(57)【要約】【課題】注射剤のような麻酔時の痛みが伴わず、かつ、局所麻酔剤を高濃度に含有させることが可能な、皮膚外用剤形態の局所麻酔剤を提供すること。【解決手段】固形状組成物のうち、固形若しくは半固形ワックス、および、液状油分を含有する組成物を基剤とした固形組成物は、比較的高濃度に局所麻酔剤を含有させることが可能であることを突き止め、局所麻酔剤、固形若しくは半固形ワックス、および、液状油分を含有する、局所麻酔用固形状組成物を提供することにより、上記の課題を解決し得ることを見出した。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔剤、固形若しくは半固形ワックス、および、液状油分を含有する、局所麻酔用固形状組成物。
【請求項２】
液状油分のＩＯＢ値が、０．１〜０．６である、請求項１記載の局所麻酔用固形状組成物
【請求項３】
固形状組成物の軟化点が、４０〜７５℃である、請求項１に記載の局所麻酔用固形状組成物。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の局所麻酔用固形状組成物。
【請求項５】
固形状組成物の形状が、スティック状である、請求項１〜４のいずれかに記載の局所麻酔用固形状組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の固形状組成物が、レーザー治療に伴う痛みの軽減の用途に用いられる局所麻酔用固形状組成物である、固形状組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、スティック状製剤として用いることが好適な、局所麻酔に用いるための、固形状組成物に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、局所麻酔製剤の形態としては、注射剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤等が知られている。最も従来から用いられており、馴染みのある局所麻酔製剤は、注射剤であるが、注射を行う場合の痛みや緊張感から、通常は、これを嫌う人が多い。
【０００３】
そこで、注射による痛みや緊張感を緩和して局所麻酔を行うために、皮膚外用剤形態の局所麻酔製剤、すなわち、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤等が、局所麻酔の目的に応じた形で提供され、例えば、軟膏製剤として、特開平８−２５９４６４号公報や、特開平１０−１４４１号公報に記載された製剤が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このように、今日では、多様な形態の局所麻酔製剤が提供されているが、現状にいて、問題が全く認められないわけではない。すなわち、注射剤のような、投与時の痛みが伴わない局所麻酔法である、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤等の使用による局所麻酔においても問題が認められる。例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤では、患部からの製剤のたれ落ちが認められることがあり、さらに、製剤を塗った手自体が麻酔効果により痺れてしまうので、素手で、製剤を使用することが難しい、という問題があった。また、テープ剤では、かぶれを起こしやすい等、皮膚に対する問題が認められる。
【０００５】
さらに、速やかな局所麻酔効果を得るためには、局所麻酔剤を、高濃度に配合した製剤が必要となるが、痛みを伴う注射剤を除き、上記の製剤においては、高濃度に局所麻酔剤を含有させると、含有させた局所麻酔剤が結晶析出する傾向が認められ、製剤の安定性が低下してしまうことが知られている。そのため、皮膚外用剤形態の局所麻酔製剤における、局所麻酔剤の含有量には、自ずから限界があり、その結果、麻酔効果面で十分に満足を得られる皮膚外用剤形態の局所麻酔製剤を提供すること自体が困難であった。
【０００６】
そこで、本発明が解決すべき課題は、注射剤のような麻酔時の痛みが伴わず、かつ、局所麻酔剤を高濃度に含有させることが可能な、皮膚外用剤形態の局所麻酔剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この問題点を解決するために、皮膚外用剤形態の局所麻酔製剤において用い得る基剤等について、検討を行った結果、使用者が、直接手を触れず、たれ落ちもしない、スティック状形態とすることが容易な固形状組成物とすることが良好であり、さらに、固形状組成物のうち、固形若しくは半固形ワックス、および、液状油分を含有する組成物を基剤とした固形組成物は、比較的高濃度に局所麻酔剤を含有させることが可能であることを突き止めた。
