(57)【要約】【課題】  食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な新規なフェノール化合物を提供するとともに、それらを含む優れた抗酸化剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を提供することにある。【解決手段】  本発明は下記一般式（１）で表わされる化合物であり、さらには、該化合物からなる抗酸化剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。【化１】2004315498.tif 000024    （１）  式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物。
【化１】
2004315498.tif 000023
（１）
（式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式（１）で表される化合物からなる抗酸化剤。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（１）で表される化合物からなるシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野で抗酸化剤として好適に使用し得る新規なフェノール化合物に関するものであり、さらに、当該化合物による抗酸化剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤としての使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、活性酸素種やフリーラジカルが、様々な疾病を引き起こすことが明らかになってきている。元来活性酸素は生体の免疫機構の中で生成し、外部から侵入した病原菌等を攻撃する働きをもっている。しかし活性酸素が過剰に生成し残存してしまうと、生体内の構成成分、すなわち脂質、タンパク質、及びDNA等と反応し悪影響を及ぼす。なかでも生体膜等の構成成分である不飽和脂肪酸は酸化され易く、フリーラジカル中間体を経て過酸化脂質を生成する。この過酸化脂質は、動脈硬化、高血圧症、及び肝機能障害等を誘起することが知られており、老化現象にも密接に関係しているとも言われている。最近では腋臭の原因としても不飽和脂肪酸の酸化分解物が上げられている（例えば、非特許文献１参照）。また酸化をうけやすい不飽和脂肪酸を含む食品、医薬品、及び化粧品等は保存中の品質低下が起こりやすいという問題もあった。
【０００３】
かかる不飽和脂肪酸等の酸化を防止するためには、抗酸化剤を使用する必要がある。抗酸化剤としては、多数の化合物が知られており、具体的にはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール類、アスコルビン酸及びその誘導体、ユビキノン及びその誘導体、フラボン誘導体、没食子酸誘導体、並びにポリフェノール類があげられる（例えば、非特許文献２及び非特許文献３参照。）。しかしながら上記ＢＨＴやＢＨＡ等の合成化学物質は、人体への安全性に欠け用途的な制約があり、天然性の抗酸化物質は性能的に今一歩であったり、入手が困難であるという問題があった。
【０００４】
生体内の不飽和脂肪酸であるアラキドン酸からは、炎症の代表的なメディエーターであるプロスタグランジン（Prostaglandins；ＰＧ）類が合成される。即ち、細胞外からの刺激に反応して生体膜中のリン脂質からアラキドン酸が遊離すると、脂肪酸酸化酵素の一種であるシクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase；ＣＯＸ）の作用により、ＰＧＧ２及びＰＧＨ２へと変換される。そして、各種細胞に存在する特異的な合成酵素により生理的に重要な４種類のＰＧ（ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、及びＰＧＩ２）とトロンボキサン（thromboxane）Ａ２とが合成される。
ＣＯＸは２種類のアイソザイム（ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２）が知られている（例えば、非特許文献４参照。）。ＣＯＸ−１は胃や腸等の消化管、腎臓、卵巣、精嚢、及び血小板等に存在する構成酵素であり、これから合成されるＰＧが胃液分泌、利尿、及び血小板凝集等の生理的な役割を担っている。一方、ＣＯＸ−２はサイトカインや発癌プロモーター、及びホルモン等の刺激により新たに産生される誘導酵素であり、これから合成されるＰＧが炎症反応、血管新生、アポトーシス、発癌、排卵、分娩、及び骨吸収等に関与している（例えば、非特許文献５参照。）。
ＣＯＸと疾病との関係として、従来よりリウマチや関節炎はＣＯＸ−２が原因であるという報告が多数ある。また近年の研究により、ヒト癌細胞との関係も明かとなってきている。例えば、大腸癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌、肝細胞癌、膵癌、及び頭頚部等の扁平上皮癌等でのＣＯＸ−２の発現増強が報告されている。さらにＣＯＸ−２に関連した病態として、アルツハイマー病が報告されている（例えば、非特許文献６参照。）。
【０００５】
ＣＯＸ阻害剤は、これらの疾病の治療薬、及び病態の改善・抑制に使用することができる。ＣＯＸ−１の阻害は生理機能に必要なＰＧの合成も阻害してしまうため、消化管障害等の種々の副作用を引き起こす危険があることが知られている。
そこで上記の問題を解決するための手段として、ＣＯＸ−１を阻害せずにＣＯＸ−２のみを選択的に阻害する薬物が注目されている。即ち、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であれば、癌の増殖や転移及び炎症等を少ない副作用で抑制する効果が期待できる。この代表的なものがＣｅｌｅｃｏｘｉｂ、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ、及びＪＴＥ−５２２等であり、更にその他のものも精力的に開発が行われている（例えば特許文献１、特許文献２、及び特許文献３等参照。）。
【０００６】
一方、非特許文献７及び非特許文献８には、下記化学式で表わされるフェノール化合物１及びフェノール化合物２に関する記載がある。
【０００７】
・フェノール化合物１
【化１】
2004315498.tif 000002
【０００８】
・フェノール化合物２
【化２】
2004315498.tif 000003
【０００９】
フェノール化合物２中ＲはＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００１０】
しかしながら、非特許文献７には、フェノール化合物１の合成法が記載されているだけで、その性能や用途に関する記載はない。また非特許文献８は、フェノール化合物２の性質の関して、それがプロスタグランジン産生阻害性能を有することを開示するに留まっている。
【００１１】
【特許文献１】特開２００３−１７６２６４公報（特許請求の範囲、ｐ９）
【特許文献２】特開２００３−１６０５５４公報（特許請求の範囲、ｐ１５）
【特許文献３】特開２００２−０８０４５３公報（特許請求の範囲、ｐ２）
【非特許文献１】飯田悟、外７名、「体臭発生機構の解析と対処」、第５１回ＳＣＣＪ研究討論会講演要旨集、２００２年、ｐ．６４−６７
【非特許文献２】福沢健治、「フリーラジカル防御の薬理学と薬物開発の展望」、日本臨床、１９８８年１０月、４６巻、１０号、ｐ．２２６９−２２７６
