(57)【要約】【課題】レチノイン酸の水溶性及び安定性を良好にした外用剤組成物を提供する。【解決手段】レチノイン酸と、下記式で示される二価三価鉄塩、及び水とを含有することを特徴とする。Ｆｅ＋２ｍ  Ｆｅ＋３ｎ  Ｃｌ２ｍ＋３ｎ（式中ｍ及びｎは正の整数を示す）【効果】外用剤組成物中に含まれている前記二価三価鉄塩の有する作用により、レチノイン酸が有する特性を阻害することなく安定化が実現でき、しかも水溶性を向上させる。【選択図】            なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチノイン酸、二価三価鉄塩、及び水を含有してなり、
前記二価三価鉄塩は、式
Ｆｅ＋２ｍ  Ｆｅ＋３ｎ  Ｃｌ２ｍ＋３ｎ（式中ｍ及びｎは正の整数を示す）で示される化合物であることを特徴とする、
外用剤組成物。
【請求項２】
請求項１記載の外用剤組成物において、二価三価鉄塩は前記式で示される化合物に代え、磁性を帯びた二価三価鉄塩であることを特徴とする、レチノイン酸を含有する外用剤組成物。
【請求項３】
磁性を帯びた二価三価鉄塩は、磁鉄鉱を濃塩酸に溶解させた後、この溶液を中和し、この中和した溶液を濃縮して結晶化し、この結晶を、磁鉄鉱を濃塩酸に半溶解させた溶液に加える工程を含んで得られる化合物であることを特徴とする、請求項２記載のレチノイン酸を含有する外用剤組成物。
【請求項４】
レチノイン酸及び二価三価鉄塩は、重量比で前者１：後者約１ないし約０．００１の割合で含有されていることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかに記載の外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はレチノイン酸を含有する外用剤組成物に関する。さらに詳しくはレチノイン酸を有効成分として含み、美容液、化粧料又は皮膚外用剤などに使用して好適な外用剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイン酸はビタミンＡの活性代謝産物であり、細胞の増殖と分化の制御などの生理作用を有している。従来より種々の研究が行なわれ、レチノイン酸には荒れ肌やきめの粗さ、しわ、しみ、そばかす、老人斑などの予防または治療に効果があることが報告され、これを配合した化粧料等も提案されている。しかし、レチノイン酸は水に対する溶解性（水溶性）が悪く、また、酸化や温度或いは光等に対して敏感なため安定性が劣り、そのため化粧料等への応用は極く限られていた。
【０００３】
上記問題を改善するためにレチノイン酸糖エステル（特表平９−５０３４９９号公報）やレチノールの配糖体（特開平１０−１５８２９０号公報）などが提案された。しかし、前者は耐加水分解性に問題を有し、また、後者は合成法が煩雑である点において改良の余地が残されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記のような実情に鑑み、レチノイン酸の有する上述した効果を失うことなく、水溶性及び安定性を良好にし得る、レチノイン酸を含有する外用剤組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するために研究、実験を続けた結果、その目的を達成したので、ここにその発明を提供する。
【０００６】
即ち、本発明のうち１つの発明（第１の発明）は、レチノイン酸、二価三価鉄塩、及び水を含有してなり、前記二価三価鉄塩は、式Ｆｅ＋２ｍ  Ｆｅ＋３ｎ  Ｃｌ２ｍ＋３ｎ（式中ｍ及びｎは正の整数を示す）で示される化合物であることを特徴とする。
【０００７】
レチノイン酸は上記したように、ビタミンＡの代謝産物の一つであり、このレチノイン酸は粉末化等にした形態で市販されている。本発明においては上記市販のレチノイン酸を使用することができる。
【０００８】
前記式で示される二価三価鉄塩は近年開発された活性物質で、この活性物質（二価三価鉄塩）は二価鉄と三価鉄との中間の性質を示す単一の化合物、或いは二価鉄と三価鉄が共存する単一の化合物であると思われる。この二価三価鉄塩は現在工業的に生産可能である（例えば、特公平３−６３５９３号公報、特公平４−２７１７１号公報参照）。
