(57)【要約】【課題】プロテインチロシンキナーゼ、特にＳｙｋファミリーチロシンキナーゼに対して強力な阻害活性を有し、医薬品として有用な新規な化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】2004238296.tif 000079［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル若しくはナフチル基、ヘテロアリール基等であり；Ａは水素、ＮＲ２Ｒ３またはヘテロアリール基であり；Ｘ１およびＸ２は互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基である］で表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004238296.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、
ｅ）ヘテロアリール基、あるいは
ｆ）アラルキル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルキルチオ基、
ｆ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ａは、水素原子、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｆ）Ｒ４、
ｇ）ヘテロアリール基、または
ｈ）以下の式：
【化２】
2004238296.tif 000075
で表される基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ４は、非置換もしくはＹ４、Ｙ５およびＹ６から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基であり、
Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、
ｆ）−ＳＯ２Ｒ５３、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ５０は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ５１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ５２は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ８２およびＲ８３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ５３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ７０またはカルボキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ１００または水酸基であり；
Ｒ１１は、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ１２は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１３は、Ｒ１３０またはヘテロアリール基であり；
Ｒ７０、Ｒ１００およびＲ１３０は、独立してＲ４と同義であり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、独立して以下のａ）〜ｎ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）以下からなる群：低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）フェニル基、
ｇ）アラルキルオキシ基、
ｈ）フェノキシ基、
ｉ）水酸基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）低級アルキルスルホニル基、
ｍ）以下からなる群：低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、または
ｎ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１は、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する］で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａが、ＮＨＲ３であり；
Ｒ３が、以下の式：
【化３】
2004238296.tif 000076
で表される基であり；
Ａ１が、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
ａが、０、１または２であり；
ｃおよびｄが、独立して０または１であり；
Ｙが、ＣＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基またはＲ７０であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１０は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１１は、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ７０が、非置換もしくはＹ４、Ｙ５およびＹ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｘ１およびＸ２が、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９が、独立して以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）フェニル基、
ｆ）アラルキルオキシ基、
ｇ）フェノキシ基、
ｈ）水酸基、
ｉ）カルボキシ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）低級アルキルスルホニル基、
ｌ）以下からなる群：水酸基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、または
ｍ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１が、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する］で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
【化４】
2004238296.tif 000077
［式中、
Ｒ３が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ２が、Ｃ１−６アルキレン基である］で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004238296.tif 000078
［式中、
Ｒ３が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｃが、０または１であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素原子または低級アルキル基である］で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の化合物群：
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
５−（２’−アミノエチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
５−（２’−アミノ  −２’−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシフェニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；および
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤。
【請求項８】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患である、請求項７に記載の治療または予防剤。
【請求項９】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎である、請求項７に記載の治療または予防剤。
【請求項１０】
前記プロテインチロシンキナーゼが、ＺＡＰ−７０である、請求項７に記載の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記プロテインチロシンキナーゼが、Ｓｙｋである、請求項７に記載の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にＳｙｋファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテインチロシンキナーゼは、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の活性化、増殖および分化の調節に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献１参照）。本発明が特に関与するＳｙｋファミリーキナーゼに属するプロテインチロシンキナーゼとしてＺＡＰ−７０およびＳｙｋが知られている。
【０００３】
ＺＡＰ−７０は、免疫応答におけるＴ細胞の活性化に関係している。Ｔ細胞が、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に提示された抗原と結合すると、そのシグナルは細胞質内に伝達され、ＴＣＲ／ＣＤ３ζ鎖中の  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｔｉｆｓ（ＩＴＡＭ）と称される部位のチロシン残基が、ＳｒｃファミリーキナーゼであるＬｃｋまたはＦｙｎによってリン酸化される。ＺＡＰ−７０は、このリン酸化されたＩＴＡＭにリクルートされ、ＬｃｋによってＺＡＰ−７０のチロシン残基がリン酸化されるとＺＡＰ−７０は活性化される。活性化されたＺＡＰ−７０は、さらに下流へのシグナル伝達を支配し、細胞内Ｃａ２＋の動員、インターロイキン２の産生、Ｔ細胞の増殖などを引き起こす（例えば、非特許文献２参照）。また近年、ＺＡＰ−７０欠損患者が報告され、ＺＡＰ−７０欠損患者では、Ｔ細胞の増殖反応が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。またＺＡＰ−７０欠失細胞系では、Ｔ細胞受容体を介するシグナル伝達機能（例えば、細胞内Ｃａ２＋の動員、ＩＬ−２の転写など）が認められないことが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従ってＺＡＰ−７０阻害剤は、Ｔ細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など）、臓器移植による拒絶反応の抑制、移植片対宿主病などの治療薬として有用であると期待される。
