(57)【要約】【課題】ソフト的、制御法的な手法でノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれを補正することによって、高密度のマクロアレイを短時間で製造することが可能なマイクロアレイの製造方法及び製造装置並びにマイクロアレイ製造のための制御方法、制御装置及び吐出容器を提供する。【解決手段】インクジェット方式の吐出ヘッド２２を有するカートリッジ２０を複数搭載したキャリッジ１２をＸ方向に等速度で移動し、基板１００をセットしたテーブル１４をキャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、基板上にカートリッジ内の液体を吐出ヘッドから吐出してマイクロアレイを製造する方法であって、事前に、カートリッジ２０の吐出ヘッド２２の全数について、液滴の着弾位置を撮像手段３０とその画像データの画像処理により測定し、その測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正する。【選択図】　　　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイを製造する方法であって、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、液滴の着弾位置を測定する工程と、その測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正する工程とを含むことを特徴とするマイクロアレイの製造方法。
【請求項２】
前記液滴の着弾位置の測定工程は、前記基板上に前記各吐出ヘッドのノズルから液滴を吐出して吐出テストパターンを作成する工程と、撮像手段により前記吐出テストパターンを撮像し、その画像データを画像処理することにより前記液滴の着弾位置のＸ及びＹ方向の位置ずれ量を求める工程とを含むことを特徴とする請求項１記載のマイクロアレイの製造方法。
【請求項３】
前記撮像手段にＣＣＤカメラを用いることを特徴とする請求項２記載のマイクロアレイの製造方法。
【請求項４】
前記吐出位置の補正工程は、前記Ｘ方向位置ずれ量から吐出タイミング補正時間を求め、該吐出タイミング補正時間に基づいて、吐出タイミングを求めることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のマイクロアレイの製造方法。
【請求項５】
前記吐出位置の補正工程は、前記Ｙ方向位置ずれ量からテーブル位置補正値を求め、該テーブル位置補正値に基づいて、テーブル駆動モータを制御する駆動パルスの発生時間を求めることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載のマイクロアレイの製造方法。
【請求項６】
前記カートリッジがそれぞれ複数のノズルを有する場合には、任意に選ばれた一もしくは複数のノズルについて、吐出テストを行うことを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載のマイクロアレイの製造方法。
【請求項７】
基台と、
前記基台上において、Ｘ方向に等速度で移動するキャリッジと、
前記キャリッジの移動方向Ｘに直角なＹ方向に間欠的に移動するテーブルと、
前記キャリッジに着脱自在に装着され、先端部に液滴吐出方式の吐出ヘッドを有し、吐出する液体が入れられた複数のカートリッジと、
前記テーブル上にセットされる一または複数の基板と、
前記各カートリッジの液滴の着弾位置を測定するための撮像手段及び画像処理手段と、
前記液滴の着弾位置の測定結果をもとに吐出位置を補正し、その補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する吐出制御手段と、
を備えたことを特徴とするマイクロアレイの製造装置。
【請求項８】
前記キャリッジは、前記カートリッジの装着時、該カートリッジと電気的に接続する構成となっていることを特徴とする請求項７記載のマイクロアレイの製造装置。
【請求項９】
前記カートリッジは、一または複数のノズルを有する前記吐出ヘッドと、吐出する液体を入れるタンクとを一体に構成してなることを特徴とする請求項７または８記載のマイクロアレイの製造装置。
【請求項１０】
前記カートリッジは、複数のノズルと複数のリザーバタンクとがそれぞれ独立して連通してなる吐出ヘッドを有することを特徴とする請求項７乃至９のいずれかに記載のマイクロアレイの製造装置。
【請求項１１】
液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイの製造において、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、吐出テストを行い、吐出テストパターンにおける液滴の着弾位置の測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正する工程と、
前記吐出位置の補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する工程と、
を含むことを特徴とするマイクロアレイ製造のための制御方法。
【請求項１２】
前記吐出タイミングの制御工程は、キャリッジ駆動モータを制御する機械原点からの累積パルス数と、前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から求められる吐出タイミング補正時間とからなるキャリッジ位置制御データにより前記吐出タイミングを制御することを特徴とする請求項１１記載のマイクロアレイ製造のための制御方法。
