(57)【要約】【課題】本発明は大腸内視鏡検査や、大腸手術等の前処置などに使用する、優れた腸管洗浄効果を有する腸管洗浄組成物を提供することを目的とする。【解決手段】水溶性高分子および電解質としてナトリウムイオン１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌを含有する腸管洗浄製剤において、実質的に塩素イオン（Ｃｌ−）を含有しないことを特徴とする腸管洗浄製剤。少ない服用量で優れた腸管洗浄効果を有する腸管洗浄組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性高分子および電解質としてナトリウムイオン１０〜１５０  ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌを含有する腸管洗浄製剤において、実質的に塩素イオン（Ｃｌ−）を含有しないことを特徴とする腸管洗浄製剤。
【請求項２】
電解質として、更にマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）をマグネシウムとして０．１〜３ｇ／ｄＬ含有することを特徴とする請求項１記載の腸管洗浄製剤。
【請求項３】
マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）源として無水クエン酸マグネシウムまたはクエン酸水素マグネシウム５水和物を含有することを特徴とする請求項１、２記載の腸管洗浄製剤。
【請求項４】
水溶性高分子として平均分子量２，６００以上のポリエチレングリコールを含有することを特徴とする請求項１〜３記載の腸管洗浄製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールとして、平均分子量５，０００以上のポリエチレングリコールを用いることを特徴とする請求項１〜４記載の腸管洗浄製剤。
【請求項６】
更に消泡剤を含有することを特徴とする請求項１〜５記載の腸管洗浄液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は大腸内視鏡検査や、大腸手術等の前処置などに使用する腸管洗浄液に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、腸管洗浄用組成物として、例えば、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）と電解質との組合せからなるもの（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ８４，  １５１２，  １９８１、特表昭  ６３−５００５２３号、特開平１−１２５３１９号、特開平１−１３２５２７号、特開平２−２９２２２３号）、ポリエチレングリコール４０００又はマンニトールと電解質との組合せからなるもの（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７８，  ９９１，  １９８０）、ポリエチレングリコール４０００とキシロースと電解質との組合せからなるもの（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７９，  ３５，  １９８０）、ポリエチレングリコール４０００、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、ポリデキストロース、アラビアゴム及びペクチンから選ばれる少なくとも一種の水溶性高分子と電解質との組合せ組成からなるもの（特開平２−２５４２４号、特開平３−２０６０４６号）、エリトリトール及び／又はキシリトールと電解質との組合せ組成からなるもの（特開平３−２８４６２０号）、クエン酸マグネシウム５水和物と電解質との組合せからなるもの（特許第３０４７１４３号）などが知られている。
【０００３】しかしながら、これら従来の腸管洗浄製剤は、通常２〜４Ｌと大量に服用する必要があるにもかかわらず、大量に含有されるナトリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオンの存在に伴う強い塩味は、患者の嘔気及び嘔吐の原因となり、嘔吐等を伴う服用が困難なものであり、味を改良すること、またその服用量を減らすことが望まれている。腸管洗浄製剤が腸管内で洗浄力を発揮するためには、洗浄液が腸管から吸収されることなく腸管内に保持されることが必要であるが、服用された腸管洗浄製剤中の電解質と共に水分が腸管から吸収されてしまうと、腸管洗浄に寄与する電解質及び水分が腸管内から血液中に移行してしまい、結果として大量の服用が必要とされるばかりでなく、血中電解質濃度の変化をもたらす。
【０００４】