【０００４】
肥満細胞や好塩基球の表面には、高親和性でイムノグロブリン（ＩｇＥ）を結合するレセプターであるＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）が発現している。このＦｃεＲＩに捕捉されたＩｇＥが対応する多価抗原により架橋されるとこれらの細胞が活性化され、ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジンなどのメディエーターが放出され、即時型アレルギー反応が引き起こされる。また活性化された細胞は、ロイコトリエンやサイトカインを産生し、遅発炎症反応を引き起こすことが知られている。Ｓｙｋは、このＦｃεＲＩ活性化に伴う細胞内シグナル伝達に関与するプロテインチロシンキナーゼの１つであり、ＦｃεＲＩ活性化により惹起されるメディエーターの放出やサイトカイン産生亢進にはＳｙｋの活性が不可欠であることが報告されている（例えば、非特許文献５参照）。またＳｙｋは、Ｂ細胞の活性化（例えば、非特許文献６および７参照）、ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−５誘導性好酸球生存延長（例えば、非特許文献８参照）、コラーゲン刺激により誘発される血小板の活性化（例えば、非特許文献９参照）に関係している。従ってＳｙｋ阻害剤は、即時型アレルギー反応や遅発炎症反応に由来する疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎など）、抗体が関与する疾患、好酸球性炎症、血小板活性化が関与する疾患などの治療薬として有用であると期待される。
【０００５】
Ｔｕｍｕｋｉ  Ｈ．らは、下記一般式：
【化６】
2004238296.tif 000002
で表される、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体を開示している（例えば、特許文献１参照）。
【０００６】
Ｙｕｒａ  Ｔ．らは、下記一般式：
【化７】
2004238296.tif 000003
（式中、ＲＤは、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり；ＲＥは、−ＸＡ−ＲＧ、ヘテロシクリル、カルボシクリルまたは縮合環であり：ＸＡは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；ＲＧは、アリールまたはヘテロアリールであり；ＲＦは、アリールまたはヘテロアリールである）で表される、Ｓｙｋ阻害剤として有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体を開示している（例えば、特許文献２参照）。
【非特許文献１】
Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．ら，  「Ｎｅｕｒｏｎ」，  １９９２年，  ９巻，  ｐ．３８３−３９１
【非特許文献２】
Ｃｈｕ  Ｄ．Ｈ．ら，  「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」，  １９９８年，  １６５巻，  ｐ．１６７−１８０
【非特許文献３】
Ａｒｐａｉａ  Ｅ．ら，  「Ｃｅｌｌ」，  １９９４年，  ７６巻，  ｐ．９４７−９５８
【非特許文献４】
Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｂ．Ｌ．，  「Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．」，  １９９８年，  １８巻，  ｐ．１３８８−１３９９
【非特許文献５】
Ｒｉｖｅｒａ  Ｖ．Ｍ．ら，  「Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．」，  １９９５年，  １５巻，  ｐ．１５８２−１５９０
【非特許文献６】
Ｈｕｔｃｈｃｒｏｆｔ  Ｊ．Ｅ．ら，  「Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．」，  １９９２年，  ２６７巻，  ｐ．８６１３−８６１９
【非特許文献７】
Ｔａｎａｋａ  Ｍ．ら，  「ＥＭＢＯ  Ｊ．」，  １９９４年，  １３巻，  ｐ．１３４１−１３４９
【非特許文献８】
Ｙｏｕｓｅｆｉ  Ｓ．ら，  「Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．」，  １９９６年，  １８３巻，  ｐ．１４０７−１４１４
【非特許文献９】
Ｐｏｏｌｅ  Ａ．ら，「ＥＭＢＯ  Ｊ．」，  １９９７年，  １６巻，  ｐ．２３３３−２３４１
【特許文献１】
国際公開第９８／４２７１１号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０１／８３４８５号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、好ましくはＳｙｋファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾロピリミジン誘導体が、優れたＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化８】
2004238296.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基、
ｅ）ヘテロアリール基、あるいは
ｆ）アラルキル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルキルチオ基、
ｆ）以下からなる群：水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、あるいはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ａは、水素原子、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルケニル基、
ｄ）低級アルキニル基、
ｅ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｆ）Ｒ４、
ｇ）ヘテロアリール基、または
ｈ）以下の式：
【化９】
2004238296.tif 000005
で表される基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ４は、非置換もしくはＹ４、Ｙ５およびＹ６から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基であり、
Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
ｃ、ｄおよびｅは、独立して０または１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）アラルキル基、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５０、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、
ｆ）−ＳＯ２Ｒ５３、
ｇ）以下からなる群：水酸基、アラルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基およびカルバモイル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）ヘテロアリール基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）水酸基、
ｋ）アミノ基、または
ｌ）低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ５０は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）水酸基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）カルボキシ基、
ｅ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｆ）以下からなる群：水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換される低級アルキル基、または
ｇ）ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ５１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ５２は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヘテロアリール基、または
ｄ）以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基およびヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ８２およびＲ８３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ５３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ７０またはカルボキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル基、Ｒ１００または水酸基であり；
Ｒ１１は、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基であり；
Ｒ１２は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１３は、Ｒ１３０またはヘテロアリール基であり；
Ｒ７０、Ｒ１００およびＲ１３０は、独立してＲ４と同義であり；
Ｘ１およびＸ２は、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、独立して以下のａ）〜ｎ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）以下からなる群：低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）フェニル基、
ｇ）アラルキルオキシ基、
ｈ）フェノキシ基、
ｉ）水酸基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）低級アルキルスルホニル基、
ｍ）以下からなる群：低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、またはｎ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１は、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する］で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。
