(57)【要約】【課題】非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤であって、安定性を有し皮膚刺激性が少ないのみならず、皮膚よりも深い部分にある組織における浸透性や拡散性に優れ、炎症や痛みのある筋肉や関節組織などに直接作用できる消炎鎮痛外用剤を提供する。【解決手段】本発明の消炎鎮痛外用剤では、非ステロイド抗炎症剤としてアリール酢酸系薬剤を選択し、さらに局所麻酔剤を添加することによって、上記課題の解決を図っている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤および局所麻酔剤を含有することを特徴とする消炎鎮痛外用剤。
【請求項２】
上記アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤１質量部に対する上記局所麻酔剤の割合が０．２〜５質量部である請求項１に記載の消炎鎮痛外用剤。
【請求項３】
上記局所麻酔剤が、リドカインである請求項１または２に記載の消炎鎮痛外用剤。
【請求項４】
上記アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が、インドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムである請求項１〜３のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎鎮痛効果を有する外用剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、比較的副作用の少ない消炎鎮痛剤として、非ステロイド系消炎鎮痛剤が知られている。この非ステロイド系消炎鎮痛剤は、痛みを増強する代謝経路であるアラキドン酸カスケードのうち最初の反応を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによって、炎症や発痛に関わるプロスタグランジンの生成を抑制する作用を有する。
【０００３】
ところがプロスタグランジンは、炎症や発痛といった好ましくない作用を有する一方で生体内において多彩な作用を発揮するものであるため、非ステロイド系消炎鎮痛剤の投与によりプロスタグランジンの生成を必要以上に抑制すると、重篤な副作用を生じる場合がある。例えば、シクロオキシゲナーゼのアイソザイムであるシクロオキシゲナーゼＩ型は、胃粘膜保護や腎機能に関係しているため、これを非ステロイド系消炎鎮痛剤により阻害すると、消化官障害や腎機能障害が生じ得る。
【０００４】
従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤について、これら副作用を比較的生じ難い外用剤の開発が進められてきた。
【０００５】
しかし、非ステロイド系消炎鎮痛剤の中には経皮吸収性が極めて悪く、外用剤として投与した場合の効果が、経口投与した場合に比べて極端に低下する場合がある。そこで、非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性を改善する技術が種々検討されている。
【０００６】
例えば、特許文献１にはインドメタシン貼付剤が開示されており、当該貼付剤は経皮吸収性に優れる上に皮膚刺激性の問題もない旨が記載されている。この他にも経皮吸収性の改善を解決課題にし、非ステロイド系消炎鎮痛剤が皮膚を介して血中に到達するまでを観点において製剤設計された技術は多い。
【０００７】
しかしながら、血中濃度を指標とした経皮吸収性の評価試験は、非ステロイド系消炎鎮痛剤のドラッグデリバリーシステムの価値を評価するには決して満足できるものではない。なぜなら非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用剤は局所的な消炎鎮痛を目的とするものであり、鎮痛剤が到達すべき点は、血中ではなく炎症や痛みを発している組織自体であるからである。つまり、高い薬剤血中濃度を得るには、薬剤は毛細血管が存在する真皮に到達できれば充分であるが、炎症や痛みを発する組織は、通常それより深部に存在する筋肉や関節組織であることが多い。それにもかかわらず、従来の製剤設計では、真皮より深い部位への浸透性や拡散性は考慮されていなかったのが実状である。
【０００８】
一方、特許文献２に記載されているジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤では、血漿中のジクロフェナクナトリウム濃度と共に、薬剤塗布部直下の筋肉組織中のジクロフェナクナトリウム濃度も試験されている。しかし、この筋肉中薬剤濃度は決して満足できるレベルのものではない上に、筋肉組織中での薬剤の拡散という観点からの実験はなされていない。
