(57)【要約】【課題】糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨粗鬆症等の糖尿病性疾患を改善することができる、副作用の少ない糖尿病性疾患の予防・治療剤や、糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材を提供すること。【解決手段】アセキサム酸亜鉛等の一般式（Ｉ）で表される化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］を、糖尿病性疾患の予防・治療剤や、糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材とする。一般式（Ｉ）で表される化合物としては、血液中の亜鉛濃度の上昇作用、血糖濃度の降下作用、血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用、血液中のカルシウム濃度の降下作用、血液中の無機リン濃度の上昇作用、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度やＤＮＡ濃度やアルカリ性ホスファターゼ活性の上昇作用を有することが好ましい。【化１】2004359607.tif 000007
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004359607.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、アセキサム酸亜鉛であることを特徴とする請求項１記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項３】
血液中の亜鉛濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１又は２記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項４】
血糖濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項５】
血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項６】
血液中のカルシウム濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項７】
血液中の無機リン濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項８】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項９】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項１０】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のアルカリ性ホスファターゼ活性上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項１１】
糖尿病性疾患が、糖尿病性骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項１２】
糖尿病性疾患が、高血糖症であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項１３】
糖尿病性疾患が、糖尿病性高脂血症であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
【化２】
2004359607.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、アセキサム酸亜鉛であることを特徴とする請求項１４記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項１６】
血液中の亜鉛濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４又は１５記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項１７】
血糖濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１６のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項１８】
血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項１９】
血液中のカルシウム濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１８のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２０】
血液中の無機リン濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜１９のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２１】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２０のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２２】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２１のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２３】
骨幹部組織及び骨幹端部組織中のアルカリ性ホスファターゼ活性上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２２のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２４】
糖尿病性疾患が、糖尿病性骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１４〜２３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２５】
糖尿病性疾患が、高血糖症であることを特徴とする請求項１４〜２４のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２６】
