(57)【要約】【課題】  優れたヘリコバクター  ピロリー除菌効果を有する医薬組成物の提供。【解決手段】  一般式（I）【化１】2004315521.tif 000005  （式中、Ｒ1：アルケニル基、ハロゲノアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；Ｒ2：Ｈ、アルキル基；Ｒ3：Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基；Ｒ4：Ｈ、アルキル基；Ｒ5：置換されてもよいフェニル基；Ａ：アルキレン基；Ｘ：Ｏ、Ｓ。）を有するピロロピリダジン化合物等、および、ヘリコバクター  ピロリーに有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2004315521.tif 000004
［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物。
【請求項２】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基である請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ2が、メチル基である請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ4が、水素原子である請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＡが、メチレン基である請求項１乃至１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＸが、酸素原子である請求項１乃至１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成成分の抗菌剤が、ペニシリン類、セフェム類、ペネム類、カルバペネム類、マクロライド類、ケトライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、ピリドンカルボン酸類およびニトロ化合物類から成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンである請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
組成成分の抗菌剤が、クラリスロマイシンである請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
組成成分のピロロピリダジン化合物において、Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、
Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ4が、水素原子であり、
Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、
Ａが、メチレン基であり、
Ｘが、酸素原子であり、
組成成分の抗菌剤が、ペニシリン類、セフェム類、ペネム類、カルバペネム類、マクロライド類、ケトライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、ピリドンカルボン酸類およびニトロ化合物類から成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成成分のピロロピリダジン化合物において、Ｒ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であり、
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物であり、
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、クラリスロマイシンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤である請求項１乃至３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、温血動物用である請求項１乃至３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、ヒト用である請求項１乃至３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍は、胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩れることにより発生すると言われており、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制することは、潰瘍の予防または治療に有用である。胃酸の分泌を抑制するのに有効な薬剤として、ランソプラゾール、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤が、広く臨床に用いられているが、これらの薬剤は、使用中断後の潰瘍再発が大きな問題となっている。近年、潰瘍再発とヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）との関連が指摘されており、実際に、プロトンポンプ阻害剤と抗菌剤の併用による治療が試みられている。
【０００３】
ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な主な抗菌剤として、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール等が知られている。これらの抗菌剤は、胃等の消化管粘膜にヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）が感染した病態において、ランソプラゾール、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤との併用により、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示すことが知られている（例えば、非特許文献１乃至２参照）。
【０００４】
一方、プロトンポンプ阻害に基づく胃酸分泌抑制作用およびヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用を併有する化合物として、いくつかのピロロピリダジン化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至５参照）。
【０００５】
しかしながら、これらのピロロピリダジン化合物と上記抗菌剤との併用によるヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果については、これまで報告されていない。潰瘍再発を防ぐためには、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）の除菌をより有効に行うことが重要であると考えられ、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、より優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示す薬剤または医薬組成物が望まれている。
【非特許文献１】Kawano S, Murakami M, Saita H, Tsuji S, Effect of lansoprazole in mono-, dual-, or triple therapy on Helicobacter pylori eradication., 「Journal of Gastroenterol」, 1996年, 第31巻, 別冊第9号, p.41-43.
【非特許文献２】Pipkin GA, Dixon JS, Williamson R, Wood JR, Clarithromycin dual therapy regimens for eradication of Helicobacter pylori: a review., 「Helicobacter」, 1997年, 第4巻, p.159-171.
