(57)【要約】【課題】粒度分布が狭く、かつ高純度のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を確実にかつ効率的に、生産性良く製造する。【解決手段】塩化鉄（ＩＩ）水溶液とアルコルビン酸水溶液とを界面活性剤を含む有機溶媒中で浮化分散させた後、この分散液にアルカリを添加して水酸化鉄（ＩＩ）を生成させ、該水酸化鉄（ＩＩ）の触媒作用でアルコルビン酸から発生したラジカル酸素により該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化することにより、四酸化三鉄（Ｆｅ３Ｏ４）よりなる磁性ナノ粒子の懸濁液を得る。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄塩（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して該鉄塩（ＩＩ）から水酸化鉄（ＩＩ）を生成させ、該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して四酸化三鉄を生成させることにより、四酸化三鉄よりなる磁性ナノ粒子を製造する方法において、
反応系内において、アルコルビン酸の接触分解で発生させたラジカル酸素により、該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して四酸化三鉄を生成させることを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
請求項１において、該鉄塩（ＩＩ）が塩化鉄（ＩＩ）であることを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２において、反応系に、該水酸化鉄（ＩＩ）とほぼ等モル量のアルコルビン酸を添加することを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、該アルコルビン酸を鉄触媒の存在下に接触分解してラジカル酸素を発生させることを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、該鉄触媒が鉄塩（ＩＩ）から生成した水酸化鉄（ＩＩ）であることを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、鉄塩（ＩＩ）とアルコルビン酸とを界面活性剤を含む有機溶媒中で浮化分散させた後、この分散液にアルカリを添加して水酸化鉄（ＩＩ）を生成させ、該水酸化鉄（ＩＩ）の触媒作用でアルコルビン酸から発生したラジカル酸素により該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化することを特徴とする磁性ナノ粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子の製造方法により製造された磁性ナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、四酸化三鉄（酸化鉄（ＩＩ）鉄（ＩＩＩ）：Ｆｅ３Ｏ４）よりなる磁性ナノ粒子の製造方法に係り、特に、塩化鉄（ＩＩ）（ＦｅＣｌ２）から水酸化鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ２））を生成させ、この水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して、粒径分布が狭く、かつ高純度のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び先行技術】
四酸化三鉄（Ｆｅ３Ｏ４）よりなる磁性ナノ粒子（以下「Ｆｅ３Ｏ４ナノ粒子」と称す場合がある。）は、特に、医療の分野において各種用途に使用されている。例えば、本出願人は、分子内に４，４’−ベンジリデンビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）骨格を有する化合物を、Ｆｅ３Ｏ４ナノ粒子等の磁性ナノ粒子に担持したベクターを先に出願した（特願２００２−２４３８７２）。
【０００３】
このベクターは、磁力の印加によって特定の部位へ集合させることができ、また、光刺激によって正電荷を得た後、可逆的に無電荷のノニオン状態へ変化することで、複合体を形成させた核酸などを積極的に放出することができる。従って、このベクターは、光刺激による正帯電の後に核酸などと複合体を形成させて生体内へ投与し、体外から又は体内へ挿入したデバイスから印加する磁力によって疾患部位へ集合させることができ、更に、体温の刺激によって経時的に正電荷を失って複合した核酸などを放出することができるので、大変効率的な遺伝子治療を行うことができる。
【０００４】
