(57)【要約】【課題】皮膚外用剤の有効成分として有用な新規なベンゾキノン誘導体、及び美白効果に優れた皮膚外用剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）（式中、Ｘは脂肪族炭化水素からなる二価基を表す）で表されるナフトキノン誘導体、及び該化合物の一種又は二種以上を含有する皮膚外用剤である。【化１】2004315383.tif 000008【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2004315383.tif 000007
（式中、Ｘは脂肪族炭化水素からなる二価基を表す）で表されるナフトキノン誘導体。
【請求項２】
Ｘが、炭素原子数１〜１０の脂肪族飽和炭化水素の二価基である請求項１に記載のナフトキノン誘導体。
【請求項３】
Ｘが、炭素原子数２〜６の脂肪族飽和炭化水素の二価基である請求項１に記載のナフトキノン誘導体。
【請求項４】
Ｘが、炭素原子数２〜１０の脂肪族不飽和炭化水素の二価基である請求項１に記載のナフトキノン誘導体。
【請求項５】
Ｘが、炭素原子数２〜６の脂肪族不飽和炭化水素の二価基である請求項１に記載のナフトキノン誘導体。
【請求項６】
Ｘが、エチレン基又はビニレン基である請求項１に記載のナフトキノン誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のナフトキノン誘導体の一種または二種以上を含む皮膚外用剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のナフトキノン誘導体の一種または二種以上を美白剤として含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラニン生成に対してすぐれた抑制作用を示す有用な新規ナフトキノン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
日焼け等によるしみ、そばかす等の色素沈着は加齢に伴って発生し、加齢に伴って増加、あるいは消失し難くなるため、中高年層にとって悩みとなっている。これらの色素沈着の発症機構は、太陽光線（特に紫外線）による日焼け等によって、表皮細胞に存在するメラノサイト内のメラノソームと呼ばれるメラニン生成顆粒においてメラニン色素が産生され、生成したメラニン色素が隣接細胞へ拡散することによって生じると考えられている。このような日焼けや加齢現象等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等を予防または改善するために、アスコルビン酸、胎盤エキス、グルタチオン、ハイドロキノン等の美白剤が用いられている（例えば、特許文献１、２、３参照）。また、我々は２，２’−エチリデンビス（３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）に美白効果があることを見出している（特許文献４参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭４４−３１２３７号公報
【特許文献２】
特開昭６０−５６９１２号公報
【特許文献３】
特開平６−１２８１３８号公報
【特許文献４】
特開２００１−１６３７５９号公報
【０００４】
しかしながら、従来のアスコルビン酸、胎盤エキス、グルタチオン、ハイドロキノン等の薬効剤では、それらの効果が十分でなかったり、あるいは、製剤中で変質するなど所期の薬効が得られない場合があり、その改善や新たな美白剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の従来技術の問題点に鑑みてなされたもので、その目的は、日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす等の皮膚色素沈着の予防、改善及び治療に有効な新規のナフトキノン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと脂肪族炭化水素カルボン酸から得られるエステルの中で、ある特定の範囲のジカルボン酸エステルが、顕著なメラニン生成抑制作用を示し、製剤を着色させることなく配合可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明は、下記一般式（１）：
【化２】
2004315383.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｘは脂肪族炭化水素からなる二価基を表す）で表される新規なナフトキノン誘導体を提供するものである。更にこれを含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【０００９】
また、別の観点から、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤または美白剤；皮膚外用剤の製造のための前記一般式（１）で表される化合物の使用方法；前記一般式（１）で表される化合物を皮膚に供給することによってメラニンの生成を抑制する方法；を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のナフトキノン誘導体は、上記一般式（１）で表される。即ち、脂肪族ジカルボン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル（ｂｉｓ（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，４−ｄｉｏｘｏ−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ）  ｅｓｔｅｒ）体である。前記一般式（１）において、Ｘは脂肪族炭化水素からなる二価基を表す。脂肪族炭化水素基からなる二価基とは、アルカン、アルケン及びアルキン等の脂肪族炭化水素から２つの水素原子を除いた残基をいう。前記脂肪族炭化水素からなる二価基は、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、一個又は二個以上の不飽和結合（二重結合又は三重結合）を含んでいてもよい。
Ｘが脂肪族飽和炭化水素基からなる二価基である場合、該二価基の炭素原子数は、１〜１０であるのが好ましく、２〜６であるのがより好ましい。また、Ｘが、脂肪族不飽和炭化水素基からなる二価基である場合、該二価基の炭素原子数は、２〜１０であるのが好ましく、２〜６であるのがより好ましい。前記脂肪族不飽和炭化水素の二価基は、二重結合を１個含むのが好ましいが、複数含んでいてもよい。
Ｘは、エチレン基又はビニレン基であるのが特に好ましい。
【００１１】
前記一般式（１）で表される化合物は、Ｘが１又は２以上の不斉炭素を含む場合はエナンチオマー及びジアステレオマーが存在する場合があり、またＸが二重結合を含む場合は幾何異性体が存在する場合がある。それらの個々の異性体、異性体混合物及びラセミ体は、全て前記一般式（１）で表される化合物の範囲に含まれる。また、水和物及び溶媒和物も、前記一般式（１）で表される化合物の範囲に含まれる。
