(57)【要約】【課題】４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのヒドロキシケトン類を、原料化合物であるケトンの縮合物（例えばジアセトンアルコールなど）などの副生量を抑制しながら、簡単な設備を用いて、温和な条件下で、高収率で製造することのできる方法の提供。【解決手段】式：Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2（式中Ｒ1はアルキル基、Ｒ2は水素原子またはアルキル基を示す）で表されるケトン類とパラホルムアルデヒドを、塩基性触媒およびケトン類の質量に対して２質量％未満の水の存在下に反応させて、下記の式：Ｒ1−ＣＯ−Ｃ(Ｈ)(Ｒ2)−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ基を示す。）で表されるヒドロキシケトン類を製造する方法。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）；
【化１】
2004210650.tif 000004
（式中、Ｒ1はアルキル基、Ｒ2は水素原子またはアルキル基を示す。）
で表されるケトン類とパラホルムアルデヒドを、塩基性触媒およびケトン類の質量に対して２質量％未満の水の存在下に反応させて、下記の式（II）；
【化２】
2004210650.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ基を示す。）
で表されるヒドロキシケトン類を製造することを特徴とする、ヒドロキシケトン類の製造方法。
【請求項２】
上記の式（Ｉ）で表されるケトン類とパラホルムアルデヒドを、ケトン類の質量に対して０．２〜２質量％の水の存在下で反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
上記の式（Ｉ）で表されるケトン類がアセトンであり、上記の式（II）で表されるヒドロキシケトン類が４−ヒドロキシ−２−ブタノンである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
アセトンとパラホルムアルデヒドを、２５〜５５℃の温度で反応させる請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、香料などの中間体として有用なヒドロキシケトン類の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、特殊な設備や苛酷な反応条件を使用せずに、簡単な操作および温和な反応条件によって、副生成物であるジアセトンアルコールなどの生成を抑制しながら、ヒドロキシケトン類を高い収率で製造することのできる、工業的に実施可能なヒドロキシケトン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシケトン類の中でも４−ヒドロキシ−２−ブタノンは、医薬、香料などの中間体として知られている。
４−ヒドロキシ−２−ブタノンの製造方法として、アセトンとホルムアルデヒド水溶液とを圧力容器に仕込み、塩基性触媒の存在下もしくは非存在下に、高圧下で１４０〜２１０℃の温度で反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造する方法が知られている（特許文献１参照）。この方法では、ホルムアルデヒドは水溶液の状態で反応系に供給されるため、アセトンとホルムアルデヒドの反応は多量の水の存在下に行われる（実施例ではアセトンの質量に対して７質量％を超す水が反応系に存在する）。
【０００３】
しかしながら、この特許文献１の方法による場合は、温度１４０〜２１０℃および圧力３０〜５００気圧の高温高圧下に反応を行う必要があり、しかも４−ヒドロキシ−２−ブタノンの収率を向上させるために反応終了後短時間で１００℃以下に急冷する必要がある。そのため、工業的に実施するには、高温・高圧に耐え且つ急冷が可能な、高価で複雑な反応設備が必要であり、経済的に不利である。しかも、この方法で用いているホルムアルデヒド水溶液（市販のホルムアルデヒド水溶液）中にはホルムアルデヒドの縮合反応を抑制するメタノールが通常含まれているため、そのメタノールによりアセトンとホルムアルデヒドとの縮合反応が阻害されるという問題が生じ易い。さらに、この方法による場合は、反応終了後に未反応のアセトンを回収しようとすると、アセトン中に多量に含まれる水をアセトンから分離しなければならず、工業的に有利な方法でない。
【０００４】
また、アセトンなどの脂肪族飽和ケトンとホルムアルデヒドなどの脂肪族飽和アルデヒドをアルカリ触媒の存在下に反応させ、それにより得られた４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのケトールを含む反応混合物を、カチオン交換樹脂と接触させ、その後に蒸留して４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのケトール類を製造する方法が提案されている（特許文献２参照）。この特許文献２の方法による場合も、ホルムアルデヒドなどの脂肪族飽和アルデヒドは水溶液の形態で反応系に供給されるため、脂肪族飽和ケトンと脂肪族飽和アルデヒドの反応は、多量の水の存在下（実施例１ではケトンの質量に対して３０質量％を超す水の存在下）に行われる。
【０００５】
