(57)【要約】【課題】いわゆるテーラーメイド検査を行うことができ、少ない抗生物質の投与で、耐性菌の蔓延を抑制することができる耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムを提供することを課題とする。【解決手段】耐性菌の遺伝子型、及び遺伝子型に効果があり少なくとも抗生物質を含有する薬剤を列挙した薬剤対応データベースと、遺伝子型入力手段と、薬剤検索手段と、スクリーニング手段と、結果出力手段を備え、遺伝子型入力手段は、検査対象菌の遺伝子型の入力を行い、その後薬剤検索手段に通知し、薬剤検索手段は、通知された遺伝子型に適合する薬剤を薬剤対応データベースから検索して、結果出力手段は、検索した薬剤を所定の様式で出力し、スクリーニング手段は、遺伝子型に適合する薬剤のスクリーニングを行うことを特徴とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐性菌の遺伝子型、及び該遺伝子型に効果があり少なくとも抗生物質を含有する薬剤を列挙した薬剤対応データベースと、
遺伝子型入力手段と、薬剤検索手段と、スクリーニング手段と、結果出力手段を備え、
該遺伝子型入力手段は、検査対象菌の遺伝子型の入力を行い、その後該薬剤検索手段に通知し、
該薬剤検索手段は、通知された該遺伝子型に適合する薬剤を該薬剤対応データベースから検索して、１）該検査対象菌が上記耐性菌でない場合は、その旨を上記結果出力手段に出力し、２）該検査対象菌が上記耐性菌であり、且つ該薬剤対応データベースに対応する薬剤がある場合は、該薬剤を結果出力手段に出力し、３）該検査対象菌が上記耐性菌であり、且つ該薬剤対応データベースに対応する薬剤がない場合は、該スクリーニング手段に該遺伝子型を通知し、
該結果出力手段は、通知された薬剤を所定の様式で出力し、
該スクリーニング手段は、該遺伝子型に適合する薬剤のスクリーニングを行い、該当する薬剤を適合薬剤として結果出力手段に出力すると共に該薬剤対応データベースに登録することを特徴とする耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項２】
上記薬剤対応データベースは、該薬剤における特性情報を蓄積し、上記スクリーニング手段は、上記検査対象菌の各代表薬剤におけるＭＩＣ値を測定し、該測定結果と該特性情報からＭＩＣ値の回帰式を作成し、該回帰式の値から上記適合薬剤を決定する請求項１記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項３】
上記スクリーニング手段は、該適合薬剤を用いて該耐性菌のＭＩＣ値を測定し、該耐性菌に対する効果があるかどうかを確かめる再確認を行い、効果がみられない場合は、該測定結果から近い順のクラスタの代表薬剤を上記適合薬剤として、該再確認を繰り返し行う請求項２記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項４】
上記耐性菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項５】
上記薬剤は、抗生物質である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項６】
上記薬剤は、抗生物質、又は抗生物質及び生薬である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項７】
上記生薬はフラボノイド及び／又はガレート誘導体を含有する請求項６記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項８】
上記フラボノイドは、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、６，７−ジヒドロキシフラボン、７，８−ジヒドロキシフラボン、７，４’−ジヒドロキシフラボン、３’，４’−ジヒドロキシフラボン、クエルセチン、ケンフェロール、ルチン、フィセチン、ケンフェリド、モリン、ミリセチン、サクラネチン、エリオジクチオール、リクイリチゲニン、ナリンゲニン、（＋）−タキシフォリン、ジヒドロロビネチン、フスチン、シアニジン、ペラルゴニジン、フロレチン及びプテインの少なくとも１種であり、
上記ガレート誘導体は、メチルガレート、エチルガレート、ｎ−プロピルガレート、ｎ−ブチルガレート、ｎ−ペンチルガレート、ｎ−ヘキシルガレート、ｎ−ヘプチルガレート、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルガレート、ｎ−デシルガレート、ｎ−ウンデシルガレート、ｎ−ラウリルガレート、イソブチルガレート、イソアミルガレート、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、４，５−ジ−ガロイルキニン酸メチルエステル及び３，４，５−トリ−ガロイルキニン酸メチルエステルの少なくとも１種である請求項６又は７記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項９】
受付手段を更に備え、該受付手段は、入出力手段及び通信手段を備える端末により上記遺伝子型入力手段に入力する検査対象菌の検査受付を行う請求項１乃至８のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項１０】
課金データベース及び課金手段を更に具備し、
該課金データベースは、上記検査結果に応じた課金金額を決定するため課金情報を蓄積し、
該課金手段は、上記薬剤検索手段又は上記スクリーニング手段から通知された検査結果をもとに課金データベースを用いて課金金額を決定し、該課金手段を上記結果出力手段に通知する請求項１乃至９のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納したことを特徴とする記憶媒体。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納した記憶媒体を具備するサーバコンピュータを備えることを特徴とする耐性菌適合薬剤選択システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムに関する。更に詳しくは、ＭＲＳＡ等の耐性菌に対して適した薬剤、特に生薬と抗生物質とを組み合わせた薬剤を迅速に選択することができる耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムに関する。
