(57)【要約】【課題】ゴナドトロピン放出ホルモンの作用を阻害する非ペプチドＧｎＲＨ剤及びそれを含む医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2004002309.tif 000174で表される化合物［例えば、５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミド］、又は式（ＩＩ）：【化２】2004002309.tif 000175で表される化合物［例えば、Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラミド］。前記医薬は、ゴナドトロピン放出の抑制を示す場合、哺乳動物の生殖障害及びステロイドホルモン依存性腫瘍の治療、並びに受胎能の調節に有用である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004002309.tif 000156
［式中、Ｙは酸素原子又は（ＣＨ２）ｎ基であり、ここでｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；＝Ｏ基；又はハロゲン原子であるか；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から独立して選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり；Ｗは、酸素原子又はＣ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここでＲ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｚは、酸素原子又はＮＲｘ基であり、ここで、Ｒｘは、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換ヘテロアルキル基であり；そして
Ｒ７は、水素原子；ハロゲン原子；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であるか；又は
Ｒ７及びＲｘは、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記置換基は、＝Ｏ基及びハロゲン原子、並びに；置換基１つ以上｛ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される］で表される化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子；＝Ｏ基；又はハロゲン原子であるか；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基又はヘテロアルキル基であり；そして
Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つが水素原子以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここでＲ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基及びヘテロアルキル基からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここでＲ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基及びヘテロアルキル基からなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮＲｘ基であり、ここでＲｘが、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換へテロアルキルであるか；あるいは、Ｒ７及びＲｘが、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記置換基が、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、又はアルキニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004002309.tif 000157
［式中、Ｔは、酸素原子又は（ＣＨ２）ｎ基であり、ここでｎは１又は２であり；Ｖは、酸素原子又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）基であり、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ１２は、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から独立して選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり；そして
Ｕは、酸素原子又はＮＲｘ基、ここでＲｘは、水素原子、アルキル基、又はヘテロアルキルであるか；又は
Ｒ１２及びＲｘは、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される］で表される化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項８】
Ｖが、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）基であり、そしてＲ８及びＲ９が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、及びアルキニル基からなる群から独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＵがＮＲｘ基であり、ここでＲｘが、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換へテロアルキル基であるか；あるいは、Ｒ１２及びＲｘが、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記置換基が、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、又はアルキニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＵがＮＨ基であり；Ｔが酸素原子であり；ＶがＣ（Ｒ８）（Ｒ９）基であり、そしてＲ８及びＲ９が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、及びアルキニル基からなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｕが酸素原子であり；Ｔが酸素原子であり；ＶがＣ（Ｒ８）（Ｒ９）基であり、そしてＲ８及びＲ９が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、及びアルキニル基からなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の各構造式で表される化合物、すなわち、
【化３】
2004002309.tif 000158
【化４】
2004002309.tif 000159
【化５】
2004002309.tif 000160
【化６】
2004002309.tif 000161
【化７】
2004002309.tif 000162
【化８】
2004002309.tif 000163
【化９】
2004002309.tif 000164
【化１０】
2004002309.tif 000165
【化１１】
2004002309.tif 000166
【化１２】
2004002309.tif 000167
【化１３】
2004002309.tif 000168
【化１４】
2004002309.tif 000169
及び
【化１５】
2004002309.tif 000170
からなる群から選択される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項１４】
以下の各構造式で表される化合物、すなわち、
【化１６】
2004002309.tif 000171
【化１７】
2004002309.tif 000172
及び
【化１８】
2004002309.tif 000173
からなる群から選択される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１、７、１３、又は１４に記載の化合物からなる群から選択される医薬、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、全体的に、ヒトゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に影響を与える化合物に関する。より具体的には、本発明は、或る種の非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニスト又はアゴニスト、並びにそれらの製造に関する。前記非ペプチドＧｎＲＨ剤は、有利な物理的、化学的、及び生物学的特徴を有し、脳下垂体−性腺系の修飾により媒介される疾病又は状態に対して有用な医薬である。また、本発明は、ＧｎＲＨの治療的調節が必要な対象の治療方法、すなわち、例えば、前記ＧｎＲＨ剤を投与することを含む、ＧｎＲＨ調節により媒介される疾病及び状態の治療方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）としても知られているゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、生殖に関する生物学において中心的な役割を果たす。種々のアナログが、ますます増えつつある臨床的指示のために用いられている。以下のＧｎＲＨデカペプチド、すなわちｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２又はｐ−ＥＨＷＳＹＧＬＲＰＧ−ＮＨ２は、内側基底視床下部の神経において、酵素的プロセシングによってより大きな前駆体から生成される。前記デカペプチドは、律動的な方法で、下垂体門脈循還系［ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ｐｏｒｔａｌ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ］内に放出され、そこでＧｎＲＨは、脳の基底に位置する下垂体前葉内の親和性の高いレセプター（７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合レセプター）と相互作用する。前記下垂体内において、ＧｎＲＨは、２種類の性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン類）、すなわち、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を誘発する。精巣及び卵巣において、ＬＨは、それぞれテストステロン及びエストラジオールの生成を刺激する。ＦＳＨは、女性においては卵胞の成長を刺激し、そして男性においては精子の生成を刺激する。正しく機能している場合には、ＧｎＲＨのパルス時間放出［ｐｕｌｓｅ−ｔｉｍｅｄ放出］及び濃度レベルは、性腺ステロイド生成の維持、並びに成長及び性的発達に関する生殖の正常な機能に対して臨界的である。
【０００３】
ＧｎＲＨに対する下垂体の応答は、一生を通じて大きく変化する。ＧｎＲＨ及びゴナドトロピンは、胎児において、妊娠の約１０週目に最初に出現する。ＧｎＲＨに対する感受性は、最初の生後３ヶ月間の間わずかに上昇した後、思春期が始まるまで減少する。思春期前においては、ＧｎＲＨに対するＦＳＨの応答は、ＬＨの応答よりも高い。思春期が始まると、ＧｎＲＨに対する感受性が増し、そして律動的ＬＨ分泌が起こる。思春期後期及び生殖可能な間を通して、ＧｎＲＨの律動的放出が１日中起こり、また、ＬＨの応答性がＦＳＨの応答性よりも高い。律動的ＧｎＲＨ放出の結果、下垂体からのＬＨ及びＦＳＨの律動的放出が発生し、それにより性腺からテストステロン及びエストラジオールが放出される。月経閉止後では、ＦＳＨ及びＬＨの濃度が上昇し、また、月経閉止後のＦＳＨレベルは、ＬＨレベルよりも高い。
【０００４】
動物又はヒトに対するＧｎＲＨアゴニスト及びアンタゴニストの慢性的投与は、ＬＨ及びＦＳＨ両方の循還レベルを減量させる結果となる。ＧｎＲＨアゴニストは、内因性ＧｎＲＨを模倣して下垂体のレセプターを刺激し、その結果ＬＨ及びＦＳＨを放出する化合物である。ＧｎＲＨアゴニストの慢性的投与は、性腺ホルモン生成の一時的な上昇又はフレア［ｆｌａｒｅ］応答の後に、ＧｎＲＨレセプターのダウンレギュレーションを起こす。ＧｎＲＨレセプターダウンレギュレーション及び下垂体の脱感受性は、結果として、ＬＨ及びＦＳＨの循還レベルの減少を起こす。経験される症状悪化性ホルモン性フレア［ｓｙｍｐｔｏｍ−ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎａｌ　ｆｌａｒｅ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ］にもかかわらず、ＧｎＲＨアゴニストが、性ステロイド依存性病態生理学に対して選択される治療となっていた。例えば、ＧｎＲＨアゴニストは、テストステロン生成を減少させ、それにより、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）において前立腺の体積を減らし、及び前立腺ガンにおいて腫瘍成長を遅延させるのに用いられてきた。また、これらの化合物は、乳ガン及び卵巣ガンの治療にも用いられてきた。
【０００５】
近年、ＧｎＲＨアンタゴニストを臨床評価に用いることができるようになった。ＧｎＲＨアンタゴニストは、アゴニストに関して観察されたフレアを起こすことなく、下垂体における直接的な効果がある。乳ガン、卵巣ガン、及び前立腺ガンの治療に関する文献中に、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、デカペプチド）の使用が報告されている。アンタゴニスト及びアゴニストの他の使用としては、子宮内膜症（痛みを伴う子宮内膜症を含む）、子宮筋腫、卵巣及び乳房の嚢胞病（多嚢胞性卵巣疾患を含む）、前立腺肥大、無月経（例えば、続発性無月経）、子宮フィブロイド、及び思春期早発症を挙げることができる。また、これらの医薬は、月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減、妊娠調節、不妊治療、又は月経調節においても有用なことがある。更に、アンタゴニストは、雄性哺乳動物においてゴナドトロピンの分泌を調節して、精子形成の停止（例えば、男性避妊具として）や、男性性犯罪者の処理をするのに有用なこともある。重要なことに、ＧｎＲＨアンタゴニスト（及びアゴニスト）は、脳下垂体−性腺系の可逆的抑制が望まれる治療及び睡眠障害（例えば、無呼吸）の治療における有用性が発見されている。
【０００６】
５０年以上の間、アンドロゲン剥奪が、前立腺の転移性癌腫の最も有効な体系的治療であった。その理論的根拠は単純であり、正常な生長、維持、及び機能に前立腺はアンドロゲンが必要であるからである。しかしながら、前立腺ガン及び良性前立腺増殖症は、ヒト［ｍｅｎ］において一般的であり、継続的にアンドロゲンに露出される環境下で発病する。従って、ＧｎＲＨアンタゴニストを利用して脳下垂体−性腺系を遮ることは、アンドロゲン生成を減少させ、そして腫瘍の成長を変化させる結果となる。更に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、腫瘍細胞上のレセプターを遮断することにより、腫瘍の成長に直接的に影響することもできる。これらの２つのメカニズムにより、アンタゴニストは、性ホルモン及びＧｎＲＨの両方に直接的に反応するタイプのガンに対して、腫瘍成長の遅延に有効なはずである。ＧｎＲＨレセプターは多くの前立腺ガン細胞及び乳ガン細胞上に存在するので、ＧｎＲＨアンタゴニストがホルモン非依存性腫瘍の治療においても有効ではないかと最近推測されている。多くの癌細胞系上にＧｎＲＨレセプターが存在することを示す最近の文献例としては、以下のものを挙げることができる：前立腺ガン：ＧｎＲＨアゴニストは、イン・ビトロ及びイン・ビボの両方で、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ）及びアンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系（ＤＵ１４５）両方の成長に直接的な阻害作用を及ぼす［Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｃｈ．　Ｉｔａｌ．　Ｕｒｏｌ．　Ａｎｄｒｏｌ．，　６９（４），　２５７−２６３　（１９９７）；　Ｊｕｎｇｗｉｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ．，　”ＧｎＲＨ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ＰＣ−３　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｎｕｄｅ　Ｍｉｃｅ，”　Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　３２（３），　１６４−１７２　（１９９７）］；
卵巣ガン：ヒト卵巣ガンにおけるＧｎＲＨレセプターの実証は、この悪性腫瘍においてＧｎＲＨアナログに基づく治療的アプローチを用いることに対する理論的根拠を提供する［Ｓｒｋａｌｏｖｉｃ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｏｎｃｏｌ．，　１２（３），　４８９−４９８　（１９９８）］；
乳ガン：乳ガンは、４０を越えた女性において最も一般的なタイプのガンであり、女性におけるガン関連死の主要な原因である。全身的な内分泌の干渉は、進行した［ａｄｖａｎｃｅｄ］乳ガンの管理、特にエストロゲン依存性ガンの管理用の主要な治療オプションの代表例である。ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのレセプターに対する遺伝子は、繊維嚢胞症及びガンに罹病しているヒトの乳房において発現する［Ｋｏｔｔｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，　７１（４），　５９５−５９９（１９９７）］。
【０００７】
また、ＧｎＲＨ剤は、胸腺再成長の発生を通してガンの治療に有用であることができ、従って新たなＴ細胞の発育の誘発に有用であることができる。２００１年３月５日にＮｏｒｗｏｏｄ　Ａｂｂｅｙ　ｐｒｅｓｓに掲載された「Ｎｏｒｗｏｏｄ　Ａｂｂｅｙ　Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ　Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ　Ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」を参照されたい。胸腺中で発育するこれらの白血球細胞は、ウイルス感染、移植器官拒絶、ガン、及び自己免疫疾患を含む或る種の疾病に関連する免疫系の主要成分である。従って、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は優先的にＴ細胞に感染して破壊するので、ＧｎＲＨ剤は、ＨＩＶ感染又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用であることもできる。更に、ＧｎＲＨ剤は、Ｔ細胞を取り除く免疫抑制剤が移植された組織の拒絶を中和するために投与されている組織移植患者における感染との戦いにおいて有用であることができる。同様に、適切で有効なＴ細胞はガンに対する防御を補助し、また、化学療法及び放射線レジメンはＴ細胞に悪影響を与えるので、ＧｎＲＨ剤は、ガン治療における化学療法剤又は放射線レジメンに関連して有用なことができる。更に、ＧｎＲＨ剤は、自己免疫疾患、例えば神経細胞を囲む分子に対して反応するＴ細胞が生成される多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）の治療に有用なことがある。また、ＧｎＲＨ剤は、ＨＡＡＲＴを伴う免疫回復の可能性が低いように見える患者に有利なこともある。「ＡＩＤＳ．　２００１；　１５：１５７６−１５７８」を参照されたい。
【０００８】
これまで利用可能であったＧｎＲＨアンタゴニストとしては、ＧｎＲＨのペプチドアナログを挙げることができる。例えば、国際公開公報ＷＯ９３／０３０５８、ＷＯ９９／５０２７６、ＷＯ００／１２５２１、及びＷＯ００／１２５２２；「Ｋｏｐｐａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　３８（２），　１５１−１５８　（１９９９）」；及び「Ｎａｇｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　９７（２），　８２９−８３４　（２０００）」を参照されたい。ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストはしばしば非常に有効であるが、ペプチド類は生理学的酵素により劣化し、また、しばしば治療されている生物の中で分散しにくいことから、ペプチドアンタゴニストの使用は典型的に問題がある。
【０００９】
ヒト黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）レセプターの非ペプチドアンタゴニストが、Ｃｈｏらにより報告された「Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，　４１（２２），　４１９０（１９９８）」。別の非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストも、文献に報告されている。例えば、或るキノロン−６−カルボキサミドが、Ｗａｌｓｈらにより「Ｂｉｏｏｒｇ　＆　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｔｒｓ．，　１０，　４４３−４４７　（２０００）」に報告された。或る三環式ジアゼピン及び環式ペンタペプチドが、それぞれ国際公開公報ＷＯ９６／３８４３８及びＷＯ９６／３４０１２に報告された。或るテトラヒドロイソキノリン誘導体が、ＵＳＰ５，９８１，５２１に報告された。非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストの更なる例については、国際公開公報ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ９９／４４９８７、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／１２５２２、ＷＯ００／１２５２１、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６８９５９、及びＷＯ０１／２９０４４を参照されたい。更に、活性非ペプチドＧｎＲＨ剤が、国際公開公報ＷＯ００／２０３５８に記載されている。
【００１０】
近年の進歩にもかかわらず、ペプチドホルモンＧｎＲＨの所望の薬物動態学的及び薬理学的特性を有する強力な非ペプチドアンタゴニストに対する要求が続いている。例えば、有利な物理学的、化学的、及び生物学的特性を有し、脳下垂体−性腺系を介して媒介される疾病、及び腫瘍細胞上のレセプターを直接的に標的にすることにより媒介される疾病の治療に有用な非ペプチドＧｎＲＨ剤に対する所望が存在する。更に、活性、可溶性、及びＡＤＭＥ（吸収［ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ］、分散［ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ］、代謝［ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ］、排出［ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ］）特性の所望の組み合わせを有する非ペプチドＧｎＲＨ剤に対する要求も存在する。また、レセプター上で作用してホルモン依存性ガン及びホルモン非依存性ガン両方を治療するＧｎＲＨ剤に対する要求も存在する。
【００１１】
【非特許文献１】
Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｃｈ．　Ｉｔａｌ．　Ｕｒｏｌ．　Ａｎｄｒｏｌ．，　６９（４），　２５７−２６３　（１９９７）
【非特許文献２】
Ｊｕｎｇｗｉｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ．，　”ＧｎＲＨ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ＰＣ−３　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｎｕｄｅ　Ｍｉｃｅ，”　Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　３２（３），　１６４−１７２　（１９９７）
【非特許文献３】
Ｓｒｋａｌｏｖｉｃ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｏｎｃｏｌ．，　１２（３），　４８９−４９８　（１９９８）
【非特許文献４】
Ｋｏｔｔｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，　７１（４），　５９５−５９９（１９９７）
【非特許文献５】
Ｎｏｒｗｏｏｄ　Ａｂｂｅｙ　Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ　Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ　Ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　Ｎｏｒｗｏｏｄ　Ａｂｂｅｙ　ｐｒｅｓｓ，　（２００１）
【非特許文献６】
ＡＩＤＳ．　２００１；　１５：１５７６−１５７８
【特許文献１】
ＷＯ９３／０３０５８
【特許文献２】
ＷＯ９９／５０２７６
【特許文献３】
ＷＯ００／１２５２１
【特許文献４】
ＷＯ００／１２５２２
【非特許文献７】
Ｋｏｐｐａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　３８（２），　１５１−１５８　（１９９９）
【非特許文献８】
Ｎａｇｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　９７（２），　８２９−８３４　（２０００）
【非特許文献９】
Ｃｈｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，　４１（２２），　４１９０　（１９９８）
【非特許文献１０】
Ｗａｌｓｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｉｏｏｒｇ　＆　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｔｒｓ．，　１０，　４４３−４４７　（２０００）
【特許文献５】
ＷＯ９６／３８４３８
【特許文献６】
ＷＯ９６／３４０１２
【特許文献７】
ＵＳＰ５，９８１，５２１
【特許文献８】
ＷＯ９７／２１４３５
【特許文献９】
ＷＯ９７／２１７０３
【特許文献１０】
ＷＯ９７／２１７０４
【特許文献１１】
ＷＯ９７／２１７０７
【特許文献１２】
ＷＯ９９／４４９８７
【特許文献１３】
ＷＯ００／０４０１３
【特許文献１４】
ＷＯ００／１２５２２
【特許文献１５】
ＷＯ００／１２５２１
【特許文献１６】
ＷＯ００／０４０１３
【特許文献１７】
ＷＯ００／６８９５９
【特許文献１８】
ＷＯ０１／２９０４４
【特許文献１９】
ＷＯ００／２０３５８
【００１２】
【課題を解決するための手段】
或る一般的観点において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１９】
2004002309.tif 000002
［式中、Ｙは酸素原子又は（ＣＨ２）ｎ基であり、ここでｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；＝Ｏ基；又はハロゲン原子であるか；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から独立して選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり；Ｗは、酸素原子又はＣ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここでＲ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｚは、酸素原子又はＮＲｘ基であり、ここで、Ｒｘは、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換ヘテロアルキル基であり；そして
Ｒ７は、水素原子；ハロゲン原子；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であるか；又は
Ｒ７及びＲｘは、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を形成し、ここで前記置換基は、＝Ｏ基及びハロゲン原子、並びに；置換基１つ以上｛ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される］で表される化合物に関する。
