(57)【要約】【課題】触媒活性及び立体選択性が高く、しかも容易に入手可能な原料から簡単且つ高収率で製造可能な新規な不斉アシル化触媒を提供すること。【解決手段】たとえば｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジニル］ヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル等のピロリジン環の２位及び４位の炭素原子に特定の置換基が結合した新規な下記式（１）で示されるヒドロキシプロリン誘導体を不斉アシル化触媒として使用する。【化１】2004238292.tif 000005（式中、Ｒ１はアミノ酸のカルボン酸部が保護されたアミノ酸残基であり、アミノ酸残基のアミノ基が保護されたアミノ酸残基或いは該アミノ酸残基を有するオリゴペプチド鎖又は基「−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ−」を介して上記Ｒ１が結合した基等である。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2004238292.tif 000004
｛式中、
Ｒ１は、下記式
−ＡＡ−Ｐ１
（式中、−ＡＡ−は、側鎖が保護されていてもよい２価のアミノ酸残基であり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、当該Ｐ１は−ＡＡ−の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合する。）
で示される基であり、
Ｒ２は、下記式
−（ＡＡ）ｘ−Ｐ２  又は  −ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ−（ＡＡ）ｙ−Ｐ１
（式中、−ＡＡ−及びＰ１は、それぞれ上記Ｒ１における−ＡＡ−及びＰ１と同義であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、当該Ｐ２は−ＡＡ−のＮ末端に結合し、ｘ及びｙは１〜３の整数であり、ｘ又はｙが２又は３であるとき同一基内に存在する複数の−ＡＡ−は互いに異なっていてもよく、ｚは０〜４の整数である。）
で示され基であり、
２および４は炭素原子の位置を示す番号である。｝
で示されるヒドロキシプロリン誘導体。
【請求項２】
前記一般式（１）において、２位の不斉炭素のキラリティーがＳ配置（またはＲ配置）であり、Ｒ１の不斉炭素のキラリティーがＳ配置（またはＲ配置）である請求項１に記載のヒドロキシプロリン誘導体。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Ｒ１のＡＡがトリプトファンまたは２−ナフチルアラニンに由来する２価のアミノ酸残基である請求項１に記載のヒドロキシプロリン誘導体。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Ｒ２のＡＡの少なくとも一つが、プロリン、トリプトファン、ヒスチジンから選ばれた一種に由来する２価のアミノ酸残基である請求項１に記載のヒドロキシプロリン誘導体。
【請求項５】
光学純度５０％以上の請求項１から４に記載のヒドロキシプロリン誘導体からなることを特徴とする不斉アシル化触媒。
【請求項６】
プロキラルな位置に複数の水酸基またはアミノ基を持つアルコール化合物またはアミン化合物を、請求項５に記載の不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって特定の水酸基またはアミノ基を選択的にアシル化し、光学純度の向上したヒドロキシエステル化合物、またはアミノアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法。
【請求項７】
それぞれ異なる型の光学異性体の混合物からなるアルコール化合物またはアミン化合物を、請求項５に記載の不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の光学異性体を選択的にアシル化し、光学純度の向上したアルコール化合物およびエステル化合物、またはアミン化合物およびアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアシル化触媒に関し、より詳しくは不斉アシル化触媒、あるいは人工酵素に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ラセミ体を酵素により光学分割する方法は１９７０年代以前から既に研究されてきた（例えば、非特許文献１参照）。特に、リパーゼを用いるアルコールの分割は１９８０年代より有機合成で盛んに用いられ、光学活性な生理活性物質の合成に広く利用されてきている（非特許文献２〜４参照）。一方、人工の分子触媒を用いるエナンチオ区別アシル化はきわめて困難とされてきた。例えば、Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓらは光学活性なジメチルアミノピリジン誘導体を用いて不斉アシル化反応を行なっているが（非特許文献５参照）化学量論量以上のジメチルアミノピリジン誘導体が必要であり、触媒反応には成功していない。それに対して本発明者は４−［８−（２−ナフチルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］ピリジンにおいて、触媒的に不斉アシル化が進行することを見出している（非特許文献６参照）。
【０００３】
【非特許文献１】
アール・ベントレイ（Ｒ．Ｂｅｎｔｌｅｙ），「モレキュラー  アシンメトリー  インバオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ），１９６９年，第１巻，第６章
【非特許文献２】
大石武、秋田弘幸，有機合成化学協会誌，１９９１年，第４９巻，ｐ．６５７
【非特許文献３】
中村薫、広瀬芳彦，有機合成化学協会誌，１９９５年，第５３巻，ｐ．６６８
【非特許文献４】
シー・エイチ・ウォン（Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ），ケムトラクツ−オーガニックケミストリー（Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９９０年，第３巻，ｐ．９１
【非特許文献５】
イー・バデジス（Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ）ら，アメリカ化学会誌，１９９６年，第１１８巻，ｐ．１８０９
【非特許文献６】
川端ら，アメリカ化学会誌，１９９７年，第１１９巻，ｐ．３１６９
