(57)【要約】【課題】優れたタキニン受容体拮抗活性を有する新規５−フェニルベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式〔１〕【化１】
2004002334.tif 000039
（式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、Ｒａは、水素原子、またはアルコキシ基等、Ｒｂ１は、水素原子、またはハロゲン原子等、Ｒｂ２は、水素原子等、Ｒｃ１は、水素原子等、Ｒｃ２は、水素原子、またはアルキル基、Ｒｄは、水素原子等、Ｒｅは、水素原子等、Ｒｆは、アルキル基等を表わす。）で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔１〕
【化１】
2004002334.tif 000037
（式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｃ１は、水素原子、複素環式基で置換されていてもよいアルキル基、またはアシル基、
Ｒｃ２は、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｄは、水素原子、アルキル基、またはアシル基、
Ｒｅは、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｆは、アルキル基、または環状アルキル基を表わす。）
で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
一般式〔１−ａ〕
【化２】
2004002334.tif 000038
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基、ナフチル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、または置換されていてもよい複素環式基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、またはシアノ基、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、またはシアノ基、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｃ１は、水素原子、複素環式基で置換されていてもよいアルキル基、またはアシル基、
Ｒｃ２は、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｄは、水素原子、アルキル基、またはアシル基、
Ｒｅは、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｆは、アルキル基、または環状アルキル基を表わす。）
で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項３】
Ｒａが、水素原子またはアルコキシ基であり、Ｒｂ１が、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒｂ２が、水素原子であり、Ｒｃ１が、水素原子であり、Ｒｃ２が、水素原子またはメチル基であり、Ｒｄが、水素原子であり、Ｒｅが、水素原子であり、Ｒｆが、メチル基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１が、４位の置換基である請求項４、５または６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、ＲｄおよびＲｅが、水素原子であり、Ｒｃ２が、水素原子またはメチル基であり、Ｒｆが、メチル基であり、Ｒ１が、４位の置換基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
以下の（Ａ）〜（Ｆ）中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
（Ａ）［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｂ）［２−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｃ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｄ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｅ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｆ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
【請求項１０】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患が中枢神経系疾患、嘔吐または排尿異常である請求項１１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な５−フェニルベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用等の生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐等）に関与していると考えられており、また、ＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔非特許文献１（総説：フィジオロジカル・レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行））、非特許文献２（ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行））〕。
【０００４】
タキキニン受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１（特開平６−１０７５６３号公報）には、アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン誘導体等が、特許文献２（特開平６−１７２１７８号公報）には、モルホリン誘導体、チオモルホリン誘導体等が、特許文献３（特表平６−５０６４７３号公報）には、フルオロアルコキシベンジルアミン誘導体等が、特許文献４（特開平７−５３３６２号公報）には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン等のピペリジン誘導体等が、特許文献５（特開平１１−４３４８９号公報）には、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド誘導体が開示されている。
【０００５】
【特許文献１】
特開平６−１０７５６３号公報。
【０００６】
【特許文献２】
特開平６−１７２１７８号公報。
【０００７】
【特許文献３】
特表平６−５０６４７３号公報。
【０００８】
【特許文献４】
特開平７−５３３６２号公報。
【０００９】
【特許文献５】
特開平１１−４３４８９号公報。
【００１０】
【非特許文献１】
総説：フィジオロジカル・レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）。
【００１１】
【非特許文献２】
ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
現在、前記種々病態（特に嘔吐等）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にニューロキニン−１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態）、吸収性等の点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、既知のタキキニン受容体拮抗化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物の開発が望まれている。
【００１３】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態）、吸収性等の点から臨床上十分に満足できる新規化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式〔１〕
【００１５】
【化３】
2004002334.tif 000002
【００１６】
（式中、環Ａは、置換基を有するフェニル基、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｂ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはアルコキシ基、
Ｒｃ１は、水素原子、複素環式基で置換されていてもよいアルキル基、またはアシル基、
Ｒｃ２は、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｄは、水素原子、アルキル基、またはアシル基、
Ｒｅは、水素原子、またはアルキル基、
Ｒｆは、アルキル基、または環状アルキル基を表わす。）
で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【本発明の実施の形態】
本発明において、有効成分である化合物〔１〕における環Ａとしては、置換基を有するフェニル基を表わす。
【００１７】