【０００９】
前記二価三価鉄塩は、例えば塩化第二鉄を水酸化ナトリウム，水酸化カルシウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム等の強アルカリの水溶液に投入して原子価変換を起こさせた場合の遷移形態等として得られる（第１の方法）。この第１の方法による具体的製造方法として、例えば次の工程により得たものを例示する。即ち、塩化第二鉄を強アルカリの水溶液に溶解させる工程、この溶液を中和する工程、この中和した溶液を濃縮する工程、とを含んで製造する。
【００１０】
また、二価三価鉄塩は、三価の鉄塩と二価の金属塩とを混合した溶液によっても得られる。具体的には、例えば三価の鉄塩及び二価の金属塩を所定の比率で含有する所定濃度の希薄水溶液に、第二鉄塩を添加して溶解させ、得られた溶液を濃縮して製造することができる（第２の方法）。前記第二鉄塩としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄、硝酸第二鉄を用いることができる。前記二価の金属塩としては、例えば塩化カルシウム，塩化マグネシウム，塩化亜鉛，硫酸マグネシウム，硝酸カルシウム，硝酸マグネシウム，硝酸亜鉛を用いることができる。
【００１１】
前記二価三価鉄塩の前記式中ｍ：ｎの比は前記化合物製造に用いる物質の種類等により特定の数値をとる。
【００１２】
前記二価三価鉄塩の活性物質は水と接触することにより、次のような作用を有することが判明している。即ち、通常の水に前記活性物質を超微量（例えば、濃度２×１０−１２モルないし２×１０−１８モル）混入することにより、この水溶液（以下、この水溶液を便宜上「パイウォーター」という）は以下のような特性をもつことが判明している。
【００１３】
（水分子の構造変化）…通常、水の水分子は水素と酸素の重心が重ならないため、プラス・マイナスの極性が起こる。そのため、水分子が水素結合によってカゴ状に結合するため、カゴの中に炭化水素，メタン，気体等を溶かし込むことになる。これに対し、パイウォーターでは電子スピンによって水分子及び水分子の結合構造を極性分子から無極性分子に変化、即ち、Ｈ（水素）とＯ（酸素）の重心を重ね、双極性を無にする。つまりプラス及びマイナスを水分子自体が持たなくなり、その結果、通常の水のように炭化水素等を溶かし込むことはなくなる。
【００１４】
（脱イオン反応）…通常、水中では金属及び金属塩はイオン解離し、イオン反応を主体とする物質変化が起こるが、パイウォーター中ではプラス・マイナスが無くなるため、金属イオンの脱解離が起こり非イオン反応系を形成する。
【００１５】
（ＰＨの安定効果）…通常、水に含まれる酸性物質及びアルカリ物質の度合（量）によりＰＨが決定するが、パイウォーター中では酸性（硫化物イオン等）物質やアルカリ（水酸化物イオン等）物質をコントロールし、脱イオン解離させ中性に安定する。
【００１６】
（病原菌の阻止）…バクテリア等の雑菌は単細胞の微生物でマイナスチャージをもっており、通常水のイオン反応系では生息するがパイウォーター中ではイオン反応を抑制し、雑菌の平衡状態を変化させ増殖はもちろん生息できない環境にする。
【００１７】
前記物質は上述したように、水分子の構造を変化させて活性すると共に前記した作用を有していることは本発明者による実験によって証明されている。
【００１８】
そして、本願の第１の発明によるレチノイン酸を含有する外用剤組成物は、上記したように、レチノイン酸，前記二価三価鉄塩、及び水を含有してなるものである。本発明において、レチノイン酸と前記二価三価鉄塩の配合比は特に限定するものではないが、重量比で前者１：後者約１ないし約０．００１程度の範囲を例示できる。前記した配合比については後述する発明においても同様である。
【００１９】
本発明（後述する発明についても同様）においては、前記１及び第２の方法で製造した二価三価鉄塩を蒸留水等の精製水等で溶解して所定の濃度に希釈した水溶液（前記二価三価鉄塩を含有する水溶液）を製造し、この水溶液にレチノイン酸を所定量添加して外用剤組成物を調製することができる。また、レチノイン酸を適当量のエタノールに溶解した溶液を製造し、この溶液を前記水溶液に所定量添加して調製することもできる。さらに、前記水溶液を所定の温度に加熱し、この加熱した水溶液に前記溶液を添加して調製することもできる。
