(57)【要約】【課題】有用な生物活性の発現が期待できる新しいピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を提供する。また、その中間体を提供する。さらにそれらの及びその製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１ｃ）【化１】2004238361.tif 000051で示される４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体と、一般式（４）【化２】2004238361.tif 000052で示されるアルコール類とを反応させ、目的化合物である一般式（１）【化３】2004238361.tif 000053で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を得る。【選択図】    選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004238361.tif 000037
（式中、Ｒ１ａは置換していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基、置換していてもよいＣ３〜Ｃ６のアルケニル基、置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ２は水素原子、置換していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。但し、Ｒ２が置換していてもよいフェニル基の場合、ベンゼン環上の置換基は置換していてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基にはなりえない。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2004238361.tif 000038
（式中、Ｒ１ｂは置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ３ａは塩素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸誘導体。
【請求項３】
一般式（２ａ）
【化３】
2004238361.tif 000039
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。Ｒ３ｂはＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体のエステルを加水分解し、一般式（２ｂ）
【化４】
2004238361.tif 000040
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸誘導体とし、次いで塩化チオニルで処理することを特徴とする、一般式（２ｃ）
【化５】
2004238361.tif 000041
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（２ｃ）
【化６】
2004238361.tif 000042
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体と、一般式（３）
【化７】
2004238361.tif 000043
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるアミン類とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化８】
2004238361.tif 000044
（式中、Ｒ１ｂ及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（１ｃ）
【化９】
2004238361.tif 000045
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体と一般式（４）
【化１０】
2004238361.tif 000046
（式中、Ｒ１ａは前記と同じ意味を表す。）で示されるアルコール類とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
【化１１】
2004238361.tif 000047
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２は前記と同じ意味を表す。但し、Ｒ２が置換していてもよいフェニル基の場合、ベンゼン環上の置換基は置換していてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基にはなりえない。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（１ｄ）
【化１２】
2004238361.tif 000048
（式中、Ｒ３ｂは前記と同じ意味を表す。）で示される４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体と、一般式（５）
【化１３】
2004238361.tif 000049
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるアルコール類とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（２ａ）
【化１４】
2004238361.tif 000050
（式中、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有用な生物活性の発現が期待できる新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体とその中間体及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、除草活性や殺虫活性などの農薬としての生理活性を有するピリミジン誘導体は数多く知られているが、本発明の一般式（１）で示されるような２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミド誘導体に関する報告例はない。本発明のピリミジン誘導体（１）と類似の構造を有するピリミジン誘導体はすでに幾つか報告されている。従来のピリミジン誘導体は殺虫活性を有することが報告されている（例えば特許文献１参照）が、ピリミジン環５位のカルバモイル基上のベンゼン環オルト位はカルバモイル基に限定されている。またそれ以外のピリミジン誘導体（例えば特許文献２，３、及び非特許文献１，２参照）は、ピリミジン環２位にトリフルオロメチル基を有していない点で本発明のピリミジン誘導体（１）とは異なる。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第０１／７０６７１号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０２／４２２８０号パンフレット
【特許文献３】
特開平０３−１１２９８５号公報
【非特許文献１】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７（５），４３７（１９８２）
【非特許文献２】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７（５），４４５（１９８２）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた生物活性が期待できる新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体とその中間体、及びそれらの製造方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、優れた生物活性が期待される新規化合物及びその製法について鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１５】
2004238361.tif 000002
（式中、Ｒ１ａは置換していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基、置換していてもよいＣ３〜Ｃ６のアルケニル基、置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ２は水素原子、置換していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。但し、Ｒ２が置換していてもよいフェニル基の場合、ベンゼン環上の置換基は置換していてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基にはなりえない。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体である。
【０００８】
また本発明は、一般式（２）
【０００９】
【化１６】
2004238361.tif 000003
（式中、Ｒ１ｂは置換していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ３ａは塩素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸誘導体である。
【００１０】
さらに本発明は、一般式（２ａ）
【００１１】
【化１７】
2004238361.tif 000004
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。Ｒ３ｂはＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体のエステルを加水分解し、一般式（２ｂ）
【００１２】
【化１８】
2004238361.tif 000005
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸誘導体とし、次いで塩化チオニルで処理することを特徴とする、一般式（２ｃ）
【００１３】
【化１９】
2004238361.tif 000006
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体の製造方法である。
【００１４】
また本発明は、一般式（２ｃ）
【００１５】
【化２０】
2004238361.tif 000007
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体と、一般式（３）
【００１６】
【化２１】
2004238361.tif 000008
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるアミン類とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【００１７】
【化２２】
2004238361.tif 000009
（式中、Ｒ１ｂ及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法である。
【００１８】
更に本発明は、一般式（１ｃ）
【００１９】
【化２３】
2004238361.tif 000010