【特許文献１】
特表昭６３−５００５２３号公報
【特許文献２】
特開平１−１２５３１９号公報
【特許文献３】
特開平１−１３２５２７号公報
【特許文献４】
特開平２−２９２２２３号公報
【特許文献５】
特開平２−２５４２４号公報
【特許文献６】
特開平３−２０６０４６号公報
【特許文献７】
特開平３−２８４６２０号公報
【特許文献８】
特許第３０４７１４３号公報
【非特許文献１】
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ８４，  １５１２，  １９８１
【非特許文献２】
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７８，  ９９１，  １９８０
【非特許文献３】
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７９，  ３５，  １９８０
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明の目的は、かかる従来の問題点を解決し、嘔吐を伴わず、優れた腸管洗浄効果を有する腸管洗浄組成物を提供することを目的とする。また本発明は、従来の経口腸管洗浄剤に比較して少ない服用量でありながら、その優れた洗浄力により、十分な洗浄効果を有する腸管洗浄剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の目的を達成するべく腸管洗浄剤に関する種々の検討を行った。その結果、腸管洗浄製剤に含有させる水溶性高分子と共に使用する電解質として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、重炭酸イオンを含有し、しかも、塩素イオンを実質的に含有させないことにより、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオンなどの陽イオンの血中への移行が促進されないことが判明した。ナトリウムイオンは塩素イオンとの直接的な共役によって腸管から吸収され、同時に水分吸収も促されるため、塩素イオンが存在しないことにより、ナトリウムイオン及び水分の吸収を招来しない。ナトリウムイオン及び水分の吸収が抑えられることにより、腸管内では腸管洗浄に重要な役割を果たす水分が保持され、血液側においては血圧変動を起こさず、安全な前処置を行うことが可能である。また、塩素イオンが存在しないことにより、腸管洗浄に重要な役割を果たしているマグネシウムイオンの吸収も抑制でき、洗浄効果を維持すると共に、高マグネシウム血症を防止することができる。
【０００７】また、腸管洗浄剤に含まれるナトリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオンの存在に伴う強い塩味は、患者の嘔気及び嘔吐の原因の一つであり、これらのイオン含量を少なくすることにより、塩味が抑えられ、服用しやすい腸管洗浄剤となる。
本発明はこれらの知見により完成されたものである。
すなわち、
１）  水溶性高分子および電解質としてナトリウムイオン１０〜１５０  ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌを含有する腸管洗浄製剤において、実質的に塩素イオン（Ｃｌ−）を含有しないことを特徴とする腸管洗浄製剤。
２）  電解質として、更にマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）をマグネシウムとして０．１〜３ｇ／ｄＬ含有することを特徴とする１）項記載の腸管洗浄製剤。
【０００８】３）  マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）源として無水クエン酸マグネシウムまたはクエン酸水素マグネシウム５水和物を含有することを特徴とする１）、２）項記載の腸管洗浄製剤。
４）  水溶性高分子として平均分子量２，６００以上のポリエチレングリコールを含有することを特徴とする１）〜３）項記載の腸管洗浄製剤。
５）  ポリエチレングリコールとして、平均分子量５，０００以上のポリエチレングリコールを用いることを特徴とする１）〜４）項記載の腸管洗浄製剤。
６）  更に消泡剤を含有することを特徴とする１）〜５）項記載の腸管洗浄液。
に関するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の基本的態様は、水溶性高分子および電解質としてナトリウムイオン１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌを含有する腸管洗浄製剤において、実質的に塩素イオンを含有しないことにある。
