(57)【要約】【課題】活性化血液凝固第ＶＩＩ因子の阻害に基づく抗凝固作用を有し、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】Ａ環（ベンゼン環、チオフェン環、又は窒素原子を１〜４個有する６員芳香環）がアミド結合を介してベンゼン環と結合し、更に該Ａ環が安息香酸及びそのエステル体と結合することを化学構造上の特徴とする、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤。殊に、選択的な活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘導体又はその塩。
【化１】
2004315395.tif 000030
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：ベンゼン環、チオフェン環、又は窒素原子を１〜４個有する６員芳香環、
Ｒ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＣＨ２−ＮＨ２、
Ｒ２〜Ｒ４：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−シクロアルキル、又は−ＮＨ−低級アルキレン−シクロアルキル、
Ｒ５：−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、
Ｒ６〜Ｒ８：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ９〜Ｒ１１：同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、−Ｏ−置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアリール、又は置換基を有していても良いＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環、
但し、Ｒ３とＲ４とは一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しても良く、Ｒ１０とＲ１１とは窒素原子と一体となって、置換基を有していても良い含窒素ヘテロ環を形成しても良い）
【請求項２】
請求項１記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤として有用な新規な安息香酸誘導体又はその塩、及びその医薬に関する。殊に、本発明化合物は、選択的活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３２，１９６−２０９，１９９２  及び  Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４（２６）１８６５−１８７５，１９９１）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
【０００３】
血液凝固反応は外因系経路と内因系経路からなり、トロンビンはいずれの経路によっても生成する。トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾  理編，ｔ−ＰＡとｐｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０  血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら出血の惹起など、安全性面で依然として問題がある（Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ４４，１２０１−１２１０，１９８５）。
活性化血液凝固第ＶＩＩ因子は外因系凝固経路の開始点に位置する酵素であり、蛋白性補因子である組織因子（ＴＦ）と結合することによりその酵素活性は著しく上昇する。組織因子は様々な血栓性疾患で発現が亢進することが知られており、外因系凝固経路の血栓性疾患への関与が示唆されている（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．７８（１），  ７５９−７６４，１９９７）。活性化第ＶＩＩ因子の特異的阻害剤は、内因系凝固を阻害しないことにより、より出血性の副作用が少ない優れた抗凝固薬となる可能性がある。
【０００４】
一方、特許文献１には、下記一般式で示される新規なアミジノ誘導体が、血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する作用を有し、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈血栓症等の予防又は治療剤として有用であることが記載されている。しかしながらアミジノ基を有する点等において、本発明化合物とは構造を異にする。
【化２】
2004315395.tif 000002
（式中の記号は公報参照。）
また、特許文献２には、ＶＩＩａ因子及びＸａ因子阻害剤として、下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながらアミジノ基を有する点等において、本発明化合物とは構造を異にする。
【０００５】
【化３】
2004315395.tif 000003
（式中の記号は公報参照。）
更に、特許文献３には、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＦＸＩａ因子等の阻害剤として、下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながらアミジノ基を有する点等において、本発明化合物とは構造を異にする。
【化４】
2004315395.tif 000004
（式中の記号は公報参照。）
更に、特許文献４にはセリンプロテアーゼ阻害剤として、下記一般式で示される化合物が記載されている。しかしながら、それらの化合物が活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を選択的に阻害するとの記載はない。
【化５】
2004315395.tif 000005
（式中の記号は公報参照。）
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９９／４１２３１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３４７１１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／３７９３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／４２２７３号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上述の通り、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、特異的な凝固系の阻害を期待できる。また、選択的活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤は、より副作用の少ない薬剤として期待される。従って、上記の特許文献に記載された化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有する、選択的活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤の創製が切望されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、Ａ環（ベンゼン環、チオフェン環、又は窒素原子を１〜４個有する６員芳香環）がアミド結合を介してベンゼン環と結合し、更に該Ａ環が安息香酸及びそのエステル体と結合することを化学構造上の特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害作用を有することを見出し本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される誘導体、又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害剤に関する。
【化６】
2004315395.tif 000006
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：ベンゼン環、チオフェン環、又は窒素原子を１〜４個有する６員芳香環、
Ｒ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＣＨ２−ＮＨ２、
Ｒ２〜Ｒ４：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−シクロアルキル、又は−ＮＨ−低級アルキレン−シクロアルキル、
Ｒ５：−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、