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体と一般式（４）
【００２０】
【化２４】
2004238361.tif 000011
（式中、Ｒ１ａは前記と同じ意味を表す。）で示されるアルコール類とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
【００２１】
【化２５】
2004238361.tif 000012
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２は前記と同じ意味を表す。但し、Ｒ２が置換していてもよいフェニル基の場合、ベンゼン環上の置換基は置換していてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基にはなりえない。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法である。
【００２２】
また本発明は、一般式（１ｄ）
【００２３】
【化２６】
2004238361.tif 000013
（式中、Ｒ３ｂは前記と同じ意味を表す。）で示される４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体と、一般式（５）
【００２４】
【化２７】
2004238361.tif 000014
（式中、Ｒ１ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるアルコール類とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（２ａ）
【００２５】
【化２８】
2004238361.tif 000015
（式中、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは前記と同じ意味を表す。）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造方法である。以下に本発明を更に詳細に説明する。
【００２６】
本発明に係る化合物において、Ｒ１〜Ｒ３で表される置換基の定義を例示を挙げて以下に説明する。
【００２７】
Ｒ１ａ及びＲ２で表されるアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、４−メチルペンチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のＣ１〜Ｃ１２のアルキル基を例示することができる。
【００２８】
これらのアルキル基はハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アシル基等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、ニトロメチル基、２−メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−クロロエトキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、カルボキシメチル基、アセトニル基、１−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、フェナシル基、４−クロロフェナシル基、２，４−ジフルオロフェナシル基、４−メチルフェナシル基、４−イソプロピルフェナシル基、４−イソブチルフェナシル基、４−シクロヘキシルフェナシル基、４−シアノフェナシル基、４−ニトロフェナシル基等を例示することができる。
【００２９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２表されるアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等のＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基を例示することができる。これらのアラルキル基のアリール基上はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換していてもよいカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等で一個以上置換されていてもよい。
【００３０】
さらに具体的には、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，５−ジブロモベンジル基、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル基、２，３，４−トリフルオロベンジル基、２，３，５−トリフルオロベンジル基、２，３，６−トリフルオロベンジル基、２，４，５−トリフルオロベンジル基、２，４，６−トリフルオロベンジル基、３，４，６−トリフルオロベンジル基、２，４，６−トリクロロベンジル基等を例示することができる。
【００３１】
また２，３，４，５−テトラフルオロベンジル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル基、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンジル基、６−クロロ−２−フルオロベンジル基、３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−イソプロピルベンジル基、４−イソブチルベンジル基、４−ｔ−ブチルベンジル基、２，４−ジメチルベンジル基、３，５−ジメチルベンジル基、２−（トリフルオロメチル）ベンジル基、３−（トリフルオロメチル）ベンジル基、４−（トリフルオロメチル）ベンジル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基等を例示することができる。
【００３２】
また、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−メトキシカルボニルベンジル基、３−メトキシカルボニルベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基、３−カルボキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンジル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンジル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ベンジル基、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）ベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３−トリフルオロメトキシベンジル基、３−ジフルオロメトキシベンジル基、４−トリフルオロメトキシベンジル基、４−フェノキシベンジル基、４−メチルチオベンジル基、３−（ジフルオロメチル）チオベンジル基、３−（トリフルオロメチル）チオベンジル基、４−メチルスルホニルベンジル基等を例示することができる。
【００３３】
また、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、１−（２−フルオロフェニル）エチル基、１−（２−クロロフェニル）エチル基、１−（２−ブロモフェニル）エチル基、１−（３−フルオロフェニル）エチル基、１−（３−クロロフェニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、１−（４−フルオロフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ブロモフェニル）エチル基、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等を例示することができる。
【００３４】
Ｒ１ａで表されるアルケニル基としては、直鎖状もしくは分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、１−プロペニル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、２−ヘプテニル基、１−シクロオクテニル基等のＣ３〜Ｃ６のアルケニル基を例示することができる。また、これらのアルケニル基はハロゲン原子等で置換されていてもよく、例えば、２−クロロ−２−プロペニル基、３−クロロプロペニル基、４−クロロ−２−ブテニル基等を例示することができる。
【００３５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２で表される置換していてもよいフェニル基としては、ベンゼン環上の置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシイミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルスルホニル基、ニトロ基等を例示することができる。
【００３６】
さらに具体的には、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル基、２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロ−５−イソプロピルオキシフェニル基、２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−クロロ−５−イソプロピルオキシフェニル基、２−フルオロ−４−クロロ−５−シクロペンチルオキシフェニル基、２−フルオロ−４−クロロ−５−プロパルギルオキシフェニル基等を例示することができる。
【００３７】
また、２−フルオロ−４−クロロ−５−（１−ブチン−３−イルオキシ）フェニル基、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−３−フェノキシフェニル基、２−フルオロ−５−ニトロフェニル基、２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−イソバレリルフェニル基等を例示することができる。
【００３８】
また、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−ｔ−ブチルオキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、２−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−メチルスルフィニルフェニル基、４−メチルスルフィニルフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−（トリフルオロメチル）チオフェニル基、４−（トリフルオロメチル）スルフィニルフェニル基、４−（トリフルオロメチル）スルホニルフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を例示することができる。
【００３９】
