(57)【要約】【課題】薬剤を容易に可溶化、分散化或いは懸濁化することができ、液状であるため嚥下が容易であり、滅菌等の操作性が高く安定であり、苦味のマスキング効果も有し、且つ生体内でゲル化することにより薬剤の放出速度を制御できる液状の医薬用マトリックスおよびこれを利用した経口液状製剤を提供する。【解決手段】本発明に係る液状マトリックスは、薬剤の嚥下を容易にする液状の補助剤であって、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子とを含み、そのゲルの破断応力が約３．０×１０３Ｎ／ｍ２以上であることを特徴とする。また、本発明に係る経口液状製剤は、液状であるにも拘わらず高い徐放性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の嚥下を容易にする液状の補助剤であって、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を含み、そのゲルの破断応力が約３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上であることを特徴とする液状マトリックス。
【請求項２】
上記ゲルの破断応力が、２．００×１０３Ｎ／ｍ２以上である請求項１に記載の液状マトリックス。
【請求項３】
上記液状マトリックスの粘度が、３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下である請求項１又は２に記載の液状マトリックス。
【請求項４】
酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項５】
上記不溶性塩類が無機酸のアルカリ土類金属塩である請求項４に記載の液状マトリックス。
【請求項６】
上記水溶性高分子がその化学構造中にカルボキシル基および／またはスルホン酸基を有するものである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項７】
上記水溶性高分子がアルギン酸塩である請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項８】
上記水溶性高分子がペクチンである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項９】
上記水溶性高分子がアルギン酸またはその塩とペクチンとの組合わせである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１０】
上記水溶性高分子がジェランガムまたはジェランガムとペクチンとの組合わせである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１１】
上記液状マトリックスの粘度が約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下である請求項１〜１０のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の液状マトリックスと薬剤とを含有することを特徴とする経口液状製剤。
【請求項１３】
上記薬剤が抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示すものである請求項１２に記載の経口液状製剤。
【請求項１４】
上記薬剤が、ペニシリン系，マクロライド系，テトラサイクリン系，セファム系の抗生物質およびピリドンカルボン酸系合成抗菌剤からなる群より選択される１種以上である請求項１２または１３に記載の経口液状製剤。
【請求項１５】
上記薬剤が、アモキシシリン，クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン，塩酸ミノサイクリン，セファクロル，セファレキシン，オフロキサシン，トシル酸トスフロキサシン，レボフロキサシンからなる群より選択される１種以上である請求項１４に記載の経口液状製剤。
【請求項１６】
液状マトリックスが胃内でゲル化することにより薬剤の徐放性を示す請求項１２〜１５のいずれかに記載の経口液状製剤。
【請求項１７】
上記薬剤が胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものである請求項１２に記載の経口液状製剤。
【請求項１８】
胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する上記薬剤が、防御因子促進型のものである請求項１７に記載の経口液状製剤。
【請求項１９】
胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する上記薬剤のうち防御因子促進型のものが、プロスタグランジン類である請求項１８に記載の経口液状製剤。
【請求項２０】
液状マトリックスが胃内でゲル化することにより薬剤の徐放性を示す請求項１７〜１９のいずれかに記載の経口液状製剤。
【請求項２１】
酸性条件下でゲル化する水溶性高分子水溶液を、徐放性を有する経口液状製剤の構成成分として使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【本発明の属する技術分野】
本発明は、生体内で液体状態からゲルへ相転移することにより薬剤の放出を制御することができる液状マトリックス、及び当該液状マトリックスと薬剤とを含有する経口液状製剤に関する。即ち本発明は、経口投与可能な液状マトリックスであり、胃内でゲル化することにより薬剤の放出速度を制御する作用を発揮することができるものである。
【０００２】
また、本発明は、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子水溶液を、徐放性を有する経口液状製剤の構成成分として使用する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
一般に、投薬形態の多くは経口投与であり、その剤形は、散剤，顆粒剤，丸剤，錠剤，カプセル剤などの固形製剤が中心となる。
【０００４】
しかし、元々薬剤の服用が困難な幼児や老人、また脳卒中後遺症、外傷性脳挫傷、脳性麻痺やパーキンソン病といった疾病や老化などの原因により嚥下障害を有する患者には、服用し易い液状製剤が好まれる。
【０００５】
一方、近年、薬剤の有する副作用等を考慮して、薬剤を所望の場所（小腸や患部など）で放出させる技術であるドラッグデリバリーシステムの開発が盛んである。即ち、製剤の組成を工夫することにより、消化管内で消化されることにより製剤が崩壊する速度等を利用して、薬剤の放出速度を制御することが行われている。例えば、特許文献１には、生体内分解に応じて薬剤が放出される生体内分解性高分子ヒドロゲルが記載されている。
【０００６】
しかし、従来、液状製剤であると同時に、薬剤の放出速度を制御することができる技術はなかった。つまり、固形製剤では、一般に消化管内で消化されることにより製剤が崩壊する速度を利用して薬剤の放出速度を制御できるが、液状製剤の場合には、元々薬剤が可溶化等されているため放出速度を制御することは甚だ考えがたい。
【０００７】
例えば、特許文献１に記載の製剤は、生体内での薬剤放出を制御するために水溶性高分子を構成成分としているが、結局はゲル製剤であるために、嚥下障害患者等にとっては摂取し易いものではない。
【０００８】
これに対し、幼児，老人，嚥下障害者や薬剤服用量の多い患者にとって液状製剤の経口投与は最も有効な投与方法であるが、液状製剤は、薬剤の徐放性を有さずその薬効を持続させることができないので、服用回数を減らすことができない。また、液状製剤は、薬剤の吸収性が良く血中濃度が急激に上昇しやすいため、副作用を生じることがある。従って、これら液状製剤が有する本質的な問題を解決することができれば、本来の特徴である服用の容易性に加え、服用回数の軽減や副作用を軽減するなど治療効果を高めることができ、患者のコンプライアンスを向上させるなど、医療上多くの利点を享受できる。
【０００９】
また、薬剤の中には難溶性のものや可溶化されたときの安定性が悪いものも数多く見られ、液状製剤とするには本質的な問題を有するものがある。更に、薬剤等が有する苦味をマスキングすることができれば、幼児等への薬剤投与の抵抗を軽減することができる。
【００１０】
ところで、特許文献２には、制酸性物質及びアルギン酸塩からなり、炭酸マグネシウムを含んでいてもよい粘度安定水性制酸性組成物が開示されている。しかし、当該組成物は、初めから一定以上の粘度を有するゲル（アルギン酸マグネシウム等）であり、必ずしも嚥下が容易なものではない。また、ゲル状物質は高圧又は高熱下でゲルと水とが分離するため、滅菌操作が容易ではないという薬剤製造上における大きな難点を有する。
【００１１】
更に、アルカリ土類金属等の酸中和剤（制酸性物質）を含んだ製剤は、特許文献３にも開示されている。当該製剤は酸性ｐＨ下で凝集ゲルを形成し得るペクチンと，緩衝剤，酸中和剤からなり、胃内で浮遊性のラフトを形成し、胃内の酸性環境下でラフトを形成することによって胃内容物が食道へ逆流することを防止すると共に、薬効を持続させることが意図されている。特許文献４にも制酸剤とゲル化剤を含む組成物が開示されており、やはり薬効の持続が意図されている。
【００１２】
しかし、これらは多量の制酸性物質を含むために、胃内が中和されることによって充分な強度を有するゲルを形成することができず、薬効の持続性は充分でない。その上、飲用すべき量が多いため、投与に対する患者のコンプライアンスが得られ難い。そして何よりも、胃粘膜障害等から胃潰瘍等へ到った場合には、もはや制酸剤のみの投与では根本的治療とはならないことから、胃潰瘍等の治療剤にはなり得ないという欠点がある。
