(57)【要約】  【課題】骨格筋保護剤として有用な新規医薬を提供する。  【解決手段】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤。
【請求項２】
細胞障害から骨格筋を保護する骨格筋保護剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
他の薬剤が有する細胞毒性から骨格筋を保護する骨格筋保護剤である請求項１記載の剤。
【請求項４】
他の薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である請求項３記載の剤。
【請求項５】
筋痛または横紋筋融解症の予防治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項６】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化１】
2004315500.tif 000043
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項７】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化２】
2004315500.tif 000044
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項８】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化３】
2004315500.tif 000045
〔式中、Ｒｂは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘｂは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｂは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項９】
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである請求項８記載の剤。
【請求項１０】
Ｒ１ｂがメチルである請求項８記載の剤。
【請求項１１】
Ｗが塩素原子である請求項８記載の剤。
【請求項１２】
Ｘｂが式
【化４】
2004315500.tif 000046
〔式中、Ｒ２b及びＲ３bはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２b及びＲ３bは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表される基である請求項８記載の剤。
【請求項１３】
Ｘｂが式
【化５】
2004315500.tif 000047
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である請求項８記載の剤。
【請求項１４】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはＮ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸である請求項１記載の剤。
【請求項１５】
筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤。
【請求項１６】
哺乳動物に有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする骨格筋保護方法。
【請求項１７】
哺乳動物に有効量の筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする骨格筋保護方法。
【請求項１８】
骨格筋保護剤の製造のためのスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
骨格筋保護剤の製造のための筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
骨格筋は、骨に付着して体の運動に関与する重要な筋肉であるが、種々の要因、例えば、虚血、労作、過度な運動、外傷（挫傷、骨格筋出血、感電）、熱傷、悪性高体温症、悪性症候群、代謝性ミオパチー、炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、感染、中毒、代謝異常、高体温などによって骨格筋の壊死や融解が引き起こされる。また、例えばHMG-CoA還元酵素阻害薬、シクロスポリン、フィブラート系薬剤などによる薬物中毒性の筋痛が起こり、重症になると横紋筋融解症が発症する。このような場合、投与原因と考えられる薬剤を中止し、安静を保ち、十分な補液を行う。筋病変に対しては有効な治療法はなく、合併症や基礎疾患の治療が中心となる。
一方、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、高脂血症や動脈硬化症等の予防治療剤、トリグリセライド低下剤、脂質低下剤、高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、抗真菌剤などとして有用であることが知られているが（特許文献１〜５）、骨格筋に対する作用としては、HMG-CoA還元酵素阻害薬に比べて細胞毒性が出難いという報告（非特許文献１）があるのみで、in vitro および in vivo のいずれにおいても骨格筋に対して保護作用を示したという報告はない。また、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物がユビキノンを増加させることも知られているが（特許文献６）、HMG-CoA還元酵素阻害薬の筋毒性はユビキノンとは無関係であることが明らかにされている（非特許文献２）。
【０００３】
【特許文献１】特開平６−２３９８４３号公報
【特許文献２】特開平８−１５７３６９号公報
【特許文献３】特開平９−１３６８８０号公報
【特許文献４】特開２００２−０８０４６８号公報
【特許文献５】特開２００２−２０５９５６号公報
【特許文献６】国際公開第０３／００２１４７号パンフレット
【非特許文献１】オリバー・Ｐ・フリントら (Oliver P.Flint et al),「トキシコロジー・アンド・アプライドファーマコロジー (Toxicology and Applied Pharmacology」, 1997年, 第145巻, p.91-98
【非特許文献２】ウィリアム・Ｈ・シェファーら (William H. Schaefer et al),「トキシコロジー・アンド・アプライドファーマコロジー (Toxicology and Applied Pharmacology」, ２００３年８月１３日、doi:10.1016/j.taap.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
種々の要因、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が有する細胞毒性から骨格筋を保護しうる薬剤はこれまで知られておらず、臨床上有用な新規な薬剤の開発が待たれているのが現状である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、予想外にも、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が骨格筋を保護するための医薬品として臨床的に有用であることを初めて見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤；
（２）細胞障害から骨格筋を保護する骨格筋保護剤である前記（１）記載の剤；
（３）他の薬剤が有する細胞毒性から骨格筋を保護する骨格筋保護剤である前記（１）記載の剤；
（４）他の薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である前記（３）記載の剤；
（５）筋痛または横紋筋融解症の予防治療剤である前記（１）記載の剤；
（６）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化１】
2004315500.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（７）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化２】
2004315500.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（８）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化３】
2004315500.tif 000004
〔式中、Ｒｂは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘｂは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｂは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（９）Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである前記（８）記載の剤；
（１０）Ｒ１ｂがメチルである前記（８）記載の剤；
（１１）Ｗが塩素原子である前記（８）記載の剤；
（１２）Ｘｂが式
【化４】
2004315500.tif 000005
〔式中、Ｒ２b及びＲ３bはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２b及びＲ３bは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表される基である前記（８）記載の剤；
（１３）Ｘｂが式
【化５】
2004315500.tif 000006
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である前記（８）記載の剤；
（１４）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化６】
2004315500.tif 000007
〔式中、Ｒ１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、または 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ１ｃが結合手のとき、Ｘ２ｃは結合手を示し、Ｘ４ｃが結合手のとき、Ｘ３ｃは結合手を示す）で表される基を示し、Ｒ２ｃはアルカノイルオキシ基および／または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基を、Ｒ３ｃは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す（但し、Ｒ１ｃが置換基を有する１−カルボキシエチル基、置換基を有するカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基、４−カルボキシシクロヘキシルメチル基または４−カルボキシメチルフェニル基のとき、Ｒ２ｃはアルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基を示す）〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（１５）Ｒ２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−６アルキル基である前記（１４）記載の剤；
（１６）Ｒ３ｃがメチル基である前記（１４）記載の剤；
（１７）Ｗが塩素原子である前記（１４）記載の剤；
（１８）３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である前記（１４）記載の剤；
（１９）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはＮ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸である前記（１）記載の剤；
