(57)【要約】【課題】白血球および血小板の除去能に優れ、かつろ過時のブラジキニン産生量が抑制された白血球および血小板除去フィルターの提供。【解決手段】フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持していることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルター。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持していることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルター。
【請求項２】
フィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を保持している第１の血液フィルターと、
フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持している第２の血液フィルターとを備えていることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルター。
【請求項３】
血液流入口と血液流出口とを有するハウジングと、
該ハウジングの血液流入口側に位置し、フィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を保持している第１の血液フィルターと、
該ハウジングの血液流出口側に位置し、フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持している第２の血液フィルターとを備えていることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルター装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液フィルターに関する。具体的には、血液中から白血球および血小板を選択的に除去することができ、かつ、ろ過時のブラジキニン産生量が少ない血液フィルターおよびこれを用いた血液フィルター装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液中から白血球および血小板を選択的に除去する血液フィルターとして、フィルター基材の表面に４級アンモニウムイオンのようなカチオン性物質を保持させた血液フィルターが存在している。このような血液フィルターの具体例としては、特開平５−２４５１９８号公報には、フィルター基材の表面に、プラズマグラフト重合法を用いて官能基を導入し、この官能基と、該官能基と反応可能な部位を有するカチオン性物質とを結合させることで、フィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させた血液フィルターが開示されている。また、特開２０００−１９７８１４号公報には、フィルター基材の表面をカチオン性物質でコートした後、加熱乾燥することで、フィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させた血液フィルターが開示されている。
これらの血液フィルターは、フィルター基材の表面に正の荷電をもたせることで、通常その表面に負の電荷を有する細胞、具体的には白血球および血小板を除去する能力が優れている。しかし、これらフィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させた血液フィルターであっても、使用時に血液中の血漿タンパク質が活性化されて血圧降下作用を有するブラジキニンの産生量が増加することがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記問題を解決し、ブラジキニンの産生量を増加させることなく、血液中から白血球および血小板を効率的に除去することができる血液フィルターおよびこれを用いた血液フィルター装置を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明は、フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持していることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルターを提供する。
また、本発明は、フィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を保持している第１の血液フィルターと、フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持している第２の血液フィルターとを備えていることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルターを提供する。
さらにまた、本発明は、血液流入口と血液流出口とを有するハウジングと、該ハウジングの血液流入口側に位置し、フィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を保持している第１の血液フィルターと、該ハウジングの血液流出口側に位置し、フィルター基材の表面にカチオン性物質と、該カチオン性物質の上のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体とを保持している第２の血液フィルターとを備えていることを特徴とする血液中から白血球および血小板を除去する血液フィルター装置を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の血液フィルターおよびこれを用いた血液フィルター装置について、図面を参照して説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されない。