Ｒ６〜Ｒ８：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ９〜Ｒ１１：同一又は異なって、水素原子、置換基を有していても良いアルキル、−Ｏ−置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いシクロアルキル、置換基を有していても良いアリール、又は置換基を有していても良いＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環、
但し、Ｒ３とＲ４とは一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しても良く、Ｒ１０とＲ１１とは窒素原子と一体となって、置換基を有していても良い含窒素ヘテロ環を形成しても良い）
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等のＣ１−６アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のものが好ましく、メチル、イソブチルが特に好ましい。
「アルキル」としては、炭素数が１〜１２の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「アルキル」としては、上記「低級アルキル」に加え、例えば、ヘプタン、２，２，３−トリメチルブタン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、オクタン、２，２，４−トリメチルペンタン、２，３，３−トリメチルペンタン、２，２−ジメチルヘキサン、２，４−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、３，４−ジメチルヘキサン、２−メチルヘプタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、ノナン、２，３−ジメチルヘプタン、デカン、ウンデカン等のＣ１−１２アルキルが挙げられる。
「窒素原子を１〜４個有する６員芳香環」としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の窒素原子を１〜４個有し、６原子から構成される芳香環が挙げられる。ピリジン、ピリミジンが特に好ましい。
【００１０】
「Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環」としては、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される、１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個有し、４〜８原子から構成されるヘテロ環を意味し、不飽和環、及び飽和環を含む。
具体的にはフラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノリジン、キノキサリン、シンノリン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ナフチリジン、１，２−ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾリン、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、イソチアゾロピリジン、ベンゾチオフェン、ピラン、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、特にピペリジン、モルホリンが好ましい。
「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。特に塩素原子が好ましい。
「ハロゲン置換低級アルキル」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子が「ハロゲン」と置換したハロゲン置換Ｃ１−６アルキルを表し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は炭素数が３〜１２個のシクロアルキルである。炭素数５〜７の、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましい。
「アリール」としては縮合環を含む芳香族炭化水素環を意味し、好ましくは炭素数が６〜１４個のアリールであり、更に好ましくはフェニル、ナフチルが挙げられる。
「置換基を有していても良いアルキル、−Ｏ−置換基を有していても良いアルキル、置換基を有していても良いシクロアルキル、−置換基を有していても良いアリール、又は置換基を有していても良いＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環」、及び後述する「置換基を有していても良い含窒素ヘテロ環」の置換基としては、同一又は異なった１〜３個の、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、アルケン、アルキン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環が挙げられる。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の炭素数が１〜６の直鎖の低級アルキレンの他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。分枝を有した低級アルキレンとしては、メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、１−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、２−メチルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、３−メチルプロピレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、４−メチルブチレン等が挙げられる。
また、Ｒ３とＲ４とは一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しても良いが、その場合Ｒ２は、Ｒ３とＲ４が一体となった環に置換しても良い。
更に、Ｒ１０とＲ１１とは窒素原子と一体となって、置換基を有していても良い含窒素ヘテロ環を形成しても良く、ここで含窒素ヘテロ環としては、上述した「Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環」のうち、少なくとも一個の窒素原子を含有するヘテロ環を意味し、窒素原子以外に、酸素原子又は硫黄原子を含有しても良い。
【００１１】
また、本発明の化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明には、本発明化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記の実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。特に本発明化合物のプロドラッグとしては、水酸基を有するプロドラッグが生体内で代謝を受け、一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘導体となるプロドラッグが考えられるが、そのようなプロドラッグも本発明に含まれるものである。
更に本発明には、当然ながら生体内で代謝を受けて生成する一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘導体も含まれる。
【００１２】
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
【化７】
2004315395.tif 000007
（式中、Ａ環は前記の意味を有し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経てＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１へ変換可能な置換基を意味し、Ｐ及びＱは必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経てカルボン酸あるいはカルボン酸エステルへと変換可能な置換基を意味し、具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、アセトキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｘはハロゲンあるいは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３を意味し、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）２、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素あるいはトリアルキルスズを意味する。また、Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素あるいはトリアルキルスズを意味し、Ｙがハロゲンあるいは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３を意味しても良い。なお、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１と同一であっても良い。）
