(57)【要約】【課題】  PPARαを選択的に活性化する化合物の提供。【解決手段】  次の一般式(1)【化１】2004210776.tif 000257（式中、R1はアルキル、置換C6-10アリール-C1-8アルキル基などを示し；R2及びR3は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；nは1〜3の数を示す）で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(1)
【化１】
2004210776.tif 000256
（式中、R1は水素原子、C1-8アルキル基、C3-8アルケニル基、C3-8アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル基、C6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)、ピリジル-C1-8アルキル基、C1-8アルコキシカルボニル-C1-8アルキル基又はカルボキシ-C1-8アルキル基を示し；
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
nは1〜3の数を示す）
で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩
【請求項２】
R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基又はC6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である請求項1記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩。
【請求項３】
R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基、又はC6-10アリール-C1-4アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ニトロ基、及びジ-C1-4アルキルアミノ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である請求項1記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩。
【請求項４】
R2及びR3が、同時に水素原子又はメチル基である、又はそれぞれメチル基と水素原子、エチル基と水素原子である請求項1記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩。
【請求項５】
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ酢酸、
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ酢酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピルl]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
及びこれらの塩から選ばれる化合物。
【請求項６】
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 又はその塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化症治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤。
【請求項１４】
請求項1〜6のいずれか1項記載のベンズオキサゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR；Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)のうちαタイプ(PPARα)を選択的に活性化し、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の疾患の予防及び/又は治療薬として有用なベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
PPARは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに3つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１，２，３，４，５参照。）。
このうち、PPARαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばWy14643や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化される事が知られている（非特許文献６，７参照。）。
【０００３】
PPARα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する事が知られている。ヒトでは低密度リポ蛋白（LDL）コレステロール、超低密度リポ蛋白（VLDL）コレステロール等の血中脂質の低下が起こり、PPARα活性化薬は高脂血症等の予防及び/又は治療剤として有用である。また、PPARα活性化薬は高密度リポ蛋白（HDL）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるVCAM-1の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び/又は治療剤として有用であるとも考えられている。さらに、PPARα活性化薬は、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び/又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８，９，１０，１１，１２，１３，１４参照。）。
【０００４】
一方、PPARγは主に脂肪細胞に発現しており、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている事が知られている。PPARγの活性化剤として、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する事が報告されている(非特許文献１５，１６，１７，１８参照。)。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており(非特許文献１９参照。)、最近ではPPARγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている(非特許文献２０，２１，２２参照。)。
【０００５】
また、PPARδは体内に普遍的に存在しており、脂質代謝に関与する事が報告されている。しかしながら、高選択的PPARδ活性化剤の報告は少なく、PPARδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にPPARδ活性化剤の構造が報告されており(非特許文献２３，２４参照。)、最近の報告によると、PPARδ活性化剤であるGW501516はサルにおいてHDLを上昇させる事が報告されている（非特許文献２５参照。）。また、活性化PPARδを発現させた脂肪細胞や骨格筋細胞では脂肪燃焼を促進することが報告されている（非特許文献２６参照。）。しかし一方では、PPARδ活性化剤である特許文献１に開示されている化合物Fはヒトマクロファージ内に脂質を蓄積してしまう好ましからざる作用を有する事が報告されており(非特許文献２７参照。)、更に、PPARδ欠損マウスを用いた実験により、PPARδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２８参照。）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、PPARδの治療上の意義については未だ解明されていない状態であると言える。
【０００６】
これらのことから、PPARγ及びδ活性の低いPPARα選択的な活性化剤は体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療に有用である事が期待されている。
【０００７】
ベンズオキサゾール骨格を有する化合物としては特許文献２に開示される下記化合物が挙げられる（非特許文献２９，３０参照。）。
【０００８】
【化１】
2004210776.tif 000002
【０００９】
また、特許文献３に開示される下記化合物が挙げられる(非特許文献３０参照。)。
【００１０】
【化２】
2004210776.tif 000003
【００１１】
特許文献４や特許文献５にもベンズオキサゾールを有する化合物が開示されているが、これらの化合物は選択的にPPARα活性化作用を示すものではなく、むしろ強力なPPARγ活性化作用を示す事が報告されている。
一方、特許文献６には次式に示す一般構造式が開示されている。
【００１２】
【化３】
2004210776.tif 000004
【００１３】
（式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数1〜8のアルキル基, 炭素原子数1〜8のアルコキシ基、若しくは炭素原子数6〜10のアリール基を表わすか、又はR1とR2が一緒になってR1及びR2が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、Xは酸素原子、硫黄原子、-NR0-(R0は水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基)、又は-CH=CH- を表わし、Gは単結合又はカルボニル基を表わし、R3は炭素原子数1〜8のアルキル基, 炭素原子数2〜8のアルケニル基、炭素原子数2〜8のアルキニル基、炭素原子数3〜7シクロアルキル基、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数6〜10のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数6〜10でアルキル部分の炭素原子数1〜8）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数1〜8）を表わし、nは0〜5の整数を表わし、Yは-CH2-、カルボニル基、又は-CH=CH-を表わし、Zは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｐは0〜5の整数を表わしR4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表わし、そしてWはカルボキシル基、炭素原子数2〜8のアルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表わす）。
【００１４】
しかしながら、この特許文献６には、具体的には上記式中のXが硫黄原子であるチアゾール化合物が記載されているだけであり、ベンズオキサゾール化合物については何ら具体的な記載はない。また、この明細書にはPPARの各サブタイプに対する活性化作用が示されているが、これらの化合物はα、γ及びδのいずれのサブタイプに対しても作用しており、PPARα選択的であるとはいい難い。
【特許文献１】国際公開第WO97/28149号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO94/01420号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO96/04260号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO97/25042号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO97/31907号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO02/46176号パンフレット
【非特許文献１】Nature, 347, pp645-650, 1990
【非特許文献２】Cell, 68, pp879-887, 1992
【非特許文献３】Cell, 97, pp161-163, 1999
【非特許文献４】Biochim. Biophys. Acta., 1302, pp93-109, 1996
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
【非特許文献６】Journal of the National Cancer Institute, 90, pp1702-1709, 1998
【非特許文献７】Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999
【非特許文献８】Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81-89, 1996
【非特許文献９】Current Pharmaceutical Design, 3, pp1-14, 1997
【非特許文献１０】Current Opinion in Lipidology, 10, pp151-159, 1999
【非特許文献１１】Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999
【非特許文献１２】The Lancet, 354, pp141-148, 1999
【非特許文献１３】Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
【非特許文献１４】Journal of Cardiovascular Risk, 8, pp195-201, 2001
【非特許文献１５】Journal of Biological Chemistry, 270, pp12953-12956, 1995
【非特許文献１６】Endocrinology, 137, pp4189-4195, 1996
【非特許文献１７】Trends Endocrinol. Metab., 10, pp9-13, 1999
【非特許文献１８】J. Clin. Invest., 101, pp1354-1361, 1998
【非特許文献１９】The Lancet, 349, pp952, 1997
【非特許文献２０】Proc. Natl. Acad. Sci., 96, pp6102-6106, 1999
【非特許文献２１】The Journal of Biological Chemistry, 275, pp1873-1877, 2000
【非特許文献２２】J. Clin. Invest.,108, pp1001-1013, 2001
【非特許文献２３】Diabetes, 46, pp1319-1327, 1997
【非特許文献２４】Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
【非特許文献２５】Proc. Natl. Acad. Sci., 98, pp5306-5311, 2001
【非特許文献２６】Cell, 113, pp159-170, 2003
【非特許文献２７】Journal of Biological Chemistry, 276, pp44258-44265, 2001
【非特許文献２８】Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pp303-308, 2002
【非特許文献２９】Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, pp2121-2126, 1996
【非特許文献３０】Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, pp2127-2130, 1996
【非特許文献３１】J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, pp751-759, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで本発明者は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すべく種々検討した結果、後記式(1)で表わされるベンズオキサゾール化合物がPPARαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
【００１７】
【化４】
2004210776.tif 000005
【００１８】
（式中、R1は水素原子、C1-8アルキル基、C3-8アルケニル基、C3-8アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル基、C6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)、ピリジル-C1-8アルキル基、C1-8アルコキシカルボニル-C1-8アルキル基又はカルボキシ-C1-8アルキル基を示し；
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
nは1〜3の数を示す）
で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩を提供するものである。
【００１９】
また、本発明は上記一般式(1)で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明化合物は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
一般式(1)中、R1のC1-8アルキル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキル基が含まれ、その例としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基等が挙げられる。このうち、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基が特に好ましい。
【００２２】
R1のC3-8アルケニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルケニル基が含まれ、その例としてはアリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。このうち、ヘキセニル基が特に好ましい。
R1のC3-8アルキニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキニル基が含まれ、その例としてはプロパルギル基、ブチニル基等が挙げられる。このうち、ブチニル基が特に好ましい。
【００２３】
R1のC3-7シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。このうち、シクロヘキシル基が特に好ましい。
R1のC3-7シクロアルキル-C1-8アルキル基としては、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル基がより好ましく、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
R1のC6-10アリール-C1-8アルキル基としては、C6-10アリール-C1-4アルキル基が好ましく、フェニル-C1-4アルキル基、ナフチル-C1-4アルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基等が挙げられる。これらのうちフェニル-C1-4アルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００２４】
当該C6-10アリール-C1-8アルキル基のC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。ジ-C1-4アルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。C1-4アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。C1-4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。C1-4アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらのアリール部上の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、及びジ-C1-4アルキルアミノ基から選ばれる1又は2個がより好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００２５】
R1のピリジル-C1-8アルキル基としては、ピリジル-C1-4アルキル基が好ましく、具体的にはピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基等が挙げられる。C1-8アルコキシカルボニル-C1-8アルキル基としてはC1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキル基がより好ましく、具体的にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。カルボキシ-C1-8アルキル基としてはカルボキシ-C1-4アルキル基が好ましく、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。
R2及びR3としては、同時に水素原子であるか、同時にメチル基である場合、又はそれぞれメチル基と水素原子、エチル基と水素原子である場合が好ましく、同時にメチル基である場合が特に好ましい。
【００２６】
式(1)において、R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基、又はC6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシから選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である化合物がより好ましい。
【００２７】
また、R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基、又はC6-10アリール-C1-4アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ニトロ基、及びジ-C1-4アルキルアミノ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である化合物が更に好ましい。
【００２８】
更に、R1がエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、ブチニル基、クロロベンジル基、ニトロベンジル基、ジメチルアミノベンジル基、フェニルプロピル基、クロロフェニルプロピル基、ナフチルメチル基である化合物が特に好ましい。
【００２９】
本発明の一般式(1)で表わされる化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明化合物は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００３０】
本発明化合物のうち、PPARα選択性が高くより好ましい化合物としては、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル] アミノメチル]フェノキシ酢酸、3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ酢酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)] アミノメチル] フェノキシ]酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)] アミノメチル] フェノキシ] 酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ] 酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)] アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル]フェノキシ] プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)] アミノメチル] フェノキシ]プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル] アミノメチル] フェノキシ] プロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル] アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル] アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
又はこれらの塩が挙げられる。
更にこのうち、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸又はその塩がPPARαの選択性が高く、好ましい。
【００３１】
本発明化合物は、例えば以下の反応工程式ＡからIに示した製造方法により得ることができる。
（なお以下の式中のR1、R2、R3は前記と同じであり、R4、R5、R6は直鎖或いは分岐した炭素数１〜６のアルキル基を表す。Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表わす。）
【００３２】
【化５】
2004210776.tif 000006
【００３３】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００３４】
第２工程は、アルデヒド体を1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択された必要量のアミン化合物と酢酸等の酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH(OAc)3）等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００３５】
第３工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の2−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
【００３６】
第４工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で弱酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００３７】
【化６】
2004210776.tif 000007
【００３８】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００３９】
