(57)【要約】【課題】重症セプシス予防治療剤およびＴＬＲシグナル阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2004002370.tif 000086または、式（ＩＩ）：【化２】2004002370.tif 000087で表されるシクロアルケン化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる重症セプシス予防治療剤、非ペプチド性化合物を含有してなるＴＬＲシグナル阻害剤およびＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる臓器障害等の予防治療剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロアルケン化合物を有効成分として含有する重症セプシス予防治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
2004002370.tif 000068
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２】
2004002370.tif 000069
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３】
2004002370.tif 000070
で表される基は、式：
【化４】
2004002370.tif 000071
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式（ＩＩ）：
【化５】
2004002370.tif 000072
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化６】
2004002370.tif 000073
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化７】
2004002370.tif 000074
で表される基は式：
【化８】
2004002370.tif 000075
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する重症セプシス予防治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）が、式（Ｉａ）：
【化９】
2004002370.tif 000076
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式（ＩＩ）が、式（ＩＩａ）：
【化１０】
2004002370.tif 000077
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］である請求項２記載の剤。
【請求項４】
抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物をさらに含有する、請求項２記載の剤。
【請求項５】
哺乳動物に対して、請求項２記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする重症セプシスの予防または治療方法。
【請求項６】
重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、請求項２記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項７】
非ペプチド性化合物を有効成分として含有するＴＬＲシグナル阻害剤。
【請求項８】
非ペプチド性化合物が分子量約１０００以下の非ペプチド性化合物である請求項７記載の剤。
【請求項９】
非ペプチド性化合物が、
式（Ｉ）：
【化１１】
2004002370.tif 000078
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化１２】
2004002370.tif 000079
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化１３】
2004002370.tif 000080
で表される基は、式：
【化１４】
2004002370.tif 000081
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式（ＩＩ）：
【化１５】
2004002370.tif 000082
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化１６】
2004002370.tif 000083
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化１７】
2004002370.tif 000084
で表される基は式：
【化１８】
2004002370.tif 000085
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである請求項８記載の剤。
【請求項１０】
ＴＬＲがＴＬＲ４である請求項７記載の剤。
【請求項１１】
請求項７記載の剤を含有するＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防治療剤。
【請求項１２】
ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患が臓器障害である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
臓器が中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の臓器である請求項１２記載の剤。
【請求項１４】
哺乳動物に対して、非ペプチド性化合物の有効量を投与することを特徴とするＴＬＲシグナルの阻害方法。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、非ペプチド性化合物の有効量を投与することを特徴とするＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
ＴＬＲシグナル阻害剤を製造するための非ペプチド性化合物の使用。
【請求項１７】
ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防治療剤を製造するための非ペプチド性化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる臓器障害の予防治療剤。
【請求項１９】
臓器が中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の臓器である請求項１８記載の剤。
【請求項２０】
ＴＬＲシグナルを阻害することを特徴とする重症セプシスまたは臓器障害の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、誘導型一酸化窒素合成酵素由来一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および／またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカインの産生抑制作用を有するシクロアルケン誘導体の、セプシス、特に重症セプシスの予防治療薬としての新規用途に関するものである。本発明はまた、シクロアルケン誘導体を含む非ペプチド性化合物のＴＬＲシグナル阻害作用およびそれに基づく各種疾患の予防治療薬としての新規用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物の生体内で様々な生理的な活性を担っていることが報告されている。基本的には、ＮＯはＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によりＬ−アルギニンから生成される。現在のところ、ＮＯＳには、遺伝子的に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ）ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の３種のアイソフォームの存在が明らかにされている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
このうちｉＮＯＳは、各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）などにより、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘されており（例えば、非特許文献２参照）、ｉＮＯＳを発現する細胞・組織で産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与することが報告されていることから、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生を抑制する物質は、そのような種々の疾患の有効な予防治療薬として期待されている。
【０００４】
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカインは、単球・マクロファージ、リンパ球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細胞から分泌され、炎症を基本にした生体防御・免疫機構に広くかかわる（例えば、非特許文献３参照）ことから、炎症性サイトカインと呼称される。しかしながら、これらサイトカインも過剰産生や不適切な場・時での産生は、生体にとって不都合をもたらし、例えば、原虫・細菌・真菌・ウイルス・癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマチ、膿瘍、移植片拒絶反応、貧血、動脈硬化、自己免疫疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心疾患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セプティックショックなどの種々の疾患に、これらのサイトカインの関与していることが明らかにされている。さらに、これらのサイトカインの産生を抑制する物質や拮抗する物質などが、これら疾患の治療薬となり得ることが記載されている（例えば、非特許文献４〜８参照）。
【０００５】
特許文献１には、（ｉ）式：
【化１９】
2004002370.tif 000002
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２０】
2004002370.tif 000003
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲ１とＲ０は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２１】
2004002370.tif 000004
で表される基は、式：
【化２２】
2004002370.tif 000005
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
【０００６】
（ｉｉ）式：
【化２３】
2004002370.tif 000006
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２４】
2004002370.tif 000007
（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２５】
2004002370.tif 000008
で表される基は、式：
【化２６】
2004002370.tif 000009
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、
【０００７】
また、特許文献２には、式：
【化２７】
2004002370.tif 000010
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２８】
2004002370.tif 000011
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２９】
2004002370.tif 000012
で表される基は式：
【化３０】
2004002370.tif 000013
で表される基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは１乃至３の整数を示し、
ｍとｎの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが、それぞれ記載されている。しかしながら、これらの化合物が、発症後相当時間を経過したセプシス、特に、臓器不全、低灌流や低血圧等を伴う重症セプシスの発症後においても、治療効果を示すか否かについては何ら示唆されていない。また、これらの化合物の詳細な作用メカニズムについても明らかにされていない。
【０００８】
近年、ＮＯやサイトカインなどの炎症性メディエーターに関する情報の蓄積が進み、生命現象における複雑なネットワークの役割が解明されてきた。侵襲に対する反応においても種々のメディエーターが重要な役割を果たしていることが明らかになっている。従来、微生物とその毒素により起こると考えられていたセプティックショックやセプシスに伴う臓器不全の発生にも炎症性メディエーターが関与していることが知られるようになり、セプシスやセプティックショック、臓器不全に関する考え方が大きく変化してきている。セプシスは感染症に起因する全身性炎症反応症候群と定義され（例えば、非特許文献９参照）、その本態はＮＯやサイトカインなどの炎症性メディエーターの過剰産生によると考えられている。実際に、動物モデルにおいて初期の個々の炎症性メディエーターに対する抗炎症性メディエーター療法が有効であるという結果がこれまでに多数報告されている。また、上記の炎症性メディエーターを抑制する物質に関して、臓器不全、低灌流や低血圧等を伴うセプシス（重症セプシス）患者を対象とした臨床試験も多く行われている。
