(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とする、該薬物による嘔吐が抑制された徐放製剤を提供することにある。【解決手段】  嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とし、水不溶性または水難溶性ポリマーを含み、腸溶性カプセルを含まないことを特徴とする、該薬物による嘔吐が抑制された徐放製剤、例えば嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤で被覆された徐放製剤、水不溶性または水難溶性ポリマーを含むマトリックス型徐放製剤等が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とし、水不溶性または水難溶性ポリマーを含み、腸溶性カプセルを含まない徐放製剤。
【請求項２】
メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースを実質的に含まない請求項1記載の徐放製剤。
【請求項３】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが被覆剤で被覆された請求項1または2記載の徐放製剤。
【請求項４】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤で被覆された請求項1または2記載の徐放製剤。
【請求項５】
水不溶性または水難溶性ポリマーが、セルロース誘導体またはアクリル酸系ポリマーである請求項4記載の徐放製剤。
【請求項６】
水不溶性または水難溶性ポリマーが、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上である請求項4記載の徐放製剤。
【請求項７】
水不溶性または水難溶性ポリマーが、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上である請求項4記載の徐放製剤。
【請求項８】
被覆剤が水溶性成分を含む被覆剤である請求項3〜7のいずれかに記載の徐放製剤。
【請求項９】
水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項8記載の徐放製剤。
【請求項１０】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアがpH調整剤を含む請求項3〜9のいずれかに記載の徐放製剤。
【請求項１１】
マトリックス型徐放製剤である請求項1または2記載の徐放製剤。
【請求項１２】
水不溶性または水難溶性ポリマーをマトリックス基剤として含む請求項11記載の徐放製剤。
【請求項１３】
水不溶性または水難溶性ポリマーがセルロース誘導体またはアクリル酸系ポリマーである請求項12記載の徐放製剤。
【請求項１４】
水不溶性または水難溶性ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSである請求項12記載の徐放製剤。
【請求項１５】
錠剤、丸剤、顆粒および細粒からなる群より選ばれるいずれかの形態である請求項1〜14のいずれかに記載の徐放製剤。
【請求項１６】
顆粒の形態である請求項1〜14のいずれかに記載の徐放製剤。
【請求項１７】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物がPDE-IV阻害剤である請求項1〜16のいずれかに記載の徐放製剤。
【請求項１８】
PDE-IV阻害剤が、式(I)
【化１】
2004323520.tif 000005
[式中、mは0〜4の整数を表し、R1、R2、R3およびR4は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R1、R2、R3およびR4の中で同一炭素原子上に存在する2つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、R1、R2、R3およびR4の中で隣接する炭素原子上に存在する2つの基が該隣接する2つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、R1、R2、R3およびR4の中で隣接する炭素原子上に存在する2つの基が一緒になって結合を表すか、-CONR7R8(式中、R7およびR8は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表し、R5はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R6は水素またはハロゲンを表し、Yはカルボキシ置換アリールまたは式(II)
【化２】
2004323520.tif 000006
(式中、R9はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、R10は水素を表すか、R9とR10が一緒になって結合を表し、R11はカルボキシまたは-CH2COOHを表し、R12は水素または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、R11とR12が一緒になって、=CHCOOHを表す)]で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項17記載の徐放製剤。
【請求項１９】
PDE-IV阻害剤が、シス-4-シアノ-4-(8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である請求項17記載の徐放製剤。
【請求項２０】
PDE-IV阻害剤がシス-4-シアノ-4-(8-ジフルオロメトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である請求項17記載の徐放製剤。
【請求項２１】
PDE-IV阻害剤が5-(4-カルボキシフェニル)-8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項17記載の徐放製剤。
【請求項２２】
PDE-IV阻害剤がシス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である請求項17記載の徐放製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とする徐放製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDE)-IV阻害剤は、気管支拡張作用、炎症性細胞活性化阻害作用、サイトカイン産生抑制作用等を有することが知られている。従って、PDE-IV阻害剤は、喘息、閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、腎炎等多くの呼吸器系、炎症性または自己免疫疾患の治療薬として期待されている。しかしながら、PDE-IV阻害剤は、嘔吐誘発作用を伴い、患者の服用を困難にするかまたは投与量の制限を必要とすることが知られている[“ネイチャー・メディスン(Nature Medicine)”,1995年,第1巻,p.211-214およびp.244-248参照]。
【０００３】
PDE-IV阻害剤の嘔吐誘発の機序としては、消化管に対する直接的な作用、嘔吐中枢を介した作用等の関与が提案されているが、未だにその実態は解明されていない。PDE-IV阻害剤をはじめとする嘔吐誘発作用を有する薬物による嘔吐の抑制法としては、製剤を腸溶製剤とすることにより薬物の胃への直接的な作用を除去する方法が知られており(特許文献1公報参照)、PDE-IV阻害剤の嘔吐誘発機序に胃への直接的な作用が関与していることが示されている。
