(57)【要約】【課題】安定性の改善された新規構造を有する６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩と、その製造方法およびそれを用いた化粧料等を提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】
2004002359.tif 000029
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９の直鎖または分岐していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が５〜２２の整数である。）で表される化合物および／又はその塩であるアスコルビン酸誘導体。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004002359.tif 000027
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９の直鎖または分岐していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が５〜２２の整数である。）
で表される化合物および／又はその塩であるアスコルビン酸誘導体。
【請求項２】
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、鉄、亜鉛およびビスマスからなる群から選ばれる１種以上の金属塩である請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項３】
アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは２−アミノ−１−メチルプロパノールとの塩である請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項４】
一般式（１）のＲ１とＲ２の炭素数の合計が８〜１８の整数である請求項１ないし３のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項５】
一般式（１）のＲ１とＲ２が直鎖アルキル基であり、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が１４または１６の直鎖アルキルである請求項４に記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項６】
一般式（１）のＲ１がｎ−Ｃ９Ｈ１９、Ｒ２はｎ−Ｃ７Ｈ１５、またはＲ１がｎ−Ｃ８Ｈ１７、Ｒ２はｎ−Ｃ６Ｈ１３である請求項５に記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を製造するに際し、下記一般式（２）
【化２】
2004002359.tif 000028
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表す。）
で表される化合物および／又はその塩を、脂肪酸、該脂肪酸塩、該脂肪酸エステル、該脂肪酸ハライドおよび／又は該脂肪酸無水物のうち少なくとも１種と反応させる工程を含むことを特徴とするアスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記反応を、縮合剤および／または脱水剤の存在下で行う請求項７に記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項９】
脱水剤が硫酸である請求項８に記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
溶媒として水、アセトン、ジオキサン、トルエン、エチルベンゼン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、または硫酸を反応に用いる請求項７ないし９のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項１１】
請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有するビタミンＣ剤。
【請求項１２】
請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有するコラーゲン生成促進剤。
【請求項１３】
請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有する美白剤。
【請求項１４】
請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する皮膚外用剤。
【請求項１５】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩を含有する請求項１４に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩または亜鉛塩を含有する請求項１４に記載の皮膚外用剤。
【請求項１７】
請求項１４ないし１６のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有することを特徴とする化粧料。
【請求項１８】
医薬、農薬、または動物薬の形態である、請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する組成物。
【請求項１９】
食品または飼料添加物の形態である、請求項１ないし６のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアスコルビン酸誘導体およびその製造方法に関する。本発明は、特に、安定な化合物であるアスコルビン酸誘導体およびその製造方法、該誘導体を含有する種々の形態（例えば、ビタミンＣ剤、コラーゲン生成促進剤、美白剤、皮膚外用剤、医薬、農薬、動物薬、食品添加物、飼料添加物）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスコルビン酸は過酸化脂質抑制、コラーゲン形成抑制、メラニン形成遅延、免疫機能増強等の作用があり、従来からそれらの目的で医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等の分野で使用されている。
【０００３】
しかしながら、アスコルビン酸は、経時安定性が悪く脂溶性も乏しいため、細胞膜を透過し細胞内へ蓄積される量も限られるため、アスコルビン酸そのものの使用では、必ずしもビタミンＣの生理作用が充分には得られない傾向がある。このようなアスコルビン酸の安定性を改善するために、酸化を受けやすい２，３位のエンジオール部水酸基をリン酸エステル化した誘導体（例えば特公昭５２−１８１９号公報（特許文献１）、特開平０２−２７９６９０号公報（特許文献２））や、脂溶性を改善するために脂肪酸でアシル化した誘導体（例えば特開昭５９−１７００８５号公報；特許文献３）等の種々の提案がなされている。しかしながら、安定性、脂溶性の両方が改善された誘導体は非常に少ない。
【０００４】
安定性、脂溶性の両方が改善されたアスコルビン酸誘導体として、特開昭６１−１５２６１３号公報（特許文献４）には、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩を含有する化粧料の記載がある。しかしながら、この公報では（リン酸エステルではなく）硫酸エステルの製法が記載されており、リン酸エステルの製法が開示されていないこと、しかも得られたとするアスコルビン酸誘導体を同定していないことから、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルが実施可能に開示されているとは言い難い。
【０００５】
他方、特開平１０−２９８１７４号公報（特許文献５）では、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造方法と物質の構造決定結果が述べられている。この方法で製造された６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルは、安定性、脂溶性の両方が改善され、細胞内に取り込まれ易いと記載されている。しかしながら、それらの中でもアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸エステルナトリウム塩およびその水溶液等は、安定性の面で未だ充分なものではなかった。
【０００６】
【特許文献１】
特公昭５２−１８１９号公報
【特許文献２】
特開平０２−２７９６９０号公報
【特許文献３】
特開昭５９−１７００８５号公報
【特許文献４】
特開昭６１−１５２６１３号公報
【特許文献５】
特開平１０−２９８１７４号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を解消したアスコルビン酸誘導体およびその製造方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、安定性の改善された新規な構造を有する６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩と、その製造方法およびそれを用いた製剤（化粧料等）を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、新規に合成した６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩であって、その６位アシル基（脂肪酸残基）がα位で分岐したものが、従来の直鎖型脂肪酸残基を有する６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩と比較して安定性が大きく向上することを見いだし、本発明を完成するにいたった。
【００１０】
