(57)【要約】【課題】分岐度の制御されたグリセリン酸重合体及びその製造法の提供。【解決手段】グリセリン酸のカルボキシル基と１級及び／又は２級水酸基とのエステル結合で生成したグリセリン酸重合体であって、下記計算式（１）で定義される分岐度（ＤＢ）が０．８以下であり、かつ、下記計算式（２）で定義される平均重合度（ｎ）が１．１〜１０００の範囲である、グリセリン酸重合体、並びにその製造法。分岐度（ＤＢ）＝２Ｂ／［２Ｂ＋（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）］　…（１）平均重合度（ｎ）＝［（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）＋Ｂ＋Ｔ］／［Ｔ−Ｂ］　…（２）［式中、Ｌ−１は１級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数、Ｌ−２は２級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数、Ｂは１級水酸基と２級水酸基の両方で結合した分岐ユニット数、Ｔは１級水酸基と２級水酸基の両方が反応していない末端ユニット数を示す。］【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセリン酸のカルボキシル基と１級及び／又は２級水酸基とのエステル結合で生成したグリセリン酸重合体であって、下記計算式（１）で定義される分岐度（ＤＢ）が０．８以下であり、かつ、下記計算式（２）で定義される平均重合度（ｎ）が１．１〜１０００の範囲である、グリセリン酸重合体。
分岐度（ＤＢ）＝２Ｂ／［２Ｂ＋（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）］　…（１）
［式（１）中、Ｌ−１は１級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数を示し、Ｌ−２は２級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数を示し、Ｂは１級水酸基と２級水酸基の両方で結合した分岐ユニット数を示し、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から相対的に求められる数値である。］
平均重合度（ｎ）＝［（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）＋Ｂ＋Ｔ］／［Ｔ−Ｂ］　…（２）
［式（２）中、Ｌ−１、Ｌ−２及びＢはそれぞれ前記と同じ意味であり、Ｔは１級水酸基と２級水酸基の両方が反応していない末端ユニット数を示し、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から相対的に求められる数値である。］
【請求項２】
分岐度（ＤＢ）が０．５以下であり、かつ平均重合度（ｎ）が、１．１〜１０の範囲である、請求項１記載のグリセリン酸重合体。
【請求項３】
一般式（３）
【化１】
2004067725.tif 000007
［式（３）中、Ｒは直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜１８のアルキル基を示す。］
で表されるグリセリン酸エステルを、スズ系触媒を用いて重合する、請求項１又は２記載のグリセリン酸重合体の製造法。
【請求項４】
スズ系触媒がハロゲン化アルキルスズ（ＩＶ）である、請求項３記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なグリセリン酸重合体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
生分解性のグリセリン酸重合体は、例えば生化学の分野などで注目されている化合物であり、ドラッグキャリヤーへの応用も検討されている。グリセリン酸重合体はグリセリン酸（もしくはその誘導体）の重合により得られる。グリセリン酸は反応性の異なる２つの水酸基（１級水酸基及び２級水酸基）とカルボキシル基を持つことから、ＡＢＢ’型モノマーに分類され、重合体は多くの分岐を有するデンドリック高分子を形成する。
【０００３】
グリセリン酸重合体の物性については、分子量、溶解性、粘性や加水分解安定性について検討がさなれている（Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｅｖｏｌ．，　１９８７，　２５，　１９１．、Ｏｌｉｇ．　Ｌｉｆｅ　Ｅｖｏｌ．　Ｂｉｏｓ．，　１９８９，　１９，　７．、Ｊ．　Ｂｉｏａｃｔ．　Ｃｏｍｐａｔ．　Ｐｏｌｙｍ．，　１９９０，　５，　１６．、Ｊ．　Ｂｉｏｍａｔｅｒ．　Ｓｃｉ．　Ｐｏｌｙｍ．　Ｅｄ．，　１９９６，　７，　７１５．）。しかしながら、グリセリン酸重合体の分岐度（結合様式）に着目して検討を行った例はない。すなわち、分岐度の制御されたグリセリン酸重合体の物性は全く知られていない。また、従来のグリセリン酸重合体と異なった性質の発現を目指して、合成条件により分岐度を制御しようとする試みも行われていない。
【０００４】
本発明の課題は、分岐度の制御されたグリセリン酸重合体及びその製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、グリセリン酸のカルボキシル基と１級及び／又は２級水酸基とのエステル結合で生成したグリセリン酸重合体であって、下記計算式（１）で定義される分岐度（ＤＢ）が０．８以下であり、かつ、下記計算式（２）で定義される平均重合度（ｎ）が１．１〜１０００の範囲である、グリセリン酸重合体（以下本発明のグリセリン酸重合体という）を提供する。
【０００６】
分岐度（ＤＢ）＝２Ｂ／［２Ｂ＋（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）］　…（１）
