(57)【要約】【課題】安全性および安定性に優れ、使用者に不快感を生じさせない眼科用製剤等を提供すること。【解決手段】リン酸系の等張緩衝剤、ポリソルベート８０：１５ｍｇ、チアミンラウリル硫酸塩；６５ｍｇ、硫酸プロタミン：６５ｍｇ、エデト酸ナトリウム：１０ｍｇを約半量の精製水に溶解し、更に、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを添加した。そして、ｐＨを６．７に調製してから１００ｍｌにメスアップし、ろ過した。また、リン酸系の等張緩衝剤、ポリソルベート８０：１５ｍｇ、チアミンラウリル硫酸塩；６５ｍｇ、エデト酸ナトリウム：１０ｍｇを約半量の精製水に溶解し、更に、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇと、塩化ベンザルコニウム１．６ｍｇとを添加した。そして、ｐＨを６．７に調製してから１００ｍｌにメスアップし、ろ過した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チアミンラウリル硫酸塩と、硫酸プロタミンとを含有することを特徴とする眼科用製剤。
【請求項２】
チアミンラウリル硫酸塩と、前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤とを含有することを特徴とする眼科用製剤。
【請求項３】
前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ポリオキシ安息香酸メチル、ポリオキシ安息香酸エチル、ポリオキシ安息香酸ブチル、ポリオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の眼科用製剤。
【請求項４】
ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用製剤。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることを特徴とする請求項４記載の眼科用製剤。
【請求項６】
ｐＨが５．０〜８．０の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の眼科用製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする点眼液。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする人工涙液。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とするコンタクトレンズケアー用品。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする洗眼液。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする眼軟膏。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、眼科用製剤については、「第１４改正日本薬局方製造総則２０点眼剤（７）」の「本剤または本剤に添付する溶剤は、別に規定するもののほか、無菌試験法に適合する。」との規定に応じて、製造時にメンブランフィルターを用いて除菌を行うとともに、開封以降の微生物汚染を防ぐ目的で防腐剤の添加が行われてきた。
【０００３】
添加する防腐剤としては、一般使用濃度における防腐力試験で抗微生物力が強い、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル類等が用いられてきた。
一方、１回の使用分だけの眼科用製剤を個別に密封し、防腐剤を添加しない、いわゆる「一回使い捨てのシングルユース品」や、ろ過フィルターを備えた容器に眼科用製剤を収容し、防腐剤の添加をしない製品（特許文献１参照）が提案されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−８００５５号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、防腐剤を添加する点眼剤では、一般に、十分な抗微生物力を奏するだけの濃度で防腐剤を配合すると、角結膜上皮細胞毒性が高くなり、使用者に「しみる」感覚を生じさせ、差し心地が悪くなってしまうという問題があった。
【０００６】
例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼントニウム、ビグナイト系のグルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤は、第４級アンモニウム類の陽イオン界面活性剤であり、細胞膜の損傷、酵素阻害により防腐作用を奏すると考えられるが、これらの防腐剤は、０．００４％濃度で角膜表面において涙液を構成する脂質層の破壊をもたらすとの報告がある。
【０００７】
従って、これらの防腐剤を含む眼科用製剤を、ドライアイに対する人工涙液、ハードコンタクト装用による損傷を受けた眼への点眼局所治療、通年性のアレルギー障害である春期カタルやアトピー性結膜炎の治療、および緑内障や白内障に対する治療の様に、長期間にわたって投薬した場合には、角膜上皮障害を招く恐れがある。
【０００８】
また、一回使い捨てのシングルユース品では、１回の使用分ごとに個別に密封する必要があるため、製造コストが高くなってしまうという問題があった。
また、ろ過フィルターを備えた容器に眼科用製剤を収容し、防腐剤の添加を無くしたものでは、製造時の外気の侵入があれば、菌が繁殖してしまうこと、ろ過フィルターを備えることにより、容器の製造コストが高くなってしまうこと等の問題があった。
【０００９】
本発明は以上の点に鑑みなされたものであり、角結膜上皮障害を生じさせることなく安全性に優れ、抗菌性を有することにより安定性に優れ、使用者に不快感を生じさせない眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段及び発明の効果】
（１）請求項１の発明は、
チアミンラウリル硫酸塩と、硫酸プロタミンとを含有することを特徴とする眼科用製剤を要旨とする。
【００１１】
本発明の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいることにより、細菌や真菌に対する抗菌力が高い。そのため、長期間にわたって安定に保存することができる。
また、本発明の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロビルエステルとの併用、ソルビン酸およびその塩等）は配合しないものとすることができる。
【００１２】
また、従来使用されてきた他の防腐剤を配合するとしても、それらの濃度は低濃度で十分な抗菌性を奏することができる。
従って、本発明の眼科用製剤は、これら従来の防腐剤を高濃度で配合していた眼科用製剤とは異なり、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全であり、また、使用者に、「しみる」との不快感を生じさせることがない。
