(57)【要約】【課題】マイクロチップ上で３次元微小物の物理的構造を特定することができる３次元構造測定装置及び３次元構造測定システムを提供する。【解決手段】３次元構造測定装置は、基板となるマイクロチップ１と、マイクロチップ１上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータ４と、マイクロチップ１上に設けられ、試料にエネルギー線を照射する線源２と、ロータ４の周囲を取り囲んで配置され、試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイ３、ロータ４を回転軸方向へ移動させる機構と、試料導入孔６及び試料吸引孔７とを備える。ロータ４を回転軸方向へ移動させる機構としては、静電モータや変形素子などが挙げられる。【選択図】      図１
2004301704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板となるマイクロチップと、
該マイクロチップ上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータと、
前記マイクロチップ上に設けられ、前記試料にエネルギー線を照射する線源と、
前記ロータの周囲を取り囲んで配置され、前記試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイと、
前記ロータを回転軸方向へ移動させる機構と
を備えることを特徴とする３次元構造測定装置。
【請求項２】
前記移動させる機構は、静電モータ、変形素子、分子モータのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の３次元構造測定装置。
【請求項３】
前記試料の流入流路を更に備えることを特徴とする請求項１又は２に記載の３次元構造測定装置。
【請求項４】
前記線源は、前記センサアレイの一部に設けられていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の３次元構造測定装置。
【請求項５】
前記線源は、前記試料上に固定され、前記試料上に前記線源を固定する機構を更に備えることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の３次元構造測定装置。
【請求項６】
前記線源を固定する機構は、マイクロピンセットあるいはカンチレバーであることを特徴とする請求項５に記載の３次元構造測定装置。
【請求項７】
基板となるマイクロチップと、該マイクロチップ上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータと、前記マイクロチップ上に設けられ、前記試料にエネルギー線を照射する線源と、前記ロータの周囲を取り囲んで配置され、前記試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイと、前記ロータを回転軸方向へ移動させる機構とを有する３次元構造測定装置と、
センサアレイから供給された電気信号を増幅させる増幅器と、
該増幅器から得られた電気信号を演算回路によって演算し、その演算結果と、前記ロータから得られた前記試料の位置情報から、試料の３次元画像を得る情報処理部と
を備えることを特徴とする３次元構造測定システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微小試料の３次元構造を測定するための装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年のマイクロマシン技術の発達により微小な３次元構造体をチップの中に作りこむことができるようになってきた。これにより、化学・生化学分析を行うことのできるμ−ＴＡＳ（Ｍｉｃｒｏ  Ｔｏｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）をはじめとするさまざまな分析を行うことのできるマイクロチップが実現されつつある。μ−ＴＡＳとは、数ｃｍ角程度のガラスやシリコン等のチップ上に送液、混合、反応、分析等の機能部を集積化した化学・生化学分析統合システムをいう（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００３】
ところで、これまで微小な３次元構造を測定・観測するためには、顕微鏡やレーザ顕微鏡、電子顕微鏡等の機器を用いているが、特にその内部構造を測定するためにはＸ線ＣＴやＭＲＩなどの装置を使用していた。
【０００４】
【非特許文献１】
「生産研究」５２巻７号、２０００年７月、Ｐ３０４−３１１
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
