(57)【要約】【課題】シトルリン血症、特に成人発症ＩＩ型シトルリン血症の治療に有用な薬剤を提供すること。【解決手段】アルギニン及び／又はその塩を有効成分として含有するシトルリン血症治療剤。ここで使用するアルギニンとしては、それぞれＬ−体、Ｄ−体及びＤＬ−体何れでもよく、またそれぞれ塩の形態でもよく、これらの混合物でもよい。シトルリン血症の患者に、アルギニンを、遊離体換算で１日当たり好ましくは３ｇ〜３０ｇ程度投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギニン及び／又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするシトルリン血症治療剤。
【請求項２】
シトルリン血症が、成人発症ＩＩ型シトルリン血症である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
シトルリン血症が、特発性新生児肝炎由来である請求項１記載の治療剤。
【請求項４】
アルギニンの１日の投与単位が３〜３０ｇとなっている請求項１〜３のいずれか１項記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はシトルリン血症治療剤、特に、成人発症ＩＩ型シトルリン血症治療用の治療剤、又経口投与するのに適したシトルリン血症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シトルリン血症は、失見当識、異常行動、意識障害などの精神神経症状を呈し、古くは肝脳疾患特殊型、若年型、または栄養障害型と呼ばれていた、血中シトルリン増加を伴う疾患である。その中で、成人発症ＩＩ型シトルリン血症は、日本人に多発する予後不良の疾患であり、尿素サイクル酵素ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｓｙｎｔｈｔａｓｅ  （ＡＳＳ）が肝特異的に低下している事が知られている。長年、その原因は解明されていなかったが、近年、本願発明者らが本疾患の病因遺伝子（ＳＬＣ２５Ａ１３）並びにそのコードする蛋白質（ｃｉｔｒｉｎ）を解明した。又、本疾患の患者においてはｃｉｔｒｉｎが減少していることが判明した（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２２：  １５９−１６３，  １９９９）。
【０００３】
ところで、主に新生児小児期に発症し、第９染色体（９ｑ３４）に座位するＡＳＳ遺伝子の異常に基づく古典型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）では、ＡＳＳが発現するすべての細胞や組織でＡＳＳ欠損が生じるため、代謝系の産物であるアルギニンが低下する。一方、成人発症ＩＩ型シトルリン血症では、ＡＳＳ蛋白が肝臓特異的に低下するが、腎臓やその他の組織のＡＳＳには異常が認められないため、血清アルギニン値は上昇傾向にある。また、ＡＳＳの産物であるアルギニノコハク酸の尿中排泄も増加する。さらに成人発症ＩＩ型シトルリン血症症例の肝臓においてｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＰＳＴＩ）  の発現が亢進する事が知られている。一方、特発性新生児肝炎においても、同様の変異があり、その主症状から、ｎｅｏｎａｔａｌ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｃｉｔｒｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＮＩＣＣＤ）と名付けられている。これまで、シトルリン血症の唯一有効な治療方法は肝移植であることが知られており、実際に肝移植後の患者の血液生化学所見は正常化すると共に、精神神経症状も消失している。しかしながら、肝移植はドナーの確保、移植後の拒絶反応等、種々の問題があり、効果的な治療法の開発が望まれていた。
【非特許文献１】
Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２２：  １５９−１６３，  １９９９
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、シトルリン血症治療薬、特に成人発症ＩＩ型シトルリン血症治療薬を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題を解決すべく研究した結果、アルギニンがシトルリン血症患者の病態、特に意識障害を呈した患者の意識改善を導き出すことを見出し、これ等の各種知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明はアルギニン及び／又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするシトルリン血症治療剤である。
本発明でもちいるアルギニンとしては、それぞれＬ−体、Ｄ−体及びＤＬ−体何れでもよく、またそれぞれ塩の形態でもよく、これらの混合物でもよい。本発明のシトルリン血症治療剤は、特に成人発症ＩＩ型シトルリン血症、特発性新生児肝炎由来であるシトルリン血症等について有効である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるアルギニンとしては、そのＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体の何れも使用可能であるが、好ましくはＬ−体である。また、アルギニンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩、特に塩酸、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機酸塩をあげることができる。塩としてはこれらに限定されるものではないが医薬品として許容される塩を選択することが好ましい。
