(57)【要約】　　　（修正有）【課題】種々の高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂質血症、アテローム動脈硬化症および組織虚血、特に心筋虚血の治療に有用な薬剤の提供。【解決手段】下記１式の化合物または薬学的に許容す2004002311.tif 000061ることのできるその塩。（ｍ，ｎは０，１，２，３または４を，Ｚは酸素または硫黄を，好ましくはＲ１2004002311.tif 000062は２式を又Ｒ５は３式を示す。）また、式１の代表例として下記４式の化合物が示される。2004002311.tif 000063【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
【化１】
2004002311.tif 000045
ここで、ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、
【化２】
2004002311.tif 000046
または
【化３】
2004002311.tif 000047
であり；
ここで、破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、１、２または３であり；
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｈまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
【化４】
2004002311.tif 000048
【化５】
2004002311.tif 000049
または
【化６】
2004002311.tif 000050
であり；
ここで、破線は、任意の二重結合を表し；
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ独立に、窒素またはＣＲ１５であり；
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２、酸素、Ｓ（Ｏ）ｄ｛ここで、ｄは、０、１もしくは２である｝、窒素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ＨＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノ、（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２アミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ１−Ｃ６）アリールアミノＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノＳ（Ｏ）ｃ｛ここで、ｃは、０、１または２である｝であり；
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化７】
2004002311.tif 000051
である｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；そしてＺが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、
【化８】
2004002311.tif 000052
である｛ここで、Ａ、ＢおよびＥは、ＣＲ１５であり；
Ｘは、酸素または窒素であり；
Ｙは、酸素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはカルボキシであり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、
【化９】
2004002311.tif 000053
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；ＢおよびＥは、それぞれ独立に、ＣＲ１５または窒素であり；そしてＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化１０】
2004002311.tif 000054
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、ＣＲ１５または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化１１】
2004002311.tif 000055
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化１２】
2004002311.tif 000056
である｛ここで、Ａ、ＢおよびＥは、ＣＲ１５であり；
Ｘは、酸素または窒素であり；
Ｙは、酸素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはカルボキシであり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１３】
2004002311.tif 000057
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化１４】
2004002311.tif 000058
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、ＣＲ１５または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化１５】
2004002311.tif 000059
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化１６】
2004002311.tif 000060
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、ＣＲ１５または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
当該化合物が、以下から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メタンスルホニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
｛８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド；
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド；
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド；および
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド。
【請求項１１】
請求項１の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、高血糖、高血圧、組織虚血または心筋虚血を治療または予防する方法であって、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、高血糖、高血圧、組織虚血または心筋虚血になっている又はなる恐れのある患者に、治療上効果的な量の請求項１の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む、前記方法。
【請求項１３】
グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する方法であって、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害を必要とする患者にグリコーゲンホスホリラーゼを阻害する量の請求項１の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む、前記方法。
【請求項１４】
糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の患者における糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療のためのキットであって、
ａ）請求項１に記載の化合物、又はこの化合物の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む、第一医薬組成物；
ｂ）糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療に有用な第二の化合物を含む、第二医薬組成物；および
ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器
を含む、前記キット。
【請求項１５】
糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療する方法であって、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の患者に、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療に有用な少なくとも１種の更なる化合物と組み合わせて、治療上効果的な量の請求項１の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗糖尿病薬であり、そのままで糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、および組織虚血、特に心筋虚血の治療に有用である、置換したＮ−（インドール−２−カルボニル）アミド類および６Ｈ−チエノ［２，３−６］ピロール−５−カルボキサミド類に関する。
【０００２】
本発明は、また、哺乳類、特にヒトにおける上記疾患の治療にこのような化合物を用いる方法、及びそのために有用な医薬組成物に関する。
【０００３】
【従来の技術】
インスリンの早い発見及び糖尿病の治療における引き続き普及したその使用、ならびに経口血糖低下薬としてのスルホニル尿素類、ビグアニド類およびトログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのようなチアゾリデンジオン類の後の発見および使用にも関わらず、糖尿病の治療は、決して満足とは言えないままである。
【０００４】
インスリンの使用は、通常、自分自身での注射による毎日複数回の投薬を必要とする。インスリンの適切な用量の決定は、尿または血中の糖の頻繁な推定を必要とする。過剰量のインスリンの投与は、低血糖を引き起こし、その影響の範囲は、血中グルコースの軽い異常から昏睡、または死にさえ及ぶ。インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の治療は、通常、食事、運動、経口血糖低下薬、例えばチアゾリデンジオン類、更に重症の場合にはインスリンの組み合わせから成る。しかしながら、臨床的に入手可能な血糖低下薬は、その使用が制限される副作用があるかもしれないし、または、薬物が、特定の患者に有効ではないかもしれない。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の場合、インスリンは、通常、治療の主たる方針である。副作用がより少ない、又は他の薬物が失敗する場合に成功する血糖低下薬が必要とされる。
【０００５】
米国および西ヨーロッパにおいて、動脈の疾患であるアテローム動脈硬化症は、死の主な原因であると認識されている。アテローム動脈硬化症および閉塞性心疾患に導く病理学的筋道は、周知である。この筋道の最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈ならびに大動脈における゛線状脂肪沈着物゛の形成である。これらの疾患は、主に平滑筋細胞内ならびに、動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ内に見られる脂質堆積物の存在のため、色が黄色い。更に、線状脂肪沈着物内に見られる大部分のコレステロールが、順次、脂質を貯留した、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカン類により取り囲まれた蓄積した内膜平滑筋細胞から成る゛繊維状プラーク゛の発生をもたらすことが想定される。細胞およびマトリックスは、細胞破片及びより多くの細胞外脂質のより深い堆積物を覆う繊維状キャップを形成する。脂質は、主として遊離およびエステル化コレステロールである。進行したアテローム動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞および壁在血栓になりやすい傾向および動脈筋痙攣の原因となる゛合併症゛に先立ち、繊維状プラークが徐々にでき、やがて石灰化し壊死すると考えられる。
【０００６】
疫学的確証は、アテローム動脈硬化症により心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子として高脂質血症を確固として決定した。近年、医業の先導者たちは、ＣＶＤ予防の必須の方策として血漿コレステロール水準の低下、特に低密度リポ蛋白質コレステロールに新たに重きをおいてきた。現在では゛正常゛の上限が、これまで考えられていたよりも著しく低いことが知られている。結果として、欧米の人口の大部分が、今や、特に高い危険にさらされていると考えられている。このような独立した危険因子としては、非耐糖能、左心室肥大、高血圧、および雄性であることが挙げられる。心血管疾患は、少なくとも部分的にはその集団における複数の独立した危険因子の存在ゆえに糖尿病患者の間で特に広がっている。従って、一般的集団、特に糖尿病患者における高脂質血症の成功した治療が、非常に医学的に重要である。
【０００７】
高血圧（即ち、高い血圧）は、腎動脈狭窄症、クロム親和性細胞腫または内分泌腺疾患のような種々の他の疾患の続発症としてヒト集団に起こる症状である。しかしながら、高血圧は、原因物質または疾患が未知である多くの患者においても実証されている。このような゛本態性゛高血圧は、しばしば、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症のような疾患と関係しているが、これらの疾患間の関係は、明確にされていない。更に、疾患または障害の他の兆候が全くない多くの患者が、高血圧の症状を示している。
【０００８】
高血圧は、直接、心不全、腎不全および脳卒中（脳出血）をもたらしかねないことが知られている。これらの症状は、患者の死の原因になりかねない。また、高血圧は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈疾患の発症に寄与することもある。これらの症状は、徐々に患者を弱らせ、死をもたらしかねない。
【０００９】
多数の要因が、その疾患の発症に寄与すると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は、分かっていない。このような要因には、ストレス、未制御の情動、未調節のホルモン放出（レニン、アンギオテンシン、アルドステロン系）、腎機能不全による過剰の塩分および水分、狭窄血管に帰する血管系の壁肥厚および肥大ならびに遺伝要因がある。
【００１０】
本態性高血圧の治療は、前述の要因に留意して行われてきた。かくて、広範なベータ−遮断薬、血管収縮薬およびアンギオテンシン変換酵素阻害物質等が、抗高血圧薬として開発され市販されてきた。これらの化合物を用いた高血圧の治療は、心不全、腎不全および脳出血のような短い間隔の死の予防に有益であることを証明してきた。しかしながら、長期にわたる高血圧によるアテローム動脈硬化症または心疾患の発症は、依然として問題である。これは、高血圧は減少しているが、本態性高血圧の根本的原因が、この治療に好ましい反応を示していないことを示唆している。
【００１１】
高血圧は、高インスリン血症として知られている症状である高い血中インスリン水準と関係してきた。主たる作用が、グルコースの利用、蛋白質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンであるインスリンは、他にもあるが、血管細胞の成長を促し、腎臓のナトリウム保持を増加させるようにも作用する。これらの後者の機能は、グルコース水準に影響することなく達成することができるし、高血圧の既知の原因である。例えば、末梢血管系の成長は、ナトリウム保持が血液量を増加させている間に末梢毛細血管の狭窄を引き起こしかねない。従って、高インスリン血症者におけるインスリン水準の低下は、異常な血管の成長および高インスリン水準によりもたらされる腎臓のナトリウム保持を阻止することができ、それにより高血圧を緩和する。
【００１２】
心臓肥大は、突然死、心筋梗塞およびうっ血性心不全の発症の顕著な危険因子である。これらの心臓の事象は、少なくとも部分的には虚血後の心筋損傷に対する増加した感受性および外来患者に起こり得る再灌流ならびに手術時の環境による。不利な心筋の手術時の結果、特に手術時の心筋梗塞を防止する又は最小にする満たされない医学的要求がある。非心臓および心臓の手術の両方が、心筋梗塞または死に対する実質的な危険と関係している。非心臓手術を受けている約７００万人の患者は、ある系における手術時の死亡および重症の心臓合併症の発生率が２０−２５％も高く危険であると考えられている。更に、毎年冠状動脈バイパス手術を受けている４０万人の患者の内、手術時の心筋梗塞が５％、死亡が１−２％起こると推定される。現在、手術時心筋虚血による心臓組織の損傷を減少させる又は虚血挿間に対する心臓の抵抗を強化するこの領域の市販されている薬物治療はない。このような治療は、命を救い入院期間を減少させ、生活の質を高め、ハイリスクの患者の保健医療コスト全体を減少させると予想される。虚血および再灌流後に観察される心筋損傷に関与するメカニズムは、完全には分かっていない。゛虚血前グリコーゲンの減少…は、肥大したラットの心臓における虚血後の左心室機能の改善された回復と関係している゛ことが報告されている（Ｍ．Ｆ．アラード（Ｍ．　Ｆ．　Ａｌｌａｒｄ）等，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２６７；　Ｈ６６−Ｈ７４　（１９９４））。
【００１３】
心筋虚血に加え、他の組織も虚血になって損なわれ、患者にとって深刻な問題に帰しかねない。このような組織の例としては、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、骨髄、網膜組織、血管系、または腸組織が挙げられる。
【００１４】
【非特許文献１】
Ｍ．Ｆ．アラード（Ｍ．　Ｆ．　Ａｌｌａｒｄ）等，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２６７；　Ｈ６６−Ｈ７４　（１９９４）
【００１５】
【非特許文献２】
マーチンＪ．Ｌ．（Ｍａｒｔｉｎ　Ｊ．Ｌ）等，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　３０：　１０１０１　（１９９１）
【００１６】
【非特許文献３】
カスビンスキーＰ．Ｊ．（Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ　Ｐ．Ｊ．）等，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２５３：　３３４３−３３５１および９１０２−９１０６　（１９７８）
【００１７】
【非特許文献４】
ブランデルＴ．Ｂ．（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ　Ｔ．　Ｂ．）等，　Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　３５：　Ｓｕｐｐｌ．　２，　５６９−５７６　（１９９２）
【００１８】
【特許文献１】
ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／３９３８５
【００１９】
【特許文献２】
ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／３９３８４
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
肝グルコースの産生は、ＮＩＤＤＭ治療の重要な標的である。肝臓は、吸収後（断食）状態の血漿グルコース水準の主要なレギュレーターであり、ＮＩＤＤＭ患者の肝グルコース産生の速度は、正常な個々人と相対して著しく高い。同様に、肝臓が、総血漿グルコース供給に、釣り合いのとれたより小さい役割を持つ食後（摂食）状態において、肝グルコースの産生は、ＮＩＤＤＭ患者では異常に高い。
【００２１】
グリコーゲン分解は、肝グルコース産生の中断のための重要な標的である。肝臓は、グリコーゲン分解（グルコース重合体であるグリコーゲンの分解）および糖新生（２−および３−炭素前駆体からのグルコースの合成）によりグルコースを産生する。いくつかの系の証拠は、グリコーゲン分解が、ＮＩＤＤＭにおける肝グルコースの生産に重要な貢献をしているかもしれないことを示している。第一に、正常な吸収後のヒトでは、７５％までの肝グルコース産生は、グリコーゲン分解に起因すると推定される。第二に、ハーズ（Ｈｅｒｓ’）病（グリコーゲンホスホリラーゼ欠乏症）を含む肝糖原病の患者は、挿間性低血糖を示す。これらの観察は、グリコーゲン分解が、肝グルコース産生の重要な工程であるかもしれないことを示唆する。
【００２２】
グリコーゲン分解は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼの組織特異的アイソフォームにより肝臓、筋肉、および脳で触媒される。この酵素は、グリコーゲン巨大分子を分解してグルコース−一燐酸および新たな短くなったグリコーゲン巨大分子を放出する。いくつかの型のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質が、現在までに報告されている：グルコースおよびグルコース類似体［マーチンＪ．Ｌ．（Ｍａｒｔｉｎ　Ｊ．Ｌ）等，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　３０：　１０１０１　（１９９１）］；カフェインおよび他のプリン類似体［カスビンスキーＰ．Ｊ．（Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ　Ｐ．Ｊ．）等，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２５３：　３３４３−３３５１および９１０２−９１０６　（１９７８）］；置換されたＮ−（インドール−２−カルボニル）−アミド類［ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／３９３８５］；ならびに置換されたＮ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類［ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／３９３８４］。これらの化合物およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質は、一般に、肝グルコース産生を減少させ血糖を低下させることによりＮＩＤＤＭの治療に有用であることが求められてきた。［ブランデルＴ．Ｂ．（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ　Ｔ．　Ｂ．）等，　Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　３５：　Ｓｕｐｐｌ．　２，　５６９−５７６　（１９９２）およびマーチン（Ｍａｒｔｉｎ）等，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　３０：　１０１０１　（１９９１）］。
【００２３】
心筋虚血損傷は、手術時環境と同様に外来患者に起こり得、突然死、心筋梗塞またはうっ血性心不全の発症をもたらしかねない。心筋虚血損傷、特に手術時の心筋梗塞を防止する又は最小にする満たされない医学的要求がある。このような治療は、命を救い入院期間を減少させ、生活の質を高め、ハイリスクの患者の保健医療コスト全体を減少させると予想される。
【００２４】
種々の高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂質血症、アテローム動脈硬化症および組織虚血療法があるが、この技術分野において代替療法に対する継続する要求および継続する調査がある。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩に関する
【化１７】
2004002311.tif 000002
ここで、ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、
【化１８】
2004002311.tif 000003
または
【化１９】
2004002311.tif 000004
であり；
ここで、破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、１、２または３であり；
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｈまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
【化２０】
2004002311.tif 000005
【化２１】
2004002311.tif 000006
または
【化２２】
2004002311.tif 000007
であり；
ここで、破線は、任意の二重結合を表し；
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ独立に、窒素またはＣＲ１５であり；
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２、酸素、Ｓ（Ｏ）ｄ｛ここで、ｄは、０、１もしくは２である｝、窒素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ＨＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノ、（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２アミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニルＮ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ１−Ｃ６）アリールアミノＳ（Ｏ）ｃ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノＳ（Ｏ）ｃ｛ここで、ｃは、０、１または２である｝であり；
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシまたはＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００２６】
本明細書で用いる用語゛アルキル゛には、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分又はその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。
【００２７】
本明細書で用いる用語゛アルコキシ゛には、゛アルキル゛が上記で定義されるＯ−アルキル基が含まれる。
【００２８】
