤（ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを除く）との共存下で反応させて、対応するトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を製造する。活性水素含有有機化合物には、多価ヒドロキシ化合物等のヒドロキシ化合物、アミンなどが含まれる。反応は、エステル以外の有機溶媒中で行うのが好ましい。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物とを、前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して０．０１〜０．７モルのｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと、酸捕捉剤（ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを除く）との共存下で反応させて、対応するトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を製造することを特徴とするトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体が下記式（１）
【化１】
2004067643.tif 000020
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物である請求項１記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項３】
式（１）で表される化合物として、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下である化合物を用いる請求項２記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項４】
式（１）で表される化合物として、不純物としての下記式（４）
【化２】
2004067643.tif 000021
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物の含有量が２重量％以下である化合物を用いる請求項２又は３記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項５】
活性水素含有有機化合物がヒドロキシ化合物又はアミンである請求項１記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項６】
ヒドロキシ化合物が多価ヒドロキシ化合物である請求項５記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項７】
下記式（１）
【化３】
2004067643.tif 000022
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有カルボン酸ハライドと、下記式（２ａ）
【化４】
2004067643.tif 000023
（式中、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるヒドロキシ化合物とを反応させて、下記式（３ａ）
【化５】
2004067643.tif 000024
（式中、Ａ、Ｒ１、ｎは前記に同じ）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を生成させる請求項１記載のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項８】
反応をエステル以外の有機溶媒中で行う請求項１〜７の何れかの項に記載のトリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体の製造法。
【請求項９】
不純物としての脱臭素体の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化６】
2004067643.tif 000025
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物。
【請求項１０】
不純物としての下記式（５ａ）
【化７】
2004067643.tif 000026
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｍ１は１〜４の整数、ｍ２は０〜３の整数を示す。ｍ１＋ｍ２＝１〜４である）
で表される化合物の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化８】
2004067643.tif 000027
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物。
【請求項１１】
不純物としての下記式（５ｂ）
【化９】
2004067643.tif 000028
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｋ１は１〜４の整数、ｋ２は０〜３の整数を示す。ｋ１＋ｋ２＝１〜４である）
で表される化合物の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化１０】
2004067643.tif 000029
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして有用なトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体、及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸誘導体は、その製造途中で臭素原子が脱離したり他の副反応を併発しやすいため、高純度品を工業的に効率よく製造することが困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的はトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を工業的に効率よく得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、不純物含有量の少ない高純度のトリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体と、その製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、トリブロモアセチル基を含有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物とを、特定量の特定構造を有する強塩基と酸捕捉剤の共存下で反応させると、対応するトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体が収率よく生成することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物とを、前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して０．０１〜０．７モルのｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと、酸捕捉剤（ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを除く）との共存下で反応させて、対応するトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を製造することを特徴とするトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法を提供する。
【０００６】
前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体には、下記式（１）
【化１１】
2004067643.tif 000002
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物が含まれる。
【０００７】
前記式（１）で表される化合物としては、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下である化合物や、不純物としての下記式（４）
【化１２】
2004067643.tif 000003
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物の含有量が２重量％以下である化合物を用いるのが好ましい。
【０００８】
前記活性水素含有有機化合物には、例えば、ヒドロキシ化合物、アミンなどが含まれる。ヒドロキシ化合物として、例えば、多価ヒドロキシ化合物が挙げられる。
【０００９】
前記の製造法では、下記式（１）
【化１３】
2004067643.tif 000004
（式中、Ａは２価の有機基、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有カルボン酸ハライドと、下記式（２ａ）
【化１４】
2004067643.tif 000005
（式中、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるヒドロキシ化合物とを反応させて、下記式（３ａ）
【化１５】
2004067643.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、ｎは前記に同じ）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を生成させてもよい。
【００１０】
反応はエステル以外の有機溶媒中で行うことのが好ましい。
【００１１】
本発明は、また、不純物としての脱臭素体の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化１６】
2004067643.tif 000007
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、不純物としての下記式（５ａ）
【化１７】
2004067643.tif 000008
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｍ１は１〜４の整数、ｍ２は０〜３の整数を示す。ｍ１＋ｍ２＝１〜４である）
で表される化合物の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化１８】
2004067643.tif 000009
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を提供する。
【００１３】
本発明は、さらにまた、不純物としての下記式（５ｂ）
【化１９】
2004067643.tif 000010
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｋ１は１〜４の整数、ｋ２は０〜３の整数を示す。ｋ１＋ｋ２＝１〜４である）
で表される化合物の含有量が１重量％以下である下記式（３ａ）
【化２０】
2004067643.tif 000011