【００１２】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１３】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００１５】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１６】
「低級アルキルチオ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００１７】
「低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられる。
【００１８】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一のまたは異なる低級アルキル基でニ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
【００１９】
「（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
「低級アルケニル基」とは、二重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルキニル基」とは、三重結合を有する炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３−ブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ１−６アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられある。
【００２４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯＮＨ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のニ環式芳香族複素環を意味する。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。またこれらの複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で置換することができる。
【００２７】
「アラルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００２８】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を含み、必要に応じてカルボニル基で置換されてもよい３〜８員の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基などが挙げられる。
【００３０】
「環状アミン」または「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルコキシ基で置換されてもよい。このような置換された環状アミノ基としては、例えば、４−メチルピペラジノ基、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジノ基などが挙げられる。
【００３１】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基などが挙げられる。
【００３２】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００３３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３５】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００３６】
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、低級アルコキシカルボニルオキシメチル基、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
【００３７】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基、スクシノイル基、低級アシルオキシメチル基、１−（低級アシルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（低級アシルオキシ）エチル基、または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００３８】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基との置換により形成される化合物が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物の好ましい実施態様は、下記一般式：
【化１０】
2004238296.tif 000006
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、
Ｒ１が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３が、以下の式：
【化１１】
2004238296.tif 000007
で表される基であり；
Ａ１が、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
ａが、０、１または２であり；
ｃおよびｄが、独立して０または１であり；
Ｙが、ＣＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基またはＲ７０であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１０は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１１は、水酸基またはアミノ基であり；
Ｒ７０が、非置換もしくはＹ４、Ｙ５およびＹ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が、独立して以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｅ）カルボキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルバモイル基、
ｈ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル基、および１−イミダゾリル基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｉ）以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ｊ）低級アルキルスルホニル基、または
ｋ）スルファモイル基であり；
Ｘ１およびＸ２が、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９が、独立して以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）フェニル基、
ｆ）アラルキルオキシ基、
ｇ）フェノキシ基、
ｈ）水酸基、
ｉ）カルボキシ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）低級アルキルスルホニル基、
ｌ）以下からなる群：水酸基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、または
ｍ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１が、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。
【００４０】
本発明の化合物のさらに好ましい実施態様は、下記一般式（ＩＩ）：
【化１２】
2004238296.tif 000008
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、
Ｒ３が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
Ａ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｘ１およびＸ２が、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９が、独立して以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）フェニル基、
ｆ）アラルキルオキシ基、
ｇ）フェノキシ基、
ｈ）水酸基、
ｉ）カルボキシ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）低級アルキルスルホニル基、
ｌ）以下からなる群：水酸基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、または
ｍ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１が、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。
【００４１】
本発明の化合物の別のさらに好ましい実施態様は、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004238296.tif 000009
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、
Ｒ３が、非置換もしくはＹ１、Ｙ２およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、またはＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち２つが隣接する場合、それらが結合してメチレンジオキシ基を形成し；
ｃが、０または１であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素原子または低級アルキル基であり；
Ｘ１およびＸ２が、互いに異なって、一方が窒素原子であり、他方がＣ（Ｒ１４）で表される基を表し；
Ｒ１４が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）非置換もしくはＹ７、Ｙ８およびＹ９から独立して選択される１〜３個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基
ｅ）ヘテロアリール基であり、
Ｙ７、Ｙ８およびＹ９が、独立して以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）フェニル基、
ｆ）アラルキルオキシ基、
ｇ）フェノキシ基、
ｈ）水酸基、
ｉ）カルボキシ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）低級アルキルスルホニル基、
ｌ）以下からなる群：水酸基およびカルボキシ基から選択される基で置換される低級アルコキシ基、または
ｍ）−ＣＯＮＲ１４０Ｒ１４１を表すか、