【０００６】
図１は、本発明の血液フィルターを用いた血液フィルター装置の分解斜視図である。図示した血液フィルター装置では、流入口３と流出口４を有するハウジング２内に、本発明の血液フィルター１０が配置されている。本発明の血液フィルター１０は、第１の血液フィルター５と、第２の血液フィルター６とを備えている。
図において、本発明の血液フィルター１０は、第１の血液フィルター５および第２の血液フィルター６で構成されているが、本発明の血液フィルター１０は、第１の血液フィルター５を備えていない、すなわち第２の血液フィルターだけで構成されるものであってもよい。
【０００７】
第１の血液フィルター５は、フィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が保持されている。
第２の血液フィルター６は、フィルター基材の表面にカチオン性物質が保持されており、カチオン性物質の上にはアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が保持されている。
【０００８】
本発明の血液フィルターにおいて、フィルター基材は、血液中から白血球を除去する目的で使用されるものを広く含む。従って、フィルター基材の形状は特に制限されないが、多孔質体（スポンジ状の三次元網目状連続多孔体）または不織布が好ましい。また、フィルター基材において、平均孔径は、１μｍ〜１０μｍの範囲であることが好ましい。平均孔径が上記の範囲であると、フィルターの目詰まりが生じにくく、かつ白血球および血小板の除去率が優れている。
フィルター基材としては生体適合性または血液適合性が優れていることから、多孔質のポリウレタンが好ましい。
【０００９】
本発明の血液フィルターにおいて、第１の血液フィルター５は、このようなフィルター基材の表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が保持されている。フィルター基材の表面におけるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体の保持形態は、フィルターの表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が、後述する所望の量で保持される限り特に限定されない。アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体は、通常はフィルター基材の表面に層を形成している。
【００１０】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体は、一般式（１）で表わされるものであり、Ｒ１　は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２　は、炭素数１〜４、好ましくは１〜３のアルキレン基であり、Ｒ３　は、炭素数１〜４、好ましくは１〜３のアルキル基であり、かつ、Ｒ２　とＲ３　の炭素数の総和が２〜５の自然数であり、ｎは整数であり、好ましくは４０〜４，０００である。
【化１】
2004073657.tif 000002
一般式（１）で表される重合体は、分子量が２，０００から５００，０００であればよく、好ましくは５，０００〜２０，０００である。分子量が上記の範囲であれば、フィルター基材をアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を含む溶液に浸漬する際の作業性が良好であり、フィルター基材から容易に脱離しない。一例を挙げると、たとえばメトキシメチル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシプロピル（メタ）アクリレート、メトキシイソプロピル（メタ）アクリレート、メトキシブチル（メタ）アクリレート、エトキシメチル（メタ）アクリレート、エトキシエチル（メタ）アクリレート、エトキシプロピル（メタ）アクリレート、エトキシイソプロピル（メタ）アクリレート、イソプロポキシエチル（メタ）アクリレート、ブトキシエチル（メタ）アクリレートなどを例示できるが、好ましくは、経済性や操作性の点よりメトキシエチルアクリレートである。本明細書において、アクリレートとメタアクリレートとを総称して（メタ）アクリレートと記す。
【００１１】
本発明において、フィルター基材上に保持されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体は、ホモポリマーに限定されるものでなく、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートによる生体適合性が損なわれない程度に他の単量体と共重合して使用できる。この場合のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの量はコポリマー中に通常１０モル％以上、好ましくは２０モル％以上である。共重合させる単量体としては、たとえばメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、イソプロピルアクリレート、イソプロピルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレートなどのアルキル（メタ）アクリレート、プロピレンまたはエチレンなどのオレフィン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、スチレンなどを例示することができる。共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、ラジカル重合やイオン重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法で作製することができる。
