(57)【要約】【課題】高い信頼性の得られる遺伝子発現データ処理方法を提供する。【解決手段】複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法及び変数増加法を用いて処理し、遺伝子を選択する。選択された遺伝子の発現データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築する。【選択図】　図４
2004078875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法及び変数増加法を用いて処理し、被処理遺伝子を選択する遺伝子選択ステップと、
前記被処理遺伝子の発現データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築するＦＮＮモデル構築ステップと、を有する、ことを特徴とする遺伝子の発現データの処理方法。
【請求項２】
前記遺伝子選択ステップは、前記複数の遺伝子の発現データの各々を、１入力データとして、前記ＳＷＥＥＰ演算子法を用いて処理し、所定数の遺伝子を選択し、
選択された遺伝子の内の少なくとも１つを固定して、これと前記複数の遺伝子において残りの遺伝子の内の少なくとも１つとを組合せて、それらの発現データを前記ＳＷＥＥＰ演算子法により処理し、前記残りの遺伝子の中から遺伝子を選択し、
この選択した遺伝子と前記固定した遺伝子とで前記被処理遺伝子を構成する、ことを特徴とする請求項１に記載の遺伝子の発現データの処理方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の前記構築されたＦＮＮモデルを用い、前記被処理遺伝子に基づき診断を行う、ことを特徴とする遺伝子診断方法。
【請求項４】
前記被処理遺伝子はＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１，　Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡ，　ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａ，　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅ　であり、診断対象がリンパ腫患者の予後診断である、ことを特徴とする請求項３に記載の遺伝子診断方法。
【請求項５】
複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法により処理し、被処理遺伝子を選択する、ことを特徴とする遺伝子の選択方法。
【請求項６】
前記複数の遺伝子の発現データの各々を、１入力データとして、前記ＳＷＥＥＰ演算子法を用いて処理し、所定数の遺伝子を選択し、
選択された遺伝子の内の少なくとも１つを固定して、これと前記複数の遺伝子において残りの遺伝子の内の少なくとも１つとを組合せて、それらの発現データを前記ＳＷＥＥＰ演算子法により処理し、前記残りの遺伝子の中から遺伝子を選択し、
この選択した遺伝子と前記固定した遺伝子とで前記被処理遺伝子を構成する、ことを特徴とする請求項５に記載の遺伝子の選択方法。
【請求項７】
複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法を用いて処理し、被処理遺伝子を選択する遺伝子選択ステップと、
前記被処理遺伝子の発現データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築するＦＮＮモデル構築ステップと、を有する、ことを特徴とする遺伝子の発現データの処理方法。
【請求項８】
所定数の遺伝子をＦＮＮモデルで処理する、ことを特徴とする遺伝子診断方法。
【請求項９】
複数の遺伝子の発現データを処理するためのプログラムであって、
複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法及び変数増加法を用いて処理し、被処理遺伝子を選択する遺伝子選択ステップと、
被処理遺伝子の発現データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築するＦＮＮモデル構築ステップと
をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項１０】
前記遺伝子選択ステップは、前記複数の遺伝子の発現データの各々を、１入力データとして、前記ＳＷＥＥＰ演算子法を用いて処理し、所定数の遺伝子を選択し、
選択された遺伝子の内の少なくとも１つを固定して、これと前記複数の遺伝子において残りの遺伝子の内の少なくとも１つとを組合せて、それらの発現データを前記ＳＷＥＥＰ演算子法により処理し、前記残りの遺伝子の中から遺伝子を選択し、
この選択した遺伝子と前記固定した遺伝子とで前記被処理遺伝子を構成する、ことを特徴とする請求項８に記載のコンピュータプログラム