（２０）筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる骨格筋保護剤；
（２１）哺乳動物に有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする骨格筋保護方法；
（２２）哺乳動物に有効量の筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを投与することを特徴とする骨格筋保護方法；
（２３）骨格筋保護剤の製造のためのスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
（２４）骨格筋保護剤の製造のための筋細胞内ゲラニルゲラニル化代謝物の減少抑制作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
などに関する。
【０００７】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」としては、スクアレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、例えば、スクアレスタチン類(例えば、米国特許第5506262号、米国特許第5430055号、米国特許第5409950号、米国特許第5369125号、特開平7-173166号、特開平9-124655号、特開平9-227566号 Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607-639頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502-3513頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422頁, 1996年など)、基質アナローグのリン酸化合物及びカルボン酸化合物(例えば、米国特許第5374628号、米国特許第5441946号、米国特許第5428028号、特開平7-041554号、WO9504025号、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596-2605頁, 1995年、Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759-762頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869-1871頁, 1988年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-660頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661-664頁, 1996年など)、カルボン酸誘導体(例えば、WO9740006号、WO9633159号、WO9521834号、WO9748701号、欧州特許第645377号、欧州特許第645378号、欧州特許第814080号、欧州特許第790235号、特開平7-173120号、特開平10-316634号、特開平10-298134号、特開平10-298177号、特開平10-316617号、特開平9-136880号、WO2000-00458号、WO2001-98282号、WO98-29380号、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989-1994頁, 1995年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463-466頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123-2125頁, 1997年など)、キヌクリジン誘導体などのアミン系化合物(例えば、米国特許第5385912号, 米国特許第5494918号, 米国特許第5395846号, 米国特許第5451596号、特開平8-134067号、特開2000-169474号、特開平10-152453号、特開2000-502716号、WO9403541号、WO9405660号、WO9535295号、WO9626938号、WO9531458号、WO9500146号、WO9725043号、WO9812170号など)、Zaragozic acid 類などと同様のものなどが挙げられるが、なかでも、式
【化７】
2004315500.tif 000008
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環を、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物；あるいは、式
【化８】
2004315500.tif 000009
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物；などが好ましく用いられる。
他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、A-104109（アボットラボラトリーズ)、
【化９】
2004315500.tif 000010
F-10863-A(Zaragozic acid D3, 三共)、
ER-28448、ER-27856(ER-28448 prodrug)とキヌクリジン誘導体〔quinuclidine derivatives〕(エーザイ)、
【化１０】
2004315500.tif 000011
RPR-107393およびRPR-101821(アベンティス)、
【化１１】
2004315500.tif 000012
チアジアゾール誘導体〔thiadiazole derivatives〕(ノボノルディスク)、
【化１２】
2004315500.tif 000013
イソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivatives〕(山之内製薬)、
【化１３】
2004315500.tif 000014
イソキヌクリジン誘導体〔isoquinuclidine derivatives〕(寿製薬)、
【化１４】
2004315500.tif 000015
マロン酸誘導体〔malonic acid derivatives〕(日本化薬)、
【化１５】
2004315500.tif 000016
プロピオニル誘導体〔propionyl derivatives〕(第一製薬)
【化１６】
2004315500.tif 000017
などが挙げられ、これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤に用いることができる。
【０００８】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、塩、プロドラッグなどの形態で用いることもできる。
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さらに、本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」がカルボン酸などの酸性基を有している場合、該「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミンなど）と塩を形成していてもよい。
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩〔以下、ＳＳＩ化合物と称することがある〕の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＳＳＩ化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物などをいう。ＳＳＩ化合物のプロドラッグとしては、ＳＳＩ化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ＳＳＩ化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってＳＳＩ化合物から製造することができる。
またＳＳＩ化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でＳＳＩ化合物に変化するものであってもよい。
また、ＳＳＩ化合物は水和物であってもよい。
ＳＳＩ化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。また、ＳＳＩ化合物は分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【０００９】
式（I）および（Ia）において、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状アルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ１−７アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ３−５アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルのＣ５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。  
該炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１６のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び５〜６員環が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ��ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる），置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ１で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、上述のように、Ｒ１はオキソ基と置換基として有していてもよく、Ｒ１としては、このようなオキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸アシル基も含まれる。このような例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。
【００１１】
式（I）および（Ia）において、Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基とアリール基とそれらの置換基としては下記のものであってもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が挙げられ、例えばこの様な置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等があげられ、なかでもフェニルが特に好ましい。「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基がフェニル基である場合例えば、
【化１７】
2004315500.tif 000018
で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様な基は低級（Ｃ１−３）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としてあげた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６員芳香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの置換基を１〜４個有していてもよい。
上記した中でも、Ｒ２およびＲ３としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級（Ｃ１−３）アルコキシなどで１〜３個、好ましくは１〜２個置換されたフェニル基が好ましい。またＲ２，Ｒ３のいずれか一方は水素が好ましい。
【００１３】