【００１２】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体をフィルターー上に保持させる方法は、コーティング、ディッピング、スプレーあるいはスピンコートにより、フィルター基材の表面をアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を溶剤で溶かしたコート液で被覆した後、６０〜１００℃で加熱乾燥する。溶剤はアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を溶解し、かつフィルター基材を溶解しないものであればいずれであってもよく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコールまたはこれら低級アルコールと水との混合溶剤が挙げられる。コート液中のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの濃度は、０．０１〜１．０質量％である。コート液の濃度が上記の範囲であれば、白血球および血小板の除去能が優れており、かつろ過時のブラジキニン産生量が少ない。
【００１３】
第１の血液フィルターにおいて、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体は、フィルター基材の表面積当たり０．２５〜５０ｍｇ／ｍ２　、好ましくは０．５〜２５ｍｇ／ｍ２　、より好ましくは１〜５ｍｇ／ｍ２　保持されることが望ましい。
【００１４】
図２は、本発明の血液フィルターにおける第２の血液フィルターの側部断面図である。図２に示すように、第２の血液フィルター６は、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０が保持されており、さらにカチオン性物質３０の上にはアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０が保持されている。図２において、カチオン性物質３０およびアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０は、フィルター基材２０上にそれぞれ層を形成して示されているが、第２の血液フィルターは、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０が保持されており、かつカチオン性物質３０の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０が保持されていればよく、これらは必ずしも層を形成していなくてもよい。
【００１５】
本発明の血液フィルターの第２の血液フィルター６において、フィルター基材２０の表面に保持されるカチオン性物質３０は、塩基性含窒素官能基を有する化合物であり、第１級アミノ基、第２級アミノ基、第３級アミノ基または第４級アンモニウム塩を有する塩基性含窒素化合物、もしくはピリジル基、イミダゾイル基等の含窒素芳香環基を有する塩基性含窒素化合物である。
【００１６】
４級窒素原子を有する塩基性含窒素化合物としては、具体的には、例えば、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
【化２】
2004073657.tif 000003
式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　の少なくとも１つは、アミノ基、カルボキシル基、水酸基からなる群から選択される少なくとも１種の官能基を有し、残りはアルキル基もしくはエーテル結合、エステル結合、アミド結合を含むアルキル基であり、かつ、Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ７　の少なくとも１つは、アミノ基、カルボキシル基、水酸基からなる群から選択される少なくとも１種の官能基を有し、残りはアルキル基もしくはエーテル結合、エステル結合、アミド結合を含むアルキル基であり、Ｒ４　はアルキレン基もしくはベンジル基、エーテル結合、エステル結合、アミド結合を含むアルキレン基であり、ｎは整数で好ましくは２〜８であり、より好ましくは４〜６であり、Ｘ−　は対イオンであり、好ましくはハロゲンイオンであり、より好ましくはクロリドイオンまたはブロミドイオンである。一般式（２）で表される化合物は、分子量が通常６００以下であり、好ましくは２００〜４００である。分子量が上記の範囲であれば、フィルター基材の表面から容易に脱離せず、かつフィルターの血小板除去能が優れている。
【００１７】
上記一般式（２）で表される化合物の具体例を挙げると、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ジ（２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル）−アルキレンジアミンジクロリド、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ジ（２−カルボキシ−３−クロロプロピル）−アルキレンジアミンジクロリド、Ｎ，Ｎ’−テトラプロピル−ジ（２，３−エポキシ−２−クロロメチル）−アルキレンジアミンジクロリド、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ジ（２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル）−アルキレンジアミンジブロミド、Ｎ，Ｎ’−テトラクロロメチル−ジ（２−カルボキシ−３−クロロプロピル）−アルキレンジアミンジクロリド、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ジ（３−ヒドロキシ−２−クロロブチル）−アルキレンジアミンクロリド、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ジ（２，３−エポキシ−２−クロロ−３−ブロモプロピル）−アルキレンジアミンジクロリドなどである。