(57)【要約】【課題】皮膚外用剤におけるトコフェロールの溶解性、乳化性を改善し、皮膚組織内で活性型トコフェロールへの変換が効率的に行われる皮膚外用剤及びそれを含有する化粧料を提供すること。【解決手段】Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩が有用な溶解性及び乳化能を有し、皮膚組織内で活性型トコフェロールへ効率的変換されることを見出し、皮膚外用剤及びそれを含有する化粧料として有用であり、これらを用いることにより上記課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが、α−トコフェロール誘導体、β−トコフェロール誘導体、γ−トコフェロール誘導体及びδ−トコフェロール誘導体から選ばれる１種以上の化合物である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがα−トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルまたはγ−トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルである請求項２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが一般式（Ｉ）
【化１】
2004002278.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい分岐状または直鎖状のアルキレン基を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で示される化合物からなる請求項１ないし３のいずれか記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが一般式（ＩＩ）
【化２】
2004002278.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表し、ｎは１〜７の整数を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で示される化合物からなる請求項１ないし３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、チロキシン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはその誘導体のＮ−アルキル誘導体またはＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体から選ばれる化合物である請求項１ないし３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アミノ基を一つ有し、かつ、そのアミノ基がジアルキルアミノ基である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アミノ基を一つ有し、かつ、そのアミノ基がモノアルキルアミノ基である請求項１のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがトコフェロールのＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエステルであることを特徴とする請求項７に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがトコフェロールサルコシンエステルであることを特徴とする請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
塩がハロゲン化水素酸塩である請求項１ないし１０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
ハロゲン化水素酸が塩酸であることを特徴とする請求項１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩の含有量が０．０１〜１０質量％である請求項１ないし１２のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
皮膚外用剤が、ローション、ゲル状外用剤または乳液であることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の皮膚外用剤を含むことを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩を配合することを特徴とする皮膚外用剤及び化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＥとして知られているトコフェロール類（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等）及びその誘導体である酢酸トコフェロール及びニコチン酸トコフェロール等は、抗酸化作用、生体膜安定化作用、免疫賦活作用、血行促進作用等の効能効果を呈するとして知られており、古くから医薬品、化粧品、試料等に配合されている。
【０００３】
しかしこれらは油溶性であり、水溶液やエマルジョンに均一に分散することは困難であった。また、医薬品、化粧品において可溶化状態またはエマルジョン状態として調整する場合、一般的に非イオン性界面活性剤を用いれば均一に分散することが可能であるが、非イオン性界面活性剤のなかには刺激性の高いものや環境汚染の原因物質となるものあり、安全性の面などからも好ましくないと考えられ、その改良が望まれていた。
【０００４】
また、トコフェロール類は単体では酸化されやすく不安定であるため、多くの場合酢酸エステルや、ニコチン酸エステル、コハク酸エステル等の有機酸エステルの誘導体として用いられるが、これらが生体でトコフェロールとしての生理活性を発現するにはエステル結合の部分がエステラーゼ等の酵素により加水分解される必要があるが、その変換速度は必ずしも十分ではなく組織内濃度を高める効果は低かった。
【０００５】
トコフェロール類の誘導体としては特許文献１にビタミンＥ−アミノ酸エステル類が記載されている。しかし、アミノ酸のアミノ基に置換基を有するものの記載はない。
【０００６】
【特許文献１】
特願昭５８−２０３９８２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、皮膚外用剤におけるトコフェロールの溶解性、乳化性を改善し、皮膚組織内で活性型トコフェロールへの変換が効率的に行われる組成物を提供することを目的の一つとする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩が有用な溶解性及び乳化能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
さらに、本発明者らは、Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩が、皮膚組織内で活性型トコフェロールへ効率的変換されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の事項に関する。
［１］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１１】
［２］トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが、α−トコフェロール誘導体、β−トコフェロール誘導体、γ−トコフェロール誘導体及びδ−トコフェロール誘導体から選ばれる１種以上の化合物である上記［１］に記載の皮膚外用剤。
【００１２】
［３］トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがα−トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルまたはγ−トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルである上記［２］に記載の皮膚外用剤。
