(57)【要約】【課題】光学純度が極めて高く、有用な光学活性医農薬中間体を効率よく製造することができる光学活性医農薬中間体の製造方法を提供する。【解決手段】一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテンと、活性水素を有する光学活性体混合物とを反応させて、ジアステレオマー混合物とし、該ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分離したのち、分離されたジアステレオマーの少なくとも一つを分解して（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体とすることを特徴とする光学活性医農薬中間体の製造方法。【化１】2004323415.tif 000008【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテンと、活性水素を有する光学活性体混合物とを反応させて、ジアステレオマー混合物とし、該ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分離したのち、分離されたジアステレオマーの少なくとも一つを分解して（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体とすることを特徴とする光学活性医農薬中間体の製造方法。
【化１】
2004323415.tif 000007
（ただし、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基又は無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は、炭素数１〜６のアルキル基である。）
【請求項２】
一般式［１］〜［３］において、Ｒ１１が２−プロペニル基、フェニル基又はジフェニルメチル基である請求項１記載の光学活性医農薬中間体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性医農薬中間体の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、光学純度が極めて高く、有用な光学活性医農薬中間体を効率よく製造することができる光学活性医農薬中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医農薬においては、年々光学活性体の重要性が増している。米国では、医薬品開発において、キラルな構造を有するものは、光学活性体の双方について、薬理活性や副作用などを明らかにすることが求められている。最近、世界で承認されたキラルな構造を有する合成医薬品の多くは光学活性体となり、ラセミ体での承認は減少している。また、従来よりラセミ体として使用されていた医薬品が、光学活性体に切り替えられるいわゆるラセミスイッチも現れている。
今後もヒトゲノムの解明が進むにつれ、多くの病気の機構が生化学的に明らかになり、酵素やレセプターに関与する医薬の設計が加速され、その際にアゴニスト、アンタゴニストなどに関与する分子設計に、光学活性体が重要な役割を果たすと考えられる。例えば、ロイコトリエン生合成阻害剤として、置換アリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシウレア及びヘテロアリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシウレアが提案されている（特許文献１）。
光学活性体を医農薬として用いると、（Ｒ）光学活性体と（Ｓ）光学活性体では生体に対する作用が全く異なる場合が多く、このために光学活性医農薬中間体には異性体の混入率が０．５％以下、すなわち光学純度としてエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９９％以上であることが求められる。（Ｒ）体と（Ｓ）体が分離された光学活性体の製造方法としては、ラセミ体を合成して、化学的、生物化学的又はクロマトグラフィーにより光学分割する方法、化学的又は生物化学的に不斉合成する方法、光学活性な天然物を利用する方法などがある。例えば、農薬、香料、液晶などの原料中間体として重要な化合物である光学活性１−ブチン−３−オールの製造方法として、ラセミ体の１−ブチン−３−オールとブルシンを溶媒中で接触させて、一方の対掌体を包接したブルシンの錯体を分離し、その包接錯体を分解する光学活性１−ブチン−３−オールの製造方法が提案されている（特許文献２）。しかし、これらの方法の多くには、製造工程が長い、光学純度が十分に高い製品が得られないなどの問題がある。このために、光学純度が高い医農薬中間体を効率的に製造することができる製造方法が求められていた。
【特許文献１】
特表平８−５０３２００号公報
【特許文献２】
特開昭６２−２４６５３０号公報
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、光学純度が極めて高く、有用な光学活性医農薬中間体を効率よく製造することができる光学活性医農薬中間体の製造方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、５−位置に置換基を有する１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、活性水素を有する光学活性体混合物と定量的に反応して１−位置に光学活性基を有するジアステレオマー混合物となり、該ジアステレオマー混合物は容易に分離することができ、分離されたジアステレオマーは、容易に分解して光学純度の高い（Ｒ）体と（Ｓ）体を得ることができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテンと、活性水素を有する光学活性体混合物とを反応させて、ジアステレオマー混合物とし、該ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分離したのち、分離されたジアステレオマーの少なくとも一つを分解して（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体とすることを特徴とする光学活性医農薬中間体の製造方法、
【化２】
2004323415.tif 000002
