(57)【要約】【課題】呼吸ガスと一緒に活動している肺に供給するための、予め決められた濃度のＮＯを含有するガス混合物並びに該ガス混合物を活動している肺に供給する装置を提供する。【解決手段】該ガス混合物は、予め決められた濃度の不活性の非毒性痕跡ガスを含有する。該装置は、呼吸ガスを収容するガス源（４）と、呼吸ガス及びＮＯを肺に供給する吸気管（１２）と、呼吸ガス及びＮＯを肺から排出する呼気管（２０）とを有しており、その際第２のガス源（１４）がＮＯを吸気管（１２）に前記ガス混合物の形で供給し、かつガス濃度計（２４）が痕跡ガスの濃度を測定するためにガス流路内に配設されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
　呼吸ガスと一緒に、活動している肺に供給するために特定されたガス混合物であって、該ガス混合物が予め決められた濃度のNOを含有するものにおいて、該ガス混合物が予め決められた濃度の不活性の非毒性痕跡ガスを含有することを特徴とする、呼吸ガスと一緒に肺に供給するためのガス混合物。
【請求項２】
　不活性の非毒性痕跡ガスが水及び油脂中に難溶性を呈する、請求項１記載のガス混合物。
【請求項３】
　痕跡ガスが希ガスである、請求項１記載のガス混合物。
【請求項４】
　痕跡ガスがＳＦ６である、請求項２記載のガス混合物。
【請求項５】
　ＳＦ６の濃度が０．１〜５％の範囲内にある、請求項４記載のガス混合物。
【請求項６】
　ガス混合物が更に予め決められた濃度のＮＯ２を含有する、請求項１から５までのいずれか１項記載のガス混合物。
【請求項７】
　ＮＯの濃度が１０〜１００，０００ｐｐｍである、請求項１から６までのいずれか１項記載のガス混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、呼吸ガスと一緒に、活動している肺に供給するために特定されたガス混合物であって、該ガス混合物が予め決められた濃度のＮＯを含有するものに関する。
【０００２】
　本発明は、また、予め決められた量のＮＯを活動している肺に供給する装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
　血液ガスと大気との間の全ての交換は、肺内で、より詳細には肺胞内で行われる。肺が欠損又は罹患すると、肺胞は血液と大気の間のガスの交換を減じるか又は阻止する機能障害により害されることがある。このことはまた肺内の血管に作用する欠陥又は疾患の場合も生じる。その際、肺を通過する血液流に対する抵抗が増大し、ひいては心臓への負担が増大することがある。肺機能を診断しかつ肺を治療するために肺に、微量の酸化窒素（ＮＯ）を供給することができる。酸化窒素は血管及び気管支内の平滑筋を弛緩する。血管の筋組織の弛緩は血管を通る血液流量を増加し、ひいては血液と大気の間のガスの交換を改善しかつ心臓への負担を軽減する。肺を通る流れに対する抵抗は、肺動脈内の圧力を測定することにより求めることができる。結果として、ＮＯ投与の効果を直接測定することができる。効果が測定不能であれば、毛細血管は既に完全に拡張されているか又は重度に石灰化していることになる。気管支内の平滑筋の弛緩は、気管支痙攣及び喘息に反作用する。また、酸化窒素は肺膜を経て拡散しかつ無制限量で血液によって吸収することができ、原理的には、それにより拡散した酸化窒素の量の定量により肺の拡散容量を測定することを可能にする。ＮＯはまた大人及び子供の異なったタイプの呼吸器治療並びに呼吸器治療の監視及びその他の診断測定において使用することができる。
【０００４】
　国際特許ＷＯ９２／１０２８８号明細書に、ＮＯの使用及び効果が詳細に記載されている。また、この明細書には、ＮＯをＮ２及びＯ２と混合して如何にしてベンチレータで患者の肺に供給するかが記載されている。
