(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬中間体として有用な（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の短工程で収率のよい工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステル（ＩＶ）とシアン化物とを反応させ、得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリル（Ｖ）を精製することなく、メタンスルホン酸と反応させることを特徴とする、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩（Ｉ）の製造方法。2004238322.tif 000025（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化１】
2004238322.tif 000015
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）を示す）
で表される（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルと無機シアン化合物とを反応させ、得られた式（Ｖ）
【化２】
2004238322.tif 000016
（式中、Ｂｏｃは前記と同義である）
で表される（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリルを精製することなくメタンスルホン酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
【化３】
2004238322.tif 000017
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項２】
炭化水素系溶媒中で式（ＩＩ）
【化４】
2004238322.tif 000018
で表される（Ｒ）−２−アミノブタノールとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させて、式（ＩＩＩ）
【化５】
2004238322.tif 000019
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
で表される（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノールとし、次いで塩基として式（ＶＩ）
【化６】
2004238322.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれアルキル、フェニルまたはベンジルを示す）
で表される有機第３級アミンを用いて塩化メシルと反応させ、式（ＩＶ）
【化７】
2004238322.tif 000021
（Ｍｓはメシル基を示し、Ｂｏｃは前記と同義である）
で表される（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルを得ることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化８】
2004238322.tif 000022
で表される（Ｒ）−２−アミノブタノールを出発原料とし、式（Ｉ）
【化９】
2004238322.tif 000023
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を通算収率６５％以上で得ることを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
光学純度９８％ｅｅ以上の式（Ｉ）
【化１０】
2004238322.tif 000024
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を得ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、後記一般式（Ｉ）で示される、医薬中間体として有用な（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）
【０００３】
【化１１】
2004238322.tif 000002
【０００４】
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩（以下、化合物（Ｉ）という場合もある）は、コレステロールエステル輸送たんぱく（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（特許文献１参照）の合成中間体として有用な、式（ＶＩＩ）
【０００５】
【化１２】
2004238322.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒはメチル、ベンジルまたは置換ベンジルを示す）
で表される化合物の重要な合成中間体である（特許文献２参照）。
【０００７】
化合物（Ｉ）の合成例は知られているが（例えば、特許文献２参照）、この方法は（Ｒ）−２−アミノブタノール（以下、化合物（ＩＩ）という場合もある）のアミノ基の保護工程およびメシル化工程を極性溶媒である酢酸エチル中で行っているために反応液中に水溶性不純物が残り易いという欠点があり、さらにメシル化に使用するテトラメチルエチレンジアミン（以下、ＴＭＥＤＡと略す場合もある）は高価であり、また目的物を得るまでに複数の工程を経る必要があるために収率が低いという問題点を有する。（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルの合成例が非特許文献１に記載されているが、この方法も工程数が多く、さらにはトシル中間体が熱的に不安定であるために収率が低く、いずれの方法も化合物（Ｉ）の工業的な製造方法として必ずしも有利とはいえない。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第６，１９７，７８６号
【特許文献２】
国際公開０２／０８８０６９号パンフレット
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  ２００２，  Ｖｏｌ．６５，  Ｎｏ．１，  ｐ．２９−３１
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬中間体として有用な（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を、より短い工程で収率よく工業的に有利に製造する方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、アミノ基の保護およびメシル化を行う際に使用する溶媒に炭化水素系溶媒を用いれば、化合物（ＩＩ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの反応性が向上し、メシル化反応で有機アミン塩などの副生物の除去が容易になることを見出し、さらにメシル化に式（ＶＩ）の有機第３級アミン（以下、有機第３級アミン（ＶＩ）という場合もある）を使用すれば収率が向上し、脱保護反応の溶媒に第２級アルコールを添加することによって脱保護が速くなり、溶媒の安定性が増加することを見出して本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）式（ＩＶ）