［式（１）中、Ｌ−１は１級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数を示し、Ｌ−２は２級水酸基のみで結合した直鎖ユニット数を示し、Ｂは１級水酸基と２級水酸基の両方で結合した分岐ユニット数を示し、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から相対的に求められる数値である。］
平均重合度（ｎ）＝［（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）＋Ｂ＋Ｔ］／［Ｔ−Ｂ］　…（２）
［式（２）中、Ｌ−１、Ｌ−２及びＢはそれぞれ前記と同じ意味であり、Ｔは１級水酸基と２級水酸基の両方が反応していない末端ユニット数を示し、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から相対的に求められる数値である。］
また、本発明は、一般式（３）
【０００７】
【化２】
2004067725.tif 000002
【０００８】
［式（３）中、Ｒは直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜１８のアルキル基を示す。］
で表されるグリセリン酸エステル（以下グリセリン酸エステル（３）という）を、スズ系触媒を用いて重合する、本発明のグリセリン酸重合体の製造法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のグリセリン酸重合体の構造は、分岐度（ＤＢ）と平均重合度（ｎ）により規定される。すなわち、本発明のグリセリン酸重合体の分岐度（ＤＢ）は０．８以下、好ましくは０．５以下である。また、平均重合度（ｎ）は１．１〜１０００の範囲であり、好ましくは１．１〜１０の範囲である。
【００１０】
次にグリセリン酸重合体の構造と構成ユニットを示す図１を用い、分岐度（ＤＢ）と平均重合度（ｎ）の定義と算出法について説明する。
【００１１】
グリセリン酸重合体は、各グリセリン酸骨格をユニットとして考えた場合、以下の５種類に分類することが可能である。
Ｍ：未反応のモノマー・ユニット
ＲＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２−ＯＨ
Ｌ−１：１級水酸基のみで結合した直鎖ユニット
−［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２−Ｏ−］−
Ｌ−２：２級水酸基のみで結合した直鎖ユニット
−［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｏ−］−
Ｂ：１級水酸基と２級水酸基の両方で結合した分岐ユニット
【００１２】
【化３】
2004067725.tif 000003
【００１３】
Ｔ：１級水酸基と２級水酸基の両方が反応していない末端ユニット
−［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２−ＯＨ］
更に、各ユニットの数は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から相対的に算出することが可能である。
【００１４】
なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの帰属にあたっては、表１に示すモデル化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）のケミカル・シフト値を参考にした。
【００１５】
【表１】
2004067725.tif 000004
【００１６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から求められるこれら５種類のユニットの数をそれぞれ、Ｍ、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｂ、Ｔと表した時、分岐度（ＤＢ）及び平均重合度（ｎ）は上記の計算式（１）及び（２）により定義される。
【００１７】
具体例として、後述の実施例１２で合成されたグリセリン酸重合体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）を図２に示す。各ユニットのプロトン積分値より、容易に、分岐度（ＤＢ）及び平均重合度（ｎ）が求められる。
【００１８】
本発明のグリセリン酸重合体は、グリセリン酸エステル（３）を、スズ系触媒を用いて重合することにより得られるが、この反応を、以下の反応式Ｉで示す。
【００１９】
【化４】
2004067725.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。ａは１級水酸基のみで結合した直鎖ユニットの数（Ｌ−１）を示し、ｂは２級水酸基のみで結合した直鎖ユニットの数（Ｌ−２）を示し、ｃは１級水酸基と２級水酸基の両方で結合した分岐ユニットの数（Ｂ）を示し、Ｐはエステル基で結合されたユニット数１以上のグリセリン酸重合体成分を示す。］
原料のグリセリン酸エステル（３）は合成既知の方法（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９７７，４２，　３６２４．、Ｊ．　Ｂｉｏａｃｔ．　Ｃｏｍｐａｔ．　Ｐｏｌｙｍ．，　１９９０，　５，　１６．、特開平５−２４７４８８）により入手可能である。また、グリセリン酸エステル（３）は１つの不斉炭素を有するが、用いる原料としてはＳ体であっても、Ｒ体であっても、ラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物であってもよい。入手の容易性からはラセミ体が好ましい。
【００２１】
グリセリン酸エステル（３）中のＲで示される基は、直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜１８のアルキル基であるが、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、２−エチルヘキシル基、２−ブチルオクチル基、２−ヘキシルデシル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルー２ーブチル基、３−メチルー２−ブチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００２２】
