(57)【要約】【課題】医薬品として有用である三環式化合物の工業的な製造方法、およびその重要中間体を提供する。【解決手段】アニリドのアシル基としてアルキルカルボニル基を用いることにより、一般式（Ｉ）で表わされる三環式化合物の工業的に有用な製造方法、ならびにその重要中間体である一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を見出した。【化１】2004083514.tif 000039（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して低級アルキルまたは低級アルコキシ；Ｘ３は水素原子またはハロゲン）【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
2004083514.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して低級アルキルまたは低級アルコキシ；Ｘ３は水素原子またはハロゲン）
で示される化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化２】
2004083514.tif 000029
（式中、Ｈａｌはハロゲン）
で示される化合物を塩基存在下で縮合させた後、酸で処理することにより、一般式（ＩＩ）：
【化３】
2004083514.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同意義）
で示される化合物を得る工程；および
式（ＩＩ）で示される化合物を、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと縮合させた後、加水分解反応に付する工程を包含すること特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化４】
2004083514.tif 000031
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同意義）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2004083514.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物を、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと縮合させる工程；および
縮合された化合物を加水分解する工程を包含すること特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化６】
2004083514.tif 000033
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004083514.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化８】
2004083514.tif 000035
（式中、Ｈａｌは請求項１と同意義）
で示される化合物を、塩基存在下で縮合させた後、酸で処理することを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2004083514.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項１から請求項３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである請求項１から請求項４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２がメチルである請求項１から請求項５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘ３がフッ素である請求項１から請求項６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
塩基としてアルコールの金属塩を用いる請求項１から請求項７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
塩基としてナトリウムｔ−ペントキシドを用いる請求項１から請求項７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
酸としてアリールスルホン酸を用いる請求項１および請求項３から請求項９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
酸としてｐ−トルエンスルホン酸を用いる請求項１および請求項３から請求項９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる請求項１から請求項１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2004083514.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2004083514.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１と同意義）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、三環式化合物の製造方法およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
