(57)【要約】【課題】  薬剤を体内の血管に投与するステントを提供する。【解決手段】  本発明は、複数のリザーバ（１２０）が形成されたステントフレーム構造（１１０）と、リザーバ内に納められた薬剤ポリマー（１３０）と、薬剤ポリマーに被着されたポリマー層とを有する体内血管への薬剤投与ステント（１００）を提供する。本発明は又、薬剤ポリマーステントの製造方法及び薬剤ポリマーステントを用いて血管の病気を治療する方法を提供する。【選択図】      図１
2004305753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を体内血管に投与するステントであって、
複数のリザーバが形成されたステントフレーム構造と、
前記リザーバに位置決めされた薬剤ポリマーと、
該薬剤ポリマーに位置決めされたポリマー層とを有する
ステント。
【請求項２】
前記ステントフレーム構造は、金属基材又はポリマー基材のうち一方から成る、請求項１記載のステント。
【請求項３】
前記ステントフレーム構造の基材は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、プラチナ、チタン、適当な生体適合性合金、適当な生体適合性ポリマー及びこれらの組合せから成る群から選択された材料から成る、請求項２記載のステント。
【請求項４】
前記リザーバは貫通穴から成り、これらの貫通穴は、前記ステントフレーム構造の外面に位置した第１の開放領域及びステントフレーム構造の内面に位置した第２の開放領域を有する、請求項１記載のステント。
【請求項５】
前記貫通穴は、見掛け上一様な直径のものである、請求項４記載のステント。
【請求項６】
少なくとも１つの貫通穴はテーパしており、該テーパした貫通穴は、前記ステントフレーム構造の外面のところに大きな直径を有する、請求項４記載のステント。
【請求項７】
前記貫通穴は、前記ステントフレーム構造の外面のところに第１の直径を有し、前記ステントフレーム構造の内面のところに第２の直径を有し、前記第１の直径は、前記第２の直径よりも大きい、請求項４記載のステント。
【請求項８】
貫通穴は、ステントフレーム構造の内面に位置した小さな開口部及びステントフレーム構造の外面に位置した大きな細長い開口部を有していることを特徴とする請求項４記載のステント。
【請求項９】
ステントフレーム構造は、ステントを拡張したときに応力を減少させるよう貫通穴の付近に拡大部を有していることを特徴とする請求項４記載のステント。
【請求項１０】
ステントフレーム構造の内面に被着されたキャップ層を更に有し、キャップ層は、貫通穴の少なくとも一部を被覆すると共にステントフレーム構造の内面からの薬剤ポリマー中の薬剤の溶出速度を制御するバリヤ特性を発揮することを特徴とする請求項４記載のステント。
【請求項１１】
リザーバは、ステントフレーム構造の外面に沿って設けられたチャネルから成ることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１２】
薬剤ポリマーは、治療用製剤を含むことを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１３】
治療用製剤は、アンチセンス薬、抗腫瘍薬、抗増殖薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板物質、抗生物質、抗炎症薬、治療用ペプチド、遺伝子治療薬、治療物質、有機薬剤、医薬物質、組換えＤＮＡ生成物、組換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、膠原性誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、サッカリド、サッカリド誘導体及びこれらの組合せから成る群から選択されていることを特徴とする請求項１２記載のステント。
【請求項１４】
薬剤ポリマーは、第１の医薬特性を備えた第１の薬剤ポリマーの第１の層を有し、ポリマー層は、第２の医薬特性を備えた第２の薬剤ポリマーを有することを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１５】
薬剤ポリマーとポリマー層との間に位置したバリヤ層を更に有していることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１６】
バリヤ層は、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択されたポリマーで構成されていることを特徴とする請求項１５記載のステント。
【請求項１７】
薬剤ポリマーは、抗増殖薬を含む第１の薬剤ポリマー層と、抗炎症薬を含む第２の薬剤ポリマー層と、アンチセンス薬を含む第３の薬剤ポリマー層とから成り、アンチセンス薬、抗炎症薬及び抗増殖薬は、ステントを配備すると、段階的に溶出することを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１８】
ポリマー層は、キャップ層を有していることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項１９】
キャップ層は、薬剤ポリマー及びステントフレーム構造の内面又は外面の少なくとも一部に被着されていることを特徴とする請求項１８記載のステント。
【請求項２０】
キャップ層は、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー及びこれらの混合物から成る群から選択されたポリマーで構成されていることを特徴とする請求項１８記載のステント。
【請求項２１】
ステントフレーム構造と薬剤ポリマーとの間に位置した接着層を更に有していることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項２２】
接着層は、ポリウレタン、フェノキシ、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、ポリカプロラクトン、接着促進剤及びこれらの混合物から成る群から選択されていることを特徴とする請求項２１記載のステント。
【請求項２３】
ステントフレーム構造に結合されたカテーテルを更に有していることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項２４】
カテーテルは、ステントを拡張させるために用いられるバルーンを有していることを特徴とする請求項２３記載のステント。
【請求項２５】
カテーテルは、ステントの拡張を可能にするよう引っ込むシースを有していることを特徴とする請求項２３記載のステント。
【請求項２６】
薬剤ポリマーステントを製造する方法であって、
ステントフレーム構造を用意し、
複数のリザーバを前記ステントフレーム構造に切断形成し、
薬剤ポリマーを少なくとも１つの前記リザーバに塗布し、
前記薬剤ポリマーを乾燥させ、
乾燥した薬剤ポリマーにポリマー層をつけ、
前記ポリマー層を乾燥させる
ことを含む方法。
【請求項２７】