（式中、Ａは２価の有機基、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を提供する。
【００１４】
なお、本明細書において、脱臭素体とは、対応するトリブロモアセチル基を有する化合物のそれぞれについて、少なくとも１つのトリブロモアセチル基の臭素原子が１以上水素原子に置換した化合物を意味する。従って、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸エステルにおける脱臭素体とは、２−ジブロモアセチルアミノイソ酪酸エステル、２−モノブロモアセチルアミノイソ酪酸エステル及び２−アセチルアミノイソ酪酸エステルを意味する。また、不純物としての…の含有量と言うときは、［該不純物の量／（該不純物の量＋主化合物の量）］×１００（重量％）を意味する。ｐＫａ値は水中（２５℃）での値である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明において原料として用いるトリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体としては、トリブロモアセチル基と、カルボン酸（カルボキシル基）と等価の反応性基とを共に有する（トリブロモアセチル基とカルボン酸と等価の反応性基はカルボニル基を共有していてもよい）化合物であれば特に限定されない。カルボン酸と等価の反応性基としては、例えば、カルボン酸ハライド基、カルボン酸無水物基、その他、エステル化やアミド化に用いられるカルボン酸（カルボキシル基）と等価の反応性基が挙げられる。
【００１６】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体として、トリブロモ酢酸の反応性誘導体（トリブロモ酢酸ハライドなど）、トリブロモアセチル基とカルボン酸と等価の反応性基（カルボン酸ハライド基など）とが単結合又は２価の有機基を介して結合した化合物などが含まれる。前記「ハライド」のハロゲン原子には、例えば、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００１７】
前記２価の有機基としては、２価の炭化水素基、２価の複素環式基、及びこれらが結合した２価の基が挙げられる。２価の炭化水素基には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（炭素数１〜１０程度のアルキレン基など）；プロペニレン基などの直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基（炭素数２〜６程度のアルケニレン基など）；シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１，３−シクロペンチレン、１，３−シクロへキシレン基などの２価の脂環式炭化水素基（炭素数３〜１５程度の２価の脂環式炭化水素基など）；フェニレン基などのアリーレン基（炭素数６〜２０程度のアリーレン基など）；これらが２以上結合した２価の基などが含まれる。２価の複素環式基には、ピリジン−２，６−ジイル基などの酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択された少なくとも１種の複素原子を１〜４個有する３〜１５員程度の２価の複素環式基などが含まれる。これらの炭化水素基、複素環式基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、炭素数１〜６程度のアルキル基、炭素数１〜６程度のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜６程度のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換又は無置換アミノ基、置換又は無置換カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基などが例示されるが、これらに限定されない。
【００１８】
前記２価の有機基は、エーテル結合（−Ｏ−）、チオエーテル結合（−Ｓ−）、エステル結合（−ＣＯＯ−）、アミノ基（−ＮＲ２−）［Ｒ２は水素原子又は炭化水素基（メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基など）を示す。Ｒ２は該有機基を構成する原子と結合して環を形成していてもよい］、カルボニル基（−ＣＯ−）、アミド結合（−ＣＯＮＲ２−）［Ｒ２は前記に同じ］などの２価の基を１又は２以上含んでいてもよい。
【００１９】
好ましい２価の有機基には、直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（例えば炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基）、２価の脂環式炭化水素基、アリーレン基、これらが２以上結合した基などの２価の炭化水素基が含まれる。
【００２０】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体の代表的な例として、前記式（１）で表される化合物（トリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライド）が挙げられる。式（１）中、Ａは２価の有機基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ａにおける２価の有機基、及び好ましい２価の有機基は前記と同様である。Ａとしては、特に、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が好ましい。ハロゲン原子には、塩素原子、臭素原子などが含まれる。
【００２１】
式（１）で表される化合物の具体例として、２−トリブロモアセチルアミノ酢酸クロリド、２−トリブロモアセチルアミノプロピオン酸クロリド、２−トリブロモアセチルアミノ酪酸クロリド、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリド、２−トリブロモアセチルアミノペンタン酸クロリド、２−トリブロモアセチルアミノヘキサン酸クロリド、３−トリブロモアセチルアミノプロピオン酸クロリド、４−トリブロモアセチルアミノ酪酸クロリド、６−トリブロモアセチルアミノヘキサン酸クロリドなどが例示される。
【００２２】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体としては、脱臭素体その他の不純物の含有量の少ないものが好ましい。脱臭素体等の含有量の多いものを用いると、目的生成物に対応する脱臭素体等が副生する。この脱臭素体等は簡単な精製法では完全に除去することが困難である。そのため、生成物を医薬品や写真薬等の精密化学品に誘導する際、前記脱臭素体等由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼす場合がある。例えば、写真薬等においては、脱臭素体等由来の化合物の混入により全体の臭素濃度が低下し、臭素原子に基づく機能・特性が低くなり、所望の性能が発揮されなくなることがある。
【００２３】
従って、例えば、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体として式（１）で表される化合物を用いる場合には、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下（特に、２重量％以下）である化合物、或いは不純物としての前記式（４）で表される化合物の含有量が２重量％以下（特に、１重量％以下）である化合物を用いるのが好ましい。
【００２４】
前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライドは、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸とハロゲン化剤とを、溶媒の存在下又は非存在下、２０〜１００℃程度の温度で反応させることにより得ることができる。この際、上記と同様の理由から、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸として、脱臭素体の含有量の少ないものを用いるのが好ましい。
【００２５】
より詳細には、例えば前記式（１）で表される化合物は、以下に示す反応工程式により製造することができる。すなわち、式（６）で表されるトリブロモ酢酸と式（７）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤とを反応させて、式（８）で表されるトリブロモ酢酸ハライドを得、このトリブロモ酢酸ハライドと式（９）で表されるアミノ基含有カルボン酸とを反応させて、式（１０）で表されるトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸とし、次いで、これに式（１１）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤を反応させることにより、式（１）で表されるトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸ハライドを得ることができる。式（７）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤と式（１１）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤とは同一の化合物であってもよく、異なる化合物であってもよい。
【００２６】
【化２１】
2004067643.tif 000012
（式中、Ａ、Ｘは前記に同じ）
【００２７】
式（６）で表されるトリブロモ酢酸と式（７）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤との反応は、溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、反応収率及び副生物の抑制の点から、有機溶媒中で行うのが好ましい。また、トリブロモ酢酸としては、上記と同様の理由から、トリブロモ酢酸の脱臭素体（ジブロモ酢酸など）の含有量が０．５重量％以下のものを用いるのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、トリブロモ酢酸１モルに対して、例えば０．９〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル程度である。有機溶媒としては、反応を損なわないものであればよく、例えば、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリル等のニトリル、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、トリブロモ酢酸１００重量部に対して、通常５０〜１０００重量部、好ましくは１００〜８００重量部程度である。反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒を用いることもできる。触媒の使用量は、トリブロモ酢酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部程度である。反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃、さらに好ましくは６５〜８０℃程度である。反応温度が高すぎると、トリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体（ジブロモ酢酸ハライドなど）等の副生物が生成しやすくなる。反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒を留去することにより、蒸留残渣として式（８）で表されるトリブロモ酢酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは７５℃以下である。この温度が高すぎると前記脱臭素体が副生しやすい。トリブロモ酢酸ハライドは、必要に応じて、蒸留等によりさらに精製してもよい。
