(57)【要約】【課題】優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】下式［Ｉ］【化１】
2004002368.tif 000086
〔式中の記号は、以下の意味を有する。Ａ：−ＣＨ２−　又は　−Ｓ−、Ｂ：ＣＨ　又は　Ｎ、Ｒ１：Ｈ、低級アルキル基など、Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−など、Ｒ３：水素原子　又は　低級アルキル基、Ａｌｋ：低級アルキレン基、Ｒ２：（１）置換されていてもよい環式基、（２）置換アミノ基など。但、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮである。〕で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ’］
【化１】
2004002368.tif 000084
（式中の記号は、以下の意味を有する。
Ａ：−ＣＨ２−又は−Ｓ−、
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又は低級アルコキシ低級アルキル基、
Ｒ２０：置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が単環又は二環式複素環基である基。）
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ２０が、以下のＡ群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が単環又は二環式複素環基である、請求項１記載の医薬組成物。
Ａ群置換基：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級シクロアルカノイル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルキルカルボニル基、含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボニル基、含窒素単環式６員芳香族複素環基、単環式アリール基、単環式アリール基置換アリール低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基およびアミノスルホニル基。
【請求項３】
Ｒ２０が、置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される基である、請求項１項記載の医薬組成物。
（ｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環式複素環基、および
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基。
【請求項４】
Ｒ２０が、同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、
ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２０が、置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、ベンゾキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イソインドリル基、インドリル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２０が、置換基を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ２０が下記Ａ’群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である、請求項１記載の医薬組成物。
Ａ’群置換基：
オキソ基、低級アルカノイル基、低級シクロアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基および含窒素脂肪族複素環式基置換カルボニル基。
【請求項８】
Ｒ２０が式
【化２】
2004002368.tif 000085
で表される置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ａが−Ｓ−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
以下よりなる群から選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物：
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）アセチルピロリジン；および
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン。
【請求項１９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害するために使用されるものである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患の予防剤又は治療剤である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
糖尿病の予防剤又は治療剤である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
２型糖尿病の予防剤又は治療剤である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）は、ポリペプチド鎖のＮ末端からＸａａ−Ｐｒｏ又はＸａａ−Ａｌａ（Ｘａａはいかなるアミノ酸であってもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
【０００３】
ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６とも称される）の生体内での役割、疾患との関係について、種々の報告がある。
（Ｈｏｌｓｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４７巻、第１６６３−１６７０頁、１９９８年；
Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、第３１１−３２７頁、１９９９年；
Ｍｅｅｓｔｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ、第２０巻、第３６７−３７５頁、１９９９年；
Ｆｌｅｉｃｈｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ、第１５巻、第１８０−１８４頁、１９９４年）
ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）は、主にグルコース依存的にインスリン分泌を増幅する働きを有するペプチドホルモンであり、主として小腸下部から食後に分泌され膵臓で作用する。また、ＧＬＰ−１が摂食抑制作用を有することを示唆する報告もある。ＤＰＰＩＶは、このＧＬＰ−１を加水分解し、不活性化するとともに、ＧＬＰ−１のアンタゴニストとして作用するペプチドを生じさせる。
ＤＰＰＩＶの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用を介して内在性ＧＬＰ−１の作用を高めることにより、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を高め、損なわれた耐糖能（ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を改善する。
【０００４】
このため、ＤＰＰＩＶ阻害薬は、糖尿病（特に２型糖尿病）等の予防・治療に有用であると考えられている。また、損なわれた耐糖能によって誘発もしくは増悪されるその他の疾患〔過血糖（例えば、食後の過血糖）、高インスリン血症、糖尿病合併症（例えば、腎障害、神経障害）、脂質代謝異常、肥満等〕の予防・治療における効果が期待されている。さらに、ＧＬＰ−１の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾患（過食、肥満等）の予防・治療における効果も期待される。
【０００５】
また、Ｔ細胞表面などに存在するＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）は、免疫系細胞においてはＴ細胞の活性化にともなって発現が誘導され、Ｔ細胞の活性化と増殖に重要な役割をはたしている。このＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）を抗体や阻害物質によってブロックするとＴ細胞の活性化が抑制されることが知られている。また、コラーゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との関連性に興味がもたれている。たとえば、リウマチ患者においては末梢血Ｔ細胞のＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）陽性率が上昇しており、腎炎患者尿中には高いＤＰＰＩＶ活性が検出されている。さらに、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）は、ＨＩＶのリンパ細胞への進入にも重要な役割を担うと考えられている。
【０００６】
このため、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）を阻害する物質は、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、移植臓器・組織の拒絶反応などに対しても予防または治療効果が期待されている。
【０００７】
一方、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物として、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８及びＷＯ００／３４２４１には、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する２−シアノピロリジン誘導体が記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規な含窒素五員環化合物を見出し、これを有効成分としてなる医薬組成物を創製して本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【００１１】
【化３】
2004002368.tif 000002
【００１２】
〔式中の記号は、以下の意味を有する。
Ａ：−ＣＨ２−又は−Ｓ−、
Ｂ：ＣＨ又はＮ、
Ｒ１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又は低級アルコキシ低級アルキル基、
Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、
−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、
−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−又は−ＮＨＣＨ２−、
（上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢとの結合手を表す）
Ｒ３：水素原子又は低級アルキル基、
Ａｌｋ：低級アルキレン基、
Ｒ２：以下の（１）、（２）および（３）から選択される基；
（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基　又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基　である基；
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；及び
（３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級アルキル基又はフェニル低級アルケニル基。
但し、Ｘが単結合手のときＲ２は上記（１）及び（２）から選択される基である。
また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮである。〕
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１３】
特に、ＢがＣＨであり、下記部分構造
【００１４】
【化４】
2004002368.tif 000003
【００１５】
を有し、かつ、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が単環又は二環式複素環基である化合物、すなわち、一般式［Ｉ’］
【００１６】
【化５】
2004002368.tif 000004
【００１７】
（式中、ＡおよびＲ１は、前記と同一の意味を有し、
Ｒ２０は、置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が単環又は二環式複素環基である基を表す。）
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明の有効成分である化合物はこれらの光学異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。また、環式基の基準平面に対する置換基の相対位置に基づく異性体（シス体又はトランス体）が存在する場合があるが、本発明の有効成分である化合物はこれらの異性体のいずれをも含み、またそれらの混合物も含む。
【００１９】
本発明において、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級シクロアルキル基、低級シクロアルケニル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニル基、低級アルケニレン基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１で表される「水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」の具体例としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基およびメトキシメチル基などが挙げられる。このうち、水素原子または低級アルキル基（メチル基など）が好ましい。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ２で表される「置換されていてもよい環式基」の環式基部分としては、
（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基　及び
（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基　が挙げられる。
【００２２】
かかる単環もしくは二環式炭化水素基としては、
一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数３〜１５のものが挙げられる。
【００２３】
単環式炭化水素基としては、炭素数３〜７のものが好ましく、具体的には、フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２４】
二環式炭化水素基としては、炭素数９〜１１のものが好ましく、具体的には、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２５】
単環もしくは二環式複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含み、その一部又は全部が飽和していてもよい、単環式もしくは二環式の複素環基が挙げられる。
【００２６】
単環式複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環からなる複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２７】
二環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が２個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
【００２８】
これら環式基（単環もしくは二環式炭化水素基または単環もしくは二環式複素環基）のうち、
「（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基，
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環式複素環基（好ましくは単環式５〜６員脂肪族複素環基）、または
（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基」が好ましく、
かかる基の具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基」が挙げられる。
【００２９】
このうち、「（ｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複素環基（好ましくは単環式５〜６員脂肪族複素環基）、または（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基」がより好ましい。
このうち、より好ましい具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、ベンゾキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イソインドリル基、インドリル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基」が挙げられる。
【００３０】
さらに好ましい具体例としては、
