(57)【要約】【課題】ＣＣＲ３が関与する種々の疾患の処置に用いることができる化合物の提供。【解決手段】例えば、２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イリデン）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドなどの、少なくとも３個の環基を有するアクリルアミド誘導体が、良好なＣＣＲ３拮抗作用を有し、喘息などのＣＣＲ３の関与する疾患の治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるアクリルアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2004083511.tif 000034
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｂ：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｘ１−Ａ１）−又は−Ｎ（Ｘ１−Ａ１）−；
Ａ及びＡ１：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環；
Ｘ及びＸ１：同一又は互いに異なって、単結合、−Ｒ００−、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ４−ＣＯ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｒ００−Ｏ−、−Ｒ００−Ｓ−、−Ｒ００−ＳＯ−、−Ｒ００−ＳＯ２−、−低級アルケニレン−ＳＯ２−、−Ｒ００−ＮＲ４−、−Ｒ００−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−Ｒ００−Ｏ−ＣＯ−、−Ｒ００−ＣＯ２−、−Ｒ００−ＣＯＮＲ４−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−低級アルケニレン−ＣＯＮＲ４−、−Ｒ００−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｒ００−ＮＲ４−ＣＯ２−、−Ｒ００−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−、−Ｒ００−ＮＲ４ＳＯ２−、−Ｒ００−ＳＯ２ＮＲ４−、−低級アルケニレン−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｒ００−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｏ−Ｒ００−、−Ｓ−Ｒ００−、−ＳＯ−Ｒ００−、−ＳＯ２−Ｒ００−、−ＮＲ４−Ｒ００−、−ＣＯ−Ｒ００−、−ＣＯＮＲ４−Ｒ００−、−ＮＲ４ＣＯ−Ｒ００−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−Ｒ００−、−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ００−、−ＳＯ２ＮＲ４−Ｒ００−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ００−、−ＣＯ−Ｒ００−Ｓ−、−Ｓ−Ｒ００−ＣＯ−、−ＮＲ４−Ｒ００−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｒ００−ＮＲ４−、−ＣＯ−Ｒ００−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ００−ＣＯ−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−；
Ｒ００：置換されていてもよい低級アルキレン；
Ｒ４及びＲ５：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル；或いはＲ４及びＲ５が一体となってそれらが結合する原子とともに含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよい；
Ｒ６及びＲ７：同一又は互いに異なって、−Ｈ、−Ｒ０、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２−低級アルキル；或いはＲ６及びＲ７が一体となってオキソ基を形成してもよく、或いはＲ６及びＲ７が一体となってヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとしてＲ６及びＲ７が結合する環とスピロ環、縮合環又は架橋環を形成してもよい；
Ｒ０：置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ３：Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−低級アルキル又はＮ（低級アルキル）２；
ｋ：０、１又は２；
ｍ：０、１又は２；
Ｙ：オキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレン、又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニレン；
Ｒ８：Ｈ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル又はハロゲン；
Ｒ９：Ｈ又は低級アルキル；
ｎ：０、１又は２；
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、−Ｈ、−Ｒ０、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２−低級アルキル；或いはＲ１及びＲ２が一体となってオキソ基を形成してもよく、或いはＲ１及びＲ２が一体となってヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとしてＲ１及びＲ２が結合する環とスピロ環、縮合環又は架橋環を形成してもよい；
Ｄ：置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいシクロアルキル。
但し、式（Ｉ）中、
【化２】
2004083511.tif 000035
【請求項２】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とからなるＣＣＲ３拮抗剤である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特にＣＣＲ３拮抗剤として有用なアクリルアミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病などの多くの炎症性疾患等の病理学的特徴の一つは炎症組織への好酸球浸潤である。中でも、喘息は気道及び肺内に浸潤する好酸球等の炎症性細胞の活性化により、各種傷害性タンパク、化学伝達物質及び炎症性メディエーターが放出され、気道上皮の障害により、気道閉塞及び気道過敏性亢進が繰り返し起こる可逆性の炎症性疾患である（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｒｅｖ．　５０　（４）：　５１５−５９６，　１９９８、Ｊ．　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　１０６　（６）：　１０３３−１０４２，　２０００）。
【０００３】
好酸球の活性化を抑制する薬剤としてはプレドニゾロンに代表される糖質コルチコイドが使用されているが、広範囲の細胞に作用するため、長期使用により副腎萎縮、緑内障、骨粗鬆症及び成長遅延等の副作用を伴うことが知られている（Ａｍ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　９８　（２）：　１９６−２０８，　１９９５）。
【０００４】
好酸球、肥満細胞、好塩基球及びＴｈ２細胞等の炎症性細胞（以下、「炎症性細胞」と略記することがある）の遊走、活性化、脱顆粒及び種々の炎症性メディエーターの放出には、ＣＣケモカイン受容体のサブタイプであるＣＣＲ３が重要な役割を果たしており（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　９９　（２）：　１７８−１８４，　１９９７、Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．　１９０　（２）：　２６７−２８０，　１９９９、Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１００　（５）：　１１３７−１１４３，　１９９７、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７７　（５３３４）：　２００５−２００７，　１９９７、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｒｅｖ．　５２　（１）：　１４５−１７６，　２０００）、ＣＣＲ３遺伝子欠損マウスを用いたアレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎モデルでは、肺及び皮膚への好酸球浸潤、気道過敏性亢進が野生型マウスに比べて抑制されている（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１０９　（５）：　６２１−６２８，　２００２）。ＣＣＲ３はこれら好酸球等の炎症性細胞に選択的に存在すること、及び前記の遺伝子欠損マウスの病態モデルの結果から、ＣＣＲ３拮抗剤は、これらの炎症性細胞の活性化を選択的に抑制し、副作用の少ないアレルギー疾患治療薬になると考えられる。
【０００５】
また、アレルギー性鼻炎及び喘息患者に多く見られる副鼻腔炎の鼻茸組織抽出液中には活性化好酸球の浸潤がみとめられ、ＣＣＲ３のリガンドであるエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）、エオタキシン−２及びＭＣＰ−４が有意に増加していることが知られている（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　１６３　（３）：　１５４５−１５５１，　１９９９）。また、関節リウマチ患者の末梢血及び滑液中にはＣＣＲ３陽性単核球が健常人に比べ有意に増加している（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．　４４　（５）：　１０２２−１０３２，　２００１）。従って、ＣＣＲ３拮抗剤は、副鼻腔炎及び関節リウマチの治療薬となり得る。
【０００６】
また、ＨＩＶはＣＣＲ３を介して細胞内に進入することが知られており、ＣＣＲ３とリガンドであるウイルスの結合を選択的に抑制することによりＨＩＶ感染等のウイルス感染を予防又は治療できる可能性がある（Ｃｅｌｌ　８５（７）：　１１３５−１１４８，　１９９６）。更に、ＣＣＲ３は脳内のマイクログリア細胞上にも発現しており、ＨＩＶ感染とそれに伴う脳炎及び痴呆症等においてＣＣＲ３は重要な働きをしている（Ｎａｔｕｒｅ　３８５　（６６１７）：
６４５−６４９，　１９９７）。
【０００７】
