(57)【要約】【課題】医薬の製造のための中間体として有用なビフェニル化合物及びその製造方法を提供する。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：【化１】2004323487.tif 000009（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、水酸基、シアノ基などを示す）で表される化合物、及び該化合物の製造方法であって、下記の一般式（ＩＩ）：【化２】2004323487.tif 000010（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の定義と同じである）で表される化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：【化３】2004323487.tif 000011（式中、Ｘはハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す）で表される化合物とを塩基およびアリールカップリング触媒の存在下に反応させる工程を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004323487.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシル基、水酸基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ホルミル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、ただしＲ１、Ｒ２、及びＲ３が同時に水素原子であることはなく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つの基が隣接する場合には、それらは互いに結合して環を形成していてもよい）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１（ただし水素原子を除く）が２’−位に結合する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、下記の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004323487.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の定義と同じである）で表される化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004323487.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す）で表される化合物とを塩基およびアリールカップリング触媒の存在下に反応させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビフェニルアルデヒド化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
部分構造にビフェニル骨格を有する医薬としては、例えば特開２００２−５０９１３１号公報及び米国特許第６４０３５８４号明細書などに記載された細胞接着分子の阻害剤などが知られており、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸が炎症性腸炎、慢性関節リウマチ、喘息などの治療薬として開発段階にある。これらの化合物の製造方法は上記の刊行物に記載されているが、最終段階に近い工程で重金属を使用する必要があり、あるいは反応が煩雑であり、高価な試薬を必要とするなどの問題があることから、安全性が高く、しかも簡便な製造方法の提供が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、特開２００２−５０９１３１号公報及び米国特許第６４０３５８４号明細書などに記載されたビフェニル骨格を有する医薬を効率的に製造するための製造中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、反応性の高いアルデヒド基を有するビフェニルアルデヒド化合物を提供することに成功した。この化合物のアルデヒド部分を反応部位として種々の反応を行うことにより、ビフェニル骨格を有する広範な化合物を効率よく製造することができる。
【０００５】
すなわち、本発明により、下記の一般式（Ｉ）：
【化４】
2004323487.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシル基、水酸基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ホルミル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、ただしＲ１、Ｒ２、及びＲ３が同時に水素原子であることはなく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つの基が隣接する場合には、それらは互いに結合して環を形成していてもよい）で表される化合物が提供される。
【０００６】
また、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、下記の一般式（ＩＩ）：
【化５】
2004323487.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の定義と同じである）で表される化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004323487.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す）で表される化合物とを塩基およびアリールカップリング触媒の存在下に反応させる工程を含む方法が本発明により提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
ハロゲン原子にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。「低級」とは、例えば炭素数１〜６個程度であることを意味する。アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、およびこれらの組み合わせのいずれであってもよい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシル基など）においても同様である。より具体的には、低級アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。低級アルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【０００８】
アシル基は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基のいずれであってもよい。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリール基、又はベンゾイル基などを挙げることができる。アルケニル基又はアルキニル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、およびこれらの組み合わせのいずれであってもよく、アルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の個数は特に限定されない。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、又はブテニル基などを挙げることができ、アルキニル基としては、例えば、エチニル基又はプロパギル基などを挙げることができる。アリール基としては、単環性又は多環性のいずれであってもよく、例えば、フェニル基又はナフチル基などを例示することができる。
【０００９】
ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、置換基の個数、置換位置、及び置換基の種類は特に限定されず、２以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護基若しくは置換基を有するアミノ基、ハロゲン原子、複素環基、置換基を有する複素環基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１０】
より具体的には、置換基を有する低級アルキル基として、トリフルオロメチル基などのハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシメチル基などのヒドロキシ低級アルキル基などを挙げることができる。置換基を有する低級アルコキシル基としては、例えば、トリフルオロメチルメトキシ基、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基などが挙げられる。置換基を有するアミノ基としては、例えば、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基などを挙げることができる。置換基を有するカルバモイル基としては、例えば、モノアルキルカルバモイル基又はジアルキルカルバモイル基などを挙げることができる。
【００１１】
ある官能基が置換基として複素環基を有する場合、複素環基の種類は特に限定されず、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を環構成原子として有する単環性又は多環性の複素環基を用いることができる。複素環基は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれであってもよい。例えば、単環性、２環性、又は３環性の複素環基を用いることができ、より具体的には、複素環基を構成する複素環として、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、イミダゾール環、イソキサゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンズアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、フラン環、チオフェン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、インダゾール環、イソインドール環、プリン環、モルホリン環、キノキサリン環、ベンゾチオフェン環、ピロリジン環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、チアゾリジン環、イミダゾチアゾール環、ジベンゾフラン環、又はイソチアゾール環などを挙げることができる。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうち、隣接する２つの基は互いに結合して環を形成してもよい。形成される環の種類は特に限定されないが、例えば、アルキレンジオキシ基などを例示することができる。より具体的には、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又はプロピレンジオキシ基などを挙げることができる。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の存在位置は特に限定されず、任意の位置に置換可能である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が結合するベンゼン環の置換様式としては、例えば、２’−モノ置換、２’，６’−ジ置換、２’，３’−ジ置換、２’，４’−ジ置換、２’，５’−ジ置換、２’，４’，６’−トリ置換などを挙げることができる。
