(57)【要約】【課題】本発明は、優れたＴＨ１選択的免疫抑制作用を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体に関する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】
2004002360.tif 000054
［式中、Ｒ１及びＲ２は、置換されたフェニル基；Ｒ３及びＲ４は、水素原子、低級アルキル基；Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基；ｎは、１乃至６の整数；］【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004002360.tif 000051
、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004002360.tif 000052
又は一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004002360.tif 000053
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってエチレン基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ６は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基からなる群を示し、
但し、一般式（Ｉ）を有し、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子を示す場合、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項３】
請求項１において、一般式（ＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項４】
請求項１又は３において、
ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１又は３において、
ｍが、１又は２の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になってエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチル又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ２アルキル基又はＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルＣ１−Ｃ２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２５】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２６】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２７】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２８】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、式−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２９】
請求項２８において、
Ｒ７が、アリール基、ヘテロアリール基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３０】
請求項２８において、
Ｒ７が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３１】
請求項２８において、
Ｒ７が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３２】
請求項２８において、
Ｒ７が、フェニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３３】
請求項２８において、
Ｒ７が、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３４】
請求項１において、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項３５】
請求項３４において、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３６】
請求項３４において、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３７】
請求項３４において、
Ｒ６が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３８】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３９】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４０】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４１】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４２】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４３】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４４】
請求項１乃至４３から選択されるいずれか一項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４５】
請求項１乃至４３から選択されるいずれか一項において、
ｎが、３である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４６】
請求項１において、
８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［３−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［（４−シアノフェニル）（４’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及び
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４７】
請求項１乃至４６から選択されるいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的にＴｈ１細胞免疫活性の抑制作用を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体及びそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。
【０００３】
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（非特許文献１、非特許文献２）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００４】
免疫反応において中心的な役割を担っているヘルパーＴ細胞は、異なる２種のサブセット、即ちタイプ１ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ１細胞と略す。）及びタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２細胞と略す。）に分類される。
【０００５】
Ｔｈ１細胞はインターロイキン２（以下、ＩＬ−２と略す。）、インターフェロンーγ（以下、ＩＦＮ−γと略す。）、ＴＮＦ−αなどのサイトカインを産生し、主に細胞性免疫に関与する。一方、Ｔｈ２細胞は、インターロイキン４（以下、ＩＬ−４と略す。）、インターロイキン１０（以下、ＩＬ−１０と略す。）などのサイトカインを産生し、主に体液性免疫に関与する（非特許文献３）。Ｔｈ１細胞の産生するＩＦＮ−γは、Ｔｈ２細胞の機能を阻害する。逆に、Ｔｈ２細胞の産生するＩＬ−４、ＩＬ−１０はＴｈ１細胞の機能を阻害する。生体での正常な免疫機能には、これらサイトカインを介したＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスが重要であると考えられている。
【０００６】
近年、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞のバランス異常がさまざまな免疫関連疾患の発症に関与することが明らかになってきている。Ｔｈ１細胞へのバランス偏向は、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患［例えば、糖尿病、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］に、またＴｈ２細胞へのバランス偏向はアレルギー性疾患や全身的自己免疫疾患に関与することが報告されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。免疫関連疾患については、その病態ごとにヘルパーＴ細胞によって産生される種々サイトカインの関与が証明されており、それらのサイトカインの産生を誘導または抑制することは免疫関連疾患の治療に有効であると考えられる。
【０００７】
現在までの研究で、ＩＬ−４を体内で増加させる作用を有する化合物としては、例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が知られているが、その作用は間接的なものと考えられている（非特許文献１０）。また、金、Ｄ−ペニシラミンも同様な作用を有することが知られているが、これらの作用は弱くかつ直接的なＩＬ−４産生誘導作用であるかどうか証明されていない（非特許文献１１）。
【０００８】
一方、ＩＬ−１０を体内で増加させる作用を有する化合物としては、例えば２，４−ジニトロクロロベンゼンが知られているが、この作用についても直接的なＩＬ−１０産生誘導作用であるかどうか証明されていない（非特許文献１２）。
【０００９】
このような背景から、ＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０の産生を選択的に誘導する作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【００１０】
例えば、ＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０の産生を選択的に誘導する作用を有する化合物は、特許文献１に開示されている。本文献には、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン骨格を有する化合物が開示されているが、該骨格に特定の置換基を有する化合物については具体的に開示されていない。
【００１１】
【非特許文献１】
Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，　５１，　９４（１９９７）
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１５７，　４６９１（１９９６）
【非特許文献３】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１３６，　２３４８−２３５７（１９８６）
【非特許文献４】
Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ，　１６，　３４−３８（１９９５）
【非特許文献５】
Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２６０，　５４７−５４９（１９９３）
【非特許文献６】
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　３，　１７１−１７４（１９９５）
【非特許文献７】
Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１９０，　９９５−１００３（１９９９）
【非特許文献８】
Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，　５２，　５２−５９（１９９７）
【非特許文献９】
Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１８５，　６５−７０（１９９７）
【非特許文献１０】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１６０，　５３１４（１９９８）
【非特許文献１１】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　４３８，　１０８（１９９７）
【非特許文献１２】
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　８９，　５０２（１９９６）
【特許文献１】
特開２００１−１１０５０号公報
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、Ｔｈ２細胞から産生されるＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０の産生を選択的に誘導しＴｈ１細胞の免疫活性を選択的に抑制する作用を有する誘導体について鋭利研究を行った結果、本発明のオキサゾリジノン誘導体が、優れたＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０の産生誘導作用を有し、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患［例えば、糖尿病、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］（好適には、慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、最も好適には、潰瘍性大腸炎、クローン病又は肝炎）の治療剤及び／又は予防剤として有用であり、更に従来のＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０産生誘導剤に比べて、本発明の化合物は、水溶性が高く、経口吸収性が高く、作用発現が早く、標的臓器又は標的細胞への移行性が高く、脳内移行性が低く、副作用が弱く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広く、体内動態が優れている（血漿中半減期が長い、ＡＵＣが大きい、組織蓄積性が低い等）ことを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
（１）　本発明は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化４】
2004002360.tif 000002
【００１５】
、一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化５】
2004002360.tif 000003
【００１７】
又は一般式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化６】
2004002360.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってエチレン基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ６は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基からなる群を示し、
但し、一般式（Ｉ）を有し、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子を示す場合、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体に関する。
【００２０】
好適には、
（２）　（１）において、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体、
（３）　（１）において、一般式（ＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体、
（４）　（１）又は（３）において、
ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）　（１）又は（３）において、
ｍが、１又は２の整数である化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になってエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチル又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１９）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２０）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ２アルキル基又はＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルＣ１−Ｃ２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、（２１）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２２）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２３）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、（２４）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２５）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２６）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２７）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２８）　（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、式−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２９）　（２８）において、
Ｒ７が、アリール基、ヘテロアリール基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３０）　（２８）において、
Ｒ７が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、（３１）　（２８）において、
Ｒ７が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３２）　（２８）において、
Ｒ７が、フェニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３３）　（２８）において、
Ｒ７が、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３４）　（１）において、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体、
（３５）　（３４）において、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３６）　（３４）において、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３７）　（３４）において、
Ｒ６が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３８）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３９）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４０）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４１）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４２）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４３）　（１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４４）　（１）乃至（４３）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４５）　（１）乃至（４３）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、３である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４６）　（１）において、
８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［３−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［（４−シアノフェニル）（４’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［２−［ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
８−［３−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及び
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩
（４７）　（１）乃至（４６）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、
（４８）　医薬組成物が選択的にＴｈ１細胞の免疫活性を抑制するための組成物である（４７）記載の医薬組成物、
（４９）　医薬組成物がＩＬ−４の産生を促進するための組成物である（４７）記載の医薬組成物、
（５０）　医薬組成物がＩＬ−１０の産生を促進するための組成物である（４７）記載の医薬組成物
を挙げることができる。
【００２１】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４及び置換基群ａにおいて、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり、最も好適には、メチル基であり、Ｒ５及びＲ６において、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり、最も好適には、メチル又はエチル基である。
【００２２】
上記式中、Ｒ５の定義における「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がスルフィニル基に結合した基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル又はイソヘキシルスルフィニル基）が、前記「低級アルキル基」に結合した基を示し、例えば、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、プロピルスルフィニルメチル、イソプロピルスルフィニルメチル、ブチルスルフィニルメチル、イソブチルスルフィニルメチル、ｓ−ブチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、ペンチルスルフィニルメチル、イソペンチルスルフィニルメチル、２−メチルブチルスルフィニルメチル、ネオペンチルスルフィニルメチル、１−エチルプロピルスルフィニルメチル、ヘキシルスルフィニルメチル、イソヘキシルスルフィニルメチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（プロピルスルフィニル）エチル、２−（イソプロピルスルフィニル）エチル、２−（ブチルスルフィニル）エチル、２−（イソブチルスルフィニル）エチル、２−（ｓ−ブチルスルフィニル）エチル、２−（ｔ−ブチルスルフィニル）エチル、２−（ペンチルスルフィニル）エチル、２−（イソペンチルスルフィニル）エチル、２−（２−メチルブチルスルフィニル）エチル、２−（ネオペンチルスルフィニル）エチル、２−（１−エチルプロピルスルフィニル）エチル、２−（ヘキシルスルフィニル）エチル、２−（イソヘキシルスルフィニル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル又は３−（プロピルスルフィニル）プロピル基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ２アルキル基であり、最も好適には、メチルスルフィニルメチル基又は２−（メチルスルフィニル）エチル基である。
【００２３】
上記式中、Ｒ５の定義における「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル又はイソヘキシルスルホニル基）が、前記「低級アルキル基」に結合した基を示し、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチル、イソブチルスルホニルメチル、ｓ−ブチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、ペンチルスルホニルメチル、イソペンチルスルホニルメチル、２−メチルブチルスルホニルメチル、ネオペンチルスルホニルメチル、１−エチルプロピルスルホニルメチル、ヘキシルスルホニルメチル、イソヘキシルスルホニルメチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−（イソプロピルスルホニル）エチル、２−（ブチルスルホニル）エチル、２−（イソブチルスルホニル）エチル、２−（ｓ−ブチルスルホニル）エチル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）エチル、２−（ペンチルスルホニル）エチル、２−（イソペンチルスルホニル）エチル、２−（２−メチルブチルスルホニル）エチル、２−（ネオペンチルスルホニル）エチル、２−（１−エチルプロピルスルホニル）エチル、２−（ヘキシルスルホニル）エチル、２−（イソヘキシルスルホニル）エチル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル又は３−（プロピルスルホニル）プロピル基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルＣ１−Ｃ２アルキル基であり、最も好適には、メチルスルホニルメチル基又は２−（メチルスルホニル）エチル基である。
【００２４】
上記式中、Ｒ５の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に酸素原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に酸素原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシブチル、エトキシメチル、２−（エトキシ）エチル、２−（エトキシ）プロピル、３−（エトキシ）ブチル、プロポキシメチル、２−（プロポキシ）エチル又は２−（プロポキシ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基、２−（メトキシ）エトキシメチル、２−（エトキシ）エトキシメチル又は２−［２−（メトキシ）エトキシ］エチル基のような炭素鎖中に２個の酸素原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシメチル又は２−｛２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル基のようなのような炭素鎖中に３個の酸素原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、最も好適には、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である。
【００２５】
上記式中、Ｒ５の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に硫黄原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に硫黄原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオブチル、エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（エチルチオ）プロピル、３−（エチルチオ）ブチル、エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチル又は２−（エチルチオ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の硫黄原子を有する低級アルキル基、２−（メチルチオ）エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチルチオメチル又は２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチル基のような炭素鎖中に２個の硫黄原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチルチオメチル又は２−｛２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチルチオ｝エチル基のような炭素鎖中に３個の硫黄原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、炭素鎖中に１個の硫黄原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、最も好適には、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である。
【００２６】
上記式中、Ｒ５の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に窒素原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に窒素原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノブチル、エチルアミノメチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）ブチル、エチルアミノメチル、２−（エチルアミノ）エチル又は２−（エチルアミノ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の窒素原子を有する低級アルキル基、［２−（メチルアミノ）エチル］アミノメチル又は２−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノエチル基のような炭素鎖中に２個の窒素原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］エチルアミノメチル又は２−｛２−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝エチル基のような炭素鎖中に３個の窒素原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、炭素鎖中に１個の窒素原子を有するＣ２−Ｃ３アルキル基であり、最も好適には、メチルアミノメチル基又は２−メチルアミノエチル基である。
【００２７】
上記式中、Ｒ５の定義における「置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基」は、前記「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」、前記「炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基」又は前記「炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基」に置換基群ｂから選択される基が１乃至３個置換した基を示し、例えば、４−メトキシベンジルオキシメチル、４−メチルチオベンジルオキシメチル、４−ジメチルアミノベンジルオキシメチル又は２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル基である。
【００２８】
上記式中、Ｒ６の定義における「炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基」は、前記「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」の「炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基」部分と同意義を示す。
【００２９】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最も好適には、弗素原子である。
【００３０】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好適には、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基であり、より好適には、フルオロＣ１−Ｃ２アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ２アルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００３１】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３２】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルコキシ基」は、前記「低級アルコキシ基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ヨ−ドエトキシ、３−クロロプロロポキシ、４−フルオロブトキシ、６−ヨ−ドヘキシルオキシ又は２，２−ジブロモエトキシ基のようなハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、好適には、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好適には、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、より好適には、フルオロＣ１−Ｃ２アルコキシ基又はクロロＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００３３】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【００３４】
上記式中、置換基群ｂの定義における「アリ−ル基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基」のアリ−ル部分は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル又はナフチル基であり、最も好適には、フェニル基である。
【００３５】
上記式中、置換基群ｂの定義における「ヘテロアリール基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリ−ル基」のヘテロアリ−ル部分は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員芳香族複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複素環基であり、更に上記ヘテロアリ−ル基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、キノリニル、インドリル又はイソインドリル基のような基であり、好適には、５乃至６員ヘテロアリ−ル基であり、最も好適には、フリル又はチエニル基である。
【００３６】
上記式中、Ｒ１及びＲ２の定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基」の具体例は、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジトリフルオロメチルフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、２，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル又は３，５−ジメトキシフェニル基であり、好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、より好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更により好適には、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基であり、最も好適には、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である。
【００３７】
上記式中、置換基群ｂの定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基」は、例えば、前記「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基」、５−フルオロインデン−３−イル、５−クロロインデン−３−イル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イル、５−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−クロロナフタレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル又は５−ヒドロキシナフタレン−１−イル基であり、好適には、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）であり、より好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）であり、最も好適には、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である。
【００３８】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有し酸と反応させることにより塩にすることができるので、その塩を示す。
【００３９】
そのような塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、最も好適には、無機酸塩又は有機酸塩（特に好適には、フマ−ル酸塩又はマレイン酸塩）である。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００４２】
上記における「エステル」とは、本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）は、ヒドロキシ基を有し、それをエステル化することができるので、そのエステルを示し、そのようなエステルとしては、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
【００４３】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００４４】
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「置換可芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよ��な１乃至２個のアリ−ル基で置換された低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可低級脂肪族アシル基である。
【００４５】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ低級アルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；前記「置換可低級脂肪族アシル基」；前記「置換可芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可低級脂肪族アシル基又はコハク酸のハーフエステル塩残基である。
【００４６】
「その他の誘導体」とは、本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）が、アミノ基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えば、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ基のような又アミド誘導体を挙げることができる。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１〜表３に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１、表２及び表３の化合物は、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の構造式を有する。
【００４８】
更に表中の略号は下記の通りである。
Ｅｔ　　　　　：　　エチル基；
Ｍｅ　　　　　：　　メチル基；
Ｐｈ　　　　　：　　フェニル基；
Ｆｕｒ（２）　：　　フラン−２−イル基；
Ｆｕｒ（３）　：　　フラン−３−イル基；
Ｔｈｉ（２）　：　　チオフェン−２−イル基；
Ｔｈｉ（３）　：　　チオフェン−３−イル基。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【化７】
2004002360.tif 000005
【００５１】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
2004002360.tif 000006
2004002360.tif 000007
2004002360.tif 000008
2004002360.tif 000009
2004002360.tif 000010
2004002360.tif 000011
2004002360.tif 000012
2004002360.tif 000013
2004002360.tif 000014
2004002360.tif 000015
2004002360.tif 000016
2004002360.tif 000017
2004002360.tif 000018
【００５２】
【表２】
【００５３】
【化８】
2004002360.tif 000019
【００５４】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
2004002360.tif 000020
2004002360.tif 000021
2004002360.tif 000022
2004002360.tif 000023
2004002360.tif 000024
2004002360.tif 000025
2004002360.tif 000026
2004002360.tif 000027
2004002360.tif 000028
2004002360.tif 000029
2004002360.tif 000030
2004002360.tif 000031
2004002360.tif 000032
2004002360.tif 000033
2004002360.tif 000034
2004002360.tif 000035
2004002360.tif 000036
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【化９】
2004002360.tif 000037
【００５７】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
2004002360.tif 000038
2004002360.tif 000039
2004002360.tif 000040
2004002360.tif 000041
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。
【００５８】
表１〜表３において、好適には、
例示化合物番号：１−９〜１−１２，　１−１９〜１−３４，　１−３７〜１−４０，　１−４３〜１−５０，　１−５９〜１−６２，　１−６５，　１−６６，　１−６９〜１−８８，　１−９１〜１−９４，　１−９７〜１−１０５，　１−１０７〜１−１１０，　１−１１２，１−１１３，　１−１１５〜１−１１８，　１−１２０，　１−１３７，　１−１３９，　１−１４１，　１−１４３，　１−１４５〜１−１４８，　１−１５１，　１−１５２，　１−１５５〜１−１７６，　１−１７９〜１−１８２，　１−１８５〜１−１９２，　１−２０１〜１−２０４，　１−２０７，　１−２０８，　１−２１１〜１−２２８，　１−２３１〜１−２３４，　１−２３７〜１−２４５，　１−２７７，　１−２７９〜１−２８２，　１−２８５〜１−２９２，　１−２９５〜１−２９８，　１−３００〜１−３１２，　１−３１５〜１−３１７，　１−３１９〜１−３２２，　１−３２５〜１−３２７，　１−３２９〜１−３３２，　１−３３５〜１−３３７，　１−３３９〜１−３４２，　１−３４５〜１−３４７，　１−３４９，　１−３５１，　１−３５２，　１−３５５〜１−３５７，　１−３５９〜１−３６２，　１−３６５，　１−３６６，　２−１，　２−２，　２−１３，　２−１４，　２−１７〜２−３５，　２−３８〜２−４０，　２−４２〜２−４５，　２−４９，　２−５０，　２−５９〜２−６２，　２−６５〜２−８３，　２−９０，　２−９２〜２−９５，　２−１００，　２−１０２〜２−１０５，　２−１０７，　２−１１１，　２−１１２，　２−１１４〜２−１１７，　２−１１９，　２−１４７，　２−１４８，　２−１５９，　２−１６０，　２−１６３〜２−１８１，　２−１８４〜２−１８６，　２−１８８〜２−１９２，　２−１９５，　２−１９６，　２−２０５，　２−２０８，　２−２１１〜２−２２７，　２−２３２〜２−２３４，　２−２３６〜２−２３９，　２−２９１〜２−２９３，　２−２９５〜２−３００，　２−３０４〜２−３０６，　２−３０８〜２−３１１，　２−３１７〜２−３１９，　２−３２１〜２−３２６，　２−３２８，　２−３２９，　２−３３３，　２−３３４，　２−３３６〜２−３３９，　２−３４１，　２−３４５，　２−３４６，　２−３４８〜２−３５１，　２−３５３，　２−３５７，　２−３５８，　２−３６０〜２−３６３，　２−３６５，　２−３６９，　２−３７０，　２−３７２〜２−３７５，　２−３７７，　２−３８１，　２−３８２，　２−３８４〜２−３８７，　２−３８９，２−３９３，　２−３９５，　２−３９７，　２−３９９，　２−４０１，　２−４０３，　２−４０５，　２−４０７，　２−４０９，　２−４１１，　２−４１３，　２−４１５，　２−４１７，　２−４１９，　２−４２１，　２−４２３，　２−４２５，　２−４２７，　２−４２９，　２−４３１，　２−４３３，　２−４３５，　２−４３７，　２−４３９，　２−４４１，　２−４４３，　２−４４５，　２−４４７，　３−１〜３−６４及び３−９７〜３−１０４であり、最も好適には、
例示化合物番号１−６１：８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−６２：８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−９３：８−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
例示化合物番号１−９４：８−［３−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（３−メチルチオメチル）−オキサゾリジン］−２’−オン、
例示化合物番号１−１３７：８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−１４７：８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−１４８：８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−２９８：８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号１−３１７：８−［２−［（４−シアノフェニル）（４’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−４９：８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−１４７：８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−１５９：８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−１８４：８−［２−［ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
例示化合物番号２−２９１：８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−３０４：８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−３１７：８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−３３３：８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
例示化合物番号２−４０１：８−［３−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、及び
