(57)【要約】  【課題】ＪＮＫ阻害作用を有する新規医薬を提供する。  【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004210772.tif 000113〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004210772.tif 000108
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2004210772.tif 000109
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物（但し、2-ベンジル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸  エチルエステル、2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸  エチルエステル、2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸および2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノンを除く）又はその塩。
【請求項３】
環Ａが式
【化３】
2004210772.tif 000110
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがメチレンである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが置換されていてもよい非芳香族炭化水素基である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが置換されていてもよい鎖状の炭化水素基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが置換されていてもよい複素環基である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基である請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが置換されていてもよいアミノ基である請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが環状アミノ基である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が低級アルコキシカルボニルである請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基である請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステル、2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチル エステルもしくは2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステルまたはそれらの塩。
【請求項２１】
請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項２または２１記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項２３】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２４】
ＪＮＫ関連病態または疾患が、循環器系疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または糖尿病である請求項２３記載の剤。
【請求項２５】
慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性冠症候群、慢性虚血性心疾患、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、血管形成術後再狭窄の予防・治療剤または心筋梗塞予後の改善剤である請求項１記載の剤。
【請求項２６】
式（Ｉ）
【化４】
2004210772.tif 000111
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法。
【請求項２７】
ＪＮＫ阻害剤の製造のための式（Ｉ）
【化５】
2004210772.tif 000112
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なイソキノリノン骨格を有するc-Jun N-端末キナーゼ〔c-Jun N-terminal kinase (ＪＮＫ)〕阻害剤、ならびにＪＮＫ阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）・ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、c-Jun N-terminal kinase (ＪＮＫ) （別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、extracellular signal regulated kinase（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対して特異的な応答を仲介している。
ＪＮＫにはjnk1、jnk2およびjnk3の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。Jnk1およびjnk2は多くの組織で発現しているが、jnk3は脳で特異的に発現していることから、ＪＮＫ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は，浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２，Ｅｌｋ１，ｐ５３やcell death domain protein (DENN)など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達している事が知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（BNP/ANP、TNF-α、TGF-β、MMPsなど）の発現を調節している(非特許文献４〜６参照)。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇している事や、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈する事が報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制する事が報告されている(非特許文献８参照)。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制する事が報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害薬は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ−細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１とＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害薬は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
リュウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リュウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている(非特許文献１４参照)。このことから、ＪＮＫの阻害薬はリュウマチの治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている(非特許文献１５参照)。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
また、ＪＮＫ１欠損マウスを使った実験から、ＪＮＫが肥満とインスリン抵抗性に関わる重要なメディエータであることが報告されている（非特許文献１６参照）。
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１、特許文献２及び３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６ないし８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。しかし、これまでＪＮＫ阻害作用を有するイソキノリノン誘導体は特許文献１１にしか報告されていない。
一方、イソキノリノン誘導体は、特許文献１２ないし１９などに開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０６８７５０号パンフレット
【特許文献１２】特開平１０−２９８１６４号公報
【特許文献１３】特開２０００−７２６７５号公報
【特許文献１４】特開２０００−７２７５１号公報
【特許文献１５】特開平５−１３２４６３号公報
【特許文献１６】特開平６−３２１９０６号公報
【特許文献１７】特開平７−０１０８４４号公報
【特許文献１８】特開平７−０７６５７３号公報
【特許文献１９】国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット
【非特許文献１】「EMBO Journal，1996年，第15巻，p.2760-2770」
【非特許文献２】「Biochemica et Biophysica Acta, 1997年，第1333巻，p.F85-F104」
【非特許文献３】「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1998年, 第95巻，p.2586-2591」
【非特許文献４】「Journal of Biological Chemistry, 第270巻，p.29710-29717」
【非特許文献５】「FASEB Journal, 1996年，第10巻, p.631-636」
【非特許文献６】「Circulation Research, 1997年，第80巻, p.139-146」
【非特許文献７】「Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 1999年，第31巻, p.1429-1434」
【非特許文献８】「Journal of Clinical Investigation, 1999年，第104巻, p.391-398」
【非特許文献９】「Journal of Immunology, 1999年，第162巻，p.3176-3187」
【非特許文献１０】「European Journal of Immunology, 1998年，第28巻, p.3867-3877」
【非特許文献１１】「Journal of Experimental Medicine, 1997年，第186巻, p.941-953」
【非特許文献１２】「European Journal of Immunology, 1996年, 第26巻, p.989-994」
【非特許文献１３】「Current Biology, 1999年, 第9巻, p.116-125」
【非特許文献１４】「Journal of Clinical Investigation, 2001年，第108巻, p.73-81」
【非特許文献１５】「Nature, 1997年，第389巻, p.865-870」
【非特許文献１６】「Nature, 2002年，第420巻, p.333-336」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防又は治療薬として有用かつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防ならびに治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１】
2004210772.tif 000002
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤；
（２）式（Ｉ）
【化２】
2004210772.tif 000003
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物（但し、2-ベンジル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸  エチルエステル、2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸  エチルエステル、2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸および2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノンを除く）又はその塩；
（３）環Ａが式
【化３】
2004210772.tif 000004
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である前記（２）記載の化合物；
（４）Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である前記（３）記載の化合物；
（５）Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である前記（３）記載の化合物；
（６）Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである前記（２）記載の化合物；
（７）Ｘがメチレンである前記（２）記載の化合物；
（８）Ｙが置換されていてもよい非芳香族炭化水素基である前記（２）記載の化合物；
（９）Ｙが置換されていてもよい鎖状の炭化水素基である前記（２）記載の化合物；
（１０）Ｙが置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである前記（２）記載の化合物；
（１１）Ｙが置換されていてもよい複素環基である前記（２）記載の化合物；
（１２）Ｙが置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基である前記（２）記載の化合物；
（１３）Ｙが置換されていてもよいヒドロキシ基である前記（２）記載の化合物；
（１４）Ｙが置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基である前記（２）記載の化合物；
（１５）Ｙが置換されていてもよいアミノ基である前記（２）記載の化合物；
（１６）Ｙが環状アミノ基である前記（２）記載の化合物；
（１７）Ｒ２がエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記（２）記載の化合物；
（１８）Ｒ２が低級アルコキシカルボニルである前記（２）記載の化合物；
（１９）Ｒ２がアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基である前記（２）記載の化合物；
（２０）6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステル、2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチル エステルもしくは2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステルまたはそれらの塩；
（２１）前記（２）記載の化合物のプロドラッグ；
（２２）前記（２）または（２１）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（２３）ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２４）ＪＮＫ関連病態または疾患が、循環器系疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または糖尿病である前記（２３）記載の剤；
（２５）慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性冠症候群、慢性虚血性心疾患、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、血管形成術後再狭窄の予防・治療剤または心筋梗塞予後の改善剤である前記（１）記載の剤；
（２６）式（Ｉ）
【化４】
2004210772.tif 000005
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；
（２７）ＪＮＫ阻害剤の製造のための式（Ｉ）
【化５】
2004210772.tif 000006
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグの使用；などに関するものである。
【０００７】
前記式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ａが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
【０００８】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００９】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
【００１０】
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１１】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、(xi)フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていても���いベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、(xvii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、(xviii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、(xix)アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、(xx)Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、(xxiii)ハロ��ン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、(xxv)５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvi)５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１２】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル（好ましくは、1−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２,３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「複素環基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様な基などが用いられる。
【００１３】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基などの置換基を有していてもよいアミノ基、ヒドロキシ基およびチオール基などが挙げられる。該置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」、および該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該置換基としての「アシル基」および「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、それぞれ、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「アシル基」と同様の基などが用いられる。該「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが用いられる。また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および該「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の数の同様な基などが用いられる。
なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが好ましい例として挙げられる。また、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成してもよく、該「環状アミノ基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基な��が用いられる。
【００１４】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、それぞれ「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」などの置換基で置換されたスルフィニル基またはスルホニル基を表す。該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様な基などが用いられる。該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基などが用いられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基であるヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「ヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられ、好ましくは、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」における置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様の数用いられる。
【００１５】
