(57)【要約】【課題】従来、副腎皮質ステロイド剤の閉鎖密封療法はその有効性より副作用が深刻となっていた。一方、閉鎖密封療法は製剤的にはべた付き、衣服への付着、物理的要因による製剤の目減りなどがない利点もある。そこで課題としては、閉鎖密封療法ではないが、べた付き、衣服への付着、物理的要因による製剤の目減りなどがなく、皮膚患部への保護性が高い副腎皮質ステロイド剤含有の外用製剤を提供することにある。【解決手段】エマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分とその分散媒としての水を含むことを特徴とすることより閉鎖密封療法ではない被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤を提供することができ、本課題を解決した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分とその分散媒としての水を含むことを特徴とする被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤。
【請求項２】
前記エマルション型接着成分又はラテックス型接着成分として、酢酸ビニル樹脂系、酢酸ビニル・アクリル共重合樹脂系、アクリル共重合樹脂系、酢酸ビニル・パーサチック酸ビニル共重合樹脂系、アクリル・スチレン共重合樹脂系、エチレン・酢酸ビニル共重合樹脂系、天然ゴム系、合成ゴム系、ウレタン系の何れかの接着成分から選ばれた一つ以上のものを用いることを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤。
【請求項３】
前記エマルション型接着成分又はラテックス型接着成分として、酢酸ビニル樹脂系を用いることを特徴とする請求項１に記載の被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は副腎皮質ステロイド剤を含有した外用製剤に関するものである。さらに詳しくは、閉鎖密封療法ではないことを特徴とする被膜形成外用製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
副腎皮質ステロイド外用剤は皮膚病変の場合内服あるいは注射投与よりは、全身的な副作用が比較的少ないということで、繁用されてきた。
【０００３】
それら副腎皮質ホルモン外用剤の単純塗布では十分な効果の見られない皮膚疾患の治療法として密封閉鎖療法がある。密封閉鎖療法とはｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ略してＯＤＴのことで外用剤を病変部に塗擦した上を、病変部よりやや大きめのプラスチックフィルムで覆い、周囲を絆創膏で固定する療法である。基剤から角層中に移動した物質は、物質の濃度差に従って角層内に拡散する。この角層内の物質の移動は、角層中の水分量が増加すると速くなる。ＯＤＴは角層中の水分量を１０・３０％も増加させるので、単純塗擦法に比べてステロイドの吸収は、１０倍も経皮吸収が増加する。
【０００４】
角質層は普通の状態では約１０％の水分を含有している。角質層の主成分であるケラチンは水を吸収する性質があり、密封包帯で周囲の湿度を１００％にすると、角質層の厚さは約  ３倍になる。これは分子レベルで、ケラチン分子の周りに水が結合し、ケラチン分子間の距離が長くなり、副腎皮質ステロイド剤が角質層へ移行し、さらに角質層に貯留したものが真皮へ移行しやすくなり、経皮吸収量は上昇する。１９６０年代、この閉鎖密封療法が流行したが，最近は副腎皮質ステロイド剤の力価が高くなるにつれ，それらを用いてこの方法を行うと，その有効性よりも副作用の方が深刻になってきた。その副作用としては皮膚萎縮，毛細血管拡張などの局所的副作用を起こしやすく、広範囲な病巣に用いた場合には全身的な副作用も起こりやすく、また治療作業の煩雑さもあり現在ではあまり用いられることの少ない療法となっている。そのためこの療法の禁忌としては、ビラン、潰瘍などの湿潤性病変，急性炎症性病変、発育期の子供は全身的影響を生じやすいので乳幼児、学童への適応、また、老人は皮膚からの吸収が活発なので，老人への適応などがある。また、毛のう炎，セツなどの細菌性感染症を誘発したり、悪化させたり、汗が貯留して汗疹を発生させたり、毛細血管拡張，皮膚萎縮を生じやすい。さらには患部を覆うプラスチックフィルム、バンソウコウの接触は皮膚炎を生じ、夏には蒸れて悪臭を生じることさえある。
【０００５】
一方、副腎皮質ステロイド剤の製剤としては軟膏およびクリームが一般的であるが、それらの製剤ではべた付き、衣服への付着、そういった衣服への付着のような物理的要因による製剤の目減りなどの問題がある。その問題を解決する方法として塗布後にプラスチックフィルムで被覆したり、プラスター剤、パップ剤などの貼付剤を用いる方法がある。このような方法であると、皮膚患部への保護性が高くなる利点もある。しかしそれらの方法、剤型は閉鎖密封療法にほかならず、前述の問題があった。
【０００６】
