(57)【要約】【解決する課題】本発明は、妊娠時における胎児への影響、さらに妊婦への心理的不安感を最小限にするために、合成医薬品ではなく天然物質で、妊娠時の疼痛を改善、治療する医薬品を提供する。【課題を解決する手段】プロアントシアニジンを含有するフランス海岸松の樹皮から得られた乾燥抽出物質であるフランス海岸松樹皮抽出物は、妊娠中、および妊娠後期に発症ないし増強した腰痛、股関節痛、鼡径部痛、静脈瘤による痛みあるいはこむら返りなどの妊娠性腰・骨盤痛を中心とした疼痛症状に対し、改善治療効果を有することが判明した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フランス海岸松樹皮抽出物を有効成分として含有することを特徴とする妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤。
【請求項２】
フランス海岸松樹皮抽出物がプロアントシアニジンであることを特徴とする請求項１記載の妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フランス海岸松樹皮抽出物、又はプロアントシアニジンを有効成分として含有する妊娠中に特有な妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般女性において、２０歳代から４０歳代前半で骨量がピークに達するが、この期間は妊娠・産褥を経験する期間でもある。この妊娠期間の中期から末期にかけて、妊娠に伴う腰痛・鼠径部痛・股関節痛（以下、妊娠性腰・骨盤痛）およびこむら返りなどの筋肉痛は、程度の差こそあれ、大部分の妊婦が自覚する症状である。
【０００３】
妊娠末期の正常ヒト胎児は、２５−３０ｇにも達するカルシウムを蓄積している。この胎児のカルシウムは経胎盤的に吸収され、胎児のカルシウムおよびリン濃度は母胎側よりも高くなり、妊娠後半には１日１５０ｍｇ／ｋｇ（胎児体重当たり）にも達するカルシウムの移行が起こる。さらに授乳期間においては、母乳産生のために最大３００ｇ／日前後のカルシウムが失われる。このため、妊娠中期から産褥期に至る短期間にカルシウム代謝はダイナミックな変化を見せる。このような変化は産後、月経の発来の時期あたりから、正常化するのであるが、この短期間におけるカルシウム代謝の大きな変化は妊娠・産褥期に特有のものであり、他に例をみない。この妊娠期特有のカルシウム代謝の変化の激しい時期における骨吸収の増加のもとで、さらに子宮の増大に伴う体重増加を支えるために腰部、背部への負担が増加する。さらに、妊婦特有の姿勢など加わることが主な妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの発症原因とされている。
【０００４】
これらの痛みに対する治療法は、鎮痛剤や湿布薬、あるいはコルセット着装といったものしかなく、安全かつ有効な治療法はなかった。妊娠中の鎮痛剤の使用に関しては、一般的に使用されるロキソニンやボルタレンは、禁忌あるいはそれに近い状態での慎重投与とされている。特にボルタレンに関しては、妊娠中の投与による胎児の動脈管収縮あるいは閉鎖、徐脈、羊水過少症、子宮内胎児死亡、さらに分娩に近い時期での投与で胎児徐脈、胎児循環持続症（ＰＦＣ）動脈管開存、新生児肺高血圧症および乏尿が生じることがあり禁忌とされている。このような治療法の内、特に鎮痛剤のような薬物療法は、胎児への影響を考慮すると、医療従事者はもちろん、妊婦側も鎮痛剤の服用に関して精神的不安をいだくため、適切な治療法とは言い難い。そこで、合成医薬品ではなく、胎児への影響が少ないと考えられる天然物質から、より鎮痛効果が得られる治療剤の出現が望まれていた。
【０００５】
特許文献１においては、妊娠時のカルシウム代謝の変化が、妊娠時の腰痛、股関節痛、及び鼠径部痛の症状の根底にあると考えられ、カルシウムを径口的に摂取させ、その改善の有無を経過観察した。妊婦検診・出産のために通院している妊婦で、妊娠経過観察中に骨盤痛が出現あるいは著しい増強を認めた平均年齢２８．９才、平均出産回数１回の妊婦２５名に対し、アスパラギン酸カルシウムを６００ｍｇ／日を経口的に服用せしめ、２週間後に改善効果の認められた患者に対して、さらに出産まで継続して服用させた。その結果、アスパラギン酸カルシウムの改善治療効果は、投与例中腰痛患者２０例中９例（４５％）、股関節痛あるいは鼠径部痛７例中３例（４２．９％）に改善効果が認められた。この服用期間の観察中にアスパラギン酸カルシウム摂取によると思われる副作用は認められなかった。カルシウム製剤投与により５０％近くの妊娠性腰・骨盤痛の改善が認められたが、十分な改善効果を得られたとは言い難い結果であった。