環Ａが有していてもよい置換基としての「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＳＯ３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲＡＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸、または、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的にはＲＡＣＯ、ＲＡＳＯ２、ＲＡＳＯ、ＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
ＲＡ（およびＲＢ）で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが同様の数用いられる。
ＲＡＣＯとしては、例えばホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−４）アルキル基であるＲＡＣＯ（Ｃ２−５アルカノイル）などが好ましい。
ＲＡＳＯ２としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等の鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
ＲＡＳＯとしては、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等の鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
ＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。
【００１６】
環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」における「カルバモイル基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」が有していてもよい置換基と同様の基（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよい。また、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが用いられる。
【００１７】
環Ａが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
ＲCで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「炭化水素基」、「複素環基」が置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様の数用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」および「複素環オキシカルボニル」はそれぞれ置換基を有していてもよく、それらの置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００１８】
環Ａが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Ａ上の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１９】
前記式中、環Ａとしては、式
【化６】
2004210772.tif 000007
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環（すなわち、１−イソキノリノン骨格において、５位、７位および８位が無置換であり、６位に置換基Ｒ３を有する。）が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ３としては水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基を同様な数有していてもよいＣ１−６アルキル基など）、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、なかでも水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基などがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子、メチルなどが特に好ましく用いられる。
【００２０】
前記式中、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」のうち環状の炭化水素基（例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基など）と同様の基などが用いられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ環Ａが有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。該「環状の炭化水素基」および該「複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ１としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基などが好ましく、なかでも置換されていてもよいフェニルなどが好ましく、メタおよび／またはパラ位が置換されたフェニルが特に好ましい。
Ｒ１の好適な例としての「置換されていてもよいフェニル」におけるフェニルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど；Ｃ２−４アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基（Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど；Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど；Ｃ１−４アルキルチオはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）等；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど；Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキル−スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキル−スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、４−モルホリノカルボニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−スルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジノスルホニル、４−モルホリノスルホニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバゾイル（Ｎ−アミノカルバモイル）基および（モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ）または（Ｎ−Ｃ５−７シクロアルキルアミノ））カルバモイル基（例えば、（Ｎ−メチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ−エチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルバモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｎ−（環状アミノ）カルバモイル基（例えば、Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル、Ｎ−（１−ピペリジノ）カルバモイル、Ｎ−（４−モルホリノ）カルバモイルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−または１，３，４−チアジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オチサチアジアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）などが好ましく用いられ、これらの置換基はフェニル基の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。また、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などもフェニルが有していてもよい置換基として好ましい。
Ｒ１の好適な例としての「置換されていてもよいフェニル」におけるフェニルが有していてもよい置換基としては、i) ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、ii) カルボキシル基、iii) ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基、iv) ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−スルホニル基、v) カルバモイル基、vi-1) モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基(Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、vi-2) モノ−またはジ−Ｃ５−７シクロアルキル−カルバモイル基(Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、vi-3) 環状アミノ−カルボニル基(環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、vii) スルファモイル基、viii-1) モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−スルファモイル基(Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、viii-2) モノ−またはジ−Ｃ５−７シクロアルキル−スルファモイル基(Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、viii-3) 環状アミノ−スルホニル基(環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、ix-1) カルバゾイル基、ix-2) モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ）−カルバモイル基(Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、ix-3) モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ５−７シクロアルキルアミノ）−カルバモイル基(Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい)、ix-4) 環状アミノ−カルバモイル基(環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、またはx) ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基などが特に好ましい。なかでも、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、環状アミノ−カルボニル基、Ｃ１−４アルキル−スルホニル基またはＣ１−４アルキレンジオキシ基などがとりわけ好ましい。
【００２２】
Ｒ１の好適な例としての「置換されていてもよいフェニル」として、式
【化７】
2004210772.tif 000008
〔式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−（Ｒ’は水素原子または置換基を示す。）またはメチレンを示し、Ｚは置換されていてもよいアルキレンを示す。〕で表される基も好ましく用いられる。
Ｘ１とＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１およびＸ２の両方が−Ｏ−である場合、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−（好ましくは−Ｏ−）あってＸ２がメチレンである場合、Ｘ１がメチレンであってＸ２が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−（好ましくは−Ｏ−）である場合などが好ましい。
Ｒ’で示される置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」においてアミノ基が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンとしては、例えば、Ｃ１−４アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレンなど）などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンが有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様な数用いられる。該アルキレンが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；該Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、オキソ基などが好ましい。
Ｚとしては、メチレン、エチレンなどが特に好ましい。
【００２３】
前記式中、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換基されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが用いられる。該「炭化水素基」が有していてもよい「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様の基などが用いられる。
Ｒ２で示される「アシル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「アシル基」と同様の基などが用いられる。
Ｒ２で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様の基などが用いられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが用いられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられる。
【００２４】
Ｒ２としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基などが好ましい。Ｒ２で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニルなど）などが好ましく、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどのＣ１−３アルコキシカルボニルなどがより好ましい。
また、Ｒ２としては、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいカルバゾイル基、置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基なども好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、１−ヒドロキシＣ１-８アルキル基およびピリジル−Ｃ１−４アルコキシメチル基（好ましくは、ピリジルメトキシメチル基など）などが好ましい。
Ｒ２で示されるアシル基としては、ＲＤＣＯ（ＲＤは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換基されていてもよい複素環基を示す）が好ましい。ここで、ＲＤで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが用いられる。ＲＤで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「炭化水素基」および該「複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが同様の数用いられる。
Ｒ２で示されるアシル基の好ましい例としてのＲＤＣＯとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチルなどが挙げられ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−４）アルキル基であるＲＡＣＯがより好ましい。
Ｒ２としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基などが好ましく、なかでも低級アルコキシカルボニルなどが特に好ましい。
【００２５】
前記式中、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、Ｃ２−６アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等）およびＣ２−８アルキニレン（例えば、エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-ブチニレン等）等が用いられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。該「二価の鎖状の炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘとしては置換されていてもよいＣ１−６アルキレンが好ましく、なかでもメチレンが特に好ましい。
【００２６】
前記式中、Ｙは置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素基」における「非芳香族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基などが挙げられる。
該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基およびアラルキル基としては、それぞれ、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の例としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基およびアラルキル基と同様の基などが用いられる。
Ｙで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素基」における「非芳香族炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。
Ｙで示される「置換されていてもよい複素環基」おける「複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。
Ｙで示される「置換されていてもよい複素環基」おける「複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが用いられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様の基などが用いられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられる。
【００２７】
Ｙとしては、置換されていてもよい非芳香族炭化水素基などが好ましく、なかでも置換されていてもよい鎖状の炭化水素基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基など）などがより好ましく、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルなどがさらに好ましく、エチレンなどがとりわけ好ましい。
【００２８】
また、Ｙとしては、置換されていてもよい複素環基なども好ましく、なかでも置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）または１−イソインドリルなどが特に好ましい。該複素環基が有していてもよい置換基としては、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてよいＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン化されていてよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基などが好ましい。
【００２９】
Ｙとしては、置換されていてもよいヒドロキシ基なども好ましく、なかでも、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたヒドロキシ基（例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、５ないし１０員複素環基またはモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されたヒドロキシ基；ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいフェニル、５ないし１０員複素環基またはモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル（好ましくはフェニル−Ｃ１−６アルキル）で置換されたヒドロキシ基；Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたヒドロキシ基）などが特に好ましい。
【００３０】
また、Ｙとしては、置換されていてもよいアミノ基なども好ましく、なかでも、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルまたはハロゲン化されていてもよいベンゾイルなどで置換されていてもよいアミノ基、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニルなど）などが特に好ましい。
【００３１】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステル、2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチル エステルもしくは2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸  メチルエステルなどがとりわけ好ましく用いられる。
