(57)【要約】【課題】高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する性質を有し、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を高める化合物を得ること。【解決手段】次の構造：【化１】2004002438.tif 000067（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５と＋５との間である。）を有する化合物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
五座拡大ポルフィリン化合物の合成のための方法であって、以下の工程：
ジホルミルトリピランを合成する工程、
該トリピランをオルトアリールジアミン１，２−ジアミノアルケンまたは１，２−ジアミノアルカンと縮合する工程、および
縮合生成物を酸化して該五座拡大ポルフィリンを形成させる工程、
を包含し、
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１】
2004002438.tif 000041
を有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数２】
2004002438.tif 000042
のうちの１つを有する、
方法。
【請求項２】
五座拡大ポルフィリン化合物と金属との錯体を形成させる方法であって、該五座拡大ポルフィリンと該金属のイオン形態とを反応させる工程、を包含し、
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数３】
2004002438.tif 000043
のうち１つを有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数４】
2004002438.tif 000044
のうちの１つを有する、
方法。
【請求項３】
血液に五座拡大ポルフィリンの金属錯体を加え、その混合物を光に暴露して一重項酸素の形成を促進することを包含する、該血液中のレトロウイルスおよび外被ウイルスを不活性化する方法であって、
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数５】
2004002438.tif 000045
のうち１つを有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数６】
2004002438.tif 000046
のうちの１つを有する、
方法。
【請求項４】
前記五座拡大ポルフィリンの金属錯体が以下：
１．次の構造：
【数７】
2004002438.tif 000047
（式中、ＭはＨであり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは０であるか；
ＭはＧｄ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＥｕ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＳｍ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＹ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；または
ＭはＩｎ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２である）
を有する化合物；
２．次の構造：
【数８】
2004002438.tif 000048
（式中、ＲおよびＲ’はＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＯＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＣｌであるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＣＯＯＨであるか、または
ＲはＨであり、そしてＲ’はＮＯ２であり；そして
Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、または
Ｍは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）
を有する化合物；ならびに
３．次の構造：
【数９】
2004002438.tif 000049
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）
を有する化合物、
からなる群より選択される化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記五座拡大ポルフィリンがテキサフィリンまたはテキサフィリン誘導体である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
常磁性金属で錯化された五座拡大ポルフィリンを含む組成物であって、腫瘍宿主に投与し、そして腫瘍の近位において該ポルフィリンに照射するのに使用するための、組成物であって、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１０】
2004002438.tif 000050
のうちの１つを有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１１】
2004002438.tif 000051
のうちの１つを有する、
組成物。
【請求項７】
宿主に投与したときにＭＲＩを強化するための、常磁性の金属で錯化された五座拡大ポルフィリンを含む、組成物であって、
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１２】
2004002438.tif 000052
のうちの１つを有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１３】
2004002438.tif 000053
のうちの１つを有する、
組成物。
【請求項８】
テキサフィリンであるとさらに定義される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記常磁性の金属イオンがガドリニウムである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
光増感剤としての五座拡大ポルフィリンの使用を含む一重項酸素の生成法であって、
該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１４】
2004002438.tif 000054
のうちの１つを有し；かつ
ここで、該五座拡大ポルフィリンの置換可能部位は、置換基を有し、該置換基は、以下：
Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣｌおよびＢｒ
から別個に独立して選択されるか；あるいは
ここで、該五座拡大ポルフィリンは、以下の構造：
【数１５】
2004002438.tif 000055
のうちの１つを有する、生成法。
【請求項１１】
前記五座拡大ポルフィリンがテキサフィリンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ウイルス疾患、レトロウイルス疾患、および腫瘍からなる群より選択される疾患の処置のため、一重項酸素の産生のため、または光増感のための薬学的組成物であって、以下：
１．　次の構造：
【数１６】
2004002438.tif 000056
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ；アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテル；アミド；スルホナト；ハロ；ニトロ；アルコキシ、アミド、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、ヒドロキシおよびスルホナトからなる群より選択される置換基を有するアルキル；またはエーテルおよびポリエーテルからなる群より選択される置換基を有するアルコキシであり、Ｍは、水素、または二価もしくは三価の金属イオンであり、そしてｎは０〜＋２であり、ここで、ＭがＣｄ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｈｇ２＋、またはＮｄ３＋の場合、同時に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のすべてがメチルであることはないし、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはない）
と、Ｍが金属イオンのとき対イオンとしての硝酸イオンとからなる、化合物；
２．　次の構造：
【数１７】
2004002438.tif 000057
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ；アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテル；アミド；スルホナト；ハロ；ニトロ；アルコキシ、アミド、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、ヒドロキシおよびスルホナトからなる群より選択される置換基を有するアルキル；またはエーテルおよびポリエーテルからなる群より選択される置換基を有するアルコキシであり、Ｍは、水素、または二価もしくは三価の金属イオンであり、そしてｎは０〜＋２であり；ここで、同時にＲ１、Ｒ２およびＲ３のすべてがメチルであることはないし、かつＲ４およびＲ５の両方が水素であることはない）
を有する、１．に記載の化合物；
３．　次の構造：
【数１８】
2004002438.tif 000058
（式中、ＲおよびＲ’はＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＯＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＣｌであるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＣＯＯＨであるか、または
ＲはＨであり、そしてＲ’はＮＯ２であり；そして
Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、または
Ｍは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）
を有する、１．に記載の化合物；
４．　次の構造：
【数１９】
2004002438.tif 000059
（式中、ＲおよびＲ’はＦであるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＳＯ３−であるか；または
ＲはＨであり，そしてＲ’はＣＯ２Ｈであり；そして
Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか；または
Ｍは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）
を有する、１．に記載の化合物；
５．　次の構造：
【数２０】
2004002438.tif 000060
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する、１．に記載の化合物；
６．　前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ；アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテル；アミド；スルホナト；カルボキシおよびヒドロキシからなる群より選択される置換基を有するアルキル；またはエーテルおよびポリエーテルからなる群より選択される置換基を有するアルコキシである、１．または２に記載の化合物；
７．　前記Ｒ５がポリエーテルで置換されたアルコキシである、６．に記載の化合物；
８．　以下の構造：
【数２１】
2004002438.tif 000061
を有し、ここで、ＲがＨであり、そしてＲ’がＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３である、７．に記載の化合物；
９．　ＭがＣａ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ２＋、Ｈｇ２＋、Ｓｍ２＋およびＵＯ２２＋よりなる群から選択される二価の金属イオンであり、そしてｎは１である、１．〜８．のいずれか１項に記載の化合物；
１０．　ＭがＭｎ３＋、Ｃｏ３＋、Ｍｎ３＋、Ｎｉ３＋、Ｙ３＋、Ｉｎ３＋、Ｐｒ３＋、Ｎｄ３＋、Ｓｍ３＋、Ｅｕ３＋、Ｇｄ３＋、Ｔｂ３＋、Ｄｙ３＋、Ｅｒ３＋、Ｔｍ３＋、Ｙｂ３＋、Ｌｕ３＋およびＵ３＋より成る群から選択される三価の金属イオンであり、そしてｎは２である、１．〜８のいずれか１項に記載の化合物；
１１．　ＭがＩｎ３＋、Ｙ３＋、Ｎｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｓｎ３＋またはＧｄ３＋である、１０．に記載の化合物；
１２．　次の構造
【数２２】
2004002438.tif 000062
（式中、ＭはＨであり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは０であるか；
ＭはＧｄ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＥｕ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＳｍ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＹ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；または
ＭはＩｎ３＋であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２である）
を有する、１．に記載の化合物；
１３．　次の構造：
【数２３】
2004002438.tif 000063
（式中、ＭはＨであり、ＲはＨであり、Ｒ’はＣｌであり、そしてｎは０であるか；
ＭはＣｄ２＋であり、ＲはＨであり、Ｒ’はＣｌであり、そしてｎは１であるか；
ＭはＳｍ３＋であり、ＲおよびＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＥｕ３＋であり、ＲおよびＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；または
ＭはＧｄ３＋であり、ＲおよびＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２である。）
を有する、１．に記載の化合物；
１４．　次の構造：
【数２４】
2004002438.tif 000064
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨおよびＣＨ３であり、ＭはＨｇ２＋、Ｃｄ２＋、Ｃｏ２＋またはＭｎ２＋であり、そしてｎは１であるか、またはＭはＬｎ３＋、Ｇｄ３＋、Ｙ３＋、Ｓｍ３＋またはＩｎ３＋であり、そしてｎは２であるか；または
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＯ２ＨまたはＯＣＨ３であり、ＭはＺｎ２＋、Ｈｇ２＋、Ｓｎ２＋またはＣｄ２＋であり、そしてｎは１であるか、ＭはＬｎ３＋、Ｇｄ３＋、Ｙ３＋、Ｓｍ３＋またはＩｎ３＋であり、そしてｎは２である。）
を有する１．に記載の化合物；
１５．　次の構造：
【数２５】
2004002438.tif 000065
（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、ＭはＩｎ３＋であり、そしてｎは２である。）
を有する１．に記載の化合物；
１６．　前記インジウムが１１１Ｉｎである、１５．に記載の化合物；
１７．　次の構造：
【数２６】
2004002438.tif 000066
を有する１．に記載の化合物；ならびに
請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の化合物、
からなる群より選択される化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
ウイルス疾患、レトロウイルス疾患、および腫瘍からなる群より選択される疾患の処置のため、一重項酸素の産生のため、または光増感のための医薬を調製するための方法であって、請求項１２で定義される化合物を該医薬に含ませる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、五座拡大ポルフィリン：大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マクロ環およびそれを含む組成物、ならびにそれらを生産および使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポルフィリンおよび関連テトラピロールマクロ環は、最も多方面に応用可能なテトラデンデートトリガンドである１）（この段落における参考文献については例１参照）。さらに大きなポルフィリン様芳香性マクロ環によってさらに高度な配位形態を安定化する試みは、しかしながら、ほとんど成功していない２−５）。実際、現在までに、「スーパーフタロシアニン」のウラニル錯体が単離され、構造的特性が解明されているのみで２）、また他の数種の大ポルフィリン様芳香性マクロ環、たとえば「サフィリン」３，６），「オキソサフィリン」６，７），「プラチリン」８），「ペンタフィリン」９）および「［２６］ポルフィリン」１０）が、金属を含まない形態で製造されているにすぎない。
【０００３】
ポルフィリンおよび関連テトラピロール化合物はすべての既知マクロ環中で最も広範に研究されてはいるものの１）、さらに大きな共役ピロール含有システムの開発には、どちらかといえばあまり努力は払われてこなかった２−１２）（この段落における参考文献については、例２参照）。しかしながら、大もしくは「拡大」ポルフィリン様システムは、いくつかの理由によって興味がある。これらのシステムは、詳細に研究されてきたポルフィリン２−８）の芳香性類縁体として役立つ可能性が考えられ、また、これらのもしくは他の天然産ピロール含有システム１３，１４）に対する生物学的模倣モデルとして役立つ可能性がある。さらに、ピロール含有大システムは、新規な金属結合マクロ環として、きわめて興味ある可能性を提供する２，９−１２，１５）。たとえば、適当に設計されたシステムであれば、通常のテトラデンテートの約２．０Å径のポルフィリンコア内に収容されている場合１７）より、大きな金属陽イオンの結合および／または高度な配位形態の安定化２，１６）が可能な、多方面に応用できるリガンドとして作用することが考えられる。得られた錯体は、重金属キレート療法の領域への応用に重要であり、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）用の造影剤として作用し、放射免疫標識作業のビヒクルとして、また、配位化学の範囲を拡大できる新規なシステムとして役立つ可能性がある。さらに、遊離塩基（金属を含まない）および／または反磁性金属含有物質は、光力学的療法用の有用な増感剤としての作用が考えられる。最近、ペンタデンテートポリピロール芳香性システムとしての可能性が考えられる多数の系、たとえば「サフィリン」３，４），「オキソサフィリン」５），「スマラグジリン」３，４），「プラチリン」６）および「ペンタフィリン」７）が製造され、それらの金属を含まない形態について研究が行われている。しかしながら、その大部分について、相当する金属化型化合物の情報はほとんどまたは全くない。実際、「スパーフタロシアニン」のウテニル錯体が、製造され構造的特性が検討された唯一の金属含有ペンタピロールシステムであった２）。「スパーフタロシアニン」システムは、残念ながら、その遊離型としてもまた他の金属含有型としても存在できないことが明らかにされている２）。したがって、本発明以前には、非芳香性ピリジン誘導ペンタデンテートシステムについては多数報告されているものの１９，２０）、融通性があり、構造的に特性づけられたペンタデンテート芳香性リガンドはなかったといってよい１１）。
【０００４】
強力な結合性を有する陰イオン性リガンド、たとえばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ）１，２，３），１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）１，４，５）および１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６−テトラオキサシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸（ｄａｃｄａ）１，６）から誘導されるガドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）用に最近開発された化合物で最も有望な常磁性コントラストを示している１）（この段落における参考文献については例３中に示す）。実際、［Ｇｄ・ＤＴＰＡ］−については、現在、腫瘍の検出の増強を調べるプロトコールでのその利用可能性の臨床試験がアメリカ合衆国において実施されている１）。さらに、このようなシステムは、現存のカルボキシレートベースの造影剤に比べて大きな動力学的安定性、優れた緩和性、また良好な生物学的分布特性が期待されることから、他のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の合成にも興味がもたれている。このようなアプローチのひとつとして、最近、水溶性ポリフィリン誘導体、たとえばテトラキス（４−スルホネートフェニル）ポルフィリン（ＴＰＰＳ）７，８，９）の使用を基盤とした追跡がなされている。残念ながら、大きなガドリニウム（ＩＩＩ）陽イオンは、比較的小さいポルフィリン結合コア（γ≒２．０Å１１））内には完全には収容されず１０）、したがって、ガドリニウム−ポルフィリン錯体は、加水分解に対して不安定であることが避けられない７，８，１２，１３）。しかしながら、大きなポルフィリン様リガンドであれば、この問題を回避する手段を提供できる可能性がある。
【０００５】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および癌は、今日、人類が直面している最も重大な公衆衛生上の問題である。ＡＩＤＳは１９８１年に男性同性愛者中にはじめて報告された１）致命的なヒト疾患であるが、現在では汎発流行病の割合に達している（この段落および以下の４段落における参考文献は例５に示す）。癌は、診断および処置における最近の著しい進歩にもかかわらず、アメリカ合衆国における死因の第三位を維持している。これらの疾患の検出、処置および伝達低減のためのより優れた方法の研究は、したがって、最も重要な課題である。
【０００６】
腫瘍の制御および処置への利用が最近検討されている、有望な新しい理学療法のひとつに、光力学的療法（ＰＤＴ）がある１−５）。この技術は、腫瘍部位またはその周辺に局在し、酸素の存在下に照射すると、そうでなければ無害の前駆体たとえばＯ２（３Σｇ−）から一重項酸素［Ｏ２（１Δｇ）］のような細胞毒性物質を産生する働きがある光増感性染料の使用に基づくものである。ＰＤＴの導入に伴う最近の反響の多くは、その特性、すなわち、現在の方法（たとえば慣用の化学療法）とは全く対照的に、ＰＤＴでは、薬剤は、担当医によって光で「活性化」されるまでは完全に無害である（そして、なければならない）ことによる。すなわち、他の方法では不可能であったレベルの制御と選択性が達成できることである。
【０００７】
現時点では、ＰＤＴ用に第一に選択される染料として、反磁性ポルフィリンおよびその誘導体が考えられている。１０年ほど前から、ヘマトポルフィリンのようなポルフィリンが急速に成長する組織、たとえば肉腫や癌に選択的に局在することが知られている６）。しかしながら、その選択性の理論的根拠は明らかではない。最近では、ヘマトポルフィリン二塩酸塩を酢酸−硫酸、ついで希釈塩基で処理して製造された２３，２６）ポルフィリンのモノマーおよびオリゴマー混合物である、特性は完全には明らかにされていない、いわゆるヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）２−５，７−２１）にとくに注意が集中されている。最良の腫瘍局在能を有すると考えられている２３，２６）オリゴマー種に富んだ分画がＰｈｏｔｏｆｉｒｉｎ　ＩＩ（登録商標）（ＰＩＩ）の商品名で市販されていて、最近、閉塞性気管支上皮腫瘍および表在性膀胱腫瘍に対する臨床試験が行われている。この場合、作用機構は、すべてではないとしても多くは、一重項酸素Ｏ２（１△ｇ）の光産生によると考えられるが、別の作用機構、たとえばスーパーオキシド陰イオンまたはヒドロキシルおよび／もしくはポルフィリンベースのラジカルの光産生による可能性も完全には除外できない２８−３３）。ＨＰＤは有望であるとしても、それおよび他の入手可能な光増感剤（たとえば、フタロシアニンおよびナフタフタロシアニン）には重大な欠点がある。
【０００８】
ポルフィリン誘導体は、高い三重項収率と長い三重項寿命を有する（したがって、励起エネルギーは効率的に三重項酸素に伝達する）が３ｂ，３ｇ）、Ｑ−バンド領域におけるそれらの吸収はヘム含有組織のそれと平行することが多い。フタロシアニンおよびナフタロシアニンは、もっと便利なスペクトル範囲で吸収するが、三重項収率は有意に低く４）、しかもそれらは極性のプロトン性溶媒に全く不溶性の傾向があって、機能化は困難である。したがって、現在のところ、さらに有効な光化学療法剤の開発には、生体組織に比較的透過性のスペクトル領域（すなわち、７００〜ｌ０００ｎｍ）に吸収を有し１ｄ、高い三重項量子収率を有し、毒性は最小限の化合物の合成が必要と思われる。本発明者らは最近、新規な一群の芳香性ポルフィリン様マクロ環、すなわち組織透過性の７３０〜７７０ｎｍ範囲に強力な吸収を有するトリピロールジメチン誘導「テキサフィリン」の合成を報告した５）（例１参照）。メタロテキサフィリンｌｃ〜７ｃの光物理学的性質は相当するメタラポルフィリンのそれと平行し、反磁性錯体ｌｃ〜４ｃは高い量子収率での１Ｏ２の産生を増感する。図１９には、本発明の化合物（ｌｃ〜７ｃ）の模式的構造、金属錯体および誘導体を示すものである。
【０００９】
一重項酸素はまた、実験的光増感血液精製操作において効果を発揮する重要な毒性種と考えられている３４−３９）。光力学的療法のこのきわめて新しい応用は、きわめて重要な可能性を含んでいる。それは、輸血用全血から、エンベロープを有するウイルス、たとえばＨＩＶ−１，単純ヘルペス（ＨＳＶ），サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、各種形態の肝炎誘発ウィルス、ならびに他の血液に含まれる日和見病原体（たとえば殺菌およびマラリヤプラスモジウム）を除去する安全かつ有効な手段の提供を約束するものである。ＡＩＤＳが現在では有効な治療法がなく、通常、致命的な疾患であることを考えれば、このような血液精製操作の利益は測り知れないものであるといえる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
現在では、ＡＩＤＳの蔓延の主要な理由は性的関係と注射針の共用によるものである１）。しかしながら、輸血の結果としてのＡＩＤＳ感染の率が増大しつつある１，４０−４３）。不幸にも、近代医学の実行に必須の製品は血液銀行からの血液成分であり、その結果、この経路による伝達は単純な生活様式の変更では予防できない。どちらかといえば、すべての保存血液サンプルがＡＩＤＳウイルスを含まないこと（また理想的には他のすべての血液に含まれる病原体をもたないこと）を保証できる、絶対に間違いのない手段が開発されねばならない。これはある程度までは、供血者の経歴のスクリーニングと血清学的テストの実施によって達成できる。しかしながら、現時点では、ＨＩＶ−１の血清学的テストはすべての感染血液サンプルの検出には不十分であり、とくにこの疾患の保因者ではあるがまだ検出可能な抗体が産生されていない供血者に由来する血液サンプルには有効でない。さらに、ＡＩＤＳウイルスの新たな変異株が検出されていて、これらの一部またはすべては、現行の手段では見逃されてしまう１）。したがって、どのような形態のＨｌＶ−１でも保存血液から除去できる抗ウイルスシステムが必要とされる。これは、一人の感染供血者からの保存血液サンプルが、たとえば小児科での治療過程で、使いきるまで数例の別の患者に投与される可能性がある点で、とくに重要である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、新規なトリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」（テキサフィリン）、このような化合物の合成、それらの類縁体もしくは誘導体、およびそれらの使用に関する。これらの拡大ポルフィリン様マクロ環は、二価および三価の金属イオンの効率的なキレート剤である。これらの化合物の金属錯体は、一重項酸素の産生のための光増感剤として有効であり、したがって、腫瘍の不活性化または崩壊、ならびにヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）および他のウイルスに対する予防的処置および血液からの除去に有用性が考えられる。多様なテキサフィリン誘導体が製造され、しかも多くは容易に得ることができる。本発明のテキサフィリンおよびテキサフィリン誘導体と様々な金属（ランタニド）との錯体は異常な水溶性と安定性を有し、これがそれらをとくに有用なものとしている。これらのメタロテキサフィリン錯体は特殊な光学的性質を有し、この点で、現存のポルフィリン様または他のマクロ環に比べて独特である。たとえば、これらは生理学的に重要な領域（すなわち、６９０〜８８０ｎｍ）で光を強力に吸収する。ある種の反磁性錯体も、高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する。これらの性質は、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を高めるものである。
【００１２】
本発明は、以下の構造
【００１３】
【化２】
2004002438.tif 000002
【００１４】
（式中、ＲはＨまたはＣＨ３である）をもつ基本化合物関連の一群の化合物に関する。この化合物は、以下の構造
【００１５】
【化３】
2004002438.tif 000003
【００１６】
（式中、ＭはＨ，Ｌは存在せず、ｎは０であるか、またはＭはＣｄ，Ｌはピリジンもしくはベンズイミダゾール、ｎは１である）を有する化合物として製造された。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、以下の構造
【００１８】
【化４】
2004002438.tif 000004
【００１９】
を有するカドミウム−テキサフィリン錯体である。
【００２０】
多様なテキサフィリン誘導体およびそれらの金属錯体が製造され、以下の構造
【００２１】
【化５】
2004002438.tif 000005
【００２２】
（式中、
ＭはＨ，ＲはＨ，ｎは０であるか、
ＭはＣｄ＋２，ＲはＨ，ｎは１であるか、
ＭはＮｄ＋２，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＳｍ＋３，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＥｕ＋３，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＧｄ＋３，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＹ＋３，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＩｎ＋３，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＺｎ＋２，ＲはＨ，ｎは１であるか、
ＭはＨｇ＋２，ＲはＨ，ｎは１であるか、
ＭはＨ，ＲはＣＨ３，ｎは０であるか、
ＭはＧｄ＋３，ＲはＣＨ３，ｎは２であるか、
ＭはＥｕ＋３，ＲはＣＨ３，ｎは２であるか、
ＭはＳｍ３＋，ＲはＣＨ３，ｎは２であるか、
ＭはＹ＋３，ＲはＣＨ３，ｎは２であるか、または
ＭはＩｎ＋３，ＲはＣＨ３，ｎは２である）
で表すことができる。
【００２３】
本発明はまた、以下の構造
【００２４】
【化６】
2004002438.tif 000006
【００２５】
（式中、
ＭはＺｎ＋２，ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１であるか、
ＭはＺｎ，ＲはＨ，Ｒ’はＣｌ，ｎは１であるか、
ＭはＣｄ，ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１であるか、
ＭはＣｄ，ＲはＨ，Ｒ’はＣｌ，ｎは１であるか、
ＭはＭｎ，ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１であるか、
ＭはＳｍ，ＲおよびＲ’はＣＨ３，ｎは２であるか、
ＭはＥｕ，ＲおよびＲ’はＣＨ３，ｎは２であるか、
または
ＭはＧｄ，ＲおよびＲ’はＣＨ３，ｎは２である）
で表される化合物を包含する。
【００２６】
より広い意味では、本発明は、以下の構造
【００２７】
【化７】
2004002438.tif 000007
【００２８】
（式中、ＲおよびＲ’はＣＨ３，ＲはＨでＲ’はＯＣＨ３，ＲはＨでＲ’はＣｌ，ＲはＨでＲ’はＣＯＯＨもしくはＲはＨでＲ’はＮＯ２であり、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する化合物を包含する。
【００２９】
他の態様においては、本発明のテキサフィリンおよびその誘導体ならびにそれらの錯体は、以下の構造
【００３０】
【化８】
2004002438.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、Ｍは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する。
【００３２】
とくに興味のある本発明のテキサフィリン類縁体は、以下の構造
【００３３】
【化９】
2004002438.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する類縁体である。上述の金属錯体において、ＭはＣａ＋２，Ｍｎ＋２，Ｃｏ＋２，Ｎｉ＋２，Ｚｎ＋２，Ｃｄ＋２，Ｈｇ＋２，Ｓｍ＋２，およびＵＯ２＋２からなる群より選ばれる二価の金属イオンである（ｎは１）。ある態様においては、ＭはＣｄ＋２，Ｚｎ＋２またはＨｇ＋２であることが好ましい。Ｍが三価の金属イオンである場合には、それは、Ｍｎ＋３，Ｃｏ＋３，Ｍｎ＋３，Ｎｉ＋３，Ｙ＋３，Ｉｎ＋３，Ｐｒ＋３，Ｎｄ＋３，Ｓｍ＋３，Ｅｕ＋３，Ｇｄ＋３，Ｔｂ＋３，Ｄｙ＋３，Ｅｒ＋３，Ｔｍ＋３，Ｙｂ＋３，Ｌｕ＋３およびＵ＋３からなる群より選ばれることが好ましい（ｎは２である）。最も好ましい三価の金属イオンは、Ｉｎ＋３，Ｙ＋３，Ｎｄ＋３，Ｅｕ＋３，Ｓｎ＋３およびＧｄ＋３である。
【００３５】
さらに、本発明の化合物は、以下の構造
【００３６】
【化１０】
2004002438.tif 000010
【００３７】
（式中、ＲおよびＲ’はＦであるか、ＲはＨでＲ’はＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であるか、ＲはＨでＲ’はＳＯ３−であるか、またはＲはＨでＲ’はＣＯ２−であり、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）によって表すことができる。
【００３８】
とくに好ましいテキサフィリン誘導化合物は、以下の構造
【００３９】
【化１１】
2004002438.tif 000011
【００４０】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する化合物である。
【００４１】
他の態様においては、本発明は、以下の構造
【００４２】
【化１２】
2004002438.tif 000012
【００４３】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する化合物を包含する。これは本発明のテキサフィリン誘導体の例である。同様に、以下の構造
【００４４】
【化１３】
2004002438.tif 000013
【００４５】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する化合物も、本発明に包含される。
【００４６】
さらに他の態様においては、本発明は、以下の構造
【００４７】
【化１４】
2004002438.tif 000014
【００４８】
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨもしくはＣＨ３であり、ＭはＨｇ＋２，Ｃｄ＋２，Ｃｏ＋２もしくはＭｎ＋２であり、ｎは１であるか、ＭはＬｎ＋３，Ｇｄ＋３，Ｙ＋３もしくは、Ｉｎ＋３であり、ｎは２であるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＣｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＣＯ２ＨもしくはＯＣＨ３であり、ＭはＺｎ＋２，Ｈｇ＋２，Ｓｎ＋２もしくはＣｄ＋２であり、ｎは１である）を有する化合物を包含する。
【００４９】
金属を含まない場合、本発明の化合物は以下の構造
【００５０】
【化１１５】
2004002438.tif 000015
【００５１】
【化１１６】
2004002438.tif 000016
【００５２】
たとえば、ペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物の一合成方法は本発明の態様である。この方法は、ジホルミルトリピランを合成し、このトリピランをオルトアリールジアミン１，２−ジアミノアルケンまたは１，２−ジアミノアルカンと縮合し、ついで縮合生成物を酸化してペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物を形成させることからなる。好ましい１，２−ジアミノアルケンはジアミノマレオニトリルである。オルトアリールジアミンは好ましくは、オルトフェニレンジアミンまたは置換オルトフェニレンジアミンである。他の好ましいオルトアリールジアミンは２，３−ジアミノナフタレンである。このようなペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物は金属と錯体を形成させる。この場合、金属錯体はペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物と金属イオンの反応によって製造される。
【００５３】
本発明はまた、血液中のレトロウイルスおよびエンベロープを有するウイルスの不活性化方法を包含する。この方法は、上述のようなペンタデンテート拡大ポルフィリン類縁体金属錯体を血液に添加し、この混合物を光に曝露して一重項酸素の形成を促進させることからなる。
【００５４】
金属と錯体を形成させたペンタデンテート拡大ポルフィリン類縁体を腫瘍宿主に投与し、腫瘍の近位に存在する類縁体に放射線照射を行うことからなる光力学的腫瘍療法は、本発明の他の態様を構成する。
【００５５】
テキサフィリンまたはテキサフィリン類縁体と錯体を形成させた反磁性金属イオン（たとえばガドリニウム等）を投与することからなるＭＲＩの増強方法も、本発明の一態様を構成する。
【００５６】
１つの局面において、本発明は、次の構造：
【００５７】
【化１７】
2004002438.tif 000017
【００５８】
（式中、ＭはＨであり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは０であるか；
ＭはＧｄ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＥｕ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＳｍ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＹ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；又は
ＭはＩｎ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか。）
を有する化合物に関する。
【００５９】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００６０】
【化１８】
2004002438.tif 000018
【００６１】
（式中、ＭはＨであり、ＲはＨであり、Ｒ’はＣｌであり、そしてｎは０であるか；
ＭはＣｄ＋２であり、ＲはＨであり、Ｒ’はＣｌであり、そしてｎは１であるか；ＭはＳｍ３＋であり、Ｒ及びＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＥｕ３＋であり、Ｒ及びＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；
ＭはＧｄ３＋であり、Ｒ及びＲ’はＣＨ３であり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００６２】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００６３】
【化１９】
2004002438.tif 000019
【００６４】
（式中、Ｒ及びＲ’はＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＯＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＣｌであるか；ＲはＨであり、そして
Ｒ’はＣＯＯＨであるか、又はＲはＨであり、そしてＲ’はＮＯ２であり；そして
Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００６５】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００６６】
【化２０】
2004002438.tif 000020
【００６７】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００６８】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００６９】
【化２１】
2004002438.tif 000021
【００７０】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００７１】
１つの実施態様において、上記Ｍは、Ｃａ＋２、Ｍｎ＋２、ＣＯ＋２、Ｎｉ＋２、Ｚｎ＋２、Ｈｇ＋２、Ｓｍ＋２及びＵＯ＋２より成る群から選択される二価の金属イオンであり、そしてｎは１である。１つの実施態様において、上記Ｍは、Ｍｎ＋３、Ｃｏ＋３、Ｍｎ＋３、Ｎｉ＋３、Ｙ＋３、Ｉｎ＋３、Ｐｒ＋３、Ｎｄ＋３、Ｓｍ＋３、Ｅｕ＋３、Ｇｄ＋３、Ｔｂ＋３、Ｄｙ＋３、Ｅｒ＋３、Ｔｍ＋３、Ｙｂ＋３、Ｌｕ＋３及びＵ＋３より成る群から選択される三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。別の実施態様において、上記Ｍは、Ｉｎ＋３、Ｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｅｕ＋３、Ｓｎ＋３又はＧｄ＋３である。
【００７２】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００７３】
【化２２】