本発明の製造法に使用されるスズ系触媒としては、スズ金属、酸化スズ、ハロゲン化スズ、スズ有機酸塩、有機スズ化合物、スズ無機塩等が挙げられる。具体例としては、Ｓｎ、ＳｎＯ、ＳｎＯ２、ＢｕＳｎＯ２、ＳｎＦ　２、ＳｎＣｌ２、ＳｎＩ２、ＳｎＣｌ４、酢酸スズ（ＩＩ）、酢酸スズ（ＩＶ）、シュウ酸スズ（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）、ＭｅＳｎＣｌ３、Ｍｅ２ＳｎＣｌ２、Ｍｅ３ＳｎＣｌ、Ｅｔ３ＳｎＢｒ、ジブチルスズ２酢酸、トリブチルスズ酢酸、トリブチルスズ安息香酸、ブチルスズトリス（２−エチルヘキサン酸）、ジブチルスズビス（２−エチルヘキサン酸）、ジラウリン酸ジブチルスズ（ＩＶ）、マレイン酸ジブチルスズ（ＩＶ）ポリマー、フッ化トリブチルスズポリマー、酢酸トリブチルスズ（ＩＶ）、ＢｕＳｎＣｌ３、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２、Ｂｕ３ＳｎＣｌ、ＢｕＳｎ（ＯＨ）２Ｃｌ、Ｂｕ３ＳｎＢｒ、Ｂｕ３ＳｎＩ、Ｂｕ３ＳｎＨ、Ｂｕ３ＳｎＯＣＨ３、Ｂｕ３ＳｎＯＥｔ、Ｂｕ３ＳｎＣＮ、Ｂｕ３Ｓｎ（ＣＦ３ＳＯ３）、Ｍｅ４Ｓｎ、Ｅｔ４Ｓｎ、Ｂｕ４Ｓｎ、ビス（アセチルアセトナト）ジブチルスズ、トリブチル（２−ピリジル）スズ、トリブチル（２−フリル）スズ、トリブチル（２−チエニル）スズ、トリブチル（２−トリメチルシリルメチル）スズ、Ｎａ２ＳｎＯ３、Ｋ２ＳｎＯ３、Ｓｎ２Ｐ２Ｏ７、Ｈ２ＳｎＯ３、ＳｎＳＯ４、Ｓｎ（ＢＦ４）　２、Ｓｎ（ＣＦ３ＳＯ３）　２、Ｓｎ（ＮＯ３）４等が挙げられ、Ｓｎ、ＳｎＯ、ＳｎＯ２、ＳｎＣｌ２、酢酸スズ（ＩＩ）、酢酸スズ（ＩＶ）、２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）、トリブチルスズ酢酸、ＢｕＳｎＣｌ３、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２、Ｂｕ３ＳｎＣｌ、Ｂｕ４Ｓｎが好ましく、更にハロゲン化アルキルスズ（ＩＶ）、特にＢｕ３ＳｎＣｌが好ましい。ここで、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕはブチル基を示す。
【００２３】
スズ系触媒の使用量は、原料のグリセリン酸エステル（３）に対して、０．０００１〜０．５当量が好ましく、反応性が低い場合を除いて０．０００１〜０．０５当量が更に好ましい。
【００２４】
反応溶媒としては、反応不活性な溶媒であれば何でもよく、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン等、もしくはこれらの混合溶媒を使用することができる。また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。通常は、無溶媒が好ましい。
【００２５】
反応温度は、３０〜２５０℃の範囲が好ましい。溶媒を用いる場合は、３０℃〜溶媒環流温度の範囲が更に好ましく、無溶媒の場合は、８０〜２００℃の範囲が更に好ましい。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行っても良い。
【００２６】
【実施例】
実施例中、分岐度（ＤＢ）と平均重合度（ｎ）は、上記のように、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値から求められる各ユニットの数から、計算式（１）及び（２）により算出した。また、反応率（ｃｏｎｖ．％）は下記の計算式により求めた。
【００２７】
反応率（ｃｏｎｖ．％）＝［１−Ｍ／（Ｍ＋（Ｌ−１）＋（Ｌ−２）＋Ｂ＋Ｔ）］×１００
［式中、Ｍ、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｂ及びＴはそれぞれ前記と同じ意味を示す。］
実施例１〜１２
マグネティックスターラーを装備した３０ｍｌナスフラスコに、グリセリン酸メチル１．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、塩化トリブチルスズ（ＩＶ）０．０２７ｇ（０．０１当量）を仕込み、窒素気流下で攪拌した。その後オイルバスを用いて加熱し、表２に示す所定温度、所定時間にて重合反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温下で減圧乾燥し、メタノールを除去してグリセリン酸重合体を得た。
【００２８】
得られたグリセリン酸重合体の一部をＤＭＳＯ−ｄ６に溶かして１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定し、反応率（ｃｏｎｖ．％）、分岐度（ＤＢ）、平均重合度（ｎ）を求めた。反応条件と分析結果を表２にまとめて示した。
【００２９】
【表２】
2004067725.tif 000006
【００３０】
【発明の効果】
本発明のグリセリン酸重合体は分岐が非常に少なく、従来より知られているグリセリン酸重合体と比較して異なった物性が期待され、生化学の分野等に用いることができる。また、本発明の製造法によると、分岐が非常に少ないグリセリン酸重合体を、簡便な方法で合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】グリセリン酸重合体の構造と構成ユニットを示す図である。
【図２】実施例１２で合成されたグリセリン酸重合体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと各ユニットの帰属を示す図である。
【図１】
2004067725.tif 000008
【図２】
2004067725.tif 000009