(57)【要約】【課題】安全なかつ一定の経口投与を可能にする、甲状腺ホルモン用の医薬形態およびその医薬形態を得る方法を提供する。【解決手段】かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンを、好ましくはＴ３及び／又はＴ４またはこれらの塩を、医薬としての有効濃度で、好ましくは０．００１〜１重量％で含有する医薬組成物。その組成物では、均一基質が錠剤またはカプセルの形状および寸法を有する。前記組成物は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜６８重量％から構成される。また、その組成物の特徴は、乾燥状態で３１重量％〜６０重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することにある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンを、好ましくはＴ３及び／又はＴ４またはこれらの塩を、医薬としての有効濃度で、好ましくは０．００１〜１重量％で含有する医薬組成物であり、その均一基質が錠剤またはカプセルの形状および寸法を有する医薬組成物において、前記医薬組成物は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜６８重量％からなり、また、乾燥状態で３１重量％〜６０重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
乾燥状態で３２重量％〜５５重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
乾燥状態で３２．５重量％〜５０重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
そのゼラチンのｐＨが３〜１０の範囲内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
０．５重量％〜５重量％のエタノールを含有する請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
乾燥状態で３重量％〜１０重量％の多価アルコールまたはポリエーテルアルコールを、好ましくはソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマンニトールまたはこれらの混合物からなる群から選択されるものを含有する請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
賦形剤、例えば、軟ゲルの均一基質から甲状腺ホルモンを放出する特性を修飾する固体状添加剤、または防腐剤及び／又は着色剤からなる請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
腸層及び／又は食物摂取を促進する層をその外側に備えてなる請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％およびＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩０．００１〜１重量％からなる、薬物を添加した膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜５５℃の温度、好ましくは３５℃〜４５℃の温度でその薬物を添加した膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞にその薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ
からなる前記方法。
【請求項１０】
請求項１の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール５〜４５重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜６０重量％からなる、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  その膠様混合物が完全に融解したときに、その膠様混合物の温度を４５℃±５℃まで下げること、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの所望の塩およびグリセロールからなる、薬物を添加した膠様混合物を添加すること、その薬物を添加した混合物の量はその膠様混合物の５重量％〜１０重量％に相当し、薬物を添加した膠様混合物を得るステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、薬物を添加したその膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ     
からなる前記方法。
【請求項１１】
請求項１の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％からなる、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その膠様混合物を供給するステップ；その空洞を閉止するときに、特殊な注入手段を用いて、その空洞内に位置する膠様混合物の、１重量％〜５０重量％、好ましくは５重量％〜３０重量％に対応する薬物注入材料を注入すること、前記薬物注入材料は、必要重量％のＴ３及び／又はＴ４と同じく、３０〜９５重量％のグリセロール、０〜５０重量％のエタノール、０〜５０重量％の水、０〜５０重量％のゼラチンからなること、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ
からなる前記方法。
【請求項１２】
前記薬物注入材料が、５０重量％〜９０重量％のグリセロール、０重量％〜３０重量％のエタノール、０重量％〜４５重量％の水、５重量％〜２０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４からなる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンを、好ましくはＴ３及び／又はＴ４またはこれらの塩を、医薬としての有効濃度で、好ましくは０．００１〜１重量％で含有する医薬組成物であり、その均一基質が錠剤またはカプセルの形状および寸法を有する医薬組成物において、前記医薬組成物は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜７０重量％からなり、また、乾燥状態で２０重量％〜６０重量％のソルビトール／ソルビタンおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項１４】
乾燥状態で２５重量％〜５５重量％のソルビトール／ソルビタンおよび１重量％〜１０重量％の水を含有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
乾燥状態で２５重量％〜５０重量％のソルビトール／ソルビタンおよび１重量％〜１０重量％の水を含有する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
そのゼラチンのｐＨが３〜１０の範囲内にある請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
０．５重量％〜５重量％のエタノールを含有する請求項１３〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乾燥状態で１重量％〜１０重量％の多価アルコールまたはポリエーテルアルコールを、好ましくはグリセロール、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマンニトールまたはこれらの混合物からなる群から選択されるものを含有する請求項１３〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
賦形剤、例えば、軟ゲルの均一基質から甲状腺ホルモンを放出する特性を修飾する固体状添加剤、または防腐剤及び／又は着色剤からなる請求項１３〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
