(57)【要約】【課題】α，α−ジフルオロ酢酸エステル類の新規製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004315444.tif 000017（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）【化２】2004315444.tif 000018（式中Ｒ５は水素原子、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のヘテロ芳香族基を示し、Ｒ６は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される化合物の製造方法。【化３】2004315444.tif 000019【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004315444.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【化２】
2004315444.tif 000012
（式中Ｒ５は水素原子、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のヘテロ芳香族基を示し、Ｒ６は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される化合物の製造方法。
【化３】
2004315444.tif 000013
【請求項２】
一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（４）
【化４】
2004315444.tif 000014
（式中ＸはＣＲ７基またはＮ原子を表し、Ｒ７からＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のアルコキシ基、アリールオキシ基を示し、Ｒ７ないしＲ１１から任意に選択される二つの基が結合して環を形成していてもよい。Ｒ１２は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物であり、一般式（３）で表される化合物が、下記一般式（５）
【化５】
2004315444.tif 000015
で表される化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
無水フッ化水素および／または有機塩基のフッ化水素塩の存在下に行うことを特徴とする請求項１および２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、式（６）
【化６】
2004315444.tif 000016
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである請求項１、２および３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α，α−ジフルオロ酢酸エステル類の製造方法に関する。α，α−ジフルオロ酢酸エステル類は、医薬製造中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
フッ素化合物を利用した新製品の開発は、機能材料や生理活性物質をはじめ様々な分野で行われており、これに合わせて近年各種のフッ素含有化合物及びフッ素化剤が開発されつつある。それらの中でα，α−ジフルオロ酢酸エステル類、特にアリール−およびピリジル−α，α−ジフルオロ酢酸エステル類は、医薬品製造の重要中間体として最近多くの利用例が報告されている。
【０００３】
例えば特許文献１および特許文献２にはｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒとして有用な化合物が開示されているが、それらの合成中間体としてエチル  ２’−ピリジルジフルオロアセテートの合成および使用例が記載されている。また特許文献３および特許文献４には、ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔｓとして有用な化合物が開示されているが、それらの合成原料として３，４，５−トリメトキシフェニル−α，α−ジフルオロ酢酸およびそのｐ−（メチルチオ）フェニルエステル体の合成および使用例が記載されている。同様に特許文献５および特許文献６には、アルツハイマー疾患に有用な化合物が開示されているが、それらの合成原料としてエチル  ３，５−ジフルオロフェニル−α，α−ジフルオロアセテート酸の合成および使用例が記載されている。
【０００４】
上述のアリール−およびピリジル‐α，α−ジフルオロ酢酸エステル類は、対応するアリール−およびピリジル‐α−オキソ酢酸エステル類のカルボニル基のフッ素化反応により合成されている。
【０００５】
ここで、フッ素化剤としては、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（以下、ＤＡＳＴと略記する。）が使用されている。ＤＡＳＴは水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等の酸素含有官能基のフッ素化剤として有用な化合物である（特許文献７）。しかし、ＤＡＳＴの製造方法は−７８℃から−６０℃という低温で、危険性の高い四フッ化硫黄とジエチルアミノトリメチルシランを反応させて製造しており、特殊な製造設備が必要である。また、安全性においては、ＤＡＳＴの製造と使用において爆発があったという報告がある（非特許文献１）。したがって、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤であるとは言い難い化合物である。
【０００６】
このように、α−オキソ酢酸エステル類のカルボニル基をフッ素化してα，α−ジフルオロ酢酸エステル類に変換する方法としては、いまだに工業的に容易に実施可能な方法の開発が十分になされていない状況である。
【０００７】
【特許文献１】
国際公開第０２／０２６４１４０号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０２／０２５７２２５号パンフレット
【特許文献３】
米国特許第６，２２８，８７２号明細書
【特許文献４】
米国特許第６，０９６，７６２号明細書
【特許文献５】
米国特許第６，２１１，２３５号明細書
【特許文献６】
米国特許第６，２０７，７１０号明細書
【特許文献７】
米国特許第３，９７６，６９１号明細書