第２工程は、原料のシアノ体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４０】
第３工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の2−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４１】
第４工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４２】
第５工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４３】
【化７】
2004210776.tif 000008
【００４４】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００４５】
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４６】
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に塩化オキザリルを添加後、室温で数分間乃至3時間攪拌する。その後、冷却下に適宜選択されたアミンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。反応後は、定法に従って精製し必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。或いは、原料カルボン酸と適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加え、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
【００４７】
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００４８】
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
【００４９】
第６工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００５０】
【化８】
2004210776.tif 000009
【００５１】
第１工程は、トリエチルホスホノ酢酸エステル等のトリアルキルホスホノ酢酸エステルをテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等の溶媒中で、冷却下に水素化ナトリウム等の塩基と反応させた後、適宜に保護された原料のアルデヒド体を加え、氷冷ないし室温で数時間乃至24時間反応させることにより達成される。
【００５２】
第２工程は、原料のα、β不飽和カルボン酸エステルをアルコール類或いは酢酸エステル等の溶媒に溶解し、パラジウム−カーボン等の触媒存在下に、水素雰囲気下又はギ酸等の水素供与可能な試薬存在下で接触還元することにより達成される。
【００５３】
第３工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００５４】
第４工程は、原料カルボン酸をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、クロル炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキルと反応し混合酸無水物とする。しかる後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤若しくはその含水溶液を添加し、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００５５】
第５工程は、メタンスルホン酸エステルのようなアルキルスルホン酸エステル体或いはベンゼンスルホン酸エステルのようなアリールスルホン酸エステルとする場合は、原料のアルコール体をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、塩化メタンスルホニル等の塩化アルキルスルホニル或いは塩化ベンゼンスルホニル、塩化p-ブロモベンゼンスルホニルを加え、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。ハロゲン化物とする場合は、原料アルコール体を上記溶媒に溶解させ、必要量のトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素を加え、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することによっても達成することができる。
【００５６】
第６工程は、原料のスルホン酸エステル体或いはハロゲン体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、フタルイミドカリウムを添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
【００５７】
第７工程は、フタルイミド体をエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解した後、ヒドラジンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
【００５８】
第８工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００５９】
第９工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００６０】
第１０工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００６１】
【化９】
2004210776.tif 000010
【００６２】
第１工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に塩化オキザリルを添加後、室温で数分間乃至3時間攪拌する。その後、冷却下に適宜選択されたアミンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。反応後は、定法に従って精製し必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。或いは、原料カルボン酸と適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加え、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
【００６３】
第２工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００６４】
第３工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００６５】
第４工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
【００６６】
第５工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００６７】
【化１０】
2004210776.tif 000011
【００６８】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００６９】
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００７０】
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、臭化アリル、又はヨウ化アリル等のハロゲン化アリルを滴下し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００７１】
第４工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステル酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００７２】
第５工程は、原料のカルボン酸体と必要量のトリフェニルホスフィンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、Wang レジンを加える。氷冷下にてジエチルアゾジカルボキシレートを加え、氷冷乃至室温にて数時間乃至24時間室温で反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。その後、樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中で膨潤させ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に無水酢酸等の酸無水物を加えて氷冷若しくは室温にてキャッピング反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。なお、反応は不活性ガス雰囲気下に行うことが望ましい。
【００７３】
第６工程は、必要量のトリフェニルホスフィンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、第５工程で調製した樹脂を加え、更に0.1〜100％当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒とピペリジン等の有機塩基を加え、氷冷若しくは室温に数時間乃至24時間反応する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。反応は不活性ガス雰囲気下に行うことが望ましい。
【００７４】
第７工程は、第６工程で調製した樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に加えた後、必要量のHOBt又はジメチルアミノピリジン等を加え、適宜選択された一級アミンと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、最後にジイソプロピルカルボジイミド等の縮合剤を加え、氷冷若しくは室温にて数時間乃至24時間反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
【００７５】
第８工程は、第７工程で調製した樹脂をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、不活性ガス雰囲気下に水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤と反応させる。反応は室温乃至溶媒の沸点付近に加熱し、数時間乃至24時間攪拌することでなされる。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
【００７６】
第９工程は、第８工程で調製した樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に加えた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールと、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至24時間攪拌する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
【００７７】
第１０工程は、第９工程で調製した樹脂にジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒を加えた後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００７８】
【化１１】
2004210776.tif 000012
【００７９】
第１工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert-ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。反応後は、定法に従って精製し、必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。
【００８０】
第２工程は、第1工程で得られたアミド体を必要に応じ、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８１】
第３工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００８２】
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８３】
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８４】
第６工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８５】
第７工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８６】
【化１２】
2004210776.tif 000013
【００８７】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００８８】
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００８９】
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert−ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。反応後は、定法に従って精製し、必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。
【００９０】
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００９１】
第５工程は、原料アミノ体と適宜選択されたカルボン酸をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加えた後、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
【００９２】
第６工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００９３】
第７工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
【００９４】
第８工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００９５】
【化１３】
2004210776.tif 000014
【００９６】
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
【００９７】
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【００９８】
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert-ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。
【００９９】
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【０１００】
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【０１０１】
第６工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【０１０２】
第７工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
【０１０３】
本発明化合物は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【０１０４】
かくして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、選択的なPPARα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症( 糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
【０１０５】
本発明の医薬は、本発明化合物(1)又はその塩を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０１０６】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
【０１０７】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【０１０８】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、等が例示できる。
【０１０９】
坐薬を調製する場合は、本発明化合物(1)に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
【０１１０】
外用剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【０１１１】
点眼剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
【０１１２】
点鼻剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
【０１１３】
点耳剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
【０１１４】
貼付剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
【０１１５】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物(1)として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１１６】
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１７】
製造例１
2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
【０１１８】
【化１４】
2004210776.tif 000015
【０１１９】
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(30.0g, 0.246mol)をジメチルホルムアミド 20mLに溶解し、次に炭酸カリウム(51.00g, 0.369mol)を加え、最後に2-ブロモイソ酪酸エチルエステル(144.00g, 0.737mol)を加え80℃にて一夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ 酢酸エチル=5/1)で分離し、無色油状物を得た。（57.70g, 0.244mol, 99.3%）
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.25 ( t, J= 7Hz, 3H ), 1.56 ( s, 6H ), 4.21 ( q, J= 7Hz, 2H ), 7.14 ( dd, J= 8, 2 Hz, 1H ), 7.32 ( m, 1H ), 7.41 ( t, J= 8 Hz, 1H), 7.49 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 9.94 ( s, 1H )
【０１２０】
製造例２
2-[3-[N-(4-クロロベンジル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
【０１２１】
【化１５】
2004210776.tif 000016
【０１２２】
2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル(25g, 105.8mmol )を1,2-ジクロロエタン300mL に溶解させ、4-クロロベンジルアミン(15.44mL , 127.0mmol ), 酢酸 (7.26mL, 127.0mmol ) を加えて0℃で20分攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム[NaBH(OAc)3( 26.91g, 127.0mmol ) を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、黄色油状物を得た。(35.27g, 92% )
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:1.23 ( t, J= 7 Hz, 3H ), 1.59 ( s, 6H ), 3.72 ( s, 2H ), 3.74 ( s, 2H ), 4.24 ( q, J= 7 Hz, 2H ), 6.73 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 6.86 ( s, 1H ), 6.93 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 7.18 ( t, J= 8 Hz, 1H ), 7.28 ( m, 4H )
【０１２３】
製造例３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
【０１２４】
【化１６】
2004210776.tif 000017
【０１２５】
2-[3-[N-(4-クロロベンジル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(17.22g, 47.59mmol ) をジメチルホルムアミド 300mL に溶解させ、2-クロロベンズオキサゾール(7.06mL, 61.86mmol), ジイソプロピルエチルアミン(12.4mL,  71.38mmol ) を加え50℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し黄色油状物を得た。(19.13g, 84%) 
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.17 ( t, J= 7 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 6H ), 4.15 ( q, J= 7 Hz, 2H ), 4.62 ( s, 2H ), 4.66 ( s, 2H ), 6.76 ( m, 2H ), 6.85 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 7.05 ( t, J= 8 Hz, 1H ), 7.21 ( m, 4H ), 7.28 ( m, 3H ),  7.41 ( d, J= 8 Hz, 1H )
【０１２６】
実施例１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１２７】
【化１７】
2004210776.tif 000018
【０１２８】
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル(2.0 g, 4.18 mmol ) をエタノール30ｍLに溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液 30mL を加え、80℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、氷冷下にて塩酸を用いて酸性とした。クロロホルムを加え抽出後、クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し無色アモルファスを得た。(1.50g, 80%)
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.57 ( s, 6H ), 4.60 ( s, 2H ), 4.63 ( s, 2H ), 6.85(m, 2H), 6.91(d, J=8Hz, 1H), 7.05 ( t, J= 8Hz, 1H ),7.18 ( m, 4H ), 7.28 ( m, 3H ), 7.40 ( d, J= 8Hz, 1H )
【０１２９】
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 ナトリウムエステル
【０１３０】
【化１８】
2004210776.tif 000019
【０１３１】
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸(4.82g, 10.68 mmol ) をメタノール 50ｍLに溶解させて加え、ナトリウムメトキシド(555mg, 10.68 mmol )を加え室温で攪拌した。2時間後、反応液をろ過し、減圧濃縮して、黄色アモルファスを得た。(4.97g, 98%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.25 ( s, 6H ), 4.51 ( s, 2H ), 4.58 ( s, 2H ), 6.73 ( m, 3H), 7.02 ( m, 2H ), 7.12 ( m, 3H ), 7.25 ( m, 3H ), 7.34 ( d, J= 8 Hz, 1H )
以下、実施例１と同様にして実施例２から実施例７４の化合物を合成した。
【０１３２】
実施例２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１３３】
【化１９】
2004210776.tif 000020
【０１３４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.24(br.s, 6H), 1.57-1.60(m, 2H), 1.58(s, 6H), 3.41(t, J=8Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 6.83-6.85(m, 2H), 6.90(d, J=7Hz, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０１３５】
実施例３
2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１３６】
【化２０】
2004210776.tif 000021
【０１３７】
MS(m/z)326(M+)
【０１３８】
実施例４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１３９】
【化２１】
2004210776.tif 000022
【０１４０】
MS(m/z)368(M+)
【０１４１】
実施例５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１４２】
【化２２】
2004210776.tif 000023
