(57)【要約】【課題】安全性に優れ、日常的に長期間にわたり服用・摂取が可能であって、ヒトを含む動物の感染症の原因となる病原性ウイルスに対して抗ウイルス作用を有する抗ウイルス組成物を提供する。【解決手段】α−ラクトアルブミン、及び該α−ラクトアルブミンの薬学的に許容される塩類からなる群より選択される１種又は２種以上の混合物を有効成分とする抗ウイルス組成物であって、前記組成物が、ポリオウイルスに対する抗ウイルス作用を有すること、または、医薬組成物であることを望ましい態様とする。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ラクトアルブミン、及び該α−ラクトアルブミンの薬学的に許容される塩類からなる群より選択される１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有する抗ウイルス組成物。
【請求項２】
前記組成物がポリオウイルスに対する抗ウイルス作用を有することを特徴とする請求項１に記載の抗ウイルス組成物。
【請求項３】
前記組成物が医薬組成物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の抗ウイルス組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−ラクトアルブミン、及び該α−ラクトアルブミンの薬学的に許容される塩類からなる群より選択される１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする抗ウイルス組成物に関する。さらに詳しくは、ポリオウイルスに対して抗ウイルス作用を有し、感染したヒトおよび動物の感染症による症状を改善させる作用を有する抗ウイルス組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
自然界には、ヒトや動物に感染症を引き起こす種々の微生物が存在する。それらの微生物は、細菌、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、真菌、原虫、ウイルスに分類される。ウイルスの遺伝物質はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）あるいはリボ核酸（ＲＮＡ）であるが、細菌やその他の微生物がエネルギー代謝系を持ち、従属栄養で増殖するのに対し、ウイルスは、宿主細胞に寄生することによってのみ増殖が可能である〔医科ウイルス学、改訂第２版、大里外誉郎編、南江堂発行、第１５〜２４ページ、２０００年〕。
【０００３】
ポリオウイルスは、ピコナルウイルス科のエンテロウイルス属に属するＲＮＡウイルスであり、ポリオ（急性灰白髄炎、小児麻痺ともいう。）を起こすウイルスとして知られている。近年、我が国では、効果的な生ワクチン投与で、野生型ウイルスによるポリオ患者の発生は無くなったが、地球レベルでは依然としてその脅威に曝されている国は多く、我が国においても輸入感染の危険が未だ懸念されている。ポリオウイルスワクチンは、ポリオ流行の阻止に劇的な効果があるものの、一方で経口投与が可能な弱毒生ワクチンでは、稀に毒力復帰により、非投与者、家族内接触者にワクチン関連ポリオ麻痺が発生している。
【０００４】
微生物による感染症のなかでも、特に細菌感染症に対しては抗生物質が開発されており、効果的な治療が行なわれているが、ウイルス感染症には抗生物質が作用しない。抗生物質による化学療法の急速な進歩に比べると、ウイルス感染症の治療薬としての抗ウイルス組成物の開発は、現在でもそれほど進んでいないのが現状である。いままでに開発された抗ウイルス組成物には、ウイルス核酸の複製をターゲットとする核酸類似体のアシクロビル、アジドチミジンやリバビリン、ノイラミニダーゼ阻害剤のザナミビル（４−グアニジノノイラミン酸）、プロテアーゼ阻害剤のインジナビルなどがある。これらの医薬品としての抗ウイルス組成物は、薬効が強いものの、投与による副作用は臨床上の大きな問題点を有していた。このような状況から、安全で副作用が少なく、長期間にわたって摂取することが可能な抗ウイルス作用を含有する有効成分の探究が続けられてきた。
【０００５】
α−ラクトアルブミンは、ホエータンパク質の約２５％を占める分子量１４，１００ダルトンの球状タンパク質であり、乳糖合成に関与するタンパク質であることが知られている（山内邦男、横山健吉編、「ミルク総合辞典」、朝倉書店、第３５頁、１９９２年）。また、α−ラクトアルブミンは、ゲル化特性を有しており、卵白代替品、練製品等の他、マスキング効果や品質改良剤として食品に利用されていることが知られている（「’９４プロテイン＆ペプチドフーズの現状と将来展望」、株式会社シード・プランニング、第３７頁、１９９４年）。しかしながら、α−ラクトアルブミンが抗ウイルス作用を有するという報告は皆無であった。
【０００６】
従来、乳成分由来の抗ウイルス組成物としては、特開２００２−１２８７９７号公報（以下、従来技術１と記載する。）によりバターミルク由来の抗ウイルス性ペプチド及びそれを含有する機能性食品が開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来技術１のバターミルク由来の抗ウイルス性ペプチドは、抗ウイルス作用を示すためには、ペプチドに糖鎖を有することが必要であり、ペプチド本体の物理的性質は分子量のみでしか規定されていなかった。そのために、特定の方法によってペプチドを製造しなければならず、更にペプチド鎖、シアル酸、糖鎖の特定の比率が保持されなければ、所望の抗ウイルス組成物は入手できないなどの問題点から、抗ウイルス組成物として汎用性に欠けるものであった。
【０００８】