【００１３】
ところで、近年、ヒト胃粘膜よりヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）と命名された菌が分離され、これが胃炎の原因のおよそ８０％以上に関わっていること、また、消化性潰瘍、特に、十二指腸潰瘍の再発の大きな原因の１つであることも明らかになってきた。更に、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染が持続すると胃粘膜萎縮が進展すると共に上皮化生を生じ、胃癌へと進行することが判りつつある。
【００１４】
従って、このヘリコバクター・ピロリ（以下、「Ｈ．ピロリ」という）を除菌することが、胃炎や胃潰瘍等の根本治療となることから、米国のＦＤＡは、１９９５年に、マクロライド系の抗生物質であるクラリスロマイシンと、胃酸分泌阻害剤としてオメプラロゾール或いはラニチジンビスマスとの併用療法によるＨ．ピロリの除菌治療を勧奨した。わが国においても、５年後の２０００年９月に、プロトンポンプ阻害剤のランソプラゾールに、ラクタム系のアモキシシリンおよびマクロライド系のクラリスロマイシンという２種類の抗生物質を組み合わせた３剤併用投与が、胃・十二指腸潰瘍でのＨ．ピロリ感染の除菌療法として認められた。これ以降、２００２年２月には上述のオメプラゾールを使った３剤併用療法も承認されるなど、Ｈ．ピロリの除菌治療は、十二指腸炎，洞びらん，びらん性十二指腸炎や消化性潰瘍など多数の病変の根治治療法として広がっている。
【００１５】
しかし、Ｈ．ピロリに使用される抗生物質は強酸性条件に弱いことから、多量投与することによって抗菌活性を補わざるを得ない。その一方で、抗生物質を大量投与すれば副作用が生じやすい。そこで、Ｈ．ピロリの除菌治療では、抗菌剤にプロトンポンプ阻害剤を併用して胃酸分泌を低下させ、抗菌剤の利用率を高めることが重要となる。
【００１６】
ところが、このプロトンポンプ阻害剤には、胃酸分泌能低下に伴う障害や，胃内の雑菌繁殖，投与後における胃の膨満，リバウンドによる胃酸の急激な分泌を原因とする逆流性食道炎の発生などの副作用があるにも拘わらず、Ｈ．ピロリの除菌治療に用いられる投与量は通常使用される量の倍以上とかなり多量である。また、プロトンポンプ阻害剤に対して全く効果のない患者がおよそ数％程度いることも、除菌治療を阻害する要因となっている。
【００１７】
また、胃や十二指腸における潰瘍に対しては、Ｈ．ピロリの除菌治療以外にも、潰瘍自体を治療することも行なわれている。ところが、従来の潰瘍治療剤は、経口摂取された後に消化管より吸収され、門脈を経て肝臓で代謝された上で血液により患部に運搬されて潰瘍を生じた粘膜上皮細胞に作用するものであり、主として直接患部に治療効果を及ぼすものではなかった。従って、薬剤の利用率が低いばかりでなく、副作用の問題を避けることができなかった。
【００１８】
【特許文献１】
特開平８−２３１４３５号公報（請求項１等）
【特許文献２】
特開平８−９９８８５号公報（請求項１等）
【特許文献３】
特許第２７１０３７５号公報（請求項１等）
【特許文献４】
特公昭４６−２１６７２号公報（請求項１等）
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
上述した様に、これまでにも薬剤放出性を考慮したゲル製剤や、胃内でゲル化する製剤は知られていたが、液状であり且つ薬剤徐放性をも享有する製剤はなかった。
【００２０】
また、胃炎等の原因とされるＨ．ピロリ感染の治療法として、重篤な副作用が生じ得るプロトンポンプ阻害剤を投与しない方法が求められていた。更に、副作用が少なく効果が高い胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療方法も求められていた。
【００２１】
そこで、本発明が解決すべき課題は、薬剤を容易に可溶化，分散化或いは懸濁化することができ、液状で嚥下が容易であり、滅菌等の操作性が高く安定であり、薬剤の苦味等をマスキングする効果も有し、且つ生体内でゲル化することにより薬剤の放出速度を制御し得る様な液状の医薬用嚥下補助剤としての液状マトリックスを提供することにある。
【００２２】
また、本発明では上記液状マトリックスを利用した液状製剤を提供することも目的の一つとするが、特に、本発明の課題は、より優れた除菌方法が求められていたＨ．ピロリに対して有効な液状製剤、並びに胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療効果を有する液状製剤を提供することにある。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく製剤の構成成分につき鋭意研究を重ねたところ、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を利用し、ゲル化後の破断応力を適切に規定すれば、上記課題が解決できることを見出して、本発明を完成した。
【００２４】
即ち、本発明の液状マトリックスは、薬剤の嚥下を容易にする液状の補助剤であって、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を含み、そのゲルの破断応力が約３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上（好ましくは２．００×１０３Ｎ／ｍ２以上）であることを特徴とする。当該構成の製剤であれば、液状であるにも拘わらず、投与後に胃内で相転移して薬剤の徐放性を発揮することができる。
【００２５】
上記液状マトリックスのゲル化前の粘度としては、３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下（より好ましくは約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下）であることが好ましい。低粘度製剤であれば、嚥下障害患者等に対しても苦痛をより低減しつつ投与でき、患者のコンプライアンスを得られ易いからである。
【００２６】
また、本発明の液状マトリックスは、酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類を含有するものが好ましく、当該不溶性塩類としては、無機酸のアルカリ土類金属塩が好ましい。更に、本発明の液状マトリックスに含まれる上記水溶性高分子としては、その化学構造中にカルボキシル基および／またはスルホン酸基を有するもの（カルボキシル基とスルホン酸基の両方が含まれていてもよい。）が好ましく、具体的にはアルギン酸塩，ペクチン，アルギン酸若しくはその塩とペクチンとの組合わせ，またはジェランガム若しくはジェランガムとペクチンとの組合わせが好ましい。胃内において、規定値以上の破断応力を有するゲルをより確実に形成させ、高い薬剤徐放性を発揮せしめるためである。
【００２７】
本発明に係る経口液状製剤は、上記液状マトリックスと薬剤とを含有することを特徴とし、上記液状マトリックスの特性をそのまま有する。即ち、特に、液状製剤であって薬剤の苦味等がマスキングされていることから嚥下が容易である上に、胃内でゲル化することによって薬剤の徐放性を示すという特徴を享有する。
【００２８】
上記薬剤としては、抗Ｈ．ピロリ活性を示すものが好適である。当該経口液状製剤は、従来のＨ．ピロリの除菌治療方法とは異なり、プロトンポンプ阻害剤が不要であるのに加えて、多量投与を必要とする一方で副作用を生じ易い抗生物質を低減することができ、且つ薬理作用を持続させることができるという高い効果を示す。
【００２９】
この様な抗Ｈ．ピロリ活性を示す薬剤の具体例としては、ペニシリン系，マクロライド系，テトラサイクリン系，セファム系の抗生物質およびピリドンカルボン酸系合成抗菌剤からなる群より選択される１種以上、更には、アモキシシリン，クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン，塩酸ミノサイクリン，セファクロル，セファレキシン，オフロキサシン，トシル酸トスフロキサシン，レボフロキサシンからなる群より選択される１種以上を挙げることができる。これらは高い抗Ｈ．ピロリ活性を示すにも拘わらず強酸性環境に弱いことから、従来の投与方法では充分にその抗菌活性を発揮することができなかった。しかし、本発明に係る液状マトリックスを利用した経口液状製剤であれば、副作用を示し難い範囲までこれら薬剤の投与量を低減することができ、その抗菌活性を発揮させることができる。
【００３０】
上記経口液状製剤は、本発明に係る液状マトリックスが示す最大の特徴である薬剤徐放性を当然に有し、また、この点が従来の液状製剤に対して顕著に優れる特徴でもある。
【００３１】
上記薬剤としては、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものも好適である。斯かる液状薬剤であれば、胃内で液状マトリックスがゲル化することによって患部を被覆保護することができ得る上に、薬剤を持続的に徐放して患部に直接薬剤を作用させることができることから、治療効果が高く副作用も低減することが可能である。また、十二指腸潰瘍の治療においては、胃の幽門前庭でゲル化した本発明の液状製剤は、持続的に薬剤を徐放することによって幽門部から十二指腸に作用させることが可能であり、また、蠕動によって徐々に十二指腸へ運搬されたゲル化製剤が、十二指腸の患部に絡みつくことによって被覆し、薬剤を患部へ直接徐放することも考えられる。よって、当該液状製剤は、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療剤として非常に有用である。
【００３２】
胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する上記薬剤としては、防御因子促進型のものが好ましい。胃潰瘍または十二指腸潰瘍治療のための、本発明に係る液状マトリックスを利用した液状製剤では、防御因子促進型の薬剤の治療効果が高いことが、後述の実験により明らかにされているからである。
【００３３】
上記防御因子促進型の薬剤としては、プロスタグランジン類が好ましい。プロスタグランジン類は、粘膜血流の増加効果や粘液分泌能の亢進効果などを有し、既に胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療薬として実績があるからである。
【００３４】
上記経口液状製剤は、本発明に係る液状マトリックスを構成成分とすることから、当然に薬剤徐放性を有し、また、この点が従来の液状製剤に対して顕著に優れる特徴でもある。
【００３５】
更に、本発明に係る方法は、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子水溶液を、徐放性を有する経口液状製剤の構成成分として使用することを特徴とする。本発明方法も、本発明に係る液状マトリックスの特徴をそのまま示す。
【００３６】
【発明の実施の形態】
本発明に係る液状マトリックスの最大の特徴は、通常の状態では液状であるために比較的多量の薬剤を添加することができ、且つ嚥下が容易である一方で、経口投与後、胃内でゲル化することにより薬剤を徐々に放出することができ、その薬効を持続させることが可能な点にある。即ち、本発明に係る液状マトリックスは、液状のまま食道を経由して胃へ入ると、胃酸による強酸性によってその構成成分である水溶性高分子がゲル化するものである。
【００３７】
従って、本発明に係る経口液剤では、従来の液状製剤のように胃に至ると直に小腸へ送られてその活性成分である薬剤が吸収され、薬剤の血中濃度等が急激に高まった後に急激に低下するようなことがなく、胃の蠕動により徐々に小腸へ送られることにより薬剤の吸収や薬効の発現が持続的に行われることとなる。
【００３８】
以下に、斯かる特徴を発揮する本発明の実施形態、及びその効果について説明する。
【００３９】
「酸性条件下でゲル化する水溶性高分子」とは、薬理上許容されるものであり且つ胃酸によりゲル化するものであれば特に限定されないが、例えばアルギン酸またはその塩，ペクチン，ジェランガム或いはこれらの組合わせ等を挙げることができる。更には、アラビアガム，カラギーナン，タマリンド種子ガム，グアーガム，キサンタンガム，カードラン，ヒアルロン酸あるいはローカストビーンガム等の様にそれ自体では酸性条件下でゲル化しないものでも、ジェランガム等と組合わせることにより酸性条件下でゲル化するものも挙げることができる。その様な組合わせでは、ジェランガムとペクチン，カラギーナンあるいはローカストビーンガムの組合わせが好適である。また、アルギン酸またはその塩とローカストビーンガムとの組合わせも好適である。
【００４０】
より高い徐放性を発揮させるため、高い物理的強度のゲルを形成させるには、多価金属陽イオンにより水溶性高分子を架橋させることが好ましい。この場合に使用される水溶性高分子は、通常の状態では水溶性であり、多価金属陽イオンの添加によりゲル化するものであれば特に限定はされないが、薬理上許容されるものであることが必要である。このような水溶性高分子としては、例えばアルギン酸ナトリウムやアルギン酸プロピレングリコール等のアルギネート；カルボキシビニルポリマー，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルアルコール等のビニル系；カルボキシメチルセルロースガム，カルボキシメチルセルロース，カルボキシエチルセルロース等のセルロース誘導体；こんにゃくマンナン，ペクチン，カラギーナン，グアーガム等の植物系多糖類；デキストラン等の微生物系多糖類；及びこれらの２種以上の組合わせを挙げることができる。
【００４１】
これら水溶性高分子が多価金属陽イオンによりゲル化するメカニズムは必ずしも明らかではないが、例えば高分子中の２つのカルボキシル基が多価金属陽イオンにより配位結合的に架橋されるエッグボックス・モデルが提唱されている。このモデルによれば、高分子中に存在する２個のカルボキシル基が１個の二価陽イオンで配位結合的に架橋され、水溶性高分子はゲル化する。従って、高分子中に存在するカルボキシル基に対して二価陽イオンが十分量存在すれば架橋密度が高いゲルが得られ、反対に二価陽イオンの量を少なめに抑えれば、架橋密度の低いゲルが得られる。従って、「多価金属陽イオンによりゲル化する水溶性高分子」中に存在するカルボキシル基の存在量を把握した上で「酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類」と「多価金属陽イオンによりゲル化する水溶性高分子」の含有量を決定することにより、胃内で形成されるゲルの性質をコントロールすることが可能となり、ひいては薬剤の徐放性を制御することができる。また、上記のエッグボックス・モデルを考慮すれば、本発明に使用される「多価金属陽イオンによりゲル化する水溶性高分子」は、その構造中にカルボキシル基又はスルホン酸基（これら両方を含むものであっても良い。）を有するものであることが好ましい。
【００４２】
これらの中でも特に好ましいのは、アルギン酸，アルギン酸塩，ペクチン，アルギン酸またはその塩とペクチンとの組合わせ，ジェランガム，ペクチンとジュランガムの組合わせ，カラギーナンとローカストビーンガムとの組合わせ，並びにジェランガムとアラビアガムとの組合わせであり、アルギン酸ナトリウムやジェランガムが最適である。ペクチンでは、物理的強度の高いゲルが求められる場合には、メチル化度の低いＬＭペクチンが好ましく、それ程の物理的強度が望まれない場合には、ＨＭペクチンを使用してもよい。
【００４３】
また、ゲルの物理的強度は、水溶性高分子の選択や多価金属陽イオンの添加以外にも、２種以上の水溶性高分子の組合わせによっても調節することができる。例えば、アルギン酸またはその塩とペクチンや、ジェランガムとペクチン、カラギーナンとローカストビーンガムとを組合わせ、その配合割合を工夫することにより、生体内において高い物理的強度を有するゲルを形成させることができる。生体内で高い物理的強度のゲルに変換された液状マトリックスは、胃内で直に崩壊することなく胃蠕動によって小腸へ移行され、小腸以降において徐々に崩壊することにより、高い薬剤徐放性を発揮する。
【００４４】
更に、ポリエチレングリコール，ポリエチレングリコール・ポリプロピレングリコールブロック共重合体等；ゼラチン，カゼイン，コラーゲン等の動物系蛋白質；可溶性でんぷん，メチルでんぷん等のでんぷん系等の水溶性高分子を添加することによって、液状マトリックス自体やゲルの改質を図ることもできる。
【００４５】
また、本発明の液状マトリックスを抗Ｈ．ピロリ製剤に応用した場合には、薬剤を単に水で飲用したときよりも活性薬剤が長く胃内に残留するため、従来の３剤併用投与の場合よりも薬剤が本来有する活性を有効に発揮させることができる。更に、本発明の液状マトリックスが胃内でゲル化する際には、胃の粘液層とも架橋し、長く薬効を発揮する可能性もある。即ち、Ｈ．ピロリは、自身も強酸性に弱いことから胃の表面粘膜層に守られているが、この粘液層とゲルが密着することによって、本発明の抗Ｈ．ピロリ経口液状製剤に含まれる薬剤は、胃酸の影響を受けることなく薬効を発揮できる可能性がある。
【００４６】
以上のように、水溶性高分子の選択や組合わせ、及び金属陽イオンの添加の有無やその添加量を調節することにより、胃内で徐々に崩壊する性質や胃内では安定で且つ小腸等で崩壊する性質といった様々な特性を有するゲルを生体内で形成させることができ、薬剤の活性を最大限に発揮させることができるような徐放性の制御が可能となる。
【００４７】
本発明の液状マトリックスがゲル化した後の物理的強度の目安として、その破断応力が約３．００×１０２Ｎ／ｍ２であることが必要である。破断応力がこれ以下であると、薬剤の徐放性が保てないからである。ここで「約３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上」とは、小数点第２位を四捨五入することによって３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上となる数値をいい、具体的には２．９５×１０２Ｎ／ｍ２以上の値をいう。当該破断応力は８．７０×１０２Ｎ／ｍ２以上が好ましく、最適には２．００×１０３Ｎ／ｍ２以上である。
【００４８】
本発明に含有させる水溶性高分子の濃度と液状マトリックスの粘度やゲルの物理的強度との関係は、水溶性高分子の性質によって大きく異なるため、当該濃度は、特に限定されない。しかし、一般的には、当該濃度は０．０１〜１０質量％であることが推奨される。
【００４９】
本発明で使用される「酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類」は、中性及び弱塩基性の水系溶液中では不溶性又は難溶性を示すが、酸性条件下で溶解して多価金属陽イオンを遊離する性質を有する。当該不溶性塩類は、薬理上許容されるものであれば特に限定されないが、二価又は三価の金属陽イオンを含有するものが好適であり、例えば、炭酸バリウム，硫酸バリウム，炭酸ストロンチウム，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，リン酸二水素マグネシウム，珪酸アルミン酸マグネシウム，メタ珪酸アルミン酸マグネシウム，無水リン酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩；合成珪酸アルミニウム，リン酸アルミニウム等の無機酸の軽金属塩；水酸化マグネシウム，水酸化アルミナマグネシウム，水酸化アルミニウム，乾燥水酸化アルミニウムゲル等の水酸化物；酸化マグネシウム等の酸化アルカリ土類金属；合成ヒドロタルサイト；ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートやジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート；ショ糖エステルアルミニウム塩などを挙げることができる。
