(57)【要約】【課題】医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることにより、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する。またトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、トリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する。この方法によりトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンが従来よりも格段に効率良く得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2004315434.tif 000027
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［２］
【化２】
2004315434.tif 000028
［式中、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、一般式［３］
【化３】
2004315434.tif 000029
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ｎは２から４の整数を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2004315434.tif 000030
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する方法。
【請求項２】
式［５］
【化５】
2004315434.tif 000031
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンをエチレングリコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、式［６］
【化６】
2004315434.tif 000032
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることにより、式［７］
【化７】
2004315434.tif 000033
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する方法。
【請求項３】
一般式［４］
【化８】
2004315434.tif 000034
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、一般式［８］
【化９】
2004315434.tif 000035
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法。
【請求項４】
式［７］
【化１０】
2004315434.tif 000036
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、式［９］
【化１１】
2004315434.tif 000037
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法。
【請求項５】
請求項１の方法により製造した、一般式［４］
【化１２】
2004315434.tif 000038
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、一般式［８］
【化１３】
2004315434.tif 000039
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法。
【請求項６】
請求項２の方法により製造した、式［７］
【化１４】
2004315434.tif 000040
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、式［９］
【化１５】
2004315434.tif 000041
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンは医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの製造方法としては、アルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させ、得られた反応液を酸で処理することを特徴とするα−ブロモアルキルフェノン類の製造法が報告されている（特許文献１）。発明の詳細な説明には、低級アルコールとしてメタノール、エタノールおよびプロパノールが挙げられており、メタノールを用いた実施例が報告されているのみである。本発明で対象とするトリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することによりトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることによりトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する方法は未だ報告されていない。
【０００４】
またトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法としては、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンをメタノール中で過剰のギ酸ナトリウムと反応させる製造法が報告されている（特許文献２）。本発明で対象とするトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることによりトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法は未だ報告されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００１−７２６３８号公報
【特許文献２】
国際公開  ０１／１９８０６号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
初めにトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの製造方法における本発明が解決しようとする課題について述べる。特許文献１では、アルキルフェノン類をメタノール等の低級アルコール中で臭素と反応させ、得られた反応液を酸で処理することを特徴とするα−ブロモアルキルフェノン類の製造法が報告されている。メタノール等の低級アルコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより生成したα−ブロモアルキルフェノン類を、反応系中でジアルキルアセタール側に平衡をずらし、過剰反応によるα，α−ジブロモアルキルフェノン類の副生を抑えるというものである。
【０００８】
しかしながら本平衡はジアルキルアセタール側に効果的に偏っておらず、反応液中には１５〜１７％のα−ブロモアルキルフェノン類が存在することが示されている。Ｂｒ２はその物性のために取り扱いが難しく、仕込量を正確に制御することができない。そのために収率を上げる目的で過剰にＢｒ２を用いて反応を行うことが多い。このような場合、特許文献１の製造法では、反応系中に相当量のα−ブロモアルキルフェノン類が存在するため、α，α−ジブロモアルキルフェノン類の副生を効果的に抑えることができない。また特許文献１では、臭素化の後処理において、反応液に大量の水を添加する必要があり、メタノールを含む廃水の処理に大きな負担がかかる。
【０００９】
このようにトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの製造方法においては、▲１▼Ｂｒ２を過剰に用いてもα，α−ジブロモアルキルフェノン類の副生が抑えられる臭素化条件を見出すこと、および▲２▼臭素化の後処理において工業的に負担のかからない方法を見出すことが課題であった。
【００１０】
次にトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法における本発明が解決しようとする課題について述べる。特許文献２で開示されているトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造法においては、ギ酸ナトリウムを過剰に用いる必要があり、また後処理において反応溶媒のメタノールを一度濃縮除去する必要があり、その廃液処理に負担がかかる等の理由から、工業的な製造方法とは言い難いものであった。
【００１１】
このようにトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法においても、工業的な製造方法として採用可能なヒドロキシ置換の反応条件を見出すことが課題であった。
【００１２】
上記のようにトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを工業的により効率良く製造する方法が強く望まれていた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記のように課題を解決するための手段を見出した。
