(57)【要約】【課題】  ３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を生体内に持続的に投与することができ３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン含有製剤を提供すること。【解決手段】  ３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする経皮吸収製剤を提供する。該製剤は、必要によりアルコール類、水溶性高分子、水などを含有してもよい。【選択図】  なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004315514.tif 000003
で表される３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする経皮吸収製剤。
【請求項２】
有効成分が塩酸ベニジピン＜３−｛［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジニル］オキシカルボニル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−［（±）−（Ｒ＊）−（３−ニトロフェニル）］ピリジン  塩酸塩＞である請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
アルコール類を含有する請求項１または２記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
アルコール類が、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールおよびキシリトールからなる群より選択される１種またはそれ以上である請求項３記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
水溶性高分子を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
水溶性高分子が、ゼラチン、寒天、カラゲナン、デンプン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤガム、キサンタンガム、サイリウム、タマリンドガム、アラビアガム、プルラン、ペクチン、セルロース誘導体およびアルギン酸またはその塩からなる群より選択される１種またはそれ以上である請求項５記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
水を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
賦形剤を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
賦形剤が糖類またはセルロース類である請求項８記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
吸収促進剤を含有する請求項１〜９のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
吸収促進剤がハッカ油である請求項１０記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンは、高血圧症、狭心症などの治療薬として有用なジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤である（特開昭５７−１７１９６８号公報）。
中でもベニジピン＜３−｛［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジニル］オキシカルボニル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−［（±）−（Ｒ＊）−（３−ニトロフェニル）］ピリジン＞は、既に経口剤が市販されており、広く使用されるに至っている。一方、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤を含有する経皮吸収製剤について、いくつか知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１参照）。
【特許文献１】特開昭５８−１７７９１６号公報
【特許文献２】特開昭５９−３９８２７号公報
【特許文献３】特開昭６０−１６６６１１号公報
【特許文献４】特開昭６１−３３１２８号公報
【特許文献５】特開昭６１−１２９１４０号公報
【特許文献６】特開昭６２−１２７２５号公報
【特許文献７】特開昭６２−２２８０１８号公報
【特許文献８】特開昭６４−１３０２３号公報
【特許文献９】特開昭６４−７１８２１号公報
【特許文献１０】米国特許第６１０６８５６号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／０７０１７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を生体内に持続的に投与することができる３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン含有製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の（１）〜（１１）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2004315514.tif 000002
【０００６】
で表される３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする経皮吸収製剤。
（２）  有効成分が塩酸ベニジピン＜３−｛［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジニル］オキシカルボニル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−［（±）−（Ｒ＊）−（３−ニトロフェニル）］ピリジン  塩酸塩＞である（１）記載の経皮吸収製剤。
（３）  アルコール類を含有する（１）または（２）記載の経皮吸収製剤。
（４）  アルコール類が、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールおよびキシリトールからなる群より選択される１種またはそれ以上である（３）記載の経皮吸収製剤。
（５）  水溶性高分子を含有する（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
（６）  水溶性高分子が、ゼラチン、寒天、カラゲナン、デンプン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤガム、キサンタンガム、サイリウム、タマリンドガム、アラビアガム、プルラン、ペクチン、セルロース誘導体およびアルギン酸またはその塩からなる群より選択される１種またはそれ以上である（５）記載の経皮吸収製剤。
（７）  水を含有する（１）〜（６）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
（８）  賦形剤を含有する（１）〜（７）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
（９）  賦形剤が糖類またはセルロース類である（８）記載の経皮吸収製剤。
（１０）  吸収促進剤を含有する（１）〜（９）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
（１１）  吸収促進剤がハッカ油である（１０）記載の経皮吸収製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、３−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンまたはその薬理学的に許容される塩を生体内に持続的に投与することができる経皮吸収製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、ベニジピン＜３−｛［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジニル］オキシカルボニル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−［（±）−（Ｒ＊）−（３−ニトロフェニル）］ピリジン＞が挙げられる。また、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられるが、中でも塩酸塩が好ましい。
【０００９】
本発明の経皮吸収製剤における化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは０．１〜４．０重量％、より好ましくは０．２〜１．０重量％の範囲である。
