(57)【要約】【課題】本発明は皮膚の退化を防ぐための、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病及び精神性うつ病の処置のための治療製剤を提供する。【解決手段】本発明は、ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩を含んで成る、経鼻、経舌下、経直腸又は経皮製剤を提供する。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病を処置するための、その治療効果のために舌下吸収又は直腸投与することを特徴とする、ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩、並びにＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの酸化を阻害するのに有効な安定剤を含んで成る治療製剤。
【請求項２】
前記安定剤がＮａＨＣＯ３、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールアセテート及びポリビニルピロリドンより成る群から選ばれる、請求項１記載の治療製剤。
【請求項３】
充填剤を更に含んで成る、請求項１又は２記載の治療製剤。
【請求項４】
前記充填剤がマンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及び二塩基性リン酸カルシウムより成る群から選ばれる、請求項３記載の治療製剤。
【請求項５】
下記の組成：約３〜１０重量％のＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ、又はＮＡＤＨとＮＡＤＰＨとの組合せ；約１〜１０重量％の安定剤；及び残りのものとしての充填剤；を有する、請求項３又は４記載の治療製剤。
【請求項６】
座薬の形態の、請求項１記載の製剤。
【請求項７】
舌下投与に適する、酸安定性コーティングの施されていない錠剤の形態の、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病を処置するための、パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病に冒された者の直腸に投与することを特徴とする、ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩を含んで成る、治療製剤。
【請求項９】
座薬の形態で投与することを特徴とする、請求項８記載の治療製剤。
【請求項１０】
パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病を処置するための、パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病に冒された者の舌下に投与することを特徴とする、ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩を含んで成る、治療製剤。
【請求項１１】
パウダーの形態で投与することを特徴とする、請求項１０記載の治療製剤。
【請求項１２】
錠剤の形態で投与することを特徴とする、請求項１０記載の治療製剤。
【請求項１３】
パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病を処置するための、パーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病に冒された者の鼻通路に投与し、鼻の粘膜でのＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩の吸収をもたらすことを特徴とする、ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ及び／又はその生理学的に許容される塩を含んで成る、治療製剤。
【請求項１４】
噴霧化パウダーの形態で投与することを特徴とする、請求項１３記載の治療製剤。
【請求項１５】
液体スプレーの形態で投与することを特徴とする、請求項１３又は１４記載の治療製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は治療剤としてのＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの利用、そして特に様々な治療効果のためにＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨを経鼻的、舌下的、直腸的及び皮膚に局所的に投与することに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
