(57)【要約】【課題】脳卒中の治療又は予防剤の提供。【解決手段】（±）−２−メトキシエチル  ３−フェニル−２−（Ｅ）プロペニル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（シルニジピン）、その光学異性体、又は水和物を有効成分とする脳卒中の治療および予防剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2004359675.tif 000003
で示される、（±）−２−メトキシエチル  ３−フェニル−２−（Ｅ）プロペニル  １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３,５−ピリジンジカルボキシレート、その光学異性体、又は水和物を有効成分として含有する、脳卒中の治療または予防剤。  
【請求項２】
請求項１記載の化合物、その光学異性体、又は水和物を有効成分として含有する、脳卒中に起因する神経諸症状の改善剤。
【請求項３】
脳卒中が、高血圧症を合併していることを特徴とする、請求項１記載の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳疾患における主要かつ重要な症状の１つである脳卒中の治療及び予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は日本人の３大死亡原因の１つであることが知られている。脳卒中は発症の原因によって脳梗塞と脳出血に分類されており、脳神経が脳梗塞や脳出血により障害を受けることで、脳内発症部位に応じた脳神経機能障害が発生する。脳卒中患者の脳神経機能低下に伴う生活の質（Quality of Life）の低下は、患者本人に加え家族など周囲に多大な影響を与え、大きな社会問題となっている。
【０００３】
脳梗塞は、栄養動脈血管内腔の器質的障害により血栓が形成される、あるいは、心臓内腔や総頸動脈内腔に発生した血栓が血流と共に脳の栄養動脈内に流れ込んで塞栓が形成されると血液供給が途絶え、血管支配領域の神経細胞が壊死する病態である。一方、脳出血は、脳血管の動脈瘤が破裂して脳内に出血を来たす病態であり、出血塊および脳出血に伴う脳浮腫により脳神経が圧迫されることにより神経細胞に障害が発生することが知られる。
【０００４】
脳梗塞の治療として、アルガトロバン、オザグレル、組織プラスミノーゲン活性化剤などを用いた抗血栓療法、グリセオールやマンニトールなど浸透圧利尿薬による脳浮腫対策、およびエダラボンなどによる神経保護治療が、患者の全身状態の管理に加えて、適宜施される。一方、脳梗塞の予防としては脳梗塞の危険要因である高血圧症への対策が考えられるが、血圧の管理については、患者の血圧値、合併症の有無に応じてカルシウム拮抗剤（ニルバジピン、ニカルジピンなど）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ならびにニトロ製剤が使用されている。
【０００５】
脳出血の治療として、グリセオールやマンニトールなど浸透圧利尿薬による脳浮腫対策が施され、必要に応じて開頭血腫除去術、定位的血腫吸引術などの手術が実施される。一方、脳出血の予防としては血圧の管理が重要であり、カルシウム拮抗薬をはじめとした高血圧治療薬が使用される。
【０００６】
ニルバジピンと類似の構造を有するジヒドロピリジン誘導体がカルシウムチャンネル拮抗剤として報告されている（例えば、特許文献１から４参照）。これらのカルシウム拮抗剤についても、その薬理特性から急性の脳障害への適用という示唆はあるものの、脳卒中への効果を直接確認した例はない。
【０００７】
本発明の治療又は予防剤における有効成分である、
構造式
【０００８】
【化１】
2004359675.tif 000002
【０００９】
で示される、（±）−２−メトキシエチル  ３−フェニル−２−（Ｅ）プロペニル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（以下、「シルニジピン」という。）は、カルシウム拮抗剤に分類される薬物であり、高血圧症の治療薬として知られ（例えば、特許文献５参照）、また、動脈硬化性疾患治療剤（例えば、特許文献６参照）、心不全治療剤（例えば、特許文献７参照）、糖尿病治療剤（例えば、特許文献８参照）として有用であることが報告されているが、脳領域、特に脳卒中の治療に対し有効であることは知られていない。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９８／４９１４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３２４４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／７８７１９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７８７２０号パンフレット
【特許文献５】特公平３−１４３０７号公報
【特許文献６】特開平６−４０９１８号公報
【特許文献７】特開２０００−３０９５３５号公報
【特許文献８】特開２０００−３５１７３１号公報
【００１１】
脳梗塞や脳出血により脳神経が障害を受けると、脳内発症部位に応じた脳神経機能障害が発生する。脳卒中に起因する神経諸症状として、片麻痺、痙縮、失調、視覚障害、疼痛、視野および眼球障害、言語障害、失行、失認、覚醒度および知能レベルの障害、球麻痺、仮性球麻痺などが挙げられる。このような神経諸症状は脳神経を障害から保護することにより軽減が可能とされており、神経諸症状の改善を通じて生活の質を向上させる薬剤が強く望まれている。
