(57)【要約】【課題】ＰＰＡＲγ活性化剤を投与した際に生じる心臓重量の増加、心肥大、浮腫、胸水貯留のような副作用を予防すること。【解決手段】利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を、有効成分として含有する医薬組成物。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬組成物
【請求項２】
請求項１において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、一般式（Ｉ）
【化１】
2004083574.tif 000024
［式中、Ｘは、ベンゾイミダゾール環基（置換基群α１から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）を示し、
Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは
【化２】
2004083574.tif 000025
を示し、
Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）又はＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す。
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群であり、
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］
を有する縮合複素環化合物（但し、５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを除く。）から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項３】
請求項２において、Ｘが下記式、
【化３】
2004083574.tif 000026
（式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基群α１から選択される基を示す。）である、請求項２に記載の医薬組成物。
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【請求項４】
請求項３において、Ｗ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基である医薬組成物。
【請求項５】
請求項３において、Ｗ１がメチル基である医薬組成物。
【請求項６】
請求項３乃至５において、Ｗ２がＣ１−６アルコキシ基又はＣ７−１１アラルキルオキシ基である医薬組成物。
【請求項７】
請求項３乃至５において、Ｗ２が、ベンジルオキシ基である医薬組成物。
【請求項８】
請求項２乃至７において、Ｙ１が酸素原子である医薬組成物。
【請求項９】
請求項２乃至８において、ｍが１である医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２乃至９において、Ｒが水素原子である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項２乃至１０において、Ｚが下記式
【化４】
2004083574.tif 000027
である医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2004083574.tif 000028
［上記式中、Ｒ１は、
【化６】
2004083574.tif 000029
［式中、Ｒ４は、フェニル基（置換基群β１ａから選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１ａから選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）を示し、
Ｙ４は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ１は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。］　で表される基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ３は、式
【化７】
2004083574.tif 000030
を有する基を示し、
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙ３は、酸素原子又は硫黄原子を示す。
「置換基群β１ａ」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群であり、
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。］
を有する置換縮合複素環化合物から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２において、Ｒ１が下記式
【化８】
2004083574.tif 000031
である医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２又は１３において、Ｒ５が水素原子である医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２乃至１４において、Ｒ６がメチル基である医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２乃至１５において、Ｙ４が酸素原子である医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１２乃至１６において、Ｒ４がフェニル基（置換基群β１ｂから選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１ｂから選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）である医薬組成物。
「置換基群β１ｂ」は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基からなる置換基群である。
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。
【請求項１８】
請求項１２乃至１６において、Ｙ３が酸素原子である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１２乃至１８において、Ｒ２が水素原子である医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１２乃至１９において、Ａ２がメチレン基である医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１２乃至２０において、Ｒ３が下記式
【化９】
2004083574.tif 000032
である医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１２乃至２１において、一般式（ＩＩＩ）が下記一般式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2004083574.tif 000033
である医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、一般式（ＩＶ）
【化１１】
2004083574.tif 000034
［式中、Ｒ７は、カルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）又はカルボニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）を示し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示し、
Ａ３、Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−８アルキレン基を示し、
Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ２は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒは、ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Ｌは、Ａｒ環上における１乃至４個の置換基であり、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示す。
「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］
を有するアミン誘導体化合物から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３において、Ｒ７がスルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）である医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３において、Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）から選択される基で置換されている）である医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２３において、Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基で置換されている）である医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２３乃至２６において、Ｒ８が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２３乃至２７において、Ａ３が単結合である医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２３乃至２８において、Ａ４が単結合である医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２３乃至２９において、Ａ５がメチレン基である医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２３乃至３０において、Ｙ５が酸素原子である医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２３乃至３１において、Ｙ６が酸素原子である医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２３乃至３２において、Ｙ７が硫黄原子である医薬組成物。
【請求項３４】
請求項２３乃至３３において、Ｅ２が＝ＣＨ−基である医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２３乃至３４において、Ａｒがベンゼン環である医薬組成物。
【請求項３６】
請求項２３乃至３５において、Ｌが水素原子又はＣ１−６アルキル基である医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１乃至３７において、利尿剤が、アセタゾラミド、アゾセミド、アミロライド、イソソルビト、エタクリン酸、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、メトラゾン及びメフルシドから選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１乃至３７において、利尿剤がＥＮａＣ阻害剤から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１乃至３７において、利尿剤がアミロライドである、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１乃至３７において、利尿剤がチアジド系利尿剤から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１乃至３７において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１乃至３７において、利尿剤がループ利尿剤から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１乃至３７において、利尿剤がフロセミドである、医薬組成物。
【請求項４５】
利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項４６】