【００１３】
工程Ａ
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の組み合わせからなる２つの芳香環を、好ましくは遷移金属触媒及び適当な添加剤の存在下反応させ、ビアリール化合物（ＩＶ）を合成する反応である。代表的な方法としては、丸善  １９９１年刊「実験科学講座」第２５巻有機合成ＶＩＩ３５３〜３６６項、３９６〜４２７項に記載されている方法が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等種々のパラジウム錯体や、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどの種々のニッケル錯体等を好適に用いることができる。添加剤としてはトリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウム、亜鉛等を好適に用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
通常、前記反応は、溶媒中において、室温〜加熱下行われる。また、ここに記載の反応以外でも、ビアリール構造を形成する反応、例えば、適当な遷移金属触媒存在下におけるハロゲン化アリール化合物とアリールグリニャール試薬との反応等、を好適に用いることが可能である。
工程Ｂ
ビアリール化合物（ＩＶ）から、カルボン酸を有するビアリール化合物（Ｖ）を合成する工程である。
本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化、酸化、酸あるいは塩基による加水分解、接触水素添加による加水素分解等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ここでハロゲン化反応としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルあるいは過酸化ベンゾイル存在下Ｎ−ブロモスキシイミドによる反応が、酸化反応として、例えば、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等による反応が、酸あるいは塩基による加水分解として、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム水溶液による加水分解が、接触水素添加による加水素分解は、例えば、パラジウムを触媒とした加水素分解が挙げられが、これらに限られるものではなく、当業者が通常採用し得る反応を用いることができる。
【００１４】
工程Ｃ
カルボン酸を有するビアリール化合物（Ｖ）とアニリン誘導体（ＶＩ）を縮合させ、アミド結合を有するビアリール化合物（ＶＩＩ）を合成する工程である。本反応は好ましくは縮合剤の存在下常法のアシル化反応に従いアミド結合を形成すれば良い。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することも可能である。反応に用いるカルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等のフェノール系、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、対称型酸無水物等が挙げられる。
通常、前記反応は、溶媒中において、冷却〜室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応を円滑に進行させ得る場合がある。
また、ここに記載の反応以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることが可能である。
【００１５】
工程Ｄ
アミド結合を有するビアリール化合物（ＶＩＩ）においてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６或いはＱが、各々Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１或いはＣＯＯＲ７と異なる場合に、必要に応じてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６或いはＱを各々Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１或いはＣＯＯＲ７へと変換し、本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。
本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、アシル化、アミド化、アルキル化、酸化、還元、加水分解等を任意に組み合わせることにより実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
上述した工程に用いる溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水等やこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６或いはＱが、各々Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１或いはＣＯＯＲ７と異なる場合に、必要に応じてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６或いはＱを、各々Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１或いはＣＯＯＲ７へと変換する工程Ｄは、工程Ｂの段階において実施しても良い。また本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり、適切な方法により化合物（ＩＩ）とアニリン誘導体（ＶＩ）と縮合させアミド結合を形成した後、次いで化合物（ＩＩＩ）との反応によりビアリール構造を形成する等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
【００１６】
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応により所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明化合物は、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病として脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）又はＰＴＣＲ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）術後における再閉塞及び再狭窄等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
本発明の化合物の優れた活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。
【００１８】
合成基質法による酵素阻害測定試験
（１）活性化血液凝固第ＶＩＩ因子／ＴＦ複合体阻害活性：９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ  ７．４）５０  μｌ、化合物溶液１０  μｌ、２  ｍＭの合成基質Ｓ−２２８８  （Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２０  μｌ、ヒトＴＦ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）とヒト活性化血液凝固第ＶＩＩ因子（ＮｏｖｏＳｅｖｅｎＲ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）  の混合液（各３０  ｎＭ）２０  μｌを加え、１時間室温で反応させ、４０５  ｎｍの吸光度変化をＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ３４０ＰＣ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定し、ＩＣ５０を算出した。
（２）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性：９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ  ７．４）５０  μｌ、化合物溶液１０  μｌ、２  ｍＭの合成基質Ｓ−２２２２  （Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２０  μｌ、０．０２Ｕ／ｍｌのヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）２０  μｌを加え、１時間室温で反応させ、４０５  ｎｍの吸光度変化を測定した。