【００２８】
式（８）で表されるトリブロモ酢酸ハライドと式（９）で表されるアミノ基含有カルボン酸との反応は塩基の存在下で行われる。反応は、通常、トリブロモ酢酸ハライドとアミノ基含有カルボン酸とを塩基の存在下で反応させてトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の塩を生成させる工程（以下、第１工程と称する場合がある）と、該トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の塩を酸により遊離化して２−トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を生成させる工程（以下、第２工程と称する場合がある）とからなる。
【００２９】
前記第１工程において、原料として用いるトリブロモ酢酸ハライドとしては、上記と同様の理由から、不純物としてのトリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）であるトリブロモ酢酸ハライドを用いるのが好ましい。第１工程でのトリブロモ酢酸ハライドの使用量は、アミノ基含有カルボン酸１モルに対して、通常０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．３モル程度である。
【００３０】
第１工程で用いられる塩基としては特に限定されないが、アルカリ金属含有塩基が好ましい。アルカリ金属含有塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。これらの中でも、特に、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が好ましい。塩基（アルカリ金属含有塩基など）の使用量は、アミノ基含有カルボン酸に対して、通常０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．２当量、さらに好ましくは０．９５〜１．１当量程度である。
【００３１】
なお、第１工程においては、トリブロモ酢酸ハライドとアミノ基含有カルボン酸とを、系の液性をｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲にコントロールしつつ反応させるのが好ましい。系の液性は、より好ましくはｐＨ１１〜ｐＨ１４、さらに好ましくはｐＨ１２〜ｐＨ１３．５である。系の液性がｐＨ１０未満の場合は反応速度が遅くなるとともに、下記式（１２）で表される化合物又はその塩が副生しやすくなる。特にｐＨ７以下になると、この傾向が顕著である。また、ｐＨが１４を超えると反応に用いるトリブロモ酢酸ハライドが失活し、目的物の収率が大きく低下する。
【化２２】
2004067643.tif 000013
（式中、Ａは前記と同じ）
【００３２】
トリブロモ酢酸ハライドとアミノ基含有カルボン酸との反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を損なわないものであれば特に限定されず、例えば、水；ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。反応溶媒としては少なくとも水を用いるのが好ましい。反応は１層系、水層と有機層の２層系等の何れで行ってもよい。反応溶媒の使用量は、反応性や操作性等を考慮して適宜選択できる。
【００３３】
トリブロモ酢酸ハライドとアミノ基含有カルボン酸との反応の方式は、特に限定されないが、反応系の液性を前記所定の範囲内にコントロールできる方式（半回分式、連続式など）が好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜５０℃程度、好ましくは−１０℃〜４０℃程度である。
【００３４】
上記反応において、アミノ基含有カルボン酸とアルカリ金属含有塩基とを含むｐＨ１０〜ｐＨ１４の水溶液中に、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液とアルカリ金属含有塩基を含む水溶液とを、系の液性がｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲に保持されるように、別々に添加して反応を進行させてもよい。アミノ基含有カルボン酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中のアルカリ金属含有塩基の量は、アミノ基含有カルボン酸に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、さらに好ましくは０．９〜１．１当量程度である。なお、アミノ基含有カルボン酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液には、別途調製したアミノ基含有カルボン酸のアルカリ金属塩を水に溶解させた水溶液も含まれる。トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液としては、トリブロモ酢酸ハライドのみでもよく、トリブロモ酢酸ハライドと溶媒の溶液であってもよい。アルカリ金属含有塩基を含む水溶液中のアルカリ金属含有塩基の量は、反応系の液性を上記範囲に調整できる量であればよいが、好ましくはアミノ基含有カルボン酸に対して１〜２当量、さらに好ましくは１．２〜１．８当量程度である。
【００３５】
この方法において、溶媒として用いる水の量の総和（アミノ基含有カルボン酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中の水、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液中の水、及びアルカリ金属含有塩基を含む水溶液中の水の合計量）が、アミノ基含有カルボン酸１００重量部に対して５００重量部以上（例えば５００〜８０００重量部）、特に１０００〜５０００重量部程度であるのが望ましい。用いる水の量が少なすぎると、生成した式（１０）で表される化合物のアルカリ金属塩が析出して攪拌が困難になる場合がある。水の使用量を上記範囲とすることで固体の析出を抑制でき、ハンドリング性が向上する。
【００３６】
第２工程では、第１工程で生成した式（１０）で表される化合物の塩（アルカリ金属塩など）を酸で処理して、式（１０）で表されるトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を生成させる。
【００３７】
酸としては、式（１０）で表される化合物の塩を遊離化可能なものであれば特に限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸が好ましく、特に塩酸が好適である。酸の使用量は、式（１０）で表される化合物の塩を遊離化するのに必要な量であればよく、使用した塩基（アルカリ金属含有塩基など）の量に応じて適宜選択できるが、通常、塩基に対して、１．５〜５当量程度、好ましくは２〜４当量程度である。
【００３８】
酸は、通常、第１工程の反応混合液、又はこれに希釈、濃縮、溶媒交換、分液等の処理を施した処理液に添加される。例えば、第１工程の反応混合液（又は、反応混合液が２層系の場合には、反応混合液を分液して得た水層）に、ハンドリング性を向上させるため必要に応じて水及び／又は水溶性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル等）を添加して希釈した後、酸を加える。反応混合液の分液操作や水等の添加操作は、−１０℃〜４０℃、好ましくは−５℃〜室温程度の温度で行うのが好ましい。操作温度が高い場合には脱臭素体が生成しやすくなる。酸は水溶液として添加する場合が多い。例えば、塩酸として１〜３７重量％程度の塩酸を使用できる。酸は攪拌下に添加するのが好ましい。酸を添加する際の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。温度が高いと脱臭素体が生成しやすい。
【００３９】
酸の添加により生成したトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸は、晶析、再結晶、リンス、リパルプ、抽出、共沸脱水、濃縮、乾燥、カラムクロマトグラフィーなどの分離精製手段、又はこれらを組み合わせることにより分離精製できる。好ましい態様では、（ｉ）生成したトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いて晶析又は再結晶する工程、（ｉｉ）生成したトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いてリパルプする工程、（ｉｉｉ）生成したトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を共沸脱水処理に付す工程、及び（ｉｖ）生成したトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を水と、水に対して分液可能な有機溶媒とを用いた抽出処理に付し、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を有機溶媒層に分配する工程から選択された少なくとも１つの工程を含む。
【００４０】
例えば、前記第１工程の反応混合液又はそれを分液して得た水層に酸を加えると、通常、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸が晶析（酸析）するので、これを濾過することによりトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を湿結晶として得ることができる。濾過は慣用の方法で行うことができ、遠心濾過法を用いてもよい。濾過温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の湿結晶の含液率は７０重量％以下（例えば６０〜７０重量％程度）であるのが好ましい。
【００４１】