ここで、本製剤（腸管洗浄製剤）の使用方法として、液剤として供給された剤を飲用する場合と、粉末（顆粒）形態で提供される剤を、服用時、水道水等で溶解して飲用する場合があげられる。溶解に使用する水道水には、一般的に、約３〜１０ｐｐｍ（≒０．１〜０．３ｍＥｑ／Ｌ程度）の塩素イオンが含有されており、この程度の塩素イオンが含有されることは、本発明の本質に影響を与えない。また、当該製剤の製造にあたっては、ｐＨ調整のために含有させる酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）などから由来する少量の塩素イオンが含まれる（例えば、１〜２ｍＥｑ／Ｌ程度）こともあり得るが、この程度の塩素イオンが含有されることは、本発明の本質に影響なく、本発明において言う『実質的に塩素イオンを含有しない』は、この程度の塩素イオンが含有されることを含まないものである。更に、ヒト血清中の塩素イオン濃度に比して圧倒的に低い濃度、例えば３ｍＥｑ／Ｌ以下や、５ｍＥｑ／Ｌ以下の塩素イオンが含有されることも、本発明の本質には影響を与えず、この程度の塩素イオンが含有されることは、本発明において言う『実質的に塩素イオンを含有しない』に包含される。
【００１０】また本発明は、更に、硫酸イオン（ＳＯ４２−）、リン酸イオン（ＰＯ４３−、ＨＰＯ４３−、Ｈ２ＰＯ３２−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）からなる群から選ばれる１以上のイオンを含有させることにより、特に優れた腸管洗浄効果が得られる腸管洗浄製剤である。
この場合にあって、含有させる硫酸イオン（ＳＯ４２−）、リン酸イオン（ＰＯ４３−、ＨＰＯ４３−、Ｈ２ＰＯ３２−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）の量としては、硫酸イオン（ＳＯ４２−）が０．１〜５０ｍＥｑ／Ｌ、リン酸イオン（ＰＯ４３−）が０．１〜５０ｍＥｑ／Ｌ、またマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）がマグネシウムとして０．１〜３ｇ／ｄＬ含有される。
【００１１】そのなかでも、特にマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を含有させるのが好ましく、具体的な発明として、水溶性高分子および電解質としてナトリウムイオン１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌを含有する腸管洗浄製剤において、さらにマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）をマグネシウムとして０．１〜３ｇ／ｄＬ含有することを特徴とする腸管洗浄製剤である。含有させるマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）としては、クエン酸マグネシウムとして含有させるのが好ましい。したがって、より具体的な発明として、電解質であるマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）としてクエン酸マグネシウム、特に、無水クエン酸マグネシウムまたはクエン酸水素マグネシウム５水和物を含有させた腸管洗浄製剤をあげることができる。
【００１２】従来、腸管洗浄剤には、水溶性高分子と共に、血液や組織間液に含まれる電解質量とほぼ同量の電解質を用いており、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）としても３ｍＥｑ／Ｌ程度を含有するものも使用されたりもしているが、本発明では、特に大量のマグネシウムイオンを含有させる点に特徴を有するものである。
【００１３】さらに本発明者らは、腸管洗浄剤に使用する水溶性高分子について検討を加えた結果、水溶性高分子として、従来から使用されている平均分子量約２６００〜３８００のポリエチレングリコール（マクロゴール４０００）よりもさらに高分子量のポリエチレングリコール、例えば、平均分子量５，０００以上のポリエチレングリコールを用いることにより、優れた腸管洗浄効果が得られることを見出した。そのなかでも、特に水溶性高分子として平均分子量が約７３００〜９３００のポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）を用いるのが好ましい。
