(57)【要約】【課題】　ケト以外のＣ９置換基を有するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を提供する。【解決手段】　タキソール、タキソール類似体、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIを、Ｃ９ケト置換基を選択的に還元して対応するヒドロキシル基とする方法に付す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　下記式で示されるタキサン：
【化１】
2004002456.tif 000039
[式中、
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７は水素、またはＲ７ａと共にオキソを形成;
　Ｒ７ａは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ２８、またはＲ７と共にオキソを形成;
　Ｒ９は水素;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはアシルオキシ;
　Ｒ１０は水素、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、−ＯＣＯＲ２９、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１３はヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ２８は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
　Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項２】
　下記式で示される四環タキサン：
【化２】
2004002456.tif 000040
[式中、
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ３１;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ３０;
　Ｒ７ａは水素、ハロゲン、または−ＯＲ２８;
　Ｒ１０ａは水素、−ＯＣＯＲ２９、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
　Ｒ１３はヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
　Ｒ２８は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
　Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、新規Ｃ９官能基を有する、タキソール（taxol)、バッカチン(baccatin）IIIおよび１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体、または他のタキサン（taxanes）の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　タキソールは、イチイの樹皮から抽出される天然物である。タキソールは、インビボ動物モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示すことがわかっており、最近の研究により、その独特の作用型(異常なチューブリンの重合、および有糸分裂の阻害を伴う)が解明されている。タキソールは現在、卵巣癌、乳癌および他の癌に対して、フランスおよび米国で臨床試験中であり、予備試験の結果から、非常に有望な化学療法剤であることが確認されている。タキソールの構造と、通常用いられる位置番号は、下記の通りである。この位置番号は、本発明の方法において使用する化合物にも適用することができる。
【化１】
2004002456.tif 000002
【０００３】
　コリン(Colin)の米国特許第４８１４４７０号には、通常タキソテル(taxotere)と称されるタキソール誘導体は、タキソールよりも顕著に高い活性を有すると報告されている。タキソテルの構造は、次の通りである:
【化２】
2004002456.tif 000003
　タキソールおよびタキソテルの四環核はＣ９ケト置換基を有するが、それを変化させれば、水溶性の改善された一連のタキソール類似体を合成し得る。しかし、これまでのところ、Ｃ９ケト基を選択的に変更するには、大きな問題が伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明の目的は、バッカチンIII、１０−デアセチルバッカチンIIIおよび他のタキサンのＣ９ケト置換基を選択的に変更する方法を提供すること、並びに比較的簡単なそのような方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明は、タキソール、バッカチンIII、１０−デアセチルバッカチンIIIまたは他のタキサンの類似体または誘導体の製法であって、Ｃ９ケト置換基を対応するヒドロキシル基に還元することを含んで成る方法に関する。要すれば、Ｃ９ヒドロキシ置換基を更に他の官能基で選択的に置換し、および／またはタキサンの他の置換基を他の官能基で置換して、式（１）で示されるタキサンを得ることができる：
【化３】
2004002456.tif 000004
【０００６】
[式中、
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７は水素、またはＲ７ａと共にオキソを形成;
　Ｒ７ａは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ２８、またはＲ７と共にオキソを形成;
　Ｒ９は水素;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはアシルオキシ;
　Ｒ１０は水素、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、−ＯＣＯＲ２９、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ１０と共にオキソを形成;
【０００７】
　Ｒ１３はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または
【化４】
2004002456.tif 000005
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ２８は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
　Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール;
【０００８】
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０、−ＣＯＯＸ１０、−ＣＯＳＸ１０、−ＣＯＮＸ８Ｘ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール。]。
【０００９】
　本発明は更に、式：
【化５】
2004002456.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１４は前記と同意義であり、Ｒ１３はヒドロキシまたは保護ヒドロキシである。］
で示されるバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体にも関する。該化合物は、一連の新しい四環タキサンを合成するための重要な中間体である。
　本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説明において示す。
【００１０】
　本発明において、"Ａr"はアリール；"Ｐh"はフェニル；"Ａc"はアセチル；"Ｅt"はエチル；"Ｒ"は特記しない限りアルキル；"tＢu"はt−ブチル；"ＴＥＳ"はトリエチルシリル；"ＴＭＳ"はトリメチルシリル；"ＴＰＡＰ"は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；"ＤＭＡＰ"はp−ジメチルアミノピリジン；"ＤＭＦ"はジメチルホルムアミド；"ＬＤＡ"はリチウムジイソプロピルアミド；"ＬＡＨ"は水素化アルミニウムリチウム；"Ｒed−Ａl"は水素化ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム；"１０−ＤＡＢ"は１０−デスアセチルバッカチンIII；保護ヒドロキシは−ＯＲ(Ｒはヒドロキシ保護基)である。スルフヒドリル保護基はヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、またはチオカーボネートを包含するが、それらに限定されない。"アミン保護基"はカルバメート、例えば２,２,２−トリクロロエチルカルバメートまたはt−ブチルカルバメートを包含するが、それらに限定されない。
【００１１】
　"ヒドロキシ保護基"はエーテル、例えばメチル、t−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリルエーテル(例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよびt−ブチルジメチルシリルエーテル)；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル(例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル)；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアルキルカーボネート(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびn−ペンチル)、炭素原子数１〜６で、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカーボネート(例えば２,２,２−トリクロロエトキシメチルおよび２,２,２−トリクロロ−エチル)、炭素原子数２〜６のアルケニルカーボネート(例えばビニルおよびアリル)、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、１個またはそれ以上のＣ１−６アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあるフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、それらに限定されない。
【００１２】
　他のヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐrotective　Ｇroups in　Ｏrganic　Ｓynthesis)」、ティ・ダブリュ・グリーン(Ｔ．Ｗ．Ｇreene)、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(Ｊohn　Ｗiley　and　Ｓons)、１９８１を参照し得る。
【００１３】
　アルキル基(不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキルである。アルキル基は直鎖または分枝状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アリール、ヘキシルなどを包含する。
　アルケニル基(不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルケニルである。アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニルなどを包含する。
　アルキニル基(不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキニルである。アルキニル基は直鎖または分枝状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、アリール、ヘキシニルなどを包含する。
【００１４】
　アリール基(不置換のもの、または種々の置換基を有するもの)は、炭素原子数６〜１５で、フェニルを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。フェニルが好ましいアリールである。
　ヘテロアリール基(不置換のもの、または種々の置換基を有するもの)は、炭素原子数５〜１５で、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。
【００１５】
　アシルオキシ基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。
