(57)【要約】      （修正有）【課題】 水にほとんど溶けない医薬物質を有効成分として含有する医薬製剤の提供。【解決手段】  経口又は局所投与用の医薬製剤で、ａ）有効量の１種又はそれ以上の疎水性有効成分；ｂ）５〜５０％の、脂肪酸の６〜１５グリセロール単位とのポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物；ｃ）５〜５０％の、脂肪酸及び／又は不飽和脂肪酸の２〜１２グリセロール単位とのポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物；ｄ）５〜５０％の、トリグリセリドマクロゴールグリセロールエステル、部分グリセリド又は脂肪酸、又は脂肪酸のマクロゴールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、同時に成分ｂ）とｄ）との比は０．１：１〜１０：１である）、及びエタノールを含み、水を用いて希釈して得られる医薬製剤。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口又は局所投与用の医薬製剤であって：
ａ）０．１〜３０．０％の１種以上の疎水性有効成分；
ｂ）０．１〜６０．０％の、式（１）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR      （１）
（ここで、ｎは４〜１３の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’であって、Ｒ’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではなく、ＨＬＢ値が１０以上である）
の脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種以上のゲル化剤；
ｃ）０．１〜６０．０％の、式（２）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR      （２）
（ここで、ｎは０〜１０の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’’であって、Ｒ’’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではなく、ＨＬＢ値が９以下である）
の脂肪酸及び／又は不飽和脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種以上のゲル創出物質；
ｄ）１．０〜６０％の、トリグリセリドマクロゴールグリセロールエステル、部分グリセリド又は脂肪酸又は脂肪酸のマクロゴールエステルから選択される１種以上のゲル化補助物質（ここで、上記物質の合成において反応した酸化エチレンの平均量は５０〜１５０モルであり、同時に成分ｂ）とｄ）との比は０．１：１〜１０：１である）；
ｅ）５．０〜３０％のエタノール、
を包含し、
ここで、上記の比率は全体で１００％になるように選択され；
そして、水を用いて希釈すると、製剤が０．２〜５００μｍの寸法を有する多型ゲル粒子の分散物を形成する、前記製剤。
【請求項２】
ａ：ｃ及び/又はａ：ｅの比が０．００１：１〜１０：１の範囲にある、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ’がＣ１６−１８飽和又は不飽和アルキルである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
Ｒが、オレエート、リノーリエート、ステアレート、リノレート、ミリステート、ラウレート、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
成分ｂ）が脂肪酸のポリグリセリル−１０−エステルから選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
Ｒ’’がＣ１６−１８飽和又は不飽和アルキルである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
Ｒが、オレエート、リノーリエート、ステアレート、イソステアレート、リノレート、ミリステート、ラウレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
成分ｃ）がオレイン酸のポリグリセリル−３−エステルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
成分ｄ）がマクロゴールグリコール水素化ヒマシ油である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
成分ｂ）がオレイン酸のポリグリセリル−１０−エステルから選択され；成分ｃ）がオレイン酸のポリグリセリル−３−エステルから選択され；及び成分ｄ）がマクロゴール（１７６０）グリセロール水素化ヒマシ油である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
成分ａ）が、シクロスポリン、特にシクロスポリンＡ、シクロスポリンＤ又はシクロスポリンＧから選択され、ここで、成分ａ：ｃ＋ｅの比が１．００１：１〜１．５：１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
製剤の物理的安定性、化学的安定性、微生物に対する安定性、感覚受容性又は物理加工の諸特性を修飾する賦形剤をさらに包含する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤を含有するゼラチンカプセルを含む、医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水にほとんど溶けない物質、例えば治療上有効なシクロスポリン、タキソイド及びタキサンを有効成分として包含する医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、単環式のポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドであり、ある種の繊維状真菌、特にTolypocladium及びCylindrocarpon属により二次代謝物として天然で産生される。治療上有用なシクロスポリンのなかには半合成か又は特殊発酵法により製造され得るものがある。
【０００３】
シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、リンパ球様の細胞、特にＴリンパ球に対する選択的免疫抑制効果を有する初めての天然物質である。それはまた他の免疫系細胞の機能にも大いに影響を及ぼす。
【０００４】
全身投与されるシクロスポリンは治療上臓器移植又は骨髄移植に使用される。シクロスポリンは炎症性の病因を有する多種多様な自己免疫疾患を治療することや抗寄生虫薬としても利用され得る。
【０００５】
免疫抑制活性のないある種のシクロスポリンはＨＩＶ−１ウイルスの複製に対する阻害効果を示し、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群の治療又は予防の療法において利用され得る。シクロスポリンの群にはまた、腫瘍細胞の細胞増殖抑止剤に対する交差抵抗性に影響を及ぼすのに有用な化学調節剤も含まれる。
【０００６】