【０１４３】
MS(m/z)446(M+)
【０１４４】
実施例６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１４５】
【化２３】
2004210776.tif 000024
【０１４６】
MS(m/z)438(M+)
【０１４７】
実施例７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１４８】
【化２４】
2004210776.tif 000025
【０１４９】
MS(m/z)461(M+)
【０１５０】
実施例８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１５１】
【化２５】
2004210776.tif 000026
【０１５２】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.58(s, 6H), 4.58(s, 2H), 4.60(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.85-6.94(m, 5H), 7.03-7.45(m, 12H)
【０１５３】
実施例９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１５４】
【化２６】
2004210776.tif 000027
【０１５５】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 4.59(s, 2H), 4.60(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.85(d, J=9Hz, 2H), 6.93(d, J=9Hz, 2H), 7.03-7.47(m, 13H)
【０１５６】
実施例１０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１５７】
【化２７】
2004210776.tif 000028
【０１５８】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.59(br.s, 4H), 6.84-6.87(m, 4H), 7.03-7.30(m, 7H), 7.47(d, J=7Hz, 1H)
【０１５９】
実施例１１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１６０】
【化２８】
2004210776.tif 000029
【０１６１】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 4.69(s, 2H), 4.77(s, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.10-7.48(m, 8H), 8.17(d, J=9Hz, 2H)
【０１６２】
実施例１２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１６３】
【化２９】
2004210776.tif 000030
【０１６４】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.58(s, 6H), 4.63(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.82(d, J=9Hz, 2H), 7.06(d, J=9Hz, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.53(m, 7H), 7.80-7.99(m, 3H)
【０１６５】
実施例１３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１６６】
【化３０】
2004210776.tif 000031
【０１６７】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.26(t, J=7Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 4.10(s, 2H), 4.19(q, J=7Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 6.89(d, J=9Hz, 2H), 7.21-7.53(t, J=8Hz, 1H), 7.17(d, J=8Hz, 2H), 7.18-7.31(m, 2H), 7.48(d, J=8Hz, 1H)
【０１６８】
実施例１４
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１６９】
【化３１】
2004210776.tif 000032
【０１７０】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.63(s, 6H), 1.81(t, J=2Hz, 3H), 4.13(m, 2H), 4.74(s, 2H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.05(t, J=8Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.45(d, J=8Hz, 1H)
【０１７１】
実施例１５
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１７２】
【化３２】
2004210776.tif 000033
【０１７３】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.37(quintet, J=7Hz, 2H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.62(s, 6H), 2.03(q. J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=7Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 4.92-5.01(m, 2H), 5.67-5.82(m, 1H), 6.85(d, J=9Hz, 2H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.11(d, J=9Hz, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.25(d, J=8Hz, 1H), 7.46(d, J=8Hz, 1H)
【０１７４】
実施例１６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１７５】
【化３３】
2004210776.tif 000034
【０１７６】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.37(m, 2H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.59(s, 6H), 2.03(q, J=7Hz, 2H), 3.42(t, J=8Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 4.89-5.01(m, 2H), 5.66-5.81(m, 1H), 6.83-6.91(m, 3H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.26(m, 3H), 7.36(d, J=7Hz, 1H)
【０１７７】
実施例１７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１７８】
【化３４】
2004210776.tif 000035
【０１７９】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.60(s, 6H), 1.80(t, J=2Hz, 3H), 4.16(m, 2H), 4.76(s, 2H), 6.83-6.98(m, 3H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.14-7.29(m, 3H), 7.39(d, J=7Hz, 1H)
【０１８０】
実施例１８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１８１】
【化３５】
2004210776.tif 000036
【０１８２】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.55 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.36 (t, J=7Hz, 2H), 7.55 (t, J=7Hz, 1H), 7.62 (d, J=7Hz, 2H)
【０１８３】
実施例１９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１８４】
【化３６】
2004210776.tif 000037
【０１８５】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.07-7.24 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.36 (q, J=7Hz, 2H), 7.55 (t, J=7Hz, 1H), 7.63 (d, J=7Hz, 2H)
【０１８６】
実施例２０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１８７】
【化３７】
2004210776.tif 000038
【０１８８】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.82-1.03 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.68 (m, 5H), 3.26 (d, J=7Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.83 (d, J=8Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.45 (d, J=7Hz, 1H)
【０１８９】
実施例２１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１９０】
【化３８】
2004210776.tif 000039
【０１９１】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.89 (t, J=7Hz, 3H). 1.29 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.59-1.70 (m, 2H), 3.52 (t, J=8Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 7.00-7.13 (m, 3H), 7.28 (d, J=7Hz, 1H), 7.42 (d, J=7Hz, 1H)
【０１９２】
実施例２２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１９３】
【化３９】
2004210776.tif 000040
【０１９４】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 6H), 1.92 (quintet, J=8Hz, 2H), 2.56 (t, J=8Hz, 2H), 3.46 (t, J=8Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.26 (m, 8H), 7.39 (d, J=7Hz, 1H)
【０１９５】
実施例２３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１９６】
【化４０】
2004210776.tif 000041
【０１９７】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.70-0.90 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 7H), 1.58 (s, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 3.42 (t, J=8Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.19-7.00 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, J=7Hz, 1H)
【０１９８】
実施例２４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０１９９】
【化４１】
2004210776.tif 000042
【０２００】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.16-0.21 (m, 2H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.97-1.12 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 3.35 (d, J=7Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H)
【０２０１】
実施例２５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２０２】
【化４２】
2004210776.tif 000043
【０２０３】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：0.97-1.90(m, 10H), 1.53(s, 6H), 4.14(br.s, 1H), 4.68(s, 2H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 6.99(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.14(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０２０４】
実施例２６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２０５】
【化４３】
2004210776.tif 000044
【０２０６】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：1.56(s, 6H), 4.75(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.82-6.92(m, 2H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 7.03(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.10-7.30(m, 4H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.57(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 8.10(dd, J=8, 2Hz, 1H)
【０２０７】
実施例２７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２０８】
【化４４】
2004210776.tif 000045
【０２０９】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：1.53(s, 6H), 2.26(s, 3H), 4.64(s, 2H), 4.73(s, 2H), 6.80-6.89(m, 3H), 7.05(ddd, J=8, 8, 2Hz, 1H), 7.12-7.35(m, 6H), 7.67(dd, J=8, 2Hz, 1H)
【０２１０】
実施例２８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２１１】
【化４５】
2004210776.tif 000046
【０２１２】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.23(t, J=7Hz, 3H), 1.59(s, 6H), 4.13(s, 2H), 4.17(q, J=7Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 6.82-6.92(m, 2H), 6.94(d, J=8Hz, 1H), 7.04(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.16(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０２１３】
実施例２９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２１４】
【化４６】
2004210776.tif 000047
【０２１５】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.59(s, 6H), 4.77(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.00-7.32 (m, 4H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.57(m, 1H), 8.19(d, J=8Hz, 1H)
【０２１６】
実施例３０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２１７】
【化４７】
2004210776.tif 000048
【０２１８】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.59(s, 6H), 2.32(s, 3H), 4.68(s, 2H), 4.77(s, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.02-7.47 (m, 6H), 7.12(d, J=9Hz, 2H), 7.69(d, J=7Hz, 1H)
【０２１９】
実施例３１
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２２０】
【化４８】
2004210776.tif 000049
【０２２１】
MS(m/z)461(M+)
【０２２２】
実施例３２
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２２３】
【化４９】
2004210776.tif 000050
【０２２４】
MS(m/z)446(M+)
【０２２５】
実施例３３
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２２６】
【化５０】
2004210776.tif 000051
【０２２７】
MS(m/z)466(M+)
【０２２８】
実施例３４
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２２９】
【化５１】
2004210776.tif 000052
【０２３０】
MS(m/z)450,452(M+)
【０２３１】
実施例３５
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２３２】
【化５２】
2004210776.tif 000053
【０２３３】
MS(m/z)475(M+)
【０２３４】
実施例３６
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２３５】
【化５３】
2004210776.tif 000054
【０２３６】
MS(m/z)438(M+)
【０２３７】
実施例３７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ピリジルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２３８】
【化５４】
2004210776.tif 000055
【０２３９】
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ：1.58(s, 6H), 4.65(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.08(br.s, 2H), 6.84(br.s, 2H), 6.95-7.38(m, 6H), 7.71(t, J=7Hz, 1H), 8.62(br.s, 1H)
【０２４０】
実施例３８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２４１】
【化５５】
2004210776.tif 000056
【０２４２】
MS(m/z)478,480(M+)
【０２４３】
実施例３９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ヒドロキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２４４】
【化５６】
2004210776.tif 000057
【０２４５】
MS(m/z)432(M+)
【０２４６】
実施例４０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２４７】
【化５７】
2004210776.tif 000058
【０２４８】
MS(m/z)434(M+)
【０２４９】
実施例４１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２５０】
【化５８】
2004210776.tif 000059
【０２５１】
MS(m/z)459(M+)
【０２５２】
実施例４２
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
【０２５３】
【化５９】
2004210776.tif 000060
【０２５４】
MS(m/z)450,452(M+)
【０２５５】
実施例４３
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メタンスルホニルオキシベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２５６】
【化６０】
2004210776.tif 000061
【０２５７】
MS(m/z)482(M+)
【０２５８】
実施例４４
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２５９】
【化６１】
2004210776.tif 000062
【０２６０】
MS(m/z)406(M+)
【０２６１】
実施例４５
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
【０２６２】
【化６２】
2004210776.tif 000063
【０２６３】
MS(m/z)431(M+)
【０２６４】
実施例４６
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２６５】
【化６３】
2004210776.tif 000064
【０２６６】
MS(m/z)396(M+)
【０２６７】
実施例４７
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２６８】
【化６４】
2004210776.tif 000065
【０２６９】
MS(m/z)422,424(M+)
【０２７０】
実施例４８
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２７１】
【化６５】
2004210776.tif 000066
【０２７２】
MS(m/z)410(M+)
【０２７３】
実施例４９
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
MS(m/z)416(m+)
【０２７４】
実施例５０
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
【０２７５】
【化６６】
2004210776.tif 000067
【０２７６】
MS(m/z)418(M+)
【０２７７】
実施例５１
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
【０２７８】
【化６７】
2004210776.tif 000068
【０２７９】
MS(m/z)438(M+)
【０２８０】
実施例５２
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
【０２８１】
【化６８】
2004210776.tif 000069
【０２８２】
MS(m/z)433(M+)
【０２８３】
実施例５３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
【０２８４】
【化６９】
2004210776.tif 000070
【０２８５】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=6Hz, 3H), 1.06(t, J=6Hz, 3H), 1.24(br.s, 8H), 1.50-1.70(m, 2H), 1.85-2.10(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.52(br.s, 1H), 4.62(d, J=17Hz, 1H), 4.69(d, J=17Hz, 1H), 6.77-6.88(m, 3H), 6.94(t, J=7Hz, 1H), 7.09-7.28(m, 3H), 7.34(d, J=6Hz, 1H)
【０２８６】
実施例５４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
【０２８７】
【化７０】
2004210776.tif 000071
【０２８８】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.02(t, J=6Hz, 3H), 1.81-2.00(m, 2H), 4.47(br.s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.75-6.83(m, 3H), 7.03(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０２８９】
