(57)【要約】【課題】ユーザが直接関与せずに見やすいネットワーク表示を自動的に行う。【解決手段】ノード間の接続関係を格納したデータベースを検索して、ノードの種類と、前記ノードと連結する連結ノードの数と、前記ノードと連結する端ノードの数を要素とするテーブルを作成し、予め設定した数以上の端ノードが連結している連結ノードを抽出する。抽出した連結ノードを、相互に予め設定した距離以上に離して表示空間に配置した後、残りの連結ノードを表示空間に配置する。その後、端ノードの表示空間における配置を計算し、端ノードが重ならないように連結ノード間の距離を調節する。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノード間の接続関係を格納したデータベースを検索して、ノードの種類と、前記ノードと連結する連結ノードの数と、前記ノードと連結する端ノードの数を要素とするテーブルを作成するステップと、
前記テーブルから予め設定した数以上の端ノードが連結している連結ノードを抽出するステップと、
前記抽出した連結ノードを、間に介在する連結ノードの数に応じて予め設定した距離以上に相互に離して表示空間に配置するステップと、
残りの連結ノードを前記表示空間に配置するステップと、
前記端ノードの前記表示空間における配置を計算するステップと、
前記端ノードが重ならないように前記連結ノード間の距離を調節するステップとを含むことを特徴とするノード座標の決定方法。
【請求項２】
請求項１記載のノード座標の決定方法において、前記連結ノードは前記表示空間を構成する格子点上に配置されることを特徴とするノード座標の決定方法。
【請求項３】
請求項１記載のノード座標の決定方法において、前記ノードは蛋白質であることを特徴とするノード座標の決定方法。
【請求項４】
請求項１記載のノード座標の決定方法において、前記表示空間は２次元正規格子であることを特徴とするノード座標の決定方法。
【請求項５】
ノードの種類と、前記ノードと連結する連結ノードの数と、前記ノードと連結する端ノードの数を要素とするテーブルから、予め設定した数以上の端ノードが連結している連結ノードを抽出するステップと、
前記抽出した連結ノードを間に介在する連結ノードの数に応じて予め設定した距離以上に相互に離して表示空間に配置するステップと、
残りの連結ノードを前記表示空間に配置するステップと、
前記端ノードの前記表示空間における配置を計算するステップと、
前記端ノードが重ならないように前記連結ノード間の距離を調節するステップと、
前記ノード及び相互に連結するノードの間を結ぶ線分を画面表示することを特徴とするネットワーク表示方法。
【請求項６】
請求項５記載のネットワーク表示方法において、前記連結ノードは前記表示空間を構成する格子点上に配置されることを特徴とするネットワーク表示方法。
【請求項７】
請求項５記載のネットワーク表示方法において、前記ノードは蛋白質であることを特徴とするネットワーク表示方法。
【請求項８】
請求項５記載のネットワーク表示方法において、前記表示空間は２次元正規格子であることを特徴とするネットワーク表示方法。
【請求項９】
ノードの種類と、前記ノードと連結する連結ノードの数と、前記ノードと連結する端ノードの数を要素とするテーブルから、予め設定した数以上の端ノードが連結している連結ノードを抽出するステップと、
前記抽出した連結ノードを間に介在する連結ノードの数に応じて予め設定した距離以上に相互に離して表示空間に配置するステップと、
残りの連結ノードを前記表示空間に配置するステップと、
前記端ノードの前記表示空間における配置を計算するステップと、
前記端ノードが重ならないように前記連結ノード間の距離を調節するステップと、
前記ノード及び相互に連結するノードの間を結ぶ線分を画面表示するステップと、
前記画面表示された情報に基づき、前記ノード間の相互作用を調整する調整物質をスクリーニングすることを特徴とする調整物質のスクリーニング方法。
【請求項１０】