【請求項１３】
前記テーブル位置の制御工程は、前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量から求められるテーブル位置補正値からなるテーブル位置制御データによりテーブル駆動モータを制御することを特徴とする請求項１１記載のマイクロアレイ製造のための制御方法。
【請求項１４】
液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイの製造において、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、吐出テストを行い、吐出テストパターンにおける液滴の着弾位置を測定するための撮像手段及び画像処理手段と、
前記液滴の着弾位置のＸ及びＹ方向の位置ずれ量を演算する位置ずれ演算手段と、
前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から吐出タイミング補正時間を演算する吐出タイミング補正手段と、
前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量からテーブル位置補正値を演算するテーブル位置補正手段と、
吐出位置の補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する吐出制御手段と、
を備えたことを特徴とするマイクロアレイ製造のための制御装置。
【請求項１５】
前記吐出制御手段は、キャリッジ駆動モータを制御する機械原点からの累積パルス数と、前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から求められる吐出タイミング補正時間とからなるキャリッジ位置制御データを生成して前記吐出タイミングを制御することを特徴とする請求項１４記載のマイクロアレイ製造のための制御装置。
【請求項１６】
前記吐出制御手段は、前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量から求められるテーブル位置補正値からなるテーブル位置制御データを生成してテーブル駆動モータを制御することを特徴とする請求項１４記載のマイクロアレイ製造のための制御装置。
【請求項１７】
請求項１乃至６のいずれかに記載のマイクロアレイの製造方法または請求項７乃至１０のいずれかに記載のマイクロアレイの製造装置に使用するカートリッジであって、
前記カートリッジが、一または複数のノズルを有する液滴吐出方式の吐出ヘッドと、吐出する液体を入れるタンクとを一体に構成してなるカートリッジであることを特徴とするマイクロアレイ製造のためのカートリッジ。
【請求項１８】
前記カートリッジは、前記キャリッジに装着時、前記吐出ヘッドと前記キャリッジとが電気的に接続される構成となっていることを特徴とする請求項１７記載のマイクロアレイ製造のためのカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えばＤＮＡやＲＮＡ、タンパク質などのプローブサンプルを例えばインクジェット方式により基板上に吐出して作製するマイクロアレイの製造方法及び製造装置並びにマイクロアレイ製造のための制御方法、制御装置及びカートリッジに関する。
【０００２】
【従来の技術】
遺伝子研究機関、医療、薬品開発の研究機関等においては、ＤＮＡ解析や免疫学的解析等のために、スライドグラスのような基板上に、数千〜数万種類のＤＮＡ（デオキシリボ核酸）やＲＮＡ（リボ核酸）、タンパク質などの生体分子溶液をマトリックス状にスポットしたマイクロアレイ（バイオチップサンプル）が用いられる。このようなマイクロアレイを作製するには、例えば、特許文献１に示すような接触ピン、または特許文献２に示すようなマイクロピペットを用いて、基板上にプローブとなる液体サンプルを付着あるいはスポットする方法がとられている。
【０００３】
前記の接触ピン法は、複数の接触ピンを液体容器と基板との間でＸ，Ｙ，Ｚ方向に移動させて、接触ピンに付着させた液滴を基板上に付着する方法である。
また、マイクロピペット法は、試料の液体を入れたマイクロピペットをＸ，Ｙ，Ｚ方向に移動させ、試料液に圧力を加えてマイクロピペットの先端から液滴を基板上にスポットする方法である。
しかしながら、これらの方法では、接触ピンまたはマイクロピペットの数が少ないため、高密度のマイクロアレイを作製するためには、接触ピンやマイクロピペット、あるいはヘッドを頻繁にＸ，Ｙ，Ｚ方向に移動させる必要があり、非常に時間がかかるという問題がある。また、液滴の量的コントロールも非常に困難である。
【０００４】
そこで一方では、電気泳動法によるキャピラリアレイによってマイクロアレイを作製する方法が提案されている（例えば、特許文献３）。
電気泳動法は、キャピラリと基板との間に電圧を印加してキャピラリ内の液体を電界作用で盛り上がらせ液滴に分離する方法である。
しかし、この方法でも、基板及びウェルまたはマイクロタイタープレートをセットしたテーブルをＸ，Ｙ，Ｚ方向に移動させる必要があり、時間がかかるものである。また、高密度化にも難点がある。
【０００５】
その反面、最近ではインクジェット法により複数のノズルからプローブとなる液体（プローブサンプルまたは液体サンプルともいう）を基板上に吐出するマイクロアレイ製造技術が注目を浴びている。これは、インクジェット法が、インクジェットヘッドの小型・高密度化が可能なこと、極少量の液滴を目的の位置に高精度に打つことができること、吐出ヘッドが基板に接触しないこと、基板材料にガラスや合成樹脂、金属、フィルム等任意の材料が使用できること、動作音が低いこと、低コストであることなどの特徴を有しているからである。