　置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基並びに本発明中に記載する基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり得、および／または窒素、酸素、イオウ、ハロゲンを含み得、例えば低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ニトロ、アミノおよびケトを包含する。
【００１６】
　本発明により、Ｃ９ケトおよびＣ７ヒドロキシ置換基を有するタキサンのＣ９ケト置換基を選択的に還元して、対応するＣ９β−ヒドロキシ誘導体を得ることができることがわかった。還元剤は、好ましくはアルミニウムハイドライドまたはボロハイドライド、例えばトリアセトキシボロハイドライド、より好ましくはテトラアルキルボロハイドライドもしくはテトラアルキルアルミニウムハイドライド、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロハイドライド(Ｂu４ＮＢＨ４)である。
【００１７】
　反応式１に示すように、バッカチンIIIとＢu４ＮＢＨ４とを塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチンIII(５)を得る。Ｃ７ヒドロキシル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、米国特許第４９２４０１１号および第４９２４０１２号に記載のようにして、または米国特許第５１７５３１５号もしくは同時係属米国特許出願第０７／９４９１０７号に記載のようにβ−ラクタムと反応させることによって、適当な側鎖を７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)に結合し得る。残った保護基を除去すると、９β−ヒドロキシ−デスオキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９β−ヒドロキシ四環タキサンが得られる。
【００１８】
【化６】
2004002456.tif 000007
【００１９】
　反応式２に示すように、７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)のＣ１３ヒドロキシル基を、トリメチルシリルまたは他の保護基(Ｃ７ヒドロキシ保護基に対し相対的に選択的除去することができる)で保護し、タキサンの種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例えば、７,１３−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(７)とＫＨとの反応により、アセテート基がＣ１０からＣ９へ、ヒドロキシル基がＣ９からＣ１０へ移り、１０−デスアセチル誘導体(８)が生成する。１０−デスアセチル誘導体(８)のＣ１０ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導体(９)を得る。誘導体(９)からＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去して、誘導体(１０)を得、これに適当な側鎖を前記のように結合し得る。
【００２０】
【化７】
2004002456.tif 000008
【００２１】
　反応式３に示すように、１０−デスアセチル誘導体(８)の酸化により、１０−オキソ誘導体(１１)を得ることができる。次いで、Ｃ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキシ−１０−オキソ−タキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−アセトキシ−１０−オキソ四環タキサンを得ることができる。また、１０−オキソ誘導体(１１)を、二ヨウ化サマリウムのような還元剤で還元することにより、Ｃ９アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−１０−オキソ誘導体(１２)を得、そのＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−デスオキソ−１０−オキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−デスオキソ−１０−オキソ四環タキサンを合成することができる。
【００２２】
【化８】
2004002456.tif 000009
【００２３】
　反応式４に示すように、１０−ＤＡＢを還元してペンタオール(１３)を得ることができる。次いで、ペンタオール(１３)のＣ７およびＣ１０ヒドロキシル基を、トリエチルシリルまたは他の保護基で選択的保護して、トリオール(１４)を得、これに、場合により更に四環置換基に変更を加えた後、前記のようにＣ１３側鎖を結合することができる。
【００２４】
【化９】
2004002456.tif 000010
【００２５】
　Ｃ９および／またはＣ１０にアセテート以外のアシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式５に示すように、１０−ＤＡＢを出発物質として合成することができる。ピリジン中で１０−ＤＡＢとトリエチルシリルクロリドとを反応させることにより、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)を得る。次いで、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)のＣ１０ヒドロキシ置換基を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいＣ１０アシルオキシ置換基を有する誘導体(１６)を得ることができる。誘導体(１６)のＣ９ケト置換基の選択的還元により、９β−ヒドロキシ誘導体(１７)を得、それにＣ１３側鎖を結合し得る。また、前記反応式２と同様に、Ｃ１０およびＣ９基の転移も行い得る。
【００２６】
【化１０】
2004002456.tif 000011
【００２７】
　別のＣ２および／またはＣ４エステル基を有する９−デスオキソ四環タキサンは、バッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢを出発物質として合成し得る。バッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢのＣ２および／またはＣ４エステルを、ＬＡＨまたはＲed−Ａlのような還元剤を用いて、対応するアルコールに選択的還元し、次いで、無水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、新しいエステルを形成し得る。また、Ｃ２および／またはＣ４アルコールを、新しいＣ２および／またはＣ４エステルに変換するために、アルコールをＬＤＡのような適当な塩基で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリドのようなアシル化剤で処理してもよい。
【００２８】
　Ｃ２および／またはＣ４に種々の置換基を有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ類似体は、反応式６〜１０に示すように合成し得る。説明を単純化するために、１０−ＤＡＢを出発物質として使用する。しかし、単に１０−ＤＡＢの代わりにバッカチンIIIを出発物質として使用することにより、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応経路(Ｃ１０ヒドロキシル基の保護を除く)で合成し得ると理解すべきである。Ｃ９および他の少なくとも一つの位置（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ１０およびＣ１３）に異なる置換基を有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ類似体の誘導体は、本明細書中に記載の他の反応、および当業者に可能な他の反応を更に行うことによって合成し得る。
【００２９】
　反応式６においては、保護１０−ＤＡＢ(３)を水素化アルミニウムリチウムでトリオール(１８)に変換する。その後、Ｃl２ＣＯ／ピリジン、次いで求核剤(例えばグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬)を用いて、トリオール(１８)を対応するＣ４エステルに変換する。
【００３０】
【化１１】
2004002456.tif 000012
【００３１】
　トリオール(１８)をＬＤＡで脱プロトン化し、次いで酸クロリドを導入すると、Ｃ４エステルが選択的に生成する。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール(１８)を１,２−ジオール(４)に変換した(反応式７参照)。
　トリオール(１８)は、１,２−カーボネート(１９)にも容易に変換し得る。反応式８に示すように、通常の激しい条件下にカーボネート(１９)をアセチル化して、カーボネート(２１)を得る；反応式６に示すように、カーボネート(１９)にアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬を付加すると、Ｃ４に遊離ヒドロキシル基を有するＣ２エステルが生成する。
【００３２】
【化１２】
2004002456.tif 000013
【００３３】
【化１３】
2004002456.tif 000014
【００３４】
　反応式９に示すように、他のＣ４置換基を導入するには、カーボネート(１９)と、酸クロリドおよび第三級アミンとの反応により、カーボネート(２２)を得、それをアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、Ｃ２に新しい置換基を有する１０−ＤＡＢ誘導体を生成すればよい。
【００３５】
【化１４】
2004002456.tif 000015
【００３６】
　また、バッカチンIIIを出発物質として使用して、反応式１０に示すように反応させることもできる。バッカチンIIIを、Ｃ７およびＣ１３において保護した後、ＬＡＨで還元して、１,２,４,１０−テトラオール(２４)を得る。テトラオール(２４)を、Ｃl２ＣＯおよびピリジンを用いてカーボネート(２５)に変換し、カーボネート(２５)を、Ｃ１０において酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネート(２６)(反応式に示す)を得るか、または無水酢酸およびピリジンと反応させる(反応式に示さず)。カーボネート(２６)を通常の激しい条件下にアセチル化してカーボネート(２７)を得、これをアルキルリチウムと反応させて、Ｃ２およびＣ１０に新しい置換基を有するバッカチンIII誘導体を得る。
【００３７】
【化１５】
2004002456.tif 000016
【００３８】
【化１６】
2004002456.tif 000017
【００３９】
　バッカチンIIIの１０−デスアセトキシ誘導体、および１０−ＤＡＢの１０−デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ(またはそれらの誘導体)と、二ヨウ化サマリウムとの反応によって合成し得る。Ｃ１０脱離基を有する四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二ヨウ化サマリウムは、Ｃ１０脱離基を好都合に選択的に脱離する;Ｃ１３側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわれない。その後、本明細書中に説明するように、Ｃ９ケト置換基を還元して、対応する９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセトキシまたは１０−デスオキシ誘導体を生成し得る。
　Ｃ７ジヒドロおよび他のＣ７置換タキサンは、反応式１１、１２および１２aに示すように合成し得る。
【００４０】
【化１７】
2004002456.tif 000018
【００４１】
【化１８】
2004002456.tif 000019
【００４２】
【化１９】
2004002456.tif 000020
【００４３】
　反応式１２に示すように、バッカチンIIIをＴＨＦ溶液中、室温でＦＡＲにより処理して、７−フルオロバッカチンIIIに変換し得る。遊離Ｃ７ヒドロキシル基を有する他のバッカチン誘導体も、同様に反応する。７−クロロバッカチンIIIは、バッカチンIIIを、過剰のトリエチルアミンヒドロクロリドを含有する塩化メチレン溶液中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することによって合成し得る。