前記複数のリザーバは、レーザで切断形成される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤ポリマーは、吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り及び計量分配から成る群から選択された方法を用いて塗布される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
薬剤ポリマーは、マスクを用いて少なくとも１つのリザーバに塗布される、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ポリマー層は、薬剤ポリマー、バリヤ層又はキャップ層のうち１つを有する、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
ポリマー層は、吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り及び計量分配から成る群から選択された方法を用いて被着される、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
ポリマー層は、マスクを用いてステントフレーム構造の内面又は外面の少なくとも一部に被着される、請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
接着層を薬剤ポリマーの塗布に先だって少なくとも１つのリザーバに被着させる工程を更に有する、請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
血管の病気を治療する方法であって、
ステントを身体の血管内に位置決めすることを含み、前記ステントは、複数のリザーバが形成されたステントフレーム構造と、リザーバ内に収められた薬剤ポリマーと、薬剤ポリマーに被着されたポリマー層とを有し、
前記ステントを拡張させ、
少なくとも１つの薬剤をステントの少なくとも外面から溶出させることを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医学的ステントに関する。本発明は特に、生体内調時放出方式による薬剤投与のための生物活性薬剤添加血管内ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤被覆ステントは、効能がある治療用製剤を梗塞箇所に送給、すなわち、投与することにより体内の心臓血管系及び他の血管に対して行われる血管形成術及び対狭窄手技の全体的な有効性を向上させることができる。薬剤、例えば抗炎症薬及び抗血栓薬を薬剤ポリマー被覆中に分散して入れ、そしてステントの挿入及び配備後に次第に放出させることができる。これら薬剤及び被膜は、局所組織床に対する外傷を軽減し、治癒プロセスを促進し、ステントの留置場所で再び起きる場合のある血管の狭窄又は収縮を著しく軽減することができる。
【０００３】
薬剤被覆ステントに関する従来方式は、治療薬をポリマー溶液中に混ぜ、そしてステントを被覆することであり、これについては例えば２００１年４月１０日にチュドゥジック（Chudzik ）等に付与された米国特許第６，２１４，９０１号明細書（発明の名称：Bioactive Agent Release Coating ）に記載されている。理想的な被膜は、ステントの拡張の前と後の両方において金属のステントフレーム構造に強固にくっつくことができなければならず、しかも数日乃至数週間以上の期間にわたり、十分な治療レベルでの薬剤の放出を制御できなければならない。残念なことに、薬剤ポリマーの中には、ステントに効果的に使用されるのに必要な機械的可撓性を備えないものがある。自己拡張又はバルーン拡張によりステントフレーム構造のところどころで高レベルの曲げを伴ってステントを配備できるが、これにより多くの候補物質としての薬剤ポリマーの亀裂、剥落、剥離又は離層が生じる場合があり、他方、ステント直径は拡張中、３倍以上に増大する。また、被膜はステントのプロフィールを著しく増大させないほど薄いものでなければならない。これら形式の被覆ステントにより、薬剤は血管壁に拡散すると共に管腔を通る血液の流れ中に拡散することができる。血管壁中へ拡散する生物活性剤により、必要な時点で効能及び医薬的開存効果が増大し、これに対し、血液の流れ中に拡散した薬剤は、迅速に流れ去って効き目が無くなる場合があり、かくして被膜を厚くする必要があり、或いはステント被膜中に混ぜ込まれる薬剤の量を多くする必要がある。
【０００４】
被覆ステントの考えられる代替手段は、２００１年８月１４日にライト（Wright）等に付与された米国特許第６，２７３，９１３号明細書（発明の名称：Modified Stent Useful for Delivery of Drugs Along Stent Strut ）及び２００１年１０月４日に公開されたライト（Wright）等名義の米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００２７３４０号明細書（発明の名称：Stent with Therapeutically Active Dosage of Rapamycin Coated Thereon）に記載されているように薬剤を入れたリザーバを有するステントである。この種のシステムは、入れらるべき薬剤が１種類だけであり、リザーバが小さい場合には良好に働くように思われる。しかしながら、リザーバが例えば長いチャネルを備えて大きい場合、浸漬により薬剤を繰り返し装填することにより、ステントフレーム構造への薬剤ポリマーの過度の堆積に起因して幾つかの難題が生じる。
【０００５】
ライト（Wright）等の米国特許第６，２７３，９１３号明細書は、新内膜組織の増殖及び再狭窄を阻止するための血管内ステントから及びステント本体に形成された微細孔からの直接的なラパマイシンの投与について記載している。微細孔を有するよう改良されたステントは、ラパマイシン及び有機溶剤の溶液中に浸漬され、溶液は微細孔内へ滲み込むようになる。溶剤が乾燥した後、ポリマー層は、薬剤の制御された放出を可能にするよう外側層として被着される。
【０００６】
ヤン（Yan ）に付与された米国特許第５，８４３，１７２号明細書（発明の名称：Porous Medicated Stent）は、金属製のステントを開示しており、この金属製ステントは、これに設けられていて、薬剤を入れた複数の細孔を有している。細孔内に収められた薬剤は、最初に投与される薬剤であり、外側層又は被膜は、次に投薬される薬剤を含むのがよい。ステントの多孔質キャビティを、ステント材料を金属粒子、フィラメント、繊維、ワイヤ又は他の材料、例えば焼結材料のシートから焼結することによって形成できる。
【０００７】