腸層及び／又は食物摂取を促進する層をその外側に備えてなる請求項１３〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１３の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％およびＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩０．００１〜１重量％からなる、薬物を添加した膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜５５℃の温度、好ましくは３５℃〜４５℃の温度でその薬物を添加した膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞にその薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ
からなる前記方法。
【請求項２２】
請求項１３の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜６０重量％からなる、薬物を添加した膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその薬物を添加した膠様混合物を融解するステップ、
−  その膠様混合物が完全に融解したときに、その膠様混合物の温度を４５℃±５℃まで下げること、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの所望の塩およびグリセロールからなる、薬物を添加した混合物を添加すること、その薬物を添加した混合物の量はその膠様混合物の１重量％〜５重量％に相当し、薬物を添加した膠様混合物を得るステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ
からなる前記方法。
【請求項２３】
請求項１３の医薬組成物を得るための方法であって、
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン溶液１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％からなる、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その膠様混合物を供給するステップ；その空洞を閉止するときに、特殊な注入手段を用いて、その空洞内に位置する膠様混合物の、１重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％に対応する薬物注入材料を注入すること、前記薬物注入材料は、必要重量％のＴ３及び／又はＴ４と同じく、２５〜９５重量％のグリセロール、０〜５０重量％のエタノール、０〜５０重量％の水、０〜５０重量％のゼラチンからなること、
−  上記のごとくその回転ダイ機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ
からなる前記方法。
【請求項２４】
前記薬物注入材料が、５０重量％〜９０重量％のグリセロール、０重量％〜３０重量％のエタノール、５重量％〜４５重量％の水、０重量％〜２０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４からなる請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺ホルモン用医薬形態およびそれを得るための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ３およびＴ４は甲状腺ホルモンであり、種々の治療アプリケーションに使用される。Ｔ３（リオサイロニン＝Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−サイロキシン）およびＴ４（レボサイロキシンまたはレボサイロキシナ＝Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−サイロキシン）それ自体、またはナトリウム塩もしくは水和物塩の形態をとるものは、公知であり、合成により及び／又は動物腺（例えば、豚などの腺）からの抽出により得られる。
【０００３】
特に、これらの甲状腺ホルモンには２つの重要な機能が存在する。甲状腺ホルモンは、発育段階において、特に中枢神経系に介在し、成人において作用し、代謝性恒常性を維持し、事実上、全臓器の機能に影響する。甲状腺ホルモンの血清中の濃度は、古典的な負のフィードバックシステムを具備するホルモン・チロトロピンにより正確に制御される。しかしながら、これらのホルモンの欠如に対する治療は、Ｔ３およびＴ４を投与することにより（またはそれぞれのナトリウム塩を投与することにより）満足すべき結果をもたらし、たいがいの患者はこれらのホルモンを取り入れることにより治療できる。
【０００４】
特に、Ｔ３およびＴ４は甲状腺機能低下症の治療全般において使用される。甲状腺機能低下症は極めてありふれた訴えである。米国においては、新生児４０００〜５０００名につき１名が甲状腺機能低下症に見舞われ、一方、その症例は成人の０．５〜１．３％に現れる。６０歳を超える人々にあっては、甲状腺機能低下症の発生が増加し、男性で２．７％、女性で７．１％に達する。先天性甲状腺機能低下症は不可逆性精神遅延を引き起こす。しかしながら、この精神遅延は初期段階の診断と治療により防止できる。新生児におけるこの条件の予検は北米、欧州および日本では必須項目である。
【０００５】
甲状腺機能低下症の治療のみならず、例えば、Ｔ４（レボサイロキシンのナトリウム塩）を用いて、簡単な非地方流行性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎および甲状腺癌の治療に際してチロトロピンの分泌を止めることができる。同様に、甲状腺中毒症の治療に際して、レボサイロキシンのナトリウム塩を抗甲状腺剤と併用して、甲状腺腫と甲状腺機能低下症の開始を防止することができる。
【０００６】
しばしば、患者の生存中、甲状腺ホルモンを追加するという治療が継続される。さらに、投与量は患者毎に確立すべきものである。一般に初期投与量は少ない。次いで、その量は臨床評価にいたるまで徐々に増やされ、試験結果から、最適応答が治療される生体に受け入れられていることが示される。次に、この応答を得るために必要とされる投与量が維持される。患者の年齢と一般的な身体条件、また、甲状腺機能低下症の重症度と継続期間から、初期投与量とその投与量が恒久的水準になりうる速度が決定される。特に重要なことは粘液水腫または心臓血管障害を持った患者ではもっぱら徐々に投与量を増やして、アンギナ、心筋梗塞または心筋発作を防止することである。
【０００７】
上記の理由から、Ｔ３とＴ４、それぞれのナトリウム塩およびそれぞれの組合せ（リオトリックス）は、通常、口腔経由で、特に錠剤の形態で投薬されてきた。その錠剤を取り込む頻度を調べ、また、その投与単位を選択することにより、その錠剤では、患者固有の条件に適合する追加が許容される。
【０００８】
実のところ、過少投与は最適応答より少ない応答をもたらし、その結果として甲状腺機能低下症に通じるので、正確な投与量は極めて重要である。他方、過剰投与は、例えば、心臓痛、心悸高進、または心臓不整脈などの、甲状腺機能低下症の中毒症に通じたりした。冠動脈症を病んでいる患者では、レボサイロキシンの投与量を最少量増やしただけでも危険な状態になりうる。
【０００９】
甲状腺機能低下症は同様に骨粗鬆症のための公知の危険度因子である。それゆえ、骨粗鬆症の危険度を最小にするためには、最小有効投与量が得られるまでは、できるだけ正確にその投与量を計算することが推奨される。
【００１０】
そこで、一般に、レボサイロキシンのナトリウム塩だけでなく、甲状腺ホルモンのナトリウム塩の過剰投与または過少投与に付随する危険度のため、絶対に重要なことは、患者が、力価と生体利用性の点から信頼できる医薬製品に頼ることである。それゆえに、これらの特別に厳格な規範の範囲に達することおよびとりわけその範囲を維持することはかなり困難な様子を見せている。
【００１１】
例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、１９８７年から１９９４年にかけて、口腔経由で投薬されたレボサイロキシンナトリウム塩生成物の粉末（力価）に関連する、異常な体験の報告書を５８件だけ受理した。これらの報告書のうち、４７件は医薬製剤の力価が公表値よりも低かったことを、一方、９件はその力価が公表値よりも高かったことを示唆した。２件の報告書は甲状腺ホルモンの血液水準における矛盾を問題にした。４件の報告書は入院に帰着し、そのうち２件の報告書は過少投与で他の２件は過剰投与に起因した。５８件の報告書全体の半数以上は甲状腺機能の血液検査により裏付けられた。甲状腺機能低下症の特殊な症状のなかで、以下の事項が記録されていた：深刻な抑うつ状態、疲労、体重増加、便秘、風邪に耐性がないこと、水腫、および集中困難。甲状腺機能低下症の特殊な症状には心房細動、心臓の心悸高進および不眠症が含まれた。
