(57)【要約】【課題】任意の大きさからなる樹脂粒子の表面が燐酸カルシウムからなる層で被覆されている被覆粒子の簡便な製造方法を提供すること。【解決手段】平均粒子径が０．０１μｍ以上１，０００μｍ以下である生分解性樹脂などからなる樹脂粒子を、カルシウムイオンおよび燐酸イオンを含む水溶液中に、３０℃以上の温度で１２時間以上分散または浸漬することを特徴とする、表面を燐酸カルシウムからなる層で被覆した被覆粒子の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が０．０１μｍ以上１，０００μｍ以下である樹脂粒子を、Ｃａイオン及び燐酸イオンを含む水溶液中に３０℃以上の温度で１２時間以上分散もしくは浸漬することを特徴とする表面を燐酸カルシウムからなる層で被覆した被覆粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、樹脂粒子を燐酸カルシウムからなる層で被覆した粒子の製法に関する。本発明の被覆粒子は生体関連の技術分野で利用できる。
【０００２】
【従来の技術】
近年、合成高分子の樹脂粒子が各種技術分野で求められている。また、樹脂粒子の表面に種々の微細粉体を含有する層を被覆した複合粉体も求められており、例えば、球状樹脂粉体上に金属酸化物微粒子および／または水酸化物微粒子をメカノケミカル的にコーティングした化粧料が挙げられる（特許文献１参照）。また、生物・生体関連の技術分野では平坦な基板表面を燐酸カルシウム（ヒドロキシアパタイト）で代表されるバイオアクチブセラミックスで被覆する技術が開示されている（非特許文献１参照）。しかしながら、前者のメカノケミカル法では適用できる粒子サイズは数百ミクロンと大きい。したがって、数十ミクロン以下の粒子に適用できる方法で且つ簡便な方法が望まれている。また、後者の方法では平坦な基板ではなく、球状の樹脂粒子に適用できる方法が強く求められている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−５９４３３号公報
【非特許文献１】
小久保正等、“Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｖｏｌ．５,１９９８年，ｐ．４４９−４５８
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、任意の大きさからなる樹脂粒子の表面に燐酸カルシウム層を簡便に被覆する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明が解決しようとする課題は以下の方法により解決された。以下に好ましい実施態様と共に列挙する。すなわち、
項１）平均粒子径が０．０１μｍ以上１，０００μｍ以下である樹脂粒子を、Ｃａイオン及び燐酸イオンを含む水溶液中に３０℃以上の温度で１２時間以上分散もしくは浸漬することを特徴とする表面を燐酸カルシウムからなる層で被覆した被覆粒子の製造方法、
項２）樹脂粒子が生分解性樹脂粒子である項１）記載の被覆粒子の製造方法、
項３）生分解性樹脂が熱可塑性樹脂である項２）に記載の被覆粒子の製造方法、
項４）生分解性樹脂が脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸を含む）である項２）または項３）に記載の被覆粒子の製造方法、
項５）水溶液が擬似体液である項１）ないし項４）いずれか１項に記載の被覆粒子の製造方法、
項６）樹脂粒子が充填剤を含有する項１）ないし項５）いずれか１項に記載の被覆粒子の製造方法、
項７）浸漬工程中に樹脂粒子を水溶液中で浮遊させる工程を入れる項１）ないし項６）いずれか１項に記載の被覆粒子の製造方法。
【発明の実施の形態】
【０００６】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法に用いる樹脂粒子の材質としては、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、スチレンアクリル、生分解性樹脂等を挙げることができる。これらの中でも、生分解性樹脂を用いることが好ましい。
【０００７】
生分解性樹脂は、製法上の観点から、熱可塑性樹脂であることが好ましい。すなわち、本発明者が先に開発した球状複合粉体の製造方法（特開２００２−１１４９０１号公報）によれば、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の充填剤からなる組成物をこれと相溶性のない分散媒と共に組成物の融点以上に加熱混合し、微粒子として分散した後、冷却することにより０．０１μｍ以上１，０００μｍ以下の球状複合紛体が容易に得られる。
【０００８】
生分解性熱可塑性樹脂としては、脂肪酸ポリエステル（ポリ乳酸を含む）、天然原料を化学的に変成した特定の生分解性熱可塑性樹脂、微生物生産プラスチック、合成プラスチックが典型的な樹脂であるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