【００４４】
　Ｃ７アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１２aに示すように合成し得る。７,１３−保護１０−オキソ−誘導体(１１)を、そのＣ１３保護基を選択的除去して金属(例えばリチウム)に交換することによって、対応するＣ１３アルコキシドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、Ｃ７保護基を加水分解すると、Ｃ７ヒドロキシ置換基がＣ１０に、Ｃ１０オキソ置換基がＣ９に、Ｃ９アシルオキシ置換基がＣ７に転移する。
【００４５】
　種々の三環タキサンが天然に存在し、本明細書中に説明するものと同様の方法で、そのＣ１３酸素に適当な側鎖を結合し得る。また、反応式１３に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成したジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するＣ４ケトンを得ることができる。
【００４６】
【化２０】
2004002456.tif 000021
【００４７】
　最近、ヒドロキシル化タキサン(１４−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII)が、イチイ針葉抽出物中に見出された[ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Ｃ＆ＥＮ)、３６−３７頁、１９９３年４月１２日]。Ｃ２、Ｃ４などに前記のような種々の官能基を有するヒドロキシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサンを用いて合成し得る。更に、Ｃ１４ヒドロキシル基は、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載のように１０−ＤＡＢのＣ１ヒドロキシル基と共に１,２−カーボネートに変換でき、またはＣ２、Ｃ４、Ｃ９およびＣ１０置換基に関して本明細書中に説明するような種々のエステルもしくは他の官能基に変換し得る。
　以下の実施例により、本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００４８】
【化２１】
2004002456.tif 000022
　１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)
　ＣＨ２Ｃl２(５０ml)中の、１０−デアセチルバッカチン(III)(３００mg、０.５５ミリモル)およびn−Ｂu４ＮＢＨ４(７０９mg、２.７６ミリモル)の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮaＨＣＯ３水溶液と共に２０分間撹拌することによって、反応を停止した。有機相を、ＮaＨＣＯ３水溶液および塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−メタノール(５０:１)で溶出して、１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)２５６mg(８５％)を得、これをＣＨ２Ｃl２から再結晶した。
【００４９】
　m.p.２０９−２１０℃、[α]２５Ｎａ＋１４.６７°(c　０.１５、ＭeＯＨ)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨz)δ８.１１(m、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.６１(m、１Ｈ、ベンゾエート、パラ)、７.４９(m、２Ｈ、ベンゾエート、メタ)、６.１１(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.０９(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.９９(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８０(ddd、Ｊ＝１０.０、６.０、１.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、４.５５(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９α)、４.２３(d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１３(dd、Ｊ＝８.０、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.８９（dd、Ｊ＝１０.０、７.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.２３(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、２.４７(ddd、Ｊ＝１５.０、８.５、７.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ６α)、２.３３(dd、Ｊ＝１５.０、６.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.２１(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２０(ddd、Ｊ＝１５.０、１０.０、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４β)、１.９１(d、Ｊ＝１.５Ｈz、３Ｈ、Ｍe１８)、１.８３(ddd、Ｊ＝１５.０、１０.０、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７２(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.５９(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.１６(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例２】
【００５０】
【化２２】
2004002456.tif 000023
　７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)
　ＴＨＦ(０.３５ml)中の、１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)(５０mg、９１.６ミリモル)およびトリエチルアミン(１２８ml、９１６ミリモル)の撹拌した溶液に、クロロトリエチルシラン(１８５ml、６４１ミリモル)を加え、その反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮaＨＣＯ３水溶液および塩水で洗った。有機相をＮa２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル(１:１)で溶出して、７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)５３mg(７５％)を得た。
【００５１】
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、５００ＭＨz)δ８.１１(m、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.５７(m、１Ｈ、ベンゾエート、パラ)、７.４７(m、２Ｈ、ベンゾエート、メタ)、６.２２(d、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.０３(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.８８(d、Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８１(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４.４５(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９α)、４.３５(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２２(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９７(dd、Ｊ＝９.２、７.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１５(d、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、２.５４(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.３１(dd、Ｊ＝１５.５、１０.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４)、２.２９(s、３Ｈ、４Ａc)、２.０１(dd、Ｊ＝１５.５、６.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４)、１.９５(d、Ｊ＝１.５Ｈz、３Ｈ、Ｍe１８)、１.９４(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７４(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.６３(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.１６(s、３Ｈ、Ｍe１７)、０.９９(m、９Ｈ、トリエチルシリル)、０.６７(m、６Ｈ、トリエチルシリル)。
【実施例３】
【００５２】
【化２３】
2004002456.tif 000024
　９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)
　ＣＨ２Ｃl２(５ml)中の、バッカチン(III)(２１５mg、０.３６７ミリモル)の溶液に、n−Ｂu４ＮＢＨ４(９４４mg、３.６７ミリモル)を加え、その混合物を、室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮaＨＣＯ３水溶液と共に２０分間撹拌することによって、反応を停止した。有機相を、ＮaＨＣＯ３水溶液および塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。ＣＨ２Ｃl２−アセトン(２:１)で溶出して、９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)１１１mg(５１％)を得、これを酢酸エチル−エーテル−ヘキサンから再結晶した。
　m.p.１６０−１６２℃、[α]２５Ｎａ−３.６°(c　０.０５５、ＣＨＣl３)。
【００５３】
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、５００ＭＨz)δ８.１１(m、１Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.５９(m、１Ｈ、ベンゾエート、パラ)、７.４７(m、２Ｈ、ベンゾエート、メタ)、６.２０(d、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２β)、６.１６(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.９５(d、Ｊ＝６.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８２(dd、Ｊ＝８.５、７.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、４.４４(d、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ９)、４.３７(d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２１(d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、４.０８(br t、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１８(d、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、２.５５(ddd、Ｊ＝１５.０、８.０、７.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ６α)、２.３２(ddd、Ｊ＝１５.５、１０.０、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.３０(s、３Ｈ、４Ａc)、２.１６(s、３Ｈ、１０Ａc)、２.０９(d、Ｊ＝１.５Ｈz、３Ｈ、Ｍe１８)、２.０４(dd、Ｊ＝１５.５、６.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１４α)、１.９０(ddd、Ｊ＝１５.０、９.０、２.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ６β)、１.６９(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.６６(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.１１(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例４】