【００１２】
医薬生成物の銘柄を変えたときに若干の問題が起こり、多くの問題が起こったのは、すでに長期間投薬され、これまでに満足すべき治療を可能にした生成物をさらに多量に服用したときだけであった。このときは、同一製造業者の異なるバッチ間の安定性、力価および生体利用性の点で乏しい一貫性が示された。
【００１３】
受け入れ可能な代替品がない多くのケースで、甲状腺ホルモン、特にＴ３、Ｔ４および両者の組合せが必要な投薬を代表することは明瞭であるが、問題なのは、甲状腺ホルモンの投与が支配される、極めて厳格な治療指数を考慮すれば、所与の単位の医薬投与にとって絶対的に信頼される、入手可能な活性成分の量は、特に重要である、ということである。
【００１４】
伝統的な剤型で遭遇する困難を考慮すれば、かなり長いこと知られていたことは、甲状腺ホルモン、特にＴ３またはＴ４および両者の組合せを投薬するための、好ましくは経口投与するための、医薬形態を得ることが必要だということである。これらの医薬形態は力価および生体利用性の点でさらに信頼性が高い。特に、かなり長いこと必要とされたことは、甲状腺ホルモン、特にＴ３またはＴ４および両者の組合せを好ましく経口投薬するための医薬形態を得ることであった。これらの医薬形態は経時的に安定であり、少なくとも２年間の有効貯蔵寿命を有する。さらに言えば、甲状腺ホルモン、特にＴ３またはＴ４および両者の組合せを投薬するための医薬形態を得ることが必要であり、この場合は、生成物バッチに関わりなく、好ましくは同一医薬投与単位内においても、完全な均一薬が得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
それゆえに本発明の目的は、以下の詳細な記述内容から明らかになるこれらの要件および他の要件を満たすことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第一の目的によれば、従来技術の欠点の克服は、かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物を提供することによりなされることが判明した。その組成物では、均一基質が錠剤またはカプセルの形状および寸法を有する。前記医薬組成物は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜６８重量％の甲状腺ホルモン、好ましくはＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩の医薬として有効な組合せから構成される。また、その組成物の特徴は、乾燥状態で３１重量％〜６０重量％、好ましくは３２重量％〜５５重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することにある。
【００１７】
本発明の第二の目的によれば、従来技術の欠点の克服は、かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物を提供することによりなされることが判明した。その組成物では、均一基質が錠剤またはカプセルの形状および寸法を有する。前記医薬組成物は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜７０重量％の甲状腺ホルモン、好ましくはＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩の医薬として有効な組合せから構成される。また、その組成物の特徴は、乾燥状態で２０重量％〜６０重量％、好ましくは２５重量％〜５５重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することにある。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の２つの目的に基づいた、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物は患者の手で容易に分割される。これは、内容物が液状または半液状である、通常の軟カプセルとは異なり、医師により処方された、個々の投与量の適用を可能にするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
特に本発明の第一の目的によれば、甲状腺ホルモン（特にＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩、好ましくはそれらのナトリウム塩）の医薬形態は、かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中にあること（すなわち、その医薬形態では、その均一基質は、経口摂取するための、ありふれた錠剤または増強カプセルの形状および寸法を有する三次元体から構成されること）が判明した。前記基質は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、ゼラチン３０重量％〜６８重量％から構成される。その医薬形態の特徴は、乾燥状態で３１重量％〜６０重量％、好ましくは３２重量％〜５５重量％のグリセロールおよび１重量％〜１０重量％の水を含有することにある。その医薬形態は、受け入れ可能な貯蔵寿命を持たない、既知の医薬形態をとる、ありふれた投薬に比べて際立った利点を提供する。
【００２０】
乾燥状態という用語が意味するものは、好ましくは、恒量が達成されるまで、雰囲気の空気を連続して変え、２０℃〜２４℃の温度で、２０％の相対湿度で、乾燥した後の、医薬形態により達成される状態である。すなわち、２４時間を隔てて実施される、２度の秤量操作の差が１％を超えて変化することがないことである。
【００２１】
本発明の軟ゲルの均一基質には、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの塩、好ましくはそれらのナトリウム塩が、医薬として受け入れ可能な量、好ましくは０．００１〜１重量％だけ含まれる。
【００２２】
必要に応じて、本発明に係る軟ゲルの均一基質は、既知の技術に従って考案された腸層をその外側に備え、その結果として、甲状腺ホルモンの吸収の主要部位である小腸の環境において実質的に分解する。
【００２３】
腸層の他に（または腸層に代えて）、本発明の軟ゲルの均一基質は、必要に応じて、食物摂取を促進する、追加の層が提供される。すなわち、これらの層は、カプセルと患者の食道との間の摩擦を低減する賦形剤から構成される。
【００２４】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るために用いる材料は、通常、カプセルを作るために医薬技術で用いられる、ウシ、豚、および魚由来の、いわゆるＡ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチンである。本発明の軟ゲルの均一基質では、そのゼラチンは、乾燥生成物中に、３０重量％〜６８重量％存在する。本発明で使用されるゼラチンの代表例、しかし絶対的でない見本は、以下のアミノ酸プロフィールを備えたゼラチンである：グリシン：２６％、アラニン：９％、イソロイシン：１．５％、ロイシン：３．４％、バリン：２．５％、セリン：３．５％、トレオニン：２％、プロリン：１６％、フェニルアラニン：２．４％、チロシン：０．８％、トリプトファン：０％、メチオニン：０．８％、ヒスチジン：０．８％、アルギニン：９％、リジン：５％、アスパラギン酸：６％、グルタミン酸：１１％、ヒドロキシプロリン：１３．５％およびヒドロキシリジン：１％。好ましくは、本発明で用いられるゼラチンの粒子の大きさは４〜１００メッシュであり、そのｐＨは３〜１０である。
【００２５】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに必ず用いられる溶媒はグリセロールである。その溶媒は、乾燥生成物中に、３１〜６０重量％、好ましくは３２〜５５重量％、さらに好ましくは３２．５〜５０重量％なければならない。
【００２６】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、他の溶媒は水であり、乾燥生成物中に、１〜１０重量％だけ存在する。
【００２７】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、その他の溶媒はエタノールであり、使用した場合、乾燥生成物中に、０．５〜５重量％だけ存在する。