あるいはＹ７、Ｙ８およびＹ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を形成し、ここで、ｍは、１〜３の整数を表し；
Ｒ１４０およびＲ１４１が、独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、Ｒ１４０およびＲ１４１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物群：
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
５−（２’−アミノエチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
５−（２’−アミノ  −２’−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシフェニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド；および
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４３】
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００４４】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００４５】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病または自己免疫性疾患の治療または予防剤に関する。
【００４６】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギーまたは結膜炎の治療または予防剤に関する。
【００４７】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＺＡＰ−７０関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００４８】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｓｙｋ関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜５に示す方法により製造することができる。
【化１４】
2004238296.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４は前記と同義であり、Ｒ２０は低級アルキル基を表す）
【００５０】
工程１−１
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（ＸＸ）と一般式（ＸＸＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００５１】
工程１−２
このピリミジン誘導体（ＸＸＩＩ）と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００５２】
工程１−３
２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジン（ＸＸ）と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１２時間である。
【００５３】
工程１−４
このジクロロピリミジン誘導体（ＸＸＶ）と一般式（ＸＸＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００５４】
工程１−５
このピリミジン誘導体（ＸＸＩＶ）を、適切な溶媒中でヒドラジンと反応させると一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、０℃から室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００５５】
工程１−６
この化合物（ＸＸＶＩ）と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体とを、無溶媒または溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００５６】
工程１−７
この化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を適切な溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００５７】
工程１−８
この一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＸ）で表されるアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）または四酢酸鉛とを、適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜２日間である。
【００５８】
工程１−９
この［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉａ）を適切な溶媒中で加熱することにより、Ｄｉｍｒｏｔｈ転位体である［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉｂ）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００５９】
【化１５】
2004238296.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０は前記と同義であり、Ｒ１５は水素原子またはエチル基を表す）
【００６０】
工程２−１
一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＸＩ）で表されるオルトエステル誘導体とを、無溶媒または溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００６１】
工程２−２
この化合物（ＸＸＸＩＩ）を適切な溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、一般式（Ｉｃ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、必要に応じて過酸化水素水を添加することができる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００６２】
工程２−３
一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるオルトエステル誘導体とを、工程２−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。
【００６３】
工程２−４
Ｒ１５がエチル基である［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（ＸＸＸＩＶ）を、工程２−２と同様にして加水分解することにより、一般式（Ｉｄ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉｄ）が得られる。
【００６４】
工程２−５
またＲ１５が水素原子である［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（ＸＸＸＩＶ）を、工程２−２と同様にして加水分解することにより、一般式（Ｉｅ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。
【００６５】
工程２−６
この［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉｅ）は、工程１−９と同様にして反応させることより、一般式（Ｉｆ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体に変換することができる。
【００６６】
【化１６】
2004238296.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ１４およびＲ２０は前記と同義である）
【００６７】
工程３−１
一般式（ＸＸＸＶ）で表される３，５−ジクロロピリミジン誘導体と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その温度は通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜１時間程度である。
【００６８】
工程３−２
このピリミジン誘導体（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物とヒドラジン水和物とを、無溶媒または溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜１時間である。
【００６９】
工程３−３〜３−６
この化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を用いて、工程１−６〜１−８と同様の反応を行うことにより、一般式（Ｉｇ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。この［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉｇ）は、工程１−９と同様にして反応させることより、一般式（Ｉｈ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体に変換することができる。
【００７０】
【化１７】
2004238296.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４およびＲ２０は前記と同義である）
【００７１】
工程４−１
一般式（ＸＬ）で表される４，６−ジクロロピリミジン誘導体と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを不活性溶媒中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＬＩ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その温度は通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日程度である。
【００７２】
工程４−２
このピリミジン誘導体（ＸＬＩ）とヒドラジン水和物とを、無溶媒または溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜３日間である。
【００７３】
工程４−３
この化合物（ＸＬＩＩ）と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体とを、無溶媒または溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１２時間〜３日間である。
【００７４】
工程４−４