その他のカチオン性物質としては、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリロイルオキシエチルジエチルメチルアンモニウムメチルサルフェイトの共重合体、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリロイルオキシプロピルジエチルメチルアンモニウムメチルサルフェイトの共重合体などの（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸の４級アンモニウムエステルの共重合体や主鎖にグアニジン、エチレンイミン、イミダゾールなどを含む重合体およびそれらの塩などが挙げられる。
【００１８】
主鎖または側鎖に４級窒素原子を有する塩基性含窒素化合物の他の例としては、下記一般式（３）および（４）で表される４級アンモニウムイオンをエステル基とした（メタ）アクリル酸系重合体のアルキルスルホナート（アルキルスルホン酸イオン）を対イオンとした化合物であってもよい。
【化３】
2004073657.tif 000004
式中、Ｒ１　は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２　およびＲ７　は互いに独立してメチル基または水素原子を表し、Ｒ３　は炭素数１〜４のアルキレン基を表し、Ｒ４　〜Ｒ６　は互いに独立して炭素数１〜４のアルキル基または水素原子を表し、ｎおよびｍは整数（ｎ＞ｍ）を表し、好ましくはｎおよびｍは合計で２０〜４０００である。
【化４】
2004073657.tif 000005
式中、Ｒ１　は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２　はＣＯＯまたはＣＯＮＨを表し、Ｒ３　は炭素数１〜４のアルキレン基を表し、Ｒ４　〜Ｒ６　は互いに独立して炭素数１〜４のアルキル基または水素原子を表し、Ｒ７　はメチル基または水素原子を表し、ｎは整数を表し、好ましくは合計で２０〜４０００である。
一般式（３）および（４）で表される化合物は、好ましくは分子量が数千から数十万程度であればよく、具体的は、２，０００〜５００，０００である。分子量が上記の範囲であれば、フィルター基材の表面から容易に脱離せず、かつフィルターの血小板除去能が優れている。
【００１９】
第２の血液フィルター６において、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０を保持させる方法は、カチオン性物質３０をフィルター基材２０の表面に均一に保持させることができれば特に限定されない。好ましくは、以下の２つの方法が例示できる。
好ましい第１の方法では、プラズマ開始グラフト重合法を用いてフィルター基材２０の表面の少なくとも一部に、少なくとも１種の官能基を導入し、該官能基と、該官能基に対する反応部位を有するカチオン性物質３０とを結合させることで、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０を保持させる。
【００２０】
ここでフィルター基材２０の表面に導入する官能基は、カルボキシル基、アミノ基、水酸基であってもよいが、好ましくは、酸ハライド基、イソシアナート基またはエポキシ基である。これらの官能基を有する化合物は、酸ハライド基、イソシアナート基およびエポキシ基からなる群から選択される少なくとも１種の官能基を有する化合物を広く含み、具体的には例えば、（メタ）アクリル酸クロリド、（メタ）アクリル酸ブロマイドなどの（メタ）アクリル酸ハライド、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアナート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルイソシアナート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルイソシアナート、（メタ）アクリロイルオキシイソプロピルイソシアナート、２−（メタ）アクリロイルオキシ−１−メチルエチルイソシアナート、２−（メタ）アクリロイルオキシ−１−エチルエチルイソシアナート、４−（メタ）アクリロイルオキシ−２−エチルブチルイソシアナート、２−（メタ）アクリロイルオキシ−２，２−ジメチルエチルイソシアナートなどの（メタ）アクリロイルオキシアルキルイソシアナート、２，３−エポキシプロピル（メタ）アクリレート、３，４−エポキシブチル（メタ）アクリレート、２，３−エポキシイソブチル（メタ）アクリレート、３，４−エポキシ−１−メチルブチル（メタ）アクリレート、２，３−エポキシ−１−メチルエチルアクリレートなどのエポキシ基含有モノマーなどが挙げられる。また、導入されるこれらの官能基を有する物質は２種類以上であっても良く、基材上に導入した後、化学処理を行ない酸ハライド基、イソシアナート基、エポキシ基等に変換させた後、カチオン性物質と結合させても構わない。
【００２１】