【００２８】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、さらにその他の溶媒は、例えば、ソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマンニトールまたはこれらの混合物のごとき、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールである。これらの溶媒を用いる場合、溶媒自体またはそれらの混合物が多量に添加され、乾燥生成物中に、３〜１０重量％も残存する。
【００２９】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、他の成分は、賦形剤、例えば、通常の、医薬として受け入れ可能な固体添加剤全般である。これらの添加剤を用いて、得られる軟ゲルの均一基質から甲状腺ホルモンを放出する特性を修飾する。本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、賦形剤は、着色剤及び／又は防腐剤であり、例えば、パラベン、好ましくはメチルパラヒドロキシベンゾエート、エチルパラオキシベンゾエートまたはプロピルパラヒドロキシベンゾエートである。
【００３０】
本発明の格別の利点によれば、軟ゲルの均一基質中にある、甲状腺ホルモンの医薬形態は、２つの異なる方法により得られる。２つの方法では、共に、内容物が液状または半液状である軟カプセルを作るための医薬技術で普通に用いられる、いわゆる回転ダイ機械を用いる。
【００３１】
本発明の方法で提案される特殊な装置が意味するものは、皮と異なる硬さの内容物とから構成される、古典的な２相カプセルに代えて、充満したカプセル、すなわち、完全に単一相である、軟ゲルの均一基質が得られることである。
【００３２】
本発明の第一の目的に係る第一の方法によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を得るために必要な成分は、すべて、混合される。その混合物は、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給される。その機械により、注入材料を伴わない、充満したカプセルが形成される。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を構成する。
【００３３】
本発明の第一の目的に係る第一の方法の第一態様によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を得るための必要な成分はすべて混合され、薬物を添加した膠様混合物が得られ、その膠様混合物は融点まで引き上げられ、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給される。次いで、その機械により、注入材料を伴わない、充満したカプセルが形成される。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を構成する。
【００３４】
特に、本発明の第一の目的に係る第一の方法の第一態様によれば、軟ゲルの均一基質中の、甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％およびＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩０．００１〜１重量％から構成される、薬物を添加した膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜５５℃の温度、好ましくは３５℃〜４５℃の温度でその薬物を添加した膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞にその薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００３５】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００３６】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、薬物を添加した膠様混合物に添加することができる。
【００３７】
本発明の第一の目的に係る第一の方法の第二態様によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を得るために必要な成分のいくつかを混合する。ゼラチンのなかでも、膠様混合物が得られる。その膠様混合物を融点まで引き上げる。活性成分を含有する、薬物を添加した組成物をその融解物に添加して、薬物を添加した膠様混合物を得る。その混合物は、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給する。次いで、その機械により、注入材料を伴わない、充満したカプセルを形成する。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を構成する。
【００３８】
特に、本発明の第一の目的に係る第一の方法の第二態様によれば、軟ゲルの均一基質中の甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール５〜４５重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜６０重量％から構成される、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  その混合物が完全に融解したときに、その膠様混合物の温度を４５℃±５℃まで下げること、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの所望の塩およびグリセロールから構成される、薬物を添加した混合物を添加すること、その薬物を添加した混合物の量はその膠様混合物の５重量％〜１０重量％に相当し、薬物を添加した膠様混合物を得るステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００３９】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、膠様混合物に添加すること及び／又は第三ステップにおいて添加された薬物を添加した混合物に添加することができる。
【００４０】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００４１】
本発明の第一の目的に従って、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬形態を得るための、（特に好ましい）第二の方法は、液状ビヒクル中において活性成分および賦形剤の溶解／懸濁を意図し、いわゆる、薬物注入材料を与えるものである。この材料は、その基質を形成するときに、その膠様混合物の中に注入する。その膠様混合物および各薬物注入材料の成分は、特に較正して、単一相構造を変えることなく、その基質内部にその薬物注入材料を均一に拡散することを可能にする。結果として、本発明の第一の目的に係る、第二の方法と同様に、液相、半液相または軟膏様相で充満した、通常の軟カプセルは得られず、むしろ活性成分から構成され、均一な軟ゲルの基質で充満した軟カプセルが得られる。
【００４２】
特に、本発明の第一の目的に係る、第二の方法に従って、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、グリセロール１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％から構成される、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その膠様混合物を供給するステップ；その空洞を閉止するときに、特殊な注入手段を用いて、その空洞内に位置する膠様混合物の、１重量％〜５０重量％、好ましくは５重量％〜３０重量％に対応する薬物注入材料を注入すること、この薬物注入材料は、必要重量％のＴ３及び／又はＴ４と同じく、３０〜９５重量％のグリセロール、０〜５０重量％のエタノール、０〜５０重量％の水、０〜５０重量％のゼラチンから構成されること、
−  上記のごとくその回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００４３】
