(57)【要約】【課題】ＣＯＸ−２阻害剤の経皮吸収性が十分に高く優れた抗炎症作用を奏する経皮投与用貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に配置されており粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層とを備え、前記薬物が、バルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする経皮投与用貼付剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に配置されており粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層とを備え、
前記薬物が、バルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする経皮投与用貼付剤。
【請求項２】
前記粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、アクリル系高分子及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも一種を含有するものであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮投与用貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体及びポリイソブチレンを含有するものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮投与用貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層中に多価アルコールが更に含有されていることを特徴とする、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の経皮投与用貼付剤。
【請求項５】
前記多価アルコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４に記載の経皮投与用貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層中にシクロデキストリン及び／又はその誘導体が更に含有されていることを特徴とする、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の経皮投与用貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層中にピロチオデカンが更に含有されていることを特徴とする、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の経皮投与用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、支持体と、粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層とを備えた経皮投与用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬物の投与法としては錠剤、カプセル剤、シロップ剤等を使用する経口投与法が知られているが、近年、これらの薬物を貼付剤を用いて皮膚から投与する試みがなされている。貼付剤を用いる投与法は、経口投与法における問題点の解消に加えて、投与回数の減少、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点を有することから、特に老人や小児の患者の治療における有用な薬物の投与法として期待されている。
【０００３】
しかしながら、正常皮膚の角質層は異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有しており、通常の貼付剤に用いられている基剤では配合された薬効成分の十分な経皮吸収が得られない場合が多い。また、角質層は脂溶性が高いことから、一般に薬物の透過性が著しく低い。そのため、貼付剤を用いて皮膚から薬物を投与する際には、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高めることが必要となる。
【０００４】
一方、リウマチ性疾患群、関節炎、関節症性及び変性性関節疾患、疼痛等の治療に用いられる非ステロイド系抗炎症薬の中で、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害し、消化器系副作用の危険性が低減される薬効群としてＣＯＸ−２阻害剤が近年開発されており、国際公開ＷＯ０２／０２１１１号公報においては３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン｛ロフェコキシブ｝や４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゾールスルホンアミド｛セレコキシブ｝を含有した皮膚治療システムが開示されている。
【０００５】
しかしながら、前記公報に記載されているロフェコキシブやセレコキシブにおいても経皮吸収性は十分なものではなかったため、ＣＯＸ−２阻害剤の経皮吸収性が十分に高く優れた抗炎症作用を奏する経皮投与用貼付剤は未だ得られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ＣＯＸ−２阻害剤の経皮吸収性が十分に高く優れた抗炎症作用を奏する経皮投与用貼付剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド｛バルデコキシブ｝はＣＯＸ−２阻害剤として機能する化合物であると共に経皮吸収性が十分に高く、このようなバルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩を用いることによって優れた抗炎症作用を奏する経皮投与用貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明の経皮投与用貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に配置されており粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層とを備え、前記薬物がバルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とするものである。
【０００９】