「ピペリジル基（１−ピペリジル基等）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基等）、モルホリニル基（４−モルホリニル基等）、インドリニル基（１−インドリニル基等）、イソインドリニル基（２−イソインドリニル基等）及びチアゾロピリジル基（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基等）等」が挙げられる。
【００３１】
また、このうちとりわけ好ましい具体例としては、
「１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、１−インドリニル基、２−イソインドリニル基及びチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基等」が挙げられる。
【００３２】
Ｒ２で表される「置換されていてもよい環式基（単環もしくは二環式炭化水素基または単環もしくは二環式複素環基）」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい。該環式基における置換基は特に限定されないが、具体的には、例えば、下記「Ａ群置換基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち「Ａ’群置換基」がとりわけ好ましい。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ２で表される「置換又は非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基」における置換基は特に限定されないが、より具体的には、例えば
「シアノ基、低級アルコキシ基（メトキシ基等）、単環式アリール基（フェニル基等）、含窒素単環式６員芳香族複素環基（ピリジル基等）等」から選択される基で置換された低級アルキル基などが挙げられる。
【００３４】
−−−−Ａ群置換基：−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ａ群置換基としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級シクロアルカノイル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルキルカルボニル基、含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボニル基、含窒素単環式６員芳香族複素環基、単環式アリール基、単環式アリール基置換アリール低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基およびアミノスルホニル基等
〔「含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボニル基」における「含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基」としては、具体的には、「ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等」が挙げられる。
また「含窒素単環式６員芳香族複素環基」としては、具体的には、「ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基等」が挙げられる。
「単環式アリール基」、「単環式アリール基置換アリール低級アルキルカルボニルアミノ基」、における「単環式アリール基」部分としては、具体的には
フェニル基等が挙げられる。〕。
【００３５】
−−−Ａ’群置換基（とりわけ好ましいＡ群置換基）：−−−−−−−−−−−−−
より好ましいＡ群置換基として、以下のものが挙げられる：
オキソ基、低級アルカノイル基、低級シクロアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基および含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボニル基（ピロリジニル基、ピペリジニル基等）。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨである化合物において、Ｘが単結合手のときのＲ２としては、式
【００３７】
【化６】
2004002368.tif 000005
【００３８】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換又は非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基が好適な例として挙げられる。
【００３９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨである化合物において、［Ｉ］の構造中のシクロヘキシル環を基準平面とする２種類のシス−トランス異性体のうち、トランス型の異性体化合物は、より高いＤＰＰＩＶ阻害活性を得られる点でより好ましい。すなわち、本発明の目的化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨである化合物においては、下記部分構造
【００４０】
【化７】
2004002368.tif 000006
【００４１】
を有する化合物又はその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
【００４２】
本発明の有効成分である化合物の一つの化合物群として、化合物［Ｉ］のうち、
Ｘが、単結合手、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、
−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−、
−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−又は−ＮＨＣＨ２−であり、
Ｒ２が（１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基である基；
または
（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物群が挙げられる（化合物群１、化合物Ｉ−ｅ）。
【００４３】
また、別の化合物群として、化合物［Ｉ］又は前記化合物群１のうち、Ｒ２が、
（１）Ａ群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基である基；
（２）「シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基および含窒素単環式６員芳香族複素環基から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基」から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；及び
（３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級アルキル基又はフェニル低級アルケニル基；
から選択される基である化合物群が挙げられる（化合物群２）。
【００４４】
また別の化合物群として、化合物［Ｉ］あるいは前記化合物群１又は２のうち、Ｒ２が、置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が、
（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、および
（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環基。
から選択される基である化合物群が挙げられる（化合物群３）。
【００４５】
また、より好ましい別の化合物群として、化合物［Ｉ］あるいは前記化合物群１、２又は３のうち、
Ｒ２がＡ’群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該環式基が、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である化合物群が挙げられる（化合物群４）。
【００４６】
また、別の好ましい化合物群として、化合物［Ｉ］あるいは前記化合物群１、２、３又は４のうち、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が式
【００４７】
【化８】
2004002368.tif 000007
【００４８】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物群が挙げられる（化合物群５）。
【００４９】
また、化合物［Ｉ］あるいは前記化合物群１、２、３、４又は５のうち、より好ましい化合物群として；
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−ＣＨ２−である化合物群；
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である化合物群；
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−Ｓ−である化合物群；
ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基である化合物群；
などが挙げられる。
【００５０】
さらにまた、前記の各化合物群において、より好ましい化合物群として、
ＢがＣＨであり、下記部分構造
【００５１】
【化９】
2004002368.tif 000008
【００５２】
を有する化合物の群が挙げられる。
【００５３】
また、好ましい具体的な化合物として、以下のような化合物が挙げられる。
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）アセチルピロリジン；および
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン等。
【００５４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］（特に化合物［Ｉ’］）又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶの酵素活性に対して優れた阻害作用を有する。特に、ヒトＤＰＰＩＶに対して優れた阻害作用を有する。また、種々のセリンプロテアーゼ（例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンドペプチダーゼ、トリプシン、ジペプチジルペプチダーゼＩＩなど）の中でＤＰＰＩＶ（すなわち、ＩＶ型のジペプチジルペプチダーゼ）に対して高い選択性を示す。また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］（特に化合物［Ｉ’］）又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＤＰＰＩＶ阻害作用を介して、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を改善する。
【００５５】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］（特に化合物［Ｉ’］）又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶに関連する疾患（ＤＰＰＩＶにより介在される疾患）、すなわち、ＤＰＰＩＶの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見込まれる疾患の予防又は治療薬として有用である。
【００５６】
かかる疾患としては、例えば、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、過血糖（例えば、食後の過血糖等）、高インスリン血症、糖尿病合併症（例えば、腎障害、神経障害等）、肥満、過食、脂質代謝異常（例えば、高トリグリセリド血症等の高脂血症等）、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ等）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、移植臓器・組織の拒絶反応等が挙げられる。本発明の有効成分である化合物［Ｉ］（特に化合物［Ｉ’］）又はその薬理的に許容しうる塩は、とりわけ、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治療薬として有用である。
【００５７】
また本発明の有効成分である化合物は、毒性も低く、医薬化合物として使用する場合、高い安全性を有する。また、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリティー、インビトロの代謝安定性（ヒト肝臓ホモジネート中での安定性）、Ｐ４５０阻害作用、蛋白質との結合性など〕を示す。
【００５８】
本発明の有効成分である化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用およびそれに基づく薬効（抗血糖効果、グルコース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など）は、既知方法もしくはそれらと同等の方法（ＷＯ９８／１９９９８；　ＷＯ００／３４２４１；Ｈｏｌｓｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４７巻、第１６６３−１６７０頁、１９９８年；Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、第３１１−３２７頁、１９９９年；Ｍｅｅｓｔｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ、第２０巻、第３６７−３７５頁、１９９９年；Ｆｌｅｉｃｈｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ、第１５巻、第１８０−１８４頁、１９９４年；Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４７巻、第１２５３−１２５８頁、１９９８年）により確認できる。
【００５９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００６０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００６１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。例えば、本発明の有効成分である化合物を、一般的な医薬において許容される結合剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、滑沢剤などの賦活剤あるいは希釈剤とともに用い、通常の方法により、製剤化して用いることができる。
【００６２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００６３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
〔Ａ法〕
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＩ］
【００６５】
【化１０】
2004002368.tif 000009
【００６６】
（式中、Ｚ１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
【００６７】
【化１１】
2004002368.tif 000010
【００６８】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
【００６９】
化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
【００７０】
Ｚ１の反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。
【００７１】
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］又はその塩との反応は、脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等）の存在下又は非存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等）中又は無溶媒で、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で実施することができる。
【００７２】
〔Ｂ法〕
また、本発明の目的有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ２が置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基であり、Ｘが−ＣＯＯ−である
一般式［Ｉ−ａ］
【００７３】
【化１２】
2004002368.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｒ２１は置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式［ＩＶ］
【００７５】
【化１３】
2004002368.tif 000012
【００７６】
（式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその塩を、ホスゲン類またはその等価体と反応させた後、さらに一般式［Ｖ］
Ｒ２１Ｈ　　　［Ｖ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させて、一般式［ＶＩ］
【００７７】
【化１４】
2004002368.tif 000013
【００７８】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を得、さらに生成物のアミノ基保護基（Ｒ）を除去して製造することができる。