免疫抑制剤、抗アレルギー剤またはＩｇＥ抗体産生抑制剤として有用な三環式化合物およびその製造方法について、ＷＯ９８／０４５０８、ＷＯ９９／３８８２９、ＷＯ０１／０５７６８、ＷＯ０１／０７０３２およびＷＯ０１／０７４０１に記載されている。その中で、ＷＯ９８／０４５０８、ＷＯ９９／３８８２９、ＷＯ０１／０５７６８、ＷＯ０１／０７０３２およびＷＯ０１／０７４０１には、該三環式化合物のアミノフェニル基のＮ−プレニルアミノフェニル基への変換方法として、１）アミノフェニル誘導体と３−メチル−２−ブテナールの縮合により得られたエナミンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法、および２）アミノフェニル誘導体を一旦無水トリフルオロ酢酸で処理してトリフルオロ酢酸アミドとし、プレニルブロミドでＮ−プレニル化後に塩基で処理する方法が記載されている。また、ＷＯ０１／０５７６８およびＷＯ０１／０７０３２には、ピリジン環への３−メチル−２−ブテン−１−オキシ基の導入方法として、メチルチオ基をｍ−クロロ過安息香酸でメチルスルホニル基に酸化後、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと置換する方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品として有用である三環式化合物を製造するにあたって反応収率の向上、精製工程の簡便化および最終目的物の純度の向上を図り、ならびにトリフルオロ酢酸等の有害物質およびメタ−クロロ過安息香酸等の危険物質の使用を回避し、工業的かつ経済的に製造する方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す三環式化合物の製造方法および有用な中間体を見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2004083514.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して低級アルキルまたは低級アルコキシ；Ｘ３は水素原子またはハロゲン）
で示される化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化１３】
2004083514.tif 000003
（式中、Ｈａｌはハロゲン）
で示される化合物を塩基存在下で縮合させた後、酸で処理することにより、一般式（ＩＩ）：
【化１４】
2004083514.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同意義）
で示される化合物を得る工程；および
式（ＩＩ）で示される化合物を、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと縮合させた後、加水分解反応に付する工程を包含すること特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化１５】
2004083514.tif 000005
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同意義）
で示される化合物の製造方法、に関する。
さらに詳しくは、以下の２）〜１４）に関する。
２）一般式（ＩＩ）：
【化１６】
2004083514.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物を、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと縮合させる工程；および
縮合された化合物を加水分解する工程を包含すること特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化１７】
2004083514.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物の製造方法。
３）一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2004083514.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化１９】
2004083514.tif 000009
（式中、Ｈａｌは１）と同意義）
で示される化合物を、塩基存在下で縮合させた後、酸で処理することを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
【化２０】
2004083514.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物の製造方法。
４）Ｒ２がメチルである１）から３）のいずれかに記載の製造方法。
５）Ｒ１がメチルである１）から４）のいずれかに記載の製造方法。
６）Ｘ１およびＸ２がメチルである１）から５）のいずれかに記載の製造方法。
７）Ｘ３がフッ素である１）から６）のいずれかに記載の製造方法。
８）塩基としてアルコールの金属塩を用いる１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
９）塩基としてナトリウムｔ−ペントキシドを用いる１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
１０）酸としてアリールスルホン酸を用いる１）および３）から９）のいずれかに記載の製造方法。
１１）酸としてｐ−トルエンスルホン酸を用いる１）および３）から請求項９のいずれかに記載の製造方法。
１２）反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる１）から１１）のいずれかに記載の製造方法。
１３）一般式（ＩＩ）：
【化２１】
2004083514.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
１４）一般式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2004083514.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【０００６】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
Ｘ３で示されるハロゲンとしては、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。特に、フッ素が好ましい。
本明細書中で用いられる「低級アルキル」とは、炭素数１〜４のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。メチルおよびエチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜４のアルキルオキシを包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。メトキシおよびエトキシが好ましく、特にメトキシが好ましい。