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・フロリン・ケミストリー，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，４２  １３７（１９８９）
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤について鋭意検討を行った結果、一般式（１）
【０００９】
【化７】
2004315444.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物が、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基またはカルボニル基等の酸素含有官能基の選択的な新規フッ素化剤として優れていること、さらにフッ素化反応における使用が何ら特殊な装置や技術を必要とすることなく極めて安全かつ容易に行えること、一般式（１）で表される化合物は、フッ素化反応後には一般式（１）で表わされる化合物の前駆体を原料として回収、再利用できるために経済的に有利であることを報告した（特開２０００−３８３７０号公報）。
【００１１】
この度、本発明者らは一般式（１）で表される化合物がα−オキソ酢酸エステル類のフッ素化反応に用いることが可能であること、さらに該フッ素化反応を無水フッ化水素および／または有機塩基のフッ化水素塩の存在下で行うと反応速度が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
１）  一般式（１）
【００１３】
【化８】
2004315444.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【００１５】
【化９】
2004315444.tif 000004
【００１６】
（式中Ｒ５は水素原子、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のヘテロ芳香族基を示し、Ｒ６は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される化合物の製造方法、
【００１７】
【化１０】
2004315444.tif 000005
【００１８】
２）  一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（４）
【００１９】
【化１１】
2004315444.tif 000006
【００２０】
（式中ＸはＣＲ７基またはＮ原子を表し、Ｒ７からＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のアルコキシ基、アリールオキシ基を示し、Ｒ７ないしＲ１１から任意に選択される二つの基が結合して環を形成していてもよい。Ｒ１２は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物であり、一般式（３）で表される化合物が、下記一般式（５）
【００２１】
【化１２】
2004315444.tif 000007
【００２２】
で表される化合物である前記１）記載の製造方法、
３）  無水フッ化水素および／または有機塩基のフッ化水素塩の存在下に行うことを特徴とする前記１）および２）のいずれか１項に記載の製造方法、
４）  一般式（１）で表される化合物が、式（６）
【００２３】
【化１３】
2004315444.tif 000008
【００２４】
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである前記１）、２）および３）のいずれか１項に記載の製造方法である。
【００２５】
【発明の実施の形態】
一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４はアルキル基又はアリール基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基であり、アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
また、Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともにヘテロ５員環又は６員環を構成していてもよい。このようなヘテロ環としては、イミダゾリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。
【００２７】
更には、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、それぞれが結合する窒素原子とともに炭素数３〜５のヘテロ環を構成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【００２８】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−プロピル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジイソプロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ−ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−プロピル）イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジイソプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−ブチル）イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−メチル，フェニル−１，１−ジフルオロメタンジアミン、ビス（１−ピペリジル）ジフルオロメタン等が挙げられる。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（以下、ＤＦＩと略記する。）は特に好ましい。
【００２９】
一般式（１）で表される化合物は、特開２０００−３８３７０号公報に記載された方法に従い、一般式（７）
【００３０】
【化１４】
2004315444.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３はそれぞれが結合する窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合する窒素原子とともに環を形成していてもよい。）で表されるテトラアルキルクロロホルムアミジニウムクロリドとフッ素のアルカリ金属塩を溶媒中でハロゲン交換反応させることにより、安全かつ容易に得ることができる。