【特許文献１】国際公開第９５／１９９８０号パンフレット（第２−３頁）
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書（第４頁）
【特許文献３】国際公開第００／７７００３号パンフレット（第３頁）
【特許文献４】欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（第４頁）
【特許文献５】国際公開第０１／５８９０１号パンフレット（第２−３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明者らは、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示す医薬組成物について鋭意研究を行った結果、プロトンポンプ阻害に基づく胃酸分泌抑制作用を有する特定の化学構造のピロロピリダジン化合物、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物が、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示すことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
一般式（I）
【０００８】
【化１】
2004315521.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物である。
【００１０】
上記一般式（I）において、Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルケニル基またはハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基のＣ2−Ｃ6アルケニル部分は、１乃至２個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数２乃至６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1−メチル−１−プロペニル、1−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、プロパン−１,２−ジエニル、ブタン−１,２−ジエニル、ペンタン−１,２−ジエニルまたはヘキサン−１,２−ジエニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基（特に、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニル基）であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4アルケニル基であり、さらに好適には、２−プロペニルまたは２−ブテニル基である。
【００１１】
Ｒ1のハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基は、上記Ｃ2−Ｃ6アルケニル基が１乃至３個の下記のハロゲン基で置換された基であり、例えば、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、３−ブロモ−２−プロペニル、３−ヨード−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、２,３−ジクロロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、２,３−ジブロモ−２−プロペニル、３,３−ジブロモ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、５−フルオロ−２−ペンテニルまたは６−フルオロ−２−ヘキセニル基であり得、好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル基であり、さらに好適には、３−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル基である。
【００１２】
Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルキニル基は、１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルまたは２−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキニル基であり、さらに好適には、２−プロピニル基である。
【００１３】
Ｒ1のＣ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分は、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適には、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基である。
【００１４】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、より好適には、メチル基である。
【００１５】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、またはＲ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分若しくはハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分のＣ1−Ｃ6アルキル部分は、炭素数１乃至６個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、メチルまたはエチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
【００１６】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が上記Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基で置換された基（当該Ｃ1−Ｃ6アルキル基および当該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい）であり、例えば、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、２−エチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、５−シクロプロピルペンチルまたは６−シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、さらに好適には、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、最も好適には、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である。
【００１７】
Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が１個のヒドロキシ基で置換された基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルまたはヒドロキシヘキシル基であり得、好適には、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチル基である。
【００１８】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキコキシ部分またはハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分のＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、ヒドロキシ基が１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
【００１９】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基等のハロゲン基は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり得、好適には、フルオロ、クロロまたはブロモ基であり、より好適には、フルオロまたはクロロ基であり、さらに好適には、フルオロ基である。
【００２０】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より１乃至３個の選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が１乃至３個の上記ハロゲン基で置換された基であり、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチルまたは６−フルオロヘキシル基であり得、好適には、１乃至３個のフルオロ若しくはクロロで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
【００２１】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が１乃至３個の上記ハロゲン基で置換された基であり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペントキシまたは６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２,２,２−トリフルオロエトキシ基であり、さらに好適には、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ基である。
【００２２】
Ｒ5のフェニル基の置換基の数は、例えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であり、より好適には、１乃至２個であり、さらに好適には、１個である。
【００２３】
Ｒ5のフェニル基の置換位置は、例えば、２乃至６位であり、好適には、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位であり、より好適には、２位、４位または２,４−位であり、さらに好適には、４位または２,４−位であり、最も好適には、４位である。
【００２４】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基は、例えば、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、より好適には、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基（特に、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、２,４−若しくは２,６−ジフルオロフェニル、２,４−若しくは２,６−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリクロロフェニル基）であり、さらにより好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基（特に、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニル基）であり、特に好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは２,４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基である。
【００２５】
ＡのＣ1−Ｃ3アルキレン基は、炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレンまたは２−メチルエチレン基であり得、好適には、メチレン基である。
【００２６】
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり得、好適には、酸素原子である。
