(57)【要約】【課題】優れた細胞増殖抑制活性を有する化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2004315404.tif 000009［式中、Ｒ１はＣ３−６分岐アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物又はその薬理上許容される塩からなる医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004315404.tif 000008
［式中、Ｒ１はＣ３−６分岐アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２】
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（２−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそれらの薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３】
請求項１もしくは２記載の化合物又はそれらの薬理上許容される塩を含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ガン細胞増殖抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体はすでに開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−１９３２７６号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明の課題は、より優れたガン細胞抑制作用を有する医薬、特に抗腫瘍剤として有用である化合物を見出すことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
2004315404.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１はＣ３−６分岐アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬に関する。
【０００８】
上記において、「Ｃ３−６分岐アルキル基」とは、炭素数３乃至６個の分岐アルキル基のことであり、例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル又は１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。これらのうち好適には、Ｃ３−４分岐アルキル基であり、更に好適には、イソプロピル基である。
【０００９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐アルキル基のことであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基を挙げることができる。これらのうち好適には、Ｃ１−４アルキル基であり、更に好適には、メチル基である。
【００１０】
本発明の化合物は、塩基性の基を有するため、酸と反応して塩を形成することができ、このような塩も本願発明に含まれる。このような酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等が挙げられ、好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、更に好適には塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩である。
【００１１】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【００１２】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００１３】
上記式（Ｉ）の化合物は、分子中に不斉炭素を有する場合があり、その場合、各々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１４】
本願発明に含まれる化合物として、好適には、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（２−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン。
これらのうちさらに好適には、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
であり、
最も好適には、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下のＡ乃至Ｆ工程により製造することができる。以下において、Ｒ１、Ｒ２は前述したものと同じである。
（Ａ法）
Ａ法は、Ｒ２がＣ１−６アルキル基である、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００１７】
【化３】
2004315404.tif 000003
【００１８】
（第Ａ１工程）
本工程は、アミン（１）をアルキル化してアミン（２）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン（２）を得る工程である。
【００１９】
本工程で使用されるアミン化合物（１）は、特開平１１−１９３２７６号公報実施例４６又はそれに準じて製造することができる。
【００２０】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。
【００２１】
使用される還元剤としては、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化シアノほう素ナトリウムなどがあげられ、所望により酢酸などを加えることができる。
【００２２】
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり。好適には、１０乃至３０℃である。
【００２３】
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００２４】
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残査を水と混和しない溶剤、たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ａ２工程）
本工程は、アミン（２）から本発明の化合物（Ｉ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（２）を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｂ法）
Ｂ法は、Ｒ２が水素原子である本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する方法及び化合物（Ｉｂ）を原料として、Ａ法とは別途化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００２５】
【化４】
2004315404.tif 000004
【００２６】
（Ｂ１工程）
本工程は、アミン（１）をアルキル化して、化合物（Ｉａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１）を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物（Ｉａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｂ２工程）
本工程は、化合物（Ｉｂ）をアルキル化して化合物（Ｉａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、化合物（Ｉｂ）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、化合物（Ｉａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｃ法）
本方法は、上記Ａ法又はＢ法とは別途、本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００２７】
【化５】
2004315404.tif 000005
【００２８】
（第Ｃ１工程）
本工程は、クロロ体（３）をエーテル化してフェニルエーテルである化合物（４）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、クロロ体（３）を塩基の存在下に所望の位置が臭素原子で置換されたフェノールと反応させ、化合物（４）を得る工程である。
【００２９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。
【００３０】
使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などがあげられる。
【００３１】
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、２０乃至１６０℃であり、好適には８０乃至１００℃である。