ＣＣＲ３拮抗活性を有する化合物として、キサンテン誘導体（ＷＯ９８／０４５５４）、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジン誘導体（ＥＰ−９０３３４９、ＷＯ００／２９３７７、ＷＯ００／３１０３２、ＷＯ００／３１０３３、ＷＯ００／３５４４９、ＷＯ００／３５４５１、ＷＯ００／３５４５２、ＷＯ００／３５４５３、ＷＯ００／３５４５４、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ００／３５８７７、ＷＯ０１／１０４３９、ＷＯ０１／１４３３３、ＷＯ０２／１８３３５）等が報告されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
前記のように、ＣＣＲ３拮抗剤は医薬としての有用性が期待され、幾つかのＣＣＲ３拮抗剤が報告されているものの、シクロアルキリデン様の環構造を有する化合物は報告されていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ＣＣＲ３に対して拮抗作用を有する化合物について鋭意検討した結果、下記一般式で示されるアクリルアミド誘導体を見出した。本発明のアクリルアミド誘導体は新規化合物であり、シクロアルキリデン様の環構造を有する点で、公知のＣＣＲ３拮抗剤と構造を異にする。
【００１０】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアクリルアミド誘導体又はその塩、並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
【化３】
2004083511.tif 000002
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｂ：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｘ１−Ａ１）−又は−Ｎ（Ｘ１−Ａ１）−；
Ａ及びＡ１：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環；
Ｘ及びＸ１：同一又は互いに異なって、単結合、−Ｒ００−、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＮＲ４−ＣＯ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｒ００−Ｏ−、−Ｒ００−Ｓ−、−Ｒ００−ＳＯ−、−Ｒ００−ＳＯ２−、−低級アルケニレン−ＳＯ２−、−Ｒ００−ＮＲ４−、−Ｒ００−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−Ｒ００−Ｏ−ＣＯ−、−Ｒ００−ＣＯ２−、−Ｒ００−ＣＯＮＲ４−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−低級アルケニレン−ＣＯＮＲ４−、−Ｒ００−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｒ００−ＮＲ４−ＣＯ２−、−Ｒ００−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−、−Ｒ００−ＮＲ４ＳＯ２−、−Ｒ００−ＳＯ２ＮＲ４−、−低級アルケニレン−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｒ００−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｏ−Ｒ００−、−Ｓ−Ｒ００−、−ＳＯ−Ｒ００−、−ＳＯ２−Ｒ００−、−ＮＲ４−Ｒ００−、−ＣＯ−Ｒ００−、−ＣＯＮＲ４−Ｒ００−、−ＮＲ４ＣＯ−Ｒ００−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５−Ｒ００−、−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ００−、−ＳＯ２ＮＲ４−Ｒ００−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ００−、−ＣＯ−Ｒ００−Ｓ−、−Ｓ−Ｒ００−ＣＯ−、−ＮＲ４−Ｒ００−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｒ００−ＮＲ４−、−ＣＯ−Ｒ００−Ｏ−、−Ｏ−Ｒ００−ＣＯ−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−；
Ｒ００：置換されていてもよい低級アルキレン；
Ｒ４及びＲ５：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル；或いはＲ４及びＲ５が一体となってそれらが結合する原子とともに含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよい；
Ｒ６及びＲ７：同一又は互いに異なって、−Ｈ、−Ｒ０、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２−低級アルキル；或いはＲ６及びＲ７が一体となってオキソ基を形成してもよく、或いはＲ６及びＲ７が一体となってヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとしてＲ６及びＲ７が結合する環とスピロ環、縮合環又は架橋環を形成してもよい；
Ｒ０：置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ３：Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−低級アルキル又はＮ（低級アルキル）２；
ｋ：０、１又は２；
ｍ：０、１又は２；
Ｙ：オキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレン、又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニレン；
Ｒ８：Ｈ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル又はハロゲン；
Ｒ９：Ｈ又は低級アルキル；
ｎ：０、１又は２；
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、−Ｈ、−Ｒ０、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２−低級アルキル；或いはＲ１及びＲ２が一体となってオキソ基を形成してもよく、或いはＲ１及びＲ２が一体となってヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとしてＲ１及びＲ２が結合する環とスピロ環、縮合環又は架橋環を形成してもよい；
Ｄ：置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいシクロアルキル。
【００１２】
但し、式（Ｉ）中、
【化４】
2004083511.tif 000003
【００１３】
更に、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるアクリルアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、特にＣＣＲ３拮抗剤にも関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」は、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等が挙げられる。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルである。「低級アルキレン」は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜６のアルキレンであり、より好ましくは炭素数１〜４のアルキレンであり、更に好ましくはメチレン、エチレン及びジメチルメチレンである。「低級アルケニレン」は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニレンである。「低級アルキニレン」は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４のアルキニレンであり、更に好ましくは−Ｃ≡Ｃ−である。
【００１５】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示す。「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、好ましくは、１〜５個のＦを有するＣ１−２のアルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルが挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、好ましくは炭素数６〜１４の単環〜三環式アリールであり、更に好ましくはフェニル及びナフチルである。「シクロアルキル」は、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキルであり、更に好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルである。また、「炭化水素環基」とは、好ましくは炭素数３〜２０の単環〜三環式炭化水素環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含し、前記「アリール」、「シクロアルキル」に加え、「架橋されたシクロアルキル」、「シクロアルキルとアリールの縮環した基」を含む。「架橋されたシクロアルキル」は、好ましくは炭素数６〜１０の飽和の橋かけ環炭化水素基であり、更に好ましくはノルボルニル、アダマンチルである。「シクロアルキルとアリールの縮環した基」とは、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００１７】
「ヘテロ環基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する飽和又は不飽和の単環３〜８員、好ましくは５〜７員ヘテロ環であり、当該ヘテロ環同士、又はシクロアルキル環やベンゼン環と縮環し二から三環式ヘテロ環を形成してもよい。環原子であるＳ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。当該ヘテロ環は飽和ヘテロ環、芳香族ヘテロ環及びその部分的に飽和されたヘテロ環を含み、飽和ヘテロ環及び部分的に飽和されたヘテロ環においては任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリジニル、クロメニル及びクロマニル基等が挙げられる。また、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する架橋されたヘテロ環を包含し、当該架橋環としては、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、前記「ヘテロ環」の内、環原子として少なくとも１個の窒素原子を有し、更にＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１個有してもよい飽和ヘテロ環基を示す。
【００１８】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。
【００１９】