本発明は、耐性菌に対する検査及び治療等において広く利用される。
【０００２】
【従来の技術】
現在、黄色ブドウ球菌等の細菌に対して効果のある抗生物質が多数発見され、抗菌に用いられているが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）等の抗生物質耐性菌が発生し、大きな問題となっている。細菌は遺伝的に広い多様性を保持しており、生命活動に支障をきたさない遺伝子変異を起こした菌が、何らかの形で抗生物質に対する耐性を獲得して耐性菌となることが知られている。
【０００３】
このため、次に示すような対策がされているがそれぞれ問題点がある。
例えば、耐性菌に対する効果を期待できる新規抗生物質の投与をする対策がある。この対策は、耐性菌が表れるまでは著しい効果を示すが、例外なく新規抗生物質に対する耐性菌が発生し、その新規抗生物質は使用できなくなる。また、「抗生物質の投与」は、「耐性菌の発生」を促し、「新規抗生物質の探索」が必要になるという悪循環を断ち切る根本的な解決にはならず、新規抗生物質の探索及び開発に関わるコストも莫大であるという問題がある。
【０００４】
更に、抗生物質を高濃度で使用することによって、耐性菌の死滅する確率を高くする対策がある。しかし、従来の濃度で使用する抗生物質は、動物細胞に悪影響を及ぼさない細菌特異的な作用を示すが、高濃度で使用することは動物細胞にも悪影響を及ぼし、毒性や副作用をもたらす問題がある。
【０００５】
また、複数種類の抗生物質を組み合わせて使用する対策がある。この対策は、抗生物質耐性細菌に対して大きな効果が認められる。しかし、高濃度で使用する場合と同様に、単独では毒性、副作用をもたらさないとしても、組合せで重篤な悪影響を出す場合がある問題がある。また、抗生物質の感受性は、被投与側動物の遺伝子型の個体差に依存する場合があり、組合せによる予期しえない悪作用をもたらす危険性がある。
【０００６】
更に、抗生物質以外の薬剤、つまりファージ感染療法や化学合成による抗生物質以外の物質を投与する対策がある。この対策は非常に効果が期待できる。しかし、抗生物質と比較して抗菌作用は弱く、またコスト面、衛生面、安全面等に課題を残す。
このため、抗生物質耐性細菌の遺伝子型によって、薬剤の投与方法を個々に設定する新たなオーダーメイド型の検査、殺菌が望まれている。
【０００７】
更に、抗生物質耐性菌は、環境等によって検出される遺伝子型が異なり、その遺伝子型に対応する抗生物質が異なるため、検出した耐性菌の遺伝子型を特定してから使用する抗生物質を決定する必要がある。
一方、既存の抗生物質を単独で用いても対応ができない遺伝子型の耐性菌があるが、特定の抗生物質に生薬等を組み合わせた薬剤を用いることによって、低濃度の抗生物質使用にもかかわらず、大きな効果が得られることが知られている（例えば、特許文献１及び２を参照。）。
【０００８】
【特許文献１】
特開平１１−２２１０９６号公報（第１−４頁）
【特許文献２】
特開平１１−２２８４０７号公報（第１−３頁）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ＭＲＳＡ等の耐性菌の遺伝子型は非常に多くの組合せがあり、且つ適用可能な薬剤が不明である遺伝子型も多い。また、薬剤の継続投与によって、その薬剤中の抗生物質等に対して耐性を備える未知の遺伝子型の耐性菌が現れることも多い。このため、単純に遺伝子型と、対応する薬剤との関係を蓄積したデータベースを構築しても、未知の遺伝子型の耐性菌に対して適用することができない。
本発明は、上記問題点を解決するものであり、既知遺伝子型及び未知遺伝子型のいずれの耐性菌であっても適した薬剤を迅速に選択して、いわゆるテーラーメイド検査を行うことができ、少ない抗生物質の投与で、耐性菌の蔓延を抑制することができる耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムを提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記１．〜１１．の通りである。
１．耐性菌の遺伝子型、及び該遺伝子型に効果があり少なくとも抗生物質を含有する薬剤を列挙した薬剤対応データベースと、遺伝子型入力手段と、薬剤検索手段と、スクリーニング手段と、結果出力手段を備え、該遺伝子型入力手段は、検査対象菌の遺伝子型の入力を行い、その後該薬剤検索手段に通知し、該薬剤検索手段は、通知された該遺伝子型に適合する薬剤を該薬剤対応データベースから検索して、１）該検査対象菌が上記耐性菌でない場合は、その旨を上記結果出力手段に出力し、２）該検査対象菌が上記耐性菌であり、且つ該薬剤対応データベースに対応する薬剤がある場合は、該薬剤を結果出力手段に出力し、３）該検査対象菌が上記耐性菌であり、且つ該薬剤対応データベースに対応する薬剤がない場合は、該スクリーニング手段に該遺伝子型を通知し、該結果出力手段は、通知された薬剤を所定の様式で出力し、該スクリーニング手段は、該遺伝子型に適合する薬剤のスクリーニングを行い、該当する薬剤を適合薬剤として結果出力手段に出力すると共に該薬剤対応データベースに登録することを特徴とする耐性菌適合薬剤選択プログラム。
２．上記薬剤対応データベースは、該薬剤における特性情報を蓄積し、上記スクリーニング手段は、上記検査対象菌の各代表薬剤におけるＭＩＣ値を測定し、該測定結果と該特性情報からＭＩＣ値の回帰式を作成し、該回帰式の値から適合薬剤を決定する上記１．記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
３．上記スクリーニング手段は、該適合薬剤を用いて該耐性菌のＭＩＣ値を測定し、該耐性菌に対する効果があるかどうかを確かめる再確認を行い、効果がみられない場合は、該測定結果から近い順のクラスタの代表薬剤を上記適合薬剤として、該再確認を繰り返し行う上記２．記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
