(57)【要約】【課題】式（１）：【化１】2004002206.tif 000035で示される光学活性なチアゾリジノン誘導体の効率的合成法を提供する。【解決手段】式（４）：【化２】2004002206.tif 000036【００００】で示されるラセミ体カルボン酸化合物を（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを分割剤として光学分割して（Ｓ）−カルボン酸化合物を得る。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004002206.tif 000023
〔式中、Ｒ１　は、水素原子、水酸基、炭素数１〜９のアシルオキシ基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ４　は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；
Ｒ５　およびＲ６　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい環員炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい環員元素数５〜１０の複素環を表すか、または、Ｒ５　およびＲ６　は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい単環または縮合環を形成していてもよく；そして
ｎは、２、３、４、５または６の整数を表す。
但し、Ｒ５　およびＲ６　が同時にメチル基であることはない。〕
で示される光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法であって、
（ａ）式（２）：
【化２】
2004002206.tif 000024
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は上記の通りである。）
で示されるアルデヒド体に、式（３）：
【化３】
2004002206.tif 000025
（式中、ｎは上記の通りである。）
で示されるω−アミノアルキルカルボン酸の保護された化合物、およびメルカプト酢酸を反応させることにより、式（４）：
【化４】
2004002206.tif 000026
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示されるラセミ体カルボン酸化合物を合成する工程；
（ｂ）該カルボン酸化合物を（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを分割剤として光学分割して、式（５）：
【化５】
2004002206.tif 000027
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示される（Ｓ）−カルボン酸化合物を単離する工程；
（ｃ）該（Ｓ）−カルボン酸化合物を、酸性条件下でエステル化してから、式（６）：
【化６】
2004002206.tif 000028
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示される（Ｓ）−アルコール体に還元する工程；および
（ｄ）該アルコール体をハロゲン化またはスルホニル化して、式（７）：
【化７】
2004002206.tif 000029
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基、または環員炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で示される化合物に変換した後に、式（８）：
【化８】
2004002206.tif 000030
（式中、Ｒ５　およびＲ６　は上記の通りである。）
で示されるアミンでアミノ化する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｒ１　が、水酸基、炭素数１〜９のアシルオキシ基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　が、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し；
Ｒ４　が、水素原子またはメチル基を表し；そして
Ｒ５　およびＲ６　が、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい環員炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい環員元素数５〜１０の複素環を表す、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１　が、水酸基またはメトキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　が、同一もしくは異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基を表し；
Ｒ５　およびＲ６　が、同一もしくは異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有していてもよい環員元素数５〜１０の複素環を表し；そして
ｎが、２、３、４または５の整数を表す、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１　が水酸基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　が同時にｔ−ブチル基を表し；
Ｒ４　が水素原子を表し；そして
Ｒ５　およびＲ６　が、同一もしくは異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５　が炭素数１〜４のアルキル基を表し；
Ｒ６　が、２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル基、３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）プロピル基、４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−ｎ−ブチル基、または３，４−ジメトキシフェニルメチル基を表し；そして
ｎが、２、３または４の整数を表す、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５　がメチル基を表し；
Ｒ６　が２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル基を表し；そしてｎが３の整数を表す、
請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（４）：
【化９】
2004002206.tif 000031
（式中、Ｒ１　は、水素原子、水酸基、炭素数１〜９のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ４　は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；そして
ｎは、２、３、４、５または６の整数を表す。）
で示されるラセミ体カルボン酸化合物の製造方法であって、式（２）：
【化１０】
