(57)【要約】【課題】イソキノリンのニトロ化によって得られる５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物から医薬品原料として有用な高純度の５−ニトロイソキノリンを効率よく回収する方法を提供する。【解決手段】水溶媒中で５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物に硝酸を作用させて硝酸塩とし、５−ニトロイソキノリン硝酸塩のみを結晶として析出させて分離し、これをアルカリで中和することによって高純度の５−ニトロイソキノリンを得る。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中、５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物に硝酸を作用させて硝酸塩を形成させ、５−ニトロイソキノリン硝酸塩を結晶として析出させて分離した後、アルカリで中和して高純度の５−ニトロイソキノリンを得ることを特徴とするニトロイソキノリンの異性体分離方法。
【請求項２】
溶媒が、水又は水と水溶性有機溶媒の混合物である請求項１記載のニトロイソキノリンの異性体分離方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品等の原料として有用な高純度の５−ニトロイソキノリンを得るためのニトロイソキノリンの異性体分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソキノリンをニトロ化して５−ニトロイソキノリンを製造する場合、ニトロ化反応において５−ニトロイソキノリンの他に８−ニトロイソキノリンが異性体として副生する。したがって高純度の５−ニトロイソキノリンを得ようとする場合、異性体を分離する必要がある。上記反応混合物から５−ニトロイソキノリンを分離する方法として、イソキノリンを硫酸溶媒中、硝酸カリウムでニトロ化した後、エタノールで再結晶して５−ニトロイソキノリンを得る方法が知られている（非特許文献１）。しかしながらこの方法では、後述の比較例で示す通り、高純度の５−ニトロイソキノリンを収率よく得ることはできない。
【０００３】
一方、キノリンのニトロ化反応物から５−ニトロキノリンを得る方法として、水溶媒中でニトロキノリンの硝酸塩を形成させた後５−ニトロキノリン硝酸塩を分離し、水酸化ナトリウムとベンゼンの混合液に添加して加熱溶解し、ベンゼン層から５−ニトロキノリンを回収する方法は知られている（非特許文献２）。この方法では、５−ニトロキノリンの回収に取扱性に注意を要するベンゼンを使用していること、５−ニトロキノリンの収率はそれ程高くないこと、得られた５−ニトロキノリンの純度の記載が無いことなどから、工業的に適用可能な技術であるか不明確な点はあるが、異性体の分離方法としては注目される技術である。すなわち５−ニトロキノリンの硝酸塩においては、キノリン環の１位に窒素原子があるため１位が硝酸塩で、５位がニトロ基となり、対称形となって結晶性がよくなることで５−ニトロキノリンの硝酸塩の溶解度が低下し、結晶として回収できると考えられる。
【０００４】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ            Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８６年、５１巻、１１号、２０１６頁
【非特許文献２】
ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、１９６９年、７０巻、３２５頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、イソキノリンのニトロ化混合物から、回収率よく医薬品原料として使用可能な高純度の５−ニトロイソキノリンを工業的に有利に得る方法について検討を行なった。その一つとして、上記５−ニトロキノリンの単離技術を転用することを試みた。５−ニトロイソキノリンの硝酸塩においては、イソキノリン環の窒素原子が２位にあるため、硝酸塩とニトロ基が対称形とはならず、またその位置関係と８−ニトロイソキノリンの硝酸塩とニトロ基の位置関係との差が、ニトロキノリン硝酸塩の５−及び８−両異性体における位置関係の差ほど顕著でないことから、同様な方法が工業的見地から採用可能な技術であるか否かは一層不明であった。
【０００６】
検討の結果、ニトロイソキノリン異性体混合物においても同様な方法によって分離できること、また５−ニトロイソキノリンの硝酸塩から５−ニトロイソキノリンを回収する場合にベンゼンのような溶媒を用いなくても、高純度品を回収率よく得ることができることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、溶媒中、５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物に硝酸を作用させて硝酸塩を形成させ、５−ニトロイソキノリン硝酸塩を結晶として析出させて分離した後、アルカリで中和して高純度の５−ニトロイソキノリンを得ることを特徴とするニトロイソキノリンの異性体分離方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において異性体分離処理の対象となる５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物は、イソキノリンのニトロ化反応によって得ることができる。ニトロ化反応の原料となるイソキノリンとしては、タール系の分留イソキノリンや合成のイソキノリンのいずれも使用することができる。
【０００９】
上記ニトロ化反応において使用されるニトロ化剤としては、濃硝酸、発煙硝酸、混酸、硝酸カリウム等を例示することができる。これらはイソキノリンに対して、通常、０．８〜２．０倍モル程度用いられる。
【００１０】