【請求項１１】
請求項１又は２に記載の前記構築されたＦＮＮモデルを用い、前記被処理遺伝子に基づき診断を行うステップを、コンピュータに実行させることを特徴とするコンピュータプログラム。
【請求項１２】
複数のタンパク質の量データをＳＷＥＥＰ演算子法及び変数増加法を用いて処理し、被処理タンパク質を選択するタンパク質選択ステップと、
前記被処理タンパク質の量データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築するＦＮＮモデル構築ステップと、を有する、ことを特徴とするタンパク質量データの処理方法。
【請求項１３】
前記タンパク質選択ステップは、前記複数のタンパク質の量データの各々を、１入力データとして、前記ＳＷＥＥＰ演算子法を用いて処理し、所定数のタンパク質を選択し、
選択されたタンパク質の内の少なくとも１つを固定して、これと前記複数のタンパク質において残りの遺伝子の内の少なくとも１つとを組合せて、それらの発現データを前記ＳＷＥＥＰ演算子法により処理し、前記残りのタンパク質の中からタンパク質を選択し、
この選択したタンパク質と前記固定したタンパク質とで前記被処理タンパク質を構成する、ことを特徴とする請求項１１に記載のタンパク質量データの処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は複数の遺伝子の発現データの処理方法に関し、例えば、ＤＮＡマイクロアレイ上の多数の遺伝子の発現データを処理して診断に適用するのに好適な方法である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＤＮＡマイクロアレイから得られる大量の遺伝子発現データから有用なデータを抽出し、それを解析することが研究されつつある。この抽出・解析手法のための一般的な医療統計解析手法としてのロジスティック回帰法等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記ロジステック回帰法によっても遺伝子発現データを処理し、有用な情報を得ることができる。
しかしながら、遺伝子発現データの処理の目的が患者の診断に係わるとき、それから得られる結果には高い信頼性が要求される。ここにロジステック回帰法は線形解析法の一つであるので、複数の要因の組み合わせによって結果を求めようとするＤＮＡ解析のような非線形現象を高い精度で推定することは難しい。このため最近では、非線形的な解析手法としてＮＮ（Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）モデリング法が提案されている。ＮＮモデリング法は学習過程を組み込んだモデリング方法で、推定結果の精度は非常に高い。複数の因子が関わる病気の診断等ではロジステック回帰法よりもＮＮ法のほうが推定精度が高いといわれている。
【０００４】
他方、診断においては、診断を導くまでの根拠を示すことが望まれる。診断結果とともにかかる根拠をも導出可能な手法として、本発明者らはＮＮ（Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）モデルの一つであるＦＮＮ（Ｆｕｚｚｙ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）モデルに着目した。
かかるＦＮＮモデルを構築するためには、ＮＮモデルと同様、パラメータ（係数）と入力変数を決める必要がある。
従来、このパラメータや入力変数を決めるための手法としてバックプロパゲーション法が提案されている。しかし、ヒトゲノムの遺伝子は３万余りあるといわれており、それら遺伝子すべてが入力変数の候補になる。３万個の入力のＮＮを作ることは不可能であり、その中から重要な遺伝子を選択する必要がある。ＮＮでは入力変数の数は少なければ少ないほど、取り扱いやすいが、２０個程度の入力変数までが限界である。３万個の遺伝子の中から２０個に絞り込む場合、組み合わせは無限（１０７０通りほど）にあり、すべてのモデルでパラメータを決定して比較することができない。また、変数増加法のような簡便な入力変数選択方法でも、入力項目の候補が非常に多いため、１入力を選択するだけでも１００時間以上を必要となる。入力変数が増えると計算時間は指数関数的に増えるため、実質的に信頼性の高いモデルと考えられる５入力程度まで選択することを考えると、さらにその５０倍以上の時間がかかると見積もられる。しかも、これだけの時間をかけて構築されるモデルは一つのみである。これはパラメータ決定をバックプロパゲーション法で行っているためであり、一つのモデルを構築するのに時間がかかりすぎるためである。後述するように、遺伝子発現と病気の発症あるいは予後といった診断に関わる因果関係は一つの経路のみで決まるものではなく、複数の経路がからみ合っていると考えられる。そのため、遺伝子発現と病気の診断との因果関係を精度高く推定するためには複数のモデルを提案する必要があり、唯一のモデルの構築では不十分である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