本出願人は、また、Ｆｅ３Ｏ４ナノ粒子等の磁性ナノ粒子を含む動脈瘤閉塞剤を先に特許出願した（特願２００２−３５２７３６）。この動脈瘤閉塞剤であれば、マイクロカテーテルにより経皮経管的に動脈瘤内に注入することにより、磁性ナノ粒子が磁力によって動脈瘤内で凝集して血液の流入を抑制し、血栓の生成、動脈瘤の器質化が起り、動脈瘤を確実に閉塞することができる。
【０００５】
従来、このようなＦｅ３Ｏ４ナノ粒子は、次のような方法で製造されている。  （１）  塩化鉄（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して水酸化鉄（ＩＩ）とし、水酸化鉄（ＩＩ）を水中の溶存酸素で自動酸化させてＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を得る。
（２）  塩化鉄（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して水酸化鉄（ＩＩ）とし、超音波の印加によって水中で発生するヒドロキシラジカルにより、水酸化鉄（ＩＩ）を酸化してＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を得る。
（３）  水酸化鉄（ＩＩＩ）と水酸化鉄（ＩＩ）を２：３のモル比で混合して、水酸化鉄（ＩＩＩ）は還元、水酸化鉄（ＩＩ）は酸化してそれぞれＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を生成させる。
（４）  塩化鉄（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して水酸化鉄（ＩＩ）とし、過酸化水素、過硫酸塩などの無機系の酸化剤を使用して水酸化鉄（ＩＩ）を酸化してＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を得る。
【０００６】
【特許文献１】
特願２００２−２４３８７２
【特許文献２】
特願２００２−３５２７３６
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の製造方法では、それぞれ次のような欠点があった。
【０００８】
上記（１）の方法では、水酸化鉄（ＩＩ）の酸化が緩慢で反応に長時間を要する。また、粒子の成長と酸化の速度に調和性がなく、得られるＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の粒度分布が広くなる。
【０００９】
上記（２）の方法では、超音波発振装置が高価で、装置の大きさの割に処理できる水溶液が少なく、量産性がない。
【００１０】
上記（３）の方法では、原料に水酸化鉄（ＩＩＩ）を用いるため、得られるＦｅ３Ｏ４ナノ粒子にＦｅ２Ｏ３が混入する可能性が高い。
【００１１】
上記（４）の方法では、酸化速度の調整が困難で、Ｆｅ３Ｏ４を通りこして一気にＦｅ２Ｏ３まで酸化されてしまう可能性が高い。
【００１２】
本発明は上記従来の問題点を解決し、粒度分布が狭く、かつ高純度のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を確実にかつ効率的に、生産性良く製造する方法を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の磁性ナノ粒子の製造方法は、鉄塩（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して該鉄塩（ＩＩ）から水酸化鉄（ＩＩ）を生成させ、該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して四酸化三鉄を生成させることにより、四酸化三鉄よりなる磁性ナノ粒子を製造する方法において、反応系内において、アルコルビン酸の接触分解で発生させたラジカル酸素により、該水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して四酸化三鉄を生成させることを特徴とする。
【００１４】
鉄触媒、特に塩化鉄（ＩＩ）等の鉄塩（ＩＩ）から生成させた水酸化鉄（ＩＩ）との接触でアルコルビン酸から発生させたラジカル酸素で水酸化鉄（ＩＩ）を酸化することにより、酸化速度及び酸化レベルを自動的に制御することができる。そして、他の無機系の酸化剤を用いる場合とは異なり、必要分のラジカル酸素を発生させて、水酸化鉄（ＩＩ）を確実に四酸化三鉄（Ｆｅ３Ｏ４）に酸化することができる。このため、得られるナノ粒子はＦｅ３Ｏ４純度が高く、また、粒径のバラツキも小さく、粒度分布が狭い均一粒子となる。
【００１５】
本発明で用いるアルコルビン酸は、他の無機系の酸化剤とは異なり、分解によりラジカル酸素を発生させた後は低分子量の有機化合物であり、疎水結合、イオン排除、イオン交換などの種々のメカニズムを利用した分離精製方法で容易に反応系から除去することができる点においても優れている。
【００１６】