好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜９０重量％のグリセロール、０重量％〜３０重量％のエタノール、０重量％〜４５重量％の水、５重量％〜２０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００４４】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、６０重量％〜９０重量％のグリセロール、５重量％〜１５重量％の水、５重量％〜１０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００４５】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜７０重量％のグリセロール、２５重量％〜３０重量％のエタノール、５重量％〜１０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００４６】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜７０重量％のグリセロール、２５重量％〜４５重量％の水、５重量％〜１０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００４７】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、膠様混合物に添加すること及び／又は第三ステップにおいて添加された薬物注入材料に添加することができる。
【００４８】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００４９】
上記したように、上記の作業条件において、その薬物注入材料は、膠様相から区別される、液相または軟膏様相に決して留まることなく、その膠様混合物内において均一に分散し、口腔経由で摂取できる、軟ゲルの均一基質を提供する。
【００５０】
さらに言えば、本発明の第二の目的によれば、かむことなく、経口摂取可能な、軟ゲルの均一基質中の、甲状腺ホルモンの医薬形態（特にＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩、好ましくはそれらのナトリウム塩の医薬形態）が得られることが判明した（また、その医薬形態は、経口摂取するための通常の錠剤または増強カプセルの形状および寸法を有し、三次元体から構成される）。その基質は、乾燥状態で、ウシ、豚または魚由来の、３０重量％〜７０重量％のゼラチンから構成される。その医薬形態の特徴は、その医薬形態が、乾燥状態で２０重量％〜６０重量％、好ましくは２５重量％〜５５重量％のソルビトール／ソルビタンおよび１重量％〜１０重量％の水を含有し、受け入れ可能な貯蔵寿命を持たず、既知の医薬形態をとる、通常の投薬に比べて、極めて重要な利点を有することにある。
【００５１】
乾燥状態という用語が意味するものは、好ましくは、恒量が達成されるまで、雰囲気の空気を連続して変え、２０℃〜２４℃の温度で、２０％の相対湿度で、乾燥した後の、医薬形態により達成される状態であること、すなわち、２４時間を隔てて実施される、２度の秤量操作の差が１％を超えて変化することがないことである。
【００５２】
本発明の軟ゲルの均一基質には、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの塩、好ましくはそれらのナトリウム塩が、医薬として受け入れ可能な量、好ましくは０．００１〜１重量％だけ含まれる。
【００５３】
必要に応じて、本発明の軟ゲルの均一基質は、既知の技術に従って考案された腸層をその外側に備え、その結果として、甲状腺ホルモンの吸収の主要部位である小腸の環境において実質的に分解する。
【００５４】
腸層の他に（または腸層に代えて）、本発明の軟ゲルの均一基質は、必要に応じて、食物摂取を促進する、追加の層が提供される。すなわち、これらの層は、カプセルと患者の食道との間の摩擦を低減する賦形剤から構成される。
【００５５】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るために用いる材料は、通常、カプセルを作るために医薬技術で用いられる、ウシ、豚、および魚由来の、いわゆるＡ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチンである。本発明の軟ゲルの均一基質では、ゼラチンは、乾燥生成物中に、３０重量％〜７０重量％存在する。本発明で使用されるゼラチンの代表例、しかし絶対的でない見本は、以下のアミノ酸プロフィールを備えたゼラチンである：グリシン：２６％、アラニン：９％、イソロイシン：１．５％、ロイシン：３．４％、バリン：２．５％、セリン：３．５％、トレオニン：２％、プロリン：１６％、フェニルアラニン：２．４％、チロシン：０．８％、トリプトファン：０％、メチオニン：０．８％、ヒスチジン：０．８％、アルギニン：９％、リジン：５％、アスパラギン酸：６％、グルタミン酸：１１％、ヒドロキシプロリン：１３．５％およびヒドロキシリジン：１％。好ましくは、本発明で用いられるゼラチンの粒子の大きさは４〜１００メッシュであり、そのｐＨは３〜１０である。
【００５６】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに必ず用いられる溶媒はソルビトール／ソルビタンの混合物である。その溶媒は、乾燥生成物中に、２０〜６０重量％、好ましくは２５〜５５重量％、さらに好ましくは２５〜５０重量％なければならない。
【００５７】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、他の溶媒は水であり、乾燥生成物中に、１〜１０重量％だけ存在する。
【００５８】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、その他の溶媒はエタノールであり、使用する場合は、乾燥生成物中に、０．５〜５重量％だけ存在する。
【００５９】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる、さらにその他の溶媒は、例えば、グリセロール、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマンニトールまたはこれらの混合物のごとき、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールである。これらの溶媒を用いる場合、溶媒自体またはそれらの混合物が多量に添加され、乾燥生成物中に、１〜１０重量％も残存する。上記の溶媒中で、グリセロールが特に好ましい。
【００６０】
本発明の軟ゲルの均一基質を得るために必要に応じて用いられる、他の成分は、賦形剤、例えば、通常の、医薬として受け入れ可能な固体添加剤全般である。これらの添加剤を用いて、得られる軟ゲルの均一基質から甲状腺ホルモンを放出する特性を修飾する。本発明の軟ゲルの均一基質を得るのに用いられる賦形剤は、着色剤及び／又は防腐剤であり、例えば、パラベン、好ましくはメチルパラヒドロキシベンゾエート、エチルパラオキシベンゾエートまたはプロピルパラヒドロキシベンゾエートである。
【００６１】
本発明の格別の利点によれば、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬形態は、２つの異なる方法により得られる。２つの方法では、共に、内容物が液状または半液状である軟カプセルを作るための医薬技術で普通に用いられる、いわゆる回転ダイ型機械を用いる。
【００６２】
本発明の方法で提案される特殊な装置が意味するものは、皮と異なる硬さの内容物とから構成される、古典的な２相カプセルに代えて、充満したカプセル、すなわち、完全に単一相である、軟ゲルの均一基質が得られることである。
【００６３】
本発明の第二の目的に係る第一の方法によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中にある医薬組成物を得るために必要な成分はすべて混合される。その混合物は、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給される。その機械により、注入材料を伴わない、充満したカプセルが形成される。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中にある医薬組成物を構成する。
【００６４】