これらの装置自体は、微小な試料に対して非常に大きく、マイクロチップに合わせて、装置をコンパクトにすることは困難であった。このため、μ−ＴＡＳのような分析用のマイクロチップにおいて、チップ内にある化学種などの種類の特定や濃度の測定は行うことができるが、中に含まれる微小物の物理的構造の特定などを行うことはできなかった。又、ウィルスなどの分析を行うマイクロチップでは、使い捨てにできるほうが良いが、使い捨てできるほど低コスト化することは困難であった。
【０００６】
そこで、上記の問題に鑑み、本発明は、マイクロチップ上で３次元微小物の物理的構造を特定することができる３次元構造測定装置及び３次元構造測定システムを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明の第１の特徴は、（イ）基板となるマイクロチップと、（ロ）マイクロチップ上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータと、（ハ）マイクロチップ上に設けられ、試料にエネルギー線を照射する線源と、（ニ）ロータの周囲を取り囲んで配置され、試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイと、（ホ）ロータを回転軸方向へ移動させる機構とを備える３次元構造測定装置であることを要旨とする。ここで「エネルギー線」とは、光線、Ｘ線、放射線、赤外線、アイソトープなどが該当する。
【０００８】
本発明の第１の特徴に係る３次元構造測定装置によると、マイクロチップ上に、線源、センサアレイ等が配置され、マイクロチップ単体で３次元微小物の物理的構造を特定することができる。
【０００９】
又、第１の特徴に係る３次元構造測定装置の回転軸方向へ移動させる機構は、静電モータ、変形素子、分子モータのいずれかであっても良い。特に分子モータを用いることにより、ナノオーダの試料の回転及び移動が可能となる。
【００１０】
又、第１の特徴に係る３次元構造測定装置は、試料の流入流路を更に備えても良い。「試料の流入流路」とは、例えば、試料を導入するための試料導入孔、試料流路、試料吸引孔が形成されたカバープレートが挙げられる。このカバープレートをマイクロチップ上に配置することにより、試料の流入流路が得られる。
【００１１】
又、第１の特徴に係る３次元構造測定装置の線源は、センサアレイの一部に設けられていても良く試料上に固定されても良い。試料上に固定する場合は、第１の特徴に係る３次元構造測定装置は、試料上に線源を固定する機構を更に備えても良い。試料上に線源を固定することは、特に、ナノオーダの試料の３次元構造測定を行う際の精度向上のために好ましい。線源を固定する機構として、マイクロピンセットあるいはカンチレバーを用いても良い。
【００１２】
本発明の第２の特徴は、（イ）基板となるマイクロチップと、マイクロチップ上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータと、マイクロチップ上に設けられ、試料にエネルギー線を照射する線源と、ロータの周囲を取り囲んで配置され、試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイと、ロータを回転軸方向へ移動させる機構とを有する３次元構造測定装置と、（ロ）センサアレイから供給された電気信号を増幅させる増幅器と、（ハ）増幅器から得られた電気信号を演算回路によって演算し、その演算結果と、ロータから得られた試料の位置情報から、試料の３次元画像を得る情報処理部とを備えることを３次元構造測定システムであることを要旨とする。
【００１３】
第２の特徴に係る３次元構造測定システムによると、マイクロチップ上で得られた試料の２次元断面画像及び試料の位置情報から、試料の３次元構造を特定することができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
次に、図面を参照して、本発明の第１〜第２の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号を付している。但し、図面は模式的なものであることに留意すべきである。
【００１５】
（第１の実施の形態）
第１の実施の形態では、微小試料の３次元構造を測定する装置について説明する。ここで測定の対象となる試料は、粉じん、赤血球、白血球、細菌、花粉などの数〜数百μｍオーダの微小試料である。
【００１６】
第１の実施の形態に係る３次元構造測定装置は、図１（ａ）に示すように、基板となるマイクロチップ１と、マイクロチップ１上に設けられ、上部に配置された試料を回転させるロータ４と、マイクロチップ１上に設けられ、試料にエネルギー線を照射する線源２と、ロータ４の周囲を取り囲んで配置され、試料を通過したエネルギー線を検出するセンサアレイ３、ロータ４を回転軸方向へ移動させる機構と、試料導入孔６及び試料吸引孔７とを備える。
【００１７】