【０００９】
また、製剤の構成に関しては、特許文献１の貼付剤は、インドメタシン，ポリエチレングリコール，水溶性高分子化合物および架橋剤を構成成分としており、特許文献２の外用剤は、ジクロフェナクナトリウム，カルボン酸ジアルキルエステル，オレイルアルコールおよび多価アルコールを構成成分としている。つまり、これら製剤では、溶媒などの皮膚吸収を利用して薬剤の経皮吸収性の向上を図っているが、この溶媒等は組織中で速やかに拡散することから、深部では薬剤を運搬できるほどの溶媒濃度は保てなくなるため、深部組織へ非ステロイド系消炎鎮痛剤を到達させることは困難であることが考えられる。
【００１０】
これら技術に対して、特許文献３に記載の外用消炎鎮痛剤組成物は、非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に、溶媒ではなく局所麻酔剤を含有することを要旨としている。しかし、当該特許文献でも皮膚透過性のみが試験されており、皮膚より深い組織での浸透性や拡散性は全く考慮されていない。
【００１１】
その上、特許文献３の実施例では非ステロイド系消炎鎮痛剤としてロキソプロフェンナトリウムしか評価試験を行なっていない。このロキソプロフェンナトリウムはアリールプロピオン酸系の非ステロイド抗炎症剤に分類されるが、本発明者らの知見によれば、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤は、局所麻酔剤を共存させても、組織中での浸透性や拡散性の向上はほとんど観察されない。
【００１２】
また、皮膚透過性を向上させることによって薬剤血中濃度を経口投与と同等程度まで高めれば、当然に高い効果が得られることになるが、前述した様に、副作用の低下を意図した外用剤化であるにもかかわらず、その目的の根本が覆ってしまう。
【００１３】
更に、高い皮膚透過性を示す製剤であっても深部まで非ステロイド抗炎症剤を浸透拡散することができないとすれば、薬剤は皮膚組織で留まるを得ず、二次的な障害を引き起こしかねない。この様な二次的障害としては、皮膚刺激や吸収効率の鈍化を挙げることができる。即ち、皮膚組織で非ステロイド抗炎症剤の濃度が高まると皮膚表面に存在する薬剤との濃度勾配が減少し、吸収効率が低下すると考えられる。従って、外用製剤中での非ステロイド抗炎症剤の含有量を高めても吸収量は上がらず、その効果も上昇しないため、これまでの非ステロイド抗炎症剤の外用製剤中濃度は、せいぜい１％程度であった。
【００１４】
【特許文献１】
特開２００１−２６５４０号公報（特許請求の範囲および実施例）
【特許文献２】
特開平９−１２４５２号公報（特許請求の範囲および実施例）
【特許文献３】
特開２００２−１２８６９９号公報（特許請求の範囲および実施例）
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
上述した様に、これまでにも非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤であって、皮膚透過性の改善を期したものは種々知られていた。
【００１６】
しかし従来の技術では、薬剤の血中濃度を皮膚透過性の指標としており、皮膚より更に下部の筋肉や関節組織に到る浸透性や拡散性を考慮したものはなかった。
【００１７】
そこで、本発明が解決すべき課題は、非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤であって、安定性を有し皮膚刺激性が少ないのみならず、皮膚よりも深い部分にある組織における浸透性や拡散性に優れ、炎症や痛みのある筋肉や関節組織などに直接作用できる消炎鎮痛外用剤を提供することにある。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、非ステロイド抗炎症剤の外用剤を種々調製し、その組織浸透性や拡散性につき鋭意研究を重ねた。その結果、非ステロイド抗炎症剤としてアリール酢酸系のものを選択し、これに局所麻酔剤を添加して外用剤とすれば、上記課題をすべて解決できることを見出して本発明を完成した。
【００１９】
即ち、本発明の消炎鎮痛外用剤は、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤および局所麻酔剤を含有することを特徴とする。
【００２０】
上記消炎鎮痛外用剤において、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤と局所麻酔剤の含有割合は、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤１質量部に対して局所麻酔剤の割合を０．２〜５質量部とすることが好ましい。アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤と局所麻酔剤との含有割合を適切に規定することによって、本発明の効果をより確実に発揮させ得るからである。