本発明の第二の目的に係る第一の方法の第一態様によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を得るための必要な成分はすべて混合され、薬物を添加した膠様混合物が得られ、その薬物を添加した膠様混合物は融点まで引き上げられ、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給される。次いで、その機械で注入材料を伴わない、充満したカプセルが形成される。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を構成する。
【００６５】
特に、本発明の第二の目的に係る第一の方法の第一態様によれば、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％およびＴ３及び／又はＴ４またはそれらの塩０．００１〜１重量％から構成される、薬物を添加した膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜５５℃の温度、好ましくは３５℃〜４５℃の温度でその薬物を添加した膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するためのその回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞にその薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとく回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００６６】
ソルビトール／ソルビタン溶液は市販されているものであり、例えば、アニドリソーブ(Anidrisorb)８５で、ソルビトール／ソルビタンと水１５％の混合物を含有する。
【００６７】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００６８】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、特にグリセロール、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、薬物を添加した膠様混合物に添加することができる。
【００６９】
本発明の第二の目的に係る第一の方法の第二態様によれば、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を得るために必要な成分のいくつかを混合する。ゼラチンのなかでも、膠様混合物が得られる。その膠様混合物を融点まで引き上げる。活性成分を含有する、薬物を添加した組成物をその融解物に添加して、薬物を添加した膠様混合物を得る。その混合物は、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給する。次いで、その機械により、注入材料を伴わない、充満したカプセルを形成する。これらの充満したカプセルは、本発明の軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を構成する。
【００７０】
特に、本発明の第二の目的に係る第一の方法の第二態様によれば、軟ゲルの均一基質中の甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜６０重量％から構成される、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  その混合物が完全に融解したときに、その膠様混合物の温度を４５℃±５℃まで下げること、Ｔ３及び／又はＴ４またはそれらの所望の塩およびグリセロールから構成される、薬物を添加した混合物を添加すること、その薬物を添加した混合物の量はその膠様混合物の１重量％〜５重量％に相当し、薬物を添加した膠様混合物を得ること、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その薬物を添加した膠様混合物を供給するステップ、
−  上記のごとくその回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００７１】
ソルビトール／ソルビタン溶液は市販されているものであり、例えば、アニドリソーブ(Anidrisorb)８５で、ソルビトール／ソルビタンと水１５％の混合物を含有する。
【００７２】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、膠様混合物に添加すること及び／又は第三ステップにおいて添加された薬物を添加した混合物に添加することができる。
【００７３】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００７４】
本発明の第二の目的に従って、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬形態を得るための、（特に好ましい）第二の方法は、液状ビヒクル中において活性成分および賦形剤の溶解／懸濁を意図し、いわゆる、薬物注入材料を与えるものである。この材料は、その基質を形成するときに、その膠様混合物の中に注入する。その膠様混合物および各薬物注入材料の成分は、特に較正して、単一相構造を変えることなく、その基質内部にその薬物注入材料を均一に拡散することを可能にする。結果として、本発明の第二の目的に係る、第二の方法と同様に、液相、半液相または軟膏様相で充満した、通常の軟カプセルは得られず、むしろ活性成分から構成される、均一な軟ゲルの基質で充満した軟カプセルが得られる。
【００７５】
特に、本発明の第二の目的に係る、第二の方法に従って、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモンの医薬組成物を調製するために、以下のステップが遂行される：
−  ウシ、豚または魚由来の、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチン１０〜５０重量％、ソルビトール／ソルビタン１０〜５０重量％、エタノール０〜１０重量％、水２０〜８０重量％から構成される、膠様混合物を調製するステップ、
−  ３０℃〜８０℃の温度、好ましくは４０℃〜６５℃の温度でその膠様混合物を融解するステップ、
−  カプセルを形成するための回転ダイ型機械の形づくりシリンダーの空洞に、その膠様混合物を供給するステップ；その空洞を閉止するときに、特殊な注入手段を用いて、その空洞内に位置する膠様混合物の、１重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％に対応する薬物注入材料を注入すること、この薬物注入材料は、必要重量％のＴ３及び／又はＴ４と同じく、２５〜９５重量％のグリセロール、０〜５０重量％のエタノール、０〜５０重量％の水、０〜５０重量％のゼラチンから構成されること、
−  上記のごとくその回転ダイ型機械から形成された軟ゲルの均一基質中の医薬組成物を切断し獲得するステップ、および
−  軟ゲルの均一基質中の、その医薬組成物を乾燥するステップ。
【００７６】
ソルビトール／ソルビタン溶液は市販されているものであり、例えば、アニドリソーブ(Anidrisorb)８５で、ソルビトール／ソルビタンと水１５％の混合物を含有する。
【００７７】
好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜９０重量％のグリセロール、０重量％〜３０重量％のエタノール、５重量％〜４５重量％の水、０重量％〜２０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００７８】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、６０重量％〜９０重量％のグリセロール、５重量％〜１５重量％の水、０重量％〜５０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００７９】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜７０重量％のグリセロール、２５重量％〜３０重量％のエタノール、５重量％〜１０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００８０】
さらに好ましくは、その薬物注入材料は、５０重量％〜７０重量％のグリセロール、２５重量％〜４５重量％の水、０重量％〜１０重量％のゼラチンおよび必要重量％のＴ３及び／又はＴ４から構成される。
【００８１】
事態を熟慮すれば、多価アルコールまたはポリエーテルアルコールなどの、他の溶媒、賦形剤、防腐剤及び／又は着色剤は、第一ステップで得られる、膠様混合物に添加すること及び／又は第三ステップにおいて添加される薬物注入材料に添加することができる。