2004002438.tif 000022
【００７４】
（式中、Ｒ及びＲ’はＦであるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＯ（ＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ）２ＣＨ３であるか；
ＲはＨであり、そしてＲ’はＳＯ３であるか；又は
ＲはＨであり，そしてＲ’はＣＯ２Ｈであり；そして
Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか；又は
Ｍは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）。
を有する化合物に関する。
【００７５】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００７６】
【化２３】
2004002438.tif 000023
【００７７】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００７８】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００７９】
【化２４】
2004002438.tif 000024
【００８０】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５乃至＋５である。）を有する化合物に関する。好ましくは、ＭはＣｄ２＋、Ｚｎ２＋、Ｈｇ２＋、またはＮｄ３＋の場合、同時には、Ｒ１はメチル、Ｒ２およびＲ３の両方はエチル、Ｒ４およびＲ５の両方は水素ではない。
【００８１】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００８２】
【化２５】
2004002438.tif 000025
【００８３】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５乃至＋５であり；ここで
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがメチルであることはなく、又はＲ４及びＲ５は両者共にＨであることはない。）
を有する化合物に関する。
【００８４】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００８５】
【化２６】
2004002438.tif 000026
【００８６】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは０であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは１である。）
を有する化合物に関する。
【００８７】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００８８】
【化２７】
2004002438.tif 000027
【００８９】
（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００９０】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００９１】
【化２８】
2004002438.tif 000028
【００９２】
（式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＣＨ３であり、ＭはＨｇ＋２、Ｃｄ＋２、Ｃｏ＋２又はＭｎ＋２であり、そしてｎは１であるか、又はＭはＬｎ＋３、Ｇｄ＋３、Ｙ＋３、Ｓｍ＋３又はＩｎ＋３であり、そしてｎは２であるか；又はＲ１はＨであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＣＨ３であり）ＭはＺｎ＋２、Ｈｇ＋２、Ｓｎ＋２又はＣｄ＋２であり、そしてｎは１であるか、ＭはＬｎ＋３、Ｇｄ＋３、Ｙ＋３、Ｓｍ＋３又はＩｎ＋３であり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。
【００９３】
別の局面において、本発明は、次の構造：
【００９４】
【化２９】
2004002438.tif 000029
【００９５】
を有する化合物に関する。
【００９６】
別の局面において、本発明は、血液に５座の広がったポルフィリン類縁化合物の金属錯体を加え、その混合物を光に暴露してシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）の酸素の形成を促進することを含む、血液中のレトロウイルス及び外被ウイルスを不活性化する方法に関する。
【００９７】
別の実施態様において、上記５座の広がったポルフィリン類縁化合物の金属錯体は、本発明の化合物である。別の実施態様において、５座の広がったポルフィリン類縁化合物は、テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体である。
【００９８】
別の局面において、本発明は、腫瘍宿主への投与およびその腫瘍の近位におけるその類縁化合物の照射のために、金属と錯化された五座拡大ポルフィリンに関する。別の局面において、本発明は、宿主に投与したときにＭＰＩを強化するための、常磁性の金属で錯化された５座の広がったポルフィリン類縁化合物に関する。１つの実施態様において、本発明の類縁化合物は、テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体であると更に定義される。別の実施態様において、本発明の類縁化合物は、常磁性の金属イオンがガドリニウムである。
【００９９】
さらなる局面において、本発明は、光増感剤として５座の広がったポルフィリン類縁化合物の使用を含むシングレットの酸素の生成法に関する。１つの実施態様において、５座の広がったポルフィリンがテキサフィリン又はテキサフィリン誘導体である。
【０１００】
さらなる局面において、本発明は、生体分子に対する結合を伴う用途において使用するための、５座の広がったポルフィリン類縁化合物に関する。１つの実施態様において、生体分子は、蛋白質又は抗体である。別の実施態様において、上記類縁化合物は、テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体と定義される。別の実施態様において、上記類縁化合物は、図２７の化合物又は錯体と定義される、あるいは二価又は三価の金属で錯化されたものと定義される。さらなる実施態様において、上記金属は、Ｙ、Ｉｎ、Ｇｄ又はＳｍである。
【０１０１】
１つの局面において、本発明は、次の構造：
【０１０２】
【化３０】
2004002438.tif 000030
【０１０３】
（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、ＭはＩｎ＋３であり、そしてｎは２である。）
を有する化合物に関する。１つの実施態様において、インジウムは１１１Ｉｎである。
【０１０４】
さらなる局面において、本発明は、次の構造：
【０１０５】
【化３１】
2004002438.tif 000031
【０１０６】
に関する。
【０１０７】
【発明の実施の形態】
本発明は、新規な「拡大ポルフィリン」システム、１Ｂ（これには「テキサフィリン」の慣用名を与えた）の合成を包含し、またそのカドミウム（ＩＩＩ）錯体のビスピリジン付加物の構造の記述を包含する。ポルフィリンの場合に比べて大凡２０％大きい、ほぼ環状のペンタデンテート結合コアがこの構造内に存在することは、６配位Ｃｄ２＋（γ＝０．９２Å）およびＧｄ３＋（γ＝０．９４Å）２５）においてほぼ同じイオン半径が保持されていることの認識と相まって、この新規なモノ陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的にランタニド結合性の検討を促すことになった。元の「拡大ポルフィリン」システムの新しい１６，１７−ジメチル置換類縁体から型通りに誘導された、水安定性ガドリニウム（ＩＩＩ錯体の合成および性状の検討、ならびに相当するユーロピウム（ＩＩＩ）およびサマリウム（ＩＩＩ）錯体の製造および性状の検討が行われた。
【０１０８】
本明細書に記載の芳香性「拡大ポルフィリン」システムは、現存の豊かなポルフィリン配位化学に重要な補足を与えるものである。たとえば、報告されている方法と類似の方法を用いて、亜鉛（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、水銀（ＩＩ）、およびネオジム（ＩＩＩ）の錯体が製造され、その性状が検討された。
【０１０９】
この新しい一連のトリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」（テキサフィリン）は、光物理学的性質が明らかにされている。これらの化合物は、６９０〜８８０ｎｍスペクトル範囲に強力な低エネルギー光吸収と、同時に高い三重項量子収率を示すこと、そして、たとえばメタノール溶液中で、一重項酸素の産生に効率的な光増感剤として作用することが明らかにされた。
【０１１０】
本発明は、リガンドの設計および合成の領域に、顕著な進歩をもたらしたものであり、すなわち、はじめて理論的に設計された芳香性ペンタデンテートマクロ環リガンド、トリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」を提供するものである。「テキサフィリン」という慣用名を与えられたこの化合物は遊離塩基型としても、また各種の金属陽イオンたとえばＣｄ２＋，Ｈｇ２＋，Ｉｎ３＋，Ｙ３＋，Ｎｄ３＋，Ｅｕ３＋，Ｓｍ３＋およびＧｄ３＋のような、よく研究されているポルフィリンの２０％小さいテトラデンテートコア内に安定に収容されるには大きすぎる金属イオンと加水分解に安定な１：１錯体を形成して存在することも可能である。さらに、テキサフィリンの遊離塩基型はモノ陰イオン性リガンドであることから、二価および三価の金属陽イオンから形成されたテキサフィリン錯体は、中性ｐＨでも陽性に荷電している。その結果、これらの錯体の多くは実際上水溶性であり、少なくとも類縁のポルフィリン錯体よりもはるかに水溶性である。
【０１１１】
本明細書にその一部をまとめた現在までの結果は、本発明の拡大ポルフィリン様マクロ環が、遊離のＨＩＶ−１の崩壊、ならびにｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍および血中の感染単核細胞の処置に効率的な光増感剤であることを強く示している。これらのマクロ環の側鎖基の極性および電荷を変えることによって、遊離のエンベロープを有するウイルスたとえばＨＩＶ−１およびウイルスが感染した末梢単核細胞への結合の程度、速度および多分、部位が著しく変化することが予測される。これらの置換基の変化はまた、白血病またはリンパ腫細胞が夾雑する骨髄、ならびに骨髄正常細胞による光増感剤の取り込みおよび光増感を修飾することが期待される。
【０１１２】
【実施例】
（実施例１）
ポルフィリンおよび関連テトラピロールマクロ環は、最も融通性の高いテトラデンテートリガンドである１）。さらに大きなポルフィリン様芳香牲マクロ環によって、さらに高度を配位形態を安定化する試みは、しかしながら、ほとんど成功していない２−５）。実際、現在までに、「スーパーフタロシアニン」のウイルス錯体が単離され、構造的特性が解明されているのみで２）、また他の数種の大ポルフィリン様芳香性マクロ環、たとえば「サフィリン」３，６），「オキソサフィリン」６，７），「プラチリン」８），「ペンタフィリン」９）および「［２６］ポルフィリン」１０）が、金属を含まない形で製造されているにすぎない。本例では、多様な金属陽イオンと結合が可能な、新しい種類の「拡大ポルフィリン」の開発の一態様について述べる。ここにはまた、化合物の独特な合成２，１１）、全く新しいポルフィリン様芳香性ペンタデンテートリガンドの合成２，１２）、およびそのカドミウム（ＩＩ）ビスピリジン錯体４の構造について記載する（化合物または錯体１〜４については図１参照）。
【０１１３】
本方法は、２，５−ビス［３−エチル−５−ホルミル−４−メチルピロール−２−イル）メチル］−３，４−ジエチル−ピロールとオルトフェニレンジアミンの直接酸触媒縮合による非芳香性メチレン架橋マクロ環（化合物１）の製造１３）を包含する。これはキランドとしては、無効であることが明らかにされている１４）。本発明者らは、還元型マクロ環化合物１をクロロホルム−メタノール（１：２，ｖ／ｖ）中空気の存在下、塩化カドミウムとともに２４時間攪拌し、ついでシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶すると、カドミウム（ＩＩ）錯体３・Ｃｌが暗緑色の粉末として２４％の収率で得られることを見出した。この反応条件下には、リガンドの酸化と金属の錯体化の両者が同時に起こる。
【０１１４】
化合物３の構造は、それが１８π電子系のベンゼン縮合［１８］アヌレンまたは全体の２２π電子系のいずれかの構造を取り得ることを示唆している。いずれの場合も、芳香族性構造が明確である。概して、錯体３・Ｃｌは化合物１に認められたのと質的に類似のリガンド特性を示す。しかしながら、強力な反磁性環電流の存在から期待されるように、アルキル、イミンおよび芳香性のピークはすべて低領域側にシフトしている。しかも、化合物１の架橋メチレンシグナル（δ≒４．０）１３）は、架橋メチンプロトンに帰属できる１１．３ｐｐｍの鋭い単一線に置き換えられている。この「メソ」シグナルの化学シフトは、適当な１８π電子芳香性対照システムのＣｄ（ＯＥＰ）１６）で認められる値（δ≒１０．０）１７）よりも大きく、２２π電子ピロール含有マクロ環であるデカメチルサフィリンの遊離塩基型で認められた値（δ≒１１．５〜１１．７）３）にきわめて類似している。
【０１１５】
錯体３・Ｃｌの光学スペクトルは、他の芳香性ピロール含有マクロ環３，６，７，１８）の場合とある種の類似を有し、提案された芳香性構造はさらにこの点でも支持される。最も大きな遷移は４２４ｎｍ（ε＝７２，７００）におけるＳｏｒｅｔ様バンドで、これはＣｄ（ＯＥＰ）（Ｐｙｒ）１６）の場合にみられる値（λｍａｘ＝４２１ｎｍ，ε＝２８８，０００）１８）よりかなり強度が低下している。このピークは、高および低エネルギー側で、異例に強力なＮ−およびＱ−様バンドと隣接している。π電子系の大きなことから期待されるように、錯体３・Ｃｌの最低エネルギーのＱ−様吸収（λｍａｘ＝７６７．５ｎｍ，ε＝４１，２００）および発光（λｍａｘ＝７９２ｎｍ）バンドは、典型的なカドミウムポルフィリンの場合１８，１９）に比べてかなりレッドシフトしている（約２００ｎｍ！）。
【０１１６】
上述の金属挿入を硝酸カドミウムで繰り返すと、微量分析データ１５）に基づいてプロトン化錯体３・ＮＯ３・（ＨＮＯ３）の式が考えられる錯体が約３０％の収率で得られた。過剰のピリジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶すると、スペクトル特性は３・Ｃｌとほぼ一致するビス−ピリジン付加錯体４−ＮＯ３が暗緑色の結晶として単離された。Ｘ線回析分析によって決定された４−ＮＯ３の分子構造は、リガンドの芳香族性を確認するものである（図２）２０）。錯体４の中心の５個の窒素ドナー原子はほぼ同一平面上にあって、中心から窒素までの半径が約２．３９Åのほぼ円形の空洞部を形成し（図３参照）、これはメタロポルフィリンの場合よりもほぼ２０％大きい２１）。Ｃｄ原子は中央のＮ５結合コアの面内に存在する。すなわち、「拡大ポルフィリン」４の構造は、カドミウム原子がポルフィリンＮ４ドナー面の外部に存在したＣｄＴＰＰ１６，２２）またはＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）２２３）の場合（それぞれ０．５８および０．３２Å）とは劇的に異なっている。しかも、５配位の正方錐体構造が好ましく、ただ１個のピリジン分子が結合する２４）カドミウムポルフィリンとは対照的に、錯体４−ＮＯ３ではカドミウム原子は７配位で、２個の頂点ピリジンリガンドと錯体を形成する。したがって、Ｃｄ原子の周囲のコンフィギュレーションは五方複錐体構造であり、これは稀ではあるが、カドミウム（ＩＩ）錯体について未知の構造ではない２５）。
【０１１７】
中性条件下には、錯体３および４はカドミウムポルフィリンよりさらに安定であるようにみえる。ＣｄＴＰＰまたはＣｄＴＰＰ（Ｐｙｒ）をＮａ２Ｓ水溶液で処理すると、陽イオンが失われてＣｄＳが沈殿するが、錯体３および４の場合には脱金属は起こらない（しかしながら、酸に曝露するとマクロ環の加水分解が生じる）。実際、脱金属によって遊離塩基リガンド２を製造することはできない。トリピロールジメチン誘導遊離塩基リガンド２は、直接１から、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレンを含有する、空気を飽和したクロロホルム−メタノール中で攪拌することによって合成された１５）。収率は低い（≦１２％）２６）が、いったん形成されると、化合物２は全く安定であるようにみえる。それは、化合物１よりはるかに徐々に分解を受ける１３）。これは多分、化合物２における芳香族性の安定化を反映するものと思われる。遊離塩基型「拡大ポルフィリン」２の芳香族性を指示するものとして、還元型マクロ環１に存在するピロール性プロトンに比較して１０ｐｐｍ以上も上方にシフトして、内部ピロールＮＨ単一線がδ＝０．９０に認められることが挙げられる１３）。このシフトは、ｓｐ３−連結マクロ環、オクタエチルポルフィリノーゲン［δ（ＮＨ）＝６．９］２７）が相当するポルフィリン，Ｈ２ＯＥＰ［δ（ＮＨ）＝−３．７４］１７）に酸化された場合に認められるシフトと平行している。これは、化合物２に存在する反磁性環電流の強度がポルフィリンの場合と類似することを示唆している。
【０１１８】
本明細書に記載した芳香性「拡大ポルフィリン」システムは、現存の豊富なポルフィリン配位化学に重要な補足を与えるものである。たとえば、記載された方法と類似の方法を用いて、化合物２の亜鉛（ＩＩ），マンガン（ＩＩ），水銀（ＩＩ），およびネオジム（ＩＩＩ）錯体が製造され、性質が明らかにされた。
【０１１９】
以下の一覧表における引用文献は、引用された理由により参考として、本明細書に導入される。
【０１２０】
（参考文献と注）
１．Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｒｉｎｓ；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７８〜１９７９，第Ｉ〜ＶＩＩ巻
２．「スーパーフタロシアニン」，ペンタアザ芳香性フタロシアニン様システムはニラニル仲介縮合によって製造された。それは、遊離塩基型、または他の金属含有型としては得られない。（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２７。（ｂ）Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｅ．Ａ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０８，３７６６−３７７０．
３．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，６４２９−６４３６．
今日まで、これらの可能性のあるペンタデンテートリガンドからは、４配位金属錯体しか製造されていない。
【０１２１】
４．より小さい中央空洞部を有するポルフィリン様システムの例については（ａ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｃｋｌｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，２６２−２６３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，２５７−２５８．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，Ｍ．；Ｐｒａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ，Ｊ．；Ｅｒｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９９，９０９−９１２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８７，２６，９２８−９３１．参照
５．Ｍｅｒｔｅｓらは最近、ジピロメチンから誘導される優れた（しかし非芳香性である）ポルフィリン様「アコーディオン」リガンドの５配位銅錯体の特性を明らかにしている。（ａ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９８４，３２６９−３２７０．（ｂ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｔａｋｕｓａｇａｗａ，Ｆ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，６９０２−６９０８．他の非芳香性ピロール含有マクロ環の４配位銅錯体も最近製造されている：Ａｄａｍｓ，Ｈ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｎ．Ａ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　ｄｅ　Ｂａｒｂａｒｉｎ，Ｃ．Ｏ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９８６，６９３−６９９．
６．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９７２，２１１１−２１１６．
７．（ａ）Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，２３−２４．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，１４８０−１４８２．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７０，８０７−８０９．
８．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９７８，４２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７１０−７１１．
９．Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８３，９２，７９３−７９５．
１０．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，１１００−１１０１．
１１．化合物の系統的名称は、４，５，９，２４−テトラエチル−１０，２３−ジメチル−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１３，６．１８，１１．０１４，１９］ヘプタコサ−１，３，５，７，９，１１（２７），１２，１４，１６，１８，２０，２２（２５），２３−トリデカエンである。
【０１２２】
１２．非芳香性平面状ペンタデンテートピリジン誘導リガンドは知られている。たとえば、（ａ）Ｃｕｒｔｉｓ，Ｎ．Ｆ．Ｉｎ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．；Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７９，Ｃｈａｐｔｅｒ　４．（ｂ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５２，２４６１−２４７６．（ｃ）Ａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｇ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｒａｍｓｄｅｎ，Ｊ．Ｎ．；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，５４６−５４７．（ｄ）Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ．１９８０，１３８３−１３８９．（ｅ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｌ．−Ｙ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１７１９−１７２０．（ｆ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｈｏｌｍｅｓ，Ｊ．Ｍ．；ＭｃＱｕｅｅｎ，Ｒ．Ｃ．Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９８７，５−８．参照
１３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４３９４−４３９７．
１４．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｊ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．，印刷中．
１５．すべての新しい化合物について、満足できる分光分析、マススペクトルおよび／または分析データが得られた。
【０１２３】
１６．ＯＥＰ＝オクタエチルポルフィリンおよびＴＰＰ＝テトラフェニルポルフィリン；頭に付したＨ２およびＣｄはそれぞれ遊離塩基およびカドミウム（ＩＩ）型を示す。Ｐｙｒ＝ピリジン。
【０１２４】
１７．（ａ）Ｓｃｈｅｅｒ，Ｈ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．，編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７５；第１０章．（ｂ）Ｊａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．；参考文献１の第４巻第１章．
１８．Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．，参考文献１の第３巻，第１章．
１９．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９６３，６７，２６６９．
２０．結晶データ：ＣＨＣｌ３−ヘキサンから、三斜晶系空間群，Ｐ１（ｎｏ．１）に結晶化された４・ＮＯ３は、ａ＝９．６５０（３）Å，ｂ＝１０．２１７（４）Å，ｃ＝１１．２９５（４）Å，α＝９８．１６（３），β＝ｌ０７．０５（２），σ＝９２．６２（３）°，ｖ＝１０４９．３（６）Å３），ρｃ＝１．４９ｇ−ｃｍ−３（Ｚ＝１）を示す。ωスキャンを用いた独特の反射（５６５４）［４９３６，Ｆ≧６σ（Ｆ）］を、ＭｏＫα照射（λ＝０．７１０６９Å）により５０°の２θを目標にＮｉｃｏｌｅｔ　Ｒ３ｍ／Ｖ上１９３Ｋで収集した。慣用方法でＲ＝０．０５３４に精密化した。すべての非−Ｈ原子は異方性に精密化した。Ｈ原子の位置を計算し（ｄＣ−Ｈ０．９６Å）、関連Ｃ原子上に乗せて等方性に精密化した。非配位硝酸イオンは、Ｏ・・・Ｃ（ＣＨＣｌ３）およびＯ・・・Ｈ距離がそれぞれ３．００（２）Åおよび２．４６（２）ÅのＣＨＣｌ３溶媒分子のＨ−結合距離内に存在する。詳細は、補足資料参照。
【０１２５】
２１．Ｈｏａｒｄ，Ｊ．Ｌ．，参考文献１７ａ，第８章．
２２．Ｈａｚｅｌｌ，Ａ．Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，Ｓｅｃｔ．Ｃ：Ｃｒｙｓｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，Ｃ４２，２９６−２９９．
２３．Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｅ．Ｈ．；Ｅｌｌｉｓ．，Ｐ．Ｄ．；Ａｍｍａ，Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，４９２−４９３．
２４．（ａ）Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｄｏｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，３９７７−３９８１．（ｂ）Ｋｉｒｋｓｅｙ，Ｃ．Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，９，９５８−９６０．
２５．化合物４は、すべて窒素ドナーから誘導された最初の７配位カドミウム錯体であると思われる。他の五方複錐体カドミウム錯体の例については、（ａ）Ｃａｍｅｒｏｎ，Ａ．Ｆ．；Ｔａｙｌｅｒ，Ｄ．Ｗ．；Ｎｕｔｔａｌｌ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９７２，１６０８−１６１４．（ｂ）Ｌｉｌｅｓ，Ｄ．Ｃ．；ＭｃＰａｒｔｌｉｎ，Ｍ．；Ｔａｓｋｅｒ，Ｐ．Ａ．；Ｌｉｐ，Ｈ．Ｃ．；Ｌｉｎｄｏｙ，Ｌ．Ｆ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６，５４９−５５１．（ｃ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．Ｈ．Ｂ．；Ｍａｓｏｎ，Ｎ．Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７７，１６７−１６８．（ｄ）Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．Ｈ．Ｂ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｍｃｌｌｒｏｙ，Ａ．Ｄ．Ａ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９７７，１１７３−１１８０．（ｅ）Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｎ．Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｅ．Ａ．Ｈ．；Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ａｍｍａ，Ｅ．Ｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２，２７１７−２７２３．
２６．ＤＤＱ，Ａｇ２Ｏ，Ｉ２，ＰｔＯ２，ＰｂＯ２およびＰｈ３ＣＢＦ４を含む他の酸化剤では反応しないか、または分解生成物を与えたのみであった。
【０１２６】
２７．Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｈ．Ｗ．；Ｊｒ．；Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９６９，４２，３７１１−３７１４．
（実施例２）
ポルフィリンおよび関連テトラピロール系化合物は、全ての既知の大環状化合物１の中で最も広く研究されつづけているが、大型の共有結合ピロール含有系の開発に関しては、比較的僅かな研究が行なわれていただけである。２−１２しかしながら、大型の、すなわち「拡張された（拡大された、拡大）」ポルフィリン様系は、いくつかの理由で重要なものである。すなわち、これらの化合物は、かなり研究されているポルフィリンの可能な芳香族類縁体として役立ち、２−８あるいはこれらの、またはその他の天然産生ピロール含有系の強力なバイオミメティックモデルとして役立つ。１３，１４さらに、大型ピロール含有系は、新規な金属結合性大環状化合物として、刺激的可能性を提供する。２，９−１２，１５たとえば、適当にデザインされた系は、大きい金属カチオンを結合することができ、そして（または）高度配位構造を安定にすることができる、多目的に使用できるリガンドとして役立ち、これらの化合物は、普通の約２．０Å半径の四座配位子ポルフィリン母体の範囲内に通常、入れられる。１７生成する錯体は、重金属キレート化治療の分野に、あるいは配位化学の領域および範囲を拡大する新規な媒体として重要な用途を有する。１５，１８近年に、「サフィリン」３，４（ｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ）、「オキソサフィリン」５（ｏｘｏｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ）、「スマラジリン」３，４（ｓｍａｒａｇｄｙｒｉｎｓ）、「プラチリン」６（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）および「ペンタフィリン」７（ｐｅｎｔａｐｈｙｒｉｎ）を包含する多くの強力な五座配位子ポリピロール芳香族系が製造され、それらの金属を含有していない形態として研究されている。しかしながら、大部分の場合に、相当する金属化形態に関する情報は、ほとんどまたは全く入手することはできない。実際に、「スーパーフタロシアニン」（ｓｕｐｅｒｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）のウラニル錯体が、製造され、構造確認されている唯一の金属含有ペンタピロール系である。２不幸なことに、この「スーパーフタロシアニン」系は、その遊離塩基またはその他の金属含有系として明らかに存在することはできない。従って、多くの非芳香族系のピリジン誘導五座配位子系が従来報告されているにもかかわらず１９，２０、本発明の以前において、多目的に使用でき、構造確認されている五座配位子芳香族リガンドは入手することができなかった。本明細書に記載されている本発明の態様はまた、種種の金属カチオンを結合することができ、かつまた或る範囲の普通ではない配位構造を安定化することができる、新規な種類のピロール由来芳香族「拡大ポルフィリン」の開発を示す。本発明者等は、最近に、化合物２Ａ１１の合成を報告した（例１参照）。この化合物は、新規なポルフィリン様モノアニオン性芳香族五座配位子リガンドであり、慣用名として「テキサフィリン」（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）（大型テキサス型ポルフィリン）１８と命名され、その七配位カドミウム（ＩＩ）ビスピリジン五角両錐形錯体５ａＡの構造が報告された。可能なキレート化にもとづく治療用途における、２１，２２そしてまた天然の金属タンパク質のための強力な構造探索子として（１１３Ｃｄ　ＮＭＲ分光測定法を使用）２３、重要であることから、このカドミウム含有「テキサフィリン」系の配位性質がさらに研究された。この例は、正式には５ａＡの配位的不飽和類縁体に相当するモノ結合六配位カドミウム（ＩＩ）ベンズイミダゾール五角錐形カチオン性錯体４ｂＡの単結晶Ｘ線回折分析によって、その特徴を報告するものである。本例は、ピリジン（ｐｙｒ）およびベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）の両方に対する溶液塩基結合（Ｋｅｑ．）研究の結果を包含しており、構造に係る初めての報告であり、本例の場合には、同一金属カチオンの支持に、これらの２種の、独特の、しかし未知の１９、配位構造体を使用した。本発明の化合物および錯体の図解式構造は、第４図に１Ａ、２Ａ、３Ａ、４ａＡ、４ｂＡ、５ａＡおよび５ｂＡで示されている。
【０１２７】
大環状化合物の還元ｓｐ３形態（１Ａ）１４を、空気飽和クロロホルム−メタノール中で塩化カドミウムまたは硝酸カドミウムで処理すると、両方の場合に、緑色溶液が生成される。シリカゲルによるクロマトグラフィ精製およびクロロホルム−ヘキサンからの再結晶の後に、五配位「テキサフィリン」クロライドまたはナイトレート錯体、３Ａ・Ｃｌおよび３Ａ・ＮＯ３が、ほぼ２５％の収率で、分析的に純粋な形態で得られた（デミハイドレートとして）。しかしながら、金属挿入処理を上記と同一の反応条件および精製条件の下に（ただし、クロマトグラフィはＳＥＰＨＡＤＥＸを用いて行なう）、行なうと（硝酸カドミウムを使用）、結晶および非結晶形の緑色固形混合物が得られた。純粋な五配位錯体として分析することには失敗したが、この明らかに不均質のカサ高の物質を過剰のピリジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶させると、ビスピリジン錯体５ａＡ−ＮＯ３が実質的に定量的収率で、暗緑色結晶として生成された。先に報告されているように１１（例１参照）、このビス結合七配位錯体に予想される五角両錐形配位構造を確認し、そしてまた大環状「テキサフィリン」リガンド２Ａの平面状五座配位子の特徴（第５図参照）、を確認するために、Ｘ線結晶回折分析を行なった。
【０１２８】
上記中間体生成物の特徴を測定する第一段階として、上記不均質固形混合物から、単結晶を単離し、Ｘ線回折分析に付した。このようにして得られた構造（第６図）は全く予想外のものであった。すなわち、六配位五角錐形カドミウム（ＩＩ）錯体（４ｂＡ・ＮＯ３）が見出され、この錯体では、２つの可能なアキシャル結合部位の一つが、中央Ｃｄ原子に配位されていない、ナイトレートの対アニオンにより結合されているベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）によって占領されている。この五配座「テキサフィリン」大環状化合物の第一配位窒素は次いで、カドミウムの周囲の配位球状圏を完成させる。第六図に示されているように、このリガンドの５個の配位原子はＣｄ原子に結合しており、このＣｄ原子は、ベンズイミダゾールリガンドの配位窒素に対して、Ｎ５配位原子面から０．３３８（４）Å離れて、この大環状化合物の面の外部にある。この面からの突出距離は、ＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）２５に見い出されるものより小さく（０．３２Å）２６（しかしＣｄＴＰＰ２７に見い出されるものより小さい）、相当するビスピリジン五角両錐形付加物５ａＡ−ＮＯ３に関して見い出される数値と格別に差違を有する。この初期の構造において、カドミウム（ＩＩ）カチオンは実質的に、大環状化合物の面内にあることが見い出されていた（第６図参照）。カチオン４ｂＡはまた、５ａＡと異なっている。すなわち、結晶格子内で、２個の分子は、約３．３８Åのバンデルワールス距離で分離されて、面対面の様相で相互に積重されいる。その結果として、いづれか特定の分子中のアルキル基はいずれも、大環状化合物の面のＢｚＩｍ担持側に置き換えられる。しかしながら、ビスピリジン構造に共通して、１１カチオン４ｂＡでは、大環状化合物のｓｐ２原子が、Ｃ１１に見い出される平面度（ｐｌａｎａｒｉｔｙ）（０．１５４（１３）Å）から最大偏差で実質的に平坦である（第８図）。さらにまた、錯体５ａＡ−ＮＯ３に共通して、五個のリガンド窒素は、約２．４２Åの中心から窒素までの半径をもって、ほぼ円形の結合空間を定めており、この半径はメタロポルフィリンに見い出されるものよりも、ほぼ２０％大きい。
【０１２９】
上記構造結果は、「テキサフィリン」２Ａの元の構造が大きい２２π電子（またはベンズアニール化１８π−電子）芳香族ポルフィリン様リガンドであることを支持している２８。これらの結果はまた、この「拡大ポルフィリン」が、カドミウムの周囲で、１種以上の「異常な」配位構造を支持することができることを明白に証明している。
【０１３０】
上記構造結果はまた、金属挿入およびセファデックスによる精製の後に得られる不均質カドミウム含有中間体の特徴の洞察手段を提供する。すなわち、この物質の少なくとも或る部分は六配位ＢｚＩｍ結合錯体４ｂＡ・ＮＯ３からなる。カチオン４ｂＡ中の配位したＢｚＩｍは金属挿入および付随する酸化を含むリガンド分解反応（この反応には多分、トリピランα−炭素の求電子性芳香族脱アシル化および引続く、オルト−フェニレンジアミンとの縮合が含まれる）から誘導されるものとする確かな仮説が考えられるが、この六配位体を検討しても、このようなＢｚＩｍ配位が化学的に妥当であることは、疑いの余地もないものとして確定することはできない。過剰のピリジンの存在の下では、ビス結合した七配位カチオン性種５ａＡは固体状態であることを好むことから、この点は特に重要である。化合物３Ａ・ＮＯ３の、ベンズイミダゾールおよびピリジンの両方の存在下における溶液結合物性を測定することは重要であると考えた。この目的は、これらの２つのアキシャル塩基の結合差（差がある場合に）を調べることにあるばかりではなく、またＣｄ挿入およびＳＥＰＨＡＤＥＸによる精製の後に生成される中間体の不均質固形物質の特徴を明確にし、特にこの物質が五および六配位カチオン３Ａおよび４ｂＡの混合物からなるものであるという妥当な仮説を証明することにあった。
【０１３１】
厳密に五配位の出発カドミウム錯体たとえば対アニオンも、また偶然のリガンドもアピカル（先端）配位部位を占領していない、構造３Ａによって図解式に示されている錯体の場合には、塩基結合は、下記に示す方程式（１）および（２）に従って生じるものと考えることができる。Ｋ１≧Ｋ２の条件の下に、これらのプロセスでは、先ずモノ結合した、多分五角錐形の六配位体（たとえば、４ｂＡ）の生成、引き続く５ａＡに対して同族の、配位的不飽和のビス結合された五角両錐形生成物の生成が順次生じるものと考えることができる。しかしながら、Ｋ２＞＞Ｋ１である場合には、この段階的な概念上の提案は妥当ではない。これらの条件の下では、方程式（３）に示されているように、ビス結合した物質の直接生成という点で、塩基結合を分析する方が容易になる。
Ｌ＋Ｂ　ＬＢ　Ｋ１＝［ＬＢ］／［Ｌ］［Ｂ］　（１）
ＬＢ＋Ｂ　ＬＢ２　Ｋ２＝［ＬＢ２］／［ＬＢ］［Ｂ］　（２）
Ｌ＋２Ｂ　ＬＢ２　Ｋ１Ｋ２＝［ＬＢ２］／［Ｌ］［Ｂ］２　（３）
従って、本研究との関係において、この問題はモノ結合およびビス結合と関連する変化を探索することができる、溶液塩基分析法の結果および関連変化を用いる大体のＫ１，Ｋ２またはＫ１Ｋ２の測定の一手段になる。
【０１３２】
光学分光測定法は、安定な金属錯体の特徴を確認する重要な方法である。吸収変化がリガンド結合に伴なって生じる場合には、光学分光測定法はまた、塩基結合定数を測定するための、都合の良い方法を提供する。２９たとえば、カドミウムテトラフェニル　ポルフィリン（ＣｄＴＰＰ）の場合には、ＭｉｌｌｅｒおよびＤｏｒｏｕｇｈは３０、吸収スペクトルの２つの低エネルギーＱ帯に関連する変化を追跡することによって、ベンゼン中の未結合四配位出発金属ポルフィリンに対する、１個のピリジンのアキシャル　リガンドの結合に係る数値は、２９．９°（Ｋ１）でほぼ２７００Ｍ−１であることが測定された。興味深いことに、これらの３０および後続の研究者達３１は、ビス結合したＣｄＴＰＰ−（Ｐｙｒ）２２５の生成の証拠を得ることはできなかった。従って、偽の八座配位子構造はＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）２の弱く結合したアキシャル　リガンドによって、固体状態で明確にされるが２６、このような構造がピリジン含有ベンゼン溶液で得られるという証拠は存在しない。
【０１３３】
精製錯体３Ａ・ＮＯ３の光学スぺクトル（第９図）はカドミウムポルフィリン化合物と共通の若干の要素を示す。３０−３４たとえば、錯体３Ａ・ＮＯ３はＣＨＣｌ３中で、４２５ｎｍ（ε＝８２，８００）に強力なソレット（Ｓｏｒｅｔ）状高エネルギー転移を示し、この数値はカドミウムポルフィリン化合物に見い出される数値［たとえば、ＣｄＯＥＰ２５：λｍａｘ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　ｖ／ｖ　１９／１）＝４０６ｎｍ（ε＝２７２，０００）］３５よりも格別に小さい。この錯体はまた、さらに高いエネルギーおよびさらに低いエネルギーにおいて、格別に強力な、側面に位置するＮ−およびＱ−様帯を示す。この最低エネルギーＱ−様帯（λｍａｘ＝７７０ｎｍ、ε＝４９，８００）は、特に注目される。すなわち、これは、約２００ｎｍ赤側に移動されており、この移動は、典型的カドミウムポルフィリン化合物に見い出される最低エネルギーＱ−タイプ転移より、ほとんどさらに４強いファクターである（たとえば、ＣｄＯＥＰ：λｍａｘ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨｖ／ｖ　１９／１）＝５７１ｎｍ、ε＝１５，４００）３５。我々は、このような様相が、１８π電子ポルフィリン化合物に比較して、総合的に２２π電子「テキサフィリン」中に存在する、さらに大きい非局在化芳香族系を反映するものであると考える。重要なことは、３，８，１２，１３，１７，２２−ヘキサエチル−２，７，１８，２３−デカメチルサフィリンのカドミウム錯体がＣＨＣｌ３中で示す最低エネルギー転移が７０１ｎｍであるのに対し３５、「スーパーフタロシアニン」のウラニル錯体に見られる最低エネルギー転移が９１４ｎｍであることにある。すなわち３Ａ・ＮＯ３の最低エネルギー転移は、これらの２種の非常に異なる２２π電子ペンタピロール対照系に見い出されるエネルギーの間の中間にある。
