(57)【要約】【構成】本発明は、麻酔薬と塩酸ランジオロールとを組み合わせてなる併用剤に関する。【効果】以下の式で示される塩酸ランジオロールは短時間型β１受容体遮断作用を有し、麻酔薬の深度を深める作用を有する。従って、塩酸ランジオロールを用いることによって他の麻酔剤の使用量を減量することができるため、麻酔補助剤として有用である。また本化合物は半減期が短いので、麻酔からの覚醒時間が短く、患者にとって爽やかな目覚めを促すことができ、それにより覚醒時の症状を改善することができる。【化１】2004323370.tif 000005【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔薬と塩酸ランジオロールとを組み合わせてなる併用剤。
【請求項２】
麻酔薬が全身麻酔薬である請求項１記載の併用剤。
【請求項３】
麻酔薬の使用量を減量するための請求項１記載の併用剤。
【請求項４】
麻酔薬が吸入麻酔薬である請求項３記載の剤。
【請求項５】
吸入麻酔薬がハロゲン化エーテルである請求項４記載の剤。
【請求項６】
吸入麻酔薬が笑気である請求項４記載の剤。
【請求項７】
麻酔薬が静脈麻酔薬である請求項３記載の剤。
【請求項８】
静脈麻酔薬がバルビツール系薬である請求項７記載の剤。
【請求項９】
静脈麻酔薬がプロポフォールである請求項７記載の剤。
【請求項１０】
静脈麻酔薬が塩酸ケタミンである請求項７記載の剤。
【請求項１１】
麻酔薬の麻酔深度を増強するための請求項１記載の併用剤。
【請求項１２】
麻酔薬が吸入麻酔薬である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
吸入麻酔薬がハロゲン化エーテルである請求項１２記載の剤。
【請求項１４】
吸入麻酔薬が笑気である請求項１２記載の剤。
【請求項１５】
麻酔薬が静脈麻酔薬である請求項１１記載の剤。
【請求項１６】
静脈麻酔薬がバルビツール系薬である請求項１５記載の剤。
【請求項１７】
静脈麻酔薬がプロポフォールである請求項１５記載の剤。
【請求項１８】
静脈麻酔薬が塩酸ケタミンである請求項１５記載の剤。
【請求項１９】
麻酔薬からの覚醒時における症状を改善するための請求項１記載の併用剤。
【請求項２０】
麻酔薬が吸入麻酔薬である請求項１９記載の剤。
【請求項２１】
吸入麻酔薬がハロゲン化エーテルである請求項２０記載の剤。
【請求項２２】
吸入麻酔薬が笑気である請求項２０記載の剤。
【請求項２３】
麻酔薬が静脈麻酔薬である請求項１９記載の剤。
【請求項２４】
静脈麻酔薬がバルビツール系薬である請求項２３記載の剤。
【請求項２５】
静脈麻酔薬がプロポフォールである請求項２３記載の剤。
【請求項２６】
静脈麻酔薬が塩酸ケタミンである請求項２３記載の剤。
【請求項２７】
塩酸ランジオロールを含有してなる麻酔作用深度増強剤。
【請求項２８】
塩酸ランジオロールを含有してなる麻酔覚醒時の症状改善剤。
【請求項２９】
塩酸ランジオロールを含有してなる麻酔補助剤。
【請求項３０】
作用が短時間型である請求項２７乃至２９記載の剤。
【請求項３１】
哺乳動物に有効量の麻酔薬と塩酸ランジオロールとを投与することを特徴とする麻酔作用深度を増強する方法。
【請求項３２】
哺乳動物に有効量の麻酔薬と塩酸ランジオロールとを投与することを特徴とする麻酔覚醒時の症状を改善する方法。
【請求項３３】
哺乳動物に有効量の塩酸ランジオロールを投与することを特徴とする麻酔補助方法。
【請求項３４】
麻酔薬と組み合わせて用いられる麻酔作用深度増強剤製造のための塩酸ランジオロールの使用。
【請求項３５】
麻酔薬と組み合わせて用いられる麻酔覚醒時の症状改善剤製造のための塩酸ランジオロールの使用。
【請求項３６】
麻酔補助剤製造のための塩酸ランジオロールの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、麻酔薬と塩酸ランジオロールとを組み合わせてなる医薬に関する。より詳しく言えば、麻酔薬と短時間型β１受容体遮断薬である塩酸ランジオロールを組み合わせてなる併用剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
以下の式
【０００３】
【化１】
2004323370.tif 000002
【０００４】
で示される（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４４４８１−９８−１；以下、塩酸ランジオロールという。）は、短時間型β１受容体遮断薬として、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に使用されており、手術後の上室性頻脈性不整脈を対象疾患として臨床試験が行なわれている。
【０００５】
麻酔法には全身麻酔法と局所麻酔法があり、これらは意識の有無、麻酔の範囲（全身か局所のみか）、筋弛緩の有無などで異なり、用いる麻酔薬の種類や使用法によっても大きく異なる。全身麻酔法には肺から麻酔薬を吸入する方法や静脈から麻酔薬を注射する方法などがあり、局所麻酔法には脊髄内麻酔、硬膜外麻酔、筋肉麻酔、直腸麻酔などの方法がある。
【０００６】
