(57)【要約】【課題】エチルセルロースを使用して簡単な操作で製造することができる苦味が低減された速放性薬物含有顆粒を提供する。【解決手段】賦形成分と混合した苦味を有する薬物を顆粒全体の重量を基準にして２〜４０％のエチルセルロースを結合剤として造粒してなる苦味を低減した速放性薬物含有顆粒。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形成分と混合した苦味を有する薬物を顆粒全体の重量を基準にして２〜４０％のエチルセルロースを結合剤として造粒してなる苦味を低減した速放性薬物含有顆粒。
【請求項２】
エチルセルロースが顆粒全体の重量の２〜３０％である請求項１の顆粒。
【請求項３】
エチルセルロースが顆粒全体の重量の２〜２０％である請求項１の顆粒。
【請求項４】
エチルセルロースはエタノール又は含水エタノール溶液として造粒に使用される請求項１ないし３のいずれかの顆粒。
【請求項５】
前記エチルセルロース溶液はさらに水溶性ポリマーを含んでいる請求項４の顆粒。
【請求項６】
前記エチルセルロース溶液は溶液に分散したタルクを含んでいる請求項４または５の顆粒。
【請求項７】
請求項１ないし６の顆粒を賦形成分と混合し、混合物を水溶性ポリマーを用いまたは用いることなく二次的に造粒してなる苦味を低減した速放性薬物含有顆粒。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、苦味を低減した薬物含有速放性顆粒に関する。
【０００２】
【従来技術及び課題】
製剤技術において苦味を呈する薬物の苦味の低減と速放性とは一般に両立しない。特に顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップなどのそのまま服用される造粒製剤においてはそうである。苦味の低減は薬物の結晶粒子又はその造粒物を水に不溶な物質の膜でコーティングすることによって達成可能であるが、しかしその反面薬物の速放性は失われる。しかしながら水不溶性物質の膜であっても不連続すなわち細孔が形成されるような状態でコーティングするならば、口中では苦味をマスキングし、消化管上部において膜が物理的に破れ、あるいは細孔を通って薬物が拡散することによって放出されるように設計することが可能である。エチルセルロースはそのようなコーティング膜材料の一つの候補である。
【０００３】
特開平３−１３０２１４号は、不快な味を呈する薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のような水膨潤性物質を含有する核に、エチルセルロースと水溶性高分子例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーよりなる膜でコーティングしてなる顆粒状の速放性製剤が記載されている。この製剤のコーティング膜が消化管上部において破れ、内部の薬物を放出する原理は、膜を透過した水分により核の水膨潤性物質が膨張し、膜を物理的に破ることによる。従って製剤全体に含まれる水膨潤物質およびエチルセルロースの比率、膜中のエチルセルロースと水溶性ポリマーの割合等を厳密にコントロールすることを必要とし、さらに膜のコーティングはジクロロメタンのような環境および衛生上好ましくない溶剤を使用しなければならない。
【０００４】
特開２０００−５３５６３号は、苦味を有する薬物を含有した芯部に、場合により水溶性ポリマーの膜をコーティングした後、エチルセルロースと水溶性可塑剤とからなる水性懸濁液をコーティングしてなる苦味の低減と速放性が両立した細粒製剤を記載する。この場合はコーティング膜に含まれる水溶性可塑剤の溶出によって膜が不連続となり、膜の崩壊又は拡散により薬物が消化管上部で放出されることを原理とする。
【０００５】
上記いずれの公知技術においても、核の造粒およびエチルセルロースを含む膜のコーティングの工程を必ず必要とし、各成分の比率は厳密にコントロールされなければならない。
【０００６】
そこで本発明は、エチルセルロースを使ってもっと簡単な操作によって苦味の低減と速放性が常に両立する顆粒の提供を課題とする。
【０００７】
【課題の解決手段】
本発明は、エチルセルロースを膜としてコーティングするのではなく、結合剤として苦味を呈する薬物と賦形剤の混合物を造粒することにより、苦味の低減と速放性を両立させることに成功した。水にも消化液にも不溶なエチルセルロースを結合剤として使用すれば、顆粒全体に占めるエチルセルロースの割合を厳密にコントロールする必要はなく、また膜として核にコーティングするよりも操作が簡単である。
