(57)【要約】【課題】アルコールの光学異性体混合物を、簡便な方法により確実に光学分割できる光学分割剤となり得る新規な２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（以下、「化合物（１）」という。）、その製造方法、該化合物のジアステレオマー混合物の分離方法及びアルコールの光学分割方法を提供する。【解決手段】下記に示す化合物（１）、その製造方法、化合物（１）のジアステレオマー混合物を擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法により、それぞれのジアステレオマーに分離する方法、及び分離したジアステレオマーを用いるアルコールの光学異性体混合物の光学分割方法。【化１】2004083445.tif 000022〔式中、Ｒ１〜Ｒ１０は水素原子等を表し、Ｒ１１は２−プロペニル基等を表し、Ｒ１２は、キラルな（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004083445.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、Ｒ１２は、置換基を有していてもよいキラルな炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物。
【請求項２】
Ｒ１２が、（置換基を有していてもよい）キラルな２級炭化水素基である請求項１記載の２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物。
【請求項３】
Ｒ１２が、（橋かけ構造を有する）キラルな２級炭化水素基、又は（アルコキシカルボニル基で置換された）キラルな２級アルキル基である請求項１に記載の２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物。
【請求項４】
式（２）
【化２】
2004083445.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ａは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される化合物と、式：Ｒ１２ＯＨ（式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法。
【請求項５】
式（３）
【化３】
2004083445.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物と、式：Ｒ１２ＯＨ（Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィーにより、それぞれのジアステレオマーに分離することを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物の分離方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジアステレオマーに分離することを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物の分離方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、
分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１３ＯＨ（Ｒ１３は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式（３）
【化４】
2004083445.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、及びＲ１３は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得る工程と、
前記式（３）で表される化合物と、式：Ｒ１４ＯＨ〔Ｒ１４は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させることにより、式（４）
【化５】
2004083445.tif 000021
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る工程と、
得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、
分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１５ＯＨ（Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式：Ｒ１４ＯＨで表される光学活性アルコールを得る工程とを有する、式：Ｒ１４ＯＨ（Ｒ１４は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールの光学分割方法。
【請求項９】
前記式（４）で表される化合物のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程が、該ジアステレオマー混合物を擬似移動層型クロマトグラフィーにより、それぞれのジアステレオマーに分離するものである請求項８に記載のアルコールの光学分割方法。
【請求項１０】
前記式（４）で表される化合物のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程が、該ジアステレオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジアステレオマーに分離するものである請求項８に記載のアルコールの光学分割方法。
【請求項１１】
前記分離した式（４）で表される化合物のジアステレオマーと、式：Ｒ１３ＯＨ（Ｒ１３は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式：Ｒ１４ＯＨ（Ｒ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコール及び前記式（３）で表される化合物を単離し、単離した式（３）で表される化合物をアルコールの光学分割剤として再利用することを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載のアルコールの光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位に、酸素原子を介して、（置換基を有していてもよい）キラルな炭化水素基が結合してなる２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、その製造方法、該２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物の分離方法及びアルコールの光学分割方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品や農薬品、香料、甘味料等の生理活性物質には、不斉炭素原子を有するアルコールが多い。このような化合物には光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体間では生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現される場合がある。　従って、アルコール又はアルコールの部分構造をもつ化合物（以下、単に「アルコール類」という。）の光学異性体混合物を簡便かつ確実に分離する方法の開発が望まれている。
【０００３】
