(57)【要約】　　　（修正有）【課題】神経変性を抑制し、神経の再生と伸展を促進する効果を有し、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆，筋萎縮性側索硬化症等の処置と使用できる薬剤を提供する。【解決手段】式１に示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。【化１】
2004002374.tif 000159
［Ａが非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレン；Ｘ及びＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；ＲがＣ−連結４−〜６−員環の非芳香族ヘテロ環基で、１個の窒素へテロ原子を含有しており、Ｒ１〜Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル等を表し、Ｒ５及びＲ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は一緒になって非合枝のＣ３−Ｃ５アルキレンを表す）【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004002374.tif 000138
又はその薬学的に許容しうる塩
［式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって所望により置換されている非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒは、Ｃ−連結４−〜６−員環の、１個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ及び−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンを表し；
“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、５−若しくは６−員の単環の、又は８−、９−若しくは１０−員の二環の、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されている。］。
【請求項２】
立体化学式（ＩＡ）：
【化２】
2004002374.tif 000139
を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ及びＹは請求項１の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］。
【請求項３】
Ａが１，４−ブチレンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯ、Ｓ又はＮＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯ又はＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯ又はＮＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によってそれぞれ所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって所望により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣＯ（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によってそれぞれ所望により置換されており、前記アルキルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって所望により置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、エチル、２−ピリジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル、６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル、２−クロロキノリン−４−イルカルボニル、１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−クロロキノリン−３−イル）メチル、キノリン−４−イルメチル、キノリン−２−イルメチル、キノリン−３−イルメチル、１−（キノリン−４−イル）エチル、（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル及び３−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが所望により置換された３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル又は４−ピペリジニル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリール基が、ＣＯＮＲ５Ｒ６によって所望により置換されているフェニル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
“ヘット”基が、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリル基で、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロからそれぞれ独立して選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１の式（Ｉ）の化合物中の式：
【化３】
2004002374.tif 000140
の基が、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル又は６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが１，４−ブチレンであり、ＸがＯ又はＮＨであり、ＹがＮＨであり、Ｒが３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル又は４−ピペリジニル基であって、エチル、２−ピリジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル、６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル、２−クロロキノリン−４−イルカルボニル、１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−クロロキノリン−３−イル）メチル、キノリン−４−イルメチル、キノリン−２−イルメチル、キノリン−３−イルメチル、１−（キノリン−４−イル）エチル、（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル及び３−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の群から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物：
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［３−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−３−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−４−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−２−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［１−（キノリン−４−イル）エチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［キノリン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−クロロキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−３−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド；及び
１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品として使用する請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経の再生及び伸展を促進するための医薬の製造のための使用。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２４】
神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、ＡＩＤＳ関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
神経変性を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２７】
神経の再生及び伸展を促進するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２８】
神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化４】
2004002374.tif 000141
を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）でありｗ；Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって所望により置換されている非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒは、Ｃ−連結４−〜６−員環の、１個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ及び−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンを表し；“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、５−若しくは６−員の単環の、又は８−、９−若しくは１０−員の二環の、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されている。］であって、前記方法は、
（ａ）一般式（ＩＩ）：
【化５】
2004002374.tif 000142
を有する化合物の脱水カップリング
［式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本請求項で前に定義した通りである。］
を含み、
かつ式（Ｉ）の化合物が、所望により、その要求化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは獣医学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和物若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物として形成されていてもよい、前記方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2004002374.tif 000143
を有する化合物
［式中、Ａは請求項２９の式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル又はベンジル基である。］と、
一般式（ＶＩ）：
【化７】
2004002374.tif 000144
の化合物
［式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項２９の式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、またＬ１は適切な脱離基である。］との間のＮ−置換反応により、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2004002374.tif 000145
の化合物
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項２９の式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。］を形成させることを含み、
このとき式（ＶＩＩ）の化合物はアルカリ加水分解によって転化して式（ＩＩ）：
【化９】
2004002374.tif 000146
の化合物
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本請求項で前に定義した通りである。］を形成し、
前記式（ＩＩ）の化合物は次いで請求項２９に記載した方法によって転化して式（Ｉ）の化合物を形成する、前記方法。
【請求項３１】
一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2004002374.tif 000147
を有する化合物
［式中、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項２９に定義した通りである。］。
【請求項３２】
一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2004002374.tif 000148
を有する化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは請求項２９で式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ７はＣ１からＣ４アルキル又はベンジル基である。］
（ただし、
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸；
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート；
エチル（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート；
メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート；
メチル（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート；
ベンジル（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート；及び
ベンジル（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート；並びに
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ａがプロピレンであり、ＸがＯであり、及びＲ７がメチル基である化合物
を除く。）。
【請求項３３】
一般式（Ｉ）を有する請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（Ｘ）：
【化１２】
2004002374.tif 000149
を有する化合物
［式中、Ａは請求項２９で定義した式（Ｉ）を有する化合物に関して定義した通りであり、Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル又はベンジル基である。］と、
一般式（ＩＸ）：
【化１３】
2004002374.tif 000150
を有する化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項２９の式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル又はベンジル基であり、またＬ２は適切な脱離基である。］との間のＮ−置換反応により、
式（ＸＩ）：
【化１４】
2004002374.tif 000151
の化合物
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は本請求項で前に定義した通りである。］を形成させることを含み、
このとき式（ＸＩ）の化合物は次にエステル開裂により式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2004002374.tif 000152
の化合物
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は本請求項で前に定義した通りである。］に転化し、
式（ＸＩＩ）の化合物は環化反応により式（ＸＩＩＩＡ）又は（ＸＩＩＩＢ）：
【化１６】
2004002374.tif 000153
を有する化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは本請求項で前に定義した通りである。］に転化し、
前記式（ＸＩＩＩＡ）又は（ＸＩＩＩＢ）の化合物は請求項２９に記載した方法によって転化して式（Ｉ）の化合物を形成する、前記方法。
【請求項３４】
一般式（ＩＸ）：
【化１７】
2004002374.tif 000154
