(57)【要約】【課題】生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合材料からなり、強度等の機械的特性に優れた骨治療用具の製造方法及び該製造方法を用いてなる骨治療用具を提供する。【解決手段】生分解性ポリマーからなるマトリックス中にバイオセラミックス微粒子が分散している複合材料からなる骨治療用具の製造方法であって、少なくとも、前記バイオセラミックス微粒子の表面に前記生分解性ポリマーからなるコート層を形成する工程１と、前記コート層が形成されたバイオセラミックス微粒子と前記生分解性ポリマーとを前記生分解性ポリマーの融点以上の温度で混練して混練物を調製する工程２と、前記混練物から成形物を得る工程３とを有する骨治療用具の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマーからなるマトリックス中にバイオセラミックス微粒子が分散している複合材料からなる骨治療用具の製造方法であって、少なくとも、
前記バイオセラミックス微粒子の表面に前記生分解性ポリマーからなるコート層を形成する工程１と、
前記コート層が形成されたバイオセラミックス微粒子と前記生分解性ポリマーとを前記生分解性ポリマーの融点以上の温度で混練して混練物を調製する工程２と、
前記混練物から成形物を得る工程３とを有する
ことを特徴とする骨治療用具の製造方法。
【請求項２】
更に、成形物を、生分解性ポリマーのガラス転移点以上であって融点以下の温度で静水圧押し出しする工程を有することを特徴とする請求項１記載の骨治療用具の製造方法。
【請求項３】
生分解性ポリマーは、ポリ−Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸を主体とするＬ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体、Ｌ−乳酸を主体とするＬ乳酸とＤ，Ｌ−乳酸との共重合体、又は、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とをブレンドしてなるステレオコンプレックスであることを特徴とする請求項１又は２記載の骨治療用具の製造方法。
【請求項４】
バイオセラミックス微粒子は、粒子径が１〜１００μｍであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の骨治療用具の製造方法。
【請求項５】
バイオセラミックスは、ハイドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１、２、３又は４記載の骨治療用具の製造方法。
【請求項６】
請求項１、２、３、４又は５記載の骨治療用具の製造方法を用いてなることを特徴とする骨治療用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合材料からなり、強度等の機械的特性に優れた骨治療用具の製造方法及び該製造方法を用いてなる骨治療用具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、骨治療用具としてステンレス、セラミック等より成るワイヤー、プレート、ねじ、ピン、ビス、ステープル、クリップ、ロッド等が用いられている。しかし、金属やセラミックからなる骨治療用具は、人体に吸収されないことから治癒後には摘出の為の再手術をする必要があった。また、これらの骨治療用具は、ＳＵＳ−３１６のステンレス製のもので３２３Ｎ／ｍｍ２  程度、セラミック製のもので２４５〜４９０Ｎ／ｍｍ２  程度と、実用上充分な曲げ強度を有する一方で、人骨に比べて剛性が高すぎることから、適用部の骨が削られたり、持続刺激によって局部の骨の融解、新生骨の強度低下、再生骨の成長遅延等を生じたりする恐れがあるという問題点があった。
【０００３】
これに対して、ポリ−Ｌ−乳酸等の生分解性ポリマーからなる骨治療用具が開発されている。例えば、特許文献１には、生分解性ポリマーの成形物を、該ポリマーのガラス転移点以上であって融点以下の温度で静水圧押出しして、生分解性ポリマーの分子が長軸方向に配向した高密度成形体であって、浮沈法で測定した密度が１．２６０ｇ／ｃｍ３以上である骨治療用具が開示されている。この骨治療用具は、生体吸収性であることから治癒後に摘出する必要がなく、また、治癒に必要な期間中適度な強度及び剛性を保つ等、骨治療用具として極めて優れたものである。
【０００４】
近年、更に高い治療効果を目指す観点から、骨伝導性に優れ、骨新生を促進すると考えられているハイドロキシアパタイトをはじめとするバイオセラミックスを含有する骨治療用具の開発が進められており、生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合化も検討されている。例えば、バイオセラミックス粉体を生分解性ポリマー中に分散させる方法等が試みられている。
しかしながら、一般に生分解性ポリマーとバイオセラミックスとは親和性が不充分であることから、これらを複合化してなる骨治療用具の強度等の機械的特性は、生分解性ポリマー単体からなるものに比べて低くなってしまうという問題があった。
【０００５】
また、特許文献２には、生体不活性又は生体内分解吸収性の熱可塑性有機高分子材料からなる本体の表層部に、生体親和性及び生体活性のあるバイオセラミックス粉体が埋入され、かつ表面に露出しているインプラント材料が開示されている。しかしながら、この方法でも、バイオセラミックス粉体を表面に埋入するために、いったん本体を加熱して表層部を軟化させる必要があることから、得られるインプラント材料の強度は不充分であった。