【００５０】
ここで「不溶性」とは、一般的に１ｇの試料を溶解するために１０，０００ｇ以上の水を必要とするものをいい、「難溶性」とは、１ｇの試料を溶解するために１，０００〜１０，０００ｇの水を必要とするものを示すが、本発明が有する目的が達成できる範囲であれば、不溶性塩類の溶解度は、これら以上であってもよい。
【００５１】
上記「不溶性塩類」の含有量は、液状マトリックス又は医療製剤の全体質量に対して約１０質量％以下が好ましく、より好ましくは約５質量％以下である。ここで「約」とは、四捨五入することによりその数字となることを表し、例えば「約１０質量％以下」とは、具体的には「１０．５質量％未満」をいう。また、含有させる「不溶性塩類」の下限量は、含有させる「金属陽イオンによりゲル化する水溶性高分子」の量及び胃内でのゲルの所望する架橋の程度により定められる。
【００５２】
水溶性高分子がその構造中に有するカルボキシル基又はスルホン酸基と不溶性塩類が有する多価金属陽イオンとのモル比は、前者１に対して後者１〜１０であることが好ましく、更に好ましくは前者１に対して後者３〜５である。
【００５３】
本発明に係る液状マトリックスは、水に「酸性条件下でゲル化する水溶性高分子」を溶解させることにより調製される。
【００５４】
ここで使用される「水」は、薬理上許容される水系溶媒であれば特に限定されないが、好ましくは蒸留水や生理食塩水を挙げることができ、更には蒸留水が好ましい。
【００５５】
本発明に係る液状マトリックスに「酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類」を含有させるにあたっては、まず水に水溶性高分子を溶解し、次いで不溶性塩類を加える態様が好ましい。不溶性塩類は水に不溶又は難溶であるからである。また、不溶性塩類を液状マトリックス中で均一に分散させるために、超音波処理等を行ってもよい。更に、調製された液状マトリックスは、薬理上使用されるために高圧滅菌等の滅菌処理を施されることが好ましい。
【００５６】
また、不溶性塩類を含有させる場合、本発明に係る液状マトリックスの液性は、不溶性塩類が溶解しないように中性又は塩基性であることが必要であり、添加される薬剤の安定性を考慮すれば中性又は弱塩基性であることが必要である。更に、添加される薬剤等が多価金属陽イオンを含んでいたり酸性を示す場合には、予めその性質を考慮して、液状マトリックスのｐＨを調整する必要もある。当該調整に使用される酸又は塩基は、薬理上許容されるものであれば特に限定されないが、塩酸や水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。
【００５７】
本発明に係る液状マトリックスは、その目的に応じて、薬理上許容されるものであれば、塩類，界面活性剤，着色剤，香料，酸味料，甘味料，防腐剤（パラベン，安息香酸ナトリウム等）等を添加されてもよく、これによって本発明の範囲は何ら限定されるものではない。
【００５８】
調製された液状マトリックスの粘度は、３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、更に約２．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、更に約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、特に１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましい。粘度がこの範囲以上になると、幼児や嚥下障害を有する患者が本発明に係る液状マトリックスを嚥下するにあたり、苦痛を伴うこととなるからである。従って、より嚥下が困難な患者に対しては、液状マトリックスの粘度は、より低いことが推奨される。ここで「約２．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下」とは、小数点以下を四捨五入することによって２．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下となる数値をいい、具体的には２．５×１０−１Ｐａ・ｓ未満をいう。同様に「約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下」とは、１．５×１０−１Ｐａ・ｓ未満をいう。
【００５９】
本発明の経口液状製剤に液状マトリックスと共に配合される「薬剤」は、特に限定されることはなく、１種の単独配合はもとより２種以上を複数配合してもよい。可溶性で安定なものであれば、そのまま混和して使用し、難溶性であればシクロデキストリンなどを使用した抱接体とし、可溶化すると共にその安定化を図ればよい。また、難溶性のものは、そのまま分散化或いは懸濁化してもよい。即ち本発明の液状マトリックスは、薬剤に対して分散効果を有しているので、薬剤が不溶性又は難溶性のものであっても薬剤をその中で分散させることができ、薬剤の沈殿等を抑制することができる。
【００６０】
本発明の経口液状製剤に配合される「薬剤」としては、例えば催眠鎮静剤，抗不安剤，抗てんかん剤，解熱鎮痛消炎剤，抗パーキンソン剤，精神神経用剤，総合感冒剤などの神経系用薬；不整脈用剤，利尿剤，血圧降下剤，血管収縮剤，血管拡張剤，高脂血症用剤などの循環器官薬；呼吸促進剤，鎮咳剤，去痰剤，鎮咳去痰剤，気管支拡張剤などの呼吸器官用薬；止瀉剤，整腸剤，消化性潰瘍剤，健胃消化剤，下剤，利担剤，胃潰瘍および十二指腸潰瘍治療剤などの消化器用薬；各種ホルモン剤；泌尿器官用剤，生殖器官用剤，子宮収縮剤などの泌尿生殖器官及び肛門用薬；ビタミン剤，滋養強壮剤，血液・体液用薬，肝臓疾患用剤，解毒剤，習慣性中毒用剤，痛風治療剤，酵素製剤，糖尿病用剤，細胞賦活用薬，腫瘍用薬，アレルギー用薬，抗Ｈ．ピロリ剤を含む抗生物質，化学療法剤，生物学的製剤，寄生動物用薬，阿片アルカロイド系麻薬，非アルカロイド系麻薬などの代謝性医薬品等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
また、当該薬剤として、小児喘息の治療に用いられるｄｌ−塩酸メチルエフェドリン，ノスカピン，臭化水素酸デキストロメトルファン，リン酸ジヒドロコデイン，ジヒドロコデイン・エフェドリン配合剤などを本発明の液状マトリックスに配合させれば、薬剤活性を持続させ投与回数を減らすことができるので、幼児の治療に非常に有効である。
【００６２】
更に、末期癌患者の終末治療には、癌性疼痛を緩和する目的でモルヒネ系製剤やコデイン系製剤などが単独或いは組合わせて投与されるが、これらは固形製剤である。末期癌患者には飲み易い液剤が望ましいが、これらを液剤とすると持続性を持たせることができない。しかし、本発明の液状マトリックスを利用すれば、これらを持続性疼痛緩和剤として患者に投与することができる。
【００６３】
更に、胃潰瘍や胃炎に使用する場合、消炎性潰瘍用剤として、メチルチオニン製剤，アズレン製剤，生薬エキス製剤，或いはアセグルタミド，アルジオキサ，ウロガストロン，エカベトナトリウム，塩酸セトラキサート，塩酸ピレンゼピン，塩酸ベネキサート，エンプロスチル，オルノプロスチル，ゲファルナート，スクラルファート，スルピリド，ソファルコン，テプレノン，トロキシピド，プラウノトール，プログルシド，ポラプレジンク，マレイン酸イルソグラジン，ミソプロストール等を挙げることができる。
【００６４】
上記にかかわらず、「薬剤」として抗Ｈ．ピロリ活性を示すものを配合した経口液状製剤は、特に効果が高い。即ち、本発明の経口液状製剤はあくまで「液状」であることから、老人や嚥下障害者に対しても投与が容易であり、また、胃内へ取り込まれた後は直に複雑な絨網構造を有する胃壁にむら無く広がり、ゲル製剤等などでは侵入し難い陰禍部（クリプト）へも入り込み、その後、胃底線から分泌される胃酸の中心となる塩酸が示す強酸性によりゲル化する。よって、本発明の液状製剤は、胃内細部に亘って胃粘膜を保護し、且つ患部で薬効成分を持続的に徐々に放出することが可能となるので、胃炎や胃潰瘍等の疾患に非常に有効である。更に、本発明の液状マトリックスが胃内でゲル化する際には、胃の粘液層とも架橋し、長く薬効を発揮する可能性もある。即ち、Ｈ．ピロリは、自身も強酸性に弱いことから胃の表面粘膜層に守られているが、この粘液層とゲルが密着することによって、本発明の抗Ｈ．ピロリ経口液状製剤に含まれる薬剤は、胃酸の影響を受けることなく薬効を発揮できる可能性がある。
【００６５】
「抗Ｈ．ピロリ活性を示す薬効成分」としては、Ｈ．ピロリに対して有効であり薬理上許容されるものであれば特に制限なく使用できるが、例えば、アモキシシリン等のペニシリン系抗生物質；クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン，アジスロマイシン等のマクロライド系抗生物質；塩酸ミノサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質；セファクロル，セファレキシン，セフジニル等のセファム系抗生物質；およびオフロキサシン，トシル酸トスフロキサシン，レボフロキサシン，ノルフロキサシン，ガチフロキサシン等のピリドンカルボン酸系合成抗菌剤；メトロニダゾール等を挙げることができ、これらから１種以上を選択して使用することができる。