【００１２】
また、脳卒中を引き起こす最大の危険因子として高血圧症が挙げられる。高血圧患者の脳卒中死亡者は正常者の約６倍とも言われており、脳卒中に伴う高血圧症の治療方法も強く望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、脳卒中の治療に有用な薬剤、さらには脳卒中の発症を予防する薬剤を提供することである。また、本発明は、脳卒中に合併する神経諸症状の改善ならびに、特に高血圧症を合併しているような脳卒中に対してより効果的に作用する、脳卒中の治療および予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は鋭意研究を行った結果、高血圧ラットを用いた脳梗塞モデルにおいて、シルニジピンが脳保護効果を示すことを初めて見出し、脳卒中の治療又は予防に有効であることを確認して本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
（１）シルニジピン、その光学異性体、又は水和物を有効成分として含有する、脳卒中の治療又は予防剤。
（２）上記（１）記載の化合物、その光学異性体、又は水和物を有効成分として含有する、脳卒中に起因する神経諸症状の改善剤。
（３）脳卒中が、高血圧症を合併していることを特徴とする、上記（１）の治療又は予防剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明による、シルニジピン、その光学異性体、又は水和物を有効成分として含有する脳卒中の治療剤は、脳に直接作用して、有効な治療成績を得ることができる。また、この脳保護作用はニルバジピンの有する脳循環改善および脳代謝改善作用に比べて優れた効果であり、脳卒中に起因する神経諸症状に対する改善効果が期待できる。また、脳卒中の危険要因である高血圧症や糖尿病等に罹患した患者に予防的に投与することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明のシルニジピン、その光学異性体又は水和物を有効成分として含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して脳保護作用を有し、脳卒中の治療および予防剤として有用である。
【００１８】
本発明において脳卒中とは脳梗塞や脳出血により脳神経細胞障害が引き起こされる病態の総称である。その程度や症状は多様であるが、いずれも本願の発明の治療および予防剤の対象となる。
【００１９】
また、本発明における脳卒中に起因する神経諸症状としては、片麻痺、痙縮、失調、視覚障害、疼痛、視野および眼球障害、言語障害、失行、失認、覚醒度および知能レベルの障害、球麻痺、仮性球麻痺などが挙げられる。
【００２０】
本発明の治療又は予防剤の有効成分であるシルニジピンは、例えば前出の特公平３−１４３０７号公報に記載の方法により製造することができる。シルニジピンには光学異性体が存在するが、本発明における有効成分としては、ラセミ体でもよく、あるいは光学異性体のいずれを用いてもよい。光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号公報記載の方法で製造することができる。
【００２１】
シルニジピンの投与量・投与方法は、通常成人１人あたり１日量として有効成分０．１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与するか、成人１人あたり１日量として、０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを１日１回から数回に分けて非経口投与し、又は１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与することができる。その投与量は、患者の体重、病態、治療成績、投与方法、処置時間及び当業者が認める他の因子によって変化するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて必要な場合もある。
【００２２】
本発明のシルニジピンの投与経路は特に限定されず、経口投与、非経口投与のいずれでもよく、経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル剤およびソフトカプセル剤を含む）、チュアブル剤などの固形剤、乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液剤が、また、非経口投与剤としては、皮下、筋肉、または静脈内投与のための注射剤、スプレー剤、点眼剤、眼軟膏剤、貼付剤、外用液剤、軟膏剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。
【００２３】
本発明のシルニジピンの製剤化に際し、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等を、一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量の形態で混和することができる。これらの組成物または製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。各製剤は、いずれも、自体公知の方法により製造される。