以上を考慮して本発明者らが鋭意検討をした結果、ＦＮＮモデルのパラメータと入力変数を決める方法として、ＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法が最適であった。
まず、上記に示した理由により、ＤＮＡマイクロアレイの網羅的遺伝子発現情報から病気に重要な遺伝子を選択し、診断に用いるための高い信頼性を担保するモデルを構築するためには、バックプロパゲーション法と変数増加法の組み合わせではできない。そこで、複数の手法の組合せについて検討した。その結果、既述のようにＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法が最適であった。
パラメータ決定方法としてバックプロパゲーション（ＢＰ）法と変数増加法の組み合わせやバックプロパゲーション法と遺伝的アルゴリズムとの組合せ等が考えられるが、本発明者らの検討によれば、膨大な数の遺伝子発現データを処理する場合、バックプロパゲーション法を中心とするこの方法では時間がかかりすぎる。例えば、実施例のように６０００余のデータ数の場合、これらの方法では、１入力を選択しパラメータを決めるのに約３０時間を要し、信頼性の高いモデルと考えられる５入力まで選択する場合にはさらにその５０倍、約２ヶ月の時間がかかり、実時間処理として使用することが不可能であった。これに対し、ＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法によれば、同一のコンピュータハード資源を用いる条件において、パラメータ等の決定に要する時間はわずか３０秒足らずであった。
【０００６】
計算時間が短くなる理由のは、パラメータの２／３を固定するというＳＷＥＥＰ演算子法の特長による。ＦＮＮでは１つの入力に対して６個のパラメータを決定する必要がある。ＳＷＥＥＰ演算子法では、６個のパラメータのうち、４つ（Ｗｃ、Ｗｇ各２個ずつ）を固定し、２つ（Ｗｆの２つ）のみを決定すればよいことと、またＢＰ法では最適なパラメータを導くため、１０００回同じ計算を繰り返さなければならないが、ＳＷＥＥＰ演算子法では、１回の計算で済むことが理由である。
また、後述の通り、ＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法により選択された入力変数を用いて構築されたＦＮＮモデルによれば、精度の高い診断が可能になった。
【０００７】
以上説明した通りこの発明は、ＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法でＦＮＮモデルを構築するという本発明者が見出した最適な手法に基づいてなされたものである。即ち
複数の遺伝子の発現データをＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法を用いて処理し、被処理遺伝子を選択する遺伝子選択ステップと、
被処理遺伝子の発現データを入力変数としてＦＮＮモデルを構築するＦＮＮモデル構築ステップと、を有する、ことを特徴とする遺伝子の発現データの処理方法。
【０００８】
以下、この発明の各要素について詳細に説明する。
複数の遺伝子の発現データは、一般的にＤＮＡマイクロアレイおける各遺伝子の発現状態を表すものである。ＳＷＥＥＰ演算子法により遺伝子を選択し、当該選択された遺伝子についてＦＮＮ（Ｆｕｚｚｙ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）のモデルを構築する方法は、処理対象が１００遺伝子以上の大量の遺伝子を処理対象とする場合に有効である。少ない遺伝子であれば、従来の方法によっても信頼性のおける処理を行えるからである。
【０００９】
この発明では、大量の遺伝子の内から診断対象となる現象の発現に関連ある遺伝子を選択する方法としてＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた方法を用いる。この方法と後述するＦＮＮ法との組合せにより、遺伝子診断の信頼性が向上することとなった。
【００１０】
ここでＳＷＥＥＰ演算子法は線形二乗回帰分析の一解法であり、図１に示す通り、定数項のない回帰方程式とみなすことができる。
図１において、Ｗｃはそれぞれ入力項目（ｘ１，ｘ２）のデータのバラツキを考慮し、平均値またはオッズ比を利用することとしている。Ｗｇは定数である。したがって、ある患者の遺伝子発現データをつかうとき（入力したとき）、発現データは自動的にファジィ数に変換される。例えば、
ｘ１，ｓｍａｌｌ　−−−　０．２
ｘ１，ｂｉｇ　−−−　０．８
ｘ２，ｓｍａｌｌ　−−−　０．４
ｘ２，ｂｉｇ　−−−　０．６
