(57)【要約】【課題】保護化２’−デオキシヌクレオシドの保存安定性を改善し、工業的スケールで簡便な保管法を提供する。【解決手段】保護化２’−デオキシヌクレオシドを水蒸気に対するガスバリア性に優れた材質で梱包する事で保存安定性を飛躍的に向上させる。【効果】保護化２’−デオキシヌクレオシドの保存安定性が飛躍的に向上し、高価な冷却保管設備を用いなくても工業的スケールで簡便に保管する事が可能になった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
2004210663.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素原子、又はメトキシ基を示し、Ｂは一般式（２）［化２］
【化２】
2004210663.tif 000009
（式中Ｒ３は、アルキルアシル基、又は置換されてもよいベンゾイル基を表す）または一般式（３）［化３］
【化３】
2004210663.tif 000010
（式中Ｒ３は前記と同義）または一般式（４）［化４］
【化４】
2004210663.tif 000011
（式中Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から５の置換されても良いアルキル基を示し、Ｒ５は水酸基、または一般式（５）［化５］
【化５】
2004210663.tif 000012
（式中Ｒ３は前記と同義）で示される置換アミノ基を示す）を示す〕で表される保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管する際、水蒸気に対するガスバリア性（水蒸気透過度）が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器に包装する事を特徴とする、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法。
【請求項２】
水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、請求項１に記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法。
【請求項３】
請求項１記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドと水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いた容器よりなる組成物。
【請求項４】
水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いた容器に請求項１記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管して輸送する、保護化２’−デオキシヌクレオシドの輸送方法。
【請求項６】
水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、請求項５に記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドの輸送方法。
【請求項７】
一般式（１）で示される保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管する際、容器中、または２重以上の容器に入れている場合は、容器と容器の間に水分を吸収する吸湿剤を入れて保管する事を特徴とする、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は保護化２’−デオキシヌクレオシドに関する。さらに詳しくは、本発明は、保護化２’− デオキシヌクレオシドの保管方法・組成物・輸送方法に関する。
保護化２’−デオキシヌクレオシド類は、近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ゲノム創薬の進展に伴い、アンチセンスＤＮＡ医薬などが急速に開発されている。それに伴い、その原料となるＤＮＡオリゴマー、さらにそのオリゴマーの原料となる保護化２’−デオキシヌクレオシド等の保護化デオキシヌクレオシド類の需要が増大している。
【０００３】
保護化２’−デオキシヌクレオシドは一般には次工程でアミダイトに誘導されるがその反応は無水反応が必要であり、水分の増加は次工程の収率、品質に多大な悪影響を与えてしまう。アンチセンスＤＮＡは、一方で医薬品の用途には、含まれている不純物による副生成物の生成を極力抑制するため、非常に高純度の中間体製品を使用する必要がある。特に医薬品用途では０．１％の不純物も問題となるほど厳しい規格を要求される。その為、製造した中間体製品の保管に際しては分解しないような条件で保管する必要がある。
その為、従来メーカーなど当業者は非常に低温での保管を行っており、保管設備などに多額の投資が必要であった。
【０００４】
保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管に関しては低温で保管する以外に特に留意することは行われていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題とすべきところは、容易且つ安定的に保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは保護化２’−デオキシヌクレオシドの分解と保管方法との検討をする中で、保護化２’−デオキシヌクレオシドは非常に吸湿性が高く、保管中に防湿対策を施さなかった場合、容易に大気中の水分を吸湿してしまうこと、また吸湿することが保護化２’−デオキシヌクレオシドの安定性を低下を招く事を突き止めた。そしてこの知見から、保護化２’−デオキシヌクレオシドを包装するに際しては、実質的に水分を透過しない材質を用いて包装するか、または保管用の容器内に水分を除去可能な吸湿剤を添加して用いる事で、保護化２’−デオキシヌクレオシド の吸湿を防止し、故にが飛躍的に保管中の安定化が図られる事を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下のとおりである。
［１］  一般式（１）［化６］
【０００７】
【化６】
2004210663.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素原子、又はメトキシ基を示し、Ｂは一般式（２）［化７］
【０００９】
【化７】
2004210663.tif 000003
【００１０】
（式中Ｒ３は、アルキルアシル基、又は置換されてもよいベンゾイル基を表す）または一般式（３）［化８］