【００１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様では、
Ｙが酸素原子であり；
ＷがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここでＲ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基及びヘテロアルキル基からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子であるか；あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基又はヘテロアルキル基であり、ここで、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つが水素原子以外の基であり；
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｚが、酸素原子又はＮＲｘ基であり、ここで、Ｒｘが、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換ヘテロアルキル基であり；そして
Ｒ７が、置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、又はアルキニル基である。
【００１４】
別の好ましい態様においては、
Ｙが、酸素原子であり；
Ｗが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子、非置換アルキル基、及び非置換ヘテロアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、非置換アルキル基、又は非置換ヘテロアルキル基であり、ここで、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つが水素原子以外の基であり；
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｚが、ＮＨ基又は酸素原子であり；そして
Ｒ７が、置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、又はアルキニル基である。
【００１５】
或る一般的観点において、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【化２０】
2004002309.tif 000003
［式中、Ｔは、酸素原子又は（ＣＨ２）ｎ基であり、ここでｎは１又は２であり；Ｖは、酸素原子又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）基であり、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、水素原子；＝Ｏ基；及びハロゲン原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ１２は、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から独立して選択される｝で置換されているか置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基であり；そして
Ｕは、酸素原子又はＮＲｘ基、ここでＲｘは、水素原子、アルキル基、又はヘテロアルキルであるか；又は
Ｒ１２及びＲｘは、環状化して、置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される］で表される化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、前記化合物の薬剤学的に許容することのできるプロドラッグ、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる代謝産物に関する。
【００１６】
式（ＩＩ）で表される化合物の好ましい態様においては、
Ｔが、０であり；
Ｖが、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、そしてＲ８及びＲ９が、それぞれ、水素原子；並びに置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基１つ以上で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、及びアルキニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｒ１１が、水素原子、ハロゲン原子、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル基であり；
Ｕが、ＮＨ基又は酸素原子であり；そして
Ｒ１２が、置換基１つ以上｛ここで、前記置換基は、ハロゲン原子；＝Ｏ基；＝Ｓ基；−ＣＮ基；及び−ＮＯ２基；並びに置換基としてのハロゲン原子、＝Ｏ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ基、−ＮＲｃＯＲｃ基、−ＮＲｃＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ基、−ＳＲｃ基、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、及び非置換ヘテロアリール基（ここで、Ｒｃは、水素原子、非置換アルキル基、非置換アルケニル基、非置換アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキル基、又は非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲｃ基２つ以上が一緒になって環状化して、非置換アルキル基で置換されているか又は置換されていないヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される置換基で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、及び−ＳＨ基からなる群から選択される｝で置換されているか又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、又はアルキニル基である。
【００１７】
より好ましくは、本発明は、本明細書の実施例に記載の化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。
式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物に加え、本発明は、前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、前記化合物の薬剤学的に許容することのできるプロドラッグ、及び前記化合物の薬剤学的に活性な代謝産物、並びに前記代謝産物の薬剤学的に許容することのできる塩にも関する。本明細書において、前記化合物、塩、プロドラッグ、及び代謝産物を、総称的に「ＧｎＲＨ剤」と称する。
また、本発明は、薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤と組み合わせて治療有効量の本発明のＧｎＲＨ剤をそれぞれ含む、医薬組成物にも関する。
【００１８】
更に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物若しくは式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩、そのプロドラッグ、若しくはその代謝産物を投与することを含む、ゴナドトロピンの分泌を調節するか又は脳下垂体−性腺系を抑制することにより媒介される哺乳動物における疾病又は状態を治療するための治療方法に用いることができる。また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物若しくは式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を、ゴナドトロピン放出ホルモンに誘発される障害に罹病している患者に投与することを含む、前記患者におけるゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗方法にも用いることができる。或る好ましい態様においては、前記方法は、性ホルモンが関連する状態、例えば、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮フィブロイド、又は思春期早発症の状態である障害の治療方法である。別の好ましい態様においては、前記方法は、性ホルモン依存性ガン（例えば、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、及び下垂体ゴナドトロフェ［ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ］腺腫）、良性前立腺増殖症、無月経症候群、又は子宮の筋腫の治療方法である。また、本発明は、患者における月経前症候群の治療、妊娠の調節、不妊の治療、又は月経の調節へ式（Ｉ）で表される化合物若しくは式（ＩＩ）で表される化合物、又はその塩を使用する方法に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物若しくは式（ＩＩ）で表される化合物、又はその塩を投与することによる睡眠無呼吸の治療方法に用いることができる。
本発明の他の観点、特徴、及び利点は、「発明の実施の形態」欄の記載から明らかになろう。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本明細書において、用語「含む」及び「包含する」は、開かれた非限定的な意味で用いる。
用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であって、前記鎖中に炭素原子１〜１２個を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ，これは、構造式において”／”で表されることがある）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などを挙げることができる。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であって、前記鎖中に原子２〜１２個を有し、前記原子１つ以上がイオウ原子、酸素原子、及び窒素原子から選択されるヘテロ原子であるアルキル基を意味する。典型的なヘテロアルキル基としては、アルキルエーテル、第２級及び第３級アルキルアミン、硫化アルキルなどを挙げることができる。
用語「アルケニル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であって、前記鎖中に炭素原子２〜１２個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の典型例としては、プロプ−２−エニル基、ブト−２−エニル基、ブト−３−エニル基、２−メチルプロプ−２−エニル基、ヘキセ−２−エニル基などを挙げることができる。
用語「アルキニル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であって、前記鎖中に炭素原子２〜１２個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の典型例としては、プロプ−２−イニル基、ブト−２−イニル基、ブト−３−イニル基、２−メチルブト−２−イニル基、ヘキシ−２−イニル基などを挙げることができる。
【００２１】
用語「ハロアルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であって、前記鎖中に炭素原子２〜１２個を有し、そして水素原子１つ以上がハロゲン原子で置換されているアルケニル基を意味する。ハロアルキル基の典型例としては、トリフルオロメチル基、２−ブロモプロピル基、３−クロロヘキシル基、１−ヨード−イソブチル基などを挙げることができる。
用語「アリール基」（Ａｒ）は、環１つにつき環原子３〜１２個を有する単環式の、あるいは縮合又はスピロ多環式の芳香族炭素環（すなわち、環原子が全て炭素原子である環構造）を意味する。アリール基の典型例としては、以下の部分：
【化２１】
2004002309.tif 000004
などを挙げることができる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール基」（ヘテロＡｒ）は、環１つにつき環原子３〜１２個を有する単環式の、あるいは縮合又はスピロ多環式の芳香族複素環（すなわち、炭素原子、並びにヘテロ原子としての窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択される環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の典型例としては、以下の部分：
【化２２】
2004002309.tif 000005
などを挙げることができる。
【００２３】
用語「シクロアルキル基」は、環１つにつき環原子３〜１２個を有し、飽和又は部分飽和で、単環式のあるいは縮合又はスピロ多環式の炭素環を意味する。シクロアルキル基の典型例としては、以下の部分：
【化２３】
2004002309.tif 000006
などを挙げることができる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル基」は、環１つにつき炭素原子、並びに窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択される環原子３〜１２個を有し、飽和又は部分飽和で、単環式のあるいは縮合又はスピロ多環式の環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の典型例としては：
【化２４】
2004002309.tif 000007
などを挙げることができる。
【００２５】
用語「ハロゲン原子」は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。用語「ハロ」は、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、又はヨード基を意味する。
用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、置換基１つ以上を有する特定の基又は部分を意味する。用語「非置換」又は「置換されていない」（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）は、置換基を有さない特定の基を意味する。用語「場合により置換されている（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、置換基１つ以上により置換されているか又は置換されていない特定の基を意味する。
【００２６】
本発明の好ましいＧｎＲＨ剤としては、ＧｎＲＨに対するＫｉ値が約１００ｎＭ以下であるＧｎＲＨ剤を挙げることができる。特に好ましいＧｎＲＨ剤は、ヒトＧｎＲＨ（ｈＧｎＲＨ）に対するＫｉ値が約１０ｎＭ以下であるＧｎＲＨ剤であり、そしてより好ましくは、ｈＧｎＲＨに対するＫｉ値が約１ｎＭ以下であるＧｎＲＨ剤である。
本発明の好ましい化合物としては、後出の実施例を挙げることができる。
【００２７】
化合物は互変異性の現象を示すことができるが、本明細書に描かれている化学式は、その存在可能な互変異性形態の一方のみを特に描写するものと理解されたい。従って、化学式は、その描写された化合物の任意の互変異性形態を意図しており、そしてその構造式により描写される化合物の特定の形態に単に限定されるべきではないと考えられたい。
また、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物は、「Ｅ」又は「Ｚ」配置異性体、あるいはＥ及びＺ異性体の混合物として存在することができることも理解されたい。従って、化学式は、その描写された化合物の任意の立体配置的形態を意図しており、そしてその式の画像により描写される化合物の特定の形態に単に限定されるべきではないと考えられたい。
【００２８】
本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体（すなわち、他の立体異性体を実質的に含まない）、ラセミ体、及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。前記立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれるものとする。或る好ましい態様では、光学的に活性な本発明の化合物を光学的に純粋な形態で使用する。
当業者には、一般的に、キラル中心１つ（すなわち、不整炭素原子１つ）を有する光学的に純粋な化合物は、存在可能な２種のエナンチオマーの一方から本質的になる（すなわち、鏡像異性的に純粋な）化合物であり、そしてキラル中心２つ以上を有する光学的に純粋な化合物は、偏左右異性的に純粋で、且つ鏡像異性的に純粋な化合物と考えられている。本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも９０％光学的に純粋な形態、すなわち、単一の異性体少なくとも９０％（８０％の鏡像体過剰率［ｅ．ｅ．］又は偏左右異性体過剰率［ｄ．ｅ．］）を含む形態で使用し、より好ましくは少なくとも９５％（９０％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、更により好ましくは少なくとも９７．５％（９５％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）含む形態で使用する。
【００２９】
前記のとおり、本発明に係るＧｎＲＨ剤には、式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物の活性な互変異性体及び立体異性体の形態も含まれ、これらは、当業者に公知の技術を用いて容易に得ることができる。例えば、立体特異的合成を経て、例えば、光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を、例えばキラルシンソン［ｓｙｎｔｈｏｎ］及びキラル試薬用いて調製するか、あるいはラセミ体混合物を通常の方法で、分離することができる。
更に、式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物は、可能であれば、前記化合物の非溶媒和形態以外に、溶媒和形態も包含するものと考える。従って、各化学式には、記載された構造を有する化合物が含まれ、前記化合物には、その水和形態及び非水和形態が含まれる。
【００３０】
本発明のＧｎＲＨ剤には、式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物以外に、前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、前記化合物のプロドラッグ、及び前記化合物の活性な代謝産物、並びに前記代謝産物の薬剤学的に許容することのできる塩も含まれる。「薬剤学的に許容することのできるプロドラッグ」とは、生理学的条件下で又は過溶媒分解により、特定の化合物又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に変換することができる化合物である。「薬剤学的に許容することのできる代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩が体内で代謝されることにより生成される薬理学的に活性な生成物である。化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当業者に知られているありふれた方法を用いて同定することができる。例えば、「Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４０，　２０１１−２０１６（１９９７）」；「Ｓｈａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　８６（７），　７６５−７６７（１９９７）」；「Ｂａｇｓｈａｗｅ，　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．　Ｒｅｓ．，　３４，　２２０−２３０（１９９５）」；「Ｂｏｄｏｒ，　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．，　１３，　２２４−３３１（１９８４）」；「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　１９８５）」；「Ｌａｒｓｅｎ，　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．　ｅｄｓ．，　Ｈａｒｗｏｏｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　１９９１）」；「Ｄｅａｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．　Ｂ，　７４８，　２８１−２９３（２０００）」；「Ｓｐｒａｕｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　＆　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，　１０（８），　６０１−６０５（１９９２）」；及び「Ｐｒｏｘ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，　３（２），　１０３−１１２（１９９２）」を参照されたい。
【００３１】
用語「薬剤学的に許容することのできる塩」は、本発明のＧｎＲＨ剤を投与すべき対象に対して実質的に無毒で、且つ薬理学的に許容することができる塩形態を意味する。薬剤学的に許容することのできる塩としては、適切な無毒の有機酸若しくは無機酸又は無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。典型的な酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、及び硝酸から誘導される塩、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、イソチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、及びフマル酸から誘導される塩を挙げることができる。典型的な塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム（例えば、水酸化第４級アンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド）から誘導される塩、無機塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、又はマグネシウム）の水酸化物から誘導される塩、並びに有機塩基、例えば、アミン、ベンジルアミン、ピペリジン、及びピロリジンから誘導される塩を挙げることができる。
【００３２】
本発明の化合物が塩基である場合、当業者が利用可能な適切な任意の方法、例えば、その遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル［ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ］酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸）などにより処理することによって、所望の薬剤学的に許容することのできる塩を調製することができる。
【００３３】
本発明の化合物が酸である場合、適切な任意の方法、例えば、その遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級、又は第３級アミン）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などにより処理することによって、所望の薬剤学的に許容することのできる塩を調製することができる。適切な塩基の典型例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）、アンモニア、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩を挙げることができる。
当業者であれば、本発明に係る化合物、医薬、及び塩が、固形状の医薬の場合には、種々の結晶又は多形形態で存在することができることが理解されよう。これらは全て本発明及び特定されている式の範囲内に含まれるものと考える。
【００３４】
種々の公知のアッセイ及び方法を用いて、種々の形態の本発明の化合物のＧｎＲＨ系における活性レベルを決定することができる。リガンド−結合アッセイを用いて、対象とするレセプターとの相互作用を決定する。結合を対象とする場合には、標識したレセプターを用いることができ、ここで、前記標識は、前記レセプターが結合することにより定量可能な変化を示す蛍光、酵素、放射性同位体などであることができる。あるいは、当業者は、前記レセプターに対する抗体に、準備することができ、前記抗体を標識し、そのことにより前記シグナルの増幅をすることができる。また、レセプターに対するリガンド（ここで、前記リガンドは、検出可能な標識で標識されている）の競合的置換により結合を決定することもできる。アゴニスト及び／又はアンタゴニストに対象とする場合には、完全な生物又は細胞を研究することができ、そして対象とする化合物の結合に対する生物又は細胞機能の変化を測定することができる。細胞応答の検出には種々の装置、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｒｅｄｗｏｏｄ　Ｃｉｔｙ，カリフォルニア州）から入手可能なマイクロフィジオメーター［ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ］を用いることができる。ＧｎＲＨアンタゴニスト活性の測定に有用なイン・ビトロ及びイン・ビボアッセイは、当業者に公知である。例えば、「Ｂｏｗｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ．，　”ＬＨ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｒａｔ　ｐｉｔｕｉｔａｒｙ
ｃｅｌｌ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　１　ｎｇ　ｏｆ　ＬＨＲＨ，”　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，　１０６，　６７５−６８３（１９８０）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）」；及び「Ｃｏｒｂｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，　”Ａｎｔｉｏｖｕｌａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＡＯＡ）　ｉｎ　ｒａｔｓ，”　Ｅｎｄｏｃｒ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２，　１−２３（１９７５）」を参照されたい。使用することのできる具体的な試験プロトコルを以下に記載する。
【００３５】
例えば、細胞外酸化速度の変化を以下のとおり測定することにより、ＧｎＲＨ−レセプターアンタゴニストを、機能的に評価することができる。ヒトＧｎＲＨレセプターを発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるＧｎＲＨにより媒介される酸化の細胞外速度を遮断する化合物の能力を、イン・ビボにおけるその化合物のアンタゴニスト活性の測定として決定することができる。約１００，０００細胞／室をアガロース懸濁培地（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に固定し、そしてサイトセンサー［Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ］（商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用し、無緩衝化ＭＥＭ培地を用いて灌流する。基礎酸化速度が安定である間（約１時間）、平衡な状態で細胞を放置する。ＧｎＲＨ（１０−１１Ｍ〜１０−７Ｍ）に対して、用量−応答曲線の制御を実施する。化合物を１５分間インキュベートさせておいた後、ＧｎＲＨで刺激し、そしてアンタゴニスト活性について評価する。試験化合物と一緒にインキュベーションした後、種々の濃度の試験化合物の存在下又は不在下での繰り返し用量−応答曲線を得る。シルド［Ｓｃｈｉｌｄ］回帰分析を化合物について実施して、化合物が、ＧｎＲＨレセプターとの競合的相互作用をとおして、ＧｎＲＨに媒介される細胞外酸化速度の増加を拮抗（アンタゴナイズ）するか否かを決定する。
【００３６】