一般式（１）で示される本発明のアスコルビン酸誘導体においては、６位の高級脂肪酸エステルはα炭素で分岐した脂肪酸のエステルであることが特徴である。
【００１１】
本発明者の実験によれば、従来の６−Ｏ−高級直鎖脂肪酸エステルのエステル結合が保管中に分解し、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステルの残存率が低下する原因となっていたことが見出されている。これに対して、本発明のアスコルビン酸誘導体においては、安定性が改善されている。これは、本発明者の知見によれば、α炭素で分岐した脂肪酸のエステル（例えば、α炭素で分岐した脂肪酸を原料として合成したアスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステル）においては、エステル結合が強化されるためと推定される。
【００１２】
すなわち本発明は、例えば、次の事項に関する。
［１］下記一般式（１）
【００１３】
【化３】
2004002359.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９の直鎖または分岐していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が５〜２２の整数である。）
で表される化合物および／又はその塩であるアスコルビン酸誘導体。
［２］アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、鉄、亜鉛およびビスマスからなる群から選ばれる１種以上の金属塩である上記［１］に記載のアスコルビン酸誘導体。
［３］アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは２−アミノ−１−メチルプロパノールとの塩である上記［１］に記載のアスコルビン酸誘導体。
［４］一般式（１）のＲ１とＲ２の炭素数の合計が８〜１８の整数である上記［１］ないし［３］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体。
［５］一般式（１）のＲ１とＲ２が直鎖アルキル基であり、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が１４または１６の直鎖アルキルである上記［４］に記載のアスコルビン酸誘導体。
［６］一般式（１）のＲ１がｎ−Ｃ９Ｈ１９、Ｒ２はｎ−Ｃ７Ｈ１５、またはＲ１がｎ−Ｃ８Ｈ１７、Ｒ２はｎ−Ｃ６Ｈ１３である上記［５］に記載のアスコルビン酸誘導体。
［７］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を製造するに際し、下記一般式（２）
【００１５】
【化４】
2004002359.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表す。）
で表される化合物および／又はその塩を、脂肪酸、該脂肪酸塩、該脂肪酸エステル、該脂肪酸ハライドおよび／又は該脂肪酸無水物のうち少なくとも１種と反応させる工程を含むことを特徴とするアスコルビン酸誘導体の製造方法。
［８］前記反応を縮合剤および／または脱水剤の存在下で行う上記［７］に記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
［９］脱水剤が硫酸である上記［８］に記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
［１０］溶媒として水、アセトン、ジオキサン、トルエン、エチルベンゼン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、または硫酸を反応に用いることを特徴とする上記［７］ないし［９］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
［１１］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有するビタミンＣ剤。
［１２］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有するコラーゲン生成促進剤。
［１３］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含有する美白剤。
［１４］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する皮膚外用剤。
［１５］アスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩を含有することを特徴とする上記［１４］に記載の皮膚外用剤。
［１６］アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩または亜鉛塩を含有する上記［１４］に記載の皮膚外用剤。
［１７］上記［１４］ないし［１６］のいずれかに記載の皮膚外用剤を含有する化粧料。
［１８］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する医薬、農薬、動物薬。
［１９］食品または飼料添加物の形態である、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体を含有する組成物。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明する。以下の記載において量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り質量基準とする。
（アスコルビン酸誘導体）
本発明のアスコルビン酸誘導体は、下記一般式（１）
【００１８】
【化５】
2004002359.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９の直鎖または分岐していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が５〜２２の整数である。）
で表される化合物および／又はその塩である。
【００２０】
本発明においては、特に別異の説明がない場合は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体はＬ−体であることが好ましい。
【００２１】
本発明のアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸の２位がリン酸エステル化されているために酸化されにくく、優れた安定性を有する。
【００２２】
また、本発明のアスコルビン酸誘導体においては、６位が高級脂肪酸エステル化されているため適度な脂溶性が得られ、細胞内に取り込まれ易いという特性を有する。なお、この化合物は、２位のリン酸基が生体内のホスファターゼで加水分解されやすく、６位の高級脂肪酸エステル基が１級アルコール（６位）とのエステルであるためリパーゼやエステラーゼの作用を受けることができ、生体内でのアスコルビン酸への変換は容易である。
（アスコルビン酸誘導体の製法−１）
本発明の一般式（１）で表される化合物および／又はその塩は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００２３】
【化６】
2004002359.tif 000005
【００２４】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９のアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２の炭素数の合計が５〜２２である。Ｒ３は水素原子、陽イオンまたは炭素数１〜５のアルキル基を示す。）
すなわち、式（２）で表される化合物および／又はその塩に式（３）で表されるα炭素で分岐した脂肪酸、そのエステルまたは塩の少なくとも１種を反応させて式（１）のアスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステルおよび／又はその塩を製造する。
（縮合剤・脱水剤）
上記反応は縮合剤および／または脱水剤の存在下で行うことが好ましい。このような場合に使用可能な脱水剤・縮合剤は特に制限されない。縮合剤としてはたとえば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が好適に使用可能である。それらの中でも、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドを用いることが好ましい。脱水剤としては例えば、五酸化リン、固体リン酸、酸化チタン、アルミナ、硫酸等が好適に使用可能である。それらの中でも、好ましくは硫酸（より好ましくは９５質量％以上の濃硫酸）を用い、濃硫酸とアスコルビン酸−２−リン酸塩と脂肪酸そのエステルまたはその塩とを混合し反応させることが好ましい。
【００２５】
上記した式（３）の脂肪酸エステルにおいて、Ｒ３が炭素数１〜５のアルキルエステルを示すが、炭素数１〜３の低級アルキルエステルが好ましく、メチルエステル、エチルエステルが好ましく用いられる。
【００２６】
反応時間、反応温度は、脂肪酸が遊離の酸、エステルまたは塩であるかにより、あるいは縮合剤の種類、量にもよるが、反応時間は１時間〜１２０時間、好ましくは４時間〜１０時間、反応温度は５℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。
【００２７】
原料や触媒から反応液中に持ち込まれる水分量は、水分が反応を阻害する為、１０％以下が適当であるが、好ましくは２％以下である。
（溶媒）
この反応に溶媒を使用する場合、縮合剤である硫酸をそのまま溶媒として使用することもできるが、原料を溶解可能なその他の溶媒から選択することもできる。このような原料を溶解可能な「他の溶媒」としては、水、アセトン、ジオキサン、トルエン、エチルベンゼン、メチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