（ただし、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基又は無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は、炭素数１〜６のアルキル基である。）、及び、
（２）一般式［１］〜［３］において、Ｒ１１が２−プロペニル基、フェニル基又はジフェニルメチル基である第１項記載の光学活性医農薬中間体の製造方法、
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性医農薬中間体の製造方法においては、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテンと、活性水素を有する光学活性体混合物とを反応させて、ジアステレオマー混合物とし、該ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分離したのち、分離されたジアステレオマーの少なくとも一つを分解して（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体とする。
【化３】
2004323415.tif 000003
ただし、式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基又は無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は、炭素数１〜６のアルキル基である。
本発明方法においては、Ｒ１１が２−プロペニル基、フェニル基又はジフェニルメチル基である一般式［１］〜［３］で表される化合物を特に好適に用いることができる。
【０００６】
本発明方法により分離することができる活性水素を有する光学活性体としては例えば、光学活性アルコール、光学活性アミン、光学活性カルボン酸、光学活性チオールなどを挙げることができる。光学活性アルコールとしては、例えば、光学活性を有するアルキルアルコール、アセチレンアルコール、オレフィンアルコール、芳香族アルコール、ヒドロキシアルデヒド、ヒドロキシケトン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシエステル、ヒドロキシジスルフィド、アミノアルコール、保護アミノアルコール、ヒドロキシチオエーテル、ヒドロキシチオエステル、ヒドロキシチオケトン、ニトロアルコール、ニトリルアルコール、エポキシアルコール、ヒドロキシエーテル、ヒドロキシスルホン酸エステル、ハロゲノアルコール、アミドアルコール、ヒドロキシカーボネート、オキシム基含有アルコール、オキシムエーテル基含有アルコール、イソシアナトアルコール、ヒドロキシリン酸エステル、チアゾール含有アルコール、オキサゾール含有アルコール、イミダゾール含有アルコール、トリアゾール含有アルコール、テトラゾール含有アルコール、保護イミダゾール含有アルコール、保護トリアゾール含有アルコール、保護テトラゾール含有アルコール、イミダゾール塩含有アルコール、トリアゾール塩含有アルコール、テトラゾール塩含有アルコール、ヒドロキシカルボン酸塩、ヒドロキシ酸無水物、スルホキシド基含有アルコール、ヒドロキシチアル、ニトロソアルコール、アゾ基含有アルコール、ヒドロキシイミン、ヒドロキシアジド、アミノアルコール塩などを挙げることができる。これらの光学活性アルコールは、直鎖状構造のものでも、環状構造のものであってもよい。
具体的な化合物としては、例えば、１−フェニルエタノール、１−フェニル−１，２−エタンジオール、１−フェニル−１，２−エタンジオール−２−トシレート、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、１−フルオロ−３−ペンチルオキシ−２−プロパノール、１−フルオロ−３−ヘキシルオキシ−２−プロパノール、１−フルオロ−３−ヘプチルオキシ−２−プロパノール、１，２−プロパンジオール−１−トシレート、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、２−アミノ−１−ブタノール、１，４−ジメトキシ−２，３−ブタンジオール、２−ペンタノール、２，４−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２，６−ジメチル−３，５−ヘプタンジオール、１−フルオロ−２−オクタノール、２−ノナノール、１−フルオロ−２−デカノール、酢酸２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル、乳酸エチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチル、２−ヒドロキシプロピオンアミド、酪酸メチル、３−ヒドロキシ酪酸メチル、３−ヒドロキシ酪酸エチル、３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル、３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、パントテニルアルコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、メントール、ボルネオール、２−アミノ−２−フェニルエタノール、２，３−グリセロールカーボネートトシレート、２，３−グリセロールカーボネート−３−ニトロベンゼンスルホネート、ヒドロベンゾイン、ノルエフェドリン、１，１’−ビ−２−ナフトール、４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４ａ−メチル−２（３Ｈ）−ナフタレノンなどを挙げることができる。
【０００７】