還元形態におけるニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（「ＮＡＤＨ」）及び還元形態におけるニコチンアミド−アデニン−リン酸−ジヌクレオチド（「ＮＡＤＰＨ」）はヒト細胞を含む全ての生存細胞において認められる生理学的物質である。これらの物質は様々な酵素の補酵素であり、そのほとんどが酸化還元反応を触媒している。これらの化合物の治療的性質についての最近の発見以前では、その主たる用途は臨床生化学における診断用手段及び例えば乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定するうえでの反応キットの本質的な成分であった。
【０００３】
ＮＡＤＨの最も重要な機能は細胞呼吸のためのその原動力にある。酸素を利用するとき、ＮＡＤＨは次式に従って水及び３個のＡＴＰ分子を生成する：ＮＡＤＨ＋Ｈ＋＋１／２Ｏ２＋３Ｐｉ＋３ＡＤＰ→ＮＡＤ＋＋３ＡＴＰ＋４Ｈ２Ｏ。即ち、１個のＮＡＤＨ分子より、３個のＡＴＤ分子が得られ、これらは約２１キロカロリーのエネルギーを有する。この過程を酸化的リン酸化という。ＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨの供給はこの工程を生物にとって一層やり易くし、その理由はそれは結果としてより多大なエネルギー貯蔵量を有するからである。
【０００４】
より近年になって、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨ並びにその薬理学的塩はパーキンソン病の処置において有用であることが示されている。この目的のためのこれらの因子の効果は米国特許第４，９７０，２００及び５，０１９，５６１号に記載されている。
【０００５】
更に、これらの物質の疾患アルツハイマー（即ちアルツハイマー病）の処置において有効であり（それは、１９９３年９月１５日出願の我々の係属米国出願第０８／１２２，０３５号の課題である）、並びに精神性うつ病の処置において有効である（それは、１９９１年１２月３１日出願の我々の係属米国出願第０７／８１５，４０７号の課題である）ことを我々は見い出した。
【０００６】
我々を最近の発見以前にＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの治療的用途について考えられたことはなく、その理由はおそらく、これらの化合物はやや不安定であり、それ故人体の腸で吸収されないと信じられているからであろう。これらの物質は血漿の中で数秒以内に加水分解されるであろうことが予測されている。
【０００７】
しかしながら、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨを利用する近年実施された研究はこれらの仮説が誤まっていることを実証した。ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨをパーキンソン病に患う患者に静脈内的に投与すると、めざましい有利な効果が認められ、それは２４時間以上持続した。米国特許第４，９７０，２００及び５，０１９，５６１号を参照のこと。このことは、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨが血漿及び血液の中で迅速には分解されないことを示唆している。
【０００８】
ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの静脈内的服用の一つの欠点は、それが病院又は診療所で行われなければならない注射を必要とすることにある。この要件は不都合であるか、又は患者のスケジュールの要求を必要とする。従って、患者が自己管理のもとで規則的にこれらの物質を摂取できることを可能にするであろうＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの別の形態を見い出すことが所望された。
【０００９】
我々の米国特許第５，３３２，７２７号は経口摂取できうる安定、消化性、そして吸収性のＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ治療剤を教示している。この経口形態は腸で吸収され、そしてパーキンソン病及びアルツハイマー病の処置において有効であることが発見されている。しかしながら、様々な治療的効果のためには、経口及び静脈内以外の方法でＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨを投与することが所望されもするであろう。
【００１０】
