(57)【要約】　　　（修正有）【課題】エナンチオ選択性の高いプロキラルケトンの（Ｓ）−アルコールへの水素化方法の提供。【解決手段】水素の存在下及び変性剤としてのシンコニン又はキニジンの存在下で、白金触媒を用いてプロキラルケトンを（Ｓ）−アルコールにエナンチオ選択的に水素化する方法であって、使用される変性剤が、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはキノリン環が他の環で置き換えられているそれらの誘導体であることを特徴とする方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素の存在下及び変性剤としてのシンコニン又はキニジンの存在下で、白金触媒を用いてプロキラルケトンを（Ｓ）−アルコールにエナンチオ選択的に水素化する方法であって、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはキノリン環が他の環で置き換えられているそれらの誘導体の群から選択される変性剤を用いることを特徴とする方法。
【請求項２】
プロキラルα−ケトンが、非置換であるか、又は水素化条件下で安定な基で置換されている、炭素原子５〜３０個を含有する、飽和又は不飽和の、開鎖又は環式化合物であり、その炭素鎖は、−Ｏ−、＝Ｎ−及び−ＮＲ′−（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ５〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール又はＣ７〜Ｃ１２−アラルキルである）の群からのヘテロ原子によって中断されていないか、又は中断されていることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
プロキラルケトンが、α−ケトカルボン酸、α−ケトカルボン酸エステル、α−ケトエーテル、α−ケトアセタール及びα，β−ジケトンであることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
プロキラルケトンが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）：
【化１】
2004002384.tif 000021
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、一価の、炭素原子１〜１２個を有する飽和又は不飽和脂肪族基、炭素原子３〜８個を有する飽和又は不飽和環状脂肪族基、環構成原子３〜８個を有し、かつＯ、Ｎ及びＮＲ′の群からのヘテロ原子１個又は２個を有する飽和又は不飽和複素環式脂肪族基、炭素原子４〜１２個を有する飽和又は不飽和環状脂肪族−脂肪族基、炭素原子３〜１２個を有し、かつＯ、Ｎ及びＮＲ′の群からのヘテロ原子１個又は２個を有する飽和又は不飽和複素環式脂肪族−脂肪族基、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基、炭素原子４〜９個を有し、かつＯ及びＮの群からのヘテロ原子１個又は２個を有するヘテロ芳香族基、炭素原子７〜１２個を有する芳香族−脂肪族基、あるいは炭素原子５〜１１個を有し、かつＯ及びＮの群からのヘテロ原子１個又は２個を有するヘテロ芳香族−脂肪族基（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、例えば、フェニル又はナフチル、Ｃ７〜Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルメチル又はフェニルエチルである）であり、
Ｒ１とＲ２、又はＲ１とＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレンを形成するか、あるいは１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキレンを形成し、Ｒ３は、前記に定義したとおりであり、
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキリデン、Ｃ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアリキリデン、ベンジリデン、１，２−フェニレン、１、２−ピリジニレン、１、２−ナフチレンを形成するか、あるいは１，２−シクロアルキレン又は１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ３〜Ｃ４−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレンを形成し、Ｒ１は、前記に定義したとおりであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシメチル又は−エチル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ２−ＮＨＲ４、−ＣＯ２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル又はベンジルである）の群から選択される、１個以上の同一又は異なる基によって置換されている〕
に相当することを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはそれらの誘導体が、８（Ｒ），９（Ｓ）−立体配置を有する式（ＸＩ）：
【化２】
2004002384.tif 000022
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、そして
Ｒ８は、非置換の、あるいはＣ１〜Ｃ４−アルキル置換又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換の、Ｃ６〜Ｃ１４−アリール又は−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−の群から選択されるヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１３ヘテロアリールである〕
で示される化合物に相当することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
アリール及びヘテロアリールとしてのＲ８が、単環式又は縮合多環式基であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アリール及びヘテロアリールが、環構成原子５個又は６個を有する環を含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはそれらの誘導体が、好ましくは、８（Ｒ），９（Ｓ）−立体配置を有する式（ＸＩａ）：
【化３】
2004002384.tif 000023
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ８は、式：
【化４】
2004002384.tif 000024
で示される基であり、そして、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである〕