請求項９記載のスクリーニング方法において、前記調整物質は、前記相互作用を促進させる物質もしくは減衰させる物質であることを特徴とするスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、蛋白質あるいは遺伝子、ＤＮＡなど相互作用をネットワーク表示するための技術、より詳細には、ネットワーク表示のためのノード座標の決定方法、ネットワーク表示方法及びスクリーニング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトゲノムプロジェクトの進展に伴い、得られたＤＮＡ配列上にコードされる蛋白質の機能解析に対する需要が拡大している。蛋白質の機能は、他の物質との間の相互作用によって特徴づけられるので、相互作用を網羅的に測定する試みが盛んになされている。一方で、相互作用情報を文献から取得する試みも始まっている。これらの大量に取得された相互作用情報をわかりやすく表示することは、相互作用情報の解釈を正しく行うために非常に重要である。
【０００３】
蛋白質等における相互作用情報の表示方法の一つの方式として、各物質間の間を線分で結んだネットワークの形式の表示方法がある。その典型的な例は、Ｍｙｒｉａｄ　ｏｎｌｉｎｅ　（　ＨＹＰＥＲＬＩＮＫ　”ＵＲＬ：：ｗｗｗ．ｍｙｒｉａｄ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅ／”　ＵＲＬ：：ｗｗｗ．ｍｙｒｉａｄ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅ／）である。このネットワーク形式の表示方法は、相互作用情報の連鎖的な繋がりを表示するのに適した表示方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来のネットワーク形式の表示方法は、ＤＮＡ、遺伝子及び蛋白質をノードとするネットワークを描画するときに、ノードをランダムに配置している。従って、表示が見にくい場合、ユーザは自分でノードを適当に再配置する必要があった。この方法では、ノードの数が数十程度までは問題ないが、それよりもノードの数が多くなると画面の中でノード間を結ぶ線が錯綜してしまい、見にくくなり理解不能になるという欠点がある。また従来は、２次元平面だけにネットワークを投影して表示しているため、ネットワークの性質をさらに理解しようとする場合、例えば３次元の周期的境界条件を考慮しようとする場合、配置にネットワークの性質を反映させることはできなかった。
【０００５】
本発明は、このような物質間相互作用のネットワーク表示の現状に鑑み、ユーザが直接関与せずに見やすいネットワーク表示を自動的に行うためのノード座標の決定方法、ネットワーク表示方法及びスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
見やすいネットワーク表示となるようにネットワーク中の各ノードを配置するための方法として、ノードをランダムに配置した状態から出発して対称性の高い配置に再配置する方法が考えられる。この方法は、ノード間に適当なポテンシャルを仮定することによって原理的には可能であるが、計算に時間がかかりすぎて現実的ではない。まして今後、数千以上ノードがつながったネットワークを取り扱う場合には計算時間が膨大になり、実質的に描画が不可能になる。そこで、本発明では、最初から対称性が高くなるようにノードを配置する方法を開発した。対称性を考えてノードを配置するため、ノードが単一の蛋白質でなくいくつもの蛋白質が複合した複合蛋白質の場合でも複合体を一つのノードとして扱ったり、あるいは複合体の構成要素である蛋白質をそれぞれのノードに割り当てる機能により、複合体の対称性を考えた表示ができる。
【０００７】
本発明によるネットワーク表示のためのノード座標の決定方法は、ノード間の接続関係を格納したデータベースを検索して、ノードの種類と、前記ノードと連結する連結ノードの数と、前記ノードと連結する端ノードの数を要素とするテーブルを作成するステップと、テーブルから予め設定した数以上の端ノードが連結している連結ノードを抽出するステップと、抽出した連結ノードを、間に介在する連結ノードの数に応じて予め設定した距離以上に相互に離して表示空間に配置するステップと、残りの連結ノードを表示空間に配置するステップと、端ノードの表示空間における配置を計算するステップと、端ノードが重ならないように連結ノード間の距離を調節するステップとを含むことを特徴とする。ここで、連結ノードとは２本以上の結合手があるノード、端ノードとは１本の結合手があるノードを指す。