シクロスポリンのバイオアベイラビリティは、この物質群に特有な性質により影響されるだけでなく、特別な剤形の組成及び特性によっても影響される。シクロスポリンを含有する治療組成物を製剤化することに重要な役割を担っているのは、その高親油性である。
【０００７】
これら活性物質の水における溶解性は一般に２５μｇ／ｍｌを越えず、この値は生物体内の通常吸収に必要とされるものより約１００倍低い。シクロスポリンの顕著な親油性は、ｎ−オクタノール／水系におけるその分配係数Ｐにより裏付けられる。シクロスポリンでは、ｌｏｇＰ＝２．０８〜２．９９という値が報告されている。
【０００８】
シクロスポリンの許容し得るバイオアベイラビリティを達成するために、実地に使用される製剤は分散系を形成し、親水相、疎水相、及び界面活性（tensoactive）成分の存在により特徴づけられる。生成する分散物は典型的なエマルジョンか光学的に透明なミクロエマルジョンのいずれかである。経口投与用の市販組成物は、ＧＢ−Ａ−２０１５３３９、ＧＢ−Ａ−２２２２７７０、ＧＢ−Ａ−２２７０８４２及びＧＢ−Ａ−２２７８７８０に記載のように、Ｓａｎｄｉｍｕｎｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｕｎｎ（登録商標）−Ｎｅｏｒａｌ、Ｃｏｎｓｕｐｒｅｎ（登録商標）、Ｉｍｐｌａｎｔａ（登録商標）、Ｉｍｕｓｐｏｒｉｎ（登録商標）の商標名で知られている。
【０００９】
親水性塩基を除去し、プロピレングリコール、グリセロール又はソルビトールのようなポリオールと脂肪酸の部分エステルにより置換された、上記の系の修飾物がＧＢ−Ａ−２２２８１９８に記載されている。
【００１０】
ＤＥ−Ａ−４３２２８２６は、水にほとんど溶けない薬剤の担体系として、親油性成分としてのトリアシルグリセロールの存在下で、１０より高いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤に対して界面活性助剤（co-tenside）として脂肪酸のポリグリセリルエステルを含有する組成物を開示する。
【００１１】
ＧＢ-Ａ−２２４８６１５に開示される、プロピレングリコール、混合したモノ−、ジ−及びトリグリセリドと親水性界面活性剤を含んでなる運搬体にシクロスポリンを含有する製剤は、典型的な水中油型のミクロエマルジョンプレ濃縮物である。
【００１２】
生物医薬の分類によれば、シクロスポリンはクラスＩＶ、即ち水における溶解性が不良で、バイオアベイラビリティが低い物質に属する（G L Amidon、Biopharmaceutics Drug Classification and International Drug Regulation、Capsgel Library、Bornem、１９９６、１５〜３０頁）。
【００１３】
タキソイドはあるＴａｘｕｓ（タクサス）系統から単離される天然物質の群である。タキソイドは細胞の有糸分裂に影響を及ぼすことによって抗新生物効果を示す。それらは、４員のオキシタン（oxitanic）環とＣ１３位のエステル側鎖を有するタキサン環の配置を含有するジテルペン物質である。天然のパクリタキセルとその半合成誘導体のドセタキセルは腫瘍の治療に使用されている。タキサンはシクロスポリンよりさらに水に溶けない。調製直後では、パクリタキセルの水における溶解度は約５μｇ／ｍｌの範囲に及ぶが、静置時に形成されるパクリタキセル水和物は、１オーダー低い（０．３〜０．６μｇ／ｍｌ）平衡濃度を有する。
【００１４】
ポリグリセロールアシルエステルに基づいた組成物は、特許文献、例えばＷＯ９８／０５３０９号から知られている。有効成分としてのシクロスポリンと、１種又はそれ以上のジ−〜デカグリセロールと脂肪酸の部分エステル、及びペンタグリセロール〜ペンタデカグリセロールの部分アシルエステルからなる担体を含有する体内適用のための医薬組成物が開示されている。こうして調製された組成物は、当業者に、希釈後約１〜２μｍの平均粒子サイズを有するエマルジョン型の分散物をつくることを可能にする。この粒子は、図１に示すように、球状の特性である。しかしながら、高バイオアベイラビリティの達成は依然として課題である。
【００１５】
同様に、ＷＯ９７／２６００３号は、ポリグリセロールアシルエステルの使用を開示する。上記のポリグリセロールエステル以外に、この運搬体は、グリセロールモノアシルエステルと、アンヒドロヘキソースジメチル誘導体及び／又はポリエチレングリセロールから選択される所望の物質を含有する。この製剤はまた、運搬体の安定性を改善する他の物質と局所の製品に特に適しているリポアミノ酸も含有し得る。これらの組成物は、球状粒子を含有する弱分散系を提供する。
【００１６】
脂肪酸とのポリグリセロールエステルを利用する他の系はミクロエマルジョンである。ＥＰ−Ａ−６７０７１５又はＥＰ−Ａ−３３４７７７では、脂肪酸のポリグリセロールとのエステルが医薬品又は化粧品のミクロエマルジョンか、又はミクロエマルジョンを形成する組成物のために使用される。例えば、Lachman et al、Theory and Practice of Industrial Pharmacy、Lea & Febiger、フィラデルフィア、１９７０、４６３頁に定義されるように、ミクロエマルジョンは、１００〜６００Ａ（オングストローム）の範囲にある分散粒子のサイズを有する水中油型又は油中水型の澄明な分散物である。ミクロエマルジョン内で分散した粒子は、分散媒体における分散相のナノ粒子又はミセル集塊から構成される。分散粒子の形状は概ね球体である。
【００１７】
同様に、ＣＺ−Ａ−２８３５１６は、水相と接触してリオトロピック液晶を形成する運搬体の成分の１つとしてのポリグリセロールアシルエステルの使用を記載する。この明細書と他の特許（例えば、ＥＰ−Ａ−３１４６８９又はＥＰ−Ａ−１２６７５１）によれば、ある既定の系に溶解する、及び／又は疎水性の特性を有する生物学的に活性な物質の製剤に適していて有利であるのは、リオトロピック液晶を提供する系に基づいた医薬組成物だけである。同時に、胃腸（ＧＩ）管への適用後、インビボで液晶相を形成する能力は、疎水性医薬組成物の高バイオアベイラビリティに関連する。
【００１８】
薬局方フォーラム、２４巻、第３号、１９９８、６１５５頁に公表された、ＵＳＰ２３の変更シクロスポリンカプセル条項の草稿によれば、シクロスポリンの高バイオアベイラビリティは、ミクロエマルジョンのＧＩ管への投与後に医薬組成物がプレ濃縮物の形態で分散することによって引き起こされる。この草稿は、そのような組成物の希釈後に生じる分散が分散相において平均径５０ｎｍの粒子をもたらすかどうかを試験することを推奨している。このトピックはいくつかの特許において論じられているが、それらは高級脂肪酸のポリグリセロールエステルの使用を開示していない。
【発明の開示】
【００１９】
本発明の第１の態様によれば、経口又は局所投与用の医薬製剤の粘度を増加させる方法は：
ａ）有効量の１種又はそれ以上の疎水性有効成分；
ｂ）５〜５０％の、式（１）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR      （１）
の脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで，ｎは４〜１３の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’であって、Ｒ’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）；