４．上記耐性菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である上記１．乃至３．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
５．上記薬剤は、抗生物質である上記１．乃至４．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
６．上記薬剤は、抗生物質、又は抗生物質及び生薬である上記１．乃至４．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
７．上記生薬はフラボノイド及び／又はガレート誘導体を含有する上記６．記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
８．上記フラボノイドは、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、６，７−ジヒドロキシフラボン、７，８−ジヒドロキシフラボン、７，４’−ジヒドロキシフラボン、３’，４’−ジヒドロキシフラボン、クエルセチン、ケンフェロール、ルチン、フィセチン、ケンフェリド、モリン、ミリセチン、サクラネチン、エリオジクチオール、リクイリチゲニン、ナリンゲニン、（＋）−タキシフォリン、ジヒドロロビネチン、フスチン、シアニジン、ペラルゴニジン、フロレチン及びプテインの少なくとも１種であり、上記ガレート誘導体は、メチルガレート、エチルガレート、ｎ−プロピルガレート、ｎ−ブチルガレート、ｎ−ペンチルガレート、ｎ−ヘキシルガレート、ｎ−ヘプチルガレート、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルガレート、ｎ−デシルガレート、ｎ−ウンデシルガレート、ｎ−ラウリルガレート、イソブチルガレート、イソアミルガレート、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、４，５−ジ−ガロイルキニン酸メチルエステル及び３，４，５−トリ−ガロイルキニン酸メチルエステルの少なくとも１種である上記６．又は７．記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
９．受付手段を更に備え、該受付手段は、入出力手段及び通信手段を備える端末により上記遺伝子型入力手段に入力する検査対象菌の検査受付を行う上記１．乃至８．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
１０．課金データベース及び課金手段を更に具備し、該課金データベースは、上記検査結果に応じた課金金額を決定するため課金情報を蓄積し、該課金手段は、上記薬剤検索手段又は上記スクリーニング手段から通知された検査結果をもとに課金データベースを用いて課金金額を決定し、該課金手段を上記結果出力手段に通知する上記１．乃至９．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラム。
１１．上記１．乃至１０．のいずれか一項に記載の耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納したことを特徴とする記憶媒体。
１２．上記１．乃至１０．のいずれかに記載の耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納した記憶媒体を具備するサーバコンピュータを備えることを特徴とする耐性菌適合薬剤選択システム。
【００１１】
【発明の効果】
本発明の耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムによれば、ＭＲＳＡ等の耐性菌の遺伝子型に適応した薬剤を容易に選択することができる。
また、クラスタリング情報をもとに、特定の遺伝子型に対応する薬剤を選択する場合は、多くの薬剤の組み合わせから、容易に効果を得られる薬剤を容易に求めることができる。
更に、類推した薬剤の効果が得られるかどうかを確認する場合は、確実に効果が得られる薬剤を選択して、薬用に供することができる。
また、本発明の耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムは、ＭＲＳＡ等に対して効果的に用いることができる。
更に、薬剤に抗生物質と生薬とを組み合わせたものを用いる場合は、少ない抗生物質使用量で十分な効果を得ることができる。
また、受付手段を備える場合は、端末等からの利用が容易となる。
更に、課金手段を備える場合は、薬剤を選択する工数等に応じた料金を課金することができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムを図１〜１０を用いて説明する。
１．耐性菌適合薬剤選択プログラム
上記「薬剤対応データベース」は、耐性菌の遺伝子型と、該当遺伝子型に対して効果が得られる薬剤とを列挙したデータベースである。
この薬剤対応データベースは、耐性菌の遺伝子型と、該遺伝子型に対応した薬剤名と、薬剤を投与したときの最小発育阻止濃度（以下、ＭＩＣと略す）の値とを少なくとも格納する。これらＭＩＣ値は、一般に知られた値の他、従来知られている方法を用いて予めスクリーニングによって求めた内容（例えば、発明者らが公開している特許文献１に示す方法で調べた値）が蓄積されている。また、一部の項目は蓄積されておらず空欄となっており（例えば、特定の遺伝子型関する情報が蓄積されていない等。）、必要となったときにスクリーニング手段によって埋めることができる。
【００１３】
また、薬剤対応データベースは、スクリーニング手段に必要な情報を蓄積することができる。この情報として、「特性情報」及び「クラスタリング情報」等を例示することができる。
