(57)【要約】　　　（修正有）【課題】新規な三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途の提供。【解決手段】式１：2004083567.tif 000090［式中Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２，ＣＨＲ、ＣＲＲ’であり、Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれるものであり、ＵはＣまたはＮであり、Ｒ１ないしＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、ＯＲ、ＳＲ、または芳香環、置換芳香環、複素環であり、Ｒ５ないしＲ８のうちの少なくとも一つは、たとえば、ＯＨであり、Ｒ５ないしＲ８の残りはそれぞれ独立に、水素原子またはＯＨである（Ｒ、Ｒ’は低級アルキル基、または置換低級アルキル基）。］で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩。これらの化合物は、優れた気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理効果を有し、しかも安全性が高いという特徴を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004083567.tif 000085
［式中
Ｘ、Ｙは、
Ｘ―Ｙの結合が単結合である場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）、ＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれかである）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＷ３（Ｗ３は水素原子又は低級アルキル基）から選ばれる任意のものであり、
Ｘ―Ｙの結合が二重結合の場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）ＣＷ４（Ｗ４は水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基のいずれかである）であり、
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、
ＵはＣまたはＮであり、
Ｒ１ないしＲ４はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ１Ｗ５（Ｖ１はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ５は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、アシル基、アシルアミノ基、置換アシル基、置換アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものであり（ＵがＮの場合、Ｒ４は存在しない場合もある）、
Ｒ５ないしＲ８はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ２Ｗ７（Ｖ２はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ７は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものである。
但し、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも一つが水酸基であり（但し、Ｘ−ＹがＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯのときはＲ６が単独で水酸基ではない）、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）以外の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも１つは水酸基であり、またそれ以外のＲ５ないしＲ８のうち少なくとも１つの基はＯＲ基（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルから選ばれる任意のものである）である。
さらに、Ｘ−ＹがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＢｒＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨＢｒＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＯＣＨ３の場合は
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環であるか（但し、Ｒ６およびＲ７の両方が水酸基の場合はＲ１ないしＲ４のいずれもフェニル基ではない）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つがＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換低級アルキル基）のいずれかであるか（但し、ＺがＯのときはＲ７は水素原子でない）、
Ｒ２が低級アルキル基、または置換低級アルキル基のいずれかであり、かつ、Ｒ８は水酸基であるか（但し、ＺがＯのときは低級アルキル基の炭素数は３以上である）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル　（但し、低級アルキル基の炭素数は３以上である）、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニルカルボニルであり、かつＲ８が水酸基であるか、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが−Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＨ３（Ｒは水素原子または低級アルキル基である）
のいずれかである。］
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６が水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７が水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ８が水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−Ｙが単結合で、ＸがＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２の少なくとも一方が低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基から選ばれる任意のものである）であるか、Ｘ−Ｙが二重結合で、ＸがＣＷ（Ｗは低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基から選ばれる任意のものである）である請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＯである請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
低級アルキル基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基のいずれかである請求項６または請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２またはＲ３が複素環、置換複素環、芳香環、置換芳香環のいずれかであるである請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
複素環が芳香性の複素環である請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２またはＲ３がＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換アルキル基）である請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
低級アルキル基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基のいずれかである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＳである請求項１ないし１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
７，８−ジヒドロキシ−１１−エチル−１０，１１−シヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
１１−ジエチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
７，９−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
下記▲１▼、▲２▼の反応工程
▲１▼ウルマン反応によりＡ環とＣ環を結合させる（式２）。
▲２▼フリーデル−クラフツ反応、または、光反応によりＡ環とＣ環を結合させ
る（式３）。
【化２】
2004083567.tif 000086
［式２、３中、Ｑ、Ｓ、Ｗは任意の置換基を表し、ＵはＣ又はＮであり、Ｘ、Ｙのうち一方は脱離基を、他方は求核基を表し、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２のいずれかを表す。］
を任意の順序で含むことを特徴とする、
式１
【化３】
2004083567.tif 000087
［式中
Ｘ、Ｙは、
Ｘ―Ｙの結合が単結合である場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）、ＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれかである）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＷ３（Ｗ３は水素原子又は低級アルキル基）から選ばれる任意のものであり、
Ｘ―Ｙの結合が二重結合の場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）ＣＷ４（Ｗ４は水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基のいずれかである）であり、
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、
ＵはＣまたはＮであり、
Ｒ１ないしＲ４はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ１Ｗ５（Ｖ１はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ５は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、アシル基、アシルアミノ基、置換アシル基、置換アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものであり（ＵがＮの場合、Ｒ４は存在しない場合もある）、
Ｒ５ないしＲ８はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ２Ｗ７（Ｖ２はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ７は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものである。
但し、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも一つが水酸基であり（但し、Ｘ−ＹがＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯのときはＲ６が単独で水酸基ではない）、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）以外の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも１つは水酸基であり、またそれ以外のＲ５ないしＲ８のうち少なくとも１つの基はＯＲ基（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルから選ばれる任意のものである）である。
さらに、Ｘ−ＹがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＢｒＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨＢｒＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＯＣＨ３の場合は
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環であるか（但し、Ｒ６およびＲ７の両方が水酸基の場合はＲ１ないしＲ４のいずれもフェニル基ではない）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つがＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換低級アルキル基）のいずれかであるか（但し、ＺがＯのときはＲ７は水素原子でない）、
Ｒ２が低級アルキル基、または置換低級アルキル基のいずれかであり、かつ、Ｒ８は水酸基であるか（但し、ＺがＯのときは低級アルキル基の炭素数は３以上である）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル　（但し、低級アルキル基の炭素数は３以上である）、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニルカルボニルであり、かつＲ８が水酸基であるか、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが−Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＨ３（Ｒは水素原子または低級アルキル基である）
のいずれかである。］
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１８】
さらに、炭素増加反応工程、置換基の変換反応工程、置換基の導入反応工程、置換基の脱保護反応を行う工程、塩を形成する工程および光学分割を行う工程のうちいずれか１以上の工程を含む請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載された化合物および薬剤学的に許容される担体または希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
気管平滑筋弛緩作用を利用する請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
気道過敏性抑制作用を利用する請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
炎症性細胞の浸潤抑制作用を利用する請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
抗喘息薬として使用する請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
下式
【化４】
2004083567.tif 000088
［式中、Ｑは低級アルキル基である。］
で表される化合物、その光学異性体またはその塩。
【請求項２５】
下式
【化５】
2004083567.tif 000089
［式中、Ｑは低級アルキル基であり、Ｑ１ないしＱ５はそれぞれ独立に（同一に又は異なって）水素原子、低級アルコキシ基および水酸基から選ばれる任意のものである（但し、Ｑ１ないしＱ５の少なくとも一つは水素原子以外である）。］
で表される化合物、その光学異性体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途に関する。本発明の三環性縮合複素環化合物は気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有し、喘息等の薬剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、喘息等に有用な化合物として種々の環式化合物が提案されている。例えば、テオフィリン等のキサンチン誘導体やサルブタモール等のβ２作用薬、ステロイド、抗アレルギー剤等が知られている。
【０００３】
また、種々の三環性縮合複素環化合物が提案されている。
例えば、下記の通りである。
【０００４】
薬学雑誌第８７巻第２号１９８〜２０１頁（１９６７）には、３個のジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体が天然物の中間体として開示されている。しかし、当該化合物に関する薬理作用等の記載はない。
【０００５】
米国特許第４１０４２８０号明細書には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に−ＣＨＲＣＯＯＨまたは−ＣＨＲＣＯＯＣＨ３（Ｒは水素原子またはメチル基）という置換基を有する三環性縮合複素環化合物が抗炎症剤、弛緩剤として有用であることが記載されている。
【０００６】
ヨーロッパ特許出願公開第０　０１１　０６７号公報には、複素環原子として硫黄を含み、ベンゼン環に置換基の１つとして−（ＣＨ）ｎ−Ａ（ｎ＝０〜４，Ａは複素環残基）を有する三環性縮合複素環化合物が喘息、アレルギー等に有効であることが教示されている。
【０００７】
英国特許第２，０１６，４６６号明細書には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に置換基の１つとして−ＣＨ２ＣＯＲ（ＲはＯＨ、ＮＨ２、炭素数１〜５のアルキル基など）を有する三環性縮合複素環化合物が抗炎症剤として有用であることが記載されている。
【０００８】
ドイツ特許第３２　０３０６５号公報には、複素環原子として酸素を含み、ベンゼン環に種々の置換基を有するある種の三環性縮合複素環化合物が鎮痛、鎮静、抗うつ、鎮痙等の薬理作用を有することが開示されている。
【０００９】
ヨーロッパ特許出願公開第０　００３　８９３号公報には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に置換基の１つとして−ＣＨＲ２ＣＯＯＲ３（Ｒ２は水素原子、メチル基、Ｒ３は水素原子、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を有する三環性縮合複素環化合物が抗炎症、鎮痛、解熱等の薬理作用を有することが教示されている。
【００１０】
ドイツ特許第１，３０２，５９０号公報には、複素環原子として硫黄を含み、ベンゼン環に種々の置換基を有する三環性縮合複素環化合物が記載されている。
【００１１】
米国特許第４１０４２８０号明細書には、複素環原子として硫黄を含む３−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンおよびその誘導体がアレルギー性喘息のようなアレルギー性疾患の治療に用いられることが教示されている。
【００１２】
Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃ．　８２，３８９−３９５（１９８４），には、３−ヒドロキシメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−５，５−ジオキシドが肺平滑筋に対する収縮性プロスタノイドのアンタゴニストであることが記載されている。
【００１３】
日本薬理学雑誌，９４，２９９−３０７（１９８９）には、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸が、比較的大量に用いた時にのみ循環器ならびに自律神経系に対して軽度の作用を示すに過ぎないことから、抗炎症、鎮痛および解熱薬として臨床上有用な薬物になる可能性を有することが示唆されている。
【００１４】
ＷＯ９６／１００２１号公報には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に種々の置換基を有する抗酸化性三環性縮合複素環化合物が記載されている。
【００１５】
ＷＯ９６／２５９２７号公報には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に種々の置換基を有するグルタミン酸受容体遮断薬及び脳機能改善薬が記載されている。
【００１６】
ＷＯ９７／２５９８５号公報には、複素環原子として酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に種々の置換基を有する三環性縮合複素環化合物を有効成分とする気管平滑筋弛緩剤が記載されている。
【００１７】
Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６１，　５８１８−５８２２　（１９９６）およびＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．４３，　３０９　（１９７８）にはジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピンの合成法が記載されている。
【００１８】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，　４２４５−４２５２　（１９８４）およびＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　３１，　（３）　１０６８−１０７０　（１９９２）には天然物由来のジベンゾオキセピン誘導体について記載されている。
【００１９】
Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．２３，　（１０）　２２２３−２２３１　（１９７５）およびＣｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．２６，（１０）　３０５８−３０７０　（１９７８）にはジベンゾチエピン誘導体の合成方法およびそれら化合物の抗催吐作用について記載されている。
【００２０】
Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　１．　３２９１−３２９４　（１９９１）およびＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２６，１１３１−１１３７　（１９８３）にはジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピン誘導体の合成方法およびそれら化合物の抗エストロゲン用について記載されている。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、これまでに種々の三環性縮合複素環化合物が開示されているが、これらの化合物は気管支喘息、急性慢性気管支炎、肺気腫、上食道炎等の気道性疾患や肺疾患，アレルギー性疾患、慢性炎症等に対する治療薬剤としては、治療効果、持続性、安全性（副作用）などの点で充分とは言えない。したがって、公知の化合物よりも優れた気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有し、かつ安全性の高い（副作用の少ない）新規化合物の開発が求められている。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、上記のような現状に鑑み、臨床上有用な気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有する新規化合物を提供することにある。
【００２３】
本発明者らは、三環性縮合複素環化合物について鋭意研究を行った結果、ベンゼン環に置換基としてＯＨ基、または、ＯＨ基およびＯＲ基（Ｒは水素原子または低級アルキル基）を有するある種の三環性縮合複素環化合物が優れた気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有するとともに優れた持続性と安全性をも有することを見いだし、これらの知見に基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、下記（１）〜（２５）に記載された化合物、その製造方法、用途及び中間体に関する。
（１）式１
【００２４】
【化６】
2004083567.tif 000002
【００２５】
［式中
Ｘ、Ｙは、
Ｘ―Ｙの結合が単結合である場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）、ＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれかである）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＷ３（Ｗ３は水素原子又は低級アルキル基）から選ばれる任意のものであり、
Ｘ―Ｙの結合が二重結合の場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）ＣＷ４（Ｗ４は水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基のいずれかである）であり、
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、
ＵはＣまたはＮであり、
Ｒ１ないしＲ４はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ１Ｗ５（Ｖ１はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ５は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、アシル基、アシルアミノ基、置換アシル基、置換アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものであり（ＵがＮの場合、Ｒ４は存在しない場合もある）、
Ｒ５ないしＲ８はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ２Ｗ７（Ｖ２はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ７は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものである。
但し、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも一つが水酸基であり（但し、Ｘ−ＹがＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯのときはＲ６が単独で水酸基ではない）、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）以外の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも１つは水酸基であり、またそれ以外のＲ５ないしＲ８のうち少なくとも１つの基はＯＲ基（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルから選ばれる任意のものである）である。
さらに、Ｘ−ＹがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＢｒＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨＢｒＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＯＣＨ３の場合は
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環であるか（但し、Ｒ６およびＲ７の両方が水酸基の場合はＲ１ないしＲ４のいずれもフェニル基ではない）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つがＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換低級アルキル基）のいずれかであるか（但し、ＺがＯのときはＲ７は水素原子でない）、
Ｒ２が低級アルキル基、または置換低級アルキル基のいずれかであり、かつ、Ｒ８は水酸基であるか（但し、ＺがＯのときは低級アルキル基の炭素数は３以上である）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル　（但し、低級アルキル基の炭素数は３以上である）、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニルカルボニルであり、かつＲ８が水酸基であるか、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが−Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＨ３（Ｒは水素原子または低級アルキル基である）
のいずれかである。］
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩。
（２）Ｒ６が水酸基である前記（１）記載の化合物。
（３）Ｒ６およびＲ７が水酸基である前記（１）記載の化合物。
（４）Ｒ６およびＲ８が水酸基である前記（１）記載の化合物。
（５）Ｒ５およびＲ６が水酸基である前記（１）記載の化合物。
（６）Ｘ−Ｙが単結合で、ＸがＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２の少なくとも一方が低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基から選ばれる任意のものである）であるか、Ｘ−Ｙが二重結合で、ＸがＣＷ３（Ｗ３は低級アルキル基又は置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）である前記（１）ないし（５）のいずれか１項記載の化合物。
（７）ＹがＣＯである前記（１）ないし（６）のいずれか１項記載の化合物。
（８）低級アルキル基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基のいずれかである前記（６）または（７）記載の化合物。
（９）Ｒ２またはＲ３が複素環、置換複素環、芳香環、置換芳香環のいずれかであるである前記（１）ないし（５）のいずれか１項記載の化合物。
（１０）複素環が芳香性の複素環である前記（１）ないし（５）のいずれか１項記載の化合物。
（１１）Ｒ２またはＲ３がＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換アルキル基）である前記（１）ないし（５）のいずれか１項記載の化合物。
（１２）低級アルキル基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基のいずれかである前記（１１）記載の化合物。
（１３）ＺがＳである前記（１）ないし（１２）のいずれか１項記載の化合物。（１４）７，８−ジヒドロキシ−１１−エチル−１０，１１−シヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである前記（１）記載の化合物。
（１５）１１−ジエチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである前記（１）記載の化合物。
（１６）７，９−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンである前記（１）記載の化合物。
（１７）下記▲１▼、▲２▼の反応工程
▲１▼ウルマン反応によりＡ環とＣ環を結合させる（式２）。
▲２▼フリーデル−クラフツ反応、または、光反応によりＡ環とＣ環を結合させる（式３）。
【００２６】
【化７】
2004083567.tif 000003
【００２７】
［式２、３中、Ｑ、Ｓ、Ｗは任意の置換基を表し、ＵはＣ又はＮであり、Ｘ、Ｙのうち一方は脱離基を、他方は求核基を表し、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２のいずれかを表す。］
を任意の順序で含むことを特徴とする、
式１
【００２８】
【化８】
2004083567.tif 000004
【００２９】
［式中
Ｘ、Ｙは、
Ｘ―Ｙの結合が単結合である場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）、ＣＷ１Ｗ２（Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれかである）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＷ３（Ｗ３は水素原子又は低級アルキル基）から選ばれる任意のものであり、
Ｘ―Ｙの結合が二重結合の場合は、Ｘ、Ｙそれぞれ独立に（同一又は異なって）ＣＷ４（Ｗ４は水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基のいずれかである）であり、
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ＝Ｏ，ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、
ＵはＣまたはＮであり、
Ｒ１ないしＲ４はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ１Ｗ５（Ｖ１はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ５は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、アシル基、アシルアミノ基、置換アシル基、置換アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものであり（ＵがＮの場合、Ｒ４は存在しない場合もある）、
Ｒ５ないしＲ８はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、ハロゲン基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基、Ｖ２Ｗ７（Ｖ２はＯ，Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２から選ばれる任意のものであり、Ｗ７は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、トリハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、アシルアミノ基、芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環から選ばれる任意のものである。
但し、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも一つが水酸基であり（但し、Ｘ−ＹがＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯのときはＲ６が単独で水酸基ではない）、ＸがＣＨＷ０、ＣＷ０Ｗ０またはＣＷ０（式中、Ｗ０は低級アルキル基、置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである）以外の場合は、Ｒ５ないしＲ８のうち少なくとも１つは水酸基であり、またそれ以外のＲ５ないしＲ８のうち少なくとも１つの基はＯＲ基（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルから選ばれる任意のものである）である。
さらに、Ｘ−ＹがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＢｒＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨＢｒＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＯＣＨ３の場合は
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが芳香環、置換芳香環、複素環、置換複素環であるか（但し、Ｒ６およびＲ７の両方が水酸基の場合はＲ１ないしＲ４のいずれもフェニル基ではない）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つがＳＷ８（Ｗ８は低級アルキル基または置換低級アルキル基）または、Ｓ（Ｏ）Ｗ９（Ｗ９は低級アルキル基または置換低級アルキル基）のいずれかであるか（但し、ＺがＯのときはＲ７は水素原子でない）、
Ｒ２が低級アルキル基、または置換低級アルキル基のいずれかであり、かつ、Ｒ８は水酸基であるか（但し、ＺがＯのときは低級アルキル基の炭素数は３以上である）、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル　（但し、低級アルキル基の炭素数は３以上である）、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニルカルボニルであり、かつＲ８が水酸基であるか、
Ｒ１ないしＲ４の少なくとも一つが−Ｃ（＝ＮＯＲ）ＣＨ３（Ｒは水素原子または低級アルキル基である）
のいずれかである。］
で表される化合物、その光学異性体、その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容される塩の製造方法。
（１８）さらに、炭素増加反応工程、置換基の変換反応工程、置換基の導入反応工程、置換基の脱保護反応を行う工程、塩を形成する工程および光学分割を行う工程のうちいずれか１以上の工程を含む（１７）記載の製造方法。なお、本発明において、上記各工程、▲１▼の反応工程および▲２▼の反応工程の順序に特に制限はなく、目的化合物の構造を初めとする種々の条件を勘案して当業者が任意に設定することができる。
（１９）有効量の（１）ないし（１６）のいずれか１項に記載された化合物及び薬剤学的に許容される担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
（２０）気管平滑筋弛緩作用を利用する（１９）記載の薬剤組成物。
（２１）気道過敏性抑制作用を利用する（１９）記載の薬剤組成物。
（２２）炎症性細胞の浸潤抑制作用を利用する（１９）記載の薬剤組成物。
（２３）抗喘息薬として使用する（１９）記載の薬剤組成物。
（２４）下式
【００３０】
【化９】
2004083567.tif 000005
【００３１】
［式中、Ｑは低級アルキル基である。］
で表される化合物、その光学異性体またはその塩。
（２５）下式
【００３２】
【化１０】
2004083567.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｑは低級アルキル基であり、Ｑ１ないしＱ５はそれぞれ独立に（同一に又は異なって）水素原子、低級アルコキシ基および水酸基から選ばれる任意のものである。］
で表される化合物、その光学異性体またはその塩。
【００３４】
なお、前記（１）に記載の化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性化合物およびラセミ体化合物も本発明の範囲に含まれる。さらに、前記（１）に記載の化合物またはその塩は水和物あるいは非水和物のいずれであってもよく、また、溶媒和物であってもよい。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本願明細書中で用いられる用語「ハロゲン基」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかの基を意味する。また、本願明細書中で用いられる用語「トリハロメチル基」とは、メチル基の３個の水素原子がハロゲン原子によって置換された形の基を意味し、この３個のハロゲン原子はすべて同一であっても、２個以上の異なるハロゲン原子から構成されていてもよい。
【００３６】
本願明細書中で用いられる用語「低級アルキル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルなどが用いられる。該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、アリール基、置換アリール基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。なお、本願明細書中において、「低級アルコキシ基」における、低級アルキル部分は上記「低級アルキル基」について記載された意味を有する。
【００３７】
本願明細書中で用いられる用語「シクロアルキル基」とは、例えば、Ｃ３−８の環状アルキル基を意味する。Ｃ３−８シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが用いられる。該「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００３８】
本願明細書中で用いられる用語「シクロアルケニル基」とは、シクロアルキル基の環状部分に二重結合が一つ以上存在するものを意味する。
【００３９】
本願明細書中で用いられる用語「低級アルケニル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−６アルケニル基を意味する。Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、２−メチルアリル、ｉ−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが用いられる。該「低級アルケニル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００４０】
本願明細書中で用いられる用語「低級アルキニル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−６アルキニル基を意味する。Ｃ２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが用いられる。該「低級アルキニル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００４１】
本願明細書中で用いられる用語「低級アルキルカルボニル基」における低級アルキル部分は上記「低級アルキル基」について記載された意味を有する。
【００４２】
本願明細書中で用いられる用語「置換アミノ基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシル、モノ−またはジ−低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ジメチル、ジエチルなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個が用いられる。
【００４３】
本願明細書中で用いられる用語「アシル基」とは−ＣＯＲ（Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、単環もしくは多環の芳香環または複素環等のいずれかを意味する）で表される基を意味する。本願明細書中で用いられる用語「アシルオキシ基」および「アシルアミノ基」におけるアシル部分も上記アシル基と同じ意味を表す。該「アシル基」および「アシルアミノ基」が有していてもよい置換基とはＲ上における置換基を意味し、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００４４】
本願明細書中で用いられる用語「芳香環」とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた残りの原子団、すなわち、アリール基を意味する。特に、Ｃ６−１４のアリール基が好ましい。Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル、１−アズレニル、２−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニルなどが用いられる。該「芳香環」が有していてもよい置換基としては、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）、トリハロメタン、トリハロメトキシ、ハロゲン原子またはフェニルなどのアリールなどから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００４５】