本明細書で用いる用語゛アリール゛には、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチルのような、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が含まれる。
【００２９】
一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ１が、
【化２３】
2004002311.tif 000008
である｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝ものが挙げられる。
【００３０】
一般式Ｉの好ましい化合物としては、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；そしてＺが酸素であるものが挙げられる。
【００３１】
一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ５が、
【化２４】
2004002311.tif 000009
である｛ここで、Ａ、ＢおよびＥは、ＣＲ１５であり；
Ｘは、酸素または窒素であり；
Ｙは、酸素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシまたはカルボキシアミノであり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである｝ものが挙げられる。
【００３２】
一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、Ｒ５が、
【化２５】
2004002311.tif 000010
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、酸素または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝ものが挙げられる。
【００３３】
一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、Ｒ５が、
【化２６】
2004002311.tif 000011
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、酸素または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝ものが挙げられる。
【００３４】
一般式Ｉの最も好ましい化合物としては、Ｒ１が、
【化２７】
2004002311.tif 000012
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化２８】
2004002311.tif 000013
である｛ここで、Ａ、ＢおよびＥは、ＣＲ１５であり；
Ｘは、酸素または窒素であり；
Ｙは、酸素またはＮＲ１６であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシまたはカルボキシアミノであり；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルカルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１６は、ＨＣＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはモルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである｝ものが挙げられる。
【００３５】
一般式Ｉの最も好ましい化合物としては、Ｒ１が、
【化２９】
2004002311.tif 000014
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化３０】
2004002311.tif 000015
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、酸素または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝ものが挙げられる。
【００３６】
一般式Ｉの最も好ましい化合物としては、Ｒ１が、
【化３１】
2004002311.tif 000016
であり｛ここで、ａは、１または２であり；そして、それぞれのＲ２は、独立に、ハロ、アミノまたは１個から３個のフルオロ原子により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、ｎが、０、１、２または３であり；ｍが、０、１、２または３であり；Ｚが酸素であり、そしてＲ５が、
【化３２】
2004002311.tif 000017
である｛ここで、Ａは、ＣＲ１５であり；
ＢおよびＥは、それぞれ独立に、酸素または窒素であり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、窒素またはＣＨ２である｝ものが挙げられる。
【００３７】
一般式Ｉの特定の好ましい化合物としては、この化合物が以下から成る群から選ばれるものが挙げられる：
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メタンスルホニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
｛８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド；
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸；
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド；
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド；および
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ジオキソシン−８−イル）−アミド。
【００３８】
やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物である。
【００３９】
やはり提供されるのは、アテローム動脈硬化症を治療または予防する方法であり、この方法は、アテローム動脈硬化症になっている又はアテローム動脈硬化症になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４０】
やはり提供されるのは、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、糖尿病の患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４１】
糖尿病を治療する方法の好ましい態様において、糖尿病は、インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型）である。
【００４２】
糖尿病を治療する方法の別の好ましい態様において、糖尿病は、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）である。
【００４３】
やはり提供されるのは、インスリン抵抗を治療する方法であり、この方法は、インスリン抵抗の患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４４】
やはり提供されるのは、糖尿病性ニューロパシーを治療する方法であり、この方法は、糖尿病性ニューロパシーの患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４５】
やはり提供されるのは、糖尿病性腎症を治療する方法であり、この方法は、糖尿病性腎症の患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４６】
やはり提供されるのは、糖尿病性網膜症を治療する方法であり、この方法は、糖尿病性網膜症の患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４７】
やはり提供されるのは、白内障を治療する方法であり、この方法は、白内障の患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４８】
やはり提供されるのは、高コレステロール血症を治療または予防する方法であり、この方法は、高コレステロール血症になっている又は高コレステロール血症になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００４９】
やはり提供されるのは、高トリグリセリド血症を治療または予防する方法であり、この方法は、高トリグリセリド血症になっている又は高トリグリセリド血症になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５０】
やはり提供されるのは、高脂質血症を治療または予防する方法であり、この方法は、高脂質血症になっている又は高脂質血症になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５１】
やはり提供されるのは、高血糖を治療する方法であり、この方法は、高血糖になっている又は高血糖になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５２】
やはり提供されるのは、高血圧を治療する方法であり、この方法は、高血圧になっている又は高血圧になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５３】
やはり提供されるのは、組織虚血を治療または予防する方法であり、この方法は、組織虚血になっている又は組織虚血になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５４】
やはり提供されるのは、心筋虚血を治療または予防する方法であり、この方法は、心筋虚血になっている又は心筋虚血になる恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５５】
やはり提供されるのは、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する方法であり、この方法は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害を必要とする患者に、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００５６】
やはり提供されるのは、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または白内障の患者における糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または白内障の治療のためのキットであり、このキットは、
ａ）一般式Ｉの化合物、一般式Ｉの化合物の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む、第一医薬組成物；
ｂ）糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または白内障の治療に有用な第二の化合物を含む、第二医薬組成物；並びに
ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器
を含む。
【００５７】
本キットの好ましい態様において、第二の化合物は、以下から選ばれる：
インスリンおよびインスリン類似体；
ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ））およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；
スルホニル尿素類および類似体；
ビグアニド類；
α２−アンタゴニスト；
イミダゾリン類；
グリタゾン類（チアゾリジンジオン類）；
ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；
脂肪酸酸化阻害物質；
α−グルコシダーゼ阻害物質；
β−アゴニスト；
ホスホジエステラーゼ阻害物質；
脂質低下薬：
抗肥満薬
バナジン酸塩、バナジウム錯体およびペルオキソバナジウム錯体；
アミリンアンタゴニスト；
グルカゴンアンタゴニスト；
糖新生阻害物質；
ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；ならびに
抗脂質分解薬。
【００５８】
本キットの別の好ましい態様において、第二の化合物は、リスプロ（ＬｙｓＰｒｏ）インスリン、ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、リノグリリド、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾン、クロモキシル、エトモキシル、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３、Ｌ−３８６，３９８；ベンフルオレクス、フェンフルラミン、ナグリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標）、アシピモクス、ＷＡＧ９９４、シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）（商標）、ＡＣ２９９３またはナテグリニドから選ばれる
【００５９】
本キットの更に別の好ましい態様において、第二の化合物は、インスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類およびチアゾリジンジオン類から選ばれる。
【００６０】
やはり提供されるのは、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の患者における糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療のためのキットであって、このキットは、
ａ）一般式Ｉの化合物、一般式Ｉの化合物の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む、第一医薬組成物；
ｂ）糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療に有用な第二の化合物を含む、第二医薬組成物；ならびに
ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器
を含む。
【００６１】
やはり提供されるのは、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療する方法であって、この方法は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の患者に、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血の治療に有用な少なくとも１種の更なる化合物と組み合わせて、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する方策を含む。
【００６２】
やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、ならびに糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療するのに有用な少なくとも１種の更なる化合物を含む、医薬組成物である。
【００６３】
以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。特に断らない限り、後に続く反応模式図および考察において、ｂ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記の通りに定義される。
調製Ａ
【図１】
2004002311.tif 000018
調製Ｂ
【図２】
2004002311.tif 000019
調製Ｃ
【図３】
2004002311.tif 000020
調製Ｄ
【図４】
2004002311.tif 000021
調製Ｅ
【図５】
2004002311.tif 000022
調製Ｆ
【図６】
2004002311.tif 000023
調製Ｇ
【図７】
2004002311.tif 000024
調製Ｈ
【図８】
2004002311.tif 000025
調製Ｉ
【図９】
2004002311.tif 000026
調製Ｊ
【図１０】
2004002311.tif 000027
調製Ｋ
【図１１】
2004002311.tif 000028
調製Ｌ
【図１２】
2004002311.tif 000029
調製Ｍ
【図１３】
2004002311.tif 000030
調製Ｎ
【図１４】
2004002311.tif 000031
調製Ｏ
【図１５】
2004002311.tif 000032
調製Ｐ
【図１６】
2004002311.tif 000033
模式図１
【図１７】
2004002311.tif 000034
模式図２
【図１８】
2004002311.tif 000035
模式図３
【図１９】
2004002311.tif 000036
【００６４】
調製Ａの反応１において、一般式ＸＶのジオール化合物を、炭酸カリウムおよび、ジメチルホルムアミドのような極性プロトン性溶媒の存在下、ＸＶと一般式Ｂｒ−ＣＨＲ１２−ＣＨＲ１３−ＣＨＲ１４−Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＩＶの相当する化合物に変換する。反応物を、約２５℃から約１００℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約１時間から約１４時間の間、好ましくは約１２時間攪拌する。
【００６５】
調製Ａの反応２において、一般式ＸＩＶの化合物を、酢酸／無水酢酸混合液の存在下、ＸＩＶと硝酸との反応により一般式ＸＩＩＩの相当するニトロ化合物に変換する。反応物を、約０℃から約２５℃の間の温度、好ましくは約１０℃で、約１時間から約６時間の間、好ましくは約２時間攪拌する。
【００６６】
調製Ａの反応３において、一般式ＸＩＩＩのニトロ化合物を、炭担持パラジウムのような触媒およびエーテル／アルコール混合液の存在下、蟻酸アンモニウムでＸＩＩＩを還元することにより一般式ＸＩＩの相当するアミノ化合物に変換する。反応物を、約０℃から約７５℃の間の温度、好ましくは約５０℃で、約１時間から約６時間の間、好ましくは約４時間攪拌する。
【００６７】
調製Ｂの反応１において、一般式ＸＶのジオール化合物を、調製Ａの反応１で上述した手法に従い、ＸＶと一般式Ｂｒ−ＣＨＲ１２−ＣＨＲ１４−Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物に変換する。
【００６８】
調製Ｂの反応２において、一般式ＸＶＩＩＩの化合物を、調製Ａの反応２で上述した手法により、一般式ＸＶＩＩの相当するニトロ化合物に変換する。
【００６９】
調製Ｂの反応３において、一般式ＸＶＩＩのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＶＩの相当するアミノ化合物に変換する。
【００７０】
調製Ｃの反応１において、一般式ＸＶのジオール化合物を、調製Ａの反応１で上述した手法に従い、ＸＶと一般式Ｂｒ−ＣＨＲ１２−Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＸＩの相当する化合物に変換する。
【００７１】
調製Ｃの反応２において、一般式ＸＸＩの化合物を、調製Ａの反応２で上述した手法により、一般式ＸＸの相当するニトロ化合物に変換する。
【００７２】
調製Ｃの反応３において、一般式ＸＸのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＩＸの相当するアミノ化合物に変換する。
【００７３】
調製Ｄの反応１において、一般式ＸＸＶの化合物を、ＸＸＶとＨＣＯＯＮａとの反応により一般式ＸＸＩＶの相当する化合物に変換する。反応物を、約０℃から約７５℃の間の温度、好ましくは約５０℃で、約１時間から約６時間の間、好ましくは約５時間攪拌する。
【００７４】
調製Ｄの反応２において、一般式ＸＸＩＶの化合物を、調製Ａの反応１で上述した手法により、一般式ＸＸＩＩＩの相当する化合物に変換する。
【００７５】
調製Ｄの反応３において、一般式ＸＸＩＩＩの化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＩＩの相当する化合物に変換する。
【００７６】
調製Ｅの反応１において、一般式ＸＸＶの化合物を、調製Ｄの反応１で上述した手法により、一般式ＸＸＩＶの相当する化合物に変換する。
【００７７】
調製Ｅの反応２において、一般式ＸＸＩＶの化合物を、調製Ｂの反応１で上述した手法により、一般式ＸＸＶＩＩの相当する化合物に変換する。
【００７８】
調製Ｅの反応３において、一般式ＸＸＶＩＩのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＶＩの相当するアミノ化合物に変換する。
【００７９】
調製Ｆの反応１において、一般式ＸＸＶの化合物を、調製Ｄの反応１で上述した手法により、一般式ＸＸＩＶの相当する化合物に変換する。
【００８０】
調製Ｆの反応２において、一般式ＸＸＩＶの化合物を、調製Ｃの反応１で上述した手法により、一般式ＸＸＩＸの相当する化合物に変換する。
【００８１】
調製Ｆの反応３において、一般式ＸＸＩＸの化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＶＩＩＩの相当する化合物に変換する。
【００８２】
調製Ｇの反応１において、一般式ＸＸＩＸのジアミン化合物を、ピリジンのような無水アミン溶媒中で、ＸＸＩＸと一般式ＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＸＸの相当する化合物に変換する。反応物を、２５℃から約１１０℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約２時間から約６時間の間、好ましくは約４時間攪拌する。
【００８３】
調製Ｇの反応２において、一般式ＸＸＸの化合物を、ｎ−ブタノールおよびナトリウム金属の存在下、ＸＸＸと１，３−ジブロモプロパンとの反応により一般式ＸＸＸＩの相当する化合物に変換する。反応物を、０℃から約１５０℃の間の温度、好ましくは約１２５℃で、約８時間から約３０時間の間、好ましくは約２４時間攪拌する。
【００８４】
調製Ｇの反応３において、一般式ＸＶＩＩのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＶＩの相当するアミノ化合物に変換する。
【００８５】
調製Ｈの反応１において、一般式ＸＸＩＸのジアミン化合物を、ピリジンのような無水アミン溶媒中で、ＸＸＩＸと一般式ＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＸＸの相当する化合物に変換する。反応物を、２５℃から約１１０℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約２時間から約６時間の間、好ましくは約４時間攪拌する。
【００８６】
調製Ｈの反応２において、一般式ＸＸＸの化合物を、ｎ−ブタノールおよびナトリウム金属の存在下、ＸＸＸと１，２−ジブロモエタンとの反応により一般式ＸＸＸＩＩの相当する化合物に変換する。反応物を、０℃から約１５０℃の間の温度、好ましくは約１２５℃で、約８時間から約３０時間の間、好ましくは約２４時間攪拌する。
【００８７】
調製Ｈの反応３において、一般式ＸＸＸＩＩのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＸＩＶの相当するアミノ化合物に変換する。
【００８８】
調製Ｉの反応１において、一般式ＸＸＩＸのジアミン化合物を、ピリジンのような無水アミン溶媒中で、ＸＸＩＸと一般式ＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌの化合物との反応により一般式ＸＸＸの相当する化合物に変換する。反応物を、２５℃から約１１０℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約２時間から約６時間の間、好ましくは約４時間攪拌する。
【００８９】
調製Ｉの反応２において、一般式ＸＸＸの化合物を、ｎ−ブタノールおよびナトリウム金属の存在下、ＸＸＸと１，１−ジクロロ酢酸エチルとの反応により一般式ＸＸＸＶの相当する化合物に変換する。反応物を、０℃から約１５０℃の間の温度、好ましくは約１２５℃で、約８時間から約３０時間の間、好ましくは約２４時間攪拌する。
【００９０】
調製Ｉの反応３において、一般式ＸＸＸＶのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＸＶＩの相当するアミノ化合物に変換する。
【００９１】
調製Ｊの反応１において、一般式ＸＸＩＸのジアミン化合物を、濃蟻酸中のＸＸＩＸと蟻酸ナトリウムとの反応により一般式ＸＸＸＶＩＩの相当する化合物に変換する。反応物を、２５℃から約１１０℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約１時間から約４時間の間、好ましくは約２時間攪拌する。
【００９２】
調製Ｊの反応２において、一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、ＸＸＸＶＩＩとニートの塩化チオニルとの反応により一般式ＸＸＸＩＩＩの相当する化合物に変換する。反応物を、０℃から約６５℃の間の温度、好ましくは約５５℃で、約２時間から約１２時間の間、好ましくは約８時間攪拌する。
【００９３】
調製Ｊの反応３において、一般式ＸＸＸＶＩＩＩのニトロ化合物を、調製Ａの反応３で上述した手法により、一般式ＸＸＸＩＸの相当するアミノ化合物に変換する。
【００９４】
調製Ｋの反応１において、一般式ＸＸＸＩＸの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式ＸＬの相当する化合物に変換する。
【００９５】
調製Ｌの反応１において、一般式ＸＬＩの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式ＸＬＩＩの相当する化合物に変換する。
【００９６】
調製Ｍの反応１において、一般式ＸＬＩＩＩの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式ＸＬＩＶの相当する化合物に変換する。
【００９７】
調製Ｎの反応１において、一般式ＸＬＶの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式ＸＬＶＩの相当する化合物に変換する。
【００９８】
調製Ｏの反応１において、一般式ＸＬＶＩＩの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式ＸＬＶＩＩＩの相当する化合物に変換する。
【００９９】
調製Ｐの反応１において、一般式ＸＬＩＸの化合物を、模式図１の反応１で説明した手法により、一般式Ｌの相当する化合物に変換する。
【０１００】
模式図１の反応１において、一般式ＩＶのカルボン酸化合物を、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でＩＶと塩化オキサリルとの反応により一般式ＩＩＩの相当する酸塩化物化合物に変換する。反応物を、約０℃から約４０℃の間の温度、好ましくは約２５℃で、約２時間から約２４時間の間、好ましくは約８時間攪拌する。