【０００６】
【特許文献１】
特許第２６１９７６０号公報
【特許文献２】
特開平９−１７３４３５号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記現状に鑑み、生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合材料からなり、強度等の機械的特性に優れた骨治療用具の製造方法及び該製造方法を用いてなる骨治療用具を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、生分解性ポリマーからなるマトリックス中にバイオセラミックス微粒子が分散している複合材料からなる骨治療用具の製造方法であって、少なくとも、前記バイオセラミックス微粒子の表面に前記生分解性ポリマーからなるコート層を形成する工程１と、前記コート層が形成されたバイオセラミックス微粒子と前記生分解性ポリマーとを前記生分解性ポリマーの融点以上の温度で混練して混練物を得る工程２と、前記混練物から成形物を得る工程３とを有する骨治療用具の製造方法である。
以下に本発明を詳述する。
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討の結果、バイオセラミックス微粒子の表面に予め生分解性ポリマーからなるコート層を形成することにより生分解性ポリマーとの親和性が向上し、得られた複合材料からなる骨治療用具は、生分解性ポリマー単体からなるものと同等の強度等の機械的特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、生分解性ポリマーからなるマトリックス中にバイオセラミックス微粒子が分散している複合材料からなる骨治療用具の製造方法である。
【００１０】
上記生分解性ポリマーとしては、生体内において加水分解されて生体に吸収される性質を有するものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の共重合体、Ｌ−乳酸とＤ，Ｌ−乳酸の共重合体、Ｄ−乳酸とＤ，Ｌ−乳酸の共重合体、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸をブレンドして成るステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体等が好適である。なかでも、乳酸の単独又は共重合体がより好ましく、更に、ポリ−Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸を主体とするＬ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体、Ｌ−乳酸を主体とするＬ乳酸とＤ，Ｌ−乳酸との共重合体、又は、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とをブレンドしてなるステレオコンプレックスが、強度及び強度保持性に優れていることから好ましい。これらの生分解性ポリマーは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１１】
上記生分解性ポリマーの分子量としては特に限定されないが、ポリマー自身が熱により分解して分子量低下を来たす傾向があり、製造時の分子量低下を考慮すると、成形前の原料ポリマーのＧＰＣ法による重量平均分子量は１０万以上であることが好ましい。なかでも、分解性、強度保持性、作業性、コスト等の面から、重量平均分子量が１５万〜５０万程度のものが好ましい。
【００１２】
上記バイオセラミックスとしては、例えば、ハイドロキシアパタイト、バイオガラス、セラバイタル、アパタイトウォラストナイトガラスセラミックス、トリカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート、オクタカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート・ジカルシウムホスフェートジハイドライド、テトラカルシウムホスフェート・ジカルシウムホスフェート等が挙げられる。なかでも、骨伝導性や骨新生能に優れるハイドロキシアパタイトが好適である。これらのバイオセラミックスは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１３】
上記バイオセラミックスとしてハイドロキシアパタイトを用いる場合には、９００℃程度の温度で焼成したものを用いることが好ましい。未焼成のハイドロキシアパタイトは骨伝導能に劣ることがあり、また、未焼成のため有機不純物が混入する可能性があることから医療目的の使用には好ましくない。また、１２００℃程度以上の高温で焼成したハイドロキシアパタイトは骨伝導能に劣ることがあり、また、得られる骨治療用具の強度が劣ることがある。
【００１４】
上記バイオセラミック微粒子の形状としては特に限定されず、例えば、球状、棒状、板状、薄膜状、繊維状、チューブ状等が挙げられる。また、これらの形状の微粒子の表面に微小な突起を有する構造であってもよい。
上記バイオセラミックス微粒子の粒子径としては特に限定されないが、好ましい下限は１μｍ、好ましい上限は１００μｍである。１μｍ未満であると、生体内に用いた場合にマクロファージ貪食による炎症反応を引き起こすことがあり、１００μｍを超えると、分散性が悪化し、得られる骨治療用具の強度がばらつくことがある。より好ましい下限は５μｍ、より好ましい上限は７０μｍであり、更に好ましい下限は１０μｍ、更に好ましい上限は５０μｍである。
