(57)【要約】【課題】２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物、その製造方法及び１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物（１）と１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（２）とからなる平衡混合物、その製造方法、及びこの平衡混合物と式：Ｒ１２−ＯＨで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（４）の製造方法。【化１】2004083446.tif 000013（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は水素原子等を表し、Ｒ１１は２−プロペニル基等を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004083446.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）で表される２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と、式（２）
【化２】
2004083446.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。）で表される１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物。
【請求項２】
式（３）
【化３】
2004083446.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ａは加水分解性基を表す。）で表されるシクロペンタノン化合物を加水分解することを特徴とする、請求項１に記載の平衡混合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の平衡混合物と式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（４）
【化４】
2004083446.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物、その製造方法及び１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品や農薬品、香料、甘味料等の生理活性物質には、不斉炭素原子を有する部分構造をもつアルコールが多い。このような化合物には光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体間では生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現される場合がある。従って、アルコールの光学異性体混合物を簡便かつ確実に分離する方法の開発が望まれている。
【０００３】
アルコールの光学分割を行った例としては、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，（６），８６２（２０００）やＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，６４，２６３８（１９９９）等に、天然の光学活性環境（例えば、エステル化酵素や加水分解酵素を含む贓物の臓器）を用いて、光学異性体の一方のみをアルコールのままにして、他方をエステル誘導体に変換して光学分割する方法が記載されている。しかしながら、こうした酵素は化学的安定性、特に熱的安定性に乏しく、高温下で使用することができず、しかも高価で大量入手が困難であることから、一般性及び汎用性に欠けるという問題がある。
【０００４】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，４３９７（１９９４）
には、不斉炭素原子を有するカルボン酸とアルコールとを縮合させてエステルにした後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりそれぞれのジアステレオマーに分離できたという報告例がある。この例は、原理的にアルコールの光学分割法と考えることができる。しかしながら、分離度の高いジアステレオマー混合物が生成するか否かに一般通則や原理はなく、この方法は一般性及び汎用性に欠けるという問題点がある。
【０００５】
また、自然分晶等のように光学活性な外部要因をまったく与えずに２つの光学異性体同士が分離できるケースは稀であり、まして分離のための一般通則等は存在しない。従って、アルコール等の光学異性体混合物を光学分割することができるか否かの予想、あるいはその実現性は殆どのケースにおいて非常に困難である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アルコール等の光学異性体混合物を簡便に光学分割できる新規光学分割剤の開発の一環としてなされたものであって、２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物、その製造方法、及び１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、先に、式（Ｂ）
【０００８】
【化５】
2004083446.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される１−アルコキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等が、アルコールの光学異性体混合物の光学分割剤となり得ることを報告している（ＰＣＴ／ＪＰ０２／０１６４４）。
【００１０】
本発明者らは、上記式（Ｂ）で表される１−アルコキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを工業的に有利に製造する方法を開発すべく、鋭意検討した。その結果、シクロペンタノンの２位に２−アセトキシエチル基を有するシクロペンタノン化合物を加水分解することにより、２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と、１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物が得られることを見出した。また、この平衡混合物とアルコールとを反応させることにより、１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を効率よく得ることができることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１１】
かくして、本発明の第１によれば、式（１）
【００１２】
【化６】
2004083446.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）で表される２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と、式（２）
【００１４】
【化７】
2004083446.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。）で表される１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とからなる平衡混合物が提供される。
【００１６】
本発明の第２によれば、式（３）
【００１７】
【化８】
2004083446.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ａは加水分解性基を表す。）で表されるシクロペンタノン化合物を加水分解することを特徴とする、本発明の平衡混合物の製造方法が提供される。
【００１９】
本発明の第３によれば、本発明の平衡混合物と式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（４）
【００２０】
【化９】
2004083446.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法が提供される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を、１）平衡混合物、２）平衡混合物の製造方法、３）１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法に項分けして詳細に説明する。
【００２３】
１）平衡混合物
本発明の平衡混合物は、下記に示すように、式（１）で表される２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物（以下、「シクロペンタノン化合物（１）」という。）と、式（２）で表される１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（以下、「２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（２）」という。）とが、溶媒中又は無溶媒で平衡状態にあるものである。すなわち、シクロペンタノン化合物（１）と２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（２）とが、一定の条件下において、一定の割合で存在する混合物である。