（３）トロンビン阻害活性：９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ  ７．４）５０  μｌ、化合物溶液１０  μｌ、２  ｍＭの合成基質Ｓ−２２３８  （Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２０  μｌ、０．２Ｕ／ｍｌのヒト  トロンビン（Ｓｉｇｍａ）２０  μｌを加え、１時間室温で反応させ、４０５  ｎｍの吸光度変化を測定した。
その結果、本発明化合物は強い活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害活性を示し、また活性化血液凝固第ＶＩＩ因子を特異的に阻害することが確認された。例えば、実施例１０１の化合物は、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子／ＴＦ複合体に対し、ＩＣ５０  ＝  ２．２  μＭの阻害活性を示した。一方、実施例１０１の化合物は活性化血液凝固第Ｘ因子、あるいはトロンビンに対しては、その阻害活性  ＩＣ５０  は１８０μＭ以上の数値を示した。
【００１９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００２０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
参考例１
ベンジル  ２’−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラート  ３．９５  ｇをメタノール８０  ｍＬに溶解し、室温にてリチウムメトキシド（１．０Ｍメタノール溶液）９．５  ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （４：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ２’−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラートを３．０１  ｇ得た。
参考例２
メチル  ２’−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラート３．００  ｇ、２−メチル−２−プロパノール３０  ｍＬ、アセトニトリル５．０  ｍＬ、蒸留水１０  ｍＬ、２−メチル−２−ブテン４．７  ｍＬ、リン酸二水素カリウム二水和物１．３８  ｇと亜塩素酸ナトリウム（８０％含有）４．００  ｇの混合物を室温にて６時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを３．１４  ｇ得た。
【００２２】
参考例３
４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド０．２０  ｇとｔ−ブチル  （４−アミノベンジル）カルバメート０．３２  ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．０  ｍＬに溶解し、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７６  ｍｇと１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド  塩酸塩３４５  ｍｇを加え、室温にて一晩、次いで５０℃にて一日攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−メタノール  （１００：３）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ２’−｛［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラートを０．３４  ｇ得た。
参考例４
メチル  ３−（アセトキシメチル）−４−ブロモベンゾアート１０．６８  ｇをメタノール１４０  ｍＬに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１２  ｍＬを加え２時間攪拌した。室温にて１Ｎ塩酸１１２  ｍＬを加え攪拌した後、生成した沈殿を濾過し水で洗浄した。得られた無色固体を減圧下乾燥し、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾイック  アシッドを８．２９  ｇ得た。
参考例５
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾイック  アシッド４．３０  ｇとイソブチルアミン４．０８  ｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンズアミドを４．２７  ｇ得た。４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンズアミド３．２１  ｇをクロロホルム５５  ｍＬに溶解し、室温にて二酸化マンガン９．７４  ｇを加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に放冷した後セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた無色固体を減圧下乾燥した後、トルエン１１０  ｍＬに懸濁し、室温にてエチレングリコール１．３９ｇとパラトルエンスルホン酸一水和物２０  ｍｇを加え、１４０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温に放冷した後、５％重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生成した無色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンズアミドを３．５３  ｇ得た。４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンズアミド０．６３  ｇのテトラヒドロフラン溶液  （１９  ｍＬ）  に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液  （１．５９  Ｍ）  ２．６６  ｍＬを滴加後２時間攪拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル０．８９  ｍＬを滴加した。ゆっくりと室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸９  ｍＬを室温にて加え３時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８  ｍＬを室温にて加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸１０  ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、｛２−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロニック  アシッドを０．２８  ｇ得た。
【００２３】
参考例６
２−ブロモ−５−メチルベンゾイック  アシッド３．００  ｇ、炭酸カリウム２．９０  ｇ、臭化ベンジル１．７  ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０  ｍＬの混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル及び蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してベンジル  ２−ブロモ−５−メチルベンゾアートを４．４２  ｇ得た。
参考例７
｛２−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロニック  アシッド０．２７  ｇとベンジル  ２−ブロモ−５−メチルベンゾアート３９５  ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１  ｍＬに溶解し、室温にてリン酸カリウム３４４  ｍｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６２  ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下１２０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温に放冷した後、酢酸エチル５０  ｍＬを加え、５％重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル  （２：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル  ２’−ホルミル−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−メチルビフェニル−２−カルボキシラートを０．２９  ｇ得た。
