(57)【要約】【課題】農薬および動物薬中間体として有用なアミノピラゾール誘導体の新規な製造方法及び該化合物を製造するための新規な中間体の提供。【解決手段】式（ＩＩ）のイミノピラゾール誘導体と式（ＩＩＩ）のアルコール類とを反応させて式（ＩＶ）のアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体とし、次いで精製、還元することからなる式（Ｉ）のアミノピラゾール誘導体の製造方法及びそのための中間体。【化１】2004323379.tif 000016（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、ＸはＮ又はＣ−ハロゲン、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
【化１】
2004323379.tif 000010
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示す。Ｘは窒素原子又はＣ−ハロゲン原子を示す。）で表されるイミノピラゾール誘導体と、
一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＯＨ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）で表されるアルコール類とを反応させ、
一般式（ＩＶ）：
【化２】
2004323379.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＸは前記に同じ。）で表されるアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体とし、次いで精製した後、還元することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【化３】
2004323379.tif 000012
（式中、Ｒ及びＸは前記に同じ。）で表されるアミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
ＲがＱ１〜Ｑ４：
【化４】
2004323379.tif 000013
（式中、Ｒ２は同一又は異なっても良く、水素原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基から選択される１以上の置換基を示す。）である請求項１記載のアミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である請求項１記載のアミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
ＸがＣ−Ｃｌである請求項１記載のアミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物が１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルイミノ）ピラゾール−３−カルボニトリルである請求項１乃至４いずれか１項記載のアミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）：
【化５】
2004323379.tif 000014
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す。Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。Ｘは窒素原子又はＣ−ハロゲン原子を示す。）で表されるアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体。
【請求項７】
ＲがＱ１〜Ｑ４：
【化６】
2004323379.tif 000015
（式中、Ｒ２は同一又は異なっても良く、水素原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基から選択される１以上の置換基を示す。）である請求項６記載のアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基である請求項６記載のアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体
【請求項９】
ＸがＣ−Ｃｌである請求項６記載のアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体
【請求項１０】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−｛［メトキシ（２−ピリジル）メチル］アミノ｝ピラゾール−３−カルボニトリル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬および動物薬中間体として有用なアミノピラゾール誘導体の新規な製造方法及び該化合物を製造するための新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４位に置換基を有する１−アリール−３−シアノ−５−アリールメチルアミノピラゾール誘導体は殺虫剤として有用であることが知られており、その中間体である１−アリール−３−シアノ−５−アリールメチルアミノピラゾール誘導体の製造方法に関して、イミノピラゾール誘導体を直接還元する方法が開示されている（例えば、特許文献１、２又は３参照）。
また、イミンはアルコールを作用させることにより、安定で結晶性に優れ、精製が容易なアルコキシ体となることが知られている（例えば、非特許文献１、２、３、４、５、６又は７参照）。このような性質を利用し、アシルイミンにメタノールを作用させメトキシ体としたのち水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元している例がある（例えば、非特許文献８参照）。しかし、これまでイミノピラゾールを用いた例はなかった。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００２−１２１１９１号公報
【特許文献２】
特開平１０−３３８６７６号公報
【特許文献３】
特開２００１−７２６７６号公報
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆ．  ｐｒａｋｔ．  Ｃｈｅｍｉｅ．  Ｂａｎｄ  ３２３，  Ｈｅｆｔ  ６，１９８１，Ｓ．９７２−９７８
【非特許文献２】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．３８，  Ｎｏ．６，  １９７３，  １０６５−１０７４
【非特許文献３】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．３８，  Ｎｏ．６，  １９７３，  １０７５−１０８０
【非特許文献４】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．３８，  Ｎｏ．６，  １９７３，  １０８０−１０８３