本明細書中で用いられる「アルコールの金属塩」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルカノールのアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）およびアルカリ土金属（例えば、カルシウム、バリウムなど）の塩を包含する。
本明細書中で用いられる「アリールスルホン酸」とは、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、およびハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれた１〜７個の置換基で置換されていてもよいナフチルスルホン酸を包含する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の製造方法について、詳細に説明する。
第１工程
【化２３】
2004083514.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
本工程は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）：
【化２４】
2004083514.tif 000014
（式中、Ｈａｌは１）と同意義）
で示される化合物を塩基存在下で縮合させた後、酸で処理することにより、一般式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
縮合反応において、一般式（ＩＶ）で示される化合物としては、プレニルクロリドおよびプレニルブロミドが挙げられ、プレニルクロリドを用いるのが好ましい。プレニルハライドは一般式（ＩＩＩ）に対して、１〜３当量用いるのが好ましい。
塩基としては、炭酸カリウム、水酸化カリウム、アルコールの金属塩などが挙げられ、アルコールの金属塩が好ましく、特にナトリウムｔ−ペントキサイドが好ましい。塩基は一般式（ＩＩＩ）に対して、１〜２当量用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンおよびエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）が挙げられ、単独あるいは混合して用いてもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンが好ましい。
反応温度としては、−２０〜３０℃挙げられ、−１０〜１０℃が好ましい。
反応時間としては、２〜２４時間が挙げられ、４〜１２時間が好ましい。
縮合反応につづいて反応液を酸で処理することにより、不純物の含量が少ない一般式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、アリールスルホン酸が挙げられ、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。アリールスルホン酸は一般式（ＩＩＩ）に対して、０．１〜０．５当量用いるのが好ましい。
反応温度としては、１０〜５０℃挙げられ、２０〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、２〜４８時間が挙げられ、４〜２４時間が好ましい。
得られた一般式（ＩＩ）で示される化合物は、単離精製せずに第２工程に使用することができる。あるいは公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で精製することができる。
なお、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下のルートで示すように、一般式（Ｖ）で示される化合物から、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７１７０−７１７３に記載の鈴木反応およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３９（１９９８），８０８９−８０９２に記載の酸化反応を用いて、一般式（ＶＩ）で示される化合物を経て一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る。さらに一般式（ＶＩＩ）で示される化合物をモリブテン酸アンモニウム存在下過酸化水素水で酸化して製造することができる。
【化２５】
2004083514.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義；Ｌ１およびＬ２はハロゲン）
すなわち、次の３工程からなる。１）一般式（Ｖ）で示される化合物とフェニルボロン酸誘導体を縮合して一般式（ＶＩ）で示される二環式化合物を得るＡ−１工程；２）一般式（ＶＩ）で示される化合物とピリジンボロン酸誘導体を縮合し一般式（ＶＩＩ）で示される三環式化合物を得るＡ−２工程；３）一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を酸化して一般式（ＩＩＩ）で示される化合物得るＡ−３工程。
Ａ−１工程において、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンおよびニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）が挙げられ、単独あるいは混合して用いてもよい。（Ｖ）に対して、フェニルボロン酸誘導体を１．０〜２．０当量、パラジウム錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド＋トリフェニルホスフィンなど）を０．００２〜０．２当量、および塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）を２〜８当量用いるのが好ましい。反応温度は５０から１００℃が好ましく、反応時間は２〜２４時間が好ましい。