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には１時間乃至１日である。
【００３２】
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ２工程）
本工程は、ブロモ体である化合物（４）をアミノ化してアミンである化合物（５）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、化合物（４）を触媒、リガンド、塩基の存在下に１級あるいは２級アミンと反応させ、化合物（５）を得る工程である。
【００３３】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類があげられ、特に好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類である。
【００３４】
使用される触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）のような含パラジウム化合物があげられる。
【００３５】
使用されるリガンドとしては、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのようなリン化合物があげられる。
【００３６】
使用される塩基としては、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、りん酸三カリウムなどがあげられる。
【００３７】
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、２０乃至１６０℃であり、好適には８０乃至１００℃である。
【００３８】
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には１時間乃至１日である。
【００３９】
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、水を加え、希塩酸などで中和した後、酢酸エチル、ジクロロメタンのような水と混和しない溶剤を加え、目的化合物を含む有機層を分離する。この抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ３工程）
ニトロ体である化合物（５）を還元してアミン（６）を得る工程である。本反応は、接触還元反応又は一般的なニトロ基の還元法である金属および酸を用いる方法の他、還元剤として亜二チオン酸ソーダを用いて行われる。
【００４０】
接触還元反応の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類などがあげられ、特に好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類である。
【００４１】
使用される触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、塩化パラジウム、酸化白金などがあげられる。
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至８０℃であり。好適には、１０乃至３０℃である。
【００４２】
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００４３】
反応終了後、例えば、反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４４】
金属および酸を用いる方法の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸のような有機カルボン酸類、水あるいはそれらの混合溶剤などがあげられる。
【００４５】
使用される金属としては、亜鉛、鉄、錫などがあげられる。
【００４６】
使用される酸としては、酢酸のような有機カルボン酸、塩酸のような鉱酸の他、塩化アンモニウムなどがあげられる。
【００４７】
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり。好適には、１０乃至８０℃である。
【００４８】
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００４９】
反応終了後、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００５０】
所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ４工程）
アミン（６）とカルボン酸（７）を縮合してアミド（８）を得る工程である。すわわち、不活性溶剤中、カルボン酸（７）を塩基の存在下に混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物類を製造した後、アミン（６）と反応させ、アミド（８）を得る工程である。
【００５１】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランなどがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。
【００５２】
使用される混合酸無水物化剤としては、塩化炭酸エチル、塩化炭酸イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル、塩化ピバロイルのようなハロゲン化アルカノイル、シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなシアノホスホン酸ジエステル類があげられる。
【００５３】
使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類があげられる。
【００５４】
混合酸無水物類を製造する反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【００５５】
混合酸無水物類を製造する反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、１５分乃至２日であり、好適には３０分乃至１日である。
【００５６】
混合酸無水物類とアミン（６）との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下で行われ、使用される塩基および不活性溶剤は、前述の混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。
混合酸無水物類とアミン（６）との反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【００５７】
混合酸無水物類とアミン（６）との反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には、１時間乃至１日である。
【００５８】
また、本反応において、シアノりん酸ジエステル類を使用する場合には、塩基の存在下にアミン（６）とカルボン酸（７）を直接反応させることもできる。
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ５工程）
フェニレンジアミン（８）から本発明のベンゾイミダゾール化合物（Ｉ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤の存在下または非存在下、フェニレンジアミン（８）を酸と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
【００５９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジエチレングリコールのようなアルコール類、水、或は、水または上記溶剤の混合溶剤があげられ、特に好適にはジクロロメタン、１，４−ジオキサンである。
【００６０】
使用される酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸のような無機酸、酢酸、蟻酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロ酢酸のような有機酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化ホウ素、三塩化フッ素、三塩化臭素のようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂などがあげられ、特に好適には塩酸、酢酸、トリフロロ酢酸である。
【００６１】
反応温度は、化合物、使用される酸、溶剤等により変化するが、通常、０℃乃至沸点温度であり、好適には２０乃至７０℃である。
【００６２】
反応時間は、化合物、使用される酸、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至２日、好適には１時間乃至１日である。
【００６３】
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（Ｄ法）
本方法は、Ｃ法における中間体である化合物（５）を別途製造する方法である。Ｒ２がＣ１−６アルキル基である化合物（５ａ）は、下記Ｄ１乃至Ｄ３工程、又は、Ｄ１、Ｄ４及びＤ５工程を経ることにより、Ｒ２が水素原子である化合物（５ｂ）は、下記Ｄ１及びＤ４工程を経ることにより製造することができる。
