(57)【要約】【課題】サイクリックカーボネート類の新規製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004315445.tif 000011（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類を反応させることを特徴とする、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004315445.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類を反応させることを特徴とする、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類の製造方法。
【請求項２】
環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類が、一般式（２）
【化２】
2004315445.tif 000008
（式中Ｒ５は水酸基の保護基を表し、Ｒ６はアルコキシ基を示す。）で表される化合物であり、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類が、一般式（３）で表される化合物である請求項１記載の製造方法。
【化３】
2004315445.tif 000009
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、式（４）
【化４】
2004315445.tif 000010
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである請求項１、２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サイクリックカーボネート類の製造方法に関する。サイクリックカーボネート類は、医薬製造中間体および機能性材料の原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類は医薬製造中間体や機能性材料の原料として有用な化合物である。特にヒトゲノム計画の進展にともない、解読されたゲノム情報をもとにアンチセンス医薬に代表される新しい創薬研究が現在さかんに行われている状況下、核酸誘導体として糖類の特定部位カーボネート基を有する化合物は、種々の核酸誘導体の開発原料および中間体として重要性が高まっている。例えばリボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート類は、リボフラノシド類の２、３位の水酸基がカーボネート結合で保護された化合物であり、種々の医薬品重要中間体の合成原料として有用である。
【０００３】
従来、リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート類はホスゲンとリボフラノシド類の反応によって合成されている（非特許文献１）。ホスゲンは非常に毒性が高く、その取扱いには注意が必要であるため、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類、特にリボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート類をより安全かつ容易に製造できる方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，４３７（１９５７）
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤として、一般式（１）
【０００６】
【化５】
2004315445.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物を見出し、すでに特許出願を行っている（特開２０００―３８３７０号公報）。
【０００８】
この度、本発明者らは、驚くべきことに、一般式（１）で表される化合物とリボフラノシド類を反応させることによってリボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート類が容易に合成できることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
即ち、本発明は、１）一般式（１）
【００１０】
【化６】
2004315445.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類を反応させることを特徴とする、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類の製造方法、
（２）環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類が、一般式（２）
【００１２】
【化７】
2004315445.tif 000004
【００１３】
（式中Ｒ５は水酸基の保護基を表し、Ｒ６はアルコキシ基を示す。）で表される化合物であり、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類が、一般式（３）で表される化合物である前記（１）記載の製造方法、
【００１４】
【化８】
2004315445.tif 000005
【００１５】
（３）一般式（１）で表される化合物が、式（４）
【００１６】
【化９】
2004315445.tif 000006
【００１７】
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである前記（１）または前記（２）のいずれか１項に記載の製造方法である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４はアルキル基又はアリール基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基であり、アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。
【００１９】
また、Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともにヘテロ５員環又は６員環を形成していてもよい。このようなヘテロ環としては、イミダゾリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。
【００２０】
更には、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、それぞれが結合する窒素原子とともに炭素数３〜５のヘテロ環を形成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−プロピル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジイソプロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ−ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−プロピル）イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジイソプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−ブチル）イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−メチル，フェニル−１，１−ジフルオロメタンジアミン、ビス（１−ピペリジル）ジフルオロメタン等が挙げられる。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（以下、ＤＦＩと略記する。）は特に好ましい。
【００２２】
一般式（１）で表される化合物は、特開２０００―３８３７０号公報に記載されている方法で容易に合成することができる。
【００２３】
環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類としては、例えばシス‐１，２‐シクロペンタンジオール、シス‐１，２‐シクロヘキサンジオール、シス‐１，２‐シクロヘプタンジオール等が例示されるが、特に好適には一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
【００２４】
一般式（１）で表される化合物と環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類との反応で得られる環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類としては、例えばシクロペンタン  １，２−サイクリックカーボネート、シクロヘキサン  １，２−サイクリックカーボネート、シクロヘプタン  １，２−サイクリックカーボネート等が例示されるが、特に好適には一般式（３）で表される化合物が挙げられる。
【００２５】
一般式（２）および一般式（３）において、Ｒ５は水酸基の保護基を表し、Ｒ６はアルコキシ基を示す。
【００２６】
Ｒ５で表わされる水酸基の保護基としては、温和な条件で除去できる保護基であれば特に制限はない。このような水酸基の保護基としては、例えば、水酸基とエステル結合を形成する保護基、水酸基とエーテル結合を形成する保護基などが例示できる。水酸基とエステル結合を形成する保護基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基などのアシル基が、水酸基とエーテル結合を形成する保護基としては、例えば、トリチル基、ジメトキシトリチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００２７】
Ｒ６で表されるアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピロキシ基、２−プロピロキシ基などが挙げられる。
【００２８】
一般式（２）で表される化合物としては、例えば、メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド、メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド、メチル  ５−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシド、メチル  ５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシド、エチル  ５−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル  ５−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−リボフラノシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
一般式（３）で表される化合物としては、例えば、メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート、メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート、メチル  ５−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート、メチル  ５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート、エチル  ５−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート、ｎ−プロピル  ５−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネート等が挙げられる。
【００３０】
環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類に対する一般式（１）で表される化合物の使用量は化学量論量以上、好ましくは１〜１０倍であるが、更に好ましくは１．０〜１．５倍である。
【００３１】
一般式（１）で表される化合物と環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐シス‐α，β‐ジオール類との反応には必要に応じて有機溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、一般式（１）で表される化合物と反応しない有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジン、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
反応温度は、原料の種類、溶媒の種類、その他の条件により必ずしも一定しないが、反応速度、一般式（１）で表される化合物の安定性を考慮して、一般には―３０〜１００℃、好ましくは０〜９０℃である。
【００３３】
上記の反応により得られる本発明の目的物は、例えば、反応混合物を加水分解処理し、抽出、濃縮、クロマトグラフィー処理を行うなどの公知の方法により容易に取り出すことができる。
【００３４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
製造例１
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の製造
１Ｌガラス製フラスコに、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（以下、ＣＤＣと略記する）（９９．７４ｇ，０．５９０ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（１０２．８４ｇ，１．７７０ｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略記する）（３２９．１４ｇ）を装入して窒素雰囲気下８０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をＤＭＩ約１６０ｇで洗浄した。得られた反応液中のＤＦＩ濃度は１５．１％であった（ＤＦＩ７６．３ｇ，収率９５．０％／ＣＤＣ）。反応液から減圧蒸留によりＤＦＩ７２．５ｇを得た（純度９９％，蒸留収率９５％）。
【００３６】
実施例１
メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネートの製造
メチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド（２．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．７０ｇ）をガラス製フラスコに装入し、窒素雰囲気下マグネチックスターラーにて攪拌しながら氷冷した。これにＤＦＩ（１．２４ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて１時間反応させた。飽和重曹水にて加水分解した後、酢酸エチルにて有機成分を抽出した。得られた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧化溶媒を留去した。得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製することで純度９７．５％のメチル  ５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド  ２，３−サイクリックカーボネートを得た（収率２１％、白色結晶、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４０（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５５．３，６３．５，８０．７，８３．２，８３．３，１０７．５，１２８．３，１２９．１，１２９．４，１３３．２，１５３．２，１６５．５）。
【００３７】
【発明の効果】
毒性の高いガスであるホスゲンを必要とせず、環内にヘテロ原子を含有してもよい脂環式‐α，β‐サイクリックカーボネート類を安全かつ容易に製造できる。