【００１３】
・前記チアミンラウリル硫酸塩の配合濃度は、０．０６５〜０．２％の範囲が好ましい。０．０６５以上であることにより、真菌及びかび酵母への抗菌力が増大するという点で優れており、０．２％以下であることにより、多少存在する界面活性作用による防腐剤の不活性化の減少の点で優れている。
【００１４】
・前記硫酸プロタミンの配合濃度は、０．０６５〜０．２％の範囲が好ましい。０．０６５％以上であることにより、好気性細菌に対する抗菌性がより向上し、０．２％以下であることにより、淡い白色光の着色が減少するという点で優れている。
（２）請求項２の発明は、
チアミンラウリル硫酸塩と、前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤とを含有することを特徴とする眼科用製剤を要旨とする。
【００１５】
本発明は、チアミンラウリル硫酸塩と、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤とを含有することにより、様々な菌種に対して高い抗菌性を奏することができる。
また、本発明は、チアミンラウリル硫酸塩を含有することにより、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の濃度は低くても、十分な抗菌性を奏することができる。
【００１６】
そのため、本発明は、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の濃度を低くすることにより、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全面で優れているという効果と、使用者に「しみる」との不快感を生じさせることがないという効果を奏することができる。
（３）請求項３の発明は、
前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ポリオキシ安息香酸メチル、ポリオキシ安息香酸エチル、ポリオキシ安息香酸ブチル、ポリオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００１７】
本発明では、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が上記のものであることにより、抗菌性が一層高いという効果を奏する。
・前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の配合濃度は、例えば、それぞれ以下のようにすることにより、十分な効果を奏することができる。
【００１８】
塩化ベンザルコニウム：０．００１６〜０．００２０％
クロロブタノール：０．１〜０．２％
グルコン酸クロルヘキシジン：０．００３２〜０．００６４％
パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸メチルプロピルとの併用
：０．０２％（前者が０．０１３％、後者が０．０７％）
ソルビン酸：０．０１〜０．０５％
尚、上記の各チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の一般使用濃度より５０％低い濃度であっても、一般的に角膜への障害等が生じることがない。
（４）請求項４の発明は、
ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００１９】
本発明の眼科用製剤は、安定剤として、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含んでいるので、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがない。
・前記ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤の配合濃度は、０．０１０（０．０１５）〜０．０２５％の範囲が好ましい。０．０１０（０．０１５）以上であることにより結晶様物質の出現防止効果の点で優れており、０．０２５％以下であることにより、非イオン界面活性剤による微生物不活化の抑制の点で優れている。
（５）請求項５の発明は、
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることを特徴とする請求項４記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００２０】
本発明では、非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることにより、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがないという効果が一層著しい。
（６）請求項６の発明は、
ｐＨが５．０〜８．０の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００２１】
本発明は、ｐＨが上記範囲にあることにより、健康な人の涙液のｐＨに近く、涙液の緩衝能を乱すことがない。また、ｐＨがこの範囲であることにより、使用時に「しみる」という不快感を生じることがない。
（７）請求項７の発明は、
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする点眼液を要旨とする。
【００２２】
本発明の点眼液は、請求項１〜６の発明と同様の効果を奏する。
点眼液としては、水溶性点眼液、懸濁性点眼液、用時溶解式点眼液等が挙げられる。
（８）請求項８の発明は、
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする人工涙液を要旨とする。
【００２３】
本発明の人工涙液は、請求項１〜６の発明と同様の効果を奏する。
（９）請求項９の発明は、
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とするコンタクトレンズケアー用品を要旨とする。
【００２４】
本発明のコンタクトレンズケアー用品は、請求項１〜６の発明と同様の効果を奏する。
・前記コンタクトレンズケアー用品としては、例えば、コンタクトレンズの保存液、洗滌液、装着液等が挙げられる。
（１０）請求項１０の発明は、
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする洗眼液を要旨とする。
【００２５】
本発明の洗眼液は、請求項１〜６の発明と同様の効果を奏する。
（１１）請求項１１の発明は、
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする眼軟膏を要旨とする。
【００２６】
本発明の眼軟膏は、請求項１〜６の発明と同様の効果を奏する。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、眼軟膏の形態の例（実施例）を説明する。