【００７９】
化合物［ＩＶ］をホスゲン類またはその等価体と反応させた後、さらに式［Ｖ］で示される化合物との反応は、ホスゲン類又はその等価体（例えば、トリホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール等）と脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基等）の存在下、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等）中又は無溶媒で、−７８〜１１０℃、とりわけ０℃から室温で実施することができる。
【００８０】
引き続き行われる化合物［ＶＩ］のアミノ基保護基（Ｒ）の除去は、常法により実施できるが、例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、塩化メチレン等）中又は無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等）による処理、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等）による処理又は接触還元（例えば、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等を用いて実施する）により、−７８〜８０℃、とりわけ０℃〜室温で実施することができる。
【００８１】
〔Ｃ法〕
化合物［Ｉ］のうち、ＢがＮであり、Ｘが−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−又は
−ＳＯ２−である一般式［Ｉ−ｂ］
【００８２】
【化１５】
2004002368.tif 000014
【００８３】
（式中、Ｘ１は−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式［ＶＩＩ］
【００８４】
【化１６】
2004002368.tif 000015
【００８５】
（式中、ｎは０、１、２又は３、Ｐは樹脂残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［ＶＩＩＩ］
Ｒ２−Ｖ１［ＶＩＩＩ］
（式中、Ｖ１は　−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ又はクロロスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩とを反応させ、次いで反応生成物から
一般式［ＩＸ］
【００８６】
【化１７】
2004002368.tif 000016
【００８７】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより、製造できる。
【００８８】
あるいはまた、化合物［Ｉ−ｂ］において、Ｘ１が−ＣＯ−であり、Ｒ２がカルボキシ低級アルキレン基である化合物は、一般式［ＶＩＩＩ］又はその塩に代えて、一般式［Ｘ］
【００８９】
【化１８】
2004002368.tif 000017
【００９０】
（但し、Ａｌｋ１は低級アルキレン基を表す。）
で示される化合物を用いて化合物［ＶＩＩ］との反応を行い、次いで反応生成物から、一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより製造できる。
【００９１】
〔Ｄ法〕
また、化合物［Ｉ］のうち、ＢがＣＨであり、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ３）−、
−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−である一般式［Ｉ−ｃ］
【００９２】
【化１９】
2004002368.tif 000018
【００９３】
〔式中、Ｘ２は−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−又は
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［ＸＩ］
【００９４】
【化２０】
2004002368.tif 000019
【００９５】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［ＸＩＩ］
Ｒ２−Ｖ２［ＸＩＩ］
（各式中、Ｖ２は、−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ又はクロロスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を反応させ、次いで反応生成物から上記一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより、製造することができる。
【００９６】
あるいは、化合物［Ｉ−ｃ］においてＸ２が−ＣＯＮ（Ｒ３）−であり、Ｒ２がカルボキシ低級アルキル基である化合物は、化合物［ＸＩＩ］又はその塩に代えて化合物［Ｘ］を用いて化合物［ＸＩ］との反応を行い、次いで反応生成物から、一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより製造できる。
【００９７】
また、化合物［Ｉ］のうち、ＢがＣＨであり、Ｘが
−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−又は−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−である一般式［Ｉ−ｄ］
【００９８】
【化２１】
2004002368.tif 000020
【００９９】
（式中、Ｘ３は−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−又は−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式［ＸＩＩＩ］
【０１００】
【化２２】
2004002368.tif 000021
【０１０１】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、前記一般式［ＸＩＩ］で示される化合物又はその塩を反応させ、次いで反応生成物から前記一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより、製造することができる。
【０１０２】
あるいは、化合物［Ｉ−ｄ］において、Ｘ３が−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−であり、Ｒ２がカルボキシ低級アルキル基である化合物は、化合物［ＸＩＩ］又はその塩に代えて化合物［Ｘ］を用いて化合物［ＸＩＩＩ］との反応を行い、次いで反応生成物から、一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより製造できる。
【０１０３】
〔Ｃ法およびＤ法における反応〕
Ｃ法における反応〔化合物［ＶＩＩ］と、化合物［ＶＩＩＩ］又はその塩（又は化合物［Ｘ］）との反応〕およびＤ法における反応〔化合物［ＸＩ］又は［ＸＩＩＩ］と、化合物［ＸＩＩ］又はそれらの塩（又は化合物［Ｘ］）との反応〕は、必要に応じ縮合剤〔例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等〕及び／又は脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基等）の存在下、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルホルムアミド等）中又は無溶媒で、Ｃ法における反応は０〜１２０℃、とりわけ２０〜５０℃で、Ｄ法における反応は０〜５０℃、とりわけ０〜３０℃で行い〔反応を促進させるために、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）や、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもできる〕、更に、リンカー及び樹脂残基部分を常法により除去し、必要に応じ、例えば抽出、分配、再沈殿、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー、高速クロマトグラフィー等によって精製することにより実施できる。
【０１０４】
リンカーとしては、一般式［ＩＸ］で示されるものから樹脂残基（Ｐ）部分を除いた基が挙げられる。
【０１０５】
Ｐで示される樹脂残基としては、通常の固相合成で用いられる樹脂が使用でき、例えば、メリフィールドレジン（４−クロロメチルポリスチレンレジンなど）、ワングレジン（４−ベンジロキシベンジルアルコールレジンなど）、ヒドロキシメチルポリスチレンレジン（４−ヒドロキシメチルポリスチレンレジンなど）などの樹脂残基が挙げられる。樹脂の種類は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、目的化合物の種類に応じて、適宜選択することができるが、一般的には、粒子径は７０〜２００μｍであることが好ましく、ローディング容量は、０．１〜２ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましい。
【０１０６】
また、引き続き行われるリンカー及び樹脂残基部分の除去は、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸等）中又は無溶媒で、０〜５０℃、とりわけ０〜３０℃でトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などで処理することにより好適に実施できる。
【０１０７】
〔Ａ法の原料化合物〕
本発明の有効成分である化合物の原料化合物［ＩＩ］は、例えば、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／３４２４１、後記参考例（参考例１または２）などに記載の方法に準じて製造することができる。
【０１０８】
例えば、化合物［ＩＩ］は、一般式［２０］
【０１０９】
【化２３】
2004002368.tif 000022
【０１１０】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［２１］
Ｚ２−ＣＨ２ＣＯ−Ｚ３［２１］
（式中、Ｚ２及びＺ３は同一又は異なって反応性残基を表す。）
で示される化合物とを脱酸剤（例えば、トリエチルアミン等）の存在下、反応させ、一般式［２２］
【０１１１】
【化２４】
2004002368.tif 000023
【０１１２】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得、さらに生成物を常法により脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等）で処理することにより、得ることができる。
【０１１３】
Ｚ２又はＺ３の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１１４】
原料化合物［ＩＩＩ］は、具体的には、例えば、後記参考例（参考例７〜１０）に記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１１５】
例えば、Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＮＨＣＨ２−である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［２３］
【０１１６】
【化２５】
2004002368.tif 000024
【０１１７】
（式中、Ｖ３はヒドロキシ基またはアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［２４］
Ｒ２−Ｚ４［２４］
（式中、Ｚ４は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。
【０１１８】
アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１１９】
Ｚ４の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１２０】
また、Ｘが−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ｓ−である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［２５］
【０１２１】
【化２６】
2004002368.tif 000025
【０１２２】
（式中、Ｖ４はヒドロキシ基又はメルカプト基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［２６ａ］又は一般式［２６ｂ］
Ｒ２−Ｚ５１［２６ａ］　又は　Ｒ２−Ａｌｋ−Ｚ５２［２６ｂ］
（式中、Ｚ５１及びＺ５２は、反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１２３】
Ｚ５１及びＺ５２の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１２４】
また、Ｘが−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［２７］
【０１２５】
【化２７】
2004002368.tif 000026
【０１２６】
（式中、Ｖ５は−Ｎ（Ｒ３）Ｈを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［２８ａ］又は一般式［２８ｂ］
Ｒ２−ＣＯＣＨ２−Ｚ６１［２８ａ］　又は
Ｒ２−ＳＯ２−Ｚ６２［２８ｂ］
（式中、Ｚ６１及びＺ６２は、反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１２７】
Ｚ６１及びＺ６２の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１２８】
また、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）−又は
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−である化合物［ＩＩＩ］は、前記一般式［２７］で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［２９］
Ｒ２−Ｖ６［２９］
〔但し、Ｖ６は−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１２９】
また、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−又は−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ３）ＣＨ２−である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［３０］
【０１３０】
【化２８】
2004002368.tif 000027
【０１３１】
（但し、Ｖ７は−Ｎ（Ｒ３）Ｈを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３１］
Ｒ２−Ｖ８［３１］
〔但し、Ｖ８は−ＣＯＯＨ又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＨを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１３２】
また、ＢがＣＨであり、Ｘが−Ａｌｋ−ＣＯ−であり、Ｒ２が式
【０１３３】
【化２９】
2004002368.tif 000028
【０１３４】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［３２］
【０１３５】
【化３０】
2004002368.tif 000029
【０１３６】
（式中、Ｖ９は−ＣＯＯＨを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［３３ａ］
Ｒ２２−Ａｌｋ−Ｈ　　　　［３３ａ］
（式中、Ｒ２２は、式
【０１３７】
【化３１】
2004002368.tif 000030
【０１３８】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１３９】
また、ＢがＮであり、Ｘが−ＣＯ−又は−Ａｌｋ−ＣＯ−であり、Ｒ２が式
【０１４０】
【化３２】
2004002368.tif 000031
【０１４１】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［３３０］
【０１４２】
【化３３】
2004002368.tif 000032
【０１４３】
〔式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［３３１］又は［３３２］
Ｒ２２−ＣＯ−Ｚ７［３３１］
Ｒ２２−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ　［３３２］
〔式中、Ｒ２２は、式
【０１４４】
【化３４】
2004002368.tif 000033
【０１４５】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換又は非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基を表し、Ｚ７は反応性残基を表し、Ａｌｋは前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその塩とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。Ｚ７の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１４６】