インクジェット法は、インクジェットヘッドのアクチュエータ部を、例えば圧電体により変位させることにより、ダイヤフラムポンプの作用でノズル先端から液滴を吐出させる方法である。
【０００６】
このようなインクジェット法を用いたものとして、例えば特許文献４がある。この方法は、それぞれ異なる種類の液体を入れたリザーバタンクを複数配列した取付板の下面に、単一の液体サンプルを吐出できるマイクロピペットをリザーバタンクと同数並べて一体化した吐出ヘッドを用いて、インクジェット法により多種類の液体サンプルを基板上に吐出することとしている。
【０００７】
【特許文献１】
特開２０００−２８７６７０号公報（特許請求の範囲、図３）
【特許文献２】
米国特許第５６０１９８０号明細書（特許請求の範囲、図１）
【特許文献３】
特開２００１−１６５９０４号公報（特許請求の範囲、図１）
【特許文献４】
特開２００１−１８６８８０号公報（特許請求の範囲、図４−図８）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
前記のようなインクジェット法によれば、吐出ヘッドと基板とを水平面内で相対的に移動させ、その移動の走査を制御することにより、液体サンプルを例えば０．２ｍｍ×０．２ｍｍピッチで吐出させることができ、高密度のマイクロアレイを作製することができる。
しかしながら、このような高密度のマイクロアレイを作製するためには、まずノズル位置及びノズル間隔の寸法精度が機械的に高精度に確保されていることが前提となる。しかるに、前記特許文献４の吐出ヘッドは、単一のノズルを有するヘッド部を複数並べて配置したものであるので、ヘッド部の製作誤差や取付誤差等が累積する結果、ノズル位置または液滴の着弾位置に位置ずれが生じる。
マイクロアレイでは、ノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれが大きいと、隣同士の液体サンプルが接触・混合して使いものにならなくなるため、そのような事態は絶対に避けなければならない。また、ノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれを抑えるために製作精度を上げることには限界があるだけでなく、コストアップとなる。また、位置決め精度を上げるなどの手段にもコスト面で限界がある。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、吐出ヘッドやノズル位置の寸法精度に起因する位置ずれを許容したうえで、ソフト的、制御法的な手法でノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれを補正することによって、高密度のマクロアレイを短時間で製造することが可能なマイクロアレイの製造方法及び製造装置並びにマイクロアレイ製造のための制御方法、制御装置及びカートリッジを提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明に係るマイクロアレイの製造方法は、液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイを製造する方法であって、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、液滴の着弾位置を測定する工程と、その測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正する工程とを含むことを特徴とする。
【００１１】
本発明は、液滴吐出方式の吐出ヘッドを有する複数のカートリッジをキャリッジに搭載し、テーブルにはマイクロアレイ作製用の基板をセットし、キャリッジ及びテーブルをそれぞれＸ，Ｙ方向に走査してマイクロアレイを作製するものである。そのため、キャリッジに各カートリッジを装着したときに、必ずしも各カートリッジの吐出ヘッドのノズル位置、またはノズルから吐出された液滴の着弾位置が正確に出ているとは限らない。
そこで、実際にマイクロアレイを作製する前に、液滴の着弾位置の位置ずれを検査・測定することにしている。そして、その測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正するので、マイクロアレイ作製時には目標位置に正確に液滴を吐出させることができる。
したがって、本発明によれば、カートリッジの吐出ヘッドやノズル位置の寸法精度をそれほど高い精度に向上させなくても、高い精度で吐出させることができ、高密度のマイクロアレイを短時間で製造することができる。
なお、本発明において、キャリッジとテーブルの関係は相対的に移動するものであり、等速運動と間欠運動が互いに反対になってもよいものである。
【００１２】
本発明において、マイクロアレイとは、ガラス等の基板上に、数千〜数万種類のＤＮＡやＲＮＡ、タンパク質などのプローブサンプルが配列されたものである。ＤＮＡマイクロアレイ（ＤＮＡチップともいう）がその代表的な例である。また、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ：デオキシリボ核酸（遺伝物質））とは、塩基、糖（デオキシリボーズ）及びリン酸が結合したもの（ヌクレオチド）がさらに結合し、最終的には二重らせん形となったものである。ここで、塩基はアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）の４種類がある。また、ＤＮＡマイクロアレイは、ＤＮＡの相補性を利用し、検査、解析に利用するものである。