マイクロチップ１は、数ｃｍ角程度の大きさであり、その材質としては、石英等のガラス材料やポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコンゴム、あるいはポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等のアクリル樹脂などが考えられる。又、ガラスエポキシ樹脂、ポリプロピレン（ＰＰ）やポリテトラフロロエチレン（ＰＴＦＥ）等のフッ素樹脂、シリコン等の半導体材料、金属等でも構わない。
【００１８】
ロータ４は、円筒状の回転体と回転体を回転させる回転モータからなり、回転モータによって、回転体の上に配置した試料を回転させる。回転モータには、静電モータ等の機構を用いることにより、回転体自身が微小であっても回転運動をさせることが可能である。
【００１９】
ロータ４を回転軸方向へ移動させる機構は、例えば、図１（ｂ）に示すように、ネジ山１３を形成した静電モータのステータ１１と、ネジ溝１２が形成されたロータ４を用いて、ロータ４に回転及び軸方向の移動を課すことができる。近年のマイクロ切削技術では１０μｍ程度のネジ溝１２の切削加工を行うことができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏ．ｎｅ．ｊｐ／ｍａｔｅｒｉａｌｓ／ｓｏｋｅｉｚａｉｌａ．ｈｔｍｌ参照）。これにより、ロータの回転と同時に、ロータ自体を軸方向に移動することができ、試料の３次元構造を測定することができる。
【００２０】
又、ロータ４を回転軸方向へ移動させる機構として、図２に示すように、ロータ４下部に圧電素子やバイモルフ、形状記憶合金のような変形素子１４を配置し、ロータ４を軸方向へ押し上げても良い。医療用のＣＴでは、試料を固定し線源とセンサを回転させているが、第１の実施の形態に係る３次元構造測定装置では、線源とセンサアレイを固定しているため、変形素子１４を微小なチップに組み込む際のセンサや回転モータ等の配線等が容易になる。
【００２１】
線源２は、光線、Ｘ線、放射線、赤外線、アイソトープなどの様々な線源が使用可能である。散乱効果を考慮すると、放射線（α線あるいはβ線）を用いることが望ましい。線源２は、図１では、センサアレイ３の一部に設けられているが、マイクロチップ１上のどの位置に設けられていても構わない。
【００２２】
センサアレイ３は、図３（ａ）に示すように、ロータ４を囲むようにリング状に並んでいる。個々の素子は、例えば、図３（ｂ）に示すように、Ｐ領域３ａ及びＮ＋領域３ｂを備える半導体ＰＮ接合で形成されている。この素子により、光線や放射線などをアナログ量で検出できる。第１の実施の形態においては、センサアレイ３は、線源２から放出され、ロータ４上の試料を通過した光線や放射線を検出する。この検出信号を解析することにより、試料の２次元断面画像を得ることができる。又、ロータ４が回転軸方向に移動するので、試料の２次元断面画像を解析することにより、３次元画像を得ることもできる。センサ素子は５０〜１００ｎｍ程度のサイズで作りこむことができるため、例えば、ロータ４の直径が１ｍｍであれば、理論上、３０，０００〜６０，０００個程度の素子を持つセンサアレイ３の形成が可能であり、優れた解像度が得られる。
【００２３】
又、試料５をロータ４上に導入する際に、マニピュレータ等の機構で直接試料５を配置しても良いが、図１（ｂ）に示すように、試料を導入できるカバープレート１０をマイクロチップ１上に配置しても良い。カバープレート１０には、試料を導入するための試料導入孔６、試料流路８、試料吸引孔７が形成されている。カバープレート１０をマイクロチップ１上に配置した後、試料流路８内に流体を満たす。そして、試料導入孔６に試料５を配置し、試料吸引孔７から流体を吸引すると、試料５は流体の流れに従って、中央のロータ４部まで導引される。このとき、ロータ４上に試料５を感知した場合に、流体の流れを止める機構を備える構成にしても良い。又、流体は、液体でも空気でも構わない。例えば、試料５が赤血球である場合は液体を用い、試料５が粉じんである場合は空気を用いることとしても良い。このように、試料の流入流路をマイクロチップ１上に備えることにより、容易に試料を目的の場所に移動させることができる。
【００２４】
第１の実施の形態に係る３次元構造測定装置によると、マイクロチップ１上に、線源２、センサアレイ３等が配置され、従来、Ｘ線ＣＴやＭＲＩで行っていた３次元構造測定を、マイクロチップ１内で行うことができる。又、マイクロチップ１内に、線源２、センサアレイ３等の３次元構造測定機構が配置されているので、マイクロチップ１の使い捨てが可能となる。更に、第１の実施の形態に係る３次元構造測定装置は、ロータ４側が回転し、センサアレイ３などの検出側は回転をしないので、センサアレイ３に配線を施すことが容易であるという利点もある。
【００２５】
次に、上述した３次元構造測定装置で得られた情報を処理する機構を含めた３次元構造測定システムについて説明する。
【００２６】