式（I）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）
【化１８】
2004315500.tif 000019
〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表される基が挙げられる。
【００１４】
式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。
例えば、
【化１９】
2004315500.tif 000020
で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手または酸素原子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ５)−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ６)−あるいは−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす。ここでＲ４及びＲ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これらの置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基又はモノ−又はジ置換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ２−５アルコキシカルボニル及びＣ７−１１アリールオキシカルボニルが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。
【００１５】
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等Ｃ７−Ｃ１５アラルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ４はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ５で示される「低級アルキル基」及び「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。
【００１６】
Ｒ５で示される「アシル基」としては、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、Ｃ７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、Ｃ６−１０アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(ＯＨ)− （Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。
【００１７】
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。
【００１８】
上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）
【化２０】
2004315500.tif 000021
〔式中、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示す〕で表される基が好ましい。
式（b）中、Ｘ１で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ１で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。
【００１９】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルおよび置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ１−５）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、該置換されていてもよいカルバモイル基において、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。
【００２０】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tert−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」としてはモノ置換及びジ置換アミノ基を含み、これらの置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられこれらの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有していてもよい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。
【００２１】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これらが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有しているのがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化２１】
2004315500.tif 000022
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)２を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、Ｃ１−３アルキル，ニトロ，Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ２−５）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキル基が好ましい。
【００２２】
式（I）において、環Ａで示される複素環としては、Ｒ１で表わされる炭化水素基の置換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでも
【化２２】
2004315500.tif 000023
で表されるものが好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
式（Ia）において、環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
【００２３】
式（I）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７または８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ１−６アルキルなど），アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ１−４アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
【００２４】
環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば
【化２３】
2004315500.tif 000024
などが挙げられる。
【００２５】
式（I）としては、式（I'）
【化２４】
2004315500.tif 000025
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'，環Ａは前記と同意義を示す。環Ｊ１は７員の複素環を、Ｚ１は−Ｎ(Ｒ７)−（Ｒ７は水素原子，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ２−または−Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。〕で表わされるものが好ましい。
【００２６】
上記式（I'）中、Ｒ７で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ７で示されるアシル基としては、Ｃ１−４アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
式（I'）中、Ｚ１としては、Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、ＧとしてはＯが好ましい。
式（I'）としては、さらに好ましくは、式（I''）
【化２５】
2004315500.tif 000026
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ１，Ｙ，環Ａは前記と同意義を示す。Ｚ２はＳ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）またはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。
【００２７】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ia）
【化２６】
2004315500.tif 000027
で表される化合物が好ましい。
式（Ia）としては、式（Ia'）
【化２７】
2004315500.tif 000028
〔式中、Ｒ１，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素または金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
上記式（Ia'）において、Ｑで示される金属イオンとしては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかでもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。
環Ｃで示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、前記Ｒ２およびＲ３で定義された「置換されていてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換されていてもよいアリール基」の置換基としてあげたものと同様なものが挙げられる。
【００２８】
式（I）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００２９】
式（I）で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００３０】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００３１】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３２】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３３】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３４】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００３５】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
【００３６】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル〕−アセチル〕グリシン、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
【００３７】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３８】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３９】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、及びこれら塩などが挙げられる。
【００４０】
