(57)【要約】【課題】従来技術の解決すべき課題は、微量な粉末試料を対象にし、分子量の大きな医薬品の結晶多形を十分な精度で記録することであり、特に、この原粉末の保存時の結晶多形検査の問題は、空気中での粉末回折検査で行われており、空気中に含まれる水分（湿気）による変化を免れ得ない点であった。【解決手段】高エネルギー放射光Ｘ線を結晶粉末からなる医薬品に照射し、その粉末からの前記照射Ｘ線の回折像と医薬品のシール材である糖衣、カプセルやラミネートからの背景散乱との比が大きいことを利用することにより、その結晶粉末の成分を非破壊的に特定することからなる医薬品成分のＸ線分析の非破壊・迅速システム。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高エネルギー放射光Ｘ線を結晶粉末からなる医薬品に照射し、その粉末からの前記照射Ｘ線の回折像と医薬品のシール材である糖衣、カプセルやラミネートからの背景散乱との比が大きいことを利用することにより、その結晶粉末の成分を非破壊的に特定することからなる医薬品成分のＸ線分析の非破壊・迅速システム。
【請求項２】
長軸真空粉末用Ｘ線カメラを使し、その記録用にイメージングプレートを用いることにより、１回の測定に要する試料の量が１ｍｇ以下で１０分以下の露光で回折像全体を記録できる請求項１記載のシステム。
【請求項３】
試料とイメージングプレートとの間を真空に保持することのより、その間に存在する気体による背景散乱が抑制される請求項１記載のシステム。
【請求項４】
粉末用Ｘ線カメラのカメラ長を長くして医薬品試料の回折像の間隔を広くすることにより、対象とする医薬品として分子量の大きい有機化合物が扱える請求項１記載のシステム。
【請求項５】
シールをすることにより皮膚への刺激などのアレルギー性が防がれる、扱いにくい医薬品もシールしたままで検査できる請求項１記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品を糖衣錠等の形のままで非破壊分析するものである。この分析を通して、原粉末の結晶多形等の結晶形が製剤の過程で保持されているか、若しくは経時的に安定であるか等を提供された錠剤等の形で知ることができる。又、本発明は、皮膚等に作用する医薬品等を密封状態で検査することができる点も大きな特徴である。
【０００２】
本発明の分析は、放射光の鋭い高エネルギーＸ線と粉末用Ｘ線カメラを使用して迅速に行うことができるので、医薬品の迅速な非破壊検査が可能になり、医薬品の品質管理上において実用的である。
【０００３】
又、本発明は、医薬品の品質管理において、医薬品として分子量の大きい有機化合物等も対象になり、その原粉末の製造過程、原紛末の真空包装などによる保管過程や、錠剤、カプセル、ラミネート分包などといった製剤過程などにおける原粉末の非破壌・極微量・迅速な検査に用いられる。
【０００４】
上記結晶多形とは、同じ化合物を結晶化しても、その際に用いる溶媒条件等に応じて空間群等の結晶形が異なったり、溶媒の含有率が異なったりするものである。例えば、医薬品原料の結晶水の含有率の違いやそれに伴う空間群の違いなどがあった場合、水への溶解性が異なってくる場合が多く、それに伴い体内中の有効濃度が異なったりするものが出てくる。そこで、医薬品の有効性を均一にするためには、結晶多形が存在する場合には、特にその均一性を厳重に評価する必要がある。
【０００５】
【従来の技術】
「局方」に記載されている医薬品成分の試験法の中に粉末Ｘ線回折法が含まれており、それが医薬品の成分を特定する方法として重要視されてきている。特に、医薬品の結晶多形については、その安定性や溶解性が医薬品としての信頼及び効能にも直接影響することから、それについて検討する必要性が高まっている。又、結晶多形が湿気によって変化することから、医薬品の多くは糖衣錠、カプセル又はラミネート分包の形で提供されている。
【０００６】
従来の市販の粉末Ｘ線回折装置では主に反射法（試料にＸ線を照射して得られた反射光を分析する）が用いられる。この方式では、試料はくぼみを持ったホルダーに板状に固定される。入射Ｘ線を多く利用するためにＸ線ビームは板状試料に小さな入射角で照射され、したがって、１００ｍｇ以上といった多量の試料が使われる。これに用いられるＸ線光学系は、出来るだけ短い露光時間で記録するために分解能は高くないので、分子量の大きい有機化合物薬品の結晶多形を詳細に調べることには困難が伴う。上記回折装置としては、シンチレーションカウンターを用いた粉末Ｘ線回折装置が多数市販され、それに関する文献も多数存在している（例えば、非特許文献１）。