また、本発明の経皮投与用貼付剤においては、前記粘着基剤として、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、アクリル系高分子及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも一種を含有するものを用いることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体及びポリイソブチレンを含有するものを用いることがより好ましい。
【００１０】
更に、本発明の経皮投与用貼付剤においては、粘着基剤及び薬物に加えて前記粘着剤層中に▲１▼多価アルコール（特に好ましくはポリエチレングリコール）、▲２▼シクロデキストリン及びその誘導体、並びに▲３▼ピロチオデカンからなる群から選択される少なくとも一種が更に含有されていることがより好ましい。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の経皮投与用貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の経皮投与用貼付剤は、支持体と、前記支持体の少なくとも一方の面上に配置されており粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層とを備え、前記薬物がバルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とするものである。
【００１３】
本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、又はこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。
【００１４】
また、本発明にかかる支持体の厚みは特に制限されないが、厚みが５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。支持体の厚みが前記下限値未満であると貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、他方、支持体の厚みが前記上限値を越えると貼付剤の製造工程において支持体又は貼付剤の切断が困難となるなど製造容易性が低下する傾向にある。
【００１５】
本発明の貼付剤においては、上記の支持体上に、粘着基剤及び薬剤を含有する粘着剤層が配置される。ここで、本発明にかかる粘着剤層は、前記薬物としてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるバルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩を含有するものである。
【００１６】
本発明において薬物として使用されるバルデコキシブは、下記構造式：
【化１】
2004067539.tif 000002
で表される化合物｛４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド｝であり、ＣＯＸ−２阻害剤として機能することは下記文献｛Ｊ．Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ，　４−［５−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ］−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，　Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ：　Ａ　Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ＣＯＸ−２，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　４３，　７７５−７７７，　２０００｝に記載されている。また、本発明において使用されるバルデコキシブはフリー体であっても薬学的に許容される塩であってもよい。このような薬学的に許容可能な塩は具体的には特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が好ましく、中でもアンモニウム塩がより好ましい。
【００１７】
本発明にかかる薬物の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含有される化合物全量を基準として０．１〜５０重量％であることが好ましい。薬物の配合量が前記下限値未満であると薬物による抗炎症作用が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると製剤の物性が低下する傾向にある。
【００１８】
本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は、上記薬剤に加えて粘着基剤を含有するものである。ここで、本発明にかかる粘着基剤としては、ゴム系高分子並びにアクリル系高分子が挙げられ、ゴム系高分子とアクリル系高分子とを同時に含有していてもよい。
【００１９】
このようなゴム系高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、シリコンゴム等が挙げられ、中でもスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレンを用いると薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方が高められる傾向にあるのでより好ましい。これらのゴム系高分子は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよいが、中でもスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとを組み合わせて用いると薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められる傾向にあるので特に好ましい。
【００２０】
また、アクリル系高分子としては、アルキル基の炭素数が４以上、好ましくは１５以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いた重合体が好ましい。このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等の直鎖アルキル基や分岐アルキル基等を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは一種もしくは二種以上用いることができる。
【００２１】