また、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が式
【０１４７】
【化３５】
2004002368.tif 000034
【０１４８】
で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［３４］
【０１４９】
【化３６】
2004002368.tif 000035
【０１５０】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３３ｂ］
Ｒ２２−Ｈ　　　　　［３３ｂ］
〔式中、Ｒ２２は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその塩とを、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１５１】
また、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が式
【０１５２】
【化３７】
2004002368.tif 000036
【０１５３】
で表される基である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［３５］
【０１５４】
【化３８】
2004002368.tif 000037
【０１５５】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３６］
【０１５６】
【化３９】
2004002368.tif 000038
【０１５７】
〔式中、環式基Ａｒは置換基を有していてもよいアリーレン（フェニレン等）を表す。〕
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１５８】
また、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ２が式
【０１５９】
【化４０】
2004002368.tif 000039
【０１６０】
で表される置換されていてもよい含窒素複素環基である化合物［ＩＩＩ］は、前記一般式［３５］で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３７］
【０１６１】
【化４１】
2004002368.tif 000040
【０１６２】
（式中、Ｚ８１およびＺ８２は、反応性残基を表す。）
で示される化合物又はその塩とを、
脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１６３】
Ｚ８１およびＺ８２の反応性残基としては、前記Ｚ１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。
【０１６４】
また、ＢがＮであり、Ｘが単結合手である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［３８］
【０１６５】
【化４２】
2004002368.tif 000041
【０１６６】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、前記一般式［２４］
Ｒ２−Ｚ４［２４］
で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１６７】
また、Ｘが−ＣＯＯ−である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［３９］
【０１６８】
【化４３】
2004002368.tif 000042
【０１６９】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物のアミノ基保護体又はその塩と、一般式［４０］
Ｒ２−ＣＯＣｌ　　　　　　　　　［４０］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、脱酸剤（ジメチルアミノピリジン等）の存在下に反応させ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【０１７０】
原料化合物［２０］〜［４０］は、既知方法または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。ＢがＣＨである原料化合物［ＩＩＩ］においては、シクロヘキサン環を基準平面とするシス・トランス異性体が存在するので、それぞれ目的物に応じて、適当な異性体の原料シクロヘキサン化合物を用いることにより目的とする異性体の原料化合物［ＩＩＩ］を得ることができる。あるいは、シス・トランス異性体の混合物として原料化合物［ＩＩＩ］を得た後、クロマトグラフィーなどにより、目的異性体を分離することができる。
【０１７１】
〔Ｂ法の原料化合物〕
【０１７２】
【化４４】
2004002368.tif 000043
【０１７３】
一般式［ＩＶ］（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩は、上記、一般式［ＩＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［４１］（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を反応させて、
一般式［４２］で示される化合物又はその塩を得、さらにこれを
一般式［４３］又は一般式［４４］（式中Ｒはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物と反応させることにより得られる。
【０１７４】
化合物［ＩＩ］と化合物［４１］又はその塩との反応は、脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等）の存在下または非存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等）中又は無溶媒で、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で実施することができる。
【０１７５】
化合物［４２］又はその塩と、化合物［４３］又は［４４］との反応は、脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基等）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等）中又は無溶媒で、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で実施することができる。
【０１７６】
〔Ｃ法およびＤ法の原料化合物〕
化合物［ＶＩＩ］、化合物［ＸＩ］又は化合物［ＸＩＩＩ］は、各々、一般式［５０］、一般式［５１］又は一般式［５２］
【０１７７】
【化４５】
2004002368.tif 000044
【０１７８】
（式中、Ｖ１０、Ｖ１１およびＶ１２は、アミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、一般式［５３］
【０１７９】
【化４６】
2004002368.tif 000045
【０１８０】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、常法により、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下に反応させ、ついで生成物を、化合物［ＩＩ］と脱酸剤（ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下に反応させた後、アミノ基の保護基を常法により除去して、得ることができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基を好適に用いることができる。
【０１８１】
上記のようにして製造される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１８２】
なお、本発明の有効成分である化合物もしくはその原料化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
【０１８３】
【実験例】
ＤＰＰＩＶ阻害活性の測定
本発明の有効成分（後記製造例記載化合物）を検体として、ヒト血清ＤＰＰＩＶに対する阻害活性を、文献〔Ｄｉａｂｅｔｅｓ第４７巻第１２５３−１２５８頁（１９９８年）、ＷＯ９８／１９９９８等〕記載の方法に準じて以下のようにして測定した。
【０１８４】
検体を、ジメチルスルホキシドに溶解後、順次緩衝液（４０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６）にて希釈し、終濃度３ｐＭ〜１０μＭの検体溶液（ジメチルスルホキシドの終濃度：０．１％）を調製した。ヒト血清２５μｌに、前記緩衝液１５０μｌ及び検体溶液２５μｌを添加し、３７℃で１０分間保温した。その後、基質としてグリシル−Ｌ−プロリンｐ−ニトロアニリドトシレート〔（株）ペプチド研究所製Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ・Ｔｏｓ〕溶液５０μｌを添加し（基質の終濃度：０．２３４ｍＭ）、反応を開始した。３７℃で２０分間保温して反応を行い、その間、４０５ｎｍの吸光度変化をモニターすることにより、ＤＰＰＩＶ活性を測定した。各検体のＤＰＰＩＶ阻害活性として５０％阻害濃度を求め、表１２に示した。
【０１８５】
上記実験により、本発明の有効成分が優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有することが明らかとなった。
【製造例】
製造例　１−１
（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン（後記参考例１）１００ｍｇと４−アミノ−１−（２−ピリミジニル）ピペリジン（参考例７−１）２４７ｍｇのアセトニトリル−メタノール溶液を、室温で１５時間撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー〔溶媒：０−１０％メタノール−クロロホルム〕で精製し酢酸エチル０．５ｍｌ−クロロホルム０．５ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸−エーテル１．０ｍｌ、次いでエーテル２ｍｌを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−（２−ピリミジニル）ピペリジン−４−イルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表１　製造例１−１）を得る。
【０１８６】
製造例　１−２〜１−９０、１−９２〜１−１０９
（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンと対応原料化合物を用い、前記製造例１−１と同様に処理して、後記表１（製造例１−２〜１−９０、１−９２〜１−１０９）の化合物を得る。（但し、製造例１−９３の化合物は、製造例１−３３の副生成物として得られる。）
（対応原料化合物は、後記参考例と同様の方法、既知方法、もしくはそれらを組合せた方法により得る。）
製造例　１−９１
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン３００ｍｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４５７μＬのアセトニトリル５ｍｌ溶液に（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン５７０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（１００：０−９５：５）〕で精製することにより油状物を得る。これをクロロホルム０．５ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸−エーテル０．５ｍｌ次いでエーテル４ｍｌを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−２−シアノ−１−｛ｔｒａｎｓ−４−〔（Ｓ）−（２−シアノ−１−ピロリジニル）カルボニルメチルアミノ〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン・２塩酸塩（表１　製造例１−９１）３０７ｍｇを得る。
【０１８７】
製造例　２−１〜２−９
（１）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（参考例６−１（３）項の化合物）６００ｍｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７８３ｍｇ、モルホリン２５２ｍｇ、酢酸１５９ｍｇ、およびジクロロエタン６ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（２０：１）→クロロホルム−メタノール（１０：１）＋１％アンモニア水〕で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｃ−４−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミン及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミンの混合物（参考例８−５４；脱保護前の化合物）６００ｍｇを得る。この化合物２２０ｍｇを４Ｎ塩酸／ジオキサン２ｍｌおよびエタノール２ｍｌの混合液中、室温で１５時間攪拌してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護した後、反応液を濃縮して残渣を得る。
【０１８８】
（２）前記（１）で得られる化合物に（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン３２０ｍｇ、トリエチルアミン０．６ｍｌ、アセト二トリル３．５ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−ヘキサン（１：１）→クロロホルム〕で精製することにより２種類の油状物を得る。
【０１８９】
低極性側の化合物を塩酸処理して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−メチル−ｃ−４−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２　製造例２−１）３３ｍｇを得る。また、高極性側化合物を塩酸処理して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−メチル−ｔ−４−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２　製造例２−２）８２ｍｇを得る。
また、前記と同様にして、表２　製造例２−３〜２−９の化合物を得る。
【０１９０】
製造例　３
（１）ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール４．７８ｇのアセトニトリル／メタノール混合液（３／１）６０ｍｌに氷冷下、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン３．００ｇを加え、室温で１４時間撹拌する。反応液に、トリエチルアミン１．９３ｍｌ、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１０．５６ｇのアセトニトリル溶液１６ｍｌを室温で加え、そのまま３時間撹拌する。溶媒を減圧濃縮したのち、残渣に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してクロロホルムで抽出し、乾燥後濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルアミノ）アセチル−２−シアノピロリジン４．７２ｇを得る。
【０１９１】
（２）前記（１）で得られる化合物１５０ｍｇとピリジン１２１μＬの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、室温でトリホスゲン８４ｍｇを加え、そのまま１時間撹拌する。次いでモルホリン１８６μＬの塩化メチレン溶液１ｍＬを加え、室温で１時間撹拌したのち、クエン酸水溶液で希釈する。酢酸エチルにて抽出、乾燥、濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−１−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノカルボニルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチル−２−シアノピロリジン１７４ｍｇを得る。
【０１９２】
（３）前記（２）で得られる化合物１５７ｍｇをトリフルオロ酢酸１．５ｍＬに溶解し室温で　１時間撹拌する。溶媒を減圧留去したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性としてクロロホルム抽出し、乾燥後濃縮する。ついで残渣をカラムクロマトグラフィー〔溶媒：０−５％メタノール−クロロホルム〕で精製することにより、油状物を得る。これを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸−エーテル０．５ｍＬ、次いでエーテル２ｍＬを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノカルボニルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・塩酸塩（表３　製造例３）９７ｍｇを得る。
【０１９３】
製造例　４−１
（１）後記参考例３（２）項で得られる樹脂化合物５００ｍｇと０．５Ｍメタンスルホン酸−ジオキサン／塩化メチレン（１／９）の混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて洗浄する。得られる樹脂とイソシアン酸ベンジル２７７μｌ、および塩化メチレン４　ｍｌの混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて洗浄後、減圧乾燥して樹脂を得る。