【非特許文献３】Sies, H.、外２名、「Antioxidant Functions of Vitamins」、Annals New York Academy of Sciences、１９９２年、６６９巻、ｐ．７−２０
【非特許文献４】平田結喜緒、森田育男編，「ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２」，メディカルレビュー社，１９９６年，ｐ１０５−１１８
【非特許文献５】中村秀夫，日薬理誌，２００１年，１１８巻，ｐ２１９−２３０
【非特許文献６】室田誠逸・山本尚三編，「現代化学増刊３８  プロスタグランジン研究の新展開」，東京化学同人，２００１年
【非特許文献７】Choi, Y. H.、他４名、 Tetrahedron Lett.、１９９５年、３６巻、１８７１−１８７４
【非特許文献８】Xin-Sheng、他３名、 Tetrahedron Lett.、１９８３年、２４巻、３２４７−３２５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な新規なフェノール化合物を提供するとともに、それらを含む優れた抗酸化剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、新規なフェノール化合物が容易に合成可能であり、さらには、該化合物が優れたフリーラジカル消去効果及びシクロオキシゲナーゼ阻害効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表わされる化合物であり、さらには、該化合物からなる抗酸化剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。
【００１５】
【化３】
2004315498.tif 000004
【００１６】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の新規なフェノール化合物は優れた抗酸化効果及びシクロオキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
○新規フェノール化合物について
前記式（１）で示される化合物（以下新規フェノール化合物という）のＲ1は炭素数１〜１８のアルキル基であり、当該アルキル基は分岐を有するもの又は有しないもののいずれであってもよい。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、及びステアリル基等が挙げられる。より好ましいアルキル基は、直鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
一般式（１）において、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基である。このＲ2の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。またこのＲ2のフェノール性水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基等のエーテル系の保護基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基、並びにアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基及びトリオイル基等のエステル系の保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系の保護基である。一般式（１）のＲ2としてはメチル基又はエチル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
一般式（１）におけるフェノールは、フェノール性水酸基の保護基が結合していても良い。このフェノール性水酸基の保護基としては、上記記載のものが例示できる。
【００１９】
○新規フェノール化合物の合成について
新規フェノール化合物は、例えば下記式（２）で表わされる化合物（以下式（２）化合物という）を塩基性化合物存在下で反応させることにより調製することができる。
【００２０】
【化４】
2004315498.tif 000005
【００２１】
式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はフェノール性水酸基の保護基を示す。Ｘはベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を示す。
【００２２】
式（１）化合物を合成する際には、式（２）化合物と塩基性化合物とが反応し、二重結合が異性化した式（３）化合物が生成する。そして、この式（３）化合物から、ＨＸ基の脱離が起こり、フラン環が形成されると推測される（下記スキーム参照）。なお式（２）のＲ2及びＲ3が、塩基性条件下で除去可能なフェノール性水酸基の保護基である場合は、保護基の脱保護もおきる。
【００２３】
【化５】
2004315498.tif 000006
【００２４】
上記式（３）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示し、Ｘはベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を示す。
【００２５】
式（２）のＲ2及びＲ3がフェノール性水酸基の保護基であるときは、その必要がなくなったときに容易に除去できる保護基が好ましく、例えば塩基性化合物による処理で除去可能なものとしては、シリル型保護基及びアシル型保護基等が例示される。
具体的には、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、及びトルオイル基等が好ましく使用でき、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基又はトルオイル基である。
【００２６】
式（２）化合物から新規フェノール化合物への反応で用いる塩基性化合物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
式（２）化合物との反応に際して用いる塩基性化合物の量は、式（２）におけるＲ2及びＲ3の構造及び塩基性物質の種類により異なるが、２〜１０化学当量が適当であり、更に好ましくは３〜５化学当量である。
【００２７】
本反応は溶媒を用いても良く、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア及びこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【００２８】
本反応温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは２５℃〜８０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。本反応時間は条件により異なるが、通常数１０分から数時間である。反応終了後は、溶媒抽出及びカラムクロマトグラフィー等の公知の方法により新規フェノール化合物を得ることができる。
【００２９】
○式（２）化合物の合成について
式（２）化合物は、例えば下記式（４）で表わされる化合物（以下式（４）化合物という）を過酸化水素等の酸化剤により、酸化させることにより製造できる。さらに式（４）化合物は、後記する一般式（５）で表わされる化合物（以下式（５）化合物という）にフェニルセレニルクロリド等の求電子剤を反応させて、式（５）化合物の側鎖部の末端水酸基により５員環エーテルを形成させることにより合成できる。