また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルには必要に応じて共重合可能な単量体を共重合することができる。このような単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸等のスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基含有単量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド等のアミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸　ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステル等のアルキルアミノアルキル基含有単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等のアルコキシ基（または側鎖にエーテル結合）含有（メタ）アクリル酸エステル、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル系単量体等が挙げられ、これらは一種もしくは二種以上併用して共重合することができる。これらの共重合する単量体は粘着剤層の凝集力の調整や、薬物の溶解性向上のために用いることができ、共重合量は目的に応じて２〜４０重量％の範囲で任意に設定することができる。
【００２２】
さらに、アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、ＳＫダインマトリダーム（綜研化学）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等が使用できる。
【００２３】
本発明にかかる粘着基剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含有される化合物全量を基準として１０〜９０重量％であることが好ましい。粘着基剤の配合量が前記下限値未満であると粘着剤層の粘着性が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると薬物透過性が不十分となる傾向にある。更に、粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとを組み合わせて用いる場合、粘着剤層に含有される化合物全量を基準として前者の配合量が７〜６３重量％、後者の配合量が３〜２７重量％であると薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められる傾向にあるので特に好ましい。
【００２４】
本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は、上記薬剤及び粘着基剤に加えて更に吸収促進剤を含有してもよい。本発明にかかる吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物を用いることができ、具体的には、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和のいずれであってもよく、また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。さらに、本発明においては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系化合物（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等を吸収促進剤として用いることができる。これらの吸収促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、中でもピロチオデカン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルがより好ましく、ピロチオデカン及び／又はミリスチン酸イソプロピルが特に好ましい。これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
本発明にかかる吸収促進剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として０．１〜２０重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％であることがより好ましい。吸収促進剤の配合量が前記下限値未満であると吸収促進剤の配合による薬剤の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると皮膚への刺激性が増加する傾向にある。
【００２６】
また、本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は、吸収促進補助剤としてシクロデキストリン及び／又はその誘導体を更に含有してもよい。本発明にかかるシクロデキストリン又はその誘導体としては、食品分野又は医薬品分野で利用されているα、β又はγ−シクロデキストリン、ジメチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、ジエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、トリエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、カルボキシメチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２，６−ジメチルＯ−メチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２，３，６−トリメチルＯ−メチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン等が挙げられ、分岐のシクロデキストリン誘導体やシクロデキストリンポリマー誘導体であってもよい。
【００２７】
このようなシクロデキストリン又はその誘導体としては、水溶性に富むものが好ましく、中でも２，６−ジメチルＯ−メチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２，３，６−トリメチルＯ−メチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−（α、β又はγ）−シクロデキストリン等の親水性シクロデキストリンがより好ましく、２−ヒドロキシエチル−（α、β又はγ）−シクロデキストリンが特に好ましい。これらのシクロデキストリン又はその誘導体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