酸ハライド基、イソシアナート基またはエポキシ基を導入するには、それらの反応基を分子内に有する単量体の存在下でプラズマを照射して、フィルター基材２０の表面でプラズマ重合させるか、フィルター基材２０の表面でラジカルを生成させた後、該ラジカルを重合開始点としてプラズマ重合させればよい。たとえばフィルター基材の表面でラジカルを生成させるには水素引き抜き剤、中性子線照射、γ線照射、電子線照射、プラズマ照射などが挙げられるが、操作性、環境性などの点から、プラズマ照射によるラジカルの生成が好ましい。プラズマ照射に使用するガスは特に限定されず、単量体ガスの存在下でもかまわないが、アルゴンのような不活性ガスによるプラズマ照射が好ましく、照射時の圧力は０．０１〜１０ｔｏｒｒ、好ましくは０．０５〜５ｔｏｒｒ、より好ましくは０．１〜１ｔｏｒｒであることが望ましい。照射時間はフィルター基材の物性が損なわれなければどのような時間でも構わないが、好ましくは１秒〜２分、より好ましくは５秒〜１分、さらに好ましくは１０〜３０秒が望ましい。
【００２２】
また、ラジカルを有したフィルター基材２０の表面と酸ハライド基、イソシアナート基またはエポキシ基を有する物質とを接触させるには、溶媒の存在下もしくは非存在下で直接接触させても構わないが、操作性、安全性を考慮すると、上記官能基を有する物質をガス状で供給し、ラジカルを有したフィルター基材２０の表面と接触するのが好ましく、供給時の圧力は０．００１〜１００ｔｏｒｒ、好ましくは０．０１〜５０ｔｏｒｒ、より好ましくは０．１〜１０ｔｏｒｒであることが望ましい。また、供給時間は操作性の点から１０秒〜２時間、好ましくは３０秒〜１時間、より好ましくは１分〜３０分であることが望ましい。また、フィルター基材２０の表面に生成されたラジカルに対して直接酸ハライド基またはイソシアナート基、エポキシ基を有する物質を結合させる必要はなく、フィルター基材２０の物質保持や安全性確保のために、これらの官能基を有していない物質を導入してから、酸ハライド基、イソシアナート基またはエポキシ基を有する物質をフィルター基材２０の表面に導入しても構わない。また、官能基を導入したフィルター基材２０にカチオン性物質３０を結合させるには、重合、浸漬等の公知の方法が挙げられ、適当な溶媒にカチオン性物質３０を溶解させたものに一定時間浸漬するのが好ましい。
【００２３】
カチオン性物質３０は、上記した官能基と反応するものであればいかなるものでも良いが、好ましくは、酸ハライド基、イソシアナート基、エポキシ基と反応するアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有しているものが望ましく、より好ましくは側鎖または主鎖に第４級窒素を有する化合物であり、具体的には、たとえば前述の一般式（２）で表される化合物が挙げられる。一般式（２）で表される化合物は、分子量が通常６００以下であり、好ましくは２００〜４００である。分子量が上記の範囲であれば、フィルター基材２０をカチオン性物質３０を含む溶液に浸漬する際の作業性が良好であり、かつフィルター基材２０から容易に脱離しない。
【００２４】
好ましい第２の方法では、コーティング、ディッピング、スプレーあるいはスピンコートにより、フィルター基材２０の表面を、カチオン性物質３０を溶解させたコート液で被覆した後、６０〜１００℃で加熱乾燥することで、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０を保持させる。ここでカチオン性物質２０は、特に限定されないが、好ましくは前述の一般式（３）および（４）で表される４級アンモニウムイオンをエステル基とした（メタ）アクリル酸系重合体のアルキルスルホナート（アルキルスルホン酸イオン）を対イオンとしたカチオン性化合物である。一般式（３）および（４）で表される化合物は、分子量が数千から数十万程度であればよく、好ましくは２，０００〜５００，０００である。分子量が上記の範囲であれば、フィルター基材２０をカチオン性物質３０を含む溶液に浸漬する際の作業性が良好であり、かつフィルター基材２０から容易に脱離しない。
【００２５】
なお、フィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０を保持させる方法は、ポリアクリル酸を主成分とした化合物の４級アミンエステル体を白血球除去フィルター基材表面に塗布し、加熱乾燥させ、アルキルスルホン酸ナトリウム溶液で処理したのでも良い。
【００２６】
なお、加熱乾燥後にフィルターを水洗し、溶出物の洗い出しを行えばさらに好ましい。
【００２７】
本発明の血液フィルターの第２の血液フィルター６では、上記の手順でフィルター基材２０の表面にカチオン性物質３０を保持させた後、該カチオン性物質３０の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０を保持させる。
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０の具体的な種類、カチオン性物質３０の上にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０を保持される方法、フィルター基材２０の表面積当たりのアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体４０の保持量は、第１の血液フィルターについての記載を参考にすればよい。
【００２８】
第１の血液フィルター５において、フィルター基材の平均孔径は１〜１０μｍであることが好ましく、より好ましくは１〜５μｍである。
第２の血液フィルター６において、フィルター基材の平均孔径は、１〜１０μｍであることが好ましく、より好ましくは１〜５μｍである。
第１および第２の血液フィルターのフィルター基材の平均孔径がそれぞれ上記の範囲であると、本発明の血液フィルターを例えば図１に示す血液フィルター装置のような血液フィルター装置で使用した場合に、流入口側で多量の血小板が捕捉されることによるフィルターの目詰まりが防止され、かつブラジキニンの産生量を抑制しつつ、白血球および血小板の除去能が優れている。