【０００５】
　ヨーロッパ特許公開第０５７０６１２号明細書には、微量のガス流を患者に供給する装置が記載されている。例えば正確な濃度のＮＯを、微量のガス流で患者の肺に供給することができる。
【０００６】
　供給される酸化窒素の量は微量である、例えば一般に１又は２ｐｐｍからせいぜい約１００ｐｐｍ程度であるので、患者の肺に供給された酸化窒素の濃度を測定することは困難である。該計算は、公知のＮＯ計はベンチレータ機構の吸気側で生じるような、圧力変動に対して敏感であるという事情により特に複雑になる。原理的には、４つのタイプの測定器が存在する：化学反応ＮＯ→ＮＯ２→ＮＯで放出されたエネルギー量を記録する化学ルミネッセンス分析器、質量分析器、赤外線吸収分析器、及び化学反応ＮＯ→ＮＯ２での電子放出を記録する化学セル。ＮＯ濃度を測定するためには、公知のＮＯ測定器は、呼吸ガスの大量の連続流を必要とする。また、患者に到達する前に、吸気流からの大量の流量の分散が、流量制御を複雑にする。
【０００７】
　また、ＮＯは高反応性ガスであり、該ガスは酸素Ｏ２と化学反応して、毒性ガスである二酸化窒素ＮＯ２を形成する。一般に、治療においては比較的大量のＯ２がＮＯと一緒に供給される。肺に到達する前にＮＯがＯ２と反応するのを阻止するためには、ＮＯは患者に接近して呼吸ガス（例えば空気及びＯ２）に添加されねばならない。このことはまたＮＯ濃度の測定において大きな問題を提起する。ガス測定器は、肺と、ＮＯを添加する地点との間に配設されねばならない。この距離は、肺に到達するＮＯ２の量を最少にするためにできるだけ短いべきである。しかし、供給されるＮＯガスの量は、ＮＯ濃度が測定される前に、呼吸ガスと混合する時間を有するべきである。換言すれば、ガス量計は、ＮＯ２の形成が最少になるように、患者に対して著しく接近してＮＯを添加すると、ＮＯ濃度の確かな読出しを供給することを不可能にする。ＮＯ濃度の正確な測定を行うために大きな距離で呼吸ガスにＮＯを添加すると、より多くのＮＯ２が生成する。ＮＯ２分子は、患者の前に配設された吸収器で濾別することができるが、しかし多数のＮＯ２分子が形成されると、ＮＯの濃度は所望のレベル未満に低下することがある。そして、前述のとおり、最近のＮＯ計量器は、該計量器を通過するガスの比較的大量の連続流量を必要とする。患者からの如何なる迂回も、ＮＯに対し、該ガスが患者の肺に到達する前により多くのＮＯ２を形成する時間を与える。ＮＯは一般に、第一に供給すべき少量のＮＯを制御するために、Ｎ２に希釈されて供給される。
【特許文献１】国際特許ＷＯ９２／１０２８８号明細書
【特許文献２】ヨーロッパ特許公開第０５７０６１２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
　本発明の第１の課題は、患者に供給されるＮＯの量を簡単かつ正確に決定することができるように、予め決められた濃度のＮＯを含有するガス混合物を達成することにある。
【０００９】
　本発明のもう１つの課題は、予め決められた量のＮＯを肺に供給する装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
　前記課題は、ガス混合物が更に不活性の非毒性痕跡ガスを含有する、本発明によるガス混合物により解決される。
【００１１】
　不活性痕跡ガスは他のガスと反応せず、所望の濃度のＮＯよりも高い濃度で存在することができる。ＮＯ及び痕跡ガスが正確な比で存在すれば、ＮＯの濃度はガス混合物と呼吸ガスの混合物中の痕跡ガスの濃度を測定することにより得ることができる。痕跡ガスの高い濃度は測定するのが容易である、かつ極めて高い精度を達成することができる。また、肺から吐出されたガス中の濃度も測定することができる。痕跡ガスが体内に吸収されると、この摂取のための平衡は、吐出されたガスの測定を行う場合には、正確な測定値を得ることができる前に、待機しなければならない。