【００６４】
【化６】
2004315404.tif 000006
【００６５】
（第Ｄ１工程）エーテル化
本工程は、クロロ体（３）からフェニルエーテルである化合物（９）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、クロロ体（３）を塩基の存在下に所望の位置がアミノ基で置換されたフェノールと反応させ、化合物（９）を得る工程であり、第Ｃ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ２工程）
アミンである化合物（９）をアルキル化してアミン（１０）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（９）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドと反応させ、アミン（１０）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ３工程）
本工程は、アミン（１０）をアルキル化して、アミン化合物（５ａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１０）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物（５ａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ４工程）
本工程は、アミン（９）をアルキル化してアミン化合物（５ｂ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（９）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物（５ｂ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ５工程）
本工程は、アミン化合物（５ｂ）を更にアルキル化してアミン化合物（５ａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン化合物（５ａ）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン化合物（５ｂ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｅ法）
本方法は、Ｃ法、Ｄ法とは別途、Ｃ法における中間体である化合物（５）を製造する方法である。
【００６６】
【化７】
2004315404.tif 000007
【００６７】
（第Ｅ１工程）
本工程は、ブロモ体（１１）をアミノ化してアミンである化合物（１２）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、ブロモ体（１１）を触媒、リガンド、塩基の存在下に１級あるいは２級アミンと反応させ、化合物（１２）を得る工程であり、第Ｃ２工程と同様にして行うことができる。
（第Ｅ２工程）
本工程は、シリルエーテルである化合物（１２）を脱シリル化して、フェノール（１３）を得る工程である。すなわち、不活性溶媒中、化合物（１２）を弗化物と反応させ、フェノール（１３）を得る工程である。
【００６８】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類である。
【００６９】
使用される弗化物としては、弗化カリウム、弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどがあげられる。
【００７０】
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【００７１】
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、１５分乃至２日であり、好適には３０分乃至１日である。
【００７２】
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｅ３工程）
本工程は、フェノール（１３）をエーテル化して、フェニルエーテルである化合物（５）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、フェノール（１３）を塩基の存在下にクロロ体（３）と反応させ、フェニルエーテル（５）を得る工程であり、第Ｃ１工程と同様にして行うことができる。
【００７３】
化合物（Ｉ）の薬理上許容される誘導体は、医薬品製造化学の分野において通常使用される方法により製造することができる。
【００７４】
このようにして得られた化合物（Ｉ）又はその誘導体は、溶媒中、薬理上許容される酸を加えることによって薬理上許容される塩に変換することができる。
【００７５】
使用される溶媒は特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類又はそれらの混合物を挙げることができる。
【００７６】
使用される酸は、薬理上許容されるものであればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸のようなカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸類を挙げることができる。好適には無機酸類又はカルボン酸類であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸である。
【００７７】
目的の塩は、化合物（Ｉ）又はその誘導体と酸の溶液から通常結晶又は粉末として得られる。また、塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒を加えることにより沈殿物として得ることもでき、塩を含む溶液から溶媒を留去することによっても得ることができる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩はその他の誘導体は、優れた細胞増殖抑制活性を有するので、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤）として有用であり、その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは座剤等による非経口投与を挙げることができる。
【００７９】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００８０】
ここに、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
【００８１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
【００８２】
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
【００８３】
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
【００８４】
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
【００８５】
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩の使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ）、上限として、３０００ｍｇ（好ましくは、３００ｍｇ）を、１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇ）、上限として、３００ｍｇ（好ましくは、３０ｍｇ）を、１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【００８７】
【実施例】
（実施例１）
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  １．２１（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ  ），  ３．１１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び９．０Ｈｚ  ），  ３．３４（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ  ），  ３．５７−３．６５（  １Ｈ，  ｍ  ），  ３．９５（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．９１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ  ），  ５．６３（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．７０−７．２０（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ７．１４  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ７．２５（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ７．２５（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ  ），  ７．３５−７．４５（  １Ｈ，  ｍ  ），  ７．６８（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ  ），  ７．８３（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ  ），  １２．０５（  １Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失）．