【００８２】
好ましくは、その回転ダイ型機械は、２０℃〜２４℃の温度および５％〜３５％の相対湿度、好ましくは約２０％の相対湿度の環境下で操作する。好ましくは、上記のごとく得られた、軟ゲルの均一基質中の医薬組成物は、２０℃〜２４℃の温度および２０％の相対湿度で乾燥する。その際に、恒量が得られるまで、雰囲気の空気を連続的に変え、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで、乾燥する。
【００８３】
上記したように、上記の作業条件において、その薬物注入材料は、膠様相から区別される、液相または軟膏様相に決して留まることがなく、その膠様混合物内において均一に分散し、口腔経由で摂取できる、軟ゲルの均一基質を提供する。
【００８４】
本発明に従った剤型の例を以下に記述する。
【実施例１】
【００８５】
以下の剤型は本発明の第一の目的に係るものであり、本発明の第二の方法に従って得られた。第一の、３つのカラムは、初期状態について言及した、すなわち、注入前の状態について言及したものである。
【００８６】
−  第一カラム：薬物注入材料および膠様混合物の組成物の百分率。
【００８７】
−  第二カラム：薬物注入材料および膠様混合物の全量。
【００８８】
−  第三カラム：新規に形成した基質のための、ｍｇ／軟ゲルの均一基質で表した各成分の量。
【００８９】
最後の、３つのカラムは、注入後の状態について言及したものである。
【００９０】
−  第四カラム：新規に形成した、軟ゲルの基質中における、各成分の百分率。
【００９１】
−  第五および六カラム：乾燥した、軟ゲルの基質中における、各成分の百分率。
【００９２】
乾燥した基質（２０℃〜２４℃の温度および相対湿度２０％、恒量に達するまで雰囲気の空気を連続的に変えること、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで乾燥すること）では、その重量は、ほとんどすべての水とエタノールがなくなるまで、減少する。この水とエタノールは、決まった量だけゼラチンに結合して残るものである。
【００９３】
【表１】
2004210780.tif 000002
【００９４】
【表２】
2004210780.tif 000003
【００９５】
【表３】
2004210780.tif 000004
【実施例２】
【００９６】
本発明の第一の目的に係る、第一の方法に従って、以下の剤型が得られた。
ゼラチン        ５６．５８％      ５６．６０％      ６０．５５％
グリセロール    ３７．０７％      ３７．０９％      ３２．６８％
Ｔ４              ０．０６％        ０．０２３％      ０．０２９％
水                ６．２９％        ６．２８７％      ６．７４１％
【実施例３】
【００９７】
以下の剤型は本発明の第二の目的に係るものであり、本発明の第二の方法に従って得られた。第一の、３つのカラムは、初期状態について言及した、すなわち、注入前の状態について言及したものである。
【００９８】
−  第一カラム：薬物注入材料および膠様混合物の組成物の百分率。
【００９９】
−  第二カラム：薬物注入材料および膠様混合物の全量。
【０１００】
−  第三カラム：新規に形成した基質のための、ｍｇ／軟ゲルの均一基質で表した各成分の量。
【０１０１】
最後の、３つのカラムは、注入後の状態について言及したものである。
【０１０２】
−  第四カラム：新規に形成した、軟ゲルの基質中における、各成分の百分率。
【０１０３】
−  第五および六カラム：乾燥した、軟ゲルの基質中における、各成分の百分率。
【０１０４】
乾燥した基質（２０℃〜２４℃の温度および相対湿度２０％、恒量に達するまで雰囲気の空気を連続的に変えること、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで乾燥すること）では、その重量は、ほとんどすべての水とエタノールがなくなるまで、減少する。この水とエタノールは、決まった量だけゼラチンに結合して残るものである。
【０１０５】
【表４】
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【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
【表７】
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【０１０９】
【表８】
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【０１１０】
【表９】
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【０１１１】
【表１０】
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【０１１２】
【表１１】
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【実施例４】
【０１１３】
以下の剤型は、本発明の第二の目的に係る、第一の方法に従って得られた。初期組成物は乾燥前の状態について言及し、他方、最終組成物は、上記のごとく定義した条件（２０℃〜２４℃の温度および相対湿度２０％、恒量が達成されるまで雰囲気の空気を連続的に変えること、すなわち、２４時間の間隔をおいて実施される２つの秤量操作の差が１％を超えなくなるまで乾燥すること）に従って乾燥した後の状態について言及する。
【０１１４】
【表１２】
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【０１１５】
【表１３】
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【０１１６】
【表１４】
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【０１１７】
【表１５】
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【０１１８】
【表１６】
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【０１１９】
【表１７】
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【実施例５】
【０１２０】
本発明の２つの目的、特に第一の方法の、第一の態様に従って、軟ゲルの均一基質中の甲状腺ホルモン用剤型を得ること：
真空および減圧中で操作するための、加熱システム、攪拌機および器具を具備した、ステンレススチール製反応器内に、上記のごとき、薬物を添加した膠様混合物を導入する。このようにして得られたマス(mass)は約５０℃の融点まで引き上げられる。その際に攪拌が継続し、真空が維持される。その混合物が完全に融解すると、そのものは適当な、熱制御された、ステンレススチール製コンテナーに移送される。その混合物はそこで約４５℃に維持される。そこから、その混合物は、カプセルを形成するための回転ダイ型機械に供給される。例えば、ＭＫＳＪ  被包機  (ENCAPSULATING MACHINE)（ＳＥＮ  ＪＩＮ  ＳＤＮ．  ＢＨＤ）がそれである。
【０１２１】
特に熱膠様混合物は機械上の２つの投与装置に流れ込む。その機械では、２本の空冷ローラー上で、所与のかつ一定の厚さの、膠様フィルムが２枚形成される。その２枚のフィルムは、２本の、同心的に回転する、カプセル成型シリンダー間を通過する。そのシリンダーの上には特殊な熱ウエッジ(wedge)があり、注入セグメントと呼ばれる。そのものはこの方法では使用されない。そのシリンダー間を通過する際に、そのカプセル形成空洞は２枚の膠様フィルムから軟ゲルの均一基質を形成する。軟ゲルの、切断された均一基質は成型シリンダーの下方に向かって回転バスケットの中へ落ちる。数時間そこに滞留したあと、その基質は乾燥に備えてトレー上に出てくる。
【０１２２】
薬物を添加しない膠様混合物から出発して、すなわち、第一の方法の第二の態様において、その方法は同様であるものの、その融点はより高く、約６５℃である。その混合物が完全に融解したとき、適当な、熱制御された、ステンレススチール製コンテナーに移送され、そこで所与の期間、約４５℃で維持される。次にその薬物を添加した混合物は添加され、均質化され、そこから約１時間以内に、カプセルを形成するための、回転ダイ型機械に供給される。その機械により、第一の方法の第一の態様に関連して、上記のごとく記述された、軟ゲルの均一基質の形成が完了する。