Ｒａとしては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；またはメトキシ基等のアルコキシ基があげられる。
【００１８】
Ｒｂ１としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；またはメトキシ基等のアルコキシ基があげられる。
【００１９】
Ｒｂ２としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；またはメトキシ基等のアルコキシ基があげられる。
【００２０】
Ｒｃ１としては、例えば、水素原子；トリアゾリルメチル基等の複素環式基で置換されていてもよいアルキル基；またはホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基に代表されるアシル基があげられる。
【００２１】
Ｒｃ２としては、例えば、水素原子；メチル基等のアルキル基があげられる。
【００２２】
Ｒｄとしては、例えば、水素原子；メチル基等のアルキル基；またはホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基に代表されるアシル基があげられる。
【００２３】
Ｒｅとしては、例えば、水素原子；またはメチル基等のアルキル基があげられる。
【００２４】
Ｒｆとしては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；またはシクロプロピル基等の環状アルキル基があげられる。
【００２５】
本発明の有効成分である化合物〔１〕のうち、好ましい化合物としては、一般式〔１−ａ〕
【００２６】
【化４】
2004002334.tif 000003
【００２７】
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基、ナフチル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、または置換されていてもよい複素環式基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、またはシアノ基、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、またはシアノ基を表わし、
Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、前記と同一意味を有する。）で示される５−フェニルベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕におけるＲ１としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；メトキシ基等のアルコキシ基；ヒドロキシメチル基等のヒドロキシアルキル基；メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基；ジメチルアミノ基等のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、；フェニル基；ナフチル基；ニトロ基；シアノ基；メチルカルバモイル基等の−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ジメチルカルバモイル基等の−ＣＯ−Ｎ（アルキル）２；メチルカルボニルアミノ基等の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；メトキシカルボニル基等の−ＣＯＯ−アルキル；またはトリフルオロメチルテトラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基等の置換されていてもよい複素環式基があげられる。
【００２９】
Ｒ２としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；メトキシ基等のアルコキシ基；またはシアノ基があげられる。
【００３０】
Ｒ３としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノアルキル基；メトキシ基等のアルコキシ基；またはシアノ基があげられる。
【００３１】
有効成分である化合物〔１−ａ〕におけるＲａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆとしては、前記と同様のものがあげられる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち、好ましい化合物としては、Ｒａが、水素原子、またはアルコキシ基であり、Ｒｂ１が、水素原子、またはハロゲン原子であり、Ｒｂ２が、水素原子であり、Ｒｃ１が、水素原子であり、Ｒｃ２が水素原子またはメチル基であり、Ｒｄが、水素原子であり、Ｒｅが、水素原子であり、Ｒｆが、メチル基である化合物があげられる。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の好ましい組合せとしては、Ｒ１が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子である化合物があげられる。
【００３４】
より好ましい化合物としては、Ｒ１が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子である化合物があげられる。
【００３５】
さらに、とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１が、ハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ基であり、Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子である化合物があげられる。
【００３６】
また、本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち、Ｒ１が４位の置換基である化合物が好ましい。
【００３７】
本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの好ましい組合せとしては、Ｒ１がハロゲン原子またはシアノ基、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｄ、およびＲｅが水素原子、Ｒｃ２が水素原子またはメチル基、Ｒｆがメチル基であり、Ｒ１が４位の置換基である化合物があげられる。
【００３８】
更に本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの好ましい組合せを、以下に示す。
（ａ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｂ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｃ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３がハロゲン原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｄ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がアルキル基、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｅ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｆ）Ｒ１がシアノ基、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｇ）Ｒ１がシアノ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２が水素原子、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｈ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｉ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｊ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３がハロゲン原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｋ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がアルキル基、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｌ）Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｍ）Ｒ１がシアノ基、Ｒ２がハロゲン原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
（ｎ）Ｒ１がシアノ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒａが水素原子、Ｒｂ１が水素原子、Ｒｂ２が水素原子、Ｒｃ１が水素原子、Ｒｃ２がメチル基、Ｒｄが水素原子、Ｒｅが水素原子、Ｒｆがメチル基である化合物。
【００３９】
更に本発明の有効成分である化合物〔１−ａ〕のうち好ましい化合物は、一般式〔１−ｂ〕
【００４０】
【化５】