イソキノリンのニトロ化反応においては、溶媒が使用される。ニトロ化剤として混酸を使用する場合には硫酸を反応溶媒として兼用できる。また反応中安定なものであれば、その他種々の溶媒、例えば酢酸、塩化メチレン、クロロホルムなどを使用することができる。溶媒の使用量としては、通常、イソキノリンに対して、重量比で１〜２０倍程度が適当である。
【００１１】
上記ニトロ化における反応方式としては、通常、反応熱を制御するために、イソキノリンと溶媒を仕込んだ中にニトロ化剤を添加するか、あるいはニトロ化剤と溶媒を仕込んだ中にイソキノリンを添加する方法を採用するのが良い。反応温度は０〜１００℃の範囲が適当である。また上記方式におけるニトロ化剤あるいはイソキノリンの添加時間は、冷却能力に合わせて決定すればよく、通常、０．１〜２４時間程度である。添加終了後は、０．１〜１０時間程度反応を継続させて反応を完結させるのが良い。
【００１２】
反応終了後は、反応液を冷水や氷水等に少量づつ注ぎ込んでニトロ化剤を失活させた後、水酸化ナトリウムやアンモニアなどのアルカリで中和することにより、ニトロイソキノリンを析出させることができるので、さらに遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーションなどによりニトロイソキノリンを単離することができる。
【００１３】
ニトロ化反応の条件によっても若干異なるが、このようにして得られるニトロイソキノリンは５−ニトロイソキノリンが主成分であり、８−ニトロイソキノリンを５〜２０重量％程度含有している。本発明においては、好ましくはこのようなニトロイソキノリン異性体混合物に硝酸を作用させてその塩を生成させ、溶媒に対する溶解度差を利用して、５−ニトロイソキノリン硝酸塩を分離するものである。しかしながら本発明は、さらに８−ニトロイソキノリン含量の高いニトロイソキノリン異性体混合物、例えば８−ニトロイソキノリンを２０〜５０重量％程度含有するようなものにも適用することができる。
【００１４】
上記硝酸塩を形成させるために使用される硝酸としては、濃硝酸でも希硝酸でも差し支えない。その使用量は、ニトロイソキノリン混合物中のニトロイソキノリン各異性体及び未反応イソキノリンの総量に対し、０．９〜４．０倍モル程度が好ましい。すなわち硝酸の使用量が少なすぎると塩形成が充分に行なわれず、したがって分離が不充分となり、５−ニトロイソキノリンの品質低下を招く。一方、硝酸の使用量が多くても差し支えないが、あまり多量に使用するのは経済的でない。
【００１５】
上記硝酸塩形成の反応においては、溶媒として水もしくは水と水溶性有機化合物、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどとの混合溶媒を使用することができるが、通常は、水のみを使用するのが好ましい。溶媒の使用量は、上記ニトロイソキノリン混合物に対して重量比で３〜１５倍程度が適当である。溶媒を過度に使用すると容積効率が悪くなり経済的でないのみならず、収率も低下する。逆に溶媒の使用量が少なすぎると、５−ニトロイソキノリンの品質低下を招き、好ましくない。
【００１６】
上記硝酸塩形成の反応方式としては、水等の溶媒にニトロイソキノリン混合物を懸濁させた後に硝酸を添加する方法、あるいは硝酸を溶媒で希釈した後、ニトロイソキノリン混合物を添加する方法などによって行なうことができる。いずれの添加方法によっても添加後は、通常、ニトロイソキノリン硝酸塩がスラリー状で得られるが、塩形成を充分に行なわせ、また分離効率を良くするために、一旦温度を上げてニトロイソキノリン硝酸塩を溶媒に溶解した後に、冷却して再度結晶を析出させる方が好ましい。また最初からニトロイソキノリン硝酸塩が溶媒に溶解するような高温で硝酸塩を形成させてもなんら問題はない。ニトロイソキノリン硝酸塩が溶解する温度は、該塩が溶媒に溶解する限りいずれの温度でも構わないが、通常８０〜１３０℃程度である。このような溶解液を冷却することにより、５−ニトロイソキノリン硝酸塩の結晶を析出させることができる。冷却の温度は、５−ニトロイソキノリンの純度及び回収率を勘案して選択されるべきものであって、溶媒の使用量によっても異なるが、１５〜４０℃、とくに２０〜３０℃程度の温度が好ましい。すなわち冷却温度が高すぎると５−ニトロイソキノリンの回収率を高めることができず、逆に冷却温度を低くしすぎると回収される５−ニトロイソキノリンの純度が低下する。このようにして得られる結晶を、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーション等の方法を用いて分離すれば、５−ニトロイソキノリン硝酸塩の結晶を取得することできる。
【００１７】
この５−ニトロイソキノリン硝酸塩を再度水に懸濁させ、水酸化ナトリウムやアンモニア等のアルカリで中和することにより、フリーの５−ニトロイソキノリンのスラリーが得られるので、この結晶を遠心分離、加圧濾過、減圧濾過、デカンテーション等の方法を用いて分離すれば、５−ニトロイソキノリンの結晶を取得することできる。勿論、アルカリで中和するに際し、加温することによって５−ニトロイソキノリン硝酸塩を水に溶解させておくことも可能であるが、通常は、その必要はなく、上記のような懸濁条件下での中和によって、高純度の５−ニトロイソキノリンを容易に得ることができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこのような実施例に限定されるものではない。
【００１９】
［参考例１］
ニトロ化反応
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１０００ｍｌガラス製フラスコに、９６％硫酸６０９ｇを仕込み、冷却しながら分留イソキノリン２０１ｇ（１．５５８モル）を加えて溶解させた。次いでこの液に、滴下ロートを用いて発煙硝酸（ｄ＝１．５２）１０７ｇ（１．６９８モル）を、０〜３０℃に維持しながら３時間かけて滴下し、その後５０℃まで昇温して、同温度で２時間保持した。
【００２０】
