(57)【要約】【課題】テロメラーゼに関わる疾患の治療および／または改善剤などの医薬品を提供する。【解決手段】一般式（１）で示されるメタフェニレンジアミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を医薬品として用いる。2004083580.tif 000030【効果】本発明のメタフェニレンジアミン誘導体を医薬品として用いることで、細胞増殖に関わる様々な疾患の治療や予防が可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
2004083580.tif 000022
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す）、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表す。）で表される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤。
【請求項２】
一般式（２）［化２］
【化２】
2004083580.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない。））で表される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤。
【請求項３】
一般式（３）［化３］
【化３】
2004083580.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）で表される請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤。
【請求項４】
一般式（４）［化４］
【化４】
2004083580.tif 000025
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤。
【請求項５】
請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む医薬品。
【請求項６】
請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む制癌剤。
【請求項７】
一般式（５）［化５］
【化５】
2004083580.tif 000026
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、それぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を、Ｒ１２は水素原子あるいはアルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す。）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（６）［化６］
【化６】
2004083580.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２は前記に同じ。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない））で表される請求項７に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（７）［化７］
【化７】
2004083580.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１２は前記に同じ。）で表される請求項８に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（８）［化８］
【化８】
2004083580.tif 000029
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項９に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なメタフェニレンジアミン誘導体のテロメラーゼ阻害作用に基づく医薬品への利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テロメアは真核生物の染色体末端に存在し、染色体を安定化するために重要な役割を果たしている。通常の細胞では、細胞分裂を行うごとにテロメアが５０−２００ｂａｓｅ短縮し、ある長さ以下に短縮すると細胞分裂を停止するため、細胞の寿命を決定する役割を果たしていると考えられている。そのため、通常の細胞は無限に増殖を続けることはない。たとえば、ｐ５３などの癌抑制遺伝子に変異が生じ、細胞が異常に分裂を続けるようになっても、分裂に伴いテロメアが短縮することにより、増殖停止あるいは細胞死が起こるため、癌になることはない。しかし、それらの細胞がテロメアを延長する酵素テロメラーゼを発現すると、不死化し癌細胞となることが知られている。　そこで、テロメラーゼの阻害剤により癌細胞の無限増殖を抑えることが出来れば、毒性の低い新しい制癌剤となることが期待されている。実際、カテキン類（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．、　２４９、　ｐ３９１−３９６、　１９９８）、ポルフィリン誘導体（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、　１２０、　３２６１−３２６２、　１９９８）、核酸誘導体（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３５、　１５６１１、　１９９６）、アントラキノン誘導体（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．、　４０、　２１１３、　１９９７）等がテロメラーゼ阻害剤として報告されている。さらに、２，４−ジオキソチアゾリジン誘導体（特開２００１−７２５９２公報）、フラボマンナン（特開２００１−３１５６４公報）、Ｓｐｉｒｏ［ｂｅｎｚｏ［１，２−ｂ：５，４−ｃ’］ｄｉｐｙｒａｎ−２（３Ｈ）−ｎａｐｈｔｏｆｕｒａｎ］誘導体（特開２００１−８１０２９公報）、ピリジン誘導体（特開平１１−４９６７６号公報、特開平１１−４９６７８号公報、特開平１１−４９７６９号公報、特開平１１−４９７７７号公報）、トリアジン誘導体（特開平１１−６０５７３号公報）などの特許が知られている。
【０００３】
さらに、癌以外の細胞増殖に関わる様々な疾患においても、テロメラーゼが関与していることが知られており、テロメラーゼの阻害薬は、医薬品として広い可能性を持つ薬剤として期待されている。しかし、多くの研究が行われているにも関わらず、テロメラーゼを阻害して様々な疾患を治療できる、有効な薬剤は見い出されていない。
【０００４】
また、ポリヒドロキシ化合物が様々な効果を発揮することは良く知られているが、メタフェニレンジアミン誘導体がテロメラーゼを阻害することは、全く知られていなかった。メタフェニレンジアミン誘導体のポリヒドロキシ化合物として知られているのは、Ｎ．　Ｒａｙｍｏｎｄ　ら（ＪＡＣＳ，　２００１，　１２３，　８９２３）のＳｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｕｓｔｅｒに関してのみである。さらに、その作用を発揮するためには、２，３−ジヒドロキシベンズアミド構造が重要であることが明らかであり、また、ポリヒドロキシ基を有するメタフェニレンジアミン誘導体の医薬用途への有用性は全く知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−７２５９２公報
【特許文献２】特開２００１−３１５６４公報
【特許文献３】特開２００１−８１０２９公報
【特許文献４】特開平１１−４９６７６号公報
【特許文献５】特開平１１−４９６７８号公報
【特許文献６】特開平１１−４９７６９号公報
【特許文献７】特開平１１−４９７７７号公報
【特許文献８】特開平１１−６０５７３号公報
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．、　２４９、　ｐ３９１−３９６、　１９９８
【非特許文献２】Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、　１２０、　３２６１−３２６２、　１９９８
【非特許文献３】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３５、　１５６１１、　１９９６
【非特許文献４】Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．、　４０、　２１１３、　１９９７
【非特許文献５】Ｎ．　Ｒａｙｍｏｎｄ　ら、ＪＡＣＳ，　２００１，　Ｖｏｌ．１２３，　ｐ．８９２３
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、一般式（１）で表されるテロメラーゼ阻害活性を有する化合物を、様々な疾患の治療および／または改善剤などの医薬品として提供することにある。
また、本発明の別の課題は、一般式（５）で表される化合物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ポリヒドロキシ基を有するメタフェニレンジアミン誘導体に、強いテロメラーゼ阻害活性を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）［化９］
【０００８】
【化９】
2004083580.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す）、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表す。）で表される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［２］一般式（２）［化１０］