（アスコルビン酸誘導体の製法−２）
本発明の上記一般式（１）で表される化合物および／又はその塩は、例えば下記反応式に示す反応によっても製造することができる。
【００２８】
【化７】
2004002359.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９のアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２の炭素数の合計が５〜２２である。Ｚはハライドを表す。）
すなわち、一般式（２）で表されるアスコルビン酸−２−リン酸および／又はその塩に一般式（４）で表されるα炭素で分岐した脂肪酸ハライドを反応させて式（１）のアスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステルおよび／又はその塩を製造する。
（塩基）
上記反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、通常アルコールと酸ハライドとの反応で脱ハロゲン化水素剤として使用されるものであれば制限はない。例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の３級アミンが好ましい。
（アスコルビン酸誘導体の製法−３）
一般式（１）で表される化合物および／又はその塩は、例えば下記反応式に示す反応によっても製造することができる。
【００３０】
【化８】
2004002359.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９のアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２の炭素数の合計が５〜２２である。）
すなわち、式（２）で表されるアスコルビン酸−２−リン酸および／又はその塩に式（５）で表されるα炭素で分岐した脂肪酸無水物を反応させて、式（１）のアスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステルおよび／又はその塩を製造する。
（モル比）
本発明の製造方法においては、上記いずれの反応においても、原料は等モル使用すればよいが、単離精製で問題が生じない限り、必要に応じて、片方の原料が小過剰（例えば、いずれか一方がモル比で１．０〜３．０程度、更には１．０〜１．５程度）であってもよい。
（単離精製）
単離精製方法は特に制限されない。すなわち、単離精製方法としては、溶媒抽出、洗浄、塩析およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法が利用可能である。例えば、エーテル抽出や、非極性溶媒、例えばヘキサン洗浄することによって単離精製することができる。必要ならば、逆相クロマトグラフィー等の方法で更に精製することも可能である。
【００３２】
式（２）のアスコルビン酸の３位、５位のＸ、Ｙは両方ともＨであることが好ましいが、上記のいずれの反応においても、その反応によって実質的に影響を受けない保護基であれば置換されていてもよい。このような「反応によって実質的に影響を受けない保護基」としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。
＜影響を受けない保護基の例＞
アシル基、アルカンスルホニル基、置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、ジアルキルカルバモイル基、ベンジル基、アルキル基、シリル基
（アスコルビン酸誘導体の塩）
下記一般式（１）
【００３３】
【化９】
2004002359.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２は炭素数１〜１９の直鎖または分岐していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１とＲ２の炭素数の合計が５〜２２の整数である。）
で表される化合物（アスコルビン酸誘導体）の塩は、得られたアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸エステルを、例えば、水やメタノール等の溶解可能な溶媒中で適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等）で中和することにより該当する塩基との塩を得ることができる。
【００３５】
アスコルビン酸誘導体の用途を実質的に阻害しない限り、アスコルビン酸誘導体塩の種類は特に制限されない。入手の容易さ、製剤への配合を考慮し、このような塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、鉄、亜鉛、ビスマス等の塩であることが好ましい。とりわけ、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が好ましい。これらの塩は、１種または２種以上混合して（ないしは組み合わせて）使用してもよい。
（水酸基の保護）
上記一般式（１）で表される化合物において、３位または５位の水酸基は従来公知の、容易に水酸基に変換される基で保護することも可能であり、本発明はこれらの保護基（例えば、アシル基、アルカンスルホニル基、置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、ジアルキルカルバモイル基、ベンジル基、アルキル基、シリル基等。）の付いた化合物も包含される。これらの保護基は、６位のエステル化反応の前に導入しても、反応の後に導入してもよい。
【００３６】
なお、本反応は、本発明であるアスコルビン酸−２−リン酸の６−Ｏ−高級脂肪酸エステルの製法にとどまらず、従来既知である、上記一般式（１）においてＲ１、Ｒ２がそれぞれ独立にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５を表す６−Ｏ−低級脂肪酸エステルの製造にも適用することができる。
（製剤）
本発明のアスコルビン酸誘導体は、従来知られているアスコルビン酸誘導体に比べて安定性、脂溶性がともに飛躍的に改善された、ビタミンＣ活性を示す。従って、本発明のアスコルビン酸誘導体自体、ないしは該アスコルビン酸誘導体を含有する製剤（ビタミンＣ剤）によりビタミンＣを供給することができる。本発明のアスコルビン酸誘導体ないしは該アスコルビン酸誘導体を含有する製剤の用途は特に制限されないが、例えば、これを医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等に配合することによってビタミンＣの有効な供給が可能となる。
（高級脂肪酸エステル）
本発明のアスコルビン酸誘導体においては、ビタミンＣ活性の上でＬ−体が適当である。また、６位の高級脂肪酸エステルはα炭素で分岐した脂肪酸のエステルであることを特徴とする。上述したように、従来の６−Ｏ−高級直鎖脂肪酸エステルのエステル結合が保管中に分解し、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステルの残存率が低下する原因となっていることが、本発明者らの実験により明らかとされた。これに対して、本発明のアスコルビン酸誘導体（例えば、α炭素で分岐した脂肪酸を原料として合成したアスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸エステル）においては、エステル結合が強化されているため、安定性試験において安定性が改善されたと推定される。
【００３７】
６−Ｏ−高級脂肪酸エステルとしては、脂溶性の上で２−ブチルヘキサン酸、２−ヘキシルデカン酸、２−ヘプチルウンデカン酸の各エステル等が好ましい。
（コラーゲン生成促進剤、皮膚外用剤等）
更に本発明の製造方法により得られるアスコルビン酸誘導体は、コラーゲン生成促進効果および美白効果を有するためコラーゲン生成促進剤や、美白剤として用いることもでき、更に他の皮膚用剤と処方する等の手法により、皮膚外用剤として有効に利用することができる。
【００３８】
皮膚用剤として利用するに際し、本発明の皮膚外用剤においては本発明の製造方法により得られるアスコルビン酸誘導体に、更に下記一般式（２）
【００３９】
【化１０】
2004002359.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｘ、ＹはＨまたはＯＨの保護基を表す。）
で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩を含有させて用いることもできる。このように一般式（２）で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩を含有させた場合、表皮と真皮の両方にアスコルビン酸源を供給できるという有利な効果をも得ることができる。
（アスコルビン酸−２−リン酸エステル）
以下、アスコルビン酸−２−リン酸エステルおよび／又はその塩について説明する。
【００４１】
本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステルは、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、好ましくはＬ体である。アスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩は、例えば、アスコルビン酸の２位にリン酸エステルが結合し、そのリン酸エステルのリン酸基と塩基とで塩を形成した化合物である。
【００４２】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、Ｚｎ塩、Ａｌ塩、Ｔｉ塩等が挙げられる。経済性の点から、好ましくは、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩等を挙げることができる。より好ましいのはＮａ塩、Ｍｇ塩である。
（コラーゲン合成促進効果）
