(57)【要約】【課題】自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患の治療及び予防並びに移植臓器又は移植骨髄の長期生着において，現在，効果と副作用の両面において医療上満足できる免疫抑制剤は存在しない。これらの疾患等に対して高い効果を有し副作用の少ない新規免疫抑制剤が望まれていた。又，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の副生成物の生成を抑えた製造法，即ち，精製が容易で大量合成可能な製造法が必要とされていた。【解決手段】本発明により，下記一般式（Ｉ）2004323458.tif 000019［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患の治療及び予防並びに移植臓器又は移植骨髄の長期生着に有効な医薬，該化合物，及びその新規な製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004323458.tif 000015
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＤが置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＤが同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい，フェニル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基である請求項１記載の医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＤの置換基が，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ）のＤの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
一般式（Ｉ）のＤの置換基がフルオロ基，クロロ基，水酸基，メチル基，エチル基，ニトロ基，カルボキシル基，エチレンオキシ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，シクロプロピルオキシ基，イソブトキシ基，ベンジルオキシ基，２−メトキシエトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，１−メチルピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基，２−［１，３］ジオキサン−２−イルエトキシ基，２−ジメチルアミノエトキシ基，３−ジメチルアミノプロピル基，２−ジエチルアミノエトキシ基，３−ジエチルアミノプロピル基，２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ基，２−ピペリジン−１−イルエトキシ基，３−ピペリジン−１−イルプロポキシ基，２−モルホリン−４−イルエトキシ基，３−モルホリン−４−イルプロポキシ基，２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ基，３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，アミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アセチルアミノ基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，又はメチレンジオキシ基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
抗原提示阻害剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤又は予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
自己免疫疾患治療剤又は予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療剤又は予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
ベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤として用いる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2004323458.tif 000016
［式中，Ｑは置換基を有するフェニル基，置換基を有するチオフェン−２−イル基，置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基を示す。但し，Ｑが４−メトキシフェニル基，４−フェノキシフェニル基，３−クロロフェニル基，４−クロロフェニル基，及び４−フルオロフェニル基の場合を除く］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
一般式（ＩＩ）のＱの置換基がハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である請求項１７記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）のＱの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である請求項１８記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−（２−モルホリノ−４−イルエトキシ）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（チオフェン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−メチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，又はその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004323458.tif 000017
［式中，Ｔは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す］で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを有機溶媒中，スルホン酸類とともに室温から溶媒の沸点にて反応させ，必要に応じて置換基の変換反応に付すことを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化４】
2004323458.tif 000018
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法。
【請求項２２】
一般式（ＩＩＩ）のＴ及び一般式（Ｉ）のＤが，同一でも異なっていてもよく，置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である請求項２１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法。
【請求項２３】
一般式（ＩＩＩ）のＴの置換基がハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ハロゲノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，メチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，ベンジルオキシ基である請求項２１又は２２に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法。
【請求項２４】
一般式（ＩＩＩ）のＲ４及びＲ５が共にメチル基であり，有機溶媒が芳香族炭化水素であり，スルホン酸類が１０−カンファースルホン酸又はパラトルエンスルホン酸である請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を含有する医薬，特に抗原提示阻害剤，免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤，移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤又は予防剤，移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤，自己免疫疾患治療剤又は予防剤，アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤，炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する。又，本発明は該誘導体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在，臓器移植及び骨髄移植における拒絶反応や自己免疫疾患の治療又は予防等のために使用されている免疫抑制剤としては，ステロイド剤，シクロスポリンＡ，タクロリムス，ミコフェノール酸モフェチル，ミゾルビン，デオキシスパガリン等が挙げられる。しかし，これらの免疫抑制剤では，移植に対しては急性期の拒絶反応は著明に抑制するが長期的な臓器生着率においては不充分である。又，各種自己免疫疾患に対しては十分な治療効果を上げられず，これらの疾患においては長期投与が必要であるため，寧ろそれらによる副作用が問題となっている。アレルギー性疾患及び炎症性疾患においてもステロイド剤の汎用による副作用が大きな問題となっている。
【０００３】
一方，自己免疫疾患，移植拒絶反応，アレルギー性疾患，炎症性疾患等の免疫関連の疾患において，その発症及び病態の進行に抗原提示細胞の抗原提示作用が関与しているとの報告がある。抗原提示細胞は，抗原提示作用を有する主要組織適合性抗原（以下ＭＨＣと記す）と，抗原ペプチドとの複合体を細胞表面に発現し，Ｔ細胞を刺激する。刺激をうけたＴ細胞は増殖すると共に活性化Ｔ細胞に分化し，提示された抗原ペプチドと同じペプチドを発現している細胞を傷害し，更にこの抗原に対する抗体産生を誘導することにより免疫応答を引き起こす。通常抗原ペプチドとしては，自己にとって有害である高分子化合物，細菌，ウイルス及び細胞に由来するペプチドであり，この抗原に対する免疫応答により有害な高分子化合物，細菌，ウイルス及び細胞が破壊・排除される。
【０００４】
しかし，上記の疾患では抗原の提示を介して自己に有害な免疫現象が起き，病態を引き起こしている。例えば，自己免疫疾患は，自己抗原もしくは自己抗原類似の外来抗原が抗原提示細胞の１つである樹状細胞により提示され，自己抗原に対する免疫応答が惹起され自己組織の破壊が起きている。（非特許文献１）
【０００５】
又，抗原を提示する樹状細胞の成熟段階のちがいにより免疫寛容が誘導されることが報告されている。成熟樹状細胞が細胞障害性活性やサイトカイン産生能をもつエフェクターＴリンパ球を誘導するのに対し，未熟樹状細胞は調節性又は抑制性Ｔ細胞を誘導し，免疫寛容の誘導・維持に大きな役割を担っている。（非特許文献２）
【０００６】
特許文献１，２には，抗不安薬としての活性を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物について記載があり，その実施例には下記の反応式Ａに示すように該化合物（ａ）の合成法として，α，β−不飽和ケトン誘導体（ｂ）と３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体（ｃ）とを酢酸中，加熱還流下縮合する方法が記載されている。しかしながら，免疫に関与する活性を有することも，Ｚがアミノ基の化合物も記載されていない。
【０００７】
【化５】
反応式Ａ
2004323458.tif 000002
【０００８】
［式中，Ｙは３−チエニル基，４−チエニル基，２−チエニル基，置換フェニル基（当該置換基はフルオロ基，クロロ基，トリフルオロメチル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシル基），Ｚは水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を示す。］
【０００９】
又，非特許文献３には，循環器に作用する７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の記載があり，下記の反応式Ｂに示すように３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（ｅ）とアセトフェノン（ｆ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中，塩酸あるいはリン酸を加え加熱還流することにより，副生成物（ｇ）とともに７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｄ）の生成が記載されている。しかしながら，循環器にどの様な作用をするのかも，免疫に関与する活性を有することも，フェニル基以外の置換基についても記載されていない。
【００１０】
【化６】
反応式Ｂ
2004323458.tif 000003
［式中，Ｐｈは無置換フェニル基を示す。］
【００１１】
【非特許文献１】
Ｌｕｄｅｗｉｇ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，ｖｏｌ．１３，ｐ６５７
【非特許文献２】
Ｒａｌｐｈ  Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００２，ｖｏｌ．９９，ｐ３５１
【非特許文献３】
Ｄｅｓｅｎｋｏ  Ｓ．Ｍ．，Ｄｏｋｌａｄｙ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ，１９９２，ｖｏｌ．３２４，ｎｏ．４，ｐ８０１
【特許文献１】
米国特許第４２０９６２１号明細書
【特許文献２】
米国特許第４４４４７７４号明細書
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患の治療及び予防並びに移植臓器又は移植骨髄の長期生着において，現在，効果と副作用の両面において医療上満足できる免疫抑制剤は存在しない。これらの疾患等に対して高い効果を有し副作用の少ない新規免疫抑制剤が望まれている。
【００１３】
又，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，炎症性疾患並びに臓器移植又は骨髄移植の拒絶反応等では，抗原提示細胞による抗原の提示が病態に関与しており，抗原提示分子の発現を阻害すること，又は抗原提示細胞による抗原提示作用を修飾することにより，異常もしくは過剰な免疫応答を抑制できると考えられる。しかし，現在そのような抗原提示阻害又は修飾作用を持つ低分子化合物は知られていない。
