(57)【要約】【課題】より危険性が少なく、プロスタグランジン類を含む脂肪乳剤の安定な医薬組成物の開発が必要とされており、本発明は、このような課題を満足させるものである。【解決手段】液面が実質的に酸素に非接触の、脂肪乳剤またはプロスタグランジン類の液状製剤のプレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液面が実質的に酸素に非接触の、脂肪乳剤のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項２】
非通気性の袋体で包装し、酸素吸収剤を同封したことを特徴とする請求項第１項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項３】
脂肪乳剤が医薬有効成分を含有するものであることを特徴とする請求項第１項または第２項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項４】
医薬有効成分がプロスタグランジン類または非ステロイド性抗炎症剤である請求項第３項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項５】
液面が実質的に酸素に非接触の、プロスタグランジン類の液状製剤のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項６】
非通気性の袋体で包装し、酸素吸収剤を同封したことを特徴とする請求項第５項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項７】
プレフィルドシリンジ容器内を、脱気もしくは不活性ガスで置換することを特徴とする請求項第１項ないし第６項記載のプレフィルドシリンジ製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脂肪乳剤もしくはプロスタグランジン類の溶液製剤をシリンジバレルに充填することを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤に関し、更に詳細には、液状製剤を実質的に酸素に接触させない状態でシリンジバレルに充填したプレフィルドシリンジ製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に医薬用油脂と水を含む脂肪乳剤を調製するためには、乳化剤として天然から得られるリン脂質が使用されるが、このリン脂質中にはホスファチジルエタノールアミン（以下、「ＰＥ」という）が２０質量％程度含まれており、これが発熱、嘔吐及び悪寒のような悪影響等を及ぼす物質（以下、「発熱性物質」という）として作用するという問題があった。そのため、医薬用のリン脂質としては、ＰＥを問題とならない程度まで除去した物を使用することが常識とされていた
。
【０００３】
このような技術背景において、最近、ＰＥを除去した天然リン脂質を乳化剤とするプロスタグランジン類の脂肪乳剤が出願され、特許されている（特許第２１２７１６３号）。
【０００４】
この特許は、リン脂質中から発熱性物質等としてのＰＥではなく、ＰＥがプロスタグランジン類の不安定化成分として働くことに着目し、このＰＥを除去する点に特許性が認められたものである。しかし、実際には、ＰＥはリン脂質中で乳化安定成分としても働くため、これを単純に除去したリン脂質を用いた場合は、脂肪乳剤の経時的な乳化安定性が極端に悪くなって、保存中の粒子径を増大することが認められており（特開平４−３３８３３５号）、技術的に上記特許明細書の開示とおり問題が解決されたかは定かではない。
【０００５】
更に、上記特許では、油脂として大豆油を用いた例のみで試験されているに過ぎず、他の天然油脂においても、前記特許で想定するようなリン脂質中のＰＥによる安定性の低下が起こるかどうか、また、仮に安定性の低下が生じたとしても、リン脂質中からＰＥをのぞいたものを用いた場合にその安定性の低下を抑制できるかについては全く不明であった。
【０００６】
また、プロスタグランジン類は不安定であることからクエン酸を添加して凍結乾燥する方法（特公昭５４−４３５７０号）、シクロデキストリン、クエン酸、少糖類を添加して凍結乾燥する方法（特公昭６０−５４９３３号）などにより安定化を図っている。しかし、液状の組成物ではないために、注射製剤の場合には用時溶解する必要があり、また、局所投与製剤の剤形とすることが困難であった。
【０００７】
一方、脂肪乳剤は、過酸化物価が上昇することを防いだり、安定性が悪いという欠点を防ぐため通常アンプル、バイアル等の密封容器に封入される。しかし、アンプルに充填した場合、アンプルキャップの熔閉のため高温で処理する必要があった。このアンプル熔閉時には、アンプル注入部を高温にし、ガラスを溶融する必要があり、脂肪乳剤中の脂肪成分の劣化、熔閉かすの製剤中への残存などが問題となっていた。また、バイアルに充填した場合、ゴム栓のコアリング等異物の混入等が問題となっていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
前記のように特許第２１２７１６３号により一応安定性を高めたプロスタグランジン類の製剤もしくは脂肪乳剤が得られた如くであるが、この特許による脂肪乳剤には、保存中の粒子形の増大が指摘されており、最悪の場合には末梢血管閉鎖の可能性もあるとされている。また、上記特許によってもアンプル熔閉時の脂肪成分の劣化や、熔閉かす混入の問題もいまだ解決されていない。
【０００９】