2004002334.tif 000004
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、前記と同一意味を有する。）
で示される。
【００４２】
本発明において、薬効上好ましい化合物としては、アルキル基が、メチル基である化合物が好ましく、ハロゲン原子が、フッ素原子または塩素原子である化合物が好ましい。
【００４３】
本発明において、特に薬効上好ましい化合物を表１に記載する。
【００４４】
【表１】
2004002334.tif 000005
【００４５】
本発明において、とりわけ薬効上好ましい化合物は、以下の（Ａ）〜（Ｆ）中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（Ａ）［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｂ）［２−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｃ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｄ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｅ）［２−メトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
（Ｆ）［２−メトキシ−５−（２−フルオロ−４−シアノフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン
本発明の有効成分である化合物〔１〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物〔１〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等があげられる。
【００４６】
本発明の有効成分である化合物〔１〕またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物〔１〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在し得るが、本発明の有効成分である化合物〔１〕は、これらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これらの光学異性体の中でも、特にピペリジン骨格における（２Ｓ，３Ｓ）体が薬効上好ましい。
【００４８】
さらに、本発明の有効成分である化合物に含まれる化合物を、表２に記載する。
【００４９】
【表２】
2004002334.tif 000006
【００５０】
本発明の有効成分である化合物〔１〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にニューロキニン−１受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、モルモット、スナネズミ、フェレット、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎等）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病等）等〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍等）等］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁等）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、不整脈、血栓症等）および免疫異常等の安全な予防、治療薬として有用である。
【００５１】
とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔１〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、脳内での作用時間が長いという特徴を有し、且つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため安全で、薬効が強く、嘔吐やうつ病等の中枢神経系の疾患、頻尿等の排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００５２】
本発明の有効成分である化合物〔１〕またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
【００５３】
また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは吸入剤や坐剤等として投与することができる。
【００５４】
本発明の有効成分である５−フェニルベンジルアミン誘導体〔１〕またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、患者の症状、投与ルート、患者の年齢、体重等によっても異なるが、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００５５】
本発明の有効成分である化合物〔１〕は、例えば、一般式〔２〕
【００５６】
【化６】
2004002334.tif 000007
【００５７】
（式中、環Ａ、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｆは、前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式〔３〕
【００５８】
【化７】
2004002334.tif 000008
【００５９】
（式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄは、前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩を、還元剤（例えば、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム等）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等）中、触媒量の酸類（例えば、ギ酸、塩酸等）の存在下または非存在下で還元的縮合反応させ製造することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
【００６０】
また、還元的縮合反応において、還元剤を存在させるかわりに、適当な触媒（例えば、白金触媒、パラジウム−炭素等）を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中、水素気流下に反応させ製造することもできる。
【００６１】
原料化合物〔２〕は、例えば、以下に記載のＡ法またはＢ法で製造することができる。
【００６２】
【化８】
2004002334.tif 000009
【００６３】
（式中、環Ａ、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｆは、前記と同一意味を有する。）
Ａ法およびＢ法は、例えば、鈴木カップリング反応等の常法に従って、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン等）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）および触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００６４】
原料化合物〔３〕のうち、Ｒｃ２が水素原子の化合物は、例えば、以下に記載の方法で製造することができる。
【００６５】
【化９】
2004002334.tif 000010
【００６６】
すなわち、２−フェニル−３−アミノピリジン誘導体を還元し、２−フェニル−３−アミノピペリジン誘導体を製造したのち、所望により、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）、塩基の存在下（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等）に、アルキル化剤（例えば、アルキルハライド等）またはアシル化剤（例えば、アルカノイルハライド等）を冷却下〜加熱下（好ましくは０℃〜室温）でアシル化またはアルキル化することにより製造することができる。
【００６７】
また、原料化合物〔３〕のうちＲｃ２が水素原子の化合物は、以下に記載の方法で製造することもできる。
【００６８】
【化１０】
2004002334.tif 000011
【００６９】
まず、メチル４−ニトロブチレートとベンズアルデヒド誘導体を反応させ、５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノン誘導体を製造する。次いで得られた化合物からピペリジンジオンオキシム誘導体を製造する。さらにピペリジンジオンオキシム誘導体のオキシムとカルボニル基を還元して、２−フェニル−３−アミノピペリジン誘導体を製し、さらに所望によりアシル化またはアルキル化することにより原料化合物〔３〕を製造することができる。
【００７０】
メチル４−ニトロブチレートから２−フェニル−３−アミノピペリジン誘導体を製造する各工程は、特開平４−１０３５７０号公報または特表平６−５０８８２８号公報を参照することにより適宜実施することができる。さらにアシル化とアルキル化は上記の方法により実施することができる。