【０１９４】
（２）前記（１）で得られる樹脂とトリフルオロ酢酸４ｍｌの混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾去後塩化メチレンにて洗浄し、濾液と洗液を合わせて濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性としてクロロホルム抽出し、乾燥後濃縮する。得られる残渣をジオールカラムクロマトグラフィー［溶媒：０−５％メタノール−クロロホルム］で精製することにより、油状物を得る。これを酢酸エチル０．５　ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸−エーテル０．５ｍｌ、次いでエーテル２ｍｌを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−（ベンジルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ〕アセチルピロリジン・塩酸塩（表４　製造例４−１）を得る。
【０１９５】
製造例　４−２〜４−５
対応原料化合物（イソシアン酸化合物）を用い、製造例４−１と同様にして、表４　製造例４−２〜４−３の化合物を得る。また、イソシアン酸化合物に代えて、ジカルボン酸の分子内環状無水物（無水コハク酸及び無水グルタル酸）を原料化合物として用い、製造例４−１と同様にして、表４　製造例４−４〜４−５の化合物を得る。
【０１９６】
製造例　４−６〜４〜１０
イソシアン酸ベンジルに代えてメチルクロロホルメートを原料化合物として用い、トリエチルアミンの存在下で（１）項の反応を行うほかは前記製造例４−１と同様にして、表４　製造例４−６の化合物を得る。また、対応原料化合物（塩化物）を用い、前記と同様にして、表４　製造例４−７〜４−１０の化合物を得る。
【０１９７】
製造例　４−１１
参考例３（２）項で得られる樹脂化合物　５００　ｍｇと０．５Ｍメタンスルホン酸−ジオキサン／塩化メチレン（１／９）の混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて洗浄する。得られる樹脂と２−キノリンカルボン酸１７７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３８ｍｇ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート３８７ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン２２４μｌ、およびジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて洗浄後、減圧乾燥して樹脂を得る。この樹脂を、製造例４−１の（２）項と同様にトリフルオロ酢酸にて処理して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−（２−キノリルカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表４　製造例４−１１）１３６ｍｇを得る。
【０１９８】
製造例　４−１２〜４〜１９
対応原料化合物（カルボン酸化合物）を用い、製造例４−１１と同様に処理して、表４　製造例４−１２〜４−１９の化合物を得る。
【０１９９】
製造例　５−１〜５−１２
参考例３（２）項の樹脂化合物にかえて、参考例４で得られる樹脂化合物を用い、製造例４−１〜４〜１０と同様にして、表５　製造例５−１〜５−１２の化合物を得る。
【０２００】
製造例　５−１３〜５−３６
参考例３（２）項の樹脂化合物にかえて、参考例４で得られる樹脂化合物を用い、製造例４−１１と同様にして、表５　製造例５−１３〜５−３０の化合物を得る。また、参考例５（５）項で得られる樹脂化合物を用い、同様にして表５
製造例５−３１〜５−３６の化合物を得る。
【０２０１】
製造例　５−３７〜５−３９
参考例５（５）項で得られる樹脂化合物（１．０１　ｍｍｏｌ／ｇ）　５００　ｍｇと０．５Ｍメタンスルホン酸−ジオキサン／塩化メチレン（１／９）の混合物を室温で３０分間振とうする。樹脂を濾取し、塩化メチレン、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノールおよびジメチルアセトアミドにて洗浄する。得られた樹脂と２−クロロ−５−ブロモピリミジン２９３ｍｇ、トリエチルアミン２１１μｌの混合物を５５℃で１６時間振とうする。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノールおよび塩化メチレンにて洗浄する。得られる樹脂の全量を、トリフルオロ酢酸で処理して、（Ｓ）−１−〔ｔｒａｎｓ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル−２−シアノピロリジン・塩酸塩（表５　製造例５−３７）６１ｍｇを得る。
【０２０２】
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表５　製造例５−３８〜５−３９の化合物を得る。
【０２０３】
製造例　６−１
【０２０４】
【化４７】
2004002368.tif 000046
【０２０５】
（１）ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルアミン（後記参考例５の（３）項）５１９ｍｇ、２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド４４６ｍｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６０８ｍｇと塩化メチレン１１ｍＬの混合物を室温で１４時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー［溶媒：０−２０％メタノール−クロロホルム］で精製する。得られた化合物（９６９ｍｇ）、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン６４１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン７９１μＬ、およびジメチルアセトアミド８ｍＬの混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー［溶媒：５０−０％ヘキサン−クロロホルム］で精製することにより、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニルメチル）−ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン８３４ｍｇを得る。
【０２０６】
（２）前記（１）で得られる化合物８１８ｍｇと０．５Ｍメタンスルホン酸−ジオキサン／塩化メチレン（１／９）２０ｍＬの混合物を室温で２時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニルメチル）−ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン６４７ｍｇを得る。
【０２０７】
（３）前記（２）で得られる化合物１５５ｍｇ、２，５−ジクロロピリミジン１０４ｍｇ、トリエチルアミン１４６μＬ、テトラヒドロフラン１ｍＬ、およびジメチルホルムアミド１ｍＬの混合物を６０℃で１４時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー［溶媒：０−２０％メタノール−（３３％ヘキサン−クロロホルム）］で精製することにより、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニルメチル）−ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン１０４ｍｇを得る。
【０２０８】
（４）前記（３）で得られる化合物９０ｍｇとトリフルオロ酢酸４ｍＬの混合物を室温で１８時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー［溶媒：４０−０％ヘキサン−クロロホルム］で精製する。得られる化合物をクロロホルム０．５ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸−エーテル０．５ｍＬ、次いでエーテル２ｍＬを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−１−〔ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル−２−シアノピロリジン・２塩酸塩（表６　製造例６−１）２２ｍｇを得る。
【０２０９】
製造例　６−２〜６−４
前記製造例６−１（２）項で得られる化合物および対応原料化合物を用い、製造例６−１の（３）〜（４）項と同様にして、表６　製造例６−２〜６−４の化合物を得る。
【０２１０】
製造例　７−１〜７−１０
（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンに代えて、（Ｒ）−３−クロロアセチル−４−シアノチアゾリジン（後記参考例２の化合物）を用い、前記製造例１と同様に処理することにより、表７　製造例７−１〜７−１０の化合物を得る。
【０２１１】
製造例　８−１〜８−８
（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンにかえて（Ｒ）−３−クロロアセチル−４−シアノチアゾリジンを用いるほかは、製造例６−１（１）〜（２）項と同様にして、（Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニルメチル）−ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジンを得る。この化合物および対応原料化合物を用い、製造例６−１（３）〜（４）項と同様にして、表８　製造例８−１〜８−８の化合物を得る。（但し、製造例８−７及び８−８においては、製造例６−１（３）項に対応する工程で、原料化合物としてカルボン酸化合物を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドの存在下で反応を行う。）
参考例　１
文献（ＷＯ９８／１９９９８）記載の方法に従い、Ｌ−プロリンアミド（市販品）およびブロモアセチルブロマイドを反応させたのち脱水反応させることにより、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンを得る。
【０２１２】
参考例　２
文献（Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．、第６巻、第２７４５−２７４８頁、１９９６年）記載の方法に従い、Ｌ−チオプロリンアミド塩酸塩を合成する。得られるＬ−チオプロリンアミド塩酸塩５．００ｇとトリエチルアミン８．６７ｍｌのジクロロメタン１５０ｍｌ溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド２．３６ｍｌを加え、同温で１時間撹拌する。反応液にピリジン４．８ｍｌ及びトリフルオロ酢酸無水物８．４ｍｌを加え、更に室温で１時間攪拌する。反応液を１０％ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した後、残渣をエーテルより結晶化することにより、（Ｒ）−３−クロロアセチル−４−シアノチアゾリジン４．８２ｇを黄褐色結晶として得る。
【０２１３】
参考例　３
【０２１４】
【化４８】
2004002368.tif 000047
【０２１５】
（１）樹脂（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニルオキシ）メチルポリスチレン）〔Ｃｅｃｉｌｅ　Ｐｅｇｕｒｉｅｒらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．、第８巻、１６３−１７１頁、２０００年）により合成したもの〕１４．５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ／ｇ）、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン７．８５ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．７１ｇ、および塩化メチレン１８０ｍｌの混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥することにより上図で示される樹脂化合物（１）１６．８３ｇ（１．１７ｍｍｏｌ／ｇ）を得る。
【０２１６】
（２）前記（１）で得られる樹脂化合物１６．７３ｇ、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン８．５０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．８２ｍＬ、およびジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を５０℃で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、メタノール、テトラヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥することにより、上図で示される樹脂化合物（２）１９．１４ｇ（１．０２ｍｍｏｌ／ｇ）を得る。
【０２１７】
参考例　４
【０２１８】
【化４９】
2004002368.tif 000048
【０２１９】
１，４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン３０．００ｇと２Ｎ塩酸１３１ｍｌのエタノール２５０ｍｌ溶液に氷冷下にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート５２．１３ｇのエタノール１５０ｍｌ溶液を４時間かけて滴下する。反応液を２０時間撹拌し、濃縮後、クエン酸水溶液で希釈、クロロホルムで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とする。クロロホルムにて抽出、乾燥、濃縮することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン２２．３３ｇを得る。
【０２２０】
この化合物および樹脂（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニルオキシ）メチルポリスチレン）を用い、前記参考例３の（１）〜（２）項と同様に処理して、上図で示される樹脂化合物を得る。
【０２２１】
参考例　５
【０２２２】
【化５０】
2004002368.tif 000049
【０２２３】
（１）ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１０．０ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１４．６ｇ及び重曹１１．２ｇのジオキサン‐水（１：１）２００ｍｌ溶液を室温で７２時間撹拌する。反応混合物に１０％ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌとエーテル３００ｍｌを加え、有機相を分離後した後、水相を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸１５．３ｇを得る。
【０２２４】
（２）前記（１）で得られる化合物５．１５ｇ、ジフェニルホスホリルアジド６．０５ｇ及びトリエチルアミン３．１ｍｌのトルエン１００ｍｌ溶液を３時間加熱還流した後、ベンジルアルコール２．３ｍｌを加え更に一晩加熱還流する。冷却後反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−クロロホルム（１：２０）］で精製し、ヘキサンより結晶化して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルアミン５．３２ｇを得る。
【０２２５】
（３）前記（２）項で得られる化合物５．１９ｇ及び１０％パラジウム炭素のエタノール２００ｍｌ溶液を１気圧の水素雰囲気下６時間攪拌する。触媒を濾去してエタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせる。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（５０：１０：１）］で精製し、イソプロピルエーテル−ヘキサン混合溶媒より結晶化することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルアミン２．５５ｇを得る。
【０２２６】
（４）前記（３）で得られる化合物（２．５４ｇ）、樹脂（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニルオキシ）メチルポリスチレン）（１．４３ｍｍｏｌ／ｇ）４．１５ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．２４ｇ、および塩化メチレン８０ｍｌの混合物を室温で２０時間撹拌する。樹脂を濾取し、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１０％トリエチルアミン−塩化メチレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥することにより上記図で示される樹脂化合物（４）５．１９ｇ（１．１４ｍｍｏｌ／ｇ）を得る。
【０２２７】