光学活性アミンとしては、例えば、光学活性を有するアミノアルコール、アセチレン含有アミン、オレフィン含有アミン、芳香族アミン、アミノアルデヒド、アミノケトン、保護アミノ基含有アミン、アミノ酸エステル、アミノチオエーテル、アミノチオエステル、アミノチオケトン、ニトロアミン、ニトリルアミン、アミノエポキシ、エーテル含有アミン、スルホン酸エステル含有アミン、ハロゲノアミン、アミド基含有アミン、カーボネート含有アミン、オキシム基含有アミン、オキシムエーテル基含有アミン、イソシアナトアミン、リン酸エステル含有アミン、チアゾール含有アミン、オキサゾール含有アミン、イミダゾール含有アミン、トリアゾール含有アミン、テトラゾール含有アミン、保護イミダゾール含有アミン、保護トリアゾール含有アミン、保護テトラゾール含有アミン、イミダゾール塩含有アミン、トリアゾール塩含有アミン、テトラゾール塩含有アミン、スルホキシド基含有アミン、チアル基含有アミン、ニトロソアミン、アゾ基含有アミン、イミノ基含有アミン、アジド基含有アミン、ジスルフィド含有アミン、アミノ酸塩などを挙げることができる。これらの光学活性アミンは、直鎖状構造のものでも、環状構造のものであってもよい。具体的な化合物としては、例えば、２−メチルブチルアミン、１−シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミンなどを挙げることができる。
光学活性カルボン酸としては、例えば、光学活性を有するアルキルカルボン酸、アセチレンカルボン酸、オレフィン含有カルボン酸、芳香族カルボン酸、アルデヒド含有カルボン酸、エステル基含有カルボン酸、ジスルフィド含有カルボン酸、ケトカルボン酸、アミノ酸、保護アミノ酸、チオエーテル含有カルボン酸、チオエステル含有カルボン酸、チオケトン含有カルボン酸、ニトロ基含有カルボン酸、ニトリル基含有カルボン酸、エボキシ基含有カルボン酸、エーテル含有カルボン酸、スルホン酸エステル含有カルボン酸、ハロゲノカルボン酸、アミド基含有カルボン酸、カーボネート含有カルボン酸、オキシム基含有カルボン酸、オキシムエーテル基含有カルボン酸、イソシアナトカルボン酸、リン酸エステル含有カルボン酸、チアゾール含有カルボン酸、オキサゾール含有カルボン酸、イミダゾール含有カルボン酸、トリアゾール含有カルボン酸、テトラゾール含有カルボン酸、保護イミダゾール含有カルボン酸、保護トリアゾール含有カルボン酸、保護テトラゾール含有カルボン酸、酸無水物含有カルボン酸、イミダゾール塩含有カルボン酸、トリアゾール塩含有カルボン酸、テトラゾール塩含有カルボン酸、スルホキシド基含有カルボン酸、チアル基含有カルボン酸、ニトロソ基含有カルボン酸、アゾ基含有カルボン酸、イミノ基含有カルボン酸、アジド基含有カルボン酸、アミノ酸塩などを挙げることができる。これらの光学活性カルボン酸は、直鎖状構造のものでも、環状構造のものであってもよい。具体的な化合物としては、例えば、α−メトキシフェニル酢酸、２−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、２−フェニルプロピオン酸、［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］プロピオン酸、エポキシコハク酸、２−アミノ酪酸、２−フェニル酪酸、３−ヒドロキシテトラデカン酸、ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、α−フェニルグリシン、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン、テトラヒドロ−２−フランカルボン酸などを挙げることができる。
光学活性チオールとしては、例えば、光学活性を有するアルキルメルカプタン、アセチレンメルカプタン、オレフィンメルカプタン、芳香族メルカプタン、メルカプトアルデヒド、メルカプトケトン、メルカプトカルボン酸、アミノメルカプタン、保護アミノメルカプタン、メルカプトチオエーテル、メルカプトチオエステル、メルカプトチオケトン、ニトロメルカプタン、ニトリルメルカプタン、エポキシメルカプタン、メルカプトエーテル、メルカプトスルホン酸エステル、ハロゲノメルカプタン、アミドメルカプタン、メルカプトカーボネート、オキシム基含有メルカプタン、オキシムエーテル基含有メルカプタン、メルカプトカルボン酸エステル、イソシアナトメルカプタン、メルカプトリン酸エステル、チアゾール含有メルカプタン、オキサゾール含有メルカプタン、イミダゾール含有メルカプタン、トリアゾール含有メルカプタン、テトラゾール含有メルカプタン、保護イミダゾール含有メルカプタン、保護トリアゾール含有メルカプタン、保護テトラゾール含有メルカプタン、イミダゾール塩含有メルカプタン、トリアゾール塩含有メルカプタン、テトラゾール塩含有メルカプタン、メルカプトカルボン酸塩、メルカプト酸無水物、スルホキシド基含有メルカプタン、メルカプトチアル、ニトロソメルカプタン、アゾ基含有メルカプタン、メルカプトイミン、メルカプトアジド、アミノメルカプタン塩などを挙げることができる。これらの光学活性チオールは、直鎖状構造のものでも、環状構造のものであってもよい。具体的な化合物としては、例えば、ペンタン−２−チオールなどを挙げることができる。
【０００８】
本発明方法に用いる一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン及び一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテンの製造方法に特に制限はなく、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載の方法で得られる化合物から容易に誘導できる。他の方法としては、一般式［４］で表されるシクロペンタノン誘導体と一般式［５］で表されるカーボネートとを反応させて一般式［６］で表される２−置換シクロペンタノン誘導体とし、一般式［６］で表される２−置換シクロペンタノン誘導体とα，α−ジハロカルボン酸とを反応させて一般式［７］で表されるエステルとし、一般式［７］で表されるエステルをアルカリで処理して一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを得ることができる。また、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンとＲ１２ＯＨで表されるアルコールとを反応させることにより、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを得ることができ、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを脱水反応することにより、一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクテンを得ることができる。
【化４】
2004323415.tif 000004