レオン（Leone ）等に付与された米国特許第５，８９１，１０８号明細書（発明の名称：Drug Delivery Stent ）は、中空管状ワイヤで作られた回収可能な薬剤投与ステントを記載している。管状ワイヤ又はチューブは、その本体に設けられていて、溶液又は薬剤を狭窄病変部に投与する穴を有している。２０００年６月６日にブラウン（Brown ）等に付与された米国特許第６，０７１，３０５号明細書（発明の名称：Directional Drug Delivery Stent and Method of Use ）は、偏心した内周部及び周に沿って設けられた穴又はチャネルを備えた管を開示しており、これら穴又はチャネルは、薬剤を収容し、これら薬剤を優先的に管の一方の側に投与することができる。シャールダー（Scheerder ）等名義の米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０００７２０９号明細書は、ステントのストラットに切断形成されていて、局所投与可能に治療薬を収容できる一連の穴又は小穴を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１以上の薬剤にとって望ましい溶出速度をもたらすと共に配備及び使用中、ステントの機械的作用を損なわないで十分な量の生物活性剤をもたらすよう製作できる薬剤添加ステントを提供することが望ましい。種々の薬剤を制御された調時投与可能に収容し、他方ステント配備中、機械的一体性を維持するよう製作できる薬剤ポリマーシステムを提供できれば有利である。さらに、効果的な量で薬剤を段階的に投与できる薬剤ポリマーステントを提供できれば有利である。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、薬剤添加ステントからの適量の薬剤の効果的な制御された投与を可能にするフレーム構造及び構造体を提供することにある。本発明の別の目的は、心臓の病気及び他の血管の病気を治療するシステム及び方法、薬剤ポリマーステントの製造方法を提供し、上述の欠点及び問題を解決することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一特徴は、薬剤を体内血管に投与するステントであって、複数のリザーバが形成されたステントフレーム構造と、リザーバ内に納められた、すなわち、リザーバに位置決めされた薬剤ポリマーと、薬剤ポリマーに被着された、すなわち、位置決めされたポリマー層とを有することを特徴とするステントを提供する。
【００１１】
ステントは、ステントフレーム構造の内面に被着されたキャップ層を更に有し、キャップ層は、貫通穴の少なくとも一部を被覆すると共にステントフレーム構造の内面からの薬剤ポリマー中の薬剤の溶出を阻止するバリヤ特性を発揮する。
薬剤ポリマーステントの製造方法、薬剤ポリマーステントを用いる血管の病気の治療方法も又本明細書において開示される。
【００１２】
本発明の内容は、種々の実施形態を記載した添付の図面及び以下に行われる詳細な説明により示される。図面は、本発明を特定の実施形態に限定するものではなく、説明及び理解のためである。詳細な説明及び図面は、本発明を限定するものではなく本発明を単に説明するためであり、本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載及びその均等範囲によって定められる。本発明の上記特徴及び他の付随する利点は、添付の図面を参照して詳細な説明を読むと容易に理解されよう。
本発明の種々の実施形態は、添付の図面に示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は、薬剤を体内の血管に投与する本発明のステントの一実施形態を示している。薬剤ポリマーステント１００は、複数のリザーバ１２０が形成されたステントフレーム構造１１０と、ポリマー層が位置決めされた、すなわち、被着された薬剤ポリマー１３０とを有している。ポリマー層を備えた薬剤ポリマー１３０は、少なくとも１つの治療用製剤を含む。
【００１４】
種々の薬剤が、ステントフレーム構造１１０に設けられていて、動脈壁に向いたリザーバ１２０内に装填されている。種々のタイプの薬剤ポリマー１３０及びポリマー層が、再狭窄の種々の段階で薬剤を放出できるようリザーバ１２０内に納められている。一実施形態では、薬剤ポリマーステント１００は、薬剤が層の状態で納められる複数のリザーバを有している。ポリマーメンブレンを種々の薬剤の制御された放出を行うことができるよう薬剤ポリマー層相互間に設けるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。薬剤、例えば抗増殖薬、抗炎症薬、抗血栓薬、アンチセンス薬、遺伝子治療薬及び治療用ペプチドを再狭窄プロセスの種々の段階中に投与可能にステントに施すのがよい。薬剤ポリマーの形態をした薬剤を層の状態で被着させるのがよく、ポリマーメンブレンがこれら層相互間に設けられて制御された放出を可能にするようになっている。微小球、粉末及び他の形態をした薬剤も又、リザーバ内に納めることができる。薬剤ポリマーステントの用途として、バルーン血管形成及びステント留置後における冠状血管の再狭窄治療、ステント内過形成の治療及び血管壁への局所薬剤投与が挙げられる。
【００１５】
ステントフレーム構造１１０は代表的には、ステントフレーム構造の外面が体内に配備されたときに血管壁に接触し、ステントフレーム構造の内面が血管を通って流れる血液又は他の体液と接触状態になるように円筒形になっている。ステントフレーム構造１１０は、金属基材又はポリマー基材から成るのがよい。金属基材は、例えば、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、プラチナ、チタン、適当な生体適合性合金、適当な生体適合性ポリマー又はこれらの組合せのような材料から成るのがよい。ステントフレーム構造１１０は、任意適当な生体適合性ポリマーから成るのがよい。
【００１６】
リザーバ１２０が、ステントフレーム構造１１０の外面に形成されている。リザーバ１２０は、薬剤、薬剤ポリマー、接着剤層、バリヤ層及びキャップ層を収容するのがよい。リザーバ１２０は、薬剤を収容し、薬剤を関心のある方向に好ましい速度及び量で投与するのに適当な寸法形状、量及び配設場所のものとして形成されている。例えば、リザーバ１２０は、ステントフレーム構造１１０に形成された複数の貫通穴又はチャネルから成るのがよい。リザーバ１２０は、容易に形成され、十分な量の薬剤を収容できるよう適当に大きいものである。リザーバ１２０は、ステントフレーム構造の機械的一体性にそれほど影響を及ぼすことなく多量の薬剤を収容できるよう形作られている。リザーバ１２０は、血管壁に対する比較的一様な薬剤投与を可能にする間隔でステントストラットに沿って設けられている。リザーバ１２０は、チャネル又は開口部が好ましい薬剤投与方向で外方で差し向けられるよう位置決めされている。リザーバ１２０は、薬剤のうち或る部分が血管を通って流れる流体又はステントフレーム構造の周りの組織盛上がり部に投与できるようステントフレーム構造１１０の内面に設けられた開口部を有するのがよい。リザーバ１２０内に納められた薬剤ポリマーは、ステントを配備したとき、ステントフレーム構造１１０に被着された被膜よりも亀裂及び剥落を生じにくい。
【００１７】