【００２１】
上記局所麻酔剤としては、リドカインが好適である。後述する実施例によって、その効果が実証されているからである。
【００２２】
上記アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤としては、インドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムが好ましい。代表的なアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤であるだけでなく、後述する実施例によって、その効果が実証されているからである。また、インドメタシンとジクロフェナクナトリウムは外用剤用基剤に対する溶解性が極めて悪いが、リドカイン等の局所麻酔剤を添加することにより、この溶解性と外用剤中での安定性を向上させることも可能になる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明に係る外用剤が享有する最大の特長は、局所麻酔剤を含有せしめることにより、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が皮膚を透過した後における皮膚組織以下での浸透性や拡散性に極めて優れる点にある。
【００２４】
即ち、従来にも非ステロイド抗炎症剤と局所麻酔剤を併用した外用剤は存在したが、主として皮膚透過性の向上を目的としたものであって、患部へ直接薬剤が到達するための拡散性等は考慮されていなかった。
【００２５】
しかし本発明者らは、非ステロイド抗炎症剤としてアリール酢酸系のものを選択し局所麻酔剤を併用すれば、深部組織への浸透性や拡散性を顕著に改善できることを見出して、本発明を完成した。
【００２６】
また、本発明の外用剤は経皮吸収性にも優れる上に、薬剤濃度の上昇に伴う吸収効率の鈍化も改善されており、更にはアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が有する皮膚刺激性も抑制されており、安定性もよい。
【００２７】
以下に、斯かる特徴を発揮する本発明の実施形態、及びその効果について説明する。
【００２８】
本発明に係る外用剤は、消炎鎮痛剤として使用されるが、慢性疼痛治療用途は除外される場合がある。本発明者らは、別途慢性疼痛治療用外用剤を出願しているからである。
【００２９】
本発明で使用される「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」は、非ステロイド抗炎症剤のうち、芳香族炭化水素基やインドール基などのヘテロアリール基を含むアリール基により置換されている酢酸をその構造中に有し、且つ当該酢酸のα位がメチレン基である（つまり、構造中の酢酸基が前記アリール基にのみ置換されており、低級アルキル基など他の基により置換されていない）ものをいう（「医療薬  日本医薬品集」，日本医薬情報センター  編，（株）じほう、「今日の治療薬−解説と便覧−」，水島裕  編，南江堂などを参照）。従って、構造中の酢酸基がアリール基と共にメチル基にも置換されているイブプロフェン，ケトプロフェン，ザルトプロフェン，ナプロキセン，プラノプロフェン，ロキソプロフェン，フルルビプロフェン，チアプロフェン酸などの様に「アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤」に分類されるものは、本発明の「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」には含まれない。
【００３０】
本発明の「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」としては、例えばインドメタシン等のインドール酢酸系；ジクロフェナク，イブフェナク，アルクロフェナク，メチアジン酸，アンフェナク等のフェニル酢酸系；スリンダク等のインデニル酢酸系；トルメチン等のピロール酢酸系；ナブメトン等のナフチル酢酸系等の非ステロイド抗炎症剤およびこれらの塩等を挙げることができ、これらから１種または２種以上を選択して使用することが好ましい。これらアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の中でも、インドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムが特に好ましい。後述する実施例により、良好な結果を示すことが実証されているからである。また、インドメタシンは基剤に溶解していない状態では経皮吸収性が悪い一方で、溶解状態では安定性が劣ることが知られているが、本発明の構成を採用すれば、これらの問題も解決され得る。