とすると、ａ１＝０．６，　ｂ１＝０．８，　ｃ１＝１．２，　ｄ１＝１．４となり、また、その患者が例えば４年後も生存していればｙ１＝０．１とする。
別の患者さんでは、
ｘ１，ｓｍａｌｌ　−−−　０．５
ｘ１，ｂｉｇ　−−−　０．５
ｘ２，ｓｍａｌｌ　−−−　０．８
ｘ２，ｂｉｇ　−−−　０．２
とすると、ａ２＝１．３，　ｂ２＝０．７，　ｃ２＝１．３，　ｄ２＝０．７となり、また、その患者が例えば４年後に亡くなっていればｙ１＝０．９とする。
【００１１】
これらの数値を式に代入してその解を求めることとなる。２入力の場合は４人の患者のデータがあれば全ての解Ｗｆａ〜Ｗｆｄが得られる。実際の患者数は４人を超えているので、式の各解Ｗｆａ〜Ｗｆｄは最小二乗法で求めることとなる。
なお、図１の式において係数Ｗｃ、Ｗｇは任意の方法で決めることができるが、データ分布のオッズ比若しくは平均値に基づいて決定することが好ましい。
次ぎに、得られた各解Ｗｆａ〜Ｗｆｄを使って全てのデータを入力し、出力値と実際のデータ（ｙ１＝０．１、ｙ１＝０．９など）とを比較しその差（誤差）を求める。その誤差が小さい順にならべたものが「ＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付け」となる。
【００１２】
実施例では、次ぎのようにして「ＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付け」を行った。
先ず、処理の対象となる遺伝子発現データとしてＷｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｃａｎｃｅｒ／ｄａｔａｓｅｔｓ．ｃｇｉ）上に公開されているＢリンパ種の患者の遺伝子発現データ（データ数：５８（４年後生存者：３２、死亡者：２６）、遺伝子数：６１４１）を用いた。当該データでは患者間で最大の発現量Ｍ、最小の発現量Ｓとしたとき、Ｍ／Ｓ＝３以下の遺伝子、Ｍ−Ｓ＝１００以下の遺伝子は除外してある。
ここで、１つの遺伝子発現データのみを入力して上記「ＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付け」を行った結果を図２に示す。
【００１３】
この発明のポイントは、図２の結果を更に処理することにある。
変数増加法は具体的に次の方法である。６１４１遺伝子の中から１遺伝子（図１ではｘ１の入力に対応する）を用いてモデルを構築し、１遺伝子によるモデルを６１４１個構築する。その中で、最もよいモデルを構築した遺伝子を固定する。残り６１４０個の遺伝子の中から順次１遺伝子を選択し（図２のｘ２に対応する）、固定した遺伝子（ｘ１）と組み合わせ、２遺伝子によるモデルを６１４０モデル構築する。そのうち、最もよいモデルを構築した２遺伝子を固定する。この操作を繰り返す。
図２で順位付けられた遺伝子の上位５遺伝子を１遺伝子目に固定したのち、変数増加法を行い、「ＳＷＥＥＰ演算子法と変数増加法を組み合わせた入力項目の順位付け」を行うことで、最適な遺伝子を５組選択した。結果を図３に示す。
図３の各表において、固定された遺伝子は最上段に示されている。
【００１４】
ここで注目すべきは、図２で上位にランクされた遺伝子が必ずしも図３の結果では上位にランクされていないことである。
したがって、この発明では、図３の結果を尊重して、そこで誤差の小さいとされた４〜６の遺伝子を選択し、被処理遺伝子とした。
【００１５】
この被処理遺伝子を入力変数として、また、当該被処理遺伝子について得られたパラメータを用いて、バックプロパゲーション（ＢＰ）法を用いてＦＮＮのモデルを構築した。
ＦＮＮとしては図１（ここでは簡略化のため２入力１出力のモデルの構造を示している）に示す構造のモデルを使用した。入力データとして被処理遺伝子の発現データを、出力には患者の４年生存率を用いた。入力に用いる遺伝子発現データＸｉは、それぞれの遺伝子の患者５８名の最大値Ｍと最小値Ｓで下記のとおり規格化し、規格化データＸｉ，ｎｏｒｍとした。
Ｘｉ，ｎｏｒｍ　＝　０．８　ｘ　（Ｘｉ−Ｓ）／（Ｍ−Ｓ）　＋　０．１
出力データは、死亡患者を０．９、生存患者０．１に規格化して、これをモデルの教師データとしても利用した。
モデルを構築するために，５８個のデータセット（患者の遺伝子発現データと４年後の生死）を１５名からなるＧｒｏｕｐ　Ａ、別の１５名からなるＧｒｏｕｐ　Ｂ、１４名のＧｒｏｕｐ　Ｃ、残りの１４名からなるＧｒｏｕｐ　Ｄの４グループに分け、Ａ，　Ｂ，　Ｃを学習用データとしてＤの１４名を評価、Ｂ，　Ｃ，　Ｄを学習用データとしてＡの１５名を評価、というやり方で４通りの組み合わせで評価した。
死亡患者のデータを入力した場合、教師データ（Ｔｉ）は０．９である。したがって、ちょうど０．９が出力された場合は、誤差０で正解、しかし、出力が０．６から１．２の範囲の場合、誤差ありの正解、それ以外の出力になった場合は不正解で、はずれ点とカウントした。生存患者は−０．２から０．４までの値が出力されたとき、誤差ありの正解とした。