【０１３４】
不幸なことに、上記の３Ａ・ＮＯ３の光学スペクトルと他のピロール含有芳香族大環状化合物の光学スペクトルとの間の総体的な質的類似にもかかわらず、光学分光測定はカチオン３Ａのアキシャル結合性の測定手段として、無効であることが証明された。たとえば、３Ａ・ＮＯ３のＣＨＣｌ３溶液に過剰のピリジンを添加しても、ソレット様帯で約１．５ｎｍの赤移動および最低エネルギーＱタイプ帯で、３．５ｎｍの青移動が生じるだけであった。（同様の微少の変化がまた、ＢｚＩｍを添加した場合にも見られる）。従って、少なくともカドミウム錯体の場合には、「テキサフィリン」拡大ポルフィリン系の光学物性はほとんど、総合的大環状骨格および結合したカチオンの電子環境の変化に対して比較的鈍感であることによって、決定されるものと見做される。
【０１３５】
「テキサフィリン」２Ａのカドミウム（ＩＩ）錯体は反磁性であり、従って１ＨＮＭＲ法による研究を容易に受け入れる。第１０図に示されているように、３Ａ・ＮＯ３の１Ｈ　ＮＭＲは、大型芳香族ピロール含有大環状化合物に予想されるものに典型的である一般的特徴を示す。３６たとえば、リガンド（１）１４のｓｐ３形態に比較して、そのアルキル、イミンおよび芳香族ピークはいづれも、下方域に移動する。しかしながら、さらに特徴的でさえあることは、遊離塩基「テキサフィリン」２およびその種々のカドミウム含有誘導体３〜５の両方に、架橋ｓｐ２混成メチンプロトンに起因する「メソ」シグナルが存在することにある。これらの架橋プロトンは、リガンド（１Ａ）の元のｓｐ３形態の相当する架橋メチレンシグナルよりも約７ｐｐｍ下方の場で共鳴する。１４実際に、３Ａ・ＮＯ３の「メソ」シグナルは、代表的β−アルキル置換カドミウムポルフィリンのものから、ほぼ１ｐｐｍ下流の場に見い出され（たとえば、Ｃｄ（ＯＥＰ）２５，３６δ≒１０．０）、反磁性のサフィリンに見い出される化学シフトの数値に近い、（たとえば、遊離塩基、反磁性サフィリンの場合には、３δ≒ｌｌ．５〜１１．７）。これらの観察結果は、２２π電子「テキサフィリン」系に求められる高度に局在化されたπ特性から見て、予想外のことではない。
【０１３６】
第１１図は、３Ａ・ＮＯ３およびカチオン４ｂＡの結晶を得た粗生成物の１Ｈ　ＮＭＲスペクトルの低場領域を比較するものである。これら２つのスペクトル間の最も衝撃的差違は、カサ高の物質のスペクトル（第１１図の線Ｂ）中の６．８１および７．２７ｐｐｍにおける２つの鋭く、さらにきわ立ったピークおよび約６．４ｐｐｍにおける小さく広いシグナルの存在にある。これらの特徴はカチオン４ｂＡに存在する結合したＢｚＩｍから発生されるシグナルによるものと見做されるが、この結論は必ずしも明白ではない。ＣＤＣｌ３中において、遊離ＢｚＩｍの炭素結合プロトンは、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）および８．４１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍで共鳴する。３７高い方の場への移動はカチオン３Ａへの結合を予想させるが、予想された変化が実際に見い出されたものと同じ位に大きいかは明らかではない。従って、錯体３Ａ・ＮＯ３の完全スペクトル測定は、この点を検討し、６．４、６．８１および７．２７ｐｐｍのシグナルが疑いの余地のないものであるとする試みに対して重要である。これらの測定の結果を第１２図および第１３図に示す。
【０１３７】
第１２図に示されている１Ｈ　ＮＭＲ測定の重要な特徴は、カチオン３Ａに対する錯体形成においてＢｚＩｍシグナルに関して生じる化学シフトの劇的変化にある。しかしながら、同様に重要なことは、前記のカサ高のカドミウム含有物質の質的特徴（第１１図、スペクトルＢ参照）が、精製３Ａ・ＮＯ３にほぼ３／５当量のＢｚＩｍを付加した時にも再現されるという発見にある。この劇的な結果は、我我の推定によれば、Ｘ線回折分析にもとづいてなされた、カチオン４ｂＡの推定構造を疑いの余地もなく支持する。Ｃｄ挿入およびＳｅｐｈａｄｅｘ精製の後に単離される不均質物質が確かに、五配位体と六配位体（すなわち、３Ａ・ＮＯ３と４ｂＡ・ＮＯ３）との混合物を含むことは当初の予想とまた、質的に一致する。
【０１３８】
定量的Ｋｅｑ．測定の場合には、「メソ」シグナルに関連する変化を追跡するのが最も容易である。この場合には、迅速なリガンド交換２９，３０を示す鋭いピークおよび化学シフトにおける共鳴上の大きい変化が見い出された（第１３図）。さらにまた、この領域には、干渉性のＢｚＩｍにもとづく共鳴は見い出されない。　第１４図では、錯体３Ａ・ＮＯ３中「メソ」プロトンに係る化学シフトの変化が添加ＢｚＩｍの関数として示されている。得られる測定曲線は、少なくともこの塩基の場合には、アキシャル結合が２つの実質的に独立した段階状結合プロセスで生じるものと考えることができることを示している。このデータを非常に小さい変換および非常に大きい変換の両点で標準分析３８すると、Ｋ１＝１．８±０．２×１０４およびＫ２＝１３±３の数値が得られる。
【０１３９】
ＢｚＩｍの場合と真に同様に、五配位錯体３Ａ・ＮＯ３へのピリジンの付加は、容易に検出され、充分に明確な、「メソ」シグナルの化学シフトの変化をもたらす（第１５図）。しかしながら、ＢｚＩｍにより得られた結果とは全く反対に、この場合の結合は分離した段階的な様相で生じるものと考えることはできない。このことは、第１３図を検討すると全く明白である。この第１３図には、錯体１３Ａ・ＮＯ３中の「メソ」プロトンに係る化学シフトの変化がピリジン濃度の増加の関数としてグラフに描かれている。この結合等温式を標準法３８によって分析すると、Ｋ１≒１．６Ｍ−１およびＫ１Ｋ２＝３１５±３０Ｍ−２の数値が得られる。
【０１４０】
上記のＫ１およびＫ２（またはＫ１Ｋ２）の数値は検討しているカドミウム錯体が、脱金属化に対して安定であり、およびまた方程式１および２（または３）の平衡が塩基結合条件の下に、適切であるという推定は正しいことを示す。これらの事柄の第一の点は、容易に明白にされる。すなわち、脱金属化が生じるならば、誰も塩基結合を研究しないことは明白である！。しかしながら対照実験はいづれも、「テキサフィリン」リガンドから誘導されるカドミウム錯体が格別に小さいポルフィリンのものよりもかなりの大きさの度合で安定であることを示唆した。実際に、この錯体に過剰のスルフィドアニオン（これは、ＣｄＴＰＰを脱金属化させる、２５，３５）をチャレンジさせた場合でさえも、脱金属化は生じない。３９従って、このようなプロセスがピリジンまたはベンズイミダゾールの存在の下に生じることはありえないことは明らかである。第二の点は、定量的研究において特に重要である。すなわち、たとえば、出発錯体３・ＮＯ３が厳格な五配位体ではない場合には、Ｋ１（および多分、Ｋ２もまた）は、上記で暗示されているように、純粋な付加反応であると言うよりは、むしろアキシャル　リガンド置換反応を示す。対照実験は、初めの五配位の予想が妥当であることを示す。３Ａ・ＮＯ３のＮＨ４ＮＯ３およびＨ２Ｏによる独立した測定は、「メソ」シグナルの化学シフトにおける適度の、単調な変化が≧５０当量のこれらの強力な外来リガンドの付加の間に生じることを示す。４０このことは、「完全」結合が１：１化学量論で生じるか（基本的に、分析データにもとづくと、Ｈ２Ｏの場合には、不可能）、またはこれらの錯体がＣＨＣｌ３中では貧弱な配位性を有し、五配位がカドミウムに関連することを意味し、後者の考え方のほうが妥当であると見做される。
【０１４１】
前述の推定が妥当である範囲までは、溶液中におけるＢｚＩｍおよびＰｙｒ結合に関して得られるＫｅｑ．値は、固体状態で見い出される配位挙動を正確に反映する。たとえば、１Ｈ　ＮＭＲ測定実験に使用される濃度（約５×１０−３Ｍ）において、錯体３Ａ・ＮＯ３は０．２モル当量だけのＢｚＩｍの添加の後にほぼ２０％、六配位形態に変換され、１．０モル当量の添加後には９０％が変換される。重要なことに、１０モル当量の存在の下でさえも、生成するモノ結合体４ｂＡは相当するビス結合七配位形態（５ｂＡ）に、３５％変換されるだけである。ベンズイミダゾールの場合には、モノ結合カチオン性錯体４ｂＡが主要種である溶液において、大きい濃度範囲が関係を有する。しかしながら、平衡データは、溶液中では、ビス結合種５ａＡまたは非結合出発錯体３Ａが過剰のピリジンの存在の下では独占的であることが常であることを示した。たとえば、１Ｈ　ＮＭＲ測定の条件の下では、錯体３Ａ・ＮＯ３は、ピリジン３当量の添加後に五角両錐形生成物５ａＡ・ＮＯ３にほぼ５％変換され、１０当量の添加後には、この種にほぼ３５％変換される。
【０１４２】
立体因子および電子因子の両方がピリジンおよびベンズイミダゾールに対する異なった結合性の説明の助けになりうる。特に、ヘム（ｈｅｍｅ）モデル化学４１の領域において、金属ポルフィリンを用いる相当な研究が、ピリジン型塩基に比較してイミダゾール型リガンドの配位能力が強いことを証明するために用いられた。これは、後者の系の貧しいπ塩基度に一般に帰因することが見い出された。４１，４２従って、カチオン３Ａに対するＢｚＩｍ結合に見い出された、大きいＫ１値（ピリジンに比較して）は、少し意外なことになる。しかしながら、さらに問題になることは、この塩基のＫ２が非常に小さいという発見にある。一目見ただけは、モノ結合はこの強いπ塩基の存在の下に安定であることは妥当ではないように見える。これは、配位的に飽和された七配位種への選択的変換がピリジンの存在の下に生じることによる。しかしながら、第６図に示されている結晶構造を検討してみると、この説明の基礎が判る。すなわち、ＢｚＩｍ残基は４ｂＡ中の大環に対しほぼ垂直にあり、ピロール環含有Ｎ２３上で配向されている。その結果として、ＢｚＩｍ塩基のＨ８Ａはこの環の７個の原子にきわめて接近しており、Ｎ２３（２．６５（２））、Ｃ２４（２．６９（２））、およびＣ２２（２．８１（２））とほとんど接触する（Å）。従って、ヘムモデルおよび妨害イミダゾールの場合に関して充分に報告されているように、４１ｂ，４３立体障害は過剰のＢｚＩｍの存在の下における六配位を好む基本的因子であるように見える。すなわち、立体効果および電子効果の両方が、本発明の「拡大ポルフィリン」系におけるＢｚＩｍとＰｙｒとの見掛け上の非常に異なる結合挙動の区別に役立つ。これらの効果はまた、中でも、固体状態での錯体４ｂＡ・ＮＯ３および５ａＡ・ＮＯ３の形成および選択的単離に対して有理であることを示す。
【０１４３】
五座配位子２２π電子ポルフィリン様「テキサフィリン」大環状化合物は、カドミウム（ＩＩ）のための効果的で、多目的に使用できるリガンドである。このリガンドは、このカチオンの３種の新奇な配位構造、すなわち五角形、五角錐形および五角両錐形、の形成を、支持することができる。これらの形態の第一の形態は、現在、分析的、液相研究にもとづいて推定されているだけであるが、後の２種の構造は、単結晶Ｘ線回折分析によって、溶液状態および固体状態の両方で特徴確認されている。従って、我々の知識によるかぎり、「テキサフィリン」系は同一中心金属カチオンに対して五角錐形構造および五角両錐形構造を支持できる、構造的に開示された、最初の系である。この独特のケランド（ｃｈｅｌａｎｄ）はまた、数種の別の重要な性質を有する、そのカドミウム錯体をもたらす。
【０１４４】
これらの重要な性質には、異常に小さいエネルギーのＱタイプ帯を有する光学スペクトルおよび相当するカドミウム（ＩＩ）ポルフィリンに比較して、はるかに大きい脱金属化に対する安定性が含まれる。この第一の性質は、本発明の「テキサフィリン」（２Ａ）またはその他の「拡大ポルフィリン」系の重要な用途は小さいエネルギー吸収物性が有利である光合成モデル形成の研究または光力学的治療の分野に見い出されるべきであることを示唆している。４４上記第二の性質は、現在開示されている系に類似する系が、カドミウム、毒物学的に重要であり、２１水銀および鉛の陰にあるだけで、現在も指摘されている金属および、あるとしても治療法２２が、現在数少ない金属のための有効なキレート化にもとづく解毒治療の開発の基礎を提供しうることを示唆している。
【０１４５】
電気スペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｕ−７分光光度計で記録した。プロトンおよび１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＣＨＣｌ３を使用し（１Ｈの場合にはδ＝７．２６ｐｐｍ、１３Ｃの場合には、７７．０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３中で得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ　ＮＴ−３６０（３６０ＭＨＺ）またはＧｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ＱＥ−３００（３００ＭＨＺ）分光計で記録した。炭素スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ　ＮＴ−５００分光計を使用し、１２５ＭＨＺで測定した。高速原子衝撃質量分析（ＦＡＢ　ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ　ＴＳＱ−７０装置およびマトリックスとして、３−ニトロベンジルアルコールを使用して行なった。元素分析は、Ｇａｌｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって行なわれた。Ｘ線構造は下記に、および参考文献１１および１４に記載されているように、解析した。
【０１４６】
溶剤および反応剤はいづれも、市場から購入した試薬級品質のものであり、これらは、さらに精製することなく使用した。ｓｉｇｍａ親油性Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ＬＨ−２０−１００）およびＭｅｒｃｋタイプ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを、カラムクロマトグラフィで使用した。ｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）は、先に記載されている酸触媒法１４を用いて≧９０％の収率で生成した。現在の高い方の収率は、プロセスにおける基本的変更に由来するものではなく、この特別のキイの反応を用いる実験が数多く行なわれたことを単に反映するものである。
【０１４７】
４，５，９，２４−テトラエチル−１０，２３−ジメチル−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１．１．３，６．１８，１１．０１４，１９］ヘプタコーサ−１，３，５，７，９，１１（２７），１２，１４，，１６，１８，２０，２２（２５），２３−トリデカエン、遊離塩基「テキサフィリン」２Ａの製造。
【０１４８】
大環状化合物１Ａ１４（５０ｍｇ、０．１ミリモル）をメタノール／クロロホルム（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　２／１）中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン（「プロトンスポンジ」）の存在の下に、室温で一日間攪拌した。この反応混合物を次いで、氷水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、塩化アンモニウム水溶液で、次いでブラインで洗浄した。回転蒸発器上で濃縮した後に、粗生成物を、ＳＥＰＨＡＤＥＸ上で、溶出剤として、初めに純粋クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ　１０／１）を用いるクロマトグラフィによって精製した。数種の早い方の赤色帯部分は捨て、暗緑色帯部分を採取し、減圧で濃縮し、次いでクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、ｓｐ２形態のリガンドを暗緑色粉末として、３〜１２％の範囲の収率で得た。この良好な方の収率はまれな場合に得られるだけである。２Ａに関して１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１．６−１．８（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），３．０５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４２−３．５８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），８．２５（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ，９．４５（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．２５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；Ｃ．Ｉ．ＭＳ（ＣＨ４）：４９１（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５・Ｈ＋の計算値：４９０）：ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ　５１２（Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｎａ＋の計算値：５１２）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４２０，２９６０，２９２０，２８６０，１６００，１５６０，１５４０，１３７０，１３５０，１２５５，１２１０，１０８０，１０５０，９８０，９４０，９０５，７５０ｃｍ−１；ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ３）λｍａｘｎｍ（ε）３２７．０（３０，７００）；４２２．５（６０，５００）；６９２．０（１０，１００）；７５２．０（３６，４００）．
リガンド２Ａにカドミウムを結合させる実験を行なった。数ミリグラムの化合物２Ａを、前記で概述した直接挿入法に従い、クロロホルム／メタノール中で過剰量の塩化カドミウムとともに攪拌した。しかしながら、二日後でさえも、ＵＶ／ＶＩＳ（７５１におけるＱタイプ帯の追跡）は、金属挿入がほとんど、または全く生じないことを示した。化合物、すなわちリガンド２Ａの製造が困難であり、ここに記載した直接挿入法の成功が自明であることから、他の金属化法を検討する実験は行なわなかった。
【０１４９】
錯体３Ａ・Ｃｌを下記のとおりにして製造した。ｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）１４（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　２／１）中で塩化カドミウム（２１．４ｍｇ、０．０８ミリモル）とともに、一日間攪拌した。この暗緑色反応混合物を、回転蒸発器上で、減圧の下に濃縮し、次いでシリカゲルに通し、溶出剤として初めに純粋クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ　１０／１）を用いてクロマトグラフィ処理した。数種の先行する赤色帯部分を捨てた後に、暗緑色帯部分を採取し、減圧で乾燥させ、化合物３Ａ・Ｃｌを得た。この生成物をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、分析的に純粋な化合物３Ａ・Ｃｌを暗緑色粉末として、２４％の収率で得た。３Ａ・Ｃｌに関して：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５−１．６７（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），３．０３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．０４−３．５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），８．２７（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．４０（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．３０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝９．８，１７．３，１８．１，１９．１，１９．２，１１７．６，１１７．８，１２８．４，１３２．７，１３８．２，１３９．３，１４５．４，１４６．７，１５０．５，１５３．５，１５５．０；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ６０２（１１２Ｃｄ，Ｍ＋，１００），６０１（１１３Ｃｄ，Ｍ＋，６４），６００（１１２Ｃｄ，Ｍ＋，８４）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝２９５０，２９１０，２８５５，１６３５，１６０５，１３８０，１２５５，１２１０，ｌ０９０，１０１０，７９５ｃｍ−１；ＵＶ／ＶＩＳλｍａｘｎｍ（ε）３２７．０（３２，８００）；４２４．０（７２，７００）；７０４．５（１１，０００）；７６７．５（４１，２００）；
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｃｄ・Ｃｌ・（１／２・Ｈ２Ｏ）について、
計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５．
実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．８０．
錯体３Ａ・ＮＯ３を下記のとおりにして製造した。ｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）１４（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　１／２）中で、硝酸カドミウム四水和物（３１ｍｇ、０．１ミリモル）とともに一日間攪拌した。この暗緑色の反応混合物を次いで上記のとおりに、濃縮し、次いでシリカゲルに通しクロマトグラフィ処理した。生成する粗製物質を次いで、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、分析的に純粋な３・ＮＯ３を２７％の収率で得た。４５３Ａ・ＮＯ３に関して：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５−１．７０（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），３．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４２−３．５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），８．２７（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．３０（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．０７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ　６０２（１１４Ｃｄ，Ｍ＋，１００），６０１（１１３Ｃｄ，Ｍ＋，１００），６００（１１２Ｃｄ，Ｍ＋，８７）：ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝２９６０，２９２０，２８６０，１６００，１５５０，１４４０，１３７５，１２００，１１３０，１０７５，ｌ０４０，９７５，９３０，９００，７４０ｃｍ−１；ＵＶ／Ｖｉｓ　λｍａｘｎｍ（ε）＝３２８．０（３９，９００），４２５．０（８２，８００），７０６．０（１４，４００），７７０（４９，８００）；
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｃｄ・ＮＯ３・（１／２Ｈ２Ｏ）について
計算値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．５０．
実測値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．８０．
錯体３Ａ・ＮＯ３の脱金属化の実験を行なった。遊離ｓｐ２架橋リガンド２Ａを得るための実験において、上記錯体をクロロホルム中で、硫化ナトリウムの存在の下に、次いで独立してチオ硫酸ナトリウムとともに、数時間攪拌した。光学物性における格別の変化は見い出されなかった。このことは、アキシャル結合における変化が生じる可能性を排除しないけれども、これらの観察結果は、この反応条件の下に、脱金属化がほとんどまたは全く生じないことを示す妥当な証拠になる。硫化ナトリウムの場合には、この決定的結論はＦＡＢ　ＭＳによってさらに支持された。すなわち、質量スペクトルにおいて、高分子量揮発性生成物に相当する証拠は、いづれも得られなかった。水性酸で処理すると、錯体３Ａ・ＮＯ３は、加水分解を受ける（イミン残基の部位で）ものと見做れ、従って脱金属化されるように見える。しかしながら、このプロセスの速度は強力にｐＨに依存し、たとえばその半減期間は、約０．１Ｎ　ＨＣｌの存在の下に数時間の程度である。　錯体４ｂＡ・ＮＯ３の製造および単離。
ｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）を、クロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ＝１／２）中で、硝酸カドミウム四水和物（３１ｍｇ、０．１ミリモル）とともに１日間攪拌した。この暗緑色の反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次いでＳｅｐｈａｄｅｔに通し、溶出剤として、初めに真正クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ　ｌ０／１）を用いてクロマトグラフィ処理した。数種の先行する赤色帯部分を捨た後に、暗緑色帯部分を採取し、次いで濃縮し、暗緑色固形物を得た。この生成物をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、結晶固体と非結晶固体との混合物を２７％の収率で得た。
【０１５０】
このカサ高の物質に関して：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５−１．７２（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），３．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４５−３．５８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），６．４（ｃａ．３／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩｍ），６．８１（ｃａ．６／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩｍ），７．２７（ｃａ．６／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩｍ），８２９（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．３２（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）：ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジル　アルコール　マトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ
６０２（１１４Ｃｄ，Ｍ＋，ｌ００），６０１（１１３Ｃｄ，Ｍ＋，６７），６００（１１２Ｃｄ，Ｍ＋，７８）：ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝２９７０，２９３５，２８７５，１５６０，１３８２，１３５６，１３００，１２５８，１２１２，１０８５，１０５０，９８５，９１０，７５５ｃｍ−１；ｕｖ／ｖｉｓ　λｍａｘ　ｎｍ（ε）３２５．０（２９，０００）；４２５．０（６４，４００）；７１０．５（９，８００）；７６７．５（３８，５００）；
元素分析：
実測値：　Ｃ，４２．４２；Ｈ，４．２８；Ｎ，１０．３４
（Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｃｄ・ＮＯ３・（１／２　Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ　５７．１９；Ｈ５．２５；Ｎ　１２．５０；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｃｄ・ＮＯ３・ＢｚＩｍ・ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ　５３．３５；Ｈ　４．５９；Ｎ　１２．４４；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｃｄ・ＮＯ３・ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ　４１．２６；Ｈ　３．６６；Ｎ，８．２５）。
【０１５１】
Ｘ線構造測定に使用する４ｂＡの単結晶は、上記粗生成物のＣＤＣｌ３中の濃縮溶液をｎ−ヘキサンにより層形成させ、次いで冷蔵庫内で数ヶ月放置することを含む二回目の再結晶の後に、上記残留非結晶物質から単離した。
【０１５２】
錯体５ａＡ・ＮＯ３の製造。
上記粗製カドミウム含有錯体の製造に使用された方法と同様の方法で、とｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）を、硝酸カドミウム四水和物で処理し、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ上で精製した。この生成物のＣＤＣｌ３中の０．００５Ｍ試料約０．７ｍｌに、ｐｙｒ−Ｄ５　２５μｌを加えた。生成する溶液をｎ−へキサンにより層形成させ、冷蔵庫内に入れた。数ヶ月後に、緑色結晶を、ほぼ定量的収率で単離した。これらの結晶の分子組成を、先に開示されている１１単結晶Ｘ線回折分析にもとづいて測定し、５ａ・ＮＯ３・ＣＨＣｌ３であることが判った。
【０１５３】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｙｒ−Ｄ５）δ＝１．５５−１．７０（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），３．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４５−３．５６（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），８．４０（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．７５（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ３−ｐｙｒ　ｖ／ｖ　１０／１）λｍａｘｎｍ（ε）３２１．５（４５，０００），４２６．５（７９，０００），７００．５（１３，５０００），７６５．５（５１，９００）．
ＢｚＩｍまたはＰｙｒ−Ｄ５を有する３Ａ・ＮＯ２の１Ｈ　ＮＭＲ測定を行なった。厳しく精製した錯体３Ａ・ＮＯ３を減圧（ｌｍｍＨｇ）の下に８０℃で１日間乾燥した。この五配位錯体（３．３２ｍｇ、０．００５ミリモル）をＣＤＣｌ３　０．７〜０．７５ｍｌ中に溶解し、次いでＮＭＲ管に定量的に移すことによって、測定用出発試料を調製した。この試料に、一定量のＢｚＩｍまたはＰｙｒ−Ｄ５を、量を増加しながら加え（ＣＤＣｌ３中の既知濃度の溶液として）、２７℃で「メソ」プロトンの化学シフトを記録した。対照実験をまた、既知量のＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｄ２ＯおよびＮＨ４ＮＯ３を、３・ＮＯ３の同様の保存溶液に加えることによって行なった。これらの各種１Ｈ　ＮＭＲ測定において、いずれか一定の塩基対リガンド比に関する絶対化学シフトは、δ−δ０の数値によって、独立した実験の間で、０．０５ｐｐｍより小さく変化することが見い出された。Ｋｅｑ．測定（下記参照）に使用された決定的な目に見える変化は小さくさえある（一般に、≦０．００３ｐｐｍ）ことが見い出された。
【０１５４】
結合率の測定。
第１４図および第１５図を検討すると、これらの図面はカチオン３Ａに対するＢｚＩｍの結合が２種の充分に分離している平衡プロセスであると考えることができる。添加されたＢｚＩｍの関数として「メソ」シグナルに関して得られた化学シフトデータを、非常に小さい変換と非常に大きい変換との両方について分析した。方程式４（これは、参考文献３８の方程式５．１３に相当する）に従い、（δ−δ０）／［ＢｚＩｍ］対（δ−δ０）をグラフに描くことによって標準Ｓｃａｔｃｈａｒｄ（シグナル逆数）グラフを作成し、傾斜の絶対値としてＫを、そしてまたインターセプトとして（δω−δ０）Ｋを得た。
（４）（δ−δ０）／［ＢｚＩｍ］＝−Ｋ（δ−δ０）＋（δ∞−δ０）Ｋ
この式において、δは検出された化学シフトであり、δ０は純粋な五または六配位出発物質錯体（３Ａ・ＮＯ３または４ｂＡ・ＮＯ３）の初期化学シフトであり、δωは最終モノ−またはビス−結合した錯体４ｂＡ・ＮＯ３または５ａＡ・ＮＯ３に関して計算された化学シフトであり、Ｋは問題の平衡定数であり、そして［ＢｚＩｍ］は、遊離の、錯体化されていないベンズイミダゾールの濃度である。小さい変換域および大きい変換域の両方において、添加べンズイミダゾール（「ＢｚＩｍ」）に関して、確実に［ＢｚＩｍ］を表わすためには、結合ベンズイミダゾールに係る補正が必要であることが判った。この補正は、方程式５および６に示されている表現法に従い簡単な方法で行なった。
【０１５５】
低［ＢｚＩｍ］０において、
［ＢｚＩｍ］＝［ＢｚＩｍ］０−［ｌｉｇ］０（δ−δ０）／（δ∞−δ０）（５）
高［ＢｚＩｍ］０において、
［ＢｚＩｍ］≒［ＢｚＩｍ］０−［ｌｉｇ］０（６）
上記式において、［ｌｉｇ］０は、出発五配位リガンド３Ａ・ＮＯ３の濃度を表わす。
【０１５６】
［ＢｚＩｍ］に係る、これらの補正値を使用して、低および高［ＢｚＩｍ］０条件について、それぞれＲ≧０．９９および０．９８として、直線状Ｓｃａｔｃｈａｒｄグラフを得た。これにより、１．８０×１０４Ｍ−１および１２．９Ｍ−１のＫ１およびＫ２値が得られる。このＫ１値は全く信頼できるものと考えられる（推定誤差≦１５％）。しかしながら、ＢｚＩｍの溶解性が低く、かつまた５ａＡ・ＮＯ３生成に関連して、不完全な測定が生じるので、Ｋ２に関して得られる数値は幾分あいまいである（推定誤差≦２５％）。４９
第１６図に示されている、添加「ｐｙｒ」の関数としての、「メソ」プロトン化学シフトの変化は、２種の区別できる結合性が明確に存在していないことを示している。さらにまた、予想されたように、このデータを、方程式１に従う単純なモノ結合プロセス（６ＣＮ物質を生成するために）に当てはめる実験は行なわなかった。従って、２種の相反する平衡プロセスの観点から、これらのデータを分析する必要がある。この分析はＣｏｎｎｏｒｓにより概述されている慣用の反復法を用いてなされた。３８この場合に、問題の方程式は、ＮＭＲ分析に適したＣｏｎｎｏｒｓの方程式４．３１および４．３２に相当する３８：
2004002438.tif 000032
上記各式において、δは見い出された化学シフトであり、δ０は純粋五配位出発錯体３・ＮＯ３の初期化学シフトであり、Δ１１は純粋な推定上のモノ結合六配位種の生成に相当する総化学シフト差違であり、Δ１２は初期五配位物質からのビス結合カチオン性種５ａの形成に相当する総化学シフトであり、そして「ｐｙｒ」は、遊離ピリジン濃度である。「ｐｙｒ」の正確な数値は方程式９３８により与えられ、この式において、［ｐｙｒ］０は添加ピリジンの総濃度であり、そして［ｌｉｇ］０は出発五配位リガンド３Ａ・ＮＯ３の濃度を表わす。
2004002438.tif 000033
しかしながら、結合等温式（第１６図）を検討すると、大体の［ｐｙｒ］≒［ｐｙｒ］０が、測定範囲の多くにわたり、妥当に有効であることが示唆された。従って、方程式７の初期反復解式（１／［ｐｙｒ］−Ｋ１Δ１１／（δ−δ０）対［ｐｙｒ］｛Δ１２／δ−δ０）−１をプロットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとしてＫ１Ｋ２および−Ｋ１を得る）および方程式８の初期反復解式（（δ−δ）０｛１＋Ｋ１［ｐｙｒ］＋Ｋ１Ｋ２［ｐｙｒ］２｝／［ｐｙｒ］対［ｐｙｒ］をプロットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとして、Ｋ１Ｋ２Δ１２およびＫ１Δ１１を得る）を、この極めて簡易化された前提を用いて行なった。これは迅速に集められ、Ｋ１＝１．５Ｍ−１およびＫ１Ｋ２＝３０８Ｍ−２の初期未補正値が得られた。これらの数値は、実験条件（［３Ａ・ＮＯ３］＝０．００５Ｍ）の下に、大体の［ｐｙｒ］≒［ｐｙｒ］０が極めて重要な条件で、すなわち３＜［ピリジン］／［リガンド］＜１０および３Ａ・ＮＯ３中０．００５Ｍで≦４％内に対し有効であることを確証した。補正がこの小さいパーセンテージでなされた場合には、得られる最終のＫ１値は≒１．６Ｍ−１であり、Ｋ１Ｋ２値は＝３１５Ｍ−２である（補足試料参照）。我々は、Ｋ１Ｋ２値は充分に決定されているが（推定誤差≦１０％）、このデータはＫ１（およびＫ２）を正確に定めることができないものである（推定誤差≒５０％）ことを強調することは重要であると考える。しかしながら、この不確実性は、本明細に記載されている中心的結論の価値を損うものではない。
【０１５７】
錯体４ｂＡに関するＸ線実験。
４ｂＡ・ＮＯ３・ＣＨＣｌ３：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ８Ｏ３Ｃｌ３Ｃｄに関して、Ｍ＝９００．５７。このデータの結晶は、０．０６×０．２２×０．４４ｍｍの寸法の非常に暗い緑色の板状物であり、ＣＨＣｌ３−ヘキサンからの、おそい拡散によって成長させ、上記したようにして、付随する非結晶物質から分離した。データは、グラファイト　モノクロメーターを備え、Ｍｏ　Ｋα放射線（λ＝０．７１０６９Å）およびＮｉｃｏｌｅｔ　ＬＴ−２低温放出系を用いて、Ｎｉｃｏｌｅｔ　Ｒ３回折計で採取した。格子定数は、１９．２°＜２θ＜２４．４°により、２６反射の最小自乗法リファインメントから得た。スペース基は、
Ｚ＝２，Ｆ（０００）＝９２０，ａ＝１１．２７６（４），ｂ＝１２．８４５（３），ｃ＝１４．９１３（４）Å，α＝８４．８２（２），β＝６９．５７（２），λ＝８５．８４（２）°，ｖ＝２０１４（１）Å，ρＣ＝１．４８ｇ−ｃｍ−３を有する、三斜晶系Ｐ１（Ｎｏ．２）であった。
【０１５８】
データはオメガ　スキャン技法（７１９１反射、６５６６ユニーク、Ｒｉｎｔ＝０．０６４），２θ範囲４．０〜５０．０°、３〜６°／分で１．２°ωスキャン（ｈ＝０→１４、ｋ＝−１５、１＝−１８→１８）を用いて採取した。４種の回折点（−２，２，０；３，２，３；２，−３，−１；−１，０，４）は、１４６反射毎に再測定し、装置および結晶の安定性を調べた。
【０１５９】
Ｉに対する減衰補正範囲は、０９８６３〜１．０７６であった。データはまた、Ｌｐ効果および吸収（結晶形状にもとづく、透過因子範囲０．８５３３〜０．９５５７、μ＝７．８６７ｃｍ−１）に関して補正した。Ｆ０＜６σ（Ｆ０）を有する回折点は無視した（３２７２反射）。構造は重原子およびＦｏｕｒｉｅｒ法によって解析し、２５３および２８７のブロックで、非Ｈ原子に関する異方性熱パラメーターにより、フル−マトリックス最小二乗法によってリファインした（ただし、１個のピロール環の乱れたＮＯ３基のＯ３Ａおよび乱れたエチル基の末端Ｃ原子、Ｃ２９（部位占有因子０．４４（２））、Ｃ２９Ａ、Ｃ３１（部位占有因子０．３７（２））およびＣ３１Ａは除く）。ナイトレートは０．４５（２）のマイナー配向（Ａの印をつけたＯ原子）に関する部位占有因子により、Ｎ原子は（Ｎ　１Ｂ）の２つの配向の周囲で乱れていた。Ｈ原子は対応するＣ原子に依存する等方性熱パラメーターを用いて計算し、リファインした。ＣＨＣｌ３溶剤は、０．４３（２）のマイナー成分（Ａの印をつけたＣｌ原子）に関する部位占有因子により、Ｃ−Ｃｌ結合軸（Ｃ１Ｃ〜Ｃ１１）の範囲で回転することによって、乱される。これらの乱れによって、クロロホルムＨ原子の位置は計算できなかった。Ｗ＝１／［（σ（Ｆ０））２＋．０１１８（Ｆ２）］およびσ（Ｆ０）＝０．５ＫＩ−１／２（σ（Ｉ））の場合には、ΣＷ（１Ｆ０１−１ＦＣ１）２は最少になった。（１ピーク−１バックグラウンド）×（スキャン速度）およびＫによって定められる強度Ｉは、Ｌｐ効果、吸収および減衰による補正である。シグマ（Ｉ）は、統計学的計算から推定した：σ（Ｉ）＝（１ピーク＋１バックグラウンド）１／２×（スキャン速度）］。３２９４反射に関する最終Ｒ＝０．０７８１、ＷＲ＝０．１１４（Ｒａｌｌ＝０．１４３、ＷＲａｌｌ＝０．１７６）および適合良好度＝１．００。最終リファインメントサイクルにおける最大［Δ１σ］＜０．１および最終ΔＦマップにおける最小ピークおよび最高ピークはそれぞれ、−０．９７および１．６９ｅ−／Å３であった（Ｃｄ原子の領域）。データ換算、構造解折および初期リファインメントは、ＮｉｃｏｌｅｔのＳＨＥＬＸＴＬＰＬ−ＵＳ５０ソフトウェア　パッケージを用いて行なった。最終リファインメントはＳＨＥＬＸ７６５１を用いて行なった。非Ｈ原子のニュートラル原子散乱係数は、ＣｒｏｍｅｒおよびＬｉｂｅｒｍａｎ５３からの変則分散補正により、ＣｒｏｍｅｒおよびＭａｎｎ５２から得、一方、Ｈ原子の散乱係数は、Ｓｔｅｗａｒｔ．ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｉｍｐｓｏｎ５４から得、線状吸収係数はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓ　Ｆｏｒ　Ｘ−ｒａｙ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（１９７４）５５から得た。最小二乗プラン　プログラムはＣｏｒｄｅｓ５６によって提供され、他のコンピューター　プログラムはＣｔａｄｏｌおよびＤａｖｉｓ５７の参照刊行物１１から得た。
【０１６０】
表１には、４ｂＡ・ＣＨＣｌ３の非水素原子の区分配位または同価の等方性熱パラメーター（Ａ２）が示されている。表２には、カチオン４ｂＡの非水素原子の結合長さ（Å）および角度（°）が示されている。
【０１６１】
【表１】
2004002438.tif 000034
2004002438.tif 000035
【０１６２】
４ｂＡ・ＮＯ３・ＣＨＣｌ３の非水素原子の区分配意および等方性もしくは同価の等方性ａ熱パラメータ（Å２）
ａ　異方性原子の場合には、Ｕ値は
Ｕｅｑ＝１／３ΣｉΣｊＵｉｊａｉ＊ａｊ＊Ａｉｊとして計算されたＵｅｑであり、この式において、Ａｉｊは、ｉｔｈおよびｊｔｈ直接の空間単位格子ベクターのドット積（内積）である。
【０１６３】
【表２】
2004002438.tif 000036
2004002438.tif 000037
【０１６４】
カチオン４ｂＡの非Ｈ原子の結合長さ（Å）および角度（°）。
【０１６５】