糖尿病性疾患が、糖尿病性高脂血症であることを特徴とする請求項１４〜２５のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材。
【請求項２７】
請求項１〜１３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤を、糖尿病患者又は糖尿病予備軍の人に経口投与することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の化合物、より詳しくはアセキサム酸亜鉛を有効成分として含有する糖尿病性骨粗鬆症、糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症等の糖尿病性疾患の予防・治療剤や、糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
わが国において多くの患者数を有する糖尿病は、慢性の高血糖とそれにともなう慢性の全身性代謝障害を主な特徴とする疾患であり、生活習慣病として位置づけられ、２１世紀の高齢化社会における大きな問題として取りあげられている。糖尿病は、インスリンが分泌されずブトウ糖の代謝がうまくなされないために血液中のブドウ糖濃度が増加し、高血糖状態となる結果、様々な症状が出現する病気であり、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）に分類され、いずれもその発症には、遺伝因子と環境因子が関連している。インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）は若年で発病し、インスリンを注射しなければ治療できない。インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）は遺伝的要素が強いとされ、生まれつきインスリンをつくる細胞の力が弱い体質の人が、肥満、運動不足、ホルモンの分泌状態の変化等の誘因によりインスリンの供給が減少し必要量を満たさなくなり発病する。
【０００３】
また、糖尿病には種々の合併症があり、その中で、糖尿病疾患の合併症として、糖尿病性骨粗鬆症が医療の面から重要な課題として注目されている。かかる糖尿病性骨粗鬆症に関与する因子としてインスリン欠乏状態、高血糖状態、それに動脈硬化や神経障害、腎障害といった糖尿病に伴う合併症が挙げられ、絶対的および相対的インスリン欠乏が、骨芽細胞の機能や数を低下させ、さらに高血糖状態の持続で骨芽細胞内にソルビトールが蓄積することで骨芽細胞機能の低下が招来され、糖尿病初期には、尿糖排泄に伴う尿中カルシウム排泄の増加で、二次的に副甲状腺ホルモンの分泌が増加し骨吸収促進が起こるものの、長期的には副甲状腺の副甲状腺ホルモン分泌能が低下し、最終像は低回転型骨粗鬆症を呈するとされている（例えば、非特許文献１参照。）。更に、糖尿病状態では尿中亜鉛排泄が亢進し、生体内亜鉛レベルは負に傾くことが知られている。
【０００４】
糖尿病の治療剤としては、インシュリンの分泌を促すスルフォニウムウレア系製剤、食後の過血糖を抑制するα−グルコシダーゼ阻害剤、あるいは最近ではインシュリン抵抗性を改善するチアゾリジン系製剤等が用いられているが、製剤の投与又は服用により種々の副作用を伴うことがある等、治療剤として充分なものがない。特に、糖尿病状態において生じる骨量減少に起因する糖尿病性骨粗鬆症は難治性疾患であり、有効な治療剤がないのが現状である。
【０００５】
ところで、体内の亜鉛の欠乏は骨成長の遅延の誘因となることから、骨代謝調節における亜鉛の役割が明らかにされ、亜鉛が強い骨形成促進作用を発現することが解明されている。本発明者は既にアセキサム酸亜鉛が骨疾患予防・治療剤として有効であることを報告している（例えば、非特許文献２、特許文献１参照。）。
【０００６】
その他、アセキサム酸やその誘導体等を用いたものとして、例えば、生理学的に許容可能な活性ケア試薬としてアセキサム酸、及びこの活性試薬を含む脂肪相を含む唇のためのケアまたはメークアップ組成物（例えば、特許文献２参照。）や、アセキサム酸を鎮静剤として使用した化粧品または皮膚科用組成物（例えば、特許文献３参照。）等が知られているが、アセキサム酸亜鉛を用いた糖尿病性疾患の予防・治療剤等は知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平１０−２１８７６７号公報
【特許文献２】
特開平１１−２５５６１８号公報
【特許文献３】
特開２００２−３９３７１８号公報
【非特許文献１】
ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＣＡＬＣＩＵＭ２０００年１０月号（Ｖｏｌ．１０  Ｎｏ．１０）ｐ９（１１８９）〜ｐ１６（１１９６）
【非特許文献２】
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｍ．  Ｇａｏ  ＹＨ．  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３０（３）  ４２３−４２７，  １９９８
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨粗鬆症等の糖尿病性疾患を改善することができる、副作用の少ない糖尿病性疾患の予防・治療剤や、糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、亜鉛化合物が糖尿病に対し有効に作用することを想定し鋭意研究を行った結果、アセキサム酸亜鉛に糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨粗鬆症等の糖尿病疾患を改善する作用があることをたまたま見い出した。すなわち、ストレプトゾトシン投与によって、膵臓β細胞からのインスリン分泌障害により糖尿病状態が惹起されたＩ型糖尿病のモデル動物である実験的糖尿病ラットに、アセキサム酸亜鉛を経口投与したところ、血清中のカルシウムの上昇と無機リンの低下、高血糖、高脂血症が有意に改善され、また、実験的糖尿病ラットにおいて骨幹部組織や骨幹端部組織のカルシウム量や、ＤＮＡ量の減少が引き起こされ、アルカリ性ホスファターゼ活性の低下が観られたが、このカルシウム量やＤＮＡ量の減少、アルカリ性ホスファターゼ活性の低下がアセキサム酸亜鉛の経口投与によって極めて有意に改善されることの知見を得て、アセキサム酸亜鉛がＩ型及びＩＩ型の糖尿病に対する修復作用を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。なお、アセキサム酸亜鉛と同様に、従来骨疾患治療剤として知られているカルシトニン、ビタミンＤ３化合物、ビタミンＫ２（メナキノン−４）、ビスホスホネート化合物、副甲状腺ホルモン等について、糖尿病性疾患の予防・治療効果調べてみたが、これらいずれにも糖尿病性疾患の予防・治療効果が認められなかった。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