アルコール類の光学分割を行った例としては、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，（６），８６２（２０００）やＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，６４，２６３８（１９９９）等に、天然の光学活性環境（例えば、エステル化酵素や加水分解酵素を含む贓物の臓器）を用いて、光学異性体の一方のみをアルコールのままにして、他方をエステル誘導体に変換して光学分割する方法が記載されている。しかしながら、こうした酵素は化学的安定性、特に熱的安定性に乏しく、高温下で使用することができず、しかも高価で大量入手が困難であることから、一般性及び汎用性に欠けるという問題がある。
【０００４】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，４３９７（１９９４）には、不斉炭素原子を有するカルボン酸とアルコールとを縮合させてエステルにした後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりそれぞれのジアステレオマーに分離できたという報告例がある。この例は、原理的にアルコールの光学分割法と考えることができる。しかしながら、分離度の高いジアステレオマー混合物が生成するか否かに一般通則や原理はなく、この方法は、一般性及び汎用性に欠けるという問題点がある。
【０００５】
また、自然分晶等のように光学活性な外部要因をまったく与えずに２つの光学異性体同士が分離できるケースは稀であり、まして分離のための一般通則等は存在しない。従って、アルコール等の光学異性体混合物を光学分割することができるか否かの予想、あるいはその実現性は殆どのケースにおいて非常に困難である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、分子内に不斉炭素原子を有する有用なアルコールの光学異性体混合物を、簡便かつ確実に光学分割できる光学分割剤となり得る光学活性２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、その製造方法、該化合物のジアステレオマー混合物の分離方法及びアルコールの光学分割方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、（ｉ）シクロペンタノン環の２位に、２−アセトキシエチル基及び２−プロペニル基を有するシクロペンタノン化合物と、光学活性アルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位に、酸素原子を介して、置換基を有していてもよいキラルな炭化水素基が結合した１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を高収率で得ることができること、（ｉｉ）この化合物のジアステレオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法により、それぞれのジアステレオマーに効率よく分離することができること、及び（ｉｉｉ）分離したジアステレオマーを用いることにより、分子内に不斉炭素原子を有するアルコールの光学分割が可能であることを見出し、本発明を完成するに到った。
かくして本発明の第１によれば、式（１）
【０００８】
【化６】
2004083445.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、Ｒ１２は、置換基を有していてもよいキラルな炭化水素基を表す。〕で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物が提供される。
【００１０】
本発明の２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物においては、前記Ｒ１２が、（置換基を有していてもよい）キラルな２級炭化水素基であるのが好ましく、（橋かけ構造を有する）キラルな２級炭化水素基、又は（アルコキシカルボニル基で置換された）キラルな２級アルキル基であるのがより好ましい。
本発明の第２によれば、式（２）
【００１１】
【化７】
2004083445.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ａは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される化合物と、式：Ｒ１２ＯＨ（式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法が提供される。
本発明の第３によれば、式（３）
【００１３】
【化８】
2004083445.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物と、式：Ｒ１２ＯＨ（Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法が提供される。
【００１５】
本発明の第４によれば、本発明の式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィーにより、又は該ジアステレオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジアステレオマーに分離することを特徴とする、式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物の分離方法が提供される。
【００１６】
本発明の第５によれば、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１３ＯＨ（Ｒ１３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、式（３）
【００１７】
【化９】
2004083445.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、及びＲ１３は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を得る工程と、前記式（３）で表される化合物と、式：Ｒ１４ＯＨ〔Ｒ１４は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物とを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式（４）
【００１９】
【化１０】
2004083445.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る工程と、得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１５ＯＨ（Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式：Ｒ１４ＯＨで表される光学活性アルコールを得る工程とを有する、式：Ｒ１４ＯＨ（Ｒ１４は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールの光学分割方法が提供される。
【００２１】
本発明の光学分割方法は、前記式（４）で表される化合物のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程が、該ジアステレオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィーにより又は蒸留することにより、それぞれのジアステレオマーに分離するものであるのが好ましい。
【００２２】
また、本発明の光学分割方法においては、前記Ｒ１５ＯＨで表されるアルコールとして、式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールを用い、前記分離した式（４）で表される化合物のジアステレオマーと、該式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、式：Ｒ１４ＯＨで表される光学活性アルコール及び前記式（３）で表される化合物を単離し、単離した式（３）で表される化合物をアルコールの光学分割剤として再利用するのがより好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を、１）式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、２）式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法、３）式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物の分離方法、及び４）アルコールの光学分割方法に項分けして、詳細に説明する。