Ｒ２で表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を例示することができる。また、これらのシクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、シアノ基等で置換されていてもよく、さらに具体的には、１−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２−メトキシカルボニルシクロプロピル基、２−シアノシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基等を例示することができる。
【００４０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂで表されるＣ１〜Ｃ６のアルキルオキシ基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等を例示することができる。
【００４１】
次に本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細に説明する。
【００４２】
製造原料となる４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エステル類は文献既知の方法（Ｊ．  Ａ．  Ｂａｒｏｎｅ，  Ｅ．  Ｐｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｔｉｅｃｋｌｍａｎｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２４，  １９８  （１９５９））によって製造することができ、例えば、トリフルオロアセトアミジンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応によって４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルを合成することができる（下記参考例−１参照）。
【００４３】
製造方法−１（工程−１〜４）は、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エステル（６）から、４位水酸基上への置換基の導入（２ａ）、エステルの加水分解（２ｂ）、カルボン酸クロリド（２ｃ）の調製を経て、本発明のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｂ）を製造する方法である（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２及びＲ３ｂは前記と同じ意味を表す。Ｘは脱離基を表す。）。
【００４４】
【化２９】
2004238361.tif 000016
工程−１は、４−ヒドロキシピリミジン誘導体（６）と化合物（７）を塩基の存在下に反応させることにより、本発明のピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（２ａ）を製造する工程である。
【００４５】
本反応は塩基存在下に行うことが必須であり、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機アミン類を用いることができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して等量以上用いて反応を実施することにより、収率良く目的物を得ることができる。
【００４６】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯ、あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより、収率よく目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。
【００４７】
本工程において、置換基Ｒ１ｂが置換していてもよいフェニル基の場合には、ベンゼン環上の置換基としては、ニトロ基やシアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、置換スルホニル基などの電子吸引性の置換基が、収率良く反応が進行する点で好ましい。
【００４８】
脱離基Ｘとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基を例示することができる。
【００４９】
工程−２は、ピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（２ａ）のエステルを加水分解する工程である。本加水分解では、通常エステルの加水分解反応に利用される方法を用いることにより容易に目的物を得ることができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物水溶液を塩基として用い、水、あるいはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール等の水と均一に混合する有機溶媒と水との混合溶媒中で反応を行うことができる。反応は０℃から１５０℃の範囲からから適宜選ばれた温度で実施することができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であれば再結晶等により精製することもできる。
【００５０】
工程−３は、ピリミジン−５−カルボン酸誘導体（２ｂ）からその酸クロリド誘導体（２ｃ）を製造する工程である。本工程は通常カルボン酸から酸ハライドへの変換反応に利用される方法を用いることにより容易に目的物を得ることができ、例えば、チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の塩素化剤を等量以上用い、無溶媒中あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に害を与えない溶媒中で実施することができる。反応は室温から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で実施することができる。反応終了後は、溶媒や過剰のハロゲン化試剤を、例えば加熱減圧下に除去することにより、容易に目的とするピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体（２ｃ）を得ることができ、また、このものは単離することなく次の反応に使用することもできる。
【００５１】
工程−４は、ピリミジン−５−カルボン酸クロリド誘導体（２ｃ）とアミン類（３）を塩基の存在下に反応させることにより、本発明のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｂ）を製造する工程である。
【００５２】
本反応は塩基存在下に行うことが必須であり、塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機アミン類を用いることができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して等量以上用いて反応を実施することにより、収率良く目的物を得ることができる。反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯあるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度については特に制限はないが、０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより、収率よく目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。
【００５３】
製造方法−２（工程−５〜８）は、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エステル（６）から、エステルの加水分解（８）、４位水酸基の塩素原子への変換とカルボン酸クロリド（９）の調製を経て、アミド化により本発明の４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｃ）を製造し、さらにアルコール類（４）との反応により、本発明のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１）を製造する方法である（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ３ｂは前記と同じ意味を表す。）。
【００５４】
【化３０】
2004238361.tif 000017
工程−５は、４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（６）のエステルを加水分解する工程である。本加水分解では、上記した工程−２と同様の方法で実施することにより、目的とする４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸誘導体（８）を収率良く得ることができる。
【００５５】
工程−６は、４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸誘導体（７）の４位水酸基の塩素化と５位カルボン酸の酸クロリドへの変換を同時に行う工程である。本工程は文献既知の方法（Ｍ．  Ｓ．  Ｓ．  Ｐａｌａｎｋｉ，  Ｐ．  Ｅ．Ｅｒｄｍａｎ，  Ｌ．  Ｍ．  Ｇａｙｏ−Ｆｕｎｇ，  Ｇ．  Ｉ．  Ｓｈｅｖｌｉｎ，  Ｒ．  Ｗ．  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｓｕｔｏ，  Ｍ．  Ｅ．  Ｇｏｌｄｍａｎ，  Ｌ．  Ｊ．  Ｒａｎｓｏｎｅ，  Ｂ．  Ｌ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ａ．  Ｍ．  Ｍａｎｎｉｎｇ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ３９９５  （２０００））を参考にして行うことにより、目的物を製造することができるが、塩素化剤として塩化ホスホリルと塩化チオニルの混合物を用い、無溶媒中で５０〜１５０℃の加熱下で実施することが収率良く目的物が得られる点で好ましい。反応終了後は、過剰のハロゲン化試剤を、例えば加熱減圧下に除去することにより、目的とする４−クロロピリミジン−５−カルボン酸クロリド（９）を得ることができ、また、このものは単離することなく次の反応に使用することもできる。
【００５６】
工程−７は、４−クロロピリミジン−５−カルボン酸クロリド（９）とアミン類（３）を塩基の存在下に反応させることにより、本発明の４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｃ）を製造する工程である。本工程は上記した工程−４と同様の方法で実施すことにより、目的とする４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｃ）を製造することができるが、目的とするアミド体のみを収率良く製造できる点で、Ａｎｍｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１などのイオン交換樹脂の存在下に実施することが好ましい。本反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、あるいはこれらの混合溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応を実施することが収率が良い点で好ましい。イオン交換樹脂の使用量は反応基質に対して過剰量用いることが収率が良い点で好ましい。