ｃ）５〜５０％の、式（２）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR      （２）
の脂肪酸及び／又は不飽和脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、ｎは０〜１０の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’’であって、Ｒ’’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）；
ｄ）５〜５０％の、トリグリセリドマクロゴールグリセロールエステル、部分グリセリド又は脂肪酸、又は脂肪酸のマクロゴールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、上記物質の合成において反応した酸化エチレンの平均量は５０〜１５０モルであり、同時に成分ｂ）とｄ）との比は０．１：１〜１０：１である）、
を複合する工程を含み、
ここで、上記の比率は全体で１００％になるように選択され；
及び、水を用いて１：１容量で希釈すると、製剤の粘度は非希釈組成物に比較して少なくとも５倍増加する。
【００２０】
好ましい製剤では、最少数の賦形剤が使用される。このことは製造及び規制の必要条件の節約的工夫をもたらす。ｂ）〜ｅ）群のそれぞれから単一の化合物が好ましい。
本発明の第２の態様によれば、経口又は局所投与用の医薬製剤であって：
ａ）有効量の１種又はそれ以上の疎水性有効成分；
ｂ）５〜５０％の、式（１）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR      （１）
の脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、ｎは４〜１３の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’であって、Ｒ’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）；
ｃ）５〜５０％の、式（２）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR      （２）
の脂肪酸及び／又は不飽和脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、ｎは０〜１０の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’’であって、Ｒ’’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）；
ｄ）５〜５０％の、トリグリセリドマクロゴールグリセロールエステル、部分グリセリド又は脂肪酸、又は脂肪酸のマクロゴールエステルから選択される１種又はそれ以上の化合物（ここで、上記物質の合成において反応した酸化エチレンの平均量は５０〜１５０モルであり、同時に成分ｂ）とｄ）との比は０．１：１〜１０：１である）、
を包含し、
ここで、上記の比率は全体で１００％になるように選択され；
及び、水を用いて１：１容量で希釈すると、製剤の粘度が非希釈組成物に比較して少なくとも５倍増加する、前記製剤が提供される。
【００２１】
本発明はまた、本発明の第２の態様による製剤の、クラスＩＶ物質を投与するための剤形の製造についての使用を提供する。
驚くべきことに、液晶にもミクロエマルジョンにも基づかない系を使用して、シクロスポリン及びタキサンの経口適用後の高バイオアベイラビリティが達成され得ることが見出された。また、本発明により調製された系がエマルジョン型の分散も生じないことも見出された。予期せずに、諸相の混合時に自発的にか又はほとんど自発的に形成される粒子が非球状の特性を有することが見出された。同時に、形成された粒子が粘度における劇的な増加を示しても、分子の異方性配置の徴候は見出されなかった。これらの知見から、それはゲル様の特性を有する粒子の水中分散物であるようだ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書では、ゲル様の特性の粒子は、分散物におけるその安定な形状又はコンホメーションが非球状であるものとして理解されるべきである。非球状粒子は、少なくとも２つの異なる垂直次元を有するものである。
【００２３】
本明細書では、ゲルエマルジョン（ＧＥＭ）とは、水相においてゲルの特性がある粒子の分散物として理解されるべきである。
ゲルエマルジョンのプレ濃縮物（ＰＲＯ−ＧＥＭ）とは、希釈後か又は水相との接触時にゲルエマルジョンを生じる組成物として理解されるべきである。
【００２４】
ゲル粒子の形成は、親水性ゲル化剤（gelator）（ゲルの形成を引き起こす薬剤）と親油性ゲル創出（gel-creating）相との相互作用により引き起こされる。そのような組成物は、粒子状ゲル構造の形成に参画し、水性媒体における自発的な分散を促進する成分を含有し得る。それはまた、酸化又は微生物に対する安定性を保証し、味をマスクし、外観を調整するか、又は混合物における有効成分の溶解を促進する成分も含有し得る。この組成物はまた、粘度を調整する成分も含有し得る。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、生物医薬の分類によるクラスＩＶ由来の活性物質を製剤化するために使用され得る。クラスＩＩ及びＩＩＩ由来の物質が使用されるときも利点が得られる。
【００２６】
本発明の第３の側面によれば、経口又は局所投与用の医薬製剤は：
ａ）０．１〜３０．０％の１種又はそれ以上の疎水性有効成分；
ｂ）０．１〜６０．０％の、ポリグリセロールの脂肪酸エステルからなる群から選択される１種又はそれ以上のゲル化剤；
ｃ）０．１〜６０．０％の、脂肪酸及び／又は不飽和脂肪アルコールとポリグリセロールのエステルからなる群から選択される１種又はそれ以上のゲル創出物質；
ｄ）１．０〜６０％の、脂肪酸のマクロゴールグリセロールエステル、植物油のマクロゴールグリセロールエステル、脂肪酸のマクロゴールエステル、モノ−、ジ−及びトリ−アシルグリセロールのモノ−及びジ−マクロゴールエステル：からなる群から選択される１種又はそれ以上のゲル化補助（co-gelator）物質；
ｅ）５．０〜３０％の、１種又はそれ以上のＣ２〜Ｃ４アルコール、
を含み、
ここで、上記の比率は全体で１００％になるように選択され；
及び、水を用いて希釈すると、製剤が０．２〜５００μｍの寸法を有する多形ゲル粒子の分散物を形成する。
【００２７】
本明細書において使用される比率及び量は、特に断らない限り、重量による。
好ましい製剤では、ａ：ｃ及び／又はａ：ｅの比が０．００１：１〜１０：１の範囲にある。
【００２８】
対照的に、液体−液体エマルジョン中の粒子は概して形状が球体である。本発明の粒子は、実質的な割合、例えば半分以上が非球体の形状、例えば楕円体、棒状又は糸状の形状を有し得る。好ましくは、粒子の重量で半分以上が、幅又は直径の２倍以上の長さを有する細長形である。本発明の製剤は、寸法中央値が１〜１００μｍ、好ましくは５〜２０μｍの範囲にある粒子サイズ分布を有し得る。製剤は、１０μｍ又はそれ以上、例えば２０〜５０μｍの寸法を有する個別の粒子を含有し得る。
【００２９】
本発明の製剤は、例えば手動の撹拌やインビトロ振盪により混合することによって作り得る。液体製剤は、投与前に水、ミルク、又は他の飲料と混合され得る。より高速の撹拌はさして簡便ではないが、所望されるならば、より小さい粒子サイズ（例えば約２００ｎｍ）を特に得るために使用し得る。