しかしながら、この特許文献２の方法による場合は、反応により生成したケトールを含む反応混合物からのケトールの回収率は高いものの、原料化合物である脂肪族飽和ケトンに対するケトールの収率は十分に高いとは言えず、しかも反応により生成したケトールを含む反応混合物が多量の水を含有しているために、カチオン交換樹脂による処理に時間がかかるなどの問題がある。また、この方法による場合は、反応終了後に未反応の脂肪族飽和ケトンを回収しようとすると、脂肪族飽和ケトン中に多量に含まれる水を該ケトンから分離しなければならず、工業的に有利な方法であるとはいえない。さらに、この方法の実施例で用いられているような市販のホルムアルデヒド水溶液中には、上述のように、ホルムアルデヒドの縮合反応を抑制するメタノールが含まれているため、そのメタノールによってケトン（アセトン）とホルムアルデヒドとの縮合反応が阻害されるという問題が生じ易い。
【０００６】
さらに、アルカリ性触媒の存在下に、ホルムアルデヒドと化学当量以上のアセトンとを、４５℃以上沸騰に至らない温度で押し出し流れの状態で数分間反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造する方法が知られており（特許文献３参照）、この方法による場合もホルムアルデヒドは水溶液の形態で用いられている。
【０００７】
しかしながら、この特許文献３の方法の実施例などで使用されているようなホルムアルデヒド水溶液には通常ホルムアルデヒドの縮合反応を抑制するメタノールが含まれているため、メタノールによりアセトンとホルムアルデヒドとの縮合反応が阻害され易いという問題がある。その上、この方法を工業的に実施する場合は、化学当量以上で用いられているアセトンを回収する必要があり、アセトンの回収率は工業的に重要な要件となるが、アセトンを回収して再利用する際に反応混合液に含まれるメタノールや水をアセトンから分離する必要があり、水およびメタノールの混入を防ぎながらアセトンの回収率を上げることは工業的にかなり困難である。メタノールの混入したアセトンを４−ヒドロキシ−２−ブタノンの製造に用いた場合は、上記のようにメタノールによってアセトンとホルムアルデヒドとの縮合反応が阻害され易くなる。したがって、この方法を工業的に実施する場合は、反応系中にメタノールが蓄積しないようにアセトン回収プロセスを設計する必要があり、経済的に不利である。
【０００８】
さらに、塩基性触媒の存在下に、パラホルムアルデヒドから発生させたホルムアルデヒドと化学当量以上のケトン類とを縮合反応させて、β−ヒドロキシケトン類を製造する方法が知られている（特許文献４参照）。この方法では、反応に用いるホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドを熱分解してホルムアルデヒドガスにしてそのホルムアルデヒドガスをケトン類で希釈した後に凝集トラップして得られる混合液を用いるか、パラホルムアルデヒドをケトン類に溶解してホルムアルデヒドを発生させた混合液を用いるか、またはパラホルムアルデヒドを粉砕してホルムアルデヒド易発生性微細粒子としそのホルムアルデヒド易発生性微細粒子をケトン類に分散させた分散液を用いて、かつケトン類に対して２％以上溶解度未満の水分を存在させて、ホルムアルデヒドとケトン類を反応させてβ−ヒドキシケトン類を製造する方法が採用されている。
【０００９】
しかしながら、この特許文献４の方法による場合は、パラホルムアルデヒドを熱分解する装置や粉砕する装置、パラホルムアルデヒドをケトン類に溶解する装置が別途必要であり、設備が複雑かつ高価になる。しかも、この方法では、縮合反応時に塩基性触媒の拡散をよくするためにケトン類に対して２％以上溶解度未満の水を存在させているために、反応終了後に未反応のケトン類を回収しようとするとケトン類から水を分離しなければならず、工業的に有利な方法であるとはいえない。更に、この方法では、ケトン類に対して２％以上の水を存在させて反応を行っていることにより、目的化合物であるβ−ヒドロキシケトン中での、ジアセトンアルコールなどの副生成物（不純物）の含有量が多くなり易い。ジアセトンアルコールなどの不純物は、目的化合物である４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのβ−ヒドロキシケトン類と蒸気圧曲線が非常に接近しており、そのためβ−ヒドロキシケトン類からジアセトンアルコールなどの不純物を工業的に除去してβ−ヒドロキシケトン類の純度を上げようとすると、数十段以上の蒸留塔が必要となり、設備的に極めて不利である。
【００１０】
【特許文献１】
西独逸特許出願公告第１２７７２３５号明細書
【特許文献２】
特開昭４９−８６３１５号公報
【特許文献３】
特公昭６０−５０７７４号公報
【特許文献４】
特許第２９０６１８９号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、複雑で高価な設備や特殊な設備を必要とせず、簡単な操作および温和な反応条件下で、４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのヒドロキシケトン類を、高い収率で、工業的に有利に製造することのできる方法を提供することである。