本発明者等は、前記の事情に鑑み、抗ウイルス作用を有し、汎用性が高い有効成分について鋭意探索を行っていたところ、α−ラクトアルブミンにヒトや動物の感染症の原因となるウイルスに対する抗ウイルス作用を発見し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の目的は、安全性や汎用性に優れ、ヒトや動物の感染症の原因となる病原性ウイルスに対して抗ウイルス作用を有する抗ウイルス組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記抗ウイルス組成物を有効成分とする医薬組成物を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決する本発明は、α−ラクトアルブミン、及び該α−ラクトアルブミンの薬学的に許容される塩類からなる群より選択される１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有する抗ウイルス組成物であって、前記組成物が、ポリオウイルスに対する抗ウイルス作用を有すること、又は、医薬組成物であること、を望ましい態様とする。
【００１２】
【発明の実施の形態】
次に、本発明の好ましい実施態様について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施態様に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。
【００１３】
本発明において、抗ウイルス作用とは、ヒトや動物の感染症の原因となる病原性ウイルスの感染性を不活性化する作用、あるいは既にヒトおよび動物細胞に感染したウイルスの細胞内における増殖を抑制する作用を意味する。
【００１４】
本発明において、抗ウイルス組成物とは、ヒトや動物に感染症を引き起こす病原性ウイルスの感染性を不活性化させる作用を持つ成分、あるいは既に病原性ウイルスに感染したヒトおよび動物の感染症による症状を改善させる作用を持つ成分を含有していることをいい、ヒトに対する安全性が高く、日常的に摂取することによってウイルスに対する感染防御効果が発揮される特徴を併せ持つ。
【００１５】
本発明の組成物は、α−ラクトアルブミンそれ自体であってもよいし、α−ラクトアルブミン以外の成分を含有してもよい。α−ラクトアルブミン以外の成分は、組成物の形態に応じて適宜選択できる。
【００１６】
本発明の抗ウイルス組成物の有効成分であるα−ラクトアルブミンは、哺乳類の乳由来であることが望ましく、常法（例えば、祐川金次郎著、「最新改稿乳業技術便覧」、酪農技術普及協会、第１２０〜１２２ページ、１９７５年）の硫酸アンモニウム沈殿法により製造することができるが、その他に、塩化鉄法［ジャーナル・オブ・フード・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第５０巻、第１５３１〜１５３６ページ、１９８５年］、限外濾過法（特開平５−２６８８７９号公報）、イオン交換法（特許第２９１６０４７号公報）等により製造することもできる。また、より簡便には、市販のα−ラクトアルブミン（例えば、シグマ社製等。）を使用することができる。さらに、遺伝子操作によって微生物、動物細胞、トランスジェニック動物等が生産する組換えα−ラクトアルブミンを使用しても良い。
【００１７】
本発明においては、前記のとおり、化学的又は遺伝子工学的方法により得られたα−ラクトアルブミン類の薬学的に許容される塩類も使用することが可能であり、酸付加塩、カルボン酸塩等を例示することができる。
【００１８】
本発明の抗ウイルス組成物の抗ウイルス活性は常法により、例えば動物培養細胞を用いたプラーク抑制法により測定することができる。例えば、ウイルスを加えない培養系、及びウイルスを加えるが抗ウイルス組成物を加えない培養系をコントロールとし、プラーク形成数を測定して、コントロールに対する割合（％）が５０％以下に抑制された場合に、抗ウイルス活性ありと判定することが可能である〔（アンチバイラル・リサーチ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２２巻、第１７５〜１８８ページ、１９９３年）、（ジャーナル・オブ・ジェネラル・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第７１巻、第２１４９〜２１５５ページ、１９９０年）〕。
【００１９】
本発明の抗ウイルス組成物の有効成分であるα−ラクトアルブミンによる、病原性ウイルス感染細胞における、ウイルス増殖に対する抑制効果は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で有効であり、特に０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌが好適である。また、本発明の抗ウイルス組成物は、種々の病原性ウイルスに対して抗ウイルス効果を示すが、中でもポリオウイルスに特に好適に抗ウイルス作用を示し、ウイルスが原因の感染症による症状を改善させる作用を有する。
【００２０】
本発明の組成物の形態は特に限定されるものではなく、本発明の組成物の形態としては、例えば、医薬組成物が挙げられる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、例えば、α−ラクトアルブミンを、薬学的に許容され得る賦形剤その他任意の添加剤を用いて製剤化することにより製造でき、製剤化したα−ラクトアルブミンは抗ウイルス剤等として使用することができる。製剤化する場合、製剤中のα−ラクトアルブミンの含有量は、通常０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜１．０質量％である。本医薬組成物は、経口、経腸等の投与方法により適宜使用することが可能であり、投与形態としては、特に限定が無く必要に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００２２】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示す如くである。
【００２３】