従って、より危険性が少なく、プロスタグランジン類を含む脂肪乳剤の安定な医薬組成物の開発が必要とされており、本発明は、このような課題を満足させるものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記した状況を踏まえた上でプロスタグランジン類を含む製剤や、脂肪乳剤の製造法について種々検討していたところ、脂肪乳剤を実質的に酸素に接触させない状態で予めシリンジに封入することにより、アンプル熔閉等による高温負荷を避けることができ、安定な製剤を得られることを見出し本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、液面が実質的に酸素に非接触の、脂肪乳剤もしくはプロスタグランジン類の液状製剤のプレフィルドシリンジ製剤を提供するものである。
【００１２】
また本発明は、プレフィルドシリンジ容器内を脱気し、脂肪乳剤もしくはプロスタグランジン類の液状製剤を充填することを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤の製造方法を提供するものである。
【００１３】
更に本発明は、プレフィルドシリンジ容器内を不活性ガスで置換し、脂肪乳剤もしくはプロスタグランジン類の液状製剤を充填することを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤の製造方法を提供するものである。
【００１４】
更にまた本発明は、非通気性の袋体で包装し、酸素吸収剤を同封することを特徴とする脂肪乳剤もしくはプロスタグランジン類の液状製剤のプレフィルドシリンジ製剤を提供するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、実質的に酸素に接触しない条件下で、脂肪乳剤をシリンジバレルに充填することにより得られるものである。
【００１６】
このプレフィルドシリンジ製剤に充填される脂肪乳剤は、医薬有効成分を含んでもよい油脂成分と水とを乳化作用を有するリン脂質により乳化したものである。本発明で使用される脂肪乳剤に含有される油性医薬有効成分には、特に限定はないが、抗炎症剤、プロスタグランジン類等が好ましく利用される。
【００１７】
医薬有効成分のうち、抗炎症剤としては、パルミチン酸デキサメサゾン等のステロイド剤、フルルビプロフェンアキセチル等の非ステロイド剤があげられる。また、プロスタグランジン類としては、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＡ２（ＰＧＡ２）、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＦ１α（ＰＧＦ１α）、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）及びこれらの誘導体があげられる。
【００１８】
一方、脂肪乳剤に使用する油脂成分としては、植物油脂、動物油脂、鉱物油脂等の油脂基剤であれば、特に限定の必要はないが、植物性油脂が好ましい。植物性油脂の例としては、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、紅花油、菜種油、ユーカリ油等があげられ、また、動物油の例としては、肝油、アザラシ油、イワシ油、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸等が、鉱物油の例としては、流動パラフィン等が挙げられる。とくに、オリブ油、大豆油、ゴマ油が好ましい。
【００１９】
更に、本発明で用いられるリン脂質としては、天然由来のリン脂質をそのままあるいは更に精製したものを用いることができる。具体的には、卵黄レシチン、大豆レシチン等を用いることができる。
【００２０】
なお、天然由来のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルセエリン、スフィンゴエミリン等を含有するものである。
【００２１】
本発明の脂肪乳剤には、上記各成分と水のほか、脂肪酸を配合することができる。この脂肪酸は乳化補助剤としての働きをするもので、本発明の脂肪乳剤に優れた乳化安定性を与えるものである。この脂肪酸としては、天然、合成のいずれでもよく、飽和酸、不飽和酸のいずれでもよいが、不飽和中鎖脂肪酸が好ましく、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸等が上げられる。オレイン酸を脂肪酸として使用する場合は、その純度が９９％以上であることが好ましい。
【００２２】
本発明の脂肪乳剤は、使用する医薬有効成分によって異なるが、５〜５０質量％、好ましくは１０〜２０質量％の油脂、０．０５〜１０質量％、好ましくは０．５〜５質量％のリン脂質、０〜１質量％、好ましくは０．２〜０．５質量％の脂肪酸と残部の水を用い、常法により乳化することによって製造することができる。
【００２３】
本発明の脂肪乳剤は、直接静脈内投与するものであるため、乳化は得られる脂肪粒の最大粒子径が１μｍ以上とならないように行うことが好ましく、最大粒子径が０．７μｍを超えないように行うことがより好ましい。最大粒径が、例えば１μｍである場合は、末梢血管閉鎖等の問題が生じる恐れがある。
【００２４】
上記の好ましい粒径の脂肪乳剤を得るための特に好ましい調製方法としては、マントンゴーリン法や、超高圧ジェット流反転乳化法（ＢＥＥ）が挙げられる。このうち、マントンゴーリン法は素乳化液に高圧（３００から１０００ｋｇ／ｃｍ２）をかけ、非常に狭い隙間から壁に衝突させて、常圧の中に噴出させることにより分散媒等を切断させ微細なエマルジョンを形成させる方法であるが、脂肪球の最大粒子径を１μｍ未満とするためには、１０〜２０パスする必要があり、この過程で乳化液の温度が上昇することがある方法である。
【００２５】