【０００８】
本発明の苦味を低減した薬物含有速放性顆粒は、賦形成分と混合した苦味を有する薬物を顆粒全体の重量を基準にして２〜４０％のエチルセルロースを結合剤として造粒することにより得られる。
【０００９】
エチルセルロースのこのような使い方により、口中での苦味のある薬物の溶出が最低限に抑制される一方で、胃液中３０分以内の溶出率は８０％以上に保たれる。すなわち苦味の低減と速放性の両方が可能となる。
【００１０】
【好ましい実施態様】
苦味を呈する薬物は最初賦形成分と混合される。賦形成分は、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、乳糖などの狭義の賦形成分のほか、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤を併用することができる。エチルセルロース自体が賦形成分であっても良い。苦味を呈する薬物の種類は問わない。またそれらの混合比率も造粒が可能でかつ所定の薬物含量が達成可能である限り任意である。
【００１１】
賦形成分と薬物の混合物の造粒方法は、流動層造粒または攪拌造粒のいずれでも良いが、流動層造粒が効率的である。造粒にはエチルセルロースをエタノールまたは含水エタノールに溶解した溶液を用いるのが良い。この溶液はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなこの溶液にも可溶な水溶性ポリマーを含むことができる。その量はエチルセルロースの造粒能力を補うのには十分であるが、しかし結合成分全体として苦味低減効果を損なうほど多量であってはならない。また水溶性ポリマーに加えてもしくは代えてタルクをエチルセルロース溶液に分散して用いることもできる。
【００１２】
本発明においては、造粒後の顆粒に含まれるエチルセルロースの比率が２〜４０重量％の範囲であれば賦形剤／薬物混合物とエチルセルロースの比を厳密にコントロールする必要はない。もっともエチルセルロースの高割合は速放性に悪影響し、反対に過度に低い割合は苦味低減効果が充分に発揮されない。
【００１３】
このようにして得られた顆粒（一次顆粒）は、薬物およびエチルセルロースを含まない賦形成分および必要に応じ甘味剤、矯味剤などの補助成分を混合して二次顆粒に造粒することができる。また一次顆粒に賦形成分、および／または補助成分と滑沢剤を混合して錠剤に打錠することもできる。
【００１４】
上に述べた顆粒中のエチルセルロースの比率は一次顆粒に関し、二次顆粒に造粒するためその後に加えた成分は計算に含めない。一次顆粒および二次顆粒は、その粒径に応じて顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤の形で経口投与するのに適している。一次顆粒に賦形剤と共に添加され、二次顆粒に含まれる甘味剤および矯味剤の例は、それぞれ糖特に白糖、糖アルコール特にマンニトール、アスパルテーム、グリチルリチン塩、サッカリン、アセスルファム塩、ステビアなどと、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、メントールなどである。甘味剤および矯味剤は一次顆粒に混和し、そのまま投与することもできる。
【００１５】
【実施例】
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれらの実施例に限定することを意図しない。これら実施例および比較例中「部」および「％」は特記しない限り重量基準による。また実施例および比較例では苦味を呈する薬物としてセフポドキシムプロキセチルとクラリスロマイシンを使用したが、薬物はこれらに限らないことは自明であろう。
【００１６】
実施例１
セフポドキシムプロキセチル７１．８部、乳糖８０部、カルメロースカルシウム４部およびカルメロースナトリウム１０部を流動層造粒機に仕込み、混合した。この混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１２部とエチルセルロース（ＥＣ）４部を８０％エタノールに溶解した溶液を噴霧して造粒し、一次顆粒を得た。得られた一次顆粒の全量に粉砕白糖７８５．２部を加え、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）３部の水溶液を噴霧して造粒し速放性の二次顆粒を得た。