【０１０１】
模式図１の反応２において、一般式ＩＩＩの酸塩化物化合物を、ピリジンのような触媒およびジメチルホルムアミドのような極性プロトン性溶媒の存在下、ＩＩＩと一般式
【化３３】
2004002311.tif 000037
の化合物との反応により一般式ＩＩの相当する化合物に変換する。反応物を、約０℃から約２５℃の間の温度、好ましくは約５℃で、約１時間から約２４時間の間、好ましくは約１０時間攪拌する。
【０１０２】
模式図２の反応１において、ＶＩＩＩをＮ−クロロスクシンイミドで処理し続いて水酸化ナトリウムで処理することにより、一般式ＶＩＩＩの化合物を一般式ＶＩＩの相当するカルボン酸化合物に変換する。反応物を、約０℃から約２５℃の間の温度、好ましくは約２０℃で、約１時間から約６時間の間、好ましくは約４時間攪拌する。
【０１０３】
模式図２の反応２において、一般式ＶＩＩのカルボン酸化合物を、模式図１の反応１で上述した手法により、一般式ＶＩの相当する酸塩化物化合物に変換する。
【０１０４】
模式図２の反応３において、一般式ＶＩの酸塩化物を、模式図１の反応２で説明した手法により、一般式Ｖの相当する化合物に変換する。
【０１０５】
模式図３の反応１において、一般式ＸＩのカルボン酸化合物を、模式図１の反応１で上述した手法により、一般式Ｘの相当する酸塩化物化合物に変換する。
【０１０６】
模式図３の反応２において、一般式Ｘの酸塩化物化合物を、模式図１の反応２で上述した手法により、一般式ＩＸの相当する化合物に変換する。
【０１０７】
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害を必要とする患者は、グリコーゲンホスホリラーゼが、疾患状態に役割を果たす疾患または症状がある患者である。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害を必要とする患者の例としては、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン抵抗、ならびに腎症、網膜症、ニューロパシーおよび白内障のような糖尿病の合併症を含む）、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症および組織虚血の患者が挙げられる。
【０１０８】
アテローム動脈硬化症になる恐れのある患者の特徴は、当業者等に周知であり、それとしては、高血圧およびアテローム動脈硬化症を含む心血管疾患の家族歴がある患者、肥満患者、あまり運動をしない患者、高コレステロール血症の患者、高水準の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の患者、低水準の高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）の患者等が挙げられる。
【０１０９】
心筋虚血および他の組織虚血になる恐れのある患者も当業者等に周知であり、それとしては、手術、損傷又はひどいストレスを受けている又は受けた患者が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療上効果的な量で患者に投与する。本化合物は、単独で、または薬学的に許容することのできる組成物もしくは処方物の一部として投与することができる。更に、本化合物または組成物は、例えばボーラス注射によるように一度に全部、一連の錠剤によるように複数回で投与することができるし、または例えば経皮供給を用いるように一定期間にわたり実質的に均一に供給することができる。また、本化合物の用量は、時間と共に変えることができることを指摘する。
【０１１１】
加えて、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と、または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状を治療するように意図することができる。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を受領することになっている、または受領している場合、本化合物を同時にまたは連続して投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性な化合物は、１つの錠剤中に、または一度にもしくはいずれかの順序で連続して投与することができる別々の錠剤中にあってもよい。更に、本組成物が異なる形態であってもよいことは、認められる処である。例えば、一つ以上の化合物を、錠剤を介して供給しても良いし、他方では、注射を介して又はシロップ剤として経口的に投与する。全ての組み合わせ、供給法および投与順が考えられる。
【０１１２】
本発明の一つの態様が、別々に投与することのできる薬学的に活性な薬物の多剤併用薬を用いた疾患／症状の治療を考えていることから、本発明は、更に、キット形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関する。本キットは、２種の別々の医薬組成物：本発明の化合物、および第二の医薬化合物を含む。本キットは、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような別々の組成物を入れるための容器を含む。容器の更なる例としては、注射器、箱、袋等が挙げられる。代表的には、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異なる用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個々の成分のタイターが、処方する医師により所望される場合、特に有利である。
【０１１３】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤およびカプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートから成る。包装処理中、プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠剤またはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシートを、窪みが形成された方向の反対側にある箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに掛けられた手先の圧力によりシートの窪みの場所に開口が形成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるほどのものである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、この開口を通じて取り出すことができる。
【０１１４】
例えば、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれない。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の毎日の用量は、１個の錠剤またはカプセル剤から成り、一方、第二の化合物の毎日の用量は、数錠の錠剤またはカプセル剤から成ってもよく、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援するはずである。
【０１１５】
本発明の別の特定の態様において、意図された使用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設計された調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器は、養生計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の手助けとなるものを装備している。このような記憶の手助けとなるものの一例は、調合されている毎日の用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶の手助けとなるものの別の例は、例えば、最後に毎日の用量をとった日を読み出す、および／または次の用量をいつとることになっているか思い出させる、液晶読み出し又は聞き取れる思い出させるシグナルと結び付けた電池を動力とするマイクロチップメモリーである。
【０１１６】
本発明の化合物および他の薬学的に活性な物質は、所望であれば、経口的に、経直腸的に、非経口的に（例えば、静脈、筋肉内、または皮下的に）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的に（例えば、散剤、軟膏剤もしくは点滴剤）またはバッカル剤もしくは鼻スプレー剤としてのいずれかで患者に投与することができる。
【０１１７】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容することのできる滅菌水性もしくは非水性液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤もしくは分散液剤への再構成用滅菌散剤を含んでも良い。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のような）およびオレイン酸エチルのような注射用有機酸エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、分散液剤の場合は必要とされる粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により維持することができる。
【０１１８】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物汚染は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を加えることにより防止することができる。また、等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましい。注射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らす物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により成し遂げることができる。
【０１１９】
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）；（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）；（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１２０】
同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のような医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。
【０１２１】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びその他のような被覆剤および外殻剤（ｓｈｅｌｌｓ）と共に調製することができる。また、乳白剤を含有することもでき、遅延した様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックス類である。また、本活性化合物は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１２２】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【０１２３】
このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料のようなアジュバントを含有することもできる。
【０１２４】
懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。
【０１２５】
直腸投与のための組成物は、本発明の化合物と、普通の室温では固形であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することにより調製することのできる好ましい坐剤である。
【０１２６】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。本活性化合物を、滅菌条件下、生理学的に許容することのできる担体、および必要とされてもよい保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１２７】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約３，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する普通の成人には、体重キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量で、代表的には、充分である。用いることのできる特定の用量および用量範囲は、患者の必要量、治療しようとする症状または疾患の重篤度、および投与する化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存する。特定の患者にとっての用量範囲および最適用量の決定は、充分、当業界の普通の技術内にある。
【０１２８】
以下のパラグラフは、ヒト以外の動物に有用な例示的処方物、用量等を説明する。本発明の化合物の投与は、経口的にまたは非経口的に、例えば注射により達成することができる。本発明の化合物の量は、効果的な用量を、通常毎日の服用で受取るように投与するが、それは、動物に経口的に投与する場合、通常、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重である。便宜的には、治療的用量の薬物を毎日の水供給と共に摂取するように飲み水に医薬を入れることができる。薬物は、好ましくは液状の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で飲み水に直接量り入れることができる。便宜的には、有効成分を、そのまま、またはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。担体中の治療薬のプレミックスまたは濃縮物は、飼料に本薬物を包含させるため、より普通に用いられる。適切な担体は、所望に応じて、液体または固体、例えば、水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミールおよびコーンミールのような種々のミール、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料に普通に用いられるようなミネラルミックスである。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料自体、即ち、少量のこのような飼料である。担体は、プレミックスが混合される最終飼料における活性物質の均一な分布を容易にする。本化合物が、プレミックスに、次いで、飼料に充分に混合されることが重要である。この点で、本薬物は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油等のような適切な油性賦形剤中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解し、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中の薬物の量は、所望の水準の治療薬を得るように適切な割合のプレミックスと飼料を混合することにより調整することができることから、濃縮物中の活性物質の割合は、広く変化させることができると考えられる。
【０１２９】
動物への直接供給に好適である濃縮サプリメントを製造すべく、上述したようなダイズ油ミールおよび他のミール類のような蛋白様の担体と高い効能の濃縮物を、飼料製造業者により混合することができる。このような場合、動物は、いつもの食餌を食い尽くすことが許される。あるいは、このような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、治療上効果的な水準の本発明による化合物を含む栄養的にバランスのとれた最終飼料を得ることができる。均一性を保証するためにツインシェルブレンダー（ｔｗｉｎ　ｓｈｅｌｌ　ｂｌｅｎｄｅｒ）のような標準手法により混合物を十分に混合する。
【０１３０】
本サプリメントを、飼料の補肥として用いるならば、それは、同様に、仕上げをした飼料の表面全体への活性物質の分布の均一性を保証するのに役立つ。
【０１３１】
赤み肉の蓄積を増やし脂肪に対する赤み肉の割合を改善するのに効果的な飲み水および飼料は、通常、飼料または水中に約１０−３から約５００ｐｐｍの本化合物を提供するように本発明の化合物と十分な量の動物飼料を混合することにより調製する。
【０１３２】
好ましい薬物添加ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラムの有効成分を含有し、これらの動物にとって最適な量は、通常、飼料１トン当たり約５０から約３００グラムである。
【０１３３】
好ましい家禽および家庭用ペット飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラム、好ましくは約１０から約４００グラムの有効成分を含有する。
【０１３４】
動物における非経口投与では、本発明の化合物を、ペーストまたはペレットの形態に調製し、通常、動物の頭部または耳の皮膚下に移植物として投与することができる。
【０１３５】
通常、非経口投与は、動物に有効成分約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日を提供するよう十分な量の本発明の化合物の注射を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットにとって好ましい用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３６】
ペースト処方物は、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油等のような薬学的に許容することのできる油中に本活性化合物を分散させることにより調製することができる。
【０１３７】
有効量の本発明の化合物を含有するペレットは、本発明の化合物とカルボワックス、カルナウバろう等のような希釈剤とを混合することにより調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのような滑沢剤を加えてペレット化処理を改善することができる。
【０１３８】
当然のことながら、所望の用量水準を達成するために一つより多いペレットを動物に投与することができることは、認められるところである。更には、動物体内の適切な活性物質水準を維持するために、動物治療期間中、移植を定期的に行うこともできると考えられる。
【０１３９】
用語゛塩゛は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。本塩は、化合物の最終的単離および精製中にその場で、又はその遊離塩基形態の精製化合物と適切な有機もしくは無機酸とを別々に反応させ、このように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。本塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、それらに限定される訳ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むことができる。例えば、Ｓ．Ｍ．バージ（Ｓ．　Ｍ．　Ｂｅｒｇｅ）等，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ”，　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ，　６６：　１−１９
（１９７７）参照。
【０１４０】
用語゛プロドラッグ゛は、インビボで変換されて一般式Ｉの化合物を得られる化合物を意味する。変換は、血中の加水分解を介するような種々のメカニズムにより起こっても良い。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ヒグチおよびＷ．ステラ（Ｗ．　Ｓｔｅｌｌａ），“新規な供給系としてのプロドラッグ゛，Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻、および薬物設計における生体可逆担体，エドワードＢ．ロシュ（Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ．　Ｒｏｃｈｅ）編，アメリカ製薬協会およびパーガモン（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）印刷，　１９８７により提供される。
【０１４１】
また、ここで開示される発明は、合成化学者に周知のもののような実験室技術を用いてインビトロで合成される；または代謝、醗酵、消化等を介するようなインビボ技術を用いて合成される化合物を包含することを意図している。また、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成することができると考えられる。
【０１４２】
また、本発明は、１個以上の原子が、普通に天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては本明細書で列挙したものと同一である同位体標識をした化合物も含む。本発明の化合物の中に含有することのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識をした化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製および検出の容易さ故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の一般式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、下記の模式図および／または実施例に開示された手法を実施することにより調製することができる。
【０１４３】
通常、本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学業界で公知のものと類似した方法を含む方法により製造することができる。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、耐糖能障害、インスリン抵抗、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）を含む糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療にやはり含まれるものは、ニューロパシー、腎症、網膜症または白内障のような糖尿病の合併症の治療である。
【０１４５】
糖尿病は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗、耐糖能障害、またはニューロパシー、腎症、網膜症または白内障のような糖尿病の合併症のいずれかを有する患者に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することにより治療することができる。また、糖尿病および／または肥満を治療するのに用いることができる更なる薬物と組み合わせて本発明の化合物または他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質を投与することにより糖尿病を治療することが考えられる。糖尿病および／または肥満を治療するのに有用な他の薬物との組み合わせに有用である好ましいグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質には、一般式Ｉのものが含まれる。更なる好ましいグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に開示されている。
【０１４６】
糖尿病を治療するのに用いることのできる代表的薬物としては、インスリンおよびインスリン類似体：（例えば、インスリンを含む吸入処方物リスプロインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素類および類似体：クロロプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト類およびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、インスリノトロピン、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、ＢＴＳ−６７５８２、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾン；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；ＲＸＲアゴニスト：ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＭＸ−６０５４、ＤＲＦ２５９３、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＬＧ１００２６８；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース（ｐｒｅｃｏｓｅ）、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト類：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０；ホスホジエステラーゼ阻害剤ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ型の両方：シルデナフィル、Ｌ６８６３９８、Ｌ−３８６，３９８；脂質低下薬：ベンフルオレックス、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）；抗肥満薬：フェンフルラミン、オルリスタト、シブトラミン；バナジン酸塩およびバナジウム錯体（例えば、ナグリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標））ならびにペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、ＡＣ−１３７；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル（ｍａｓｏｐｒｏｃａｌ）；ソマトスタチン類似体：ＢＭ−２３０１４、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：ＢＡＹ２７６−９９５５；インスリンシグナリングアゴニスト、インスリン模倣薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤：Ｌ−７８３２８１、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９；糖新生阻害剤：ＧＰ３０３４；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４；グルコース輸送促進剤：ＢＭ−１３０７９５；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３；ガラニン受容体アゴニスト；米国仮特許出願番号６０／１６４，８０３に開示されたもののようなＭＴＰ阻害剤；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９７／２４３６９およびＷＯ９８／５８９４７に開示されたもののような成長ホルモン分泌促進薬；ＮＰＹアンタゴニスト：ＰＤ−１６０１７０、ＢＷ−３８３、ＢＷ１２２９、ＣＧＰ−７１６８３Ａ、ＮＧＤ９５−１、Ｌ−１５２８０４；５−ＨＴおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストおよび／または模倣薬を含む食欲低下薬：デキスフェンフルラミン、プロザク（Ｐｒｏｚａｃ）（登録商標）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）（登録商標）；ＣＣＫ受容体アゴニスト：ＳＲ−２７８９７Ｂ；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト：ＨＰ−２２８；レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）または模倣薬：レプチン；１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤；ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）模倣薬、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合蛋白質：ＲＵ−４８６、ウロコルチンが挙げられる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることができる他の抗糖尿病薬としては、エルゴセット（ｅｒｇｏｓｅｔ）およびＤ−キロイノシトール（ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）が挙げられる。薬物のいずれの組み合わせも、上述のように投与することができる。
