(57)【要約】【課題】病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供する。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：【化１】2004359580.tif 000013（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に水素原子またはアリール基を示すが、Ａｒ１及びＡｒ２のうちいすれか一方又は両方は少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基（該アリール基はヨウ素原子以外の置換基を有していてもよい）を示し；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に２価の連結基を示し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示す）で表される化合物又はその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004359580.tif 000009
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に水素原子またはアリール基を示すが、Ａｒ１及びＡｒ２のうちいすれか一方又は両方は少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基（該アリール基はヨウ素原子以外の置換基を有していてもよい）を示し；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に２価の連結基を示し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
下記の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004359580.tif 000010
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同義であり、Ｌ３及びＬ４はそれぞれ独立に２価の連結基を示す）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004359580.tif 000011
（式中、Ａｒ１１及びＡｒ１２はそれぞれ独立に水素原子またはアリール基を示すが、  Ａｒ１１及びＡｒ１２のうちいすれか一方又は両方は少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基（該アリール基はヨウ素原子以外の置換基を有していてもよい）を示し；  Ｌ１１及びＬ１２はそれぞれ独立に２価の連結基を示し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項５】
下記の一般式（ＩＶ）：
【化４】
2004359580.tif 000012
（式中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は上記と同義であり、Ｌ１３及びＬ１４はそれぞれ独立に２価の連結基を示す）で表される請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａｒ１１及びＡｒ１２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項４又は５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
【請求項８】
ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む請求項７に記載のリポソーム。
【請求項９】
請求項７又は８に記載のリポソームを含むＸ線造影剤。
【請求項１０】
血管疾患の造影に用いるための請求項９に記載のＸ線造影剤。
【請求項１１】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項９に記載のＸ線造影剤。
【請求項１２】
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項９に記載のＸ線造影剤。
【請求項１３】
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項９に記載のＸ線造影剤。
【請求項１４】
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項９に記載のＸ線造影剤。
【請求項１５】
少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である請求項ないし６のいずれか１項に記載の化合物を膜構成成分として含むリポソーム。
【請求項１６】
請求項１５に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
【請求項１７】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項１６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項１８】
マクロファージが局在化している組織又は疾患部位の造影に用いるための請求項１６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項１９】
対象とする組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項１６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２０】
腫瘍、動脈硬化、炎症、及び感染からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いるための請求項１６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は二個のヨードフェニル基を有するピラノース誘導体に関する。また、本発明は、この化合物を膜構成成分として含むリポソーム、並びに該リポソームを含むＸ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨード化合物を用いたＸ線血管造影の分野では、水溶性のヨード造影剤を投与することにより血液の流れを造影し、その流れが滞っている箇所をみつける技術がある。この方法は、ヨード造影剤が血流中にあり、血管内部の血流の変化を検出する方法であるところから、ヨード造影剤が病巣細胞に局在する場合に比べて正常組織との区別がつけにくい。このため、通常この方法では狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することは困難である。
【０００３】
これとは別に、疎水性ヨード造影剤もしくは親水性造影剤を製剤化し、目的とする疾患部位に選択的に集積させる試みが報告されている。例えば、疎水性化合物であるＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ    Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することにより、該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献１参照）。また  、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ＩｏｐａｎｏａｔｅをアセチルＬＤＬに取り込ませて投与することによって該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献２参照）。
【０００４】