全身麻酔の必要条件としては、（１）鎮痛、（２）鎮静、（３）筋弛緩および（４）自律神経反射の遮断の４つが挙げられる。１剤でこれら全ての条件を満たすことは困難であるため、最近では、いくつかの麻酔薬を併用して麻酔薬全体の使用量を減らそうとする動きがあり、現在の臨床現場では、これらの条件を満たす数種の薬剤を併用して行うバランス麻酔の方法が主流となっている。
【０００７】
麻酔使用量を減量させる作用、すなわち麻酔補助作用を有する化合物としては、例えばベンゾジアゼピン系抗不安薬であるジアゼパムが挙げられる。
【０００８】
全身麻酔に用いられる吸入麻酔、静脈内麻酔でも（１）〜（４）は期待できるが、症状にあわせて鎮痛、鎮静、筋弛緩、自律神経反射の遮断を期待した薬剤が用いられる。例えば、ジアゼパムは鎮静を期待した麻酔補助剤となる。なお、硬膜外麻酔は意識を消失しないので全身麻酔ではないが、全身麻酔と併用されることもある。
【０００９】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2004323370.tif 000003
【００１１】
で示される化合物またはその塩がβ受容体遮断作用を有することが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【００１２】
また、同じく短時間型β受容体遮断薬である塩酸エスモロールについては、麻酔使用量を減量させることが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。
【００１３】
【特許文献１】
特開平３−７２４７５号公報
【非特許文献１】
Ｊａｙ  Ｗ．  Ｊｏｈａｎｓｅｎなど，「Ａｎｅｓｔｈｅｓｌｏｌｏｇｙ」，１９９７年，第８６巻，第２号，ｐ．３６４−３７１
【非特許文献２】
Ｊａｙ  Ｗ．  Ｊｏｈａｎｓｅｎなど，「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ＆  Ａｎａｌｇｅｓｉａ」，２００１年，第９３巻，ｐ．１５２６−１５３１
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
バランス麻酔において麻酔深度を増強することで麻酔薬の使用量を減量し、かつ投与終了後速やかに覚醒し、症状を改善することができる薬剤が切望されていた。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩酸ランジオロールの役割を解明すべく麻酔薬との併用について検討を行った結果、本化合物が麻酔薬の使用量を減量することおよび麻酔薬との併用で麻酔作用を増強することを見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は麻酔薬と塩酸ランジオロールを組み合わせてなる、
（１）麻酔薬の使用量を減量すること、
（２）麻酔薬の麻酔深度を増強することおよび／または
（３）麻酔からの覚醒時における症状を改善すること
を目的とする併用剤に関する。
【００１７】
また、本発明は塩酸ランジオロールを含有してなる
（１）  麻酔作用深度増強剤、
（２）  麻酔覚醒時の症状改善剤および／または
麻酔補助剤
に関する。とりわけ、短時間作用型麻酔作用深度増強剤、麻酔覚醒時の症状改善剤および／または麻酔補助剤に関する。
【００１８】
本発明において、麻酔補助剤とは、それ自身では麻酔作用を有しないものの、麻酔薬と併用することによって麻酔薬の作用を増強し、麻酔薬の使用量を減量する作用を有する薬剤をいう。
【００１９】
塩酸ランジオロールはβ１受容体遮断作用を有し、その作用が短時間型であることから、麻酔からの覚醒時間が短く、患者にとって爽やかな目覚めを促すことができ、それにより覚醒時における症状を改善することができる。
【００２０】
実施例から明らかなように、塩酸ランジオロールは塩酸エスモロールと比較して、麻酔深度をより増強することから、麻酔薬の使用量を減量することができ、バランス麻酔療法において非常に有用である。
【００２１】
実施例１に示すイヌでの実験結果から、塩酸ランジオロールはヒトにおいても麻酔補助作用が期待できる。すなわち、吸入麻酔、静脈内麻酔下での麻酔剤の減量効果が期待できる。
【００２２】
また実施例２に示す結果から、塩酸ランジオロールは投与後のＢＩＳ値の回復が顕著であり、麻酔からの覚醒が爽やかであり、患者のＱＯＬ向上に有益である。
【００２３】
本発明において、塩酸ランジオロールと併用するにあたり好ましい麻酔薬としては、全身麻酔薬および局所麻酔薬が挙げられるが、特に全身麻酔薬が好ましい。
【００２４】
全身麻酔薬としては、吸入麻酔薬、静脈麻酔薬などが好適に用いられる。
【００２５】
吸入麻酔薬としては、亜酸化窒素（笑気）、ハロゲン化エーテル（イソフルレン、セボフルレン、エンフルレンなど）、ハロセンなどが挙げられる。
【００２６】
静脈麻酔薬としては、バルビツール系薬（バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、ヘキソバルビタール、チアミラールなど）、デクスメデトミディン、プロポフォール、ミダゾラム、塩酸ケタミン、ドロペリドール、合成鎮痛薬（クエン酸フェンタニルなど）などが挙げられる。
【００２７】
全身麻酔を導入するにあたって、患者の不安を取り除き、興奮を鎮め、副交感神経系を抑制して心機能および気道内分泌を防ぐなどの目的で用いられる麻酔前投薬および麻酔補助剤として、抗コリン薬、鎮静薬、鎮痛薬、筋弛緩薬などが挙げられる。