【００１４】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を特許文献１又は２の実施例に準じて製造すべく，反応式Ａの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体（ｃ）の代わりに３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを用いて，α，β−不飽和ケトン誘導体（ｂ）と酢酸中加熱還流下縮合すると，目的とする化合物との分離・精製が容易ではないＮ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアセトアミドが副生した。
【００１５】
又，非特許文献３に記載の製法では，７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｄ）とともに５，７−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（ｇ）が副生する。
従って，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の副生成物の生成を抑えた製造法，即ち，精製が容易で大量合成可能な製造法が必要とされていた。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果，ＭＨＣ分子の１種であるＭＨＣクラスＩ分子の発現を阻害する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を見出した。
更に，該化合物が樹状細胞の抗原提示分子及び抗原提示関連分子の発現を阻害するとともに，樹状細胞の成熟分化を抑制し未熟樹状細胞を増加させ，免疫抑制作用及び免疫寛容誘導作用を発揮し得ることを見出した。
加えて，抗原提示作用は免疫系に特異的な機能であり，抗原提示作用を特異的に阻害する物質は，免疫系以外に対する作用，即ち他の免疫抑制剤で認められるような副作用を有さないことが期待される。
【００１７】
一方，本発明者の化合物［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造において，有機溶媒中スルホン酸類を用いて反応を行うことにより，副生成物が少なく，目的の化合物を純度よく容易に得られることを見出した。
【００１８】
即ち，本発明は，
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１９】
【化７】
2004323458.tif 000004
【００２０】
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
（２）一般式（Ｉ）のＤが置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である上記（１）記載の医薬；
【００２１】
（３）一般式（Ｉ）のＤが同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい，フェニル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基である上記（１）記載の医薬；
（４）一般式（Ｉ）のＤの置換基が，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２２】
（５）一般式（Ｉ）のＤの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である上記（４）記載の医薬；
【００２３】
（６）一般式（Ｉ）のＤの置換基がフルオロ基，クロロ基，水酸基，メチル基，エチル基，ニトロ基，カルボキシル基，エチレンオキシ基，シアノ基，トリフルオロメチル基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，シクロプロピルオキシ基，イソブトキシ基，ベンジルオキシ基，２−メトキシエトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，１−メチルピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基，２［１，３］ジオキサン−２−イルエトキシ基，２−ジメチルアミノエトキシ基，３−ジメチルアミノプロピル基，２−ジエチルアミノエトキシ基，３−ジエチルアミノプロピル基，２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ基，２−ピペリジン−１−イルエトキシ基，３−ピペリジン−１−イルプロポキシ基，２−モルホリン−４−イルエトキシ基，３−モルホリン−４−イルプロポキシ基，２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ基，３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ基，ピリジン−２−イルメトキシ基，ピリジン−３−イルメトキシ基，ピリジン−４−イルメトキシ基，アミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アセチルアミノ基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，又はメチレンジオキシ基である上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２４】
（７）抗原提示阻害剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（８）免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（９）移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２５】
（１０）移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１１）自己免疫疾患治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１２）関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２６】
（１３）アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１４）アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１５）炎症性疾患の治療剤又は予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
（１６）ベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤として用いる上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬；
【００２７】
（１７）下記一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】
2004323458.tif 000005
【００２９】
［式中，Ｑは置換基を有するフェニル基，置換基を有するチオフェン−２−イル基，置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基を示す。但し，Ｑが４−メトキシフェニル基，４−フェノキシフェニル基，３−クロロフェニル基，４−クロロフェニル基，及び４−フルオロフェニル基の場合を除く］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３０】
（１８）一般式（ＩＩ）のＱの置換基がハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基である上記（１７）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３１】
（１９）一般式（ＩＩ）のＱの置換基において「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基が，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である上記（１８）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はその医薬上許容される塩；
【００３２】
（２０）７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−（２−モルホリノ−４−イルエトキシ）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（チオフェン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−メチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，又はその医薬上許容される塩；
【００３３】
（２１）下記一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化９】
2004323458.tif 000006
【００３５】
［式中，Ｔは置換基を有していてもよい，フェニル基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す］で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを有機溶媒中，スルホン酸類とともに室温から溶媒の沸点にて反応させ，必要に応じて置換基の変換反応に付すことを特徴とする上記（１）に記載の一般式（Ｉ）
【００３６】
【化１０】
2004323458.tif 000007
【００３７】
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
（２２）一般式（ＩＩＩ）のＴ及び一般式（Ｉ）のＤが，同一でも異なっていてもよく，置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基である上記（２１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
【００３８】
（２３）一般式（ＩＩＩ）のＴの置換基がハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ハロゲノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，メチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，ベンジルオキシ基である上記（２１）又は（２２）に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
（２４）一般式（ＩＩＩ）のＲ４及びＲ５が共にメチル基であり，有機溶媒が芳香族炭化水素であり，スルホン酸類が１０−カンファースルホン酸又はパラトルエンスルホン酸である上記（２１）〜（２３）のいずれか１項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法；
に関する。
【００３９】
【発明の実施の形態】
【００４０】
本発明の医薬は，上記一般式（Ｉ）［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする。
【００４１】
本発明の医薬において「芳香族炭化水素基」としては，炭素数６〜１４程度の１〜３環式の芳香族炭化水素基が挙げられ，具体的には例えばフェニル基，ナフタレン−１−イル基又はナフタレン−２−イル基等を挙げることができる。好ましくはフェニル基又はナフタレン−１−イル基であり，より好ましくはフェニル基である。
【００４２】
本発明の医薬において「１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」としては，具体的にはＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基が挙げられ，例えば，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソオキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基等を挙げることができる。好ましくは，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基又はピリミジン−４−イル基であり，より好ましくは，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基である。
【００４３】
本発明の医薬の「置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」において置換基とは，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬において「ハロゲノ基」とは，フルオロ基，クロロ基，ブロモ基又はヨード基が挙げられ，好ましくはフルオロ基又はクロロ基であり，より好ましくはフルオロ基である。
本発明の医薬において「オキソ基」とは，炭素原子に置換している場合はカルボニル基を形成し，ヘテロ原子に置換している場合にはオキシド体，即ちＮ−オキシド，スルフォキシド等を形成する基である。
【００４５】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」とは，炭素数１〜６個の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基を示し，例えば，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，２−メチルブチル基，ネオペンチル基，１−エチルプロピル基，ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，１−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等を挙げることができる。好ましくはメチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基であり，より好ましくはメチル基，エチル基，イソプロピル基である。