【００１４】かかる水溶性高分子の含有量は、１０〜１６０ｇ／Ｌの範囲で添加されるのが好ましい。したがって、本発明の最も好ましい腸管洗浄剤は、水溶性高分子として平均分子量約７３００〜９３００のポリエチレングリコール１０〜１６０ｇ／Ｌ、電解質として、ナトリウムイオン１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１〜２０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、さらにマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）をマグネシウムとして０．１〜３ｇ／ｄＬ含有する腸管洗浄製剤である。
【００１５】なお、本発明の腸管洗浄剤には、飲みやすさを一層向上させるために、腸内細菌による代謝を受けてガス産生を起こすことのないあるいは少ない添加剤として，例えば柑橘系の着香料やサッカリンナトリウム等の矯味剤を添加配合されていても良い。
また、泡立ちに伴う問題を解決するため、泡立ちを抑えるための消泡剤を加えることが望ましい。消泡剤としてはシリコン系消泡剤など、臨床応用されているものを使用することができる。
なお、これら腸管洗浄剤においては、更に消泡剤を含有することにより、製剤の調製時、服用時の泡立ちを押さえることができる。特に高分子量のポリエチレングリコールを使用する場合には、泡立ちが多く、消泡剤を含有させることによる効果は本発明において重要である。
【００１６】本発明の腸管洗浄液は、例えば上述したような、所定量の水溶性高分子及び電解質をよく混合し、充分量の水、および必要に応じて他の添加剤成分を加えて混和することにより、液状に調製することができる。
また、本発明の腸管洗浄製剤は、上述のように製した腸管洗浄液を乾燥して得る、散剤、顆粒剤、細粒剤等の固体形態として調製することや、所定量の水溶性高分子及び電解質を、必要に応じて他の添加剤成分を加えて、必要量の水、バインダーなどを用いて混練、造粒、乾燥して散剤、顆粒剤、細粒剤等の固体形態として製造することが出来る。このような製剤の場合には、服用時に簡単に溶解させて使用することができるものである。
【００１７】この溶液を、例えば、ガラスバイアル瓶や、プラスチックバッグ等の合成樹脂製容器などに充填して製品とする。また、腸管洗浄用組成物は濃厚製剤、粉末製剤等の用時希釈又は溶解剤形態に調製することもできる。濃厚製剤、粉末製剤等は一回の服用量をその濃度範囲が用時希釈又は溶解時に前記液剤の範囲内になる様に、水、もしくは蒸留水で希釈・溶解して用いられる。
【００１８】腸管洗浄用組成物の適用量は患者等に応じて適宜決定されるが、通常１回当り、１〜２リットルである。服用は通常経口であるが、経鼻的、または注腸的に用いることもできるものである。
【００１９】
【実施例】以下に、本発明を、実施例および試験例にて詳細に説明する。
［試験例］
マクロゴール６０００  ５０ｇ、無水クエン酸マグネシウム２０．０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．８ｇ、クエン酸ナトリウム２水和物６．０ｇおよびクエン酸カリウム１水和物０．９ｇを秤量し、注射用水を加えて全量を１Ｌとして本発明の腸管洗浄液を調製した。対照液には市販の経口腸管洗浄剤ニフレックＴＭを用いた。
健常成人男性ボランティア２名で、本発明の腸管洗浄剤と対照腸管洗浄剤の腸管洗浄効果を比較した。
腸管洗浄剤の服用前日の夕食は、消化の良い素うどんを食し、２１時にマグコロールＴＭＰ１０ｇを少量の水に懸濁して服用した。
試験当日は絶食とし、朝８時より本発明の腸管洗浄液または対照の腸管洗浄液７５０ｍＬを、２５０ｍＬ／１５分の速度で４５分をかけて服用し、服用開始から排便開始までの時間、および便の状態水様便になるまでの時間を、最大６時間まで測定した。
ボランティアは、第１週に本発明の腸管洗浄液、１週間後に対照の腸管洗浄液を服用した。
【００２０】
その結果を下記表１および２に示した。
【００２１】
【表１】
2004323456.tif 000002
【００２２】
【表２】
2004323456.tif 000003
【００２３】上記した表中に示した結果からも判明するように、本発明の腸管洗浄液の服用では、それぞれ、５３分および６７分で下痢便を起こし、７４分および９６分で水様便となった。しかしながら、対照の腸管洗浄液の服用では、それぞれ９１分で下痢便、１０５分で軟便を起こしたが、服用開始後６時間までに水様便に達する例はなかった。
【００２４】また、服用時の嘔吐感についてボランティアに評価をしてもらった結果、本発明の腸管洗浄液は塩味が弱く服用時に嘔吐感が発生せず、服用に問題がなかったが、対照の腸管洗浄液は、強い塩味を感じ、服用しにくく、服用時に嘔吐感が発生するものであった。
【００２５】
【発明の効果】本発明の腸管洗浄用組成物は優れた腸管洗浄作用を有するものである。また、優れた腸管洗浄作用を有するものであることから、少ない服用量で有効な前処理を行うことが出来、患者の負担を減らすことが出来る腸管洗浄製剤である。