上記「特性情報」は、定量的活性相関で用いる物理化学特性であり、ＭＩＣ値の回帰式を作成するために用いられる情報である。この特性情報は任意の種類を、任意の数だけ選択することができる。この特性情報の例として、ＭＷ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ、分子量）、ＡＭＷ（ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ、平均分子量）、Ｍｖ（ｍｅａｎ  ａｔｏｍｉｃ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ  ｖｏｌｕｍｅ、平均値原子あたりファンデルワールス体積）、Ｍｐ（ｍｅａｎ  ａｔｏｍｉｃ  ｐｏｌａｒｉｚａｂｉｌｉｔｙ、平均原子分極）、ｎＡＴ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｔｏｍｓ、原子数）、ｎＢＴ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｂｏｎｄｓ、結合数）、ｎＢＭ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｏｎｄｓ、多重結合数）、ｎＢｎｚ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｂｅｎｚｅｎｅ−ｌｉｋｅ  ｒｉｎｇｓ、ベンゼン環数）、ｎＣｐ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃ、一級炭素数）、ｎＣｓ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｃ、二級炭素数）、ｎＣｔ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｔｅｒｔｉａｌｙ  Ｃ、産休炭素数）、ｎＣＯＯＲ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｅｓｔｅｒｓ（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、エステル数（脂肪族））、ｎＣＯＯＲＰｈ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｅｓｔｅｒｓ（ａｒｏｍａｔｉｃ）、エステル数（芳香族））、ｎＣＯＯＨ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｃａｌｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、カルボン酸（脂肪族））、ｎＣＯＯＨＰｈ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｃａｌｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ａｒｏｍａｔｉｃ）、カルボン酸（芳香族））、ｎＯＨｐ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｌｃｏｈｏｌ、一級アルコール数）、ｎＨ２Ｏ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、水分子数）、ｎＨＤｏｎ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｄｏｎｏｒ  ａｔｏｍｓ  ｆｏｒ  Ｈ−ｂｏｎｄｓ（ｗｉｔｈ  Ｎ  ａｎｄ  Ｏ）、水素（窒素、酸素を含む）結合の供与原子数）、ｎＨＡｃｃ（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｃｃｅｐｔｏｒｓ  ａｔｏｍｓ  ｆｏｒ  Ｈ−ｂｏｎｄｓ（Ｎ，Ｏ，Ｆ）、水素（窒素、酸素、フッ素）結合の受容原子数）、ＭＲ（Ｇｈｏｓｅ−Ｃｒｉｐｐｅｎ  ｍｏｌａｒ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｉｔｙ、ゴース−クリッペンモル屈折率）、ＰＳＡ（ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｂａｓｅｄ  ｐｏｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ、断片状態の極性面領域）、ＭＬＯＧＰ（Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ  ｏｃｔａｎｏｌ−ｗａｔｅｒ  ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ（ｌｏｇＰ）、モリグチオクタノール−水）、Ｕｉ（ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ、不飽和指数）、Ｈｙ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｃｔｏｒ、親水性要素）、ＡＲＲ（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒａｔｉｏ、芳香比率）、ＩＳＩＺ（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｚｅ、分子大きさの指数情報）、ＩＡＣ（ｔｏｔａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  ａｔｏｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ、原子構造の総合指数情報）、ＡＧＤＤ（ａｖｅｒａｇｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｄｅｇｒｅｅ、平均幾何配置距離）、Ｑｐｏｓ（ｔｏｔａｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｈａｒｇｅ、総正電荷）、Ｑｎｅｇ（ｔｏ��ａｌ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｈａｒｇｅ、総負電荷）、Ｑｍｅａｎ（ｍｅａｎ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｈａｒｇｅ、平均絶対電荷）、Ｌｄｉｐ（ｌｏｃａｌ  ｄｉｐｏｌｅ  ｉｎｄｅｘ、局部双極子指数）、ＪＧＴ（ｇｌｏｂａｌ  ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒｇｅ  ｉｎｄｅｘ、大域位相電荷指数）、ＦＤＩ（ｆｏｌｄｉｎｇ  ｄｅｇｒｅｅ  ｉｎｄｅｘ、折り返し度指数）、ＴＩＣ（Ｈ−ａｕｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｇ  ６／ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｂｙ  ａｔｏｍｉｃ  ｍａｓｓｅｓ、原子対称性指標）及びＨ６ｍ（Ｈ−ａｕｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｇ  ６／ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｂｙ  ａｔｏｍｉｃ  ｍａｓｓｅｓ、水素自己相関指標）等を挙げることができる。
