(57)【要約】【課題】経口投与製剤中のイトラコナゾールの溶出率を高める。【解決手段】溶融したイトラコナゾールを非晶質二酸化ケイ素微粒子と混合して得られる経口投与用イトラコナゾール製剤。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶融したイトラコナゾールを非晶質二酸化ケイ素微粒子と混合して得られる経口投与用イトラコナゾール製剤。
【請求項２】
非晶質二酸化ケイ素微粒子が軽質無水ケイ酸微粒子である請求項１の製剤。
【請求項３】
イトラコナゾールと非晶質二酸化ケイ素微粒子の混合割合が１：０．２ないし１：１である請求項１または２の製剤。
【請求項４】
イトラコナゾールと非晶質二酸化ケイ素微粒子の混合は、イトラコナゾールの融点以上の温度において両者のドライブレンドを押出機から押出すことによって行われる請求項１ないし３のいずれかの製剤。
【請求項５】
慣用の製剤補助成分と共に請求項１ないし４のいずれかの製剤を場合により造粒した後カプセルへ充填してなるカプセル剤。
【請求項６】
慣用の製剤補助成分と共に請求項１ないし４のいずれかの製剤を場合により造粒した後打錠して得られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【先行技術および課題】
本発明は、溶出性の改善されたイトラコナゾール経口投与製剤に関する。
【０００２】
抗真菌剤として用いられるイトラコナゾールは親油性であるが水または希薄酸水溶液に実際上不溶なため、経口投与により消化管から殆ど吸収されない。そのためイトラコナゾールの水または希薄酸水溶液に対する溶出性を高める工夫が必要である。
【０００３】
特表平８−５０１０９２は、ノンパレルのような糖の核を芯とし、その上にイトラコナゾールと親水性ポリマーよりなる層をコーティングし、その上にポリエチレングリコールのシーリング層を順次被覆してなるイトラコナゾールの溶出性を高めたビーズを開示する。このビーズを製造するためのプロセスは多工程を含み、かつ核被覆層の形成には有機溶媒を使用しなければならない。さらにビーズはイトラコナゾールを２１〜２２％含むに過ぎず、他は糖、親水性ポリマーおよびポリエチレングリコールが占める。
【０００４】
特表平１１−５０９２３８は、もっと簡単な溶出性を高めたイトラコナゾールを含む粒子製剤の製造法を開示する。この粒子はイトラコナゾールとＨＰＭＣのような水溶性ポリマーのブレンドを１２０〜３００℃の温度で押出し、押出し物を粉砕することよりなる。好ましくは両者の溶融押出し物を粉砕した固体分散体であり、イトラコナゾールに対する水溶性ポリマーの割合は１：１〜１：１７である。この方法は有機溶媒を必要とせず、操作も簡単であるが、一般に水溶液ポリマーは押出し温度において熱的に安定でなく、従ってその押出し機内の滞留時間を注意深くコントロールしなければならない。また、水溶性ポリマーはイトラコナゾールと少なくとも同量またはそれ以上でなければならず、イトラコナゾール単位重量あたりの製剤の総重量および容積が増す。
【０００５】
本発明の課題は、先行技術よりも簡単な操作によって製造することができ、しかも製剤中の有効薬物の含有量の高い溶出性を高めたイトラコナゾール経口投与製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、溶融したイトラコナゾールを非晶質二酸化ケイ素微粒子と混合して得られる、高い溶出性を有するイトラコナゾール経口投与製剤を提供する。良く知られているように、二酸化ケイ素（シリカ）は化学的および熱的に非常に安定で、その溶融温度は非常に高い。一方イトラコナゾールの融点は１６６．２℃である。従ってイトラコナゾールと二酸化ケイ素両者の溶融混合物は得られないが、溶融状態のイトラコナゾールへ二酸化ケイ素微粒子を分散することは可能である。この混合物を冷却固化し、粉砕して得られる製剤は、含まれるイトラコナゾールの溶出性が十分に高められているので、経口投与によるバイオアベイラビリティーが満足なレベルへ上昇する。
【０００７】
【好ましい実施態様】
結晶性二酸化ケイ素は、水晶、石英などの形で天然に存在する。本発明で用いる二酸化ケイ素は非晶質二酸化ケイ素（シリカ）の微粒子、好ましくは軽質無水ケイ酸として知られる二酸化ケイ素微粒子である。このものは低いかさ密度と大きい比表面積を特徴とし、平均粒径は一般に０．１μｍ以下である。