【非特許文献５】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．５３，  Ｎｏ．１０，  １９８８，  ２２５１−２２５８
【非特許文献６】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．５１，  Ｎｏ．６，  １９８６，  ８２９−８３３
【非特許文献７】
Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９８１，  ２４４３−２４５０
【非特許文献８】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９６７，  Ｖｏｌ．２３，  ２８６９−２８７７
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
一般的にイミンは不安定で精製が困難であり、イミノピラゾール誘導体を用いた還元反応において、イミノピラゾール誘導体の純度が原因で収率が低下する場合があった。
医農薬の工業的製造においては各工程の収率低下は数％でも製造コストに大きく影響するため、イミノピラゾールの純度が低い場合でも高収率でアミノピラゾール誘導体を製造する方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、イミノピラゾール誘導体とアルコール類とを反応させ、アルコキシメチルアミノピラゾール誘導体に変換し、該化合物を精製後、これを還元することで収率よく目的のアミノピラゾール誘導体が得られること及び該アルコキシメチルアミノピラゾール誘導体が文献未記載の新規化合物であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は一般式（ＩＩ）：
【化７】
2004323379.tif 000002
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示す。Ｘは窒素原子又Ｃ−ハロゲン原子を示す。）で表されるイミノピラゾール誘導体と、
一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＯＨ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）で表されるアルコール類とを反応させ、
【０００７】
一般式（ＩＶ）：
【化８】
2004323379.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＸは前記に同じ。）で表されるアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体とし、次いで精製した後、還元することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【化９】
2004323379.tif 000004
（式中、Ｒ及びＸは前記に同じ。）で表されるアミノピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体である一般式（ＩＶ）：
【化１０】
2004323379.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＸは前記に同じ。）で表されるアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式の定義において、「アリール基又はヘテロアリール基」とは、芳香族炭化水素基又は複素環基を示し、具体的にはベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラジン環等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖又は分岐していても良い炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、直鎖又は分岐のプロピル基、直鎖又は分岐のブチル基、直鎖又は分岐のペンチル基、直鎖又は分岐のヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、直鎖又は分岐していても良い炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、直鎖又は分岐のプロポキシ基、直鎖又は分岐のブトキシ基、直鎖又は分岐のペンチルオキシ基、直鎖又は分岐のヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐していても良い炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、直鎖又は分岐のプロピルチオ基、直鎖又は分岐のブチルチオ基、直鎖又は分岐のペンチルチオ基、直鎖又は分岐のヘキシルチオ基等が挙げられる。
【０００９】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基」とは、直鎖又は分岐していても良い炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を示し、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、直鎖又は分岐のプロピルスルフィニル基、直鎖又は分岐のブチルスルフィニル基、直鎖又は分岐のペンチルスルフィニル基、直鎖又は分岐のヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分岐していても良い炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を示し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、直鎖又は分岐のプロピルスルホニル基、直鎖又は分岐のブチルスルホニル基、直鎖又は分岐のペンチルスルホニル基、直鎖又は分岐のヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
本発明のＲとして好ましいものは下記Ｑ１〜Ｑ４であり、特に好ましくはＱ１又はＱ２であり、
【化１１】
2004323379.tif 000006
Ｘとして好ましくはＣ−ハロゲン原子であり、特に好ましくはＣ−Ｃｌ（炭素原子−塩素原子）であり、Ｒ１として特に好ましくはメチル基であり、Ｒ２として特に好ましくは水素原子である。
【００１０】
本発明は例えば以下のように図示される。
【化１２】
2004323379.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＸは前記に同じ。）
【００１１】
一般式（ＩＩ）→一般式（ＩＶ）．
本反応で使用できる溶媒としては、反応を著しく阻害しないものであれば良く、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を例示することができる。また、反応試薬であるアルコール類を溶媒として用いることもできる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）のアルコール類の使用量は一般式（ＩＩ）で表されるイミノピラゾール誘導体に対して等モル以上あれば良いが、好ましくは１０〜１０００倍モルの範囲であり、更に好ましくは５０〜３００倍モルの範囲である。