【００５４】
【化２４】
2004002456.tif 000025
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)
　ＴＨＦ(３６ml)中のトリエチルアミン(０.３３０ml、２.３５ミリモル)の溶液に、０℃で、トリエチルシリルクロリド(０.３９ml、２.３５ミリモル)を加えた。この混合物に、ＴＨＦ(１０ml)中の９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)(２７６mg、０.４７ミリモル)の溶液を加えた。その溶液を室温に昇温し、４９時間撹拌した。ＭeＯＨ(１ml)を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出した。有機相を飽和ＮaＨＣＯ３水溶液(１００ml)および塩水(１００ml)で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗残渣(０.３g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃl２−酢酸エチル)により、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)(２９７mg、８９％)を得た。
【００５５】
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、５００ＭＨz)、δ８.１１(dd、Ｊ＝１、７.５Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.５６−７.５９(m、１Ｈ、ベンゾエート)、７.４５−７.４８(m、２Ｈ、ベンゾエート)、６.２０（d、Ｊ＝５Ｈz、１Ｈ、Ｈ−２)、６.１６(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.８８(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ、Ｈ−５)、４.８４(m、１Ｈ、Ｈ−１３)、４.６３(br−d、Ｊ＝６Ｈz、１Ｈ、Ｈ−９)、４.３６(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ、Ｈ−２０α)、４.２０(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ、Ｈ−２０β)、３.９３(dd、Ｊ＝７、８.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ−７)、３.１９(d、Ｊ＝５Ｈz、１Ｈ、Ｈ−３)、２.６３(br−d、Ｊ＝４Ｈz、１Ｈ、ＯＨ−９)、２.５１(m、１Ｈ、Ｈ−６α)、２.４７(d、Ｊ＝６Ｈz、１Ｈ、ＯＨ−１０)、２.３２(dd、Ｊ＝１０、１６Ｈz、１Ｈ、Ｈ−１４β)、２.２９(s、３Ｈ、Ａc)、２.２１(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ、ＯＨ−１３)、２.１７(s、１Ｈ、ＯＨ−１)、２.０３(m、１Ｈ、Ｈ−１４α)、１.９８(d、Ｊ＝１.５Ｈz、３Ｈ、Ｍe−１８)、１.９３(ddd、Ｊ＝１.５、９.５、１５Ｈz、１Ｈ、Ｈ−６β)、１.７４(s、３Ｈ、Ｍe−１６)、１.６３(s、３Ｈ、Ｍe−１９)、１.１７(s、３Ｈ、Ｍe−１７)、０９９(t、Ｊ＝７.５Ｈz、９Ｈ、ＳiＣＨ２ＣＨ３)、０.６３および０.６４(q×２、Ｊ＝７.５Ｈz、６Ｈ、ＳiＣＨ２ＣＨ３)。
【実施例５】
【００５６】
【化２５】
2004002456.tif 000026
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)
　無水ピリジン(０.７ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)(１４０mg、０.１９６ミリモル)の撹拌した溶液に、室温で、ＴＭＳＣl(０.２４ml、１.９ミリモル)を加えた。反応混合物を３６時間撹拌後、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、その混合物を飽和ＮaＨＣＯ３水溶液(２５ml)に注いだ。有機相を飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をＳiＯ２の小パッドで濾過(１５％ＥＡ−ヘキサンで溶出)することにより分離して、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(１４０mg、９４％)を得た。
【００５７】
　１Ｈ　ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１０(dd、２Ｈ、Ｊ＝７.７、１.１Ｈz、o−Ｂz)、７.５８(t、１Ｈ、Ｊ＝７.７Ｈz、p−Ｂz)、７.４６(br t、２Ｈ、Ｊ＝７.７Ｈz、m−Ｂz)、６.１２(d、１Ｈ、Ｊ＝５.０Ｈz、Ｈ−２β)、６.１０(d、１Ｈ、Ｊ＝３.８Ｈz、Ｈ−１０α)、５.００(br t、１Ｈ、Ｊ＝８.２Ｈz、Ｈ−１３β)、４.９３(d、１Ｈ、Ｊ＝８.８Ｈz、Ｈ−５α)、４.５８(br d、１Ｈ、Ｊ＝３.８Ｈz、Ｈ−９α)、４.３３(d、１Ｈ、Ｊ＝８.２Ｈz、Ｈ−２０α)、４.１４(d、１Ｈ、Ｊ＝８.２Ｈz、Ｈ−２０β)、４.０１(dd、１Ｈ、Ｊ＝８.８、７.７Ｈz、Ｈ−７α)、３.１２(d、１Ｈ、Ｊ＝５.０Ｈz、Ｈ−３α)、２.５３(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１４.８、８.９、７.７Ｈz、Ｈ−６α)、２.２３(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.２１(br s、１Ｈ、９−ＯＨ)、２.２０(dd、１Ｈ、Ｊ＝１４.０、８.２Ｈz、Ｈ−１４α)、２.１１(s、３Ｈ、１０−ＯＡc)、２.０７(dd、１Ｈ、Ｊ＝１４.０、８.２Ｈz、Ｈ−１４β)、２.０４(br s、３Ｈ、１８−Ｍe)、１.８９(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１４.８、９.９Ｈz、Ｈ−６β)、１.７６(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.７４(s、３Ｈ、１６−Ｍe)、１.５９(s、３Ｈ、１９−Ｍe)、１.１９(s、３Ｈ、１７−Ｍe)、０.９５(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、７−ＴＥＳ−Ｍe)、０.６５(m、６Ｈ、ＴＥＳ−ＣＨ２)、０.０１(s、９Ｈ、ＴＭＳ)。
【実施例６】
【００５８】
【化２６】
2004002456.tif 000027
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)
　無水ＴＨＦ(２.５ml)中のＫＨ(２５０mg、鉱油中３５％、ペンタン３×１mlで洗ったもの; ２.１９ミリモル)の撹拌した懸濁液に、無水ＴＨＦ(４ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(１４２mg、０.１８ミリモル)の溶液を、０℃で加えた。５分後、混合物を室温に昇温し、３０分間撹拌した後、−１０℃に冷却した。反応を停止するために、反応混合物にＡcＯＨ／ＴＨＦ溶液(１.６Ｍ、０.１５ml)を加え、同じ温度で５分間撹拌した後、酢酸エチル(５０ml)で希釈した。混合物を飽和ＮaＨＣＯ３水溶液(５０ml)に注ぎ、有機相を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２; ２５％酢酸エチル−ヘキサン)に付して、出発物質(２９mg、２１％)を回収し、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(１０７mg、７５％)を得た。
【００５９】
　１Ｈ　ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１０(br dd、２Ｈ、Ｊ＝７.３、１.１Ｈz、o−Ｂz)、７.５９(tt、１Ｈ、Ｊ＝７.３、１.３Ｈz、p−Ｂz)、７.４３(br t、２Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈz、m−Ｂz)、６.０９(d、１Ｈ、Ｊ＝５.９Ｈz、Ｈ−９α)、６.０４(br d、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈz、Ｈ−２β)、５.２５(dd、１Ｈ、Ｊ＝５.９、１.５Ｈz、Ｈ−１０α)、５.０５(br t、１Ｈ、Ｊ＝８.６Ｈz、Ｈ−１３β)、４.９２(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.８Ｈz、Ｈ−５α)、４.３２(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.４Ｈz、Ｈ−２０α)、４.０９(dd、１Ｈ、Ｊ＝８.４、０.７Ｈz、Ｈ−２０β)、４.０２(dd、１Ｈ、Ｊ＝９.２、７.７Ｈz、Ｈ−７α)、３.２３(br d、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈz、Ｈ−３α)、２.５６(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.５、７.７Ｈz、Ｈ−６α)、２.２６(s、３Ｈ、９−ＯＡc)、２.２４(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.２１(dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、７.７Ｈz、Ｈ−１４α)、２.１６(d、１Ｈ、Ｊ＝１.５Ｈz、１０−ＯＨ)、２.１２(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.７Ｈz、Ｈ−１４β)、１.９３(d、３Ｈ、Ｊ＝１.１Ｈz、１８−Ｍe)、１.８９(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.２、１.１Ｈz、Ｈ−６β)、１.７１５(s、３Ｈ、１６−Ｍe)、１.７１(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.４２(s、３Ｈ、１９−Ｍe)、１.２８(s、３Ｈ、１７−Ｍe)、１.０２(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、ＴＥＳ−Ｍe)、０.６８(m、６Ｈ、ＴＥＳ−ＣＨ２)、０.０１(s、９Ｈ、ＴＭＳ)。
【実施例７】
【００６０】
【化２７】
2004002456.tif 000028
　７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)
　ＴＨＦ(０.３５ml)中の、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(７２mg、０.０９ミリモル)およびトリエチルアミン(１２８ml、９１６ミリモル)の溶液に、クロロトリエチルシラン(１８５ml、６４１ミリモル)を加え、その反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮaＨＣＯ３水溶液および塩水で洗った。有機相をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル(１:１)で溶出して、７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)６３mg(７５％)を得た。