上記一般式（I）で表される化合物及びその塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I）と称することがある。〕は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号）などで開示され、これらの公報の開示にしたがって製造することができる。
【００４１】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ib）
【化２８】
2004315500.tif 000029
で表される化合物が好ましい。
式（Ib）で表わされる化合物としては、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである化合物；
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ３−６アルキルである化合物；
Ｒｂが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである化合物；
Ｒ１ｂがメチルである化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
Ｘｂが式
【化２９】
2004315500.tif 000030
〔式中、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２ｂ及びＲ３ｂは隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成する〕で表される基である化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子又はＣ１−７アルキル基を示し、
Ｒ３ｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル及び（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフタルイミドから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基及び
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、又は
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、及び（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基を示すか、
又はＲ２ｂ及びＲ３ｂは隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンより導かれる５員又は６員環〔ここで、５員又は６員環は
（A）Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ基、
（L）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
及び
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、その５員又は６員環はそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイル−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）テトラゾリル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい環である化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子又はＣ１−７アルキル、Ｒ３ｂがＣ１−４アルキルスルホニルである化合物；
Ｘｂで表される複素環基がテトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３０】
2004315500.tif 000031
〔式中、Ｒ２ｂ'は水素原子又はＣ１−７アルキルを示し、Ｒ３ｂ'はＣ１−４アルキルを示す。〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３１】
2004315500.tif 000032
〔式中、Ｒｂ'は水素原子又はＣ１−７アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３２】
2004315500.tif 000033
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂがテトラゾリルである化合物；
Ｒｂが１個又は２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ７−１４アリールアルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ７−１４アリールアルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基
又は
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、及び（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基又はＣ７−１４アリールアルキルスルホニル基から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、
又は
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又は（E）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又はＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ１−３アルコキシ、
（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基及び
（N）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル又はＣ７−１４アリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である化合物；
Ｒｂが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ましい。
前記式中、Ｒｂで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等Ｃ１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、Ｃ４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ４−５アルキル基が好ましい。
Ｒｂで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ２−２０アルカノイル又はＣ１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒｂで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｘｂで示される置換されていてもよいカルバモイル基は式
【化３３】
2004315500.tif 000034
で表される基のようなものが挙げられる。
【００４２】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ１−７の直鎖又は分枝状のアルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ３−７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ２−６の直鎖又は分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）及び置換されていてもよいＣ７−１４アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。
【００４３】
該「置換されていてもよいＣ１−７の直鎖又は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基，Ｃ２−６の直鎖又は分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）及び、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。
【００４４】
さらにＸｂで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基の置換基としては、Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）又はピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基及びＣ１−４のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ１−６のアルキル基又はピバロイルオキシメチル基などのＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ１−６アルキル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（例えば、フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００４５】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個（好ましくは１個）有していてもよく、かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。
【００４６】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ２−７カルボン酸アシル基）及び置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基，Ｃ１−４アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−及びアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ１−Ｃ３のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ１−３のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。
【００４７】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルなどで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５又は６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）又はＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、「Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基など）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリル」で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ２−５アルケニル、Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ１−Ｃ３アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよく、さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−又は６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基又はチオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換されていてもよい��ルバモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ６−１０アリールスルホニル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基又は１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。