ＲＮＡ（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｃ　ａｃｉｄ：リボ核酸）は、リボヌクレオチドが重合した核酸で、リボソームＲＮＡ、伝令ＲＮＡ、転移ＲＮＡなどがあり、核のみでなく細胞全体に分布している。塩基はアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）の４種類である。また、１本鎖構造である。
タンパク質は、生物細胞に不可欠の主要成分として、２０種のＬ−アミノ酸がペプチド結合することで合成される高分子ポリペプチドの総称であり、様々な分子量、構造、機能をもった生体高分子である。
【００１３】
また、本発明において、前記液滴の着弾位置の測定工程は、前記基板上に前記各吐出ヘッドのノズルから液滴を吐出して吐出テストパターンを作成する工程と、撮像手段により前記吐出テストパターンを撮像し、その画像データを画像処理することにより液滴の着弾位置のＸ及びＹ方向の位置ずれ量を求める工程とを含むものである。
【００１４】
本発明において、液滴の着弾位置を測定するための一つの手法は、キャリッジに搭載されたカートリッジの全数について吐出テストを行うことである。吐出テストパターンを作成（描画）して、このパターンを撮像手段で撮像し、その画像データを画像処理することでノズル位置または液滴の着弾位置のＸ及びＹ方向の位置ずれ量を求めることができる。
【００１５】
また、前記撮像手段は特に限定されるものではないが、一般的にはＣＣＤカメラを用いることが好ましい。
【００１６】
前記吐出位置の補正工程は、前記Ｘ方向位置ずれ量から吐出タイミング補正時間を求め、該吐出タイミング補正時間に基づいて、吐出タイミングを求めることである。
【００１７】
前記吐出位置の補正工程は、前記Ｙ方向位置ずれ量からテーブル位置補正値を求め、該テーブル位置補正値に基づいて、テーブル駆動モータを制御する駆動パルスの発生時間を求めることである。
【００１８】
キャリッジ及びテーブルはそれぞれの駆動モータを制御するパルスのパルス数によって管理制御されているので、キャリッジについては、Ｘ方向位置ずれ量からキャリッジ駆動モータのパルス信号を基準とする吐出タイミング補正時間を求めることによって、吐出位置のＸ方向位置ずれを補正することができる。
また、テーブルについては、テーブルの停止中のみ吐出するため、Ｙ方向位置ずれ量からテーブル位置補正値を求め、テーブル位置補正値に基づいて、次にテーブルを停止させるためのテーブル駆動モータの駆動パルスの発生時間を求めることにより、吐出位置のＹ方向位置ずれを補正することができる。
【００１９】
前記カートリッジがそれぞれ複数のノズルを有する場合には、任意に選ばれた一もしくは複数のノズルについて、吐出テストを行うものである。
【００２０】
各カートリッジが複数のノズルを有する場合には、そのうちの一または複数のノズルを任意に選択し、もしくはノズルを間引く方式で選択して前述の吐出テストを行う。インクジェット方式の場合、各吐出ヘッドにおけるノズル間隔は一般的に高精度に製作されているため、各カートリッジの全てのノズルについて吐出テストを行う必要はない。また、複数のノズルから、それぞれ異なる液体サンプルを吐出することにより、吐出制御装置をよりコンパクト、安価に構成することができる。
【００２１】
また、本発明に係るマイクロアレイの製造装置は、
基台と、
前記基台上において、Ｘ方向に等速度で移動するキャリッジと、
前記キャリッジの移動方向Ｘに直角なＹ方向に間欠的に移動するテーブルと、
前記キャリッジに着脱自在に装着され、先端部に液滴吐出方式の吐出ヘッドを有し、吐出する液体が入れられた複数のカートリッジと、
前記テーブル上にセットされる一または複数の基板と、
前記各カートリッジの液滴の着弾位置を測定するための撮像手段及び画像処理手段と、
前記液滴の着弾位置の測定結果をもとに吐出位置を補正し、その補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する吐出制御手段と、
を備えたことを特徴とする。
【００２２】
このように構成することにより、前述した本発明のマイクロアレイ製造方法を効率よく実施することができ、高い生産効率で高密度のマイクロアレイを製造することができる。
【００２３】
また、本発明のマイクロアレイの製造装置において、前記キャリッジは、前記カートリッジの装着時、該カートリッジと電気的に接続する構成となっているものである。
【００２４】
このように構成することにより、各カートリッジをキャリッジに着脱自在に装着することができ、かつ、装着時、電気的に接続されるため、液滴吐出方式で各カートリッジの吐出ヘッドのノズルから液滴を基板上に吐出してマイクロアレイを製造することができる。また、カートリッジの交換が容易である。
【００２５】
前記カートリッジは、一または複数のノズルを有する前記吐出ヘッドと、吐出する液体を入れるタンクとを一体に構成してなるものであり、または、複数のノズルと複数のリザーバタンクとがそれぞれ独立して連通してなる吐出ヘッドを有する構成である。
【００２６】
本発明で使用するカートリッジは、このように構成されており、各カートリッジのタンクにはプローブサンプルを生成する生体分子溶液が入れられている。その液体は全て同一種類またはそれぞれ異なる種類のものとすることができる。しかも、カートリッジであるため、取り扱い、交換が容易である。
【００２７】