【００１２】
　ガス混合物の１つの改良は、本発明によれば、不活性の非毒性ガスがまた水及び油脂中に制限された溶解性を有することにより達成される。
【００１３】
　水及び油脂中に制限された溶解性を有する痕跡ガスは身体に吸収されない。平衡は、肺が供給された濃度と同じ痕跡ガスの濃度に達した際に得られ、かつＮＯの濃度は吸入されたガス又は吐出されたガス内の痕跡ガスの濃度を測定することにより求めることができる。
【００１４】
　１つの有利な痕跡ガスは、希ガス、有利にはヘリウムＨｅである。ヘリウムは不活性で非毒性である。従って、ガス混合物はＮＯとＨｅだけからなっていてもよい。この混合物へのＮ２の添加は不必要である。Ｎ２は他の点では、大気中に存在するために、痕跡ガスとしては不適当である。
【００１５】
　また、希ガスは既知の濃度で大気中、ひいては呼吸ガス中に存在するので、この事実を補償するために測定結果を補正しなければならない。
【００１６】
　別の有利な痕跡ガスは、ＳＦ６である。ＳＦ６はＮＯと反応しない不活性ガスであり、水中での最低の溶解性を示し、非毒性でありかつ衛生的限界値０．５％を有する。ＳＦ６は体内には吸収されない、即ち肺膜を通過しないので、また肺機能の診断のための測定、即ち肺の機能的残気量（ＦＲＣ）の測定と共に使用することもできる。ＦＲＣは次のようにして決定することができる。ＳＦ６をその吸入された量と吐出された量の間に平衡が生じるまで肺に供給する。次いで、ＳＦ６の投与を停止し、かつ吐出された空気中のＳＦ６濃度における傾斜を測定する。次いで、肺を出たＳＦ６の容量を測定することによりＦＲＣを計算することができる。ＮＯでの治療中に、下方の濃度がＮＯの治療濃度からなる、ＳＦ６に関する２つの異なった濃度レベルの間で測定することができる。このようにして、患者はＦＲＣが測定されると同時に必要な治療を受ける。
【００１７】
　ガス混合物中のＳＦ６の濃度は、０．１〜５％、有利には１〜２％である。しかしながら、患者に到達する最終混合物は、衛生学的制限値よりも大きなＳＦ６濃度を決して有するべきでない。
【００１８】
　ガス混合物の１つの有利な実施態様は、本発明に基づき、該混合物が予め決められた濃度のＮ２Ｏを含有することにより得られる。
【００１９】
　ＮＯに対して対照的に、Ｎ２Ｏは血液流量に依存した制限された度合いで吸収されるにすぎない。Ｎ２Ｏの体内摂取を測定すれば、肺胞内の毛細血管を通る血液流量を測定することができる。
【００２０】
　例えばＮＯ，Ｎ２，Ｈｅ，ＳＦ６，ＮＯ又はその他の組み合わせからなるガス混合物の全組成に関係なく、ＮＯの濃度は１０〜１００，０００ｐｐｍ、特に１００〜１０，０００ｐｐｍである場合が有利である。患者に供給される濃度は、治療の目的に依存して、一般に１００ｐｐｍ以下である。
【００２１】
　予め決められた量のＮＯを肺に供給するための装置は、本発明によれば、呼吸ガスを収容するガス源と、呼吸ガス及びＮＯを肺に供給する吸気管と、呼吸ガス及びＮＯを肺から排出する呼気管とを有する装置において達成され、該装置は、第２のガス源がＮＯを吸気管に請求項１から７までのいずれか１項記載のガス混合物の形で供給し、かつガス濃度計が痕跡ガスの濃度を測定するためにガス流路内に配設されていることを特徴とする。
【００２２】
　痕跡ガスの濃度を測定することにより、ＮＯの濃度も得られる。
【００２３】