【００１４】
また、スクリーニング手段のためのクラスタリング情報を含めることができる。この「クラスタリング情報」は、ＭＩＣ値を決定するために必要な薬剤の物理化学的性質及び生理活性値等である。これら情報として、表面積、体積、水和エネルギー及び屈折度等を挙げることができる。
【００１５】
更に、薬剤対応データベースは抗生物質についての情報として、構造式、分子式、分子量、分子名及び菌株番号等を蓄積することができる。
また、薬剤対応データベースは生薬についての情報として、構造式、分子式、分子量、分子名、該当抗生物質、菌株番号、ロット番号及び製造会社名等を蓄積することができる。
【００１６】
上記「耐性菌」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下ＶＲＥと略す）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＶＲＳＡと略す）、サルモネラＤＴ１０４、及び抗酸菌（結核菌等）等に挙げられるほとんどの抗生物質等に耐性がある細菌をいう。
【００１７】
上記「薬剤」は、薬用に供することができ、耐性菌に対して発育を阻止させたり、死滅させたりする等の効果がある少なくとも抗生物質を含む物質である。また、抗生物質及び生薬を組み合わせたものを薬剤として好適に用いることができる。抗生物質に特定の生薬を組み合わせることで、抗生物質のみより少ない抗生物質の使用量で効果が得られるためである。更に、抗生物質のみ用いても耐性を示す耐性菌に対して効果が得ることができる。
上記「抗生物質」は任意に選択することができ、ペニシリン系、セフェム系、マクロライド系及びテトラサイクリン系等を挙げることができる。また、耐性菌に対して単独で用いることができるバンコマイシン等の抗生物質は、そのまま薬剤として使用することができる。更に、メチシリン及びセフォキシチン等の抗生物質は、アピゲニン等の生薬を組み合わせることによってＭＲＳＡに対する効果が得られ、薬剤として使用することができる（例えば特許文献１を参照。）。
【００１８】
上記「生薬」は、薬用に供することができ、植物、動物及び鉱物等の自然物をそのまま薬としたもの、又は簡単な加工をして薬としたものである。このうち、植物起源のものが好ましい。また、この加工は、抽出、乾燥、切断及び粉末化等の手段を挙げることができる。これら生薬として、黄岑、黄柏、黄連、甘草及び芍薬等を例示することができる。
更に、抗生物質に組み合わせる生薬は、特定の耐性菌に対して抗生物質のみでは得られなかった効果を得ることができればよく、任意に選択することができる。このような生薬として、フラボノイドを成分として含有する生薬を挙げることができる。β−ラクタム系抗生物質であるメチシリン及びセフォキシチン等の抗生物質と、フラボノイドを含有する生薬とを組み合わせて使用することによって、特定のＭＲＳＡに対して効果を得ることができる（例えば、特許文献２を参照。）。また、これら生薬の成分の具体例として、フラボン、アピゲニン、クエルセチン、サクラネチン、エリオジクチオール、ルテオリン、ケンフェロール及び（＋）−タキシフォリン等を挙げることができる。
【００１９】
上記「フラボノイド」は、２つのフェニル基がピラン環あるいはそれに近い構造の３個の炭素原子を結合しているＣ６−Ｃ３−Ｃ６炭素骨格からなる化合物群である。このフラボノイドは、フラボン類、フラバノン類、フラバノール類、フラバン−３−オール類、アントシアニジン類、イソフラボン類、オーロン類、カルコン類等を挙げることができる、また、これらの配糖体も含まれる。
【００２０】
フラボン類としては、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、６，７−ジヒドロキシフラボン、７，８−ジヒドロキシフラボン、７，４’−ジヒドロキシフラボン及び３’，４’−ジヒドロキシフラボン等を例示することができる。
フラボノール類としては、フラバノール、クエルセチン、ケンフェロール、ルチン、フィセチン、ケンフェリド、モリン及びミリセチン等を例示することができる。
フラバノン類としては、フラバノン、サクラネチン、エリオジクチオール、リクイリチゲニン及びナリンゲニン等を例示することができる。
フラバノール類としては、フラバノール、（＋）−タキシフォリン、ジヒドロロビネチン及びフスチン等を例示することができる。
フラバン−３−オール類としては、フラバン−３−オール及び（−）−ガロカテキン等を例示することができる。
アントシアニジン類としては、アントシアニジン、シアニジン及びペラルゴニジン等を例示することができる。
カルコン類としては、カルコン、フロレチン、プテイン等を例示することができる。
【００２１】
これらフラボノイドのうち、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、６，７−ジヒドロキシフラボン、７，８−ジヒドロキシフラボン、７，４’−ジヒドロキシフラボン、３’，４’−ジヒドロキシフラボン、クエルセチン、ケンフェロール、ルチン、フィセチン、ケンフェリド、モリン、ミリセチン、サクラネチン、エリオジクチオール、リクイリチゲニン、ナリンゲニン、（＋）−タキシフォリン、ジヒドロロビネチン、フスチン、シアニジン、ペラルゴニジン、フロレチン、プテインが特に好ましい。
また、フラボノイドを含む生薬として、半枝蓮、カミツレ、姫女苑、玉葱、柿葉及びゲンノショウコ等を例示することができる。
【００２２】