実施例５５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０２９０】
【化７１】
2004210776.tif 000072
【０２９１】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.81-2.10(m, 4H), 2.56(t, J=6Hz, 2H), 3.46(t, J=6Hz, 2H), 4.49(br.s, 1H), 4.58(d, J=17Hz, 1H), 4.65(d, J=17Hz, 1H), 6.70-6.95(m, 3H), 6.99(t, J=7Hz, 1H), 7.07-7.32(m, 8H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
【０２９２】
実施例５６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０２９３】
【化７２】
2004210776.tif 000073
【０２９４】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.07(t, J=7Hz, 3H), 1.70-2.05(m, 4H), 2.50(t, J=6Hz, 2H), 3.42(t, J=6Hz, 2H), 4.53(br.s, 1H), 4.58(d, J=17Hz, 1H), 4.63(d, J=17Hz, 1H), 6.73-6.83(m, 3H), 6.93-7.03(m, 3H), 7.03-7.38(m, 5H), 7.34(d, J=7Hz, 1H)
【０２９５】
実施例５７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０２９６】
【化７３】
2004210776.tif 000074
【０２９７】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.75-2.00(m, 2H), 4.42(t, J=6Hz, 1H), 4.51(d, J=16Hz, 1H), 4.60(d, J=16Hz, 1H), 5.08(d, J=16Hz, 1H), 5.17(d, J=16Hz, 1H), 6.67-6.80(m, 3H), 6.98-7.30(m, 6H), 7.30-7.50(m, 3H), 7.78(d, J=7Hz, 1H), 7.81(d, J=7Hz, 1H), 7.90(d, J=7Hz, 1H)
【０２９８】
実施例５８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０２９９】
【化７４】
2004210776.tif 000075
【０３００】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.50-1.75(m, 2H), 1.85-2.10(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.52(t, J=6Hz, 1H), 4.62(d, J=16Hz, 1H), 4.70(d, J=16Hz, 1H), 6.78-6.88(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.29(m, 3H), 7.33(d, J=8Hz, 1H)
【０３０１】
実施例５９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０３０２】
【化７５】
2004210776.tif 000076
【０３０３】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.23(br.s, 10H), 1.60(br.s, 2H), 1.88-2.05(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.53(br.s, 1H), 4.66(d, J=16Hz, 1H), 4.71(d, J=16Hz, 1H), 6.77-6.87(m, 3H), 6.93-7.04(m, 1H), 7.06-7.26(m, 3H), 7.32(d, J=7Hz, 1H)
【０３０４】
実施例６０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
【０３０５】
【化７６】
2004210776.tif 000077
【０３０６】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.04(t, J=7Hz, 3H), 1.80-2.05(m, 2H), 4.49(t, J=6Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 6.90-7.09(m, 4H), 7.09-7.31(m, 4H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
【０３０７】
実施例６１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
【０３０８】
【化７７】
2004210776.tif 000078
【０３０９】
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.85-2.02(m, 2H), 2.91(s, 6H), 4.51(br.s, 1H), 4.57(br.s, 4H), 6.69(d, J=7Hz, 2H), 6.76-6.88(m, 3H), 7.01(t, J=7Hz, 1H), 7.10-7.24(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.37(d, J=6Hz, 1H)
【０３１０】
実施例６２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(3-ピリジル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３１１】
【化７８】
2004210776.tif 000079
【０３１２】
MS(m/z)445(M+)
【０３１３】
実施例６３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３１４】
【化７９】
2004210776.tif 000080
【０３１５】
MS(m/z)464,466(M+)
【０３１６】
実施例６４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-(メタンスルホニルオキシ)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３１７】
【化８０】
2004210776.tif 000081
【０３１８】
MS(m/z)496(m+)
【０３１９】
実施例６５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３２０】
【化８１】
2004210776.tif 000082
【０３２１】
MS(m/z)420(M+)
【０３２２】
実施例６６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３２３】
【化８２】
2004210776.tif 000083
【０３２４】
MS(m/z)445(M+)
【０３２５】
実施例６７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３２６】
【化８３】
2004210776.tif 000084
【０３２７】
MS(m/z)410(M+)
【０３２８】
実施例６８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３２９】
【化８４】
2004210776.tif 000085
【０３３０】
MS(m/z)436,438(M+)
【０３３１】
実施例６９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３３２】
【化８５】
2004210776.tif 000086
【０３３３】
MS(m/z)424(M+)
【０３３４】
実施例７０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３３５】
【化８６】
2004210776.tif 000087
MS(M/Z)430(M+)
【０３３６】
実施例７１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３３７】
【化８７】
2004210776.tif 000088
【０３３８】
MS(m/z)432(M+)
【０３３９】
実施例７２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３４０】
【化８８】
2004210776.tif 000089
【０３４１】
MS(m/z)452(M+)
【０３４２】
実施例７３
2-[3-[[N-ベンズオキサゾール-2-イル]-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３４３】
【化８９】
2004210776.tif 000090
【０３４４】
MS(m/z)447(M+)
【０３４５】
実施例７４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
【０３４６】
【化９０】
2004210776.tif 000091
【０３４７】
MS(m/z)354(M+)
【０３４８】
製造例４
2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０３４９】
【化９１】
2004210776.tif 000092
【０３５０】
4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(13.3g, 100mmol)、炭酸カリウム(20.73g, 150mmol)をジメチルホルムアミド 75mLに加え、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(50.41mL, 250mmol)を加えて80℃にて24時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、目的物を得た。(18.62g, 67.62mmol, 67.6%)
【０３５１】
製造例５
2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０３５２】
【化９２】
2004210776.tif 000093
【０３５３】
2-[(4-シアノメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(5.50g, 20.0mmol)をテトラヒドロフラン 90mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.08M-BH3・THF/THF(92.6mL, 100mmol)]を加え、50℃、3時間攪拌した。次に、0℃にて1M-塩酸を徐々に加え、室温にて1時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(5.16g, 13.02mmol, 65.1%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.44(s,9H), 1.54 (s,6H), 2.67(t,J=7Hz,2H), 2.92(t,J=7Hz,2H), 6.86(m,2H), 7.09(m,2H)
【０３５４】
製造例６
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０３５５】
【化９３】
2004210776.tif 000094
【０３５６】
2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(290mg, 1.04mmol)をテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（272μL、1.56mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(145μL, 1.25mmol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて15時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(367mg, 0.925mmol, 88.9%)
【０３５７】
製造例７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０３５８】
【化９４】
2004210776.tif 000095
【０３５９】
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(50mg, 0.126mmol)をジメチルホルムアミド1mLに溶解し、炭酸セシウム(62mg, 0.189mmol)、1-ブロモ-5-ヘキセン(20.2μL, 0.151mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し目的物を得た。(41mg, 0.0857mmol, 68.0%)
【０３６０】
実施例７５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３６１】
【化９５】
2004210776.tif 000096
【０３６２】
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (41mg, 0.086mmol)をクロロホルム 3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(36mg, 0.852mmol, 99.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.37(quintet, J=7Hz, 2H), 1.55(s, 6H), 1.63(quintet, J=7Hz, 2H), 2.07(q, J=7Hz, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.40(t, J=7Hz, 2H), 3.69(t, J=8Hz, 2H), 5.01-4.94(m, 2H), 5.81-5.70(m, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例７５と同様にして実施例７６から実施例９５の化合物を合成した。
【０３６３】
実施例７６
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３６４】
【化９６】
2004210776.tif 000097
【０３６５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 1.77(m, 3H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 3.81(t, J=7Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 7.14-7.22(m, 3H), 7.31(m, 1H), 7.42(m, 1H)
【０３６６】
実施例７７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３６７】
【化９７】
2004210776.tif 000098
【０３６８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.73(t, J=7Hz, 2H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.03(m, 1H), 7.11(d, J=8Hz, 2H),7.17(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.44(d, J=7Hz, 1H)
【０３６９】
実施例７８
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３７０】
【化９８】
2004210776.tif 000099
【０３７１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.18(t, J=7Hz, 3H), 1.56(s, 6H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.46(q, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
【０３７２】
実施例７９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３７３】
【化９９】
2004210776.tif 000100
【０３７４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.35(t, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
【０３７５】
実施例８０
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３７６】
【化１００】
2004210776.tif 000101
【０３７７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.33(s, 6H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.69(t, J=7Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 6.74(d, J=7Hz, 2H), 6.85-7.15(m, 3H), 7.13(t, J=8Hz, 1H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.51(t, J=8Hz, 1H), 8.05(d, J=8Hz, 1H)
【０３７８】
実施例８１
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３７９】
【化１０１】
2004210776.tif 000102
【０３８０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.34(sextet, J=7Hz, 2H), 1.54(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.05(m, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 2H),7.18(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H)
【０３８１】
実施例８２
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３８２】
【化１０２】
2004210776.tif 000103
【０３８３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.02-1.40(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 2H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H),6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.08(m, 3H), 7.19(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.48(d, J=7Hz, 1H)
【０３８４】
実施例８３
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３８５】
【化１０３】
2004210776.tif 000104
【０３８６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(m, 6H), 1.54(m, 9H), 2.89(br.s, 2H), 3.41(br.s, 2H), 3.70(br.s, 2H), 6.86(d, J=7Hz, 2H), 7.09(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.46(d, J=7Hz, 1H)
【０３８７】
実施例８４
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３８８】
【化１０４】
2004210776.tif 000105
【０３８９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.87(t, J=7Hz, 3H), 1.28(br.s, 6H), 1.56(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=7Hz, 2H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 2H), 7.15(t, J=8Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H)
【０３９０】
実施例８５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2メチルプロピオン酸
【０３９１】
【化１０５】
2004210776.tif 000106
【０３９２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.51(s, 6H), 2.84(t, J=7Hz, 2H), 3.59(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.69(s, 2H), 7.43-6.76(m, 12H), 7.69-7.50(m, 4H), 7.83(d, J=8Hz, 1H)
【０３９３】
実施例８６
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３９４】
【化１０６】
2004210776.tif 000107
【０３９５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.27(br.s, 8H), 1.55(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.87(t, J=8Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
【０３９６】
実施例８７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０３９７】
【化１０７】
2004210776.tif 000108
【０３９８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.25(br.s, 10H), 1.57(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=8Hz, 2H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=7Hz, 2H), 7.00(m, 1H), 7.09(d, J=7Hz, 2H),7.15(t, J=8Hz, 1H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
【０３９９】
実施例８８
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４００】
【化１０８】
2004210776.tif 000109
【０４０１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.25(m, 3H), 1.57(s, 6H), 2.93(m, 2H), 3.80(t, J=8Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 4.21(m, 2H), 6.89(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H)
【０４０２】
実施例８９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４０３】
【化１０９】
2004210776.tif 000110
【０４０４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.27(m, 2H), 0.54(m, 2H), 1.06(m, 1H), 1.53(s, 6H), 2.92(t, J=7Hz, 2H), 3.34(d, J=7Hz, 2H), 3.76(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.40(d, J=8Hz, 1H)
【０４０５】
実施例９０
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４０６】
【化１１０】
2004210776.tif 000111
【０４０７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86-1.00(m, 2H), 1.17-1.25(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.63-1.75(m, 5H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.23(d, J=7.1Hz, 2H), 3.70(t, J=7Hz, 2H), 6.85(d, J=8Hz, 2H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.08(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=7Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
【０４０８】
実施例９１
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４０９】
【化１１１】
2004210776.tif 000112
【０４１０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 1.96(br.s, 2H), 2.63(br.s, 2H), 2.86(br.s, 2H), 3.44(br.s, 2H), 3.67(br.s, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00-7.52(m, 11H)