【００１３】
［４］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが一般式（Ｉ）
【化３】
2004002278.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい分岐状または直鎖状のアルキレン基を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で示される化合物からなる上記［１］ないし［３］のいずれか記載の皮膚外用剤。
【００１４】
［５］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルが一般式（ＩＩ）
【化４】
2004002278.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表し、ｎは１〜７の整数を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で示される化合物からなる上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００１５】
［６］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、チロキシン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはその誘導体のＮ−アルキル誘導体またはＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体から選ばれる化合物である上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００１６】
［７］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アミノ基を一つ有し、かつ、そのアミノ基がジアルキルアミノ基である［１］に記載の皮膚外用剤。
【００１７】
［８］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのアミノアルキルカルボン酸が、アミノ基を一つ有し、かつ、そのアミノ基がモノアルキルアミノ基である［１］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００１８】
［９］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがトコフェロールのＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエステルであることを特徴とする［７］に記載の皮膚外用剤。
【００１９】
［１０］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルがトコフェロールサルコシンエステルであることを特徴とする［８］に記載の皮膚外用剤。
【００２０】
［１１］塩がハロゲン化水素酸塩である［１］ないし［１０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００２１】
［１２］ハロゲン化水素酸が塩酸であることを特徴とする［１０］に記載の皮膚外用剤。
【００２２】
［１３］Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩の含有量が０．０１〜１０質量％である［１］ないし［１２］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００２３】
［１４］皮膚外用剤が、ローション、ゲル状外用剤または乳液であることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００２４】
［１５］［１］ないし［１４］のいずれかに記載の皮膚外用剤を含むことを特徴とする化粧料。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤に使用されるＮ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩について先ず説明する。尚、本発明でいうＮ原子に置換基を有するとは、アミノアルキルカルボン酸のアミノ基にアルキルカルボン酸基以外の置換基を有することをいう。
【００２６】
本発明において、Ｎ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルは、例えば下記一般式（Ｉ）
【００２７】
【化５】
2004002278.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい分岐状または直鎖状のアルキレン基を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で示すことができる化合物及び／又はその塩である。
【００２９】
上記式から明らかなとおり、本発明におけるトコフェロールは、α−、β−、γ−、δ−トコフェロール誘導体を使用することができる。それらの中でも、Ｒ３、Ｒ４がメチルのα−トコフェロール、またはＲ３がメチルでＲ４が水素原子のγ−トコフェロールが好ましく用いられる。
【００３０】
これらトコフェロール誘導体は、クロマノール環の２位に不斉炭素を有するので、ｄ体、ｄｌ体などの立体異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体の何れをも含むことはいうまでもない。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ１，Ｒ２の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどをあげることができるが、最も好ましいものは、メチル基、エチル基である。
【００３２】
本発明で使用するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルを構成するアミノアルキルカルボン酸類しては、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、チロキシン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはその誘導体のＮ−アルキル誘導体またはＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体があげられる。
【００３３】
好ましく用いられるアミノアルキルカルボン酸としては、ジメチルグリシン、サルコシン等があげられる。
これらアミノアルキルカルボン酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもかまわないが、生物活性等を考慮すると、Ｌ体またはＤＬ体が好ましい。
【００３４】
本発明においては、塩が好ましく、その塩としてはハロゲン化水素酸塩が好ましく、特に好ましいものをあげれば、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩などをあげることができる。このうちＨＣｌ塩としたものは水への溶解性が増し、また性状が粉末となるため取扱いが容易になるという利点を有している。
【００３５】
本発明における原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル誘導体の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれば以下の通りである。
【００３６】
なお、好ましい例としてＲ＝（ＣＨ２）ｎ　（ｎは１〜７の整数を表す。）の場合で説明する。
【００３７】
下記一般式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化６】
2004002278.tif 000005
【００３９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４は水素原子またはメチル基を表す。）