【００１２】
【化１３】
2004238322.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）を示す）
で表される（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステル（以下、化合物（ＩＶ）という場合もある）と無機シアン化合物とを反応させ、得られた式（Ｖ）
【００１４】
【化１４】
2004238322.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｂｏｃは前記と同義である）
で表される（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリルを精製することなく、メタンスルホン酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
【００１６】
【化１５】
2004238322.tif 000006
【００１７】
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法、
（２）  炭化水素系溶媒中で式（ＩＩ）
【００１８】
【化１６】
2004238322.tif 000007
【００１９】
で表される（Ｒ）−２−アミノブタノールとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させて、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１７】
2004238322.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
で表される（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノールとし、次いで塩基として式（ＶＩ）
【００２２】
【化１８】
2004238322.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれアルキル、フェニルまたはベンジルを示す）
で表される有機第３級アミンを用いて塩化メシルと反応させ、式（ＩＶ）
【００２４】
【化１９】
2004238322.tif 000010
【００２５】
（Ｍｓはメシル基を示し、Ｂｏｃは前記と同義である）
で表される（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルを得ることを特徴とする、上記（１）記載の製造方法、
（３）  式（ＩＩ）
【００２６】
【化２０】
2004238322.tif 000011
【００２７】
で表される（Ｒ）−２−アミノブタノールを出発原料とし、式（Ｉ）
【００２８】
【化２１】
2004238322.tif 000012
【００２９】
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を通算収率６５％以上で得ることを特徴とする、上記（２）記載の製造方法、および
（４）  光学純度９８％ｅｅ以上の式（Ｉ）
【００３０】
【化２２】
2004238322.tif 000013
【００３１】
で表される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を得ることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法などに関する。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法は、（Ｒ）−２−アミノブタノールをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、続いて塩化メシルと反応させ、次いでシアン化物と反応させ、得られた生成物を精製することなくメタンスルホン酸と反応させることを特徴とする。
【００３３】
以下、本発明の方法を工程ごとに説明する。
【００３４】
［工程１］（Ｒ）−２−アミノブタノール（化合物（ＩＩ））を（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステル（化合物（ＩＶ））に変換する工程
【００３５】
工程１では、炭化水素系溶媒中、化合物（ＩＩ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させて化合物（ＩＩ）のアミノ基をＢｏｃで保護し、生成した化合物（ＩＩＩ）を有機第３級アミン（ＶＩ）の存在下で塩化メシルと反応させることにより化合物（ＩＶ）が得られる。
【００３６】
本願発明は、（Ｒ）−２−アミノブタノールを出発原料として（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の合成を開始する。（Ｒ）−２−アミノブタノールは、市販品を用いてもよいし、別途合成して使用してもよい（例えば、米国特許第３９４４６１７号、Ｃｈｉｍｉａ（１９６９），２３（１１），３９９−４００を参照のこと）。
まず、炭化水素系溶媒中、化合物（ＩＩ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させて、化合物（ＩＩ）にアミノ保護基（Ｂｏｃ）を導入する。
溶媒として炭化水素系溶媒を用いることにより、化合物（ＩＩ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応性が向上し、次のメシル化反応で有機アミン塩などの副生物の除去が容易になるという効果が得られる。使用可能な炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ジイソプロピルベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等が挙げられ、この中でも、安価であって、人体への影響が少ない等の安全性の観点からトルエンが好ましい。使用する溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、通常１〜３０ｍｌ、好ましくは１０〜２０ｍｌである。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．９〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．１モルである。使用量が少なすぎると未反応原料の残留が増加し、収率が低下するために好ましくなく、多すぎると経済的に好ましくない。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液の滴下が好ましい。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを滴下する場合には、２３℃以上に加温溶解して滴下することが好ましい。