【００３０】
【化６】
2004315498.tif 000007
【００３１】
式（４）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前記式（２）と同様であり、Ｒ4は炭素数１〜４のアルキル基又は置換もしくは無置換のアリール基を表わし、好ましくはメチル基又はフェニル基であり、Ｙは硫黄原子又はセレン原子を表わす。
【００３２】
式（４）化合物から式（２）化合物を合成する際に酸化剤としては、特に限定されるものではないが、過酸化水素、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸及びｔ−ブチルハイドロぺルオキシド等の過酸や過酸化物を好適に使用することができる。本反応における過酸や過酸化物等の使用量は、１〜１０化学当量であり、好ましくは１．１〜２化学当量である。
【００３３】
この酸化反応は溶媒を用いても良く、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、水及びこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【００３４】
この酸化反応の温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。この反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。この反応時間は条件により異なるが、通常数１０分〜数時間である。この反応終了後は、溶媒抽出やカラムクロマトグラフィー等の公知の方法により式（２）化合物を得ることができる。
【００３５】
○式（４）化合物の合成について
前述のとおり、式（４）化合物は、例えば下記式（５）を環化することにより合成できる。
【００３６】
【化７】
2004315498.tif 000008
【００３７】
式（５）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前記式（２）と同様である。
【００３８】
式（５）化合物から式（４）化合物を得る反応においては、式（５）化合物の反応相手としてフェニルセレニルクロリド、テトラフルオロホウ酸ジメチル（メチルチオ）スルホニウムを使用することができる。かかる化合物の使用量は、１〜５化学当量であり、好ましくは１．１〜１．５化学当量である。また上記の環化反応に際しては、上記化合物の他にジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又はモレキュラーシーブス等の弱塩基性化合物を適量併用することができる。
【００３９】
この環化反応は溶媒を用いても良く、非プロトン性の極性溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【００４０】
この環化反応の温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは２５℃〜８０℃である。この反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅く、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。この反応時間は条件により異なるが、通常数１０分〜数時間である。この反応終了後は、溶媒抽出やカラムクロマトグラフィー等の公知の方法により式（４）化合物を得ることができる。
【００４１】
○式（５）化合物の合成について
前記式（５）化合物は、下記式（６）で表わされる化合物（以下式（６）化合物という）に強塩基性化合物を反応させ、置換基Ｘが結合している炭素から水素原子を引き抜いて得られるアニオンを、下記式（７）で表わされる化合物（以下式（７）アルデヒドという）におけるカルボニル基の炭素原子と反応させることにより、合成できる。
【００４２】
【化８】
2004315498.tif 000009
【００４３】
式（６）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前記式（２）と同様である。
【００４４】
Ｒ1−ＣＨＯ  （７）
式（７）中のＲ1は、式（５）と同様である。
【００４５】
式（６）化合物に作用させてアニオンを生成させる強塩基性化合物としては、アルキル金属化合物及びアルカリ金属等を用いることができる。具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム及びフェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物並びにｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド及びｔ−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物等が挙げられる。アルカリ金属の具体例としては、金属リチウム及び金属ナトリウム等が挙げられる。この強塩基性化合物の好ましい化合物としてはｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド又はｎ−ブチルマグネシウムブロミドが挙げられる。この強塩基性化合物の好ましい使用量は、式（６）化合物に対し、０．７〜１．３化学当量が好ましく、さらに好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
【００４６】
式（６）化合物と強塩基性化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア及びこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。この反応温度は、−１００℃〜２５℃が好ましく、より好ましくは−８０℃〜０℃である。この反応時間は条件により異なるが、通常数分〜数１０分である。
【００４７】
上記式（６）化合物と強塩基性化合物との反応により生成したアニオンを含む反応容器中に、式（７）アルデヒドを加える。その際の反応温度は、−１００℃〜２５℃が好ましく、−８０℃〜０℃が好適である。この反応時間は条件により異なるが、通常数分〜数１０分である。この反応終了後は、溶媒抽出やカラムクロマトグラフィー等の公知の方法により式（５）化合物を単離精製することができる。
【００４８】
なお、式（６）化合物は、例えば下記式（８）で表わされる化合物の水酸基を公知の方法によりトルエンスルホニル基もしくはベンゼンスルホニル基に置換することにより合成できる。
【００４９】
【化９】
2004315498.tif 000010
【００５０】
式（８）中のＲ2及びＲ3は前記式（２）と同様である。
【００５１】
本発明の新規フェノール化合物は、フリーラジカル消去活性及びシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する。したがって酸化防止剤又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤として食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の処方に配合して使用することができる。
【００５２】
＜実施例＞
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
【００５３】
＜合成例１＞
○化合物２の合成
はじめに下記化合物１を出発原料として化合物２を合成した。