また、  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することによる肝臓や脾臓のＸ線造影の例や、ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  のエステル体をリポソームに封入し、肝臓や脾臓の選択的造影を行う方法、血管プールやリンパ系をイメージ化するための造影剤（例えば、特許文献１参照）が開示されている。しかしながら、これらの製剤方法は、血管疾患を選択的に造影する目的のためには、効率および選択性ともに十分でなく、Ｘ線照射により血管疾患を画像化した例も報告されていない。
【０００５】
また、疎水性、かつ加水分解抵抗性の放射性ヨード造影剤をマイクロエマルジョン製剤化、もしくはアセチルＬＤＬに取り込ませて実験動物に投与して、動脈硬化巣部位を放射性造影する例が開示されている（特許文献２参照）。また、上述のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｉｏｐａｎｏａｔｅを用いて動脈硬化巣部位をＸ線造影する例が開示されているが、この化合物は生体内で分解されず、生体臓器、特に肝臓に蓄積することが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。このような化合物の性質は生体内に長期留まることを示しており、例えば、Ｘ線造影剤のような診断への用途を考えた場合には好ましい性質とはいえない。
【０００６】
一方、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸と飽和／不飽和脂肪酸からなるトリグリセリド化合物を、油滴分散（Ｌｉｐｉｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）やＴｗｅｅｎ２０分散物として製剤化し、肝臓やＢｌｏｏｄ−ｐｏｏｌの造影を目的として用いる方法が報告されている（例えば、特許文献３、非特許文献４参照）。
【０００７】
化合物の観点からはリボースの２，３位水酸基を疎水性エステルとし、５位水酸基にコリン基を導入した化合物が単独でリポソーム様の凝集体を形成するとの記載があるが、本願の用途ならびに製剤化に関する知見は全く無い（非特許文献５参照）。
【特許文献１】米国特許第４５６７０３４号
【特許文献２】国際公開ＷＯ０１／９３９１８
【特許文献３】国際公開ＷＯ９８／４６２７５
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  ６（１２），  １０１１  （１９８９）
【非特許文献２】Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  １６（３），  ４２０  （１９９９）
【非特許文献３】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２５，  １５００  （１９８２）
【非特許文献４】Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２１６（３），  ８６５  （２０００）
【非特許文献５】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２２，  ８０９７−８０９８  （２０００）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供することである。本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、少なくとも１個のヨードアリール基を有する６炭糖誘導体がＸ線造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣を選択的に造影できることを見出した。また同時に、この化合物は造影後に肝臓で代謝され、体内に蓄積しない性質を有することも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００９】
すなわち、本発明により、下記の一般式（Ｉ）：
【化５】
2004359580.tif 000002
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に水素原子またはアリール基を示すが、Ａｒ１及びＡｒ２のうちいすれか一方又は両方は少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基（該アリール基はヨウ素原子以外の置換基を有していてもよい）を示し；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に２価の連結基を示し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示す）で表される化合物又はその塩が提供される。
【００１０】
上記の発明の好ましい態様によれば、下記の一般式（ＩＩ）：
【化６】
2004359580.tif 000003
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同義であり、Ｌ３及びＬ４はそれぞれ独立に２価の連結基を示す）で表される化合物又はその塩が提供される。さらに好ましい態様によれば、上記の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）においてＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
また、本発明により、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004359580.tif 000004
（式中、Ａｒ１１及びＡｒ１２はそれぞれ独立に水素原子またはアリール基を示すが、  Ａｒ１１及びＡｒ１２のうちいすれか一方又は両方は少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基（該アリール基はヨウ素原子以外の置換基を有していてもよい）を示し；  Ｌ１１及びＬ１２はそれぞれ独立に２価の連結基を示し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示す）で表される化合物又はその塩も提供される。
【００１２】
この発明の好ましい態様によれば、下記の一般式（ＩＶ）：
【化８】
2004359580.tif 000005
（式中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は上記と同義であり、Ｌ１３及びＬ１４はそれぞれ独立に２価の連結基を示す）で表される化合物又はその塩が提供される。さらに好ましい態様によれば、上記の一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＶ）においてＡｒ１１及びＡｒ１２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である化合物又はその塩が提供される。
【００１３】
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む上記のリポソームが提供される。また、上記のリポソームの製造のための上記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物の使用も本発明により提供される。
【００１４】
さらに別の観点から、本発明により、上記のリポソームを含むＸ線造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記のＸ線造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤；及びマクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤が提供される。
【００１５】