例示化合物番号３−５２：８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
である。
【００５９】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００６０】
Ａ法は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【００６１】
【化１０】
2004002360.tif 000042
【００６２】
【化１１】
2004002360.tif 000043
【００６３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、Ｒ１及びＲ２の基に置換基として含まれるアミノ基及び／又はヒドロキシ基が、保護されてもよいアミノ基及び／又はヒドロキシ基である他、Ｒ１及びＲ２の基の定義における基と同様の基を示し、
Ｒ５ａは、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基［但し、化合物（Ｉａ）において、Ｒ３及びＲ４が水素原子である場合、Ｒ５ａは、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］であり、
Ｒ５ｂは、式−ＣＯ−Ｒ７を有する基（式中、Ｒ７は、前述したものと同意義を示す。）であり、
Ｒ５ｃは、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基であり、
Ｑは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、最も好適には、ハロゲン原子又は低級アルカンスルホニルオキシ基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。
【００６４】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「脂肪族アシル基」；「芳香族アシル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「アラルキル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、脂肪族アシル類、アルコキシカルボニル類又はアルケニルオキシカルボニル類であり、更に好適には、アルコキシカルボニル類であり、最も好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。
【００６５】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ２ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」と同意義を示し、好適には、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はシリル類であり、更に好適には、シリル類であり、最も好適には、トリメチルシリル又はトリエチルシリル基である。
【００６６】
第Ａ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、一般式（Ｖ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させることにより行われる。
【００６７】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ケトン類、アミド類、エーテル類又はニトリル類であり、最も好適には、ケトン類又はアミド類である。
【００６８】
上記反応において使用される塩基は、例えば、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、又は、弗化リチウム、弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類との組み合わせ、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、好適には、金属沃化物とアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせである。
【００６９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、０℃乃至２５０℃（好適には、７０℃乃至１７０℃）である。
【００７０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、２時間乃至２４時間）である。
【００７１】
反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００７２】
第Ａ２工程は、化合物（Ｉ）において、
（ｉ）Ｒ５が、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である［但し、Ｒ３及びＲ４が水素原子である場合、Ｒ５は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］化合物（Ｉａ）、或いは
（ｉｉ）Ｒ５が、式−ＣＯ−Ｒ７を有する基（式中、Ｒ７は、前述したものと同意義を示す。）である化合物（Ｉｂ）
を製造する工程である。
【００７３】
（ｉ）化合物（Ｉａ）の製法
化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＶＩ）を一般式（ＶＩＩａ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。
【００７４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【００７５】
上記反応において使用される塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ水素化金属物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、ピリジン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、１、４−ジアザビシクロ［４．３．０］オクタン、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、好適には、アルカリ水素化金属物である。
【００７６】
上記反応において使用される金属は、好適には、リチウム、カリウム又はナトリウムである。
【００７７】
上記反応において使用される有機金属試薬は、例えば、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、エチルマグネシウムブロミド又はイソプロピルマグネシウムブロミドである。
【００７８】
また、本工程において、触媒として、例えば、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを使用し、反応を促進させることができる。
【００７９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、金属、有機金属試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【００８０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、金属、有機金属試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【００８１】
アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【００８２】
アミノ基の保護基が、シリル基である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
【００８３】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。
【００８４】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時間は、１０時間乃至１８時間である。
【００８５】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００８６】
上記反応に使用される酸は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸又は硝酸のような無機酸であり、好適には、塩酸である。
【００８７】
上記反応に使用される塩基は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類である。
【００８８】
上記反応に使用される不活性溶媒は、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、エタノ−ル）である。
【００８９】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【００９０】
アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【００９１】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
【００９２】
接触還元による除去に使用される触媒は、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【００９３】
圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至１０気圧で行なわれる。
【００９４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃であり、反応時間は、５分間乃至２４時間である。
【００９５】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）である。
【００９６】
上記反応に使用される酸化剤は、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。
【００９７】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、酸化剤、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【００９８】
また、アミノ基の保護基がアラルキル基である場合には、酸を用いて保護基を除去することもできる。
【００９９】
上記反応に使用される酸は、上記アミノ基の保護基であるアラルキル基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０１００】
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）である。
【０１０１】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０１０２】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１０３】
アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基で処理することにより行われる。
【０１０４】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１０５】
ヒドロキシ基の保護基がシリル基である場合は、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
【０１０６】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。　上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【０１０７】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
【０１０８】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【０１０９】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸のような脂肪酸類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、メタノール又はエタノール）である。
【０１１０】
接触還元による除去に使用される触媒は、上記ヒドロキシ基の保護基を接触還元によって除去する際に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素である。
【０１１１】
圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至１０気圧で行なわれる。
【０１１２】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１１３】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒であり、例えば、アセトンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類である。
【０１１４】
上記反応に使用される酸化剤は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【０１１５】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、酸化剤、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【０１１６】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロプアノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【０１１７】
更に、不活性溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。
【０１１８】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【０１１９】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時間は、５分間乃至７２時間である。
【０１２０】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。
【０１２１】
ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１２２】
上記反応に使用される塩基は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリアルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類（最も好適には、アルカリアルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類）である。
【０１２３】
上記反応に使用される不活性溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；又は上記溶媒の混合溶媒が好適である。
【０１２４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、不活性溶媒等により異なるが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、−２０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【０１２５】
ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換エチル基である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１２６】
上記反応に使用される酸は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものを挙げることができ、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【０１２７】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エ−テル類又はアルコール類（最も好適には、テトラヒドロフラン又はメタノール）である。
【０１２８】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１２９】
ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
【０１３０】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１３１】
また、アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を順次実施することができる。
【０１３２】
更に、化合物（Ｉａ）においてＲ５が、炭素鎖中に１個の硫黄原子を有する低級アルキル基である化合物を、不活性溶媒中（好適には、水又はケトン類）、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのようなマンガン化合物；酸化クロム、ニクロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸；四酸化オスミウムのようなオスミウム系酸化剤；四酸化ルテニウムのようなルテニウム系酸化剤；過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシランのような過酸、過酸化物；ジメチルスルホキシド、キノン、のような有機化合物を用いた酸化；酸素、オゾンを用いた酸化；二酸化セレン、次亜塩素酸ナトリウム、臭素、塩素のようなセレン、ハロゲン系酸化剤；微生物を用いた酸化剤等であり、好適には、過酸または過酸化物）と、−７８℃乃至１００℃（好適には−２０℃乃至室温）で５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）反応させることにより、Ｒ５が低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物を別途製造することができる。本反応は、所望により行なわれる前記アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去の前後に順次実施することができる。
【０１３３】
（ｉｉ）化合物（Ｉｂ）の製法
化合物（Ｉｂ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、有機金属試薬又は金属を用いて、化合物（ＶＩ）を一般式（ＶＩＩｂ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。
【０１３４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、エーテル類、炭化水素類又はアミド類であり、最も好適には、エーテル類である。
【０１３５】
上記反応において使用される有機金属試薬及び金属は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、ブチルリチウムである。
【０１３６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至室温付近（好適には、−２０℃乃至０℃）である。
【０１３７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至９８時間（好適には、５分間乃至２４時間）である。
【０１３８】
所望により行われるＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【０１３９】
反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１４０】
第Ａ３工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、化合物（Ｖ）又はその酸付加塩と反応させることにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行われる。
【０１４１】
第Ａ４工程は、化合物（ＩＩ）において、
（ｉ）Ｒ５が、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物（ＩＩａ）、或いは
（ｉｉ）Ｒ５が、式−ＣＯ−Ｒ７を有する基である化合物（ＩＩｂ）
を製造する工程である。
（ｉ）化合物（ＩＩａ）の製造法
化合物（ＩＩａ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＩＸ）を一般式（ＶＩＩｃ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行なわれる。
（ｉｉ）化合物（ＩＩｂ）の製造法
化合物（ＩＩｂ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＩＸ）を一般式（ＶＩＩｂ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０１４２】
第Ａ５工程は、化合物（ＩＩ）においてＲ５が水素原子である化合物（ＩＩｃ）を製造する工程であり、化合物（ＩＸ）のＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程におけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０１４３】
第Ａ６工程は、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＶＩ）においてＲ１ａ及びＲ２ａが水素原子である化合物（ＶＩａ）を一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０１４４】
Ｂ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
【０１４５】
【化１２】
2004002360.tif 000044
【０１４６】
上記式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、ｎ、Ｑ及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ８は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基又はフェニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロフェニルのような低級アルキル基若しくはニトロで１乃至３個置換されてもよいアリール基を示し、好適には、低級アルキル基である。
【０１４７】
第Ｂ１工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬の試薬を用いて、一般式（ＸＩ）を有する化合物を一般式（ＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１４８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１４９】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０１５０】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１００℃乃至室温（好適には、−９０℃乃至０℃）である。
【０１５１】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には１５分間乃至１時間）である。
【０１５２】
第Ｂ２工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）の水酸基を求核残基として離脱する官能基へ変換することにより行なわれる。
【０１５３】
水酸基を官能基へ変換する方法は、目的とする官能基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法で以下の様に行うことが出来る。
【０１５４】
目的とする官能基が、ハロゲン原子の場合、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適には存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を、ハロゲン化試薬と反応させることにより行われる。
【０１５５】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸、ギ酸、プロピオン酸のような有機酸類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；水；であり、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又は水である。
【０１５６】
上記反応において使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のような無機酸、臭素、塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化チオニル、臭化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィン酸；又はスルホン酸試薬類であり、好適には、リン試薬類である。
【０１５７】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ハロゲン化試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃（好適には、−７８℃乃至１００℃）である。
【０１５８】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ハロゲン化試薬、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１０時間）である。
【０１５９】
目的とする官能基が、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適には存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）に対し塩基を用いて、対応する酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、本反応を行うことが出来る。
【０１６０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。
【０１６１】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０１６２】
上記反応において使用される酸ハロゲン化物又は酸無水物は、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニルのような脂肪酸ハライド類、無水酢酸、無水プロピオン酸のような脂肪酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホニル酸ハライド類、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物であり、好適には、酸塩化物である。
【０１６３】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物の種類により異なるが、通常、−８０℃乃至１００℃（好適には、−８０℃乃至室温）である。
【０１６４】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０１６５】
第Ｂ３工程は、化合物（ＩＶ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、酸を触媒として、化合物（ＸＩＶ）を一般式（ＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１６６】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１６７】
上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸、酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、有機酸である。
【０１６８】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０１６９】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１２時間）である。
【０１７０】
尚、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのような脱水装置を用いることにより、反応が加速されることがある。
【０１７１】
第Ｂ４工程は、別途に一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適に存在下）、酸を触媒として用いて、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＶ）と反応させることにより行なわれる。
【０１７２】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
【０１７３】
上記反応において使用される酸は、例えば、前記Ｂ法第Ｂ３工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機酸である。
【０１７４】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０１７５】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１５時間）である。
【０１７６】
尚、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのような脱水装置を用いることにより、反応が促進することがある。
【０１７７】
第Ｂ５工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）と一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を反応させることにより行われる。
【０１７８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０１７９】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類又はアルカリ水素化金属物である。
【０１８０】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、−５０℃乃至室温）である。
【０１８１】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０１８２】
第Ｂ６工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＶＩＩ）をホウ素化試薬を用いてホウ素化し、引き続き酸化的処理をすることにより行われる。
【０１８３】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１８４】
上記反応において使用されるホウ素化試薬は、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなホウ素化試薬であり、好適には、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）である。
【０１８５】
上記反応における酸化的処理は、通常の有機合成の技術において周知の方法で行うことができ、例えば、Ｏｒｇ．　Ｓｙｎ．　Ｃｏｌｌ．　Ｖｏｌ．　ＶＩＩ．２５９に記載の方法の様に過酸化水素―水酸化ナトリウムを用いて行うことが出来る。
【０１８６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ホウ素化試薬により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０１８７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ホウ素化試薬、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【０１８８】
第Ｂ７工程は、一般式（ＩＶａ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１８９】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。
【０１９０】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０１９１】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃である（好適には、−５０℃乃至室温）である。
【０１９２】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０１９３】
反応終了後、上記Ｂ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１９４】
Ｃ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１９５】
【化１３】
2004002360.tif 000045
【０１９６】
上記式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、ｍ、ｎ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０１９７】
第Ｃ１工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、不活性溶媒中、還元することにより行われる。
【０１９８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適には、アルコール類である。
【０１９９】
上記反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素のような水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類である。
【０２００】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０２０１】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０２０２】
第Ｃ２工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＩ）と一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を、光延反応によりフォスフィン系試薬及びアゾジカルボン酸系試薬を用い縮合させることにより行われる。
【０２０３】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類である。
【０２０４】
上記反応において使用されるフォスフィン系試薬は、例えば、トリブチルフォスフィン又はトリフェニルフォスフィンであり、好適には、トリフェニルフォスフィンである。
【０２０５】
上記反応において使用されるアゾジカルボン酸系試薬は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルのようなアゾジカルボン酸エステル類、１，１’−アゾビス（ジメチルホルムアミド）のようなアゾジカルボン酸アミド類であり、好適には、アゾジカルボン酸エステル類である。
【０２０６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１２０℃である（好適には、０℃乃至室温）である。
【０２０７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２時間）である。
【０２０８】
反応終了後、上記Ｃ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２０９】
Ｄ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（Ｖ）及び化合物（Ｖ）においてＲ３及びＲ４が水素原子である化合物（Ｖａ）を製造する方法である。
【０２１０】
【化１４】
2004002360.tif 000046
【０２１１】
上記式中、Ｒ３及びＲ４は、前述したものと同意義を示し、Ｒ９は、低級アルコキシカルボニル基（前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基であり、好適にはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはｔ−ブトキシカルボニル基である。）を示し、Ｒ１０は、カルボキシ基の保護基（有機化学の合成の分野において一般にカルボキシ基の保護基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、低級アルキル基である。）を示し、Ｗは、リチウム、ナトリウム又はカリウムを示す。
【０２１２】
第Ｄ１工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬を用いて、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２１３】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０２１４】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０２１５】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１２０℃乃至室温（好適には、−７８℃乃至０℃）である。
【０２１６】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２１７】
第Ｄ２工程は、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法であり、カルボキシ基の保護基を除去することにより行なわれ、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【０２１８】
例えば、カルボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＸＶ）を塩基で処理し、エステル基をカルボキシ基に変換することにより行われる。
【０２１９】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール，ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、水、水又は上記溶媒の混合溶媒等であり、好適には、アルコール類又は水とアルコール類の混合溶媒である。
【０２２０】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物である。
【０２２１】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至沸点温度）である。
【０２２２】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至５時間）である。
【０２２３】
第Ｄ３工程は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応により一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＸＶＩ）を、塩基の存在下、アジ化試薬で処理することにより行われる。
【０２２４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
【０２２５】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０２２６】
上記反応に用いられるアジ化試薬は、例えば、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体；トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類であり、好適には、ジフェニル燐酸アジドである。
【０２２７】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、アジ化試薬、塩基の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至沸点温度）である。
【０２２８】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、アジ化試薬、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２２９】
第Ｄ４工程は、化合物（Ｖ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＶＩＩ）を酸で処理し、Ｒ９基を除去することにより行なわれる。
【０２３０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類又はアルコ−ル類とエーテル類の混合溶媒である。
【０２３１】
上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０２３２】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０２３３】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２５時間）である。
【０２３４】
第Ｄ５工程は、化合物（Ｖａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩａ）を有する化合物を酸で処理し、Ｒ９基を除去することにより行なわれ、本工程は、前記Ｂ法第Ｂ４工程と同様に行なわれる。
【０２３５】
反応終了後、上記Ｄ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２３６】
Ｅ法は、Ａ法とは別途に化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０２３７】
【化１５】
2004002360.tif 000047
【０２３８】
上記式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、ｍ、ｎ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２３９】
第Ｅ１工程は、Ａ法とは別途に化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）を、一般式（ＸＸＶＩＩＩａ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２４０】
化合物（ＩＶ）を化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）若しくはその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２４１】
第Ｅ２工程は、Ａ法とは別途に化合物（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＶＩＩＩ）を、一般式（ＸＸＶＩＩＩｃ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物若しくはその酸付加塩と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２４２】
化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＸＸＶＩＩＩｃ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）又はその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２４３】
第Ｅ３工程は、Ａ法とは別途に化合物（ＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）を、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物又はその酸付加塩と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２４４】
化合物（ＩＶ）を化合物（ＸＸＩＸ）又はその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２４５】
反応終了後、上記Ｅ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４６】
Ｆ法は、前記Ｅ法の原料化合物である化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）、（ＸＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＸＶＩＩＩｃ）及び（ＸＸＩＸ）を製造する方法である。
【０２４７】
【化１６】
2004002360.tif 000048
【０２４８】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ９及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２４９】
第Ｆ１工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させた後、Ｒ９基を除去することにより行なわれる。
【０２５０】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ２工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ９基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２５１】
第Ｆ２工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させた後、Ｒ９基を除去することにより行なわれる。
【０２５２】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ２工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ９基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２５３】
第Ｆ３工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩｃ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させた後、Ｒ９基を除去することにより行なわれる。
【０２５４】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ４工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ９基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２５５】
第Ｆ４工程は、化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩａ）を化合物（Ｘ）と反応させた後、Ｒ９基を除去することにより行なわれる。
【０２５６】
化合物（ＸＸＶＩＩａ）を化合物（Ｘ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ６工程の化合物（ＶＩａ）と化合物（Ｘ）を反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ９基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ６工程と同様に行なわれる。
と反応させることにより行なわれ、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０２５７】
反応終了後、上記Ｆ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２５８】
Ｇ法は、前記Ｃ法の中間体である化合物（ＸＸＩ）において、ｎが２である化合物（ＸＸＩａ）を製造する方法である。
【０２５９】
【化１７】
2004002360.tif 000049
【０２６０】
上記式中、Ｒ１ａ、Ｒ１０、Ｘ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２６１】
第Ｇ１工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬を用いて、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２６２】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０２６３】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０２６４】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１２０℃乃至１２０℃（好適には、室温乃至１００℃）である。
【０２６５】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２６６】
第Ｇ２工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＸＩＩ）を還元剤を用いて還元することにより行われる。
【０２６７】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適には、エーテル類である。
【０２６８】