本発明の磁性ナノ粒子は、このような本発明の方法により製造されたものであり、粒度分布が狭く、また、Ｆｅ３Ｏ４純度が高いものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の磁性ナノ粒子の製造方法の実施の形態を詳細に説明する。
【００１８】
本発明の磁性ナノ粒子の製造方法においては、鉄塩（ＩＩ）水溶液にアルカリを添加して該鉄塩（ＩＩ）から水酸化鉄（ＩＩ）を生成させ、該水酸化鉄（ＩＩ）を、アルコルビン酸の接触分解で発生させたラジカル酸素により酸化してＦｅ３Ｏ４を生成させる。
【００１９】
出発原料として用いる鉄塩（ＩＩ）としては入手のし易さから塩化鉄（ＩＩ）が最適であるが、その他、臭化鉄（ＩＩ），フマル酸鉄（ＩＩ），乳酸鉄（ＩＩ），硫酸鉄（ＩＩ）等を用いることができる。
【００２０】
塩化鉄等の鉄塩（ＩＩ）から水酸化鉄（ＩＩ）を生成させるためのアルカリとしては、アンモニア、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等を用いることができるが、カウンターイオンが金属元素でない有機物である点でアンモニアを用いることが好ましい。水酸化鉄（ＩＩ）を生成させるためには、アルカリの添加で、反応系内のｐＨを６以上、特に７〜９程度にすることが好ましい。
【００２１】
酸化剤として用いるアルコルビン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ６）は、鉄触媒の存在下に分解してラジカル酸素を発生する。本発明では、このアルコルビン酸の接触分解で発生したラジカル酸素により、水酸化鉄（ＩＩ）を酸化する。好ましくは、この接触分解のための鉄触媒として、塩化鉄（ＩＩ）等の鉄塩（ＩＩ）から生成させた水酸化鉄（ＩＩ）を利用すると共に、アルコルビン酸を、この水酸化鉄（ＩＩ）と等モル量用い、アルコルビン酸の酸化のための必要量のラジカル酸素を生成させる。これにより、酸化速度、酸化レベルを的確に自動制御可能なラジカル酸素により、粒子の成長を抑制した上で、水酸化鉄（ＩＩ）を酸化して確実に均一粒径のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を製造することができる。
【００２２】
本発明において、特に、均一粒径の微細なナノ粒子を得るために、界面活性剤の存在下に、塩化鉄（ＩＩ）から水酸化鉄（ＩＩ）のコロイド溶液を調製し、このコロイド溶液中で撹拌下ラジカル酸素による酸化を行うことが好ましく、より具体的には、後述の実施例に示されるように、次のような方法で行うことが好ましい。
【００２３】
まず、塩化鉄（ＩＩ）の水溶液及びアルコルビン酸の水溶液をそれぞれ調製する。塩化鉄（ＩＩ）水溶液の濃度には特に制限はないが、高濃度下において分子間力やミニ磁石作用による凝集，結晶の過剰成長を抑制し、制御された結晶化を行う面で０．０１〜１．０Ｍ程度の水溶液であることが好ましい。また、アルコルビン酸水溶液の濃度は、この塩化鉄（ＩＩ）水溶液の濃度と同等であることが好ましい。
【００２４】
別に、界面活性剤の有機溶媒溶液を調製する。ここで使用する界面活性剤としては、カチオン系、アニオン系、ノニオン系等の各種のものを用いることができ、具体的には、ポリエチレングリコール，ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ドデシル硫酸ナトリウム，ポリアリルアミン等を用いることができる。これらは１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。
【００２５】
一方、有機溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン等を用いることができる。これらは１種を単独で用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。
【００２６】
有機溶媒中の界面活性剤濃度は、水酸化鉄（ＩＩ）がコロイド分散ないし溶解している水相を有機溶媒中に均質に懸濁させるために０．０１〜１．０Ｍ程度であることが好ましい。この濃度を０．５Ｍ以上とすることにより、溶液の粘度が上昇し、粘性的に乳化状態が安定することで、水相同士の凝集を抑制し、水相をより微細な径で懸濁させることが可能となる。
【００２７】
このような界面活性剤の有機溶液中に撹拌下、塩化鉄（ＩＩ）水溶液を滴下混合し、次いでアルコルビン酸水溶液を滴下混合して十分に乳化分散させる。ここで、界面活性剤有機溶液に滴下混合する塩化鉄（ＩＩ）水溶液及びアルコルビン酸水溶液は乳化分散性の面で界面活性剤有機溶液１Ｌに対して、塩化鉄（ＩＩ）水溶液及びアルコルビン酸水溶液をそれぞれ１〜１００ｍＬ程度とすることが好ましい。
【００２８】
次いで、ここにアンモニア水等のアルカリを滴下して乳化分散している水相のｐＨを７〜９程度に調整し、更に撹拌する。これにより、塩化鉄（ＩＩ）からアルカリの作用で水酸化鉄（ＩＩ）が生成し、生成した水酸化鉄（ＩＩ）を触媒としてアルコルビン酸からラジカル酸素が発生し、このラジカル酸素により水酸化鉄（ＩＩ）が硬化されてＦｅ３Ｏ４が生成するため、Ｆｅ３Ｏ４ナノ粒子の懸濁液が得られる。