【００４８】
Ｘｂで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては例えば
【化３４】
2004315500.tif 000035
【化３５】
2004315500.tif 000036
【化３６】
2004315500.tif 000037
等が挙げられる。
Ｒ２ｂ’及びＲｂ’としては水素原子及びＣ１−７アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ２ｂ，Ｒ２ｂ'及びＲｂ'で表されるＣ１−７アルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ１−７アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては水素原子及びＣ１−４アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ３ｂ'及びＲ"で表されるＣ１−４アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００４９】
Ｘｂで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等のＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものなどが挙げられる。
Ｒ１ｂで示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−Ｃ３のアルキル基が好ましい。Ｒ１ｂとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００５０】
式（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また、式（Ib）で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（Ib）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。
【００５１】
式（Ib）で表される化合物またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
【００５２】
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、
【００５３】
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；など
【００５４】
式（Ib）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）、ＷＯ９７１０２２４号などの公報の開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００５５】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ic）
【化３７】
2004315500.tif 000038
で表される化合物が好ましい。
式（Ic）で表わされる化合物としては、
Ｒ１ｃが３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基または（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃがアルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルまたは３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルである化合物；
Ｒ３ｃがメチル基である化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である化合物；などが好ましい。
【００５６】
前記式中、Ｒ１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、または 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ１ｃが結合手のとき、Ｘ２ｃは結合手を示し、Ｘ４ｃが結合手のとき、Ｘ３ｃは結合手を示す）で表される基を示す。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ５−７シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙げられる。これらのうち、シクロペンチル，シクロヘキシルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。これらのうち、メチル，エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基において、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられ、Ｃ１−３アルキレン基が好ましく、なかでも、直鎖状のものが好ましく用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」としては、例えば、２価の芳香族炭化水素基、２価の芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル，ナフチルなど）から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ、２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレンが好ましく用いられる。
２価の芳香族複素環基としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルなど）、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
【００５７】
Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」；ならびにＡｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、（ｉ）Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，（ｉｉｉ）スルホン酸基，（ｉｖ）Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，（ｖ）Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，（ｖｉ）カルバモイル基，（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基，（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，（ｉｘ）Ｃ１−３アルキル（例、メチル，エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基），（ｘ）Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル，イミダゾリル，インドリル，テトラゾリル等），（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など），（ｘｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）またはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル等）、（���ｉｖ）Ｃ１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−６アルキレンオキシ、Ｃ３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合して、Ｃ４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフタレン基を形成することとなる。
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基の具体例としては、置換基を有していてもよい（カルボキシ−ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−フリル）−Ｃ１−４アルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリールオキシ）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキルチオ）−ヘテロアリール基などが挙げられる。
ここで、ヘテロアリールとしては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが挙げられ、該ヘテロアリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。また、Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましく用いられ、該Ｃ６−１０アリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−Ｃ１−４アルキル基におけるアルキル基としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，１，１−ジメチルエチル等のＣ１−４の直鎖または分枝状のアルキル基等が挙げられる。これらのうち、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましく、メチル，エチル，ｎ−プロピルがより好ましい。該カルボキシフリル基としては、例えば３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリル、２−カルボキシ−３−フリル、２−カルボキシ−５−フリル等が挙げられる。こらのうち、３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリルが好ましく、３−カルボキシ−２−フリルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基におけるＣ２−３アルキルとしては、エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、エチル，ｎ-プロピルが好ましい。Ｃ６−１０アリール基としては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基における、Ｃ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、メチル，エチルが好ましく、エチルが特に好ましい。Ｃ７−１４アラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）としては、フェニルメチル，１−フェニルエチル，２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル，２−フェニルプロピル，４−フェニルブチル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル，1−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル，３−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、４−（２−ナフチル）ブチルが挙げられ、フェニルメチル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（１−ナフチル）エチル、（２−ナフチル）エチルが好ましく、フェニルメチル，２−フェニルエチルが特に好ましい。