例えば、「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよい低級アルキレン」における置換基としては、好ましくは下記Ｇ群に示す基であり、特に好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｇ群：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロ環、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ヘテロ環、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２及び−ＣＮ。ここにＧ群におけるヘテロ環及びアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
また、「置換されていてもよい炭化水素環」、「置換されていてもよいヘテロ環」、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、好ましくは、前記Ｇ群に示される基、及び前記Ｇ群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである。
【００２１】
「ヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレン」とは、低級アルキレン或いは、低級アルキレンの途中又は末端にＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子１個又は２個が挿入された基を表す。該Ｓ原子は酸化されていてもよく（ＳＯ又はＳＯ２）、Ｎ原子はＨ又はＣ１−６アルキルを有し、Ｎ−オキシドを形成してもよい。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が挙げられ、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００２２】
本発明化合物（Ｉ）における好ましい化合物は以下の化合物である：
（ｉ）　Ｂが−ＣＨ（Ｘ１−Ａ１）−、−Ｎ（Ｘ１−Ａ１）−、−Ｓ−又は−Ｏ−である化合物。より好ましくはＢが−ＣＨ（Ｘ１−Ａ１）−又は−Ｎ（Ｘ１−Ａ１）−、更に好ましくはＢを含む環がシクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジンであり、特に好ましくは、ピペリジンである化合物。
【００２３】
（ｉｉ）　Ａ及びＡ１の一方がＨで、他方が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。より好ましくは、Ａ及びＡ１の一方がＨで、他方が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロ環である化合物。ここに、前記、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びフェニルにおける好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−（ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基であり、当該置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有してもよい。
【００２４】
（ｉｉｉ）　Ｘ及びＸ１の少なくとも一方が、単結合、−Ｒ００−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｒ００−Ｏ−、−Ｒ００−Ｓ−、−Ｒ００−ＳＯ２−、−Ｒ００−ＣＯ−、−Ｒ００−ＣＯＮＲ４−、−Ｒ００−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｏ−Ｒ００−、−Ｓ−Ｒ００−、−ＳＯ−Ｒ００−又は−ＮＲ４−Ｒ００−である化合物。より好ましくは、Ｘ及びＸ１の一方が単結合で、他方が−Ｒ００−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−又は−Ｒ００−ＣＯ−である化合物。ここに、ＡがＨの場合Ｘが単結合、Ａ１がＨの場合Ｘ１が単結合であるのが好ましい。更に、Ｒ００としてはＣ１−３アルキレン、特にメチレンが好ましい。また、Ｒ４及びＲ５としては、メチル又はＨが好ましい。
【００２５】
【化５】
2004083511.tif 000004
ここにＲ１及びＲ２としては共にＨ、ｎとしては０又は１、特に０である化合物が好ましい。
【００２６】
（ｖ）　Ｙが、Ｃ１−６アルキレン又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−である化合物。より好ましくは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物。更に好ましくは、−ＣＨ２−である化合物。ここに、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は互いに異なって、Ｈ、メチル、エチル又はハロゲンを示す。
【００２７】
（ｖｉ）　Ｄがフェニル又はナフチルである化合物。当該フェニル及びナフチルは、下記Ｑ群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されていてもよい。なお、Ｄがフェニルのとき、Ｙは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、Ｄがナフチルのとき、Ｙは−ＣＨ２−が好ましい。
Ｑ群：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、ＯＨで置換されたヘテロ環、−Ｚ−フェニル、−Ｚ−（ハロゲンで置換されたフェニル）及び−Ｚ−（ＯＨで置換されたフェニル）。ここに、Ｚとしては、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１−３アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−が好ましい。
【００２８】
Ｄとしてより好ましくはナフチルであり、当該ナフチルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＮ及びハロゲンから選択される置換基を１又は２個有する。更に好ましくは、少なくとも６位が前記置換基で置換されたナフチルである化合物、特に好ましくは、６−フルオロナフタレン−２−イルである化合物。
【００２９】
本発明化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を包含する。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
【００３０】
また、本発明化合物（Ｉ）には、生体内において本発明化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．　Ｍｅｄ．，　５，　２１５７−２１６１　（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻　分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【００３１】
また、本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。更に、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００３２】
（製造法）
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン（Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
【００３３】
また、本発明化合物のプロドラッグは前記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
【００３４】
【化６】
2004083511.tif 000005
（式中、Ｌ１はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を、Ｌ２はＯＨ又は、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、アリールオキシ基等の脱離基を、Ｌ３は（ＲＸＯ）２Ｐ（Ｏ）−、（ＲＸ）３Ｓｉ−、（Ｚ−）・（ＲＸ）３Ｐ＋−、水素原子又はハロゲンを、ＲＸは同一又は互いに異なって、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を、Ｚ−はハロゲン、アルコキシ、カルボキシラート、テトラフルオロボラート等の対陰イオンを、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｙ１−としてＹとなる基をそれぞれ示す。以下同様。）
【００３５】
第１製法：アミド化
本発明化合物（Ｉ）は、カルボン酸又はその反応性誘導体である化合物（ＶＩＩＩ）とアミン誘導体（ＩＸ）とを、アミド化反応に付すことにより製造できる。
【００３６】
遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（ＤＳＣ）、Ｂｏｐ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）：Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、ドイツ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）を用いることが好ましい。また、これらの試薬と同等の作用を示す官能基を担持した固相試薬（例えばＰＳ−カルボジイミド（Ａｒｇｏｎａｕｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国）等）を使用することも可能である。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、ｐ−トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等を用いて得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、ＨＯＮＳｕ等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造することができる。
【００３７】
反応は化合物（ＶＩＩＩ）とアミン誘導体（ＩＸ）とを当量あるいは一方を過剰量用いて、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、アセトニトリル、或いは水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、−２０℃〜６０℃で行うことができる。遊離カルボン酸を用いる場合は、縮合剤をカルボン酸に対して当量或いは過剰量用いて行われる。
【００３８】
反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基類、或いは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
【００３９】
第２製法：アルキル化
本発明化合物（Ｉ）は、アミン化合物（ＶＩＩ）の置換反応によるアルキル化又は還元的アルキル化反応によっても製造できる。