上記Ｘ線造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；Ｘ線造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法も本発明により提供される。
【００１６】
また、少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム、及び該リポソームを含むシンチグラフィー造影剤が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；造影対象の組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；腫瘍、動脈硬化巣、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１７】
上記シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法も本発明により提供される。
【００１８】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で現される化合物のに含まれる糖部分を構成するピラノースはグルコース、ガラクトース、及びマンノースからなる群から選択され、右旋糖（Ｄ−）又は左旋糖（Ｌ−）のいずれでもよい。好ましくはグルコースまたはガラクトースであり、さらに好ましくはＤ−グルコースである。
【００１９】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２が示す少なくとも１つのヨウ素原子で置換されたアリール基において、アリール環上のヨウ素原子の個数は２個以上であることが好ましく、３個以上である場合が特に好ましい。ヨウ素原子の個数の上限は特に限定されないが、通常は５個以下である。Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２が示すアリール基の種類は特に限定されないが、アントラセン基、ナフタレン基、又はフェニル基などが好ましく、フェニル基が最も好ましい。Ａｒ１及びＡｒ２がモノ又はジヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上におけるヨウ素原子の置換位置は特に規定されない。Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２がトリヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上における３個のヨウ素原子の置換位置は特に規定されないが、例えば「２，４，６位」、「２，３，５位」、「３，４，５位」置換が好ましく、より好ましくは「２，４，６位」、「２，３，５位」置換であり、なかでも「２，４，６位」置換が最も好ましい。
【００２０】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２が示すアリール基は置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。また、シクロペンタノヒドロフェナントレイン骨格を有するいわゆるステロイド構造も含む。）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００２１】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２が示すアリール基の環上に存在する置換基の種類、個数、置換位置は特に限定されない。該アリール環が置換基を有する場合、好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基が挙げられる。また、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ１１、及びＡｒ１２が示すアリール環がヨウ素原子以外の置換基を有しない場合も好ましい。
【００２２】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２は２価の連結基を表すが、主鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子（本明細書において「ヘテロ原子」という場合には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの炭素原子以外の任意の原子を意味する）を有し、主鎖が６個以上の原子で構成される二価の連結基が好ましい。本明細書において「主鎖」とは−Ｏ−ＣＯ−とＡｒで表される基の間を最小個数で結ぶ原子群を意味する。該連結基は飽和の基であってもよいが、不飽和結合を含んでいてもよい。主鎖中のヘテロ原子の個数については特に規定されないが５個以下であることが好ましく、より好ましくは３個以下であり、１個であるときが最も好ましい。主鎖中のヘテロ原子の位置についても特に規定されないが、ヘテロ原子の個数が１個であるときは、Ａｒ基から５原子以内であることが好ましい。該連結基は、ヘテロ原子と隣接する炭素原子を含む官能基を部分構造として含んでいてもよい。連結基中に含まれる不飽和部分及び／又はヘテロ原子を含む官能基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基、エステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステルを含む）、アミド基（カルボン酸アミド、ウレタン、スルホン酸アミド、スルフィン酸アミドを含む）、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基、アミノ基、イミド基などがあげられる。上記の官能基はさらに置換基を有していてもよく、これらの置換基はＬ１及びＬ２にそれぞれ複数個存在してもよい。複数個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２で表される二価の連結基の部分構造として、好ましくはアルケニル基、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基、又はアミノ基であり、さらに好ましくはアルケニル基、エステル基、又はエーテル基である。主鎖中に含まれるへテロ原子は酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がもっとも好ましい。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２の炭素数は７〜３０が好ましく、１０〜２５がより好ましく、最も好ましくは１０〜２０である。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２は置換基を有していてもよい。置換基を有する場合、ハロゲン原子、アルキル基、又はオキソ基が好ましい。Ｌ１及びＬ２の末端（ピラノースの水酸基に結合する末端）が炭素原子であり、該炭素原子にオキソ基が置換していることも好ましい。また、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２は無置換である場合も好ましい。
【００２４】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２が示す連結基の好ましい態様を以下に具体的に例示するが、本発明の化合物における連結基はこれらに限定されることはない。なお、以下の例ではいずれも右側に示した結合でＡｒ基と結合する。これらの基の左側にカルボニル基（−ＣＯ−）が結合した基も好ましい。−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−［ｎは１０から２０の任意の整数を表し；ｍは９から１９の任意の整数を表し；ｓは８から１８の任意の整数を表し；ｔは７から１７の任意の整数を表す］
【００２５】
