(57)【要約】【課題】抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物の提供。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）：【化１】2004315373.tif 000033（式中、Ｒ１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ３，  Ｒ４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004315373.tif 000023
（式中、Ｒ１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ３，  Ｒ４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004315373.tif 000024
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004315373.tif 000025
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2004315373.tif 000026
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
以下の一般式（Ｖ）：
【化５】
2004315373.tif 000027
（式中、Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ５，  Ｒ６が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ７は水素原子を示し、Ｒ８はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ７，  Ｒ８が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ９はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2004315373.tif 000028
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2004315373.tif 000029
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2004315373.tif 000030
（式中、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を示す。）
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
以下の一般式（Ｖ）：
【化９】
2004315373.tif 000031
（式中、Ｒ５〜Ｒ９は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法であって、（１）以下の式（ＩＸ）：
【化１０】
2004315373.tif 000032
（式中、Ｒ９は前記と同義である。）で表される化合物を酸化し、
（２）得られた化合物を無溶媒下反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜８に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１２】
請求項１〜８に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、ならびにその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
外科療法や放射線療法と並んで、癌化学療法が「癌の治療法」において果たす比重は高い。１９４０年代にナイトロジェンマスタード関連化合物が抗癌剤として臨床使用されたのをはじめとして現在までの約６０年の間にさまざまな種類の抗癌剤が開発されている。臨床使用されている抗癌剤が抱えている問題点は、副作用、獲得耐性細胞の出現などが挙げられる。化学物質の生物活性は、その化学構造に依存するところが大きいため、抗腫瘍活性を有する新規な化合物は、不断の希求があるといえる。
【０００３】
これらを克服するために、直接、腫瘍細胞の増殖を抑制する抗腫瘍剤に加えて、腫瘍の増殖に不可欠な血管新生を阻害するいわゆる血管新生阻害剤などが有能視されている（非特許文献１を参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．，  １，  ２７−３１  （１９９５）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の希求に応えるものであり、抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤および血管新生阻害剤の提供を目的とする。本発明化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤として有効であり、さらには、転移抑制剤、抗リウマチ様関節炎剤、糖尿病性網膜症などをはじめとした過度の血管新生が原因とされている疾病の治療薬・予防薬などとして有効である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する新規化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１）  以下の一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
2004315373.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ３，  Ｒ４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【０００９】
２）  以下の式（ＩＩ）：
【００１０】
【化１２】
2004315373.tif 000003
【００１１】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１２】
３）  以下の式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化１３】
2004315373.tif 000004
【００１４】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
４）  以下の式（ＩＶ）：
【００１５】
【化１４】
2004315373.tif 000005
【００１６】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
５）  以下の一般式（Ｖ）：
【００１７】
【化１５】
2004315373.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ５，  Ｒ６が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ７は水素原子を示し、Ｒ８はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ７，  Ｒ８が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ９はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１９】
６）  以下の式（ＶＩ）：
【００２０】
【化１６】
2004315373.tif 000007
【００２１】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
７）  以下の式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化１７】
2004315373.tif 000008
【００２３】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
８）  以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００２４】
【化１８】
2004315373.tif 000009
【００２５】
（式中、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を示す。）
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
９）  以下の一般式（Ｖ）：
【００２６】
【化１９】
2004315373.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ５〜Ｒ９は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法であって、（１）以下の式（ＩＸ）：
【００２８】
【化２０】
2004315373.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ９は前記と同義である。）で表される化合物を酸化し、
（２）得られた化合物を無溶媒下反応させることを特徴とする方法。
１０）  １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
１１）  １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
１２）  １）〜８）に記載のいずれかの化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明は以下の一般式（Ｉ）：
【００３１】
【化２１】