【０００８】
イトラコナゾールに対する非晶質二酸化ケイ素微粒子の配合割合は重量比で１：０．２〜１：１で良く、イトラコナゾールより多量の二酸化ケイ素を使用する必要はない。例えばイトラコナゾール１００部に対し、二酸化ケイ素４０部の割合でよい。
【０００９】
溶融状態のイトラコナゾールへ二酸化ケイ素微粒子を分散する方法は任意である。例えば両者のドライブレンドをイトラコナゾールの融点付近の温度へ加熱し、冷却後粉砕する。しかしながら好ましい混合方法は、両者のドライブレンドをイトラコナゾールの融点付近の温度例えば２００℃で二軸スクリュー押出し機で押出し、押出し物を冷後粉砕する方法である。
【００１０】
このようにして得られた製剤は慣用の製剤補助原料と共に場合により造粒した後カプセルに充填し、または錠剤に打錠することができる。そのような製剤技術は医薬品産業の分野において周知である。
【００１１】
本発明の製剤の既知の製剤を上廻る主な利点は、製剤中のイトラコナゾールの割合が高いことばかりでなく、配合成分の二酸化ケイ素微粒子は化学的にも熱的にも非常に安定なため、製剤作業中および貯蔵中添加物に起因する品質劣化が殆ど生じないことである。また、二酸化ケイ素微粒子の高い親水性および化学的安定性は、消化管特に胃における製剤の崩壊性にとって有利である。
【００１２】
【実施例】
以下の実施例および比較例によって本発明の効果を実証する。
【００１３】
実施例１
イトラコナゾール１５０ｇと、軽質無水ケイ酸微粒子（日本アエロジル（株）製アエロジル２００を使用、以下同じ。）６０ｇをドライブレンドし、１８０℃で８時間加熱した。溶融物を冷却し、固化した塊を粉砕した。
粉砕物７０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）８０ｇと、マクロゴール６０００　４８ｇと、タルク２ｇとを混合し、５０％エタノールを造粒液として流動層造粒し、１カプセル当り造粒物２００ｍｇをゼラチン硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。
【００１４】
実施例２
イトラコナゾール５０ｇと軽質無水ケイ酸微粒子２０ｇのドライブレンドを、二軸押出し機に供給し、イトラコナゾールの融点付近の温度において押出し、冷後押出し物をパワーミルで粉砕した。
この粉砕物７０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７０ｇと、しょ糖脂肪酸エステル４０ｇを混合し、１カプセルあたりこの混合物１９０ｍｇをゼラチン硬カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００１５】
比較例
イトラコナゾール１５０ｇと、軽質無水ケイ酸微粒子６０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８０ｇと、マクロゴール６０００　４８ｇと、タルク２ｇをドライブレンドし、５０％エタノールを造粒液として流動層造粒し、１カプセルあたり造粒物２００ｍｇを硬カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００１６】
【溶出試験】
実施例および比較例のカプセルを第１４改正日本薬局方溶出試験法に従って試験した。試験液のｐＨは１．２，パドルの回転速度は１００ｒｐｍとした。結果を表１および図１に示す。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
表１および図１の結果が示すように、イトラコナゾールと非晶質二酸化ケイ素微粒子とをイトラコナゾールの溶融状態において混合することにより、イトラコナゾールの溶出率を大きく高めることができる。さらに実施例１と実施例２の比較により、溶出率はイトラコナゾールの融点付近の温度で押出し機を使って押出すことにより一層大きく増大する。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例および比較例の製剤のイトラコナゾール溶出率のグラフ。
【図１】
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