本発明の医薬においてハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とは，上記ハロゲノ基で１個〜置換可能な最大数まで置換された上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられ，具体的には例えばフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基，２−クロロエチル基，３−フルオロプロピル基，２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基，ウンデカフルオロペンチル基，トリデカフルオロヘキシル基，２−フルオロシクロプロピル基，４−フルオロシクロヘキシル基，４−クロロシクロヘキシル基等が挙げられ，好ましくはフルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基であり，より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４６】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基」とは，水素原子又は前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がカルボニル基に結合した基を示し，例えばホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロペンチルカルボニル基，シクロヘキシルカルボニル基等を挙げることができる。好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ピバロイル基であり，より好ましくはアセチル基である。
【００４７】
本発明の医薬において「Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」としては，窒素原子に上記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が一置換したカルバモイル基であり，例えばメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基，ペンチルカルバモイル基，イソペンチルカルバモイル基，２−メチルブチルカルバモイル基，ネオペンチルカルバモイル基，１−エチルプロピルカルバモイル基，ヘキシルカルバモイル基，４−メチルペンチルカルバモイル基，３−メチルペンチルカルバモイル基，２−メチルペンチルカルバモイル基，１−メチルペンチルカルバモイル基，３，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，１−ジメチルブチルカルバモイル基，１，２−ジメチルブチルカルバモイル基，１，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２，３−ジメチルブチルカルバモイル基，２−エチルブチルカルバモイル基，シクロプロピルカルバモイル基，シクロペンチルカルバモイル基，シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。好ましくはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基，プロピルカルバモイル基，イソプロピルカルバモイル基，ブチルカルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基であり，より好ましくはメチルカルバモイル基，エチルカルバモイル基である。
【００４８】
本発明の医薬において「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基」とは，窒素原子に上記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が二置換したカルバモイル基であり，例えばジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジプロピルカルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基，ジブチルカルバモイル基，ジイソブチルカルバモイル基，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基，ジペンチルカルバモイル基，ジイソペンチルカルバモイル基，ジ−２−メチルブチルカルバモイル基，ジネオペンチルカルバモイル基，ジ−１−エチルプロピルカルバモイル基，ジヘキシルカルバモイル基，ジ−４−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−３−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−２−メチルペンチルカルバモイル基，ジ−１−メチルペンチルカルバモイル基，ビス−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイル基，ジシクロプロピルカルバモイル基，ジシクロペンチルカルバモイル基，ジシクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。好ましくはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基，ジプロピルカルバモイル基，ジイソプロピルカルバモイル基，ジブチルカルバモイル基であり，より好ましくはジメチルカルバモイル基，ジエチルカルバモイル基である。
【００４９】
本発明の医薬において「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基」とは，炭素数１〜６個の直鎖，分枝鎖又は環状アルキル基が酸素原子を介してカルボニル基と結合している基であり，具体的には例えば，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，２−メチルブトキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基，４−メチルペンチルオキシカルボニル基，３−メチルペンチルオキシカルボニル基，２−メチルペンチルオキシカルボニル基，１−メチルペンチルオキシカルボニル基，３，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，１−ジメチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２−エチルブトキシカルボニル基，シクロプロピルオキシカルボニル基，シクロペンチルオキシカルボニル基，シクロヘキシルオキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり，より好ましくはエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５０】
本発明の医薬における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基」において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基」とは，具体的には例えば，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソオキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，ピペラジン−１−イル基等を挙げることができる。好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，ピペラジン−１−イル基であり，より好ましくはピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基である。
【００５１】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された前記飽和環状アミノ基としては，具体的には，例えば３−メチルピロリジン−１−イル基，３，４−メチルピロリジン−１−イル基，４−メチルピペリジン−１−イル基，４−エチルピペリジン−１−イル基，２，６−ジメチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，１−エチルピペリジン−４−イル基，１−プロピルピペリジン−４−イル基，１−ヘキシルピペリジン−４−イル基，２，６−ジメチルピペリジン−４−イル基，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，４−エチルピペラジン−１−イル基，４−プロピルピペラジン−１−イル基，４−イソプロピルピペラジン−１−イル基，４−ブチルピペラジン−１−イル基，４−ヘキシルピペラジン−１−イル基等が挙げられ，好ましくは４−メチルピペリジン−１−イル基，４−エチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，１−エチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基，４−エチルピペラジン−１−イル基であり，より好ましくは４−メチルピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基である。
【００５２】
本発明の医薬における「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」において（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が酸素原子に結合した基を示し，例えばメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，ネオペンチルオキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペンチルオキシ基，３−メチルペンチルオキシ基，２−メチルペンチルオキシ基，１−メチルペンチルオキシ基，３，３−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメチルブトキシ基，２−エチルブトキシ基，シクロプロポキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり，より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
【００５３】
「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」における置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である。
【００５４】
該置換基におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，オキソ基としては，前記本発明の医薬におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，オキソ基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。
【００５５】
該置換基における「ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」とは，前記した本発明の医薬の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基で，前記ハロゲノ基で１個〜置換可能な最大数まで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基が挙げられ，具体的には例えばフルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２−ジフルオロエトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基，１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基，２−クロロエトキシ基，３−フルオロプロポキシ基，２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエトキシ基，ウンデカフルオロペンチルオキシ基，トリデカフルオロヘキシルオキシ基，２−フルオロシクロプロポキシ基，４−フルオロシクロヘキシルオキシ基，４−クロロシクロヘキシルオキシ基等が挙げられ，好ましくはフルオロメトキシ基，ジフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２−フルオロエトキシ基，２，２−ジフルオロエトキシ基，２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり，より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
該置換基における「無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」とは，前記した本発明の医薬の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様な基である。
【００５６】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，例えばメトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，イソプロポキシメトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ基，１−メトキシエトキシ基，２−メトキシエトキシ基，１−エトキシエトキシ基，２−エトキシエトキシ基，２−イソプロポキシエトキシ基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基，３−メトキシプロポキシ基，３−エトキシプロポキシ基，３−イソプロポキシプロポキシ基，３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ基，４−メトキシブトキシ基，４−エトキシブトキシ基，４−イソプロポキシブトキシ基，４−ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシ基，１−メトキシ−１−メチルエトキシ基，２−メトキシ−１，１−ジメチルエトキシ基，２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基等を挙げることができる。好ましくは２−メトキシエトキシ基，２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基又は２−メトキシ−２−メチルプロポキシ基であり，より好ましくはメトキシエトキシ基である。