そして、本発明の目的は、ジアセトンアルコールなどの副生成物の混入量の少ない４−ヒドロキシ−２−ブタノンなどのヒドロキシケトン類を簡単に且つ円滑に製造し得る方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、反応混合物から未反応のケトン類を回収して再利用する際に、ケトン類から水を分離する処理を行わなくても、回収したケトン類をそのまま再利用することのできる、ヒドロキシケトン類の製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行ってきた。その結果、ケトン類とホルムアルデヒドとの反応によるヒドロキシケトン類の形成反応において、ホルムアルデヒドの水溶液を用いずに、固体状のパラホルムアルデヒドをそのまま直接使用し、ケトン類とパラホルムアルデヒドとを、塩基性触媒の存在下に、ケトン類に対して２質量％未満の水の存在下に反応させると、高温・高圧の維持や急冷が不要になり、更にはパラホルムアルデヒドの熱分解、微粉砕、溶解処理のための特別の装置が不要になり、複雑で高価な設備や特殊な設備を使用しなくても、極めて簡単な装置を用いて、簡単な操作で、常圧下および２５〜５５℃程度というような温和な反応条件下で、ジアセトンアルコールなどの副生成物の含有量の極めて少ないヒドロキシケトン類が高収率で得られることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明者らの見出した上記方法による場合は、反応系に存在する水分量が少ないために、反応生成物から回収される未反応のケトン類中の水分含有量が極めて少なく、そのためを回収したケトン類は水分除去処理などを施さなくてもそのまま直接再利用でき、またはケトン類から水分除去する場合であってもその操作が簡単に行えることを見出し、それらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）  下記の式（Ｉ）；
【００１４】
【化３】
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2              （Ｉ）
（式中、Ｒ1はアルキル基、Ｒ2は水素原子またはアルキル基を示す。）
で表されるケトン類とパラホルムアルデヒドを、塩基性触媒およびケトン類の質量に対して２質量％未満の水の存在下に反応させて、下記の式（II）；
【００１５】
【化４】
Ｒ1−ＣＯ−Ｃ(Ｈ)(Ｒ2)−ＣＨ2−ＯＨ      （II）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ基を示す。）
で表されるヒドロキシケトン類を製造することを特徴とする、ヒドロキシケトン類の製造方法である。
【００１６】
そして、本発明は、
（２）  上記の式（Ｉ）で表されるケトン類とパラホルムアルデヒドを、ケトン類の質量に対して０．２〜２質量％の水の存在下で反応させる前記（１）の製造方法；
（３）  上記の式（Ｉ）で表されるケトン類がアセトンであり、上記の式（II）で表されるヒドロキシケトン類が４−ヒドロキシ−２−ブタノンである前記（１）または（２）の製造方法；および、
（４）  アセトンとパラホルムアルデヒドを、２５〜５５℃の温度で反応させる前記（３）の製造方法；
である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明では、ケトン類として、上記の式（Ｉ）で表されるケトン類を用い、該ケトン類をパラホルムアルデヒドと反応させることによって上記の式（II）で表されるヒドロキシケトン類を製造する。
上記の式（Ｉ）および式（II）において、Ｒ1はアルキル基、Ｒ2は水素原子またはアルキル基である。
Ｒ1のアルキル基としては、直鎖状アルキル基または分岐状アルキル基のいずれであってもよい。そのうちでも、Ｒ1は、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基であることが好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチルプロピル基などを挙げることができる。
Ｒ2は上記のように水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2がアルキル基である場は、直鎖状アルキル基または分岐状アルキル基のいずれであってもよい。Ｒ2がアルキル基である場合は、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基であることが好ましく、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチルプロピル基などを挙げることができる。
Ｒ2がアルキル基である場合は、Ｒ1とＲ2は、同じアルキル基であっても、または互いに異なるアルキル基であってもいずれでもよい。
そのうちでも、Ｒ1がメチル基で、Ｒ2が水素原子またはメチル基であることが好ましく、Ｒ1がメチル基で、Ｒ2が水素原子であることがより好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）で表されるケトン類［以下単に「ケトン類」ということがある］の具体例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチル２−プロピルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチル２−ブチルケトン、メチル２−メチルプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、ジエチルケトンなどを挙げることができる。