上記トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の湿結晶を乾燥することにより純度の高いトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を得ることができるが、この湿結晶を、リパルプ及び／又は再結晶に付し、濾過、乾燥することにより、より高純度のトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の結晶を取得できる。また、上記トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の湿結晶に水と共沸可能な有機溶媒を加え、共沸脱水することにより、高純度のトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を含む溶液又はスラリーを得ることができる。このような溶液又はスラリーは、そのまま次工程で使用することもできるし、濃縮、晶析、濾過等によって得られる結晶を次工程に供することもできる。
【００４２】
上記リパルプ操作に用いるリパルプ液（洗浄液）としては、水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合液、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合液が好ましい。水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；アセトンなどのケトン；テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。水と水溶性有機溶媒との混合液を用いる場合、水と水溶性有機溶媒の割合（重量比）は、通常前者／後者＝９５／５〜６０／４０程度、好ましくは９０／１０〜７０／３０程度である。非極性溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族又は脂環式炭化水素などが挙げられる。極性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の鎖状又は環状エーテルなどが挙げられる。特に好ましいリパルプ液には、水とエタノールの混合溶媒、水とアセトンの混合溶媒などが含まれる。リパルプ液の使用量は、結晶（乾燥重量換算）１００重量部に対して、例えば、１００〜１００００重量部、好ましくは５００〜３０００重量部、さらに好ましくは１０００〜２０００重量部程度である。リパルプ操作は、好ましくは攪拌下で行われる。リパルプ操作の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。温度が高いと脱臭素体が生成しやすい。
【００４３】
上記再結晶操作に用いる溶媒（再結晶溶媒）としては、水、水溶性有機溶媒、水（貧溶媒）と水溶性有機溶媒（良溶媒）との混合液、非極性溶媒（貧溶媒）と極性溶媒（良溶媒）との混合液が好ましい。水溶性有機溶媒、非極性溶媒、極性溶媒としては、それぞれ前記のものを使用できる。特に好ましい再結晶溶媒は水と水溶性有機溶媒との混合液（例えば、水−アセトン混合液）である。再結晶溶媒として良溶媒と貧溶媒との混合液を用いる場合、良溶媒の使用量はトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸に対して０．１〜１００重量倍程度であり、貧溶媒の使用量は良溶媒に対して０．１〜５０重量倍程度である。
【００４４】
結晶の濾過は慣用の方法により行うことができる。濾過の際の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。乾燥は８０℃以下の温度で行うのが好ましい。温度が高いと脱臭素体が生成しやすくなる。乾燥は減圧下で行ってもよい。
【００４５】
共沸脱水に用いる有機溶媒としては、水と共沸する溶媒であれば特に限定されず、例えばトルエン等の芳香族炭化水素などを使用できる。
【００４６】
また、前記第１工程の反応混合液（又はそれを分液して得た水層）に酸を加え、遊離した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル等）と水を用いた抽出操作に付し、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を有機溶媒層に移行させ、次いで、これを濃縮、脱水乾燥（共沸脱水等）、リパルプ、晶析、再結晶、乾燥、カラムクロマトグラフィー等に付してトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を分離精製することもできる。
【００４７】
式（１０）で表されるトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸と式（１１）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤との反応においては、前記と同様の理由で、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸として、不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）の化合物、或いは不純物としての前記式（１２）で表される化合物の含有量が２重量％以下（特に、１重量％以下）の化合物を用いるのが好ましい。脱臭素体の含有量の多いトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を用いると、該脱臭素体がハロゲン化された化合物が式（１）で表されるトリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライド中に混入しやすくなる。また、式（１２）で表される化合物の含有量の多いトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を用いると、前記式（４）で表される化合物が式（１）で表されるトリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライド中に混入しやすくなる。
【００４８】
ハロゲン化剤の使用量は、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸１モルに対して、好ましくは２モル以下（例えば０．９〜２モル）、より好ましくは１．０〜１．５モル、さらに好ましくは１．１〜１．３モル程度である。ハロゲン化剤の使用量が少なすぎると反応混合物中に未反応のトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸が残存し、逆に多すぎると、副反応の増大、目的物の収率の低下、反応後の後処理の煩雑化などの問題が生じやすくなる。
【００４９】
反応は溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、操作性等の点からは溶媒中で行うのが好ましい。反応溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒として、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；これらの混合溶媒などが挙げられる。なお、反応を損なわない範囲で水を溶媒として用いることもできる。
【００５０】
有機溶媒の使用量は、反応液の攪拌等の操作性や反応性を損なわない範囲で適宜選択できるが、一般には、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸１００重量部に対して、５０重量部以上（例えば、５０〜２０００重量部程度）、好ましくは１００重量部以上（例えば、１００〜１０００重量部程度）、さらに好ましくは１５０重量部以上（例えば、１５０〜８００重量部程度）である。有機溶媒の量が少なすぎると、攪拌が困難になり、これを回避するためにハロゲン化チオニルの量を増加すると、副反応の増大、目的物の収率の低下、反応後の後処理の煩雑化などの問題が生じやすくなる。また、有機溶媒の量が多すぎると、反応速度が遅くなるとともに、溶媒の回収にコストがかかるという問題が生じやすい。
【００５１】
反応には、反応速度を速くするため触媒を用いてもよい。触媒としては、ハロゲン化チオニルを用いてハロゲン化する際に通常用いられる触媒を使用でき、代表的な触媒にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン等が含まれる。触媒の使用量は、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、さらに好ましくは１〜５重量部程度である。
【００５２】
反応温度は反応速度や反応の選択性を考慮しつつ適宜選択でき、通常１１０℃以下（例えば、２０〜８０℃程度）であるが、反応温度を６５℃以下（例えば、２０〜６５℃）にコントロールしつつ反応させるのが好ましい。反応温度は、さらに好ましくは３０〜６５℃、特に好ましくは４０〜６０℃程度である。反応温度が低すぎる場合には、反応速度が遅くなりやすい。反応温度が６５℃を超えると、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸ハライドの脱臭素体等の副生物が生成しやすくなる。
【００５３】
反応は、回分式、半回分式、連続式の何れの方式で行うこともできる。この反応では通常ガス（例えば、ハロゲン化チオニル等を用いた場合にはハロゲン化水素及び二酸化硫黄）が副生するので、このガスの急激な発生を抑制するためには、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸とハロゲン化剤のうち少なくとも一方を系内に逐次添加して反応を行うのが好ましい。より好ましい態様では、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸と有機溶媒の混合液中に、ハロゲン化剤又はハロゲン化剤と有機溶媒の混合液を逐次添加して反応を進行させる。逐次添加は間欠添加、連続添加の何れであってもよい。また、触媒として、ＤＭＦ等を用いる場合には、触媒とトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸とはニートで接触すると副反応が生じて収率が低下するので、これらは有機溶媒中で接触させるのが好ましい。例えば、触媒の有機溶媒溶液中にトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸を加えるか、トリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸の有機溶媒溶液中に触媒を添加する。
【００５４】
反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒（有機溶媒）を留去することにより、蒸留残渣として式（１）で表されるトリブロモアセチルアミノ基を有するカルボン酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、特に制限されず、例えば１１０℃以下の温度を採用できるが、温度が高すぎると、操作中に脱臭素化により前記脱臭素体が生成するため、好ましくは６５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。脱溶媒操作は、常圧下、減圧下の何れで行ってもよい。
【００５５】