上記反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素のような水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類であり、好適には、水素化アルミニウム化合物である。
【０２６９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０２７０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【０２７１】
第Ｇ３工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の水酸基を求核残基として離脱する官能基を有する一般式（ＸＸＩａ）を有する化合物に変換する工程であり、本工程は前記Ｂ法第Ｂ２工程と同様に行うことができる。
【０２７２】
反応終了後、上記Ｇ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２７３】
Ｈ法は、前記Ｃ法の中間体である化合物（ＸＸＩ）の光学活性体（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）を製造する方法である。
【０２７４】
【化１８】
2004002360.tif 000050
【０２７５】
上記式中、Ｒ１ａ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２７６】
第Ｈ１工程は、一般式（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、不活性溶媒中、不斉還元することにより行われる。
【０２７７】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適にはエーテル類である。
【０２７８】
上記反応において使用される不斉還元剤は、通常、還元剤として使用されているものであれば特に限定はないが、例えば、ジイソピノカンフェニルクロロボラン、Ｂ−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、オキサゾボロリジンのような有機ホウ素試薬類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物をビナフチルジオール、２，２’−ビス（ジフェニルフオスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの不斉配位子によって修飾した不斉還元アルミニウム試薬類、ルテニウム、ロジウムなどの希土類金属を２，２’−ビス（ジフェニルフオスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの不斉配位子によって修飾した金属触媒類、パン酵母などの酵素であり、好適には有機ホウ素試薬類である。
【０２７９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、不斉還元剤の種類等により異なるが、通常−７８℃乃至８０℃（好適には−２５℃乃至室温）である。
【０２８０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、不斉還元剤の種類、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至７２時間（好適には１５分間乃至２４時間）である。
【０２８１】
反応終了後、Ｈ１工程の目的化合物（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、過剰の試薬あるいは生成物をアルコール、アミン、水などを用いて分解あるいは処理した後、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組み合わせ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２８２】
原料化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（Ｘ）〜（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＸ）及び（ＸＸＸＩ）は、公知化合物であるか、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。［例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　５８，　１１０９−１１１７　（１９９３）；　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　６６，　２１８１−２１８２　（２００１）；　ＪＡＣＳ，　９５，　３０５０　（１９７３）等］。
【０２８３】
本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体は、優れたＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０誘導作用を有し、Ｔｈ１選択的免疫抑制剤［特に、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］（好適には、慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、最も好適には、潰瘍性大腸炎、クローン病又は肝炎）の治療剤及び／又は予防剤として有用であり、更に従来のＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０産生誘導剤に比べて、本発明の化合物は、水溶性が高く、経口吸収性が高く、作用発現が早く、標的臓器又は標的細胞への移行性が高く、脳内移行性が低く、副作用が低く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広く、体内動態が優れている（血漿中半減期が長い、ＡＵＣが大きい、組織蓄積性が低い等）。
【０２８４】
本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル、又は、その他の誘導体を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２８５】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２８６】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ（好適には、０．５ｍｇ）、上限４０００ｍｇ（好適には、４００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好適には、０．０５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０２８７】
【実施例】
以下に、実施例、参考例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【０２８８】
実施例１
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１７３）
（１ａ）８−［２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−塩酸塩１５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、参考例２で製造したビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル２９８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２８９ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム１２ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン８ｍｌに懸濁し、１８時間加熱還流した．反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧か留去した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１）で精製し、標記化合物を２８７ｍｇ（７３％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６（２Ｈ，　ｓ），　７．５１−７．６６（６Ｈ，ｍ），　５．６５（１Ｈ，　ｓ），　３．６５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ），　３．３４（２Ｈ，　ｓ），　２．５３−２．８０（６Ｈ，　ｍ），　１．７８−１．９８（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトルνｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　３２６９，　２９２５，　２８３０，　１７５３，　１３３０，　１２５６，　１１６６，　１１２５，　１０７４。
【０２８９】
（１ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．２５ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、ついで２−テノイルクロリド０．１１ｍｌ（０．９９５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定、０．４７ｍｌ（０．７４６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（収率８２．８％）を油状物質として得た。
【０２９０】
（１ｃ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１ｂ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．２４ｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸０．０３７ｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物０．１２ｇ（４３．３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．２９−７．２４（ｍ，　６Ｈ），　７．０３−６．９８（ｍ，　２Ｈ），　５．２９（ｓ，　１Ｈ），　３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），　３．３５−３．２９（ｍ，　２Ｈ），　３．２５（ｓ，　２Ｈ），　２．５４−２．４６（ｍ，　６Ｈ），　１．９７−１．６３（ｍ，　６Ｈ），　１．１５（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．１５Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７４８，１６０４，１５０７，１２２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４４５　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０２９１】
実施例２
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−１４７）
（２ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１３．０ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍｌに溶解し、ついで水素化ナトリウム１．２４ｇ（含量６０．０％、３１．１ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１．９１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルスルフィド３．２５ｍｌ（３８．８ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、標記化合物９．３０ｇ（収率６３．７％）を油状物質として得た。
【０２９２】
（２ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（２ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン９．３０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、フマル酸１．９２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物９．２５ｇ（８２．４％）を得た。核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６−７．５４（ｍ，　８Ｈ），　５．７３（ｓ，１Ｈ），　３．８０（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝５．３４Ｈｚ），　３．５２（ｓ，　２Ｈ），　３．３３−３．２１（ｍ，　８Ｈ），　２．２０−２．０７（ｍ，　７Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７５３，　１６１５，　１４３０，　１３３１，　１２５５，　１１６６，　１１２５，　１０７３，　９８４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５６３　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０２９３】
実施例３
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１７４）
（３ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩８９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）及び参考例３で製造したビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル３−クロロプロピル　エーテル１６７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、次いで炭酸カリウム１４５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）及び沃化ナトリウム６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物１５６ｍｇ（７２％）を得た。
【０２９４】
（３ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及び２−テノイルクロリド６２μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２３５ｍｇ（９７％）を得た。
【０２９５】
（３ｃ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３ｂ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２２０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸３２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１２２ｍｇ（４８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：８．００−７．９４（２Ｈ，　ｍ），　７．７９（２Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．６０（６Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．１９（１Ｈ，　ｍ），　５．７７（１Ｈ，　ｓ），　３．９６（２Ｈ，　ｓ），　３．４８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．２１−２．８７（６Ｈ，　ｍ），　２．１９−１．８７（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２４９３，　１７８６，　１６５１，　１３３０，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６２７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３２Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ８Ｓ−１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５２．９７；　　Ｈ：４．３１；　　　Ｆ：１５．７１；　　Ｎ：３．８６；　　　Ｓ：４．４２
実測値　：　Ｃ：５２．７５；　　Ｈ：４．３０；　　　Ｆ：１５．４４；　　Ｎ：３．９５；　　　Ｓ：４．３１。
【０２９６】
実施例４
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１６２）
（４ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンゾイルクロリド８０μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２５０ｍｇ（９９％）を得た。
【０２９７】
（４ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（４ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２４０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸３３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１５５ｍｇ（６２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．７９（２Ｈ，　ｓ），　７．７５−７．７３（２Ｈ，ｍ），　７．６８−７．６０（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．４４（１Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．３１（１Ｈ，　ｍ），　７．０８−６．９９（２Ｈ，ｍ），　５．７７（１Ｈ，　ｓ），　３．９６（２Ｈ，　ｓ），　３．４８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．３２−２．９７（６Ｈ，　ｍ），　２．１６−１．９１（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９４７，　２４９８，　１７９３，　１３３１，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６５１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０２９８】
実施例５
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−２０）
（５ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及び沃化エチル４７μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１６８ｍｇ（８０％）を得た。
【０２９９】
（５ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（５ａ）で製造した化合物１６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸２６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１４５ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．８７（２Ｈ，　ｓ），　７．７４−７．５９（６Ｈ，　ｍ），　５．７７（１Ｈ，　ｓ）　３．４７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．３７（２Ｈ，　ｓ），　３．１９（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６−２．９２（６Ｈ，　ｍ），　２．０３−１．８７（６Ｈ，　ｍ），　１．０６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２９，　２５６３，　１７４３，　１３３２，　１１２５
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５４５　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：５４．８９；　　Ｈ：５．０８；　　　Ｆ：１７．９６；　　Ｎ：４．４１
実測値　：　Ｃ：５４．６５；　　Ｈ：４．８２；　　　Ｆ：１８．５７；　　Ｎ：４．４６。
【０３００】
実施例６
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−１４６）
（６ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエトキシメチルクロリド８０μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１６５ｍｇ（４７％）を得た。
【０３０１】
（６ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１５５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１４９ｍｇ（８０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．７７（２Ｈ，　ｓ），　７．７１−７．５８（６Ｈ，ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．７４（１Ｈ，　ｓ），　４．６４（２Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．３９（６Ｈ，　ｍ），　３．３８（２Ｈ，　ｓ），　３．２４（３Ｈ，　ｓ），　２．４９−２．３７（６Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６７（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２８，　２４９３，　１７５７，　１３３０，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６０５　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３３Ｈ４０Ｆ６Ｎ２Ｏ９−１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５４．１７；　　Ｈ：５．６５；　　　Ｆ：１５．５８；　　Ｎ：３．８３
実測値　：　Ｃ：５４．１６；　　Ｈ：４．９５；　　　Ｆ：１４．１８；　　Ｎ：３．７５。
【０３０２】
実施例７
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−１５８）
（７ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルクロロメチルエーテル１２２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１７５ｍｇ（４５％）を得た。
【０３０３】
（７ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
フマル酸塩
実施例（７ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１１２ｍｇ（６０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．７９（２Ｈ，　ｓ），　７．７７−７．５８（６Ｈ，　ｍ），　７．４１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．３６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．７４（１Ｈ，　ｓ），　４．７２（２Ｈ，　ｓ），　４．４７（２Ｈ，　ｓ），　３．４６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　３．３７（２Ｈ，　ｓ），　２．４７−２．３５（６Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．６２（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９３０，　２４９２，　１７５９，　１３３０，　１１２４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６７１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ８−１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５５．８２；　　Ｈ：４．８１；　　　Ｃｌ：４．４５；　　　Ｆ：１４．３２；　　Ｎ：３．５２
実測値　：　Ｃ：５５．８１；　　Ｈ：４．４３；　　　Ｃｌ：４．４６；　　　Ｆ：１４．１２；　　Ｎ：３．４２。
【０３０４】
実施例８
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−３１２）
（８ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例４で製造した３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロパノール３００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１８７μｌ（１．３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド９０μｌ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸−［３−［３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］エステル３７０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩２０７ｍｇ（１．０７　ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２４７ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて１０時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）にて精製し、標記化合物２８３ｍｇ（６７％）を得た。
【０３０５】
（８ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエトキシメチルクロリド１１０μｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２８３ｍｇ（６７％）を得た。
【０３０６】
（８ｃ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（８ｂ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２７０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸４３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１８８ｍｇ（６０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（１Ｈ，　ｓ），　７．７９−７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　５．７１（１Ｈ，　ｓ）　４．６６（２Ｈ，　ｓ），　３．５３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．４９−３．４２（６Ｈ，　ｍ），　３．２５（３Ｈ，　ｓ），　３．１９−２．９３（６Ｈ，　ｍ），　２．０６−１．８８（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２８，　２４９６，　１７５７，　１３２９，　１１２２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５６２　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ９−１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５６．３６；　　Ｈ：５．６５；　　　Ｆ：８．６３；　　　Ｎ：６．３６
実測値　：　Ｃ：５６．５１；　　Ｈ：５．４１；　　　Ｆ：８．７９；　　　Ｎ：６．３４。
【０３０７】
実施例９
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−ベンジルオキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−３１０）
（９ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−ベンジルオキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル７０μｌ（０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１６５ｍｇ（６６％）を得た。
【０３０８】
（９ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−ベンジルオキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（９ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−ベンジルオキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸３１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として８７ｍｇ（４７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（１Ｈ，　ｓ），　７．７７−７．７０（４Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．５５（３Ｈ，　ｍ），７．３７−７．２７（５Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．６８（１Ｈ，　ｓ）　４．７３（２Ｈ，ｓ），　４．４８（２Ｈ，　ｓ），　３．４５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　３．３７（２Ｈ，　ｓ），　２．４７−２．３６（６Ｈ，　ｍ），　１．７９−１．６２（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９３２，　２５０１，　１７５９，　１３２９，　１１２４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５９４　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ８−Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：６１．０７；　　Ｈ：５．５４；　　　Ｆ：７．８３；　　　Ｎ：５．７７
実測値　：　Ｃ：６０．８９；　　Ｈ：５．１７；　　　Ｆ：７．９４；　　　Ｎ：５．８３。
【０３０９】
実施例１０
３−エチル−８−［３−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（３’−シアノフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号３−５２）
（１０ａ）３−エチル−８−［３−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（３’−シアノフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１０３０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）及びよう化エチル３３６μｌ（４．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物８６９ｍｇ（８０％）を得た。
【０３１０】
（１０ｂ）３−エチル−８−［３−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（３’−シアノフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（１０ａ）で製造した３−エチル−８−［３−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（３’−シアノフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン４６９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、フマル酸１０８ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として４６１ｍｇ（８０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９５（１Ｈ，　ｓ），　７．５２−７．８１（７Ｈ，　ｍ），　６．６０（２Ｈ，　ｓ），　５．６８（１Ｈ，　ｓ），　３．４５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．２９（２Ｈ，　ｓ），　３．１７（　２Ｈ，ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　２．３６−２．６０（８Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８６（４Ｈ，　ｍ），１．０５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５１，　１３３０，　１１６５，　１１２３，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５０２　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ７−０．５Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５９．４４；　　Ｈ：５．６３；　Ｎ：６．７１
実測値　：　Ｃ：５９．１７；　　Ｈ：５．４３；　Ｎ：６．４０。
【０３１１】
実施例１１
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフォニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−１４１）
（１１ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフォニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．４ｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）をアセトン／水（１／１）８ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、オキソン０．４４ｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物０．１４５ｇ（収率３４．３％）を油状物質として得た。
【０３１２】
（１１ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフォニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（１１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフォニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１４５ｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０２８ｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物０．０７９ｇ（４５．７％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６−７．５４（ｍ，　８Ｈ），　５．７３（ｓ，　１Ｈ），　４．６６（ｓ，　２Ｈ），　３．７９（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　５．３４　Ｈｚ），　３．７３（ｓ，　２Ｈ），　３．３３−３．２１（ｍ，　８Ｈ），　２．９９（ｓ，　３Ｈ），　２．２０−２．０３（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５６，　１４３５，　１３３１，　１１６６，　１１２６，　１０７３，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５９５　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３１３】
実施例１２
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−１３７）
（１２ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．４ｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）をアセトン／水（１／１）４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、オキソン０．２１９ｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１）により精製して、標記化合物０．１５６ｇ（収率３８．０％）を油状物質として得た。
【０３１４】
（１２ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（１２ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチルスルフィニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１５６ｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０３１ｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物０．０９０ｇ（４８．１％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６−７．５４（ｍ，　８Ｈ），　５．７２（ｓ，　１Ｈ），　４．５７（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．６　Ｈｚ），　４．４３（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．６　Ｈｚ），　３．７８（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝５．１６　Ｈｚ），　３．７１（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．７１　Ｈｚ），　３．２２（ｔ，　４Ｈ，　Ｊ　＝　５．１６　Ｈｚ），　３．１５−３．０４（ｍ，　２Ｈ），　２．６７（ｓ，　３Ｈ），　２．２４−２．０１（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１４３５，　１３３１，　１２５９，　１１６６，　１１２４，　１０７３，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５７９　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３１５】
実施例１３
３−メチル−８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−９）
（１３ａ）８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩８００　ｍｇ　（４．１５　ｍｍｏｌ）及び参考例５で製造したビス（４−フルオロフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル１．２９　ｇ（４．５６　ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１．２４　ｇ　（７４　％）を得た。
【０３１６】
（１３ｂ）３−メチル−８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１３ａ）で製造した８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１１８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及びよう化メチル２０μｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物７５ｍｇ（６０％）を得た。
【０３１７】
（１３ｃ）３−メチル−８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１３ｂ）で製造した３−メチル−８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸１６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として７４ｍｇ（８０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．３４−７．４６（４Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．２５（４Ｈ，　ｍ），　５．５６（１Ｈ，　ｓ），　３．６２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．３５（２Ｈ，　ｓ），　２．９２−３．３８（４Ｈ，　ｍ），２．７５（３Ｈ，　ｓ），　２．５０（２Ｈ，　ｔ），　１．８６−２．０３（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１６０３，　１５０７，　１４０８，
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４１７　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ７）
計算値　：　Ｃ：５９．２８；　　Ｈ：５．５７；　Ｎ：５．５３
実測値　：　Ｃ：５８．５２；　　Ｈ：５．３４；　Ｎ：５．４８。
【０３１８】
実施例１４
８−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン（例示化合物番号１−９１）
参考例１０で製造したスピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン１０３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）及び参考例５で製造したビス（４−フルオロフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル１３３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、１１０ｍｇ（５５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．１９−７．４８（４Ｈ，　ｍ），　６．９６−７．１０（４Ｈ，　ｍ），　５．３３（１Ｈ，　ｓ），　５．３０（１Ｈ，　ｓ），　３．５４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　３．１８−３．５４（４Ｈ，　ｍ），　２．６３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．８４−２．２２（８Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７４０，　１５０８，　１２６０，　１２２２，　１０７９
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４２９　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３１９】
実施例１５
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン（例示化合物番号１−１７９）
参考例１０で製造したスピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン１２４０　ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）及び参考例２で製造したビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル６００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物６２２ｍｇ（４９％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．６７−７．４２　（ｍ，　８Ｈ），　５．４６　（ｓ，　１Ｈ），　５．１２（ｓ，　１Ｈ），　３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），　３．３６−３．２０（ｍ，　４Ｈ），　２．７３−２．５８（ｍ，　２Ｈ），
２．２４−１．８１（ｍ，　８Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＣＤＣｌ３）：　１７５０，　１４８９，　１４４９，　１４２０，　１３３１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５２９　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３２０】
実施例１６
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−５０）
（１６ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例４で製造した３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロパノール３００ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１８８μｌ（１．３５ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド９０μｌ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］エステル３７２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例６で製造した３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン塩酸塩２２２ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２４８ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて６時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）にて精製し、標記化合物２４６ｍｇ（５６％）を得た。
【０３２１】
（１６ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１６ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２４０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸４４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２３５ｍｇ（８２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（２Ｈ，　ｍ），　７．７９−７．５６（６Ｈ，　ｍ），　５．７０（１Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．４０（２Ｈ，　ｍ），　３．３６（２Ｈ，　ｓ），　３．２２−２．９１（６Ｈ，　ｍ），　２．７５（３Ｈ，　ｓ），　２．０３−１．８６（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２５０１，　１７５６，　１４０５，　１３２９，　１１２１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４８８　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：５８．２３；　　Ｈ：５．２４；　　　Ｆ：９．８７；　　　Ｎ：７．２８
実測値　：　Ｃ：５８．００；　　Ｈ：５．１３；　　　Ｆ：９．８９；　　　Ｎ：６．６７。