また、本発明に係るマイクロアレイ製造のための制御方法は、液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイの製造において、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、吐出テストを行い、吐出テストパターンにおける液滴の着弾位置の測定結果をもとに目標位置に液滴を吐出するよう吐出位置を補正する工程と、
前記吐出位置の補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する工程と、
を含むことを特徴とする。
【００２８】
本発明の制御方法は、前述のように、カートリッジの吐出ヘッドの全数について、事前に吐出テストを行い、その吐出テストパターンにおける液滴の着弾位置を測定した測定結果をもとに吐出位置を補正し、その吐出位置の補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御するので、ほぼ正確に目標位置に液滴を吐出させることができる。
【００２９】
この場合、キャリッジの移動方向Ｘ（等速移動方向）については、制御工程は、キャリッジ駆動モータを制御する機械原点からの累積パルス数と、前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から求められる吐出タイミング補正時間とからなるキャリッジ位置制御データにより前記吐出タイミングを制御する。
ここに、機械原点とは、マイクロアレイ製造装置に定められた座標原点であり、一般的にはキャリッジのホームポジションを指す。
【００３０】
また、テーブルの移動方向Ｙ（間欠移動方向）については、制御工程は、前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量から求められるテーブル位置補正値からなるテーブル位置制御データによりテーブル駆動モータを制御する。
【００３１】
また、本発明に係るマイクロアレイ製造のための制御装置は、液滴吐出方式の吐出ヘッドを有するカートリッジを複数搭載したキャリッジをＸ方向に等速度で移動し、基板をセットしたテーブルを前記キャリッジの移動方向Ｘと直角なＹ方向に間欠的に移動して、前記基板上に前記カートリッジ内の液体を前記吐出ヘッドから吐出して多数のプローブサンプルをマトリックス状に配列してなるマイクロアレイの製造において、
事前に、前記カートリッジの吐出ヘッドの全数について、吐出テストを行い、吐出テストパターンにおける液滴の着弾位置を測定するための撮像手段及び画像処理手段と、
前記液滴の着弾位置のＸ及びＹ方向の位置ずれ量を演算する位置ずれ演算手段と、
前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から吐出タイミング補正時間を演算する吐出タイミング補正手段と、
前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量からテーブル位置補正値を演算するテーブル位置補正手段と、
吐出位置の補正データに基づいて吐出タイミング及びテーブル位置を制御する吐出制御手段と、
を備えたことを特徴とする。
【００３２】
前記吐出制御手段は、キャリッジ駆動モータを制御する機械原点からの累積パルス数と、前記液滴の着弾位置のＸ方向位置ずれ量から求められる吐出タイミング補正時間とからなるキャリッジ位置制御データを生成して前記吐出タイミングを制御する。
【００３３】
前記吐出制御手段は、前記液滴の着弾位置のＹ方向位置ずれ量から求められるテーブル位置補正値からなるテーブル位置制御データを生成してテーブル駆動モータを制御する。
【００３４】
また、本発明に係るマイクロアレイ製造のためのカートリッジは、請求項１乃至６のいずれかに記載のマイクロアレイの製造方法または請求項７乃至１０のいずれかに記載のマイクロアレイの製造装置に使用するカートリッジであって、
前記カートリッジが、一または複数のノズルを有する液滴吐出方式の吐出ヘッドと、吐出する液体を入れるタンクとを一体に構成してなるカートリッジであることを特徴とする。
【００３５】
前記カートリッジは、前記キャリッジに装着時、前記吐出ヘッドと前記キャリッジとが電気的に接続される構成となっているものである。
【００３６】
本発明のカートリッジは、前記のように構成することによって、液滴をインクジェット方式で吐出させることができ、かつ、キャリッジとの着脱を自在に行えるため、その取り扱い、交換が容易である。そしてさらに、吐出位置を前述したように補正するため、カートリッジの寸法精度を高くする必要がなく、コストダウンを図ることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】
実施の形態１．
図１は本発明の実施の形態１によるマイクロアレイ製造装置の概要を示す斜視図、図２はキャリッジ及びこれに搭載されたカートリッジの概略断面図、図３はキャリッジの平面図、図４乃至図６はカートリッジの拡大斜視図、断面図、下面図である。
このマイクロアレイ製造装置１０は、基台１１上において、水平面内でＸ方向に等速度で移動するキャリッジ１２と、キャリッジ１２に複数並べて搭載されるカートリッジ式のカートリッジ２０と、水平面内でＸ軸と直角のＹ方向に所定の送りピッチで間欠的に移動するテーブル１４と、テーブル１４上にセット（載置）されるスライドグラスや樹脂製等からなるマイクロアレイ作製用の基板１００と、基板１００上に吐出された液滴の着弾位置を検出するための撮像手段３０と、さらにＸ軸（キャリッジ）及びＹ軸（テーブル）の駆動制御手段４０並びに撮像手段３０からの画像信号に基づく吐出制御手段（図示せず）とを備えている。吐出制御手段は一般的にＰＣ（パーソナルコンピュータ）と専用回路にて構成される。