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この触媒は触媒活性も立体選択性も高いが、構造が複雑で触媒の製造コストも高いという問題点があった。そこで本発明は、このような問題のない不斉アシル化触媒を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題を解決するために、触媒活性と立体選択性を犠牲にせずに位置選択能を向上させるため、容易に入手可能な原料と簡単で収率の良い製造方法で不斉アシル化触媒を構築する分子設計を行い、その触媒能について種々検討した結果、ピロリジン環の２位のみに特定の置換基を有するＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体が上記したような問題のない不斉アシル化触媒として機能することを見出し既に提案している（特願２００２−２７５４８７号）。
【０００６】
今回、更に検討を行なった結果、ピロリジン環の２位及び４位の炭素原子に特定の置換基が結合したヒドロキシプロリン誘導体は、上記プロリン誘導体を用いた場合には高い位置選択性（プロキラルな２つの官能基を区別する能力）が見られないような基質系においても良好な不斉アシル化触媒となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、第一の本発明は、下記式（１）
【０００８】
【化２】
2004238292.tif 000002
【０００９】
｛式中、
Ｒ１は、下記式
−ＡＡ−Ｐ１
（式中、−ＡＡ−は、側鎖が保護されていてもよい２価のアミノ酸残基であり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、当該Ｐ１は−ＡＡ−の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合する。）
で示される基であり、
Ｒ２は、下記式
−（ＡＡ）ｘ−Ｐ２  又は  −ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ−（ＡＡ）ｙ−Ｐ１
（式中、−ＡＡ−及びＰ１は、それぞれ上記Ｒ１における−ＡＡ−及びＰ１と同義であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、当該Ｐ２は−ＡＡ−のＮ末端に結合し、ｘ及びｙは１〜３の整数であり、ｘ又はｙが２又は３であるとき同一基内に存在する複数の−ＡＡ−は互いに異なっていてもよく、ｚは０〜４の整数である。）
で示され基であり、
２および４は炭素原子の位置を示す番号である。｝
で示されるヒドロキシプロリン誘導体である。
【００１０】
また、第二の本発明は光学純度５０％以上の前記式（１）で示されるヒドロキシプロリン誘導体からなることを特徴とする不斉アシル化触媒である。
【００１１】
さらに、第三の本発明は、プロキラルな位置に複数の水酸基またはアミノ基を持つアルコール化合物またはアミン化合物を、上記不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって特定の水酸基またはアミノ基を選択的にアシル化し、光学純度の向上したヒドロキシエステル化合物、またはアミノアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法であり、第四の本発明は、それぞれ異なる型の光学異性体の混合物からなるアルコール化合物またはアミン化合物を、上記不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の光学異性体を選択的にアシル化し、光学純度の向上したアルコール化合物およびエステル化合物、またはアミン化合物およびアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のヒドロキシプロリン誘導体は前記式（１）で示され、不斉識別能が高く、位置選択能に優れ、各種光学活性化合物を合成する際の不斉触媒として機能するという特徴を有する。ここで、不斉識別能とは光学異性体の片方を「識別して」選択的に触媒作用を示してアシル化して分割する能力を表し、位置選択能とは、光学異性体ではないが、プロキラルな二つの同じ官能基の位置を選択して触媒作用を示してアシル化し、光学異性体を与える能力を示す。
【００１３】
前記式（１）において、Ｒ１で示される置換基は、「−ＡＡ−Ｐ１」でで示される基である。ここで、「−ＡＡ−」は、側鎖が保護されていてもよい２価のアミノ酸残基である。なお、２価のアミノ酸残基とは、アミノ原子団の水素原子とカルボキシ原子団のヒドロキシ部分の両方を除いた構造を意味し、例えばアミノ酸がα−アミノ酸である場合には、基「−ＮＨＣＨＲＣＯ−」を意味する。また、上記「−ＡＡ−」においては、Ｐ１と結合しない方の末端がＮ末端となっており、Ｐ１と結合する方の末端は−Ｃ（＝Ｏ）−基となっている。また、Ｐ１はカルボン酸の保護基である。
【００１４】
前記式（１）において、Ｒ２で示される置換基は、「−（ＡＡ）ｘ−Ｐ２」又は「−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ−（ＡＡ）ｙ−Ｐ１」で示される基である。ここで、−ＡＡ−及びＰ１は、それぞれ上記Ｒ１における−ＡＡ−及びＰ１と同義であり、Ｐ１は−ＡＡ−の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合する。また、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、Ｐ２は−ＡＡ−のＮ末端に結合する。また、ｘ及びｙは１〜３の整数であり、ｘ又はｙが２又は３であるとき同一基内に存在する複数の−ＡＡ−は互いに異なっていてもよく、ｚは０〜４の整数である。
【００１５】
上記「−ＡＡ−」で示される２価のアミノ酸残基は、前記定義に従うものであれば天然アミノ酸、非天然のアミノ酸の何れから誘導されるものであってもよい。これらアミノ酸としては、不斉識別能や位置選択能の面から、Ｒ１で示される置換基の場合はアミノ酸側鎖に芳香族炭化水素または芳香族複素環を持つものが望ましく、Ｒ２で示される置換基の場合は少なくとも一つのアミノ酸の側鎖が複素環を持つか、あるいは環状アミノ酸であることが望ましい。この理由についてははっきりとしていないが、おそらくアシル化触媒機能を担っているピリジン環とＲ１で示される置換基のアミノ酸側鎖の芳香族炭化水素または芳香族複素環がπ−πスタッキングによって不斉識別能を発揮し、Ｒ２で示される置換基の複素環が水素結合能を発揮するか、または二つのカルボニル基（保護基のカルボニル基も含む）が環状アミノ酸の場合に共同して水素結合能を発揮し、位置選択性を高めているものと思われる。
【００１６】
このような天然または非天然のアミノ酸としては、Ｒ１で示される置換基の場合、フェニルアラニン、（側鎖の窒素がメチル基などで保護されていてもよい）ヒスチジン、トリプトファン、（側鎖のフェノールがベンジル基などで保護されていてもよい）チロシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン等が挙げられ、Ｒ２で示される置換基の場合、（側鎖が保護されていてもよい）ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、（側鎖の酸素がベンジルオキシカルボニル等で保護されていてもよい）ヒドロキシプロリン等が挙げられる。また、ｘまたはｙが２以上の場合は、上記で示される以外のアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン等を、上記の望ましいアミノ酸と併用することもできる。