上記「ガレート誘導体」は、ガレート基を有する化合物であり、この配糖体も含む。また、ガレート誘導体としてメチルガレート、エチルガレート、ｎ−プロピルガレート、ｎ−ブチルガレート、ｎ−ペンチルガレート、ｎ−ヘキシルガレート、ｎ−ヘプチルガレート、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルガレート、ｎ−デシルガレート、ｎ−ウンデシルガレート、ｎ−ラウリルガレート、イソブチルガレート、イソアミルガレート、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、４，５−ジ−ガロイルキニン酸メチルエステル及び３，４，５−トリ−ガロイルキニン酸メチルエステル等を例示することができる。
【００２３】
上記「遺伝子型入力手段」は、任意の手段を用いて入力することができる。この手段は、例えば計測装置を直接接続して計測装置から送信される遺伝子型情報を入力することができる。また、記憶媒体や通信回線等を介して入力することができる。
上記「結果出力手段」は、任意の手段を用いて結果の出力を行うことができる。例えば、ディスプレイ上に表示したり、プリンタ等を用いて印刷することができる。また、任意の通信回線を介して電子メール等の形態を用いて出力することができる。
【００２４】
上記「スクリーニング手段」は、遺伝子型に適合する薬剤を探すための具体的な手段を任意に選択することができる。例えば、検査対象菌の各代表薬剤におけるＭＩＣ値を測定し、測定結果と特性情報からＭＩＣ値の回帰式を作成し、回帰式の値から適合薬剤を決定することができる。尚、上記「代表薬剤」とは、各種薬剤の特性毎に指標とすることができる薬剤であり、任意の薬剤から選択したものである。
また、薬剤対応データベースに、薬剤と耐性菌のＭＩＣ値、並びに耐性菌の形質のクラスタリング情報及びクラスタ毎の効果がある代表薬剤とそのＭＩＣ値とを蓄積し、スクリーニング手段は、検査対象菌の各代表薬剤におけるＭＩＣ値を測定し、測定結果から最も近いクラスタを決定し、クラスタの代表薬剤を適合薬剤とすることができる。
更に、対象薬剤の希釈系列と、感受性増強薬との混合液のＭＩＣ値を求め、その値の変化から効果があるかどうかを決定することができる（例えば特許文献１を参照）。
また、スクリーニング手段の具体的な手段は１つに限られず、複数の手段を組み合わせても良い。１つの手段だけで結果がわからないときに、異なる手段によって結果を求めることができるためである。
【００２５】
上記「受付手段」において、入出力手段は、任意の手段を選択することができる。例えば、キーボード及びポインティングデバイス等の入力手段、並びにディスプレイ等の出力手段を組み合わせた出力手段を組み合わせたものを挙げることができる。また、光学読み取り手段を用いて用紙上に記載された事項を読み取ることによって入力することができる。
上記「課金データベース」に蓄積される「課金情報」は、任意に選択することができる。例えば、スクリーニング手段を用いるかどうかで異なる料金とする課金情報とすることができる。また、遺伝子型を決定するための検査の工数に比例した金額とする課金情報を加算することができる。
【００２６】
２．耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納した記憶媒体
上記構成の耐性菌適合薬剤選択プログラム格納する記憶媒体は、任意に選択することができ、ハードディスク装置や、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ及びフラッシュメモリ式ディスク等を例示することができる。
３．耐性菌適合薬剤選択システム
本耐性菌適合薬剤選択システムは、耐性菌適合薬剤選択プログラムを実行することができるサーバコンピュータを備えていればよく、サーバコンピュータの種類は特に問わない。また、サーバコンピュータの前記記憶媒体に前記耐性菌適合薬剤選択プログラムを格納する方法は任意に選択することができ、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュメモリ式ディスク等の可搬性媒体を介して読み込んでも良いし及び通信回線を介してダウンロードを行ってもよい。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明の耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムを図１〜１０を用いて説明する。本耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムは、耐性菌の１種であるＭＲＳＡに適合した薬剤である抗生物質、又は抗生物質及び生薬を選択して出力する。
１．耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムの構成
本耐性菌適合薬剤選択システムは図１に示すように、サーバコンピュータ１及び端末２と、これらを接続する通信回線３を備える。また、端末２は図１では１台のみ接続されているがこれに限らず、通信回線を介して任意の台数を接続することができる。
【００２８】
（１）サーバコンピュータ１
サーバコンピュータ１は、市販されるサーバコンピュータ、パーソナルコンピュータ又はワークステーション等によって構成されており、本耐性菌適合薬剤選択システムを運用するための耐性菌適合薬剤選択プログラムが格納されたハードディスク等の記憶媒体を、内部に具備している。また、記憶媒体中のプログラム等を読み取って実行するための演算手段、及び端末との通信を行うための通信手段を備える（図示せず）。
また、耐性菌適合薬剤選択プログラムは図２に示すように、薬剤対応データベース１１、受付手段１２、遺伝子型入力手段１３、薬剤検索手段１４、スクリーニング手段１５、課金データベース１６、課金手段１７及び結果出力手段１８を備える。
【００２９】
薬剤対応データベース１１は、図４及び図５に示すように、適合薬剤を検索するために必要な情報として、薬剤が効果ある遺伝子型等を蓄積している。また、スクリーニング手段に必要な情報として、特性情報及びクラスタリング情報等を蓄積している。更に、抗生物質の構造式、化学式、分子量、抗生物質名、ＭＲＳＡの菌株番号等を蓄積している。
受付手段１２は、データベース更新手段１４によっての追加及び更新がされる。また、項目は、通報を希望する利用者、住居の住所、通報先及び通報する条件等の項目を備える。
【００３０】
遺伝子型入力手段１３は、検査を行った遺伝子型を入力し、薬剤検索手段１４に通知する手段である。