【００１５】
本発明の骨治療用具の製造方法では、まず、上記バイオセラミックス微粒子の表面に生分解性ポリマーからなるコート層を形成する工程１を行う。
上記コート層を構成する生分解性ポリマーとしては、相溶性に優れたものであればマトリックスに用いる生分解性ポリマーと異なったものでもよいが、同種のものを用いることが好ましい。
【００１６】
上記コート層は、上記バイオセラミックス微粒子の表面に均一に形成されていることが好ましいが、部分的に形成されていてもよい。
上記コート層の付着量としては特に限定されないが、好ましい下限は上記バイオセラミックス微粒子に対して１重量％である。１重量％未満であると、充分な複合化促進効果が得られないことがある。より好ましい下限は５重量％である。上記コート層の付着量の上限は特にないが、２５重量％程度が好ましく、より好ましい上限は２０重量％である。
【００１７】
上記バイオセラミックス微粒子の表面にコート層を形成する方法としては、上記バイオセラミックス微粒子を上記生分解性ポリマーの溶液中に浸漬した後、エバポレーター等により乾燥させるディップ法；噴霧状態にして乾燥させるスプレードライ法等が挙げられる。
なお、ディップ法又はスプレードライ法によりコート層の形成を行う場合、１サイクルの浸漬−乾燥操作でのみ所望のコート層を形成させることが好ましいが、２サイクル以上の操作を行い最終的に所望のコート層を形成させてもよい。
上記生分解性ポリマーの溶剤としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００１８】
本発明の骨治療用具の製造方法では、次いで、コート層が形成されたバイオセラミックス微粒子と生分解性ポリマーとを、生分解性ポリマーの融点以上の温度で混練して混練物を調製する工程２を行う。
上記混練の方法としては特に限定されず、例えば、ホモディスパー、ホモミキサー、万能ミキサー、プラネタリウムミキサー、ニーダー、三本ロール等の混合機を用いる方法や、二軸押出機等中で混合する方法等の従来公知の方法を用いることができる。
【００１９】
上記生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの配合比としては特に限定されないが、複合材料全体に対するバイオセラミックスの配合量の好ましい下限は１０重量％、好ましい上限は５０重量％である。１０重量％未満であると、骨伝導や骨新生等のバイオセラミックスによる優れた効果が得られないことがあり、５０重量％を超えると、得られる骨治療用具の強度が劣ることがある。より好ましい下限は２０重量％、より好ましい上限は４０重量％である。なお、バイオセラミックスの配合量が３０重量％以上であると、得られる骨治療材料はＸ線造影性に優れたものとなり好ましい。
【００２０】
本発明の骨治療用具の製造方法では、次いで、工程２で得られた混練物から成形物を得る工程３を行う。成形の方法としては特に限定されず、例えば、押出成形法等の公知の方法を用いることができる。
このようにして得られた成形物は、上記バイオセラミックスを含有するにもかかわらず、生分解性ポリマー単体からなる成形物と同程度の強度等の機械的特性を有するものとなる。
【００２１】
本発明の骨治療用具の製造方法では、更に、上記工程３で得られた成形物を、生分解性ポリマーのガラス転移点以上であって融点以下の温度で静水圧押し出しする工程を行うことが好ましい。このようにして得られた骨治療用具は、生分解性ポリマーの分子が長軸方向に配向した高密度体となり、治癒に必要な期間中適度な強度及び剛性を保つ等、骨治療用具として極めて優れたものとなる。
【００２２】
上記静水圧押出法とは、例えば、図１に示すように、押出し容器（１）、ダイス（２）、押出しラム（３）より成る押出し装置の構成において、被押出し物であるポリマー（４）と、押出し容器（１）との空間部（５）に圧力媒体として、例えばグリセリン等を充填させ、これの加熱下にラム（３）にＰ方向の圧力をかけることによって圧力媒体を介して間接的にポリマーを押出すものである。
【００２３】
また、図２に示す方法は押出し側に対向して、被押出し側容器（６）の空間部（７）に圧力媒体を充填させた差圧押出しと称される方法であり、図示しないがラムによって押出し圧（Ｐ１）より弱い圧力（Ｐ２）を反対方向より加えることによって、より高圧力の効果を期待できる。更に、図３に示すようにＦ方向に引き出しながら押出すこともでき、これにより押出し物の真直性と、良好な表面状態を確保することができる。
【００２４】
上記静水圧押出法により延伸する場合には、上記生分解性ポリマーのガラス転移点以上、融点以下の温度で押し出すことが好ましい。特に、融点をやや下回る温度、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸においては９０〜１７０℃の範囲、ポリグリコール酸においては１２０〜２２０℃、共重合体においては８０〜１７０℃で押し出しすることが好ましい。
【００２５】
また、押出し倍率は２〜１０倍の範囲が好ましく、例えば、上記生分解性ポリマーがポリ−Ｌ−乳酸である場合には、押し出し温度１４０±２０℃において、押出し倍率２．５〜６倍の範囲とすることが最適である。
なお、本明細書において押し出し倍率とは、押出し容器（１）内に充填されたポリマー（４）の押出し方向の断面積とダイス（２）の同方向の内断面積を計算し、その逆数を意味する。例えば、ポリマー（４）の断面積が１で、ダイス（２）の断面積がこれの１／３であれば、押出し倍率は３倍となる。
【００２６】