【０００９】
上記のように、炎症性メディエーターを抑制する物質がセプシスに有効であることが動物モデルのレベルでは示されているものの、欧米での重症セプシス患者を対象とした抗炎症性メディエーター療法の臨床試験は、これまでのところ期待された効果を上げるに至っていない（例えば、非特許文献１０参照）。その原因の一つは、動物モデルの薬効評価がセプシス発症前の投与で行われていたのに対して、臨床試験ではセプシス発症後、特に、臓器不全、低灌流や低血圧等を伴うセプシス（重症セプシス）発症後に薬物が投与されたことによるとされている。また、複雑に絡み合う炎症性メディエーターの各々一つずつを抑制するような薬物が高い有効性を示すことは困難であるともいわれている。
【００１０】
一方、生体には微生物感染等の侵襲に対する防御機構として自然免疫系が存在している。自然免疫系は病原微生物に特有の分子構造（パソジェン・アソシエーテッド・モレキュラー・パタン、ＰＡＭＰｓ）を識別し、生体防御反応を誘起している（例えば、非特許文献１１参照）。このＰＡＭＰｓを認識する分子はパターン認識レセプターと呼ばれ、宿主の細胞表面や血流中に分布しており、自然免疫の活性化の結果として、免疫担当細胞からの炎症性サイトカインの分泌や補体系の活性化、貪食などが起こり、感染防御反応が誘導される。近年、ＰＡＭＰｓの認識に重要な役割を果たす膜蛋白レセプターとしてＴｏｌｌ−ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）ファミリーが発見され注目を集めている。現在までに１０種類がデータベースに登録されＴＬＲ１‐ＴＬＲ１０と命名されており、それぞれのＴＬＲは病原微生物の細胞壁成分に代表されるＰＡＭＰｓを識別して宿主の免疫反応を誘起している。例えばＴＬＲ４はグラム陰性菌細胞壁の構成成分であるリポポリ多糖（ＬＰＳ）（例えば、非特許文献１２参照）、ＴＬＲ２はバクテリア細胞壁の構成成分であるペプチドグリカンや酵母のザイモザンなどのシグナルを宿主細胞の外からを細胞内へと伝達しており、ＴＬＲ９はバクテリアのＤＮＡの認識に必須であるとされている。
【００１１】
しかしながら、それぞれのＴＬＲの認識するＰＡＭＰｓが同定されつつあるが、種々の疾患・病態におけるＴＬＲの真の役割は未だ解明されていない。これは、ＴＬＲの認識するＰＡＭＰｓの同定が、いずれも遺伝子欠損マウスを用いて明らかにされたものであり、ＴＬＲシグナルの選択的な阻害剤を用いて各種疾患モデルでの効果が検討されてはいないためである。
【００１２】
【非特許文献１】
セル（Ｃｅｌｌ）第７０巻、７０５−７０７頁（１９９２）
【非特許文献２】
イムノロジカルトディ（Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ）第１３巻、１５７−１６０頁（１９９２）
【非特許文献３】
ザサイトカインハンドブック第２版アカデミックプレスリミティド（Ｔｈｅ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ，　２ｎｄ　ｅｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）（１９９４）、アドバンセスイムノロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．）第６２巻、２５７−３０４頁（１９９６）
【非特許文献４】
ヨーロピアンジャーナルオブイムノロジー（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．）第１８巻、９５１−９５６（１９９１）
【非特許文献５】
イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌ．）第８３巻、２６２−２６７頁（１９９４）
【非特許文献６】
プロシデュアーオブザナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．）第９３巻、　３９６７−３９７１頁（１９９７）
【非特許文献７】
ジャーナルオブイムノロジー（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．）第１４７巻、　１５３０−１５３６頁　（１９９１）
【非特許文献８】
イムノロジカルトディ（Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｔｏｄａｙ）第１２巻、４０４−４１０頁（１９９１）
【非特許文献９】
チェスト（Ｃｈｅｓｔ）第１０１巻、１６４４−１６５５頁（１９９２）
【非特許文献１０】
ブリティッシュメディカルビュレタン（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第５５巻、２１２‐２２５頁　（１９９９）
【非特許文献１１】
ネイチャー・リビューズ・イミュノロジー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）第１巻、１３５‐１４５頁（２００１）
【非特許文献１２】
ネイチャー・イミュノロジー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）第２巻、６７５‐６８０頁（２００１）
【特許文献１】
国際公開第９９／４６２４２号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０１／１０８２６号パンフレット
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、セプシスの予防および軽度のセプシスの治療のみならず、重症セプシスの予防および治療にも有効な医薬を提供することである。また、本発明のもう１つの目的は、ＴＬＲ選択的な阻害剤を見出し、臓器障害等の各種疾患に対する予防・治療薬を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、このような状況に鑑み、ＮＯおよび／またはサイトカインの産生を抑制しセプシス発症後の投与でも有効な重症セプシスの予防・治療薬の探索研究を進め、鋭意検討した結果、上記のシクロアルケン化合物が重症セプシスの予防および治療においても有効であることを見出した。本発明者らはまた、これらのシクロアルケン化合物を含む非ペプチド性化合物がＴＬＲシグナルを抑制することにより、ＮＯ及び／またはサイトカインの産生を抑制し、ＴＬＲシグナルの変化に起因する各種疾患、特に臓器障害等の予防・治療に有効であることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、
［１］　シクロアルケン化合物を有効成分として含有する重症セプシス予防治療剤、
［２］　式（Ｉ）：
【化３１】
2004002370.tif 000014
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化３２】
2004002370.tif 000015
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３３】
2004002370.tif 000016
で表される基は、式：
【化３４】
2004002370.tif 000017
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
【００１６】
式（ＩＩ）：
【化３５】
2004002370.tif 000018
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化３６】
2004002370.tif 000019
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３７】
2004002370.tif 000020
で表される基は式：
【化３８】
2004002370.tif 000021
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する重症セプシス予防治療剤、
【００１７】
［３］　式（Ｉ）が、式（Ｉａ）：
【化３９】
2004002370.tif 000022
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式（ＩＩ）が、式（ＩＩａ）：
【化４０】
2004002370.tif 000023
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］である上記［２］記載の剤、
【００１８】
［４］　抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物をさらに含有する、上記［２］記載の剤、
［５］　哺乳動物に対して、上記［２］記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする重症セプシスの予防または治療方法、
［６］　重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、上記［２］記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
［７］　非ペプチド性化合物を有効成分として含有するＴＬＲシグナル阻害剤、
［８］　非ペプチド性化合物が分子量約１０００以下の非ペプチド性化合物である上記［７］記載の剤、
［９］　非ペプチド性化合物が、
式（Ｉ）：
【化４１】
2004002370.tif 000024
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化４２】
2004002370.tif 000025
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化４３】
2004002370.tif 000026
で表される基は、式：
【化４４】
2004002370.tif 000027
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式（ＩＩ）：
【化４５】
2004002370.tif 000028
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化４６】
2004002370.tif 000029
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化４７】
2004002370.tif 000030
で表される基は式：
【化４８】
2004002370.tif 000031
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［７］記載の剤、
［１０］　ＴＬＲがＴＬＲ４である上記［７］記載の剤、
［１１］　上記［７］記載の剤を含有するＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防治療剤、
［１２］　ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患が臓器障害である上記［１１］記載の剤、
［１３］　臓器が中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の臓器である上記［１２］記載の剤、
［１４］　哺乳動物に対して、非ペプチド性化合物の有効量を投与することを特徴とするＴＬＲシグナルの阻害方法、
［１５］　哺乳動物に対して、非ペプチド性化合物の有効量を投与することを特徴とするＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防または治療方法、
［１６］　ＴＬＲシグナル阻害剤を製造するための非ペプチド性化合物の使用、
［１７］　ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防治療剤を製造するための非ペプチド性化合物の使用、
［１８］　ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる臓器障害の予防治療剤、
［１９］　臓器が中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の臓器である上記［１８］記載の剤、
［２０］　ＴＬＲシグナルを阻害することを特徴とする重症セプシスまたは臓器障害の予防または治療方法に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
シクロアルケン化合物を含有してなる本発明の重症セプシス予防治療剤の対象疾患である重症セプシスは、感染による全身性炎症反応症候群のうち重症度の高いものであり、例えば、体温：３８℃以上または３６℃未満、心拍数：９０回／分以上、呼吸数：２０回／分以上、白血球数：１万２千／ｍｍ３以上または４千／ｍｍ３未満のうち２項目以上を満たし、かつ、低血圧（収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ以下）、意識が朦朧とする、意味不明の言動がある、１時間あたりの尿が０．５ｍＬ／ｋｇ未満、あるいは血小板が８万／ｍｍ３未満等の病態を示し、典型的には、臓器不全、低灌流や低血圧等の症状を伴うものである。
本発明の重症セプシス予防治療剤で用いられるシクロアルケン化合物（以下、シクロアルケン化合物と略記する。）は、重症セプシスの予防・治療に効果を発揮し得るものであれば特に制限はないが、上記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物、それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【００２０】
以下、上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化４９】
2004002370.tif 000032