【００５４】
・化合物１
【化１０】
2004315498.tif 000011
【００５５】
・化合物２
【化１１】
2004315498.tif 000012
【００５６】
テトラヒドロフラン３５０ｍＬに１４．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）の化合物１、トリエチルアミン２２．３ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ９７６ｍｇ（７．９９ｍｍｏｌ）を溶かし、氷冷下でピバロイルクロリド１９．７ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして室温で１６時間攪拌後、飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
つぎに、得られた残渣をテトラヒドロフラン２７０ｍＬ及びメタノール９０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１５．７ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）９２３ｍｇ（０．７９９ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。反応後、蒸留水９０ｍＬを加えて攪拌した後、４℃で放置した。そして生成した結晶を濾別し回収した。濾液を濃縮した後、酢酸エチルエステル２００ｍＬで抽出し、有機層を蒸留水１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行った。得られた結晶を前述の結晶とあわせ、黄色結晶性の化合物を２０．３ｇ（収率６３％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｄ）、６．０６（１Ｈ，ｄｔ）、６．３３（１Ｈ，ｄ）、６．８３−６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９８０、１７４７、１６００、１５０８、１４８０、１４６５、１４２０、１３９９、１３４３、１３１４、１３０４、１２８９、１２６９であった。
さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．６５％、水素６．５１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
【００５７】
○化合物３の合成
続いて化合物２をプロピオンアルデヒドと反応させることにより、化合物３を合成した。
【００５８】
・化合物３
【化１２】
2004315498.tif 000013
【００５９】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に同温度で５分間攪拌後、プロピオンアルデヒド０．８７ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．７２ｇ（収率７３％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．９７−１．０１（３Ｈ，ｍ）、１．２４−１．４４（１１Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｔ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．３０−４．３２（１Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｄｄ）、６．１６（１Ｈ，ｄ）、６．７８−６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、７．７１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１１、２９７２、１７５３、１５９８、１５０９、１２６８、１１２４であった。
さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．１９％、水素７．００％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３であることを確認した。
【００６０】
○化合物４の合成
続いて化合物３をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物４を合成した。
【００６１】
・化合物４
【化１３】
2004315498.tif 000014
【００６２】
アセトニトリル５０ｍＬに９．０３ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の化合物３を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ  ２ｇ及びフェニルセレニルクロリド４．３６ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を飽和食塩水１００ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を１０．９ｇ（収率９０％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．０７−１．１１（３Ｈ，ｍ）、１．２４−１．３８（１１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ）、３．７９−３．８９（４Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、６．８７−７．５５（１２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９７１、１７５４、１５９８、１５０９、１４７８、１４６３、１２７４、１１１８であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ+＝６１７であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４であることを確認した。
【００６３】
○化合物５の合成
続いて化合物４を酸化し、化合物５を調製した。
【００６４】
・化合物５
【化１４】
2004315498.tif 000015
【００６５】
ジクロロメタン２００ｍＬに９．９３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の化合物４を溶解した。これに対して氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸４．１８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。更に同温で３０分間攪拌後、反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、反応を停止させた。この反応液から有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を７．２６ｇ（収率９８％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．９１−０．９５（３Ｈ，ｍ）、１．２４−１．３８（１１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｄ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ）、６．８９（１Ｈ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９７３、１７５４、１５０８、１４５８、１３２１、１３０４、１２８３であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．４８％、水素６．５９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【実施例１】