【０３２２】
実施例１７
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１７）
（１７ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２で製造したビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル２６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例６で製造した３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン塩酸塩１６８ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１８８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて１０時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）にて精製し、標記化合物３１８ｍｇ（９１％）を得た。
【０３２３】
（１７ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１７ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３１０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸５４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３１１ｍｇ（８５％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．６０（６Ｈ，　ｍ），　５．８２（１Ｈ，　ｓ），　３．６７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．２Ｈｚ），　３．３４（２Ｈ，　ｓ），　３．１４−２．８７（６Ｈ，　ｍ），　２．７５（３Ｈ，　ｓ），　１．９７−１．８５（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２８，　２５０１，　１７５５，　１３３１，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５１７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：５３．４７；　　Ｈ：４．６５；　　　Ｆ：１８．７９；　　Ｎ：４．６２
実測値　：　Ｃ：５３．３３；　　Ｈ：４．５４；　　　Ｆ：２０．３９；　　Ｎ：４．６３。
【０３２４】
実施例１８
３−（２−メトキシエチル）−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−２３）
（１８ａ）３−（２−メトキシエチル）−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１５８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルブロミド５８μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物８５ｍｇ（４９％）を得た。
【０３２５】
（１８ｂ）３−（２−メトキシエチル）−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１８ａ）で製造した３−（２−メトキシエチル）−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン８５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸１４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として７７ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．６０−７．８０（８Ｈ，　ｍ），　５．８２（１Ｈ，　ｓ），　３．６８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．４６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．４０（２Ｈ，　ｓ），　３．３１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．２５（３Ｈ，　ｓ），　２．９０−３．２５（６Ｈ，　ｍ），　１．８５−２．００（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１３３１，　１１６７，　１１２２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５６１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ７）
計算値　：　Ｃ：５３．５４；　　Ｈ：４．９６；　Ｎ：４．３１
実測値　：　Ｃ：５３．４４；　　Ｈ：４．９０；　Ｎ：４．２４。
【０３２６】
実施例１９
８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１２）
（１９ａ）８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造された１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩８６ｍｇ　（０．４５　ｍｍｏｌ）及び参考例７で製造されたビス（４−フルオロフェニル）メチル　３−クロロプロピル　エーテル　１４６　ｍｇ（０．４９　ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１１１　ｍｇ　（６０　％）を得た。
【０３２７】
（１９ｂ）８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１３．３ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）及び沃化エチル０．０４３２ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物８３ｍｇ（５１．８％）を得た。
【０３２８】
（１９ｃ）８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（１９ｂ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン８３ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸１７．８ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物６１ｍｇ（５９．５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．４０−７．３３（ｍ，　４Ｈ），　７．０９−７．０１（ｍ，　４Ｈ），　５．４２（ｓ，　１Ｈ），　３．６１−３．３０（ｍ，　３Ｈ），　３．４５（ｓ，　２Ｈ），　３．３５−３．２０（ｍ，　８Ｈ），　２．１８−２．０５（ｍ，　６Ｈ），　１．１６（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．２９　Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７４１，　１７２９，　１６０４，　１５０６，　１２２１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４４５　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３２９】
実施例２０
８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−６２）
（２０ａ）８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１３．３ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド０．０４５３ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物６０ｍｇ（５１．８％）を得た。
【０３３０】
（２０ｂ）８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルスルファニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２０ａ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルスルファニルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン６０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸１１．３ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を無色結晶として３９ｍｇ（５４．７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．３９−７．３３（ｍ，　４Ｈ），　７．０９−７．０２（ｍ，　４Ｈ），　５．４３（ｓ，　１Ｈ），　４．４２（ｓ，　２Ｈ），　３．６３−３．４５（ｍ，　４Ｈ），　３．３５−３．２０（ｍ，　６Ｈ），　２．２２−２．０５（ｍ，　９Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５３，　１６０４，　１５０７，　１４２７，　１４０５，　１２５２，　１２２２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７７　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３３１】
実施例２１
８−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（例示化合物番号３−１１）
実施例（１３ａ）で製造した８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン０．１５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１３．８ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）及び沃化エチル０．０４５ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１２３ｍｇ（６３．４％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．５２−７．２５（ｍ，　６Ｈ），　７．０４−６．９８（ｍ，　２Ｈ），　５．３３（ｓ，　１Ｈ），　３．５６（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　５．８９　Ｈｚ），　３．３２（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．２８　Ｈｚ），　３．２５（ｓ，　２Ｈ），　２．７１（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　５．８９　Ｈｚ），　２．６２−２．５５（ｍ，　４Ｈ），　１．９５−１．７２（ｍ，４Ｈ），　１．１５（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．２８　Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＣＤＣｌ３）：　１７４８，　１６０４，　１５０７，　１２２２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４３１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３３２】
実施例２２
３−メチル−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１０）
（２２ａ）３−メチル−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１９７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）及びよう化メチル４４μｌ　（０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、１２２ｍｇ（６０％）を得た。
【０３３３】
（２２ｂ）３−メチル−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２２ａ）で製造した３−メチル−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１２２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、シュウ酸２６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として９５ｍｇ（６４％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．３５−７．４５（４Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．２３（４Ｈ，　ｍ），　５．５１（１Ｈ，　ｓ），　３．４２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．３８（２Ｈ，　ｓ），　３．００−３．２１（４Ｈ，　ｍ），２．７６（３Ｈ，　ｓ），　２．５０（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．９０−２．１０（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７４８，　１６０４，　１５０５，　１４４０，　１４０８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ４３１（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３，１３／９Ｃ２Ｈ２Ｏ４）
計算値　：　Ｃ：５７．６２；　　Ｈ：５．５５；　Ｎ：５．００
実測値　：　Ｃ：５７．７８；　　Ｈ：５．５０；　Ｎ：４．５９。
【０３３４】
実施例２３
３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１６）
（２３ａ）３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２２５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルブロミド５６μｌ　（０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物５０ｍｇ（２０％）を得た。
【０３３５】
（２３ｂ）３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２３ａ）で製造した３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として４８ｍｇ（７４％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．３５−７．４５（４Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．２０（４Ｈ，　ｍ），　５．４９（１Ｈ，　ｓ），　３．４６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．３６−３．４２（５Ｈ，　ｍ），　３．３１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．２６（２Ｈ，　ｓ），　２．９０−３．２０（６Ｈ，　ｍ），　２．５１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．８０−１．９８（４Ｈ，
ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７４６，　１７２８，　１５０６，　１２２１，　１１１７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ４７５（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ４，５／４Ｃ２Ｈ２Ｏ４）
計算値　：　Ｃ：５８．３１；　　Ｈ：５．９２；　Ｎ：４．７７
実測値　：　Ｃ：５８．６０；　　Ｈ：５．５６；　Ｎ：４．７５。
【０３３６】
実施例２４
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１８）
（２４ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び沃化メチル５４μｌ（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２５３ｍｇ（８２％）を得た。
【０３３７】
（２４ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２４ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２４０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸４１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２１７ｍｇ（７７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．８７（２Ｈ，　ｓ），　７．７４−７．５９（６Ｈ，　ｍ），　５．７６（１Ｈ，　ｓ）　３．４７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．８Ｈｚ），　３．３６（２Ｈ，　ｓ），　３．２１−２．８９（６Ｈ，　ｍ），　２．７５（３Ｈ，　ｓ），　２．００−１．８７　（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２６，　２５０５，　１７５５，　１３３０，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５３１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２８Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：５４．２０；　　Ｈ：４．８７；　　　Ｆ：１８．３７；　　Ｎ：４．５１
実測値　：　Ｃ：５３．７８；　　Ｈ：４．６８；　　　Ｆ：１８．０８；　　Ｎ：４．５１。
【０３３８】
実施例２５
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１６９）
（２５ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及び２−フロイルクロリド５９μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２３４ｍｇ（９８％）を得た。
【０３３９】
（２５ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２５ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸３３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１６５ｍｇ（６５％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：８．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．８Ｈｚ），　７．８１（２Ｈ，　ｓ），　７．７４−７．６１（４Ｈ，　ｍ），　７．４６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．５Ｈｚ），　６．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ），　５．８３（１Ｈ，　ｓ），　３．９５（２Ｈ，　ｓ），　３．６９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．０Ｈｚ），　３．１５−２．８３（６Ｈ，　ｍ），　２．１４−１．９６（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２４９９，　１７８９，　１６６７，　１３３０，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５９７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ９として）
計算値　：　Ｃ：５４．２３；　　Ｈ：４．１１；　　　Ｆ：１６．６０；　　Ｎ：４．０８
実測値　：　Ｃ：５３．８５；　　Ｈ：４．０１；　　　Ｆ：１６．３７；　　Ｎ：４．０５。
【０３４０】
実施例２６
８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（例示化合物番号３−９９）
（２６ａ）８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１５０　ｍｇ　（０．７８　ｍｍｏｌ）及び参考例８で製造した（３，４−ジフルオロフェニル）フェニルメチル　２−クロロエチル　エーテル　２２０　ｍｇ（０．７８　ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２３２　ｍｇ　（７４％）を得た。
【０３４１】
（２６ｂ）８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２６ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．２０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１６．８ｍｇ（４５．６（ｍｏｌ）及び沃化エチル０．０５５ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１３０ｍｇ（６１．１％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．１５−６．９５（ｍ，　６Ｈ），　５．２８（ｓ，　１Ｈ），　３．６０（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．３２（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．２７　Ｈｚ），　３．２７（ｓ，　２Ｈ），　２．９０−２．４３（ｍ，４Ｈ），　２．００−１．４０（ｍ，　６Ｈ），　１．１６（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．２７　Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＣＤＣｌ３）：　１７４９，　１６１１，　１５１５，　１４３４，　１２７９
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３４２】
実施例２７
８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（例示化合物番号３−１０１）
実施例（２６ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．２０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム１６．８ｍｇ（４５．６（ｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル０．０５２ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１０３ｍｇ（４６．８％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．２１−６．９５（ｍ，　６Ｈ），　５．２８（ｓ，　１Ｈ），　４．６９（ｓ，　２Ｈ），　３．５９（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．３９（ｓ，　３Ｈ），　３．３４（ｓ，　２Ｈ），　２．９１−２．４９（ｍ，
４Ｈ），　２．０５−１．４０（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＣＤＣｌ３）：　１７５４，　１６１１，　１５１５，　１４３４，　１２７８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４８３　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３４３】
実施例２８
８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（例示化合物番号１−３０５）
（２８ａ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン塩酸塩２０４ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）及び参考例９で製造した（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メチル２−クロロエチルエーテル３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例（１ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１３０ｍｇ（３２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．６９（１Ｈ，　ｓ），　７．６０（１Ｈ，　ｓ），　７．４３−５．５９（６Ｈ，　ｍ），　５．３４（１Ｈ，　ｓ），　３．５９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．３４（２Ｈ，　ｓ），　２．７１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　２．５５−２．６７（４Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．０３（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．８４（２Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトルνｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：３２６８，　２９２３，　２３３０，　１７５０，　１３２８，　１１２６
マススペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４６０　（（Ｍ＋Ｈ　）＋、フリー体）
元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５として）
計算値　：　Ｃ：６２．７４；　　Ｈ：５．２７；　Ｎ：９．１５；　　　Ｆ：１２．４０
実測値　：　Ｃ：６２．５２；　　Ｈ：５．０８；　Ｎ：８．６０；　　　Ｆ：１２．３４。
【０３４４】
（２８ｂ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（フラン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２８ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１００ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）０．２０ｍｌ（０．３１７ｍｍｏｌ）及び２−テノイルクロリド０．０４１ｍｌ（０．４２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物６５．０ｍｇ（５４．２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６６−７．４１　（ｍ，　１０Ｈ），　６．５８−６．５７（ｍ，　１Ｈ），　５．４１（ｓ，　１Ｈ），　３．９２（ｓ，　２Ｈ），　３．６１−３．４７（ｍ，　２Ｈ），　３．１０−２．５５（ｍ，　４Ｈ），　２．３２−１．６１（ｍ，　８Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＣＤＣｌ３）：１７８５，　１６７４，　１４７０，　１３７７，　１３３０，　１２２９，　１１６５，　１１２４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５６８　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３４５】
実施例２９
３−エチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−１９）
（２９ａ）３−エチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２５ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル６７μｌ　（０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１９６ｍｇ（８８％）を得た。
【０３４６】
（２９ｂ）３−エチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（２９ａ）で製造した３−エチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１９６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、シュウ酸３３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１８０ｍｇ（７９％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．６０−７．８０（８Ｈ，　ｍ），　５．８３（１Ｈ，ｓ），　３．６８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．３５（２Ｈ，　ｓ），　３．１８（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　２．９０−３．２０（４Ｈ，　ｍ），　２．５１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．８７−２．００（４Ｈ，　ｍ），　１．０６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５５，　１３３１，　１１６７，　１１２３，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５３１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ７）
計算値　：　Ｃ：　５４．２０；　　　Ｈ：　４．８７；　　　Ｎ：　４．５１
実測値　：　Ｃ：　５４．０１；　　　Ｈ：　４．６１；　　　Ｎ：　４．４８。
【０３４７】
実施例３０
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−２２）
（３０ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３０ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム２１．０ｍｇ（５８．１（ｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル０．１３ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、１２４ｍｇ（３８．１％）を得た。
【０３４８】
（３０ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３０ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１２４ｍｇ（０．２２１ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸１９．９ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として９９ｍｇ（６８．８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７５−７．５３（ｍ，　８Ｈ），　５．６６（ｓ，　１Ｈ），　４．８７（ｓ，　３Ｈ），　４．６７（ｓ，　２Ｈ），　３．６４−３．４７（ｍ，６Ｈ），　３．３８−３．２１（ｍ，　４Ｈ），　２．２５−２．０８（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７５９，　１６１７，　１４３５，　１４０４，　１３３２，　１２８０，　１２５６，　１１６６，　１１２３，　１０９３，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５６１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３４９】
実施例３１
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１４８）
（３１ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３０ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム２１．０ｍｇ（５８．１（ｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド０．１５ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２２２ｍｇ（６６．３％）を得た。
【０３５０】
（３１ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３１ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２２２ｍｇ（０．３８５ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸３４．７ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１５７ｍｇ（６１．２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７３−７．５３（ｍ，　８Ｈ），　５．６７（ｓ，　１Ｈ），　４．４３（ｓ，　２Ｈ），　４．６７（ｓ，　２Ｈ），　３．６６−３．４７（ｍ，４Ｈ），　３．３５−３．２２（ｍ，　７Ｈ），　２．２５−２．０８（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６１６，　１４３１，　１３３１，　１２５５，　１１６５，　１１２３，　１０９２，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５７７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３５１】
実施例３２
８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンおよびそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−３０７）
（３２ａ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２８ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３００ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）、０．６０ｍｌ（０．９５０ｍｍｏｌ）及び２−テノイルクロリド０．１４ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２５９ｍｇ（７０％）を得た。
【０３５２】
（３２ｂ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３２ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２５９ｍｇ（０．４４４ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸４０．０ｍｇ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２７３ｍｇ（９１．３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．９７−７．５０（ｍ，　１０Ｈ），　７．１８−７．１３（ｍ，　１Ｈ），　５．６５（ｓ，　１Ｈ），　４．０２（ｓ，　２Ｈ），　３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），　３．４０−３．２７（ｍ，　４Ｈ），　２．３８−２．０８（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７８６，　１６５２，　１４１７，　１３８２，　１３３０，　１２２９，　１１６４，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５８４　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３５３】
実施例３３
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１６６）
（３３ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３０ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３００ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）、０．５５ｍｌ（０．８７１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾイルクロリド１９８ｍｇ（０．８７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、３６０ｍｇ（９５．３％）を得た。
【０３５４】
（３３ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３６０ｍｇ（０．５５３ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸４９．８ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２２０ｍｇ（５３．７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７２−７．５３（ｍ，　１０Ｈ），　６．９８−６．９３（ｍ，　２Ｈ），　５．６７（ｓ，　１Ｈ），　３．９９（ｓ，　２Ｈ），　３．８６（ｓ，　３Ｈ），　３．６４−３．５０（ｍ，４Ｈ），　３．３８−３．２７（ｍ，　４Ｈ），　２．３８−２．０９（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７８５，　１６５４，　１６０５，　１５１３，　１３３０，　１２５８，　１１７１，　１１２４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６５１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３５５】
実施例３４
８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−３０１）
（３４ａ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（２８ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３００ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）、０．６０ｍｌ（０．９５０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンゾイルクロリド０．１７ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２８１ｍｇ（７２．３％）を得た。
【０３５６】
（３４ｂ）８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３４ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２８１ｍｇ（０．４６３ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸４１．６ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を２６８ｍｇ（８３．０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．８２−６．９５　（ｍ，　１２Ｈ），　５．６４　（ｓ，　１Ｈ），　４．００（ｓ，　２Ｈ），　３．８１（ｓ，　３Ｈ），　３．６５−３．５２（ｍ，４Ｈ），　３．４１−３．２５（ｍ，　４Ｈ），　２．３２−２．１９（ｍ，　４Ｈ）　，　２．１８−２．０８（ｍ，　２Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７９３，　１６８５，　１６０３，　１３３２，　１２５０，　１１６５，　１１２２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６０８　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３５７】
実施例３５
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１６８）
（３５ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．３００ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）、０．５５ｍｌ（０．８７１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド２３２ｍｇ（０．８７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物３５３ｍｇ（８９．３％）を得た。
【０３５８】
（３５ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３５ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３５３ｍｇ（０．５１９ｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸４６．７ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として５２ｍｇ（１３．０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７３−７．５３（ｍ，　８Ｈ），　７．３３（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．１６　Ｈｚ），　６．５９−６．５４（ｍ，　２Ｈ），　５．６７（ｓ，　１Ｈ），　３．９８（ｓ，　２Ｈ），　３．８５（ｓ，　３Ｈ），　３．７９（ｓ，　３Ｈ），　３．６５−３．５８（ｍ，４Ｈ），　３．３８−３．２７（ｍ，　４Ｈ），　２．３１−２．０８（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　１７８９，　１６７３，　１６０８，　１３３１，　１１６５，　１１２３マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６８１　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３５９】
実施例３６
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１６１）
（３６ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）及び　２−メトキシベンゾイルクロリド　６７μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１９３ｍｇ（７６％）を得た。
【０３６０】
（３６ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３６ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１９３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、シュウ酸２７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１２４ｍｇ（５６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．６０−７．７５（８Ｈ，　ｍ），　７．４６（１Ｈ，ｄｔ，　Ｊ　＝　１．５Ｈｚ，　７Ｈｚ），　７．３１（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．５Ｈｚ，　７Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ，　ｄ，　８Ｈｚ），　７．０３（１Ｈ，　ｔ，　８Ｈｚ），　５．８３（１Ｈ，　ｓ），　３．９４（２Ｈ，　ｓ），　３．７５（３Ｈ，　ｓ），　３．７０（２Ｈ，　ｔ，　５Ｈｚ），２．９５−３．２５（４Ｈ，　ｍ），　２．５０（２Ｈ，　ｔ，　５Ｈｚ），　２．００−２．１５（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７９２，　１３３１，　１２５２，　１１６６，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６３７（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３２Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５・１．６Ｃ２Ｈ２Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：５３．９５；　　Ｈ：４．２７；　Ｎ：３．５６
実測値　：　Ｃ：５３．９７；　　Ｈ：４．３７；　Ｎ：３．７７。
【０３６１】
実施例３７
３−メトキシメチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−２１）
（３７ａ）３−メトキシメチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　２０６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）及び　クロロメチルメチルエーテル６２μｌ　（０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１６０ｍｇ（７１％）を得た。
【０３６２】
（３７ｂ）３−メトキシメチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３７ａ）で製造した３−メトキシメチル−８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、シュウ酸２６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１３８ｍｇ（７４％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．６０−７．７７（８Ｈ，　ｍ），　５．８２（１Ｈ，ｓ），　４．７３（２Ｈ，　ｓ），　３．６７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．４４（３Ｈ，　ｓ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．８８−３．１７（４Ｈ，　ｍ），　２．５１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．９０−２．０５（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７０３，　１３３１，　１１６５，　１１２０，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５４７　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２８Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ８）
計算値　：　Ｃ：５２．８３；　　Ｈ：４．７５；　Ｎ：４．４０
実測値　：　Ｃ：５２．７３；　　Ｈ：４．６５；　Ｎ：４．４４。
【０３６３】
実施例３８
３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−２４）