【００２８】
抗コリン薬としては、アトロピン、スコポラミンなどが挙げられる。
【００２９】
鎮静薬としては、短時間作用型バルビツール系薬（ペントバルビタール、セコバルビタールなど）やベンゾジアゼンピン系薬（トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルニトラゼパムなど）や抗ヒスタミン剤（プロメタジン）や塩酸クロルプロマジンなどが挙げられる。
【００３０】
鎮痛薬としては、アヘンアルカロイド（塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オキシコドンなど）、合成鎮痛薬（塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニルなど）、麻薬拮抗性鎮痛薬（塩酸ブプレノルフィン、ペンダゾシン、酒石酸ブトルファノールなど）や抗ヒスタミン剤（プロメタジン）などが挙げられる。
【００３１】
筋弛緩薬としては、臭化ベクロニウム、塩酸スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが挙げられる。
【００３２】
【毒性】
塩酸ランジオロールは臨床適応に広く用いられる化合物であり、毒性は低く、医薬として使用するために十分に安全である。
【００３３】
【医薬品への適用】
本発明において使用される塩酸ランジオロールは、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に用いられるが、本化合物は半減期が短く、短時間作用型の麻酔補助剤として有用である。半減期が短いことによる利点としては、調節性に優れることから、患者の急激な状態の変化に応じて麻酔深度を速やかに制御できること、短時間の施術において麻酔からの覚醒時間が短いこと、それにより麻酔からの覚醒が爽快であることなどが挙げられる。
【００３４】
本化合物は短時間作用型β１受容体遮断作用を有するため、術中または術後の不整脈の治療に使用されている。
【００３５】
本発明に用いられる塩酸ランジオロールを上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、非経口投与される。
【００３６】
本発明化合物を投与する際には、非経口投与のための注射剤などとして用いられる。
【００３７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液および用時溶剤に溶解して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、エタノールのようなアルコール類など、およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）など）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００３８】
臨床現場での投与形態としては、術中の頻脈治療においては、塩酸ランジオロールとして０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分の速度で１分間静脈内持続投与したあと、０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内持続投与するのが好ましい。投与中は心拍数、血圧を測定し、０．０１〜０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の用量で適宜調節するのが好ましい。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
本実施例に用いられる塩酸ランジオロールおよび以下の式
【００４１】
【化３】
2004323370.tif 000004
【００４２】
で示される塩酸エスモロール（メチル  ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸・塩酸塩）は、公知の方法に従って製造した。
実施例１
ＧＯＩ麻酔下イヌにおけるＢＩＳ（Ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｎｄｅｘ）値におよぼす塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールの効果
（方法）
麻酔剤イソフルランは、０．８〜１．２％の濃度を、実験動物用麻酔器（シナノ製作所、ＳＮ−４８７）のイソフルラン気化器により使用濃度に設定の上、気化させ、イヌ（雄性ビーグル、体重１０．０ｋｇ）に装着した人工呼吸器により、笑気：酸素の流量３：１、換気量約２０ｍｌ／ｋｇ、呼吸回数約１５回／分でＧＯＩ麻酔として吸入させた。
【００４３】
塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールは静脈内持続投与とし、右橈側皮静脈に留置した翼付静注針を通してシリンジポンプを用いて投与した。なお、対照群は、塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールと同様に投与した。