反応温度は０℃〜使用する溶媒の沸点域で行うことができ、好ましくは１０℃〜使用する溶媒の沸点域である。反応時間は反応規模、反応温度等により一定しないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良く、好ましくは数分〜５時間である。
本反応においては、一般式（ＩＩ）で表されるイミノピラゾール誘導体は完溶していても完溶していなくてもよい。精製方法としては特に限定されるものではないが、溶媒留去による晶析、温度差による溶解度の差を利用する晶析、溶解度の低い溶媒添加による晶析、カラムクロマトグラフィー等の方法を用いることができる。
【００１３】
一般式（ＩＶ）→一般式（Ｉ）．
本反応は通常、常圧の雰囲気下で行い、所望により窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することができる。
本反応で使用できる溶媒としては、反応を著しく阻害しないものであれば良く、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等が挙げられる。
還元剤としては特に限定されるものではなく、一般的な還元剤を使用することができる。具体的にはボランＴＨＦ錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が例示され、これらのうち特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。使用する還元剤の量は、一般式（ＩＶ）で表されるアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体に対して１当量以上あれば良いが、好ましくは１．５〜１００当量の範囲であり、更に好ましくは１．５〜１０当量の範囲である。
【００１４】
還元剤の添加方法については特に限定されるものはなく、還元剤を溶媒に溶解させてもさせなくてもよく、一度に加えても、少量ずつ加えてもよい。還元剤の添加は、所望により窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することができる。
反応温度は−２０℃〜１２０℃の範囲から選択すれば良く、好ましくは０℃〜室温の範囲である。反応時間は反応規模、反応温度等により一定しないが、１時間〜２４時間の範囲で適宜選択すれば良く、好ましくは１〜４時間である。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法に従って単離すれば良く、必要に応じて晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の方法により精製することができる。
本発明の原料化合物である一般式（ＩＩ）の化合物は公知文献（例えば、特許文献１、２又は３）に記載の方法により製造することができる。
以下、実施例及び比較例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
本発明の方法による１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリルの製造ナスフラスコに、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルイミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  ３０１．３ｇ（純度６３．７％、４６７．３ｍｍｏｌ）とメタノール２．５Ｌを入れた。５０℃の水浴で温めながら、生じた結晶をろ過操作ができる量のメタノールを残しロタリーエバポレーターで留去した。得られた結晶をろ取し減圧乾燥させ、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−｛［メトキシ（２−ピリジル）メチル］アミノ｝ピラゾール−３−カルボニトリル  ２０６．５ｇ（純度１００％）を得た。
2004323379.tif 000008
【００１６】
窒素雰囲気下、得られた結晶を温度計を有する３口フラスコに脱水メタノール１Ｌとともに入れた。ここに水素化ホウ素ナトリウム  ９．１ｇ（２４０．５ｍｍｏｌ）を固体のまま少量ずつ添加し、２時間反応させた。反応液中に生じた結晶をろ取し、酢酸エチル６Ｌの溶液とした。この溶液を水１．５Ｌで２回、飽和食塩水５００ｍｌで１回洗浄した。溶媒をある程度留去し生じた結晶をろ取し、得られた結晶を減圧乾燥させて、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  １７２．０ｇ（純度９８．０％）を得た。母液から溶媒をさらに留去し生じた結晶をろ取し、得られた結晶を減圧乾燥させて１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  ８．８ｇ（純度９５．０％、合計収率９１．９％）を得た。
2004323379.tif 000009
【００１７】
比較例１
特開平１０−３３８６７６号の方法による１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリルの製造
窒素雰囲気下、温度計を有する３口フラスコに脱水メタノール８００ｍｌおよび１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルイミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  ２１２．７ｇ（純度８８％、４５６．３ｍｍｏｌ）を入れた。ここに水素化ホウ素ナトリウム  １７．１ｇ（４５２．０ｍｍｏｌ）を固体のまま少量ずつ添加し２時間反応させた。反応液中に生じた結晶をろ取し、これを酢酸エチル５Ｌの溶液とした。この溶液を水１Ｌで２回、飽和食塩水１Ｌで１回洗浄した。溶媒をある程度留去して生じた結晶をろ取し、得られた結晶を減圧乾燥させて１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  １４１．９ｇ（純度９８．１％）を得た。母液から溶媒をさらに留去して生じた結晶をろ取し、得られた結晶を減圧乾燥させ、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾール−３−カルボニトリル  １０．５ｇ（純度９８．３％、合計収率７９．１％）を得た。
【００１８】
【発明の効果】
本発明によれば特別な装置を用いることなくイミノピラゾール誘導体に汎用で安価なアルコールを簡便な方法で作用させるだけで、定量的に高純度なアルコキシメチルアミノピラゾール誘導体として精製できる。アルコキシメチルアミノピラゾール誘導体を経ることにより、純度の低いイミノピラゾール誘導体を用いた場合でも高収率でアミノピラゾール誘導体を製造することができ、工業的に有利なアミノピラゾール誘導体の製造方法を提供するものである。