2004002206.tif 000032
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は上記の通りである。）
で示されるアルデヒド体に、式（３）：
【化１１】
2004002206.tif 000033
（式中、ｎは上記の通りである。）
で示されるω−アミノアルキルカルボン酸の保護された化合物、およびメルカプト酢酸を反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項８】
式（４）：
【化１２】
2004002206.tif 000034
（式中、Ｒ１　は、水素原子、水酸基、炭素数１〜９のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ４　は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；そして
ｎは、２、３、４、５または６の整数を表す。）
で示されるラセミ体カルボン酸化合物を光学分割する方法であって、分割剤として（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンまたは（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】
本発明は、新規な虚血性心疾患治療薬として期待される、光学活性なチアゾリジノン誘導体の合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の構造：
【０００３】
【化１３】
2004002206.tif 000002
【０００４】
を有する（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキシ）　フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１，３−チアゾリジン−４−オンのフマル酸水素塩は、Ｃａ２＋　ｏｖｅｒｌｏａｄ　抑制作用、抗酸化作用、およびＣａ２＋拮抗作用を併せ持つことにより、心筋保護作用を有する新規な虚血性心疾患治療薬として、現在研究中の化合物である。実際に幾つかの実験動物のモデルにおいて、その心筋保護作用は既に実証されている。
【０００５】
この（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキシ）　フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１，３−チアゾリジン−４−オンを包含する光学活性なチアゾリジノン誘導体の従来の合成は、下記のスキームのように、そのラセミ体を合成してから、光学異性体分離カラムを用いて液体クロマトグラフィーに付するか（Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９９９，　４２，　３１３４　；特開平７−７００２３）　または光学活性な酸とジアステレオ塩を形成させて光学分割する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１９９９，　１０，　３９６３．）　ことによってなされてきた。
【０００６】
【化１４】
2004002206.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｘは、主としてハロゲンを表わす。）
この従来法は、合成途中に幾つかの中間体をカラムクロマトグラフィーで精製することを必要とし、かつ、そうして得られた最終合成物を最終段階で光学分割するので、多工程を経て合成された目的化合物の光学異性体を最終工程で分割除去するという効率の悪い方法であり、工業的には不向きである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、光学活性なチアゾリジノン誘導体の効率的合成法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の合成スキームの出発アルデヒド体とアルコール体の間に新規な方法で合成したカルボン酸中間体を介在させ、そのカルボン酸中間体を光学活性なアミンで光学分割して最終のチアゾリジノン誘導体まで合成すると、途中の中間体をカラムクロマトグラフィーで精製することも、最終段階で光学分割することも要さずに、再結晶精製だけで満足のゆく品質の光学活性なチアゾリジノン誘導体が得られることを見出した。
従って、本発明は、式（１）：
【００１０】
【化１５】
2004002206.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒ１　は、水素原子、水酸基、炭素数１〜９のアシルオキシ基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ２　およびＲ３　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のアルコキシ基を表し；
Ｒ４　は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；
Ｒ５　およびＲ６　は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい環員炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい環員元素数５〜１０の複素環を表すか、または、Ｒ５　およびＲ６　は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい単環または縮合環を形成していてもよく；そして
ｎは、２、３、４、５または６の整数を表す。
但し、Ｒ５　およびＲ６　が同時にメチル基であることはない。〕
で示される光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法であって、
（ａ）式（２）：
【００１２】
【化１６】
2004002206.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は上記の通りである。）
で示されるアルデヒド体に、式（３）：
【００１４】
【化１７】
2004002206.tif 000006
（式中、ｎは上記の通りである。）
で示されるω−アミノアルキルカルボン酸の保護された化合物、およびメルカプト酢酸と反応させることにより、式（４）：
【００１５】
【化１８】
2004002206.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示されるラセミ体カルボン酸化合物を合成する工程；
（ｂ）該カルボン酸化合物を（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを分割剤として光学分割して、式（５）：
【００１７】
【化１９】
2004002206.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示される（Ｓ）−カルボン酸化合物を単離する工程；
（ｃ）該（Ｓ）−カルボン酸化合物を、酸性条件下でエステル化してから、式（６）：
【００１９】
【化２０】
2004002206.tif 000009
【００２０】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示される（Ｓ）−アルコール体に還元する工程；および