【００３２】
ハロゲン交換反応に用いるフッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム等が使用可能である。好ましくは経済的、反応効率的にも有利なフッ素化反応用スプレードライフッ化カリウムがよい。
【００３３】
使用するフッ素のアルカリ金属塩の使用量は、反応基質により左右されるが、一般式（７）で表される化合物に対して、好ましくは２．５当量以上、更に好ましくは３〜４当量である。２．５当量未満では、ハロゲン交換反応の進行が不十分で、反応成績があまり大きく向上しない場合がある。
【００３４】
ハロゲン交換反応の反応温度は、反応基質により左右されるが、反応速度と生成物の安定性の面から、通常５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲である。反応時間は通常５〜１５時間、好ましくは６〜１０時間である。
【００３５】
一般式（７）で表される化合物は、一般式（８）
【００３６】
【化１５】
2004315444.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物に、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩素化リン等の塩素化剤を反応させることにより容易に得ることができる。このうち、ホスゲンは多量に安価にウレタン業界で使用されており、経済的にも有利である。
【００３８】
例えば、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドの製造は、特開昭５９−２５３７５号公報に記載されている方法で容易に製造することができる。
【００３９】
一般式（２）および一般式（３）において、Ｒ５は水素原子、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のヘテロ芳香族基を示し、Ｒ６は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。
【００４０】
一般式（２）で表される化合物の具体例としては、例えば、メチル  ２‐オキソアセテート、エチル  ピルベート、エチル  ２−シクロへキシル−２−オキソアセテート等が例示されるが、特に好ましくは一般式（４）で表される化合物が挙げられる。
【００４１】
一般式（３）で表される化合物の具体例としては、例えば、メチル  ２，２−ジフルオロアセテート、エチル  ２，２−ジフルオロプロピオネート、エチル  ２，２，２−シクロへキシルジフルオロアセテート等が例示されるが、特に好ましくは一般式（５）で表される化合物が挙げられる。
【００４２】
一般式（４）および一般式（５）において、ＸはＣＲ７基またはＮ原子を表し、Ｒ７からＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基、置換あるいは無置換のアルコキシ基、アリールオキシ基を示し、Ｒ７からＲ１１の内でいずれか二つが結合して環を構成していてもよい。Ｒ１２は置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。
【００４３】
一般式（４）で表される化合物の具体例としては、例えば、メチル  フェニル‐α‐オキソアセテート、エチル  フェニル‐α‐オキソアセテート、４−メチルチオフェニル  ３，４，５―トリメトキシフェニル‐α‐オキソアセテート、エチル  ３，５−ジフルオロフェニル‐α‐オキソアセテート、エチル  ４−クロロフェニル‐α‐オキソアセテート、エチル  ４−シアノフェニル‐α‐オキソアセテート等のアリール‐α‐オキソ酢酸エステル類、エチル  ２−ピリジニル‐α‐オキソアセテート、エチル  ２−（５−ニトロピリジニル）‐α‐オキソアセテート等のピリジル‐α‐オキソ酢酸エステル類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
一般式（５）で表される化合物の具体例としては、例えば、メチル  フェニル‐α，α−ジフルオロアセテート、エチル  フェニル‐α，α−ジフルオロアセテート、４−メチルチオフェニル  ３，４，５―トリメトキシフェニル‐α，α−ジフルオロアセテート、エチル  ３，５−ジフルオロフェニル‐α，α−ジフルオロアセテート、エチル  ４−クロロフェニル‐α，α−ジフルオロアセテート、エチル  ４−シアノフェニル‐α，α−ジフルオロアセテート等のアリール‐α，α−ジフルオロ酢酸エステル類、エチル  ２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテート、エチル  ２−（５−ニトロピリジニル）‐α，α−ジフルオロアセテート等のピリジル‐α，α−ジフルオロ酢酸エステル類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
一般式（２）で表わされる化合物に対する一般式（１）で表される化合物の使用量は化学量論量以上、好ましくは１〜１０倍であるが、更に好ましくは１．２〜４．０倍である。
【００４６】
一般式（２）で表わされる化合物と一般式（１）で表される化合物との反応には必要に応じて有機溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、一般式（１）で表される化合物と反応しない有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の溶媒が挙げられる。
【００４７】
反応温度は、原料の種類、溶媒の種類、その他の条件により必ずしも一定しないが、反応速度、一般式（１）で表される化合物の安定性を考慮して、一般には０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
【００４８】
一般式（２）で表わされる化合物と一般式（１）で表される化合物との反応を、無水フッ化水素および／または有機塩基のフッ化水素塩存在下で行うと、反応速度が向上することが判明した。
【００４９】
無水フッ化水素は反応機内にガスまたは液体として導入してもよいが、一般式（１）で表される化合物を反応系内で加水分解することによって発生させることもできる。
【００５０】
有機塩基のフッ化水素塩としては、例えば、無水フッ化水素をピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基と反応させて得られる塩が挙げられる。