この方法によれば、高い収率でトリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライドが生成するので、反応溶媒等を留去するだけで、純度の高いトリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライドを取得できるが、必要に応じて晶析、濾過、再結晶、蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィーその他の方法により精製してもよい。また、歩留まり、安全性、作業性等を考慮して、反応混合液をそのまま、又は反応で副生したハロゲン化水素や二酸化硫黄を除去した溶液、或いは適当な溶媒［例えば、次工程（式（１）で表される化合物と式（２ａ）で表される化合物とを反応させる工程など）で用いる水溶性有機溶媒等の溶媒］で溶媒置換した溶液を次の工程で用いることもできる。
【００５６】
また、上記方法によれば、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下（特に２重量％以下、とりわけ１重量％以下）である式（１）で表される化合物、不純物としての前記式（４）で表される化合物の含有量が２重量％以下（特に１重量％以下、とりわけ０．２重量％以下）である式（１）で表される化合物を得ることができる。
【００５７】
本発明のトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体の製造法において、もう一方の原料として用いる活性水素含有有機化合物としては、分子内に活性水素を少なくとも１つ有する有機化合物であれば特に限定されない。活性水素含有有機化合物には下記式（２）
【化２３】
2004067643.tif 000014
（式中、Ｒは有機基を示す）
で表される化合物が含まれる。
【００５８】
Ｒにおける有機基としては、アルコール、フェノール、チオール、チオフェノール、第１級若しくは第２級アミン、カルボン酸又は活性メチレン基含有化合物の残基などが挙げられる。これらの有機基は置換基を有していてもよい。有機基の炭素原子の数は、例えば１〜３０程度である。
【００５９】
活性水素含有有機化合物の代表的な例として、ヒドロキシ化合物（アルコール、フェノール）、メルカプト基含有化合物、第１級又は第２級アミン、カルボン酸、活性メチレン基含有化合物などが挙げられる。
【００６０】
ヒドロキシ化合物には前記式（２ａ）で表される化合物が含まれる。式（２ａ）中、Ｒ１は１〜４価の有機基、ｎは１〜４の整数を示す。Ｒ１おける有機基は１〜４価の広範な有機基が含まれ、その炭素数は１〜３０程度（好ましくは１〜２０程度）である。このような有機基として、例えば、炭化水素基、複素環式基、これらが複数個結合した基などが挙げられる。炭化水素基としては、例えば、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが複数個結合した基などが挙げられる。これらの有機基は置換基を有していてもよい。また、前記有機基は、エーテル結合（−Ｏ−）、チオエーテル結合（−Ｓ−）、エステル結合（−ＣＯＯ−）、アミノ基（−ＮＲ２−）［Ｒ２は水素原子又は炭化水素基（メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基など）を示す。Ｒ２は該有機基を構成する原子と結合して環を形成していてもよい］、カルボニル基（−ＣＯ−）、アミド結合（−ＣＯＮＲ２−）［Ｒ２は前記に同じ］などを含んでいてもよい。
【００６１】
ヒドロキシ化合物のうちアルコールの具体的な例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、デカノール、メトキシエタノール、シクロヘキシルアルコール、アダマンタノール、１，３−ジメチル−５−アダマンタノールなどの１価アルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，６−ヘキサンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、アダマンタンジオール、アダマンタントリオール、アダマンタンテトラオール、１，３−ジメチルアダマンタン−５，７−ジオールなどの多価アルコール（２価、３価、４価又はそれ以上の価数を有するアルコール）などが挙げられる。フェノールには、フェノールなどの１価フェノール、カテコールなどの多価フェノールが含まれる。
【００６２】
メルカプト基含有化合物には、上記のアルコール及びフェノールに対応する（酸素原子をイオウ原子に置き換えた）１価チオール、多価チオール、１価チオフェノール、及び多価チオフェノールが含まれる。
【００６３】
第１級アミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、１−アミノアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、ベンジルアミン、アニリン、トルイジン、４−アミノピリジンなどが挙げられる。第２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルアニリン、ジフェニルアミンなどの鎖状の第２級アミン；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンなどの環状の第２級アミンなどが挙げられる。第１級又は第２級アミンは、第１級アミノ基（無置換アミノ基）及び／又は第２級アミノ基（モノ置換アミノ基）を複数個有するポリアミンであってもよい。ポリアミンとして、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、１，３−ジアミノアダマンタン、１，３−ジアミノ−５，７−ジメチルアダマンタン、１，３，５−トリアミノアダマンタン、１，３，５，７−テトラアミノアダマンタン、１，４−ジアミノベンゼンなどが挙げられる。
【００６４】
カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などが挙げられる。活性メチレン基含有化合物としては、メチレン基の少なくとも一方の側（好ましくは両側）に電子吸引性基が結合した化合物が挙げられ、その代表的な例として、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどのβ−ケトエステル類；アセチルアセトンなどのβ−ケトン類などが挙げられる。
【００６５】
活性水素含有有機化合物としては、アルコール等のヒドロキシ化合物や第１級又は第２級アミンが好ましく、特に多価アルコール等の多価ヒドロキシ化合物、ポリアミンなどが好適である。
【００６６】
トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物との使用割合は、反応性や原料のコストなどを考慮して適宜選択できるが、一般には、前者／後者（当量比）＝０．５〜２、好ましくは前者／後者（当量比）＝０．７５〜１．５、さらに好ましくは前者／後者（当量比）＝０．９〜１．３程度である。
【００６７】
前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物との反応は酸捕捉剤（塩基）の存在下で行われる。この反応では、ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと酸捕捉剤（ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを除く）とを組み合わせて用いるのが好ましく、特に、前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して０．０１〜０．７モルのｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと、酸捕捉剤（ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを除く）との共存下で反応を行うのが好適である。ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを特定量使用することにより、反応速度が著しく増大する。鎖状アミンやｐＫａ１０未満の第３級環状アミンのみを用いても、反応が円滑に進行せず、効率よく目的化合物を得ることが困難である。
【００６８】
ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンとしては、例えば、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）（＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）（ｐＫａ１０．６）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）（ｐＫａ１０．６）などの窒素原子含有多環式（橋かけ環式）複素環化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンの使用量は、前記トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して０．０１〜０．７モルの範囲が好ましく、より好ましくは０．１〜０．６５モル、さらに好ましくは０．２〜０．６モルの範囲である。この使用量が０．０１モル未満の場合は反応速度が極めて遅く、目的化合物を短時間で収率よく得ることができない。また、前記使用量が０．７モルを超える場合には、目的化合物であるトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体のトリブロモアセチル基の臭素原子の１〜３個が水素原子に置き換わった脱臭素体等の副生物が生成しやすくなる。これらの副生物は、簡単な精製によっては完全に除去することが困難なため、該トリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体やさらにその誘導体を医薬品等の精密化学品として使用する際、前記副生物由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼすおそれがある。
【００７０】
また、ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンの使用量は、活性水素含有有機化合物の反応すべき活性水素１モルに対して、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．９モル、さらに好ましくは０．３〜０．７５モル程度である。
【００７１】
前記酸捕捉剤としては、反応により副生するハロゲン化水素等の酸を捕捉可能な化合物（塩基）であればよく、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリンなどの窒素原子含有芳香族複素環化合物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの鎖状第３級アミン；１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などのｐＫａ１０未満の第３級環状アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。
【００７２】
酸捕捉剤の使用量は、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して、通常０．５〜１５モル、好ましくは０．８〜１０モル、さらに好ましくは１〜５モル程度である。酸捕捉剤は、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体に対して大過剰量用いてもよい。