新規芳香族２２π−電子五座配位子「拡大ポルフィリン」リガンド（２Ａ）から誘導される六配位五角錐形カドミウム（ＩＩ）カチオン性錯体４ｂＡのＸ線回折分析による特徴を説明する。Ｘ線構造は、大環状化合物の５個の中心配位原子がカドミウム（ＩＩ）カチオンに配位しており、このカドミウム（ＩＩ）カチオンはこの大環状化合物の平均平面上で０．３３４（２）Åにあり、さらにアピカル　ベンズイミダゾール　リガンドにより結合されていることを示す。相当する五角両錐形付加物５ａＡにおいて真実であるように、カチオン４ｂＡのＸ線構造は、この大環状リガンドが、≒２．４２Åの中心−窒素半径を有するほぼ円形の空間を定めている５個の配位窒素原子を有し、ほぼプラナーである（最大偏差、Ｃ１５に関して０．１５４（１３）Å）ことを示す。このＸ線回折分析に使用した４ｂＡ・ＮＯ３の結晶は、ｓｐ３形態のリガンド（１Ａ）をＣｄ（ＮＯ３）２・（Ｈ２Ｏ）４で処理し、引続いてセファデックス上で精製した後に得られる結晶物質を非結晶物質との不均質混合物から単離した。このカサ高の物質のＣＤＣｌ３中におけるプロトンＮＭＲスペクトルは、独立して製造された純粋な五配位錯体３Ａのものと実質的に同一であるが、結合したベンズイミダゾール　リガンドに帰因する、６．８１および７．２７ｐｐｍにおける２つの鋭いピークならびに約６．４ｐｐｍにおける広い特徴の存在を示した。これらの特徴的なリガンド特性は、ほぼ３／５当量のベンズイミダゾールを含有する純粋な五配位錯体３Ａの測定においても再現される。この発見は、４ｂＡ・ＮＯ３結晶を単離した、カサ高の物質が結晶形および非結晶形の、六および五配位種の混合物からなることを示唆しており、カチオン４ｂＡに見い出される結合ベンズイミダゾールが、金属挿入および付随するリガンド酸化にともなう分解的副反応に由来するものであるとする仮説を支持している。これらの測定から、五配位カチオン性錯体３Ａに対する第一当量および第二当量のベンズイミダゾールの結合に関する、順次形成定数（Ｋ１およびＫ２）値は、それぞれ１．８×１０４Ｍ−１であることが決定された。３Ａ・ＮＯ３にピリジンを錯化する場合には、同様の１Ｈ−ＮＭＲ測定から１．６Ｍ−１および３１５Ｍ−２のＫ１・Ｋ２値がそれぞれ決定された。これらの結果は、ベンズイミダゾール含有クロロホルム溶液中で、拡張された濃度範囲が存在し、ここでは五角錐形錯体４ｂＡが主要カドミウム含有種であり、他方で、ピリジンの存在の下では、未結合錯体３Ａまたは配位的に飽和されている五角両錐形種５ａＡが溶液中で優勢であることを示している。
【０１６６】
下記にあげた参照公開刊行物を、引用理由に対してここに引用して組入れる。
【０１６７】
（文献（参照刊行物））
１．「Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７８−１９７９；Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＶＩＩ．
２．（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２７．（ｂ）Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，ｌ００，１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｅ．Ａ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０，３７６６−３７７０
３．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，６４２９−６４３６．現時点まで、これらのポテンシャル五座配位子リガンドの中で、三配位した金属錯体だけが製造されている。
４．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，；１９７２，２１１１−２１１６．
５．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，２３−２４；Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，１４８０−１４８２；Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７０，８０７−８０９．
６．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９７８，４２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７１０−７１１．
７．（ａ）Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｒ，Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８３，９２，７９３−７９５．
８．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，１１００−１１０１．
９．さらに小さい中央空間を有するポルフィリン様系の例に関しては、次の刊行物を参照する：
（ａ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｃｋｌｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅｒ．Ｃｈｅｍ．１９８６　９８，２６２−２６３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，２５７−２５８．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，Ｍ．；Ｐｒａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ．Ｊ．Ｅｒｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９９，９０９−９１２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７，２６，９２８−９３１．
１０．大形の非芳香族ピロール含有大環状化合物の例に関しては、次の刊行物を参照する：
（ａ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９８４，３２６９−３２７０．（ｂ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｔａｋｕｓａｇａｗａ，Ｆ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，６９０２−６９０８．（ｃ）Ａｄａｍｓ，Ｈ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｎ．Ａ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　ｄｅ　Ｂａｒｂａｒｉｎ，Ｃ．Ｏ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ．Ｔｒａｎｓ．１９８６，６９３−６９９．（ｂ）Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｍｏｏｄｙ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　ｔｒａｎｓ．１９８７，２１９−２２０．
１１．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６−５５８８．
１２．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ　ｐｒｅｓｓ．
１３．Ｓｔａｒｋ，Ｗ．Ｍ．；Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｌｅｅｐｅｒ，Ｆ．Ｊ．；Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ，Ａ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５，１２９４．
１４．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４３９４−４３９７．
１５．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｊ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ　ｐｒｅｓｓ．
１６．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，ｔｏ　ｂｅ　ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ．
１７．Ｈｏａｒｄ，Ｊ．Ｌ．Ｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　＆　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ；Ｃｈａｐｔｅｒ　８，Ｓｍｉｔｈ．Ｋ．，Ｅｃｌ．；Ｅｌｓｅｖｉｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７５．
１８．Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ　Ａｕｇｕｓｔ　８，１９８８，２６−２７．
１９．精査のためには、次の刊行物を参照する：
（ａ）Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．Ｐｒｏｇ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２３，６７−２１０．（ｂ）Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ｉｎ　「Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７９，Ｃｈａｐｔｅｒ　１．（ｃ）Ｎ．Ｆ．Ｃｕｒｔｉｓ，ｉｎ　「Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７９，Ｃｈａｐｔｅｒ　４．（ｄ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５２，２４６１−２４７６．（ｅ）Ｌｉｎｄｏｙ，Ｌ．Ｆ．ｉｎ　「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ」，Ｉｚａｔｔ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８７，Ｃｈａｐｔｅｒ２．（ｆ）Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．；Ｇｕｐｔａ，Ｖ．Ｋ．；Ｓａｕｅｒ，Ｊ．Ｄ．　「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｊ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８４，Ｖｏｌ．１４，Ｃｈａｐｔｅｒ　３．（ｇ）Ｄｅ　Ｓｏｕｓａ，Ｍ．；Ｒｅｓｔ，Ａ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．１９７８，２１，１−４０．（ｈ）参照刊行物１２もまた参照できる。
２０．ビピリジン−誘導系および関連五座配位子リガンドの最近の例に関しては、次の刊行物を参照する：
（ａ）Ａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｇ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｒａｍｓｄｅｎ，Ｊ．Ｎ．；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，５４６−５４７．（ｂ）Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．，１９８０，１３８３−１３８９．（ｃ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｌ．−Ｙ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８６，１７１９−１７２０．（ｄ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｈｏｌｍｅｓ，Ｊ．Ｍ．；ＭｃＱｕｅｅｎ，Ｒ．Ｃ．Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．，１９８７，５−８．
２１．Ｏｃｈａｉ，Ｅ．−Ｉ．　「Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ：Ｂｏｓｔｏｎ，１９７７，ｐｐ．４７５−４７６．
２２．Ｋｌａａｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．ｉｎ　「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ」，Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８０　Ｃｈａｐｔｅｒ　６９，ｐｐ．１６３２−１６３３．
２３．最近の情報を得るためには、下記の刊行物を参照する：
（ａ）Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｍ．Ｆ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８８，８６，４３−１３４．（ｂ）Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８３，２２１，１１４１−１１４６．（ｃ）Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．ｉｎ　「Ｔｈｅ　Ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｉｄｄｅｌｌ，Ｆ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｄ．Ｒｅｉｄｅｌ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８３，ｐｐ．４５７−５２３．
２４．注目されるべきことに、五角錐形および五角両錐形の構造が、２種の非常に密接に関連する五座配位子大環状シツフ塩基リガンドで見い出されており、このリガンドは環の大きさの点で異なっている（１６原子対１７原子）；この点については下記の刊行物が参照できる：（ａ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７７，１６７−１６８，ａｎｄ（ｂ）Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９７７，５７５−５８１．
２５．ＯＥＰ＝オクタエチルポルフィリン、ＴＰＰ＝テトラフェニルポルフィリン、およびＰＰＩＸＤＭＥ＝遊離塩基およびカドミウム（ＩＩ）形態にそれぞれ関連する、予め固定されているＨ２およびＣｄを有するプロトポルフィリン　ＩＸ　ジメチル　エステル；ＢｚＩｍ＝ベンズイミダゾール；ｐｙｒ＝ピリジン。
２６．Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｅ．Ｈ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．；Ａｍｍａ，Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８０，４２９−４９３．
２７．Ｈａｚｅｌｌ，Ａ．Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔ．１９８６，Ｃ４２，２９６−２９９．
２８．「テキサフィリン」２およびその誘導体は、総合的２２π電子芳香族系と同様に、ベンズアネレート化［１８］アニュレンとして表わすことができる。予備分子電子軌道画数計算およびジアミノマリオニトリルから誘導される３・ＮＯ３の１８π電子大環状類縁体に対するスペクトル（６９２ｎｍの最低エネルギーＱタイプ遷移が見い出される）の比較にもとづいて、現時点で我々は２２π電子式を好んでいる：
Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｋｒｕｌｌ，Ｋ．，Ｃｙｒ，Ｍ．，Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ．
２９．Ｄｒａｇｏ，Ｒ．Ｓ．　「Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９７７，Ｃｈａｐｔｅｒ　５．
３０．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｏｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，３９７７−３９８１．
３１．Ｋｉｒｋｓｅｙ，Ｃ．Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，９，９５８−９６０．
３２．一般的議論に関しては、下記の刊行物を参照する：Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｉｎ　ｒｅｆ．１，ｖｏｌ．ＩＩＩ，Ｃｈａｐｔｅｒ　１．
３３．Ｄｏｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７３，４３１５−４３２０．
３４．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．；Ａｄｌｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，１９７１，３８，１６−３２．
３５．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ．
３６．（ａ）Ｓｃｈｅｅｒ，Ｈ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎ　ｒｅｆ．１７，Ｃｈａｐｔｅｒ　１０．（ｂ）Ｊａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎｒｅｆ．１，Ｖｏｌ　ＩＶ，Ｃｈａｐｔｅｒ　１．
３７．「Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｌｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，２ｎｄ　ｅｄ．」，Ｐｏｕｃｈｅｒｔ，Ｃ．Ｊ．，Ｅｄ．，Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．：Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，１９８３；Ｖｏｌ．２，ｐ．５５８．
３８．Ｃｏｎｎｏｒｓ，Ｋ．Ａ．　「Ｂｉｎｄｉｈｇ　Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ」，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８７．
３９．我々は、この安定性の多くが運動学的因子に帰因するものとする。本明細書に詳述したように、予め形成されている「テキサフィリン」２中へのＣｄ２５の挿入は、認識できる速度では生じなかった。このことは、運動学的障害が金属挿入に関して実質的であることを示唆している；同一のことが錯体分解に関してもまた、真実になる。
４０．痕跡量の酸の付加は、「メソ」シグナルを高い方の場に劇的に移動させ、たとえば１当量のＣＦ３ＣＯ２Ｈの添加の後に、０．１１３ｐｐｍ移動する。このことは、定量的Ｋｅｑ．測定実験が実際に、カドミウムに対する塩基結合を反映し、有利にプロトン付与されている金属錯体の単純な脱プロトン化を反映しないことを示唆している。
４１．一般的検討の場合には、下記の刊行物を参照する：
（ａ）Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｅ．，Ｊｒ．；Ｌｉｎａｒｄ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ，Ｔ．；Ｊｏｎｅｓ．Ｒ．Ｄ．；Ｂｕｄｇｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｂａｓｏｌｏ，Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，ｌ０２，１８８９−１８９６．（ｂ）Ｂｒａｕｌｔ，Ｄ．；Ｒｏｕｇｅｅｅ，Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，１３，４５９１−４５９７．（ｃ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒａｕｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｏｘｓｅｅ，Ｋ．Ｍ．；Ｈａｌｂｅｒｔ，Ｔ．Ｒ．；Ｂｕｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ｅ．；Ｌｉｎｄｅｒ，Ｒ．Ｅ．；ＬａＭａｒ，Ｇ．Ｎ．；Ｄｅｌ　Ｇａｕｄｉｏ，Ｊ．；Ｌａｎｇ，Ｇ．；Ｓｐａｒｔａｌｉａｎ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，４１８２−４１９２．（ｄ）Ｔｒａｙｌｏｒ，Ｔ．Ｇ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８１，１４，１０２−１０９．
４２．（ａ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒａｕｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｏｘｓｅｅ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｑ，Ｈ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２，１４２７−１４３２．
４３．一例として、下記の刊行物を参照する。
（ａ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｒｅｅｄ，Ｃ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，２０４８−２０４９．（ｂ）Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｋａｓｓｎｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ　１９７５，３９２，３１９−３２７．（ｃ）さらにまた、参照刊行物４１ｂ−４１ｄを参照できる。
４４．初期光学的研究は、３５０ｎｍにおける光励起の後に、カチオン３の励起トリプルレットがほぼ８０％の量子収率で生成されることを示す。酸素の存在していない下では、見い出されたトリプルレットの生涯は５４μｓである；空気の存在の下では、このトリプルレット状態はシングルレット酸素の生成によって完全に消失する：Ｍａｌｌｏｕｋ，Ｔ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．未公開の結果。
４５．この物質の特徴は、固体状態での予備的１１３Ｃｄ　ＮＭＲ実験によってさらに測定されている。（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｍ．Ａ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，未公開の結果）。この錯体（３・ＮＯ３）の等方性化学シフト、すなわち固形カドミウム　パークロレートに対して＿σ＝１９１は、「普通」のカドミウムポルフィリン、たとえばＣｄＴＰＰ２５　＿（σ＝３９９ｐｐｍ４６）またはＣｄＰＰＩＸＤＭＥ２５　＿（σ＝４８０ｐｐｍ４７）に比較して≒２００〜３００ｐｐｍ保護される。この差違は「拡大」「テキサフィリン」リガンドの結合芯部内に追加の電子対が存在することによって生じる保護の増大を表わすことがある。ＭａｒｉｃｑおよびＷａｕｇｈの技術４８を用いて、マジック　アングル　スピニングスペクトルを刺激すると、△σ＝２０７．６の異方性およびη＝０．０１の非対称性が生じ、これは系が対称の≧３倍軸を有することを示している。さらに、この化学シフトテンソルの固有値は、σ１１＝１２０．６ｐｐｍ、σ２２＝１２３ｐｐｍ、およびσ３３＝３２９．６ｐｐｍであることが見い出された。
４６．Ｊａｋｏｂｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，７４４２−７５４２．
４７．Ｋｅｅｎｅｄｙ，Ｍ．Ａ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏ　Ｊ．Ｂｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．
４８．Ｍａｒｉｃｑ，Ｍ．；Ｗａｕｇｈ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７９，７０，３３３０−３３１６．
４９．このデータはまた、ピリジン錯体形成に使用された反復実験を用いて分析することもできる。この実験を用いて、２．０×１０４Ｍ−１のＫ１値および１．９×ｌ０５Ｍ−２のＫ１Ｋ２値が得られた。
５０．ＳＨＥＬＸＴＬ−ＰＬＵＳ．Ｎｉｃｏｌｅｔ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ：１９８７．
５１．ＳＨＥＬＸ７６．結晶構造測定に関する問題。
Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．；Ｕｎｉｖ．ｏｆ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ：１９７６．
５２．Ｃｒｏｍｅｒ，Ｄ．Ｔ．：Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｂ．Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔ．１９６８，Ａ２４，３２１−３２４．
５３．Ｃｒｏｍｅｒ，Ｄ．Ｔ．；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７０，５３，１８９１−１８９８．
５４．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｒ．Ｆ．，Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｅ．Ｒ．；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｔ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９６５，４２，３１７５−３１８７．
５５．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｔａｂｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｘ−ｒａｙ　ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，１９７４．Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐ５５，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ：Ｋｙｎｏｃｈ　Ｐｒｅｓｓ：１９７４．
５６．Ｃｏｒｄｅｓ，Ａ．Ｗ．，ｐｅｒｓｏｎａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（１９８３）．
５７．Ｇａｄｏｌ，Ｓ．Ｍ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　１９８２，１，１６０７−１６１３．
（実施例３）
ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）１，２，３、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）１，４，５および１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６−テトラオキサシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸（ｄａｃｄａ）１，６等の強結合陰イオン性リガンド類から誘導されるカドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）において使用するために近年開発されている常磁性造影剤のうちで最も有望である。実際、［Ｇｄ、ＤＴＰＡ］−は、増強された腫瘍検出プロトコールにおける有望な使用について米国において臨床試験にかかっている。しかしながら、他のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の合成は、そのような系が、既存のカルボキシレート基剤造影剤に比べてより大きい動力学的安定性、優れた緩和性、より良い生物分布性を有するであろうことからなおも興味あるものである。最近行なわれている一つの手がかりは、テトラキス（４−スルフォネートフェニル）ポルフィリン等の水可溶性ポルフィリン誘導体の使用に基いている７，８，９。残念ながら大きいカドリニウム（ＩＩＩ）陽イオンは比較的小さいポルフィリン結合核（γ＝２．０Å１１）内に完全に収容され得ず、また、その結果としてガドリニウムポルフィリン錯体は常に加水分解的に不安定である７，８，１２，１３。しかしながら、大型のポルフィリン様リガンドは、この問題を迂回する手段を提供するであろう。
【０１６８】
前述したように、本発明は、新規「拡大ポルフィリン」系１Ｂ（「テキサフィリン」との通称が与えられている）の合成、およびビスピリジン付加物カドミウム（ＩＩ）錯体２Ｂの構造に関係する。化合物または錯体１Ｂ−１１Ｂの構造については図１７参照。ポルフィリンのものより約２０％大きく、６座配位子Ｃｄ２＋（γ＝０．９２Å）およびＧｄ３＋（γ＝０．９４Å）２５に適したものに略同等なイオン半径と実際に結合する略環状のペンタデンテート結合核の構造の存在は、この新規な一価陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的ランタニド結合性の探究を促進した。対応するユーロピウム（ＩＶ）およびサマリウム（ＩＩＩ）錯体８Ｂおよび９Ｂ（図１７参照）の調製および特徴付けに加え、元来の「拡大ポルフィリン」系の新規な１６，１７−ジメチル置換類似体（６Ｂ）２６から形式的に誘導される水に安定なガトリニウム（ＩＩＩ）錯体（７Ｂ）の合成および特徴付け。
【０１６９】
電子スペクトルを、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＤＵ−７分光光度計で記録した。ＩＲスペクトルをＫＢｒペレットとしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１３２０分光光度計で４０００ｃｍ−１〜６００ｃｍ−１にて記録した。低分解能原子衝撃質量分光（ＦＡＢ　ＭＳ）をＡｕｓｔｉｎにてＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ　ＴＳＱ−７０装置、および担体としてｎ−ニトロベンジルアルコールまたはグリセロール／オキサール酸のいずれかを使用して行ない、また高分解能ＦＡＢ　ＭＳ分析（ＨＲＭＳ）をＭｉｄｗｅｓｔ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｍａｓｓ　ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙにおいてＣｓＩを標準に用いて行なった。元素分析はＧａｌｂｒａｉｔｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにて行なった。
【０１７０】
材料。　すべての溶媒および試薬は商業的に購入した試薬級の品質のもので、更に精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィのために、Ｓｉｇｍａの親油性ＳＥＰＨＡＤＥＸ（ＬＨ−２０−１００）およびＭｅｒｃｋタイプ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルを使用した。
【０１７１】
Ｎｄ錯体３Ｂの調製。リガンド１０２７のｓｐ３型（５０ｍｇ、０．１ｍ　ｍｏｌ）を、ネオジムナイトレートペンタハイドレート（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　ｌ／２）中のプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）と共に１日攪拌した。暗緑色の反応混合物を氷／水／塩化アンモニウム上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。該錯体をセファデックスを通し、純クロロホルム、クロロホルム／メタノール（１０：１）、メタノールおよび水を用いてクロマトグラフィにかけた。暗緑色のバンドをメタノールから回収し、濃縮し、クロロホルム／メタノール／ｎ−ヘキサン（クロロホルム対メタノールの比は１対２である）から再結晶して１３ｍｇの３（１８％）を得た。３について：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨ３ＯＨ）＊ｍａｘ（ε）：３３０．５（３３，０９６），４３２．５（８５，７６２），７１０．５（１０，７２４），７７４．５，（３８，６６８）；ＦＡＢ　ＭＳ（グリセロール担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６３１（１４２Ｎｄ，９５），６３３（１４４Ｎｄ，１００），６３５（１４６Ｎｄ，７７）；ＩＲ（ＫＢｒ）＊３３６０，２９６５，２９３０，２８７０，１６１０，１５６０，１４５０，１４００，１３５０，１２５０，１２０５，１１３５，１０８０，ｌ０５０，９８０，９４０，９０５，７５５ｃｍ−１。
【０１７２】
Ｓｍ錯体４Ｂの調製は、以下のとおりである。マクロサイクル１０Ｂ２７（４０ｍｇ、０．０８ｍ　ｍｏｌ）を酸化白金（１８ｍｇ、０．２ｍ　ｍｏｌ）およびサマリウムアセートハイドレート（６９ｍｇ、０．２ｍ　ｍｏｌ）と共にベンゼン／メタノール（５０ｍｌ、ｖ／ｖ、１／１中で還流下に攪拌した。２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。該濃縮物を、セファデックスを通してクロロホルムのみを溶離液に用いてクロマトグラフィにより精製した。赤色バンドを廃棄した後、緑色バンドを回収し、真空中にて濃縮し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させて０．８ｍｇの４（約１％）を得た。４Ｂについて、ＵＶ／ＶＩＳ＊ｍａｘｎｍ４３８、７０６．５、７６５；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６３５（１４７Ｓｍ、７２）、６３６（１４９Ｓｍ、７２）、６３７（１４９Ｓｍ、７３）、６４０（１５２Ｓｍ、１００）、６４２（１５４Ｓｍ、５５）。
【０１７３】
Ｅｕ錯体５Ｂの調製は、以下のとおりである。マクロサイクル１０２７（５０ｍｇ、０．１ｍ　ｍｏｌ）をユーロピウムアセテートハイドレート（３４ｍｇ、０．１ｍ　ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ、１／２）中にて１日間攪拌した。該反応混合物を氷／水上に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。再結晶固形物を、セファデックスを通して純クロロホルムおよび純メタノールを溶離液として使用してクロマトグラフィにより精製した。メタノール中に回収される暗緑色バンドを濃縮して少量の暗緑色固体（＜１％）を得た。５について：ＵＶ／ＶＩＳ＊ｍａｘｎｍ４３８、７００、７６５；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６３９（１５１Ｅｕ、９４）、６４１（１５３Ｅｕ、１００）。
【０１７４】
４，５，９，２４−テトラエチル−１０，１６，１７，２３−テトラメチル−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１．１３，６．１８，１１．０１４，１９］ヘプタコサ−３，５，８，１０，１２，１４（１９），１５，１７，２０，２２，２４−ウンデセン（１１Ｂ）。このマクロサイクルは、先に１０Ｂ２７の調製について報告された酸触媒法を使用し、１，２−ジアミノ−３，４−ジメチルベンゼンおよび２，５−ビス−（３−エチル−５−フォルミル−４−メチルピロール−２−イルメチル）−３，４−ジエチルピロールから収率約９０％で調製された。
【０１７５】
１１について：ｍｐ２００−Ｃ　ｄｅｃ；ｌＨ　ＮＭＲ　β　１．０６（６Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＨ３），１．１３（６Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）２．１５（６Ｈ，ｓ，フェニル−ＣＨ３），２．２２（６Ｈ，ｓ，ピロール−ＣＨ３），２．３８（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２ＣＨ３），２．５０（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２ＣＨ３），３．９６（４Ｈ，ｓ，ピロール２−ＣＨ２），７．１９（２Ｈ，ｓ，芳香族性），８．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨＮ），１１．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．４８（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１３ＣＮＭＲ　δ９．４９，１５．３３，１６．４７，１７．２２，１７．７１，１９．５２，２２．４１，１１７．８４，１２０．４０，１２０．７５，１２５．１１，１２５．５７，１３４．９５，１３５．９１，１４１．６３；ＵＶ／ＶＩＳ＊ｍａｘ３６７ｎｍ；ＦＡＢ　ＭＳ，Ｍ＋５２２；ＨＲＭＳ，Ｍ＋５２１．３５０４５（計算値Ｃ３４Ｈ４３Ｎ５　５２１．３５１８５）。
【０１７６】
Ｇｄ錯体７Ｂの調製。リガンド１１のｓｐ３型（４２ｍｇ、０．０８ｍ　ｍｏｌ）をガドリニウムアセテートテトラハイドレート（１２２ｍｇ，０．３ｍ　ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（５４ｍｇ、０．２５ｍ　ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ、１／２）中にて１日間攪拌した。暗緑色の反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム／トリエチルアミン（５０ｍｌ、ｖ／ｖ　２５／１）により前処理したシリカゲル（２５ｃｍ×１．５ｃｍ）にてクロマトグラフにかけた。クロロホルム／トリエチルアミン（２５／１）およびクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（２５／２．５／１　ｖ／ｖ）を溶離液として使用した。暗赤色のバンドを最初に回収し、２本の緑色バンドがそれに続いた。ＵＶ／ＶＩＳによって鮮明な芳香族性を示した最後の緑色バンドを濃縮し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して１４ｍｇ（２２％）のＧｄ錯体７Ｂを得た。７Ｂについて：ＦＡＢ　ＭＳ（メタノール／オキサール酸／グリセロール担体）：ｍ／ｅ（相対値）６７１（１５５Ｇｄ，５８），６７２（１５６Ｇｄ，７８），６７３（１５７Ｇｄ，９４），６７４（１５８Ｇｄ，１００），６７６（１６０Ｇｄ，６４）；ＨＲＭＳ，Ｍ＋６７４．２３６６（計算値Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５　１５８Ｇｄ　６７４．２３６８）：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ３）＊ｍａｘｎｍ（ε）３３９．５（１４，８５０），４５０．５（３６，３５０），６９４．５（６，７５７），７５８．０（２３，７６７）；ＩＲ（ＫＢｒ）＊２９９０，２９６０，２９００，２８３０，２７６５，２７００，２６２０，２５１５，１７１０，１５５０，１４４０，１４１０，１３９５，１３６５，１２６５，１２２０，１１８０，１１５０，１１０５，１０９０，１０６０，１０４０，１０９５，１０４５，１０１５，６８０ｃｍ−１；分析、計算値　Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｇｄ°（ＯＨ）２°２Ｈ２Ｏ：Ｃ．５４．８９；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．４１．測定値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．９７。
【０１７７】
Ｅｕ錯体８Ｂの調製を行なった。マクロサイクル１１Ｂ（５３ｍｇ、０．１ｍ　ｍｏｌ）をユーロピウムアセテートハイドレート（１０５ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　１／２）中で６時間攪拌した。暗緑色の反応混合物を１つの例外を除いて前述したように減圧下で濃縮した。クロロホルム／トリエチルアミン（２５：１）およびクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（２５：５：１）を溶離液として使用した。緑色の錯体８をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させて２６ｍｇの生成物（３３％）を得た。８Ｂについて：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ３）＊ｍａｘｎｍ（ε）３３９．５（２４，５７０），４５０．５（６３，９１３），６９６．０（１０，５２７），７５９．０（４０，９０７）；ＦＡＢ　ＭＳ（メタノール／オキサール酸／グリセロール担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６６７（１５１Ｅｕ，７９），６６９（１５３Ｅｕ，１００）；ＨＲＭＳ，Ｍ＋，６６９．２３３６（計算値Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５１５３Ｅｕ６６９．２３４０）；ＩＲ（ＫＢｒ）＊２９７０，２９３０，２８７０，２７４０，２６８０，２６００，２５００，１７００，１５３５，１４３０，１３５０，１２５５，１２０５，１１６５，１１３５，１０９５，１０７５，１０５０，１０３０，９８０，９００ｃｍ−１；分析、計算値　Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｅｕ°（ＯＨ）２Ｏ：Ｃ，５６．６６；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．７２．測定値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，５．４７；Ｎ，９．９５。
【０１７８】