ポリマー層が被着された薬剤ポリマー１３０は、１以上の医薬物質から成っている。ポリマー層は、バリヤ層、キャップ層又は別の薬剤ポリマーから成るのがよい。薬剤ポリマー１３０は、ステントフレーム構造１１０の１以上のリザーバ１２０内に納められている。バリヤ層又はキャップ層は、薬剤ポリマー１３０に加えてステントフレーム構造全体又はその一部を被覆するのがよい。薬剤をステントフレーム構造に被着された薬剤ポリマー被膜内で効果的に分散させることができるが、リザーバを用いる方式の一利点は、ステントを拡張させたときにリザーバ内の薬剤ポリマーが剥落及び剥離を生じにくいということにある。
【００１８】
本発明の別の特徴は、協力薬剤の組合せのための複数のリザーバを備えたステントにある。協力作用を持つ薬剤が、同時にチャネル内に納められ、ポリマーバリヤ層が、動脈壁への薬剤の制御された放出を可能にするよう用いられる。
ポリマーバリヤ層は又、薬剤の投与にも使用できる。例えば、抗血栓薬、例えばヒルジン又はペパリンを急性血栓症の予防のために外側ポリマーメンブレンに混ぜ込むことができる。
【００１９】
図２は、符号２００で示した本発明の一実施形態としての貫通穴を備えた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。薬剤ポリマーステントフレーム構造２００は、複数のリザーバ２２０が形成されたステントフレーム構造２１０から成っている。リザーバ２２０は、複数の貫通穴から成っている。図示の貫通穴は、ステントフレーム構造２１０の外面に位置した第１の開放領域２２２及びステントフレーム構造２１０の内面に位置した第２の開放領域２２４を有し、各貫通穴全体を通じて見掛け上一様な直径になっている。リザーバ２２０は、適当な量の薬剤を血管壁に沿う関心のある場所に投与できるよう寸法決めされると共に位置決めされている。貫通穴は、ステントフレーム構造の幅の最高約半分の直径を有するのがよい。
【００２０】
図３は、符号３００で示す本発明の一実施形態としてのテーパした貫通穴を備える薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。薬剤ポリマーステントフレーム構造３００は、複数のリザーバ３２０が形成されたステントフレーム構造３１０から成っている。リザーバ３２０は、複数のテーパした貫通穴から成っている。テーパした貫通穴は、ステントフレーム構造３１０の外面に位置した第１の開放領域３２２及びステントフレーム構造３１０の内面に位置した第２の開放領域３２４を有し、テーパした貫通穴は、ステントフレーム構造３１０の外面のところに大きな直径、ステントフレーム構造３１０の内面のところに小さな直径及び開放領域３２２と開放領域３２４を連結する比較的一様なテーパを有している。リザーバ３２０は、適当な量の薬剤を血管壁に沿う関心のある場所に投与できるよう寸法決めされると共に位置決めされている。テーパした貫通穴により、多くの薬剤を内面よりも外面に投与することができる。というのは、薬剤溶出のための露出領域が、ステントフレーム構造３１０の外面のところで大きいからである。テーパは、直線状のものであっても湾曲したものであってもよく、湾曲したテーパは、多くの薬剤をステントフレーム構造３１０内に納めることができる。
【００２１】
図４は、符号４００で示した本発明の一実施形態としての多段貫通穴を備えた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。薬剤ポリマーステントフレーム構造４００は、複数のリザーバ４２０が形成されたステントフレーム構造４１０から成っている。リザーバ４２０は、複数の多段貫通穴から成っている。多段貫通穴は、ステントフレーム構造４１０の外面に位置した第１の開放領域４２２及びステントフレーム構造４１０の内面に位置した第２の開放領域４２４を有している。第１の開放領域４２２は、第１の直径を有し、第２の開放領域４２４は、第２の直径を有し、第１の直径は、第２の直径よりも大きい。多段貫通穴は、ステントをいったん配備すると、適当な量の薬剤を血管壁に沿って投与できるように寸法決めされると共に位置決めされている。多段貫通穴は代表的には、同心状であり、貫通穴内に設けられた１以上の段部又は肩を有するのがよい。多段貫通穴の上方部分はオーバーラップしているのがよい。
【００２２】
図５は、符号５００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図であり、この薬剤ポリマーステントフレーム構造は、貫通穴及びステントの外面に沿って設けられたチャネルを有している。薬剤ポリマーステントフレーム構造５００は、複数のリザーバ５２０が形成されたステントフレーム構造５１０から成っている。リザーバ５２０は、チャネルと組合せ状態にある複数の貫通穴から成っている。チャネルを備えた貫通穴は、ステントフレーム構造５１０の外面に位置した第１の開放領域５２２及びステントフレーム構造５１０の内面に位置した第２の開放領域５２４を有している。第１の開放領域５２２は、ステントフレーム構造の外面のところに設けられた細長い開口部を有し、第２の開放領域５２４は、内面に設けられたこれよりも小さな見掛け上円形の領域を有している。チャネルを備えた貫通穴は、適当な量の薬剤を血管壁に沿って投与できるよう寸法決めされると共にステントフレーム構造に沿って位置決めされている。チャネルは、互いに分離されたものであってもよく、又は部分的にオーバーラップしていてもよい。
【００２３】
図６は、符号６００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図であり、この薬剤ポリマーステントフレーム構造は、ステントの外面に設けられたチャネルを備えている。薬剤ポリマーステントフレーム構造６００は、複数のリザーバ６２０が形成されたステントフレーム構造６１０から成っている。リザーバ６２０は、ステントフレーム構造６１０の外面に沿って設けられた複数のチャネルから成っている。チャネルは代表的には、互いに平行な側部、湾曲したコーナ部を備えるボックス状端部及びステントフレーム構造６１０の基材で構成された底部を有する長い領域である。チャネル形リザーバ６２０は、所望に応じて適当な量の薬剤を血管壁に沿って投与できるよう寸法決めされると共にステントフレーム構造に沿って位置決めされている。チャネルは、幅が３０〜６０ミクロン大のものであるのがよく、一般にステントフレーム構造の幅によって制限される。チャネルは、深さが１０〜５０ミクロン台であるのがよく、代表的にはステントフレーム構造の厚さの約１／２に制限される。チャネルは、長さが１ミリメートル以上であるのがよい。一実施形態では、チャネル形リザーバは、のこ引きにより、ステントフレーム構造を横切って、ステントフレーム構造に沿って又はステントフレーム構造に対し角度をなして形成されたものであるのがよい。
【００２４】
図７は、符号７００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図であり、この薬剤ポリマーステントフレーム構造は、貫通穴の付近に拡大部を備えている。薬剤ポリマーステントフレーム構造７００は、複数のリザーバ７２０が形成されたステントフレーム構造７１０から成っている。リザーバ７２０は、この実施形態では真っ直ぐな壁を持つ貫通穴を備えたものとして示されている。ステントを拡張したときに応力を減少させるために拡大領域７２６が貫通穴の付近に形成されている。ステントを拡張すると、結果的にステントフレーム構造の基材に曲げ応力が生じる。これら応力は一般に穴の付近で大きくなる。ただし、これら応力を穴の周りに追加の材料を設けることにより軽減することができる。例えば、高出力レーザを用いて基材の薄肉管からステントフレーム構造を切断形成すると、拡大部が容易に形成される。
