(57)【要約】【課題】Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の有利な製造法を提供すること。【解決手段】式（１）2004315371.tif 000009（式中、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）2004315371.tif 000010（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。）で示されるアクリル酸エステル化合物とを、鉄化合物又はアルミニウム化合物と低級アルコールとの存在下で反応させることを特徴とする式（３）2004315371.tif 000011（式中、Ｒ１及びＲ２は前記同じ意味を表す。）で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004315371.tif 000006
（式中、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）
2004315371.tif 000007
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。）
で示されるアクリル酸エステル化合物とを、鉄化合物又はアルミニウム化合物と低級アルコールとの存在下で反応させることを特徴とする式（３）
2004315371.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記同じ意味を表す。）
で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法。
【請求項２】
鉄化合物又はアルミニウム化合物が塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩＩ）、及び塩化アルミニウム（ＩＩＩ）から選ばれる１種以上である請求項１記載のＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である請求項１又は請求項２記載のＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物は、生理活性物質の活性測定用基質の中間体として有用な化合物である（特許文献１参照）。そして、このＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物は、特許文献１において２−アミノピリジンとアクリル酸エステルとから製造できることが知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平６−６５３００号公報（段落００２６、段落００４３参照）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、２−アミノピリジンとアクリル酸エステルとの反応は、反応速度が遅く、特許文献１においては反応時間２４時間で、目的物の収率が３５．８％に過ぎなかった。
本発明は、Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の有利な製造法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の有利な製造法を提供すべく鋭意検討した結果、２−アミノピリジンとアクリル酸エステルとの反応を鉄化合物又はアルミニウム化合物と低級アルコールとの存在下で行うことにより、反応速度が向上し、同じ反応時間でも得られる目的物の量が増大することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は式（１）
2004315371.tif 000002
（式中、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）
2004315371.tif 000003
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。）
で示されるアクリル酸エステル化合物とを、鉄化合物又はアルミニウム化合物の存在下で反応させることを特徴とする式（３）
2004315371.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記同じ意味を表す。）
で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒ１で示される低級アルキル基としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びブチル基が挙げられる。
【０００８】
Ｒ２で示される低級アルキル基としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びブチル基が挙げられる。
【０００９】
本発明の製造法は、式（１）で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物とを、鉄化合物又はアルミニウム化合物と低級アルコールとの存在下で反応させることを特徴とする。
本発明の製造法に用いられる鉄化合物又はアルミニウム化合物は、例えば鉄又はアルミニウムと鉱酸（塩酸、硫酸、硝酸等）の共役塩基との塩、及び鉄の酸化物が挙げられ、具体的には例えば塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩＩ）、及び塩化アルミニウム（ＩＩＩ）が挙げられる。なお、本発明製造法の反応には、これらの鉄化合物及びアルミニウム化合物は水和物の形態のものを使用することもできる。
【００１０】
本発明の製造法に用いられる低級アルコールとしては、例えばＣ１−Ｃ６アルコールが挙げられ、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及び２−プロパノールが挙げられる。本発明の製造法に用いられる低級アルコールとしては、式（３）で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の収率の点からは、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は式（１）で示されるＲ１と同じアルキル基を表す。）で示される化合物が好ましい。
【００１１】
本発明の製造法の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。
該反応に用いることができる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００１２】
該反応において、式（１）で示される２−アミノピリジン化合物と式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物との量比は、式（１）で示される２−アミノピリジン化合物１モルに対して式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物が通常１〜５モルの割合、好ましくは１〜３モルの割合である。
該反応に用いられる鉄化合物又はアルミニウム化合物の量は、式（１）で示される２−アミノピリジン化合物１モルに対して、通常０．０１〜１０モル％であり、コストの点から好ましくは６モル％以下である。
該反応に用いられる低級アルコールの量は、式（１）で示される２−アミノピリジン化合物１重量部に対して、通常０．５〜５重量部である。
【００１３】
該反応の反応温度は通常６０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は通常２４〜７２時間の範囲である。
また、該反応には式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物が重合反応を起こすことを防止するために、重合禁止剤として作用する化合物（例えば、ハイドロキノンモノメチルエーテル）を添加されていてもよい。該反応における重合禁止剤として作用する化合物の量は、式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物に対して、通常５〜２００ｐｐｍの割合であり、反応の原料に用いられる式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物に添加されているものをそのまま利用することもできる。
【００１４】
該反応は、例えば式（１）で示される２−アミノピリジン化合物；式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物；鉄化合物又はアルミニウム化合物；及び低級アルコール；必要に応じて溶媒を混合し、６０〜１２０℃で攪拌することにより行うことができる。
該反応の終点は、例えば反応混合物の少量を採り高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の分析手段によって式（１）で示される２−アミノピリジン化合物の減少を測定することによって決定することができる。
【００１５】
反応終了後の反応混合物は、例えば濃縮してから水−有機溶媒で分液し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作に付すことにより、式（３）で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物を単離することができる。単離された式（３）で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物はカラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００１７】
実験例１
２−アミノピリジン１．２６ｇ、塩化鉄（ＩＩ）６水和物０．２２ｇ（２−アミノピリジンに対して６モル％）、アクリル酸エチル４．０３ｇ及びエタノール２．５３ｇを混合し、８４℃で攪拌した。反応開始から所定時間経過後に、反応混合物の一部を採り、高速液体クロマトグラフィーにより分析し、Ｎ−２−ピリジル−β−アラニンエチルの収率を求めた。結果を表１に示す。なお、生成したＮ−２−ピリジル−β−アラニンエチルは後記参考例により製造した標品と比較することにより同定した。
【００１８】
実験例２〜８
塩化鉄（ＩＩ）６水和物（２−アミノピリジンに対して６モル％）の代わりに、表１に示した鉄化合物又はアルミニウム化合物を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応開始から所定時間経過後のＮ−２−ピリジル−β−アラニンエチルの収率を表１に示す。
【００１９】
【表１】
2004315371.tif 000005
式（１）で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物とを、低級アルコールとの存在下で反応させる際に、鉄化合物又はアルミニウム化合物を添加しない場合及び塩化亜鉛を添加した場合と比較して、鉄化合物又はアルミニウム化合物を添加した場合には、反応が早く進行し、同じ反応時間でも目的物の収率が高いことが判る。
【００２０】
参考例
２−アミノピリジン９４．４重量部、エタノール２８２．４重量部、及びｔｅｒｔ−ブチルカテコール２重量部を混合し、攪拌下、内温３０℃以下を保ちながら、アクリル酸エチル２００．２重量部を１時間かけて滴下した。滴下終了後、７２時間加熱還流した。その後、反応混合物を室温付近まで放冷してから濃縮した。残渣をトルエンと混合し、濾過した。濾液を濃縮してから単蒸留し、得られた留分にシクロヘキサンを加えて析出した結晶を集めて、Ｎ−２−ピリジル−β−アラニンエチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ）  ２．６３（２Ｈ，ｔ）  ３．６５（２Ｈ，ｑ）  ４．１５（２Ｈ，ｑ）  ４．８０（１Ｈ，ｂｒ）  ６．３９（１Ｈ，ｄ）  ６．５６（１Ｈ，ｔ）  ７．３８（１Ｈ，ｔ）  ８．０８（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋）
【００２１】
【発明の効果】
式（１）で示される２−アミノピリジン化合物と、式（２）で示されるアクリル酸エステル化合物との反応において、鉄化合物又はアルミニウム化合物と低級アルコールとの存在下で反応させることにより反応速度が向上することから、式（３）で示されるＮ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物を有利に製造することができる。