【００１４】
より具体的には、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が結合するベンゼン環の置換様式として、例えば、２’−低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルキル置換、２’−低級アルコキシ置換、２’，３’−ジ低級アルコキシ置換、２’，４’−ジ低級アルコキシ置換、２’，５’−ジ低級アルコキシ置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ置換、２’，３’，４’−トリ低級アルコキシ置換、２’，４’，６’−トリ低級アルコキシ置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（モノ低級アルキルアミノ）低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（２−ヒドロキシ）低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（ジ低級アルキルアミノ）低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（４−低級アルキル−１−ピペラジニル）低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（１−ピペリジニル）低級アルキル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル）カルバモイル置換、２’，６’−ジ低級アルコキシ−４’−（モルホリノ）低級アルキル置換、２’−低級アルコキシ−５’−ハロゲン置換、２’，６’−ジシアノ置換、２’，６’−ジハロ置換、２’，３’−メチレンジオキシ置換などが挙げられる。
【００１５】
また、Ｒ１が３位に置換基を有する化合物、例えば、３’−低級アルキル置換、３’，４’−ジ低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルキル置換、３’−低級アルコキシ置換、３’，４’−ジ低級アルコキシ置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ置換、３’，４’，５’−トリ低級アルコキシ置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（モノ低級アルキルアミノ）低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（２−ヒドロキシ）低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（ジ低級アルキルアミノ）低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（４−低級アルキル−１−ピペラジニル）低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（１−ピペリジニル）低級アルキル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル）カルバモイル置換、３’，５’−ジ低級アルコキシ−４’−（モルホリノ）低級アルキル置換、３’，５’−ジシアノ置換、３’，５’−ジハロ置換、３’，４’−メチレンジオキシ置換などが挙げられる。
【００１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば、２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’−エトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’−イソプロポキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，５’  −ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，３’，４’−トリメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（モノメチルアミノ）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（２−ヒドロキシ）エチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（ジメチルアミノ）メチルビフェニル−４’−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（１−ピペリジニル）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジメトキシ−４’−（１−モルホリノ）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、２’−メトキシ−５’−クロロビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジシアノビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−カルバルデヒド、２’，３’−メチレンジオキシビフェニル−４−カルバルデヒドなどが挙げられる。
【００１７】
また、好ましい化合物としては、例えば、３’−エチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，４’−ジトリフルオロメチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’−エトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジトリフルオロメチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’  −ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（モノメチルアミノ）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（２−ヒドロキシ）エチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（ジメチルアミノ）メチルビフェニル−４’−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（１−ピペリジニル）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジメトキシ−４’−（１−モルホリノ）メチルビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジシアノビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，５’−ジブロモビフェニル−４−カルバルデヒド、３’，４’−メチレンジオキシビフェニル−４−カルバルデヒドなどが挙げられる。
【００１８】
Ｒ１（ただし水素原子以外の基である）は２’位に存在していることが好ましい。また、Ｒ１（ただし水素原子以外の基である）が２’位に存在しており、かつＲ２が５’若しくは６’位に存在しており、及び／又はＲ３が３’若しくは４’位に存在することがことが好ましく、この場合においてＲ２及びＲ３のいずれか一方又は両方が水素原子以外の基であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１（ただし水素原子以外の基である）が２’位に存在しており、Ｒ２（ただし水素原子以外の基である）が６’位に存在しており、かつＲ３が水素原子である場合である。もっとも、これらの例に限定されることはない。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は塩の形態で存在する場合もある。また、遊離形態化合物又は塩の形態の化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合がある。これらの物質はすべて本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は、置換基の種類により１個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表されるフェニルボロン酸と一般式（ＩＩＩ）で表される４−置換ベンズアルデヒドとの縮合反応は、通常のアリールカップリングの反応条件に従って、塩基及びアリールカップリング触媒の存在下で反応を行うことができる。
【化７】
2004323487.tif 000005
【００２１】
例えば、水または有機溶媒を溶媒として用い、塩基及びアリールカップリング触媒の存在下で一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることができる。例えば、上記の溶媒に一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを溶解しておき、塩基を反応系に加え、次いで、触媒を加え、不活性ガス雰囲気下で反応を行うことができる。
【００２２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物として、例えば、４−ブロモベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、４−ヨードベンズアルデヒド、４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド、４−メタンスルホニルオキシベンズアルデヒド等を用いることができるが、このうち、４−ブロモベンズアルデヒド、４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドが好適に用いられる。