脂肪族ポリエステルとは、分子内のすべての炭素原子が一列の鎖状につながり、分子内の炭素原子は枝分かれ構造を有していても良いが、環式構造を含まないポリエステルをいう。脂肪族ポリエステルは工業的な規模で生産されており、本発明の実施に好ましい脂肪族ポリエステルとしては開環重合法によるポリ乳酸（ＰＬＡ）、及び発酵法によるポリヒドロキシブチレート／ヴァリレート共重合体（ＰＨＢ／Ｖ）があげられる。
【００１０】
天然原料を化学的に変成した特定の生分解性熱可塑性樹脂の例としては、セルロースアセテートが挙げられる。アセテート置換度が、２．５以下のセルロースアセテートは生分解性熱可塑性樹脂として用いることができる。このセルロースアセテートを使用する場合には可塑剤を併用しても良い。
【００１１】
微生物生産プラスチックとしては、微生物ポリエステル、微生物多糖及び微生物ポリアミノ酸が代表的であり、微生物ポリエステルが本発明に好ましい。
微生物ポリエステルの例としては、ポリ[（Ｒ）−３−ヒドロキシブチラート（Ｐ（３ＨＢ））]が挙げられる。微生物共重合ポリエステル、例えば３−ヒドロキシブチラートと３−ヒドロキシバリレートの共重合体、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−３ＨＶ）等は、単量体組成に依存してその物性は幅広く変化させることができるので、共重合ポリエステルの方が本発明に好ましく使用できる。
【化１】
2004210848.tif 000002
【００１２】
本発明に使用する生分解性熱可塑性樹脂として、特定の変性した合成プラスチックも使用することができる。これらの変性した合成プラスチックとしては、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、（Ｐ（３ＨＡ））、生分解性を付与したメタクリル酸エステル樹脂、その他生分解性コポリマー等が挙げられる。
【００１３】
生分解性を付与したメタクリル酸エステル樹脂の例としては、ピリジニウム基を導入したポリメタクリル酸メチルがある。
生分解性コポリマーには、コポリエステル、コポリエステルエーテル、コポリエステルカーボネイト、コポリエステルアミドがある。
【００１４】
上記に記載した生分解性熱可塑性樹脂については、生分解性プラスチック研究会編、編者代表土肥義治、「生分解性プラスチックハンドブック」、株式会社エヌ・ティー・エス、１９９５年５月２６日初版第１刷発行、に詳細に記載されている。
本発明に使用できる生分解性熱可塑性樹脂の種類とその製造メーカーを表１に列挙するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
【表１】
2004210848.tif 000003
【００１６】
これらの生分解性樹脂の中では、脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸を含む）又は２種以上の脂肪酸ポリエステルのブレンドを用いることが好ましい。
また、基材として生分解性樹脂と他の樹脂とをブレンドして用いてもよく、種々の充填剤を含有するものであってもよい。
【００１７】
本発明の被覆粒子に含有しうる充填剤は、機械的、電気的、磁気的、光学的、又は熱的性質を発現もしくは改良しうる性質を有し、少なくとも１種の有機充填材、無機充填剤、及びこれらの２種以上の同種又は異種の、充填剤の混合物であり、高分子樹脂と混合可能な成分である。
そのような充填剤には、紫外線を吸収ないし散乱する物質、顔料、染料、赤外線吸収剤、電磁波ないし放射線の吸収剤、各種蛍光体が含まれる。例えば、酸化チタン（チタンホワイト）、酸化亜鉛、酸化鉄（ベンガラ、黄色酸化鉄、鉄黒、超微粒子酸化鉄）、酸化鉛、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、窒化チタン、窒化ジルコニウム、酸化セレン、炭化珪素、窒化珪素、炭化硼素、窒化硼素、アルミン酸ストロンチウム、マンガンドープ珪酸亜鉛、セリウムドープイットリウムシリケート、希土類シリケートなどが挙げられる。これらの充填剤は必要に応じて２以上の異なった充填剤を併用することができる。
また、このような充填剤を密度制御剤として添加することができる。すなわち上記充填剤の機能を有し、かつ比重の小さい材料を密度制御剤として添加するものである。例えば、中空構造の充填剤を密度制御剤として添加できる。
【００１８】
樹脂粒子の平均粒子径は０．０１μｍ以上１０００μｍ以下であるが、０．１μｍ以上５００μｍ以下が好ましく、０．５μｍ以上１００μｍ以下がさらに好ましい。
【００１９】
本発明で用いる樹脂粒子を浸漬させる水溶液中には、少なくともＣａイオン及び燐酸イオン（ＨＰＯ42-）を含有させることが必要である。好ましくは水溶液としてＣａイオンや燐酸イオンを含有した擬似体液を用いる。
樹脂粒子を浸漬させる水溶液は、樹脂粒子の浸漬時に燐酸カルシウムが過飽和の状態であることが必要である。過飽和状態を実現するためには、水溶液を中性以上のｐＨに保つことが重要である。ｐＨが下がると、燐酸カルシウムの溶解度が上がるため、結晶は析出しなくなる。