（ｄ）該アルコール体をハロゲン化またはスルホニル化して、式（７）：
【００２１】
【化２１】
2004002206.tif 000010
【００２２】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基、または環員炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で示される化合物に変換した後に、式（８）：
【００２３】
【化２２】
2004002206.tif 000011
（式中、Ｒ５　およびＲ６　は上記の通りである。）
で示されるアミンでアミノ化する工程
を含んでなる方法を提供する。
本発明は、また、式（４）：
【００２４】
【化２３】
2004002206.tif 000012
【００２５】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　およびｎは上記の通りである。）
で示されるラセミ体カルボン酸化合物の製造方法であって、式（２）：
【００２６】
【化２４】
2004002206.tif 000013
【００２７】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は上記の通りである。）
で示されるアルデヒド体に、式（３）：
【００２８】
【化２５】
2004002206.tif 000014
（式中、ｎは上記の通りである。）
で示されるω−アミノアルキルカルボン酸の保護された化合物、およびメルカプト酢酸と反応させる工程を含んでなる方法を提供する。
本発明は、更に、こうして得られたラセミ体カルボン酸化合物を光学分割する方法であって、分割剤として（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンまたは（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを使用する方法を提供する。
【００２９】
式（１）において、Ｒ１　により示される炭素数１〜９のアシルオキシ基には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基、およびノナノイル基が含まれ、アセチル基およびプロピオニル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。Ｒ１　により示される炭素数１〜６のアルコキシ基には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびヘキシルオキシ基が含まれ、メトキシ基およびエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。好ましくは、Ｒ１　は、水酸基、アセチル基またはメトキシ基であり、より好ましくは水酸基である。
【００３０】
式（１）において、Ｒ２　およびＲ３　により示されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれ、塩素原子および臭素原子が好ましい。Ｒ２　およびＲ３　により示される炭素数１〜６のアルキル基には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、およびイソヘキシル基が含まれ、イソプロピル基およびｔ−ブチル基が好ましく、ｔ−ブチル基がより好ましい。Ｒ２　およびＲ３　により示される炭素数１〜６のアルコキシ基の例は、Ｒ１　について挙げたものと同じである。好ましくは、Ｒ２　およびＲ３　は、独立してイソプロピル基またはｔ−ブチル基であり、より好ましくは同時にイソプロピル基またはｔ−ブチル基であり、最も好ましくは同時にｔ−ブチル基である。
【００３１】
式（１）において、Ｒ４　により示される炭素数１〜６のアルキル基の例は、Ｒ１　について挙げたものと同じであるが、好ましいアルキル基は、メチル基、エチル基およびｎ−プロピル基であり、より好ましい基は、メチル基およびエチル基である。好ましくは、Ｒ４　は、水素原子、メチル基またはエチル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００３２】
式（１）において、Ｒ５　およびＲ６　により示される炭素数１〜６のアルキル基の例および好ましいアルキル基は、Ｒ４　について挙げたものと同じである。Ｒ５　およびＲ６　により示される炭素数２〜６のアルケニル基には、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基およびペンテニル基が含まれる。Ｒ５　およびＲ６　により示される環員炭素数６〜１０のアリール基には、例えば、フェニル基およびナフチル基が含まれ、フェニル基が好ましい。Ｒ５　およびＲ６　により示される環員元素数５〜１０の複素環には、例えば、ピロリジン環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、モルホリン環、フラン環、ピラン環、ジオキサン環、ベンゾピラン環、およびチオフェン環が含まれる。Ｒ５　およびＲ６　により形成される単環には、例えば、ピペリジン環およびピペラジン環が含まれ、Ｒ５　およびＲ６　により形成される縮合環には、例えば、テトラヒドロキノリン環が含まれる。
【００３３】
式（１）において、Ｒ５　およびＲ６　により示されるアルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環、単環および縮合環が有することができる置換基には、例えば、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジフェニルメチル基、ベンジル基、フェニル基、ハロフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、フェノキシ基、ハロフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、ジメトキシフェノキシ基、トリメトキシフェノキシ基、および３，４−メチレンジオキシフェノキシ基が含まれ、メトキシフェノキシ基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、メトキシフェノキシ基、ジメトキシフェノキシ基、トリメトキシフェノキシ基および３，４−メチレンジオキシフェノキシ基が好ましく、３，４−メチレンジオキシフェノキシ基および３，４−メチレンジオキシフェノキシ基がより好ましく、３，４−メチレンジオキシフェノキシ基が最も好ましい。
【００３４】
Ｒ５　またはＲ６　は、好ましくは、２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル基、３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）プロピル基、４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−ｎ−ブチル基、または３，４−ジメトキシフェニルメチル基である。
また、式（１）において、好ましくは、ｎは２または３であり、より好ましくはｎは３である。
【００３５】
本発明の方法で製造できる式（１）の具体的な化合物には、次の表に記載したものが含まれる。
【００３６】
【表１】
2004002206.tif 000015
【００３７】
【表２】
