(57)【要約】【解決手段】第１発明は、レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなるアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤である。第２発明は、レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなり、両者が互いにその作用を補完および／または増強すること特徴とするアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤である。【効果】塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとを組み合わせて投与すると、抗掻痒作用および抗アレルギー作用が増強された。よって本発明はアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防に有用である。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなるアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤。
【請求項２】
レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなり、両者が互いにその作用を補完および／または増強すること特徴とするアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなるアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー性結膜炎は、Ｉ型アレルギー反応（即時型アレルギー反応）が原因で発症する結膜炎である。近年、アレルギー性結膜炎の病態は、化学伝達物質（ケミカルメディエーター）、免疫担当細胞、サイトカイン、ケモカインなど多方面から解析され、従来の抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬などを用いる治療法の他に、抗サイトカイン療法、免疫療法などの新しい分野の治療法が加わっている。
【０００３】
眼掻痒は、一般にアレルギー性結膜炎に付随するものであるが、他にも春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、手術に伴う掻痒がある。アレルギー性結膜炎においては、目、まぶた、まぶたの縁がかゆくなり、目を掻くことによって結膜が充血したり、結膜の乳頭が発赤・増殖したりする。アレルギーによる痒みは、マスト細胞の脱顆粒により分泌されたヒスタミンなどの伝達物質が関与していると推測されている。
【０００４】
アレルギー性結膜炎を治療または予防するための点眼剤として抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬が多く用いられている。抗ヒスタミン薬は、マスト細胞の脱顆粒により分泌されたヒスタミンがヒスタミンＨ１受容体に結合するのを拮抗阻害する薬剤である。市販されている抗ヒスタミン点眼剤としては、フマル酸ケトチフェン点眼剤、塩酸レボカバスチン点眼剤等がある。抗アレルギー薬は、マスト細胞に作用して、脱顆粒抑制、膜安定化作用などの薬理作用を有する薬剤である。抗アレルギー点眼剤としてはクロモグリク酸ナトリウム点眼剤、トラニラスト点眼剤、アンレキサノクス点眼剤、ペミロラストカリウム点眼剤等がある。
【０００５】
抗ヒスタミン剤と抗アレルギー剤とを組み合わせて眼科領域のアレルギー疾患に用いることが、特開平４−９３３９、特開２００１−９７８６５、特開２００１−１８７７２８および特開２００２−１１４６８６に報告されている。具体的な薬物の組み合わせとしては、マレイン酸クロルフェニラミンとロドキサミドトロメタミン、マレイン酸クロルフェニラミンとペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンとトラニラスト、マレイン酸クロルフェニラミンとクロモグリク酸ナトリウム等の組み合わせが上記公開特許公報に記載されている。しかしながら、抗ヒスタミン剤としてレボカバスチンまたはその塩を、抗アレルギー剤としてペミロラストまたはその塩を用いる組み合わせは報告されておらず、もちろんこの組み合わせのアレルギー性結膜炎に対する効果の研究はなされていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
概念的に、抗ヒスタミン剤と抗アレルギー剤との組み合わせを眼科領域のアレルギー疾患に用いることは既に知られているが、具体的な薬物の組み合わせを選択するには、薬物同士の相互作用等、種々の要因を検討する必要がある。数多くの抗ヒスタミン剤と抗アレルギー剤のどの組み合わせを用いれば効果が発揮されるかは容易に推測し得るものではなく、それらの組み合わせを追求することは非常に興味ある課題であった。
【０００７】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは、優れた抗ヒスタミン剤として知られている塩酸レボカバスチンと優れた抗アレルギー剤として知られているペミロラストカリウムとの組み合わせに着目し、その組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、夫々が持つ抗アレルギー作用および抗掻痒作用を効果的に増強することを見出し、本発明を完成した。詳細な試験方法および結果は後述の薬理試験の項で説明する。また、本発明に係るレボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせは、アレルギー性結膜炎の治療だけでなく予防にも好適に用いることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、レボカバスチンまたはその塩類とペミロラストまたはその塩類との組み合わせからなるアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防剤であり、各薬物は、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。
【０００９】
塩類としては、医薬として許容される塩類であれば特に制限はないが、レボカバスチンにおいては塩酸塩が、ペミロラストにおいてはカリウム塩が特に好ましい。
【００１０】
本発明の実施に際しては、レボカバスチンおよびペミロラストまたはそれらの塩類を１つの製剤に配合した形で投与、即ち合剤にして投与してもよく、別々の製剤にして投与、即ち併用投与の形態をとってもよい。
【００１１】