第１の実施の形態に係る３次元構造測定システムは、図４に示すように、線源２、センサアレイ３、ロータ４、試料導入部６、７、増幅器１５、情報処理部１６とを備える。試料５は、試料導入孔６及び試料吸引孔７などからなる試料導入部から導入され、ロータ４上に配置される。線源２から放射された光線、放射線、赤外線などのエネルギー線は、試料５を通過した後に、センサアレイ３によって検出される。増幅器１５は、センサアレイ３から供給された電気信号を増幅させ、微小な電気信号を検出する。尚、センサアレイ３の素子は、それぞれ増幅器１５に接続されている。情報処理部１６は、増幅器１５から得られた電気信号を演算回路によって演算し、３次元像再構成アルゴリズムを用いて試料の２次元断面画像を構成する。情報処理部１６は、ロータ４の回転制御を行うとともに、ロータ４から試料５の位置情報を得る。そして、得られた２次元断面画像演算結果及び試料５の位置情報から、試料の３次元画像の処理データ１７を得る。
【００２７】
図４において、線源２、センサアレイ３、ロータ４、試料導入部６、７がマイクロチップ１上に、増幅器１５及び情報処理部１６は、マイクロチップ１の外部に配置されているが、線源２、センサアレイ３、ロータ４、試料導入部６、７、増幅器１５、情報処理部１６のすべてをマイクロチップ１上に形成してもよい。
【００２８】
第１の実施の形態に係る３次元構造測定システムによると、マイクロチップ１上で得られた試料の２次元断面画像及び試料５の位置情報から、試料の３次元構造を特定することができる。
【００２９】
（第２の実施の形態）
第１の実施の形態で説明したように、マイクロオーダの微小試料の３次元構造を測定する装置は、ＭＥＭＳのような半導体形成技術を用いて製作可能であるが、タンパク質、ウィルス、ＤＮＡなどのナノオーダの微小試料の構造を測定するには、更に工夫が必要である。第２の実施の形態では、このようなナノオーダの試料についても３次元構造を測定できる装置について説明する。
【００３０】
ナノオーダ程度の微小構造物を扱うためには、回転モータとして、図１で説明した静電モータの代わりに、分子モータ３０を用いると効果的である。図５に示すように、分子モータ３０は、細菌のべん毛を回転させるモータであり、直径は１〜１０ｎｍ程度でイオン濃度差で回転する（ｈｔｔｐ：／／ｂｕｎｓｈｉ３．ｂｉｏ．ｎａｇｏｙａ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ｂｕｎｓｈｉ４／ｆｌａ．ｈｔｍｌ、あるいは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｙｏｔｏ−ｎｐ．ｃｏ．ｊｐ／ｋｐ／ｓｐｅｃｉａｌ／ｙｕｍｅ／ｙｕｍｅ１４．ｈｔｍｌ参照）。分子モータ３０には、体長の数倍の長さのらせん形をしたべん毛繊維（ｆｉｌａｍｅｎｔ）２０がスクリューとしてフック２１を介してつながっており、回転の推進力を供給する。分子モータ３０は、脂質二分子膜等（外膜２２、内膜２４）の中のペリプラズム２３に形成され、その中に、イオンの流入エネルギーをエネルギー変換するモータ蛋白質複合体（Ｍｏｔ  ｃｏｍｐｌｅｘ）や、モータの回転の方向を制御するスイッチ複合体（ｓｗｉｔｃｈ  ｃｏｍｐｌｅｘ）が存在する。
【００３１】
分子モータ３０は、図６に示すように、対向するような形で軸につながれ、軸上に試料５が固定される。そして、分子モータ３０を回転させることにより、試料５を回転させることができる。
【００３２】
一方、試料５は、図７に示すようなロータ４上に配置される。第２の実施の形態においては、液体シンチレータ２６に浸ったタンパク質などの試料５上に電子線源２７が配置される。電子線源２７から放出された電子線は、試料５を通過し、電子線検知用光センサアレイ２５で検出される。ここで、電子線源２７として、ＤＮＡを放射性標識した電子線（β線）を用い、試料５の３次元情報を取得する方法を以下に述べる。例えば、試料５として、３００個のアミノ酸からなる球状のタンパク分子を使用すると仮定すると、分子量は約３万Ｄａ、直径は約４．３ｎｍとなり、その密度は約１．４９ｇ／ｃｍ３    となる。炭素を主要成分として、１０ＫｅＶ電子の飛程パラメータを２．８１９Ｅ−４ｇ／ｃｍ２  として計算すると、飛程は１．９μｍとなる（「放射線」山崎文男著、共立出版株式会社、１９７７参照）。電子のエネルギーがさらに低くなると、図８に示すように、ナノ領域の物質層からの情報収集が可能になる。固体中の電子の平均非弾性衝突距離は、５０ｅＶ付近で５ｎｍ以下になる（「薄膜ハンドブック」オーム社、及び、「光電子分光学による表面構造及び表面結合の解明」、表面科学、シー・アール・ブランドル（「Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」，  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４８，  ９９，  １９７５）参照）ので、１０ｎｍオーダのタンパク質に対しても電子線の散乱情報を得ることは可能である。ただし、タンパク質が水溶液中にあることを考えると、できるだけタンパク質に近接させて、電子線検知用光センサアレイ２５を配置することが重要である。又、電子線源２７の位置も試料５中に配置されていることが望ましい。尚、電子線検知用光センサアレイ２５は、電子線源２７を検出するため、その大きさはμｍオーダである。