【００４０】
置換反応によるアルキル化は、アルキル化剤である化合物（Ｖａ）を用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類（アセトン、２−ブタノン等）、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドン等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で反応させることにより行われる。有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）又は無機塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００４１】
還元的アルキル化反応は、アミン化合物（ＶＩＩ）とホルミル化合物（Ｖｂ）とを、前記第１製法アミド化と同様の、反応に不活性な溶媒中、或いはメタノール、エタノール等のアルコール類溶媒中で反応させ、生成するシッフ塩基を単離し、又は単離せずにそのまま、該シッフ塩基を還元することにより行われる。シッフ塩基の生成はチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド等のルイス酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸等の酸触媒存在下、或いはモレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下、又はジーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて生成する水を除去しながら行うと有利な場合がある。反応温度は適宜設定されるが、室温乃至還流下が好ましい。シッフ塩基の還元は金属水素化錯体（ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド等）等の還元剤を用い、−２０℃から加熱還流下で行うことができる。本反応では、生成する本発明化合物中の二重結合部が還元されない条件を適宜選択すれば、更に日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２０巻、１９９２年）等に記載の方法によっても製造することが可能である。
【００４２】
第３製法：オレフィン化
本発明化合物（Ｉ）は、アセトアミド誘導体（Ｘ）とカルボニル化合物（ＩＶ）とを、オレフィン化反応に付すことによっても製造できる。製法はＬ３で示す基に応じて、以下の方法が用いられる。
【００４３】
（１）　Ｌ３がホスホリル基［（ＲＸＯ）２Ｐ（Ｏ）−］の場合は、例えばＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の常法等に従い、適切な塩基で処理した後、カルボニル化合物（ＩＶ）と反応させることにより製造することができる。ここで用いる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウム　ヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウム　ヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等が挙げられる。反応はエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、場合により液体アンモニア等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、−２０℃〜室温下で行う。塩基は、アセトアミド誘導体（Ｘ）と当量又は過剰量を用い、アセトアミド誘導体（Ｘ）とカルボニル化合物（ＩＶ）は当量又は一方を過剰量用いる。
【００４４】
（２）　Ｌ３がホスホニウム基［（Ｚ−）・（ＲＸ）３Ｐ＋−］の場合は、例えばＷｉｔｔｉｇ反応の常法等に従い、適切な塩基で処理してホスホランを調製した後、カルボニル化合物（ＩＶ）と反応させることにより製造することができる。本反応に用いる塩基、溶媒及び反応条件としては、前記ホスホリル基の場合と同様のものが挙げられるが、ホスホニウム基の種類に応じて適宜選択される。
【００４５】
Ｌ３がホスホリル基又はホスホニウム基の化合物は、Ｌ３がハロゲンである誘導体より常法に従って製造することが可能であり、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１，　７２９　（１９９１）やＯｒｇ．　Ｒｅａｃｔ．，　１４，　２７０　（１９６５）記載の条件等が用いられる。
【００４６】
（３）　Ｌ３が水素原子の場合は、例えばＡｌｄｏｌ反応の常法等に従い、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ等の塩基で処理してエノラートを生成させ、次いでカルボニル化合物（ＩＶ）と反応させた後、得られる付加体の脱水反応を経て製造することができる。エノラートの生成及び付加における溶媒、反応条件としては、前記ホスホリル基の場合と同様の条件、又は一般的なＡｌｄｏｌ反応の条件を適用することが可能であり、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　２，　３０１　（１９９１）記載の方法等が挙げられる。また、脱水反応は室温〜加熱還流下、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒存在下で行われる。モレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利なことがある。或いは、脱水反応は水酸基をｐ−トルエンスルホン酸エステル又はメタンスルホン酸エステル等の脱離基に変換した後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬＤＡ等の塩基で処理することによっても可能である。
【００４７】
（４）　Ｌ３がハロゲンの場合は、例えばＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応やＧｒｉｇｎａｒｄ反応等が適用でき、亜鉛やマグネシウム等で活性化し、次いでカルボニル化合物（ＩＶ）と反応させた後、前記同様、得られる付加体の脱水反応を経て製造することができる。
【００４８】
（５）　Ｌ３がシリル基［（ＲＸ）３Ｓｉ−］の場合、例えばＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えばＯｒｇ．　Ｒｅａｃｔ．，３８，　１　（１９９０））等が適用でき、塩基で処理することによりα−シリル置換カルバニオンを生成させ、次いでカルボニル化合物（ＩＶ）と反応させた後、得られる付加体の脱シラノール化を経て本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００４９】
なお、Ｌ３が水素原子、ハロゲン又はシリル基の場合、Ｒ９が水素原子以外であるのが好ましく、必要に応じ前出の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の保護基を使用するのが好ましい。
【００５０】
第４製法
本発明化合物（Ｉ）が種々の側鎖や官能基を有する化合物は、本発明化合物又はその製造中間体を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。かかる例としては、Ａ−Ｘで示される基の導入や変換が挙げられ、例えば以下に示す反応が適用できる。
【００５１】
（１）　アミド化、スルホンアミド化及びエステル化
前記「第１製法：アミド化」の方法や、「実験化学講座（丸善）」（第４版、２２巻、１９９２年）等に記載の方法が適用できる。また、カルボン酸の代わりに種々のスルホン酸、或いはスルホン酸クロリドやスルホン酸無水物等の反応性誘導体を用いることで、スルホンアミド化合物も製造できる。
【００５２】
（２）　アルキル化
前記「第２製法：アルキル化」の方法や光延反応、或いは「実験化学講座（丸善）」（第４版、２０巻、１９９２年）等に記載の方法が適用できる。また、Ｏ−アルキル化やアミド窒素原子へのアルキル化反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下に、前記「置換反応によるアルキル化」反応を行うのが好ましい。
【００５３】
（３）　ウレイド化及びカルバマート化
対応するイソシアナート化合物を、アルコール化合物又は一級若しくは二級アミンと反応させることで製造できる。反応は前記「第１製法：アミド化」とほぼ同様の条件が適用できる。イソシアナート化合物は、対応する酸アジドのＣｕｒｔｉｕｓ転位、あるいは、一級アミド化合物のＨｏｆｍａｎｎ転位等により製造できる。当該酸アジドは、カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリウム等のアジ化物塩との反応、又はカルボン酸とＤＰＰＡとの反応により製造できる。
【００５４】
或いは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，　６：　４９９，１９９５記載の方法により、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、クロロギ酸　４−ニトロフェニル、クロロギ酸フェニル等のカルボニル化試薬を使用しても製造できる。
【００５５】
（４）　酸化
ピリジンＮ−オキシド等のオキシド化合物はピリジンやアミノ基等を有する化合物を酸化することにより製造できる。酸化剤としては、過酸化水素、Ｏｘｏｎｅ（商品名、Ａｌｄｒｉｃｈ）、過ホウ酸ナトリウム等の無機酸化剤や過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等の有機酸化剤を用いることができる。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、酢酸エチル、ＤＭＦ、酢酸、水等の反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、原料化合物に対し酸化剤を当量若しくは過剰に用いることができ、無機酸（好ましくは、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸）、有機酸（好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸）、無機塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、スルフィニル又はスルホニル化合物はスルファニル化合物を用い、同様の酸化反応に付すことにより製造できる。
【００５６】
原料合成
原料化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）等は、前記反応式に示す方法、及びそれらの変法又は当業者にとって自明である反応により製造することができる。反応条件は前記第１〜第４製法に記載の方法が適用できる。また、各反応においては、上述のように「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等に記載の保護基を使用するのが好ましい場合があり、例えば、原料化合物（ＩＩ）のカルボキシル基（Ｌ２がＯＨの場合）や、原料化合物（ＩＩＩ）のアミノ基が挙げられる。保護基の種類は各反応に応じて適宜選択することができ、また保護基の導入や脱保護は前記文献等に記載の方法、その他公知の方法により行うことができる。