本発明にかかるシクロデキストリン又はその誘導体の配合量は特に制限されないが、薬物に対する配合比｛薬物：（シクロデキストリン又はその誘導体）｝が１：０．０５〜１：２０（モル比）であることが好ましく、１：０．１〜１：１０（モル比）であることがより好ましい。シクロデキストリンの配合量が前記下限値未満であると薬剤の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると凝集力が低下する傾向にある。
【００２９】
更に、本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は可塑剤を含有してもよい。本発明にかかる可塑剤としては、具体的には、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、多価アルコール（ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも多価アルコール、流動パラフィン、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルがより好ましく、ポリエチレングリコールが特に好ましい。これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
本発明にかかる可塑剤の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として５〜７０重量％であることが好ましく、１０〜６０重量％であることがより好ましい。可塑剤の配合量が前記下限値未満であると可塑剤の配合による貼付剤の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると薬剤の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。
【００３１】
また、本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は粘着性付与樹脂を含有してもよい。本発明にかかる粘着性付与樹脂としては、具体的には、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００（荒川化学工業社製）等）、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ−１７０（日本ゼオン社製）等）、テルペン樹脂（クリアロンＰ−１２５（ヤスハラケミカル社製）等）、マレイン酸レジン等が挙げられ、中でも水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂がより好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
【００３２】
本発明にかかる粘着性付与樹脂の配合量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として５〜７０重量％であることが好ましく、５〜６０重量％であることがより好ましい。粘着性付与樹脂の配合量が前記下限値未満であると粘着性付与樹脂の配合による貼付剤の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると貼付剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。
【００３３】
また、本発明の経皮投与用貼付剤における粘着剤層は有機酸類を更に含有していてもよい。かかる有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、クエン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、モノカルボン酸類又はアルキルスルホン酸類が好ましく、酢酸が特に好ましい。これらの有機酸類は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
本発明にかかる有機酸類の配合量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．１〜１５重量％であることがより好ましい。有機酸類の配合量が前記下限値未満であると有機酸類の配合による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると皮膚刺激性が増加する傾向にある。
【００３５】
更に、本発明においては、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を粘着剤層に配合することができる。本発明にかかる抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく；
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく；
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましく；
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく；
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
【００３６】
上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として０〜１０重量％であることが好ましく、０〜５重量％であることがより好ましい。
【００３７】
本発明の経皮投与用貼付剤は、前記支持体の少なくとも一方の面上に上述の粘着剤層を配置したものであるが、粘着剤層を支持体上に配置する方法は特に制限されない。例えば、粘着基剤、薬物、並びに必要に応じて添加される上記他の成分の混合物を熱融解させ、支持体上に塗工することによって本発明の貼付剤を得ることができる。また、本発明の貼付剤が粘着剤層上に離型紙を更に備える場合には、熱融解させた上記混合物を離型紙に塗工した後、塗工面上に支持体を張り合わせたり、熱融解させた上記混合物を支持体上に塗工した後、塗工面上に剥離紙を張り合わせることによって、本発明の貼付剤を得ることができる。更には、上記混合物を熱融解させる代わりに、上記混合物をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させた塗工液を用いることによっても、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００３８】
ここで、本発明の貼付剤は、１層の粘着剤層を備えるものであってもよく、また、薬物の皮膚透過性を損なわない限りにおいて２層以上の粘着剤層を備えるものであってもよい。