【００２７】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のうち、ヒドロキシ基を有する化合物は、常法に従い、アシル化することにより、薬理上許容されるエステルにすることができ、このようなエステルも本発明に包含される。そのようなエステルは、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、クロトン酸またはプロピオール酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステル；フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ2−Ｃ10脂肪族ジカルボン酸とのエステル；安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸のようなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸とのエステル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなＣ1−Ｃ10スルホン酸とのエステル；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸とのエステル；炭酸エステル；炭酸モノメチルエステル、炭酸ジメチルエステル、炭酸モノエチルエステル、炭酸ジエチルエステル、炭酸モノプロピルエステル、炭酸モノブチルエステルのような炭酸モノ若しくはジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)エステルとのエステル；炭酸モノフェニルエステル、炭酸ジフェニルエステルのような炭酸モノ若しくはジ(Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素)エステルとのエステル；リン酸エステル；リン酸モノメチルエステル、リン酸ジメチルエステル、リン酸モノエチルエステル、リン酸ジエチルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)エステルとのエステル；またはリン酸モノフェニルエステル、リン酸ジフェニルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素)エステルとのエステルであり得、好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステル、Ｃ2−Ｃ10脂肪族ジカルボン酸とのエステルまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸とのエステルであり、より好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステルである。
【００２８】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルは、塩基性を有し、常法に従い、酸と処理することにより、薬理上許容される塩［好適には、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物の塩］にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩のようなフルオロ基で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のようなフルオロ基で置換されてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ1−Ｃ10脂肪族カルボン酸塩；安息香酸塩、フタル酸塩のようなＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸塩；またはグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩またはフタル酸塩であり、より好適には、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩またはフタル酸塩であり、さらに好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはフマル酸塩であり、最も好適には、フマル酸塩である。
【００２９】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００３０】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物には、光学異性体および／または幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物も本発明に包含される。
【００３１】
本発明の医薬組成物の組成成分であるヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤は、公知であり、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効なものであれば特に限定はないが、例えば、米国特許第３６７４７７６号明細書、欧州特許第１９９４４６号明細書、欧州特許第４１３５５号明細書、米国特許第５６３５４８５号明細書、米国特許第２６９９０５４号明細書、欧州特許第２０６２８３号明細書、若しくは、欧州特許第２３０２９５号明細書等に記載されている化合物、または、Aldrich社等より購入可能な化合物であり得る。それらの抗菌剤は、例えば、アモキシシリン、アンピシリンのようなペニシリン類；セファロシン、セファクロル、セフィキシムのようなセフェム類；ファロペネムのようなペネム類；パニペネム、イミペネムのようなカルバペネム類；クラリスロマイシン、エリスロマイシンのようなマクロライド類；テリスロマイシンのようなケトライド類；テトラサイクリン、ドキシサイクリンのようなテトラサイクリン類；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンのようなアミノグリコシド類；レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシンのようなピリドンカルボン酸類；および、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、クロラムフェニコールのようなニトロ化合物類、から成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり得、好適には、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり、より好適には、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり、さらに好適には、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物であり、最も好適には、アモキシシリンまたはクラリスロマイシンである。
【００３２】
上記化合物において、アモキシシリンは、米国特許第３６７４７７６号明細書に記載された、［２Ｓ−［２α,５α,６β（Ｓ）］］−６−［［アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−３,３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−２−カルボン酸である。ファロペネムは、欧州特許第１９９４４６号明細書に記載された、（＋）−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムである。クラリスロマイシンは、欧州特許第４１３５５号明細書に記載された、（−）−（３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,９Ｒ,１１Ｒ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｒ）−４−［（２,６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−（α）−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−１２,１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３,５,７,９,１１,１３−ヘキサメチル−６−［［３,４,６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２,１０−ジオンである。テリスロマイシンは、米国特許第５６３５４８５号明細書に記載された、（３ａＳ,４Ｒ,７Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｓ,１５Ｒ,１５ａＲ）−４−エチルオクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ,７,９,１１,１３,１５−ヘキサメチル−１−［４−［４−（３−ピリジル）イミダゾ−ル−１−イル］ブチル］−１０−［［３,４,６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４,３−ｄ］オキサゾール−２,６,８,１４（１Ｈ,７Ｈ,９Ｈ）−テトロンである。テトラサイクリンは、米国特許第２６９９０５４号明細書に記載された、［４Ｓ−（４α,４ａα,５ａα,６β,１２ａα）］−４−（ジメチルアミノ）−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−３,６,１０,１２,１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１,１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドである。レボフロキサシンは、欧州特許第２０６２８３号明細書に記載された、（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−ピリド［１,２,３−ｄｅ］−１,４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸  １／２水和物である。ガチフロキサシンは、欧州特許第２３０２９５号明細書に記載された、（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸  ３／２水和物である。メトロニダゾールは、Aldrich社より購入可能な（カタログ番号：２２６７４−２）、２−メチル−５−ニトロ−１−イミダゾールエタノールである。
【００３３】
本発明の医薬組成物を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物およびヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、別々の組成物の組み合わせの形態で、または、単一の組成物（配合剤）の形態で、投与することができ、別々の組成物の組み合わせの形態で投与することが好ましい。
【００３４】
本発明の医薬組成物を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与形態は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、始めに、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩を投与して、決められた時間の後、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を投与したり、または、始めに、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を投与して、決められた時間の後、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩を投与することができる。
【００３５】
本発明の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示すことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］として有用である。