【００２９】
そして、この懸濁液から濾過等によりＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を分離回収し、遠心分離，超音波印加，溶媒洗浄等により精製して製品とすることができる。
【００３０】
このようにして製造される磁性ナノ粒子は、平均粒径が５〜５０ｎｍの微細なナノ粒子であり、その粒度分布において、平均粒径をＲｎｍとしたとき、（Ｒ±５）ｎｍの範囲内の粒子が全粒子の５０％以上、好ましくは７０％以上を占める均一粒径のものである。
【００３１】
また、原料由来のＦｅ２Ｏ３等の異結晶の混入の問題もなく、高純度のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を得ることができる。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００３３】
実施例１
塩化鉄（ＩＩ）四水和物（関東化学社製，ＪＩＳ特級試薬）を、２４時間の窒素バブリングで脱酸素した精製水（日局，注射用水）へ溶解して０．３Ｍ溶液を調製した。別に、同様に脱酸素した精製水にアスコルビン酸（関東化学社製，特級試薬）を溶解して０．３Ｍ溶液を調製した。
【００３４】
０．２５Ｍポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）シクロヘキサン溶液１．０Ｌをホモジナイザー（特殊機化工業社製，ホモディスパーｆ）にて攪拌しながら、０．３Ｍ塩化鉄（ＩＩ）溶液５．０ｍＬを滴下混合した。これらの操作は閉した系で窒素フロー下で行った。続いて、０．３Ｍアスコルビン酸溶液を５．０ｍＬ滴下混合して十分に乳化分散させた後、アンモニア水を滴下して乳化分散している水相のｐＨを約９．０に調整した。更に、攪拌を１時間続けてＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の懸濁液を調製した。
【００３５】
このＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の懸濁液について、動的光散乱式粒径分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ社製，ＬＢ−５００）にて確認したところ、図１のように粒度分布の狭いＦｅ３Ｏ４ナノ粒子が生成していることが分かった。
【００３６】
この懸濁液を試料台上で乾燥させた後、脱磁処理して冷電界走査型電子顕微鏡（日立製作所製，Ｓ−４３００）にて観察すると、図２に示す如く、動的光散乱法と整合性のある結果が得られた。
【００３７】
比較例１
アスコルビン酸の代わりに過酸化水素水を添加したこと以外は実施例１と同様の操作を行ってＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の懸濁液を調製した。この懸濁液中のＦｅ３Ｏ４ナノ粒子は、冷電界走査型電子顕微鏡像で粒径のバラツキがあることを認めたので、透過型電子顕微鏡（日本電子社製，ＪＥＭ−２００ＣＸ，加速電圧２００ｋＶ）でも観察した。この観察用試料は、得られたＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の懸濁液をスパチュラで分取し、精製水１０ｍＬ中に２滴加えて攪拌し、電子顕微鏡用マイクログリッド上へ滴下して室温で２４時間乾燥させ、乾燥後、ポリビニルエチルエーテル（関東化学社製，試薬）の０．０２％イソプロピルアルコール（関東化学社製，ＪＩＳ特級）溶液を滴下して室温下で２４時間乾燥させて固定化することにより調製した。
【００３８】
その結果、図３に示す如く、粒径１０ｎｍ〜１００ｎｍの立方体形のナノ粒子が広い粒度分布を持って生成していることが確認された。
【００３９】
【発明の効果】
以上詳述した通り、本発明によれば、医療分野等において有用なＦｅ３Ｏ４よりなる、均一粒径で高純度の磁性ナノ粒子を、確実にかつ効率的に、生産性良く製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で製造したＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の動的光散乱式粒径分布測定装置による観察写真である。
【図２】実施例１で製造したＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の冷電界走査型電子顕微鏡による観察写真である。
【図３】比較例１で製造したＦｅ３Ｏ４ナノ粒子の粒度分布を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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