【００１０】
【化１０】
2004083580.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない。））で表される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［３］一般式（３）［化１１］
【００１２】
【化１１】
2004083580.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）で表される請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［４］一般式（４）［化１２］
【００１４】
【化１２】
2004083580.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［５］請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む医薬品であり、
［６］請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む制癌剤であり、
［７］一般式（５）［化１３］
【００１６】
【化１３】
2004083580.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、それぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を、Ｒ１２は水素原子あるいはアルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す。）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［８］一般式（６）［化１４］
【００１８】
【化１４】
2004083580.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２は前記に同じ。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない））で表される請求項７に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［９］一般式（７）［化１５］
【００２０】
【化１５】
2004083580.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１２は前記に同じ。）で表される請求項８に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［１０］一般式（８）［化１６］
【００２２】
【化１６】
2004083580.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項９に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
一般式（１）で表される化合物において、Ｚにおける置換されているフェニル基とは、フェニル基上の２位、３位、４位のいずれの位置に置換基があってもよく、また複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基を有する場合、置換基の種類は同一であっても別の置換基であってもよい。置換基としては例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子などのハロゲン原子、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基等が挙げられる。置換されているフェニル基の例としては、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２，３，４−トリヒドロキシフェニル基、３，４，５−トリヒドロキシフェニル基、２，４，５−トリヒドロキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３，４−ジアミノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２−ホルムアミドフェニル基、３−ホルムアミドフェニル基、４−ホルムアミドフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３，４−アセトキシフェニル基、２，３−アセトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−アミノフェニル基等が挙げられる。また、ヒドロキシル基、アミノ基などのさらなる置換が可能な置換基の先には、脂溶性、安定性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性などをコントロールするような種々の置換基を導入することもできる。
【００２６】
Ｒ５基における水酸基の保護基とは、フェノール性あるいはアルコール性の水酸基を保護するような置換基であれば良い。また、置換基においては脂溶性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性をコントロールするような種々の部分構造を加える事ができる。Ｒ５基における置換基の例としては、他の官能基により置換されても良いアルキル基、他の官能基により置換されても良いシリル基、他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基、他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基、他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基、他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２７】
他の官能基により置換されても良いアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ベンジル基（Ｂｎ）、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−ペンテノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、メトキシプロピオニル基、フェニルアセチル基が挙げられる。また、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、メチオニンなどのアミノ酸のエステル類が挙げられる。他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、３−ヒドロキシベンゾイル基、４−ヒドロキシベンゾイル基、ピリジン−２−イルカルボニル基、ピリジン−３−イルカルボニル基、ピリジン−４−イルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、４−アミノベンゾイル基などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキしカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、フェニルメチルオキシカルボニル基、などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基の例としては、アミノカルボニル基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２において、アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、アミノ基上の窒素原子にアルキル基が置換されても良い事をあらわす。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ベンジルアミノ基などが挙げられる。
【００３０】
炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
置換されてもよいスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００３２】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあらわす。
【００３３】
Ｒ６の例としては具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メトキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基などが挙げられる。
【００３４】
薬学的に許容される化合物の塩とは、この分野で常用されるリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、アンモニアなどの無機塩基との塩を化合物の塩として挙げることができる。
【００３５】
また一般式（１）の化合物がアミノ基などの塩基性を有する場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩として挙げることができる。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物は医薬品として用いるために水酸基やアミノ基などをマスクする事でプロドラッグとして用いる事も出来る。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物において不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００３８】