【００３０】
ゲルエマルジョンプレ濃縮物を例えばカプセルに含んでなる剤形は、ＧＩ管において水相と混ざる。ＧＩ管では、本発明の多形粒子を形成するのに十分な剪断力がかけられる。
本発明による医薬組成物は、約１：５（組成物：水相）〜約１：１００の比で水相と混合することによる希釈の後で、０．２〜５００μｍの平均粒子サイズを有するゲル粒子の水中分散物が得られる点で特徴づけられ得る。そのような分散物はゲルエマルジョン（ＧＥＭ）と呼ばれる場合がある。
【００３１】
ゲルエマルジョンプレ濃縮物（ＰＲＯ−ＧＥＭ）は、プレ濃縮物の形態でか又はカプセルのような単回用量の剤形で投与され得る。
成分ａ）には、従来の製剤では水に不充分にしか溶けないのでそのバイオアベイラビリティが低い生物学的に有効な成分が含まれる。この生物医薬の分類によれば、これらは低い水溶性の２及び４群の物質である。これらの物質には、免疫抑制剤、抗腫瘍化学療法剤、糖代謝に影響を及ぼす物質、ペプチド及び脂質、カルシウムチャネルに影響を及ぼす薬剤、非ステロイド性抗炎症剤及びビタミンが含まれる。
【００３２】
免疫抑制剤は疎水性の化合物であり、Ｎ−メチル化環式ウンデカペプチドが含まれる。好ましくは、シクロスポリン類、特にシクロスポリン（シクロスポリン又はシクロスポリンＡとしても知られる）、［Ｎｖａ］２−シクロスポリン（シクロスポリンＧ）及び［Ｍｅｌｌｅ］４−シクロスポリンが使用される。非免疫抑制性のシクロスポリン、例えば［３’ケトＭＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリンも使用され得る。様々な薬局方は異なる綴りを使用してこれらの化合物に言及してきた。本明細書では、これらの化合物とその誘導体を好便にもシクロスポリンという名称で呼ぶ。他の免疫抑制剤、例えばグラム陽性ストレプトマイセス細菌により産生されるマクロライド（ラパマイシン、タクロリムス）又はそれらの誘導体も使用し得る。
【００３３】
抗腫瘍化学療法剤には、タキサン、好ましくはドセタキセル又はパクリタキセルが含まれる。
本明細書により製剤化され得る他の生物学的に有効な成分は、ジクロフェナク、イブプロフェン、ニフェジピン、トリアムシノロン、トコフェロール等から選択され得る。本発明によれば、組成物は３０％と同量の有効成分を含有し得る。
【００３４】
ゲル化剤として考慮され得る成分ｂ）は、一般式（１）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR      （１）
の脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される（ここで、ｎは４〜１３の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ１であって、Ｒ１はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）。
好ましい成分ｂ）は、中鎖又は長鎖脂肪酸のポリグリセロールエステル及び部分エステルである。これらは、好ましくは１０以上のＨＬＢ値を有する。
【００３５】
一般に、脂肪酸とのポリグリセロールエステルは、対応する脂肪酸によるポリグリセロールの部分又は完全エステル化、又はポリグリセロールを用いた植物油のトランスエステル化のいずれかにより製造される。それぞれのポログリセロールモノエステルは鹸化価により特徴づけることができる。重合化のレベルは水酸基価により最もよく示される。約１０より大きいＨＬＢ値を有するポリグリセロールエステルは親水性であると考えられる。約９より小さいＨＬＢ値を有するポリグリセロールエステルは親油性と考えられる。成分ｂ）に適した物質には以下が含まれる：
名称（ＩＮＣＩ）              グリセロール単位数      ＨＬＢ
ポリグリセロール−６−モノラウレート        ６            １４．５
ポリグリセリル−１０−モノラウレート      １０            １５．５
ポリグリセリル−１０−モノミリステート    １０            １４．０
ポリグリセリル−１０−モノステアレート    １０            １２．０
ポリグリセリル−１０−モノ−ジオレエート  １０            １１．０
ポリグリセリル−１０−ジイソステアレート  １０            １０．０
ポリグリセリル−６−モノミリステート        ６            １１．０
ポリグリセリル−８−モノオレエート          ８            １１．０
ポリグリセリル−１０−モノオレエート      １０            １２．０
上記のポリグリセロールエステルは、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）の商品名で日光化成から、ＳＡＮＴＯＮＥ（登録商標）の商品名でＤｕｒｋｅｅ  Ｆｏｏｄｓから、及びＩＳＯＬＡＮ（登録商標）の商品名でＴｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから、又はＣＡＰＲＯＬ（登録商標）の商品名でＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。市販のポリグリセリルエステルは、名称の付いたエステルを大部分含有する混合物であるか、又は、例えば水酸基価により決定されるような同等の特性を有するエステルの混合物であり得る。
【００３６】
本発明の組成物において使用される成分ｂ）及びｃ）のポリグリセロールエステルは、好ましくは以下の純度要件を満足する：
酸価＝６以下；重金属含量＝１０ｐｐｍ以下；水分含量＝２％以下；脂肪酸Ｎａ塩含量＝２％以下（ステアリン酸Ｎａとして）；全灰分＝１％以下。
【００３７】
好ましいゲル化剤化合物は、ミリステート、ラウレート、オレエート、ステアレート、リノーリエート及びリノレートを含むＣ１２−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択される。Ｃ１６−２２酸が特に好ましい。最も好ましくは、ステアレート、オレエート、ラウレート、リノーリエート及びリノレートであるＣ１６−１８である。混合物を使用し得る。オレエートエステル又はその混合物が最も好ましい。
【００３８】
Ｎ＝１である、上記の酸のトリグリセリルエステルが、特にシクロスポリンの製剤に特別に好ましいことが見出された。
ゲル創出物質として考慮され得る成分ｃ）は、脂肪酸及び／又は不飽和脂肪アルコールのポリグリセロールエステルから選択され、好ましくは一般式（２）：
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR      （２）
である（ここで、ｎは０〜１０の整数であり、ＲはＨ又はＣＯＲ’’であって、Ｒ’’はＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化アルキルであり、少なくとも１つのＲ基は水素ではない）。
【００３９】
好ましくは、成分ｃ）は脂肪酸及び／又は脂肪アルコールのポリグリセロールエステル及び部分エステルである。好ましい成分ｃ）は９以下のＨＬＢ値を有する。成分ｃ）に適した物質には以下が含まれる：
名称（ＩＮＣＩ）              グリセロール単位数      ＨＬＢ
ポリグリセリル−３−モノオレエート          ３              ６．５