を有する化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項２９で式（Ｉ）の化合物に関して定義したの通り、Ｒ８はＣ１からＣ４アルキル又はベンジル基、またＬ２は適切な脱離基］。
【請求項３５】
式（ＸＩ）：
【化１８】
2004002374.tif 000155
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は請求項３３に定義の通り］の化合物。
【請求項３６】
式（ＸＩＩ）：
【化１９】
2004002374.tif 000156
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は請求項３３に定義の通り］の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉ）：
【化２０】
2004002374.tif 000157
を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）でありｗ；Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって所望により置換されている非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒは、Ｃ−連結４−〜６−員環の、１個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ及び−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンを表し；“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、５−若しくは６−員の単環の、又は８−、９−若しくは１０−員の二環の、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって所望により置換されている。］であって、前記方法は、
（ｂ）一般式（ＸＩＩＩＡ）又は（ＸＩＩＩＢ）：
【化２１】
2004002374.tif 000158
を有する化合物
［式中、ＸはＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＡは本請求項で前に定義した通りである。］と、式（ＩＩＩ）：
Ｈ−Ｙ−Ｒ　　　（ＩＩＩ）
を有する化合物
［式中、Ｒ及びＹは本請求項で前に定義した通りである。］の付加反応
を含み、
かつ式（Ｉ）の化合物が、所望により、その要求化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは獣医学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和物若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物として形成されていてもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及びホモピペリジン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造方法、そのような誘導体類の製造に使用される中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及びそのような誘導体類の使用に関する。
【０００２】
免疫抑制薬のＦＫ−５０６は神経細胞系及び培養モデルにおいてインビトロで神経突起の伸展を促進することが報告されている（ＬｙｏｎｓらのＰｒｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，３１９１−９５、及びＳｎｙｄｅｒらのＮａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，１，３２−３７参照）。ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０、ＷＯ−Ａ−９６／４０６３３及びＷＯ−Ａ−９７／１６１９０に、神経栄養活性を有するがプロテインホスファターゼカルシニューリンで抑制作用のない、従って免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。神経栄養活性は有するが何ら重大な免疫抑制活性作用を及ぼさないスルホンアミド類がＵＳ−Ａ−５，７２１，２５６に、ヘテロ環類がＷＯ−Ａ−９８／１３３４３及びＷＯ−Ａ−９８／１３３５５に開示されている。ＷＯ−Ａ−９２／２１３１３は免疫抑制活性を有するスルホンアミド類を開示している。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０及びＷＯ−Ａ−９６／４０６３３に、これらの化合物の神経栄養効果は、少なくとも一つにはＦＫＢＰ−１２又はＦＫＢＰ−５２のようなＦＫ−５０６結合タンパク質との高親和性相互作用によって媒介されることが示唆されている。しかしながら、ＦＫＢＰ型イムノフィリンとのこの相互作用が神経栄養効果をもたらす機序は現在のところ不明である。この神経栄養／非免疫抑制薬クラスの化合物を通して実現されうる神経栄養活性の範囲については探求されており、ラットにおける顔面神経圧挫及び坐骨神経圧挫後に軸索再生が促進されうることがわかっている。また、マウスにおいてトキシンＭＰＴＰによって損傷されたドーパミン神経の機能再生がこれらに開示の化合物によって促進されることも観察されている。
【０００４】
さらに、ラットにおいて、ドーパミン作動性神経の６−ヒドロキシドーパミンによる損傷後の線条神経支配の回復がこれらに開示の化合物によって促進されることも報告されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　＆　Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｄｅｓｉｇｎ，１９９７，３，４０５−４２８参照）。
【０００５】
今回、本発明の化合物がＦＫＢＰ型のイムノフィリンに対して親和性を有する神経栄養薬であることがわかった。特に、本発明の化合物は、酵素活性の効力ある阻害薬、特に、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、特にイムノフィリンＦＫＢＰ−１２のシス−トランスプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の効力ある阻害薬である。本発明の化合物はプロテインホスファターゼカルシニューリンを著しく抑制しないので何ら重大な免疫抑制活性を持たない。
【０００６】
従って、本発明の化合物は神経変性を抑制し、神経の再生と伸展を促進するので、神経変性疾患又は神経損傷が関与する他の障害に起因する神経障害を処置するのに使用できる。処置できる神経障害は、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、ＡＩＤＳ関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患などである。
【０００７】
好ましくは、本発明の化合物は、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害の処置に使用できる。
【０００８】
本発明は、式：
【０００９】
【化２２】
2004002374.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ａは、所望によりＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されている非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒは、Ｃ−連結４−〜６−員環の非芳香族ヘテロ環基で１個の窒素へテロ原子を含有しており、前記基は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、所望によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、−ＣＯ（ヘット）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びＣＯ（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ及びＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のＣ３−Ｃ５アルキレンを表し；
“アリール”は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されているフェニルを意味し；そして
“ヘット”は、５−若しくは６−員の単環の、又は８−、９−若しくは１０−員の二環の、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
前述の定義を通して“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキレン基は別途記載のない限り必要な数の炭素原子を含有しており、非分枝又は分枝鎖であり得る。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【００１３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの各塩である。
【００１４】
適切な塩に関する解説については、ＢｅｒｇｅらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９参照。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和物はその水和物を含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の多形及び放射性標識誘導体も本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有するので、２種類以上の立体異性体の形態で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性も発生しうる。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、及び適切であればその個々の互変異性体、並びにそれらの混合物も含む。
【００１６】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は従来の技術によって達成できる。例えば式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異性混合物の分別結晶、クロマトグラフィー、又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．による分離である。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーも対応する光学的に純粋な中間体から、又は分割、例えば適切なキラルサポートを用いて対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、又は必要に応じて対応するラセミ化合物を適切な光学活性の酸若しくは塩と反応させて形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造できる。
【００１７】
特に好適なのは式：
【００１８】
【化２３】
2004002374.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通り］の化合物である。
式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物の上記定義中、以下の定義が好適である。
【００２０】
好ましくは、Ａは１，４−ブチレンである。
好ましくは、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨである。
好ましくは、ＸはＯ又はＮＨである。
【００２１】
好ましくは、ＹはＯ又はＮＨである。
好ましくは、ＹはＮＨである。
好ましくは、Ｒは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望により式（Ｉ）の化合物のＲに関する前述の定義の通りに置換されている。好ましくは、Ｒは３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル又は４−ピペリジニルで、それぞれ所望により式（Ｉ）の化合物のＲに関する前述の定義の通りに置換されている。
【００２２】
好ましくは、Ｒは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣＯ（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されており、前記アルキルは、所望によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、及びＣＯＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている。
【００２３】
好ましくは、Ｒは３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル又は４−ピペリジニルで、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ヘット、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣＯ（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されており、前記アルキルは、所望によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘット、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）アリール、及びＣＯＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている。
【００２４】
好ましくは、Ｒは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望によりエチル、２−ピリジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル、６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル、２−クロロキノリン−４−イルカルボニル、１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−クロロキノリン−３−イル）メチル、キノリン−４−イルメチル、キノリン−２−イルメチル、キノリン−３−イルメチル、１−（キノリン−４−イル）エチル、（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル及び３−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００２５】
好ましくは、Ｒは３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジニル又は４−ピペリジニルで、それぞれ所望によりエチル、２−ピリジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル、６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル、２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル、２−クロロキノリン−４−イルカルボニル、１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−クロロキノリン−３−イル）メチル、キノリン−４−イルメチル、キノリン−２−イルメチル、キノリン−３−イルメチル、１−（キノリン−４−イル）エチル、（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル及び３−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロからそれぞれ独立して選ばれる。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる。
【００２７】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨであるか、又は一緒になった場合１，５−ペンチレンである。
好ましくは、“アリール”は、所望によりＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は好ましくは両方ともＨ）によって置換されているフェニル基を意味する。
【００２８】
好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００２９】
好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００３０】