Ａ−２工程において、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンおよびアルコール類（イソプロパノールなど）が挙げられ、単独あるいは混合して用いてもよい。（ＶＩ）に対して、ピリジンボロン酸誘導体を１．０〜２．０当量、パラジウム錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド＋トリフェニルホスフィンなど）を０．００２〜０．０２当量、および塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）を２〜８当量用いるのが好ましい。反応温度は５０から１００℃が好ましく、反応時間は２〜２４時間が好ましい。
Ａ−１工程およびＡ−２工程は、連続してワンポットで行なうことができる。
Ａ−３工程において、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンおよびハロゲン化炭化水素類（ジクロロエタン、クロロホルムなど）が挙げられ、単独あるいは混合して用いてもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンが好ましい。（ＶＩＩ）に対して、モリブテン酸アンモニウムは０．０１〜０．０５当量用いるのが好ましく、過酸化水素水は４〜１０当量用いるのが好ましい。反応温度は室温から８０℃が好ましく、反応時間は２〜２４時間が好ましい。
第２工程
【化２６】
2004083514.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）と同意義）
本工程は、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、塩基存在下で３−メチル−２−ブテン−１−オールと縮合させた後、縮合された化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
縮合反応において、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、３−メチル−２−ブテン−１−オールは２〜１０当量用いるのが好ましい。
塩基としては、アルコールの金属塩が挙げられ、ナトリウムｔ−ペントキサイドが好ましい。アルコールの金属塩は一般式（ＩＩ）に対して、３〜８当量用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンおよびエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）が挙げられ、単独あるいは混合して用いてもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンが好ましい。
反応温度としては、１０〜５０℃挙げられ、２０〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、１〜１２時間が挙げられ、２〜６時間が好ましい。
縮合反応につづく加水分解工程は、反応液に水を加えて行なうことができる。
水は、一般式（ＩＩ）に対して、１〜５Ｌ／ｍｏｌ加えるのが好ましい。
反応温度としては、１０〜５０℃挙げられ、２０〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、１〜１２時間が挙げられ、２〜６時間が好ましい。
得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で精製することができる。
第１工程および第２工程は、連続してワンポットで行なうことができる。
実施例中、以下の略号を使用する。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
元素分析において、Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒは理論値、Ｆｏｕｎｄは実測値を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲはδ値をｐｐｍで表わし、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線を意味する。Ｊ値はＨｚで表わした。
【実施例】
【０００８】
実施例
実施例１：化合物（Ｉａ）の合成
【化２７】
2004083514.tif 000017
化合物（ＩＩＩａ，　３１．７７　ｇ）のＤＭＦ（１７６　ｍＬ）の溶液に、水（０．５　ｇ）を加え、水分０．３％の溶液を調製した。その溶液を−１０℃に冷却し、ナトリウムｔ−ペントキシド（９．７６　ｇ）およびＤＭＦ（１６　ｍＬ）を加え、−５±２℃に冷却した。反応液にプレニルクロリド（１２．０８　ｇ）を加え、−５±２℃で６時間攪拌した。反応液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．６６　ｇ）を加え、０．５時間攪拌後、室温で一夜放置した。反応液に３−メチル−２−ブテン−１−オール（３３．１７　ｇ）およびＤＭＦ（３２　ｍＬ）を加え、１５±２℃に冷却した。反応液にナトリウムｔ−ペントキサシド（２９．２６　ｇ）のＤＭＦ（６４　ｍＬ）溶液を約３０分間で滴下後、室温で２時間攪拌した。さらに反応液にナトリウムｔ−ペントキシド（４．２４　ｇ）を加え、１時間攪拌後、５℃に冷却した。反応液に水（６４　ｍＬ）を４５分間かけて滴下し、３０分間攪拌後、さらに水（９６　ｍＬ）を２０分間で滴下し、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、ＤＭＦ（６４　ｍＬ）と水（６４　ｍＬ）の混合溶媒で洗浄後、さらに水（４８０　ｍＬ）および９９％エタノール（６４　ｍＬ）で洗浄し、粗結晶を４４．５　ｇ得た。粗結晶に９９％エタノール（１６０　ｍＬ）を加え、７５℃で加熱し、結晶を溶解させた。溶液を濾過し、濾液を７５℃に加熱し、析出した結晶を溶解した。この溶液を約１．５時間かけて徐々に５℃まで冷却し、結晶が析出させた。３〜５℃で１時間攪拌後、結晶を濾過し、５℃に冷却した９９％エタノール（６４　ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を窒素を用いて通気乾燥し、精製された化合物（Ｉａ）を３１．０６　ｇ（収率　９０．７％）得た。