ポリグリセリル−６−ジオレエート            ６              ８．５
ポリグリセリル−１０−テトラオレエート    １０              ６．２
ポリグリセリル−１０−デカオレエート      １０              ３．５
ポリグリセリル−２−モノステアレート        ２              ５．０
ポリグリセリル−１０−ペンタステアレート  １０              ３．５
上記のポリグリセロールエステルは、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）の商品名で日光化成から；又はＣＡＰＲＯＬ（登録商標）の商品名でＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。
【００４０】
好ましい成分ｃ）には、本発明による脂肪酸及び／又は不飽和脂肪アルコールのポリグリセロールエステルから選択される物質、特にＣ８−２２不飽和脂肪アルコールから選択される物質が含まれる。好ましくは、例えば以下の純度要件を満たすオレイルアルコール（９−オクタデカン−１−オール）が使用され得る：
Ｍｒ＝２６８，４９；屈折率＝１，４５８〜１，４６０；酸価＜１；水酸基価＝２０５〜２１５；ヨウ素価＝８５〜９５
好ましいゲル創出成分ｃ）は、ミリステート、ラウレート、オレエート、ステアレート、リノーリエート及びリノレートを含むＣ８−２２飽和、不飽和又はヒドロキシル化脂肪酸のポリグリセリルエステルから選択される。Ｃ８−１８酸が好ましく、Ｃ８−１６酸がより好ましく、ラウレート、オレエート及びミリステートが含まれる。混合物も利用され得る。オレエートが最も好ましい。
【００４１】
Ｎ＝８である、これらの酸のポリグリセリル−１０−エステルは、特にシクロスポリンの製剤に特別に適していることが見出された。
ゲル化補助剤であると考慮され得る成分ｄ）は、脂肪酸のマクロゴールグリセロールエステルから選択され得る。これらにはＣ８−２２飽和又は不飽和脂肪酸のマクロゴールグリセロールとのエステルが含まれる。
【００４２】
特に好ましいのは、植物油、例えば水素化及び非水素化したリシン（ricine）油、ヘントウ油、トウモロコシ油とのマクロゴールグリセロールである。それらは一般に様々な量の酸化エチレンと適切なタイプの油との既知条件下での反応により製造される。特に好ましいのは、反応する酸化エチレンのモル数（ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）とＨＬＢ値により特徴づけられる以下の物質である：
(l+m+n+x+y+z)  ＨＬＢ
マクロゴール(1540)リシン−オレイングリセリド        35      12〜14
マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド  40    12.5〜16
マクロゴール(2220)水素化リシン−オレイングリセリド  50        13.5
マクロゴール(2640)水素化リシン−オレイングリセリド  60        14.5
マクロゴール(3520)水素化リシン−オレイングリセリド  80          15
マクロゴール(4400)水素化リシン−オレイングリセリド  100       16.5
マクロゴール(2640)ヘントウ−オレイングリセリド      60          15
マクロゴール(2640)トウモロコシ−オレイングリセリド  60          15
上記物質に特徴的な物理的及び化学的パラメータは以下の通りである：
酸価≦２；水酸基価＝４０〜６０；ヨウ素価＜１＊；鹸化価＝４０〜７０；水分含量＜３％；
（＊−マクロゴール(1540)リシン−オレイングリセリドでは２８〜３２である)。
【００４３】
上記の物質は、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｃｒｏｖｏｌ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００４４】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商品名で市販されている、モノ−、ジ−及びトリアシルグリセロールの特殊な混合モノ−及びジ−マクロゴールエステルも好ましい。特に好ましい製品は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３及び４４／１４の商品名で市販されている。好ましい物理化学特性は以下の通りである：
酸価＜２．００；鹸化価＝６５〜９５；ヨウ素価＜２；水酸基価＝３６〜５６；過酸化物価＜６；アルカリ不純物＜８０ｐｐｍ；遊離グリセロール＜３．００％
化合物ｄ）としての使用に好ましい他の組成物は、脂肪酸のマクロゴールエステル、例えばＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の商品名で市販され、酸価＜１；水分含量＜０．５％；鹸化価＝５３〜６３及び水酸基価＝９０〜１１０を有する、マクロゴール（６６０）−１２−ヒドロキシステアレートである。
【００４５】
成分ｄ）は、通常１〜６０％、好ましくは５〜５０％、より好ましくは１５〜５０％、及び最も好ましくは１５〜４０％の範囲の量で組成物に存在する。
成分ｅ）は、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、好ましくは薬局方品質のエチルアルコールから選択される。他のアルカノールにはプロペノール及びブテノールの異性体が含まれる。混合物も利用され得る。局所適用には、プロパン−２−オール、又は２−メチル−プロパノールが好ましい。
【００４６】
本発明の組成物に利用され得る他の賦形剤は、物理化学的安定性及び微生物に対する安定性（例えば、トコフェロール、メチルパラベンのような抗酸化剤、抗菌性添加物）、感覚受容性の特性（例えば、天然又は天然と同一の芳香に基づいた味覚調整剤）、又は加工を制限し得る物理特性（例えば、粘度又は融点）に影響を及ぼすものである。そのような物質には以下が含まれ得る：水又は他の製剤的に許容される溶媒、例えばセルロース、キトサン、アルギン酸塩、ポリカルボフィル等の誘導体から選択される親水コロイド。
【００４７】
ゲルプレ濃縮物に基づいた組成物は、水性媒体への適用後に主として不規則な形状の特性をもつゲルの粒子へ分散することで特徴づけられる場合がある。そのような組成物の高バイオアベイラビリティは生物付着（bioadhesion）に関連している。両親媒性（amphilicity）の結果として、それらの粒子は癒合を受けにくく、水性媒体において均一に分布され得る。親油性の表面に接触すると、それらはその表面上に留まり、その粘度及び付着性により薬剤が膜を通って浸透することを可能にするのに十分な濃度勾配を提供する。
本発明を、添付の図面を参照にしながら実施例によりさらに詳しく説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１：経口及び局所適用のシクロスポリン含有溶液
以下の成分を利用した。
ａ）シクロスポリンＡ                                      ３６００ｇ
ｂ）ポリグリセロール−１０−モノ−ジオレエート            ７２００ｇ
