(57)【要約】【課題】ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）を配合した製剤を製造する際に、造粒機の壁や造粒羽根などに大量の粉体が付着してしまい、流動停止や造粒羽根の軋みなどが発生することから、ＤＳＳ配合製剤を連続的に製造することは困難であった。【解決手段】ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させたことを特徴とする湿式造粒用湿潤剤およびそれを用いたＤＳＳ配合顆粒の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させたことを特徴とする湿式造粒用湿潤剤。
【請求項２】
ジオクチルソジウムスルホサクシネート１質量部に対する軽質無水ケイ酸の配合量が０．０３〜０．２５質量部である請求項１記載の湿式造粒用湿潤剤。
【請求項３】
ジオクチルソジウムスルホサクシネートの濃度が湿潤剤全体の１０〜６０質量％である請求項１または２に記載の湿式造粒用湿潤剤。
【請求項４】
ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させた湿潤剤を用いて、湿式造粒法により製造したことを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒。
【請求項５】
湿式造粒が流動層造粒法、撹拌造粒法または練合造粒法のいずれかである請求項４記載のジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒。
【請求項６】
ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させた湿潤剤を用いて、湿式造粒法により製造した顆粒を打錠して得られたことを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合錠剤。
【請求項７】
ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒を湿式造粒法により製造する製造方法において、湿式造粒用湿潤剤としてジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させたスラリー溶液を用いることを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）配合製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＳＳは瀉下成分として知られ、便秘薬などに配合されており種々の商品が発売されている。しかし、ＤＳＳはその物理的性状がロウ状物質であることから、そのまま固形製剤に配合することは難しい。
【０００３】
そのため、一般的にはＤＳＳを適当な溶媒に溶解させ、その溶液を粉体に噴霧して造粒させる方法が一般的である。
【０００４】
従来、緩下剤のプランタゴオバタにＤＳＳを配合し即効性を持たせる技術が開示されており（特許文献１）、賦形剤として軽質無水ケイ酸を同時配合した例も開示されている。
【特許文献１】
特開２００１−１９９８９４号
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ＤＳＳを配合した製剤を提供するため、ＤＳＳを適当な溶媒に溶解させ、粉体に添加する方法で製造を試みたところ、造粒機の壁や造粒羽根に大量の粉体が付着してしまい、流動停止や造粒羽根の軋みなどが発生することから連続的に製造することが困難なことがわかった。
【０００６】
また、ＤＳＳが造粒機の壁や造粒羽根に付着することにより製剤における含量低下などを招き、さらに粒子表面にＤＳＳがコーティングされることなどから、その後の打錠工程における付着や軋みなどの打錠障害が発生するなど、得られる錠剤の物性も好ましいものではなかった。
【０００７】
本発明は、ＤＳＳ配合製剤の造粒時に発生する容器への付着を軽減し、さらには造粒物の物性が良好で錠剤に圧縮成形する場合の圧縮成形性を改善し、良好な物性を示す製剤を製造することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ＤＳＳを溶解させた溶液中に、軽質無水ケイ酸を分散させることによりスラリー溶液をあらかじめ調製しておき、このスラリー溶液を造粒溶液として混合粉体中に添加することで、造粒時に発生する容器付着を軽減し、さらには打錠用顆粒として良好な物性を示す顆粒が製造できることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
▲１▼ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させたことを特徴とする湿式造粒用湿潤剤。
▲２▼ジオクチルソジウムスルホサクシネート１質量部に対する軽質無水ケイ酸の配合量が０．０３〜０．２５質量部である▲１▼記載の湿式造粒用湿潤剤。
▲３▼ジオクチルソジウムスルホサクシネートの濃度が湿潤剤全体の１０〜６０質量％である▲１▼または▲２▼に記載の湿式造粒用湿潤剤。