【００２５】
図８は、符号８００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の切除図であり、この薬剤ポリマーステントフレーム構造は、テーパした貫通穴内に納められた薬剤ポリマーを有している。薬剤ポリマーステントフレーム構造８００は、リザーバ８２０及びリザーバ８２０に納められたポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０を備えたステントフレーム構造８１０から成っている。ステントフレーム構造８１０は、金属又はポリマー基材から成っている。リザーバ８２０は、この実施形態では、テーパした貫通穴を備えた状態で示されている。ポリマー層は、バリヤ層、キャップ層又は他の別の薬剤ポリマーであるのがよい。
【００２６】
一実施形態では、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０は、第１の医薬特性を備えた第１の薬剤ポリマーの第１の層８３４及び第２の医薬特性を備えた第２の薬剤ポリマーの第２の層８３８から成るのがよい。ポリマー層は、薬剤ポリマーから成るのがよい。変形例として、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０は、ポリマー層に加えて幾つかの薬剤ポリマー層を有してもよく、ポリマー層は、キャップ層又はバリヤ層としての役目を果たすが、医薬物質を含まない。
【００２７】
第１の層８３４及び第２の層８３８の薬剤ポリマーは、少なくとも１つの治療用製剤を含む。治療用製剤としては、アンチセンス薬、抗腫瘍薬、抗増殖薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板物質、抗生物質、抗炎症薬、治療用ペプチド、遺伝子治療薬、治療物質、有機薬剤、医薬物質、組換えＤＮＡ生成物、組換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、膠原性誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、サッカリド、サッカリド誘導体又はこれらの組合せが挙げられる。
【００２８】
別の実施形態では、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０は、抗増殖薬を含む第１の薬剤ポリマー層と、抗炎症薬を含む第２の薬剤ポリマー層と、アンチセンス薬を含む第３の薬剤ポリマー層とから成るのがよい。アンチセンス薬、抗炎症薬及び抗増殖薬は、ステントを配備すると、段階的に溶出する。
【００２９】
バリヤ層８３６を薬剤ポリマー８３０とポリマー層との間に配置するのがよい。バリヤ層８３６を第１の層８３４と第２の層８３８との間に配置するのがよい。バリヤ層８３６は、ステントを配備した血管の壁内への第１の層８３４からの薬剤の溶出を制御するバリヤ特性を発揮する。バリヤ層は、比較的薄いポリマー材料から成っている。バリヤ層として用いるのに適したポリマー材料の例としては、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
ポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０は、医薬物質を含む薬剤ポリマーと、薬剤ポリマーに被着されたキャップ層とから成るのがよい。キャップ層８４０を薬剤ポリマー８３０を覆った状態で設けるのがよい。また、キャップ層８４０をステントフレーム構造８１０の内面又は外面の少なくとも一部に被着させてもよい。キャップ層８４０は、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー８３０からの薬剤の溶出を制御するバリヤ特性を発揮する。キャップ層８４０は、ポリマー、例えば、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物から成るのがよい。
【００３１】
キャップ層８４２は、ステントフレーム構造８１０の内面に被着するのがよい。キャップ層８４２を貫通穴の少なくとも一部を覆うと共にステントフレーム構造８１０の内面からの薬剤ポリマー８３０中の１以上の薬剤の溶出速度を制御するバリヤ特性を発揮する状態でステントフレーム構造の内面に被着されたものであるのがよい。キャップ層８４２は又、ステントフレーム構造８１０の内面の少なくとも一部を覆うのがよい。キャップ層８４２は例えば、ステントフレーム構造８１０の内面からの薬剤ポリマー８３０中の薬剤の溶出を阻止するものであってもよい。キャップ層８４２は例えば、一タイプの薬剤の溶出を阻止するが、別のタイプの薬剤を通してステントが配備された血管の内部への投与を可能にするものであってもよい。キャップ層８４２は、適当なポリマー層、例えば、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物から成るのがよい。接着層をステントフレーム構造と薬剤ポリマーとの間に配置するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。
【００３２】
図９は、符号９００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の切除図であり、この薬剤ポリマーステントフレーム構造は、チャネル内に納められた薬剤ポリマーを有している。薬剤ポリマーステントフレーム構造９００は、ステントフレーム構造９１０と、複数のリザーバ９２０と、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー９３０とから成っている。ポリマー層は、キャップ層、バリヤ層又は別の薬剤ポリマーから成るのがよい。追加のキャップ層、バリヤ層及び薬剤ポリマー層を設けてもよい。リザーバ９２０は、この実施形態では、ステントフレーム構造９１０の外面に設けられた複数のチャネルとして示されている。
【００３３】
ポリマー層を備えた薬剤ポリマー９３０は、一例では、薬剤ポリマーの第１の層９３４と、第１の薬剤ポリマーとは異なるのがよい第２の薬剤ポリマーの第２の層９３８とから成っている。第３の薬剤ポリマーの第３の層を追加してステントが配備された血管への薬剤の段階的投与を可能にするのがよいが、このようにするかどうかは任意である。バリヤ層９３６を第１の層９３４と第２の層９３８との間に設けるのがよい。第２のバリヤ層を第２の層９３８と第３の薬剤ポリマー層との間に設けるのがよい。バリヤ層は、薬剤付きステントからの薬剤の溶出速度を制御するバリヤ特性を発揮する。
【００３４】