【０４１１】
実施例９２
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４１２】
【化１１２】
2004210776.tif 000113
【０４１３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.53(s, 6H), 2.84(t, J=7Hz, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.57(s, 2H), 6.83-6.87(m, 4H), 7.02-7.30(m, 7H), 7.49(d, J=8Hz, 1H)
【０４１４】
実施例９３
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４１５】
【化１１３】
2004210776.tif 000114
【０４１６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.52(s, 6H), 2.79(br.s, 2H), 3.61(br.s, 2H), 5.10(br.s, 2H), 6.80(d, J=7Hz, 2H), 6.93-7.05(m, 3H), 7.06-7.29(m, 3H), 7.47-7.62(m, 4H), 7.80-7.92(m, 3H)
【０４１７】
実施例９４
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノエチルl]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４１８】
【化１１４】
2004210776.tif 000115
【０４１９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.81(t, J=7Hz, 2H), 3.61(t, J=7Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.83(d, J=8Hz, 2H), 6.90(d, J=8Hz, 2H), 7.00-7.04(m, 3H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.24-7.44(m, 7H)
【０４２０】
実施例９５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４２１】
【化１１５】
2004210776.tif 000116
【０４２２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.80-0.91(m, 2H), 1.09-1.26(br.s, 6H), 1.52(s, 6H), 1.55-1.70(m, 7H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.75(t, J=7Hz, 2H), 6.76(d, J=7Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.89(d, J=7Hz, 1H), 7.07(t, J=7Hz, 1H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
【０４２３】
製造例８
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４２４】
【化１１６】
2004210776.tif 000117
【０４２５】
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(2.64g, 13.7mmol)、炭酸カリウム(3.79g,27.4mmol)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(7.65g,34.3mmol）をジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、80℃にて13時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。3.47g(10.38mmol, 75.7%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 3.57(s, 2H), 4.58(m, 2H), 5.30(m, 2H), 5.90(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.90(d, J=7Hz, 1H), 7.17(m, 1H)
【０４２６】
製造例９
3-(1-tert-ブトオキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
【０４２７】
【化１１７】
2004210776.tif 000118
【０４２８】
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.63g, 4.42mmol)をテトラヒドロフラン 40mLに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(508mg, 0.44mmol)、トリフェニルホスフィン( 346mg, 1.32mmol)、ピペリジン(8.74mL, 88.4mmol) を加え室温にて2時間攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/酢酸 =50/1/0.2)で分離し、目的物を得た。(1.45g, 4.42mmol, q)
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.42(s, 9H), 1.57(s, 6H), 3.58(s, 2H), 6.76(d, J=7Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.88(d, J=7Hz, 1H), 7.19(t, J=7Hz, 1H)
【０４２９】
製造例１０
2-[3-(N-シクロヘキシルアミドメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４３０】
【化１１８】
2004210776.tif 000119
【０４３１】
3-(1-tert-ブトオキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸 (250mg, 0.849mmol)をジメチルホルムアミド 10μL−ジクロロメタン 6mLの混合溶媒に溶解し、0℃にてオキザリルクロライド[（COCl）2 (148μL, 1.70mmol)]を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を0℃にてシクロヘキシルアミン(0.97mL, 8.49mmol)ジクロロメタン1mL溶液に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え1M-塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1)で分離し、目的物を得た。(280mg, 0.746mmol, 87.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.93-1.11(m, 3H), 1.26-1.34(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.58-1.64(m, 3H), 1.79(d, J=9Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.67-3.75(m, 1H), 5.17(br.s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.75(dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.83(d, J=8Hz, 1H), 7.19(t, J=8Hz, 1H)
【０４３２】
製造例１１
2-[3-(2-N-シクロヘキシルアミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４３３】
【化１１９】
2004210776.tif 000120
【０４３４】
2-[3-(N-シクロヘキシルアミドメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(252mg, 0.67mmol)をテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.08M-BH3・THF/THF (6.2mL, 6.7mmol)]を加え、50℃、1.5時間攪拌した。次に、0℃にて1M-塩酸を徐々に加え室温にて1時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(127mg, 0.351mmol, 52.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.05-1.25(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.52(s, 6H), 1.85(m, 4H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.74(t, J=7Hz, 2H), 2.86(t, J=7Hz, 2H), 6.65(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.78(d, J=8Hz, 1H), 7.10(t, 8Hz, 1H)
【０４３５】
製造例１２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４３６】
【化１２０】
2004210776.tif 000121
【０４３７】
2-[3-(2-N-シクロヘキシルアミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (50mg, 0.138mmol) をアセトニトリル 2mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（36μL、0.207mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(24μL, 0.021mmol)を加え、アルゴン雰囲気下70℃にて一夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、プレパラティブTLC(シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(11mg, 0.023mmol, 17.0%)
【０４３８】
実施例９６
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４３９】
【化１２１】
2004210776.tif 000122
【０４４０】
2-[(3-(2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル-N-シクロヘキシルアミノ)エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(11mg, 0.023mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え室温にて攪拌した。反応終了後、トルエン共沸し、プレパラティブTLC(シリカゲル, クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し目的物を得た。(10mg, 0.023mmol, q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.12-1.71(m, 6H), 1.28(s, 6H), 1.82-1.85(m, 4H), 2.98(t, J=8Hz, 2H), 3.58-3.63(m, 2H), 4.07-4.13(m, 1H), 6.82-6.91(m, 2H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.23(t, J=8Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例９６と同様にして実施例９７から実施例１００の化合物を合成した。
【０４４１】
実施例９７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４４２】
【化１２２】
2004210776.tif 000123
【０４４３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.80(t, J=7Hz, 2H), 3.59(t, J=7Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.70-6.83(m, 3H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
【０４４４】
実施例９８
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４４５】
【化１２３】
2004210776.tif 000124
【０４４６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.34(m, 2H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.57(s, 6H), 2.86(t, J=7Hz, 2H), 3.34(t, J=7Hz, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０４４７】
実施例９９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４４８】
【化１２４】
2004210776.tif 000125
【０４４９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.11-1.70(m, 6H), 1.58(s, 6H), 1.80-1.84(m, 4H), 2.93(t, J=8Hz, 2H), 3.59(t, J=8Hz, 2H), 4.03-4.09(m, 1H), 6.88(d, J=8Hz, 2H), 7.03(t, J=8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8Hz, 2H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
【０４５０】
実施例１００
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)エチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４５１】
【化１２５】
2004210776.tif 000126
【０４５２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.50(s, 6H), 2.85(t, J=6Hz, 2H), 2.89(t, J=7Hz, 2H), 3.55-3.65(m, 4H), 6.70(s, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 6.85(d, J=7Hz, 1H), 7.09-7.26(m, 8H), 7.45(d, J=8Hz, 1H)
【０４５３】
製造例１３
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エテニル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４５４】
【化１２６】
2004210776.tif 000127
【０４５５】
60%-水素化ナトリウム（6.1 g, 0.15 mol）を溶解させたテトラヒドロフランに、氷冷下でトリエチルホスホノ酢酸 (30.2  ml, 0.15 mol)を滴下し、30分後氷冷下に2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル（33.6 g, 0.13  mol）を添加し1時間撹拌した。室温まで昇温しさらに5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/１）で精製し目的化合物 39.1 g (92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.33(t, J=7Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.58(s, 6H), 4.26(q, J=7Hz, 2H), 6.38(d, J=16Hz, 1H), 6.87(d, J=8Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.13(d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H)
【０４５６】
製造例１４
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４５７】
【化１２７】
2004210776.tif 000128
【０４５８】
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エテニル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(39.1 g, 0.12 mol) をエタノールに溶解させ10%-パラジウム/炭素 3.9 gを添加し水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトを用いて濾過し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/１）で精製し目的化合物 37.1 g (94%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.23(t, J=7Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.55(s, 6H), 2.58(t, J=8Hz, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 4.13(q, J=7Hz, 2H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 7.13(t, J=8Hz, 1H)
【０４５９】
製造例１５
3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル]プロピオン酸
【０４６０】
【化１２８】
2004210776.tif 000129
【０４６１】
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(37.1 g, 0.11 mmol)をエタノールに溶解させ10%-水酸化カリウム水溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。減圧濃縮後、5%-硫酸水素カリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精製し目的化合物 32.0 g (94%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 2.90(t, J=8Hz, 2H), 6.68-6.73(m, 2H), 6.82(d, J=8Hz, 1H), 7.15(t, J=8Hz, 1H)
【０４６２】
製造例１６
2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４６３】
【化１２９】
2004210776.tif 000130
【０４６４】
3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル]プロピオン酸 (10.0 g, 32.4 mmol) をテトラヒドロフラン50 mLに溶解させトリエチルアミン (3.6 g, 35.6 mmol) を滴下した。氷冷下、クロロ炭酸エチル (3.87 g, 35.6 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (2.45 g, 64.8 mmol)のテトラヒドロフラン-水の混合溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=7/3）で精製し目的化合物 9.8 g (q.) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.60(s, 6H), 1.61(br.s, 1H), 1.87(m, 2H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 3.66(t, J=6Hz, 2H), 6.67(d, J=7Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.81(d, J=7Hz, 1H), 7.13(t, J=7Hz, 1H)
【０４６５】
製造例１７
2-[3-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４６６】
【化１３０】
2004210776.tif 000131
【０４６７】
2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(10.1 g, 34.3 mmol) を塩化メチレン 50 mL に溶解させ、トリエチルアミン (6.94 g, 68.6 mmol) を加えた。氷冷下、メシルクロリド (4.71 g, 41.2 mmol) を滴下し室温で5時間攪拌した。希塩酸を添加しクロロホルムで抽出を行った。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し目的化合物 7.8 g (61%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 2.05(quintet, J=7Hz, 2H), 2.69(t, J=7Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 4.21(t, J=7Hz, 2H), 6.67-6.72(m, 2H), 6.79(t, J=8Hz, 1H), 7.15(d, J=8Hz, 1H)
【０４６８】
製造例１８
2-[3-(3-フタルイミドプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４６９】
【化１３１】
2004210776.tif 000132
【０４７０】
2-[3-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.93 g, 5.18 mmol) をジメチルホルムアミド 10.0 mLに溶解させフタルイミドカリウム (1.15 g, 6.22 mmol) を添加した後、80℃で終夜攪拌させた。水を添加しジエチルエーテルで抽出を行った。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し目的化合物 1.8 g (82%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 2.05(quintet, J=8Hz, 2H), 2.62(t, J=8Hz, 2H), 3.73(t, J=8Hz, 2H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 7.11(d, J=8Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.82-7.86(m, 2H)
【０４７１】
製造例１９
2-[3-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４７２】
【化１３２】
2004210776.tif 000133
【０４７３】
2-[3-(3-フタルイミドプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.87 g, 4.41 mmol) をエタノール 10.0 mL に溶解させヒドラジン1水和物 (184 mg, 5.74 mmol) を滴下した。80℃で終夜攪拌した後、室温に戻し、濾過した。得られた濾液を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール（含アンモニア）=20/1）で精製し目的化合物 560 mg (43%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 1.74(quintet, J=7Hz, 2H), 2.59(t, J=7Hz, 2H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 6.66(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.12(d, J=8Hz, 1H)
【０４７４】
製造例２０
tert-ブチル 2-[3-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４７５】
【化１３３】
2004210776.tif 000134
【０４７６】
2-[3-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(167 mg, 0.57 mmol) をテトラヒドロフラン 3.0 mL に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (73.6 mg, 0.57 mmol) を滴下した。さらに2-クロロベンゾオキサゾール (96.2 mg, 0.63 mmol) を滴下し室温にて4時間攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し目的化合物 173 mg (74%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 1.99(quintet, J=7Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 3.49(br.s, 2H), 5.46(br.s, 1H), 6.68(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.73(br.s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.01(td, J=8, 1Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H)
