(57)【要約】【課題】２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンを短工程で収率よく、大量かつ安価に製造する方法を提供すること。【解決手段】１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸に、アミノ化化合物を反応させることを特徴とする、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸に、アミノ化化合物を反応させることを特徴とする、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造方法。
【請求項２】
アミノ化化合物が、アンモニウム塩、アンモニア、またはアンモニウム塩とアンモニアとの組み合わせである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アンモニウム塩とアンモニアとの組み合わせとして、塩化アンモニウムのアンモニア水溶液を用いる請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
塩化アンモニウムのアンモニア水溶液のｐＨが、８〜１０の範囲にある請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、極めて低濃度でビフィズス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年の研究で、各種消化管疾病等や老化に伴い、腸内のビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．  ｂｒｅｖｅ、Ｂ．  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ等）が有意に低下すること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効であることが確認されている。従って、腸内のビフィズス菌を選択的に増殖させることは、健康保持や各種成人病等の予防・治療の観点から極めて重要である。
ビフィズス菌の増殖を選択的に促進する物質としては、ある種のナフトキノン誘導体、中でもＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属菌が菌体内外に産生する２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンが極めて低い濃度で強いビフィズス菌増殖促進活性を有することが知られている（特許文献１参照）。この２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造については、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として４工程で製造する方法が知られている（特許文献２参照）。しかし、上記の製造方法においては、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸のメチル化剤として使用しているジアゾメタンが、爆発性を有し有毒なため取り扱いが困難であり、また、脱メチル化の過程で三臭化ホウ素を用いているが、目的物の単離が困難であるという問題点を有する。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−９８６７７号公報
【特許文献２】
特開平１０−３６３２８号公報
【０００４】
また、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸から３工程で、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンを製造する方法も出願されている（特願２００１−２８４９７１号明細書）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンを短工程で収率よく、大量かつ安価に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造方法について鋭意検討した結果、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸に、アミノ化化合物を反応させることにより、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンをわずか一工程かつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、例えば下記の反応式（１）で表すことができる。
【０００８】
【化１】
2004210676.tif 000002
【０００９】
本発明の製造方法は、出発物質である１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸にアミノ化化合物を反応させることにより、この化合物から一工程で２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンを製造する方法である。１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸の自動酸化後の副反応を抑え、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸とアミノ化化合物との反応を優先させるべく、高濃度のアミノ化化合物を用いて実施する。１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸は、商業的に入手容易な化合物である。
【００１０】
アミノ化化合物、即ち、アミノ化するための化合物としては、アンモニウム塩、アンモニアまたはアンモニウム塩とアンモニアとを組み合わせて使用することができる。アンモニウム塩は、塩化アンモニウムまたは水酸化アンモニウムであることが好ましい。具体的には、例えば、アンモニア水溶液に塩化アンモニウムを溶解させた水溶液を使用することが好ましい。
アンモニア水溶液中の塩化アンモニウムの濃度は、高濃度であることが好ましく、５０ｍＭ〜１Ｍの範囲であることがより好ましく、５００ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが特に好ましい。
水溶液のｐＨは、８．０〜１０．０の範囲であることが好ましく８．５〜９．５の範囲であることがより好ましく、９．０であることが特に好ましい。
【００１１】
反応は、冷却下（例えば、―２０〜０℃の温度範囲）、常温下または加熱下（例えば、３０〜５０℃の温度範囲）にて行うことができるが、常温下で行うことが好ましい。
【００１２】
反応終了後、目的化合物は一般法に従って反応混合物より採取される。例えば、反応溶媒を留去することにより得られる。必要ならば再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１３】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造
１Ｍの塩化アンモニウムのアンモニア水溶液（ｐＨ９．０）に１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５００μＭ）を溶解させ、２５℃にて１時間攪拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えｐＨ５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒留去前の酢酸エチル溶液を、サイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［装置：ＬＣ−１０ＡＤＶＰ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ  ｐｕｍｐ、ＤＧＵ−１２Ａ  ｄｅｇａｓｓｅｒ、Ｐｈｅｏｄｙｎｅ  ７１２５  ｓａｍｐｌｅ  ｉｎｊｅｃｔｏｒ、ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰＲ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｐｈｏｔｏｄｙｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、ＳＴＲ−ＯＤＳ  ｃｏｌｕｍｎ（２５０×４．６ｍｍ）（いずれも（株）島津製作所製）、移動相：０．０８％トリフルオロ酢酸水溶液／０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液＝１：１（ｖ／ｖ）、検出波長：４１８ｎｍ］、およびＥＩ−ＭＳで分析した結果、標品とよい一致を示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）；７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）；８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）；１０．０９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
また、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸のピークが消失し、標題化合物に相当するピークが現れたことにより、定量的に標題化合物に変換されていることが明らかとなった（図１）。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、出発原料からわずか一工程で目的化合物を収率良く合成できる。また、有害な試薬を使用しないため、工業的な利用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＰＬＣのクロマトグラムを示す図である。
【図１】
2004210676.tif 000003