で示される化合物に相当することを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項９】
用いるプロキラルケトンを基準にして、０．０１〜１０重量％の量で白金金属を用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
用いる白金金属を基準にして、０．１〜１０，０００重量％の量で変性剤を用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
水素化を、２００ｂａｒまでの水素圧の下で実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
反応温度が、−５０〜１００℃であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＸＩｂ）：
【化５】
2004002384.tif 000025
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７はＨ又はメチルであり、そして
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである〕
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水素の存在下及び変性剤としてのシンコニン又はキニジンの存在下で、白金触媒を用いてプロキラルケトンを（Ｓ）−アルコールにエナンチオ選択的に水素化する方法であって、用いる変性剤が、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはキノリン環が他の環で置き換えられたそれらの誘導体であることを特徴とする方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シンコニジン又はシンコニン及びこれらキヌクリジンの誘導体の存在下で白金触媒を用いた、α−ケトエステルのエナンチオ選択水素化が、Ｈ．−Ｕ．ＢｌａｓｅｒらによりＣａｔａｌｙｓｉｓ　Ｔｏｄａｙ　３７（１９９７）、４４１〜４６３頁に記載されている。この刊行物にはまた、シンコニジンの存在下で（Ｒ）−アルコールを製造する場合のエナンチオ選択性が、シンコニンの存在下で（Ｓ）−アルコールを製造する場合よりかなり高いことが開示されている。同じ観察が、α−ケトジアセタールのエナンチオ選択水素化において、Ｂ．ＴｏｅｒｏｅｋらによるＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９９）、１７２５〜１７２６頁でなされている。α−ケトアセタールの水素化も、Ｍ．ＳｔｕｄｅｒらによってＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９９）、１７２７〜１７２８頁に記載されている。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０００）１２２、１２６７５〜１２６８２頁にＨ．Ｕ．Ｂｌａｓｅｒが、シンコナ変性白金触媒を用いたピルビン酸エチルの水素化に及ぼすシンコナアルカロイドによる変性の影響を記載している。キヌクリジン基の３位における置換の影響は実質的に皆無か、ごく僅かしかないことが立証されている。シンコナアルカロイドのｐＫａ値の測定に関連して、Ｃ．ＤｒｚｅｗｉｃｚａｋらはＰｏｌｉｓｈ　Ｊ．Ｃｈｅ．，６７，４８ｆｆ（１９９３）で、合成や用途を特定することなく、３−エチリデンシンコニンについて言及している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
意外なことに、白金触媒を３−エチリデン−又は９−メトキシシンコニンあるいはキノリン環が他の環で置き換えられているそれらの誘導体で変性すると、水素を用いた、プロキラルケトンの（Ｓ）−アルコールへの水素化において、極めて高い触媒活性と増大したエナンチオ選択性を達成することが可能であることが見出された。（Ｓ）−アルコールの光学収率は９０％ｅｅを超えることがありうるが、このような高い収率は、これまで、この水素化経路による（Ｓ）−アルコールの製造においては、超音波を使用する（Ｂ．　Ｔｏｅｒｏｅｋら、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ　Ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　７（２０００）１５１）か、変性剤を連続添加する（Ｃ．ＬｅＢｌｏｎｄら、ＪＡＣＳ　１２１（１９９９）４９２０）ことによってのみ可能であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水素の存在下及び変性剤としてのシンコニン又はキニジンの存在下で、白金触媒を用いてプロキラルケトンを（Ｓ）−アルコールにエナンチオ選択的に水素化する方法であって、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはキノリン環が他の環で置き換えられているそれらの誘導体の群からのシンコニンを用いることを特徴とする方法を提供する。
【０００５】
プロキラルケトンは周知である。プロキラルα−ケトンは、非置換であるか、又は水素化条件下で安定な基で置換されている、炭素原子を好ましくは５〜３０個、更に好ましくは５〜２０個有する、飽和又は不飽和の、開鎖又は環式化合物であってよい。この炭素鎖は、ヘテロ原子、好ましくは−Ｏ−、＝Ｎ−及び−ＮＲ′−（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５〜Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、例えば、フェニル又はナフチル、あるいはＣ７〜Ｃ１２−アラルキル、例えば、フェニルメチル又はフェニルエチルである）の群からのヘテロ原子によって中断されていてもよい。このプロキラルケトンは、好ましくは、α位に活性化基、例えば、カルボキシル、カルボン酸エステル、アセタール、ケト又はエーテル基を有する。
【０００６】
プロキラルケトンは、α−ケトカルボン酸、α−ケトカルボン酸エステル、α−ケトエーテル、α−ケトアセタール及びα，β−ジケトンであってよい。これらのプロキラルケトンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）：
【０００７】
【化６】
2004002384.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、一価の、炭素原子１〜１２個を有する、飽和又は不飽和脂肪族基、炭素原子３〜８個を有する飽和又は不飽和環状脂肪族基、環構成原子３〜８個を有し、かつＯ、Ｎ及びＮＲ′の群からのヘテロ原子１個又は２個を有する飽和又は不飽和複素環式脂肪族基、炭素原子４〜１２個を有する飽和又は不飽和環状脂肪族−脂肪族基、炭素原子３〜１２個を有し、かつＯ、Ｎ及びＮＲ′の群からのヘテロ原子１個又は２個を有する飽和又は不飽和複素環式脂肪族−脂肪族基、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基、炭素原子４〜９個を有し、かつＯ及びＮの群からのヘテロ原子１個又は２個を有するヘテロ芳香族基、炭素原子７〜１２個を有する芳香族−脂肪族基、あるいは炭素原子５〜１１個を有し、かつＯ及びＮの群からのヘテロ原子１個又は２個を有するヘテロ芳香族−脂肪族基（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、例えば、フェニル又はナフチル、Ｃ７〜Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルメチル又はフェニルエチルである）であり、