【０００８】
本発明によるネットワーク表示方法は、このようにしてノード座標を決定し、決定されたノード座標にノードを画面表示すると共に、相互に連結するノードの間を結ぶ線分を画面表示することを特徴とする。
ノードは典型的には蛋白質である。また、表示空間は、典型的には２次元正規格子である。
【０００９】
本発明による調整物質のスクリーニング方法は、上記のようにしてなされたネットワークの画面表示から、注目するノード間の相互作用を抽出し、その相互作用を調整する調整物質をスクリーニングするものである。調整物質は、相互作用を促進させる物質もしくは減衰させる物質である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。ここでは、蛋白質を例にとりパスウェイを作成するための方法を説明をするが、本発明の方法は、遺伝子、ＤＮＡ等、他の物質にも適用することができる。さらに、複合蛋白質を蛋白質群に分解しその蛋白質群の中の蛋白質の間の関係を表示する場合も、単一蛋白質間の二項関係からパスウェイを描くと同様に２次元あるいは３次元空間に描くことができる。
【００１１】
図１は、本発明によるネットワーク画面表示システムの概略図である。ここでは単一あるいは複合蛋白質の名前をノードとした場合について説明する。
ネットワーク表示処理部１１は、ノードデータファイル２１、接続データファイル２２、入力条件ファイル２３、表示空間ファイル２４、及び表示部１２に接続されている。ノードデータファイル２１には、蛋白質の名称、種類、単一蛋白質か複合蛋白質かなど蛋白質の特性データが格納されている。接続データファイル２２には、任意の２つの蛋白質（ノード）間に相互作用があるかどうか、すなわちノード間の接続関係を表すデータが格納されている。ノードデータファイル２１と接続データファイル２２は、典型的には、蛋白質間の相互作用情報を収集したデータベースを検索することにより作成されるが、実験や文献検索によって情報を収集して作成してもよい。得られた蛋白質間の相互作用情報のうち、蛋白質に関する情報はノードデータとしてノードデータファイル２１に格納され、相互作用の情報は接続データファイル２２に格納される。
【００１２】
表示空間ファイル２４は、ノード及びパスウェイをマッピングすべき空間、及びそのタイリング方法など、各種格子点データを格納している。例えば、２次元正方格子の格子点データ、種々の湾曲曲面上の格子点データ、複雑なアラベスクの格子点データ等を格納している。表示空間ファイル２４に保持しているどの格子点データを用いてマッピングを行うかはユーザによって指定される。入力条件ファイル２３は、例えば、表示空間の次元（２次元、３次元）、表示ノードの個数、格子点距離等、描画の特性条件を記述したファイルである。また、入力条件ファイル２３によって、時系列の変化を示す経時変化画なのか静止画なのか、瞬間的な画像なのか平均画像なのかも選択する。またネットワークを描画するとき何個のノードを含ませるのか、ユーザは最大ノード数を指定する。更に、ノード間距離として最低どのくらいの格子点間距離をとるのかを入力する。
【００１３】
ネットワーク表示処理部１１は、ノード間の接続データファイル２２から基本連結ノードを抽出する基本連結ノード抽出部１１１と、ノードを表示空間にマッピングするための計算を行うノードマッピング部１１２を備える。ノードマッピング部１１２は、入力条件ファイルで指定された条件に従って、表示空間ファイル中の指定された表示空間の格子点に、後述する方法によってノードを配置する。表示部１２には、得られた蛋白質間のネットワーク情報が表示される。図中の表示部１２には、表示空間を円筒表面とし、その上に等間隔で設定した格子点に蛋白質のノードを配置したネットワーク表示の例を示している。
【００１４】