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液を調製するに適した溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられ、なかでも経済性、留去性の観点から、トルエン、メタノールが好ましい。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはその溶液を滴下する場合、反応開始と同時に炭酸ガスが発生するので、ガスの発生が激しくならない程度にコントロールしながら滴下することが好ましい。その滴下速度は、炭酸ガスの発生速度ならびに滴下溶液および被滴下溶液の温度に依存するが、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、通常０．０１〜０．１０ｇ／分、好ましくは０．０３〜０．０５ｇ／分である。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはその溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常２３〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃である。２３℃未満であるとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが凝固してしまうので好ましくなく、４０℃を超えるとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート自身の分解が進行しやすくなるために好ましくない。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはその溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常１５〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。１５℃未満であると反応速度が遅くなるために好ましくなく、４０℃を超えると使用している試薬が分解する恐れがあるので好ましくない。
反応温度は、通常１５〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。１５℃未満であると反応速度が遅くなるために好ましくなく、４０℃を超えると使用している試薬が分解する恐れがあるので好ましくない。
反応時間は、用いる試薬、反応温度、その他の反応条件によって異なるが、通常０．５〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
【００３７】
次いで、化合物（ＩＩＩ）を有機第３級アミン（ＶＩ）の存在下で塩化メシルと反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）の水酸基をメシル化する。
有機第３級アミン（ＶＩ）は上記特許文献２において使用されているＴＭＥＤＡに比べて安価であり、また有機第３級アミン（ＶＩ）を使用することによりメシル化の収率が向上する。
式（ＶＩ）のＲ１、Ｒ２およびＲ３におけるアルキルとは、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。使用可能な有機第３級アミン（ＶＩ）としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、モノメチルジエチルアミン、ジメチルモノエチルアミン等が挙げられ、この中でも、汎用され、安価であって室温で液体であるという観点からトリエチルアミンが好ましい。有機第３級アミン（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．３〜２．０モル使用する。使用量が少なすぎると反応が完結せず、原料が残ってしまうために好ましくなく、多すぎると経済的に好ましくない。
化合物（ＩＩＩ）は酸性条件で脱保護されるため、反応液を常に塩基性に保つことが好ましく、そのため有機第３級アミン（ＶＩ）を先に加え、その後に塩化メシルを添加することが好ましい。
塩化メシルの添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、塩化メシルの滴下が好ましい。
塩化メシルを滴下する場合、その滴下速度は、滴下溶液の濃度、滴下溶液および被滴下溶液の温度にも依存するが、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、通常０．００５〜０．１０ｇ／分、好ましくは０．０２〜０．０４ｇ／分である。
塩化メシルを滴下する場合、塩化メシルの分解を考慮し、常温での滴下が好ましい。また、吸湿性を配慮し、乾燥条件下での取り扱いが望ましい。
塩化メシルを滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常０〜４０℃、好ましくは８〜２５℃である。０℃未満であると生成した化合物（ＩＶ）が析出し、スラリー性が悪くなるために好ましくなく、４０℃を超えると副反応が起こる恐れがあるので好ましくない。
反応温度は、通常０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃である。０℃未満であると反応液のスラリー性が悪くなるために好ましくなく、４０℃を超えると副反応が起こる恐れがあるので好ましくない。
反応時間は、用いる試薬、反応温度によって異なるが、通常０．１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
反応が完了した後、通常の後処理を行い、必要に応じて、単離・精製してもよい。なお、後処理に使用する２種類の炭化水素系溶媒（工程１で使用した溶媒とそれとは異なる炭化水素系溶媒）の使用量を、通常１：０．５〜１：１０（容積比）、好ましくは１：１〜１：３（容積比）に調整することによって、化合物（ＩＶ）が９０％以上の高収率で得られる。工程１で使用した溶媒とは異なる炭化水素系溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、灯油等が挙げられ、安全性、経済性の観点から、ヘプタンが好ましい。なお、化合物（ＩＶ）は安定性の観点より、６０℃以下、好ましくは５０℃以下で取り扱うことが好ましい。
【００３８】
［工程２］化合物（ＩＶ）を（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩（化合物（Ｉ））に変換する工程
【００３９】
工程２では、化合物（ＩＶ）を溶媒中で無機シアン化合物と反応させ、生成した化合物（ＩＶ）を精製することなくメタンスルホン酸と反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
【００４０】
化合物（ＩＶ）を溶媒中で無機シアン化合物と反応させる。この反応を行う際に、上記特許文献２のように第４級塩（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）を使用することも可能であるが、本発明のように溶媒を選択すれば第４級塩を使用しなくてもニトリル化は進行する。