【００３１】
本発明に使用される「局所麻酔剤」は、従来医療用局所麻酔剤として使用されているものであれば特に限定はされないが、例えばリドカイン，テトラカイン，プロカイン，ジブカイン，ベンゾカイン，ブピバカイン，メピバカインおよびこれらの塩を挙げることができ、これらより１種または２種以上を選択して使用することが好ましい。これら局所麻酔剤のうち、リドカインが特に好ましい。後述する実施例によって、優れた効果を発揮できることが実証されているからである。
【００３２】
また、使用される「局所麻酔剤」は、アミノ基などの陽イオン基を有するものが好ましい。当該陽イオン基とアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の酢酸構造におけるカルボキシル基がイオン会合することにより、それぞれのイオン基部分を疎水性部分で被覆して薬物動態を改善し、溶解性，経皮吸収性および皮膚刺激性が改善されると考えられるからである。
【００３３】
例えば、これら局所麻酔剤をジクロフェナクナトリウムと共に溶解剤に溶解する場合、ジクロフェナクナトリウム単独の場合には溶解し難かった溶媒、例えばエステル類にも溶解するようになり、溶解剤の選定に対する幅が広がり、より良好な製剤の調製が可能となる。また、ジクロフェナクナトリウムとこれら局所麻酔剤とを加温混合するだけでも油状分を形成し、溶解剤なしでも製剤化が可能となる。即ち、本発明では、局所麻酔剤を皮膚刺激性の低減に使用するだけではなく、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の溶解補助剤または溶解剤としても用い得る。更に、その理由は明らかではないが、これら局所麻酔剤を含有せしめることにより、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収性も改善され得る。
【００３４】
局所麻酔剤の含有割合は、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤１質量部に対して０．２〜５質量部（好ましくは０．５〜３質量部）である場合に、特に上記効果が高い。
【００３５】
本発明の外用剤に配合されるアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の配合量は、外用剤全体に対して０．３〜５０質量％が好ましく、更に１〜５０質量％が好ましい。配合量が０．３質量％未満であると鎮痛効果が不十分となる場合があり、５０質量％を超えると副作用が強くなる傾向があるからである。また、本発明の外用剤に配合される局所麻酔剤の配合量も、外用剤全体に対して０．１〜５０質量％が好ましく、更に１〜５０質量％が好ましい。配合量が１質量％未満であると鎮痛効果が不十分となる場合があり、５０質量％を超えると副作用が強くなることがあるからである。
【００３６】
本発明の有効成分として使用できる局所麻酔剤の塩としては、例えばフッ化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩，グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；およびフマル酸，コハク酸，クエン酸，酒石酸，シュウ酸，マレイン酸等のカルボン酸塩を挙げることができる。これらのうち、塩酸塩を最も好適に使用することができる。
【００３７】
本発明に係る外用剤の剤型としては、例えば軟膏剤，ローション剤，エアゾール剤，硬膏剤，水性パップ剤などを挙げることができ、外用剤として用いられている剤形であるならば、特に限定はされない。
【００３８】
本発明の外用剤には，必要に応じて，賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等），着色剤，滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等），結合剤（例えば、前記の賦形剤やマクロゴール等），乳化剤，増粘剤，湿潤剤（例えば、グリセリン等），安定剤（例えば、メチルパラベン，プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール，ベンジルアルコール，フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール，クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等），保存剤，溶剤（例えば、水，エタノール，グリセリン等），溶解補助剤，懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等），緩衝剤，ｐＨ調整剤，基剤（例えば、ポリエチレングリコール，クロタミトン，セバシン酸ジエチル，ワセリン等）などを通常の配合量で配合できる。