ここでは、図４に示したパスウェイを例題として、２次元の正方格子に蛋白質をマッピングする場合について述べる。ここでは分かりやすさのために、予めパスウェイが描けた場合を想定して番号付けを行い、もとのパスウェイを描画する場合について述べるが、パスウェイを計算する操作においてはノード間の関係が分かっていれば、後述する表１と同様の計算を自動的に行うことができるので、予めパスウェイが描ける場合を想定しない場合にも本発明の中心アルゴリズムは有効である。また、ここでは正方格子へのパスウェイのマッピングを例にとるが、本発明のアルゴリズムでは別の空間にマッピングするとき空間同士の射影関係を使う、あるいは予めネットワークを作るときに空間を規定するので容易に別の次元の空間、あるいは別の格子点にパスウェイを描画することが可能である。ここでは、格子間隔がきちんと定義できる場合を想定するが、格子点の配置がランダムな場合でも格子点間の距離が定義できれば、距離を尺度にしてノードの配置を決めることができるので、格子点は距離が定義できれば対称性よくノードを配置することが可能である。表示空間が球面や円筒面等の曲面の場合には、測地線を距離とすればよい。
【００１５】
図２は、ネットワーク表示処理部１１におけるノードを対称性の高い配置におくための処理の例を示すフローチャートである。
最初に、ノードデータファイル２１を読み込み、そこに格納されている各蛋白質をノードに割り付ける。そして、ノードの性質、蛋白質が複合体かあるいは単一の蛋白質かどうかについて調べる（ステップ１１）。次に、ノードデータファイル２１にあわせて各ノードにインデックスｉをつける。各ノードは、最初は単一ノードとして扱ってインデックスをつけておき、複合ノードの場合にのみ、その数の分だけインデックスを追加する（ステップ１２）。
【００１６】
次に、接続データファイル２２を読み込み、ノードｉと接続する近接ノードｊのペア（ｉ，ｊ）を計算し、インデックスｉとｊとの接続関係を示すボンドのリストを作成する（ステップ１３）。ノード毎に、そのノードとペアとなる近接ノードの数（ボンドの数）ｎを計算し、そのノードが、その先に他のノードが連結していない端ノードなのか、更に他のノードが連結している連結ノードなのかを判別する（ステップ１４）。そしてノード毎に、当該ノードへの端ノードの接続数ｑと連結ノードの接続数ｐを算出する（ステップ１５）。この過程で、下記の表１のように、各インデックス毎の接続関係、近接ノード数ｎ、連結ノード数ｐ及び端ノード数ｑを記録したテーブルが作成され、システムに保持される。インデックスｉのノードとインデックスｊのノードが接続することを、表１ではｉ−ｊと表している。また、ｎ＝ｐ＋ｑである。図４に示すノード２９のように、ボンドはあるがノード情報がないときには、Ｂ１のように境界ノードとし、ノードとして扱う。
【００１７】
【表１】
2004069417.tif 000003
2004069417.tif 000004
【００１８】
次に、入力条件ファイル２３を読み込み、連結ノードだけを空間の格子点にマッピングする前処理、各連結ノードにおいてそれぞれの連結ノードまでいくつのノードを介して繋がっているのかの計算を行う（ステップ１６）。
【００１９】
ここで、表示空間ファイル２４から空間の対称性ファイルを入力する。ここでは２次元の正方格子を例にとる。そのままでは、連結ノードが多いとき、空間のマッピングをするときに空間の対称性を選びにくいので、更にマッピングするときのノード数に制限を加える。本例では、基本連結ノード抽出部１１１において、端ノード数ｑが３以上のノードを選択し、最初、複合蛋白質の構成蛋白質が３以上のノードについてのみ表示することにする。表１に示した例の場合、端ノード数が３以上のノードを選択すると、インデックス６，１３，２３，４３，５６，６１の連結ノードが表示の対象になる（ステップ１７）。次に、選択された連結ノードを順番に配置する（ステップ１８）。
【００２０】
図３は、ステップ１８の処理の一例の詳細を示すフローチャートである。選択された連結ノードを配置する順番としては、端ノード数の最も多い連結ノードを１番最初に配置し（ステップ３１）、次にそのノードから関係の近いノード（間にある連結ノード数の少ない連結ノード）を順番に配置する（ステップ３２）。この時、同等の関係にある連結ノードが複数個ある場合には（ステップ３３の判定がＹｅｓ）、その同等の連結ノードの中からランダムに１つの連結ノードを選択し（ステップ３４）、更にその連結ノードから関係の近いノードと繰り返していき、配置する順番を決定する。
