(57)【要約】【課題】酸性および中性領域の両方において溶出性が高く、加圧成形時に再結晶化を防止することができ、製剤の小用量化または小型化が可能なイトラコナゾールの固体分散体をマトリックスとして含むイトラコナゾールの経口投与製剤を提供する。【解決手段】賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒よりなるイトラコナゾール経口投与製剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒よりなるイトラコナゾール経口投与製剤。
【請求項２】
賦形剤は、乳糖、デンプン、白糖、マンニット、無水リン酸カルシウムまたは結晶セルロースから選ばれる請求項１の経口投与製剤。
【請求項３】
崩壊剤は、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポビドンから選ばれる請求項１の経口投与製剤。
【請求項４】
水溶性ポリマーは、水溶性アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはポリビニルピロリドンから選ばれる請求項１の経口投与製剤。
【請求項５】
腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースまたはメタクリル酸コポリマーから選ばれる請求項１の経口投与製剤。
【請求項６】
（ａ）賦形剤と崩壊剤の混合物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒と、賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースまたはメタクリル酸コポリマーから選ばれた腸溶性ポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒を混合するか、または
（ｂ）賦形剤と崩壊剤の混合物に、（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートよりなる第１の腸溶性ポリマーと、（ｉｉｉ　）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースまたはメタクリル酸コポリマーから選ばれた第２の腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られるイトラコナゾール経口投与製剤。
【請求項７】
細粒全重量の２５〜６５％がイトラコナゾールである請求項１ないし６のいずれかの経口投与製剤。
【請求項８】
イトラコナゾール溶液中に含まれている水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーは、合計してイトラコナゾール１重量部あたり０．１〜１重量部であり、水溶性ポリマーに対する腸溶性ポリマーの重量比は１：０．１〜１である請求項７の経口投与製剤。
【請求項９】
イトラコナゾール溶液は、０〜３０％の水を含む塩化メチレン−エタノール混液であり、塩化メチレン−エタノール混液中の少なくとも５０％は塩化メチレンである請求項１ないし８のいずれかの経口投与製剤。
【請求項１０】
慣用の製剤補助成分と共に請求項１ないし９のいずれかの製剤を場合により顆粒に造粒した後カプセルへ充填してなるカプセル剤。
【請求項１１】
慣用の製剤補助成分と共に請求項１ないし９のいずれかの製剤を場合により顆粒に造粒した後打錠してなる錠剤。
【請求項１２】
水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマー中のイトラコナゾールの固体分散体をマトリックスとし、賦形剤と崩壊剤の混合粒子が前記マトリックス中に保持されているイトラコナゾール経口投与用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、溶出性の改善されたイトラコナゾール経口投与製剤に関する。
【０００２】
【先行技術および課題】
抗真菌作用を有するイトラコナゾールは水および酸水溶液に実質上不溶なため、経口投与により殆ど消化管から吸収されない。そのためイトラコナゾールの経口投与製剤の開発においてはイトラコナゾールの消化液に対する溶出率を高めることが必要である。
【０００３】
特許第２８６５８６９号は、直径約６００〜７００μｍの球状の核を芯とし、その上にイトラコナゾールと親水性ポリマーよりなる層をコーティングし、さらにポリエチレングリコールのシーリング層を順次コーティングしてなるビーズを開示し、特表２００１−５２０６６３号は直径２５０〜３５５μｍの球状の核を用いることを除き同じ方法で薬物含有フィルム層およびシーリング層を被覆したビーズもしくはペレットを開示する。
【０００４】
特表平１１−５０９２３８号は、イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマーのブレンドを１２０〜３００℃の温度で溶融状態で押出し、押出物を粉砕することによって得られる粒子製剤を開示する。
【０００５】
これら特許文献においてイトラコナゾールの溶出率が向上する原理は、イトラコナゾールが非晶質状態を保って水溶性ポリマー中に固体溶液または固体分散体として存在し、これが球状の核を覆う薬物層または粒子そのものを構成しているためであると説明されている。従ってイトラコナゾールが安定な固溶体もしくは固体分散体をつくるためにはその中のイトラコナゾール濃度はあまり高くてはならず、さらに核およびシーリング層には薬物が含まれないので、イトラコナゾールの含有率が低くなり、製剤が大型化する。またはこれら製剤の中性領域でのイトラコナゾール溶出率は酸性域に比較して低い。
【０００６】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（３），５６８−５７１（１９９６）にはイトラコナゾールを水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーと共に有機溶媒に溶解して非晶質化し、噴霧乾燥により固体分散体とする方法が開示されている。この方法では水溶性ポリマーを使用した場合は酸性領域で、腸溶性ポリマーを使用した場合は中性ないしアルカリ性領域のいずれかで高い溶出率を示す製剤は得られるが、酸性領域および中性領域の両方で高い溶出率を示す製剤は得られない。
【０００７】
特表２００１−５２７０４４号は、イトラコナゾールをｐＨ依存性ポリマー、具体的にはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーと共に有機溶媒に溶解し、溶液を噴霧乾燥することにより固体分散体とする方法を開示する。この製剤もイトラコナゾールの溶出率が酸性領域で高くなるように設計されている。
【０００８】