2004002206.tif 000016
【００３８】
【表３】
2004002206.tif 000017
【００３９】
【表４】
2004002206.tif 000018
【００４０】
本発明の光学活性なチアゾリジノン誘導体は、フマル酸水素塩、フマル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩、好ましくは、フマル酸水素塩または塩酸塩のような、医学的に許容し得る塩の形態で得ることができる。
以下に、本発明の光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法を工程順に説明する。
【００４１】
（Ａ）アルデヒド体からラセミ体カルボン酸化合物の合成
式（４）で示されるラセミ体カルボン酸化合物の合成は、上記の特開平７−７００２３に記載されているように、次の合成スキームで行われてきた：
【００４２】
【化２６】
2004002206.tif 000019
【００４３】
この方法では、ジチオアセタール体が副生成物として生じ、これを分離する為にはカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
これに対し、本発明の方法では、予め保護したω−アミノアルキルカルボン酸を使用してアルデヒド体をイミン体に変換した後、そのイミン体にメルカプト酢酸を反応させることにより、このようなジチオアセタール体が副生しないようにしたので、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としなくなった。
ω−アミノアルキルカルボン酸の保護の方法としては、カルボキシル基のエステル化によるものおよびＮ，Ｏ−ビスシリル化によるものなどの方法が挙げられる。これらのうち好ましい保護の方法はＮ，Ｏ−ビスシリル化である。
【００４４】
Ｎ，Ｏ−ビスシリル化されたω−アミノアルキルカルボン酸の合成は、ω−アミノアルキルカルボン酸に、その約２倍モルのハロトリアルキルシランまたはハロアリールシランを、やはり約２倍モルの３級アミンの存在下、不活性溶媒中で、好ましくは僅かに加熱しながら反応させることにより行われる。次いで、この混合液にアルデヒド体を加えて約４０〜１１０℃で反応に充分な時間維持してから、メルカプト酢酸を加えて約４０〜１１０℃でやはり反応に充分な時間維持すると、ラセミ体のカルボン酸化合物が生成する。反応後は、好ましくは、強酸性にしてカルボン酸化合物を酸析させる。
【００４５】
保護に使用されるハロトリアルキルシランまたはハロアリールシランのハロゲンには、例えば、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。このアルキルには、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような炭素数１〜６のアルキルが含まれ、アリールには、例えば、フェニルおよびトリルのような炭素数６〜１０のアリールが含まれる。ハロトリアルキルシランが好ましく、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）が特に好ましい。シランと共に用いる３級アミンには、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびトリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、およびトリフェニルアミンのようなトリアリールアミンが含まれる。トリエチルアミンが好ましい３級アミンである。
【００４６】
このＮ，Ｏ−ビスシリル化に使用される不活性溶媒とは、反応系に存在する化合物と非反応性の溶媒を意味し、そのような溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびオクタンのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；塩化メチレン、ジクロロエタンおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル；および、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酪酸ブチルのようなエステルが含まれる。脂肪族および芳香族炭化水素が好ましく、特にトルエンが好ましい。
【００４７】
生成したカルボン酸化合物を酸析させる場合、反応液を大量の強酸性水溶液に注ぎ込むのが好ましい。強酸には、塩酸、硝酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。また、反応液中の溶媒を留去させた後に適当な溶媒で抽出してから、濃縮および冷却または押し出しなどによりカルボン酸化合物を結晶として析出させてもよい。後工程での反応系の複雑化を避けるために粗製カルボン酸化合物を精製するのが好ましく、その簡便さから再結晶が好ましい。再結晶に使用できる溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酪酸ブチルのようなエステル；ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびオクタンのような脂肪族炭化水素；トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；塩化メチレンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；およびそれらの混合物が含まれる。エステルと脂肪族炭化水素との混合溶媒が好ましく、特に酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒が好ましい。
以上に説明したアルデヒド体からラセミ体カルボン酸化合物の合成を、好ましい態様について反応スキームで示すと次のようになる。
【００４８】
【化２７】
2004002206.tif 000020
【００４９】
（Ｂ）ラセミ体カルボン酸化合物の光学分割
上記の特開平７−７００２３では、その第７５欄９〜１２行に、本発明の光学活性なチアゾリジノン誘導体を包含する化合物の製法として、その中間体でも光学分割できることが述べられているが、そこでは分割剤である光学活性塩基についてブルシンが挙げられているに過ぎない。一方、本発明者らは、種々の光学活性塩基に関して研究した結果、本発明の式（４）のカルボン酸化合物から（Ｓ）−カルボン酸化合物を得るには、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンが最適であり、（Ｒ）−カルボン酸化合物を得るには、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンが最適であることを見出した。
【００５０】
本発明で使用できる（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンの例には、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニル−ｎ−プロピルアミン、および（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニル−ｎ−ブチルアミンのような、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基を有するものが含まれ、特に（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンが好ましい。（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンについても、（Ｓ）−（−）−が（Ｒ）−（＋）−であることを除いては、同様な例が挙げられる。