本願明細書中で用いられる用語「複素環」とは、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし７員の複素環から水素原子１個を除いた残りの原子団を意味する。複素環は縮合していてもよい。複素環の具体例としては、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピロール、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオフェン、ホモピペリジン、モルホリン、フラン、ピリジン、ベンゾフランあるいはベンゾチオフェンなどが挙げられる。該「複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００４６】
なお、本発明において特に好ましい化合物の例としては、次の化合物又はその光学異性体、抱合体又は塩が挙げられる。
１）Ｃ環（Ｒ５〜Ｒ８）に２個の水酸基が存在し、１１位（Ｘの位置）に低級アルキル基が存在する化合物、具体的には、７，８−ジヒドロキシ−１１−エチル−１０，１１−シヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、１１−ジエチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、１１−メチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンなどが例示される。
２）Ｃ環（Ｒ５〜Ｒ８）に２個の水酸基が存在し、Ａ環（Ｒ１〜Ｒ４）にチオ低級アルキル基が存在する化合物、具体的には、７，９−ジヒドロキシ−２−メチルチオ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、８−メチルチオ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオールなどが例示される。
３）Ｃ環（Ｒ５〜Ｒ８）に２個の水酸基が存在し、Ａ環（Ｒ１〜Ｒ４）に複素環が結合する化合物、具体的には、７，９−ジヒドロキシ−３−（２−フリル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、７−（２−チエニル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール、７−（２−フリル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオールなどが例示される。
【００４７】
本発明化合物の塩としては、とりわけ医薬上あるいは生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、あるいはアルカリ（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、ピリジン、トリエチルアミン）との塩などが用いられる。
【００４８】
本発明化合物の抱合体とは、式１で表される化合物、その光学異性体、その塩のグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体などである。
【００４９】
次に、本発明化合物またはその塩の製造法を述べる。
本発明化合物の三環性縮合複素環化合物は、下記（式４）に示すように、Ａ、Ｂ、Ｃ３つの環からなる６−７−６三環性化合物である。
【００５０】
【化１１】
2004083567.tif 000007
【００５１】
この化合物の骨格は、ウルマン反応によるＡ環とＣ環の結合およびフリーデル−クラフツ反応または光反応によるＡ環とＣ環の結合を組み合わせることにより製造できる。原料や目的化合物によっては炭素増加反応を加える必要がある。さらに必要であれば、置換基導入反応、置換基変換反応を行うことによって目的化合物を得ることができる。
【００５２】
例えば、第１工程として、ウルマン反応によってＡ環とＣ環とを結合させる。次いで、第２工程として、Ｂ環を７員環にするために、Ｗの炭素数を増加させる（炭素増加反応）。さらに、第３工程として、フリーデル−クラフツ反応によりＢ環を形成する。第４工程として、このようにして形成された三環性化合物にハロゲン基、低級アルキル基等の必要な置換基を導入する（置換基導入反応）。
【００５３】
置換基導入は、第１工程の原料に導入しておくことも、第２工程の増炭反応途中に導入することも可能であり、目的とする化合物の種類等を考慮して必要に応じて選択することができる。さらに、必要に応じて、１０位のカルボニル基を還元したり、置換基であるＯＲ（例えば、ＯＣＨ３等）を脱保護反応によりＯＨに変換する。
【００５４】
以下に各工程の反応スキームの１例を示す。
【００５５】
【化１２】
2004083567.tif 000008
【００５６】
上記各工程の反応スキームについて以下に説明する。
▲１▼ウルマン反応
必要な官能基を有するＡ環およびＣ環に相当する置換ベンゼンをウルマン反応によりカップリング体とする。ウルマン反応の脱離基としては、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数６から１０のアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）、炭素数１から４のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシなど）などが用いられ、なかでもハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましい。求核側としては、例えば、酸素、イオウを含む官能基を有する前駆体を用いることができ、なかでも置換フェノール、置換チオフェノール、置換ジスルフィドなどが好ましい。
▲２▼フリーデル−クラフツ反応または光反応
さらにＡ環とＣ環を結合させる反応は、フリーデル−クラフツ反応として一般に行われている方法を用いることができる。例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：　Ｔｈｅ　Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ，”　Ｖｏｌ．　２，ｐｐ．　７５３　（１９９１），　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　５２，　８４９　（１９８７），　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１２５７　（１９９５）の方法またはそれに準じた方法などを用いることができる。また、特開平１０−２０４０７９に示される光環化反応の方法またはそれに準じた方法などを用いることにより、直接、置換アセトフェノン体から環化体に導くこともできる。また、ウルマン反応とこれらの反応は順序を入れ替えることも可能である。
▲３▼炭素増加反応
ウルマン反応において、置換フェニル酢酸誘導体を用いた場合は、直接環化体に導くことができるが、置換安息香酸誘導体の場合はＢ環に相当する部分の炭素増加反応を行う。その際、置換安息香酸誘導体からは置換ベンジルアルコール体、置換ベンジルハロゲン体、置換ベンジルニトリル体を経て置換フェニル酢酸に導くことができる。また、置換ベンジルハロゲン体からは二酸化炭素で、直接、置換フェニル酢酸に導くこともできる。置換アセトフェノン体からはウィルゲロット反応により置換モルホリン体とした後、置換フェニル酢酸に導くことができる。
▲４▼ハロゲン基の他の官能基への変換反応
複素環、置換フェニル環、低級アルキル基の導入反応は、パラジウムを用いて、例えば、Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．，　９５，　２４５７　（１９９５），“Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”　Ｖｏｌ．　５０，　（１９９７）　の方法またはそれに準じた方法などを用いることができる。
▲５▼アルキル基、アルキルカルボニル基の導入反応
エチル基等のアルキル基の導入は、環化体に対して塩基存在下、無水溶媒中ハロゲン化アルキル剤あるいはアルカリ存在下、相関移動触媒とハロゲン化アルキル剤を用いることにより行うことができる。また、アルキル基は、閉環前の炭素増加反応中間体あるいはウルマン反応を行う前の原料にも導入しておくことができる。アルキルカルボニル基の導入はフリーデル−クラフツ反応を用いて行うことができる。
▲６▼１０位変換反応
環化体は、カルボニル基をアルコール体に還元した後、脱水反応でオレフィン体とし、接触還元により脱カルボニル体に導くことができる。また、アルコール体について▲７▼の脱保護反応を行うことにより、オレフィン体とし、還元により脱カルボニル体に導くことができる。あるいは、環化体を直接ヴォル−キッシュナ還元により脱カルボニル体に導くこともできる。
▲７▼　脱保護反応は、ピリジン塩酸塩あるいはハロゲン化ホウ素により行うことができる。
【００５７】
本発明化合物の製造は溶媒中で行うのが好ましく、この様な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、およびこれらの無水溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃ないし２００℃、反応時間は、３０分ないし数日間、反応は窒素、アルゴン気流下で行なうのが有利である。反応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
【００５８】
本発明の方法では、置換基がアミノ基の場合には、アミノ基を保護することが好ましく、保護基としてはペプチド化学等の分野で一般に用いられる保護基を用いることができ、例えばホルミル、アセチル、ベンゾイルなどアミドを形成するタイプの保護基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートを形成するタイプの保護基；ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、ジフェニルメチレンなどのイミノタイプの保護基が用いられる。好ましい保護基としては例えばホルミル、アセチルあるいはジメチルアミノメチレン等が用られる。なお、上記反応において得られた生成物が保護基を有する場合には、常法に基づいて保護基を除去することができ、例えば酸あるいは塩基による加水分解あるいは接触還元等の脱保護操作により保護基を除去することができる。
【００５９】
なお、得られた本発明化合物が不斉炭素を有する場合、従来公知の種々の光学分割法、例えば光学異性体分離カラム等を用いることにより光学異性体を得ることができる。
【００６０】
さらに、本発明化合物またはその医薬上あるいは生理学的に許容される塩は、優れた気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有しており、哺乳動物（ヒト、マウス、イヌ、ラット、ウシ等）に対して安全な抗喘息薬等として使用できる。具体的には人に対して抗喘息剤として使用する場合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経路、投与回数等により異なるが、１日当り０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ないし５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は２回に分割して投与するのが好ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
【００６１】
本発明化合物またはその塩は原末のままでもよいが、通常製剤用担体と共に調製された形で投与される。その具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤等が用いられる。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体としては、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【００６２】
参考例
以下に、本発明の原料物質の製造方法、および前述した各反応の具体例を参考例として説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）あるいはアサヒガラス社製マイクロスフェアーゲルＤ７５−６０Ａを用いた。室温とは通常約１０℃ないし約３５℃を意味する。
【００６３】
参考例１：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３）の製造方法
【００６４】
【化１３】
2004083567.tif 000009
【００６５】
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（２）の合成
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１）　１００ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２０１．５７，　４９６　ｍｍｏｌ）、エタノール　（２５０ｍＬ）にとかしアルゴン置換をしたのち１０％パラジウム炭素触媒　（４．０＋１．５ｇ）　を加えた。水素置換をしたのち室温で７２時間撹拌した。生成した結晶をアセトンで溶解後濾過し触媒を除去した。溶媒を減圧留去し、目的とする４−アミノ−２−クロロ安息香酸（２）　８８ｇを定量的に得た。
融点２１５〜２１７　℃
【００６６】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３）の合成
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（２）　８８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１７１．５８，　５１３ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（３０４ｍＬ）、水　（３０４ｍＬ）を１２０℃、１時間加熱して溶解し臭化水素酸塩とした。撹拌下冷却（氷−食塩）し亜硝酸ナトリウム４４．４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６９．００，　６４３ｍｍｏｌ）水溶液（水，　２５０ｍＬ）を５℃以下に保ちながら溶液中に加えた。
臭化銅　１２０．８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　８０．７９，　２．８３ｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（３３１ｍＬ）液をビーカー中で０℃とし撹拌下、調製したジアゾニウム塩溶液を泡立たないようにゆっくり加えた。加え終わったら湯浴上で窒素の発生がなくなるまで加熱した。放冷後、酢酸エチルで抽出した。常法に従って処理し目的とする４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３）　８８．３ｇ（７３％）を得た。
融点１５２〜１６０℃．　ＩＲ　（ＫＢｒ）νｍａｘ　３０９０，　１６８２，　１５７８　ｃｍ−１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）δ　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．６９　（１Ｈ，　Ｊ　＝　２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．８９（１Ｈ，　Ｊ　＝　８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００６７】
参考例２：ジ−（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィド（９）の製造方法
【００６８】
【化１４】
2004083567.tif 000010
【００６９】
３，５−ジメトキシアニリン（４）２５．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１５３．１８，　１６３．２ｍｍｏｌ）の水　５００ｍｌ懸濁液に濃塩酸４０．８ｍｌ　（４８９．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌および加熱により塩酸塩を完全に溶解させた。ここに水　４００ｍｌを加えた後、氷冷した。反応温度（内温）を５℃以下に保ち、激しく撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム　１１．８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６９．００，　１７１．４ｍｍｏｌ）の水　４０ｍｌ　溶液を液中へ注意深く加えた。この溶液を同温度で約３０分撹拌し、ジアゾニウム塩溶液を調製した。
【００７０】
キサントゲン酸カリウム（６）６８０．５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１６０．３０，　４２４３．２ｍｍｏｌ）の水　５５０ｍｌ懸濁液を６５〜７０℃まで昇温し、完全に溶解し、キサントゲン酸カリウム溶液とした。
６５〜７０℃に保ったこの溶液中に５℃以下に保ったジアゾニウム塩溶液３０分間で徐々に滴下した。この操作を４回繰り返した。
６５〜７０℃で約１時間撹拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルを加え３回抽出した。これを１Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、粗生成物（７）を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）により生成物（７）（および（９）の混合物）１２２．３１ｇ　を得た。
【００７１】
粗生成物（７）（および（９）の混合物）８５．７ｇ　をエタノール　４５０ｍｌに溶解した後、水　５０ｍｌ、水酸化カリウム　２００．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　５６．１１，　４８９６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を還流下１０分間撹拌した。ＴＬＣ　により化合物（７）が存在しないことを確認後、放冷し、３Ｎ塩酸で中和した。減圧下エタノールを除去後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層に酸化銅（ＩＩ）（粉末）２５．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　７９．５４，　３１４．３ｍｍｏｌ）　を加え、空気（または酸素）を通気しながら室温でチオール（８）が消失するまで、撹拌した。濾過により不溶物を除去した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、粗生成物（９）５３．６５ｇを得た。この粗生成物（９）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、ジスルフィド（９）３４．８７ｇ　（ｐｕｒｅ）　（Ｆ．Ｗ．　３３８．４４，　１０３．０ｍｍｏｌ），　１１．０５ｇ
（ｃｒｕｄｅ）を収率　４１％で得た。
融点１５２〜１６０℃．　ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３０９０，　１６８２，　１５７８　ｃｍ−１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ　３，　４００ＭＨｚ）δ７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．６９　（１Ｈ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．８９　（１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００７２】
参考例３：ジ−（３，４−ジメトキシフェニル）ジスルフィド（１１）の製造方法
【００７３】
【化１５】
2004083567.tif 000011
【００７４】
ベラトロール（１０）　１００　ｇに無水塩化メチレン　５００　ｍｌを加え０℃で撹拌した。これにクロロスルホン酸　２３５　ｍｌを１時間で加え５０℃で３０分撹拌した。この溶液を０℃のメタノール　１．５　ｌに４０分かけて滴下し、これに塩酸　２９０　ｍｌ、塩化第一スズ　５７０　ｇを加え室温で２時間撹拌した。半分量まで減圧濃縮後、トルエンで抽出し、有機層を１２％塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、酸化第二銅　２０　ｇを加え空気をバブリングしながら撹拌した。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い目的物（１１）とした。（総収率２１％）
ＥＩ−ＭＳ；　３３８　（Ｍ＋），　１６９　（Ｂａｓｅ）．　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）；　３．８３　（６Ｈ，　ｓ），　３．８７　（６Ｈ，　ｓ），　６．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．０５（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，８．３　Ｈｚ）
【００７５】
参考例４：８−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（２１）の製造方法
【００７６】
【化１６】
2004083567.tif 000012
【００７７】
カルボン酸（１４）の合成