【０００６】
又、特許文献２においては、フランス海岸松樹皮抽出物又はプロトアントシアニジンを有効成分とする月経困難症及び子宮内膜症の治療剤が開示されているが、妊娠中の疼痛を改善治療する効果については示唆されていない。
【０００７】
以上のように、妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りに対する薬剤として、妊婦に不安を与えずに服用することができるところの妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療効果の高い薬剤の出現が望まれている。
【０００８】
【特許文献１】特願２００２−２１５２６１号公報
【特許文献２】特願２００１−１０６６３４号公報
【０００９】
【発明が解決する課題】
本発明は、妊娠時における胎児への影響、さらに妊婦への心理的不安感を最小限にするために、合成医薬品ではなく天然物質で、妊娠時の疼痛を改善、治療する医薬品を提供するものである。
【００１０】
【課題を解決する手段】
本発明は、妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りに対して、さらに高い安全性と改善、治療効果が望まれている上記事実に鑑みて鋭意研究を重ねた。その結果、フランス海岸松樹皮抽出物中、及びフランス海岸松樹皮抽出物中に含まれるプロアントシアニジンに妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りを改善、治療する効果を見出し、本発明を完成させたものである。
【００１１】
本発明の第１の特徴は、フランス海岸松樹皮抽出物を有効成分として含有することを特徴とする妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤である。フランス海岸松樹皮抽出物（ＦＲＥＮＣＨＭＡＲＩＴＩＭＥ  ＰＩＮＥ  ＢＡＲＫ  ＥＸＴＲＡＣＴＳ）は、フランスのボルドー地方の海岸に植生する学名：ＰＩＮＵＳ  ＰＩＮＡＳＴＥＲ（ＦＲＥＮＣＨ  ＭＡＲＩＴＩＭＥ）という松の樹皮からの抽出物である（米国特許第３４３６４０７号）。ピクノジェノール（スイスのホーファー・リサーチ社の商品名）として、現在では世界的に広く栄養補助食品として使用されている。フランス海岸松樹皮抽出物は、ＯＰＣ（オリゴメリック  プロアントシアニジン）を主体とした約４０種類の有機酸を含む生体フラボノイド複合体である。その薬理機序としては、１）強力な抗酸化作用（Ｂｌａｚｓｏ，  Ｇ．  Ｇａｂｏｒ，  Ｍ．，  Ｓｉｂｂｅｌ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ，  Ｐ．Ｐｈａｒｍ．  Ｐａｒｍａｃｏｌ．  Ｌｅｔｔ．，  ３：  ２１７−２２０．  １９９４）２）抗炎症作用（同上）３）末梢血管拡張作用（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｄ．Ｆ．，  Ｂｉｎｇ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ，  Ｐ．
Ｊｏｕｒ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３２：  ５０９−５１５．  １９９８）４）血小板凝集阻止能（米国特許第４６９８３６０号）５）末梢血管抵抗減弱作用（Ｇａｂｏｒ，  Ｍ．Ｅｎｇｉ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｓｏｎｋｏｄｉ，  Ｓ．  Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｉｅ，２２：  １７８−１８２．  １９９３）６）結合組織の補強作用（Ｔｉｘｉｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｇｏｄｅａｕ，  Ｇ．，  Ｒｏｂｅｒｔ，  Ａ．  Ｍ．  ａｎｄＨｏｒｎｅｂｅｃｋ，  Ｗ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３３：  ３９３３−３９３９．  １９８４）７）ビタミンＣの生体内作用に対する増強作用（Ｃｏｓｓｉｎｓ，  Ｅ．，  Ｌｅｅ，  Ｒ．  ａｎｄＰａｃｋｅｒ，  Ｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔ．，  ４５  （３）：  ５８３−５９７．  １９９８）が挙げられる。