【０００４】
一方、徐放性製剤は、薬効成分の効力を持続させ投与回数を少なくできると共に、血中薬効成分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減できることが知られている。
PDE-IV阻害剤による嘔吐誘発作用等の副作用を抑制する目的でPDE-IV阻害剤を含む製剤を徐放化する方法が提案されている(特許文献2参照)。
【特許文献１】特開2000-319166号公報
【特許文献２】特表2002-537320号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とする、該薬物による嘔吐が抑制された徐放製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の(1)〜(22)を提供する。
(1)嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とし、水不溶性または水難溶性ポリマーを含み、腸溶性カプセルを含まない徐放製剤。
(2)メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースを実質的に含まない前記(1)記載の徐放製剤。
(3)嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが被覆剤で被覆された前記(1)または(2)記載の徐放製剤。
(4)嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤で被覆された前記(1)または(2)記載の徐放製剤。
(5)水不溶性または水難溶性ポリマーが、セルロース誘導体またはアクリル酸系ポリマーである前記(4)記載の徐放製剤。
(6)水不溶性または水難溶性ポリマーが、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上である前記(4)記載の徐放製剤。
(7)水不溶性または水難溶性ポリマーが、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上である前記(4)記載の徐放製剤。
(8) 被覆剤が水溶性成分を含む被覆剤である前記(3)〜(7)のいずれかに記載の徐放製剤。
(9)水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記(8)記載の徐放製剤。
(10)嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアがpH調整剤を含む前記(3)〜(9)のいずれかに記載の徐放製剤。
(11)マトリックス型徐放製剤である前記(1)または(2)記載の徐放製剤。
(12)水不溶性または水難溶性ポリマーをマトリックス基剤として含む前記(11)記載の徐放製剤。
(13)水不溶性または水難溶性ポリマーがセルロース誘導体またはアクリル酸系ポリマーである前記(12)記載の徐放製剤。
(14)水不溶性または水難溶性ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSである前記(12)記載の徐放製剤。
(15)錠剤、丸剤、顆粒および細粒からなる群より選ばれるいずれかの形態である、前記(1)〜(14)のいずれかに記載の徐放製剤。
(16)顆粒の形態である前記(1)〜(14)のいずれかに記載の徐放製剤。
(17)嘔吐誘発作用を有する酸性薬物がPDE-IV阻害剤である前記(1)〜(16)のいずれかに記載の徐放製剤。
(18)PDE-IV阻害剤が、式(I)
【０００７】
【化３】
2004323520.tif 000002
【０００８】
[式中、mは0〜4の整数を表し、R1、R2、R3およびR4は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R1、R2、R3およびR4の中で同一炭素原子上に存在する2つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、R1、R2、R3およびR4の中で隣接する炭素原子上に存在する2つの基が該隣接する2つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、R1、R2、R3およびR4の中で隣接する炭素原子上に存在する2つの基が一緒になって結合を表すか、-CONR7R8(式中、R7およびR8は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表し、R5はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R6は水素またはハロゲンを表し、Yはカルボキシ置換アリールまたは式(II)
【０００９】
【化４】
2004323520.tif 000003
【００１０】
(式中、R9はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、R10は水素を表すか、R9とR10が一緒になって結合を表し、R11はカルボキシまたは-CH2COOHを表し、R12は水素または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、R11とR12が一緒になって、=CHCOOHを表す)]で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記(17)記載の徐放製剤。
(19)PDE-IV阻害剤が、シス-4-シアノ-4-(8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である前記(17)記載の徐放製剤。      
(20)PDE-IV阻害剤がシス-4-シアノ-4-(8-ジフルオロメトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である前記(17)記載の徐放製剤。
(21)PDE-IV阻害剤が5-(4-カルボキシフェニル)-8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサンまたはその薬理学的に許容される塩である前記(17)記載の徐放製剤。
(22)PDE-IV阻害剤がシス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である前記(17)記載の徐放製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とする、該薬物による嘔吐が抑制された徐放製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の徐放製剤の有効成分である嘔吐誘発作用を有する酸性薬物としては、例えばPDE-IV阻害剤があげられ、PDE-IV阻害剤は、細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックAMP(cAMP)の分解酵素PDE-IVを選択的または非選択的に阻害し、結果として細胞内cAMP濃度を上昇させる薬物をいう。