【０００８】
すなわち、本発明は、局所麻酔剤、固形若しくは半固形ワックス、および、液状油分を含有する、局所麻酔用固形状組成物（以下、本固形状組成物ともいう）を提供する発明である。
【０００９】
本固形状組成物は、局所麻酔用の外用組成物として、ただれ、かぶれ、切り傷、すり傷、かき傷等、皮膚疾患に伴う痛みや痒みの緩解等に用いることも可能であるが、特に、レーザー治療時における痛みの緩解の目的で好適に使用することができる。
【００１０】
この意味で、本固形状組成物は、局所麻酔用、という用途の中でも、「レーザー治療に伴う痛みの軽減」の用途に用いられることが好適である。
また、本固形状組成物に含有させる好適な液状油分を規定する、ＩＯＢ値は、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｂａｌａｎｃｅ　の略称であり、いわば、その液状油分の極性の度合いを示す指標で、無機性の有機性に対する比率を表す値〔油分の分子中の炭素原子１個の「有機性値」を２０とし、同水酸基１個の「無機性値」を１００として、これを基準として、他の置換基（無機性基）の無機性値に基いて算出される値：▲１▼藤田著「有機分析」（１９３０年）カニヤ書店、▲２▼同著「有機化合物の予測と有機概念図（化学の領域１１−１０）」（１９５７年）７１９〜７２５頁、▲３▼藤田および赤塚著「系統的有機定性分析（純粋物篇）」４８７頁（１９７０年）風間書店、▲４▼甲田著「有機概念図−基礎と応用」２２７頁（１９８４年）三共出版、▲５▼矢口著「有機概念図による乳化処方設計」９８頁（１９８５年）日本エマルジョン株式会社、▲６▼Ｒ．Ｈ．Ｅｗｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｌ．Ｂｅｒｇ：Ｉｎｄ　Ｅｎｇ　Ｃｈｅｍ　３６，８７１（１９４４）］であり、具体的には、
ＩＯＢ値＝油分の無機性値／油分の有機性値
として表される。
【００１１】
本固形状組成物は、局所の皮膚や、粘膜に対し痛みや痒みを軽減するために用いることができる。
また、近年、しみ、黒子、あざ、しわ、脱毛等の治療に、レーザー療法が多く用いられるようになってきている。レーザー療法は、しみやあざの原因である、表皮や真皮の中の色素細胞に、レーザーを照射してこれらの細胞を破壊し、皮膚から排出させることで、しみ、あざの改善を行う療法である。レーザー療法は、一般的な手術療法に比べて侵襲が少なく、患部によっては、レーザー照射を繰り返し行うことも可能である。しかしながら、レーザー照射の際には、やはり、患者に痛みを伴うため、多くの場合、施術前に、局所麻酔製剤の投与が行われている。
【００１２】
本固形状組成物は、このようなレーザー療法施術時において、好適に用いることが可能である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本固形状組成物の基剤成分
本固形状組成物の必須の基剤成分は、固形ワックス、若しくは、半固形ワックス（以下、固形ワックス等ともいう）、および、液状油分である。
【００１４】
固形ワックス等は、化粧品、医薬品、医薬部外品等として用いられる外用組成物に、一般的に含有させることが可能なものを用いることができる。
例えば、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン、セレシン、キャンデリラロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、ビースワックス等の固形ワックス、
セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール、ステアリン酸、ミリスチン酸、ベヘニン酸等の高級脂肪酸、硬化油、ワセリン等の半固形ワックス等が挙げられる。
【００１５】
本固形状組成物においては、固形ワックスと、半固形ワックスは、どちらか一方の１種または２種以上を含有させることも可能であり、両者の１種または２種以上を、共に含有させることも可能である。
【００１６】
本固形状組成物における固形ワックス等の含有量は、特に限定されるものではないが、好適には、組成物の５．０〜４０．０質量％、特に好適には、同７．０〜３０．０質量％である。この含有量が、上記の範囲、特に、組成物の５．０質量％未満であると、「固形状組成物」として必要な硬度を、製剤に付与することが困難になる傾向が認められる。また、この含有量が、上記の範囲、特に、組成物の４０．０質量％を超えると、製剤の硬度が高くなり過ぎ、本固形状組成物を使用した場合の、１回当りの塗布量が少なくなり過ぎてしまう傾向が認められる。
【００１７】