【００１４】
初めにトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの製造方法においては、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、過剰反応によるトリフルオロメチル置換アセトフェノンのα，α−ジブロモ体の副生を殆ど伴わずに、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールが高い化学純度で収率良く得られることを見出した。すなわちアルキレンジオールを用いた場合、平衡が環状アセタール側に高度に偏っており、Ｂｒ２を過剰に用いてもトリフルオロメチル置換アセトフェノンのα，α−ジブロモ体を殆ど副生しないことが見出された（テーブル１参照。テーブル１のＲｕｎ１は比較例１の結果を、Ｒｕｎ２は実施例１の結果を纏めたものである）。
【００１５】
【化１６】
2004315434.tif 000002
【００１６】
またアルキレンジオール、特にエチレングリコールを用いて臭素化を行うと、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールが下層として収率良く分液回収できることを見出した。本臭素化の後処理は、分液以外の後処理操作を一切必要とせず、工業的に全く負担のかからない方法である。
【００１７】
次にトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法においては、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、トリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンが高い化学純度で収率良く得られることを見出した。本ヒドロキシ置換反応は、ギ酸ナトリウムを一切必要とせず、また水中で反応を行うために上記のようにメタノール溶媒を濃縮除去する等の煩雑な後処理操作を一切必要とせず、工業的な製造方法として採用可能なヒドロキシ置換反応である。
【００１８】
上記のように本発明者らは、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造するための新規な方法を見出し、発明を完成した。各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、トリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１９】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００２０】
【化１７】
2004315434.tif 000003
【００２１】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［２］
【００２２】
【化１８】
2004315434.tif 000004
【００２３】
［式中、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、一般式［３］
【００２４】
【化１９】
2004315434.tif 000005
【００２５】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ｎは２から４の整数を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることにより、一般式［４］
【００２６】
【化２０】
2004315434.tif 000006
【００２７】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、式［５］
【００２９】
【化２１】
2004315434.tif 000007
【００３０】
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンをエチレングリコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、式［６］
【００３１】
【化２２】
2004315434.tif 000008
【００３２】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールに変換し、次いで酸性条件下、水と反応させることにより、式［７］
【００３３】
【化２３】
2004315434.tif 000009
【００３４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００３５】
また、本発明は、一般式［４］
【００３６】
【化２４】
2004315434.tif 000010
【００３７】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、一般式［８］
【００３８】
【化２５】
2004315434.tif 000011
【００３９】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００４０】
また、本発明は、式［７］
【００４１】
【化２６】
2004315434.tif 000012
【００４２】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、式［９］
【００４３】
【化２７】
2004315434.tif 000013
【００４４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、上記の方法により製造した、一般式［４］
【００４６】
【化２８】
2004315434.tif 000014
【００４７】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、一般式［８］
【００４８】
【化２９】
2004315434.tif 000015
【００４９】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００５０】
また、本発明は、上記の方法により製造した、式［７］
【００５１】
【化３０】
2004315434.tif 000016
【００５２】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより、式［９］
【００５３】
【化３１】
2004315434.tif 000017
【００５４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００５５】
【発明の実施の形態】
本発明のトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、▲１▼臭素化、▲２▼脱保護、▲３▼ヒドロキシ置換の三工程からなる（スキーム１）。
【００５６】
【化３２】
2004315434.tif 000018
【００５７】
初めに第一工程の臭素化について詳細に説明する。第一工程の臭素化は、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［２］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより達する。
【００５８】
出発原料である一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンとしては、２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、特許文献１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏ．５３，  ｐｐ．４６４７−４６５０，  （１９７０年）等を参考にして、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、同様に製造することができる。
【００５９】
一般式［２］で示されるアルキレンジオールとしては、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオールが挙げられる。その中でもエチレングリコールおよび１，３−プロパンジオールが好ましく、特にエチレングリコールがより好ましい。
【００６０】
一般式［２］で示されるアルキレンジオールの使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して１モル以上使用すればよく、通常は１〜３０モルが好ましく、特に１〜２０モルがより好ましい。
【００６１】
Ｂｒ２の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して１モル以上使用すればよく、通常は１〜５モルが好ましく、特に１〜２モルがより好ましい。
【００６２】
Ｂｒ２の添加方法としては、特に制限はないが、通常はトリフルオロメチル置換アセトフェノンとアルキレンジオールからなる混合溶液にＢｒ２を徐々に滴下する。
【００６３】
温度条件としては、通常は−２０〜＋１００℃であり、−１０〜＋７５℃が好ましく、特に０〜＋５０℃がより好ましい。
【００６４】
反応時間としては、通常は０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６５】