【００１２】
また、フランス海岸松樹皮抽出物のもつ薬理効果は多彩で、１）老人の脳血流障害の改善（．Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇ．Ｂｏｒｚｅｉｘ，Ｓｅｍ．Ｈｏｐ．Ｐａｒｉｓ，１９８３，５９，Ｎｏ．２７−２８，２０３１−２０３４）２）動脈硬化症による末梢血流障害の改善３）血栓予防（米国特許第５７２０９５６号）４）ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害＝いわゆる、落ち着きのない子、多動児）への改善・治療効果（米国特許第５７１９１７８号）５）糖尿病性網膜症（フランスでは、医薬品として認可）６）美肌効果７）鎮痛作用８）不眠の改善・治療９）こむら返りの治療１０）慢性疲労症候群：ＣＦＳ（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の改善・治療１１）その他；足のむくみ、静脈瘤  花粉症や喘息等のアレルギー性疾患、眼精疲労、糖尿病  、インフルエンザ、ガンの予防といったような疾患の改善・治療効果が報告されている。また、安全性についても、過去３０年間に亘る、フランス、イギリス、アメリカ、ドイツ、イタリアなどの研究者によって、フランス海岸松樹皮抽出物の安全性は確認されている。このフランス海岸松樹皮抽出物中に妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りに対してこれまでの薬物治療ではみられない、著しい改善・治療効果があることを見出した。
【００１３】
本発明の第２の特徴は、フランス海岸松樹皮抽出物がプロアントシアニジンであることを特徴とする請求項１記載の妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤である。粗製フランス海岸松樹皮抽出物は、芳香族構造とフェノール基とを有するフェノール化合物を有している。フェノール化合物を構成しているポリフェノールは、大きな分子を持つフェノール基を有する物質であって、多くの植物に含まれており、ポリフェノールの一群がプロアントシアニジンである。このプロアントシアニジンに妊娠中の疼痛を改善、治療する効果を見出し、プロトアントシアニンジンを有効成分として含有する妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りの改善、治療剤の提供に成功したものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
フランス海岸松樹皮抽出物又はプロアントシアニジンを有効成分とするとする妊娠中の疼痛改善、治療薬を提供するものである。このような医薬粗製物としては、顆粒剤、細流剤、散剤、錠剤、ソフトカプセル、硬カプセル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等を例示することができる。これらは経口投与が望ましい。固形製剤は混合、充填、または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。このような固形製剤に用いられる賦形剤としては、結晶セルロース、ソルビトール、マルチトール、乳糖、蔗糖等、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、でんぷん、タルク、メチルセルロース、デキストリン等が挙げられる。滑沢剤、凝集防止剤としてはステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素等が例示出来る。必要に応じて、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤およぴ他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。
【００１５】
フランス海岸松樹皮抽出物の抽出法は従来公知の方法であり、米国特許第３４３６４０７号に詳細に記載されている。その抽出法、一般的性状、組成、容量は次のとおりである。
【００１６】
