(57)【要約】【課題】有効成分の皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が低く、消炎鎮痛効果に優れた外用組成物の提供。【解決手段】消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかと、ビタミンＥ類とを含有する外用組成物。ビタミンＥ類が消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの経皮吸収を促進させる態様、消炎剤と清涼剤とビタミンＥ類とを含有する態様、ビタミンＥ類及び清涼剤が消炎剤の経皮吸収を促進させる態様、清涼剤がｌ−メントールである態様、清涼剤の含有量が０．０５〜５質量％である態様、消炎剤がケトプロフェンである態様、消炎剤の含有量が０．１〜１０質量％である態様、ビタミンＥ類がｄｌ−α−酢酸トコフェロールである態様、高皮膚透過性かつ低刺激性の消炎鎮痛剤として用いられる態様、などが好ましい。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかと、ビタミンＥ類とを含有することを特徴とする外用組成物。
【請求項２】
ビタミンＥ類が消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの経皮吸収を促進させる請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
消炎剤と清涼剤とビタミンＥ類とを含有する請求項１に記載の外用組成物。
【請求項４】
ビタミンＥ類及び清涼剤が消炎剤の経皮吸収を促進させる請求項３に記載の外用組成物。
【請求項５】
清涼剤がｌ−メントールである請求項１から４のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項６】
清涼剤の含有量が、０．０５〜５質量％である請求項１から５のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項７】
消炎剤がケトプロフェンである請求項１から６のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項８】
消炎剤の含有量が、０．１〜１０質量％である請求項１から７のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項９】
ビタミンＥ類が、トコフェロール、トコトリエノール、並びに、これらの誘導体及び医薬的に許容し得る塩から選択される少なくとも１種である請求項１から８のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項１０】
ビタミンＥ類がｄｌ−α−酢酸トコフェロールである請求項１から９のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項１１】
ビタミンＥ類の含有量が、０．０１〜５質量％である請求項１から１０のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項１２】
ケトプロフェン０．１〜１０質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるｌ−メントール０．０５〜５質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるビタミンＥ類０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする外用組成物。
【請求項１３】
高皮膚透過性かつ低刺激性の消炎鎮痛剤として用いられる請求項１から１２のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎作用等を示す外用組成物に関し、更に詳しくは、ビタミンＥ類を配合させることによって消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの皮膚透過性を促進させた外用組成物、更にはビタミンＥ類のほかに清涼剤を配合させることにより、該ビタミンＥ類と該清涼剤との相乗効果によって前記消炎剤の皮膚透過性を顕著に促進させた高皮膚透過性かつ低刺激性の外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトプロフェン等の消炎剤は、抗炎症作用及び鎮痛作用を示し、特に変形性関節症、腱、腱鞘炎、筋肉痛、外傷及び手術後の膨張・疼痛等の治療に汎用されており、内服薬のみならず、座剤、外用剤として使用されてきた。ところが、ケトプロフェン等の消炎剤は、経口投与した場合に、消化器系に副作用が発現することがあることから、現在では外用剤としての適用が多くなってきている。
一方、ｌ−メントール等の清涼剤は、外用消炎鎮痛剤の有効成分として一般的に使用されている。また、ビタミンＥ類も、外用消炎鎮痛剤の有効成分として一般的に知られており、特にｄｌ−α−酢酸トコフェロールについては血流促進に由来する温感作用が報告されている（ビタミン　３３（１９６６）ｐｐ．１６６−１７３）。