別の試験では、細胞からのギ酸抽出、及び続いてのＤｏｗｅｘカラム上でのリン酸エステルの分離によって、イノシトールリン酸全体の蓄積を測定することができる。トリプシンを用いて細胞を２個の１２−ウェルプレートに分け、そして３Ｈ−ミオイノシトール（１ｍＬ当たり０．５Ｃｉ〜２ｍＣｉ）を用いて、イノシトールを含まない培地中で１６〜１８時間、予備標識する。次に、前記培地をアスピレートし、そして細胞を、１×ＨＢＳＳと２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、又は血清を含まないＤＭＥＭと１×ＨＢＳＳと２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）（試験化合物を含む）のいずれかで濯ぎ、次いで２０ｍＭ−ＬｉＣｌを加え、そして細胞を所望の時間インキュベートする。前記培地をアスピレートし、そして氷冷された１０ｍＭギ酸の添加（この提供は、細胞液の抽出の目的も有する）により反応を停止する。Ｄｏｗｅｘカラム上のイオウ交換クロマトグラフィーによってイノシトールリン酸を分離し、次いで１０ｍＭミオイノシトール５ｍＬ及び１０ｍＭギ酸で洗浄する。次に、そのカラムを６０ｍＭギ酸アトリウム１０ｍＬ及び５ｍＭ硼砂で洗浄し、そして１Ｍギ酸アンモニウム及び０．１Ｍギ酸４．５ｍＬを用いて全体イノシトールリン酸を抽出する。
【００３７】
本発明に係る医薬の実際の投与量が、使用される特定の医薬、製剤化された特定の組成物、投与態様、並びに治療される特定の部位、対象［ｈｏｓｔ］、及び疾病に応じて変化することは明らかであろう。与えられた状況に対して最適な投与量は、その化合物に対する実験データに基づく通常の用量決定試験を用いて、当業者が確認することができる。経口投与用に一般的に用いられる１日の典型的な投与量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、適切な間隔を置いて一連の治療を繰り返す。プロドラッグの投与は、その完全に活性な化合物の重量レベルに化学的に等しい重量レベルで投与することができる。
ＧｎＲＨの作動（アゴニズム）又は拮抗（アンタゴニズム）により媒介される疾病又は状態を治療するには、治療有効量（すなわち、治療効果を達成するのに有効なＧｎＲＨの修飾量、調節量、又は阻害量）の本発明のＧｎＲＨ剤少なくとも１種（活性成分として）と、薬剤学的に適切な担体（これは、希釈剤、賦形剤、及び活性化合物の最終的な医薬的生成物へのプロセシングを促進する補助から選択することができる）とを一緒にすることにより調製される適切な製剤中で、本発明の医薬組成物を投与する。場合により更なる活性成分、例えば第二のＧｎＲＨ剤を本発明の医薬組成物中に用いることができる。
【００３８】
使用する薬剤学的担体は、固形状であるか又は液状であることができる。典型的な固形状担体としては、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを挙げることができる。典型的な液状担体としては、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などを挙げることができる。同様に、本発明の医薬組成物は、当業者に公知の時間−遅延材料又は時間−放出材料、例えば、単独又は蝋と一緒のグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどを含有することができる。他の添加剤又は賦形剤を添加して、所望の製剤特性を得ることもできる。例えば、バイオアベイラビリティエンハンサー｛例えば、ラブラソル［Ｌａｂｒａｓｏｌ］、ゲルサーレ［Ｇｅｌｕｃｉｒｅ］など｝、又は配合剤［ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ］｛例えば、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、又はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）｝を加えることができる。光、湿気、及び酸化から活性成分を保護する半固体ベヒクルであるゲルサーレ（商標）を、例えばカプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
【００３９】
固形状担体を使用する場合には、その調製は、錠剤化であるか、粉末又はペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れることであるか、又はトローチ又はロゼンジへの製剤化であることができる。固形状担体の量は、変化することができるが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇとなろう。液状担体を使用する場合には、その調製は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプル若しくは瓶中の無菌の注射溶液若しくは注射懸濁液、又は非水性液体懸濁液の形態であることができる。半固体担体を使用する場合には、その調製は、硬質及び軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。本発明の組成物は、その投与態様（例えば、非経口又は経口投与）に適した単位投与形態で調製される。
【００４０】
本発明の医薬の薬剤学的に許容することのできる塩を有機酸又は無機酸の水溶液（例えば、コハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液）中に溶解して、安定な水溶性投与形態を得ることができる。可溶性塩形態が得られない場合には、適当な補助溶媒又は補助溶媒の組合せの中に溶解させることができる。適当な補助溶媒の例としては、全容量の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを挙げることができる。例示的な態様では、式（Ｉ）で表される化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして水で希釈する。また、本発明の組成物は、塩形態の本発明の活性成分の適切な水性ベヒクル、例えば、水、又は等張の塩水、又はデキストロース中の溶液の形態であることもできる。
適切な製剤は、選択される投与経路に応じて変化する。注射の目的には、本発明の医薬を、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性のある緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩緩衝液）中の水溶液に製剤化することができる。粘膜を経る投与の目的には、浸透に対する障壁に対して適した浸透剤を、製剤化に使用する。このような浸透剤は、当業者に周知である。
【００４１】
経口投与の目的には、本発明の活性化合物と当業者に知られている薬剤学的に許容することのできる担体とを組み合わせることにより、本発明の化合物を容易に製剤化することができる。前記担体は、本発明の化合物を、治療すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することができる。経口使用のための医薬的調製物は、活性成分（医薬）と一緒にした固形状賦形剤を使用し、場合により得られた混合物を挽き、そして所望により適切な助剤を加えた後に顆粒の前記混合物をプロセシングして、錠剤又は糖衣剤コアを得ることにより、得ることができる。適切な賦形剤としては、充填剤、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトール）；及びセルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を挙げることができる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を加えることができる。
【００４２】
糖衣剤コアには、適当なコーティングを提供する。この目的には、濃縮された糖溶液を用いることができる。前記糖溶液は、場合により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポル［Ｃａｒｂｏｐｏｌ］ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合液含むことができる。錠剤又は糖衣剤コーティングに染料又は顔料を添加して、活性剤の確認又は活性剤の種々の組合せの特徴付け可能にすることができる。
経口的に使用することができる医薬的調製物には、ゼラチン製のプッシュ−フィットカプセル、並びにゼラチン及び可塑剤（例えば、グリセロール又はソルビトール）製の軟質の封入カプセルが含まれる。前記プッシュ−フィットカプセルは、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、並びに場合により安定剤と混合して、本発明の活性成分を含むことができる。軟質カプセル中では、本発明の活性剤は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁していることができる。更に、安定剤が添加されていることもできる。経口投与用の全ての製剤は、経口投与に適した用量であることが好ましい。頬腔投与の目的には、本発明の組成物は、常法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態であることができる。
【００４３】
鼻腔内投与又は吸入による投与の目的には、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス）を用いて、加圧パック又はネブライザからのエーロゾルスプレー提供の形態で、本発明の使用のための化合物を便利にデリバリーすることができる。加圧されたエーロゾルの場合には、計量された量をデリバリーするバルブを装着することにより、単位投与量を決定することができる。吸入器又は注入器などにおいて用いるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と適切な粉末基剤（例えば、ラクトース又はデンプン）との粉体混合物を含むように製剤化することができる。
本発明の化合物は、注入、例えば、ボーラス注入又は継続的注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、添加された保存剤と一緒に、単位投与量形態で、例えば、アンプル中又は複数投与量容器中に存在することができる。前記組成物は、例えば、油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液の形態をとることができ、また、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤を含むことができる。
【００４４】
非経口投与用の医薬製剤には、水可溶形態の本発明の活性化合物の水溶液が含まれる。更に、本発明の活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性の溶媒又はベヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、又は合成された脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド）、又はリポソームを挙げることができる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランを含むことができる。前記懸濁液は、場合により、適切な安定剤又は本発明の化合物の溶解度を増加させて高濃度に濃縮された溶液を調製することができる薬剤も、含有することができる。
【００４５】
あるいは、本発明の活性成分は、使用前に適切なベヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌の水を用いて構成するための粉末形態であることもできる。　更に、本発明の化合物は、前記製剤以外にも、貯蔵［ｄｅｐｏｔ］調製物として製剤化することもできる。前記長期間作用製剤は、埋没（例えば、皮下埋没又は筋肉内埋没）により投与することができる。従って、本発明の化合物を、例えば、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、利用可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化することができる。
【００４６】
疎水性化合物用の薬剤学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水−相溶性有機重合体、及び水性相を含む共溶媒系である。前記共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であることができる。ＶＰＤは、無水エタノール中の容量が、ベンジルアルコール（３％ｗ／ｖ）、前記非極性界面活性剤ポリソルベート８０（８％ｗ／ｖ）、及びポリエチレングリコール３００（６５％ｗ／ｖ）の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤを含む。この共溶媒系は、親水性化合物を良好に溶解し、且つ、それ自体が全身的投与に関して低い毒性しか持たない。共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を壊さずに適度に変化させることができる。更に、その共溶媒の同一性も変化させることができる。例えば、毒性の低い別の非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに用いることができ；ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させることができ；別の生物適合性重合体がポリエチレングリコールと置き換わることができ（例えば、ポリビニルピロリドン）；及び別の糖又はポリサッカライドがデキストロースと置き換わることができる。
【００４７】
あるいは、疎水性医薬化合物に対する別のデリバリーシステムを用いることができる。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性医薬用のデリバリーベヒクル又は担体の公知の例である。また、ＤＭＳＯの毒性が故の大きな毒性が通常あるものの、ジメチルスルホキシドなどの或る種の有機溶媒も使用することができる。更に、徐放システム、例えば、治療剤を含む固形状疎水性重合体の半透膜を用いて、本発明の化合物をデリバリーすることもできる。種々の徐放性材料が確立され、そして当業者に公知になっている。徐放性カプセルは、その化学的性質にも依るが、数週間から１００日以上もの間、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なる方策を用いることができる。
【００４８】
また、本発明の医薬組成物も、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含有することができる。これらの担体及び賦形剤は、難溶性薬剤のバイオアベイラビリティにおける著しい向上を得ることができる。前記担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び重合体（例えば、ポリエチレングリコール）を挙げることができる。また更に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）などの添加剤又は賦形剤も用いることができる。更に、前記医薬組成物を、皮膚パッチ中に包含させて、皮膚上に直接医薬をデリバリーするようにすることもできる。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかは、薬剤学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬剤学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など多くの酸によって形成することができる。水性溶媒又は他のプロトン性溶媒においては、塩は、相当する遊離塩基形態よりも溶解しやすい傾向がある。
【００５０】
《ＧｎＲＨ試薬及び化合物の合成》
本発明の医薬は、容易に入手することのできる出発材料を用いる当業者に利用可能な方法を利用する後出の反応経路及び合成工程式を用いて、調製することができる。後出の実施例において本発明の好ましい化合物の調製を詳細に説明するが、当業者であれば、記載されている化学的反応を、別の本発明のＧｎＲＨ剤の多くに容易に適用することができることが分かるであろう。例えば、当業者に明白な変更を、例えば、妨害基［ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ］を適切に保護することによるか、当業者に公知の適切な別の試薬に換えることによるか、あるいは反応条件を普通に変更することによって加えることにより、例示されていない本発明の化合物の合成を実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているか又は当業者に公知の別の反応が、本発明の別の化合物の調製に適用可能であることが認められよう。
【００５１】
化合物の合成に有用な試薬は、入手可能であるか又は当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、通常の塩の形態からの遊離アミン、及びストック試薬溶液の調製は、小スケール反応に有用であることができる。「Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ　ｅｔ　ａｌ．，　”Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ　Ａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｎｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ，”　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６１：　３８４９（１９９６）」も参照されたい。
【００５２】
遊離塩基がメタノール中に溶解可能である場合は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、又は別の塩から、前記遊離塩基のメタノール性溶液を調製することができる。アミン遊離塩基（特に、第一アミン）は、空気から二酸化炭素を吸収して塩を形成するので、この手順では、ナトリウムメトキシドを加えた後は、空気に曝さないように注意しなければならない。１０ｍＬ量のメタノール中０．１Ｍ遊離塩基溶液を、以下のとおりに調製することができる。撹拌棒を入れて自重を量ったエルレンマイヤーフラスコ中に一塩酸塩１．０ｍｍｏｌを計量してから入れ、そしてメタノール７ｍＬを加える。その撹拌されたスラリーに、メタノール（２５重量％，４．３７Ｍ）中のナトリウムメトキシド２２９ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、そのフラスコに栓をし、そしてその混合物を２時間激しく撹拌する。前記スラリーは、より微細な乳白色の塩化ナトリウムの沈殿が形成されるため、外見がしばしば変化するようになる。前記スラリーを、１５ｍＬ中型ガラスろ過器を通してろ過し、フィルターケースをメタノール１〜２ｍＬで洗浄し、ろ液を２０ｍＬ瓶に移し、そしてメタノールで１０ｍＬに希釈する。塩化ナトリウムの理論的収量は約５９ｍｇであるが、メタノール中のわずかな可溶性のために、回収量は、通常、非定量的である。二塩酸塩の調製には、二当量のナトリウムメトキシド（４５８ｍＬ）が必要である。
【００５３】
エタノール中０．５Ｍ水素化硼素ナトリウムの溶液を、以下のとおり調節することができる。純粋な（変性していない）無水エタノール（２５ｍＬ）中で水素化硼素ナトリウム（５２０ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を約２〜３分間撹拌する。その懸濁液を中型ガラスろ過器を通してろ過して、少量の溶解していない固形物（典型的に、水素化硼素全質量の約５％、又は２５ｍｇ）を除去する。そのろ液は、わずかな水素しか放出しない無色溶液として出現しよう。この溶液は、数時間の間に著しく分解するので、好ましくはすぐに使用して、結果としてゼラチン状沈殿物を生成する。水素化硼素ナトリウムは吸湿性なので、前記固形物を秤量した後は、その溶液を製造することにより空気への露出を防ぐ。水素化硼素ナトリウムは、室温で、エタノール中に約４％の溶解度を有する。これは、０．８Ｍをわずかに上回るモル数に相当する。しかしながら、調製された濃度にかかわらず、５分間以上撹拌しても少ない％の固形物が、しばしば、溶解せずに残る。
【００５４】
【実施例】
以下の実施例においては、特に断らない限り、後出の全ての温度は摂氏であり、そして特に断らない限り、全ての部及び％は、重量部及び重量％である。
種々の出発材料及び他の試薬を、市販元、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ　ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＬｔｄ．から購入し、そして特に断らない限り、更に精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＳｕｒｅＳｅａｌ（商標）ボトル中に入ったものをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、そして提供された状態で使用した。特に断らない限り、全ての溶媒を当業界に標準的な方法で精製した。
後述の反応は、正圧の窒素ガス、アルゴンガス下で、又は乾燥したチューブで周囲の温度（特に断らない限り）で、無水溶媒中で実施した。反応フラスコは基質と試薬を注射器によって導入するためにゴム製セプタを装備している。ガラス器具類はオーブンで乾燥し及び／又は熱乾燥した。分析薄層クロマトグラフィーはガラスで裏打ちされたシリカゲル６０°Ｆ２５４プレート〔Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ）〕上で実施し、及び適当な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。前記反応はＴＬＣで分析し、終結の判断は出発材料の消費によって行った。
【００５５】
前記ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ吸収によって、あるいは加熱によって活性化したホスホモリブディック酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２０重量％エタノール中）並びにｐ−アニサルデヒド噴霧試薬によりされた。ワークアップ（Ｗｏｒｋ−ｕｐ）には一般的に反応溶媒又は抽出溶媒の２倍の反応液量を用い、そして洗いに用いる望ましい水溶液量としては抽出量の２５％（特に断らない限り）を用いた。生成物溶液は無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒のエバポレーションとは減圧下でロータリーエバポレーターによって、真空状態で溶媒を取り除いたことを意味した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｓｔｉｌｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３（１９７８）］は、特に断らない限り未精製物質比が約２０：１から５０：１の場合に、べーカーグレード（Ｂａｋｅｒ−ｇｒａｄｅ）フラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）及びシリカゲルを用いて実施した。水素化反応は指示された圧力又は周囲圧力で行った。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）機器を３００ＭＨｚ、５００ＭＨｚで操作することによって記録し、そして１３ＣＮＭＲスペクトラは７５ＭＨｚで操作することによって記録した。ＮＭＲスペクトラは、ＣＤＣｌ３溶媒（ｐｐｍを報告した）として得、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ及び４９．３ｐｐｍ）用いて、又は適当な時に内部のテトラメチルシラン基準（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。他のＮＭＲ溶媒は必要がある時に用いた。多数のピークが報告された時は下記の略号を使用する。
：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブローデンド、ｄｄ＝ダブルオブダブレット、ｄｔ＝ダブルオブトリプレット
カップリング定数が与えられた時は、ヘルツで記録する。
【００５７】
赤外スペクトラはニート（ｎｅａｔ）のオイルとして、ＫＢｒペレットとして、又はＣＤＣｌ３溶液としてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録し、波数（ｃｍ−１）として報告した。質量分析はＬＣ／ＭＳ又はＡＰＣＩを用いて得た。全ての融点は矯正されていない。
全ての最終生成物は、９５％を超える純度である（波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＨＰＬＣによる）。
【００５８】
《中間体の調製》
以下の実施例で使用する中間体である化合物２０２を、下記の反応工程式に従って調製した：
【化２５】
2004002309.tif 000008
オーバーヘッド機械的攪拌器を備えた三首丸底フラスコ中に、硝酸２−テトラメチルアンモニウム９２０ｇ（０．６７５ｍｏｌｅ）及びＤＣＭ（１Ｌ）を装入した。この反応フラスコに温度計及び添加漏斗を取り付けた。その懸濁液を、窒素ガス下、室温で１５分間攪拌した。前記添加漏斗中に無水トリフルオロメタンスルホン酸１９０ｇ（０．６７５ｍｏｌｅ，１１８ｍＬ）を装入し、温度上昇が５℃を超えないように継続時間３５分間かけて前記撹拌懸濁液に滴下した。前記添加漏斗をＤＣＭ少量ですすぎ、そしてこのすすいだ液体を、撹拌した前記反応懸濁液に加えた。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。
【００５９】
前記添加漏斗に最少量のＤＣＭで溶解した化合物２００（０．４５２ｍｏｌｅ）を装入し、そして反応温度の上昇が５℃を超えないように、室温で８５分間かけて滴下し、そして明るい濃赤色の懸濁液を得た。前記反応液を室温で一晩攪拌した。ワークアップ（ｗｏｒｋ　ｕｐ）は、攪拌している反応懸濁液に氷５ｋｇを添加し、その後にｐＨ８になるまでＮａＨＣＯ３１０％溶液を添加する工程を伴った。そして前記反応液は赤紫色から紫色へ、そして青色へ、次に緑色へ、更に黄色に変化した。その下層のＤＣＭ層を分離し、水（３×１．５Ｌ）で洗った。前記ＤＣＭ部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてそのＤＣＭ溶液をロータリーエバポレーションで取り除き、化合物２０１を得た。メタノール／水から再結晶し、精製した生成物を得た。テフロンコートした磁性攪拌棒及び温度計を備えた三首丸底フラスコに化合物２０１を装入し、１９０−検査済みのエタノール、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を装入した。その結果懸濁液を室温で数分間攪拌し、その上ゆっくりした発熱反応でその反応温度が５６℃を超えないように２２分間かけ、鉄粉（−３２５ｍｅｓｈ）を何回かに分けて添加した。全ての鉄粉を添加した後に、反応液を周囲室温で２〜１．５時間攪拌した。反応懸濁液を吸引ろ過し、そして分離した鉄粉をエタノール（２×２５ｍＬ）、その後に酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗った。前記濾液に水２００ｍＬ及び更に酢酸エチル５０ｍＬを添加し分離した。その上層の有機層を分離し、そして下層の水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。全ての酢酸エチル部分を一体とし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引ろ過し、消耗した硫酸マグネシウムを酢酸エチル１５ｍＬで洗い、そしてロータリーエバポレーションでピンク色がかった湿った固体を得た。その湿った固体をジクロロメタン７５ｍＬに溶解し、そしてそのジクロロメタン溶液を水（３×２５ｍＬ）で洗った。その一体とした水の洗液をジクロロメタン２５ｍＬで逆抽出した（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。その一体としたジクロロメタン部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引ろ過し、消耗した硫酸マグネシウムをジクロロメタン２５ｍＬで洗い、そしてロータリーエバポレーションで化合物２０２を得た。
【００６０】
以下の実施例は後述の反応工程式Ａに従って化合物化学式１３を調製した。
〈反応工程式Ａ〉
【化２６】
2004002309.tif 000009
【００６１】