　前記構成により、装置を組み立てた後に、但し該装置を患者に取り付ける前に、呼吸ガス及びガス混合物の流れを吸気管及び呼気管に分岐させることにより、ガス濃度計を校正することができる。手違いにより間違ったガス混合物、例えばＮＯ１０００ｐｐｍ及びＳＦ６１％の代わりにＮＯ１０，０００ｐｐｍ及びＳＦ６２％を有する混合物を接続した場合、測定誤差は、未校正のガス濃度計であっても、操作者に対して間違ったガス混合物が接続されていることを明白にする程大きくなる。
【００２４】
　該ガス濃度計は痕跡ガスの濃度を測定するために吸気管内に配設されているが有利である。痕跡ガスは体内で平衡に達するか、又は身体によっては全く吸収されないので、吐出されたガスの測定を行い、なお供給濃度の正確な情報を供給することができる。更に、この場合には、ガス混合物を、原理的には直接肺に送ることができる、というのも吸気側にガス量計を必要としないからである。それによって、ＮＯ２の形成は最少になる。該装置の有利な実施態様は、本発明によれば、該装置が、吐出されたガスの流量を測定するために呼気管内に配設された流量計と、肺の機能的残気量（ＦＲＣ）を測定する分析器とを有し、それにより該分析器は、フラッシング・イン期中に加えられるガス混合物の量を、痕跡ガスが肺内で平衡に達するまで第１レベルから第２レベルまで増加するように制御し、その後分析器は第２のガス源を、フラッシング・アウト期の開始時に、再びガス混合物を第１のレベルで添加するように制御し、かつ上昇した痕跡ガス濃度のフラッシング・アウト期中にガス濃度計によって測定されたガス濃度計測定値及び流量計によって測定された流量測定値を基準として、ＦＲＣを計算するように構成することにより達成される。
【００２５】
　このようにして、ＦＲＣを計算するために、進行中のＮＯでの治療を全く停止する必要はない。その代わりとして、ＦＲＣは痕跡ガス濃度の２つの異なったレベルの間で求められる。
【００２６】
　該装置は、ＮＯの濃度を測定するために呼気管内に配設された第１の付加的ガス濃度計を有するように構成されているのが有利である。
【００２７】
　痕跡ガスの測定は供給されたＮＯの量を知らせ、かつ体内のＮＯ摂取は、吐出されたＮＯの量を測定することにより求めることができ、それにより肺の拡散容量を求めることが可能になる。原理的には、この場合には、全ガス流量を残留ＮＯの濃度を測定するために使用することができる。
【００２８】
　予め決められた濃度のＮ２Ｏをも含有するガス混合物の肺への供給と共に、第２のガス濃度計がＮ２Ｏの濃度を測定するために呼気管内に配設されているのが有利である。ＮＯの場合と同様に、該第２の濃度計は、痕跡ガス測定値から吸入されたガスの濃度を生じる。従って、体内摂取を容易に計算することができる。
【００２９】
　本願発明と同時に特許出願した特願平０６／………号には、肺に例えばＮＯを供給するために別の原理を利用する装置が記載されている。
【００３０】
　該装置の有利な実施態様は、本発明により、活動している肺と、単数又は複数のガス濃度計の間の呼気管内に配設された呼気弁を有することにより達成される。
【００３１】
　該呼気弁は、吸気及び呼気中に呼気管内の圧力を制御する。
【００３２】
　また呼気管の、肺と単数又は複数の濃度計の間に呼気弁を配設することは、患者に撹乱されない吸気流を誘導することを可能にする。
【００３３】
　また、混合容器が呼気管の、呼気弁と単数又は複数のガス濃度計の間に配設されているのが有利である。
【００３４】
　特に緩慢なガス濃度計を使用する場合には、瞬間的弁の代わりに、ガス濃度のためのフォローティング・アベレージを測定するのが有利である。また、流量のための相応する平均値は、同時に求めるべきである。平均化のための適当な時間は、１分間である。この実施態様では、混合容器が重要である。それというのも、該混合容器はそれを通過するガスのための平均濃度を形成するからである。平均して、ガスは長期の時間からのガスが混合する一定量の時間通過する、即ち該容器を通過する平均時間に関する平均値を形成する。