2004315373.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｒ１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示し；Ｒ２は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し；Ｒ３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、−ＯＲ３，  Ｒ４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００３３】
式中、Ｒ１は炭素数３以上の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または芳香族基を示すが、例えばアルキル基として、炭素数３〜１８個のアルキル基、好ましくは炭素数３〜１２個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を用いることができる。より具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。例えば、芳香族基として、炭素数６〜２２個、好ましくは炭素数６〜１０個の単環式または多環式の芳香族基を挙げることができる。また環中には１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を有してもよい。より具体的にはフェニル基などを用いることができる。
【００３４】
Ｒ１で示されるアルキル基および芳香族基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６個の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などの炭素数１〜６個の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルコキシ基、フェニル基などの芳香族基、アミノ基、ヒドロキシ基またはオキソ基などが挙げられる。Ｒ１は好ましくは、ｎ−ブチル基、フェニル基を用いることができる。
【００３５】
式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアシル基またはヒドロキシ基の保護基を示すが、例えば、アルキル基またはアシル基として、炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアシル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アシル基としてホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基などを用いることができる。これらのアルキル基またはアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ１において前述した置換基と同様である。
【００３６】
ヒドロキシ基の保護基としては当業者に種々知られており、適宜の保護基を選択することが可能である。例えば、ピバロイル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのアルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００３７】
式中、Ｒ４は水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を示すが、例えば、アルキル基として、炭素数１〜１２個のアルキル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ１において前述した置換基と同様である。また、−ＯＲ３，  Ｒ４が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよい。
【００３８】
本発明の好ましい形態は、以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化２２】
2004315373.tif 000013
【００４０】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４１】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化２３】
2004315373.tif 000014
【００４３】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４４】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＩＶ）：
【００４５】
【化２４】
2004315373.tif 000015
【００４６】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００４７】
化合物（ＩＩ）〜（ＩＶ）の分子内のヒドロキシ基を通常のアルキル化反応、アシル化反応により、アルキル化、アシル化し、対応する任意のアルキル化体、アシル化体を得ることができる。また、通常のアルキル化反応によりシクロヘキセン環に置換基を導入することができる。さらに、通常の分子内のヒドロキシ基を通常のヒドロキシ基の保護化反応により保護化することができる。
【００４８】
さらなる本発明は、以下の一般式（Ｖ）：
【００４９】
【化２５】
2004315373.tif 000016
【００５０】
（式中、Ｒ５〜Ｒ９は前記と同義である。）
で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５１】
式中、Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ５，  Ｒ６が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく；Ｒ７は水素原子を示し、Ｒ８はヒドロキシ基または保護基で保護されたヒドロキシ基を示すが、Ｒ７，  Ｒ８が一緒になってオキソ基またはオキシム基を示してもよく、保護基としてはＲ２およびＲ３において前述したアルキル基、アシル基またはヒドロキシ基の保護基と同様である。
【００５２】
式中、Ｒ９はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示すが、アルキル基またはアルケニル基として、炭素数１〜１２個のアルキル基またはアルケニル基、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基またはアルケニル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基など；アルケニル基としてビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、スチリル基などを用いることができる。これらのアルキル基またはアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、Ｒ１において前述した置換基と同様である。Ｒ９は好ましくは水素原子、メチル基、ｎ−ブチル基を用いることができる。
【００５３】
本発明の好ましい形態は、以下の式（ＶＩ）：
【００５４】
【化２６】
2004315373.tif 000017
【００５５】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５６】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化２７】
2004315373.tif 000018
【００５８】
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００５９】
本発明の別の好ましい形態は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６０】
【化２８】
2004315373.tif 000019
【００６１】
（式中、ｎ−Ｂｕは前記と同義である。）
で示される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物である。
【００６２】
化合物（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）の分子内のヒドロキシ基を通常のアルキル化反応、アシル化反応により、アルキル化、アシル化し、対応する任意のアルキル化体、アシル化体を得ることができる。また、分子内ヒドロキシ基を通常のヒドロキシ基の保護化反応により保護化することができる。
【００６３】
上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物の光学活性体も本発明に含まれる。光学活性体は任意の立体異性体の混合物またはラセミ体から通常の光学分割方法を用いて光学分割を行うことによって得ることができる。
【００６４】
上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製薬上許容される塩も本発明に含まれ、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩；又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；メチルアンモニウム塩などの有機アンモニウム塩；グリシン塩などのアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００６５】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しており、また置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが含まれる。また、本発明の化合物にはオレフィン性の二重結合を有する場合も存在し、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。これらの物質がいずれも本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。
【００６６】