一方、高速ジェット流反転乳化法（ＢＥＥ）は、素乳化液に超高圧（５００から３１００ｋｇ／ｃｍ２）をかけ、ノズルから噴出する液を反転して帰ってくる液と衝突させることにより、エマルジョンを形成する方法であり、脂肪球の最大粒子径を１μｍ未満とするためには１〜２パスしか要さず、この過程での乳化液の温度上昇がほとんどない方法である。
【００２６】
また、脂肪球は、一般に粒子形分布をもっており、同じ平均粒子径で示されたとしても、粒形のばらつきが少なく、粒子形分布の狭いものがより好ましい。この点、マントンゴーリン法では段階的に粒子系を小さくしていくため、大きな形の粒子が混在するが、ＢＥＥでは、このようなことがなく、粒子系の分布範囲の狭い脂肪球を得ることができる。
【００２７】
本発明のプロスタグランジン液状製剤は、通常医薬製剤に使用可能な添加剤を、特に限定なく使用することができる。具体的には、溶媒、塩酸もしくは水酸化ナトリウムのような各種ｐＨ調整剤、多価アルコールのような等張化剤等を添加することもできる。
【００２８】
このようにして得られた脂肪乳剤は、シリンジバレルに無菌的に充填される。このとき、使用されるシリンジバレルの材質はガラス、プラスチックのいずれでもよいが、プラスチックがより好ましい。本発明のプレフィルシリンジ製剤は、アンプル熔閉のような工程を経ることがなく、極端な高温に曝されることなく製剤化可能である。この場合、高温とは２００度以上の高温をいう。
【００２９】
また、シリンジバレルの充填に当たっては、実質的に酸素と接触しない条件を採用することが必要である。実質的に酸素と接触しない条件は、例えば、次の方法のいずれかにより達成することができる。
【００３０】
▲１▼プレフィルドシリンジ容器中を脱気する。
この脱気は、出来上がったプレフィルドシリンジ内の通常空気の間隙が０．００５〜０．９ｍＬ、好ましくは０．０１〜０．３ｍＬ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍＬとなるように行う。
▲２▼プレフィルドシリンジ容器内を不活性ガスで置換する。
▲３▼プレフィルドシリンジ容器内に脱酸素剤を設置する。
【００３１】
上記のうち▲１▼の方法は、全体を減圧した環境下（例えば、２から５ｐａ程度）で脂肪乳剤の充填作業を行ない、その後プレフィルドシリンジを密封することにより行うことができる。また、ガスケット等の栓体を打栓する際、打栓と同時に脱気することにより行うことができる。
【００３２】
また、▲２▼の方法は、プレフィルドシリンジ容器内の空気を、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスで置換した後、脂肪乳剤の充填作業を行い、プレフィルドシリンジを密封することにより行われる。
【００３３】
更に▲３▼の方法は、プレフィルドシリンジ容器の全体ないしはその一部を脱酸素剤を含む材質で調製し、この容器に脂肪乳剤を充填した後、プレフィルドシリンジを密封することにより行われる。
【００３４】
このようにして得られたプレフィルドシリンジ製剤は、適当な包装材により包装され商品とされるが、この包装材として非通気性の袋体で包装し、更に酸素吸収剤を同封することが好ましい。この非通気性袋体としては、アルミ箔等の金属箔あるいはこれとポリマーシートの積層シート等が使用される。
【００３５】
【本発明の効果】
かくして得られる本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、例えばプロスタグランジン類等の医薬有効成分を含む脂肪乳剤や液状製剤を安定に保持することができるものであり、薬剤の流通や保存によっても薬効の減弱が防止できるため、医療上有用なものである。
【００３６】
【実施例】
以下実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により何ら拘束されるものではない。
【００３７】
実  施  例  １
注射用水  ８５３．５ｇに濃グリセリン  ２２．１ｇを加え、攪拌混合した。これとは別に、精製オリブ油  １００ｇ、高度精製卵黄レシチン  １８ｇ、オレイン酸２．４ｇを、ホモミクサーで攪拌溶解し、これにプロスタグランジンＥ１  ５ｍｇを加え、更にホモミクサーで攪拌溶解した。これを先に調製した注射用水とグリセリン混液に加え、ホモミクサーで予備乳化した。その後高圧乳化機で乳化し、水酸化ナトリウムでｐＨ約５に調整し、プロスタグランジンＥ１の脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は、０．２μｍであった。
【００３８】
実  施  例  ２
実施例１で得られたプロスタグランジン脂肪乳剤をアンプル、ガラスシリンジ、プラスチックシリンジに充填した。具体的には、アンプル充填の場合は、２ｍｌ容のアンプル容器に脂肪乳剤を１ｍｌ入れ、注入口を加熱し、熔閉した。また、プレフィルドシリンジ充填の場合は、シリンジとして、２ｍｌ容のガラス製またはプラスチック（ポリオレフィン）製のシリンジを利用し、これを脱気した後、脂肪乳剤で完全に充填し、密封した。更に、プレフィルドシリンジ製剤については、表に示すような二次包装を行った。
【００３９】
これらを２３℃、１ヶ月間恒温室に静置した後、ＰＧＥ１の残量を定量した。この結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2004210688.tif 000002
【００４１】
この結果、本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、安定性に優れ、流通における問題発生、及び医療現場での使用性に優れたものであることが示された。
以    上