(57)【要約】【課題】ビタミンＡ等の中間体の精製方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）2004238300.tif 000008（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）で示されるアリルスルホン化合物の粗生成物を下記方法［１］または方法［２］によって精製する方法。方法［１］：該粗生成物と、アルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒とをスラリー状とし、固液分離する方法；方法［２］：該粗生成物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒から晶析する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004238300.tif 000007
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルスルホン化合物の粗生成物を下記方法［１］または方法［２］によって精製する方法。
方法［１］：該粗生成物と、アルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒とをスラリー状とし、固液分離する方法；
方法［２］：該粗生成物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒から晶析する方法。
【請求項２】
アルコール類が低級脂肪族アルコールである請求項１に記載の一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物を精製する方法。
【請求項３】
低級脂肪族アルコールがメタノールである請求項２に記載の一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物を精製する方法。
【請求項４】
芳香族炭化水素類がトルエンである請求項１に記載の一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物を精製する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物の分野などで重要なビタミンＡなどの中間体として有用なアリルスルホン化合物の精製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、すでに特許文献１などに示すように、下記一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物が、ビタミンＡなどの製造中間体として有用であることを見出している。特許文献１に示されるようなビタミンＡの工業的製造プロセスにおいて、アリルスルホン化合物（１）は鍵中間体であり、アリルスルホン化合物（１）の工業的有利な精製法の開発は重要である。しかしながら、アリルスルホン化合物（１）の安価かつ工業的に容易な精製法は知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】
ＥＰ１１９９３０３  Ａ１号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アリルスルホン化合物（１）が、意外にも、通常、極性有機化合物をよく溶解する溶媒として知られるアルコール類や芳香族炭化水素類に、低温では極めて溶解度が低く、またそれらの溶媒が他の不純物をよく溶解することから、精製処理が効率的であることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）
2004238300.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルスルホン化合物の粗生成物を下記方法［１］または方法［２］によって精製する方法を提供するものである。
方法［１］：該粗生成物と、アルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒とをスラリー状とし、固液分離する方法；
方法［２］：該粗生成物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒から晶析する方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物（以下、アリルスルホン化合物（１）と略す。）におけるＡｒは、置換基を有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、その置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
本発明の原料化合物であるアリルスルホン化合物（１）は、ヨーロッパ特許１１９９３０３  Ａ１号公報に記載された方法、もしくは、例えば下記スキーム１に示すルートにより製造することができる。
本発明のアリルスルホン化合物（１）の粗生成物は、特に限定されないが、通常、５０％程度以上の該化合物（１）を含有するものが用いられる。
2004238300.tif 000003
（Ｘはハロゲン原子、Ｍは水素原子、ナトリウム原子またはカリウム原子、Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。）
スルホン化合物（２）はＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４７９（１９７５）に記載された方法により製造することができる。またハライド化合物（３）は、米国特許４１７５２０４号明細書に記載された方法によりイソプレンから二工程で製造することができる。得られたスルホン化合物（２）とハライド化合物（３）を塩基性条件下反応させ、得られるスルホン化合物（４）の水酸基を常法により脱保護し、アリルアルコール化合物（５）を得ることができる。次いでアリルアルコール化合物（５）にハロゲン化剤を反応させることによりアリルハライド化合物（６）を製造することができる。
【０００８】
一般式（７）で示されるアリールスルフィン酸またはアリールスルフィン酸塩は、一般式（８）
ＡｒＳＯ２Ｃｌ
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す。）
で示されるアリールスルホニルクロリドを還元することにより得ることができるが、該還元反応は、水の存在下、還元剤および塩基の存在下に行なうことが好ましい。還元剤としては、亜硫酸塩もしくは亜硫酸水素塩が好ましく、具体的には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量はアリールスルホニルクロリド（８）に対して通常１〜２．５モル倍、好ましくは１〜２モル倍程度の範囲である。
【０００９】
共存させる塩基としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく、より好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量は、アリールスルホニルクロリド（８）に対して通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２．５モル倍程度の範囲である。反応温度は通常０℃〜１００℃の範囲であるが、好ましくは２０℃〜７０℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間程度の範囲である。