そのうちでも、ケトン類としては、上記のように、上記の式(Ｉ)においてＲ1がメチル基でＲ2が水素原子であるアセトン、またはＲ1がメチル基でＲ2がメチル基であるメチルエチルケトンが好ましく用いられ、その場合は上記の式（II）で表されるヒドロキシケトン［以下これを単に「ヒドロキシケトン類」ということがある］として、４−ヒドロキシ−２−ブタノンおよび４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノンがそれぞれ生成する。特に、本発明の方法は、ケトン類としてアセトンを用いて、４−ヒドロキシ−２−ブタノンを工業的に製造するのに適する方法である。
【００１９】
本発明で用いるパラホルムアルデヒドは一般に固形状を呈しており、入手可能なパラホルムアルデヒドであればいずれも使用できる。固形状のパラホルムアルデヒドとしては各種形状のものが使用可能であり、粉末状以外のもの（例えばペレット状、塊状のものなど）を本発明の製造方法に使用する場合には、事前に粉砕して細粒状または粉末状とした後に反応に使用することも可能である。但し、本発明においては、工業的に入手可能な粒状のパラホルムアルデヒドをそのまま用いることが粉砕装置などを必要とせず、設備が簡単になることから好ましい。
【００２０】
パラホルムアルデヒドおよびケトン類の使用割合は、パラホルムアルデヒドから理論的に発生するホルムアルデヒドとケトン類とのモル比で、通常、１：５〜１：３０の範囲であることが好ましく、１：１０〜１：２０の範囲であることがより好ましい。パラホルムアルデヒドから理論的に発生するホルムアルデヒド１モルに対してケトン類の割合が５モル未満であると、ケトン類にホルムアルデヒドが２分子反応したジメチロール体の生成量が多くなり、目的物の収率が低くなるため好ましくない。一方、パラホルムアルデヒドから理論的に発生するホルムアルデヒド１モルに対してケトン類の割合が３０モルを超えると、ケトン類の縮合生成物（ケトン類が例えばアセトンの場合はジアセトンアルコール）の生成量が増え、目的物であるヒドロキシケトン類（ケトンがアセトンである場合は４−ヒドロキシ−２−ブタノン）の蒸留操作時の分離効率が低下して、結果的に目的物であるヒドロキシケトン類（ケトンがアセトンである場合は４−ヒドロキシ−２−ブタノン）の製品収率が低下するので好ましくない。しかも、未反応ケトン類の回収量も多くなり、工業的スケールで実施する場合には、単位目的生成物あたりの装置規模、製造効率、エネルギーコストが大きくなるという問題がある。
【００２１】
本発明において、ケトン類とパラホルムアルデヒドとの反応に用いる塩基性触媒としては、無機塩基および有機塩基のいずれでもよく、そのうちでも無機塩基が後処理の際に容易かつ効率よく中和できる点で好ましい。塩基性触媒の具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類；アルカリ金属又はアルカリ土類金属の有機酸塩などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これら塩基性触媒のうちでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく用いられ、特に水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムの一方または両方がよりより好ましく用いられる。
【００２２】
塩基性触媒の使用量は、塩基性触媒の種類、ケトン類の種類などにより異なり得るが、一般的には、パラホルムアルデヒドから理論的に発生するホルムアルデヒド１モルに対して０．００１〜０．１モルの割合で使用することが好ましく、０．００１〜０．０１モルの割合で使用することがより好ましい。塩基性触媒の使用量が０．００１モルよりも少ないと反応速度が遅くなって実用的でなくなり易く、一方０．１モルよりも多いと反応速度が速くなり過ぎて反応の制御が難しくなり易い。
【００２３】
本発明では、ケトン類とパラホルムアルデヒドとを塩基性触媒の存在下で反応させるに当たって、その反応を、ケトン類の質量に対して、２質量％未満の水の存在下に行うことが必要であり、０．２質量％以上２質量％未満の水の存在下で行うことが好ましく、０．２〜１．５質量％の水の存在下で行うことがより好ましく、０．５〜１．５質量％の水の存在下で行うことが更に好ましい。
水の量がケトン類の質量に対して２質量％以上であると、ケトン類の縮合生成物（ケトン類が例えばアセトンの場合はジアセトンアルコール）の生成量が増え、得られるヒドロキシケトン類の純度が低下する。また、水の量がケトン類の質量に対して０．２質量％未満である場合は、反応の進行が遅くなり易くなったり、生成したヒドロキシケトン類とホルムアルデヒドとが反応し易くなり、ヒドロキシケトン類の純度が低下する。
ここで本発明における「ケトン類とパラホルムアルデヒドを、ケトン類の質量に対して２質量％未満の水の存在下で反応させる」とは、ケトン類とパラホルムアルデヒドを含む反応系に、「水」自体として添加される水および塩基性触媒水溶液などの形態で添加される水の合計質量が、反応に用いられるケトン類の質量に対して２質量％未満となっている反応系でケトン類とパラホルムアルデヒドを反応させることを意味する。
そのため、塩基性触媒を水溶液の形態で添加し、塩基性触媒水溶液の形態で反応系に供給される水の量がケトン類の質量に対して前記した０．２質量％以上２質量％未満の量となる場合は、水を新たに添加しなくてもよいし、または水の合計質量がケトン類の質量に対して２質量％以上にならないように注意しながら水を別途反応系に添加してもよい。
本発明で用いる水としては、工業用水、井戸水、水道水、イオン交換水、蒸留水などを挙げることができ、そのうちでも水道水、イオン交換水、蒸留水が好ましく用いられる。