【００３６】
本発明において、潰瘍性疾患は、胃、食道、十二指腸等の消化管の粘膜が障害を受けた病態を示し、内因性または外因性の疾患であり得る。内因性の潰瘍性疾患は、例えば、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群であり得る。また、外因性の潰瘍性疾患は、外的原因による攻撃因子（胃酸分泌等）の増強あるいは防御因子（粘膜防御能等）の低下によって引き起こされる疾患であり、外的原因は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどであり得る。
【００３７】
本発明は、
（１）上記一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物である。
【００３８】
本発明は、好適には、上記（１）の医薬組成物において、
（２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（３）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である医薬組成物、
（４）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である医薬組成物、
（５）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である医薬組成物、
（６）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（７）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ2が、メチル基である医薬組成物、
（８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（１０）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ4が、水素原子である医薬組成物、
（１１）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（１２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（１３）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１４）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１５）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＡが、メチレン基である医薬組成物、または、
（１６）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＸが、酸素原子である医薬組成物である。
【００３９】
組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、上記（２）乃至（５）より選択されたＲ1、上記（６）乃至（７）より選択されたＲ2、上記（８）乃至（９）より選択されたＲ3、上記（１０）より選択されたＲ4、上記（１１）乃至（１４）より選択されたＲ5、上記（１５）より選択されたＡおよび上記（１６）より選択されたＸを、任意に組み合わせて得られる化合物である医薬組成物は、より好適である。
【００４０】
例えば、
（１７）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物である医薬組成物、
（１８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである医薬組成物、または、
（１９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである医薬組成物は、より好適である。
【００４１】
また、上記（１）の医薬組成物において、好適には、
（２０）組成成分の抗菌剤が、ペニシリン類、セフェム類、ペネム類、カルバペネム類、マクロライド類、ケトライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、ピリドンカルボン酸類およびニトロ化合物類から成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２１）組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２２）組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２３）組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物である医薬組成物、
（２４）組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンである医薬組成物、または、
（２５）組成成分の抗菌剤が、クラリスロマイシンである医薬組成物である。
【００４２】
組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、上記（２）乃至（５）より選択されたＲ1、上記（６）乃至（７）より選択されたＲ2、上記（８）乃至（９）より選択されたＲ3、上記（１０）より選択されたＲ4、上記（１１）乃至（１４）より選択されたＲ5、上記（１５）より選択されたＡおよび上記（１６）より選択されたＸを、任意に組み合わせて得られる化合物［好適には、上記（１７）乃至（１９）より選択された化合物］であり、組成成分の抗菌剤が、上記（２０）乃至（２５）より選択された化合物である、医薬組成物は、より好適である。
【００４３】
例えば、
（２６）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物において、Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、
Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ4が、水素原子であり、
Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、
Ａが、メチレン基であり、
Ｘが、酸素原子であり、
組成成分の抗菌剤が、ペニシリン類、セフェム類、ペネム類、カルバペネム類、マクロライド類、ケトライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、ピリドンカルボン酸類およびニトロ化合物類から成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２７）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物において、Ｒ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であり、
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物であり、
組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（２９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物である医薬組成物、
（３０）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物である医薬組成物、
（３１）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、アモキシシリンである医薬組成物、または、
（３２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の抗菌剤が、クラリスロマイシンである医薬組成物は、より好適である。
【００４４】
また、本発明は、好適には、
（３３）医薬組成物が、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）である上記（１）乃至（３２）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３４）医薬組成物が、温血動物用である上記（１）乃至（３３）のいずれかに記載の医薬組成物、または、
（３５）医薬組成物が、ヒト用である上記（１）乃至（３３）のいずれかに記載の医薬組成物である。
【００４５】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、例えば、表１に示される化合物であり得るが、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１に示される化合物は、一般式（II）で示された構造を有する。
［表１］
【００４６】
【化２】
2004315521.tif 000003
【００４７】
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
例示化合物
番号      Ｒ1                Ｒ2   Ｒ3              Ｒ4  Ｒ5           Ｘ
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1     CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    Ph            O
2     CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    Ph            O
3     CH2CH=CH2              Me    Me               H    4-FPh         O
4     CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    4-FPh         O
5     Prc                    Me    Me               H    4-FPh         O
6     CH2Prc                 Me    Me               H    4-FPh         O
7     CH2Hxc                 Me    Me               H    4-FPh         O
8     CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-FPh         O
9     CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-FPh         O
10    CH2CH2Prc              Me    Me               H    4-FPh         O
11    CH2CH=CH2              Me    Me               H    2,4-diFPh     O
12    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    2,4-diFPh     O
13    CH2Prc                 Me    Me               H    2,4-diFPh     O
14    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2,4-diFPh     O
15    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diFPh     O
16    CH2CH=CH2              Me    Me               H    4-ClPh        O