【００７３】
反応は溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、操作性等の点からは溶媒中で行うのが好ましい。反応溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒として、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。なお、反応を損なわない範囲で水を溶媒として用いることもできる。これらの中でも、脂肪族炭化水素や芳香族炭化水素などの炭化水素、ニトリル、エーテルなどが好ましい。また、反応生成物が水又は水と水溶性有機溶媒との混合溶媒から晶析できる場合が多いので（例えば、反応生成物が式（３ａ）で表される化合物である場合など）、後の晶析工程を簡略化するため、反応溶媒として水溶性有機溶媒が好ましく用いられる。該水溶性有機溶媒には、例えば、アセトニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；アセトン等のケトンなどが含まれる。
【００７４】
なお、溶媒としてエステルを用いると、エステル交換、エステル−アミド交換反応等により、目的化合物のトリブロモアセチル基を有するアシル基が該エステルの酸部分に置き換わった化合物が副生することがある。例えば、酢酸エステルを溶媒として用いると、トリブロモアセチル基を有するアシル基の少なくとも一部がアセチル基に変換された化合物（前記式（５ｂ）で表される化合物）が副生しうる。従って、反応溶媒としてはエステル以外の有機溶媒が好ましい。
【００７５】
溶媒の使用量は、反応液の攪拌等の操作性や反応性を損なわない範囲で適宜選択できるが、一般には、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体１００重量部に対して、５０重量部以上（例えば、５０〜２０００重量部程度）、好ましくは１００重量部以上（例えば、１００〜１０００重量部程度）、さらに好ましくは１５０重量部以上（例えば、１５０〜８００重量部程度）である。
【００７６】
反応温度は、通常５０℃以下（例えば−２０℃〜５０℃程度）、好ましくは−２０℃〜１０℃程度である。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなり、反応温度が高すぎると前記脱臭素体等の副生物の生成が増大しやすくなる。反応圧力は、常圧、加圧、減圧の何れであってもよい。反応の雰囲気は、特に限定されず、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式の何れの方式で行うこともできる。なお、ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンとトリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体とが、前記ｐＫａ１０以上の第３級環状アミン濃度の高い状態で接触すると、脱臭素化反応が進行するので、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体を含む溶液中にｐＫａ１０以上の第３級環状アミンを逐次添加する方式が好ましい。例えば、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と有機溶媒の混合液中に、活性水素含有有機化合物とｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと酸捕捉剤の混合液を逐次添加する方式、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の反応性誘導体と活性水素含有有機化合物と有機溶媒の混合液中に、ｐＫａ１０以上の第３級環状アミンと酸捕捉剤の混合液を逐次添加する方式などが好ましい。
【００７７】
反応時間が長いと徐々に脱臭素体が増加するので、反応成分を滴下する場合には、液温を管理しつつ速く仕込むのが好ましい。反応成分を滴下して反応を行う場合、滴下終了後、熟成期を設けてもよいが、熟成時間が長いと脱臭素化が進行するため、短いのが好ましい。熟成時間は０であってもよい。反応時間［２つの反応成分と触媒の接触開始から反応終了までの時間（熟成時間を含む）；連続式の場合は滞留時間］は、通常２分〜１０時間、好ましくは５分〜５時間、さらに好ましくは１０分〜２時間程度である。反応は水でクエンチすることにより終了する。
【００７８】
反応器としては、原料や生成物に腐食されにくいもの［例えば、ガラス製等の非金属製反応器、内表面がグラスライニング、テフロン（登録商標）コーティングなどの非金属成分により被覆された反応器］を用いるのが好ましい。金属製の反応器を用いると、腐食されるだけでなく、脱臭素体が増加する場合がある。
【００７９】
本発明の製造法では、反応により、原料成分に対応するトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体が生成する。より具体的には、活性水素含有有機化合物としてヒドロキシ化合物を用いた場合には、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸のエステルが生成する。なお、活性水素含有有機化合物として多価アルコールを用いると、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸の多価エステルを得ることができる。また、活性水素含有有機化合物として第１級又は第２級アミンを用いた場合には、トリブロモアセチル基を有するカルボン酸のアミドが生成する。さらに、活性水素含有有機化合物としてカルボン酸を用いた場合にはトリブロモアセチル基を有するカルボン酸の無水物が生成し、活性水素含有有機化合物として活性メチレン基を有する化合物を用いた場合には、トリブロモアセチル基を有するケトンが生成する。
【００８０】
また、前記式（１）で表されるトリブロモアセチル基を有するカルボン酸ハライドと式（２）で表される活性水素含有有機化合物とを反応させると、下記式（３）で表されるトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体が生成する。
【化２４】
2004067643.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒは前記に同じ）
【００８１】
この場合、活性水素含有有機化合物として前記式（２ａ）で表されるヒドロキシ化合物を用いると、前記式（３ａ）で表されるトリブロモアセチル基を有するエステル化合物が生成する。
【００８２】
反応終了後、反応混合液を、中和、希釈、濃縮、抽出、蒸留、晶析、再結晶、濾過、乾燥、カラムクロマトグラフィーなどの分離精製手段に付すことにより、目的化合物を分離精製することができる。例えば、反応混合液に酸水溶液を加えて中和した後、２層に分液して有機層に目的化合物を移行させ、必要であれば該有機層の溶媒を適当な溶媒に置換した後、晶析操作に付すことにより、脱臭素体等の不純物含量の少ない高純度の目的化合物を得ることができる。
【００８３】
中和に用いる酸としては、塩酸、硫酸などが好ましい。中和、分液、晶析等を行う際の温度は、好ましくは−２０℃〜６５℃程度である。これらの操作を６５℃よりも高い温度で行うと、目的化合物が変化したり、着色成分が増加する場合がある。
【００８４】
晶析は、例えば、目的化合物を有機溶媒に加熱溶解させた状態から冷却する方法、目的化合物の有機溶媒溶液を濃縮する方法、目的化合物の良溶媒溶液に貧溶媒を添加する方法など、又はこれらの組み合わせにより実施できる。良溶媒と貧溶媒の組み合わせとしては、（ｉ）水溶性有機溶媒（良溶媒）と水（貧溶媒）との組み合わせ、（ｉｉ）極性有機溶媒（比較的親水性の高い有機溶媒）（良溶媒）と非極性有機溶媒（疎水性有機溶媒）（貧溶媒）との組み合わせなどが挙げられる。前記（ｉ）における水溶性有機溶媒として、例えば、アセトニトリル等のニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトン等のケトン、これらの混合溶媒などが例示される。（ｉ）の場合における水溶性有機溶媒の使用量は、目的化合物１００重量部に対して、１０〜１００００重量部程度であり、水の使用量は、水溶性有機溶媒１００重量部に対して、１０〜３００重量部、好ましくは２０〜２００重量部程度である。水の量が少なすぎると目的化合物の得量が減少し、逆に多すぎると目的化合物の結晶中に脱臭素体が混入しやすくなる。
【００８５】
前記（ｉｉ）における極性有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル、ジエチルエーテル等のエーテルなどが挙げられる。非極性有機溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素等が挙げられる。この場合、極性有機溶媒の使用量は、目的化合物１００重量部に対して、１０〜１００００重量部程度であり、非極性有機溶媒の使用量は、極性有機溶媒１００重量部に対して、１０〜５０００重量部、好ましくは１０〜１０００重量部程度である。
【００８６】
式（３ａ）で表される化合物等は、さらに、水と前記水溶性有機溶媒との混合溶媒［前者／後者（重量比）＝１／９９〜６５／３５程度、好ましくは１０／９０〜５０／５０程度］、或いは前記極性有機溶媒（比較的親水性の高い有機溶媒）と非極性有機溶媒（疎水性有機溶媒）との混合溶媒［前者／後者（重量比）＝１／９９〜９９／１程度、好ましくは１０／９０〜５０／５０程度］を用いて再結晶することにより、より高度に精製できる。
【００８７】
結晶の濾過の方法は特に限定されず、遠心分離、減圧濾過などの方法も採用できる。結晶の乾燥は６５℃以下の温度で行うのが好ましい。６５℃を超える温度で乾燥すると、脱臭素体の含有量が増加するおそれがある。乾燥する際の圧力は、減圧、常圧、加圧の何れであってもよい。乾燥は遮光下で行うのが好ましい。
【００８８】
本発明の製造法によれば、不純物含有量の少ない高純度のトリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体を取得することができる。
【００８９】
例えば、式（１）で表されるトリブロモアセチル基含有カルボン酸ハライドと式（２ａ）で表されるヒドロキシ化合物とを反応させて式（３ａ）で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を製造するときには、式（１）で表される化合物として、不純物としての脱臭素体の含有量が少ないもの（例えば３重量％以下、特に２重量％以下）、或いは不純物としての前記式（４）で表される化合物の含有量が少ないもの（例えば２重量％以下、特に１重量％以下）を用いたり、反応温度等の反応条件や晶析等の精製条件を選択、調整することにより、対応する脱臭素体や前記式（５ａ）で表される化合物、前記（５ｂ）で表される化合物等の含有量の少ない式（３ａ）で表される化合物を得ることができる。より具体的には、本発明の方法により、不純物としての脱臭素体の含有量が１重量％以下である式（３ａ）で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物、不純物としての式（５ａ）で表される化合物の含有量が１重量％以下（特に０．２重量％以下）である式（３ａ）で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物、不純物としての式（５ｂ）で表される化合物の含有量が１重量％以下（特に０．２重量％以下）である式（３ａ）で表されるトリブロモアセチル基含有エステル化合物を得ることができる。