【００６１】
　１Ｈ　ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１０(br dd、２Ｈ、Ｊ＝７.３、１.１Ｈz、o−Ｂz)、７.５９(tt、１Ｈ、Ｊ＝７.３、１.３Ｈz、p−Ｂz)、７.４３(br t、２Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈz、m−Ｂz)、６.０９(d、１Ｈ、Ｊ＝５.９Ｈz、Ｈ−９α)、６.０４(br d、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈz、Ｈ−２β)、５.１０(d、１Ｈ、Ｊ＝５.５Ｈz、Ｈ−１０α)、５.０５(br t、１Ｈ、Ｊ＝８.６Ｈz、Ｈ−１３β)、４.９２(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.８Ｈz、Ｈ−５α)、４.３２(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.４Ｈz、Ｈ−２０α)、４.０９(dd、１Ｈ、Ｊ＝８.４、０.７Ｈz、Ｈ−２０β)、４.０２(dd、１Ｈ、Ｊ＝９.２、７.７Ｈz、Ｈ−７α)、３.２３(br d、１Ｈ、Ｊ＝４.８Ｈz、Ｈ−３α)、２.５６(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.５、７.７Ｈz、Ｈ−６α)、２.２６(s、３Ｈ、９−ＯＡc)、２.２４(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.２１(dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、７.７Ｈz、Ｈ−１４α)、２.１２(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.７Ｈz、Ｈ−１４β)、１.９３(d、３Ｈ、Ｊ＝１.１Ｈz、１８−Ｍe)、１.８９(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１５.０、９.２、１.１Ｈz、Ｈ−６β)、１.７１５(s、３Ｈ、１６−Ｍe)、１.７１(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.４２(s、３Ｈ、１９−Ｍe)、１.２８(s、３Ｈ、１７−Ｍe)、１.０２(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、ＴＥＳ−Ｍe)、０.６８(m、６Ｈ、ＴＥＳ−ＣＨ２)、０.０１(s、９Ｈ、ＴＭＳ)。
【実施例８】
【００６２】
【化２８】
2004002456.tif 000029
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)
　無水ＣＨ２Ｃl２(２.５ml)中の、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセチル−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(４７mg、０.０６ミリモル)、ＮＭＯ(９mg、０.０７７ミリモル)および４Ａモレキュラーシーブ粉末(２５mg)の懸濁液を、室温で５分間撹拌後、触媒量(約１mg)のＴＰＡＰを加えた。混合物を１時間撹拌後、粗いＳiＯ２の小パッドで濾過(２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出)した。濾液を蒸発させて、７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(４５.５mg、９７％)を得た。
【００６３】
　１Ｈ　ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１６(br dd、２Ｈ、Ｊ＝８.２、１.２Ｈz、o−Ｂz)、７.６１(br tt、１Ｈ、Ｊ＝７.３、１.２Ｈz、p−Ｂz)、７.４９(br t、２Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、m−Ｂz)、５.８４(d、１Ｈ、Ｊ＝５.１Ｈz、Ｈ−２β)、５.２６(２、１Ｈ、Ｈ−９α)、５.００(br s、１Ｈ、w１／２＝８Ｈz、Ｈ−５α)、４.９８(br t、１Ｈ、Ｊ＝８.２Ｈz、Ｈ−１３β)、４.４３(dd、１Ｈ、Ｊ＝７.６、１.０Ｈz、Ｈ−２０β)、４.２３(dd、１Ｈ、Ｊ＝７.６、１.０Ｈz、Ｈ−２０α)、４.２３(br overlapped、１Ｈ、Ｈ−７α)、３.５７(br d、１Ｈ、Ｊ＝５.１Ｈz、Ｈ−３α)、２.３２(dd、１Ｈ、Ｊ＝１４.９、７.６Ｈz、Ｈ−１４α)、２.３１(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.２４(s、３Ｈ、９−ＯＡc)、２.１７(br dd、１Ｈ、Ｊ＝１４.９、８.９Ｈz、Ｈ−１４β)、２.０７(d、３Ｈ、Ｊ＝１.３Ｈz、１８−Ｍe)、２.０４(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１４.９、３.６、２.３Ｈz、Ｈ−６β)、１.９７(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１４.９、３.３、２.４Ｈz、Ｈ−６α)、１.７９(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.４４(s、３Ｈ、１９−Ｍe)、１.３２(s、３Ｈ、１６−Ｍe)、１.２５(s、３Ｈ、１７−Ｍe)、０.９３(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、７−ＴＥＳ−Ｍe)、０.５９(c、６Ｈ、７−ＴＥＳ−ＣＨ２)、０.０１(s、９Ｈ、ＴＭＳ)。
【実施例９】
【００６４】
【化２９】
2004002456.tif 000030
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)
　無水ＴＨＦ(０.２ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９β−アセトキシ−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(１４mg、０.０１８ミリモル)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気中、室温で、ＴＨＦ中のＳmＩ２の溶液(０.１Ｍ、１ml)を加え、得られた溶液を１.５時間撹拌した。反応混合物を空気に曝して過剰のＳm(II)を不活性化し、酢酸エチル(２０ml)で希釈し、混合物を氷冷０.２Ｎ−ＨＣlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％クエン酸水溶液、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２; １５％酢酸エチル−ヘキサン)により分離して、７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(１０mg、８１％)を得た。
【００６５】
　１Ｈ　ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１３(br d、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、o−Ｂz)、７.６２(br t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、p−Ｂz)、７.４９(br t、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、m−Ｂz)、５.８９(d、１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈz、Ｈ−２β)、４.９７(br t、１Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈz、Ｈ−１３β)、４.９１(d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−５α)、４.３３(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−２０α)、４.１４(d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−２０β)、３.７９(dd、１Ｈ、Ｊ＝９.０、６.６Ｈz、Ｈ−７α)、３.３４(d、１Ｈ、Ｊ＝１６.５Ｈz、Ｈ−９)、３.１５(d、１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈz、Ｈ−３α)、２.５７(d、１Ｈ、Ｊ＝１６.５Ｈz、Ｈ−９)、２.４９(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１６.５、９.０、８.０Ｈz、Ｈ−６α)、２.２５(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.１８(m、２Ｈ、Ｈ−１４)、１.８２(br s、３Ｈ、１８−Ｍe)、１.７５(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１６.５、６.６、１.８Ｈz、Ｈ−６β)、１.７２(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.４８(s、３Ｈ、Ｍe)、１.３８(s、３Ｈ、Ｍe)、１.２３(s、３Ｈ、Ｍe)、０.９９(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、ＴＥＳ−Ｍe)、０.６５(m、６Ｈ、ＴＥＳ−ＣＨ２)、０.０１(s、９Ｈ、ＴＭＳ)。
【実施例１０】
【００６６】
【化３０】
2004002456.tif 000031
　７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソバッカチン(III)
　ポリエチレンバイアル内の、アセトニトリル(２.２５ml)およびＴＨＦ(２.２５ml)中の、７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソ−１３−Ｏ−トリメチルシリルバッカチン(III)(３０mg、０.０２５ミリモル)の溶液に、ピリジン(０.０４８ml)および４８％ＨＦ水溶液(０.０７５ml)を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌後、酢酸エチル(２０ml)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２５％酢酸エチル／ヘキサン)により、７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デオキソ−１０−デアセトキシ−１０−オキソバッカチン(III)(２２mg、８０％)を得た。
【００６７】
　１Ｈ　ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl３)δ８.１３(br d、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、o−Ｂz)、７.６２(br t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、p−Ｂz)、７.４９(br t、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz、m−Ｂz)、５.８９(d、１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈz、Ｈ−２β)、４.９７(br t、１Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈz、Ｈ−１３β)、４.９１(d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−５α)、４.３３(br d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−２０α)、４.１４(d、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、Ｈ−２０β)、３.７９(dd、１Ｈ、Ｊ＝９.０、６.６Ｈz、Ｈ−７α)、３.３４(d、１Ｈ、Ｊ＝１６.５Ｈz、Ｈ−９)、３.１５(d、１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈz、Ｈ−３α)、２.５７(d、１Ｈ、Ｊ＝１６.５Ｈz、Ｈ−９)、２.４９(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１６.５、９.０、８.０Ｈz、Ｈ−６α)、２.２５(s、３Ｈ、４−ＯＡc)、２.１８(m、２Ｈ、Ｈ−１４)、１.８２(br s、３Ｈ、１８−Ｍe)、１.７５(ddd、１Ｈ、Ｊ＝１６.５、６.６、１.８Ｈz、Ｈ−６β)、１.７２(s、１Ｈ、１−ＯＨ)、１.４８(s、３Ｈ、Ｍe)、１.３８(s、３Ｈ、Ｍe)、１.２３(s、３Ｈ、Ｍe)、０.９９(t、９Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz、ＴＥＳ−Ｍe)、０.６５(m、６Ｈ、ＴＥＳ−ＣＨ２)。