（１）抽出法（米国特許第３４３６４０７号）粗い粉末にした１００ｋｇフランス海岸松樹皮を３５０ｌの沸騰水で１２時間抽出処理し、かすを絞り、抽出と絞りの合計液量が２５０ｌの液を集める。この液を２０℃に冷却し濾過する。濾液に塩化ナトリウムを飽和するまで加える。沈澱物を濾過して取り除く。濾液を酢酸エチルで３回、各回とも水槽の１／１０量を用いて抽出する。その酢酸エチルを集め、無水硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ４）で乾燥し、減圧下でその量の１／５になるまで蒸留する。次に、物理的に撹拌しながら３倍量のクロロフォルムに注ぐ。プロアントシアニジンが沈澱し、それを濾過して集める。酢酸エチルに再溶解して精製し、クロロフォルム中で新たに沈澱物を得る。最終的にクロロフォルムで洗い、５０℃を越えぬ温度で乾燥させる。
【００１７】
（２）抽出物質の一般的性状しぶ味のある、淡いベージュ色の粉末。水およびエチルアルコールに易溶で、ＣＨＣｌ３、Ｃ４Ｈ６、石油エーテル、エチルエーテルに不溶。乾燥した瓶の中では常温で無期限に保存可能。
確認試験：１０％（ｖ／ｖ）の塩酸で酸性にした水溶液を沸点まで加熱すると濃い赤色となる。この溶液をイソアミルアルコールと撹拌すると、アントシアニジンの物理的、化学的性質を有する上澄み層ができる。
【００１８】
（３）粗製フランス海岸松樹皮抽出物は、芳香族構造とフェノール基とを有するフェノール化合物を有している。フェノール化合物を構成しているポリフェノールとは、大きな分子を持つフェノール基を含有する物質であって、多くの植物に含まれており、ポリフェノールの一群がプロアントシアニジンである。プロアントシアニジンは、カテキン及び／又はエピカテキン単位で構成され、式１の構造を有している。式中、３ヶ所でＯＨ基が波線で繋がれているのは、水酸基（ＯＨ）がシス配列又はトランス配列の両方に可能であることを示している。それは、プロアントシアニジンが、カテキンとその異性体のエピカテキンの両方から構成されているためである。
【００１９】
【化１】式
2004315455.tif 000002
（ｎは２〜１０の整数）
【００２０】
アントシアニジンはプロアントシアニジンのサブグループであるカテキン及び／又はエピカテキン単位から作られている。カテキン及びエピカテキンは、植物体内でより小さな単位から合成されるフェニルアラニンおよびフェニルカルボン酸の誘導体である。フランス海岸松樹皮抽出物中には、多種のフェノールカルボン酸、すなわちカフェー酸、フェルラ酸、ｐークマリン酸、ｐー安息香酸があり、それらはすべて植物中に分布しているものである。これらの酸の中で、あるものはグルコースと結合し、グルコースエステル若しくはグルコースエーテルとなる。フランス海岸松樹皮抽出物の組成成分は、プロアントシアニジン類約８０〜８５ｗｔ％、カテキン及びエピカテキン約５ｗｔ％、カテキン及びエピカテキンの前駆物質であるカフェイン酸を含む有機酸約２〜４ｗｔ％、水約８ｗｔ％以下、夾雑物残部である。
【００２１】
（４）フランス海岸松樹皮抽出物のプロアントシアニジン含有量を評価するため、フランス海岸松樹皮抽出物のプロアントシアニジンの定量は、この物質の特異なコラーゲン親和性を利用する。その抽出物質に含まれる成分で、皮膚のコラーゲンに対して同様な親和性を持つものは、プロアントシアニジンの他にはない。なめし皮産業で奨励されている方法は（タンニンとハイドパウダーを一緒に使う）樹皮抽出物質と置き換えることができる。すなわち、一定量の抽出物を水に溶かし、既知濃度の水溶液をつくる。ハイドパウダーと混合し、その混合物を濾過する。濾過液のアリコット量で、残った固体物質を定量する。調整した溶液の濃度と固体抽出物との差はプロアントシアニジンの合量に相当し、ハイドパウダーにそのまま残る。
【００２２】
本発明に係る物質は、植物原料を下記の基準に従って抽出することにより得られる。すなわち、
１）プロアントシアニジン類を含有する。
２）原料が容易かつ永続的に安価で供給されること。
３）天然もしくは人工的な有毒成分がないこと。
【００２３】
針葉樹の樹皮、特にフランス海岸松の樹皮のごとき松の樹皮はこの点で第一級の原料となる。プロアントシアニジンは、経口薬又は座薬の形態で消化管で吸収される。服用する場合、プロアントシアニジンは、錠剤、糖衣錠、ペレット、丸薬、カプセル、薬包、引用アンプルの形態とする。服用量は、通常、体重１ｋｇ当たり、１日につき１．５〜３ｍｇを服用する。１．５ｍｇ以下では、プロアントシアニジンの効果は発現せず、３ｍｇを越えると、余剰量は体外へ排渫されて無駄になる。体重７０ｋｇ成人男性であれば、１日当たり１００〜２００ｍｇを服用する。但し１回の服用量は、活性酸素除去効果を発揮する様に、５０〜１００ｍｇが適当である。フランス海岸松樹皮抽出物含有食品として、１ソフトカプセルあたり、フランス海岸松樹皮抽出物を１５ｍｇ含み、賦形剤としてオリーブ油を２０５ｍｇ、及び乳化剤を３０ｍｇの割合で混合したソフトカプセル製品を適当数使用した（ホーファー・リサーチ社製商品名「ピクノジェノール」）。