接着層９３２を薬剤ポリマーの第１の層９３４とステントフレーム構造９１０との間に設けるのがよい。接着層９３２は、金属面、例えばリザーバの基材又は壁と薬剤ポリマーとの間の付着性又は接着性を高めることができる。接着用被膜の例としては、ポリウレタン、フェノキシ、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、ポリカプロラクトン、接着促進剤又はこれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
キャップ層９４０を薬剤ポリマーに被着させるのがよく、このキャップ層は、ステントフレーム構造９１０の表面の一部を覆うのがよい。キャップ層の構成材料の例としては、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物が挙げられる。連続したキャップ層９４０又は第２のキャップ層をステントフレーム構造９１０の内面に被着させるのがよい。
【００３６】
図１０は、符号１０００で示した本発明の一実施形態としての血管の病気の治療システムの略図であり、この治療システムは、カテーテル及び薬剤ポリマーステントを有している。本発明の一特徴は、リザーバ、リザーバ内に納められた薬剤ポリマー及びリザーバからの生物活性剤及び薬剤の放出及び段階的放出を制御するポリマー層を備えたカテーテル配備型血管内ステントを用いて心臓の病気、種々の心臓血管疾患及び他の血管の病気を治療するシステムにある。血管の病気の治療は、心臓血管系、尿生殖器系、胆管、腹部内通路及び体内の他の生物学的管と関連した種々の疾患及び障害をステント留置術を用いて予防し又は矯正することを意味している。
【００３７】
この実施形態では、血管の病気の治療システム１０００は、ステントフレーム構造１０１０と、ステントフレーム構造に形成された複数のリザーバ１０２０と、ポリマー層を備えた薬剤ポリマー１０３０と、ステントフレーム構造１０１０に結合されたカテーテル１０４０とを有している。カテーテル１０４０は、ステントを拡張するのに用いられるバルーン又はステントの拡張可能にするよう引っ込むシースを有するのがよい。薬剤ポリマー１０３０は、１以上の生物活性剤を含む。生物活性剤は、医薬的に活性な薬剤又は生物活性治療薬である。ポリマー層は、バリヤ層、キャップ層又は別の薬剤ポリマーから成っている。ポリマー層は、各生物活性剤又は薬剤にとって制御された薬剤溶出特性を発揮する。薬剤溶出は、薬剤ポリマー１０３０からの生物活性剤の移動を意味している。溶出は、一般的には例えばｍｇの重さの単位又はステントの周辺領域辺りの重さで測定した薬剤ポリマーから排出された生物活性剤の総量として定められる。一実施形態では、薬剤ポリマーは、薬剤のうち０．５重量％〜５０重量％の生物活性剤を含む。
【００３８】
人体の標的血管領域へのカテーテル１０４０及び薬剤ポリマーを備えたステントフレーム構造１０１０の挿入時、ステントフレーム構造１０１０は、圧力をステント内部の適当なバルーンに加え又はシースを引っ込めて自己拡張型ステントの拡張可能にすることにより拡張される場合がある。当該技術分野においては、ステントのバルーンによる配備及び自己拡張型ステントは周知である。カテーテル１０４０は、ステントフレーム構造１０１０を拡張するのに用いられるバルーンを有する場合がある。カテーテル１０４０は、自己拡張型ステントの拡張を可能にするよう引っ込むシースを有する場合がある。
【００３９】
図１１は、符号１１００で示す本発明の一実施形態の薬剤ポリマーステントからの薬剤の累積的放出のプロットを示す図である。累積的放出プロット１１００は、種々のキャップ被覆ポリマーを備えたチャネル付きステントからのアンチセンス薬の放出動特性を示している。このグラフ図は、時間を平方根目盛りでプロットし、３７℃のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中での７００時間にわたる薬剤の累積放出量（単位：ミクログラム）を示している。薬剤の放出量を求めるのにＵＶ−Ｖｉｓ分光測光法が利用される。ＰＢＳ溶液のアリコット（一定分量）を所定間隔で取り出し、分析のために用いる。曲線１１１０では、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）のキャップ層を２つのサンプルで用い、抗再狭窄薬剤の平均溶出が、最初に最も高い溶出速度を持つものとして示されている。曲線１１２０では、PurSil（登録商標）20-80A、即ちシリコーン−ウレタンコポリマーのキャップ層をシリコーン−ウレタンコポリマーの末端基を変更するために４％メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はクロロホルムの溶液中で溶解させた。薬剤ポリマーをリザーバに塗布し、キャップ層で被覆する。ステントを曲線１１１０よりもかなり低い初期速度で、しかしながら後の時点では曲線１１１０よりも早い速度で薬剤放出についてモニタする。曲線１１３０では、PurSil（登録商標）20-80Aのキャップ層は、変更されておらず、曲線１１２０と類似した初期速度を示している。曲線１１４０では、２％ｓｍｅで改質したPurSil（登録商標）20-80Aは、これよりも遅い溶出速度を有するよう示されている。
【００４０】
図１２は、符号１２００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントからの薬剤の累積的放出のプロットを示している。等分の時間目盛が所与であり、プロットは、図１１に示すような種々のキャップ被覆ポリマーでチャネル付きステントからのアンチセンス製剤の放出動特性を示している。このプロットは、薬剤の放出割合を示しており、薬剤の大部分は、最初の２日で放出され、最初の２日後は、溶出速度が小さくなり、薬剤の相当多くの部分が約１ヶ月後に放出されている。
【００４１】
図１３は、符号１３００で示した本発明の一実施形態としての薬剤ポリマーステントの製造方法の流れ図である。製造方法１３００は、リザーバ及びポリマー層を備えた薬剤ポリマーを有する薬剤ポリマーステントを製造する際の工程を示している。ポリマー層は、バリヤ層、キャップ層又は別の薬剤ポリマーであるのがよい。
【００４２】
ブロック１３１０のところで分かるように、ステントフレーム構造を用意する。ステントフレーム構造は、金属又はポリマー基材を有するのがよい。管を綿密に切断し、ワイヤを互いに溶接し、又はステントフレーム構造を形成する任意適当な方法によりステントフレーム構造を形成することができる。
【００４３】
ブロック１３２０のところで分かるように、複数のリザーバをステントフレーム構造に切断形成する。複数のリザーバを例えば高出力レーザで切断形成するのがよい。リザーバをエッチングし、穿孔し又はのこ引きしてステントフレーム構造に形成してもよい。リザーバは、複数の貫通穴、チャネル又はこれら組合せから成るのがよい。リザーバは、ステントフレーム構造の外面に位置した開放領域及びステントフレーム構造の内面に位置する開放領域を備えた複数の貫通穴から成るのがよい。貫通穴は、貫通穴の深さにわたり見かけ上一様な直径を有するのがよい。貫通穴は、テーパしたものであってもよく、ステントフレーム構造の外面のところに大きな直径を有する。貫通穴を階段状にしてもよく、ステントフレーム構造の外面のところに第１の直径及びステントフレーム構造の内面のところに第２の直径を有し、第１の直径は、第２の直径よりも大きい。貫通穴は、ステントフレーム構造の内面のところに位置した小さな開口部及びステントフレーム構造の外面のところに位置した大きな細長い開口部を有するのがよい。変形例として、リザーバは、ステントフレーム構造の外面に沿って設けられたチャネル又は貫通穴とチャネルの組合せから成っていてもよい。ステントを拡張したときに応力を減少させるよう拡大部を貫通穴の近くに形成するのがよい。拡大部は、例えば高出力レーザを用いてステントフレーム構造を金属又はポリマーの薄肉管から切断形成する際に形成できる。