で表されるトコフェロールと、下記一般式（ＩＶ）
【００４０】
【化７】
2004002278.tif 000006
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒは置換基を有していてもよい分岐状または直鎖状のアルキレン基を表す。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子になることはない。）
で表されるアミノアルキルカルボン酸、もしくはその反応性酸誘導体または、これらのハロゲン化水素酸塩のような塩のいずれかと、常法によりエステル化反応を行うことにより、容易に得ることができる。
【００４２】
遊離のアミノアルキルカルボン酸を用いて直接、エステル化を行う際は、通常ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミドオキザレートなどの活性エステル化試薬（脱水剤）の存在下で反応を行うことが好ましい。この際の溶媒としてはピリジンが最も好ましい。
【００４３】
上記Ｎ原子に置換基を有するアミノアルキルカルボン酸は、必要により例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル基または２−ニトロベンゼンスルホニル基などでアミノ基を保護したアミノアルキルカルボン酸を用い、反応終了後、脱保護基化することが好ましい。
【００４４】
また、反応性酸誘導体を用いる方法においては、酸ハライドとりわけ、酸クロライドを用いる方法が好ましい。
【００４５】
なお、トコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステルのハロゲン化水素酸塩を製造する場合は、一旦エステル体を製造し、その後、ハロゲン化水素酸（気相または溶液）と反応させるなどの常法によりハロゲン化水素酸塩としてもよいし、あらかじめ、出発物質として上記一般式（ＩＶ）で表されるアミノアルキルカルボン酸のハロゲン化水素酸塩を用いてもよい。
【００４６】
かくして得られるＮ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はハロゲン化水素酸塩は、単体のトコフェロールに比べ、溶解性、乳化性に優れる。さらに皮膚外用剤として適用したときには、皮膚組織中のエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼにより容易に加水分解されて、活性な遊離型のトコフェロールを生成する。
【００４７】
従って本発明のＮ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はそのハロゲン化水素酸塩は、抗酸化作用、生体膜安定化作用、免疫賦活作用、血行促進作用等の効能効果を期待する皮膚外用剤の有効成分として使用することが可能である。
【００４８】
本発明はＮ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はそのハロゲン化水素酸塩を配合してなる皮膚外用剤に関するものであるが、本発明の皮膚外用剤を化粧料として用いることができる。
【００４９】
本発明の化粧料としては、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、シャンプー、リンス、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、歯磨き、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、軟膏、入浴剤、ボディーソープ等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものなら種類を問わない。また使用者の性別、老若を問わない。
【００５０】
また、本発明の皮膚外用剤及び化粧料には、本発明の効果を損なわない範囲で、一般に皮膚外用剤に用いられる成分を配合することができ、例えば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、及び化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている薬剤等が使用できる。
【００５１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によりなんら限定されるものではない。なお、実施例中の配合量は質量％である。
【００５２】
2004002278.tif 000007
（実施例１の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローションを得る。
【００５３】
2004002278.tif 000008
（実施例２の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローションを得る。
【００５４】
2004002278.tif 000009
（比較例１の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローションを得る。
【００５５】
（結果）
実施例１及び２において得られたローション１は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１においては均一に溶解または分散することができず、溶解性に優れたローションを得ることはできなかった。
【００５６】
2004002278.tif 000010
（実施例３の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加し目的のローションを得る。
【００５７】
2004002278.tif 000011
（実施例４の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加し目的のローションを得る。
【００５８】
2004002278.tif 000012
（比較例２の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加し目的のローションを得る。
【００５９】
（結果）
実施例３，４において得られたローション４、５は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例２においては均一に溶解または分散することができず、油滴の浮遊が確認され、溶解性に優れたローション６を得ることはできなかった。
【００６０】
2004002278.tif 000013
（実施例５の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローションを得る。
【００６１】
2004002278.tif 000014
（実施例６の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローションを得る。
【００６２】
2004002278.tif 000015
（比較例３の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローションを得る。
【００６３】
（結果）
実施例５、６において得られたローション７、８は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例３においては均一に溶解または分散することができず、油滴の浮遊が確認され、溶解性に優れたローションを得ることはできなかった。
【００６４】
2004002278.tif 000016
（実施例７の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤１を得る。
【００６５】
2004002278.tif 000017
（実施例８の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤２を得る。
【００６６】
2004002278.tif 000018
（比較例４の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤３を得る。