（５）前記（４）で得られる樹脂（１．１４ｍｍｏｌ／ｇ）５．１２ｇ、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン２．５３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．０３ｍｌ、およびジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物を５０℃で１８時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−水（１：１）、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥することにより上記図で示される樹脂化合物（５）５．７８ｇ（１．０１ｍｍｏｌ／ｇ）を得る。
【０２２８】
参考例　６−１
【０２２９】
【化５１】
2004002368.tif 000050
【０２３０】
（１）文献（ＪＰ８３−１１８５７７）記載の方法に従って、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸メチルをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）存在下、メチルヨージドと反応させ、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸メチル（上記図の化合物（１））を得る。
〔原料化合物は、　Ｒｏｓｅｍｍｕｎｄらの文献（Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．，　１９７５年，第１０８巻，　１８７１−１８９５頁）およびＢｌａｃｋらの文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９８１年，第８２９頁）記載の方法に従って合成したものを用いる。〕
（２）前記（１）で得られる化合物３．８０ｇ、水酸化ナトリウム３．５５ｇ、メタノール１６ｍＬ、および水２５ｍＬの混合物を２時間加熱還流する。反応液を氷冷し、２規定塩酸と１０％クエン酸水溶液でｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（上記図の化合物（２））３．４６ｇを得る。
【０２３１】
（３）前記（２）で得られる化合物１６．１９ｇ、ジフェニルホスホリルアジド２４．５１ｇ、トリエチルアミン９．００ｇ、およびトルエン１６０ｍＬの混合物を２．５時間加熱還流する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のジメチルアセトアミド１００ｍＬ溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム９．５５ｇを氷冷下徐々に加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を濾取、水洗、乾燥する。得られた化合物のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液にｐ−トルエンスルホン酸水和物３０．８７ｇの水溶液１００ｍＬを加え、室温で１６時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（上記図の化合物（３））１０．４１ｇを得る。
【０２３２】
（４）前記（３）で得られる化合物１０．４１ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１１．０１ｇ、ベンジルアミン５．１０ｍＬ、および塩化メチレン１５０ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物のメタノール１５ｍＬ溶液にｐ−トルエンスルホン酸水和物３．３２ｇ、次いでエーテル１６０ｍＬを加える。析出物を濾取、エーテル洗浄、乾燥し、Ｎ−ベンジル−ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（上記図の化合物（４））７．４９ｇを得る。
【０２３３】
（５）前記（４）で得られる化合物１６．６３ｇ、１０％パラジウム炭素５．０ｇ、およびメタノール４００ｍＬの混合物を水素雰囲気下（１気圧）にて２４時間撹拌する。１０％パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬとエーテル３００ｍＬの混合物に溶解し、エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物（５））６．８７ｇを得る。
【０２３４】
（６）前記（４）の工程の濾液を、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（３０：１→３：１））に供することにより、Ｎ−ベンジル−ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。ついでこれを上記（５）項と同様に処理して、ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物（６））を得る。
【０２３５】
参考例　６−２
参考例６−１の（１）項の工程においてメチルヨージドに代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）項または（６）項と同様にして、ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンまたはｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。
【０２３６】
また、参考例６−１の（１）項の工程においてメチルヨージドに代えてメトキシメチルクロリドを用いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）項または（６）項と同様にして、ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン又はｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。
【０２３７】
参考例　６−３
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルピペリジン〔Ｇｉｌｌｉｇａｎらの文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３７巻、第３６４−３７０頁、１９９４年）記載の方法に従って合成したもの〕およびメトキシメチルクロリドを用い、参考例６−１の（１）項と同様に処理し、ついで参考例６−１の（２）項と同様に処理して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−４−メトキシメチルピペリジンを得る。
【０２３８】
この化合物を用い、さらにｔｅｒｔ−ブトキシカリウムに代えてベンジルアルコールを用いるほかは参考例６−１（３）項と同様に処理して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジンを得る。
【０２３９】
（２）前記（１）で得られる化合物９．４ｇ、１０％パラジウム炭素１．９ｇ、およびメタノール１９０ｍＬの混合物を水素雰囲気下（１気圧）にて２時間撹拌する。１０％パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮することにより４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシメチルピペリジン６．０２ｇを得る。
【０２４０】
ついで、この化合物を酸処理することにより保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を除去して、４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジンを得る。
【０２４１】
参考例　６−４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン〔参考例６−３の（１）項で得られる化合物〕３．７８ｇと濃塩酸３８ｍｌの混合物を３日間還流する。反応混合物を濃縮後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄することにより、４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン・２塩酸塩２．８ｇを得る。
【０２４２】
参考例　７−１〜７−７
（１）４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺリジン１６ｇとＮ−カルボエトキシフタルイミド１７．５ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン１６．７ｍｌを加え、室温で４時間撹拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和重曹水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテル−へキサンに懸濁し、結晶を濾取することにより、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン２５．７ｇを得る。
【０２４３】
この化合物２５．５ｇの１５％塩酸−エタノール１７０ｍｌ懸濁液を室温で５時間撹拌する。析出物を濾過することにより、２−（４−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン・塩酸塩１６．０ｇを得る。
【０２４４】
（２）前記（１）で得られる化合物１．５７ｇと２−クロロピリミジン６４４ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌ溶液にトリエチルアミン３．１３ｍｌを加え、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテル−へキサンに懸濁し、結晶を濾取することにより、２−〔１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジル〕イソインドリン−１，３−ジオン１．５０ｇを得る。（収率：８７％）
ついでこの化合物８００ｍｇのエタノール１５ｍｌ懸濁液にヒドラジン・一水和物０．２５ｍｌを加え、２時間還流する。冷却後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール（５００：１）］で精製することにより、４−アミノ−１−（２−ピリミジニル）ピペリジン（表９　参考例７−１）４１７ｍｇを得る。
【０２４５】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表９　参考例７−２〜７−７の化合物を得る。
【０２４６】
参考例　８−１〜８−７
４−アミノ−４−メチルピペリジン［ＵＳ．５８２１２４０記載の方法にて合成したもの］２６０ｍｇ、２−クロロピリミジン２３７ｍｇ、及び炭酸カリウム８５８ｍｇのエタノール２ｍｌ懸濁液を５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア水（３００：１０：１）〕で精製することにより、４−アミノ−４−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）ピペリジン（表９　参考例８−１）２５９ｍｇを得る。
【０２４７】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表９　参考例８−２〜８−７の化合物を得る。
【０２４８】
参考例　８−８〜８−２１
４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン（参考例６−３（２）項）および対応原料化合物を用い、前記参考例８−１と同様に処理して、表９　参考例８−８〜８−１５の化合物を得る。
【０２４９】
また、４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン・２塩酸塩（参考例６−４）および対応原料化合物を用い、同様に処理して、表９　参考例８−１６〜８−２１の化合物を得る。
【０２５０】
参考例　８−２２〜８−２３
ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（参考例６−２）１．００ｇとＮ−カルボエトキシフタルイミド８９７ｍｇのテロラヒドロフラン１５ｍｌの懸濁液に、トリエチルアミン０．８６ｍｌを加え、５０℃で５時間加熱する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−ｔ−４−フタルイミド−ｒ−１−シクロヘキシルアミン１．４７ｇを得る。この化合物１．４４ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン１０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、結晶を濾取する。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄することにより、１−ヒドロキシメチル−ｔ−４−フタルイミド−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−２２）１．０３ｇを得る。
【０２５１】
また、前記と同様にして、表９　参考例８−２３の化合物を得る。
【０２５２】
参考例　８−２４
（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン５００ｍｇ、２−ブロモメチル安息香酸エチルエステル６２３ｍｇ、トリエチルアミン３５４ｍｇのトルエン１５ｍｌ―クロロホルム１．５ｍｌ溶液を１００℃で５時間加熱する。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミン４００ｍｇを得る。
【０２５３】
（２）前記（１）で得られる化合物３８０ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、４Ｎ　ＨＣｌ　／ジオキサン１０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌する。反応液を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、ｔｒａｎｓ−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（表９　参考例　８−２４）２９８ｍｇを得る。
【０２５４】
参考例　８−２５〜８−３１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン５００ｍｇと３−ニトロフタル酸無水物５４０ｍｇのクロロホルム１５ｍｌ溶液を１時間還流する。冷却後、カルボニルジイミダゾ−ル７５６ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌する。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミン９００ｍｇを得る。
【０２５５】
この化合物８８５ｍｇのジオキサン１０ｍｌ懸濁液に４Ｎ　ＨＣｌジオキサン溶液１０ｍｌを加えて、室温で５時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（表９　参考例８−２５）７００ｍｇを得る。
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表９　参考例８−２６〜８−３１の化合物を得る。
【０２５６】
参考例　８−３２
塩化トリメリト酸無水物　１．５　ｇとメタノール０．３０３　ｍｌのメチレンクロライド２０ｍｌ溶液に氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍｌを加えて、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４−メトキシカルボニルフタル酸無水物１．８１ｇを得る。この化合物を３−ニトロフタル酸無水物に代わる原料として用い、前記参考例　８−２５と同様にして、ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジオキソ−５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（表９　参考例８−３２）を得る。
【０２５７】
参考例　８−３３〜８−３４
塩化トリメリト酸無水物１．０ｇのメチレンクロライド１０ｍｌ溶液に、氷冷下ピロリジン３５４ｍｇとトリエチルアミン５７７ｍｇを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４−（１−ピロリジニル）カルボニルフタル酸無水物１．０９ｇを得る。この化合物を３−ニトロフタル酸無水物に代わる原料として用い、参考例８−２５と同様に処理して、ｔｒａｎｓ−４−〔１，３−ジオキソ−５−（１−ピロリジニル）カルボニル−２−イソインドリニル〕シクロヘキシルアミン塩酸塩（表９
参考例８−３３）を得る。
【０２５８】
また、前記同様にして、表９　参考例８−３４の化合物を得る。
【０２５９】
参考例　８−３５
（１）ｔｒａｎｓ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸１５．００ｇの塩化メチレン１５０ｍｌ中の懸濁液に塩化チオニル５．９２ｍｌを加え、４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加えて減圧濃縮する操作を２回行ない、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸クロリドを得る。
【０２６０】
（２）前記（１）で得られる化合物を塩化メチレン７０ｍｌの溶液とし、濃アンモニア水６０ｍｌ−水１２０ｍｌの水溶液を氷冷下で滴下する。室温で３０分撹拌した後、析出する沈殿物を濾取し、水、２−プロパノール、およびイソプロピルエーテルで洗浄することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサンカルボキサミド１４．１７ｇを得る。