2004359607.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・治療剤に関し、好ましくは、一般式（Ｉ）で示される化合物が、アセキサム酸亜鉛であることを特徴とする請求項１記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項２）や、血液中の亜鉛濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１又は２記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項３）や、血糖濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項４）や、血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項５）や、血液中のカルシウム濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項６）や、血液中の無機リン濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項７）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項８）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項９）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のアルカリ性ホスファターゼ活性上昇作用を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項１０）や、糖尿病性疾患が、糖尿病性骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項１１）や、糖尿病性疾患が、高血糖症であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項１２）や、糖尿病性疾患が、糖尿病性高脂血症であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤（請求項１３）に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）
【化４】
2004359607.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１４）に関し、好ましくは、一般式（Ｉ）で示される化合物が、アセキサム酸亜鉛であることを特徴とする請求項１４記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１５）や、血液中の亜鉛濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４又は１５記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１６）や、血糖濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１６のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１７）や、血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１８）や、血液中のカルシウム濃度の降下作用を有することを特徴とする請求項１４〜１８のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項１９）や、血液中の無機リン濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜１９のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２０）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２０のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２１）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度の上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２１のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２２）や、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のアルカリ性ホスファターゼ活性上昇作用を有することを特徴とする請求項１４〜２２のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２３）や、糖尿病性疾患が、糖尿病性骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１４〜２３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２４）や、糖尿病性疾患が、高血糖症であることを特徴とする請求項１４〜２４のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２５）や、糖尿病性疾患が、糖尿病性高脂血症であることを特徴とする請求項１４〜２５のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材（請求項２６）に関し、また、本発明は、請求項１〜１３のいずれか記載の糖尿病性疾患の予防・治療剤を、糖尿病患者又は糖尿病予備軍の人に経口投与することを特徴とする糖尿病性疾患の予防・治療方法（請求項２７）に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤や、糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材としては、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２は独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、ｍ、ｎは独立して１〜２０の整数を表す。］で示される化合物を有効成分として含有するものであれば特に制限されるものではない。かかる一般式（Ｉ）で示される化合物は分子量が１０００以下であり水に易溶であって、それゆえ腸管吸収が容易で、糖尿病疾患に対する優れた効能を有する。一般式（Ｉ）におけるカルバモイル基の置換基Ｒ１、Ｒ２は、独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等を挙げることができる。