【００５７】
工程−８は、４−クロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（１ｃ）とアルコール類（４）を塩基の存在下に反応させることにより、本発明のピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（１）を製造する工程である。本反応は塩基存在下に行うことが必須であり、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機アミン類を用いることができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して等量以上用いて反応を実施することにより、収率良く目的物を得ることができる。
【００５８】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯ、あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより、収率よく目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。
【００５９】
製造方法−３（工程−９，１０）は、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エステル（６）から、４位水酸基を塩素原子へ変換し、次いでアルコール類（５）との反応により、本発明のピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（２ａ）を製造する方法である（式中、Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは前記と同じ意味を表す。）。
【００６０】
【化３１】
2004238361.tif 000018
工程−９は、ピリミジン環４位の水酸基を塩素原子に変換する工程である。本反応は、含窒素複素環における窒素原子に隣接した炭素上の水酸基の塩素化の方法として、通常用いる塩素化の方法を利用することにより、容易に目的とする４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エステル（１ｄ）を製造することができる。例えば、塩素化剤としては塩化ホスホリルや三塩化リン、五塩化リンなどを用いることができ、その使用量は反応基質に対して過剰量用いることが収率が良い点で好ましい。反応は８０〜１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応は、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができるが、無溶媒中で行うこともできる。
【００６１】
工程−１０は４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（１ｄ）とアルコール類（５）を塩基の存在下に反応させることにより、本発明のピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（２ａ）を製造する工程である。本工程は上記した工程−８と同様に実施することができる。
【００６２】
このようにして得られたピリミジン−５−カルボン酸エステル誘導体（２ａ）は上記した製造方法−１の方法により、本発明のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体へと導くことができる。
【００６３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６４】
参考例−１
【００６５】
【化３２】
2004238361.tif 000019
ナトリウムエトキシド（２．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロアセトアミジン（４．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、次にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（８．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、２時間攪拌した後、３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）を用いて精製することにより、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（２．９ｇ，３０．８％）を得た。
【００６６】
ｍｐ：６７〜６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。（水酸基の水素は帰属できなかった。）。
【００６７】
参考例−２
【００６８】
【化３３】
2004238361.tif 000020
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製することにより、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（１．２ｇ，５６．４％）を得た。
【００６９】
ｍｐ：３６〜３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７０】
参考例−３
参考例−２と同様にして、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルとヨウ化エチルとの反応により、４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの無色液体（８９．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７１】
参考例−４
参考例−２と同様にして、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルと塩化アリルとの反応により、４−アリルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの無色液体（６８．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．５  ａｎｄ  ５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７２】
参考例−５
参考例−２と同様にして、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルとヨウ化オクタンとの反応により、４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの褐色液体（４７．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３〜１．５５（ｍ，１０Ｈ），０．８８〜０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【００７３】
参考例−６
【００７４】
【化３４】
2004238361.tif 000021
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することにより、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（０．７９ｇ，８８．９％）を得た。ｍｐ：７６〜７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）。（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【００７５】
参考例−７
参考例−６と同様にして、４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの加水分解により、４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（９１．０％）を得た。ｍｐ：１０２〜１０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【００７６】
参考例−８
参考例−６と同様にして、４−アリルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの加水分解により、４−アリルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（９６．３％）を得た。ｍｐ：１０４〜１０５℃：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．５  ａｎｄ  ５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，２Ｈ）。（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【００７７】
参考例−９
参考例−６と同様にして、４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの加水分解により、４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の褐色液体（９３．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．６８（ｍ，１０Ｈ），０．８３〜０．９４（ｍ，３Ｈ）。（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【００７８】
参考例−１０
【００７９】
【化３５】
2004238361.tif 000022
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（２６．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去することにより、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（１．５ｇ，９０．７％）を得た。ｍｐ：１５９〜１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ２．５１（ｓ，１Ｈ）。（カルボン酸の水素ならびに水酸基は帰属できなかった。）。
【００８０】
参考例−１１
【００８１】
【化３６】
2004238361.tif 000023
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を氷水にゆっくりあけ、塩化ホスホリルを分解した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去することにより、４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの黄色液体を得た。