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいはＲ０と一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ１［Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。
【００２１】
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５０】
2004002370.tif 000033
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【化５１】
2004002370.tif 000034
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化５２】
2004002370.tif 000035
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００２２】
Ｒが、式：−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５３】
2004002370.tif 000036
［式中、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【化５４】
2004002370.tif 000037
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化５５】
2004002370.tif 000038
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Ｉ）で表される化合物としては式（Ｉｃｃ）または式（Ｉｎｎ）で表される化合物が好ましい。
【００２３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ０、Ｒ２で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【００２４】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−５アルケノイル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
【００２５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ３−５アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが、「Ｃ２−６アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ３−５アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【００２６】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ１−７アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【００２７】
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【００２８】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【００２９】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【００３０】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基」の「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ６−１０アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
【００３１】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などがより好ましく、特にエチル基などが好ましい。
【００３２】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００３３】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【００３４】
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒ、Ａｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００３５】
Ａｒとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子およびシアノ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａｒとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、中でもハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキル基で置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
【００３６】
Ａｒとしては、式：
【化５６】
2004002370.tif 000039
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級（Ｃ１−４）アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ４およびＲ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００３７】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシアノ基で置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子と５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【００３８】
さらに具体的に、Ａｒとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【００３９】
本明細書において環Ａ１は（ｉ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（ｉｉｉ）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（ｉｖ）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（ｉ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（ｉｖ）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
これら（ｉ）〜（ｉｖ）の置換基は、環Ａ１上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ１が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
環Ａ１の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１の置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１−４アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物としては、式（Ｉｂｂ’）で表されるものが好ましく、式（Ｉｎｎ）で表されるものがより好ましい。
さらに式（Ｉｂｂ’）または式（Ｉｎｎ）で表される化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基（より好ましくはＲ１はＣ１−６アルキル基）であり、Ｒ２が水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基（より好ましくはＡｒは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基）であり、ｎが１、２または３（より好ましくはｎは２）であるものが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、式（Ｉａ）：
【化５７】
2004002370.tif 000040
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］で表される化合物が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも
▲１▼ｄ−エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート、
▲２▼エチル　６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート、
▲３▼エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート、および
▲４▼エチル　（６Ｒ）−６−［（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物について詳細に説明する。
Ｒ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。
Ｒ１ａ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ１ａ’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【００４２】
Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【００４３】
Ｒ１’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【００４４】
Ｙで示される「換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たとえば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。
【００４５】
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、Ａｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ’は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）
【化５８】
2004002370.tif 000041
［式中、Ｒ３’はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂ’はさらに１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。］で表される基が好ましく、式（ｃ１）
【化５９】
2004002370.tif 000042
［式中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は同一または異なって、ハロゲン原子を示す。］で表される基がさらに好ましい。
【００４６】
式（ｃ）中、Ｒ３’で示されるハロゲン原子および環Ｂ’の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ３’で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【００４７】
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもメチレン基または酸素原子が好ましい。
環Ａ’は式：−ＣＯ−Ｒ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ２−Ｙ−Ａｒ’（式中、ＹおよびＡｒ’は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（ｉ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（ｉｉｉ）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は前記と同意義を示す。）で表される基および（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（ｉ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（ｉｖ）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
これらの置換基は、環Ａ’上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレン基である場合には該ＮＨまたは該メチレン基にも置換可能である。環Ａ’が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
環Ａ’の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【００４８】
Ｒ２’における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
環Ａ’の置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１−４アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
式：
【化６０】
2004002370.tif 000043
で表される基は式：
【化６１】
2004002370.tif 000044
で表される基を示す。
【００４９】
式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’（Ｒ１ａ’がＣ１−６アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【化６２】