有効成分として含有するとは、製剤中に一般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有することである。
【００３９】
医薬品とは、テロメラーゼに関係する疾病の治療および／または改善剤として有用である。より具体的には、細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患、すなわち悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、血液性疾患、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患、糖尿病などの治療および／または改善剤として有用である。
【００４０】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００４１】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００４２】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
【００４３】
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
血管性疾患とは、動脈硬化症などが挙げられる。
なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはない。
【００４４】
さらに、医薬品ばかりでなく動物用薬、健康を維持するための食品や機能性食品としても有用であり、食品への添加やそれ自体を医療用製剤と同様な形態で用いられる。
【００４５】
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤等が挙げられる。
【００４６】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来からよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００４７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
【００４８】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４９】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００５０】
以下、本発明の式（１）で示される化合物の代表的構造を表１〜表７に具体的に例示する。
【００５１】
【表１】
2004083580.tif 000010
【００５２】
【表２】
2004083580.tif 000011
【００５３】
【表３】
2004083580.tif 000012
【００５４】
【表４】
2004083580.tif 000013
【００５５】
【表５】
2004083580.tif 000014
【００５６】
【表６】
2004083580.tif 000015
【００５７】
【表７】
2004083580.tif 000016
本発明の化合物は例えば下記のような方法により合成する事ができる。
（ａ）　一般式（９）［化１７］
【００５８】
【化１７】
2004083580.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、は前記に同じ）で表される化合物と一般式（１０）［化１８］
【００５９】
【化１８】
2004083580.tif 000018
（式中、Ｚは前記に同じ、Ｒ１３は水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあらわす）で表される化合物とを縮合する事により得られるか、または、
（ｂ）　一般式（１１）［化１９］
【００６０】
【化１９】
2004083580.tif 000019
（式中、Ｒ６、Ｒ７は前記に同じ）で表される化合物と一般式（１２）［化２０］
【００６１】
【化２０】
2004083580.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１３は前記に同じ）で表される化合物を縮合する事により得られる。この際、一般式（９）〜（１２）に表される化合物が反応性の官能基を有する場合は、その官能基を保護の後反応させ、更に脱保護する事により一般式（１）で表される化合物に変換することができる。
【００６２】
一般式（９）から一般式（１２）で表される化合物は、市販されているか、既知の化合物であり容易に合成できるか、公知の反応を組みあわせる事により得る事ができる。
【００６３】
（ａ）または（ｂ）の縮合反応において、通常のアミド結合形成反応、例えば酸ハロゲン化物または混合酸無水物または活性エステルなどの方法によって実施する事ができる。
例えば一般式（１０）または一般式（１２）で表される化合物（ただしＲ１３は水酸基を表す）と、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノールまたは４−ニトロフェノールなどのフェノール類またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、Ｎ−ヒドキシベンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と反応させることにより得られる。
【００６４】
また、一般式（１０）または一般式（１２）（ただし、Ｒ１３は水酸基をあらわす）で表される化合物を塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反応させ、酸塩化物に変換した後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と縮合させることによって行うことができる。　また、一般式（１０）または一般式（１２）で表される化合物（ただしＲ１３は水酸基を表す）と、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライド、無水トリフルオロ酢酸などと反応させることによって混合酸無水物を得た後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と縮合することによっても得られる。　さらにまた当該縮合反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチルなどのペプチド縮合試薬を用いて行うこともできる。
【００６５】
反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜４８時間反応させる。
用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＤＭＩ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類またはこれらの混合物が挙げられる。有機塩基例えば、トリエチルアミンまたはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジンなどを加えることにより、反応速度を増大することもできる。
【００６６】
この反応は塩基の存在により反応が加速されることがある。用いる塩基としてはトリエチルアミンやピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンやＮ−メチルピペリジンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００６７】
このようにして縮合した化合物に保護基がある場合は、その保護基の脱保護を行う事により、一般式（１）であらわす化合物を合成する事ができる。脱保護の際には保護基によりそれぞれ適当な条件を用いる事ができるが、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オルガニック　シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、ＴＥＨＯＤＯＲＡ　Ｗ．　ＧＲＥＥＮＥ　ａｎｄ　ＰＥＴＥＲ　Ｇ．Ｍ．　ＷＵＴＳ、ＪＨＯＮ　ＷＩＬＥＹ＆　ＳＯＮＳ、　ＩＮＣ．）などに記載の方法を参照して脱保護する事ができる。
【００６８】
一般式（１）で表される化合物は、薬理的に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００６９】
一般式（１）で表される化合物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００７０】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。
【００７１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
化合物番号１０７の化合物の合成
（１−１）　３，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸（２．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に、オキザリルクロリド（０．７３ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ一滴を加えた後４０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去したのち、１０ｍｌのジクロロメタンを加え、酸クロリドジクロロメタン溶液を調製した。１，３−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（１ｍｌ）を加え、氷冷下先に調製した酸クロリドのジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩反応させた。水を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒留去して得られた残さにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．８１ｇ）を得た。
