(57)【要約】【課題】医薬、農薬等の中間体として有用な、アセタール基を有するイリデン化合物を収率良く工業規模で安定に製造する。【解決手段】一般式（ＩＩ）で表わされる芳香族アルデヒドと、一般式（ＩＩＩ）  で表わされるアセタール化合物とを、ｐｋａ  ４〜５．５の芳香族１級アミン（例：アニリン）とｐｋａ  ３．５  〜５のカルボン酸（例：酢酸）の共存下に反応を行なうことを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされるアセタール基を有するイリデン化合物の製造方法。【化１】2004210735.tif 000007（式中、Ａｒは置換又は非置換の芳香族基を示し、Ｒ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、アミド基又はアルキルアミド基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なるアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が一体となって環状構造を形成してもよい）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
Ａｒ−ＣＨＯ                    （ＩＩ）
（式中、Ａｒは置換又は非置換の芳香族基を示す）で表わされる芳香族アルデヒドと、一般式（ＩＩＩ）
【化１】
2004210735.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、アミド基又はアルキルアミド基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なるアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が一体となって環状構造を形成してもよい）で表わされるアセタール化合物とを、ｐｋａ  ４〜５．５の芳香族１級アミンとｐｋａ  ３．５  〜５のカルボン酸の共存下に反応を行なうことを特徴とする一般式（Ｉ）
【化２】
2004210735.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する）で表わされるアセタール基を有するイリデン化合物の製造方法。
【請求項２】
ｐｋａ  ４〜５．５  の芳香族１級アミンとして、置換又は非置換のアニリン類を用い、ｐｋａ  ３．５〜５のカルボン酸として脂肪族カルボン酸を用いる請求項１記載のイリデン化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がアルコキシカルボニル基である請求項１又は２記載のイリデン化合物の製造方法。
【請求項４】
活性メチレン基を有する化合物と、アルデヒド又はケトン化合物との縮合反応によりイリデン化合物を合成するＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を行なうにあたり、ｐｋａ  ４〜５．５  の芳香族１級アミンと、ｐｋａ  ３．５  〜５のカルボン酸の存在下に反応を行なうことを特徴とする反応方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、機能性色素の中間体として有用なアセタール基を有するイリデン化合物を、収率良く、かつ工業規模で安定に製造するための方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
活性メチレン基を有する化合物と、アルデヒド又はケトン化合物との縮合反応によりイリデン化合物を合成する反応は、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応としてよく知られている。しかし、４，４−ジアルコキシ−３−オキソブタノエートのごとき活性メチレン基を有するアセタール化合物とアルデヒド又はケトン化合物との反応により、アセタール基を有するイリデン化合物を製造した報告例は、ピペリジンと酢酸、ピペリジン及びモルホリンと酢酸を触媒として用い、ベンゼン中にて実施した例が知られているのみである（特許文献１〜７及び非特許文献１〜３参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭６１−２５７１１号公報
【特許文献２】
特開昭５５−１５３７６８号公報
【特許文献３】
特開平９−３０４５号公報
【特許文献４】
特開昭６２−２５２７６９号公報
【特許文献５】
、特公平７−７２１８６号公報
【特許文献６】
特公平３−６１４０号公報
【特許文献７】
特公平４−１７１９８号公報
【非特許文献１】
Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９９３，  ３０３３
【非特許文献２】
Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４０，  １７９９  （１９９２）
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３９，  ３１８９  （１９９１）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
活性メチレン基を有するアセタール化合物とアルデヒド又はケトン化合物との反応により、アセタール基を有するイリデン化合物を製造することは、アセタール基が高い反応性を有するために困難である。そのため従来技術の製造法では、必ずしも十分に満足出来る収率でアセタール基を有するイリデン化合物を得られるものではなかった。従って、本発明の目的は、工業規模で収率良くアセタール基を有するイリデン化合物を製造する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らはこのような問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、従来困難であった、アセタール化合物と置換又は非置換の芳香族アルデヒドを反応させることによるアセタール基を有するイリデン化合物の製造方法において、アニリンのごとき芳香族１級アミンとカルボン酸を添加することにより良好に進行することを見いだし本発明に到達した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（ＩＩ）
Ａｒ−ＣＨＯ                    （ＩＩ）