【００２３】
有機溶媒として、例えば、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル等を用いることができるが、２種以上の有機溶媒の混合物を用いてもよい。有機溶媒を用いずに反応を水中で行うこともでき、水と有機溶媒との混合物を反応に用いてもよい。
【００２４】
触媒としては、例えば、パラジウム触媒又はニッケル触媒などを用いることができ、より具体的には、パラジウム、あるいはニッケル触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）〔Ｐｄ（ＰＰｈ３）４〕、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，  １’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウムカーボン、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、［１，  １’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等を用いることができる。これらのうち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好適に用いられる。触媒の使用量は特に限定されず、反応温度や溶媒の種類などの反応条件などによって適宜選択可能である。例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、例えば、０．０００１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の範囲で使用することができ、好ましくは０．０１  ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％の範囲である。
【００２５】
塩基の種類は特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が好ましい。塩基の量は特に限定されず、反応温度や溶媒などの反応条件などによって適宜選択可能であるが、例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、例えば、０．５当量〜５当量の範囲で使用することができ、好ましくは１当量〜２当量の範囲である。塩基は水溶液として反応系に添加することもできる。
【００２６】
反応は室温から溶媒の加熱還流温度の間で行うことができ、好ましくは溶媒の加熱還流温度で行うことができる。通常１０℃〜１５０℃程度の温度範囲で行うことができるが、好ましくは２０℃〜１２０℃程度、より好ましくは７０℃〜１１０℃の範囲で反応を行うことができる。反応時間は、反応温度や溶媒などの反応条件などによって適宜選択可能であるが、通常は１時間〜４８時間程度である。反応後、抽出や蒸留などの適宜の手段により反応混合物から目的物を単離することができ、必要に応じて目的物をさらに精製工程に付すことができる。精製は通常用いられる手段、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は減圧蒸留などを単独で、あるいは適宜組み合わせて行うことができる。再結晶を行う場合の溶媒は適宜選択可能であるが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルエーテル、又はそれらの混合溶媒などを用いることができる。
【００２７】
本発明のビフェニルアルデヒド化合物はビフェニル骨格を有する医薬の製造のための中間体として有用である。例えばインテグリン阻害活性を有する細胞接着分子阻害剤であるビフェニルアラニン誘導体（例えば、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸など）を効率的に製造するための中間体として有用である。例えば、本発明により提供される２’，６’−ジ置換ビフェニル−４−カルバルデヒドをＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒ法により無水酢酸中でアセチルグリシン及び酢酸ナトリウムを用いてアズラクトン体に変換し、ついで加水分解することにより対応するＮ−アセチルデヒドロビフェニルアラニン誘導体に変換することができる。この化合物を不斉還元及び脱保護することにより、２’，６’−ジ置換ビフェニルアラニン誘導体を製造することができる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
例１：２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２，６−ジメトキシフェニルボロン酸  （５．１６  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（５  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（３０  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（２７  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （６２．４  ｍｇ）を加え、３時間還流した。反応混合物を冷却後、トルエン、水を加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表記化合物（６．４６  ｇ）を得た。
ｍｐ  １２３−１２４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）  １６９８ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７４（６Ｈ，  ｓ），  ６．６７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．９１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １０．０４（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５５．８，  １０４．１，  １１８．１，  １２９．０，  １２９．５，  １３１．８，  １３４．７，  １４１．２，  １５７．４，  １９２．２  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋  ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５Ｏ３  ：２４３．１０２１，  Ｆｏｕｎｄ：２４３．１００４  ．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３：Ｃ，７４．３６；  Ｈ，５．８２．    Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．２８，  Ｈ，５．８４．
【００２９】
例２：２’，６’−ジメチルビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２，６−ジメチルフェニルボロン酸  （２．１  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（２  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１２  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（１０．８  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （２５０  ｍｇ）を加え、９時間還流した。反応混合物を冷却後、トルエン及び水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝２００／３）で精製し、表記化合物（２．２１  ｇ）を得た。
ｍｐ  ６６−６７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）  １７００ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０１（６Ｈ，  ｓ），  ７．１−７．３（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．９６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  １０．０７（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．７，  １２７．５，  １２７．６，  １２９．９，  １３０．０，  １３５．０，  １３５．４，  １４０．５，  １４８．０，  １９２．０  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋  ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５Ｏ  ：２１１．１１２３，  Ｆｏｕｎｄ：２１１．１１４０  ．
【００３０】
例３：２’，５’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２，５−ジメトキシフェニルボロン酸  （２．１６  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（２  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１２  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（１０．８  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （２５０  ｍｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、トルエン、水を加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、表記化合物（２．５７  ｇ）を得た。