また、本発明化合物は、後述する試験例に記載の通り、優れた抗腫瘍活性、血管新生阻害活性を示すため、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物は医薬組成物、具体的には例えば抗腫瘍剤および血管新生抑制剤として用いる医薬組成物の有効成分として有用である。したがって、本発明により、上記の化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれかまたはそれらの組み合わせを有効成分として含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
このような本発明の医薬組成物は、転移抑制剤、抗リウマチ様関節炎剤、糖尿病性網膜症などをはじめとした過度の血管新生が原因とされている疾病の治療薬・予防薬として用いることができる。さらに、上記化合物の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する行程を含む方法、上記化合物の有効量を細胞に接触させる行程を含む方法が本発明により提供される。
【００６８】
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、その使用目的にあわせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定することが可能である。例えば治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、溶剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量は、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、有効成分量として成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。これを１回あるいは数回に分割して投与すればよい。
【００６９】
また、本発明化合物を試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有機溶剤に溶解して用いることができる。例えば、各種培養細胞系へ直接投与すると癌細胞の成長や血管内皮細胞の遊走を抑制することができる。使用可能な有機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、粉末などの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化合物を試薬として用いて細胞成長抑制作用や血管内皮細胞の遊走阻害活性を発揮させるための効果的な使用量は、培養細胞系中において０．１−１００  μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００７０】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）は、以下の参考例および実施例に示す方法などにより製造することができる。例えば、以下のようにして得ることができる。
【００７１】
アクロイルクロリド（ＡＣＲＯＳ社、和光純薬社製など）およびフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍｅｒｃｋ社製など）をＤｉｅｌｄ−Ａｌｄｅｒ（ディールスアルダー）反応させ、得られた化合物に水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を添加し、反応させる。得られた化合物をヨウ素、Ｎ−ヨードスクシミド等のヨウ化剤と反応させる。得られた化合物に水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて反応させる。得られた化合物をヨードメタン、ヨードエタン、ブロモメタン等のエステル化剤と反応させる。得られた化合物にＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラシド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）等の塩基を加えて反応させる。得られたラセミ体化合物に酢酸ビニル、酢酸プロペニル等の酢酸エステルおよびリパーゼを加えて反応させ、得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製して光学分割する。光学分割して得られた化合物をＶＯ（ａｃａｃ）２（ビス（アセチルアセトナート）オキソバナジウム（ＩＶ））、Ｍｏ（ＣＯ）６等の遷移金属化合物、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等の過酸化物を加えて反応させてエポキシ化する。光学分割して得られた化合物が保護基を有する場合は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを加えて反応させて保護基を脱保護する。得られた化合物にＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を加え、反応させて還元する。得られた化合物をトリエチルアミン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のヒドロキシ基の保護基と反応させることによりヒドロキシメチル基に保護基を導入する。得られた化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デスマーチンペルヨージナン）、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩）存在下Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤を加えて反応させ、酸化する。得られた化合物にシリカゲル、ピリジニウムパラトルエンスルホナート、トリエチルアミン等の酸性及び塩基性化合物を加えて反応させエポキシ環を開環させる。なお、上記酸化反応およびエポキシ環の開環反応の順序は適宜変更することが可能である。得られた化合物をＤｏｗｅｘ（ダウエックス）（登録商標）５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（アンバーリスト）（登録商標）  １５等の陽イオン交換樹脂を加えて反応させ、保護基を脱離する。得られた化合物の遊離のヒドロキシ基をイソプロピデンアセタール基などとして保護し、ヨウ素などのハロゲン化剤を反応させハロゲン化し、（Ｅ）−ヘキセニルボロン酸、フェニルエテニルボロン酸などのアルケニルホウ酸などを反応させ置換基を導入し、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５等の陽イオン交換樹脂などを作用させ保護基を脱保護する。
【００７２】
得られた化合物に、必要に応じて前述のＲ４における置換基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化手法にて導入することができる。また必要に応じて前述のＲ２およびＲ３で示される置換基または保護基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、アシル化、保護基の導入手法にて遊離のヒドロキシ基に導入することができる。また必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用されるオキソ化、オキシム化手法にて遊離のヒドロキシ基をオキソ化、オキシム化することができる。上記各反応を組み合わせてもよい。このようにして本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が得られる。
【００７３】
上記化合物のヒドロキシ基のオキソ化は、例えば実施例において示すように、対象化合物をトリエチルアミン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のヒドロキシ基の保護基と反応させることにより遊離のヒドロキシ基に保護基を導入し、得られた化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ等の酸化剤を加えて反応させ、酸化することにより行うことができる。
【００７４】
次に、本発明の化合物（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の製造方法について説明する。
【００７５】
本発明の製造方法の出発原料となる、以下の式（ＩＸ）：
【００７６】
【化２９】
2004315373.tif 000020
【００７７】
（式中、Ｒ９は前記と同義である。）で表される化合物は、上記の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の製造方法などにより製造することができる。Ｒ９がアルケニル基である化合物は、前述の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の製造方法において、置換基を導入する際にアルケニルホウ酸、アルケニルスズなどのアルケニル化合物と、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属化合物を用いることにより同様に製造することができる。なお、アルケニル化合物と遷移金属化合物の組み合わせは適宜変更可能である。
【００７８】
化合物（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の製造方法における各工程について説明する。
工程（１）
化合物（ＩＸ）を通常の酸化方法により酸化する。例えば同化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、酢酸エチル等のエステル等の溶媒に溶解し、二酸化マンガン、酸素−塩化銅（Ｉ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニロキシ等の酸化剤存在下、０〜３０℃で、５分〜２時間反応させる。得られた化合物を通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００７９】