ただし、一般式［４］〜［７］において、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基又は無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１３は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１４〜Ｒ１５は、それぞれ独立して水素又はアルキル基であって、その炭素数の合計が２〜１９であり、Ｘは、ハロゲンである。
【０００９】
本発明方法に用いる一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン及び一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの１−位置の置換基と５−位置の置換基はｃｉｓ形であり、１−位置の置換基と５−位置の置換基がｔｒａｎｓ形の化合物は存在しない。また、一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクテンの二重結合に付加反応が起こって１−位置に置換基が導入されたとき、１−位置の置換基と５−位置の置換基はｃｉｓ形であり、１−位置の置換基と５−位置の置換基がｔｒａｎｓ形の化合物は生成しない。
本発明方法において、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと、Ｒ１６Ｒ１７ＣＨＯＨで表されるラセミ体の光学活性アルコールを反応させると、次式で示すように１−位置においてエーテル交換反応が起こり、ジアステレオマー［８］と［９］からなる混合物が生成する。なお、次式においては、簡略化のためにＲ１〜Ｒ１０がすべて水素である化合物として示す。
【化５】
2004323415.tif 000005
【００１０】
一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと、Ｒ１８Ｒ１９ＣＨＮＨ２で表されるラセミ体の光学活性アミンを反応させると、同様に１−位置においてアミノ化反応が起こり、２種のジアステレオマーからなる混合物が生成する。一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと、Ｒ２０Ｒ２１ＣＨＣＯＯＨで表されるラセミ体の光学活性カルボン酸を反応させると、同様に１−位置においてエステル化反応が起こり、２種のジアステレオマーからなる混合物が生成する。
本発明方法において、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと、ラセミ体の光学活性アルコール、ラセミ体の光学活性アミン又はラセミ体の光学活性カルボン酸とを反応させると、エーテル化反応、アミノ化反応又はエステル化反応が起こって、いずれも２種のジアステレオマーからなる混合物が生成する。また、一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクテンと、ラセミ体の光学活性アルコール、ラセミ体の光学活性アミン又はラセミ体の光学活性カルボン酸とを反応させると、二重結合への付加反応が起こって、いずれも２種のジアステレオマーからなる混合物が生成する。
【００１１】
本発明方法においては、ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン構造の１−位置に光学活性基を有するジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分離する。各ジアステレオマーに分離する方法に特に制限はなく、例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、擬似移動相型クロマト分離装置などを挙げることができる。ジアステレオマーは、化学的性質及び物理的性質が異なるので、適切な方法を選ぶことにより、効率的に分離することができる。
本発明方法においては、分離されたジアステレオマーの少なくとも一つを分解して、（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体とする。ジアステレオマーの分解方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒又は塩基触媒存在下の加アルコール分解、加水分解などを挙げることができる。ジアステレオマーを加アルコール分解することにより、光学純度の高い光学活性アルコール、光学活性アミン、光学活性カルボン酸などの活性水素を有する光学活性体と、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを得ることができる。ジアステレオマーを加水分解することにより、光学純度の高い光学活性アルコール、光学活性アミン、光学活性カルボン酸などの活性水素を有する光学活性体と、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを得ることができる。分解により生成した一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、ジアステレオマー混合物の調製に繰り返して使用することができる。
【００１２】
本発明方法により製造された（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体は、そのまま医農薬中間体として使用することができ、あるいは、さらに他の基を導入して医農薬中間体とすることもできる。例えば、本発明方法により製造された（Ｓ）−３−ブチン−２−オールと塩化−ｐ−トルエンスルホニルとを反応させて（Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オールとし、次いでヒドロキシルアミンと反応させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）アミンとし、さらにシアン酸カリウムを反応させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアを得ることができる。また、他の中間体としては、１−ヘプチン−６−オール（ブレフェルディンＡの中間体）、１−オクチン−７−オール（アスピシリンの中間体）、２−メチル−３−ヒドロキシメチルサクシネイト（ロイコトリエンＢ４の中間体）、５−ヒドロキシメチルヘプタノエイト−６−イン（オーデマンシンＢの中間体）などを挙げることができる。