溶媒として、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略称する）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができるが、価格、溶媒の臭気、取り扱い易さという観点からＤＭＦが好ましい。溶媒は化合物（ＩＶ）１ｇに対して、通常１〜１０ｍｌ、好ましくは２〜５ｍｌ使用する。使用量が少なすぎると反応速度が落ちるので好ましくなく、多すぎると経済的に好ましくない。
無機シアン化合物として、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化カルシウム、シアン化マグネシウム、シアン化水素と１〜１０モル％の水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属との混合物等が挙げられるが、この中でも溶媒への溶解度、輸送のし易さ、汎用性の観点からシアン化ナトリウムが好ましい。無機シアン化合物は化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．３〜２．０モル使用する。使用量が少なすぎると、原料が残留し、収率が低下するために好ましくなく、多すぎても未反応の試薬が残ってしまい、経済的に好ましくない。
反応温度は、通常２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃である。２０℃未満であると反応速度が遅く、反応時間が長くなるために好ましくなく、５０℃を超えると化合物（ＩＶ）の分解により、不純物が増加する傾向がある。
反応時間は、用いる試薬、反応温度によって異なるが、通常５〜４８時間、好ましくは１０〜２４時間である。
反応が完了した後、常法により、抽出、分液洗浄を行い、溶媒を留去することにより、化合物（Ｖ）が単離される。化合物（Ｖ）は濾過・精製することなく脱保護反応に用いることができ、その結果、化合物（Ｉ）の全合成において総操作数を減らすことができる。
【００４１】
次に、生成した化合物（Ｖ）を精製することなく、溶媒中メタンスルホン酸と反応させてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去する。
溶媒としてテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略称する）に第２級アルコールを加えたものを使用する。溶媒としてＴＨＦに第２級アルコールを加えることにより、Ｂｏｃの除去速度が速くなり、しかもＴＨＦの安定性が増加するという利点がある。
第２級アルコールとしては、例えば、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−オクタノール等が使用可能であり、好ましくは２−プロパノールである。
安全性、反応性の観点より、化合物（Ｖ）をＴＨＦに溶解し、メタンスルホン酸を第２級アルコールに溶かした溶液中に滴下することが好ましい。
ＴＨＦの使用量は、化合物（ＩＶ）１ｇに対して、通常１〜２０ｍｌ、好ましくは５〜１０ｍｌである。
第２級アルコールの使用量は、メタンスルホン酸１ｇに対して、通常１〜２０ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌである。
化合物（Ｖ）のＴＨＦ溶液を滴下する場合、その滴下速度は、滴下溶液の濃度、ガス発生速度、滴下溶液および被滴下溶液の温度にも依存するが、メタンスルホン酸１ｇに対して、通常０．０１〜０．２０ｍｌ／分、好ましくは０．０５〜０．１０ｍｌ／分である。
化合物（Ｖ）のＴＨＦ溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常１５〜６５℃、好ましくは２０〜３０℃である。
化合物（Ｖ）のＴＨＦ溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常３０〜６５℃、好ましくは５５〜６５℃である。３０℃未満であると反応速度が遅く、反応完結までに長い時間がかかるために好ましくなく、６５℃を超えるとラセミ化が起こる恐れがあるので好ましくない。
反応温度は、通常３０〜６５℃、好ましくは５５〜６５℃である。３０℃未満であると反応速度が遅く、反応完結までに長い時間がかかるために好ましくなく、６５℃を超えるとラセミ化が起こる恐れがあるので好ましくない。
反応時間は、用いる試薬、反応温度、その他の反応条件によって異なるが、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
【００４２】
このようにして得られた目的化合物（Ｉ）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、反応混合物に溶媒（例えば、ＴＨＦ）を滴下、攪拌し、冷却しながら静置する。静置後、結晶を濾過で分け取り、洗浄し、減圧乾燥させて得られる粗生成物をクロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
測定機器および測定条件を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ
装置        ：日本電子株式会社製  ＪＮＭ−ＡＬ−４００
外部磁場強度：４００ＭＨｚ
溶媒        ：ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６
温度        ：２５℃
【００４４】
融点
装置：メトラー社製  Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８０  ＨＴ
１１５℃→昇温  ０．５℃／分→１３０℃
【００４５】
純度
サンプル調製法：（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩とソーダ灰に水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加して溶解させた後、有機層についてガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣという）測定を行う。
分析条件：
装置          ：島津製作所製  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＧＣ−１４Ａ
カラム        ：キャピラリーカラム  Ｇ−１００（ＣＥＲＩ（財団法人化学物質評価研究機構）製）１．２ｍｍ×４０ｍ，  膜厚：２．０μｍ
キャリアーガス：Ｎ２
流速          ：１０ｍＬ／分
検出器        ：ＦＩＤ（Ｒａｎｇｅ  ２）
気化室温度    ：２００℃
検出器温度    ：２００℃
カラム温度    ：８０℃［１０分間］→［昇温  ５℃／分］→２００℃→保    温１分間
分析時間      ：３５分間
【００４６】
光学純度（ＨＰＬＣ）