【００１３】
かかる一般式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には、ジ（Ｎ−メチル−５−カルバモイルペンタン酸）亜鉛、ジ（Ｎ−エチル−５−カルバモイルペンタン酸）亜鉛、ジ（Ｎ−メチル−６−カルバモイルヘキサン酸）亜鉛、ジ（Ｎ−エチル−６−カルバモイルヘキサン酸）亜鉛、ジ（Ｎ−メチル−７−カルバモイルヘプタン酸）亜鉛、ジ（Ｎ−メチル−５−カルバモイルヘプタン酸）亜鉛等を具体的に挙げることができる。このうち特に、式（ＩＩ）
【化５】
2004359607.tif 000004
で表されるアセキサム酸亜鉛［ジ（Ｎ−メチル−６−カルバモイルヘキサン酸）亜鉛］が水に易溶であり腸管吸収が高く好ましい。
【００１４】
このような一般式（Ｉ）で示される化合物は血液中の亜鉛濃度の上昇作用、血糖量の降下作用、血液中の脂肪酸エステル濃度の降下作用、血液中のカルシウム濃度の降下作用、血液中の無機リン濃度の上昇作用、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のカルシウム濃度の上昇作用、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のＤＮＡ含有量の上昇作用、骨幹部組織及び骨幹端部組織中のアルカリ性ホスファターゼ活性上昇作用を有し、糖尿病性骨粗鬆症、糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症等に対して優れた効能を有する。
【００１５】
本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤等の各種調剤用配合成分を添加することができる他、他の糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨粗鬆症等の糖尿病性疾患の治療薬と併用することもできる。
【００１６】
本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の調製方法としては、公知の方法に基づき調製した一般式（Ｉ）で示される化合物をミキサー等で粉末とし、得られた粉末を常法により顆粒化、カプセル化、錠剤化する方法等を具体例に例示することができる。また、アセキサム酸亜鉛の調製方法としては公知の方法を具体例に例示することができる。
【００１７】
本発明において糖尿病性疾患とは、Ｉ型及び／又はＩＩ型糖尿病及びこれら糖尿病に起因する種々の合併症等の疾病の症状を呈した状態をいい、糖尿病性疾患としては、糖尿病性骨粗鬆症、糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症、糖尿病により体重が減少する症状や、糖尿病により血中ミネラル濃度が変動する症状、神経障害や網膜症や腎臓障害等の合併症などの症状を呈した状態を具体的に例示することができる。そして、本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤は、糖尿病性骨粗鬆症、糖尿病性高血糖症、糖尿病性高脂血症等の糖尿病性疾患の予防・改善作用を有することから、糖尿病患者又は糖尿病予備軍の人に経口投与することによる糖尿病性疾患の予防・治療方法に、あるいは、食品に添加配合することにより該食品を糖尿病性疾患の予防・改善作用を有する機能性食品や、薬理組成物食品素材として、有利に用いることができる。かかる本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤は通常経口投与され、治療剤として用いる場合は、アセキサム酸亜鉛として１日あたり１ｍｇ〜５ｇ／Ｋｇ体重、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲で摂取することにより、糖尿病性疾患を改善することができるが、症状、性別、年齢等に応じて、摂取量は適宜調整することができる。また、本発明の糖尿病性疾患の予防薬として使用する場合は、予め摂取することにより糖尿病性疾患の罹患率を低下させることができる。予防剤としての摂取方法は治療剤として用いる場合と同様の方法によることができ、摂取量は治療剤より少量から同量とすることができる。
【００１８】
アセキサム酸亜鉛を有効成分として含有する本発明の糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品又は食品素材は、前記本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤を飲食品原料の一部として用いたり、あるいは製造工程又は製造後に添加・配合することにより得ることができる。かかる機能性食品としては特に制限されるものではなく、クッキー、パン、ケーキ、煎餅などの焼き菓子、ラムネ菓子等などの錠菓、羊羹などの和菓子、プリン、ゼリー、アイスクリーム類などの冷菓、チューインガム、キャンディ等の菓子類や、クラッカー、チップス等のスナック類や、うどん、そば等の麺類や、かまぼこ、ハム、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品や、チーズ、バターなどの乳製品や、みそ、しょう油、ドレッシング、マヨネーズ、甘味料等の調味類や、豆腐、こんにゃく、その他佃煮、餃子、コロッケ、サラダ、スープ、シチュー等の各種総菜や、ヨーグルト、ドリンクヨーグルト、ジュース、牛乳、豆乳、酒類、コーヒー、紅茶、煎茶、ウーロン茶、スポーツ飲料等の各種飲料などを具体的に例示することができる。例えば、アセキサム酸亜鉛を微粉末化し、該微粉末を常法に従い打錠することにより錠菓を製造することができ、この場合かかる微粉末を造粒した後に打錠することもできる。また、アセキサム酸亜鉛を微粉末化し、これに乳糖、デキストリン、乾燥酵母等を配合したものを打錠することもできる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１［材料］