液状油分は、外用組成物に、一般的に含有させることが可能なものを用いることができるが、ＩＯＢ値が０．１〜０．６の範囲であることが、局所麻酔剤との相溶性が良好であり、好適である。
【００１８】
このＩＯＢ値が０．１〜０．６の液状油分としては、例えば、トリイソオクタン酸グリセリン（ＩＯＢ値　０．３５）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＯＢ値０．１８）、アジピン酸ジイソプロピル（ＩＯＢ値　０．５０）、セバシン酸ジエチル（ＩＯＢ値　０．４３）、セバシン酸ジブチル（ＩＯＢ値　０．３３）、イソオクタン酸セチル（ＩＯＢ値　０．１３）、テトライソオクタン酸エリスリトール（ＩＯＢ値　０．３４）、２−オクチルドデカノール（ＩＯＢ値　０．２６）、イソステアリン酸（ＩＯＢ値　０．４３）、オレイル酸（ＩＯＢ値　０．４２）、クロタミトン（ＩＯＢ値　０．５８）等があげられ、それぞれ必要に応じて１種または２種以上を用いることができる。
【００１９】
これらのうち、トリイソオクタン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、テトライソオクタン酸エリスリトール等のエステル油分、または、オレイン酸、イソスアリン酸等の脂肪酸が好適に用いられる。
【００２０】
本固形状組成物における液状油分の含有量は、特に限定されるものではないが、好適には、組成物の５．０〜８０．０質量％であり、特に好適には、同１５．０〜７０．０質量％、極めて好適には、同３０．０〜６０．０質量％である。この含有量が、上記の範囲、特に、組成物の１５．０質量％未満であると、局所麻酔剤を、組成物中に十分に溶解させることが困難になる傾向が認められる。また、この含有量が、上記の範囲、特に、組成物の８０．０質量％を超えると、「固形状組成物」として必要な硬度を、製剤に付与することが困難になる傾向が認められる。
【００２１】
本固形状組成物は、軟化点〔硬度計（例えば、カードテンションメーター：（株）アイテクノ社製による、２００ｇ　荷重、感圧針１．５ｍｍ、昇降スピード７ｃｍ／ｉｎｃｈ　）よる計測で、硬度が２以下となる温度〕が、４０〜７５℃であることが好適である。この軟化点が、４０℃未満であると、皮膚に塗布した際に柔らかくなりすぎて、場合によってはたれ落ちの原因となる傾向が認められる。また、この軟化点が、７５℃を超えると、製剤の硬度が高くなり過ぎ、本固形状組成物を使用した場合の、１回当りの塗布量が少なくなり過ぎてしまう傾向が認められる。
【００２２】
局所麻酔剤
本固形状組成物は、その用途を規定する成分である局所麻酔剤を含有させることが必要である。
【００２３】
局所麻酔剤は、特に限定されず、例えば、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシブプロカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、メピバカイン、オキセサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル等が挙げられ、１種または２種以上が選ばれる。
【００２４】
また、本固形状組成物における、局所麻酔剤の含有量は、局所麻酔剤の種類や目的等に応じて、適宜選択を行うことが可能であるが、一般的には、組成物の１．０〜３０．０質量％が好適であり、同３．０〜２５．０質量％が特に好適であり、同５．０〜２０．０質量％が極めて好適である場合が多い。
【００２５】
このように、本固形組成物には、局所麻酔剤を、比較的多量に含有させることが可能であるが、過度に多量に含有させると、局所麻酔剤による皮膚の安全性が懸念される傾向が現れるため、局所麻酔剤の多量に含有させる場合には、この安全性の確保のために、具体的に用いる局所麻酔剤の種類に応じて、含有量の上限が規定される。
【００２６】
選択的含有成分
また、本固形状組成物には、非イオン性界面活性剤を、１種または２種以上含有させることが、本固形状組成物の油分が離漿するのを抑制する等、さらなる製剤の安定化を図る上で、好適である。
【００２７】
この非イオン性界面活性剤は、特に限定されず、外用組成物に含有させることが可能な非イオン性界面活性剤であれば、用いることができる。
例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−　エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−　エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，　α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、リンゴ酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；