【００８２】
実施例−１
【００８３】
【化３７】
2004238361.tif 000024
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（４．０ｍＬ）を室温で加え、この溶液を３時間加熱還流した。次いで温度を１６０℃まで昇温し、ディーン・スタークを用いてトルエン及び過剰の塩化チオニルを除去した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、さらに０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（０．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及び、２，４−ジフルオロアニリン（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させ、２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄することにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（０．３５ｇ，５７．５％）を得た。
【００８４】
ｍｐ：１５６〜１５８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０〜８．５２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
実施例−２
実施例−１と同様にして、４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、次いで２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（２４．７％）を得た。ｍｐ：７９〜８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４〜８．４６（ｍ，１Ｈ），６．８８〜７．００（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．６１（ｍ，１０Ｈ），０．８５〜０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【００８６】
実施例−３
実施例−１と同様にして、４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、次いでシクロプロピルアミンと反応させることにより、Ｎ−シクロプロピル−４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（５９．５％）を得た。ｍｐ：７０〜７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１〜３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８〜０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６２〜０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
実施例−４
実施例−１と同様にして、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、次いで４−トリルオキシベンジルアミンと反応させることにより、Ｎ−［４−（４−トリルオキシ）ベンジル］−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの褐色液体（４０．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５〜４．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８８】
実施例−５
実施例−１と同様にして、４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、次いで４−トリルオキシベンジルアミンと反応させることにより、Ｎ−［４−（４−トリルオキシ）ベンジル］−４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの褐色液体（４０．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２〜４．６９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】
実施例−６
実施例−１と同様にして、４−アリルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、次いで２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−アリルオキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（１８．６％）を得た。ｍｐ：１３５〜１３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＪＨＦ＝９．４  ａｎｄ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．３  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０  ａｎｄ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３  ａｎｄ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９０】
実施例−７
【００９１】
【化３８】
2004238361.tif 000025
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（２０ｍＬ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）を室温で順次加え、１１０℃で２４時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧留去によって、塩化ホスホリルと塩化チオニルを完全に除去することにより、４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸クロリドを得た。このものに酢酸エチル（５０ｍＬ）と、２，４−ジフルオロアニリン（１．２４ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、Ａｎｍｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１（１．９ｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、Ａｎｍｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１を除去し、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）を用いて精製することにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの褐色固体（２．３ｇ，７１．０％）を得た。ｍｐ：１７８〜１８３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０〜８．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００９２】
実施例−８
【００９３】
【化３９】
2004238361.tif 000026
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジ−５−カルボキサミド（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド（０．１０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をチえ、６時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製することにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（０．１２，２３．４％）を得た。ｍｐ：１６８〜１７０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０〜８．５２（ｍ，１Ｈ），６．８８〜７．００（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９４】
実施例−９
【００９５】
【化４０】
2004238361.tif 000027
水素化ナトリウム（０．０７０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した後、１，１，１−トリフルオロエタノール（０．６０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミド（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製することにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（０．３２ｇ，２７．０％）を得た。ｍｐ：１８７〜１８８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７〜８．５３（ｍ，１Ｈ），６．８０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｑ，ＪＨＦ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９６】
実施例−１０
【００９７】
【化４１】
2004238361.tif 000028
水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、次に０℃にてフェノール（０．４０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４−クロロ−２−トフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、３時間、８０℃で加熱した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製することにより、４−フェノキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（０．９７ｇ，７９．７％）を得た。ｍｐ：４２〜４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．６０（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９８】
実施例−１１
