(57)【要約】【課題】  簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類を得る方法を提供する。【解決手段】  下記スキームで表される方法。【化１】2004359658.tif 000035（Ａｒ：アリール、Ｘ：ハロゲン原子、Ｒa及びＲb：アルキル等、Ｗ：アルキレン）【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2004359658.tif 000020
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【化２】
2004359658.tif 000021
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【化３】
2004359658.tif 000022
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
【化４】
2004359658.tif 000023
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を有する化合物の製造方法。
【請求項２】
Ａｒがフェニル、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニルである、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
Ａｒがフェニル基、又はメチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基である、請求項１に記載された方法。
【請求項４】
Ａｒが４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル基である、請求項１に記載された方法。
【請求項５】
Ｘが臭素原子又はヨウ素原子である、請求項１乃至４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項６】
Ｘが臭素原子である、請求項１乃至４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項７】
Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ2−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ2−Ｃ5アルキル基、又はＣ4−Ｃ6シクロアルキル基である、請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項８】
Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である、請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項９】
Ｒa及びＲbがそれぞれイソブチル基である、請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１０】
Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である、請求項１乃至９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１１】
Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖アルキレン基である、請求項１乃至９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１２】
Ｗが、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基である、請求項１乃至９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１３】
一般式（２）
【化５】
2004359658.tif 000024
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【化６】
2004359658.tif 000025
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【化７】
2004359658.tif 000026
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する工程；及び
酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
【化８】
2004359658.tif 000027
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を製造する工程
を包含することを特徴とする、一般式（７）
【化９】
2004359658.tif 000028
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）を有する化合物の製造方法。
【請求項１４】
一般式（２）
【化１０】
2004359658.tif 000029
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【化１１】
2004359658.tif 000030
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【化１２】
2004359658.tif 000031
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
【化１３】
2004359658.tif 000032
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を製造し、更に、一般式（１）の化合物と一般式（６）
【化１４】
2004359658.tif 000033
（式中、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）有する化合物とを反応させて、一般式（７）
【化１５】
2004359658.tif 000034
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）を有する化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はγ−ケトアセタール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−ケトアセタール（後記一般式（Ａ）を有する化合物）は、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体の中間体として知られており（特許文献１参照）、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体は鎮痛剤として有用であることが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
【化１】
2004359658.tif 000002
（上式中、Ａｒ1は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ1及びＲ2は一緒になってトリメチレン等を示す。）
当該γ−ケトアセタール類の製造方法としては、ニトロメタン（ＣＨ3ＮＯ2）と塩基を用いた方法が知られている（特許文献３）。しかしながら、ニトロメタンは爆発しやすい化合物であるので取り扱いに非常に注意を要し、そのため、その製造方法によってγ−ケトアセタール類を製造する場合、特に大量に製造する場合には、操作が煩雑になるという問題があった。
【特許文献１】特開２０００−８００７８号（段落［００３０］及び［００４８］乃至［００５２］）
【特許文献２】米国特許第５９０８８５８号明細書（ＡＢＳＴＲＡＣＴ）
【特許文献３】特開２０００−８００７８号（請求項２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、γ−ケトアセタール類の製造方法について鋭意研究を行なった結果、エナミン誘導体を用いることにより、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、
（１）  一般式（２）
【０００６】
【化２】
2004359658.tif 000003
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【０００７】
【化３】
2004359658.tif 000004
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【０００８】
【化４】
2004359658.tif 000005