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ１３、及びＬ１４が示す連結基は上記のＬ１、Ｌ２、Ｌ１１、及びＬ１２について説明したものと同様である。Ｌ３、Ｌ４、Ｌ１３、及びＬ１４が示す連結基は、カルボニル基を介してピラノースの水酸基と結合する。Ｌ３、Ｌ４、Ｌ１３、及びＬ１４が示す連結基の好ましい態様を以下に具体的に例示するが、これらに限定されることはない。なお、以下の例ではいずれも右側に示した結合でＡｒ基と結合する。−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−［ｎは１０から２０の任意の整数を表し；ｍは９から１９の任意の整数を表し；ｓは８から１８の任意の整数を表し；ｔは７から１７の任意の整数を表す］
【００２６】
Ｒ１及びＲ１１は水素原子又は置換基を示す。Ｒ１及びＲ１１が示す置換基としては、例えば、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアシル基が挙げられる。Ｒ１及びＲ１１としては、好ましくは水素原子、炭素数１から３のアルキル基、又はアセチル基が好ましく、さらに好ましくは水素原子又はメチル基である。Ｒ２及びＲ１２は水素原子又は置換基を示す。Ｒ２及びＲ１２が示す置換基としては、隣接する酸素原子と結合形成可能なものであればその種類は特に限定されないが、隣接する酸素原子と結合して炭素数２から４０のエステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステル、リン酸エステルを含む）を形成する原子群、炭素数１から４０のエーテル基を形成する原子群およびスルホン酸基が好ましく、最も好ましくは水素原子、炭素数２から４０のエステル基形成原子群、及びスルホン酸基である。Ｒ３及びＲ１３は水素原子又は置換基を示すが、Ｒ３及びＲ１３が示す置換基としては、Ｒ２及びＲ１２について説明したものを用いることができる。
【００２７】
本発明の化合物は５個の不斉炭素を有しており、置換基の種類によってはさらに１以上の不斉炭素を有する場合があることから、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。不斉炭素に基づく光学活性体及びラセミ体純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに本発明の化合物は置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００２８】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【００２９】
【化９】
2004359580.tif 000006
【００３０】
【化１０】
2004359580.tif 000007
【００３１】
本発明の化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造であるヨードフェニル基、とりわけトリヨードフェニル基に関する合成原料としては、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。市販品としては、例えば２，４，６−トリヨードフェノールや安息香酸誘導体（例えば、３−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ａｃｅｔｒｉｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ｉｏｐｉｐａｍｉｄｅ，  ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ｈｉｓｔｏｄｅｎｚ，  ５−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ，  ２，３，５−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ｔｅｔｒａｉｏｄｏ−２−ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨードパン酸（ｉｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ  ａｃｉｄなどを用いることができる。合成により入手する場合には、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ）に記載の方法により、芳香環上にヨード原子を導入し、原料として用いることができる。
【００３２】
上記のトリヨードフェニル誘導体は、通常、部分構造として水酸基やアミノ基、チオール基、カルボキシル基等を含有する場合があるが、これらの官能基と二価カルボン酸、ハロゲン化脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸等をエーテル連結／エステル連結／アミノ連結／アミド連結等を介して縮合し、トリヨードフェニル基を有するカルボン酸として合成中間体として用いることもできる。これらの工程では、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｃ，  ｉｎｃ．）に記載のものを適宜選択して用いることができる。二価カルボン酸としては、例えば、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ドコサンサン二酸、４，４’−ジチオジブタン酸が挙げられ、ハロゲン化脂肪酸としては、例えば、１２−ブロモドデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸が挙げられ、ヒドロキシ脂肪酸としては、例えば、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等が挙げられるが、二価カルボン酸はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
本発明の化合物はＬ１及びＬ２が示す二価の連結基として任意の長さのアルキレン鎖を有することができるが、適当な合成原料が存在しない場合には、適宜の原料化合物を用いて合成的に調製することができる。その合成法は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応やＢａｒｂｉｅｒ−Ｗｉｅｌａｎｄ分解、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成、アセチリドを用いる方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ３５，  ９５０１  （１９９４）に記載の方法を参照することができる）、クロロ蟻酸エステルを用いる方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４２７  （１９８６）に記載された方法など）、マロン酸ジエチルを用いる方法（例えば、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）  ３２８，  ２７１  （１９９５）に記載された方法など）等が挙げられるが、これらの方法は１例であり、これらに限定されるものではない。なお、トリヨードフェニル基を有するカルボン酸を、例えば非特許文献５に記載の方法に準じて本発明の化合物に誘導することができる。
【００３４】
