(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の中間体として有用なアクロレイン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）2004352715.tif 000009のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法であって、Ｎ−メチルホルムアニリドおよび式（ＩＩＩ）2004352715.tif 000010（式中、ＲはＣ３〜Ｃ４アルキルである）のアルキルビニルエーテルを反応させることを含み、Ｎ−メチルホルムアニリドと前記式（ＩＩＩ）のアルキルビニルエーテルの間の反応がジオキサン、アセトニトリルおよび／またはクロロベンゼンから選択される溶媒中、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの存在下で行われるＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法。【効果】従来法の欠点がなく、高収率でアクロレイン誘導体が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004352715.tif 000007
のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法であって、
Ｎ−メチルホルムアニリドおよび式（ＩＩＩ）
【化２】
2004352715.tif 000008
（式中、ＲはＣ３〜Ｃ４アルキルである）のアルキルビニルエーテルを反応させることを含み、Ｎ−メチルホルムアニリドと前記式（ＩＩＩ）のアルキルビニルエーテルの間の反応がジオキサン、アセトニトリルおよび／またはクロロベンゼンから選択される溶媒中、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの存在下で行われることを特徴とするＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法。
【請求項２】
前記溶媒がクロロベンゼンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび／またはイソブチルから選択されることを特徴とする請求項１から２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が１５〜２５℃の温度、好ましくは約２０℃で行われることを特徴とする請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
ホスゲン１．０〜１．３当量、ジホスゲン０．５〜０．６５当量またはトリホスゲン０．３４〜０．４３当量をＮ−メチルホルムアニリドおよび前記式（ＩＩＩ）のアルキルビニルエーテルの等モル溶液に加えることを特徴とする請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液を添加し、各相を分離し、蒸発させて有機層の残留物にすることにより、反応混合物を後処理することを特徴とする請求項１から６に記載の方法。
【請求項８】
溶剤を蒸発させ、そうして得られた残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼンおよび／またはトルエンから選択された溶剤とともに、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液で溶解することにより反応混合物を後処理することを特徴とする請求項１から６に記載の方法。
【請求項９】
各層の分離後、前記Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン（Ｉ）がエーテルにより水相から抽出されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エーテルがｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン（Ｉ）を、−２０〜０℃の温度、好ましくは約−１５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノール（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい）から再結晶することを特徴とする請求項７から１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法を含む３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナールの製造方法。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの製造方法を含むフルバスタチンの製造方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の粗製Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインは、さらに反応させて３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナールを得る以前に、精製および／または再結晶を行わないことを特徴とする請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2004352715.tif 000002
のＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの合成および以下において「フェナール」と呼ばれる３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナール（ＩＩ）の作成のためのＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレインの使用に関する。
【０００３】
【化２】
2004352715.tif 000003
【背景技術】
【０００４】
フェナールは、以下に化学式が報告されている、フルバスタチン（ＣＡＳ登録番号９３９５７−５４−１）などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の調製の出発原料として用いられる。
【０００５】
【化３】
2004352715.tif 000004
【０００６】
さらに詳細に述べると、国際特許第８４／８２１３１号および米国特許第４７３９０７３号に開示されるように、化合物（Ｉ）は、ＰＯＣｌ３の存在下、アセトニトリル中の化合物（ＩＶ）
【０００７】
【化４】
2004352715.tif 000005
との反応によってフェナールに変換することができる。
【０００８】