融点：１０６−１０８℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．７４　（３Ｈ，　ｓ），　１．７７　（３Ｈ，　ｓ），　１．７８　（３Ｈ，　ｓ），　１．８２　（３Ｈ，　ｓ），１．９８８　（３Ｈ，　ｓ），　１．９９２　（３Ｈ，　ｓ），　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　３．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．７Ｈｚ），　４．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　５．３６−５．４２　（１Ｈ，　ｍ），　５．５４−５．６０　（１Ｈ，　ｍ），　６．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９Ｈｚ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５Ｈｚ），　６．９８−７．２５　（３Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ｎｕｊｏｒ）：　３４３８，　２９２７，　２８５４，　１６１２，　１５１８，　１４６６，　１２９２，　９９１，　８１６　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ３８ＦＮＯ２　：　Ｃ，　７８．８２；　Ｈ，　７．８５；　Ｎ，　２．８７，　Ｆ，　３．９０；　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７８．９２；　Ｈ，　７．６７；　Ｎ，　２．９６，　Ｆ，　３．８２．
実施例２：化合物（ＩＩａ）の合成
【化２８】
2004083514.tif 000018
化合物（ＩＩＩａ，　１１．０　ｇ）のＤＭＦ（１１　ｍＬ）とアセトニトリル（７７　ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（４．７９　ｇ）、水酸化カリウム（２．１１　ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２．１１　ｇ）を加え攪拌した。反応液にプレニルクロリド（３．４６　ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、アセトニトリル（２２　ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液に水（７０　ｍＬ）を加え、結晶が析出した後、さらに水（４０　ｍＬ）を加え０．５時間攪拌した。結晶を濾過し、アセトニトリル／水＝１／１の混合溶液（３０　ｍＬ）および水（１５０　ｍＬ）で洗浄し粗結晶を１１．３５ｇ得た。粗結晶のアセトン（５５　ｍＬ）溶液を加熱溶解し、活性炭（０．５５　ｇ）を加え攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、残査にイソプロピルアルコール（３３　ｍＬ）を加え攪拌した。析出した結晶を濾過し、５℃に冷却したイソプロピルアルコール（２０　ｍＬ）で洗浄し、化合物（ＩＩａ）を１１．２２　ｇ（収率８７．５％）得た。
融点：１５８−１６０℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．５２　（３Ｈ，　ｓ），　１．７１　（３Ｈ，　ｓ），　１．９６　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），　４．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　５．２８　（１Ｈ，　ｍ），　６．９８−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．００　（１Ｈ，　ｍ），　８．１５−８．２０　（１Ｈ，　ｍ），　８．７５−８．７７　（１Ｈ，　ｍ）　．
実施例３
実施例２と同様にして、一般式（ＩＩ）で表わされる表１で示される化合物を合成することができる。
【表１】
2004083514.tif 000019
実施例４：化合物（Ｉａ）の合成
【化２９】
2004083514.tif 000020
ナトリウムｔ−ペントキシド（５．９５　ｇ）のＤＭＦ（６６　ｍＬ）溶液に、３−メチル−２−ブテン−１−オール（５．４８　ｍＬ）を氷冷下５分間で滴下した。化合物（ＩＩａ，　９．６１　ｇ）のＤＭＦ（３０　ｍＬ）の溶液を、反応液に１７分間で滴下した後、氷冷下５時間攪拌した。反応液に水（２０　ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌後、さらに水（４１　ｍＬ）を滴下し、氷冷下０．５時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水（５０　ｍＬ）で洗浄し，粗結晶を８．６３　ｇ得た。粗結晶の９９％エタノール（４３　ｍＬ）を７０℃で加熱し、結晶を溶解させた。この溶液を約１．５時間かけて徐々に５℃まで冷却後、析出した結晶を濾過し、５℃に冷却した９９％エタノール（１５　ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、精製された化合物（Ｉａ）を　７．７７　ｇ（収率　８７．４％）得た。
融点：１０６−１０８℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　１．７４　（３Ｈ，　ｓ），　１．７７　（３Ｈ，　ｓ），　１．７８　（３Ｈ，　ｓ），　１．８２　（３Ｈ，　ｓ），１．９８８　（３Ｈ，　ｓ），　１．９９２　（３Ｈ，　ｓ），　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　３．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．７Ｈｚ），　４．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　５．３６−５．４２　（１Ｈ，　ｍ），　５．５４−５．６０　（１Ｈ，　ｍ），　６．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９Ｈｚ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５Ｈｚ），　６．９８−７．２５　（３Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ｎｕｊｏｒ）：　３４３８，　２９２７，　２８５４，　１６１２，　１５１８，　１４６６，　１２９２，　９９１，　８１６　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ３８ＦＮＯ２：　Ｃ，　７８．８２；　Ｈ，　７．８５；　Ｎ，　２．８７，　Ｆ，　３．９０；　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７８．９２；　Ｈ，　７．６７；　Ｎ，　２．９６，　Ｆ，　３．８２．