【００２８】
ＰＯＥソルビタンモノオレエート、　ＰＯＥソルビタンモノステアレート、　ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等の　ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、　ＰＯＥソルビットモノラウレート、　ＰＯＥソルビットモノオレエート、　ＰＯＥソルビットペンタオレエート、　ＰＯＥソルビットモノステアレート等の　ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノステアレート、　ＰＯＥグリセリンモノイソステアレート、　ＰＯＥグリセリントリイソステアレート等の　ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、　ＰＯＥモノオレエート、　ＰＯＥジステアレート、　ＰＯＥジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等の　ＰＯＥ脂肪酸エステル類、
【００２９】
ＰＯＥラウリルエーテル、　ＰＯＥオレイルエーテル、　ＰＯＥステアリルエーテル、　ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ　２−オクチルドデシルエーテル、　ＰＯＥコレスタノールエーテル等の　ＰＯＥアルキルエーテル類、　ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、　ＰＯＥノニルフェニルエーテル、　ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等の　ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、プルロニック等のプルロニック型類、　ＰＯＥ・ＰＯＰ　セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ　２−デシルテトラデシルエーテル、　ＰＯＥ・ＰＯＰ　モノブチルエーテル、　ＰＯＥ・ＰＯＰ　水添ラノリン、　ＰＯＥ・ＰＯＰ　グリセリンエーテル等の　ＰＯＥ・ＰＯＰ　アルキルエーテル類、
【００３０】
テトロニック等のテトラＰＯＥ　・テトラＰＯＰ　エチレンジアミン縮合物類、　ＰＯＥヒマシ油、　ＰＯＥ硬化ヒマシ油、　ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、　ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、　ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、　ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等の　ＰＯＥヒマシ油又は硬化ヒマシ油誘導体、　ＰＯＥソルビットミツロウ等の　ＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、　ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、　ＰＯＥアルキルアミン、　ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、　ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等の、親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００３１】
これらのうち、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の親油性非イオン性界面活性剤は、固形ワックス等や液状油分と親和性が高く、好適である。
【００３２】
本固形状組成物に、非イオン性界面活性剤を含有させる場合の含有量は、組成物の１．０〜３０．０質量％が好適であり、特に好適には、同３．０〜２０．０質量％、極めて好適には、同５．０〜１５．０質量％である。この含有量が、上記の範囲、特に、組成物の１．０質量％未満であると、上述した製剤の安定化効果を十分に発揮することが困難な傾向が認められる。また、この含有量が、上記の範囲、特に組成物の３０．０質量％を超えると、製剤の使用性が損なわれる傾向が認められる。
【００３３】
本固形状組成物には、その他、必要に応じて、外用組成物に一般的に含有され得る成分、例えば、上記成分以外の界面活性剤、清涼剤、抗酸化剤、キレート剤、吸収促進剤、粉末類、防腐剤、香料、色剤等を、本発明の所期の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００３４】