請求項４５において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである癌の予防剤又は治療剤。
【請求項４７】
請求項４５又は４６において、利尿剤がアミロライドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項４８】
請求項４５又は４６において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項４９】
請求項４５又は４６において、利尿剤がフロセミドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５０】
利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を含有する、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留を予防又は治療する作用を有する、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５１】
請求項５０において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５２】
請求項５０又は５１において、利尿剤がアミロライドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５３】
請求項５０又は５１において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５４】
請求項５０又は５１において、利尿剤がフロセミドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５５】
利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を含有する、ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留を予防又は治療する作用を有する、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５６】
請求項５５において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５７】
請求項５５又は５６において、利尿剤がアミロライドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５８】
請求項５５又は５６において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５９】
請求項５５又は５６において、利尿剤がフロセミドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６０】
利尿剤を含有することにより浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留を予防又は治療する作用を有する、ＰＰＡＲγ活性化剤を含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６１】
請求項６０において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６２】
請求項６０又は６１において、利尿剤がアミロライドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６３】
請求項６０又は６１において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６４】
請求項６０又は６１において、利尿剤がフロセミドである、癌の予防剤又は治療剤。
【請求項６５】
利尿剤とＰＰＡＲγ活性化剤とを、同時に又は相前後して別々に投与することによる、癌の予防又は治療方法。
【請求項６６】
請求項６５において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである癌の予防又は治療方法。
【請求項６７】
請求項６５又は６６において、利尿剤がアミロライドである、癌の予防又は治療方法。
【請求項６８】
請求項６５又は６６において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、癌の予防又は治療方法。
【請求項６９】
請求項６５又は６６において、利尿剤がフロセミドである、癌の予防又は治療方法。
【請求項７０】
利尿剤とＰＰＡＲγ活性化剤との併用。
【請求項７１】
請求項７０において、ＰＰＡＲγ活性化剤が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである併用。
【請求項７２】
請求項７０又は７１において、利尿剤がアミロライドである、併用。
【請求項７３】
請求項７０又は７１において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、併用。
【請求項７４】
請求項７０又は７１において、利尿剤がフロセミドである、併用。
【請求項７５】
利尿剤を投与することによる、ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の予防方法。
【請求項７６】
請求項７５において、利尿剤がアミロライドである、ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の予防方法。
【請求項７７】
請求項７５において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の予防方法。
【請求項７８】
請求項７５において、利尿剤がフロセミドである、ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の予防方法。
【請求項７９】
ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留を予防又は治療するための、利尿剤の使用。
【請求項８０】
請求項７９において、利尿剤がアミロライドである、利尿剤の使用。
【請求項８１】
請求項７９において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、利尿剤の使用。
【請求項８２】
請求項７９において、利尿剤がフロセミドである、利尿剤の使用。
【請求項８３】
ＰＰＡＲγ活性化剤に起因する浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留を予防するための、利尿剤の投与。
【請求項８４】
請求項８３において、利尿剤がアミロライドである、利尿剤の投与。
【請求項８５】
請求項８３において、利尿剤がヒドロクロロチアジドである、利尿剤の投与。
【請求項８６】
請求項８３において、利尿剤がフロセミドである、利尿剤の投与。
【請求項８７】
アミロライド及び、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを含有する医薬組成物。
【請求項８８】
ヒドロクロロチアジド及び、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを含有する医薬組成物。
【請求項８９】
フロセミド及び、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤を含有することにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤に起因する浮腫を予防又は治療する、新規な癌の予防剤又は治療剤に関する。
【０００２】
また、本発明は利尿剤及びＰＰＡＲγ活性化剤を含有することにより、制癌活性が増強された癌の予防剤又は治療剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】
ＰＰＡＲγ活性化剤は、癌、糖尿病等の疾患の治療剤として有用であることが知られている。
一方、利尿剤は余分な体液（胸水、血漿など）を尿として排泄することを促進する薬剤であることが知られている。利尿剤の中でも、ループ利尿剤（例えば、フロセミドなど。）は、他の利尿剤に比べて強力な利尿効果を示すことが一般的に知られているが、ＥＮａＣ阻害剤（例えば、アミロライドなど。）やチアジド系利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジドなど。）は、他の利尿剤と組み合わせての使用が多く、利尿作用が緩和である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＰＰＡＲγ活性化剤は、臨床で用いられた際に副作用として、心臓重量の増加、心肥大、浮腫、胸水貯留等のような有害事象を発現することがある。そして、このような副作用は、体液の貯留に関連した事象と考えられた。
【０００５】
そこで、本発明者等は、このような副作用を予防すべく鋭意研究した結果、ＰＰＡＲγ活性化剤（特に癌の治療剤）を投与した際に生じる心臓重量の増加等の副作用が、ＰＰＡＲγの増強に起因することを見出し、さらに、利尿剤を併用することによって、心臓重量の増加等の副作用を発現しないことを見出した。
【０００６】
また、本発明者等は、ＰＰＡＲγ活性化剤及び利尿剤を併用することによって制癌活性が増強することをも見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＰＰＡＲγ活性化剤及び利尿剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである、ＰＰＡＲγ活性化剤は、例えば、下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１２】
2004083574.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｘは、ベンゾイミダゾール環基（置換基群α１から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）を示し、
Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは
【００１１】
【化１３】
2004083574.tif 000003
【００１２】
を示し、
Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）又はＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す。
【００１３】
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群であり、
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］
を有する縮合複素環化合物、
一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１４】
2004083574.tif 000004
【００１５】
［上記式中、Ｒ１は、
【００１６】
【化１５】
2004083574.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ４は、フェニル基（置換基群β１ａから選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１ａから選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）を示し、
Ｙ４は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ１は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。］　で表される基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ３は、式
【００１８】
【化１６】
2004083574.tif 000006
【００１９】
を有する基を示し、
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙ３は、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００２０】
「置換基群β１ａ」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群であり、
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。］