本発明において、コラーゲン合成促進効果とは、例えば皮膚組織中のヒドロキシプロリン含量をアミノ酸分析法で測定して、コラーゲン合成促進効果の指標としたときに、試験区のヒドロキシプロリン量が少なくとも対照区の１．２〜２倍の範囲をいう。
【００４３】
本発明において、コラーゲン生成促進剤、美白剤または皮膚外用剤は、それ自体の効果を主な効果として謳い使用することもできるが、更に他の成分を加え、調整して用いることができる。
【００４４】
コラーゲン生成促進剤、美白剤、皮膚外用剤における本発明の製造方法により得られるアスコルビン酸誘導体の配合量は、要求される効果の度合、併用される他の成分等との関係により適宜選択されるものであるが、例えば剤全量に対して０．０１〜３０質量％、好ましくは０．０３〜２０質量％である。
【００４５】
コラーゲン生成促進効果および／又は美白効果を活かすために、他の添加剤（例えば、更に皮膚老化に対して有効な公知成分、コラーゲン生成を促進してしわを抑制するために有効な公知成分、公知美白剤等）を加えてもかまわない。
【００４６】
このような添加剤としては、具体的には、茶エキス、ｔ−ＡＭＣＨＡ、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体、ヒアルロン酸、甘草エキス、グラブリジン、カリン、ラズベリー、アボガド等果実の熱水抽出物、白ワイン酵母エキス、各種の和漢生薬またはその抽出物、アロマエキス、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アルブチン、コウジ、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース、フィトグリコーゲン、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸等を配合することが可能である。
【００４７】
更に美白剤として使用可能な、後述する生理活性物質等も併用することができる。また、皮膚外用剤の剤形に応じて、種々の基剤成分等も添加可能である。
【００４８】
このような基剤成分等としては、例えば、液体油脂、固体油脂、ロウ類、エステル油、炭化水素油、シリコーン樹脂、シリコーン、陰イオン性界面活性剤、アニオン系界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、低級アルコール、ステロール類、水溶性高分子、金属イオン封鎖剤（エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等）、中和剤、ｐＨ調整剤、抗菌剤、香料を、具体的な用途や目的に応じて配合可能である。
【００４９】
本発明のアスコルビン酸誘導体を皮膚に適用する場合においては、発明の効果を損なわない範囲において、一般に皮膚用剤に用いられる他の成分を配合することができる。このような「他の成分」としては、例えば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、および化粧品原料事典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている薬剤等を使用することができる。
【００５０】
本発明の製剤に添加可能な材料例（例えば、油分、高級アルコール、脂肪酸、紫外線吸収剤、粉体、顔料、界面活性剤、多価アルコール・糖、高分子、生理活性成分、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤等）を以下に列挙するが、もちろん本発明はこれらの例に限定されるものではない。
（１）油分の例
エステル系の油相成分：トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ネオペンタン酸イソアラキル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、カプリル酸セチル、ラウリン酸デシル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、リシノレイン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、２−エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル、カプリン酸）プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソステアリル、イソノナン酸オクチル、ネオデカン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルデシル、ポリグリセリンオレイン酸エステル、ポリグリセリンイソステアリン酸エステル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアルキル（Ｃ１２−１８）、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリイソアラキル、クエン酸トリイソオクチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、コハク酸ジ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリル等が挙げられる。
【００５１】
炭化水素系の油相成分：スクワラン、流動パラフィン、α−オレフィンオリゴマー、イソパラフィン、セレシン、パラフィン、流動イソパラフィン、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン等が挙げられる。
【００５２】
動植物油とその硬化油、および天然由来のロウ：牛脂、硬化牛脂、豚脂、硬化豚脂、馬油、硬化馬油、ミンク油、オレンジラフィー油、魚油、硬化魚油、卵黄油等の動物油およびその硬化油；アボカド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、杏仁油、ココナッツ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメ胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、シアバター、大豆油、月見草油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、硬化ナタネ油、パーム核油、硬化パーム核油、パーム油、硬化パーム油、ピーナッツ油、硬化ピーナッツ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、ホホバ油、硬化ホホバ油、マカデミアナッツ油、メドホーム油、綿実油、硬化綿実油等の植物油およびその硬化油；ミツロウ、高酸価ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、液状ラノリン、カルナバロウ、モンタンロウ等のロウ等が挙げられる。
【００５３】
シリコーン系の油相成分：ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルシクロシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、ポリエーテル変性オルガノポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アルキル変性オルガノポリシロキサン、末端変性オルガノポリシロキサン、ジメチコノール、シリコーンゲル、アクリルシリコーン、トリメチルシロキシケイ酸、シリコーンＲＴＶゴム等が挙げられる。
【００５４】
フッ素系の油相成分：パーフルオロポリエーテル、フッ素変性オルガノポリシロキサン、フッ化ピッチ、フルオロカーボン、フルオロアルコール、フルオロアルキル・ポリオキシアルキレン共変性オルガノポリシロキサン等が挙げられる。
（２）高級アルコールの例
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、２−エチルヘキサノール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。
（３）脂肪酸の例
カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エルカ酸、２−エチルヘキサン酸等が挙げられる。
（４）紫外線吸収剤の例
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸アミル、パラアミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸オクチルジメチル、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸トリエタノールアミン、サリチル酸フェニル、サリチル酸ブチルフェニル、サリチル酸ベンジル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシヒドロケイ皮酸ジエタノールアミン塩、ジイソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、ヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸およびその塩、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシオクトキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２−エチルヘキシル−１−オキシ）−１，３，５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、メチル−Ｏ−アミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、フェニルベンゾイミダゾール硫酸、３−（４−メチルベンジリデン）カンフル、イソプロピルジベンゾイルメタン、４−（３，４−ジメトキシフェニルメチレン）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル等、およびこれらの高分子誘導体やシラン誘導体等が挙げられる。