Ｓｍ３＋錯体の調製は以下のとおりである。リガンド（１１Ｂ）のｓｐ３型（５２ｍｇ、０．１ｍ　ｍｏｌ）を、サマリウムアセテートハイドレート（１０３．５ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　ｌ／２）中にて１日間撹拝した。暗緑色の反応混合物を濃縮し、上述したと同様にシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。次いで、得られた粗製物質をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して２９ｍｇの９を収率３７％で得た。９について：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ３）＊ｍａｘｎｍ（ε）３３９．５（２１，６１７），４５１．０（５６，３５０），６９５．５（９，３９３），７６０．０（３５，３６０；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール）：ｍ／ｅ（相対強度）６６３（１４７Ｓｍ，７４．８），６６４（１４８Ｓｍ，８２．３），６６５（１４９Ｓｍ，８４．５８），６６８（１５２Ｓｍ，１００），６７０（１５４Ｓｍ，７８．５）；ＨＲＭＳ，Ｍ＋，６６８．２３００（計算値Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５１５２Ｓｍ　６６８．２３２２）；ＩＲ（ＫＢｒ）＊２９９０，２９５０、２８９０、２７６０、２７００、２６２０、２５２０、１７２０、１６２０、１５５０，１４４０，１３６０，１２６５，１２１５，１１７５，１１４５，１１０５，１０８５，１０６６，９９５，９４５，９１０，６８０ｃｍ−１；分析、計算値　Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｓｍ°（ＯＨ）２°Ｏ：Ｃ，５４．０８；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．２７．測定値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．０６。
【０１７９】
前述したように２３（例１参照）、空気飽和メタノール／クロロホルム中における周囲温度でのタキサフィリンマクロサイクル１０Ｂのメチレン架橋もしくはｓｐ３型とＣｄ（ＩＩ）塩との処理は、該反応条件下で同時に起こる金属挿入と酸化との両者を伴って、およそ２５％の収率をもって緑色のＣｄ（ＩＩ）錯体２の形成を導く。種々の３価のランタニド塩［すなわち、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、Ｐｒ（ＯＡｃ）３、Ｎｄ（ＮＯ３）３、Ｓｍ（ＯＡｃ）３、Ｅｕ（ＯＡｃ）３、Ｇｄ（ＯＡｃ）３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、ＴｂＣｌ３、Ｅｒ（ＯＴｆ）３、Ｔｍ（ＮＯ３）３、およびＹｂ（ＮＯ３）３］を使用して同様な処理を行なった場合、１（または１０）の金属錯体は得られなかった（ＵＶ／可視スペクトルの変化が無いことから判断される）。しかしながら、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン（「プロトンスポンジ」）を種々の反応混合物に添加した場合には、数時間〜数日間（関連する塩に依存する）の過程を経て＊ｍａｘ＝３６５ｎｍにおける１０の高エネルギー、低強度のバンドが消失し、４３５−４５５ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ）および７６０−８００ｎｍ（Ｑ−バンド）領域の２つの強遷移に置き換えられ、リガンド酸化および金属結合が起こることが示唆される。残念ながら、これらの推定される金属含有生成物の単離は問題を有することが示され、一般にシリカゲルまたは親油性セファデックスにおける直接クロマトグラフィは少量の金属非含有酸化リガンド１Ｂのみを与え、本質的には所望の金属化物質を何ら与えなかった。実際、サマリウム（ＩＩＩ）アセテー卜塩の場合にのみ、セファデックス上のクロマトグラフィによって痕跡量（収率約１％）の所望の錯体（４）を単離し得ることが示された。しかしながら、反応混合物を氷水で破砕し、クロロホルムにて反復抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、セファデックス上のクロマトグラフィにて精製し、そしてクロロホルム／メタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより暗緑色のネオジム（ＩＩＩ）錯体３Ｂを略２０％の収率をもって得られることが見出されたことは興味深い。残念ながら、この作り上げ工程は、痕跡量のユーロピウム（ＩＩＩ）錯体（５Ｂ）がこの工程を用いて得られることが示されたのであるが、他の推定されるランタニド錯体（残念ながら、Ｇｄ３＋から誘導されるものも含めて）の場合には有効ではないことが示された。
【０１８０】
分光学的証拠は、ｓｐ３マクロサイクル１０Ｂを多くの他のＬｎ３＋塩と処理した場合に、金属取込みおよびリガンド酸化が．起きていること示唆していることから、ネオジム（ＩＩＩ）錯体（３）のみが妥当な収率をもって単離され得ることは不思議である。注意深い分析は、ある例、特にＳｍ３＋、Ｅｕ３＋、Ｇｄ３＋の場合において、問題が加水分解的不安定性によるのではないことを示唆している。むしろそれは、最初の水性洗浄に続く有機溶媒への再抽出を妨げるランタニド錯体の極めて高い水への溶解性に起因していた。この観察的な推定は、より疏水性のテキサフィリン類似体が「拡大ポルフィリン」ランタニド錯体の調製および単離において有用性を示すであろうとの考察を導いた。
【０１８１】
上記推論を試験するために、本来のｓｐ３ハイブリッド化リガンド１０Ｂの単純なジメチル化類似体（１１Ｂ）を調製した。この新規なより疏水性のｓｐ３ハイブリッド化リガンドは、１０２７の調製に使用したと同様の酸触媒条件下にて１，２−ジアミノ−４，５−ジメチルベンゼンを２，５−ビス−（３−エチル−５−ホルミル−４−メチルピロール−２−イルメチル）−３，４−ジエチルピロールと縮合することによって、約９０％の収率をもって得られた。次いで、このテキサフィリン前駆体とＧｄ（ＯＡｃ）３、Ｅｕ（ＯＡｃ）３およびＳｍ（ＯＡｃ）３との、３Ｂを得るために用いたものと同じ反応および作成条件下における処理は、陽イオン性錯体７Ｂ、８Ｂおよび９Ｂをそれらのジヒドロキシド付加物として、それぞれ２２％、３３％および３７％の収率をもって与えた。これらの増大した収率は、新規ジメチル置換テキサフィリンリガンド系（６Ｂ）の増大した疏水性から直接に導かれたものと思われる。
【０１８２】
ここに報告する新規ランタニド錯体は、いくつかの面において固有のものである。例えば、高速原子衝撃質量分光（ＦＡＢ　ＭＳ）分析により判断されるように、錯体３Ｂ−５Ｂおよび７Ｂ−９Ｂは、単核の１：１種であり、この結論は、化合物７Ｂ一９Ｂの場合において、高分解能ＦＡＢ　ＭＳ高精度分子量測定および燃焼分析の両者によって更に支持されている。換言すれば、１：２の金属対リガンド「サンドイッチ」系、またはより研究の進んだランタニドポルフィリン類の場合にしばしば見出されるような高次結合の証拠は見出せなかった。
【０１８３】
電子スペクトルは、これらの新規物質の第２の顕著な特徴を示す：現在までに単離されている６種のランタニド錯体は、すべてが４３５−４５５ｎｍ領域に優勢なＳｏｒｅｔ様遷移を示し、これは対応するメタロポルフィリン類において観察されるものよりかなり低強度であり（図１８参照）、また７６０−８００ｎｍ領域に顕著な低５エネルギーＱ−型バンドを示す。この後者の特徴は、この２２π−電子「拡大ポルフィリン」のクラスの特徴であり、また適当な参照ラテンタニドポルフィリン類（例えば［Ｇｄ°ＴＰＰＳ］＋、＊ｍａｘ＝５７５ｎｍ）の対応する遷移に比べてかなり高強度、かつ実質的に赤方変位（約２００ｎｍ）である。これらの一般的観察に関連して、より電子富有リガンド６Ｂから誘導される錯体のすべてが、元来のタキサフィリン１Ｂから得られたものに比べて約５−１５ｎｍだけ青方変位したＱ−型バンドを示す。
【０１８４】
錯体７Ｂ−９Ｂの第３の顕著な性質は、クロロホルムおよびメタノールの両者に対する高い溶解度である。これら３種の化合物が、１：１（ｖ．ｖ．）メタノール／水混合物に対して中程度の溶解度（およそ１０−３Ｍの濃度）も有する事実は、特に興味深い。更には、上記３−５によって予備的研究に基き先に示唆したように、これらの物質は、これらの溶媒条件に対して安定である。例えば、１：１（ｖ．ｖ．）メタノール／水中のガドリニウム錯体７Ｂの３．５×１０−５Ｍ溶液は、周囲温度において２週間にわたって分光学的に監視した場合に、ＳｏｒｅｔおよびＱ−型バンドの１０％未満のブリーチング（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）を示した。このことは、この化合物の脱錯合および／または分解についての半減期が、これらの条件下で≧１００日であることを示唆している。上述の実験条件で、Ｑ−型バンドの位置に何ら検出可能な変位は観測されなかったが、遊離塩基６ＢのＱ−型遷移は、７Ｂのものより２０ｎｍ青色側に落ち、一方この方向の変位は、単純な金属脱離が観測されたスペクトルブリーチングの少量を導く優勢な経路である場合に予期されるものであった。
【０１８５】
錯体７Ｂ−９Ｂの高い加水分解的安定性は、水性環境に曝露された際に数日間の経過において水誘導金属脱離を起こす［Ｇｄ°ＴＰＰＳ］＋等の単純な水可溶性ガドリニウムポルフィリン類に対して観察されるものとは極めて対照的である。従って、新規テキサフィリンリガンド６Ｂまたはその類似体から誘導されるガドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、ＭＲＩ応用において使用するための新規常磁性造影剤を開発するための、基礎を提供するものと思われる。更に、錯体７Ｂ−９Ｂの調製の容易さ、および安定した単核的性質は、このような拡大ポルフィリンリガンドが、ランタニドの相対的に未発展の配位化学を更に進展させる基板を提供するであろうことを示唆している。
以下のリスト中の文献の引用を、引用された理由のために、ここに参考として取入れる。
【０１８６】
（文献）
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１４．「サフィリン類（ｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ）」、１５，１６「プラチリン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）」、１７「ペンタフィリン類（ｐｅｎｔａｐｈｙｒｉｎｓ）」、１８および「［２６］ポルフィリン」１９を含む数種の大ポルフィリン様芳香族マクロサイクルは、それらの金属非含有形態において調製され、またウラニル錯体は、大「スーパーフタロシアニン」２０により安定化されたが、我々はこれらの系２１から形成されたランタニド錯体は何ら知るところでない。
１５．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，６４２９−６４３６．
１６．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９７２，２１１１−２１１６．
１７．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９７８，４２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７１０−７１１．
１８．（ａ）Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８３，９２，７９３−７９５．
１９．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，１１００−１１０１．
２０．（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２７．（ｂ）Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ，；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｅ．Ａ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０，３７６６−３７７０．
２１．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，ｉｎ　ｐｒｅｓｓ．
２２．　より慣用的なシッフ塩基マクロサイクルにより安定化されるランタニド陽イオン錯体の例は、例えば：
（ａ）Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．；Ｃｒａｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｈａｒｔ，Ｆ．Ａ．；Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｍｕｎ．１９７９，７７４−７７５．（ｂ）Ｄｅ　Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｓｍａｉｌｅｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，１７２９−１７３２．（ｃ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅ　Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．；Ｂｌａｓｓｅ，Ｇ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９１，４６８１−４６８５．（ｄ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｓｅｌｌａｔｏ，Ｕ．；Ｖｉｇａｔｏ，Ｐ，；Ｇｒａｚｉａｎｉ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９８４，３５１．（ｅ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９８４，９５，１１９−１２５．（ｆ）Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｂｕｌｌ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８７，６０，１５４６−１５４８．
２３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６−５５８８．
２４．Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ　Ａｕｇｕｓｔ　８，１９８８，２６−２７．
２５．Ｃｏｔｔｏｎ，Ｆ．Ａ．；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｇ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ　ｅｄ．，」Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ，Ｙｏｒｋ，１９８０，ｐｐ．５８９および９８２．
２６．この化合物の系統的名称は、４，５，９，２４−テトラエチル−１０，１６，１７，２３−テトラメチル−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ−［２０．２．１．１３，６．１８，１１．０１４，１９］ヘプタコサ−１，３，５，７，９，１１（２７），１２，１４，１６，１８，２０，２２（２５），２３−トリデカエンである。
２７．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４３９４−４３９７．
２８．反応直後に観察された光学バンド（ｎｍ）と使用した３価ランタニドとの間の関係は、次のとおりである。Ｃｅ：４５３，７８２；Ｐｒ：４３７，７９７；Ｎｄ：４３９，７８６；Ｓｍ：４３８，７６９；Ｅｕ：４３８，７６５；Ｇｄ：４３８，７６５；Ｔｂ：４３９，７６４；Ｄｙ：４３８，７６５；Ｔｍ：４３７，７６５；Ｙｂ：４３７，７６４．
２９．　反応および作出条件下におけるＩＲおよび微量分析データから判断されるように、ヒドロキシド陰イオンは、最初の金属挿入操作に続いて多分存在するであろうアセテートリガンドを置換する働きをもつ。同様な置換は、１Ｈ　ＮＭＲ分析を容易に行ない得る３０カドミウム錯体（Ｃｄ（ＯＡｃ）２から調製）の場合にも観察された。
３０．Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ．
３１．（ａ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｉａｎ，Ａ．Ｄ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｋｉｈｎ−Ｂｏｔｕｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｐａｕｌｕｓ，Ｈ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３６５２−３６５９．（ｂ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｉａｎ，Ａ．Ｄ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｋｉｈｎ−Ｂｏｔｕｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｒ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２７，３３９−３４５．（ｃ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈａｒｂｅｒｔ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，４２７２−４２７６．（ｄ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｋａｐｅｌｌｍａｎｎ，Ｈ．−Ｇ．；Ｋｎｏｆｆ，Ｍ．；Ｌａｙ，Ｋ．−Ｌ．；Ｐｆｅｉｆｅｒ，Ｓ．Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．１９８３，３８ｂ，１３３９−１３４５．
（実施例４）
トリピロールジメチン−誘導「拡大ポルフィリン類」（「テキサフィリン類」）の新規系列の光物理的性質を報告する。これらの化合物は、高い三重項量子収率に加えて７３０−７７０ｎｍの分光領域で高強度の低エネルギー光吸収を示し、メタノール溶液中で一重項酸素生成のための効率的な光感応化剤として作用する。
【０１８７】
光動力学的治療は、局在化新生物の治療および血中のウイルス性夾雑物の根絶のために最近考慮されているより有望な様式のうちにある。結果として、有効な光化学療法剤の開発にかなりな努力がはらわれてきた。現在までに、ポルフィリン類およびそれらの誘導体、フタロシアニン類、ならびにナフタロシアニン類は、この点に関して最も広く研究されている化合物のうちのものである。残念なことに、これらの染料はいずれも臨界的な不都合を有している。ポルフィリン誘導体類は、高い三重項収率および長い三重項寿命（従って三重項酸素のために充分な遷移励起エネルギー）３ｂ，３ｇを有し、それらのＱ−バンド領域の吸収は、しばしばヘム−含有組織のものと類似する。フタロシアニン類およびナフタロシアニン類は、より都合良いスペクトル範囲に吸収をもつが、しかしながら有意に低い三重項収率を有する；更には、それらは極性のプロトン性溶媒には全く不溶性の傾向を有し、また官能化も困難である。従って、現在においてより有効な光化学治療剤の開発は、生体組織が相対的に透明であるスペクトル領域（すなわち７００−１０００ｎｍ）１ｄに吸収を有し、高い三重項量子収率を有し、かつ最少限の毒性をもった化合物の合成を必要としているものと思われる。本発明者らは、最近、組織が透明な７３０−７７０ｎｍの範囲で強い吸収をもつ芳香族ポルフィリン様マクロサイクルの新規な種類、トリピロールジメチン−誘導「テキサフィリン類」の合成を報告した（例１参照）。メタロテキサフィリン類１ｃ−７ｃの光物理的性質は、対応するメタロポルフィリンのものに類似し、また反磁性錯体１ｃ−４ｃは、高い量子収率をもって１Ｏ２の生成を官能化している。図１９は、本発明の化合物（１ｃ−７ｃ）の模式的構造、金属錯体および誘導体を示している。
【０１８８】
１ｃ°Ｃｌの吸収スペクトルを、図２０に示してある。この種の化合物（表３参照）の代表例であるこのスペクトルは、強いＳｏｒｅｔ−およびＱ−型バンドにより特徴付けられ、特に後者は興味深い。最大輻射（約７８０ｎｍ；図２０の挿入を参照）において監視されるこの化合物の蛍光励起スペクトルおよび吸収スペクトルは、可視領域（３７０−８００ｎｍ）において重ね合せ可能であり、第１励起一重項状態への内部変換が、ＳｏｒｅｔまたはＱ−バンド領域において光励起について定量的であることを示している。１ｃ−４ｃについて蛍光量子吸収（φｆ）は、わずかに０−１％であるが、これらの反磁性メタルテキサフィリン類の三重項形成に対する量子収率（φｔ）は、単一にほぼ等しく、またメタロポルフィリンについて見出されるものに似ている。図２１に示した１ｃ°Ｃｌの三重項−三重項遷移スペクトルは、基底状態のＳｏｒｅｔ−およびＱ−バンドにおけるブリーチング、および４５０−６００ｎｍ領域における正の吸光度変化、さらにはメタロポルフィリン三重項スペクトルの回帰を示す。図２１の挿入部は、脱酸素化メタノール中での三重項状態の崩壊を示し、これから６７μｓの寿命（τｔ）が計算される。同様な三重項スペクトル、寿命、および量子収率は、メタノール中において他の反磁性メタロテキサフィリン誘導体類について、ならびに混合メタノール／水溶液中において１ｃ°Ｃｌについて測定された。興味深いことに、メタノールガラス中において低温度リン光はいずれの化合物についても観測されなかった。最後に常磁性金属イオン（例えばＭｎＩＩＳｎＩＩＩ、およびＥｕＩＩＩ、構造５ｃ−７ｃ）を含む数種の錯体を評価した。それらは非−輻射性であることを示し、かつ時間分解能が約１０ｎｓである我々のレーザーフラッシュ光分析装置では、それらの三重項励起状態は検出されなかった。
【０１８９】
メタノール溶液中において、ｌｃ−４ｃの三重項励起状態は、（２．６±０．２）×１０９ｄｍ３ｍｏｌ−１ｓ−１の生物分子速度定数をもって分子状酸素により冷却される。曝気された溶液中において、三重項状態の崩壊プロフィルは、（１７５±２０）ｎｓの平均寿命をもった単一の指数工程によって記述され、従って三重項分子種とＯ２との間の相互作用は定量的である。曝気メタノール中における該化合物のレーザー励起（３５５ｎｍ、８０ｍＪ、１０ｎｓ）は、何らの酸化還元生成物（例えばタキサフィリン陽イオンおよび過酸化物陰イオン）をも与えなかったが、Ｇｅダイオードを使用して１Ｏ２の生成がその特徴的な１２７０ｎｍの光輻射から明確に観察された。この光輻射は、１２．５±０．３μｓの寿命をもって崩壊し、かつその初期強度は、レーザーパルスの中心まで外挿して、タキサフィリン錯体により吸収される光子数の線形関数であった。該初期強度と、テトラキス（４−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン（ＴＨＰＰ）を光感応剤として使用して得られるものとの同一条件下での比較は、一重項酸素（φ１０２生成の量子収率の計算を可能とした。誘導された値は、三重項量子収率（表３）の値に類似し、該三重項状態反応は、１Ｏ２の生成（７４−７８％）および振動的に励起したＯ２の形成（２２−２６％）の間で分配されるものと思われる。これらのφ１０２値は、好適にはポルフィリン類を用いて観測された値と比較され、改善された三重項状態収率によってフタロシアニン類およびナフタロシアニン類を用いて得られた値より大きく優れている。しかして、反磁性タキサフィリン錯体は、１Ｏ２の形成に対する高度に効率的な光感応剤であるものと思われる。
【０１９０】
【表３】
2004002438.tif 000038
【０１９１】
要約すると、ここで議論した新規メタロテキサフィリン錯体は、３つの重要な光学的特性を有しており、これらは同錯体を存在するポルフィリン様マクロサイクル類の内でも固有なものとしている。それらは生理学的に重要な領域（すなわち７３０−７７０ｎｍ）において強い吸収を有し、長寿命の三重項状態を高収率で形成し、かつ一重項酸素形成のための効率的な光感応剤として作用する（例えば図２１参照）。これらの特性は、それらの高い化学的安定性および極性媒質への好ましい溶解性と組合されて、これらの陽イオン性錯体が現出する光動力学的プロトコールにおける成長し得る光感応剤として使用し得ることを示唆している。１０％ヒト血清中の３ｃ°ＮＯ３の予備的なインビトロ研究において単純ヘルペス（ＨＳＶ−１）の感染力の顕著な減少およびリンパ球分裂促進剤活性が７６７ｎｍの放射により観察され９、この取組み方の可能性が確認された。
【０１９２】
（文献）
１．概括的には、Ｃ．Ｊ．Ｇｏｍｅｒ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ，Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．１９８７，４６，５６１参照（この特別発刊物は全体がこのトピクスに関する）。また：（ｂ）Ｔ．Ｊ．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４５，８７９；（ｃ）Ａ．Ｒ．Ｏｓｅｒｏｆｆ，Ｄ．Ｏｈｕｏｈａ，Ｇ．Ａｒａ，Ｄ．ＭｃＡｕｌｉｆｆｅ，Ｊ．Ｆｏｌｅｙ，ａｎｄ　Ｌ．Ｃｉｎｃｏｔｔａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８６，８３，９７２９；（ｄ）Ｓ．Ｗａｎ，Ｊ．Ａ．Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｒ．Ｒ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ａｎｄ　Ｍ．Ｍａｄｄｅｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８１，３４，６７９；（ｅ）Ａ．Ｄａｈｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．Ｗｉｌｅ，Ｒ．Ｂ．Ｂｕｒｎｓ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ　Ｍ．Ｗ．Ｂｅｒｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９８３，４３，４３０．も参照
２．Ｊ．Ｌ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｔ．Ｎｅｗｓａｍ，Ｆ．Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｍ．Ｍ．Ｊｕｄｙ，Ｈ．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｊ．Ｅ．Ｌｅｖｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ，ａｎｄ　Ｔ．Ｃ．Ｃｈａｎｈ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，１９８８，２８，８１．
３．（ａ）Ｍ．Ｒ．Ｄｅｔｔｙ，Ｐ．Ｂ．Ｍｅｒｋｅｌ，ａｎｄ　Ｓ．Ｋ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，５９２０；（ｂ）Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．ＭｃＧａｒｖｅｙ，Ａ．Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｌａｎｄ，Ｔ．Ｇ．Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，ａｎｄ　Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８８，４８，２７１；（ｃ）Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｓ．Ｉｏａｎｎｏｕ．Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，ａｎｄ　Ｍ．Ｃ．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｐｈｏｔｏｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｐｈｙｓ．１９８７，Ｓｕｐｐｌ．，４５；（ｄ）Ｐ．Ａ．Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｒ．Ｍ．Ｂｏｈｍｅｒ，Ａ．Ｈ．Ｋａｙｅ，ａｎｄＧ．Ｍｏｒｓｔｙｎ，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９８７，４７，３４３９；（ｅ）Ｍ．Ｃ．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｓ．Ｌ．Ａｋａｎｄｅ，Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｈ．Ｋａｕｒ，Ｓ．Ｉｏａｎｎｏｕ，Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，ａｎｄ　Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，７１７；（ｆ）Ｊ．Ｄ．Ｓｐｉｋｅｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８６，４３，６９１；（ｇ）Ｄ．Ｋｅｓｓｅｌ　ａｎｄ　Ｃ．Ｊ．Ｄｕｔｔｏｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８４，４０，４０３．
４．Ｐ．Ａ．Ｆｉｒｅｙ　ａｎｄ　Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８７，４５，５３５．
５．（ａ）Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．Ｍｕｒａｉ，Ｖ．Ｌｙｎｃｈ，ａｎｄＭ．Ｃｙｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，５５８６．（ｂ）Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．Ｍｕｒａｉ，ａｎｄ　Ｇ．Ｈｅｍｍｉ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ　ｔｏ　Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
６．「Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」；Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７８−１９７９，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＶＩＩ．
７．Ａ．Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｆａｒａｄａｙ　Ｔｒａｎｓ．２，１９８１，７７，１２８１．
８．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ　ａｎｄ　Ｐ．Ｔ．Ｓｎｏｗｄｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，５５４１．
９．Ｍ．Ｈ．Ｊｕｄｙ，Ｊ．Ｌ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｈｅｍｍｉ，Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，発刊予定。
【０１９３】
（実施例５）
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および癌は、今日我国家が面している最も深刻な公衆衛生問題の内にある。男性同性愛者間に起こるものとして１９８１年に初めて報告されたＡＩＤＳは、１致命的なヒト疾患であって、今日では世界的流行の比率にまで達している。癌は、近年においては診断および治療についていくつかの極めて顕著な進展があるにもかかわらず、この国（米国）において、なお死亡原因の第３位をしめている。従って、これらの疾患の検出、治療、および伝達の低減を図るためのより良い方法を見出すことは、最も重要な研究目的である。腫瘍の制御および治療において使用するために近年探究されたより有望な新たな方法の一つは、光動力学的治療法（ＰＤＴ）１−５である。この技術は、腫瘍部位またはその近傍に局在化し、酸素の存在下に輻射を受けた際に一重項酸素（Ｏ２（１＊ｇ））等の細胞毒性物質を、あるいは良性の前駆体（例えば（Ｏ２（３Σｇ−）））から生成する作用をする光感応性染料の使用に基くものである。ＰＤＴに伴う最近の興奮の多くは、正にこの特性から導かれる。現在の方法（例えば慣用の化学療法）との顕著な対比において、ＰＤＴでは薬剤自体が、治療医により光で「活性化」されるまでは、全く無害であり得る（かつそうでなければならない）。従って、制御および選択性の程度は、他では不可能なものも達成できるであろう。
【０１９４】
現在、反磁性ポルフィリンおよびそれらの誘導体は、ＰＤＴのために選択される染料と考えられている。１０年来、ヘマトポルフィリン等のポルフィリン類は、その選択性の理由は難解なものとして残されているが、肉腫および癌を含む急速に成長している組織に選択的に局在化することが知られている。最近、最も注目を集めているものは、ヘマトポルフィリンジヒドロクロライドを、酢酸−硫酸により、次いで希釈塩基により処理して生成される２２−２７モノマーおよびオリゴマーのポルフィリン類の完全には特徴付けられない混合物であるいわゆるヘマトポルフィリン誘導体２−５，７−２１である。最良の腫瘍局在化能２３，２６を有するものと信じられているオリゴマー種に富んだ分画は、商標Ｐｈｏｔｏｆｉｒｉｎ　ＩＩ（登録商標）（ＰＩＩ）のもとに市場に出されており、かつ最近では閉塞気管支内腫瘍および表層膀胱腫瘍に対して第ＩＩＩ相の臨床試験が行なわれている。ここにおいて作用機序は、完全ではないにせよ多くは一重項酸素（Ｏ２（１＊ｇ））の光生成によるものと考えられ、しかしながら過酸化物陰イオンまたはヒドロキシルおよび／またはポルフィリン−基材ラジカルを含む別の作用機序は、完全には解明できない。２８−３３
一重項酸素は、実験的な光感応化血液精製方法において操作可能な臨界的毒性種であることも信じられている。この極めて新しい光力学療法の応用は、非常に可能性の高い重要なものである。それは、ＨＩＶ−１、単純ヘルペス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎の種々の形態等のエンベロープウイルスならびに輸血全血由来の日和見的血液付随感染（例えば細菌およびマラリアプラスモジウム）の除去のために安全かつ有効な方法を提供する。ＡＩＤＳが現在効果的に治療されず、通常は致命的疾患であることを考えると、このような血液精製方法の利益は、評価し得ないほど価値がある。
【０１９５】
現在において、性的関係および注射針の共有がＡＩＤＳ蔓延の主要な機構である１。ＡＩＤＳ感染のうち割合の増大しているものは、今日では輸血の結果によるものである。１，４０−４３残念ながら、貯蔵血成分は、現代医学の実施のためには基本的製品であり、結果としてこの伝達方法は単純な生活様式の変更によっては排除出来ない。むしろ、全ての保存血試料がＡＩＤＳウイルス非含有（および理想的にはすべての他の血液付随病原非含有）であることを確認する完全な不在証明手段が開発されなければならない。ある限度において、このことは提供者の経歴調査および血清学的試験の実施によって達成され得る。しかしながら、現在においてＨＩＶ−１に対する血清学的試験は、すべての感染された血液、特には患者に接したが検出可能な抗体が未だ産生されていない提供者から得たものを検出するには充分なものでない。４２，４３加うるに、ＡＩＤＳウイルスの新たな変異株が検出されており、これらのうちの数種または全部が、現行方法では検出から漏れるであろう。従って、いずれの形態のＨＩＶ−１をも保存血から除去する抗ウイルス系が必要である。このことは、一人の感染した提供者からの貯蔵血試料が、例えば小児科の治療において数人の異なる患者に提供されるような起こり得る事態を考えると特に重要である。
【０１９６】
理想的には、ＡＩＤＳウイルスまたは他の血液付随病原体の除去に使用されるいずれの血液精製方法も、望ましからぬ毒素の導入、正常血液成分の損傷、または有害代謝産物形成の誘導を伴わずに操作されるべきである。一般的には、このことは、加熱、ＵＶ放射、または純化学的方法に基く通常の抗ウイルス系の使用を排除する。有望な取組方法は、先に言及した光力学的方法である。ここで、Ｂａｙｌｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＤｒ．Ｍａｔｔｈｅｗｓおよび彼の仲間３４−３７ならびにその他３８，３９の共同研究者により行なわれた予備的研究は、ＨＰＤおよびＰＩＩが、腫瘍治療のために必要なものより低い投与量で、無細胞ＨＩＶ−１，ＨＩＶ，肝炎および他のエンベロープウイルスの光不活性化のための効率的な光感応剤として作用し得ることを示すことに貢献した。利用可能なデータに基いて、この方法の成功は、これらの染料が形態学的に特徴的であり、また生理学的に基本的であるウイルス性膜（「エンベロープ」）もしくはその近傍に選択的に局在化し、光輻射によって一重項酸素を形成するという事実から誘導される。こうして生成された一重項酸素は、次いで基本的膜エンベロープを破壊するものと信じられている。これはウイルスを殺滅し、感染力を除去する。従って、光力的血液精製方法は、より古典的な腫瘍治療が腫瘍部位に優先的に吸着または保持される染料を必要とするのと同様に、ウイルス性膜に選択的に局在化する光感応剤の使用によるものと思われる。これが事実である限りにおいて、ＨＳＶ−１等の単純なエンベロープＤＮＡウイルスは、より危険なＨＩＶ−１レトロウイルスの殺滅において有用に使用するための推定上の光感能剤を試験するための良好なモデルであることが示されるであろう。しかしながら、この対応関係は、（細胞内のものとは異なって）自由に循還しているウイルスに限って保たれることに注意することが重要である。血液生成物からのＨＩＶ−１の完全な予防学的除去は、単球およびＴリンパ球細胞内からのウイルスの破壊的除去を必要とするであろう。４４
有望な抗腫瘍および抗ウイルス的光力学的応用として最近ＨＰＤおよびＰＩＩを用いて探究され、臨界的であるように、これらの光感応剤が理想的なものではないことを認識することは重要である。実際、この「第１世代」の染料は、それらの生物医学的応用における最終的使用に対して実際に影響するであろう深刻な多くの欠陥をかかえている。それらはある範囲の化学種を含み、それらは分解または体から急速に排泄されることもなく、また血液および他の体組織が透明であるスペクトルの赤色部分において吸収を有するが貧弱である。５これらの欠陥の各々は、重大な臨床的結果をもたらし得、また正にもたらす。例えば、ＨＰＤおよびＰＩＩが充分に特定された単一の化学的成分を含むものではないという事実は、該活性成分が確実性をもって同定されるべきであるという事実と合せて、有効濃度が調製毎に変化し得、またしばしば変化することを意味する。従って、投与量および光の影響は、いずれの特定の応用に対しても必然的に最適化し得ず、またあらかじめ決定され得ない。更には、それらが急速には代謝されないという事実は、これらの染料のかなりの量が、予防的な光誘導ＨＩＶ−１除去後に保存血液単位中に残留し、また光力学的腫瘍治療後、長く患者の体内に残留することを意味する。後者の残留問題は、特に深刻なものとして知られており、ＨＰＤおよびＰＩＩは、皮膚中に局在化し、投与後数週間にわたり患者に光感応性を誘発する。５，４５
しかしながら、最も深刻であると考えられるものは、上記欠点の最後のものである。なぜならば、これらの染料の最長の波長の吸収最大は６３０ｎｍにあり、光療法に使用される初期エネルギーのほとんどが、深部にある腫瘍の中心に達する前に分散または減衰し、結果として、初期光のほとんどが一重項酸素生成および治療に利用できないからである。４６−４８実際、マウスモデルおよび皮下に埋設された３ｍｍの腫瘍を用いたある研究では、腫瘍基部までに９０％のエネルギーが失なわれることが示された。参考文献４７から取上げた図２２のデータにより例示されるように、＞７００ｎｍ領域に吸収を有する光感応剤が開発された場合に、当然ながらそれらがＨＰＤおよびＰＩＩの望ましい特徴（例えば、標的組織への選択的局在化および低い未知の毒性）を保持するのであれば、深部に位置するか、または大型の腫瘍の更に効果的な治療が可能になるであろう。この面における本発明は、光力学的腫瘍治療および血液精製プロトコールにおいて使用するための、そのような改良光感応剤の開発に関係する。
１．容易に入手可能
２．低い本質的な毒性
３．長波長の吸収
４．一重項酸素生成のための有効な光感応剤
５．水への適当な溶解度
６．腫瘍組織への選択的取込み、および／または
７．エンベロープウイルスヘの高い親和性を示す
８．使用後の早い分解および／または排除
９．化学的に純粋かつ安定
１０．合成的修飾を容易に行なえる。
【０１９７】
該リストは、生物医薬的光感応剤において望ましいであろう特徴をまとめてある。明らかに、応用に応じて要件のある程度の変化があるであろう。例えば、血液精製プロトコールにおいて使用するために設計された光感応剤は、光力学的治療に使用されるものに比べて化学的安定性はより低く設計されるべきである。理想は、輻射に続いて染料は、急速な分解または加水分解を起こして非毒性かつ不活性な代謝産物を生じるものである。腫瘍治療のためには、新生物組織中の選択的局在化を達成するために、明らかにより長い時間を要することから、より大きい安定性が望ましい。当然ながら、両者の場合ともに低毒性および良好な長波長吸収および光感応化特性は絶対に不可欠である。
【０１９８】
近年、これらの要求に合うであろう新規な有望な光感応剤の合成および研究に、多大な努力がはらわれている。これらのうちの数種は、ローダミンおよびシアニン系の古典的染料からなるものであるが、４９−５１多くは、拡張π網を有するポルフィリン誘導体であった。５６−６７後者の分類に含まれるものは（図２３参照）、Ｍｏｒｇａｎのプルプリン類（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）５５（例えばｌＤ）およびベルジン類（ｖｅｒｄｉｎｓ）５６（例えば２Ｂ）、および他のクロロフィル様分子種５７−５９、Ｄｏｌｐｈｉｎらのべンズ−隔合ポルフィリン（３Ｄ）、ならびにＢｅｎ−Ｈｕｒ６１、Ｒｏｄｇｅｒｓ６２およびその他６３−６７により研究されたスルホン化フタロシアニン類およびナフトナフタロシアニン類（４Ｄ）である。これらのうち、ナフトナフタロシアニン類のみが、最も望ましい＞７００ｎｍスペクトル領域に効率的な吸収を有する。残念なことに、これらの特定の染料は、化学的に純粋かつ水溶性の形態で調製することが困難であり、また一重項酸素生成のための光感応剤としては相対的に不充分なものであり、おそらく他の酸素誘導トキシン（例えば過酸化物）を介して光力学的に作用するであろう。従って、前述の１０の臨界的基準により合致するであろう光感応剤の「第３世代」が、なおも継続される。
【０１９９】