【００３９】
また、本発明にかかる粘着剤層の膜厚は特に制限されないが、２０〜２００μｍであることが好ましい。粘着剤層の膜厚が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると貼付後に粘着剤が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤残り）が起こりやすくなる傾向にある。
【００４０】
更に、本発明の貼付剤が離型紙を備える場合、かかる離型紙としては、具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離紙においては、粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、貼付剤から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例及び予備試験に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、以下の実施例及び予備試験において、特に断らない限り「％」は「重量％」を意味する。
【００４２】
予備試験１（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
以下の試験溶液１〜１２：
試験溶液１　アセトンのバルデコキシブ１％（ｗ／ｖ）溶液
試験溶液２　流動パラフィンのバルデコキシブ飽和溶液
試験溶液３　プロピレングリコール（ＰＧ）のバルデコキシブ飽和溶液
試験溶液４　ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）のバルデコキシブ飽和溶液
試験溶液５　アセトンのセレコキシブ１％（ｗ／ｖ）溶液
試験溶液６　流動パラフィンのセレコキシブ飽和溶液
試験溶液７　プロピレングリコール（ＰＧ）のセレコキシブ飽和溶液
試験溶液８　ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）のセレコキシブ飽和溶液
試験溶液９　アセトンのロフェコキシブ１％（ｗ／ｖ）溶液
試験溶液１０　流動パラフィンのロフェコキシブ飽和溶液
試験溶液１１　プロピレングリコール（ＰＧ）のロフェコキシブ飽和溶液
試験溶液１２　ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）のロフェコキシブ飽和溶液についてヘアレスマウス皮膚透過試験を行なった。
【００４３】
先ず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側として、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（有効面積：１ｃｍ２）に装着した。次に、皮膚の角質層側のセルにドナー溶液として試験溶液１ｍｌを入れ、レセプター層として４０％（ｖ／ｖ）ポリエチレングリコール４００／生理食塩水混合液を用いて５ｍｌ／時間の速さで２時間毎に２４時間までレセプター溶液をサンプリングした。各時間毎に得られたレセプター溶液について、流量を正確に測ると共に高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた流量及び薬物濃度の測定値から１時間あたりの薬物透過速度を算出し、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度の最大値を求めた。得られた結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2004067539.tif 000003
【００４５】
表１に示した結果から明らかなように、バルデコキシブはセレコキシブやロフェコキシブに比べて皮膚透過性が非常に高いことが確認された。
【００４６】
予備試験２（ラットイースト炎症足疼痛試験）
先ず、体重１３０グラム前後のＳＤ系雄性ラットを用い、Ｒａｎｄａｌｌ　＆　Ｓｅｌｉｔｔｏの方法｛Ｒａｎｄａｌｌ，　Ｌ．Ｏ．　ａｎｄ　Ｓｅｌｉｔｔｏ，　Ｊ．Ｊ．　Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎａｌｇｅｓｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｎ　ｉｎｆｌａｍｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ．　（１９５７）　Ａｒｃｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．　４，　４０９−４１９｝に準じて、右後肢足蹠部の圧刺激に対する撤去反応を指標にした疼痛閾値（グラム）を圧刺激鎮痛効果測定装置（Ａｎａｌｇｅｓｙ　７２００，　Ｕｇｏ　Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定し、両群の平均疼痛閾値に差がないように群分けした。次に、バルデコキシブの３％（ｗ／ｖ）アセトン溶液を１００μＬずつ右後肢足蹠部に塗布した。また、対照群にはアセトンを塗布した。そして、塗布後十分に乾燥させた後、被覆処置は行わずにラットを個別ケージに収容した。この際、経口的な薬物摂取を防止する目的で、対照群を含む全てのラットに対して首かせを装着した。上記の塗布から３時間後、微温湯に浸した脱脂綿により塗布部位に残存するバルデコキシブを拭き取り、直後に対照群を含む全てのラットに対してイースト懸濁液（２０％　Ｂａｋｅｒ’ｓ　Ｙｅａｓｔ）を１００μＬずつ皮下注射して炎症を惹起した。更に３時間後、右後肢足蹠部の疼痛閾値を再度測定し、バルデコキシブの鎮痛効果を評価した。得られた結果を図１に示す。なお、図１中のデータは平均値±標準誤差を示し、＊＊はｐ＜０．０１で「有意差あり（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）」を示す。
【００４７】
図１に示した結果から明らかなように、バルデコキシブは特異的ＩＩ型シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）として有意な鎮痛作用を奏することが確認された。
【００４８】
予備試験３（ラットカラゲニン足浮腫試験）