【００１０】
反応終了後、一般式（７）で示されるアリールスルフィン酸またはその塩は、単離することもできるが、単離せずに反応混合物に一般式（６）で示されるアリルハライド化合物を加えることによって一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物が得られる。加えるアリルハライド化合物（６）の使用量は、アリールスルホニルクロリド（８）またはアリールスルフィン酸もしくはその塩（７）に対して通常０．３〜１．２モル倍、好ましくは０．７〜１モル倍程度の範囲である。
【００１１】
上記反応は通常、水―疎水性有機溶媒二相系で、相間移動触媒存在下行うことが好ましい。
用いられる疎水性有機溶媒としては、ｎ―ヘキサン、ｎ―ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、１―クロロブタン、１、２―ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン系溶媒、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのカルボニル系溶媒、メチルｔ―ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
用いられる相間移動触媒としては、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩、スルホニウム塩などが挙げられる。
第四級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラデシルアンモニウム、塩化トリデシルメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化テトラドデシルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ジドデシルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化オクタデシルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４―ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸水素塩となった化合物が挙げられる。第四級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラオクチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ベンジルメチルエチルスルホニウム、塩化ベンジルジメチルスルホニウム、塩化ベンジルジエチルスルホニウム、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、塩化トリブチルスルホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
これらの相間移動触媒のなかでもヨウ化物が好ましく、特にヨウ化四級アンモニウムが好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、アリルハライド化合物（６）に対して通常、０．００１〜０．２モル倍、好ましくは０．０１〜０．１モル倍程度の範囲である。
反応温度は通常３０℃〜１１０℃の範囲であるが、好ましくは５０℃〜１００℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間の範囲である。
【００１２】
反応後、洗浄、濃縮等により本発明の原料化合物であるアリルスルホン化合物（１）の粗生成物を得ることができる。
【００１３】
以下，本発明の精製法について説明する。
用いられるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール等が挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、ｓ−ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、ｔ―ブチルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。
【００１４】
溶媒の使用量は、精製前のアリルスルホン化合物（１）の含量にも依存するが、純アリルスルホン化合物（１）に対して０．２〜２０重量倍、好ましくは０．３〜１０重量倍程度である。
【００１５】
アリルスルホン化合物（１）の粗生成物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒とをスラリー状とし、固液分離する方法について説明する。
この方法は、該粗生成物と極少量のアルコール類もしくは芳香族炭化水素類とを、スラリー状態で撹拌を行いながら昇温させ不純物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類に溶解させた後、冷却し、固液分離する方法である。この場合、昇温温度としては２０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲で任意に選択できるが、好ましくは４０℃から６５℃程度の範囲の温度である。
同温度での攪拌時間は、限定されないが、通常、０．５〜６時間程度である。冷却温度としては、−７８℃から３０℃程度の範囲で任意に選択できるが、好ましくは−１５℃から２５℃程度の範囲の温度である。
冷却時間は、通常、１〜１０時間程度である。
固液分離する方法としては、通常、濾過操作が挙げられる。
【００１６】
つぎに、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物の粗生成物をアルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒から晶析する方法にについて説明する。
具体的には、該粗生成物とアルコール類もしくは芳香族炭化水素類とを昇温させ該粗生成物を完全に溶解させた後、冷却することにより結晶を析出させる方法である。この場合、昇温温度としては通常、３０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲で任意に選択できるが、好ましくは５０℃から溶媒の沸点の範囲の温度である。冷却温度としては、−７８℃から１０℃程度の範囲で任意に選択できるが、好ましくは−１５℃から５℃程度の範囲の温度である。冷却し結晶を析出させる際に、種晶を入れることもできる。冷却時間は、通常、１〜１０時間程度である。冷却速度は適宜選択することができる。析出した結晶は通常濾過操作により分離することができる。
【００１７】
いずれの方法の場合にも、通常、得られた固体を濾過し、冷却したアルコール類もしくは芳香族炭化水素類等の溶媒で洗浄することにより高回収率で高純度のアリルスルホン化合物（１）を得ることができる。さらに、トランス体が高選択的に得られる。