【００２０】
前記第１の発明による外用剤組成物（後述する発明についても同様）は、化粧料，医薬部外品、或いは医薬等に広く適用することが可能である。また、剤形としては水溶液系，乳化系，ゲル系等、特に限定することなく、種々の剤形とすることができる。本発明の外用剤組成物は従来の外用剤組成物と同様に皮膚等の所望の部位に塗布したり、或いは霧状に噴霧する方法等により使用することができる。また、使用する量や日数等についても従来と同様に行なうことができる。
【００２１】
また、本発明の外用剤組成物（後述する発明についても同様）に含まれる水としては、特に限定するものではないが、外用剤組成物の製造に際しては、上述したように蒸留水等の精製水等を使用することが好ましい。
【００２２】
上記第１の発明によれば、外用剤組成物中に含まれている前記二価三価鉄塩が有する作用により、レチノイン酸が有する特性を阻害することなく安定化が実現でき、しかも水溶性を向上したレチノイン酸含有の外用剤組成物を提供することができる。
【００２３】
本発明のうち他の１つの発明（第２の発明）は、第１の発明の外用剤組成物において、二価三価鉄塩は前記式で示される化合物に代え、磁性を帯びた二価三価鉄塩であることを特徴とする。この磁性を帯びた二価三価鉄塩は、電磁気処理による特性と化学処理による特性の両方を同時に兼ね備えた活性物質で、例えば、磁鉄鉱を化学処理して得られる。前記磁性を帯びた二価三価鉄塩としては、例えば磁鉄鉱を濃塩酸に溶解させた後、この溶液を中和し、この中和した溶液を濃縮して結晶化し、この結晶を、磁鉄鉱を濃塩酸に半溶解させた溶液に加える工程を含んで得られる化合物で構成することができる。
【００２４】
前記磁性を帯びた二価三価鉄塩の活性物質は水と接触することにより、次のような作用を有する特性をもつことが判明している。即ち、通常の水に前記活性物質を超微量（例えば濃度２×１０−１２モルないし２×１０−１８モル）混入することにより、この水溶液（以下、この水溶液を便宜上「磁性パイウォーター」という）は、上述したパイウォーターのもつ特性に加え、電磁気処理した活性水と同様な特性をもち、特にこの活性物質は水に溶解して共存するので、外部から磁場をかけた活性水に比べて水に強く、かつ、効果的に作用する。
【００２５】
そして、本願の第２の発明によるレチノイン酸を含有する外用剤組成物は、上記のように第１の発明の外用剤組成物において、前記式で示される化合物に代え、磁性を帯びた二価三価鉄塩を含有することを特徴とするものである。この第２の発明の外用剤組成物によっても第１の発明と同様の作用効果を発揮するレチノイン酸含有の外用剤組成物を提供することができる。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態の一例を説明する。
【００２７】
（実施の形態１）
本発明の実施の形態１によるレチノイン酸を含有する外用剤組成物は、レチノイン酸と、式、Ｆｅ＋２ｍ  Ｆｅ＋３ｎ  Ｃｌ２ｍ＋３ｎ（式中ｍ及びｎは正の整数を示す）で示される二価三価鉄塩、及び水を含有して製造される。
【００２８】
実施の形態１において、レチノイン酸は市販のもの（粉末化したもの「レチノイン酸パウダー」）を採用（以下に説明する実施の形態においても同様）している。また二価三価鉄塩は後述する方法により製造し、この二価三価鉄塩を含有する水溶液を採用している。以下、前記水溶液の具体的製造方法の一例について説明する。
【００２９】
（二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例１）