例えば、我々の係属出願第０８／１２２，０３５号は、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨは、経口的又は静脈内的に投与したときにはアルツハイマー病の処置に有効であることを教示している。しかしながら、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨを鼻内的に投与することも所望され、なぜなら経鼻投与は脳に神経弛緩剤を搬送するのに直接、且つ有効な方法であることが証明されたからである（国際公開ＷＯ９１／０７９４７号を参照のこと）。嗅覚神経経路は血管を包囲している脳に神経弛緩剤を搬送するためのルートであり、それ故この薬剤が血液−脳バリヤーを横断する必要性が回避される。
【００１１】
ミトコンドリアが細胞退化において主要的な役割を果たしていることも発見されている。最近の研究は、ミトコンドリアの脱共役に至るミトコンドリアの改質は細胞にとって有害であり、そして天然又は外的に誘導された細胞死に関与する退化過程の一部の原因であることを提唱している。ミトコンドリアの失活は細胞性うっ血に有害な作用を及ぼすＡＴＤ生産性の低下をもたらしめ、それ故細胞退化に至ることが認められている。Ｃｏｒｂｉｓｉｅｒ，　Ｐ．ら、「Ｉｒｖｄｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５１巻、ｐｐ．１７３−１８２（１９９０）を参照のこと。Ｃｏｒｂｉｓｉｅｒらは、観察される細胞退化がミトコンドリアの失活を原因とする細胞内エネルギー低下に基づくなら、内性ミトコンドリアのためのエネルギー源がＮＡＤＨの枯渇を妨げるであろうことを提唱している。Ｃｏｒｂｉｓｉｅｒらは、容易に代謝されるエネルギー源、即ち、Ｄ（−）−β−ヒドロキシブチレートナトリウム塩が、投与量依存性式に、脱共役ミトコンドリアの存在に由来する細胞退化を阻害することを発見した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は皮膚による吸収のために皮膚に局所的に塗布することのできるＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの経皮製剤の提供にある。
【００１３】
本発明の更なる目的は皮膚細胞のエネルギー生産力を刺激するために局所的に塗布できるＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ組成物の提供にある。
【００１４】
本発明の更なる目的は皮膚による水摂取率を高め、且つしわの形成性を低めるために皮膚に塗布できるＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ組成物の提供にある。
【００１５】
本発明の更なる目的は皮膚細胞の寿命を長期化するために皮膚に塗布できるＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ組成物の提供にある。
【００１６】
本発明の別の目的は様々な既知の治療効果のためにＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨを経鼻的、舌下的及び直腸的に投与することにある。
【００１７】
本発明に従うと、皮膚への局所塗布のためのＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ組成物を提供する。ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨが皮膚により吸収され、そして皮膚に浸透して皮膚細胞により取り込まれ、そこでその細胞のエネルギー生産にとって必須である一定の酵素を刺激するということは驚くべきことであり、且つ発見できるとは予測できなかった。これらの酵素は主にミトコンドリア酵素である。ＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨは皮膚適合性のクリーム、ローションもしくは化粧品に含ませるか、又は親油性物質のミセルと組合せることができる。リポソームが皮膚へのＮＡＤＨ及／又はＮＡＤＰＨの最大投与量を搬送するための好適な小胞体である。
【００１８】