以下では、説明を容易にするために、（Ｓ）−カルボン酸化合物を得るための方法について説明するが、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンを使用することによって、同様な方法で、（Ｒ）−カルボン酸化合物が得られることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【００５１】
式（４）のラセミ体カルボン酸化合物の光学分割は、そのカルボン酸化合物と（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンとを適する溶媒中に溶解させ、必要に応じて光学純度の高い種結晶を加え、必要に応じて濃縮するかまたは貧溶媒を加えてから冷却して、式（５）の（Ｓ）−カルボン酸化合物のジアステレオ塩を晶出させることにより行われる。再結晶により更に高い光学純度にするのが好ましい。ジアステレオ塩の形成および再結晶に際して、必要に応じて加熱してもよい。
【００５２】
式（４）のラセミ体カルボン酸化合物の（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルアルキルアミンに対するモル比は、１：０．２〜１：２、好ましくは１：０．４〜１：１、そしてより好ましくは１：０．５〜１：０．６である。
適する溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコールおよびヘキシルアルコールのような脂肪族アルコール；酢酸メチルおよび酢酸エチルのようなエステル；トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；塩化メチレンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。アルコールが好ましく、特にイソプロピルアルコールが好ましい。良溶媒の溶質に対する割合は、０．１〜１００ｖ／ｗ、好ましくは１〜１０ｖ／ｗ、そしてより好ましくは２〜６ｖ／ｗである。
【００５３】
式（４）のラセミ体カルボン酸化合物の溶解および種結晶の添加後に貧溶媒を加える場合、その貧溶媒には、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル；ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびオクタンのような脂肪族炭化水素；および、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素が含まれる。貧溶媒の良溶媒に対する割合は、０．１〜１００ｖ／ｖ、好ましくは０．５〜１０ｖ／ｖ、そしてより好ましくは１〜３ｖ／ｖである。
ジアステレオ塩を晶出させるための冷却温度は、−３０〜＋１０℃、好ましくは−５〜＋５℃である。こうして、７０〜９９．８％ｅｅの光学純度を有するジアステレオ塩が得られる。ジアステレオ塩を再結晶する場合、再結晶溶媒は、ジアステレオ塩の形成に際して使用した溶媒を使用するのが好ましい。一般に、再結晶により光学純度は９５〜１００％ｅｅとなる。
【００５４】
次に、得られたジアステレオ塩を酸で処理して、式（５）の（Ｓ）−カルボン酸化合物をフリーにする。好ましくは、このフリー化は、（Ｓ）−カルボン酸化合物が溶解し得る溶媒の存在下で行われる。フリー化が進行するにつれてフリーの（Ｓ）−カルボン酸化合物が溶媒中に抽出される。次いで、その溶液を濃縮するかまたは貧溶媒を加えるかし、更に必要に応じて冷却すると、フリーの（Ｓ）−カルボン酸化合物が晶出してくる。
【００５５】
フリー化に使用される良溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酪酸ブチルのようなエステル；トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；および、塩化メチレンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。フリー化に必要な酸には、塩酸、硝酸および硫酸のような無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸が含まれる。抽出溶液に貧溶媒を加えて（Ｓ）−カルボン酸化合物を単離する場合、その貧溶媒には、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびオクタンのような脂肪族炭化水素；トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；および、エチルエーテルおよびイソプロピルエーテルのようなエーテルが含まれる。
【００５６】
（Ｃ）母液からの回収
上記の式（４）のラセミ体カルボン酸化合物の光学分割の際に生じる母液には（Ｒ）−カルボン酸化合物が含まれているが、これは、塩基性下でラセミ化させて、式（４）のラセミ体カルボン酸化合物に戻し、再度、本発明の光学分割に使用することができる。さらに、本発明の光学分割で使用した分割剤も回収可能である。
【００５７】
以上に説明したラセミ体カルボン酸化合物の光学分割、および母液からのラセミ体カルボン酸化合物の回収を、好ましい態様について反応スキームで示すと次のようになる。
【００５８】
【化２８】
2004002206.tif 000021
【００５９】
（Ｄ）（Ｓ）−カルボン酸化合物から（Ｓ）−アルコール体の合成
ラセミ体のカルボン酸化合物の還元によるアルコール体の合成に関しては、特開平７−７００２３の第８１欄１３〜２６行に、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オンをクロロ炭酸エチルで処理してから水素化ホウ素ナトリウムと反応させる方法が記載されている。しかし、実際にその方法で光学活性体を還元すると、光学純度の低下がみられるので、本発明の（Ｓ）−カルボン酸化合物の還元には適さない。
そこで、式（５）の（Ｓ）−カルボン酸化合物を酸性条件下でエステルに変換してから無水アルカリ土類金属ハロゲン化物の存在下で水素化ホウ素アルカリ金属を用いて還元したところ、光学純度が低下することなく、式（６）の（Ｓ）−アルコール体が得られることが分かった。
【００６０】
カルボン酸の酸性条件下でのエステル化法は当該技術分野で周知である。例えば、カルボン酸をアルコール中で加熱する方法、カルボン酸ハライドにアルコールを反応させる方法、カルボン酸とアルコールとを水と共沸し得る溶媒中で還流しながら生成水を系外に排除する方法がある。これらのうち、カルボン酸をアルコール中で加熱する方法は、カルボン酸を活性化することも共沸することも要さず、かつ反応後の処理も容易であるので、好ましい方法である。
【００６１】
これらエステル化方法に使用できるアルコールには、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコールおよびヘキシルアルコールのような脂肪族アルコールが含まれる。また、触媒となる酸として、塩化水素、硫酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような強酸を挙げることができる。