2004002370.tif 000045
で表される基が式：
【化６３】
2004002370.tif 000046
で表される基であり、
Ｘがメチレンまたは酸素原子であり、
Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物（ＩＩ）、即ち、式（ＩＩａ）：
【化６４】
2004002370.tif 000047
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］で表される化合物。
【００５０】
（２）Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’（Ｒ１ａ’がＣ１−６アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【化６５】
2004002370.tif 000048
で表される基が式：
【化６６】
2004002370.tif 000049
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレンであるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）である化合物（ＩＩ）。
【００５１】
（３）エチル　６−（ベンジルスルホニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１）、
エチル　６−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２）、
エチル　６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３）、
エチル　６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４）、
エチル　（−）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５）、
エチル　（＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６）、
エチル　３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物７）、および
エチル　３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物８）。
（４）エチル　６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４）、
エチル　（＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６）、および
エチル　３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物８）。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉｃｃ）または（Ｉｎｎ）で表される化合物である場合及び式（ＩＩ）で表される化合物の式（ｂ）が式（ｂ１）であり、ｓおよびｔが１である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【００５３】
本発明の重症セプシス予防治療剤に用いられる化合物（Ｉ）、（ＩＩ）（以下、これらをまとめて化合物Ａと略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【００５４】
化合物Ａまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物Ａに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物をいう。化合物Ａのプロドラッグとしては、化合物Ａのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物Ａのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物Ａのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物Ａのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、化合物Ａから製造することができる。
また、化合物Ａのプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物Ａに変化するものであってもよい。
【００５５】
化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また化合物（ＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ０１／１０８２６に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【００５６】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、１，６−ビス（２−クロロフェニル）−１，６−ジフェニルヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に化合物Ａという）は水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物Ａは同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００５７】
本発明におけるシクロアルケン化合物および化合物Ａは、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等）に用いられる。
本発明におけるシクロアルケン化合物および化合物Ａは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、重症セプシスを含むセプシスのみならず、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、代償性抗炎症反応症候群（ＣＡＲＳ）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療にも有効に使用することができる。従って、シクロアルケン化合物または化合物Ａを含有してなる本発明の重症セプシス予防治療剤は、上記の疾患を併発する重症セプシス患者の治療薬として有用である。
【００５８】
シクロアルケン化合物または化合物Ａは他の薬物と併用して使用することができる。そのような併用薬としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、ＨＤＬ増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂病治療薬、抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。
【００５９】
（１）抗菌薬
▲１▼サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
▲２▼キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
▲３▼抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
▲４▼抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
▲５▼抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
▲６▼抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
▲７▼抗スピロヘータ薬
▲８▼抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
▲１▼ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
▲２▼グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
▲３▼シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
▲４▼イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
▲５▼トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕
▲６▼チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
▲７▼エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
【００６０】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
▲１▼吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
▲２▼静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（１４）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
【００６１】
（１５）高脂血症治療薬
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、ＬＤＬ受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅなど）、ＭＴＰ阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、ＳＣＡＰリガンド、ＦＸＲリガンドなど。
（１６）動脈硬化症治療薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ，　Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅなど）、ａｐｏＡＩ　Ｍｉｌａｎｏとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、１５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ＡＢＣＡ１活性加薬、ＬＸＲリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性加薬、エストロジェン受容体作動薬など。
（１７）ＨＤＬ増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＬＰＬ活性化薬など。
（１８）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤など。
（１９）心筋保護薬
心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。
（２２）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、Ｃａ拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕など。
（２３）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。
【００６２】
（２４）高血圧治療薬
▲１▼交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
▲２▼血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
▲３▼ＡＣＥ阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
▲４▼ＡＩＩ拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
▲５▼利尿薬（例えば前述の利尿薬など）
（２５）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ＡＣＥ阻害薬（例えば前述のＡＣＥ阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
（２６）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２７）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２８）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２９）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（３０）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（３１）不整脈治療薬
▲１▼ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
▲２▼β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、
▲３▼カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
▲４▼カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３３）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）など。
【００６３】
（３４）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（３５）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（３６）アルツハイマー病治療薬