工程（２）
得られた化合物を無溶媒下、０〜３０℃で、０．５〜１２時間反応させる。得られた化合物を必要に応じて通常の有機合成物の単離・精製方法により単離・精製する。
【００８０】
以上のようにして得られた化合物に、必要に応じて前述のＲ６，  Ｒ８における保護基を通常の有機化合物の合成において使用されるアルキル化、アシル化、保護基の導入手法にて遊離のヒドロキシ基に導入することができる。また必要に応じて通常の有機化合物の合成において使用されるオキソ化、オキシム化手法にて遊離のヒドロキシ基をオキソ化、オキシム化することができる。上記各反応を組み合わせてもよい。このようにして一般式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）で表される本発明の化合物が得られる。
【００８１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００８２】
以下、本発明の化合物の製造に用いられる化合物の合成方法を参考例として示す。なお、化合物（＋）−５を用いた参考例において化合物（−）−５を使用することにより対応する光学活性化合物を得ることができ、以下、対応する化合物を得ることができる。合成経路を以下に示す。
【００８３】
【化３０】
2004315373.tif 000021
【００８４】
【参考例１】化合物３の合成
室温でアクリロイルクロリド１（３０  ｍＬ）にフラン２（２２５  ｍＬ）を加え、五時間撹拌する。反応液にＮａＯＨ水溶液を加え、溶液をアルカリ性にして、１時間撹拌する。水層を分液後、水層にＣＨ２Ｃｌ２  （３５０  ｍＬ）、ヨウ素（４６．８  ｇ）を加え、激しく撹拌する。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を過剰のヨウ素の色が消えるまで加えた後、低沸点物を減圧下留去すると固体が析出する。固体をろ別し、乾燥させ、ヨードラクトン体３が４１  ｇ，  ４２％収率で得られる。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ３．２  Ｈｚ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １０．４，  ４．７  Ｈｚ），  ２．７７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ４．７，  ３．２  Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２５．０，  ３６．１，  ３８．０，  ８１．９，  ８４．２，  ８７．５，  １７５．８．ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９９５，  １７８７，  １３２４，  １１８９，  １０２２，  ６６１，  ４３３  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｉ：  ２６６．９５１８，  ｆｏｕｎｄ  ２６６．９５１４．
【００８６】
【参考例２】化合物４の合成
ヨードラクトン３  （１７．９  ｇ，  ６７．２  ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）  （５２０  ｍＬ）  溶液にＫＯＨ  （９．４２  ｇ，  １６８  ｍｍｏｌ）  を加え、６０℃で２７時間加熱環流する。室温でヨードメタン  （１２．５  ｍＬ，  ２０２  ｍｍｏｌ）  を加えた後、超音波を２時間照射する。減圧下溶媒を留去後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０  ｍＬ）を加える。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製を行い、９．２５  ｇの４を得る（収率８１％）。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．９７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．１  Ｈｚ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．２  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．６  Ｈｚ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．５  Ｈｚ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．３  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．５  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．０  Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．２，  ４４．６，  ５１．５，  ６６．２，  ６６．４，  ７７．４，  ７８．０，  １７１．８．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０３９，  ２９２１，  １７３１，  １４４４，  １３４２，  １３０５，  １０９７，  ９５６，  ６０９ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１Ｏ４：  １７７．０６５７，  ｆｏｕｎｄ  １７１．０６６３．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１１Ｏ４：  Ｃ  ５６．４７，  Ｈ  ５．９２，  ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ５６．５５，  Ｈ  ５．８８．
【００８８】
【参考例３】化合物５の合成
ジイソプロピルアミン  （１１．７  ｍＬ，  ８３．２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）  （６３  ｍＬ）  溶液に０℃でＢｕＬｉ（ブチルリチウム）  （１．５８  Ｍ，  ４２．１  ｍＬ，  ６６．６  ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、ＬＤＡを調製する。４  （９．４４ｇ，  ５５．５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  （８４  ｍＬ）溶液に−９０℃で上記のＬＤＡ溶液を加える。滴下終了後１０分間撹拌し、リン酸緩衝液を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で１回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製を行い、６．３２  ｇの５を得る（収率６７％）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．８５  （１Ｈ，  ｂｓ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．１，  ３．４  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １．８  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．５７−３．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．２，  ４６．２，  ５２．１，  ５６．０，  ６３．３，  １３０．７，  １３３．４，  １６６．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４４４，  ２９５４，  １７１６，  １４３８，  １２０７，  ８１９，  ６０９，  ５０９  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＥＩ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１０Ｏ４：  １７０．０５７９，  ｆｏｕｎｄ  １７０．０６１９．
【００９０】
【参考例４】化合物（＋）−５および（−）−６の合成
ラセミ体５  （２．８  ｇ，  １６．５  ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル溶液  （３０  ｍＬ）  にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ（シュードモナス・スタッツェリ）  ｌｉｐａｓｅ  （Ｍｅｉｔｏ  ＴＬ）  （２７８  ｍｇ）  を加え、４０時間室温で撹拌する。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ  ｌｉｐａｓｅ  （Ｍｅｉｔｏ  ＴＬ）をろ別し、低沸点化合物を減圧下留去する。カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、（＋）−５  １．３５  ｇ  ［収率４９％，  光学純度９９％  ｅｅ］，  （−）−６  １．６５  ｇ  ［収率４８％，  光学純度（９６％  ｅｅ）］  を得る。
【００９１】
（＋）−５：  ［α］Ｄ２６  ＋２１３  （ｃ＝０．５６，  ＭｅＯＨ）
５  の光学純度の決定：ＨＰＬＣ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ：  ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  ２０，  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ，  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ，  ２８．７  ｍｉｎ  （ｍａｊｏｒ），  １１．１  ｍｉｎ  （ｍｉｎｏｒ）．