モデルの評価ははずれ点の割合で行った。学習用データ４４個を用いたモデルの場合、出力データ（Ｏｉ）のうちのはずれ点の数をＮＬとし、評価用データのはずれ点の数をＮＥとする。はずれ点の割合Ｐは下記の式であらわされ、この割合が小さくなるようにモデルの学習を行った。
Ｐ　＝　ＮＬ／ＮＬＴ　＋　ＮＥ／ＮＥＴ
ここでＮＬＴおよびＮＥＴは学習データおよび評価用データの総数であり、たとえば４４、あるいは１４である。
万一、はずれ点の割合Ｐが同率になった場合は、次の式の自乗誤差の平均で評価し、この値が小さくなるモデルを選択し、学習した。
ＦＮＮの評価には次の評価規範Ｊを用いた。
Ｊ＝（Ｊ１＋Ｊ２）／２
ここでＪ１は学習用データの自乗誤差の平均、Ｊ２は評価用データの自乗誤差の平均であり、次の式で表される。
Ｊ１　＝　（１／ＮＬＴ）　Σ（Ｏｉ　−　Ｔｉ）２
Ｊ２　＝　（１／ＮＥＴ）　Σ（Ｏｉ　−　Ｔｉ）２
ＦＮＮの学習の終了条件は，最大学習回数５０００回とした。
学習は以下に示すように２回に分けて、バックプロパゲーション（ＢＰ）法で行った。初期の重み（ｗｇ，ｗｃ，ｗｆ）は０，ｗｆに対する学習係数を０．１，ｗｇおよびｗｃ対する学習係数を０とし，最大学習回数５０００回までおこない、Ｐが極小となるところを選択した。続いて全ての重みに対する学習係数を０．１とし，同様に最大学習回数５０００回までおこない、Ｐが極小となるところを選択した。いずれも万一一致した場合は、Ｊの値が極小となった時点での重みを選択した。
【００１６】
構築されたモデルに図３の結果の上位の遺伝子の発現データを入力した結果を図４に示す。
図４の結果から、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１を固定遺伝子とした遺伝子の組合せを被処理遺伝子としたときの、予後推定率が高い成績を示した。特に、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１，　Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡ，　ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａ，　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅの４つの遺伝子の組合せ（実施例１）が好ましい。
なお、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１，　Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡ，ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａ，　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅ　及びＶＩＬ２　Ｖｉｌｌｉｎ　２の５つの遺伝子の組合せ（実施例２）も好ましい。
また、ＨＡＤＡＨＡ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｌ−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，　Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ａｎｔｉｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　２（ＣＡＰ２）　ｍＲＮＡ，　ＡＤＲＢ３　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ，　ｂｅｔｅ−３−　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ＰＲＫＡＣＢ　ｇｅｎｅ，　ＮＦ−ＡＴ３　ｍＲＮＡの組合せ（実施例３）も好ましい。
【００１７】
ちなみに、図２で上位にランクされた遺伝子を上位から４つ、５つ、６つ選択して、上記と同様にＦＮＮ処理をしたときの予後推定率は６９．１％、７５．８％、７０．６％であり、何れも８０％に届かなかった。
【００１８】
図４の結果から、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１，　Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡ，　ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａ，　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅの４つの遺伝子を被処理遺伝子としてＦＮＮのモデルを構築することが最も好ましいことがわかる。
【００１９】