実施例５：化合物（ＩＩＩａ）の合成
【化３０】
2004083514.tif 000021
化合物（ＶＩＩａ，　１．５　ｇ）のＤＭＦ（１２　ｍＬ）溶液に、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物　（０．０９７　ｇ）の水（０．７５　ｍＬ）溶液を加え、５０℃に加熱した。反応液に３５％過酸化水素水（０．５７　ｇ）を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。さらに反応液に３５％過酸化水素水（０．７７　ｇ）を１時間で滴下し、２時間攪拌した。化合物（ＶＩＩａ）の残存を確認し、３５％過酸化水素水（０．３８　ｇ）を追加後、３時間攪拌し反応を完結した。反応液に水（３．４　ｍＬ）を加え、２５℃に冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をＤＭＦ（３　ｍＬ）と水（１．５　ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、さらに水道水７．５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥し、化合物（ＩＩＩａ）を１．４９　ｇ（収率９１．６％）得た。
融点：２２４−２３３℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．２１　（３Ｈ，　ｓ），　２．２３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），７．１３　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２６　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．９３−７．９８　（１Ｈ，　ｍ），　８．１４−８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　８．７３−８．７５　（１Ｈ，　ｍ）．
実施例６
実施例５と同様にして、一般式（ＩＩＩ）で表わされる表２に示した化合物を合成することができる。
【表２】
2004083514.tif 000022
実施例７：化合物（ＶＩａ）の合成
【化３１】
2004083514.tif 000023
３−フルオロ−４−ヨードアセトアニリド（Ｖａ，　５０．０　ｇ）、参考例１で得た化合物（ＶＩＩＩａ，　３８．５４　ｇ）、炭酸カリウム（７４．２　ｇ）、およびアセトニトリル（３１２．９　ｇ）の水（２５０　ｍＬ）溶液を減圧脱気さらに窒素置換を３回繰り返した。反応液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０４　ｇ）　を加え、再び減圧脱気さらに窒素置換を３回繰り返した。反応液を１０時間加熱還流後、７０℃まで冷却した。反応液から水層を除き、徐々に５℃まで冷却後、３０分間以上静置した。析出した結晶を濾過し、冷却したアセトニトリル（９７．８　ｇ）および水（３００　ｇ）で洗浄した。得られた結晶は乾燥せずに、そのまま次の反応に用いた。
実施例８：化合物（ＶＩＩａ）の合成
【化３２】
2004083514.tif 000024
実施例７で得た結晶（ＶＩａ）、参考例２で得た化合物（ＩＸａ，　２８．７７　ｇ）、炭酸カリウム（６７．０　ｇ）、イソプロピルアルコール（３１４　ｇ）、およびＤＭＦ（９４．４　ｇ）の水（１７７　ｍＬ）溶液を５分間攪拌後、減圧脱気さらに窒素置換を３回お繰り返した。反応液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．９３　ｇ）加え、再び減圧脱気・窒素置換を３回おこなった。反応液を７時間加熱還流後、７０℃まで冷却し、水層を除いて、３５℃まで冷却した。反応液にイソプロピルアルコール（１９．６　ｇ）および水（４９９　ｍＬ）を滴下後、室温まで冷却し、３０分間以上静置した。析出した結晶を濾過し、イソプロピルアルコール（３９　ｇ）と水（４９　ｍＬ）の混合溶媒で洗浄、さらに冷却したメタノール（１５８　ｇ）で洗浄して化合物（ＶＩＩａ）を５０．３４　ｇ（収率７３．９％）得た。
融点：１６６−１７９℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．１９　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ），　２．６２　（３Ｈ，　ｓ），７．１８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．８，　２．４　Ｈｚ）．
実施例９　　化合物（ＶＩＩａ）の合成
【化３３】
2004083514.tif 000025
３−フルオロ−４−ヨードアセトアニリド（Ｖａ，　３．００　ｇ）および参考例１で得た化合物（ＶＩＩＩａ，　２．３１　ｇ）のアセトニトリル（２４　ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５６．４　ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌの炭酸カリウム水溶液（１６．１　ｍＬ）を加えた。反応液を減圧脱気・窒素置換を３回繰り返した。反応液に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（８８．９　ｍｇ）を加え、減圧脱気・窒素置換を３回繰り返した。反応液を７６℃で４時間攪拌し、室温に冷却後、参考例２で得た化合物（ＩＸａ，　１．９１　ｇ）、トリフェニルホスフィン（５６．４　ｍｇ）およびビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（８８．９　ｍｇ）を加えた。反応液を減圧脱気・窒素置換を３回繰り返した。反応液を７６℃で１８時間反応し、冷却後、水（３０　ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチル（６０　ｍＬ）で抽出し、食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣にメタノール（９　ｍＬ）を加え、氷冷下で攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷却メタノール（１２　ｍＬ）で洗浄し、化合物（ＶＩＩａ）を２．８１　ｇ得た。さらに、濾液を濃縮し、残渣にメタノール（３　ｍＬ）および種晶を加え、氷冷下で攪拌した。析出した結晶を濾過し、冷却メタノール（５　ｍＬ）で洗浄し、化合物（ＶＩＩａ）を０．３６　ｇ、合計３．１７　ｇ（収率　７７．５％）を得た。