【００３２】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは自体公知の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００３３】
化合物（Ｉ）又はその塩は、例えば、以下に示す方Ａ〜Ｆ法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
【００３４】
方法Ａ
【化８】
2004210772.tif 000009
【００３５】
方法Ｂ
【化９】
2004210772.tif 000010
【００３６】
方法Ｃ
【化１０】
2004210772.tif 000011
【００３７】
方法Ｄ
【化１１】
2004210772.tif 000012
【００３８】
方法Ｅ
【化１２】
2004210772.tif 000013
【００３９】
方法Ｆ
【化１３】
2004210772.tif 000014
【００４０】
方法Ａ
化合物（Ｉ）のＹが置換されたヒドロキシ基である場合、式（ＩＩ）
【化１４】
2004210772.tif 000015
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩と式（ＩＩＩ）
Ｌ−Ｒ４     （ＩＩＩ）
〔Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）または式  ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＬはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）、もしくは水酸基を示し、Ｒ４は前記Ｙで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」におけるヒドロキシ基が有する置換基に相当する基を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００４１】
方法Ａ−１
Ｌが水酸基の場合、化合物（ＩＩ）は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、光延反応によってアルキル化することができる。
本反応では溶媒として、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。
光延反応においては試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビスジメチルアミド等のアゾジカルボン酸類と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホスフィン類の組合せが好んで用いられる。また、シアノメチレントリブチルホスホラン等のホスホラン類を単独で用いることもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対してアルコール類１〜３モル程度および光延反応試薬１〜３モル程度を用い、テトラヒドロフラン中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜40時間、好ましくは０℃〜室温程度で1〜20時間程度行うのがよい。
方法Ａ−２
Ｌが脱離基の場合、前記式中、ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＬで示されるハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換された低級アルキル基としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
ＲＬで示される「置換されていてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
本反応はアルキル化反応であり、一般に反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基存在下で行うことが出来る。
本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
また本反応においては、反応促進剤としてヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等のヨウ化物を添加することもできる。
本反応で用いる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、アルキル化剤（ＩＩＩ）１〜３モル程度、塩基１〜３モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜40時間、好ましくは室温〜100℃程度で10〜20時間程度行うのがよい。
【００４２】
方法Ｂ
化合物（Ｉ）のＹが置換されたアミノ基である場合（環状アミノ基を含む）、式（ＩＶ）
【化１５】
2004210772.tif 000016
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩と式（Ｖ）（および（Ｖ’））
Ｌ１−Ｒ５      （Ｖ）          （Ｌ１−Ｒ５’      （Ｖ’））
〔式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ前記「置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基が有する置換基に相当する基を示す。〕、もしくは式（ＶＩ）
Ｌ２−Ｒ６−Ｌ３      （ＶＩ）
〔式中、Ｌ２及びＬ３はそれぞれ脱離基を示し、Ｒ６はＹで示される環状アミノ基を形成しうる２価の基を示す。〕で表されるアルキル化剤もしくはアシル化剤又はその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３で示される脱離基としては、それぞれ前記Ｌで示される脱離基と同様の基などが用いられる。
本反応はアシル化反応もしくはアルキル化反応であり、一般に反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基存在下で行うことが出来る。本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
本反応で用いる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
化合物（ＩＶ）に化合物（Ｖ）を反応させて化合物（Ｉ）を得る場合、反応は一段階もしくは二段階行い、二段階行う場合、一段階目と二段階目で用いる化合物（Ｖ）および（Ｖ’）、塩基及び溶媒はそれぞれ同一でも異なってもよい。
本反応は化合物（ＩＶ）もしくは化合物（Ｉａ）１モルに対して、化合物（Ｖ）もしくは化合物（Ｖ’）１〜３モル程度、塩基１〜３モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜40時間、好ましくは室温〜100℃程度で10〜20時間程度行うのがよい。
また、化合物（ＩＶ）に化合物（ＶＩ）を反応させて化合物（Ｉ）を得る場合、反応は、Ｌ２及びＬ３の置換を一段階で進行させても二段階で進行させても良く、二段階で進行させる場合、用いる塩基及び溶媒はそれぞれ同一でも異なってもよい。
本反応は化合物（ＩＶ）１モルに対して、化合物（ＶＩ）１〜３モル程度、塩基２〜４モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜40時間、好ましくは室温〜100℃程度で10〜20時間程度行うのがよい。また、二段階で進行させる場合、二段階目の反応は化合物（Ｉａ’）１モルに対して、塩基２〜４モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜40時間、好ましくは室温〜100℃程度で10〜20時間程度行うのがよい。
また、方法Ｂに類する方法として、化合物（Ｉ）でＹが置換されていてもよいピロリルである化合物は、自体公知の方法（例えば、SYNTHETIC COMMUNICATION, 1991年, 21(15-16), p.1567-1576 に示される方法）またはそれに準じた方法に従い、化合物（ＩＶ）に酸もしくは塩基存在下２，５-ジメトキシテトラヒドロフラン誘導体を作用させて製造することが出来る。
また、化合物（Ｉ）でＹが置換されていてもよいトリアゾリルである化合物は、自体公知の方法に従い、化合物（ＩＶ）に１，２−ビス[（ジメチルアミノ）メチレン]ヒドラジンなどのヒドラジン類（Journal of American Chemical Society, 1995年, 117(22), p.5951-5957 など）や[1,3,4]オキサジアゾール誘導体(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989年, 26(1), p. 225-230 など)を作用させて製造することが出来る。
【００４３】
方法Ｃ
化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい非芳香族炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基である場合、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2004210772.tif 000017
〔式中、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩と式（ＶＩＩＩ）
Ｑ-Ｙ１      （ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｑはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、Ｙ１は置換されていてもよい複素環基または非芳香族炭化水素基を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩、もしくは式（ＶＩＩＩ’）
ＮＨＲ５Ｒ５'     （ＶＩＩＩ’）
〔式中、Ｒ５及びＲ５'は、前記「置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基が有していてもよい置換基に相当する基を示し、Ｒ５及びＲ５'は窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表されるアミノ化合物（ＶＩＩＩ’）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本法は化合物（ＶＩＩ）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩、もしくはアミノ化合物（ＶＩＩＩ’）又はその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｂａｌｄのアミノ化反応等）させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
本反応は通常塩基存在下に行い、塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、sec−ブチロリチウム、tert−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。本反応では金属触媒として、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、酢酸パラジウム(ＩＩ) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ(トリフェニルホスフィン)ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物(ＶＩＩ)１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
本反応では、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して化合物（ＶＩＩＩ）または化合物（ＶＩＩＩ’）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、および、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（ＶＩＩＩ’）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００４４】
方法Ｄ
化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基である場合、式（ＩＸ）
【化１７】
2004210772.tif 000018
〔式中、Ｙ２は置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸ）又はその塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物（Ｉｂ）又はその塩を製造することができる。
本環化反応は化合物（ＩＸ）に塩基を作用させることにより行われる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、sec−ブチロリチウム、tert−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応では、化合物（ＩＸ）１モルに対して塩基を約０．０１ないし約１００モル、好ましくは約０．１ないし約３モル用いる。
反応温度は約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＸ）、塩基触媒の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００４５】
方法Ｅ
化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ２が置換されていてもよいカルボキシル基もしくはアシル基である場合、式（Ｘ）
【化１８】
2004210772.tif 000019
〔式中、Ｒ２’は置換されていてもよいカルボキシル基もしくはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｘ）又はその塩と式（ＸＩ）
Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１      （ＸＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＸＩ）又はその塩とを反応させた後、脱水させることによって、化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ２が置換されていてもよいカルボキシル基もしくはアシル基である化合物（Ｉｃ）又はその塩を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
本反応では、化合物（Ｘ）１モルに対して化合物（ＸＩ）を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モル用いる。
反応温度は約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約１０℃ないし約８０℃である。
反応時間は化合物（Ｘ）又は（ＸＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の反応のみで完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約１５時間である。
【００４６】
方法Ｆ
化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｒ２が置換されていてもよいカルボキシル基もしくはアシル基である場合、式（ＸＩＩ）
【化１９】
2004210772.tif 000020
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）
Ｌ４−Ｘ−Ｒ１      （ＸＩＩＩ）
〔式中、Ｌ４は脱離基（前記Ｌと同意義を示す）を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｉ）のＹが置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ｒ２が置換されていてもよいカルボキシル基もしくはアシル基である化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
本法は化合物（ＸＩＩ）又はその塩を、化合物（ＸＩＩＩ）又はその塩を用いてアルキル化反応することにより行われる。
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が挙げられる。
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応では、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して化合物（ＸＩＩＩ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルを用いる。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００４７】
方法Ｇ
化合物（Ｉ）のＲ２がカルボキシル基である式（Ｉe）
【化２０】
2004210772.tif 000021
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｅ）は、前記した方法Ｅによって、もしくは、前記した方法Ａ〜Ｄによって得られる式（Ｉｆ）
【化２１】
2004210772.tif 000022
〔式中、Ｒ７は置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル基等）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）を加水分解することによって得られる。本加水分解反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば酸による方法、塩基による方法、還元による方法、紫外光による方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法、酢酸パラジウムによる方法等が用いられる。酸による方法は主にｔ−ブチルエステルの場合に用いられ、使用される酸の好ましい例としては、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。塩基による方法は、通常低級アルキルエステルの場合に用いられ、使用される塩基の好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水等の無機塩基等が挙げられる。還元による方法は、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用される還元法の好ましい例としては、亜鉛／酢酸による還元、接触還元等が挙げられる。紫外光による方法は、例えばo-ニトロベンジルで保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる。テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例えば2-トリメチルシリルエチル等のシリルエーテル型エステルならびにシリルエステル類から保護基を除去し、カルボキシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウムによる方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去してカルボキシル基を得る方法として用いられる。
反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒、およびこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。液状の酸または塩基は溶媒としても使用できる。反応は通常−２０℃ないし１２０℃（好ましくは０℃ないし１００℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし４８時間、好ましくは０.５時間ないし２４時間である。
また、このようにして得た化合物（Ｉｅ）を用い、化合物（Ｉｅ）のカルボキシル基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて修飾することで様々な誘導体を製造することができる。
【００４８】
例えば、１）化合物（Ｉｅ）をエステル化することにより、式（Ｉｇ）
【化２２】
2004210772.tif 000023
〔式中、Ｒ８は置換基を有していてもよい炭化水素または置換基を有していてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
本エステル化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｅ）をＲ８−Ｌ５〔式中、Ｌ５は脱離基（前記Ｌと同意義を示す）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物と塩基存在下に反応させる方法、化合物（Ｉｅ）をＲ８−ＯＨで表されるアルコール類と酸触媒存在下に反応させる方法、縮合剤〔例えばカルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、BOP-Cl等）等〕を用いて縮合する方法、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応、さらには化合物（Ｉｅ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド等）を塩基存在下にＲ８−ＯＨで表されるアルコール類と反応させる方法等を用いることができる。
【００４９】
２）化合物（Ｉｅ）を還元することにより、式（Ｉｈ）
【化２３】
2004210772.tif 000024
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｈ）を製造することができる。
本還元反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｅ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等）を用いて還元する方法等を用いることができる。