先ず、体重１１０グラム前後のＳＤ系雄性ラットを用い、藤平らの方法｛藤平栄一Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇの方法と問題点　−Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎による抗炎症薬の検定法（１９７１）　応用薬理　５，　１６９−１８３｝に準じて、正常時の右後肢足蹠部足容積（ｍＬ）を水置換式足容積測定装置（Ｍｏｄｅｌ　ＴＫ−１０１　ＣＭＰ，室町機械株式会社）を用いて測定し、両群の平均足容積値に差がないように群分けした。次に、バルデコキシブの３％（ｗ／ｖ）アセトン溶液を１００μＬずつ右後肢足蹠部に塗布した。また、対照群にはアセトンを塗布した。そして、塗布後十分に乾燥させた後、被覆処置は行わずにラットを個別ケージに収容した。この際、経口的な薬物摂取を防止する目的で、対照群を含む全てのラットに対して首かせを装着した。上記の塗布から３時間後、微温湯に浸した脱脂綿により塗布部位に残存するバルデコキシブを拭き取り、直後に対照群を含む全てのラットに対してカラゲニン（１％　λカラゲニン）を１００μＬずつ皮下注射して炎症を惹起した。更に３時間後、右後肢足蹠部の足容積を再度測定し、以下の浮腫率算出方法（計算式）：
浮腫率（％）＝｛（起炎３時間後の足容積（ｍＬ）−正常時の足容積（ｍＬ））／正常時の足容積（ｍＬ）｝×１００
に従って浮腫率（パーセント）を算出して、バルデコキシブの抗炎症効果を評価した。得られた結果を図２に示す。なお、図２中のデータは平均値±標準誤差を示し、＊＊はｐ＜０．０１で「有意差あり（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）」を示す。
【００４９】
図２に示した結果から明らかなように、バルデコキシブはＣＯＸ−２阻害剤として有意な抗炎症作用を奏することが確認された。
【００５０】
実施例１
（貼付剤の作製）
バルデコキシブ、ピロチオデカン及びミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取り十分に混合し、得られた混合物をアクリル系高分子（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８、ナショナルスターチ＆ケミカル社製）、酢酸エチルからなる混合液に加え、以下に示す組成（溶剤は除く）：
2004067539.tif 000004
を有する塗工液（Ｖｘ−００７処方）を調製した。
【００５１】
次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層（厚み：１００μｍ）を成膜し、更にこの粘着剤層上にポリエチレンテレフタレート製支持体を貼り合わせて目的の経皮投与用貼付剤（アクリル系テープ剤）を得た。
【００５２】
（ラットカラゲニン足浮腫試験）
先ず、体重１３０グラム前後のＳＤ系雄性ラットを用いた以外は予備試験３と同様にして群分けした。次に、上記で得られた５％バルデコキシブ含有アクリル系貼付剤（３ｃｍ×３ｃｍ）で右後肢足蹠部を包み込むように貼付した。また、類似投与群には右後肢足蹠部を包み込むようにセロハンテープを貼付した。そして、貼付後、経口的な薬物摂取を防止する目的で対照群を含む全てのラットに対して首かせを装着した後、ラットを個別ケージに収容した。上記の貼付から３時間後、貼付剤及びセロハンテープを剥離し、直後に対照群を含む全てのラットに対してカラゲニン（１％　λカラゲニン）を１００μＬずつ皮下注射して炎症を惹起した。更に３時間後、右後肢足蹠部の足容積を再度測定し、予備試験３と同様にして浮腫率（パーセント）を算出して、バルデコキシブ含有貼付剤の抗炎症効果を評価した。得られた結果を図３に示す。なお、図３中のデータは平均値±標準誤差を示し、＊＊はｐ＜０．０１で「有意差あり（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）」を示す。
【００５３】
図３に示した結果から明らかなように、ＣＯＸ−２阻害剤であるバルデコキシブを含有する本発明の経皮投与用貼付剤（アクリル系テープ剤）によれば有意な抗炎症作用が奏されることが確認された。
【００５４】
実施例２
（貼付剤の作製）
バルデコキシブ、ピロチオデカン、β−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００、日本油脂社製）及び流動パラフィンを乳鉢に取り十分に混合し、得られた混合物をスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００、荒川化学工業社製）、酢酸エチル及びトルエンからなる混合液に加え、以下に示す組成（溶剤は除く）：
2004067539.tif 000005
を有する塗工液（Ｖｘ−００９処方）を調製した。
【００５５】
次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層（厚み：１００μｍ）を成膜し、更にこの粘着剤層上にポリエチレンテレフタレート製支持体を貼り合わせて目的の経皮投与用貼付剤（ＳＩＳ系テープ剤）を得た。
【００５６】
（ラットカラゲニン足浮腫試験）
体重１４５グラム前後のＳＤ系雄性ラットを用い、上記で得られた５％バルデコキシブ含有ＳＩＳ系貼付剤（３ｃｍ×３ｃｍ）を用い、貼付から５時間後に貼付剤及びセロハンテープを剥離するようにした以外は実施例１と同様にして浮腫率（パーセント）を算出して、バルデコキシブ含有貼付剤の抗炎症効果を評価した。得られた結果を図４に示す。なお、図４中のデータは平均値±標準誤差を示し、＊＊はｐ＜０．０１で「有意差あり（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）」を示す。
【００５７】
図４に示した結果から明らかなように、ＣＯＸ−２阻害剤であるバルデコキシブを含有する本発明の経皮投与用貼付剤（ＳＩＳ系テープ剤）によっても有意な抗炎症作用が奏されることが確認された。
【００５８】
【発明の効果】
以上説明した通り、本発明によれば、バルデコキシブは経皮吸収性が十分に高く、このようなバルデコキシブまたはその薬学的に許容可能な塩を用いることによってＣＯＸ−２阻害剤の経皮吸収性が十分に高く優れた抗炎症作用を奏する経皮投与用貼付剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットイースト炎症足疼痛モデルにおけるバルデコキシブのＣＯＸ−２阻害剤としての鎮痛作用を示すグラフである。
【図２】ラットカラゲニン足浮腫モデルにおけるバルデコキシブのＣＯＸ−２阻害剤としての抗炎症作用を示すグラフである。
【図３】ラットカラゲニン足浮腫モデルにおけるバルデコキシブ含有アクリル系貼付剤の抗炎症作用を示すグラフである。
【図４】ラットカラゲニン足浮腫モデルにおけるバルデコキシブ含有ＳＩＳ系貼付剤の抗炎症作用を示すグラフである。
【図１】
2004067539.tif 000006
【図２】
2004067539.tif 000007
【図３】
2004067539.tif 000008
【図４】
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