(57)【要約】【課題】従来知られているトラニラスト水溶液製剤より更に安定で配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤、特に、点眼液として使用した場合に、眼に対する刺激性が少ないトラニラスト水溶液製剤を提供すること。【解決手段】トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤。
【請求項２】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれたものである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項３】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）である請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項４】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（４０）ラノリンアルコールである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項５】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項６】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンフィトステロールおよびポリオキシエチレンコレスタノールエーテルから選ばれるポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロールである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項７】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１８．０）およびジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１６．５）から選ばれるポリエチレングリコール脂肪酸エステルである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項８】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１８．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ２０．０）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）から選ばれるポリオキシエチレンアルキルエーテルである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項９】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項１０】
ＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）およびポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ２０．０）から選ばれるポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルである請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項１１】
塩基性物質が水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはホウ砂である請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項１２】
ポリビニルピロリドンの濃度がトラニラストの濃度の４倍以上である請求項１に記載の水溶液製剤。
【請求項１３】
ｐＨが、６．５〜９．０の範囲である請求項第１項記載の水溶液製剤。
【請求項１４】
点眼液、点鼻液または注射液である請求項第１項記載の水溶性製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トラニラスト水溶液製剤に関し、更に詳細には、安定性が高く、長期保存性に優れ、配合変化を起こさない等の特徴を有し、点眼液、点鼻液或いは注射液などとして有用なトラニラスト水溶液製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
トラニラスト〔化学名：Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸〕は、アレルギー反応によるケミカルメディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギーに起因する各種疾患の治療剤として有用であり、現在広く使用されている。
【０００３】
しかし、トラニラストや、そのナトリウム塩あるいはカリウム塩などのアルカリ金属塩には、水に極めて溶けにくく、通常の方法では安定な水溶液製剤を製造することが困難であるという問題があった。
【０００４】
トラニラストの水溶液製剤に関しては、これまでに、トラニラストに対し４倍量以上、好ましくは６倍量以上のポリビニルピロリドンを溶解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えることにより澄明なトラニラスト水溶液が得られること（特許文献１参照）や、さらにＨＬＢ１０〜１６の非イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を含有することでさらに溶解性が飛躍的に向上したトラニラスト水溶液が得られること（特許文献２参照）等が報告され、これに基づいた水溶液が実用化されている。
【０００５】
しかしながら、上記水溶液においても、まだ安定性や、刺激性の面での問題が残っており、医薬品としてより優れたトラニラスト水溶液の提供が求められていた。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１−２９４６２０号
【特許文献２】
特開平２−２６４７１６号
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、従来知られているトラニラスト水溶液製剤より更に安定で配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤を提供することであり、特に、点眼液として使用した場合に、眼に対する刺激性が少ない前記トラニラスト水溶液製剤を提供することである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、より安定性に優れ、しかも配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤を得るために、種々処方検討を行った。そしてその結果、意外にもＨＬＢ１６〜２０の範囲の界面活性剤を配合することにより、従来知られているトラニラスト水溶液製剤より安定性に優れ、かつ配合変化を起こさず、しかも眼に対する刺激性が少ないトラニラスト水溶液製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤である。
【００１０】
【実施の形態】
本発明の水溶液製剤は、有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩の他、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を必須成分として配合することにより調製される。
【００１１】
本発明の水溶液製剤において有効成分として配合されるトラニラストは、次の式（Ｉ）
【化１】
2004238346.tif 000002
で表される化合物であり、アレルギー症状を引き起こすヒスタミン等の物質の発生を押さえる働きがあり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等の治療に使用されているものである。
【００１２】
このトラニラストは、それ自体で使用することもできるが、その薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩あるいはカリウム塩等のアルカリ金属塩として使用することもできる。
【００１３】
本発明水溶性製剤におけるトラニラストあるいはその塩の配合量は、特に制約されるものではないが、一般には０．１〜２質量％（以下、単に「％」で示す）程度とすることが好ましい。
【００１４】
また、塩基性物質としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物や、リン酸三ナトリウム等のリン酸のアルカリ金属塩、あるいはホウ砂等が使用される。
【００１５】
この塩基性物質は、本発明の水溶性製剤中に、０．０１〜５％程度配合される。
【００１６】
更に、本発明の水溶液製剤において使用されるポリビニルピロリドンとしては、その平均分子量が２５，０００から４０，０００程度のものが好ましく、例えばポビドン、プラスドン（ＩＳＰ社）、コリドン（ＢＡＳＦ社）等の商品名で市販しているものを使用することができる。
【００１７】
本発明水溶性製剤におけるポリビニルピロリドンの配合量は、１〜２０％程度が好ましく、水溶液製剤中のトラニラストの濃度の４倍以上とすることが好ましい。
【００１８】
更にまた、本発明の水溶液製剤においては、必須成分としてＨＬＢ値が１６〜２０の範囲の非イオン性界面活性剤が使用される。このようなＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００１９】
具体的には、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）  （ＨＬＢ１６．９）、ポリオキシエチレン（４０）ラノリンアルコール（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンフィトステロール（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１８．０）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１８．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ２０．０）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル（ＨＬＢ１７．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ２０．０）等を好ましく使用することができる。
【００２０】
本発明におけるＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤の使用濃度は適宜選択できるが、０．０２〜０．１０％程度が好ましい。
【００２１】