大ピロール含有「拡大ポルフィリン類」を使用して、改良された「第３世代の」光感応剤が得られることは、本発明の重要な局面である。これらの系は、完全に合成的であって、少なくとも原理的には任意の所望の性質を取入れるように調節できる。残念ながら、このような系の化学は、未だ未発達である：ポルフィリン類の文献および関連するテトラピロール系（例えば、フタロシアニン類、クロリン類等）に対する顕著な対比において、大ピロール含有系の報告は、わずかしかなく、またこれらのうちのわずかのものが、長波長吸収および一重項酸素光感応化のために本質的であると思われる芳香族性の基準に合致しない。実際、現在までに、テキサフィリン５Ｄに関する発明者らの研究６９（図２３参照）、およびＷｏｏｄｗａｒｄ７０とＪｏｈｏｎｓｏｎ７１のグループにより最初に生成された「サフィリン（ｓａｐｐｈｙｒｉｎ）」６Ｄに加え、光感応剤としての有用性をもつであろうものはわずかに２つの大ポルフィリン様系であると思われる。これらは、ＬｅＧｏｆｆの「プラチリン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）」（［２２］プラチリン７Ｄとして例示される）７２およびＦｒａｎｋのビニル性（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ）ポルフィリン類（［２６］ポルフィリン８Ｄにより表される）７３である。残念なことに、最近の合成の報告書中には、その研究が進行中である旨、示唆する解説が含まれているが、これらの材料の光力学的面に関してはほとんど刊行物がない。しかしながら、拡大ポルフィリン５Ｄおよび６Ｄの現在の研究は、光力学的治療への拡大ポルフィリンの取組が、実際に極めて有望であることを示している。興味深いことに、新しい種類の「収縮ポルフィリン類」であるポルフィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅｓ）７４（例えば９Ｄ）も、有望な光感応剤としての実質的な可能性を示した。
【０２００】
本発明は、リガンドの設計および合成の領域における主要な突破口に関連し、最初に合理的に設計された芳香族性ペンタデンテートマクロサイクル性リガンドであるトリピロールジメチン−誘導「拡大ポルフィリン」５Ｄ６９の合成に関する。慣用名「テキサフィリン」が与えられたこの化合物は、遊離の塩基の形態、ならびに、充分に研究されたポルフィリン類の２０％ほど小さいテトラデンテート結合核内に安定な形態で収容されるには大き過ぎるＣｄ２＋、Ｈｇ２＋、Ｉｎ３＋、Ｙ３＋、Ｎｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｓｍ３＋およびＧｄ３＋等の多くを含む種々の金属陽イオンと共に、加水分解的に安定な１：１錯体の形成を支持する形態の両者において存在可能である。加えて、５Ｄの遊離塩基の形態は一価陰イオン性リガンドであるから、二価または三価金属陽イオンから形成されるテキサフィリン錯体は、中性ｐＨにおいて正に荷電している。この結果、これらの錯体の多くは水に可溶性であり、少なくとも類似するポルフィリン錯体に比べて格段に易溶性である。
【０２０１】
現在までに、２種類の異なったＣｄ２＋付加物の２種類のＸ−線結晶構造が得られている。一つは、同等に飽和した五角形のビピラミダールビスピリジン錯体６９ａであり；他は同等に不飽和の五角形のピラミダールベンズイミダゾール錯体である。重要なことに、両者は、この新規リガンド系の平面的ペンタデンテート構造であることが確認され、またこの標準的「拡大ポルフィリン」の芳香族性としての役割を支持している。
【０２０２】
芳香族性構造の更に別の支持は、５Ｄの光学的性質によっている。例えば、５Ｄの構造的に特徴付けられたビスピリジンカドミウム（ＩＩ）錯体のＣＨＣｌ３中における７６７ｎｍ（κ＝５１，９００）での最低エネルギーＱ−型バンドは、典型的な対照カドミウム（ＩＩ）ポルフィリンのものと比べて、かなり高強度（およそ１０の因子をもって！）であり、実質的に赤方に変位（ほぼ２００ｎｍ！）している。更に興味あることは、化合物５Ｄおよびその亜鉛（ＩＩ）およびカドミウム（ＩＩ）錯体の両者は、一重項酸素に対して極めて有効な光感応剤であり、空気飽和メタノール中において３５４ｎｍにて照射された場合に１Ｏ２形成について６０と７０％との間の量子収率を与えることである。６９Ｃこれらの系を光力学的治療および血液精製プロトコールにおいて使用するための有力な理想的候補としているものは、これらの後者の顕著な性質である。
【０２０３】
化合物５Ｄに類似する種々の新規な芳香族性トリピロールジメチン−誘導マクロサイクルリガンドが、現在調製され、また更に計画されている。例えば１０Ｄ−１５Ｄ（図２５参照）等のこれらの多くが既に合成され、テクサフリン５Ｄとして金属錯体を形成することが見出され、また多くの他のものが容易に想像され得る。本発明のこの局面は、元のテキサフリンの新規類似体の調製、ならびにそれらの化学的および光生物学的性質の説明に関する。重要なことは、具体的に小さい置換を行なうことによって、最低Ｑ−型バンドのエネルギーを望むように調節し得るという事実である。例えば、１４Ｄ、５Ｄおよび１６Ｄ（既に試験されている）から誘導されるカドミウム（ＩＩ）錯体の一連において、この遷移は、６９０から８８０ｎｍまでの範囲にある。従って、現在においてテキサフィリン−型拡大ポルフィリン類の光学的性質は、任意の所望のレーザー周波数に合せ得るものと思われる。再度であるが、このことは、この種の染料が種々の光力学的応用に良く適合するであろうことを示唆する特徴である。
【０２０４】
いくつかの予備的インビトロの生物学的研究が、１８および２２π−電子テキサフィリン類１４Ｄおよび５Ｄのカドミウム（ＩＩ）錯体を用いて行なわれた。これらの結果は、範囲は限られるが、奨励となるものである。例えば、両錯体は、最低エネルギー吸収（それぞれ６９０ｎｍおよび７６７ｎｍ）における光の２０Ｊ／ｃｍ２の照射によってＨＳＶ−１非感染性の約２ｌｏｇ光殺滅（２　ｌｏｇｐｈｏｔｏ−ｋｉｌｌｉｎｇ）の効果を有し、更に重要なことに５Ｄおよび１４Ｄのいずれもが、感知し得る不明な抗ウイルス活性を示さなかった（幸いにも、それらは光の不在時に全身性細胞毒性の多くの証拠を示さない）。加うるに、該２２π−電子カドミウム含有タキサフィリン５Ｄは、吸収および放射の両者の測定によって、リンパ球上に選択的に局在化することが示された。この後者の結果は、特にこれらの材料の予防的な光力学的抗ＡＩＤＳ血液−処理プログラムにおける可能性ある使用について良く予言している。現在までに研究されたタキサフィリン系により達成されるＨＳＶ−１活性の２　ｌｏｇ減少は、成長し得るプロトコールを完全に設計するには未だ不充分である：サフィリン（６Ｄ）に加え、文献の方法７０により調製されたＨＰＤおよびＰＩＩの両者は、適切な最低エネルギー遷移（それぞれ６３０および６９０ｎｍ）において照射された場合に、同様な光の影響下でウイルス活性の約５　ｌｏｇの減少を与えた。完全には特徴付けられていないヘマトポルフィリン−誘導系による機構的な比較は困難であるが、直接的構造的対応関係が、トリピロールジメチン−誘導カドミウム（ＩＩ）テキサフィリンと遊離塩基サフィリン系との間に存在する。主な差異は、光感応剤上の全電荷にある。従って、これら２種のマクロサイクル系は、ウイルスエンベロープに対して異なった様式で結合するであろう；多分、サフィリンは脂質層に挿入され、また電荷を帯びたメタロテキサフィリンは膜表面に着座して有害な凝集（これは一重項酸素の生成を低減するであろう）を受けるであろう。２種類の密接に関連する系（テキサフィリン対サフィリン）の間の臨界的な観察上の差異は、わずかな構造的差異が重要な機能上の効果に反映するであろうことを示唆している。加うるに、これらの実験的知見は、１）遊離塩基テキサフィリン系は、これまでカドミウム錯体が研究されてきたインビトロおよびインビボにおける応用のための格段に効率的な光感応剤であること、および２）テキサフィリン周囲上の置換基を調節することは、金属化および金属非含有系の重要な生物学的分配特性の変更をもたらすことを示唆している。テキサフィリンの光力学的抗ウイルス効果を増大するすべての試みが失敗であったとしても（我々はほとんど起こり得ない結果と考える）、この新規光感応剤は、より古典的な腫瘍治療法において応用を見出すことが可能であろう：例えば、１８π−電子カドミウム−含有マクロサイクル系１４Ｄは、白血病細胞Ｄａｕｄｉ−株のおよそ４　ｌｏｇ光殺滅効果を有することが、既に示されている。
【０２０５】
テキサフィリン５Ｄの合成は、図２６に要約されている。それは３つの主要工程を含む。第１は、トリピラン１９Ｄの合成である。この重要な中間体は、ピロール１７Ｄと１８Ｄとの間の単純な酸触媒縮合の結果として直接に得られる。脱保護およびホルミル化に続き、重要なジホルミルトリピラン前駆体２１Ｄが、１７Ｄ基く８０％を越える収率をもって得られる。このトリピランとＯ−フェニレンジアミンとの縮合は、合成経路中の第２の臨界的工程を構成する。幸運にも、この反応は、実質的に定量的に進行し、「テキサフィリン」骨格２２ＤのＳＰ３ハイブリッド化形態を直接的に与える。７６次いで、最後の臨界的工程は、酸化、および特有なものとして同時に起こる金属の結合に関する。Ｃｄ２＋、Ｈｇ２＋およびＺｎ２＋の場合には、出発ＳＰ３ハイブリッド化前駆体（２２Ｄ）を適切な塩と共に酸素の存在下で単に攪拌することにより、芳香族性のＳＰ２ハイブリッド化形態がおよそ２５％の収率で得られる。６９しかしながら、このような単純な金属挿入および酸化工程は、ランタニド系の陽イオンについては行えない。ここでは、金属塩、プロトンスポンジ（登録商標）（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン）、および酸素の組合せが、酸化および金属挿入を行うために必要とされる。興味深いことに、プロトンスポンジのみの使用は、リガンドの遊離塩基形態を直接に与えるが、残念ながらわずかに１０％の収率である。この後者の収率を最適化する努力は、なおも進行中である。
【０２０６】
他の種々の置換ジアミンおよび／またはジホルミルトリピランを使用することにより、化合物１０Ｄ−１６Ｄ（図２５）、１Ｅ−７Ｅ、８Ｅ、９Ｅ（図３１）、２３Ｄ、２５Ｄ、２６Ｄ（図２７）を含む広範な他のトリピロールジメチン−誘導マクロサイクル類を生成することが可能であることは既に示されており、当業者は更に多くを調製し得るであろう。例えば、適切なジアミンおよび／またはジホルミルトリピランを使用することにより、当業者は図２７に示された修飾テキサフィリン類２４Ｄ、２７Ｄ−３０Ｄを生成させることができるであろう。ここにおいて、一般化構造式２９Ｄおよび３０Ｄの場合に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に独立してＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、エステル、アミド、スルフォナート、または置換アルキル、置換アルコキシ、置換エステル、もしくは置換アミドであってよく、また金属Ｍは、任意の二価または三価金属陽イオンであってよく、−５と＋５との間の整数値として適切に補正された電荷ｎを伴う。ここで当業者にとっては明らかであるように、電荷ｎは、金属の選択、考慮されるｐＨおよび置換基Ｒ１−Ｒ５を説明するように調節される。例えば、Ｒ１＝カルボキシルおよびＲ２−Ｒ５＝アルキル、ならびに金属Ｍ＝Ｇｄ＋３、ならびに溶液のｐＨ＝７（Ｒ１＝ＣＯ２−となるよう）である場合には、電荷ｎは零であろう。
【０２０７】
広範囲の種々の可溶化テキサフィリン類の開発の更なる利点は、これらの多くが更に官能化するために好適であることである。例えば、テキサフィリン７Ｅ、２５Ｄ、２６Ｄ、２７Ｄ、２８Ｄまたは２９Ｄのチオニルクロライドまたはｐ−ニトロフェノールアセテートを用いた処理は、モノクローナル抗体類または他の興味ある生物分子種を結合するために好適な活性アシル分子種を生成するであろう。別法として、標準的なその場での（ｉｎ　ｓｉｔｕ）カップリング法（例えばＤＣＣＩ）は、ある種の結合を行なうために使用できるであろう。いずれの場合においても、有力な光感応剤または活性な放射性同位体を直接に腫瘍部位に結合または伝達する能力は、新生物疾患の治療および／または検出において計り知れない有力な利益をもたらすであろう。７７
現在までに調製された全てのテキサフィリン系、および上記で提案された全ての新規な標準的系は、イミン−含有マクロサイクル核を含む。このような連結基の使用は、利点と不都合との両方を提供する。第１の利点は、このような副単位を含むマクロサイクル系が容易に調製され、一般的に効果的リガンドとして作用することである（このことは、テキサフィリンについては正に真実である）。他方において、少なくともテキサフィリン５Ｄの場合には、このことは予期されるより小さな問題ではあるが、それらは加水分解に関して熱力学的に不安定である。例えば、最も良く研究されているカドミウム含有錯体５Ｄおよびガドリニウム錯体２Ｂおよび７Ｂ（図１７）のイミン加水分解に関する半減期は、両者ともにｐＨ７において３０日以上、またｐＨ２において数時間以上である。それでもやはり、より高い安定性が要求されるであろう場合において応用が考えられる。この理由から、最も弱いＣＨ＝Ｎ結合が、より強いＣＨ＝ＣＨ副単位で置換された２種類のメチン−連結テキサフィリン類似体３１Ｄおよび３２Ｄ（図２８参照）の合成は、この発明の目的である。化合物３１Ｄおよび３２Ｄは、大フラン−含有アヌレン類の合成に有用であることが示されている標準的Ｗｉｔｔｉｇ−塩基閉環７８、または最近ポルフィセン合成に有用であることが示されたＭｃＭｕｒｒｙ−型カップリング７４のいずれかを用いて調製され得ることが期待される。
【０２０８】
一旦入手すれば、全ての新規テキサフィリン系は、可能な場合にＸ−線回折法を含めて、通常の分光学的および分析的手段を使用して完全に特徴付けされるであろう。加うるに、光学的性質の完全な分析は、全ての新規系について、インビボに属するであろう条件に近似させるべく設計されたものを含めて実験条件の範囲のもとで行なわれるであろう。光学的吸収および輻射スペクトルの単純な記録等の初期測定は、Ｐ．Ｉ．の研究所において行なわれるであろう。三重項寿命および一重項酸素の量子収率測定を含むより詳細な分析が行なわれるであろう。提案された研究プログラムのこの部分の目的は、調製された各々およびすべての新規テキサフィリンについて、完全な基底および励起状態の反応性形態を得るためである。かくして、一重項酸素生成が最大となるのは何時か、それの形成の量子収率は、最低エネルギー（Ｑ−型）遷移の位置にどのように影響されるか、集合は、ある種の溶媒中、またはある種の生物学的に重要な成分（例えば、脂質、蛋白質等）の存在下でより一般的なものであるかインビトロにおける光学的性質の有意な差異は、陽イオン性、陰イオン性または中性置換基を持って作出されたテキサフィリン類の使用から誘導されるであろうか、等の質問のすべてに解答されるであろう。
【０２０９】
一旦、上記錯体が生成されると、選択実験が行なわれる。標準的なインビトロプロトコールが、問題のテキサフィリン誘導体のインビトロ光殺滅能力の評価に使用されるであろう。例えば、選択された染料が、種々異なる濃度をもって種々の癌性細胞に投与され、光の存在および不在下の両者で複製速度が測定される。同様に、選択された染料が標準ウイルス培養物に添加され、光の存在および不在下で成育阻止速度が測定される。適切な場合には、種々の可溶化担体が、テキサフィリン光感応剤の溶解度および／または多量体の性質を増大するために使用され、また、あるのであれば、これらの担体が染料の生物的分布特性を調節する効果が評価される（第１には蛍光分光学を使用する）。当然のことながら、全ての場合において適切な対照実験が正常細胞を用いて行なわれ、テキサフィリンの本質的な暗黒および光毒性が測定されるであろう点は強調されなければならない。
【０２１０】
インビトロ実験方法の一般化された組合せから、該テキサフィリン系の光力学的能力の明確な様相が明らかになるであろうことが期待される。再び上述したように、構造および反応性に関する重要な質問がなされ、そして（望むらくは）明確な様式で解答されるであろう。加えて、いくつかの予備的な毒性および安定性の情報が、これらのインビトロ実験から明らかと成り始めるであろう。ここで興味ある質問は、該テキサフィリン系が、生理学的条件下でどの程度長く保たれるか、および中心金属の性質がこの安定性に影響を及ぼすかという点を含む。同様に、あるいはより重要な点は、中心陽イオンが細胞毒性に影響するかという質問である。本発明者等により出版された論文中６９ｂ，６９ｄで議論したように、大きい結合陽イオン（例えばＣｄ２＋またはＧｄ３＋）を、単純な化学的方法により除去することは不可能である（しかしながら、Ｚｎ２＋は容易に脱落すると思われる）。更に、予備的結果は、最もよく研究されたカドミウム（ＩＩ）−含有テキサフィリン錯体５Ｄが、感知し得るほどに細胞毒性的ではないことを示唆している。それでもなお、本質的毒性の質問は、最も重要なものの一つであって、全ての新規系の細胞毒性は、インビトロで選別され、適当とみなされた場合に、更にインビボ毒性研究が行なわれるであろう。
【０２１１】
一旦、インビトロ選択実験が完了した後は、特に有望であると思われる有力な光感応剤の試料が、更に開発のために選択されるであろう。血液処理プロトコールにおいて使用するための安定性と光力学的能力との最良の組合せを有するものは、全血試料を用いた流れの系において更に評価される。腫瘍治療のために有望と思われるものは、更に動物スクリーニングにかけられる。
【０２１２】
本発明のこの局面は、その第１のものが我々の実験室で最近調製され、特徴付けられた新しい種類の「拡大ポルフィリン類」であるトリピロールジメチン−誘導「テキサフィリン類」の統合および光化学的性質に関連する。これらの基礎研究が、腫瘍の検出および治療に加えて輸血からのＨＩＶ−１および他のエンベロープウイルスを除去する成長し得る方法の開発を導くことが期待されている。ここに例示した長距離の目標地点は次のとおりである：
１．血中のヒト免疫不全ウイルス（ＨｌＶ−１））および他のエンベロープウイルスを殺滅し、血液成分に損傷を与えることなく操作するための安全かつ効率的な光感応剤を、更に合成する。
【０２１３】
２．インビボにおける腫瘍の光力学的治療に使用する新規な安全かつ効果的な光感応剤を開発する。
【０２１４】
これらの長距離の目的への取組は、適切に修飾されたトリピロール−ジメチン誘導テキサフィリン型拡大ポルフィリンの調製および使用が中心に置かれる。このことは、上記目標の実現に向けての基本的な第１歩である。本発明の特定の拡大は、以下を含む。
【０２１５】
１．更に、我々の最初のテキサフィリンおよび存在する類似体の統合および一般的な化学的性質を探究し、生物医学的に最も興味深いと思われるこれらの錯体の完全な溶解性、安定性および反応性の様相を入手する。
【０２１６】
２．現在入手可能なテキサフィリンの単純な類似体を、陽イオン性、陰イオン性、または中性の置換基を用いて合成し、このような修飾が、これら拡大ポルフィリン類の水溶解性および生物分布特性をどの様に変えるのか研究する。
【０２１７】
３．モノクローナル抗体または他の興味深い生物分子に結合するために適した、反応性の親核性または親電子性置換基を含むテキサフィリン類似体を作る。
【０２１８】
４．重要なイミン（ＣＨ＝Ｎ）官能基が、多分より強いメチン（ＣＨ＝ＣＨ）連結基で置換された新規テキサフィリン型芳香族性マクロサイクルを調製する。
【０２１９】
５．一重項酸素生成を最大にするそれらの因子（例えば＊ｍａｘ）を明確に決定するべく新規テキサフィリンすべての完全な光化学的研究を行なう。
【０２２０】
６．このプロジェクトの合成段階の過程で調製された新規テキサフィリンのインビトロにおける光力学的腫瘍およびウイルス殺滅効率の試験を行なう。
【０２２１】
７．上記に概説したように合成され、選択された、より有望なテキサフィリンのインビボにおける光力学的抗腫瘍特性の試験を行なう。
【０２２２】
以下のリスト中の文献引用を、その引用した理由のためにここに参考として取入れる。
【０２２３】
（文献）
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６．例えば、次を参照：（ａ）Ｆｉｇｇｅ，Ｆ．Ｈ．Ｊ．；Ｗｅｉｌａｎｄ，Ｇ．Ｓ．Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９４８，１００，６５９；（ｂ）Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ−Ｔａｘｄａｌｌ，Ｄ．Ｓ．；Ｗａｒｄ，Ｇ．Ｅ．；Ｆｉｇｇｅ，Ｆ．Ｈ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｈｉｌａ．）１９５５，８，７８．
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１３．Ｇｏｍｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｍ．ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８０，３２，３４１．
１４．Ｈｅｒｒａ−Ｏｒｎｅｌａｓ，Ｌ．；Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｎ．Ｊ．；Ｍｉｔｔｌｅｍａｎ，Ａ．；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｏｙｌｅ，Ｄ．Ｇ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５７，６７７．
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１９．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｓｏｍｅｒ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．１９８７，２１，１６７．
２０．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｐｅｎｇ，Ｑ．；Ｅｖｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｅｒｇ，Ｋ．；Ｗｅｓｔｅｒｎ，Ａ．；Ｒｉｍｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，７１３．
２１．Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．；Ｊｅｅｖｅｓ，Ｗ．Ｐ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｃ．；Ｊａｎｇ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６４５．
２２．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｒ．；Ｒｉｄｇｅ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｏ．，Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ　１９８１，３１３５．
２３．Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｋ．；Ｔａｋａｍｕｒａ，Ｓ．；Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．ＡＣＳ　Ａｄｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｒ．１９８６，３２１，３４７．
２４．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，５６９．
２５．Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４４，１９３．
２６．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．；Ｓｏｍｅｒ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．１９８２，１５，１６１．
２７．Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｐ．Ａ．；Ｂｏｈｍｅｒ．Ｒ．Ｍ．；Ｋａｙｅ，Ａ．Ｈ．；Ｍｏｒｓｔｙｎ，Ｇ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８７，４７，３４３９．
２８．Ｂｌｕｍ，Ａ．；Ｇｒｏｓｓｗｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．１９８５，４１，２７．
２９．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｗ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１９８６，１０８，１９６．
３０．Ｋｅｅｎｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．；Ｌａｎｄ，Ｅ．Ｊ．；Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｒ．Ｗ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４３，１１７．
３１．Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｌａｓｅｒｓ　Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．１９８６，６，２５８．
３２．Ｔａｎｉｅｌｉａｎ，Ｃ．；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｇ．；Ｅｎｔｅｚａｍｉ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１１９７．
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３４．Ｇｕｌｌｉｙａ，Ｋ．Ｓ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｆａｙ．；Ｊ．Ｗ．；Ｄｏｗｂｅｎ，Ｒ．Ｍ．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１９８８，４２，２６５１．
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３６．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．；Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｆ．；Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　６ｔｈ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，１９８７，８３．
３７．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．；Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．ｉｎ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，８５ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒ．３−７，１９８５，ｐ．７，Ａ３８．
３８．Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ａ．；Ｓｃｈｎｉｐｐｅｒ，Ｌ．Ｅ．；Ｃｒｕｍｐａｋｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９８０，１６３，８１．
３９．Ｓｃｈｎｉｐｐｅｒ，Ｌ．Ｅ．；Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ａ．；Ｓｗａｒｔｚ，Ｍ．；Ｃｒｕｍｐａｃｋｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８０，６５，４３２．
４０．Ｃｕｒｒａｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｄ．Ｎ．：Ｊａｆｆｅ，Ｈ．；ｅｔ　ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８４，３１０，６９．
４１．Ｇｒｏｏｐｍａｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｈａｒｔｚｂａｎｄ，Ｐ．Ｉ．；Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｌ．；ｅｔ　ａｌ．Ｂｌｏｏｄ　１９８５，６６，７４２．
４２．Ｗａｒｄ，Ｊ．Ｗ．；Ｄｅｐｐｅ，Ｄ．Ａ．；Ｓａｍｓｏｎ，Ｓ．；ｅｔ
ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９８７，１０６，６１．
４３．Ｗａｒｄ，Ｊ．Ｗ．；Ｈｏｌｍｂｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｒ．；ｅｔ　ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，４７３．
４４．Ｈｏ．Ｄ．Ｄ．；Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｒ．Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊ．Ｃ．Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８７，３１７，２７８．
４５．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．；Ｓａｎｄｇｕｉｓｔ，Ｔ．；Ｆｅｖｅｎ，Ｋ．；Ｗａｋｓｖｉｋ，；Ｈ．Ｍｏａｎ，Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　１９８３，４８，３５．
４６．Ｐｒｏｆｉｏ，Ａ．Ｅ．；Ｄｏｉｒｏｎ，Ｄ．Ｒ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，５９１．
４７．Ｗａｎ，Ｓ．；Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｊ．Ａ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｒ．；Ｍａｄｄｅｎ，Ｍ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ　１９８１，３４，６７９．
４８．Ｅｉｃｈｌｅｒ，Ｊ．；Ｋｎｏｐ，Ｊ．；Ｌｅｎｚ，Ｈ．Ｒａｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９７７，１４，２３９．
４９．Ｏｓｅｒｏｆｆ，Ａ．Ｒ．；Ｏｈｕｏｈａ，Ｄ．；Ａｒａ，Ｇ．；ＭｃＡｕｌｉｆｆｅ，Ｄ．；Ｆｏｌｅｙ，Ｊｒ．；Ｃｉｎｃｏｔｔａ，Ｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　１９８６，８３，９７２９　；およびその中の文献。
５０．Ｇｕｌｌｉｙａ，Ｋ．Ｓ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｐ．１９８８，１２，３０５；およびその中の文献。
５１．Ｄｅｔｔｙ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｅｒｋｅｌ，Ｐ．Ｂ．；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５９２０．
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５４．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｒ．；ＭｃＧａｒｖｅｙ，Ｄ．Ｊ．；Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ａ．；Ｌａｎｄ，Ｅ．Ｊ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．；Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｕ．−Ｊ．Ｐｈｏｔｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８８，４８，２７１．
５５．（ａ）Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．Ｒ．；Ｔｅｒｔｅｌ，Ｎ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１３４７；Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．Ｒ．；Ｇａｒｂｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｍ．；Ｋｅｃｋ，Ｒ．Ｗ．；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｋ．；Ｓｅｌｍａｎ，Ｓ．Ｈ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８７，４７，４９６．
５６．Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．Ｒ．；Ｒａｍｐｅｒｓａｕｄ，Ａ．；Ｋｅｃｋ，Ｒ．Ｗ．；Ｓｅｌｍａｎ，Ｓ．Ｈ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，４４１．
５７．Ｂｅｅｍｓ，Ｅ．Ｍ．；Ｄｕｂｂｅｌｍａｎ，Ｔ．Ｍ．Ａ．Ｒ．；Ｌｕｇｔｅｎｂｕｒｇ，Ｊ；Ｖａｎ　Ｂｅｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｓｍｅｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．Ｍ．Ａ．；Ｂｏｅｈｅｉｍ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６３９．
５８．Ｃｕｂｅｄｄｕ，Ｒ．Ｋｅｉｒ，Ｗ．Ｆ．；Ｒａｍｐｏｎｉ，Ｒ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６３３．
５９．（ａ）Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．；Ｄｕｔｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８４，４０，４０３；（ｂ）Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８６，４６，２２４８．
６０．（ａ）Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．１９６ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９８８，Ａｂｓｔｒａｃｔ　ｎｏ．３１２；（ｂ）Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｂ．；Ｃｈｏｗ，Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｗｅｒｓ，Ｇ．Ｈ．Ｎ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｌｅｖｙ，Ｊ．Ｇ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，印刷中。
６１．（ａ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．１９８５，４７，１４５；（ｂ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８５，４２，１２９；（ｃ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｒｅｄ．Ｒｅｓ．１９８５，１０３，４０３；（ｄ）Ｓｅｌｍａｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，；Ｍ．；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｋ．；Ｇａｒｂｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｓｅａｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｋｅｃｋ，Ｒ．Ｗ．；Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９８６，１３６，１４１；（ｅ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．１９８６，３０，３２１；（ｆ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４３，６１５；（ｇ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．；Ｐｒａｇｅｒ，Ａ．；Ｋｏｌ，Ｒ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６５１．
６２．（ａ）Ｆｉｒｅｙ，Ｐ．Ａ．；Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４５，５３５；（ｂ）Ｆｉｒｅｙ，Ｐ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｗ．Ｅ．；Ｓｏｕｎｉｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｋｅｎｎｅｙ，Ｍ．Ｅ．；Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，７６２６．
６３．（ａ）Ｓｋｉｋｅｓ，Ｊ．Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４３，６９１；（ｂ）Ｓｐｉｋｅｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｏｍｍｅｒ，Ｊ．Ｃ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄ．Ｒｅｓ．１９８６，５０，４１．
６４．Ｂｒａｓｓｅｕｒ，Ｎ．；Ａｌｉ，Ｈ．Ａｕｔｅｎｒｉｔｈ，Ｄ．；Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｒ．；ｖａｎ　Ｌｉｅｒ，Ｊ．Ｅ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８５，４２，５１５．
６５．Ｂｏｗｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｔｒａｌａｕ，Ｃ．Ｊ．：Ｃｏｌｅｒｉｄｇｅ　Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｄ．；Ａｋｄｅｍｉｒ，Ｄ．；Ｗｉｅｍａｎ，Ｔ．Ｖ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　１９８６，５４，４３．
６６．Ｃｈａｎ，Ｗ．−Ｓ；Ｓｖｅｎｓｅｎ，Ｒ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．；Ｈａｒｔ，Ｉ．Ｒ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　１９８６，５３，２５５．
６７．Ｓｏｎｏｄａ，Ｍ．；Ｋｒｉｓｈｎａ，Ｃ．Ｍ．；Ｒｉｅｓｚ，Ｐ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６２５．
６８．復習のために参照：Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，７，３３３．
６９．（ａ）Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ，；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６；（ｂ）Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｌｙｎｃｈ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．印刷中；（ｃ）Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ｔ．；Ｍａｉｙａ，Ｂ．Ｇ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍａｌｌｏｕｋ，Ｔ．Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，印刷中；（ｄ）Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，提出済。
７０．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，６４２９．
７１．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９７２，２１１１．
７２．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９７８，４２２５．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７１０．
７３．（ａ）Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，１１００．（ｂ）Ｋｎｕｂｅｌ，Ｇ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８８，１００，１２０３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８８，２７，１１７０．
７４．（ａ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｃｋｌｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，２６２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，２５７．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，Ｍ．；Ｐｒａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ．Ｊ．Ｅｒｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．ｃｈｅｍ．１９８７，９９，９０９；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７，２６，９２８．
７５．Ａｒａｍｅｎｄｉａ，Ｐ．Ｆ．；Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｒ．Ｗ．；Ｎｏｎｅｌｌ，Ｓ．；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｗ．；Ｂｒａｓｌａｖｓｋｙ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，Ｋ．；Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｂｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４４，５５５．
７６．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４３９４．