【００２４】
１）式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物
本発明の第１は、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（以下、「２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）」と略す。）である。
【００２５】
前記式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。また、その置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子；フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；等が挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であることから、Ｒ１〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのが好ましく、Ｒ１〜Ｒ１０のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００２６】
前記Ｒ１１は、置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、１−オクテニル基、３−オクテニル基、５−オクテニル基等が挙げられる。
【００２７】
アルケニル基の置換基は、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。
【００２８】
置換基を有していてもよいアルケニル基の好ましい具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、２−エチル−２−ブテニル基等のアルケニル基；シンナミル基、４−クロロシンナミル基、２−メチルシンナミル基等が挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であること等から、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６のアルケニル基がさらに好ましく、２−プロペニル基が特に好ましい。
【００２９】
Ｒ１２は、置換基を有していてもよいキラルな炭化水素基を表す。すなわち、Ｒ１２は少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、特定の立体配置を有する基である。Ｒ１２の不斉炭素原子は１つでも２つ以上であってもよく、その不斉炭素原子の位置は特に制限されない。
【００３０】
前記炭化水素基としては、キラルな基（光学活性基）であれば特に限定されず、１級炭化水素基、２級炭化水素基、３級炭化水素基のいずれであってもよいが、２級炭化水素基が好ましい。また、炭化水素基の炭素数は特に制限されないが、通常、１〜２０、好ましくは１〜１５である。
【００３１】
前記炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、橋かけ構造（環状構造の隣り合わない２点を１個以上の原子で橋をかけた構造）を有する炭化水素基等が挙げられる。
【００３２】
また、前記炭化水素基の置換基としては、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。前記フェニル基及びヘテロ環基の置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００３３】
これらの中でも、Ｒ１２としては、（置換基を有していてもよい）キラルな２級炭化水素基であるのが好ましく、（橋かけ構造を有する）キラルな２級炭化水素基、又は（アルコシカルボニル基で置換された）キラルな２級アルキル基であるのがより好ましく、キラルな２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル基（メンチル基）、キラルな１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基（ボルニル基）又はキラルな１−エトキシカルボニルエチル基がさらに好ましく、キラルな１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基（ボルニル基）又はキラルな１−エトキシカルボニルエチル基が特に好ましい。
【００３４】
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の好ましい具体例としては、１−（ｄ）−ボルニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｌ）−ボルニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル）エトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−（Ｒ）−エトキシカルボニル）エトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｌ）−メンチルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｄ）−メンチルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００３５】
１−（ｄ）−ボルニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｌ）−ボルニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル）エトキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−（Ｒ）−エトキシカルボニル）エトキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｌ）−メンチルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（ｄ）−メンチルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等が挙げられる。
【００３６】
２）２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の製造方法
本発明の第２は、２−オキシビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の製造方法である。２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）は、以下の製造方法１又は２のいずれかの方法により製造することができる。
（ｉ）製造方法１
【００３７】
【化１１】
2004083445.tif 000007
【００３８】
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）は、式（２）で表されるシクロペンタノン化合物（以下、「シクロペンタノン化合物（２）」と略す。）と、式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコール（以下、「アルコール（５）」と略す。）とを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することができる。
