(57)【要約】【構成】５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、少なくとも一層の酸化チタンを含むか、または実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とが設けられたコーティング製剤、およびその製造方法。【効果】本発明のコーティング製剤は、完全に白色にコーティングされ、製剤表面にも結晶が付着せず、かつ化学的にも安定に保たれる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して、少なくとも一層の酸化チタンを含むかあるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とが設けられていることを特徴とするコーティング製剤。
【請求項２】
少なくとも一層の酸化チタンを含む内膜層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項３】
少なくとも一層の実質的に酸化チタンを含まない内膜層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項４】
外膜層の上層として、さらにセルロース層、ワックス層、またはセルロース層とワックス層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項５】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングした後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることを特徴とするコーティング製剤の製造方法。
【請求項６】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層が設けられているコーティング製剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、本化合物ということがある。）は、アルドース還元酵素阻害活性を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用である。
【０００３】
しかし、その結晶が黄色〜だいだい色であること、光に対して化学的に不安定であること、また光により変色することから、本化合物を医薬品とするには、光に対する安定性を改善する必要があった。
【０００４】
そこで、本化合物を含む裸錠にコーティングを施すことによって、光に対して安定で、変色がなく、かつ結晶の色を完全に隠すことを図った。その際、コーティング材料に遮光能、隠蔽能が優れる酸化チタンを用いることを検討した。
【０００５】
しかし、常法に従って製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含有する錠剤に、酸化チタンを含有するコーティングを試みたところ、長時間のコーティング中、コーティング機械内で錠剤の一部が崩れ、その粉末が錠剤表面に付着する問題があった。
【０００６】
【従来の技術】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は、特許文献１に開示されている。しかし、特許文献１には本化合物の物理学的データは記載されているが、本化合物が光に不安定であること、および本化合物を含む具体的な製剤例の記載はなく、コーティングを施した製剤例は記載されていないし、その示唆もない。
【０００７】
【特許文献１】
特開昭５７−４０４７８号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、光に対して化学的に安定で、変色がなく、かつ製剤表面に付着物のない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のコーティング製剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、コーティング機械内で５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠の一部が崩れ、その粉末がコーティング途中の錠剤表面に付着する問題を改善すべく鋭意検討した結果、まず酸化チタンを含むコーティング剤か、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、裸錠に少なくとも１回コーティングし、乾燥させて錠剤表面をコーティング皮膜で保護した後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることによって、目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下のコーティング製剤およびその製造方法を提供するものである。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して、少なくとも一層の酸化チタンを含むかあるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とが設けられていることを特徴とするコーティング製剤。
（２）少なくとも一層の酸化チタンを含む内膜層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）少なくとも一層の実質的に酸化チタンを含まない内膜層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（４）外膜層の上層として、さらにセルロース層、ワックス層、またはセルロース層とワックス層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（５）酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングした後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることを特徴とするコーティング製剤の製造方法。
（６）酸化チタンを含むコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする前記５記載の製造方法。
（７）実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする前記５記載の製造方法。
【００１１】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸には２種類の結晶多形、すなわち、Ａ型およびＢ型が存在する。本発明においては結晶形は限定されず、Ａ型、Ｂ型またはそれらの混合物が好ましく用いられる。また、混合物におけるそれぞれの比率は限定されない。
【００１２】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠は、通常用いられる方法により造粒して製造される。その際、賦形剤（例えば、ラクトース、Ｄ−マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）から選ばれる補助剤を１つまたはそれ以上含有させることができる。
【００１３】
酸化チタンは、他の白色顔料に比べ化学的および物理的に安定であるため、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている。酸化チタンには結晶形の異なる、ルチル型とアナターゼ型の２種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。
【００１４】
本発明の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して設けられる内膜層および外膜層を合わせたコーティング層には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンを含有せしめることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
【００１５】
本発明の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して設けられる内膜層および外膜層を合わせたコーティング層には、フィルム基剤に対して５０〜１００質量％の酸化チタンが含有されていることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００１６】
本発明の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して設けられる内膜層または外膜層（コーティング層）には、フィルム基剤が含まれる。フィルム基剤としては、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング等で用いられる高分子物質が挙げられ、例えば、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、アクリル酸系（例えば、オイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００、レーム等（ファーマ社製品））、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ポリビニルアルコール、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。ＨＰＭＣとしては、市販されている種々の規格、例えばＴＣ−５Ｓ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＧ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＥＷ等が用いられる。好ましくは、低粘度のＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ）が用いられる。