（実施例２）
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
実施例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  ０．８６（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ  ），  １．９０−１．９９（  １Ｈ，  ｍ  ），  ２，９１（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ３．０８−３．１４（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ３．３４（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ  ），  ３．９４（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．９１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ  ），  ５．６５（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．２１（  １Ｈ，  ｂｒ  ），  ６．３９  （  １Ｈ，  ｂｒ  ），  ６．５３（  １Ｈ，  ｂｒ  ），  ７．１５−７．２７（  ６Ｈ，  ｍ  ），  ７．６２（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ  ），  ７．８０（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ  ），  １２．０４（  １Ｈ，  ｂｒ  ；  重水添加により消失）．
（実施例３）
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
実施例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  ０．９０（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ  ），  １．７５−２．０５（  １Ｈ，  ｍ  ），  １．９９（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ２．９０−３．１０（  ２Ｈ，  ｍ  ），  ３．１１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び８．９Ｈｚ  ），  ３．３４（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ  ），  ３．９２（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．９１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．９及び４．４Ｈｚ  ），  ５．６２（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．６５−７．２０（  ５Ｈ，  ｍ  ），  ７．１３  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ７．２５（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ７．４５−７．６０（  １Ｈ，  ｍ  ），  ７．７８（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ  ），  １２．０５（  １Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失）．
（実施例４）
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの実施例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．０６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．１１  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４−４．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ），  ５．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９及び２．０Ｈｚ  ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．５及び２．３Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ），  ７．０６−７．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  １２．０２  （１Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失）．
（実施例５）
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例４と同様にして標記化合物を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  １．１３（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ），  ３．０５（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び９．１Ｈｚ  ），  ３．３１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ  ），  ３．４５−３．５２（  １Ｈ，  ｍ  ），  ３．７５（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．８７（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．１及び４．３Ｈｚ  ），  ５．２４（  １Ｈ，  ｂｒ  ；  重水添加により消失），  ５．３４（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．５６（  ２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２及び３．３Ｈｚ  ），  ６．８１（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ  ），  ６．８３（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．２及び２．３Ｈｚ  ），  ７．０４−７．０７（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ７．１９（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ  ），  ７．５７（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ  ），  １２．０２（  １Ｈ，  ｂｒ  ；  重水添加により消失）．
（実施例６）
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、実施例４と同様にして標記化合物を得た。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  ０．９０（  ３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ  ），  ２．１７（  ３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ  ），  １．３４−１．４６（  １Ｈ，  ｍ  ），  １．４８−１．５９（  １Ｈ，  ｍ  ），  ３．０６（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ  ），  ３．２４−３．３４（  ２Ｈ，  ｍ  ），  ３．７５（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．８７（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ  ），  ５．２３（  １Ｈ，  ｂｒ  ；  重水添加により消失），  ５．３４（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．５７（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ６．８１  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ  ），  ６．８４（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ  ），  ７．０１−７．０９（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ７．１９（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ  ），  ７．５７（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ  ），  １２．０１（  １Ｈ，  ｂｒ  ；  重水添加により消失）．
