(57)【要約】      （修正有）【課題】ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法の提供。【解決手段】８．５以上のｐＫを有する塩基の存在下、ケトン類の有機溶剤中で、式2004315535.tif 000015（式中、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はハロゲン原子または離核性の有機基）の化合物を、式2004315535.tif 000016の化合物と反応させて中間体化合物を得て、これを単離せず、塩基性水性媒体で処理することによるヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004315535.tif 000011
（式中、Ｒは、飽和または不飽和の、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアラルキル基、あるいは置換または未置換のアリール基を表す）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、８．５以上のｐＫを有する塩基の存在下、ケトン類より選択される有機溶剤中で、
式（II）
【化２】
2004315535.tif 000012
（式中、Ｒ2は、置換または未置換のアルキル基を表し、
Ｒ3は、ハロゲン原子または離核性の有機基を表す）の化合物を、式（III）
【化３】
2004315535.tif 000013
（式中、Ｒは上述の意味を有する）の化合物と反応させて、式（IV）
【化４】
2004315535.tif 000014
（式中、ＲおよびＲ2は、上述の意味を有する）のテトラヒドロ−１，２，３−ピリダジン−トリカルボキシレート中間体化合物を得て、これを単離せず、塩基性水性媒体で処理して、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
有機溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル  tert−ブチルケトンおよびジイソプロピルケトン、およびそれらの混合物より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の反応で使用される塩基が、アルカリ金属炭酸塩および三級アミンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶剤がアセトンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
第１の反応で使用される前記塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第２の反応に使用される塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドより選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アルカリ金属水酸化物が水溶液中で使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
無機塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
第２の反応の場合、温度が２５〜５５℃であり、水の体積が、式（III）の化合物１kg当たり１〜１０Lであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、範囲内の異なる連続した温度工程を適用することによって実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が溶解せず且つアルコール用の希釈剤である溶剤と反応媒体を混合し、酸を使用して、媒体のpHを０．５〜２の値に誘導することにより、式（Ｉ）の化合物が結晶形で得られることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
溶剤が、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル類および酢酸エステルからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
酸が塩酸であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニル基またはナフチル基を表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ3がハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2がメチル基を表し、そしてＲ3が臭素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を調製するための改良された方法に関する。
【０００２】
ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸およびその誘導体は、医薬品を調製するための中間体として非常に有用な化合物である。
【０００３】
これらを合成するための幾つかの方法が提案されている。特許出願ＷＯ９９/５５７２４には、アルキル２，５−ジハロペンタノエートおよびビスアリールメチル１，２−ヒドラジン−ジカルボキシレートで出発し、１位にアリールメチルオキシカルボニル置換基を持つヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸を調製する方法が記載されている。
【０００４】
その方法は、２段階で進行する。第１段階で、テトラヒドロ−ｌ，２−ビスアリールメチル中間体が先ず形成され、これを単離し、塩基処理に付して、所望の酸誘導体を得る。
【０００５】
反応スキームは以下の通りである：
【化５】
2004315535.tif 000002
【０００６】
この方法の履行には、欠点がある。