【００２４】
本発明の製造方法にしたがってケトン類とパラホルムアルデヒドを反応させる際の反応温度は特に制限されず、ケトン類の種類などに応じて適当な温度を採用することができる。ケトン類が例えばアセトンである場合は、通常、２５〜５５℃、特に３５〜５０℃の温度で１〜６０分間程度反応させる方法が好ましく採用される。その際の反応圧力は特に制限されないが、一般的には、９５〜５１０ＫＰａの圧力、特に９５〜１０２ＫＰａの圧力が好ましく採用される。アセトンとパラホルムアルデヒドとを反応させるに当たって、反応温度が２５℃未満であると反応速度が遅くなり易い。一方、反応温度が５５℃を超えると反応速度が速くなり過ぎて反応の制御が困難になり易く、また反応液の沸騰が生じてアセトンとパラホルムアルデヒドとの比率が変化し易くなる。
本発明では、特別に高い温度や高い圧力を採用せずに、前記したような温和な温度および圧力条件下に反応が円滑に進行し、ケトン類の縮合生成物（ケトン類が例えばアセトンの場合はジアセトンアルコール）の生成を抑制しながら、目的物であるヒドロキシケトン類を高収率で得ることができるので、特別の耐圧・耐熱設備を必要としない。
【００２５】
本発明の製造方法は、バッチ反応または連続反応のいずれで行ってもよい。
反応を行う際の原料の仕込み方や仕込み順序などは特に制限されないが、バッチ反応による場合は、例えば、攪拌機付の反応器に、ケトン類とパラホルムアルデヒド、および必要に応じて水を任意の順序で仕込み、所定の温度に加温した後に、塩基性触媒を投入して、反応系に存在する水の量がケトン類の質量に対して２質量％未満であるように調整して反応を開始し、所定時間（通常１〜６０分程度）反応を行う。反応系に水を投入する場合は、水をアセトンに事前に均一に溶解させた後に反応器に投入してもよいし、または水を単独で反応器に投入してもよい。また、塩基性触媒は、固体のまま反応器に投入してもよいし、または事前に水に溶解して塩基性触媒水溶液として反応器に投入してもよい。いずれにせよ、反応液中での水の量がケトン類の質量の対して２質量％未満、好ましくは上記した０．２質量％以上２質量％未満の範囲となるように調整する。
反応の終了後は、反応生成液を中和剤により中和することが好ましい。中和剤としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、燐酸など無機酸、蟻酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００２６】
また、連続反応による場合は、例えば、攪拌機付の反応器に、ケトン類を投入するためのフィードライン、パラホルムアルデヒドを投入するためのスクリューフィーダーなどの搬送手段を有する投入ライン、および塩基性触媒水溶液を投入するためのフィードラインを設けておき、必要に応じて水を投入するためのフィードラインを更に設け、所定量のケトン類、パラホルムアルデヒド、塩基性触媒水溶液および必要に応じて水を反応器に連続的に供給し、所定の温度（例えばケトン類としてアセトンを用いる場合は好ましくは２５〜５５℃）で反応させればよい。その際の反応器での滞留時間は特に制限されないが、一般的には１〜６０分の滞留時間が好ましく採用される。そして、反応液の所定量を連続して反応器から抜き出し、攪拌機付中和槽へ送る。攪拌混合が不足する反応器を用いる場合は、攪拌機付反応器を２器もしくは３器を直列につなげて反応を行っても問題はない。攪拌機付中和槽へ連続的にフィードされた反応液は、反応液中に存在する塩基性触媒と化学当量の中和剤を連続的にフィードし、１〜２０分間混合することによって中和される。中和剤としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、燐酸など無機酸、蟻酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
【００２７】
中和された反応液は、蒸発回収釜へ送り、大気圧下に、未反応のケトン類および場合により水の一部または全部を蒸発回収する。或いは、中和された反応液を連続的に流下式薄膜蒸発装置、強制攪拌式薄膜蒸発装置などの蒸発装置に送り、未反応のケトン類および場合により水の一部または全部を蒸発回収する。ここで得られた含水ケトン類は、水濃度を調整した後に次反応に使用できる。本発明の方法による場合は、反応系に存在する水の量がケトン類の質量に対して２質量％未満と極めて少ないため、回収した未反応のケトン類に含まれる水量も少なく、かかる点から場合によっては回収したケトン類をそのまま次反応に用いることができ、また回収したケトン類に含まれる水分を除去してからケトン類を次反応に利用する場合であっても除去すべき水分量が極めて少ないため回収したケトン類からの水分の除去操作を簡単に行うことができる。
【００２８】
未反応のケトン類および場合により水の一部または全部を除去した後の濃縮された反応液を、例えば理論段数２０段程度の蒸留塔などを使用して真空蒸留することによって、ケトン類の縮合物（ケトン類がアセトンである場合はジアセトンアルコール）や高沸化合物などの副生成物を含まないか、副生成物の含有量の少ないヒドロキシケトン類を得ることができる。
【００２９】
【実施例】
以下に、実施例などによって本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例によって何ら限定されるものではない。
【００３０】
《実施例１》