【００６６】
これらのうち特に好ましいものとしてアモキシシリン，クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン，塩酸ミノサイクリン，セファクロル，セファレキシン，オフロキサシン，トシル酸トスフロキサシン，レボフロキサシンを挙げることができ、また、これらを２剤以上複数併用して投与することも推奨されるが、Ｈ．ピロリに対して抗菌活性が強いものであれば、これにより何ら制限されるものではない。
【００６７】
また、上記にかかわらず、「薬剤」として胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものを配合した経口液状製剤も、特に高い効果を示す。従来の抗潰瘍製剤と異なり、薬剤を直接患部へ持続的に徐放できるため、薬剤の利用率が高く且つ副作用を低減できるからである。
【００６８】
「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する薬剤」は、主に胃酸分泌そのものを抑制し、潰瘍の原因となる攻撃因子を抑制する「攻撃因子抑制型」の薬剤と、主に胃粘膜の保護効果や潰瘍部位の修復を促す効果等を有する「防御因子促進型」の薬剤に分類することができるが、本発明で使用される薬剤は、薬事上許容されるものであれば特に制限されない。但し、水酸化アルミニウムや炭酸水素ナトリウム等、胃酸そのものを直接中和する制酸剤は使用しないことが好ましい。本発明に係る液状マトリックスのゲル化が阻害され、薬剤徐放性が発揮されないおそれがあるからである。
【００６９】
上記「攻撃因子抑制型」の胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する薬剤としては、例えば、オメプラゾール，ランソプラゾール，ラベプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤；シメチジン，ラニチジン，ファモチジン等のＨ２ブロッカー；ピレンゼピリン等の選択的ムスカリン受容体拮抗薬；プログルミド，セクレチン，ウロガストロン等の抗ガストリン薬などを挙げることができる。また、「防御因子促進型」の胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する薬剤としては、例えば、スクラルファートやアズレン等の潰瘍病巣保護薬；アルジオキサ，ゲファルナート，エカベトナトリウム，Ｌ−グルタミン等の組織修復促進薬；テプレノン，プラウノトール，オルノプロスチル，エンプロスチル，レバミピドなどの粘液産生・分泌促進薬；塩酸セトラキサート，ソファルコン，スルピリド，塩酸ベネキサートベータデクスなどの胃粘膜微小循環改善薬；アズレンスルホン酸ナトリウム等の局所的抗炎症薬；ＰＧＥ１（アルプロスタジルアルファデクス）やＰＧＥ２等のプロスタグランジン類などを挙げることができる。
【００７０】
「攻撃因子抑制型」の薬剤と「防御因子促進型」の薬剤とでは、「防御因子促進型」薬剤がより好ましい。胃酸分泌そのものを抑制すると、胃酸による本来の防御能等も低減されるため、雑菌等の感染のおそれがあるからである。
【００７１】
上記「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する薬剤」としては、プロスタグランジン類が特に好ましい。従来、消化管潰瘍薬として実績があるばかりでなく、プロスタグランジン類を含む本発明に係る液状製剤の効果が、後述の実施例により実証されているからである。
【００７２】
本発明の液状マトリックスに薬剤を配合する時期は特に限定されず、服用される際に混和するものであってもよい。例えば、水に溶解されること等により安定性が損なわれる薬剤については、服用直前に混和することが好ましい。
【００７３】
本発明の液状マトリックスに薬剤を配合しても、配合前後の粘度は殆ど変化するものではないが、配合後の粘度は液状マトリックスと同様に、３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、更に約２．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、更に約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、特に１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下であることが好ましい。また、高圧滅菌等の滅菌処理は、薬剤の配合後に行ってもよい。
【００７４】
本発明は以上の様に構成されており、本発明に係る液状マトリックスは、液状であり苦味等のマスキング効果も有するため薬剤の嚥下補助剤として有用である上に、生体内でゲル化することによって薬剤徐放性をも示す。
【００７５】
従って、本発明に係る液状マトリックスを構成成分とする液状経口製剤は、上記効果をそのまま享有し、嚥下し易いのみでなく薬剤徐放性をも有するので、副作用が強い薬剤等を構成成分とする場合であっても、その血中濃度を急激に上昇させることなく薬効を持続させることが可能であり、投与回数を低減することも可能である。
【００７６】
本発明の経口液状製剤では、薬剤として抗Ｈ．ピロリ剤を含むものが特に効果が高い。従来、有効な治療方法が確立していなかったＨ．ピロリ除菌治療において、プロトンポンプ阻害剤を併用することなく抗生物質等の配合量を低減できるため、これらの副作用を抑制できるからである。更に、薬剤として胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものを含む液状製剤は、潰瘍部分に直接作用することができるので、非常に高い治療効果を発揮することができる。
【００７７】
以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００７８】
【実施例】
（実施例１）
蒸留水にアルギン酸ナトリウムを加えて種々の濃度の水溶性高分子水溶液を１０ｍｌずつ作り、これに不溶性塩類として種々の量の炭酸カルシウム又はリン酸カルシウムを加えて液状マトリックスを調整した。これらに日本薬局方崩壊試験１液５ｍｌをずつ加えて、本発明の液状マトリックスが胃内に導入された場合の再現実験を行ない、ゲル化の様子を観察した。結果を表１及び表２に示す。
【００７９】
【表１】
2004002320.tif 000002
【００８０】
【表２】
2004002320.tif 000003
【００８１】
尚、アルギン酸ナトリウムの構成成分は、β−Ｄ−マンヌロン酸及びα−Ｌ−グルロン酸のナトリウム塩であり、これら糖酸のナトリウム塩の分子量は共に約２１７で糖１つにつき１つずつカルボキシル基を有するので、それぞれのアルギン酸ナトリウム濃度におけるカルボキシル基のモル数を、概算することができる。
【００８２】
表１及び表２の結果より、本発明の液状マトリックスを均一にゲル化させるために金属陽イオンを遊離する不溶性塩類を含有させる場合には、水溶性高分子がその構造中に有するカルボキシル基又はスルホン酸基と不溶性塩類が有する金属陽イオンとのモル比は、前者１に対して後者は少なくとも１以上であることが好ましいことが分かった。
【００８３】
（実施例２）
２種の水溶性高分子を混合して様々なゲル強度（ゲル剪断応力）を有するゲルに転換するよう液剤を調整し、薬剤の徐放性試験を行なった。
【００８４】
蒸留水１００ｍｌに水溶性高分子としてκカラギーナンとローカストビーンガムとを混合比を変えて加え、十分に攪拌し、様々なゲル強度を有するゲルに転換するような液状マトリックスを複数調製した。更に最終濃度が０．０２％となるようにリボフラビンを加え、ｐＨを７．４に調整して液剤を調製した。
【００８５】
このリボフラビン−液状マトリックス１ｍｌを、日本薬局方崩壊試験１液３０ｍｌが入ったチューブの中に壁面を通じて垂らし、リボフラビン−液状マトリックスが胃内に導入された場合の再現実験を行なった。リボフラビン−液状マトリックスは、崩壊試験１液と接触すると同時にゲル化した。それぞれのゲル強度は、破断応力（Ｎ／ｍ２）として、山電クリープメーターＨＣ２−３８０５で測定した。
【００８６】
当該ゲルを崩壊試験１液中に完全に落し込んだ後、３７℃で震盪して１２０分後のリボフラビンの放出を測定した。この放出されたリボフラビンの定量法は、「第十三改正日本薬局方解説書」廣川書店、１９９６年のＣ−２６６０〜２６６７に従い、４４５ｎｍにおける吸光度を測定して比色定量した。当初ゲル内のリボフラビン量を１００として、崩壊試験１液中に放出されたリボフラビン量のパーセンテージを計算した。ゲル強度とリボフラビンとの放出率との関係を図１に示す。
【００８７】
図１に示した通り、ゲル強度が高い程リボフラビンはゲル内に担持され薬剤は徐放性を示す。即ち、３７℃で震盪して１２０分後においてもゲル内に薬剤が残存していれば、徐放性を有していると評価できる。一方、ゲル強度が低いとリボフラビンは直に放出され、徐放性を示すことができない。即ち、通常、徐放性のないゲルの場合、３７℃の崩壊試験１液に浸漬した場合、直ちに薬剤を放出し、約２０分でゲルとしての形状を喪失する。ここで、３７℃に加温した崩壊試験１液に１２０分間浸漬し、ゲル中に薬剤が１０％以上残存する場合を、徐放性を得るための最低ゲル強度とした。得られた結果より、この時の破断応力は、約３．００×１０２Ｎ／ｍ２であった。
【００８８】
（実施例３）
蒸留水１００ｍｌにアルギン酸ナトリウム１ｇ、ＬＭペクチン１ｇをそれぞれ加えて完全に溶解した後、炭酸カルシウム１ｇを加えて十分に攪拌し、液状マトリックスを２つ作製した。この溶液にリボフラビン１００ｍｇを加えて溶解し、ｐＨを７．４に調製した。
【００８９】