（３８ａ）３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルブロミド６０μｌ　（０．６４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物９０ｍｇ（４９％）を得た。
【０３６４】
（３８ｂ）３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３８ａ）で製造した３−（２−メトキシエチル）−８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン９０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、シュウ酸１４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として８１ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．５８−７．８２（８Ｈ，　ｍ），　５．７６（１Ｈ，ｓ），　３．４０−３．５１（４Ｈ，　ｍ），　３．４１（２Ｈ，　ｓ），　３．３２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　３．２６（３Ｈ，　ｓ），　２．８５−３．２０（４Ｈ，　ｍ），　２．５１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　１．８５−２．００（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７３４，　１７０２，　１３３３，　１１６６，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５７５（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３０Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ８）
計算値　：　Ｃ：　５３．３０；　　　Ｈ：　５．３０；　　　Ｎ：　４．０３
実測値　：　Ｃ：　５２．８６；　　　Ｈ：　５．０７；　　　Ｎ：　４．１８。
【０３６５】
実施例３９
８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−フロイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−１７０）
（３９ａ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−フロイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（３ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン４７０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）及び２−フロイルクロリド１３０μｌ（１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物４９０ｍｇ（８８％）を得た。
【０３６６】
（３９ｂ）８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−フロイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（３９ａ）で製造した８−［３−［ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−フロイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン４９０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、シュウ酸７２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として４３３ｍｇ（７７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　８．０１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１Ｈｚ），　７．６０−７．７７（８Ｈ，　ｍ），　７．４６（１Ｈ，　ｄ，　３．５Ｈｚ），　６．７２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１Ｈｚ，　Ｊ＝３．５Ｈｚ），　５．７７（１Ｈ，ｓ），　３．９６（２Ｈ，　ｓ），　３．４７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　２．９０−３．２５（４Ｈ，　ｍ），　２．４７−２．５２（４Ｈ，　ｍ），　１．９０−２．２０（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７９１，　１３３１，　１２２９，　１１６６，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６１１（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３０Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ５・７／６Ｃ２Ｈ２Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：　５４．２７；　　　Ｈ：　４．２７；　　　Ｎ：　３．９１
実測値　：　Ｃ：　５４．４７；　　　Ｈ：　４．１６；　　　Ｎ：　４．０１。
【０３６７】
実施例４０
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号１−２９８）
（４０ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド５３μｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１４２ｍｇ（６３％）を得た。
【０３６８】
（４０ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
シュウ酸塩
実施例（４０ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸２２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１１８ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（１Ｈ，　ｍ），　７．７９−７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　５．７１（１Ｈ，　ｓ）　４．４２−４．３６（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．４１（４Ｈ，　ｍ），　３．３４−２．９１（６Ｈ，　ｍ），　２．０８（３Ｈ，　ｓ），　２．０４−１．８８（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２４９３，　１７５４，　１４３０，　１３３０，　１１２３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５３４　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓとして）
計算値　：　Ｃ：５５．８５；　　Ｈ：５．１７；　　　Ｆ：９．１４；　　　Ｎ：６．７２；　　　Ｓ：５．１４
実測値　：　Ｃ：５５．５４；　　Ｈ：４．９５；　　　Ｆ：８．９７；　　　Ｎ：６．７２；　　　Ｓ：５．１８。
【０３６９】
実施例４１
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−５６）
（４１ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル６０μｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１６１ｍｇ（７２％）を得た。
【０３７０】
（４１ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（４１ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸２５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として９７ｍｇ（５６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（１Ｈ，　ｍ），　７．８５−７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　５．７１（１Ｈ，　ｓ）　３．５０−３．４３（４Ｈ，　ｍ），　３．４１（２Ｈ，　ｓ），　３．３２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．３Ｈｚ），　３．２６（３Ｈ，　ｓ），　３．２０−２．９３（６Ｈ，　ｍ），　２．０３−１．８７（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２９２８，　２４９８，　１７５３，　１３２９，　１１２１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５３２　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ８として）
計算値　：　Ｃ：　５７．９７；　　　Ｈ：　５．５１；　　Ｆ：　９．１７；　　Ｎ：　６．７６
実測値　：　Ｃ：　５７．５６；　　　Ｈ：　５．１６；　　Ｆ：　８．８３；　　Ｎ：　６．４８。
【０３７１】
実施例４２
８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号３−５４）
（４２ａ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例（８ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン５００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル１２０μｌ（１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（２ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２２５ｍｇ（４０％）を得た。
【０３７２】
（４２ｂ）８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　シュウ酸塩
実施例（４２ａ）で製造した８−［３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロピル］−３−メトキシメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２１０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、シュウ酸３６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１９１ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．９４（１Ｈ，　ｍ），　７．８５−７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　５．７０（１Ｈ，　ｓ），　４．５９（２Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．４２（４Ｈ，　ｍ），　３．２２（３Ｈ，　ｓ），　３．１８−２．８７（６Ｈ，　ｍ），　２．０６−１．８３（６Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：２４９７，　１７５８，　１４０３，　１３２９，　１１２１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５１８　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
元素分析値　（Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ８−Ｈ２Ｏとして）
計算値　：　Ｃ：５５．６８；　　Ｈ：５．４８；　　　Ｆ：９．１１；　　　Ｎ：６．７２
実測値　：　Ｃ：５５．６８；　　Ｈ：５．１７；　　　Ｆ：９．２１；　　　Ｎ：６．３４。
【０３７３】
実施例４３
８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（例示化合物番号１−３０３）
実施例（２８ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン０．１００ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．５９規定）、０．２０ｍｌ（０．３１７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾイルクロリド０．０７２ｇ（０．４２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１ｂ）と同様に反応させ精製して、標記化合物１３８ｍｇ（１００％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．７０−７．４２（ｍ，　１０Ｈ），　６．９６−６．８８（ｍ，　２Ｈ），　５．４３（ｓ，　１Ｈ），　３．９１（ｓ，　２Ｈ），　３．８７（ｓ，　３Ｈ），　３．５５（ｓ，　２Ｈ），　３．１１−２．４０（ｍ，　４Ｈ），　２．１６−１．５１（ｍ，　８Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＣＤＣｌ３）：　１７８１，　１６７７，　１６０６，　１５１３，　１３２９，　１２５８，　１１６９，　１１２６
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６０８　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０３７４】
実施例４４
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４９）
（４４ａ）８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１２で製造した３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　４−フルオロフェニルエーテル１９０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩１５５ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１１２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物を２５０ｍｇ（９２％）得た。
【０３７５】
（４４ｂ）８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（４４ａ）で製造した８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２４０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸６９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２１３ｍｇ（６９％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４７−７．４１（２Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．１３（２Ｈ，　ｍ），　７．０７−７．００（２Ｈ，　ｍ），　６．９２−６．８６（２Ｈ，　ｍ），　６．６２（２Ｈ，　ｓ），　５．３６−５．３３（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．５６−２．４５（６Ｈ，　ｍ），　２．１７−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．９６−１．８８（１Ｈ，　ｍ），　１．８７−１．７０（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５３，　１５０５，　１２６０，　１２０７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４０３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　６０．２３；　　　Ｈ：　５．４４；　　Ｆ：　７．３３；　　Ｎ：　５．４０
実測値　：　Ｃ：　５９．９０；　　　Ｈ：　５．０７；　　Ｆ：　７．２１；　　Ｎ：　５．４１。
【０３７６】
実施例４５
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４１３）
（４５ａ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２２で製造した３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　３−トリフルオロメチルフェニル　エーテル３０６ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　２１２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（４４ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物３５８ｍｇ（８６％）を得た。
【０３７７】
（４５ｂ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（４５ａ）で製造した８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸９０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３０８ｍｇ（７０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４８−７．４２（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．１２（５Ｈ，　ｍ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），　５．５５−５．５２（１Ｈ，　ｍ），　３．２３（２Ｈ，　ｓ），　２．６２−２．５０（６Ｈ，　ｍ），　２．２１−２．１２（１Ｈ，　ｍ），　２．０３−１．９３（１Ｈ，　ｍ），　１．８７−１．７０（４Ｈ，　ｍ）赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５１，　１３２９，　１２２６，　１１２７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５７．０４；　　　Ｈ：　４．９６；　　Ｆ：　１３．３７；　　　Ｎ：　４．９３
実測値　：　Ｃ：　５６．３８；　　　Ｈ：　４．３６；　　Ｆ：　１３．４０；　　　Ｎ：　４．８５。
【０３７８】
実施例４６
８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−３１７）
（４６ａ）８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１５０ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）、参考例２０で製造したメタンスルホン酸３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　３０９ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム２１４ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）、沃化カリウム２６ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．４６ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物１７２ｍｇ（収率９９．７％）を油状物質として得た。
【０３７９】
（４６ｂ）８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（４６ａ）で製造した８−［３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１７２ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸４３ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物９３．０ｍｇ（４３．３％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６−７．１７　（ｍ，　８Ｈ），　５．６２−５．５７　（ｍ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３６−３．０３　（ｍ，　７Ｈ），　２．４８−２．３５　（ｍ，　１Ｈ），　２．３５−２．２２　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−１．９７　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５９，　１３２９，　１２５６，　１１６６，　１１２７，　１０７４，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３８０】
実施例４７
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４４５）
（４７ａ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１９０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、参考例２１で製造したメタンスルホン酸３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル４３２ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム２７８ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）、沃化カリウム３３ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．６２ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物２５２ｍｇ（収率９９．７％）を油状物質として得た。
【０３８１】
（４７ｂ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（４７ａ）で製造した８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２５２ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０６４ｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物１６２ｍｇ（５１．３％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７５−７．５２　（ｍ，　６Ｈ），　７．０５−７．００　（ｍ，　２Ｈ），　５．６５−５．６０　（ｍ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３７−３．０５　（ｍ，　７Ｈ），　２．４９−２．３８　（ｍ，　１Ｈ），　２．３８−２．２５　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−１．９８　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５３，　１６０４，　１５０６，　１３３０，　１２５０，　１１７３，　１１２７，　１０７４，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３８２】
実施例４８
８−［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４３７）
（４８ａ）８−［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１３７ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）、参考例１６で製造したメタンスルホン酸　３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　２９０ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム１９６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、沃化カリウム２４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．４３ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物２８０ｍｇ（収率８４．２％）を油状物質として得た。
【０３８３】
（４８ｂ）８−［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（４８ａ）で製造した８−［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２８０ｍｇ（０．５９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０６９ｇ（０．５９７ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物１８３ｍｇ（５２．４％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７２−７．５２　（ｍ，　４Ｈ），　７．２０−７．１４　（ｍ，　２Ｈ），　６．８９−６．８２　（ｍ，　２Ｈ），　５．５０−５．４３　（ｍ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３７−３．０３　（ｍ，　７Ｈ），　２．４２−２．３２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３２−２．２１　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−２．００　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５８，　１４９０，　１３２９，　１２３５，　１１６８，　１１２７，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６９　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３８４】
実施例４９
８−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４２５）
（４９ａ）８−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１４２ｍｇ（０．７８９ｍｍｏｌ）、参考例１７で製造したメタンスルホン酸　３−（２−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　２９０ｍｇ（０．７８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム２０４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、沃化カリウム２５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．４３ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物２６０ｍｇ（収率７７．８％）を油状物質として得た。
【０３８５】
（４９ｂ）８−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸
実施例（４９ａ）で製造した８−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２６０ｍｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０６７ｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物２６２ｍｇ（８０．１％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７７−７．５１　（ｍ，　４Ｈ），　７．１１−７．０２　（ｍ，　１Ｈ），　６．９６−６．８５　（ｍ，　３Ｈ），　５．５２−５．４８　（ｍ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３８−３．０５　（ｍ，　７Ｈ），　２．５０−２．３９　（ｍ，　１Ｈ），　２．３４−２．２２　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−１．９９　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１５０３，　１３３０，　１２５８，　１１９９，　１１６９，　１１２６，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３８６】
実施例５０
８−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４２９）
（５０ａ）８−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１１３ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）、参考例１８で製造したメタンスルホン酸　３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル２３０ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム１６２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、沃化カリウム１９ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．３４ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物１６５ｍｇ（収率６２．２％）を油状物質として得た。
【０３８７】
（５０ｂ）８−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５０ａ）で製造した８−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６５ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０４２ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物１１３ｍｇ（５４．６％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７５−７．５２　（ｍ，　４Ｈ），　７．２２−７．１３　（ｍ，　１Ｈ），　６．７２−６．５９　（ｍ，　３Ｈ），　５．５２−５．４８　（ｍ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３８−３．０２　（ｍ，　７Ｈ），　２．４２−２．３１　（ｍ，　１Ｈ），　２．３１−２．２１　（ｍ，　１Ｈ），　２．１８−１．９８　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５７，　１６１０，　１５９３，　１４８９，　１３３０，　１２６２，　１１６７，　１１３５，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０３８８】
実施例５１
８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４４１）
（５１ａ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１１５ｍｇ（０．５９９ｍｍｏｌ）、参考例１９で製造したメタンスルホン酸　３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　２６５ｍｇ（０．５９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド　５ｍｌに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム１６６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、沃化カリウム２０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ　０．３８ｇを加え１００℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して標記化合物２５４ｍｇ（収率８４．４％）を油状物質として得た。
【０３８９】
（５１ｂ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５１ａ）で製造した８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２５４ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸０．０５９ｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物１８４ｍｇ（５８．８％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７８−７．４７　（ｍ，　６Ｈ），　７．０５−７．００　（ｍ，　２Ｈ），　５．６２−５．５８　（ｍ，　１Ｈ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４２−３．０８　（ｍ，　７Ｈ），　２．４９−２．３８　（ｍ，　１Ｈ），　２．３８−２．２６　（ｍ，　１Ｈ），　２．２０−２．０１　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７５７，　１６１４，　１３３０，　１２４７，　１１６６，　１１１５，　１０６９，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５０３　（（Ｍ＋　Ｈ）＋　フリー体）。
【０３９０】
実施例５２
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４３３）
（５２ａ）８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２３で製造したメタンスルホン酸３−（４−フルオロフェノキシ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル２７０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１５９ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（４４ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２８３ｍｇ（９１％）を得た。
【０３９１】
（５２ｂ）８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５２ａ）で製造した８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２７０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸６９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２４４ｍｇ（７２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．７６−７．５７（４Ｈ，　ｍ），　７．０７−７．０１（２Ｈ，　ｍ），　６．９６−６．８９（２Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．５０−５．４６（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．５５−２．３９（６Ｈ，　ｍ），　２．１７−２．０６（１Ｈ，　ｍ），　２．０３−１．９２（１Ｈ，　ｍ），　１．８７−１．６７（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５５，　１５０５，　１３２９，　１２０４，　１１２６
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５７．０４；　　　Ｈ：　４．９６；　　Ｆ：　１３．３７；　　　Ｎ：　４．９３
実測値　：　Ｃ：　５６．３８；　　　Ｈ：　４．３６；　　Ｆ：　１３．４０；　　　Ｎ：　４．８５。
【０３９２】
実施例５３
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−１４７）
（５３ａ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２４で製造したメタンスルホン酸３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル２８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（４４ａ）と同様に反応させ精製して、標記化合物２８６ｍｇ（８８％）を得た。
【０３９３】
（５３ｂ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５３ａ）で製造した８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２８０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸６５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２４５ｍｇ（７１％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．８２（１Ｈ，　ｓ），７．７８−７．７３（１Ｈ，　ｍ），　７．５７−７．６７（２Ｈ，　ｍ），　７．４９−７．４３（１Ｈ，　ｍ），　７．２８−７．２０（３Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．７２−５．６５（１Ｈ，　ｍ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．５５−２．３７（６Ｈ，　ｍ），　２．２３−２．１２（１Ｈ，　ｍ），　２．０６−１．９７（１Ｈ，　ｍ），　１．８３−１．６５（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５６，　１３２８，　１１６７，　１１２５，　１０７２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５０３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５３．５９；　　　Ｈ：　４．６６；　　Ｆ：　１８．１６；　　　Ｎ：　４．４６
実測値　：　Ｃ：　５３．６１；　　　Ｈ：　４．４２；　　Ｆ：　１７．６８；　　　Ｎ：　４．４０。
【０３９４】
実施例５４
（３Ｓ）−８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４９の光学活性体）
（５４ａ）（３Ｓ）−８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２５で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール１３．１ｇ（６９ｍｍｏｌ）をトルエン１３０ｍｌに溶解し４−フルオロフェノール９．３ｇ（８３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１．８ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）及び、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート　トルエン溶液３６ｍｌ（８２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製し、（１Ｓ）−　３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　４−フルオロフェニルエーテルを１４．３ｇ得た。
【０３９５】
得られた化合物１４．３ｇをジメチルアセトアミド２８０ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１１．７ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム８．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム７６０ｍｇ（４．５７ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物を１７．１ｇ（８４％）得た。
【０３９６】
（５４ｂ）（３Ｓ）−８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５４ａ）で製造した（３Ｓ）−８−［３−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１７．１ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１８０ｍｌに溶解し、フマル酸４．９３ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１７．１ｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４７−７．４１（２Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．１３（２Ｈ，　ｍ），　７．０５−７．００（２Ｈ，　ｍ），　６．９１−６．８６（２Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．３５−５．３２（１Ｈ，　ｍ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．４６−２．４２（６Ｈ，　ｍ），　２．１３−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．９５−１．８６（１Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６８（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５４，　１５０４，　１２２２，　１２０４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４０３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　６０．２３；　　　Ｈ：　５．４４；　　Ｆ：　７．３３；　　Ｎ：　５．４０
実測値　：　Ｃ：　６０．１６；　　　Ｈ：　５．２３；　　Ｆ：　７．５３；　　Ｎ：　５．４６
比旋光度　［α］２５Ｄ　−０．３７°　（　ｃ　１．０，　ＭｅＯＨ）。
【０３９７】
実施例５５
（３Ｓ）−８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４１３の光学活性体）
（５５ａ）（３Ｓ）−８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例５４と同様に（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール３００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルフェノール３０９ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　３−トリフルオロメチルフェニル　エーテル２２１ｍｇ（４２％）を得た。
【０３９８】
得られた化合物２２１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１５３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物２４１ｍｇ（８０％）を得た。
【０３９９】
（５５ｂ）（３Ｓ）−８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５５ａ）で製造した（３Ｓ）−８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２４１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸６２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２３６ｍｇ（７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４９−７．４２（３Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．１５（５Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．５５−５．５２（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．４８−２．３３（６Ｈ，　ｍ），　２．１８−２．１１（１Ｈ，　ｍ），　１．９９−１．９１（１Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６８（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５０，　１３２８，　１２２６，　１１２６
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
比旋光度　［α］２５Ｄ　　＋５．１４°　（　ｃ　１．０，　ＭｅＯＨ）。
【０４００】
実施例５６
８−［３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４４９）
（５６ａ）８−［３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、２，３−ジフルオロフェノール１４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１７４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　２６５ｍｇを得た。
【０４０１】
得られた化合物を２６５ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１２４ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１７９ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム２１ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を２０５ｍｇ（６７．５％）得た。
【０４０２】
（５６ｂ）８−［３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５６ａ）で製造した８−［３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２０５ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸５１ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１５９ｍｇ（６２．１％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７５　（ｓ，　１Ｈ），　７．７０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．６５−７．５５　（ｍ，　２Ｈ），　６．９６−６．６８　（ｍ，　３Ｈ），　５．５８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４０−３．０６　（ｍ，　７Ｈ），　２．５４−２．４２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３７−２．２５　（ｍ，　１Ｈ），　２．２０−２．００　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７４５，　１６２０，　１５１１，　１４７９，　１３３０，　１２５４，　１１６８，　１１２７，　１０７３，　９８３，　８０４，　７６８，　７２８，　７０５，　６４８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７１　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４０３】
実施例５７