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１２）３０．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２３５．４６，　１２７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェノール（１３）２１．６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１５４．１６５，　１４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　３５．３ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　３２５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　１８０ｍｌの混合物にベンゼン（１００ｍｌ）を加えディーン−スターク水分離器で３時間乾燥後（１４０−１７０℃）、銅（粉末）　１．５９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　２５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）　６．０５ｇ　（Ｆ．Ｗ．１９０．４５，　２５．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、氷水および酢酸エチルを加えた後、濃塩酸で　ｐＨ２とし濾過した。有機層を分離後よく水洗し飽和食塩水で塩析した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、ベンゼンから再結晶化し、カルボン酸（１４）２５．４７ｇを得た。母液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　含６％水；　２５０ｇ，　酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し結晶４．５８ｇを得た。合計収率：　３０．０５ｇ（６７％）　＋　母液９．２３ｇ　（ｐｕｒｉｔｙ，　４０％）（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２　ｏｒ　１：１）ＭＳ　（ＥＩ）：　３５４，　３５２，　２６９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．７６
（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　３．７７　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３Ｘ２），　６．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００７８】
アルコール（１５）の合成
カルボン酸（１４）２１．５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５３．１６８，　６０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン　７５ｍｌ　溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．６５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３７．８３，　７０．０５ｍｍｏｌ）　を室温で少しずつ加えた後、フッ化ホウ素エーテル錯体　９．４９ｍｌ　（Ｆ．Ｗ．　１４１．９３，　ｄ＝１．１５４，　７７．１６ｍｍｏｌ）　を滴下した。室温で１時間撹拌した。この反応溶液に氷水　２００ｍｌを徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。ベンゼン−ジイソプロピルエーテルで再結晶をしアルコール（１５）１９．０４ｇ　（９８％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
ＭＳ　（ＥＩ）：　３４０，　３３８，　２９１，　２８９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．７５　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３Ｘ２），　４．７０　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ　，Ａｒ−Ｈ），　７．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００７９】
塩化物（１６）の合成
アルコール（１５）２０．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３９．１８５，　６２．６ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共沸して乾燥しベンゼン４０ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌに塩化チオニル　５．６３ｍｌ　（Ｆ．Ｗ．　１１８．９７，　ｄ＝１．６３１，　７６．７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５．６ｍｌを０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。さらに室温で一晩撹拌した。氷水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し塩化物（１６）１４．０３ｇ　（６５％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．７５　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３Ｘ２），　４．４９　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．７，　２．４Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００８０】
シアノ化物（１７）の合成
塩化物（１６）２７．９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５７．６３１，　７８．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド　３０ｍｌ　に溶解する。この溶液にシアン化ナトリウムを　５．４９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４９．０１，　１１２．０ｍｍｏｌ）加え、８０℃で１時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。これを水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。塩化メチレン−ヘキサンで再結晶し、シアノ化物（１７）１６．９１ｇ　（６５％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）ＭＳ　（ＥＩ）：　３４９，　３４７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．７０　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　６．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【００８１】
フェニル酢酸（１８）の合成
シアノ体（１７）１４．００ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４８．１９６，　４０．０ｍｍｏｌ）　をエタノール　３３．６ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　３３．６ｍｌ（水酸化ナトリウム８．０６ｇ（Ｆ．Ｗ．　４０．００，　２０１．５ｍｍｏｌ）を水に溶解）を加え、１１０℃で１晩撹拌した。反応溶液に氷を加え、濃塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン−ヘキサンから結晶化しフェニル酢酸（１８）１３．３３ｇ　（９０％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２ｏｒ　１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．７０　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．９５　（１Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　１２．９１　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）
【００８２】
環化体（１９）の合成
カルボン酸（１８）１１．７５ｇ（Ｆ．Ｗ．　３６７．１９５，　３２．０ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸　６０ｍｌ　を加え、溶解した。この溶液を４０℃で３日間撹拌した。反応溶液に氷水３００ｍｌを加え環化体を析出させた。析出した環化体を濾別し酢酸エチルで抽出し常法に従って処理し粗生成物をえた。ヘキサン−塩化メチレンで再結晶し、環化体（１９）６．０ｇ　（５４％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
ＭＳ　（ＥＩ）：　３４９，　３４７，　２６９．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　３．８４（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．９０（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．９５　（１Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　１２．９１　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）
【００８３】
２−ブロモ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（２０）の合成
ジメトキシ化合物（１９）　３９５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４９．１８，　１．１３ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩２．０ｇ　を加え、１９５℃で１．５時間、加熱撹拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製した。さらに、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより標記化合物　２２３ｍｇ　（６１％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
融点１９４〜１９５℃；　ＭＳ　（ＥＩ）：　３２２，　３２０，　２４１．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　４．０３（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），５．８８（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　６．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４３　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　１２．９１　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）
【００８４】
８−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（２１）の合成
ジメトキシ化合物（１９）２．００ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３２１．１２６，　６．２３ｍｍｏｌ）にメタノール５０ｍｌを加え撹拌した。懸濁状態のまま溶液を０℃に冷却した。そこに水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇを数回に分け加えた。反応液を室温に戻し１時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え反応を停止し、メタノールを減圧留去した。酢酸エチルを加え分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去し得られた油状物にピリジン塩酸塩１０ｇを加え２００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解した。酸化白金（ＩＶ）１００ｍｇを加え室温で３日間接触還元を行った。反応終了後反応液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、標記化合物（９０１．０ｍｇ，　５１．２％）をうすオレンジ色の板状晶として得た。融点１７３．８〜１７５．８℃，
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）；　２．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ＣＨ２），　２．９９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ＣＨ２），　６．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）　９．１９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｐｈ−ＯＨ）　９．３９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｐｈ−ＯＨ）
【００８５】
参考例５：７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（２９）の製造方法
【００８６】
【化１７】
2004083567.tif 000013
【００８７】
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）安息香酸（２２）の合成
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３）、８８．３ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２３５．４６，　３７５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェノール（１３）　５７．８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１５４．１６５，　３７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　９３．２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　６７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　４００ｍＬの混合物にベンゼン　（２００ｍＬ）を加えディーン−スターク水分離器で３時間乾燥後（１４０→１７０℃）、銅（粉末）　６．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　９３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅　（Ｉ）　１７．８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　９３．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３０分撹拌した。この反応混合物を放冷し、氷水および酢酸エチルを加えた後、濃塩酸で　ｐＨ２にし濾過した。有機層を分離後よく水洗し飽和食塩水で塩析した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行い目的物（２０）７５．４ｇ　（５７％）を得た。
（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２ｏｒ　１：１）融点１１２〜１１７℃；　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　λｍａｘ　（ε）　２９２　（２０００）　ｎｍ．　ＩＲ　（ＫＢｒ）νｍａｘ　３４１１，　１６９９，　１６０５　ｃｍ−１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　δ　３．７５　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　３．７７　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３　ｘ　２）　６．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０９　（２Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３２　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．９８　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ）．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３５４，　３５２，　３０９，　３０７．
【００８８】
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ベンジルアルコール（２３）の合成
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）安息香酸（２２）７５．４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５３．１６８，　２１３ｍｍｏｌ）　のテトラヒドロフラン　３００ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム８．９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３７．８３，　２３５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた後、フッ化ホウ素エーテル錯体　３１ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　１４１．９３，　ｄ＝１．１５４，　２５２ｍｍｏｌ）　を滴下した。室温で１時間撹拌した。この反応溶液に氷水　２００ｍＬを徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。ベンゼン−ジイソプロピルエーテルで再結晶しアルコール体（２３）４６．６ｇ　（６４％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３４０，　３３８．
【００８９】
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ベンジルブロマイド（２４）の合成
アルゴン雰囲気下、アルコール（２３）４６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３９．１９，　１３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン　１００ｍＬ溶液に０℃で三臭化リン　４．７ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　２７０．７０，　ｄ＝２．８５０，　４９．５ｍｍｏｌ）　を加えた。室温で３０分間撹拌後した。この反応溶液を氷中に加えた。さらに室温で３０分間撹拌した。氷水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製し臭化物（２４）４４．６ｇ　（８４％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
【００９０】
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ベンジルニトリル（２５）の合成
臭化物（２４）４４．６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５７．６３１，　１１１ｍｍｏｌ）　をジメチルスルホキシド　５０ｍＬ　に溶解する。この溶液にシアン化ナトリウムを　８．１５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４９．０１，　１６６ｍｍｏｌ）加え、８０℃で１時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。これを水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製しニトリル体（２５）３４．５ｇ　（８９％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　δ　３．７０　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　３．７７　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３　ｘ　２）　６．１４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０２　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１５　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．２１　（１Ｈ，　ｍ，　Ａ　ｒ−Ｈ）．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３４９，　３４７，　２６９．