化合物１をメタノール及びＨ２ＳＯ４１％に溶解し、一晩還流した。前記反応液を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷して、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにて酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）で精製した。そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、化合物２を得た。化合物２を無水ＴＨＦに溶解し（１Ｍ）、そして０℃に冷却した。化合物３（６当量）を化合物２溶液に０℃でゆっくり添加した。化合物３を添加後、前記反応混合物を一晩室温であたため放置した。前記反応混合物を４時間還流し、冷却し、１Ｍ　ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮し、化合物４を得た。化合物４をメタノール中に装入し、そしてＨ２ＳＯ４を触媒量添加した。前記混合物を５０℃で３０分間加熱した。化合物５は沸点８７℃、１気圧下で蒸留によって精製した。化合物５及び６ジクロロエタンに添加した（０．５Ｍ）。ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加を終了したらすぐに、前記反応混合物を５０℃で一晩加熱した。前記反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル５％／ヘキサンを用いて精製し、化合物７を得た。化合物７をＴＨＦで溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。前記反応混合物を一晩還流し、冷却し、そして酸性ｐＨが生じる１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。前記反応液をジクロロメタンで抽出し、そして濃縮し、化合物８を得た。化合物８をジクロロメタンに溶解し（１Ｍ）、そしてＳＯＣｌ２をゆっくり添加した。その反応液を室温で一晩攪拌放置した。前記混合物を４時間還流し、もとの室温に戻るまで冷却し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーでヘキサンを用いて精製した。化合物９はヘキサンから結晶化した。化合物９を酢酸エチルに溶解し（０．４Ｍ）、そして化合物化学式１２及びトリエチルアミンを添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌放置した。その結果の化合物化学式１３をろ過し、酢酸エチルで洗い、濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、そしてＨ２Ｏで洗った。前記混合物をアセトニトリル１００％からメタノール２０％／アセトニトリル７９．５％／ＤＩＰＥＡ０．５％を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物化学式１３を得た。
【００６２】
【実施例Ａ１】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化２７】
2004002309.tif 000010
化合物１０８から化合物Ａ１の合成を以下に示した。
【化２８】
2004002309.tif 000011
反応工程式Ａに従い化合物化学式１２を化合物２０２として及び化合物化学式１３を化合物１０８として化合物Ａ１を調製した。化合物１０８をメタノールで溶解し（０．２５Ｍ）、そしてＭｅＯＮａ（２５％ｗ／ｗ）を添加した。前記反応混合物を室温で一晩攪拌放置した。前記混合物を蒸発によって乾燥し、そして酢酸エチル及び水によって抽出した。前記有機層を濃縮し、酢酸エチル５０％：ヘキサンで分取ＴＬＣ精製し、化合物Ａ１を得た。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｍ，１２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，９Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ　４８２．２（Ｍ＋１）
【００６３】
【実施例Ａ２】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（４，６−ジメトキシ−２−フェノキシ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化２９】
2004002309.tif 000012
化合物１０４の合成は以下の概略による。
【化３０】
2004002309.tif 000013
化合物１０１（１２．９ｇ，０．１３７ｍｏｌ）及び化合物２０１（３０ｇ，０．１３７ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。ＮａＨ、１当量、をその温度が５℃より高くならないようにゆっくり添加した。反応は、ＴＬＣでＤＣＭ：ヘキサン（１：１）によって観察した。完了したらすぐに、前記反応混合物に氷水を注ぎ急冷した。ＤＣＭで抽出しそして水と塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、そして濃縮し、それからエタノールから結晶化し、化合物１０３を収率９３％で得た。化合物１０３（３４．６ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４〜５ｇ）を水素化ボトル（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｂｏｔｔｌｅ）に添加した。理論量のＨ２を溶解するまで混合液を水素化した。ろ過し、濃縮し、そしてヘキサンから再結晶化し、化合物１０４を９０．６％の収率で得た。反応工程式Ａに従い、化合物１２を化合物１０４として化合物Ａ２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）
Ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋１）
【００６４】
【実施例Ａ３】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化３１】
2004002309.tif 000014
化合物１１３の合成は、以下の概要による。
【化３２】
2004002309.tif 000015
化合物１１０及び２０１を無水ＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＨ、１当量をその温度が決して５℃を上回らないようにゆっくり添加した。反応はＤＣＭ：ヘキサン（１：１）によってＴＬＣで観察した。完了したらすぐに、その反応混合物に氷水を注ぎ急冷した。ＤＣＭで抽出し、水と塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、濃縮し、それからエタノールから結晶化し化合物１１２を得た。化合物１１２を酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ／Ｃを水素化ボトルに添加した。理論量のＨ２を溶解するまで混合液を水素化した。ろ過し、そして濃縮し、それからヘキサンから再結晶化し、化合物１１３を得た。反応工程式Ａに従って化合物１２を化合物１１３として化合物Ａ３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋１）
【００６５】
【実施例Ａ４】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化３３】
2004002309.tif 000016
【化３４】
2004002309.tif 000017
化合物１１４及び化合物２０１を無水ＴＨＦに入れ、０℃に冷却した。ＮａＨ、１当量をその温度が決して５℃を上回らないようにゆっくり添加した。反応はＴＬＣで、ＤＣＭ：ヘキサン１：１によって観察した。完了したらすぐに、前記反応混合物に氷水を注ぎ急冷した。ＤＣＭで抽出し、水と塩水で洗い、それからＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、濃縮し、それからエタノールから結晶化し化合物１１６を得た。化合物１１６を酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ／Ｃを水素化ボトルに添加した。理論量のＨ２を溶解するまで混合液を水素化したろ過しそ、濃縮し、それからヘキサンから再結晶化し化合物１１７を得た。反応工程式Ａに従って化合物１２を化合物１１７として化合物Ａ４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋１）
【００６６】
化合物化学式２１は後述の反応工程式Ｂによって調製した。
〈反応工程式Ｂ〉
【化３５】
2004002309.tif 000018
【００６７】
ＨＣｌ（過剰量）をジオール化合物１４（ニート）に添加し、３０分間攪拌放置した。ジクロライドをヘキサンで抽出し、そして濃縮し、未精製の化合物１５を得た。前記ジクロライドをそれから酢酸エチル１０％／ヘキサンでシリカゲルに通し、精製した生成物を得た。前記ジクロライドをトルエン（１０当量）に溶解し、そして塩化アルミニウム０．２当量を３０分かけてゆっくり添加した。反応液を２時間攪拌放置し、水で急冷した。有機層を抽出し、そして濃縮した。未精製生成物をシリカゲルに通し、精製した生成物、化合物１６を得た。化合物１６及び６をジクロロエタンに添加した（０．５Ｍ）。ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加が完了したらすぐに、前記反応混合液を５０℃で一晩加熱した。前記反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、酢酸エチル５％／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７を得た。化合物１７をＴＨＦに溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。この反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。前記反応液をジクロロメタンで抽出し、そして濃縮し、化合物１８を得た。化合物１８をジクロロメタンに溶解し（１Ｍ）、そしてＳＯＣｌ２をゆっくり添加した。その反応液を室温で一晩攪拌放置した。前記混合液を４時間還流し、室温に戻るまで冷却し、濃縮し、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物１９はヘキサンから結晶化した。化合物１９を酢酸エチルに溶解し（０．４Ｍ）、そして化合物２０２及びトリエチルアミンを添加した。前記混合液を室温で一晩攪拌放置した。化合物２０をろ過し、酢酸エチルで洗い、濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、そしてＨ２Ｏで洗った。化合物２０、１２、及びＣｓＦをアセトニトリルに添加し（１Ｍ）、そして１４０℃で２０分間マイクロ波を照射した。前記混合物をアセトニトリル１００％からメタノール２０％／アセトニトリル７９．５％／ＤＩＰＥＡ０．５％を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１を得た。
【００６８】
【実施例Ｂ１】
《５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（４，６−ジメトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化３６】
2004002309.tif 000019
化合物Ｂ１を反応工程式Ｂに従って化合物１２をメチルアミンとして調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋１）
【００６９】
【実施例Ｂ２】
《５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（ジメチルアミノ−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化３７】
2004002309.tif 000020
反応工程式Ｂに従って化合物化学式１２をジメチルアミンとして化合物Ｂ２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）
Ｍ／ｚ：５０７．３（Ｍ＋１）
【００７０】
【実施例Ｂ３】
《５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（４，６−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化３８】
2004002309.tif 000021
反応工程式Ｂに従って、化合物１２をモルホリンとして用いて化合物Ｂ３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｓ，），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ）
Ｍ／ｚ：５４９．３（Ｍ＋１）
【００７１】
【実施例Ｂ４】
《５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化３９】
2004002309.tif 000022
反応工程式Ｂに従って、化合物１２をＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンとして化合物Ｂ４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３及び１．２７（２ｓ，６Ｈ各々），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ　ｓ，６Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０１（ｍ，３Ｈ及びＮＨ）
Ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋１）
【００７２】
実施例Ｃ１は後述の反応工程式Ｃに従って調製した。
〈反応工程式Ｃ〉
【化４０】
2004002309.tif 000023
【００７３】
ＨＣｌ（過剰量）をジオール化合物１３０（ニート）に添加し、３０分間攪拌放置した。ジクロライド化合物１３１はヘキサンで抽出し、濃縮し、未精製の化合物１３１を得た。化合物１３１を酢酸エチル１０％／ヘキサンを用いてシリカゲルに通し、精製した生成物を得、そしてトルエン（１０当量）に溶解し、そして塩化アルミニウム０．２当量を３０分かけてゆっくり添加した。前記反応混合液を２時間攪拌放置し、それから水で急冷した。その有機層を抽出し、そして濃縮した。前記未精製生成物はシリカゲルを通過させ、精製した生成物の化合物１３２を得た。化合物１３２及び１３３をジクロロエタンに添加した（０．５Ｍ）。ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加が完了したらすぐに、前記反応混合液を５０℃で一晩加熱した。前記反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、そして酢酸エチル５％／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３４を得た。化合物１３４をＴＨＦで溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。前記反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。前記反応液をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、化合物１３５を得た。化合物１３５をジクロロメタンに溶解し（１Ｍ）、そしてＳＯＣｌ２をゆっくり添加した。その反応液を室温で一晩攪拌放置した。前記混合液を４時間還流し、室温に戻るまで冷却し、濃縮し、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。続いて、化合物１３６はヘキサンから結晶化した。
【００７４】
【実施例Ｃ１】
《５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（２，４，６−トリメトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化４１】
2004002309.tif 000024
化合物１０７の合成は以下の概要による。
【化４２】
2004002309.tif 000025
ジメトキシニトロピリミジンクロライド（化合物２０１）をメタノール中に懸濁し（０．２５Ｍ）、そしてＭｅＯＮａ（２５％ｗ／ｗ）を添加し、室温で２時間攪拌放置した。前記反応液を蒸発乾固させそれから酢酸エチル及び水を添加した。その酢酸エチル層を水で洗い、そして収率７７％で、トリメトキシニトロピリミジン（化合物１０６）を留去した。前記トリメトキシニトロピリミジンをメタノールで溶解し（０．２５Ｍ）、触媒量のＨＣｌ及びＰｄ／Ｃを添加した。理論量のＨ２を溶解するまで混合液を水素化した。ろ過し、濃縮し、化合物１０７を得た。反応工程式Ｃに従って化合物１２を化合物１０７として化合物Ｃ１を調製した。化合物１０７及び１３６をＥｔＯＡｃ中でトリエチルアミンと一体とし、化合物Ｃ１を得、カラムクロマトグラフィーで精製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ，１２Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋１）
【００７５】
以下の実施例は後述の反応工程式Ｄによって調製した。
〈反応工程式Ｄ〉
【化４３】
2004002309.tif 000026
【００７６】
化合物１をメタノール及びＨ２ＳＯ４１％で溶解し、一晩還流した。前記反応液を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、化合物２を得た。化合物２を無水ＴＨＦで溶解し（１Ｍ）、０℃に冷却した。前記化合物２溶液に化合物３（６当量）を０℃でゆっくり添加した。化合物３を添加した後、前記反応混合液を一晩室温にあたため放置した。前記反応混合物を４時間還流し、冷却し、１Ｍ　ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮し、化合物４を得た。化合物４をメタノールに入れ、触媒量のＨ２ＳＯ４を添加した。前記混合液を５０℃で３０分間加熱した。化合物５は蒸留で精製した（１バールで沸点８７℃）。化合物５及び６をジクロロエタンに添加し（０．５Ｍ）、ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加が完了したらすぐに、前記反応混合液を５０℃で一晩加熱した。前記反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、そして酢酸エチル５％／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７を得た。化合物７をＴＨＦで溶解し（１Ｍ）、最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。前記反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。前記反応液をジクロロメタンで抽出し、そして濃縮し、化合物８を得た。化合物８をジクロロメタンに溶解し（１Ｍ）、そしてＳＯＣｌ２をゆっくり添加した。その反応液を室温で一晩攪拌放置した。前記混合物を４時間還流し、室温に戻るまで冷却し、濃縮し、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物９はヘキサンから結晶化した。化合物９を酢酸エチルに溶解し（０．４Ｍ）、そして化合物２０２及びトリエチルアミンを添加した。前記混合液を室温で一晩攪拌放置した。化合物１１をろ過し、酢酸エチルで洗い、濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、そしてＨ２Ｏで洗った。化合物１１、１２、及びＣｓＦをアセトニトリルに添加し（１Ｍ）、そしてマイクロ波を１４０℃で２０分間照射した。前記混合液をアセトニトリル１００％からメタノール２０％／アセトニトリル７９．５％／ＤＩＰＥＡ０．５％を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３を得た。
【００７７】
【実施例Ｄ１】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸（４，６−ジメトキシ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−アミド》
【化４４】
2004002309.tif 000027
反応工程式Ｄに従って化合物１２をベンジルアミンとして化合物Ｄ１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５４３．３（Ｍ＋１）
【００７８】
【実施例Ｄ２】
《３−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−１−カルボン酸｛４，６−ジメトキシ−２−［２−（メチル−｛１−［５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−アミド》
【化４５】
2004002309.tif 000028
【化４６】
2004002309.tif 000029
化合物４０及び４１をＤＭＦに溶解し、そして１５分間攪拌した。前記結果懸濁液をろ過し、化合物４２を得た。化合物４２を酢酸エチルで溶解し、そしてＨＣｌ（触媒の）を添加した。Ｐｄ／Ｃを添加し、そして前記混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。その懸濁液はセライトを通じてろ過し、化合物４３を得た。反応工程式Ｄに従って化合物１２にとして化合物４３を用い、化合物１２に対して２当量の化合物９と調製し化合物Ｄ２を得た。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４６（ｍ，２４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，８Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，６Ｈ）
Ｍ／ｚ：８２０．５（Ｍ＋１）
【００７９】
【実施例Ｄ３】
《５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化４７】
2004002309.tif 000030
反応工程式Ｄに従って、使用する化合物１２をＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンとして化合物Ｄ３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋１）
【００８０】
【実施例Ｄ４】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド（ｆｕｒａｍｉｄｅ）》
【化４８】
2004002309.tif 000031
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−（２−アミノエチル）モルホリンとして化合物Ｄ４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ　５８０．３（Ｍ＋１）
【００８１】
【実施例Ｄ５】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピロリジン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化４９】
2004002309.tif 000032
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンとして化合物Ｄ５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２，Ｈｚ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５６４．６（Ｍ＋１）
【００８２】
【実施例Ｄ６】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５０】
2004002309.tif 000033
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（２−アミノエチル）ピペリジンとして化合物Ｄ６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，６Ｈ，），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７８．３（Ｍ＋１）
【００８３】
【実施例Ｄ７】
《Ｎ−（２−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５１】
2004002309.tif 000034
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ，Ｎ−ジエチエルエチレンジアミンとして化合物Ｄ７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５６６．３（Ｍ＋１）
【００８４】
【実施例Ｄ８】
《Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５２】
2004002309.tif 000035
反応工程式Ｄに従って化合物１２をジメチルアミンとして化合物Ｄ８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋１）
【００８５】
【実施例Ｄ９】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５３】
2004002309.tif 000036
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとして化合物Ｄ９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５５２．３（Ｍ＋１）
【００８６】
【実施例Ｄ１０】
《Ｎ−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５４】
2004002309.tif 000037
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンとして化合物Ｄ１０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋１）
【００８７】
【実施例Ｄ１１】
《Ｎ−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５５】
2004002309.tif 000038
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−ジメチルアミノブチルアミンとして化合物Ｄ１１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５６６．３（Ｍ＋１）
【００８８】
【実施例Ｄ１２】
《Ｎ−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５６】
2004002309.tif 000039
反応工程式Ｄに従って化合物１２をジエチレントリアミンとして化合物Ｄ１２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５５３．３（Ｍ＋１）
【００８９】
【実施例Ｄ１３】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５７】
2004002309.tif 000040
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−メチルピペリジン−４−アミンとして化合物Ｄ１３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５６４．３（Ｍ＋１）
【００９０】
【実施例Ｄ１４】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５８】
2004002309.tif 000041
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−（２−アミノエチル）ピペラジンとして化合物Ｄ１４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７９．３（Ｍ＋１）
【００９１】
【実施例Ｄ１５】
《Ｎ−｛２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化５９】
2004002309.tif 000042
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−（２−アミノエチル）ピペラジンとして化合物Ｄ１５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ），３．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７９．３（Ｍ＋１）
【００９２】
【実施例Ｄ１６】
《Ｎ−｛２−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６０】
2004002309.tif 000043
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３，３’−ジアミノジプロピルアミンとして化合物Ｄ１６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，１０Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋１）
【００９３】
【実施例Ｄ１７】
《Ｎ−［２−（｛３−［（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６１】
2004002309.tif 000044
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３，３’−ジアミノジプロピルアミンとして化合物Ｄ１７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋１）
【００９４】
【実施例Ｄ１８】