【００５０】
３）化合物（Ｉｅ）をアミド化することにより、式（Ｉｉ）
【化２４】
2004210772.tif 000025
〔式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素原子、または前記Ｒ２で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基が有していてもよい置換基に相当する基を示す。〕で表される化合物（Ｉｉ）を製造することができる。
本アミド化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｅ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl等）等〕を作用させる方法、あるいは化合物（Ｉｅ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
【００５１】
４）化合物（Ｉｅ）のカルボキシル基をアミノ基に変換することで、式（Ｉｊ）
【化２５】
2004210772.tif 000026
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｊ）を製造することができる。
本変換反応は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位、Ｈｏｆｍａｎｎ反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ反応などの自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｅ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド等）を酸アジド体に変換し、酸アジド体の熱転位によりイソシアネート体を生成させ、生成したイソシアネートを直接加水分解するか、又はアルコール類と反応させて生ずるアミンのカルバメート型保護基を脱保護する方法等を用いることができる。
【００５２】
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙおよび環Ａが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、前記の方法Ｇで示したようなエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００５３】
上述の製造方法ＡないしＦにおいて用いられた原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【００５４】
方法Ｉ
式（ＩＩ）
【化２６】
2004210772.tif 000027
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。式（ＸＩＶ）
【化２７】
2004210772.tif 000028
〔式中、Ｒ１１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＶ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【化２８】
2004210772.tif 000029
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＶＩ）
【化２９】
2004210772.tif 000030
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＶＩ）またはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＶ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｇ−３で説明した方法に準じて行われる。
得られた化合物（ＸＶＩ）またはその塩を、前記の方法Ｄと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＩＩ）
【化３０】
2004210772.tif 000031
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩を製造することができる。
前記Ｉ法において用いられる化合物（ＸＶＩ）は、下記Ｊ法にしたがって製造することもできる。
【００５５】
方法Ｊ
式（ＸＶＩＩ）
【化３１】
2004210772.tif 000032
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩と、式（ＸＶ）
【化３２】
2004210772.tif 000033
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）
【化３３】
2004210772.tif 000034
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対し、約１〜約１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃の温度範囲で行われ、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、１０分間から４８時間であり、好ましくは０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
このようにして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、上記反応Ｇ−１に示す方法に従い化合物（ＸＶＩ）へと導かれる。
【００５６】
方法Ｋ
式（ＩＶ）
【化３４】
2004210772.tif 000035
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。式（ＸＩＸ）
【化３５】
2004210772.tif 000036
で表わされる化合物（ＸＩＶ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【化３６】
2004210772.tif 000037
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＸ）
【化３７】
2004210772.tif 000038
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＸ）またはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＸ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｇ−３で説明した方法に準じて行われる。
得られた化合物（ＸＸ）またはその塩を、前記の方法Ｄと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＩＶ）
【化３８】
2004210772.tif 000039
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩を製造することができる。
【００５７】
方法Ｌ
式（Ｘ）
【化３９】
2004210772.tif 000040
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（Ｘ）又はその塩は、例えば、次に示す方法、即ち、式（ＸＸＩＩ）
【化４０】
2004210772.tif 000041
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩と式（ＸＸＩＩＩ）
【化４１】
2004210772.tif 000042
〔式中、Ｚは脱離基（前記Ｌと同意義を示す。）を示し、Ｒ１２は低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（ＸＸＩＩＩ）又はその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件下にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（Ｘ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
【００５８】
方法Ｍ
式（ＸＩＩ）
【化４２】
2004210772.tif 000043
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩ）又はその塩は、式（Ｘ）
【化４３】
2004210772.tif 000044
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｘ）又はその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることにより製造することができる。
【００５９】
方法Ｎ
式（ＸＸＩＶ）
【化４４】
2004210772.tif 000045
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸ）又はその塩は、式（ＸＸＩＩ）
【化４５】
2004210772.tif 000046
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＸＩＩ）又はその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【化４６】
2004210772.tif 000047
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）又はその塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｇ−３で説明した方法に準じて行われる。
【００６０】
方法Ｏ
式（ＶＩＩ）
【化４７】
2004210772.tif 000048
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩は、式（ＩＩ）
【化４８】
2004210772.tif 000049
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより製造することができる。
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００６１】
上述の製造方法ＡないしＯにおいて用いられた原料化合物（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【００６２】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連病態もしくは疾患、例えば、慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性冠症候群（急性心筋梗塞、不安定狭心症などを含む）、慢性虚血性心疾患（労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞とそれに伴う狭心症などを含む）、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、心室性、結節性もしくは心房性不整脈、肺高血圧、動脈瘤または静脈瘤、閉塞性動脈硬化症等の末梢循環不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、血管内皮機能低下、動脈硬化症もしくは冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患；慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー疾患、閉塞性肺疾患（COPD）、肥満症、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬、癌；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、クロイツフェルトヤコブ病等のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、脊椎損傷もしくは脳血管障害（脳卒中、くも膜下出血、脳出血、脳塞栓症等）に起因する神経障害などの神経変性疾患；脊椎損傷、脳血管障害（脳卒中、くも膜下出血、脳出血、脳塞栓症等）、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶などの予防治療剤または心筋梗塞予後の改善剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、慢性または急性虚血性心疾患、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防・治療剤である。
【００６３】
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、フォラサルタンなど）、β受容体拮抗薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ca拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など）、ジギタリス製剤（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン、テゾセンタンなど）、バソプレッシン拮抗薬（YM-087など）、ANPまたはBNP製剤、Ca感受性増強薬（例、レボシメンダン、ピモベンダンなど）、抗凝固薬（例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチェンネル遮断薬など）、PDE阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、糖尿病治療薬（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤；塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；インスリン、グルカゴン；エパルレ���タットなどの糖尿病性合併症治療薬など）、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ペーシング術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリン、フォンダパリン（アリクストラ）、キシメラガトラン（エグザンタ）、第Xa因子阻害薬などの血液凝固阻止薬；ウロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、アクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレル、アビシキシマブ（レオプロ）、チロフィバン（アグラスタット）などの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬（例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害薬；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など）、細胞移植や幹細胞増加薬（例えばG-CSFなど）、ステント、PTCAやCABGなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬（例、エタナーセプト、インフリキシマブ、D2E7、CDP-571、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、MK-663、バルデコキシブ、SC-57666、チラコキシブ、S-2474、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP-277など) 、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、GHやIGFなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【００６４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００６５】
化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、添加することができる。
【００６６】
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００mg、さらに好ましくは約１０ないし２００mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００６７】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【発明の効果】
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型またはＭercury３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、HPLCは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所  LC-10Avpシステム（特記なき場合）またはアジレント1100システム
カラム：CAPSEL  PAK C18UG120 S-3  μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：（Ａ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 2.00分（A液/B液＝5/95）, 2.75分（A液/B液＝5/95）, 2.76分（A液/B液＝90/10）, 3.45分（A液/B液＝90/10）、または（Ｂ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：10 μｌ、流速：0.5 ml/min、検出法：UV  220nm
実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、ウオーターズ社  ZQ、ウオーターズ社  ZMD、または日本電子株式会社  JMS-AX505W
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：  APCI）、電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI）、または高速原子衝突イオン化法（Fast Atom Bombardment : FAB）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取LC機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  ODS-A S-5  μｍ, 50 X 20 mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）
流速：25  ml/min、検出法：UV  220nm
２）中圧分取LC機器：モリテックス社ハイスループット精製システム(purif 8)
カラム：山善株式会社  HI-FLASHTM COLUMN (シリカゲル：40μm、60Å)、26 x 100 mmまたは      20 x 65 mm
流速：20 ml/分
検出法：UV  254nm
混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
dd      ：ダブルダブレット（double doublet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
CDCl3   ：重クロロホルム
DMSO-d6 ：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR  ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｔｆ    ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｍｅ    ：メチル
【実施例】
【００７０】
実施例１
2-ベンジル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化４９】
2004210772.tif 000050
4-クロロ無水フタル酸(12.1 g)のメタノール溶液(50 ml)に、ナトリウムメトキシド(3.6 g)を加え室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び1規定塩酸により分液した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮し、4-クロロフタル酸 1-及び2-メチルエステル混合物を得た。また、ブロモ酢酸メチル(10.1 g)、トリエチルアミン(9.7 ml)およびTHF(70 ml)の混合液に、0℃攪拌下ベンジルアミン(7.1 g)のTHF溶液(35 ml)を滴下し、1時間攪拌した。室温にて更に1時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。次いで、本品、4-クロロフタル酸 1-及び2-メチルエステル混合物(上述)及びアセトニトリル(70 ml)の混合物に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(16.5 g)及び4-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.2 g)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸及び飽和重曹水により順次分液、乾燥後、濃縮乾固した。次いで、本品をメタノール(100 ml)に溶解し、室温攪拌下、28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(26 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び1規定塩酸により分液し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、ヘキサン/酢酸エチルより再結晶することにより、黄色結晶の表題化合物(4.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.16-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.3, 8.4 Hz), 11.02 (1H, s).