実験動物は、ウイスター系雄ラット（４週齢；体重９０〜１００ｇ）（日本ＳＬＣ（浜松）から入手）を用いた。また、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ；ＳＴＺ）（Ｓｉｇｍａ社（米国）製）を、生理食塩水（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）を５０ｍＭ  クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解し、ＳＴＺ液を調製した。
アセキサム酸亜鉛（Ｚｉｎｃ  ａｃｅｘａｍａｔｅ；ニッショー医薬品研究所より恵与）を亜鉛量として２．５ｍｇ／ｍｌになるように精製蒸留水で溶解し、投与試料溶液を調製した。比較例として、硫酸亜鉛（和光純薬工業；大阪）の亜鉛量として同じ濃度（２．５ｍｇ／ｍｌ）の投与試料溶液を調製した。
【００２０】
実施例２［投与方法］
上記ラットに体重１００ｇ当り６．０ｍｇのＳＴＺ液を１回皮下投与し、以後亜鉛化合物を投与しないものをＳＴＺ投与（ＩＩ群）とした。ＳＴＺ投与後３時間目にラット体重１００ｇ当り亜鉛量として２．５ｍｇの硫酸亜鉛溶液（ＩＩＩ群）、又は２．５ｍｇのアセキサム酸亜鉛溶液（ＩＶ群）を、胃ゾンデを用いて１日１回１４日間にわたって経口投与した。この間、固型飼料（オリエンタル酵母、ＭＦ）と精製蒸留水を自由に摂取させ、亜鉛化合物の最終投与の２４時間目に屠殺した。また、ＳＴＺと亜鉛化合物を共に投与しないものを対照（Ｉ群）とした。なお、各群６匹の構成とした。
【００２１】
実施例３［測定項目と測定方法］
上記各群のラットを、それぞれ最終投与の２４時間後にエーテル麻酔下で体重を測定した後、心臓穿刺により採血後屠殺し、大腿骨を摘出した。採血の３０分後に血液を２５００回転で５分間遠心分離して血清を採取し、血清中のグルコース濃度は和光純薬工業株式会社製のグルコース測定用キット「グルコース−テストワコー」を、血清中のトリグリセライド濃度は和光純薬工業株式会社製のトリグリセライド測定用キット「トリグリセライド−テストワコー」を、血清中のカルシウム濃度は和光純薬工業株式会社製のカルシウム測定用キット「カルシウムＣ−テストワコー」を、血清中の無機リン濃度は和光純薬工業株式会社製の無機リン濃度測定用キット「ピーテストワコー」を、それぞれ使用説明書のとおり用いて定量した。また大腿骨は、筋肉組織を除去し、骨幹部（ｄｉａｐｈｙｓｉｓ；皮質骨で硬い骨質をもつ）組織と骨幹端部（ｍｅｔａｐｈｙｓｉｓ；海綿骨で軟い骨質をもつ）組織に分け、冷０．２５Ｍショ糖溶液中で骨髄細胞を洗浄除去した。それぞれの骨組織を用いて、以下に記載の方法でカルシウム量、骨の石灰化の促進に関する最も重要な酵素であるアルカリ性ホスファターゼの発現量、及び骨組織中の細胞数の指標としてＤＮＡ量をそれぞれ測定した。
【００２２】
（骨カルシウムの測定）
摘出した大腿骨の組織片を０．２５Ｍショ糖溶液で洗浄、乾燥後、骨重量を測定した。その後、組織片に濃硝酸を加えて１２０℃で１２時間灰化し、原子吸光分光光度計（パーキンエルマー社製「パーキンエルマー３０３」）を用いて骨カルシウム量を定量した。
【００２３】
（アルカリ性ホスファターゼ活性の測定）
摘出した大腿骨の組織片を０．２５Ｍのショ糖液で洗浄し、６．５ｍＭのバルビタール緩衝液（ｐＨ７．４）３ｍＬ中で破砕し、超音波処理した。この液を遠心分離して上清を酵素液としてＷａｌｔｅｒ及びＳｃｈｕｔｔの方法（ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｖｏｌ１−２，ｐ８５６，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６５）に従って測定した。すなわち、ｐ−ニトロフェニール燐酸を基質として、ジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．８）２ｍＬに酵素液０．０５ｍＬを添加し、３７℃で３０分間インキュベーションし、０．０５ＮのＮａＯＨを１０ｍＬ添加した後、分光光度計を用いて吸光度（４０５ｎｍ）を測定し、骨に対する予防・治療剤及び骨に対する作用の知られている化合物の骨アルカリ性ホスファターゼ活性を調べた。
【００２４】
（ＤＮＡ量の定量）
骨組織中の細胞数の指標として、ＤＮＡ量を定量した。摘出した大腿骨の組織片を０．２５Ｍのショ糖溶液で洗浄し、湿重量を測定した。その後、０．１ＮのＮａＯＨ４ｍＬ中で粉砕して、４℃で２４時間浸透させた。この液を遠心分離し、上清を試料としてＣｅｒｉｏｔｔｉらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  ２４１：  ３４−７７，  １９５１）に従って定量した。すなわち、試料２ｍＬに濃塩酸１ｍＬ及び０．０４％のインドール溶液１ｍＬを添加し沸騰水中で１００℃に加熱後、急冷して、クロロホルム４ｍＬで抽出し、クロロホルム層を採取して、分光光度計（４９０ｎｍ）を用いて骨中のＤＮＡ量を測定した。
【００２５】
（データの処理）
得られたデータについて、対照群と亜鉛化合物投与群との２群間の有意差検定はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ‐ｔｅｓｔ（ｔ検定）を用いて行なった。また、多群間の有意差検定はＡＮＯＶＡ及びＴｕｒｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒの方法を用いて行った。危険率（ｐ）５％未満をもって有意差ありとした。
【００２６】
実施例４［結果］
（体重）
図１に示すように、ラットの体重増加は、ＳＴＺ投与群（ＩＩ群）で有意に抑制された。この抑制は、硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）では改善されなかったが、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）では有意に改善された。なお、対照群（Ｉ群）のデータと比較して危険率（ｐ）１％未満であった場合に“※”印を、ＳＹＺ投与群（ＩＩ群）のデータと比較して危険率（ｐ）１％未満であった場合に“＃”印を、それぞれ図中に付した（以下同様）。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量とラットの体重増加の関係を図８に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