【００１１】
【化８】
2004210663.tif 000004
【００１２】
（式中Ｒ３は前記と同義）または一般式（４）［化９］
【００１３】
【化９】
2004210663.tif 000005
【００１４】
（式中Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から５の置換されても良いアルキル基を示し、Ｒ５は水酸基、または一般式（５）［化１０］
【００１５】
【化１０】
2004210663.tif 000006
【００１６】
（式中Ｒ３は前記と同義）で示される置換アミノ基を示す）を示す〕で表される保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管する際、水蒸気に対するガスバリア性（水蒸気透過度）が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器に包装する事を特徴とする、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法であり、
［２］  水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、上記［１］に記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法であり、
［３］  上記［１］記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドと水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いた容器よりなる組成物であり、
［４］  水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、上記［３］に記載の組成物であり、
［５］  ガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いた容器に上記［１］記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管して輸送する、保護化２’−デオキシヌクレオシドの輸送方法であり、
［６］  水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である材質を用いている容器が、アルミを含有する材質でコーティングされている容器である事を特徴とする、上記［５］に記載の保護化２’−デオキシヌクレオシドの輸送方法であり、
［７］  一般式（１）で示される保護化２’−デオキシヌクレオシドを保管する際、容器中、または２重以上の容器に入れている場合は、容器と容器の間に水分を吸収する吸湿剤を入れて保管する事を特徴とする、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保管方法。
【００１７】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（２）、（３）、（５）中のＲ３で示されるアルキルアシル基とは、直鎖状でも分岐していてもよく、環を形成していてもよく、さらに別の官能基がついていてもよい。例えばアセチル基、クロロアセチル基、メトキシアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、（イソプロピルフェノキシ）アセチル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００１８】
式（２）、（３）、（５）中のＲ３で示される置換されても良いベンゾイル基とは、無置換でも置換されていてもよく、また、フェニル基のいずれの位置に置換基があってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。置換基としてはたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、フェニル基、ピリジニル基等が挙げられる。
【００１９】
具体的には、ベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、２−アミノベンゾイル基、３−アミノベンゾイル基、４−アミノベンゾイル基、２−メチルアミノベンゾイル基、３−メチルアミノベンゾイル基、４−メチルアミノベンゾイル基、２−ジメチルアミノベンゾイル基、３−ジメチルアミノベンゾイル基、４−ジメチルアミノベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、４−アセチルベンゾイル基等が挙げられ、好適にはベンゾイル基、メチルベンゾイル基である。
【００２０】
式（４）中のＲ４で示されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
【００２１】
式（４）中のＲ４で示される炭素数１から５の置換されても良いアルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−クロロエチル基などが挙げられる。
【００２２】
一般式（１）で示される保護化デオキシヌクレオシドを具体的に例示すると、例えば、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ２−イソブチリル−２’−デオキシグアノシン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ２−アセチル−２’−デオキシグアノシン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ２−ベンゾイル−２’−デオキシグアノシン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ６−アセチル−２’−デオキシアデノシン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ４−アセチル−２’−デオキシシチジン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−チミジン等の保護化デオキシヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