【０１４７】
上述のカテゴリーおよび化合物に加え、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、好ましくは本発明の化合物は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血、特に心筋虚血を治療または予防するために、甲状腺ホルモン模倣化合物、アルドースレダクターゼ阻害物質、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害物質、もしくはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。
【０１４８】
甲状腺ホルモン、特に生物学的に活性なヨードチロニンは、正常な発育および代謝恒常性を維持するのに重要であることが、一般に受け入れられている。甲状腺ホルモンは、コレステロールの胆汁酸への代謝を促進し、他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解応答を強化する。米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；第４，９１０，３０５号；および第５，０６１，７９８号は、特定の甲状腺ホルモン模倣薬（甲状腺模倣薬）、即ち、３，５−ジブロモ−３´−［６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニンを開示している。米国特許第５，２８４，９７１号は、特定の甲状腺ホルモン模倣コレステロール低下薬、即ち、４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシまたは−メトキシフェニルスルホニル）−３，５ジブロモ−フェニル酢酸化合物を開示している。米国特許第５，４０１，７７２号；第５，６５４，４６８号；および第５，５６９，６７４号は、脂質低下薬、即ち、ヘテロ酢酸誘導体である特定の甲状腺ホルモン模倣薬を開示している。更に、甲状腺ホルモンの特定のオキサミン酸誘導体が、当業界で知られている。例えば、ジャーナルオブメディスナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），　３８　（４）：　６９５−７０７　（１９９５）に公表された論文でＮ．ヨコヤマ等は、−ＨＮＣＯＣＯ２Ｈに帰する天然に存在するＴ３の代謝物の−ＣＨ２基の−ＮＨ基での置換について述べている。同様に、インターナショナルコングレッショナルサービス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｓｅｒｖｉｃｅ）（アセロスクラローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）Ｘ）１０６６：　３２１−３２４　（１９９５）に公表された論文でＲ．Ｅ．スチール（Ｒ．　Ｅ．　Ｓｔｅｅｌｅ）等，およびアセロスクラローシス，１２６：　５３−６３　（１９９６）に公表された論文でＺ．Ｆ．ステファン（Ｚ．　Ｆ．　Ｓｔｅｐｈａｎ）等は、脂質を低下させる甲状腺ホルモン模倣薬として有用で更には望ましくない心臓活性がない特定のオキサミン酸誘導体について述べている。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることのできる他の有用な甲状腺ホルモン模倣薬としては、ＣＧＳ−２６２１４が挙げられる。
【０１４９】
上述の甲状腺ホルモン模倣化合物のそれぞれ及び他の甲状腺ホルモン模倣化合物は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療または予防するために、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１５０】
また、本発明の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。アルドースレダクターゼ阻害物質は、糖尿病性ニューロパシーおよび腎症のような糖尿病の合併症に由来する症状の予防および治療におけるその有用性で広く知られるようになった化合物のクラスを構成する。このような化合物は、当業者等に周知であり、標準生物学的検査により容易に同定される。例えば、アルドースレダクターゼ阻害物質であるゾポルレスタット、即ち１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−および関連化合物は、ラルソン（Ｌａｒｓｏｎ）等の米国特許第４，９３９，１４０号に述べられている。
【０１５１】
アルドースレダクターゼ阻害物質は、哺乳類の脂質水準を低下させる用途について教示されてきた。例えば、カライ−サンファコン（Ｋａｌｌａｉ−Ｓａｎｆａｃｏｎ）の米国特許第４，４９２，７０６号およびＥＰ０３１０９３１Ａ２（エチルコーポレーション）参照。
【０１５２】
ゴーイング（Ｇｏｉｎｇ）の米国特許第５，０６４，８３０号は、血中尿酸水準を低下させるためのゾポルレスタットを含む特定のオキソフタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻害物質の使用法を開示している。
【０１５３】
普通に譲渡された米国特許第５，３９１，５５１号は、ヒトにおける血中脂質水準を低下させるためのゾポルレスタットを含む特定のアルドースレダクターゼ阻害物質の使用法を開示している。この開示物は、血中の増加した水準のトリグリセリドにより引き起こされる疾患の治療から治療上の有用性が引き出されることを教示しており、このような疾患としては、血栓症、動脈硬化症、心筋梗塞、および狭心症のような心血管疾患が挙げられる。好ましいアルドースレダクターゼ阻害物質は、ゾポルレスタットとしても知られている１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−である。
【０１５４】
アルドースレダクターゼ阻害物質という用語は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒されるグルコースのソルビトールへの生体変換を阻害する化合物を指す。
【０１５５】
いずれのアルドースレダクターゼ阻害物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。アルドースレダクターゼ阻害は、標準測定法（Ｊ．マロン（Ｊ．　Ｍａｌｏｎｅ），　Ｄｉａｂｅｔｅｓ，　２９：８６１−８６４　（１９８０）”赤血球ソルビトール、糖尿病の制御の指標”）により当業者等によって容易に測定される。種々のアルドースレダクターゼ阻害物質が、本明細書で説明されているが、しかしながら、本発明の組成物および方法に有用な他のアルドースレダクターゼ阻害物質は、当業者等に知られることになる。
【０１５６】
組織におけるアルドースレダクターゼ阻害物質の活性は、組織のソルビトールを低下させる（即ち、アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトールの更なる生成を阻害することにより）又は組織のフルクトースを低下させる（アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトールの生成を阻害、従ってフルクトースの生成を阻害することにより）のに必要とするアルドースレダクターゼ阻害物質の量を調べることにより測定することができる。
【０１５７】
よって、本発明の組成物、多剤併用薬および方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害物質の例としては以下のものが挙げられる：
１．　３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）；
２．　Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２４号）；
３．　５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３１，０４５号）；４．　３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００号）；
５．　２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
６．　２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
７．　３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸（米国特許第４，７７１，０５０号）；
８．　３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）；
９．　Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２号および米国特許第５，４３０，０６０号）；
１０．　（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，４´−イミダゾリジン］−２，５´−ジオン（ソルビニル、米国特許第４，１３０，７１４号）；
１１．　ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマン−４´，４´−イミダゾリジン）−２´，５´−ジオン（米国特許第４，５４０，７０４号）；
１２．　２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３８，２７２号）；
１３．　２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１４．　２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１５．　７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール［１，２−ｂ］ピリジン−５，３´−ピロリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１６．　ｄ−シス−６´−クロロ−２´，３´−ジヒドロ−２´−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４´−４´−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２，５−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）；
１７．　スピロ［イミダゾリジン−４，５´（６Ｈ）−キノリン］２，５−ジオン−３´−クロロ−７，´８´−ジヒドロ−７´−メチル−（５´−シス）（米国特許第５，０６６，６５９号）；
１８．　（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２´，５´−ジオキソスピロ（クロマン−４，４´−イミダゾリジン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９４６号）；および
１９．　２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３´−ピロリジン］−１，２´，３，５´（２Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，０３７，８３１号）。
【０１５８】
別のアルドースレダクターゼ阻害物質としては、下記の一般式Ｉａを有する化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくはプロドラッグが挙げられる
【化３４】
2004002311.tif 000038
（ここで、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ヒドロキシまたは、Ｒ１がＯＨである一般式Ｉの化合物を生成するためにインビボで除去されることのできる基であり；そして
ＸおよびＹは、同じか又は異なっており、水素、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる）。
【０１５９】
アルドースレダクターゼ阻害物質の上記の群内の好ましいサブグループとしては、番号をつけた化合物１、２、３、４、５、６、９、１０および１７ならびに以下の一般式Ｉａの化合物が挙げられる：
２０．　３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
２１．　３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２２．　３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
２３．　３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；
２４．　３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝ＣＦ３；Ｙ＝Ｈ］；
２５．　３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
２６．　３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２７．　３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
２８．　３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；および
２９．　ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝Ｈ］。
【０１６０】
２０−２３および２９の化合物において、ＺはＳである。２４−２８の化合物において、ＺはＯである。
【０１６１】
上記のサブグループの中で、化合物２０−２９が更に好ましく、２９が特に好ましい。一般式Ｉａのアルドースレダクターゼ阻害物質の製法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２６６５９に見出すことができる。
【０１６２】
上述のアルドースレダクターゼ阻害物質のそれぞれ及び他のアルドースレダクターゼ阻害物質は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療するために、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１６３】
また、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、アゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾル中に存在するグルココルチコイド応答細胞に存在する。刺激により、グルクコルチコイド受容体は、ＤＮＡおよび／または蛋白質と特異的に相互作用しグルココルチコイド応答様式で転写を制御する細胞核に移動する。グルココルチコイド受容体と相互作用する蛋白質の２つの例は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。このような相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ−が仲介する転写の阻害に帰し、内因的に投与されるグルココルチコイドの抗炎症活性に関与すると考えられている。更に、グルココルチコイドは、やはり、核転写と無関係に生理的作用を及ぼすことができる。生物学的に適切なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾールおよびコルチコステロンが挙げられる。デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニシロンを含む多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義により、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合して転写を含むＧＲが仲介する事象を引き出すのを妨げる。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストの一例である。ＧＲアンタゴニストは、体内のグルココルチコイドの過剰または欠乏と関連する疾患の治療に用いることができる。そういうものとして、以下のものを治療するのに用いることができる：肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認識増大、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免役不全、免役制御、自己免役疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用ならびに筋肉衰弱の予防。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできるＧＲアンタゴニストの例としては、下記一般式Ｉｂの化合物：
【化３５】
2004002311.tif 000039
、その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、またはこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、ｍは、１または２であり；
−−−は、任意の結合を表し；
Ａは、
【化３６】
2004002311.tif 000040
【化３７】
2004002311.tif 000041
および
【化３８】
2004002311.tif 000042
から成る群から選ばれ；
Ｄは、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ１６、Ｎ、ＮＲ７またはＯであり；
Ｅは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
Ｆは、ＣＲ４、ＣＲ４Ｒ５またはＯであり；
Ｇ、ＨおよびＩは、Ａ環の２個の炭素原子またはＢ環の２個の炭素原子と共に１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含む５員の複素環式環を形成するが；但し、１つの環につき多くても１個のＯおよびＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、Ｂ環の２個の炭素原子と共に１個以上のＮ原子を含む６員の複素環式環を形成し；
Ｘは、ａ）存在せず、ｂ）−ＣＨ２−、ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）−またはｄ）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−Ｚ−ＣＦ３、ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｅ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｆ）−ＣＨＯ、ｇ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１２、ｈ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｊ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｋ）−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｌ）−Ｚ−ＮＲ１２ｈｅｔ、ｍ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｏ−ｈｅｔ、ｏ）−Ｚ−アリール´、ｐ）−Ｚ−Ｏ−アリール´、ｑ）−ＣＨＯＨ−アリール´またはｒ）−Ｃ（Ｏ）−アリール´であり｛ここで、置換基ｏ）からｒ）中のアリール´は、０、１または２個の以下のもの：−Ｚ−ＯＨ、−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｚ−ＮＲ１２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−ｈｅｔ、−ＣＮ、−Ｚ−ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＲ１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｚ−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１３、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｚ−ＮＲ１２−Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｚ−ＮＲ１２−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｚ−ＮＲ１２−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｚ−Ｎ（Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロまたは−ＣＦ３で独立に置換される｝；
各例のＺは、独立にａ）−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ｂ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはｃ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ２は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）０又は１個の−ＯＨで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｆ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｇ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ｈ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｉ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｊ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｋ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｌ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｍ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｎ）−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ、ｏ）−ＣＯＯＨ、ｐ）−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３またはｑ）−Ｚ−ＣＮであり；
Ｒ３は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１または２個のＲｙで置換される｝、ｃ）０、１または２個のＲｙで置換される−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ｄ）−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１または２個のＲｙで置換される｝、ｅ）−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｈ）−Ｚ−アリール、ｉ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｋ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｌ）−Ｚ−Ｓ−Ｒ１２、ｍ）−Ｚ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、ｎ）−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、ｏ）−ＣＦ３、ｐ）−ＮＲ１２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはｑ）−ＣＨ２ＯＲｙであり；
但し、Ｃ環のＣＲ２Ｒ３（７の位置）およびＦ部分（８の位置）間に二重結合がある場合、Ｒ２およびＲ３の一方は、存在せず；
各例のＲｙは、独立にａ）−ＯＨ、ｂ）−ハロ、ｃ）−Ｚ−ＣＦ３、ｄ）−Ｚ−ＣＦ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｇ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、ｉ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アリール、ｊ）−ｈｅｔまたはｋ）−Ｎ３であり；
またはＲ２およびＲ３は結合してａ）＝ＣＨＲ１１、ｂ）＝ＮＯＲ１１、ｃ）＝Ｏ、ｄ）＝Ｎ−ＮＲ１２、ｅ）＝Ｎ−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ｆ）オキシラニルもしくはｇ）１，３−ジオキソラン−４−イルを形成し；