このようにイトラコナゾールの溶出率が酸性領域および中性領域の両方で高くなり、しかもコンプライアンスを向上させるため小型化が可能なイトラコナゾールの経口投与製剤を提供する課題は依然残っている。さらに先行技術による固体分散体は、これを加圧成形することによりイトラコナゾールが再結晶化し、溶出率が大きく低下することがわかった。
【０００９】
【課題の解決手段】
上記課題は本発明によって解決される。本発明は、賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒よりなるイトラコナゾール経口投与製剤が提供される。この細粒は水溶性ポリマーと腸溶性ポリマー中の非晶質イトラコナゾール固体分散体をマトリックスとし、その中に賦形剤および崩壊剤の粉末が分散している構造を有し、固体分散体マトリックスのポリマー全体の割合を少なくし、イトラコナゾールの割合を多くしても加圧成形時にイトラコナゾールの再結晶化は起こることがないので、製剤の小型化が可能となる。
【００１０】
本発明の製剤は、固体分散体の固体媒体が水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの混合物であるため、イトラコナゾールは酸性領域のみならず中性領域においても高い溶出率をもって溶出される。このことはイトラコナゾールが高い率で放出される放出区域が胃または小腸に片寄っていたこれまでの製剤には見られない利点である。
【００１１】
【好ましい実施態様】
本発明のイトラコナゾール経口投与製剤は、流動層造粒コーティング装置を用いて、賦形剤および崩壊剤の混合粉末に水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧して造粒し、乾燥することによって製造される。
【００１２】
使用される賦形剤および崩壊剤は医薬品に一般的に使用されるものであり、賦形剤の例えば乳糖、デンプン、白糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、それらの混合物などである。崩壊剤の例は、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、それらの混合物である。中でもクロスカルメロースナトリウム（商品名アクジゾル）が好ましい。クロスカルメロースナトリウムは加圧成形した製剤からの高い溶出性を保証する。賦形剤と崩壊剤の混合物中の崩壊剤の割合は５〜５０重量％の範囲が適当である。
【００１３】
乾燥後イトラコナゾールの固体分散体を形成する溶液は水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含まなければならない。医薬品に一般的に使用される水溶性ポリマーを使用することができ、その例はメチルセルロースのような水溶性アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。
【００１４】
腸溶性ポリマーは医薬品産業の分野では良く知られており、その例はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名ＡＱＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー（商品名オイドラギット）などである。
【００１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）が特に好ましい。このものはイトラコナゾールの中性領域での溶出性を高めるのに特に効果的で、かつ加圧成形時のイトラコナゾールの再結晶化を防止するのに有効である。
【００１６】
固体分散体の前駆体溶液の溶媒は、親油性のイトラコナゾールが良く溶け、かつ水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーも溶ける溶媒であればよい。好ましいそのような溶媒の例は塩化メチレンとアルコール類特にエタノールとの混合溶媒である。混合溶媒はイトラコナゾールの溶媒となる塩化メチレンを少なくとも５０％含有すべきである。この混合溶媒へイトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを溶解した後、相分離が生じない範囲内で水を加えることができる。例えば水が溶媒全体の１０〜３０％となるように固体分散体前駆体溶液へ水を加えることにより、イトラコナゾールの溶出率が向上する。
【００１７】
水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの配合量は、イトラコナゾール１重量部に対し合計して０．１〜１重量部、好ましくは０．３〜０．８重量部である。このように少ない量のポリマーを用いて固体分散体を得ることができるので、製剤の小型化が実現可能となる。
【００１８】
水溶性ポリマー１重量部に対する腸溶性ポリマーの配合比は通常０．１〜１重量部、好ましくは０．５〜１重量部である。
【００１９】
以上の固体分散体前駆体溶液を賦形剤と崩壊剤の混合物に噴霧して造粒し、乾燥後整粒することにより、固体分散体をマトリックスとして含む細粒が得られる。
【００２０】
この細粒をそのまま、または一旦加圧成形して得たスラッグ錠を解砕、整粒して顆粒とした後、必要に応じ賦形剤、崩壊剤などの慣用の製剤補助成分と混合し、硬カプセルに充填してカプセル剤とすることができる。
【００２１】
また細粒またはスラッグ錠から得た顆粒を必要に応じ賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの慣用の補助成分と混合し、錠剤に打錠することができる。
【００２２】
前に述べたように、固体分散体中に腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）を配合することより加圧成形時にイトラコナゾールの再結晶化を効果的に防止することができ、かつ中性領域でのイトラコナゾールの溶出性を高めることができる。そのためＡＱＯＡＴと他の腸溶性ポリマーを併用して配合した細粒、またはＡＱＯＡＴを配合した細粒をＡＱＯＡＴ以外の腸溶性ポリマーを配合した細粒と例えば１：１でブレンドして得た混合細粒、それから得た顆粒、カプセル剤、錠剤も、同様にイトラコナゾール再結晶化が効果的に防止され、中性領域におけるイトラコナゾールの溶出が高められる。
【００２３】
【実施例】
以下に限定を意図しない実施例によって本発明を例証する。なお実施例においては次の腸溶性ポリマーを使用した。
【００２４】
オイドラギットＬ：メタクリル酸コポリマー
ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
ＣＭＥＣ：カルボキシメチルエチルセルロース
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＬＧ）：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＧ）：同上