【００１２】
なお、一般式（１）中のＸが単結合である化合物、即ち、シュウ酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルは、合成は可能であるが、安定性が悪く、精製も困難で利用範囲が限られ、好ましくない。
【００１３】
上記式（１）で示されるナフトキノン誘導体の具体例を挙げると、以下の通りである。
Ｘが二価飽和炭化水素基である具体例としては、炭素原子数２（エチレン基）のコハク酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、炭素原子数３のグルタル酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、炭素原子数４のアジピン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、炭素原子数５のピメリン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、炭素原子数６のスベリン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル等が挙げられる。
【００１４】
また、Ｘが二価不飽和炭化水素基である具体例としては、炭素原子数２（ビニレン基）のフマル酸又はマレイン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、炭素原子数４のムコン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル等が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物、ジカルボン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルは、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（以下、「ローソン」という場合がある）と、対応する酸ハライドとを塩基条件下、非プロトン性溶媒中で反応させることによって合成することができる。但し、この方法に限定されるものではない。
【００１６】
前記合成法において、酸ハライドとしてはフマル酸クロリド、コハク酸クロリド、グルタル酸クロリド、アジピン酸クロリド、スベリン酸クロリド等が挙げられ、塩基としてはピリジン、ピコリン、ピペリジン等の含窒素複素環化合物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロベンゼン等の塩素化芳香族炭化水素；トリクロロエチレン、トリクロロエタン等の塩素化脂肪族化合物；アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルケトン等のケトン；エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル；が挙げられる。それぞれの使用量は、通常、原料の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンに対して、酸ハライドが０．５〜１．５モル倍、塩基が１．０〜２．０モル倍、及び非プロトン性溶媒が２〜２０質量倍であるが、特にこれに限定されるものではない。エステル化の反応条件は、一般に６０℃以下、通常０〜５０℃の温度、０．５〜１０時間で行われる。試薬を添加する順序は特に限定されるものではない。
【００１７】
なお、前記合成法の原料となる２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは、公知の製造方法によって製造することができる（特開平１０−２１８８２９号公報参照）。
【００１８】
本発明の上記式（１）で表されるナフトキノン誘導体は、Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試験において、メラニンの生成に対して顕著な抑制作用を示し、これを配合することによりすぐれた美白効果を示す皮膚外用剤を提供することができる。なお、本明細書において、「美白効果」とは、メラニン生成に対する抑制効果のみをいうのではなく、例えば、色素沈着の抑制、肌のくすみ、日やけなどによる皮膚の黒化の防止および改善などの効果を含めて最も広義に解釈する必要がある。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤における上記ナフトキノン誘導体の含有量は、好ましくは０．００００１〜１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．０００１〜０．１％である。この範囲内であれば、前記ナフトキノン誘導体を安定に配合することができ、優れた美白効果を発揮することができる。
本発明の皮膚外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬等であってもよい。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤には、必須成分である前記ナフトキノン誘導体以外に、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水（精製水、温泉水、深層水等）、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。好適な成分の具体例としてはそれぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで、「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。
【００２１】
アルコール類としては、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で、エタノール等の低級アルコール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等を用いることができる。
【００２２】
油剤としては、基剤の構成成分又は使用性、使用感を良くするものとして、通常の化粧料に使用されるものであれば、天然系油であるか、合成油であるか、或いは、固体、半固体、液体であるか等の性状は問わず、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル油、シリコーン油類、フッ素系油類等を使用することができる。
例えば、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油、杏仁油、パーシック油、サフラワー油、ヒマワリ油、アボガド油、メドゥホーム油、ツバキ油、アーモンド油、エゴマ油、ゴマ油、ボラージ油、シア脂等の植物や動物由来の油脂、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ゲイロウ等のロウ類等が挙げられる。