この化合物（ＸＬＩＩＩ）の硫黄原子を、適切な溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、オキソン（登録商標）、過酢酸等の酸化剤を用いて酸化することにより、一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００７５】
工程４−５
この化合物（ＸＬＩＶ）と一般式（ＸＸＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、工程１−７〜１−９と同様に反応させることにより、本発明の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に変換することができる。
【００７６】
【化１８】
2004238296.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ２０およびＡは前記と同義であり、Ｒ２１は低級アルキル基を表し、Ｚ１は塩素原子または臭素原子を表す）
【００７７】
工程５−１
一般式（ＸＬＶ）で表されるシアノアクリル酸エステルと一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを、無溶媒または適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００７８】
工程５−２
この化合物（ＸＬＶＩ）と一般式（ＸＬＶＩＩ）で表されるアミジン誘導体とを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００７９】
工程５−３
この化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を酸の存在下、適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（ＸＬＩＸ）で表されるピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサンが挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１日間〜３日間である。
【００８０】
工程５−４
この化合物（ＸＬＩＸ）を適切な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させることにより、一般式（Ｌ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２日間である。
【００８１】
工程５−５
この化合物（Ｌ）を、工程１−６および工程１−８と同様にして反応させることにより、一般式（ＬＩ）で表される化合物が得られる。
【００８２】
工程５−６
この化合物（ＬＩ）を適切な溶媒中でアルカリ加水分解することにより、一般式（ＬＩＩ）で表される化合物が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
【００８３】
工程５−７および５−８
この化合物（ＬＩＩ）を、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤の存在下にアンモニアと反応させることにより、一般式（Ｉｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜１日間である。
この化合物［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン誘導体（Ｉｉ）は、工程１−９と同様に反応させることにより、一般式（Ｉｊ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体に変換することができる。
【００８４】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明化合物を製造する際、必要に応じて、原料もしくは中間体の段階で適切な保護基を導入し、しかる後、適切な段階で保護基を除去し、所望の化合物を得ることが可能である。このような保護基の選択、導入および除去は当業者には周知であり、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官能基の保護基として、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載された保護基が挙げられ、これらの保護基を官能基の種類に応じて、適宜、導入、除去することができる。
【００８５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００８６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００８８】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００８９】
【実施例】
参考例１―１
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（３．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、−７０℃にて３，５−ジメトキシアニリン（２．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ）をゆっくり滴下、同温で１時間、次いで、０℃にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフランを加え、生じた固体を濾取し、４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（参考例１−２）（０．５９９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化し、表題化合物（２．４０ｇ）を得た。これらを表１に示した。
【００９０】
参考例１−３
（±）−ｃｉｓ−｛２−［４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］  シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１（０．８３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下−７０℃にて（±）−ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え−２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。こうして得られた残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加え４０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（０．５４０ｇ）を得た。
同様にして、２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを用いて｛２−［４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］  −１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１−４）を製造した。これらを表１に示した。
【００９１】
参考例１−５
｛２−［４−クロロ−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］  −２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１（１６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）および（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
同様にして、既知のアミン誘導体を用いて参考例１−６〜参考例１−９を製造した。これらを表１に示した。
【００９２】
参考例１−１０
（±）−ｃｉｓ−｛２−［５−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−ヒドラジノピリミジン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−３（１００ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（６０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取、減圧乾燥して、表題化合物（２２９ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例１−４〜参考例１−９を用いて、参考例１−１１〜参考例１−１６を製造した。これらを表１に示した。
【００９３】
参考例１−１７
｛２−［５−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−ヒドラジノピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７０℃にて参考例１−１（１６３ｍｇ）を加え、ゆっくり室温まで昇温して終夜撹拌した。不溶物を濾別したのち、濾液にヒドラジン１水和物（２５５μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。これを表１に示した。
【００９４】
参考例１−１８
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１０（２３ｍｇ）をトリメトキシメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝  １０／１）にて精製して表題化合物（７ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例１−１１〜参考例１−１７を用いて、参考例１−１９〜参考例１−２５を製造した。これらを表１に示した。
【００９５】
参考例１−２６
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１０（９９ｍｇ）に１，１，１−トリメトキシエタン（０．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２日間撹拌した。室温に冷却し、析出物を濾別し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。これを表１に示した。
【００９６】
参考例１−２７
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−シアノ−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１０（９９ｍｇ）に１，１，１−トリメトキシプロパン（０．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２日間撹拌した。室温に冷却し、析出物を濾別し、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。これを表１に示した。
