(57)【要約】　　　（修正有）【課題】軽微低体温療法において十分な脳保護及び／又は脳機能正常化効果を発揮できる医薬の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）：2004002400.tif 000007（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基；Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルメルカプト基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004002400.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
軽微低体温療法が脳の温度を３４〜３６℃に保つ低体温療法である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
脳保護及び／又は脳機能正常化が、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）の治療、予防及び再発予防；脳血管障害の急性期及び慢性期に出現する意識混濁の清明化；麻酔覚醒；脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害及び機能障害の改善から成る群から選ばれる１又は２以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
（ｉ）脳内出血及び脳梗塞（脳血栓・脳塞栓）に代表される脳血管障害・脳卒中
（ｉｉ）頭部外傷
（ｉｉｉ）前記疾患に起因する、脳浮腫に代表される急性期の虚血性脳血管障害
（ｉｖ）前記急性期を経過し、延命後の脳血管障害の亜急性期及び慢性期に認められる諸種脳疾患
（ｖ）血管性痴呆に代表される脳機能低下
（ｖｉ）加齢に伴う脳血管組織病変の進展によって併発される諸種脳疾患
【請求項５】
脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬であって、軽微低体温療法の有効率を高めるための医薬。
【請求項６】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2004002400.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含む、請求項５又は６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
低体温療法とは、体全体を冷やしながら脳に流れこむ血液の温度を下げることによって脳温度を下げ、脳神経細胞を保護する治療法である。低温では酵素反応の速度が低下し、細胞内の反応を遅らせることが可能であることから低体温療法は脳梗塞などでの神経細胞変性を遅延させることを目的として救命医療現場において広く用いられている。しかしながら、現在主流である脳温度を３２〜３３゜Ｃに保つ低体温療法では気管内挿管や人工呼吸器設置などの煩雑な手技が必要なうえ、臨床上不整脈や感染症等の様々な合併症が起こるという問題を抱えている。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化３】
2004002400.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、及び血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）等が知られている。
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告される（Ｋａｗａｉ，　Ｈ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２８１（２），　９２１，　１９９７；　Ｗｕ，　ＴＷ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，　６７（１９），　２３８７，　２０００）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、軽微低体温療法においてエダラボンを併用することについては従来全く報告がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、煩雑な手技が不要で合併症などの問題が起こらない条件下で低体温療法（以下、「軽微低体温療法」ということがある。）を行うことを可能にし、かつその療法の有効率を向上させるのに有用な医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与した場合に、軽微低体温療法においても虚血−再開通モデル動物における皮質や線条体の脳梗塞・脳浮腫が顕著に改善され、十分な脳保護及び／又は脳機能正常化効果が達成されることを見出した。本発明はかかる知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬が提供される。
【０００８】
【化４】
2004002400.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記医薬が提供される。
【００１１】
本発明の別の局面によれば、脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬であって、軽微低体温療法の有効率を高めるための医薬が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の側面によれば、軽微低体温療法を行う工程と、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、脳保護及び／又は脳機能正常化方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１４】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１５】
【化５】
2004002400.tif 000004
【００１６】
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１８】
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２３】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００２９】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸の塩を用いてもよい。
【００３０】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３２】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３３】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３４】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３５】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３６】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３７】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３８】