▲１▼ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害剤、
▲２▼イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
（３７）抗パーキンソン薬
Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミドなど。
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。
（３９）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（４０）精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。
（４１）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリン、酢酸ブセレリンなど。
（４２）ビタミン薬
▲１▼ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
▲２▼ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
▲３▼ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール
▲４▼ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
▲５▼葉酸（ビタミンＭ）
▲６▼ビタミンＢ類：ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２
▲７▼ビオチン（ビタミンＨ）など。
（４３）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など。
【００６４】
（４４）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（４５）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（４６）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（４７）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（４８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（４９）抗セプシス薬
ｒＢＰＩ−２１（バクテリシダルパーミアビリティ　インクリージング　プロテイン）、ＢＩ−５１０１７（アンチトロンビンＩＩＩ）、ＳＣ−５９７３５（ｒＴＦＰＩ）、ｒ−ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、ＬＹ−２０３６３８（ｒ−活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１４抗体等のペプチド性化合物、ＪＴＥ−６０７、Ｅ−５５３１、Ｅ−５５６４、Ｓ−５９２０、ＦＲ−１６７６５３、ＯＮＯ−１７１４、ＯＮＯ−５０４６（ｓｉｖｅｌｅｓｔａｔ）、ＧＷ−２７３６２９、ＲＷＪ−６７６５７等の非ペプチド性化合物など。
（５０）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
【００６５】
シクロアルケン化合物または化合物Ａと他の薬物とを併用した場合、次のような効果を有する。
（１）シクロアルケン化合物または化合物Ａや併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、特に重症セプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
併用に際しては、シクロアルケン化合物または化合物Ａと併用薬物の投与時期は限定されず、シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、シクロアルケン化合物または化合物Ａと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、シクロアルケン化合物もしくは化合物Ａまたはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００６６】
本発明の併用剤におけるシクロアルケン化合物または化合物Ａと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤におけるシクロアルケン化合物または化合物Ａの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、シクロアルケン化合物または化合物Ａおよび併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００６７】
シクロアルケン化合物または化合物Ａをヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中のシクロアルケン化合物または化合物Ａの配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては約１０乃至約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０．００１乃至約９５重量％が好ましい。
【００６８】
例えば注射剤は、シクロアルケン化合物または化合物Ａを可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、シクロアルケン化合物または化合物Ａに、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。
【００６９】
シクロアルケン化合物または化合物Ａは、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、シクロアルケン化合物または化合物Ａをそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたりシクロアルケン化合物または化合物Ａを通常約０．１乃至約１００ｍｇ含有する軟膏剤として、用いることもできる。
シクロアルケン化合物または化合物Ａは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
【００７０】
シクロアルケン化合物または化合物Ａの投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、重症セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａとして１日約０．０１乃至約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１乃至約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５乃至約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、重症セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、シクロアルケン化合物または化合物Ａおよび併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、シクロアルケン化合物または化合物Ａを投与してもよいし、シクロアルケン化合物または化合物Ａを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内にシクロアルケン化合物または化合物Ａを投与する方法が挙げられる。シクロアルケン化合物または化合物Ａを先に投与する場合、シクロアルケン化合物または化合物Ａを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【００７１】
本発明はまた、非ペプチド性化合物を含有してなるＴＬＲシグナル阻害剤を提供する。「ＴＬＲシグナル」とは、任意のＴｏｌｌ−ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒが微生物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公知のＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０を介したシグナル伝達が挙げられる。
本発明のＴＬＲシグナル阻害剤（以下、本発明の阻害剤という場合もある）の有効成分である非ペプチド性化合物は、上記のいずれかのＴＬＲを介したシグナル伝達を阻害しＮＯおよび／またはサイトカインなどの炎症性メディエーターの産生を抑制し得るものであれば特に制限はない。ＴＬＲ４を介したシグナル伝達を特異的に阻害し得るものが好ましいが、他のＴＬＲシグナルを特異的に阻害するものや、複数種のＴＬＲを阻害し得るものもまた好ましい。例えば、分子量約１０００以下、好ましくは約５００以下の低分子の非ペプチド性化合物が用いられ、中でもシクロアルケン化合物または上記化合物Ａが好ましく用いられる。
これらの非ペプチド性化合物は、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等）に用いられる。
【００７２】
本発明における非ペプチド性化合物は、低毒性でＴＬＲシグナル阻害作用を有し、ＮＯおよび／またはサイトカインの産生などの炎症性メディエーターを抑制するので、該シグナルの変化に起因する疾患、例えば、臓器障害等の予防・治療に有用である。ここでいう臓器とは、中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の各種臓器をいう。本発明の非ペプチド性化合物を含有してなるＴＬＲシグナル阻害剤は、具体的には、ＴＬＲシグナルの変化に起因する、
（１）中枢神経系疾患〔（ｉ）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（ｉｉ）脳循環器障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）など〕、特にアルツハイマー病、
（２）循環器系疾患〔（ｉ）急性心筋梗塞，不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、（ｉｉ）末梢動脈閉塞症、（ｉｉｉ）冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ），アテレクトミー（ＤＣＡ），ステント留置等）後の再狭搾、（ｉｖ）冠動脈バイパス手術後の再狭窄、（ｖ）その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術，アテレクトミー，ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、（ｖｉ）心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾患、（ｖｉｉ）間歇性跛行、（ｖｉｉｉ）脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、（ｉｘ）ラクネ梗塞、（ｘ）脳血管性痴呆、（ｘｉ）動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症など）およびこれらに起因する疾患（例えば、心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）、（ｘｉｉ）心不全、（ｘｉｉｉ）不整脈、（ｘｉｖ）動脈硬化巣の進展、（ｘｖ）血栓形成、（ｘｖｉ）低血圧症、（ｘｖｉｉ）ショック、（ｘｖｉｉｉ）ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）〕、特に動脈硬化症、
（３）呼吸器系疾患〔呼吸窮迫症候群、呼吸不全、肺気腫、肺炎、気管支炎、細気管支炎など〕、
（４）骨・関節系疾患〔慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、骨軟化症、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症など〕、特に慢性関節リウマチ、
（５）消化器・肝胆膵系疾患〔潰瘍性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬変、肝不全、肝炎、胆嚢炎、膵炎など〕、特に潰瘍性大腸炎、
（６）腎・尿路系疾患〔腎炎、腎不全、膀胱炎など〕
またはこれらが組み合わさった疾患（多臓器不全など）などの予防・治療に有用である。また、本発明の非ペプチド性化合物を含有してなるＴＬＲシグナル阻害剤は、ＴＬＲシグナルの変化に起因する感染症、特に臓器障害を伴うセプシス（重症セプシス）の予防・治療にも有用である。
従って、本発明は、非ペプチド性化合物（好ましくは分子量約１０００以下）、好ましくはシクロアルケン化合物または上記化合物Ａを有効成分として含有するＴＬＲシグナル阻害剤を含有してなる、ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患（例えば、上記のいずれかの疾患）の予防治療剤をも提供する。
本発明における非ペプチド性化合物は、上記のシクロアルケン化合物または化合物Ａと同様の方法により、ＴＬＲシグナル阻害剤またはそれを含有するＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防治療剤として、製剤化することができ、上記と同様の投与経路や投与量などで哺乳動物に投与することができる。
【００７３】