本発明方法によれば、一般式［１］〜［３］で表される化合物と活性水素を有する光学活性体混合物の反応及びジアステレオマーの分解反応は、ほとんど定量的に進行するので、光学純度が極めて高い光学活性体を、高収率で製造することができる。
【００１３】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。なお、特に断りが無い限り、実施例および比較例中の「部」は、「重量部」を意味する。
製造例１（１−メトキシ−５−（２−プロペニル）ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの製造と光学分割）
２−（２−プロペニルオキシカルボニル）シクロペンタノン５００部と、酢酸２−ヨードエチル６３６部をアセトン中で反応させることにより、２−（２−プロペニルオキシカルボニル）−２−アセトキシエチルシクロペンタノン６７９部を得た。この２−（２−プロペニルオキシカルボニル）−２−アセトキシエチルシクロペンタノンに、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンを加えて、テトラヒドロフラン中で還流することにより、２−（２−プロペニル）−２−アセトキシエチルシクロペンタノンとし、さらに、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒としてメタノール中で還流することにより環化反応させて、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンとした。反応混合液から過剰のメタノールを留去して、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン３７８部を得た。
得られた１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン３００部とモレキュラーシーブＭＳ−５Ａ３００部を含む無水トルエン２，６００部溶液に、（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルネオール２５４部を室温で加えたのち、１１０℃で１０時間撹拌した。この際、反応により生成するメタノールを、ディーンスタックを用いて反応系内から抜き出した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、残留物４７６部を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝４０：１）により精製して未反応原料を除去し、目的とするジアステレオマー混合物を得た。さらに、得られたジアステレオマー混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジイソプロピルエーテル＝１：４０）によりそれぞれのジアステレオマーに分離した。Ｒｆ値が０．３６のジアステレオマー（異性体Ａとする。）の収量１９０部（収率３８％）、Ｒｆ値が０．２８のジアステレオマー（異性体Ｂとする。）の収量２１０部（収率４２％）であった。
異性体Ａを塩化メチレンに溶解し、メタノール２，０００部及びｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩１．５７部を添加して、室温で３０分撹拌したのち、反応混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製し、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマーを得た。この１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマーを、実施例１において使用した。
実施例１（（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製）
ステップ０：１−メトキシ−５−（２−プロペニル）ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを光学分割剤として用いる３−ブチン−２−オールの光学分割
撹拌機と還流冷却管を備えた反応容器に、無水トルエン３，６４０部、ラセミ体の３−ブチン−２−オール７０部及びモレキュラーシーブＭＳ−５Ａ１８２部を仕込み、還流冷却管にメタノールを吸着するモレキュラーシーブＭＳ−４Ａ３，６４０部を充填した。反応容器に、室温で１−メトキシ−５−（２−プロペニル）ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン１８２部を添加し、撹拌しながら加熱して、還流下に７時間反応させた。
反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルを充填剤とし、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１９／１（容量比）を展開溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−１−（１−メチル−２−プロピニルオキシ）−５−（２−プロペニル）ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンと（Ｓ）−１−（１−メチル−２−プロピニルオキシ）−５−（２−プロペニル）ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマー混合物を得た。
このジアステレオマー混合物を、シリカゲルを充填剤とし、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル９９／１（容量比）を展開溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより分離した。分離された各ジアステレオマーの光学純度を、ガスクロマトグラフィーにより検定したところ、ともに９９．５％ｄｅ以上であった。また、シリカゲルカラムに強吸着するジアステレオマーの収量が１０６部、収率４８％であり、弱吸着するジアステレオマーの収量が１０８部、収率４９％であった。それぞれのジアステレオマーに対して、メタノール３２０部とパラトルエンスルホン酸０．８６部を加えて１時間還流した。室温まで冷却したのち、それぞれの反応混合物に、炭酸カリウム１．３８部を加えて３０分撹拌した。減圧下にメタノールを留去したのち、蒸留を行い、沸点１０８〜１１０℃の留分として、それぞれの光学活性３−ブチン−２−オールを得た。強吸着のジアステレオマーから得られた３−ブチン−２−オールがＲ体であり、弱吸着のジアステレオマーから得られた３−ブチン−２−オールがＳ体であった。旋光度を測定したところ以下のとおりであった。