【００９７】
【表１】
2004238296.tif 000015
2004238296.tif 000016
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【００９８】
実施例１
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１８（５０９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水（０．３４ｍＬ）を滴下し、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。さらに、３０％過酸化水素水（０．６８ｍＬ）、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌後、５０℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで戻し、２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレンに溶かし、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール＝１２０／１）にて精製して表題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例１−１９〜参考例１−２６を用いて、対応する実施例２〜実施例７ならびに実施例９〜実施例１０を製造した。これらを表２に示した。
【００９９】
実施例８
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−エチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２７（５１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水（５５μＬ）、２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、３０％過酸化水素水（１．０ｍＬ）、２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、およびジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を追加して、４５℃で３日間撹拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。これを表２に示した。
【０１００】
実施例１１
（±）−ｃｉｓ−５−（２’−アミノシクロヘキサン−１’−イルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド  １塩酸塩
実施例１（３．３ｍｇ）を飽和塩化水素―エタノール溶液に溶かし、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、表題化合物（３ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例２〜実施例８を用いて、対応する実施例１２〜実施例１８を製造した。これらを表２に示した。
【０１０１】
実施例１９
（±）−ｃｉｓ−｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を１００℃で２日間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、生じた固体を濾取して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。これを表２に示した。
【０１０２】
実施例２０
［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］酢酸
実施例１０（５．０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取して、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。これを表２に示した。
【０１０３】
実施例２１
５−（カルバモイルメチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例２０（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にカルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）にて精製し、さらに酢酸エチルから結晶化して表題化合物（６．０ｍｇ）を得た。これを表２に示した。
【０１０４】
【表２】
2004238296.tif 000020
2004238296.tif 000021
2004238296.tif 000022
2004238296.tif 000023
【０１０５】
参考例１−２８
４−クロロ−２，６−ビス（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−２（５６１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（２６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３０μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（５９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４４２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
参考例１−２９
２，４−ビス（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−ヒドラジノピリミジン−５−カルボニトリル
参考例１−２８（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１９３μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に水を加え、生じた固体を濾取して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４３８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
参考例１−３０
５，７−ビス（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボニトリル
参考例１−２９（２６６ｍｇ）にトリメトキシメタン（３ｍＬ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、生じた固体を濾取し、さらにヘキサン／酢酸エチル＝１／１で洗浄して表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４４６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例２２
５，７−ビス（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例１−３０（１８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）―エタノール（０．７５ｍＬ）溶液に、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．１９６ｍＬ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１／１０／１０）にて精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ３．５７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （６Ｈ，  ｓ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．６０−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．８０−８．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ９．４０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １２．４  （１Ｈ，  ｓ）
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
参考例２−１
｛２−［４−（Ｎ’−ベンジリデンヒドラジノ）−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］  −１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１１（８３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製して、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
同様にして、３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、参考例１−１１から参考例２−２を製造した。これらを表３に示した。
【０１１０】
参考例２−３
｛２−［４−（Ｎ’−ベンジリデンヒドラジノ）−５−シアノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１０（４６６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、ベンズアルデヒド（２５４ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／１）にて精製して、表題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
同様にして、既知のアルデヒド誘導体から参考例２−４〜参考例２−５１を製造した。これらを表３に示した。
【０１１１】
【表３】
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【０１１２】
参考例３−１
｛２−［４−（Ｎ’−ベンジリデンヒドラジノ）−５−カルバモイル−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］―１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−１（４６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）−エタノール（０．２ｍＬ）懸濁液に、３０％過酸化水素水（６０μＬ）、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０６μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５３ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取して、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−２〜参考例３−５０を製造した。尚、参考例３−５については参考例２−３の方法で得られる化合物を単離精製せず、そのまま加水分解して製造した。これらを表４に示した。