これらの製剤の調製には特別な技術は必要でなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。投与方法としては眼局所投与が好ましく、その剤型としては点眼液、眼軟膏等が挙げられる。
【００１２】
以下、記載を簡単にするため、レボカバスチンまたはその塩類の代表例として塩酸レボカバスチンを、ペミロラストまたはその塩類の代表例としてペミロラストカリウムを用いて、本発明を具体的に説明する。
【００１３】
塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとを別々に投与する場合は、それぞれ市販の製剤をそのまま用いればよい。また、公知の方法に準じてこれらを調製することもできる。
【００１４】
塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとを配合した製剤を調製する場合は、公知の方法に準じて調製することができる。点眼液の調製方法をより詳しく説明すると、点眼液は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００１５】
塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムの投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路等に応じて決められる。点眼投与の場合、塩酸レボカバスチンおよびペミロラストカリウムの投与量は、夫々通常１回の投与量が約１〜１００μｇの範囲で、１日１回または複数回投与される。
【００１６】
以下に実施例として製剤例および薬理試験を示すが、これらの例は本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１７】
【実施例】
［製剤例］
本発明における塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとの配合剤の点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【００１８】
2004083578.tif 000002
【００１９】
［薬理試験］
塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとの組み合わせの有用性を調べるため、アレルギー性結膜炎患者に塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムを併用投与し、痒みおよびアレルギー症状に対する効果を検討した。
【００２０】
（被験化合物溶液）
塩酸レボカバスチンは、市販のリボスチン点眼液（０．０２５％塩酸レボカバスチン点眼液；ヤンセン　ファーマ株式会社）を用いた。ペミロラストカリウムは、市販のアレギサール点眼液（０．１％ペミロラストカリウム点眼液；参天製薬株式会社）を用いた。
【００２１】
（投与群）
慢性アレルギー性結膜炎モデルラットを生理食塩液投与群、塩酸レボカバスチン投与群、ペミロラストカリウム投与群および塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムの併用投与群の４つの投与群に分けた。
【００２２】
（慢性アレルギー性結膜炎モデルラットの作製）
抗原である卵白アルブミン（２ｍｇ）を百日咳死菌（２×１０１０個　Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）および水酸化アルミニウムゲル（２ｍｇ）と混和した懸濁液０．６ｍＬを、ラットの前後肢足蹠皮下に４分割注射して感作した。初回感作５日後に、卵白アルブミン含有生理食塩溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬを背部皮下に１０分割して注射して追加感作を行った。さらに、初回感作後１４日目以降２０日目まで局所感作として、１日１回７日間、卵白アルブミン含有生理食塩溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）をラットの両眼にマイクロピペットで５μＬずつ点眼することにより、慢性アレルギー性結膜炎モデルを作製した。
【００２３】
（投与方法）
実験には、慢性アレルギー性結膜炎モデルラットを初回感作後２１日目から２８日目まで使用した。卵白アルブミン含有生理食塩溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）をラットの両眼にマイクロピペットで５μＬずつ点眼した。抗原溶液点眼の１５分前に生理食塩液またはアレギサール点眼液をマイクロピペットで５μＬずつラットの両眼に点眼した。その１０分後に生理食塩液またはリボスチン点眼液を５μＬずつ点眼した。
【００２４】
（評価方法）
アレルギー性結膜炎に対する効果を評価するため引っ掻き行動およびアレルギー性症状を観察した。
【００２５】
引っ掻き行動は、抗原溶液点眼することにより誘発される眼周囲に対する前肢による引っ掻き行動の回数を２０分間測定した。
【００２６】
アレルギー性症状は、左右の結膜における発赤もしくは浮腫の程度を、それぞれ抗原溶液点眼５分後もしくは２０分後に肉眼的に観察し以下のスコアで示す判断基準で評価した。
【００２７】
０＝両眼とも無症状
１＝片眼のみ軽度の発赤もしくは浮腫
２＝片眼が著明な発赤もしくは浮腫、または両眼が軽度の発赤もしくは浮腫
３＝片眼が軽度の発赤もしくは浮腫、およびもう片眼が著明な発赤もしくは浮腫
４＝両眼とも著明な発赤もしくは浮腫
【００２８】
（結果および考察）
引っ掻き行動に対する抑制効果の結果を表１に、アレルギー症状に対する抑制効果の結果を表２にそれぞれ示す。表中の数値は実験に用いた９匹のラットでの数値の平均値を示す。
【００２９】
【表１】
2004083578.tif 000003
【００３０】
【表２】
2004083578.tif 000004
【００３１】
表１および２に示したように、塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムの併用投与群では単独投与群と比べて、引っ掻き行動およびアレルギー症状ともに有意な抑制効果を示した。以上のことから、塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムを組み合わせることにより、アレルギー性結膜炎に対する抗掻痒作用および抗アレルギー作用が増強されることが明らかとなった。
【００３２】
【発明の効果】
塩酸レボカバスチンとペミロラストカリウムとを組み合わせて投与すると、抗掻痒作用および抗アレルギー作用が増強された。よって本発明はアレルギー性結膜炎若しくは眼掻痒の治療または予防に有用である。