【００５７】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基の炭素末端側の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，具体的には例えば，２−メトキシエトキシメトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ基，２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ基，３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−エトキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−プロポキシプロポキシ）プロポキシ基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ）プロポキシ基，４−（４−メトキシブトキシ）ブトキシ基等が挙げられ，好ましくは２−メトキシエトキシメトキシ基，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基，３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ基であり，より好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基である。
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基」とは，前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基の炭素末端側の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基の炭素上に，炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシル基が置換している基を示し，具体的には例えば，２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，３−［３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ］プロポキシ基，４−［４−（４−メトキシブトキシ）ブトキシ］ブトキシ基等が挙げられ，好ましくは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基，３−［３−（３−メトキシプロポキシ）プロポキシ］プロポキシ基であり，より好ましくは２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ基である。
【００５８】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基が酸素原子に結合した基を示し，例えばホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ基，ヘキサノイルオキシ基，シクロプロピルカルボニルオキシ基，シクロペンチルカルボニルオキシ基，シクロヘキサンカルボニルオキシ基等を挙げることができる。好ましくはアセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ピバロイルオキシ基であり，より好ましくはアセトキシ基である。
【００５９】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基，ペンチルスルファニル基，イソペンチルスルファニル基，２−メチルブチルスルファニル基，ネオペンチルスルファニル基，１−エチルプロピルスルファニル基，ヘキシルスルファニル基，４−メチルペンチルスルファニル基，３−メチルペンチルスルファニル基，２−メチルペンチルスルファニル基，１−メチルペンチルスルファニル基，３，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，１−ジメチルブチルスルファニル基，１，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，３−ジメチルブチルスルファニル基，２−エチルブチルスルファニル基，シクロプロピルスルファニル基，シクロペンチルスルファニル基，シクロヘキシルスルファニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基であり，より好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基である。
【００６０】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルフィニル基の硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基，ペンチルスルフィニル基，イソペンチルスルフィニル基，２−メチルブチルスルフィニル基，ネオペンチルスルフィニル基，１−エチルプロピルスルフィニル基，ヘキシルスルフィニル基，４−メチルペンチルスルフィニル基，３−メチルペンチルスルフィニル基，２−メチルペンチルスルフィニル基，１−メチルペンチルスルフィニル基，３，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，１−ジメチルブチルスルフィニル基，１，２−ジメチルブチルスルフィニル基，１，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２，３−ジメチルブチルスルフィニル基，２−エチルブチルスルフィニル基，シクロプロピルスルフィニル基，シクロペンチルスルフィニル基，シクロヘキシルスルフィニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィニル基，ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基であり，より好ましくはメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基である。
【００６１】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基」とは，前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示し，例えばメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基，ペンチルスルホニル基，イソペンチルスルホニル基，２−メチルブチルスルホニル基，ネオペンチルスルホニル基，１−エチルプロピルスルホニル基，ヘキシルスルホニル基，４−メチルペンチルスルホニル基，３−メチルペンチルスルホニル基，２−メチルペンチルスルホニル基，１−メチルペンチルスルホニル基，３，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，１−ジメチルブチルスルホニル基，１，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，３−ジメチルブチルスルホニル基，２−エチルブチルスルホニル基，シクロプロピルスルホニル基，シクロペンチルスルホニル基，シクロヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基であり，より好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基である。
【００６２】
該置換基における「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基としては，前記本発明の医薬における芳香族炭化水素基と同様な基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様である。「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された芳香族炭化水素基として具体的には例えば，２−アセチルフェニル基，３−アセチルフェニル基，４−アセチルフェニル基，３−プロピオニルフェニル基，４−プロピオニルフェニル基，３−ブチリルフェニル基，４−ブチリルフェニル基，４−イソブチリルフェニル基，４−ペンタノイルフェニル基，４−ヘキサノイルフェニル基，４−シクロヘキシルカルボニルフェニル基，２−トルイル基，３−トルイル基，４−トルイル基，３−エチルフェニル基，４−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，４−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，４−ブチルフェニル基，３−イソブチルフェニル基，４−イソブチルフェニル基，３−ペンチルフェニル基，４−ペンチルフェニル基，３−ヘキシルフェニル基，４−ヘキシルフェニル基，４−シクロヘキシルフェニル基，２，３−ジメチルフェニル基，２，４−ジメチルフェニル基，３，４−ジメチルフェニル基等が挙げられ，好ましくは３−アセチルフェニル基，４−アセチルフェニル基，３−プロピオニルフェニル基，４−プロピオニルフェニル基，３−トルイル基，４−トルイル基，３−エチルフェニル基，４−エチルフェニル基であり，より好ましくは３−トルイル基，４−トルイル基である。
【００６３】
該置換基における「オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」において「Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基」とは，例えばテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロフラン−３−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，［１，３］ジオキソラン−２−イル基，［１，３］ジオキサン−２−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，ピペラジン−１−イル基等の飽和複素環基及びフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピロール−１−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基，イミダゾール−１−イル基，イミダゾール−２−イル基，イミダゾール−４−イル基，［１，２，４］トリアゾール−１−イル基，［１，２，４］トリアゾール−３−イル基，テトラゾール−１−イル基，テトラゾール−５−イル基等の不飽和複素環基を挙げることができ，置換基等を有している基としては，例えば４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル基，２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基，２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，２−オキソピロリジン−１−イル基，２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基，２−オキソピペリジン−１−イル基，２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，４−イソプロピル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，３，５−ジオキソモルホリン−４−イル基，４−メチル−ピペラジン−１−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基，２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル基，１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基，を挙げることができる。好ましくは，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル基，２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル基，１−メチルピペリジン−４−イル基，４−メチルピペラジン−１−イル基であり，より好ましくは，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，モルホリン−４−イル基又はピリジン−３−イル基である。
【００６４】
本発明の医薬における「置換基を有していてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基」において，Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環オキシ基とは，Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環の環中の炭素原子が酸素原子と結合した基であり，具体的には例えば，テトラヒトロフラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，オキセパン−３−イルオキシ基，オキセパン−４−イルオキシ基，［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ基，ピロリジン−３−イルオキシ基，ピペリジン−３−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，フラン−３−イルオキシ基，チオフェン−２−イルオキシ基，チオフェン−３−イルオキシ基，ピリジン−２−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基，オキサゾール−２−イルオキシ基，チアゾール−２−イルオキシ基等が挙げられ，好ましくはテトラヒドロピラン−３−イルオキシ基，テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−２−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基，ピリジン−４−イルオキシ基であり，より好ましくはテトラヒドロピラン−４−イルオキシ基，ピペリジン−４−イルオキシ基，ピリジン−３−イルオキシ基である。
【００６５】
本発明の医薬において「（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基」とは，一般式（Ｉ）のＤとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，両末端の酸素原子と炭素原子により環構造をとる置換基であり，具体的には例えばエチレンオキシ基，トリメチレンオキシ基，テトラメチレンオキシ基等が挙げられ，好ましくはエチレンオキシ基，トリメチレンオキシ基である。
【００６６】