（５）粉体・顔料の例
赤色１０４号、赤色２０１号、黄色４号、青色１号、黒色４０１号等の色素；黄色４号ＡＬレーキ、黄色２０３号ＢＡレーキ等のレーキ色素；ナイロンパウダー、シルクパウダー、ウレタンパウダー、シリコーンパウダー、ポリメタクリル酸メチルパウダー、セルロースパウダー、デンプン、シリコーンエラストマー球状粉体、ポリエチレン末等の高分子；黄酸化鉄、赤色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化クロム、カーボンブラック、群青、紺青等の有色顔料；酸化亜鉛、酸化チタン、酸化セリウム等の白色顔料：タルク、マイカ、セリサイト、カオリン、板状硫酸バリウム等の体質顔料；雲母チタン等のパール顔料；硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウム、珪酸マグネシウム等の金属塩；シリカ、アルミナ等の無機粉体；ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛等の金属セッケン；ベントナイト、スメクタイト、窒化ホウ素等が挙げられる。これらの粉体の形状（球状、棒状、針状、板状、不定形状、燐片状、紡錘状等）および粒子径に特に制限はない。
【００５５】
なお、これらの粉体は、従来公知の表面処理、例えばフッ素化合物処理、シリコーン処理、シリコーン樹脂処理、ペンダント処理、シランカップリング剤処理、チタンカップリング剤処理、油剤処理、Ｎ−アシル化リジン処理、ポリアクリル酸処理、金属セッケン処理、アミノ酸処理、レシチン処理、無機化合物処理、プラズマ処理、メカノケミカル処理等によって事前に表面処理されていても良く、また事前に表面処理されていなくても構わない。
（６）界面活性剤の例
アニオン性界面活性剤：脂肪酸セッケン、α−アシルスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、ＰＯＥアルキルリン酸塩、アルキルアミドリン酸塩、アルキロイルアルキルタウリン塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルキルスルホ酢酸ナトリウム、アシル化加水分解コラーゲンペプチド塩、パーフルオロアルキルリン酸エステル等が挙げられる。
【００５６】
カチオン性界面活性剤：塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セトステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ベヘニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベヘニン酸アミドプロピルジメチルヒドロキシプロピルアンモニウム、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラノリン誘導体第４級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００５７】
両性界面活性剤：カルボキシベタイン型、アミドベタイン型、スルホベタイン型、ヒドロキシスルホベタイン型、アミドスルホベタイン型、ホスホベタイン型、アミノカルボン酸塩型、イミダゾリン誘導体型、アミドアミン型等が挙げられる。
【００５８】
ノニオン性界面活性剤：プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル、ポリエーテル変性シリコーンラウリン酸アルカノールアミド、アルキルアミンオキシド、水素添加大豆リン脂質等が挙げられる。
【００５９】
天然系界面活性剤：レシチン、サポニン、糖系界面活性剤等が挙げられる。
（７）多価アルコール、糖の例
エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ラフィノース、エリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、キシリトール、ラクトース、マルトース、マルチトール、トレハロース、アルキル化トレハロース、混合異性化糖、硫酸化トレハロース、プルラン等が挙げられる。またこれらの化学修飾体等も使用可能である。
（８）高分子化合物の例
アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体（プラスサイズ、互応化学社製）、酢酸ビニル／クロトン酸共重合体（レジン２８−１３１０、ＮＳＣ社製）、酢酸ビニル／クロトン酸／ビニルネオデカネート共重合体（２８−２９３０、ＮＳＣ社製）、メチルビニルエーテルマレイン酸ハーフエステル（ガントレッツＥＳ、ＩＳＰ社製）、Ｔ−ブチルアクリレート／アクリル酸エチル／メタクリル酸共重合体（ルビマー、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアセテート／ビニルプロピオネート共重合体（ルビスコールＶＡＰ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルアセテート／クロトン酸共重合体（ルビセットＣＡ，ＢＡＳＦ社製）、ビニルアセテート／クロトン酸／ビニルピロリドン共重合体（ルビセットＣＡＰ，ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／アクリレート共重合体（ルビフレックス、ＢＡＳＦ社製）、アクリレート／アクリルアミド共重合体（ウルトラホールド、ＢＡＳＦ社製）、ビニルアセテート／ブチルマレエート・イソボニルアクリラート共重合体（アドバンテージ、ＩＳＰ社製）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール、ＢＦ　ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（パミュレン、ＢＦ　ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）等のアニオン性高分子化合物；ジアルキルアミノエチルメタクリレート重合体の酢酸両性化物（ユカフォーマー、三菱化学社製）、アクリル酸オクチルアクリルアミド／アクリル酸ヒドロキシプロピル／メタクリル酸ブチルアミノエチル共重合体（ＡＭＰＨＯＭＥＲ、ＮＳＣ社製）等の両性高分子化合物；ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレートの４級化物（ＧＡＦＱＵＡＴ、ＩＳＰ社製）、メチルビニルイミダゾリウムクロリド／ビニルピロリドン共重合体（ルビコート、ＢＡＳＦ社製）等のカチオン性高分子化合物；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ルビスコールＶＡ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体（コポリマーＶＣ７１３、ＩＳＰ社製）等のノニオン性高分子化合物等がある。
【００６０】
また、セルロース又はその誘導体、アルギン酸カルシウム、プルラン、寒天、ゼラチン、タマリンド種子多糖類、キサンタンガム、カラギーナン、ハイメトキシルペクチン、ローメトキシルペクチン、グアーガム、アラビアゴム、結晶セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガカントガム、アルギン酸、アルブミン、カゼイン、カードラン、ジェランガム、デキストラン等の天然由来高分子化合物も好適に用いることができる。
（９）生理活性成分の例
生理活性成分としては、皮膚に塗布した場合に皮膚に何らかの生理活性を与える物質が挙げられる。例えば、美白成分、抗炎症剤、老化防止剤、紫外線防御剤、スリミング剤、ひきしめ剤、抗酸化剤、発毛剤、育毛剤、保湿剤、血行促進剤、抗菌剤、殺菌剤、乾燥剤、冷感剤、温感剤、ビタミン剤、アミノ酸、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、酵素成分等が挙げられる。
【００６１】
これらの好適な配合成分の例としては、例えばアシタバエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、アンズ核エキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オランダカラシエキス、オレンジエキス、海水乾燥物、海藻エキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、甘草エキス、カルカデエキス、カキョクエキス、キウイエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、グアノシン、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、紅茶エキス、酵母エキス、ゴボウエキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、トウキエキス、トウキンセンキカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、リンゴエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス等を挙げることができる。
【００６２】
また、デオキシリボ核酸、ムコ多糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、キチン、キトサン、加水分解卵殻膜等の生体高分子；アミノ酸、加水分解ペプチド、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ベタイン、ホエイ、トリメチルグリシン等の保湿成分；スフィンゴ脂質、セラミド、フィトスフィンゴシン、コレステロール、コレステロール誘導体、リン脂質等の油性成分；ε−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸、β−グリチルレチン酸、塩化リゾチーム、グアイアズレン、ヒドロコールチゾン等の抗炎症剤；
ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＤ、ビタミンＥ、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ニコチン酸アミド等のビタミン類；アラントイン、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸等の活性成分；トコフェロール、カロチノイド、フラボノイド、タンニン、リグナン、サポニン等の抗酸化剤；α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸等の細胞賦活剤、γ−オリザノール、ビタミンＥ誘導体等の血行促進剤、レチノール、レチノール誘導体等の創傷治癒剤；アルブチン、コウジ酸、プラセンタエキス、イオウ、エラグ酸、リノール酸、トラネキサム酸、グルタチオン等の美白剤；セファランチン、カンゾウ抽出物、トウガラシチンキ、ヒノキチオール、ヨウ化ニンニクエキス、塩酸ピリドキシン、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸ＤＬ−α−トコフェロール、ニコチン酸、ニコチン酸誘導体、パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル、ビオチン、アラントイン、イソプロピルメチルフェノール、エストラジオール、エチニルエストラジオール、塩化カプロニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸ジフェンヒドラミン、タカナール、カンフル、サリチル酸、ノニル酸バニリルアミド、ノナン酸バニリルアミド、ピロクトンオラミン、ペンタデカン酸グリセリル、Ｌ−メントール、モノニトログアヤコール、レゾルシン、γ−アミノ酪酸、塩化ベンゼトニウム、塩酸メキシレチン、オーキシン、女性ホルモン、カンタリスチンキ、シクロスポリン、ジンクピリチオン、ヒドロコールチゾン、ミノキシジル、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ハッカ油、サダニシキエキス等の育毛剤等が挙げられる。
（１０）酸化防止剤の例
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、トコフェロール、トリルビグアナイド、ノルジヒドログアヤレチン酸、パラヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、カロチノイド、フラボノイド、タンニン、リグナン、サポニン、リンゴエキスやチョウジエキス等の酸化防止効果の認められる植物エキス等が挙げられる。
（１１）溶媒の例
精製水、エタノール、低級アルコール、エーテル類、ＬＰＧ、フルオロカーボン、Ｎ−メチルピロリドン、フルオロアルコール、揮発性直鎖状シリコーン、次世代フロン等が挙げられる。
（化粧料組成物）
更に本発明の化粧料組成物には、既存の乳化剤等を一般的な濃度で添加することもできる。
（皮膚外用剤）
本発明の皮膚外用剤は、更に、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、シャンプー、リンス、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、歯磨き、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、軟膏、入浴剤、ボディーソープ等の化粧料として用いることができる。
（化粧料）
化粧料は、例えばエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類；パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；精製水等に配合することにより得ることができるものであるが、特に限定されるものではない。
【００６３】
本発明における化粧料は、例えばファンデーション、白粉、アイシャドウ、アイライナー、アイブロー、チーク、口紅、ネイルカラー等のメイクアップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、カラミンローション、サンスクリーン剤、サンタン剤、アフターシェーブローション、プレシェーブローション、パック料、アクネ対策化粧料、エッセンス等の基礎化粧料；シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアカラー、ヘアトニック、セット剤、養毛料、パーマネント剤等の頭髪化粧料；ボディパウダー、デオドラント、脱毛剤、セッケン、ボディシャンプー、入浴剤、ハンドソープ、香水等に分類され、各々の化粧料として用いることができる。
【００６４】
本発明の化粧料の剤型としては、特に限定はなく、二層状、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、ジェル状、スプレー、ムース状、油性、固形状、シート状、パウダー状等従来公知の剤型を使用することができるものである。
（アスコルビン酸誘導体の用途）
更に本発明のアスコルビン酸誘導体は、医薬、農薬、動物薬、食品添加物または飼料添加物として利用可能である。アスコルビン酸誘導体の含有量は用いる用途により異なるため一概に規定できないが、適用量は、目的用途に応じて適宜増減するものである。アスコルビン酸としての必要量を、薬事法、農薬取締法、動物用医薬品等取締規則、食品衛生法等に準じて、適宜調整する。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制限されるものではない。
＜実施例Ａ−１＞　Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩
２−ヘキシルデカン酸１３１ｍｍｏｌ（３５ｇ）を４０℃で９５％硫酸５００ｇに溶解し、この溶液にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩１４６ｍｍｏｌ（５０ｇ）を添加し、均質に６時間攪拌した。室温で２４時間放置後、反応混合物を氷水７８０ｇに注入し、沈殿物をメチル−ｔ−ブチルエーテル５９０ｇで抽出した。これに１３％食塩水５９０ｇを加えた後、２０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ約８になるまで加えた。分液漏斗でメチル−ｔ−ブチルエーテル層を分離し、メタノール３００ｇを加えると沈殿が析出した。これを遠心分離し、少量のメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、粉末状のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩２１ｇを得た（収率２７％）。
【００６６】
核磁気共鳴スペクトルにより構造を同定した。
１Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ；１Ｈ　ＮＭＲ装置：日本電子株式会社製、商品名　ＪＮＭ−ＥＸ２７０）δ；０．８９ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３０−１．６３（ｂ，２４Ｈ）、２．４５（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ；１３Ｃ　ＮＭＲ装置：日本電子株式会社製、商品名　ＪＮＭ−ＥＸ２７０）δ；１６．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｃ）、２５．０（ｓ，１Ｃ）、２５．２（ｓ，１Ｃ）、２９．４（ｓ，１Ｃ）、２９．６（ｓ，１Ｃ）、３１．５（ｓ，１Ｃ）、３１．９（ｓ，１Ｃ）、３２．１（ｓ，１Ｃ）、３４．０（ｓ，１Ｃ）、３４．５（ｓ，１Ｃ）、４７．６（ｓ，１Ｃ）、６７．６（ｓ，１Ｃ）、６９．６（ｓ，１Ｃ）、８０．８（ｓ，１Ｃ）、１１５．３（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１７８．２（ｓ，１Ｃ）、１７９．４（ｓ，１Ｃ）、１８０．４（ｓ，１Ｃ）
３１Ｐ　ＮＭＲ（１０９ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ；３１Ｐ　ＮＭＲ装置：日本電子株式会社製、商品名　ＪＮＭ−ＥＸ２７０）δ；４．３ｐｐｍ
＜実施例Ａ−２＞　Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
２−ヘキシルデカン酸に代えて、本発明の２−ｎ−ヘプチルウンデカン酸を用いた以外は実施例Ａ−１と同様に行い、粉末状のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩１６ｇを得た（収率２６％）。
【００６７】
核磁気共鳴スペクトルにより構造を同定した。
１Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ；０．８９ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３０−１．６３（ｂ，２４Ｈ）、２．４３（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１８−４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ；１６．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｃ）、２５．２（ｓ，１Ｃ）、２５．３（ｓ，１Ｃ）、２９．５（ｓ，１Ｃ）、２９．６（ｓ，１Ｃ）、３１．６（ｓ，１Ｃ）、３１．９（ｓ，１Ｃ）、３２．１（ｓ，１Ｃ）、３２．３（ｓ，１Ｃ）、３３．９（ｓ，１Ｃ）、３４．４（ｓ，１Ｃ）、３４．６（ｓ，１Ｃ）、４７．５（ｓ，１Ｃ）、６７．２（ｓ，１Ｃ）、６９．４（ｓ，１Ｃ）、８０．３（ｓ，１Ｃ）、１１５．８（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１７３．８（ｓ，１Ｃ）、１７８．３（ｄ，１Ｃ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１７９．９（ｓ，１Ｃ）