【００７１】
また、原料化合物〔３〕のうち、Ｒｃ２がアルキル基の化合物は、例えば、以下に記載の方法で製造することができる。
【００７２】
【化１１】
2004002334.tif 000012
【００７３】
まず、２−フェニルニコチン酸誘導体のカルボキシル基をアミド化し、ホフマン反応に付す。ついで得られた２−フェニル−３−アミノピリジン誘導体を還元して、２−フェニル−３−アミノピペリジン誘導体を製し、さらに所望によりアシル化またはアルキル化することにより製造することができる。
【００７４】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。環状アルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３のものを意味する。
【００７５】
【実験例】
実験１　ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および公比１０にて調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、３ｍＭ　ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、各濃度における検体化合物の標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を計算し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００７６】
結果は、表３の通りであった。
【００７７】
【表３】
2004002334.tif 000013
【００７８】
実験２　ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）をハロタンで麻酔後、被験薬を陰茎静脈より投与した。続いて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体アゴニストであるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ　ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００
結果は、非線形回帰分析をして求め、表４の通りであった。
【００７９】
【表４】
2004002334.tif 000014
【００８０】
表４から明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、中枢への移行性が高いことがわかる。
【００８１】
実験３　嘔吐に対する作用
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６）記載の方法に準じて、ハロタン麻酔下で雄性フェレット（日本チャールズリバー；マーシャルファーム産，体重；１．０１−１．６０ｋｇ）に、４０−５０℃に加温した５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌのシスプラチン（ｃｉｓ−Ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）　Ｄｉａｍｍｉｎｅ　Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ｓｉｇｍａ社製）を腹腔内へ投与した。検体はジメチルスルフォキシド原液に溶解させた後に生理食塩液で０．０３−３ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌ（ジメチルスルフォキシド最終濃度１％）となるように希釈し、シスプラチン投与４０時間後に尾静脈より単回静脈内投与した（Ｃｏｎｔｒｏｌ群には１％ジメチルスルフォキシドを投与）。
【００８２】
シスプラチン誘発嘔吐試験における対照群（１％ジメチルスルフォキシド投与群）のシスプラチン投与４０時間後以降３２時間の嘔吐回数平均値は６８．５±６．７回（ｎ＝２５）であったことから、シスプラチン投与４０時間後以降３２時間における嘔吐回数平均値が７回以下であった場合を「抗嘔吐作用あり」と判定した。
【００８３】
フェレットの行動はシスプラチン投与直後から７２時間後まで観察することにより、嘔吐の発現回数を計測した。抗嘔吐作用があった検体の投与量は、表５の通りであった。
【００８４】
【表５】
2004002334.tif 000015
【００８５】
表５から明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、抗嘔吐作用が強いことがわかる。
【００８６】
【製造例】
以下に、製造例および参考例に基づいて本発明の有効成分である化合物をより詳細に説明するが、本発明の有効成分である化合物は製造例及び参考例により限定されるものではない。
【００８７】
製造例１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン・（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩２８１ｍｇ、２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド１１５ｍｇ、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２１２ｍｇを塩化メチレン２５ｍｌに懸濁させた。この反応混合物を、室温で、窒素雰囲気下において１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製すると無色油状物が得られた。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。沈殿した白色結晶をろ過し、さらにエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させて［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン・２塩酸塩１１６ｍｇを得た。ｍ．ｐ．＝２７７−２７９℃（ｄｅｃ．）。
【００８８】
製造例２〜１００
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、以下の表６から１０の化合物を得た。
【００８９】
【表６】
2004002334.tif 000016
【００９０】
【表７】
2004002334.tif 000017
【００９１】
【表８】
2004002334.tif 000018
【００９２】
【表９】
2004002334.tif 000019
【００９３】
【表１０】
2004002334.tif 000020
【００９４】
製造例１０１〜１０２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン５０４ｍｇ、２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）アセトフェノン６９８ｍｇ、及びトリエチルアミン１．２ｍｌを塩化メチレン２５ｍｌに溶解させた。この反応混合物を０℃で、窒素雰囲気下においてチタンテトラクロライドの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ）１．４３ｍｌを滴下した。室温で１時間攪拌した後、０℃でナトリウムシアノボロヒドリド５３９ｍｇのメタノール８ｍｌ溶液を滴下した。室温で、３０分攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌを添加した。水層を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製すると無色油状物［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−（Ｒ）−α−メチルベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン及び［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−α−メチルベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミンがそれぞれ得られた。これらを、それぞれ酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。沈殿した白色結晶をろ過し、さらにエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させ下記表１１記載の［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−（Ｒ）−α−メチルベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン・２塩酸塩７６ｍｇ及び［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−α−メチルベンジル］［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル］アミン・２塩酸塩２１ｍｇを得た。
【００９５】
【表１１】
2004002334.tif 000021
【００９６】
製造例１０３