【００２４】
参考例８
ベンジル  ２’−ホルミル−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−メチルビフェニル−２−カルボキシラート０．４１  ｇ、２−メチル−２−プロパノール１２  ｍＬ、アセトニトリル２．０  ｍＬ、蒸留水４．０  ｍＬ、２−メチル−２−ブテン０．５１  ｍＬ、リン酸二水素カリウム１１５  ｍｇと亜塩素酸ナトリウム４３２  ｍｇの混合物を室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％亜硫酸水素カリウム水溶液を加えた。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０  ｍＬに溶解し、室温にてヨウ化メチル２０３  ｍｇと炭酸カリウム１９７  ｍｇを加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２’−ベンジル  ２−メチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−メチルビフェニル−２，２’−ジカルボキシラートを０．４４  ｇ得た。
参考例９
メチル  ２−ブロモ−５−ニトロベンゾアート４．０３  ｇと｛２−ホルミル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロニック  アシッド３．３７  ｇを用いて参考例７と同様の操作を行い、メチル  ２’−ホルミル−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシラートを２．１２  ｇ得た。これを２−メチル−２−プロパノール２７  ｍＬ、アセトニトリル４．４  ｍＬと蒸留水８．９  ｍＬの混合物に溶解し、２−メチル−２−ブテン２．９  ｍＬ、リン酸二水素カリウム９７８  ｍｇと亜塩素酸ナトリウム２．４７  ｇを室温にて加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％亜硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、２−メチル−２−プロパノール５．２  ｍＬ、無水硫酸マグネシウム５．２６  ｇ、塩化メチレン１００  ｍＬと硫酸０．６  ｍＬの混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％亜硫酸水素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−メタノール  （１０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡黄色固体、２−メチル−２−プロパノール３．８  ｍＬ、無水硫酸マグネシウム３．８６  ｇ、ジクロロエタン６０  ｍＬと硫酸７８６  ｍｇの混合物を室温にて５日間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （１０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ｔ−ブチル  ２’−メチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ニトロビフェニル−２，２’−ジカルボキシラート１．３２  ｇを得た。
参考例１０
２−ｔ−ブチル  ２’−メチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−ニトロビフェニル−２，２’−ジカルボキシラート１．３０  ｇを用い、参考例４と同様の操作により、２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド１．２３  ｇを得た。２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド９６０  ｍｇとメチル  ３−アミノベンゾアート６５６  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行った。得られた黄色固体をメタノール２０  ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末１３０  ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−メタノール  （３０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル  ４’−アミノ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２−カルボキシラートを１．００  ｇ得た。
【００２５】
参考例１１
ｔ−ブチル  ４’−アミノ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２−カルボキシラート３００  ｍｇを塩化メチレン６  ｍＬに溶解し、室温にてピリジン０．０６  ｍＬ次いでトリフルオロ酢酸無水物０．０９  ｍＬを加え室温にて３日間攪拌した。反応液にピリジン０．５  ｍＬ次いでトリフルオロ酢酸無水物０．２  ｍＬを加え室温にて一晩攪拌した。反応液を５％重曹水に加え、酢酸エチルで抽出し、５％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （４：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた無色固体を２−ブタノン５  ｍＬに溶解し、室温にてヨウ化メチル１３６  ｍｇと炭酸カリウム５３  ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸カリウム５３  ｍｇとヨウ化メチル１４０  ｍｇを加え４０℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷後酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ｔ−ブチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２−カルボキシラートを１９０  ｍｇ得た。
参考例１２
ｔ−ブチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２−カルボキシラート１７５  ｍｇを用いて参考例４と同様の操作を行い、３−（｛［２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−（メチルアミノ）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイック  アシッド１１５  ｍｇを得た。
参考例１３
ｔ−ブチル  ４’−アミノ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２−カルボキシラート３００  ｍｇを塩化メチレン６  ｍＬに溶解し、室温にて酢酸３３０  ｍｇ、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド４６６  ｍｇ、次いでホルマリン液１．６  ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。反応液にソジウムトリアセトキシボロヒドリド２００  ｍｇとホルマリン液０．８  ｍＬを加え、室温で６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （１：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル  ４’−（ジメチルアミノ）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２−カルボキシラートを１９９  ｍｇ得た。
参考例１４
メチル  ２−ブロモ−５−ニトロベンゾアート１７．３  ｇと（２−ホルミルフェニル）ボロニック  アシッド１０．０  ｇを用い参考例７と同様の操作を行い、メチル  ２’−ホルミル−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシラートを１２．３  ｇ得た。メチル  ２’−ホルミル−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシラート６．００  ｇを用いて参考例２と同様の操作を行い、２’−（メトキシカルボニル）−４’−ニトロビフェニル−２−カルボキシラートを４．３０  ｇ得た。２’−（メトキシカルボニル）−４’−ニトロビフェニル−２−カルボキシラート９４０  ｍｇと３−アミノベンズアミド４６７  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作により、メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシラート８１８  ｍｇを得た。