アルコール類としては、特に限定されないが、例えばエタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。中でもエタノールまたはグリセリンが好ましい。アルコール類の配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは１〜８０重量％の範囲である。例えばエタノールおよびグリセリンを用いた場合は、それらの配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して、エタノールが好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％の範囲であり、グリセリンは経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％の範囲であるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
水溶性高分子としては、特に限定されないが、例えばゼラチン、寒天、カラゲナン、デンプン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤガム、キサンタンガム、サイリウム、タマリンドガム、アラビアガム、プルラン、ペクチン、セルロース誘導体、アルギン酸またはその塩などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、中でもゼラチン、寒天、カラゲナンなどが好ましい。水溶性高分子の配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは３〜１０重量％の範囲である。
【００１１】
また、水の配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは２０〜９０重量％、より好ましくは３０〜６０重量％の範囲である。
さらに、本発明の経皮吸収製剤は、賦形剤を適宜配合することにより、製剤の保湿性、硬度、柔軟性、成形性などを調節して、使用感、製造性などが良好な経皮投与製剤とすることができる。賦形剤としては、特に限定されないが、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、パラチノース、シュクロース、マルトース、ラクトース、トレハロース、オリゴ糖類、デキストリンなどの糖類、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類などがあげられ、これらを単独でまたは組み合わせて配合することができる。賦形剤の配合量は、経皮吸収製剤の総量に対して好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは１〜３重量％の範囲である。
【００１２】
また、本発明の経皮吸収製剤においては吸収促進剤を適宜配合することにより、皮膚への吸収を促進し、体内への薬物送達量を増加させる製剤を得ることができる。その配合量は好ましくは０．０１〜１０重量％の範囲であるが、特に限定されるものではない。吸収促進剤としてはハッカ油などがあげられる。
さらに、本発明の経皮吸収製剤においては、必要に応じて、ｐＨ調節剤、安定化剤などを配合することができる。
【００１３】
本発明の経皮吸収製剤は、上記各成分などをシート状またはテープ状の支持体に塗布し調製することができ、貼付剤として皮膚に適用することができる。支持体としては、皮膚に貼付したときに違和感がないものであれば特に限定されるものではなく、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどがあげられる。また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩およびその他の成分が使用前に放出または漏出することを防ぎ、さらに経皮吸収製剤と皮膚との粘着面を保護することを目的として剥離ライナーを使用することもできる。
【００１４】
本発明の経皮吸収製剤を製造するには、例えば、アルコール類に化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を加えて溶解して薬液を得る。このとき、アルコール類には水溶性高分子および／または水を、さらに必要により賦形剤、吸収促進剤などを加えて加温溶解しておいてもよい。次いで、支持体上に薬液を所望の貼付面積および厚さになるように塗布し、適宜剥離ライナーを貼り合せることによって経皮吸収製剤を得ることができる。または剥離ライナー上に薬液を塗布し、支持体を貼り合せてもよい。
【００１５】
次に、本発明の経皮吸収製剤を用いた場合の薬効成分の血漿中濃度について試験例で説明する。
試験例：血漿中濃度推移
Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（８週齢）の腹部を除毛した後、実施例１、２、４、５および８で作成した経皮吸収製剤（４ｃｍ×４ｃｍ）を貼付し、テープで支持固定した。経時的に大腿静脈より採血し、血漿中の塩酸ベニジピン濃度を測定した。この結果を図１に示す。
図１に示されるように、実施例で作成された経皮吸収製剤を用いた場合、血漿中の塩酸ベニジピン濃度が増加し、製剤を貼付後約４時間以降においても安定した血漿中濃度が得られた。
【００１６】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例で使用したゼラチンは、新田ゼラチン(株)製のアルカリ処理品である。また、実施例で使用したイナアガーＬ［商品名：伊那食品工業（株）］とは、カラゲナンおよびローカストビーンガムを主成分として、ラクトースなどが配合された基材である。塩酸ベニジピンは特開昭５７−１７１９６８号公報に記載の方法により得ることができる。
【実施例１】
【００１７】
ゼラチン５重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部および水４５重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例２】
【００１８】
ゼラチン５重量部、エタノール２０重量部、グリセリン４０重量部および水３５重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例３】
【００１９】
ゼラチン５重量部、エタノール３０重量部、グリセリン４０重量部および水２５重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例４】
【００２０】
ゼラチン５重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部、ハッカ油１重量部および水４４重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例５】
【００２１】
ゼラチン５重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部、ハッカ油２重量部および水４３重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例６】
【００２２】
イナアガーＬ  ３重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部および水４７重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例７】
【００２３】
イナアガーＬ  ３重量部、エタノール２０重量部、グリセリン４０重量部および水３７重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例８】
【００２４】
イナアガーＬ  ３重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部、ハッカ油１重量部および水４６重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【実施例９】
【００２５】
イナアガーＬ  ３重量部、エタノール１０重量部、グリセリン４０重量部、ハッカ油２重量部および水４５重量部の混合物を６０〜７０℃にて溶解し、さらに塩酸ベニジピンを４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解して均一な薬液を得た。この薬液約５ｍＬをポリエチレンフィルム上に塗布して経皮吸収製剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ラットにおける経皮吸収試験の結果を示す。図中、横軸は製剤貼付後の時間を示し、縦軸は血漿中薬物濃度を示す。
【符号の説明】
【００２７】
−●−：実施例１で得られた経皮吸収製剤をラット腹部に貼付した場合の塩酸ベニジピンの血漿中濃度推移を表す。
−○−：実施例２で得られた経皮吸収製剤をラット腹部に貼付した場合の塩酸ベニジピンの血漿中濃度推移を表す。
−▲−：実施例４で得られた経皮吸収製剤をラット腹部に貼付した場合の塩酸ベニジピンの血漿中濃度推移を表す。
−△−：実施例５で得られた経皮吸収製剤をラット腹部に貼付した場合の塩酸ベニジピンの血漿中濃度推移を表す。
−×−：実施例８で得られた経皮吸収製剤をラット腹部に貼付した場合の塩酸ベニジピンの血漿中濃度推移を表す。
【図１】
2004315514.tif 000004