【００２１】
次に、決められた順番に従い、既に配置されている連結ノード群に対して適当な方向に適当なノード間距離を離して、その連結ノードを配置する。連結ノードを配置する方向は、その配置すべき連結ノードが既に配置されている１個の連結ノードとのみ関係する場合（ステップ３５の判定がＮｏ）には、最初に配置した連結ノードから遠ざかる方向とし（ステップ３６）、既に配置されている２個以上の連結ノードと関係する場合（ステップ３５の判定がＹｅｓ）には、その複数の関係する連結ノードの中間の方向とする（ステップ３７）。
【００２２】
既に配置されている連結ノード群に対する方向が決まると、次に、距離を適当に設定して配置する。本例では、配置すべき連結ノードとそれが連結される既に配置されている連結ノード間に介在する連結ノードの数（この数は、前処理の情報を用いて知ることができる）が３以上の場合（ステップ３８の判定がＮｏ）には、４格子間距離だけ離れた格子点に配置し（ステップ３９）、２以下の場合には介在する連結ノードの数に応じた格子間距離だけ離して格子点に配置する（ステップ４０）。例えば、いま配置しようとしている連結ノードとその連結ノードが連結される既に配置された連結ノード間に介在する連結ノードの数が０の場合には１格子間距離を離して、介在する連結ノードの数が１の場合には２格子間距離を離して、介在する連結ノードの数が２の場合には３格子間距離を離して、介在する連結ノードの数が３以上の場合には４格子間距離を離してそれぞれ格子点に配置する。なお、ここに述べた距離は、最低限離すべき距離であり、それ以上の距離を離して配置しても構わない。以上の処理を、選択された連結ノードが全て配置されるまで反復する。
【００２３】
図４に示した例の場合、端ノード数が最も多いインデックス２３の連結ノードを最初に配置し、次に前処理の情報を使いインデックス２３の連結ノードから関係の近いインデックス１３，４３の連結ノードを３格子間距離のノード間距離を離して格子点にランダムに配置した。次に、インデックス４３の連結ノードから間の連結ノード数の少ないインデックス５６，６１の連結ノードを順にインデックス２３の連結ノードとは逆の方向（方向は遠ざかる方へランダムに）へ配置し、最後にインデックス６の連結ノードをインデックス１３と４３の連結ノードの間に配置した。その結果は、図５のようになった。
【００２４】
次に、端ノード数が３より少ない連結ノードを選択し、格子点に配置する。このとき連結するコネクションに注意して、格子点に連結ノードを配置する（ステップ１９）。その結果が、連結ノードを全て表示した図６のようになる。図６では、分かりやすいようにいくつかの端ノードも表示した。続いて、この連結ノードの配置をもとに端ノード配置の計算を行う（ステップ２０）。このとき、できるだけ端ノードが均等に配置されるように端ノード位置の計算を行う。その後、端ノードが重ならないように、連結ノード間の距離を調節する（ステップ２１）。最後に、全体の調節を行う（ステップ２２）。全体の調節では、例えば、ノード間に距離のポテンシャルを仮定して、端ノード、連結ノード全体のノードが十分離れるようにノードの配置を計算する。このとき、例えば１．５格子間距離以上では強いポテンシャルがかかり、１．５格子間距離以下ではポテンシャルがかからないものとすると、最終結果は図４のようになる。ノードのマッピング処理及び配置の調節処理は、ノードマッピング部１１２にて行われる。
【００２５】
このほか、連結ノードと端ノードの関係を自由に変化させることができ、図７、図８のように、端ノードと連結ノードをいろいろ組み合わせた表示を可能にしている。図７は、端ノードをほとんど省略した形式である。図８は、ある連結ノード以外はすべて端ノードを表示した場合の描画の様子を示す。また、複合蛋白質の場合には立体構造の枠で示したり、立体構造に球を配置させたりする表示が可能である。
【００２６】