（１）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−アミノピペリジンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（４．０ｇ）をクロロホルム８０ｍｌに懸濁し、飽和重曹水４０ｍｌを加えて攪拌、溶解した。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、残渣にクロロホルム２０ｍｌを加えて氷冷下攪拌し、ここにジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．５ｇを加え、室温下、終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製することにより（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン１．４０ｇを得た。
【００９７】
（２）（１）で得られた化合物３００ｍｇ、炭酸カリウム３００ｍｇ、Ｎ−ホルミル−２−クロロアセタミドヒドラゾン２２２ｍｇおよびジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を６０℃にて３時間、１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン１６１ｍｇを得た。
【００９８】
（３）（２）で得られた化合物１６１ｍｇを、クロロホルム５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌し、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、溶媒を留去した。残渣および２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド１２４ｍｇ、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液５ｍｌに氷冷下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム４７６ｍｇを加え、室温下終夜反応した。反応液を飽和重曹水にあけ、分液し、水層を塩化メチレンにて抽出した。全有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去し、ＮＨシリカゲルプレート（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより目的物のフリー体６１．５ｍｇを得た。本品をクロロホルム４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて１０分間攪拌した後、濃縮し、ジエチルエーテルを加え固化、濾取することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・３塩酸塩５１．２ｍｇを得た。ｍ．ｐ．＝２０８−２１０℃（ｄｅｃ．）。
【００９９】
【化１２】
2004002334.tif 000022
【０１００】
製造例１０４
製造例１０３（１）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン２２０ｍｇ、炭酸カリウム２２０ｍｇ、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセタミドヒドラゾン１８８．２ｍｇおよびジメチルホルムアミド２．１ｍｌの混合物を７０℃にて１２時間、１４０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて終夜攪拌した後、濃縮した。残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌し、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去することにより油状残渣を得た。本品および２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド１２４ｍｇ、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液５ｍｌに氷冷下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム４７６ｍｇを加え、室温下終夜反応した。反応液を飽和重曹水にあけ分液した後、水層を塩化メチレンにて抽出した。全有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。次いで、シリカゲルプレート（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製することにより目的物のフリー体を得た。本品をクロロホルム４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて１０分間攪拌した後、濃縮し、ジエチルエーテルを加え固化、濾取することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５（４Ｈ）−オキソ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩１０ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃（ｄｅｃ．）。
【０１０１】
【化１３】
2004002334.tif 000023
【０１０２】
製造例１０５
（１）製造例１０３（１）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン８５０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸カリウム８５０ｍｇおよびブロモ酢酸メチル０．２９ｍｌを加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した後、分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２−フェニル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン１．０２ｇを得た。
【０１０３】
（２）（１）で得られた化合物１．０２ｇを、クロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１０ｍｌを滴下した。室温下、３０分間攪拌した後、溶媒を留去し、飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌した。分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２−フェニル−アミノピペリジンの粗体を得、精製する事なく次工程に用いた。
【０１０４】
（３）（２）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２−フェニル−アミノピペリジン０．９７６ｍｍｏｌ、２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド２７０ｍｇ、酢酸（数滴）の塩化メチレン溶液１０ｍｌに、氷冷下、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム１．０３ｇを加え、室温下、終夜反応した。反応液を飽和重曹水にあけ分液した。水層を塩化メチレンにて抽出し、全有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン３９０ｍｇを得た。
【０１０５】
（４）（３）で得られた化合物３９０ｍｇとヒドラジン一水和物３ｍｌをエタノール１０ｍｌ中、還流した後、エタノールを留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドラジドカルボニルメチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン３３０ｍｇを得た。
（５）（４）で得られた化合物１５０ｍｇの濃塩酸２ｍｌおよび水９ｍｌの混合溶液に、カリウムチオシアネート３１５ｍｇを加え、３時間還流した。冷却後、水酸化ナトリウムをｐＨ＝８〜９になるまで加え、酢酸エチルにて抽出した。分液後、全有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１２時間還流後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより油状残渣を得た。この油状残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて３０分間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え固化、濾取することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５（４Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩９．０ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１８０−１８２℃（ｄｅｃ．）。
【０１０６】
【化１４】
2004002334.tif 000024
【０１０７】
製造例１０６