【００９０】
なお、式（３ａ）で表される化合物に対応する脱臭素体は、式（１）で表される化合物中に不純物として含まれている（又は、反応中に式（１）で表される化合物から生成した）脱臭素体が式（２ａ）で表される化合物と反応することにより副生するか、又は生成した式（３ａ）で表される化合物の脱臭素化（還元）により副生する。一方、式（５ａ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物中に不純物として含まれている式（４）で表される化合物が、多くの場合式（１）で表される化合物と共に、式（２ａ）で表される化合物と反応することにより副生する。また、式（５ｂ）で表される化合物は、反応溶媒として酢酸エステルを用いた場合や酢酸エステルが原料と一緒に反応系に供給される場合に、該酢酸エステルと目的化合物等とのエステル交換反応によって副生する。
【００９１】
こうして得られるトリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体又はその溶液を保存する場合には、例えば室温以下（３０℃以下）の温度で、遮光下に保存するのが好ましい。遮光せずに保存すると、脱臭素体が増加したり、外観が黒っぽく変化する場合がある。
【００９２】
本発明の方法により得られるトリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品又はその合成中間体などとして使用できる。
【００９３】
【発明の効果】
本発明によれば、トリブロモアセチル基含有カルボン酸誘導体を工業的に効率よく製造することができる。
また、本発明によれば、不純物含有量の少ない高純度のトリブロモアセチルアミノ基含有カルボン酸誘導体と、その製造法が提供される。
【００９４】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、生成物の定量は高速液体クロマトグラフィー等により行った。また、生成物（脱臭素体等の副生物を含む）の同定はＬＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル等により行った。
【００９５】
製造例１
１Ｌのガラス製の反応容器に、トリブロモ酢酸２００ｇ（０．６７モル）（トリブロモ酢酸の脱臭素体の含有量０．２重量％）、トルエン４００ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．９ｇを入れた。この混合液（スラリー）に、攪拌下、塩化チオニル８８．２ｇ（０．７４モル）を２時間かけて滴下した。この間、液温を７５〜８０℃に調整した。反応液は次第に均一溶液となった。さらに同温度で２時間熟成した後、液温を７０℃以下に保持しながら、減圧下にトルエン及び副生揮発成分を留去することにより、トリブロモ酢酸クロリド（純度９２．６重量％、トルエン５．７重量％含む）を２１３ｇ得た。反応収率は９９．６％、一貫収率は９２．７％であった。なお、トリブロモ酢酸クロリド中には、不純物として脱臭素体（ジブロモ酢酸クロリド）が１．４重量％含まれていた。
【００９６】
製造例２
２−アミノイソ酪酸５５．４ｇ（０．５４モル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２６６．７ｇ（０．５４モル）の混合液（ｐＨ１２．１、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）１９１．５ｇ（０．５８モル）及びトルエン１９１．５ｇの混合液を１．５時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４００．０ｇ（０．８０モル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１３．０〜１３．４の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６４％の収率で生成していた。
反応混合液に水２２０．０ｇを加えた後、分液し、水層に濃塩酸（３７重量％）１３８．０ｇ（１．４１モル）を２０℃以下で攪拌しながら加え、析出した結晶を濾過し、水１３８ｇでリンスした。得られたクリーム状の湿結晶をエタノール３１４．４ｇで懸濁し、水１１９３ｇを加えて室温で１時間攪拌することによりリパルプ操作を行った。結晶を濾過し、水４９８ｇでリンスし、７０℃で２４時間、減圧乾燥することにより、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１２１．９ｇを得た。一貫収率は６０％であった。不純物としての脱臭素体（水素体）の含有量は０．１重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量は０．０６重量％であった。
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４０（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　８．６０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４０（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　５．８０（ｓ，　１Ｈ，　ＣＢｒ２Ｈ），８．５５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
［２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．８８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　１．５４（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　７．７２（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　８．１０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
【００９７】
製造例３
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸２５ｇ［６１．７ミリモル；純度９４．３重量％；不純物としての脱臭素体の含有量１．２重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量０．６重量％］、トルエン１２５ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４５ｇ（６．２ミリモル）の混合液に塩化チオニル８．８２ｇ（７４．１ミリモル）を１時間かけて加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドが９６％の収率、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体が１．７％の収率で生成していた。
反応混合液を、液温５０℃以下、圧力３０〜１００Ｔｏｒｒ（４〜１３．３ｋＰａ）で濃縮率［（釜残重量／仕込重量）×１００］２３重量％まで減圧濃縮した。濃縮液５８．０ｇをアセトニトリル９８．８ｇに溶解して、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドのアセトニトリル溶液を得た。
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドのスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．５９（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　７．２５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．５９（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　５．８０（ｓ，　１Ｈ，　ＣＢｒ２Ｈ），７．７５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）
［２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸クロリドのスペクトルデータ（参考）］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　１．７８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　７．５２（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　８．０５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）
【００９８】
実施例１
下記式（１ａ）
【化２５】
2004067643.tif 000016
で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを１７．４重量％（＝１７．６ミリモル）含有するアセトニトリル溶液（トルエンを９重量％含む）（製造例３の方法に準じて調製）４０．５５ｇに、下記式（２ｂ）
【化２６】
2004067643.tif 000017
で表されるペンタエリスリトール０．５ｇ（３．７ミリモル）、ＤＢＵ４．６ｇ（１７．７ミリモル）、ピリジン７．１ｇ（５８．９ミリモル）の混合液を１時間かけて加え、２℃で１時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、下記式（３ｂ）
【化２７】
2004067643.tif 000018
で表される２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオン酸　３−［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシ］−２，２−ビス［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシメチル］プロピルエステルが９４％の収率、その脱臭素体（水素体）が２．１％の収率で生成していた。
反応混合液に５Ｎ塩酸１７．７ｇ（８２．４ミリモル）を加え、１０℃で３０分攪拌し、分液させた。有機層にアセトン２８．９ｇを加えた後、水４２．３ｇを１時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液８．７ｇでリンスした後、水８．７ｇでリンスした。得られた粗結晶５．９ｇ（不純物としての脱臭素体を１．１重量％含む）をアセトニトリル５９．８ｇに溶解し、水５４．３ｇを１時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液８．７ｇ、水８．７６ｇでリンスし、５０℃で２０時間減圧乾燥することにより、前記式（３ｂ）で表される化合物を４．１ｇ得た（純度９９．３重量％；一貫収率７０％）。なお、この結晶中には、式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体（水素体）が０．７重量％含まれていた。式（３ｂ）で表される化合物における２−トリブロモアセチルアミノイソブチリル基の一部が下記式（１３）