【０４７７】
製造例２１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０４７８】
【化１３４】
2004210776.tif 000135
【０４７９】
2-[3-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(30 mg, 0.07 mmol) をアセトニトリル 3.0 mLに溶解させ、炭酸セシウム (47 mg, 0.15 mmol) を添加した。さらに4-メトキシベンジルクロリド (17.2 mg, 0.11 mmol) を滴下し、70℃にて終夜攪拌を行った。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し目的化合物 16.5 mg (43%) を得た。
【０４８０】
実施例１０１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４８１】
【化１３５】
2004210776.tif 000136
【０４８２】
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(17.2 mg, 0.03 mmol) を塩化メチレン 1.0 mLに溶解させ、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を滴下し室温で3時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、プレパラティブTLC（クロロホルム/メタノール=20/1）で精製し目的化合物8.7 mg (61%) を得た。
MS(m/z)474(M+)
以下、実施例１０１と同様にして実施例１０２から実施例１３１の化合物を合成した。
【０４８３】
実施例１０２
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４８４】
【化１３６】
2004210776.tif 000137
【０４８５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.67(s, 6H), 1.90-2.05(m, 4H), 2.65-2.69(m, 4H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.50(t, J=8Hz, 2H), 6.75-6.90(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.30(m, 8H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
【０４８６】
実施例１０３
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４８７】
【化１３７】
2004210776.tif 000138
【０４８８】
MS(m/z)396(M+)
【０４８９】
実施例１０４
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４９０】
【化１３８】
2004210776.tif 000139
【０４９１】
MS(m/z)410(M+)
【０４９２】
実施例１０５
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４９３】
【化１３９】
2004210776.tif 000140
【０４９４】
MS(m/z)424(M+)
【０４９５】
実施例１０６
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４９６】
【化１４０】
2004210776.tif 000141
【０４９７】
MS(m/z)438(M+)
【０４９８】
実施例１０７
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０４９９】
【化１４１】
2004210776.tif 000142
【０５００】
MS(m/z)452(M+)
【０５０１】
実施例１０８
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５０２】
【化１４２】
2004210776.tif 000143
【０５０３】
MS(m/z)466(M+)
【０５０４】
実施例１０９
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５０５】
【化１４３】
2004210776.tif 000144
【０５０６】
MS(m/z)396(M+)
【０５０７】
実施例１１０
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５０８】
【化１４４】
2004210776.tif 000145
【０５０９】
MS(m/z )438(M+)
【０５１０】
実施例１１１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５１１】
【化１４５】
2004210776.tif 000146
【０５１２】
MS(m/z)408(M+)
【０５１３】
実施例１１２
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５１４】
【化１４６】
2004210776.tif 000147
【０５１５】
MS(m/z)440(M+)
【０５１６】
実施例１１３
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５１７】
【化１４７】
2004210776.tif 000148
【０５１８】
MS(m/z)368(M+)
【０５１９】
実施例１１４
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５２０】
【化１４８】
2004210776.tif 000149
【０５２１】
MS(m/z)382(M+)
【０５２２】
実施例１１５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５２３】
【化１４９】
2004210776.tif 000150
【０５２４】
MS(m/z)410(M+)
【０５２５】
実施例１１６
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５２６】
【化１５０】
2004210776.tif 000151
【０５２７】
MS(m/z)424(M+)
【０５２８】
実施例１１７
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５２９】
【化１５１】
2004210776.tif 000152
【０５３０】
MS(m/z)438(M+)
【０５３１】
実施例１１８
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５３２】
【化１５２】
2004210776.tif 000153
【０５３３】
MS(m/z)452(M+)
【０５３４】
実施例１１９
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５３５】
【化１５３】
2004210776.tif 000154
【０５３６】
MS(m/z)466(M+)
【０５３７】
実施例１２０
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５３８】
【化１５４】
2004210776.tif 000155
【０５３９】
MS(m/z)436(M+)
【０５４０】
実施例１２１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５４１】
【化１５５】
2004210776.tif 000156
【０５４２】
MS(m/z)407(M+1)(FAB)
【０５４３】
実施例１２２
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５４４】
【化１５６】
2004210776.tif 000157
【０５４５】
MS(m/z)436(M+)
【０５４６】
実施例１２３
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５４７】
【化１５７】
2004210776.tif 000158
【０５４８】
MS(m/z)368(M+)
【０５４９】
実施例１２４
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５５０】
【化１５８】
2004210776.tif 000159
【０５５１】
MS(m/z)382(M+)
【０５５２】
実施例１２５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５５３】
【化１５９】
2004210776.tif 000160
【０５５４】
MS(m/z)440(M+)
【０５５５】
実施例１２６
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５５６】
【化１６０】
2004210776.tif 000161
【０５５７】
MS(m/z)406(M+)
【０５５８】
実施例１２７
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ネフス-1-イルメチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５５９】
【化１６１】
2004210776.tif 000162
【０５６０】
MS(m/z)494(M+)
【０５６１】
実施例１２８
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５６２】
【化１６２】
2004210776.tif 000163
【０５６３】
MS(m/z)474(M+)
【０５６４】
実施例１２９
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５６５】
【化１６３】
2004210776.tif 000164
【０５６６】
MS(m/z)424(M+)
【０５６７】
実施例１３０
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５６８】
【化１６４】
2004210776.tif 000165
【０５６９】
MS(m/z)424(M+)
【０５７０】
実施例１３１
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-2-((4-クロロフェニル)エチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５７１】
【化１６５】
2004210776.tif 000166
【０５７２】
MS(m/z)492,494(M+)
【０５７３】
製造例２２
3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルプロピオンアミド
【０５７４】
【化１６６】
2004210776.tif 000167
【０５７５】
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 (12.0 g, 72.0 mmol) をテトラヒドロフラン 20 mL に溶解させた。室温にてn-プロピルアミン (5.1 g, 86.4mmol) を滴下した。その後、氷冷下、WSCI・塩酸塩 (16.5g, 86.4 mmol) の塩化メチレン溶液 20 mL をゆっくり滴下し、終夜攪拌した。氷冷下、希塩酸を滴下しクロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (9.7 g, 65%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.83(t, J=7Hz, 3H), 1.43(m, 2H), 2.44(t, J=8Hz, 2H), 2.87(t, J=8Hz, 2H), 3.15(m, 2H), 5.56(s, 1H), 6.76(d, J=8Hz, 2H), 7.00(d, J=8Hz, 2H)
【０５７６】
製造例２３
2-[4-(N-n-プロピルプロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
【０５７７】
【化１６７】
2004210776.tif 000168
【０５７８】
3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルプロピオンアミド(9.7 g, 47.0 mmol) をアセトニトリル20 mLに溶解させ、炭酸カリウム (22.4 g, 163 mmol) を添加した。その後、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(31.1 g , 140 mmol) を加え７５℃で終夜撹拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1）で精製し目的化合物 (9.6 g, 59%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85( t, J=7Hz, 3H), 1.39-1.48( m, 2H), 1.45( s, 9H), 1.54( s, 6H), 2.42( t, J=8Hz, 2H), 2.89( t, J=8Hz, 2H), 3.16( m, 2H), 5.32( br.s, 1H), 6.78( d, J=9Hz, 2H), 7.05( d, J=9Hz, 2H)
【０５７９】
製造例２４
2-[4-[3-(N-n-プロピル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
tert-ブチルエステル
【０５８０】
【化１６８】
2004210776.tif 000169
【０５８１】
2-[4-(N-n-プロピルプロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(4.0 g, 11.4 mmol) をテトラヒドロフラン 10 mL に溶解させた。室温で1.0 M-水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 (34.3 mL, 34.3 mmol) を滴下し50℃で3時間撹拌した。氷冷下、濃塩酸を加え室温で3時間攪拌した。氷冷下にて80%-エチルアミン水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (2.3 g, 59%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.41-1.56(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.80(quintet, J=8Hz, 2H), 2.55-2.60(m, 4H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 6.77(d, J=8Hz, 2H), 7.03(d, J=8Hz, 2H)
【０５８２】
製造例２５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
【０５８３】
【化１６９】
2004210776.tif 000170
【０５８４】
2-[4-[3-(N-n-プロピル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(1.8 g, 5.3 mmol) をジメチルホルムアミド 5.0 mL に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (1.02 g, 7.95 mmol) を滴下した。さらに2-クロロベンゾオキサゾール (977 mg, 6.36 mmol) を滴下し50℃にて2時間攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し目的化合物 (1.1 g, 46%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.64-1.69(m, 2H), 1.94-2.4(m, 2H), 2.63(t, J=8Hz, 2H), 3.45(t, J=8Hz, 2H), 3.54(t, J=7Hz, 2H), 6.79(d, J=9Hz, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=9Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H)
【０５８５】
実施例１３２
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５８６】
【化１７０】
2004210776.tif 000171
【０５８７】
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(1.1 g, 2.43 mmol) を塩化メチレン 10.0 mLに溶解させ、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液 3.0 gを滴下し室温で3時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物(1.0 g, q.) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.59(s, 6H), 1.63-1.69(m, 2H), 1.96(quintet, J=7Hz, 2H), 2.59(t, J=7Hz, 2H), 3.44(t, J=7Hz, 2H), 3.56(t, J=7Hz, 2H), 6.84(d, J=8Hz, 2H), 7.00(d J=8Hz, 2H), 7.05(t, J=8Hz, 1H), 7.18(t, J=8Hz, 1H), 7.25(d, J=8Hz, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 11.9(br.s, 1H)
【０５８８】
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸ナトリウム
【０５８９】
【化１７１】
2004210776.tif 000172
【０５９０】
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸(1.0 g, 2.6 mmol) をメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド (142 mg, 2.6 mmol) のメタノール溶液を室温にて加え、1時間攪拌した。減圧濃縮を行い、ヘキサンを加え、得られた固体を精製して白色アモルファス状粉末(820 mg, 75%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.29(s, 6H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.54(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.49(t, J=7Hz, 2H), 6.70(d, J=8Hz, 2H), 6.94(d, J=8Hz, 2H), 6.95(t, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.32(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例１３２と同様にして実施例１３３の化合物を合成した。
【０５９１】
実施例１３３
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０５９２】
【化１７２】
2004210776.tif 000173
【０５９３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.28(d, J=7Hz, 6H), 1.56(s, 6H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 3.51(t, J=8Hz, 2H), 4.46(septet, J=7Hz, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.06(d, J=8Hz, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.55(d, J=8Hz, 1H), 11.2(br.s, 1H)
【０５９４】
製造例２６
2-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
【０５９５】
【化１７３】
2004210776.tif 000174
【０５９６】
3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(17.05g, 0.112mol)をジメチルホルムアミド100mLに溶解し、炭酸カリウム(20.12g, 0.145mol)を加え、最後に2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(50.00g, 0.224mol)を加え80℃にて一晩中攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ 酢酸エチル=10/1)で分離し、無色油状物を得た。（17.03g, 57.80mmol, 51.6%）
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.58(s, 6H), 3.89(s, 3H), 6.83(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.30(t, J=8Hz, 1H), 7.52(dd, J=3, 2Hz, 1H), 7.65(dt, J=8, 1Hz, 1H)
【０５９７】
製造例２７
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)安息香酸
【０５９８】
【化１７４】
2004210776.tif 000175
【０５９９】
2-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(17.03g, 57.80mmol)をメタノール 80mLに溶解し、3M-水酸化ナトリウム水溶液40mLを加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて塩酸を用い弱酸性とした。生じた無色結晶を濾取し、水で十分洗浄し、減圧下にて乾燥し、無色結晶を得た。（14.92g, 53.22mmol, 92.0%）
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.60(s, 6H), 7.13(dd, J=8,3Hz, 1H), 7.35(t, J=8Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.73(d, J=8Hz, 1H)
【０６００】
製造例２８
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
【０６０１】
【化１７５】
2004210776.tif 000176
【０６０２】
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)安息香酸(14.92g, 53.22mmol)をアセトニトリル 60mLに溶解し、ジイソプロピルアミン(8.25g, 63.87mmol)を加え、次に臭化アリル(12.87g, 106.45mmol)を滴下し、室温にて5時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、反応液を濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し無色油状物を得た。(11.59g, 36.19mmol, 67.9%)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.45(s, 9H), 1.59(s, 6H),4.80(d, J=6Hz, 2H), 5.28(d, J=11Hz, 1H), 5.39(d, J=17Hz, 1H), 5.97-6.05(m, 1H), 7.07(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.31(t, J=8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=8Hz, 1H)
【０６０３】
製造例２９
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
【０６０４】
【化１７６】
2004210776.tif 000177
【０６０５】
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(11.59g, 36.19mmol)をジクロロメタン 20mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 40mLを加え、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加え再び減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し黄色油状物を得た。(8.30g, 31.41mmol, 86.7%)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.64(s, 6H),4.80(d, J=6Hz, 2H), 5.28(d, J=10Hz, 1H), 5.40(d, J=17Hz, 1H), 5.97-6.05(m, 1H), 7.07(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.31(t, J=8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=8Hz, 1H)
【０６０６】
製造例３０
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 Wang レジンエステル
【０６０７】
【化１７７】
2004210776.tif 000178
【０６０８】