【０２６１】
（３）前記（２）で得られる化合物７．００ｇのアセトニトリル１４０ｍｌ懸濁液に塩化チオニル５．５４ｍｌを加え、３０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、アセトニトリルを加え、さらに減圧濃縮して得られる残渣固体にジイソプロピルエーテルを加え、濾取することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサンカルボニトリル６．１４ｇを得る。
【０２６２】
（４）前記（３）項で得られる化合物１．２０ｇのエタノール２４ｍｌ中の懸濁液に氷−食塩冷却下で塩化水素ガスを、原料化合物が一旦溶解し、再び沈殿が析出するまで流入する。この反応液を室温で１４時間撹拌し、減圧濃縮する。得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イミド酸エチルエステル０．９３ｇを得る。
【０２６３】
（５）前記（４）で得られる化合物９２９ｍｇのエタノール６ｍｌ−水１ｍｌ中の溶液に塩化アンモニウム１６３ｍｇを加え室温で９時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を２回行なう。得られる残渣固体にエタノール０．３ｍｌ−エーテル２０ｍｌを加え、濾取することにより、
ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサンカルボキサミジン・塩酸塩８５９ｍｇを得る。
【０２６４】
（６）前記（５）項で得られる化合物（５００ｍｇ）を出発物質とし、Ｓｃｈｍｉｄｔ．らの方法（Ｓｃｈｍｉｄｔ．　Ｈ．　Ｗ．ら、Ｊ．　Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ　Ｃｈｅｍ．、第２４巻、第１３０５頁、１９８７年）に従い、エトキシエチレンマロノニトリルと反応させて、ｔｒａｎｓ−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）シクロヘキサン（１８６ｍｇ）を得る。
【０２６５】
（７）前記（６）項で得られる化合物１７４ｍｇのアセトニトリル７ｍｌ中の懸濁液に氷冷下ヨウ化トリメチルシリル２８２μＬを加え室温で１時間撹拌する。反応液に氷水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えて飽和させ、クロロホルムで３回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−３５）１０５ｍｇを得る。
【０２６６】
参考例　８−３６
ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサンカルボキサミジン・塩酸塩（参考例８−３５（５）項の化合物）（３４８ｍｇ）を出発物質とし、Ｌｉｂｍａｎらの方法（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、第２３０５頁、１９５２年）に従ってアセチルアセトンと反応させることにより、ｔｒａｎｓ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロヘキサン（２２０ｍｇ）を得る。
【０２６７】
この化合物（２０５ｍｇ）を、参考例８−３５の（７）項と同様にヨウ化トリメチルシリルで処理することにより、ｔｒａｎｓ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−３６）（１２９ｍｇ）を得る。
【０２６８】
参考例　８−３７〜８−３９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン５００ｍｇ、１，４−ジクロロブタン３２６ｍｇ、炭酸カリウム８０５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム７０ｍｇ、およびエタノール−水（８ｍｌ−２ｍｌ）の混合物を９０℃で１２日間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１００　／　５　／　０．５から１００　／　１０　／　０．５）で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルアミン４５３ｍｇを得る。
【０２６９】
この化合物を、酸性条件下で脱保護処理することにより、ｔｒａｎｓ−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−３７）を得る。
また、前記と同様にして、表９　参考例８−３８〜８−３９の化合物を得る。
【０２７０】
参考例８−４０
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸１０ｇと２−クロロ−３−アミノピリジン７．９３ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０．２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン６．５ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍＬの混合物を室温で１５時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。
【０２７１】
参考例　８−４１
ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（参考例８−４０）５００ｍｇ、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチオ２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド８５８ｍｇ、及びテトラヒドロフラン１０ｍＬの混合物を６０度で１８時間撹拌する。不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール　５０：１］で精製する。
【０２７２】
得られる粗結晶をエタノール５ｍＬに懸濁し、４Ｎ−塩酸エタノール溶液１０ｍＬを加え１．５時間加熱還流する。エタノールを減圧留去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−４１）１９５ｍｇを得る。
【０２７３】
参考例　８−４２
ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸と、２−アミノフェノールを前記参考例８−４０と同様に処理して、ｔｒａｎｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。
【０２７４】
この化合物３００ｍｇ、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート２８６ｍｇ、メタノール６ｍＬ、及び１，２−ジクロロメタン６ｍＬの混合物を４８時間加熱還流する。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分離する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム］で精製する。
【０２７５】
この化合物１５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素３０ｍｇ、及びメタノール７．５ｍＬの混合物を水素雰囲気下（１気圧）室温にて２時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−４２）６３ｍｇを得る。
【０２７６】
参考例　８−４３
（１）水素化ホウ素ナトリウム０．７４ｇをテトラヒドロフラン３５ｍｌに懸濁し、ここに氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加える。氷冷下そのまま３０分攪拌した後、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸３．６０ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌ溶液を氷冷下加える。室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することでＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミンを得る。
【０２７７】
（２）上記（１）で得られる化合物１．９５ｇとジメチルスルホキシド１．４５ｇのジクロロメタン３５ｍｌ溶液に−７８℃にて塩化オギザリル０．８１ｍｌをくわえる。−４５℃にて２時間攪拌した後、−７８℃に冷却し、トリエチルアミン５．６２ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を加え室温に昇温後２時間攪拌する。反応液を水、塩酸水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンー酢酸エチル＝４：１）で精製しｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルバルデヒドを得る。
【０２７８】
（３）塩化チオニル５１２μＬのジクロロメタン４　ｍＬ溶液にピリジン５６８μＬのジクロロメタン４ｍＬ溶液を氷冷下滴下し、次いで、前記（２）で得られる化合物１．５３ｇを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、２−アミノベンジルアミン７１５ｍｇ、次いで酢酸ナトリウム９６１ｍｇの水１５ｍＬ溶液を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタンを減圧留去する。残留混合物に１０％−水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、室温で３０分攪拌した後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣、及び、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン２．６６ｇ、トルエン７５ｍＬの混合物を室温で１４時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム］で精製し、更に得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒に懸濁し、析出した沈殿を濾取する。
【０２７９】
この化合物３６２ｍｇをアセトニトリル７ｍＬに溶解する。氷冷下、トリメチルシリルヨージド４２７μＬを滴下し、室温で１５分攪拌する。反応混合物にメタノール、水を加えた後、クロロホルムで洗浄する。水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−（キナゾリン−２−イル）シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−４３）２２０ｍｇを得る。
【０２８０】
参考例　８−４４
ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸と、３−（アミノメチルカルボニル）ピリジンを前記参考例８−４０と同様に処理して、ｔｒａｎｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルカルボニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。
【０２８１】
この化合物６００ｍｇ、オキシ塩化リン２８３μＬ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬの混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、重曹水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取する。
【０２８２】
この化合物３５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素７０ｍｇ、及びメタノール１７．５ｍＬの混合物を水素雰囲気下（１気圧）室温にて２０時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−〔５−（３−ピリジル）−１，３−オキサゾール−２−イル〕シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−４４）２１１ｍｇを得る。
【０２８３】
参考例　８−４５〜８−５６
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（参考例６−１の化合物（３））と、対応原料化合物（アミン化合物）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、室温で１６時間攪拌して反応させた後、酸処理を行って保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基）を除去することにより、表９　参考例８−４５〜８−５６の化合物を得る。
【０２８４】
参考例　８−５７〜８−５９
ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（前記参考例６−１の（５）項で得られる化合物）３００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ、ホルマリン０．５ｍｌの混合溶媒に溶解したものに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４１８ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア水（５０：１：０．１→１０：１：０．１）］で精製する。
【０２８５】
この化合物を４Ｎ塩酸−ジオキサン２ｍｌ、エタノール２ｍｌ中で８時間攪拌後、反応液を濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、ｔ−４−ジメチルアミノ−１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（表９　参考例８−５７）５５ｍｇを得る。
【０２８６】
また、同様にして、表９　参考例８−５８〜８−５９の化合物を得る。
【０２８７】
参考例　９−１〜９−３
トリホスゲン１．０４ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジン１．５９ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下加え、そのまま１５分撹拌する。これに、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン　１．００ｇおよびトリエチルアミン０．７７ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下加え、室温で終夜撹拌する。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニルピペリジン０．９４ｇを得る。
【０２８８】
この化合物０．６０ｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、４−アミノ−１−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニルピペリジン（表１０　参考例９−１）０．４２ｇを得る。
【０２８９】
また、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンおよび対応原料化合物を用い、前記と同様に処理して、表１０　参考例９−２〜９−３の化合物を得る。
【０２９０】
参考例　９−４〜９−５
（１）水酸化カリウム水溶液（４ｇ　ＫＯＨ　／　１０ｍｌ水）とエーテル２７ｍＬの懸濁液にＮ−ニトロソメチルウレアを氷冷下滴下する。滴下終了後、反応液のエーテル層を分取し、水酸化カリウムを加え、冷蔵庫で３時間放置する。このジアゾメタンのエーテル溶液に、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸クロリド（参考例８−３５（１）項で得られる化合物）２．００ｇを徐々に加え、室温で２時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（ジアゾアセチル）シクロヘキシルアミン１．６３ｇを得る。
【０２９１】
（２）前記（１）で得られる化合物８００ｍｇのジオキサン８ｍｌ懸濁液に、モルホリンおよび硝酸銀の水溶液（１００ｍｇ　／　１ｍｌ）を加え、室温で１時間、ついで６０℃で３０分間攪拌する。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノカルボニルメチル）シクロヘキシルアミン７４１ｍｇを得る。
【０２９２】
この化合物（３５０ｍｇ）と１０％パラジウム炭素７０ｍｇのメタノール４ｍｌ懸濁液を水素雰囲気下、室温常圧にて３時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノカルボニルメチル）シクロヘキシルアミン（表１０
参考例９−４）を得る。
【０２９３】
（３）前記（１）で得られる化合物１．００ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に氷冷下１Ｎ塩酸エーテル溶液１０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌する。反応液に飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（クロロアセチル）シクロヘキシルアミンを得る。