【００９１】
４−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）フェニル酢酸（２６）の合成ニトリル体（２５）３４．５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４８．１９６，　９９．１ｍｍｏｌ）をエタノール　８３ｍＬ　、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　８３ｍＬ　（水酸化ナトリウム　１９．９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４０．００，　４９７ｍｍｏｌ）を水に溶解）を加え、１１０℃で１晩撹拌した。反応溶液に氷を加え、濃塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）にて精製し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化しカルボン酸（２６）２７．３ｇ　（７５％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２　ｏｒ　１：１）
融点１２１．９〜１２３．６　℃；　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　λｍａｘ　（ε）　２７２　（２２００）　ｎｍ．　ＩＲ　（ＫＢｒ）νｍａｘ　２９５４，　１７０５，　１６０６，　１５７６　ｃｍ−１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　δ　３．６０　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　３．６０　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３　ｘ　２），　６．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０２　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１５　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．２１　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ）．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３６８，　３６６．
【００９２】
３−ブロモ−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（２７）の合成
カルボン酸（２６）２７．３ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３６７．１９５，　７４．３ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸　１４０ｍＬを加え、溶解した。この溶液を４０℃で３日間撹拌した。反応溶液に氷水３００ｍＬを加え環化体を析出させた。析出した環化体を濾別し酢酸エチルで抽出し常法に従って処理し粗生成物をえた。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、環化体（２７）　１７．１ｇ　（６６％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）融点９５〜１０３℃；　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　λｍａｘ　（ε）　２７２　（２８００）　ｎｍ．　ＩＲ　（ＫＢｒ）νｍａｘ　２９７７，　１６７９，　１６０４　ｃｍ−１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）　δ　３．８４　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．９５　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１５　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３０　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４０　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ）．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３５０，　３４８．
【００９３】
３−ブロモ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン　（２８）の合成
ジメトキシ体（２７）　３９５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４９．１８，　１５．７５ｍｍｏｌ）　にピリジン塩酸塩　２．０ｇ　を加え、１９５℃で１．５時間撹拌した後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製した。さらに、ジオキサンおよびジオキサンとヘキサンで再結晶し標記化合物　２２３ｍｇ　（６１％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
融点１９４〜１９５℃；　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）δ　４．０３　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４３　（２Ｈ　，ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．６４　（１Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　１１．０７　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　１２．９５　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）　．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３２２，　３２０．
【００９４】
７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（２９）の合成
ジメトキシ体（２７）　５．５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４９．１８，　１５．７５　ｍｍｏｌ）　にメタノール８０ｍＬを加え撹拌した。懸濁状態のまま溶液を０℃に冷却した。そこに水素化ホウ素ナトリウム８９０ｍｇを数回に分け加えた。反応液を室温に戻し１時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え反応を停止し、メタノールを減圧留去した。酢酸エチルを加え分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去し得られた油状物にピリジン　２０ｍＬ，トシルクロライド３．６ｇを加え９０℃で１晩撹拌した。反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した（４．９６ｇ，　収率９５％）。得られた油状物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、酸化白金（ＩＶ）１５０ｍｇを加え室温で１日間接触還元を行った。反応終了後、反応液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した（４．２１ｇ，　収率８４％：融点６０．０−６６．２℃）。得られた結晶のうち１５０ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３５．２０，　０．４５ｍｍｏｌ）にピリジン−塩酸２ｇを加え２００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、標記化合物　８０ｍｇ　（５８％）　をうすピンク色の板状晶として得た。
融点１７７．５−１７９．５℃；　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　９０　ＭＨｚ）　δ２．７−２．９　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２），　２．９−３．１　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２），　６．０−６．２　（２Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１−７．４　（３Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　９．２２　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　９．４１　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）．　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３０８，　３０６，　２２７．
【００９５】
参考例６：１−クロロ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（３８）の製造方法
【００９６】
【化１８】
2004083567.tif 000014
【００９７】
カルボン酸（３１）の合成
２，６−ジクロロ安息香酸（３０）９．３２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１９１．０１，　４８．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェノール（１３）６．６０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１５４．１６５，　４．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　９．３２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　６７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　５６ｍｌ　の混合物にベンゼン（４０ｍｌ）を加えディーン−スターク水分離器で３時間乾燥後（１４０−１７０℃）、銅（粉末）　６１４ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　９．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）　２．３０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，１２．１ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、氷水および酢酸エチルを加えた後、濃塩酸で　ｐＨ２とし濾過した。有機層を分離後よく水洗し飽和食塩水で塩析した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残さ（１７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　含６％水；　３４０ｇ，　酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し（３１）の結晶５．０５ｇ（３８％）を得た。
【００９８】
エステル体（３２）の合成
カルボン酸（３１）２．５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５３．１６８，　８．１０ｍｍｏｌ）　のジクロロメタン　１０ｍｌ、メタノール　１０ｍｌの混合溶液に溶かしジアゾメタンのエーテル溶液を黄色い色が消えなくなるまで加えた。反応液を濃縮しシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　９０ｇ，　酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製しエステル体（３２）　２．５０７ｇ　（９８％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
【００９９】
アルコール体（３３）の合成
水素化リチウムアルミニウム２５０ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３７．８３，　６．６０ｍｍｏｌ），　ジエチルエーテル　１０ｍｌの混合物に０℃で撹拌下、エステル（３２）２．５１ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３２２．７４４，　７．７６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５＋３ｍｌ）を少しずつ加えた。室温で３時間撹拌後、この反応溶液に９０％メタノール溶液、飽和塩化アンモニウム水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。反応液を濃縮しシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　；１５０ｇ，　酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製しアルコール（３３）１．５３ｇ　（６４％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
【０１００】
臭化物（３４）の合成
アルコール（３３）２．２４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３０８．７６１，　７．２８ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共沸して乾燥し、塩化メチレン５ｍｌに三臭化リン　０．２５４ｍｌ　（Ｆ．Ｗ．　２７０．７０，　ｄ＝２．８５，　２．６７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５．６ｍｌを０℃で加え、室温で２時間撹拌した。氷水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し臭化物（３４）　２．５８ｇ　（９９％）　を結晶として得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
【０１０１】
シアノ化物（３５）の合成
臭化物（３４）２．５８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３５７．６３１，　７．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド　５ｍｌに溶解した。この溶液にシアン化ナトリウムを　５３０ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　４９．０１，　１０．８２ｍｍｏｌ）加え、８０℃で３０分間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。これを水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製しシアノ化物（３５）１．９５ｇ　（８９％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
【０１０２】
フェニル酢酸（３６）の合成
シアノ体（３５）１．９３ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３０３．７４５，　６．３５ｍｍｏｌ）にエタノール　４．５６ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　４．５６ｍｌ（水酸化ナトリウム１．１３ｇ（Ｆ．Ｗ．　４０．００，　２８．３ｍｍｏｌ）　を水に溶解）を加え、１１０℃で１晩撹拌した。反応溶液に氷を加え、濃塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン−ヘキサンから結晶化しフェニル酢酸（３６）１．３６ｇ　（６６％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２ｏｒ
１：１）
【０１０３】
環化体（３７）の合成
カルボン酸（３６）１．３０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３２２．７４４，　４．０３ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍＬに溶かし、これにポリリン酸（リン酸１０ｍＬ，　五酸化リン７ｇを１５０℃にて加熱）を加え、濃縮した。この溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し常法に従って処理し粗生成物をえた。ヘキサン−塩化メチレンで再結晶し、環化体（３７）１．１７ｇ　（８５％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
【０１０４】
１−クロロ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（３８）の合成
ジメトキシ化合物（３７）１５０ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３０４．７２９，　０．４９２ｍｍｏｌ）、ベンゼン０．１５ｍＬにピリジン塩酸塩　２．０ｇ　を加え、１９５℃で１．５時間、加熱撹拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製した。さらに、ジクロロメタン−ヘキサンで再結晶し標記化合物　１０４ｍｇ　（７７％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
【０１０５】
参考例７：９−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（４０）の製造方法
【０１０６】
【化１９】
2004083567.tif 000015
【０１０７】
Ｂ環ケトンの還元
Ｂ環−ケトン化合物（３７）４７５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３０４．７２９，　１．５６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール２０ｍＬにとかし、ヒドラジン一水和物　２．２５ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　５０．０６，　ｄ＝１．０３２，　４６．５ｍｍｏｌ）　と水酸化カリウム　３．０５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　５６．１１，　５４．３ｍｍｏｌ）　を加え、７０℃で４．５時間撹拌した。１４０℃まで昇温した後、さらに２時間撹拌した。、氷冷下、反応溶液に４Ｎ塩酸を加え中和した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し粗生成物を得た。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）にて精製し、還元体（３９）　３４７ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　２９０．７４６，　１．１９ｍｍｏｌ，　７６％）を得た。
【０１０８】
脱保護
ジメトキシ体（３９）　３４７ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　２９０．７４６，　１．１９ｍｍｏｌ）、にピリジン塩酸塩３．５ｇを加え、２００℃で２時間、加熱撹拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、さらに、クロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物２２５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　２６２．６９２，　０．８６ｍｍｏｌ，　７２％）　を得た。
【０１０９】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例等により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）あるいはアサヒガラス社製マイクロスフェアーゲルＤ７５−６０Ａを用いた。室温とは通常約１０℃ないし約３５℃を意味する。
【０１１０】
実施例１：２−メチルチオ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例１の化合物）の製造方法
【０１１１】
【化２０】
2004083567.tif 000016
【０１１２】
カルボン酸（４２）の合成