（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール：［α］Ｄ２２＝＋４５°（ｎｅａｔ）
（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール：［α］Ｄ２２＝−４５°（ｎｅａｔ）
ステップ１：２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンの合成
撹拌機、圧力等化滴下漏斗及び窒素ガス流入口と流出口を有する還流冷却管を備えた三口フラスコに、マグネシウム屑１４．２部を仕込んだ。窒素ガス気流下、熱線銃でマグネシウムを乾燥し、次いでフラスコを室温まで冷却し、窒素ガスの流量を減らし、無水ジエチルエーテル１４３部を加えた。４−フルオロ塩化ベンジル７３部をジエチルエーテル３６部に溶解した溶液を、滴下ロート内で調製した。ヨードの結晶１．３部と４−フルオロ塩化ベンジルのジエチルエーテル溶液４部をフラスコに加えると、直ちに反応が開始した。残りの４−フルオロ塩化ベンジルのジエチルエーテル溶液を１時間にわたって滴下し、次いで反応混合液を撹拌しつつ３０分間還流し、グリニャール試薬を調製した。
別のフラスコに、２−ブロモチオフェン８２部とジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）０．２５部をジエチルエーテル１０７部に溶解した溶液を調製し、氷浴中で冷却した。このフラスコに、上記のグリニャール試薬を１０分間にわたって加え、生じた透明な溶液を室温までゆっくり温めた。１時間後、軽度の発熱を生じ、その後、室温でさらに１時間反応混合液を撹拌した。反応混合液にジエチルエーテル１７８部を加えて希釈し、さらに１４時間還流したのち、氷浴中で冷却し、２モル／Ｌ塩酸２５０部を加えてクエンチさせた。ジエチルエーテル相と水相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル相を集めて、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮すると、２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン９３部（収率９７％）が得られた。この２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、それ以上精製することなく、以下の反応に使用した。
ステップ２；２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンの合成
ステップ１で調製した２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン１５部、ヨウ素酸２．８部、ヨウ素７．９部、酢酸３６部、濃硫酸２．２部及び水９部の混合液を、４０℃で２時間加温した。反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析すると、すべての出発物質は消費されていた。反応混合液を室温まで冷却し、水１５０部及び酢酸イソプロピル１３０部を加えて混合した。酢酸イソプロピル相と水相を分離し、水相を炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、酢酸イソプロピル８７部を用いて抽出した。酢酸イソプロピル相を集め、水１００部、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液各１００部で２回及びチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液各１００部で２回洗浄した。次に、酢酸イソプロピル相を活性炭で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、さらに減圧下に濃縮して、定量収率の２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが、酢酸イソプロピル溶液として得られた。この溶液を、それ以上精製することなく、以下の反応に使用した。
ステップ３；（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアの合成
塩化ｐ−トルエンスルホニル及びトリエチルアミンをステップ０で合成した光学活性な（Ｓ）−３−ブチン−２−オールに加えて調製した（Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オール１１．２部を含むメタノール溶液８０部に、５５重量％ヒドロキシルアミン水溶液３０部を加え、室温で４０時間撹拌した。次いで、反応混合液を１０℃まで冷却し、濃塩酸６０部を滴下した。反応混合液を減圧下に濃縮し、残留物を水５０部と酢酸エチル１８０部の間で分配した。２相混合液を１０℃まで冷却し、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液６０部を加えてｐＨ８に調整した。１５分間撹拌したのち、酢酸エチル相と水相を分離し、水相を酢酸エチル各１８０部で２回抽出した。酢酸エチル相を集めて１０℃まで冷却し、シアン酸カリウム８．１部を含む水溶液３０部を加え、続いて濃塩酸１３部を滴下し、反応混合液を３０分間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、さらに減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア５．９部（収率９２％）が得られた。融点１２９℃。［α］Ｄ２４＝＋５３°（Ｃ＝０．５８、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．８５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ）、６．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ）、ｄ１８．４３、４５．１４、７２．８１、８３．８７、１６１．５１。ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５、３３３０、３２９０、３２１５、１６５８、１６３７、１５８５ｃｍ−１。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋１６３（Ｍ＋ＮＨ４・ＮＨ３）＋。Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ、４６．８７；Ｈ、６．２９；Ｎ、２１．８６、実測値：Ｃ、４６．７８：Ｈ、６．３４：Ｎ、２１．７２。