このリボフラビン−液状マトリックス１ｍｌを、実施例２と同様に処理してゲル化させた。当該ゲルの強度を実施例２と同様に測定したところ、１％アルギン酸ナトリウムのもので１．０２×１０４Ｎ／ｍ２、１％ＬＭペクチンのもので５．５９×１０３Ｎ／ｍ２であった。当該ゲルからのリボフラビン放出量を測定した。当初ゲル内のリボフラビン量を１００として、崩壊試験１液中に放出されたリボフラビン量のパーセンテージを計算した。その結果を図２に示す。
【００９０】
図２に示した通り、水溶性高分子としてアルギン酸を用いた場合、ＬＭペクチンを用いた場合共に、リボフラビンは急激に試験液中に放出されることなく徐々に放出されていることがわかった。従って、本発明の経口液剤は、高い徐放性を示すことが実証された。
【００９１】
（実施例４）
蒸留水１００ｍｌにアルギン酸ナトリウム１ｇを加えて完全に溶解した後、炭酸カルシウム１ｇを加えて十分に攪拌し、液状マトリックスを作製した。この溶液にアセトアミノフェン（吉富ファイン化学株式会社）１０ｍｇを加えて溶解し、ｐＨを７．４に調製した。
【００９２】
このアセトアミノフェン−液状マトリックス１ｍｌを、１００ｍｌの日本薬局方崩壊試験１液に滴下し、アセトアミノフェン−液状マトリックスが胃内に導入された場合の再現実験を行なった。滴下されたアセトアミノフェン−液状マトリックスは直ちにゲル化された。当該ゲルの強度は、１．０２×１０４Ｎ／ｍ２だった。このゲルからのアセトアミノフェンの放出を測定した。この放出されたアセトアミノフェンの定量法は、「第十三改正日本薬局方解説書」廣川書店、１９９６年のＣ−６９〜７３に従い、２４４ｎｍにおける吸光度を測定して比色定量した。当初ゲル内のアセトアミノフェン量を１００として、崩壊試験１液中に放出されたアセトアミノフェン量のパーセンテージを計算した。その結果を図３に示す。
【００９３】
図３に示した通り、アセトアミノフェン−液状マトリックスが胃内に導入された場合には、水溶性高分子がゲル化し、アセトアミノフェンが徐々に放出されていることがわかった。従って、本発明の経口液剤は、高い徐放性を示すことが証明された。
【００９４】
（実施例５）
実施例４で調整したアセトアミノフェン−液状マトリックスを１２１℃で３０分間高圧滅菌処理後、自然減圧し供試試料とした。
【００９５】
対象例として、特許文献２（特開平８−９９８８５号公報）の記載を参考にして粘度安定性制酸性組成物を調整した。即ち、アルギン酸ナトリウム２．５ｇ及び水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウムゲル（５６％Ａｌ２Ｏ３，４％ＭｇＯ）２８ｇを精製水約７５ｍｌに加え、約８０℃で３０分攪拌した。この加熱した反応混合物を、約２５℃に保った炭酸マグネシウム３５ｇの水性懸濁液約４００ｍｌ中へ攪拌しながら速やかに混和した。更にアルギン酸ナトリウム４７．５ｇをこの混合物に加え、キサンタンガム１ｇ、炭酸カルシウム１５ｇ及び炭酸水素カリウム１０ｇをそれぞれ添加した後、精製水を加えて１ｌにした。調製した対象例を、本発明のアセトアミノフェン−液状マトリックスと同様に、高圧滅菌処理した。
【００９６】
両試料の高圧滅菌処理後の様子を図４に示す。
【００９７】
図４の通り、本発明の経口液剤は高圧滅菌処理を施しても安定した状態を保つのに対し、対象例では完全に水層とゲル層に分離した。従って、本発明の経口液剤は、滅菌操作性が非常に高いことが分かった。
【００９８】
（実施例６）
実施例２と同様に、蒸留水１００ｍｌに（ｉ）０．５％アルギン酸−０．５％ペクチン、（ｉｉ）１％アルギン酸−１％ペクチンとなるように２種ずつの水溶性高分子を加えて完全に溶解した後、リン酸カルシウム１ｇを加えて十分に攪拌し、液状マトリックスを調製した。この溶液にリボフラビン１００ｍｇを加えて溶解し、ｐＨを７．４に調製した。
【００９９】
調製した２種の液状薬剤をそれぞれ日本薬局方崩壊試験１液に６時間浸漬してゲル化させた。当該ゲルの強度は、０．５％アルギン酸−０．５％ペクチンのもので３．０２×１０３Ｎ／ｍ２、１％アルギン酸−１％ペクチンのもので１．００×１０４Ｎ／ｍ２だった。当該ゲルを取出し、付着した日本薬局方崩壊試験１液を濾紙により除去した後、日本薬局方崩壊試験２液に浸漬することにより、リボフラビン−液状マトリックスが胃を経て更に小腸へ移行された場合の再現実験を行なった。ゲルから放出されたリボフラビンの放出を、実施例２と同様に測定した。その結果を図５に示す。
【０１００】
図５に示す通り、本発明の経口液剤においては、その構成成分である水溶性高分子の選択或いは組合わせを工夫することにより、ゲルの物理的強度を調節し、胃内のみならず小腸においてもゲルの崩壊を制御することができ、高い徐放性を発揮できることが分かった。
【０１０１】
（実施例７）
健常成人男性６名を被験者として、種々の濃度（粘度）に調製したアルギン酸ナトリウム水溶液を使用して、服用の容易性について官能試験を行なった。結果を表３に示す。
【０１０２】
【表３】
2004002320.tif 000004
【０１０３】
本実施例の結果により、服用の容易性を考慮すれば、液状マトリックスの粘度は３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下が好ましいことが明らかとなった。
【０１０４】
（実施例８）
健常成人男性６名を被験者として、１％の濃度に調製したアルギン酸ナトリウム水溶液２０ｍｌに苦味成分として塩化マグネシウム５０ｍｇを加えたものを使用して、苦味のマスキング効果について官能試験を行なった。対象例としては、水２０ｍｌに塩化マグネシウム５０ｍｇを加えたものを使用した。結果を表４に示す。
【０１０５】
【表４】
2004002320.tif 000005
【０１０６】
本試験の結果により、本発明の液状マトリックスは、薬剤等の苦味をマスキングする効果を有することが明らかとなった。
【０１０７】
（実施例９）
蒸留水にジェランガム及びＬＭペクチンを溶解し、それぞれの濃度が０．５％になるように混合した液状マトリックスを調製した。この液状マトリックス１０ｍｌにリボフラビン１０ｍｇを加えて溶解し、ｐＨを７．４に調整した。
【０１０８】
このリボフラビン−液状マトリックス１ｍｌを日本薬局方崩壊試験１液に滴下し、リボフラビン−液状マトリックスが胃内投与された場合の再現実験を行なった。その結果、滴下されたリボフラビン−液状マトリックスは、滴下と同時にゲル化した。当該ゲルの強度は、３．００×１０４Ｎ／ｍ２だった。このゲルからのリボフラビンの放出を、実施例２と同様に測定した。更に実施例６と同様に、日本薬局方崩壊試験２液への溶出も調べた。結果を図６に示す。
【０１０９】
この結果に示す通り、ゲル内のリボフラビンは、急激に放出されることはなく、徐々に崩壊試験１及び２液中に溶出した。このことから、本発明の経口液剤は、胃内においても小腸内においても高い徐放性を示すことが実証された。
【０１１０】
（実施例１０）
下表５〜９の組成を有する本発明の液状製剤を調製した。
【０１１１】
【表５】
2004002320.tif 000006
【０１１２】
【表６】
2004002320.tif 000007
【０１１３】
【表７】
2004002320.tif 000008
【０１１４】
【表８】
2004002320.tif 000009
【０１１５】
【表９】
2004002320.tif 000010
【０１１６】
上記表中Ｎｏ．２，３，６，８，９，１０，１４，１６，２１および２６に示した液状製剤１ｍＬを、人工胃液（日本薬局方崩壊試験液１液）１０ｍＬを入れたシャーレーへ緩やかに加えたところ、いずれも人工胃液中に触れると直ちにゲル化した。
【０１１７】
このゲル化した製剤をＨ．ピロリの培養液（ＣＦＵ：１×１０７，１×１０８，１×１０９／ｍＬ，１０％非働化ウマ血清添加Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｂｒｏｔｈ）１０ｍｌに浸漬し、キャンピバッグ（ＢＢＬ）を使って３７℃で２４時間微好気培養した。同様に、陰性対象として抗菌剤を含まないゲルのみを、陽性対象としてアモキシシリン０．５ｇとクラリスロマイシン０．２ｇを添加し培養した。
【０１１８】
２４時間後、それぞれ培養液を１０％非働化ウマ血清添加Ｍ−ＢＨＭピロリ寒天培地（（株）日研生物医学研究所）に塗抹し、３７℃で７日間培養後、Ｈ．ピロリの有無を調べることにより判定した。抗菌活性の判定は、菌が消滅しているか明らかに減っている場合を陽性、菌がそのまま増殖していた場合を陰性（−）とした。結果を下表１０に示す。
【０１１９】
【表１０】
2004002320.tif 000011
【０１２０】
上記結果より、本発明の液状製剤は胃液により速やかにゲル化するとともに、抗菌剤をそのまま投与した場合と同様の活性を示すことが明らかとなった。
【０１２１】
尚、一般的に抗生物質は強酸性に弱く、経口投与すると胃酸により活性が低下するが、本発明の液状製剤は抗菌剤がゲルによって保護されているので、胃内であってもそのまま抗菌活性を維持することが可能であり、Ｈ．ピロリ感染を治療できることが想定される。
【０１２２】
（実施例１１）
先ず、公知方法（平山ら，　ジャーナル　オブ　ガストロエンテロロジー（Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ），　第３１巻，　第７５５〜７５７頁（１９９６年））に準じて、Ｈ．ピロリ（ＡＴＣＣ４３５０４）を１０％非働化ウマ血清添加ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）で微好気培養後、１×１０９ＣＦＵ（コロニー形成ユニット）／ｍＬに調整した。
【０１２３】
次に、雄性スナネズミ（ＭＧＳ／Ｓｅａ，体重約６０ｇ）を１群３〜４匹使用し、２４時間絶食させた後、１匹当たり上記Ｈ．ピロリ培養液２００μｌ（２×１０８ＣＦＵ）を、ラット用経口ゾンデを用いて胃内に接種した。