本発明の別の態様において、既知の治療的効果のため（例えばパーキンソン病の処置のため）、ＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨを：鼻内的に（例えば、外鼻孔を通じて鼻通路に至り、粘膜により吸収される液体スプレー又はパウダースプレー）；舌下的に（例えば、舌の下に挿入し、粘膜により吸収される末コート錠剤形状）；及び直腸的に（例えば、直腸に挿入する座薬形状）投与する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の第一の態様に従うと、還元形態のニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（「ＮＡＤＨ」）及び／又は還元形態のニコチンアミド−アデニン−リン酸−ジヌクレオチド（「ＮＡＤＰＨ」）を皮膚に塗布する。本発明を説明するうえで、以降において、便宜上ＮＡＤＨのみについて言及することがあるが、しかしながら本明細書記載の全ての用途のためにＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰＨのいづれも、又は両者の組合せも利用できうることと理解されるべきである。ＮＡＤＨは皮膚にクリーム、ローション、軟膏又はオイントメント等の一部として導入されうる。ＮＡＤＨは皮膚適合性である慣用のクリーム又はローション製剤に加えてよい。ＮＡＤＨは親油性物質、例えばリン脂質（例えばホスファチジルセリン）のミセルと組合せてもよい。しかしながら、皮膚にＮＡＤＨを導入するための好適なビヒクルはリポソームである。リポソームは慣用のクリームよりも迅速且つ多量に皮膚に浸透することが示されている。リポソームを用いることにより、一層多くの量のＮＡＤＨを皮膚細胞に導入することができる。
【００２０】
当業界に公知の通り、リポソームは脂質の小胞体であり、そのサイズはそれらをどのようにして調製するかに依存して選択できる。ＮＡＤＨは、皮膚に塗布する前にリポソームの中に封入しておく。ＮＡＤＨは任意の化学結合を形成させずにリポソームの中に封入されうる。このようにするとリポソームは皮膚細胞の膜に浸入するやいなや、そのＮＡＤＨ内容物を放出するであろう。その理由は、各リポソームを構成する脂質二重層が分解するからである。従って、リポソームはＮＡＤＨを皮膚へと運ぶための担体として働く。リポソームを利用するその他の利点は、活性剤（即ち、ＮＡＤＨ）が、それが活躍する部位（即ち、皮膚細胞の中）に到達するまで保護されることにある。
【００２１】
細胞への導入のためのリポソームへの活性剤の組込みは当業界に公知である。例えば、リポソームは抗腫瘍剤、抗微生物剤及び抗炎症医薬を、これらの剤を細胞まで運ぶために封入しておくのに利用されている。当業界に公知の通り、ほとんどのリポソームは身体の中で代謝されうる天然又は合成リン脂質（例えばレシチン）より成る。むろん、リポソームを構成する物質は無毒、且つ非抗原性であるべきである。当業界に公知の通り、身体におけるリポソームにより導入する活性剤（本件においてはＮＡＤＨ）の分布はリポソームの脂質の組成、サイズ、電荷、浸透性及び界面配位子を調節することによってコントロールできうる。
【００２２】
当業界に公知の通り、リポソームは脂質と界面活性剤とのミセルの混合平衡溶液から界面活性剤を除去することによって調製できる。中性、負帯電又は正帯電しうる天然又は合成リン脂質を脂質として利用してよい。テトラエーテル脂質及びその他の二重層形成性化合物も使用してよい。本発明において利用できうるリポソームの典型的な脂質組成は、卵黄レシチン、並びに卵黄レシチンと、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ステアリルアミン及び／又はセレブロシドとの混合物である。卵黄レシチンを脂質混合物の一部として使用するとき、卵黄レシチンと混合物の他の成分とのモル比は一般に約３．５：１とするが、しかしそのモル比は変えることができる。使用できうるその他の典型的な脂質組成は、ジパルミトイルホスファチジルコリンと、ジミリストイルホスファチジン酸又はジセチルホスフェートとの、ジパルミトイルホスファチジルコリン、対、他方の成分のモル比を約９：１とした混合物が含まれる。利用できうるその他の一般的な脂質組成は、ジステアロイルホスファチジルコリンと、ジセチルホスフェートとの、又はジセチルホスフェート及びコレステロールの両者との混合物である。水素化ダイズレシチンのジミリストイルホスファチジン酸との混合物（モル比９：１）も利用できうるリポソームのその他の一般的な脂質組成である。
【００２３】
リポソーム製剤の中で利用する界面活性剤は温和なものとし、そしてリポソーム成分を加水分解又は過酸化しないものを選ぶ。この目的のために知られている一般的な界面活性剤はナトリウムコレート、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド及びｎ−オクチル−テトラオキシエチレンである。利用できるその他の界面活性剤は、グリココール剤、デオキシコール酸、タウロコール酸、ケノキシコール酸、ｎ−ヘキシル−及びｎ−ヘプチル−グリコピラノシド、並びにラウリルジメチルアミノキシドである。総脂質、対、総界面活性剤のモル比は０．２：１〜１．１５：１とするのが一般的である。卵黄レシチンとナトリウムコレートの場合、一般に好適な脂質、対、界面活性剤のモル比の０．６：１である。このような比を達しめるため、脂質／界面活性剤ミセル中の脂質濃度は一般に１０〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０〜１３ｍｇ／ｍｌとする。