【００３３】
更に、図９に示すように、ＭＥＭＳ技術の発達によりナノオーダのカンチレバー３１をマイクロチップ１上に作成することが可能である。カンチレバー３１は、電子線源２７を試料５上に固定する。又、試料５上に電子線源２７を固定する機構として、カンチレバー３１の他にマイクロピンセット等を用いても構わない。このように、マイクロチップ１上に線源を固定する機構を設けることにより、容易に線源を固定することができる。
【００３４】
又、第２の実施の形態においても、第１の実施の形態と同様に、図４に示すような３次元構造測定システムを備えることが可能である。
【００３５】
第２の実施の形態に係る３次元構造測定装置によると、マイクロチップ１上に、電子線源２７、電子線検知用センサアレイ２５等が配置され、従来、Ｘ線ＣＴやＭＲＩで行っていた３次元構造測定を、マイクロチップ１内で行うことができる。更に、分子モータ３０、電子線源２７等の機構を備えるので、ナノオーダの微小試料の３次元構造を特定することができる。
【００３６】
（その他の実施の形態）
本発明は上記の実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす論述及び図面はこの発明を限定するものであると理解すべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかとなろう。
【００３７】
例えば、本発明の実施の形態において、微小試料として、粉じん、赤血球、白血球、タンパク質などを例として挙げたが、これに限らないことは勿論である。
【００３８】
又、図３において、センサアレイ３の素子を円で、図７において、電子線検知用光センサアレイ２５の素子を正方形で記載したが、これは便宜的なものであり、これらの素子の形状はこれに限られない。
【００３９】
又、第１の実施の形態において、センサアレイ３は、半導体ＰＮ接合で構成されると説明したが、これに限らず、ＰＩＮ接合のフォトダイオード等で構成されても構わない。
【００４０】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を含むことは勿論である。従って、本発明の技術的範囲は上記の説明から妥当な特許請求の範囲に係る発明特定事項によってのみ定められるものである。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によると、マイクロチップ上で３次元微小物の物理的構造を特定することができる３次元構造測定装置及び３次元構造測定システムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）は、第１の実施に形態に係る３次元構造測定装置を上から見た図ある。
（ｂ）は、第１の実施に形態に係る３次元構造測定装置の断面図である。
【図２】第１の実施に形態に係る３次元構造測定装置の他の断面図である。
【図３】（ａ）は、第１の実施に形態に係る３次元構造測定装置のセンサアレイを上から見た図ある。（ｂ）は、第１の実施に形態に係る３次元構造測定装置のセンサアレイの断面図である。
【図４】第１の実施の形態に係る３次元構造測定システムの構成ブロック図である。
【図５】第２の実施の形態に係る３次元構造測定装置の分子モータの模式図である。
【図６】第２の実施の形態に係る分子モータを設置した３次元構造測定装置の概要図である。
【図７】第２の実施の形態に係る３次元構造測定装置のロータ部を上から見た図である。
【図８】固体中の電子の平均非弾性衝突距離を示すグラフである。
【図９】カンチレバーによって試料に電子線源を固定する模式図である。
【符号の説明】
１  チップ
２  線源
３  センサアレイ
３ａ  Ｐ領域
３ｂ  Ｎ＋領域
３ｃ  酸化膜
３ｄ  配線
３ｅ  Ｎ型シリコン基板
４  ロータ
５  試料
６  試料導入孔
７  試料吸引孔
８  試料流路
１１  ステータ
１２  ネジ溝
１３  ネジ山
１４  変形素子
１５  増幅器
１６  情報処理部
１７  画像、位置情報等の処理データ
２０  繊維
２１  フック
２２  外膜
２３  ペリプラズム
２４  内膜
２５  電子線検知用光センサアレイ
２６  液体シンチレータ
２７  電子線源
３０  分子モータ
３１  カンチレバー
【図１】
2004301704.tif 000003
【図２】
2004301704.tif 000004
【図３】
2004301704.tif 000005
【図４】
2004301704.tif 000006
【図５】
2004301704.tif 000007
【図６】
2004301704.tif 000008
【図７】
2004301704.tif 000009
【図８】
2004301704.tif 000010
【図９】
2004301704.tif 000011