ｃ）オレイルアルコール                                    ７２００ｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド  １４４００ｇ
ｅ）エタノール                                            ４０００ｇ
ｆ）Ｄ−α−トコフェロール                                  １８０ｇ
組成物ａ）を組成物ｅ）及びｃ）と混合した。次いで、全混合物をホモジェナイズし、有効成分を溶かした。次に、組成物ｂ）及びｄ）と他の補助成分を加えた。完全な均質化の後で、生成した溶液を、不活性気体下で空孔０．２〜５．０μｍの疎水性ＧＶＨＰ膜（ミリポア）を通して耐ガス性の容器へ濾過した。使用に必要とされる場合は、この濾過溶液を、耐ガス性ストッパーの付いた５０ｍｌボトルへ不活性気体下で充填した。
【００４９】
実施例２：「細長０」号サイズの硬ゼラチンカプセル
以下の成分を利用した。
ａ）シクロスポリンＡ                                      ５０．０ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノオレエート                １００．０ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                    １５．０ｍｇ
ｄ）マクロゴール(2640)水素化リシン−オレイングリセリド  １４０．０ｍｇ
ｅ）エタノール                                            ８０．０ｍｇ
硬ゼラチンカプセルへの充填物は実施例１のそれと同一の作業方法を使用して調製し、「ＥＯ」号サイズの硬ゼラチンカプセルへ充填した。
【００５０】
実施例３：経口適用のシクロスポリン含有溶液
以下の成分を利用した。
ａ）シクロスポリン                                          ５．００ｇ
ｂ）ポリグリセロール（１０）オレエート                      ９．５０ｇ
ｃ）ポリグリセリル（３）オレエート                        １５．５０ｇ
ｄ）ＰＯＥ（４０）水素化ヒマシ油                          １４．００ｇ
（マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド）
ｅ）無水エタノール                                          ６．００ｇ
成分を混合し、ホモジェナイズして、有効成分を溶かした後で、実施例１に記載のように濾過し、５０ｍｌボトルに充填し、投与量１００ｍｇ／ｍｌの経口溶液を提供した。
【００５１】
実施例４：軟ゼラチンカプセル
以下の成分を利用した。
充填物の組成：
ａ）シクロスポリン                                    １００，００ｍｇ
ｂ）ポリグリセロール（１０）オレエート                ２１０，００ｍｇ
ｃ）ポリグリセロール（３）オレエート                  ３５０，００ｍｇ
ｄ）ＰＯＥ（４０）水素化ヒマシ油                      ３１５．００ｍｇ
ｅ）エタノール                                        １３５，００ｍｇ
軟ゼラチンカプセルの充填物は実施例１に類似した方法により調製した。ゼラチンカプセルは、精製水、グリセロール、ソルビトール及びゼラチンを混合することによって製造した。溶液の均質化、着色剤の添加、及び１００ｍｇ投与量カプセルの生産は従来のやり方である。
【００５２】
実施例５：楕円２０号サイズの軟ゼラチンカプセル
以下の成分を利用した。
ａ）シクロスポリンＡ                                  １００．０ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−６−モノラウレート                １２０．０ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−１０−テトラオレエート            ４１０．０ｍｇ
ｄ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３                      ３００．０ｍｇ
ｅ）エタノール                                        １７０．０ｍｇ
軟ゼラチンカプセルの充填物は実施例１に同一の方法により調製した。この充填物を耐ガス性ストッパーの付いた２０ｌステンレス鋼容器へ濾過して入れた。濾過とカプセル充填の間はこの充填物を不活性気体に保った。標準タイプのゼラチン混合物へのカプセル充填は、従来法を使用して実行した。
【００５３】
実施例６：硬ＨＰＭＣ３号カプセル（塩野義Ｑｕａｌｉｃａｐｓ）
以下の成分を利用した。
ａ）シクロスポリンＡ                                      ２５．０ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−ミリステート                    ５０．０ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−１０−ペンタステアレート              ７０．０ｍｇ
ｄ）マクロゴール(2640)ヘントウ−オレイングリセリド        ７５．０ｍｇ
ｅ）エタノール                                            ３０．０ｍｇ
組成物ａ）を組成物ｅ）及びｂ）と混合した。この混合物を４０〜５０℃へ加熱し、ホモジェナイズして、組成物ａ）を溶かした。次に、組成物ｄ）を加えた。最後に、組成物ｃ）を加えた。この混合物を連続的に混合した。混合物の温度は調製の間６０℃を越えなかった。全成分の完全な溶解及び均質化の後で、プレフィルターを通して生成物を濾過し、３号サイズの硬セルロースカプセル（例えば、Ｓｙｎｔａｐｈａｒｍにより供給された）へ充填する。
【００５４】
実施例７：ゲルエマルジョンの視覚化
特許出願ＷＯ９８／０５０３０９号の実施例１によるプレ濃縮物、及び本発明の実施例１に開示されるプレ濃縮物をいずれも１：２０（生成物：水）の比で水に希釈し、１０分間、２５±１℃の温度で実験用シェーカーで分散させた。分散したサンプルの写真を、光学顕微鏡へ接続したＣＯＨＵカメラにより撮影した。この写真をソフトウェアＬＵＣＩＡＴＭ（ラボラトリーイメージング社）により評価した。ＷＯ９８／０５３０９号によるエマルジョンタイプの分散物の顕微鏡写真を図１に示す。本発明の実施例１によるプレ濃縮物から生じるゲルエマルジョンタイプの分散物の顕微鏡写真を図２に表す。
【００５５】
実施例８：ゲルエマルジョンのプレ濃縮物に基づいた医薬品のバイオアベイラビリティの確認
実施例１による組成物を、市販ミクロエマルジョン製品であるＮｅｏｒａｌ（登録商標）経口溶液と比較した。実施例１による組成物には臨床コードＬ３６３を付けて、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）は、コードＬ３５２の下で試験した。