実施例−１０と同様にして、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリドのナトリム塩と４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルとを反応させ、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの無色液体（８９．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．６０（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９９】
実施例−１２
実施例−１０と同様にして、４−フェノキシフェノールのナトリム塩と４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルとを反応させ、４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（６９．８％）を得た。ｍｐ：８７〜８８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．４０（ｍ，９Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例−１３
【０１０１】
【化４２】
2004238361.tif 000029
４−フェノキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製することにより、４−フェノキシ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（２７０ｍｇ，５９．４％）を得た。ｍｐ：１１２〜１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．５２（ｍ，５Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１０２】
実施例−１４
実施例−１３と同様にして、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解し、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（４２．３％）を得た。ｍｐ：１１２〜１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．６２（ｍ，５Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１０３】
実施例−１５
実施例−１３と同様にして、４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解し、４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（４４．３％）を得た。ｍｐ：１１２〜１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．５２（ｍ，９Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１０４】
実施例−１６
【０１０５】
【化４３】
2004238361.tif 000030
４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（５．０ｍＬ）を室温で加え、この溶液を３時間加熱還流した。次いで温度を１６０℃まで昇温し、ディーン・スタークを用いてトルエン及び過剰の塩化チオニルを除去した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、さらに０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（０．２６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（０．２０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させ、２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製することにより、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−カルボキサミドの黄色固体（０．４４ｇ，６８．１％）を得た。
【０１０６】
ｍｐ：１３８〜１３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０７】
実施例−１７
実施例−１６と同様にして、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、３−アミノベンゾトリフルオリドと反応させることにより、Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（６２．５％）を得た。ｍｐ：９８〜９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．７３（ｍ，５Ｈ）。
【０１０８】
実施例−１８
実施例−１６と同様にして、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、４−フルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（６１．６％）を得た。ｍｐ：１１４〜１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．７１（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
実施例−１９
実施例−１６と同様にして、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（２８．７％）を得た。ｍｐ：１０４〜１０５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．７０（ｍ，４Ｈ），６．８８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例−２０
実施例−１６と同様にして、２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジクロロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（１６．１％）を得た。ｍｐ：１５６〜１５８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１１】
参考例−１２
【０１１２】
【化４４】
2004238361.tif 000031
３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１０．０ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（５００ｍＬ）、メタノール（１８．７ｇ，５９０ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃にて塩酸ガスを２時間導入した後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去することによりメチル３−トリフルオロメチルフェニルイミデートの粗精成物を得た。次にこのものにエタノール（３０ｍＬ）、塩化アンモニウム（３．２ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を順次加え、４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、白色固体の３−トリフルオロメチルベンズアミジン塩酸塩の粗生成物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
【０１１３】
参考例−１３〜１４
参考例−１２と同様にして、３−ニトロベンゾニトリル及び４−クロロベンゾニトリルから、３−ニトロベンズアミジン塩酸塩及び４−クロロベンズアミジン塩酸塩の白色固体を得た。これらはさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１１４】
参考例−１５
【０１１５】
【化４５】
2004238361.tif 000032
ナトリウムエトキシド（３３．６ｇ，０．８４ｍｏｌ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶かし、ベンズアミジン塩酸塩（１２０ｇ，０．７６ｍｏｌ）を加え、次にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１８４ｇ，０．８４ｍｏｌ）をゆっくり加え、６時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体を水（１００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、４−ヒドロキシ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（１２３．５ｇ，６６．５％）を得た。ｍｐ：２０７〜２０９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７  ａｎｄ  １．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜７．６１（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．（水酸基の水素は帰属できなかった。）。
【０１１６】
参考例−１６
参考例−１５と同様にして、３−トリフルオロメチルベンズアミジン塩酸塩とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応により、４−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（７２．５％）を得た。ｍｐ：１３４〜１３５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）（水酸基の水素は帰属できなかった。）。
【０１１７】
参考例−１７
参考例−１５と同様にして、３−ニトロベンズアミジン塩酸塩とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応により、４−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（５０．０％）を得た。ｍｐ：１８５〜１８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４  ａｎｄ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）（水酸基の水素は帰属できなかった。）。
【０１１８】
参考例−１８
参考例−１５と同様にして、４−クロロベンズアミジン塩酸塩とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応により、４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．０ｇ，９５．９％）の白色固体を得た。ｍｐ：２３５〜２３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）（水酸基の水素は帰属できなかった。）。