原料となる保護化２’−デオキシヌクレオシドは、試薬メーカー（Ｒ．Ｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌなど）から購入するか、またはジャーナル．オブ．ザ．アメリカン．ケミカル．ソサイエティー、８５巻、３８２１頁（１９６３年）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，３８２１，（１９６３））やシンセシス，９６５頁（１９８４）（ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，９６５，（１９８４））記載の方法を用いて製造する事が出来る。
【００２４】
例えば、ヌクレオシド類のアミノ基を塩基存在化、酸無水物または酸クロライドでアシル化し、必要に応じて過剰のアシル基をアルカリを用いて選択的に脱保護し、Ｎ−アシルヌクレオシドを製造する。但し、チミジン誘導体の場合はアミノ基を持たない為、アシル化工程は不用である。次いで、５位の水酸基を塩基存在化、トリチルクロライド誘導体でトリチル化して、保護化２’−デオキシヌクレオシドを製造する。
【００２５】
アシル化工程で用いられる酸無水物または酸クロライドはアミノ基に導入するアシル基に対応して決めれば良く、例えば、ベンゾイル基の場合は安息香酸無水物または安息香酸クロライドのいずれかを用いれば良い。
酸無水物または酸クロライドの使用量は１当量から１０当量、好ましくは１当量から７当量である。
【００２６】
アシル化工程で用いられる溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メチレンクロライド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフランなどを用いれば良く、単一または複数混合して用いる事も可能である。
使用する溶媒量は特に限定は無いが、通常、原料であるヌクレオシドに対し、３〜４０重量倍用いれば良い。
【００２７】
アシル化工程で用いられる塩基は、副生する酸をトラップできれば特に限定は無いが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンなどの３級アミンである。
塩基の使用量は特に限定は無いが、通常、酸無水物または酸クロライドに対し１当量以上である。
【００２８】
アシル化工程の反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点までであり、反応時間は、通常、１から２４時間である。
【００２９】
過剰にアシル化された場合は、アルカリを用いて不要なアシル基を選択的に脱保護することも可能である。
脱保護に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどを用いれば良い。
脱保護に用いられるアルカリの使用量は、酸無水物または酸クロライドの使用量に対し、１．１〜５倍モル用いれば良い。
脱保護の反応温度は、通常、−２０から室温までであり、反応時間は、通常、１から２４時間である。
【００３０】
トリチル化工程で用いられるトリチルクロライド誘導体は所望する構造に合わせて用いれば良く、例えば、４，４’−ジメトキシトリチル基を導入したい場合は、対応する４，４’−ジメトキシトリチルクロライドを用いれば良い。
トリチル化工程で用いられるトリチルクロライド誘導体の使用量は上記記載の様にアミノ基をアシル化したヌクレオシド誘導体に対し、１から１．５当量用いれば良い。
【００３１】
トリチル化反応の反応温度は、通常、０℃から室温であり、反応時間は１時間から２４時間である。
【００３２】
トリチル化反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定は無いが、ピリジン、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンなどの溶媒を用いれば良く、単一または複数混合して用いる事も可能である。
【００３３】
トリチル化工程で用いられる塩基は、副生する酸をトラップできれば特に限定は無いが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンなどの３級アミンである。
トリチル化工程で用いられる塩基の使用量は、トリチルクロライド誘導体に対し、１当量以上用いれば良い。
【００３４】
以上の様な方法で製造した保護化２’−デオキシヌクレオシドは抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどの吸着操作、再結晶化などを用いて精製し、目的の保護化２’−デオキシヌクレオシドを得る事ができる。
【００３５】
本発明に用いられる保護化２’−デオキシヌクレオシドは、次工程のアミダイト製造に支障が無ければ特に限定はないが、通常、純度９５％以上、形状は粉末、顆粒、粒状等の固体状であり、水分含量は２％以下である。
【００３６】
保護化２’−デオキシヌクレオシドの粉末をパッケージングする際に用いられる水蒸気に対するガスバリア性（水蒸気透過度）が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である容器の材質とは、本条件を満たすものであれば特に限定は無いが、例えば、アルミ蒸着ポリエステルなどのアルミ蒸着フィルム、無延伸ポリプロピレン、二軸延伸ポリプロピレンなどのポリプロピレン、塩化ビニリデンでコートされたポリエステル、塩化ビニリデン、アルミ箔等の金属、高密度ポリエチレンなどが挙げら、好適にはアルミ箔やアルミ蒸着ポリエステルなどのアルミ蒸着フィルムである。
【００３７】
本発明に使用される容器とは、保護化２’−デオキシヌクレオシドを梱包できるものであれば特に限定は無いが、通常、形状は瓶、箱、缶、袋等であり、密閉または密封できるものが望ましい。容器の形状が瓶の場合の蓋の材質は容器と同様でよく、箱袋状である場合には密閉のためにシール剤、粘着テープ等の梱包用の素材を使用する事も可能である。
【００３８】
また、上記の材質は単独でも幾つかの材質の層で構成されていてもよく、二重以上の容器で包装する事も可能である。
二重以上の容器で包装する場合は、少なくとも一つの容器が水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である容器を用いれば良い。
【００３９】
容器に保護化２’−デオキシヌクレオシドを入れた後口を密封する必要がある場合は、その場合、密閉部の気密度は容器の水蒸気に対するガスバリア性能を下回らないものであることが望ましい。
【００４０】
水蒸気に対するガスバリア性の高い包装を用いる代わりに、吸湿剤を使うことで、同様の効果を得ることも可能である。その際の保護化２’−デオキシヌクレオシドを入れる事が出来る容器の材質は、製品を入れる事が出来れば特に限定は無いが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、塩化ビニリデン、ポリカーボネート、アルミ蒸着フィルムなどが挙げられる。