【００２４】
界面活性剤はエタノールの如くの有機溶媒を用いて脂質の中に溶解させてよい。次に脂質、界面活性剤及び溶媒を薄層フィルムとしてロータリーエバポレートに載せ、そこでそれらを水性溶媒（即ち、水）に曝露する。曝露して数分後に、脂質及び界面活性剤のミセルが形成する。
【００２５】
ＮＡＤＨは二通りの方法のいづれかでリポソームの中に封入することができる。ＮＡＤＨはリポソームの形成の際に脂質及び界面活性剤と共に有機溶媒の中に溶かしてよい。この手順により、ＮＡＤＨは脂質フィルムの中に、そのフィルムが溶解するまで存在するであろう。他方、ＮＡＤＨは脂質フィルムを水性溶媒に曝露する前に水性溶媒（好ましくは緩衝化）の中に溶解させることにより封入してよい。ＮＡＤＨの水性溶液はｐＨ７以下であることが重要であり、なぜならＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）はｐＨ７以下では非常に不安定であるからである。この第二封入法（即ち、ＮＡＤＨを水性溶液に溶解させておく方法）が好ましい。
【００２６】
リポソームの調製における最終段階は界面活性剤の除去である。当業界に公知の通り、これは一般に透析により成し遂げられる。ｌｉｐｏｓｏｍａｔ（商標）として知られるＤｉａｎｏｒｍ　ＧｍｂＨより入手できる装置がこの目的のために利用できうる。透析は一定の温度で行うべきであり、それは脂質混合物の転移温度以上とする。リポソームは脂質／界面活性剤ミセルから界面活性剤を連続、且つ急速除去することによって形成される。このｌｉｐｏｓｏｍａｔ装置において使用できる界面活性剤を除去するための適当な透析膜もＤｉａｎｏｒｍより入手できる。この透析膜は優れた厚みの均一性、弾性及び透過性を特徴とするｌｉｐｏｓｏｍａｔにおいて、脂質／界面活性剤ミセルはポンプを利用して透析膜の中に吸入し、これに基づいて界面活性剤は除去され、そしてリポソームが形成される。当業界に公知の通り、透析膜に数サイクルかけることが界面活性剤の濃度を約３％にまで下げるのに必要であり、そして界面活性剤非含有リポソームをもたらすには数多くのサイクルが必要であろう。界面活性剤非含有リポソームを作るのにかかる時間を短縮するため、Ｄｉａｎｏｒｍより入手できるｌｉｐｏｓｏｍａｔ−ＩＩ（商標）として知られる装置も使用できうる。
【００２７】
当業界に公知の通り、リポソームのサイズは以下のパラメーターを変えることにより調節できる：透析速度、界面活性剤のタイプ、液体のタイプ、脂質／界面活性剤のモル比、脂質濃度、電解質含有量及びｐＨ。一般に、リポソームの直径は透析速度が遅いほど大きくなる。一般に、本発明に従ってＮＡＤＨを効率的に封入し、そしてＮＡＤＨを導入するためには、３０〜１００ｎｍの直径のリポソームを使用するのがよい。
【００２８】
リポソームにより封入したＮＡＤＨは単に皮膚に局所的に塗布し、そして浸透を確実なものとするために皮膚にすり込むだけでよい。驚くべきことに、放射性ラベル化ＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）を利用した実験では、ＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）が皮膚を横断し、そして皮膚の表層を占める細胞に侵入することを示した。リポソームにより封入していないＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）も表層細胞に侵入するが、しかしながらより多量のＮＡＤＨがリポソームを利用することにより導入される。驚くべきことに、その他の実験も、ＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）がミトコンドリアに達し、そこで細胞のエネルギー生産力を刺激することを示した。かかる刺激されたエネルギー生産力の利点には、長期化した細胞寿命及び細胞による高められた水摂取量、それ故しわの形成を少なくすることが含まれる。
【００２９】
前述の通り、ＮＡＤＨは皮膚に塗布する前にリポソームに封入するのが好ましいが、これは有利な結果を得るのに必須ではない。ＮＡＤＨを慣用の皮膚適合性クリーム、ローション又は軟膏に含ませてもよい。クリーム又はローションのｐＨは、ＮＡＤＨの安定性を保証するために７未満であることが重要である。好ましくは、ｐＨは８〜１０に合わせる。適当なクリーム製剤の例は以下の通りである（ここで％＝重量％である）：