【０１１３】
【表４】
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【０１１４】
実施例２３
｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］  −１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３−１（２７ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５７ｍｇ）を加え、１日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例２４〜実施例６４を製造した。尚、実施例３６については参考例１−１０と４−クロロベンズアルデヒドを用いて、参考例２−３，次いで参考例３−１と同様の反応に付し、得られる化合物を粗成績体のまま本反応に付して製造した。また、実施例５４については、参考例２−４を参考例３−１と同様の反応に付し、粗成績体のまま本反応に付して製造した。これらを表５に示した。
【０１１５】
実施例６５
５−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例２３（１０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、飽和塩化水素―エタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮して表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。
同様にして実施例２４〜実施例４２及び実施例５６を用いて、対応する実施例６６〜実施例８５を製造した。これらを表５に示した。
【０１１６】
【表５】
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【０１１７】
実施例８６
５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−フェニル−  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例６５（８．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶かし、１００℃で１日間撹拌した。反応液を室温に戻し、生じた固体を濾取して、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例６６〜実施例８３を用いて、対応する実施例８７〜実施例１０４を製造した。これらを表６に示した。
【０１１８】
実施例１０５
５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
実施例４３（４．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、飽和塩化水素―エタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶かし、１００℃にて１日間撹拌した。反応液を室温に戻し、生じた固体を濾取して、表題化合物（２．６ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例４４〜実施例５２を用いて、対応する実施例１０６〜実施例１１４を製造した。これらを表６に示した。
【０１１９】
【表６】
2004238296.tif 000053
2004238296.tif 000054
2004238296.tif 000055
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【０１２０】
実施例１１５
｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５３（９７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、一晩加熱還流した。溶媒を濃縮後、反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製して表題化合物（１７ｍｇ）を得た。同様にして、実施例５４〜実施例６４および実施例４２を用いて、対応する実施例１１６〜実施例１２６および実施例１２９を製造した。これらを表７に示した。
【０１２１】
実施例１２７
｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ）−８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸エチル
実施例１２６（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（１５ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルを用いた中圧液体カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製して表題化合物（１８ｍｇ）を得た。これを表７に示した。
【０１２２】
実施例１２８
｛３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ）−８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
実施例１２７（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７８μＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。これを表７に示した。
【０１２３】
実施例１３０
｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３−４０（２１ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３６ｍｇ）を加え、１日間加熱還流した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製し、｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次いで、本化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、一晩加熱還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
同様にして、参考例３−４１〜参考例３−４２を用いて、実施例１３１〜実施例１３２を製造した。これらを表７に示した。
【０１２４】
実施例１３３
｛２−［８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（５−クロロ−２−メトキシシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３−４３（２２７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）懸濁液に、四酢酸鉛（３０１ｍｇ）を加え、１日間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製して表題化合物（５ｍｇ）を得た。
同様にして参考例３−４４〜参考例３−５０を用いて、実施例１３４〜実施例１４０を製造した。これらを表７に示した。
【０１２５】
実施例１４１
５−（２−アミノシクロヘキシル）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１１５（１３ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に、飽和塩化水素エタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。溶媒を留去し、さらにトルエンを加えて減圧濃縮し、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
同様にして、実施例１１６〜実施例１２６および実施例１２８〜実施例１４０を用いて、それぞれ対応する実施例１４２〜実施例１６５を製造した。尚、実施例１５４については、塩化水素溶液の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて製造した。これらを表７に示した。
【０１２６】
【表７】
2004238296.tif 000058
2004238296.tif 000059
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【０１２７】
参考例４−１
４−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ）および３，５−ジメトキシアニリン（５８ｍｇ）を加え、同温で１０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ３．７３  （６Ｈ，  ｓ），  ６．３５−６．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７５−６．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．５５−８．６０  （１Ｈ，  ｍ），  １０．１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）
【０１２８】
参考例４−２
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−ヒドラジノピリミジン−５−カルボニトリル
参考例４−１（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン１水和物（１５２μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取して、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
参考例４−３
４−（Ｎ’−ベンジリデンヒドラジノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
参考例４−２（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（５３μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）にて精製し、表題化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３７５  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