【００２４】
【化１０】
2004083446.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。）
本発明の平衡混合物において、シクロペンタノン化合物（１）と２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（２）の存在割合は、置換基（Ｒ１〜Ｒ１１）の種類、温度、溶媒に溶解した場合の溶媒の種類及び濃度等によって変化すると考えられる。
【００２６】
また、本発明の平衡混合物には、シクロペンタノン化合物（１）のみである場合、及び２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（２）のみである場合も含まれるものとする。
【００２７】
本発明の平衡混合物は、互変異性体に類似した挙動を示す。例えば、このものをガスクロマトグラフィーやシリカゲルクロマトグラフィーにより分析すると、単一のピークが観測されるが、このものをＣＤＣｌ３に溶解して、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定すると、シクロペンタノン化合物（１）及び２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の両者に由来するピークが観測される。
【００２８】
（１）シクロペンタノン化合物（１）
本発明の平衡混合物の１つの成分は、前記式（１）で表される２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物である。
前記式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。また、その置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子；フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；等が挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であることから、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのが好ましく、Ｒ１〜Ｒ１０のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００２９】
前記Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。
【００３０】
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基等が挙げられる。炭化水素基の総炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１５である。
【００３１】
炭化水素基の置換基としては、酸に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。炭化水素基の置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００３２】
置換基を有していてもよいアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、ビニルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、２−ペンテニルオキシカルボニル基、２−ヘキセニルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
前記アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基の置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；シアノ基；ニトロ基；等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。
【００３４】
これらの中でも、Ｒ１１は、入手及び製造が容易であることから、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基が好ましく、２−プロペニル基又はジフェニルメチル基がより好ましく、２−プロペニル基が特に好ましい。
【００３５】
置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては，例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシジフェニルメチル基、α−ヒドロキシベンジル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【００３６】
置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、シンナミル基、４−クロロシンナミル基、２−メチルシンナミル基等が挙げられる。
【００３７】
式（１）で表される化合物の具体例としては、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３−メチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−４−メチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３，４−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３，３−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−４，４−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３，３，４−トリメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３−メチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−４−メチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３，４−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３，３−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−４，４−ジメチルシクロペンタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３，３，４−トリメチルシクロペンタノン等が挙げられる。
【００３８】
（２）１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロオクタン化合物
本発明の平衡混合物のもう１つの成分は、前記式（２）で表される１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物である。
前記式（２）中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。
【００３９】
式（２）で表される化合物の具体例としては、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−６−メチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−７−メチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−６，７−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−６，６−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−７，７−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−６，６，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−６−メチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−７−メチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−６，７−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−６，６−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−７，７−ジメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ヒドロキシ−５−プロピル−６，６，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等が挙げられる。