【００２３】
紫外線防御剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。
【００２４】
水溶性高分子は、系の安定化や使用性、使用感を良くするために用いられ、又保湿効果を得るためにも用いられる。水溶性高分子の具体例として、カラギーナン、ペクチン、寒天、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム等の微生物系高分子、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、デンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子等が挙げられる。
【００２５】
抗菌剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。
【００２６】
美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられ、ビタミンＣ及びその誘導体、胎盤抽出物、カンゾウ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。
【００２７】
抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられ、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が挙げられる。
【００２８】
細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられ、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。
【００２９】
活性酸素除去剤は、過酸化脂質生成抑制等の目的で用いられ、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、レチノール及びその誘導体、カロチノイド等のビタミンＡ類、チアミンおよびその誘導体、リボフラビンおよびその誘導体、ピリドキシンおよびその誘導体、ニコチン酸およびその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００３０】
保湿剤としては、エラスチン、ケラチン等のタンパク質またはそれらの誘導体、加水分解物並びにそれらの塩、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、テアニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、蔗糖およびその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等の糖類、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、尿素、リン脂質、セラミド、オウレン抽出物、ショウブ抽出物、ジオウ抽出物、センキュウ抽出物、ゼニアオイ抽出物、タチジャコウソウ抽出物、ドクダミ抽出物、ハマメリス抽出物、ボダイジュ抽出物、マロニエ抽出物、マルメロ抽出物等が挙げられる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明について詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
コハク酸ビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの合成
テトラヒドロフラン２００ｍＬに、コハク酸クロリド２．８８ｍＬ（２５．８４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に、ローソン１０．０ｇ（５７．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン７．９７ｍＬ（５７．４２ｍｍｏｌ）を混合したものを、０℃で２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、不溶分の結晶を濾取し、得られた結晶を水及び酢酸エチルで順次洗浄し、乾燥させることにより、コハク酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの結晶、８．１２ｇを得た。収率は７３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１５（ｓ，４Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，４Ｈ），８．０８−８．１７（ｍ，４Ｈ）。
元素分析値Ｃ２４Ｈ１４Ｏ８として
計算値：Ｃ  ６６．９８％、  Ｈ  ３．２８％。
実験値：Ｃ  ６６．６１％、  Ｈ  ３．３６％。
【００３２】
［実施例２］
フマル酸ビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの合成
テトラヒドロフラン２００ｍＬに、フマル酸クロリド２．８０ｍＬ（２５．８４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に、ローソン１０．０ｇ（５７．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン７．９７ｍＬ（５７．４２ｍｍｏｌ）を混合したものを、０℃で２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、不溶分の結晶を濾取し、得られた結晶を水及び酢酸エチルで順次洗浄し、乾燥させることにより、フマル酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの結晶、８．５６ｇを得た。収率は７７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，４Ｈ）。
元素分析値Ｃ２４Ｈ１２Ｏ８として
計算値：Ｃ  ６７．３０％、Ｈ  ２．８２％。
実験値：Ｃ  ６６．７９％、Ｈ  ２．８５％。
【００３３】
［実施例３］
グルタル酸ビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの合成