表示空間ファイル２４は、正規格子、複雑なアラベスクなど、パスウェイをマッピングすべき空間、及びそのタイリング方法など、各種格子点データを保持する。幾何学的なデータの形式は一般に、基本ベクトルを図形ごとに対応させればよい。３次元の曲面については、曲座標を用いた座標ベクトルデータを図形ごとに保持していればよい。一方、３次元空間では各々の図形を明確に区別するため、例えば、Ｐｅｔｅｒ　Ｐｅａｒｃｅ，　”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｉｎ　Ｎａｔｕｒｅ　ｉｓ　ａ　Ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　Ｄｅｓｉｇｎ”　ＭＩＴ　Ｐｒｅｓｓ，　１９９０，　ｐｐ．７２−７３，　７６−７７，　８２−８３，　９６−１０３，　１０８−１１５，　１５２−１５３にあるように、空間充填率、ブランチ方向、ブランチアングル、面方向などの値で空間を区別することによって、空間を規定する。
【００２７】
ここでは２，３の空間図形について説明する。図９は、２次元平面の正規格子の例を示す図である。これらの格子点上に蛋白質のノードを配置し、ネットワークを表示する。図１０は、３次元正多面体及びその球によるパッキングの様子を示す図である。図１１は、３次元正方格子を示す図である。これらの格子点上に蛋白質のノードを配置すると、３次元ネットワークを表示することができる。図１２は、円筒形の表面に等間隔で格子を切った様子を示す図である。このような円筒形の表面上に蛋白質のノードを配置し、多面体上にネットワークを表示することもできる。図１３は、ひだのある湾曲表面上にネットワーク表示した様子を示す図である。ひだの深さを深くして表面積を大きくすることで、ノードが密集しているとき重ならないように表示することが可能となる。
【００２８】
以上の空間図形は、パスウェイが孤立系として扱えるとき、あるいは周期的な場合に有効である。パスウェイの一部が周期的な場合には、トーラスあるいは螺旋、超曲面など幾何学的に方向性をもった曲面にパスウェイをマッピングすると理解しやすい。これにより境界条件が複雑な場合に見やすい形で表示が可能になる。特に、超曲面の中心点では、ノードがたくさんのボンドをもつとき見やすい形で表現することができるので有効である。
【００２９】
ここまで蛋白質を例にとって説明してきたが、生物学的な他の物質、ＤＮＡ、あるいは家系解析などの家系図の固体をノードとしてネットワーク表示することもできる。特に、複合蛋白質を蛋白質群に分解し、その蛋白質群の中の蛋白質間の関係を表示する場合も、単一蛋白質間の二項関係からパスウェイを描く場合と同様に２次元あるいは３次元空間にネットワーク表示することができる。
【００３０】
本発明のネットワーク表示によるとノードが重なって見にくくなることがないため、蛋白質同士の相互作用を見落とすことがない。ユーザは、このネットワーク表示から注目すべき蛋白質間の相互作用を抽出し、その相互作用を調整する調整物質をスクリーニングする試験を行うことができる。
【００３１】
例えば、供試化合物を、インヴィトロ試験でスクリーニングし、ネットワーク表示から抽出した蛋白質複合体又はその相互作用する蛋白質メンバーと結合能力を有する化合物を同定する。この目的のためには、供試化合物を蛋白質複合体又はその相互作用する蛋白質メンバーと、該供試化合物と標的成分の間の特異的相互作用を起こさせ、該化合物と標的の結合により複合体を精製せしめるに十分な条件下で、十分な時間接触させる。その後に、結合を検出する。このスクリーニングによって、蛋白質の相互作用に望ましい活性や性質を高める化合物である作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）、あるいは蛋白質の相互作用に望ましい活性や性質に干渉したり、それらを阻害する化合物である拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を見出す。
【００３２】
スクリーニング手法としては、周知の種々の手法を用いることが出来る。蛋白質複合体、及びその相互作用する蛋白質メンバーは、適当な方法、例えば組み換え発現と精製によって調製することができる。蛋白質複合体、及び／又はその相互作用する蛋白質メンバー（どちらも、ここでは「標的」という）は、遊離状態で溶解していても良い。供試化合物を、標的と混合して液状混合物とすることができる。化合物を、検出可能なマーカーで標識しても良い。適当な条件下で混合して、該化合物と標的を含有して結合する複合体を免疫共沈し、洗浄する。沈殿した複合体中の化合物は、化合物に付いているマーカーで検出し得る。