を有する置換縮合複素環化合物から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬組成物、若しくは
一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１７】
2004083574.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ７は、カルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）又はカルボニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）を示し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示し、
Ａ３、Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−８アルキレン基を示し、
Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ２は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒは、ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Ｌは、Ａｒ環上における１乃至４個の置換基であり、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示す。
【００２３】
「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］
を有するアミン誘導体、又はそれらの薬理上許容される塩である。
【００２４】
上記において、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ１−８アルキル基」又は「Ｃ１−１０アルキル基」とは、それぞれ炭素数が１乃至６個、１乃至８個又は１乃至１０個の、直鎖又は分枝状のアルキル基のことである。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２６】
「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルキル基」の例として挙げた基又はヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル若しくは５，５−ジメチルヘキシル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２７】
「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−８アルキル基」の例として挙げた基又はノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル若しくは７，７−ジメチルオクチル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２８】
「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された前記「Ｃ１−６アルキル基」のことであり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基を挙げることができる。
【００２９】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至１０個の飽和環状炭化水素基のことであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル又はシクロデカニル基を挙げることができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基である。
【００３０】
「Ｃ１−４アルキレン基」、「Ｃ１−６アルキレン基」又は「Ｃ１−８アルキレン基」とは、それぞれ炭素数１乃至４個、炭素数１乃至６個又は炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のアルキレン基のことである。
【００３１】
「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基を挙げることができる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の例として挙げた基又はペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、５−メチルテトラメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、３−エチルトリエチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、１，３−ジメチルトリメチレン若しくはヘキサメチレン基を挙げることができる。
【００３３】
「Ｃ１−８アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−６アルキレン基」の例として挙げた基又はへプタメチレン若しくはオクタメチレン基を挙げることができる。
【００３４】
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン基」が両端において酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチレンジオキシ、メチルメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、１−メチルトリメチレンジオキシ、２−メチルトリメチレンジオキシ、３−メチルトリメチレンジオキシ又はテトラメチレンジオキシ基を挙げることができる。
【００３５】
「Ｃ２−８アルケニル基」とは、炭素数２乃至８個の直鎖又は分枝状のアルケニル基のことであり、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、３−ヘプタニル又は３−オクタニル基を挙げることができる。
【００３６】
「Ｃ２−８アルキニル基」とは、炭素数２乃至８個の直鎖又は分枝状のアルケニル基のことであり、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル又は５−ヘキシニル基を挙げることができる。
【００３７】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基のことであり、例えば、フェニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００３８】
「Ｃ７−１１アラルキル基」、「Ｃ７−１４アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」とは、それぞれ炭素数７乃至１１個、炭素数７乃至１４個又は炭素数７乃至１６個の、上記「アリール基」が前記「アルキル基」に結合した基のことである。
【００３９】
「Ｃ７−１１アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル又は５−フェニルペンチル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００４０】
「Ｃ７−１４アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」の例として挙げた基又はジフェニルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル又は６−フェニルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００４１】
「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」若しくは前記「Ｃ７−１４アラルキル基」の例として挙げた基又は５−ナフチルペンチル若しくは６−ナフチルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００４２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
【００４３】
「Ｃ１−６アルコキシ基」又は「Ｃ１−８アルコキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ１−６アルキル基」又は「Ｃ１−８アルキル基」が酸素原子を介して結合する基の事である。
【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基である。
【００４５】
「Ｃ１−８アルコキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」の例としてあげた基又はヘプチルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、２−メチルヘキシルオキシ、３−メチルヘキシルオキシ、４−メチルヘキシルオキシ、５−メチルヘキシルオキシ、１−プロピルブトキシ、４，４−ジメチルペンチルオキシ、オクチルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、２−メチルヘプチルオキシ、３−メチルヘプチルオキシ、４−メチルヘプチルオキシ、５−メチルヘプチルオキシ、６−メチルヘプチルオキシ、１−プロピルペンチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ若しくは５，５−ジメチルヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基である。
【００４６】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェノキシ、インデニルオキシ又はナフチルオキシ基を挙げることができ、好適にはフェノキシ基である。
【００４７】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」又は「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ７−１１アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００４８】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、α−ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、２−フェニルブトキシ、３−フェニルブトキシ、４−フェニルブチトキシ、１−フェニルペンチルオキシ、２−フェニルペンチルオキシ、３−フェニルペンチルオキシ、４−フェニルペンチルオキシ又は５−フェニルペンチルオキシ基を挙げることができる。
【００４９】
「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」の例として挙げた基又はジフェニルメトキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、１−ナフチルプロポキシ、２−ナフチルプロポキシ、３−ナフチルプロポキシ、１−ナフチルブトキシ、２−ナフチルブトキシ、３−ナフチルブトキシ、４−ナフチルブトキシ、１−フェニルヘキシルオキシ、２−フェニルヘキシルオキシ、３−フェニルヘキシルオキシ、４−フェニルヘキシルオキシ、５−フェニルヘキシルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、５−ナフチルペンチルオキシ若しくは６−ナフチルヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキルオキシ基であり、更に好適には、ベンジルオキシ基である。
【００５０】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は２，３−ジメチルブチルチオ基を挙げることができる。
【００５１】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルチオ、インデニルチオ又はナフチルチオ基を挙げることができる。
【００５２】
「Ｃ１−８アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−８アルキル基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、へプタノイル又はオクタノイル基を挙げることができる。