図５（Ａ）には実施例１について構築したＦＮＮモデルによる導出された診断ルールの結果を示す。例えば、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１がｓｍａｌｌ、Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡがｓｍａｌｌ、ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａがｓｍａｌｌ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅがｓｍａｌｌのとき、後件部の重み（図１におけるＷｆａ）が−３．０２となる。このため、このようなデータを持つ患者の場合は非常に小さい出力値が出ることがわかる。なお、各遺伝子の発現データをｓｍａｌｌとｂｉｇとに振り分ける閾値がＦＮＮの学習により、調節されている。
全患者における上記４つの遺伝子をＦＮＮモデルに代入しその出力結果を得、図５（Ａ）の結果に照らし合わせて、グルーピングした結果を図５（Ｂ）に示す。なお、患者の個体は番号で表されており、１〜３２が生存者、３３〜５８が死亡者である。
図５Ｂの結果から、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１の発現データがｓｍａｌｌ、ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａの発現データがｂｉｇ、かつＲｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅの発現データがｓｍａｌｌのとき予後が悪いことがわかる。
【００２０】
なお、本発明者らの検討によれば、３８、４９の患者から採取した国際予後指標による結果では、予後についてｌｏｗ　ｒｉｓｋと判定されていた。このような場合においても、実施例１の診断方法を用いればｈｉｇｈ　ｒｉｓｋということが明かであり、治療方法の選択にも影響が出るものと考えられる。
【００２１】
図６（Ａ）には実施例２について構築したＦＮＮモデルによる導出された診断ルールの結果を示す。全患者における実施例２の５つの遺伝子をＦＮＮモデルに代入しその出力結果を得、図６（Ａ）の結果に照らし合わせて、グルーピングした結果を図６（Ｂ）に示す。図６（Ｂ）の結果から、実施例１のときと同様に、ＴＲＡＮＳＤＵＣＩＮ−ＬＩＫＥ　ＥＮＨＡＮＣＥＲ　ＰＲＯＴＥＩＮ　１の発現データがｓｍａｌｌ、ＣＤＫＮ２Ａ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　２Ａの発現データがｂｉｇ、かつＲｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＤＤＲ　ｇｅｎｅの発現データがｓｍａｌｌのとき予後が悪いことがわかる。
なお、図６の例において遺伝子発現のｓｍａｌｌもしくはｂｉｇの閾値は、図５のそれとは必ずしも等しくない。ＦＮＮモデルが異なるからである。
【００２２】
図７（Ａ）には、実施例３について構築したＦＮＮモデルによる導出された診断ルールの結果を示す。全患者における実施例３の５つの遺伝子をＦＮＮモデルに代入しその出力結果を得、図７（Ａ）の結果に照らし合わせて、グルーピングした結果を図７（Ｂ）に示す。図７（Ｂ）の結果から、ＨＡＤＡＨＡ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｌ−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅの発現データがｂｉｇ、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ａｎｔｉｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　２（ＣＡＰ２）ｍＲＮＡの発現データがｓｍａｌｌ、ＮＦ−ＡＴ３　ｍＲＮＡの発現データがｓｍａｌｌのときに予後が悪いことがわかる。また、ＡＤＲＢ３　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ，　ｂｅｔｅ−３−　ｒｅｃｅｐｔｏｒの発現データがｂｉｇ、ＰＲＫＡＣＢ　ｇｅｎｅの発現データがｂｉｇ、ＮＦ−ＡＴ３　ｍＲＮＡの発現データがｓｍａｌｌのときも予後が悪いことがわかる。
【００２３】
以上説明したように、実施例のＢリンパ種患者の予後診断方法によれば、９０％を超える精度を達成できた。
図８Ｂには、実施例１（図５）についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットによる評価結果を示した。図８Ａは比較例であり、原著論文（Ｎａｔｕｒｅ，　Ｖｏｌ　４０３，　５０３−５１１（２０００）参照）に掲載された予後診断のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す。
図８の結果から、本発明によれば極めて精度の高い予後診断が可能となることがわかる。