７７．ポルフィリン−抗体結合の例、および種々のカップリング方法の相対的な利点に関する議論は、例えば次を参照のこと：Ｍｅｒｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｉｇａｒｄ，Ｓ．Ｄ．；Ｌａｖａｌｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．ｉｎ「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｒｏｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．；Ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８８，ｐｐ．３１７−３５２．
７８．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ，Ｋ．Ｐ．Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７５，７６５．
（実施例６）
本発明の有用性の１局面は本明細書に記載される錯体をウイルス及びウイルス感染された又は潜在的に感染されたエンカリオティック（ｅｎｃａｒｙｏｔｉｃ）細胞の光子誘発不活性化に使用することによって実証される。本実施例で使用される一般的な光不活性化法はテキサス州（Ｔｅｘａｓ）、ダラス（Ｄａｌｌａｓ）のベイラー　リサーチ　ファンデーション社（Ｂａｙｌｏｒ　Ｒｅｓｅａｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のインフェクシアウス　ディシーズ　アンドアドヴアンスド　レーザー　アプリケーションズ　ラボラトリーズ（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）によって開発されたものであり、ミラード　モンロー　ジュディー（Ｍｉｌｌａｒｄ　Ｍｏｎｒｏｅ　Ｊｕｄｙ）、ジェームスレスターマチュウス（Ｊａｍｅｓ　Ｌｅｓｔｅｒ　Ｍａｔｔｈｅｗｓ）、ヨーゼフ　トーマス　ニューマン（Ｊｏｓｅｐｈ　Ｔｈｏｍａｓ　Ｎｅｗｍａｎ）及びフランクリン　ソガンダレス−バーナル（Ｆｒａｎｋｌｉｎ　Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ）により１９８７年６月２５日に出願された米国特許出願（テキサス州ダラスのベイラー　リサーチ　ファンデーション社に譲渡）の主題である。
【０２２４】
単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）並びにヒトリンパ球及び同単核細胞（両者共、ＨＳＶ−１の末消単核血管細胞（ＰＭＣ）及び細胞宿主である）の光増感不活性化におけるポルフィリン様大環状化合物のあるものの効率を明らかにした。大環状化合物の光増感剤であるジヘマトポルフィリンエーテル（ＤＨＥ）又はヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）を使用するウイルスの不活性化についての従来の研究は外被を有する、即ち膜質のコートを有する、そのような研究されたウイルスだけがポルフィリンにより不活性化されることを示している。研究された、外被ウイルスにＨＳＶ−１、サイトメガロウイルス、麻疹ウイルス１及びヒト免疫欠損ウイルスＨＩＶ−１２がある。
【０２２５】
単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）の光増感不活性化について本発明の各種大環状化合物を用いて培養培地で調べた。結果を第４表に示す。
【０２２６】
【表４】
2004002438.tif 000039
【０２２７】
３種のカドミウム含有大環状化合物［３Ａ、１０Ｄ（ＭがＣｄの場合）及び１４Ｄ（ＭがＣｄの場合）］は濃度２０μＭにおいて、ウイルスプラーク検定で判定して、ウイルスの不活性化率が≧９０％であることを証明した。
【０２２８】
この大環状化合物の光増感に関する研究では外被ＨＳＶ−１を細胞培養におけるその増殖の容易さと感染性の評価に基づいてスクリーニング用モデルとして用いた。ＨＳＶ−１の光不活性化のスクリーニング法は前記の方法と同様であった３。本質的には、選択された大環状化合物をいろいろな濃度で１０６ＰＦＵ／ｍＬのＨＳＶ−１の細胞不含懸濁液に加えた。これらウイルス懸濁液に選択された染料の最適吸収波長においていろいろな光エネルギー密度で照射した。対照は（１）非照射ウイルス、（２）大環状化合物の不存在下において照射されたウイルス及び（３）選択された濃度の大環状化合物で処理され、暗所に保持されたウイルスより成るものであった。全てのサンプルについて次にヴェロ（Ｖｅｒｏ）細胞中のＰＦＵ／ｍＬの数を定量することによってウイルスの感染性を評価した。
【０２２９】
これらウイルス懸濁液を連続的に希釈し、続いてヴェロ細胞の単層に３７℃において１．５時間吸収させた。重疊層培地を加え、そして細胞を３７℃において３〜４日間インキュベートした。次に、その重疊層培地を取り除き、単層をメタノールで固定し、かつギームサ染色液で染色し、そして解剖顕微鏡下で個々の斑点を数えた。非感染細胞培養物も大環状錯体化合物に暴露して直接的な細胞毒の諸影響を除いた。
【０２３０】
ヒト全血漿中の０．０１５〜３８μＭの範囲の濃度の錯体３Ａに暴露した後の光の存在下及び不存在下におけるＰＭＣの不活性化を第２９図及び第３０図に示す。不活性化はミトゲン検定で判定した。光の不存在下における３Ａによる毒性開始（第４図を参照されたい）及び１Ｃによる毒性開始（第１７図を参照されたい）は０．１５〜１．５μＭであった（第２９図）。第３０図にミトゲン検定によって示されるように、０．１５μＭ及び波長７７０ｎｍの２０ジュール／ｃｍ２において３Ａに暴露された細胞の有酸素性光増感化はＰＭＣの細胞分裂を著しく抑制した。光増感剤濃度か光線量のどちらかの中度の増加は本質的に完全な細胞の不活性化をもたらすと期待される。
【０２３１】
今までに得られた結果（その若干を本明細書にまとめて示す）は、本発明の広がったポリフィリン様大環状化合物は遊離のＨＩＶ−１に対する、また同様に感染した単核細胞に対しても効率的な光増感剤であることを強く示している。これら大環状化合物の側鎖基の極性及び電荷を変えることはＨＩＶ−１のような遊離の外被ウイルスに対する、及びウイルス感染した抹消単核細胞に対する結合の程度、速度、及び多分位置を著しく変えると予想される。これら置換基の変化はまた光増感剤の吸収、及び骨髄を汚染している白血病細胞及びリンパ腫細胞の光増感化、並びに骨髄の正常細胞による光増感化を変調すると期待される。
【０２３２】
次の文献は説明において挙げた理由から本明細書において引用、参照されるものである。
【０２３３】
（文献）
１．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．Ｌ．，Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．及びＮｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＳＭ，Ａ３８，ｐｇ．７，１９８５．
２．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｏｎｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｆ．，Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．，Ｌｅｖｅｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ，Ａ．Ｊ．，及びＣｈａｎｈ，Ｔ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，２８：８１，１９８８．
３．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．Ｆ．，Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｆ．，Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．及びＮｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ＶＩ：Ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ．Ｓｉｘｔｈ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，１９８７．
（実施例７）
本実施例は本発明の基本的な（ｂａｓｉｃ）５配位（５座）の広がった（拡大）ポリフィリン化合物及び錯体並びに合成したそれらの誘導体の幾つかを要約して説明するものである。第３１図に化合物ｌＥ〜７Ｅ、１４Ｄ及び１５Ｄを示す。変種はオルト−フェニレン−ジアミノ置換基、即ちＲ１及びＲ２が、及び出発ジアミン自体の性質が変化しているものである。オルト−フェニレン−ジアミノ置換基上のＲ１及びＲ２が共に化合物１Ｅにおけるように水素である場合のテキサフィリンの基本的構造を示す。これらの置換基Ｒ１及びＲ２はまた共にメチルＣＨ３であってもよい（化合物２Ｅ）。更に、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は塩素（化合物３Ｅ）、臭素（化合物４Ｅ）、ニトロ（化合物５Ｅ）、メトキシ（化合物６Ｅ）又はカルボキシ（化合物７Ｅ）であることができる。Ｍが水素であるとき、錯体の電荷は０である（Ｍ＝０）。Ｍが二価の金属、例えば水銀＋２、カドミウム＋２、亜鉛＋２、コバルト＋２又はマンガン＋２であるとき、錯体の電荷は＋１である（ｎ＝１）。Ｍが三価の金属カチオン、例えばユーロピウム＋３、ネオジウム＋３、サマリウム＋３、ランタン＋３、ガドリニウム＋３、インジウム＋３又はイットリウム＋３であるとき、錯体の電荷は＋２である（ｎ＝２）。１個の星印が付けられた錯体について（１Ｅ及び２Ｅ）、上記の二価及び三価の金属は総て形成された種々の錯体に含まれている。２重の星印が付けられた錯体（３Ｅ〜６Ｅ）は亜鉛又はカドミウムのどちらかの誘導体（Ｍ＝Ｚｎ又はＣｄ；ｎ＝１）として合成された。本明細書の他に節に使用可能な他の多くの化合物が記載されるか、又は本明細書に示した手引きにより当業者が容易に合成できるが、本実施例に述べられる特定の化合物は多くの目的に、例えばウイルス、特にレトロウイルスの生物学的サンプルを精製することを伴うものに特に有用であると思われる。これらの化合物はまた、本明細書の他の所で述べられる通り、例えば光力学的癌治療、磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）の強化及び抗体の機能化のような目的に有用であるだろう。
【０２３４】
（実施例８）
磁気共鳴画像形成の強化
多くの点で、癌コントロールの鍵は、多くはないにしても、それが後続の治療処置にあるのと同じくらい多く早期検出及び診断にある。新形成（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）組織を発癌の初期段階に観察でき、かつ認識できるようになす新しい技術には従ってこれら疾患に対する戦いに果たす重要な役割がある。１つのそのような有望な技術は磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）である１−５。全く新しい、この非侵襲性の、明らかに無害の方法は最重要の診断具として確固たるものとはなっていないけれども、補足用又は、場合によっては、交換用コンピュウターは固形腫瘍検出のために選ばれた方法としてＸ線断層撮影法を助るものであった。
【０２３５】
現在のＭＲＩ法の物理的基礎は、強い磁場では異なる組織における水プロトンの核スピンは、それが短いｒｆパルスの適用によって静止ボルツマン分布から乱されるとき、緩和されて色々な速度で平衡に戻ると言う事実にその起源を持つ。スピン−エコー画像形成の最も一般的なタイプについては、平衡への復帰は式１に一致して起こり、それぞれ縦（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）緩和時間と横（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ）緩和時間である２つの時間定数Ｔ１及びＴ２によって支配される。
ＳＩ＝［Ｈ］Ｈ（＊）｛ｅｓｐ（−ＴＥ／Ｔ２）｝｛１−ｅｘｐ（−ＴＲ／Ｔ１）｝
（１）
ここで、ＳＩは信号強度を表し、［Ｈ］はある任意の容積要素（ボクセルと称される）における水プロトンの濃度であり、Ｈ（＊）はこの容積要素の内外の運動（もしあれば）に対応する運動因子であり、ＴＥ及びＴＲはそれぞれエコー遅延時間及びパルス反復時間である。ＭＲＩ画像を得ることと結び付いた種々のパルスシーケンスは従って励起ｒｆパルス及びインテロゲーション（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ）ｒｆパルス（第１は系を乱すものであり、第２は平衡への復帰程度を測定するものである）と結び付いた（及び両パルス間の）時岡を設定し、そして上記のとおり有効な特定のＴ１及びＴ２の関数であるＳＩを測定することによってＴＥ及びＴＲを選択することに相当する。Ｔ１及びＴ２は共に局所的（バルクの）磁場環境の関数であり、また同様に水プロトンが位置する特定の組織の関数であるので、これら値の差（したがってＳＩ）は画像の再構成を可能にする。勿論、これらの局所的な、組織依存性の、緩和の差が大きいときだけ組織の識別を行うのが可能である。
【０２３６】
生物学的系についての実施においては、Ｔ２値は非常に短い（そして、ＴＥ及びＴＲはこの状況を強調するように選ばれる）。しかして、それは緩和効果と信号の相対強度を支配する縦時間定数（Ｔ１）における差である：Ｔ１の減少は信号強度を増加させることに相当する。従って、特定の組織又は器官についてＴ１を選択的に減少させるように作用する総ての因子は、かくして、その領域について強度を増加させ、かつ動物のバルクのバックフラウンドに対してより良好な対比（ノイズに対する信号）をもたらす。これは常磁性のＭＲＩ対比剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ）が作用するようになる場合である４，５。
【０２３７】
磁気共鳴分光分析の最も初期のころ以来、１個以上の不対スピンを有する常磁性化合物がそれら化合物が溶解されている水プロトンについて緩和速度を高めることは知られている６。この向上の程度は緩和度（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）と称されるが、これは総合相互作用の不存在下で式２におけるＲｉ（単位：Ｍ−１ｓ−１又はｍＭ−１ｓ−１）で与えられる４，５。
（１／Ｔｉ）ｏｂｓｄ＝（１−Ｔｉ）ｄ＋Ｒｉ［Ｍ］　ｉ＝１，２（２）
ここで、（１／Ｔｉ）ｏｂｓｄは常磁性種Ｍの存在下での観察された緩和時間の逆数であり、（１−Ｔｉ）ｄは常磁性種Ｍの不存在下での観察された緩和時間である。ＭＲＩの向上についての、任意の与えられた常磁性種、即ち金属錯体の緩和度は電子のスピン（金属上の）とプロトンのスピン（水上の）との間の双極子−双極子相互作用の大きさに依存する。この相互作用の程度は常磁性錯体と問題の水分子との間の相互作用の本性に強く依存する。「内球（ｉｎｎｅｒ　ｓｐｈｅｒｅ）」と「外球（ｏｕｔｅｒ　ｓｐｈｅｒｅ）」の両者の全緩和度Ｒｉに対する寄与を定義するのが便利であることが旧来から証明されている４，５。前者は金属の配位球（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　ｓｐｈｅｒｅ）に直接関与する水分子を説明するものであり、後者は他の総ての緩い相互作用（例えば、第２の配位球中で結合した水の水素結合と並進性拡散）を説明するものである。化学的に実行可能である場合、それは一般にＲｉを支配する内球緩和である。この相互作用について縦緩和に対する寄与は式３で与えられる４，５。
（１／Ｔ１）（内球）＝ＰＭｑ／Ｔ１Ｍ＋ｔＭ（３）
ここで、ＰＭは金属イオンのモル分率であり、ｑは結合した水分子の数であり、ｔＭは結合水の寿命であり、Ｔ１Ｍは結合水のプロトンの緩和時間である。この後者の項の値は双極子−双極子（「空間を介して」）の項と接触（「結合を介して」）の項の両者を説明するソロモン−ブロエムバーゲン（Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ）の式（式４−６）で近似される７。
【０２３８】
【数１】
2004002438.tif 000040
【０２３９】
ここで、Ｙ１はプロトンの磁気回転比であり、ｇは電子ｇ−因子であり、Ｓは常磁性イオンの全電子スピンであり、βはボアー磁子であり、ｒは水プロトン−金属イオン間距離であり、［Ａ２π／ｈ］は電子−核の超微細カップリング定数であり、そしてＷｓとＷｌはそれぞれ電子ラーマー（Ｌａｒｍｏｒ）摂動振動数とプロトンラーマー摂動振動数である。双極子の相関時間及びスカラー相関時間ｔｃ及びｔｅは式
１／ｔｃ＝１／Ｔ１ｅ＋１／ｔＭ＋１／ｔＲ（５）
１／ｔｅ＝１／Ｔ１ｅ＋１／ｔＭ（６）
で与えられる。ここで、Ｔ１ｅは縦電子スピンの緩和時間であり、ｔＲは全水−錯体の総体としての回転タンブリング時間である。もっと精密な理論的取り扱いは内球の緩和通路における電子サブレベルの静的ゼロ場分裂を乱すと思われる衝突性の緩和効果、その他の因子を説明するのに有効である５。詳細な分析はまた外球機構からの寄与を説明するのにも有効である５。それにもかかわらず、この議論のためには上記の簡単なソロモン−ブロエムバーゲンの式で十分である。即ち、それらの式は良好な常磁性対比剤に必要とされる鍵となる物理的特徴を説明しているのである。
【０２４０】
物理的観点から、ＭＲＩ対比剤には、高度に常磁性であり（そのため磁気モーメント項Ｓ（Ｓ＋１）が大きい）、大きなＴ１ｅを有し、かつ大きな回転タンブリング時間（ｔＲ）を示す種が必要である。加えて、理想的な対比剤は１個以上の水分子を結合させ（そのため内球緩和機構が働く）、かつこれらの水を最適の速度（１／ｔＭ）で交換すべきでもある。錯体の選択によるよりも局所環境の有効粘度（即ち、錯体がゆっくり回転している蛋白質にくっつくのか１０）によって更にしばしば設定されるｔＲ’を除いて、これら因子は総て塩基性の常磁性カチオンの選択によって、及び続く配位子の設計によって影響されるだろう４，５，９。この配位子の設計−これは現在のＭＲＩ研究の主目的をなしている−は勿論非常に厳しい生物学的要求にも依存する。想定上の対比剤は高度に常磁性であり、かつ良好な緩和の向上を達成しなければならないのみならず、それは投与剤量において無毒であり、生体内で安定であり、診断完了後速やかに排出され、そして勿論望ましい組織局在化能を示さなければならない。これらの基準を一緒に満足するのは極めて厳しい。
【０２４１】
実際は、現在臨床的に使用されている唯一の常磁性ＭＲＩ対比剤はバーレックス　ラボラトリーズ社（Ｂｅｒｌｅｘ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が販売するＧｄ（ＩＩＩ）ジエチレントリアミンペンタアセテートのビス（Ｎ−メチルグルカミン）塩・（ＭＥＧ２）［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ２Ｏ）］である（構造１０を参照されたい）１１−１８。このジアニオン性錯体は細胞外の領域に選択的に集中し、主として大脳の腫瘍と結び付いた毛細病変部の視覚化に用いられつつある１１−１３。［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ２Ｏ）］−２において、水１分子が第１（内側の）配位球の中で結合されており、そして水中、３７℃においてこの錯体は２０ＭＨｚにおいて３．７ｍＭ−１ｓ−１の緩和度を示す４，９，１９。ＥＤＴＡの単なるＧｄ（ＩＩＩ）錯体（それについての２５℃に似おけるｌｏｇＫａｓｓｃ．は１７．４である２０，２１）とは著しく違って、上記ＤＴＰＡ錯体は生理的条件下で動力学的に安定なように十分に熱力学的に安定であるように思われ（２５℃において、ｌｏｇＫａｓｓｃ．＝２２．５２０，２１）、そして明らかに投与して数日以内にそのまま腎臓を通して分泌される１４。これらの望ましい特徴にもかかわらず、優れた動力学的安定性、より良好な緩和度、より少ない正味電荷（投与溶液の重量オスモル濃度、従って痛覚閾値はより低い）及び／又はいろいろな組織限局化容量を持つ他の対比剤が臨床用途に望ましいことは明らかである。実際、ロウファー（Ｌａｕｆｆｅｒ）はこの主題についての最近の概説において５「動力学的に不活性な錯体、特にＧｄ（ＩＩＩ）の錯体に対する新しい合成法の開発が必要である」と記載している。これらは、好ましくは、錯体に対してその性質を変調することができる特定の置換基を可能にすべく十分に使用できなければならない。
【０２４２】
事実、今日まで、新規な可能性のあるＭＲＩ対比剤の開発に相当の努力が向けられて来た２１−３７。この研究のほとんどはＧｄ（ＩＩＩ）の新規な錯体を製造することに集中していた２１−２９，３６２，３７６。Ｇｄ（ＩＩＩ）塩に力点が置かれたのはこのカチオンが７不対ｆ−電子を有し、その磁気モーメントがＦｅ（ＩＩＩ）及びＭｎ（ＩＩ）のような他の常磁性カチオンより大きいという事実に由来する４，５。従って、他のすべてのことが同じであれば、Ｇｄ（ＩＩＩ）の錯体はＭｎ（ＩＩ）又はＦｅ（ＩＩＩ）から誘導されるものよりも優れた緩和剤となると予想される。加えて、鉄及び、程度は鉄よりも低いがマンガンは両者共種々の特殊化された金属結合系によってヒト（及び他の多くの生物）のなかで非常に効率的に金属封鎖され、貯蔵される３８。その上、鉄及びマンガンは共に酸化状態の範囲で存在することができ、かつ各種の有害なフェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）型遊離ラジカル反応を触媒することが知られている３９。これらの欠陥のいずれも持たないガドリニウム（ＩＩＩ）は、従って、明らかに多くの利点を与えると思われる。しかし、残念ながら、Ｆｅ（ＩＩＩ）及びＭｎ（ＩＩ）がそうであるように、Ｇｄ（ＩＩＩ）の水性溶液はこれを有効な向上に必要とされる０．０１〜１ｍＭ濃度で直接ＭＲＩ画像形成に用いるには毒性が強すぎる４，５。従って、ＤＴＰＡがそうであるように、Ｇｄ（ＩＩＩ）及び／又は他の常磁性カチオンとの加水分解上安定な錯体を生体内で形成する新しい試剤を開発することに力点はある。非常に有望なＤＯＴＡ系２１−２７及びＥＨＰＧ系２８，２９を含めて多数のそのような配位子が今日知られている（広範な概説については文献５を参照されたい）。ほとんどすべての場合において、よって立つところは、しかしながら、同じ基本的な自然科学的アプローチである。具体的に言うと、Ｇｄ（ＩＩＩ）の結合について、高い熱力学的安定性が生体内に適用するのに十分である動力学的安定性に変化することを期待して、カルボキシレート、フェノレート及び／又は他のアニオン性のキレート形成性基をそのような高い熱力学的安定性を持つ本来的に変化しやすい（ｌａｂｉｌｅ）錯体を生成させるのに用いられつつある。実際、錯体自体が高い動力学的安定性を持っている変化しにくいＧｄ（ＩＩＩ）錯体の製造には現在努力がほとんど向けられていない。このような系の製造がむづかしいこの問題は極めて単純であるように思われる。例えば、ポルフィリン（容易に変成され、かつ少なくとも〔Ｍｎ（ＩＩ）ＴＰＰＳ〕３−、その他の水溶性の類縁化合物３０−３４にとっては、良好な緩和度と良好な腫瘍限局性を示す多様に合成し得る配位子）に十分に結合される遷移金属カチオンとは違って、Ｇｄ（ＩＩＩ）はポルフィリンと弱い及び／又は加水分解上不安定な錯体しか形成しない３０ｃ，３４，４０。ただし、他の単純な大環状アミン−及びイミン−誘導配位子３６，３７，４１はランタニド系列のある特定の元素との安定な錯体を支持し、かつ、今までのところは未だ実現されていないが、Ｇｄ（ＩＩＩ）に基づくＭＲＩ用途の支持用キーランド（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　ｃｈｅｌａｎｄ）として作用するある徴候を示す。本発明の根拠となる事実は、「広がったポルフィリン」を用いる方法を使用して変化しにくいポルフィリン様Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体を生成させうること、及び一旦形成されるとこれらの錯体はＭＲＩ用途のための有用な対比剤となることである。事実、テキサフィリンはＣｄ２＋、Ｈｇ２＋、Ｙ３＋Ｉｎ３＋及びＮｄ３＋を含めて各種の二価及び三価のカチオンとの錯体を安定化することができる。加水分解上安定なＮｄ３＋錯体がテキサフィリンによって支持することができるという観察結果は種々のガドリニウム（ＩＩＩ）に基づくＭＲＩ用途におけるテキサフィリンの使用にとってよい徴候である。しかし、残念ながら、実施例４においてより詳しく説明されたように、テキサフィリンから安定なＧｄ３＋錯体を良好な収率で単離すべく今日までなされた努力は総て失敗に終わった。これはその錯体が実際には非常に水溶性であるために標準的な処理法が役に立たないためであると推測される。十分に特徴付けられたＳｍ３＋、Ｅｕ３＋及びＧｄ＋３（Ｙ３＋も）の錯体が更に疎水性のジメチル−テキサフィリンから製造されているという事実は上記の推定に一致する。これらの錯体は対応する還元された（メチレン架橋された）大環状前駆体化合物から以下において検討され、また実施例１及び２で説明された標準的な金属挿入、酸化条件を用いておおよそ２５％の収率で得られる。重大なことには、これら錯体は総て１：１メタノール−水混合物に可溶であり、かつ総てがそのような潜在的に錯体が分解する条件下で極めて安定なことである。例えば、Ｇｄ３＋錯体の１：１メタノール−水中の室温における半減期は５週間を越える。しかして、加水分解上安定なガドリニウム（ＩＩＩ）錯体（単なるポルフィリンを用いては達成することができないなにか）を生成させるのにテキサフィリンタイプの方法を用いることが可能である４０。この重要な結果は、改良された水溶性又はより良好なバイオ分布性（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を持つ安定なＧｄ３＋錯体の製造を可能にするテキサフィリン骨格の更なる変成を与えるものであった。加えて、適当なアニオン性側鎖を使用することによって正味の総電荷を持たない中性の錯体を製造することが可能であるべきである。このような錯体は水性溶液中でより低い重量オスモル濃度を示すだろう。これはそれらの投与と結び付いた痛みを低下させ、プラスの臨床結果を有するだろう。かくして、ＭＲＩの使用に対する、対比剤開発のテキサフィリンを用いるこの方法は有望であるように見える。
【０２４３】
次に挙げるリストの文献は上記説明において挙げた理由から本明細書で引用、参照されるものである。
【０２４４】
（文献）
１．歴史的概説について参照されたい：Ｂｕｄｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．；Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ，Ｐ．Ｃ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８４，２２６，２８８．
２．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｌａｒｅｄｏｎ　Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ；１９８６．
３．ＮＭＲの生物学的応用の概説について参照されたい：ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｏｏｌｅｙ，Ｐ．Ｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．，１９８８，８，５７．
４．ＭＲＩ対比剤の入門的議論について参照されたい：Ｔｗｅｅｄｌｅ，Ｍ．Ｆ．；Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．；Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｇａｕｇｈａｎ，Ｇ．Ｔ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，Ｐ．Ｗ．；Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ，第２版において、Ｐａｒｔａｉｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ　ａｌ．Ｅｄｓ．；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；１９８８，ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．７９３−８０９．
５．常磁性ＭＲＩ対比剤の総説について参照されたい：Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８７，８７，９０１．
６．Ｂｌｏｃｈ，Ｆ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９４６，７０．４６０．
７．（ａ）Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ，Ｎ；Ｐｕｒｃｅｌｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｐｏｕｎｄ，Ｅ．Ｖ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９４８，７３，６７９．（ｂ）Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｉ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９５５，９９，５５９．
８．（ａ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ　Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．１９８４，Ｉ，４３７．（ｂ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ　Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．１９８４，１，４７８．（ｃ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ　Ｍａｇｎ．Ｒｅｄ．Ｍｅｄ．１９８５，２，１５９．
９．Ｔｗｅｅｄｌｅ．Ｍ．Ｆ．；Ｇａｕｇｈａｎ，Ｇ．Ｔ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ；Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，Ｐ．Ｗ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｌｅｅ，Ｄ．Ｗ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８８，１５，３１．
１０．Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｆｏｒｓｅｎ　Ｓ．；Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ，Ｇ．；Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．Ｐｒｏｇ．ＮＭＲ　Ｓｐｒｅｃｔｒ．１９７９，１３，１．
１１．Ｃａｒｒ，Ｆ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．；Ｂｙｄｄｅｒ，Ｇ．Ｍ．；ｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ　１９８４，１，４８４．
１２．（ａ）Ｗｅｉｎｍａｎｎ，Ｈ．−Ｊ．；Ｂｒａｓｃｈ，Ｒ．Ｃ．；Ｐｒｅｓｓ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｅｓｂｙ，Ｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇ．１９８４．，１４２，６１９．（ｂ）Ｂｒａｓｃｈ，Ｒ．Ｃ．；Ｗｅｉｎｍａｎｎ，Ｈ．−Ｊ．；Ｗｅｓｂｅｙ，Ｇ．Ｅ．Ａｍ　Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇ．１９８４，１４２，６２５．
１３．（ａ）Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．；Ｓｃｈｏｅｒｎｅｒ，Ｗ．；Ｎｉｅｎｄｏｒｆ，Ｈ．Ｐ．；等、Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ．１９８５，３，２７．（ｂ）Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．；Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｃ．；Ａｌｌｅｎｇ，Ｊａｍｅｓ，Ａ．Ｅ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８５，１５７（Ｐ），３７．
１４．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｍ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ；Ｗｏｌｆ，Ｇ．Ｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１９８６，２１，６９７．
１５．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｌｉｅｕ，Ｐ．；Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｎｅｗｅｌｌ，Ｊ．Ｂ．；Ｗｅｄｅｅｎ，Ｖ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｂ．Ｒ．；Ｂｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｏｋａｄａ，Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８７，２８，８７１．
１６．Ｓｃｈｍｉｅｄｌ，Ｕ．；Ｏｇａｎ，Ｍ．；Ｐａａｊａｎｅｎ，Ｈ．；Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｍ．Ｃｒｏｏｋｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｒｉｔｏ，Ａ．Ｃ．；Ｂｒａｓｃｈ，Ｒ．Ｃ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１９８７，１６２，２０５．
１７．Ｋｏｒｎｇｕｔｈ，Ｓ．Ｅ．；Ｔｕｒｓｋｉ．Ｐ．Ａ．；Ｐｅｒｍａｎ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｒ．；Ｋａｌｉｎｋｅ，Ｔ．；Ｒｅａｌｅ，Ｒ．；Ｒａｙｂａｕｄ，Ｆ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｇ，１９８７，６６，８９８．
１８．（ａ）Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｍａｇｎ，Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ　１９８５，３，１１．（ｂ）Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｂａｇｌｉｎ，Ｃ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８６，３，５４１．
１９．Ｓｏｕｔｈｗｏｏｄ−Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｖ．；Ｅａｒｌ，Ｗ．Ｌ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｋ．Ｅ．；Ｍｅｒｂａｃｈ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９８０，７３，５９０９．
２０．Ｍａｒｔｅｌｌ，Ａ．Ｅ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｍ．；Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９７４，Ｖｏｌ．４．
２１．Ｃａｃｈｅｒｉｓ，Ｗ．Ｐ．；Ｎｉｃｋｌｅ，Ｓ．Ｋ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ａ．Ｄ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６，９５８．
２２．Ｄｅｓｒｅａｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．Ｒ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９８４，９４，４３．
２３．Ｃｈｕ，Ｓ．Ｃ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｓｓｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｗ．；Ｂａｌｓｃｈｉ，Ｊ．Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｊｒ．Ｊ．Ｍａｎ．Ｒｅｓｏｎ．１９８４，５６，３３．
２４．（ａ）Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．−Ｒ．；Ｒｅｂｉｚａｎｔ，Ｊ．；Ｄｅｓｒｅａｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２３，３５９．（ｂ）Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．−Ｒ．；Ｒｅｂｉｚａｎｔ，Ｊ．；Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｄｅｓｒｅｕｘ，Ｊ．Ｆ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２３，４２７８．
２５．Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｄｅｓｒｅａｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｍｅｒｃｉｎｙ，Ｅ．；Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｎ．１９８６，２５，２６４６．
２６．（ａ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｍ．Ｅ．；Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２，３８６６．（ｂ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｏｃｈａｙａ，Ｖ．Ｏ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，３５５．（ｃ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｓｅｋｈａｒ，Ｖ．Ｃ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６，１９８１．
２７．Ｇｅｒａｌｄｅｓ，Ｃ．Ｆ．Ｇ．Ｃ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ａ．Ｄ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．：Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８６，３，２４２．
２８．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｒｅｉｆ，Ｗ．Ｌ．；Ｓｔａｒｋ，Ｄ．Ｄ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．Ｃ．；Ｓａｉｎｉ，Ｓ．；Ｗｅｄｅｅｎ，Ｖ．Ｊ．；Ｂｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｓｓｉｓｔ．Ｔｏｍｏｇｒ．１９８５，９，４３１．
２９．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．Ｃ．；Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ，Ｓ．；Ｍｅａｄｅ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，２２１６．
３０．（ａ）Ｃｈｅｎ，Ｃ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｍｙｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．；Ｓｏｈｎ，Ｍ．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．１９８４，１６８，７０．（ｂ）Ｐａｔｒｏｎａｓ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋｎｏｐ，Ｒ．Ｈ．；Ｄｗｙｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．；Ｌｕｎｄｙ，Ｊ．；Ｍｏｒｎｅｘ，Ｆ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｐ．１９８６，７０，３９１．（ｃ）Ｌｙｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｆａｕｓｔｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋａｔｚ，Ａ．；Ｍｏｒｎｅｘ，Ｆ．；Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．；Ｂａｇｌｉｎ，Ｃ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８７．４，２４．（ｄ）Ｍｅｇｎｉｎ，Ｆ．；Ｆａｕｓｔｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．；Ｌｙｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｌｅｌｋｅｓ，Ｐ．Ｉ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ　１９８７，９２９，１７３．
３１．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｃａｓｅ，Ｔ．Ａ．；Ｂｕｒｎｈａｍ，Ｂ．Ｆ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１９８５，２０，２２６．
３２．Ｆｉｅｌ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｕｔｔｏｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｇｉｌａｎｉ，Ｓ．；等
Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ　１９８７，５，１４９．
３３．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ；Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８７，４，２５２．
３４．Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．；Ａｄａｍｓ，Ｃ．；Ｖｅｒｎｏｎ，Ｋ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２７，１６６０．