具体的にはJP147585/98, WO98/22455, WO98/22452, WO98/50367, WO98/45268, WO98/35683, JP158267/98, WO98/32734, WO98/31674, WO98/28276, EP0848000, WO98/22453, WO98/22464, WO98/22460, WO98/23620, WO98/20007, WO98/18796, WO98/21290, WO98/21207, JP072415/98, EP0832886, EP0831090, WO98/13348, WO98/14448, WO98/14432, EP0834508, WO98/08828, WO98/08830, WO98/08844, WO98/08841, WO98/09961, US5710160, US5710170, US5703098, EP0819688, EP0819689,WO98/02440, WO97/46561, WO97/47604, WO97/48697, WO97/49702, EP0816357, WO97/44036, WO97/44322, WO97/44337, WO97/43288, WO97/42174, WO97/36905, WO97/34893, WO97/30999, WO97/31000, JP169665/97, US5646158, WO97/20833, WO97/24117, WO97/24355, GB2308366, WO97/23460, WO97/23461, WO97/22586, WO97/22585, WO97/04775, WO97/04779, WO97/05105, WO97/03945, WO97/03967, EP0748805, WO96/39408, WO96/40636, WO96/38150, WO96/36624, WO96/36626, WO96/36625, WO96/36611, WO96/36596, WO96/36595, WO96/36638, EP0738715, EP0736532, WO96/31476, WO96/31485, WO96/31486, WO96/31487, WO96/27384, WO96/21435, WO96/20153, WO96/20163, WO96/20161, WO96/20157, WO96/20159, WO96/19977, WO96/19979, WO96/19983, WO96/19986, WO96/19990, WO96/19992, WO96/20175, WO96/19994, WO96/20156, WO96/20174, WO96/20162, WO96/20158, WO96/20160, WO96/19978, WO96/19980, WO96/19985, WO96/19988, WO96/19993, WO96/19995, EP0731099, EP0723962, EP0706795, WO96/11690, WO96/11917, WO96/06843, WO96/03399, US5475003, WO96/00218, WO96/00215, WO95/35285, WO95/35284, WO95/35283, WO95/35281, WO95/28926, WO95/27692, WO95/24381, WO95/22520, WO95/20578, WO95/17399, WO95/17392, WO95/14681, WO95/14680, WO95/14667, WO95/09837, WO95/09836, WO95/09627, WO95/09624, WO95/09623, WO95/08534, WO95/04046, WO95/04045, WO95/03794, WO95/01338, WO95/00516, WO95/00139, US5461056, EP0685479, EP0685475, EP0685474, EP0671389, WO93/25517, WO94/25437, EP0623607, WO94/20446, WO94/20455, WO94/14800, WO94/14742, WO94/12461, WO94/10118, WO94/02465, WO93/19751, WO93/19750, WO93/19749, WO93/19748, WO93/19747, WO93/18024, WO93/15048, WO93/07141, JP117239/93, WO92/19594, EP0497564等に開示された化合物等が例示される。
【００１３】
また、PDE-IV阻害剤としては上記式(I)で表される含酸素複素環化合物[以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)という]またはその薬理学的に許容される塩が好ましく使用される。
PDE-IV阻害剤のより好ましい具体例としては、シス-4-シアノ-4-(8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物1)またはその薬理学的に許容される塩、シス-4-シアノ-4-(8-ジフルオロメトキシ-1，4-ベンゾジオキサン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物2)またはその薬理学的に許容される塩、5-(4-カルボキシフェニル)-8-メトキシ-1，4-ベンゾジオキサン(化合物3)またはその薬理学的に許容される塩、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル] シクロヘキサンカルボン酸(化合物4)またはその薬理学的に許容される塩等が例示される。化合物1および2はWO00/14085等に記載の化合物であり、化合物3は、WO98/22455等に記載の化合物であり、化合物4は、Journal of Medicinal Chemistry, 41, p.821-835(1998)、WO93/19749等に記載の化合物である。
【００１４】
式(I)の各基の定義において、低級アルキル、および低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数1〜8の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を包含し、シクロアルキルは、炭素数3〜10の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を、ポリシクロアルキルは、炭素数5〜12の、例えばビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチル等を包含する。低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数2〜8の、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、メタクリル、1-ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等を、シクロアルケニルは、炭素数4〜10の、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等を包含する。
【００１５】
アリールは、例えばフェニル、ナフチル等を包含し、アラルキルは、炭素数7〜15の、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を包含する。
芳香族複素環基としては、例えば酸素数1〜2の5員または6員の単環性芳香族複素環基、硫黄数1〜2の5員または6員の単環性芳香族複素環基、窒素数1〜4の5員または6員の単環性芳香族複素環基、5員と6員とからなる縮合2環性芳香族複素環基、6員と6員とからなる縮合2環性芳香族複素環基等があげられ、具体的には、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル等が包含される。