第１および第２の血液フィルターにおいて、フィルター基材の平均厚さは、構成材料、形態等により適宜選択され、特に限定されないが、例えば０．０５〜１０ｍｍ程度であることが好ましく、より好ましくは５〜８ｍｍである。
【００２９】
本発明の血液フィルターにおいて、第１の血液フィルター５の数と第２の血液フィルター６の数の比率は、０：１０〜１：１であり、好ましくは１：５〜１：１であり、より好ましくは１：２〜１：１である。ここで０は、第１の血液フィルター５を備えておらず、第２の血液フィルター６のみで構成される場合である。処理する血液の量が比較的少ない場合には、第１の血液フィルター５を備えておらず、第２の血液フィルター６だけで構成されていても十分である。
さらにまた、本発明の血液フィルターにおける合計フィルター数の範囲は、２〜２０であり、好ましくは３〜１５であり、より好ましくは４〜１０である。
第１および第２の血液フィルターが上記の範囲であれば、本発明の血液フィルターをたとえば図１に示す血液フィルター装置１のような血液フィルター装置で使用した場合に、血液フィルター装置の流入口側で多量の血小板が捕捉されることによるフィルターの閉塞が防止され、かつブラジキニンの産生量を抑制しつつ、白血球および血小板の除去能が優れている。
また、第１の血液フィルターと第２の血液フィルターの比率を変更することにより、血小板除去能を調整することができる。
【００３０】
本発明の血液フィルター１０は、流入口３と流出口４とを有するハウジング２内に収納して図１に示す血液フィルター装置として使用することが好ましい。ただし、血液フィルター装置は、図示したフィルター装置の上面および下面に流入口および流出口が設けられ、血液が装置の上下方向に通過する縦型の血液フィルター装置に限定されず、フィルター装置の側面に流入口および流出口が設けられ、装置の左右方向に血液が通過する横型の血液フィルター装置であってもよい。
【００３１】
本発明の血液フィルター装置１において、ハウジング２内の上流側、すなわち流入口３側に位置する第１の血液フィルター５は、フィルター基材表面にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が保持されているので、血小板の除去能が低く、血液中から白血球を効果的に除去しながら、フィルターの流入口付近で多量の血小板が捕捉されることによるフィルターの目詰まりを防止する。
【００３２】
ハウジング２内の下流側、すなわち流出口４側に位置する第２の血液フィルター６は、フィルター基材の表面にカチオン性物質が保持されており、カチオン性物質の上にはアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体が保持されているため、白血球および血小板の除去能が優れており、血液中から白血球および血小板を効果的に除去する。
【００３３】
血液フィルター装置には、他の要素を含んでもよく、たとえば、第１および第２の血液フィルターの前に血液処理に通常用いられるプレフィルターを用いてもよい。
【００３４】
本発明の血液フィルターは、カチオン性物質がフィルター基材の表面に保持されていない血液フィルターと、カチオン性物質がフィルター基材の表面に保持された血液フィルターとを予め所望の個数比で準備しておけば、これらの血液フィルターの表面に、コーティング、ディッピング、スプレーあるいはスピンコートによって、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を含んだコート液を被覆して、その後、加熱乾燥させることで、一度の処理で第１の血液フィルターと第２の血液フィルターをそれぞれ所望の数含んだ血液フィルターとして得ることができる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明をさらに説明する。
（実施例１）
［第１および第２の血液フィルターの作製］
フィルター基材として、スポンジ状のポリウレタン製の多孔質膜（テルモ製、平均孔径５．２μｍ、空孔率８６％、厚み１．２ｍｍ）を用いた。この膜をヘキサン中で１時間超音波洗浄し、乾燥した後、カチオン性物質を含むコート液として、エタレットＵ５２（一方社製、ポリ−３−トリメチルアンモニオプロピルアクリルアミド・メチルスルホナートの２−プロパノール溶液）０．３ｗ／ｗ％水溶液に浸漬させた。次に７０℃で２時間乾燥させた後、４５℃のシャワー洗浄を４時間行い、多孔質体からの溶出物を除き乾燥させることで、フィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させた。
メタノールを溶剤として、ポリ２−メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）を濃度０．１ｗｔ．％になるように溶解させたコート液に、カチオン性物質を保持させたフィルター基材を浸漬した。次に７０℃で２時間乾燥させた後、４５℃のシャワー洗浄を４時間行い多孔質体からの溶出物を除き乾燥させることでカチオン性物質の上にＰＭＥＡを保持させて第２の血液フィルターを得た。
一方、第１のフィルターは上記の手順でカチオン性物質を含むコート液に浸漬させずにＰＭＥＡコート液に浸漬して作製した。
［血液フィルター装置の作製］
得られた血液フィルターを直径４９ｍｍの大きさに打ち抜き、図１に示す流入口３と流出口４とを有するハウジング２内に装着する。ここでハウジング２には、上流側、すなわち流入口３側に第１のフィルター５を３枚装着し、その下流側、すなわち流出口４側に第２の血液フィルター６を３枚を装着して血液フィルター装置を作製した。
［血液フィルター装置の性能評価］
作製された血液フィルター装置を用いて、ブラジキニンの産生量、血液の染み出し時間、白血球および血小板の除去率を測定した。