【００２６】
参考例１５
メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−ニトロビフェニル−２−カルボキシラート８００  ｍｇをメタノール６０  ｍＬ、１，４−ジオキサン３０  ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末５０  ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気下室温で３時間半攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮し、メチル  ４−アミノ−２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２−カルボキシラートを７３０  ｍｇ得た。
参考例１６
ベンジル  ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾアート１４．９  ｇを塩化メチレン３００  ｍＬに溶解し、室温にてピリジン８．８  ｍＬ次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物１３．８  ｍＬを加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （１０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル  ５−ニトロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアートを１１．２  ｇ得た。
参考例１７
４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイック  アシッド１２．２８  ｇと臭化ベンジル１１．８  ｇを用い、参考例６と同様の操作を行った。得られた無色固体を用いて参考例１６と同様の操作を行った。得られた無色油状物と（２−ホルミルフェニル）ボロニック  アシッド８．８２  ｇ及び３−アミノベンズアミド１６．５  ｇを用いて参考例１４と同様の操作により、４−ベンジル  ２−メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ビフェニル−２，４−ジカルボキシラートを２５．１  ｇ得た。次いで参考例１５と同様の操作を行い、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボキシリック  アシッドを１８．６  ｇ得た。
参考例１８
無水硫酸マグネシウム９９．２  ｇと塩化メチレン１．００  Ｌと硫酸１１．０  ｍＬの混合物を室温にて３０分間攪拌した。室温にて２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイック  アシッド２０．２１  ｇと２−メチル−２−プロパノール１０５  ｍＬを加え、３日間攪拌した。反応液を濾過し、１０％重曹水に注加した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた無色固体を用い、参考例１６と同様の操作により、３−ｔ−ブチル  １−メチル  ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソフタラートを３３．０  ｇ得た。３−ｔ−ブチル  １−メチル  ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソフタラート２０．４  ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１４．８  ｇ、トリフェニルホスフィン８３６  ｍｇ、酢酸カリウム７．８２  ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．１２  ｇと１，４−ジオキサン２７０  ｍＬの混合物を８０℃にて３日間攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル  （１０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ｔ−ブチル  １−メチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソフタラートを９．５７  ｇ得た。
【００２７】
参考例１９
ベンジル  ５−ニトロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート２．８０  ｇと３−ｔ−ブチル  １−メチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソフタラート２．５０  ｇを用い、参考例７と同様の操作を行った。得られた２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−ニトロビフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラート４．２３  ｇのうちの３．００  ｇを酢酸３０  ｍＬに溶解し、室温で鉄を３．４１  ｇ加え、６０℃で１時間攪拌した。室温に放冷し、減圧下濃縮した。酢酸エチルで希釈し、濾過した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （２：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−アミノビフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラートを２．５３  ｇ得た。２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−アミノビフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラート５．０７  ｇを用いて参考例１１と同様の操作を行い、２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラート４．３３  ｇを得た。次いで参考例１５と同様の操作を行い、２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−（メトキシカルボニル）−４−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド３．５３  ｇを得た。
参考例２０
２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−アミノフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラート３００  ｍｇとシクロヘキサノン０．３５  ｍＬを用いて参考例１３と同様の操作により、２’−ベンジル  ２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ４’−（シクロヘキシルアミノ）ビフェニル−２，２’，４−トリカルボキシラートを３１３  ｍｇ得た。
【００２８】
参考例２１
（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール  １０．０  ｇを塩化メチレン１００  ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１３  ｍＬ及びクロロ蟻酸ベンジル１６．０  ｇの塩化メチレン溶液５０  ｍｌを順次加え、２時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、（１Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバミン酸ベンジルエステルを１９．４  ｇ得た。（１Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバミン酸ベンジルエステル１０．０  ｇの塩化メチレン１００  ｍＬ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン６．１  ｍＬ及び塩化メシル３．３  ｍｌを順次加え、１時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （４：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタンスルホン酸  （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチルエステルを９．７６  ｇ得た。メタンスルホン酸  （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチルエステル１．００  ｇのＤＭＳＯ１０  ｍＬ溶液に、モルホリン０．８０  ｍＬを加え、６０℃にて７日間攪拌した。反応液をろ過した後、酢酸エチル及び蒸留水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル  （１：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）−［３−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステルを６０４  ｍｇ得た。（１Ｓ）−［３−メチル−（１−モルホリン−４−イルメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル６００  ｍｇのメタノール２０  ｍＬ溶液に、１０％パラジウム−カーボン粉末１００  ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気下室温で２．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮することにより、（１Ｓ）−［３−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）ブチル］アミンを３３５  ｍｇ得た。