17    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    4-ClPh        O
18    CH2Prc                 Me    Me               H    4-ClPh        O
19    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-ClPh        O
20    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-ClPh        O
21    CH2CH=CH2              Me    Me               H    2,4-diClPh    O
22    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    2,4-diClPh    O
23    CH2Prc                 Me    Me               H    2,4-diClPh    O
24    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2,4-diClPh    O
25    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diClPh    O
26    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2-FPh         O
27    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-FPh         O
28    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    3-FPh         O
29    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    3-FPh         O
30    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2-ClPh        O
31    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-ClPh        O
32    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    3-ClPh        O
33    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    3-ClPh        O
34    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-MePh        O
35    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-MePh        O
36    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-OMePh       O
37    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OMePh       O
38    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-CF3Ph       O
39    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-CF3Ph       O
40    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-OCHF2Ph     O
41    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OCHF2Ph     O
42    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    Me               H    4-FPh         O
43    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Pr    Me               H    4-FPh         O
44    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Pri   Me               H    4-FPh         O
45    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bu    Me               H    4-FPh         O
46    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bui   Me               H    4-FPh         O
47    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bus   Me               H    4-FPh         O
48    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   But   Me               H    4-FPh         O
49    CH2(2-MePrc)           Me    Me               Me   4-FPh         O
50    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               Me   4-FPh         O
51    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   H     Me               H    4-FPh         O
52    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    H                H    4-FPh         O
53    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-BrPh        O
54    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OCF3Ph      O
55    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,6-diFPh     O
56    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,6-diClPh    O
57    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4,6-triFPh  O
58    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H   2,4,6-triClPh  O
59    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-Cl-6-FPh    O
60    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-Cl-4-FPh    O
61    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-Cl-2-FPh    O
62    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-FPh         S
63    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-FPh         S
64    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diFPh     S
65    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-ClPh        S
66    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diClPh    S
67    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2-FPh         O
68    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OH            H    4-FPh         O
69    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-FPh         O
70    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diFPh     O
71    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2-ClPh        O
72    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-ClPh        O
73    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diClPh    O
74    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2-FPh         O
75    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OAc           H    4-FPh         O
76    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-FPh         O
77    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2,4-diFPh     O
78    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-ClPh        O
79    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2,4-diClPh    O
80    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OPrp          H    4-FPh         O
81    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OBur          H    4-FPh         O
82    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         O
83    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         O
84    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-MePh)   H    4-FPh         O