【００９２】
（−）−６：    ［α］Ｄ２２  −２２６  （ｃ＝０．４６，  ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．１，  ５．３，  ３．３  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊｔ  ＝  １８．１  Ｈｚ，  Ｊｄ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ３．６０−３．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ２．７  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２０．９，  ２６．４，  ４６．５，  ５２．１，  ５３．９，  ６５．６，  １３１．０，  １３３．０，  １６６．１，  １７０．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６４，  ２８５０，  １７３９，  １７１４，  １６４９，  １２６５，  １０２８，  ８１８，  ６００，  １４３９  ｃｍ−１
【００９３】
６  の光学純度の決定：ＨＰＬＣ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ：  ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  ２０，  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ，  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅｓ，  ５．６  ｍｉｎ  （ｍａｊｏｒ），  ６．０  ｍｉｎ  （ｍｉｎｏｒ）．
【００９４】
【参考例５】化合物（−）−５の合成
（−）−６  （９６  ％  ｅｅ，  １９８  ｍｇ，  ０．９３  ｍｍｏｌ）  のメタノール溶液  （１  ｍＬ）に０  ℃で炭酸カリウム（１３  ｍｇ，  ０．０９３  ｍｍｏｌ）  を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、減圧下、溶媒を留去する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、１５４  ｍｇの（−）−５を得る（収率９７％）。
【００９５】
【参考例６】化合物（＋）−７の合成
エポキシエステル（＋）−５  （２８２  ｍ，  １．６５  ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５  ｍＬ）にＶＯ（ａｃａｃ）２  （２２．０  ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液  （４．２  Ｍ，  ２．０  ｍＬ）を加え、反応溶液を７０℃で９時間撹拌する。反応溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、薄層クロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）により精製を行い、２９７  ｍｇの（＋）−  ７を得る（収率９６％）。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．３１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１５．５  Ｈｚ），  ２．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．０，  ４．４  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝３．４  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．９，  ２．８  Ｈｚ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．５  Ｈｚ），  ４．１３−４．２１  （１Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２７．４，  ５０．４，  ５３．０，  ５３．８，  ５６．１，  ５７．４，  ６４．４，  １６８．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５２１，  ２９５６，  １７４３，  １４４４，  １３６３，  １２９４，  １２５７，  １０６８，  ８６３，  ７８４  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ８Ｈ１０Ｏ５  ＋  Ｈ］：  １８７．０６０６，  ｆｏｕｎｄ  １８７．０６２２．
［α］Ｄ２６  ＋６０．９  （ｃ＝０．５４，  ＭｅＯＨ）
【００９７】
【参考例７】化合物（＋）−８の合成
（＋）−  ７  （３６７  ｍｇ）のＭｅＯＨ（メタノール）溶液（３  ｍＬ）にＮａＢＨ４  （２２３  ｍｇ，  ５．９１  ｍｍｏｌ）  を０℃で加え、室温で３０分間撹拌する。有機溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：１０）により精製を行い、３００  ｍｇの（＋）−  ８を得る（収率９６％）。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  ２．６  Ｈｚ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  ４．４  Ｈｚ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｂｔ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．５  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝４．４，  ３．０  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２９．３，  ５２．２，  ５５．２，  ５５．４，  ６２．１，  ６５．４，  ６５．５
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３９９，  ３３６９，  ２９２７，  １４２３，  １０７４，  １０４７，  ８０９，  ６１９  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ７Ｈ１０Ｏ４  ＋  Ｈ］：  １５９．０６５７，  ｆｏｕｎｄ  １５９．０６５０．
［α］Ｄ２６  ＋１１．１  （ｃ＝０．７７，  ＭｅＯＨ）
【００９９】
【参考例８】化合物（＋）−９の合成
（＋）−  ８  （１３４  ｍｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２  ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９  ｍＬ，  １．３８  ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）  （１０．３  ｍｇ，  ０．０８５  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８３  ｍｇ，  １．２１  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止した後に、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、カラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）により精製を行い、３３９  ｍｇの（＋）−  ９を得る（収率８４％）。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．０３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．４，  ４．２  Ｈｚ），  ２．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ），  ４．１０−４．１８  （１Ｈ，  ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  −５．５，  １８．２，  ２５．７，  ２７．８，  ５０．９，  ５４．３，  ５４．５，  ６２．２，  ６４．９，  ６５．０，  ７７．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５１７，  ２９５４，  ２９２９，  ２８５７，  １１１６，  ８６９，  ６８８  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１３Ｈ２４Ｏ４Ｓｉ  ＋  Ｈ］：  ２７３．１５２２，  ｆｏｕｎｄ  ２７３．１４９１．
［α］Ｄ２６  ＋１４．０  （ｃ＝０．８９，  ＭｅＯＨ）
【０１０１】
【参考例９】化合物（＋）−１０の合成