製造例１０５（４）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドラジドカルボニルメチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン１００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、トリフォスゲン６４ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルにて抽出した。分液後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）で精製することにより油状残渣を得た。この油状残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加えて３０分間攪拌後、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化、濾取することにより（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５（４Ｈ）−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル−２−フェニル−３−［［２−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩２６．８ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２１２−２１６℃（ｄｅｃ．）。
【０１０８】
【化１５】
2004002334.tif 000025
【０１０９】
製造例１０７
（±）−シス−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン１７６ｍｇ、２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド２８０ｍｇ、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４２４ｍｇ、酢酸０．２ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌに懸濁させた。この反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製すると無色油状物が得られた。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。沈殿した白色結晶をろ過し、さらにエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥させて［（±）−シス−２−フェニルピペリジン−３−イル］［２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル］アミン・２塩酸塩２４３ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２６０−２６２℃。
【０１１０】
製造例１０８〜１１０
対応原料化合物を用いて、製造例１０７と同様にして、以下の表１２の化合物を得た。
【０１１１】
【表１２】
2004002334.tif 000026
【０１１２】
製造例１１１〜１１３
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、以下の表１３の化合物を得た。
【０１１３】
【表１３】
2004002334.tif 000027
【０１１４】
製造例１１４〜１１７
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、以下の表１４の化合物を得た。
【０１１５】
【表１４】
2004002334.tif 000028
【０１１６】
参考例１
（１）２−メトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド２１．５ｇ、トリメチルオルトホルメート１５．０ｍｌをメタノール２００ｍｌに溶かした溶液に、強酸性イオン交換樹脂３ｇを加えて室温で攪拌した。１時間後、この樹脂をろ去し、ろ液を少量のナトリウムメトキシドで塩基性にした後、濃縮した。濃縮残渣を３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却後、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液６９ｍｌを滴下した。約３０分攪拌した後、−７８℃でトリメトキシボラン５６ｍｌを加え、０℃に昇温後、１時間攪拌した。さらに室温で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて３０分攪拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で再度塩基性にした後、エーテルで洗浄した。この水層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄することにより３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸１３．８ｇを得た。
【０１１７】
（２）（１）で得られた化合物１．９ｇに、２−ブロモベンゾニトリル１．８２ｇ、パラジウムアセテート０．１１ｇ、及びトリ−ｏ−トリルフォスフィン０．３７ｇを加え、窒素雰囲気下、トルエン２００ｍｌに懸濁させ、得られた混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１１ｍｌを加え、さらに少量のエタノールを加えた。得られた溶液を７０℃まで加温し、１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、生成した黒色沈殿をろ去した。ろ液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝５／５／１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンで結晶化させて２−メトキシ−５−（２−シアノフェニル）ベンズアルデヒド１．１３ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１４５−１４６℃。
【０１１８】
参考例２〜６６
対応原料化合物を用いて、参考例１と同様にして、以下の表１５〜１７の化合物を得た。
【０１１９】
【表１５】
2004002334.tif 000029
【０１２０】
【表１６】
2004002334.tif 000030
【０１２１】
【表１７】
2004002334.tif 000031
【０１２２】
参考例６７
（１）無水トリフルオロ酢酸４２．０ｇを、４−ブロモアニリン３４．４ｇとトリエチルアミン３０ｍｌを、６００ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液中に、氷冷下ゆっくり滴下した。氷冷下１時間攪拌後、室温に昇温し、さらに１時間攪拌した。本反応液を濃縮後、イソプロピルエーテルと酢酸エチルにより結晶化させて４−ブロモ−トリフルオロアセトアニリド４０．０ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１４２−１４３℃。
【０１２３】
（２）（１）で得られた化合物１３．４ｇとトリフェニルホスフィン２６．２ｇを四塩化炭素２００ｍｌに溶かした溶液を１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物をろ去し、溶媒を留去した。濃縮残渣を酢酸１００ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム１３ｇを加えて７０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した後、油状物の１−ブロモ−４−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンゼン７．２３ｇを得た。
【０１２４】
（３）（２）で得られた化合物２．０ｇを用い、参考例１（２）と同様にして、２−メトキシ−５−［４−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）フェニル］ベンズアルデヒド０．９６ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１８６−１８７℃。
【０１２５】
参考例６８
（１）２−ブロモ−４−クロロフェノール６．２ｇ、シアノ化亜鉛７．２ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３．５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、１２０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、生成した黒色沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、ｎ−ヘキサンで結晶化させて２−シアノ−４−クロロフェノール２．７ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１６６−１６８℃。
【０１２６】