【００６７】
（結果）
実施例７、８において得られたゲル状外用剤１、２は半透明ゲル状の外観を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例４においてはゲル形成がなされなかった。
【００６８】
2004002278.tif 000019
（実施例９の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液１を得る。
【００６９】
2004002278.tif 000020
（実施例１０の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液２を得る。
【００７０】
2004002278.tif 000021
（比較例５の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液３を得る。
【００７１】
（結果）
実施例９、１０において得られた乳液１、２は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例５においてはエマルジョン形成がされず、乳液を得ることができなかった。
【００７２】
2004002278.tif 000022
（実施例１１の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液４を得る。
【００７３】
実施例１２乳液５実施例１２１）α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩　　５．０
2004002278.tif 000023
（実施例１２の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液５を得る。
【００７４】
2004002278.tif 000024
（実施例１３の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液６を得る。
【００７５】
2004002278.tif 000025
（実施例１４の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液７を得る。
【００７６】
2004002278.tif 000026
（比較例６の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液８を得る。
【００７７】
（結果）
実施例１１〜１４において得られた乳液４〜７は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例６においてはエマルジョン形成がされず、乳液を得ることができなかった。
【００７８】
2004002278.tif 000027
（実施例１５の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液９を得る。
【００７９】
2004002278.tif 000028
（実施例１６の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１０を得る。
【００８０】
2004002278.tif 000029
（実施例１７の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１１を得る。
【００８１】
2004002278.tif 000030
（実施例１７の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１２を得る。
【００８２】
2004002278.tif 000031
（比較例７の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１３を得る。
【００８３】
（結果）
実施例１５〜１８において得られた乳液９〜１２は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例７において得られた乳液１３は、数日後に相分離が観察され、良好な経時安定性を得ることはできなかった。
【００８４】
実施例１９及び比較例８
皮膚浸透性評価
（方法）φ３５ｍｍのプラスチックシャーレ内に、各々１）〜４）を含有するダルベッコＭＥＭ培地を１ｍｌずつ入れ、ナイロンメッシュ、レンズペーパーを順に敷く。その上に、ヘアレスマウス背部より摘出した皮膚を、表皮がレンズペーパーに接触するようにして置く。このとき真皮側は乾燥を防ぐためパラフィルムで覆う。
【００８５】
１）未添加
２）α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩　０．５０
３）α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩　　　　０．５０
４）酢酸α−トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　０．５０
３７℃、４時間経過後に、皮膚をリン酸緩衝水溶液で洗浄しホモジナイズして皮膚内のα−トコフェロール量を測定した。α―トコフェロールの定量は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。
【００８６】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下の通り。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＤＳｐａｋ　Ｆ−４１１
温度：４０℃
溶離液：メタノール／アセトニトリル＝７／３（０．０２Ｍ　酢酸、０．０２Ｍ酢酸ナトリウムを含有）
流速：０．７ｍｌ
検出：蛍光　Ｅｘ２９８ｎｍ　Ｅｍ３２５ｎｍ
【００８７】
（結果）
１）１０ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
２）１７ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
３）２０ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
４）１１ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩で処理を行ったものは、皮膚内のα−トコフェロール量が有意に増加していた。
【００８８】
実施例２０及び比較例９
ヒト表皮角化細胞によるα−トコフェロールへの変換
（方法）市販の正常ヒト表皮角化細胞を添付の培地で培養し、集細胞して凍結融解法により破砕する。この細胞破砕液に、終濃度が１ｍＭとなるように１〜４を添加し３７℃で２時間保持し、反応液中に遊離するα−トコフェロール量を測定した。α−トコフェロールの定量は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。
【００８９】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下の通り。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＤＳｐａｋ　Ｆ−４１１
温度：４０℃
溶離液：メタノール／アセトニトリル＝７／３（０．０２Ｍ　酢酸、０．０２Ｍ酢酸ナトリウムを含有）
流速：０．７ｍｌ
検出：蛍光　Ｅｘ２９８ｎｍ　Ｅｍ３２５ｎｍ
【００９０】
１）未添加
２）α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩
３）α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩
４）酢酸トコフェロール
【００９１】
（結果）
１）検出限界以下
２）６．９ｎｍｏｌ／ｍｌ細胞懸濁液
３）２６．９ｎｍｏｌ／ｍｌ細胞懸濁液
４）０．５ｎｍｏｌ／ｍｌ細胞懸濁液
α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩を添加した細胞破砕液中ではα−トコフェロール量が有意に増加していた。