なお、この例ではキャリッジ１２を等速運動、テーブル１４を間欠運動としているが、反対にキャリッジ１２を間欠運動、テーブル１４を等速運動としてもよいものである。
【００３８】
キャリッジ１２には、複数のカートリッジ２０が並べて着脱自在に搭載されている。したがって、キャリッジ１２はカートリッジホルダでもある。カートリッジ２０は、例えば１０ｍｍ×１０ｍｍのピッチで、４行×６列に配置されている。
このカートリッジ２０は、図５、図６に示すように、カバーのためのケース２１と、ケース２１の先端部（下端部）に取り付けられて例えばインクジェット方式により液滴を吐出する吐出ヘッド２２と、吐出用の液体２７（例えば、生体分子溶液）を収容したゴム製等の液体タンク２８とを一体的に構成したものとなっている。さらに、吐出ヘッド２２のアクチュエータを駆動する配線部２５、ケース２１の下面に設けられた配線部２５の接点２６ａ及び２６ｂ、液体タンク２８に吐出用液体を供給するための液供給口２４を備えている。なお、ゴム製等の液体タンク２８を省いてハードケース２１それ自体を液体タンクとしてもよい。
【００３９】
そして、キャリッジ１２の底部には、カートリッジ２０の吐出ヘッド２２が密接に嵌合する貫通口１２１と、カートリッジ２０の装着時、前記接点２６ａ、２６ｂと接触し電気的に接続される電極１２２ａ、１２２ｂとが設けられており、各カートリッジ２０の電極１２２ａ、１２２ｂとの配線はキャリッジ１２の側面に設けられたコネクタ１２４を介して前記吐出制御手段に接続されている。
【００４０】
キャリッジ１２は、機械原点Ｏとなるホームポジションから移動を開始し、少なくともテーブル１４上の吐出領域の範囲内では等速度を維持するように制御される。
キャリッジ１２のＸ軸駆動機構は図示していないが、公知のタイミングベルト機構やボールネジ機構等を用い、これにキャリッジ１２を結合してパルスモータを駆動することで実施できる。図１では、このようなＸ軸駆動機構がＸ軸ダクト１５内に内蔵されているものであり、さらにキャリッジ１２の長穴１６がＸ軸ダクト１５に設けられている。また、キャリッジ１２を駆動するパルスモータには、例えばエンコーダが取り付けられている。
【００４１】
テーブル１４上には、マイクロアレイ作製用の基板１００が１枚または複数枚セット（載置）される。吐出テストを行う際には、実際に用いるマイクロアレイ作製用基板１００の中から１枚を選んで吐出テストを行う。もちろん、別にテスト用基板を用いてもよい。
テーブル１４は、図示しないＹ軸駆動機構によりＹ方向に間欠的にピッチ送りされる。このＹ軸駆動機構は、前記Ｘ軸駆動機構と同様の構成であり、図１のＹ軸ダクト１７内に内蔵されており、さらにテーブル１４の長穴１８がＹ軸ダクト１７に設けられている。
【００４２】
前記撮像手段３０は、例えばＣＣＤカメラを使用している。イメージセンサは、この場合、１次元センサよりも２次元センサのほうが適当である。例えば、撮像手段３０は、Ｙ方向の側壁に取り付けて、基板１００上に吐出された液滴のパターン（吐出テストパターン）を撮像するように設置されている。この画像信号は吐出制御手段内の画像処理部に送られる。
【００４３】
次に、図７により、ひとつのカートリッジ２０の吐出ヘッド２２についてそのノズル構造及び動作を説明する。
吐出ヘッド２２は、一または複数のノズル（吐出口）２２０を有する。各ノズル２２０は例えば０．５ｍｍ間隔で等ピッチに形成されている。また、吐出ヘッド２２は、図７において上側のガラス基板２２１と、中間部のＳｉ基板２２２と、図７において下側のガラス基板２２３とを相互に陽極接合で接合してなるもので、Ｓｉ基板２２２には予めエッチングにより流路部分を構成するノズル２２０、吐出室２２４、オリフィス２２５が形成されている。そして、吐出室２２４の底部が液滴を吐出するための振動板２２７となっている。
【００４４】
下側のガラス基板２２３には、凹部２２８が形成されており、この凹部２２８内に所定の空隙でもって振動板２２７に対面するようにアクチュエータ電極２２９が形成されている。そして、図示しない発振回路をアクチュエータ電極２２９とＳｉ基板２２２との間に接続して駆動することにより、静電引力を発生させて振動板２２７を変位させ、これにより吐出室２２４の容積を増加させることで液体２３を吸い込み、振動板２２７を復元させることでノズル２２０から液滴を吐出する。振動板２２７の駆動方式としては、上記の静電アクチュエータ以外に、圧電方式のアクチュエータでもよい。
【００４５】
次に、本実施の形態における制御系について説明する。図８はノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれを検出するための吐出テストパターンの一例を示すものである。また、図９は吐出位置を補正するための制御ブロック図、図１０は吐出位置を補正するためのフローチャート、図１１は吐出位置補正後の吐出タイミング及びテーブルモータ駆動タイミング等をあらわすタイミングチャートである。
図９において、３１は撮像手段３０のＣＣＤカメラ、５１は画像処理部、５２は位置ずれ演算部、４１はＸ軸エンコーダ、５３は吐出タイミング補正部、５４はテーブル位置補正部、４２はヘッド駆動制御部、４３はテーブル駆動モータ制御部、２２は各カートリッジ２０の吐出ヘッド、４４はテーブル駆動モータである。
【００４６】
