(57)【要約】【課題】本発明は、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドから、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを製造する方法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、式（１）【化１】2004323457.tif 000008で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを還元反応させることを特徴とする、式（２）【化２】2004323457.tif 000009で示される４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004323457.tif 000006
で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを還元反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2004323457.tif 000007
で示される４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法。
【請求項２】
還元反応を金属触媒の存在下、水素雰囲気にて行う請求項１記載の４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法。
【請求項３】
金属触媒が、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくともひとつの金属原子を含むものである請求項２記載の４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）の合成中間体として有用な、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを製造する方法としては、例えば、１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを、塩化第一スズ二水和物を用いて還元して、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、多量の塩化第一スズ二水和物を使用しなければならないために、操作や後処理が繁雑となるという問題があり、工業的製法としては有利な方法ではなかった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平６−４１１３３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを製造することが出来る、工業的に好適な４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、式（１）
【０００６】
【化３】
2004323457.tif 000002
【０００７】
で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドを還元反応させることを特徴とする、式（２）
【０００８】
【化４】
2004323457.tif 000003
【０００９】
で示される４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法によって解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドは、例えば、式（３）
【００１１】
【化５】
2004323457.tif 000004
【００１２】
で示されるように、２，４−ジオキソヘプタン酸メチルとアルキルナイトライトを反応させて３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルとした後、これにメチルヒドラジンを反応させて１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルを得、次いで、アンモニアを反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例２〜４に記載）。
【００１３】
本発明の反応によって得られる４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドは、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）として有用な、式（４）
【００１４】
【化６】
2004323457.tif 000005
【００１５】
で示されるピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る（例えば、特許文献１参照）。
【００１６】
【特許文献１】
特開平６−４１１３３号公報
【００１７】
本発明の還元反応は、複素環式芳香族化合物に直接結合しているニトロソ基をアミノ基に還元出来る方法ならば特に限定はされないが、金属触媒の存在下、水素雰囲気にて行うのが好ましい。
【００１８】
前記金属原子としては、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれた少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素、硫化白金／炭素、パラジウム−白金／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム／炭素、白金／炭素、パラジウム−白金／炭素が使用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１９】
前記金属触媒の使用量は、金属原子換算で、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０ｇ、更に好ましくは０．０５〜１ｇである。
【００２０】
前記水素の使用量は、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１モルに対して、好ましくは３〜５０モル、更に好ましくは３〜１０モルである。
【００２１】
本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１ｇに対して、好ましくは１〜５００ｍｌ、更に好ましくは２〜１００ｍｌである。
【００２３】
本発明の還元反応は、例えば、水素ガスの存在下（不活性ガスで希釈されていても良い）にて、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド、金属触媒及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−５０〜１００℃、更に好ましくは−２０〜８０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２４】
本発明の還元反応によって得られる４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例１（２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、ナトリウムメトキシド粉末５．９４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びトルエン２７．６ｇを加え、攪拌しながら氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、２−ペンタノン８．６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジメチル１１．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びトルエン９．２ｇトルエンの混合液を、液温が１０℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、７０℃まで加熱し、還流下（６８〜７２℃）、攪拌しながら１時間反応させた。反応終了後、１０℃以下まで冷却し、５ｍｏｌ／ｌ塩酸２２ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を加えて中和した後に、分液して有機層を取り出した。この有機層を減圧下で濃縮し、暗褐色液体として、純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１５．９ｇを得た（単離収率：８８％）。
２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｔ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、１４．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２８】
参考例２（３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル９．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル４０ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながら室温にてｎ−ブチルナイトライト５．６７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を滴下、その後、濃塩酸０．６３ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下して、攪拌しながら室温で３０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル８０ｍｌ及び水４０ｍｌを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１１．１ｇを得た（単離収率：９９％）。
３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）
【００３０】
参考例３（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、３５質量％メチルヒドラジン水溶液１．３８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら氷浴下で０℃まで冷却した。次いで、参考例２と同様な方法で合成した純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル２．２３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で３０分間、室温で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をトルエン１０ｍｌで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、青色液体として、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０８ｇを得た（単離収率：５１％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｔ）、４．１２（３Ｈ，ｓ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例４（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、参考例３と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを加え、氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、１４質量％アンモニア／メタノール溶液７．３ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で２時間、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を少量の冷却したメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、青色固体として１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド９．５２ｇを得た（単離収率：９７％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｔ）、４．３３（３Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例１（４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例４と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、５質量％Ｐｄ／Ｃ  ０．２５ｇ（５０％含水品；パラジウム金属換算として０．０５９ｍｍｏｌ）及びメタノール６０ｍｌを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体として４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．６４ｇを得た（単離収率：９０％）。
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．８９（３Ｈ，ｔ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）として有用なピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの製法を提供することが出来る。