【０１１９】
参考例−１９
【０１２０】
【化４６】
2004238361.tif 000033
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ジメチル硫酸（０．５３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を順次加え、１００℃で３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製することにより、４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（０．７２ｇ，６９．０％）を得た。ｍｐ：６９〜７０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ  ２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
参考例−２０
【０１２２】
【化４７】
2004238361.tif 000034
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、塩化アリル（０．３７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を順次加え、１００℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製することにより、４−アリルオキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（１．０ｇ，８７．５％）を得た。
【０１２３】
ｍｐ：３８〜３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．８，１０．５ａｎｄ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
参考例−２１
参考例−２０と同様にして、２−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルと３−トリフルオロメチルベンジルクロリドとを反応させ、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（９３．６％）を得た。ｍｐ：７８〜８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２〜８．４８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．６１（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
参考例−２２
参考例−２０と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルと３−トリフルオロメチルベンジルクロリドとを反応させ、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（５３．８％）を得た。ｍｐ：１００〜１０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．８８（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
参考例−２３
参考例−２０と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルと３−トリフルオロメチルベンジルクロリドとを反応させ、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（４４．５％）を得た。ｍｐ：９９〜１００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．８５（ｍ，６Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
参考例−２４
参考例−２０と同様にして、２−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルと４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドとを反応させ、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（８１．７％）を得た。ｍｐ：１０２〜１０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
参考例−２５
参考例−２０と同様にして、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルと３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドとを反応させ、４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの白色固体（６４．１％）を得た。ｍｐ：５８〜６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．５５（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
参考例−２６
【０１３０】
【化４８】
2004238361.tif 000035
４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍＬ）を加え、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することにより、４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（０．５７ｇ，９５．６％）を得た。ｍｐ：２１７〜２２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３１】
参考例−２７
参考例−２６と同様にして、４−アリルオキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、４−アリルオキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（９４．３％）を得た。ｍｐ：１９０〜１９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．８，１０．５  ａｎｄ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，２Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３２】
参考例−２８
参考例−２６と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（８２．４％）を得た。ｍｐ：１６６〜１６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  ２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．７０（ｍ，３Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３３】
参考例−２９
参考例−２６と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（８８．０％）を得た。ｍｐ：１７５〜１７７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．８１（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３４】
参考例−３０
参考例−２６と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（８７．８％）を得た。ｍｐ：２００〜２０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．７０（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３５】
参考例−３１
参考例−２６と同様にして、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（９６．９％）を得た。ｍｐ：１７９〜１８１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３６】
参考例−３２
参考例−２６と同様にして、４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを加水分解することにより、４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（７８．６％）を得た。ｍｐ：１５５〜１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）．（カルボン酸の水素は帰属できなかった。）。
【０１３７】
参考例−３３
【０１３８】
【化４９】
2004238361.tif 000036
４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を室温で加え、この溶液を３時間加熱還流した。次いで温度を１６０℃まで昇温し、ディーン・スタークを用いてトルエン及び過剰の塩化チオニルを除去した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、さらに０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び、２，４−ジフルオロアニリン（０．１６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させ、２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄することにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（０．２０ｇ，４８．９％）を得た。
【０１３９】
ｍｐ：１８２〜１８４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９〜８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
参考例−３４
参考例−３３と同様にして、４−アリルオキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−アリルオキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色個体（４２．０％）を得た。ｍｐ：１５７〜１５９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．８  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３  ａｎｄ  ６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４１】