カートリッジ２０はキャリッジ１２にＭ行×Ｎ列で配列される。このとき、各カートリッジ２０は、その吐出ヘッド２２をキャリッジ１２の貫通口１２１に密接に嵌合して装着される。貫通口１２１の寸法やそのピッチ間隔の寸法等は機械加工により、ある程度高精度に製作されているものの、それにも限度があるため、装着時に全体としてノズル位置に位置ずれが生じる。その結果、液滴の着弾位置も所定の目標位置からずれることになる。このことが、マイクロアレイの製造において、高密度化を実現するうえで大きな問題となっている。
【００４７】
そこでまず、事前に吐出テストを行って、各ノズル位置の位置ずれを測定し、その測定結果をもとに液滴が目標位置に吐出されるように吐出位置を補正してから、実際のマイクロアレイを製造することにしている。なお、吐出テストはそのカートリッジ２０を使用する限り、１回行えば十分である。
【００４８】
図９、図１０を参照して説明すると、まず、必要な全部のカートリッジ２０をキャリッジ１２にセットし（図１０のＳ１）、各カートリッジ２０のノズル２２０から基板１００上に液滴を吐出させることによって、ノズル位置の位置ずれをあらわす図８に示すような位置ずれ検出用の吐出テストパターン３００を作成（描画）する（図１０のＳ２）。なお、図８には、基準カートリッジによる着弾位置と各カートリッジ２０のノズル２２０の位置ずれに基づく実際の吐出位置（または実際の着弾位置）とが示されている。
【００４９】
吐出テストパターン３００を作成するには、テーブル１４の基板１００上において、キャリッジ１２をＸ方向に等速度で走査し、かつ、テーブル１４をＹ方向に走査して、所定の時間間隔で吐出信号を発することにより、基準カートリッジおよび各カートリッジ２０の吐出ヘッド２２のノズル２２０から基板１００上に液滴が吐出され、これによって、吐出テストパターン３００を作成（描画）することができる。ここでは、図８に示すように、各カートリッジについて全数、例えば３回ずつ吐出させ、位置ずれ量の平均値を求めることにしている。なお、吐出回数は限定的ではなく１回ずつでもよい。
【００５０】
このようにして得られた吐出テストパターン３００を撮像手段３０のＣＣＤカメラ３１で撮像する。この画像データは吐出制御手段の画像処理部５１に入力され、画像処理部５１にて２値化処理されたのち、液滴の着弾位置（ｘ，ｙ座標値）が測定される。そして、位置ずれ演算部５２において、カートリッジ２０ごとに、目標吐出位置に対する各着弾位置のＸ方向及びＹ方向の位置ずれ量（平均値）を求める（図１０のＳ３）。
求められたＸ方向位置ずれ量（平均値）は、吐出タイミング補正部５３に入力され、ここで次式により吐出タイミングの補正時間ｄｔが計算される（図１０のＳ４）。
【００５１】
【数１】
ｄｔ＝Σ（ｘｎ−ｘ０）／Ｎ・ｖ　　（ｎ＝１，２，３，…Ｎ）
ここに、ｖ：キャリッジ速度（一定）
Ｎ：テスト吐出回数
【００５２】
また、位置ずれ演算部５２からのＹ方向位置ずれ量（平均値）は、テーブル位置補正部５４に入力され、ここで次式によりテーブル位置補正値ｄｙが計算される（図１０のＳ４）。
【００５３】
【数２】
ｄｙ＝Σ（ｙｎ−ｙ０）／Ｎ　　（ｎ＝１，２，３，…Ｎ）
図１０のＳ４における補正データの演算処理では、数式（１）から求められた吐出タイミング補正時間ｄｔ及び数式（２）から求められたテーブル位置補正値ｄｙをもとに、それぞれキャリッジ位置補正データ、テーブル位置補正データが演算される。
【００５４】
そして、吐出タイミング補正部５３では、吐出タイミング補正時間ｄｔに基づくキャリッジ位置補正データを、Ｘ軸エンコーダ（キャリッジ駆動モータに設けられるエンコーダで、エンコーダスケールとエンコーダセンサとから構成される）４１のパルス信号を基準とする時間データＴ１（図１１参照）に変換し、さらに図１１のタイミングチャートに示すように、（Ｔ０＋Ｔ１）のキャリッジ位置制御データに変換される（図１０のＳ５）。
ここに、Ｔ０はキャリッジ１２のホームポジション（機械原点Ｏ）から目標吐出位置までの時間であり、Ｘ軸エンコーダ４１のパルス数（累積パルス数）で管理している。また、Ｔ１はＸ軸エンコーダ４１のパルス信号を基準にした吐出までの時間で、前述のように事前の吐出テスト描画の情報から得られる吐出タイミング補正時間ｄｔに基づいて補正された値である。
【００５５】
また、テーブル位置補正部５４にて計算されたテーブル位置補正値ｄｙに基づく補正データは、図１１に示すように、時間Ｔ３を含むテーブル位置制御データに変換される（図１０のＳ５）。ここに、Ｔ３は補正後の吐出信号を基準にテーブル１４が動き出すまでの時間（テーブル移動開始時間）で、テーブル１４は次の吐出位置まで移動する。また、テーブル１４が移動している間は吐出させない。吐出はテーブル停止中に行う。また、Ｔ４はテーブル移動のためのパルス発生時間で、事前の吐出テスト描画の情報から得られるテーブル位置補正値ｄｙに基づいて補正された値である。テーブル１４の移動は、加速、減速を含めたパルス数で管理されている。なお、図１１において、Ｔ２は吐出ヘッド２２のアクチュエータを駆動し吐出するためのパルス幅である。
【００５６】
前記キャリッジ位置制御データはヘッド駆動制御部４２に送られ、ヘッド駆動制御部４２は、前記のように補正された吐出タイミングで当該カートリッジ２０の吐出ヘッド２２に対して吐出信号を発する。この時、吐出ヘッド２２のアクチュエータには、Ｔ２のパルス幅の吐出パルスが印加される。
また、テーブル駆動モータ制御部４３は、吐出信号を基準とするテーブル移動開始時間Ｔ３からなるテーブル位置制御データによりテーブル駆動モータ４４を制御する。
【００５７】
以上のようにして、全部のカートリッジ２０の吐出位置が目標吐出位置となるように補正されたうえで、吐出ヘッド２２が吐出を開始する（図１０のＳ６）ので、たとえ製作誤差等に起因するノズル位置の位置ずれが生じていても、ほぼ正確に目標位置に吐出させることができる。