本発明の化合物又はその塩はリポソームの膜構成成分として用いることができる。本発明の化合物又はその塩を用いてリポソームを調製する場合、本発明の化合物又はその塩の使用量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １５０（４），  ４４  （１９８２）、Ａｄｖ．  Ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ．  Ｒｅｓ．  １６（１），  １  （１９７８）、ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＩＮ  ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ  （Ｐ．  Ｍａｃｈｙ，  Ｌ．  Ｌｅｓｅｒｍａｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｌｉｂｂｅｙ  ＥＵＲＯＴＥＸＴ社）、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている脂質化合物を用いることができる。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン（ＰＣ）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、ｅｇｇＰＣ、ジミリストイルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明の好ましい態様では、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（ＰＳ）とを組合せて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを組合せて用いる場合、ＰＣとＰＳの好ましい使用モル比はＰＣ：ＰＳ＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
【００３７】
本発明のリポソームの別の好ましい態様として、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００３８】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステ及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比は、ＰＣ：ＰＳ：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
【００３９】
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の１又は２以上の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２２３，  ４２  （１９８７）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ＵＳＡ  ８５，  ６９４９  （１９８８）等に記載のモノシアルガングリオキシドＧＭ１誘導体、Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２１４５  （１９８９）；  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １１４８，  ７７  （１９９２）等に記載のグルクロン酸誘導体、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １０２９，  ９１  （１９９０）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２６８，  ２３５  （１９９０）等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００４０】
本発明のリポソームは、当業者が利用可能ないかなる方法で製造してもよい。製造方法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｅｎｇ．  ９，  ４６７  （１９８０）、”Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ”  （Ｍ．  Ｊ．  Ｏｓｔｒｏ編、ＭＡＲＣＥＬＬ  ＤＥＫＫＥＲ、ＩＮＣ．）等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が４００  ｎｍ以下であり、２００  ｎｍ以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなどのいずれの形態でもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００４１】
本発明のリポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソームのヨード含有量が従来のヨード造影剤のヨード含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００４２】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、もしくはＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖を起こすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑筋細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００４３】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して疎水性ヨード化合物を選択的に取り込ませることができる。その結果、病巣と非疾患部位とをコントラストをつけて造影することが可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患のＸ線造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やＰＴＣＡ後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００４４】
また、例えばＪ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６５，  ５２２６  （１９９０）に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にＰＣとＰＳから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明のヨード化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知のサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くのヨード化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００４５】
マクロファージの局在化が認められ、本発明の方法で好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性ＬＤＬを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １０３，  １８１（１９８１）、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ５２，  ２２３（１９８３））、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてＸ線造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００４６】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のＸ線造影剤を用いた造影方法と同様にしてＸ線を照射することにより造影を行うことができる。また、ヨードの放射線同位体を含む本発明の化合物を用いてリポソームを形成し、該リポソームをシンチグラフィー用造影剤として用いることにより、核医学的方法による造影を行うことも可能である。ヨードの放射性同位体は特に限定されないが、好ましい例としては１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを挙げることができ、特に好ましい例としては１２３Ｉおよび１２５Ｉを挙げることができる。放射性ラベル化合物の合成は対応する非ラベル化合物を合成した後に、Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ３７（８），  ９０７  （１９８６）等に記載されている既知の方法で実施することができる。疎水性化合物がトリヨードベンゼン誘導体である場合、同一ベンゼン環上の３個のヨード原子のうち少なくとも１個が放射線同位体化されている化合物が好ましい。好ましくは２個以上が放射線同位体化されている化合物であり、最も好ましいのは３個が同一の放射線同位体でラベル化されている化合物である。