【００１７】
前記Ｐ１としては、カルボン酸の保護基として使用できることが知られている基、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第二版（１９９１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に挙げられているような保護基が制限なく用いることができるが、好適な基を具体的に例示すれば、−Ｏ−Ｒで示される基を挙げることができる。ここでＲは、メチルエステルを与える基としてのメチル基、置換メチルエステルを与える基としての９−フルオレニルメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラハイドロピラニル基、テトラハイドロフラニル基等、２−置換エチルエステルを与えるベンジル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ハロエチル基、ｔ−ブチル基等、置換ベンジルエステルを与えるトリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等、シリルエステルを与えるトリメチルシリル基、トリエチルシリル基等などである。これらの中でもＲがメチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であるものが特に好適である。
【００１８】
前記Ｐ２としては、アミノ基の保護基として使用できることが知られている基、例えば上記成書に挙げられているような保護基が制限なく用いることができるが、好適な基を具体的に例示すればベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００１９】
本発明のヒドロキシプロリン誘導体のうち、好適なものを具体的に例示すると、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジニル］ヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（１’−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒスチジニルグリシル）ヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルトリプトファニル）ヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［３−（２−メチルアミドカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル］プロピオニルヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル）ヒドロキシプロリル｝トリプトファンメチルエステル等を挙げることができる。
【００２０】
本発明のヒドロキシプロリン誘導体の製造方法は特に限定されなず、例えば次のような方法により好適に製造することができる。即ち、先ず、入手の容易な光学活性な保護されたヒドロキシプロリン、より具体的にはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエステルを出発原料に選び、窒素の保護基であるベンジルオキシカルボニル基を、パラジウム触媒を用いた水素添加等により選択的に外すと共に４−ブロモピリジン塩酸塩と反応させて（例えばＧｈｉｓｌａｉｎｅ  Ｐｒｉｅｍ，テトラヘドロンレターズ４３巻６００１−６００３ページ２００２年、Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓら，アメリカ化学会誌１２１巻５８１３ページ１９９９年、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１巻７２４０ページ１９９６年）Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエステルを得る。次いでこれをヨウ化トリメチルシリル及び塩酸存在下で反応させて、両保護基（２つのｔ−ブチル基）を外して、Ｎ−（４−ピリジル）ヒドロキシプロリン塩酸塩を得、更に所望のアミノ酸と縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド等と、適当な活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン等を用いてアミド化し、さらに所望のアミノ酸またはオリゴペプチド等と縮合剤を用いてエステル化することにより好適に製造することができる。この製造方法においては、ある特定の基質に対しての最適な触媒をコンビナトリアルケミストリーの手法を用いて容易に特定できる利点がある。
【００２１】
こうして得られたヒドロキシプロリン誘導体、特に光学純度が５０％以上、より好ましくは９０％以上のものは、上記位置選択能が高いという性質があり、この化合物を触媒として、位置選択的不斉化を行なうことができる。
【００２２】
この場合、プロキラルな位置に水酸基やアミノ基、メルカプト基等のアシル化を受ける基を持っている化合物であれば、特に限定はされないが、本発明のヒドロキシプロリン誘導体を触媒としてプロキラルな位置の片方を優先的にアシル化して不斉を生じさせる。
【００２３】
このときの方法としては特に限定されないが、アシル化されるべき基質に対して本発明のヒドロキシプロリン誘導体を０．１ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％用い、アシル化剤を５０ｍｏｌ％から１５０ｍｏｌ％用いてアシル化を行なうことにより、不斉を生じさせる方法が好適である。この際、アシル化剤としては特に限定されないが、無水酢酸、イソ酪酸無水物、メタクリル酸無水物等の酸無水物、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸クロライド、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル等のα，β−不飽和アルコールのエステル等が用いられる。また、酸無水物や酸クロライドのように、アシル化の際に酸が発生する場合には、これを中和する試薬を用いることが好適である。ここで用いられる中和試薬は、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の塩基性塩、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の３級アミン等が好適に用いられる。特に、アシル化剤と反応しにくく、酸を中和する能力の高い立体障害の大きい３級アミン、例えば２，６−ジメチルピリジンやコリジン等が好適に用いられる。これらの反応を行なう場合の溶媒は特に限定されないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類やスルホン類などが好適に用いられる。