ヒト赤血球濃厚液（ＲＣ−ＭＡＰ）をろ過して、ろ過後血を回収開始から８ｍｌのところ（ブラジキニンの産生量が最も高いことが確認されている点）で、ブラジキニン分解阻害剤２ｍｌ入りのチューブにサンプリングして、ＥＬＩＳＡ法によりブラジキニン産生量を測定した。また、ろ過前の血液についても同様にサンプリングしてブラジキニン産生量を測定した。
血液の染み出し時間については、乾燥した状態の血液フィルター１０について、血液のろ過開始からハウジング２の流出口４に血液が染み出すまでの時間として測定した。血液の染み出し時間が短いことは、ろ過に要する時間が短いことを表している。
ろ過前後の血液重量は、電子天秤を用いて、ろ過前後の血小板濃度およびろ過前の白血球濃度を自動血球数測定装置（ＳＹＳＭＥＸ　ＳＥ９０００（東亜医用電子））を用いて測定し、ろ過後の白血球濃度については、Ｎａｇｅｏｔｔｅ法を用いて測定し、以下の式を用いて白血球および血小板の除去率を求めた。
白血球除去率（％）＝（１―（ろ過後白血球濃度×ろ過後血液量／ろ過前白血球濃度×ろ過前血液量））×１００
血小板除去率（％）＝（１−（ろ過後血小板濃度×ろ過後血液量／ろ過前血小板濃度×ろ過前血液量））×１００
ヒト赤血球濃厚液（ＲＣ−ＭＡＰ）３検体を実施例１の血液フィルターでろ過した結果を表１に示した。
【００３６】
（比較例１）
ＰＭＥＡを保持させない以外は、実施例１と同様に作製した各々３枚の第１および第２の血液フィルターをハウジングに装着して血液フィルター装置を作製して、ブラジキニン産生量、染み出し速度、白血球および血小板の除去率を測定した。結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
（実施例２）
実施例１と同じフィルター基材をメタノールで８時間ソックスレー洗浄し、十分乾燥した後、低温プラズマ（アルゴン、０．４ｔｏｒｒ）を５００Ｗの出力で１５秒間照射し、２９８Ｋの温度で単量体（グリシジルメタアクリレート）の表面グラフト重合を行なった。該多孔質体を構造式（５）、
【化５】
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で表されるカチオノンＵＫ（一方社製）の０．２重量％水溶液（ピリジン０．２重量％を含む）に６５℃で１０時間浸漬させ、イオン交換水で十分洗浄後、乾燥させることでフィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させた。続いて、実施例１と同様の手順で、カチオン性物質を保持させたフィルター基材をＰＭＥＡのコート液に浸漬して第２の血液フィルターを作製した。一方、第１の血液フィルターは、実施例１と同様の手順でフィルター基材の表面にカチオン性物質を保持させずに、ＰＭＥＡを保持させて作製した。実施例１と同様の手順で、第１および第２の血液フィルターをハウジング内に装着して、血液フィルター装置を作製し、ブラジキニン産生量、染み出し速度、白血球および血小板除去率を測定した。結果を表２に示した。
【００３９】
（比較例２）
ＰＭＥＡの保持させない以外は、実施例２と同様に作製した第１および第２の血液フィルターを、ハウジング内に装着して血液フィルター装置を作製して、ブラジキニン産生量、染み出し速度、白血球および血小板除去率を測定した。結果を表２に示した。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
（比較例３）
実施例１の第１のフィルター６枚をハウジング内に装着して血液フィルター装置を作製して、ブラジキニンの産生量、染み出し速度、白血球および血小板の除去率を測定した。結果を表３に示した。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
表１および表２から明らかなように、実施例１および実施例２は、比較例１および比較例２に比べて、ろ過時のブラジキニン産生量が少ない。また、実施例１および実施例２の血液フィルター装置は、白血球および血小板の除去能が維持されている。一方、比較例３では、ろ過時のブラジキニンの産生量は少ないが、血小板の除去能は維持されていない。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の血液フィルターおよびこれを用いた血液フィルター装置は、白血球および血小板の除去能が優れており、かつろ過時のブラジキニン産生量が少なく、血圧降下作用を防止できる有効な手段を提供するものである。
本発明の血液フィルターを用いた血液フィルター装置は、ろ過時の血液染み出し時間が短縮されており、ろ過に要する時間が短くてすむ。
異なる２種類の血液フィルターを備えた本発明の血液フィルターは、フィルター基材の表面にカチオン性物質が保持された血液フィルターとフィルター基材の表面にカチオン性物質が保持されていない血液フィルターとを予め準備しておけば、血液フィルターをアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分とする重合体を含むコート液で処理することのみで容易に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血液フィルターを用いた血液フィルター装置の一例の斜視断面図である。
【図２】本発明の血液フィルターの側部断面図である。
【符号の説明】
１：血液フィルター装置
２：ハウジング
３：流入口
４：流出口
５：第１の血液フィルター
６：第２の血液フィルター
１０：血液フィルター
２０：フィルター基材
３０：カチオン性物質層
４０：アルキルアルコキシ（メタ）アクリレートを主成分とする重合体層
【図１】
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【図２】
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