【００５３】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」とは、それぞれ炭素数１乃至７又は炭素数１乃至１１個の、直鎖又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族アシル基のことである。
【００５４】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル又はヘキサノイル基のようなアルキルカルボニル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のようなアルケニルカルボニル基；又は３−ブチノイル基のようなアルキニルカルボニル基を挙げることができる。
【００５５】
「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」の例として挙げた基又はオクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニル基のようなアルキルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５６】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル機」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００５７】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ又はヘキサノイルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシ基のようなアルケニルカルボニルオキシ基；又は３−ブチノイルオキシ基のようなアルキニルカルボニルオキシ基を挙げることができる。
【００５８】
「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」の例として挙げた基又はオクタノイルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、３−メチルノニルカルボニルオキシ、８−メチルノニルカルボニルオキシ、３−エチルオクチルカルボニルオキシ若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００５９】
「Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が、カルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル又はシクロヘプチルカルボニル基を挙げることができ、好適にはＣ６−８シクロアルキルカルボニル基である。
【００６０】
「Ｃ７−１１芳香族アシル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル又はβ−ナフトイル基を挙げることができる。
【００６１】
「Ｃ８−１２アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１４アラルキル基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００６２】
「Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基」としては、例えば、前記「Ｃ８−１２アラルキルカルボニル基」の例として挙げた基またはナフチルペンチルカルボニル基を挙げることができる。
【００６３】
「Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基」とは、直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭化水素基からなる、芳香脂肪族基がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、前記「Ｃ８−１２アラルキルカルボニル基」で例として挙げた基又はフェニルプロパノイル基を挙げることができる。
【００６４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３−ジメチルブチルスルホニル又は２，３−ジメチルブチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６５】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルスルホニル、インデニルスルホニル又はナフチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６６】
「Ｃ７−１６アラルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ７−１６アラルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルスルホニル、α−ナフチルメチルスルホニル、β−ナフチルメチルスルホニル、１−フェネチルスルホニル、２−フェネチルスルホニル、１−フェニルプロピルスルホニル、２−フェニルプロピルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、１−フェニルブチルスルホニル、２−フェニルブチルスルホニル、３−フェニルブチルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル、１−フェニルペンチルスルホニル、２−フェニルペンチルスルホニル、３−フェニルペンチルスルホニル、４−フェニルペンチルスルホニル、５−フェニルペンチルスルホニル、ジフェニルメチルスルホニル、１−ナフチルエチルスルホニル、２−ナフチルエチルスルホニル、１−ナフチルプロピルスルホニル、２−ナフチルプロピルスルホニル、３−ナフチルプロピルスルホニル、１−ナフチルブチルスルホニル、２−ナフチルブチルスルホニル、３−ナフチルブチルスルホニル、４−ナフチルブチルスルホニル、１−フェニルヘキシルスルホニル、２−フェニルヘキシルスルホニル、３−フェニルヘキシルスルホニル、４−フェニルヘキシルスルホニル、５−フェニルヘキシルスルホニル、６−フェニルヘキシルスルホニル、５−ナフチルペンチルスルホニル又は６−ナフチルヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【００６７】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で２個置換されたアミノ基のことであり、それらの置換基は、同一又は異なっていてもよい。このような基としては、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、メチルペンチルアミノ又はヘキシルメチルアミノ基を挙げることができる。
【００６８】
「５又は６員芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５又は６員芳香族複素環基のことであり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、　ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００６９】
「３乃至１０員脂肪族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む３乃至１０員脂肪族複素環基のことであり、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル基を挙げることができる。
【００７０】
「窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至７員飽和複素環基のことであり、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基を挙げることができる。
【００７１】
「窒素原子を含有する５乃至６員芳香族複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員芳香族複素環基のことであり、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００７２】
「５又は６員芳香族複素環オキシ基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」が酸素原子を介して結合する基のことであり、例えばフリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、アゼピニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、１，２，３−オキサジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピラニルオキシ、　ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ又はピラジニルオキシ基を挙げることができる。
【００７３】
「５又は６員芳香族複素環カルボニル基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、アゼピニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ピラニルカルボニル、　ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル又はピラジニルカルボニル基を挙げることができる。
【００７４】
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７５】
「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群である。
【００７６】
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７７】
上記において、「置換基群β１ａ」及び「置換基群β１ｂ」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基からなる置換基群である。
【００７８】
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群である。
【００７９】
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。
【００８０】
「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００８１】
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００８２】
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群である。
【００８３】
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
本発明において「ＰＰＡＲγ活性化剤」とは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、一般式（Ｉ）として好適には、
（１）　Ｘが、
【００８４】
【化１８】
2004083574.tif 000008
【００８５】
（式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基群α１から選択される基を示す。）である化合物、
（２）　（１）において、Ｗ１が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（３）　（１）において、Ｗ１が、メチル基である化合物、
（４）　（１）において、Ｗ２が、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ７−１１アラルキルオキシ基である化合物、
（５）　Ｗ２が、ベンジルオキシ基である化合物、
（６）　Ｙ１が酸素原子である化合物、
（７）　ｍが１である化合物、
（８）　Ｒが水素原子である化合物、
（９）　Ｚが下記式
【００８６】
【化１９】
2004083574.tif 000009
【００８７】
で表される基である化合物、又は、
（１０）上記（１）乃至（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＩＩ）として好適には、
（１１）　Ｒ１が下記式
【００８９】
【化２０】
2004083574.tif 000010
【００９０】
である化合物、
（１２）　Ｒ５が水素原子である化合物、
（１３）　Ｒ６がメチル基である化合物、
（１４）　Ｙ４が酸素原子である化合物、