ステップ４；（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの合成
ステップ３で調製した（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアに、酢酸イソプロピル中で、ステップ２で調製した２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン１４．６部を含む酢酸イソプロピル溶液を加え、続いてジイソプロピルアミン７．２部、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド０．０６５部、ヨウ化銅（Ｉ）０．０９５部及びトリフェニルホスフィン０．１３１部を加え、反応混合液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合液を２０重量％アンモニア水２００部中に注ぎ、２０分間撹拌した。この液にヘプタン２０４部を加え、氷−水浴中で冷却しつつ、１５分間撹拌した。固体をろ過により除去し、水、ヘプタン、塩化メチレン／ヘプタン２５／７５（重量比）で順次洗浄し、有機相を集めて減圧下で濃縮し、乾燥することにより、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレア１０．２部（  （Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オールからの収率６４％）が得られた（キラルＨＰＬＣで９９．５％ｅｅ以上）。融点１３５−１３６℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ２３＝＋４７°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．３６：Ｈ、４．７５：Ｎ、８．８０、実測値：Ｃ、６０．３１：Ｈ、４．７９：Ｎ、８．５０。
【００１４】
比較例１（（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製）
ステップ０：ブルシンを光学分割剤とする３−ブチン−２−オールの光学分割ラセミ体の３−ブチン−２−オール２５．８部を含む５５重量％水溶液にブルシン４０部を加熱溶解し、室温で１２時間放置した。析出した結晶をメタノールを用いて２回再結晶を行い、ブルシンと（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オールの１：１包接化合物２４．６部が針状結晶として得られた。この包接化合物の比旋光度は、［α］Ｄ＝−５９°（メタノール）であった。この結晶を１５０℃に加熱すると、（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール３．５部（収率１４％）が得られた。得られた（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オールの比旋光度は、［α］Ｄ＝＋３１°（ｃ＝０．６、メタノール）であり、光学純度は６８％ｅｅであった。一方、ろ液側からは、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オールを主とする成分１０部（収率３９％）が得られ、その光学純度は、２５．４％ｅｅであった。
ステップ１：２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンの合成
撹拌機、圧力等化滴下漏斗及び窒素ガス流入口と流出口を有する還流冷却管を備えた三口フラスコに、マグネシウム屑１４．２部を仕込んだ。窒素ガス気流下、熱線銃でマグネシウムを乾燥し、次いでフラスコを室温まで冷却し、窒素ガスの流量を減らし、無水ジエチルエーテル１４３部を加えた。４−フルオロ塩化ベンジル７３部をジエチルエーテル３６部に溶解した溶液を、滴下ロート内で調製した。ヨードの結晶１．３部と４−フルオロ塩化ベンジルのジエチルエーテル溶液３．６部をフラスコに加えると、直ちに反応が開始した。残りの４−フルオロ塩化ベンジルのジエチルエーテル溶液を１時間にわたって滴下し、次いで反応混合液を撹拌しつつ３０分間還流し、グリニャール試薬を調製した。
別のフラスコに、２−ブロモチオフェン８２部とジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）０．２５部をジエチルエーテル１０７部に溶解した溶液を調製し、氷浴中で冷却した。このフラスコに、上記のグリニャール試薬を１０分間にわたって加え、生じた透明な溶液を室温までゆっくり温めた。１時間後、軽度の発熱を生じ、その後、室温でさらに１時間反応混合液を撹拌した。反応混合液にジエチルエーテル１７８部を加えて希釈し、さらに１４時間還流したのち、氷浴中で冷却し、２モル／Ｌ塩酸２５０部を加えてクエンチさせた。ジエチルエーテル相と水相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル相を集めて、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮すると、２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン９３部（収率９７％）が得られた。この２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、それ以上精製することなく、以下の反応に使用した。
ステップ２：２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンの合成