この製造方法によれば、シクロペンタノン化合物（２）から一挙に目的化合物を得ることができる。
【００３９】
アルコール（５）は光学活性アルコールであれば、１級アルコール、２級アルコール、３級アルコールのいずれも用いることができるが、入手が容易であること及び収率よく目的物が得られること等の理由から、２級アルコールが好ましく、炭素数３〜２０の２級アルコールがより好ましい。
【００４０】
光学活性な炭素数３〜２０の２級アルコールの具体例としては、光学活性２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサノール等のメントール類；光学活性な乳酸メチル、光学活性な乳酸エチル等の乳酸エステル類；光学活性な１−エンド−ボルネオール等のボルネオール類；イソカンフィルシクロヘキサノール等の合成香料；等が挙げられる。
【００４１】
これらの中でも、入手が容易である等の理由から、（ｄ）−メントール、（ｌ）−メントール、（ｄ）−ボルネオール、（ｌ）−ボルネオール、（Ｓ）−乳酸エチル、（Ｒ）−乳酸エチルがより好ましく、（ｄ）−ボルネオール、（ｌ）−ボルネオール、（Ｓ）−乳酸エチル、（Ｒ）−乳酸エチルが特に好ましい。
【００４２】
アルコール（５）の使用量は特に制限されないが、シクロペンタノン化合物（２）１モルに対し、通常１〜１００モル、好ましくは１〜５モルである。
【００４３】
用いる酸触媒としては特に制限されず、液状酸触媒、固体状酸触媒のいずれも使用することができる。酸触媒としては、例えば、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、パラトルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、モンモリロナイト、酸性イオン交換樹脂、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）等が挙げられる。酸触媒の添加量は、シクロペンタノン化合物（２）１重量部に対し、通常０．０００１〜２重量部、好ましくは０．００１〜１重量部である。
【００４４】
この反応は、無溶媒で、又は不活性溶媒で希釈して行なうことができる。用いる溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の比較的低い沸点をもつ有機溶媒の使用が好ましい。
【００４５】
反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは−１０℃〜＋１５０℃で円滑に進行する。反応は、通常数分から数十時間で完結する。反応終了後は、通常の後処理操作を行い、カラムクロマトグラフィー、蒸留法等の公知の分離手段によって、目的とする２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）を得ることができる。
【００４６】
出発原料であるシクロペンタノン化合物（２）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載される方法により製造することができる。一般的な製造方法を下記に示す。
【００４７】
【化１２】
2004083445.tif 000008
【００４８】
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。また、Ａは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）
すなわち、式（６）で表されるシクロペンタノン化合物に、塩基の存在下、式（７）で表されるハロゲン化アルキルを反応させることにより、シクロペンタノン化合物（２）を得ることができる。ここで、水酸基の保護基（Ａ）としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエトキシ基等が挙げられる。
（ｉｉ）製造方法２
【００４９】
【化１３】
2004083445.tif 000009
【００５０】
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）は、式（３）で表される化合物とアルコール（５）とを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することもできる。
【００５１】
ここで、Ｒ１３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。Ｒ１３の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基等のアルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；シプロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基等のシクロアルケニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；等が挙げられる。
【００５２】
また、前記Ｒ１３の炭化水素基の置換基としては、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されないが、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。
【００５３】
これらの中でも、生成する式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールを反応系から容易に除去することができる観点から、Ｒ１３は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００５４】
用いる酸触媒としては、前記製造方法１で用いることができるものとして列記したのと同様なものが挙げられる。酸触媒の使用量は、前記式（３）で表される化合物１重量部に対し、通常０．０００１〜２重量部、好ましくは０．００１〜１重量部である。
【００５５】
式（３）で表される化合物は、前記式（２）で表される化合物と式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することができる。このときの反応条件、用いる酸触媒の種類等は、前記製造方法１の場合と同様である。
【００５６】
３）ジアステレオマー混合物の分離方法
本発明の第３は、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）のジアステレオマー混合物の分離方法である。本発明の分離方法は、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）のジアステレオマー混合物の分離方法であって、分離手段として、（ａ）擬似移動層型クロマトグラフィー、又は（ｂ）蒸留法を用いることを特徴とする。
【００５７】
（ａ）擬似移動層型クロマトグラフィーを用いる分離方法
擬似移動層型クロマトグラフィーを実施するには、擬似移動層型クロマト分離装置を用いる。この分離装置は、一般的には吸着剤が充填された幾つかの室（カラム）からなる充填床と、この充填床内を液体が循環できる構造を有する。そして、液体の流れの方向に沿って、充填床に、溶離液供給口、第１の成分（強吸着成分）液抜出口、原液供給口及び第２の成分（弱吸着成分）液抜出口を設け、これらの供給口及び抜出口を、液体の流れの方向に間欠的に移動させる。このようにすることで、液体の流れと反対の方向に吸着層を移動させるのと同様の効果を得ることができる。すなわち、吸着層を移動させることで分離を行なう移動層型クロマトグラフィーと同様の高い分離能が得られる。ここで、前記強吸着成分は、少なくとも２種類のジアステレオマーのうち、吸着剤に対してより吸着しやすい方のジアステレオマーであり、弱吸着成分は、吸着剤に対してより吸着されにくい方のジアステレオマーである。