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(8.30g, 31.41mmol)とトリフェニルホスフィン(21.96g, 83.75mmol)をテトラヒドロフラン 200mLに溶解し、次にWang レジン(1.1mmol/g, 200-400mesh, 19.03g, 20.94mmol)を加え樹脂を膨潤させた。次にアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌下にジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD, 40% in トルエン, 36.29mL, 83.75mmol)を滴下した。1時間後室温に戻し一夜攪拌した。樹脂を濾取し、三角フラスコに移し、ジメチルホルムアミドを加え15分間攪拌した。同じ操作を3回行い、次にジクロロメタンを用いて同じ操作を行った。ロート上でメタノールで3回、ジエチルエーテルで2回洗浄し50℃、減圧乾燥した。樹脂をジクロロメタン 200mLに膨潤させ、ジイソプロピルアミン(5.95g, 46.06mmol)を加え、次に無水酢酸(4.27g, 41.88mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて一夜攪拌した。ジクロロメタン、メタノールで3回洗浄後、室温にて減圧乾燥した。（23.36g, 4.33g増加）樹脂（100mg）を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理し、トルエン共沸させ十分乾燥させた。得られた2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸（23mg, 0.087mmol）から、樹脂への導入を0.87mmol/g（導入率79.1％）と確認した。
【０６０９】
製造例３１
3-[1-(Wang レジン-オキシカルボニル)-1-メチルエトキシ]安息香酸
【０６１０】
【化１７８】
2004210776.tif 000179
【０６１１】
トリフェニルホスフィン(4.57g, 17.43mmol)をテトラヒドロフラン 200mLに溶解し、製造例３０で調整した樹脂22.26ｇ(19.37mmol)を加え膨潤させた。アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(6.71g,5.81mmol)を加え均一にし、最後にピペリジン(49.47g, 580.98mmol)を加え室温にて一夜攪拌した。樹脂を濾取し、三角フラスコに移し、ジメチルホルムアミドを加え15分間攪拌した。同じ操作を3回行い、次にジクロロメタンを用いて同じ操作を行った。ロート上でメタノールで3回洗浄し、室温にて減圧乾燥し、22.10ｇを得た。
【０６１２】
製造例３２
2-[3-(N-シクロヘキシルメチルアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
【０６１３】
【化１７９】
2004210776.tif 000180
【０６１４】
製造例３１で調整した樹脂(0.87mmol/g, 300mg, 0.261mmol)をジメチルホルムアミド 3mLに加え膨潤させた後、HOBt(353mg,2.610mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(2.610mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(337mg,2.610mmol)を加えた。最後にジイソプロピルカルボジイミド[DIC(329mg,2.610mmol)]を加え室温にて一夜攪拌した。反応液を排出し、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
【０６１５】
製造例３３
2-[3-[(N-シクロヘキシルメチル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
【０６１６】
【化１８０】
2004210776.tif 000181
【０６１７】
製造例３２で調整した樹脂にテトラヒドロフラン １ｍLを加え、次に水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[BH3・THF/THF(1.08M, 6mL)]を加え、窒素雰囲気下50℃にて2.5時間攪拌した。室温に戻し、反応液を排出した。メタノールを加え洗浄・排出を3回行った。その後、メタノール(3回)、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
【０６１８】
製造例３４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
【０６１９】
【化１８１】
2004210776.tif 000182
【０６２０】
製造例３３で調整した樹脂にジメチルホルムアミド 4mLを加え、ジイソプロピルエチルアミン(337mg, 2.610mmol)を加えた後、2-クロロベンズオキサゾール (801mg, 5.22mmol)を加え50℃にて一夜攪拌した。反応液を排出し、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
【０６２１】
実施例１３４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６２２】
【化１８２】
2004210776.tif 000183
【０６２３】
製造例３４で調整した樹脂に50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン 5mLを加え、室温にて30分間攪拌し、反応液を収集した。更にジクロロメタン 5mLを加え5分間攪拌し前に得られたジクロロメタンと合わせ減圧濃縮した。トルエン共沸し十分乾燥した。プレパラティブTLC（シリカゲル,クロロホルム/メタノール=10/1）で分離し、目的物を得た（製造例３０から18.7％）。
MS(m/z)422(M+)
以下、実施例１３４と同様にして実施例１３５から実施例１５４の化合物を合成した。
【０６２４】
実施例１３５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６２５】
【化１８３】
2004210776.tif 000184
【０６２６】
MS(m/z)466(M+)
【０６２７】
実施例１３６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６２８】
【化１８４】
2004210776.tif 000185
【０６２９】
MS(m/z)396(M+)
【０６３０】
実施例１３７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６３１】
【化１８５】
2004210776.tif 000186
【０６３２】
MS(m/z)396(M+)
【０６３３】
実施例１３８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６３４】
【化１８６】
2004210776.tif 000187
【０６３５】
MS(m/z)424(M+)
【０６３６】
実施例１３９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６３７】
【化１８７】
2004210776.tif 000188
【０６３８】
MS(m/z)354(M+)
【０６３９】
実施例１４０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６４０】
【化１８８】
2004210776.tif 000189
【０６４１】
MS(m/z)340(M+)
【０６４２】
実施例１４１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６４３】
【化１８９】
2004210776.tif 000190
【０６４４】
MS(m/z)341(M+)
【０６４５】
実施例１４２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６４６】
【化１９０】
2004210776.tif 000191
【０６４７】
MS(m/z)354(m+)
【０６４８】
実施例１４３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６４９】
【化１９１】
2004210776.tif 000192
【０６５０】
MS(m/z)368(M+)
【０６５１】
実施例１４４
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６５２】
【化１９２】
2004210776.tif 000193
【０６５３】
MS(m/z)382(M+)
【０６５４】
実施例１４５
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６５５】
【化１９３】
2004210776.tif 000194
【０６５６】
MS(m/z)396(M+)
【０６５７】
実施例１４６
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６５８】
【化１９４】
2004210776.tif 000195
【０６５９】
MS(m/z)396(M+)
【０６６０】
実施例１４７
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６６１】
【化１９５】
2004210776.tif 000196
【０６６２】
MS(m/z)410(M+)
【０６６３】
実施例１４８
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６６４】
【化１９６】
2004210776.tif 000197
【０６６５】
MS(m/z)424(M+)
【０６６６】
実施例１４９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６６７】
【化１９７】
2004210776.tif 000198
【０６６８】
MS(m/z)438(M+)
【０６６９】
実施例１５０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６７０】
【化１９８】
2004210776.tif 000199
【０６７１】
MS(m/z)380(M+)
【０６７２】
実施例１５１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６７３】
【化１９９】
2004210776.tif 000200
【０６７４】
MS(m/z)444(M+)
【０６７５】
実施例１５２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノメチル]
フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６７６】
【化２００】
2004210776.tif 000201
【０６７７】
MS(m/z)450(M+)
【０６７８】
実施例１５３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６７９】
【化２０１】
2004210776.tif 000202
【０６８０】
MS(m/z)410(M+)
【０６８１】
実施例１５４
2-[4-[[N-(2-アミノベンジル)-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０６８２】
【化２０２】
2004210776.tif 000203
【０６８３】
MS(m/z)431(M+)
【０６８４】
製造例３５
3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
【０６８５】
【化２０３】
2004210776.tif 000204
【０６８６】
３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 (9.0 g, 49.9 mmol) をアセトニトリル 10mLに溶解し、ピリジン (3.54 g, 44.9 mmol), ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(16.3 g, 74.85mmol)] を加えた。室温で10分攪拌した後、炭酸水素アンモニウム (5.92 g, 74.9mmol), を加えた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、精製せず製造例３６に用いた。
【０６８７】
製造例３６
3-(2-ヒドロキシフェニル) プロピオンアミド
【０６８８】
【化２０４】
2004210776.tif 000205
【０６８９】
製造例３５で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた。氷冷下、１．０M−三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 (78.8 mL, 78.8 mmol)を滴下した。室温まで昇温させ、3時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出を行い飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=20/1）で精製し目的化合物(6.01 g, 92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 2.64(t, J=6Hz, 2H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 5.67(br.s, 1H), 5.88(br.s, 1H), 6.84(t, J=7Hz, 1H), 6.89(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=7Hz, 1H), 8.50(br.s, 1H)
【０６９０】
製造例３７
2-[2-(プロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０６９１】
【化２０５】
2004210776.tif 000206
【０６９２】
3-(2-ヒドロキシフェニル) プロピオンアミド (5.6 g, 33.9 mmol)をアセトニトリル15 mLに溶解させ、炭酸カリウム (18.7 g, 135 mmol) を添加した。その後、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(30.3 g, 135 mmol) を加え8０℃で撹拌した。反応終了後、水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=40/1）で精製し目的化合物 (2.67 g, 26%) を得た。
【０６９３】
製造例３８
2-[2-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０６９４】
【化２０６】
2004210776.tif 000207
【０６９５】
2-[2-(プロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル (2.7 g, 8.68 mmol) をテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.0M-BH3・THF/THF (26.1 mL, 26.1 mmol)]を加え、50℃、3時間攪拌した。次に、0℃にて濃塩酸を徐々に加え室温にて1時間攪拌後エチルアミン水溶液で塩基性にした。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し目的物を得た。(1.44 g, 4.91 mmol, 57%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.41(s, 9H), 1.59(s, 6H), 1.75(quintet, J=7Hz, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.87(t, J=7Hz, 1H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.12(d, J=7Hz, 1H)
【０６９６】
製造例３９
2-[2-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
【０６９７】
【化２０７】
2004210776.tif 000208
【０６９８】
2-[2-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (1.44 g, 4.9 mmol) をテトラヒドロフラン 5mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（762 mg、5.9 mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(904 mg, 5.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し目的物を得た。(2.03 g, q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.42(s, 9H), 1.64(s, 6H), 1.99(quintet, J=7Hz, 2H), 2.77(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.44(m, 2H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 6.90(t, J=8Hz, 1H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.08(t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
【０６９９】
製造例４０
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピルl]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７００】
【化２０８】
2004210776.tif 000209
【０７０１】
2-[2-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル (120 mg, 0.29 mmol)をアセトニトリル2mLに溶解し、炭酸セシウム(206 mg, 0.584 mmol)、n-オクチルブロミド(112 mg, 0.58 mmol)を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し目的物を得た。(124 mg, 0.24 mmol, 82%)
【０７０２】
実施例１５５
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７０３】
【化２０９】
2004210776.tif 000210
【０７０４】
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル  (124 mg, 0.24 mmol)を塩化メチレン 1mLに溶解し、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(79.7 mg, 0.17mmol, 71%)
MS(m/z)466(M+)
以下、実施例１５５同様にして実施例１５６から実施例１６８の化合物を合成した。
【０７０５】
実施例１５６
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７０６】
【化２１０】
2004210776.tif 000211
【０７０７】
MS(m/z)458(M+)
【０７０８】
実施例１５７
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７０９】
【化２１１】
2004210776.tif 000212
【０７１０】
MS(m/z)382(M+)
【０７１１】
実施例１５８
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７１２】
【化２１２】
2004210776.tif 000213
【０７１３】
MS(m/z)382(M+)
【０７１４】
実施例１５９
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７１５】
【化２１３】
2004210776.tif 000214
【０７１６】
MS(m/z)452(M+)
【０７１７】
実施例１６０
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７１８】
【化２１４】
2004210776.tif 000215
【０７１９】
MS(m/z)480(M+)
【０７２０】
実施例１６１
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７２１】
【化２１５】
2004210776.tif 000216
【０７２２】
MS(m/z)464,466(M+)
【０７２３】
実施例１６２
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７２４】
【化２１６】
2004210776.tif 000217
【０７２５】
MS(m/z)396(M+)
【０７２６】
実施例１６３
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７２７】
【化２１７】
2004210776.tif 000218
【０７２８】
MS(m/z)478,480(M+)
【０７２９】
実施例１６４
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７３０】
【化２１８】
2004210776.tif 000219
【０７３１】
MS(m/z)396(M+)
【０７３２】
実施例１６５
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７３３】
【化２１９】
2004210776.tif 000220
【０７３４】
MS(m/z)494(M+)
【０７３５】
実施例１６６
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７３６】
【化２２０】
2004210776.tif 000221
【０７３７】
MS(m/z)472(M+)
【０７３８】
実施例１６７
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７３９】
【化２２１】
2004210776.tif 000222
【０７４０】
MS(m/z)462(M+)
【０７４１】
実施例１６８
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７４２】
【化２２２】
2004210776.tif 000223
【０７４３】
MS(m/z)489(M+)
【０７４４】
製造例４１
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７４５】
【化２２３】
2004210776.tif 000224
【０７４６】
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(7.63g, 50.10mmol)、炭酸カリウム(13.85g, 100.3mmol)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル（30.37g, 100.3mmol）をジメチルホルムアミド 9mLに溶解し、80℃にて13時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。(3.55g, 10.62mmol, 21.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55( s, 6H), 3.57( s, 2H), 4.58( m, 2H), 5.30( m, 2H), 5.90( m, 1H), 6.76( m, 1H), 6.80( m, 1H), 6.90( d, J=7Hz, 1H), 7.17( m, 1H)
【０７４７】
製造例４２
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
【０７４８】
【化２２４】
2004210776.tif 000225
【０７４９】
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(3.35g, 10.62mmol)をメタノール 40mL, テトラヒドロフラン 40mLに溶解し、2M-水酸化ナトリウム水溶液40mLを加え室温にて3時間攪拌した。減圧濃縮後、3M-塩酸を用いて弱酸性とし、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し目的物を得た。(2.98g, 10.12mmol, 95.5%)
【０７５０】
製造例４３
2-[3-(アセトアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７５１】
【化２２５】
2004210776.tif 000226
【０７５２】
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸 (2.0g, 6.79mmol)をアセトニトリル 15mLに溶解し、ピリジン(0.34mL, 4.22mmol), 炭酸水素アンモニウム (699mg, 8.84mmol), を加え、室温で10分攪拌した後、ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(2.03mL, 8.84mmol)] を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(1.07g, 3.65mmol, 53.6%)
【０７５３】
製造例４４
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７５４】
【化２２６】
2004210776.tif 000227
【０７５５】
窒素雰囲気下、2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.07g, 3.65mmol) をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 18.2mL, 18.2mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/1)で分離し、目的物を得た。(990mg, 3.94mmol, >q.)