【００５７】
前記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
【００５８】
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【００５９】
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００６０】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００６１】
経口投与のための液体組成物は、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００６２】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００６３】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、乳糖や澱粉のような賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは薬学的に許容される担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は複数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な噴霧剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６４】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１から１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０　ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１から１０　ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１から１０　ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６５】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。なお、参考例中の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＴＭＳを内部標準とした、代表的なピークのδ値を示す。また、１−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン及び４−（１Ｈインドール−３−イル）−シクロヘキサノンは、それぞれＷＯ９７／１６１８７及びＵＳ６３１３１２６に記載の方法に従い製造した。
【００６６】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）カルバマートのアセトニトリル溶液に、２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン（ＥＰ−０３５１１９４号公報記載の方法により２−フルオロ−６−メチルナフタレンより製造）及び炭酸カリウムを加え、室温下７．５時間攪拌した。反応液を後処理して、ｔｅｒｔ−ブチル　［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］カルバマートを黄色固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　３４５　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．３６（９Ｈ，　ｓ）。
【００６７】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル　［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］カルバマートを酢酸エチル中、４　Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理して、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン　２塩酸塩を無色固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　２４５　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　４．５６−４．７４（２Ｈ，　ｍ）。
【００６８】
参考例３
ジエチルホスホノ酢酸、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン　２塩酸塩、ＷＳＣ塩酸塩、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン及びＤＭＦの混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応を後処理し、ジエチル　２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチルホスホナートを褐色油状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　４２３　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　４．１２−４．２０（１Ｈ，　ｍ）。
参考例３と同様にして、参考例４及び５の化合物を得た。
【００６９】
参考例４
ジエチル　２−（［１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］アミノ）−２−オキソエチルホスホナート。ＦＡＢ−ＭＳ：４３７　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７０】
参考例５
ジエチル　２−（［３−ｅｘｏ−８−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチルホスホナート。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７１】
参考例６
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）酢酸及び（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン　２塩酸塩を用い、参考例３と同様に処理して、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラートを微褐色泡状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　４６８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　５．５４（１Ｈ，　ｓ）。
【００７２】
参考例７
水素化ナトリウムとジメトキシエタンの混合物に、ジエチル　２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチルホスホナートのジメトキシエタン溶液を氷冷下加え、室温で３０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル　４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートのジメトキシエタン溶液を氷冷下加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を後処理しｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色泡状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　４６８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　５．７０（１Ｈ，　ｓ）。
参考例７と同様にして、参考例８〜１３の化合物を得た。
【００７３】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラート。ＦＡＢ−ＭＳ：４８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７４】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［３−ｅｘｏ−８−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラート。ＦＡＢ−ＭＳ：５０８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７５】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル　３−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピロリジン−１−カルボキシラート。ＦＡＢ−ＭＳ：　４５４　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７６】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］アゼパン−１−カルボキシラート。ＦＡＢ−ＭＳ：　４８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７７】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシルカルバマート。ＦＡＢ−ＭＳ：４８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７８】
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル　３−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラート。ＦＡＢ−ＭＳ：　４６８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７９】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル　４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、トリエチル　ホスホノアセタート、炭酸カリウム及びＤＭＦの混合物を７０℃で２２時間攪拌した。反応液を後処理し、エチル　２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）アセタートを無色粉末として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　２７０　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　５．７１（１Ｈ，　ｓ）。
【００８０】
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応液を後処理し、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドを微黄色泡状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　３６８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　５．５８（１Ｈ，　ｓ）。