【０００３】
ところで、外用剤においては、そこに含まれる各種有効成分の有効量が皮膚に吸収されることが必要とされる。しかしながら、前記ケトプロフェン等の消炎剤、前記ｌ−メントール等の清涼剤などの有効成分は、一般に皮膚透過性が低いことから、外用剤として適用する場合には十分な治療効果が得られ難いという問題がある。一方、前記有効成分の皮膚透過性を向上させる目的で、前記有効成分の外用剤中の配合量を増加させると、高コストとなり、保存安定性に欠けることがある等の問題がある。他方、前記有効成分の皮膚透過性を向上させる目的で、経皮吸収促進剤を使用することも提案されているが、該経皮吸収促進剤は、前記各種有効成分のどれに対してでも一律に効果があるものではない。前記有効成分の皮膚への透過性が十分でない場合には、前記有効成分の種類によっては、皮膚への刺激が強くなりすぎてしまうという問題がある。
したがって、前記ケトプロフェン等の消炎剤、前記ｌ−メントール等の清涼剤を効果的に皮膚へ透過させることができ、即ちこれらの有効成分の皮膚透過性に優れ、該ｌ−メントール等の清涼剤の皮膚への刺激を低減することができ、即ち低刺激性であり、優れた消炎作用を示し治療効果の高い外用組成物は、未だに提供されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記現状に鑑みてなされたものであり、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、ビタミンＥ類を配合させることによって消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの皮膚透過性を促進させた外用組成物、更にはビタミンＥ類のほかに清涼剤を配合させることにより、該ビタミンＥ類と該清涼剤との相乗効果によって前記消炎剤の皮膚透過性を顕著に促進させた高皮膚透過性かつ低刺激性の外用組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得た。即ち、消炎鎮痛作用を示す外用組成物に配合する消炎剤及び清涼剤などの有効成分の皮膚透過性を高め、皮膚を刺激する前記消炎剤や前記清涼剤等が皮膚上に滞留する時間を短縮させることにより、皮膚刺激性を低下させ、かつより多くの有効成分を効率よく吸収させることにより、消炎鎮痛効果を向上させることができるという知見である。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞　消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかと、ビタミンＥ類とを含有することを特徴とする外用組成物である。
＜２＞　ビタミンＥ類が消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの経皮吸収を促進させる前記＜１＞に記載の外用組成物である。
＜３＞　消炎剤と清涼剤とビタミンＥ類とを含有する前記＜１＞に記載の外用組成物である。
＜４＞　ビタミンＥ類及び清涼剤が消炎剤の経皮吸収を促進させる前記＜３＞に記載の外用組成物である。
＜５＞　清涼剤がｌ−メントールである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜６＞　清涼剤の含有量が、０．０５〜５質量％である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜７＞　消炎剤がケトプロフェンである前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜８＞　消炎剤の含有量が、０．１〜１０質量％である前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜９＞　ビタミンＥ類が、トコフェロール、トコトリエノール、並びに、これらの誘導体及び医薬的に許容し得る塩から選択される少なくとも１種である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜１０＞　ビタミンＥ類がｄｌ−α−酢酸トコフェロールである前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜１１＞　ビタミンＥ類の含有量が、０．０１〜５質量％である前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の外用組成物である。
＜１２＞　ケトプロフェン０．１〜１０質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるｌ−メントール０．０５〜５質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるビタミンＥ類０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする外用組成物である。