【００６２】
次に、得られた（Ｓ）−エステル体を冷却した溶媒中で水素化ホウ素アルカリ金属と無水アルカリ土類金属ハロゲン化物を用いて式（６）の（Ｓ）−アルコール体に還元する。溶媒中の水素化ホウ素アルカリ金属と無水アルカリ土類金属ハロゲン化物の懸濁液に（Ｓ）−エステル体を少しずつ添加または滴下しても、溶媒に溶解または懸濁させた（Ｓ）−エステル体に水素化ホウ素アルカリ金属と無水アルカリ土類金属ハロゲン化物を少しずつ添加してもよい。好ましくは、水素化ホウ素アルカリ金属と無水アルカリ土類金属ハロゲン化物の懸濁液に（Ｓ）−エステル体を少しずつ添加する。反応後は、反応液を酸性に維持して反応液から直接（Ｓ）−アルコール体を析出させても、反応液を大量の酸性水溶液中に注いでから（Ｓ）−アルコール体を析出させてもよい。こうして得られる式（６）の（Ｓ）−アルコール体の光学純度は一般に９０〜１００％ｅｅである。
【００６３】
還元反応に使用できる溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコールおよびヘキシルアルコールのような脂肪族アルコール；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酪酸ブチルのようなエステル；および、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素が含まれる。
水素化ホウ素アルカリ金属のアルカリ金属には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムが含まれる。水素化ホウ素ナトリウムが、好ましい水素化ホウ素アルカリ金属の例である。また、無水アルカリ土類金属ハロゲン化物のアルカリ土類金属には、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびマグネシウムが含まれ、ハロゲンには、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。無水塩化カルシウムが、好ましい無水アルカリ土類金属ハロゲン化物の例である。
【００６４】
還元における（Ｓ）−エステル体と水素化ホウ素アルカリ金属と無水アルカリ土類金属ハロゲン化物とのモル比は、１：０．２：０．１〜１：１０：５、好ましくは１：０．５：０．２５〜１：４：２、より好ましくは１：１：０．５〜１：３：１．５である。１：２：１のモル比が特に好ましい。
この還元反応は、０℃またはそれ未満、好ましくは０℃で行われる。
【００６５】
（Ｅ）最終チアゾリジノン誘導体の合成
特開平７−７００２３の第８５欄２７行〜第８６欄３３行および第９５欄４４行〜第９７欄２行には、ラセミ体のアルコール体をアルキルハライドに変換してからＮ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキシ）　フェノキシ〕エチル〕アミンと反応させることにより、チアゾリジノン誘導体を合成する方法が記載されており、この方法は、本発明の式（６）の（Ｓ）−アルコール体から式（１）の光学活性なチアゾリジノン誘導体を得る方法にもそのまま使用できる。
しかし、（Ｓ）−アルコール体をスルホニル化剤でスルホン酸エステルに変換してから上記のアミンと反応させることで副反応の抑制を図ることができる。そのような方法は、当該技術分野で周知であり、特に説明を要しないであろう。
使用できるスルホニル化剤には、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホン酸ハライドが含まれる。メタンスルホニルクロリドが好ましい。
【００６６】
以上に説明した（Ｓ）−カルボン酸化合物から（Ｓ）−アルコール体の合成、および（Ｓ）−アルコール体から光学活性な最終チアゾリジノン誘導体のフマル酸塩の合成を、好ましい態様について反応スキームで示すと次のようになる。
【００６７】
【化２９】
2004002206.tif 000022
【００６８】
以上のように、本発明の方法は、反応段階が増えるものの、各反応において、光学純度を含めた総合的な純度が高い結果、カラムクロマトグラフィーによる精製が不要である。その結果、全体として従来の方法よりも簡易であるので、大量生産に適している。
【００６９】
【実施例】
実施例１：２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（ラセミ体カルボン酸化合物）の合成
乳鉢で良くすりつぶしたβ−アラニン（３８０ｇ，４．２７モル）のトルエン（４Ｌ）中の懸濁液にトリエチルアミン（１．１９Ｌ，８．５３モル）を加え、５０℃に加熱してからクロロトリメチルシラン（１．０８Ｌ，８．５３モル）を４５分間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌したのち、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０７ｇ，２．１６モル）とトルエン（１Ｌ）を加え、８０℃で４．５時間、更に５０℃で終夜攪拌した。内温を４０℃になるまで放冷した後、反応液にメルカプト酢酸（２９７ｍＬ，４．２７モル）を１時間かけて滴下し、更に８０℃で７時間攪拌した後、終夜室温にて攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸（４Ｌ）に注ぎ、室温にて１時間攪拌した後、生じた沈殿を吸引濾過し、水（１Ｌ）で洗浄、乾燥させることにより、淡黄色粉末（７３３．８ｇ）を得た。再結晶精製のため、得られた淡黄色粉末を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に加熱して溶かし、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えて室温下に終夜放冷した後、吸引ろ過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒（１．７Ｌ）で洗浄後、乾燥して無色結晶の表題化合物（５７１ｇ，収率７０％）を得た。
ｍｐ．１６４〜１６５℃；
　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３　（１８Ｈ，　ｓ），　２．３−２．５　（１Ｈ，　ｍ），　２．６６　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１６．５，　７．５　Ｈｚ），　３．１６　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１３．８，　７．５　Ｈｚ），　３．６−３．９　（３Ｈ，　ｍ），　５．３５　（１Ｈ，　ｓ），　５．６６　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｓ）　；
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４Ｓの計算値：　Ｃ，　６３．３０；　Ｈ，　７．７０；　Ｎ，　３．６９　；実測値：Ｃ，　６３．１５；　Ｈ，　７．６６；　Ｎ，　３．７３　。
【００７０】
実施例２：　（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（（Ｓ）−カルボン酸化合物）の合成