１．０ｍｇの塩化第二鉄を１００ｍｌの０．５Ｎカセイソーダ水溶液に入れ、攪拌溶解させて２４時間静置する。前記溶液中に生じた不溶性物質を除去し、この溶液を塩酸で中和した後、減圧濃縮してデシケーター中で乾燥結晶化する。得られた結晶に５０ｍｌのイソプロピルアルコール８０重量％水溶液を加えて再溶解し、減圧濃縮して溶媒を除去、乾燥させ、この再溶解，濃縮，乾燥を数回繰り返すことにより０．２５ｍｇの結晶（二価三価鉄塩）を得た。この結晶を蒸留水で溶解して約１万倍に希釈して前記二価三価鉄塩を含有する水溶液（水溶液Ａ）とする。なお、この場合、前記水溶液Ａの希釈倍率は上記に限定するものではなく、外用剤組成物の剤形の種類や目的等に応じて、例えば約１０００倍ないし約１００万倍程度の範囲で任意に変更できる。
【００３０】
（二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例２）
濃度１０ミリモルの塩化カルシウム水溶液１００ｍｌに、塩化第二鉄２７０ｍｌを添加して溶解させた。この溶液を水（蒸留水）で希釈して、濃度１０−１０ミリモルの希薄溶液を調製した。この希薄溶液２０ｍｌに結晶状態の塩化第二鉄１ｇを溶解させた後、これを磁器製蒸発皿に入れ、湯煎で徐々に蒸発させて濃縮した。得られた固溶状の濃縮物をデシケーター中で乾燥して結晶（二価三価鉄塩）を得た。この結晶を蒸留水で溶解して約１万倍に希釈して前記二価三価鉄塩を含有する水溶液（水溶液Ｂ）とする。なお、この場合、前記水溶液Ｂの希釈倍率は上記に限定するものではなく、製造例１と同様に、例えば約１０００倍ないし約１００万倍程度の範囲で任意に変更できる。
【００３１】
（外用剤組成物の製造）
実施の形態１の外用剤組成物は、前記製造剤１又は２で製造した前記二価三価鉄塩を含有する水溶液（水溶液Ａ又はＢ）にレチノイン酸パウダーを前記水溶液中に含有する二価三価鉄塩に対し、重量比で約０．００１ないし約１．０の割合で添加して調製される。上記により製造した外用剤組成物は、これをそのまま使用することができるが、これを水道水や井戸水等の水で所定の倍率、例えば約５００倍ないし約２０００倍（但し、この範囲に限定されない）に希釈して使用することもできる。上記使用方法については後述する実施の形態においても同様である。
【００３２】
なお、実施の形態１において、所定量のレチノイン酸パウダーを適量のエタノールに溶解した溶液を製造し、この溶液を前記水溶液Ａ又はＢに添加して外用剤組成物を調製することもできる。また、前記水溶液Ａ又はＢを所定の温度、例えば約３０℃ないし約８０℃に加熱し、この加熱した水溶液に前記溶液（レチノイン酸溶液）を添加して外用剤組成物を調製することもできる。これらの調製例については後述する実施の形態においても同様に可能である。
【００３３】
（実施の形態２）
本発明の実施の形態２によるレチノイン酸を含有する外用剤組成物は、実施の形態１の外用剤組成物において、二価三価鉄塩を前記式で示される化合物に代え、磁性を帯びた二価三価鉄塩を採用したことを特徴とするものである。
【００３４】
前記磁性を帯びた二価三価鉄塩は上述したように、電磁気処理による特性と化学処理による特性の両方を同時に兼ね備えた活性物質で、この物質としては例えば磁鉄鉱を化学処理したものが例示でき、この物質の具体的製造方法として、次の工程により得たものを例示する。即ち、磁鉄鉱を濃塩酸に溶解させる工程、この溶液を水酸化ナトリウム，水酸化カルシウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム等の強アルカリで中和する工程、この中和した溶液を濃縮して結晶を得る工程、この結晶を、磁鉄鉱を濃塩酸に半溶解させた溶液に加える工程とを含んで製造する。
【００３５】
実施の形態２において、前記磁性を帯びた二価三価鉄塩は後述する方法により製造し、この二価三価鉄塩を含有する水溶液を採用している。以下、前記水溶液の具体的製造方法の一例について説明する。
【００３６】
（二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例３）