（実施例１）
次のようにして、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（角結膜上皮障害治療用点眼剤、眼科用製剤）を調製した。
【００２８】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例２）
次のようにして、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（角結膜上皮障害治療用点眼剤、眼科用製剤）を調製した。
【００２９】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
この水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量１００万）１００ｍｇを約３５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム１．６ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例３）
次のようにして、０．５％マレイン酸チモロール点眼液（抗緑内障剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３０】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、マレイン酸チモロール５００ｍｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例４）
次のようにして、０．５％マレイン酸チモロール点眼液（抗緑内障剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３１】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
ホウ酸：６５０ｍｇ
ホウ砂：２００ｍｇ
塩化ナトリウム：１８０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、マレイン酸チモロール５００ｍｇを約３５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム２．０ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例５）
次のようにして、２．０％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（抗アレルギー剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３２】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、クロモグリク酸ナトリウム２ｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．４に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例６）
次のようにして、２．０％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（抗アレルギー剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３３】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、クロモグリク酸ナトリウム２ｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム２．０ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例７）
次のようにして、０．１％フルオロメトロン点眼液（懸濁性コルチゾン点眼液、眼科用製剤）を調製した。
【００３４】
まず、下記の成分を約８５ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：７５０ｍｇ
ホウ砂：２６０ｍｇ
塩化ナトリウム：１００ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液のｐＨをｐＨ調整剤でｐＨを７．０に調製し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、最後に、フルオロメトロン１００ｍｇを無菌的に添加し、分散懸濁させた。
（実施例８）
次のようにして、０．１％フルオロメトロン点眼液（懸濁性コルチゾン点眼液、眼科用製剤）を調製した。
【００３５】
まず、下記の成分を約８５ｍｌの精製水に溶解した。
無水リン酸ニ水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、塩化ベンザルコニウム１．６ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製した。その後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、最後に、フルオロメトロン１００ｍｇを無菌的に添加し、分散懸濁させた。
（実施例９）
次のようにして、０．１％ジクロフェナクナトリウム点眼液（非ステロイド消炎剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３６】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
ホウ酸：７６０ｍｇ
ホウ砂：２３０ｍｇ
塩化ナトリウム：１００ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇを添加し、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１０）
次のようにして、０．１％ジクロフェナクナトリウム点眼液（非ステロイド消炎剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３７】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：３７０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇとクロロブタノール１００ｍｇとを添加し、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１１）
次のようにして、０．２５％酢酸プレドニゾロン眼軟膏（コルチゾン製剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３８】
まず、下記の成分を約４０ｍｌの精製水に溶解した。