【０００９】
Ｒ１とＲ２、又はＲ１とＲ６は、一緒になってＣ１〜Ｃ６−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレンを形成するか、あるいは１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキレンを形成し、Ｒ３は、前記に定義したとおりであり、
【００１０】
Ｒ２とＲ３は、一緒になってＣ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキリデン、Ｃ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアリキリデン、ベンジリデン、１，２−フェニレン、１，２−ピリジニレン、１，２−ナフチレンを形成するか、あるいは１，２−シクロアルキレン又は１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ３〜Ｃ４−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８−１，２−シクロアルキレンを形成し、Ｒ１は、前記に定義したとおりであり、
【００１１】
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシメチル又は−エチル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ２−ＮＨＲ４、−ＣＯ２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル又はベンジルである）の群から選択される、１個以上の同一又は異なる基によって置換されている〕
に相当しうる。
【００１２】
複素環式基は、環の炭素原子を介して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物にあるカルボニル基の酸素原子又は炭素原子に結合している。
【００１３】
好ましい置換基は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−及びｔ−ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロピルオキシ、ｎ−及びｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、β−ヒドロキシエチル、メトキシ−又はエトキシメチル又は−エチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルエチル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ２−ＮＨＲ４、−ＣＯ２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル又はベンジルである）である。
【００１４】
脂肪族基は、好ましくはアルキルであり、このアルキルは直鎖状でも分枝状でもよく、炭素原子を好ましくは１〜８個、更に好ましくは１〜４個有するか、あるいは好ましくはアルケニル又はアルキニルであり、これらはそれぞれ直鎖状でも分枝状でもよく、炭素原子を好ましくは２〜８個、更に好ましくは２〜４個有する。Ｒ２及びＲ３が、アルケニル又はアルキニルであるとき、不飽和結合は好ましくは、酸素原子に対してβ位にある。例としては、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル、ビニル、アリル、エチニル及びプロパルギルを含む。脂肪族基の好ましい群は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルである。
【００１５】
環状脂肪族基は、環構成炭素原子を好ましくは３〜８個、更に好ましくは５個又は６個有する、好ましくはシクロアルキル又はシクロアルケニルである。例の一部としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、そして更にシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルがある。特に好ましいのはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１６】
複素環式脂肪族基は、炭素原子を好ましくは３〜６個、環構成原子を４〜７個、かつ−Ｏ−及び−ＮＲ′−（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、例えば、フェニル又はナフチル、フェニル又はフェニルエチルである）の群から選択されるヘテロ原子を有する、好ましくは複素環式アルキル又は複素環式アルケニルである。例の一部としては、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル及びピペラジニルがある。
【００１７】
環状脂肪族−脂肪族基は、環構成炭素原子を好ましくは３〜８個、更に好ましくは５個又は６個有する、好ましくはシクロアルキル−アルキル又は−アルケニルであり、そのアルキル基に炭素原子を好ましくは１〜４個、更に好ましくは１個又は２個有し、アルケニル基に炭素原子を好ましくは２〜４個、更に好ましくは２個又は３個有する。例としては、シクロペンチル−又はシクロヘキシルメチル又は−エチル及びシクロペンチル−又はシクロヘキシルエテニルを含む。
【００１８】
複素環式脂肪族−脂肪族基は、炭素原子を好ましくは３〜６個、環構成原子を４〜７個、かつ−Ｏ−及び−ＮＲ′−（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、例えば、フェニル又はナフチル、フェニル又はフェニルエチルである）の群から選択されるヘテロ原子を有する、好ましくは複素環式アルキル−アルキル又は−アルケニルであり、そのアルキル基に炭素原子を好ましくは１〜４個、更に好ましくは１個又は２個有し、アルケニル基に炭素原子を好ましくは２〜４個、更に好ましくは２個又は３個有する。例としては、ピロリジニルメチル、−エチル又は−エテニル、ピロリニルメチル、−エチル又は−エテニル、テトラヒドロフラニルメチル、−エチル又は−エテニル、ジヒドロフラニルメチル、−エチル又は−エテニル及びピペラジニルメチル、−エチル又は−エテニルを含む。
【００１９】
芳香族基は、好ましくはナフチル、そして特にフェニルである。
【００２０】
芳香族−脂肪族基は、好ましくはフェニル−又はナフチル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルである。例の一部としては、ベンジル、ナフチルメチル、β−フェニルエチル及びβ−フェニルエテニルがある。