＜１３＞　高皮膚透過性かつ低刺激性の消炎鎮痛剤として用いられる前記＜１＞から＜１２＞のいずれかに記載の外用組成物である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（外用組成物）
本発明の外用組成物は、消炎剤とビタミンＥ類とを少なくとも含有してなり、好ましくは更に清涼剤を含有してなり、また、必要に応じて適宜選択したその他の成分を含有してなる。
【０００７】
−ビタミンＥ類−
前記ビタミンＥ類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの誘導体及び医薬的に許容し得る塩、などが挙げられる。
【０００８】
前記トコフェロールとしては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどが挙げられる。
前記トコトリエノールとしては、例えば、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールなどが挙げられる。
【０００９】
前記誘導体としては、例えば、前記トコフェロール又は前記トコトリエノールのエステルなどが挙げられ、該エステルとしては、例えば、酢酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル、リノレン酸エステル、リン酸エステル、アスコルビン酸エステル、レチノイン酸エステル、葉酸エステル、４−アミノ安息香酸エステル、アミノ酸エステル、シクロプロピル酸エステル、脂肪酸エステル、などが挙げられる。
【００１０】
前記誘導体の医薬的に許容し得る塩としては、前記トコフェロール又は前記トコトリエノールの塩であって、医薬的に許容し得るものであればよく、該塩としては、例えば、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。
【００１１】
前記ビタミンＥ類としては、ｄｌ体、ｄ体、ｌ体、これらの混合のいずれであってもよい。前記ビタミンＥ類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよく、これらの中でも、前記消炎剤及び前記清涼剤の皮膚透過性の向上の観点からはトコフェロールの酢酸エステルが好ましく、前記消炎剤がケトプロフェンであり、前記清涼剤がｌ−メントールである場合には、これらの皮膚透過性の向上の観点からはｄｌ−α−酢酸トコフェロールがより好ましい。
【００１２】
前記ビタミンＥ類の前記外用組成物における含有量としては、目的に応じて適宜決定することができるが、前記消炎剤及び前記清涼剤の皮膚透過性の向上の観点からは、０．０１〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましく、０．１〜１質量％が特に好ましい。
【００１３】
−消炎剤−
前記消炎剤としては、特に制限はなく、公知の消炎剤の中から適宜選択することができ、例えば、ケトプロフェン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、オキサプロジン、サリチル酸ナトリウム、サリドン、ザルトプロフェン、ジクロフェナック、スリンダク、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ロキソプロフェン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、フェルビナクなどが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、抗炎症作用乃至鎮痛作用に優れる等の点で、また、前記ビタミンＥ類と併用された場合に、該消炎剤の皮膚透過性を顕著に向上させることができ、抗炎症作用乃至鎮痛作用を向上させることができる点で、ケトプロフェンが特に好ましい。
【００１４】
前記消炎剤の前記外用組成物における含有量としては、該消炎剤自体の刺激性や、析出等の問題が生じない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜決定することができるが、該消炎剤の皮膚透過性の向上の観点からは、全量１００部に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
【００１５】
−清涼剤−
前記清涼剤としては、特に制限はなく、公知の清涼剤の中から適宜選択することができ、例えば、メントール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、エタノール、ペパーミントオイル、などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、吸熱効果等の清涼剤としての作用乃至機能のみならず、前記ビタミンＥ類と併用された場合に、該清涼剤自身の皮膚透過性が向上して皮膚上に滞留する時間が短くなり、皮膚刺激性が低くなる点で、また、前記消炎剤の皮膚透過性を顕著に向上させることができ、抗炎症作用乃至鎮痛作用を向上させることができる点で、ｌ−メントールが特に好ましい。