【００９２】
2004002278.tif 000032
（実施例２１の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローション１０を得る。
【００９３】
2004002278.tif 000033
（実施例２２の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローション１１を得る。
【００９４】
2004002278.tif 000034
（比較例１０の製造方法）
１）〜４）を均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的のローション１２を得る。
【００９５】
（結果）
実施例２１、２２において得られたローション１０、１１は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１０においては均一に溶解または分散することができず、溶解性に優れたローションを得ることはできなかった。
【００９６】
2004002278.tif 000035
（実施例２３の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加し目的のローション１３を得る。
【００９７】
2004002278.tif 000036
（実施例２３の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加し目的のローション１４を得る。
【００９８】
2004002278.tif 000037
（比較例１１の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら４）に添加しローション１５を得る。
【００９９】
（結果）
実施例２３、２４において得られたローション１３、１４は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１１においては均一に溶解または分散することができず、油滴の浮遊が確認され、溶解性に優れたローションを得ることはできなかった。
【０１００】
2004002278.tif 000038
（実施例２５の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローション１６を得る。
【０１０１】
2004002278.tif 000039
（実施例２６の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローション１７を得る。
【０１０２】
2004002278.tif 000040
（実施例２７の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローション１８を得る。
【０１０３】
2004002278.tif 000041
（実施例２８の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加し目的のローション１９を得る。
【０１０４】
2004002278.tif 000042
（比較例１２の製造方法）
１）〜３）を均一に分散溶解し、攪拌しながら予め４）を溶解した５）に添加しローション２０を得る。
【０１０５】
（結果）
実施例２５〜２８において得られたローション１６〜１９は均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１２においては均一に溶解または分散することができず、油滴の浮遊が確認され、溶解性に優れたローションを得ることはできなかった。
【０１０６】
2004002278.tif 000043
（実施例２８の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤４を得る。
【０１０７】
2004002278.tif 000044
（実施例３０の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤５を得る。
【０１０８】
2004002278.tif 000045
（比較例１３の製造方法）
１）を２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加しゲル状外用剤を得る。
【０１０９】
（結果）
実施例２９、３０において得られたゲル状外用剤４、５は半透明ゲル状の外観を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１３においてはゲル形成がなされなかった。
【０１１０】
2004002278.tif 000046
（実施例３１の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液１４を得る。
【０１１１】
2004002278.tif 000047
（実施例３２の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液１５を得る。
【０１１２】
2004002278.tif 000048
（比較例１４の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）に添加し目的の乳液１６を得る。
【０１１３】
（結果）
実施例３１、３２において得られた乳液１４、１５は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１４においてはエマルジョン形成がされず、乳液を得ることができなかった。
【０１１４】
2004002278.tif 000049
（実施例３３の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１７を得る。
【０１１５】
2004002278.tif 000050
（実施例３４の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１８を得る。
【０１１６】
実施例３５乳液１９
2004002278.tif 000051
（実施例３５の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液１９を得る。
【０１１７】
2004002278.tif 000052
（実施例３６の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液２０を得る。
【０１１８】
2004002278.tif 000053
（比較例１５の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し乳液２１を得る。
【０１１９】
（結果）
実施例３３〜３６において得られた乳液１７〜２０は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１５においてはエマルジョン形成がされず、乳液を得ることができなかった。
【０１２０】
2004002278.tif 000054
（実施例３７の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液２２を得る。
【０１２１】
2004002278.tif 000055
（実施例３８の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液２３を得る。
【０１２２】
2004002278.tif 000056
（実施例３９の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液２４を得る。
【０１２３】
2004002278.tif 000057
（実施例４０の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し目的の乳液２５を得る。
【０１２４】
2004002278.tif 000058
（比較例１６の製造方法）
１）を２）〜４）に均一に分散溶解し、攪拌しながら５）を予め溶解した６）に添加し乳液２６を得る。
【０１２５】
（結果）