［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
【００２４】
［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００２５】
［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０。
【００２６】
［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。
【００２７】
［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
【００２８】
また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
【００２９】
α−ラクトアルブミンは、医薬品や他の抗ウイルス成分と組み合わせて使用することも可能である。即ち、α−ラクトアルブミンは、他の抗ウイルス成分を使用する際に併用して、その抗ウイルス効果を一層高めるという使用形態も可能であり、この場合は、実際の商品としては、他の抗ウイルス成分とα−ラクトアルブミンを組み合わせて一つの抗ウイルス組成物とすることも可能であり、また、該抗ウイルス組成物を有効成分として含有する医薬品を製造することも可能である。
【００３０】
次に試験例を示して本発明を詳細に説明する。
［試験例１］
本試験は、本発明の抗ウイルス組成物の有効成分であるα−ラクトアルブミンの病原性ウイルス感染細胞におけるプラーク形成抑制作用を調べるために行った。
【００３１】
（１）試料の調製
α−ラクトアルブミン（ダビスコフーズ社製）を、精製水に１０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し、ポアサイズが０．２μｍのフィルターで濾過滅菌して試験試料を調製した。供試ウイルスは、ピルコナウイルス科（エンベロープを持たない一本鎖ＲＮＡウイルス）に属するポリオウイルス・タイプ１Ｓａｂｉｎ株である〔アンチバイラル・リサーチ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２２巻、第１７５〜１８８ページ、１９９３年〕。培養動物細胞として、ポリオウイルスにＶｅｒｏ細胞を組み合わせて使用した。培養動物細胞は、血清添加イーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いて直径６０ｍｍのディッシュ中で単層になるまで培養して調製した。
【００３２】
（２）試験方法
ポリオウイルスは、血清添加イーグルＭＥＭ培地０．２ｍｌ中に１００ＰＦＵ（プラーク形成単位：ｐｌａｑｕｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ　ｕｎｉｔ）となるように添加した。このウイルス液全量を直径６０ｍｍのディッシュで単層に培養した動物細胞に添加し、３７℃で１時間インキュベートした。この方法でポリオウイルスを感染させた培養細胞に、α−ラクトアルブミン水溶液を重層して３日間培養した。コントロールには、精製水だけを添加した培地を用いた。培養終了後の単層培養動物細胞を５％ホルマリン溶液で固定し、０．０３％メチレンブルー溶液で染色した。試験試料を添加した単層培養動物細胞に検出されたプラーク形成数を測定し、コントロールに対する割合（％）を求めた。なお、これらの実験操作は、２回実施して平均値を算出した。
【００３３】
（３）試験結果
本試験の結果は表１に示すとおりである。α−ラクトアルブミンのコントロールに対するプラーク形成率は、ポリオウイルスに対して３６．８％を示した。したがって、ポリオウイルスが感染した動物細胞に対して、α−ラクトアルブミンはプラーク形成を５０％以下に有意に抑制することが確認され、ポリオウイルスに対する抗ウイルス作用を有することが判明した。
【００３４】
【表１】
2004083524.tif 000002
【００３５】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３６】
【実施例】
［実施例１］
次の組成からなる錠剤の抗ウイルス組成物を次の方法により製造した。
乳糖（メグレ社製）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８．８（％）
トウモロコシ澱粉（王子コーンスターチ社製）　　　　　　　６７．９
ステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業社製）　　　　　　　１．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム（第一工業製薬社製）　９．４
α−ラクトアルブミン（ダビスコフーズ社製）　　　　　　　　２．５
【００３７】
α−ラクトアルブミン、乳糖、トウモロコシ澱粉及びカルボキシメチルセルロースカルシウムの混合物に、滅菌精製水を適宜添加しながら均一に混練し、５０℃で３時間乾燥させ、得られた乾燥物にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、常法により打錠機で打錠し、錠剤を製造した。
【００３８】
【発明の効果】
以上詳記したとおり、本発明は、日常的に摂取可能な安全性の高いα−ラクトアルブミン、及び該α−ラクトアルブミンの薬学的に許容される塩類からなる群より選択される１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする抗ウイルス組成物、及びこれを含有する医薬組成物に関するものであり、本発明により奏される効果は次の通りである。
（１）既に病原性ウイルスに感染したヒトおよび動物の感染症による症状を改善させることが可能である。
（２）ヒトに対する安全性が高く、日常的に摂取することによってウイルスに対する感染防御効果を高めることができる。
（３）抗ウイルス作用を有する医薬品を製造することができる。