【０００７】
又、従来、一般的には、上記の分子量の大きい有機化合物からなる板状の結晶試料を検査する際に、その試料を空気から遮断するようなことは行われていないので、試料の空気中の水分からの影響は免れない。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｂ．Ｂｕｒａｓ，Ｉ．Ｇｅｒｗａｒｄ，Ａ．Ｍ．Ｇｌａｚｅｒ，Ｍ．Ｈｉｄａｋａ及びＪ．ｓ．Ｏｌｓｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ    ｏｆ    Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．１２，Ｐ．５３２，Ｔｈｅ    Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ    ｏｆ    Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（１９７９）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従来技術の解決すべき課題は、微量な粉末試料を対象にし、分子量の大きな医薬品の結晶多形を十分な精度で記録することである。検査に最も重要は要素は、この測定が医薬品を空気中の水分に被爆させず非破壊で行うことである。
【００１０】
特に、医薬品の結晶多形に関する検査は、医薬品原粉末の段階で行われる。しかしながら、この原粉末の保存時の結晶多形検査の問題は、空気中での粉末回折検査で行われており、空気中に含まれる水分（湿気）による粉末試料の変化を免れ得ない点にある。
【００１１】
そこで、本発明は、高エネルギー放射光Ｘ線を使用することにより、医薬品の結晶多形を錠剤、カプセル等のままで非破壊検査を行うことができ、その明確な品質管理を行うことができるものである。又、本発明においては、長軸真空粉末用Ｘ線カメラを使用することにより、有機化合物からなる結晶といった結晶格子の大きな結晶に対しても、十分な回折線の分離を行うことができ、又ビームパスを真空にすることで精度（Ｓ／Ｎ）の良い回折線を迅速に記録することができる。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法では、反射型試料法（粉末Ｘ線回折装置を使用する反射法等）ではなく、透過型試料法を採用する。ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線は大変鋭いので、試料は通常は直径が０．４ｍｍのガラスキャピラリーに０．５ｍｍ程度充填する。したがって、本発明においては、試料の密度を１程度とすると、使用される医薬品の量は０．１ｍｇよりも少量となり、従来法の１／１，０００位となる。又、本発明においては、製剤された医薬品の揚合でも、基本的にはこの様な微量での測定が可能である。
【００１３】
上記ＳＰｒｉｎｇ（Ｓｕｐｅｒ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｒｉｎｇ）−８とは、線形加速器及びシンクロトロンによって加速した電子を蓄積リング中で回転、蓄積して赤外線からＸ線までの広い波長範囲の高エネルギー放射光を発生させる放射光発生装置である。
【００１４】
本発明の新しく設計・製作された粉末Ｘ線回折装置は、試料とその検出器との距離が従来の装置の１０倍位（１，０００ｍｍ）もあって結晶多形を調べるための回折線の分離も格段に優れている。
【００１５】
本発明は、従来の板状試料を用いないで、透過型試料法を採用しているので、医薬品として用いられている錠剤、カプセルやラミネート分包のままで測定が可能であり、空気中の水分の影響を受けない状態で測定が行われる。糖衣錠などＸ線の吸収が問題になる場含でも、ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線では何らの問題も発生しない。
【００１６】
即ち、従来の装置は、無機化合物からなる結晶の回折像を分離することを目的とした設計になっており、その（１０倍以上）大きな有機化合物からなる結晶は、結晶格子の長さが（３倍以上）大きくなっているので、回折像の間隔が（１／３以上）狭くなってくるので、その間隔の十分な分離が難しくなっている。この間隔については、カメラを遠ざけると間隔が広くなる原理から、遠いところで観測できるようにカメラ長を長くした。
【００１７】
