(57)【要約】【課題】ソファルコン及び制酸剤を配合し、圧縮成型しても付着等の打錠障害を生じることなく、溶解性が向上した固形製剤を提供すること。【解決手段】ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、液体状の非イオン性界面活性剤、及び固体状の非イオン性界面活性剤を配合した固形製剤。ただし、制酸剤の配合量はソファルコン１質量部に対して１質量部以上であることが好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、液体状の非イオン性界面活性剤、及び固体状の非イオン性界面活性剤を配合した固形製剤。
【請求項２】
ソファルコン１質量部に対して、制酸剤が１質量部以上、水溶性賦形剤が０．１〜９質量部、液体状の非イオン性界面活性剤が０．０１〜１質量部、及び固体状の非イオン性界面活性剤が０．０３〜２質量部である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び合成ヒドロタルサイトの少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
水溶性賦形剤が乳糖、糖アルコール、デンプン、ショ糖及びブドウ糖の少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項５】
液体状の非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０の少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項６】
固体状の非イオン性界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の少なくとも１種である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項７】
錠剤である請求項１〜６の何れか１項に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ソファルコン及び制酸剤を配合した固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ソファルコンは、消化性胃潰瘍治療薬として用いられているイソプレニルカルコン化合物であるが、水に対する溶解度が極めて低いことが知られている。そこで、ソファルコンの溶解性を改善するために、ソファルコン、水溶性賦形剤、制酸剤及び非イオン性界面活性剤を配合した固形製剤が開発された（特許文献１参照）。
【０００３】
また、ソファルコン及び制酸剤を配合し、胃粘膜を破壊する胃酸の作用を抑えて、胃粘膜の修復を図る胃炎・胃潰瘍治療薬が知られている（特許文献２参照）。
【０００４】
【特許文献１】
特開平４−１１２８２４号公報
【特許文献２】
特開平１１−２２８４００号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、胃粘膜修復作用を有する胃炎・胃潰瘍治療用の錠剤の開発を企図し、ソファルコン、有効成分量の制酸剤、水溶性賦形剤及び液体状の非イオン界面活性剤を配合した打錠用顆粒を使って錠剤を調製した。
【０００６】
しかし、目標とする溶解特性は得られなかった。
【０００７】
そこで、液体状の非イオン界面活性剤を増量し溶解性の向上を図ったところ、圧縮成型時に打錠用顆粒が臼や杵に付着するという典型的な打錠障害を生じるに至った。
【０００８】
本発明は、ソファルコン及び有効量の制酸剤を配合し、圧縮成型しても付着等の打錠障害を生じることなく、溶解性が向上した固形製剤（特に、錠剤）を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、及び液体状の非イオン性界面活性剤を配合した固形製剤に、さらに、固体状の非イオン性界面活性剤を配合することにより、付着等の打錠障害を生じることなく、ソファルコンの溶解性が向上することを見出した。
【００１０】
かかる知見をもとに完成した本発明の態様の一つは、ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、液体状の非イオン性界面活性剤、及び固体状の非イオン性界面活性剤を配合した固形製剤である。
【００１１】
本発明の他の態様は、ソファルコン１質量部に対して、制酸剤が１質量部以上、水溶性賦形剤が０．１〜９質量部、液体状の非イオン性界面活性剤が０．０１〜１質量部、及び固体状の非イオン性界面活性剤が０．０３〜２質量部である前記固形製剤である。
【００１２】
本発明の他の態様は、制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び合成ヒドロタルサイトの少なくとも１種である前記固形製剤である。
【００１３】
本発明の他の態様は、水溶性賦形剤が乳糖、糖アルコール、デンプン、ショ糖及びブドウ糖の少なくとも１種である前記固形製剤である。
【００１４】
本発明の他の態様は、液体状の非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０の少なくとも１種である前記固形製剤である。
【００１５】
本発明の他の態様は、固体状の非イオン性界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の少なくとも１種である前記固形製剤である。
【００１６】
本発明の他の態様は、錠剤である前記各固形製剤である。
【００１７】
本発明に用いられる「ソファルコン」の配合量は、固形製剤全体に対して５〜３０質量％である。
【００１８】
本発明に用いられる「制酸剤」は、制酸作用を有する物質であれば特に限定はないが、例えば、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、合成ヒドロサルタイトなどが挙げられる。これら制酸剤は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。また、制酸剤の配合量は、制酸剤を賦形剤として配合できる量を超えて有効成分として配合する量であり、ソファルコン１質量部に対して、１質量部以上であり、好ましくは１〜２０質量部、さらに好ましくは２〜１０質量部である。
【００１９】
本発明に用いられる「水溶性賦形剤」としては、例えば、乳糖、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、エリスリトールなど）、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、ショ糖、ブドウ糖などが挙げられる。ソファルコンの溶解性を向上させる点ではマンニトールが好ましい。これら水溶性賦形剤は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。また、水溶性賦形剤の配合量は、ソファルコン１質量部に対して、通常０．１〜９質量部であり、好ましくは０．２〜２質量部である。
【００２０】
