(57)【要約】【課題】抗高血圧薬として有用なトランドラプリルの合成中間体（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを、簡便な反応操作により高収率で得る方法を提供すること。【解決手段】本発明は、（2S, 3aR, 7aS）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルとＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物とを、非水溶媒中で反応させて上記目的物を得る方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004210660.tif 000007
で表される（2S, 3aR, 7aS）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと、式（II）
【化２】
2004210660.tif 000008
で表されるＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物とを非水溶媒中で反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
2004210660.tif 000009
で表される（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルの製造方法。
【請求項２】
非水溶媒がトルエンである請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗高血圧薬として有用な（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸（一般名：トランドラプリル）の合成中間体である下式（III）の化合物を製造する方法に関する。
【化４】
2004210660.tif 000002
なお、トランドラプリルは、化合物（III）を常法に従って接触還元すれば高収率で得られる。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｌ−プロリンと、式（II）
【化５】
2004210660.tif 000003
で表されるＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物とを塩基の存在下で反応させ、酸性条件下で脱炭酸してＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（一般名：エナラプリル）とする方法が開示されている（特許文献１参照）。
また、アミノ酸と式（II）の化合物とを水性液中で塩基の存在下に縮合させた後、中性から酸性条件下で脱炭酸してＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−アミノ酸を製造する方法が開示されている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特公平５−４１１５９号公報
【特許文献２】
国際公開第９９／０５１６４号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、市販されている比較的簡単な原料化合物から出発して工業的に有利にトランドラプリルを製造するための工程中、最終直前の一工程に係り、簡便な反応操作により高収率で式（III）の化合物を得ることを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明によれば、
（１）式（Ｉ）
【化６】
2004210660.tif 000004
で表される（2S, 3aR, 7aS）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルと、式（II）
【化７】
2004210660.tif 000005
で表されるＮ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−(S)−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物とを非水溶媒中で反応させることを特徴とする式（III）
【化８】
2004210660.tif 000006
で表される（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルの製造方法、
（２）非水溶媒がトルエンである前記（１）に記載の方法を提供することができる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる非水溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが挙げられるが、なかでもトルエンが好ましい。
反応させる式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物の使用量は、特に限定はないが等モルが好ましい。
反応は比較的低温で良好に進行し、−２０℃〜５０℃の範囲内が好ましい。
反応後に目的とする式（III）の化合物を単離する操作法も、特に困難はなく常法にしたがって処理すればよい。
【０００７】
なお、式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物は、ともに既知化合物であり、文献記載の方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ミケル  ビンセント（Michel Vincennt）ら，ドラッグ  デザイン  アンド  ディスカバリ（Drug Design and Discovery），第９巻，ｐ．１１−２８（１９９２）（イギリス）に記載された方法により、また、式（II）の化合物は、前記の特公平５−４１１５９号公報（特許文献１）の参考例−１に記載された方法により、それぞれ製造することができる。
【０００８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０００９】
実施例１
（2S, 3aR, 7aS）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステル５．１９ｇ（０．０２モル）をトルエン２５ｍｌに溶解後、室温下で撹拌しながら、Ｎ−［１−（S）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物６．１１ｇ（０．０２モル）をトルエン１５ｍｌに溶解した液を滴下した。撹拌継続中にガスが発生した。ガス発生が止んでさらに１時間室温下で撹拌後、５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液３５ｍｌを滴下した。その滴下後さらに１時間撹拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して（2S, 3aR,7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の油状物として１０．５ｇ得た（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率９２．８％；換算収率９３．６％）。
【００１０】
ＩＲν max cm‐1 (film)：３３１８（ＮＨ）；２９３２，２８５６（ＣＨ）；１７４２，１６４８（Ｃ＝Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），１．１６（３Ｈ，ｑ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ar−ＣＨ２ＣＨ２−），３．８０〜４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），４．５３（１Ｈ，dd），５．００〜５．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−Ar），７．１１〜７．２７（５Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ），７．２７〜７．４０（５Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ）
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋）
【００１１】
（参考）ここで得られた淡黄色の油状物は、精製することなく接触還元反応（脱ベンジル、水素化）に供して、高収率で（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸（トランドラプリル）とすることができる。
【００１２】
【発明の効果】
本発明によれば、抗高血圧薬として有用なトランドラプリルの合成中間体である（2S, 3aR, 7aS）−１−［(S)−Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを、簡便な反応操作により高収率で得ることができる。