【００４７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の好ましい化合物として示した化合物の番号に対応させてある。
【００４８】
例１
１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸の合成：
１２−ブロモドデカン酸４．８ｇと２，４，６−トリヨードフェノール９．１ｇをエタノール７０ｍＬに加え、還流して溶解させた。水酸化カリウム２．２ｇを加えてさらに１２時間攪拌を続けた。得られた沈殿を濾別、エタノールで洗浄した後、クロロホルムと１規定塩酸を加えて、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸を７．０ｇ（収率６０％）得た。
１６−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘキサデカン酸の合成：
１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸の合成と同様に１６−ブロモヘキサデカン酸より、１６−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘキサデカン酸を合成した。
【００４９】
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチルの合成：
７−ブロモヘプタン酸エチル４．７ｇと２，４，６−トリヨードフェノール２．４ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬに加え、炭酸カリウム２．１ｇを加えて室温で１日攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、除媒した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチルを６．０ｇ（収率９６％）得た。
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸の合成：
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチル４．０ｇを９５％エタノール３０ｍＬに加え、還流して溶解した後、水酸化ナトリウム０．５ｇを加えてさらに１．５時間還流を続けた。得られた結晶を濾別、エタノールで洗浄した後、ジクロロメタンと１規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸を３．４ｇ（収率９０％）得た。
【００５０】
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸の合成：
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸の合成と同様に１１−ブロモウンデカン酸メチルより、１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を得た。９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸の合成：
９−ヒドロキシノナン酸メチル２．１ｇとピリジン１．８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに加え、０℃で攪拌し、メタンスルホニルクロリド１．３ｍＬを加えて、徐々に室温まで昇温し、１日攪拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを２．１ｇ（収率６８％）得た。さらに９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを用いて、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸を得た。
【００５１】
１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸の合成：
１５−ペンタデカラクトン２５．６ｇをメタノール１５０ｍＬに加え、さらに２８％ナトリウムメトキシド溶液を５０ｍＬ加えて３時間還流した。１規定塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、除媒した。１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを２８．５ｇ（収率９８％）得た。さらに１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸を得た。
１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸の合成：
トリデカン二酸を用いて、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７，  １３３９  （１９８７）に記載の方法に準拠して、トリデカン二酸モノメチルを得た。さらに、トリデカン二酸モノメチルを用いて、Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ４８，  １８９３  （１９９５）に記載の方法に準拠して、１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを得た。１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸を得た。
【００５２】
１４−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）テトラデカン酸の合成：
テトラデカン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸の合成と同様の手法で１４−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）テトラデカン酸を得た。
２０−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）エイコサン酸の合成：
エイコサン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で２０−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）エイコサン酸を得た。
１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸の合成：
１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸とマロン酸ジエチルを用いて、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）  ３２８，  ２７１  （１９９５）の手法に準拠して２炭素増炭し、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を得た。
１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸の合成：
１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を得た。