《Ｎ−［２−（｛３−［４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６２】
2004002309.tif 000045
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンとして化合物Ｄ１８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６５０．４（Ｍ＋１）
【００９５】
【実施例Ｄ１９】
《Ｎ−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６３】
2004002309.tif 000046
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（３−アミノプロピル）イミダゾールとして化合物Ｄ１９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５７５．３（Ｍ＋１）
【００９６】
【実施例Ｄ２０】《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６４】
2004002309.tif 000047
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−メチルエチレンジアミンとして化合物Ｄ２０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋１）
【００９７】
【実施例Ｄ２１】
《Ｎ−｛２−［ビス（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６５】
2004002309.tif 000048
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−アミノプロピルピペリジンとして化合物Ｄ２１を調製した。その生成物Ｄ２１は化合物Ｄ２２を調製する副反応生成物として得た。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．５８（ｍ，８Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：７１７．４（Ｍ＋１）
【００９８】
【実施例Ｄ２２】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６６】
2004002309.tif 000049
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−アミノプロピルピペリジンとして化合物Ｄ２２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５９２．３（Ｍ＋１）
【００９９】
【実施例Ｄ２３】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミドアセテート》
【化６７】
2004002309.tif 000050
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンとして化合物Ｄ２３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５６４．６（Ｍ＋１）
【０１００】
【実施例Ｄ２４】
《ｔｅｒｔ−ブチル１−［４，６−ジメトキシ−５−（｛５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］プロリネート》
【化６８】
2004002309.tif 000051
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＨ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔブチル（Ｓｉｇｍａから市販されている、ＭＦＣＤ０００３７８７９）として化合物Ｄ２４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６２０．７４
【０１０１】
【実施例Ｄ２５】
《Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）（２−メチルプロプ−２−エニル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化６９】
2004002309.tif 000052
【化７０】
2004002309.tif 000053
フルフリルアミン９０（３７６．０ｇ，３．８７ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．２Ｌ）及びジイソプロピル（エチル）アミン（ＤＩＰＥＡ）（５５６．０ｇ，４．３ｍｏｌ，１．１当量）をオーバーヘッド攪拌器、温度計及びコンデンサーを備えた三首フラスコに添加した。約２０℃で窒素ブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ）下、前記反応混合液に３−クロロ−２−メチルプロペン９１（３８５．７ｇ，４．２６ｍｏｌ，１．１当量）を滴下ロートを経由して１．５時間かけてゆっくり添加攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、前記反応混合液を更に１８時間加熱還流した。前記混合液を室温に冷却した。水（１Ｌ）にＮａＯＨ（４００．０ｇ，１０．０ｍｏｌ）溶解した溶液を添加した。有機層を分離し、塩水（１×１Ｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ロータリーエバポレーションで溶媒を取り除いた後、未精製のオイル（４９７ｇ）を分留し、望ましい生成物９２（２０２．４ｇ，収率３５％，純度９５％）を得た。反応工程式Ｄに従って化合物１２を化合物９２として化合物Ｄ２５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６００．７１
【０１０２】
【実施例Ｄ２６】
《Ｎ−｛２−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７１】
2004002309.tif 000054
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−（１−ピペラジニル）−プロピオニトリルとして化合物Ｄ２６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１０Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８８．７１
【０１０３】
【実施例Ｄ２７】
《Ｎ−［４，６−ジメトキシ−５−（｛５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルグリシン》
【化７２】
2004002309.tif 000055
反応工程式Ｄに従って化合物１２をサルコシンとして化合物Ｄ２７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５３８．６０
【０１０４】
【実施例Ｄ２８】
《Ｎ−｛２−［（２−ブロモベンジル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７３】
2004002309.tif 000056
反応工程式Ｄに従って化合物１２を２−ブロモベンジルアミンとして化合物Ｄ２８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４２，１．７０Ｈｚ），７．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６３５．５６
【０１０５】
【実施例Ｄ２９】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛メチル［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７４】
2004002309.tif 000057
反応工程式Ｄに従って化合物１２を６−メチル−２−ピコリル−メチルアミンとして化合物Ｄ２９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８５．７０
【０１０６】
【実施例Ｄ３０】
《Ｎ−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７５】
2004002309.tif 000058
反応工程式Ｄに従って化合物１２をピペラジノ−酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（Ｅｍｋａｃｈｅｍから市販されている）として化合物Ｄ３０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６２０．７５
【０１０７】
【実施例Ｄ３１】
《Ｎ−｛２−［１，１’−ビ（シクロへキシル）−２−イルアミノ］−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７６】
2004002309.tif 000059
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＯ−アミノビシクロへキシルとして化合物Ｄ３１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．０９（ｓ，１１Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８１（ｓ，１０Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６３０．８３
【０１０８】
【実施例Ｄ３２】
《Ｎ−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７７】
2004002309.tif 000060
反応工程式Ｄに従って化合物１２を（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミンとして化合物Ｄ３２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７１，１１．９０Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．２７（ｍ，５Ｈ）
Ｍ／ｚ：６４１．３（Ｍ＋１）
【０１０９】
【実施例Ｄ３３】
《Ｎ−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７８】
2004002309.tif 000061
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−アミノ−１−ベンジルピペリジンとして化合物Ｄ３３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．３８（ｍ，５Ｈ）
Ｍ／ｚ：６３９．７９
【０１１０】
【実施例Ｄ３４】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化７９】
2004002309.tif 000062
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３，４，５−トリメトキシベンジルアミンとして化合物Ｄ３４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４７．３（Ｍ＋１）
【０１１１】
【実施例Ｄ３５】
《Ｎ−（２−｛［２−（２−アダマンチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８０】
2004002309.tif 000063
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−（１−アダマンチル）エチレンジアミン（ＴＣＩから市販されている、ＭＦＣＤ０２０９３４２１）として化合物Ｄ３５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｓ，７Ｈ），１．８９（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４３．８２
【０１１２】
【実施例Ｄ３６】
《Ｎ−［４，６−ジメトキシ−２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８１】
2004002309.tif 000064
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンとして化合物Ｄ３６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ），８．７２（ｓ，１Ｈ）Ｍ／ｚ：６２５．６５
【０１１３】
【実施例Ｄ３７】
《Ｎ−｛２−［ブチル（２−シアノエチル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８２】
2004002309.tif 000065
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−（ブチルアミノ）−プロピオニトリルとして化合物Ｄ３７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７６．３（Ｍ＋１）
【０１１４】
【実施例Ｄ３８】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８３】
2004002309.tif 000066
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−ピコリルメチルアミンとして化合物Ｄ３８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ），８．５３（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５７２．２（Ｍ＋１）
【０１１５】
【実施例Ｄ３９】
《Ｎ−［２−（｛３−［（２−エチルへキシル）オキシ］プロピル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８４】
2004002309.tif 000067
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロピルアミンとして化合物Ｄ３９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６３７．４（Ｍ＋１）
【０１１６】
【実施例Ｄ４０】
《Ｎ−［４，６−ジメトキシ−２−（３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８５】
2004002309.tif 000068
【化８６】
2004002309.tif 000069
ジヒドロピローロピリジノン（化合物５１）は氷酢酸中、亜鉛で３，４−ピリジンジカルボキシイミド（化合物５０）を還元して得た。オクタン−３Ｈ−ピローロ［３，４−ｃ］−ピリジン−３−オンヒドロクロライド（化合物５２）はプラチナ（ＩＶ）酸化物を触媒として用いて化合物５１を水素化し、そして次にジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌで酸性化の結果得た。反応工程式Ｄに従って化合物１２を化合物５２として化合物Ｄ４０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４，２．２７Ｈｚ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９，３．０２Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８９．６９（Ｍ＋１）
【０１１７】
【実施例Ｄ４１】
《Ｎ−｛２−［（６−ヒドロキシへキシル）（メチル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８７】
2004002309.tif 000070
反応工程式Ｄに従って化合物１２を６−メチルアミノヘキサノールとして化合物Ｄ４１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８０．７２（Ｍ＋１）
【０１１８】
【実施例Ｄ４２】
《Ｎ−［２−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８８】
2004002309.tif 000071
反応工程式Ｄに従って化合物１２を２−〔（２−アミノエチル）−チオ〕−エタノールとして化合物Ｄ４２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７１．２（Ｍ＋１）
【０１１９】
【実施例Ｄ４３】
《Ｎ−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化８９】
2004002309.tif 000072
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンとして化合物Ｄ４３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．００Ｈｚ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０３（ｓ，７Ｈ）
Ｍ／ｚ：６２９．７３（Ｍ＋１）
【０１２０】
【実施例Ｄ４４】
《Ｎ−｛２−［（４−アミノベンジル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９０】
2004002309.tif 000073
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−アミノベンジルアミンとして化合物Ｄ４４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５７１．６７（Ｍ＋１）
【０１２１】
【実施例Ｄ４５】
《Ｎ−｛２−［ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９１】
2004002309.tif 000074
反応工程式Ｄに従って化合物１２をジ−（２−ピコリル）アミンとして化合物Ｄ４５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４４（ｍ，１２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３，７．５５Ｈｚ），８．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４８．７６（Ｍ＋１）
【０１２２】
【実施例Ｄ４６】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９２】
2004002309.tif 000075
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンとして化合物Ｄ４６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ），３．８７（ｓ，１０Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４８．８０（Ｍ＋１）
【０１２３】
【実施例Ｄ４７】
《Ｎ−｛２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（４−フルオロベンジル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９３】
2004002309.tif 000076
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９０８−１８（１９６１）に示す手順に従って化合物Ｄ４７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４２（ｍ，１２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．３０（ｍ，２Ｈ）
Ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋１）
【０１２４】
【実施例Ｄ４８】
《Ｎ−｛２−［（４−エチルベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９４】
2004002309.tif 000077
【化９５】
2004002309.tif 000078
化合物１２０のメタノール溶液（０．１Ｍ）を用意した。化合物１２１のメタノール溶液（０．１Ｍ）を用意し、そしてその溶液に化合物１２０の溶液をそれぞれ１当量添加した。反応液を一晩攪拌放置した。ＮａＢＨ４のエタノール溶液（０．５Ｍ）を用意した。ＮａＢＨ４溶液２当量を反応混合液に添加し、前記反応混合液を２時間攪拌放置した。完了したらすぐに前記混合液を水で急冷し、ロトバップ（Ｒｏｔｏｖａｐ）によって、有機溶媒を取り除いた。酢酸エチル／メチレンクロライド／メタノール（６：３：１）の混合液を用いて、水層から生成物を抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムプラグを用いて乾燥させ、濃縮し、化合物１２２を得た。反応工程式Ｄに従って化合物１２を化合物１２２として化合物Ｄ４８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），δ１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４３．３（Ｍ＋１）
【０１２５】
【実施例Ｄ４９】
《Ｎ−｛２−［ビス（２−エトキシエチル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９６】
2004002309.tif 000079
反応工程式Ｄに従って化合物１２をビス（２−エトキシエチル）アミンとして化合物Ｄ４９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ），δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６１１．３（Ｍ＋１）
【０１２６】
【実施例Ｄ５０】
《Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−２−（ベンジルチオ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９７】
2004002309.tif 000080
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＳ−ベンジル−Ｌ−システイノールとして化合物Ｄ５０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．２４（ｍ，５Ｈ）
Ｍ／ｚ：６４７．２（Ｍ＋１）
【０１２７】
【実施例Ｄ５１】《エチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４，６−ジメトキシ−５−（｛５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フロイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］グリシネート》
【化９８】
2004002309.tif 000081
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−ベンジルグリシンエチルエステルとして化合物Ｄ５１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８，Ｈｚ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．２９（ｍ，５Ｈ）
Ｍ／ｚ：６４２．７５（Ｍ＋１）
【０１２８】
【実施例Ｄ５２】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化９９】
2004002309.tif 000082
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンとして化合物Ｄ５２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．６４（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．７８，３．４０Ｈｚ），１．８３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．８４，１１．７１Ｈｚ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．８９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２０，７．９３，７．５５Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６９，８．３１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４０．７８（Ｍ＋１）
【０１２９】
【実施例Ｄ５３】
《Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１００】
2004002309.tif 000083
反応工程式Ｄに従って化合物１２をジイソプロパノールアミンとして化合物Ｄ５３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５８３．２（Ｍ＋１）
【０１３０】
【実施例Ｄ５４】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０１】
2004002309.tif 000084
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（４−ピリジルメチル）ピペラジンとして化合物Ｄ５４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．００Ｈｚ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１０Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ），８．５０（ｓ，２Ｈ）
Ｍ／ｚ：６２６．７５（Ｍ＋１）
【０１３１】
【実施例Ｄ５５】
《Ｎ−｛２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０２】
2004002309.tif 000085
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−フェニルベンジルアミンとして化合物Ｄ５５を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１，Ｊ＝７．３７Ｈｚ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ）
Ｍ／ｚ：６３３．３（Ｍ＋１）
【０１３２】
【実施例Ｄ５６】
《Ｎ−（２−｛［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミドアセテート》
【化１０３】
2004002309.tif 000086
化合物１２をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　１３（２），３０５−８（１９７０）に示す手順に従って合成し、反応工程式Ｄに従って化合物Ｄ５６を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：５９４．３（Ｍ＋１）
【０１３３】
【実施例Ｄ５７】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３，３，３−トリフルオロ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０４】
2004002309.tif 000087
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３，３，３−トリフルオロ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロピルアミンとして化合物Ｄ５７を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４３（ｍ，１２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．０３（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６２８．２（Ｍ＋１）
【０１３４】
【実施例Ｄ５８】
《Ｎ−［２−（｛２−［（５−ヒドロキシペンチル）（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０５】
2004002309.tif 000088
【化１０６】
2004002309.tif 000089