Ｒ１ｃで示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、Ｒ１ｃで示される各基において、カルボキシル部分は無置換であることが好ましいが、カルボキシル以外の任意の部分は、置換可能位置に置換可能な置換基を有していてもよい。
Ｒ１ｃとしては、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基が好ましく、置換基を有していても良い（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基がさらに好ましく、とりわけ、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基が好ましい。
【００５８】
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるＣ３−６アルキル基としては例えば、ｎ−プロピル，イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，２，２−ジメチルプロピル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル、イソブチル，２，２−ジメチルプロピル，イソヘキシルが好ましく、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるアルカノイルオキシ基としては例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ラウリルオキシ，パルミトイルオキシ，ステアロイルオキシ等のＣ１−２０アルカノイルオキシ基（好ましくは、Ｃ１−７アルカノイルオキシ基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシが特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｒ２ｃで示されるアルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基の好ましい例としては、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらのうち、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、Ｒ２ｃとしては、アルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基が好ましい。
【００５９】
Ｒ３ｃで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ３ｃとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００６０】
式（Ic）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（Ic）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（Ic）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。
【００６１】
式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体より分離することができる。
【００６２】
本発明の式（Ic）で表わされる化合物またはその塩としては具体的には以下のもなどが好ましい。
Ｎ−プロパンスルホニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、もしくはその塩
（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２，３-ジメトキシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オキソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが挙げられる。
【００６３】
上記式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づく国際出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報、ＷＯ０１／９８２８２（特願２０００−１９０２５３号に基づく国際出願）などに開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定されない。
【００６４】
本発明における「骨格筋保護」とは、種々の要因、例えば、虚血、労作、過度な運動、外傷（挫傷、骨格筋出血、感電）、熱傷、悪性高体温症、悪性症候群、代謝性ミオパチー、炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、感染、中毒、代謝異常、高体温などが原因となって骨格筋が壊死または融解する症状に対して治療あるいは予防効果を示すことをいい、より具体的には、これらに起因する細胞障害から骨格筋を保護する作用（これらに起因する細胞障害の抑制に基づく骨格筋保護作用）をいう。また、他の薬剤（例えば、HMG-CoA還元酵素阻害薬、シクロスポリン、フィブラート系薬剤など）が有する細胞毒性による筋痛、さらに重症の場合の横紋筋融解症に対する治療あるいは予防効果も含まれる。
特に、本発明の剤は、HMG-CoA還元酵素阻害薬により発症する筋痛、さらには重症の横紋筋融解症に対して優れた治療あるいは予防効果を示し、HMG-CoA還元酵素阻害薬により引き起こされる筋細胞内のゲラニルゲラニル化代謝物（例えば、ゲラニルゲラニルピロリン酸、ゲラニルゲラニオール、ゲラニルゲラニル化蛋白など）の減少を抑制する。ここで、HMG-CoA還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンなどが挙げられる。
本発明の剤は、優れた骨格筋保護作用を有し、かつ低毒性で安全である（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬として、より優れている）。よって、本発明の剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば、横紋筋融解症の予防治療薬、横紋筋融解に伴うミオグロビン尿症の予防治療薬、筋痛の予防治療薬等として安全に用いることができる。
本発明の剤において、活性成分であるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ（以下、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグと称することもある）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の剤は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグを疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの本発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。また本発明で用いられる製剤は、活性成分としてＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００６５】
具体的には、錠剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するか又は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、又はＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００６６】
本発明の剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異なるが、例えば、骨格筋保護剤として成人患者に経口的に投与する場合、ＳＳＩ化合物として１日当たり１〜４００ｍｇ／日、好ましくは６〜１２０ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の剤の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１週間ないし３ヶ月に１回等状況によって適宜選ぶことができる。
【００６７】
本発明の骨格筋保護剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が有する細胞毒性から骨格筋を保護するために用いる場合、本発明に用いられるＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与形態は特に限定されず、投与時に、ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とが組み合わされていてもよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＳＳＩ化合物→ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、ＳＳＩ化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１重量部に対し、ＳＳＩ化合物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【発明の効果】
【００６８】
本発明の剤は、優れた骨格筋保護作用を有し、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤などの他の薬剤により発症する筋痛や横紋筋融解症に対して優れた予防・治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
以下に、本発明の剤の薬理効果を示す実験結果について記載する。
被検化合物１：
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
被検化合物１は、特開２００２−０８０４６８号公報に実施例３６として記載された化合物であり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。
被検化合物２：
３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕フェニル〕プロピオン酸
被検化合物２は、特開平９−１３６８８０号公報に実施例３６として記載された化合物であり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。また、被検化合物２がスクアレン合成酵素阻害作用を有することが該公報の実験例１に示されている。
被検化合物３：
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
被検化合物３は、特開平９−１３６８８０号公報に化合物番号１３−１として記載された化合物であり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。また、被検化合物３がスクアレン合成酵素阻害作用を有することが該公報の実験例１に示されている。
【００７０】
試験例１
ヒラメ筋中ゲラニルゲラニオール(GGOH)増加作用
方法：
６週齢雄ＳＤラット（１群４匹）にビークル或いは被検化合物１または２を40、200 mg/kgとなるように10mL/kgの容量で14日間一日一回、胃内ゾンデにて強制経口投与した。14回投与の翌朝エーテル麻酔下屠殺した。直ちにヒラメ筋を採取しドライアイス上凍結した後-80℃にて保存した。後日、筋肉ホモジネートにホスファターゼを加え脱リン酸化後、筋肉中ゲラニルゲラニオール（ゲラニルゲラニルピロリン酸とゲラニルゲラニオールの総和）濃度をLC/MS/MSを用いて定量した（表１）。
結果：
表１
2004315500.tif 000039
Data represent Mean±SE (N=4).