（式中、Ａｒは置換又は非置換の芳香族基を示す）で表わされる芳香族アルデヒドと、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004210735.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルコキシカルボニル基、シアノ基、アミド基又はアルキルアミド基を示し、Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なるアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が一体となって環状構造を形成してもよい）で表わされるアセタール化合物とを、ｐｋａ  ４〜５．５の芳香族１級アミンとｐｋａ  ３．５  〜５のカルボン酸の共存下に反応を行なうことを特徴とする一般式（Ｉ）
【化４】
2004210735.tif 000003
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同じ意味を有する）で表わされるアセタール基を有するイリデン化合物の製造方法である。ここで、ｐｋａ  ４〜５．５  の芳香族１級アミンとしては置換又は非置換のアニリン類が、ｐｋａ  ３．５〜５のカルボン酸としては脂肪族カルボン酸が好ましく挙げられる。また、Ｒ１がアルコキシカルボニル基であることも好ましい態様である。
【０００７】
更に、本発明は、活性メチレン基を有する化合物と、アルデヒド又はケトン化合物との縮合反応によりイリデン化合物を合成するＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を行うにあたり、ｐｋａ  ４〜５．５  の芳香族１級アミンと、ｐｋａ  ３．５〜５のカルボン酸の存在下に反応を行うことを特徴とする反応方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の反応で使用する一般式（ＩＩ）で示される芳香族アルデヒドとしては、この種の反応が適用される公知の化合物を挙げることができ、芳香族環上に置換基を有していてもよい。この置換基としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、チオ基、ニトロ基、水酸基、シアノ基を例示できる。好ましい芳香族アルデヒドとしては、ベンズアルデヒド又はベンズアルデヒドのベンゼン環に置換基が１又は２置換した化合物が挙げられる。かかる置換基としては、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、チオ基、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アリール基を例示できる。また、上記置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基としては、炭素数が１〜６のものが好ましく、アリール基としてはフェニル基、炭素数が１〜６のアルキル基置換フェニル基又はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基を有するフェニル基が好ましい。
【０００９】
本発明の反応で使用するアセタール化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表わされる。式中、Ｒ１は、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミド基又はアルキルアミド基を表わすが、アルコキシカルボニル基のアルコキシ又はアルキルアミド基のアルキルとしては、炭素数が１〜６のものが好ましい。また、式中のＲ２、Ｒ３は同一もしくは相異なるアルキル基であり、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル基等の低級アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。
【００１０】
また、式中のＲ２とＲ３が一体となって−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−と共に環中に二つの酸素原子を有する含酸素複素環状構造を形成していてもよく、この場合の複素環としては５〜６員環構造が好ましく挙げられる。
具体的には、式（ＩＩＩ）のＲ２及びＲ３が一体となって−Ｃ２Ｈ４−を形成する場合は例１の構造となり、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する場合は、例２の構造となる。
【化５】
2004210735.tif 000004
【００１１】
本発明の反応は液相で行なわれる。反応液には、通常、溶媒が使用される。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレンのごとき芳香族系化合物、エタノール、イソプロパノールのごときアルコール系化合物、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンのごときエーテル系化合物又はクロロホルム、テトラクロロエタンのごときポリ塩化アルカン類が例示でき、好ましくはベンゼン、トルエンのごとき沸点が２００℃以下の芳香族炭化水素が挙げられる。また、これらの混合溶媒を使用しても差し支えない。
溶媒の使用量は、通常、芳香族アルデヒドに対し、１．５〜１０重量倍、好ましくは２．５〜６．５重量倍の範囲で選ばれる。
【００１２】
本発明の反応で使用するｐｋａ  ４〜５．５  の芳香族１級アミンとしては、アニリン、パラエチルアニリン、メタブロモアニリンのような置換又は非置換のアニリン類が例示され、より好ましくはアニリンが挙げられる。ｐｋａが４未満では、反応速度が著しく低下するため実用的ではない。一方、ｐｋａが５．５を超えると、副反応が優先し、収率が大幅に低下する。この芳香族１級アミン量の使用量は、芳香族アルデヒド１モルに対し０．０５〜０．４モル、好ましくは０．１〜０．３モルの範囲で用いられる。
【００１３】
本発明の反応で使用するｐｋａ  ３．５〜５の脂肪族カルボン酸としては、炭素数１から８の脂肪族カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸などが例示され、好ましくは飽和脂肪族モノカルボン酸が、より好ましくは酢酸が挙げられる。この脂肪族カルボン酸の使用量は、芳香族アルデヒド１モルに対し、０．０５〜０．４モル、好ましくは０．１〜０．３モルの範囲で用いられる。
【００１４】
第１級アミンがアルデヒド又はケトンと反応するとイミンとなり、これを経由して反応が進行すると考えられるが、第３級アミンではイミンを形成しないため反応がほとんど進行しない。このイミンの生成は希薄な酸によって触媒されるが、酸性度が強いとアミンはプロトン付加を受け求核性がなくなるためカルボニル基への付加が起こらなくなり、また酸性度が弱いとカルビノールアミンからの脱水が遅くなる。