好ましくは、“ヘット”は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル又は１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルを意味し、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フェニル及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００３１】
好ましくは、“ヘット”は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル又は１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルを意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている。
【００３２】
好ましくは、“ヘット”は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−クロロキノリン−３−イル、２−フェニルキノリン−４−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル、２−ピペリジノキノリン−４−イル、２−クロロキノリン−４−イル又は２−フルオロピリジン−４−イルを意味する。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物中の式：
【００３４】
【化２４】
2004002374.tif 000004
【００３５】
の基は、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル又は６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。
【００３６】
以下の実施例の項に記載されているように、特に好適な式（Ｉ）の化合物の例は次の通りである。
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［３−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−３−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−４−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［（キノリン−２−イル）メチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［１−（キノリン−４−イル）エチル）］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［キノリン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［４−メトキシキノリン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−ピペリジノキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［２−クロロキノリン−４−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［１Ｈ−ベンズピラゾール−６−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−３−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド；及び
１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は以下に例示した方法のような従来の手順を用いて製造できる。式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ及びＹは別途記載のない限り式（Ｉ）の化合物について前に定義したのと同様である。
【００３８】
１）ＸがＯ又はＳである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００３９】
【化２５】
2004002374.tif 000005
【００４０】
［式中、ＸはＯ又はＳ］の化合物と、式：
Ｈ−Ｙ−Ｒ　　　（ＩＩＩ）
の化合物との脱水カップリングによって製造できる。
【００４１】
式（ＩＩ）を有する化合物は、本明細書で詳述した製造例３に例示の方法に従って製造できる。このような製造のための適切な条件は、標準テキストに引用されているような当業者に周知の従来法を用いる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｅｒｒｙ　　Ｍａｒｃｈ，０−５６，ｐ．３７１−４参照。
【００４２】
適切な条件の例は次の通りである。
（ａ）式（ＩＩ）の化合物はまず、トリエチルアミンなどの適切な酸受容体の存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを用いて活性化エステルに転化し、次いでその場で式（ＩＩＩ）の化合物で処理できる。反応はジクロロメタンのような適切な溶媒中で実施できる。触媒量の適切な触媒、例えば４−ジエチルアミノピリジンを使用してもよい。
【００４３】
（ｂ）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートと合わせることができる。
【００４４】
（ｃ）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で１，１’−カルボニルジイミダゾールと合わせることができる。
【００４５】
（ｄ）例えばＹがＯの場合、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、所望により適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、シクロペンタノール又はジフェニルエーテルの存在下、また所望により適切な酸性触媒の存在下で一緒に直接加熱する。
【００４６】
式（ＩＩ）の中間体化合物は、例えばスキーム１に示す経路により従来法によって製造できる。
【００４７】
【化２６】
2004002374.tif 000006
【００４８】
式中、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、又はベンジルで、
Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ（好ましくはクロロ）、−ＳＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３である。
【００４９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の化合物は従来法によって製造できる。
２）Ｘ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物（すなわち式（ＩＢ）の化合物）は、スキーム２に示した経路によって製造できる。すなわち、式（ＸＩＩＩＡ）又は（ＸＩＩＩＢ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応による。
【００５０】
【化２７】
2004002374.tif 000007
【００５１】
【化２８】
2004002374.tif 000008
【００５２】
式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばＬ１で前に定義の通り、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくはｔ−ブチル）又はベンジル、及び
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル又はベンジルである。
【００５３】
式（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）の化合物は従来法によって製造できる。式（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）を有する市販の化合物を用いる反応を製造例４６と４７に示す。
３）ＸがＯ又はＳである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００５４】
【化２９】
2004002374.tif 000009
【００５５】
［式中、ＸはＯ又はＳ］の化合物を、式：
Ｈ−Ｙ−Ｒ　　　（ＩＩＩ）
の化合物と反応させることによって製造できる。
上記式中、Ｌ３は適切な脱離基、例えば
（ｉ）ハロ、好ましくはクロロ又はブロモ、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、又はペンタフルオロフェノールとの反応によって誘導されるような活性化エステルを提供する基、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物とイソブチルクロロホルメートとの反応によって誘導されるような混合無水物を提供する基、又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって誘導されるようなイミダゾリドを提供する基である。
【００５６】
反応は標準技術を用いて実施できる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、従来法によって例えば式（ＩＩ）の化合物から製造できる。
【００５７】
４）式（Ｉ）のすべての化合物は、式：
【００５８】
【化３０】
2004002374.tif 000010
【００５９】
の化合物を、式：
【００６０】
【化３１】
2004002374.tif 000011
【００６１】
の化合物と反応させることによって製造できる。式中、Ｌ３は式（ＶＩ）の化合物でＬ１について前に定義したのと同様で、好ましくはクロロである。
Ｌ３がクロロである好適な方法において、反応は適切な酸受容体、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で加熱しながら実施できる。
【００６２】
Ｘ＝Ｓの場合、反応は銅粉、塩酸トリエチルアミン及びキシレンを用い、加熱しながら実施するのが都合がよい。
式（ＸＶ）の化合物は、本明細書の製造例４７に記載されているのと同様の従来法によって製造できる。式（ＸＶＩ）の化合物は、本明細書の製造例４７に記載されているような従来法によって製造できる。
【００６３】
式（Ｉ）のある種の化合物は、従来法によって、例えば標準の相互転換技術を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に転化できることは理解されよう。上記反応及び前述の方法で使用した新規出発物質の製造はすべて従来的なものであり、それらの実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物の単離法は、先行文献及び本明細書の実施例及び製造例を参照することにより当業者には周知であろう。当業者であれば、説明したある製造方法の中で、使用した合成工程の順序は変動することがあり、また特に特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手性及び使用する保護基策（あれば）などの要因によって変わるであろうことは理解されよう。明白なことであるが、そのような要因は前記合成工程で使用する試薬の選択に影響を及ぼすことになる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を必要に応じて所望の酸又は塩基と共に混合することによって容易に製造できる。該塩は溶液から析出し、ろ過によって又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のＦＫＢＰ−１２に対する親和性は、公表されている方法と類似の手順を用いてインビトロで結合比色ＰＰＩアーゼアッセイで測定できる（例えば、Ｋｏｆｒｏｎ，Ｊ．Ｌ．らのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，６１２７−６１３４、Ｚａｒｎｔ，Ｔ．らのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９５，３０５，１５９−１６４、Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ａ．らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，９９２５−９９３８参照）。これらの方法において、テトラペプチド基質中の疎水性アミノ酸−プロリン結合（例えば、Ｎ−スクシニル−ａｌａ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド［スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡ］中のフェニルアラニン−プロリン結合）のシス−トランス異性化は、過剰のキモトリプシンによるトランスＰｒｏ含有ペプチドからのｐＮＡの分割をモニタすることによって測定できる。
【００６６】
ＩＣ５０（５０％の阻害を生ずる式（Ｉ）の化合物の濃度）値は、以下のアッセイ法を用いて測定した。アッセイ緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオトレートール（ＤＴＴ）、ｐＨ８．０）をキュベット中で１０℃に平衡化する。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、１ｍＭ塩酸水溶液中６０ｍｇ／ｍｌのα−キモトリプシン溶液２５０μｌ、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えＦＫＢＰ−１２（４．５μＭ）溶液５０μｌを加えて混合する。反応は、ＤＭＳＯ中２０ｍＭのスクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡ溶液１２．５μｌを加えて開始する。３９０ｎＭでの吸光度を０．２５秒毎にデータを収集して１分間モニタする。データをオフセットを有する一次速度式にあてはめ、得られた速度定数を基質の非接触異性化速度について補正する。異なる阻害薬濃度（１０ｎＭから１００μＭ）で測定した速度定数を対照の速度定数の％阻害として表す。ＩＣ５０は、Ｓ字形用量反応データの非線形最小２乗曲線あてはめ法を用いて推定する。
【００６７】
本発明の化合物についてのＫｉ，ａｐｐ（見掛け阻害定数）は以下に記載のアッセイ法を用いて測定した。アッセイ緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０）をキュベット中で１０℃に平衡化する。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、１ｍＭ塩酸水溶液中６０ｍｇ／ｍｌのα−キモトリプシン溶液２５０μｌ、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えＦＫＢＰ−１２（１．５μＭ）溶液５０μＬを加えて混合する。反応は、トリフルオロエタノール中４００ｍＭのＬｉＣｌ溶液中無水スクシニル−ＡＬＰＦ−ｐＮＡ溶液（最終濃度１００μＭ）１２．５μｌを加えて開始する。３９０ｎＭでの吸光度を０．５秒毎にデータを収集して３分間モニタする。データをオフセットを有する一次速度式にあてはめ、初速度（ｖ）をｔ０におけるシス（ｌｅｕ−ｐｒｏ結合の場合）−スクシニル−ＡＬＰＦ−ｐＮＡの濃度と異なる阻害薬濃度における一次速度定数（Ｉ）から算出する。Ｖｉｎｈ／Ｖｃｏｎｔｒｏｌｖ．［Ｉ］の形式のデータを可逆密着結合阻害に関する等式にあてはめてＫｉ，ａｐｐ値を求める（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｃｏｍｍｅｎｔｓ　Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９８５，２，３４７−３６８）。この分析はＫｉ，ａｐｐがアッセイにおけるＦＫＢＰ−１２の濃度（３０ｎＭ）に接近する場合に使用される。Ｄｉｘｏｎ分析（Ｄｉｘｏｎ，Ｍ．，Ｂｉｏｃｅｈｍ．Ｊ．，１９５３，５５，１７０−１７１）は効力の低い化合物のＫｉ，ａｐｐ値を求めるのに使用される。同じ方法論を用いてＦＫＢＰ５２のＫｉ，ａｐｐを求める。ただし以下の変更がある。アッセイではＦＫＢＰ１２の代わりに４０μｌのヒト組換えＦＫＢＰ５２（５．２μＭ）を用い、２．１８５ｍｌのアッセイ緩衝液を使用する。
【００６８】
本発明の化合物はＦＫＢＰ−１２酵素に対する阻害活性を有する。以前の実験から本発明の化合物はＦＫＢＰ−５２酵素に対する阻害活性も有することが示唆される。