【００１７】
本発明の製剤のコーティング層は、上記以外の添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、例えば可塑剤（ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール２００，４００，１０００，１５００，４０００，６０００）、脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、タルクまたは着色料が挙げられる。
可塑剤は、内膜層および外膜層を合わせたコーティング層中の酸化チタンに対して、１５質量％未満の量が好ましい。より好ましい含有量は１０質量％以下、さらに好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。
【００１８】
本発明において、内膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に接した、酸化チタンを含む外膜層より内側に存在する一層または二層以上のコーティング層を意味する。それらは酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない層であり、内膜層が二層以上の場合は、それらは共に酸化チタンを含む層でもよいし、実質的に酸化チタンを含まない層でもよいし、あるいは酸化チタンを含む層と実質的に酸化チタンを含まない層との組合わせでもよい。
【００１９】
本発明において実質的に酸化チタンを含まない層とは、実質的に酸化チタンを含まないフィルム基剤層である。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものから選ばれるものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００２０】
本発明において、外膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない一層または二層以上のコーティング層の外側に接する一層のコーティング層（酸化チタンを含む層）を意味する。
【００２１】
また、外膜層である酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面の強化やつや出しのために、さらにその上層としてセルロース層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、あるいはワックス層（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）、またはそれらの両層が存在しても構わない。
【００２２】
本発明で用いる酸化チタンを含むコーティング剤は、溶剤に酸化チタンを分散させて製造される。
【００２３】
酸化チタンを分散させる溶剤としては、例えば、水、有機溶媒、それらの混合液、またはフィルム基剤を含有した水、有機溶媒、それらの混合液が用いられる。好ましくはフィルム基剤を含有した水である。フィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００２４】
本発明で用いる酸化チタンを含むコーティング剤には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンが含まれることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
本発明で用いる酸化チタンを含むコーティング剤には、フィルム基剤に対して、酸化チタンは、好ましくは５０〜１００質量％、より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％含まれる。
【００２５】
酸化チタンは溶剤に分散させるが、その分散方法は酸化チタンの分散性の違いによって選ばれ、特に限定されない。例えば、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置（例えば、循環式超音波ホモジナイザー）等で分散される。特に、分散性の劣る酸化チタンは、超音波分散装置が好ましい。
【００２６】
本発明に用いられる実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤は、実質的に酸化チタンを含まない水およびフィルム基剤を混合させて製造される。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものから選ばれるものが単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００２７】
本発明のコーティング剤には、上記以外の添加剤が含有されていても構わない。例えば、前記した可塑剤、タルクまたは着色料である。可塑剤は、酸化チタン質量に対し１５質量％未満の量が好ましく用いられる。より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下、特に実質的に可塑剤を含有させない場合も好ましい。
【００２８】
本発明の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層が設けられてコーティング製剤は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも１回コーティングし乾燥後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤で１回コーティングすることによって製造することができる。またさらに、前記被覆に引き続いてセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）またはワックス（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。または、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングを行うことによって、酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面が強化される。なお、必要に応じて、少なくとも１回コーティングし乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または少なくとも１回被覆し乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行っても構わない。
【００２９】
本発明のコーティング製剤のコーティング層の厚みは、内膜層と外膜層を合わせて３０〜６０μｍが好ましく、内膜層の厚みは２０〜４０μｍ、外膜層の厚みは１０〜２０μｍが好ましい。また、セルロース表皮層を設ける場合は、その厚みは１．５〜３．５μｍが好ましい。
【００３０】
コーティング方法としては、それ自体公知の方法例えばパンコーティング法，流動コーティング法，転動コーティング法等が用いられる。
【００３１】
【実施例】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００３２】
実施例１：
常法により、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤（Ｄ−マンニトール、５０６０ｇ）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、６６０ｇ）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、２２０ｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、６０ｇ）を用いて、１錠（１１０ｍｇ）当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させてから、前記の錠剤に２時間４５分かけてコーティングし、内膜層を形成した。このコーティングされた錠剤を取り出し、機械内部を洗浄後、再投入した。そして残りのコーティング剤を１時間１０分かけてコーティングし、外膜層を形成した。
【００３３】
実施例２：
実施例１と同様にして、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水１．０５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）５５ｇを溶解して製造したコーティング剤を、前記錠剤に４０分かけてコーティングし、内膜層を形成した。このコーティングされた錠剤を取り出し、機械内部を洗浄後、再投入した。
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させてから、前記のコーティング錠剤に４時間かけてコーティングし、外膜層を形成した。
【００３４】
実施例３：
実施例１と同様にして、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させてから、前記の錠剤に２時間４５分かけてコーティングし、内膜層を形成した。このコーティングされた錠剤を取り出し、機械内部を洗浄後、再投入した。そして残りのコーティング剤を１時間１０分かけてコーティングし、外膜層を形成した。