【００３９】
本発明に係る外用剤の使用量は、含有有効成分の種類、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好ましい。更に好適には、１日１〜２回適用するが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
【００４０】
以下に、実施例を示すことにより本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、本実施例および比較例における配合量の値は、特に断らない限り全て質量％である。
【００４１】
【実施例】
（実施例１）
先ず、表１の配合比に従って、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤であるインドメタシンを含有する供試液Ｎｏ．１〜１２を調製した。
【００４２】
【表１】
2004323502.tif 000002
【００４３】
これとは別に、ゼラチン５％，ミリスチン酸イソプロピル３％，カルメロースナトリウム１％，ポリビニルアルコール３％，ポリソルベート８０を１％，グリセリン１２％，および精製水７５％を均一溶液となる様に加温混合し、これを所定容器中へ深さ４ｃｍで加えてから冷却し、ゲルを作成した。
【００４４】
このゲル上へ５００ｍｇ／ｃｍ２で各供試液Ｎｏ．１〜１２を重層した。これを室温で７日間放置した後、上層より１ｃｍごとにゲルを切り出し、上層から４つの各画分におけるインドメタシンの濃度を測定した。濃度測定は、ゲルをすり潰した後メタノールで抽出し、これを高速液体クロマトグラフィーで分析することにより行なった。また、結果は１サンプルにつきＮ＝４で得た値の平均値として図１と２に示す。
【００４５】
図１は、基剤としてポリエチレングリコールを用いインドメタシンを含有する供試液Ｎｏ．１，４（濃度１％），２，５（５％），３，６（１０％）の浸透拡散性を示したグラフであり、画分２，３，４のインドメタシン濃度を重層した重層棒グラフである。尚、画分１は供試液に直接触れる部分であるので、測定は行なっていない。
【００４６】
当該結果よりインドメタシン浸透拡散性の度合を画分２，３，４における濃度の和で比較すると、リドカイン未配合の供試液１，２，３では、インドメタシン濃度にかかわらず浸透拡散性には殆ど変化がみられないが、リドカイン未配合の供試液４，５，６では、浸透拡散性がインドメタシン濃度にほぼ比例して強くなっていることが分かる。また、それぞれのインドメタシン濃度においても、リドカインを配合した供試液は浸透拡散性が改善されている。即ち、リドカインを配合することによってインドメタシンの浸透拡散性は大幅に向上することが実証された。
【００４７】
図２は、基剤としてクロタミトンを用いインドメタシンを含有する供試液Ｎｏ．７，１０（１％），８，１１（５％），９，１２（１０％）の浸透拡散性を示したグラフであり、図１と同様の重層棒グラフである。
【００４８】
このグラフからも、図１とほぼ同様の結果が認められる。従って、基剤として両親媒性のポリエチレングリコールを用いても、インドメタシンに対する溶解性に優れ且つ経皮吸収性を高める作用を有する疎水性のクロタミトンを使用した場合でも、リドカインを配合したインドメタシン含有供試剤の方が浸透拡散性は顕著に向上していることから、浸透拡散性の改善は、基剤（溶媒）よりも局所麻酔剤であるリドカインによることが明らかにされた。
【００４９】
（比較例１）
表２に示す配合比に従って、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤であるケトプロフェンまたはロキソプロフェンナトリウムを含有する供試液Ｎｏ．１３〜１８を調製した。
【００５０】
【表２】
2004323502.tif 000003
【００５１】
各供試液Ｎｏ．１３〜１８について上記実施例１と同様の浸透拡散性試験を行なった。結果を図３と４に示す。
【００５２】
図３は、非ステロイド抗炎症剤としてアリールプロピオン酸系であるケトプロフェンを用いた供試液について、リドカインを配合したものと配合しないものの浸透拡散性を比較するためのグラフである。
【００５３】
当該結果によれば、リドカインによるケトプロフェンの浸透拡散性の向上効果はみられず、逆に悪くなる傾向にあった。
【００５４】
また、図４は、ロキソプロフェンナトリウムを含有する供試液Ｎｏ．１５，１６の浸透拡散性を示したグラフである。
【００５５】
当該結果もケトプロフェンの場合（図３）と同様の傾向を示し、リドカインの添加によって、ロキソプロフェンナトリウムの浸透拡散性は却って悪化した。