本発明に用いられる「液体状の非イオン性界面活性剤」とは、常温（２５℃）で液体状の非イオン界面活性剤であって、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０などが挙げられる。ソファルコンの溶解性を向上させる点ではポリソルベート８０が好ましい。これら液体状の非イオン性界面活性剤は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。また、液体状の非イオン性界面活性剤の配合量は、ソファルコン１質量部に対して、通常０．０１〜１質量部であり、好ましくは０．０５〜０．７質量部である。
【００２１】
本発明に用いられる「固体状の非イオン性界面活性剤」とは、常温（２５℃）で固体状の非イオン界面活性剤であって、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。ソファルコンの溶解性を向上させる点ではショ糖脂肪酸エステルが好ましい。これら固体状の非イオン性界面活性剤は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。また、固体状の非イオン性界面活性剤の配合量は、ソファルコン１質量部に対して、通常０．０３〜２質量部であり、好ましくは０．２〜０．５質量部である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明の固形製剤は、ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、液体状の非イオン性界面活性剤、固体状の非イオン性界面活性剤、及び必要に応じて固形製剤に使用できる他の公知の添加剤を配合し、常法により、散剤、顆粒剤、錠剤等の各種固形製剤に調製することができる。
【００２３】
公知の添加剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、香料などが挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で、目的とする固形製剤の種類に応じて適宜配合することができる。
【００２４】
なお、本発明の固形製剤は、散剤、顆粒剤等の形態でもソファルコンの溶解性が改善された固形製剤として提供できるが、圧縮成型時の打錠障害を是正するために開発されたものであり、打錠用の顆粒（粉末）として使用され、錠剤として提供されたときに最も利用価値が高いといえる。
【００２５】
本発明の固形製剤は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２６】
ソファルコン、制酸剤、水溶性賦形剤、固体状の非イオン性界面活性剤、及び結合剤を混合し、粉体混合物を得る。また、液体状の非イオン性界面活性剤及び結合剤を精製水に溶解し、造粒溶媒を調製する。そして、この造粒溶媒を使って粉体混合物を流動層造粒する。乾燥後、崩壊剤及び滑沢剤を添加混合して中層顆粒を製する。
【００２７】
次に、制酸剤、水溶性賦形剤及び結合剤を混合し、粉体混合物を得る。結合剤を精製水に溶解し、造粒溶媒を調製する。そして、この造粒溶媒を使って粉体混合物を流動層造粒する。乾燥後、崩壊剤及び滑沢剤を添加混合して上下層顆粒を得る。
【００２８】
これらの顆粒を圧縮成型して、ソファルコンを中層に含有する三層錠を製することができる。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００３０】
（実施例１）
［中層顆粒の製造］
ソファルコン３００ｇ、ロートエキス三倍散９０ｇ、リン酸水素カルシウム１５０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル８１ｇ、マンニトール９０ｇ、トウモロコシデンプン９０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３６ｇを混合した後、精製水６９０ｇにポリソルベート８０の３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３６ｇを溶解した溶液を溶媒として流動層造粒を行った。乾燥後、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２６ｇ、香料３ｇ、ステアリン酸カルシウム９ｇ、リン酸水素カルシウム５４ｇを添加混合し、中層顆粒を得た。
【００３１】
［上下層顆粒の製造］
ケイ酸アルミン酸マグネシウム８６８ｇ、炭酸水素ナトリウム６００ｇ、マンニトール１５９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ｇを混合し、精製水５７０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６０ｇを溶解させた溶液を溶媒として流動層造粒を行った。乾燥後、ケイ酸アルミン酸マグネシウム３２ｇ、Ｌ−メントール６ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム９０ｇ、軽質無水ケイ酸９ｇ、ステアリン酸カルシウム２７ｇ、硬化油９ｇを添加混合し、上下層顆粒を得た。
【００３２】
［三層錠の製造］
前記中層顆粒及び上下層顆粒を三層錠打錠機で圧縮成型し、錠径９ｍｍ、１錠重量３３０ｍｇのソファルコンを中層に含有する三層錠を製した。
【００３３】
（試験例１）添加する界面活性剤の選択試験
ソファルコン１００ｍｇと各種非イオン性界面活性剤１０ｍｇを精製水４０ｍＬに添加し、ＲＥＣＩＰＲＯ  ＳＨＡＫＥＲ（ＴＡＩＴＥＣ，ＳＲ−ＩＩｗ）にて１時間振とうした後、遠心分離（３０００ｒｐｍ，３０分間）し、上澄みをろ過フィルタ（孔径０．４５μｍ）にてろ過した。得られたろ液の波長３５０ｎｍにおける吸光度を測定した。その結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
2004323387.tif 000002
【００３５】
吸光度が大きくなると溶解性が向上していると考えられ、液体状の非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０とほぼ同等の溶出性を示すと考えられる固体状の非イオン性界面活性剤には、ショ糖脂肪酸エステルが該当することがわかった。
【００３６】
（試験例２）ショ糖脂肪酸エステルの有無によるソファルコンの溶解性の比較
実施例１の中層顆粒の処方からショ糖脂肪酸エステルを除き、代わりにコーンスターチを配合して調製した三層錠を比較例１とする。
【００３７】
実施例１及び比較例１の試料を用い、ソファルコンの溶解性を日局溶出試験法（パドル法，日局第２液）で評価した。結果を図１に示す。
【００３８】
図１より、ショ糖脂肪酸エステルを添加することによってソファルコンの溶解性が向上することがわかった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明により、圧縮成型時に付着等の打錠障害を生じることなく、溶解性が向上したソファルコン及び制酸剤配合錠剤を提供することが可能となった。
【００４０】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１及び比較例１で調製した錠剤のソファルコン溶解性を示すグラフである。
【図１】
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