８−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５０）
（５７ａ）８−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、２，４−ジフルオロフェノール１４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１７４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸　３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　２２５ｍｇを得た。
【０４０４】
得られた化合物２２５ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１０６ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１８ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を１８５ｍｇ（７１．１％）得た。
【０４０５】
（５７ｂ）８−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５７ａ）で製造した８−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン１８５ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸４６ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１０５ｍｇ（４５．５％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．６５−７．５４　（ｍ，　２Ｈ），　６．９９−６．８７　（ｍ，　２Ｈ），　６．７７−６．６８　（ｍ，　１Ｈ），　５．４６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４０−３．０７　（ｍ，　７Ｈ），　２．５３−２．４０　（ｍ，　１Ｈ），　２．３６−２．２３　（ｍ，　１Ｈ），　２．２０−２．０１　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５６，　１５０８，　１３３０，　１２５８，　１２０８，　１１６８，　１１２７，　１０７４，　９８２，　９６６，　８０５，　７０６，　６４７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７１　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４０６】
実施例５８
８−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５１）
（５８ａ）８−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、３，５−ジフルオロフェノール１４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１７４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル２５７ｍｇを得た。
【０４０７】
得られた化合物２５７ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１２１ｍｇ（０．６２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１７７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム２１ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を２０１ｍｇ（６８．２％）得た。
【０４０８】
（５８ｂ）８−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５８ａ）で製造した８−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２０１ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸５０ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１６４ｍｇ（６５．３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．６６−７．５６　（ｍ，　２Ｈ），　６．５８−６．４４　（ｍ，　３Ｈ），　５．２０　（ｄｄ，　１Ｈ．　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ，　８．３　Ｈｚ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３６−３．２１　（ｍ，　３Ｈ），　３．２１−３．０１　（ｍ，　４Ｈ），　２．４４−２．３２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３２−２．２１　（ｍ，　１Ｈ），　２．１８−１．９９　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７３９，　１６２４，　１６００，　１４７１，　１３２９，　１１７０，　１１４６，　１１１８，　１０７３，　９９２，　９６６，　８４２，　８０５，　７０５，　６４７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７１　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４０９】
実施例５９
８−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５２）
（５９ａ）８−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、３，４−ジフルオロフェノール１４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１７４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル２１１ｍｇを得た。
【０４１０】
得られた化合物２１１ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　９９．１ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１７ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を１９４ｍｇ（８０．２％）得た。
【０４１１】
（５９ｂ）８−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（５９ａ）で製造した８−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン１９４ｍｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸４８ｍｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１５０ｍｇ（６２．０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７３　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．６５−７．５５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３−７．０３（ｍ，　１Ｈ），　６．８９−６．８１　（ｍ，　１Ｈ），　６．７４−６．６３　（ｍ，　１Ｈ），　５．４６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．３８−３．２３　（ｍ，　３Ｈ），　３．２３−３．０４　（ｍ，　４Ｈ），　２．４３−２．３２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３２−２．２１　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−２．０１　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５６，　１５１５，　１３３０，　１２５６，　１２１０，　１１５９，　１１２６，　１０７４，　９８２，　８０３，　７０６，　６４７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７１　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４１２】
実施例６０
８−［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５３）
（６０ａ）８−［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、２，６−ジフルオロフェノール１４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１７４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル２９２ｍｇ（収率７０．１％）を得た。
【０４１３】
得られた化合物２９２ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１３７ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９７ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム２４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物ンを２２５ｍｇ（６７．２％）得た。
【０４１４】
（６０ｂ）８−［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６０ａ）で製造した８−［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２２５ｍｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸５６ｍｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１５５ｍｇ（５５．２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７６　（ｓ，　１Ｈ），　７．６７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．６１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．５３　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．７Ｈｚ），　７．０６−６．９５　（ｍ，　１Ｈ），　６．９３−６．８４　（ｍ，　２Ｈ），　５．４２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４０−３．２５　（ｍ，　３Ｈ），　３．２５−３．０７　（ｍ，　４Ｈ），　２．６３−２．５２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３４−２．２４　（ｍ，　１Ｈ），　２．２０−２．０１　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５６，　１４９５，　１４７６，　１３３０，　１２９１，　１１６８，　１１２６，　１０７４，　１００６，　９８３，　７８０，　７３３，　７０５，　６４８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７１　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４１５】
実施例６１
８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号１−３６７）
（６１ａ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２６で得られた２−クロロエチル−（３，３’−ジトリフルオロメトキシフェニル）メチルエーテル１７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　７９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１４ｍｇ（８２０μｍｏｌ）を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、標記化合物を２２０ｍｇ（１００％）得た。
【０４１６】
（６１ｂ）８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６１ａ）で製造した８−［２−［ビス−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸４８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１８０ｍｇ（６７．４％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．４７　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），７．４９　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．３４　（ｓ，　２Ｈ），　７．２２　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ，　８．０　Ｈｚ），　５．６４　（ｓ，　１Ｈ），　３．８１　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３９−３．２５　（ｍ，４Ｈ），　３．２５−３．１４　（ｍ，　２Ｈ），　２．１９−２．０１　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７６０，　１２５９，　１２１５，　１１６５，　１０８２，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５３５　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４１７】
実施例６２
８−［３−（フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５４）
（６２ａ）８−［３−（フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、フェノール９９ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３２０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９０ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　２２７ｍｇを油状物質として得た。
【０４１８】
得られた化合物２２７ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１１７ｍｇ（０．６２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム２０ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を１２４ｍｇ（４７．１％）得た。
【０４１９】
（６２ｂ）８−［３−（フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６２ａ）で製造した８−［３−（フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン１２４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸３３ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１１０ｍｇ（７０．１％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７３　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　　７．２　Ｈｚ），　７．６１−７．５３　（ｍ，　２Ｈ），　７．２３−７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　６．９２−６．８５　（ｍ，　３Ｈ），５．４９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４５−３．０７　（ｍ，　７Ｈ），　２．４３−２．２２　（ｍ，　２Ｈ），　２．１９−２．００　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５９，　１７４０，　１５８９，　１４９０，　１３２９，　１２３２，　１１６８，　１１２５，　１０７３，　９８２，　８０５，　７５６，　７０５，　６４８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４３５　（（　Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４２０】
実施例６３
８−［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５５）
（６３ａ）８−［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１５で製造したメタンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、３−クロロフェノール１３６ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３２０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９０ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製してメタンスルホン酸３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル　３８５ｍｇを油状物質として得た。
【０４２１】
得られた化合物３８５ｍｇをジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１８９ｍｇ（０．９８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７１ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム３３ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物を２６２ｍｇ（５７．０％）得た。
【０４２２】
（６３ｂ）８−［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６３ａ）で製造した８−［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２６２ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸６５ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２２０ｍｇ（６７．３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７３　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．６４−７．５５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１９−７．１４　（ｍ，　１Ｈ），　６．９７−６．８７　（ｍ，　２Ｈ），　６．８４−６．７８　（ｍ　１Ｈ），　５．５６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３８−３．０５　（ｍ，　７Ｈ），　２．４３−２．２２　（ｍ，　２Ｈ），　２．２０−２．００　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７３９，　１５９１，　１４７７，　１３２９，　１２４０，　１１６７，　１１２４，　１０７２，　９８１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６９　（（　Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４２３】
実施例６４
８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５６）
（６４ａ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン
実施例（３ａ）と同様に、参考例３０で製造したメタンスルホン酸３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピル３７３ｍｇ　（０．９５ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　２１２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物３４９ｍｇ　（８２％）を得た。
【０４２４】
（６４ｂ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　フマル酸塩
実施例（６４ａ）で製造した８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン３４９ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸８９ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３６５ｍｇ（８３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．４２−７．４８（１Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．３８（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．２８（２Ｈ，　ｍ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　，　６．６３（２Ｈ，　ｓ），　５．７２−５．７８（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．４７−２．６０（６Ｈ，　ｍ），　２．１２−２．２２（１Ｈ，　ｍ），　２．０２−２．１８（１Ｈ，　ｍ），　１．６７−１．８５（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５０，　１３２９，　１２４９，　１１６４，　１０６８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４５３　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３−４／３Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：　５６．０５；　　　Ｈ：　４．８４；　　Ｎ：　４．６１
実測値　：　Ｃ：　５６．２８；　　　Ｈ：　４．８１；　　Ｎ：　４．８５。
【０４２５】
実施例６５
８−［３−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５７）（６５ａ）８−［３−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１２と同様に参考例１１で得た３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール３００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）と２−クロロフェノール１６５μｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　２−クロロフェニル　エーテル３１９ｍｇを得た。
得られた化合物３１９ｍｇと参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　２４６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物３８６ｍｇ（８６％）を得た。
【０４２６】
（６５ｂ）８−［３−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６５ａ）で製造した８−［３−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３８６ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸１０７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３５２ｍｇ（７１％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４９−７．４４（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．１４（３Ｈ，　ｍ），　６．９９−６．８５（３Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．４８−５．４３（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．４５−２．４１（６Ｈ，　ｍ），　２．１４−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．９６−１．８７（１Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６９（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５１．１５９１．１２２６．１０７５．９８１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４１９　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４２７】
実施例６６
８−［３−フェノキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５８）
（６６ａ）８−［３−フェノキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例１２と同様に参考例１１で得た３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール３００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）とフェノール１５０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　フェニル　エーテル２３０ｍｇを得た。
【０４２８】
得られた化合物２３０ｍｇと参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　２０１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物２８６ｍｇ（８６％）を得た。
【０４２９】
（６６ｂ）８−［３−フェノキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６６ａ）で製造した得られた８−［３−フェノキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン２８６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸８６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２７１ｍｇ（７３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．４８−７．４２（２Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．１３（４Ｈ，　ｍ），　６．８９−６．８３（３Ｈ，　ｍ）　，６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．４１−５．３７（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．４８−２．４３（６Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．９６−１．８７（１Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６９（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５３，　１５９７，　１５１０，　１２２６，　１０８０
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　３８５　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４３０】
実施例６７
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４３７の光学活性体）
（６７ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例５１で製造したメタンスルホン酸３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル１．８２ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　０．９４ｇ（４．９０ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．７５ｇ（８．９０ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム０．１５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、標記化合物を１．４５ｇ（６９．３％）得た。
【０４３１】
（６７ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６７ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン３５１ｍｇ（０．７４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸８７ｍｇ（０．７４８ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物２０４ｍｇ（４６．６％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７２　（ｓ，　１Ｈ），　７．６８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．６６−７．５６　（ｍ，　４Ｈ），　７．１８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　６．８７　（ｄ，　１Ｈ，Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　５．４８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ，　８．５　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．５０−３．０３（ｍ，　７Ｈ），　２．４６−２．２０　（ｍ，　２Ｈ），　２．２０−１．９５　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７６１，　１４９０，　１３２９，　１２３３，　１１６９，　１１２６，　１０７３，　９８１
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６９　（（　Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
比旋光度　［α］２５Ｄ　　＋３．４４°　（　ｃ　０．３０，　ＭｅＯＨ）。
【０４３２】
実施例６８
８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン、そのフマル酸塩及び塩酸塩（例示化合物番号２−４４５の光学活性体）
（６８ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例５３で製造したメタンスルホン酸　（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル２．６６ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１．４１ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．１２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム０．２２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、標記化合物を２．００ｇ（６５．４％）得た。
【０４３３】
（６８ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（６８ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン３０８ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸７８ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物２２２ｍｇ（５７．５％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７５　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．６４−７．５３　（ｍ，　４Ｈ），　７．０７−７．０１　（ｍ，　２Ｈ），　５．６４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　３．４２　（ｓ，　２Ｈ），　３．４５−３．０７　（ｍ，　７Ｈ），　２．５０−２．３７　（ｍ，　１Ｈ），　２．３７−２．２７　（ｍ，　１Ｈ），　２．２０−２．０２　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７６１，　１６０４，　１５０６，　１３２９，　１２５０，　１１７２，　１１２７，　１０７４，　９８２，　８３７，　８０５，　７０６，　６４７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（　Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４３４】
（６８ｃ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩
実施例（６８ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン１００ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）をエーテル５ｍｌに溶解し、１規定塩酸／エーテル溶液０．２２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物９７ｍｇ（８９．９％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．７７　（ｓ，　１Ｈ），　７．７２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．６４−７．５３　（ｍ，　４Ｈ），　７．０８−７．０２　（ｍ，　２Ｈ），　５．６７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．８　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ），　　３．４５　（ｓ，　２Ｈ），　３．７５−３．１５　（ｍ，　７Ｈ），　２．５６−２．３２　（ｍ，　２Ｈ），　２．３４−２．０６　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５９，　１６０４，　１５０６，　１３２９，　１２５０，　１１７２，　１１２６，　１０７４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（　Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
比旋光度　［α］２５Ｄ　−１０．４°　（　ｃ　０．２０，　Ｈ２Ｏ）。
【０４３５】
実施例６９
８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４５９）
（６９ａ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン
実施例（３ａ）と同様に、参考例３４で製造したメタンスルホン酸３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（４−シアノフェニル）プロピル４２０ｍｇ　（１．０５ｍｍｏｌ）と１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　２３３ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物４０９ｍｇ　（８５％）を得た。
【０４３６】
（６９ｂ）８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　フマル酸塩
実施例（６９ａ）で製造した８−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン４０９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４ｍｌに溶解し、フマル酸１０３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３７５ｍｇ（７３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．４３−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．２７　（３Ｈ，　ｍ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．６２−５．６８（１Ｈ，　ｍ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．３６−２．５５（６Ｈ，　ｍ），　２．０６−２．１７（１Ｈ，　ｍ），　１．９３−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．８０（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５８，　１４５２，　１３２８，　１１２６
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３−６／５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：　５７．７７；　　　Ｈ：　４．８５；　　Ｎ：　７．０２
実測値　：　Ｃ：　５７．９３；　　　Ｈ：　４．８２；　　Ｎ：　７．１８。
【０４３７】
実施例７０
８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６０）
（７０ａ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン
実施例（３ａ）と同様に、参考例３５で製造したメタンスルホン酸３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（４−シアノフェニル）プロピル３９１ｍｇと１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　２１７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物３２３ｍｇ　（７２％）を得た。
【０４３８】
（７０ｂ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　フマル酸塩
実施例（７０ａ）で製造した８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン３２３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４ｍｌに溶解し、フマル酸８２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として３４７ｍｇ（８６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．６２−５．６８（１Ｈ，　ｍ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．３６−２．５６（６Ｈ，　ｍ），　２．０６−２．１７（１Ｈ，　ｍ），　１．９３−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．８０（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５９，　１３２８，　１１７８，　１１１３，　１０６８
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６０　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３−５／４Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：　５７．６２；　　　Ｈ：　４．８４；　　Ｎ：　６．９５
実測値　：　Ｃ：　５７．７４；　　　Ｈ：　４．７７；　　Ｎ：　７．２０。
【０４３９】
実施例７１
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６１の光学活性体）
（７１ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例３７で製造した（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル１９２．４ｍｇ（０．５５１０ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１１６．８ｍｇ（０．６０６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３ａ）と同様にして標記化合物１７７．０ｍｇ（収率　６９％）を淡黄色油状物質として得た。
【０４４０】
（７１ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７１ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１７０．３ｍｇ（０．３６３２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しフマル酸４２．２ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物１７８．３ｍｇ（収率８３％）を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．４３−７．３５　（ｍ，　５Ｈ），　７．１８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．１４　（ｓ，　１Ｈ），　７．１０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　５．４７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ，　８．５　Ｈｚ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３１−３．３０　（ｍ，　２Ｈ），　３．１６−２．９１　（ｍ，　４Ｈ），　２．３９−２．３１　（ｍ，　１Ｈ），　２．２７−２．２０　（ｍ，　１Ｈ），　２．１５−２．１１　（ｍ，　２Ｈ），　２．０７−１．９６　（ｍ，　２Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　３２４６，　２９３１，　２５５５，　１７５６，　１５９２，　１４９２，　１４５３，　１３２８，　１１６９，　１１２７，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６９　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５５．４４；　　　Ｈ：　４．８２；　　Ｃｌ：　６．０６；　Ｆ：　９．７４；　　Ｎ：　４．７９
実測値　：　Ｃ：　５４．９４；　　　Ｈ：　４．６２；　　Ｃｌ：　５．８０；　Ｆ：　９．２９；　　Ｎ：　４．７３。
【０４４１】
実施例７２
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［４−シアノフェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６２の光学活性体）
（７２ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［４−シアノフェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例３８で製造した（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−シアノフェニルエーテル２０３．５ｍｇ（０．６６４６ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１４７ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３ａ）と同様にして標記化合物２２４．９ｍｇ（収率　７９％）を淡黄色油状物質として得た。
【０４４２】
（７２ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［４−シアノフェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７２ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［４−シアノフェノキシ］プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２０２．２ｍｇ（０．４７４７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しフマル酸５５．１ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物２３６．７ｍｇ（収率　９２％）を乳白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．５８−７．５５　（ｍ，　２Ｈ），　７．４１−７．３６　（ｍ，　４Ｈ），　７．０３−７．００　（ｍ，　２Ｈ），　５．５０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　３．３１−３．３０　（ｍ，　２Ｈ），　３．３０−３．０５　（ｍ　６Ｈ），　２．３５　（ｍ，　１Ｈ），　２．２３　（ｍ，　１Ｈ），　２．１４−２．１１　（ｍ，　２Ｈ），　２．０７−１．９９　（ｍ，　２Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　３２４８，　２９３０，　２５５６，　２２２５，　１７５７，　１６０４，　１５０５，　１２５０，　１１７３，　１０８８，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４２６　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５９．８３；　　　Ｈ：　５．２１；　　Ｃｌ：　６．５４；　　Ｎ：　７．７５
実測値　：　Ｃ：　５８．８７；　　　Ｈ：　５．６９；　　Ｃｌ：　６．２０；　　Ｎ：　７．５０。
【０４４３】
実施例７３
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−１１１の光学活性体）
（７３ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例３９で製造した（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−クロロフェニルエーテル１７５．９ｍｇ（０．５５７３ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１２３ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３ａ）と同様にして標記化合物１６４．７ｍｇ（収率　６８％）を黄色油状物質として得た。
【０４４４】