【００１７】
実施例２
セフポドキシムプロキセチル７１．８部、乳糖２０部およびカルメロースカルシウム１０部を流動層造粒機に仕込み、混合した。この混合物にＨＰＭＣ８部とＥＣ８部を８０％エタノールに溶解した溶液を噴霧して造粒し、速放性一次顆粒を得た。
【００１８】
実施例３
実施例２の一次顆粒全量に粉砕白糖７７４．７部と、結晶セルロース・カルメロースナトリウム５０部を混合し、水を噴霧して造粒し、速放性二次顆粒を得た。
【００１９】
実施例４
実施例２で得た一次顆粒の全量にグルタミン酸ナトリウム１０部を均一に混合し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２０】
実施例５
実施例４においてグルタミン酸ナトリウム１０部に代え、アスパルテーム１０部を均一に混合し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２１】
実施例６
実施例４において、グルタミン酸ナトリウム１０部に代え、アセスルファムカリウム１０部を均一に混合し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２２】
実施例７
実施例４においてグルタミン酸ナトリウム１０部に代え、アスパラギン酸ナトリウム１０部に均一に混合し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２３】
実施例８
セフポドキシムプロキセチル７１．８部、乳糖２０部、カルメロースカルシウム１０部を流動層造粒機に仕込み、混合した。この混合物にＨＰＭＣ６部とＥＣ１０部を８０％エタノールに溶解した溶液を噴霧して造粒し、一次顆粒を得た。得られた一次顆粒の全量にマンニトール７９２．２部と結晶セルロース・カルメロースナトリウム４０部を混合し、水を噴霧して造粒し、速放性顆粒を得た。
【００２４】
実施例９
セフポドキシムプロキセチル７１．８部、乳糖２０部、カルメロースカルシウム１０部を流動層造粒機に仕込み、混合した。この混合物にＥＣ１６部を８０％エタノールに溶解した溶液を噴霧し、造粒して一次顆粒を得た。
【００２５】
実施例１０
実施例９で得た一次顆粒の全量に粉砕白糖７９２．２部と結晶セルロース・カルメロースナトリウム４０部を混合し、水を噴霧して造粒し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２６】
実施例１１
クラリスロマイシン１００部、およびＥＣ２５部を流動層造粒機械に仕込み、９０％エタノールにＥＣ６０部を溶解した液にタルク２０部を懸濁し、この懸濁液を上の混合物に噴霧して造粒し、一次顆粒を得た。
【００２７】
実施例１２
実施例１１で得た一次顆粒の全量にマンニトール６００部、トウモロコシデンプン１５０部、カルメロースナトリウム２０部、ショ糖脂肪酸エステル１０部を混合し、ＨＰＣ１５部の水溶液を噴霧して造粒し、速放性顆粒製剤を得た。
【００２８】
比較例１
実施例１において一次顆粒の造粒に用いた８０％エタノールに溶解したＨＰＭＣ１２部とＥＣ４部に代え、ＨＰＣ４部の水溶液を噴霧し、一次顆粒を得た。
【００２９】
比較例２
クラリスロマイシン１００部、結晶セルロース２４部、カルメロースナトリウム４部を流動層造粒機に仕込み、混合した。この混合物にＨＰＣ２．７部の水溶液を噴霧して造粒し、一次顆粒を得た。
【００３０】
上の実施例および比較例で得た顆粒製剤について苦味の官能試験および溶出試験を行った。
【００３１】
実験１（官能試験）
実施例及び比較例で得た速放性顆粒をパネラー１０人を用いて、薬物の苦味抑制効果の官能試験を行った。製剤適量を口に含み、その苦味を表１の６段階で評価させた。結果を表２に示す。
【００３２】
【表１】
2004315424.tif 000002
【００３３】
【表２】
2004315424.tif 000003
【００３４】
実験２（溶出試験）
実施例８，１０，１２及び比較例１，２の速放性顆粒を、日本薬局方第１４版記載の第２法（バトル法）により溶出試験を行った。試験液はｐＨ１．２を用いて回転数は５０ｒｐｍで行った。
【００３５】
その結果、３０分後の溶出率は表３のようになった。
【００３６】
【表３】
2004315424.tif 000004