*P<0.025 vs. コントロール（one-tailed Williams' test）
表１の結果から、ＳＳＩ化合物は骨格筋中のゲラニルゲラニオール濃度を増加させることが分かる。
【００７１】
試験例２
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の細胞毒性に対するゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)添加の影響
方法：
継代数６代目のヒト正常骨格筋細胞（Bio Whittaker社）をSkGM培地（Bio Whittaker社）中で96穴プレート上培養し、コンフルエントの状態で表１に示したグループ１−6群に群分け後、処置１および処置２における薬物を同時添加し３日後にATP Lite-Mキット（Packard社）を用いて細胞内ATP含量を測定し、生細胞数を測定した（表２）。
結果：
表２
2004315500.tif 000040
各データは平均±標準誤差(N=3)を示す。
♯P<0.025 vs グループ１（one-tailed Williams' test）
*P<0.01 vs グループ３（Student's t test）
$P<0.01 vs グループ５（Student's t test）
表２の結果から、ＳＳＩ化合物により増加するゲラニルゲラニオールの生体内での活性体であるゲラニルゲラニルピロリン酸は優れた骨格筋細胞毒性軽減作用を有することが分かる。
【００７２】
試験例３
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の細胞毒性に対する被検化合物３添加の影響（１）
方法：
継代数６代目のヒト正常骨格筋細胞（Bio Whittaker社）をSkGM培地（Bio Whittaker社）中で96穴プレート上培養し、コンフルエントの状態で表３に示したグループ１−４群に群分け後、処置１および処置２における薬物を同時添加し３日後にATP Lite-Mキット（Packard社）を用いて細胞内ATP含量を測定し、生細胞数を測定した（表３）。
結果：
表３
2004315500.tif 000041
各データは平均±標準誤差(N=3)を示す。
#P<0.025 vs グループ１（one-tailed Williams' test）
*P<0.05 vs グループ３（Student's t test）
【００７３】
試験例４
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の細胞毒性に対する被検化合物３添加の影響（２）
方法：
継代数６代目のヒト正常骨格筋細胞（Bio Whittaker社）をSkGM培地（Bio Whittaker社）中で96穴プレート上培養し、コンフルエントの状態で表４に示したグループ１−６群に群分け後、処置１における薬物を添加し１日後に培地を完全に除き、処置２における薬物を添加し、３日後にATP Lite-Mキット（Packard社）を用いて細胞内ATP含量を測定し、生細胞数を測定した（表４）。
結果：
表４
2004315500.tif 000042
各データは平均±標準誤差(N=3)を示す。
♯P<0.025 vs グループ１（one-tailed Williams' test）
**P<0.01 vs グループ３（Student's t test）
*P<0.05 vs グループ５（Student's t test）
表３および４の結果から、ＳＳＩ化合物は優れた骨格筋細胞毒性軽減作用を有することが分かる。
【００７４】
製剤例
本発明の骨格筋保護剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍｇ
（２）ラクトース                                          ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                                    ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍｇ
１カプセル      １８０ｍｇ
（１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍｇ
（２）ラクトース                                          ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ                                    １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース                                    ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍｇ
１錠            ２３０ｍｇ
（１），（２），（３），（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
３．注射剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍｇ
（２）イノシット                                        １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール                                  ２０ｍｇ
１アンプル      １３０ｍｇ
（１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の剤は、優れた骨格筋保護作用を有し、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤などの他の薬剤により発症する筋痛や横紋筋融解症に対して優れた予防・治療効果を示す。