（７３ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７３ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１５３．７ｍｇ（０．３５３１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しフマル酸４１．０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物１７５．５ｍｇ（収率　９０％）を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．３９−７．３６　（ｍ，　４Ｈ），　７．３５−７．１６　（ｍ，　２Ｈ），　６．８６−６．８２　（ｍ，　２Ｈ），　５．３５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．５　Ｈｚ），　３．３１−３．０５　（ｍ，　８Ｈ），　２．３３−２．１２　（ｍ，　４Ｈ），　２．０７−２．０３　（ｍ，　２Ｈ）赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　３２３６，　２９３２，　２５３３，　１７５２，　１７０３，　１５８２，　１４８９，　１２３５，　１１７２，　１０９０，　９８２
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４３５　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５６．６３；　　　Ｈ：　５．１２；　　Ｃｌ：　１２．８６；　　　Ｎ：　５．０８
実測値　：　Ｃ：　５５．９６；　　　Ｈ：　５．０９；　　Ｃｌ：　１２．５６；　　　Ｎ：　５．０４。
【０４４５】
実施例７４
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６３の光学活性体）
（７４ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例４０で製造した（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−フルオロフェニルエーテル１６１．９ｍｇ（０．５４１２ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１１６ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３ａ）と同様にして標記化合物１８３．２ｍｇ（収率　８１％）を淡黄色油状物質として得た。
【０４４６】
（７４ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７４ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１７４．３ｍｇ（０．４１６１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しフマル酸４８．３ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物１９０．４ｍｇ（収率　８６％）を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．４０−７．３４　（ｍ，　４Ｈ），　６．９４−６．８２　（ｍ，　４Ｈ），　５．３１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．３３−３．０５　（ｍ，　８Ｈ），　２．４０−２．０３　（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　３４２２，　３２５３，　２９２９，　２６４２，　２５６０，　１７４４，　１６８１，　１６１６．　１５０４，　１２０３，　１０８９，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４１９　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５８．３７；　　　Ｈ：　５．２８；　　Ｃｌ：　６．６３；　Ｆ：　３．５５；　　Ｎ：　５．２４
実測値　：　Ｃ：　５７．８７；　　　Ｈ：　４．８８；　　Ｃｌ：　６．４８；　Ｆ：　３．５９；　　Ｎ：　５．４１。
【０４４７】
実施例７５
８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６４の光学活性体）
（７５ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例４１で製造した（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　３−フルオロフェニルエーテル２０４．９ｍｇ（０．６８４９ｍｍｏｌ）と参考例１で製造した１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩　１４６ｍｇ（０．７５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３ａ）と同様にして標記化合物２３２．９ｍｇ（収率　８１％）を淡黄色油状物質として得た。
【０４４８】
（７５ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７５ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２１７．７ｍｇ（０．５１９７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しフマル酸４８．３ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物２３７．９ｍｇ（収率　８６％）を淡黄色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．４１−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．２０−７．１４　（ｍ，　１Ｈ），　６．７０−６．６０　（ｍ，　３Ｈ），　５．３９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　３．３１−３．３０　（ｍ，　２Ｈ），　３．２２−２．９１　（ｍ，　６Ｈ），　２．３５−２．００　（ｍ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　３４０３，　３２３７，　２９３１，　２５６０，　１７５４，　１６１０，　１５９２，　１４８９，　１２６３，　１１３６，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４１９　（（Ｍ＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ７として）
計算値　：　Ｃ：　５８．３７；　　　Ｈ：　５．２８；　　Ｃｌ：　６．６３；　Ｆ：　３．５５；　　Ｎ：　５．２４
実測値　：　Ｃ：　５７．８５；　　　Ｈ：　４．９４；　　Ｃｌ：　６．０４；　Ｆ：　３．９２；　　Ｎ：　５．３７。
【０４４９】
実施例７６
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６５）
（７６ａ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン
実施例（３ａ）と同様に、参考例４５で製造したメタンスルホン酸　３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル２００ｍｇと１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１９２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物１８５ｍｇ　（８２％、２工程）を得た。
【０４５０】
（７６ｂ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　フマル酸塩
実施例（７６ａ）で製造した８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン１８５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、フマル酸４６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１１０ｍｇ（４７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｓ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．９０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．５８（２Ｈ，　ｓ），　５．４５−５．５２（１Ｈ，　ｍ），３．７２（３Ｈ，　ｓ），　３．２１（２Ｈ，　ｓ），　２．３２−２．５０（６Ｈ，　ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，　ｍ），　１．８５−１．９５（１Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．８４（４Ｈ，　ｍ）赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５６，　１６０３，　１５０６，　１２５０，　１１７３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４２２　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４５１】
実施例７７
８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６６）
（７７ａ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン
実施例（３ａ）と同様に、参考例４８で製造したメタンスルホン酸　３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル２９０ｍｇと１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　１６４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を用いて合成を行い、標記化合物２２４ｍｇ　（６８％、２工程）を得た。
【０４５２】
（７７ｂ）８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　フマル酸塩
実施例（７７ａ）で製造した８−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン２２４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、フマル酸５６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２３０ｍｇ（８２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．９０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．６１（２Ｈ，　ｓ），　５．４５−５．５２（１Ｈ，　ｍ），３．７２（３Ｈ，　ｓ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　２．３２−２．５０（６Ｈ，　ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，　ｍ），　１．８５−１．９５（１Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．８４（４Ｈ，　ｍ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：１７５２，　１６１３，　１５１５，　１３２９，　１２５０
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４６５　（（Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）
元素分析値　（Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４−６／５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
計算値　：　Ｃ：　５７．２９；　　　Ｈ：　５．３１；　　Ｎ：　４．６４
実測値　：　Ｃ：　５７．２８；　　　Ｈ：　５．２１；　　Ｎ：　５．１０。
【０４５３】
実施例７８
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６７）
（７８ａ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
参考例２１で製造したメタンスルホン酸３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル３７３ｍｇ（０．９３４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、参考例６で製造した３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン‐２‐オン　塩酸塩　２１２ｍｇ（１．０３ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１５７ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム１６ｍｇ（９３．４μｍｏｌ）、を加え１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、標記化合物を４４１ｍｇ（９９．９％）得た。
【０４５４】
（７８ｂ）８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７８ａ）で製造した８−［３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン４４１ｍｇ（０．９３１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、フマル酸１０６ｍｇ（０．９３１ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物３０１ｍｇ（５４．８％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　７．８０　（ｓ，　１Ｈ），　７．７６−７．５６　（ｍ，５Ｈ），　７．１３−７．０７　（ｍ，　１Ｈ），　５．６９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　１４．０　Ｈｚ），　３．２９　（ｓ，　２Ｈ），　２．７３　（ｓ，　３Ｈ），　２．５５−２．３２　（ｍ，　７Ｈ），　２．２２−２．１０　（ｍ，　１Ｈ），　２．０７−１．９４　（ｍ，　１Ｈ），　１．８１−１．６７　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５２，　１６０４，　１５０５，　１３２９，　１２５０，　１１７２，　１１２５，　１０７３，　１０３３，　９８３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４７４　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４５５】
実施例７９
８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−エチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６８の光学活性体）
（７９ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−エチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
実施例６７で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、室温攪拌下、水素化ナトリウム０．０２９ｇ（含量６０．０％、０．７１８ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム２４ｍｇ（６５．３μｍｍｏｌ）、沃化エチル０．０６３ｍｌ（０．７８４ｍｍｏｌ）を加え室温で９時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール：５／１）により精製して、標記化合物２３０ｍｇ（７２．３％）を得た。
【０４５６】
（７９ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−エチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン　フマル酸塩
実施例（７９ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−エチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２３０ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸５５ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として１８４ｍｇ（６４．６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ　：　７．８１　（ｓ，　１Ｈ），　７．７５−７．５７　（ｍ，　５Ｈ），　７．１３−７．０７　（ｍ，　２Ｈ），　５．７０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　１４．０　Ｈｚ），　３．２９　（ｓ，　１Ｈ），　３．１６　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　２．６０−２．３５　（ｍ，　７Ｈ），　２．２２−２．１０　（ｍ，　１Ｈ），　２．０８−１．９５　（ｍ，　１Ｈ），　１．８２−１．６８　（ｍ，　４Ｈ），　１．０５　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）　：　１７４８，　１６０５，　１５０６，　１３２９，　１２５０，　１１７２，　１１２５，　１０７３，　９８３，　８３６，　８０３，　７６０，　７０６，　６４７
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４８８　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４５７】
実施例８０
８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号２−４６９の光学活性体）
（８０ａ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン実施例６８で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン３００ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、ついで水素化ナトリウム２９ｍｇ（含量６０．０％、０．７１８ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム０．０２４ｇ（６５．３μｍｏｌ）、クロロメチルメチルスルフィド０．０６６ｍｌ（０．７８４ｍｍｏｌ）を加え室温で９時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、標記化合物２００ｍｇ（収率５９．０％）を油状物質として得た。
【０４５８】
（８０ｂ）８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン
フマル酸塩
実施例（８０ａ）で製造した８−［（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］−３−メチルチオメチル−１−オキサ３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン２００ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、フマル酸４５ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物１９１ｍｇ（７８．０％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ　：　７．７９　（ｓ，　１Ｈ），　７．７８−７．５５　（ｍ，　５Ｈ），　７．１３−７．０７　（ｍ，　１Ｈ），　６．７３−６．６５　（ｍ，　１Ｈ），　５．７０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．５０　Ｈｚ，１４．０　Ｈｚ），　４．３７　（ｓ，　２Ｈ），　３．３７　（ｓ，　１Ｈ），　２．５８−２．３４　（ｍ，　７Ｈ），　２．２２−２．１０　（ｍ，　１Ｈ），　２．０５　（ｓ，　３Ｈ），　２．１０−１．９５　（ｍ，　１Ｈ），　１．８２−１．６５　（ｍ，　４Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１７５４，　１６０４，　１５０６，　１４３１，　１３２９，　１２５１，　１１７３，　１１２７，　１０７３，　９８４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　５２０　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０４５９】
参考例１
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン　塩酸塩
Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３８，　３７７２−３７７９　（１９９５）に記載されている方法に準じて合成した２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸　ｔ−ブチルエステル　２．５０　ｇ　（９．７５　ｍｍｏｌ）をエタノール　２５　ｍｌ中に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／ジオキサン溶液２．８　ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルより再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として、１．１　ｇ　（５９％）得た。
赤外吸収スペクトルνｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）：　３２２７，　２９７０，　１７６２，　１５６５，　１４３１，　１２７４
マススペクトル　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　１５６　（Ｍ　＋、フリー体）
元素分析値　（Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌとして（％））
計算値：Ｃ：　４３．６４；　Ｈ：　６．８０；　Ｎ：　１４．５４；　Ｃｌ：　１８．４０
実測値：Ｃ：　４３．５９；　Ｈ：　６．８７；　Ｎ：　１４．６５；　Ｃｌ：　１７．５０。
【０４６０】
参考例２
ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル
ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール０．５ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）及び２−クロロエタノール０．６ｍｌをトルエン５ｍｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、標記化合物０．５５ｇ（９２％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　７．４５−７．７０　（８Ｈ，　ｍ），　５．５２　（１Ｈ，ｓ），　３．７０−３．７８　（４Ｈ，　ｍ）。
【０４６１】
参考例３
ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル　３−クロロプロピル　エーテル
ビス−（３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール２４９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−１−プロパノール２ｍｌをトルエン４ｍｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、１２時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、標記化合物２９４ｍｇ（９２％）を油状物質として得た。
【０４６２】
参考例４
３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロパノール
参考例（４ａ）３−シアノフェニル−３’−トリフルオロメチルフェニルメタノール
３−ブロモベンゾトリフルオリド２０ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−７８℃下、ｎ−ブチルリチウム６２ｍｌ（１．５６ｍｏｌ／ｌ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ　９７．７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。−７８℃にて３０分撹拌後、３−シアノベンズアルデヒド１１．７ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。‐７８℃にて１時間撹拌後、室温に戻し１時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、３−シアノフェニル−３’−トリフルオロメチルフェニルメタノール１６．３ｇ（６６％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．７１（１Ｈ，　ｓ），　７．６６（１Ｈ，　ｓ），　７．５４−７．７２（３Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５２（３Ｈ，　ｍ），　５．９２（１Ｈ，　ｓ）。
【０４６３】
参考例（４ｂ）３−［（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］プロパノール
参考例（４ａ）で製造した３−シアノフェニル−３’−トリフルオロメチルフェニルメタノール１６．３ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍｌに溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム２．８ｇ（含量５５％、６４．７ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌後、臭化アリル８．９ｍｌ（７０．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。氷冷下３０分撹拌後、室温に戻し１時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン１７０ｍｌに溶解した。氷冷下９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）０．５ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液１４１ｍｌ（７０．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、室温に戻し１６時間撹拌した。氷冷下、エタノール２７ｍｌ、６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２７ｍｌを順次加え、３０％過酸化水素水２７ｍｌを３０分かけて滴下した。氷冷下３０分撹拌後、水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３５：６５）にて精製し標記化合物を１３．８ｇ（７０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．６５（１Ｈ，　ｓ），　７．５５−７．５９（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．５１（３Ｈ，　ｍ），　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　３．８２（２Ｈ，　ｔ　，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．６２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　１．８７−１．９３（２Ｈ，　ｍ）。
【０４６４】
参考例５
ビス（４−フルオロフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル
ビス−（４−フルオロフェニル）メタノール１８．４ｇ（８４ｍｍｏｌ）及び２−クロロエタノール１１．２ｍｌを用いて、参考例２と同様に反応させ精製して、標記化合物１２．４ｇを油状物質として得た。
【０４６５】
参考例６
３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン塩酸塩
参考例（６ａ）：８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
８−ｔ−ブトキシカルボニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン５ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し沃化メチル２．５５ｍｌ（４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下水素化ナトリウム１．３ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後室温にて１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒　酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝７５：２５）にて精製し、標記目的物を白色結晶として６．９ｇ（９３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：３．８８−３．７３　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．１７　（４Ｈ，　ｍ），　２．８５　（３Ｈ，　ｍ），　１．８８−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６７−１．５６　（２Ｈ，　ｍ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ）。
【０４６６】
参考例（６ｂ）：３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン　塩酸塩
８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン６ｇ（２２ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ−塩酸ジオキサン５５ｍｌを５分かけて滴下した。氷冷下３０分撹拌後室温に戻し４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、標記目的物を白色結晶として３．８ｇ（８３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：３．３７　（２Ｈ，　ｓ），　３．２０−３．１３　（２Ｈ，　ｍ），　３．０９−３．０１　（２Ｈ，　ｍ），　２．７３　（３Ｈ，　ｍ），　１．９９−１．９６　（４Ｈ，　ｍ）。
【０４６７】
参考例７
ビス（４−フルオロフェニル）　　３−クロロプロピル　エーテル
ビス−（４−フルオロフェニル）メタノール１．５ｇ（６．８１ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパノール１．１４ｍｌを用いて、参考例２と同様に反応させ精製して、標記化合物２．０２ｇ（９９％）を油状物質として得た。
【０４６８】
参考例８
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニルメチル　２−クロロエチル　エーテル
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニルメタノール０．８８ｇ（４．００ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール０．５４ｍｌを用いて、参考例２と同様に反応させ精製して、標記化合物１．１２ｇ（９９％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　６．９０−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　５．３９　（１Ｈ，ｓ），　３．６５−３．７５　（４Ｈ，　ｍ）。
【０４６９】
参考例９
（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチルエーテル
参考例（９ａ）：３−シアノフェニル−３’−トリフルオロメチルフェニルメタノール
３−ブロモベンゾトリフルオリド２０ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）及び３−シアノベンズアルデヒド２．９ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例（４ａ）と同様に反応を行い、標記化合物１６．３ｇ（６６％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．７１（１Ｈ，　ｓ），　７．６６（１Ｈ，　ｓ），　７．５４−７．７２（３Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５２（３Ｈ，　ｍ），　５．９２（１Ｈ，　ｓ）。
【０４７０】
参考例（９ｂ）：（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メチル　２−クロロエチル　エーテル
参考例（９ａ）で製造した（３−シアノフェニル）（３’−トリフルオロメチルフェニル）メタノール５７６ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、塩化チオニル２３０ｍｌ（３．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミドを１滴加えた。室温にて３時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣を２−クロロエタノール５ｍｌに溶解しｐ‐トルエンスルホン酸一水和物４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で４８時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）にて精製し、標記化合物を４６１ｍｇ（６５％）を得た。核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．４２−７．７４（８Ｈ，　ｍ），　５．５０（１Ｈ，　ｓ），　３．６０−３．７５（４Ｈ，　ｍ）。
【０４７１】
参考例１０
スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（オキサゾリジン）］−２’−オン
参考例（１０ａ）：３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸　ｔ−ブチルエステル
ＪＡＣＳ，　９５，　３０５０　（１９７３）に記載されている方法に準じて合成したリチオ−ｔ−ブチルアセテート５．０７ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）／トルエン溶液に氷冷攪拌下、Ｎ−ブトキシカルボニルノルトロピン７．２ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液２０ｍｌを滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、未精製の標記化合物５．８９ｇを白色結晶として得た。
【０４７２】
参考例（１０ｂ）：３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸　ｔ−ブチルエステル
参考例（１０ａ）で製造した３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸　ｔ−ブチルエステル５．８９ｇ（約１７．３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下、１規定水酸化ナトリウム溶液を５０ｍｌ加えた。その後、１００度にて１時間半攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下、１規定塩酸で反応系を弱酸性にした後、塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、未精製の標記化合物を白色結晶（４．９２ｇ）として得た。
【０４７３】
参考例（１０ｃ）：スピロ［（８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（オキサゾリジン）］−２’−オン
参考例（１０ｂ）で製造した３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸　ｔ−ブチルエステル４．９２ｇ（約１７．３ｍｍｏｌ）をトルエン９０ｍｌに溶解し、室温攪拌下、トリエチルアミン４．８ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド７．４ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）により精製し、標記化合物４．６４ｇ（収率９５．３％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　４．７９（１Ｈ，　ｂｒ．ｓ．），　４．１６−４．４０（２Ｈ，　ｍ），　３．２７（２Ｈ，　ｓ），　１．８２−２．２４（８Ｈ，　ｍ），　１．４６（９Ｈ，　ｓ）。
【０４７４】
参考例（１０ｄ）：スピロ［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（オキサゾリジン）］−２’−オン
参考例（１０ｃ）で製造したスピロ［（８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３，５’−（オキサゾリジン）］−２’−オン７３４ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７．０ｍｌに溶解し、室温攪拌下トリフルオロ酢酸７ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和重曹水で中和した。有機相をクロロホルム／メタノール＝３／１の混合溶媒で抽出することにより標記化合物３４１ｍｇ（収率７１．９％）を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ　ｐｐｍ　：　３．５７−３．４９　（ｍ，　２Ｈ），　３．２６（ｓ，２Ｈ），　２．１９−２．１１　（ｍ，　２Ｈ），　２．１６（ｓ，　１Ｈ），　２．１４（ｓ，　１Ｈ），　１．９２−１．８８　（ｍ，　１Ｈ），　１．８８−１．８５（ｍ，　１Ｈ），　１．８３−１．７６（ｍ，　３Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　　（ＫＢｒ）：　１７７４，１４８４，１４０６，１３８５，１３３１，１２５９
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　１８２　（（Ｍ＋Ｈ）＋、　フリー体）。
【０４７５】
参考例１１
３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール
３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４０５ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌後室温に戻し２時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、標記化合物を１．７５ｇ（８７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．３８−７．３１（２Ｈ，　ｍ），　７．０８−７．０２（２Ｈ，　ｍ），　４．９９−４．９３（１Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．７０（１Ｈ，　ｍ），　３．５９−３．５１（１Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．１７（１Ｈ，　ｍ），　２．１１−２．０２（１Ｈ，　ｍ）。
【０４７６】
参考例１２
３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　４−フルオロフェニルエーテル
参考例１１で製造した３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール２００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し４−フルオロフェノール１１８ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン３１０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート１８６μｌ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製し、標記化合物を１９０ｍｇ（６４％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．３４−７．３０（２Ｈ，　ｍ），　７．０６−７．０１（２Ｈ，　ｍ），　６．９０−６．８４（２Ｈ，　ｍ），　６．７９−６．７５（２Ｈ，　ｍ），　５．３０−５．２５（１Ｈ，　ｍ），　３．８３−３．７７（１Ｈ，　ｍ），　３．６１−３．５５（１Ｈ，　ｍ），　２．４９−２．３９（１Ｈ，　ｍ）ｍ　２．２０−２．１１（１Ｈ，　ｍ）。
【０４７７】
参考例１３
３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸　エチルエステル
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２５．０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ブロモ酢酸エチル２３．９ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末１４．１ｇ（２１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。反応終了後、反応液に１規定塩酸を加え有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物３９．１ｇを油状物質として得た。
【０４７８】
参考例１４
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１，３−ジオール
参考例１３で製造した３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸　エチルエステル３９．１ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム８．１７ｇ（１４４ｍｍｏｌ）‐ジエチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液に加えた。その後室温にて１時間撹拌した後、氷冷撹拌下、水８ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌ、水１６ｍｌを順次加え、室温にて１６時間撹拌した。その後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。有機層を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製して標記化合物２３．６ｇ（収率７４．８％）を油状物質として得た。
【０４７９】
参考例１５
メタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１４で製造した１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１，３−ジオール２．００ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、−４０度撹拌下、メタンスルホニルクロリド０．７０ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．５４ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷下にて９時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製して標記化合物２４４ｍｇ（収率８９．９％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６９−７．４４　（ｍ，　４Ｈ），　５．０１−４．９６　（ｍ，　１Ｈ），　４．５８−４．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．３７−４．２５　（ｍ，　１Ｈ），　３．０２　（ｓ，　３Ｈ），　２．１０−２．０３　（ｍ，　２Ｈ）。
【０４８０】
参考例１６
メタンスルホン酸　３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ｐ−クロロフェノール１４２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物２９０ｍｇ（収率７０．５％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６２−７．４４　（ｍ，　４Ｈ），　７．１５−７．１０（ｍ　１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ　１Ｈ），　６．８４−６．８２（ｍ　１Ｈ），　６．７２−６．６９（ｍ　１Ｈ），　５．３９−５．３５　（ｍ，　１Ｈ），　４．５８−４．４２　（ｍ，　１Ｈ），　４．３８−４．３２　（ｍ，　１Ｈ），　２．９７　（ｓ，　３Ｈ），　２．４１−２．０３　（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
参考例１７
メタンスルホン酸　３−（２−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル　３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ｏ−フルオロフェノール１２４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物２９０ｍｇ（収率７３．５％）を油状物質として得た。
【０４８２】
参考例１８
メタンスルホン酸　３−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ｍ−フルオロフェノール１２４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物２３０ｍｇ（収率５８．３％）を油状物質として得た。
【０４８３】
参考例１９
メタンスルホン酸　３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド１７９ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物２６５ｍｇ（収率５９．６％）を油状物質として得た。
【０４８４】
参考例２０
メタンスルホン酸３−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、３−シアノフェノール１３２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物３０９ｍｇ（収率７６．９％）を油状物質として得た。
【０４８５】
参考例２１
メタンスルホン酸３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍｌに溶解し、室温撹拌下、４−シアノフェノール１３２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０．１９ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して標記化合物３３５ｍｇ（収率８３．３％）を油状物質として得た。
【０４８６】
参考例２２
３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル　３−トリフルオロメチルフェニルエーテル