本発明における非ペプチド性化合物は、上記疾患の予防治療において、シクロアルケン化合物または化合物Ａについて上記したような併用薬物と組み合わせて用いることができる。特に重症セプシスの予防治療においては、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬より選ばれる少なくとも１種の薬物と組み合わせて用いることができる。また、アルツハイマー病など中枢神経系疾患の予防治療においては、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬および精神分裂病治療薬より選ばれる少なくとも１種の薬物と組み合わせて用いることができる。さらに、動脈硬化症など循環器系疾患の予防治療においては、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心不全治療薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖尿病治療薬、ＨＤＬ増加薬および不安定プラーク安定化薬より選ばれる少なくとも１種の薬物と組み合わせて用いることができる。
【００７４】
本発明により、ＴＬＲシグナルに選択的な阻害物質として本発明の非ペプチド性化合物、特にシクロアルケン化合物、就中化合物Ａが見出された。また、これらのＴＬＲシグナル阻害物質の作用により、上述の各種臓器障害、重症セプシスなどの感染症、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患、動脈硬化症などの循環器系疾患、慢性関節リウマチなどの骨・関節系疾患、潰瘍性大腸炎などの消化器系疾患などが改善されることが見出された。従って、本発明はまた、ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる臓器障害、重症セプシスなどの感染症、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患、動脈硬化症などの循環器系疾患、慢性関節リウマチなどの骨・関節系疾患、潰瘍性大腸炎などの消化器系疾患などの予防治療剤を提供する。
ＴＬＲシグナル阻害物質としては、例えば、ペプチド性化合物（例えば、抗ＴＬＲ抗体、ＴＬＲ阻害ペプチド、ＭＩＦ（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ）、マクロファージなど）および上記の非ペプチド性化合物、好ましくはシクロアルケン化合物または化合物Ａが挙げられる。従って、本発明のＴＬＲシグナル阻害物質は低毒性であり、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等）の臓器障害等の予防治療に好ましく用いられる。
ＴＬＲシグナル阻害物質は、上記の非ペプチド性化合物と同様の方法により製剤化することができ、上記と同様の投与経路や投与量などで哺乳動物に投与することができる。
該臓器障害等の予防治療剤は、上記のいずれかの併用剤と同様の併用薬物と組み合わせて用いることができ、上記と同様の投与経路や投与量などで哺乳動物に投与することができる。
また、本発明は、ＴＬＲシグナルを、ＴＬＲシグナル阻害物質によって阻害する他、他の方法（例えば、低温チャンバーに入れることによる低体温療法、または、睡眠術や睡眠薬投与による催眠療法など）によって阻害することにより、重症セプシスまたは上記の臓器障害の予防治療方法を提供する。
【００７５】
【実施例】
以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において（　）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは線源としてＣｕ−Ｋα１線を用い、ＲＩＮＴ２５００型（理学電気（株））を用いて測定した。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に、参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。
【００７６】
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１　エチル　２−スルホ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ２　エチル　２−クロロスルホニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ３　エチル　２−クロロスルホニル−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート
参考例Ａ４　エチル　２−クロロスルホニル−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート
参考例Ａ５　６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸ナトリウム塩
参考例Ａ６　１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例Ａ７　１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例Ａ８　４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−クロロ安息香酸メチルエステル
参考例Ａ９　４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−クロロ安息香酸
参考例Ａ１０　ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロベンゾイル）グリシナート
参考例Ａ１１　ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）グリシナート
参考例Ａ１２　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸
参考例Ａ１３　エチル　２−メルカプト−５−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１４　エチル　２−クロロスルホニル−５−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１５　エチル　５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１６　エチル　５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロスルホニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１７　エチル　５，５−ジメチル−２−メルカプト−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１８　エチル　２−クロロスルホニル−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
【００７７】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１　エチル　６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１）
参考例Ｂ２　エチル　６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２）
参考例Ｂ３　エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３）
参考例Ｂ４　エチル　６−［Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４）
参考例Ｂ５　エチル　６−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５）
参考例Ｂ６　エチル　６−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６）
エチル　２−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７）
参考例Ｂ７　エチル　２−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９）
参考例Ｂ８　２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン　１，１−ジオキシド（化合物６７）
エチル　２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８）
参考例Ｂ９　エチル　６−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１０）
参考例Ｂ１０　エチル　６−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１１）
【００７８】
参考例Ｂ１１　２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン　１，１−ジオキシド（化合物６８）
エチル　６−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１２）
エチル　２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１８）
参考例Ｂ１２　エチル　６−［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１３）
参考例Ｂ１３　エチル　６−［Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１４）
参考例Ｂ１４　エチル　６−［Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１５）
参考例Ｂ１５　エチル　６−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１６）
参考例Ｂ１６　エチル　６−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１７）
参考例Ｂ１７　ｌ−エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１９）
ｄ−エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２０）
参考例Ｂ１８　エチル　６−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２１）
参考例Ｂ１９　メチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２２）
参考例Ｂ２０　プロピル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２３）
【００７９】
参考例Ｂ２１　メチル　６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２４）
参考例Ｂ２２　イソプロピル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２５）
参考例Ｂ２３　エチル　６−［Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２６）
参考例Ｂ２４　エチル　６−［Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２７）
参考例Ｂ２５　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物２８）
参考例Ｂ２６　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物２９）
参考例Ｂ２７　エチル　６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物　３０）
参考例Ｂ２８　エチル　６−［Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３１）
参考例Ｂ２９　イソブチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３２）
参考例Ｂ３０　ブチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３３）
【００８０】
参考例Ｂ３１　エチル　６−［Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３４）
参考例Ｂ３２　エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３５）
参考例Ｂ３３　エチル　６−［Ｎ−（２−アセトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３６）
参考例Ｂ３４　エチル　６−［Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３７）
参考例Ｂ３５　エチル　６−［Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３８）
参考例Ｂ３６　エチル　６−［Ｎ−（２−エチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物３９）
参考例Ｂ３７　エチル　６−［Ｎ−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４０）
参考例Ｂ３８　エチル　６−［Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４１）
参考例Ｂ３９　エチル　６−［Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４２）
参考例Ｂ４０　エチル　６−［Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４３）
【００８１】
参考例Ｂ４１　エチル　６−［Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４４）