本発明の医薬における「アルキレンジオキシ基」とは，一般式（Ｉ）のＤとして表される芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と，両末端の酸素原子により環構造をとる置換基であり，具体的にはＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ｍは１〜４の整数を表す）であり，例えばメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基，トリメチレンジオキシ基，テトラメチレンジオキシ基等が挙げられ，好ましくはメチレンジオキシ基，エチレンジオキシ基である。
一般式（Ｉ）のＤにおける置換基の位置異性体はすべて本発明の医薬に使用され得る。
【００６７】
本発明の医薬において，一般式（Ｉ）におけるＤの具体例としては，例えばフェニル基，２−フルオロフェニル基，２−クロロフェニル基，２−ヒドロキシフェニル基，２−シアノフェニル基，２−トリフルオロメチルフェニル基，２−トリフルオロメトキシフェニル基，２−ニトロフェニル基，２−メチルフェニル基，２−エチルフェニル基，２−メトキシフェニル基，２−エトキシフェニル基，２−アミノフェニル基，２−ジメチルアミノフェニル基，３−フルオロフェニル基，３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−シアノフェニル基，３−カルボキシフェニル基，３−トリフルオロメチルフェニル基，３−トリフルオロメトキシフェニル基，３−ニトロフェニル基，３−メチルフェニル基，３−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，３−シクロヘキシルフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−エトキシフェニル基，３−プロポキシフェニル基，３−イソプロポキシフェニル基，３−イソブトキシフェニル基，３−シクロヘキシルオキシフェニル基，３−（２−フルオロエチル）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，３−（２−クロロエチル）フェニル基，３−（２−フルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２−クロロエトキシ）フェニル基，３−メトキシメトキシフェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，３−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，３−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，３−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，３−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，３−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，３−カルボキシメトキシフェニル基，３−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，３−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，３−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，３−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，３−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，３−ジメチルアミノエトキシフェニル基，３−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，３−ジエチルアミノエトキシフェニル基，３−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，３−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，３−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，３−ベンジルオキシフェニル基，３−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，３−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル基，３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル基，３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基，３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基，３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，３−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，３−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，３−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，３−（２［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，３−アミノフェニル基，３−ジメチルアミノフェニル基，３−ジエチルアミノフェニル基，３−アセチルアミノフェニル基，３−プロピオニルアミノフェニル基，３−ピロリジン−１−イルフェニル基，３−ピペリジン−１−イルフェニル基，３−モルホリン−４−イルフェニル基，３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル基，３−ピペリジン−４−イルオキシフェニル基，３−ピリジン−３−イルオキシフェニル基，４−フルオロフェニル基，４−クロロフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−シアノフェニル基，４−カルボキシフェニル基，４−トリフルオロメチルフェニル基，４−トリフルオロメトキシフェニル基，４−ニトロフェニル基，４−メチルフェニル基，４−エチルフェニル基，４−プロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，４−ブチルフェニル基，４−シクロヘキシルフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−プロポキシフェニル基，４−イソプロポキシフェニル基，４−イソブトキシフェニル基，４−シクロヘキシルオキシフェニル基，４−（２−フルオロエチル）フェニル基，４−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル基，４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基，４−（２−クロロエチル）フェニル基，３−（２−フルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基，３−（２−クロロエトキシ）フェニル基，４−メトキシメトキシフェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メトキシエトキシ）メトキシフェニル基，４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル基，４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル基，４−（２−オキソプロポキシ）フェニル基，４−（２−アセトキシエトキシ）フェニル基，４−（２−ピバロイルオキシエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルフェニルエトキシ）フェニル基，４−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル基，４−（２−エチルスルホニルエトキシ）フェニル基，４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル基，４−カルボキシメトキシフェニル基，４−メトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−エトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル基，４−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ）フェニル基，４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基，４−（２−ジメチルカルバモイルエトキシ）フェニル基，４−（３−ジメチルカルバモイルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピロリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−ピペリジン−１−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル基，４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル基，４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル基，４−ジメチルアミノエトキシフェニル基，４−ジメチルアミノプロポキシフェニル基，４−ジエチルアミノエトキシフェニル基，４−ジエチルアミノプロポキシフェニル基，４−（２−アセチルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−アセチルアミノプロポキシ）フェニル基，４−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル基，４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］フェニル基，４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル基，４−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル基，４−ベンジルオキシフェニル基，４−（２−フェニルエトキシ）フェニル基，４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］フェニル基，４−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イルメトキシ）フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−［２−（２−メチル［１，３］ジオキサン−２−イル）エトキシ］フェニル基，４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル基，４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−［２−（４−メチル）ピペラジン−１−イルエトキシ］フェニル基，４−［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イルプロポキシ］フェニル基，４−ピリジン−２−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−３−イルメトキシフェニル基，４−ピリジン−４−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル基，４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル基，４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル基，４−ピリミジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２−ピリミジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシフェニル基，４−（２［１，３，５］トリアジン−２−イルエトキシ）フェニル基，４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル基，４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］フェニル基，４−アミノフェニル基，４−ジメチルアミノフェニル基，４−ジエチルアミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−プロピオニルアミノフェニル基，４−ピロリジン−１−イルフェニル基，４−ピペリジン−１−イルフェニル基，４−モルホリン−４−イルフェニル基，４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基，４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル基，４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル基，４−ピリジン−３−イルオキシフェニル基，３，４−ジヒドロフェニル基，２，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル基，３，４，５−トリメトキシフェニル基，２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，３，４−エチレンジオキシフェニル基，ナフタレン−１−イル基，ナフタレン−２−イル基，フラン−２−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，５−アセチルフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，５−メチルチオフェン−２−イル基，５−アセチルチオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，１−オキソピリジン−２−イル基，６−クロロピリジン−２−イル基，６−メチルピリジン−２−イル基，６−メトキシピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，１−オキソピリジン−３−イル基，６−クロロピリジン−３−イル基，６−メチルピリジン−３−イル基，６−メトキシピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，１−オキソピリジン−４−イル基，２−クロロピリジン−４−イル基，２−メチルピリジン−４−イル基，２−メトキシピリジン−４−イル基，２，６−ジメトキシピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基等を挙げることができる。