【００５６】
図５も、ロキソプロフェンナトリウムを含有する供試液Ｎｏ．１７，１８の浸透拡散性を示したグラフであり、塩酸リドカインの添加効果を示している。
【００５７】
当該結果でも、ロキソプロフェンナトリウムの浸透拡散性の向上効果はみられなかった。従って、局所麻酔剤であるリドカインの添加による非ステロイド抗炎症剤の浸透拡散性の改善効果は、アリール酢酸系薬剤に特有のものであり、構造的に近いものであってもアリールプロピオン酸系薬剤には全くみられないことが明らかにされた。
【００５８】
（実施例２）
表３の配合に従って、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤であるジクロフェナクナトリウムを含有する供試液Ｎｏ．１９〜２２を調製した。
【００５９】
【表３】
2004323502.tif 000004
【００６０】
次に、肉片に対する浸透拡散性を試験するために、直径９ｃｍのシャーレにガーゼをひき、供試液Ｎｏ．３，６，１９〜２２を１０ｇ加えてガーゼを湿らせた。赤身の牛肉を２×２×４ｃｍの直方体状に切り出し、ガーゼ上に２×２ｃｍが底面となる様に肉片をおき、ラップして４℃で４８時間放置した。その後、肉片を下層より１ｃｍごとに切り出し、下から画分０〜１ｃｍ，１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍの３つの画分において、インドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムの濃度を測定した。濃度測定は、肉片をすり潰してメタノールで抽出した後、高速液体クロマトグラフィーにて行なった。試験は各供試液につきＮ＝６で行ない、その平均値を図６〜８に示す。
【００６１】
図６は、左から供試液３と６の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのインドメタシン濃度を示すグラフである。尚、画分０〜１ｃｍは供試液と直接接触していた部分であるので除外した。
【００６２】
当該結果より、インドメタシンの浸透拡散性はリドカインを配合した場合に顕著に改善され、深さ２〜３ｃｍの画分にまで及ぶことが分かった。従って、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の局所麻酔剤添加による浸透拡散性の向上効果は、ゲルのみならず実際の筋肉組織でも観察されることが実証された。
【００６３】
図７は、左から供試液１９と２０の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのジクロフェナクナトリウム濃度を示すグラフである。
【００６４】
当該結果によれば、ジクロフェナクナトリウムの筋肉組織における浸透拡散性はインドメタシンよりも低いが、やはりリドカインの添加によって顕著に改善されることが証明された。
【００６５】
図８は、左から供試液２１と２２の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのジクロフェナクナトリウム濃度を示すグラフである。
【００６６】
当該結果によれば、ジクロフェナクナトリウムの筋肉組織における浸透拡散性は塩酸リドカインの添加によって一層向上し、深さ２〜３ｃｍの画分まで及ぶことが観察された。
【００６７】
（比較例２）
ロキソプロフェンナトリウムを含む供試剤Ｎｏ．１５〜１８の筋肉組織における浸透拡散性を、上記実施例２と同様の方法により試験した。結果を図９と１０に示す。
【００６８】
図９は、左から供試液１５と１６の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのロキソプロフェンナトリウム濃度を示すグラフである。
【００６９】
当該結果により、ロキソプロフェンナトリウムの筋肉組織における浸透拡散性はリドカインを添加しても改善されず、むしろ悪化することが分かった。
【００７０】
図１０は、左から供試液１７と１８の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのロキソプロフェンナトリウム濃度を示すグラフである。
【００７１】
当該結果により、ロキソプロフェンナトリウムの筋肉組織における浸透拡散性は、塩酸リドカインを添加しても全く改善されないことが観察された。
【００７２】
試験例２と比較例２の結果より、インドメタシンやジクロフェナクナトリウム等のアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の筋肉組織における浸透拡散性は、局所麻酔剤の添加により顕著に改善されることが実証された。その一方で、ロキソプロフェンナトリウム等のアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の筋肉組織における浸透拡散性は、局所麻酔剤の添加によっては全く向上しないことが明確にされた。