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液を精製水で５０ｍｌにメスアップし、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してから、酢酸プレドニゾロン２５０ｍｇを無菌的に攪拌懸濁分散させた。更に、この水溶液と、別に加熱処理しておいたマクロゴール軟膏を約６０°Ｃで合わせ、全量を１００ｇとし、室温下で固まるまでかき混ぜた。
（実施例１２）
次のようにして、０．２５％酢酸プレドニゾロン眼軟膏（コルチゾン製剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３９】
まず、下記の成分を約４０ｍｌの精製水に溶解した。
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラペン）：１３ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラペン）：７ｍｇ
次に、この水溶液を精製水で５０ｍｌにメスアップし、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してから、酢酸プレドニゾロン２５０ｍｇを無菌的に攪拌懸濁分散させた。更に、この水溶液と、別に加熱処理しておいたマクロゴール軟膏を約６０°Ｃで合わせ、全量を１００ｇとし、室温下で固まるまでかき混ぜた。
（実施例１３）
次のようにして、人工涙液（塩化ナトリウムと塩化カリウムとを主体とするもの、眼科用製剤）を調製した。
【００４０】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
塩化ナトリウム：７７０ｍｇ
塩化カリウム：１２０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、ｐＨ調整剤でこの水溶液のｐＨを７．５に調製し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップした。最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１４）
次のようにして、人工涙液（塩化ナトリウムと塩化カリウムとを主体とするもの、眼科用製剤）を調製した。
【００４１】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
塩化ナトリウム：７７０ｍｇ
塩化カリウム：１２０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ソルビン酸１０ｍｇを加えてから、ｐＨ調整剤でｐＨを７．３に調製した。その後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１５）
次のようにして、洗眼薬（眼科用製剤）を調製した。
【００４２】
まず、下記の成分を約８０ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：８５０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、イプシロン−アミノカプロン酸２００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇを順次添加、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．２に調整し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１６）
次のようにして、洗眼薬（眼科用製剤）を調製した。
【００４３】
まず、下記の成分を約８０ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：８５０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、イプシロン−アミノカプロン酸２００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇを順次添加、溶解させ、更に、グルコン酸クロルヘキシジン３．２ｍｇを１０ｍｌの精製水に溶かしたものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．０に調整し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１７）
次のようにして、コンタクトレンズケアー用品であるコンタクトレンズ用洗浄液を調製した。
【００４４】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
クエン酸：３００ｍｇ
クエン酸ナトリウム：７００ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
ポリソルベート８０；１５ｍｇ
硫酸プロタミン；６５ｍｇ
ビオブラーゼ（ナガセ生化学工業（株）製、微生物由来のプロテアーゼ）：５ｇ次に、この水溶液に、キシリトール１ｇ、プロピレングリコール３５ｇを溶解し、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調整した。そして、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１８）
次のようにして、コンタクトレンズケアー用品であるコンタクトレンズ用洗浄液を調製した。
【００４５】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
クエン酸：３００ｍｇ
クエン酸ナトリウム：７００ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：１５ｍｇ
ソルビン酸：１０ｍｇ
ビオブラーゼ（ナガセ生化学工業（株）製、微生物由来のプロテアーゼ）：５ｇ次に、この水溶液に、キシリトール１ｇ、プロピレングリコール３５ｇを溶解し、ｐＨ調整剤でｐＨを７．１に調整した後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
【００４６】
ｂ）次に、本実施例の眼科用製剤が奏する効果を説明する。
▲１▼本実施例の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいることにより、細菌や真菌に対する抗菌力が高い。そのため、長期間にわたって安定に保存することができる。
【００４７】
▲２▼本実施例の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩を含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロビルエステの併用、ソルビン酸およびその塩等）は、実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７の様に、配合しないものとすることができる。
【００４８】