一方、第１級の脂肪族アミンや、２級アミンはｐｋａの値が大きく、反応は速いが、その分副反応も進行しやすいためスケールを上げることが困難である。その点、今回見い出した芳香族第１級アミンと脂肪族カルボン酸との組み合わせでは反応条件が温和になり、スケールを上げても収率良く反応が進行する。使用量については、アミン及び酸が０．０５モル未満では反応が遅くなると共に、反応が十分に進行しない。また、アミン及び酸を０．４モルを超えて使用しても、反応速度の向上等が頭打ちする。
【００１５】
本発明の反応は通常、５０〜１５０℃の加熱条件下で行なわれ、好ましくは７０〜１１０℃の範囲の温度で行なわれる。５０℃未満では、反応速度が遅いため実用的でなく、一方１５０℃を超えると副反応が進行し、収率が低下する。
本発明の反応は還流条件下、反応過程で生成する水を反応系内から除去しながら行なうことが好ましく、そのため、常圧もしくは減圧下で行なわれる。反応時間は、原料や、芳香族１級アミンと脂肪族カルボン酸の種類、使用量や溶媒の有無等によって異なるが、通常５分〜１００時間である。
【００１６】
反応終了後、常法に従って後処理を行なうことにより一般式（Ｉ）で表わされるアセタール基を有するイリデン化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に抽出溶媒として通常用いられる比較的低沸点の有機溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等を加え水で洗浄した後、有機層を分離し硫酸マグネシウム等で乾燥する。有機層の溶媒を留去することにより目的の一般式（Ｉ）で表わされるアセタール基を有するイリデン化合物を得ることができる。また、必要に応じて、更にカラムクロマトグラフィー、蒸留等で単離精製を行なうこともできる。なお、一般式（Ｉ）において、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記原料として使用する芳香族アルデヒド及びアセタール化合物を表す一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）と同じ意味を有する。
【００１７】
【実施例】
本発明を詳しく説明すべく以下に実施例を掲げるが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例１
３−ニトロベンズアルデヒド１７．２  ｇ，  ４，４−ジメトキシアセト酢酸メチル２０．１  ｇ，  酢酸  １．３６  ｇ，  アニリン  ２．１２  ｇ及びベンゼン７０  ｍｌを加えて加熱し、還流下で生成する水を除去しながら１５時間攪拌した。
その反応混合物を室温に冷却しベンゼンを加えた後、水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると油状の残渣が得られ、これをベンゼンと酢酸エチル（容量比２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行ない、溶出物から黄色油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（一般式（Ｉ）において、Ａｒが３−ニトロフェニル、Ｒ１がメトキシカルボニル、Ｒ２及びＲ３がメチル）３１．３  ｇを得た  （収率：８９％）  。
【００１８】
実施例２
３−ニトロベンズアルデヒド９００  ｇ，  ４，４−ジメトキシアセト酢酸メチル１０５０  ｇ，  酢酸  ７２．０  ｇ，  アニリン  １１２  ｇ及びベンゼン３．８６  Ｌを加えて加熱し、還流下で生成する水を除去しながら１３時間攪拌した。
この反応混合物を室温に冷却しベンゼンを加えた後、水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると油状の残渣が得られ、これをベンゼンと酢酸エチル（容量比２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行ない、溶出物から黄色油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル１６８０ｇを得た  （収率９１％）  。
【００１９】
実施例３
アニリン  ２．１２  ｇをパラエチルアニリン  ２．７５  ｇに変えた他は、実施例１と同様の方法で製造し、油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル  ３１．６  ｇ  を得た。
【００２０】
実施例４
アニリン  ２．１２  ｇをメタニトロアニリン  ３．１４  ｇに変えた他は、実施例１と同様の方法で製造し、油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル  ２７．１  ｇ  を得た。
【００２１】
実施例５
アニリン  ２．１２  ｇをメタブロモアニリン  ３．９１  ｇに変えた他は、実施例１と同様の方法で製造し、油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル  ２１．４  ｇ  を得た。
【００２２】
比較例１
３−ニトロベンズアルデヒド１７．２  ｇ，  ４，４−ジメトキシアセト酢酸メチル２０．１  ｇ，  酢酸  １．３６  ｇ，  ピペリジン  １．９４  ｇ及びベンゼン７０  ｍｌを加えて加熱し、還流下で生成する水を除去しながら４時間攪拌した。
その反応混合物を室温に冷却しベンゼンを加えた後、水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると油状の残渣が得られ、これをベンゼンと酢酸エチル（容量比２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行ない、溶出物から黄色油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル１９．７  ｇを得た（收率５６％）。
【００２３】
比較例２
３−ニトロベンズアルデヒド９００  ｇ，  ４，４−ジメトキシアセト酢酸メチル１０５０  ｇ，  酢酸  ７２．０  ｇ，  ピペリジン  １１２  ｇ及びベンゼン３．８６  Ｌを加えて加熱し、還流下で生成する水を除去しながら１３時間攪拌した。
反応混合物を室温に冷却しベンゼンを加えた後、水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると油状の残渣が得られ、これをベンゼンと酢酸エチル（容量比２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行ない、溶出物から黄色油状の４，４−ジメトキシ−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル１６６  ｇを得た（収率９％）。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により医薬、農薬等の中間体として有用な、アセタール基を有するイリデン化合物を収率良く工業規模で安定に製造することができる。