【００１６】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば5員、6員、7員の単環性複素環基、6員と6員とからなる縮合複素環基等があげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が包含される。
【００１７】
同一炭素原子上に存在する2つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する2つの基が該隣接する2つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環は、炭素数3〜10の、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等を包含する。
【００１８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を包含する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルケニル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数1〜3の、例えば低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン等が包含され、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルコキシおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
【００１９】
置換アリール、置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数1〜3の、例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、アミノ、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン等が包含される。低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキルおよびハロゲンと同義であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義である。
【００２０】
化合物(I)の薬理学的に許容される塩は、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を包含する。化合物(I)の薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられる。
【００２１】
本発明の徐放製剤は、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を有効成分とし、水不溶性または水難溶性ポリマーを含み、腸溶性カプセルを含まない徐放製剤、好ましくは水不溶性または水難溶性ポリマーを含み、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースを実質的に含まない徐放製剤であれば特に限定されず、当該技術分野で周知の徐放製剤化技術により得られ、例えば、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを、例えば水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤で被覆することで得られる。該コアは、錠剤、丸剤、顆粒、細粒等のいずれの形態のコアであってもよく、好ましくは錠剤または球状の顆粒、より好ましくは球状の顆粒の形態のコアである。錠剤、丸剤、顆粒または細粒の形態のコアを、例えば水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤で被覆することで、それぞれ錠剤、丸剤、顆粒または細粒の形態の徐放製剤が得られる。
【００２２】
被覆の方法としては、例えば、水不溶性または水難溶性ポリマーを溶媒に溶解または分散することによって得られる被覆液を既存の製剤機器により該コアに噴霧する方法等があげられる。水不溶性または水難溶性ポリマーとしては、水に不溶または水に難溶のポリマーで薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはエチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等のアクリル酸系ポリマー等があげられ、より好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上があげられ、さらに好ましくはエチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれるいずれか1つ以上があげられる。これら水不溶性または水難溶性ポリマーを溶解または分散させる溶媒としては、水、エチルアルコール、ジクロロメタン、アセトン等があげられ、これらの2種以上を混合して用いてもよい。また、水不溶性または水難溶性ポリマーによる被覆に際しては、該水不溶性または水難溶性ポリマーをあらかじめ水に分散させたものを用いてもよく、例えばエチルセルロース水分散液[商品名：アクアコート(旭化成)、シュアリース(カラコン)]、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液[商品名：オイドラギットRS30D、オイドラギットRL30D(樋口商会)]、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー水分散液[商品名：オイドラギットNE30D(樋口商会)]等があげられる。
【００２３】
これらの水不溶性または水難溶性ポリマーを含有する被覆剤は可塑剤を含んでいてもよく、可塑剤としては、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、マクロゴール、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール等があげられ、好ましくはクエン酸トリエチルがあげられる。また、該被覆剤は、滑沢剤(例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリン等)および/または着色剤(例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等)を含んでいてもよい。
【００２４】
また、該被覆剤は水溶性成分を含んでいてもよい。水溶性成分としては水に溶解する薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、尿素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、アラビアゴム等があげられ、これらは2種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。水不溶性または水難溶性ポリマーに対する水溶性成分の質量組成比は、水不溶性または水難溶性ポリマー1に対して0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは0〜0.5である。