シクロスポリン１００ｍｇを５匹のビーグル犬へ単回投与した後の薬物動態を２相実験において比較した。１２〜３６月齢で体重９〜１５ｋｇの雄犬を、３００ｇ／日の標準固形食と水の自由摂取を使用して飼育した。絶食１８時間後に試験品を投与した。０、１、２、３、５、８、１２及び２４時間の間隔で前腕静脈から血液サンプルを採取した。コンプレキソン（complexone）を使用して血液サンプルを安定化し、非特異的ラジオイムノアッセイにより分析を実施するまで冷蔵庫に保存した。図３に、シクロスポリンＡの血液濃度の平均値により代表される平均バイオアベイラビリティの比較を示す。この比較から、水での希釈後に平均サイズ０．２〜５００μｍの非球状粒子の分散物を創出したゲルエマルジョンプレ濃縮物に基づいた製品のバイオアベイラビリティが、平均粒子サイズ約１００ｎｍのミクロエマルジョンを形成する製品のそれと同等であるか又はそれより高いことが明らかである。
【００５６】
実施例９：パクリタキセルを含有する軟ゼラチンカプセルの充填物
以下の成分を利用した。
ａ）パクリタキセル                                      ７８．７５ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノ−ジオレエート          ２０５．００ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                １２９．５０ｍｇ
ｃ）オレイルアルコール                                ２０５．００ｍｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド３０２．００ｍｇ
ｅ）エタノール                                        １２９．５０ｍｇ
【００５７】
実施例１０：軟ゼラチンカプセルの組成物
以下の成分を利用した。
ａ）パクリタキセル                                      ７８．７５ｍｇ
ａ）［３’ケトＭＢｍｔ］1−［Ｖａｌ］２−シクロスポリン  ５２．５０ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノ−ジオレエート          １８７．５０ｍｇ
ｃ）オレイルアルコール                                １８７．５０ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                １１２．５０ｍｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド３０２．００ｍｇ
ｅ）エタノール                                        １２９．５０ｍｇ
【００５８】
実施例１１：ニフェジピンを含有する軟ゼラチンカプセルの充填物
以下の成分を利用した。
ａ）ニフェジピン                                        ２０．００ｍｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノ−ジオレエート          ２０５．００ｍｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                １２９．５０ｍｇ
ｃ）オレイルアルコール                                ２０５．００ｍｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド３０２．００ｍｇ
ｅ）エタノール                                        １２９．５０ｍｇ
【００５９】
実施例１２〜１７：
表１は、本発明を例示するさらなる調製物の実施例を示す。調製の方法は実施例１のそれと同一であった。
【００６０】
【表１】
2004238399.tif 000002
【００６１】
実施例１０〜１７では以下の原材料を使用した：
Ａ  −シクロスポリンＡ
Ｂ  −ポリグリセリル−１０−モノ−ジオレエート（モノ−及びジオレエートの混合物）
Ｃ１  −オレイルアルコール
Ｃ２  −ポリグリセリル−３−モノオレエート
Ｄ  −マクロゴール（１７６０）水素化リシン−オレイングリセリド
Ｅ  −エタノール
【００６２】
実施例１８：バイオアベイラビリティと粒子のサイズ分布の評価
１２名の健常ボランティアについてのバイオアベイラビリティ試験で、それぞれシクロスポリン１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセル中の２種の異なる製剤（製剤Ａ−ＧＥＭ  １０１と製剤Ｂ−ＧＥＭ  ３０４）のバイオアベイラビリティを比較した。これらは、Ｎｏｒｅａｌ（登録商標）１００ｍｇカプセル（製剤Ｃ）と同様に１〜１５０μｍの範囲内にある分散物を与えた。新規の薬物デリバリー系の実視観察と粒子サイズ分布の正確な評価を実行した。
実視観察に基づいて、この新規系をＧＥＭ（ゲルをベースとするエマルジョン）と呼んだ。
【００６３】
シクロスポリン含有カプセル充填物の組成
製剤Ａ−ＧＥＭ  １０１：
ａ）シクロスポリンＡ                                        １０２０ｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノオレエート                    ２０４０ｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                      ３３８０ｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド      ３０００ｇ
ｅ）エタノール                                              １３３０ｇ
製剤Ｂ−ＧＥＭ  ３０４：
ａ）シクロスポリンＡ                                        １０２０ｇ
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノオレエート                    ２６３０ｇ
ｃ）ポリグリセリル−３−モノオレエート                      １５８０ｇ
ｃ）オレイルアルコール                                      １１０５ｇ
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド      ２４５０ｇ
ｅ）エタノール                                              １３００ｇ
【００６４】
粒子サイズ分布
新規ＧＥＭ製剤の粒子サイズ分布を、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏ，バージョン２．１８（マルベルン・インスツルメンツ社）を使用して評価した。製剤Ａ（ＧＥＭ  １０１）及び製剤Ｂ（ＧＥＭ  ３０４）の粒子サイズ分布のヒストグラムは、ヒストグラムから導出した製剤Ａ（製剤Ｂ）の有効径が９２．０５μｍ（３６．２３μｍ）であることを示した。
【００６５】
生物学的同等性試験の設計