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）：同上
【００２５】
実施例１
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及び腸溶性ポリマー１５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖１６０ｇ（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。また、比較例として腸溶性ポリマーを配合しない細粒剤を同様の方法で製造した。
【００２６】
【表１】
2004067606.tif 000002
【００２７】
実施例２
実施例１で得られた細粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験を行った。溶出試験条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には崩壊試験第１液及び１％Ｔｗｅｅｎ８０含有崩壊試験第２液９００ｍＬを用いた。また、比較のためにイトラコナゾール原末５０ｍｇについても同様の操作で試験を行った。
【００２８】
その結果を表２〜３および図１〜４に示した。水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーと共に製造された細粒剤は、いずれの腸溶性ポリマーを用いても酸性及び中性領域でイトラコナゾール原末より高く良好な溶出性を示すこと、及び腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ　ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤（処方Ａ〜Ｅ）は中性領域で時間と共に溶出率の低下が生じることが判った。また、腸溶性ポリマーとしてＡＱＯＡＴ　ＡＳ−ＨＧを配合した細粒剤は中性領域の溶出性の低下を防ぎ、溶出性を特異的に向上させることが判った。
【００２９】
【表２】
2004067606.tif 000003
【００３０】
【表３】
2004067606.tif 000004
【００３１】
実施例３
実施例１の細粒剤を打錠機で加圧成型し、次いでスラッグ錠を解砕・整粒して顆粒剤とした。得られた顆粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００３２】
その結果を図１〜４及び表４〜５に示した。加圧成型して製した顆粒剤は、ＡＱＯＡＴを配合していない顆粒処方Ａ〜Ｃで、実施例１の細粒剤と比べて中性領域における溶出性の低下が認められたが、これは加圧成型時にイトラコナゾールの再結晶化が起こり溶出性を低下させたと考えられる。しかし、ＡＱＯＡＴを配合した顆粒は、加圧成型しても溶出性が低下せず非常に良好な溶出性を示し、ＡＱＯＡＴは特異的に加圧成型時のイトラコナゾールの再結晶化を防ぐことが判った。
【００３３】
【表４】
2004067606.tif 000005
【００３４】
【表５】
2004067606.tif 000006
【００３５】
実施例４
実施例１で試製したＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合した細粒剤処方Ｆを実施例１で試製したＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤処方Ａ〜Ｅと同重量で混合した。
【００３６】
【表６】
2004067606.tif 000007
【００３７】
実施例５
実施例４で得られた細粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験を行った。なお、溶出試験条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には１％Ｔｗｅｅｎ８０含有崩壊試験第２液９００ｍＬを用いた。
【００３８】
その結果を図５，６及び表７に示した。ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤にＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合した細粒剤粒を混合することによって、実施例１の細粒剤と比べて中性領域における溶出性の低下を防ぎ溶出率を向上させることが判った。
【００３９】
【表７】
2004067606.tif 000008
【００４０】
実施例６
実施例４の細粒剤を打錠機で加圧成型し、次いでスラッグ錠を解砕・整粒して顆粒剤とした。得られた顆粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例５と同様の溶出試験を行った。
【００４１】
その結果を図５，６及び表８に示した。加圧成型して製した顆粒剤は、ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合することによって、加圧成型しても溶出性の低下は認められず、実施例５の細粒剤と同様の溶出性を示した。
【００４２】
【表８】
2004067606.tif 000009
【００４３】
実施例７
イトラコナゾール１００ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）４０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ　ＡＳ−ＨＧ、信越化学工業社製）２０ｇを塩化メチレン１０４９．０ｇとエタノール６２９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水４１９．６ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）又は乳糖及び崩壊剤の混合物２００ｇを流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦｌＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とし、この細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）１０ｇ、表９に示す崩壊剤１０ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｇを加え更に混合して、１錠２０２ｍｇの錠剤を製造した。
【００４４】
【表９】
2004067606.tif 000010
【００４５】
実施例８
実施例７で得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例５と同様の溶出試験を行った。
【００４６】