【００２５】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアに対する水不溶性または水難溶性ポリマーを含む被覆剤の質量比は、該コア1に対して0.01〜1、好ましくは0.03〜0.5、より好ましくは0.05〜0.3である。該被覆剤による該コアの被覆に用いる既存の製剤機器としては、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置、遠心転動流動コーティング装置、パンコーティング装置等があげられる。
【００２６】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物の平均粒子径は特に限定されないが、溶解速度を調整する目的や、製造性を高める目的で、適当な粒子径に加工されていてもよい。嘔吐誘発作用を有する酸性薬物の平均粒子径は、0.5〜200μmであるのが好ましく、1.0〜200μmであるのがより好ましい。
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアは、当該技術分野で周知の方法により製造できる。例えば、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物と賦形剤を混合して圧縮成形することで錠剤の形態のコアが得られる。圧縮成形前に必要に応じて湿式または乾式の造粒等通常の製剤化処理を行ってもよい。また、該酸性薬物と賦形剤を混合後湿式また乾式の造粒によって得られる造粒物を、その粒度に応じて丸剤、顆粒または細粒の形態のコアとしてもよく、造粒後に該造粒物を丸め処理に付した造粒物をその粒度に応じて丸剤、顆粒または細粒の形態のコアとしてもよい。賦形剤としては特に限定されないが、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等があげられる。嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアの他の製造方法としては、例えば、芯物質表面に嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を積層させる方法があげられる。芯物質は特に限定されないが、好ましくは精製白糖球状顆粒[商品名:ノンパレル103(フロイント産業)]、白糖・デンプン球状顆粒[商品名:ノンパレル101(フロイント産業)]、結晶セルロース球状顆粒[商品名:セルフィア(旭化成)]等があげられる。芯物質のサイズは好ましくは直径50μm〜3mm、より好ましくは直径100μm〜2mmである。該芯物質の表面に嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を積層させることで、その粒度に応じて丸剤、顆粒または細粒の形態のコアが得られる。積層の方法としては、該芯物質に必要に応じて結合剤を含む溶液を噴霧しながら嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を添加する方法、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物および結合剤および必要に応じて賦形剤を溶媒に分散または溶解した液を該芯物質に噴霧する方法等があげられる。ここで用いる結合剤は特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等があげられる。嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を芯物質に積層する製剤機器としては、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置、遠心転動流動コーティング装置、パンコーティング装置等があげられる。
【００２７】
嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアは、pH調整剤を含んでいてもよい。本発明の徐放製剤は、通常の胃内pHを有する患者において胃における該酸性薬物の放出を実質的に防止するが、無胃酸症患者等胃内pHの高い患者においては該酸性薬物を放出する可能性があるため、例えば、pHを低下させるpH調整剤を該コアに含んでいてもよい。この場合、pHを低下させるpH調整剤は、胃からの排出後、該酸性薬物が速やかに放出されるよう、水溶性であることが好ましく、例えば塩酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸等があげられる。pH調整剤の使用量は、特に限定されないが、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物1質量部に対して、好ましくは0.001〜0.5質量部、より好ましくは0.01〜0.1質量部である。
【００２８】
また、本発明の徐放製剤は、胃からの排出後小腸以下で嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を徐々に放出するが、小腸以下の腸内pH変化による該酸性薬物の放出速度変化を抑制するため、中性付近以上のpHに調整および/または保持するpH調整剤を該コアに含んでいてもよい。この場合、小腸以下で長時間に渡り該酸性薬物の放出速度変化を抑制するため、該酸性薬物の存在する環境のpHを中性付近以上のpHに調整および/または保持するpH調整剤は長時間に渡って該コアに存在するように水難溶性であることが好ましく、例えば酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム等があげられ、好ましくは酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等があげられる。
【００２９】
本発明の徐放製剤は、マトリックス型徐放製剤であってもよい。該マトリックス型徐放製剤は、例えば、嘔吐誘発作用を有する酸性薬物とマトリックス基剤を混合後、必要に応じて造粒等の製剤化処理を行った後、圧縮成形することで得られる。マトリックス基剤としては、例えば水不溶性または水難溶性ポリマー(前記の水不溶性または水難溶性ポリマーと同義)があげられ、具体的には、例えばエチルセルロース等のセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等のアクリル酸系ポリマー、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等があげられ、好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル等があげられ、より好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSがあげられる。これらの基剤はあらかじめ水に分散された状態で用いてもよく、例えばエチルセルロース水分散液[商品名：アクアコート(旭化成)、シュアリース(カラコン)]、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液[商品名：オイドラギットRS30D、オイドラギットRL30D(樋口商会)]、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー水分散液[商品名：オイドラギットNE30D(樋口商会)]等を用いることができる。
【００３０】
マトリックス基剤の使用量は、特に限定されないが、製剤全体に対して、5〜90質量%であるのが好ましく、10〜50質量%であるのがより好ましい。