【００２４】
経口投与用の製剤において、有効成分の他に、例えばラクトース（乳糖）、マンニトール、グルコース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤ないし希釈剤と混合される。また、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の潤滑剤、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、ラクトース等の安定化剤等を添加してもよい。
【００２５】
錠剤又は丸剤は、必要により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等のコーティング剤でフィルムコーティングしてもよい。また、錠剤には、例えば日本特許第３１１０７９４号公報に記載されているような固体分散錠も含まれる。経口投与用の液体製剤において、有効成分は、不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール等）に溶解ないし懸濁される。また、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、可溶化剤、溶解補助剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
【００２６】
経口投与のためのスプレー剤は、不活性な希釈剤以外に亜硫酸ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような安定剤と等張化剤を含有してもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号明細書および同第３，０９５，３５５号明細書に詳しく記載されている。
【００２７】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性及び／又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤がある。水性の溶液剤、懸濁剤には、例えば注射用蒸留水又は生理食塩水が用いられる。非水溶性の溶解剤、懸濁剤には、例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等が用いられる。また、無菌の水性と非水性の溶解剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。
【００２８】
これらの製剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた、例えば凍結乾燥品のような無菌の固体組成物を製造し、使用前に、無菌化した又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００２９】
シルニジピンは、脳卒中の治療に悪影響を及ぼさない範囲で他の薬剤と併用して投与することができる。併用薬剤としては、高血圧症、糖尿病等、脳梗塞の基礎疾患となった疾病があればその治療薬が挙げられる。併用薬剤は、シルニジピンと同一製剤中に混合して配合してもよいし、別途製剤化して、組み合わせ剤としてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。また、シルニジピン自身に既に報告されているように抗高血圧症、抗糖尿病等の薬理効果があるので、併用する薬剤の量を減らすことも可能であり、またより効果を増強することも可能となる。
【００３０】
また、脳卒中の患者は高血圧症を併発していることが多い。シルニジピンは緩徐で持続性の高い降圧作用を有し、従来高血圧症の治療に利用されてきた。よって、この高血圧症を併発した場合の脳卒中の治療にも効果的に用いることができる。
【実施例】
【００３１】
以下に、本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
ラットの中大脳動脈遠位部の永久閉塞による脳梗塞モデルはJ. Cereb. Blood Flow. Metab. ８: ４７４-４８５ (１９８８)に記載の方法を一部改変して作成した。自然発症高血圧ラット（雄、８週令）を３０％酸素７０％笑気の混合ガスにより２％に気化したイソフルレンで麻酔し、左中大脳動脈遠位部を露出した。シルニジピン（１００μｇ／ｋｇ）、対照薬としてのニルバジピン（１００μｇ／ｋｇ）またはその溶媒（２．５％硬化ひまし油、２．５％エタノール、９５％生理食塩液）を１ ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、その２０分後に左総頸動脈を焼灼して左中大脳動脈を完全閉塞した。術部を縫合して麻酔から回復させ、焼灼から２４時間後に全脳を摘出した。脳の切片を５ｍｍ幅で７枚作成後、２％になるように生理食塩液で溶解した２，３，５-triphenyltetrazoliumhydrochloride (TTC)溶液で染色し、左側大脳皮質領域における梗塞巣の面積率（％）を求めた。
【００３３】
溶媒を投与したコントロール群（ｎ＝１１）の大脳皮質における梗塞面積率は３１．６±１．９ ％（平均±標準誤差）であった。これに対し、シルニジピン投与群（ｎ＝７）では２２．９±３．６ ％（平均±標準誤差）と有意に低い値であった。一方で、対照薬であるニルバジピン投与群（ｎ＝７）ではコントロール群とほぼ同じ値（３０．８±２．９ ％、平均±標準誤差）であり、効果を認めなかった。