【００３３】
好ましい具体例では、標的は固体の支持体上、もしくは細胞の表面上に固定される。好ましくは、標的をアレー状に配列して蛋白質マイクロチップとすることができる。例えば、標的を、スライドグラスのようなマイクロチップ基板上、もしくは多数のウェルを設けた平板　（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ）　上に、非中和型抗体、すなわち標的と結合する能力を持つが、標的の生物学的活性を実質的に損なうことがない抗体を使用して直接固定しても良い。スクリーニングを行うには、供試化合物を固定された標的に接触させ、標準的な結合試験条件下で、結合を起こさせ、複合体を生成させることができる。標的か、供試化合物のいずれかを、周知の標識技術を用いて、検出可能なマーカーによって標識する。例えば、米国特許　Ｎｏ．　５，７４１，７１３　には、ＮＭＲ活性の同位元素で標識された生化学的化合物の組み合わせライブラリが開示されている。結合する化合物を同定するために、標的と供試化合物の複合体の生成、あるいはその生成の動力学を測定しても良い。有機の非ペプチド・非核酸化合物をスクリーニングする場合には、指標構造　（ｌｅａｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）　を迅速に解読　（ｄｅｃｏｄｉｎｇ）　できるように、ラベリング又はコーディング（すなわち「標識」）された組み合わせライブラリを使用することが好ましい。これが特に重要であるのは、化学ライブラリ中に見られる個々の化合物は、自己増幅によって増幅され得ない故である。標識された組み合わせライブラリは、例えば、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ　ａｎｄ　Ｓｔｉｌｌ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１１６：　３７３　−　３７４　（１９９４）　及びＭｏｒａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１１７：　１０７８７　−　１０７８８　（１９９５）に記載されている。
【００３４】
逆に、供試化合物を固体の支持体上に固定して、例えば供試化合物のマイクロアレーを形成させることもできる。次いで、標的の蛋白質又は蛋白質複合体を、供試化合物に接触させる。標的を、適当な検出マーカーで標識しても良い。例えば、結合反応が起こる前に、標的を放射性同位元素又は蛍光マーカーで標識することができる。その逆に、結合反応後に、標的と免疫反応性であり、放射性物質、蛍光マーカー、酵素等で標識された抗体、あるいは標識された抗イムノグロブリン　（ａｎｔｉ−Ｉｇ）　２次抗体を使用して、結合された標的を検出し、結合している化合物を同定しても良い。これを具体化する一例は、蛋白質プロービング法である。すなわち、標的を、蛋白質の発現ライブラリをスクリーニングするためのプローブとして使用する。発現ライブラリは、ファージ・ディスプレイ・ライブラリでも、インヴィトロ翻訳に基づくライブラリでも、また普通の発現ｃＤＮＡライブラリでもよい。ライブラリは、ニトロセルロース・フィルタのような固体の支持体上に固定されていても良い。例えば、Ｓｉｋｅｌａ　ａｎｄ　Ｈａｈｎ，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８４：　３０３８　−　３０４２　（１９８７）　参照。プローブは、放射性同位元素又は蛍光マーカーで標識しても良い。あるいは、プローブをビオチニル化し、ストレプトアビジン・アルカリホスファターゼ抱合物　（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ａｌｋａｌｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）　を用いて検出することもできる。結合されたプローブを抗体を用いて検出するのが、更に便利である。
【００３５】