【０１２４】
菌接種７日後、公知方法（清水ら，　キャンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ），　第６０巻，　第１５１２〜１５１４頁（２０００年））の方法に準じて、除菌治療剤を１日に朝晩２回の投与を２日間行なった。
【０１２５】
除菌治療剤として実施例１０Ｎｏ．２３の液状製剤（ペクチンとジェランガムから成る液状マトリックスに抗菌剤として塩酸ミノサイクリンを添加したもの）を投与した。これを抗菌剤の投与量に換算すると、１回当たり１７ｍｇ／体重ｋｇの投与量となる。
【０１２６】
対照として０．５％ＣＭＣ溶液のみ、及び保険適用されているランソプラゾール（プロトンポンプ阻害剤），アモキシシリン（抗生物質），クラリスロマイシン（抗生物質）それぞれ１０，３，３０ｍｇ／体重ｋｇからなる３剤併用薬を投与した。
【０１２７】
除菌判定は、採取した胃粘膜組織を培養し、１０％非働化ウマ血清添加Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）培地で２４時間微好気培養後、１０％非働化ウマ血清添加Ｍ−ＢＨＭピロリ寒天培地に塗抹して３７℃で７日間微好気培養を行ない、Ｈ．ピロリを検出することにより行なった。
【０１２８】
薬剤の有効及び無効の判定は、現在の除菌治療法である３剤併用薬を投与したスナネズミの胃粘膜組織から検出したＨ．ピロリ数が、投与した元の菌数（１×１０９ＣＦＵ／ｍＬ）のおよそ０．００１％、即ち、１×１０４ＣＦＵ／ｍＬであったことから、これと同じあるいはそれ以下の菌数を有効とした。結果を表１１に示す。
【０１２９】
【表１１】
2004002320.tif 000012
【０１３０】
上記結果から、本発明に係るＮｏ．２３の液状製剤によれば、現行の除菌治療法である３剤併用療法と同じ程度の除菌効果が得られることが明らかにされた。
【０１３１】
Ｎｏ．２３の液状製剤は、胃酸によって胃粘膜表層でゲル化することで、ゲル中に含まれる塩酸ミノサイクリンが胃酸による急激な加水分解から保護され、しかもＨ．ピロリが存在する粘膜表層そのものに対して直接しかも持続的に薬剤を放出して、充分な抗菌効果を得たことによると考えられる。
【０１３２】
一方、３剤併用薬の投与では、Ｈ．ピロリは減少するものの、３剤併用薬の薬剤投与量が非常に多いことから、小腸から大腸までの消化管全域において鬱血が見られ、特に、十二指腸が鬱血とともに腫大し、胆嚢が肥大化するという副作用が生じていた。また、プロトンポンプ阻害剤により胃酸分泌を抑制した為か、胃が大きく膨満するとともに、噴門部から食道にかけて赤く炎症を呈した。
【０１３３】
しかしながら、本発明の液状製剤を投与した場合は、このような副作用は全く認められなかった。
【０１３４】
（実施例１２）
胃内視鏡検査で胃炎と判定され、しかも生検サンプルの培養試験でＨ．陽性と判定された３０〜５０歳の患者３名に、実施例１０のＮｏ．１に準じて、アモキシシリン７５０ｍｇ、クラリスロマイシン２００ｍｇを加えた液状製剤２００ｍＬを、毎日就寝前に服用させ、１週間続けた。投与終了後、尿素呼気試験法によりＨ．ピロリの有無を判定した。結果を下表１２に示す。
【０１３５】
【表１２】
2004002320.tif 000013
【０１３６】
現在、保険適用されているランソプラゾール，アモキシシリン，クラリスロマイシンの３剤併用方法では、１日当たりランソプラゾール６０ｍｇ，アモキシシリン１，５００ｍｇ，クラリスロマイシン４００ｍｇを７日間投与する。一方、上記結果より、本発明の経口液状製剤では、プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾールが不要となり、抗生物質２剤併用ですみ、しかも、上記投与量のそれぞれ半分、即ち、１日当たりアモキシシリン７５０ｍｇ，クラリスロマイシン２００ｍｇを投与することで充分な効果を示すことが明らかとなった。
【０１３７】
それに加え、被験者には、３剤併用の除菌治療で従来報告されている逆流性食道炎，下痢，味覚異常などの副作用やその他の副作用と考えられる所見は認めなかった。従って、本発明の経口液状製剤による除菌治療剤によって、これまで以上の副作用が出現する可能性は低いと考えられ、日常の生活を維持しながら無理なく除菌できることが実証された。
【０１３８】
（実施例１３）
下表１３〜１５の組成を有する本発明の液状製剤を調製した。
【０１３９】
【表１３】
2004002320.tif 000014
【０１４０】
【表１４】
2004002320.tif 000015
【０１４１】
【表１５】
2004002320.tif 000016
【０１４２】
（実施例１４）酢酸慢性潰瘍モデルラットを使った治療効果試験
体重２００ｇ前後のウイスター系雄生ラット２４匹を８群に分け１晩絶食させた後、それぞれのラットに酢酸潰瘍を作製した。即ち、ラットにネンブタール麻酔を施し正中線に沿って開腹して胃を取り出した後、胃体部と幽門部の境界部に１００％酢酸を十分染み込ませた脱脂を充填した直径１０ｍｍの円筒を漿膜面に約３０秒間押し当て、漿膜面に付着した酢酸を無菌ガーゼで拭き取り、腹部を縫合した。６週間後、対照として無処置の群よりラット１匹を無作為に取り出して屠殺・解剖し、潰瘍が形成されていることを確認した。
【０１４３】
当該ラット各３匹ずつに、Ｎｏ．３８の塩酸セトラキサラート液状製剤，Ｎｏ．３０のシメチジン液状製剤、およびＮｏ．３７のテプレノン液状製剤それぞれを０．５ｍｌづつ１日１回，２週間続けて胃内に投与し、液状製剤投与群とした。対照として、それぞれの薬剤の精製水溶液を各３匹づつ３群へ（陽性対照）、液状マトリックスのみからなる液状製剤３匹１群（陰性対照）、及び精製水のみを３匹１群（無処置群）へ同様に投与した。
【０１４４】
７週目，８週目に対照として無処置のラットを無作為に１匹づつ屠殺、開腹し、胃潰瘍が形成されていることを再確認した。それぞれのラットは、８週目で屠殺して潰瘍面積を計り、岡部らの方法（Ｏｋａｂｅ　Ｓ，　Ｒｏｔｈ　ＪＬＡ，　Ｐｆｅｉｔｔｅｒ　ＣＪ：　Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｎｄ　ｄｕｏｄｅｎａｌ　ｕｌｃｅｒｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ．　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｈｅａｌｉｎｇ．　Ａｍｅｒ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ１６：　２７７−２８４，　１９７１）に基づいて潰瘍係数を求めた。潰瘍係数は、１〜１０ｍｍ２を１とし、１１〜２０ｍｍ２までを２、２１〜３０ｍｍ２までを３とした。結果を表１６に示す。
【０１４５】
【表１６】
2004002320.tif 000017
【０１４６】
上記結果から、本発明に係る液状製剤は胃潰瘍の治療効果を示すことが実証された。但し、シメチジンなどの攻撃因子抑制型よりも、組織修復作用のあるテプレノン或いは粘液産生・分泌促進作用のある塩酸セトラキサートが、胃潰瘍に対してより有効である傾向が認められた。
【０１４７】
一方、薬剤溶液を直接投与した場合（陽性対照）であっても潰瘍の縮小効果が見られたが、その効果は本発明の液状製剤よりも劣るものであった。
【０１４８】
従って、本発明の液状製剤は、従来の製剤よりも潰瘍治療効果が高いことが実証された。
【０１４９】
（実施例１５）インドメタシン潰瘍ラットモデルによる液状製剤の治療効果
体重２００ｇ前後のウイスター系雄生ラット１８匹を、実験群５匹と対照群（陽性対照群として５匹，陰性対照群として５匹）、そして潰瘍発生の確認のための無処置群３匹の４群に分けた。これらを２４時間絶食させた後、１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に懸濁したインドメタシン（ＩＮＤ）２０ｍｇ／体重ｋｇを、ラット胃内投与ゾンデを使って経口投与してインドメタシン潰瘍を引発させた。予備試験においては、３時間目にインドメタシンの血中濃度が最大になり、胃体にびらん性出血が見られた。
【０１５０】
インドメタシン投与３時間後、Ｎｏ．４１のプロスタグランジン（ＰＧＥ１）液状製剤（薬剤としてアルプロスタジルアルファデクスを含有）および陽性対照として精製水に溶解したＰＧＥ１溶液をＰＧＥ１投与量が３．３μｇ／体重ｋｇとなる様に、そして陰性対照として液状マトリックスのみを、更に、潰瘍発生の確認の為に精製水のみを投与した無処置群にそれぞれ投与し、その１時間後より給餌を行った。無処置群についてはインドメタシン投与３時間後、その他の群では２４時間後にそれぞれのラットを屠殺、解剖し、胃内の潰瘍、出血有無の状態を判定した。
【０１５１】
絶食ラットを使ったインドメタシン潰瘍は、ヒトと異なり、幽門前庭部に潰瘍を発生することなく胃体に発生するので、判定は出血の有無を基に行った。即ち、出血なしを陰性（−）、痕跡程度の出血を（±）、点状出血を（＋）、及び広範に出血している状態を（＋＋）とした。結果を表１７に示す。
【０１５２】
【表１７】
2004002320.tif 000018
【０１５３】
絶食ラットを使ったインドメタシン潰瘍モデルにおいて、胃体部の出血性びらんは、Ｈ２ブロッカー，制酸剤，抗コリン剤，プロトンポンプインヒビター，プロスタグランジン製剤，粘膜保護剤などにより抑制されることが知られている（岡部進、消化性潰瘍の実験モデル、日本臨床、４２：４３−４７，１９７９年）。その一方において、２４時間絶食後に１時間だけ再摂食させたラットでは胃体部病変は抑制され、ヒト潰瘍と同様に幽門前庭から小腸にまたがり潰瘍が発生する。この幽門前庭部潰瘍には、プロスタグランジン製剤以外全て効果がないことも知られている（Ｓａｔｏｈ，　Ｈ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　８１：　７１９−７２５，　１９８１）。