【実施例１１】
【００６８】
【化３１】
2004002456.tif 000032
(６７−３)
　１０−デアセチル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
　ＴＨＦ(１ml)中の７,１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチン(III)(９５mg、０.１２３ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ＴＨＦ中の(ＴＭＳ)２ＮＬiの０.９８Ｍ溶液(０.２５０ml)を滴下した。−４５℃で１時間後、ＴＨＦ(１ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(１３７mg、０.３７ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を６時間にわたって徐々に０℃に昇温した後、水溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７,１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール１２７mgおよび(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体８mgを得た。
【００６９】
　アセトニトリル(１.５ml)およびピリジン(２ml)中の、上記反応によって得た主生成物(９０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.８ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で２４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣７１mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０−デアセチル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール５８mg(９２％)を得、これを酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから再結晶した。
【００７０】
　m.p. １６０−１６１℃; [α]２５Ｎａ −１８.７５°(c ０.０８、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨz) δ８.１０(d、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.６１(m、１Ｈ、ベンゾエート　パラ)、７.５０(m、２Ｈ、ベンゾエート　メタ)、７.４１(d、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ、フェニル　オルト)、７.３６(m、２Ｈ、フェニル　メタ)、７.２８(m、１Ｈ、フェニル　パラ)、６.１８(m、１Ｈ、Ｈ１３)、６.１８(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ２β)、５.１８(br s、１Ｈ、Ｈ３')、５.１０(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.９９(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.９１(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.５９(br s、１Ｈ、Ｈ２')、４.５１(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９)、４.２２(d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１６(d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.８６(dd、Ｊ＝９.５、７.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１３(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、２.４８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.２９(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.２８(s、３Ｈ、４Ａc)、２.１９(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、１.８５(ddd、Ｊ＝１５.１、９.６、１.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７９(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.７８(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.６１(s、３Ｈ、Ｍe１９Ｈ)、１.４２(s、９Ｈ、t−Ｂu)、１.２９(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１２】
【００７１】
【化３２】
2004002456.tif 000033
(７０−２)
　３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールの製造
　ＴＨＦ(１.０ml)中の７,１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチン(III)(７０.０mg、０.０９ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.１０ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(１.０ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−チエニル)アゼチジン−２−オン(１０３.８mg、０.２７ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７,１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物９７.４mgを得た。
【００７２】
　アセトニトリル(１３.５ml)およびピリジン(０.５７ml)中の、上記反応によって得た混合物(９７.４mg、０.０８４ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(１.９２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣６９.４mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソール６３.１mg(８９％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００７３】
　m.p. １４６−１４８℃; [α]２５Ｎａ −５４.２°(c ０.００２６、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＭeＯＨ、３００ＭＨz) δ８.１１(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.６１(m、１Ｈ、ベンゾエート　パラ)、７.４８(m、２Ｈ、ベンゾエート　メタ)、７.２５(dd、Ｊ＝５.４、１.２Ｈz、１Ｈ、チエニル)、７.１４(d、Ｊ＝３.３Ｈz、１Ｈ、チエニル)、７.０３(dd、Ｊ＝５.４、３.９Ｈz、１Ｈ、チエニル)、６.１８(m、１Ｈ、Ｈ１３)、６.１８(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２３(br s、１Ｈ、Ｈ３')、５.０７(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.９７(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８４(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.５２(br s、１Ｈ、Ｈ２')、４.５０(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９)、４.２３(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１６(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９２(dd、Ｊ＝９.４、７.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１３(d、Ｊ＝５.５Ｈz、Ｈ３)、２.４７(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.２６(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.２７(s、３Ｈ、４Ａc)、２.１６(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、１.８４(ddd、Ｊ＝１５.１、９.４、１.２Ｈz、Ｈ６β)、１.７９(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.７６(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.６２(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.３９(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２７(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１３】
【００７４】
【化３３】
2004002456.tif 000034
(７０−３)
　３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールの製造
　ＴＨＦ(１.０ml)中の７,１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチン(III)(７０.０mg、０.０９ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.１０ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(１.０ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−フリル)アゼチジン−２−オン(９９.５mg、０.２７ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７,１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物９４.３mgを得た。
【００７５】
　アセトニトリル(１３.５ml)およびピリジン(０.５７ml)中の、上記反応によって得た混合物(９４.３mg、０.０８２ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(１.９２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣７２.３mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソール５９.１mg(８９％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００７６】