５−チオメチル−２−クロロ安息香酸（４１）　６０．８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２０２．６６，　０．３０ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシジスルフィド（９）２１．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３８．４４８，　０．１５ｍｏｌ）、炭酸カリウム　２１．０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　０．１５ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　３００ｍｌの混合物にベンゼン（１００ｍｌＸ３）を加えディーン−スターク水分離機で共沸乾燥後、１３５℃で加熱した。銅（粉末）　９．５３ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　０．１５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）　２８．５７ｇ（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　０．１５ｍｏｌ）を加え、１３５℃で５．５時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、氷水および酢酸エチルを加えた後、濃塩酸で　ｐＨ２とし濾過した。有機層を分離後よく水洗し飽和食塩水で塩析した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、２−ブタノン−イソプロピルエーテルから再結晶化し、カルボン酸（４２）６５．０８ｇを得た。合計収率：　６５．０８ｇ（６５％）　＋　母液１１．０３ｇ　（ｐｕｒｉｔｙ，　４０％）（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２ｏｒ　１：１）
ＭＳ　（ＥＩ）：　３３６，　３１８，　３０３，　２４４．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．４８　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７８　（６Ｈ，　ｓ，ＣＨ３Ｘ２），　６．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．９１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【０１１３】
アルコール（４３）の合成
カルボン酸（４２）５０．４５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３６．４３２，　１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン　２００ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム６．２４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３７．８３，　１６５．０ｍｍｏｌ）　を室温で少しずつ加えた後、フッ化ホウ素エーテル錯体　２０．２９ｍｌ　（Ｆ．Ｗ．　１４１．９３，　ｄ＝１．１５４，　１６５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した。この反応液に氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。ジイソプロピルエーテルで結晶化しアルコール（４３）４６．２３ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し４３．６１ｇ（７７％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
ＭＳ　（ＥＩ）：　３２２，　３０３，　２８９，　２７３．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．５１　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７１　（６Ｈ，　ｓ，ＣＨ３Ｘ２），　４．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ＣＨ２），　６．２６　（３Ｈ，　ｓ，　Ａｒ−Ｈ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【０１１４】
臭化物（４４）の合成
アルコール（４３）５９．０６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３２２．４４９，　１７５．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２７ｍｌ）　溶液に三臭化燐　６．４ｍｌ　（Ｆ．Ｗ．　１１８．９７，　ｄ＝１．６３１，　６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。さらに室温で１５分間撹拌した。氷水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し臭化物（４４）５７．７４ｇ　（８２％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
ＭＳ　（ＥＩ）：　３８６，　３８４．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．５０　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７３　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３Ｘ２），　４．６４　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　２．４Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３３　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【０１１５】
ニトリル体（４５）の合成
臭化物（４４）５７．７４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３８５．３４６，　１４９．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド　１２７ｍｌに溶解した。この溶液にシアン化ナトリウムを　１１．０２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４９．０１，　２２４．８ｍｍｏｌ）　加え、８０℃で４５分間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。これを水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、ニトリル体（４５）３４．８３ｇ　（７０％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）ＭＳ　（ＥＩ）：　３３１．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．５３　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７２　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　６．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【０１１６】
フェニル酢酸（４６）の合成
ニトリル体（４５）３０．０７ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３１．４６，　９０．８ｍｍｏｌ）をエタノール　７５ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　７５ｍｌ（水酸化ナトリウム１８．０６ｇ（Ｆ．Ｗ．　４０．００，　４５０ｍｍｏｌ）　を水に溶解）を加え、１１０℃で１晩撹拌した。反応液に氷を加え、濃塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン−ヘキサンから結晶化しフェニル酢酸（４６）２８．８６ｇ　（９１％）　を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２ｏｒ　１：１）ＭＳ　（ＥＩ）：　３５０，　２７３．　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．４９　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．７０　（６Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．８４　（１Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．２５　（３Ｈ，　ｍ，　Ａｒ−Ｈ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　１２．９１　（１Ｈ，
ｓ，　ＯＨ）．
【０１１７】
環化体（４７）の合成
カルボン酸（４６）２７．８９ｇ（Ｆ．Ｗ．　３５０．４５９，　３２．０ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸　１４０ｍＬを加え、溶解した。この溶液を４０℃で１日間撹拌した。反応液に氷水を加え環化体を析出させた。析出した環化体を濾別し酢酸エチルで抽出し常法に従って処理し粗生成物をえた。ヘキサン−塩化メチレンで再結晶し、環化体（４７）　１５．２２ｇ　（５８％）を得た。（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）ＭＳ　（ＥＩ）：３３２，　３４７，　２６９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４９　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３），４．１９　（１Ｈ，　ｓ，　ＣＨ２），　６．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ），　７．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ａｒ−Ｈ）．
【０１１８】
７−メチルチオ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（実施例１の化合物）の合成
ジメトキシ化合物（４７）２７．８８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３２．４４，　１．１３ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩１２０ｇ　を加え、１９５℃で１．５時間、加熱撹拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製した。さらに、イソプロピルアルコール−２−ブタノンで再結晶することにより標記化合物　１９．４０ｇ　（６４％）　を得た。
【０１１９】
実施例２：８−メチルチオ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール（実施例２の化合物）の製造方法
【０１２０】
【化２１】
2004083567.tif 000017
【０１２１】
環化体（４７）６６５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３２．４３，　２．０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール５０ｍＬに溶かし、ヒドラジン一水和物　２．９ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　５０．０６，　ｄ＝１．０３２，　６０．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム　４．０４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　５６．１１，　７２．０ｍｍｏｌ）　を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。１４０℃まで昇温した後、さらに５時間撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し粗生成物を得た。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、還元体（４８）　２３８．５ｍｇ　（３７．５％）を得た。
【０１２２】
還元体（４８）　２３８．５ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３１８．４５，　０．７５ｍｍｏｌ）、にピリジン塩酸塩３．０ｇを加え、２００℃で６時間、加熱撹拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１９：１）で精製し、さらに、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し標記化合物１３２．７ｍｇ　（６１．０％）　を得た。
【０１２３】
実施例３：１１−ジエチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例３の化合物）の製造方法
【０１２４】
【化２２】
2004083567.tif 000018
【０１２５】
水素化ナトリウム１．９２ｇ　（６０％含有，　Ｆ．Ｗ．　２４．００，　４８．０ｍｍｏｌ）　とテトラヒドロフラン５０ｍＬの懸濁液に、化合物（４９）　５．７２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２８６．３４，　２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬにとかした溶液を滴下した。この懸濁液を室温で３０分撹拌した後、ヨウ化エチル３．８４ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　１５５．９７，　ｄ＝１．９４，　４８．０ｍｍｏｌ）加え、さらに室温で２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に塩化アンモニウムを加え、減圧下テトラヒドロフランを完全に除去した後、酢酸エチルと水で分配し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し粗生成物９．４３ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）にて精製し、化合物（５０）と（５１）の混合物３．６２ｇおよび化合物（５２）２．６２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３４２．４５，　７．６５ｍｍｏｌ，　３８．２％）を得た。副生成物である化合物（５２）はエタノール−濃塩酸で酸処理して化合物（５１）に変換した。化合物（５１）は上記反応を再度行い、化合物（５０）に導いた。
【０１２６】
粗生成物（５０）を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜５：１）にて精製し、化合物（５０）３．７３ｇ　（Ｆ．Ｗ．３４２．４５，　１０．８９ｍｍｏｌ，　５４．５％）　を得た。脱メチル反応は実施例１の方法に従って行い、標記化合物を得た。
【０１２７】
実施例４：１１−エチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例４の化合物）の製造方法
【０１２８】
【化２３】
2004083567.tif 000019
【０１２９】
ｔ−ブトキシカリウム　（１２．３　ｇ，　１１０　ｍｍｏｌ）　とテトラヒドロフラン５００　ｍＬの懸濁液に、化合物（４９）３０　ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２８６．３４，　１０５　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５００ｍＬ溶液を０℃で滴下した。この懸濁液を室温で２時間撹拌した後、０℃まで冷却しヨウ化エチル１６．８　ｍＬ　（Ｆ．Ｗ．　１５５．９７，　ｄ＝１．９４，　２１０　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に塩酸を加え、減圧下テトラヒドロフランを完全に除去した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、メタノールにて再結晶後、（５１）を１８．７　ｇ（収率５７％）得た。
化合物（５１）の脱メチル反応は実施例１の方法に従って行い、標記化合物を１４．８ｇ得た。
【０１３０】
実施例５：３−（２−チオフェン）−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（実施例５の化合物）の製造方法
【０１３１】
【化２４】
2004083567.tif 000020
【０１３２】
３−ブロモ−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（２７）　（５００ｍｇ，　１．４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）−チオフェン　（０．９　ｍＬ，　２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフォニウム）パラジウム　（８２．５ｍｇ，　０．０７ｍｍｏｌ）にヘキサメチルホスオリックトリアミド　５ｍＬを加え１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテル、水で分配し、有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、３−（２−チオフェン）−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン　５３８ｍｇ　（収率８９％）を得た。脱メチル反応は実施例１の方法に従って行い、標記化合物を得た。
【０１３３】
実施例６：３−フェニル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（実施例６の化合物）の製造方法
【０１３４】
【化２５】
2004083567.tif 000021
【０１３５】
３−ヨード−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（５２）　（４０３ｍｇ，　１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸　（１８６ｍｇ，　１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液　（０．６ｍＬ，　１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフォニウム）パラジウム　（１１８ｍｇ，　０．１０ｍｍｏｌ）にトルエン５ｍＬを加え１２５℃で１９時間撹拌した。反応終了後、希塩酸にて中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製を行い、３−フェニル−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン　１０８ｍｇ　（収率３１％）を得た。脱メチル反応は実施例１の方法に従って行い、標記化合物を得た。
【０１３６】
実施例７：７−フェニル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（実施例７の化合物）の製造方法
【０１３７】
【化２６】
2004083567.tif 000022
【０１３８】
先の化合物（２７）の１０位カルボニル基を還元して得られた１，３−ジメトキシ−７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（５３）　（９７０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸　（３８０ｍｇ，　３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　（１．９８ｍｇ，　１４．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ，　０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド　（９２０ｍｇ，　２．９ｍｍｏｌ）に水５ｍＬを加え７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、希塩酸にて中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製を行い、１，３−ジメトキシ−７−フェニル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン１．０５ｇを定量的に得た。脱メチル反応は実施例１の方法に従って行い、標記化合物を得た。
【０１３９】
実施例８：３−ヨード−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例８の化合物）の製造方法
【０１４０】
【化２７】
2004083567.tif 000023
【０１４１】
カルボン酸（５５）の合成
２−クロロ−３−ヨード安息香酸（５４）　１４．１ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２８２．４６，　５０．０ｍｍｏｌ）、ジスルフィド（９）　８．４６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３８．４４，　２５．０ｍｍｏｌ）、銅（粉末）　１．５８ｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　２５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）　４．７６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　２５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　１２．４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　９０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　１００ｍｌの混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応溶液を放冷し、４Ｎ　塩酸で　ｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去して得られた粗カルボン酸を酢酸エチルで再結晶し、カルボン酸（５５）　４．２１ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１６．２３，　１０．１ｍｍｏｌ）を得た。再結晶後の濾液からさらに結晶化（酢酸エチル）し、カルボン酸（５５）　３．４５ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１６．２３，　８．３ｍｍｏｌ）　を得た。収率は　３６．８％であった。