実施例１
メチル  ２’−｛［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラート０．３５  ｇをメタノール６．０  ｍＬに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３  ｍＬを加え３０分間、次いで５０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に放冷した後、１Ｎ塩酸２．６  ｍＬを加えた。室温にて一晩、次いで５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、室温にて１，４−ジオキサン２０  ｍＬと１Ｎ塩酸４．０  ｍＬを加え３０分間攪拌し、５０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を０．００１Ｎ塩酸−アセトニトリル  （７７：２３）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  塩酸塩を０．１５  ｇ得た。
【００２９】
実施例２
４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド３５５  ｍｇと３−アミノベンズアミド１８５  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラートを４５８  ｍｇ得た。
実施例３
メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラート４１８  ｍｇを用いて参考例４と同様の操作を行い、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを１２４  ｍｇ得た。
実施例４
２’−ベンジル  ２−メチル  ４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−メチルビフェニル−２，２’−ジカルボキシラートを０．４４  ｇを用いて参考例１５と同様の操作を行った。得られた無色固体と３−アミノベンズアミド３３９  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−メチルビフェニル−２−カルボキシラートを０．１５  ｇ得た。
実施例５
メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−メチルビフェニル−２−カルボキシラート０．１５  ｇを用いて参考例４と同様の操作を行い、２’−［（３−アミノカルボニルフェニル）アミノ］カルボニル−４−（イソブチルアミノカルボニル）−４’−メチル−２−ビフェニルカルボキシリック  アシッドを７１  ｍｇ得た。
【００３０】
実施例５と同様の方法により、実施例６〜１７の化合物を得た。
実施例１８
２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボキシリック  アシッド１６１  ｍｇと４−フェニルブチルアミン３００  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（４−フェニルブチル）アミノカルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラートを３４８  ｍｇ得た。これを用いて参考例４と同様の操作を行い、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（４−フェニルブチル）アミノカルボニル］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを７２  ｍｇ得た。
実施例１８と同様の方法により、実施例１９〜３０、３７〜３９の化合物を得た。
実施例３１
２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボキシリック  アシッド９００  ｍｇ、Ｌ−ロイシンベンジルエステル  パラトルエンスルホン酸塩１．６９  ｇ及びトリエチルアミン０．９０  ｍＬを用いて参考例３と同様の操作を行い、メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラートを１．３７  ｇ得た。メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（｛１−［（１Ｓ）−（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシラート１．８６  ｇを用いて参考例１５と同様の操作を行い（１Ｓ）−２−（｛［２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイック  アシッドを１．５０  ｇ得た。（１Ｓ）−２−（｛［２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイック  アシッド３００  ｍｇ、炭酸カリウム３９０  ｍｇ、メタノール６．０  ｍＬ及び水６．０  ｍＬの混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、１Ｎ塩酸を加え、生成した沈殿を濾過し水で洗浄した。得られた無色固体を減圧下乾燥し、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１Ｓ）−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを２３７  ｍｇ得た。
【００３１】
実施例３１と同様の方法により、実施例４０の化合物を得た。
実施例３２
（１Ｓ）−２−（｛［２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイック  アシッド３００  ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１１４  ｍｇ及びトリエチルアミン０．２４  ｍＬを用いて参考例３と同様の操作を行い、続いて参考例４と同様の操作を行い、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］ブチル｝アミノ）カルボニル］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを１９８  ｍｇ得た。
実施例３２と同様の方法により、実施例３３の化合物を得た。
実施例３４
３−（｛［２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４−（メチルアミノ）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイック  アシッド１０５  ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１  ｍＬに溶解し、室温にて塩化アンモニウム４１  ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン９９  ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３９  ｍｇと１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド  塩酸塩５５  ｍｇを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５％クエン酸水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−メタノール  （５０：１）  を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシラートを７８  ｍｇ得た。
実施例３５