参考例−３５
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（５２．３％）を得た。ｍｐ：１６６〜１６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４〜８．５４（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．７７（ｍ，６Ｈ），６．８３〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０１４２】
参考例−３６
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、３−クロロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（９５．６％）を得た。ｍｐ：１７７〜１７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  １．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．７７（ｍ，７Ｈ），７．０８〜７．２２（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
参考例−３７
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、３−メチルチオアニリンと反応させることにより、Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの薄灰色固体（５８．０％）を得た。ｍｐ：１４９〜１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．７０（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
参考例−３８
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、アミノアセトニトリル硫酸塩と反応させることにより、Ｎ−（シアノメチル）−  ２−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（３７．４％）を得た。ｍｐ：１８７〜１８８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１〜７．７８（ｍ，７Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
参考例−３９
参考例−３３と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（８４．４％）を得た。ｍｐ：２０６〜２０８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８３〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３７〜８．５５（ｍ，  ２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．７８（ｍ，４Ｈ），６．８０〜７．００（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０１４６】
参考例−４０
参考例−３３と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジクロロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（３７．０％）を得た。ｍｐ：２２０〜２２２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９ａｎｄ  １．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，１．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．７８（ｍ，４Ｈ），７．２１〜７．３６（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１４７】
参考例−４１
参考例−３３と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２−アミノビフェニルと反応させることにより、Ｎ−（２−ビフェニルイル）−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（６６．３％）を得た。ｍｐ：１６０〜１６２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  ８．０Ｈｚ，Ｈ），７．２５〜７．６９（ｍ，１０Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
参考例−４２
参考例−３３と同様にして、２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、オクチルアミンと反応させることにより、Ｎ−オクチル−２−（３−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（５４．６％）を得た。ｍｐ：９３〜９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．８３（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９  ａｎｄ  ５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５〜１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４９】
参考例−４３
参考例−３３と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（７４．６％）を得た。ｍｐ：１８９〜１９１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．５９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２〜８．５７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．７９（ｍ，４Ｈ），６．７７〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０１５０】
参考例−４４
参考例−３３と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、４−メトキシベンジルアミンと反応させることにより、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（７５．８％）を得た。ｍｐ：１４８〜１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  １．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．５４（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
参考例−４５
参考例−３３と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２−メトキシエチルアミンと反応させることにより、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの黄白色固体（７１．７％）を得た。ｍｐ：１５４〜１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．９１（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
参考例−４６
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（６２．２％）を得た。ｍｐ：１９０〜１９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４７〜８．５８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５３】
参考例−４７
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、ｐ−トルイジンと反応させることにより、Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（５４．０％）を得た。ｍｐ：１７０〜１７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  １．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６  ａｎｄ  １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
参考例−４８
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、シクロプロピルアミンと反応させることにより、Ｎ−シクロプロピル−２−フェニル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（５８．７％）を得た。ｍｐ：１３８〜１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．８０〜０．９０（ｍ，２Ｈ），０．４１〜０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
参考例−４９
参考例−３３と同様にして、２−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸を酸クロリドとし、２，４−ジフルオロアニリンと反応させることにより、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの白色固体（６３．５％）を得た。ｍｐ：１６０〜１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ９．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＪＨＦ＝９．０  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．５４（ｍ，４Ｈ），６．６８〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
【発明の効果】
本発明のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、優れた生物活性を持つことが期待される新規化合物である。このピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、本発明の製造方法によって得ることができる。