【００５８】
擬似移動層型クロマトグラフィーに用いる吸着剤としては、前記ジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離することができるものであれば特に制限されず、公知のものを使用することができる。吸着剤の具体例としては、シリカゲル、中性アルミナ、イオン交換樹脂、ゼオライト、活性炭、合成吸着剤等が挙げられる。吸着剤の種類、平均粒径及び充填量等は、式（１）で表される化合物のジアステレオマー混合物を最も効率よく分離できるような条件を適宜選択することができる。
【００５９】
本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置の液の流れの概念図を図１に示す。図１中、１は溶離液供給口、２は第１の成分液抜出口、３は原液供給口、４は第２の成分液抜出口、５は循環液をそれぞれ示す。また、１ａ〜４ａは、それぞれ一定時間運転後における次の運転時間での各供給・抜出口１〜４の位置を示す。
【００６０】
液体は、循環ポンプ（図示を省略）等によってカラムａからカラムｈに向かって循環しており、溶離液供給口１、第１の成分液抜出口２、原液供給口３、第２の成分液抜出口４は、それぞれカラムａ、ｃ、ｅ、ｇの前に設置されている。また、溶離液供給口１、第１の成分液抜出口２、原液供給口３、第２の成分液抜出口４には、それぞれ開閉可能な弁（図示を省略）が取り付けられ、分離装置全体として、どの弁を開き、どの弁を閉じるかが制御可能となっている。弁としては、例えば電磁式弁等が挙げられる。
【００６１】
この状態で一定時間運転後、溶離液供給口１、第１の成分液抜出口２、原液供給口３、第２の成分液抜出口４を、循環液５の流れの方向に沿って次のカラムの前に移動させる（溶離液供給口１、第１の成分液抜出口２、原液供給口３、第２の成分液抜出口４は、それぞれ溶離液供給口１ａ、第１の成分液抜出口２ａ、原液供給口３ａ、第２の成分液抜出口４ａとなる。）。この状態で一定時間（運転切替時間）運転を行い、これを繰り返す。
【００６２】
擬似移動層型クロマト分離装置を運転して、ジアステレオマー混合物を効率よくそれぞれのジアステレオマーに分離するためには、溶離液供給口１等の移動速度Ｖ１（Ｖ１＝カラム長さ／運転切替時間）を、第２の成分の吸着剤中の移動速度Ｖ２よりも小さく、第１の成分の吸着剤中の移動速度Ｖ３よりも大きくなるようにする必要がある（Ｖ２＞Ｖ１＞Ｖ３）。このような運転条件は、各カラム中を流れる液の流速や、運転切り替え時間や、溶離液の種類を適宜選択することにより設定することができる。
【００６３】
擬似移動層型クロマト分離装置をこのように操作することにより、充填床は、見かけ上、循環液５の流れの方向とは逆の方向に移動させることができ、第１の成分液抜出口２、及び第２の成分液抜出口４から、第１の成分を含む液及び第２の成分を含む液をそれぞれ連続的に抜き出すことができる。
【００６４】
本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置としては特に制限されない。例えば、特開平３−１６８１００号公報、特開平３−１３４５６２号公報等に記載された擬似移動層型クロマト分離装置が挙げられる。
【００６５】
（ｂ）蒸留法を用いる分離方法
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）のジアステレマー混合物は、蒸留することによっても分離することができる。すなわち、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）のジアステレオマー混合物を含む溶液を、所望により減圧濃縮して、未反応物及び溶媒等を除去し、得られた残留物を蒸留することにより、一方のジアステレオマーのみを選択的に取り出すことができる。
【００６６】
蒸留法としては特に制限されず、例えば、常圧蒸留法、減圧蒸留法、水蒸気蒸留法等を用いることができる。これらの中でも、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の熱分解を極力抑制し、分離効率を高める観点から、減圧蒸留法が好ましい。蒸留に用いる蒸留装置は特に制限されず、例えば、スルーザーバックを充填した精留塔を有する精留装置等の公知の蒸留装置を使用することができる。
【００６７】
減圧蒸留の減圧度及び蒸留温度は、分離する２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の種類等により、適宜設定することができる。減圧度は、通常１００〜０．００１ｈＰａ、好ましくは１０〜０．０１ｈＰａ、より好ましくは１〜０．０５ｈＰａである。蒸留温度は、オイルバス温度で、通常５０〜２５０℃、好ましくは７０〜２００℃である。
【００６８】
また、蒸留時の還流比を高くすることにより、一方のジアステレオマーのみをより選択的に得ることができる。還流比は、還流量／留出量の重量比で表して、通常３０／１以上、好ましくは７０／１以上、より好ましくは６００／１以上、さらに好ましくは１２００／１以上である。
【００６９】
一つのジアステレオマーのみを選択的に蒸留して得られる釜残には、他のジアステレオマーが残存している。このものは、さらに蒸留法、カラムクロマトグラフィー、結晶化法等の精製手段により精製し、単離することができる。
【００７０】
本発明において、前記ジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する手段としては、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法を用いるのが好ましいが、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の他の分離手段を使用することもできる。
【００７１】
４）アルコールの光学分割方法
本発明の第４は、式：Ｒ１４ＯＨ〔Ｒ１４は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物の光学分割方法である。
【００７２】
本発明の光学分割方法は、本発明の２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程（Ａ工程）、分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させて、前記式（３）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を得る工程（Ｂ工程）、前記式（３）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物と、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させて、前記式（４）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアステレオマー混合物を得る工程（Ｃ工程）、該ジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程（Ｄ工程）、及び分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１５ＯＨで表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させて、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールの光学活性体を得る工程（Ｅ工程）とを有する。
【００７３】
以下、このアルコールの光学分割方法を詳細に説明する。
（Ａ工程）
先ず、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）のジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する。このときの分離方法としては、上述した擬似移動層型クロマトグラフィーによる方法、蒸留法、カラムクロマトグラフィーによる方法等が挙げられるが、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法が好ましい。