プラスター剤のなかでもエマルジョン法で作成したものは比較的水分を透過させることが知られているがそれも十分ではなく、問題の解決までは至っていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のような状況から、べた付き、衣服への付着、物理的要因による製剤の目減りなどがなく、皮膚患部への保護性が高く、また閉鎖密封療法ではないすなわち、非ＯＤＴである副腎皮質ステロイド剤含有の外用製剤の登場が望まれていた。そこで本発明の解決課題は、そのような外用製剤を提供することにある。
【０００８】
斯かる目的を解決するために本発明者らは、水分散性接着成分を使用した被膜形成型の軟膏により皮膚上に形成した被膜の水蒸気の透過について鋭意検討したところ、その外用製剤が非ＯＤＴ外用製剤であることを発見し、またその被膜形成型外用剤がべた付き、衣服への付着および物理的要因による製剤の目減りなどがなく、皮膚患部への保護性も高いことから本課題を解決するに至った。
【０００９】
また、エマルジョン法によるプラスター剤は乾燥固化後、熟成期間を経たものであって、本発明の被膜形成型外用剤はその熟成期間がないのでエマルジョン法によるプラスター剤より水分透過性が高いことが確認された
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の製剤持続残存性外用製剤はエマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分とその分散媒としての水および副腎皮質ステロイド剤を含むことを特徴とする。
【００１１】
上記エマルジョン型接着成分又はラテックス型接着成分としては酢酸ビニル樹脂系、酢酸ビニル・アクリル共重合樹脂系、アクリル共重合樹脂系、酢酸ビニル・パーサチック酸ビニル共重合樹脂系、アクリル・スチレン共重合樹脂系、エチレン・酢酸ビニル共重合樹脂系、天然ゴム系、合成ゴム系、ウレタン系の何れかの接着成分から選ばれた一つ以上のものを用いることが好ましく、中でも酢酸ビニル樹脂系が特に好ましい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の外用製剤の特徴は、被膜形成型外用剤であり、非ＯＤＴであることにある。すなわち、製剤の皮膚への塗布時において本発明の外用製剤はエマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分が水中で分散した状態の軟膏状または液状で、その後、皮膚上で製剤中の水分が蒸散することにより、固化し強固な被膜形成し、べた付き、衣服への付着および物理的要因による製剤の目減りなどがなく、皮膚患部への保護性も高く、なおかつ非ＯＤＴであることにある。
【００１３】
以下に、本発明の実施形態及びその効果について説明する。
本発明の外用製剤は本発明に係るエマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分は通常接着剤として用いられる高分子のうち、その微粒子が分散媒である水に分散する状態が可能な接着剤成分であれば特に限定はされないが、例えば酢酸ビニル樹脂系、酢酸ビニル・アクリル共重合樹脂系、アクリル共重合樹脂系、酢酸ビニル・パーサチック酸ビニル共重合樹脂系、アクリル・スチレン共重合樹脂系、エチレン・酢酸ビニル共重合樹脂系、天然ゴム系、合成ゴム系、ウレタン系を挙げることができ、これらより一種または二種以上を選択して使用することが好ましい。特に、固化、被膜形成後、製剤のべたつきが少ないことから、酢酸ビニル樹脂系はより好ましい。
【００１４】
ここでエマルション接着剤とは接着剤成分のモノマーを水中で乳化重合させたものをいい、ラテックス型接着剤とは接着剤の微粒子を水中に分散したものをいう。どちらの接着剤成分を使用しても分散媒として水を使用しているため安全性が高く、また、水洗いによって皮膚より除去しやすい場合が多く、外用に適している。溶剤を使用して接着剤成分を溶解したものを使用し、外用後に溶剤の気散とともに固化し被膜化する方法も考えられるが、それは安全性が低く、皮膚より除去しづらい場合が多いので、外用に適さない。すなわち、本発明の外用製剤はエマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分とその分散媒としての水を含むことを、言い換えると接着剤成分の水分散組成物であることを特徴とすることにより、強固な被膜性、安全性、利便性に非常に優れる。
【００１５】
エマルション型接着剤成分又はラテックス型接着剤成分の配合量としては重量％で１０％以上、８０％以下が好ましく、１０％未満であると水分蒸発後固化しづらく、固化したとしても固化までに時間がかかり好ましくなく、８０％を超えると水に分散不可能となるので好ましくない。
【００１６】
本発明に係る水分含量としては２０％以上、９０％以下が好ましく、２０％未満であると水に分散不可能となるので好ましくなく、９０％を超えると固化までに時間がかかり好ましくない。
【００１７】
本発明の係る副腎皮質ステロイド薬としては外用に使用される副腎皮質ステロイド薬であれば、特に限定はされない。
本発明の外用製剤の剤型としては本外用剤の主旨から比較的可塑性を持つ剤型であれば特に限定されないが、たとえばエアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などが挙げられる。