（１５）　Ｒ４がフェニル基（置換基群β１ｂから選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１ｂから選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）である化合物、
（１６）　Ｙ３が酸素原子化合物、
（１７）　Ｒ２が水素原子である化合物、
（１８）　Ａ２がメチレン基である化合物、
（１９）　Ｒ３が下記式
【００９１】
【化２１】
2004083574.tif 000011
【００９２】
で表される基である化合物、又は、
（２０）　上記（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）及び（１９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９３】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＶ）として好適には、
（２１）　Ｒ７がスルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）である化合物、
（２２）　Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）から選択される基で置換されている）である化合物、
（２３）　Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基で置換されている）である化合物、
（２４）　Ｒ８が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（２５）　Ａ３が単結合である化合物、
（２６）　Ａ４が単結合である化合物、
（２７）　Ａ５がメチレン基である化合物、
（２８）　Ｙ５が酸素原子である化合物、
（２９）　Ｙ６が酸素原子である化合物、
（３０）　Ｙ７が硫黄原子である化合物、
（３１）　Ｅ２が＝ＣＨ−基である化合物、
（３２）　Ａｒがベンゼン環である化合物、
（３３）　Ｌが水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、又は、
（３４）　上記（２１）乃至（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）及び（３３）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９４】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（Ｉ）は特開２０００−００１４８７号公報（ＷＯ００／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＩＩ）は特開平１１−１９３２７６号公報（ＷＯ９９／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＶ）は特開２０００−３５１７７９号公報（ＷＯ００／６１５８１号公報）に記載されており、製造することができる。
【００９５】
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその薬理上許容される塩は、特開平９−２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、米国特許第５，８８６，０１４号及び国際公開第００／７１５４０号公報に記載されており、製造することができる。
【００９６】
本発明において、「利尿剤」とは、尿の排泄量を増加させる薬物であれば特に限定はないが、例えば、アセタゾラミド、アゾセミド、アミロライド、イソソルビト、エタクリン酸、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、メトラゾン、メフルシド、アミロライドを挙げることができる。好適には、ヒドロクロロチアジド、クロロチアヂドのようなチアジド系利尿剤、フロセミド、エタクリン酸のようなループ利尿剤、又は、アミロライド、トリアムテレンのようなＥＮａＣ（Ｅｐｉｔｈｅｒｉａｌ　Ｎａ＋　Ｃｈａｎｎｅｌｓ）阻害剤である。
【００９７】
本発明において「ループ利尿剤」とは、ヘンレループの太い上行脚にあるＮａ＋−Ｋ＋−２Ｃｌ−共輸送体を阻害する薬剤であり、好適にはフロセミドである。
【００９８】
本発明において「ＥＮａＣ阻害剤」とは、腎上皮Ｎａ＋チャネル（Ｒｅｎａｌ　Ｅｐｉｔｈｅｒｉａｌ　Ｎａ＋　Ｃｈａｎｎｅｌｓ）を阻害する薬剤であり、好適にはアミロライドである。
【００９９】
本発明において「チアジド系利尿剤」とは、尿細管におけるＮａ＋、Ｃｌ−の再吸収を阻害する薬剤であり、好適にはヒドロクロロチアジドである。
【０１００】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、利尿剤のうち塩を形成するものは、各々、所望に応じて、常法に従い、塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩のうち、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができ、塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、利尿剤は、各々、立体異性体及び／又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０２】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、利尿剤は、各々、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０３】
本発明において「併用」とは、２種以上の薬剤を用いることであり、例えば、それぞれの薬剤を同時に投与する形態、時間をおいて各々単独で別々に投与する形態、混合して物理的に単一の組成物として投与する形態などが挙げられる。
【０１０４】
本発明において、「同時に投与する」とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【０１０５】
また、「時間をおいて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に利尿剤を投与し、次いで、決められた時間後に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）を投与することが挙げられる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物において、好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物であり、さらに好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物であり、特に好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物であり、最も好適には、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
又はそれらの薬理上許容される塩とアミロライドを、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
又はそれらの薬理上許容される塩とヒドロクロロチアジドを、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物、あるいは、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、若しくは、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
又はそれらの薬理上許容される塩とフロセミドを、同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物である。
【０１０７】
【発明実施の形態】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、利尿剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することができる。
【０１０８】
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一の投与形態の、本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）もしくは化合物（ＩＶ）、及び／又は、利尿剤を、各々それ自体、或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
【０１０９】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、利尿剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【０１１１】
その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【０１１２】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、利尿剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、利尿剤の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得る。
【０１１３】
【実施例】
以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（製造例１）
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．２１（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．０Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．５７−３．６５（　１Ｈ，　ｍ　），　３．９５（　３Ｈ，　ｓ　），４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６３（　２Ｈ，　ｓ　），　６．７０−７．２０（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１４（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．３Ｈｚ　），　７．３５−７．４５（　１Ｈ，　ｍ　），　７．６８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　），　７．８３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例２）
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．８６（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．９０−１．９９（　１Ｈ，　ｍ　），　２，９１（　３Ｈ，　ｓ　），　３．０８−３．１４（　３Ｈ，　ｍ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６５（　２Ｈ，　ｓ　），　６．２１（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．３９（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．５３（　１Ｈ，　ｂｒ　），　７．１５−７．２７（　６Ｈ，　ｍ　），　７．６２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１Ｈｚ　），７．８０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．
（製造例３）
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９０（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ　），　１．７５−２．０５（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９９（　３Ｈ，　ｓ　），　２．９０−３．１０（　２Ｈ，　ｍ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び８．９Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９２（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．９及び４．４Ｈｚ　），　５．６２（　２Ｈ，　ｓ　），　６．６５−７．２０（　５Ｈ，　ｍ　），　７．１３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．４５−７．６０（　１Ｈ，　ｍ　），　７．７８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例４）