【０７５６】
製造例４５
2-[3-[2-(4-メチルペンチルアミド)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７５７】
【化２２７】
2004210776.tif 000228
【０７５８】
2-[3-(2 -アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(280 mg, 1.00 mmol) をジクロロメタン 2 mL に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(252 mg, 1.22 mmol)を加えた。室温にて4-メチルペンタン酸 (154 μl, 1.22 mmol) を滴下し、終夜攪拌した。その後、セライトでろ過を行い、得られたろ液に対し水を加えクロロホルムで抽出を行った。さらに希塩酸で洗浄を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (284 mg, 0.752 mmol, 75.2%) を得た。
【０７５９】
製造例４６
2-[3-[2-(N-4-メチルペンチル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７６０】
【化２２８】
2004210776.tif 000229
【０７６１】
窒素雰囲気下、2-[3-[2-(4-メチルペンチルアミド)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(284mg, 0.752mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 5.1ｍL, 5.1mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(81.5mg, 0.223mmol, 29.6%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.84(d, J=7Hz, 6H), 1.10-1.16(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.91(br.s, 1H), 2.57(t, J=7Hz, 2H), 2.73(t, J=7Hz, 2H), 2.83(t, J=7Hz, 2H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H)
【０７６２】
製造例４７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
【０７６３】
【化２２９】
2004210776.tif 000230
【０７６４】
2-[3-[2-(N-4-メチルペンチル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(45mg, 0.125mmol) をアセトニトリル 2mLに溶解し、炭酸セシウム（61mg, 0.188mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(24.5μL, 0.188mmol)を加え、アルゴン雰囲気下70℃にて一夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、プレパラティブTLC(シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(53mg, 0.110mmol, 88.4%)
【０７６５】
実施例１６９
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７６６】
【化２３０】
2004210776.tif 000231
【０７６７】
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(53mg, 0.110mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え室温にて攪拌した。反応終了後、トルエン共沸し、プレパラティブTLC(シリカゲル, クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し目的物を得た。(47mg, 0.111mmol, >q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(br.s, 6H), 1.16(br.s, 2H), 1.51(s, 6H), 1.60(br.s, 3H), 2.90(br.s, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.76(br.s, 2H), 6.75(br.s, 2H), 6.88(br.s, 1H), 7.08-7.25(m, 4H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
【０７６８】
製造例４８
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
【０７６９】
【化２３１】
2004210776.tif 000232
【０７７０】
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(5.72g, 32.9mmol)、炭酸カリウム(6.82g, 49.35mmol)、2-ブロモイソ酪酸エチルエステル（7.35mL, 49.35mmol）をジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、80℃にて60時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。(6.40g, 20.90mmol, 63.5%)
【０７７１】
製造例４９
3-(1-エトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
【０７７２】
【化２３２】
2004210776.tif 000233
【０７７３】
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(6.40g, 20.9mmol) をテトラヒドロフラン 150mLに溶解し、更にトリフェニルホスフィン(2.42g, 2.09mmol)、ピペリジン(41.34mL, 41.8mmol)を加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.42g, 2.09mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、3M-塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/酢酸=50/1/0.5)で分離し、目的物を得た。(6.88g, 25.84mmol, >q.)
【０７７４】
製造例５０
2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
【０７７５】
【化２３３】
2004210776.tif 000234
【０７７６】
3-(1-エトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸(532mg, 0.2mmol)をアセトニトリル 3mLに溶解し、ピリジン (0.1mL, 1.24mmol), 炭酸水素アンモニウム (206mg, 2.6mmol), を加え、室温で10分攪拌した後、ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(597.2mL, 2.6mmol)] を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(524mg, 0.198mmol, 98.8%)
【０７７７】
製造例５１
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
【０７７８】
【化２３４】
2004210776.tif 000235
【０７７９】
窒素雰囲気下、2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(507mg, 1.91mmol) をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 19.1mL, 19.1mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(261.8mg, 1.04mmol, 54.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.17(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 6H), 2.64(t, J=7Hz, 2H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.13(br.s, 2H), 4.16(q, J=7Hz, 2H), 6.59(d, J=8Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 7.07(t, J=8Hz, 1H)
【０７８０】
製造例５２
2-[3-[2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
【０７８１】
【化２３５】
2004210776.tif 000236
【０７８２】
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(1.1g, 4.38mmol)をテトラヒドロフラン 22mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.14mL, 6.57mmmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(611mL, 5.26mmol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて14時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(900mg, 2.44mmol, 55.8%)
【０７８３】
製造例５３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
【０７８４】
【化２３６】
2004210776.tif 000237
【０７８５】
2-[3-[2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(46mg, 0.126mmol)をアセトニトリル2mLに溶解し、炭酸セシウム(62mg, 0.189mmol)、1-ナフタレンクロロメタン(37.7μL, 0.252mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し目的物を得た。(56mg, 0.110mmol, 87.4%)
【０７８６】
実施例１７０
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７８７】
【化２３７】
2004210776.tif 000238
【０７８８】
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル  (56mg, 0.110mmol)をメタノール 2mL/テトラヒドロフラン 1mLに溶解し、2M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷冷下、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(53mg, 0.110mmol, q.) 
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.45(s, 6H), 2.72(br.s, 2H), 3.52(br.s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.55-7.02(m, 3H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.15-7.51(m, 7H), 7.70-7.89(m, 3H)
以下、実施例１７０と同様にして実施例１７１から実施例１８５の化合物を合成した。
【０７８９】
実施例１７１
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７９０】
【化２３８】
2004210776.tif 000239
【０７９１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.37(q, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.77-6.83(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０７９２】
実施例１７２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７９３】
【化２３９】
2004210776.tif 000240
【０７９４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.87(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 1.56-1.64(m, 2H), 2.85(br.s, 2H), 3.28(br.s, 2H), 3.65(br.s, 2H), 6.76-6.87(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０７９５】
実施例１７３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７９６】
【化２４０】
2004210776.tif 000241
【０７９７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85-0.93(m, 2H), 1.08-1.22(m, 4H), 1.53(s, 6H), 1.57-1.75(m, 5H), 2.83(t, J=7Hz, 2H), 3.15(d, J=7Hz, 2H), 3.64(t, J=7Hz, 2H), 6.75-6.84(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０７９８】
実施例１７４
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０７９９】
【化２４１】
2004210776.tif 000242
【０８００】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 4H), 1.48-1.60(m, 8H), 2.85(br.s, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.64(br.s, 2H), 6.79(br.s, 2H), 6.85-6.86(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０８０１】
実施例１７５
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８０２】
【化２４２】
2004210776.tif 000243
【０８０３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(d, J=7Hz, 6H), 1.40-1.54(m, 3H), 1.56(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.32(t, J=7Hz, 2H), 3.64(t, J=7Hz, 2H), 6.76-6.82(m, 2H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０８０４】
実施例１７６
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８０５】
【化２４３】
2004210776.tif 000244
【０８０６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.25(br.s, 6H), 1.57(br.s, 8H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.70-6.82(m, 2H), 6.85-6.87(m, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０８０７】
実施例１７７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-
メチルプロピオン酸
【０８０８】
【化２４４】
2004210776.tif 000245
【０８０９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.30(m, 8H), 1.44-1.60(m, 8H), 2.83(br.s, 2H), 3.31(br.s, 2H), 3.63(br.s, 2H), 6.72-6.86(m, 3H), 6.97(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
【０８１０】
実施例１７８
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-
メチルプロピオン酸
【０８１１】
【化２４５】
2004210776.tif 000246
【０８１２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.24(br.s, 10H), 1.56(br.s, 8H), 2.84(br.s, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.72-6.86(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０８１３】
実施例１７９
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８１４】
【化２４６】
2004210776.tif 000247
【０８１５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.21-0.26(m, 2H), 0.49-0.53(m, 2H), 0.96-1.05(m, 1H), 1.54(s, 6H), 2.89(t, J=7Hz, 2H), 3.25(d, J=7Hz, 2H), 3.75(t, J=7Hz, 2H), 6.75-6.82(m, 2H), 6.87(d, J=7Hz, 1H), 6.99(t, J=7Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０８１６】
実施例１８０
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８１７】
【化２４７】
2004210776.tif 000248
【０８１８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.54(s, 6H), 1.89(quint., J=8Hz, 2H), 2.57(t, J=8Hz, 2H), 2.81(br.s, 2H), 3.34(t, J=7Hz, 2H), 3.62(br.s, 2H), 6.76-6.84(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.28(m, 8H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
【０８１９】
実施例１８１
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-カルボキシメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８２０】
【化２４８】
2004210776.tif 000249
【０８２１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.40(s, 6H), 2.74(br.s, 4H), 3.68(br.s, 2H), 6.67-6.74(m, 3H), 6.92(t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.13(d, J=8Hz, 1H), 7.18(d, J=8Hz, 1H)
【０８２２】
実施例１８２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８２３】
【化２４９】
2004210776.tif 000250
【０８２４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.50(s, 6H), 1.78(br.s, 3H), 2.91(br.s, 2H), 3.79(br.s, 2H), 4.14(br.s, 2H), 6.73-6.90(m, 3H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０８２５】
実施例１８３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８２６】
【化２５０】
2004210776.tif 000251
【０８２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.31-1.42(m, 2H), 1.50(s, 6H), 1.51-1.61(m, 2H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.83(br.s, 2H), 3.32(t, J=7Hz, 2H), 3.63(br.s, 2H), 4.90-5.03(m, 2H), 5.69-5.79(m, 1H), 6.74-6.87(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
【０８２８】
実施例１８４
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８２９】
【化２５１】
2004210776.tif 000252
【０８３０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.48(s, 6H), 2.76(br.s, 2H), 3.56(br.s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.73-6.88(m, 6H), 6.93-7.37(m, 11H)
【０８３１】
実施例１８５
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０８３２】
【化２５２】
2004210776.tif 000253
【０８３３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.76-6.78(m, 2H), 6.85(d, J=7Hz, 1H), 6.99(d, J=8Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
【０８３４】
試験例１
式（1）で示される本発明化合物及び比較化合物としてWO02/46176に記載されている化合物（以下、それぞれ化合物A、化合物B、化合物Cと記載する）のPPAR受容体活性化作用を以下の方法で測定した。(Proc.Natl.Acad.Sci., 92, pp7297-7301, 1995, Journal of Biological Chemistry, 269, pp31012-31018, 1994, Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001)
【０８３５】
【化２５３】
2004210776.tif 000254
【０８３６】
（１）測定方法
トランスフェクションアッセイ
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS細胞を用いて行った。COS細胞の培養は5％のCO2濃度で行い、培養液には10％のウシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法により行った。野生型のヒト型PPARの発現ベクターとしてpSG5hPPARα、 pSG5hPPAR(、およびpcDNA3hPPARδを用いた。レポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域に6個のヒトapoAIIプロモーター上のPPAR応答配列を含んでいる。更にβ-ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したDMEM培地(0.2％血清含有)に交換し、更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ-ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（0.2％血清含有）にDMSO濃度が0.1%になるように調整した。陽性化合物としてPPARαにはWY14643を、PPARγにはトログリタゾンを( Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 )、PPARδにはGW501516（ Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001 ）を用いた。
【０８３７】
（２）結果
表１にこれらの化合物のhPPARα、hPPARγ、hPPARδアゴニスト活性を示す。
【０８３８】
【表１】
2004210776.tif 000255
【０８３９】
次に実施例１化合物と化合物A、化合物B、化合物CのhPPARα活性化におけるEC50値と、その１０倍の濃度での各アイソフォームに対する活性化倍率を図１から図４に示す。なお、活性化倍率とは、化合物を含まない溶媒(DMSO)のみを処理した時の活性値をコントロールとし、それに対する倍率を意味する。これらから、実施例１化合物はhPPARα活性化EC50値とその10倍濃度とも、hPPARα活性化を示したが、hPPARγ及びhPPARδについては殆ど活性化を示さなかった。
一方、化合物A及び化合物Bは、hPPARα活性化EC50値の10倍濃度においてhPPARαだけでなくhPPARδも活性化を示した。
化合物Cは他の化合物のhPPARα活性化EC50値よりも高濃度の10μMにおいてもすべてのhPPARに対して殆ど活性化を示さなかった。
以上の結果より、本発明化合物はhPPARα選択的活性化作用を有することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０８４０】
【図１】実施例１化合物のPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。
【図２】化合物AのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。
【図３】化合物BのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。
【図４】化合物CのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。
【図１】
2004210776.tif 000258
【図２】
2004210776.tif 000259
【図３】
2004210776.tif 000260
【図４】
2004210776.tif 000261