１８〜４５歳で、理想体重±１０％の体重を有する白人男性ボランティア１２名について、オープンラベルの無作為３期間交差試験を設計した。試験医薬品と対照医薬品を、絶食条件において、単回経口投与として無作為な順序で投与した。各用量はシクロスポリン２００ｍｇ（１００ｍｇの２カプセル）を含んだ。処置間の休薬期間は少なくとも７日間とした。各試験期間で、投与前、投与後２０、４０、６０分、及び１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２及び２４時間の１４種の血液サンプルを採取した。試験期間全体で有害事象をモニターした。
【００６６】
血液は前腕静脈からＥＤＴＡプラスチック試験管（Ｓａｒｓｔｅｄｔ  Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｓ）へ採取した。このサンプルを急速冷凍（−２０℃）した。
シクロスポリンの全血濃度を、特異的なＲＩＡにより決定した。バイオアベイラビリティ評価の主要変数としてＡＵＣ（０→∞）及びＣｍａｘを明確化した。ＡＵＣ（０→ｔ）、ｔｍａｘ、ｔ１／２は副次変数であった。
【００６７】
親化合物の濃度／時間のデータから、ＴｏｐＦｉｔ２．０を使用する非コンパートメント分析により、それぞれの個別データセットについて薬物動態パラメータを決定した。
Ｃｍａｘとｔｍａｘは、観察された濃度−時間データから直接読み取った。消失速度定数（ｋｅｌ）は、血漿濃度−時間曲線の終末部分の対数−一次最小二乗回帰分析により算出した。濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０→ｔ）は、測定可能な最後の濃度−時点（ｔ）までを一次台形法則により算出した。最終観測濃度を消失速度定数で割ることによって、無限時間（ＡＵＣ０→ｔ，ＡＵＣ０→∞）へ外挿した。
薬物動態データの要約：
【００６８】
【表２】
2004238399.tif 000003
【００６９】
実施例１９：様々な製剤の視覚化
本出願に開示される製剤の分散により様々な粒子の形状を得ることができる。以下の組成物は、希釈されると、多形ゲル粒子の分散物を与えた。視覚化技術は実施例５で説明した通りである。
実施例１８の製剤Ａ及びＢを視覚化した。測定（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏ：実施例１８）と観察の粒子サイズで食い違いが生じたのは、異なる分散技術を使用して測定値を平均化したことによる。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｉｃｒｏにより測定されるサンプルが高速ミキサーで連続的に混合されるのに対し、光学顕微鏡により観察されるサンプルは手で穏やかに振ってから光学顕微鏡下に置かれたのである。
【００７０】
以下の製剤も観察され、視覚化した：
製剤Ｃ
ａ）シクロスポリンＡ                                          ９．５％
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノオレエート                    ４０．０％
ｃ）ポリグリセロール−３−イソステアレート                  １０．０％
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド      ２８．０％
ｅ）エタノール                                              １２．５％
製剤Ｄ
ａ）シクロスポリンＡ                                        １０．０％
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノラウレート                    １０．０％
ｃ）ポリグリセロール−３−オレエート                        ４０．０％
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド      ２８．０％
ｅ）エタノール                                              １２．０％
製剤Ｅ
ａ）シクロスポリンＡ                                        １０．０％
ｂ）ポリグリセリル−１０−モノラウレート                    ２７．０％
ｃ）ポリグリセロール−３−ヘプタオレエート                  ３１．０％
ｄ）マクロゴール(1760)水素化リシン−オレイングリセリド      ２０．０％
ｅ）エタノール                                              １２．０％
【００７１】
実施例２０：発生するゲル相の粘度の評価
本明細書に開示される組成物は水又は水溶液に接触すると粘度の増加を示し得る。この特性は、そのような製剤に取り込まれた活性物質のバイオアベイラビリティを確保する上で特に重要である。実施例１８及び１９からの組成物の粘度を実験的に評価した。
選択した組成物のレオロジー（流動）特性を、一定条件（温度＝３０℃、スピンドルＳＣ４−２７、超恒温器Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＴＣ５００、流動計算（Rheocalc）プログラム、バージョン１．３）下で、回転式粘度計Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＤＶ−ＩＩＩにより試験した。
【００７２】
標準希釈液を使用してゲル相を形成する能力を比較した。各サンプルを水で１：１（容量）に希釈した。希釈サンプルの粘度を、アップ／ダウン対称レオロジープログラムを使用して評価した。全ての希釈サンプルは非ニュートン液体であった。非希釈サンプルには標準（ニュートン）液体の特徴があった。サンプルを同一の剪断速度で比較した。以下の表に種々の知見を要約する：
一定剪断速度（＝１．７０／秒）でのレオロジーパラメータ：
【００７３】
【表３】
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【００７４】
新規な系の粘度が水又は水溶液と接触すると少なくとも５倍増加し得ることが結論された。そのような粘度の増加は、発生相（nascent phase）の付着に対してポジティブな効果を及ぼし、従って改善されたバイオアベイラビリティを提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、ＷＯ９８／０５３０９号による分散物の顕微鏡写真である。
【図２】図２は、本発明による分散物の顕微鏡写真である。
【図３】図３は、実施例６におけるシクロスポリンの血液レベルを示すグラフである。
【図４】図４は、本発明によるさらなる分散物の顕微鏡写真である。
【図５】図５は、本発明によるさらなる分散物の顕微鏡写真である。
【図６】図６は、本発明によるさらなる分散物の顕微鏡写真である。
【図７】図７は、本発明によるさらなる分散物の顕微鏡写真である。
【図８】図８は、本発明によるさらなる分散物の顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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