又、本発明においてはビームパスを真空にしているが、真空でない場合は、強いＸ線が試料に当たった際に出る強い散乱Ｘ線が空気中を通過することになるが、それを構成する酸素原子及び窒素原子にＸ線が当たった際にできる散乱強度というものは決まっている。本発明の装置においては、試料と検出器の距離が１０００ｍｍと従来のものより倍以上長いものは、空気のままであると試料と検出器との間にＸ線を散乱させる原子が倍以上存在することになり、背景散乱がより高くなるという不利な条件が生じる。
【００１８】
そこで、このＸ線散乱に関係する原子が極力少ない方が散乱強度が少なくなるという原理から、本発明のように試料と検出器との間を真空にすると最も効果的に散乱が抑制されるので、回折像と背景像とに差が大きくなり精度のよい回折像を記録できることになる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、基本的には医薬品をその製剤された状態のままで非破壊的に短時間で粉末Ｘ線回折像を記録するためには、次の条件が重要である。
【００２０】
（１）非破壊的な測定のための条件としては、粉末からの照射Ｘ線の回折像（信号）と背景散乱の比が大きい必要がある。即ち、背景散乱が高く回折像が弱い場合には、統計的に有効な回折像であるのか、或いは測定誤差による背景散乱のバラツキであるのかが不鮮明になる。そこで、同じ回折像でも背景散乱が高い場合には、有効な強度が判断されないことになるので、できるだけ背景散乱を低くすることで、従来測定できなかった弱い回折像を統計的に有効な回折像として検出することが可能になる。
【００２１】
その背景散乱は、シール材である糖衣、カプセルやラミネートからの散乱および空気からの散乱が主なものである。一般的に、充填されている医薬品は密にというよりは疎にが多いので、一体物の固体からの回折とは違って回折像（信号）はあまり期待できない。したがって、背景散乱を最小にする工夫が必要である。
【００２２】
（２）シールされた内部の粉末結晶からの回折像を記録するための条件としては、封入された医薬品に十分な入射Ｘ線が照射されること、および回折像がシール材にあまり吸収されないで外部にもたらせることが肝要である。この意味で、ＳＰｒｉｎｇ−８の高エネルギー放射光Ｘ線が重要である。さらに、充填されている医薬品は疎にシール材に封入されているので、十分な強度の回折像を短時間に記録するためにはＳＰｒｉｎｇ−８の高輝度光が必要とされる。
【００２３】
即ち、市販されている実験室系の粉末回折装置は、その専用ホルダーに粉末を設置する場合に１００ｍｇといった多量の試料が必要とされる。その測定は、一般には空気中に試料を設置して空気中の水分に影響を受けながら行われる。
【００２４】
これに対し、本発明においては、高エネルギー放射光Ｘ線を用いたカメラを使し、その記録用にイメージングプレート（ＩＰプレート）を用いることにより、１ｍｇ以下といった試料で１０分以下の露光で回折全体を記録できる。又、鋭い高エネルギー放射光Ｘ線を用いることにより微量な医薬品結晶でも非破壊検査ができる。
【００２５】
又、特に、結晶多形については、医薬品の信頼性と効能に影響を及ぼすことから、その品質管理上の検査の重要性は益々高まり、新規な制度上医薬品の製造過程で成分を検査特定することが必須の情報となっている。したがって、本発明による微量な試料に対する迅速な非破壊試験の需要は高まっている。なお、本発明の非破壊検査の方法は、シール材を透過する測定法、例えば、紫外分光法、ＮＭＲ法やＥＳＲ法にも応用できる。
【００２６】
更に、本発明の方法は、タンパク質などの生体高分子で大きな結晶が得られないことから、単結晶構造解析が不可能である微結晶を対象とした粉末構造解析法の開発の過程で考案されたものであり、又、Ｓｐｒｉｎｇ―８の高エネルギー放射光Ｘ線ビームの鋭さと新たに設計された長軸真空粉末用Ｘ線カメラを使用することにより、錠剤等の検査を対象とした方法である。このカメラは、カメラ長を１０００ｍｍと長くして、試料とＸ線回折像測定部の間を真空に保持する機構を持つ装置で、粉末試料からのＸ線回折パターン測定を短時間に実施できる装置である。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
（実施例１）
新たに設計・製作された新型粉末用Ｘ線カメラを使って非破壊測定が可能であるかを調べた。図１には錠剤（左図）およびカプセル（右図）の例を示す。それぞれ下図が低角領域、上図が高角領域の回折像である。糖衣やカプセルは非結晶性の無定形物質であろうと推定されたが、回折像にはこれらからの回折もしくは散乱像は見られない。いずれも、１８０秒といった短時間の露出時間で、封入されている医薬品粉末からの十分な強度の回折像が記録されていることが分かる。