【００２７】
（血清中の亜鉛濃度）
図２に示すように、血清中亜鉛濃度は、ＳＴＺ投与群（ＩＩ群）で有意に減少し、この減少は硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）では改善されなかったが、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）でほぼ完全に改善された。硫酸亜鉛と比較してアセキサム酸亜鉛は腸管吸収されやすいことが示唆された。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と血清中亜鉛濃度の関係を図９に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
【００２８】
（血清中のグルコース濃度、トリグリセライド濃度）
図３（ａ）に示すように、血清中グルコース濃度は、ＳＴＺ投与群（ＩＩ群）で著しく上昇したが、この上昇は硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）で危険率（ｐ）５％未満に抑制され、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）は、硫酸亜鉛投与群と比較してさらに危険率（ｐ）１％未満に改善されることが示された。このように、糖尿病状態における血糖降下作用が硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）と比較してアセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）で強く発現されることが明らかになった。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と血清中グルコース濃度の関係を図１０（ａ）に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
同様のことが、図３（ｂ）に示すように、血清中トリグリセライド濃度においても認められ、また、図１０（ｂ）に示すように、アセキサム酸亜鉛の投与量と血清中トリグリセライド濃度の関係においても、アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
以上の結果から、アセキサム酸亜鉛には血清脂質濃度降下作用があり、糖尿病状態の高血糖、高脂血症及び体重減少がアセキサム酸亜鉛によって有意に改善されることが明かにされた。
【００２９】
（血清中のカルシウム濃度及び無機リン濃度）
図４（ａ）に示すように、血清中カルシウム濃度が、ＳＴＺ投与群で上昇し、一方、図４（ｂ）に示すように、血清中無機リン濃度は、ＳＴＺ投与群で低下した。これらの変動は、硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）では改善されなかったが、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）で有意に改善された。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と血清中カルシウム濃度の関係を図１１（ａ）に、アセキサム酸亜鉛の投与量と血清中無機リン濃度の関係を図１１（ｂ）に示す。いずれもアセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
糖尿病状態において、血清中の亜鉛濃度、カルシウム濃度、無機リン濃度が変動するが、この変動はアセキサム酸亜鉛の投与によって有意に修復されることが明らかとなり、アセキサム酸亜鉛は優れた抗糖尿病効果を発揮することが明かとなった。
【００３０】
（骨組織中のカルシウム濃度）
図５に示すように、大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）におけるカルシウム濃度がＳＴＺ投与群（ＩＩ群）において低下することが明かにされた。この低下は、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）において、危険率（ｐ）１％未満に改善された。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）中のカルシウム濃度の関係を図１２（ａ）、（ｂ）に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
【００３１】
（骨組織中のアルカリ性ホスフォターゼ濃度）
図６に示すように、大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）におけるアルカリ性ホスフォターゼ濃度がＳＴＺ投与群（ＩＩ群）において低下することが明かにされた。この低下は、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）において、危険率（ｐ）１％未満に改善された。しかしながら、硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）では、骨幹部組織におけるアルカリ性ホスファターゼ活性が硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）で有意差（ｐ）１％未満に上昇した（この上昇効果はアセキサム酸亜鉛の効果と比較して有意差（ｐ）１％未満に減弱されていた）のみで、他のものについては有意な効果を発揮しなかった。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）中のアルカリ性ホスファターゼ活性の関係を図１３（ａ）、（ｂ）に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満であった。
【００３２】
（骨組織中のＤＮＡ濃度）