本発明の医薬は脳保護及び／又は脳機能正常化のために有効である。本発明において脳保護及び／又は脳機能正常化とは、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の治療、予防及び再発予防；脳血管障害の急性期及び慢性期に出現する意識混濁の清明化；麻酔覚醒；脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害及び機能障害の改善から成る群から選ばれる１又は２以上のことをいう。
（ｉ）脳内出血及び脳梗塞（脳血栓・脳塞栓）に代表される脳血管障害・脳卒中（ｉｉ）頭部外傷
（ｉｉｉ）前記疾患に起因する、脳浮腫に代表される急性期の虚血性脳血管障害
（ｉｖ）前記急性期を経過し、延命後の脳血管障害の亜急性期及び慢性期に認められる諸種脳疾患
（ｖ）血管性痴呆に代表される脳機能低下
（ｖｉ）加齢に伴う脳血管組織病変の進展によって併発される諸種脳疾患
この用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈されるべきであり、病態の異同に拘泥して解釈されるべきではない。なお、本発明の医薬は、軽微低体温療法に併用されるが、適用される病態は従来の３２〜３３℃の軽度低体温療法と異なることはない。
【００３９】
本発明において「軽微低体温療法」とは、従来の３２〜３３℃の軽度低体温療法で必要としていた気管内挿管や人工呼吸設置などの全身管理操作が不要な温度での低体温療法であり、好ましくは脳の温度を３４〜３６℃、より好ましくは３５℃前後に保ち、この状態を２日〜１週間程度維持する。脳温をこれらの温度に保つ方法としては、具体的には冷水が流れるクーラージャケットやブランケットで患者の体を冷やす又は薬剤（解熱剤）投与等を挙げることができる。本発明の軽微低体温療法では、上述のように簡単な温度コントロール操作のみを行えばよく、従来の３２〜３３℃の軽度低体温療法で必要とされていた煩雑な全身管理操作が不要である。さらに、本発明の軽微低体温療法では軽度低体温療法が抱えていた不整脈や感染症等の合併症の問題も軽減できる。
【００４０】
また、本発明の医薬により、一般的には満足すべき脳保護及び／又は脳機能正常化効果が得られない場合もあるとされていた軽微低体温療法でも初めて十分な脳保護及び／又は脳機能正常化効果が達成されたことは非常に意義深い。
【００４１】
本発明の医薬は軽微低体温状態にした患者に投与する限り、その投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、軽微低体温療法に先立って、本発明の医薬を予防的に経口投与してもよく、あるいは患者の体温を軽微低体温状態に維持しつつ、本発明の医薬を注射若しくは点滴などによって非経口的に投与することもできる。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４３】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率　６７％
融点　１２７．５〜１２８．５℃
【００４４】
実施例１：
（１）　実験方法
雄性スプラーグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　ラット（体重２００−２５０ｇ）を用い、イントラルミナル　スーチャー　モデル（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ　ｓｕｔｕｒｅ　ｍｏｄｅｌ）（虚血−再開通モデル）を次のようにして作成した。
まず、シリコンを先端に付着した４−０外科用ナイロン糸をハロセン麻酔下で左総頚動脈から内頚動脈を経て中大脳動脈起始部まで挿入することによって脳虚血状態にした。
実験動物はＩ群：ベヒクル群（対照群、ｎ＝６）、ＩＩ群：エダラボン投与群（ｎ＝６）、ＩＩＩ群：エダラボン投与＋低体温（３５℃）療法群（ｎ＝６）、ＩＶ群：低体温（３５℃）療法群（ｎ＝６）に分類した。体温コントロールは虚血開始時より導入し、虚血中、Ｉ群及びＩＩ群は脳温及び直腸温を３７℃に保ち、ＩＩＩ群及びＩＶ群はそれらを３５℃に保った。虚血開始から２時間後（再開通直後）にあらかじめ大腿静脈に挿入しておいたカテーテルからＩＩ群、ＩＩＩ群にはエダラボンを３．０ｍｇ／ｋｇ単回投与し、Ｉ群、ＩＶ群には同時期に同量の生理食塩水をそれぞれ投与した。
【００４５】
２時間の脳虚血後、ナイロン糸を抜去して再開通を行った。再開通２４時間後断頭し、直ちに脳を摘出し、凍結した。凍結脳をクライオスタット（Ｃｒｙｏｓｔａｔ）にて厚さ２０μｍの冠状断の切片を前頂より前方４ｍｍの位置より５００μｍ毎に２０スライス作成した。ヘマトキシン・エオジン（ＨＥ）染色を行い、イメージアナライザーを用いて脳梗塞表面を皮質と線条体にわけてそれぞれ測定し、積算することにより脳梗塞体積及び脳浮腫体積を算出した。さらに、再開通２４時間後の断頭直前の神経徴候や、脳出血等の副作用や死亡率についても検討した。
【００４６】
（２）実験結果
▲１▼皮質梗塞体積、線条体梗塞体積
虚血中常温（３７℃）に保ち、エダラボン投与のみを行う群（ＩＩ群）はベヒクル群（Ｉ群）に比べて皮質梗塞体積、線条体梗塞体積の縮小が認められたが、両群間に統計学的な有意差は認められなかった（図１）。
虚血中低体温（３５℃）療法のみを行う群（ＩＶ群）はベヒクル群（Ｉ群）に比べて皮質梗塞体積、線条体梗塞体積の有意な縮小効果は認められなかった（図１）。
これに対し、エダラボン投与と低体温（３５℃）療法を併用した群（ＩＩＩ群）は、ベヒクル群（Ｉ群）に比べ、有意に皮質梗塞、線条体梗塞体積は縮小した（ｐ＜０．０１）（図１）。
▲２▼皮質浮腫体積、線条体浮腫体積
虚血中常温（３７℃）に保ち、エダラボン投与のみを行う群（ＩＩ群）はベヒクル群（Ｉ群）に比べて皮質浮腫体積、線条体浮腫体積の縮小効果が認められたが（ｐ＜０．０５）、エダラボン投与と低体温（３５℃）療法を併用した群（ＩＩＩ群）では、それらのさらなる縮小効果が認められた（ｐ＜０．０５）（図２）。
虚血中低体温（３５℃）療法のみを行う群（ＩＶ群）はベヒクル群（Ｉ群）に比べて皮質浮腫体積、線条体浮腫体積の有意な縮小効果は認められなかった（図２）。
【００４７】
▲３▼神経徴候、姿勢異常
エダラボン投与と低体温（３５℃）療法を併用した群（ＩＩＩ群）では片麻痺を有意に改善し（図３）、さらに姿勢異常においても改善を示すラットが多かった（図３）。
▲４▼死亡率
エダラボン投与と低体温（３５℃）療法を併用した群（ＩＩＩ群）はベヒクル群（Ｉ群）に比べ死亡率が減少し（ＩＩＩ群での死亡動物が０であるのに対し、Ｉ群では１匹が死亡）、脳出血等の重篤な副作用も認められなかった。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、軽微低体温療法において十分な脳保護及び／又は脳機能正常化効果を発揮できる医薬が提供される。本発明の医薬は気管内挿管や人工呼吸器設置などの煩雑な手技が必要ではなく、さらに合併症の問題を軽減できる軽微低体温療法の実施が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】各試験群ラットにおける皮質梗塞体積、線条体梗塞体積の測定結果を示す。
【図２】各試験群ラットにおける皮質浮腫体積、線条体浮腫体積の測定結果を示す。
【図３】各試験群ラットにおける片麻痺、姿勢異常発生の観察結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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