シリルエーテル  （＋）−９  （７００  ｍｇ，  １．７７  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  （１０  ｍＬ）  溶液に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．０３  ｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和重曹水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルでろ過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）し、溶媒を留去する。これにトルエン（１５  ｍＬ）、シリカゲル  （７．０  ｇ）  を加え、７０℃で４．５時間撹拌する。室温に冷却後、シリカゲルをろ過して６８６  ｍｇの（＋）−  １０を得る（収率９９％）。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．１０  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９１  （９Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ０．９  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１５．６  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６，  １．６  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｂｓ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  −５．５，  １８．２，  ５２．７，  ５６．４，  ６４．１，  ７７．２，  ６５．０，  １２１．１，  １５６．９，  １９３．６．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１９，  ２９５４，  ２９３１，  ２８８４，  １６８７，  １３４４，  １２２６，  １０４９，  ８７９，  ７８１  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１３Ｈ２２Ｏ４Ｓｉ  ＋  Ｈ］：  ２７１．１３６６，  ｆｏｕｎｄ  ２７１．１３６８．
［α］Ｄ２５  ＋１４９  （ｃ＝０．５６，  ＭｅＯＨ）
【０１０３】
【参考例１０】化合物（＋）−１１の合成
エポキシケトン（＋）−１０  （３８．７  ｍｇ）のＭｅＯＨ  （１  ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５  （１１．３  ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５をろ別後、溶媒を減圧下留去しジオールを得る。このジオールのＣＨ２Ｃｌ２  （０．５  ｍＬ）  溶液にジメトキシプロパン  （０．３５  ｍＬ），  ＰＰＴＳ（ピリジンパラトルエンスルホン酸）  （３．６  ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌する。飽和重曹水を加え、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により精製を行い、１８．０  ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１１を得る（収率６４  ％）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４４−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝１４．６，  １．３  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２１．４，  ２７．１，  ５２．４，  ５７．３，  ６３．８，  ６４．０，  １０１．２，  １２０．１，  １５４．０，  １９０．９
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６７３，  １２６８，  １０７８，  １０２０，  ７７９，  ５３９ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４  ＋  Ｈ］：  １９７．０８１４，  ｆｏｕｎｄ  １９７．０８１８．
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４：  Ｃ  ６１．２２，  Ｈ  ６．１６，  ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６１．３８，  Ｈ  ６．２３．
［α］Ｄ２５  ＋３４８．４  （ｃ＝０．１０，  ＣＨＣｌ３）
ｍｐ．  ９３．０−９４．０  ℃
【０１０５】
【参考例１２】化合物（＋）−１２の合成
アルミ箔で遮光した１０  ｍＬナスフラスコにＣＨ２Ｃｌ２  （０．３  ｍＬ），  Ｉ２  （２３．４  ｍｇ），  ピリジン１１．２  μＬ，  ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２  （ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン）（３９．７  ｍｇ）  を加え、室温で１５分撹拌する。ＢＨＴ（３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシトルエン）  （１．０  ｍｇ）、（＋）−１１  （１８．１  ｍｇ）  を加え、２２時間撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いたカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）により精製を行い、１９．９  ｍｇのエポキシアセタール（＋）−１２を得る（収率６７％）。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．４，  １．４  Ｈｚ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝１８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １．４  Ｈｚ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝０．８  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ２３．９，  ２５．７，  ５１．３，  ５７．４，  ６５．３，  ６９．５，  ９８．０，  １０２．８，  １６２．２，  １８４．３．
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９８９，  ２８５８，  １６８３，  １３８４，  １２２８，  １０９７，  ８４８，  ５１８  ｃｍ−１
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４Ｉ  ＋  Ｈ］：  ３２２．９７８０，  ｆｏｕｎｄ  ３２２．９７９１．
【０１０７】
以下、本発明の化合物の合成方法を実施例として示す。本発明の化合物の合成経路を以下に示す。
【０１０８】
【化３１】
2004315373.tif 000022
【０１０９】
【実施例１】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−１７の合成
化合物（＋）−１２  （５２．０  ｍｇ，  ０．１６１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（０．７２  ｍＬ，  ０．０９  ｍＬ）混合溶液中に（Ｅ）−ヘキセニルボロン酸（３３．１  ｍｇ，  ０．２５８  ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ  （６３．７  ｍｇ）、Ｐｈ３Ａｓ（トリフェニルアルシン）  （４．９  ｍｇ，  ０．０１６  ｍｍｏｌ）  、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ））  （３．１  ｍｇ，  ０．００８１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた後に１時間撹拌し、反応を停止する。有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去後、フロリジルゲルを用いた濾過（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）を行い、（＋）−１３を得る。（＋）−１３はそのまま次の反応に用いた。
（＋）−１３のＭｅＯＨ  （１  ｍＬ）溶液にＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ４  （１０  ｍｇ）  を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を脱脂綿で濾過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製を行い、ジオール  （＋）−ＲＫＴＳ−１７  （１９．５  ｍｇ，  ２段階  ５１％）を得る。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．１  Ｈｚ），  １．２５−１．４７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｂｑ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ），  ２．７９  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．８  Ｈｚ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．８  Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｂｄ，  Ｊ  ＝１４．４  Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｂｄ，  Ｊ  ＝１４．４  Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｂｓ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝１６．０，  ６．４  Ｈｚ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１６．０  Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １３．８，  ２２．２，  ３１．１，  ３３．４，  ５３．５，  ５５．７，  ６２．５，  ６５．０，  １２０．１，  １３１．０，  １４０．７，  １４６．９，  １９５．０．