参考例Ｂ４２　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４５）
参考例Ｂ４３　エチル　６−［Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４６）
参考例Ｂ４４　エチル　６−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４７）
参考例Ｂ４５　エチル　６−［Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４８）
参考例Ｂ４６　エチル　６−［Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物４９）
参考例Ｂ４７　エチル　６−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物５０）
参考例Ｂ４８　エチル　６−［Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物５１）
参考例Ｂ４９　ベンジル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５２）
参考例Ｂ５０　エチル　６−［Ｎ−［４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル］フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５３）
【００８２】
参考例Ｂ５１　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物５４）
参考例Ｂ５２　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物５５）
参考例Ｂ５３　２−ヒドロキシエチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５６）
参考例Ｂ５４　エチル　６−［Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物５７）
参考例Ｂ５５　エチル　２−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物６６）
エチル　５−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物５８）
参考例Ｂ５６　ｔｅｒｔ−ブチル　［６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニルオキシアセタート（化合物５９）
参考例Ｂ５７　［６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニルオキシ酢酸（化合物６０）
参考例Ｂ５８　エチル　７−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート（化合物６１）
参考例Ｂ５９　エチル　６−［Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物６２）
参考例Ｂ６０　エチル　６−［Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物６３）
【００８３】
参考例Ｂ６１　エチル　５−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物６４）
参考例Ｂ６２　２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン　１，１−ジオキシド　（化合物６９）
参考例Ｂ６３　エチル　７−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート（化合物６５）
参考例Ｂ６４　２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン　１，１−ジオキシド（化合物７０）
参考例Ｂ６５　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物２９）
参考例Ｂ６６　エチル　（６Ｓ）−６−［（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（ｌ−エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート）（化合物７１）
エチル　（６Ｒ）−６−［（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（ｄ−エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート）（化合物７２）
参考例Ｂ６７　エチル　６−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７３）
参考例Ｂ６８　エチル　６−［Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７４）
参考例Ｂ６９　エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物７５）および低極性ジアステレオマー（化合物７６）
参考例Ｂ７０　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物７７）および低極性ジアステレオマー（化合物７８）
【００８４】
参考例Ｂ７１　エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー　（化合物７９）および低極性ジアステレオマー　（化合物８０）
参考例Ｂ７２　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー　（化合物８１）および低極性ジアステレオマー　（化合物８２）
参考例Ｂ７３　エチル　６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，３−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８３）
参考例Ｂ７４　エチル　６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，３−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８４）
参考例Ｂ７５　エチル　３−ブロモ−６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート　（化合物８５）
化合物１〜８５の化学構造式を表１〜表１２に示す。
【００８５】
【表１】
2004002370.tif 000050
【００８６】
【表２】
2004002370.tif 000051
【００８７】
【表３】
2004002370.tif 000052
【００８８】
【表４】
2004002370.tif 000053
【００８９】
【表５】
2004002370.tif 000054
【００９０】
【表６】
2004002370.tif 000055
【００９１】
【表７】
2004002370.tif 000056
【００９２】
【表８】
2004002370.tif 000057
【００９３】
【表９】
2004002370.tif 000058
【００９４】
【表１０】
2004002370.tif 000059
【００９５】
【表１１】
2004002370.tif 000060
【００９６】
【表１２】
2004002370.tif 000061
【００９７】
〔参考例Ｃ〕
参考例Ｃ１　エチル　６−（ベンジルスルファニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ｃ２　エチル　６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ｃ３　エチル　６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ｃ４　エチル　６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ｃ５　エチル　５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
参考例Ｃ６　エチル　５−スルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
参考例Ｃ７　４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸
参考例Ｃ８　エチル　５−（クロロスルホニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【００９８】
〔参考例Ｄ〕
参考例Ｄ１　エチル　６−（ベンジルスルホニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１’）
参考例Ｄ２　エチル　６−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２’）
参考例Ｄ３　エチル　６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３’）
参考例Ｄ４　エチル　６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４’）
参考例Ｄ５　エチル　（−）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５’）
エチル　（＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６’）
参考例Ｄ６　エチル　３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物７’）
参考例Ｄ７　エチル　３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物８’）
【００９９】
化合物１’〜８’の化学構造式を表１３、表１４に示す。
【表１３】
2004002370.tif 000062
【０１００】
【表１４】
2004002370.tif 000063
【０１０１】
実施例（製剤処方例）１
（１）参考例Ｂ６６の化合物７２　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（４）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２ｍｇ
参考例Ｂ６６の化合物７２　１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を１０％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０１０２】
実施例（製剤処方例）２
（１）参考例Ｂ６６の化合物７２　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３ｍｇ
参考例Ｂ６６の化合物７２　１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１０３】
実施例（製剤処方例）３
（１）参考例Ｂ６５の化合物２９　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（４）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２ｍｇ
参考例Ｂ６５の化合物２９　１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を１０％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０１０４】
実施例（製剤処方例）４
（１）参考例Ｂ６５の化合物２９　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３ｍｇ
参考例Ｂ６５の化合物２９　１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１０５】
試験例１　エンドトキシンショックモデルでのＬＰＳ接種後投与での効果（１）
セプシス発症後の重症化の過程での治療効果を検討するために、エンドトキシンショックモデルにおけるＬＰＳ接種後投与での被験物質（参考例Ｂ１）の効果を検討した。すなわち、７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス（ｎ＝７）にＬＰＳ（１０　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内接種し、マウスの生死を一週間観察した。被験物質は０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、ＬＰＳ接種１時間前、直後、３０分後、あるいは１時間後に腹腔内接種（３０ｍｇ／ｋｇ）した。対照群には溶媒をＬＰＳ接種１時間前に腹腔内投与した。結果を図１に示す。
被験物質は、ＬＰＳ接種後１時間後に投与しても明確な救命効果を発揮することがわかった。すなわち、被験物質は重症セプシスの状態（参考試験例１参照）で投与することにより、著明な救命効果を期待できる。
【０１０６】
参考試験例１　白血球数および血小板数の測定
マウスにＬＰＳ（１０　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した後、指定時間に採血を行い、Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ　ｐｉｐｅｔ採集した血液（約４５μＬ）と１．５％　ＥＤＴＡ−２Ｎａ（４．５μＬ）を混合し、自動血球計数装置（Ｆ−８００、Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて白血球数および血小板数を測定した。結果を図２および３に示す。ＬＰＳ接種後３０分から１時間後には白血球数（図２）や血小板数（図３）の低下が見られ、ＬＰＳ接種後３０−１時間には重症セプシス患者で見られるような病態が惹起されている可能性が示唆された。