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの製造例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ），　３．１８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４−４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ），　５．６３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９及び２．０Ｈｚ　），　６．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．４６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５及び２．３Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ），　７．０６−７．１１　（３Ｈ，ｍ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　１２．０２　（１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例５）
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．１３（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．１Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．４５−３．５２（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１及び４．３Ｈｚ　），　５．２４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５６（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２及び３．３Ｈｚ　），　６．８１（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　６．８３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２及び２．３Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０２（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．
（製造例６）
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９０（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ　），　２．１７（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．３４−１．４６（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４８−１．５９（　１Ｈ，　ｍ　），　３．０６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ　），　３．２４−３．３４（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ　），　５．２３（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５７（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　６．８４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　７．０１−７．０９（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．
（製造例７）
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９４（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．７７−１．８８（　１Ｈ，　ｍ　），　２．７８−２．８１（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．３Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．７４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３及び４．３Ｈｚ　），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　５．５０（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．５７（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８及び２．０Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　６．８３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（参考例１）
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．２３及び１．４２（計９Ｈ，　各ｓ　），　３．１８（　３Ｈ，　ｓ　），　５．３８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．２５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６及び２．４Ｈｚ　），　６．３１（　１Ｈ，　ｓ　），　６．４６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．０Ｈｚ　），　６．８８（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．１Ｈｚ　），　７．０９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ　），　７．１６（　１Ｈ，　ｓ　），８．００　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．０８（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．２９（　９Ｈ，　ｓ　），　２．９８（　３Ｈ，ｓ　），　３．４０−３．４７（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　５．４５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　；　重水添加により消失），　５．９６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ　），　６．０７（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ　），　６．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ　），　６．６０（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７１（　２Ｈ，　ｓ　），　６．９３（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ　）．
（参考例３）
Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　１．２４（　９Ｈ，　ｓ　），　３．１９（　３Ｈ，　ｓ　），　６．９７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ　），　７．２２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ　），　７．２９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．７Ｈｚ　），　７．４２−７．５１（　３Ｈ，　ｍ　），８．０３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例４）
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たＮ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム　ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．８０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２５（　９Ｈ，　ｓ　），　１．８８−２．０１（　１Ｈ，　ｍ　），２．８５（３Ｈ，　ｓ），　２．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１４（３Ｈ，　ｓ），　６．２０−６．２７（　２Ｈ，　ｍ　），　６．４３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　６．７２−６．８３（　２Ｈ，　ｍ　），　７．１１（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ
），　７．８１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ　）．
（参考例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．９０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．５７（　９Ｈ，　ｓ　），　１．９８−２．０９（　１Ｈ，　ｍ　），２．９２（３Ｈ，　ｓ），　３．０６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１３（３Ｈ，　ｓ），　３．６４（２Ｈ，ｓ；重水添加により消失），　６．３０（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．３５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ　），　６．７０−６．８８（　３Ｈ，　ｍ　），　７．０８　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ　），　７．２５−７．３１（１Ｈ，　ｍ）．
（参考例６）
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム　ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．１６（６Ｈ，　ｓ），　０．９１（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９７（９Ｈ，　ｓ），　１．９４−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．５７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（参考例７）