【０１１１】
【実施例２】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３６の合成
アルゴン雰囲気下、１０  ｍｌナスフラスコにジオール  （＋）−ＲＫＴＳ−１７  （４．０  ｍｇ，  ０．０１７  ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２  （０．２  ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）  （２１  μｌ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  （０．２  ｍｇ，  ０．００２  ｍｍｏｌ）  を加え、０  ℃に冷却した。これにＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）  （１５  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止したのち、ＡｃＯＥｔを加え、室温に昇温した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、シリルエーテルを無色油状物として得た。
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、１０  ｍｌナスフラスコに先のアルコール  （５．０  ｍｇ，  ０．０１４  ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２  （０．４  ｍｌ）、を加え、０  ℃に冷却した。これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ  （２５  ｍｇ，  ０．０５９  ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、ＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジルゲルで濾過し（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）、粗生成物のジケトンを得た。これにＴＨＦ  （７５μｌ），  Ｈ２Ｏ  （３．３μｌ），  ＡｃＯＨ  （１８μｌ），  ＮＨ４Ｆ  （３９  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）  を加え、室温で１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、ＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、アルコール  （＋）−ＲＫＴＳ−３６  （０．８  ｍｇ，  １８％）を無色油状物として得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．２３−１．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｂｒ−ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３０  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ），  ３．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｂｒ−ｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１５．９，  ７．１  Ｈｚ）．
【０１１４】
【実施例３】化合物（＋）−ＲＫＴＳ−３５の合成
アルゴン雰囲気下、２０  ｍｌナスフラスコにヨウ化物（＋）−１２  （４０．８  ｍｇ，  ０．１２７  ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  （０．８  ｍｌ）、Ｈ２Ｏ  （０．１  ｍｌ）、アルケニルホウ酸  （９３．７  ｍｇ，  ０．６３３  ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ  （１５０  ｍｇ，  ０．６４６  ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ  （３．９  ｍｇ，  ０．０１３  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  （２．４  ｍｇ，  ０．００６３  ｍｍｏｌ）を加え、遮光して室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１時間撹拌したのち、ＡｃＯＥｔを加え、セライトで濾過した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にＭｅＯＨ  （１  ｍｌ），  Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  （２０  ｍｇ）  を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で精製し、ジオール  （＋）−  ＲＫＴＳ−３５  （９．９  ｍｇ，  ３０％）を黄色油状物として得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．２８  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ０．８  Ｈｚ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  １．６  Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），  ７．２７−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４４  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５３．５８，  ５５．７０，  ６２．７４，  ６５．１９，  １１８．９０，  １２６．８０，  １２８．５７，  １２８．７１，  １３０．６８，  １３６．５６，  １３７．２１，  １４７．８９，  １９４．６５；  ＦＴ−ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν  ３３８４，  ３０５７，  ３０２６，  ２９２４，  １６８４，  １４４８，  １３３８，  １０４７，  ９６８，  ７３８，  ６９２  ｃｍ−１．
【０１１６】
【実施例４】化合物（＋）−１６の合成
アルゴン雰囲気下、２０  ｍｌナスフラスコにヨウ化物（＋）−１２  （８２．３  ｍｇ，  ０．２５６  ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  （１．６  ｍｌ）、Ｈ２Ｏ  （０．２  ｍｌ）、ビニルホウ酸  （９１．８  ｍｇ，  １．２８  ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ  （３０８  ｍｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ  （７．８  ｍｇ，  ０．０２６  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  （４．９  ｍｇ，  ０．０１３  ｍｍｏｌ）を加え、遮光して室温で１１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１時間撹拌したのち、ＡｃＯＥｔを加え、セライトで濾過した。有機層を分離後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にＭｅＯＨ  （２  ｍｌ），  Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４  （３０  ｍｇ）  を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝１／３〜１／１）で精製し、ジオール（＋）−１６  （１５．０  ｍｇ，  ３２％）を無色油状物として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．７６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ０．７  Ｈｚ），  ３．６６  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  １．６  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７，  １．４  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．６，  １．４  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７，  １１．６  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５３．３４，  ５５．７０，  ６２．４３，  ６４．８４，  １２３．２７，  １２７．６４，  １３０．９０，  １４８．６８，  １９４．３４．