また、図５〜図７の表は、診断の根拠・理由を示すものである。このように、ＦＮＮによれば診断の根拠となる表を併せて導出することが可能であり、診断に極めて適した手法といえる。一方、ＮＮ（Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）ではかかる根拠を導出することが不可能である。
【００２４】
なお、実施例で採用したＳＷＥＥＰ演算子法及び変数増加法による遺伝子の選択方法は新規な方法であり、特に、ＦＮＮ法との組合せにおいて遺伝子発現データの処理精度が向上する。
また、ＳＷＥＥＰ演算子法による遺伝子の選択とＦＮＮ法との組合せも新規な方法である。
ＦＮＮ法を用いて遺伝子発現データを処理する方法も新規な方法である。
【００２５】
次に、乳がんに関する遺伝子発現データに関する実施例について説明する。
処理の対象となる遺伝子発現データとして、Ｗｅｂ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｃａｎｃｅｒ／ｄａｔａｓｅｔｓ．ｃｇｉ）上に公開されているデータ（原著論文Ｎａｔｕｒｅ，　４１５，　５３０−５３６　（２００２）参照）を用いた。
ここで、１つの遺伝子発現データのみを入力して「ＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付け」を行った結果を図９に示す。
次に、図９のように順位つけられた遺伝子のうち、上位１０遺伝子をそれぞれ固定して（図１ではｘ１の入力に対応する。）、ｘ２を他の遺伝子から順次選択して「ＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付け」を行った。結果を図１０及び図１１に示す。
この被処理遺伝子を入力変数として、また、当該被処理遺伝子について得られたパラメータを用いて、既述のリンパ腫の例と同様にしてＦＮＮのモデルを構築した。
当該ＦＮＮモデルの出力結果を図１２に示す。また、最も正解率の高いＮｏ．８についてのｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを図１３に示す。図１２及び図１３の結果から、本発明の方法は乳がんの予後診断においても高い精度の得られることが確認できる。
なお、図１４には当該Ｎｏ．８のデータについて構築したＦＮＮモデルによる導出された診断ルールの結果を示す。また、図１５には具体的な患者の診断結果を図１４に診断ルールにあてはめたものである。
【００２６】
上記の実施例では、Ｂリンパ腫患者及び乳がんの予後診断に本発明を適用した例を示したが、その他の病気の予後診断は勿論のこと、多量の遺伝子の発現データを処理して各種疾病の発生予測や、副作用の発現性、治療薬や治療方法の選択などにも適用できる。
更には、測定された各種タンパク質の量のデータを処理することにも本発明は利用可能である。タンパク質の量のデータを処理することにより得られた結果は、予後診断、各種疾病の発生予測や、副作用の発現性、治療薬や治療方法の選択に適用することができる。
【００２７】
図１６はこの実施例の診断方法を実行するためのデータ処理システムを示すブロック図である。このシステムのハードウエアの構成は、一般的なＰＣと同様に中央制御装置１に対してシステムバス２を介して各種の要素が結合されたものである。
中央制御装置１は汎用的なＣＰＵ、メモリ制御装置、バス制御装置、割り込み制御装置更にはＤＭＡ（直接メモリアクセス）装置を含み、システムバス２もデータライン、アドレスライン、制御ラインを含む。システムバス２にはＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）３、不揮発メモリ（ＲＯＭ４，ＣＭＯＳ−ＲＡＭ５等）からなるメモリ回路が接続されている。ＲＡＭ３には中央制御装置１や他のハードウエア要素によって読み取られたり、書き換えられたりする。不揮発メモリのデータは読み取り専用であり、装置をオフとしたときにもそこのデータは喪失されない。このハードウエアを制御するシステムプログラムはハードディスク装置７に保存されており、また、ＲＡＭ３に保存されており、ディスクドライブ制御装置６を介して適宜中央制御装置１に読みこまれて使用される。このハードディスク装置７には、また各種のデータ処理を実行するアプリケーションフログラムも保存される。また、このハードディスク装置７の所定の区域に発現パターンのデータが保存される。
【００２８】
システムバス２には、フロッピディスク１２に対してデータの読み込み及び書き込みを行うフロッピドライブ制御装置１１、コンパクトディスク１４に対してそれからデータの読み取りを行うＣＤ−ＲＯＭ制御装置１３が接続されている。この実施例では直列制御装置１５にスキャナ（ＤＮＡスキャニング装置）１６、並列制御装置１７にプリンタ１８を接続させている。これらの制御装置１５、１７は複数の要素の接続を可能とするものであり、任意の要素をこれらに接続することができる。