また、実施例２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８の様に、従来使用されてきた他の防腐剤を配合するとしても、それらの濃度は低濃度で十分な抗菌性を奏することができる。
具体的には、実施例２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８において配合された防腐剤の濃度と、それらの防腐剤の一般的使用濃度は表１の通りである。このように、上記各実施例の眼科用製剤は、他の防腐剤の濃度が、従来の一般的濃度より低くても、十分な抗菌性を奏することができる。
【００４９】
【表１】
2004315472.tif 000002
【００５０】
従って、本実施例の眼科用製剤は、これらの防腐剤を高濃度で配合していた従来の眼科用製剤とは異なり、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全であり、また、使用者に、「しみる」との不快感を生じさせることがない。
▲３▼本実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩に加えて、硫酸プロタミンを含んでいるので、一層抗菌作用が高い。
【００５１】
▲４▼本実施例の眼科用製剤は、安定剤として、ポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（いずれもＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）を含んでいるので、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがない。
【００５２】
▲５▼本実施例の眼科用製剤が含むチアミンラウリル硫酸塩は、他剤との配合禁忌がない。例えば、従来使用されていた陽イオン界面活性剤である塩化ベンザルコニウムのように、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等と併用した場合でも、白濁や沈殿を生じることがない。
【００５３】
ｃ）次に、本実施例の眼科用製剤が奏する効果を確かめるために行った実験について説明する。
（ｉ）保存抗力試験
実施例１〜１８の眼科用製剤と、比較例としての滅菌生理食塩水とに対し、抗微生物防腐剤試験を実施した。試験方法は、第１４改正日本薬局方の保存効力試験法と、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験との２法に従って実施した。試験に用いた菌種は、第１４改正日本薬局方の保存効力試験法では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃ．ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＡ．ｎｉｇｅｒを用いた。また、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、及びＡ．ｎｉｇｅｒを用いた。
【００５４】
試験結果の評価基準としては、細菌に関しては、１４日後に接種菌数の０．１％以下であり、２８日後に１４日後の段階と同等以下の菌数であれば「適合」とした。また、真菌に対しては、１４日後と、２８日後にそれぞれ、接種菌数と同等以下の菌数であれば「適合」とした。
【００５５】
評価結果を表２〜表５に示す。尚、表２〜表５における配合量の単位はｍｇである。
【００５６】
【表２】
2004315472.tif 000003
【００５７】
【表３】
2004315472.tif 000004
【００５８】
【表４】
2004315472.tif 000005
【００５９】
【表５】
2004315472.tif 000006
【００６０】
この表２〜表５に示す様に、第１４改正日本薬局方の無菌試験法と、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験との２法において、実施例１〜１８の眼科用製剤は全て、「適合」となった。
この実験結果から、実施例１〜１８の眼科用製剤は、防腐効果が高く、好適であることが確かめられた。
【００６１】
（ｉｉ）結晶様物質の析出試験
＜実験１＞
▲１▼試験に用いる溶液の調製
点眼剤として常用されるリン酸系緩衝液に、チアミンラウリル硫酸塩を０．０６５％の濃度（実施例１〜１８におけるチアミンラウリル硫酸塩の濃度と同一又は近似する濃度）となるように溶解させた。
【００６２】
次に、この溶液に、表６に示す各添加剤（界面活性剤）を、それぞれ対応する濃度となるように配合し、各試験用溶液を調製した。
【００６３】
【表６】
2004315472.tif 000007
【００６４】
▲２▼評価方法
前記▲１▼で調製した各試験溶液を、常温および冷時（４°Ｃ）環境下で２週間保存し、結晶様物質出現の有無を観察した。
▲３▼評価結果
評価結果を上記表６にしめす。試験溶液の中で、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０およびポリソルベート８０）を添加したものは、常温下だけではなく、冷時で保存した場合でも結晶様物質の析出が見られなかった。
【００６５】
それに対し、他の添加剤を添加した試験溶液では、冷時保存の場合は、結晶様物質の析出が生じた。
尚、この表６及び後述する表７〜９において、「−」は結晶様物質の析出がないことを示し、「＋」は結晶様物質の析出があることを示す。
【００６６】
また、実験１は、リン酸系緩衝液の代わりに、ホウ酸系緩衝液を用いても同様の結果が得られた。
＜実験２＞
前記実験１と同様に、点眼剤として常用されるリン酸系緩衝液に、チアミンラウリル硫酸塩を０．０６５％の濃度（実施例１〜１８におけるチアミンラウリル硫酸塩と同一又は近似する濃度）となるように溶解させた。そして、この溶液に、表７、表８に示すＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を、それぞれ対応する濃度となるように配合し、各試験用溶液を調製した。それぞれの試験溶液について、冷時（４°Ｃ）下に保存し、結晶様物質出現の有無を観察した。
【００６７】
【表７】
2004315472.tif 000008
【００６８】
【表８】
2004315472.tif 000009
【００６９】
この実験の結果、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０を０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．０１５％（実施例における添加濃度）以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを０．０１％（実施例における添加濃度）以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートを０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを０．０２５％以上添加した試験用溶液については、常温だけではなく、冷時においても結晶様物質の析出がなかった。