【０１４２】
アルコール（５６）の合成
カルボン酸（５５）７．６６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１６．２３，　１８．４ｍｍｏｌ）　のテトラヒドロフラン　２０ｍｌ　溶液に水素化ホウ素ナトリウム７２２ｍｇ　を加えた後、フッ化ホウ素エーテル錯体　２．７４ｍｌ　を滴下した。室温で４５分間撹拌した。この反応溶液に氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、アルコール（５６）７．５９ｇ（Ｆ．Ｗ．　４０２．２５）を定量的に得た。
【０１４３】
臭化物（５７）の合成
粗アルコール（５６）７．４９ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４０２．２５）　の塩化メチレン　２０ｍｌ　溶液に０℃で三臭化リン　０．６２ｍｌ　を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応溶液に氷水を徐々に加えた。さらに室温で３０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、臭化物（５７）５．１４ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４６５．１４，　１１．０５ｍｍｏｌ）を得た。収率は２段階で　６１．４％であった。
【０１４４】
シアノ化物（５８）の合成
臭化物（５７）５．００ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４６５．１４，　１０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホシド　２０ｍｌ　に溶解する。この溶液にシアン化ナトリウムを　６３０ｍｇ加え、８０℃で１時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、シアノ化物（５８）２．３０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１１．２６，　５．５９ｍｍｏｌ）　と粗シアノ化物（５８）２．０６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１１．２６）　を得た。
【０１４５】
カルボン酸（５９）の合成
シアノ化合物（５８）２．２７ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１１．２６，　５．５ｍｍｏｌ）をエタノール　３０ｍｌ　に加え、１１０℃まで昇温し完全に溶解した。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　２．３５ｍｌ　を加えた。さらに１１０℃で１晩撹拌した。反応溶液に氷を加え、１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し粗カルボン酸（５９）２．３６ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４３０．２６）　を得た。
【０１４６】
環化体（６０）の合成
粗カルボン酸（５９）４．４０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４３０．２６ｍｏｌ）にメタンスルホン酸　６０ｍｌ　を加え、溶解した。この溶液を室温で１晩撹拌した。反応溶液に氷冷下水を加え後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を完全に除去し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、ヘキサンと塩化メチレン、ヘキサンと酢酸エチルで再結晶を繰り返し、環化体（６０）１．８２ｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１２．２４，　４．４ｍｍｏｌ）を得た。収率は３段階で　４１．１％であった。
【０１４７】
３−ヨード−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例８の化合物）の合成
環化体（６０）４１２．２ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　４１２．２４，　１．０ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩２．０ｇ加え、２００℃まで昇温した。この溶液を２００℃で２時間撹拌した後、氷水を徐々に加えた。テトラヒドロフランを少量加えた酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し粗生成物　２８９．１ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製した。さらに、クロロホルムで再結晶することにより標記化合物　１５０．１ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３８４．１９，　３９．１ｍｍｏｌ）を得た。収率　３９．１％であった。
【０１４８】
実施例９：３−ブロモ−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例９の化合物）の製造方法
【０１４９】
【化２８】
2004083567.tif 000024
【０１５０】
カルボン酸（６１）の合成
３−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３）　５８．８７ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　２３５．４７，　０．２５ｍｍｏｌ）、ジスルフィド（８０％）　（９）４２．３１ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　３３８．４４，　０．１０ｍｍｏｌ）、銅（粉末）　７．９４ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　０．１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）　２３．８１ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　０．１２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　４１．４６ｍｇ　（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　３ｍｌの混合液を１５０℃で２．５時間撹拌した。この反応溶液を放冷し、１Ｎ　塩酸で　ｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去して粗カルボン酸（６１）　（Ｆ．Ｗ．　３６９．２３）を得た。収率はＨＰＬＣより　６４．５％であった。
カルボン酸の合成以降は実施例８に従い合成し標記化合物を得た。
【０１５１】
実施例１０：８−プロピオニル−１０、１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（実施例１０の化合物）の製造方法
【０１５２】
【化２９】
2004083567.tif 000025
【０１５３】
塩化アルミニウム　（１ｇ，　７．５　ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン　（３ｍＬ）けん濁液に塩化プロピオニル　（６６８μＬ，　７．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。これを１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオールジアセテート（６２）　（３００ｍｇ，　０．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン　（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液にメタノール　（１０ｍＬ）を滴下し、２０％水酸化ナトリウム水溶液　（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応終了後、塩酸氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製を行い、酢酸エチル、ヘキサンにて再結晶を行いはだ色針状晶の標記化合物　１９０ｍｇ（収率７０％）を得た。
【０１５４】
実施例１１：８−（１−ヒドロキシイミノエチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール（実施例１１の化合物）の製造方法
【０１５５】
【化３０】
2004083567.tif 000026
【０１５６】
８−アセチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール（６３）１８０ｍｇをエタノールに溶解し、これにヒドロキシアミン塩酸塩４９ｍｇ，酢酸ナトリウム　１００ｍｇを水１ｍＬに溶解した水溶液を加えた。混合液を１２０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行い、はだ色不定形の標記化合物　１２０ｍｇ（収率６３％）を得た。融点２１５．４−２１７．５℃
【０１５７】
実施例１２：８−ヘキシル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１，３−ジオール（実施例１２の化合物）の製造方法
【０１５８】
【化３１】
2004083567.tif 000027
【０１５９】
２−ブロモ−７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（６４）２００ｍｇ、パラジウム錯体３２ｍｇ、トリフェニルホスフィン３４ｍｇさらにヨウ化銅１１．８ｍｇを耐圧反応容器に入れ、アセトニトリル（脱水）３ｍｌを加え撹拌した。この溶液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（以降ＢＳＡ）を加え室温で５分間撹拌しシリル化した。シリル化後１−ヘキシン１１０μｌとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５０μｌを加え封管し、１２０℃で１７時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配した。有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素２０ｍｇを加え室温で一晩水素添加を行った。反応終了後反応液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製した。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物の無色板状晶を４９．３ｍｇ得た（収率２４．３％）。
【０１６０】
上記各実施例と同様にして種々の本願発明化合物を合成した。実施例１〜１２において合成した化合物も含め、合成した全１７８個の化合物および以下の試験例において用いた実施例の化合物の構造式を下記に一括して示す。これらの化合物は、参考例、実施例の製造方法と同様な方法で、詳細な説明中で述べたように▲１▼ウルマン反応、▲２▼−１フリーデル−クラフツ反応または▲２▼−２光反応、▲３▼炭素増加反応、▲４▼ハロゲンの他の官能基への変換反応、▲５▼アルキル基、アルキルカルボニル基の導入反応、▲６▼１０位変換反応および▲７▼脱保護反応を組み合わせることによって製造できるが、表１に各化合物の製造工程を説明する。
また、これらの化合物の物性データの一覧表を表２〜表１８に示す。
【０１６１】
【表１】
2004083567.tif 000028
【０１６２】
【化３２】
2004083567.tif 000029
【０１６３】
【化３３】
2004083567.tif 000030
【０１６４】
【化３４】
2004083567.tif 000031
【０１６５】
【化３５】
2004083567.tif 000032
【０１６６】
【化３６】
2004083567.tif 000033
【０１６７】
【化３７】
2004083567.tif 000034
【０１６８】
【化３８】
2004083567.tif 000035
【０１６９】
【化３９】
2004083567.tif 000036
【０１７０】
【化４０】
2004083567.tif 000037
【０１７１】
【化４１】
2004083567.tif 000038
【０１７２】
【化４２】
2004083567.tif 000039
【０１７３】
【化４３】
2004083567.tif 000040
【０１７４】
【化４４】
2004083567.tif 000041
【０１７５】
【化４５】
2004083567.tif 000042
【０１７６】
【化４６】
2004083567.tif 000043
【０１７７】
【化４７】
2004083567.tif 000044
【０１７８】
【化４８】
2004083567.tif 000045
【０１７９】
【化４９】
2004083567.tif 000046
【０１８０】
【化５０】
2004083567.tif 000047
【０１８１】
【表２】
2004083567.tif 000048
【０１８２】
2004083567.tif 000049
【０１８３】
【表３】
2004083567.tif 000050
【０１８４】
2004083567.tif 000051
【０１８５】
【表４】
2004083567.tif 000052
【０１８６】
2004083567.tif 000053
【０１８７】
【表５】
2004083567.tif 000054
【０１８８】
2004083567.tif 000055
【０１８９】
【表６】
2004083567.tif 000056
【０１９０】
2004083567.tif 000057
【０１９１】
【表７】
2004083567.tif 000058
【０１９２】
2004083567.tif 000059
【０１９３】
【表８】
2004083567.tif 000060
【０１９４】
2004083567.tif 000061
【０１９５】
【表９】
2004083567.tif 000062
【０１９６】
2004083567.tif 000063
【０１９７】
【表１０】
2004083567.tif 000064
【０１９８】
2004083567.tif 000065
【０１９９】
【表１１】
2004083567.tif 000066
【０２００】
2004083567.tif 000067
【０２０１】
【表１２】
2004083567.tif 000068
【０２０２】
2004083567.tif 000069
【０２０３】
【表１３】
2004083567.tif 000070
【０２０４】
2004083567.tif 000071
【０２０５】
【表１４】
2004083567.tif 000072
【０２０６】
2004083567.tif 000073
【０２０７】
【表１５】
2004083567.tif 000074
【０２０８】
2004083567.tif 000075
【０２０９】
【表１６】
2004083567.tif 000076
【０２１０】
2004083567.tif 000077
【０２１１】
【表１７】
2004083567.tif 000078
【０２１２】
2004083567.tif 000079
【０２１３】
【表１８】
2004083567.tif 000080
【０２１４】
実施例１６４：１１−エチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例４の化合物）の製造方法
【０２１５】
【化５１】
2004083567.tif 000081
【０２１６】
カルボン酸（６７）の合成
チオサリチル酸（６５）３９．３ｇ（Ｆ．Ｗ．　１５４．１９，　２５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベラトロール（６６）５５．４ｇ（Ｆ．Ｗ．　２１７．０６，　２５５ｍｍｏｌ）、銅（粉末）１．９０ｇ（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　３０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）５．７ｇ（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　３０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　４５．０ｇ（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　３２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン　１２０ｍＬの混合物を１５０℃で４時間撹拌した。反応後７０〜８０℃まで放冷し、氷水を加えた後、６Ｎ　塩酸でｐＨ２にした。析出した粗結晶を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥後粗生成物　７４．４ｇを得た。１，４−ジオキサンで再結晶し、カルボン酸（６７）５５．０ｇを得た。母液を減圧下濃縮して得られた粗カルボン酸に酢酸エチルを加え、濾過後、酢酸エチルで洗浄し、カルボン酸（６７）６．１ｇ（合計収率８３％）を得た。
【０２１７】
アルコール（６８）の合成
カルボン酸（６７）７５．２ｇ（Ｆ．Ｗ．　２９０．３４，　２５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン　２００ｍＬ溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム１０．４ｇ（Ｆ．Ｗ．　３７．８３，　２７４ｍｍｏｌ）を加えた後、フッ化ホウ素エーテル錯体　３７．０ｍＬ（Ｆ．Ｗ．　１４１．９３，　ｄ＝１．１５４，　３０１ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、室温で１時間撹拌した。この反応液に氷水を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、粗アルコール（６８）７３．４ｇを得た。
【０２１８】
臭化物（６９）の合成
粗アルコール（６８）７３．４ｇ（Ｆ．Ｗ．　２７６．３６）の塩化メチレン１００ｍＬ　溶液に０℃で三臭化リン　８．５ｍＬ（Ｆ．Ｗ．　２７０．７０，　ｄ＝２．８５０，　８９．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、この反応溶液を粉砕した氷に加えた。さらに室温で３０分間撹拌した後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。粗生成物８３．４ｇを得た。粗臭化物を　塩化メチレン−ヘキサンで再結晶し臭化物（６９）７５．２ｇを得た。収率は２段階で８６％であった。
【０２１９】
ニトリル体（７０）の合成
シアン化ナトリウム１．７６ｇ（Ｆ．Ｗ．　４９．０１，　３６．０ｍｍｏｌ）を水　１５ｍＬに溶解した後、エタノール２０ｍＬを加えた。この溶液中に臭化物（６９）１０．２ｇ（Ｆ．Ｗ．　３３９．２５，　３０．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。この混合液を８０℃に加熱し、同温で３０分撹拌した。この反応液を激しく撹拌しながら室温まで放冷した。減圧下エタノールを除去し、水を加えた。析出した粗結晶を濾取し、水で洗浄した。乾燥後、粗ニトリル体８．１３ｇを得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、ニトリル体（７０）７．３０ｇ（収率８５．３％）を得た。
【０２２０】
エチル体（７１）の合成
ニトリル体（７０）２２．８ｇ（Ｆ．Ｗ．　２８５．３７，　８０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン　５０ｍＬ溶液にヨウ化エチル　６．７２ｍＬ（Ｆ．Ｗ．　１５５．９７，　ｄ＝１．９４，　８４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。さらに硫酸水素テトラブチルアンモニウム２７．２ｇ（Ｆ．Ｗ．　３３９．５４，　８０．０ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶かした。この溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（８０．０ｇ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に４Ｎ塩酸を加え中和した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、オイル状の生成物を得た。残渣にヘキサン：酢酸エチル＝３：１を加え、析出するヨウ化テトラブチルアンモニウムを濾過により除去した。濾液について減圧下溶媒を除去し、粗エチル体（７１）２７．０ｇを得た。
【０２２１】
フェニル酢酸（７２）の合成