（１）  アセトン４３５ｇ、パラホルムアルデヒド（スペインＦＯＲＭＯＬ  ＹＤＥＲＩＶＡＤＯＳ，ＳＡ社製  純度９２質量％、以下同じ）１５．８ｇ、蒸留水５．５ｇを混合して反応液を調製し、この反応液を加熱して内温を４０℃とした後、１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを投入して２０分間撹拌反応させた（アセトンの質量に対する反応系中の水分含量１．５質量％）。なお、この実施例１では、パラホルムアルデヒドは反応開始後３分で反応液中に溶解した。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応生成液に０．０５ｍｏｌ／リットルの硫酸１０ｍｌを投入し中和した。これにより得られた中和後の反応生成液について、内部標準分析法でガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは１８ｇ、一方ジアセトンアルコールは０．４ｇ生成していた。この実施例１において、ホルムアルデヒドの転化率は５７％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は７４％であった。
下記の表１に、この実施例１における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３１】
《実施例２》
実施例１において、反応液の内温を５０℃とした後、１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを投入して１０分間撹拌反応させた以外は、実施例１と同様にしてアセトンとパラホルムアルデヒドとの反応およびそれにより得られた反応生成液の中和を行った。なおこの実施例では、パラホルムアルデヒドは反応開始後、２分で反応液中に溶解した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２０ｇ生成しており、一方ジアセトンアルコールは全く生成していなかった。この実施例２におけるホルムアルデヒドの転化率は６３％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は７５％であった。
下記の表１に、この実施例２における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３２】
《実施例３》
実施例１において、蒸留水５．５ｇを添加せずに、６０分間撹拌反応させた以外は実施例１と同様にして反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水分の含有量０．２３質量％）、アセトンとパラホルムアルデヒドとの反応およびそれにより得られた反応生成液の中和を行った。なお、この実施例３では、パラホルムアルデヒドは反応開始後、５５分で反応液中に溶解した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは１２ｇ生成しており、一方ジアセトンアルコールは全く生成していなかった。この実施例３におけるホルムアルデヒドの転化率は４４％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は６４％であった。
下記の表１に、この実施例３における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３３】
《比較例１》
実施例１において、蒸留水５．５ｇを添加せず、また１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌの代わりに０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを投入した以外は、実施例１と同様にして反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水分の含有量２．３質量％）、アセトンとパラホルムアルデヒドとの反応およびそれにより得られた反応生成液の中和を行った。なお、この比較例１では、パラホルムアルデヒドは０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を投入後すぐに溶解した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは１７ｇ、一方ジアセトンアルコールは１ｇ生成していた。この比較例１におけるホルムアルデヒドの転化率は５９％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は６７％であった。
下記の表１に、この比較例１における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３４】
《比較例２》
実施例１において、蒸留水５．５ｇおよび１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌの代わりに、蒸留水１０ｇおよび０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様にして反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水分の含有量４．６質量％）、アセトンとパラホルムアルデヒドとの反応およびそれにより得られた反応生成液の中和を行った。なお、この比較例２では、パラホルムアルデヒドは０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を投入後すぐに溶解した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは１７ｇ、一方ジアセトンアルコールは２ｇ生成していた。この比較例２におけるホルムアルデヒドの転化率は６３％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は６２％であった。