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
【０００９】
【化５】
2004359658.tif 000006
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を有する化合物の製造方法に関する。
上記のうち、好適な方法は、
（２）  Ａｒがフェニル、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニルである方法、
（３）  Ａｒがフェニル基、又はメチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基である方法、
（４）  Ａｒが４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル基である方法、
（５）  Ｘが臭素原子又はヨウ素原子である方法、
（６）  Ｘが臭素原子である方法、
（７）  Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ2−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ2−Ｃ5アルキル基、又はＣ4−Ｃ6シクロアルキル基である方法、
（８）  Ｒa及びＲbが、同一若しくは異なって、それぞれ、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である方法、
（９）  Ｒa及びＲbがそれぞれイソブチル基である方法、
（１０）  Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
（１１）  Ｗが、Ｃ3−Ｃ5直鎖アルキレン基である方法、及び
（１２）  Ｗが、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基である方法である。
また、本発明は、
（１３）  一般式（２）
【００１０】
【化６】
2004359658.tif 000007
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【００１１】
【化７】
2004359658.tif 000008
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【００１２】
【化８】
2004359658.tif 000009
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する工程；及び
酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
【００１３】
【化９】
2004359658.tif 000010
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を製造する工程
を包含することを特徴とする、一般式（７）
【００１４】
【化１０】
2004359658.tif 000011
［式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す（Ｙは、好適には、アミノ基である）。］を有する化合物の製造方法、及び、
（１４）  一般式（２）
【００１５】
【化１１】
2004359658.tif 000012
（式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）と一般式（３）
【００１６】
【化１２】
2004359658.tif 000013
（式中、Ｒa及びＲbは、同一若しくは異なって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒa及びＲbは、一緒になって、Ｃ4−Ｃ8アルキレン基を示す。）を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式（４）
【００１７】
【化１３】
2004359658.tif 000014
（式中、Ａｒは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下、一般式（４）を有する化合物と一般式（５）
ＨＯ−Ｗ−ＯＨ  （５）
（式中、ＷはＣ1−Ｃ6アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式（１）
【００１８】
【化１４】
2004359658.tif 000015
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示す。）を製造し、更に、一般式（１）の化合物と一般式（６）
【００１９】
【化１５】
2004359658.tif 000016
［式中、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す（Ｙは、好適には、アミノ基である）。］有する化合物とを反応させて、一般式（７）
【００２０】
【化１６】
2004359658.tif 000017
［式中、ＡｒはＣ6−Ｃ10アリール基、又は置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ14アリール基を示し、置換基群αはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す（Ｙは、好適には、アミノ基である）。］を有する化合物を製造する方法
を提供する。
本発明を特定するために用いられている、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」、「ハロゲン原子」、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」、「Ｃ4−Ｃ8アルキレン基」及び「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」の語は、それぞれ以下のように定義される。
【００２１】
Ａｒの定義における、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」及び「置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基」の「Ｃ6−Ｃ10アリール基」部分は、フェニル又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
【００２２】
尚、上記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（好適には、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル）と縮環していてもよく、例えば、５−インダニルであり得る。
【００２３】
Ａｒの定義における、「置換基群αから選択される基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基」は、好適には、置換基群αから選択される１乃至４個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基であり、より更に好適には、置換基群αから選択される１又は２個の基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール基である。
置換基群α及びＸの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。置換基群αとしては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好適であり、フッ素原子又は塩素原子が更に好適である。Ｘとしては、臭素原子又はヨウ素原子が好適であり、臭素原子が特に好適である。
【００２４】
置換基群α、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、並びに、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基」のアルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、置換基群αとしては、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基であり、特に好適には、メチル、エチル又はプロピル基であり、最も好適にはメチル基である。Ｒa及びＲbとしては、好適には、Ｃ2−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はイソペンチル基であり、特に好適には、イソプロピル、イソブチル又はイソペンチル基であり、最適には、イソブチル基である。
【００２５】
置換基群αの定義における「ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチル基であり、より更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００２６】