ラセミ体カルボン酸化合物（５６８ｇ，１．５モル）および（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン（１９０ｇ，０．９モル）　のイソプロパノール　（１．０８Ｌ）懸濁液を加熱攪拌して溶かした後、イソプロピルエーテル（２．２７Ｌ）を加えて室温下攪拌し、室温付近まで内温が下がってから表題化合物の種結晶（約１０ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を加え、攪拌後２日間０℃にて放置冷却した。生じた沈殿を吸引濾過し、イソプロピルエーテル（１．６Ｌ）で洗浄後、減圧乾燥して白色粉末の塩（２６９ｇ，３０％）　を得た。ここで得られた塩におけるカルボン酸化合物の光学純度は、９６％ｅｅであった。
さらに再結晶精製のため、得られた白色粉末をイソプロパノール　（６７０ｍＬ）に加熱して溶かし、イソプロピルエーテル　（１．３５Ｌ）を加えて室温下攪拌後放置冷却した。生じた沈殿を吸引濾過し、イソプロピルエーテル（１Ｌ）で洗浄後、乾燥して白色粉末の塩（２３７ｇ，収率２７％）を得た。ここで得られた塩の光学純度は、＞９９％ｅｅであった。
ｍｐ１２１〜１２４℃；
〔α〕Ｄ　＝−５２．３（ｃ＝１．０３２，ＥｔＯＨ）；
　１ＨＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ）　δ：１．４２　（１８Ｈ，　ｓ），　１．６１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．２３　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１５．３，　８．７，　６．０　Ｈｚ），　２．４７　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１５．３，　９．０，　６．６　Ｈｚ），　３．０２　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１５．３，　８．７，　６．９　Ｈｚ），　３．６−３．８　（３Ｈ，　ｍ），　３．７８　ａｎｄ　３．９６　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１２．９　Ｈｚ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．４　（１０Ｈ，　ｍ）　。
【００７１】
得られた白色粉末の塩に酢酸エチル（１．２Ｌ）および１Ｎ塩酸（１．２Ｌ）を加え攪拌した後分液し、水層から酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸（１Ｌ×４）および水（１Ｌ×３）で順次洗浄して分割剤を完全に除去した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に約３００ｍＬになるまで溶媒を留去した後ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、２　日間０℃にて放置した。析出した結晶を吸引濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して無色結晶の表題化合物　（１２８ｇ，収率２３％）を得た。ここで得られたフリーのカルボン酸化合物の光学純度は、＞９９％ｅｅであった。
ｍｐ１５７〜１５９℃；
〔α〕Ｄ　＝−５３．７（ｃ＝０．９９２，ＣＨＣｌ３　）。
表題化合物の　１ＨＮＭＲスペクトルはそのラセミ体と同一であった。
【００７２】
実施例３：　母液からの２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（ラセミ体カルボン酸化合物）および（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン（分割剤）の回収
上述した光学分割において生じたすべての有機系濾液をあわせて減圧下に濃縮し、これを加熱したメタノール（１Ｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１１９ｇ，２．９６モル）の水溶液（３５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温下２時間攪拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（２Ｌ）を加えた。沈殿物を濾取し、水（５Ｌ）で洗浄後、６０℃にて乾燥し、無色結晶の２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オンのラセミ体（３７９ｇ，＜１％ｅｅ，６７％回収）　を得た。なお、回収したラセミ体は、実施例２と同様の方法による光学分割が可能であることを確認した。
上述した光学分割−回収操作におけるすべての水系濾液・洗浄液をあわせ、これに水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９に調節した。得られた白色懸濁液のトルエン抽出を行い、得られた有機層を無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮したのち減圧蒸留して無色油状物の（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン（１６９ｇ，８９％回収）　を得た。
【００７３】
実施例４：（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔２−（メトキシカルボキシ）エチル〕−１，３−チアゾリジン−４−オン（（Ｓ）−エステル体）の合成
（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１２１ｇ，３１８ミリモル）　のメタノール（３６０ｍＬ）懸濁液に濃硫酸（０．４８ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、攪拌下飽和重曹水（４８０ｍＬ）および水（４８０ｍＬ）を少しずつ加え、表題化合物の種結晶（約１０ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を加えて０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄後減圧乾燥して無色結晶の標題化合物（１２３ｇ，収率９８％，＞９９％ｅｅ）を得た。
ｍｐ１００〜１０２℃；
〔α〕Ｄ　＝−５４．６（ｃ＝０．９７２，ＣＨＣｌ３　）；
　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ：１．４３　（１８Ｈ，　ｓ），　２．３６　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１６．２，　７．５，　６．０　Ｈｚ），　２．６３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１６．２，　７．５　Ｈｚ），　３．１４　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１４．１，　７．５Ｈｚ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５−３．８　（３Ｈ，　ｍ），　５．３３　（１Ｈ，　ｓ），　５．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｓ）　。