　m.p. １４４−１４６℃; [α]２５Ｎａ −５４.０°(c ０.００２８、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＭeＯＨ、３００ＭＨz) δ８.１０(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.６０(m、１Ｈ、ベンゾエート　パラ)、７.５１(m、２Ｈ、ベンゾエート　メタ)、７.４０(m、１Ｈ、フリル)、６.３７(m、１Ｈ、フリル)、６.３４(m、１Ｈ、フリル)、６.１７(m、１Ｈ、Ｈ１３)、６.１６(d、Ｊ＝５.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２４(br s、１Ｈ、Ｈ３')、５.１１(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.８６(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８３(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.５０(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９)、４.４５(br s、１Ｈ、Ｈ２')、４.２１(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１３(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９２(dd、Ｊ＝９.４、７.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１１(d、Ｊ＝５.５Ｈz、Ｈ３)、２.４６(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.２４(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.２１(s、３Ｈ、４Ａc)、２.１５(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、１.７９(ddd、Ｊ＝１５.１、９.４、１.２Ｈz、Ｈ６β)、１.７７(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.７３(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.６１(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.３７(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２６(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１４】
【００７７】
【化３４】
2004002456.tif 000035
(７０−４)
　３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールの製造
　ＴＨＦ(１.０ml)中の７,１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチン(III)(７０.０mg、０.０９ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.１０ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(１.０ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−(２−メトキシイソプロピルオキシ)−４−(イソブテニル)アゼチジン−２−オン(８４.５mg、０.２７ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７,１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物８８.３mgを得た。
【００７８】
　アセトニトリル(１３.５ml)およびピリジン(０.５５ml)中の、上記反応によって得た混合物(８８.３mg、０.０８０ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(１.９０ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣６７.２mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルタキソール５２.７mg(８２％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００７９】
　m.p. １３８−１４０℃; [α]２５Ｎａ −５５.２°(c ０.００２６、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＭeＯＨ、３００ＭＨz)δ８.１１(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート　オルト)、７.６１(m、１Ｈ、ベンゾエート　パラ)、７.４８(m、２Ｈ、ベンゾエート　メタ)、６.１３(m、１Ｈ、Ｈ１３)、６.１２(m、１Ｈ、Ｈ２)、５.２１(br s、１Ｈ、Ｈ３')、５.０２(d、Ｊ＝５.３Ｈz、１Ｈ、Ｈ１０)、４.９３(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８５(d、Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.８４(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ、Ｍe２Ｃ＝ＣＨ−)、４.５０(br s、１Ｈ、Ｈ２')、４.５０(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ９)、４.２２(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１８(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.８９(dd、Ｊ＝９.４、７.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ７)、３.１２(d、Ｊ＝５.５Ｈz、Ｈ３)、２.４５(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.３１(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.２９(s、３Ｈ、４Ａc)、２.１８(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、１.８５(ddd、Ｊ＝１５.１、９.４、１.２Ｈz、Ｈ６β)、１.８１(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.７６(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.７２(s、６Ｈ、イソブテニルの２Ｍe)、１.６１(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.３９(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２６(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１５】
【００８０】
【化３５】
2004002456.tif 000036
(７４−３)
　Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールの製造
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(３０.０mg、０.０４７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(５３.１mg、０.１４ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４３.７mgを得た。
【００８１】
　アセトニトリル(４.０ml)およびピリジン(０.２０ml)中の、上記反応によって得た混合物(４３.７mg、０.０４２ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５０ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３３.２mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソール２４.１mg(７３％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００８２】
　m.p. １６２−１６５℃; [α]２５Ｎａ −５８.７°(c０.００２５、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１１(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６３(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.５０(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、７.４０−７.２９(m、５Ｈ、ベンゾエート、フェニル)、６.１１(td、Ｊ＝７.８、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.９４(d、Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.５２(d、Ｊ＝９.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、５.２７(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.９３(dd、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.６４(br s、１Ｈ、Ｈ２')、４.３２(d、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１８(d、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.８８(br s、１Ｈ、２'ＯＨ)、３.７１(m、１Ｈ、Ｈ７)、３.１１(d、Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、３.１０(d、Ｊ＝１５.７Ｈz、Ｈ９α)、２.８８(d、Ｊ＝１６.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ９β)、２.５４(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.４４(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.２９(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２６(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.０２(br s、１Ｈ、７ＯＨ)、１.８８(s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.８０(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.６５(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.５５(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.４６(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.３５(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２９(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１６】
【００８３】
【化３６】
2004002456.tif 000037
(７４−４)
　３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールの製造