さらに、水１．０５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）５５ｇを溶解して製造したコーティング剤を、前記錠剤に４０分かけてコーティングした。続いて、水８３０ｇにポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１；フロイント産業製）を溶解し、３０分かけてコーティングした。
なお、この方法で製造したコーティング剤の内膜層の厚さは約３０μｍ、外膜層は約１５μｍ、セルロース層は約２．５μｍであった。
【００３５】
比較例１：
実施例１と同様にして、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を２００万錠製造した。
水１２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）９．９ｋｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）６．６ｋｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させてから、前記の錠剤に６時間半かけてコーティングした。
【００３６】
実験例１：
前記の実施例１、実施例２および比較例１で製造したコーティング製剤の外観を比較した。結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2004210711.tif 000002
【００３８】
表１に示すように、本発明のコーティング剤を用いて本発明のコーティング方法でコーティングした製剤表面は白色であり、かつ黄色粉末や剥がれたコーティング剤は付着していない。それに対し、比較例１の製剤表面には本化合物の結晶の色が混じっていたり、黄色粉末が所々に付着している。また、剥がれたコーティング剤が付着したものもあった。
【００３９】
実験例２：
実施例１で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を８時間照射した後の、本化合物の残存率、およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。測定条件は以下の通りである。
【００４０】
使用カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５  （ＮＯＭＵＲＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
流速      ：０．９ｍｌ／分、
溶媒      ：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
検出波長  ：２８０ｎｍ、
保持時間  ：４．０分（二量体），１０．５分（異性体），１１．８分（本化合物）、
温度      ：室温。
【００４１】
その結果、２量体および異性体の生成割合は０．５％であり、本化合物の残存率は９９．５％であった。これより、本発明の製剤は光に対して非常に安定性に優れた製剤であることが確認された。
【００４２】
【発明の効果】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングした後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることによって、完全に白色にコーティングされた、かつ製剤表面に結晶が付着しない、光安定性に優れた５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。さらに、この方法によれば、コーティング機械内壁に付着したコーティング剤が再付着することもない。
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月7日(2003.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングし乾燥した後、得られた錠剤をコーティング機械内から取り出し、内部を洗浄したコーティング機械または別のコーティング機械で、酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングして得られる、裸錠の粉末がコーティング外膜層表面に付着していないコーティング製剤。
【請求項２】
少なくとも一層の酸化チタンを含む内膜層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項３】
少なくとも一層の実質的に酸化チタンを含まない内膜層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項４】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングし乾燥した後、得られた錠剤をコーティング機械内から取り出し、内部を洗浄したコーティング機械または別のコーティング機械で、酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることを特徴とする裸錠の粉末がコーティング外膜層表面に付着していないコーティング製剤の製造方法。
【請求項５】
酸化チタンを含むコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする請求項４記載の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、コーティング機械内で５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠の一部が崩れ、その粉末がコーティング途中の錠剤表面に付着する問題を改善すべく鋭意検討した結果、まず酸化チタンを含むコーティング剤か、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、裸錠に少なくとも１回コーティングし、乾燥させて錠剤表面をコーティング皮膜で保護した後、得られた錠剤をコーティング機械内から取り出し、内部を洗浄したコーティング機械または別のコーティング機械で、さらに酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることによって、目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
すなわち、本発明は、以下のコーティング製剤およびその製造方法を提供するものである。
（１）酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングし乾燥した後、得られた錠剤をコーティング機械内から取り出し、内部を洗浄したコーティング機械または別のコーティング機械で、酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングして得られる、裸錠の粉末がコーティング外膜層表面に付着していないコーティング製剤。
（２）少なくとも一層の酸化チタンを含む内膜層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）少なくとも一層の実質的に酸化チタンを含まない内膜層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（４）酸化チタンを含むコーティング剤を用いるか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に少なくとも１回コーティングし乾燥した後、得られた錠剤をコーティング機械内から取り出し、内部を洗浄したコーティング機械または別のコーティング機械で、酸化チタンを含むコーティング剤を用いて１回コーティングすることを特徴とする裸錠の粉末がコーティング外膜層表面に付着していないコーティング製剤の製造方法。
（５）酸化チタンを含むコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする前記４記載の製造方法。
（６）実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤を用いて少なくとも１回コーティングする前記４記載の製造方法。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層が設けられてコーティング製剤は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも１回コーティングし乾燥後、さらに酸化チタンを含むコーティング剤で１回コーティングすることによって製造することができる。またさらに、前記被覆に引き続いてセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）またはワックス（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。または、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングを行うことによって、酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面が強化される。
本発明においては、少なくとも１回コーティングし乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または少なくとも１回被覆し乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行う。