【００７４】
実施例５：（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾリジン−４−オンの合成
０℃に冷却したエタノール（６３０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ｇ，６２７ミリモル）を加え、この懸濁液に乳鉢で良くすりつぶした無水塩化カルシウム（３４．８ｇ，３１３ミリモル）を１０分間かけて少しずつ加えた。内温が５℃以下になってから、（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔２−（メトキシカルボキシ）エチル〕−１，３−チアゾリジン−４−オン（１２３ｇ，３１３ミリモル）を２０分間かけて少しずつ加え、０℃で２時間攪拌した。反応液を氷冷した１Ｎ塩酸（２Ｌ）に注ぎ、表題化合物の種結晶（約１０ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を加えてから０℃で２時間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、水で洗浄後減圧乾燥して無色結晶の標題化合物　（１１２ｇ，収率９８％，＞９９％ｅｅ）を得た。
ｍｐ１０７〜１０９℃；
〔α〕Ｄ　＝−５１．７（ｃ＝１．０７８，ＣＨＣｌ３　）；
　１ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３　）δ：１．４２　（１８Ｈ，　ｓ），　１．２−１．６　（２Ｈ，　ｍ），　３．０−３．２　（１Ｈ，　ｍ），　３．３−３．６　（４Ｈ，　ｍ），　３．７０　ａｎｄ　３．８３　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１６．０　Ｈｚ），　５．３９　（１Ｈ，　ｓ），　５．５４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１１　（２Ｈ，　ｓ）。
【００７５】
実施例６：（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル〕−１，３−チアゾリジン−４−オンの合成
（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾリジン−４−オン　（１０５ｇ，２８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２８７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５２．０ｍＬ，３７３ミリモル）を加え、氷冷下にメタンスルホン酸クロリド（２６．７ｍＬ，３４５ミリモル）を１５分かけて滴下した後、室温下で１５分撹拌した。反応液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重曹水（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、油状物の標題化合物（１３６ｇ）を得た。得られた粗生成物は精製せずに次の反応で使用した。
【００７６】
実施例７：（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキシ）　フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１，３−チアゾリジン−４−オン・フマル酸水素塩の合成
（Ｓ）−（−）−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル〕−１，３−チアゾリジン−４−オン（１３６ｇ，２８７ミリモル）のアセトン（４７８ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキシ）　フェノキシ〕エチル〕アミン塩酸塩（７３．１ｇ，３１６ミリモル）を加え、氷冷下に炭酸カリウム（１１９ｇ，８６１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２１５ｇ，１．４３モル）を加え、室温下１７時間撹拌した。反応液を氷冷後、水（１．２Ｌ）を反応液に加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して褐色油状物（１６８ｇ）を得た。
【００７７】
得られた褐色油状物（１６８ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、フマル酸（２７．９ｇ，２４０ミリモル）の加熱エタノール（７６０ｍＬ）溶液を加え、攪拌後減圧下に溶媒を留去した。残渣をトルエン（６３０ｍＬ）＋ヘキサン（２１０ｍＬ）に溶かし、表題化合物の種結晶（約１０ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を加え、終夜室温にて攪拌した。析出した結晶を吸引ろ過により取りだし、酢酸エチル−ヘキサン（１０：３）混合溶媒で４回洗浄し、減圧乾燥して淡黄色粉末（１２６ｇ）を得た。再結晶精製のため、得られた淡黄色粉末を加熱エタノール（２３０ｍＬ）に溶かし、水（２３０ｍＬ）を滴下した後室温下攪拌し、生じた結晶を濾取した後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた粉末を６０℃のオーブンで乾燥し無色結晶の標題化合物（１００ｇ，＞９９％ｅｅ，収率５３％）を得た。
【００７８】
ｍｐ１４３〜１４４℃；
〔α〕Ｄ　＝−３３．５（ｃ＝１．０７１，ＥｔＯＨ）；
　１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．３６　（１８Ｈ，　ｓ），　１．５−１．８　（２Ｈ，　ｍ），　２．１８　（３Ｈ，　ｓ），　２．３−２．５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（３Ｈ，　ｍ），　３．３−３．５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６３　ａｎｄ　３．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５．７　Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　５．４　（３Ｈ，　ｂｒｓ），　５．７８　（１Ｈ，　ｓ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　２．６　Ｈｚ），　６．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．６　Ｈｚ），　６．６０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．１０　（２Ｈ，　ｓ）　；
元素分析値：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ＳＣ４Ｈ４Ｏ４　の計算値：　Ｃ，　６１．９９；　Ｈ，　７．０４；　Ｎ，　４．２５；　Ｓ，　４．８７；実測値：　Ｃ，　６１．７７；　Ｈ，　７．１０；　Ｎ，　３．９０；　Ｓ　４．９１　。