テトラヒドロフラン１００ｍＬに、グルタル酸クロリド１．６５ｍＬ（１２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に、ローソン５．０ｇ（２８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン３．９９ｍＬ（２８．７１ｍｍｏｌ）を混合したものを、０℃で２時間かけて滴下した。滴下終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、得られた濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、有機相を飽和重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチルで再結晶させることにより、グルタル酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの結晶４．１３ｇを得た。収率は７２％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２６（ｔｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ），６．７９（ｓ，  ２Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，４Ｈ）。
元素分析値Ｃ２５Ｈ１６Ｏ８として
計算値：Ｃ  ６７．５７、Ｈ  ３．６３。
実験値：Ｃ  ６７．３３、Ｈ  ３．７５。
【００３４】
［実施例４］
アジピン酸ビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの合成
テトラヒドロフラン１００ｍＬにアジピン酸クロリド１．８８ｍＬ（１２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に、ローソン５．０ｇ（２８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン３．９９ｍＬ（２８．７１ｍｍｏｌ）を混合したものを、０℃で２時間かけて滴下した。滴下終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、得られた濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、有機相を順次飽和重曹水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチルで再結晶させることにより、アジピン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの結晶４．９４ｇを得た。収率は７５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９１−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，  ４Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．０７−８．１６（ｍ，  ４Ｈ）。
元素分析値Ｃ２６Ｈ１８Ｏ８として
計算値：Ｃ  ６８．１２、Ｈ  ３．９６。
実験値：Ｃ  ６７．９７、Ｈ  ３．９７。
【００３５】
［実施例５］
スベリン酸ビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの合成
テトラヒドロフラン１００ｍＬにスベリン酸クロリド２．５９ｍＬ（１２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に、ローソン５．０ｇ（２８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン３．９９ｍＬ（２８．７１ｍｍｏｌ）を混合したものを０℃で２時間かけて滴下した。滴下終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、得られた濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、有機相を飽和重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチルで再結晶させることにより、スベリン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステルの結晶、６．６３ｇを得た。収率は９５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，４Ｈ）。
元素分析値Ｃ２８Ｈ２２Ｏ８  として
計算値：Ｃ  ６９．１３、Ｈ  ４．５６。
実験値：Ｃ  ６８．６３、Ｈ  ４．６７。
【００３６】
上記実施例１〜５のナフトキノン誘導体の、培養色素細胞に対するメラニン生成抑制効果及び細胞生存率を下記のように評価した。
（培養細胞によるメラニン生成抑制試験）
培養細胞はマウス由来Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いて行った。試料は実施例１〜５の、ジカルボン酸のビス（１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）エステル、比較参考例として２，２’−エチリデンビス（３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）（前記特許文献４の美白剤）を最終濃度が表１の濃度となるようにジメチルスルホキシドに溶解させ、細胞に添加した。途中培地交換を行い、５日間培養後、細胞を回収し、細胞ペレットの色調によりメラノソーム内で新生するメラニン産生に対する抑制効果を以下の基準で目視にて評価した。
【００３７】
対照として、既にメラニン生成抑制作用のあることが知られているヨクイニン抽出物（１０００μｇ／ｍＬ）についても同様の試験を行った。ヨクイニン抽出物は、ヨクイニン（日局）１０ｇに、７０ｖｏｌ％含水エチルアルコール１００ｍＬを加え、室温にて３日間抽出を行った後、濾過して得た。この時、ヨクイニン抽出物の乾燥固形分は０．８％であった。
【００３８】
2004315383.tif 000003
【００３９】
結果を表１に示す。表１の判定は、別途行った細胞生存率試験において生存率が７０％以上での評価を示している。これより高い濃度であると細胞毒性が高すぎるため、美白効果を適切に判定できなかった。
【００４０】
【表１】
2004315383.tif 000004
【００４１】
実施例２、３及び５は、いずれも５０μｇ／ｍＬ未満の濃度で、比較参考例の５０μｇ／ｍＬと同等のメラニン生成抑制効果（＋＋＋）を発揮した。
【００４２】
また、実施例４の１０μｇ／ｍＬは、比較参考例の１６．５μｇ／ｍＬと同等の効果（＋＋）、実施例１の２．５μｇ／ｍＬは比較例の５μｇ／ｍＬと同等の効果（＋）を発揮した。
これらのことから、実施例１〜５の本発明品は、より低濃度で優れた美白効果を発揮できることが明らかになった。
【００４３】
［実施例６：クリーム］
下記表２に示す組成の各クリームを以下の製法により各々調製した。
成分（１）〜（１３）を混合し、加熱して７０℃に維持した混合物に、７０℃に維持した成分（１５）を加えて乳化した。この乳化物に（１４）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００４４】