【００２１】
ヘテロ芳香族基は、好ましくは、場合により縮合した、５員−又は６員環系である。例の一部としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルがある。
【００２２】
ヘテロ芳香族−脂肪族基は、好ましくは、場合により縮合した、５員−又は６員環系であり、この環系はその炭素原子の１個を介してアルキル基又はアルケニル基の自由結合に結合し、ここで、アルキル基は、炭素原子を好ましくは１〜４個、更に好ましくは１個又は２個有し、アルケニル基は、炭素原子を好ましくは２〜４個、更に好ましくは２個又は３個有する。例の一部としては、ピリジニルメチル、−エチル又は−エテニル、ピリミジニルメチル、−エチル又は−エテニル、ピロリルメチル、−エチル又は−エテニル、フラニルメチル、−エチル又は−エテニル、イミダゾリルメチル、−エチル又は−エテニル、インドリルメチル、−エチル又は−エテニルがある。
【００２３】
Ｒ６は、好ましくは脂肪族、環状脂肪族又はアリール脂肪族の各基であり、更に好ましくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の、より好ましい化合物としては、式中、
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、それぞれ独立に、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル又はＯ及びＮの群からのヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール又はＯ及びＮの群からのヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ９−ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＯ及びＮの群からのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＯ及びＮの群からのヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ９−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
【００２６】
Ｒ１とＲ２、又はＲ１とＲ６が、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン又はＣ４〜Ｃ７−１，２−シクロアルキレンを形成するか、あるいは１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン又はＣ４〜Ｃ７−シクロアルキレンを形成し、Ｒ３は、前記に定義したとおりであり、
【００２７】
Ｒ２とＲ３が、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキリデン、Ｃ４〜Ｃ７−１，２−シクロアルキレン、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキリデン、ベンジリデン、１，２−フェニレン、１，２−ピリジニレン、１，２−ナフチレンを形成するか、あるいは１，２−シクロアルキレン又は１，２−フェニレンに縮合した、Ｃ３〜Ｃ４−アルキレン又はＣ４〜Ｃ７−シクロアルキレンを形成し、Ｒ１は、前記に定義したとおりであり、
【００２８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシメチル又は−エチル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ２−ＮＨＲ４、−ＣＯ２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルである）の群から選択される、１個又は２個以上の同一又は異なる基によって置換されている、
化合物を含んでいる。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の、好ましい下位群は、式中、
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、それぞれ独立に、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、フェニルエテニル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
【００３１】
Ｒ１とＲ２、又はＲ１とＲ６が、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン又はＣ５〜Ｃ６−１，２−シクロアルキレンを形成し、
【００３２】
Ｒ２とＲ３が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキリデン、Ｃ５〜Ｃ６−１，２−シクロアルキレン、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキリデン、ベンジリデン、１，２−フェニレンを形成し、
【００３３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、それぞれ非置換であるか、又は前記で定義されたとおりに置換されている、
化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の、特に好ましい下位群は、式中、
【００３５】
Ｒ１及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル又はフェニルエテニルであり、
【００３６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、
【００３７】
Ｒ１とＲ２、又はＲ１とＲ６が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン又は１，２−シクロヘキシレンを形成し、
【００３８】
Ｒ２とＲ３が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキリデン、１，２−シクロヘキシレン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン又は１，２−フェニレンを形成し、
【００３９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、それぞれ非置換であるか、あるいはメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−及びｔ−ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロピルオキシ、ｎ−及びｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、β−ヒドロキシエチル、メトキシ−又はエトキシメチル又は−エチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルエチル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ２−ＮＨＲ４、−ＣＯ２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル又はベンジルである）で置換されている、