【０００７】
非常に多量の溶剤が使用される。これらの溶剤の中には、第１段階のための溶剤であるジグリムのような、発癌性のものがある。エーテル類、たとえば本化合物を単離するために使用されるイソプロピルエーテルのような、引火性の高いものもある。第２段階の反応のための溶剤であるエタノール、または塩素化された溶剤、たとえば本化合物の抽出に使用されるジクロロメタンのような、労働者の健康および環境に有害なものもある。
【０００８】
こうした多量の溶剤は、溶剤を除去したり交換したりするための多数の操作を伴う、大きい反応器の使用を必要とする。したがって、労働時間および反応器内の滞留時間およびその他の取り付け時間が非常に長い。このため、化合物の収量の損失および不満足な純度という結果も招く。さらに、本方法によれば、固体支持体を用いたクロマトグラフィーにより、化合物が確実に精製されるが、これは工業的に実行できない方法である。
【０００９】
その結果として、より迅速に且つより経済的に所望の誘導体を得るために、方法の実施条件を改良することが必要である。
本発明の一つの主題は、式（Ｉ）
【化６】
2004315535.tif 000003
（式中、Ｒは、飽和または不飽和の、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアラルキル基、あるいは置換または未置換のアリール基を表す）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、８．５以上のｐＫを有する塩基の存在下、ケトン類より選択される有機溶剤中で、
式（II）
【化７】
2004315535.tif 000004
（式中、Ｒ2は、置換または未置換のアルキル基を表し、
Ｒ3は、ハロゲン原子または離核性の有機基を表す）の化合物を、式（III）
【化８】
2004315535.tif 000005
（式中、Ｒは上述の意味を有する）の化合物と反応させて、式（IV）
【化９】
2004315535.tif 000006
（式中、ＲおよびＲ2は、上述の意味を有する）のテトラヒドロ−１，２，３−ピリダジン−トリカルボキシレート中間体化合物を得て、これを単離せず、塩基性水性媒体で処理して、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を得ることを特徴とする方法である。
【００１０】
したがって、本方法によれば、使用される有機溶剤の量は非常に少ない。第１の反応のみが、結果として無毒であるケトン型の有機溶剤の存在下で実施される。
【００１１】
式（IV）の中間体テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジン−トリカルボキシレート化合物は、媒体からは単離しない。その結果として、特許出願ＷＯ９９/５５７２４の９ページ、実施例１ｄ）で実施されるような、酸処理および有機溶剤による抽出を必要としない。
【００１２】
第２の反応を実施するための溶剤は水であるため、問題がない。このことにより、前掲の先行技術文献の９ページおよび１０ページ、パラグラフｅ）、実施例１の場合のように、その後に除去しなければならないアルコール溶剤の使用が回避される。
【００１３】
したがって、本発明の方法による生産効率は、かなり上昇している。
【００１４】
さらに、式（Ｉ）の最終的な誘導体の回収は、水/溶剤２相媒体からの晶出によって、簡単に実施される。先行技術に従って実施されるジクロロメタンによる多回抽出は、その結果回避される。
【００１５】
本発明による方法を使用することにより、式（Ｉ）の誘導体を、ラセミ形または光学的に活性なＲ形またはＳ形のいずれかで得ることが可能になる。
【００１６】
出発材料として使用される式（II）および（III）の化合物は、市販されているかまたは既知の方法に従って調製することが可能な、既知の化合物である。
【００１７】
式（Ｉ）および式（III）の化合物において、Ｒは、アルキル基を表すとき、特にＣ1〜Ｃ8の基である。Ｒは、飽和されていても不飽和であってもよく、たとえばアリル基であってもビニル基であってもよい。特に名を挙げることが可能な置換基としては、ハロゲン原子、好ましくは１位にない、塩素がある。
【００１８】
Ｒがアラルキル基を表すとき、Ｒは、好ましくは式−ＣＨ2−Ｒ1（Ｒ1は置換または未置換のアリール基である）で表される基である。
【００１９】
基Ｒ1は、特に、塩素等のハロゲン原子、および特にＣ1〜Ｃ3のアルキル基から選択される１つ以上の置換基を持っていてもよい。
【００２０】
Ｒは、場合によって特にＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、フェノキシ基およびハロゲン原子、たとえば塩素およびフッ素から特に選択される１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基を表わすこともある。
【００２１】
用語「アリール基」は、単環式または多環式炭化水素（環が縮合していることも可能である）に基づく芳香族基、特にＣ6〜Ｃ14基、たとえば、ナフチル基またはビフェニル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００２２】
Ｒ2は、線状または分岐した、置換または未置換の、ことにＣ1〜Ｃ20の、特にＣ1〜Ｃ8の、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基を表わしてもよい。特に名を挙げることが可能なＲ2の置換基としては、アルコキシ基、特にメトキシおよびエトキシなどがある。
【００２３】
名を挙げることが可能な基Ｒ2の例としては、イソプロピル基およびイソブチル基などが挙げられる。メチル基およびエチルが使用に適する。
【００２４】
Ｒ3は、ハロゲン原子、または本方法の条件で、分子の残りから容易に分離することができる有機基、たとえばメシラート基またはトシラート基を表す。
【００２５】