従って，本発明の医薬において一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の具体的な化合物としては，前記のＤの具体例から導き出される化合物が相当する。なお，これらに異性体が存在する場合には，各異性体及びその混合物も本発明に含まれる。即ち，光学異性体の場合は，ラセミ体及び各光学異性体も本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の医薬は，抗原提示阻害剤や免疫寛容誘導剤として用いることが可能である。即ち，免疫抑制剤，移植拒絶反応又は移植片対宿主反応の治療剤若しくは予防剤，移植臓器又は移植細胞の長期生着用免疫寛容誘導剤，自己免疫疾患治療剤又は予防剤，アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤，炎症性疾患の治療剤又は予防剤として用い得る。
抗原提示阻害作用又は免疫寛容誘導作用は臓器特異的作用ではないので，骨髄，腎臓，肝臓，心臓，膵臓等いずれの臓器移植でも本発明の医薬は有効である。又，供与者宿主間の関係は，異種間移植，異系統間移植，血液不適合間移植等いずれの場合でも使用可能である。癌治療，自己免疫疾患治療，遺伝子治療，再生医療等で用いられる骨髄移植，末梢血幹細胞移植，臍帯血幹細胞移植等の移植においても免疫抑制，移植臓器の長期生着等を目的として使用できる。
【００６９】
更に本発明の医薬は，抗原提示阻害作用又は免疫寛容誘導作用に基づき，自己免疫疾患である関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，又は慢性甲状腺炎等の治療剤若しくは予防剤としても使用可能である。
又，アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，アナフィラキシー等のアレルギー性疾患や，ベーチェット病，多発動脈炎，サルコードーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，ウェゲナー症候群等の炎症性疾患の治療剤若しくは予防剤としても使用可能である。
【００７０】
本発明の医薬は，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩をそのまま投与しても，若しくは医薬上許容される担体と混合した薬学的組成物として投与してもよい。医薬上許容される担体とは，例えば液体担体としては水、アルコール類，動植物油（大豆油、ピーナッツ油、ゴマ油、ミネラル油等）、又は合成油が挙げられ，個体担体としてはマルトース等の糖類、アミノ酸類、ステアリン酸マグネシウム等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の医薬の剤型はいかなるものでもよいが，好ましくは経口製剤である。本発明の医薬における活性成分の含量は，１〜１００重量％，好ましくは５〜９０重量％程度である。又，本発明の医薬に治療上価値ある他の成分を含有した医薬製剤も本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の医薬の投与方法として，経口，注射，直腸内投与，門脈内投与，臓器の灌流液による投与，臓器への局所投与等いずれの投与方法でも可能である。
本発明の医薬の投与量は，投与方法，病態，患者の状態，年齢，体重等により異なるが，通常，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩として０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは，０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は数回に分けて投与する。投与は１日，もしくは連日続けて行なうこともできるが，数日から数ヶ月の間をおく反復投与を行なってもよい。必要に応じて前記以外の投与方法，投与量，投与スケジュールを用いることができる。
【００７２】
本発明には，生体内における生理的条件（例えば，「医薬品の開発・第７巻  分子設計」，広川書店，１９９０年，１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件）下，例えば酵素や胃酸等による，酸化反応，還元反応，加水分解反応等により本発明の医薬を生成するプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては例えば，通常の有機反応により製造可能な，活性化合物のアシル化体，アルキル化体，リン酸化体等が挙げられる。
【００７３】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体は，前記一般式（ＩＩ）［式中，Ｑは置換基を有するフェニル基，置換基を有するチオフェン−２−イル基，置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基を示す。但し，Ｑが４−メトキシフェニル基，４−フェノキシフェニル基，３−クロロフェニル基，４−クロロフェニル基，及び４−フルオロフェニル基である場合を除く］で表される。
【００７４】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体である一般式（ＩＩ）におけるＱの置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，シアノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，ニトロ基，カルボキシル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，若しくはアルキレンジオキシ基等が挙げられる。但し，Ｑがフェニル基の場合，置換基として４−メトキシ基，４−フェノキシ基，３−クロロ基，４−クロロ基，４−フルオロ基を除く。
【００７５】
該置換基においてハロゲノ基，オキソ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，アルキレンジオキシ基としては，前記本発明の医薬におけるハロゲノ基，オキソ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよくＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の飽和環状アミノ基，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンオキシ基，アルキレンジオキシ基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。
【００７６】
更に，置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基における置換基としては，ハロゲノ基，水酸基，シアノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，カルボキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，ＮＲ１Ｒ２で表されるアミノ基｛Ｒ１，Ｒ２は各々独立して水素原子，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，又はベンジルオキシカルボニル基を表す｝，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，若しくはオキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基が挙げられる。
【００７７】
該置換基におけるハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基としては，前記本発明の医薬におけるＤの置換基の「置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基」の置換基としてのハロゲノ基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基，又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和又は不飽和複素環基と同様な基が挙げられ，好ましい基やより好ましい基も同様である。但し，Ｑがフェニル基の場合，４−メトキシ基は除く。
【００７８】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体としては，例えば具体的に７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−（２−モルホリノ−４−イルエトキシ）フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（チオフェン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−メチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン，７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン等が挙げられる。
【００７９】
又，本発明には，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の医薬上許容される塩も含まれる。そのような塩としては，例えばナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アルミニウム塩，鉄塩，亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩，モルホリン塩，エチレンジアミン塩，グアニジン塩，ジエチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，プロカイン塩，ジエタノールアミン塩，ピペラジン塩，テトラメチルアンモニウム塩等の有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩，酢酸塩，リンゴ酸塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，マレイン酸塩等の有機酸塩；及び，オルニチン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。好ましくは，ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。
【００８０】
本発明には，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００８１】
又，前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬も本発明に含まれる。
【００８２】
前記一般式（ＩＩＩ）［式中，Ｔは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す］で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを，有機溶媒中スルホン酸類とともに室温から溶媒の沸点にて反応させ，必要に応じて置換基の変換反応に付すことを特徴とする前記一般式（Ｉ）［式中，Ｄは置換基を有していてもよい，芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法も又，本発明に含まれる。
【００８３】
本発明の製造法に使用される一般式（ＩＩＩ）で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体の入手方法は特に限定されず，市販の化合物を用いてもよいし，例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０４，ｐ３４８〜３４９（１９７１）に記載の方法に準じて調製してもよい。
【００８４】
本発明の製造法において，「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」としては，前記本発明の医薬における「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」と同様な基が挙げられ，即ち「置換基を有していてもよい，フェニル基又はＮ，Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族複素環基」が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様である。
本発明の製造法におけるＲ４，Ｒ５としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては，前記本発明の医薬における「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基」と同様な基が挙げられ，好ましい基，より好ましい基も同様であり，特に好ましい基はメチル基である。
【００８５】
本発明の製造法において「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては，前記本発明の医薬における「芳香族炭化水素基又は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な基が挙げられ，好ましくはハロゲノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ハロゲノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，メチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，ベンジルオキシ基である。
【００８６】
本発明の製造法はスルホン酸類の存在下行われ，好ましいスルホン酸類としては１０−カンファースルホン酸，パラトルエンスルホン酸である。
当該酸の使用量としては，α，β−不飽和ケトン誘導体に対し，０．１モル等量〜大過剰であり，好ましくは０．２モル等量〜２モル等量である。
市販されている３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールの使用量は，α，β−不飽和ケトン誘導体に対し，０．１モル等量〜１０モル等量程度であり，好ましくは１モル等量〜４モル等量である。