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ　フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸―１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．１ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．９６（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．００−２．１３（１Ｈ，　ｍ），　２．９２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　２．９８（３Ｈ，　ｓ），　３．１２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　６．１９−６．２３（２Ｈ，　ｍ），　６．６８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．９６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．１３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
（参考例８）
Ｎ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．８８（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．９４−２．０４（１Ｈ，　ｍ），　２．７７（３Ｈ，　ｓ），２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　６．１６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．５Ｈｚ），　６．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ），　６．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．８７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１２３】
【試験例１】
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ）又は５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｙ）の投与による血液の希釈、心肥大作用に対する利尿剤の併用投与による改善効果
Ｃ５７ＢＬ／ｋｓｊ−ｄｂ／ｄｂマウス（雄性、５週齢）を日本クレアより購入し、餌（Ｆ２、船橋農場）、水道水を自由に摂取させ、１週間馴化させた。６週齢になったマウスより、非絶食下において尾静脈よりヘパリンコートしたヘマトクリット管１本分を採血した。遠心後、血漿を採取し、血糖値は、自動分析装置（グルコローダＧＸＴ（Ａ＆Ｔ））にて測定した。採血時に体重も測定し、血糖値、体重がほぼ等しくなるように一群４匹に群分けを行った。対照群には餌のみを与え、残りの群すべてにはＰＰＡＲγ活性化剤（化合物Ｘ又は化合物Ｙ）を与えるとともに、利尿剤併用群には利尿剤（フロセミド、アミロライド、ヒドロクロロチアジド又はスピロノラクトン）を、各薬物が餌に規定の濃度で含まれるように調製し、与えた。群の構成は以下のａ〜ｋ群のとおりである。カッコ内に薬物濃度を示した。
ａ群　対照群
ｂ群　化合物Ｘ（０．００１％）投与群
ｃ群　化合物Ｘ（０．００１％）及びフロセミド（０．１％）併用群
ｄ群　化合物Ｘ（０．００１％）及びアミロライド（０．００３％）併用群
ｅ群　化合物Ｘ（０．００１％）及びヒドロクロロチアジド（０．１％）併用群
ｆ群　化合物Ｘ（０．００１％）及びスピロノラクトン（０．１％）併用群
ｇ群　化合物Ｙ（０．０３％）投与群
ｈ群　化合物Ｙ（０．０３％）及びフロセミド（０．１％）併用群
ｉ群　化合物Ｙ（０．０３％）及びアミロライド（０．００３％）併用群
ｊ群　化合物Ｙ（０．０３％）及びヒドロクロロチアジド（０．１％）併用群
ｋ群　化合物Ｙ（０．０３％）及びスピロノラクトン（０．１％）併用群
マウスは１群／１ケージで飼育し、摂食・飲水は自由とした。群分けの日を０日目と規定し、７日目において、体重を測定後、非絶食下において尾静脈よりヘパリンコートしたヘマトクリット管１本分を採血し、遠心後、血漿を取得、自動分析装置（グルコローダＧＸＴ（Ａ＆Ｔ））にて血糖値を測定した。マウスはエーテルによる麻酔下において心採血され全血で約５００μＬを採取、ただちに、ＥＤＴＡコートされた採血管に移し、よく混和して抗凝固処理をおこなった。採血により死亡したマウスから、心臓を採取し重量を測定した。採取された全血は、血液自動分析装置（ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス）にて赤血球、ヘモグロビンなど血液学的パラメータを測定し、血液の希釈を観察した。
【０１２４】
各群における平均値と標準誤差を表１及び表２に示した。
【０１２５】
【表１】
2004083574.tif 000012
【０１２６】
【表２】
2004083574.tif 000013
【０１２７】
血糖値は化合物Ｘ、又は化合物Ｙの単独投与群（ｂ群及びｇ群）においては顕著に低下した。
各利尿剤はそれぞれの化合物との併用において、血糖値低下作用に影響をおよぼさず、作用を弱めることはなかった。
【０１２８】
心重量は、化合物Ｘ、又は化合物Ｙのそれぞれの単独投与群（ｂ群及びｇ群）においては、１０ｍｇ以上増加したが、利尿剤の併用によって増加の度合いが抑制された。
【０１２９】
ヘマトクリット、赤血球濃度、ヘモグロビン濃度は化合物Ｘ、又は化合物Ｙのそれぞれの単独投与（ｂ群及びｇ群）で、いずれも顕著に低下したが、利尿剤の併用によって低下の度合いが抑制された。
【０１３０】
以上の結果より、ＰＰＡＲγ活性化剤の副作用である血漿量の増加によると考えられる血液の希釈（ヘマトクリット及び赤血球数の低下）や血漿量の増加に関連した心肥大が、利尿剤と併用することにより抑制されることが明らかとなった。現在市販されているＰＰＡＲγ活性化剤であるロジグリタゾン、ピオグリタゾンなどは体液貯留が原因と見られる浮腫・心不全が問題となっており、今回の結果は、これらＰＰＡＲγ活性化剤特有の副作用が利尿剤との併用で軽減されることを示した。
【０１３１】
また、アミロライドはその利尿作用自体は弱いにも関わらず、強力な利尿剤であるフロセミド併用群における利尿剤の投与量の３分の１で、同等以上の顕著な併用効果を示すことが分かった。（ｄ群及びｉ群）
以上より、利尿剤とＰＰＡＲγ活性化剤を併用することにより、ＰＰＡＲγ活性化剤の薬効を維持しつつ、副作用のみを特異的に軽減できることが分かった。さらに、アミロライド併用群においては、ＥＮａＣ阻害剤の利尿作用の強さから予想される以上の顕著な併用効果を示した。このような顕著な併用効果が現れた原因としては、ＰＰＡＲγ活性化剤がＥＮａＣの発現を亢進するため、ＥＮａＣ阻害剤であるアミロライドがより強く併用効果を示したと推定される。
【０１３２】
【試験例２】
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ）の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿剤の併用効果
６週齢で購入したＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラット（ＳＬＣ、静岡）を、１週間環境に馴化させた後実験に使用した。飼育は１ケージ２−３匹で行い、餌（Ｆ２、船橋農場）及び水は自由摂取とした。
【０１３３】
実験開始当日の午前中に体重測定と採血を行い、体重、血糖値、血中中性脂質濃度、ヘマトクリット値、赤血球数を基準に、１群５匹の５群に群分けを行った。コントロール群には餌のみを与え、残りの群全てには化合物Ｘ（１０ｍｇ／ｍｌ　０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液懸濁。）　を与えるとともに、利尿剤併用群には利尿剤　［フロセミド　（１００ｍｇ／ｍｌ　０．５％　ＣＭＣ溶液懸濁）　、ヒドロクロロチアジド　（１００ｍｇ／ｍｌ　０．５％　ＣＭＣ溶液懸濁）　、スピロノラクトン　（１００ｍｇ／ｍｌ　２０％　Ｔｗｅｅｎ８０／８０％プロピレングリコール溶液懸濁）］　を与えた。各薬物とも極量を用いた。薬物の投与は各薬物とも１ｍｌ／ｋｇで毎日午後１−３時に行った。採血は実験開始当日、７日目、１４日目に、尾静脈よりヘパリン及びＥＤＴＡで処理したキャピラリー管でそれぞれ２本ずつ行った。
【０１３４】
群の構成は対照群及び以下の　（ｉ）〜（ｉｖ）群のとおりである。
（ｉ）群　　　化合物Ｘ単独投与群
（ｉｉ）群　　化合物Ｘ及びフロセミド併用群
（ｉｉｉ）群　化合物Ｘ及びヒドロクロロチアジド併用群
（ｉｖ）群　　化合物Ｘ及びスピロノラクトン併用群
血糖値、中性脂質、血球パラメーターは採血当日に測定を行った。血糖値及び血球パラメータは自動分析装置（血糖値：グルコローダーＧＸ−Ｔ、Ａ＆Ｔ、血球パラメータ：ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス）で測定した。中性脂質は吸光度法によるキット（トリグリセライド−Ｅテストワコー、和光純薬）で測定した。血漿容量の測定は、エバンスブルーを用いた色素希釈法を用いた。
【０１３５】
結果を表３及び表４に示す。
【０１３６】
【表３】
2004083574.tif 000014
【０１３７】
【表４】
2004083574.tif 000015
【０１３８】
化合物Ｘ（１０ｍｇ／ｋｇ）を２週間連投すると、中性脂質は顕著に低下したが、同時に体液の貯留によると考えられる血液の希釈（ヘマトクリット及び赤血球数の低下）も観察され、実際、化合物Ｘ単独投与群（（ｉ）群）では血漿容量が著しく増加していた。また長期的な体液貯留が原因と推察される心肥大も観察された。
【０１３９】
各利尿剤は用いた用量では化合物Ｘと併用しても、化合物Ｘの薬効（中性脂質低下作用）に大きな影響を及ぼさなかった。さらに、フロセミド併用群（（ｉｉ）群）の体重は、化合物Ｘ単独投与群（（ｉ）群）ほどは増加せず、対照群よりも低い値を示した。ヒドロクロロチアジドの併用群（（ｉｉｉ）群）の体重も化合物Ｘ単独投与群（（ｉ）群）ほどは増加しなかった。
【０１４０】
以上の結果より、利尿剤は、いずれも血液の希釈を押さえる傾向を示した。なお、今回の実験では血液希釈（血漿容量の増加）・心重量の増加に対する抑制作用は、フロセミド＞ヒドロクロロチアジド＞スピロノラクトンの順であった。
【０１４１】
【試験例３】
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ）の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿薬の併用効果
６週齢で購入したＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラット（ＳＬＣ、静岡）を、２週間環境に馴化させた後実験に使用した。飼育は１ケージ２−３匹で行い、餌（Ｆ２、船橋農場）及び水は自由摂取とした。
【０１４２】
実験開始当日の午前中に体重測定と採血を行い、体重、血糖値、血中中性脂質濃度、ヘマトクリット値、赤血球数を基準に、１群５匹の５群に群分けを行った。コントロール群には餌のみを与え、残りの群全てには化合物Ｘ（１ｍｇ／ｍｌ　０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液懸濁。）　を与えるとともに、利尿剤併用群にはアミロライド　（１０ｍｇ／ｍｌ　水溶液懸濁）　を与えた。薬物の投与は各薬物とも１ｍｌ／ｋｇで毎日午後１−３時に行った。採血は実験開始当日、１４日目に、尾静脈よりヘパリン及びＥＤＴＡで処理したキャピラリー管でそれぞれ２本ずつ行った。
【０１４３】
群の構成は対照群及び以下の　（ｖ）〜（ｖｉｉ）群のとおりである。
（ｖ）群　　　化合物Ｘ単独投与群
（ｖｉ）群　　化合物Ｘ及びアミロライド併用群
（ｖｉｉ）群　アミロライド単独投与群
血糖値、中性脂質、血球パラメーターは採血当日に測定を行った。血糖値及び血球パラメータは自動分析装置（血糖値：グルコローダーＧＸ−Ｔ、Ａ＆Ｔ、血球パラメータ：ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス）で測定した。中性脂質は吸光度法によるキット（トリグリセライド−Ｅテストワコー、和光純薬）で測定した。血漿容量の測定は、エバンスブルーを用いた色素希釈法を用いた。
【０１４４】
結果を表５、表６に示す。
【０１４５】
【表５】
2004083574.tif 000016
【０１４６】
【表６】
2004083574.tif 000017
【０１４７】
化合物Ｘ（１ｍｇ／ｋｇ）を２週間連投すると、中性脂質は顕著に低下したが、同時に体液の貯留によると考えられる血液の希釈（ヘマトクリット及び赤血球数の低下）も観察され、実際、化合物Ｘ単独投与群（（ｖ）群）では血漿容量が著しく増加していた。また長期的な体液貯留が原因と推察される心肥大も観察された。
【０１４８】
アミロライドは用いた用量では化合物Ｘと併用（（ｖｉ）群）しても、化合物Ｘの薬効（中性脂質低下作用）にほとんど影響を及ぼさなかった。それに対し、副作用である、血液希釈（血漿容量の増加）・心重量の増加において併用群では、化合物Ｘ単独投与群ほどは増加せず、対照群よりも低い値を示した。