【００１８】
本発明の外用製剤は必要に応じて、水分蒸散促進剤を配合することができる。水分蒸散促進剤を配合することにより、本外用製剤の固化被膜形成までの時間を調整することができる。水分蒸散促進剤としてはエタノールやイソプロパノールなどが挙げられる。
【００１９】
本発明の外用製剤は必要に応じて接着剤成分けん濁分散の安定化剤として界面活性剤を配合することができる。界面活性剤としてはポリビニルアルコール、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の外用製剤は必要に応じて、可塑剤を配合することができる。可塑剤を配合することにより、本外用製剤は固化被膜形成後の製剤の物理的性能を調整することができる。可塑剤としてはミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなどのエステル類やマクロゴール、脂肪酸、脂肪酸グリセリル、アルコール類などが挙げられる。
【００２１】
本発明の外用剤には，必要に応じて，賦形剤、着色剤、香料、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常の配合量で配合できる。
【００２２】
【実施例】
次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、本実施例および比較例における配合量の値は、全て質量％である。
【００２３】
【実施例】
表１の処方で被膜形成型クリーム状製剤を調製した。
すなわち、吉草酸ベタメタゾン、防腐剤をセバシン酸ジエチルとマクロゴールに溶解し、ポリ酢酸ビニルエマルジョン水溶液と精製水を加え一様になるまでかくはん混合し、被膜形成型クリーム剤を作成した。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
【比較例】
表２の処方で、溶媒法を用いてプラスター剤を調整した。
すなわち、溶媒にトルエンを用いて、ブチルヒドロキシトルエン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、セバシン酸ジエチル、マクロゴールを溶解混合し、次いでプラスチックフィルムに均一な厚みで塗工し、８０℃で２０分乾燥し、ポリエステル布と膏体面を会わせラミネートし所望の大きさに切断して、プラスター剤を作成した。このときプラスター剤の膏体の厚みを５０マイクロメータに調整した。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
【試験例１】水分透過度試験
実施例の被膜形成型クリーム状製剤をプラスチックフィルムに乾燥後の被膜の厚みが５０マイクロメータになるよう調整して塗工し、乾燥し、被膜形成直後のものをサンプル１とし、被膜形成後室温で７日間放置したものをサンプル２とした。また、サランラップをサンプル３、比較例のプラスター剤をサンプル４とした。直径３ｃｍの口の開いた筒状の瓶に精製水を１０ｇ入れ、瓶の口を作成しておいたサンプルにて覆い被せ密閉し３２℃においた。１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後重量測定を行い水の減量を測定した。試験はそれぞれのサンプルごとにｎ＝３でおこなった。
その結果を図１に示す。
【００２８】
図１の結果より、通常ＯＤＴ療法とされているサランラップ、プラスター剤はほとんど水の透過がみられなかった。サンプル１に比べサンプル２の水透過性が低かったのはサンプル２が被膜形成後７日間放置したため樹脂の熟成が進み、水の透過性が低くなったためと考えられる。すなわち、エマルジョン法によるプラスター剤は基剤の熟成の影響で本発明の外用剤に比べ水の透過性が低くなると考えられる。
【００２９】
【試験例２】
実施例の被膜形成型クリーム製剤、比較例のプラスター剤、サランラップを被験者６人の前腕中央部に塗布、被膜形成または貼付し、その部分の皮膚相対水分量を経時的にコルネオメーター（ＣＭ８２５ＰＣ、Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ＧｍｂＨ）を用い測定した。測定は初期、１，３，６時間後に行った。また、対象として未処置も同時に試験した。
その結果を図２に示す。
【００３０】
本発明の外用製剤は塗布時の皮膚水分量が変化しないことから、十分な通気性を有した非ＯＤＴ製剤であることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【図１】水分透過度試験について示したもので、Ｙ軸は初期からのそれぞれの水の減量を水の透過量として表し、Ｘ軸は経過時間を表す。
【図２】皮膚水分含量試験について示したもので、Ｘ軸は経過時間、Ｙ軸は相対皮膚水分含量を表す。
【図１】
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【図２】
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