参考例１５と同様にして、参考例１６〜２０の化合物を得た。
【００８１】
参考例１６
Ｎ−［１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド。ＦＡＢ−ＭＳ：３８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８２】
参考例１７
Ｎ−［３−ｅｘｏ−８−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド。ＦＡＢ−ＭＳ：４０８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８３】
参考例１８
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（アゼパン−４−イリデン）アセトアミド。ＦＡＢ−ＭＳ：　３８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８４】
参考例１９
２−（４−アミノシクロヘキシリデン）−Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド。ＦＡＢ−ＭＳ：　３８２　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８５】
参考例２０
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド。ＦＡＢ−ＭＳ：　３６８　［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル　３−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピロリジン−１−カルボキシラートを用い、参考例２と同様にして、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピロリジン−３−イリデン）アセトアミド　２塩酸塩のＥ／Ｚ混合物を淡紫色非晶性固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　３５４　［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８７】
参考例２２
エチル　２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）アセタートのエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を後処理し、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）酢酸を微黄色針状晶として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：　２４０　［（Ｍ−Ｈ）−］、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　５．７４（１Ｈ，　ｓ）。
【００８８】
実施例１
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド２７５　ｍｇのジクロロメタン５　ｍｌ溶液に、ベンゾイルクロリド０．０９０　ｍｌを加え、氷冷下５．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０　ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０／１００〜３／９７）で精製して、２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イリデン）−Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド２１０　ｍｇを無色非晶性固体として得た。
【００８９】
実施例２
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド２０５　ｍｇ、４−メチルピリジン−２−カルボン酸　塩酸塩（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　５５，　７３８−７４１　（１９９０）記載の方法に従い製造）１１６　ｍｇ及びジクロロメタン　２　ｍｌの混合物に、氷冷下でＷＳＣ塩酸塩１５０　ｍｇとトリエチルアミン０．１１　ｍｌを順次加え、室温で２０時間半攪拌した。反応液にクロロホルム３０　ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０　ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／２８％アンモニア水＝２／９８／０．２）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド１３５　ｍｇを淡褐色非晶性固体として得た。
【００９０】
実施例３
４−メチルニコチン酸１１２　ｍｇ、オキザリルクロリド０．０６７　ｍｌ及びジクロロメタン２　ｍｌの混合物を、室温で２時間攪拌した後、氷冷下でＮ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド２００　ｍｇ、トリエチルアミン０．１２　ｍｌ及びジクロロメタン２　ｍｌの混合物に加え、室温で９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル４０　ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０　ｍｌ及び飽和食塩水３０　ｍｌで順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３／９７〜４／９６）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−（４−メチルニコチノイル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド１１８　ｍｇを淡黄色非晶性固体として得た。
【００９１】
実施例４
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド１９５　ｍｇのＴＨＦ　４　ｍｌ溶液に、フタル酸無水物７９ｍｇを加え、室温下２３時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、２−（［４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル］カルボニル）安息香酸２１９　ｍｇを微黄色非晶性固体として得た。
【００９２】
実施例５
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩　２２０　ｍｇとジクロロメタン２　ｍｌの混合物に、−３０℃でトリエチルアミン０．１１　ｍｌ及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド７８　ｍｇのジクロロメタン１　ｍｌ溶液を順次加え、０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル３０　ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０　ｍｌ及び飽和食塩水３０　ｍｌで順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝２／９８）で精製することにより、２−［１−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデン］−Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド１７５　ｍｇを微黄色非晶性固体として得た。
【００９３】
実施例６
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド３００　ｍｇのジクロロメタン８　ｍｌ溶液に、サリチルアルデヒド１００　ｍｇ、酢酸０．４７　ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０８７　ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９１０　ｍｇを順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応液にメタノール５　ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０　ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５／９５）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド２２４　ｍｇを無色非晶性固体として得た。
【００９４】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル　４−（［４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル］カルボニル）ベンゾアート２８６　ｍｇのジクロロメタン４　ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸４　ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール１０　ｍｌに溶解後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５　ｍｌ及び飽和食塩水５０　ｍｌを加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をダイヤイオン（登録商標）ＨＰ−２０（水／メタノール）で精製して、４−（［４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミノ］−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル）安息香酸３１　ｍｇを無色非晶性固体として得た。
【００９５】
実施例８
水素化ナトリウム２７　ｍｇとジメトキシエタン１　ｍｌの混合物に、氷冷下でジエチル　２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチルホスホナート３００　ｍｇのジメトキシエタン３　ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間攪拌後、氷冷下で４−フェノキシシクロヘキサノン１３５　ｍｇのジメトキシエタン１　ｍｌ溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にクロロホルム５０　ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０　ｍｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／２８％アンモニア水＝２／９８／０．１）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（４−フェノキシシクロへキシリデン）アセトアミド２５８　ｍｇを微黄色泡状物として得た。