本発明の徐放製剤は、マトリックス型徐放製剤である場合にも、水溶性成分、pH調整剤等を含んでいてもよい。この場合、水溶性成分およびpH調整剤としては、それぞれ前記の水溶性成分およびpH調整剤の例示であげたものと同様のものがあげられる。
本発明の徐放製剤の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒、細粒、マルチプルユニット型製剤等があげられる。マルチプルユニット型製剤とは、服用後に口腔内または胃内で崩壊して顆粒または細粒の形態となる製剤であって、本発明の顆粒または細粒の形態の徐放製剤と、所望により賦形剤(前記賦形剤と同義)、結合剤(前記結合剤と同義)等とを混合し、圧縮成型して錠剤としたものか、または腸溶性でないカプセルに充填したカプセル剤のことである。また、本発明の徐放製剤が嘔吐誘発作用を有する酸性薬物を含有するコアを有し、該コアが被覆剤で被覆された徐放製剤である場合には、徐放製剤の形態は、顆粒、錠剤またはマルチプルユニット型製剤であることが好ましく、本発明の徐放製剤がマトリックス型徐放製剤である場合には、徐放製剤の形態は、顆粒が好ましい。
【００３１】
本発明の徐放製剤によれは、胃液中での嘔吐誘発作用を有する酸性薬物の放出を抑制することが可能となり、このことから嘔吐誘発作用を有する酸性薬物による嘔吐を抑制することが可能と考えられる。また、腸液中での嘔吐誘発作用を有する酸性薬物の放出時間を好ましくは1〜48時間、より好ましくは3〜12時間とすることも可能となる。さらに、本発明の徐放製剤では、密閉系で保存した場合と同様、開放系で保存した場合でも放出速度にほとんど変化がなく、この点も、本発明の徐放製剤の有利な効果といえる。
【００３２】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３３】
流動層コーティング装置を用いて、白糖・デンプン球状顆粒100部に対して、化合物1 10部、ヒドロキシプロピルセルロース2.5部およびタルク1部を水に溶解/分散させた液を噴霧し、薬物含有素顆粒を得た。この薬物含有素顆粒に、エチルセルロース水分散液(アクアコート；旭化成)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース4.32部およびタルク6部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃/50%湿度の環境で6時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例２】
【００３４】
実施例1で得られた薬物含有素顆粒に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS 30D；樋口商会)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.9部およびタルク15部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例３】
【００３５】
実施例1で得られた薬物含有素顆粒に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS 30D；樋口商会)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.9部およびタルク15部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例４】
【００３６】
(ワックスマトリックス錠)
化合物1 5部に対し、乳糖130部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS30D；樋口商会)40部およびクエン酸トリエチル3部を加え練合した。80℃で2時間乾燥後、得られた組成物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００３７】
比較例1 
(ハイドロゲルマトリックス錠)
化合物1 5部に対し、D-マンニトール55部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース62.5部およびステアリン酸マグネシウム2.5部を混合後、得られた混合物125mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００３８】
比較例2 
(ハイドロゲルマトリックス錠)
化合物1 5部に対し、無水リン酸水素カルシウム136部、カーボマー934  5部、カーボマー941  2.5部およびステアリン酸マグネシウム1.5部を混合後、得られた混合物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００３９】
試験例1 (溶出試験)
実施例1〜4および比較例1、2で得られた徐放製剤(化合物1の5mg相当量)それぞれについて、日局14 崩壊試験法第1液900mL、および日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。実施例1〜4で得られた徐放顆粒または徐放錠による溶出曲線を図1に、比較例1、2で得られた徐放錠による溶出曲線を図2に示す。
【００４０】
図1および2から明らかなように、実施例1〜4で得られた徐放製剤は、胃液に相当する日局14 崩壊試験法第1液では化合物1をほとんど放出せず、腸液に相当する日局14 崩壊試験法第2液では化合物1を徐々に放出した。一方比較例1で得られた、親水性ポリマーを用いたハイドロゲルマトリックス徐放錠では、日局14 崩壊試験法第1液と同第2液での化合物1の放出速度に大きな差は認められず、胃に相当する低pHの環境下においても化合物1が徐々に放出されることを示している。また、比較例2で得られた親水性ポリマーを用いたハイドロゲルマトリックス徐放錠は、日局14 崩壊試験法第2液では化合物1を徐々に放出したが、日局14 崩壊試験法第1液ではハイドロゲルの侵食または崩壊により、化合物1を4時間程度で100%放出した。この結果は比較例2で得られたハイドロゲルマトリックス徐放錠は、胃に相当する低pHの環境下において崩壊し、含有している化合物1を放出することを示している。
【実施例５】
【００４１】
流動層コーティング装置を用いて、白糖・デンプン球状顆粒100部に対して、化合物2 5部、ヒドロキシプロピルセルロース1.25部およびタルク0.5部を水に溶解/分散させた液を噴霧し、薬物含有素顆粒を得た。この薬物含有素顆粒に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS 30D；樋口商会)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.9部およびタルク15部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例６】
【００４２】
(ワックスマトリックス錠)
化合物2 5部に対し、乳糖130部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS30D；樋口商会)40部およびクエン酸トリエチル3部を加え練合した。80℃で2時間乾燥後、得られた組成物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００４３】
比較例3
(ハイドロゲルマトリックス錠)