【０１４９】
以上の結果から、アミロライドとＰＰＡＲγ活性化剤を併用することにより、ＰＰＡＲγ活性化剤の薬効を維持しつつ、副作用のみを特異的に軽減できることが分かった。
【０１５０】
【試験例４】
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（化合物Ａ）および利尿剤フロセミド同時投与による心臓重量の増加および浮腫の発現改善作用
（１）心臓重量の増加と循環血漿量の増加
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（２００　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を雌Ｗｉｓｔａｒラット（７週齢，日本チャールスリバー）に３および７日間強制経口投与した後に、循環血漿量をエバンスブルー法で測定するとともに心臓重量を測定した。結果を表７に示す。
【０１５１】
【表７】
2004083574.tif 000018
【０１５２】
循環血漿量は投与３日後に有意に増加したのに対し、心臓重量は７日後に有意に増加した。したがって、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩の反復投与による心臓重量増加は、ＰＰＡＲγの活性化に起因すると考えられる循環血漿量の増加に起因した二次的な容量負荷に関与するものと考えられる。
（２）５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩投与による循環血漿量および心臓重量増加作用および浮腫に対する利尿剤フロセミドの併用投与による改善効果
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（２００ｍｇ／ｋｇ）を雌Ｗｉｓｔａｒラット（７週齢、日本チャールスリバー）に７日間強制経口投与するとともにフロセミド（１２０ｍｇ／ｋｇ、２４０ｍｇ／ｋｇ）を混餌併用投与した。結果を表８に示す。
【０１５３】
【表８】
2004083574.tif 000019
【０１５４】
フロセミドの併用投与により、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩に起因する循環血漿量の増加は回復し、心臓重量の増加も認められなかった。同時に、赤血球数の減少も回復した。したがって、心臓重量の増加は循環血漿量の増加に関連するものであることが再確認された。また、赤血球の減少も循環血漿量の増加に起因した見かけ上の変化と考えられる。さらに、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩投与に関連して発現した浮腫および胸水の発現も軽減し、これらの変化が循環血漿量の増加に関連したものであることが確認された。
【０１５５】
【試験例５】
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（化合物Ａ）の投与による血漿量増加、心臓重量増加作用に対する利尿剤アミロライドの併用投与による改善効果
実験には、Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラット（７週齢、ＳＬＣ、静岡）を用い、体重、血糖値、血中中性脂質濃度、ヘマトクリット値および赤血球数の平均が近似値を示すように１群５匹に群分けし、餌（Ｆ２、船橋農場）及び水は自由摂取とした。コントロール群には餌のみを与え、残りの群すべてには５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（１ｍｇ／ｍｌ　０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液懸濁）１ｍｌ／ｋｇを強制経口投与するとともに、フロセミド併用群にはフロセミド（１００ｍｇ／ｍｌ　０．５％ＣＭＣ溶液懸濁）１ｍｌ／ｋｇ、アミロライド併用群にはアミロライド（１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水懸濁）１ｍｌ／ｋｇを１４日間強制経口投与した。１４日目に１晩絶食させ、１５日目に尾静脈よりヘパリン及びＥＤＴＡで処理したキャピラリー管で採血した。
【０１５６】
血糖値及び血球パラメータの測定には自動分析装置　（血糖値：グルコローダーＧＸ−Ｔ、Ａ＆Ｔ、血球パラメータ：Ｋ−１０００、シスメックス）、中性脂質の測定には吸光光度法によるキット（トリグリセライド−Ｅテストワコー、和光純薬）、インスリン濃度及びレプチン濃度の測定にはＲＩＡキット　（Ｒａｔ　Ｉｎｓｕｌｉｎ　ＲＩＡ　Ｋｉｔ，　Ｌｉｎｃｏ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｉｎｃ）を用いた。循環血漿量の測定は、エバンスブルーを用いた色素希釈法で行った。
結果を表９に示す。
【０１５７】
【表９】
2004083574.tif 000020
【０１５８】
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩投与群においては、ＨＯＭＡ−Ｒ、及び中性脂質は顕著に低下した。同時に、血漿量の増加によると考えられる血液の希釈（ヘマトクリット及び赤血球数の低下）及び、長期的な血漿量の増加に関連した心臓重量の増加も観察された。
【０１５９】
それに対し、フロセミド投与群及びアミロライド併用群においては、血液の希釈（ヘマトクリット及び赤血球数の低下）及び、心臓重量の増加が抑制され、循環血漿量の増加も顕著に抑制された。また、アミロライドはその利尿作用自体は弱いにも関わらず、強力な利尿剤であるフロセミド併用群における利尿剤の投与量の１０分の１で、同等以上の顕著な併用効果を示すことが分かった。
【０１６０】
なお、各利尿剤は、用いた用量では５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩と併用しても、その薬効である血糖低下作用及び中性脂質低下作用をほとんど弱めなかった。
【０１６１】
以上の結果からも、利尿剤とＰＰＡＲγ活性化剤を併用することにより、ＰＰＡＲγ活性化剤の薬効を維持しつつ、副作用のみを特異的に軽減できることが分かった。さらに、アミロライド併用群においては、ＥＮａＣ阻害剤の利尿作用の強さから予想される以上の顕著な併用効果を示した。このような顕著な併用効果が現れた原因としては、ＰＰＡＲγ活性化剤がＥＮａＣの発現を亢進するため、ＥＮａＣ阻害剤であるアミロライドがより強く併用効果を示したと推定される。
【０１６２】
【試験例６】
（１）利尿剤フロセミドの５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ）に対する抗腫瘍活性に及ぼす影響、及び、（２）化合物Ｘによって誘発される浮腫、心肥大の利尿剤フロセミドの併用投与による改善効果
（１）ヒト大腸癌株ＷｉＤｒに対する腫瘍増殖抑制活性
１群１０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、６週齢：日本クレア）の皮下に、ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入）の腫瘍片（５　ｍｍ　ｘ　５　ｍｍ角）を移植した。被検化合物のうちＰＰＡＲγ活性化剤である化合物Ｘを０．５　％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、岩井化学）溶液に懸濁し、１　ｍｇ／ｋｇもしくは１０　ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与を行なった。また、利尿剤のフロセミド（ＳＩＧＭＡ）は０．５％　ＣＭＣ溶液に懸濁し、４０　ｍｇ／ｋｇもしくは８０　ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与を行なった。投与スケジュールとしてはＰＰＡＲγ活性化剤ならびに利尿剤は両者とも移植翌日〜４日，７日〜１１日，　１４日〜１８日，２１日〜２５日ならびに２８日〜３２日および３５日目の計２５回行なった。
【０１６３】
効果の判定は腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギス（株式会社ミツトヨ）で計測し、腫瘍片移植後３５日目の腫瘍増殖抑制率（ＧＩ％）を以下に示す計算式により算出した。
【０１６４】
ＧＩ　（％）　＝　（１−　Ａ／Ｂ）　ｘ　１００
Ａ　：　化合物投与群の３５日目の平均腫瘍体積　（＊）
Ｂ　：　無処置対照群の３５日目の平均腫瘍体積　（＊）
＊　：　腫瘍体積とは、１／２　ｘ　［腫瘍長径］　ｘ　［腫瘍短径］２
をいう
また、この時点まで経時的に測定した腫瘍体積を用い、担癌対照群に対する各試験群の有意差検定を反復測定分散分析によって行なった。検定した２群間でｐ　＜　０．０５を示した場合に有意とみなした。
【０１６５】
化合物Ｘと利尿剤フロセミドとの併用による腫瘍増殖抑制活性を下の表に示した。
【０１６６】
【表１０】
2004083574.tif 000021
【０１６７】
上記の結果より、化合物Ｘは単剤投与により有意な抗腫瘍活性を示すこと、利尿剤フロセミドそのものには抗腫瘍活性がないこと、さらに化合物Ｘとフロセミドとの併用投与を行なっても化合物Ｘによる抗腫瘍活性が減弱されることはないことが示された。
（２）投与マウスの心重量ならびに赤血球数の測定
化合物Ｘ投与による心肥大の程度は腫瘍片移植後３５日目の最終投与翌日にマウスをエーテル麻酔下安楽死させ、各実験群４匹から心臓を摘出してその湿重量を測定した。測定したマウスの腫瘍体積を腫瘍重量に換算して（１　ｍｍ３　＝　１　ｍｇ）マウスの体重より差し引き、マウス実体重を算出した。これらの数値を用い、
平均心重量／体重　＝　（各群個体の心重量　／　各群個体の実体重）の各実験群における平均を算出した。
【０１６８】
化合物Ｘ投与による浮腫の程度は、循環血漿量の増加に伴う赤血球数の低下によって判定した。すなわち腫瘍片移植後３５日目の最終投与翌日に各群４匹のマウスについて眼窩採血を行ない、赤血球数をＫＸ−２１Ｎ（シスメックス）によって測定した。
【０１６９】
各実験群における心重量／体重ならびに赤血球数は、同週齢で非担癌のＢａｌｂ／ｃ　ヌードマウスとの間でＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔによる有意差検定を行なった。検定した２群間でｐ　＜　０．０５を示した場合に有意とみなした。
【０１７０】
化合物Ｘとフロセミドとを併用投与した時の平均赤血球数、平均心重量／体重を下に示した。
【０１７１】
【表１１】
2004083574.tif 000022
【０１７２】
【表１２】
2004083574.tif 000023
【０１７３】
以上の結果から、１０　ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘの投与によって平均赤血球数の有意な減少ならびに平均心重量／体重の有意な増加が認められた。一方フロセミドを４０　ｍｇ／ｋｇもしくは８０　ｍｇ／ｋｇ化合物Ｘと併用投与したところ、これらの現象は抑制された。これらのことから、ＰＰＡＲγ活性化剤投与による浮腫ならびに心肥大の発現は利尿剤を投与することによって軽減されることが示された。
【０１７４】
【製剤例】
錠剤
製造例１の化合物（３０．０ｍｇ）、利尿剤（３０．０ｍｇ）、乳糖（４０８．０ｍｇ）、トウモロコシデンプン（５０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２．０ｍｇ）を混合し、打錠機により打錠して、１錠５００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、コーティング（好適には糖衣）を施すことができる。
【０１７５】
注射剤
１．５　重量％の製造例１の化合物及び１．５　重量％の利尿剤を、１０容量％のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【０１７６】
【発明の効果】
本発明によれば、ＰＰＡＲγ活性化剤は利尿剤と併用することにより、ＰＰＡＲγ活性化剤を投与した際に生じる心肥大、浮腫、体液貯留、胸水貯留のような副作用を予防又は治療することができる。
【０１７７】
さらに、本発明によれば、ＰＰＡＲγ活性化剤は、利尿剤を併用することにより、その制癌活性を減弱させることなく、浮腫及び心肥大の発現を軽減することができるため、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頚部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤若しくは治療剤又は細胞増殖抑制剤）として有用である。