【００９６】
実施例９
エチル　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボキシラート　マレイン酸塩３９３　ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル５０　ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール１０　ｍｌに溶解し、１　Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え４０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をセファデックス（登録商標）ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製することにより、ナトリウム　４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボキシラート２９８　ｍｇを無色非晶性固体として得た。
【００９７】
実施例１０
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド３００　ｍｇ　のＤＭＦ　１０　ｍｌ溶液に、ＨＯＢｔ　１１０ｍｇ及びチオフェン−２−カルボン酸１０５　ｍｇを加え、更にＰＳ−カルボジイミド（１．３５　ｍｍｏｌ／ｇ）　１．０　ｇを加えた後、室温下１日攪拌した。反応液にＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、４．３６ｍｍｏｌ／ｇ）　０．５　ｇを加えた後、室温下２時間攪拌した。反応液を濾過して得られた溶液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／２８％アンモニア水＝０／１００／０　〜４／９６／０．４）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−（チオフェン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド９７　ｍｇを無色非晶性固体として得た。
【００９８】
実施例１１
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸１６１　ｍｇ、トリエチルアミン０．１６　ｍｌ及びＤＭＦ　５　ｍｌの混合物に、氷冷下でＨＢＴＵ　４３３　ｍｇを加え、室温で７５分間攪拌した。反応液にＮ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド３００　ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル５０　ｍｌを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／２８％アンモニア水＝１／１９９／０．１〜２／９８／０．２）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド１０８　ｍｇを微褐色非晶性固体として得た。
【００９９】
実施例１２
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド５００　ｍｇ、３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸２４６　ｍｇ及びジクロロメタン３　ｍｌの混合物に、室温にてＰｙＢｒｏＰ　６３４　ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．４７　ｍｌを順次加え、室温で３時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０　ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝８０／２０〜７０／３０）で精製して、メチル　２−（［４−［２−（［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］　ピロリジン−３−イル］アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル］カルボニル）ニコチナート５６７　ｍｇを淡黄色非晶性固体として得た。
【０１００】
実施例１３
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド２４０　ｍｇ、５−メトキシピリジン−２−カルボン酸１１０　ｍｇ及びＤＭＦ　１０　ｍｌの混合物に、室温下ＴＢＴＵ　２３０　ｍｇとＨＯＢｔ　１７　ｍｇを順次加え、室温で１５時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０　ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製することにより、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］　ピロリジン−３−イル］−２−［１−［（５−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド８１　ｍｇを淡黄色非晶性固体として得た。
【０１０１】
実施例１４
オロチン酸一水和物６９．６　ｍｇのＤＭＦ　２．０　ｍｌ溶液に、Ｂｏｐ試薬１７７　ｍｇを加えて２０分攪拌した後、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド１４７　ｍｇのＤＭＦ　２．０　ｍｌ溶液を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン０．２７　ｍｌを加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−２−［１−［（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド５８．８　ｍｇを得た。
【０１０２】
実施例１５
実施例１０と同様に反応後、濾過、溶媒留去して得られた残渣を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ　５Ｃ１８ＡＲ　５μｍ　３０ｘ５０ｍｍ；溶媒：０．１％　ＨＣＯＯＨ−Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９／１（０　ｍｉｎ）−　９／１　（１　ｍｉｎ）−０／１０　（４　ｍｉｎ）−０／１０　（６　ｍｉｎ）；流速３０　ｍｌ／ｍｉｎ）にて分取精製を行い、２−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イリデン］−Ｎ−［（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドを得た。
【０１０３】
実施例１〜１４の方法と同様にして後記表１〜１２に示す実施例化合物を、実施例１５の方法と同様にして後記表１３〜１７に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例１〜２８１の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜１７にそれぞれ示す。また、表１８〜２８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、前記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
【０１０４】
表中、以下に示す略号を用いる。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：２−プロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、２Ｐｙ：２−ピリジル、３Ｐｙ：３−ピリジル、４Ｐｙ：４−ピリジル、Ｅｘ：実施例番号、Ｃｍｐ：化合物番号、Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す。）、Ｓａｌ：塩（無記載：フリー体；Ｍａ：マレイン酸塩；なお、２Ｍａは２マレイン酸塩を意味する。）、Ｄａｔ：物理化学的性状（ＦＰ：ＦＡＢ−ＭＳ　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＦＮ：ＦＡＢ−ＭＳ　［（Ｍ−Ｈ）−］、ＥＳＩ：ＥＳＩ−ＭＳ　［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ＥＡ：元素分析値（％）（Ｃａｌ：計算値；Ｆｎｄ：実測値）、ＮＭＲ１：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　ＴＭＳ内部標準）の代表的なピークのδ値、ＮＭＲ２：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ＴＭＳ内部標準）の代表的なピークのδ値、ＮＭＲ３：ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　ＴＭＳ内部標準）の代表的なピークのδ値、Ｈ：ＨＰＬＣでの保持時間（分）（ＨＰＬＣ条件：Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ　５Ｃ１８ＡＲ　５μｍ　２．０ｘ３０　ｍｍ、５　ｍＭ　ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９／１（０ｍｉｎ）−０／１０（４ｍｉｎ）−０／１０（４．５ｍｉｎ）　１．２　ｍｌ／ｍｉｎ、２５４　ｎｍ、３５．０℃））。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば、６−Ｍｅ−２Ｐｙは６−メチル−２−ピリジルを、３，４−Ｃｌ２−Ｐｈは３，４−ジクロロフェニルを示す。
【０１０５】
【表１】
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【０１０６】
【表２】
2004083511.tif 000007
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
【表５】
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【０１１０】
【表６】
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【０１１１】
【表７】
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【０１１２】
【表８】
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【０１１３】
【表９】
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【０１１４】
【表１０】
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【０１１５】
【表１１】
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【０１１６】
【表１２】