【００３５】
　ＮＯ２の生成における問題は、既に述べた。このガスは連続的に特殊な反応速度で生成するので、ＮＯ濃度の決定はＮＯ２の形成のために補償することができる。呼気側でＮＯ２の濃度を測定すれば、吸入されたＮＯの濃度及び体内のＮＯの拡散の測定を、補償することができる。第３の可能性は、患者に該装置を固定する前に、既知のガス混合物で全系を校正することである。また、ＮＯ２濃度の測定値は、Ｏ２の流入が存在することを保証するために高圧側での漏れをチェックするために使用することもできる。この監視装置は、例えばアラームに接続することができる。
【実施例】
【００３６】
　次に、図示を参照して本発明の１実施例を説明する。
【００３７】
　予め決められた濃度のＮＯを患者の肺に供給する装置は、全体的２で図面に示されている。該装置は、全装置２を制御及び調節するベンチレータユニット４からなる。該ベンチレータユニット４内のガス混合機８に、３つのガスコネクタ６Ａ，６Ｂ，６Ｃが接続されている。患者のための呼吸ガスを構成するガスは、ガスコネクタ６Ａ，６Ｂ，６Ｃを経てベンチレータユニット４に供給される。これらのガスは、例えば酸素と空気であってよい。その際には、ガスコネクタ６Ａ，６Ｂ，６Ｃの２つが使用される。ガス混合機８から、呼吸ガスは第１の弁１０を経て予め決められた圧力及び流量で吸気管１２に流入する。該吸気管１２は、呼吸ガスを患者の肺に導く。第２のガス混合機１４から、予め決められた濃度のＮＯ，ＳＦ６及びＮ２Ｏを含有し、Ｎ２又はＨｅで希釈されたガス混合物を、接続管１６を介して吸気管１２に供給することができる。ベンチレータユニット４は、制御導線１８を介して供給されるガス混合物を制御する。ＮＯは強反応性であり、酸素Ｏ２と共に毒性ガスである二酸化窒素ＮＯ２を形成する。そこで、ガス混合物は、ＮＯ２の濃度を最低にし、ＮＯの所望の濃度が肺に供給されることを保証するためにできるだけ患者に接近して添加されるべきである。該ガス混合物は、例えばＮＯ０．１％，ＳＦ６２％，Ｎ２Ｏ１％、Ｎ２又はＨｅ残余を含有することができる。
【００３８】
　患者によって吐出されたガスは、呼気管２０を経てベンチレータユニット４に戻される。次いで、この吐出されたガスは、第２の弁２２を介して排気、例えば周囲空気又は呼気のための捕集容器に搬出される。正の内部呼気圧（positive endexpiratory pressure：ＰＥＥＰ）は、例えば第２の弁２２で維持することができる。
【００３９】
　呼気管２０内の、第２の弁２２の後方に、呼気中のＳＦ６の濃度を測定し、該測定信号を第１の信号導線２６を介してベンチレータユニット４に送る第１のガス量計２４と、呼気中のＮＯの濃度を測定し、該測定信号を第２の信号導線３０を介してベンチレータユニット４に送る第２のガス量計２８、及び呼気ガス内のＮ２Ｏを測定し、該測定信号を信号導線３４を介してベンチレータユニット４に送る第３のガス量計３２が配設されている。
【００４０】
　ガス量計２４，２８，３２と第２の弁２２の間に混合容器４０が配設されている。該混合容器４０は、長時間にわたるガスの捕集及び混合を可能にし、それによりＮＯ，Ｎ２Ｏ及びＮ２の濃度の平均値を形成する。ＳＦ６は影響を受けない。
【００４１】