融点：１６６−１７９℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　２．１９　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ），　２．６２　（３Ｈ，　ｓ），７．１８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．８，　２．４　Ｈｚ）．
参考例
参考例１　　化合物（ＶＩＩＩａ）の合成
【化３４】
2004083514.tif 000026
２，５−ジブロモ−ｐ−キシレン（Ａ，　７７３．４　ｇ）のＴＨＦ（１１．６　Ｌ）溶液に、１．５４モル濃度のｎ−ブチルリチウム（２０００　ｍＬ）を−７０℃で、約３０分間かけて滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液にトリイソプロピルボレート（１０１４　ｍＬ）を加え、室温まで約１時間かけて昇温し、さらに３０分攪拌した。反応液に水（３．８７　Ｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶液（７．７３　Ｌ）と酢酸エチル（１１．６　Ｌ）の溶液中へ攪拌しながら加えた。水層を分離後、有機層を食塩水（７．７３　Ｌ）で２回洗浄した。各々の水層は酢酸エチル（６　Ｌ）で抽出した。合わせた有機層に硫酸マグネシウムを添加し、攪拌した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液を１．７４　ｋｇまで減圧濃縮した。そこへヘキサン（３．８　Ｌ）を加え、５℃まで冷却後、そのまま終夜静置した。反応液を濾過し、冷却したヘキサン（０．８　Ｌ）で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩａ）を２６６．４　ｇ得た。母液を０．８　ｋｇまで減圧濃縮し、ヘキサン（２　Ｌ）を加え、５℃で３０分攪拌後濾過した。冷却したヘキサン（０．５　Ｌ）で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩａ）を２２０．９　ｇを得た。この母液を濃縮し、酢酸エチル（０．５　Ｌ）を加え、再び０．３　ｋｇまで減圧濃縮後、ヘキサン（０．４　Ｌ）を加えた。５℃で１時間攪拌後濾過し、冷却したヘキサン（０．１５　Ｌ）で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩａ）を４５．９　ｇ得た。化合物（ＶＩＩＩａ）を合計５３３．２　ｇ（収率８６．３％）得た。
融点：２２５−２３１℃
参考例２：化合物（ＩＸａ）の合成
【化３５】
2004083514.tif 000027
２，５−ジブロモピリジン（Ｂ，　９．０　ｇ）とテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１．２２　ｇ）の１５％ナトリウムチオメトキシド水溶液（１９．５　ｍＬ）を加熱還流下で１．５時間攪拌した。反応液を６０℃に冷却し、トルエン（２２．５　ｍＬ）を加え、再度加熱還流下で０．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、分液した。有機層に硫酸マグネシウム（９．０　ｇ）を加え、１５分間攪拌後濾過し、トルエン（１８　ｍＬ）で洗浄し濾液を得た。ＴＨＦ（４０．５　ｍＬ）に−７０℃で２４％ｎ−ブチルリチウム（１１．１５　ｇ）を５分間で滴下し、数分間攪拌した。そこへ、先ほどの濾液を０．５時間で滴下し、０．５時間攪拌した。反応液にイソプロピルボレート（８．５７　ｇ）を約２０分間で滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を１０℃まで昇温し、水（８１　ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した。反応液を分液し、水層を３規定塩酸でｐＨ８．５にした後、種晶を加え、０．５時間攪拌して結晶を晶析させた。その液を３規定塩酸でｐＨ６とし、０．５時間攪拌後濾過した。得られた結晶を水（３６　ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して化合物（ＩＸａ）を５．７９　ｇ（収率　９０．２％）得た。
融点：１５１−１５４℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．５１　（ｓ，　３Ｈ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　８．１），　７．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．１），　８．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　２．１）．
Ａｎａｌ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ８ＢＮＯ２Ｓ　：　Ｃ，　４２．６４；　Ｈ，　４．７７；　Ｎ，　８．２９；　Ｓ，　１８．９７；　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　４２．５６；　Ｈ，　４．８８；　Ｎ，　８．１４；　Ｓ，　１８．７９．
【発明の効果】
本発明により、医薬品として有用である三環式化合物およびその中間体を工業的に製造することができる。