なお、特に、本固形状組成物が、レーザー治療に伴う痛みの軽減の用途の局所麻酔用組成物である場合には、レーザー光線が、吸収または散乱されにくい基剤成分を選択して、必須成分と選択的成分とを問わずに含有させることが好適である。例えば、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素系の油分や、トリイソオクタン酸グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等のエステル油分等を含有する油性基剤が、好適に用いられる。
【００３５】
製剤の形態
本固形状組成物の形態は、固形状の外用組成物であれば、特に限定されないが、形状をスティック状とすることが、組成物を皮膚表面に塗布しやすく、好適である。
【００３６】
特に、スティック状の本固形状組成物は、押し出し式または回転式の繰り出し容器に充填された状態で、製品化されていることが好適である。このような形態とすることで、施術者は、使用時に容器を持つことで、素手でも痺れることなく、塗る回数や塗る厚さによって簡単に塗布量をコントロールして、本固形状組成物を、皮膚に塗布することが可能であり、使用者自らも、同様に、簡単に製剤の塗布を行うことができる。
【００３７】
このようなスティック状製剤の製法については、特に限定されず、例えば、加熱溶解した基剤成分の混合物に、局所麻酔剤を配合して、スリーワンモーター、ホモミクサー、ディスパーミクサーのような攪拌混合機による機械処理を行い、所望する繰り出し成型容器に充填して冷却すること等、により調製される。
【００３８】
【実施例】次に、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、これらは、何ら、本発明を限定するものではない。なお、以下の例において「％」は特にことわらない限り「質量％」を示し、組成の表中の数値も質量％を示す。
【００３９】
試験の内容
後述する処方の試験品が、本発明の所期の効果を発揮するか否かを検討するために、下記の内容の、（１）使用性試験と、（２）安定性試験を行った。
【００４０】
（１）使用性試験
使用性試験は、１６名の男性健常人ボランティアにより、試験品を、ボランティアの顔面に塗布することにより行い、たれ落ちに関し、下記の評価基準により評価した。
【００４１】
たれ落ちに関する評価基準
○：１６人中、１人も、たれ落ちが認められなかった。
△：１６人中、１〜５人において、たれ落ちが認められた。
×：１６人中、６人以上において、たれ落ちが認められた。
【００４２】
（２）安定性試験
各温度経時品（５０℃　１ヵ月経時品、４０℃　３ヵ月経時品、０℃　３ヵ月経時品）において、下記の基準によって評価した。
【００４３】
○：結晶析出がみられない。
△：わずかに結晶析出みられる。
×：結晶析出がみられる。
【００４４】
試験品の調製と試験結果
試験品は、下記の第１表の処方に従い、実施品（実施例１〜４）と比較品（比較例１〜３）を調製し、これらの試験品について、上記の試験を行った。この結果も、併せて、第１表に記載する。
【００４５】
なお、試験品のうち、実施品は、マイクロクリスタリンワックスに、セレシン、および、トリイソオクタン酸グリセリン、並びに、モノステアリン酸グリセリンを、順次、加えて、加熱して攪拌溶解する。これに、リドカインを加えて攪拌溶解し、この溶解液を回転式の繰り出し容器に流し込み、冷却を行なうことで、充填成型して、調製した。
【００４６】
比較品は、それぞれの剤形における常法に従い、製造した。
【００４７】
【表１】
2004083437.tif 000002
【００４８】
第１表に示した結果により、実施品（本発明品）は、比較品に比べて、使用性と安定性について、明らかに優れていることが認められた。
下記に、本固定化組成物の処方例を、実施例として記載する。これらの実施例の製剤について、上述の使用性試験と、安定性試験を行ったところ、いずれの例も、全ての項目についての評価が「○」であった。
【００４９】
なお、各々の実施例の製法は、実施例１〜４の製法に準じている。
〔実施例５〕　スティック製剤
2004083437.tif 000003
【００５０】
〔実施例６〕　スティック製剤
2004083437.tif 000004
【００５１】
〔実施例７〕　　スティック製剤
2004083437.tif 000005
【００５２】
【発明の効果】
本発明により、注射剤のような麻酔時の痛みが伴わず、かつ、局所麻酔剤を高濃度に含有させることが可能な、皮膚外用剤形態の局所麻酔剤が提供される。