薬剤検索手段１４は、通知された遺伝子型に適合する薬剤を薬剤対応データベース１１から検索し、検査出力手段１７に送信する手段である。また、該当遺伝子型に対する薬剤が見つからないときはスクリーニング手段１５に通知を行う。
【００３１】
スクリーニング手段１５は、薬剤検索手段１４からの通知を受け取って該当遺伝子型に対応する薬剤のスクリーニングを行い、薬剤対応データベース１１に項目を新たに蓄積したり、蓄積済みの項目の内容を変更したりする手段である。また、スクリーニングの手段は、（ａ）定量的構造活性相関によってＭＩＣ値を求める方法（図６を参照）、（ｂ）薬剤対応データベース１１に蓄積されているクラスタリング情報を用いてクラスタリングを行う方法、（ｃ）全薬剤に対するスクリーニング等の複数種類を選択することができる。
【００３２】
課金データベース１６は、本耐性菌適合薬剤選択プログラム及びそれを用いたシステムの使用料金に基づいた課金を行うための課金情報を蓄積するデータベースである。この課金情報は、１）対象がＭＲＳＡであったかどうか、２）スクリーニング手段１５を使用したかどうか、３）珍しい遺伝子型であるかどうか等の条件で異なる料金を選択するための情報である。
課金手段１７は、薬剤検索手段１４及びスクリーニング手段１５からの情報に基づいて課金データベース１６から課金情報の検索を行い、課金金額の決定を行う手段である。更に、金額を結果出力手段１８に通知する。
結果出力手段１８は、薬剤検索手段１４及びスクリーニング手段１５から通知された情報を利用者等に出力するための手段である。この出力は図７に示すように、検体がＭＲＳＡであるかどうかの項目の他、検体がＭＲＳＡであった場合の対応した薬剤名等の項目を備える。
【００３３】
（２）端末２
端末２は、図１に示すように、タッチパネル、キースイッチ、キーボード及びディスプレイ等の入出力手段２１、及びサーバコンピュータ１に接続するための通信手段２２を備える。
尚、端末２はＷｅｂブラウザ等のソフトウェアを備えるパーソナルコンピュータ、携帯情報端末（ＰＤＡともいう）、携帯電話、セットトップ、テレビ受像機等の上記構成と同等の機能を備える機器であっても良い。
（３）通信回線３
通信回線３は、有線、電波又は赤外線等を用いて両者を直結することで構成される回線の他、インターネット等の通信回線網による回線を例示できる。尚、通信回線３を介することなく、サーバコンピュータ１及び端末２を直結した構成や、サーバコンピュータ１内に端末２の各構成を備えた構成としてもよい。
【００３４】
２．耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムの使用例
以下、本耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムの使用例を図２〜図１０に基づき具体的に説明する。また、本プログラム等は、病院等の医療施設、食品の生産及び品質管理等を担う施設、及び動物等の飼育を実施する施設等の利用者に対して広く使用される。
【００３５】
（１）受付処理
（ａ）キット送付
始めに検査対象菌である検体の受付を行う。受付は、図２及び図７に示すように、本システムの利用者が端末２を用いてサーバコンピュータ１に接続し、受付手段１２を用いて依頼者の個人、施設情報（名前及び住所等）、検体情報（形態、種類及び量等）、汚染状況、会員登録番号等の項目を入力することによって行う。また、受付後、入力された情報をもとに受付を行った後、検体を格納する容器、見積もり書等のキットを郵送するための手続きを行う。
更に、利用者は、キットを受け取った後、検体をいれて返送を行う。検体の種類は糞便、血液、医療器具等の付着物質、食品等を例示することができる。
【００３６】
（ｂ）検体受け取り
次いで、利用者から送付された検体を受け取る。また、検体を受け取った際に、図８に示すように、受付手段１２によって検体の受け取り確認を行った後、次に述べる検査処理を行い、結果に応じて遺伝子型入力手段１２に遺伝子型の入力を行う。
【００３７】
（２）検査処理
（ａ）ＭＲＳＡの検査
検体を受け取った後、検体がＭＲＳＡであるかどうかの検査を行う。この検査は、ＭＲＳＡの場合、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）及びサザンブロット法等の方法を用い、ＭｅｃＡと呼ばれる遺伝子を有するかどうかで行われる。
ここで、検体がＭＲＳＡでない結果が得られた場合、遺伝子型の検査は行わず、（３）遺伝子型の入力を行う。
【００３８】
（ｂ）遺伝子型の検査
検体がＭＲＳＡであった場合、続いて遺伝子型の検査を行う。この遺伝子型の検査はＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）、ＤＮＡマイクロアレイ法及びインベーダ法等を用いて行われる。また、得られた結果は、（３）遺伝子型の入力を行う。
（３）遺伝子型入力
遺伝子型入力手段１３は、検査処理の結果を入力し、薬剤検索手段１４に通知を行う。
【００３９】
（４）検索処理
薬剤検索手段１４は、受付手段１２から通知される検査結果をもとに各種処理を行う。
（ａ）検体がＭＲＳＡでない結果が得られた場合、薬剤出力手段１４にその旨を通知する。また、課金手段に通知を行う。
【００４０】
（ｂ）検体がＭＲＳＡであった場合、該当遺伝子型の情報が薬剤決定データベースに蓄積されているかどうかを検索する。
（ｂ−１）該当遺伝子型の情報が薬剤決定データベースに蓄積されていた場合、対応する薬剤情報等を読み取り、薬剤出力手段１４に通知する。また、課金手段に通知を行う。
（ｂ−２）ＭＲＳＡの遺伝子型が薬剤決定データベースに格納されていない場合、スクリーニング手段１５に遺伝子型を通知する。
【００４１】
（５）スクリーニング処理
（ａ）スクリーニング
ＭＲＳＡの遺伝子型が薬剤決定データベースに格納されていない場合、スクリーニング手段１５によって、新たにその遺伝子型における各薬剤のＭＩＣ値をスクリーニングによって求め、データベースに格納する。また、スクリーニングは、条件によって異なる方法を用いた。以下、各スクリーニングの方法を説明する。
【００４２】
（ａ−１）定量的構造活性相関によるスクリーニング