化合物である。
【００４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の一部は公知であり、
又は類似した工程によってそれ自体公知の方法で製造することができる。
【００４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は水素化されて式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）：
【００４２】
【化７】
2004002384.tif 000003
【００４３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ前記で定義されたとおりであり、符号＊は立体異性体の一つのＳ型を主に表す〕
で示されるキラル第二級アルコールとなる。
【００４４】
白金触媒は公知であり、広範囲にわたって記述されており、また市販されている。金属状態で、例えば粉体として白金を用いることも、又は、好ましくは、微粉担体に付着させた白金金属を用いることもできる。適切な担体例としては、炭素、金属酸化物、例えば、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、金属塩、及び天然又は合成ケイ酸塩を含む。触媒は金属コロイドであってもよい。担体上の白金金属の量は、担体を基準にして、例えば、１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％であってよい。触媒を、その使用前に、水素による高温での処理及び／又は超音波によって活性化させてもよい。好ましい触媒はＡｌ２Ｏ３に担持した白金である。
【００４５】
本発明で使用される、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはそれらの誘導体は、例えば、８（Ｒ），９（Ｓ）−立体配置を有する式（ＸＩ）：
【００４６】
【化８】
2004002384.tif 000004
【００４７】
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、そして
Ｒ８は、非置換の、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル置換又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換の、Ｃ６〜Ｃ１４アリール又は−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−の群から選択されるヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１３ヘテロアリールである〕
に相当しうる。
【００４８】
アリール及びヘテロアリールとしてのＲ８は、単環式基あるいは環を好ましくは２個又は３個有する縮合多環式基であってよい。環は、好ましくは５個又は６個の環構成原子を含有する。例の一部としては、フェニル、フリル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、インデニル、フルオレニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、Ｎ−メチルインドリル、ジヒドロ−Ｎ−メチルインドリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル及びＮ−メチルカルバゾリルがある。
【００４９】
本発明で使用される、３位が置換されていないシンコニン、３−エチリデニル−又は９−メトキシシンコニンあるいはそれらの誘導体は、好ましくは、８（Ｒ），９（Ｓ）−立体配置を有する式（ＸＩａ）：
【００５０】
【化９】
2004002384.tif 000005
【００５１】
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ８は、式：
【００５２】
【化１０】
2004002384.tif 000006
【００５３】
で示される基であり、そして、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである〕に相当する。
Ｒ１０は，好ましくはＨ、ＯＨ又はメトキシである。
【００５４】
式（ＸＩ）においてＲ９が、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７がメチルである化合物は、適切な天然シンコナアルカロイドのＣ９に結合したヒドロキシル基をメチル化することによって簡単な方法で製造することができる。Ｒ９がエチルである化合物は、Ｒ９ビニル基を水素化することによって得られる。
【００５５】
式（ＸＩ）においてＲ９が、ＣＨ３−ＣＨ＝である化合物は、金属錯体、例えばルテニウム／ホスフィン錯体、の存在下で、Ｒ９ビニル基を異性化することによって製造することができる。この方法の実施は実施例に記載されている。一般に、Ｚ−及びＥ−異性体の混合物が得られ，このものはそのまま直接使用することができる。
【００５６】
式（ＸＩ）の化合物のうち、天然シンコニンからは得られないものは、合成により、例えば、キヌクリジンＮ−オキシドを、アルキルリチウム（メチルリチウム又はｎ−ブチルリチウム）と共にアルデヒドＲ８−ＣＨ＝Ｏと反応させ、次いでＬｅｗｉｓ酸、例えば、ＴｉＣｌ３、と反応させて、そして続いてアルカリ加水分解を行うことによって得ることができる。ジアステレオマーはシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより分離することができ、鏡像異性体はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーにより分離することができる。このことは実施例に更に詳細に記載されている。
【００５７】
白金金属は、用いるプロキラルケトンを基準にして、例えば０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％の量で用いうるが、０．１〜３重量％又は０．１〜１重量％の量でほぼ十分である。本発明で用いられる水素化系は活性が高いので、触媒の総量が少なくて済み、これにより工程が更に経済的になる。
【００５８】
変性剤を、用いる白金金属を基準にして、例えば０．１〜１０，０００重量％、好ましくは１〜５００重量％、そして更に好ましくは１０〜２００重量％の量で用いてもよい。変性剤を、白金金属触媒と共に反応容器に導入してもよく、又は白金金属触媒を、変性剤で予め含浸しておいてもよい。
【００５９】
水素化は、好ましくは２００ｂａｒまで、更に好ましくは１５０ｂａｒまで、そして特に好ましくは１０〜１００ｂａｒの水素圧の下で好ましく実施される。
【００６０】