【００７１】
実施例１（２）
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５０】
2004210772.tif 000051
本化合物は実施例１に示す方法に従い、4-ブロモ無水フタル酸及びピペロニルアミンを用いて合成した。淡黄色結晶（収率29％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.50-6.57 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.96 (1H, s). MS (ESI+): 432.0 (M+H), 434.0.
【００７２】
実施例１（３）
6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５１】
2004210772.tif 000052
本化合物は実施例１に示す方法に従い、4-クロロ無水フタル酸及び (2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)アミンを用いて合成した。無色結晶（収率12％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.52 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.55 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.90 (1H, s).
【００７３】
実施例１（４）
6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５２】
2004210772.tif 000053
本化合物は実施例１に示す方法に従い、4-クロロ無水フタル酸及び4-(メトキシカルボニル)ベンジルアミンを用いて合成した。淡黄色結晶。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.9 (1H, s).
【００７４】
実施例１（５）
6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５３】
2004210772.tif 000054
本化合物は実施例１に示す方法に従い、4-クロロ無水フタル酸及び4-(メタンスルホニル)ベンジルアミンを用いて合成した。黄色結晶。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.29 (1H, s).
【００７５】
実施例１（６）
2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５４】
2004210772.tif 000055
2-ベンジル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(4.5 g)のDMF溶液(45 ml)に、0℃攪拌下、水素化ナトリウム(630 mg)を加え、30分攪拌した。次いで、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(5.6 g)を加え、室温にて更に3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC（ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1）により精製し、無色結晶の表題化合物（3.0 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.35 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【００７６】
実施例１（７）
6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５５】
2004210772.tif 000056
本化合物は実施例１（６）に示す方法に従い、6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて合成した。無色結晶（収率66％）。1H NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 9.0 Hz), 5.42 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【００７７】
実施例１（８）
6-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５６】
2004210772.tif 000057
本化合物は実施例１（６）に示す方法に従い、6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて合成した。無色結晶。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【００７８】
実施例１（９）
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５７】
2004210772.tif 000058
本化合物は実施例１（６）に示す方法に従い、6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて合成した。無色結晶。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【００７９】
実施例１（１０）
4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５８】
2004210772.tif 000059
ブロモ酢酸メチル(2.47 ml)、トリエチルアミン(8.65 ml)およびTHF(46 ml)の混合液に、0℃攪拌下4-(メタンスルホニル)ベンジルアミン(4.6 g)のTHF溶液(46 ml)を滴下し、1時間攪拌した。室温にて更に3時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。次いで、本品、2-シアノ安息香酸(2.63 g)及びアセトニトリル(46 ml)の混合物に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.14 g)及び4-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.56 g)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸及び飽和重曹水により順次分液、乾燥後、濃縮乾固した。次いで、本品をメタノール(41 ml)に溶解し、室温攪拌下、28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(4.1 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び1規定塩酸により分液し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、ジエチルエーテル/酢酸エチルより再結晶することにより、黄色結晶の表題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.43 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68-7.88 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 387 (M+H).
【００８０】
実施例１（１１）
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化５９】
2004210772.tif 000060
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(200 mg)、トリフェニルホスフィン（160 mg）、n-ブタノール(55 μl)のTHF溶液(4 ml)に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液(40％、270 μl)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、無色結晶の表題化合物（72 mg）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43-1.58 (2H,m), 1.69-1.81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66-6.75 (3H, m), 7.68 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+) : 488.0 (M+H), 490.0.
【００８１】
実施例２−１２の化合物は、実施例１（１１）に示す方法に従い、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び対応するアルコールを用いて合成した。
【００８２】
実施例２
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-4-ベンジルオキシ-6-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６０】
2004210772.tif 000061
無色粉末(収率67％)。 1H NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 4.98 (2H,s), 5.25 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66-6.75 (3H, m), 7.33-7.46 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+) : 522.1 (M+H), 524.1.
【００８３】
実施例３
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-1-オキソ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2004210772.tif 000062
ベージュ色粉末(収率42％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.64-6.76 (3H, m), 7.70-7.80 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.84 (1H, d, J = 6.6 Hz). MS (ESI+): 523.1 (M+H), 525.1.
【００８４】
実施例４
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-6-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６２】
2004210772.tif 000063
黄色結晶(収率41％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.73 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.67-6.77 (3H, m), 7.33-7.52 (5H, m), 7.58-7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 598.1 (M+H), 600.1.
【００８５】
実施例５
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-シクロヘキシルメトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６３】
2004210772.tif 000064
淡黄色油状物(収率44％)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.42 (5H, m), 1.66-2.18 (6H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.79 (3H, s), 5.23 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.65-6.75 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 528.1 (M+H), 530.1.
【００８６】
実施例６
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-(フラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６４】
2004210772.tif 000065
淡黄色結晶(収率42％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, m), 4.91 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.35-6.39 (2H, m), 6.66-6.75 (3H, m), 7.47 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 512.0, (M+H), 514.0.
【００８７】
実施例７
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６５】
2004210772.tif 000066
無色結晶(収率53％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66-6.75 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+) : 552.0 (M+H), 554.0.
【００８８】
実施例８
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-(2,2-ジフェニルエトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６６】
2004210772.tif 000067
淡黄色結晶(収率12％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 4.40-4.50 (3H, m), 5.20 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.63-6.74 (3H, m), 7.22-7.42 (11H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 612.1 (M+H), 614.1.
【００８９】
実施例９
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６７】
2004210772.tif 000068
淡黄色結晶(収率44％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.47 (3H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.05 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66-6.75 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 490.0 (M+H), 492.0.
【００９０】
実施例１０
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-1-オキソ-4-フェネチルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化６８】
2004210772.tif 000069
無色結晶(収率53％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.20 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.63-6.73 (3H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 536.1 (M+H), 538.1.
【００９１】
実施例１１
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2004210772.tif 000070
茶色油状物(59％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.23 (6H, s), 3.68 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.63-6.75 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 579.1 (M+H), 581.1.
【００９２】
実施例１２
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７０】
2004210772.tif 000071
淡黄色結晶(収率45％)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.62 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (1H, m), 5.27 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.62-6.74 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 514.1 (M+H), 516.1.
【００９３】
実施例１３−１５の化合物は、実施例１（１１）に示す方法に従い、2-ベンジル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル及び対応するアルコールを用いて合成した。
【００９４】
実施例１３
2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-フェネチルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７１】
2004210772.tif 000072
黄色油状物(収率30％)。MS (ESI+): 448.1 (M+H), 450.1.
【００９５】
実施例１４
2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７２】
2004210772.tif 000073
黄色結晶(収率17％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.57 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.16-7.37 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (ESI+): 435.1 (M+H), 437.1.
【００９６】
実施例１５
2-ベンジル-6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７３】
2004210772.tif 000074
黄色結晶(収率10％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.63-3.70 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.04-4.10 (2H, m), 5.35 (2H, m), 7.17-7.33 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz). MS (ESI+): 402.1 (M+H), 404.1.
【００９７】
実施例１６
6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-1-オキソ-4-(チオフェン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７４】
2004210772.tif 000075
ジムロート付のナスフラスコに入った6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(175 mg)、炭酸ナトリウム(96 mg)、3-チオフェンボロン酸(52 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12 mg)、トルエン(2.0 ml)、水(0.4 ml)及びエタノール(0.4 ml)の混合物を、真空ラインで脱気した後アルゴンにより置換し、80℃で12時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=６/1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 7.26-7.33 (4H, m), 7.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 3.0, 4.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 0.3, 8.4 Hz). MS (ESI+): 452.1 (M+H), 454.1.