化合物2 5部に対し、D-マンニトール80部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース62.5部およびステアリン酸マグネシウム2.5部を混合後、得られた混合物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００４４】
試験例2 (溶出試験)
実施例5、6および比較例3で得られた徐放製剤(化合物2の5mg相当量)それぞれについて、日局14 崩壊試験法第1液900mL、および日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。実施例5、6で得られた徐放顆粒による溶出曲線を図3に、比較例3で得られた徐放錠による溶出曲線を図4に示す。
【００４５】
図3および4から明らかなように、実施例5、6で得られた徐放製剤は、胃液に相当する日局14 崩壊試験法第1液では化合物2をほとんど放出せず、腸液に相当する日局14 崩壊試験法第2液では化合物2を徐々に放出した。一方比較例3で得られた、親水性ポリマーを用いたハイドロゲルマトリックス徐放錠は、日局14 崩壊試験法第1液においても化合物2を徐々に放出し、この結果は該徐放錠が胃に相当する低pHの環境下においても化合物2を徐々に放出することを示している。
【実施例７】
【００４６】
流動層コーティング装置を用いて、白糖・デンプン球状顆粒100部に対して、化合物3 5部、ヒドロキシプロピルセルロース1.25部およびタルク0.5部を水に溶解/分散させた液を噴霧し、薬物含有素顆粒を得た。この薬物含有素顆粒に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS 30D；樋口商会)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.9部およびタルク15部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例８】
【００４７】
化合物3 5部に対し、乳糖130部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS30D；樋口商会)40部およびクエン酸トリエチル3部を加え練合した。80℃で2時間乾燥後、得られた組成物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００４８】
試験例3 (溶出試験)
実施例7、8で得られた徐放製剤(化合物3の5mg相当量)それぞれについて、日局14 崩壊試験法第1液900mL、および日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。得られた溶出曲線を図5に示す。図5から明らかなように、実施例7、8で得られた徐放製剤は、胃液に相当する日局14 崩壊試験法第1液では化合物3をほとんど放出せず、腸液に相当する日局14 崩壊試験法第2液では化合物3を徐々に放出した。
【実施例９】
【００４９】
化合物4 5部に対し、乳糖130部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS水分散液(オイドラギットRS30D；樋口商会)40部およびクエン酸トリエチル3部を加え練合した。80℃で2時間乾燥後、得られた組成物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００５０】
比較例4 (ハイドロゲルマトリックス錠)
化合物4 5部に対し、無水リン酸水素カルシウム136部、カーボマー934 5部、カーボマー941 2.5部およびステアリン酸マグネシウム1.5部を混合後、得られた混合物150mgを油圧プレスを用いて打錠し、徐放錠を得た。
【００５１】
試験例4 (溶出試験)
実施例9および比較例4で得られた徐放製剤各1錠について、日局14 崩壊試験法第1液900mL、および日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。実施例9で得られた徐放錠による溶出曲線を図6に、比較例4で得られた徐放錠による溶出曲線を図7に示す。
図6および7から明らかなように、実施例9で得られた徐放剤は、胃液に相当する日局14 崩壊試験法第1液では化合物4をほとんど放出せず、腸液に相当する日局14 崩壊試験法第2液では化合物4を徐々に放出した。一方、比較例4で得られた酸性の親水性ポリマーを用いたハイドロゲルマトリックス徐放錠では、日局14 崩壊試験法第2液では徐々に化合物4が放出されたが、日局14 崩壊試験法第1液では錠剤の侵食または、崩壊により化合物4が放出され、4時間後以降日局14 崩壊試験法第2液での放出率を上回る率で化合物4が放出された。この結果は、比較例4で得られたハイドロゲルマトリックス徐放錠は、胃に相当する低pHの環境下において崩壊し、含有している化合物4を放出することを示している。
【実施例１０】
【００５２】
実施例1で得られた薬物含有素顆粒に、エチルセルロース水分散液(アクアコート；旭化成)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース5.4部およびタルク6部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例１１】
【００５３】
実施例1で得られた薬物含有素顆粒に、エチルセルロース水分散液(アクアコート；旭化成)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.6部およびタルク6部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【実施例１２】
【００５４】
実施例1で得られた薬物含有素顆粒に、エチルセルロース水分散液(アクアコート；旭化成)100部、クエン酸トリエチル6部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.1部およびタルク6部を水に分散/溶解した被覆液を噴霧し、薬物含有素顆粒100部に対して被覆剤25部となるように流動層コーティング装置で被覆した。得られた徐放顆粒にタルクを混合後、80℃で2時間キュアリングし徐放顆粒を得た。
【００５５】
試験例5
実施例10〜12で得られた徐放顆粒(化合物1の5mg相当量)それぞれについて、日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。得られた溶出曲線を図8に示す。
【００５６】
図8から明らかなように、実施例10〜12で得られた徐放製剤は、日局14 崩壊試験法第2液中で化合物1を徐々に放出した。また、被覆膜中に添加したヒドロキシプロピルメチルセルロースの量により放出速度を抑制可能であることがわかる。
【００５７】
試験例6
実施例10〜12で得られた徐放顆粒について、それぞれ化合物1の1mg相当量をラットに経口投与後、所定時間経過ごとに尾静脈から血液を採取し、化合物1の血漿中濃度を測定した。コントロールとして、化合物1、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースの混合物を湿式造粒して得られた即放の顆粒について、化合物1の1mg相当量をラットに経口投与後、同様に化合物1の血漿中濃度を測定した。各製剤投与後の化合物1の血漿中濃度推移を図9に、薬物動態パラメータを表1に示す。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