（２）（１）で得た化合物４６０ｍｇとトリエチルアミン０．７ｍｌを溶かした５ｍｌの塩化メチレン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．８４ｍｌを、−１０℃でゆっくり滴下した。この溶液を−１０℃で３０分攪拌後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、得られた油状物０．５５ｇと、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸０．４０ｇを用い、参考例１（２）と同様にして、２−メトキシ−５−（２−シアノ−４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド０．２０ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１８７−１８９℃。
【０１２７】
参考例６９〜７０
対応原料化合物を用いて、参考例６８と同様にして、表１８の化合物を得た。
【０１２８】
【表１８】
2004002334.tif 000032
【０１２９】
参考例７１
（１）２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１６６０ｍｌ、エタノール９００ｍｌ、及びジエトキシエタン１６５０ｍｌの混合液中に、２−クロロ−３−ニトロピリジン１５０ｇ、フェニルボロン酸１３８ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５４．７ｇを加え、これを攪拌した混合物を窒素雰囲気下に２０時間加熱攪拌した。次いで、この混合物を冷却し、次いでセライトを通してろ過した。濾液を濃縮し、濃縮残渣を、酢酸エチルと飽和食塩水中に加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、油状物の３−ニトロ−２−フェニルピリジン１７９ｇを得た。
【０１３０】
（２）エタノール１５００ｍｌ及び濃塩酸９６ｍｌの混合液に、（１）で得られた３−ニトロ−２−フェニルピリジン３０ｇを溶解し、その中に酸化白金９．６ｇを加え、１気圧で水素の吸収が完結するまで（約３時間）水素化した。この混合物をセライトを通してろ過し、次いで濾液を濃縮した。濃縮残渣を、塩化メチレンと飽和アンモニア水に加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／エタノール／アンモニア水＝２００／７／１）で精製することにより、油状物のシス−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン８．９ｇを得た。
【０１３１】
（３）６０℃のエタノール４２００ｍｌ及び水６３４ｍｌの混合液に、（±）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン５３．３ｇを加えて攪拌した。この溶液に、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩１１７ｇを１０分かけて少しずつ添加した。次いでこの溶液を６０〜７０℃の間の温度において０．５時間攪拌した。この溶液を室温において一夜放冷した。この固体状物質を集め、そして７０℃において真空乾燥した（６５．８ｇ）。試料６５．０ｇをエタノール３３４０ｍｌおよび水５９０ｍｌから再結晶化することにより（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミン・（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩５５．７ｇが得られた。
【０１３２】
ｍ．ｐ．＝１８６−１８８℃（ｄｅｃ．）
参考例７２〜８０
（１）参考例７１（１）と同様にして、以下の表１９の化合物を得た。
【０１３３】
【表１９】
2004002334.tif 000033
【０１３４】
（２）参考例７１（２）と同様にして、以下の表２０の化合物を得た。
【０１３５】
【表２０】
2004002334.tif 000034
【０１３６】
（３）参考例７１（３）と同様にして、以下の表２１の化合物を得た。
【０１３７】
【表２１】
2004002334.tif 000035
【０１３８】
参考例８１
（１）酢酸４５ｍｌ中の４−クロロベンズアルデヒド２５．１５ｇ、メチル４−ニトロブチレート２６．３２ｇおよび酢酸アンモニウム１３．７９ｇの混合物を４時間加熱還流した。０℃に冷却後、析出晶をろ取した。得られた結晶に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶解した。この溶液を分液し、有機溶媒を減圧留去した。残査を酢酸エチル１００ｍｌとヘキサン２００ｍｌより再結晶することにより、トランス−６−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オン２４．６５ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１４８−１５０℃。
【０１３９】
（２）ジクロロメタン４００ｍｌおよびメタノール４００ｍｌ中に、（１）で得られた化合物２４．５０ｇを溶解し、カリウムｔ−ブトキシド１１．８７ｇを添加した。この混合物を−７０℃に冷却し、オゾンを３時間通入した。この混合物を窒素でパージし、ジメチルスルフィドを添加した。次いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。一緒にした全有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、６−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン９．７０ｇを得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）　２２０。
【０１４０】
（３）ピリジン１１４ｍｌに（２）で得られた化合物１９．０１ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩１４．７７ｇの混合物を加え、窒素雰囲気下、室温において１５時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、粗混合物をクロロホルムと２Ｎ塩酸水との間に分配し、水層をさらにクロロホルムで抽出した。一緒にした全有機抽出液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、塩基性とした。分液後、有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残査をエーテルで粉砕することにより、６−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−２，５−ジオン−５−オキシム１９．０２ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１７７−１８０℃（ｄｅｃ．）。
【０１４１】
（４）窒素雰囲気下、０℃に冷却した塩化ジルコニウム（ＩＶ）１４．５６ｇに、テトラヒドロフラン２４０ｍｌを添加した。この混合液に、ホウ水素化ナトリウム９．４６ｇを添加し、得られた混合物を攪拌しながら、１５分かけて室温まで加温した。（３）で得られた化合物１１．９０ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ懸濁液を、上記混合物に滴下し、得られた混合液を室温において２１時間攪拌した。
【０１４２】
上記混合液に、メタノール１３０ｍｌ−濃塩酸２４ｍｌ混合液を添加し、得られた混合物を、３時間加熱還流した。この混合物中の溶媒を留去した。残渣に、２８％アンモニア水１００ｍｌとクロロホルム２００ｍｌとを加え懸濁し、不溶物をろ去後、ろ液をクロロホルムで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、油状物を得た。
【０１４３】
この油状物に亜鉛末１３０ｇを加え、２Ｎ塩酸／水／酢酸＝１／１／１の溶液４００ｍｌ中で３日間攪拌した。亜鉛末をろ去後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。ジクロロメタンを加え不溶物をろ去した。ろ液を分液し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした全有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミン３．８７ｇを油状物として得た（シス、トランス混合物）。
【０１４４】
（５）ジクロロメタン１２０ｍｌに、（４）で得られた化合物３．８７ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート１６．４ｇ及びトリエチルアミン１０．１ｇの混合物を加え、窒素雰囲気下に室温において１４時間攪拌した。この反応液に水を加え分液後、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、シス体とトランス体とに分離した。得られたシス体に、４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、１時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。一緒にした全有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、シス−２−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミン６９０ｍｇを油状物として得た。