85    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-OMePh)  H    4-FPh         O
86    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-FPh)    H    4-FPh         O
87    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-ClPh)   H    4-FPh         O
88    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         O
89    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         O
90    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Et        H    4-FPh         O
91    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Pr        H    4-FPh         O
92    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Bu        H    4-FPh         O
93    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Ph        H    4-FPh         O
94    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    CH2OH            H    4-FPh         O
95    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    CH2OAc          H    4-FPh         O
96    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-MePh        O
97    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-CF3Ph       O
98    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OMePh       O
99    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OCHF2Ph     O
100   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OCF3Ph      O
101   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-BrPh        O
102   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-MePh        O
103   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-CF3Ph       O
104   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OMePh       O
105   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OCHF2Ph     O
106   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OCF3Ph      O
107   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-BrPh        O
108   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-FPh         S
109   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diFPh     S
110   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-ClPh        S
111   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diClPh    S
112   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-FPh         S
113   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         S
114   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         S
115   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Et        H    4-FPh         S
116   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Et               H    4-FPh         O
117   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pr               H    4-FPh         O
118   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pri              H    4-FPh         O
119   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Bu               H    4-FPh         O
120   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Bui              H    4-FPh         O
121   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    BuS              H    4-FPh         O
122   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    But              H    4-FPh         O
123   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pn               H    4-FPh         O
124   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH3        H    4-FPh         O
125   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2CH2OH         H    4-FPh         O
126   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OAc)CH3       H    4-FPh         O
127   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH2CH3     H    4-FPh         O
128   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)2CH3   H    4-FPh         O
129   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)3CH3   H    4-FPh         O
130   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)4CH3   H    4-FPh         O
131   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH3        H    4-FPh         S
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
上記表１において、略号は以下の基を示す。
Ac：アセチル基
Bu：ブチル基
Bui：イソブチル基
Bur：ブチリル基
Bus：sec−ブチル基
But：tert−ブチル基
Et：エチル基
Hxc：シクロヘキシル基
Me：メチル基
Ph：フェニル基
Pn：ペンチル基
Pr：プロピル基
Prc：シクロプロピル基
Pri：イソプロピル基、および、
Prp：プロピオニル基。
【００４８】
上記表１において、好適には、
例示化合物番号１、２、３、４、６、８、９、１４、１５、１９、２０、２４、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４２、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１２４、または、１２５の化合物であり、より好適には、
例示化合物番号２、９、１５、２０、２５、２７、３１、３５、３７、３９、４１、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６９、７０、７２、７３、７６、７７、７８、７９、８３、８９、１０８、１０９、１１０、１１１、または、１１２の化合物であり、さらに好適には、
例示化合物番号９、１５、２０、２５、２７、３１、５５、５６、６０、６１、６３、６９、７０、７２、７６、７７、７８、または、１０８の化合物であり、さらにより好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号１５：７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号２０：７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号７０：７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、または、
例示化合物番号７２：７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、特に好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、または、
例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、最も好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物である。
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、公知の方法（例えば、欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書、欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書、国際公開第０１／５８９０１号パンフレット等）またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のうち、ヒドロキシ基を有する化合物を、前述したように、常法により、アシル化して、その薬理上許容されるエステルを製造することができる。すなわち、不活性溶媒中、ヒドロキシ基を有する化合物を、相当する酸ハライドまたは酸無水物と、塩基の存在下、常法に従って反応させることにより、その薬理上許容されるエステルを製造することができる（例えば、国際公開第０１／５８９０１号パンフレット等）。