【００７３】
（製剤例１）軟膏剤の調製
以下の配合比（全量１００）で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。
【００７４】
【表４】
2004323502.tif 000005
【００７５】
上記表中、まずインドメタシンとリドカインを加温混合し油状物とした後に、セバシン酸ジエチル，防腐剤およびワセリンを混和した。
【００７６】
（製剤例２）被膜形成型軟膏剤の調製
以下の配合比（全量１００）で、通常の製造法により被膜形成型軟膏剤を調製した。
【００７７】
【表５】
2004323502.tif 000006
【００７８】
（比較製剤例１）軟膏剤の調製
以下の配合比（全量１００）で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。
【００７９】
【表６】
2004323502.tif 000007
【００８０】
（比較製剤例２）被膜形成型軟膏剤の調製
以下の配合比（全量１００）で、通常の製造法により被膜形成型軟膏剤を調製した。
【００８１】
【表７】
2004323502.tif 000008
【００８２】
（試験例１）薬剤吸収性試験
製剤例Ｎｏ．２３〜２５および比較製剤例Ｎｏ．２８，２９のインドメタシンを含有する軟膏剤、および製剤例Ｎｏ．２６，２７および比較製剤例Ｎｏ．３０，３１のジクロフェナクナトリウムを含有する被膜形成型軟膏０．１ｇを、被験者６人の上腕内側約２．５ｃｍ２の範囲に塗布してガーゼで覆い、２４時間後に軟膏をふき取った。ふき取った軟膏剤を回収し、その薬剤濃度を測定することにより薬剤吸収率を算出した。薬剤濃度の測定は、回収した軟膏剤または被膜形成型軟膏をメタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフィーで分析することにより行なった。結果を表８に示す。
【００８３】
【表８】
2004323502.tif 000009
【００８４】
当該結果によれば、局所麻酔剤を含まない軟膏剤である比較製剤例Ｎｏ．２８の吸収率は１０．６％であるのに対して、比較製剤例Ｎｏ．２９は２．１％の吸収率しか示さない。これは、Ｎｏ．２８のインドメタシン含有率が１％である一方でＮｏ．２９は１０％であることから、インドメタシンが皮膚へ吸収されたものの拡散することができずに滞留し、薬剤吸収の鈍化が生じたものと考えられる。
【００８５】
一方、本発明に係る製剤例Ｎｏ．２３〜２５の軟膏剤は、インドメタシン濃度はそれぞれ１，５，１０％であるが、斯かる濃度に関係なく１０％以上の吸収率を示す。これは、局所麻酔剤であるリドカインによりインドメタシンの組織内における浸透拡散性が向上しているため塗布部直下に滞留せず、恒常的に薬剤が吸収されることによると考えられる。
【００８６】
また、上記結果は、ジクロフェナクナトリウムを含有する被膜形成型軟膏でも、全く同様であった。
【００８７】
従って、組織内におけるアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の浸透拡散性は、局所麻酔剤の添加により顕著に向上し、投与部直下における過度の薬剤濃度上昇が抑制されるため、薬剤吸収効率の鈍化が改善されることが実証された。
【００８８】
（試験例２）安全性試験
製剤例Ｎｏ．２３〜２５の軟膏剤および製剤例Ｎｏ．２６，２７の被膜形成型軟膏剤を、上記試験例１と同様に被験者６人に対して塗布してガーゼで覆い、２４時間後に軟膏をふき取った。その後、１時間，２４時間，４８時間後における塗布部の皮膚刺激を観察した。皮膚刺激なしを「−」，弱い皮膚刺激ありを「±」，皮膚刺激ありを「＋」として判定した。結果を表９に示す。
【００８９】
【表９】
2004323502.tif 000010
【００９０】
表中の数字は、それぞれのカテゴリーに含まれる被験者数を示す。
【００９１】
上記結果より、インドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムとリドカインを含有する外用剤は、薬剤濃度が高くなっても、低い皮膚刺激性を示すことが証明された。
【００９２】
（試験例３）安定性試験
表１０の配合に従って、ジクロフェナクナトリウム含有軟膏剤（Ｎｏ．３２）および硬膏剤（Ｎｏ．３３）を調製した。
【００９３】