ＦＫＢＰ−５２酵素はＰｅａｔｔｉｅ，Ｄ．Ａ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　　１９９２年１１月１５日；８９（２２）：１０９７４−８に記載の方法によって発現及び特徴付けできる。ＦＫＢＰ−５２酵素は以下の文献に解説されている。Ｍｉｙａｔａ，Ｙ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　　１９９７年１２月２３日；９４（２６）：１４５００−５；Ｔａｉ，Ｐ．Ｋ．らのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９３年８月３１日；３２（３４）：８８４２−７；Ｂｏｓｅ，Ｓ．らのＳｃｉｅｎｃｅ，２７４，１７１５−５，１９９６；及びＣｚａｒ，Ｍ．Ｊ．らのＭｏｌｅｃｕｌａｒ　　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　９，１５４９−１５６０，１９９５。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の神経突起伸展促進活性は、ヒヨコ胚脊髄後根神経節の組織片培養で測定できる。脊髄後根神経節（ＤＲＧ）をＢｒａｙの方法に従って無菌的に摘出する（“Ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ　　Ｎｅｒｖｅ　Ｃｅｌｌｓ”編集Ｇ．Ｂａｎｋｅｒ及びＫ．Ｇｏｓｌｉｎ，ＭＩＴ　　Ｐｒｅｓｓ，マサチューセッツ州ケンブリッジ、１９９１年，ｐ．１１９参照）。個々の神経節は、いくつかの神経節が収集されるまで氷上のＣａ２＋／Ｍｇ２＋除去タイロード緩衝液中に保存した。次に、個々の神経節を神経基本培地とＢ２７サプリメントを含有するコラーゲン被覆２４穴培養滴板に移し、５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で培養した。神経節の接着に４時間かけた後本発明の化合物を加えた。外植片を固定し、培養２４又は４８時間後にＣｏｏｍａｓｓｉｅブルーで染色した。各処理について４〜６個の神経節を分析し、画像分析を用いて外植片直径に対する神経突起伸展の程度を見積もって採点した。本発明の化合物を１０ｎｇ／ｍｌの神経成長因子（ＮＧＦ）が存在する場合しない場合で試験し、１０ｎｇ／ｍｌの神経成長因子のみの存在下における伸展と比較した。
【００７０】
ＦＫＢＰ−１２ＰＰＩアーゼ阻害薬の神経突起伸展促進活性を測定する代替システムは、Ｇｏｌｄ，Ｂ．Ｇ．らのＥｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，１４７（２），２６９−２７８に記載のＳＨ−ＳＹ−５Ｙ神経芽腫モデルである。細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）に７％のＣＯ２雰囲気下３７℃で維持する。細胞をウェル当たり１×１０６個の細胞数で滴板に入れ、４００ｎＭのアフィジコリンで５日間処理する。次に、細胞を洗浄して１０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ±各種の化合物濃度で７日間処理し、化合物が準最適ＮＧＦ濃度の存在下（及び／又はＮＧＦの不在下）で神経突起伸展を促進するかどうかを測定する。神経突起の伸展は画像分析を用いて２０の無作為領域における神経突起の長さを測定することによって測定する。
【００７１】
本発明の化合物の神経栄養活性は、末梢神経再生モデルとしてのラットの坐骨神経圧挫モデル（Ｂｒｉｄｇｅ，Ｐ．Ｍ．らのＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９４，１２７，２８４−２９０、Ｍｅｄｉｎａｃｅｌｉ，Ｌ．らのＥｘｐｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８２，７７，６３４−６４３、Ｇｏｌｄ，Ｂ．Ｇ．らのＲｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ　　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，６，２８７−２９６参照）、パーキンソン病における再生モデルとしての各種動物種の１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及び６−ヒドロキシドーパミンモデル（Ｍｏｋｒｙ，Ｊ．らのＰｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９５，４４（３），１４３−１５０参照）、及びアルツハイマー病における再生モデルとしての采−脳弓病変（Ｃａｓｓｅｌ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｕｃｏｎｓｅｉｌｌｅ，Ｅ．，Ｊｅｌｔｓｃｈ，Ｈ．及びＷｉｌｌ，Ｂ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，５１，６６３−７１６参照）を用いてインビボで評価できる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に照らして選ばれた適切な製薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【００７３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時又は制御放出用に錠剤、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口又は舌下投与できる。これらは香味剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００７４】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの顆粒化結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤も含まれてよい。
【００７５】
同様の種類の固体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これに関する好適な賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、式（Ｉ）の化合物は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、また、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤並びにそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は非経口的、例えば静脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内（心室内）、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注入することもできる。あるいは注入技術によって投与してもよい。これらは無菌水溶液の形態で使用されるのが最善である。これらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖を含んでいてよい。水溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００７７】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物の１日量は通常１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであろう（１回投与又は分割投与）。
従って、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて１回に１個又は２個以上投与するために０．０５ｍｇ〜１．０ｇの活性化合物を含み得る。いずれにしても、医師が任意の個々の患者に最も適切な実際の用量を決定することになり、それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上述の用量は平均的ケースの例である。当然ながら、これより高用量又は低用量が利益のある個々の場合もあり得るが、それも本発明の範囲内に含まれる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は鼻腔内又は吸入投与もでき、乾燥散剤の吸入器、又は適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ハイドロフルオロアルカン例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　　１３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　　２２７ＥＡ［登録商標］）、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用した加圧コンテナ又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測した量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧コンテナ又はネブライザは、例えば溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を用いて活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤を追加して含むこともできる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、式（Ｉ）の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤の粉末混合物を含むように製剤できる。
【００７９】
エアゾール又は乾燥散剤の製剤は、患者に送達するために各計測用量又は“パフ”に２０μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整されるのが好ましい。エアゾールを用いた１日の総量は２０μｇ〜２０ｍｇの範囲で、これを１回で又はより通常的には一日を通して分割して投与することになろう。
【００８０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与できる。又はローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは散布剤として局所塗布することもできる。式（Ｉ）の化合物は皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる。また、これらは特に眼の神経障害の処置用として眼経路で投与することもできる。
【００８１】
眼用の場合、当該化合物は、等張のｐＨ調整した無菌食塩液中の微粉状懸濁液として、又は好ましくは等張のｐＨ調整した無菌食塩液中の溶液として、所望により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤できる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に入れて製剤することもできる。
【００８２】
皮膚への局所塗布用の場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば次の一つ以上の物質、すなわち鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水との混合物中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤できる。あるいは、例えば次の一つ以上の物質、すなわち鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル類のワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリームとして製剤できる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は他の神経栄養薬、例えば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア細胞由来成長因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子及び／又はニューロトロフィン−３と共に投与することもできる。神経栄養薬の投与濃度は、組合せの神経栄養効果及び使用する投与経路によって異なるであろう。
【００８４】
本明細書中で言及したすべての処置という用語には、治療的、待期的及び予防的処置の意味が含まれることは理解されよう。
従って、本発明はさらに、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と主に含む医薬組成物；
（ｉｉ）医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｉｉｉ）神経変性処置用医薬品の製造に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｉｖ）神経の再生及び伸展促進用医薬品の製造に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖ）神経変性疾患などの神経学的疾患又は障害の処置用医薬品の製造に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖｉ）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、ＡＩＤＳ関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（ｖ）におけるような使用；
（ｖｉｉ）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（ｖｉ）のような使用；
（ｖｉｉｉ）神経変性を処置するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（ｉｘ）神経の再生及び伸展を促進するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（ｘ）神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害を処置するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（ｘｉ）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、ＡＩＤＳ関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（ｘ）におけるような方法；
（ｘｉｉ）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（ｘｉ）におけるような方法；及び
（ｘｉｉｉ）本明細書中に記載の任意の新規中間体
（ｘｉｖ）ＦＫＢＰ−１２又はＦＫＢＰ−５２の欠乏又は過剰産生に由来する疾患の処置用医薬品の製造に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用
を提供する。
【００８５】
以下の実施例に式（Ｉ）の化合物の製造方法を示す。製造した化合物の命名の基本としてＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ　　Ｐｒｏソフトウェアプログラムを使用した。
実施例１
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【００８６】
【化３２】
2004002374.tif 000012
【００８７】
トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（１００ｍｇ）［製造例３参照］、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０．４ｍｇ）、（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン（７８．７ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８５．４ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後該混合物を水で希釈して有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：０．８８アンモニア水の体積比を５０：５０：０から２５：７５：０、次いで２０：８０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドを黄色油状物として得た（９４ｍｇ）。
【００８８】
【数１】
2004002374.tif 000013
【００８９】
実施例２
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９０】
【化３３】
2004002374.tif 000014
【００９１】
標題化合物を実施例１と同様の方法によって（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］及び（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミンから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：０．８８アンモニア水の体積比を５０：５０：１から２０：８０：１に１０％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製した。生成物をさらに酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【００９２】