【００２４】
なお、本発明の触媒は、上記の位置選択的不斉化だけでなく、不斉分割に用いることもできる。すなわち、水酸基やアミノ基、メルカプト基等のアシル化を受ける基を持っているラセミ体若しくは光学純度の低い光学異性体の混合物を、本発明のヒドロキシプロリン誘導体を触媒として一方の光学異性体を優先的にアシル化し、得られたアシル化物と未反応原料を分離することにより、未反応原料として光学純度の向上したアルコール化合物やアミン化合物、メルカプト化合物を、また、選択的にアシル化されたアシル化物としてエステル化合物、アミド化合物、チオエステル化合物を得ることができる。この場合はアシル化剤を４０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％用いて一方のエナンチオマーを優先的に反応させて分割する。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
【００２６】
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエステル１３．５ｇ（３６ｍｍｏｌ）をメタノール１９０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム活性炭１．２ｇを加えて水素雰囲気下、室温で１１時間激しく攪拌した。その後、パラジウム活性炭をろ別し、メタノールを減圧留去してＯ−ｔ−ブチルヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエステルを得た。これと４−ブロモピリジン塩酸塩２１．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン５５ｍｌ（３１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）４００ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下１２０℃で１２時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチル７５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。水層はさらに酢酸エチル１５０ｍｌで抽出し、有機層を合わせて再び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌで３回洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後減圧留去した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９５：３：２）で精製してＮ−（４−ピリジル）−Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエステルを５．７ｇ（収率５０％）得た。これの５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、ヨウ化トリメチルシリル１１．４ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。続いて０．１Ｍ塩酸３ｍｌと４Ｍの塩化水素酢酸エチル溶液７０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた固体をメタノール／エーテルから再結晶してＮ−（４−ピリジル）ヒドロキシプロリン塩酸塩を３．３４ｇ（収率８７％）得た。これの０．５５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とＬ−トリプトファンメチルエステルをＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢＴと略す）０．３２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣＩと略す）０．９ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン１．３ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０時間攪拌した。その後、クロロホルム５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１５：５）で精製し、得られた固体をさらにメタノール／エーテルから再結晶してＮ−（４−ピリジル）ヒドロキシプロリル−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを０．８１ｇ（８５％）得た。これの２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジン２６９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ８１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ２４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７７時間攪拌した。その後酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水��７９：２０：１）で精製して｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジニル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを３０７ｍｇ（収率９９％）得た。
【００２７】
なお、ここで用いたＮ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジンはＪ．Ｒｈｕｌ，Ｌ．Ａ．Ｃｏｈｅｎ，テトラヘドロン５２巻５３６３ページ１９９６年を参考にして合成した。
【００２８】
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
融点：１１４−１１６℃
旋光度：［α］Ｄ２０＝−３８°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．４２（ｓ，１Ｈ）
７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１０（ｓ，１Ｈ）
７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
６．６７（ｓ，１Ｈ）
６．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
５．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ）
４．８９−４．８０（ｍ，１Ｈ）
４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ）