【００５３】
２１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘンエイコサン酸の合成：
１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、２１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘンエイコサン酸を得た。
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成：
メチル  β−Ｄ−グルコピラノシド５．００ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、４−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール５．２６ｍｌを加えた。さらに１０−カンファースルホン酸６００ｍｇを加えた後に９０℃に加熱して５時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水１００ｍｌに反応液を注いで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮した後に酢酸エチル・クロロホルム−ヘキサンより結晶化させることによりメチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶４．６２ｇ（収率５８％）を得た。
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの合成：
メチル  β−Ｄ−ガラクトピラノシドを原料として、メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成と同様の手法によりメチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。
【００５４】
化合物（１−１−５）の合成：
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド２００．１ｍｇおよび１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸１．０２９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３００ｍｇさらに触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温で１日攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物７１７．５ｍｇを単離した。得られた生成物７１７．５ｍｇをクロロホルム：アセトニトリル：水（６：６：１）の混合溶媒に溶解させ、室温下硝酸セリウムアンモニウムをＴＬＣで反応の進行を確認しながら適宜加えた。反応終了後、反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより化合物（１−１−５）２５０．１ｍｇ（収率３８％）を得た。
【００５５】
化合物（１−１−３）の合成：
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸を原料として化合物（１−１−５）の合成と同様の手法により化合物（１−１−３）の合成を得た。
化合物（１−１−４）の合成：
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を原料として化合物（１−１−４）の合成と同様の手法により化合物（１−１−４）の合成を得た。
【００５６】
化合物（１−４−４）の合成：
化合物（１−１−４）６２９ｍｇおよびコハク酸水素コレステロール２１９ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１００ｍｇさらに触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温で１日攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的物である化合物（１−４−４）６８３．７ｍｇ（収率８２％）を得た。
【００５７】
メタンスルホン酸  １１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）−１−ウンデカニルの合成：
２，４，６−トリヨードフェノール４７．１０ｇおよび炭酸カリウム１３．９８ｇをジメチルスルホキシド５００ｍｌに溶解させ、室温で２０分攪拌した後に１１−ブロモ−１−ウンデカノール２５．０ｇを加えて５０℃に加温して５時間攪拌した。反応液を冷却した後に水２リットルに注ぐと白色結晶が析出した。この結晶をろ過し、メタノールで洗浄し乾燥して１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）−１−ウンデカノール５７．５１ｇ（収率９０％）を得た。
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）−１−ウンデカノール１０．０８ｇを塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン２．１８ｍｌを加えた後にメタンスルホニルクロリドをＴＬＣで反応の進行を確認しながら適宜加えた。反応液を水で洗浄した後に濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化してメタンスルホン酸  １１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）−１−ウンデカニル９．４０ｇ（収率８３％）を白色結晶として得た。
【００５８】
化合物（１−５−５）の合成：
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド４９．４ｍｇをテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（１０：１）の混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）４２．５ｍｇを加えて室温で１０分攪拌した。続いてメタンスルホン酸  １１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）−１−ウンデカニル７５６．０ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した後に８０℃に昇温して８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、抽出して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物である化合物（１−５−５）を得た。
【００５９】
メチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成：
メチル  ４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド５００．９ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌおよびピリジン２ｍｌに溶解した。さらにクロロ酢酸無水物６７７．８ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機相を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド６５３．５ｍｇ（収率８８％）を得た。
【００６０】
メチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成：
メチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド６５３．５ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌ、水１５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温下硝酸セリウムアンモニウムをＴＬＣで反応の進行を確認しながら適宜加えた。反応終了後、反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に酢酸エチル−ヘキサンから結晶化してメチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド２５９．９ｍｇ（収率５３％）を得た。
【００６１】
化合物（１−６−４）の合成：
メチル  ２，３−Ｏ−クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド２５９．９ｍｇおよび１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸７９８．２ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３４５ｍｇさらに触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温で１日攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（１−６−４）合成中間体６２２．０ｍｇ（収率５１％）を得た。
化合物（１−６−４）合成中間体６２２．０ｍｇをエタノール５ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、チオ尿素６０ｍｇを加え７０℃に加温して５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（１−６−４）４２３ｍｇ（収率７５％）を白色結晶として得た。
【００６２】
化合物１−１−３：
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＮＭＲ）  δ：８．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．２６  （ｍ，  ２８Ｈ）
化合物１−１−４：
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＮＭＲ）  δ：８．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．２６  （ｍ，  ３２Ｈ）
化合物１−１−５
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＮＭＲ）  δ：８．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．２６  （ｍ，  ３６Ｈ）
【００６３】
試験例１：血管平滑筋細胞におけるヨード原子の取り込み量
下記に示した割合でジ・パルミトイル  ＰＣ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４１−０２２５）、ジ・パルミトイル  ＰＳ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４２−０２３７）をＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２５（１２），  １５００  （１９８２）記載の方法で、本発明のヨード化合物とナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、０．９％生理食塩水（光製薬社製、Ｎｏ５１２）を適当量加え、超音波照射（Ｂｒａｎｓｏｎ社製、Ｎｏ．３５４２プローブ型発振器、０．１ｍＷ）を氷冷下５分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をＷＢＣアナライザー（日本光電社製、Ａ−１０４２）で測定した結果、粒子径は４０から６５ｎｍであった。この方法により調製した下記リポソーム製剤をＷＯ  ０１／８２９７７に記載に記載の血管平滑筋細胞とマクロファージとの混合培養系に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、血管平滑筋細胞に取り込まれたヨード化合物を定量した。このように本発明の化合物は効率よく血管平滑筋細胞に取り込まれ、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【００６４】
【表１】
2004359580.tif 000008
【００６５】
試験例２：マウス３日間連続投与毒性試験  試験方法
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター  クラス１０００、室温：２０〜２４℃、湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりリポソーム製剤を投与した。リポソーム製剤は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その１／２量を３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、投与終了後剖検を行ない、主要臓器について所見を取ったところ、異常は認められなかった。
化合物：ＭＴＤ（ｍｇ／ｋｇ）
化合物１−１−３：１００  ｍｇ／ｋｇ、化合物１−１−４：４００  ｍｇ／ｋｇ、化合物１−１−５：１００  ｍｇ／ｋｇ、化合物１−４−４：２００  ｍｇ／ｋｇ、化合物１−５−５：２００  ｍｇ／ｋｇ、化合物１−６−４：２００  ｍｇ／ｋｇ
【００６６】
試験例３：Ｓ９の作製及び分解試験
ＳＤラット雄６週齢（日本チャールスリバー社製）を購入し１週間馴化した後、体重を測定し、断頭放血した。肝臓を摘出し、冷却した０．１５Ｍ  ＫＣｌで３回洗浄した。洗浄後、肝臓の湿重量を測定し、その重量の３倍の冷却した０．１５Ｍ  ＫＣｌを加え、ホモジナイザーに移した。氷冷中でホモジネイトし、その後、ホモジネイトを９０００ｇで１０分間冷却遠心した。この上清をＳ９と呼び、−８０℃以下で保存した。
【００６７】
保存してあるＳ９を流水中で溶解した。溶解したＳ９  ０．１ｍｌに、０．４Ｍ  ＭｇＣｌ２  ０．０２ｍｌ、１．６５Ｍ  ＫＣｌ  ０．０２ｍｌ、０．２Ｍ  Ｎａりん酸緩衝液（ｐＨ  ７．４）  ０．５ｍｌを加えグルコース６りん酸（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＨ（オリエンタル酵母社製）を４ｉＭになる様に添加し蒸留水を加え、全量を１ｍｌとした（これをＳ９Ｍｉｘと呼ぶ）。Ｓ９Ｍｉｘ  １ｍｌに被験物質を５μｇ／ｍｌになる様添加し、３７℃で往復振盪した。Ｓ９Ｍｉｘ中の被験物質量（未変化体）を経時でＨＰＬＣを用い測定した。なお、被験物質はＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて予め溶解した。結果には、Ｓ９Ｍｉｘに添加直後の未変化体量を１００とし、３０分後の未変化体量をその百分率に直して表記した。本発明の化合物はＳ９分解試験において効率的に分解されることが明らかであり、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物１−１−３：６０％、化合物１−１−４：５０％、化合物１−１−５：６０％、化合物１−４−４：８０％、化合物１−５−５：５０％、化合物１−６−４：６０％
【００６８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｘ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤のためのリポソームの膜構成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣などを選択的に造影できる。