【００４０】
２）平衡混合物の製造方法
本発明の平衡混合物は、式（３）で表されるシクロペンタノン化合物（以下、「シクロペンタノン化合物（３）」と略す。）を加水分解することにより、すなわち、該化合物のＯＡ基をＯＨ基に変換することにより製造することができる。
【００４１】
出発原料として用いるシクロペンタノン化合物（３）において、式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。
また、Ａは加水分解性基を表す。加水分解性基は、加水分解されることにより脱離して水酸基を生じさせる基である。加水分解性基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の塩基の存在下で加水分解される塩基加水分解性基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジルオキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等の酸の存在下で加水分解される酸加水分解性基；等が挙げられる。これらの中でも、入手が容易で、収率よく本発明の平衡混合物が得られることから、塩基加水分解性基が好ましく、アセチル基又はベンゾイル基がより好ましく、アセチル基が特に好ましい。
【００４２】
シクロペンタノン化合物（３）の具体例としては、２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン、２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３−メチルシクロペンタノン、２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）−４−メチルシクロペンタノン、２−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン、２−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−（２−プロペニル）−３−メチルシクロペンタノン等が挙げられる。
【００４３】
シクロペンタノン化合物（３）の加水分解反応としては、塩基の存在下で加水分解を行なう塩基加水分解反応や、酸の存在下で加水分解を行なう酸加水分解反応が挙げられる。本発明においては、収率よく目的とする平衡混合物が得られることから、塩基加水分解反応が好ましい。
【００４４】
塩基加水分解反応は、Ａが塩基加水分解性基であるシクロペンタノン化合物（３）を、塩基存在下、適当な溶媒中で撹拌して行なわれる。
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；等が挙げられる。
塩基の使用量は、シクロペンタノン化合物（３）１重量部に対して、通常、０．００５〜０．１重量部、好ましくは０．００５〜０．０２重量部である。
【００４５】
用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等のアルコール類；水とアルコール類との混合溶媒；等が挙げられる。
塩基加水分解反応の反応温度は、通常、−２０〜＋１００℃、好ましくは−１０〜＋５０℃である。
【００４６】
酸加水分解反応は、Ａが酸加水分解性基であるシクロペンタノン化合物（３）を、酸の存在下、適当な溶媒中で撹拌して行なわれる。
用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；及びこれらの酸を水又はアルコール等の希釈剤で希釈したもの；等が挙げられる。また、酸として、気体状態の塩化水素又は臭化水素を用いることもできる。
酸の使用量は、シクロペンタノン化合物（３）１重量部に対して、通常、０．００５〜０．１重量部、好ましくは０．００５〜０．０２重量部である。
【００４７】
用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；等が挙げられる。
酸加水分解反応の反応温度は、通常、−２０〜＋１００℃、好ましくは−１０〜＋５０℃である。
【００４８】
いずれの場合も、ガスクロマトグラフィーにて反応を追跡しながら行い、原料であるシクロペンタノン化合物（３）が完全に消費された時点を反応の終点とするのが好ましい。反応は、通常、３０分から１０時間で完結する。
加水分解反応終了後は、通常の後処理操作を行い、カラムクロマトグラフィー、蒸留法、結晶化法等の公知の精製方法により、目的物とする平衡混合物を得ることができる。
【００４９】
出発原料であるシクロペンタノン化合物（３）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載される方法により製造することができる。一般的な製造ルートを下記に示す。
【００５０】
【化１１】
2004083446.tif 000008
【００５１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＡは前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
すなわち、式（６）で表されるシクロペンタノン化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（７）を反応させることにより、シクロペンタノン化合物（３）を得ることができる。
【００５２】
３）１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法
前記式（４）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（以下、「２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（４）」と略す。）は、本発明の平衡混合物と、式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとを反応させることにより得ることができる。
【００５３】
式：Ｒ１２ＯＨにおいて、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。炭化水素基の炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０である。
式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとしては、１級アルコール、２級アルコール、３級アルコールのいずれも用いることができる。また、式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールは、分子内に不斉炭素原子を有していても、有していなくてもよく、分子内に不斉炭素原子を有している場合は、光学活性アルコールであっても、光学異性体混合物であってもよい。
【００５４】
前記Ｒ１２の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基，シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基，６−ヘプテニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、４−オクテニル基、７−オクテニル基等のアルケニル基；１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基，５−へキシニル基、１−ヘプチニル基、２−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、６−ヘプチニル基、１−オクチニル基等のアルキニル基；２−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、２−シクロヘプテニル基、３−シクロオクテニル基等のシクロアルケニル基；ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル基等の多環系炭化水素基；等が挙げられる。
【００５５】
また、前記Ｒ１２の炭化水素基の置換基としては、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。Ｒ１２の炭化水素基の置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。また、前記フェニル基及びヘテロ環基の置換基としては、例えば、フッ素，塩素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；等が挙げられる。
【００５６】