【００３０】
ＮＡＤＨクリームＨＡＤＰＨクリーム
ＮＡＤＨ　　　　　　　　　　　　２％　　　ＮＡＤＰＨ　　　　　　　　　　　１％
トコフェロール　　　　　　　２％　　　トコフェロール　　　　　　　２％
（ビタミンＥ）　　　　　　　　　　　　（ビタミンＥ）
パンテノール　　　　　　　　１％　　　パンテノール　　　　　　　　２％
アスコルビン酸ナトリウム　　２％　　　アスコルビン酸ナトリウム　　３％
ステアリン酸グリセリル　　　５％　　　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＷＯ７　　　　　　　６％
セテアリールアルコール　　　２％　　　ワセリン　　　　　　　　　　３０％
パルミチン酸イソプロピル　　２％　　　ミリスチン酸イソプロピル　　１０％
ミリスチン酸イソプロピル　　６％　　　Ｌｕｎａｃｅｒａ　ＭＷＮ　　　　　　　　６％
ペテロラタム　　　　　　　　２０％　　　ステアリン酸カルシウム　　　１％
ポリエチレングリコール８　　２％　　　グリセロール　　　　　　　　３％
（ＰＥＧ−８）　　　　　　　　　　　　　　　フェノキシエタノール　　　　０．２％
フェノキシエタノール　　　　０．２％　　　水　　　　　　　　　　　　３５．８％
水　　　　　　　　　　　　４５．８％
【００３１】
ローション製剤の例は下記の通りである：
ＮＡＤＨローションＨＡＤＰＨローション
ＮＡＤＨ　　　　　　　　　　　　２％　　　ＮＡＤＰＨ　　　　　　　　　　　１％
トコフェロール　　　　　　　２％　　　トコフェロール　　　　　　　２％
パンテノール　　　　　　　　１％　　　パンテノール　　　　　　　　２％
アスコルビン酸ナトリウム　　２％　　　アスコルビン酸ナトリウム　　３％
Ａｒｌａｔｏｎｅ　９８５　　　　　　　　４％　　　Ｈｏｓｔａｐｈａｔ　ＫＬ３４０Ｎ　　　　　　３％
Ａｔｌａｓ　Ｇ　７０１４７　　　　　　　２％　　　パルミチン酸イソプロピル　　５％
パーヒドロスカレン　　　　　１％　　　パラフィンオイル　　　　　　１０％
アボカドオイル　　　　　　　１％　　　Ｈｏｓｔａｃｅｒｉｎ　ＰＮ　７３　　　　　　０．６％
パラフィンオイル　　　　　　５％　　　トリエタノールアミン　　　　１．４％
プロピレングリコール　　　　３．８％　　　プロピレングリコール　　　　３．８％
フェノキシエタノール　　　　０．２％　　　フェノキシエタノール　　　　０．２％
水　　　　　　　　　　　　　７６％　　　水　　　　　　　　　　　　　６８％
【００３２】
本発明のその他の態様において、ＮＡＤＨは他の治療効果のために他の方法で投与することができる。我々の米国特許第５，３３２，７２７号は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び精神性うつ病の如くの既知の治療的効果のための経口摂取できうる安定であり、酸化性であり、そして腸吸収性であるＮＡＤＨ組成物に向けられている。我々の米国特許第５，３３２，７２７号は引用することで本明細書に組入れる。米国特許第５，３３２，７２７号により教示のＮＡＤＨ組成物は経口摂取されるようにデザインされている。
【００３３】
ところで、我々はＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨが局所的に（上記した通り、皮膚細胞の寿命を長期化する及びしわを少なくするために）、舌下的に、直腸的に、及び鼻的の投与したときも有効であることをこの度発見した。鼻的服用はアルツハイマー病及びパーキンソン病の処置において極めて有効であり、その理由はＮＡＤＨが血液−脳バリヤーを包囲している脳に直接導かれるからである。従って、ＮＡＤＨの鼻的服用は非常に速効性の効果を供する。
【００３４】
鼻的服用のためには、ＮＡＨＤは液体スプレー又はパウダスプレー、ジェル、オイントメント、点滴物、注射物又はノーズドロップの形態をとりうる。液体スプレー製剤の例は以下の通りである：
ＮＡＤＨ液体スプレー製剤ＮＡＤＰＨ液体スプレー製剤
ＮＡＤＨ　　　　　　　　　　　１２ｍｇ　　ＮＡＤＰＨ　　　　　　　　　　２．５ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム　３６ｍｇ　　アスコルビン酸ナトリウム　　３６ｍｇ
脱イオン水１ｍｌに溶解　　　　　　　脱イオン水１ｍｌに溶解
１回のスプレー投与量は０．１３ｍｌと　　１回のスプレー投与量は０．１３ｍｌと
する（１．５ｍｇのＮＡＤＨ含有）　　　　　　する　（０．３２ｍｇのＮＡＤＨ含有）
【００３５】