【００９８】
実施例１７
6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-1-オキソ-4-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７５】
2004210772.tif 000076
本化合物は実施例１６に示す方法に従い、6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び4-ピリジルボロン酸を用いて合成した。無色結晶（収率20％）。1H NMR (CDCl3) δ: 3.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.30 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.35 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.51(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.72 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (ESI+): 447.1 (M+H), 449.0.
【００９９】
実施例１８
2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７６】
2004210772.tif 000077
本化合物は実施例１６に示す方法に従い、2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及びジエチル 3-ピリジルボランを用いて合成した。無色粉末（収率9％）。1H NMR (CDCl3) δ: 3.24 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.09 (1H, m), 7.21-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 2.1, 7.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 0.3, 8.4 Hz), 8.55  (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz). MS (ESI+): 405.0 (M+H), 407.0.
【０１００】
実施例１９
2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７７】
2004210772.tif 000078
本化合物は実施例１６に示す方法に従い、2-ベンジル-6-クロロ-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び4-ピリジルボロン酸を用いて合成した。黄色粉末（収率23％）。1H NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.34 (7H, m), 7.54 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (ESI+): 405.0 (M+H), 407.0
【０１０１】
実施例２０
6-クロロ-4-(5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７８】
2004210772.tif 000079
ジムロート付のナスフラスコに入った6-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(180 mg)、炭酸ナトリウム(71 mg)、5-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(63 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19 mg)、トルエン(2.0 ml)、水(0.4 ml)及びエタノール(0.4 ml)の混合物を、真空ラインで脱気した後アルゴンにより置換し、80℃で12時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、黄色油状の6-クロロ-4-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(90 mg)を得た。
次いで、本品のメタノール(1.0 ml)溶液に、0℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(3.4 mg)を加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.41 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 498 (M+H), 500.
【０１０２】
実施例２１
6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化７９】
2004210772.tif 000080
本化合物は、実施例２０に示す方法に従い、6-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び2-ホルミル-3-チオフェンボロン酸を用いて合成した。無色粉末（収率24％）。1H NMR (CDCl3) δ: 2.35 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.34 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 498 (M+H), 500.
【０１０３】
実施例２２
2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８０】
2004210772.tif 000081
6-クロロ-4-(5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(50 mg)のメタノール(4.0 ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム(250 μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を1規定塩酸によりpH3に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=10/1）により精製し、黄色結晶の表題化合物（44 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.40 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, dt, J = 0.6, 3.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.6, 8.4 Hz). MS (ESI+): 484 (M+H), 486.
【０１０４】
実施例２３
2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８１】
2004210772.tif 000082
本化合物は、実施例２２に示す方法に従い、6-クロロ-4-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステルを用いて合成した。淡黄色粉末（収率100％）。1H NMR (CDCl3) δ: 3.36 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 484 (M+H), 486.
【０１０５】
実施例２４
2-(4-カルボキシベンジル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチル エステル
【化８２】
2004210772.tif 000083
ジムロート付のナスフラスコに入った6-クロロ-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(180 mg)、炭酸ナトリウム(71 mg)、3-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(63 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19 mg)、トルエン(2.0 ml)、水(0.4 ml)及びエタノール(0.4 ml)の混合物を、真空ラインで脱気した後アルゴンにより置換し、80℃で12時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、黄色油状の6-クロロ-4-(3-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(40 mg)を得た。
本品のメタノール(1.0 ml)溶液に、0℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(3 mg)を加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、無色粉末の6-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イル)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(22 mg)を得た。次いで、本品のメタノール(2.0 ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム(110 μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を1規定塩酸によりpH3に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=10/1）により精製し、淡黄色結晶の表題化合物（17 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.18 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 484 (M+H), 486.
【０１０６】
実施例２５
6-クロロ-4-[3-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８３】
2004210772.tif 000084
ジムロート付のナスフラスコに入った6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(2.0 g)、炭酸ナトリウム(765 mg)、3-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(675 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(208 mg)、トルエン(20 ml)、水(4 ml)及びエタノール(4 ml)の混合物を、真空ラインで脱気した後アルゴンにより置換し、80℃で12時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、淡黄色粉末の6-クロロ-4-(3-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(140 mg)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.42 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.62 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz), 9.62 (1H, s). 
本品（62 mg）のTHF溶液(2 ml)に、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1mol/l, 240μl)を室温で加え、1時間攪拌した。反応終了後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/4)にて精製し、淡黄色粉末の表題化合物(22 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.52 (1H, s), 3.03 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.59 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 514 (M-H2O), 516.
【０１０７】
実施例２６
6-クロロ-4-[3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]チオフェン-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８４】
2004210772.tif 000085
本化合物は、実施例２５に示す方法に従い、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及びフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。淡黄色粉末(収率45％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.04 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.12-7.27 (5H, m), 7.42 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.46-7.56 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz). MS (ESI+): 576 (M+H), 578.
【０１０８】
実施例２７
6-クロロ-4-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８５】
2004210772.tif 000086
本化合物は実施例16に示す方法により、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び5-ホルミル-2-チオフェンボロン酸を用いて合成した。茶色粉末(収率68％)。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.44 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.95 (1H, s). MS (ESI+): 516 (M+H), 518.
【０１０９】
実施例２８
6-クロロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８６】
2004210772.tif 000087
6-クロロ-4-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（90 mg）のTHF溶液(3.6 ml)に、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1mol/l, 348μl)を室温で加え、1時間攪拌した。反応終了後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/4)にて精製し、無色結晶の表題化合物(59 mg)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.05 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.02 (3H, s), 3.44 (3H, s), 5.16 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.44-7.56 (4H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 532 (M+H), 534.
【０１１０】
実施例２９
4-(5-カルボキシチオフェン-2-イル)-6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８７】
2004210772.tif 000088
6-クロロ-4-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル(90 mg)、リン酸二水素ナトリウム(21 mg)、2-メチル-2-ブテン(83 μl)、THF(2.0 ml)、ブタノール(1.0 ml)及び水(2.0 ml)の混合物に、0℃攪拌下、亜塩素酸ナトリウム(59 mg)を加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を1規定塩酸及び酢酸エチルにて分液した後、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルにて洗浄、乾燥し、淡黄色粉末の表題化合物(53 mg)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.46 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.86-7.94 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS (ESI+): 532 (M+H), 534.
【０１１１】
実施例３０
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８８】
2004210772.tif 000089
本化合物は、実施例16に示す方法により、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び2-チオフェンボロン酸を用いて合成した。ベージュ粉末(収率32％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.41 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.03-7.15 (2H, m), 7.42-7.55 (5H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 488 (M+H), 490.
【０１１２】
実施例３１
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(チオフェン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化８９】
2004210772.tif 000090
本化合物は、実施例16に示す方法により、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び3-チオフェンボロン酸を用いて合成した。無色結晶(収率78％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.39 (2H, br), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 1.2, 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 488 (M+H), 490.
【０１１３】
実施例３２
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-ビニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９０】
2004210772.tif 000091
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル (100 mg)、塩化リチウム（23 mg）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（3 mg）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（4 mg）、ビニルトリブチル錫（55 μl）をDMF（4.9 ml）に溶解し、窒素雰囲気下90℃にて2時間撹拌した。反応液を冷却後、系内に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製し、淡黄粉末の表題化合物（5 mg）を得た。  1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.48 (1H, dd, J = 1.5, 17.4 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 1.5, 11.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 11.1, 17.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 432 (M+H), 434.
【０１１４】
実施例３３
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4-ビニル-2H-イソキノリン-1-オン
【化９１】
2004210772.tif 000092
本化合物は、実施例３２の反応において副生成物として得た。無色粉末(収率33％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.37 (1H, dd, J = 1.2, 10.8 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 0.6, 17.1 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 10.8, 17.1 Hz), 7.21 (1H, s), 7.46-7.54 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 374 (M+H), 376.
【０１１５】
実施例３４
6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-2H-イソキノリン-1-オン
【化９２】
2004210772.tif 000093
本化合物は、実施例３２に示す方法により、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び2-トリブチル錫フランを用いて合成した。黄色粉末(収率47％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.48-7.58 (4H, m), 7.88-7.96 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (ESI+): 414 (M+H), 416.
【０１１６】
実施例３５
6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4-(チオフェン-2-イル)-2H-イソキノリン-1-オン
【化９３】
2004210772.tif 000094
本化合物は、実施例３２に示す方法により、6-クロロ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル及び2-トリブチル錫チオフェンを用いて合成した。無色粉末(収率31％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.50 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS (ESI+): 430 (M+H), 432.