【００８７】
使用される有機溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えばヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類，酢酸，プロピオン酸等のカルボン酸類，又はこれらの溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはトルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類である。
本製造法の反応温度は，通常室温から溶媒の沸点であるが，好ましくは５０℃〜１５０℃，より好ましくは８０℃〜１２０℃である。反応時間は，通常１０分〜６時間程度である。
【００８８】
本発明には，前記α，β−不飽和ケトン誘導体と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールとの反応により得られる化合物の置換基を変換して［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を得る製造法も含まれる。置換基の変換方法は，通常の有機反応に用いられる官能基変換法（例えば，日本化学会編「実験化学講座（１９）〜（２６）」第４版（丸善株式会社）に記載の方法等）が適用でき，例えばエステル化反応，アミド化反応，加水分解反応，酸化反応，還元反応，アルキル化反応，保護基の脱保護反応等が挙げられる。１具体例を以下の反応式に示す。
【００８９】
【化１１】
2004323458.tif 000008
【００９０】
例えば，式中，Ｗはフェノール性水酸基の保護基となり得る基を示し，該保護基としては，例えばメチル基，イソプロピル基，ベンジル基，メトキシメチル基，２−メトキシエチル基等が挙げられ，Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基，例えばテトラヒドロピラン−４−イルメチル基，２−ジメチルアミノエチル基，２−モルホリン−４−イルエチル基，３−モルホリン−４−イルプロピル基，２−メトキシエトキシ基，２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル基，ピリジン−２−イルメチル基，ピリジン−３−イルメチル基，ピリジン−４−イルメチル基，２−ピリジン−３−イルエチル基等を示し，Ｖは脱離基を示し，該脱離基としては，例えばハロゲノ基，メタンスルホニルオキシ基，クロロメタンスルホニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００９１】
化合物（１ａ）をフェノール性水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより化合物（１ｂ）を得る。該脱保護反応としては，公知の方法（例えば，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第二版，ＷＩＬＥＹ・ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ（米国）に記載の方法等）により行うことができる。例えばＷがメチル基の場合，三臭化ホウ素，ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸，あるいは塩酸，臭化水素酸等のブレーンステッド酸にて処理することにより化合物（１ｂ）が得られ，Ｗがベンジル基の場合，水素雰囲気下パラジウム触媒等による接触水素化分解，あるいは塩酸，臭化水素酸等の鉱酸による加水分解反応により化合物（１ｂ）が得られる。
【００９２】
次に，化合物（１ｂ）を化合物（ｖ）にてアルキル化することにより化合物（１ｃ）を得る。本反応は，通常，塩基の存在下で行われる。当該塩基としては，例えば炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類，炭酸水素リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類，リチウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ），１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくは，アルカリ金属炭酸塩類，アルカリ金属水素化物類又は有機アミン類である。
【００９３】
当該塩基の使用量は，化合物（１ｂ）に対して０．５〜２０モル当量であり，好ましくは，１〜５モル当量である。化合物（ｖ）の使用量は，化合物（１ｂ）に対して０．５〜２０モル当量であり，好ましくは，１〜５モル当量である。本反応は，溶媒の存在下で行われ，当該溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類，酢酸エチル，酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類，又はこれらの溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはケトン類，アミド類又はウレア類である。反応温度は，通常，０℃〜１５０℃，好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は，通常３０分〜４８時間である。化合物（ｖ）は，市販されている場合には市販品を用いてもよく，公知の方法又はそれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００９４】
前記本発明の製造法により得られた［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体が遊離型の場合には，通常知られた方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ，逆に塩で得られた場合には，通常知られた方法あるいはそれに準じる方法によって遊離型又は他の塩に変換することができる。塩としては，前記の塩と同様な塩が挙げられる。
【００９５】
【実施例】
以下に，実施例，参照例，及び試験例より本発明を更に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９６】
実施例１：７−（チオフェン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７１，（１０４），ｐ３４８−３４９の方法に準じて，市販の２−アセチルチオフェン（８．２０ｇ）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１３．６ｍＬ）をキシレン（１３ｍＬ）中１３０℃にて２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し，更にトルエンを用いて共沸操作した後，トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１１．５２ｇ，収率９８％）を得た。
得られた３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１０．７８ｇ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（１４．１５ｇ）を加えて１００℃にて撹拌しながら１０−カンファースルホン酸（１３．８２ｇ）を加えた後，１．５時間加熱還流した。室温まで放冷した後，上清を除去した（デカント）。残渣を５％炭酸ナトリウム−１０％エタノール水溶液，１０％エタノール水，エタノール，塩化メチレンの順で懸濁洗浄を繰り返した後に減圧下乾燥して標記化合物（８．５５ｇ，収率６６％）を得た。
【００９７】
実施例２：７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノプロペノン（収率９６％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６７％）を得た。
【００９８】
実施例３：７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２で得られた７−（４−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５．７０ｇ）に，酢酸（４０ｍＬ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）を加え８０℃にて３時間撹拌した。減圧下濃縮後，残渣をアセトン（２００ｍＬ），次いで５０％エタノール水（１００ｍＬ）にて懸濁洗浄して標記化合物（２．６０ｇ，収率６４％）を得た。
【００９９】
実施例４：７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例３で得られた７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２９５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し，ｐ−トルエンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（４６０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５５６ｍｇ）を加えて９０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水（１８ｍＬ）を加えて生じた沈殿物をろ取し，２０％エタノール水，エタノール，アセトンの順に懸濁洗浄して標記化合物（３１０ｍｇ，収率７３％）を得た。
【０１００】
実施例５：７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ニトロアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率８２％）を得た。
【０１０１】
実施例６：７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例５で得られた７−（４−ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（６２．０ｍｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に懸濁し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（２００ｍｇ）及び濃塩酸（０．６ｍＬ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し，析出した沈殿物をろ取した。蒸留水，エタノール，塩化メチレンの順にて懸濁洗浄して標記化合物（４２．３ｍｇ，収率７７％）を得た。
【０１０２】
実施例７：７−（４−アセチルアミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例６で得られた７−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２０．１ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し，無水酢酸（１６．９μＬ）を加えて一昼夜撹拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後，遠心分離（２０００ｒｐｍ，１０分間）した。上清を除き，沈殿物をエタノール，塩化メチレンにて懸濁洗浄して標記化合物（１９．２ｍｇ，収率８１％）を得た。
【０１０３】
実施例８：７−（４−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−メトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）プロペノン（収率９９％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６１％）を得た。
【０１０４】
実施例９：７−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４−アセチルピリジンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イルプロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７８％）を得た。
【０１０５】
実施例１０：７−（３−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−クロロアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−クロロフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４４％）を得た。
【０１０６】
実施例１１：７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりにアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロペノン（収率４１％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６３％）を得た。
【０１０７】
実施例１２：７−（２，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに２’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４９％）を得た。
【０１０８】
実施例１３：７−（３，４−ジメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４２％）を得た。
【０１０９】
実施例１４：７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−メトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６５％）を得た。
【０１１０】
実施例１５：７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’−メチレンジオキシアセトフェノンを用いて道央の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６４％）を得た。
【０１１１】
実施例１６：７−（４−イソプロポキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−イソプロポキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−イソプロポキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率４９％）を得た。