参考例４−４
４−（Ｎ’−ベンジリデンヒドラジノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
参考例４−３（５４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．２５ｍＬ）、エタノール（０．２５ｍＬ）溶液に、０℃にて５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４３μＬ）、３０％過酸化水素水（８１μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３ｍＬ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４２９μＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３９３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例１６６
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−フェニル−  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド
参考例４−４（３９ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６０ｍｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、生じた固体を濾取して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ３．７６  （６Ｈ，  ｓ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．６０−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９０−８．００  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１０−８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ９．００−９．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ９．３３  （１Ｈ，  ｓ），  １２．３  （１Ｈ，  ｓ）ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３８９  （Ｍ−Ｈ）−
【０１３２】
実施例１６７
７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−フェニル−  ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド
実施例１６６（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）溶液を１００℃で１日撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、生じた固体を濾取し、さらにイソプロピルエーテル／酢酸エチル＝１／１で洗浄して表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ６．３０−６．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ８．２０−８．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ９．１０−９．１５  （１Ｈ，  ｍ），９．６０  （１Ｈ，  ｓ），  １２．２５  （１Ｈ，  ｓ）
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３９１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
下記の表８に示す化合物は、スキーム１〜５に記載した方法、または当業者に自明の変法に従い、適切な試薬を使用して製造することができる。
【０１３４】
【表８】
2004238296.tif 000067
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2004238296.tif 000069
2004238296.tif 000070
2004238296.tif 000071
【０１３５】
試験例１
ＺＡＰ−７０  チロシンキナーゼ阻害作用試験
１）ＺＡＰ−７０タンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン（Ｌｅｕ３２５−Ａｌａ６１９）は、ヒト胸腺Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標）  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＺＡＰ−７０キナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＺＡＰ−７０キナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１３６】
２）ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＺＡＰ−７０阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。１００ｎｍｏｌ／Ｌ  ＺＡＰ−７０キナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７℃、１０分間静置した。ＳＬＰ−７６ペプチド（アミノ酸配列：  ＥＤＤＹＥＳＰ）は、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、１０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍの吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅＫｉ  （Ｂｉｏ  Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表９に示した。
【０１３７】
【表９】
2004238296.tif 000072
【０１３８】
試験例２
Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害作用試験
１）Ｓｙｋタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトＳｙｋのキナーゼドメイン（Ｍｅｔ３４３−Ａｓｎ６３５）は、ヒト脾臓Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（登録商標）  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）から、ＰＣＲ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）法を用いて、ｐＥＴ−１９ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＮｄｅＩおよびＸｈｏＩ部位へクローニングした。更に、このヒトＳｙｋキナーゼドメインを、その５’末端にｐＥＴ−１９ｂのＨｉｓタグの遺伝子を結合した形で、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（登録商標）バキュロウイルス発現システム（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社）に含まれるベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ１に組み込んだ。このプラスミドＤＮＡをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルＤＨ１０ＢＡＣに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのＤＮＡをＳｆ−９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ（登録商標）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をＴＡＬＯＮ（登録商標）メタルアフィニティーレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社）と混合し、レジンにＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでＳｙｋキナーゼドメインのＨｉｓタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１３９】
２）Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のＳｙｋ阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。３．６ｎｍｏｌ／Ｌ  Ｓｙｋキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＳＬＰ−７６ペプチド）中で３７°Ｃ、１０分間静置した。  ＳＬＰ−７６ペプチド（アミノ酸配列：ＥＤＤＹＥＳＰ）は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、５０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３７℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ  の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーＰｌａｔｅ  Ｋｉ  （Ｂｉｏ  Ｋｉｎ，Ｌｔｄ．）に入力し、Ｋｉ値を算出した。これらの結果を表１０に示した。
【０１４０】
【表１０】
2004238296.tif 000073
【０１４１】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるトリアゾロピリミジン誘導体は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にＳｙｋファミリーキナーゼに属するＺＡＰ−７０チロシンキナーゼおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼに対して強力な阻害作用を有する。従って本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防薬として有用であり、特に臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎などの治療または予防剤として好適である。