【０１１７】
実施例３６
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピロール-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９４】
2004210772.tif 000095
実施例１−（１０）で得た4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.12 g）、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（40 μl）及び酢酸（1.2 ml）の混合物を1.5時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC（ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/2）により精製し、無色結晶の表題化合物（0.11 g）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.45 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.31 (2H, t, J = 2.1 Hz), 6.75 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.72 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, m). MS (ESI+): 437 (M+H).
【０１１８】
実施例３７
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９５】
2004210772.tif 000096
実施例１−（１０）で得た4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.10 g）、1,5-ジブロモペンタン（44μl）及びDMF（2.0ml）の混合物に水素化ナトリウム（33mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC（ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1）により精製し、黄色粉末の表題化合物（37 mg）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.80 (6H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.22-3.34 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.83-7.93 (3H, m), 8.46 (1H, dd, J = 0.6, 8.1 Hz).
【０１１９】
実施例３８-４１は、実施例３７に示す方法と同様の方法に従い合成した。
【０１２０】
実施例３８
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９６】
2004210772.tif 000097
黄色粉末(収率15％)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.12 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.18-3.28 (4H, m), 3.73 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.63 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz).
【０１２１】
実施例３９
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９７】
2004210772.tif 000098
黄色結晶(収率15％)。1H NMR (CDCl3) δ: 2.84-2.94 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.44-3.68 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H, dt, J = 3.6, 10.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.84-7.96 (3H, m), 8.48 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz).
【０１２２】
実施例４０
4-ジメチルアミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９８】
2004210772.tif 000099
無色結晶(収率23％)。1H NMR (CDCl3) δ: 2.88 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.78-7.90 (3H, m), 8.47 (1H, m).
【０１２３】
実施例４１
4-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化９９】
2004210772.tif 000100
淡黄色粉末(収率21％)。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.64 (4H, s), 5.28 (2H, s), 7.23-7.36 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.65 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, m).
【０１２４】
実施例４２
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4-([1,2,4]トリアゾール-4-イル)-2H-イソキノリン-1-オン
【化１００】
2004210772.tif 000101
実施例１（１０）で得た4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.15g）、1,2-ビス[(ジメチルアミノ)メチレン]ヒドラジン二塩酸塩（0.11g）及びピリジン（3ml）の混合物を48時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を中圧分取LC（酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=4/1）により精製し、茶色粉末の表題化合物（23mg）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, dt, J = 1.5, 14.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (2H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.9, 7.8 Hz).
【０１２５】
実施例４３
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化１０１】
2004210772.tif 000102
実施例１（１０）で得た4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.47 g）、ベンジルオキシカルボニルクロリド（260μl）、炭酸カリウム(252mg)及びTHF（5.0ml）の混合物を10時間加熱還流した。反応終了後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC（ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/10）により精製し、無色粉末の表題化合物（600 mg）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.18 (2H, br), 5.39 (2H, s), 7.26-7.48 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.70 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz).
【０１２６】
実施例４４
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 
【化１０２】
2004210772.tif 000103
実施例４３で得た4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.59 g）、水酸化リチウム一水和物(238mg)、 1,4-ジオキサン（6ml）及び水（2.0ml）の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色粉末の表題化合物（480 mg）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.18 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.06-7.50 (7H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 7.78-7.92 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.18 (1H, s).
【０１２７】
実施例４５
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-4-フェニルアミノ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
【化１０３】
2004210772.tif 000104
実施例１（１０）で得た4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル（0.25 g）、二酢酸トリフェニルビスマス（0.43 g）、ビス(2,2-ジメチルプロパン酸)銅(II)（0.25 g）及びジクロロメタン(12ml)の混合物を、窒素雰囲気下で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を1規定塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取LC（ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/4）にて精製し、無色結晶の表題化合物（260 mg）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.72 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 2.1, 7.5 Hz). 
【０１２８】
実施例４６
4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボニトリル
【化１０４】
2004210772.tif 000105
4-(メタンスルホニル)ベンジルアミン塩酸塩(10.3 g)、炭酸カリウム(16.1 g)およびDMF(100 ml)の混合液に、0℃攪拌下ブロモアセトニトリル(3.4 ml)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製し、無色結晶の(4-メタンスルホニルベンジルアミノ)アセトニトリル(5.6 g)を得た。
本品、2-シアノ安息香酸（3.86 g）及びアセトニトリル(56 ml)の混合物に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.2 g)及び4-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(5.0 g)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、無色油状の2-シアノ-N-シアノメチル-N-(4-メタンスルホニルベンジル)ベンズアミド(3.9 g)を得た。
次いで、本品をメタノール(78 ml)に溶解し、室温攪拌下、28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(4.3 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び1規定塩酸により分液し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=１/4)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(3.0 g)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.88 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz).
【０１２９】
実施例４７
2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-(4-ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボニトリル
【化１０５】
2004210772.tif 000106
本化合物は実施例３７に示す方法に従い、4-アミノ-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボニトリル及び1,5-ジブロモペンタンを用いて合成した。淡黄色結晶(収率35％)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.86 (6H, m), 3.03 (3H, s), 3.10-3.34 (4H, m), 5.50 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 0.6, 8.1 Hz).
【０１３０】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例21で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例24で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．カプセル剤
（１）実施例37で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
４．錠剤
（１）実施例21で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
５．錠剤
（１）実施例24で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
６．錠剤
（１）実施例37で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１３１】
製剤例２
１．日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例21で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
２．日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例24で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
３．日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例37で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０１３２】
実験例１
以下の実験例に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトJNK1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトJNK1遺伝子のクローニングは、腎臓cDNA(東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Derijard,B.らが報告（Cell ,76, 1025-1037(1994)）しているJNK1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
JNK1-U：
5'-ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGACAAC -3'
（配列番号：１）
JNK1-L：
5'- TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACCTGTGCTAA -3'
（配列番号：２）
を用いたPCR法により行った。
PCR 反応は AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、10 x LA PCR Buffer 2 μl、2.5 mM dNTP 溶液 3 μl、12.5 μM プライマー溶液各 2.5 μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水 8 μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓cDNA(1 ng/ml)を1 μl、10 x LA PCR Buffer 3 μl、2.5 mM dNTP 溶液 5 μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA po1ymerase（宝酒造） 0.5 μl、滅菌蒸留水 17.5 μlを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を 1 個添加し、70℃ で 5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを 35 回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、JNK1遺伝子を含む1.2 kbのDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素KpnI, XhoI消化し、プラスミドpFASTBAC1 (GIBCO BRL)の4.8kb  XhoI-KpnI断片へ挿入したプラスミドpFBJNK1を作製した。プラスミドpFBJNK1とBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-HJNK1を調製した。