ハロゲン原子はＲ3で表されるため、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくは塩素原子または臭素原子について言及することが可能である。
【００２６】
先行技術の方法の改良は、ケトン類から選択される有機溶剤媒体中で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させることであることが認められた。名を挙げることが可能なケトン類としては、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルケトンおよびジイソプロピルケトンがあり、これらは単独でまたは混合物として使用することができる。
【００２７】
アセトンが好ましい溶剤である。
【００２８】
化合物（II）は、一般に、式（III）の化合物１モル当たり１〜１．５、好ましくは１〜１．１molの量で使用される。
【００２９】
この反応は、８．５以上のｐＫを有する塩基の存在下で行われる。名を挙げることが可能な塩基としては、特に、ナトリウムまたはカリウムの、アルカリ金属炭酸塩、および三級アミン類、たとえばトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンがある。塩基は、好ましくは、式（II）の化合物１モル当たり２〜３molの量で媒体中に存在する。
【００３０】
反応を促進するために、テトラアルキルアンモニウム塩のような固液相間移動触媒、または界面活性剤を、反応媒体に加えることが可能である。
【００３１】
反応温度は、使用される溶剤によって異なる。一般に、５０〜１００℃である。好ましくは、５５〜６５℃の温度が選択される。反応時間も使用される溶剤によって異なる。一般に、約２５〜３５時間である。
【００３２】
先行技術による方法と対照的に、式（IV）の、形成される中間体ヒドラジン誘導体は、単離しない。中間体を単離する必要がない新しい条件で都合よく反応させることができるようになることが認められた。したがって、該中間体を回収することが望ましいときに必須である多数の処理および抽出、ならびにそれに起因する生成物の損失が回避される。
【００３３】
式（IV）の化合物は、このように塩基性水性媒体で処理される。好ましくは、該水性媒体は、非常に塩基性でなければならず；特に、pHは、１２以上でなければならない。
塩基性は、無機化合物または有機化合物により提供される。アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムより選択される無機塩基が使用に適する。高い塩基性を提供する有機化合物として、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、たとえばナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはtert−ブトキシドを挙げることが可能である。
【００３４】
使用すべき塩基の量は、一般に、化合物（III）を基準にして３〜６モル当量である。４〜５モル当量の量が使用に適する。選択された塩基の量は、１回以上に分けて供給してもよい。
【００３５】
好ましくは、実施上の理由で、アルカリ金属水酸化物は、水溶液中で使用される。
【００３６】
溶剤として水を使用する第２の反応を実施することが、はるかに好都合であることが認められた。
【００３７】
使用される水の量は、一般に、化合物（III）１kg当たり１〜１０Lである。
【００３８】
第１の反応に使用されるケトン溶剤の大部分は、一般に、たとえば蒸留によって、第２の反応の実施前に除去される。好ましくは、溶剤の全てが除去される。
【００３９】
第２の反応温度は、一般に２０〜６０℃、好ましくは２５〜５５℃である。この範囲内で、異なる連続した温度工程を適用してもよい。反応時間は、一般に２〜１２時間である。
【００４０】
最後の反応中に形成されるアルコール、特にアラルキルアルコールの存在下であるにもかかわらず、式（Ｉ）の化合物は、反応媒体から直接晶出することによって非常に容易に回収できることが認められた。これを行うために、反応媒体を、酸、および化合物（Ｉ）が溶解しない有機溶剤と混合する。好ましくは、該溶剤は、酸より前に使用する。
【００４１】
名を挙げることが可能な酸としては、酢酸またはギ酸があり、好ましくは、塩酸または硫酸である。
【００４２】
酸は、媒体のpHを０．５〜２、好ましくは１の領域内に導くのに十分な量で使用される。塩酸が使用に適する。
式（Ｉ）の化合物を溶解しない溶剤として、特に、一般にやや極性の溶剤であるアルコール希釈溶剤、たとえば、芳香族炭化水素、好ましくは塩素化されていない脂肪族炭化水素、エーテル類および酢酸エステル類を挙げることが可能である。
好ましくは、トルエンおよびキシレンが使用される。
【００４３】
多量の有機溶剤を使用する必要はない。一般に、この量は、化合物（III）１kg当たり１〜５Lである。
このとき、式（Ｉ）の化合物は、有機相中に懸濁した状態である。この相は、標準法に従って、たとえばデカンテーションにより、水性相から分離させることが可能であり、本化合物は、特に濾過によって、容易に回収される。
【００４４】
本発明による方法を使用することにより、式（Ｉ）の誘導体を、しばしば７０％以上の高収率で得ることができ、９７％を超える高純度がＨＰＬＣで決定された。
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、制限するものではない。
【００４５】
〔実施例１〕
１，２−ジベンジルオキシカルボニル−ヒドラジン１kg（３．３mol）、テトラブチルアンモニウム・ブロミド０．０２５kg、微粉としての炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）１kg（２．２当量）およびアセトン５Lを、備え付けの８L反応器内に入れ、この混合物を撹拌した。
【００４６】
次いで、２，５−ジブロモ吉草酸メチル１kg（３．６５mol）を加え、この混合物を、アセトンの還流温度で２４時間加熱した。
【００４７】
この混合物を０℃に冷却した。吸引濾過で固体を分離させた。
【００４８】