後処理としては、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを用いて臭素化を行うと、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールが下層として収率良く分液回収でき、分液以外の後処理操作を一切必要とせず、次工程の脱保護に直接供することができる。本工程では、このような後処理操作の簡便化を期待して、敢えて反応溶媒を使用しないのが好ましい。
【００６６】
次に第二工程の脱保護について詳細に説明する。第二工程の脱保護は、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールを酸性条件下、水と反応させることにより達する。
【００６７】
「酸性条件下、水と反応させる」とは、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールと酸触媒の水溶液を反応させることを意味し、「酸性」とは、ｐＨ７未満（＜７）を意味する。
【００６８】
酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が好ましく、特に酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００６９】
酸触媒の使用量としては、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール１モルに対して触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜５０モルが好ましく、特に０．１〜２５モルがより好ましい。
【００７０】
水の使用量としては、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール１ｇに対して０．０１ｇ以上使用すればよく、通常は０．１〜５０ｇが好ましく、特に０．２〜２５ｇがより好ましい。
【００７１】
本工程では、酸触媒の水溶液に対する、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールの溶解度を上げる目的で溶解補助剤を添加して反応を行うことができる。
【００７２】
溶解補助剤としては、アルコール系溶剤または相間移動触媒を用いることができる。
【００７３】
アルコール系溶剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。その中でもメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にメタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。
【００７４】
相間移動触媒としては、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート等の第四級アンモニウム塩等が挙げられる。その中でもベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートが好ましく、特にベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートがより好ましい。
【００７５】
溶解補助剤の使用量としては、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール１ｇに対して０．０００１ｇ以上使用すればよく、通常は０．００１〜１０ｇが好ましく、特に０．０１〜５ｇがより好ましい。
【００７６】
温度条件としては、通常は−２０〜＋１００℃であり、−１０〜＋８０℃が好ましく、特に０〜＋６０℃がより好ましい。
【００７７】
反応時間としては、通常は０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７８】
後処理としては、特に制限はないが、通常は目的生成物である一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンが反応系中で結晶として析出するため、濾過等で粗結晶を回収することができる。必要に応じて粗結晶を活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作に付すことにより、高い化学純度で得ることができる。
【００７９】
最後に第三工程のヒドロキシ置換について詳細に説明する。第三工程のヒドロキシ置換は、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンを酸性または中性条件下、水と反応させることにより達する。
【００８０】
「酸性条件下、水と反応させる」とは、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンと酸触媒の水溶液を反応させることを意味し、「酸性」とは、ｐＨ７未満（＜７）を意味する。また「中性条件下、水と反応させる」とは、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンと水を反応させることを意味し、「中性」とは、ｐＨ７を意味する。但し反応の進行に伴い臭化水素酸が副生し、反応系は自ずと酸性側に傾く。本工程は、酸性条件下、水と反応させる方がより選択的に反応が進行するため、通常は酸性条件下、水と反応させる。
【００８１】
酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が好ましく、特に酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００８２】
酸触媒の使用量としては、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノン１モルに対して触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜５０モルが好ましく、特に０．１〜２５モルがより好ましい。
【００８３】
水の使用量としては、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノン１ｇに対して０．０１ｇ以上使用すればよく、通常は０．１〜５０ｇが好ましく、特に０．２〜２５ｇがより好ましい。
【００８４】
本工程では、酸触媒の水溶液または水に対する、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの溶解度を上げる目的で溶解補助剤を添加して反応を行うことができる。
【００８５】
溶解補助剤としては、極性溶剤または相間移動触媒を用いることができる。
【００８６】
極性溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
【００８７】
相間移動触媒としては、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート等の第四級アンモニウム塩等が挙げられる。その中でもベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートが好ましく、特にベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートがより好ましい。
【００８８】
溶解補助剤の使用量としては、一般式［４］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノン１ｇに対して０．０００１ｇ以上使用すればよく、通常は０．００１〜１０ｇが好ましく、特に０．０１〜５ｇがより好ましい。
【００８９】
温度条件としては、通常は５０〜３００℃であり、７５〜２５０℃が好ましく、特に１００〜２００℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を用いることができる。
【００９０】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００９１】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に水、炭酸水素ナトリウム水溶液または食塩水等を加え、トルエン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を水または食塩水等で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。また反応終了液に水を加えることにより、目的生成物である一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンが結晶として析出するため、濾過等で粗結晶を回収することができる。必要に応じて粗生成物または粗結晶を活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作に付すことにより、高い化学純度で得ることができる。
【００９２】