【００１６】
前記清涼剤の前記外用組成物における含有量としては、該清涼剤自体の刺激性や、析出等の問題が生じない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜決定することができるが、０．０５〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましい。
【００１７】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性高分子、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、香料、ｐＨ調節剤、粘稠剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、経皮吸収促進剤、フィラー、水、などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの前記外用組成物における含有量としては、本発明の外用組成物の効果を害しない範囲内であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１８】
−外用組成物の製造−
本発明の外用組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の外用剤の製造方法（「製剤機械技術ハンドブック」　製剤技術研究会発行）の中から適宜選択することができる。
製造した本発明の外用組成物の中でも、ケトプロフェン０．１〜１０質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるｌ−メントール０．０５〜５質量％と、該消炎剤の経皮吸収を促進させるビタミンＥ類０．０１〜５質量％とを含有する外用組成物が、前記消炎剤及び前記清涼剤の皮膚透過性を顕著に向上させることができ、皮膚刺激性を低減でき、抗炎症作用乃至鎮痛作用に優れる点で本発明においては特に好ましい。
【００１９】
−外用組成物の態様等−
本発明の外用組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ゲル状、ペースト状、クリーム状、ローション状、軟膏状、液体状、懸濁液状、フィルムに塗布等された状態、などが挙げられる。
【００２０】
−外用組成物の用途等−
本発明の外用組成物は、各種分野において好適に使用することができるが、皮膚に塗布することにより、抗炎症作用乃至鎮痛作用等を示す外用剤として好適に使用することができ、その中でも、高皮膚透過性かつ低刺激性の消炎鎮痛剤として特に好適に使用することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明の実施例について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
−外用組成物の調製−
前記消炎剤としてケトプロフェンを、前記清涼剤としてｌ−メントールを、前記ビタミンＥ類としてｄｌ−α−酢酸トコフェロールを、それぞれ用い混合させた。具体的には、ケトプロフェン５ｇ及びｄｌ−α−酢酸トコフェロール０．２ｇをエタノール５５ｇに溶解させた後、水を加え、均一透明な溶液１００ｍｌとした。こうして得られた溶液が、本発明の外用組成物としての消炎鎮痛剤である。ｄｌ−α−酢酸トコフェロールの配合量を０．０ｇ、０．５ｇ、１．０ｇに代えた以外は上記同様にして消炎鎮痛剤を４種調製した。なお、この４種は、ｄｌ−α−酢酸トコフェロールの配合量が０．０ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、１．０ｇであるものをそれぞれ消炎鎮痛剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄとした。
調製した４種の消炎鎮痛剤Ａ〜Ｄにおけるケトプロフェンにつき、後述する皮膚透過性を試験し、評価した。結果を表１に示した。なお、消炎鎮痛剤Ａは、比較例に相当し、消炎鎮痛剤Ｂ〜Ｄは実施例に相当するものである。
【００２２】
【表１】
2004083450.tif 000002
【００２３】
表１に示す結果から、前記ビタミンＥ類であるｄｌ−α−酢酸トコフェロールを配合した場合、その配合量（含有量）に応じて、前記消炎剤であるケトプロフェンの皮膚透過性が向上し、該ケトプロフェンの皮膚透過量（塗布後８時間経過後）が増加する、即ちケトプロフェンの皮膚透過量がｄｌ−α−酢酸トコフェロール含有量に依存性があることが判った。
【００２４】
次に、前記消炎鎮痛剤Ａ〜Ｄにそれぞれｌ−メントール３．０ｇ配合させたものを、それぞれ消炎鎮痛剤Ｅ〜Ｈとし、これらについて消炎鎮痛剤Ａ〜Ｄと同様にして、消炎鎮痛剤Ｅ〜Ｈにおけるｌ−メントールの皮膚透過性（塗付後８時間経過後）を上記同様にして試験し、評価した。結果を表２に示した。消炎鎮痛剤Ｅは、比較例に相当し、消炎鎮痛剤Ｆ〜Ｈは実施例に相当するものである。