【００４４】
ブロック１３３０で示すように、接着層をステントフレーム構造に被着させて次に被着される薬剤ポリマーとステントフレーム構造との間の付着性を高めるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。接着層は例えば、ポリウレタン、フェノキシ、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、ポリカプロラクトン、接着促進剤又はこれらの混合物の薄い被膜から成るのがよい。接着層を薬剤ポリマーの被着に先立って少なくとも１つのリザーバに被着するのがよい。接着層をリザーバ及びステントフレーム構造の少なくとも一部に被着させてもよい。接着層を任意適当な被覆法、例えば吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り又は計量分配により被着させることができる。付着用被膜を塗布する際、マスクを用いるのがよい。接着層を室温又は溶剤を追い出すのに適した高い温度で乾燥させるのがよく、窒素又は真空環境を用いると乾燥工程を助けることができる。
【００４５】
ブロック１３４０で示すように、薬剤ポリマーをステントフレーム構造のリザーバに、場合によっては更にステントフレーム構造の一部に塗布する。任意適当な塗布法、例えば吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り又は計量分配を用いて薬剤ポリマー及び適当な溶剤、例えばクロロホルム又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む薬剤ポリマー溶液を塗布するのがよい。例えば薬剤溶液の細かいミスト（霧）を生じさせる超音波噴霧器を用いて薬剤をリザーバ中へ吹き付けることができる。マスク、例えばスリットを備えた管を用いると、薬剤ポリマーをリザーバ内に選択的に配置することができる。ステントフレーム構造の内面への薬剤ポリマーの塗布を阻止するために、管をステントの内部に位置決めするのがよい。薬剤ポリマーは、治療用製剤を含む。治療用製剤の例としては、アンチセンス薬、抗腫瘍薬、抗増殖薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板物質、抗生物質、抗炎症薬、治療用ペプチド、遺伝子治療薬、治療物質、有機薬剤、医薬物質、組換えＤＮＡ生成物、組換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、膠原性誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、サッカリド、サッカリド誘導体又はこれらの組合せが挙げられる。任意適当な乾燥法を用いて、例えば不活性雰囲気、例えば窒素又は真空内において高温で焼くことにより薬剤ポリマー溶液中の溶剤を追い出すことにより薬剤ポリマー溶液を乾燥させる。塗布後、溶剤を蒸発させることにより、薬剤ポリマー溶液を乾燥させてもよい。乾燥を室温で且つ周囲条件下において行うのがよい。さらに、窒素環境又は他の制御された環境を利用するのがよい。変形例として、溶剤の大部分を室温で蒸発させ、更に約２５℃の室温〜４５℃以上の温度で真空環境中で溶液を乾燥させて薬剤ポリマー被膜内に埋まっている溶剤のポケットを追い出すことにより薬剤ポリマー溶液を乾燥させてもよい。必要な場合、追加の被膜を追加して薬剤被膜を厚くし又は薬剤用量を増加させるのがよい。ポリマー層を乾燥状態の薬剤ポリマーに被着させ、ポリマー層は、バリヤ層、キャップ層又は別の薬剤ポリマー層から成っている。マスクを用いてポリマー層をステントフレーム構造の内面又は外面の少なくとも一部に被着させるのがよい。
【００４６】
ブロック１３５０で示すように、バリヤ層をつけ、すなわち、被着させ、そして乾燥させるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。バリヤ層を第１の薬剤ポリマー上に施してその下に位置する薬剤ポリマーからの薬剤の溶出を制御するのがよい。バリヤ層は、例えば、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物から成るのがよい。任意適当な方法、例えば吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り又は計量分配を用いてバリヤ層を被着させることができる。
【００４７】
ブロック１３６０で示すように、第２の薬剤ポリマーを塗布し、そして乾燥させるのがよい。任意適当な方法、例えば吹付け、浸漬、塗装、はけ塗り又は計量分配を用いて薬剤ポリマーを塗布するのがよい。マスクを用いて薬剤をリザーバ内に配置し、ステントフレーム構造に付着する薬剤ポリマーを減少させるのがよい。
所望ならば、例えばステントフレーム構造に形成されたリザーバからの２種類以上の薬剤の制御された段階的投与の場合に、第３の薬剤ポリマーを塗布するのがよい。
【００４８】
ブロック１３７０で示すようにキャップ層を被着させ、そして乾燥させるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。キャップ層は、例えば、シリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリスルホン、エラスチン、フィブリン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、生体適合性ポリマー、生安定性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらの混合物の薄い層から成るのがよい。
【００４９】