【００２０】
Ｃａイオン濃度は１．０（ｍＭ／Ｌ）以上であることが好ましく、２．０〜７．５（ｍＭ／Ｌ）であることが更に好ましい。
燐酸イオン濃度は０．４（ｍＭ／Ｌ）以上であることが好ましく、０．８〜３．０（ｍＭ／Ｌ）であることが更に好ましい。
【００２１】
水溶液として擬似体液を用いる場合は、擬似体液中の各種イオン濃度（ｍＭ／Ｌ）は、Ｃａ2+:２．５、ＨＰＯ42-:１．０、Ｎａ+:１４２、Ｋ+:５．０、
Ｍｇ2+:１．５、Ｃｌ-:１４７．８、ＨＣＯ3-:４．２、ＳＯ42-:０．５および緩衝剤（ＣＨ2ＯＨ）3ＣＮＨ2の濃度５０（ｍＭ／Ｌ）からなる標準濃度のものや、これらの１〜３倍濃度の水溶液を用いることができる。
【００２２】
樹脂粒子の浸漬中は水溶液のｐＨ値を７．２〜８．０、好ましくは７．４〜７．６、温度を３０〜８０℃、好ましくは３６〜３８℃、浸漬時間を１２時間以上、好ましくは３〜１０日に保つことで、樹脂粒子の表面に燐酸カルシウムからなる層を被覆させることができる。
【００２３】
本発明によれば樹脂粒子をＣａイオンや燐酸イオンを含む水溶液に浸漬する工程において樹脂粒子を水溶液中に浮遊させることが好ましい。樹脂粒子を浮遊させることで粒子間のばらつきのない被覆が可能となる。浮遊させる手段としては、例えば水溶液に機械的な回転や循環の運動をあたえることで撹拌することが好ましい。また、撹拌操作を間歇的に行っても良い。
【００２４】
本発明の製造方法によれば、表面を燐酸カルシウムからなる層で被覆した粒子を製造することができる。
層となる燐酸カルシウムには、燐酸八カルシウム （Ｃａ8Ｈ2（ＰＯ4）6・５Ｈ2Ｏ）や、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）があるが、ヒドロキシアパタイトであることが好ましい。ヒドロキシアパタイトの中でも、ボーンライクアパタイトであることが更に好ましい。ボーンライクアパタイトとは、ヒドロキシアパタイトのＰＯ43-イオンの一部をＣＯ32-イオンが置換し、電気的中性を保つためにＣａ2+イオンの一部をＮａ+イオンが置換し、その結果Ｃａ／Ｐ比が１．６７よりも小さくなっているアパタイトのことである。
【００２５】
燐酸カルシウムは生物的親和性が優れているため、本発明の被覆粒子は生体関連の技術分野で利用できる。具体的には、マイクロバイオロジー培養担体、マイクロバイオロジー用フィルター材、血液浄化フィルター、ＤＮＡやタンパク質の分析用吸着材料等に用いることができる。
【００２６】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
平均粒子径が約１０μｍポリ乳酸樹脂粒子２００ｍｇを５０ｍＬ試料瓶に採取し、各種イオン濃度（ｍＭ／Ｌ）がＣａ2+:２．５、ＨＰＯ42-:１．０、Ｎａ+:１４２、Ｋ+:５．０、Ｍｇ2+:１．５、Ｃｌ-:１４７．８、ＨＣＯ3-:４．２、ＳＯ42-:０．５および緩衝剤（ＣＨ2ＯＨ）3ＣＮＨ2濃度５０（ｍＭ／Ｌ）からなるｐＨ７．４の水溶液４０ｍＬを加えて振とうした。これを３６．５℃の恒温層中で７日間浸漬・保存した。この間、６回程度振とうし、樹脂粒子を水溶液中に分散・浮遊させた。７日後に試料をろ過分離して室温で乾燥した。得られた粒子を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した結果粒子表面全面にヒドロキシアパタイトと思われる被覆層が生成していることが観察された。次いでオージェー電子分光法（ＡＥＳ）で被覆層の組成分析したところＣａ／Ｐの比が１．１２であった。さらに、Ｘ線回折法（ＸＲＤ）により分析を試みたところ、ヒドロキシアパタイト特有の回折角に対応する位置に弱い回折線が認められた。以上の結果から生成した被覆層はヒドロキシアパタイトからなる燐酸カルシウムであることが分かった。
（実施例２）
実施例１において浸漬・保存期間を変えた以外はすべて同条件で実施した結果、１２時間以上の浸漬・保存した試料をＳＥＭ観察した結果、部分的にヒドロキシアパタイトの生成が認められ、３日以上浸漬・保存した試料では粒子表面全体に渡ってヒドロキシアパタイトの生成が認められた。
（実施例３）
実施例１において、ポリ乳酸樹脂粒子の変わりにポリアミド樹脂粒子（１２ナイロン）を用いた他は同一条件で実施した結果、粒子表面が部分的にヒドロキシアパタイトで被覆されていることがＳＥＭ観察より明らかとなった。
（実施例４）
実施例１において、各種イオン濃度として２倍の水溶液を用いた他は同条件で実施した結果、粒子表面全体がヒドロキシアパタイトで被覆されていることがＳＥＭ観察より分かった。
（実施例５）
実施例１において、含有するイオン種をＣａ2+、ＨＰＯ42-のみとした以外は同条件で実施した結果、粒子表面全体がヒドロキシアパタイトで被覆されていることがＳＥＭ観察より分かった。
【００２７】
【発明の効果】
本発明により、任意の大きさからなる球状樹脂粒子の表面に燐酸カルシウム層を簡便に被覆することが可能になった。