【０１０７】
試験例２　エンドトキシンショックモデルでのＬＰＳ接種後投与での効果（２）
セプシス発症後の重症化の過程での治療効果を検討するために、エンドトキシンショックモデルにおけるＬＰＳ接種後投与での被験物質（参考例Ｂ６６）の効果を検討した。すなわち、７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス（ｎ＝１０）にＬＰＳ（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内接種し、マウスの生死を５日間観察した。被験物質は大豆油乳化液とし、ＬＰＳ接種直後、１、２、４あるいは６時間後に静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した。対照群には薬物を含まない乳化液をＬＰＳ接種接種直後に静脈内投与した。結果を図４に示す。被験物質は、ＬＰＳ接種後４時間後に投与しても明確な救命効果を発揮することがわかった。すなわち、被験物質は重症セプシスの状態（参考試験例１参照）で投与することにより、著明な救命効果を期待できる。
【０１０８】
試験例３　ガラクトサミン負荷マウス大腸菌接種致死モデル
セプシスは感染により引き起こされる全身性の炎症反応であるため、感染モデルにおける菌接種後投与での被験物質（参考例Ｂ２６）の効果を検討した。すなわち、７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス（ｎ＝８）に肝障害誘発物質であるガラクトサミン（１ｇ／ｋｇ）とともに　Ｅ．　ｃｏｌｉ　Ｏ１１１（５．９ｘ１０５　ＣＦＵ）を腹腔内接種し、マウスの生死を６日間観察した。被験物質を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、菌接種直後、３０分後、１、２あるいは４時間後に経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。対照群には溶媒を菌接種直後に経口投与した。結果を図５に示す。
被験物質は、ガラクトサミンを接種して肝障害を惹起したマウスにおいて菌接種１時間後に投与しても明確な救命効果を発揮することがわかった。すなわち、被験物質には臓器障害を併発するような重症セプシスの状態を改善する効果が期待できる。
【０１０９】
試験例４．ＴＬＲ選択的アゴニストによるＮＯ産生に対する効果
マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７細胞を用い、ＴＬＲ選択的アゴニストによるサイトカイン産生に対する被験物質の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が５ｘ１０５個／ｍＬになるように１０％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６ウェルマイクロプレートに０．２ｍＬ／ウェルで播種した。３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気下で一晩培養した後、培地を１％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地に交換し、被験物質、各種ＴＬＲアゴニスト及びインターフェロン−γ（終濃度０．１　ｎｇ／ｍＬ）を添加した。更に一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃度を２，３−ｄｉｍａｍｉｎｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅを用いた蛍光法で定量した。なお、ＴＬＲ４選択的アゴニストとしてはＬＰＳを、ＴＬＲ２選択的アゴニストとしてはペプチドグリカン（ＰＧＮ）を、ＴＬＲ９選択的アゴニストとしてはＣｐＧオリゴＤＮＡ（ＣＰＧ）をそれぞれ終濃度が、５　ｎｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、７５　ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。また、被験物質は１０ｍＭとなるようにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるように１％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、さらに終濃度の１０倍濃度となるまで培地で希釈し１／１０添加した。結果を表１５に示す。
【表１５】
2004002370.tif 000064
被験物質はＴＬＲ４アゴニストであるＬＰＳによるＮＯ産生を１０−８　ｍｏｌ／ＬオーダーのＩＣ５０で抑制したが、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９アゴニストであるＰＧＮ及びＣＰＧによるＮＯ産生はほとんど抑制しなかった。したがって、被験物質はＴＬＲ４シグナル選択的な阻害剤であるといえる。
【０１１０】
試験例５．β−アミロイドペプチドによるサイトカイン産生に対する効果
マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７細胞を用い、アルツハイマー病の発症に関与するとされているβ−アミロイドペプチド（１−４０）によるサイトカイン産生に対する被験物質（参考例Ｂ１，参考例Ｂ２６，参考例Ｂ３）の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が５ｘ１０５個／ｍＬになるように１０％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６ウェルマイクロプレートに０．２ｍＬ／ウェルで播種した。３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気下で一晩培養した後、培地を１％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地に交換し、被験物質、β−アミロイドペプチド（１−４０）（終濃度１０μＭ）及びインターフェロン−γ（終濃度１０Ｕ／ｍＬ）を添加した。更に一晩培養後、培養上清中の腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及びＩＬ−６濃度をアマシャム社製エンザイムイムノアッセイキットで測定した。なお、被験物質は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるように１％非働化ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、さらに終濃度の１０倍濃度となるまで培地で希釈し１／１０添加した。表１６に抑制率を示した。
【表１６】
2004002370.tif 000065
被験物質はβ−アミロイドペプチド刺激によるマクロファージ系細胞からのサイトカイン産生を著明に抑制した。
【０１１１】
試験例６．ラットバルーン傷害モデルにおける効果
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用い、ｓｏｄｉｕｍ　ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　（４５ｍｇ／ｋｇ　ｉｐ）麻酔下に、頸部を切開し左頸動脈を露出した。Ｆｏｒｇａｔｙカテーテル（２Ｆ，　Ｂａｘｔａｒ社製）を大腿動脈から左頸動脈の内頸・外頸動脈分岐部まで挿入、バルーンを拡張し大動脈弓部分岐まで擦過する操作を３回繰り返し、総頸動脈を傷害した。傷害後、カテーテルを抜き取り、切開部を縫合、通常の飼育ケージにて個別飼育した。傷害２週間後、麻酔下に放血致死後、左（傷害）側、右（非傷害側）の頸動脈を、内頸・外頸動脈分岐部から５ｍｍ心臓側の部分５ｍｍ摘出、ＤＮＡ含量を測定した。薬物（参考例Ｂ３）は０．５％メチルセルロースに懸濁し、バルーン傷害施術の日から頸動脈摘出まで１日１回腹腔内投与した。バルーン傷害施術時は麻酔の３０分前に投薬の後、バルーン傷害を施した。
図６に示すように、被験物質はバルーン傷害による血管の肥厚を容量依存的に抑制した。
【０１１２】
試験例７．デキストラン硫酸誘発大腸炎モデルにおける効果
５％デキストラン硫酸（ＤＳＳ）溶液を給水瓶にいれ、ＣＢＡ／Ｊ雌性マウス（８ｗ）に５日間自由飲水させ、６日目に１％ＤＳＳ溶液に切り替えて７日間自由飲水させた。薬物（参考例Ｂ３）　（１０−３０　ｍｇ／ｋｇ）は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁し、６日目より１％ＤＳＳ溶液飲水下で、一日一回７日間経口投与した。ＤＳＳ飲水１２日後に体重を測定し、便の観察（ｇｒｏｓｓｌｙ　ｂｌｏｏｄｙ　ｓｔｏｏｌ：　ＧＢＳ）を行った。また、採血を行い、自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）およびヘマトクリット値（Ｈｔ）を測定した。結果を表１７に示す。
【表１７】
2004002370.tif 000066
被験物質は、ＤＳＳによるＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨｂおよびＨｔの変化を顕著に抑制したので、潰瘍性大腸炎などの治療に有用であることが分かった。
【０１１３】
試験例８．コラーゲン誘発関節炎モデルにおける効果
０．０５％酢酸溶液に牛由来のＩＩ型コラーゲンを溶解し、等量のフロイント完全アジュバントと混ぜてエマルジョンとした。コラーゲンエマルジョンをＤＢＡ／１雄性マウス（６Ｗ）（ｎ＝１０−１２）尾根部皮内に１００μｇ／０．１　ｍＬ投与し、関節炎を誘発した。その経過において四肢の発赤と浮腫の程度を肉眼的に観察した。薬物（参考例Ｂ３）（３０　ｍｇ／ｋｇ）は０．５％ＭＣに懸濁し、コラーゲン免疫より一日一回（日曜日を除き）８週間経口投与した。関節炎発症の評価は毎週行い、発症率を（発症した四肢の数／１群マウスの肢数ｘ１００）で表した。関節炎のｉｎｄｅｘは各肢について、無変化を０点、１指あるいは複数指の腫脹を１点、全体に見られる発赤と腫脹を２点、全体見られる強度の腫脹を３点、関節の強直性変化を伴うものを４点、四肢の合計を１６点とし、（発症マウス全スコアの合計点／１群マウスの肢数）で表し、１肢当たり最高を４点とした。結果を表１８に示す。
【表１８】
2004002370.tif 000067
被験物質は、関節炎の発症率およびｉｎｄｅｘを顕著に改善したので、慢性関節リウマチなどの治療に有用であることが分かった。
【０１１４】
【発明の効果】
シクロアルケン化合物を含有してなる本発明の医薬は、セプシス、特に重症セプシスの予防・治療剤として有用である。また、非ペプチド性化合物を含有してなる本発明のＴＬＲシグナル阻害剤は、各種臓器障害、重症セプシス、アルツハイマー病、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ等の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】種々の時間に被験物質（参考例Ｂ１）を投与されたＬＰＳ接種マウスの生存率の経時変化を示す図である。横軸はＬＰＳ接種後の時間を、縦軸はマウスの生存率（Ｓｕｒｖｉｖａｌ（％））を示す。●は被験物質非投与の場合、△はＬＰＳ接種の１時間前に被験物質を投与した場合、□はＬＰＳ接種直後に被験物質を投与した場合、○はＬＰＳ接種から０．５時間後に被験物質を投与した場合、▽はＬＰＳ接種から１時間後に被験物質を投与した場合の結果を示す。
【図２】ＬＰＳ接種後のマウスにおける白血球数の経時変化を示す図である。横軸はＬＰＳ接種後の時間を、縦軸は白血球数（ｘ１０２／μＬ）を示す。
【図３】ＬＰＳ接種後のマウスにおける血小板数の経時変化を示す図である。横軸はＬＰＳ接種後の時間を、縦軸は血小板数（ｘ１０４／μＬ）を示す。
【図４】種々の時間に被験物質（参考例Ｂ６６）を投与されたＬＰＳ接種マウスの生存率の経時変化を示す図である。横軸はＬＰＳ接種後の時間を、縦軸はマウスの生存率（Ｓｕｒｖｉｖａｌ（％））を示す。●はＬＰＳ接種直後に被験物質を含まない乳化液を投与した場合、○はＬＰＳ接種直後に被験物質を投与した場合、□はＬＰＳ接種から１時間後に被験物質を投与した場合、▽はＬＰＳ接種から２時間後に被験物質を投与した場合、△はＬＰＳ接種から４時間後に被験物質を投与した場合、◇はＬＰＳ接種から６時間後に被験物質を投与した場合の結果を示す。
【図５】種々の時間に被験物質（参考例Ｂ２６）を投与された、ガラクトサミン負荷マウス大腸菌接種モデルの生存率の経時変化を示す図である。横軸は大腸菌接種後の時間を、縦軸はマウスの生存率（Ｓｕｒｖｉｖａｌ（％））を示す。●は大腸菌接種直後に被験物質を含まない溶媒を投与した場合、○は大腸菌接種直後に被験物質を投与した場合、丸十字は大腸菌接種から０．５時間後に被験物質を投与した場合、□は大腸菌接種から１時間後に被験物質を投与した場合、△はＬＰＳ接種から２時間後に被験物質を投与した場合、▽はＬＰＳ接種から４時間後に被験物質を投与した場合に被験物質を投与した場合の結果を示す。
【図６】バルーン傷害によるラットの血管肥厚に及ぼす被検物質（参考例Ｂ３）の効果を示す図である。縦軸はＤＮＡ含量（μｇ／ｃｍ）を示す。Ｎｏｒｍａｌはバルーン傷害非施術ラット、Ｉｎｊｕｒｅｄはバルーン傷害施術ラット、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅは前２者の差を示す。各カラムにつき、左からコントロール、参考例Ｂ３の化合物３０ｍｇ／ｋｇ／ｄおよび１００ｍｇ／ｋｇ／ｄを示す。（＊＊：ｐ＜０．０１）
【図１】
2004002370.tif 000088
【図２】
2004002370.tif 000089
【図３】
2004002370.tif 000090
【図４】
2004002370.tif 000091
【図５】
2004002370.tif 000092
【図６】
2004002370.tif 000093