（組成）
【表２】
2004315383.tif 000005
【００４５】
（モルモットを用いた色素沈着抑制試験）
褐色モルモット（Ａ−１系）（雄、７週齢、１群６匹）の背部を剃毛し、デルマレイ社製ＵＶ照射装置を用いて、２ＭＥＤ相当（具体的な照射量０．６Ｊ／ｃｍ２）のＵＶＡ及びＵＶＢを照射した。ＵＶ照射直後より、２８日目まで背部皮膚に実施例６に記載の本発明のクリームＮｏ．１〜Ｎｏ．５及び比較品および対照品を１００μＬずつ１日２回塗布した。このとき、クリーム未塗布のものをコントロールとした。ＵＶ照射２９日目に背部皮膚を採取し、ドーパ陽性メラノサイト数を求め色素沈着の程度を比較した。
【００４６】
これらの試験結果を表３に示した。ＵＶ照射により対照品ではドーパ陽性メラノサイト数がＵＶ未照射群の約４倍に増加した。このとき、本発明品のクリームＮｏ．１〜Ｎｏ．５を塗布した群では、ＵＶ照射による色素沈着抑制作用が認められた。一方、比較品のクリームを塗布した群では、色素沈着の抑制作用は認められたが、本発明品のいずれも比較品より優れた色素沈着抑制効果を有していた。
また、本発明品のクリームはいずれも製剤への着色の影響を抑えることができた。
【００４７】
【表３】
2004315383.tif 000006
【００４８】
［実施例７：化粧水］
下記の成分（３）〜（５）及び（１０）〜（１２）を混合溶解した溶液と、下記の成分（１）、（２）、（６）〜（９）及び（１３）を混合溶解した溶液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
（処方）                                                    （％）
（１）グリセリン                                            ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール                            ６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン          １．２
モノラウリン酸エステル
（４）エチルアルコール                                      ８．０
（５）実施例３のナフトキノン誘導体（式（１）中のＸ；Ｃ３Ｈ６）０．００５
（６）アルニカ抽出物＊１                                    １．０
（７）Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム＊２        ０．５
（８）乳酸                                                  ０．０５
（９）乳酸ナトリウム                                        ０．１
（１０）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル            ３．０
（１１）防腐剤                                                適量
（１２）香料                                                  適量
（１３）精製水                                                残量
＊１  一丸ファルコス社製
＊２  シグマ社製
【００４９】
［実施例８：乳液］
下記の成分（１３）及び（１６）を加熱混合し、７０℃に保った混合物を、下記の成分（１）〜（９）、（１２）及び（１５）を加熱混合し、７０℃に保った混合物に加えて、均一に乳化した。これに、下記の成分（１４）を加え、十分に攪拌し、さらに下記の成分（１０）、（１１）及び（１７）を加え、均一に混合して乳液を得た。
（処方）                                                    （％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン          １．０
モノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット          ０．５
テトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート                            １．０
（４）ステアリン酸                                          ０．５
（５）ベヘニルアルコール                                    ０．５
（６）スクワラン                                            ８．０
（７）パルミチン酸レチノール＊１                            ０．００２
（８）グリチルリチン酸ジカリウム＊２                        ０．３
（９）実施例２のナフトキノン誘導体                          ０．０２
（式（１）中のＸがＣ２Ｈ２）
（１０）カンゾウ抽出物＊３                                  ０．１
（１１）ヒアルロン酸                                        ０．１
（１２）防腐剤                                              ０．１
（１３）カルボキシビニルポリマー                            ０．１
（１４）水酸化ナトリウム                                    ０．０５
（１５）エチルアルコール                                    ５．０
（１６）精製水                                              残量
（１７）香料                                                適量
＊１  日本ロシュ社製
＊２  シグマ社製
＊３  丸善製薬社製
【００５０】
実施例７の化粧水及び実施例８の乳液についても、実施例６と同様の試験を行ったところ、同様に高い色素沈着抑制作用が認められ、経時着色もないものであった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明の新規ナフトキノン誘導体は、上記した様に、皮膚におけるメラニンの生成および色素沈着に対して顕著な抑制作用を有し、化粧料、医薬（医薬品及び医薬部外品を含む）等の皮膚外用剤に配合した場合に高い美白効果を有し、かつ製剤への着色を抑えることができる皮膚外用剤成分として有用なものである。