(57)【要約】【課題】シクロプロパントリカルボン酸ジエステル類を効率よく確実にフッ素化し、農薬や抗菌剤の合成中間体として有用な１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を工業的に製造する方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）：【化１】2004210738.tif 000017で表わされるフルオロシクロプロピルカルボン酸誘導体、及びこれを用いる１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2004210738.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル基、炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、または炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味する。］で表わされる化合物。
【請求項２】
一般式（２）：
【化２】
2004210738.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物にフッ素を反応させることを特徴とする、一般式（１）：
【化３】
2004210738.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）：
【化４】
2004210738.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物を塩で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【化５】
2004210738.tif 000013
［式中、Ｒ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）：
【化６】
2004210738.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物にフッ素を反応させ、一般式（１）：
【化７】
2004210738.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物を得、次いで当該化合物を塩で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【化８】
2004210738.tif 000016
［式中、Ｒ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基またはエチル基であって、Ｒ２がｔ−ブチル基である請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
フッ素との反応が含水アセトニトリル中で行なわれる反応である請求項２または４に記載の製造方法。
【請求項７】
塩が、塩化リチウムである請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項８】
式（１）で表わされる化合物が、エステル基同士がシス配置の関係にある化合物である請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（３）で表わされる化合物が、シス配置を有する化合物である請求項３または４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等として優れた化合物の合成に有用なフルオロシクロプロパン類の製造方法、および特定のフルオロシクロプロパン類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は、強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており優れた合成抗菌剤として期待されている。この１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基を構築するために有用な１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸は、シクロプロパンジカルボン酸−１−メチルエステルに安価なフッ素ガスを導入することにより製造する方法が報告されている（特許文献１参照）。しかし、フッ素化物の収率およびシス体の生成比が低いという問題点があった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平５−３０１８２７号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、シクロプロパントリカルボン酸ジエステル類を効率よく確実にフッ素化し、農薬や抗菌剤の合成中間体として有用な１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を工業的に製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の製造方法について鋭意検討を行った結果、シクロプロパントリカルボン酸ジエステルを出発物質とし、含水アセトニトリル溶媒中でフッ素化反応を行うことにより、新規合成中間体を経て、２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸がシス選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式（２）：
【０００６】
【化９】
2004210738.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル基、炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、または炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味する。］で表わされる化合物にフッ素を反応させることを特徴とする、一般式（１）：
【０００８】
【化１０】
2004210738.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、一般式（１）で表わされるフルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、一般式（２）：
【００１２】
【化１１】
2004210738.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物を塩で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【００１４】
【化１２】
2004210738.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ２は、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらにまた、一般式（２）：
【００１７】
【化１３】
2004210738.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物をフッ素で処理し、一般式（１）：
【００１９】
【化１４】
2004210738.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物を得、次いで当該化合物を塩で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【００２１】
【化１５】
2004210738.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒ２は、前に定義したとおりである。］で表わされる化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
【発明の実施の形態】
式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル基、炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、または炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味する。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基であることが好ましい。アリール基としては、フェニル基であることが好ましい。アリール基が持ち得る置換基としては、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アミノ基等を挙げることができる。ハロゲン化アルキル基は、アルキル基が複数のハロゲン原子で置換されているものであってもよく、その置換位置を問わない。アラルキル基としては、ベンジル基であることが好ましい。Ｒ１およびＲ２は、いずれも炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、Ｒ１がエチル基であって、Ｒ２がｔ−ブチル基であることがより好ましい。
【００２４】
以下、式（１）で表される化合物を化合物（１）と称し、式（２）および式（３）についても同様とする。
【００２５】
化合物（１）は、エステル基が付いた炭素原子（２位）と同一の炭素原子にフッ素原子を有する新規フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体である。化合物（１）の２位のフッ素原子と１位のカルボン酸部分との配置は、シクロプロパン環の面と異なる側に存在するもの（シス体）と同じ側に存在するもの（トランス体）との２種があるが、本発明の製造方法では、シス体とトランス体との比が９２：８〜９７：３の範囲で生成する。本発明において、出発原料となる化合物（２）は、安価な原料から種々の方法によって容易に合成できる。例えば、塩基存在下、ハロゲノアクリル酸エステルとマロン酸ジエステルとから得られる。化合物（２）の立体配置は特定されているものを使用してもよいが、特定されていなくてもよい。本発明の製造方法では、エステル基同士がトランス配置の化合物（２）から、２位のエステルの立体配置を逆転させてシス配置の化合物（１）を優先的に得ることができる。