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、並びに、Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基」のアルコキシ部分は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基であり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基である。置換基群αとしては、最も好適にはエトキシ基である。
【００２７】
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に硫黄原子が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオ基であり、特に好適には、メチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオ基である。
【００２８】
置換基群αの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」にスルホニル（−ＳＯ2−）が結合した基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル又はブチルスルホニル基であり、特に好適には、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はプロピルスルホニル基であり、最も好適にはメチルスルホニル基である。
【００２９】
Ｒa及びＲbの定義における「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり得、好適には、Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル基であり、更に好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００３０】
Ｒa及びＲbが一緒になって示す「Ｃ4−Ｃ8アルキレン基」は、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルペンタメチレン、ヘプタメチレン又は２，４−ジメチルペンタメチレン基であり得、好適には、Ｃ4−Ｃ6直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、テトラメチレン又はペンタメチレン基であり、特に好適には、テトラメチレン基である。
【００３１】
Ｗの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、トリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、特に好適には、トリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、最も好適には、２，２−ジメチルトリメチレン基である。
Ａｒ、Ｘ、Ｗ及び置換基群αは、それぞれ、前に定義した通りの基を示すが、それらのうち、好適な基は以下の通りである。
【００３２】
Ａｒは、好適には、フェニル基、又は置換基群αから選択される基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、フェニル基、又はメチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、メチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル基であり、最適には４−エトキシフェニル又は３，４−ジメチルフェニル基である。
【００３３】
Ｘは、好適には、臭素原子又はヨウ素原子であり、特に好適には、臭素原子である。
【００３４】
Ｗは、好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ3−Ｃ5直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、特に好適には、トリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレン基であり、最も好適には、２，２−ジメチルトリメチレン基である。
【００３５】
置換基群αは、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基及びＣ1−Ｃ4アルキルチオ基からなり、更に好適には、メチル、メトキシ、エトキシ及びメチルチオ基からなり、特に好適には、メチル及びエトキシ基からなる。
本発明のγ−ケトアセタール類の製造方法は、以下のように実施される。
【００３６】
【化１７】
2004359658.tif 000018
（上記式中、Ａｒ、Ｒa、Ｒb、Ｘ及びＷは前記と同意義を示す。）
工程１ａは、フェナシルハライド化合物（２）とエナミン化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させ、次いで反応混合物に酸を加えて加水分解させて、ジオキソ化合物（４）を製造する工程である。
【００３７】
使用される不活性溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；アセトニトリルのようなニトリル類；或いは、酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類であり得、好適には、非プロトン性極性溶媒又はニトリル類であり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルである。
【００３８】
使用される塩基は、例えば、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンのような有機アミンであり得、好適にはトリエチルアミン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【００３９】
反応温度は−３０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至３０時間（好適には１時間乃至２０時間）である。
【００４０】
フェナシルハライド化合物（２）とエナミン化合物（３）の付加反応終了後、反応混合物に酸を加えることによってジオキソ化合物（４）が生成する。使用される酸は、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸又は燐酸のような無機酸；或いは、酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、硫酸、塩化水素又はパラトルエンスルホン酸である。
【００４１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００４２】
例えば、反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、又は、適宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４３】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００４４】
尚、本工程において製造されるジオキソ化合物（４）は、精製せずに次の工程（工程１ｂ）に用いられてもよい。
工程１ｂは、ジオキソ化合物（４）とグリコール化合物を、不活性溶媒（工程１ａで述べたのと同様のものが用いられる。）の存在下、酸（工程１ａで述べたのと同様のものが用いられる。）の存在下で反応させて、化合物（１）を製造する工程である。
【００４５】
反応温度は、通常、−７０℃乃至１００℃であり、好適には−３０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、１０分間乃至２０時間であり、好適には３０分間乃至２時間である。
【００４６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００４７】
例えば、反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、又は、適宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４８】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００４９】
本発明の方法における出発原料である化合物（２）、化合物（３）及び化合物（５）は公知化合物であり、化合物（２）及び化合物（３）は、例えば、ＵＳ５９０８８５８に開示されている。
上記のように製造された化合物（１）を用いて、下記の反応を行うことにより、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体（７）を製造することができる。