キャップ層をステントフレーム構造の内面に被着させるのがよいが、このようにするかどうかは任意であり、キャップ層は、薬剤ポリマーを被覆し、ステントを配備したときに血管の内部への薬剤の溶出を制御し又は阻止する。ステントをキャップ層の被着に先立って締り嵌め状態の管内に挿入することによりキャップ層をステントフレーム構造の少なくとも内面に被着させることができる。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、複数のチャネルが形成されたステントを作製し、そしてアンチセンス製剤を血管壁中に放出可能に配備することができる。薬剤ポリマーステントは、矩形のトラフの状態に形成される複数の互いにオーバーラップしたレーザカット穴を有している。吹き付け法を用いて薬剤をステントストラットのリザーバ内に入れるのがよい。ステントの内面をアルミニウム管でマスキングし、次に超音波噴霧器の噴霧取り付け具に取り付ける。ステントの内面をマスキングすることにより、薬剤をチャネル付きステントの外面のリザーバ内にのみ入れる。クロロホルムとメタノールの８０／２０混合液中に溶かしたアンチセンス薬の１％溶液を約０．０５ｍｍ／分の遅い流れ速度でステントに吹き付けて薬剤溶液の細かいミストを作る。窒素乾燥ノズルをステントの外面に平行な角度で配置して窒素ガスが溶剤を乾燥させ、ストラットに付着した薬剤粒子を吹き飛ばすが、リザーバ内に入っている薬剤は吹き飛ばさないようにする。溶剤が蒸発して薬剤の真の重さを測定した後、ステントを生分解性ポリマー例えば、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）又はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、又は生安定性ポリマー、例えばシリコーン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）で被覆する。外側ポリマー層は、リザーバからの薬剤の拡散に対するバリヤとして働く。
【００５１】
種々の薬剤又は生物活性剤を処理中、チャネル付きステントに吹き付けることができる。例えば、１０〜１００ミクログラム台の少量の抗増殖薬をチャネルの底部に吹き付けて乾燥させるのがよい。次に、選択したポリマーの薄い層を吹き付けて抗増殖薬を覆い、それによりバリヤ層を形成する。乾燥させて溶剤を蒸発させた後、抗炎症薬を同じやり方でリザーバ内に吹き付け、次に選択したポリマーで被覆するのがよい。第２の薬剤中の溶剤は、第１のポリマーバリヤをそれほど溶解させることはないように選択される。次に、Ｃミック（C-myc ）、即ち鳥骨髄球腫症ウイルスの癌遺伝子の細胞同族体の圧出を阻止することができるアンチセンス製剤又は薬剤をリザーバ内に吹き付け、そして第２のキャップ層として選択されたポリマーで被覆する。この実施形態では、アンチセンス製剤、抗炎症薬及び抗増殖薬は、再狭窄プロセス中、互いに異なる段階又はタイミングで溶出して初期段階におけるＣミック圧出、中間段階における炎症及び最後の段階における増殖／移動を抑制する。
【００５２】
図１４は、符号１４００で示す本発明の一実施形態としての血管の病気の治療方法の流れ図を示している。
【００５３】
ブロック１４１０で示すように、複数のリザーバが形成されたステントフレーム構造、リザーバ内に納められた薬剤ポリマー及び薬剤ポリマーに被着されたポリマー層を備えた薬剤ポリマーステントを作製する。
【００５４】
ブロック１１２０で示すように、薬剤ポリマーステントを体内の血管の中に配置する。カテーテル及びガイドワイヤシステム、又はステントを体内の所定の場所に位置決めする任意適当な方法を用いて薬剤ポリマーステントを位置決めするのがよい。
【００５５】
ブロック１４３０で示すようにステントを拡張する。ステントを拡張するために用いられるバルーンに圧力を加えることにより、或いは自己拡張型ステントの拡張可能にするシースを引っ込めることによりステントを配備できる。
【００５６】
ブロック１４４０で示すように、いったん配備されると、少なくとも１つの薬剤をリザーバに納められている薬剤ポリマーから溶出させる。薬剤をステントフレーム構造の少なくとも外部から制御されたやり方で溶出させる。薬剤ポリマー、バリヤ層及びキャップ層の組合せを用いることにより、ステントを配備したときに他種類の薬剤を段階的に投与することができる。薬剤ポリマーがステントの内面まで延びる貫通穴を備えたリザーバ内に納められている場合、薬剤をステントフレーム構造の内面からも溶出させることができる。
【００５７】
本明細書において開示した本発明の実施形態は現時点においては好ましい実施形態であると考えられるが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更及び改造を行うことができる。
本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載に基づいて定められ、文言上の意味及び均等範囲に属する全ての変更は、本発明に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の一実施形態に従って薬剤を体内血管に投与するステントの略図である。
【図２】本発明の一実施形態に従って貫通穴を備えた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態に従ってテーパした貫通穴を備えた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図４】本発明の一実施形態に従って多段（段付き）貫通穴を備えた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図５】本発明の一実施形態に従って貫通穴及びステント外面に沿って設けられたチャネルを備える薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図６】本発明の一実施形態に従ってステント外面に設けられたチャネルを備える薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図７】本発明の一実施形態に従って貫通穴の付近に拡大部を有する薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の斜視図である。
【図８】本発明の一実施形態に従って薬剤ポリマーがテーパした貫通穴内に入れられている薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の切除図である。
【図９】本発明の一実施形態に従って薬剤ポリマーがチャネル内に収められた薬剤ポリマーステントフレーム構造の一部の切除図である。
【図１０】本発明の一実施形態に従ってカテーテル及び薬剤ポリマーステントを有する血管の病気の治療システムの略図である。
【図１１】本発明の一実施形態に従って薬剤ポリマーステントからの薬剤の累積放出のプロットを示す図である。
【図１２】本発明の一実施形態に従って薬剤ポリマーステントからの薬剤の累積放出のプロットを示す図である。
【図１３】本発明の一実施形態に従って薬剤ポリマーステントの製造方法の流れ図である。
【図１４】本発明の一実施形態に従って血管の病気を治療する方法の流れ図である。
【符号の説明】
【００５９】
１１０  ステントフレーム構造
１２０  リザーバ
１３０  薬剤ポリマー
２１０  ステントフレーム構造
２２０  リザーバ
２２２  第１の開放領域
２２４  第２の開放領域
８１０  ステントフレーム構造
８２０  リザーバ
８３０  薬剤ポリマー
８３４  第１の層
８３６  バリヤ層
８３８  第２の層
８４０，８４２  キャップ層
【図１】
2004305753.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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