化合物８２は「Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１４，４５５（１９４７）」に示す手順によって化合物８０及び８１を化合させ調製した。化合物８２をＥｔＯＨで溶解し、攪拌しながら加熱還流した。化合物８３を滴下し、そして前記結果溶液を更に１時間還流した。前記反応混合液を室温に冷却し、ＭｇＳＯ４を添加し、その懸濁液をろ過した。前記反応混合液をエーテルで洗い、濾液を濃縮し、そして減圧蒸留した（沸点：１６３〜１６５℃／１３．８ｍｍ）。化合物８４をＰｄ／Ｃ、トルエン及びトリエチルアミンとあわせた。水素ガスを加え、そして反応が完了するとすぐに、懸濁液をろ過し、濃縮した。その生成物（化合物８５）は、蒸留で精製した（沸点：１６１〜１６３℃／１３．５ｍｍ）。反応工程式Ｄに従って化合物１２を化合物８５として化合物Ｄ５８を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６１０．３（Ｍ＋１）
【０１３５】
【実施例Ｄ５９】
《Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０７】
2004002309.tif 000090
【化１０８】
2004002309.tif 000091
攪拌棒、温度計及びコンデンサーを備えたフラスコ（２Ｌ）にＴｅｒｔ−ブチル　４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４４，２７０．６ｇ，１．３６ｍｏｌ）を添加した。溶媒及び試薬として用いるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（化合物４５，３７４．４ｇ，１．８８ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）を反応フラスコに添加した。前記反応混合液を油浴にて加熱し８６℃で１４０分間還流した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで取り除いた。未精製物質（３８５．７ｇ）を得、ヘキサン／酢酸エチル（２０−１００％）を用いて傾斜カラムクロマトグラフィーで精製した。その良好な画分を集め、ロータリーエバポレーションによって溶媒を取り除き、望ましい生成物、化合物４６（５８．８ｇ，収率１８％，純度９５％）を得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．３０［酢酸エチル：メタノール（９：１）］；
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ　エチレン），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ，Ｎ−（ＣＨ３）２），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ−ＣＨ３）ＧＣ−ＭＳ：１９７　ｍ／ｚ［Ｍ−（ｔ−ブチル）＋］
【０１３６】
次の工程に用いるために２つ目の画分の生成物を集めた（７９．０ｇ，収率３０％，純度８０％）。１，１−ジメチルグアニジンサルフェート（化合物４７）（２３．４ｇ，０．０８６ｍｏｌ，０．５５ｍｏｌ当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６．０ｇ，０．１７２ｍｏｌ，１．１当量）、化合物４６（４０．０ｇ，０．１５７ｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（８０．０ｍＬ）を温度計、攪拌棒、及びコンデンサーを備えた５００ｍＬ−フラスコに添加した。その反応混合液を油浴にて８０℃で３２時間加熱した。その後室温に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×５００ｍＬ）で有機物質を抽出した。その併せた有機層は水（３×２５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過した。その後ロータリーエバポレーションで有機溶媒を除去し、濃い黄色のオイルを得、固化した。前記生成物は１ＨＮＭＲによってＢｏｃ−生成物４７（４１．３ｇ，収率９５％，純度９５％）と確認された。そのＢｏｃ−生成物、化合物４７（３１．１ｇ，０．１１２ｍｏｌ）にＨＣｌの４−ジオキサン溶液（４Ｍ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで取り除き、そして残さを水／ＮａＯＨ（５０％ｗ／ｖ）１００ｍＬで中和した。前記遊離塩基（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍＬ）で抽出し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ロータリーエバポレーションで溶媒を取り除いた後に、白色固体を化合物４７（１８．５ｇ，収率９３％，純度９５％）として得た。
反応工程式Ｄに従って化合物１２を化合物４７として化合物Ｄ５９を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：６２８．３（Ｍ＋１）
【０１３７】
【実施例Ｄ６０】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−ピリミジニル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１０９】
2004002309.tif 000092
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ−メチル−１，３−プロパンジアミンとして化合物Ｄ６０を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．８１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６５０．４（Ｍ＋１）
【０１３８】
【実施例Ｄ６１】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１０】
2004002309.tif 000093
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−［２−（トリフルオロメチル）キノール−４−イル］ピペラジンとして化合物Ｄ６１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：７３１．３（Ｍ＋１）
【０１３９】
【実施例Ｄ６２】
《Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１１】
2004002309.tif 000094
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（４−クロロフェニル）ピペラジンとして化合物Ｄ６２を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４６．２（Ｍ＋１）
【０１４０】
【実施例Ｄ６３】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１２】
2004002309.tif 000095
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンとして化合物Ｄ６３を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｍ，１０Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：６０７．３（Ｍ＋１）
【０１４１】
【実施例Ｄ６４】
《Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１３】
2004002309.tif 000096
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＬ−トリプトファノールとして化合物Ｄ６４を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，７Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）
Ｍ／ｚ：６４０．１（Ｍ＋１）
【０１４２】
【実施例Ｄ６５】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１４】
2004002309.tif 000097
反応工程式Ｄに従って化合物１２を２−（２−アミノエチル）ピリジンとして化合物Ｄ６５を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５７２．２（Ｍ＋１）ＨＲＭＳ：５７２．２８６６（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５）
【０１４３】
【実施例Ｄ６６】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１５】
2004002309.tif 000098
反応工程式Ｄに従って化合物１２を４−（２−アミノエチル）ピリジンとして化合物Ｄ６６を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，６Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，６Ｈ）４．００（ｓ，２Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ）６．０３（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｓ，２Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５７２．４（Ｍ＋１）ＨＲＭＳ：５７２．２８８９（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５）
【０１４４】
【実施例Ｄ６７】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１６】
2004002309.tif 000099
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−（２−アミノエチル）ピリジンとして化合物Ｄ６７を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，６Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）５．０７（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｍ，２Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋１）ＨＲＭＳ：５７２．２８６９（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５）
【０１４５】
【実施例Ｄ６８】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１７】
2004002309.tif 000100
反応工程式Ｄに従って化合物１２を２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとして化合物Ｄ６８を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ，６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ，７．０８（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５７８．３（Ｍ＋１）
【０１４６】
【実施例Ｄ６９】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１８】
2004002309.tif 000101
反応工程式Ｄに従って化合物１２を１−（３−アミノプロピル）−２−ポペコリンとして化合物Ｄ６９を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｍ，３Ｈ）１．３０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．６７（ｍ，４Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，６Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ）６．００（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６０６．３（Ｍ＋１）
【０１４７】
【実施例Ｄ７０】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１１９】
2004002309.tif 000102
反応工程式Ｄに従って化合物１２をＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンとして化合物Ｄ７０を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，９Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５８０．３（Ｍ＋１）
【０１４８】
【実施例Ｄ７１】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１２０】
2004002309.tif 000103
反応工程式Ｄに従って化合物１２を３−メトキシプロピルアミンとして化合物Ｄ７１を調製した。前記生成物はクロロピリミジニルアミドに相当する９７．２ｍｇから２１．８ｍｇ（２０％）回収した。そのＮＭＲ及び質量分析は下記の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８８（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／Ｚ：５３９（Ｍ＋１）
【０１４９】
【実施例Ｄ７２】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１２１】
2004002309.tif 000104
反応工程式Ｄに従って化合物Ｄ７２を合成し、最終工程を下記のとおり実施する。
【化１２２】
2004002309.tif 000105
混合物の化合物４０１（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び４０２（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ混合液４ｍＬをスミスシンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）を用いて１２０℃で２０分間で３回加熱し、調製した。前記結果生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を取り除いた後、残さをジオネックス（Ｄｉｏｎｅｘ）（ＭｅＣＮ２５−７０％／Ｈ２Ｏ）で精製した。化合物Ｄ７２（４０ｍｇ）を得た（収率３０％）。
１ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯｄ６）：１．３２（ｄ，１２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４，６．７８Ｈｚ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ），８．９１（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ）：５８７
【０１５０】
【実施例Ｄ７３】
《Ｎ−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１２３】
2004002309.tif 000106
反応工程式Ｄに従って化合物１２を式
【化１２４】
2004002309.tif 000107
で表される化合物として化合物Ｄ７３を調製した。
化合物Ｄ７３のＮＭＲ及び質量分析データは下記であった。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，６Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）５．４０（ｓ，１Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
【実施例Ｄ７４】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（２−メチルエチル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１２５】
2004002309.tif 000108
反応工程式Ｄに従って化合物１２を式
【化１２６】
2004002309.tif 000109
で表される化合物として化合物Ｄ７４を調製した。
化合物Ｄ７４のＮＭＲ及び質量分析データは下記であった。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，６Ｈ）４．００（ｓ，２Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
下記化合物は後述の反応工程式Ｅに従って調製した。
〈反応工程式Ｅ〉
化合物２２：
【化１２７】
2004002309.tif 000110
は、「Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ（１９８４），２３Ｂ（１），８７−８」に示す手順によって調製した。
【０１５３】
【実施例Ｅ１】
《５−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化１２８】
2004002309.tif 000111
反応工程式Ａの化合物５を化合物２２で置き換えることを除いて、化合物Ａ４と類似の手法で化合物Ｅ１を調製した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ）
Ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋１）
【０１５４】
下記実施例は後述の反応工程式Ｆに従って調製した。
〈反応工程式Ｆ〉
【化１２９】
2004002309.tif 000112
【０１５５】
化合物２２及び化合物６をジクロロエタンに添加した（０．５Ｍ）。ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加が完了したらすぐに、その反応混合液を５０℃で一晩加熱した。前記反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、そして酢酸エチル５％／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２３を得た。化合物２３をＴＨＦに溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。前記反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。前記反応液をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、化合物２４を得た。化合物２４をジクロロメタンに溶解し（１Ｍ）、そしてＳＯＣｌ２をゆっくり添加した。その反応液を室温で一晩攪拌放置した。前記混合液を４時間還流し、室温に戻るまで冷却し、濃縮し、そしてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物２４を得た。
【０１５６】
【実施例Ｆ１】
《５−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化１３０】
2004002309.tif 000113
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（化合物２０１，１７．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン（化合物１２，１２．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（０．３Ｍ）に、フッ化セシウム（５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、８０ｏＣに加熱した。その結果生成物、４，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロピリミジン−２−アミンを炭素表面上のパラジウムを用いて水素化し、化合物２７を得、その後に５−［（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−２−フッ素酸（化合物２４）とＨＡＴＵカップリングで、標記生成物を生成した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）
【０１５７】
【実施例Ｆ２】
《５−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化１３１】
2004002309.tif 000114
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン、化合物２０１（１７．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパンニトリル、化合物１２（５．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（０．３Ｍ）に対して、フッ化セシウム（５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応が完了するまで８０℃に加熱した。その結果生成物、３−［（４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル）アミノ］プロパンニトリルを炭素上のパラジウムを用いて水素化し、化合物２７を得、その後に化合物２４、５−［（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−２−フッ素酸とＨＡＴＵカップリングし、標記生成物を生成した。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）
【０１５８】
下記実施例は後述の反応工程式Ｇに従って調製した。
〈反応工程式Ｇ〉
【化１３２】
2004002309.tif 000115
【０１５９】
【実施例Ｇ１】
《５−（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸［４，６−ジメトキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−アミド》
【化１３３】
2004002309.tif 000116
クロロベンゼン、化合物２９（５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（８．２ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ．）を添加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。前記反応混合液に氷水をゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、６−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、化合物３０（８．２ｇ）をオイルとして得た。化合物３０及び６をジクロロエタンに添加した（０．５Ｍ）。ＡｌＣｌ３を３０分かけてゆっくり添加した。添加が完了したらすぐに、その反応混合液を５０℃で一晩加熱した。その反応液を冷却し、Ｈ２Ｏで急冷し、濃縮し、そして５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３１を得た。化合物３１をＴＨＦで溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。その反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。その反応液をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、化合物３２を得た。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン、化合物２０１（１７．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン、化合物１２（１２．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（０．３Ｍ）に、フッ化セシウム（５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。その結果生成物（化合物３３）を炭素表面上のパラジウムを用いて水素化し、化合物３４を得、その後に化合物３２とＨＡＴＵカップリングし、化合物Ｇ１を得た。標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　Ｍ／ｚ　６２６．３（Ｍ＋１）
【０１６０】
下記化合物は後述の反応工程式Ｈに従って調製した。
〈反応工程式Ｈ〉
【化１３４】
2004002309.tif 000117
【０１６１】
化合物６０（１０ｇ）及び６１（１２．８ｇ）のＣＨ３ＮＯ２溶液１５０ｍＬに対して、ＡｌＣｌ３（１４．９ｇ）のＣＨ３ＮＯ２溶液（５０ｍＬ）を室温で添加した。その溶液を６０℃で一晩加熱した。前記混合液に氷水をゆっくり注いだ。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で化合物６２及び６３（１６．３ｇ）の混合物を得た。前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＢＢｒ３溶液（１Ｍ，６０ｍＬ）を−７８℃で添加した。その溶液を一晩攪拌した。その反応液に０℃でＭｅＯＨを添加し、急冷した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８／１から４／１）で化合物６５（２．３ｇ）、化合物６４及び６５（５．２ｇ）の混合物、並びに化合物６６及び６７（４．２ｇ）の混合物を得た。化合物６４及び６５（５ｇ）の前記混合物をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（２．５ｇ）を添加し、その後に３−クロロ−２−メチルプロペン（２ｇ）を添加した。室温で４時間攪拌した後に、前記反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、化合物６８及び６９の混合物を得た。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そしてＡｌＣｌ３（３ｇ）を添加した。その溶液を２０分間攪拌し（ｒｔ．）、氷水で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：９／１）で化合物７０及び７５（２．３ｇ）の混合物を得た。
【０１６２】
【化１３５】
2004002309.tif 000118
【０１６３】
化合物７０をＴＨＦに溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。その反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。その反応液をジクロロメタンで抽出し、そして濃縮し、化合物７１を得た。化合物７１のＤＭＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。１５分間室温で攪拌した後に、その溶液に化合物７２のＤＭＦ溶液を添加し、その後に１時間攪拌した。その結果未精製混合物をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　３０％から９０％；３０分間）で精製し、化合物７４を得た。
【０１６４】
【化１３６】
2004002309.tif 000119
【０１６５】
化合物７５をＴＨＦに溶解し（１Ｍ）、そして最少量の水で溶解したＮａＯＨ１０当量を添加した。その反応混合液を一晩還流し、冷却し、そして酸性のｐＨを与える１Ｍ　ＨＣｌで急冷した。その反応液をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、化合物７６を得た。化合物７６のＤＭＦ溶液にＥｔ３Ｎ（１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。室温で１５分間攪拌した後に、その溶液に化合物７２のＤＭＦ溶液を添加し、その後に１時間攪拌した。その未精製混合物をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３０％から９０％；３０分間）で精製し、化合物化学式７９を得た。
【０１６６】
化合物化学式７２は下記の反応工程式に従って調製した。
【化１３７】
2004002309.tif 000120
【０１６７】
【実施例Ｈ１】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１３８】
2004002309.tif 000121
反応工程式Ｈに従って化合物７０をエステルとして及び化合物７２を下記手順にて合成し、化合物Ｈ１を調製した。
【化１３９】
2004002309.tif 000122
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３７（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５８０．３（Ｍ＋１）