反応温度は、例えば、−５０〜１００℃、更に好ましくは０〜５０℃、そして特に好ましくは０〜３５℃でよい。良好なエナンチオ選択性を低温で達成することが一般に可能である。
【００６１】
反応は、不活性溶媒又は混合溶媒を用いずに、あるいはそれらの中で実施することができる。適切な溶媒の例としては、脂肪族、環状脂肪族及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、水、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル又はモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸メチル又はエチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換カルボキサミド及びラクタム（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）及びカルボン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸）を含む。溶媒の選択を、光学収率に影響を及ぼすように用いることができる。例えば、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）は、α−ケトアセタール及び芳香族α−ケトカルボン酸エステルの場合に特に有用であることがわかっており、一方、脂肪族α−ケトカルボン酸の場合には、カルボン酸、例えば酢酸、を用いると良好な結果を達成できる。
【００６２】
本発明の方法は、例えば、先ず触媒を窒素塩基と、そして場合により溶媒と一緒にオートクレーブに入れ、次いでプロキラルα−ケトンを加え、次いで空気を不活性ガス、例えば希ガス、で追い出し、水素を吹き込み、次いで場合により攪拌又は振盪を行いながら反応を開始させ、水素の吸収がもはや観測されなくなるまで水素化を行うようにして実施することができる。生成したα−ヒドロキシル化合物は常法、例えば蒸留、結晶化及びクロマトグラフィー、によって単離し、精製することができる。
【００６３】
本発明はまた、式（ＸＩｂ）：
【００６４】
【化１１】
2004002384.tif 000007
【００６５】
〔式中、
Ｒ９は、ＣＨ２＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ７は、メチルであるか、あるいは
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３−ＣＨ＝であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、そして
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである〕
で示される化合物を提供する。
【００６６】
Ｒ７がＨであり、Ｒ１０＝Ｈ、そしてＲ９がＣＨ２＝ＣＨ−であるとき、この分子はシンコニン（Ｃｎ）であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ１０＝Ｈ、そしてＲ９がＣＨ３ＣＨ２−であるとき、この分子はヒドロシンコニン（ＨＣｎ）である。
【００６７】
本発明によって製造することができる（Ｓ）−α−アルコールは、天然活性成分の製造（Ｂ．Ｔ．Ｃｈｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．７（１９９４）　１１４７〜１１５０頁）及び合成活性医薬成分及び殺虫剤の製造に用いられる有用な中間体である。得られる（Ｓ）−α−アルコールは公知の方法によって予め誘導体に転換することができ、この誘導体を、次いで活性成分の製造のための中間体として用いることができる。例えば、α−ケトアセタールを酸加水分解により１，４−ジオキサン又は対応するアルデヒドとし、これらを水素化して第二級光学活性ヒドロキシル基を有する１，２−ジオールとするか、フェニルボロン酸の存在下でアミンと反応させて、場合により置換された光学活性１−フェニル−１−アミノ−２−ヒドロキシアルカンとする。ＯＨ基を、例えば臭化ベンジルとの反応により保護した後、ヒドロキシル保護されたアルデヒドを、強酸との反応により得、そして１，２−ジオールに水素化してもよく、又は酸化（例えば三酸化クロムを使用）及び保護基を除去することによって（Ｓ）−α−ヒドロキシカルボン酸に転換させてもよい。
【００６８】
以下に例示する実施例により本発明を詳細に説明する。光学収率は、Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｂｅｔａ−ｄｅｘカラム（商品Ｎｏ．２−４３０１）、キャリヤーガスとしての水素及び高温を用いたガスクロマトグラフィー又はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ　カラム、９５：５　ヘキサン／イソプロパノール使用）によって測定した。転換率を、１Ｈ　ＮＭＲによって測定した。
【００６９】
【実施例】
Ａ）変性剤の製造
実施例Ａ１：Ｏ−メチルシンコニン（ＭｅＯ−Ｃｎ、式（ＸＩｂ）において、Ｒ７＝メチル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ９＝ＣＨ２＝ＣＨ−）の製造
還流冷却器と滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの二口フラスコに水素化カリウム０．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で量り入れた。これを無水ｎ−ペンタンで３回洗浄し、次いで無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁させた。次いで氷冷しながらシンコニン（Ｃｎ）３．２４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を分割して添加したところ、明らかにガスの発生が認められた。添加完了後、殆ど透明なオレンジ色の溶液が得られるまで、０℃で更に約３０分間攪拌を続けた。次いでこの溶液を、ガスの発生がもはや感知されなくなるまで５０℃で更に２時間加熱した。次いで室温（ＲＴ）で、ヨードメタン０．６９ｍＬ（１．５６ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この溶液をＲＴで１２時間攪拌した後、氷冷しながらＨ２Ｏ５０ｍＬを用いて加水分解した。水性相と有機相を分離し、水性相を更に酢酸エチル（ＥＡ）で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーター（ＲＥ）で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥＡ／Ｎｅｔｈｙｌ３　９：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で乾燥し、淡黄色固体として標題化合物２．８２ｇ（８３％）を得た。少量のｎ−ヘキサンからの再結晶化により、無色の斜方晶系結晶２．５０ｇ（７４％）が得られた。融点：１１３〜１１４℃；〔α〕Ｄ２０：＋２４２°（ｃ＝０．９０、ＣＨＣｌ３）。
【００７０】