下記の表１に、この比較例２における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３５】
《比較例３》
実施例１において、蒸留水５．５ｇおよび１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌの代わりに、蒸留水８０ｇおよび０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様にして反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水の含有量２１質量％）、アセトンとパラホルムアルデヒドと反応およびそれにより得られた反応生成液の中和を行った。なお、この比較例３では、パラホルムアルデヒドは０．１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を投入後すぐに溶解した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２０ｇ、一方ジアセトンアルコールは３ｇ生成していた。この比較例３におけるホルムアルデヒドの転化率は６７％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は７０％であった。
下記の表１に、この比較例３における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３６】
【表１】
2004210650.tif 000002
【００３７】
上記の表１の結果にみるように、アセトンの質量に対して２．０質量％未満の水の存在下に、アセトンとパラホルムアルデヒドを塩基性触媒（水酸化ナトリウム）を用いて反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造した実施例１〜３による場合は、副生成物であるジアセトンアルコールが生成しないか、または生成してもその量が極めて少ないのに対して、アセトンの質量に対して２．０質量％を超える水の存在下にアセトンとパラホルムアルデヒドとを塩基性触媒（水酸化ナトリウム）を用いて反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造した比較例１〜３では、副生成物であるジアセトンアルコールの生成量が実施例１〜３に比べて大幅に多くなっている。
【００３８】
《実施例４》
（１）  アセトン４３５ｇ、パラホルムアルデヒド１５．８ｇ、蒸留水３．５ｇを混合して反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水の含有量１．５質量％）、加熱によりこの反応液の内温を５０℃とした後、１ｍｏｌ／リットルの水酸化リチウム水溶液３ｍｌを投入して３０分間撹拌反応させた。なお、この実施例４では、パラホルムアルデヒドは反応開始後、７分で反応液中に溶解した。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応生成液に１ｍｏｌ／リットルの塩酸３ｍｌを投入して反応生成液を中和した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２５ｇ、一方ジアセトンアルコールは０．４ｇ生成していた。
この実施例４におけるホルムアルデヒドの転化率は６１％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は９３％であった。
下記の表２に、この実施例４における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００３９】
《比較例４》
（１）  アセトン４３５ｇ、パラホルムアルデヒド１５．８ｇ、蒸留水３６．３ｇを混合して反応液を調製し（反応液中でのアセトンの質量に対する水の含有量８．３質量％）、加熱によりこの反応液の内温を５０℃とした後、粉末の水酸化リチウム０．２４ｇを投入して３０分間撹拌反応させた。なお、この比較例４では、パラホルムアルデヒドおよび水酸化リチウムは、反応開始後、すぐに反応液中に溶解した。
（２）  上記（１）の反応終了後、反応生成液に１ｍｏｌ／リットルの塩酸１０ｍｌを投入し中和した。これにより得られた中和後の反応生成について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２５ｇ、一方ジアセトンアルコールは４ｇ生成していた。この比較例４におけるホルムアルデヒドの転化率は６５％、４−ヒドロキシ−２−ブタノンの選択率は９０％であった。
下記の表２に、この比較例４における反応系中の水分含量、反応温度、反応時間、４−ヒドロキシ−２−ブタノンとジアセトンアルコールの生成量をまとめた結果を示す。
【００４０】
【表２】
2004210650.tif 000003
【００４１】