各例のＲ４およびＲ５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｆ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｇ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｈ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｉ）ハロ、ｊ）−ＯＨ、ｋ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはｌ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニルであり；
またはＲ４およびＲ５は、結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ６は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたはｆ）−ＯＨであり；
各例のＲ７およびＲ１６は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）−ＣＮ、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはｆ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであるが；但し、ＤがＮＲ７である場合、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ハロ以外であり；
またはＲ７およびＲ１６は、結合して＝Ｏを形成し；
各例のＲ８、Ｒ９、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、ｉ）−ＯＨ、ｊ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｋ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ｌ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、ｍ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；
またはＲ８およびＲ９は、Ｃ環上で結合して＝Ｏを形成するが；但し、ｍが２である場合、１セットのＲ８およびＲ９のみが、結合して＝Ｏを形成し；
またはＲ１４およびＲ１５は、結合して＝Ｏを形成するが；但し、Ｒ１４およびＲ１５が結合して＝Ｏを形成する場合、ＤはＣＲ７以外であり、ＥはＣ以外であり；
Ｒ１０は、ａ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ｂ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ｃ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ｄ）−ハロ、ｅ）−Ｚ−ＣＮ、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｈ）−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｊ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｋ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｌ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ＣＮ、ｍ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−アリール、ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｐ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｑ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｒ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｓ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ｈｅｔ、ｔ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アリール、ｕ）０から２個のＲｘで置換される−Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｖ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ（Ｏ）、ｗ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−ｈｅｔ、ｘ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ｈｅｔ、ｙ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｚ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ａ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｂ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−ｈｅｔ、ｃ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｅ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｆ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｇ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｈ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ｉ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｊ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−ＯＨ、ｋ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｌ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｍ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｎ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ１２）（ＮＲ１２Ｒ１３）、ｏ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）（ＮＲ１２Ｒ１３）、ｐ１）−Ｚ−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ−ＮＲ１２Ｒ１３、ｑ１）−Ｚ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｒ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｓ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ２−アリール、ｔ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、ｕ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３、ｖ１）−Ｚ−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３またはｗ１）−Ｚ−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
またはＲ９およびＲ１０は、一般式Ａ−５の部分上で結合してａ）＝Ｏもしくはｂ）＝ＮＯＲ１２を形成し；
Ｒ１１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ｃ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはｄ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アリールであり；
各例のＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０から６個のハロで置換される｝、ｃ）０から６個のハロで置換される−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはｄ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０から６個のハロで置換される｝であり；
またはＲ１２およびＲ１３は、Ｎと結合してｈｅｔを形成し；
またはＲ６およびＲ１４もしくはＲ１５は、共に結合して１，３−ジオキソラニルを形成し；
アリールは、ａ）０から３個のＲｘで置換されるフェニル、ｂ）０から３個のＲｘで置換されるナフチルまたはｃ）０から３個のＲｘで置換されるビフェニルであり；
ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立に選ばれる１個（１）から３個（３）のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の飽和した、部分的に飽和した又は未飽和の環であり；上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環または他の複素環に縮合しているいずれの二環式基も含まれ；窒素が、Ｎ−オキシド形態を呈する酸化状態であってもよく；そして０から３個のＲｘで置換され；
各例のＲｘは、独立に、ａ）−ハロ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｅ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｆ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｇ）−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｈ）−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ｉ）−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ｋ）−Ｚ−ＳＯ２Ｒ１２、ｌ）−Ｚ−ＳＯＲ１２、ｍ）−Ｚ−ＳＲ１２、ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２Ｒ１３、ｏ）−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、ｐ）−ＮＲ１２−ＯＲ１３、ｑ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、ｒ）−ＣＮ、ｓ）−ＣＦ３、ｔ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｕ）＝Ｏ、ｖ）−Ｚ−ＳＯ２−フェニルまたはｗ）−Ｚ−ＳＯ２−ｈｅｔ´であり；
アリール´は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり；
ｈｅｔ´は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立に選ばれる１個（１）から３個（３）のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の飽和した、部分的に飽和した又は未飽和の環であり；そして上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環または他の複素環に縮合しているいずれの二環式基も含まれ；
但し：
Ｘ−Ｒ１は、水素またはメチル以外であり；
２）Ｒ９およびＲ１０がＡ環上の置換基である場合、それらは、モノ−またはジ−メトキシ以外であり；
３）Ｒ２およびＲ３が、結合して＝ＣＨＲ１１または＝Ｏ｛ここで、Ｒ１１は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝を形成する場合、−Ｘ−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり；
４）結合したＲ２およびＲ３がＣ＝Ｏであり、Ｒ９がＡ環上の水素である場合、またはＲ２がヒドロキシでＲ３が水素でＲ９がＡ環上の水素である場合、Ｒ１０は、Ａ環の２の位置で−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ２−フェニル以外であり；
５）Ｘ−Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、結合した場合そのジオール形態を含む、モノ−ヒドロキシまたは＝Ｏ以外であり；そして
６）Ｘが存在しない場合、Ｒ１は、Ｂ環およびＣ環の接合点に直接結合したＮ、ＯまたはＳから独立に選ばれるヘテロ原子を有する部分以外である］。（米国仮特許出願番号６０／１３２，１３０（国際特許公開番号ＷＯ００／６６５２２号）参照）
【０１６４】
上述のグルココルチコイド受容体アンタゴニストのそれぞれ及び他のグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療または予防するために、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、フルクトース水準を低下させ、ニューロパシー、網膜症、腎症、心筋症、微小血管障害、および大血管障害のような糖尿病の合併症を治療または予防するのに用いられてきた。米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することにより糖尿病の合併症を治療または予防する化合物および方法を開示する。
【０１６６】
上述のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質のそれぞれ及び他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療するために、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、ナトリウム−水素交換１型（ＮＨＥ−１）阻害物質と組み合わせて用いることもできる。ＮＨＥ−１阻害物質は、虚血に起因する組織損傷を減らすために用いることができる。きわめて重要なものは、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、骨髄、網膜組織、血管系、または腸組織における虚血の結果として起こる組織損傷である。また、ＮＨＥ−１阻害物質は、手術時心筋虚血損傷を予防するために投与することもできる。
【０１６８】
ＮＨＥ−１阻害物質の例としては、一般式Ｉｃを有する化合物
【化３９】
2004002311.tif 000043
一般式Ｉｃ
、そのプロドラッグ又はこの化合物若しくはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、
Ｚは、炭素結合をしており、２個の隣接する窒素を有する５員のジアザの二未飽和環であり、この環は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立に選ばれる３個までの置換基で任意に一−、二−、または三−置換されてもよく；
または
Ｚは、炭素結合をしており、５員のトリアザの二未飽和環であり、この環は、Ｒ４およびＲ５から独立に選ばれる２個までの置換基で任意に一−または二−置換されてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ＭまたはＭ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これら前述の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分のいずれも１から９個のフッ素を任意に有しても良く；この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニルで独立に任意に一−または二−置換されても良く；この（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルは、任意に１から７個のフッ素を有してもよく；
ここで、Ｍは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の５から８員環であるか、または、独立して、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２つの縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
このＭは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から独立に選ばれる３個までの置換基で炭素または窒素上で、その部分が単環である場合１つの環上で、またはその部分が二環式である場合１つ若しくは両方の環上で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換されても良い酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、任意に部分的に飽和、完全に飽和又は完全に未飽和であってもよい３から７員環であり、更に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルであってもよく、
ここで、この（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルＲ６、Ｒ７およびＲ８置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニルで任意に一−置換されてもよく、または１から９個のフッ素で任意に置換されても良い］。（ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６参照）
【０１６９】
上述のＮＨＥ−１阻害物質のそれぞれ及び他のＮＨＥ−１阻害物質は、糖尿病、インスリン抵抗、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、または組織虚血を治療または予防するために、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１７０】
以下に提供する実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明することを意図しており、いずれの様式でも特許請求の範囲を含む本明細書の範囲を制限するものではない。この出願書類で引用した全ての特許、特許出願物、および他の参考文献は、参照により本明細書に含めるものとする。
【０１７１】
生物学的プロトコール
動物、特に哺乳類（例えば、ヒト）の疾患（本明細書で詳細に述べたような）の治療または予防における医薬としての本発明の化合物の有用性は、従来の測定法ならびに下記に述べるインビトロおよびインビボ測定法における本発明の化合物の活性により示される。また、このような測定法は、本発明の化合物の活性を、他の公知の化合物の活性と比較することのできる手段を提供する。これらの比較の結果は、動物、特にヒトを含む哺乳類におけるこのような疾患の治療のための用量水準を決定するのに有用である。
【０１７２】
グリコーゲンホスホリラーゼ産生および測定
グリコーゲンホスホリラーゼが、活性化した゛ａ゛状態（グリコーゲンンホスホリラーゼａと呼ばれる、即ち略号ＧＰａ）にあり、本明細書でヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ＨＬＧＰａ）、ヒト筋肉グリコーゲンホスホリラーゼａ（ＨＭＧＰａ）、およびヒト脳グリコーゲンホスホリラーゼａ（ＨＢＧＰａ）と呼ばれる３種の異なる精製したグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）イソ酵素は、以下の手法により得ることができる。
【０１７３】
発現および醗酵
ＨＬＧＰｃＤＮＡｓ（それぞれニューガード（Ｎｅｗｇａｒｄ）等，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，　８３：　８１３２−８１３６　（１９８６）およびニューガード等，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，　２６３：　３８５０−３８５７　（１９８８）に記載のように得られる）およびＨＭＧＰｃＤＮＡｓ（クビシュ（Ｋｕｂｉｓｃｈ）等，　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ハンブルク大学，Ｍａｒｔｉｎｉｓｔｒａｓｓｅ　８５，ハンブルク，２０２４６ドイツ；１９９７年３月２０日に提出されたジェンバンク（ナショナルセンターフォーバイオテクノロジーインフォメーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、国立保健研究所、米国）受入番号Ｕ９４７７４、Ｕ９４７７５、Ｕ９４７７６およびＵ９４７７７；バーク（Ｂｕｒｋｅ）等，　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，　２：　１７７−１８７　（１９８７）；ならびにホワング（Ｈｗａｎｇ）等，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１５２：　２６７−２７４　（１９８５）によりヒト骨格筋グリコーゲンホスホリラーゼ遺伝子および部分的ｃＤＮＡ配列の単離のために報告された情報および方法論に基づきポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）で得られたｃＤＮＡ断片を用いストラタジーン（ストラタジーンクローニングシステムズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍｓ），　Ｌａ　Ｊｏｌｌａ，　ＣＡ）ヒト筋肉ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより得られる）は、大腸菌菌株ＸＬ−１ブルー（Ｂｌｕｅ）（ストラタジーンクローニングシステムズ，Ｌａ　Ｊｏｌｌａ，　ＣＡ）内でプラスミドｐＫＫ２３３−２（ファルマシアバイオテク社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ．　Ｉｎｃ．），ピスカタウェイ，ニュージャージー）から発現する。菌株を、１００ｍｇ／Ｌのアンピシリン、１００ｍｇ／ｌのピリドキシンおよび６００ｍｇ／ＬのＭｎＣｌ２を加えたＬＢ培地（１リットル当たり１０ｇのトリプトン、５ｇのイーストエキス、５ｇのＮａＣｌ、および１ｍｌの１ＮのＮａＯＨから成る）に接種し、３７℃でＯＤ５５０＝１．０の細胞濃度に生育させる。この時点で、細胞を、１ｍＭのイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）で誘導する。誘導の３時間後、細胞を遠心分離により回収し、細胞ペレットを、精製を必要とするまで−７０℃で冷凍する。
【０１７４】
ＨＢＧＰｃＤＮＡは、いくつかの方法論、例えば、クレラー（Ｃｒｅｒａｒ）等（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２７０：　１３７４８−１３７５６　（１９９５））により述べられた方法により発現させることができる。ＨＢＧＰの発現についてクレラー等（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２７０：　１３７４８−１３７５６　（１９９５））により述べられた方法は、以下の通りである：ＨＢＧＰｃＤＮＡは、大腸菌菌株２５Ａ６内でプラスミドｐＴＡＣＴＡＣから発現させることができる。菌株を、５０ｍｇ／Ｌのアンピシリンを加えたＬＢ培地（１リットル当たり１０ｇのトリプトン、５ｇのイーストエキス、５ｇのＮａＣｌ、および１ｍｌの１ＮのＮａＯＨから成る）に接種し、一晩生育させ、次いで、５０ｍｇ／Ｌのアンピシリンを加えた新たなＬＢ培地に再懸濁し、２５０μＭのイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）、０．５ｍＭのピリドキシンおよび３ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する４０Ｘ容量のＬＢ／アンピシリン培地に再接種し、２２℃で４８−５０時間生育させる。次いで、細胞を遠心分離により回収し、細胞ペレットを、精製を必要とするまで−７０℃で冷凍する。
【０１７５】
ＨＬＧＰｃＤＮＡは、Ｓｆ９細胞中にバキュロゴールド直鎖状ウィルスＤＮＡ（ファルミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、サンジエゴ、ＣＡ）と共にコトランスフェクションされるプラスミドｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ（インビトローゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｎｇｅｎ　Ｃｏｒｐ．）、サンジエゴ、ＣＡ）から発現する。組み換えウィルスを、次にプラーク精製する。蛋白質の産生のために、無血清培地（Ｓｆ−９００ＩＩ無血清培地、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、グランドアイランド（Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ）、ＮＹ）で生育させたＳｆ９細胞を、０．５のモイで、２ｘ１０６細胞／ｍｌの細胞濃度で感染させる。２７℃で７２時間の生育後、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを、精製を必要とするまで−７０℃で冷凍する。
【０１７６】
大腸菌内で発現したグリコーゲンホスホリラーゼの精製
上述のペレットの大腸菌細胞を、０．２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、以下のプロテアーゼ阻害物質：
０．７μｇ／ｍｌ　　　　　　　ペプスタチンＡ
０．５μｇ／ｍｌ　　　　　　　ロイペプチン
０．２ｍＭ　　　　　　　　　　　　　フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および０．５ｍＭ　　　　　　　　　　　　　ＥＤＴＡ