パウダプスレーにとっては、ＮＡＤＨを単に微細粉末へと砕き、そしてスプレーボトルから噴霧する。好ましくは、純粋なＮＡＤＨをパウダスプレーのために用いるが、しかしながらマンニトールの如くの充填剤と共に以下の通りに使用してよい。鼻通路を通じて吸入されるＮＡＤＨは鼻の粘膜により吸収され、そして嗅覚神経経路を通じて脳へと運ばれる。このようにして投与したＮＡＤＨの米国特許第５，３３２，７２７号に記載の経口製剤と同じ治療的効果を有する。
【００３６】
従って、本発明に従うと、ＮＡＤＨはパーキンソン病、アルツハイマー病又は精神性うつ病に冒された患者の鼻孔に投与してよい。ＮＡＤＨは単独で、又はその他の物質、例えば薬理学的に許容される担体もしくは剤であって鼻の粘膜を通じてのＮＡＤＨの輸送能を促進するものと組合せて適用してよい。ＮＡＤＨはパウダー、スプレー、ジェル、オイントメント、点滴物、注射物又はノーズドロップとして鼻内投与する。ＮＡＤＨは鼻孔に導入する。ＮＡＤＨは鼻孔の上部三分の一の嗅覚領域に導入することが好ましく、そして特に呼吸上皮細胞内の毛細管よりはむしろ末梢嗅覚ニューロンへのＮＡＤＨの輸送を促進するためには、嗅覚神経上皮細胞に導入することが好ましい。脳へのＮＡＤＨの輸送は、血流から脳に至る血液−脳バリヤーを包囲するよう、循環系よりはむしろ神経系を介するのが好ましい。しかしながら、血流を介しても良好な結果を得ることができうる。
【００３７】
驚くべきことに、ＮＡＤＨ（及びＮＡＤＰＨ）は、嗅覚ニューロンに吸収されうるために、嗅覚上皮細胞の嗅覚レセプター細胞の繊毛を覆っている粘膜により分泌される流体に少なくとも部分的に溶解することができることが発見された。ＮＡＤＨは鼻分泌物内での溶解を促進する担体又はその他の物質、例えばガングリオシドＧＭ−１又はリン脂質ホスファチジルセリン、又は乳化剤、例えばポリソルベート８０と組合せてよい。ＮＡＤＨは、ＮＡＤＨの吸収性を高めるため、鼻膜の透過性を改変又は親油性物質を含んで成るミセルと組合せてよい。この目的のために有効な親油性ミセルにはガングリオシド、リン脂質及びホスファチジルセリンが含まれる。他方、このＮＡＤＨは嗅覚系へのＮＡＤＨの吸収性を高めるリポソームと組合せてよい。
【００３８】
ＮＡＤＨ（及び／又はＮＡＤＰＨ）は舌下的に投与したときも有効であることが発見された。鼻的投与と同様に、ＮＡＤＨの舌下吸収は非常に速効性の効果を達しめる。ＮＡＤＨを単に舌の下に施し、そして吸収される。米国特許第５，３３２，７２７号に記載のＮＡＤＨの経口製剤と異なり、舌下製剤は酸安定性保護コーティングでコートすべきでない。
【００３９】
ＮＡＤＨを直腸的に投与したときも良好な結果が得られることが発見された。しかしながら、鼻的又は舌下的投与の場合ほどの速効性の結果は得られなかった。ＮＡＤＨは座薬製剤として直腸に投与できうる。適当な座薬製剤は下記の通りである：
ＮＡＤＨ座薬製剤ＮＡＤＰＨ座薬製剤
ＮＡＤＨ　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ　　　ＮＡＤＰＨ　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム　　２０ｍｇ　　　アスコルビン酸ナトリウム　　２０ｍｇ
座薬塊　　　　　　　　　　２４７５ｍｇ　　　座薬塊　　　　　　　　　　２４７８ｍｇ
（Ｍａｓｓａ　Ｎｏｖａｔａ　ＢＣ，　Ｈｅｎｋｅｌ　Ｉｎｃ．）　　　　（Ｍａｓｓａ　Ｎｏｖａｔａ　ＢＣ，　Ｈｅｎｋｅｌ　Ｉｎｃ．）
【００４０】
ＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨは単独の純粋形態で使用してよいが（それらは光から保護しているときは圧搾形態においてかなり安定である）、それらはガレン製剤において、安定剤と、それに最も好ましくは安定剤及び充填剤の両者と組合せることが好ましい。安定剤の利用はＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨそれぞれの、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋に至る酸化を防止するのに好ましい。ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨは上記の様々な治療的効果のために活性であるが、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋は効果がない。従って、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの酸化は妥当な棚寿命を供するために貯蔵の間防いでおかねばならない。