４．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
３．７３（ｓ，３Ｈ）
３．６３（ｓ，３Ｈ）
３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ）
３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）
３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）
３．００（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１５．８Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ）
２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ）
２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ）
１．４４（ｓ，９Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３，ｃｍ−１）：
１７４５，１７０３，１６８５，１５９７，１５０５，１３６７
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
６６０（ＭＨ＋，１５），５６０（５），４４１（１０），４１９（１５），１４９（１００）
高分解能質量スペクトル：  ｍ／Ｚ＝６６０．３１３２（ＭＨ＋）
（Ｃ３４Ｈ４２Ｎ７Ｏ７計算値＝６６０．３１４６）。
【００２９】
実施例２
実施例１に準じ、Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジンの代わりにＮ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジルグリシンを使用して、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジルグリシル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。
【００３０】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
融点：９３−９６℃
旋光度：［α］Ｄ２０＝−７°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
８．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．３１（ｓ，１Ｈ）
７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ）
６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
６．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ）
４．８８−４．７９（ｍ，１Ｈ）
４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ）
４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ）
３．９３（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１７．６Ｈｚ，ＪＡＸ＝６．８Ｈｚ，ＪＢＸ＝５．２Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．８Ｈｚ，２Ｈ）
３．７１（ｓ，３Ｈ）
３．５９（ｓ，３Ｈ）
３．３２（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１０．９Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．７Ｈｚ，ＪＢＸ＝４．７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝１２４．１Ｈｚ，２Ｈ）
３．２８（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１５．８Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝７．５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝６１．６Ｈｚ，２Ｈ）
３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ）
２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ）
２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ）
１．４５（ｓ，９Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３，ｃｍ−１）：
３４７８，３４０５，１７４６，１６７９，１５９７，１５１６，１５０４，１３６７，１１６９
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
７１７（ＭＨ＋，２０），１７６（４０），１５４（１００），１３６（８０）
高分解能質量スペクトル：  ｍ／Ｚ＝７１７．３３６９（ＭＨ＋）
（Ｃ３６Ｈ４５Ｎ８Ｏ８計算値＝７１７．３３６０）。
【００３１】
実施例３
実施例１に準じ、Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファンを使用して、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファニル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。
【００３２】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
融点：１０４−１０８℃
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋１２°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
８．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ）
７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）
７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）
７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
６．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