【０１４５】
（６）６０℃に加温したエタノール５６ｍｌおよび水９ｍｌ中に（±）−２−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミン６９０ｍｇを溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩１．３０ｇを添加した。この溶液を６０−７０℃の間の温度において０．５時間攪拌した後、一夜放冷した。析出晶をろ取後、エタノールで洗浄し、７０℃で減圧乾燥した。続いて、これをエタノール５６ｍｌおよび水１０ｍｌから再結晶することにより、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イルアミン・（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩６７７ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２０１−２０３℃。
【０１４６】
参考例８２〜８５
参考例８１と同様にして、以下表２２の化合物を得た。
【０１４７】
【表２２】
2004002334.tif 000036
【０１４８】
参考例８６
２−メトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド３２０ｍｇ、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸５７０ｍｇ、パラジウムアセテート４５ｍｇ、及びトリ−ｏ−トリルフォスフィン１３６ｍｇを窒素雰囲気下、トルエン７０ｍｌに懸濁させ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液３．３ｍｌを加え、さらに少量のエタノールを加えた。得られた溶液を７０℃まで加温し、１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、生成した黒色沈殿をろ去した。ろ液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンで結晶化させて油状物の２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド２９８ｍｇを得た。
【０１４９】
参考例８７
（１）２−クロロ−６−メチルニコチン酸１５ｇ、炭酸カリウム２４．２ｇ及びヨウ化メチル２５．３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０５ｍｌに溶解し、１６時間室温で攪拌した。その後、水と酢酸エチルを加え分液した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、褐色の油状物１６．１ｇを得た。
【０１５０】
（２）（１）で得られた油状物と、フェニルボロン酸１０．６ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５．０ｇをジオキサン２６０ｍｌと２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍｌの混合溶媒に加え、窒素気流下還流し、１６時間攪拌した。その後、減圧下でジオキサンを留去し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、分液した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。濃縮残渣にメタノール４００ｍｌと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え１時間還流した。反応液を濃縮し、水及び塩化メチレンを加え、黒色不溶物をろ去した後、分液した。水層に食塩を加えクロロホルムで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、２−フェニル−６−メチルニコチン酸１９．５ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２１０−２１２℃。
【０１５１】
（３）（２）で得られた化合物１８．０ｇとトリエチルアミン９．４ｇをｔ−ブタノール８４０ｍｌに溶解した。この溶液にジフェニルホスホリルアジド２５．６ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。その後、還流しながら１６時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下ｔ−ブタノールを留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物にエタノール５００ｍｌと濃塩酸５０ｍｌを加えた。さらに酸化白金３．０ｇを加え、１気圧の水素雰囲気下で４時間攪拌した。攪拌終了後、水２５０ｍｌを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣に水酸化ナトリウム水溶液と食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物の（２ＳＲ，３ＳＲ，６ＳＲ）−２−フェニル−６−メチルピペリジン−３−イル−アミン２．０ｇを得た。
【０１５２】
（４）（３）で得られたラセミ体２．０ｇと、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩４．０６ｇを、エタノール１５８ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に加え、加熱攪拌した。反応液を放冷しながら攪拌し結晶を析出させた。結晶をろ取し、再度エタノール９０ｍｌと水３．５ｍｌを加え、加熱攪拌し、完全に溶解させた後、放冷しながら結晶を析出させた。この結晶をろ取し、少量のエタノールで洗浄後、真空乾燥させて（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−フェニル−６−メチルピペリジン−３−イル−アミン・（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）コハク酸塩１．５４ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１８０−１８２℃。
【０１５３】
参考例８８
（１）４−ブロモサリチルアルデヒド１０ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した後、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）２．０ｇをゆっくり加え、１時間攪拌した。その後、ヨウ化エチル１０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水、食塩水、酢酸エチルを加え、抽出後、分液した。有機層を乾燥した後、濃縮し、濃縮残渣をヘキサンと酢酸エチルで再結晶し、２−エトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド７．８ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝７０−７１℃。
【０１５４】
（２）（１）で得られた化合物１．２ｇと、４−クロロフェニルボロン酸１．２ｇを、参考例１と同様にして、２−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド１．１６ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝８８−９０℃。
【０１５５】
参考例８９
参考例８８（１）で得られた化合物１．２ｇと、４−シアノフェニルボロン酸１．１ｇを、参考例８８（２）と同様に処理して、２−エトキシ−５−（４−シアノフェニル）ベンズアルデヒド０．７３ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１１０−１２１℃。
【０１５６】
参考例９０
（１）４−ブロモサリチルアルデヒド１０ｇと、２−ヨウ化プロピル１０ｍｌを、製造例８８（１）と同様にして、油状物の２−（２−プロポキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド６．５ｇを得た。
【０１５７】
（２）（１）で得られた化合物１．２ｇと、４−クロロフェニルボロン酸１．２ｇを、参考例８８（２）と同様に処理して、油状物の２−（２−プロポキシ）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド０．３６ｇを得た。
【０１５８】
参考例９１
（１）製造例８８（１）で得られた化合物１．２ｇと、４−シアノボロン酸１．１ｇを、製造例８８（２）と同様に処理して、２−（２−プロポキシ）−５−（４−シアノフェニル）ベンズアルデヒド０．４２ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝９４−９６℃。
【０１５９】
【発明の効果】
本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、吸収性、脳内移行性、持続性、代謝安定性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。