実施例３７〜４０において得られた乳液２２〜２５は良好な使用感触を有し、良好な経時安定性を示した。これに対し、比較例１６において得られた乳液は、数日後に相分離が観察され、良好な経時安定性を得ることはできなかった。
【０１２６】
実施例４１及び比較例１７
皮膚浸透性評価
（方法）φ３５ｍｍのプラスチックシャーレ内に、各々１）〜３）を含有するダルベッコＭＥＭ培地を１ｍｌずつ入れ、ナイロンメッシュ、レンズペーパーを順に敷く。その上に、ヘアレスマウス背部より摘出した皮膚を、表皮がレンズペーパーに接触するようにして置く。このとき真皮側は乾燥を防ぐためパラフィルムで覆う。
【０１２７】
１）未添加
２）γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩　　０．５０
３）γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩　　　　　０．５０
３７℃、４時間経過後に、皮膚をリン酸緩衝水溶液で洗浄しホモジナイズして皮膚内のγ−トコフェロール量を測定した。γ―トコフェロールの定量は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。
【０１２８】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下の通り。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＤＳｐａｋ　Ｆ−４１１
温度：４０℃
溶離液：メタノール／アセトニトリル＝７／３（０．０２Ｍ　酢酸、０．０２Ｍ酢酸ナトリウムを含有）
流速：０．７ｍｌ
検出：蛍光　Ｅｘ２９８ｎｍ　Ｅｍ３２５ｎｍ
【０１２９】
（結果）
１）検出限界以下
２）２０ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
３）２１ｎｍｏｌ／ｇ皮膚
γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩で処理を行ったものは、皮膚内のγ−トコフェロール量が有意に増加していた。
【０１３０】
実施例４２及び比較例１８
ヒト表皮角化細胞によるγ−トコフェロールへの変換
（方法）市販の正常ヒト表皮角化細胞を添付の培地で培養し、集細胞して凍結融解法により破砕する。この細胞破砕液に、終濃度が１ｍＭとなるように１）〜３）を添加し３７℃で２時間保持し、反応液中に遊離するγ−トコフェロール量を測定した。γ−トコフェロールの定量は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。
【０１３１】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下の通り。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＤＳｐａｋ　Ｆ−４１１
温度：４０℃
溶離液：メタノール／アセトニトリル＝７／３（０．０２Ｍ　酢酸、０．０２Ｍ酢酸ナトリウムを含有）
流速：０．７ｍｌ
検出：蛍光　Ｅｘ２９８ｎｍ　Ｅｍ３２５ｎｍ
【０１３２】
１）未添加
２）γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩
３）γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩
【０１３３】
（結果）
１）検出限界以下
２）２８．１ｎｍｏｌ／ｍｌ細胞懸濁液
３）３０．３ｎｍｏｌ／ｍｌ細胞懸濁液
γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩を添加した細胞破砕液中では、γ−トコフェロール量が有意に増加していた。
【０１３４】
実施例４３及び比較例１９
ヒト皮膚組織３次元モデルでの浸透性およびトコフェロールへの変換
ヒト皮膚組織３次元モデル（ＴＥＳＴＳＫＩＮＴＭＬＳＤ−ｄ，東洋紡株式会社）の組織表面に下記１）〜７）の被験物質１％をダルベッコＰＢＳ（−）に溶解または分散した溶液を４０μＬのせて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で６時間培養した。その後、被験物質溶液を吸引除去しサンプリングした。
サンプリングした皮膚モデルはダルベッコＰＢＳ（−）で洗浄し、被験物質をのせた組織表面をφ６ｍｍのパンチで打ち抜き、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中でホモジネートし、皮膚モデル中のα−トコフェロールおよびγ−トコフェロールの定量分析は高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。皮膚モデル中のタンパク含量はＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
１）α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩
２）α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩
３）α−トコフェロールグリシンエステル
４）γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩
５）γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩
６）γ−トコフェロールグリシンエステル
７）酢酸α−トコフェロール
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下の通り。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＤＳｐａｋ　Ｆ−４１１
温度：４０℃
溶離液：メタノール／アセトニトリル＝７／３（０．０２Ｍ　酢酸、０．０２Ｍ酢酸ナトリウムを含有）
流速：０．７ｍｌ
検出：蛍光　Ｅｘ２９８ｎｍ　Ｅｍ３２５ｎｍ
各被験物質で処理したものでのα−トコフェロール、γ−トコフェロール量は以下のとおりであった。
１）２．８ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（α−トコフェロール量）
２）３．９ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（α−トコフェロール量）
３）１．２ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（α−トコフェロール量）
４）４．７ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（γ−トコフェロール量）
５）５．５ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（γ−トコフェロール量）
６）１．５ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（γ−トコフェロール量）
７）１．０ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク（α−トコフェロール量）
α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、α−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩、γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩、γ−トコフェロールサルコシンエステル塩酸塩で処理を行ったものでは、組織内のトコフェロール量が有意に増加していた。
【０１３５】
【発明の効果】
本発明のＮ原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤は、トコフェロールの溶解性、乳化性を改善し、皮膚組織内で活性型トコフェロールへの変換が効率的に行われるため、皮膚外用剤、化粧料他幅広い分野に応用することができる。