図７に示すように、大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）におけるＤＮＡ濃度の有意な低下がＳＴＺ投与群（ＩＩ群）において明かにされた。この低下は、アセキサム酸亜鉛投与群（ＩＶ群）において、危険率（ｐ）１％未満に改善され、硫酸亜鉛投与群（ＩＩＩ群）と比較して、ＤＮＡ濃度が改善されることが明かになった。更に、アセキサム酸亜鉛の投与量と大腿骨組織の骨幹部組織（ａ）及び骨幹端部組織（ｂ）中のＤＮＡ濃度の関係を図１４（ａ）、（ｂ）に示す。アセキサム酸亜鉛１０ｍｇ／１００ｇの投与量でＳＴＺ投与群（ＩＩ群）と比較して危険率（ｐ）１％未満に改善された。
【００３３】
（まとめ）
以上の結果から明らかなように、糖尿病状態の血液中の亜鉛濃度の下降や、カルシウム濃度の上昇、無機リン濃度の下降、骨組織中のカルシウム濃度、ＤＮＡ濃度、アルカリ性ホスファオターゼ活性の下降等、骨減少に対してアセキサム酸亜が骨形成促進作用を有し、有意な改善効果を発現することが初めて明かにされ、硫酸亜鉛では改善効果がほとんどみられないことから、アセキサム酸亜鉛においてかかる糖尿病状態の骨減少に対する改善効果は特異な現象である。さらに、糖尿病状態における体重増加の抑制、高血糖及び高脂血症がアセキサム酸亜鉛投与で改善されたのに対し、硫酸亜鉛投与ではみられなかったことから、アセキサム酸亜鉛の抗糖尿病作用は特異なものである。ＳＴＺ投与による糖尿病はＩ型（インスリン分泌障害による糖尿病）であるが、アセキサム酸亜鉛投与による高血糖及びトリグリセライド血症を有意に改善できたことから、アセキサム酸亜鉛はＩＩ型糖尿病状態に対しても改善効果を発揮し得るものと推察される。このように、アセキサム酸亜鉛は、糖尿病性骨量減少に係わる糖尿病性骨粗鬆症をも改善でき、抗糖尿病疾患予防・治療剤としての優れた有効性を有することが明らかにされた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によると、一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有することで、糖尿病性疾患において血液中の亜鉛濃度や無機リン濃度を上昇させ、カルシウム濃度の下降を図り、骨組織内のカルシウム濃度やＤＮＡ濃度の上昇を図り、アルカリ性ホスフォターゼ活性の上昇を図り、副作用が少なく、糖尿病性骨粗鬆症、高血糖症、高脂血症等の糖尿病性疾患を治療することができ、予防・改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの体重を示す図である。
【図２】本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの血清液中の亜鉛濃度を示す図である。
【図３】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの血清中のグルコース濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの血清中のトリグリセライド濃度を示す図である。
【図４】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの血清中のカルシウム濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの血清中の無機リン濃度を示す図である。
【図５】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹部組織中のカルシウム濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹端部組織中のカルシウム濃度を示す図である。
【図６】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹部組織中のホスフォターゼ濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹端部組織中のホスフォターゼ濃度を示す図である。
【図７】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹部組織中のＤＮＡ濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与のラットの骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度を示す図である。
【図８】本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの体重の関係を示す図である。
【図９】本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの血清中の亜鉛濃度の関係を示す図である。
【図１０】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの血清中のグルコース濃度の関係を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの血清中のトリグリセライド濃度の関係を示す図である。
【図１１】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの血清中のカルシウム濃度の関係を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤の投与量とラットの血清中の無機リン濃度の関係を示す図である。
【図１２】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹部組織中のカルシウム濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹端部組織中のカルシウム濃度を示す図である。
【図１３】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹部組織中のアルカリ性ホスフォターゼ濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹端部組織中のアルカリ性ホスフォターゼ濃度を示す図である。
【図１４】（ａ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹部組織中のＤＮＡ濃度を示す図である。
（ｂ）本発明の糖尿病性疾患の予防・治療剤投与量とラットの骨幹端部組織中のＤＮＡ濃度を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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