反応終了後、反応液を水１８７０ｇに少量づつ添加して失活させ、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して、析出した結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、ニトロイソキノリン混合物２４１ｇを得た。このニトロイソキノリン混合物を、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン８４．０％、８−ニトロイソキノリン１３．２％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は８３．３重量％で収率は７４．０％であった。
【００２１】
［実施例１］
異性体分離
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに、上記ニトロ化反応で得られたニトロイソキノリン混合物２４．１ｇ（０．１１５モル）と水９０ｇ及び硝酸（ｄ＝１．３８）１９．２ｇ（０．１８６モル）を入れ、十分に攪拌した。その後、この液を９０℃まで昇温し、溶解したことを確認した後２０〜３０℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過して５−ニトロイソキノリン硝酸塩３４．２ｇ（ウェット重量）を得た。
【００２２】
その後、得られた５−ニトロイソキノリン硝酸塩と水３８１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して得られた結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン１９．２ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９９．０％、８−ニトロイソキノリン０．６％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９８．９重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は９４．７％であった。
【００２３】
［実施例２］
異性体分離
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた５００ｍｌガラス製フラスコに、ニトロ化反応で得られたニトロイソキノリン混合物２９．５ｇ（０．１４１モル）と水３４０ｇ及び硝酸（ｄ＝１．３８）４７．２ｇ（０．４５７モル）を入れ、十分に攪拌した。その後、この液を９０℃まで昇温し、溶解したことを確認した後２０〜３０℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過して５−ニトロイソキノリン硝酸塩３５．２ｇ（ウェット重量）を得た。
【００２４】
その後、得られた５−ニトロイソキノリン硝酸塩と水３８１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで中和して得られた結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン２２．１ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９８．８％、８−ニトロイソキノリン０．６％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９９．４重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は８９．４％であった。
【００２５】
［参考例２］
ニトロ化反応
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、濃硫酸３６．７ｇ（２０ｍｌ）を仕込み、冷却しながら分留イソキノリン４．３ｇ（３３．３ミリモル）を加えて溶解させた。次いでこの液に、滴下ロートを用いて濃硫酸３６．７ｇ（２０ｍｌ）に硝酸カリウム３．５ｇ（３４．７ミリモル）を溶解させた液を、０〜３℃に維持しながら１．８時間かけて滴下し、その後５０℃まで昇温して、同温度で６時間保持した。
【００２６】
反応終了後、反応液を水３００ｇに少量ずつ添加して失活させ、２５％アンモニア水を用いて中和し、析出した結晶を減圧濾過し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、ニトロイソキノリン混合物５．６ｇを得た。このニトロイソキノリン混合物を、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９１．１％、８−ニトロイソキノリン８．２％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は８６．８重量％で収率は８３．４％であった。
【００２７】
［比較例１］
異性体分離
このようにして得られたニトロイソキノリン混合物５．０ｇとエタノール１０ｇを５０ｍｌガラス製三角フラスコに仕込み、還流下まで昇温して溶解させ、熱時濾過により不溶分を除いた後、氷冷して析出した結晶を減圧濾過し、少量のエタノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して５−ニトロイソキノリン３．７ｇを得た。この５−ニトロイソキノリンを、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析したところ、５−ニトロイソキノリン９６．８％、８−ニトロイソキノリン２．８％であり、絶対検量線法による５−ニトロイソキノリンの含有量は９６．２重量％でニトロイソキノリン混合物からの回収率は８２．６％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、５−ニトロイソキノリンと８−ニトロイソキノリンの混合物から、医薬原料として好適な高純度の５−ニトロイソキノリンを、回収率よく得ることができる。