即放のコントロール製剤では投与直後に急激に血漿中濃度が上昇し、1時間以内にCmaxを示したことから、胃で化合物1が放出され吸収されていると考えられた。一方、実施例10〜12で得られた徐放顆粒は放出速度の低下に伴い、TmaxとMRTの延長、およびCmaxの抑制を示した。実施例10〜12で得られた徐放顆粒を投与した場合、化合物1の血漿中濃度の上昇がコントロール製剤を投与した場合に比べ30分〜2時間のラグタイムを生じていることから、胃における化合物1の放出が抑制されていると考えられた。
試験例7 (安定性)
実施例2で得られた徐放顆粒を40℃/75%湿度の環境下、ビン開放/気密の条件下で8ヶ月間保存した。保存前後の実施例2で得られた徐放顆粒(化合物1の5mg相当量)について、日局14 崩壊試験法第2液900mLを用い、日局14 溶出試験法第2法(パドル法)によりパドル回転数50回/分で溶出試験を行った。保存前後の化合物1の溶出曲線を図10に示す。
図10から明らかなように、実施例2で得られた徐放顆粒は、40℃/75%湿度の条件下での保存後においても、開放/気密に関係なく、保存前と同等の溶出曲線を示した。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】試験例1における実施例1〜4で得られた徐放顆粒または徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図２】試験例1における比較例1、2で得られた徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図３】試験例2における実施例5、6で得られた徐放顆粒または徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図４】試験例2における比較例3で得られた徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図５】試験例3における実施例7、8で得られた徐放顆粒または徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図６】試験例4における実施例9で得られた徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図７】試験例4における比較例4で得られた徐放錠の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図８】試験例5における実施例10〜12で得られた徐放顆粒の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図９】試験例6における化合物1の血漿中濃度推移の結果を示したものである。グラフの縦軸は、化合物1の血漿中濃度(ng/ml)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【図１０】試験例7における保存前後の実施例2で得られた徐放顆粒の溶出試験の結果を示したものである。グラフの縦軸は、溶出率(%)を表し、横軸は、時間(時間)を表す。
【符号の説明】
【００６１】
図1 ◆ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例1で得られた徐放顆粒による溶出
図1 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例2で得られた徐放顆粒による溶出
図1 ▲ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例3で得られた徐放顆粒による溶出
図1 ● 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例4で得られた徐放錠による溶出
図1 ◇ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例1で得られた徐放顆粒による溶出
図1 □ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例2で得られた徐放顆粒による溶出
図1 △ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例3で得られた徐放顆粒による溶出
図1 ○ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例4で得られた徐放錠による溶出
図2 ▲ 日局14 崩壊試験法第2液中での比較例1で得られた徐放錠による溶出
図2 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での比較例2で得られた徐放錠による溶出
図2 △ 日局14 崩壊試験法第1液中での比較例1で得られた徐放錠による溶出
図2 ○ 日局14 崩壊試験法第1液中での比較例2で得られた徐放錠による溶出
図3 ◆ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例5で得られた徐放顆粒による溶出
図3 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例6で得られた徐放錠による溶出
図3 ◇ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例5で得られた徐放顆粒による溶出
図3 □ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例6で得られた徐放錠による溶出
図4 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での比較例3で得られた徐放錠による溶出
図4 □ 日局14 崩壊試験法第1液中での比較例3で得られた徐放錠による溶出
図5 ▲ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例7で得られた徐放顆粒による溶出
図5 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例8で得られた徐放錠による溶出
図5 △ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例7で得られた徐放顆粒による溶出
図5 ○ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例8で得られた徐放錠による溶出
図6 ● 日局14 崩壊試験法第2液中での実施例9で得られた徐放錠による溶出
図6 ○ 日局14 崩壊試験法第1液中での実施例9で得られた徐放錠による溶出
図7 ■ 日局14 崩壊試験法第2液中での比較例4で得られた徐放錠による溶出
図7 □ 日局14 崩壊試験法第1液中での比較例4で得られた徐放錠による溶出
図8 ● 実施例10で得られた徐放顆粒による溶出
図8 ▲ 実施例11で得られた徐放顆粒による溶出
図8 ■ 実施例12で得られた徐放顆粒による溶出
図9 ○ コントロールにおける血漿中濃度推移
図9 ● 実施例10で得られた徐放顆粒を経口投与した場合の血漿中濃度推移
図9 ▲ 実施例11で得られた徐放顆粒を経口投与した場合の血漿中濃度推移
図9 ■ 実施例12で得られた徐放顆粒を経口投与した場合の血漿中濃度推移
図10 ○ 実施例2で得られた徐放顆粒(保存前)による溶出
図10 □ 開放系で保存した実施例2で得られた徐放顆粒による溶出
図10 ▲ 密閉系で保存した実施例2で得られた徐放顆粒による溶出
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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