【０１５４】
上記結果から、今回実施した２４時間絶食インドメタシン潰瘍ラットにおいて、胃粘膜のサイトプロテクション効果を有するプロスタグランジン（ＰＥＧ１）の胃内投与により、明らかに出血症状は改善した。
【０１５５】
しかしＰＥＧ１は、そのまま投与するよりも本発明の液状製剤とした方が効果は高まることが、本発明により明らかにされた。このことは、本発明の液状製剤であれば、液状マトリックスが胃内で胃酸によりゲル化して胃粘膜を物理的に保護すると共に、薬剤（本実施例ではＰＥＧ１）を持続放出することにより、ＰＥＧ１が患部でより有効に利用され、潰瘍部を治療できる結果であると考えられる。
【０１５６】
2004002320.tif 000019
【０１５７】
2004002320.tif 000020
【０１５８】
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【０１５９】
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【０１６０】
2004002320.tif 000023
【０１６１】
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【０１６２】
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【０１６３】
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【０１６４】
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【０１６５】
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【０１６６】
2004002320.tif 000029
【０１６７】
【発明の効果】
本発明の液状マトリックスは、薬剤を容易に可溶化、分散化或いは懸濁化することができ、液状であるため嚥下が容易であり、滅菌等の操作性が高く安定であり、苦味のマスキング効果も有し、且つ生体内でゲル化することにより薬剤の放出速度を制御することができる。従って、本発明の液状マトリックスに薬剤を含有させた経口液状製剤は、液状であるにも関わらず高い徐放性を有するという従来にない効果を有するものである。
【０１６８】
特に、薬剤として抗Ｈ．ピロリ活性を示す薬効成分を配合した経口液状製剤は、胃内へ導入されることによってゲル化するため、酸性条件に弱い薬効成分を保護しつつ徐々に崩壊して薬効成分を放出することから、含有すべき薬効成分含有量と投与回数を低減することができ、副作用を生じ難い。
【０１６９】
それと共に、上記液状製剤は、胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害剤等を必要としないため、当該薬剤による副作用も発生することもない。
【０１７０】
以上より、Ｈ．ピロリ感染症治療に適用される本発明に係る液状製剤は、従来の抗Ｈ．ピロリ剤に比してプロトンポンプ阻害剤を必要としないという特に優れた特長を有するため、ヘリコバクター・ピロリ感染症治療剤として非常に有効である。
【０１７１】
また、「薬剤」として胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものを配合した経口液状製剤も、同様に薬剤徐放性を享有する共に、特に高い治療効果を示す。即ち、従来の抗潰瘍製剤と異なり、薬剤を直接患部へ持続的に徐放できるため、薬剤の利用率が高く且つ副作用を低減できるからである。
【０１７２】
従って、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療のために使用される本発明に係る液状薬剤も、従来の抗潰瘍薬に比して投与量を低減できることから副作用が生じ難い上に治療効果自体も高いため、非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ゲル強度（破断応力）とゲルからのリボフラビンの放出との関係を表す図
【図２】本発明の経口液状製剤からのリボフラビンの持続放出を表す図
【図３】本発明の経口液状製剤からのアセトアミノフェンの持続放出を表す図
【図４】本発明の液状マトリックスと対象例をオートクレーブした様子
【図５】２種の水溶性高分子を含む本発明の経口液状製剤からのリボフラビンの持続放出を表す図
【図６】本発明の経口液剤からのリボフラビンの持続放出を表す図
【図１】
2004002320.tif 000030
【図２】
2004002320.tif 000031
【図３】
2004002320.tif 000032
【図４】
2004002320.tif 000033
【図５】
2004002320.tif 000034
【図６】
2004002320.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月1日(2003.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の嚥下を容易にする液状の補助剤であって、酸性条件下でゲル化する水溶性高分子を含み、そのゲルの破断応力が約３．００×１０２Ｎ／ｍ２以上であることを特徴とする液状マトリックス。
【請求項２】
上記ゲルの破断応力が、２．００×１０３Ｎ／ｍ２以上である請求項１に記載の液状マトリックス。
【請求項３】
上記液状マトリックスの粘度が、３．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下である請求項１又は２に記載の液状マトリックス。
【請求項４】
酸性条件下で多価金属陽イオンを遊離する不溶性塩類を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項５】
上記不溶性塩類が無機酸のアルカリ土類金属塩である請求項４に記載の液状マトリックス。
【請求項６】
上記水溶性高分子がその化学構造中にカルボキシル基および／またはスルホン酸基を有するものである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項７】
上記水溶性高分子がアルギン酸塩である請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項８】
上記水溶性高分子がペクチンである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項９】
上記水溶性高分子がアルギン酸またはその塩とペクチンとの組合わせである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１０】
上記水溶性高分子がジェランガムまたはジェランガムとペクチンとの組合わせである請求項１〜５のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１１】
上記液状マトリックスの粘度が約１．０×１０−１Ｐａ・ｓ以下である請求項１〜１０のいずれかに記載の液状マトリックス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の液状マトリックスと薬剤とを含有することを特徴とする経口液状製剤。
【請求項１３】
上記薬剤が抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示すものである請求項１２に記載の経口液状製剤。
【請求項１４】
上記薬剤が、ペニシリン系，マクロライド系，テトラサイクリン系，セファム系の抗生物質，ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤およびメトロニダゾールからなる群より選択される１種以上である請求項１２または１３に記載の経口液状製剤。
【請求項１５】
上記薬剤が、アモキシシリン，クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン，塩酸ミノサイクリン，セファクロル，セファレキシン，オフロキサシン，トシル酸トスフロキサシン，レボフロキサシンからなる群より選択される１種以上である請求項１４に記載の経口液状製剤。
【請求項１６】
上記薬剤がメトロニダゾールである請求項１４に記載の経口液状製剤。
【請求項１７】
液状マトリックスが胃内でゲル化することにより薬剤の徐放性を示す請求項１２〜１６のいずれかに記載の経口液状製剤。
【請求項１８】
上記薬剤が胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有するものである請求項１２に記載の経口液状製剤。
【請求項１９】
胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する上記薬剤が、防御因子促進型のものである請求項１８に記載の経口液状製剤。
【請求項２０】
胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療効果を有する上記薬剤のうち防御因子促進型のものが、プロスタグランジン類である請求項１９に記載の経口液状製剤。
【請求項２１】
液状マトリックスが胃内でゲル化することにより薬剤の徐放性を示す請求項１８〜２０のいずれかに記載の経口液状製剤。
【請求項２２】
酸性条件下でゲル化する水溶性高分子水溶液を、徐放性を有する経口液状製剤の構成成分として使用することを特徴とする方法。