参考例１１で製造した３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール２００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド１７２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１２と同様に反応させ精製して、標記化合物３０６ｍｇ（８７％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．５７−７．５２（１Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．３３（３Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．０３（２Ｈ，　ｍ），　６．９８−６．９３（１Ｈ，　ｍ），　６．８３−６．８０（１Ｈ，　ｍ），　５．５６−５．５０（１Ｈ，　ｍ），　３．９３−３．８５（１Ｈ，　ｍ），　３．６６−３．５９（１Ｈ，　ｍ），　２．６１−２．５１（１Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．１７（１Ｈ，　ｍ）．
参考例２３
メタンスルホン酸　３−（４−フルオロフェノキシ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル３６０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェノール１４９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１６と同様に反応させ精製して、標記化合物２９４ｍｇ（６２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．６３−７．４６（４Ｈ，　ｍ），　６．９４−６．７４（４Ｈ，　ｍ），　５．３２−５．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．５７−４．４９（１Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．３３（１Ｈ，　ｍ），　２．９７（３Ｈ，　ｓ），　２．４２−２．２２（２Ｈ，　ｍ）。
【０４８７】
参考例２４
メタンスルホン酸３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル
参考例１５で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル３６０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド１４９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１９と同様に反応させ精製して、標記化合物３２６ｍｇ（６１％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．６５−７．４９（４Ｈ，　ｍ），　７．３４−７．２０（１Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．１６（１Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．１０（１Ｈ，　ｍ），　６．９９−６．９５（１Ｈ，　ｍ），　５．４５−５．４９（１Ｈ，　ｍ），　４．５５−４．４８（１Ｈ，　ｍ），　４．３９−４．３４（１Ｈ，　ｍ），　２．９８（３Ｈ，　ｓ），　２．４５−２．２６（２Ｈ，　ｍ）。
【０４８８】
参考例２５
（１Ｒ）−　３−クロロ−１−　（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール
３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン２０ｇ（１０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し、−７８℃にて　（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン４０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にて３０分撹拌後、−２０℃にて１５時間放置した。ジエタノールアミン２１ｍｌ（２１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル４００ｍｌを加え不溶物をセライト濾過し、母液をを減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；トルエン／ｎ−ヘキサン＝４／１）にて精製し、得られた化合物をｎ−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を１３．１ｇ（６５％）得た。
分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［ＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＯＪ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ］により光学純度を決定し、９９．１％ｅｅであることを確認した。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：７．３８−７．３１（２Ｈ，　ｍ），　７．０８−７．０２（２Ｈ，　ｍ），　４．９９−４．９３（１Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．７０（１Ｈ，　ｍ），　３．５９−３．５１（１Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．１７（１Ｈ，　ｍ），　２．１１−２．０２（１Ｈ，　ｍ）。
【０４８９】
参考例２６
２−クロロエチル−（３，３’−ジトリフルオロメトキシフェニル）メチルエーテル
３−トリフルオロメトキシブロモベンゼン１．２０ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解し、−７８℃撹拌下、１．５７Ｎ　ノルマルブチルリチウム（ヘキサン溶液）３．２０ｍｌ（４．９８ｍｍｏｌ）を滴下し−７８℃にて５分攪拌後、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド１．２０ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して目的化合物７６５ｍｇ（収率４３．５％）を油状物質として得た。
【０４９０】
得られた化合物７６５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、無水酢酸０．４１ｍｌ（４．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．５２ｍｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１３ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製して目的化合物４８０ｍｇ（収率５３．３％）を油状物質として得た。
【０４９１】
得られた化合物４８０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をトルエン７．２ｍｌに溶解し、室温攪拌下２−クロロエタノール０．３３ｍｌ（４．８７ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物２３ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して目的化合物１７０ｍｇ（収率３３．７％）を油状物質として得た。
【０４９２】
参考例２７
３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピオン酸　エチルエステル
参考例１３と同様に、２−フルオロベンズアルデヒド４．５５ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル６．１２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を用い表記化合物７．６５ｇを油状物質として得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０４９３】
参考例２８
１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１，３−ジオール
参考例２７で製造した３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピオン酸　エチルエステル７．６５ｇを用いて、参考例１４と同様にして表記化合物５．１７ｇ（収率８３％、２工程）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．５２−７．５７　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２−７．２９　（ｍ，　１Ｈ），　７．１３−７．１８　（ｍ，　１Ｈ），　６．９８−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　５．２６−５．３２　（ｍ，　１Ｈ），　３．８６−３．９３　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１−２．９７　（ｍ，　１Ｈ），　２．１３−２．１７　（ｍ，　１Ｈ），　２．０１　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０４９４】
参考例２９
メタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル
参考例２８で製造した１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１，３−ジオール５．００ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１５と同様にして表記化合物６．８２ｇ（収率９３％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．４５−７．５２　（ｍ，　１Ｈ），　７．２６−７．３２　（ｍ，　１Ｈ），　７．１４−７．２０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０１−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　５．１３−５．２３　（ｍ，　１Ｈ），　４．４８−４．５５　（ｍ，　１Ｈ），　４．３０−４．３７　（ｍ，　１Ｈ），　３．０２　（ｓ，　３Ｈ），　２．１０−２．２６　（ｍ，　３Ｈ）。
【０４９５】
参考例３０
メタンスルホン酸３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピル
参考例１６と同様にメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル３１５ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンゾトリフロリド２４６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表記化合物３７３ｍｇ（収率７５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　７．４７　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．２７−７．３８　（ｍ　２Ｈ），　７．０７−７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　６．１５　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　５．５８−５．７３　（ｍ，　１Ｈ），　４．４６−４．５４　（ｍ，　１Ｈ），　４．３４−４．４２　（ｍ，　１Ｈ），　２．９７　（ｓ，　３Ｈ），　２．３５−２．４７　（ｍ，　２Ｈ）。
【０４９６】
参考例３１
３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）−プロピオン酸　エチルエステル
参考例１３と同様に、４−シアノベンズアルデヒド４．６５ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル４．６０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を用い表記化合物５．０６ｇ（６５％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　５．１５−５．２１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　３．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ），　２．６５−２．７６（２Ｈ，　ｍ），　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０４９７】
参考例３２
１−（４−シアノフェニル）−プロパン−１，３−ジオール
参考例３１で製造した３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）−プロピオン酸　エチルエステル５．０６ｇを用いて、参考例１４と同様にして表記化合物２．９０ｇ（収率７１％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．４５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　５．０３−５．６８　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５−３．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．２８−３．３１　（１Ｈ，　ｍ），　１．９３−２．０３　（３Ｈ，　ｍ）。
【０４９８】
参考例３３
メタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピル
参考例３２で製造した１−（４−シアノフェニル）−プロパン−１，３−ジオール２．９０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１５と同様にして表記化合物２．２３ｇ（収率５４％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．５１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　４．９７−５．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．５１−４．５９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２９−４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．００−２．１８　（３Ｈ，　ｍ）。
【０４９９】
参考例３４
メタンスルホン酸３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（４−シアノフェニル）プロピル
参考例１６と同様に参考例３３で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピル３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシベンゾトリフロリド２１８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表記化合物４２０ｍｇ（収率８９％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：　７．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．１９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈｚ），　５．３９−５．４４　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７−４．５５　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．２２　（１Ｈ，　ｍ），　２．９９　（３Ｈ，　ｍ），　２．２６−２．４２　（２Ｈ，　ｍ）。
【０５００】
参考例３５
メタンスルホン酸３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（４−シアノフェニル）プロピル
参考例１６と同様に参考例３３で製造したメタンスルホン酸　３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピル３０９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンゾトリフロリド２２５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表記化合物３９１ｍｇを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５０１】
参考例３６
（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール
参考例２５と同様に、３，４’−ジクロロプロピオフェノン５．５１ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン９．１３ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）を用い標記化合物３．４０　ｇ（収率６１％）を無色油状物質として得た。
分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［ＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＯＪ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ］により光学純度を決定し、９７．１％ｅｅであることを確認した。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．３４−７．２９　（ｍ，　４Ｈ），　４．９４　（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　３．７４　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　８．５　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５４　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．２４−２．１５　（ｍ，　１Ｈ），　２．０９−２．００　（ｍ，　１Ｈ），　１．９８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ）マススペクトル（ＥＩ）　ｍ／ｚ　２０４　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５０２】
参考例３７
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル
参考例３６で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２０１．４ｍｇ（０．９８２１ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして標記化合物２４１．４ｍｇ（収率　７０％）を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．３４−７．２６　（ｍ，　５Ｈ），　７．１６−７．１０　（ｍ，　２Ｈ），　６．９５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　５．４０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．７９　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５８　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝　５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．５０−２．４１　（ｍ，　１Ｈ），　２．２２−２．１４　（ｍ，　１Ｈ）マススペクトル（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３４８　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５０３】
参考例３８
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−シアノフェニルエーテル
参考例３６で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２０４．７ｍｇ（０．９９８１ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして標記化合物２４５．１ｍｇ（収率８０％）を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．５０　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），７．３６−７．２６　（ｍ，　４Ｈ），　６．８９　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　５．４４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．１　Ｈｚ），　３．７７　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５８　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．５１−２．４３　（ｍ，　１Ｈ），　２．２４−２．１６　（ｍ，　１Ｈ）
マススペクトル（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３０５　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５０４】
参考例３９
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−クロロフェニルエーテル
参考例３６で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２０１．５ｍｇ（０．９８２５ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして標記化合物１９８．３ｍｇ（収率６４％）を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．３４−７．２５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　６．７５　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　５．３１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．７８　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５８　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．４６−２．３８　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−２．１１　（ｍ，　１Ｈ）
マススペクトル（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３１４　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５０５】
参考例４０
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　４−フルオロフェニルエーテル
参考例３６で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２０２．７ｍｇ（０．９８８４ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして標記化合物１８９．７ｍｇ（収率６４％）を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．３４−７．２５　（ｍ，　４Ｈ），　６．８９−６．８５　（ｍ，　２Ｈ），　６．７７−６．７４　（ｍ，　２Ｈ），　５．２７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．７９　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５８　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．４６−２．３５　（ｍ，　１Ｈ），　２．１９−２．１０　（ｍ，　１Ｈ）。
【０５０６】
参考例４１
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロピル　３−フルオロフェニルエーテル
参考例３６で製造した（１Ｒ）−３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２１８．１ｍｇ（１．０６３ｍｍｏｌ）を用いて参考例１２と同様にして標記化合物２２４．８ｍｇ（収率７１％）を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．３４−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．０４−６．９９　（ｍ，　２Ｈ），　６．７７−６．７１　（ｍ，　４Ｈ），　５．２４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．８０　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　３．５９　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　５．９　Ｈｚ，　１１．０　Ｈｚ），　２．４６−２．３８　（ｍ，　１Ｈ），　２．１８−２．１０　（ｍ，　１Ｈ）。
【０５０７】
参考例４２
３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール
１−（４−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオール（Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．　８，　１９９８，　２９６７−２９７２）　４．０ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド　３．１６ｇ　（２１．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．５８ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌｃ中、室温下、１時間３０分撹拌した。反応液を水にあけ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５ｇ、１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表記化合物４．７１ｇ（６７％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．３０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　４．８８−４．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．８７　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　１．８７−１．９７　（２Ｈ，　ｍ），　０．９３　（９Ｈ，　ｓ），　０．０９　（６Ｈ，　ｓ）。
【０５０８】
参考例４３
４−［（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］ベンゾニトリル
参考例４２で製造した３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール　２６０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ＤＭＦ（４：１，　２．５ｍｌ）に溶解し氷冷下、水素化ナトリウム３９ｍｇ　（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、同温℃で４−フルオロベンゾニトリル４９３μｌ（１．５ｍｍｏｌ）加え、さらに８０℃で
２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮して油状物質４５０ｍｇを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５０９】
参考例４４
４−［（３−ヒドロキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］ベンゾニトリル
参考例４３で製造した４−［（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］ベンゾニトリルを含む混合物４５０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液　２ｍｌを加えた。１時間撹拌後、反応液を水に空けた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、４５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表記化合物１５０ｍｇ（５９％，　２工程）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　５．３７−５．４２　（１Ｈ，ｍ），　３．８２−３．８８　（１Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１−３．７８　（１Ｈ，　ｍ），　２．２３−２．３３　（１Ｈ，ｍ），　２．０２−２．０８　（１Ｈ，　ｍ）。
【０５１０】
参考例４５
メタンスルホン酸　３−（４−シアノフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル
参考例４４で製造した４−［（３−ヒドロキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］ベンゾニトリル１５０ｍｇ　（０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ピリジン６４μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド　６１μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。
同温℃で１時間撹拌し、反応液を１規定塩酸水溶液にあけた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水をナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、濃縮し、２００ｍｇの油状物質を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５１１】
参考例４６
ｔ−ブチル−［３−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］ジメチルシラン
参考例４３と同様にして３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール　３８６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフルオロベンゼン５０７μｌ（４．０ｍｍｏｌ）を用いて油状物質５１４ｍｇをえた。精製せずに次の反応
に用いた。
【０５１２】
参考例４７
３−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロパン−１−オール
参考例４４と同様に、参考例４６で製造したｔ−ブチル−［３−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］ジメチルシランを用いて、表記化合物２３１ｍｇ（５５％，　２工程）を油状物質と得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ：　７．４３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　７．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　５．３６−５．４１　（１Ｈ，ｍ），　３．８４−３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７５−３．８０　（１Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．３０　（１Ｈ，　ｍ），　２．０２−２．１１　（１Ｈ，　ｍ）。
【０５１３】
参考例４８
メタンスルホン酸　３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル
参考例４５と同様に、参考例４７で製造した３−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロパン−１−オールを用いて、油状物質２９０ｍｇを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５１４】
参考例４９
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１−オン
参考例１４で製造した１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１，３−ジオール４．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．７４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．４８ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製してＴＢＳエーテル体４．４４ｇを油状物質として得た。
【０５１５】
得られた化合物２．００ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、テトラプロピルアンモニウム　パールテネート１０５ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン　Ｎ−オキサイド１．０５ｇ（８．９７ｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ３ｇを一気に加え、氷冷下にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過後、濾物を塩化メチレンにて洗浄し、溶液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して目的化合物１．７６ｇ（収率８８．４％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　８．２０　（ｓ，　１Ｈ），　８．１３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．０６），　７．７９　（ｄ，　１Ｈ　Ｊ　＝　７．３３　Ｈｚ），　７．５８　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．７０　Ｈｚ），　４．０５　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．５９　Ｈｚ），　３．１８　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．５９　Ｈｚ），　０．８２　（ｓ，　９Ｈ），　０．０２　（ｓ，　６Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　２９５６，　２９３０，　２８５８，　１７３２，　１６８９，　１６１３，　１３３０，　１２５６，　１１７２，　１１３６，　１０９８，　８３６
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　３３３　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０５１６】
参考例５０
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン３．９３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍｌに、−７８℃攪拌下、参考例４９で製造した３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１−オン　３．７０ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃にて１６時間放置した。反応終了後、氷冷攪拌下、ジエタノールアミン２．５７ｍｌ（２６．８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、反応液をエーテルで希釈して濾過後、ろ液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／ヘキサン＝５／１からヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により粗精製して還元体２．８８ｇを油状物質として得た。
【０５１７】
製造した還元体２．８８ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、室温撹拌下、４−クロロフェノール１．２２ｇ（９．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．４８ｇ（９．４７ｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート４．１２ｍｌ（９．４７ｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により精製して目的化合物２．４７ｇ（収率６４．４％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．５８　（ｓ，　１Ｈ），　７．５０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．４３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．１２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　５．３６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ，　８．４　Ｈｚ），　３．８７−３．７８　（ｍ，　１Ｈ），　３．７２−３．５８　（ｍ，　１Ｈ），　２．２２−２．１２　（ｍ，　１Ｈ），　２．００−１．７５　（ｍ，　１Ｈ），　０．８７　（ｓ，　９Ｈ），　０．０１　（ｓ，　３Ｈ），　−０．０２　（ｓ，　３Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　２９５５，　２９３０，　２８５８，　１４９０，　１３３０，　１２３７，　１１６９，　１１３２，　１０９４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４４５　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０５１８】
参考例５１
メタンスルホン酸（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル
参考例５０で製造した１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン２．４７ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）をエーテル２５ｍｌに溶解し、室温攪拌下、４規定塩酸水溶液１０ｍｌを加え，室温にて３時間攪拌した。反応終了後、４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して、脱ＴＢＳ体１．８１ｇを得た。得られた化合物１．１８ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド０．５１ｍｌ（６．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷下にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して目的化合物１．８２ｇ（収率８１．１％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６８−７．４５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１６　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ），　６．７６　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ），　５．３２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ，　８．４　Ｈｚ），　４．５６−４．４７　（ｍ，　１Ｈ），　４．４０−３４．３１　（ｍ，　１Ｈ），　２．９７　（ｓ，　３Ｈ），　２．３９−２．２１　（ｍ，　２Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　１４９０，　１３３０，　１２３５，　１１７６，　１１３４
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４０８　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５１９】
参考例５２
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン４．２５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１１ｍｌに、−７８℃攪拌下、参考例４９で製造した３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１−オン　４．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃にて１６時間放置した。反応終了後、氷冷攪拌下、ジエタノールアミン２．３１ｍｌ（２４．１ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、反応液をエーテルで希釈して濾過後、ろ液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／ヘキサン＝５／１からヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により粗精製して還元体３．４６ｇを油状物質として得た。
【０５２０】
還元体３．４６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をトルエン１７ｍｌに溶解し、室温撹拌下、４−シアノフェノール１．４８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．２６ｇ（１２．４ｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート５．４５ｍｌ（１２．４ｍｏｌ）を加え、その後室温にて１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により精製して目的化合物４．０６ｇ（収率８９．９％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６１−７．４５　（ｍ，　６Ｈ），　６．９２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　５．４９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ，　８．４　Ｈｚ），　３．８９−３．８１　（ｍ，　１Ｈ），　３．６７−３．６１　（ｍ，　１Ｈ），　２．２８−２．１８　（ｍ，　１Ｈ），　２．０９−１．９５　（ｍ，　１Ｈ），　０．９０　（ｓ，　９Ｈ），０．０２　（ｓ，　３Ｈ），　０．００　（ｓ，　３Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　２９５５，　２９３０，　２２２７，　１６０５，　１５０６，　１３３０，　１２５３，　１１９１，　１１３３
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　４３６　（（　Ｍ　＋　Ｈ　）＋、　フリー体）。
【０５２１】
参考例５３
メタンスルホン酸　（３Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル
参考例５２で製造した（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニロキシ）−３−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン４．０６ｇ（９．３２ｍｍｏｌ）をエーテル４０ｍｌに溶解し、室温攪拌下、４規定塩酸水溶液２０ｍｌを加え，室温にて３時間攪拌した。反応終了後、４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、脱ＴＢＳ体２．８５ｇを得た。得られた化合物２．６８ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド０．９７ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷冷下にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して表記化合物２．６６ｇ（収率７９．７％）を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　：　７．６２−７．４５　（ｍ，　６Ｈ），　６．９１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　５．４９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ，　８．８　Ｈｚ），　３．９５−３．８６　（ｍ，　１Ｈ），　３．７８−３．７１　（ｍ，　１Ｈ），　２．３３−２．２２　（ｍ，　１Ｈ），　２．１３−２．０２　（ｍ，　１Ｈ）
赤外吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ−１　（ＫＢｒ）　：　２２２８，　１７３２，　１６０５，　１５０６，　１３３０，　１２５４，　１１７１，　１１３３，　１０７３，　１０４８，　８３５
マススペクトル（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　３２２　（Ｍ　＋、　フリー体）。
【０５２２】
試験例１
マウスＴ細胞クローンＤ１０．Ｇ４．１細胞に対するＩＬ−１０産生誘導作用
（１）ＩＬ−１０の産生測定
マウスＴ細胞クローンＤ１０．Ｇ４．１細胞を、１０％牛胎児血清及び５μＭの２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にて、２５０００個／０．２ｍｌずつ９６穴平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）内に分注した。このときに、所定の濃度の化合物を添加した。ＩＬ−１０産生誘導作用の陽性コントロールとして、抗マウスＣＤ３（抗体（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を最終濃度０．４μｇ／ｍｌとなるように９６穴平底プレートに吸着させ、同様にＤ１０．Ｇ４．１細胞を２５０００個／０．２ｍｌずつ分注した。２４時間培養した後、ＩＬ−１０が培養上清中に産生された。培養上清中のＩＬ−１０は、ＥＬＩＳＡ　ＫＩＴ（Ｇｅｎｚｙｍｅ　Ｔｅｃｈｎｅ社製）により測定した。
（２）ＩＬ−１０の産生誘導作用の評価
各化合物のＩＬ−１０産生誘導作用については、ＩＬ−１０の産生量に対して各化合物濃度を片対数プロットしたグラフから、陽性コントロールの３０％の量のＩＬ−１０の産生を誘導する化合物の濃度をＥＤ３０として同様に算出した。結果を下記表４に示す。
【０５２３】
【表４】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
化合物　　　　　　　　　ＥＤ３０（μｇ／ｍｌ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例２　　　　　　　　０．０２１
実施例２１　　　　　　　０．０５４
実施例５２　　　　　　　０．０３０
実施例５３　　　　　　　０．０３３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
上記結果より、本発明の化合物は優れたＩＬ−１０産生誘導作用を有することが明らかである。
【０５２４】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、優れた、ＩＬ−４及び／又はＩＬ−１０産生誘導作用を有し、Ｔｈ１選択的免疫抑制剤として有用である。