【０１３３】
（２）ヒトMKK7遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトMKK7遺伝子のクローニングは、膵臓cDNA(東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Foltz,I.N.らが報告（J.Biol.Chem.,273(15),9344-9351 (1998)）しているMKK7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
MKK7-U：
5'- ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3'
（配列番号：３）
MKK7-L：
5'- ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG -3'
（配列番号：４）
を用いたPCR法により行った。
PCR 反応は AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、10 x LA PCR Buffer 2 μl、2.5 mM dNTP 溶液 3μl、12.5 μM プライマー溶液各 2.5 μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水 8 μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓cDNA(1 ng/ml)を1 μl、10 x LA PCR Buffer 3 μl、2.5 mM dNTP 溶液 5 μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA po1ymerase（宝酒造） 0.5μl、滅菌蒸留水 17.5μlを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を 1 個添加し、70℃ で 5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを 35 回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、MKK7遺伝子を含む1.3 kbのDNA断片をゲルから回収した後、pT7Blue-T vector(ノバジェン)に挿入し、プラスミドpHMKK7を得た。
Wang,Y.らが報告(J.Biol.Chem.,273(10),5423-5426,1998)している構成的活性型MKK7（271番目のSerをAsp、275番目のThrをAsp）を作製するためにプライマーセット
CAM7-U：
5'- GGCCGCCTGGTGGACGACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3'
（配列番号：５）
CAM7-L：
5'- CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC -3'
（配列番号：６）
を用いて、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)により変異を導入し、pcaMKK7を得た。
プラスミドpFASTBAC1 (GIBCO BRL)の4.8kb  EcoRI-XbaI断片と上記プラスミドpcaMKK7の1.3kb   EcoRI-XbaI断片を連結し、プラスミドpFBcaMKK7を作製した。
プラスミドpFBcaMKK7とBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-caMKK7を調製した。
【０１３４】
（３）ヒトcJUN遺伝子のクローニング
ヒトcJUN遺伝子のクローニングは、骨格筋cDNA(東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Hattori,K.らが報告（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85(23), 9148-9152 (1988)）しているcJUN遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
cJUN-U：
5'- AAAAGAATTCATGACTGCAAAGATGGAAACGACC-3'
（配列番号：７）
cJUN-L：
5'- AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC -3'
（配列番号：８）
を用いたPCR法によりcJUNのN末79アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。
PCR 反応は AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、10 x Pyrobest PCR Buffer 2 μl、2.5 mM dNTP 溶液 3 μl、12.5 μM プライマー溶液各 2.5 μl、滅菌蒸留水 10 μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋cDNA(1 ng/ml)を1 μl、10 x Pyrobest PCR Buffer 3 μl、2.5 mM dNTP 溶液 2 μl、TaKaRa Pyrobest DNA po1ymerase（宝酒造） 0.5 μl、滅菌蒸留水 24.5 μlを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を 1 個添加し、70℃ で 5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で30秒間のサイクルを 35 回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、cJUN遺伝子を含む240bpのDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素EcoRI, NotI消化し、プラスミドpGEX6P-1 (アマシャム・ファルマシア社)の4.9kb  EcoRI-NotI断片へ挿入したプラスミドpGEJUNを作製した。
【０１３５】
（４）活性型JNK1の調製
Sf-21細胞を1x106  cells/mlとなるように10％牛胎児血清を含む100ml  Sf-900 II SFM培地(GIBCOBRL)に播種した後、27℃で24時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-HJNK1とBAC-caMKK7をそれぞれ0.2ml添加した後、さらに60時間培養した。培養液から遠心分離（3000rpm、10min）により、細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を10ml  Lysis buffer（25mM HEPES (pH 7.5), 1% TritonX, 130mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM DTT, 25mM β-glycerophosphate, 20μM leupeptin, 1mM APMSF, 1mM Sodium orthovanadate）に懸濁した後、ホモジナイザー（POLYTRON）で20000rpm、30秒間処理を4回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40000rpm、45分間）して得た上清からAnti-FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社)を用いて、活性型JNK1を精製した。
【０１３６】
（５）組換え型cJUNの調製
プラスミドpGEJUNを大腸菌JM109(東洋紡)へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株pGEJUN/JM109を作製した。pGEJUN/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン, 5g/lイーストエキストラクト, 10g/l 塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15ml を新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養し、1mM IPTG (和光純薬)を添加してさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を-80℃で凍結させた。20mlのLysis buffer（B-PER bacterial protein extraction reagent (ピアス)、Protease inhibitor Complete (ベーリンガー)）に懸濁した後、室温で10分間振盪した。遠心分離（14000rpm、15分間、4℃）を行い、その上清をRedipack GST Purification Module（アマシャム・ファルマシア社）を用いてGST-cJUN融合蛋白質を精製した。
【０１３７】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
50ng 活性型JNK1と1μg cJUNを含む37.5μl反応溶液（25mM HEPES (pH 7.5)、10 mM酢酸マグネシウム）にDMSOに溶解した供試化合物を2.5 μl添加した後、30℃で5分間保温した。ATP溶液（2.5μM ATP、0.01μCi [γ-32P]ATP）を10μl添加することにより反応を開始した。30℃で60分間反応させた後、20％TCA溶液を50μl添加することで反応を停止した。反応溶液を0℃、20分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、GF/C filter（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、250ｍMリン酸で洗浄した。45℃で60分間乾燥させた後、Microscint 0（パッカードジャパン）を40μl添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。32P の酸不溶画分への取り込みを50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度(IC50値)をPRISM2.01(グラフパッド  ソフトウェア社)にて算出した。
【０１３８】
実験例２
TNFα産生阻害活性の測定
1% 非働化牛胎児血清と10mM HEPES(pH7.5)を含むRPMI1640培地（GIBCO BRL）で培養したTHP-1細胞を96ウェルプレートへ1x105cells/wellとなるように播種した後、DMSOに溶解した供試化合物を1 μl添加した。
37℃で1時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、LPS（和光純薬）を最終濃度5μg/mlとなるように添加した。37℃で4時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のTNFα濃度をELISAキット（ダイアクロン社）により測定した。TNFα産生を50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度(IC50値)をPRISM2.01(グラフパッド  ソフトウェア社)にて算出した。
【０１３９】
実験例３
LPS投与後のTNFα測定（ラット）
（１）経口投与：
9-10週齢の雄性Jcl:Wistarラットを用いた。LPS(SIGMA、Derived from E.coli) （生理食塩水に溶解）は5mg/kgで腹腔内投与した。化合物は、0.5%メチルセルロースに懸濁して、LPS投与60分前に行なった。対照群は、同様に0.5%メチルセルロースのみを投与した。LPS投与90分後にペントバルビタール（50mg/kg、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・EDTAを含むシリンジで血液を採取し、3000rpm、4℃で10分間遠心することにより血漿を得た。血漿中のTNFαはELISA Kit(GENZYME)を用いて測定した。
（２）静脈内投与：
9-10週齢の雄性Jcl:Wistarラットを用いた。LPS(SIGMA、Derived from E.coli) （生理食塩水に溶解）は5mg/kgで腹腔内投与した。化合物は、DMAA/PEG400(1:1) に溶解して、LPS投与10分前に行なった。対照群は、同様にDMAA/PEG400(1:1)のみを投与した。LPS投与90分後にペントバルビタール（50mg/kg、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・EDTAを含むシリンジで血液を採取し、3000rpm、4℃で10分間遠心する事により血漿を得た。血漿中のTNFαはELISA Kit(GENZYME)を用いて測定した。
【０１４０】
実験例４
LPS投与後の心臓リン酸化c-Junの測定（ラット）
9-10週齢の雄性Jcl:Wistarラットを用いた。LPS(SIGMA、Derived from E.coli) （生理食塩水に溶解）は5mg/kgで腹腔内投与した。化合物は、（１−１）または（１−２）に記載の方法で経口投与または静脈内投与した。LPS投与90分後に心臓を摘出し、氷冷したTBS buffer(50mM Tris-HCl pH7.4、150mM NaCl)中で心拍を停止させ、左心室を採取した。左心室を、5.0mlの氷冷したLysis buffer(20mM Tris-HCl pH7.4、1% NP40、0.1% SDS、150mM NaCl、1mM EDTA  0.1mg/ml PMSF、0.3TIU aprotinin、1mM sodium orthovanadate)中でホモジェネートし、12000rpm (15800g)、4℃で30分間遠心後、上清を採取し、これを組織抽出液とした。タンパク量はBradford法(BIORAD: Protein assay)を用いて測定した。10mgのタンパクを含む組織抽出液に8μgの抗c-Jun rabbit polyclonal抗体（H79: SANTA CRUZ）および20μlのProtein A-Agarose  (SANTA CRUZ)を加えて、4℃で一晩撹拌した。2500rpm、4℃で5分間遠心し、上清除去後、TBS buffer(50mM Tris-HCl pH7.4、150mM NaCl、0.1mg/ml PMSF、0.3TIU aprotinin、1mM sodium orthovanadate)で3回洗浄し、60μlのLaemmli sample buffer(BIORAD)で溶解した。10μlのsampleを10%の分離ゲル(BIORAD)にロードし、150Vで60分間電気泳動した。メタノール処理したPVDFメンブレン(BIORAD)にウェット式ブロッティング法を用いて、100V、1時間で、ゲル上のタンパクを転写した。メンブレンをTBS-T(0.05%Tween20)で洗浄後、5% skim milk/TBS-T (ブロッキングバッファー)で1時間、室温にてブロッキングした。その後、抗リン酸化c-Jun (ser63) mouse monoclonal抗体(KM-1: SANTA CRUZ ; ブロッキングバッファーで250倍に希釈)で、室温にて1.5時間反応させた。メンブレンをTBS-Tで洗浄（5分間、2回）後、ブロッキングバッファーで2000倍に希釈したHRP標識−抗mouse IgG二次抗体(Amersham)で、1時間室温にて反応させ、TBS-T（5分間、3回）およびTBSで洗浄した。メンブレンを2ml のECL反応液（ECL Plus : Amersham）で5分間反応させた後、X線フィルムに1分間感光し、90秒間現像液に浸した後、水洗し、定着液に浸すことでフィルムを現像した。現像したX線フィルムをDeskscanIIで取り込んで自動補正し、さらにPhotoshopで自動補正し色調を反転させた。目的分子量で見られるバンドの濃さをPhotoshopのヒストグラムで数値化した。
【０１４１】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１、ｐ３８αおよびＥＲＫ１の阻害作用を示す。
【表１】
2004210772.tif 000107
これより、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【配列表フリーテキスト】
【０１４３】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーJNK1-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーJNK1-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーMKK7-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーMKK7-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーCAM7-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーCAM7-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーcJUN-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーcJUN-Lの塩基配列を示す。
【配列表】
2004210772000001.app