【０１６８】
【実施例Ｈ２】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１４０】
2004002309.tif 000123
反応工程式Ｈに従って化合物７０をエステルとして及び化合物７２を以下の手順にて合成し、化合物Ｈ２を調製した。
【化１４１】
2004002309.tif 000124
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５９３．３（Ｍ＋１）
【０１６９】
【実施例Ｈ３】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１４２】
2004002309.tif 000125
化合物７０を前記エステルとし、そして化合物１２を以下の手順にて合成し、反応工程式Ｈに従って化合物Ｈ３を調製した。
【化１４３】
2004002309.tif 000126
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋１）
【０１７０】
【実施例Ｈ４】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１４４】
2004002309.tif 000127
化合物７５を前記エステルとし、そして化合物１２を以下の手順にて合成し、反応工程式Ｈに従って化合物Ｈ４を調製した。
【化１４５】
2004002309.tif 000128
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３５（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋１）
【０１７１】
【実施例Ｈ５】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１４６】
2004002309.tif 000129
反応工程式Ｈに従って化合物７５をエステルとして及び化合物７２を以下の手順にて合成し、化合物Ｈ５を調製した。
【化１４７】
2004002309.tif 000130
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，８Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５９３．３（Ｍ＋１）
【０１７２】
【実施例Ｈ６】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１４８】
2004002309.tif 000131
反応工程式Ｈに従って化合物７５をエステルとして及び化合物７２を以下の手順にて合成し、化合物Ｈ６を調製した。
【化１４９】
2004002309.tif 000132
標記生成物と一致するＮＭＲ及び質量分析のデータは下記であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３６（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）
Ｍ／ｚ：５８０．３（Ｍ＋１）
【０１７３】
下記に示す実施例は、反応工程式Ｉによって調製した
〈反応工程式Ｉ〉
【化１５０】
2004002309.tif 000133
【０１７４】
【実施例Ｉ１】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１５１】
2004002309.tif 000134
丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、５−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）−２−フッ素酸（２００）、５−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルベンジル）−２−フッ素酸（２０１）（４．２８ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合液を装入した。その溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．３１ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ，２４６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を１００℃で一晩加熱した．。その反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その分離した有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、メチル　５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンジル）−２−フロエイト（２０２）及びメチル　５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルベンジル）−２−フロエイト（２０３）（４．５２ｇ，収率１００％）を得た。
【０１７５】
丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、メチル　５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンジル）−２−フロエイト（２０２）、メチル　５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルベンジル）−２−フロエイト（２０３）（４．５２ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物を装入した。この溶液に、１−クロロ−３−メチルブト−２−エン（１．９１ｇ，１８．２５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（２．２５ｇ，２０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を窒素ガス下で、室温で３時間攪拌した。その反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その分離した有機層を水（２×）及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、メチル　５−｛２，６−ジメチル−４−［（３−メチルブト−３−エニル）オキシ］ベンジル｝−２−フロエイト（２０４）及びメチル　５−｛２，４−ジメチル−６−［（４−メチルペント−４−エニル）オキシ］ベンジル｝−２−フロエイト（２０５）（３．６４ｇ，収率６４％）の混合物を得た。
【０１７６】
丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、メチル　５−｛２，６−ジメチル−４−［（３−メチルブト−３−エニル）オキシ］ベンジル｝−２−フロエイト、メチル
５−｛２，４−ジメチル−６−［（４−メチルペンタ−４−エニル）オキシ］ベンジル｝−２−フロエイト（３．６４ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を装入した。その溶液にＡｌＣｌ３（２．９６ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で２時間攪拌した。その溶液に氷水を注ぎ急冷し、そしてジクロロメタンで抽出した。その分離した有機層を塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。前記未精製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル（１９：１ｖ／ｖ）で溶出）、メチル　５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フロエイト（２０６）（５３２ｍｇ，収率１４．６％）及びメチル　５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−フロエイト（２０７）（８４２ｍｇ，収率２３％）を得た。
化合物２０６：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）
化合物２０７：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）
【０１７７】
丸底フラスコ（１００−ｍＬ）に、メチル　５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フロエイト（５３２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を装入した。その反応液を室温で一晩攪拌し、その混合液に水を注ぎ、ＨＣｌ（６Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その分離した有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フッ素酸（２０８）（３４３．６ｍｇ，収率６７．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋１）
【０１７８】
丸底フラスコ（５０−ｍＬ）で、５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フッ素酸（１１４．５３ｍｇ，３６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５２．３６ｍｇ，４００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に４，６−ジメトキシ−Ｎ２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−２，５−ジアミン（２０９）（１０８．３２ｍｇ，３６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１．９８ｍｇ，９１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で一晩攪拌した。その溶液をＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）メンブランマイクロフィルターを通してろ過した。その未精製混合物をＨＰＬＣ　Ｃ１８カラムで精製し、アセトニトリル／水／０．１％ＡＣＯＨ（３０％ＡＣＮ−７０％ＣＡＮ；３０分間以上）で溶出し、Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フラミド（Ｉ１）（１５．９ｍｇ，収率７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝６．８０，６．４２，６．０４Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），３．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４，５．６７Ｈｚ），３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ）（Ｍ＋１）５９４．２
【０１７９】
【実施例Ｉ２】
《Ｎ−（４，６−ジメトキシ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１５２】
2004002309.tif 000135
反応工程式Ｉによる化合物Ｉ１と類似の手法で化合物Ｉ２を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１８，６．４２Ｈｚ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８０，６．４２Ｈｚ），３．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４，５．６７Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ）（Ｍ＋１）６０７．３
【０１８０】
【実施例Ｉ３】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１５３】
2004002309.tif 000136
反応工程式Ｉに従って化合物Ｉ３を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４，５．６７Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ）（Ｍ＋１）５５２．３
【０１８１】
【実施例Ｊ１】
《Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
標記化合物を以下の反応工程式に従って調製した。
〈反応工程式Ｊ〉
【化１５４】
2004002309.tif 000137
【０１８２】
ジオール４００（ニート）に濃ＨＣｌ（過剰量）を添加し、３０分間攪拌放置した。その未精製のジクロライド化合物４０１をヘキサンで抽出した。その抽出液をシリカゲルカラムを通し精製し、生成物４０１を得た。化合物４０１をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液にトルエン（１０当量）を添加し、その後にＡｌＣｌ３（０．５当量）を室温でゆっくり添加した。その溶液を１時間攪拌し、氷水を注いだ。その有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１）で精製し、化合物４０２を得た。化合物４０２及び４０３のＣＨ３ＮＯ２溶液に、ＡｌＣｌ３（１．０当量）を添加した。その溶液を６０℃で５時間加熱し、氷水で急冷し、抽出し、濃縮した。その未精製物質をシリカゲルカラムで精製し、化合物４０４を得、ＭｅＯＨ中でＮａＯＨ（２０％）と２時間処理し化合物４０５を得た。化合物４０５をＤＭＦで溶解し、その溶液にＥｔ３Ｎ及びＨＡＴＵを添加した。室温で１５分間攪拌した後、その溶液に化合物４０６のＤＭＦ溶液を添加し、１時間攪拌放置した。未精製混合物をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ　３０％から９０％；３０分間）で精製し、式Ｊ１：
【化１５５】
2004002309.tif 000138
で表される化合物を得た。
１．２７（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．８８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５９，６．２２Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４，５．２７Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ）
【０１８３】
実施例Ｋ１及びＫ２を下記の反応工程式に従って調製した。
〈反応工程式Ｋ〉
【化１５６】
2004002309.tif 000139
【０１８４】
Ｍｇ（８．０３ｇ，３３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を臭化トルエン（５０ｇ，３００ｍｍｏｌ）で、窒素ガス下一晩還流し処理した。室温に冷却した後、その結果のＧｒｉｇｎａｒｄ溶液を塩化ジメチルアルミニウムのヘキサン（１．０Ｍ，２７７ｍＬ，２７７ｍｍｏｌ）溶液に−２０℃でカニューレ移動（ｃａｎｎｕｌａ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ）した。その混合物をさらに−２０℃で３０分間攪拌した。それからエノン（２５．２ｇ，２３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を−２０℃で滴下し、その後にニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナト［Ｎｉ（ａｃａｃ）２］（２．９７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を０℃でさらに４時間攪拌し、その後室温にあたためた。それから塩化アンモニウム水溶液で急冷し、３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。その一体とした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮し、約２９ｇの未精製物質を得、これを分別蒸留により４−メチル−４−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−オン（３０３）（２４ｇ，５５％）を透明の液体として得た（沸点９４−９７℃；２ｍｍＨｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）
【０１８５】
０℃で攪拌したジオキサン（３５０ｍＬ）の中に臭素（７３．４ｇ，４６０ｍｍｏｌ）を滴下した。機械式攪拌機で０℃以下に保たれた水酸化ナトリウム（７１ｇ，１．７７ｍｏｌ）の水（７２５ｍＬ）溶液中に、前記結果溶液を滴下した。このように準備した前記次亜臭素酸塩溶液に、４−メチル−４−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−オン（２４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１　ｖ／ｖ，計７００ｍＬ）溶液を０℃で滴下し攪拌した。次亜臭素酸塩溶液に添加が完了した後に前記反応混合物をさらに０℃で３時間攪拌した。前記反応混合物の温度は室温で放置してあたため、亜硫酸水素ナトリウム（９．５ｇ）を添加した。前記結果溶液に氷−水（２Ｌ）を注ぎ、そしてジクロロメタン（５×１５０ｍＬ）で抽出した。前記一体としたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粘りけのあるオイルを得た。このようにして得られたそのオイルをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗った。その水層を１０％塩酸で酸性化し、淡い褐色の固体を得、これをろ過し、そして５０℃の高真空下で一晩乾燥し、３−メチル−３−（４−メチルフェニル）酪酸（３０４）（８．９ｇ，３７％）を得た。
融点７６−７８℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８６】
３−メチル−３−（４−メチルフェニル）酪酸（８．５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５滴）を含む無水ベンゼン（１１０ｍＬ）溶液をチオニルクロライド（８．１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を窒素ガス下で滴下しながら還流した。チオニルクロライドの添加の完了後、その溶液をさらに１５時間還流した。暗い褐色の反応混合液を室温で冷却放置し、そして減圧下で濃縮した。前記未精製物質のＴＬＣ分析は、出発物質の消失の完了を示した。ＤＭＦの存在は、プロトンＮＭＲから明白である。このようにして得られた前記未精製物質３−メチル−３−（４−メチルフェニル）酪酸塩化物（３０５）（約１０ｇ）はさらなる精製なしで次の工程に用いた。
、塩化アルミニウム（８．８ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）の二硫化炭素懸濁液を０℃に冷却し、酸クロライド〔１０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ（前工程が定量的であった）〕の二硫化炭素（５ｍＬ）溶液として窒素ガス下で攪拌滴下した。その懸濁液を室温にあたため放置し、さらに１５時間攪拌した。その反応混合液に氷−水を注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した。その一体としたジクロロメタン層を、飽和炭酸水素ナトリウム水（塩水）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。前記結果褐色のオイルを得、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で蒸留し、３，３，６−トリメチルインダン−１−オン（３０６）（４．７２ｇ，６１％）を透明の液体として得た。沸点１００〜１１０℃（０．１ｍｍＨｇ）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１８７】
３，３，６−トリメチルインダン−１−オン（２．６２ｇ，１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）溶液を、窒素ガス下、トリエチルシラン（５．３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を滴下しながら、室温で攪拌した。その溶液を一晩攪拌した。その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウムと処理し、エーテルで抽出した。前記一体としたエーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。その未精製物質のＭＳ分析は、トリエチルシラノールの存在及びヘキサエチルジシロキサンが主生成物であることを示した。その未精製物質を分別蒸留し、１，１，５−トリメチルインダン（３０７）（２．１９ｇ，９２％）を透明液体として得た沸点８６−８８℃（０．８ｍｍＨｇ）。
；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ）
【０１８８】
１，１，５−トリメチルインダン（２．６０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及びメチル　５−クロロメチル−２−フロエイト（２．８４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９０ｍＬ）に塩化アルミニウム（２．７０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）溶液を少しずつ添加しながら、窒素ガス下で還流攪拌した。その懸濁液をさらに２時間還流した。その反応混合液を室温に冷却し、過剰の塩化アルミニウムを氷−水で急冷した。ジクロロメタンでその水層を抽出した。その一体としたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。このようにして得た未精製物質をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル　５−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フロエイト（３０９）（１．５５ｇ，３２％）を淡い褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２９９．１（Ｍ＋１）
【０１８９】
メチル　５−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フロエイト（１．４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２４５ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含むエタノール／水（２．５：１　ｖ／ｖ，計６５ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。ワークアップした後、５−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フッ素酸（３１０）（１．２０ｇ，９０％）を黄色みがかった−白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｔ，（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２８５．１（Ｍ＋１）
【０１９０】
【実施例Ｋ１】
《Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１５７】
2004002309.tif 000140
フッ素酸３１０（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍＬ，１ｍｍｏｌ）及びピリミジニルアミン３１１（２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を窒素ガス下で１５時間攪拌した。その反応混合液を減圧下で濃縮し、クロロホルムに溶解した。その結果溶液を飽和炭酸水素ナトリウム塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。そのクロロホルム層を濃縮し、そして結果未精製物質を８Ｎアンモニアのメタノール／クロロホルム（６：９４）溶液を溶離剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４，６−ジメトキシ−２−［３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フラミド（Ｋ１）（３３８ｍｇ，６２％）を淡い黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），１．９２（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｔ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ）；　ＡＰＣＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ　５６４．２（Ｍ＋１）
【０１９１】
【実施例Ｋ２】
《Ｎ−（２−｛［３−９ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フラミド》
【化１５８】
2004002309.tif 000141
フッ素酸３１０（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍＬ，１ｍｍｏｌ）及びピリミジニルアミン３１２（２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を窒素ガス下で１５時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムで溶解した。その結果溶液を飽和炭酸水素ナトリウム塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。そのクロロホルム層を濃縮し、そして結果未精製物質を８Ｎアンモニアのメタノール／クロロホルム（１８：８２）溶液を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−｛［３−９ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル｝−５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−２−フラミド、Ｋ２（２９７ｍｇ，５７％）を淡い黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ）；　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５２２．２（Ｍ＋１）
【０１９２】
【生物学的試験及び酵素アッセイ】
《イン・ビトロアッセイ》
〈マイクロフィジオメトリーを用いるＧｎＲＨレセプター活性の評価〉
以下の典型的アッセイを実施することにより、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての本発明の化合物の機能を確認することができる。
〈材料及び方法〉
ＧｎＲＨ、Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ｐ−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ−（−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｄ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（イソプロピル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（アンチド［Ａｎｔｉｄｅ］）、スーパーアゴニストペプチド［Ｄ−Ａｌａ６，ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］プロエチルアミド９−ＬＨＲＨ（ＧｎＲＨ−Ａ）、及びＴＲＨは、バケム［Ｂａｃｈｅｍ］（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，カリフォルニア州）から購入することができる。細胞培養基及びフォルスコリンは、シグマ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）から購入することができる。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びペニシリン／ストレプトマイシンは、オメガ・サイエンティフィック社［Ｏｍｅｇａ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，　Ｉｎｃ．］（Ｔａｒｚａｎａ，カリフォルニア州）から入手することができる。Ｇ４１８は、ジェミニ［Ｇｅｍｉｎｉ］（Ｃａｌａｂａｓａｓ，カリフォルニア州）から得ることができる。スタウロスポリン、Ｒｐ−アデノシン３’，５’−環式モノホスホチオエートトリエチルアミン（Ｒｐ−ｃＡＭＰＳ）、ＰＭＡ、及び５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチル）−アミロライド（ＭＩＡ）は、ＲＢＩ（Ｎａｔｉｃｋ，マサチューセッツ州）から入手することができる。２−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−イル］−３−（インドール−３−イル）マレイミド（ＧＦ１０９２０３Ｘ）は、トクリス［Ｔｏｃｒｉｓ］（Ｂａｌｌｗｉｎ，ミズーリ州）から購入することができる。