【００２８】
この例から、本発明の鍵である「非破壊」で「迅速」に錠剤中の医薬品成分の測定が行えることは明らかである。
（実施例２）本発明に関わる装置、プロセス等の図面
図２に、新たに設計・製作された新型粉末用Ｘ線カメラを示し、図３に、そのカメラを有する本発明の非破壊・迅速システムに関わる測定器の構造を説明する。
【００２９】
現在試験的に使用されているのは、ＳＰｒｉｎｇ−８ビームライン、ＢＬ４０Ｂ２（ＳＰｒｉｎｇ−８のビームライン実験ステーション名）のＸ線小角散乱実験の光学系である。この実験は、試料にＸ線を照射した際に出てくる散乱光の中で、試料（高分子）の構造に依存して特長的に出てくる小さな角度で観測される散乱強度の変化を測定する実験である。
【００３０】
このビームラインでは１７ｋｅＶ（０．７オングストローム程度）までの高エネルギー放射光Ｘ線を三段階のスリットで整形して試料に照射する。糖衣錠やカプセルといった試料は、通常タンパク質の結晶構造解析に用いられるゴニオメーター（Ｘ線を照射する試料の回転角度等を精密制御する装置）に接着剤で固定される。
【００３１】
今回、新たに設計・製作された回折計は、図２および図３に示される新型粉末用Ｘカメラからなる。左端の＋印の位置に試料を設置し、その右側の３の弧上になった部分にイメージングプレートを張り付けて回折像を同時に記録する。試料とイメージングプレートの距離は１，０００ｍｍである。この様な大きな粉末Ｘ線回折計は過去には製作されたことはない。
【００３２】
粉末回折光学系としては、露出時間を短縮するためと回折線の空間分解能を高く保つために、いわゆる「ギニエ」集光法を採用している。回折像の信号／背景散乱の比を高めるために、試料とイメージングプレート間は真空になっている。真空による背景散乱強度の抑制は、後述のように、本発明の非破壊分析においては、医薬品からもたらされる回折像（信号）と糖衣やカプセルといったシール材からの散乱（背景散乱）との比が問題となるので、１，０００ｍｍ長の空気の散乱もさける必要がある。また、入射Ｘ線を止めるためのビームストッパーは、真空容器中で５の位置に置かれている。この位置は、入射Ｘ線が真空容器のシール材であるカプトン膜（Ｘ線の吸収・散乱ができるだけ小さくなっている高分子膜）が照射されることによる背景散乱をさけるために決められた。上記ビームストッパーは、真空容器のシール材として用いたカプトン膜からの背景散乱が出なくなるように、後方のカプトン膜に直接入射Ｘ線が照射しないように位置決めされている。
【００３３】
検出器であるイメージングプレートを真空内に設置すると、イメージングプレートは真空排気に伴って変形する［回折像を歪める測定ごとに真空引きが必要となる（実験時間の増加）などの問題が多い］ので、蛋白真空カメラ（微小サイズ蛋白質結晶にＸ線を照射した際に観測される粉末Ｘ線回折像を有効に測定するためのカメラ）ではイメージングプレートは真空容器の外部に張り付けられている。
【００３４】
上記真空カメラは、回折像が弱いために試料と検出器の間を真空にして背景散乱をできるだけ小さくし、結晶格子長が数十Å以上である大きな結晶格子に由来する間隔が狭い粉末Ｘ線回折像に対応して設計されている。
【００３５】
【発明の効果】
本発明に関わる課題は、上述のように、シールされた医薬品原粉末の品質管理、加温、加圧やミリングといった製剤過程での医薬品原粉末の安定性の管理、および糖衣錠、カプセルやラミネート分包状態にある医藁品の経時的な安定性（使用期限など）に関する点で、医薬品をそのままの状態で迅速に検査することである。また、本発明においては、皮膚などに作用する医薬品などを密封状態で検査できる点も大きな特徴といえる。
【００３６】
ＳＰｒｉｎｇ−８放射光の優れた特性を十分利用し、新たに設計・製作されたカメラを用いることにより、当初の目標を達成している。今後は具体的な医薬品、錠剤などを対象にして、それらの品質管理の新しい手法としてその有効性が認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法による錠剤（左図）及びカプセル（右図）の回折像を示す図である。
【図２】本発明で使用される粉末用Ｘ線カメラの概略を示す図である。
【図３】Ｘ線小角散乱光学系に設置された粉末用Ｘ線カメラを備えた測定器の概略を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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