（実施例７）
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、実施例４と同様にして標記化合物を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  ０．９４（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ  ），  １．７７−１．８８（  １Ｈ，  ｍ  ），  ２．７８−２．８１（  ２Ｈ，  ｍ  ），  ３．０５（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び９．３Ｈｚ  ），  ３．３１（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ  ），  ３．７４（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ４．８６（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．３及び４．３Ｈｚ  ），  ５．３４（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ５．５０（  １Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失），  ６．５７（  ２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８及び２．０Ｈｚ  ），  ６．８１  （  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ  ），  ６．８３（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ  ），  ７．０４−７．０７（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ７．１９（  ２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ  ），  ７．５６（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ  ），  １２．０１（  １Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失）．
（参考例１）
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  １．２３及び１．４２（計９Ｈ，  各ｓ  ），  ３．１８（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ５．３８（  ２Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失），  ６．２５（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６及び２．４Ｈｚ  ），  ６．３１（  １Ｈ，  ｓ  ），  ６．４６（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１及び１．０Ｈｚ  ），  ６．８８（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０及び２．１Ｈｚ  ），  ７．０９（  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ  ），  ７．１６（  １Ｈ，  ｓ  ），８．００  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ  ）．
（参考例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：  １．０８（  ６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ  ），  １．２９（  ９Ｈ，  ｓ  ），  ２．９８（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ３．４０−３．４７（  １Ｈ，  ｍ  ），  ４．７８（  ２Ｈ，  ｓ  ；  重水添加により消失），  ５．４５（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ  ；  重水添加により消失），  ５．９６（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ  ），  ６．０７（  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ  ），  ６．２０  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ  ），  ６．６０（  １Ｈ，  ｓ  ），  ６．７１（  ２Ｈ，  ｓ  ），  ６．９３（  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ  ）．
（参考例３）
Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  １．２４（  ９Ｈ，  ｓ  ），  ３．１９（  ３Ｈ，  ｓ  ），  ６．９７（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ  ），  ７．２２（  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ  ），  ７．２９  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ  ），  ７．４２−７．５１（  ３Ｈ，  ｍ  ），８．０３  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ  ）．
（参考例４）
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たＮ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム  ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  ０．８０（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．２５（  ９Ｈ，  ｓ  ），  １．８８−２．０１（  １Ｈ，  ｍ  ），２．８５（３Ｈ，  ｓ），  ２．９５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．１４（３Ｈ，  ｓ），  ６．２０−６．２７（  ２Ｈ，  ｍ  ），  ６．４３（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ  ），  ６．７２−６．８３（  ２Ｈ，  ｍ  ），  ７．１１（  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ  ），  ７．８１  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ  ）．
（参考例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  ０．９０（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．５７（  ９Ｈ，  ｓ  ），  １．９８−２．０９（  １Ｈ，  ｍ  ），２．９２（３Ｈ，  ｓ），  ３．０６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．１３（３Ｈ，  ｓ），  ３．６４（２Ｈ，ｓ；重水添加により消失），  ６．３０（  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．３５（  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ  ），  ６．７０−６．８８（  ３Ｈ，  ｍ  ），  ７．０８  （  １Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ  ），  ７．２５−７．３１（１Ｈ，  ｍ）．