【００６６】
○化合物６の合成
上述の合成例１で得られた化合物５に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、本発明の一般式（１）中のＲ1がエチル基及びＲ2がメチル基に相当する化合物６を合成した。
【００６７】
・化合物６
【化１５】
2004315498.tif 000016
【００６８】
すなわち、ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに化合物５、１．４９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）を溶かした。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム３９０ｍｇ（９．７５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。この反応液を４０℃にて２時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加えて反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル１００ｍＬを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄し、この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４２０ｍｇ（収率５９％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．２９（３Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｄｄ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６２（１Ｈ，ｓ）、６．０３（１Ｈ，ｄ）、６．４０（１Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０、２９７４、２３６２、１５０６、１２５４、１２０９であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素７１．５４％、水素６．４７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【００６９】
＜合成例２＞
○化合物７の合成
化合物２を１−ヘプタナールと反応させ、化合物７を合成した。
【００７０】
・化合物７
【化１６】
2004315498.tif 000017
【００７１】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、１−ヘプタナール  １．６ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１５ｇ（７２％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８４−０．８７（３Ｈ，ｍ）、１．１９−１．３６（１９Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（１Ｈ，ｄ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｄｄ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、６．２９（１Ｈ，ｄｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、７．７１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０、２９３３、２３３７、１７５５、１５０８、１２６８であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６７．４１％、水素７．８０％であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物７であることを確認した。
【００７２】
○化合物８の合成
続いて化合物７をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物８を合成した。
【００７３】
・化合物８
【化１７】
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【００７４】
アセトニトリル５０ｍＬに３．４３ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の化合物７を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ  １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．３５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１４ｇ（収率９２％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８４−０．８９（３Ｈ，ｍ）、１．２４−１．３８（１９Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄ）、６．８９−７．５５（１２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３２、１７５５、１５０８、１４６４、１２７４であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ+＝６７３であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物８であることを確認した。
【００７５】
○化合物９の合成
続いて化合物８を酸化し、化合物９を調製した。
【００７６】
・化合物９
【化１８】
2004315498.tif 000019
【００７７】
ジクロロメタン１００ｍＬに４．２９ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の化合物８を溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸１．６５ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．８４ｇ（収率８７％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８３−０．８７（３Ｈ，ｍ）、１．１８−１．３６（１９Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、５．０１（１Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｄ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３５、１７５５、１５９９、１５１０、１３２１、１２８３であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６７．６８％、水素７．４４％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