【００４１】
尚、水蒸気に対するガスバリア性が１０ｇ／ｍ2／ｄａｙ／ａｔｍ以下（４０℃／湿度９０％条件）である容器を用いて包装する際も、更に効果を高める目的で吸湿剤、吸水剤又は乾燥剤を併用する事も可能である。
【００４２】
吸湿剤としては、空気中の水分を低下することの出来るものであれば特に限定は無いが、例えば、シリカゲル、五酸化二リン、モレキュラーシーブ、ゼオライト、塩化カルシウム、酸化カルシウム等が挙げられる。
【００４３】
吸湿剤の入れ方は、特に限定は無いが、２重以上の容器で包装する際は、粉末に触れない様に容器と容器の間に入れて使用するのが好ましい。
【００４４】
かくして調製された保護化２’−デオキシヌクレオシド包装物（組成物）は好ましくは遮光し、４０℃以下、好ましくは室温以下、更に好ましくは０℃以下の温度で保管する。
【００４５】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４６】
尚、実施例、比較例中の純度は以下のＨＰＬＣにより得られた面積百分率である。
2004210663.tif 000007
【００４７】
〔Ａ液〕
水（２０００ｍｌ）に（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４（１．１５ｇ）、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（０．７９ｇ）を溶解後、脱気する。
〔Ｂ液〕
アセトニトリル（１２００ｍｌ）にＡ液（４００ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
【００４８】
実施例１
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン（以下ＰｄＡと略す）の保存安定性
純度９９．７％、水分０．９％のＰｄＡ（２０ｇ）をアルミ蒸着ポリエチレン袋に入れ密封した。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、アルミ蒸着ポリエチレン袋で梱包したサンプルはまったく分解せず９９．７％であった。また、ＰｄＡの水分値も０．９％と変化はなかった。
【００４９】
実施例２
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ２−イソブチリル−２’−デオシキグアノシン （以下ＰｄＧと略す）の保存安定性
純度９９．８％、水分０．８％のＰｄＧ（２０ｇ）をアルミ蒸着ポリエチレン袋に入れ密封した。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、アルミ蒸着ポリエチレン袋で梱包したサンプルはまったく分解せず９９．８％であった。また、ＰｄＧの水分値も０．８％と変化はなかった。
【００５０】
実施例３
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオシキシチジン （以下ＰｄＣと略す）の保存安定性
純度９９．３％、水分１．２％のＰｄＣ（２０ｇ）をアルミ蒸着ポリエチレン袋に入れ密封した。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、アルミ蒸着ポリエチレン袋で梱包したサンプルはまったく分解せず９９．３％であった。また、ＰｄＣの水分値も１．２％と変化はなかった。
【００５１】
実施例４
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン（以下ＰｄＡと略す）の保存安定性
純度９９．７％、水分０．９％のＰｄＡ（２０ｇ）をポリエチレン袋に入れ袋の口を縛り、更にその袋をポリエチレン袋に、シリカゲル乾燥剤と共に入れ、同様に口を縛った。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、サンプルは殆ど分解せず９９．６％であった。また、ＰｄＡの水分値も１．１％と変化は殆ど無かった。
【００５２】
比較例１
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオシキアデノシン（以下ＰｄＡと略す）の保存安定性
実施例１と同様に、純度９９．７％、水分０．９％のＰｄＡ（２０ｇ）をポリエチレン袋に入れ袋の口を縛り、更にその袋をポリエチレン袋に入れて同様に口を縛った。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、ポリエチレン袋で二重に梱包したサンプルの純度は９９．４％に低下していた。また、水分値も１．８％に増加していた。
【００５３】
比較例２
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ２−イソブチリル−２’−デオシキグアノシン （以下ＰｄＧと略す）の保存安定性
純度９９．８％、水分０．８％のＰｄＧ（２０ｇ）をポリエチレン袋に入れ袋の口を縛り、更にその袋をポリエチレン袋に入れて同様に口を縛った。このサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、ポリエチレン袋で二重に梱包したサンプルの純度は９９．２％に低下していた。また、ＰｄＧの水分値も２．９％に増加していた。
【００５４】
比較例３
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオシキシチジン （以下ＰｄＣと略す）の保存安定性
純度９９．３％、水分１．２％のＰｄＣ（２０ｇ）をポリエチレン袋に入れ袋の口を縛り、更にその袋をポリエチレン袋に入れて同様に口を縛った。この二つのサンプルを入れた袋を４０℃／７５％ＲＨ条件で１ヶ月保管した後、ＨＰＬＣで純度を測定した。その結果、ポリエチレン袋で二重に梱包したサンプルの純度は９９．２％に低下していた。また、ＰｄＣの水分値も３．２％と増加していた。
【００５５】
【発明の効果】
本発明により、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保存安定性が飛躍的に向上し、高価な冷却保管設備を用いなくても工業的なスケールで簡便に保管する事が可能となった。
本発明により、水蒸気に対するガスバリア性に優れた包装材料で梱包するか、または系中の水分を除去できる乾燥剤を用いる事で、保護化２’−デオキシヌクレオシドの保存安定性を向上し、工業的により簡便に長期保管する事が可能になった。