【００２６】
化合物（１）のカルボキシ基をフッ素原子で置換する反応は、冷却下（例えば、−５０〜０℃の温度範囲）、常温下または加熱下（例えば、３０〜１００℃の温度範囲）にて、分子状フッ素（特にフッ素ガス）を導入しながら実施することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、−２０〜５０℃の温度範囲にて実施することが好ましい。
分子状フッ素は、希釈せずに使用することもできるが、通常は、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガスで希釈して使用する。この場合のフッ素濃度は、通常、１容量％以上であり、好ましくは２〜２０容量％の範囲である。その希釈されたガスとしての供給量は、任意であってもよいが、通常は１０〜１０００ｍＬ／分の範囲である。
【００２７】
フッ素化反応に使用する溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロフルオロメタン、１，１，２，−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロメタン等のフッ素化反応に一般的に使用できる溶媒の中から選択して使用できる。また、二種以上の溶媒を混合して用いてもよく、その中でもアセトニトリル等の極性溶媒と水との混合溶媒が好ましく、水とアセトニトリルとを混合比２：１〜２０：１の範囲で使用することが好ましく、３：１〜７：１の範囲で使用することがより好ましい。
【００２８】
フッ素化反応中に発生するフッ化水素の影響を防ぐため、フッ化水素を除去する除酸剤を併用して反応を行ってもよい。除酸剤としては、通常はフッ化ナトリウムが用いられるが、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等の金属酸化物、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムフロリド等のアミンおよびその塩を挙げることができる。除酸剤の添加量は、出発物質１００重量部当たり５０〜５００重量部であることが好ましい。
【００２９】
フッ素化反応後に、反応溶液を中和するために、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム等の中和剤を添加することが好ましい。中和剤は、化合物（２）に対して、０．１〜２．０当量の範囲で使用することが好ましく、０．５〜１．５当量の範囲で使用することがより好ましい。
【００３０】
シス配置（エステル同士）が優先の化合物（１）は、塩で処理することにより、カルボン酸エステルを脱炭酸させると共に、２位フッ素原子の立体配置を逆転させ、シス配置の２−フルオロシクロプロパンカルボン酸へ変換させることができる。塩としては、カウンターアニオンの大きなものが好ましく、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等を使用することができるが、これらの内では、塩化リチウムまたは塩化カリウムを使用することが好ましく、塩化リチウムを使用することがより好ましい。塩は、化合物（１）に対して５〜１０当量の範囲で使用することが好ましい。
【００３１】
脱炭酸反応に使用する溶媒としては、水とジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒とを混合して使用することが好ましく、水とジメチルスルホキシドとの混合溶媒がより好ましい。混合比は、２０：１〜５：１の範囲であることが好ましく、１０：１〜７：１の範囲であることがより好ましい。
【００３２】
反応は、常温でも実施することができるが、常温〜２００℃の温度範囲で行うことが好ましく、１００〜２００℃の温度範囲で行うことがより好ましく、１５０〜２００℃の温度範囲で行うことが特に好ましい。
【００３３】
上記の方法によって得られた１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステルは、適宜の条件下、好ましくは塩基存在下で加水分解して、１，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸に変換することができ、蒸留等により高純度なシス体を得ることができる。その後、例えば、特開平１１−１４５３号公報に記載の方法に従って、得られたカルボン酸化合物を光学分割して実質的に光学的純粋な形態の（１Ｓ、２Ｓ）−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を分離した後、当該化合物をクルチウス転位に付して、実質的に光学的純粋な形態の（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンを製造することができる。
【００３４】
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
【実施例】
実施例１
２−フルオロ−２−エトキシカルボニルシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ）の製造
２，２−ジエトキシカルボニルシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０．５２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。これに、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（３６．６ｍｍｏｌ、９．２ｍＬ）を反応容器の内温が１０℃以下となるように保ちながら添加後、室温にて４時間攪拌した。エタノールを留去し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。６規定塩酸（６．１ｍＬ）を加えた後に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を留去した後、２−エトキシカルボニル−２−カルボキシ−シクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の油状物質として得た。その油状物質に水（６７ｍＬ）と炭酸カリウム（２．７８ｇ、０．５５当量）とを加え攪拌し、さらにアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。
次いで、０℃にて、５％フッ素ガス（窒素ガスで希釈：６００ｍＬ／ｍｉｎ）を導入した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液を中和し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液の溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を透明な油状物質として４．７２ｇ得た。収率５５．６％であった。高速液体クロマトグラフィーの分析［カラム：ＭＥＲＣＫ  Ｃｈｒｏｍｏｒｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＰＲ−１８ｅ  １００−４．６ｍｍ、移動相：ｐＨ４．２のリン酸緩衝液／アセトニトリル＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、検出波長：２２０ｎｍ］の結果、シス／トランス比は９３／７であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）
１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．４４（ｓ，９Ｈ，ｉｓｏｍｅｒ；１．４５）；１．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１，１１．０，７．１Ｈｚ）；１．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，９．０，７．１Ｈｚ）；２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１１．０，９．０Ｈｚ）
【００３６】
実施例２
２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｂ）の製造
実施例１で得た化合物（Ａ）（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ここに塩化リチウム（２１１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃に加熱した。７時間攪拌後、放冷し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、標題化合物（２１．６ｍｇ）を含むジイソプロピルエーテル溶液として得た。ガスクロマトグラフィーの分析［検出器：ＦＤＩ  ｃｏｌｕｍｎ  Ｇｌｓｃｉｅｎｃｅ  ＮＥＵＴＲＡ  ＢＯＮＤ−５、３０ｍ×０．２５ｍｍ、試料気化室温度：２５０℃、検出部温度：２５０℃、キャリアーガス：窒素（８０ｋＰａ）、水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）］の結果、シス／トランス比は６９／３１であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によって、エステル基を同一炭素原子上に有するシクロプロパン環にフッ素原子を確実に導入でき、フルオロシクロプロパン類を非常に容易かつ低コストに製造することができる。また、本発明の製造方法によって、ニューキノロン系抗菌剤の有用な合成中間体である１，２−シス−２−フルオロ−シクロプロパン−１−カルボン酸を高選択的に収率よく合成することができ、当該抗菌剤の合成原料として工業的利用が可能である。