本発明において、使用する界面活性剤をＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤とする理由は、この範囲のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤を用いた場合には、有効成分であるトラニラストと共に、等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を使用したとしても、白濁化や結晶析出が起きにくく、安定で澄明な水溶液製剤を得やすいためである。
【００２２】
本発明の水溶液製剤のｐＨは適宜選択することができるが、例えば点眼液とする場合、点眼時の刺激性の点から６．５〜９．０の範囲とすることが好ましく、特に７．５〜８．５の範囲とすることが好ましい。
【００２３】
このようなｐＨとするために、本発明水溶性製剤中には、ｐＨ調節剤として通常の製剤学上使用される酢酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、塩酸等を配合することもできる。
【００２４】
本発明の水溶性製剤中には、必須成分として上記したトラニラストまたはその塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤と、ｐＨ調節剤の他、目的の製剤に応じた添加剤を、必要に応じ、通常の製剤において使用される範囲内において適宜配合することができる。
【００２５】
このような添加剤としては、点眼液、点鼻液あるいは注射液などを調製する際、通常製剤学上使用されるもので、トラニラストに影響を与えないものであればいかなるものも使用することができ、その例としては、安定化剤、保存剤、酸化防止剤等が挙げられる。
【００２６】
このうち、安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、リン酸などを挙げることができる。
【００２７】
また、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのフェノール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコール類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などの酸類などを挙げることができる。この安定剤のうち、好ましいものとしては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムをあげることができ、特に好ましいものとしては、塩化ベンザルコニウムをあげることができる。
【００２８】
更に、酸化防止剤としては、例えば、点眼剤の抗酸化剤として用いられるアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システインなどをあげることができる。
【００２９】
本発明の水溶液製剤を調製するには、水溶液製剤の調製に一般的に用いられる方法に従えば良い。例えば、滅菌精製水にトラニラストを加えた後、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の界面活性剤を加えて加熱溶解し、次いで必要に応じて安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤、緩衝剤などの添加剤を適宜加えて完全に溶解させることにより製造することができる。
【００３０】
かくして得られる本発明の水溶液製剤は、有効成分のトラニラストを約０．１〜２％含有しながら、極めて安定であり、例えば、液状観察において室温遮光下および５℃遮光下で約１週間保存後も浮遊物、沈殿物、結晶などの析出、白濁化などは全く認められないものである。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の水溶液製剤は、トラニラスト、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の界面活性剤、必要に応じ、適宜好適な安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を含有してなる水溶液製剤であり、極めて安定で且つ澄明であるという特徴を有するものである。
【００３２】
従って、アレルギーに起因する種々の疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等の治療用に、点眼液、点鼻液あるいは注射液などとして有利に使用することができるものである。
【００３３】
【実施例】
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。尚、本発明は各実施例に記載された処方に限定されるものではないことはいうまでもない。
【００３４】
実  施  例  １
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００３５】
（  処  方  ）
トラニラスト                                        ０．５    ％
ホウ酸                                              １．３    ％
ホウ砂                                              ０．４    ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン  Ｋ２５）              ３        ％
ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５）        ０．０８  ％
塩化ベンザルコニウム                                ０．００５％
エデト酸ナトリウム                                  ０．０１  ％
水酸化ナトリウム                                        適  量
塩  酸                                                  適  量
滅菌精製水                                              適  量
【００３６】
（  製  法  ）
トラニラスト  ０．５ｇ、ホウ砂  ０．４ｇ、ポリビニルピロリドン  ３ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５）  ０．０８ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これにホウ酸  １．３ｇ、エデト酸ナトリウム  １０ｍｇ及び塩化ベンザルコニウム  ５ｍｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００３７】
実  施  例  ２
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００３８】
（  処  方  ）
トラニラスト                                        ０．５  ％
ホウ酸                                              １．３  ％
ホウ砂                                              ０．４  ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン  Ｋ２５）              ３      ％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）  ０．１  ％
クロロブタノール                                    ０．２  ％
エデト酸ナトリウム                                  ０．０１％
水酸化ナトリウム                                      適  量
塩  酸                                                  適  量
滅菌精製水                                            適  量
【００３９】
（  製  法  ）
トラニラスト  ０．５ｇ、ホウ砂  ０．４ｇ、ポリビニルピロリドン  ３ｇ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）  ０．１ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これにホウ酸  １．３ｇ、エデト酸ナトリウム  １０ｍｇ及びクロロブタノール  ０．２ｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００４０】
実  施  例  ３
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００４１】
（  処  方  ）
トラニラスト                                        ０．５  ％
クエン酸ナトリウム                                  ０．８  ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン  Ｋ２５）                  ３  ％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）        １  ％
エデト酸ナトリウム                                  ０．０１％
塩化ベンゼトニウム                                  ０．０１％
水酸化ナトリウム                                      適  量
クエン酸                                              適  量
滅菌精製水                                            適  量
【００４２】
（  製  法  ）
トラニラスト  ０．５ｇ、クエン酸ナトリウム  ０．８ｇ、ポリビニルピロリドン３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）  １ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これに  エデト酸ナトリウム１０ｍｇ及び塩化ベンゼトニウム  １０ｍｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００４３】
実  験  例
保存性試験：
各実施例で得たトラニラスト０．５％点眼液各５ｍＬをポリエチレン製目薬用容器に充填し、密栓した後、紙箱に収納して検体とした。この検体を、４０℃、７５％ＲＨで保存し、試験開始、１、３、６ヶ月後の性状及び不溶物の有無について確認試験を行った。不溶物の析出が認められたものを（＋）、確認できなかったものを（−）とした。結果は以下の表１のとおりであった。
【００４４】
（  結  果  ）
【表１】
2004238346.tif 000003
【００４５】
この結果から明らかなように、本発明のトラニラスト点眼液は、安定に保存可能なものであった。
以    上