また一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを得るための簡便な方法として、一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタールを基質に用いて、第二工程の脱保護と第三工程のヒドロキシ置換をドミノ反応またはワンポット反応として行うことができる。この場合に注意しなければならない点は、溶解補助剤としてはアルコール系溶剤を用いないことである。アルコール系溶剤を用いると、ヒドロキシ置換に優先してアルコキシ置換が起こり、対応するトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノンが副生する。
【００９３】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９４】
［比較例１］  Ｂｒ２／メタノール
メタノール  ５．６ｍｌに、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２６〜２７℃に制御しながら、Ｂｒ２  ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のメタノール溶液（希釈量  １．４ｍｌ）を加え、内温２６〜２８℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００９５】
【化３３】
2004315434.tif 000019
【００９６】
［実施例１］  Ｂｒ２／エチレングリコール−１
エチレングリコール  ７．５ｍｌ（８．３５ｇ、１３４．５３ｍｍｏｌ、８．９７ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２５〜２８℃に制御しながら、Ｂｒ２  ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のクロロホルム溶液（希釈量２．２ｍｌ）を加え、内温２５〜２６℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００９７】
【化３４】
2004315434.tif 000020
【００９８】
［実施例２］  Ｂｒ２／エチレングリコール−２
エチレングリコール  ２９７ｇ（４．７８ｍｏｌ、９．０２ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  １００ｇ（０．５３ｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、室温（２５℃）でＢｒ２  １０２ｇ（０．６４ｍｏｌ、１．２１ｅｑ）を１時間かけて加え（最高内温４７℃）、室温（２５℃）で６５時間撹拌した。反応終了液を静定し、下層を分液回収し、下記式
【００９９】
【化３５】
2004315434.tif 000021
【０１００】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール１５８ｇを得た。収率は９６％であった。生成物のガスクロマトグラフィーによる分析結果と１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。変換率は９９．９％であった。
【０１０１】
【化３６】
2004315434.tif 000022
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）。
【０１０３】
［実施例３］  脱保護／室温−１
ガラス製反応容器に、実施例２で製造したトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール  ２０．００ｇ（６４．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４８％臭化水素酸  ５４．１８ｇ（３２１．４７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で４０時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、水洗し、真空乾燥し、下記式
【０１０４】
【化３７】
2004315434.tif 000023
【０１０５】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの結晶を１７．４８ｇ得た。収率は定量的であった。得られた結晶をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度は９７．７６％であった。また得られた結晶の１Ｈおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：４．４５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：９８．４６。
【０１０６】
［実施例４］  脱保護／５０℃−２
ガラス製反応容器に、実施例２で製造したトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの環状アセタール  ２０．００ｇ（６４．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４８％臭化水素酸  ５４．１８ｇ（３２１．４７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、５０℃で２０時間撹拌し、室温（２５℃）に放冷した。析出した結晶を濾過し、水洗し、真空乾燥し、下記式
【０１０７】
【化３８】
2004315434.tif 000024
【０１０８】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンの結晶を１４．５４ｇ得た。収率は８５％であった。得られた結晶をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度は８７．２４％であった。また得られた結晶の１Ｈおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、［実施例３］と同様のものを与えた。
【０１０９】
［実施例５］  ヒドロキシ置換／酸性条件下−１
ガラス製耐圧反応容器に、実施例３で製造したトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノン  ２．００ｇ（７．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、水  ２０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２ｍｌと４８％臭化水素酸  １．２６ｇ（７．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、１５０℃で８時間撹拌し、室温（２５℃）に放冷した。反応終了液に水  ２０ｍｌを加え、酢酸エチル  ５０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１０】
【化３９】
2004315434.tif 000025
【０１１１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを１．２８ｇ得た。収率は８４％であった。得られた生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度は８８．６３％であった。また得られた生成物の１Ｈおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：３．４１（ｔ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：９８．３９。
【０１１２】
［実施例６］  ヒドロキシ置換／中性条件下−２
ガラス製耐圧反応容器に、実施例３で製造したトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノン  ２．００ｇ（７．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、水  ２０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２ｍｌを加え、１５０℃で７時間撹拌し、室温（２５℃）に放冷した。反応終了液に水  ２０ｍｌを加え、酢酸エチル  ５０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１３】
【化４０】
2004315434.tif 000026
【０１１４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンを１．３６ｇ得た。収率は８９％であった。得られた生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度は７７．２２％であった。また得られた生成物の１Ｈおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、［実施例５］と同様のものを与えた。
【０１１５】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換２−ブロモアセトフェノンおよびトリフルオロメチル置換２−ヒドロキシアセトフェノンの工業的に有利な製造方法を提供する。