【００２５】
【表２】
2004083450.tif 000003
【００２６】
表２に示す結果から、前記ビタミンＥ類であるｄｌ−α−酢酸トコフェロールの配合量（含有量）に応じて、前記清涼剤であるｌ−メントールの皮膚透過性が向上し、該ｌ−メントールの皮膚透過量（塗布後８時間経過後）が増加する、即ちｌ−メントールの皮膚透過量がｄｌ−α−酢酸トコフェロール含有量に依存性があることが判った。
【００２７】
次に、前記消炎鎮痛剤Ｅ〜Ｈについて、消炎鎮痛剤Ｅ〜Ｈにおけるケトプロフェンの皮膚透過性（塗付後８時間経過後）を上記同様にして試験し、評価した。なお、消炎鎮痛剤Ｆ〜Ｈにおける組成（含有量（質量％））を表３に示し、結果を表４、表５にそれぞれ示した。
【００２８】
【表３】
2004083450.tif 000004
【００２９】
【表４】
2004083450.tif 000005
【００３０】
【表５】
2004083450.tif 000006
尚、表５中で「ｄｌ−α−ｔ．」は「ｄｌ−α−酢酸トコフェロール」を意味し、「ｌ−ｍ．」は「ｌ−メントール」を意味する。
【００３１】
表４、表５に示す結果と、表１に示す結果とを比較すると、前記清涼剤のｌ−メントールと、前記ビタミン類のｄｌ−α−酢酸トコフェロールとを併用して外用組成物（消炎鎮痛剤）に含有させると、これらの相乗的作用により、ケトプロフェンの皮膚透過性が顕著に向上することが判る。
【００３２】
即ち、共にｄｌ−α−酢酸トコフェロールを含有しない消炎鎮痛剤Ａと消炎鎮痛剤Ｅとの結果を比較すると、ｌ−メントールを含有させた場合にケトプロフェンの皮膚透過性が２０８（μｇ／ｃｍ２）から３７３（μｇ／ｃｍ２）に向上することが判る。換言すれば、ｌ−メントールを３質量％含有することによってケトプロフェンの皮膚透過性が促進され皮膚透過量がさらに１６５（μｇ／ｃｍ２）増加したことが判る。
ｌ−メントールを含有しない消炎鎮痛剤Ｄでは、ｄｌ−α−酢酸トコフェロールを１質量％含有させたことによりケトプロフェンの皮膚透過量が１０６６（＝１２７４−２０８）（μｇ／ｃｍ２）向上された。そこで、前記ｄｌ−α−酢酸トコフェロールと前記ｌ−メントールとを含有させた場合、これらから促進・増加されるケトプロフェンの透過量は、消炎鎮痛剤Ｅと消炎鎮痛剤Ｄとにおける促進・増加されたケトプロフェンの透過量の合計、即ち１２３１〔＝１６５＋１０６６〕（μｇ／ｃｍ２）になるものと予想される。しかしながら、消炎鎮痛剤Ｈにおけるケトプロフェンの透過量の向上は、１７７４（μｇ／ｃｍ２）であり、これは予想の約４４％増となっていた。したがって、ｌ−メントールとｄｌ−α−酢酸トコフェロールとを併用して外用組成物に含有させると、相乗的にケトプロフェンの皮膚透過量を増加させることができた。しかも、該外用組成物は低刺激性でもあった。
このことは、消炎鎮痛剤Ｂと消炎鎮痛剤Ｆとの間、消炎鎮痛剤Ｃと消炎鎮痛剤Ｇとの間、において比較検討してみても同様であった。即ち、前記消炎鎮痛剤Ｅと前記消炎鎮痛剤Ｂとにおける促進・増加されたケトプロフェンの透過量の合計は、６３１〔＝１６５＋４６６〕（μｇ／ｃｍ２）になるものと予想されるが、前記消炎鎮痛剤Ｆにおけるケトプロフェンの透過量の向上は、８８４（μｇ／ｃｍ２）であり、これは予想の約４０％増となっていた。また、前記消炎鎮痛剤Ｅと前記消炎鎮痛剤Ｃとにおける促進・増加されたケトプロフェンの透過量の合計は、１１６９〔＝１６５＋１００４〕（μｇ／ｃｍ２）になるものと予想されるが、前記消炎鎮痛剤Ｇにおけるケトプロフェンの透過量の向上は、１５７８（μｇ／ｃｍ２）であり、これは予想の約３５％増となっていた。
【００３３】
＜皮膚透過性試験＞
前記外用組成物におけるケトプロフェン及びｌ−メントールの皮膚透過性を、ヘアレスラットの腹部除毛皮膚を用い、縦型フランツセルにて試験した。摘出皮膚角質層側を上部としセルに固定した後、摘出皮膚真皮側がレシーバー容器に満たしたｐＨ７．４等張リン酸緩衝液と密着するように固定した。各消炎鎮痛剤（試料サンプル）２ｍｌを投入した後、摘出皮膚を透過しレシーバー側のｐＨ７．４等張リン酸緩衝液中へ透過したケトプロフェン量を高速液体クロマトグラフィー法により測定し、皮膚塗布後８時間経過後におけるケトプロフェンの透過量として求めた。また、ｌ−メントールについては、ガスクロマトグラフィー法により測定し、ケトプロフェンと同様にして塗付後８時間経過後における透過量を算出した。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によると、従来における問題を解決することができ、ビタミンＥ類を配合させることによって消炎剤及び清涼剤の少なくともいずれかの皮膚透過性を促進させた外用組成物、更にはビタミンＥ類のほかに清涼剤を配合させることにより、該ビタミンＥ類と該清涼剤との相乗効果によって前記消炎剤の皮膚透過性を顕著に促進させた高皮膚透過性かつ低刺激性の外用組成物を提供することができる。