以下の安定剤が有効であり、そしてＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの最大の棚安定性をもたらす：ＮａＨＣＯ３；アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム；トコフェロール及びトコフェロールアセテート；ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）１２（１２は１２，０００の分子量の表示）；ＰＶＰ２５；ＰＶＰ４０；ＰＶＰ　ＰＦ１７（１７，０００からの分子量を有するポリマーを意味する）；及びＰＶＰ　ＰＦ６０である。かかる安定剤を含むＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ製剤は２年までは安定である。その他の様々な安定剤も当業者により明らかにされるであろう。
【００４１】
ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨと共に利用するのに適当な充填剤には：マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及び二塩基性リン酸カルシウムが含まれる。その他の適当な充填剤も当業者により明らかにされるであろう。ラクトースは充填剤として避けるべきであり、なぜならそれはＮＡＤＨと反応するからである。
【００４２】
一般に、好適な製剤は約３〜１０重量％のＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨ；約１〜１０重量％の安定剤；及び残りのものとしての充填剤；を含むであろう。かかる製剤は、ビルヘと圧搾され、そしてコーティングを施された後、２４ヶ月間安定である。
【００４３】
ＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨは、任意的な安定剤及び充填剤と共に、ビル製造業界に公知のプロセスによって錠剤、カプセル、マイクロ錠剤又はマイクロペレットへと形成されうる。錠剤は、直接圧搾により、又は顆粒、次いで圧搾により形成されうる。カプセルは、成分を配合し、次いで慣用の自動充填装置を用いてこの配合物をカプセルに充填することによって形成されうる。マイクロ錠剤は粉末化又は顆粒化成分を例えば直径２ｍｍの錠剤に圧搾することによって形成されうる。
【００４４】
錠剤に直接圧搾する場合、特に好適な組成は：ＮＡＤＨ５％、アスコルビン酸ナトリウム５％、ステアリン酸マグネシウム３％、タルク４％、二酸化珪素１％及びマンニトール８２％である。
【００４５】
カプセルの場合、特に好適な組成は：ＮＡＤＨ５％、アスコルビン酸ナトリウム５％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）５％、微結晶セルロース７７％、ステアリン酸マグネシウム３％、アルファートコフェロールアセテート１％、タルク３％及び二酸化珪素１％である。
【００４６】
舌下、直腸又は鼻的服用にとって適切なＮＡＤＨ及び／又はＮＡＤＰＨの一回の投与量は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇとする。適切な毎日の投与量は５〜１，５００ｍｇ、好ましくは２５〜３００ｍｇである。かかる投与量はパーキンソン病の患者の運動系を改善する。
【００４７】
補酵素ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの生理学的に許容される塩も本発明の全ての態様（即ち、鼻的、舌下的、経直的及び経皮的形態）において利用できうる。ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨの許容の塩には全ての既知の生理学的に許容される酸性及び塩基性の塩形成性物質、例えば：無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸；有機酸、例えば脂肪族もしくは芳香族カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸もしくはアスコルビン酸；又はアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物又は塩が含まれる。
【００４８】
ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰＨ又はその生理学的に適合性の塩は通常の方法で、薬理学的に許容される補助剤及び担体材料によって製造できうる。必要ならば、それらはその他の活性成分、例えばシナプス後ドーパミン作動因子、例えばリスリド（Ｌｉｓｕｒｉｄｅ）又はアモルヒネ（Ａｍｏｒｐｈｉｎｅ）と組合せて使用してもよい。