　第２のガス混合機１４を介するＮＯの添加は、診断又は治療目的、例えば肺の拡散容量を測定するため又は肺胞内の血液懽流に対する抵抗を軽減するために実施することができる。第２の混合機１４からのガス混合物中のＮＯ及びＳＦ２の濃度の間の既知の比は、吸気管２０内のＳＦ６の濃度の測定により患者に供給されたＮＯの量を求めることを可能にする。ＳＦ６は体内に吸収されない不活性ガスであり、かつ少ない回数の呼吸サイクル後に吸入されたＳＦ６と吐出されたＳＦ６の間に平衡が生じる。混合呼吸ガス中のＮＯの濃度が変化すれば、ＳＦ６の濃度もまた変化し、かつ呼気中に測定されるように、肺内に新たな平衡濃度が生じる。このようにして、供給されたＮＯの量を正確に求めることができる。それでも生じるＮＯ２の補償は、前記の任意の方法で行うことができる。
【００４２】
　また、吸気管内で痕跡ガスの濃度を測定することができる。その際、肺の痕跡ガス含量は測定値に影響しない、かつ全ての変化は即座に記録される。吸気流は撹乱されずに肺に流入することができる。しかしながら、呼気側での測定は、別の利点をもたらす。ガス混合物は肺に更に接近して、原理的には肺の内部で、添加することができ、それによりＮＯとＯ２との反応を最低になる。また、呼吸ガスとガス混合物は、また測定が行われる前に完全に混合される余裕を持つ、このことが肺に著しく接近してガスを混合すべき場合に測定を一層困難にする。
【００４３】
　呼気中のＮＯの濃度を測定する場合には、身体によって吸収されたＮＯの量を求めることができる。この方式では、肺の拡散容量を測定することができる。それというのも、ＮＯ分子は、原理的には、制限された量で血液によって吸収されるので、血液内へのＮＯの拡散を制限するために対圧が構成されるからである。
【００４４】
　Ｎ２Ｏ（この濃度は、ＮＯの測定と同じ方法、即ちＳＦ６の濃度の測定により、求められる）を添加しかつ呼気中のＮ２Ｏ含量を測定すれば、肺を流れる血液流量を求めることができる。このことは、Ｎ２Ｏ分子はＮＯ分子と異なり、制限された程度で血液に吸収され得るにすぎないからである。Ｎ２Ｏは有利には２つの異なった濃度で添加することができ、その際には呼気中のＮ２Ｏの濃度変化を、肺を通過する血液流量を求めるために測定することができる。
【００４５】
　装置２には、また機能的残気量ＦＲＣを求めるための分析器３６が配設されている。該分析器３６は、第２のガス源１４を制御し、かつ濃度計２４，２８，３２から測定値、及び吐出されたガスの流量を測定する流量計からの測定値を受信する。第２のガス源１４からの流量を所定の時間帯で増加させると、肺内にＳＦ６に関する新たな平衡が生じる。第２のガス源１４からの流量をもとに戻すと、肺から次第に過剰のＳＦ６が除去される。該分析器は、濃度値、及び肺からＳＦ６を排除するために必要な時間で測定された流量値を基準として前記の過剰容量を計算することができる。次いで、該計算した容量をＦＲＣを求めるために使用することができる。
【００４６】
　前記においては、呼吸ガスとして空気及びＯ２を供給する場合に、３つのガスコネクタのうちの２つだけを使用することが記載されている。特定の状況では、第３のガスコネクタ６Ｃを経るガス混合物の添加が、吸気管１２内に分離されたコネクタを有する代わりに有利なこともある。第１の弁１０を、それぞれが３つのガスコネクタ６Ａ，６Ｂ，６Ｃからのガスの流量を制御する３つの弁と置き換えることができる。この実施例の場合には、ジーメンス・エルマ（Siemens-Elema)社、スウエーデン、から市販のServo Ventiretor 300を使用するのが有利である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明による供給装置の１実施例のフローチャートである。
【符号の説明】
【００４８】
　４，１４　ガス源、　１２　吸気管、　２０　呼気管、　２４，２８，３２　ガス濃度計、　３６　分析器、　３８　流量計、　４０　混合容器
【図１】
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