【０１９３】
〈細胞培養〉
ＧＧＨ３細胞（Ｄｒ．Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｃｈｉｎ，Ｈａｒｖａｒｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州）を、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）、Ｇ４１８（０．６ｇ／Ｌ）、及び１０％熱−不活化ＦＢＳを含む低グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させる。
【０１９４】
〈全体イノシトールリン酸測定〉
最初に、全体イノシトールリン酸の蓄積を測定するアッセイを用いて、種々のＧｎＲＨ剤の活性を評価する。ＤＭＥＭ培地を用いて、２４ウェル組織培養プレート上にＧＧＨ３細胞（約２００，０００個／ウェル）を配置する。その翌日、イノシトール非含有培地中で、細胞に［３Ｈ］ミオイノシトール（０．５Ｃｉ／ｍＬ）を１６〜１８時間導入する。前記培地を吸引し、そして血清非含有ＤＭＥＭを用いて細胞を濯ぐ。細胞を、３７°Ｃで４５分間、ＧｎＲＨ（０．１ｎＭ〜１μＭ）又は前記スーパーアゴニスト〔ＧｎＲＨ−Ａ（０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ）；１０ｍＭ−ＬｉＣｌを含み、ＤＭＥＭ培地中に溶解させ合計容量１ｍＬ〕で刺激する。氷冷１０ｍＭギ酸１ｍＬ（これは、反応を停止し、また、細胞脂質を抽出するためにも役立つ）を用いて前記培地を摘出する。Ｄｏｗｅｘカラム上のイオン交換クロマトグラフィーによりイノシトールリン酸を分離し、これを、１０ｍＭミオイノシトール及び１０ｍＭギ酸（２．５ｍＬ）で洗浄する。次に、６０ｍＭギ酸ナトリウム及び５ｍＭ硼砂（５ｍＬ）でカラムを洗浄し、そして５ｍＬの１Ｍギ酸アンモニウム、０．１Ｍギ酸を用いて、全体イノシトールリン酸を溶離した。そのカラム溶出物を、シンチレーションカクテル１５ｍＬを含む液体シンチレーション瓶に加え、そして液体シンチレーション計数により計数した。
【０１９５】
〈１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ放射リガンドの調製〉
ＧｎＲＨの放射性ヨウ素化アゴニストアナログ（１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ）を放射リガンドとして用いる。０．１Ｍ酢酸中に希釈したＧｎＲＨ−Ａ（１μｇ）を、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）３５μＬ及び１ｍＣｉのＮａ［１２５Ｉ］を含み、ヨードゲン［Ｉｏｄｏｇｅｎ］（商標）で被覆された硼珪酸ガラス管（ピアス［Ｐｉｅｒｃｅ］）に加える。その反応混合物を、撹拌し、そして室温で１分間インキュベートする。前記反応管に０．５Ｍ酢酸２ｍＬを加え、そしてその混合物をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加える。前記カートリッジを、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び０．５Ｍ酢酸（５ｍＬ）の連続洗浄により洗浄し、次いで６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸（５×１ｍＬ）で抽出する。抽出液をＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）３倍量で希釈し、そしてＣ１８カラム上に導入する。０．１％ＴＦＡを含有する２５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配で２０〜２５分間かけて前記ヨウ素化生成物を溶離する。１０％ＢＳＡ１００μＬを含む清潔なポリプロピレン管中に、放射性画分（７５０μＬ／画分）を収集する。放射リガンド結合により、生物学的活性について各画分を評価する。
【０１９６】
〈競合的放射リガンド結合〉
ＧＧＨ３細胞約二百万個／管を、放射リガンド結合に用いる。結合アッセイ緩衝液［５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１ｍＭ−ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ−ＭｇＣｌ２，及び０．１％ＢＳＡ］（最終容量３００μＬ）中、競合剤の存在下又は不在下で、細胞と一緒に１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．１〜０．３ｎＭ）をインキュベートして、アゴニスト結合を置き換える化合物の能力を試験する。反応を氷上で２時間実施し、そして氷冷ＰＢＳ洗浄緩衝液（５０ｍＭ−ＮａＰＯ４，０．９％ＮａＣｌ，２ｍＭ−ＭｇＣｌ２，及び０．０２％ＮａＮ３；ｐＨ７．４）２ｍＬの添加により停止し、そしてブランデル［Ｂｒａｎｄｅｌ］細胞収穫器を用いて０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸透させたＧＦ／Ｃフィルター上に急速ろ過する。ガンマ計数器上でフィルターを数える。
【０１９７】
〈マイクロフィジオメトリー〉
サイトセンサー（商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州）は、種々の刺激物に対する細胞応答を監視するための、実時間で、非侵襲性で、非放射性の半導体ベースのシステムである。前記装置は、ｐＨ感受性シリコンセンサー、すなわち、培養された細胞がその中に固定される微細容量流動室［ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅ　ｆｌｏｗ　ｃｈａｍｂｅｒ］（１４，１５，１７）の一部を形成する光アドレサブルな電位センサーに基づく。細胞カプセル杯［ｃｅｌｌ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｃｕｐ］（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州）のポリカーボネート膜（多孔度３μｍ）上に、５００，０００細胞／カプセルの密度で、２５ｍＭ−ＮａＣｌ及び０．１％ＢＳＡを含む低緩衝化最小必須培地（ＭＥＭ，Ｓｉｇｍａ）中に、ＧＧＨ３細胞を播種する。カプセル杯をセンサー室に移し、そこでセンサー室中のシリコンセンサー（これは、センサー室の微少な容量におけるｐＨの僅かな変化を測定する）の近くに細胞を保持する。細胞を横切って、２つの液体貯蔵器の一方から約１００μＬ／分の速度で、低緩衝化培地を継続的にポンプで送る。どちらの貯蔵器からどちらの液体を前記細胞上に灌流させるかを、選択バルブが決定する。
【０１９８】
前記サイトセンサー（商標）マイクロフィジオメーターは、毎秒ｐＨの一次関数である電圧信号を生じる。酸性化速度を測定するために、前記細胞を含むセンサー室への継続する流れを、周期的に遮断して、前記細胞の細胞外液中に排出された酸性代謝産物が増加可能なようにする。細胞に８０秒間培地を灌流し、続いて４０秒間培地の流れを停止する２分間の流れサイクルで、３７℃で細胞を維持する。この４０秒間のインターバルの間に、インターバルの３０秒をかけて、酸性化速度を測定する。この方法では、各２分ごとに１つの酸性加速度が計算される。前記サイトセンサー（商標）マイクロフィジオメーター装置は、前記センサーユニットを８つ含有しており、実施すべき実験を同時に８つ実施することができる。各ユニットは、前記システムに連結されたコンピューターを用いて、個別にプログラム制御することができる。
【０１９９】
ＧＧＨ３細胞を、低緩衝化ＭＥＭ培地中で３０〜６０分間かけて最初に平衡させる。この中で、あらゆる刺激物の不在下で、基礎酸性化速度（μＶ／秒として測定される）を監視する。酸性化の前記基礎速度の変化が、２０分間以上１０％未満である場合に、実験を開始する。時間経過実験を実施して、酸性化速度測定前の薬剤露出に最適な時間、並びに種々の薬剤に対するピークの酸性化応答を得るのに必要な露出期間を決定する。これらの時間経過実験から、酸性化速度データ収集の少なくとも１分前に細胞をＧｎＲＨ剤に曝すべきであると決定したことがある。ピーク酸性化速度は、通常、最初の２分間の露出サイクルに現れる。種々の薬剤の前記効果を測定したら、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む低緩衝化ＭＥＭ中に希釈された試験化合物で２０分間にわたり細胞を予備処理し、その後、阻害剤の存在下で適切な濃度のＧｎＲＨ又はＰＭＡを含む溶液に、前記細胞を４分間露出する。
【０２００】
〈サイクリックＡＭＰ測定〉
ＧＧＨ３細胞内における基礎［ｂａｓａｌ］ｃＡＭＰ形成を増加させる種々の化合物の能力を、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州）から購入した９６ウェル・アデニリルシクラーゼ・フラッシュプレートを用いて評価する。細胞（約５０，０００細胞／ウェル）を、フォルスコリン（１０ｎＭ〜１０μＭ）、ＧｎＲＨ（１ｎＭ〜１μＭ）、又はＧｎＲＨ−Ａ（０．１ｎＭ〜１００ｎＭ）のいずれかを全体容量１００μＬで用いて、フラッシュプレート上で、室温で２０分間インキュベートして、アゴニスト活性について評価する。前記製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含む測定混合液１００μＬを添加することにより、反応を失活させる。約２時間後に、パッカードトップカウント［Ｐａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔ］上でプレートを計数する。非放射性ｃＡＭＰ標準（１０ｎＭ〜１μＭ）に対して作成した標準曲線から、サイクリックＡＭＰレベルを決定する。
【０２０１】
〈データ分析〉
サイトセンサー（商標）マイクロフィジオメーターのデータを、サイトソフト［Ｃｙｔｏｓｏｆｔ］（商標）ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州）を用いて標準化する。コンピュータグラフィック及び統計に関するプログラムであるプリズム［Ｐｒｉｓｍ］（商標）（バージョン２．０１，ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，カリフォルニア州）を用いて、アゴニストに対するＥＣ５０値及び阻害剤に対するＩＣ５０値を得る。複数の実験に対する値を、少なくとも３回の実験の平均±ＳＥとして得る。
【０２０２】
〈ＧＧＨ３細胞への１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａの結合における化合物の効果〉
前記特異的機能性を評価するために、ＧＧＨ３細胞への１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａの結合を阻害する能力について、各化合物を評価した。ペプチドリガンドＧｎＲＨ、ＧｎＲＨ−Ａ、及びアンチド［Ａｎｔｉｄｅ］は、１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａの前記細胞への結合をブロックしたが、本発明のどの化合物も、ブロックしなかった。従って、本発明の化合物は、ＧｎＲＨアンタゴニストである。
【０２０３】
〈結合阻害定数の決定〉
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物に対するＫｉ値を決定した。
〈化合物及び試薬〉
ＧｎＲＨ（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）を、バケム（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，カリフォルニア州）から購入した。細胞培養基を、シグマ（Ｓｔ．　Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を、オメガ・サイエンティフィック社（Ｔａｒｚａｎａ，カリフォルニア州）から購入した。Ｇ４１８及びペニシリン／ストレプトマイシンを、ジェミニ（Ｃａｌａｂａｓａｓ，カリフォルニア州）から購入した。ウシ新生児血清を、サンミット・バイオテック［Ｓｕｍｍｉｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈ］（Ｆｏｒｔ　Ｃｏｌｌｉｎｓ，コロラド州）から購入した。他の全ての試薬は、標準的供給源からの最も高い品質のものである。
【０２０４】
〈細胞培養〉
前記のとおりマウス又はヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を、０．２％Ｇ４１８、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを供給された高グルコースのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ラットＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクションされたＧＨ３細胞（ＧＧＨ３）は、Ｄｒ．Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｃｈｉｎ（Ｈａｒｖａｒｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ，　Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州）により用意された。これらの細胞は、既に、広範囲にわたって特徴付けされている（Ｋａｉｓｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，１９９７）。前記細胞は、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．６％Ｇ４１８、及び１０％熱不活化ＦＢＳを含む低グルコースＤＭＥＭ中で増殖した。
【０２０５】
〈細胞膜調製〉
マウス若しくはヒトレセプター又はラット下垂体（Ｐｅｌ　Ｆｒｅｅｚ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｒｏｇｅｒｓ，アーカンサス州）を含むＨＥＫ２９３細胞を、緩衝液Ａ〔５０ｍＭ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．３２Ｍスクロース、２ｍＭ−ＥＧＴＡ、１ｍＭ−ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬアプロチネン［ａｐｒｏｔｉｎｅｎ］、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、及び１μｇ／ｍＬロイペプチンを含む〕中でホモジェナイズした。ホモジェナイズした細胞を２５分間遠心分離（４℃，２０，０００×ｇ）し、緩衝液Ａ中に再懸濁し、そして更に２５分間再遠心分離（４℃，２０，０００×ｇ）した。ＢＣＡキット（ピアス，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，イリノイ州）を用いて、全体膜タンパク質量を決定した。最終的な膜タンパク質濃度約５ｍｇ／ｍＬで、−７０℃で膜を貯蔵した。
【０２０６】
〈薬物動態学〉
「Ｈａｒｍｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　３６：３９１−３９８（１９７４）」に記載のとおりに内在頚静脈カニューレでラット（雄性又は雌性，２００〜２２５ｇ）を準備し、そして標準的な飼育場の餌及び水に自由に行けるようにして一晩回復させた。雌性ラットに、前記化合物を、５ｍｇ／ｋｇで静脈投与投与（ｉ．ｖ．）し、及び１０％ＤＭＳＯ＋１０％クレモフォル［ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ］＋８０％塩水又は１０％クレモフォル＋９０％塩水中の溶液として１０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ｐ．ｏ．）した。前記雄性ラットに、表３に記載されているベヒクル中５０ｍｇ／ｋｇで、経口的に投与した。特定の時間に血液サンプルを回収し、すぐに結晶を分離し、そして酢酸エチルを用いて化合物を抽出する。５０ｍＭ酢酸アンモニウム中ＡＣＮ３０〜９０％の勾配を用いるＬＣ−ＭＳにより、前記サンプルを分析した。
【０２０７】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ　Ｉｎｃ．）を用いて、その薬物動態学的パラメータを計算した。生体適合性を、ＡＵＣｐ．ｏ．／ＡＵＣｉ．ｖ．として計算した。ＡＵＣｐ．ｏ．及びＡＵＣｉ．ｖ．は、それぞれ、経口投与及び静脈投与後の血漿濃度−時間曲線下の面積である。
【０２０８】
〈放射リガンドの調製〉
ＧｎＲＨの放射性ヨウ素化アゴニストアナログ｛すなわち、［ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ａｌａ６］ＧｎＲＨエチルアミド（１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ）｝を放射リガンドとして用いた。０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に希釈したＧｎＲＨ−Ａ１μｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４−７．６）３５μＬ及び１ｍＣｉのＮａ［１２５Ｉ］を含み、ヨードゲン（商標）で被覆された硼珪酸ガラス管（ピアス，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，イリノイ州）に加えた。その反応混合物を撹拌し、そして室温で１分間インキュベートした。１分経過後、前記混合物を撹拌し、そして更に１分間放置してインキュベートした。前記反応管に０．５Ｍ酢酸／１％ＢＳＡ（２ｍＬ）を加え、そしてその混合物をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加えた。前記カートリッジを、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び０．５Ｍ酢酸（５ｍＬ）の連続洗浄により洗浄し、次いで６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸（５×１ｍＬ）で抽出した。抽出液をＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）３倍量で希釈し、そしてＣ１８カラム上に導入した。０．１％ＴＦＡを含有する２５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配で２０〜２５分間かけて前記ヨウ素化生成物を溶離した。放射性画分（７５０μＬ／画分）を、１０％ＢＳＡ１００μＬを含む清潔なポリプロピレン管中に収集した。放射リガンド結合により生物学的活性について各画分を評価した。前記放射リガンドの比活性は、約２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０２０９】
〈放射リガンド結合アッセイ〉
膜を、アッセイ緩衝液〔５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、及び０．１％ＢＳＡを含む〕で（レセプターの種に応じて）０．０１−０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。膜（各アッセイ間で同じレセプター数を利用するように希釈されている）を、１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．０４〜０．０６ｎＭ）を用いて、競合剤（０．１〜１０，０００ｎＭ）の存在下又は不在下で、合計容量２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンプレート中で、室温で１時間インキュベートした。パッカード［Ｐａｃｋａｒｄ］９６ウェル細胞収穫器を用いて、０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に浸漬した９６ウェルＧＦ／Ｃフィルター上へ急速ろ過することによって、アッセイを停止した。氷冷ＰＢＳ（５０ｍＭ−ＮａＰＯ４，０．９％ＮａＣｌ，２ｍＭ−ＭｇＣｌ２，及び０．０２％ＮａＮ３；ｐＨ７．４）を用いてフィルターを３回洗浄した。各フィルターウェルにシンチレーションカクテル３５μＬを加え、そしてパッカード・トップカウント［Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｏｐｃｏｕｎｔ］上でフィルターを計数した。各競合結合実験において、ＧｎＲＨ（０．１ｎＭ〜１００ｎＭ）に対して、コントロールの用量−応答曲線を作成した。前記ＧｎＲＨ剤に対する結合阻害定数（Ｋｉ）を計算した。結果を、後出の表２に記載する。「Ｃｈｅｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２２：　３０９９−３１０８，　１９７３」に記載の方法に従って、ＩＣ５０値からＫｉ値を計算した。
【数１】
2004002309.tif 000142
【０２１０】
《表１：ＧｎＲＨ剤に対するＫｉ》
種々の種のＧｎＲＨレセプターに対する１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａの結合の阻害
【表１】
2004002309.tif 000143
【０２１１】
【表２】
2004002309.tif 000144
【０２１２】
【表３】
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【０２１３】
【表４】
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【０２１４】
【表５】
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【０２１５】
【表６】
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【０２１６】
【表７】
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【０２１７】
【表８】
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【０２１８】
【表９】
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【０２１９】
【表１０】
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【０２２０】
【表１１】
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【０２２１】
【表１２】
2004002309.tif 000154
【０２２２】
〈イン・ビトロ代謝〉
分画遠心分離によって、ヒト、ラット、イヌ、及びサルの肝臓ミクロソームを単離した。ヒト肝臓の標本は、ＩＩＡＭ［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ］（Ｓｃｒａｎｔｏｎ，ペンシルバニア州）から得た。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に化合物（５μＭ）、ミクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍＬ）、及びＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）を含む混合液中で、親化合物の消滅を研究した。３７℃で３０分間サンプルをインキュベートした。アセトニトリルの添加により反応を終了させ、そしてＬＣ−ＭＳにより前記のとおり化合物を分析した。結果を後出の表２に示す。
【０２２３】
《表２》
【表１３】
2004002309.tif 000155
表２の注記：
１　１０％ＤＭＳＯ＋２０％ラブラソル＋７０％塩水中の５ｍｇ／ｍＬ溶液として１０ｍｇ／ｋｇ
２　ラブラソル／Ｈ２Ｏ（１／１）中１０ｍｇ／ｍＬとして２０ｍｇ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｍＬ−ＰＧ中５０ｍｇ／ｋｇとして、Ｃｍａｘ＝３．７ｕＭ，Ｔｍａｘ＝０．５時間）；
３　０．５％ＣＭＣ中２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液として２０ｍｇ／ｋｇ
４　１０％ＤＭＳＯ＋２０％ラブラソル＋７０％塩水中５ｍｇ／ｍＬ溶液として１０ｍｇ／ｋｇ（Ｆｐｏ＝８７％；１０％ＤＭＳＯ＋２０％クレモフォル＋７０％塩水中）
５　１０％ＤＭＳＯ＋１０％クレモフォル＋８０％塩水中５ｍｇ／ｍＬ溶液として１０ｍｇ／ｋｇ
６　６％ＤＭＳＯ＋６％クレモフォル＋８８％塩水中３ｍｇ／ｍＬ溶液として６ｍｇ／ｋｇ
【０２２４】
《イン・ビボ試験》
ＧｎＲＨアンタゴニストの活性を評価するための動物モデルは以下のとおりである。
〈モデル番号１：去勢雄性ラットモデル〉
本去勢雄性ラットは、ＧｎＲＨアンタゴニストの評価のための感受性のある特別なモデルである（Ｈｅｂｅｒ，　１９８２；　Ｐｕｅｎｔｅ，　１９８６）。モデルの精巣を除去すると、ＧｎＲＨに媒介される循環ＬＨの上昇が生じる。視床下部−脳下垂体−性腺系の作用のこのメカニズムは、十分に明らかにされている（Ｅｌｌｉｓ　ａｎｄ　Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，　１９８４）。ＧｎＲＨアンタゴニスト投与後のこのモデルにおけるＬＨの発現は、そのＧｎＲＨレセプターの遮断を反映する。
ベヒクル又は試験化合物Ｄ２３を、経口胃管栄養法により、５．０、２５、５０、及び７５ｍｇ／ｋｇの量で投与した。０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液として試験化合物を製剤化した。治療後の複数の時点で血液サンプル（４００（Ｌ）を抜いてヘパリン含有管中に入れた。すぐに血液を遠心分離し、そして血漿を収集してアッセイするまで−２０℃冷凍庫中で貯蔵した。結果を図ＫＡ−１に示す。
【０２２５】
〈モデル番号２：去勢していない雄性ラットモデル〉
テストステロンは、視床下部−脳下垂体−性腺系により調節されるホルモンである。ＧｎＲＨは、視床下部から律動的に分泌され、そして脳下垂体前葉を刺激して、性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン（ＬＨ）、及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を放出させる。テストステロンは、精巣がＬＨによって刺激された場合に生成される。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨによるＬＨ放出の刺激を阻害することによりテストステロンレベルを減少させることが期待される。
ベヒクル又は試験化合物Ｄ２３を、経口胃管栄養法により、５．０、２５、５０、及び７５ｍｇ／ｋｇの量で投与した。０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液として試験化合物を製剤化した。治療後の複数の時点で血液サンプル（４００（Ｌ）を抜いてヘパリン含有管中に入れた。すぐに血液を遠心分離し、そして血漿を収集してアッセイするまで−２０℃冷凍庫中で貯蔵した。結果を図ＫＡ−２に示す。
【０２２６】
《医薬組成物》
前記の典型的化合物は、以下の一般例に従って、医薬組成物に製剤化することができる。
〈非経口組成物〉
注入により投与するのに適した非経口医薬組成物を調製するには、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで０．９％無菌塩水１０ｍＬと混合する。その混合物を、注入により投与するのに適した投与量単位形態中に包含させる。
〈経口組成物〉
経口デリバリー用の医薬組成物を調製するには、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物１００ｍｇをラクトース７５０ｍｇと混合する。前記混合物を、経口投与に適した経口投与ユニット（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中に包含させる。
【０２２７】
〈眼内組成物〉
眼内デリバリー用の徐放性医薬組成物を調製するには、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のヒアルロン酸（濃度１．５％）の中性で等張な溶液に懸濁して、眼内投与に適した１％懸濁液を形成する。
前記の記載は本質的に典型的で説明的な記載であり、且つ本発明と本発明の好ましい態様とを説明することを意図していると理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、前記の記載により規定されず、特許請求の範囲の記載及びそれらの同等物により規定されるものと理解されるべきである。