【００５１】
有機塩基のフッ化水素塩は直接反応系内に添加しても、あらかじめ反応系内に有機塩基を存在させておいてから無水フッ化水素を反応機内にガスまたは液体として導入して調製してもよい。
【００５２】
一般式（２）で表わされる化合物に対する無水フッ化水素および／または有機塩基のフッ化水素塩の使用量に特に制限はないが、好ましくは無水フッ化水素換算で０．０１〜１０倍である。更に好ましくは０．１〜５．０倍である。
【００５３】
目的物である一般式（３）で表わされる化合物は、蒸留、抽出等の常法により反応混合物から容易に取り出すことができる。
【００５４】
また、反応混合物からは、一般式（１）で表わされる化合物を製造するための原料となる一般式（８）で表される化合物を回収し、再利用できるために経済的に有利である。
【００５５】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
製造例１
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の製造
１Ｌガラス製フラスコに、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（以下、ＣＤＣと略記する）（９９．７４ｇ，０．５９０ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（１０２．８４ｇ，１．７７０ｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略記する）（３２９．１４ｇ）を装入して窒素雰囲気下８０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をＤＭＩ約１６０ｇで洗浄した。得られた反応液中のＤＦＩ濃度は１５．１％であった（ＤＦＩ７６．３ｇ，収率９５．０％／ＣＤＣ）。反応液から減圧蒸留によりＤＦＩ７２．５ｇを得た（純度９９％，蒸留収率９５％）。
【００５７】
実施例１
メチル  フェニル‐α，α−ジフルオロアセテートの製造
メチル  フェニル‐α−オキソアセテート（２．９８ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．７１ｇ）をガラス製フラスコに装入し、窒素雰囲気下マグネチックスターラーにて攪拌した。これにＤＦＩ（３．５５ｇ，２６．１７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、反応混合物を昇温してアセトニトリル還流下で４２時間反応させた。ガスクロマトグラフィー分析の結果、メチル  フェニル‐α−オキソアセテートの転化率は９０％であり、メチル  フェニル‐α，α−ジフルオロアセテートの反応収率は８５％であった。反応マスを飽和重曹水にて加水分解した後、トルエンにて生成物を抽出した。得られた有機相を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。トルエンを減圧留去した後、シリカゲルカラム精製にて純度１００％のメチル  フェニル‐α，α−ジフルオロアセテート２．２５ｇを得た（単離後収率６７％、無色透明オイル、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ）。
【００５８】
実施例２
エチル  ２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテートの製造
エチル  ２−ピリジニル‐α−オキソアセテート（０．５０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３．８５ｇ）をガラス製フラスコに装入し、窒素雰囲気下マグネチックスターラーにて攪拌した。これにＤＦＩ（０．７６ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、反応混合物を昇温してアセトニトリル還流下で９６時間反応させた。ガスクロマトグラフィー分析の結果、エチル  ２−ピリジニル‐α−オキソアセテートの転化率は６７％であり、エチル  ２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテートの反応収率は５０％であった。反応マスを飽和重曹水にて加水分解した後、酢酸エチルにて生成物を抽出した。得られた有機相を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、シリカゲルカラム精製にて純度１００％の２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテート０．２０ｇを得た（単離後収率３５％、黄色オイル、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ），４．２７−４．３５（ｑ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５９（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例３
エチル  ２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテートの製造（トリエチルアミン‐３ＨＦ添加）
エチル  ２−ピリジニル‐α−オキソアセテート（０．５３ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３．８６ｇ）をガラス製フラスコに装入し、窒素雰囲気下マグネチックスターラーにて攪拌した。これにトリエチルアミン‐３ＨＦ（０．３８ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、次いでＤＦＩ（０．８４ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した後、反応混合物を昇温してアセトニトリル還流下で７５時間反応させた。ガスクロマトグラフィー分析の結果、エチル  ２−ピリジニル‐α−オキソアセテートの転化率は８４％であり、エチル  ２−ピリジニル‐α，α−ジフルオロアセテートの反応収率は６７％であった。
【００６０】
【発明の効果】
特殊な設備も必要とせず、安全で取り扱いが容易なフッ素化剤を使用して経済的にα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を製造できる。