【実施例６】
【０１２３】
本発明の２つの目的に従って、特に第二の方法に従って、軟ゲルの均一基質中にある甲状腺ホルモン用剤型を得ること。
【０１２４】
その方法は第一の方法の第二の態様に関連し、その混合物をその機械に供給する以前に、その混合物に、薬物を添加した物質を添加することがない。その熱膠様混合物は機械上の２つの投与装置に流れ込む。その機械では、２本の空冷ローラー上で、所与のかつ一定の厚さの、膠様フィルムが２枚形成される。その２枚のフィルムは、２本の、同心的に回転する、カプセル成型シリンダー間を通過する。そのシリンダーの上には特殊な熱ウエッジ(wedge)があり、注入セグメントと呼ばれる。その薬物注入物質は直に投薬ポンプに供給される。そのポンプには精密な注入器がある。その注入器により、注入セグメントは小口径の管を通して供給される。２本の形成シリンダーの空洞内に保有される膠様混合物の内部へ定量の薬物注入物質が注入される。その薬物注入物質は膠様混合物の内部で拡散し、かくして軟ゲルの均一基質が形成される。その基質は切断され、形成シリンダーの下方に向かって、回転バスケットの内部へ落ちていく。その基質は、そこで数時間滞留し、乾燥に備えてトレー上に出てくる。
【実施例７】
【０１２５】
本発明の第一の目的に係る第一の方法に従って以下の組成物が得られた（薬物を添加した溶液を注入することなく調製すること；高濃度のグリセロール含量、ソルビトール／ソルビタン−遊離を有する基質）。以下に定義するごとく、この表は乾燥状態にある最終組成物を示す。
【０１２６】
【表１８】
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【０１２７】
安定性の調査（ＩＣＨに従う）
２種類のパッケージ(packaging)状態において、ＩＣＨガイドラインに従って、それぞれの安定性が調査された。
１−ガラス瓶
高湿度バリヤーを保証するために、シリカゲルを含むストッパー付きのガラス瓶の中で安定性が調査された。
【０１２８】
【表１９】
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【０１２９】
２−発泡剤
発泡剤(blister)パッケージ(packaging)に備えて、２種類のプラスチック材料を試験した：二層ＰＶＣ−ＰＶＤＣとＰＥＮＴＡＰＨＡＲＭ  ＡＣＬＡＲ（登録商標）
発育バッチについて行われた安定性管理により、２種類のプラスチック材料：結合されたＰＶＣ−ＰＶＤＣとＡＣＬＡＲの間で大きな差異を有しない、良好な結果がもたらされる。
【０１３０】
【表２０】
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【０１３１】
【表２１】
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【実施例８】
【０１３２】
本発明の第一の目的に係る第二の方法に従って以下の組成物が得られた（単相構造に影響することなく基質を横断して均一に拡散する、薬物を添加した溶液の注入を介して製造すること；高濃度のグリセロール含量とソルビトール／ソルビタン−遊離を有する基質）。以下に定義するごとく、この表は乾燥状態にある最終組成物を示す。
【０１３３】
【表２２】
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【０１３４】
【表２３】
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【０１３５】
【表２４】
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【０１３６】
【表２５】
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【０１３７】
【表２６】
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【０１３８】
【表２７】
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【０１３９】
【表２８】
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【実施例９】
【０１４０】
実施例８に従った剤型を用いて、以下に特定するごとく安定性試験を行った。
【０１４１】
【表２９】
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【０１４２】
【表３０】
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【０１４３】
【表３１】
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【０１４４】
【表３２】
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【０１４５】
【表３３】
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【０１４６】
【表３４】
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【０１４７】
【表３５】
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【０１４８】
【表３６】
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【０１４９】
【表３７】
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【０１５０】
【表３８】
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【０１５１】
【表３９】
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【０１５２】
【表４０】
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【０１５３】
【表４１】
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【０１５４】
【表４２】
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【０１５５】
【表４３】
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【０１５６】
【表４４】
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【０１５７】
【表４５】
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【０１５８】
【表４６】
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【０１５９】
【表４７】
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【０１６０】
【表４８】
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【０１６１】
【表４９】
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【０１６２】
【表５０】
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【０１６３】
【表５１】
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【０１６４】
【表５２】
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【０１６５】
【表５３】
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【０１６６】
【表５４】
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【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明により、安全なかつ一定の経口投与が可能になり、得られた甲状腺ホルモン用医薬形態の広範な利用が期待できる。