【実施例２】
【００７８】
○化合物１０の合成
上述の合成例２で得られた化合物９に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、本発明の一般式（１）中のＲ1がヘキシル基及びＲ2がメチル基に相当する化合物１０を合成した。
【００７９】
・化合物１０
【化１９】
2004315498.tif 000020
【００８０】
ｔ−ブチルアルコール５０ｍＬに１．４１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の化合物９を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム５４８ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を５４０ｍｇ（収率７２％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８８−０．９１（３Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３９（８Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５９（１Ｈ，ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｄ）、６．３９（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｄ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ）であった。また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５３２、２９３１、１５０５、１２５４、１２１２であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素７４．４２％、水素８．０８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１０であることを確認した。
【実施例３】
【００８１】
○ＤＰＰＨラジカル消去活性
実施例１で得られた化合物６、実施例２で得られた化合物１０及びｄｌ−α―トコフェロール（東京化成工業製）を用いてＤＰＰＨ（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）ラジカル消去試験を行った。具体的な試験手順は以下のとおりである。
１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８００μｌと化合物６のエタノール溶液２００μｌ（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）に２００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１ｍｌを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて２０分間静置した後、５１７ｎｍの吸光度を測定した（試料溶液の吸光度）。
化合物１０及びｄｌ−α―トコフェロールについても同様の操作を行った。
対照として１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８００μｌ、エタノール２００μｌ及び２００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１ｍｌを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度）。
それぞれ化合物について３回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、ＤＰＰＨラジカル消去率を算出した。結果を表１に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去率（％）＝
［１−（試料溶液の吸光度／対照溶液の吸光度）］×１００
【００８２】
【表１】
2004315498.tif 000021
【００８３】
試験の結果、化合物６及び化合物１０は、ｄｌ−α−トコフェロール以上のフリーラジカル消去効果を有することがわかった。
【実施例４】
【００８４】
○シクロオキシゲナーゼ阻害活性
ＣＯＸ−１としてヒツジ精嚢腺ミクロソーム（カイマンケミカル社製）、ＣＯＸ−２としてヒツジ胎盤由来ＣＯＸ−２精製品（カイマンケミカル社製）を使用し、これらによるアラキドン酸からプロスタグランジンＥ２への転換率を酵素活性とした。活性測定は、以下のように行った。
２．９ｍＭフェノール及び１．４ｍＭのヘマチンを含む１４３ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）７０μＬに、１０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解させた各濃度の化合物６又は化合物１０を１０μＬを加えた後、２単位のＣＯＸ−１あるいはＣＯＸ−２溶液１０μＬを添加して混和した。これを３７℃で２分間プレインキュべートを行った。次いで、１００ｍＭトリス緩衝液で濃度を２５．５μＭに調整した放射性標識［１−14Ｃ］アラキドン酸（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社製）を１０μＬ（０．１４μＣｉ）加えて混和した。これを３７℃で２分間反応させた後、すぐに氷冷した。
ＣＯＸ活性の算出は、柳と小松の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５，９３７−９４１（１９７６））を参考に行った。すなわち、反応液にｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（２：１）混合液を０．４ｍＬ加えて３０秒間撹拌した後、遠心分離して未反応のアラキドン酸を含む有機層を除去した。同様の抽出操作を２回繰り返した後、水層に５０μＬのエタノールを加えて３０秒間攪拌した。２０００Ｇで１分間遠心し、水層０．１ｍＬを液体シンチレーションカウンター用バイアルに移した。これにシンチレーターとしてクリアゾル１（ナカライテスク社製）を２ｍＬ加え、プロスタグランジンＥ２分画カクテルとした。放射活性を液体シンチレ−ションカウンター（ＡＬＯＫＡ社製ＬＳＣ−１０００）で測定し、放射活性の割合を算出してプロスタグランジンＥ２転換率とした。
プロスタグランジンＥ２転換率と被検試料濃度との関係から、プロスタグランジンＥ２への転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を算出し、結果を表２に示した。
【００８５】
【表２】
2004315498.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の新規なフェノール化合物は優れた抗酸化効果及びシクロオキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。