【００７４】
分離した２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の各ジアステレオマーは、下記に示す式（１−１）又は（１−２）で表される化合物である。これらのジアステレオマーは、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位と５位の置換基、Ｒ１１基とＯＲ１２基とが互いにシス配置であって、それぞれの置換基が互いにα面（又はβ面）にある立体配置を有する光学活性体である。
【００７５】
【化１４】
2004083445.tif 000010
【００７６】
（Ｂ工程）
次に、前記式（１−１）又は（１−２）で表される化合物と式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させて、前記式（３）で表される化合物を得る。前記式（３）で表される化合物は、下記の（３−１）又は（３−２）で表される化合物のいずれかである。この反応は立体が保持した状態で進行するので、式（１−１）で表される化合物からは下記式（３−１）で表される化合物が、式（１−２）で表される化合物からは下記式（３−２）で表される化合物がそれぞれ得られる。
得られた式（３−１）で表される化合物又は式（３−２）で表される化合物は、アルコールの光学分割剤として使用することができる。
【００７７】
【化１５】
2004083445.tif 000011
【００７８】
なお、この工程を省略して、前記式（１−１）又は（１−２）で表される化合物をそのまま光学分割剤として用いることもできる。
【００７９】
（Ｃ工程）
次いで、式（３−１）又は（３−２）で表される化合物と、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させることにより、式（４）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る。このときの反応条件、用いる酸触媒の種類等は、上述した２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）の製造方法２の場合と同様である。
【００８０】
前記式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールとしては、分子内に不斉炭素原子を有するアルコールの光学異性体混合物であれば特に制限されず、１級アルコール、２級アルコール及び３級アルコールのいずれであってもよい。式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールの具体例としては、前記アルコール（５）と同様のアルコールの光学異性体混合物が挙げられる。
【００８１】
（Ｄ工程）
次に、得られた式（４）で表されるジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する。分離する方法としては特に制限されず、例えば、通常のカラムクロマトグラフィー、前記と同様の擬似移動層型クロマトグラフィーや蒸留法、結晶化法等の分離手段が挙げられる。中でも、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法が好ましい。
【００８２】
（Ｅ工程）
次いで、分離したジアステレオマーと、式：Ｒ１５ＯＨ（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールの光学活性体を得ることができる。得られた光学活性アルコールは、反応液から蒸留法、カラムクロマトグラフィー等の公知の分離・精製手段により単離することができる。
【００８３】
この場合において、式：Ｒ１５ＯＨで表されるアルコールとして、式：Ｒ１３ＯＨで表されるアルコールを使用すると、前記式（３）で表される化合物を再生させることができ、このものを単離して、アルコールの光学分割剤として再利用することができる。
【００８４】
【実施例】
次に、実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で、式（１）で表される化合物及びアルコールの種類、反応溶媒、反応温度等を自由に変更することができる。また、以下の実施例及び比較例において、「部」は特に断りのない限り、重量基準である。
【００８５】
製造例１　２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノンの製造
出発原料となる２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン（２−１）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載と同様にして合成した。
【００８６】
実施例１　１−〔（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルニルオキシ〕−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン〔（１−ａ），（１−ｂ）〕の製造
【００８７】
【化１６】
2004083445.tif 000012
【００８８】
２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン（２−１）２１．０部及びピリジニウムパラトルエンスルホン酸２．５部をトルエン１７３部に添加した溶液に、（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルネオール（８）１６．９部を室温で加えた後、１１０℃で１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝４０／１）にて精製して、目的物の異性体混合物を２５．９部得た。
【００８９】
シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて、展開溶媒としてｎ−ヘキサン／トルエン＝２／１を用いて、４４ｍｍ展開したときのＲｆ値は、０．２８（異性体１）と０．３６（異性体２）であった。
【００９０】
実施例２　擬似移動層型クロマト分離装置を用いるジアステレオマー混合物の分離
シリカゲル６０Ｎ球状中性（関東化学（株）製）を充填した内径１ｃｍ、長さ１０ｃｍのセミ分取用カラムを８本連結してなる擬似移動層型クロマト分離装置に、実施例１で得られた異性体混合物の一部を０．０３ｍｌ／分（濃度２５ｖｏｌ％）で供給した。擬似移動層型クロマト分離装置の運転条件を以下に示す。
溶離液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（容積比）の混合液
溶離液の供給速度；２．０ｍｌ／分
強吸着成分に富む液体の抜出口の流量；１．０１５ｍｌ／分
弱吸着成分に富む液体の抜出口の流量；１．０１５ｍｌ／分
カラムの切り替え時間；１０分
温度；室温
【００９１】
上記条件にて定常状態に達した後、前記異性体混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度９５％ｅｅの光学活性体（異性体１）が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度９７％ｅｅの光学活性体（異性体２）が得られた。生産性を第１表にまとめた。生産性は、〔（ｇ／ｈ）：単位時間（ｈ）あたりの化合物の単離量（ｇ）〕で評価した。
【００９２】
得られた化合物の物性データを以下に示す。
（１）異性体１