【００４４】
塩酸ランジオロールは、０．００５、０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇの用量を０．０２５ｍｌ／ｋｇの容量で１分間かけて静脈内投与した。その後、それぞれ０．００１、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分および０．１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を０．００５ｍｌ／ｋｇ／分の容量で２９分間静脈内持続投与した。
【００４５】
塩酸エスモロールは、０．００５、０．０５ｍｇ／２５μｌ／ｋｇの量を１分間かけて静脈内投与した。その後、それぞれ０．００１、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分および１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を５μＬ／ｋｇ／分の容量で２９分間静脈内持続投与した。
【００４６】
結果を図１および図２に示す。
（考察）
ＢＩＳ値は、臨床において麻酔深度の指標とされ、脳波より算出される。ＢＩＳ値は０〜１００の値を示し、１００が覚醒状態、７０前後が鎮静状態、４０〜６０が最適な麻酔状態とされ、一般に、４０〜６０が術中での最適な麻酔深度とされている。
【００４７】
本実験においては、塩酸ランジオロールを用いた場合、０．００１、０．０１、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のいずれの投与量においてもＢＩＳ値が４０〜６０と、術中での最適麻酔深度を呈することが見出された。一方、塩酸エスモロールにおいては、０．０１、１ｍｇ／ｋｇ／分の投与量では最適麻酔深度を呈するが、０．００１ｍｇ／ｋｇ／分の投与量においてはｖｅｈｉｃｌｅ群との有意な差が見出せなかった。従って、塩酸ランジオロールが低用量で麻酔補助作用を示すことから、麻酔の深度を深める作用としては優位であることは明らかである。
実施例２
ＧＯＩ麻酔下イヌにおけるＢＩＳ値に及ぼす塩酸ランジオロールの効果
（方法）
ＧＯＩ麻酔は、イソフルラン濃度０．９〜１．０％、笑気：酸素＝３：１の流量、換気量２０．３〜２２．１ｍｌ／ｋｇ、呼吸回数１５回／分で維持した。
【００４８】
イヌ（雄性ビーグル、体重１１．６〜１４．１ｋｇ）に、塩酸ランジオロール高用量投与群は５０μｇ／ｋｇの用量で１分間静脈投与後、１０μｇ／ｋｇ／分の用量で２９分間静脈内持続投与した。塩酸ランジオロール低用量投与群は５μｇ／ｋｇ／分の用量で１分間静脈内投与後、１μｇ／ｋｇ／分の用量で２９分間静脈内持続投与した。塩酸ランジオロール投与開始時を０分とし、投与開始１５分前から０分を投与前、投与開始１５分後から３０分後を投与中、投与終了３０分後から４５分後を投与後とし、この時間内で２〜８分の間隔で３または４時点測定した測定値の平均値をそれぞれ投与前、投与中、および投与後におけるＢＩＳ値とした。結果は平均値±標準偏差で示した（図３）。投与前と投与中、投与前と投与後についてＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を行った。塩酸ランジオロール高用量投与中のＢＩＳ値は投与前と比較して統計学的に有意に低値であった。塩酸ランジオロールの１、１０μｇ／ｋｇ／分投与終了の３０分後のＢＩＳ値はほぼ投与前値にまで回復し、その作用は速やかに回復することも明らかである。
（考察）
塩酸ランジオロールの投与の場合、速やかにＢＩＳ値が回復することから、術中の患者の麻酔深度は正常に戻り、爽やかな目覚めを促すことができる。また、ヒトでは塩酸エスモロールよりも血中半減期が短い（塩酸ランジオロールが４分、塩酸エスモロールは９分）ことより、その優位性は明らかである。
【００４９】
【製剤例】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中５０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・塩酸ランジオロール                            ・・・５．０ｇ
・Ｄ−マンニトール                              ・・・５．０ｇ
・水酸化ナトリウム                              ・・・適量
・蒸留水                                        ・・・適量（全量６０ｍｌ）
調製時の目標ｐＨは５．８から６．２
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸ランジオロールによるＢＩＳ値の変化を表わすグラフである。括弧内の数は、実験に供した例数を表わす。
【図２】塩酸エスモロールによるＢＩＳ値の変化を表わすグラフである。括弧内の数は、実験に供した例数を表わす。
【図３】塩酸ランジオロールによるＢＩＳ値の変化（回復）を表わすグラフである。
【図１】
2004323370.tif 000006
【図２】
2004323370.tif 000007
【図３】
2004323370.tif 000008