６．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
５．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
５．０９（ｓ，２Ｈ）
４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ）
４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ）
４．６１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
３．７１（ｓ，３Ｈ）
３．４３−２．９３（ｍ，６Ｈ）
２．２０−１．７８（ｂｒ，２Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３，ｃｍ−１）：
３４７４，１７４０，１７２１，１５９８，１５０６，１４５８，１３５８，１３４０
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
７２９（ＭＨ＋，２０），５９９（５），３９１（１０），１５４（１５），１４５（１００）
高分解能質量スペクトル：  ｍ／Ｚ＝７２９．３０２３（ＭＨ＋）
（Ｃ４１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６計算値＝７２９．３０３７）。
【００３３】
実施例４
実施例１に準じ、Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジンの代わりにＮ−コハク酸−Ｌ−プロリンメチルアミドを使用して、｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［３−（２−（Ｒ）−メチルアミドカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル）プロピオニル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。この化合物は、アミドのＥ／Ｚ回転異性体の混合物であることが、ＮＭＲからわかった。
【００３４】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
融点：１２８−１３２℃
旋光度：［α］Ｄ２０＝−６１°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
９．１４，９．１１（ｔｗｏｓ，ｒａｔｉｏ＝１：５，１Ｈ）
８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
７．４６，７．４５（ｔｗｏｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ８．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：１，１Ｈ）
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）
６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
６．７９，６．７１（ｔｗｏｑ，Ｊ＝４．９ａｎｄ４．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：１，１Ｈ）
６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
６．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
４．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
４．８７−４．８０（ｍ，１Ｈ）
４．５０，４．３４（ｔｗｏｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ａｎｄ８．８，２．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：１，１Ｈ）
４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１，１Ｈ）
３．６９（ｓ，３Ｈ）
３．６４−３．３５（ｍ，４Ｈ）
３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ）
２．８４，２．７０（ｔｗｏｄ，Ｊ＝４．９ａｎｄ４．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：５，３Ｈ）
２．６７−２．４６（ｍ，４Ｈ）
２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ）
２．１６−１．８８（ｍ，４Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
３２８６，１７３７，１６６０，１６０１，１５４３，１５１８，１４４０，１２２７，１００７
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
６１９（ＭＨ＋，３），３３５（４），１８１（６），１６９（１００）
高分解能質量スペクトル：ｍ／Ｚ＝６１９．２８７５（ＭＨ＋）
（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ６Ｏ７計算値＝６１９．２８８０）。
【００３５】
実施例５
実施例１に準じ、Ｎ（α）−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ（τ）−メチルヒスチジンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンを使用して、［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ヒドロキシプロリル］−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。この化合物は、アミドのＥ／Ｚ回転異性体の混合物であることが、ＮＭＲからわかった。
【００３６】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
旋光度：［α］Ｄ２０＝−５３°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
８．７７，８．５８（ｔｗｏ  ｓ，ｒａｔｉｏ＝３：２，１Ｈ）
８．１７，８．１３（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝６．６，６．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，２Ｈ）
７．４５−７．０９（ｍ，９Ｈ）
６．８８，６．８６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝２．４，２．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，１Ｈ）