【数２】
2004002374.tif 000015
【００９３】
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９４】
【化３４】
2004002374.tif 000016
【００９５】
２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム担持炭素（１２．５ｍｇ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（６２．５ｍｇ）［実施例１参照］のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐ．ｓ．ｉ．）で５６時間水素化し、その後触媒をろ過して溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ジエチルアミンの体積比を９５：５から９０：１０に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１ｍｇ）を油状物として得た。
【００９６】
【数３】
2004002374.tif 000017
【００９７】
実施例４
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９８】
【化３５】
2004002374.tif 000018
【００９９】
標題化合物を実施例３と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例２参照］と２０％水酸化パラジウム担持炭素から製造し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドを褐色泡沫体として得た。
【０１００】
【数４】
2004002374.tif 000019
【０１０１】
実施例５
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１０２】
【化３６】
2004002374.tif 000020
【０１０３】
炭酸水素ナトリウム（２８．６ｍｇ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１０４．９ｍｇ）［実施例４参照］と２−ブロモピリジン（５２．７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を７５℃に４８時間加熱し、その後追加の炭酸水素ナトリウム（２８．６ｍｇ）を加えて混合物を還流下でさらに２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、さらに体積比９５：５の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離する第二カラムによって精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１１ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０１０４】
【数５】
2004002374.tif 000021
【０１０５】
実施例６
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１０６】
【化３７】
2004002374.tif 000022
【０１０７】
炭酸カリウム（０．０５２ｇ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１０８．２ｍｇ）［実施例４参照］と２−（クロロメチル）ピリジンのアセトニトリル（６．８ｍｌ、０．０５５Ｍ）中溶液に０℃で加えた。［２−（クロロメチル）ピリジンは、２−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリドをジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させることにより製造した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物の遊離塩基を直ちにアセトニトリルに溶解し使用した。］反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（６３．１ｍｇ）を油状物として得た。
【０１０８】
【数６】
2004002374.tif 000023
【０１０９】
実施例７−９
以下の表（Ｔａｂｌｅ　１）にまとめた実施例の一般式：
【０１１０】
【化３８】
2004002374.tif 000024
【０１１１】
の化合物は、実施例６と同様の方法により（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例４参照］と対応するハロゲン化化合物から製造した。
【０１１２】
【表１】
2004002374.tif 000025
【０１１３】
脚注
１．塩酸塩は実施例１１と同様の方法によって製造した。
実施例１０
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｓ）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１１４】
【化３９】
2004002374.tif 000026
【０１１５】
２−ビニルピリジン（０．０２ｍｌ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（５３．６ｍｇ）［実施例４参照］のジエチルエーテル（５ｍｌ）中溶液に加えた。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％ｗ／ｗ水溶液）（１ｍｌ）を加え、反応混合物を還流しながら４８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水で溶離して精製し、生成物をさらに第二カラム上で体積比９５：５の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離して精製して（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｓ）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミド（１９．８ｍｇ）を油状物として得た。
【０１１６】
【数７】
2004002374.tif 000027
【０１１７】
実施例１１
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｓ）−１−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１１８】
【化４０】
2004002374.tif 000028
【０１１９】
標題化合物を実施例５と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例４参照］と１−（２−クロロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール［米国特許第３９６２２７４号，ＣＡＮ８５：１７７４１６参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｓ）−１−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを得た。残留物のゴムをメタノールに溶解し、１Ｎのエーテル塩化水素溶液で処理した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、生成物の塩酸塩を赤色固体として得た。
【０１２０】
【数８】
2004002374.tif 000029
【０１２１】
実施例１２
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１２２】
【化４１】
2004002374.tif 000030
【０１２３】
３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７０．８ｍｇ）［Ｂａｚｈｅｎｏｖ　Ｄ．Ｎ．ら，Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ，（１９９４），３０（５），７９１−７９２及びそれに引用されている参考文献参照］を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（９１．８ｍｇ）［実施例４参照］、炭酸カリウム（９１ｍｇ）、及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１２．６ｍｇ）を固体として得た。
【０１２４】
【数９】
2004002374.tif 000031
【０１２５】
実施例１３
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−イル］−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１２６】
【化４２】
2004002374.tif 000032
【０１２７】
標題化合物を実施例５と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例４参照］と２−ブロモアセトアミドから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の体積比を９３：７：１から９０：１０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−イル］−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１２８】
【数１０】
2004002374.tif 000033
【０１２９】
実施例１３Ａ
（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［３−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１３０】
【化４３】
2004002374.tif 000034
【０１３１】
標題化合物を実施例５と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例４参照］と３−クロロメチルベンズアミド［Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６，７２１−７３４］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の体積比を９８：１．７５：０．２５から９３：７：１、次いで９０：１０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−｛（３Ｓ）−１−［３−（アミノカルボニル）メチルフェニル］ピロリジン−３−イル｝−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドをオフホワイト色固体として得た。
【０１３２】
【数１１】
2004002374.tif 000035
【０１３３】
実施例１４
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１３４】
【化４４】
2004002374.tif 000036
【０１３５】
アクリルアミド（１１．６ｍｇ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（５１．６ｍｇ）［実施例４参照］のジエチルエーテル（３ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流し、その後エーテル層を水で希釈した。水性層を分離し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の体積比を９３：７：１から９０：１０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−３−イル］−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド（２６．４ｍｇ）をオフホワイト色泡沫体として得た。
【０１３６】
【数１２】
2004002374.tif 000037
【０１３７】
実施例１５
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１３８】
【化４５】
2004002374.tif 000038
【０１３９】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例６参照］と（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミンから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンの体積比を５０：５０：１から４０：６０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製した。生成物をさらに酢酸イソプロピルからの再結晶化により精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１４０】
【数１３】
2004002374.tif 000039
【０１４１】
実施例１６〜２０
以下の表（Ｔａｂｌｅ　２）にまとめた実施例の一般式：
【０１４２】
【化４６】
2004002374.tif 000040
【０１４３】
の化合物は、実施例１と同様の方法により（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］と対応するアミン［製造例８及び１３〜１６（Ｔａｂｌｅ　２ｂ）参照］から製造した。ただし、アミドカップリングに触媒量の４−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１４４】
【表２】
2004002374.tif 000041
【０１４５】
【表３】
2004002374.tif 000042
【０１４６】
実施例２１〜２７
以下の表（Ｔａｂｌｅ　３）にまとめた実施例の一般式：
【０１４７】
【化４７】
2004002374.tif 000043
【０１４８】
の化合物は、実施例１と同様の方法により（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］と対応するアミン［製造例２４〜３０（Ｔａｂｌｅ　３ｂ）参照］から製造した。ただし、アミドカップリングに触媒量の４−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１４９】
【表４】
2004002374.tif 000044
【０１５０】
【表５】
2004002374.tif 000045
【０１５１】
【表６】
2004002374.tif 000046
【０１５２】
実施例２８
（２Ｓ）−Ｎ２−（１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１５３】
【化４８】
2004002374.tif 000047
【０１５４】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］と１−ベンズヒドリル−３−アゼタンアミン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７７），２１（１），７８−８２参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を８０：２０から６０：４０、次いで５０：５０に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−（１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドを白色泡沫体として得た。
【０１５５】
【数１４】
2004002374.tif 000048
【０１５６】
実施例２９
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−エチル−３−アゼタニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１５７】
【化４９】
2004002374.tif 000049
【０１５８】
２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム担持炭素（３１ｍｇ）を、（２Ｓ）−Ｎ２−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１２０ｍｇ）［実施例２８参照］のエタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐ．ｓ．ｉ．）で１８時間水素化し、その後追加の２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム担持炭素（３２ｍｇ）を加えてさらに７２時間水素化した。次に触媒をろ過してエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノールの体積比を１００：０から９０：１０に２％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−エチル−３−アゼタニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（３７．１ｍｇ）を泡沫体として得た。