次いで、油性の濃縮物が得られるまで、液体媒体を減圧下で濃縮した。
【００４９】
次いで、温度を４０℃に保ちながら、水１Lを加え、続いて３０％水酸化ナトリウム溶液１．６６Lを加え、反応混合物を、この温度で、５〜７時間撹拌した。
【００５０】
トルエン２．６Lを加え、続いて３６％塩酸１．４Lを徐々に加えて、約１のpHを得た。
【００５１】
式（Ｉ）の１−ベンジルオキシカルボニルヘキサヒドロピリダジン−３−イル−カルボン酸が晶出した。
【００５２】
これを吸引濾過し、トルエンに次いで水で洗浄し、乾燥させた。ＨＰＬＣで決定された純度が９７．０％を超える、乾燥した酸０．６２kgが回収された（全収率７１％）。
【００５３】
本発明の実施態様は、以下のとおりである。
１．式（Ｉ）
【化１０】
2004315535.tif 000007
（式中、Ｒは、飽和または不飽和の、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアラルキル基、あるいは置換または未置換のアリール基を表す）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、８．５以上のｐＫを有する塩基の存在下、ケトン類より選択される有機溶剤中で、
式（II）
【化１１】
2004315535.tif 000008
（式中、Ｒ2は、置換または未置換のアルキル基を表し、
Ｒ3は、ハロゲン原子または離核性の有機基を表す）の化合物を、式（III）
【化１２】
2004315535.tif 000009
（式中、Ｒは上述の意味を有する）の化合物と反応させて、式（IV）
【化１３】
2004315535.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ2は、上述の意味を有する）のテトラヒドロ−１，２，３−ピリダジン−トリカルボキシレート中間体化合物を得て、これを単離せず、塩基性水性媒体で処理して、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体を得ることを特徴とする方法。
２．有機溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル  tert−ブチルケトンおよびジイソプロピルケトン、およびそれらの混合物より選択される、上記１の方法。
３．第１の反応で使用される塩基が、アルカリ金属炭酸塩および三級アミンからなる群より選択されることを特徴とする、上記１または２の方法。
４．溶剤がアセトンであることを特徴とする、上記１〜３のいずれか１の方法。
５．第１の反応で使用される前記塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、上記１〜４のいずれか１の方法。
６．第２の反応に使用される塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドより選択されることを特徴とする、上記１〜５のいずれか１の方法。
７．アルカリ金属水酸化物が水溶液中で使用されることを特徴とする、上記１〜６のいずれか１の方法。
８．無機塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする、上記６または７の方法。
９．第２の反応の場合、温度が２５〜５５℃であり、水の体積が、式（III）の化合物１kg当たり１〜１０Lであることを特徴とする、上記１〜８のいずれか１の方法。
１０．反応が、範囲内の異なる連続した温度工程を適用することによって実施されることを特徴とする、上記１〜９のいずれか１の方法。
１１．式（Ｉ）の化合物が溶解せず且つアルコール用の希釈剤である溶剤と反応媒体を混合し、酸を使用して、媒体のpHを０．５〜２の値に誘導することにより、式（Ｉ）の化合物が結晶形で得られることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか１の方法。
１２．溶剤が、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル類および酢酸エステルからなる群より選択される、上記１〜１１のいずれか１の方法。
１３．酸が塩酸であることを特徴とする、上記１１または１２の方法。
１４．Ｒ1がフェニル基またはナフチル基を表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ3がハロゲン原子を表すことを特徴とする、上記１〜１３のいずれか１の方法。
１５．Ｒ1がフェニル基を表し、Ｒ2がメチル基を表し、そしてＲ3が臭素原子を表すことを特徴とする、上記１〜１４のいずれか１の方法。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2004315535.tif 000017
2. Detailed Description of Invention
2004315535.tif 000018
2004315535.tif 000019
2004315535.tif 000020
2004315535.tif 000021
2004315535.tif 000022
2004315535.tif 000023
2004315535.tif 000024
2004315535.tif 000025
2004315535.tif 000026
The embodiment of the present invention is as follows :
2004315535.tif 000027
2004315535.tif 000028
2004315535.tif 000029
2004315535.tif 000030
1.Claims
2004315535.tif 000031
2004315535.tif 000032
2004315535.tif 000033
2004315535.tif 000034
1. Abstract
2004315535.tif 000035
2. Representative Drawing
None