収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　５．０８（４Ｈ、　ｓ）、　５．２４（４Ｈ、ｓ）、　７．１４−７．５４（２９Ｈ、　ｍ）、　８．１９（１Ｈ、ｓ）、　１０．３３（２Ｈ、　ｂｒｓ）．
【００７２】
（１−２）Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．２４ｇ）を加え、水素気流下、室温で２時間攪拌した。窒素置換した後触媒をろ過し、濃縮してえられた残さにジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．２７ｇ）を得た。
収率７１％。
融点　２１２−９℃（ｄｅｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．７８（２Ｈ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ）、　６．９９（２Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝１．３、　７．９Ｈｚ）、　７．３６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．３、７．９Ｈｚ）、　７．４６−７．５０（４Ｈ、ｍ）、　８．１４（１Ｈ、ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　９．４８（２Ｈ、　ｂｒｓ）、　１０．４３（２Ｈ、　ｂｒｓ）．
【００７３】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。以下に物性値を記す。
化合物番号１２２の化合物
収率６０％；融点　＞２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．９７（４Ｈ、ｓ）、　７．２１（１Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝７．６、８．６Ｈｚ）、　７．３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、　８．２２（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９０（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００７４】
化合物番号１１５の化合物
収率９３％；融点　２３０℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．８２（２Ｈ、ｄ）、　７．２０−７．４４（７Ｈ、ｍ）、　８．２４（１Ｈ、ｓ）、　９．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００７５】
実施例２
化合物番号１０４の化合物の合成法
（２−１）　３，４，５−トリ（ベンジルオキシ）安息香酸　（６．６６ｇ、　１２ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（１００ｍｌ）溶液にＣＤＩ（２．６８ｇ、　１６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。ｍ−フェニレンジアミン（９．７ｇ、　８９．８ｍｍｏｌ）を加えた後氷冷しトリフルオロ酢酸３．４ｍｌを添加したのち、室温まであげて一晩攪拌した。反応液を水（８００ｍｌ）にあけたのち固体を濾取、温水で洗浄して、　Ｎ−（３−アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミドを得た。
【００７６】
（２−２）４−ベンジルオキシ安息香酸（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液にオキザリルクロリド（０．１８ｍｌ）を加えた後ＤＭＦを１滴加えて４５℃で２時間攪拌した。溶媒を留去したのち、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、Ｎ−（３−アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミド（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）−ジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。水で希釈した後クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒留去して得られた残差をトルエンで２回共沸脱ピリジンした後、メタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、乾燥することによりＮ−（３−（４−ベンジルオキシベンゾイル）アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミドを白色固体として得た。これをＴＨＦ２０ｍＬ−ＭｅＯＨ２０ｍＬに溶解した後、１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０％　ｗｅｔ）０．２ｇを加え、水素気流下２時間攪拌した。触媒を濾別したのち溶媒を濃縮し、得られた残さにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することによりＮ−（３−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシベンズアミド２２０ｍｇを淡褐色固体として得た。
融点　　＞２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　　６．９７（３Ｈ、ｓ）、　７．２３−７．４５（６Ｈ、ｍ）、　８．２６（１Ｈ、ｓ）、　９．０（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９３（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　１０．２（１Ｈ、　ｂｒ　ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ＝３８１
【００７７】
同様にして以下の化合物を合成した。以下に物性値を記す。
化合物番号５０２の化合物
収率９６％；アモルファス状固体
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　　６．８６（２Ｈ、ｄ）、　６．９７（２Ｈ、ｓ）、　７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、　７．３９−７．４４（２Ｈ、ｍ）、　７．８６（２Ｈ、ｄ）、　８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、　９．１（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９６（１Ｈ、ｓ）、　１０．４（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）．
【００７８】
化合物番号５６９の化合物
融点　１２４℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　３．８８（３Ｈ、ｓ）、　６．９６（２Ｈ、ｓ）、　７．２５−７．３１（２Ｈ、ｍ）、　７．６１−７．６４（２Ｈ、ｍ）、　７．６８−７．７２（１Ｈ、ｍ）、　８．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、　Ｊ＝１．３、１．６、８．１Ｈｚ）、　８．２２（１Ｈ、ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　９．６８（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　１０．３（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）．
【００７９】
実施例３
テロメラーゼ阻害作用
化合物の評価
化合物の活性評価は、Ｕ９３７細胞を用い、既知のＴＲＡＰ法（Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１（１９９４）、およびＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓ．　２５：　２５９５−２５９７、１９９７））により行ない、ＩＣ５０値を算出し、表−８にまとめた。
【００８０】
【表８】
2004083580.tif 000021
【００８１】
【発明の効果】
本発明により、テロメラーゼ阻害作用を有する化合物及びその薬理的に許容される塩、及びそれらを含有するテロメラーゼ阻害剤が提供される。本発明に係る化合物はテロメラーゼに関わる疾患の治療及び／又は改善に効果を示すため、それら疾患の治療のための医薬組成物、特に制癌剤として有用である。