【０１１２】
実施例１７：７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−エタノンを用いて同様の反応操作により１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン（収率５６％）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物を得た。
【０１１３】
実施例１８：７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７５％）を得た。
【０１１４】
実施例１９：７−（３−ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いて同様の反応操作により１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノプロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率７０％）を得た。
【０１１５】
実施例２０：７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１４で得られた７−（３−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１８４ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁し，−７０℃にて冷却撹拌しながら三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液，６．０８ｍＬ）を加えた。一晩かけて室温まで昇温した後，メタノール（１０ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。減圧下濃縮後，０．４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加えて溶解した。５％メタノール−塩化メチレン（８ｍＬ×２）にて洗浄後，水層を１Ｍ塩酸水溶液にて中和した。析出した沈殿物をろ取後，蒸留水，エタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄して標記化合物（１４８ｍｇ，収率８６％）を得た。
【０１１６】
実施例２１：７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例３で得られる７−（４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）に溶解し，２−ブロモエチルメチルエーテル（１６５μＬ）及び炭酸カリウム（２４３ｍｇ）を加えて８０℃にて４時間半撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水（３０ｍＬ）を加えて生じた沈殿物をろ取し，アセトンにて懸濁洗浄して標記化合物（１７５ｍｇ，５６％）を得た。
【０１１７】
実施例２２：７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２０で得られる７−（３−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し，３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．７４７ｇ）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ）を加えて５０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後，蒸留水を加え，酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後，減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し標記化合物（０．７７８ｇ，６５％）を得た。
【０１１８】
実施例２３：７−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２１における２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩を用いて反応させ，同様の操作により標記化合物（収率８１％）を得た。
【０１１９】
実施例２４：７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−シアノアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（４−シアノフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率６２％）を得た。
【０１２０】
実施例２５：７−（４−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２４で得られた７−（４−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ）に６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え，封管中１１０℃にて加熱した。５時間後，反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０，２．１φ×１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，標記化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例２６：７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−シアノアセトフェノンを用いて同様の反応操作により３−ジメチルアミノ−１−（３−シアノフェニル）プロペノン（定量的）を得た。続いて，実施例１と同様に３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより標記化合物（収率５５％）を得た。
【０１２２】
実施例２７：７−（３−カルボキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例２６で得られた７−（３−シアノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（５０．３ｍｇ）に６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え，封管中１１０℃にて加熱した。５時間後，反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０，２．１φ×１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，標記化合物を得た。
【０１２３】
比較例１：７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例１に記載した３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（０．１８３ｇ）と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し，４時間３０分加熱還流した。室温に冷却後，飽和重曹水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分液操作し，有機層を分離後，飽和食塩水で洗浄した。溶媒を流去後，標記化合物と副生した７−チオフェン−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル−）−アセトアミドをシリカゲルカラム（酢酸エチル−メタノール）を用いて分離・精製し標記化合物（０．０７４４ｇ，収率３４％）を得た。
【０１２４】
以下に実施例１〜２２で得られる化合物について物理化学的データ等を表１として示す。表中のＤは一般式（Ｉ）におけるＤと同じ意味を示す。
【０１２５】
表１
2004323458.tif 000009
2004323458.tif 000010
2004323458.tif 000011
【０１２６】
試験例１：Ｔ１細胞（ヒトリンパ球系細胞株１７４×ＣＥＭ．）のＭＨＣクラスＩ発現に対する作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下又は非存在下，１０％牛血清（以下ＦＢＳと略す，Ｉｒｕｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（岩城硝子社）中，５．７×１０３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後，細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，染色細胞の平均蛍光強度（以下ＭＦＩと略す）を測定し，これをＭＨＣクラスＩ分子発現量とした。下記の式（１）より，ＭＨＣクラスＩ分子の発現抑制率を算出し，発現を２０％抑制する被験化合物濃度（ＥＣ２０値）を求めた。
式（１）
2004323458.tif 000012
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
結果を表２に示す。これより本発明化合物は，Ｔ１細胞のＭＨＣクラスＩ発現を抑制することが示された。
以上の結果から，本発明の一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，そのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容される塩は抗原提示阻害作用を有する。従って，該化合物は自己免疫疾患，移植拒絶反応，アレルギー疾患及び炎症性疾患の治療用もしくは予防用の医薬として有用である。
【０１２７】
表２
2004323458.tif 000013
【０１２８】
試験例２：ヒト末梢血由来樹状細胞の抗原提示分子及び表面マーカーの発現に対する作用
ヒト末梢血単核球から分化した樹状細胞を用いて、抗原提示分子であるＭＨＣクラスＩ分子及びＭＨＣクラスＩＩ分子、抗原提示共刺激分子ＣＤ８６，及び樹状細胞の成熟マーカーであるＣＤ８３の細胞表面発現に対する作用について検討した。比重遠心法を用いてヒト末梢血より単核球を分離し，更にマウス抗ヒトＣＤ１４抗体結合マイクロビーズ及び磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて末梢血単核球よりＣＤ１４陽性細胞を分離した。分離したＣＤ１４陽性細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させて，６穴プレートに１穴あたり１．０×１０６個となるよう播種し，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で２０分間培養後，非接着細胞を除去した。これに，５００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント顆粒球コロニー刺激因子（以下ＧＭ−ＣＳＦと略す，Ａｎａｐｕｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社），５０ｎｇ／ｍＬのヒトリコンビナントインターロイキン４（以下ＩＬ−４と略す，Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０を１穴あたり２ｍＬ加え，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。接着性のあるＣＤ１４陽性細胞は，ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４存在下で培養すると非接着性の未成熟樹状細胞に分化する。７日間培養後，非接着性の細胞を回収することにより未成熟樹状細胞を得た。１００Ｕ／ｍＬヒトリコンビナント腫瘍壊死因子−α（以下ＴＮＦ−αと略す，Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）を加えた前記培地中に，未成熟樹状細胞を２．５×１０６個／ｍＬになるよう浮遊させ，６穴プレートに２．０ｍＬずつ播種し，被験化合物を添加後，３日間５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。浮遊細胞を回収し，ＭＨＣクラスＩ（Ｂｅｃｋｍａｎ  ｃｏｕｌｔｅｒ社），ＭＨＣクラスＩＩ（Ｂｅｃｋｍａｎ  ｃｏｕｌｔｅｒ社），ＣＤ８６（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社）及びＣＤ８３（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社）の各々に対するフルオロイソチオシアネート標識マウスモノクローナル抗体を用いて染色し，フローサイトメトリーによりＭＨＣクラスＩ，ＭＨＣクラスＩＩ，ＣＤ８３，ＣＤ８６の高発現細胞率を測定した。結果を表３に示す。
【０１２９】
表３
2004323458.tif 000014
【０１３０】
これより本発明化合物は，ヒト抗原提示細胞である樹状細胞において，抗原提示分子であるＭＨＣクラスＩ分子及びＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を抑制することが示された。又，同時に共刺激分子であるＣＤ８６及び樹状細胞の成熟マーカーであるＣＤ８３の発現も抑制した。したがって、本発明化合物は樹状細胞の分化成熟を抑制する作用を有する。又，抗原提示共刺激分子の発現低下及び未成熟樹状細胞が免疫寛容を誘導することが知られており，本発明化合物は免疫寛容を誘導する作用も有する。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩は，ｉｎ  ｖｉｔｒｏの免疫抑制活性試験において優れた活性を示し，抗原の提示を阻害することにより，臓器・骨髄移植における拒絶反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，又は炎症性疾患の治療薬若しくは予防薬，並びに移植臓器・移植骨髄の免疫寛容誘導剤として有用である。又，本発明の方法に従って一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を製造することにより，副生成物を生成することなく目的の化合物を純度よく容易に得ることができ，本発明の製造法は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体の製造法として有用である。