各カートリッジ２０は、インクジェット方式により数ｐｌ（ピコリットル）オーダの液滴を吐出させることができるので、例えば０．２ｍｍ×０．２ｍｍピッチ間隔のように、高密度のマイクロアレイの製造が可能となる。
また、１ステップごとに停止する必要がないため、高速スポッティングが可能で、マイクロアレイの生産効率が高いものとなる。
また、カートリッジ２０に高い寸法精度は要求されないので、コスト面で有利となる。
カートリッジ２０は、キャリッジ１２の貫通口１２１に吐出ヘッド２２を差し込むだけでよいので、カートリッジ交換時の着脱が容易で複雑な調整が不要である。したがって、カートリッジの向きさえ間違えないように貫通口１２１の位置や形状等を工夫すれば、特段の位置決め手段は不要である。
それぞれ独立したカートリッジ２０で吐出ヘッド２２を構成しているので、液体の混ざり合いがない。
【００５８】
実施の形態２．
各カートリッジ２０の吐出ヘッド２２が、図５の断面図に示すように、複数のノズル２２０を有する場合には、その中から任意に一または複数のノズル２２０を選定し、例えば図５において、左から１、３、６番目のノズルという具合に選定し、これらの特定されたノズル２２０について、かつ全部のカートリッジ２０について、実施の形態１に述べたとおりの吐出位置の補正を行う。もちろん、各カートリッジ２０のノズル２２０の全数についてノズル位置の補正を行ってもよいが、時間がかかること、ノズルピッチ間隔は通常、高精度に製作されているため、むしろキャリッジ１２に装着時の位置ずれが問題であることに配慮すれば、前記のように取り扱ってもそれほど大きな問題とはならない。
また、ノズルを一定間隔で間引く方式を採用しても構わない。
【００５９】
実施の形態３．
図１２はカートリッジに装着されるマルチリザーバ方式の吐出ヘッドの概略構成図である。前述の実施の形態１で示したカートリッジ２０は、主として１種類の生体分子容器を吐出するようになっている。これに対して、この実施の形態では、各カートリッジまたは１つのカートリッジにより複数種類の生体分子溶液を吐出できるようにしたものである。
そのため、各カートリッジ２０の先端部（下端部）に装着されるマルチリザーバヘッド２２Ａは、複数のノズル２２０と複数のリザーバタンクリザーバタンク２２６とがそれぞれ独立した流路２３０で連通する構成となっている。また、ノズル２２０を含む吐出部は、図７に示したように、ノズル、吐出室、振動板、アクチュエータ電極等から構成される。
このマルチリザーバヘッド２２Ａに対する吐出位置の補正は、実施の形態２で説明したと同様に、任意に選ばれた一または複数のノズル２２０について補正を行えばよい。
したがって、このように構成され、かつ吐出位置が補正されたマルチリザーバヘッド２２Ａを有するカートリッジ２０を使用すれば、数千〜数万種類のマイクロアレイ群を短時間に製造することができる。
【００６０】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、キャリッジに搭載される液滴吐出方式のカートリッジの全部について、液滴の着弾位置を測定し、その測定結果をもとに吐出位置を補正するので、カートリッジの寸法精度が高くなくても、またその寸法精度を高くする必要もなく、経済的に高密度のマイクロアレイを製造することができ、しかも生産効率を高めることができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の形態によるマイクロアレイ製造装置の概略斜視図である。
【図２】図１のキャリッジ及びこれに搭載されたカートリッジの概略断面図である。
【図３】図１のキャリッジの平面図である。
【図４】カートリッジの拡大斜視図である。
【図５】カートリッジの断面図である。
【図６】カートリッジの下面図である。
【図７】カートリッジの吐出ヘッドの断面図である。
【図８】ノズル位置または液滴の着弾位置の位置ずれを検出するための吐出テストパターンの一例を示す図である。
【図９】吐出位置を補正するための制御ブロック図である。
【図１０】吐出位置を補正するためのフローチャートである。
【図１１】吐出位置制御のタイミングチャートである。
【図１２】マルチリザーバ方式の吐出ヘッドの概略構成図である。
【符号の説明】
１０：マイクロアレイ製造装置、１１：基台、１２：キャリッジ、１４：テーブル、１５：Ｘ軸ダクト、１６：ガイド用長穴、１７：Ｙ軸ダクト、１８：ガイド用長穴、２０：カートリッジ、２１：ケース、２２：吐出ヘッド、２３：液体、２４：液供給口、２５：配線部、２６ａ、２６ｂ：接点、２７：液体、２８：液体タンク、３０：撮像手段、３１：ＣＣＤカメラ、４０：駆動制御手段、４１：Ｘ軸エンコーダ、４２：ヘッド駆動制御部、４３：テーブル駆動モータ制御部、４４：テーブル駆動モータ、５１：画像処理部、５２：位置ずれ補正部、５３：吐出タイミング補正部、５４：テーブル位置ずれ補正部、１００：基板、１２１：貫通口、１２２ａ、１２２ｂ：電極、１２４：コネクタ、２２０：ノズル、２２１：　ガラス基板、２２２：Ｓｉ基板、２２３：ガラス基板、２２４：吐出室、２２５：オリフィス、２２６：リザーバタンク、２２７：振動板、２２８：凹部、２２９：アクチュエータ電極、２３０：流路、３００：吐出テストパターン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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