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【０１１７】
【表１３】
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【０１１８】
【表１４】
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【０１１９】
【表１５】
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【０１２０】
【表１６】
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【０１２１】
【表１７】
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【０１２２】
【表１８】
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【０１２３】
【表１９】
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【０１２４】
【表２０】
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【０１２５】
【表２１】
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【０１２６】
【表２２】
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【０１２７】
【表２３】
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【０１２８】
【表２４】
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【０１２９】
【表２５】
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【０１３０】
【表２６】
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【０１３１】
【表２７】
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【０１３２】
【表２８】
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【０１３３】
試験例
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
１．ヒトＣＣＲ３発現細胞を用いた細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の評価
本発明化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＣＲ３拮抗作用は、ヒトＣＣＲ３発現細胞を用いて、ＣＣＲ３特異的なアゴニストであるヒトｅｏｔａｘｉｎによって誘導される細胞内カルシウム濃度上昇の抑制作用で評価した。ヒトＣＣＲ３をコードするｃＤＮＡを正常ヒト末梢血好酸球よりクローニングし、発現ベクターｐＥＦ　ＢＯＳ−ｎｅｏ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ．　１８　（１７）：　５３２２，　１９９０）に導入し、ｐＥＦ　ＢＯＳ−ｎｅｏ−ＣＣＲ３を作成した。次に、エレクトロポレーション法により、ｐＥＦ　ＢＯＳ−ｎｅｏ−ＣＣＲ３をＢ３００−１９（マウスｐｒｅ−Ｂ細胞、Ｃｅｌｌ．　２７（２　ｐａｒｔ　１）：　３８１−３９０，　１９８１）にトランスフェクションし、２　ｍｇ／ｍｌの抗生物質Ｇ４１８　二硫酸塩に耐性な安定株を得た（Ｂｌｏｏｄ．　９３（１）：　３４−４２，　１９９９）。この細胞株を１％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、ＢＲＬ、メリーランド州、米国）に懸濁し、５μＭのｆｕｒａ−２／ＡＭ（同仁化学、熊本、日本）を加え、３７℃で３０分間インキュベーションした。これを細胞内カルシウム測定溶液（０．１％　ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），　１３０　ｍＭ　ＮａＣｌ，　５．４　ｍＭ　ＫＣｌ，　１　ｍＭ　ＭｇＣｌ２，　２．５　ｍＭ　ＣａＣｌ２，　５．５　ｍＭ　ｇｌｕｃｏｓｅ，　２０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　７．４））で３回洗浄し、同溶液に懸濁した。細胞懸濁液をスターラーで攪拌しながら３４０　ｎｍ及び３８０　ｎｍで励起して５００　ｎｍの蛍光を測定し、細胞内カルシウム濃度上昇をＧｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚらの方法（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２６０　（６）：　３４４０−３４５０，　１９８５）により算出した。細胞懸濁液に本発明化合物を添加して１分間前処置した後、ヒトｅｏｔａｘｉｎ（Ｐｅｐｒｏ　ｔｅｃｈ　Ｉｎｃ、ニュージャージー州、米国）５０　ｎｇ／ｍｌを添加することでＣＣＲ３受容体を刺激した。本発明化合物の入っていない溶液を添加した際の細胞内カルシウム濃度上昇と様々な濃度の本発明化合物を添加した際の細胞内カルシウム濃度上昇から、本発明化合物のそれぞれの濃度における抑制率を算出し、これらの値をもとに本発明化合物のＩＣ５０値（ヒトｅｏｔａｘｉｎ刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を５０％抑制する濃度）を算出した。
本発明の実施例１〜１２５の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
更に本発明化合物の有用性は、以下の試験によっても確認される。
【０１３４】
２．ヒト末梢血好酸球脱顆粒阻害作用の評価
Ｅｏｔａｘｉｎに代表されるＣＣＲ３のリガンドは、ＣＣＲ３からの刺激により好酸球の脱顆粒を引き起こす。脱顆粒した好酸球はｍａｊｏｒ　ｂａｓｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＭＢＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ　ｃａｔｉｏｎｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＥＣＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ　（ＥＤＮ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　（ＥＰＯ）等の細胞傷害性タンパクを放出し、気道上皮を傷害し、喘息の主症状の一つである気道過敏性を引き起こす。よって、より喘息の病態を反映した評価系として、ヒトｅｏｔａｘｉｎ刺激によるヒト好酸球の脱顆粒を遊離したＥＤＮ量として検出し、その阻害作用を検討する。
【０１３５】
健常人より提供された全血５０　ｍｌをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２倍希釈した後、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ　１０８３（登録商標：Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、米国）上に重層して遠心分離し、密度比重勾配法によって顆粒球分画を得る。この分画を滅菌蒸留水で溶血した後、抗ＣＤ１６抗体−マイクロビーズと磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ　Ｇｌａｄｂａｃｈ、ドイツ）を用い、精製好酸球（好酸球比率＞９５％）を得る。この好酸球を０．１％　ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、４ｘ１０４／ｗｅｌｌとなるように９６穴プレートに分注して実験に用いる。なお、各ウェルは前もって２．５％　ＢＳＡ含有ＰＢＳにより３７℃で２時間処理してブロッキングを行う。ヒトｅｏｔａｘｉｎ　５　ｎｇ／ｍｌを添加後、ＣＯ２インキュベーター内に細胞を４時間静置する。この後、細胞上清を回収して上清中のＥＤＮ量をＰｈａｒｍａｃｉａ　ＥＰＸ　ＲＩＡキット（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー、米国）によって測定する。ヒトｅｏｔａｘｉｎによる刺激時にＤＭＳＯに溶解した化合物を添加し（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）ＥＤＮ遊離に対する阻害作用をＩＣ５０値（ヒトｅｏｔａｘｉｎ刺激によるＥＤＮ遊離を５０％抑制する濃度）で示す。
【０１３６】
３．卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを６週齢で購入後、１週間の予備飼育を経て実験に用いる。マウスは試験開始１日目及び１４日目に２０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）と２　ｍｇの水酸化アルミニウムを含む混合液０．２　ｍｌを腹腔内投与することにより感作する。２８日目、２９日目及び３０日目の計３回、２０μｇ／ｍｌのＯＶＡ含有ＰＢＳを添加した超音波式ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン、京都、日本）で発生させたエアロゾルを２０分間吸入させ、喘息反応を誘発する（誘発群）。非誘発群はＰＢＳのみを２０分間吸入させる（非誘発群）。本発明化合物の入っていない溶媒又は本発明化合物を含む薬液はＯＶＡ含有ＰＢＳを吸入する前に投与する。誘発してから４８時間後、エーテル麻酔下に放血致死させた後、気管カニューレを挿入し、０．７　ｍｌの生理食塩水で肺胞腔内を４回洗浄し、細胞を回収する。この肺胞腔内洗浄液をプラスチックチューブに移して遠心分離し、上清を取り除いた後、細胞を１　ｍｌのＨａｎｋ’ｓ　ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン株式会社、東京、日本）に懸濁する。この細胞懸濁液中に含まれる総白血球数を多項目自動血球計数装置（トーアメディカル株式会社、兵庫、日本）を用いて測定する。好酸球数は、Ｃｙｔｏｓｐｉｎ（登録商標：Ｓｈａｎｄｏｎ、ピッツバーグ州、米国）にて塗抹標本を作製し、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色法で染色した後に光学顕微鏡下で計数した比率と総細胞数から算出する。本発明化合物の入っていない溶媒を投与した際の好酸球数と本発明化合物を投与した際の好酸球数から、本発明化合物の抑制率を算出する。
【０１３７】
【発明の効果】
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にＣＣＲ３に結合し、ＣＣＲ３発現細胞の活性化を抑制する作用（ＣＣＲ３拮抗作用）を有するため、ＣＣＲ３の関与する喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ等のアレルギー又は自己免疫疾患等及びＨＩＶ感染とそれに伴う脳炎および痴呆症等の予防・治療薬として有用である。