ステップ１で調整した２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン１５部、ヨウ素酸２．８部、ヨウ素７．９部、酢酸３８部、濃硫酸２．２部及び水９部の混合液を、４０℃に２時間加熱した。反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析すると、すべての出発物質は消費されていた。反応混合液を室温まで冷却し、水１５０部及び酢酸イソプロピル１３０部を加えて混合した。酢酸イソプロピル相と水相を分離し、水相を炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、酢酸イソプロピル８７部を用いて抽出した。酢酸イソプロピル相を集め、水１００部、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液各１００部で２回及びチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液各１００部で２回洗浄した。次に、酢酸イソプロピル相を活性炭で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、さらに減圧下に濃縮して、定量収率の２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが、酢酸イソプロピル溶液として得られた。この溶液を、それ以上精製することなく、以下の反応に使用した。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアの合成
塩化ｐ−トルエンスルホニル及びトリエチルアミンをステップ０で合成した光学活性な（Ｓ）−３−ブチン−２−オールに加えて調製した（Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オール１１．２部を含むメタノール溶液７９部に、５５重量％ヒドロキシルアミン水溶液３０部を加え、室温で４０時間撹拌した。次いで、反応混合液を１０℃まで冷却し、濃塩酸６０部を滴下した。反応混合液を減圧下に濃縮し、残留物を水５０部と酢酸エチル１８０部の間で分配した。２相混合液を１０℃まで冷却し、５０重量％水酸化ナトリウム水溶液６０部を加えてｐＨ８に調整した。１５分間撹拌したのち、酢酸エチル相と水相を分離し、水相を酢酸エチル各１８０部で２回抽出した。酢酸エチル相を集めて１０℃まで冷却し、シアン酸カリウム８．１部を含む水溶液３０部を加え、続いて濃塩酸１３部を滴下し、反応混合液を３０分間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、さらに減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア５．９部（収率９２％）が得られた。融点１２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．８５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ）、６．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、７５ＭＨｚ）、ｄ１８．４３、４５．１４、７２．８１、８３．８７、１６１．５１。ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５、３３３０、３２９０、３２１５、１６５８、１６３７、１５８５ｃｍ−１。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋１６３（Ｍ＋ＮＨ４・ＮＨ３）＋。Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ、４６．８７：Ｈ、６．２９：Ｎ、２１．８６、実測値：Ｃ、４６．７８：Ｈ、６．３４：Ｎ、２１．７２。
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの合成）
ステップ３で調製した（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアに、酢酸イソプロピル中で、ステップ２で調製した２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン１４．６部を含む酢酸イソプロピル溶液を加え、続いてジイソプロピルアミン７．２部、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド０．０６５部、ヨウ化銅（Ｉ）０．０９５部及びトリフェニルホスフィン０．１３１部を加え、反応混合液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合液を２０重量％アンモニア水２００部中に注ぎ、２０分間撹拌した。この液にヘプタン２０４部を加え、氷−水浴中で冷却しつつ、１５分間撹拌した。固体をろ過により除去し、水、ヘプタン、塩化メチレン／ヘプタン２５／７５（重量比）で順次洗浄し、減圧下で濃縮し、乾燥することにより、（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレア１０．２部（（Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オールからの収率６４％）が得られた（キラルＨＰＬＣで２５％ｅｅ）。融点１３５−１３６℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．３６：Ｈ、４．７５：Ｎ、８．８０、実測値：Ｃ、６０．３１：Ｈ、４．７９：Ｎ、８．５０。
実施例１及び比較例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの光学純度を、第１表に示す。
【００１５】
【表１】
2004323415.tif 000006
【００１６】
【発明の効果】
本発明方法によれば、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクテンと活性水素を有する光学活性体混合物の反応及びジアステレオマーの分解反応は、ほとんど定量的に進行するので、光学純度が極めて高い光学活性体を、高収率で製造することができる。