この化合物（４００ｍｇ）、モルホリン１．１２ｇおよび塩化メチレン６ｍｌの混合溶液を室温で終夜攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノメチルカルボニル）シクロヘキシルアミン４１７ｍｇを得る。
【０２９４】
この化合物と１０％パラジウム炭素７２ｍｇのメタノール４　ｍｌ懸濁液を水素雰囲気下、室温常圧にて１時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリノメチルカルボニル）シクロヘキシルアミン（表１０　参考例９−５）を得る。
【０２９５】
参考例　９−６〜９−７
文献（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．、１９７１年、第　１４巻、第６００−６１４頁）記載の方法に従い、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル・塩酸塩（参考例９−６）およびｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル・塩酸塩（参考例９−７）を合成する。
【０２９６】
参考例　９−８〜９−１２
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール１．０ｇとベンジルブロミド８７３ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に６０％水素化ナトリウム２０４ｍｇを徐々に加え、さらにジメチルスルホキシド０．５ｍＬを加えた後、７０℃で２時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］に供し、得られた粉末結晶を酢酸エチル−へキサン混合溶液に懸濁し濾取することで、ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサンを得る。
【０２９７】
この化合物のエタノール懸濁液に２Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加え、室温で１８時間撹拌して脱保護することにより、ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（参考例９−８）を得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表１０　参考例９−９〜９−１２の化合物を得る。
【０２９８】
参考例　９−１３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（２−プロペン−１−イルオキシ）シクロヘキシルアミン（参考例９−１１の化合物）２０４ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解する。１０％パラジウム炭素４４ｍｇを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で２日間攪拌する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸２ｍｌ中で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、ｔｒａｎｓ−４−（プロポキシ）シクロヘキシルアミン（表１０　参考例９−１３）１０２ｍｇを得る。
【０２９９】
参考例９−１４〜９−２９
（１）水素化ホウ素ナトリウム９．３３ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、ここに氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加える。氷冷下そのまま３０分撹拌した後、ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸４０ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液を氷冷下加える。室温で４時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン２０ｇを得る。
【０３００】
（２）上記（１）で得られる化合物および対応原料化合物を用い、参考例９−８と同様にして、表１０　参考例９−１４〜９−２９の化合物を得る。
【０３０１】
参考例　９−３０〜９−３３
（１）ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール５．００ｇの塩化メチレン懸濁液にトリエチルアミン４．８６ｍｌ、メタンスルホニルクロリド３．０９ｇを０℃で加え１０分間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁し、濾取することでｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメタンスルホナート６．１９ｇを得る。
【０３０２】
（２）２−メルカプトピリジン−５−カルボニトリルのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、６０％水素化ナトリウム０．８１８ｇを氷冷下に加え室温で１時間撹拌する。これに前記（１）で得られる化合物２．００ｇを加え室温で終夜、８０℃で８時間撹拌し、放冷して室温に戻した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分離し、抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチルヘキサン（１：６）］で精製し、ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５−シアノ−２−ピリジルチオ）シクロヘキサン０．９７７ｇを得る。
【０３０３】
この化合物０．９７７ｇをクロロホルムに溶解し、４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液４ｍｌを加え、室温にて４時間撹拌する。反応液に少量のメタノールを加え目的物を結晶化させた後、溶媒を濃縮乾固する。残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、濾取することで、ｃｉｓ−４−（５−シアノ−２−ピリジルチオ）シクロヘキシルアミン（表１０　参考例９−３０）０．７８７ｇを得る。
【０３０４】
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表１０　参考例９−３１〜９−３３の化合物を得る。
【０３０５】
参考例　１０−１
（１）５−ニトロイソインドリン４２．８ｇを炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム１０８ｇ、水２００ｍｌ）に加えた懸濁液へ、塩化クロロアセチル３１．２ｍｌの酢酸エチル２００ｍｌ溶液を０℃にて１時間かけて滴下する。０℃にてさらに４５分間撹拌後、析出物を濾取する。得た固体を酢酸エチル中で活性炭処理を行った後、再結晶することにより２−クロロアセチル−５−ニトロイソインドリンを得る。
【０３０６】
（２）前記（１）で得られる化合物１．２１ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン１．０７ｇおよび炭酸カリウム１．３９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中室温で２０時間撹拌する。反応液を水に注ぎ析出する固体を濾取、水洗、乾燥した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム−メタノール＝９８：２〜９５：５）で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−〔（５−ニトロ−２−イソインドリニル）カルボニルメチルアミノ〕シクロヘキシルアミンを得る。この化合物２８４ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し室温で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にした後クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−４−〔（５−ニトロ−２−イソインドリニル）カルボニルメチルアミノ〕シクロヘキシルアミン（表１１　参考例１０−１）を得る。
【０３０７】
参考例　１０−２〜１０−１３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン１ｇ、３−ピリジンカルボン酸６３２ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド１．０７ｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７５７ｍｇ、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミンを得る。この化合物１．２７ｇと１５％塩酸−エタノール溶液１３ｍｌの混合物を５０℃で２時間撹拌撹拌する。冷却後、析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、ｔｒａｎｓ−４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミン・２塩酸塩（表１１　参考例１０−２）１．１２ｇを得る。
【０３０８】
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表１１　参考例１０−３〜１０−４の化合物を得る。
【０３０９】
また、ｔ−又はｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（参考例６−１（５）項または（６）項の化合物）と対応原料化合物を用い、同様にして、表１１　参考例１０−５〜１０−１０の化合物を得る。（但し、生成する塩酸塩を炭酸カリウム水溶液で処理してフリー体とする。）
また、ｔ−又はｃ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（参考例６−２）と対応原料化合物を用い、同様にして、表１１　参考例１０−１１〜１０−１３の化合物を得る。
【０３１０】
参考例　１０−１４〜１０−１７
（１）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノン１６．９３ｇとＮ−メチルベンジルアミン１０．５５ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９．０８ｇを氷冷化で加え、室温で１４時間撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をヘキサンに懸濁し、濾取する。この母液を濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー、［溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（９７：３−８３：１７）］で精製し、さらに残渣をヘキサンに懸濁して濾取することで、先に濾取したものと合わせて、Ｎ’−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン１３．５５ｇを得る。
【０３１１】
この化合物１３．５３ｇと水酸化パラジウム−炭素２．００ｇのメタノール中の懸濁液を常圧、室温で５時間かけて接触水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン９．９３ｇを得る。
【０３１２】
（２）前記（１）で得られる化合物５００ｍｇ、２−ピラジンカルボン酸３２６　ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３５５ｍｇ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート９９７ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン５７８μｌ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１　ｍｌの混合物を室温で１４時間撹拌する。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−ピラジニルカルボニル）−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンを得る。
【０３１３】
ついで、この化合物４２０ｍｇをジオキサン６ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン５ｍｌを加えて室温で１５時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出した沈殿を濾取、エーテル洗浄することにより粉末を得る。得られた粉末を水に溶解した水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルカルボニル）−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（表１１　参考例１０−１４）を得る。
【０３１４】
また、（１）で得られる化合物および対応原料化合物（カルボン酸化合物）を用い前記と同様にして、表１１の参考例１０−１５〜１０−１７の化合物を得る。
【０３１５】
参考例１０−１８〜１０−２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（参考例１０−１４の（１））５００ｍｇとトリエチルアミン７６３μｌの塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド２５４μｌを加え、室温で１４時間撹拌する。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−メチルスルホニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンを得る。ついで、この化合物を、塩酸で処理して、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（表１１　参考例１０−１８）を得る。
【０３１６】
また、対応原料化合物（塩化物）を用い、前記と同様にして、表１１の参考例１０−１９〜１０−２０の化合物を得る。
【０３１７】
以下の表１〜表１１には、上記製造例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。（表中、「Ｍｅ」はメチル基を表す。また、表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。）
また、以下の表１２には、上記実験例の結果を示す。
【０３１８】
【表１】
2004002368.tif 000051
【０３１９】
【表２】
2004002368.tif 000052
【０３２０】
【表３】
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【０３２１】
【表４】
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【０３２２】
【表５】
2004002368.tif 000055
【０３２３】
【表６】
2004002368.tif 000056
【０３２４】
【表７】
2004002368.tif 000057
【０３２５】
【表８】
2004002368.tif 000058
【０３２６】
【表９】
2004002368.tif 000059
【０３２７】
【表１０】
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【０３２８】
【表１１】
2004002368.tif 000061
【０３２９】
【表１２】
2004002368.tif 000062
【０３３０】
【表１３】
2004002368.tif 000063
【０３３１】
【表１４】
2004002368.tif 000064
【０３３２】
【表１５】
2004002368.tif 000065
【０３３３】
【表１６】
2004002368.tif 000066
【０３３４】
【表１７】
2004002368.tif 000067
【０３３５】
【表１８】
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【０３３６】
【表１９】
2004002368.tif 000069
【０３３７】
【表２０】
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【０３３８】
【表２１】
2004002368.tif 000071
【０３３９】
【表２２】
2004002368.tif 000072
【０３４０】
【表２３】
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【０３４１】
【表２４】
2004002368.tif 000074
【０３４２】
【表２５】
2004002368.tif 000075
【０３４３】
【表２６】
2004002368.tif 000076
【０３４４】
【表２７】
2004002368.tif 000077
【０３４５】
【表２８】
2004002368.tif 000078
【０３４６】
【表２９】
2004002368.tif 000079
【０３４７】
【表３０】
2004002368.tif 000080
【０３４８】
【表３１】
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【０３４９】
【表３２】
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【０３５０】
【表３３】
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