更に別の具体例では、標的と結合能力を持つ既知のリガンドを使用して、競合結合試験を行うことができる。既知のリガンドと標的から複合体が生成し、それを供試化合物に接触せしめることができる。供試化合物が、標的と既知リガンドの間の相互作用に干渉する能力を測定する。代表的なリガンドの一つは、標的と特異的に結合し得る抗体である。この種の抗体は、特に、標的となる蛋白質複合体又はその相互作用する蛋白質メンバーの、１種以上の抗原決定基を共有するペプチドの同定に有用である。
【００３６】
特別な具体例では、スクリーニング試験に使用される蛋白質複合体には、２種の相互作用する蛋白質、又はその断片もしくはドメインの融合によって形成される雑種蛋白質が含まれる。この雑種蛋白質は、それに融合した検出用の抗原決定基（エピトープ）標識を含んでも良い。この種のエピトープ標識の適当な例には、例えばインフルエンザウィルスの赤血球凝集素　（ＨＡ）、シミアンウィルス５　（Ｖ５）、ポリヒスチジン　（　６×Ｈｉｓ　）、ｃ−ｍｙｃ、ｌａｃＺ、ＧＳＴ、等々から誘導される配列が含まれる。
【００３７】
また、供試化合物は、本発明に従って同定される蛋白質複合体を解離させる能力を持つ化合物を同定するためのインヴィトロ試験にも用い得る。それ故、例えば、蛋白質１を含有する蛋白質複合体を供試化合物と接触せしめ、蛋白質複合体を検出することができる。その逆に、供試化合物をスクリーニングして、蛋白質１と、蛋白質１と相互作用する蛋白質の間の相互作用を強めたり、２種の蛋白質から生成する蛋白質複合体を安定化する能力を持つ化合物を同定することもできる。
【００３８】
この試験は、上に述べた結合試験と類似の仕方で行うことができる。例えば、特定の蛋白質複合体が存在するか否かは、該蛋白質複合体と選択的に免疫反応する抗体によって検出することができる。それ故、該蛋白質複合体を供試化合物と共にインキュベートした後に、この抗体を用いて免疫沈澱試験を行うことができる。供試化合物が蛋白質複合体を分断させるならば、この試験で免疫反応により沈殿する蛋白質複合体の量は、同じ蛋白質複合体が該供試化合物と接触させられていない対照試験におけるよりも著しく少なくなるであろう。同様に、２種の、その間の相互作用を強めたい蛋白質を、供試化合物と共にインキュベートする。その後に、蛋白質複合体を、選択的免疫反応性を有する抗体によって検出することができる。蛋白質複合体の量を、該供試化合物が存在しない場合の生成量と比較すれば良い。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によると、実験あるいは、膨大なデータベースから必要な遺伝子や蛋白質の二項関係を得た後で、それを効率よく人が理解しやすい形で可視化することができる。短い時間で対称性よくネットワーク表示できるため、既知の二項関係からこれまで知られていなかった未知の二項関係を予測することもできる。この予測によって疾患等に関するパスウェイを新規に発見することで、医療や創薬に貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるネットワーク画面表示システムの概略図。
【図２】ネットワーク表示処理部における処理の例を示すフローチャート。
【図３】連結ノードの配置の仕方の一例を示すフローチャート。
【図４】パスウェイの表示例を示す図。
【図５】基本連結ノードの正方格子へのマッピングを説明する図。
【図６】連結ノードの正方格子へのマッピングを説明する図。
【図７】パスウェイ表示の例を示す図。
【図８】パスウェイ表示の例を示す図。
【図９】２次元平面の正規格子の例を示す図。
【図１０】３次元正多面体及びその球によるパッキングの様子を示す図。
【図１１】３次元正方格子を示す図。
【図１２】円筒形の表面に等間隔で格子を切った様子を示す図。
【図１３】ひだのある湾曲表面上にネットワーク表示した様子を示す図。
【符号の説明】
１１：ネットワーク表示処理部、１２：表示部、２１：ノードデータファイル、２２：接続データファイル、２３：入力条件ファイル、２４：表示空間ファイル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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