実施例Ａ２：Ｏ−メチルキニジン（ＭｅＯ−Ｑｄ、式（ＸＩｂ）において、Ｒ７＝メチル、Ｒ１０＝Ｏメチル、Ｒ９＝ＣＨ２＝ＣＨ−）の製造
キニジンを用いて、実施例Ａ１の手順に従った。標題化合物が黄色の粘稠な油状物として、収率７１％で得られた。〔α〕Ｄ２０：＋２０２°（ｃ＝０．７８、ＣＨＣｌ３）。
【００７１】
実施例Ａ３：（Ｅ）／（Ｚ）−イソシンコニン（イソ−Ｃｎ、式（ＸＩｂ）において、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ９＝ＣＨ３−ＣＨ＝）の製造
還流冷却器を備えた１００ｍＬの二口フラスコ中で、アルゴン下、無水ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン１０６．０ｍｇ（４０８μｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・ｎＨ２Ｏ２５．０ｍｇ（１００μｍｏｌ）を、透明なオレンジ色溶液が形成されるまで（約１５分間）、１５０℃で加熱した。次いでこの溶液を１００℃まで冷却した後、シンコニン２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再度１５０℃で３０分間加熱した。高温状態にある反応混合物を、予備冷却した水１００ｍＬに注ぎ、５℃で１時間攪拌した。沈殿した無色固体をろ別し、高真空下で乾燥した。ジメトキシエタンからの再結晶化後、標題化合物１．１０ｇ（５５％）が、分離不可能な、Ｚ−及びＥ−異性体の１：１混合物として微細な無色の針状形態で得られた。このジアステレオマー混合物の融点：２２９〜２３１℃；〔α〕Ｄ２０：＋１７３°（ｃ＝０．９３、ＣＨＣｌ３）。
【００７２】
実施例Ａ４：（Ｅ）／（Ｚ）−アポイソキニジン（イソ−Ｑｄ、式（ＸＩｂ）において、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｏメチル、Ｒ９＝ＣＨ３−ＣＨ＝）の製造
キニジンを用いて、実施例Ａ３の手順に従った。単離するために、水性後処理の後の反応混合物を、１ＭＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ９〜１０に先ず調節し、次いで塩化メチレンで繰り返し抽出を行った。合わせた有機相を高真空下で濃縮し、次いで残留物をジエチルエーテルから再結晶化させた。標題化合物が、分離不可能な、Ｚ−及びＥ−異性体の１：１混合物として薄茶褐色固体の状態で得られた。このジアステレオマー混合物の融点：１６１〜１６５℃；〔α〕Ｄ２０：＋１４８°（ｃ＝０．８８、ＣＨＣｌ３）。
【００７３】
実施例Ａ５：ルバノール（式（ＸＩｂ）において、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ８＝ナフチル）の製造
【００７４】
【化１２】
2004002384.tif 000008
【００７５】
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンＮ−オキシド０．６６ｇ（５．２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ０．８６ｍＬ（０．６７ｇ；５．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ　ｎ−ヘキサン溶液）３．５８ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間以内に滴下して加えた。この黄色反応溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いでα−ナフトアルデヒド０．７８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液をゆっくり添加した。攪拌を−７８℃で２時間続け、次いでこの混合物を引き続き１２時間以内で室温（ＲＴ）まで加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを加えた後、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。
【００７６】
Ｎ−オキシドの第三級アミンへの還元を、さらに後処理することなく、ＴｉＣｌ３溶液（２．０Ｍ　ＨＣｌ水溶液中１．９Ｍ）を用いてその場で実施した。長時間攪拌した後でも濃い紫色が残るまで、氷冷しながらチタニウム（ＩＩＩ）塩酸溶液を加えた。室温まで加熱した後、１５％ＮａＯＨ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ１０にした。沈殿塩類はＣｅｌｉｔｅを用いてろ過し、ろ液は酢酸エチルを用いて繰り返し抽出を行った。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。この粗生成物の１Ｈ　ＮＭＲスペクトルによって、２種類のジアステレオマーが１：１の割合で生成したことがわかった。シリカゲルカラム（酢酸エチル／トリエチルアミン、９：１）を用いたクロマトグラフィー精製により、所望のエリトロ−異性体０．５５ｇ（４１％）が無色針状物として得られた。分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ　Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ（登録商標）、２０ｘ２５０ｍｍ、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール、９５：５、ジエチルアミン１％）、２０．０ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ〔（−）−鏡像異性体〕＝１０．４分、ｔｒ〔（＋）−鏡像異性体〕＝１５．９分）により、２種類のエリトロ−鏡像異性体がいずれの場合も９８％ｅｅで分離された。
【００７７】
【表１】
2004002384.tif 000009
【００７８】
実施例Ａ６：ＥＸＮ−１（式（ＸＩａ）において、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ８＝キノリン）の製造
【００７９】
【化１３】
2004002384.tif 000010
【００８０】
合成を、アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンＮ−オキシド３．５８ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ４．７０ｍＬ（３１．１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ　ｎ−ヘキサン溶液）２０．００ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）及びキノリン−４−カルボアルデヒド５．００ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５と同様な方法で行った。粗生成物の１Ｈ　ＮＭＲスペクトルによって、２種類のジアステレオマーが１：１の割合で生成したことがわかった。シリカゲルカラム（酢酸エチル／トリエチルアミン、９：１）を用いたクロマトグラフィー精製により、ルバノール２．９５ｇ（３９％）が無色固体として得られた。セミ分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ−Ｈ（登録商標）、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール、９８：２、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ〔（−）−ルバノール〕＝５２．１分、ｔｒ〔（＋）−ルバノール〕＝６３．８分）により、エリトロ−鏡像異性体を９９％ｅｅで互いに分離した。