３５．Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｈ．；Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｋ．Ｎ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２４，３４６９．
３６．ランタニドクリプテート（ｃｒｙｐｔａｔｅｓ）の例について下記を参照：（ａ）Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．Ａ．；Ｋａｕｓｅｒ，Ａ．Ｒ．；Ｔｒｉｐｌｅｔｔ，Ｋ．Ｍ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｙｅｅ，Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７０８７．（ｂ）Ｙｅｅ，Ｅ．Ｌ．；Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．Ａ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，２２７８．（ｃ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅｌｌｏｎｔｅ，Ｓ．；Ｃｉａｎｏ，Ｍ．；Ｂｏｎａｚｚｉ，Ａ．；Ｂａｌｚａｎｉ；Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔ．１９８４，１０７，２１２．（ｄ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅｌｌｏｎｔ，Ｓ．；Ｂｌａｓｓｅ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．１９８６，１２９，５４１．（ｅ）Ｄｅｓｒｅｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ，Ｐ．Ｐ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８８，１５，９．
３７，通常のシッフ塩基大環状化合物によって安定化されたランタニド錯体の例について下記を参照されたい：（ａ）Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．；Ｇｒａｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｈａｒｔ，Ｆ．Ａ．；Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，７７４．（ｂ）Ｄｅ　Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｓｍａｉｌｅｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，１７２９．（ｃ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅ　Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．；Ｂｌａｓｓｅ，Ｇ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９１，４６８１．（ｄ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｓｅｌｌａｔｏ，Ｕ．；Ｖｉｇａｔｏ，Ｐ．；Ｇｒａｚｉａｎｉ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．１９８４，３５１．（ｅ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９８４，９５，１１９−１２５．（ｆ）Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｂｕｌｌ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８７，６０，１５４６．
３８．Ｏｃｈａｉ，Ｅ．−Ｉ　Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎ　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ：Ｂｏｓｔｏｎ；１９７７，ｐ．１６８（Ｆｅ）及びｐ　４３６（Ｍｎ）．
３９．概説について下記を参照：（ａ）Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ−４５０：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｒｔｉｚ　ｄｅ　Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ，Ｐ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８６．（ｂ）Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．Ａｄｖ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９，Ｉ，１１９．
４０．（ａ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ，Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９７８，Ｖｏｌ．１，Ｃｈａｐｔｅｒ　１０．（ｂ）Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｔ．Ｓ．Ｂｉｏｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，８，６１．（ｃ）Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，Ｗ．Ｄｅｗ．，Ｊｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４３８６．
４１．（ａ）Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７３，１０，１９５．（ｂ）Ｂｕｎｚｌｉ，Ｊ．−Ｃ．；Ｗｅｓｎｅｒ，Ｄ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，６０，１９１．
（実施例９）
抗体結合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）
放射性同位体は長い間新形成性疾患の検出と処置において中心的な役割を果たしてきた。重要な研究は従って医療用途におけるそれらの効能を改良することに継続いて向けられている。研究をそのように行う際のより有望なアプローチの１つは腫瘍に向けられるモノクローナル抗体及びそれらの断片に放射性同位体を結合させることを包含する。そのようなモノクローナル抗体及びそれらの断片は腫瘍の所に選択的に集中する。放射性同位体で標識された抗体は従って「魔法の弾丸」として役立つことができ、かつ放射性同位体の新形成物部位への直接輸送を可能にし、かくして体全体の放射線に対する暴露が最小限に抑えられる１。注目すべき研究がこれらの方向（一般的な概説について文献２−１１を参照されたい）に沿って今日行われつつある。総てでないことは確かであるが、多量のものが２官能性の金属キレート化剤の使用に焦点を当てている。それが本発明に最も密接に関係する放射性免疫診断（ＲＩＤ）及び放射性免疫治療（ＲＩＴ）に対するこのアプローチである。
【０２４５】
抗体結合体に基づく治療及び診断用途における使用のための２官能性金属キレート化剤は２つの重要な基準を満足しなければならない。即ち、それらキレート化剤は興味を引く放射性同位体を結合することができ、かつ標的抗体に対して結合することができなければならない。かくして、これらの２官能性キレート化剤は（１）抗体に対する結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）に適した官能基を持ち、（２）生体内で安定でかつ抗体の免疫学的能力を失わせない共有結合を形成し、（３）比較的無毒であり、そして（４）興味を引く放射性金属を生理的条件下で結合、保持しなければならない１１−１５。これら条件のうち最後の条件が特に厳しい。低い濃度の錯体分解されたカチオンが多分許容される可能性があるＭＲＩ画像形成とは著しく異なって、結合体から放出される「遊離」の放射性同位体に起因する潜在的損傷は非常に重大である可能性がある。しかして、放射性免疫学的研究には、非不安定（ｎｏｎｌａｂｉｌｉｔｙ）の条件は厳密に実施されなければならない。他方、ノナモルオーダーのごく低い濃度の同位体、従って配位子がＲＩＤ及びＲＩＴ用途に一般に必要とされ、そのため固有の金属及び／又は遊離の配位子の毒性と結び付いた問題はかなり緩和される。
【０２４６】
言うまでもなく、上記の条件はＲＩＴ及びＲＩＤの研究にとって考えられているどの同位体にも満足されなければならない。しかして、配位子の設計と合成の観点から、問題は医療に有利な同位体を同定し、適当な配位子を設計し、そしてそれを金属の結合前か後に選択した抗体に結合させると言う問題になる。歴史的に見ると、理想的な同位体を選択することと存在している２官能性の結合体と容易に錯体を形成することができるものとの間には妥協（ｔｒａｄｅ−ｏｆｆ）があったのである。
【０２４７】
画像形成の目的には、理想的な同位体は入手できる監視技術で容易に検出でき、かつ最小の、輻射線に基づく毒性応答を誘発すべきである。実際には、これらの及び他の必要な要件は、短い有効半減期（生物学的及び／又は核の半減期）を有し、安定な生成物に崩壊し、そして勿論臨床条件下で容易に入手できる、１００〜２５０ＫｅＶの範囲のＹ−線エミッターの使用を包含する２−４。今日までは従って、注目の焦点はほとんどこれら基準を満足することに最も近い１３１Ｉ（ｔ１／２＝１９３ｈ）、１２３Ｉ（ｔ１／２＝１３ｈ）、９９ｍＴｃ（ｔ１／２＝６．０ｈ）、６７Ｇａ（ｔ１／２＝７８ｈ）及び１１１Ｉｎ（ｔ１／２＝６７．４ｈ）にあった。これらの各々はＲＩＤに対する抗体標識に関して利点と不利点を持っている。例えば、１３１Ｉ及び１２３Ｉはチロシン残基の単純な親電子性芳香族置換により抗体（及び他の蛋白質）に容易に結合される１７。その結果、これらの同位体に免疫学的適用（ＲＩＤのみならずＲＩＴ）において広い用途が認められた。しかし、残念ながら、このような結合法は生理学的条件下で特に強力であるという訳ではなく（１３１Ｉ及び１２３Ｉで標識された蛋白質の代謝では、例えば遊離の放射性アイオダイドアニオンが生成する）、この結果抗体誘導の「魔法の弾丸」によって標的とされた部位以外の部位の所にかなりの濃度の放射能をもたらす可能性がある１７。この問題は１３１Ｉ及び１２３Ｉの両者の半減期がそれぞれ長過ぎ、また短過ぎて最適使用には比較的不便であるという事実、及び１３１Ｉはβエミッターでもあるという事実によって更に悪化せしめられる１６。９９ｍＴｃ、６７Ｇａ及び１１１Ｉｎは総て、それらを満足な様式で直接抗体に結合させることができず、２官能性結合体の使用を必要とすると言う不利が避けられない。このような系の化学は９９ｍＴｃの場合に最も先に進んでおり、そして今では多数の効果的な配位子が９９ｍＴｃ投与の目的のために入手できる２−１２，１８。この特定の放射性同位体は、しかし、半減期が非常に短く、それを用いて処理するのを技術的に非常に困難にすると言う厳しい不利から避けられない。６７Ｇａ及び１１１Ｉｎは共に上記のものより長い半減期を持つ。更に、これら両者は望ましい放射エネルギーを持っている。しかし、残念ながら、これら両者はそれらの最も一般的な三価形態で高電荷密度を持つ「ハード」なカチオンである。ＲＩＤにおけるこれら放射性同位体の適用は従って生理学的条件下でこれらカチオンを有する安定な変化しがたい錯体を形成することができる配位子の使用を必要とする。１１１Ｉｎ３＋（及び、おそらくは、６７Ｇａ３＋も）の結合及び抗体の官能化に適しているだろうＤＴＰＡ様の系の開発にかなりの努力が払われたけれども１９、あらゆる場合において形成された錯体は安全かつ効果的な臨床上の使用には不安定すぎる２０。実際、現時点では、安定な変化しがたい錯体を形成し、放射性免疫学的用途に適しているかもしれない１１１Ｉｎ３＋か６７Ｇａ３＋には適当な配位子は存在しない。本明細書の他の所で述べたように、テキサフィリンはＩｎ３＋と動力学的にかつ加水分解的に安定な錯体を形成する。このような配位子系は１１１Ｉｎに基づくＲＩＤにおける���用のための２官能性結合体の臨界的なコアとして同化し、かつ役立つことが可能であった。
【０２４８】
放射性同位体に基づく診断に当て嵌まるように、同じ考察の多くが放射性同位体に基づく治療に当て嵌まる。即ち、理想的な同位体も臨床上の条件下で容易に入手でき（即ち、単純な崩壊に基づく発生体から）２、妥当な半減期（即ち、６時間乃至４週間のオーダー）を有し、そして安定な生成物に崩壊しなければならない。更に、この放射性同位体は良好なイオン化性放射線（即ち、３００ＫｅＶ乃至３ＭｅＶの範囲の放射線）を与えなければならない。実際には、このことはαエミッター又はメディウム乃至高エネルギーのβエミッターのいずれかを用いることを意味する１６。少数のαエミッターが治療用途のために入手できるけれども（２１１Ａｔは例外である）、１３１Ｉを含めて相当数のβエミッターが現在ＲＩＴに対する可能性のある候補として注目を受けている。更に有望なものに１８６Ｒｅ（ｔ１／２＝９０ｈ）、６７Ｃｕ（ｔ１／２＝５８．５ｈ）及び９０Ｙ（ｔ１／２＝６５ｈ）がある。これらのうち、９０Ｙが現在最良と考えられいる１６，２１。その放射エネルギーは２．２８ＭｅＶであるが、それは腫瘍に対して１８６Ｒｅか６７Ｃｕよりもおおよそ３〜４倍多いナノモル当たりエネルギー（線量）を出すと計算される。現時点ではしかし、残念ながら、良好な免疫適合性のキーランドは１８６Ｒｅ及び６７Ｃｕだけにしか存在しない。即ち、前者は９９ｍＴｃについて開発されたものと同じ配位子を用いて結合することができ１８、または後者はハンカー　カレッジ（Ｈｕｎｔｅｒ　Ｃｏｌｌｅｇｅ）のラヴァリー教授（Ｐｒｏｆ．Ｌａｖａｌｅｅ）とロス　アラモス（Ｌｏｓ　Ａｌａｍｏｓ）のＩＮＣ−１１のチームによって開発された、合理的に設計された活性化されたポルフィン類を介して結合させることができる１５。これらの新規なポルフィンに基づく系は、特に、真に有望そうで、存在するＤＴＰＡ−又はＤＯＴＡ−タイプの系より明らかに遥かに優れているけれども１４、９０Ｙ３＋（これはポルフィン類とは安定な変化しにくい錯体を形成することはできない）と安定な変化しにくい錯体を形成することができる２官能性の結合体から更に多くの利益が導かれる。本発明のテキサフィリン配位子はＩｎ３＋と安定な錯体を形成するだけでなく、Ｙ３＋を効果的に結合する。テキサフィリンタイプの２官能性結合体が１１１Ｉｎに基づくＲＩＤにおいて使用するために開発されるべきであり、これにはまた９０Ｙに基づくＲＩＴに重要な用途を見いだすことができた。この出願はそのような想定上の２官能性結合体を製造することができる方法の概略を述べるものである。
【０２４９】
Ｙ３＋及びＩｎ３＋の両者の錯体を製造することができると言う観察結果はテキサフィリンタイプの系の免疫学的用途における結合体としての使用にとってよい前兆をなすものである。即ち、９０Ｙおよび１１１Ｉｎは共に、想像できるように、選択した抗体に官能化されたテキサフィリンを用いて結合させることができた。これに関して、テキサフィリンのＹ３＋及びＩｎ３＋の両錯体はメチレン基を介して結合され、還元された前駆体から速やかに形成され（挿入及び酸化時間は３時間未満である）、そして１：１メタノール−水混合物中で加水分解上安定である（錯体分解及び／又は配位子分解の半減期はいずれの場合も３週間を越える）ことに注目することが重要である。
【０２５０】
第３１図及び第２７図に示されるもののような広範囲の可溶化されたテキサフィリンを開発したことの、又は開発しつつあることの更に有利な点はこれらの多くが更なる官能化に適しているだろうことである。例えば、テキサフィリン７Ｅ又は２６Ｄのチオニルクロライド又はｐ−ニトロフェノールアセテートによる処理はモノクローナル抗体又は他の興味ある生体分子に対する結合に適した、活性化されたアシル種を生成させる。別法として、標準的な現場カップリング法（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２６ａ）は同じ種類の結合を行うのに用いることができる。いずれの場合も、強力な光増感剤を直接腫瘍の場所に送り、結合させる能力は新形成性疾患の治療において途方もなく大きい潜在的な有利さを持つ。更に、それが９０Ｙ及び１１１Ｉｎのような種々の有用な放射性同位体をモノクローナル抗体に結合させるようにする正にこの方法である。これはこの重要な方法の開発において腫瘍の検出と治療に対して計り知れないほどの利益があるものであることを証明することができた。
【０２５１】
次のリストの文献は記載した理由から本明細書において引用、参照されるものとする。
【０２５２】
（文献）
１．Ｐｒｅｓｓｍａｎ，Ｄ．；Ｋｏｒｎｇｏｌｄ，Ｌ．Ｃａｎｃｅｒ　１９５３，６，６１９．
２．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｔｉｎ，Ｐ．，Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８１．
３．Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｒｃｈｉｅｌ，Ｓ．Ｗ．ａｎｄ　Ｒｈｏｄｅｓ，Ｂ．Ａ．，Ｅｄｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８３．
４．Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｋｉｍ，Ｅ．Ｅ．；Ｈａｙｎｉｅ，Ｔ．Ｐ．，Ｅｄｓ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ：Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ；１９８４．
５．Ｃｈｅｖｒｕ，Ｌ．Ｒ．；Ｎｕｎｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌｏｂｅｒｇ，Ｍ．Ｄ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８４，１２，５．
６．Ｏｒｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．Ｃｏｍｐｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ　１９８４，１０，９．
７．Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｒ．Ｐ．Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８４．
８．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｌ９８４（同名の１９８４年会議の会議録），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ：Ｖｉｅｎｎａ，１９８５．
９．ＤｅＬａｎｄ，Ｆ．Ｈ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８５，１５，２．
１０．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ；１９８６．
１１．Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｈ．；Ｐｒｉｍｕｓ，Ｆ．Ｊ．ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ＡｎｔｉｂｏｄｙＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ　ｉｎ　Ｒａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｇｅｌ，Ｃ．−Ｗ．，Ｅｄ．，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ；１９８７，ｐｐ．２５９−２８０．
１２．Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．：Ｐａｉｋ，Ｃ．Ｈ．；Ｒｅｂａ，Ｒ．Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８０，４０，３０３６．
１３．Ｃｏｌｅ，Ｗ．Ｃ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｓ．Ｊ．；Ｍｅａｒｅｓ，Ｃ．Ｆ．；ＭｃＣａｌｌ，Ｍ．Ｊ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｇ．Ｌ．；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｌ；Ｏ’ｂｒｉｅｎ，Ｈ．Ａ．；Ｍｏｉ，Ｍ．Ｋ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８７，２８，８３．
１４．Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｓ．Ｖ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｓ．Ｊ．；Ｍｅａｒｅｓ，Ｃ．Ｆ．；ＭｃＣａｌｌ，Ｍ．Ｊ．；Ａｄａｍｓ，Ｇ．Ｐ．；Ｍｏｉ，Ｍ．Ｋ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８８，２９，２１７．
１５．Ｍｅｒｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｉｇａｒｄ，Ｓ．Ｄ．；Ｌａｖａｌｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍにおいて、Ｒｏｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃａｌ　Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８８，ｐｐ．３１７−３５２．
１６．（ａ）Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｈ．Ａ．Ｊｒ．文献１１９において、ｐｐ．１６１−１６９．（ｂ）Ｗｅｓｓｅｌｅｓ，Ｂ．Ｗ．；Ｒｏｇｕｓ，Ｒ．Ｄ．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１９８４，１１，６３８．（ｃ）Ｊｕｎｇｅｒｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｙｕ，Ｋ．−Ｈ．Ｐ．；Ｚａｎｅｌｌｉ，Ｃ．Ｉ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９８４，９，８８３．（ｄ）Ｈｕｍｍ，Ｊ．Ｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８６，２７，１４９０．
１７．例えば次を参照：（ａ）Ｐｒｉｍｕｓ，Ｆ．Ｊ．；ＤｅＬａｎｄ，Ｆ．Ｈ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒにおいて、「Ｗｒｉｇｈｔ，Ｇ．Ｌ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８４，ｐｐ．３０５−３２３．（ｂ）Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｎ．；Ｂｌａｃｋ，Ｃ．Ｄ．Ｖ．；Ｋｅｅｎａｎ，Ａ．Ｍ．；Ｈｏｌｔｅｎ，Ｏ．Ｄ．；ＩＩＩ；Ｌａｒｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｉｅｂｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｃｏｖｅｌｌ，Ｄ．Ｇ．；Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ，Ｊ．；Ｂａｒｂｅｔ，Ｊ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｒ．Ｊ．ｉｎ「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒｐｙ，「Ｒｅｉｓｆｅｌｄ，Ｒ．Ａ．及びＳｅｌｌ，Ｓ．，Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ　Ｒ．Ｌｉｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８５，ｐｐ．４７３−４８８．
１８．Ｂｕｒｎｓ，Ｈ．Ｄ．；Ｗｏｒｌｅｙ，Ｐ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｎ．，Ｊｒ．；Ｍａｒｚｉｌｌｉ，Ｌ．；Ｒｉｓｃｈ，Ｖ．ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｈｅｉｎｄｅｌ，Ｎ．Ｄ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｈ．Ｄ．；Ｈｏｎｄａ，Ｔ．；Ｂｒａｄｙ，Ｌ．Ｗ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｓｓｏｎ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９７８．
１９．Ｐａｉｋ，Ｃ．Ｈ．，Ｅｂｂｅｒｔ，Ｍ．Ａ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｌａｓｓｍａｎ，Ｃ．Ｒ．；Ｒｅｂａ，Ｒ．Ｃ．；Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｐａｋ，Ｋ．Ｙ．；Ｐｏｗｅ，Ｊ．；Ｓｔｅｐｌｅｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ，Ｈ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８３，２４，１１５８．
２０．例えば下記を参照：Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｈｉｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｌａｎｔｅｉｇｎｅ，Ｄ．；Ｎａｊａｆｉ，Ａ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１９８３，６５，１４７．
２１．例えば下記を参照：Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，Ｄ．Ｊ．；Ｖｉｒｚｉ，Ｆ．；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８５，２６，５０３．
２２．Ｋａｔａｇｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｓａｉｔｏ，Ｔ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８１，５０３．
２３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４３９４．
２４．Ｎｉｃｌａｓ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｏｈｌｅ，Ｍ．；Ｒｉｃｋ，Ｊ．−Ｄ．；Ｚｅｕｎｅｒ，Ｆ．；Ｚｏｌｃｈ，Ｌ．Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２５，１３７．
２５．Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ　４ｔｈ　ｅｄ．，Ｂａｎｄｌ　４，ｐ．７８５．
２６．（ａ）Ｐａｕｌ，Ｒ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２，４５９６．（ｂ）Ｄａｖｉｓ，Ｍ．−Ｔ．Ｂ．；Ｐｒｅｓｔｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８１，１１６，４０２．（ｃ）Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｃａｌｌａｈａｎ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１８３９．
２７．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ，Ｋ．Ｐ．Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８５，７６５．
２８．Ｋａｔｉ，Ｈ．Ａ．；Ｓｉｄｄａｐｐａ，Ｓ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２Ｂ，１２０５．
２９．Ｈｏｖｅ，Ｅ．；Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，Ｗ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４３８６．
３０．Ｆｕｒｈｏｐ．Ｊ．−Ｈ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｍ．ｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｍ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；１９７５。
【０２５３】
（発明の要旨）
本発明は、新規なトリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」（テキサフィリン）、このような化合物の合成、それらの類縁体もしくは誘導体、およびそれらの使用に関する。これらの拡大ポルフィリン様マクロ環は、二価および三価の金属イオンの効率的なキレート剤である。これらの化合物の金属錯体は、一重項酸素の産生のための光増感剤として有効であり、したがって、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）、そのようなウイルスを伴う単核球または他の細胞、ならびに腫瘍までもの不活化または崩壊について有効である。種々のテキサフィリン誘導体が製造され、しかも多くは容易に得ることができる。本発明のテキサフィリンおよびテキサフィリン誘導体と様々な金属（遷移金属、主群、およびランタニド）との錯体は異常な水溶性と安定性を有し、これがそれらをとくに有用なものとしている。これらのメタロテキサフィリン錯体は特殊な光学的性質を有し、この点で、現存のポルフィリン様または他のマクロ環に比べて独特である。たとえば、これらは生理学的に重要な領域（すなわち、６９０〜８８０ｎｍ）で光を強力に吸収する。これらの錯体はまた、高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する。これらの特性は、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を付加するものである。
【０２５４】
【発明の効果】
高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する性質を有し、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を高める化合物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、テキサフィリン（１）および各種錯体（２，３および４）の模式的な構造図を示す。
【図２】図２は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を示す錯体４（図１より）の図である。楕円面は４０％確率レベルで表示する。Ｃｄイオンは、ほぼ平面状のマクロ環の平面内に存在する［平面からの最大偏差０．１０（１）Å］。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ（Å）は次の通りである：２．４１８（７），Ｎ１；２．２６８（８），Ｎ８；２．５０５（７），Ｎ１３；２．５２１（７），Ｎ２０；２．２４８（８），Ｎ２３；２．４８３（１４），Ｎ１ａ；２．４７３（１２），Ｎ１ｂ。選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（ｄｅｇ）は次の通りである：Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ８，７８．９（２）；Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ２３，８０．２（３）；Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ−１３，６８．４（２）；Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０，６４．４（２）；Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３，６８．２（３）：Ｎ１ａ−Ｃｄ−Ｎ１ｂ，１７６．１（４）。
【図３】図３は、マクロ環を通る平面に垂直な錯体４の図を示す。ピリジン環（図には示していない）はマクロ環に垂直に、環ａに対して８８．５（４）°，環ｂに対して８９．１（３）°の二面角で存在する。
【図４】図４は、遊離塩基「テキサフィリン」の還元型（１Ａ）および酸化型（２Ａ）、ならびにこの「拡大ポルフィリン」から誘導される代表的な５，６および７配位カドミウム錯体（３Ａ〜５Ａ）の模式的表示である。
【図５】図５は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を示す陽イオン５ａＡの図である。楕円面は３０％確率レベルで表示してある。カドミウム（ＩＩ）陽イオンは、ほぼ平面状のマクロ環の平面内に存在する［平面からの最大偏差は０．１０（１）Å］。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ（Å）は次の通りである：２．４１８（７）Ｎ１；２．２６８（８）Ｎ８；２．５０５（７）Ｎ１３；２．５２１（７）Ｎ２０；２．２４８（８）Ｎ２３；２．４３８（１４）Ｎ１ａ；２．４７３（１２）Ｎ１ｂ。選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（°）は次の通りである：７８．９（２）Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ８；８０．２（３）Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ２３；６８．４（２）Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ１３；６４．４（２）Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０；６８．２（３）Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３；１７６．１（４）Ｎ１ａ−Ｃｄ−Ｎ１ｂ。その他の構造的な詳細は参考文献１１を参照されたい。
【図６】図６は、陽イオン４ｂＡの図であり、原子標識スキームを示す。熱楕円面は３０％確率レベルで描かれている。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ（Å）は、Ｎ１　２．４６２（１３）；Ｎ８　２．２５４（９）；Ｎ１３　２．５３５（１３）；Ｎ２０２．５２６（１２）；Ｎ２３　２．２９８（１１）；Ｎ１Ａ　２．３１０（９）である。選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（°）は、Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ８　７８．３（４）；Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ１３　６７．８（４）；Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０　６４．１（４）；Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３　６７．３（４）；Ｎ１ａ−Ｃｄ−マクロ環Ｎの角は９３．７（４）〜１００．４（３）°の範囲である。硝酸対イオン（図には示していない）はＣｄ原子には配位していない。
【図７】図７は、マクロ環を通る平面に沿った図であって、単位セルにおける陽イオン４ｂＡの対面スタッキングを例示する（マクロ環は１−ｘ，ｙ，ｚでリアルトされている）。マクロ環平均面は３．３８Å離れていて、一方Ｃｄ−Ｃｄ距離は４．１０７（１）Åである。
【図８】図８は、マクロ環を通る平面に垂直な陽イオン４ｂＡの図を示す［Ｃ１５に対する最大偏差０．１５４（１３）Å］。Ｃｄ原子はこの面から０．３３４（２）Å外れて存在する。ＢｚＩｍ（図には示していない）はマクロ環にほぼ垂直に配置され［二面角８６．３（３）°］、Ｃ２２，Ｎ２３，Ｃ２４，Ｃ２５およびＣ２６で決定されるピロール環上に存在する。
【図９】図９は、３Ａ・ＮＯ３のＣＨＣｌ３中１．５０×１０−５のＵＶ−可視スペクトルを示す。
【図１０】図１０は、３Ａ・ＮＯ３のＣＤＣｌ３中１Ｈ　ＮＭＲスペクトルを示す。１．５および７．２６ｐｐｍにおける単一線は、それぞれ残存する水および溶媒のピークである。
【図１１】図１１は、３Ａ・ＮＯ３（スペクトルＡ）およびそれから錯体４ｂＡ・ＮＯ３の結晶が単離されたバルク不均一物質（スペクトルＢ）の１Ｈ　ＮＭＲスペクトルの低フィールド領域を示す。’ＢｚＩｍ’の記号を付した、結合ベンズイミダゾールリガンドに帰属されるシグナルは、６．４、６．８１および７．２７ｐｐｍに認められる。’Ｓ’の記号を付したシグナルは残存溶媒によるものである。
【図１２】図１２は、３Ａ・ＮＯ３（ＣＤＣｌ３中初期濃度：６．８５×１０−３Ｍ）の、ＢｚＩｍの量を増大させていった１Ｈ　ＮＭＲスペクトル滴定であり、中間フィールド領域を示している。［Ｂｚｌｍ］／［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ０，０．２，０．６，２．８，１０および４０であり、この場合、［ＢｚＩｍ］および［リガンド］は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯体３Ａ・ＮＯ３の総モル濃度を示す。曲線ＣにおけるＢｚｌｍシグナルの化学シフト（６．４，６．６２，７．２６ｐｐｍ）は、陽イオン４ｂａの結晶が単離されたバルクサンプルに認められシフト（図８のスペクトルＢ参照）とよく一致する。
【図１３】図１３は、３Ａ・ＮＯ３（ＣＤＣｌ３中初期濃度：６．８５×１０−３Ｍ）の、ＢｚＩｍの量を増大させていった１Ｈ　ＮＭＲスペクトル滴定を示し、高フィールド領域を示している。［Ｂｚｌｍ］／［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ、０，０．２，０．６，２．８，１０および４０であり、この場合、［Ｂｚｌｍ］および［リガンド］は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯体３Ａ・ＮＯ３の総モル濃度を表す。
【図１４】図１４は、３Ａ・ＮＯ３に対する「メソ」シグナルの１Ｈ　ＮＭＲ化学シフトを、［ＢｚＩｍ］の増加の関数としてプロットした場合の変化を示す。［ＢｚＩｍ］および［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯体３Ａ・ＮＯ３の総モル濃度を示す。
【図１５】図１５は、３Ａ・ＮＯ３（ＣＤＣｌ３中初期濃度：６．６６×１０−３Ｍ）の、ピリジン量を増加させていった場合の１Ｈ　ＮＭＲ滴定であり、高フィールド領域に起こる変化を示している。［Ｐｙｒ］／［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ、０，５，１０，１４，２０および４０である。［Ｐｙｒ］および［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時５−配位錯体の総モル濃度を表す。
【図１６】図１６は、３Ａ・ＮＯ３に対する「メソ」シグナルの１Ｈ　ＮＭＲ化学シフトの、［Ｐｙｒ］の増加の関数として変化を示している。［Ｐｙｒ］および［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時５−配位錯体３Ａ・ＮＯ３の総モル濃度を示す。
【図１７】図１７は、本発明の化合物の金属錯体および誘導体（１Ｂ〜１１Ｂ）を示す。
【図１８】図１８は、２Ｂ・（ＯＨ）２のＣＨＣｌ３中電子スペクトルを示す。
【図１９】図１９は、本発明の化合物（１Ｃ〜１１Ｃ）の構造、金属錯体および誘導体を、模式的に示している。
【図２０】図２０は、脱酸素メタノール中での錯体１Ｃ・Ｃｌの吸収スペクトルを示している。挿入図はこの同じ溶媒中で記録された蛍光発光スペクトルである。
【図２１】図２１は、脱酸素メタノール中、３５５ｎｍ光（８０ｍＪ）の１０ｎｓパルスの照射１μｓ後に記録した１Ｃ・Ｃｌの三重項−三重項一過性差スペクトルを示している。挿入図は４８０ｎｍでモニタリングした基底状態への復帰速度を示し、これは三重項の寿命６７μｓに相当する。
【図２２】図２２は、厚さ２２〜３２ｍｍのヒト腹壁のスペクトル透過率を示す４７）。（参考文献４７は例５参照）。
【図２３】図２３は、以前に開発された、光増感剤として利用できる可能性のあるポルフィリン誘導体の模式的構造を示している。これらには、プルプリン（１Ｄ），ベルジン（２Ｄ），ベンズ融合ポルフィリン（３Ｄ），ならびにスルホン化フタロシアニンおよびナフチロシアニン（４Ｄ）を包含する。
【図２４】図２４は、テキサフィリン（５Ｄ），サフィリン（６Ｄ），プラチリン（７Ｄ），ビニル誘導体ポルフィリン（８Ｄ），およびポルフィセン（９Ｄ）の模式的構造を示す。
【図２５】図２５は、テキサフィリン（５Ｄ）の類縁体である、新規な芳香性トリピロールジメチン誘導マクロ環リガンド（１０Ｄ〜１６Ｄ）の模式的構造を示す。
【図２６】図２６は、テキサフィリン（５Ｄ）の合成を図式的に（シェーマ１）まとめたものである。
【図２７】図２７は、現時点での提案されたテキサフィリン誘導体（２３Ｄ〜３０Ｄ）の模式的構造を示す。
【図２８】図２８は、提案されたメチン連結テキサフィリン誘導体（３１Ｄおよび３２Ｄ）の模式的構造を示す。
【図２９】図２９は、照射を行わない場合の、錯体１Ｃおよび３Ａの単核球細胞の殺滅を示している。細胞の殺滅は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の［３Ｈ］−Ｔｈｙの取り込みによって測定した。
【図３０】図３０は、１μｇ／ｍｌの錯体３Ａと照射による単核球細胞の殺滅を示す。細胞の殺滅は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の［３Ｈ］−Ｔｈｙの取り込みによって測定した。
【図３１】図３１は、利用できる拡大ポルフィリン様マクロ環を示している。ピロール水素に代えて、二価または三価の陽イオン、たとえばＣｄ２＋，Ｚｎ２＋，Ｉｎ３＋等を結合させることができる。この場合、錯体は正味総電荷、すなわちＭ＋２の場合は＋１，Ｍ＋３の場合は＋２の電荷をもつことになる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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