【化２８】
2004067643.tif 000019
で表される２−［２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ］イソブチリル基に置き換わった化合物（前記式（５ａ）に相当する化合物）、及び前記式（５ｂ）に相当する化合物は検出されなかった。
［式（３ｂ）で表される化合物のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：１．６２（ｓ，　２４Ｈ，　ＣＨ３），　４．２５（ｓ，　８Ｈ，　ＣＨ２），　７．３０（ｓ，　４Ｈ，　ＮＨ）
［式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：１．６２（ｓ，　２４Ｈ，　ＣＨ３），　４．２５（ｓ，　８Ｈ，　ＣＨ２），　５．９１（ｓ，　１Ｈ，　ＣＢｒ２Ｈ），　７．３０（ｓ，　４Ｈ，　ＮＨ）
なお、溶媒としてアセトニトリルの代わりに酢酸エチルを用いて同様の反応を行ったところ、収率はほぼ同じであったが、式（３ｂ）で表される化合物の結晶中に、式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体（水素体）と式（５ｂ）に相当する化合物（アセチル体）がそれぞれ少量（１重量％未満）含まれていた。
［式（５ｂ）に相当する化合物のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：１．６２（ｓ，　１８Ｈ，　ＣＨ３），　２．０１（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　４．２５（ｓ，　８Ｈ，　ＣＨ２），　７．３０（ｓ，　３Ｈ，　ＮＨ）
【００９９】
実施例２
前記式（１ａ）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを２４．４重量％（＝０．５３ミリモル）含有するアセトニトリル溶液（トルエンを２４重量％含む）（製造例３の方法に準じて調製）８８４．８ｇに、前記式（２ｂ）で表されるペンタエリスリトール１５．３ｇ（０．１１モル）、ＤＢＵ４４．５ｇ（０．２９モル）、ピリジン７１．１ｇ（０．９０モル）の混合液を１時間かけて加え、５℃で攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、前記式（３ｂ）で表される２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオン酸　３−［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシ］−２，２−ビス［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシメチル］プロピルエステルが９７％の収率、その脱臭素体（水素体）が２．９％の収率で生成していた。
反応混合液に５Ｎ塩酸３０８．３ｇ（１．４２モル）を加え、１０℃で３０分攪拌し、分液させた。有機層にアセトン１０３１．４ｇを加えた後、水１１３５ｇを１．５時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液１８７．５ｇでリンスした後、水１８７．５ｇでリンスした。得られた粗結晶２４４．５ｇ（不純物としての脱臭素体を１．４重量％含む）にアセトニトリル９７７．８ｇを加え、５０℃で溶解させ、水３９１．４ｇを１時間かけて加え、５０℃で１時間攪拌した後、さらに室温（２２℃）で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液１８７．５ｇ、水１８７．５ｇでリンスし、５０℃で２０時間減圧乾燥することにより、前記式（３ｂ）で表される化合物を１４６．９ｇ得た（純度９９．１重量％；一貫収率８１％）。なお、この結晶中には、式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体が０．９重量％含まれていた。前記式（５ａ）に相当する化合物や式（５ｂ）に相当する化合物は検出されなかった。
【０１００】
実施例３
前記式（１ａ）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを２４．４重量％（＝２４．５ミリモル）含有するアセトニトリル溶液（トルエンを２４重量％含む）（製造例３の方法に準じて調製）３８．８ｇに、前記式（２ｂ）で表されるペンタエリスリトール０．７ｇ（５．１ミリモル）、ＤＢＵ２．０ｇ（１３．４ミリモル）、ピリジン３．３ｇ（４１．２ミリモル）の混合液を３０分かけて加え、２℃で攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、前記式（３ｂ）で表される２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオン酸　３−［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシ］−２，２−ビス［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシメチル］プロピルエステルが９７％の収率、その脱臭素体（水素体）が２．６％の収率で生成していた。
反応混合液に５Ｎ塩酸１４．１ｇ（６４．７ミリモル）を加え、１０℃で３０分攪拌し、分液させた。有機層にアセトン３７．８ｇを加えた後、水４１．９ｇを１時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液１２．３ｇでリンスした後、水１２．３ｇでリンスした。得られた粗結晶９．９ｇ（不純物としての脱臭素体を１．４重量％含む）にアセトン４９．７ｇを加え、５０℃で溶解させ、水１９．９ｇを３０分かけて加え、５０℃で１時間攪拌した後、さらに室温（２２℃）で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトン水溶液１２．３ｇ、水１２．３ｇでリンスし、５０℃で２０時間減圧乾燥することにより、前記式（３ｂ）で表される化合物を６．５ｇ得た（純度９９．２重量％；一貫収率８０％）。なお、この結晶中には、式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体が０．８重量％含まれていた。前記式（５ａ）に相当する化合物や式（５ｂ）に相当する化合物は検出されなかった。
【０１０１】
実施例４
前記式（１ａ）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを１７．４重量％（＝１０．５ミリモル）含有するアセトニトリル溶液（トルエンを９重量％含む）（製造例３の方法に準じて調製）２４．３ｇに、前記式（２ｂ）で表されるペンタエリスリトール０．３ｇ（２．２ミリモル）、ＤＢＮ０．７ｇ（５．７ミリモル）、ピリジン１．４ｇ（１７．７ミリモル）の混合液を３０分かけて加え、２℃で攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、前記式（３ｂ）で表される２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオン酸　３−［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシ］−２，２−ビス［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシメチル］プロピルエステルが９３％の収率、その脱臭素体（水素体）が１．９％の収率で生成していた。
【０１０２】
実施例５
前記式（１ａ）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを２２．１重量％（＝１６７．２ミリモル）含有するアセトニトリル溶液（トルエンを１１．１重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸クロリド０．０４重量％含む）［製造例３の方法に準じて調製；但し、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸含有量の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を原料として使用］３０２．１２ｇに、前記式（２ｂ）で表されるペンタエリスリトール４．７４ｇ（３４．８ミリモル）、ＤＢＵ１３．７７ｇ（９０．５ミリモル）、ピリジン７１．１ｇ（２７８．６ミリモル）の混合液を１時間かけて加え、５℃で攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、前記式（３ｂ）で表される２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオン酸
３−［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシ］−２，２−ビス［２−メチル−２−（２，２，２−トリブロモアセチルアミノ）プロピオニルオキシメチル］プロピルエステルが８７％の収率、その脱臭素体（水素体）が１．４％の収率、前記式（５ａ）に相当する化合物が０．２１％の収率で生成していた。
反応混合液に５Ｎ塩酸９５．６ｇ（４４３ミリモル）を加え、１０℃で３０分攪拌し、分液させた。有機層にアセトン４０２．７ｇを加えた後、水４２２．８ｇを１時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液８３．１ｇでリンスした後、水８３．１ｇでリンスした。得られた粗結晶６８．８ｇ（不純物としての脱臭素体を１．４重量％、前記式（５ａ）に相当する化合物を０．１７重量％含む）にアセトニトリル２７５．８ｇを加え、５０℃で溶解させ、水８２．７ｇを３０分かけて加え、５０℃で１時間攪拌した後、さらに室温（２２℃）で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して５０重量％アセトニトリル水溶液１０２．２ｇ、水１０２．２ｇでリンスし、５０℃で２０時間減圧乾燥することにより、前記式（３ｂ）で表される化合物を３４．６ｇ得た（純度９８．５６重量％；一貫収率６１％）。なお、この結晶中には、式（３ｂ）で表される化合物の脱臭素体が０．８９重量％、前記式（５ａ）に相当する化合物が０．１７重量％含まれていた。
［式（５ａ）に相当する化合物のスペクトルデータ］
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：１．５０（ｓ，　２４Ｈ，　ＣＨ３），　１．７８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　７．５２（ｓ，　４Ｈ，　ＮＨ），　８．１０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）