【００８１】
【表２】
2004002384.tif 000011
【００８２】
Ｂ）プロキラルα−ケトンの水素化
実施例Ｂ１〜Ｂ８：ピルビン酸エチル〔ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＣ２Ｈ５〕のエチル（２Ｓ）−ヒドロキシプロピオナートへの水素化
マグネチックスターラーを備えた２ｍＬの微量分析容器に、５％Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３（触媒ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１、４００℃で２時間、水素下で前処理）１０ｍｇを初めに入れ、変性剤１ｍｇと混合した。次いで、溶媒１ｍＬに溶かしたピルビン酸エチル１００μＬを加え、次に微量分析容器を３個の別の微量分析容器と一緒に５０ｍＬの耐圧オートクレーブに入れた。オートクレーブをアルゴンで３回、水素で３回パージし、次いで６０ｂａｒ圧の水素を注入した。マグネチックスターラーのスイッチを入れて反応を開始させ、反応を室温で行った。６０〜７０分後、圧力を抜き、オートクレーブをアルゴンで３回パージし、開けた。触媒をろ別し、反応混合物を分析した。結果を表１に示した。
【００８３】
【表３】
2004002384.tif 000012
【００８４】
実施例Ｂ１３〜Ｂ２４：メチルフェニルケトアセタートの水素化
メチルフェニルケトアセタートを用いて、実施例Ｂ１の手順に従った。結果を表２に示した。
【００８５】
【表４】
2004002384.tif 000013
【００８６】
実施例Ｂ２５〜Ｂ３６：メチルグリオキサール１，１−ジメチルアセタートの水素化
メチルグリオキサール１，１−ジメチルアセタートを用いて、実施例Ｂ１の手順に従った。結果を表３に示した。
【００８７】
【表５】
2004002384.tif 000014
【００８８】
実施例Ｂ３７〜Ｂ４８：エチル２，４−ジケトブチラートのエチル（Ｓ）−４−ケト−２−ヒドロキシブチラートへの水素化
エチル２，４−ジケトブチラートを用いて、実施例Ｂ１の手順に従った。結果を表４に示した。
【００８９】
【表６】
2004002384.tif 000015
【００９０】
実施例Ｂ４９〜Ｂ６０：エチル２，４−ジオキソ−４−フェニルブチラートのエチル（Ｓ）−４−ケト−フェニル−２−ヒドロキシブチラートへの水素化
エチル２，４−ジオキソ−４−フェニルブチラートを用いて、実施例Ｂ１の手順に従った。結果を表５に示した。
【００９１】
【表７】
2004002384.tif 000016
【００９２】
実施例Ｂ６１〜Ｂ７１：エチル４−フェニル−２−オキソブチラートの水素化
エチル４−フェニル−２−オキソブチラートを用いて、実施例Ｂ１の手順に従った。結果を表６に示した。
【００９３】
【表８】
2004002384.tif 000017
【００９４】
実施例Ｂ７２及び比較例：ピルビン酸エチルの水素化
マグネチックスターラーと制御板を備えた５０ｍＬの耐圧オートクレーブに先ず変性剤５ｍｇを入れた。触媒（ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１、４００℃で２時間、水素下で前処理）５０ｍｇを酢酸２ｍＬでスラリーとし、オートクレーブに移した。基質を残りの溶媒（総量２０ｍＬ）に溶かし、同じくオートクレーブに移した。オートクレーブをアルゴンで３回、水素で３回パージし、次いで６０ｂａｒ圧の水素を注入した。マグネチックスターラーのスイッチを入れて反応を開始させた。温度は、クリオスタットを利用して２５℃に一定に保った。オートクレーブ内の圧力は、ドーム型圧力調整器を用いて反応の間一定に維持し、反応器内における水素吸収量をガス溜め内の圧力低下によって測定した。反応終了後、反応器を減圧にし、オートクレーブをアルゴンで３回パージし、次いで開いた。触媒をろ別した。転換率をガスクロマトグラフィーによって測定した。結果を表７に示した。ＨＣｎは１０，１１−ジヒドロシンコニンを意味する。
【００９５】
【表９】
2004002384.tif 000018
【００９６】
実施例Ｂ７３及び比較例：メチルグリオキサール１，１−ジメチルアセタールの水素化
手順は実施例Ｂ７２の場合と同じにした。転換率をガスクロマトグラフィーによって測定した。結果を表８に示した。ＨＣｎは１０，１１−ジヒドロシンコニンを意味する。
【００９７】
【表１０】
2004002384.tif 000019
【００９８】
実施例Ｂ７４〜Ｂ７５及び比較例：エチル４−フェニル−２，４−ジオキソブチラートの水素化
手順は実施例Ｂ７２の場合と同じにした。転換率をガスクロマトグラフィーによって測定した。結果を表９に示した。ＨＣｎは１０，１１−ジヒドロシンコニンを意味する。
【００９９】
【表１１】
2004002384.tif 000020
【外国語明細書】
2004002384.tif 000026
2004002384.tif 000027
2004002384.tif 000028
2004002384.tif 000029
2004002384.tif 000030
2004002384.tif 000031
2004002384.tif 000032
2004002384.tif 000033
2004002384.tif 000034
2004002384.tif 000035
2004002384.tif 000036
2004002384.tif 000037
2004002384.tif 000038
2004002384.tif 000039
2004002384.tif 000040
2004002384.tif 000041
2004002384.tif 000042
2004002384.tif 000043
2004002384.tif 000044
2004002384.tif 000045
2004002384.tif 000046
2004002384.tif 000047
2004002384.tif 000048
2004002384.tif 000049
2004002384.tif 000050
2004002384.tif 000051
2004002384.tif 000052
2004002384.tif 000053
2004002384.tif 000054
2004002384.tif 000055
2004002384.tif 000056
2004002384.tif 000057
2004002384.tif 000058