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　３０４（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（ｎｕｊｏｒ）：３１８０、２９６０、２８８０、１６４５、１４７８、１４６０、１３９５、１３７５、１３２５、１３１０、１２４０、１１９５、１１２０、１０５８、１０２５、９６０、９４８、９２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）、０．９５−２．２２（ｍ，１６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ，３Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０，１６．５Ｈｚ、１Ｈ）
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋５．５６°（ｃ＝０．８４，ＣＨＣｌ３）
【００９３】
（２）異性体２
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　３０４（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（ｎｕｊｏｒ）：３１８０、２９６０、２８８０、１６４５、１４８０、１４６０、１４００、１３７５、１３３０、１３１０、１２４０、１１９５、１１２５、１０６０、１０２５、９６０、９４８、９２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）、０．９５−２．２２（ｍ，１６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）
旋光度：［α］Ｄ２５＝−７４．１８°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）
【００９４】
比較例１　高速液体クロマト分離装置を用いるジアステレオマー混合物の分離
シリカゲル６０Ｎ球状中性（関東化学（株）製）を充填した内径１ｃｍ、長さ１０ｃｍのセミ分取用カラムを８本連結してなる高速液体クロマト分離装置に、実施例１で得られた異性体混合物の一部を供給し、出口にてフラクションコレクターにて分取した。高速液体クロマト分離装置の運転条件を以下に示す。
溶離液；ｎ−ヘキサン／トルエン＝２／１（容積比）の混合液
流速；２．０ｍｌ／分
フラクション切り替え時間；５分
【００９５】
フラクションナンバー１〜４までの弱吸着成分に富む液体からは、光学純度９３％ｅｅの光学活性体が得られた。また、フラクションナンバー３６〜３９までの強吸着成分に富む液体からは、光学純度９０％ｅｅの光学活性体が得られた。フラクションナンバー５〜３５までは、弱吸着成分と強吸着成分両者の混合物として得られ、分離精製することはできなかった。処理に要した時間は５．２時間であった。生産性を第１表にまとめた。
【００９６】
【表１】
2004083445.tif 000013
【００９７】
第１表から、擬似移動層型クロマト分離装置を使用すると、従来の高速液体クロマト分離装置に比して、効率よくかつ連続的にジアステレオマー混合物を、それぞれのジアステレオマーに分離することができることがわかった。
【００９８】
実施例３　１−（（１Ｓ）−エトキシカルボニルエトキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン〔（１−ｃ），（１−ｄ）〕の製造
【００９９】
【化１７】
2004083445.tif 000014
【０１００】
ピリジニウムパラトルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）５部、及び（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（９）２６．０部の塩化メチレン２００部溶液に、２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン（２−１）４２．０部を塩化メチレン１３６部に添加した溶液を０℃で滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、この残留物に対して５０重量倍用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）を用いて精製し、異性体混合物を４６．６部得た。
【０１０１】
シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル＝４／１を展開溶媒として、６９ｍｍ展開したときのＲｆ値は、０．３２（異性体３）と０．４１（異性体４）であった。
【０１０２】
次いで、実施例２と同様の擬似移動層型クロマト分離装置を使用し、実施例２と同様の運転条件にて定常状態に達した後、ジアステレオマー混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜き出し口からは、光学純度９６％ｅｅの光学活性体（異性体３）が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜き出し口からは、光学純度９８％ｅｅの光学活性体（異性体４）が得られた。
【０１０３】
得られた各異性体の物性データを以下に示す。
（１）異性体３
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　２６８（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（Ｎｕｊｏｒ）；３０６０、２９８０、２９５０、２９３０、２８７０、１７５５、１７３８、１６４０、１４５０、１３７５、１３００、１２７０、１１８５、１１４０、１１３０、１１２０、９５０、９１５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；１．２７−１．７１（ｍ，１２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）、
旋光度：［α］Ｄ２５＝−０．１０°（ｃ＝５．５０、ＣＨＣｌ３）
【０１０４】
（２）異性体４
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　２６８（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（Ｎｕｊｏｒ）；３０６５，２９７０，２９６０、２８８０、１７５５、１７４０，１６４５，１４５５，１３６５，１３１０，１２７５，１１９０，１１２５，１０４５，９１５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；１．２６−１．７５（ｍ，１２Ｈ）、１．９３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０２−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄｄｄ、１Ｈ）、
旋光度：［α］Ｄ２５＝−７４．７５°（ｃ＝８．８５、ＣＨＣｌ３）
【０１０５】
実施例４　５−（２−プロペニル）−１−（（１Ｓ）−エトキシカルボニルエトキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン〔（１−ｃ），（１−ｄ）〕の製造
【０１０６】
【化１８】
2004083445.tif 000015
【０１０７】
（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（９）１０．６部と、モレキュラーシーブ（ＭＳ−５Ａ）１８．２部を無水トルエン１８４部に加えた。次いで、この混合物に、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（１０）１８．２部を室温で加え、７時間還流した。この際、還流管内にメタノールを吸着する性質をもつモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を３６４部充填し、該還流管に生成したメタノールを吸着させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を段数９段のミニスルーザー（東科精機株式会社製）を用いて減圧蒸留した。始めに、未反応の化合物（９）を回収し、その後、ジアステレオマー混合物の蒸留による分離を行なった。蒸留条件を以下に示す。