【０００７】
アルギニンを使用する場合の入手経路について、調製する場合その調製法は特に困難は無く、何れも従来技術に基づいて容易に行うことができるし、それ等のＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体については市販品が存在するので、これ等を購入使用するのが簡便である。
本発明ではアルギニンをシトルリン血症に起因する各種疾患の薬剤として使用することができる。例えば、成人発症ＩＩ型シトルリン血症、特発性新生児肝炎の患者の治療薬として使用することができる。
【０００８】
本発明に於いては、前記アルギニンを少なくとも含み、各種シトルリン血症を治療する為の薬剤を併用しても良い。また、本発明の目的や本発明で奏する作用
（効果）を阻害しない範囲で、補助剤や担体等の各種必要なその他の成分を随時配合、使用することもできる。
本発明のシトルリン血症治療剤について、その製剤の形態には特に制限は無く、経口剤でも非経口剤（注射剤）でもよい。通常は経口摂取となるが、経口ではない特別（経管等）の投与手段を行っても良い。又、本発明で使用する有効成分を経口と同時に非経口で投与することもできる。
【０００９】
アルギニンの使用量については、患者の症状やその程度、剤形の種類等により適宜選択すればよいが、経口投与の場合通常、遊離体換算で１日当たり好ましくは３ｇ〜３０ｇ程度、より好ましくは５ｇ〜２０ｇ程度、更に好ましくは６〜１５ｇ程度使用することができる。また、静脈等への注射剤や点滴剤として使用する場合、前記経口投与用製剤に使用する場合の前記有効成分使用量の１／２０〜１／２程度の使用量で十分である。勿論、重篤な場合には更に増量することもできるが、患者の症状に応じて適宜調整することが必要であり、アミノ酸の過負荷に注意して投与量を決定することが必要である。投与の回数、時期については、数日に１回でも、また１日１回でも可能であるが、通常は１日当たり数回、例えば２〜４回に分けて投与するのがよい。
【００１０】
製剤の調製については、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質（補助剤等として）を含むこともできる。製剤用物質は製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を挙げることができる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロールを挙げることができる。
【００１１】
本発明の治療剤は、前述の如く公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与、経腸投与、経皮的投与、吸入投与等各種の投与形態に調製することができる。本発明の治療剤をこれら様々な医薬製剤の形態に調製するためには公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
これ等様々な医薬製剤の形態として、例えば適当な固形又は液状の製剤形態、例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下剤、注射用溶液、活性物質の放出を延長する製剤等を挙げることができる。
たとえば、アルギニンを含有する製剤としてはアルギＵ顆粒やアルギＵ注が市販されており、アルギＵ顆粒については１．３ｇ中に塩酸Ｌ−アルギニンを６０５ｍｇ，  Ｌ−アルギニンを５００ｍｇ（Ｌ−アルギニンとして計１０００ｍｇ）を含有する製剤である。一方、アルギＵ注については２００ｍｌ中に塩酸Ｌ−アルギニン２０．０ｇを含有する製剤である。
上記以外の成分を使用する場合でも、これ等に基づき或いは知られている製剤技術を利用して、また各種の剤形に応じて必要な製剤を調製することができる。
【００１２】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれ等の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
成人発症ＩＩ型シトルリン血症による脳症患者（体重５３ｋｇ）に対し、特殊ミルクを１２０ｇ／日で投与し、その後３０日目からシトルリン血症用特殊ミルク（フォーミュラ（登録商標）７９２５−Ａ明治乳業製）を１６０ｇ／日に増量した。しかしながら、アンモニア値が平均３００μｇ／ｄｌ程度で推移し、一時的にアンモニア値が正常値近くになり意識障害が改善しても、改善状態が長く保てなくなってきた。そこで、アルギニン製剤（上記アルギＵ顆粒）をアルギニンとして０．１５ｇ／ｋｇ／日の容量で経口投与開始したところ、アンモニア値は１００μｇ／ｄｌ未満で保たれるようになり脳症が消失し、その後退院した。
【００１３】
【発明の効果】
アルギニンを有効成分として含有する治療剤をシトルリン血症患者に投与する事により意識障害を呈した患者の意識状態を改善する事ができた。本治療剤は、シトルリン血症、特に、成人発症ＩＩ型シトルリン血症の治療に有用である。