その結果を図７及び表１０に示した。固体分散粒子に崩壊剤を配合することで錠剤からの溶出性を向上させることが判った。また、崩壊剤としてアクジゾルを配合した固体分散体粒子を用いた錠剤が特異的に高い溶出性を示した。
【００４７】
【表１０】
2004067606.tif 000011
【００４８】
実施例９
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及びメタクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギットＬ、Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ社製）１５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体溶液を調製した。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）１６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。
【００４９】
実施例１０
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ　ＡＳ−ＨＧ、信越化学工業社製）２０ｇを塩化メチレン８６３．４ｇとエタノール５１８．０ｇの混合溶媒中に溶媒し、更に水３４５．４ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）１２０ｇ、カルボキシスターチナトリウム（商品名：プリモジェル、松谷化学社製）６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）２０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。
【００５０】
実施例１１
実施例９で得られた細粒剤８３．７５ｇと実施例１０で得られた細粒剤８５．０ｇを混合し、混合した細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）１０ｇ、賦形剤としてマクロゴール６０００（商品名：マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂社製）５ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．２５ｇを加え更に混合して、１錠１８６ｍｇの錠剤を製造した。得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００５１】
その結果を図８及び表１１〜１２に示した。本発明法で製造された錠剤は、酸性及び中性両領域でイトラコナゾールの溶出性を有意に高めていることが判った。
【００５２】
【表１１】
2004067606.tif 000012
【００５３】
【表１２】
2004067606.tif 000013
【００５４】
実施例１２
実施例９で得られた細粒剤１６７．５ｇと実施例１０で得られた細粒剤１７０．０ｇを混合し、混合した細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）２０ｇ、賦形剤としてマクロゴール６０００（商品名：マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂社製）１０ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加えて更に混合して、１錠３７２ｍｇの錠剤を製造した。得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして１００ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００５５】
その結果を図９及び表１３〜１４に示した。本発明法で製造された錠剤は、酸性及び中性両領域でイトラコナゾールの溶出性を有意に高めていることが判った。
【００５６】
【表１３】
2004067606.tif 000014
【００５７】
【表１４】
2004067606.tif 000015
【００５８】
実施例１３
実施例１と同様に、イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇ、オイドラギットＬ７．５ｇ、ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）７．５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体水溶液を調製する。乳糖１６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤を得た。この細粒剤について実施例１２と同様な溶出試験を行ったところ、処方Ｇについて表７および図５に示した溶出プロファイルと殆ど同じであった。
【００５９】
次に実施例１２と同様に上で得た細粒３３５．０ｇに、軽質無水ケイ酸２０ｇ、マクロゴール６０００を１０ｇ、およびステアリン酸マグネシウネ４．５ｇを混合し、１錠３６９．５ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤は表１３〜１４および図９に示した実施例１２の錠剤と殆ど同じ溶出プロファイルを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】処方Ａ〜Ｆの溶出曲線（第１液，ｐＨ１．２）
【図２】比較処方の溶出曲線（第１液，ｐＨ１．２）
【図３】処方Ａ〜Ｆの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図４】比較処方の溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図５】処方Ｇ〜Ｊの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図６】処方Ｋの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図７】処方Ｌ−Ｍの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図８】実施例１１の錠剤の溶出曲線（第１液ｐＨ１．２および１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液ｐＨ６．８）
【図９】実施例１２の錠剤の溶出曲線（第１液ｐＨ１．２および１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液ｐＨ６．８）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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