【０１０８】
〈未反応の化合物（１０）の回収条件〉
オイルバス温：１４０℃
釜内温：１１０℃
塔頂温度：５０．４℃／１．０ｍｍＨｇ
還流比：（還流量）／（留出量）＝１０／１（重量比）
【０１０９】
〈異性体混合物の分離条件〉
オイルバス温：１６４℃
釜内温：１３２℃
塔頂温度：１０４．６℃／１．０ｍｍＨｇ
還流比：（還流量）／（留出量）＝３０／１→７０／１→６００／１→１２００／１に順次還流比を変化させた。
留出成分は、異性体３と異性体４との混合物であった。（留出量：還流量）の重量比で表した還流比が、（１：３０）、（１：７０）、（１：６００）及び（１：１２００）のそれぞれの場合における、留出成分のガスクロマトグラフィーによる分析結果を第２表に示す。
【０１１０】
【表２】
2004083445.tif 000016
【０１１１】
第２表より、式（１−ｃ）及び（１−ｄ）で表される化合物のジアステレオマー混合物（異性体３及び異性体４）を減圧蒸留することにより、ジアステレオマーの一方のみ（本実施例では、異性体４）を選択的に単離することができることがわかった。また、還流比を高くすればするほど、より選択的に異性体４のみを蒸留することができることも分かった。
【０１１２】
実施例５　２−オクタノール（光学異性体混合物）の光学分割
（１）光学活性な１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの製造
実施例２で得た１−〔（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルニルオキシ〕−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの一方のジアステレオマー（Ｒｆ値が上のもの）３００部を無水メタノール３０００部に溶解し、そこへ、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）を３０部加えて、１２時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、炭酸カリウムを６０部加え１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目的物を１６６部得た。収率９２％。
【０１１３】
（２）１−（２−オクチルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー混合物の製造
反応器に、無水トルエン８７０部、２−オクタノールの光学異性体混合物５４部、モレキュラーシーブ（ＭＳ−５Ａ）８０部、及び（１）で得た１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン８０部を室温で加え、全容を攪拌しながら５時間還流した。この際には、メタノールの吸着能を有するモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を１６０部詰めた還流管を反応器に取り付け、反応系から生成するメタノールを除去しながら反応を行なった。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮することにより、目的とする１−（２−オクチルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー混合物を１１７部得た。収率９５％。
このものの構造は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定することにより確認した。
【０１１４】
（３）１−（２−オクチルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー混合物の分離
（２）で得られた１−（２−オクチルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー混合物１１０部を、上記実施例２と同様の擬似移動層型クロマトグラフィーの手法により、それぞれのジアステレオマーに分離した。
定常状態に達した後、前記異性体混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度９６％ｅｅの光学活性体（異性体５）が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度９８％ｅｅの光学活性体（異性体６）が得られた。生産性は、異性体５の場合が０．５ｇ／ｈであり、異性体６の場合が０．４５ｇ／ｈであった。
【０１１５】
（４）光学活性２−オクタノールの単離
得られた一方のジアステレオマー（異性体５）１７５部を、無水メタノール４０００部に溶解させ、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）１６部を加えて、１２時間還流させた。反応液を室温まで戻した後、炭酸カリウム２０部を加えて１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目的物である光学活性２−オクタノールを９５部（収率９４％）と、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン１０８部を得た（収率９６％）。
【０１１６】
他方のジアステレオマー（異性体６）についても、上記と同様の操作を行なうことにより、他方の光学活性２−オクタノール（収率９４％）が得られた。また、同時に１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを回収した（収率９５％）。
【０１１７】
得られた光学活性２−オクタノールの旋光度を以下に示す。
（Ｓ）−（＋）−２−オクタノール　［α］２５Ｄ＝＋１０．０°（ｃ＝１，Ｃ２Ｈ５ＯＨ）
（Ｒ）−（−）−２−オクタノール　［α］２５Ｄ＝−１０．０°（ｃ＝１，Ｃ２Ｈ５ＯＨ）
得られた光学活性２−オクタノールの旋光度は文献値とよく一致しており、２−オクタノールの光学分割をすることができたことがわかった。
【０１１８】
【発明の効果】
本発明によれば、分子内に不斉炭素原子を有するアルコール等を簡便に光学分割することができる光学分割剤（２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物）が提供される。本発明の製造方法によれば、本発明化合物を収率よく、かつ短工程で製造することができる。本発明の擬似移動層型クロマトグラフィーを用いるジアステオレマー混合物の分離方法によれば、高い光学純度の光学活性体（ジアステレオマー）を、効率的かつ連続的に得ることができる。また、広い範囲の溶剤を溶離液として使用することができ、一般性及び汎用性に富むものである。また、本発明の蒸留法によるジアステレオマー混合物の分離方法によれば、高い光学純度の光学活性体（ジアステレオマー）を、効率的かつ連続的に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置での液の流れを示す概念図である。
【符号の説明】
ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ…吸着剤を充填したカラム
１…溶離液供給口
１ａ…運転切替後の溶離液供給口
２…第１の成分液抜出口
２ａ…運転切替後の第１の成分液抜出口
３…原液供給口
３ａ…運転切替後の原液供給口
４…第２の成分液抜出口
４ａ…運転切替後の第２の成分液抜出口
５…循環液
【図１】
2004083445.tif 000023