【０１１８】
【実施例５】化合物１８，  １９の合成
ジオール（＋）−１７  （５．８  ｍｇ，  ０．０３０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５  ｍｌ）  溶液を０  ℃に冷却し、二酸化マンガン  （７５％，  ４４  ｍｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）  を加え、１５  分間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒留去後、重クロロホルム  （０．５  ｍｌ）  を加え、アルミ箔で遮光して室温で１８  時間静置した。溶媒留去後、薄層クロマトグラフにより精製を行い、エポキシキノール  Ａ  １８  （２．３  ｍｇ，  ４０％）  とエポキシキノール  Ｂ  １９  （１．５  ｍｇ，  ２５％）  を得る。
【０１１９】
【実施例６】化合物ＲＫＴＳ−１８，  １９の合成
ジオール（＋）−ＲＫＴＳ−１７  （１３．０  ｍｇ，  ０．０５５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６  ｍｌ）  溶液を０  ℃に冷却し、二酸化マンガン  （７５％，  ６３．２  ｍｇ，  ０．５５  ｍｍｏｌ）を加え、１５  分間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒留去後、室温で１１  時間静置した後、薄層クロマトグラフ（メタノール：クロロホルム＝１：１０）により精製を行い、ＲＫＴＳ−１８  （Ｒ＝Ｃ４Ｈ９，  ３．８  ｍｇ，  ３１％）とＲＫＴＳ−１９  （Ｒ＝Ｃ４Ｈ９，  ３．２  ｍｇ，  ２５％）を得る。
【０１２０】
ＲＫＴＳ−１８：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．１  Ｈｚ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ），  １．０６−１．４８  （１２Ｈ，  ｍ），  １．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝９．５  Ｈｚ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝７．９  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｂｓ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．５，  ０．８  Ｈｚ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．５，  ０．９  Ｈｚ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝３．５  Ｈｚ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝９．２，  ４．９  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．３  Ｈｚ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝９．５  Ｈｚ），  ５．０８  （１Ｈ，  ｂｄ，  Ｊ  ＝７．９  Ｈｚ），  ５．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ）．
【０１２１】
ＲＫＴＳ−１９：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  ０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ），  １．１８−１．４１  （１２Ｈ，  ｍ），  １．５６  （２Ｈ，  ｂｓ），  ２．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝５．１，  ２．７  Ｈｚ），  ３．１６−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．０，  ２．２  Ｈｚ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．５，  １．１  Ｈｚ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｂｔ，  Ｊ  ＝６．５  Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．７  Ｈｚ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１２２】
【実施例７】化合物ＲＫＴＳ−２０の合成
化合物（＋）−１６を用いて実施例６と同様な行程で、化合物ＲＫＴＳ−２０を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｂｒ−ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｂｒ−ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．４  Ｈｚ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ４．７  Ｈｚ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ４．０８−４．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｂｒ−ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ）；  ＦＴ−ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν３４１７，  ２９２３，  ２８５２，  １７１４，  １６８４，  １４５８，  １２５４，  １０５１，  ７３７  ｃｍ−１．
【０１２４】
【試験例１】ＲＫＴＳ−１７，  ＲＫＴＳ−３５，  ＲＫＴＳ−３６によるヒト白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞における増殖抑制効果
ヒト白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞は、１０％子牛血清を含むＲＰＭＩ培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和させた培養器内で培養した。対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞に一連の希釈系列の（＋）−ＲＫＴＳ−１７，  ３５，  ３６を添加し８時間培養し、細胞の生存率をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により検定した。
【０１２５】
化合物（＋）−ＲＫＴＳ−１７，  （＋）−ＲＫＴＳ−３５，  （＋）−ＲＫＴＳ−３６は、それぞれ２０，  ２０，  １０  μｇ／ｍｌの濃度で、対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞の増殖を５０％阻害した。このことは、本発明のＲＫＴＳ−１７，  ＲＫＴＳ−３５，  ＲＫＴＳ−３６が抗腫瘍剤として有効であることを示している。
【０１２６】
【試験例２】ＲＫＴＳ−１７，  ＲＫＴＳ−３５，  ＲＫＴＳ−３６，  ＲＫＴＳ−１８，  ＲＫＴＳ−１９，  ＲＫＴＳ−２０による血管内皮細胞の走化性の阻害
ＨｕＭｅｄｉａ−ＥＧ２  （ＫＵＲＡＢＯ）培地を用いて培養維持された正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞ＨＵＶＥＣ細胞をケモタキセルチャンバーを用いた３次元培養の上層にまいた。下層に内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むＨｕＭｅｄｉａ−ＥＧ２を充填させることでＨＵＶＥＣ細胞の走化性を誘導した。（＋）−ＲＫＴＳ−１７，  （＋）−ＲＫＴＳ−３５，  （＋）−ＲＫＴＳ−３６，  ＲＫＴＳ−１８，  ＲＫＴＳ−１９，  ＲＫＴＳ−２０は、それぞれ、１−３０μｇ／ｍｌの濃度で、ＶＥＧＦによって誘導されるＨＵＶＥＣ細胞の走化性を抑制した。この結果は、本発明化合物ＲＫＴＳ−１７，  ＲＫＴＳ−３５，  ＲＫＴＳ−３６，  ＲＫＴＳ−１８，  ＲＫＴＳ−１９，  ＲＫＴＳ−２０が抗ＶＥＧＦ作用、血管内皮細胞の走化性の阻害、すなわち血管新生阻害剤、抗腫瘍剤などとして有効であることを示している。
【０１２７】
【製剤例１】注射・点滴剤
本発明化合物  １０  ｍｇを含有するように、粉末ブドウ糖５  ｇを加えてバイアルに無菌的に分配して密封し、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００  ｍｌを添加して静脈内注射剤とし、一日あたり１０〜１００  ｍｌを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
【０１２８】
【製剤例２】顆粒剤
本発明化合物  １  ｇ、乳糖９８  ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１  ｇをそれぞれ取り、よく混和した後、定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日あたり１００〜１０００  ｍｇを症状に応じて経口投与できる。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤として有効であり、さらには、転移抑制剤、抗リウマチ様関節炎剤、糖尿病性網膜症などをはじめとした過度の血管新生が原因とされている疾病の治療薬・予防薬などとして有効である。