３１Ｐ　ＮＭＲ（１０９ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ；４．１ｐｐｍ
＜試験例Ａ−１＞
実施例Ａ−１で得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を精製水に溶解し濃度を２質量％とし、蓋付きガラス瓶中に入れ４０℃（遮光条件）で１０日間放置し、残存率をＳｈｏｄｅｘ（昭和電工株式会社登録商標）　ＳＢ８０２．５ＨＱ（昭和電工株式会社製）カラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー装置で分析した。
（高速液体クロマトグラフィー測定条件）
カラム　：Ｓｈｏｄｅｘ（昭和電工株式会社登録商標）　ＯＨｐａｋ　ＳＢ８０２．５　ＨＱ
温度　：４０℃
溶離液：０．０３Ｍ　Ｎａ２ＳＯ４　＋　０．０３Ｍ　Ｈ３ＰＯ４／テトラヒドロフラン＝１：２
流速　：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
検出　：ＵＶ　２７０ｎｍ
＜試験例Ａ−２＞
実施例Ａ−２で得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を用い、試験例Ａ−１と同様に安定性試験を行った。
＜比較例Ａ−１＞
特許文献５に記載の方法により作製したＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸エステルナトリウムを用い、試験例Ａ−１と同様に安定性試験を行った。
＜比較例Ａ−２＞
安定性の優れたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（昭和電工株式会社製）を用い、試験例Ａ−１と同様に安定性試験を行った。
【００６８】
上記の試験により得られた結果を、下記の表１にまとめて示す。
【００６９】
【表１】
2004002359.tif 000010
【００７０】
以下に化粧料の処方例を示すが、％は質量％を意味する。
2004002359.tif 000011
2004002359.tif 000012
（製法）
５０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し３０℃で攪拌を止め、放置する。
2004002359.tif 000013
（製法）
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を除いたものを８０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、５０℃でＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を徐々に加え、４０〜３５℃で攪拌を止め、放置する。
［実施例Ｂ−１］
ヒト皮膚組織３次元モデル（ＴＥＳＴＳＫＩＮ（商標）ＬＳＤ−ｄ，東洋紡株式会社）の組織表面に、下記１）〜３）の被験物質をダルベッコＰＢＳ（−）に溶解した溶液を４０μＬのせて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で２時間培養した。その後、被験物質溶液を吸引除去し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で２、６、１２時間培養した。
【００７１】
各培養時間でサンプリングした皮膚モデルはダルベッコＰＢＳ（−）で洗浄し、被験物質をのせた組織表面を直径６ｍｍφのパンチで打ち抜き、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中でホモジネートし、皮膚モデル中のアスコルビン酸の定量分析は高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。皮膚モデル中のタンパク含量はＬｏｗｒｙ法によって定量分析した。
１）２％　アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩
２）０．５％　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩
３）０．５％　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
高速液体クロマトグラフィーの測定条件
＜アスコルビン酸＞
カラム　：Ｓｈｏｄｅｘ（昭和電工株式会社登録商標）　Ａｓａｈｉｐａｋ　ＮＨ２Ｐ−５０　４Ｅ
温度　：４０℃
溶離液　：アセトニトリル：６０ｍＭ　Ｈ３ＰＯ４＝８０：２０
流速　：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出　：ＵＶ２４５ｎｍ
各被験物質、各培養時間でのアスコルビン酸量（単位：ｎｍｏｌ／ｍｇ皮膚タンパク）は、以下のとおりであった。
【００７２】
2004002359.tif 000014
上記の結果に示したように、アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩と０．５％　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を投与すると、アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を投与するより、コラーゲン合成促進に有効なアスコルビン酸の組織内濃度を、投与直後から長時間にわたって効率的に富化させることが可能であることがわかった。
［実施例Ｂ−２］
モルモット切創モデル系を用い、下記の１）〜３）の被験物質のコラーゲン合成促進効果を比較した。それぞれの被験物質を溶解させる基剤は、２０％　エタノール、３％　プロピレングリコールを含有する精製水とした。
【００７３】
１）２％　アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩
２）１％　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩
３）１％　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
この実験においては、モルモット背部に、長さ２ｃｍの切創（メスを使用）を背中心に対称に２ヶ所作成後、被験物質溶液０．２ｍｌを１日２回、４日間にわたって投与した。最終投与後、切創部分を中心に皮膚を２ｃｍ四方で切除し、切創面の剥離に要する張力を測定した。１被験物質に対してモルモットを５匹使用した。
【００７４】
張力測定後の皮膚の切創部分を断面から５ｍｍ幅で取り、０．５Ｍ酢酸中でホモジネートした。ホモジネート溶液にジエチルエーテル−エタノール（容量比１：３）を２倍容量添加して攪拌混合し、遠心後溶媒層を除去した。ここにペプシン（和光製薬工業株式会社製）を添加して１５℃で１６時間反応し、遠心分離後、上澄を凍結乾燥した。こうして得られた皮膚のタンパク成分を、塩酸加水分解し、ＡｃｃＱ・Ｔａｇアミノ酸分析装置（Ｗａｔｅｒｓ社）によってアミノ酸分析を行った。
【００７５】
各被験物質を塗布した切創部分の剥離張力と、ヒドロキシプロリン含量は以下のとおりであった。なおヒドロキシプロリンはコラーゲンの指標となる物質である。
【００７６】
2004002359.tif 000015
上記の実験結果に示したように、アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩、アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩をそれぞれ投与すると、アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を投与するより、コラーゲンの合成を促進し、切創面の回復を促進する効果があることが明らかとなった。
2004002359.tif 000016
（製法）
５０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し３０℃で攪拌を止め、放置する。
2004002359.tif 000017
（製法）
５０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し３０℃で攪拌を止め、放置する。
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（製法）
アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を除いたものを８０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、５０℃でアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を徐々に加え、３５〜３０℃で攪拌を止め、放置する。
2004002359.tif 000019
（製法）
アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を除いたものを８０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、５０℃でアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を徐々に加え、３５〜３０℃で攪拌を止め、放置する。