システムバス２にはキーボード・マウス制御装置２１が接続され、キーボード２２及びマウス２３からのデータ入力を可能としている。モニタ２５がモニタ制御装置２４を介してシステムバス２に接続されている。モニタ２５にはＣＲＴタイプ、液晶タイプ、プラズマディスプレイタイプなどを利用することができる。
各種の要素（モデムなど）の増設を可能とするため空きのスロット３１が準備されている。
【００２９】
実施例のシステムはネットワークアダプタ４１を介して、ネットワーク４２に接続される。このネットワーク（イントラネット）４２にはクライアント４３となる他のシステムが連結されている。各クライアント４３のシステム構成も実質的に図９と同様である。また、このネットワーク４２はファイヤーウォールを介して外部のインターネットに接続される。
【００３０】
実施例のシステムを稼動させるために必要なプログラム（ＯＳプログラム、アプリケーションプログラム（本発明のものも含む））は、各種の媒体を介してシステムの中にインストールされる。例えば非書き込み記録媒体（ＣＤ−ＲＯＭ、ＲＯＭカード等）、書き込み可能記録媒体（ＦＤ、ＤＶＤ等）、更にはネットワーク４２を利用して通信媒体の形式でインストールすることも可能である。勿論、不揮発メモリ４、５やハードディスク装置７に予めこれらのプログラムを書きこんでおくこともできる。
【００３１】
上記において、ＳＷＥＥＰ演算子法、変数増倍法等やＦＮＮモデリングを実行するためのプログラムはハードディスク７に保存されている。各遺伝子の発現データはテーブル形式でハードディスクに７に保存される。
実施例の診断方法を実行するためのプログラムはＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体に保存することが出来る。また、インターネット等を介して他のコンピュータ装置に移転することもできる。
【００３２】
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【００３３】
実施例のＳＷＥＥＰ演算子法のソースプログラムは次の通りである。
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【００３４】
実施例のＦＮＮ法のソースプログラムは次ぎの通りである。
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【図面の簡単な説明】
【図１】図１はＳＷＥＥＰ演算子法の概念図である。
【図２】図２は１入力で得られたＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付けを示す表図である。
【図３】図３は２入力で得られたＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付けを示す表図である。
【図４】図４は選択された遺伝子をＦＮＮ法で処理した結果の精度を示すグラフ図である。
【図５】図５は実施例１のＦＮＮモデルにより導出された診断ルールの出力結果を示す表図である。
【図６】図６は実施例２のＦＮＮモデルにより導出された診断ルールの出力結果を示す表図である。
【図７】図７は実施例３のＦＮＮモデルにより導出された診断ルールの出力結果を示す表図である。
【図８】図８はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットによる評価結果を示し、図８Ｂは実施例１についてのプロット、図８Ａは比較例についてのプロットである。
【図９】図９は他の実施例における１入力で得られたＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付けを示す表図である。
【図１０】図１０は２入力で得られたＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付けを示す表図である。
【図１１】図１１は２入力で得られたＳＷＥＥＰ演算子法を用いた入力項目の順位付けを示す表図である。
【図１２】図１２は選択された遺伝子をＦＮＮ法で処理した結果の精度を示すグラフ図である。
【図１３】図１３はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットによる評価結果を示す。
【図１４】図１４は他の実施例のＦＮＮモデルにより導出された診断ルールの出力結果を示す表図である。
【図１５】図１５は図１４の診断ルールに実際の出力を当てはめて例を示す表図である。
【図１６】図１６は実施例の装置を示す。
【符号の説明】
１　中央演算装置
７　ハードディスク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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