【０１５９】
【数１５】
2004002374.tif 000050
【０１６０】
実施例３０
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−３−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１６１】
【化５０】
2004002374.tif 000051
【０１６２】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］と１−ベンジル−３−ピペリジニルアミン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），２３（８），８４８−８５１参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を９０：１０から４０：６０に１０％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−３−ピペリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピペリジンカルボキサミドを黄色ゴムとして得た。
【０１６３】
【数１６】
2004002374.tif 000052
【０１６４】
実施例３１
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１６５】
【化５１】
2004002374.tif 000053
【０１６６】
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６３１ｇ）［製造例３１参照］のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。次に反応混合物を室温に温めて２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去して残留物を水に溶解した。溶液がｐＨ８に達するまで炭酸水素ナトリウムを加え、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１．４８ｇ）を白色泡沫体として得た。
【０１６７】
【数１７】
2004002374.tif 000054
【０１６８】
実施例３２
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１６９】
【化５２】
2004002374.tif 000055
【０１７０】
標題化合物を実施例６と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド［実施例３１参照］と臭化ベンジルから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１７１】
【数１８】
2004002374.tif 000056
【０１７２】
実施例３３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１７３】
【化５３】
2004002374.tif 000057
【０１７４】
４−（クロロメチル）ピリジン（８８．１ｍｇ）を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（４−ピペリジニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１１８ｍｇ）［実施例３１参照］、炭酸カリウム（５６．６ｍｇ）、及びヨウ化ナトリウム（６．７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１４．８ｍｇ）を赤色ゴムとして得た。
【０１７５】
【数１９】
2004002374.tif 000058
【０１７６】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１７７】
【化５４】
2004002374.tif 000059
【０１７８】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］とｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート［製造例３４参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を７０：３０から５０：５０に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを泡沫体として得た。
【０１７９】
【数２０】
2004002374.tif 000060
【０１８０】
実施例３５
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１８１】
【化５５】
2004002374.tif 000061
【０１８２】
標題化合物を製造例８と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例３４参照］と塩化水素ガスから製造し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル−２−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを白色固体として得た。
【０１８３】
【数２１】
2004002374.tif 000062
【０１８４】
実施例３６
（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１８５】
【化５６】
2004002374.tif 000063
【０１８６】
（３Ｒ）−１−（２−ピリジニルメチル）−３−ピペリジノール（１１７ｍｇ）［製造例３５参照］を、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ）［製造例３参照］、トリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．１１５ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流しながら１６時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸水溶液の間で分配させた。次に水性層を１５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を体積比９８：２の酢酸エチル：メタノールで溶離して精製し、（３Ｓ）−１−（２−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（１４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。塩酸塩は標題化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガスを溶液中に通気して製造し、標題化合物を白色固体として得た。
【０１８７】
【数２２】
2004002374.tif 000064
【０１８８】
実施例３７
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１８９】
【化５７】
2004002374.tif 000065
【０１９０】
標題化合物を実施例３６と同様の方法により、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−オール［製造例３８参照］と（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンの体積比を３：１から１０：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、標題化合物を得た。塩酸塩は、生成物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和塩化水素ガスを添加することによって製造し、白色固体として単離した。
【０１９１】
【数２３】
2004002374.tif 000066
【０１９２】
実施例３８
（３Ｓ）−１−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−３−ピペリジニル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１９３】
【化５８】
2004002374.tif 000067
【０１９４】
標題化合物を実施例３６と同様の方法により、（３Ｒ）−１−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−３−ピペリジノール［製造例３９参照］と（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンの体積比を３：１から１：１に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して部分的に精製し、さらに生成物を体積比９５：５の熱ヘキサン：酢酸エチル、次いで９５：５の熱石油エーテル：ジエチルエーテルで粉砕して精製し、（３Ｓ）−１−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−３−ピペリジニル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートを得た。塩酸塩は、生成物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和塩化水素ガスを添加することによって製造し、白色固体として単離した。
【０１９５】
【数２４】
2004002374.tif 000068
【０１９６】
実施例３９
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１９７】
【化５９】
2004002374.tif 000069
【０１９８】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例４３参照］と（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−アミン［製造例４１参照］から製造し（ただし、触媒量の４−ジエチルアミノピリジンも使用した）、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０１９９】
【数２５】
2004002374.tif 000070
【０２００】
実施例４０
（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０２０１】
【化６０】
2004002374.tif 000071
【０２０２】
標題化合物を実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例４５参照］と（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），３１（８），１５８６−１５９０参照］から製造し、（２Ｓ）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドを固体として得た。
【０２０３】
【数２６】
2004002374.tif 000072
【０２０４】
実施例４１
１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０２０５】
【化６１】
2004002374.tif 000073
【０２０６】
１，３，４，１２ａ−テトラヒドロピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ベンズイミダゾール−１２（２Ｈ）−オン（７３ｍｇ）［製造例４９参照］と（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン（６２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中で混合した。反応混合物を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン：メタノール中に溶解し、シリカゲル上に前吸収させた。次に、粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比９９：１：０．１〜９７：３：０．３のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−［（３Ｓ）−１−ベンジル−１−ピロリジン−３−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド（６９ｍｇ）を固体として得た。
【０２０７】
【数２７】
2004002374.tif 000074
【０２０８】
次に述べる製造例では、前記実施例で用いた相当する出発物質の製造を、例示する。
製造例１
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド
【０２０９】
【化６２】
2004002374.tif 000075
【０２１０】
［（２Ｓ）−ピペリジンカルボン酸のＬ−酒石酸塩（２０．０ｇ）［ＷＯ−Ａ−９６／１１１８５参照］は、チオニルクロリド（５４ｍｌ）のメタノール（２７０ｍｌ）溶液に対して、０℃で少しずつ加えた。反応混合物は、次に室温で１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（３×１００ｍｌ）と共沸させた。粗製生成物は、ジエチルエーテルを混濁するまで添加することによりメタノール（１５ｍｌ）から再結晶化させて精製し、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド（１１．０６ｇ）を、白色結晶として得た。
【０２１１】
【数２８】
2004002374.tif 000076
【０２１２】
製造例２
メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２１３】
【化６３】
2004002374.tif 000077
【０２１４】
エチルジイソプロピルアミン（６．５２ｍｌ）を、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド（３．０５７ｇ）［製造例１参照］及び２−クロロベンズオキサゾール（２．１３ｍｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は室温で１８時間攪拌した後、５０℃でさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離して硫酸マグネシウムでよく乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチル：メタノールが８０：１０：０から０：１００：０へと変化し続いて０：９５：５となる溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．１８ｇ）を固体として得た。
【０２１５】
【数２９】
2004002374.tif 000078
【０２１６】
製造例３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０２１７】
【化６４】
2004002374.tif 000079
【０２１８】
水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，５１ｍｌ）を、メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（８．９８７ｇ）［製造例２参照］のメタノール溶液（３０６ｍｌ）に対して、０℃で添加した。反応混合物は、室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、２Ｎの塩酸水でｐＨ２に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を除去し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（８．１７ｇ）を白色の固体として得た。
【０２１９】
【数３０】
2004002374.tif 000080
【０２２０】
製造例４
１−（ヨードメチル）シクロプロパン
【０２２１】
【化６５】
2004002374.tif 000081
【０２２２】
ヨウ化ナトリウム（６．０７ｇ）を、１−（ブロモメチル）シクロプロパン（１．０９ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、加熱して還流し、１８時間攪拌した後、白色の固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテルと水との間で分配し、分離した有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（ヨードメチル）シクロプロパン（０．２６９ｇ）を無色の液体として得た。