を加えた２５ｍＭβ−グリセロ燐酸（ｐＨ７．０）に再懸濁し、２００μｇ／ｍｌのリゾチームおよび３μｇ／ｍｌのＤＮＡアーゼでの前処理、続いてブランソンモデル（Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｍｏｄｅｌ）４５０超音波細胞破壊装置（ブランソンソニックパワー社（Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｓｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ　Ｃｏ．），　Ｄａｎｂｕｒｙ　ＣＴ）を用いた氷上の５ｘ１．５分間の２５０ｍｌのバッチでの超音波処理により溶解する。大腸菌細胞溶解産物を、次いで、３５，０００Ｘｇで１時間の遠心分離、続いて０．４５ミクロンのフィルターを介した濾過により清澄にする。溶解産物の可溶性画分中のＧＰ（全蛋白質の１％未満であると推定される）を、下記に詳細に述べる一連のクロマトグラフィー工程の酵素活性（下記のＧＰａ活性測定セクションで述べるような）を監視することにより精製する。
【０１７７】
固定金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）
この工程は、ルオング（Ｌｕｏｎｇ）等（ルオング等，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐｈｙ　５８４：　７７−８４　（１９９２））の方法に基づいている。細胞溶解産物を濾過した可溶性画分５００ｍｌ（約１６０−２５０ｇのもともとの細胞ペレットから調製）を、５０ｍＭのＣｕＣｌ２および２５ｍＭのβ−グリセロ燐酸、２５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのイミダゾールｐＨ７（平衡用バッファー）で満たしておいたＩＭＡＣキレーティング−セファロースの１３０ｍｌカラム（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー、ピスカタウェイ、ニュージャージー）に注入する。Ａ２８０が基線に戻るまでカラムを平衡用バッファーで洗浄する。次いで、１００ｍＭのイミダゾールを含有する同じバッファーで試料をカラムから溶出して結合ＧＰおよび他の結合蛋白質を取り出す。ＧＰ活性を有する画分をプールし（約６００ｍｌ）、それぞれ、０．３ｍＭ、０．２ｍＭ、０．２ｍＭ、０．５μｇ／ｍｌおよび０．７μｇ／ｍｌの濃度を得るようにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ロイペプチンおよびペプスタチンＡを加える。プールしたＧＰを、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．３）、３ｍＭのＤＴＴバッファー（バッファーＡ）で平衡にしたセファデックスＧ−２５カラム（シグマケミカル社，セントルイス、ミズーリ）で脱塩してイミダゾールを除去し、氷上で貯蔵し、必要であれば第二クロマトグラフィー工程（下記）に供する。
【０１７８】
５´−ＡＭＰ−セファロースクロマトグラフィー
脱塩しプールしたＧＰ試料（約６００ｍＬ）を、次に、バッファーＡ（上記参照）で平衡にしておいた７０ｍｌの５´−ＡＭＰセファロース（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー、ピスカタウェイ、ニュージャージー）と混合する。混合物を、２２℃で１時間穏やかに攪拌し、次いで、カラムに充填し、Ａ２８０が基線に戻るまでバッファーＡで洗浄する。ＧＰおよび他の蛋白質を、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、０．２ｍＭのＤＴＴおよび１０ｍＭのアデノシン５´−一燐酸（ＡＭＰ）ｐＨ７．３（バッファーＢ）でカラムから溶出する。ＧＰを含んでいる画分を、下記に述べる酵素活性を測定しドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に続いて銀染色法（２Ｄ−銀染色ＩＩ゛ダイイチキット゛、ダイイチピュアケミカルズ社（Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ．，　ＬＴＤ．），東京，日本）によりＭｒ約９７キロダルトンＧＰ蛋白質バンドを可視化することによる同定後、プールする。プールしたＧＰを、２５ｍＭのβ−グリセロ燐酸、０．２ｍＭのＤＴＴ、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．０バッファー（バッファーＣ）に透析し、用いるまで氷上で貯蔵する。
【０１７９】
ＧＰ酵素の使用に先立ち、酵素を、大腸菌菌株ＸＬ−１ブルー内で発現したままの不活性型（ＧＰｂと呼ばれる）（ストラジーンクローニングシステムズ社、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ，カルフォルニア）から下記のセクション（Ａ）ＧＰの活性化で述べる手法により活性型（ＧＰａと呼ばれる）に変換する。
【０１８０】
Ｓｆ９細胞内で発現したグリコーゲンホスホリラーゼの精製
上述のペレットのＳｆ９細胞を、０．２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、以下のプロテアーゼ阻害物質：
０．７μｇ／ｍｌ　　　　　　　ペプスタチンＡ
０．５μｇ／ｍｌ　　　　　　　ロイペプチン
０．２ｍＭ　　　　　　　　　　　　　フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および０．５ｍＭ　　　　　　　　　　　　　ＥＤＴＡ
を加えた２５ｍＭβ−グリセロ燐酸（ｐＨ７．０）に再懸濁し、３μｇ／ｍｌのＤＮＡアーゼでの前処理、続いてブランソンモデル４５０超音波細胞破壊装置（ブランソンソニックパワー社，　Ｄａｎｂｕｒｙ　ＣＴ）を用いた氷上の３ｘ１分間のバッチでの音波処理により溶解する。Ｓｆ９細胞溶解産物を、次いで、３５，０００Ｘｇで１時間の遠心分離、続いて０．４５ミクロンのフィルターを介した濾過により清澄にする。溶解産物の可溶性画分中のＧＰ（全蛋白質の１．５％であると推定される）を、下記に詳細に述べる一連のクロマトグラフィー工程の酵素活性（下記のＧＰａ活性測定セクションで述べるような）を監視することにより精製する。
【０１８１】
固定金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）
固定金属アフィニティクロマトグラフィーを、上記セクションで説明した通りに実施する。プールした脱塩したＧＰを、次いで、更に処理するまで氷上で貯蔵する。
【０１８２】
ＧＰの活性化
更なるクロマトグラフィーの前に、Ｓｆ９細胞内で発現したままの不活性酵素（ＧＰｂと呼ばれる）の画分を、下記のセクション（Ａ）ＧＰの活性化で述べる以下の手法により活性型（ＧＰａと呼ばれる）に変換する。
【０１８３】
アニオン交換クロマトグラフィー
下記で述べるような固定したホスホリラーゼキナーゼとの反応によるＩＭＡＣ精製ＧＰｂのＧＰａへの活性化後、プールしたＧＰａ画分を、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１．０ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１．０μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび１．０μｇ／ｍｌのペプスタチンＡを含有する２５ｍＭのトリス−ＨＣｌｐＨ７．５に対して透析する。次いで、この画分を、モノＱアニオン交換クロマトグラフィーカラム（ファルマシアバイオテク社　，ピスカタウェイ，ニュージャージー）に注入する。Ａ２８０が基線に戻るまでカラムを平衡用バッファーで洗浄する。次いで、直線勾配の０−０．２５ＭのＮａＣｌで試料をカラムから溶出して結合ＧＰおよび他の結合蛋白質を取り出す。Ａ２８０におけるピークの蛋白質吸収を求めて溶出液を監視することにより検出されるＧＰ含有画分は、０．１−０．２Ｍの間のＮａＣｌの範囲で溶出する。ＧＰ蛋白質を、次いで、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に続いて銀染色法（２Ｄ−銀染色ＩＩ゛ダイイチキット゛、ダイイチピュアケミカルズ社，東京，日本）によりＭｒ約９７キロダルトンのＧＰ蛋白質バンドを可視化することにより同定し、次いでプールする。プールしたＧＰを、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、１．０ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．８バッファーに透析し、用いるまで氷上で貯蔵する。
【０１８４】
ＧＰ酵素活性の測定
Ａ）ＧＰの活性化：ＧＰｂのＧＰａへの変換
ＧＰ酵素活性の測定に先立ち、酵素を、大腸菌菌株ＸＬ−１ブルー内で発現したままの不活性型（ＧＰｂと呼ばれる）（ストラジーンクローニングシステムズ社、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ，カルフォルニア）から、次の通りにホスホリラーゼキナーゼを用いるＧＰの燐酸化により活性型（ＧＰａと呼ばれる）に変換する。Ｓｆ９細胞内で発現したままの不活性酵素（ＧＰｂと呼ばれる）の画分も、やはり以下の手法により活性型（ＧＰａと呼ばれる）に変換する。
【０１８５】
ＧＰと固定化ホスホリラーゼキナーゼとの反応
ホスホリラーゼキナーゼ（シグマケミカルカンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、セントルイス、ＭＯ）を、製造元の指示によりアフィ−ゲル（Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ）（登録商標）１０（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）社、メルビル（Ｍｅｌｖｉｌｅ）、ＮＹ）に固定する。手短かに言えば、ホスホリラーゼキナーゼ酵素（１０ｍｇ）を、洗浄したアフィ−ゲル（登録商標）ビーズ（１ｍｌ）と共に２．５ｍｌの１００ｍＭのＨＥＰＥＳおよび８０ｍＭのＣａＣｌ２ｐＨ７．４中で４℃で４時間インキュベートする。次いで、アフィ−ゲル（登録商標）ビーズを、室温で１時間５０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ＭのグリシンメチルエステルｐＨ８．０で遮断する前に、同じバッファーで一回洗浄する。遮断バッファーを除去し、貯蔵のため、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのβ−メルカプトエタノールおよび０．２％ＮａＮ３で置き換える。ＧＰｂからＧＰａへの変換に用いる前に、アフィ−ゲル（登録商標）固定化ホスホリラーゼキナーゼビーズを、２５ｍＭのβ−グリセロ燐酸、０．３ｍＭのＤＴＴ、および０．３ｍＭのＥＤＴＡｐＨ７．８から成るキナーゼ反応を実施するのに用いるバッファー（キナーゼ測定用バッファー）中で洗浄することにより平衡にする。
【０１８６】
上記の５´−ＡＭＰ−セファロースクロマトグラフィーから得られる部分的に精製した不活性なＧＰｂ（大腸菌由来）または上記のＩＭＡＣから得られるＧＰａおよびＧＰｂの混合物（Ｓｆ９細胞由来）を、キナーゼ測定用バッファーで１：１０で希釈し、次いで、前述のアフィ−ゲル（登録商標）ビーズに固定したホスホリラーゼキナーゼ酵素と混合する。ＮａＡＴＰを５ｍＭになるように、そしてＭｇＣｌ２を６ｍＭになるように加える。その結果できた混合物を、２５℃で３０から６０分間穏やかに混合する。活性化した試料をビーズから取り出し、ＧＰｂのＧＰａへの変換による活性化パーセントを、３．３ｍＭのＡＭＰの存在下および非存在下でのＧＰ酵素活性を測定することにより推定する。ＧＰａ酵素活性（ＡＭＰに影響されない）による全ＧＰ酵素活性のパーセンテージを、次いで、以下の通りに算定する：
全ＨＬＧＰａの％＝ＨＬＧＰ活性−ＡＭＰ
ＨＬＧＰ活性＋ＡＭＰ
【０１８７】
あるいは、ＧＰｂのＧＰａへの変換は、ＧＰｂのＧＰａへの変換後に認められる電気泳動移動度のシフトに基づき等電点電気泳動により監視することができる。ＧＰ試料を、予め注型したゲル（ｐＩ範囲４−６．５）および製造元の推奨する方法を用いファルマシアファストゲルシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　ＰｆａｓｔＧｅｌ　Ｓｙｓｔｅｍ）（ファルマシアバイオテク社，ピスカタウェイ，ニュージャージー）を用いる等電点電気泳動（ＩＥＦ）により分析する。分離したＰＧａおよびＧＰｂバンドを、次いで、ゲル上で銀染色法（２Ｄ−銀染色ＩＩ゛ダイイチキット゛、ダイイチピュアケミカルズ社，東京，日本）により可視化する。ＧＰａおよびＧＰｂの同定は、実験試料と同じゲル上で平行して行う大腸菌誘導ＧＰａおよびＧＰｂ標準と比較することにより行う。
【０１８８】
Ｂ）ＧＰａ活性測定
本発明の化合物の本明細書で述べた疾患／症状の治療／予防活性は、二つの方法｛グリコーゲンホスホリラーゼａ活性を、前向き方向のグリコーゲンからのグルコース−１−燐酸の生成を監視することにより、または逆の反応に従い、無機燐酸の放出によるグルコース−１−燐酸からのグリコーゲン合成を測定することにより測定する｝の内一つによりグリコーゲンホスホリラーゼの活性化型（ＧＰａ）の活性に対する本発明の化合物の効果を評価することにより間接的に測定することができる。全ての反応を、９６−ウェルのマイクロタイタープレートで３回重複して行い、反応生成物の形成による吸収の変化を、タイターテクマイクロプレートスタッカー（Ｔｉｔｅｒｔｅｃｈ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｓｔａｃｋｅｒ）（ＩＣＮバイオメディカル社（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏ），　Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，アラバマ）に接続したＭＣＣ／３４０ＭＫＩＩエリザリーダー（Ｅｌｉｓａ　Ｒｅａｄｅｒ）（ラボシステムズ（Ｌａｂ　Ｓｙｓｔｅｍｓ），フィンランド）で下記に指定した波長で測定する。
【０１８９】
前向き方向のＧＰ酵素活性を測定するために、グリコーゲンからのグルコース−１−燐酸の生成を、以下の通りに改変したペッセ（Ｐｅｓｃｅ）等［ペッセＭ．Ａ．，ボードリアンＳ．Ｈ．（Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ　Ｓ．Ｈ．），ハリスＲ．Ｃ．（Ｈａｒｒｉｓ　Ｒ．Ｃ．）およびニコルソンＪ．Ｆ．（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ　Ｊ．Ｆ．），　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２３：　１７１１　−　１７１７　（１９７７）］の多酵素結合一般的方法により監視する：１から１００μｇのＧＰａ、１０単位のホスホグルコムターゼおよび１５単位のグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（ベーリンガーマンハイムバイオケミカルズ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、インジアナポリス、ＩＮ）を、バッファーＤ（ｐＨ７．２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのエチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、３．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、および０．５ｍＭのジチオトレイトール）中に１ｍＬになるように希釈する。２０μｌのこのストックを、０．４７ｍｇ／ｍＬのグリコーゲン、９．４ｍＭのグルコース、０．６３ｍＭの酸化型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸（ＮＡＤＰ＋）を含有する８０μｌのバッファーＤに加える。酵素の添加前に、試験しようとする化合物を、１４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の溶液５μｌとして加える。阻害物質、例えば、本発明の化合物の非存在下における基本的速度のＧＰａ酵素活性を、５μｌの１４％ＤＭＳＯを加えることにより測定し、完全に阻害された速度のＧＰａ酵素活性を、２０μｌの５０ｍＭの陽性の対照試験物質カフェインを加えることにより得る。酸化ＮＡＤＰ＋の還元ＮＡＤＰＨへの変換を３４０ｎｍで測定することにより室温で反応を追跡する。
【０１９０】
逆方向のＧＰａ酵素活性を測定するために、グルコース−１−燐酸のグリコーゲンおよび無機燐酸への変換を、以下の通りに改変したエンガース（Ｅｎｇｅｒｓ）等［エンガースＨ．Ｄ．，シェコスキーＳ．（Ｓｈｅｃｈｏｓｋｙ　Ｓ．）およびマドセンＮ．Ｂ．（Ｍａｄｓｅｎ　Ｎ．Ｂ．），　Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　４８：　７４６−７５４　（１９７０）］により述べられた常法により測定する：１から１００ｕｇのＧＰａを、バッファーＥ（ｐＨ７．２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＥＧＴＡ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのジチオトレイトール）中に１ｍＬになるように希釈する。２０μｌのこのストックを、１．２５ｍｇ／ｍｌのグリコーゲン、９．４ｍＭのグルコース、および０．６３ｍＭのグルコース−１−燐酸を有する８０μｌのバッファーＥに加える。酵素の添加前に、試験しようとする化合物を、１４％ＤＭＳＯ中の溶液５μｌとして加える。阻害物質、例えば本発明の化合物を加えない基本的速度のＧＰａ酵素活性を、５μｌの１４％ＤＭＳＯを加えることにより測定し、完全に阻害された速度のＧＰａ酵素活性を、２０μＬの５０ｍＭのカフェインを加えることにより得る。この混合物を、室温で１時間インキュベートし、グルコース−１−燐酸から放出された無機燐酸を、以下の通りに改変したランゼッタ（Ｌａｎｚｅｔｔａ）等［ランゼッタＰ．Ａ．，アルバレッツＬ．Ｊ．（Ａｌｖａｒｅｚ　Ｌ．Ｊ．），レイナチＰ．Ｓ．（Ｒｅｉｎａｃｈ　Ｐ．Ｓ．）およびキャンディアＯ．Ａ．（Ｃａｎｄｉａ　Ｏ．Ａ．），　Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１００：　９５−９７　（１９７９）］の常法により測定する：１５０μｌの１０ｍｇ／ｍｌのモリブデン酸アンモニウム、１ＮのＨＣｌ中の０．３８ｍｇ／ｍｌのマラカイトグリーンを、１００μｌの酵素混合物に加える。室温で２０分のインキュベーション後、吸収を６２０ｎｍで測定する。
【０１９１】
一定の濃度範囲の試験化合物で行う上記の測定は、その試験化合物によるＧＰａ酵素活性のインビトロ阻害のＩＣ５０値（５０％の阻害に必要とする試験化合物の濃度）の測定を可能にする。
【０１９２】
本発明の化合物は、血糖低下薬としての臨床用途に容易に適合する。本発明の化合物の血糖低下活性は、雄性のｏｂ／ｏｂマウスにおける試験化合物を含まない賦形剤に相対した、グルコース水準を減少させる量の試験化合物により測定することができる。この試験は、また、このような試験化合物によるこのようなマウスにおける血漿グルコース濃度のインビボでの減少に関しておよその最小有効量（ＭＥＤ）値の測定を可能にする。
【０１９３】
血中グルコース濃度は、糖尿病性疾患の発症と密接に関係していることから、本発明の化合物は、その血糖低下作用により糖尿病性疾患を予防、抑止および／または後退させる。
【０１９４】
５から８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（ジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、バーハーバー（Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ）、ＭＥから得た）を、標準動物飼育慣習下で１ケージ当たり５匹で飼育する。１週間の順応期間後、動物を計量し、２５マイクロリットルの血液を処理前に眼窩後洞から採取する。血液試料を、直ちに、０．０２５％ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で１：５に希釈し、代謝物分析のため氷上で保つ。各群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均を有するように動物を処理群に割り当てる。群割り当て後、（１）ｐＨ調整をしない水中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロース；または（２）ｐＨ調整をしない０．１％生理食塩水中の０．１％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）Ｐ１０５ブロックコポリマーサーファクタント（Ｂｌｏｃｋ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（ＢＡＳＦコーポレーション，　Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，　ＮＪ）のいずれかから成る賦形剤を４日間毎日経口的に動物に服用させる。５日目に、動物を、再度計量し、次いで、試験化合物または賦形剤のみを経口的に服用させる。すべての化合物は、（１）水中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロース；（２）ｐＨ調整をしない０．１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０．１％プルロニック（登録商標）；または（３）ｐＨ調整をしないニートのＰＥＧ４００のいずれかから成る賦形剤として投与する。次いで、血液代謝産物水準の測定のため３時間後、動物の眼窩後洞から採血する。新たに集めた試料を、室温で２分間１０，０００ｘｇで遠心分離する。上澄を、例えば、アボットＶＰ（商標）（アボットラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），診断部（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ），　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）およびＶＰスーパーシステム（Ｓｕｐｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍ）（登録商標）オートアナライザー（Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）により、またはアボットスペクトラム（Ａｂｂｏｔｔ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）ＣＣＸ（商標）（アボットラボラトリーズ，Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）により、１００ｍｇ／ｄｌ標準を用いるＡ−Ｇｅｎｔ（商標）グルコース−ＵＶ試験試薬システム（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）（リヒテリッヒ（Ｒｉｃｈｔｅｒｉｃｈ）およびダウワルダー（Ｄａｕｗａｌｄｅｒ），　Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｉｓｃｈｅ　Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ，　１０１：　８６０　（１９７１）の方法の変法）（ヘキソキナーゼ法）を用いてグルコースについて分析する。次いで、血漿グルコースを、等式：
血漿グルコース（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ８．１４
｛ここで、８．１４は、血漿ヘマトクリット（ヘマトクリットは、４４％であることを前提として）を調整する希釈因子である｝により算定する。
【０１９５】
賦形剤を服用した動物は、実質的に変わらない高血糖グルコース水準（例えば、２５０ｍｇ／ｄｌより高いか又は等しい）を維持し、適切な用量の血糖低下活性を有する化合物で処理した動物は、著しく抑制されたグルコース水準を有する。試験化合物の血糖低下活性は、５日目に試験化合物群と賦形剤処理群間の平均血漿グルコース濃度の統計学的分析（不対のｔ−試験）により決定する。一定の範囲の用量の試験化合物で行った上記測定は、血漿グルコース濃度のインビボでの減少に関するおよその最小有効用量（ＭＥＤ）値の測定を可能にする。
【０１９６】
本発明の化合物は、高インスリン血症逆転薬、トリグリセリド低下薬および血中コレステロール低下薬として臨床用途に容易に適合する。このような活性は、雄性ｏｂ／ｏｂマウスにおける試験化合物を含まない対照の賦形剤に相対したインスリン、トリグリセリドまたはコレステロール水準を減少させる量の試験化合物により測定することができる。
【０１９７】
血中コレステロール濃度は、心血管、脳血管または末梢血管疾患の発症と密接に関係していることから、本発明の化合物は、その血中コレステロール低下作用によりアテローム動脈硬化症を予防、抑止および／または後退させる。
【０１９８】
血中インスリン濃度は、（他の作用、例えば、グルコース利用の促進に加え）血管細胞の生育の促進および増大した腎臓のナトリウム保持と関係しており、これらの機能は、高血圧の既知の原因であることから、本発明の化合物は、その血中インスリン低下作用により高血圧を予防、抑止および／または後退させる。
【０１９９】
血中トリグリセリド濃度は、血中脂質全体の水準に寄与することから、本発明の化合物は、そのトリグリセリド低下および／または遊離脂肪酸低下活性により高脂質血症を予防、抑止および／または後退させる。
【０２００】
遊離の脂肪酸は、血中脂質全体の水準に寄与しており、独立に、種々の生理学的および病的状態においてインスリン感受性にマイナスに関係づけられてきた。
【０２０１】
５から８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（ジャクソンラボラトリー、バーハーバー、ＭＥから得た）を、標準動物飼育慣習下で１ケージ当たり５匹で飼育し、標準齧歯類用食餌を自由に与える。１週間の順応期間後、動物を計量し、２５マイクロリットルの血液を処理前に眼窩後洞から採取する。血液試料を、直ちに、０．０２５％ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で１：５に希釈し、血漿グルコース分析のため氷上で保つ。各群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均を有するように動物を処理群に割り当てる。試験しようとする化合物を、（１）ｐＨ調整をしない０．１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０．１％プルロニック（登録商標）Ｐ１０５ブロックコポリマーサーファクタント（ＢＡＳＦコーポレーション，　Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，　ＮＪ）または（２）ｐＨ調整をしない水中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロースのいずれかの約０．０２％から２．０％溶液（重量／容量（ｗ／ｖ））として経口強制栄養により投与する。あるいは、試験しようとする化合物は、ニートのＰＥＧ４００に溶解又は懸濁して経口強制栄養により投与することができる。１日１回の服用（ｓ．ｉ．ｄ．）または１日２回の服用（ｂ．ｉ．ｄ．）を、１日から、例えば１５日間維持する。対照のマウスは、ｐＨ調整をしない０．１％生理食塩水中の１０％ＤＭＳＯ／０．１％プルロニック（登録商標）Ｐ１０５またはｐＨ調整をしない水中の０．２５％ｗ／ｖメチルセルロース、またはｐＨ調整をしないニートのＰＥＧ４００を受領する。