▲４▼ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させた湿潤剤を用いて、湿式造粒法により製造したことを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒。
▲５▼湿式造粒が流動層造粒法、撹拌造粒法または練合造粒法のいずれかである▲４▼記載のジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒。
▲６▼ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させた湿潤剤を用いて、湿式造粒法により製造した顆粒を打錠して得られたことを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合錠剤。
▲７▼ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒を湿式造粒法により製造する製造方法において、湿式造粒用湿潤剤としてジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液に軽質無水ケイ酸を分散させたスラリー溶液を用いることを特徴とするジオクチルソジウムスルホサクシネート配合顆粒の製造方法。
である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明におけるＤＳＳの造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、練合造粒法などの湿式造粒法があげられる。
【００１１】
ＤＳＳ溶液の添加法としては一括添加法、加圧添加法、スプレー添加法などがあげられ、本発明は液供給方式に制約を受けずにいずれの方法においても効果が認められる。配合成分の均一性の点からはスプレー添加法が最も好ましいが、本発明においては一括添加法を行っても、容器内壁付着が少なく、良好な造粒物を得ることができる。
【００１２】
本発明でＤＳＳ溶液中に添加する軽質無水ケイ酸の配合量はＤＳＳ１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部が好ましい。
【００１３】
本発明でＤＳＳを溶解させる溶媒としてはエタノール、イソプロパノール、精製水などがあげられ、それらの混液を用いることもできる。本発明においてＤＳＳを溶解させる溶媒としてはエタノールと精製水の混液が好ましく、ＤＳＳ溶解度の点からＤＳＳと同量以上のエタノールを含有する溶媒が好ましい。
【００１４】
本発明において、湿潤剤中のＤＳＳ濃度は湿潤剤全体の１０〜６０質量％が好ましく、２０〜４０質量％がさらに好ましく、３０質量％付近が最も好ましい。
【００１５】
本発明でＤＳＳ溶液には造粒法に応じて適当な高分子結合剤を添加することができる。高分子結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどをあげることができる。
【００１６】
また、必要に応じ通常の医薬品製造に使用される添加剤を加え、顆粒剤、錠剤、コーティング錠などの剤形とすることができる。またＤＳＳの他に瀉下作用のある活性成分を同一顆粒中、もしくは別顆粒とし、これを混合し打錠することもできる。
【００１７】
本発明によるＤＳＳ配合製剤の製造は例えば以下のように製造することができる。はじめに、ＤＳＳをエタノールと精製水の混液に溶解し、そこに軽質無水ケイ酸を攪拌下加えることによりスラリー溶液にする。必要であればさらに高分子結合剤などを配合し結合液とする。次に乳糖、マンニトール、結晶セルロース、コンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸などの賦形剤などの成分と必要であればビサコジルなどの他の有効成分を混合し、造粒用粉末とする。この造粒用粉末に対し、先に得られた結合液を用いて通常の方法で造粒することによりＤＳＳ配合顆粒とすることができる。この顆粒を通常の方法で打錠することにより錠剤とすることもできる。
【００１８】
【発明の効果】
本発明により、ＤＳＳの造粒性を改善し、連続して打錠した場合でも障害を発生せずに良好な物性を示す錠剤を製造することが可能となった。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
造粒用粉末
ビサコジル                            ４２．０ｇ
結晶セルロース                        ２１５．０ｇ
コンスターチ                          ５６．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ８４．０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  ９８．０ｇ
軽質無水ケイ酸                        ２８．０ｇ
造粒溶液
ＤＳＳ                                ６７．２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２８．０ｇ