【００５０】
【化１８】
2004359658.tif 000019
（式中、Ａｒ及びＷは前記と同意義を示し、Ｙは、メチル又はアミノ基を示す。）
第２工程は、化合物（１）とアニリン化合物（６）とを、不活性溶媒中、酸存在下若しくは非存在下、脱水縮合させて閉環し、１，２−ジアリールピロール化合物（７）を製造する工程である。
【００５１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような有機酸；或いは水であり得、これらのいずれか１つを単独で用いるか、複数の混合液が用いられる。好適には、アルコール−水系混合溶媒、更に好適には、プロパノール及び水の混合溶媒が用いられる。
【００５２】
使用される酸は、例えば、塩酸若しくは硫酸のような無機酸類；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸又はパラトルエンスルホン酸であり、特に好適にはパラトルエンスルホン酸である。使用される酸の量は、０．０１当量から５０当量であり、好適には０．０５当量から２０当量であり、更に好適には０．１当量から１０当量である。
【００５３】
使用されるアニリン化合物（６）の量は、１当量の化合物（１）に対して、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３当量である。
【００５４】
反応温度は使用される溶媒によっても異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温℃乃至１５０℃である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には３０分間乃至１５時間である。
【００５５】
尚、反応中に生成する水を除去しながら反応させてもよいが、通常はそのような操作を行わなくとも反応は十分に進行する。
【００５６】
上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００５７】
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００５８】
得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明の製法により、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６１】
［実施例１］  
【００６２】
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、アセトニトリル２０Ｌに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン５．０ｋｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン５．１ｋｇを加え、約５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水２０Ｌ、濃硫酸５．０ｋｇ、ネオペンチルグリコール３．２ｋｇ及びパラトルエンスルホン酸０．５ｋｇを順次加え、約５０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として４．３ｋｇ（収率７１％）得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.78 (dd, J=16.6Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6Hz, J=4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.0Hz, J=3.7Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H)。
［実施例２］  
【００６３】
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルアセトアミド１６ｍＬに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン４．０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン４．０ｇを加え、５０−５５℃で２時間撹拌した。反応混合物にパラトルエンスルホン酸１．６ｇ及びネオペンチルグリコール２．１ｇを順次加え、５０−６０℃で３時間反応させた。水８ｍＬを加えた後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として３．７ｇ（収率７４％）得た。
【００６４】
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
［実施例３］  
【００６５】
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルホルムアミド１６ｍＬに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−エタン−１−オン４．０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン４．０ｇを加え、５０−５５℃で２時間撹拌した。反応混合物にパラトルエンスルホン酸１．６ｇ及びネオペンチルグリコール２．１ｇを順次加え、５０−６０℃で３時間撹拌した。水８ｍＬを加えた後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として３．７ｇ（収率７２％）得た。
【００６６】
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
［実施例４］  
【００６７】
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、ジメチルホルムアミド９９０ｍＬに２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−エタン−１−オン２２０ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン２４９ｇを加え、約５０℃で２時間撹拌した。約１０℃まで冷却した後、水９９０ｍＬ、ネオペンチルグリコール１７０ｇ及び濃硫酸１７３ｇを順次加え、約６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として２６２ｇ（収率８３％）得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31 (s,6H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.81 (dd, J=16.8Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.26 (dd, J=16.7Hz, J=4.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.1Hz, J=4.3Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.39 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
［実施例５］  
【００６８】
３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン
窒素気流下、アセトニトリル２５ｍＬに２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−エタン−１−オン６．２ｇとＮ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−１−プロペニルアミン６．８ｇを加え、約５０℃で４時間撹拌した。約１０℃まで冷却した後、水２５ｍＬ、ネオペンチルグリコール４．３ｇ、濃硫酸６．２ｇ及びパラトルエンスルホン酸０．６２ｇを加え、約６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶として６．６ｇ（収率８４％）得た。
【００６９】
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、実施例４における1Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと実質的に同じであった。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の製法により、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、高収率で高純度のγ−ケトアセタール類が得られる。