上記静水圧押出法により押し出し成形する場合には、１度の押し出しにより所望の押し出し倍率にすることが好ましいが、複数の押し出しを繰返し行い所望の押出し倍率にしてもよい。なお、このような成形物を配向させる方法としては、この他にも例えば、引っ張り、押し込み、鍛造等の方法が挙げられる。
【００２７】
本発明の骨治療用具の製造方法によれば、生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合材料であっても、生分解性ポリマー単体からなる場合と同等の機械的特性を有する骨治療用具を製造することができる。とりわけ、静水圧押出法を併用すれば、極めて高い密度を有し、治癒に必要な期間中適度な強度及び剛性を保つことのできる骨治療用具が得られる。
本発明の骨治療用具の製造方法を用いてなる骨治療用具もまた、本発明の１つである。
本発明の骨治療用具の形態としては特に限定されず、上記成形物を成型、切削等の任意の方法によって加工したロッド、プレート、ネジ、ピン、ビス、ステープル、クリップ、ワイヤー等が挙げられる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）
平均粒子径が３０μｍのハイドロキシアパタイト微粒子（９００℃焼成品）をポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２０万）の５重量％クロロホルム溶液中に浸漬し、減圧下においてエバポレーターで乾燥した。この浸漬−乾燥工程を繰り返して、ハイドロキシアパタイト微粒子の表面に１２．５重量％の付着量でポリ−Ｌ−乳酸のコート層を形成した。
【００３０】
得られたコート層を有するハイドロキシアパタイト微粒子とポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２０万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３０重量％となるように二軸延伸押出装置に投入し、１８０℃の温度で混練してから押し出し、ロッド状の成形体を得た。
得られたロッド状成形体を一旦冷却した後、図１に示した静水圧押出装置を用いて、温度１４０℃、押し出し速度０．２ｍｍ／ｍｉｎの条件で押し出し、押し出し倍率が４倍のピン状の成形体を得た。
また、同様の方法により静水圧押出法による押し出し倍率２．５倍のピンを作製し、このピンを切削してネジ切りを行い、ネジ状成形体を得た。
【００３１】
（比較例１）
平均粒子径が３０μｍのハイドロキシアパタイト微粒子（９００℃焼成品）とポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２０万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３０重量％となるように二軸延伸押出装置に投入し、１８０℃の温度で混練してから押し出し、ロッド状の成形体を得た。
得られたロッド状成形体を実施例１と同様の条件にて、押し出し倍率が４倍となるように押し出して、ピン状の成形体を得た。
また、同様の方法により静水圧押出法により押し出し倍率２．５倍のピンを作製し、このピンを切削してネジ切りを行い、ネジ状成形体を得た。
【００３２】
（対照例１）
ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２０万）を二軸延伸押出装置に投入し、１８０℃の温度で混練してから押し出し、ロッド状の成形体を得た。
得られたロッド状成形体を実施例１と同様の条件にて、押し出し倍率が４倍となるように押し出して、ピン状の成形体を得た。
また、同様の方法により静水圧押出法により押し出し倍率２．５倍のピンを作製し、このピンを切削してネジ切りを行い、ネジ状成形体を得た。
【００３３】
（評価）
実施例１、比較例１及び対照例１で得られたピン状成形体についてＪＩＳ  Ｋ  ７１７１に準じた方法により曲げ強度及び曲げエネルギーを測定し、また、ネジ状成形体についてＪＩＳ  Ｂ  １０５５に準じた方法に従いスクリュートルクを測定した。なお、測定はｎ＝１０で行い、その平均値を求めた。
結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】
2004351137.tif 000002
【００３５】
表１より、比較例１で作製した成形体は対照例１で作製したポリ−Ｌ−乳酸単体からなるピン、ネジに比べて、スクリュートルクは優れているものの、曲げ強度、曲げエネルギーでは劣っていたのに対し、実施例１で作製したものは、ネジ状成形体のスクリュートルクは僅かに劣るものの、ピン状成形体の曲げ強度、曲げエネルギーはポリ−Ｌ−乳酸単体からなるものと同等以上であった。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、生分解性ポリマーとバイオセラミックスとの複合材料からなり、強度等の機械的特性に優れた骨治療用具の製造方法及び該製造方法を用いてなる骨治療用具を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に用いる静水圧押出装置の構造を示す断面図である。
【図２】本発明に用いる静水圧押出装置の他の構造を示す断面図である。
【図３】本発明に用いる静水圧押出装置の他の構造を示す断面図である。
【符号の説明】
１  押し出し容器
２  ダイス
３  押し出しラム
４  ポリマー
５  空間部
６  被押し出し側容器
７  空間部
【図１】
2004351137.tif 000003
【図２】
2004351137.tif 000004
【図３】
2004351137.tif 000005