エタノール                            １９６．０ｇ
精製水                                ４７．６ｇ
軽質無水ケイ酸                        ５．０ｇ
後末添加
ステアリン酸マグネシウム              ５．６ｇ
上記処方のビサコジル、結晶セルロース、コンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸を混合し造粒用粉末とした。ＤＳＳおよびヒドロキシプロピルセルロースをエタノール・精製水の混合溶媒に溶解した後、これに軽質無水ケイ酸を分散してスラリー溶液を調製した。流動層造粒機にて造粒用粉末を適当な風量で流動化させながらＤＳＳスラリー溶液を噴霧造粒し、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加し５０００［Ｎ］にて打錠して錠剤を得た。
【００２０】
実施例２
造粒用粉末
ビサコジル                            ３００．０ｇ
乳糖                                  ９４８．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ３００．０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  ４８０．０ｇ
軽質無水ケイ酸                        ３６０．０ｇ
造粒溶液
ＤＳＳ                                ４８０．０ｇ
エタノール                            ４８０．０ｇ
精製水                                ７００．０ｇ
軽質無水ケイ酸                        ７２．０ｇ
後末添加
ステアリン酸マグネシウム              １３．５ｇ
ビサコジル、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸を混合し造粒用粉末とした。ＤＳＳをエタノール・精製水の混合溶媒に溶解した後、これに軽質無水ケイ酸を分散しスラリー溶液を調製した。撹拌造粒機にて造粒用粉末を適当な回転数で撹拌させながらＤＳＳ溶液を添加して造粒した後、流動層乾燥機にて乾燥し、整粒して顆粒を得た。その顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加し５０００［Ｎ］にて打錠して錠剤を得た。
【００２１】
実施例３
実施例２と同様の処方で、練合造粒機を用いた以外は実施例２と同様の方法により、錠剤を得た。
【００２２】
比較例１
実施例１の造粒溶液から軽質無水ケイ酸を除いた処方で、実施例１と同様に流動造粒し、錠剤を製造した。
【００２３】
比較例２
実施例２の造粒溶液から軽質無水ケイ酸を除いた処方で、実施例２と同様に撹拌造粒し、錠剤を製造した。
【００２４】
比較例３
実施例３の造粒溶液から軽質無水ケイ酸を除いた処方で、実施例３と同様に練合造粒し、錠剤を製造した。
【００２５】
試験例１    造粒性の比較
試験方法
流動層造粒機、撹拌造粒機、練合造粒機において、造粒後の容器内壁への液付着状態を目視にて評価した。評価基準は以下の通りとし、結果を表１に示した。（評価基準）
Ａ；付着なし
Ｂ；非常に軽微な付着で連続運転可能であった。
Ｃ；付着は認められたが、造粒は可能であった。
Ｄ；著しい内壁付着による流動化停止、もしくは、回転撹拌羽根の軋み異音・停止が発生した。
【００２６】
【表１】造粒性評価結果
2004210731.tif 000002
【００２７】
表１から明らかなように、いずれの造粒法においても軽質無水ケイ酸をＤＳＳ溶液中に添加した場合には造粒時の容器付着が軽減し造粒性を改善することができた。
【００２８】
試験例２    錠剤物性の比較
実施例１および比較例１で得られた錠剤について硬度および崩壊時間を測定した。錠剤硬度は圧縮破壊型の硬度計にて測定し、崩壊時間は日本薬局方崩壊試験法により測定した。結果を表２に示した。
【００２９】
【表２】錠剤物性評価結果
2004210731.tif 000003
【００３０】
表２に示したように、本発明により得られた錠剤は十分な硬度と良好な崩壊時間を有していたが、比較例により得られた錠剤は硬度が低く、崩壊時間が大幅に遅延することがわかった。
【００３１】
試験例３    打錠時の付着性の比較
実施例２及び比較例２の打錠時に発生する杵臼付着を以下の評価基準に従い目視にて評価した。結果を表３に示した。
（評価基準）
Ａ；付着なし
Ｂ；非常に軽微な付着で連続運転可能であった。
Ｃ；著しい付着が発生し、連続運転が困難であった。
【００３２】
【表３】打錠時の杵臼付着状態
2004210731.tif 000004
【００３３】
比較例２では杵臼への著しい付着が認められ、連続運転が困難であった。それに対して実施例２では付着があっても軽微なものであり、連続運転に支障はなかった。