【００５０】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルは、塩基性基を有し、常法により、酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができる。すなわち、不活性溶媒中または溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至６０℃）で、１分間乃至２４時間（好適には、１分間乃至１２時間）、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルを酸と反応させ、必要に応じて種結晶を加え、または、必要に応じて溶媒を留去して、生じた結晶を濾取することにより、それらの薬理上許容される塩を製造することができる。
【００５１】
反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、sec−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；またはこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類またはこれらの混合溶媒であり、より好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類またはこれらの混合溶媒であり、さらに好適には、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒である。
【００５２】
本発明の医薬組成物の組成成分であるヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤は、市販されているものであるか、または、米国特許第３６７４７７６号明細書、欧州特許第１９９４４６号明細書、欧州特許第４１３５５号明細書、米国特許第５６３５４８５号明細書、米国特許第２６９９０５４号明細書、欧州特許第２０６２８３号明細書、若しくは、欧州特許第２３０２９５号明細書等に記載された公知の方法またはそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物をヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）を除菌するための医薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、それ自体（原末のまま）で投与することができ、或いは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤若しくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤若しくは貼付剤等の製剤として、非経口的に投与することができる。上記において、経口的に投与することが好適である。
【００５４】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味矯臭剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、保存剤、等張化剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【００５５】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得、有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、プルランのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デキストランのような天然高分子化合物；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポピドン、クロスポビドンのような合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、無機系賦形剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸のようなケイ酸類；硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような硫酸塩；またはこれらの混合物であり得る。賦形剤は、好適には、有機系賦形剤であり、より好適には、糖誘導体、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、さらに好適には、乳糖、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの混合物である。
【００５６】
結合剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、より好適には、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５７】
崩壊剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、より好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５８】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；サラシミツロウ、カルナウバロウのようなワックス類；上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるケイ酸類；水素化植物油；ショ糖脂肪酸エステル；またはこれらの混合物であり得、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸類またはこれらの混合物であり、より好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸またはこれらの混合物であり、さらに好適には、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５９】
コーティング剤は、例えば、上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；セラック；タルク；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーのような皮膜剤；酸化チタンのような光線遮断剤；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンのような可塑剤；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄のような着色剤；またはこれらの混合物であり得、好適には、タルク、皮膜剤、光線遮断剤、着色剤またはこれらの混合物であり、より好適には、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄またはこれらの混合物である。コーティングは、例えば、これらのコーティング剤を水に溶解または分散したコーティング液を用いて、行われ得る。
【００６０】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
【００６１】
溶剤は、例えば、精製水；ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、メンジツ油、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物油；オレイン酸エチルエステル；ミリスチン酸イソプロピルエステル；安息香酸ベンジル；またはこれらの混合物であり得、好適には、精製水、ゴマ油、ダイズ油であり、より好適には、精製水である。
【００６２】
溶解補助剤は、例えば、エタノール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；またはこれらの混合物であり得、好適には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールであり、より好適には、エタノールである。
【００６３】
懸濁化剤および粘稠剤は、例えば、上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体、天然高分子化合物、合成高分子化合物であり、より好適には、セルロース誘導体であり、さらに好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６４】
乳化剤は、例えば、上記溶解補助剤におけるポリソルベート類；上記溶解補助剤におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；上記懸濁化剤および粘稠剤におけるコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖脂肪酸エステル類；ステアリン酸ポリオキシル類；大豆レシチン、卵黄レシチンのようなレシチン類；またはこれらの混合物であり得、好適には、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、レシチン類またはこれらの混合物であり、より好適には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類である。
【００６５】
安定剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸のような還元性物質；エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリセリンのようなキレート剤；またはこれらの混合物であり得、好適には、キレート剤であり、より好適には、エデト酸ナトリウムである。
【００６６】
保存剤は、例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸；またはこれらの混合物であり得、好適には、安息香酸塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル類またはこれらの混合物であり、より好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはこれらの混合物である。
【００６７】
等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖またはこれらの混合物であり得る。
【００６８】
また、これらの添加剤の他、必要に応じて、薬理上許容される塩基性物質を添加剤として用いることができる。この塩基性物質は、通常の添加剤として薬理上許容される塩基性化合物であり得、その水溶液若しくは分散液が７を超えるｐＨを示すものであれば特に限定はない。この塩基性物質は、水溶性のものからほとんど水に溶解しないまたは本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の化合物であり得、塩基性無機化合物、塩基性有機化合物またはこれらの混合物（好適には、塩基性無機化合物またはこれらの混合物）であり得る。上記および下記の混合物は、任意の２種以上の塩基性化合物の混合物であり得る。
【００６９】