【００２４】
【実施例】妊婦健診・出産のため通院している平成１０年度の妊婦で、妊娠２０週以降で、腰痛、股関節痛、鼠径部痛などの骨盤痛、静脈瘤による痛みあるいはこむら返りが出現・著しい増強を認めたものに対し、フランス海岸松樹皮抽出物（他のビタミン、ミネラル成分等を含まないもの）３０ｍｇ／日を摂取させ、二週間後の改善を観察した。改善が認められたものに対しては、出産まで継続して摂取した。
【００２５】
その結果、フランス海岸松樹皮抽出物投与群の投与対象妊婦は無治療の状態でフランス海岸松樹皮抽出物を投与したものは計５２名（全員中等度の痛み、すなわち苦痛を感じるも、日常生活には支障を来さない程度の痛み）で、平均年齢：２８８±５．８歳、有効率は、症状の重複例を含め、腰痛（３５／４２；８３％  ）、股関節痛（３２／３８；８４％）、鼡径部痛（２５／３０；８３％  ）  静脈瘤による痛み（５／９；５６％）、こむらがえり（６／９；  ６７％）であった（表１）。
【００２６】
また、他の治療（ロキソニン、あるいは湿布）を行い治療効果が２週間以内に認められなかった妊婦２８例（内重症の痛みすなわち日常生活に支障を来す痛みを有する４例を含む）に対し、同様にフランス海岸松樹皮抽出物を投与したところ、症状の重複例を含め腰痛（１０／１４；７１％  ）、股関節痛（７／１０；８４％）、鼡径部痛（８／１２；６６％  ）  静脈瘤による痛み（２／２；１００％  ）、こむらがえり（３／４；７５％）で、重症例では腰痛（３／４；７５％）、股関節痛（１／２；５０％）の改善を認めた。症状改善後、再燃した症例は認められなかった。フランス海岸松樹皮抽出物投与後の妊娠・出産経過は、全症例８０例中、帝王切開による分娩が１２例（内、前回帝王切開による選択的帝切８例、回旋異常２例、臍帯の頸部倦絡による遷延分娩によるもの２例）であり、また分娩時間の短縮を認められたものが一例あったが、出産時・出産後の児および母体に関しては特に問題なく、フランス海岸松樹皮抽出物投与によると思われる副作用は認められなかった。
【００２７】
（表１）有効率（重複例含む）
2004315455.tif 000003
【００２８】
（表２）他の治療剤投与の無効例に対する効果（重複例含む）
2004315455.tif 000004
【００２９】
フランス海岸松樹皮抽出物は、妊娠中、および妊娠後期に発症ないし増強した腰痛、股関節痛、鼡径部痛、静脈瘤による痛みあるいはこむら返りなどの妊娠性腰・骨盤痛を中心とした疼痛症状に対し、改善効果を有するものと思われる。
【００３０】
フランス海岸松樹皮抽出物の安全性については、過去３０年間に亘る、フランス、イギリス、アメリカ、ドイツ、イタリアなどの研究者によって、安全性は確認されており、現在世界的に広く栄養補助食品として使用されている。
【００３１】
フランス海岸松樹皮抽出物は、生体フラボノイド、カテキン、タキシフォリン、ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｆｒｕｉｔ  ａｃｉｄｓおよび構造の異なる他の多くのプロアントシアニジンを含有するフランス海岸松の樹皮から得られた乾燥抽出物質である。フランス海岸松樹皮抽出物は、様々な動物実験により、消炎・鎮痛作用を有することが証明されている（Ｇａｂｏｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，  １９９３）が、この消炎・鎮痛作用は、フランス海岸松樹皮抽出物に含まれる様々なプロアントシアニジンによってもたらされると考えられている。したがって、フランス海岸松樹皮抽出物の、妊娠性腰・骨盤痛、ならびに妊娠性の静脈瘤による痛みあるいはこむら返りに対する症状改善・治療効果は、プロアントシアニジンによる可能性があると考えられる。さらに表２のごとく、従来の鎮痛剤に対し無効であった症例でも、極めて高い有効性を示している。これは、フランス海岸松樹皮抽出物が親水性であり組織吸収率が極めて速やかで高く、より効率的に作用するためと考えられる。
【００３２】
【発明の効果】
妊娠中という従来の薬物治療を行うには慎重かつ過敏にならざるを得ない時期において、妊娠中期および妊娠後期に発症ないし増強した腰痛、股関節痛、鼡径部痛などの妊娠性腰・骨盤痛、ならびに静脈瘤による痛みあるいはこむら返りに対し、本発明のフランス海岸松樹皮抽出物又はプロアントシアニジンを含有する改善、治療剤は、極めて有効である。