ｍｐ  ６３−６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）  １６９４ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７７（３Ｈ，  ｓ），  ３．８２（３Ｈ，  ｓ），  ６．８７−６．９７（３Ｈ，  ｍ），  ７．７０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．９２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １０．０４（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５５．８，  ５６．２，  １１２．７，  １１４．１，  １１６．６，  １２９．４，  １３０．１，  １３４．９，  １４４．８，  １５０．７，  １５３．８，  １９２．０  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ）＋  ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３  ：２４２．０９４３，  Ｆｏｕｎｄ：２４２．０９４３  ．
【００３１】
例４：５’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸  （２．２  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（２  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１２  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（１０．８  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （２５０  ｍｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、トルエン、水を加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、表記化合物（２．７９  ｇ）を得た。
ｍｐ  ８２．５−８３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）  １６９６ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１（３Ｈ，  ｓ），  ６．９３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  ７．２９−７．３６（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  １０．０５（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５５．９，  １１２．６，  １２５．９，  １２９．１，  １２９．５，  １３０．１，  １３０．４，  １３０．７，  １３５．２，  １４３．５，  １５５．１，  １９１．９  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ）＋  ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＯ２  ：２４６．０４４８，  Ｆｏｕｎｄ：２４６．０４５５  ．
【００３２】
例５：２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２，３−ジメトキシフェニルボロン酸  （２．１６  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（２  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１２  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（１０．８  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （２５０  ｍｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、トルエン、水を加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し、表記化合物（２．３９  ｇ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  １６９８ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６０（３Ｈ，  ｓ），  ３．９３（３Ｈ，  ｓ），  ６．９４−７．００（２Ｈ，  ｍ），  ７．１５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  ８．３Ｈｚ），  ７．７３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．９３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １０．０６（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５５．９，  ６０．７，  １１２．４，  １２２．２，  １２４．３，  １２９．５，  １２９．９，  １３４．５，  １３５．０，  １４４．６，  １４６．５，  １５３．１，  １９２．０  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ）＋  ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３  ：２４２．０９４３，  Ｆｏｕｎｄ：２４２．０９３７  ．
【００３３】
例６：２’−エトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２−エトキシフェニルボロン酸（１  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（１  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（９  ｍｌ）、２  Ｍ炭酸セシウム水溶液（５．４  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （２０８  ｍｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ別し、母液を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表記化合物（１．１  ｇ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  １６９９ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３６（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．０６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ６．９７−７．０８（２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３９（２Ｈ，  ｍ），  ７．７３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  １０．０５（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．７，  ６４．０，  １１２．５，  １２０．９，  １２９．３，  １２９．６，  １３０．１，  １３０．７，  １３４．７，  １４５．１，  １５５．８，  １９２．１  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ）＋  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｏ２  ：２２６．０９９４，  ｆｏｕｎｄ：２２６．０９８６  ．
【００３４】
例７：２’−イソプロポキシビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
２−イソプロポキシフェニルボロン酸（１  ｇ）に４−ブロモベンズアルデヒド（０．９３５  ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（８  ｍｌ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（５  ｍｌ）を順次加え、反応容器内をアルゴンガスで置換後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （１９５  ｍｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ別し、母液を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を留去後、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、表記化合物（１．０９  ｇ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  １６９８ｃｍ−１（νＣ＝Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２７（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ４．５０（１Ｈ，  ｍ），  ６．９８−７．０７（２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３７（２Ｈ，  ｍ），  ７．７２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  １０．０５（１Ｈ，  ｓ）  ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２１．９，  ７０．８，  １１４．７，  １２０．９，  １２９．２，  １２９．５，  １３０．１，  １３０．３，  １３０．９，  １３４．６，  １４５．４，  １５４．８，  １９２．１  ．
ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ）＋  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｏ２  ：２４０．１１５０，  ｆｏｕｎｄ：２４０．１１５９  ．
【００３５】
【発明の効果】
本発明のビフェニルアルデヒド化合物は医薬品の製造のための中間体として有用であり、ビフェニル骨格を有する医薬、例えばインテグリン阻害活性を有する細胞接着分子阻害剤である置換ビフェニルアラニン誘導体などを効率的に製造するための中間体として有用である。