サンプル調製法：（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩にＴＨＦとトリエチルアミンを添加して溶解させた後、ベンゾイルクロリドを滴下して攪拌する。上澄み液を水に溶かしてヘキサンで抽出し、有機層について液体クロマトグラフィー（ＬＣ）測定を行う。
2004238322.tif 000014
【００４７】
Ｘ線解析（ＸＲＤ）
装置          ：理学電機社製  ＲＩＧＡＫＵ  ミニフレックス
フィルター    ：Ｋβフィルター
波長          ：Ｋα１
ＸＧターゲット：Ｃｕ
スリット      ：発散スリット
【００４８】
実施例１
（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルの合成
（Ｒ）−２−アミノブタノール４４．５７ｇ（０．５モル）をトルエン７５０ｍｌに溶解し、１９〜２９℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１１１．３１ｇ（０．５１モル）を７０分で滴下した。２９〜２５℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという）およびＧＣで反応の終了を確認し、トリエチルアミン１０１．１９ｇ（１モル）を加えた。８℃に冷却し、塩化メシル７４．４６ｇ（０．６４６モル）を８〜２４℃で７０分かけて滴下した。２４℃で１時間攪拌し、ＴＬＣで反応の終了を確認し、２５０ｍｌの水を流入した。約３０℃で８０分間攪拌して静置し、分液した。トルエン層を３０〜３５℃の水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した。分液時に漏斗の洗浄にトルエンを３０ｍｌ使用した。１４．６〜３．３ｋＰａで濃縮することにより、トルエン２８０ｍｌおよび水１０ｍｌが留去した。トルエンが約５００ｍｌ残存したところで、ヘプタン８００ｍｌを約４０℃で５５分かけて滴下した。４０℃から２℃まで６時間かけて冷却し、一夜攪拌した。２℃で濾過し、結晶をヘプタン３００ｍｌで洗浄し、３５〜４０℃で減圧乾燥して１２４．２５ｇの（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルを得た（収率：９３．０％（（Ｒ）−アミノブタノールから））。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９６−１．０２  （３Ｈ，  ｔ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．４５−１．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．１５−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５８  （１Ｈ，  ｂｒｓ）  ＸＲＤ：２θ＝９．５，  １１．１，  １９．２，  ２２．４
【００４９】
実施例２
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の合成
ＤＭＦ４８１ｍｌに実施例１で得た（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステル１２０．３ｇ（０．４５モル）を加えて溶解し、シアン化ナトリウム３３．０８ｇ（０．６７５モル）を加えて３５〜４０℃で一夜攪拌した。ＴＬＣで原料が残存していることを確認したので、シアン化ナトリウム６．６２ｇ（０．１３５モル）を加えて８時間攪拌した。ＴＬＣで反応の完結を確認し、トルエン６０２ｍｌおよび水４８１ｍｌを加え、２０〜３０℃で２０分間攪拌した。約２０℃で静置し、分液した。水層をトルエン６０２ｍｌで抽出し、分液した。トルエン層を合わせ、水３６１ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウム２４ｇを加えて脱水し、濾過した。次工程で使用する溶媒に置換するため、減圧下、３０〜４０℃で濃縮した。（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリルの含量は８９．７８ｇであった（収率：約１００％（（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルから））。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９６−１．０３  （３Ｈ，  ｄ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．５０−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．７０−２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．７０−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．８０  （１Ｈ，  ｍ）
【００５０】
（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリル３０．６ｇ分にＴＨＦ１１９ｍｌを加えて溶かし、６０℃で２−プロパノール１１９ｍｌにメタンスルホン酸２１．６２ｇを加えた溶液に２．５時間で滴下した。ＴＨＦ１０ｍｌで（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンニトリルの容器を洗浄し、反応液を加えた。約６５℃で２時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完結を確認し、ＴＨＦ１７８ｍｌを加えた後、６５℃から５℃まで１０℃／時間で冷却し、約５℃で６時間熟成した。５℃で濾過し、ＴＨＦ１００ｍｌで結晶を洗浄した。約４０℃で減圧乾燥し、白色の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩２２．８９ｇを得た（収率：７８．６％（（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルエステルから）、７３．１％（（Ｒ）−２−アミノブタノールから））。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７−０．９８  （３Ｈ，  ｔ），  １．５５−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０（３Ｈ，  ｓ），  ２．８０−３．００  （２Ｈ，  ｄｄｄｄ），  ３．２６−３．４５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ８．１３  （３Ｈ，  ｓ）
純度（フリーアミン体）：９９．７８％（ＧＣ分析  面百値）
融点：１２４〜１２７℃
光学純度：９８．２％ｅｅ
ＸＲＤ：２θ＝８．２，  １９．３，  ２３．１，  ２５．９
【００５１】
【発明の効果】
本発明の方法により、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩を、短工程で、収率よく工業的に有利に製造することができる。