６．３９，６．３６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，１Ｈ）
６．２３，６．１０（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝６．６，６．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，２Ｈ）
５．１６，５．０７（ｔｗｏ  ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１３．２Ｈｚ，ΔνＡＢ＝９．２Ｈｚ  ａｎｄ  ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝６９．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，２Ｈ）
４．９６−４．８３（ｍ，２Ｈ）
４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ）
４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ）
３．７０，３．６９（ｔｗｏ  ｓ，ｒａｔｉｏ＝３：２，３Ｈ）
３．６３−３．４５（ｍ，２Ｈ）
３．４０−２．８７（ｍ，４Ｈ）
２．２６−２．００（ｍ，３Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
３３０８，２９５３，１７４６，１７００，１６８５，１６００，１５１８，１４１９，１３５５，１１９６，１１７５
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
６３９（Ｍ＋，１），５１０（１），３８５（２），２８１（３），２４９（５），２０４（１５），１６０（２０），１１４（３０），９１（１００）
高分解能質量スペクトル：ｍ／Ｚ＝６３９．２６８６（ＭＨ＋）
（Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ７計算値＝６３９．２６９３）。
【００３７】
実施例６
実施例５のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリンを用い、［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ヒドロキシプロリル］−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。この化合物は、アミドのＥ／Ｚ回転異性体の混合物であることが、ＮＭＲからわかった。
【００３８】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
旋光度：［α］Ｄ２０＝−９．９°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
８．８８，８．６４（ｔｗｏ  ｂｓ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ）
８．１６，８．１４（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，２Ｈ）
７．４９，７．４４（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
７．３９−７．２２（ｍ，６Ｈ）
７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
６．８９，６．８６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝２．２，２．２，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
６．４２，６．３６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．６，７．８Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
６．２４，６．１４（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，２Ｈ）
５．０７，５．０３（ｔｗｏ  ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３１．０Ｈｚ  ａｎｄ  ＪＡＢ＝１３．２Ｈｚ，ΔνＡＢ＝２２．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，２Ｈ）
４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ）
４．８７−４．７７（ｍ，１Ｈ）
４．３０，４．２６（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４  ａｎｄ  ８．０，５．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
４．０５，３．９９（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１  ａｎｄ  ８．０，６．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
３．６９（ｓ，３Ｈ）
３．６１−３．３０（ｍ，４Ｈ）
３．２８−３．１３（ｍ，１Ｈ）
３．０７，２．９９（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９  ａｎｄ  １２．０，４．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ）
２．３２−１．８１（ｍ，６Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
３３０８，２９５４，１７４４，１６８５，１６００，１５１７，１４２０，１３５７，１１９６，１１７６
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
６４０（ＭＨ＋，５０），５１０（１０），３９１（１０），２６２（１０），１４５（１００）
高分解能質量スペクトル：ｍ／Ｚ＝６４０．２７４７（ＭＨ＋）
（Ｃ３５Ｈ３８Ｎ５Ｏ７計算値＝６４０．２７７１）。
【００３９】
参考例１
実施例１に準じ、原料をプロリン−ｔ−ブチルエステルとし、水素添加反応を省略してＮ−（４−ピリジル）プロリン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−（４−ピリジル）プロリン塩酸塩を経て［Ｎ−（４−ピリジル）プロリル］−Ｌ−トリプトファンを得た。
【００４０】
生成物の分析結果を以下に示す。
外観：白色結晶
融点：９５−９８℃
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１３９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝）：