【００９７】
（参考例６）
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム  ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  ０．１６（６Ｈ，  ｓ），  ０．９１（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ０．９７（９Ｈ，  ｓ），  １．９４−２．０５（１Ｈ，  ｍ），  ２．８７（３Ｈ，  ｓ），  ２．９８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ６．５７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．７２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（参考例７）
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸―１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．１ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  ０．９６（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．００−２．１３（１Ｈ，  ｍ），  ２．９２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ２．９８（３Ｈ，  ｓ），  ３．１２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ６．１９−６．２３（２Ｈ，  ｍ），  ６．６８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．９６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．１３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
【００９８】
（参考例８）
Ｎ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３  ）δ：  ０．８８（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．９４−２．０４（１Ｈ，  ｍ），  ２．７７（３Ｈ，  ｓ），  ２．８７（３Ｈ，  ｓ），  ２．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．２２（２Ｈ，  ｓ），  ６．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１及び２．５Ｈｚ），  ６．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ６．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ６．５９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９９】
（試験例１）
ＰＰＡＲγ活性化作用
実施例１の化合物のＰＰＡＲγ活性化作用について、チャイニーズハムスター・オーバリアン（ＣＨＯ）細胞にＰＰＡＲγ応答性遺伝子（脂肪細胞分化マ−カ−遺伝子であるａＰ２のエンハンサ−領域）を導入したａＰ２−１２細胞を用いたルシフェラ−ゼアッセイによるレポ−タ−アッセイで検討した。ａＰ２−１２細胞を９６  ｗｅｌｌプレ−トに２ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ播種し、同時にジメチルスルフォオキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解した各種濃度の実施例１の化合物をＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように添加した。実施例１の化合物の濃度は１ｎＭ，  １０ｎＭ，  １００ｎＭ，  １μＭならびに１０μＭとした。実施例１の化合物を添加後、細胞を２４時間培養し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄後、３０μｌのピッカジ−ン細胞溶解液（東洋インキ社）を用いて細胞溶解液を調製した。その後、細胞溶解液１０μｌをＭｉｃｒｏｌｉｔｅ  １  白色プレ−ト（ＤＹＮＥＸ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社）に分注し、各ｗｅｌｌに５０  μｌのピッカジ−ン発光基質液（東洋インキ社）を添加することによってルシフェラ−ゼ活性を測定した。測定はＷａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯ  ｓｘ  （ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ）を用い、発光基質液添加２秒後から１０秒間の発光量を測定した。得られた発光量から、飽和発行量の１／２量を示す実施例１の化合物の濃度をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬで１次関数の近似値を計算し、実施例１の化合物のＰＰＡＲγ活性化作用におけるＥＣ５０値（μＭ）を求めた。
【０１００】
結果を表１に示した。
【０１０１】
【表１】
―――――――――――――――――――――――
被検化合物            ＥＣ５０（μＭ）
―――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物          ０．２１
―――――――――――――――――――――――
表１から明らかなように、実施例１の化合物はＰＰＡＲγ活性化作用を示した。
（試験例２）
ヒト大腸癌株に対する抗腫瘍効果
ヒト大腸癌株はＷｉＤｒを用いた。この癌株の腫瘍片（５ｍｍ  ｘ  ５ｍｍ角）を１群１０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、７週齢）の皮下に移植した。実施例１の化合物は、２．５％ジメチルアセトアミド含有５％エマルフォア生食にて懸濁し、５０  ｍｇ／ｋｇを下記投与スケジュ−ルで経口投与した。
＜投与スケジュール＞
ＷｉＤｒ：移植翌日〜４日，７日〜１１日，  １４日〜１８日，２１日〜２５日，２８日〜３１日目まで（計２３回）
ＣＯＬ−２−ＪＣＫ：移植翌日〜４日，７日〜１１日，１４日〜１８日まで（計１４回）
効果の判定は腫瘍増殖抑制効果で評価した。腫瘍増殖抑制効果は腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により移植後３２日目の腫瘍増殖抑制率（ＧＩ％）で評価した。
【０１０２】
ＧＩ  （％）  ＝  （１−  Ａ／Ｂ）  ×  １００
Ａ  ：  化合物投与群の評価日の平均腫瘍体積  （＊）
Ｂ  ：  担癌対照群の評価日の平均腫瘍体積  （＊）
＊  ：  腫瘍体積とは、１／２  ×  ［腫瘍長径］  ×  ［腫瘍短径］２
結果を表２にまとめた。
【０１０３】
【表２】
――――――――――――――――――――――――――――――――
被検化合物            投与量（ｍｇ／ｋｇ）                    ＧＩ（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物          ５０                  ４２＊＊
――――――――――――――――――――――――――――――――
＊＊  ；  ｐ＜０．０１  ｖｓ  担癌対照群
表２より明らかなように、実施例１の化合物はヒト大腸癌株の腫瘍増殖を有意に抑制した。
（製剤例１）錠剤
常法に従って、１００  ｍｇの実施例１の化合物、０．２  ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５  ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５  ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１  ｍｇ  のデンプン及び９８．８  ｍｇ  のラクト−スを用いて製造する。
【０１０４】
尚、所望により、剤皮を塗布した。
（製剤例２）注射剤
１．５  重量％  の実施例１の化合物を、１０容量％  のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【０１０５】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗腫瘍活性をしめし、医薬、特に抗腫瘍剤として有用である。