軟膏剤では、先ずジクロフェナクナトリウムとリドカインを加温混合して油状物とした後に、防腐剤およびプラスチベースを混和した。硬膏剤では混合機としてニーダーを使用し、１２０〜１６０℃でブチルヒドロキシトルエン，スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体，脂環族飽和炭化水素樹脂，ポリブテンおよび流動パラフィンを加熱混合し、次いでジクロフェナクナトリウム，塩酸リドカインおよびリドカインをサリチル酸グリコールとミリスチン酸イソプロピルに溶解したものを加え混合し、直接ポリエステル布に展延し所望の大きさに切断して硬膏剤を作成した。
【００９４】
【表１０】
2004323502.tif 000011
【００９５】
上記軟膏剤と硬膏剤をそれぞれ−５℃，０℃，５０℃で３ヵ月保存し、ジクロフェナクナトリウムの結晶析出などの外観性状を調べた。結果を表１１に示す。
【００９６】
【表１１】
2004323502.tif 000012
【００９７】
表中、外観性状が初期と変わらないものを○とする。
【００９８】
上記結果より、ジクロフェナクナトリウムと局所麻酔剤を含有する外用剤は、ジクロフェナクナトリウムの外用剤組成成分に対する低溶解性が改善されており、保存中における析出も見られず、安定であることが確認された。
【００９９】
（試験例４）安定性試験
以下の処方で、被膜形成軟膏剤を調製した。
【０１００】
【表１２】
2004323502.tif 000013
【０１０１】
上記表中、まずインドメタシン，リドカイン，ブタンジオール，クロタミトン，エタノール，Ｌ−メントール，防腐剤を混和溶解し、ポリ酢酸ビニルエマルジョンおよび精製水と混和し黄色のクリーム状製剤を得た。
【０１０２】
また、溶媒としてトルエン誘導体を用いた溶媒法により以下の処方で硬膏剤を調整した。
【０１０３】
【表１３】
2004323502.tif 000014
【０１０４】
上記表中、ブチルヒドロキシトルエン，スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解し、次いでインドメタシン，リドカインをセバシン酸ジエチルに溶解したものを加え混合し、プラスチックフィルムに塗工し、８０℃で乾燥後、ポリエステル布をラミネートし所望の大きさに切断して硬膏剤を作成した。
【０１０５】
上記製剤Ｎｏ．３４と３５について４０℃で６か月間保存し、製剤の色を調査する外観試験およびインドメタシン含量を液体クロマトグラフィー法にて測定する含量試験を実施した。その結果を表１４に示す。
【０１０６】
【表１４】
2004323502.tif 000015
【０１０７】
外観試験の結果において、インドメタシンおよびリドカインを含有する外用剤の初期の結果は淡黄色でインドメタシンが製剤に溶解していることが確認でき、その色も６ヶ月後に至るまでほとんど変化はみられなかった。
【０１０８】
また、含量試験においては、インドメタシンおよびリドカインを含有する外用剤のインドメタシン安定性は高いことが明らかとなった。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明に係るアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤を含有する消炎鎮痛外用剤は、皮膚吸収性に優れるのみならず、それ以降の組織中での浸透性や拡散性が顕著に改善されている。その結果、薬剤吸収の鈍化が抑制されることから、製剤中にアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤を比較的多く添加しても、その作用効果をそのまま発揮することができる。また、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の皮膚刺激性も低減される。
【０１１０】
従って、本発明の消炎鎮痛外用剤は、消炎鎮痛剤として極めて優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】インドメタシンを含有する供試液の浸透拡散性を示すグラフ
【図２】インドメタシンを含有する供試液の浸透拡散性を示すグラフ
【図３】ケトプロフェンを含有する供試液の浸透拡散性を示すグラフ
【図４】ロキソプロフェンナトリウムを含有する供試液の浸透拡散性を示すグラフ
【図５】ロキソプロフェンナトリウムを含有する供試液の浸透拡散性を示すグラフ
【図６】インドメタシンの浸透拡散を示すグラフ
【図７】ジクロフェナクナトリウムの浸透拡散を示すグラフ
【図８】ジクロフェナクナトリウムの浸透拡散を示すグラフ
【図９】ロキソプロフェンナトリウムの浸透拡散を示すグラフ
【図１０】ロキソプロフェンナトリウムの浸透拡散を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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