【００７０】
尚、実験２は、リン酸系緩衝液の代わりに、ホウ酸系緩衝液を用いても同様の結果が得られた。
＜実験３＞
等張リン酸系緩衝液に０．０６５％のチアミンラウリル硫酸塩と、０．０２５％ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）とを溶解させた。この溶液に、表９に示す添加物をそれぞれ加えた試験溶液を調製し、常温および冷時における結晶様物質の析出の有無を観察した。
【００７１】
【表９】
2004315472.tif 000010
【００７２】
この実験３の結果として、いずれも試験溶液についても、常温および冷時のいずれの場合も、結晶様物質の析出は生じなかった。
以上実験１〜実験３の結果から、チアミンラウリル硫酸塩を含む眼科用製剤において、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を添加することにより、結晶様物質の析出が防止でき、防腐剤、溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等との配合禁忌がないことが確認できた。
【００７３】
尚、本発明は前記実施例になんら限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月8日(2003.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チアミンラウリル硫酸塩と、硫酸プロタミンとを含有することを特徴とする眼科用製剤。
【請求項２】
チアミンラウリル硫酸塩と、前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤とを含有することを特徴とする眼科用製剤。
【請求項３】
前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の眼科用製剤。
【請求項４】
ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用製剤。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることを特徴とする請求項４記載の眼科用製剤。
【請求項６】
ｐＨが５．０〜８．０の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の眼科用製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする点眼液。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする人工涙液。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とするコンタクトレンズケアー用品。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする洗眼液。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする眼軟膏。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいることにより、細菌や真菌に対する抗菌力が高い。そのため、長期間にわたって安定に保存することができる。
また、本発明の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロピルエステルとの併用、ソルビン酸およびその塩等）は配合しないものとすることができる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
そのため、本発明は、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の濃度を低くすることにより、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全面で優れているという効果と、使用者に「しみる」との不快感を生じさせることがないという効果を奏することができる。
（３）請求項３の発明は、
前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の眼科用製剤を要旨とする。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
まず、下記の成分を約４０ｍｌの精製水に溶解した。
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）：１３ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）：７ｍｇ
次に、この水溶液を精製水で５０ｍｌにメスアップし、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してから、酢酸プレドニゾロン２５０ｍｇを無菌的に攪拌懸濁分散させた。更に、この水溶液と、別に加熱処理しておいたマクロゴール軟膏を約６０°Ｃで合わせ、全量を１００ｇとし、室温下で固まるまでかき混ぜた。
（実施例１３）
次のようにして、人工涙液（塩化ナトリウムと塩化カリウムとを主体とするもの、眼科用製剤）を調製した。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
(2)本実施例の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩を含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロピルエステルの併用、ソルビン酸およびその塩等）は、実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７の様に、配合しないものとすることができる。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
【表２】
2004315472.tif 000011
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【表３】
2004315472.tif 000012
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【表４】
2004315472.tif 000013
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
【表７】
2004315472.tif 000014
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【表８】
2004315472.tif 000015