上記の表２の結果にみるように、アセトンの質量に対して２．０質量％未満のの水の存在下に、アセトンとパラホルムアルデヒドを塩基性触媒（水酸化リチウム）を用いて反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造した実施例４による場合は、副生成物であるジアセトンアルコールの生成量が極めて少ないのに対して、アセトンの質量に対して２．０質量％を超える水の存在下にアセトンとパラホルムアルデヒドとを塩基性触媒（水酸化リチウム）を用いて反応させて４−ヒドロキシ−２−ブタノンを製造した比較例４では、副生成物であるジアセトンアルコールの生成量が実施例４に比べて大幅に多くなっている。
【００４２】
《実施例５》
（１）  攪拌機を有する１０リットルの４つ口フラスコに、アセトン５６６０ｇ、パラホルムアルデヒド（三菱ガス化学社製、純度９２質量％）２０５ｇおよび水道水７１．５ｇを仕込んだ後、温度５０℃に加熱し、次いで１ｍｏｌ／リットルの水酸化ナトリウム水溶液１３ｍｌを投入して反応液を調製し（反応系中でのアセトンの質量に対する水の量１．５質量％）、撹拌下に１０分間反応させた。反応終了後、これにより得られた反応生成液に０．０５ｍｏｌ／リットルの硫酸１３０ｍｌを投入して中和した。中和後の反応生成液について、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２６５ｇ、一方ジアセトンアルコールは４ｇ生成していた。
（２）  反応生成液を収容している反応器にクライゼン蒸留装置をつけて反応生成液を攪拌下に加熱し、アセトンを大気圧下で蒸発させた。留出物がなくなった時点で、真空蒸留に切り替え、真空度をボトム液の状態および留出液の留出量を見ながら、１４．７ＫＰａ（１１０ｍｍＨｇ）に変更して、さらにアセトンおよび水を留出し、反応生成液を濃縮した。その後、受器を変更し、さらに真空度を下げ、最終的に０．６７ＫＰａ（５ｍｍＨｇ）の真空下で反応生成物を留出させ、３２６ｇの留出液を得た。これを、ヘリパックＮｏ２を充填した理論段数２０段の蒸留塔を用いて、０．６７ＫＰａ（５ｍｍＨｇ）の真空下に、真空蒸留を行い、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノン２３０ｇを得た（反応器に仕込んだホルムアルデヒド量に基づく４−ヒドロキシ−２−ブタノンの収率４２％）。
【００４３】
《比較例５》
（１）  実施例５において、水道水７１．５ｇの代わりに水道水を１３０ｇとした以外は実施例５と同様にして反応液を調製し（反応系中でのアセトンの質量に対する水の含有量は２．５質量％）、アセトンとパラホルムアルデヒドとの反応および得られた反応生成液の中和を行い、中和後の反応生成液について実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、目的とする４−ヒドロキシ−２−ブタノンは２３４ｇ、一方ジアセトンアルコールは１４ｇ生成していた。
（２）  反応生成液を収容している反応器にクライゼン蒸留装置をつけ、実施例５と同様の操作を行って、反応生成液を濃縮し、最終的に濃縮留出液３１５ｇを得た。これを、ヘリパックＮｏ２を充填した理論段数２０段の蒸留塔を用いて実施例５と同様の真空蒸留を実施した。この比較例５では反応生成液中にジアセトンアルコールが多く含まれていたことから、蒸留収率が低下し、得られた４−ヒドロキシ−２−ブタノンの質量は１５０ｇであった（反応器に仕込んだホルムアルデヒド量に基づく４−ヒドロキシ−２−ブタノンの収率２７％）。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の方法による場合は、ヒドロキシケトン類からの分離が困難なケトン類の縮合物（ケトンがアセトンの場合はジアセトンアルコール）の生成を抑制しながら、目的とするヒドロキシケトン類を高収率で円滑に製造することができる。
特に、目的物であるヒドロキシケトン類（ケトンとしてアセトンを用いた場合４−ヒドロキシ−２−ブタノン）と、ケトン縮合物（ケトンがアセトンの場合はジアセトンアルコール）は、一般に、蒸気圧曲線が非常に接近しているので、両者を分離するためには数十段以上の段数を有する蒸留塔が必要であり、工業的には、縮合反応においてケトン縮合物の生成を極力抑制することが非常に重要であるが、本発明の方法による場合は、ケトン縮合物の生成を大きく抑制できるので、目的物であるヒドロキシケトン類（ケトンとしてアセトンを用いた場合は４−ヒドロキシ−２−ブタノン）からのケトン縮合物（ケトンがアセトンの場合はジアセトンアルコール）の分離を簡単に且つ円滑に行うことができる。
【００４５】
本発明の方法による場合は、パラホルムアルデヒドの熱分解装置、粉砕装置、溶解装置などを別途設けることなく、工業的に入手可能な粒状のパラホルムアルデヒドをそのまま用いて、簡単で且つ安価な設備を使用して、目的とするヒドロキシケトン類を良好な作業性で円滑に製造することができる。
さらに、本発明の方法による場合は、反応系に存在させる水の量がケトン類の質量に対して２質量％未満と極めて少ないため、回収した未反応のケトン類に含まれる水量も少なく、かかる点から場合によっては回収したケトン類をそのまま次反応に用いることができ、また回収したケトン類に含まれる水分を除去してからケトン類を次反応に利用する場合であっても除去すべき水分量が極めて少ないので回収したケトン類からの水分の除去操作を簡単に行うことができる。
また、本発明による場合は、高温・高圧の維持や急冷が不要であり、簡単な設備を用いて、温和な温度および圧力下に反応を行って、目的とするヒドロキシケトン類を高収率で得ることができ、高温・高圧維持や、急冷用設備などを有する複雑で高価な設備や特殊な設備を使用する必要がない。