０．１ｇの磁鉄鉱を１０ｍｌの濃塩酸に入れ、攪拌溶解させて２４時間静置する。この溶液に２５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて２４時間静置して、中和する。この溶液を減圧濃縮して結晶を析出し、空気乾燥器中で結晶を乾燥する。この結晶を１０ｍｌのエチルアルコールに入れて洗浄する。この洗浄操作を数回繰り返して結晶を精製し、活性物質（結晶）を得る。この際の収率は０．８８ｇであった。次いで、５ｇの磁鉄鉱を１０ｍｌの濃塩酸に入れ、攪拌して半溶解させた後、上記工程で得られた活性物質結晶を０．１ｇ加え良く攪拌して２４時間静置する。この上澄み液をデカンテーション法により不溶の磁鉄鉱と分離し、活性物質溶液（磁性を帯びた二価三価鉄塩の活性物質の溶液）を得た。この活性物質溶液を蒸留水で溶解して約１万倍に希釈して磁性を帯びた二価三価鉄塩を含有する水溶液（水溶液Ｃ）とする。なお、この場合、前記水溶液Ｃの希釈倍率は上記に限定するものではなく、製造例１と同様に、例えば約１０００倍ないし約１００万倍程度の範囲で任意に変更できる。
【００３７】
（外用剤組成物の製造）
実施の形態の形態３の外用剤組成物は、前記製造例３で製造した前記磁性を帯びた二価三価鉄塩を含有する水溶液Ｃにレチノイン酸パウダーを前記水溶液Ｃ中に含有する二価三価鉄塩に対し、重量比で約０．００１ないし約１．０の割合で添加して調製される。
【００３８】
なお、上記した実施の形態１及び２においては、外用剤組成物の剤形として水溶液系の例を開示したが、上述したように乳化系やゲル系等、任意の剤形や製品形態にすることができるものである。これらの剤形にする場合には、乳化系やゲル系等の剤形の外用剤組成物を製造する従来の方法と同様の方法で、任意の成分を含有させて製造する方法を採用することができる。
【００３９】
【実施例】
次に本発明を実施例により説明する。下記の実施例はその一例として開示したもので、本発明はこれらに限定されるものではないこと勿論である。
【００４０】
（実施例１）
実施の形態１の二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例１で製造した前記水溶液（水溶液Ａ）１リットルを約５０℃に加熱する。また、１ｇのレチノイン酸パウダーを約１０ｍｌのエタノールに添加して溶解した溶液を製造する。そして、この溶液を前記加熱した１リットルの水溶液Ａに添加して混合し、レチノイン酸を含有する外用剤組成物を得た。
【００４１】
実施例１の外用剤組成物は水溶液Ａにレチノイン酸が均一に溶解し、かつ、安定化することが判明した。また、この外用剤組成物は室温で保管しても安定化を維持できることが判明した。実施例１の外用剤組成物（後述する実施例についても同様）は、これをそのままの状態で使用することができるが、所要時に水道水等の水で例えば約５００倍ないし約２０００倍程度に希釈して使用することもできる。
【００４２】
（試験例）
実施例１の外用剤組成物を水で約１０００倍に希釈した。これを毎日１回の割合で２ケ月間皮膚に塗布した。その結果、肌がなめらかになり、「しわ」を改善すると共に「しみ」や「そばかす」等の治療に有効であることが判明した。比較例として、前記水溶液Ａに代えて蒸留水を使用する以外は実施例１と同様の方法でレチノイン酸含有の組成物を製造した。この組成物はレチノイン酸の溶解性が悪く、かつ、安定性も劣ることが判明した。
【００４３】
（実施例２）
実施例１の水溶液Ａに代え、実施の形態１の二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例２で製造した前記水溶液Ｂを使用する以外は実施例１と同一の方法により、レチノイン酸を含有する外用剤組成物を得た。
【００４４】
（実施例３）
実施例１の水溶液Ａに代え、実施の形態２の二価三価鉄塩を含有する水溶液の製造例３で製造した磁性を帯びた二価三価鉄塩を含有する水溶液（水溶液Ｃ）を使用する以外は実施例１と同一の方法により、レチノイン酸を含有する外用剤組成物を得た。
【００４５】
実施例２及び３の外用剤組成物を水で約１０００倍に希釈し、これを用いて実施例１と同様の方法で試験した結果、実施例１と同様の効果を発揮することが判明した。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、レチノイン酸が有する特性を阻害することなく安定化が実現でき、しかも水溶性を良好にしたレチノイン酸含有の外用剤組成物を提供することができる。