【０２２３】
【数３１】
2004002374.tif 000082
【０２２４】
製造例５
メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２２５】
【化６６】
2004002374.tif 000083
【０２２６】
２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（４．７ｇ）を、メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．０ｇ）［製造例２参照］のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に対して、温度−１０℃で１０分間かけて添加した。反応混合物は、次に室温にまで温め、ジクロロメタンで希釈した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．７ｇ）を、紫色油状物として得た。
【０２２７】
【数３２】
2004002374.tif 000084
【０２２８】
製造例６
（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０２２９】
【化６７】
2004002374.tif 000085
【０２３０】
標題の化合物は、製造例３と同様の方法により、メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例５参照］及び１Ｎ水酸化リチウム水溶液から製造し、（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸をピンク色の泡沫体として得た。
【０２３１】
【数３３】
2004002374.tif 000086
【０２３２】
製造例７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−３−キノリニル）メチル］ピロリジン−３−イルカルバメート
【０２３３】
【化６８】
2004002374.tif 000087
【０２３４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ）［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），２７，１５２７−１５３６参照］及び２−クロロ−３−キノリンカルバルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．１ｇ）［Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８５），２４，１２８６−１２８７参照］のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で１８時間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を加えてさらに１時間その混合物を攪拌した。次に有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比で酢酸エチル：クロロホルムが１：１の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−３−キノリニル）メチル］−１−ピロリジン−３−イルカルバメート（１．６ｇ）を油状物として得た。
【０２３５】
【数３４】
2004002374.tif 000088
【０２３６】
製造例８
（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−３−キノリニル）メチル］ピロリジン−３−アミンヒドロクロリド
【０２３７】
【化６９】
2004002374.tif 000089
【０２３８】
塩化水素ガスを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−３−キノリニル）メチル］ピロリジン−３−イルカルバメート（１．６ｇ）［製造例７参照］のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に対して、飽和点まで泡立てて通気した。反応混合物は室温で１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−３−キノリニル）メチル］ピロリジン−３−アミンヒドロクロリド（１．５ｇ）を白色固体として得た。
【０２３９】
【数３５】
2004002374.tif 000090
【０２４０】
製造例９〜１２
一般式：
【０２４１】
【化７０】
2004002374.tif 000091
【０２４２】
の以下の表にまとめた製造例（Ｔａｂｌｅ　２ａ）の化合物は、製造例７と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），２７，１５２７−１５３６参照］及び対応するアルデヒド又はケトンから製造された。
【０２４３】
【表７】
2004002374.tif 000092
【０２４４】
【表８】
2004002374.tif 000093
【０２４５】
脚注
１．出発物質製造
製造例１３〜１６
以下の表にまとめられた製造例（Ｔａｂｌｅ　２ｂ）の化合物は、製造例８と同様の方法により、対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから製造された［Ｔａｂｌｅ　２ａ参照］。
【０２４６】
【表９】
2004002374.tif 000094
【０２４７】
製造例１７〜２３
一般式：
【０２４８】
【化７１】
2004002374.tif 000095
【０２４９】
の以下の表にまとめられた製造例（Ｔａｂｌｅ　３ａ）の化合物は、実施例１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），２７，１５２７−１５３６参照］及び対応するカルボン酸から製造された。
【０２５０】
【表１０】
2004002374.tif 000096
【０２５１】
【表１１】
2004002374.tif 000097
【０２５２】
【表１２】
2004002374.tif 000098
【０２５３】
脚注
１．出発物質製造
製造例２４〜３０
以下の表にまとめられた製造例（Ｔａｂｌｅ　３ｂ）の化合物は、製造例８と同様の方法により、対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから製造された［Ｔａｂｌｅ　３ａ参照］。
【０２５４】
【表１３】
2004002374.tif 000099
【０２５５】
【表１４】
2004002374.tif 000100
【０２５６】
製造例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジンカルボキシレート
【０２５７】
【化７２】
2004002374.tif 000101
【０２５８】
標題の化合物は、実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３参照］及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１（２Ｈ）−ピペリジンカルボキシレート［Ｔａｋａｔａｎｉ，Ｍｕｎｅｏ　　ｅｔ　ａｌ，ＷＯ９７４００５１参照］から製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチル：メタノールが２：１：０から０：９５：５へと変化する溶媒グラジエントで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジンカルボキシレートを白色泡沫体として得た。
【０２５９】
【数３６】
2004002374.tif 000102
【０２６０】
製造例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０２６１】
【化７３】
2004002374.tif 000103
【０２６２】
メチル４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸塩（０．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．６８ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）［Ｔａｋａｎｏ，Ｓｅｉｉｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），２３，１５２７−１５２８参照］の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に対して、１０℃で窒素気圧下で連続的に添加した。反応混合物は、室温で４８時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが８５：１５の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色ガム状物として得た。
【０２６３】
【数３７】
2004002374.tif 000104
【０２６４】
製造例３３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２６５】
【化７４】
2004002374.tif 000105
【０２６６】
アジ化ナトリウム（０．３２ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ）［製造例３２参照］のエタノール（２０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に対して、添加した。反応混合物は、８０℃で４時間加熱した後、冷却した混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合一した有機層は硫酸マグネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はジクロロメタンと共沸させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ）を油状物として得た。
【０２６７】
【数３８】
2004002374.tif 000106
【０２６８】
製造例３４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２６９】
【化７５】
2004002374.tif 000107
【０２７０】
トリフェニルホスフィン（４２１ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４５５ｍｇ）［製造例３３参照］の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、窒素ガスの発生が終わるまで攪拌し、水（０．０３６ｍｌ）を加え、そしてさらに７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は、ジエチルエーテルに溶解させ、ヘキサンをその混合物が濁るまで添加した。上澄み液を分離し、その溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でジクロロメタン：メタノールが９０：１０の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０２７１】
【数３９】
2004002374.tif 000108
【０２７２】
製造例３５
（３Ｒ）−１−（２−ピリジニルメチル）−３−ピペリジノール
【０２７３】
【化７６】
2004002374.tif 000109
【０２７４】
（３Ｒ）−３−ピペリジノールヒドロクロリド（１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（１０．１３ｍｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５０ｍｌ）溶液を、５０℃で１５分間攪拌した。２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７．６３ｍｌ）及び氷酢酸（４．１６ｍｌ）を加え、その反応混合物を還流させた状態で１．５時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４．６５ｇ）を数回に分けて加え、得られた混合物は室温まで冷却し、さらに１時間攪拌した。水（３５０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、混合物のｐＨが１２になるまで加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、それらを合一した有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが９５：５の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−１−（２−ピリジニルメチル）−３−ピペリジノール（８．１０ｇ）を茶色の油状物として得た。
【０２７５】
【数４０】
2004002374.tif 000110
【０２７６】
製造例３６
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２７７】
【化７７】
2004002374.tif 000111
【０２７８】
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）［Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ　　ｅｔ　ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（１９９７），３（１２），１９９７−２０１０参照］を、フェノール（１．１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５１ｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．５１ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で２０時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムに溶解させた。有機溶液は、１５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが１：１の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６９ｇ）を透明な油状物として得た。
【０２７９】
【数４１】
2004002374.tif 000112
【０２８０】
製造例３７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）ピロリジン−３−オール
【０２８１】
【化７８】
2004002374.tif 000113
【０２８２】
１０％ｗ／ｗのパラジウム担持炭素（０．０５ｇ）を、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ）［製造例３６参照］及び５Ｍギ酸アンモニウム水（１．４５ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に対して、添加した。反応混合物を、３日間還流下で加熱した後、反応物をセライトでろ別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノール：０．８８アンモニア水が９０：１０：０．５の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）ピロリジン−３−オール（０．２５ｇ）を茶色の油状物として得た。
【０２８３】
【数４２】
2004002374.tif 000114
【０２８４】
製造例３８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−オール
【０２８５】
【化７９】
2004002374.tif 000115
【０２８６】
標題の化合物は、製造例３５と同様の方法により、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）ピロリジン−３−オール［製造例３７参照］及び４−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造された。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが９５：５の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）−１−（４−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−オールを、白色の固体として得た。
【０２８７】
【数４３】
2004002374.tif 000116
【０２８８】
製造例３９
（３Ｒ）−１−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−３−ピペリジノール
【０２８９】
【化８０】
2004002374.tif 000117
【０２９０】