【０２０２】
最後の用量を投与した３時間後、動物を、断頭により屠殺し、体幹血液を、３．６ｍｇの１：１重量／重量のフッ化ナトリウム：蓚酸カリウム混合物を入れた０．５ｍｌ血清セパレーターチューブの中に集める。新たに集めた試料を、室温で１０，０００ｘｇで２分間遠心分離し、血清上澄を移し、ｐＨ調整をしない０．１％生理食塩水中の１ＴＩＵ／ｍｌアプロチニン溶液で１：１容量／容量で希釈する。
【０２０３】
希釈した血清試料を、次いで、分析するまで−８０℃で貯蔵する。溶解した希釈血清試料を、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロール水準について分析する。血清インスリン濃度は、ビナックス（Ｂｉｎａｘ）、サウスポートランド（Ｓｏｕｔｈ　Ｐｏｒｔｌａｎｄ）、ＭＥから入手可能であるエクアート（Ｅｑｕａｔｅ）（登録商標）ＲＩＡＩＮＳＵＬＩＮキット（製造元により指定されたような二抗体法）を用いて測定する。測定間変動係数は、≦１０％である。血清トリグリセリドは、アボットＶＰ（商標）およびＶＰスーパーシステム（登録商標）オートアナライザー（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）、またはアボットスペクトラムＣＣＸ（商標）（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）を用い、Ａ−Ｇｅｎｔ（商標）トリグリセリド試験試薬システム（アボットラボラトリーズ，診断部，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）（リパーゼ結合酵素法；サンプソン（Ｓａｍｐｓｏｎ）等，　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２１：　１９８３　（１９７５）の変法）を用いて測定する。血清総コレステロール水準は、アボットＶＰ（商標）およびＶＰスーパーシステム（登録商標）オートアナライザー（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）、ならびに１００および３００ｍｇ／ｄｌ標準を用いるＡ−Ｇｅｎｔ（商標）コレステロール試験試薬システム（コレステロールエステラーゼ結合酵素法；アライン（Ａｌｌａｉｎ）等，　ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０：　４７０　（１９７４）の変法）を用いて測定する。血清遊離脂肪酸濃度は、アボットＶＰ（商標）およびＶＰスーパーシステム（登録商標）オートアナライザー（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）、またはアボットスペクトラムＣＣＸ（商標）（アボットラボラトリーズ，　Ｉｒｖｉｎｇ，　ＴＸ）での用途に適合するようなアマノインターナショナルエンザイム社，から得られるキットを用いて測定する。血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール水準を、次いで、等式
血清インスリン（μＵ／ｍｌ）＝試料値ｘ２
血清トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ２
血清総コレステロール（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ２
血清遊離脂肪酸（μＥｑ／ｌ）＝試料値ｘ２
（ここで、２は、希釈因子である）により算定する。
【０２０４】
賦形剤を服用した動物は、実質的に変わらない高い血清インスリン（例えば、２７５μＵ／ｍｌ）、血清トリグリセリド（例えば、２３５ｍｇ／ｄｌ）、血清遊離脂肪酸（１５００ｍＥｑ／ｍｌ）および血清総コレステロール（例えば、１９０ｍｇ／ｄｌ）水準を維持するが、一方、本発明の化合物で処理した動物は、概ね減少した血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール水準を示す。本試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸および総コレステロール低下活性は、試験化合物群と賦形剤処理対照群間の平均血清インスリン、トリグリセリド、または総コレステロール濃度の統計的分析（不対ｔ−試験）により測定する。
【０２０５】
【一般的実施例手順】
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、その細部に制限されるものではない。
【０２０６】
【実施例】
調製例
調製例１
安息香酸２，３−ジヒドロキシメチル
９２．４７２ｇ（０．６モル）の２，３−ジヒドロキシ安息香酸（ＦＷ１５４．１２；アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）カタログ＃１２，６２０−９；ＲＳＯ＃９４４９）、１００ｍＬの無水メタノールおよび３ｍＬの濃硫酸の混合物を、３６時間加熱還流した。冷ました後、反応混合物を、その容量のおよそ１／３に濃縮し、氷上に注いだ。形成した沈殿物を、冷水で十分に洗浄し、濾去し、デシケーター内で硫酸カルシウムで乾燥した。９８．４ｇのオフホワイト固形物（９８％）を得た。これを、更に精製することなく用いた。
ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋１６９、ＡＰ−１６７．
【０２０７】
調製例２
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
火炎乾燥した１Ｌのフラスコに８２．７グラム（０．６モル）の細かく砕き火炎乾燥した炭酸カリウムおよび２００ｍＬの無水ジメチルホルムアミドを入れ、窒素ガス下で維持した。次いで、この反応混合物を攪拌し、４０℃まで温めた。次いで、４７．２３ｇ（２９．７ｍＬ、０．３モル）の１−ブロモ−３−クロロプロパン、続いて５０．４４５ｇ（０．３モル）安息香酸２，３−ジヒドロキシメチル（Ｃ−２）を反応フラスコに素早く加えた。反応物を、次いで、還流冷却器下で６時間１００℃（１１０℃は、油浴の温度であった）に加熱した。冷ました後、反応物を濾過して全固形物を取り出し、固形物を５０ｍＬのＤＭＦで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残分を、次いで、水および酢酸エチルに分配した。有機層を、次いで、２００ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、続いて５％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄して出発物質を除去した。硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、除去した。粗製物５５．６３グラム。生成物を、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカゲル、２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン類）により精製した。３８．５４ｇ（６２％）を清澄な油状物質として集めた。
ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋２０９、ＡＰ−２０７．
【０２０８】
調製例３
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｃ−４）および９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｃ−５）
１７．１５ｇ（０．０８２５モル）の（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル；Ｃ−３）を、６５ｍＬの氷酢酸および６５ｍＬの無水酢酸の混合液に溶解した。反応混合液を４５℃に加熱し、１２ｍＬの氷酢酸中の１２ｍＬの９０％ＨＮＯ３（発煙）溶液で滴下処理した。反応液を、次いで、還流冷却器下で４時間４５−５０℃に加熱した。冷めた時点で、反応混合液を、氷と水の混合物上に注ぎ、黄色沈殿物をフィルター上に集めた。水で洗浄し、風乾した。粗製物１７．６グラム（この生成物は、メタ−（約３０％）およびパラ−ニトロ化（約６０％）生成物の混合物であった）。これを、更に精製することなく用いた。
ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ−２５３（混合物として）
【０２０９】
調製例４：中間体Ｃ−５の精製および酸中間体Ｃ−６の調製：
ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｃ−５）および８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（Ｃ−６）
調製例３から集めた固形物（１７．６ｇ）を、ＴＨＦと水の１：４混合液中の２．８ｇの水酸化ナトリウムと合せた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、フラスコを満たした固形物を、フィルター上に集めて８．６ｇの加水分解されていないエステルＣ−６（ＬＣＭＳ：ＡＰ−２５３）を得た。濾液を濃ＨＣｌで酸性にし、黄色固形物をフィルター上に集めて７．０４ｇのＣ−６のカルボン酸を得た。酢酸エチルから再結晶してＣ−６を黄色針状物質（５．９６ｇ）を得た。ＬＣ
ＭＳ：ＡＰ−２３８．
【０２１０】
調製例５
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ）、ＳｎＣｌ２（２．１７ｇ）およびエタノールの混合物を、７０℃で２時間還流した。反応物を氷上に注ぎ、その結果できた水溶液を５％ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７−８）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶媒を除去して０．３１８ｇの生成物を得、次の反応に直接用いた。ＭＳ：Ｍ＋２２４．
【０２１１】
調製例６：中間体
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（Ｃ−６；２．３１ｇ）の冷却ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）溶液に、塩化メチレン中の１０ｍＬの１Ｍの（ＣＯＣｌ）２溶液を加えた。この混合液に、次いで、４滴のＤＭＦを加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、更に精製することなく次のプロトコールに用いた。
【０２１２】
１．０ミリモルのアミンに、１滴のＤＭＦを含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ミリモルの上記で調製した酸塩化物を加えた。反応液を２時間攪拌し、次いで、６ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して生成物を得た。
【０２１３】
上記手法により、以下のニトロアミドを、同じように調製した：
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸ジメチルアミド
モルホリン−４−イル−（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸ジエチルアミド
（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）アミド
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド。
【０２１４】
調製例７
以下のアミンを、更に調製した：
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸ジメチルアミド
モルホリン−４−イル−（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸ジエチルアミド
（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノン
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）アミド
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド。
【０２１５】
調製例８
８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノール
乾燥窒素の不活性雰囲気下、火炎乾燥したフラスコに５．９６ｇ（０．０２５モル）の８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸および１０ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。反応混合物を氷浴内で冷却し、２５ｍＬの１Ｍのボラン・テトラヒドロフラン複合体（０．０２５モル）を、注射器を介して少しずつ加えた。反応物を、次いで、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣによりチェックした（約６０％のみの変換）。次いで、更に２０ｍＬの１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（０．０２モル）を加え、反応物を室温で更に２時間攪拌した。この後、反応混合物を、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで慎重にクエンチし、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。４．７８ｇの粗製物質を集め、沸騰トルエンから再結晶した。３．４６ｇ（６２％）の純粋な物質を、黄色針状物質として得た。
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋２１０（水の喪失）、ＡＰ−２２５．
【０２１６】
調製例９
（８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−メタノール
２．２５ｇ（０．０１モル）のニトロベンジルアルコール化合物を、４５ｍＬのメタノールおよび４５ｍＬのＴＨＦの混合物に溶解した。次いで、固形の蟻酸アンモニウムを加え（３．１８ｇ、０．０５モル、５当量）、続いて４５５ｍｇの炭担持１０％パラジウムを慎重に加えた。反応混合物を、次いで、還流冷却器下で室温で非常にゆっくり攪拌した。一旦開始したら、反応は迅速であり、発熱した。約１時間後、水素ガスの発生が収まったので、反応物をＴＬＣによりチェックした（より極性の生成物形成、反応物は、この時以後、隆起した）。粗製反応物を、次いで、セライトを介して濾過し、濾液を、その容量の４倍のジエチルエーテルで希釈した。形成した白色沈殿物を、濾去し、真空で乾燥した。１．４０３ｇ（７２％）のオフホワイトの固形物を集めた。
ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋１９６
【０２１７】
調製例１０
（２−ニトロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸エチルエステル
粉末にし火炎乾燥した炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ミリモル、１．１当量）を、６０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドと共に丸底フラスコに入れ、不活性雰囲気下で維持した。２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン（１．９４２ｇ、１０ミリモル、１当量）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、反応混合物に加えた。反応物を、還流冷却器下で１時間１２０℃に加熱し、次いで、５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のブロモ酢酸エチル（３．３４ｇ、２．２２ｍＬ、２０ミリモル、２当量）溶液を熱溶液に滴下した。反応混合液を、次いで、更に１２時間１２０℃に加熱した。冷めた時点で、ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、１００ｍＬの水で希釈した。水相を、塩化メチレン５０ｍＬずつで洗浄した（３Ｘ）。塩化メチレン抽出液を合せ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物質（３．０１８ｇ）を、２０％酢酸エチル／ヘキサン類を用いラージバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムでクロマトグラフィーにかけた。１．３８ｇ（５０％収率）の純粋な物質（鮮やかな黄色の結晶粉末）を集めた。ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋２８１、ＡＰ−２８０．
【０２１８】
調製例１１
（２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸エチルエステル
２−ニトロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸エチルエステル（８４１ｍｇ、３ミリモル、１．０当量）を、１５ｍＬのＭｅＯＨおよび１５ｍＬのＴＨＦに溶解した。８０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素下で蟻酸アンモニウム（９４６ｍｇ、１５ミルモル、５当量）と共に慎重に加えた。栓をした反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、次いで、１５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、セライトを介して濾過し、そして濃縮した。生成物（油状物質、９４ｍｇ（７５％））は、ＴＬＣ（１００％ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０．４）により均質であり、更に精製することなく次のカップリング反応に用いた。ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋２５１．
【０２１９】
実施例１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
試薬調製物：
【図２０】
2004002311.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍの（ＣＯＣｌ２）２の調製
ａ．１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に２５ｇの（ＣＯＣｌ２）２を加えた。
ｂ．溶液を２００ｍＬの合計容量になるように希釈した。
２．ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍの酸塩化物（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド）の調製。
ａ．氷浴で冷却しながらＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０９ｇ）のスラリーに１Ｍ（ＣＯＣｌ２）２／ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）を加えた。
ｂ．ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を５分にわたって加えた。
ｃ．室温で２時間攪拌した。
ｄ．濾過した。
ｅ．ＣＨ２Ｃｌ２で２６ｍＬになるように希釈した。
３．アリールアミン類（各１００ｕＭ）を、標準９６ウェルマイクロタイターフォーマットを用いＡ１．．．．Ｈ６と番号をふった１／２ドラム隔膜バイアルに量り入れた。
４．ピリジン（１００ｕＬ）を、各アミンに加えた。
５．ＤＭＦ（２００ｍＬ）を、各反応物に加えた。
６．上記の０．５Ｍの酸塩化物溶液（０．２４ｍＬ、１２０ｕＭ）を、それぞれに加えた。
７．反応物を、一晩振とうした。
精製：
溶媒を、５０℃で窒素気流により除去した。
反応残分を、ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、濾過した。
反応濾液を、ＬＣＭＳ用にクローンした。
ペアレントイオンを示した濾液を、逆相ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物を得た。
【０２２０】
あるいは、各反応物は、上述した標準条件下、上述したものと同じプロトコールを用い単一の反応容器内で調製することができる。
【０２２１】
実施例２
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（０．３００ｇ）、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２６３ｇ）、ＢＯＰ（０．５９４）、ＴＥＡ（０．３７７ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を共に混合し、４時間攪拌した。反応物を水で希釈し、その結果できた希釈液を濾過した。その結果できた固形物をＥｔＯＡｃと共にこね、同じものですすぎ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１２２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ　ＰＤＳ：Ｍ＋４０１／４０３
【０２２２】
実施例３
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ）を、ＴＨＦ／水と０．３ｍＬの１ＮのＫＯＨの混合液に溶解した。反応液を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これにより３５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ　ＰＯＳ：Ｍ＋３８７／３８９．
【０２２３】
実施例４
９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨの１／１混合液９０ｍＬに懸濁した９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｃ−５；２．５３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）の混合物に、ＨＣＯ２ＨＮ４（３．１５３ｇ）を加え、その結果できた反応物を３０分間７０℃に加熱した。反応物を、９００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。その結果できた溶液を、セライトを介して濾過し、有機溶媒を真空で除去して２．１５２ｇの白色結晶固形物を得た。ＡＰ＋１９２（−ＯＣＨ３）．
【０２２４】
実施例５
９−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３６５
【０２２５】
実施例６
９−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３８５
【０２２６】
実施例７
９−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
ＬＣＭＳ：ＡＰ＋４０１
【０２２７】
実施例８
９−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
９−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｅ−２；Ｒ＝Ｈ；５０ｍｇ）を、１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの１ＭのＮａＯＨと共に合せ、反応液を室温で４日間攪拌した。固形物をフィルター上に集めて２３ｍｇの固形物を得た。ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３５３．
【０２２８】
実施例９
９−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３７１．
【０２２９】
実施例１０
９−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３８７／３８９．
【０２３０】
実施例１１
以下の化合物を、更に調製した。
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジエチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド。
【０２３１】
実施例１２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（９−ヒドロキシメチル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋３７３／３７５、ＡＰ−３７１／３７３
【０２３２】
実施例１３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジエチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋４２８／４３０、ＡＰ−４２６／４２８
【０２３３】
実施例１４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（９−アミノメチル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０２３４】
実施例１５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（９−アセチルアミノメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０２３５】
実施例１６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（３−メチル−ウレイド）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル｝−アミド
【０２３６】
実施例１７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（メチルスルホニルアミノ−メチル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル｝−アミド
【０２３７】
実施例１８
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸エチルエステル
５−クロロインドール−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）、（２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸エチルエステル（９３ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）およびＢＯＰ（１６３ｍｇ、０．３７ミリモル、１当量）を、丸底フラスコ内の５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。トリエチルアミンを一度に加え（０．１０３ｍＬ、７４ミリモル、２当量）、反応混合液を室温で５時間攪拌した。反応混合液を、次いで、濃縮し、残分を、５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用い調製用ＴＬＣにより精製して７９ｍｇ（５０％収率）の生成物をオフホワイトの結晶固形物として得た。ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋４２８／４３０、ＡＰ−４２６／４２８．
【０２３８】
実施例１９
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸エチルエステル（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル、１当量）を、１ｍＬのＭｅＯＨと１ｍＬのＴＨＦの混合液に溶解し、１ｍＬの１ＮのＮａＯＨで処理した。反応液を室温で３時間攪拌し、この時点で溶媒を蒸発により除去し、残分を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用い調製用ＴＬＣにより精製して９ｍｇの生成物を白色固形物として得た。ＬＣ　ＭＳ：ＡＰ＋４００／４０２
【０２３９】
実施例２０
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸（８０ｍｇ）およびピロリジン（１４．２ｍｇ）を、無水ＴＨＦに溶解した。この溶液にＢＯＰを加え、その結果できた混合物をトリエチルアミン（４０．５ｍｇ）で処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、粗製生成物を、溶媒としてＥｔＯＡｃを用いＴＬＣにより精製して６８ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＡＰ＋４５３／４５５．
【０２４０】
実施例２１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸（８０ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解、室温で１．０ＭのＢＨ３／ＴＨＦで処理した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。粗製生成物を、調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して２７ｍｇの生成物を結晶固形物として得た。ＬＣＭＳ：ＡＰ＋３８６／３８８．
【０２４１】
実施例２２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３１５．
【０２４２】
実施例２３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４３
【０２４３】
実施例２４
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３０９
【０２４４】
実施例２５
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：２８１
【０２４５】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３２７
【０２４６】
実施例２６
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３９
【０２４７】
実施例２７
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８７／３８９
【０２４８】
実施例２８
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３２３
【０２４９】
実施例２９
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３９
【０２５０】
実施例３０
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４０１
【０２５１】
実施例３１
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８７
【０２５２】
実施例３２
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４９
【０２５３】
実施例３３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４３
【０２５４】
実施例３４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３７３
【０２５５】
実施例３５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３５８
【０２５６】
実施例３６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４１４
【０２５７】
実施例３７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジエチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４２
【０２５８】
実施例３８
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４０
【０２５９】
実施例３９
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４５４
【０２６０】
実施例４０
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４５６
【０２６１】
実施例４１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３０
【０２６２】
実施例４２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７２
【０２６３】
実施例４３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミドＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８７
【０２６４】
実施例４４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８６
【０２６５】
実施例４５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４６９
【０２６６】
実施例４６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミドＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４００
【０２６７】
実施例４７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミドＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８６
【０２６８】
実施例４８
｛８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４４
【０２６９】
実施例４９
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４５４
【０２７０】
実施例５０
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メタンスルホニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３６
【０２７１】
実施例５１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−クロロ−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３５
【０２７２】
実施例５２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジエチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４２８
【０２７３】
実施例５３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４００
【０２７４】
実施例５４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４１６
【０２７５】
実施例５５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４０
【０２７６】
実施例５６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４２
【０２７７】
実施例５７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（ベンジルアミノ−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４６２
【０２７８】
実施例５８
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４５８
【０２７９】
実施例５９
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３０
【０２８０】
実施例６０
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３９
【０２８１】
実施例６１
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３５７
【０２８２】
実施例６２
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３５３
【０２８３】
実施例６３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４４
【０２８４】
実施例６４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４６８
【０２８５】
実施例６５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７０
【０２８６】
実施例６６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４８６
【０２８７】
実施例６７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４８３
【０２８８】
実施例６８
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アクリルアミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３０
【０２８９】
実施例６９
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アクリルアミドＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３６０
【０２９０】
実施例７０
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４９
【０２９１】
実施例７１
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピン−６−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３５
【０２９２】
実施例７２
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３７８／３８０
【０２９３】
実施例７３
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４８
【０２９４】
実施例７４
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７５
【０２９５】
実施例７５
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３６２
【０２９６】
実施例７６
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７５
【０２９７】
実施例７７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０２９８】
実施例７８
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０２９９】
実施例７９
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０３００】
実施例８０
８−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸
【０３０１】
実施例８１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０３０２】
実施例８２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０３０３】
実施例８３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ジエチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
【０３０４】
実施例８４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３０
【０３０５】
実施例８５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７２
【０３０６】
実施例８６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミドＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３８７
【０３０７】
実施例８７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４６９
【０３０８】
実施例８８
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−メタンスルホニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４３６
【０３０９】
実施例８９
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４１６
【０３１０】
実施例９０
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４５８
【０３１１】
実施例９１
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３５７
【０３１２】
実施例９２
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３５３
【０３１３】
実施例９３
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４４４
【０３１４】
実施例９４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４６８
【０３１５】
実施例９５
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７０
【０３１６】
実施例９６
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４８６
【０３１７】
実施例９７
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル｝−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４８３
【０３１８】
実施例９８
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アクリルアミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３０
【０３１９】
実施例９９
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４８
【０３２０】
実施例１００
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３３５
【０３２１】
実施例１０１
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（９−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３７８／３８０
【０３２２】
実施例１０２
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３４８
【０３２３】
実施例１０３
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：６５６
【０３２４】
実施例１０４
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：３６２
【０３２５】
実施例１０５
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［９−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル］−アミド
ＬＣ　ＭＳ　ＡＰ＋：４７５
【０３２６】
実施例１０６
メチル−３−アミノサルチル酸エステル
５０ｍＬのメタノールに溶解したメチル−３−ニトロサリチル酸エステル（４．９３グラム、２５ミリモル）を、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃと共にパー（Ｐａｒｒ）のビンに入れ、室温で４５プサイで２時間水素化した。反応物を、次いで、セライトを介して濾過し、濃縮乾燥し、そして生成物を真空で乾燥した。ＴＬＣ上で単一のスポットとして４．１７グラム（９９％）の薄緑の針状物質Ｍ＋１６８を得た。
【０３２７】
実施例１０７
３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
濃蟻酸（２０ｍＬ）中のメチル−３−アミノサルチル酸エステル（３．３４グラム、２０ミリモル）の溶液に、固形の蟻酸ナトリウム（１．３６グラム、２０ミリモル、１当量）を加え、その結果できた懸濁液を還流下で２時間攪拌した。沈殿物を室温で濾過し、中性になるまで水で洗浄した。風乾後、３．５９５グラム（９２％）の薄茶色の結晶を集めた。Ｍ＋１９６、Ｍ−１９４．
【０３２８】
実施例１０８
９−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル
各用途に先立ち、炭酸カリウムを摩砕し、火炎乾燥した。３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル化合物（１．９５２グラム、１０ミリモル）および炭酸カリウム（２．７６４グラム、２０ミリモル、２当量）を、１００ｍＬの無水ＤＭＦと共にフラスコに入れた。１時間１２０℃に加熱した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１ｍＬ、１０ミリモル、１当量）を、数回に分けて１２０℃で反応混合液に加え、反応液を更に３時間加熱した。反応を、ＴＬＣ（酢酸エチル）により監視した。冷ました後、反応混合液を最小容量にストリッピングし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機部分を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および溶媒の除去により、粗製生成物を濃厚な褐色シロップ（１．７８グラム）として得、溶出液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を、淡黄色固形物として６７％収率で得た。Ｍ＋２３６．
【０３２９】
実施例１０９
９−ホルミル−２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル
化合物９−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル（７０５ｍｇ、３ミリモル）を、濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、その結果できた深青色溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、これを９０％の発煙硝酸で滴下処理し（１．５ｍＬ）、室温にまで温め、更に２時間攪拌した。反応混合液を、次いで、５００ｍＬの氷上に慎重に注ぎ、ピンクの沈殿物を室温で濾過し、水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥した。粗製生成物を、沸騰アセトニトリルから再結晶した。７０２ｍｇ（８３％）の淡黄色結晶Ｍ−２８０を得た。
【０３３０】
実施例１１０
２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル
前に調製したニトトアミド９−ホルミル−２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル（４．７６グラム、１７ミリモル）を、１ＮのＨＣｌに懸濁し、２時間１００℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合液のｐＨを、１ＮのＮａＯＨで１２に調整した。形成した沈殿物を、酢酸エチルで抽出した。後者を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
【０３３１】
実施例１１１
２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール：ＴＨＦの１：１混合液１００ｍＬ中の１．５１グラム（６ミリモル）のニトロメチルエステル化合物２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステルに、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび固形蟻酸アンモニウム（１．８９グラム、３０ミリモル、５当量）を窒素下で慎重に加えた。蓋をしたガラス瓶の中の反応混合液を、室温で２時間攪拌し、３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、そしてセライトを介して濾過した。溶媒の除去により１．７１グラムの粗製生成物を得、酢酸エチルを用いシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１．２９グラムの清澄なシロップ（９６％）、Ｍ＋２２３を得た。
【０３３２】
実施例１１２
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸メチルエステル
Ｍ＋４００／４０２、Ｍ−３９８／４００．
【０３３３】
実施例１１３
２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボン酸
Ｍ−３８５／３８７．
【０３３４】
実施例１１４
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−アミド
Ｍ＋３７２／３７４、Ｍ−３７０／３７２．
【０３３５】
実施例１１５
Ｎ，Ｎ’−ジトシル−４−ニトロ−ｏ−フェニレンジアミン
４−ニトロ−ｏ−フェニレンジアミン（１５．４グラム、１００ミリモル）を、無水ピリジン（７０ｍＬ）に４５℃で溶解した。塩化ｐ−トルエンスルホニルを、３０分にわたり５グラムずつ反応混合液に加えた。反応液を、次いで、４時間１００℃に加熱した。室温に冷ました後、混合液を氷／水に注ぎいれ、これを塩化メチレンで３回抽出した。合せた有機部分を、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮により、粗製生成物を得、温エタノールでこねて３２．５グラムの生成物を黄色粉末（７０％）として得た。Ｍ＋４６２．
【０３３６】
実施例１１６
７−ニトロ１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン
還流冷却器、窒素導入口および機械的攪拌器を備えた三つ首丸底フラスコを、火炎乾燥し、乾燥窒素の気流下で冷ました。次いで、フラスコに３２ｍＬの無水ｎ−ブタノールおよびナトリウム金属薄片（０．４６グラム、２０ミリモル、２当量）を入れた。これを、全ての金属が溶解し水素ガスの発生が治まるまで室温で攪拌した。次いで、固形ジトシラートＮ，Ｎ’−ジトシル−４−ニトロ−ｏ−フェニレンジアミンを少しずつ加え、溶液を、オレンジ色の濃厚なペースト状物質を形成するまで１２５℃に加熱した。１，３−ジブロモプロパン（１．５２ｍＬ、１５ミリモル、１．５当量）を、５ｍＬの無水ｎ−ブタノール中の溶液として滴下し、溶液を一晩１２５℃に加熱した。反応を、ＴＬＣにより監視した。更に同量の１，３−ジブロモプロパンを加え、溶液を更に１２時間加熱した。反応液を室温に冷まし、真空で濃縮し、残分を１００ｍＬの３％ＮａＯＨと合せ、そして１時間還流した。温溶液を濾過し、濾過ケーキを、温１％ＮａＯＨおよび水で中性になるまで徹底的に洗浄した。粗製生成物を、真空で乾燥し、沸騰酢酸から再結晶した。１．２３８グラム（２３％）の黄色粉末を得た。Ｍ＋５０２、Ｍ−３４５（Ｔｓの喪失）。
【０３３７】
実施例１１７
７−アミノ−１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン
ジトシラート７−ニトロ１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０２ｍｇ、１ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）および蟻酸アンモニウム（３１５ｍｇ、５ミリモル、５当量）を、５ｍＬのメタノールと５ｍＬのＴＨＦの混合液に溶解し、栓をしたフラスコ内で室温で３時間攪拌した。反応混合液を、次いで、６０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、真空で乾燥して４１２ｍｇ（８７％）の白色粉末Ｍ＋４８９を得た。これを、更に精製することなく用いた。
【０３３８】
実施例１１８
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アミド
Ｍ＋６５２／６５０、Ｍ−６４８／６５０．
【０３３９】
実施例１１９
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１，５−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アミド
Ｍ＋６５５／６５７、Ｍ−４９９（Ｔｓ基の喪失）．