本発明の精製法によって、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物の粗生成物から、アルコール類もしくは芳香族炭化水素類溶媒を単独で用いることによって不純物を除去することができる。また単一溶媒を使用することによって、その回収再利用が容易となり工業的に有利である。
【００１８】
【発明の効果】
かくして本発明の方法によれば、医薬、飼料添加物、食品添加物の分野などで重要なビタミンＡなどの中間体等として有用なアリルスルホン化合物（１）を工業的有利に精製することができる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２０】
（実施例１）
アリルスルホン化合物（Ｉ）を主成分とする反応混合物４２．４ｇ（純度５５％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９９／１）に、メタノール４５０ｍｌを添加し、撹拌しながら６０℃まで昇温した。その後、６０℃で１．５時間スラリー状態のまま撹拌した後、２０℃まで冷却した。固体を濾過し、続いて冷却したメタノール１００ｍｌで洗浄を行った。固体を減圧下で乾燥し、アリルスルホン化合物（Ｉ）２０．８ｇ（純度９９．９％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９９．９／０．１、回収率８９％）を得た。
【００２１】
（実施例２）
アリルスルホン化合物（Ｉ）を主成分とする反応混合物２７．８ｇ（純度７０％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ８７／１３）に、トルエン５０ｍｌを添加し、撹拌しながら４５℃まで昇温した。同温で２時間スラリー状態のまま撹拌の後、７．５時間かけて０℃まで冷却した。固体を濾過、洗浄（冷却したトルエン３０ｍｌ）し、続いて減圧下で乾燥することにより、アリルスルホン化合物（Ｉ）１９．１ｇ（純度９４％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９８．４／１．６、回収率９３％）で得た。
【００２２】
（実施例３）
室温下、アリルスルホン化合物（Ｉ）を主成分とする反応混合物４．０ｇ（純度６７％，  ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ８４／１６）に、トルエン１．５ｍｌを添加し、撹拌下１０９℃まで昇温させ完全に溶解させた。同温で３０分撹拌した後、３５℃まで撹拌下４時間かけて冷却した。撹拌停止後、２時間かけて−９℃まで冷却し、同温でさらに１６時間静置し濾過を行い、固体を得た。その固体を減圧下で乾燥し、アリルスルホン化合物（Ｉ）２．６ｇ（純度８６％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９０／１０、回収率８５％）を得た。
【００２３】
以下に実施例の化合物の構造式を記す。但し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。
2004238300.tif 000004
【００２４】
（参考例１）
2004238300.tif 000005
窒素雰囲気下、塩化パラジウム９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１７８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに懸濁し、トリフェニルホスファイト６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびスルホン化合物（ＩＩ）２１１ｍｇ（９８．３％）（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて１．５時間攪拌した後、６０℃に昇温し、５．５時間攪拌した。反応後、水および飽和食塩水を注加して酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を留去することにより得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、アリルスルホン化合物（Ｉ）の収率は、８９．１％であった。
【００２５】
（参考例２）
窒素雰囲気下、塩化パラジウム９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和物２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびスルホン化合物（ＩＩ）２１１ｍｇ（９８．３％）（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌとトルエン３ｍｌに懸濁させ、６０℃にて４時間攪拌した。反応後、水を注加して酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイル状の粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、アリルスルホン化合物（Ｉ）の収率は、７８％であった。
【００２６】
（参考例３）
2004238300.tif 000006
室温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに三塩化リン１３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２．５時間静置した。その後、同温度でアリルアルコール化合物（ＩＩＩ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９６／４）  ３７７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物としてアリルハライド化合物（ＩＶ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９４／６）を得た。
別途、塩化ｐ−トルエンスルホニル２００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム１４５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１２２ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ  １．５ｍｌを室温で仕込み、５０℃に昇温後、３時間攪拌した。
その後、その反応液にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム３．６９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、上記のアリルハライド化合物（ＩＶ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９４／６）をトルエン１ｍｌに溶解した溶液を同温度で滴下し、８８℃まで昇温後、同温度で５．５時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、アリルスルホン化合物（Ｉ）の収率は、９２％  （ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ  ＝  ９４／６）であった。