ｔ−ブチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシラートを７８  ｍｇを塩化メチレン５  ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２  ｍＬを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水を加えた。室温にて５％クエン酸水溶液を加え攪拌した後、生成した沈殿を濾過し水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッドを３６  ｍｇ得た。
実施例３５と同様の方法により、実施例３６の化合物を得た。
【００３２】
実施例４１
２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−（メトキシカルボニル）−４−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド３．２０  ｇと３−アミノベンズアミド３．１７  ｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート４．３４  ｇを得た。これを用いて参考例４と同様の操作を行い、淡黄色固体を３．２５  ｇ得た。得られた固体のうち３００  ｍｇと３−アミノ−１−ベンジルピロリジン２１６  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、ｔ−ブチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシラートを３１２  ｍｇ得た。
実施例４２
ｔ−ブチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシラート３００  ｍｇを塩化メチレン５  ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸１  ｍＬを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水−アセトニトリル  （１００：２０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  トリフルオロ酢酸塩を２８３  ｍｇ得た。
実施例４３
２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート４．３４  ｇを用いて参考例４と同様の操作を行いて得られた淡黄色固体３．２５  ｇのうち４５０  ｍｇとＬ−ロイシンベンジルエステル  パラトルエンスルホン酸塩１．８１  ｇ及びトリエチルアミン０．６５  ｍＬを用いて参考例３と同様の操作を行い、続いて参考例１５と同様の操作を実施し、（１Ｓ）−２−（｛［２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイック  アシッドを４８８  ｍｇ得た。これをトリフルオロ酢酸５  ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液２．５  ｍＬを加え３０分間攪拌した。生成した沈殿を濾過し酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１Ｓ）−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  塩酸塩を２９５  ｍｇ得た。
【００３３】
実施例４４
２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート４．３４  ｇを用いて参考例４と同様の操作を行いて得られた淡黄色固体３．２５  ｇのうち４００  ｍｇとＬ−ロイシンアミド６８１  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行った。得られた淡黄色固体をトリフルオロ酢酸５  ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液２．５  ｍＬを加え３０分間攪拌した。生成した沈殿を濾過し酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、４−（｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）−２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  塩酸塩を２９５  ｍｇ得た。
実施例４４と同様の方法により、実施例４５、４７〜５８の化合物を得た。
実施例４６
２−ｔ−ブチル  ４−メチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２，４−ジカルボキシラート４．３４  ｇを用いて参考例４と同様の操作を行いて得られた淡黄色固体３．２５  ｇのうち４２０  ｍｇとメチル  １−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラート１６２  ｍｇを用いて参考例３と同様の操作を行い、ｔ−ブチル  ２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−（｛［１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシラートを４０７  ｍｇ得た。これを用いて参考例４と同様の操作を行い、１−（｛［２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシリック  アシッドを２２０  ｍｇ得た。これに氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液２．５  ｍＬを加え４時間攪拌した。生成した沈殿を濾過し酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、２’−（｛［３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  塩酸塩を１８１  ｍｇ得た。
【００３４】
実施例５９
２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４’−（メトキシカルボニル）−４−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド７００  ｍｇとｔ−ブチル  （４−アミノベンジル）カルバメート４８３  ｍｇを用いて実施例１８と同様の操作を行い、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２’−｛［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−４’−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−４−カルボキシリック  アシッドを６８０  ｍｇ得た。２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２’−｛［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−４’−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ビフェニル−４−カルボキシリック  アシッド３４０  ｍｇと３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１５７  ｍｇを用い、参考例３と同様の操作を行い黄色固体４５０  ｍｇを得た。得られた固体と６  Ｎ塩酸１２  ｍＬの混合物を室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を０．００１  Ｎ塩酸−アセトニトリル  （７７：２３）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−４’−（メチルアミノ）ビフェニル−２−カルボキシリック  アシッド  塩酸塩を２２５  ｍｇ得た。
実施例５９と同様の方法により、実施例６０〜６５の化合物を得た。
【００３５】
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表１〜１９に示す。表２０〜２２の化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより、容易に製造することが可能である。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ｓａｌｔ：塩、Ｆｒｅｅ：遊離体、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＦＡＢ−ＭＳ：質量分析値、Ｍｅ：メチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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