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(３０.０mg、０.０４７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−(２−メトキシ−イソプロピルオキシ)−４−(イソブテニル)−アゼチジン−２−オン(４４.１mg、０.１４１ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−(２−メトキシイソプロピル)−７−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４０.８mgを得た。
【００８４】
　アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０.２ml)中の、上記反応によって得た混合物(４０.８mg、０.０４３ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３４.４mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソール２３.０mg(７０％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００８５】
　m.p. １４９−１５３℃; [α]２５Ｎａ −５６.３°(c０.００２５、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１２(d、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６４(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.５１(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、６.１２(t、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.９５(d、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.３０(d、Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、４.９４(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８８(d、Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ、Ｍe２Ｃ＝ＣＨ−)、４.７９(td、Ｊ＝８.９、２.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.３４(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２７(dd、Ｊ＝５.５、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ２')、４.１９(d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.７３(m、１Ｈ、Ｈ７)、３.６７(br s、１Ｈ、２'ＯＨ)、３.１３(d、Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、３.１２(d、Ｊ＝１５.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ９α)、２.９０(d、Ｊ＝１５.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ９β)、２.５５(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.４７(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.３２(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２８(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.０４(br s、１Ｈ、７ＯＨ)、１.８８(s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.８２(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７９(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.７６(s、６Ｈ、２Ｍe　イソブテニル)、１.５７(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.４７(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４０(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.３０(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１７】
【００８６】
【化３７】
2004002456.tif 000038
(７５−１)
　３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールの製造
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(２５.０mg、０.０３９ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−チエニル)−アゼチジン−２−オン(４５.０mg、０.１１７ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物３６.２mgを得た。
【００８７】
　アセトニトリル(３.０ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(３６.２mg、０.０３５ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.４５ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣２９.４mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキソ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソール２４.３mg(８７％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００８８】
　m.p. １６３−１６９℃; [α]２５Ｎａ −５４.２°(c０.００２３、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１２(d、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６４(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.５１(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、７.２６(m、１Ｈ、チエニル)、７.１０(d、Ｊ＝３.４Ｈz、１Ｈ、チエニル)、６.９９(dd、Ｊ＝５.１、３.４Ｈz、１Ｈ、チエニル)、６.１２(td、Ｊ＝６.１、１.０Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.９５(d、Ｊ＝５.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.５０(d、Ｊ＝４.４Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、５.４２(d、Ｊ＝９.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.９４(d、Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.６４(dd、Ｊ＝４.２、２.０Ｈz、１Ｈ、２')、４.３３(d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１８(d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９０(br s、１Ｈ、２'ＯＨ)、３.７３(m、１Ｈ、Ｈ７)、３.１１(d、Ｊ＝１５.８Ｈz、Ｈ９α)、３.０９(d、Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ３)、２.９０(d、Ｊ＝１５.６Ｈz、１Ｈ、Ｈ９β)、２.５４(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.４５(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.３１(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２８(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.０１(br s、１Ｈ、７ＯＨ)、１.８８(s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.８３(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.６９(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.５６(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.４６(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４０(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２９(s、３Ｈ、Ｍe１７)。
【実施例１８】
【００８９】
　実施例１１〜１７のタキサン６７−３、７０−２、７０−３、７０−４、７５−１、７４−４および７４−３のインビトロ細胞毒性活性を、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ−１１６に対して試験した。ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞に対する細胞毒性の評価は、ＸＴＴ（２,３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−５−[(フェニルアミノ)カルボニル]−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド）アッセイによって行った［スクディエロ(Ｓcudiero)ら、「エバリュエーション・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリウム／ホルマザン・アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・センシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・ヒューマン・アンド・アザー・テューマ・セル・ラインズ(Ｅvaluation　of　a　soluble　tetrazolium／formazan　assay　for　cell　growth　and　drug　sensitivity　in　culture　using　human　and　other　tumor　cell　lines)」、カンサー・リサーチ(Ｃancer　Ｒes．)４８: ４８２７−４８３３、１９８８]。
【００９０】
　９６ウェルマイクロタイタープレートで、４０００細胞／ウェルを培養し、２４時間後に薬物を加え、段階希釈した。細胞を３７℃で７２時間インキュベート後、テトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生存細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はＸＴＴを還元して、４５０nmの光を吸収する形態とするので、それを分光測光法によって定量し得る。吸光度が高いほど、生存細胞数が多い。結果をＩＣ５０として表す。ＩＣ５０は、未処理対照細胞と比較して細胞増殖(すなわち４５０nmにおける吸光度)を５０％抑制するのに要する薬物濃度である。
　全ての化合物が、ＩＣ５０が０.１未満であり、細胞毒性活性であることがわかった。