（Ｉ）を製造する方法は、たとえば、Ｊ．Ｏ．Ｃ．の５７巻、３２５０〜３２５２頁（１９９２年）、英国特許９４５５３６号および米国特許第５１１８８５３号に開示されている。さらに詳細に述べると、Ｊ．Ｏ．Ｃ．の記事は、ＰＯＣｌ３の存在下、ジクロロメタン中でＮ−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。英国特許９４５５３６号は、ホスゲンの存在下、ジクロロエタン中でＮ−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。米国特許第５１１８８５３号は、塩化オキサリルの存在下、ジクロロメタン中でＮ−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。
【０００９】
しかしながら、上記の方法はすべて、よく知られた安全上の理由から、工業的プロセスでは通常避けている低沸点塩素化溶剤を使用することを特徴としている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、従来の知られた方法の欠点が無く、かつより高い収率をもたらす可能性があるほかのフェナール製造方法を見つけることである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の方法によれば、Ｎ−メチルホルムアニリド（１当量）および式（ＩＩＩ）のアルキルビニルエーテル（１〜２当量、好ましくは１当量）
【００１２】
【化５】
2004352715.tif 000006
の、ジオキサン、アセトニトリルおよび／またはクロロベンゼンから選択される溶媒中の溶液にホスゲン（１．０〜１．３当量）またはジホスゲン（０．５〜０．６５当量）またはトリホスゲン（０．３４〜０．４３当量）を加えることにより、（Ｉ）は1段階で得られ、上式で、Ｒは、好ましくはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択されるＣ３〜Ｃ４アルキルである。この反応は、０℃と５０℃の間の温度、好ましくは１５〜２５℃（より好ましくは約２０℃）で行われる。
【００１３】
反応の後処理は、得られた中間生成物を二相系において加水分解し、その結果所望のアクロレイン（Ｉ）を得るために、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液を反応混合物に添加することにより実施することができ、別法として、溶剤を蒸発させ、そうして得られた残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼンおよび／またはトルエンから選択された溶剤とともに水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液で溶解することができる。
【００１４】
アクロレイン（Ｉ）は、各層の分離後、有機層を蒸発させた後の残留物が粗製化合物として得られる。
【００１５】
本発明の実施例によれば、このようにして得られたアクロレインは、−２０〜１０℃の温度で（好ましくは約−１５℃で）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノール（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい）から再結晶させることができる。
【００１６】
しかしながら、本発明の方法は、加水分解後に、再結晶がもはや必要でないような高純度を有し、それ以上精製せずにフェナールの調製に使用できる粗製Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン（Ｉ）を提供する。
【００１７】
したがって、この方法の好ましい変法では、例示した方法に従って溶剤の蒸発から生じる粗製物（Ｉ）がアセトニトリルに溶解され、フェナール（ＩＩ）の調製に使用される。
【００１８】
より好ましくは、説明した方法の別の変法において、請求の範囲記載の溶剤中での、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲン、Ｎ−メチルホルムアニリドおよび式（ＩＩＩ）のアルキルビニルエーテルの反応の粗製混合物は、全く精製せずに（ＩＩ）の「その場」調製に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下の実施例は、本発明の代表的な実施例を説明している。しかしながら、これらは説明のためだけのものであることを理解すべきである。
【００２０】
（実施例１）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン
Ｎ−メチルホルムアニリド（３０ｇ）、ブチルビニルエーテル（２２．２ｇ）を１０〜１５℃で攪拌しながら１、４−ジオキサン２５ｍｌに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート（２８．３ｇ）を１、４−ジオキサン５０ｍｌに溶解した溶液を９０分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍｌ）および水（５５ｍｌ）を加え、混合物を約５〜１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム３０％水溶液（５５ｇ）を添加することによりｐＨを約７に補正する。各相を分離した後、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、この混合物を９０分間−１５℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（２５ｍｌ×２）洗い、真空下、室温で一晩乾燥させる。純粋な化合物２５．２１ｇが得られる（７０％モル収率）。
【００２１】
（実施例２）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン
Ｎ−メチルホルムアニリド（３０ｇ）、ブチルビニルエーテル（２２．２ｇ）を１０℃で攪拌しながらクロロベンゼン２５ｍｌに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート（２４．３ｇ）をクロロベンゼン５０ｍｌに溶解した溶液を２時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物を約５〜１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム３０％水溶液（５０ｍｌ）を添加することによってｐＨを約７に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍｌ）で洗い、減圧下で蒸発させる。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１時間−１５℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回（２５ｍｌ×２）洗い、真空下、３０〜３５℃で一晩乾燥させる。純粋な化合物２４．６６ｇが得られる（６９％モル収率）。
【００２２】
（実施例３Ａ）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン
Ｎ−メチルホルムアニリド（３０ｇ）、ブチルビニルエーテル（２２．２ｇ）を１０〜１５℃で攪拌しながら１、４−ジオキサン２５ｍｌに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート（２８．３ｇ）を１、４−ジオキサン５０ｍｌに溶解した溶液を９０分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。トルエン（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加え、混合物を約５〜１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム１５％水溶液（３０ｍｌ）を添加することによりｐＨを約７に補正する。各相を分離した後、水層をトルエンで２回（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物（３２．３ｇ、ＨＰＬＣ分析によれば純粋な生成物２８．７ｇを含む、８１％モル収率）は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
【００２３】
（実施例３Ｂ）
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナール
実施列３ａから生じる粗製アクロレインを使用する。５℃で冷却したアセトニトリル（３５ｍｌ）中の３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール（３５．８ｇ）、オキシ塩化リン（３１．４ｇ）の懸濁液に、粗製アクロレイン（実施列３ａからの３２．３ｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分で滴下する。その後反応混合物を６０℃に加温し、攪拌しながら６０℃で４時間維持する。水（３００ｍｌ）を加え、６０℃で１時間維持した後生成した固体をブフナー漏斗でろ過し水７５ｍｌで洗う。湿った固体（４９．７ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解してセライト（１ｇ）および木炭（０．５ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌する。固体をろ過した後、減圧で溶媒を留去し、残留物を７５℃でイソプロパノール（７２ｍｌ）に溶解する。この溶液を２０℃に冷却し、室温で１時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しイソプロパノール（１５ｍｌ）で２回洗い、真空下、６０℃で乾燥させる。生成物３０．２ｇ（７０％モル収率）が得られる。
【００２４】
（実施例４Ａ）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアクロレイン
Ｎ−メチルホルムアニリド（１００ｇ）、ブチルビニルエーテル（７４．１２ｇ）を５℃で攪拌しながらクロロベンゼン８５ｍｌに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート（８７．８４ｇ）をクロロベンゼン１７０ｍｌに溶解した溶液を２時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。この混合物を約５℃で冷却し、水酸化ナトリウム１５％水溶液（３４８ｍｌ）を添加することによりｐＨを約７に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン（９０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物（１１６．９ｇ、ＨＰＬＣ分析によれば純粋な生成物１０４．８ｇを含む、８８％モル収率）は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
【００２５】
（実施例４Ｂ）
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナール
実施列４ａから生じる粗製アクロレインを使用する。５℃で冷却したアセトニトリル（１２８ｍｌ）中の３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール（１３０．７ｇ）、オキシ塩化リン（１１４．６ｇ）の懸濁液に、粗製アクロレイン（実施列４ａからの１１６．９ｇ）をアセトニトリル（１４５ｍｌ）に溶解した溶液を６０分で滴下する。その後反応混合物を６０℃に加温し、攪拌しながら６０℃で６時間維持する。水（１１００ｍｌ）を加え、６０℃で１時間維持した後、生成した固体をブフナー漏斗でろ過し、水（２５０ｍｌ×３）で洗う。湿った固体（１３１ｇ）をトルエン（１０５０ｍｌ）に溶解してセライト（２．７ｇ）および木炭（４ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌する。固体をろ過した後、混合物を水で洗い（５００ｍｌ×２）、各相を分離し、減圧において有機溶媒を留去し、残留物を７５℃でイソプロパノール（２６０ｍｌ）に溶解する。この溶液を１０℃で冷却し、１時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過し、イソプロパノールで洗い（６０ｍｌ×３）、真空下、６０℃で乾燥させる。生成物８４．２ｇ（５３％モル収率）が得られる。
【００２６】
（実施例５）
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナール
Ｎ−メチルホルムアニリド（３０ｇ）、ブチルビニルエーテル（２２．２ｇ）を５℃で攪拌しながらアセトニトリル１５ｍｌに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート（２６．１ｇ）をアセトニトリル７０ｍｌに溶解した溶液を８０分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら５℃で一晩維持し、その後、オキシ塩化リン（３１．４ｇ）を３０分で滴下し、次いで、反応混合物を５℃で１５分間攪拌する。３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール（３５．８ｇ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）を加える。混合物を８０℃に加温し、攪拌しながら２４時間維持する。実施例３ｂで説明したように反応混合物を後処理して生成物を得る（６９％収率）。
【００２７】
（実施例６）
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロペナール
溶媒としてクロロベンゼンを使用して実施例５と同様に生成物を合成する（７０％収率）。
【外国語明細書】
2004352715.tif 000011
2004352715.tif 000012
2004352715.tif 000013
2004352715.tif 000014
2004352715.tif 000015
2004352715.tif 000016
2004352715.tif 000017
2004352715.tif 000018
2004352715.tif 000019
2004352715.tif 000020