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（製法）
アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を除いたものを８０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、５０℃でアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を徐々に加え、４０〜３５℃で攪拌を止め、放置する。
2004002359.tif 000021
（製法）
アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を除いたものを８０℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、５０℃でアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩を徐々に加え、４０〜３５℃で攪拌を止め、放置する。
実施例Ｃ−１（美白）
以下の実施例中の配合量は、質量％（重量％）である。
ローション１
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション１を得た。
【００７７】
2004002359.tif 000022
ローション２〜４
ローション１の成分１）を同濃度の以下の成分に置き換え、同様の方法で調整してローション２−４を得た。
【００７８】
ローション２　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
ローション３（比較対照）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム
ローション４（陰性対照）精製水
いずれのローションも均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。
実施例Ｃ−２
ローション５
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション５を得た。
【００７９】
2004002359.tif 000023
ローション５〜８
ローション５の成分１）を同濃度の以下の成分に置き換え、同様の方法で調整してローション６〜８を得た。
【００８０】
ローション６　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
ローション７（比較対照）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム
ローション８（陰性対照）精製水
いずれのローションも均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。
実施例Ｃ−３
ゲル状外用剤１
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状外用剤１を得た。
【００８１】
2004002359.tif 000024
ゲル状外用剤２〜４
ゲル状外用剤１の成分１）を同濃度の以下の成分に置き換え、同様の方法で調整してゲル状外用剤２〜４を得た。
【００８２】
ゲル状外用剤２　アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ｎ−ヘプチルウンデカン酸）エステルナトリウム塩
ゲル状外用剤３（比較対照）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム
ゲル状外用剤４（陰性対照）精製水
いずれのゲル状外用剤も均一に分散し、良好な経時安定性を示した。
実施例Ｃ−４
色素沈着防止効果
７週齢の雄性ワイザー・メイプルモルモット（ＷＭ，ＳＰＦ）３０匹の背部全面の被毛を電気バリカン（０．０５ｍｍ刃）で剪毛後、電気カミソリで剃毛し、１．５ｃｍ×１．５ｃｍの窓が４カ所開いた粘着性伸縮包帯（シルキーテックス、外側をアルミフォイルで被覆）で覆った。各々の窓に、実施例Ｃ−１〜３で調製したローション１〜８およびゲル状外用剤１〜４の各剤を順次１０箇所、０．０５ｍｌずつ塗布した。塗布４時間後に水を含ませた脱脂綿にて投与部位を洗浄し乾燥させた後、動物を保定器に固定し、紫外線照射装置（シナノ製作所、東芝ＦＬ４０Ｓ／Ｅ３０型蛍光灯、ＳＥランプ６灯装着）を用いて約１０ｃｍの距離から各部位に３００ｍＪ／ｃｍ２の照射量の中波長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。照射後に再び各々の部位に同じローション１〜８およびゲル状外用剤１〜４を０．０５ｍｌずつ塗布した。
【００８３】
この操作を３日間にわたり繰り返し、最終照射１４日後に以下に示す判定基準に基づき色素沈着の強弱を評点にて判定し、更に各投与・照射部位の四隅と中央部の計５カ所で色差計（ミノルタ、ＣＲ−２０）を用いて皮膚の明度を測定した。色素沈着の防止効果は、各々の剤につき、評点（各剤１０データ）の平均値および明度（各剤５０データ）の平均値から判断した。
色素沈着の判定基準
色素沈着を認めない・・・・・・評点０
軽微な色素沈着を認める・・・・評点１
軽度の色素沈着を認める・・・・評点２
中等度の色素沈着を認める・・・評点３
高度の色素沈着を認める・・・・評点４
2004002359.tif 000025
上記の結果から明らかなように、本発明のアスコルビン酸誘導体を含有するいずれのローション、ゲル状外用剤においても優れた色素沈着の防止効果が認められた。
実施例Ｃ−５
色素沈着除去効果
６週齢の雄性ワイザー・メイプルモルモット（ＷＭ，ＳＰＦ）３０匹の背部全面の被毛を電気バリカン（０．０５ｍｍ刃）で剪毛後、電気カミソリで剃毛し、１．５ｃｍ×１．５ｃｍの窓が４カ所開いた粘着性伸縮包帯（シルキーテックス、外側をアルミフォイルで被覆）で覆って保定器に固定し、紫外線照射装置（シナノ製作所、東芝ＦＬ４０Ｓ／Ｅ３０型蛍光灯、ＳＥランプ６灯装着）を用いて約１０ｃｍの距離から各部位に７５０ｍＪ／ｃｍ２の照射量の中波長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。照射４日後から２８日まで、朝と夕方の一日２回、各々の窓に実施Ｃ−１〜３で調製したローション１−８およびゲル状外用剤１−４の各剤を順次１０箇所、０．０５ｍｌずつ塗布した。照射２８日後に実施Ｃ−と同様の判定基準に基づき色素沈着の強弱を評点にて判定した。色素沈着の防止効果は、各々の剤につき、評点（各剤１０データ）の平均値から判断した。
2004002359.tif 000026
上記の結果から明らかなように、本発明のアスコルビン酸誘導体を含有するいずれのローション、ゲル状外用剤においても顕著な沈着色素の除去効果が認められた。
＜実施例Ｄ−１＞飼料組成物
イカミール４３質量％、エビミール１５質量％、魚粉１０質量％、未精製魚油（日本水産株式会社製）　１０質量％、ビール酵母１０質量％、活性グルテン３質量％、デンプン２質量％、実施例Ａ−１のアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩２質量％およびミネラル混合物５質量％を配合してなる基本成分５ｋｇを混合後、水分含量が４５％になるように調湿した。これをエクストルーダーにより品温１１５℃になるように押し出し、更に乾燥機により水分約１０％に乾燥し、飼料ペレットを得た。
＜比較例Ｄ−１＞
アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩を添加しなかった以外は、実施例Ｄ−１と同様に飼料ペレットを作製した。
＜比較例Ｄ−２、実施例Ｄ−２＞
ニジマスを用いた投与試験を行った。ニジマス（平均魚体重０．７９ｋｇ）２０尾を用意し、２区に区分けした循環濾過式水槽に各１０尾収容し、実施例Ｄ−１の飼料で４週間の飼育試験を行った。また、コントロール区には比較例Ｄ−１の飼料を投与した。飼育期間の水温は１８℃に調整し、給餌率は魚体重あたり４％とした。飼育試験終了後は各区より全１０尾の供試魚を取り上げ、魚体重を測定した。コントロール区は平均魚体重が０．８２ｋｇとなったのに対し、試験区のニジマスは平均魚体重が０．８５ｋｇとなった。
【００８４】
以上の結果より、本発明のアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム塩の効果が認められた。
＜実施例Ｅ−１＞食品
卵黄レシチン（キューピー株式会社製、商品名「ＰＬ−３０」、ＰＣ含量約２５％）１ｋｇにミツロウ（野田ワックス株式会社製、融点６０℃）２５ｇを添加し、約７０℃まで加温しながら均一になるまで撹拌し、５分間保持した後冷却した。次いで、実施例１のアスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステルナトリウム２５ｇを添加し、均一になるまで撹拌し、混合物を得た。一方、ゼラチン２ｋｇ、グリセリン１ｋｇ、水１．５ｋｇをよく混合し、シート状にした。２枚のゼラチンシートをロータリー式のカプセル成形機にセットし、混合物を３００ｍｇずつ注入し、注入口を加圧密封して、カプセル３５００粒を製造した。
【００８５】
【発明の効果】
本発明の製造方法により製造される新規なアスコルビン酸誘導体は、細胞内に取り込まれやすく、少量の投与でも細胞内のアスコルビン酸蓄積濃度を高くすることができる上に、従来品と比べ保存安定性が改善されていることから、アスコルビン酸誘導体を有効成分として含有するビタミンＣ剤、皮膚外用剤、医薬、農薬、動物薬、食品添加物または飼料添加物等に幅広く利用することができる。
【００８６】
また本発明のアスコルビン酸誘導体をしわ防止用化粧料に含有させた場合には、優れたコラーゲン合成促進効果、コラーゲン分解抑制効果を有し、皮膚の加齢による形態変化を予防・改善することができるため、医薬品、医薬部外品、化粧品等に幅広く適用することができる。