９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）
７．０２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ）
６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
６．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ）
４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）
３．７３（ｓ，３Ｈ）
３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ）
３．２８−３．１４（ｍ，３Ｈ）
２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ）
２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３，ｃｍ−１）：
３４７５，３０１９，１７４２，１６７１，１５９６，１５１６，１５０３，１３７５，１２２１，１２０９，７８７ｃｍ−１
質量スペクトル（ｍ／Ｚ，相対強度）：
３９２（２５，Ｍ＋），２６３（３０），１４７（１００），１３０（３０），１２０（１０）
高分解能質量スペクトル：ｍ／Ｚ＝３９２．１８４５
（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４計算値＝３９２．１８４９）。
【００４１】
実施例７
実施例３で製造した｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファニル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステルを触媒として不斉分割を行なった。基質として、ｃｉｓ−３−イソブチロイロキシ−１−シクロヘキサノールのラセミ体９３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ），酸補足剤としてコリジン６６μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）と｛Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファニル］ヒドロキシプロリル｝−Ｌ−トリプトファンメチルエステル０．０２５ｍｍｏｌ（５ｍｏｌ％）をクロロホルム５ｍｌに溶解し、２０℃でイソ酪酸無水物５８μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。次に酢酸エチルを加え、０．１Ｍ塩酸で有機層を洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物はプレパラデイブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離し、ｃｉｓ−３−イソブチロイロキシ−１−シクロヘキサノールとｃｉｓ−１，３−ジイソブチロイロキシシクロヘキサン（メソ体）を得た。前者の光学純度はガスクロマトグラフィー（カラム：ｂｅｔａ−ＤＥＸＴＭ２２５、カラム温度１１５℃）によって決定した。その結果、転化率４７％でｃｉｓ−３−イソブチロイロキシ−１−シクロヘキサノールの光学純度は１８％ｅｅ、選択率比（Ｓ）は１．８であった。ここで、選択率比（Ｓ）は、速く反応する光学異性体の反応速度定数／遅く反応する光学異性体の反応速度定数であり、Ｓａｎｏ，Ｔ．らが１９９９年にＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓの２６５ページに報告している方法によって計算した。この値が大きいほうが光学分割の能力が高く、１．０であれば、分割能はないといえる。
【００４２】
実施例８
実施例７に準じ、基質をｃｉｓ−２−イソブチロイロキシ−１−ヘキサノールのラセミ体に、触媒を実施例５で製造した［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ヒドロキシプロリル］−Ｌ−トリプトファンメチルエステルに代えて行なった。得られたｃｉｓ−２−イソブチロイロキシ−１−ヘキサノールの光学純度は５４％ｅｅ（転化率６８％）で、選択率比は２．７であった。
【００４３】
実施例９〜２４及び比較例１
実施例１〜６で製造したヒドロキシプロリン誘導体、および参考例１で製造したプロリン誘導体を触媒として１，３−シクロヘキサンジオールおよび１，２−シクロヘキサンジオールの不斉アシル化（位置選択的アシル化）を行なった。表１に示す触媒５μｍｏｌ（５ｍｏｌ％）、表１に示す基質を０．１０ｍｍｏｌ、２，４，６−コリジン１９μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を表１に示す溶媒０．５ｍｌに溶解し、イソ酪酸無水物を表１に示す量だけ加えて２０℃で４時間反応させた。その後、酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。生成物の収率は、ジベンジルエーテルを内部標準として１Ｈ−ＮＭＲの積分比から決定した。また、得られた３−イソブチロイロキシ−１−シクロヘキサノールまたは２−イソブチロイロキシ−１−シクロヘキサノールの光学純度は、ガスクロマトグラフィー（カラム：ｂｅｔａ−ＤＥＸＴＭ２２５、カラム温度１１５℃）によって決定した。結果を表１に示す。この反応系では、ジオールの位置選択的不斉化反応と、モノエステルの不斉選択的アシル化が協奏して起こっているが、モノエステルの光学純度に寄与している前者と後者の割合を決定することは困難である。しかし、モノエステルの転化率が高い場合は後者の寄与が高くなると考えられるため、目安としてモノエステルの光学純度ｅｅ％をモノエステルの転化率％で除した値を表１に示した。
【００４４】
【表１】
2004238292.tif 000003
【００４５】
表１に示されるように、本発明のヒドロキシプロリン誘導体は５ｍｏｌ％といった触媒量にも関わらず、メソ体ジオールの片方の水酸基を位置選択的にアシル化して、光学純度の向上したモノアシル体を与えることが分かる。これに対して、４位に置換基のないプロリン誘導体は位置選択的アシル化の寄与が少なく、無差別にアシル化されたモノエステルの不斉選択的アシル化の寄与が大きいことが分かる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明のヒドロキシプロリン誘導体は、不斉アシル化触媒として機能し、該ヒドロキシプロリン誘導体を用いることにより高い位置選択的アシル化反応を起すことが可能である。したがって、本発明のヒドロキシプロリン誘導体を用いることによって、高いエナンチオマー選択比でアルコール化合物やアミン化合物の光学分割を行なうことが可能である。また、本発明の化合物は、容易に入手可能な原料から簡単且つ高収率で製造可能である。