上記塩基性無機化合物は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムのようなリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムのようなリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムのようなリン酸三アルカリ金属塩；リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウムのようなリン酸二水素アルカリ土類金属塩；リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウムのようなリン酸一水素アルカリ土類金属塩；リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウムのようなリン酸アルカリ土類金属塩；二リン酸リチウム、二リン酸ナトリウム、二リン酸カリウムのような二リン酸アルカリ金属塩；二リン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、二リン酸バリウムのような二リン酸アルカリ土類金属塩；ポリリン酸リチウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウムのようなポリリン酸アルカリ金属塩；酸化マグネシウム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；酸化アルミニウム；ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウムのようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化合物；ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムのような複合アルミニウム−マグネシウム化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物であり、より好適には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムまたはこれらの混合物であり、さらに好適には、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物であり、さらにより好適には、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物であり、最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物である。
【００７０】
上記塩基性有機化合物は、例えば、有機酸金属塩；カラギーナン、キサンタンガムのような天然有機酸金属塩；有機塩基；またはこれらの混合物であり得、好適には、有機酸金属塩、有機塩基またはこれらの混合物であり、より好適には、有機酸金属塩である。
【００７１】
有機酸金属塩の有機酸部分は、例えば、シュウ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸のようなＣ1−Ｃ15脂肪族カルボン酸；乳酸、酒石酸、リンゴ酸、チオリンゴ酸、グルコン酸、クエン酸のような水酸基もしくはメルカプト基で置換されたＣ2−Ｃ15脂肪族カルボン酸；メタスルホ安息香酸、ニコチン酸、サリチル酸、ピロリドンカルボン酸のようなＣ7−Ｃ13芳香族カルボン酸；アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、アルギニングルタメート、イプシロンアミノカプロン酸、アセチルトリプトファンのようなアミノ酸類；イノシン酸、グアニル酸のようなヌクレオチド類；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、コンドロイチン硫酸のような天然有機酸；デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のような胆汁酸類；ジオクチルスルホコハク酸のようなコハク酸類；またはこれらの混合物であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ15脂肪族カルボン酸、水酸基もしくはメルカプト基で置換されたＣ2−Ｃ15脂肪族カルボン酸、アミノ酸類またはこれらの混合物である。
【００７２】
有機酸金属塩の金属部分は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属；またはアルミニウムであり得、好適には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、より好適には、ナトリウムまたはカリウムである。
【００７３】
有機塩基は、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミンのような水酸基もしくはアミノ基で置換されてもよい低級脂肪族アミン；アミノ安息香酸エチルのようなアニリン類；塩化セチルピリジニウムのようなピリジン類；カルバコール、コリンリン酸塩のようなコリン類；塩化ベンゼトニウムのようなアンモニウム塩；アルギニン、リジンのような塩基性アミノ酸；ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メタアクリレートコポリマー、キトサンのような塩基性高分子；またはこれらの混合物であり得、好適には、水酸基もしくはアミノ基で置換されてもよい低級脂肪族アミン、塩基性アミノ酸またはこれらの混合物である。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができ、その組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤、の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００７５】
それらの投与量は、症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限５００mg（好適には、３００mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができる。
【００７６】
それらの投与比率は、大幅に変わり得るが、例えば、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得、好適には、１：１０乃至１０：１であり、より好適には、１：５乃至５：１である。
【００７７】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩は、それ自体、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用を有するため、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤は、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩と併用した場合、単独で用いた場合に比較して、より低用量で有効な抗菌作用を示し得る。また、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩は、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、ランソプラゾール、オメプラゾール等の公知のプロトンポンプ阻害剤に比較して、優れた併用効果を示す。このため、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤は、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩と併用した場合、ランソプラゾール、オメプラゾール等の公知のプロトンポンプ阻害剤と併用した場合に比較して、より低用量で有効な抗菌作用を示し得る。
【発明の効果】
【００７８】
本発明の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示すことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下、実施例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００８０】
（実施例１）ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する除菌効果
２％仔牛胎児血清を含むブルセラブロス（Becton, Dickinson and company）で培養した約３×１０7CFU／ｍｌの菌液を用いて、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）Sydney Strain １（SS1）株を、前日より絶食させたC57BL/6マウス（雄、６週齢）に経口感染させた。次いで、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン（例示化合物番号９の化合物：欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書の実施例１に記載の化合物：以下、化合物Ａという）および比較対照用のプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール［米国特許第４６２８０９８号明細書に記載された２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール］を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ）および０．４％ポリソルベート８０の水溶液に懸濁し、クラリスロマイシン（上記の化合物、以下、ＣＡＭという）を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁し、これらの懸濁液を用いて投与を行った。すなわち、感染２日後から、化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇとＣＡＭ４０ｍｇ／ｋｇを、上記懸濁液を用いて、同時に１日１回、７日間経口投与した（ｎ＝７）。また、比較対照用として、ランソプラゾール３０ｍｇ/ｋｇとＣＡＭ４０ｍｇ／ｋｇを、同様に投与した（ｎ＝７）。投与終了１３日後からマウスを絶食させ、１４日後に解剖して、胃を取り出した。取り出した胃に、２％仔牛胎児血清を含むブルセラブロスを加えて乳化し、同培地で適宜、希釈して、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）選択培地に接種した。その平板上の菌を、微好気条件下、３７℃で１１日間培養し、発育したコロニー数を計測した。培養終了時に全く菌が発育しなかったものを除菌個体とした。除菌個体数は、化合物ＡとＣＡＭの併用群では、７例中６例、また、ランソプラゾ−ルとＣＡＭの併用群では、７例中１例であった。
【００８１】
この結果から、化合物ＡとＣＡＭとの併用は、ランソプラゾ−ルとＣＡＭとの併用に比較して、より優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示し、本発明の医薬組成物は、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］として有用である。
（製剤例１）錠剤
化合物Ａ（３０ｍｇ）およびＣＡＭ（６０ｍｇ）に、乳糖（１２６ｍｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（６０ｍｇ）を添加し、高速攪拌造粒機により混合し、得られた混合物におよびヒドロキシプロピルセルロース（９ｍｇ）の水溶液を加えて練合する。得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、ステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ）を加えてＶ型混合機で混合する。得られた混合物を直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２８８ｍｇの素錠を得る。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（８．５３ｍｇ）、タルク（１．６６ｍｇ）、酸化チタン（１．６６ｍｇ）、三二酸化鉄（０．１５ｍｇ）、および水から成るコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示すことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物［特に、潰瘍性疾患の予防剤または治療剤（好適には、治療剤）］として有用である。