新たな遺伝子型のＭＲＳＡについて適して薬剤を見つけるには、定量的構造活性相関法を用いて、既知の全薬剤のうち、代表的な種類の薬剤についてＭＩＣ値を求める。次いで、分子構造とＭＩＣ値との相関を主成分分析と多変量解析とを用いて、回帰式を作成する。これは、分子構造の物理化学的特徴を表す特性情報を説明変数し、ＭＩＣ値を目的変数とすることで求めることができる。この回帰式（図６参照）から、最も値が高い順に薬剤を求め、これを適合薬剤とする。
この回帰式は例えば、図６に示すように、Ｙ＝１８５．１５１Ｍｖ＋０．３８３ＴＩＣ−１０２．２７７Ｈ６ｍ−８９．１９２等と、薬剤に関する複数の特性情報Ｍｖ（平均値原子あたりファンデルワールス体積）、ＴＩＣ（原子対称性指標）、Ｈ６ｍ（水素自己相関指標）と、ＭＩＣ値から決定した係数（１８５．１５１、０．８３８、−１０２．２７７、−８９．１９２）から構成される。
【００４３】
（ａ−２）クラスタリングによるスクリーニング
未知の遺伝子型ＭＲＳＡが与えられた場合、その多くは既知の形質によって耐性を獲得していることが予想される。このため、既知の耐性ＭＲＳＡの形質をクラスタリングしておき、クラスタリング毎の代表的な効果のある抗生物質・生薬を用いて、検体のＭＲＳＡのＭＩＣ値を測定し、Ｋ−平均法等を用いて該当クラスタに含まれるかどうかを調べる。
【００４４】
（ａ−３）総当たりによるスクリーニング
定量的構造活性相関によるスクリーニングに該当せず、更にクラスタリングによるスクリーニングによっても該当する薬剤が見つからない場合は、全ての薬剤、つまり抗生物質及び生薬の組合せについてＭＩＣ値を測定し、最もＭＩＣ値が高い薬剤を求める。
【００４５】
（ｂ）スクリーニング結果の再確認
（ａ−１）〜（ａ−３）のスクリーニング方法で求めた薬剤について、実際に効果があるかを再確認するため、該当薬剤における検体のＭＩＣを測定し、効果を確認する。効果がない場合、（ａ−１）〜（ａ−３）のスクリーニング方法を用いて他の薬剤候補を求める。また、効果があった場合、結果出力手段１８に結果を通知すると共に、薬剤対応データベース１１に該当遺伝子型における薬剤の情報を書き込む。
【００４６】
（６）課金処理
課金手段１７は、薬剤検索手段１４及びスクリーニング手段１５からの情報に基づいて課金データベース１６から課金情報の検索を行い、課金金額の決定を行う手段である。更に、金額を結果出力手段１８に通知する。
【００４７】
（７）結果出力処理
結果出力手段１８は、薬剤検索手段１４及びスクリーニング手段１５から通知された情報を利用者等に出力する。
この結果は、図１０に示すように、検体がＭＲＳＡであったかどうかの情報が含まれる。また、検体がＭＲＳＡであった場合、そのＭＲＳＡの遺伝子型に対応して効果がある薬剤の名前の情報が含まれる。
図１０においては、検体１が菌株Ｎｏ．５と同様の遺伝子型をもつＭＲＳＡ感染検体であるため、抗生物質であるＯｘａｃｉｌｌｉｎと、生薬に含まれる成分であるｎ−Ｎｏｎｎｙｌ  Ｇａｌｌａｔｅが該当薬剤である。
【００４８】
３．耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムの効果
本耐性菌適合薬剤選択プログラム、及びそれを格納した記憶媒体、並びに耐性菌適合薬剤選択システムによれば、ＭＲＳＡ等の耐性菌の遺伝子型に適応した薬剤を選択することができる。
また、単に実験的に求められた値と遺伝子型をデータベースに格納するだけでなく、定量的構造活性相関法とクラスタリング等の統計学的解析を駆使してデータベースを最適化した薬剤対応データベースを備えた。抗生物質及び生薬の組合せた薬剤の種類は多く、またＭＲＳＡの遺伝子型も非常に多い。これら両者の組み合わせは非常に多く、全ての組合せに対してデータを求める試験を行うことは、実質困難である。このため、本発明は、定量的構造活性相関法及びクラスタリング等の統計学的解析等の概算を行うことで、データベースの欠落部分を必要な分だけ補い、使用することができる。
【００４９】
尚、本発明においては、上記実施例に限らず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々変更した実施例とすることができる。即ち、本実施例はＭＲＳＡについてであるがこれに限られず、ＶＲＥ、ＶＲＳＡ及びサルモネラＤＴ１０４等の耐性菌に対して適用することができる。
また、本実施例では結果の出力内容として、ＭＲＳＡであるかどうかと、ＭＲＳＡである場合の効果がある薬剤とを表示しているが、これだけに限られず、任意の項目を出力することができる。例えば、ＭＲＳＡの遺伝子型、効果がある抗生物質のＭＩＣ値を挙げることができる。また、該当する薬剤の販売を行うためのシステムに接続するための誘導を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】耐性菌適合薬剤選択プログラムを用いたシステムの構成を説明するための模式図である。
【図２】耐性菌適合薬剤選択プログラムの構成を説明するための模式図である。
【図３】耐性菌適合薬剤選択プログラム及びそれを用いたシステムの処理の流れを説明するためのフローチャートである。
【図４】薬剤対応データベースの内容を説明するための図である。
【図５】薬剤対応データベースの内容を説明するための図である。
【図６】定量的構造活性相関によって求めた回帰式によって得られるグラフである。
【図７】受付手段による検体の受付を行う処理を説明するための画面図である。
【図８】受付手段による検体の受け取り受付を行う処理を説明するための画面図である。
【図９】遺伝子型入力手段による検体の検査結果の入力を行う処理を説明するための画面図である。
【図１０】結果出力手段による検体の検査結果の出力処理を説明するための画面図である。
【符号の説明】
１；サーバコンピュータ、１１；薬剤対応データベース、１２；受付手段、１３；遺伝子型入力手段、１４；薬剤検索手段、１５；スクリーニング手段、１６；課金データベース、１７；課金手段、１８；結果出力手段、１９；通信手段。２；端末、２１；入出力手段、２２；通信手段、３；通信回線。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2004348471.tif 000010
【図９】
2004348471.tif 000011
【図１０】
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