本発明の平衡混合物と式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとの反応は、本発明の平衡混合物とＲ１２ＯＨで表されるアルコールとの混合物に、酸触媒を添加し、撹拌することにより行なわれる。
式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールの使用量は特に制限されないが、前記平衡混合物１モルに対し、通常１〜１００モル、好ましくは１〜５モルである。
【００５７】
用いる酸触媒としては、特に制限されず、液状酸触媒、固体状酸触媒のいずれも使用することができる。例えば、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、パラトルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、モンモリロナイト、酸性イオン交換樹脂、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）等が挙げられる。酸触媒の使用量は、前記平衡混合物１重量部に対し、通常０．０００１〜２重量部、好ましくは０．００１〜１重量部である。
【００５８】
本発明の平衡混合物と式：Ｒ１２ＯＨで表されるアルコールとの反応は、無溶媒又は溶媒中で行なうことができる。
用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾニトリル、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５９】
これらの中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；等の比較的低い沸点をもつ有機溶媒の使用が好ましい。
【００６０】
反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは−１０℃〜＋１５０℃で円滑に進行する。反応は、通常数分から数十時間で完結する。反応終了後は、通常の後処理操作を行ない、カラムクロマトグラフィー、蒸留法等の公知の精製方法により、目的とする２−オキサビシクロオクタン化合物（４）を得ることができる。
【００６１】
以上のようにして得られる、本発明の平衡混合物及び２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（４）は、アルコール、チオール、カルボン酸、スルホン酸等の光学異性体混合物、好ましくはアルコールの光学異性体混合物を光学分割する光学分割剤（又はその製造中間体）として有用である。
【００６２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、「部」は、特に断りのない限り重量基準である。
【００６３】
製造例１　２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）−シクロペンタノン（３）の製造
出発原料となる２−（２−アセトキシエチル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタノン（３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載と同様にして製造した。
【００６４】
実施例１　２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−プロペニル）−シクロペンタノンと、１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの平衡混合物（Ｒ１〜Ｒ１０＝Ｈ，Ｒ１１＝２−プロペニル）の製造
撹拌子の入った反応器に、２−（２−プロペニル）−２−（２−アセトキシエチル）シクロペンタノン５部、メタノール２４部及び炭酸カリウム０．０３２部を仕込み、室温で撹拌した。ガスクロマトグラフィーにて反応を追跡したところ、４．２時間で原料のピークが完全に消失して、原料とは異なる場所に単一ピークが観測された。溶媒を留去し、反応生成物を４．０部得た。
【００６５】
得られた反応生成物の一部を用いて、ＧＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定することにより構造解析を行なった。また、残りを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジエチルエーテル）により精製した後、精製物のＧＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定することにより構造解析を行なった。その結果、反応生成物とシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製物のＧＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは完全に一致した。また、構造解析の結果、反応生成物は、２−（２−プロペニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノンと１−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの３：２（モル比）の平衡混合物（以下、「平衡混合物（１−１）」という。）であることがわかった。
【００６６】
〔平衡混合物（１−１）のスペクトルデータ〕
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）；１６８（Ｍ＋）
ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｒ）；３６５０−３１００，３０７０，２９５５，２８７５，１７３４１，１６４０，１４４０，１４０８，１１９０，１１６０，１１４０，１１１２，１０５２，１００８，９１８ｃｍ−１．
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δｐｐｍ）；１．４−２．３（ｍ，１０Ｈ），２．９１（ｂｒ．，０．６Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０４（ｂｒ．，０．４Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１６．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１６．６Ｈｚ，０．４Ｈ）
【００６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；１８．７３，１８．８５，２１．４５，３２．６１，３６．８３，３７．７７，３８．１３，３９．８２，４０．６８，５０．５２，５２．７７，５８．６６，６６．０６，１１５．４９，１１７．０５，１１８．６９，１３３．１６，１３３．４３，１３６．３２，２２４．２２
【００６９】
実施例２　１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの製造
反応器に、無水トルエン２１．６部、メタノール０．３５部、モレキュラーシーブ（ＭＳ−５Ａ）２．０部、及び実施例１で得た混合物（１−１）２．０部を室温で加え、全容を攪拌しながら７時間還流した。この際には、水を吸着する機能を有するモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を４０部詰めた還流管を反応器に取り付け、反応系から生成する水を除去しながら反応を行なった。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）にて精製して、目的とするジアステレオマー混合物を２．１部得た（収率９５％）。
【００７０】
得られたジアステレオマー混合物のＧＣ−ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定した。その結果、得られた混合物の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータは、文献値（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４））とよく一致しており、目的とする１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンが得られたことが分かった。
【００７１】
【発明の効果】
本発明によれば、１−アルコキシ−２−オキサビシクロオクタン化合物の製造中間体となり得る２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン化合物と１−ヒドロキシ−２−オキサビシクロオクタン化合物とからなる平衡混合物が提供される。
本発明によれば、入手容易なシクロペンタノン化合物を加水分解するという簡便な方法により、本発明の平衡混合物を効率よく製造することができる。
また本発明によれば、本発明の平衡混合物を出発原料として用いることにより、１−アルコキシ−２−オキサビシクロオクタン化合物を収率よく製造することができる。