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド（０．１８８ｇ）を、４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（０．２６ｇ）［Ｐｏｒｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ，ＷＯ９６２２９７８参照］及び炭酸カリウム（０．１８９ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、５日間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層はｐＨ１２に調整してジクロロメタンで抽出した。有機層を合一したものを、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが９５：５の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−１−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−３−ピペリジノール（０．２５５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９１】
【数４４】
2004002374.tif 000118
【０２９２】
製造例４０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【０２９３】
【化８１】
2004002374.tif 000119
【０２９４】
標題の化合物は、製造例７と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル］カルバメート（参照Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，１２８６−１２８７）及び３−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造され、得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートは直ちに製造例４１で使用した。
製造例４１
（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−アミン
【０２９５】
【化８２】
2004002374.tif 000120
【０２９６】
標題の化合物は、製造例８と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）−１−ピロリジン−３−イル］カルバメート［製造例４０参照］及び塩化水素から製造され、（３Ｓ）−１−（３−ピリジニルメチル）ピロリジン−３−アミンを白色固体として得た。
【０２９７】
【数４５】
2004002374.tif 000121
【０２９８】
製造例４２
エチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２９９】
【化８３】
2004002374.tif 000122
【０３００】
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（５０３ｍｇ）を、エチル（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボキシレート（４７１ｍｇ）［Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９９３），１１５（２２），９９２５−９９３８］，トリエチルアミン塩酸塩（４１４ｍｇ）及び銅粉末（３８ｍｇ）のキシレン（５ｍｌ）懸濁液に対して添加した。反応混合物は、２８時間還流した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を冷却した混合物に加え、固体をろ別した。有機層は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、エチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（７０５ｍｇ）を茶色の固体として得た。
【０３０１】
【数４６】
2004002374.tif 000123
【０３０２】
製造例４３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０３０３】
【化８４】
2004002374.tif 000124
【０３０４】
標題の化合物は、製造例３と同様の方法により、エチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例４２参照］及び１Ｎ水酸化リチウム水溶液から製造された。粗製生成物は、体積比でジクロロメタン：メタノールが１０：１の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【０３０５】
【数４７】
2004002374.tif 000125
【０３０６】
製造例４４
エチル（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３０７】
【化８５】
2004002374.tif 000126
【０３０８】
標題の化合物は、製造例４２と同様の方法により、２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール［Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９３），１０，５６５−５６９参照］及びエチル（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボキシレート（４７１ｍｇ）［Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９９３），１１５（２２），９９２５−９９３８参照］から製造され、エチル（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートを固体として得た。
【０３０９】
【数４８】
2004002374.tif 000127
【０３１０】
製造例４５
（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０３１１】
【化８６】
2004002374.tif 000128
【０３１２】
標題の化合物は、製造例３と同様の方法により、エチル（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例４４参照］及び１Ｎ水酸化リチウム水溶液から製造され、（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【０３１３】
【数４９】
2004002374.tif 000129
【０３１４】
製造例４６
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレート
【０３１５】
【化８７】
2004002374.tif 000130
【０３１６】
２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール（１．０７ｇ）を、ジターシャリーブチルジカルボネイト（１．８３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが１００：０から９０：１０へと変化する溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレート（１．６８ｇ）を白色固体として得た。
【０３１７】
【数５０】
2004002374.tif 000131
【０３１８】
製造例４７
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレート
【０３１９】
【化８８】
2004002374.tif 000132
【０３２０】
標題の化合物は、製造例２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレート［製造例４６参照］及びベンジル（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボキシレート［Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９９６），１１８（７），１６２９−１６４４参照］から製造された。粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、体積比でヘキサン：酢酸エチルが９０：１０から８０：２０へと５％増で変化する溶媒グラジエントで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレートを油状物として得た。
【０３２１】
【数５１】
2004002374.tif 000133
【０３２２】
製造例４８
（２Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０３２３】
【化８９】
2004002374.tif 000134
【０３２４】
１０％ｗ／ｗのパラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール１−カルボキシレート（９００ｍｇ）［製造例４７参照］のエタノール（３０ｍｌ）溶液に対して添加した。反応混合物は室温で１８時間、１０３．５ｋＰａ（１５ｐｓｉ）で水素添加した。触媒はろ別して取り去り、溶媒を減圧下で除去し、（２Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸（７００ｍｇ）を白色泡沫体として得た。
【０３２５】
【数５２】
2004002374.tif 000135
【０３２６】
製造例４９
１，３，４，１２ａ−テトラヒドロピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ベンズイミダゾール１２（２Ｈ）−オン
【０３２７】
【化９０】
2004002374.tif 000136
【０３２８】
標題の化合物は、実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例４８参照］及び（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミンから製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが７０：３０から５０：５０に変化し続いて体積比でジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアが９０：１０：１となる溶媒グラジエントで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，３，４，１２ａ−テトラヒドロピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ベンズイミダゾール１２（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。
【０３２９】
【数５３】
2004002374.tif 000137
【０３３０】
特許を受けようとするものは以下に示したものであり、この真価は認められるべきである：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を製造するための方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物；
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性（ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を処置するための医薬の製造のための、使用；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経の再生及び伸展の促進のための医薬の製造のための、使用；
（ｖｉｉ）神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）のような、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）又は障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置のための薬剤の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン（舞踏）病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄筋萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　　ｂｕｌｂａｒ　　ｍｕｓｃｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ）、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏、破裂又は脱出した椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、あらゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢神経系の損傷（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）エイズに関連した神経系の疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ　　ｔｉｃｋｓ）、眼球及び球後視神経障害（例えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そしてプリオン病から成る群から選ばれる、（ｖｉｉ）の使用；
（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末梢神経障害（糖尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、（ｖｉｉｉ）の使用；
（ｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の変性を処置するための、ヒトの処置方法；
（ｘｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の再生と伸展を促進するための、ヒトの処置方法；
（ｘｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物をともなって、ヒトを処置することを含む、神経変性疾患のような、神経学的疾患又は神経学的障害を処置するための、ヒトの処置方法；
（ｘｉｉｉ）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄筋萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　　ｂｕｌｂａｒ　　ｍｕｓｃｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ）、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏、破裂又は脱出した椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、あらゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢神経系の損傷（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、エイズに関連した神経系の疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ　　ｔｉｃｋｓ）、眼球及び球後視神経障害（例えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そしてプリオン病からなる群から選ばれる、（ｘｉｉ）の方法；
（ｘｉｖ）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末梢神経障害（糖尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、（ｘｉｉｉ）の方法；
（ｘｖ）本明細書に記載したすべての新規中間体。
（ｘｖｉ）ＦＫＢＰ−１２又はＦＫＢＰ−５２の欠乏又は過剰生成によって引き起こされる疾患の処置ための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又はそれらの組成物の使用。
【０３３１】
本発明の化合物は、ロータマーゼ酵素ＦＫＢＰ−１２に対する阻害活性を具体的に示す。特に、より優れた化合物のいくつか、例えば、実施例２、６、７、８、１３ａ、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３０、３５、及び４１の化合物は、ＦＫＢＰ−−１２酵素の阻害についてのＩＣ５０が１２００ｎＭより低いことが見出された。実施例２の化合物は、ＦＫＢＰ−５２酵素の阻害についてのＩＣ５０が２７９０ｎＭであることが見出された。