粗エチル体（７１）２７．０ｇ（Ｆ．Ｗ．　３１３．４１，　７７．２ｍｍｏｌ）とエチレングリコール　６６ｍＬの混合物に３０％水酸化ナトリウム水溶液（４２．７ｇ）を加えた。この溶液を１５０℃で１晩撹拌した。反応溶液に氷を加え、４Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を完全に除去し粗フェニル酢酸　２９．０ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、フェニル酢酸（７２）２３．０ｇを得た。収率は２段階で８７％であった。
【０２２２】
環化体（５１）の合成
乾燥したフェニル酢酸（７２）１０．０ｇ（Ｆ．Ｗ．　３３２．４１，　３０．１ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸　５０ｍＬを加え溶解した後、室温で１晩撹拌した。反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し粗生成物　９．５２ｇを得た。粗生成物に少量の酢酸エチルを加え濾取後、少量の酢酸エチルで洗浄し、環化体（５２）８．８４ｇ（収率９３．４％）を得た。
環化体（５１）２５．０ｇ（Ｆ．Ｗ３１４．４０，　８０．０ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩１５０ｇを加え、２００℃で２時間撹拌した。反応混合物に希塩酸および酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣を酢酸エチル８００ｍＬに溶解し、シリカゲル５０ｇ　およびフロリジル２５ｇで極性物質を吸着後、濾過した。酢酸エチルを濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し標記化合物１９．９ｇ（収率８７％）を得た。
【０２２３】
実施例１６５：１１−エチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例４の化合物）の製造方法
【０２２４】
【化５２】
2004083567.tif 000082
【０２２５】
エチル体（７４）の合成
ニトリル体（７３）　３０．０ｇ（Ｆ．Ｗ．　１９６．０５，　１５３ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル　１３．６ｍＬ（Ｆ．Ｗ．　１５５．９７，　ｄ＝１．９４，　１６９ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ溶液に氷浴下、硫酸水素テトラブチルアンモニウム　５１．８ｇ（Ｆ．Ｗ．　３３９．５４，　１５３ｍｍｏｌ）と２０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｇ）の懸濁液をすみやかに加え、室温で２時間撹拌した。生じたヨウ化テトラブチルアンモニウムの結晶を濾別し、結晶をトルエン２００ｍＬで洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、エチル体（７４）３４．４ｇ　を得た。
【０２２６】
カルボン酸（７５）の合成
エチル体（７４）３４．４ｇ（Ｆ．Ｗ．　２２４．１０）に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５．０ｍＬ）　とエタノール　７５．０ｍＬを加え、１００℃で２日間撹拌した。減圧下エタノールを除去した後、トルエンを加え分配した。水層に濃塩酸を加えｐＨ３にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し粗生成物約３８ｇを得た。ヘキサンで再結晶し、カルボン酸（７５）３３．５ｇを得た。収率は２段階で９０％であった。
【０２２７】
フェニル酢酸（７２）の合成
カルボン酸（７５）２６．７ｇ（Ｆ．Ｗ．　２４３．１０，　１１０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシチオフェノール（７６）１８．７ｇ（Ｆ．Ｗ．　１７０．２３，　１１０ｍｍｏｌ）、銅（粉末）３．５０ｇ（Ｆ．Ｗ．　６３．５５，　５５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１０．５ｇ（Ｆ．Ｗ．　１９０．４５，　５５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１８．２ｇ（Ｆ．Ｗ．　１３８．２１，　１３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１４０ｍＬの混合物を１４０℃で３．５時間撹拌した。反応液に氷を加え、氷冷下濃塩酸でｐＨ７〜６にした。トルエンと水を加え生成物を溶解し、不溶物を濾別した。濾液に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を分離し、さらに２％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を合わせ、氷冷下濃塩酸でｐＨ２〜３にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し粗生成物３５．１ｇ　を得た。少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、フェニル酢酸（７２）２８．７ｇ（収率７８．６％）を得た。
【０２２８】
環化体（５１）の合成
乾燥したフェニル酢酸（７２）２８．６ｇ（Ｆ．Ｗ．　３３２．４１，　８６．０ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸１４０ｍＬを加え、室温で１晩撹拌した。反応液を氷水中に滴下し、析出物を濾取した後、水で洗浄した。乾燥後、環化体（５１）２６．９ｇ（収率９９．４％）を得た。
環化体（５１）１８．９ｇ（Ｆ．Ｗ３１４．４０，　６０．０ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸５６．６ｇを加え、１８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を完全に室温まで冷却してから氷水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し粗生成物１６．２ｇ　を得た。６０％含水イソプロピルアルコールより再結晶し、標記化合物１５．９ｇ（収率９２．４％）を得た。
【０２２９】
実施例１６６：（＋）−１１−エチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例４の化合物の（＋）光学異性体）の製造方法
実施例４の化合物を下記の条件でカラムにより光学分割し、前のピークを得た。この化合物の比旋光度［α］Ｄ（２０℃）は＋１６．７であった。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　　ＡＤ
移動相：ｎ−へキサン／エタノール／酢酸＝４０／６０／０．１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
【０２３０】
実施例１６７：（−）−１１−エチル−７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（実施例４の化合物の（−）光学異性体）の製造方法
実施例４の化合物を下記の条件でカラムにより光学分割し、後のピークを得た。この化合物の比旋光度［α］Ｄ（２０℃）は−１６．７であった。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　　ＡＤ
移動相：ｎ−へキサン／エタノール／酢酸＝４０／６０／０．１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
【０２３１】
実施例１７８：α−エチル−２−ブロモフェニル酢酸（７５）の製造方法
実施例１６５の第２段階までに記載された通りの方法により得られた標題の化合物は下記の物性を有することを確認した。
性状：無色板状晶。
融点：３７−３９℃（冷ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：０．９４　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．４，　７．４　Ｈｚ），　１．８３　（１Ｈ，　ｄｄｑ，　Ｊ　＝　１４．９，　７．４，　７．４　Ｈｚ），２．１０　（１Ｈ，　ｄｄｑ，　Ｊ　＝　１４．９，　７．４，　７．４　Ｈｚ），　４．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．４，　７．４　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　８．０，　７．５，　１．６　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　７．５，　１．２　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．２　Ｈｚ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．０，　１．６　Ｈｚ）
ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ：２４４，　２４２　（Ｍ＋），　１９９，　１９７，　１７１，　１６９，　１６３
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：１７０５
ＵＶ　λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　ｎｍ　（ε）：２７４　（４０），　２６４　（３００）
【０２３２】
実施例１７９：α−エチル−２−［（３、４−ジメトキシフェニル）チオ］フェニル酢酸（７２）の製造方法
実施例１６４の第６段階および実施例１６５の第３段階までに記載された通りの方法により得られた標題の化合物は下記の物性を有することを確認した。
性状：薄茶色不定形。
融点：１１５．２−１１７．０℃　（Ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：０．９２　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．４，　７．４　Ｈｚ），　１．７９　（１Ｈ，　ｄｄｑ，　Ｊ　＝　１４．８，　７．４，　７．４　Ｈｚ），　２．１２　（１Ｈ，　ｄｄｑ，　Ｊ　＝　１４．８，　７．４，　７．４　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．４，　７．４　Ｈｚ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　１．９　Ｈｚ），　７．１４−７．２６　（３Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ）ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ：３３２　（Ｍ＋，　Ｂａｓｅ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：１７０５，　１５８５，　１５０４，　１４４２
ＵＶ　λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　ｎｍ　（ε）：２５０　（１５２００），　２８３　（８０００）
【０２３３】
実施例１８０
実施例化合物４　１．００ｇ　（Ｆ．Ｗ．　２８６．３７，　３．５０　ｍｍｏｌ）　１Ｎ−ＮａＯＨ　（４　ｍＬ）の混合物に、アセトブロモグルクロン酸メチルエステル　１．４０ｇ　（Ｆ．Ｗ．　３９７．２，　３．５０　ｍｍｏｌ）　をアセトン６　ｍＬに溶解したものをすこしづつ０℃で加え、１Ｎ−ＮａＯＨ　でｐＨを６付近に調節しながら室温で６時間撹拌した。濃縮後、２０％ＮａＯＨ（１１．２ｍＬ）　を加えて室温で３０分撹拌した。冷却後、濃塩酸５ｍＬを注意深く加え、１Ｎ−塩酸でｐＨ２〜３としＨＰ−２０を充填したカラムで脱塩した。カラムをよく水で洗浄後、１００％ＭｅＯＨで目的物を溶離した。得られた粗生物２．５７ｇをシリカゲル８ｇに吸着したものをシリカゲル・クロマトグラフィー（溶出液は３３％　酢酸エチル：ヘキサン→２０％エタノール：酢酸エチル）にて原料を除去した。濃縮後、得られた粗生成物をさらにＨＰＬＣ（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，　２８０　ｎｍ；　ｍｏｂｉｌｅ　ｐｈａｓｅ，　５０％　ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　０．２％　ｏｆ　ＡｃＯＨ）　で精製した。濃縮した油状物をジオキサンに溶かし凍結乾燥し、標記化合物４６３ｍｇ　（収率３６％）を得た。
【０２３４】
【試験例】
以下に試験例を挙げて本発明化合物が優れた薬理活性を有することを示す。
試験例１：気管平滑筋収縮に対する拡張作用
ブタ気管平滑筋を用いて本発明化合物の気管平滑筋収縮に対する作用を検討した。方法は平滑筋マニュアル（文永堂出版（株）発行）１２５頁−１３７頁を参考にした。ブタ気管より気管軟骨粘膜及び粘膜下組織を除去し、長径約１０ｍｍ、短径約１．５ｍｍの気管平滑筋標本を作成した。この標本を酸素９５％及び炭酸ガス５％の混合ガスを通気した３７℃の栄養液の入ったマグヌス管中に懸垂し、この標本に０．８　ｇの負荷を加え、標本の張力が安定した後、栄養液を高濃度Ｋ＋液（７２．７　ｍＭ）に交換してＫ＋収縮を惹起させた。高濃度Ｋ＋による収縮力が一定となるまでマグヌス管内の液を栄養液に交換して洗浄し、再度、高濃度Ｋ＋液で収縮を惹起する操作を繰り返した。Ｋ＋収縮の張力が一定になったとき、被験物質として、表１９に記載の化合物（比較例の構造式は前記実施例１８０の化合物の右側に記載されている）を高濃度Ｋ＋液に添加して張力変化を測定した。被験物質は、ジメチルスルホキシドに所要濃度になるように溶解し、最終濃度１０μＭ　となるように添加した。なお、添加の際、ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．３　％以下となるようにした。張力変化はＦＤピックアップトランスデユーサー（ＴＢ−６１１Ｔ，日本光電工業製）を介してひずみ圧力用アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ，日本光電工業製）に導き、記録計（Ｒ−６４Ｖ，理化電機製）上に記録した。高濃度Ｋ＋液に交換前の張力を０％とし、高濃度Ｋ＋液に交換後に発生する張力のうち、被験物質添加前の張力を１００　％としたとき、被験物質を添加して２　時間後の気管平滑筋収縮力を相対百分率で表した。なお、このとき、高濃度Ｋ＋液による収縮は、張力が安定した後、少なくとも２時間は、ほぼ一定であった。その結果を表１９に示した。
【０２３５】
【表１９】
2004083567.tif 000083
【０２３６】
試験例２：モルモット即時型喘息反応、遅発型喘息反応及び気道管腔内への炎症性細胞浸潤に対する抑制作用
喘息患者に抗原を吸入させると、吸入１５−３０　分後をピークとする即時性の気道収縮反応（ＩＡＲ）　が惹起され、この反応は、２時間以内に回復するが、喘息患者のうち６０％　には、抗原吸入４−１２　時間後に遅発性の気道収縮反応（ＬＡＲ）　が出現することが報告されている（Ｐｅｐｙｓ，　Ｊ．　ａｎｄ　Ｈｕｔｃｈｃｒｏｆｔ，　Ｂ．　Ｊ．：　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔｓ　ｉｎ　ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｓｔｈｍａ．　Ａｍ．　Ｒｅｖ．　Ｒｅｓｐｉｒ．　Ｄｉｓ．，　１１２，　８２９−８５９　（１９７５））。ＬＡＲ　は持続時間が長く、自然発作の喘息、特に難治性の喘息発作に類似しており、その病態を解明することは気管支喘息の治療上極めて重要であると思われる。一方、抗原により能動感作されたモルモットに、再度抗原を吸入させると２相性の気道収縮反応を示すことが知られている。したがって、前述した喘息患者で認められるＩＡＲ　及びＬＡＲ　の動物モデル系としてモルモットを用いた喘息モデルが喘息薬の評価等に広く使われている。一方、このモルモットＩＡＲ　及びＬＡＲモデルにおいて、感作モルモットに抗原を暴露すると、２　相性の気道収縮とともに、気道管腔内への炎症性細胞の浸潤が起こり、これにより気道組織への種々の炎症性の障害が生じることが知られており、これは遅発型の気道収縮反応及び気道過敏性の発症につながると考えられている。そこで、気道管腔内への炎症性細胞の浸潤に対する指標として気管支肺胞洗浄液中の炎症性細胞数が広く用いられている。モルモットＩＡＲ　及びＬＡＲモデルにおける上記の各作用について本発明化合物の作用を調べた。
【０２３７】
［実験方法］
（１）感作
超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２，　Ｏｍｒｏｎ，　Ｊａｐａｎ）を用い、モルモットに１％ｏｖａｌｂｕｍｉｎ　（ＯＶＡ，　Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　生理食塩溶液を１日に１０分間、連続８日間吸入させた。
（２）惹起
最終感作１週間後、超音波ネブライザーを用い、２％　ＯＶＡ生理食塩溶液を５分間吸入させた。惹起２４時間前及び１時間前にｍｅｔｙｒａｐｏｎｅ　（１０　ｍｇ／ｋｇ，　Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　を静脈内に、惹起３０分前にｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ　（１０　ｍｇ／ｋｇ，　Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　を腹腔内に投与した。
（３）被験物質の調製及び投与方法
被験物質（実施例１及び４　の化合物）は、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）　水溶液で２　ｍｇ／ｍｌの濃度に各々懸濁調製した。被験物質の懸濁液を、惹起１　時間前に１０　ｍｇ／ｋｇ　になるようにモルモットに経口投与した。対照群には、媒体（０．５％　ＣＭＣ−Ｎａ　水溶液）を用いた。
（４）気道抵抗の測定
気道抵抗測定装置（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，　Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，　Ｊａｐａｎ）を用い、惹起１，　１０　及び３０　分後、更に１，　２，　３，　４，　５，　６，　７，　８，　及び２４時間後にそれぞれ１　回ずつ、１　分間の気道抵抗　（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｉｒｗａｙ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：　ｓＲａｗ）　を測定した。
（５）気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞数の測定
抗原惹起２３−２４　時間後、モルモットをネンブタール　（５０　ｍｇ／ｋｇ）　腹腔内麻酔下で腹大動脈を切って脱血し、開胸した。気管内にチューブを挿入固定し、これを介して生理食塩水５　ｍｌ　（３７　℃）を注入、吸引する操作を２回繰り返し（全１０　ｍｌ）　、その回収液を気管支肺胞洗浄液　（Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ　ｌａｖａｇｅ　ｆｌｕｉｄ，　ＢＡＬＦ）　とした。ＢＡＬＦ　を１１００　ｒｐｍ，　４　°Ｃ，　１０　分間遠心し、沈澱物　（ペレット）　を得た。ペレットを１　ｍｌ　の生理食塩水に懸濁し、チルク液を加えて、血球計数板にて１μｌ　当たりの白血球数をカウントした。再度上記条件で遠心し、そのペレットにウサギ血清を加え、塗沫標本を作製した。乾燥後、メイグリンワルド・ギムザ染色を行った。顕微鏡にて白血球を数え、好中球、好酸球、マクロファージ及びリンパ球の全細胞数に対する比率を求め、この比率に基づき１μｌ　当たりの細胞数を算出した。
（６）統計学的解析処理方法
得られた試験成績は、平均値及び標準誤差で表し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ　を行った。有意水準は、５％　以下とした。各試験群の使用動物数は６匹で実施した。
【０２３８】
［結果］
（１）抗原誘発即時型及び遅発型喘息反応
図１　に示すように、能動感作されたモルモットでは、　ＯＶＡ　吸入により気道抵抗は速やかに上昇し、１分後には惹起前の平均４７５％　に増加した。その後、速やかに減少し、３　時間後には５２％　まで低下した。さらに、気道抵抗は再び上昇し、６時間後には１５６％　に達した。４時間から８時間までのＡＵＣ　（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｕｒｖｅ）は、４６６％・ｈｒ　であった。このことから、ＯＶＡ吸入による惹起後３０分以内に生じる即時型喘息反応（ＩＡＲ）と惹起後数時間以降に起こる遅発型喘息反応（ＬＡＲ）　の２相性の反応が認められた。
ここで、実施例１及び実施例４の化合物を１０　ｍｇ／ｋｇ　の用量でＯＶＡ惹起１時間前に経口投与した場合、対照群に比較して各々ＩＡＲ　（％　ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　ｓＲａｗ）　が７０、７３％抑制され、ＬＡＲ　（ＡＵＣ）　が７７、８６％　抑制された（図２）。
（２）気管支肺胞洗浄液中細胞数
結果を図３　に示す。　ＯＶＡ　吸入により能動感作されたモルモットにおいて、抗原惹起２４　時間後の気管支肺胞洗浄液中の総細胞数は平均６６６７　個／μｌ、マクロファージ、好中球、好酸球及びリンパ球の細胞数は、それぞれ平均２４９９，　２４８７，　１６２２　及び５９　個／μｌ　であった。
実施例１　の化合物を１０　ｍｇ／ｋｇ　の用量でＯＶＡ惹起１　時間前に経口投与した場合、総細胞数は平均３７７５個／μｌ、マクロファージ、好中球、好酸球及びリンパ球の細胞数は、それぞれ平均１８７２，　１０７２，　８１０　及び２１　個／μｌ　となり、対照群と比べて総細胞数の有意な減少ならびに好酸球、好中球及びリンパ球数の減少傾向が認められた。一方、実施例４　の化合物を１０　ｍｇ／ｋｇ　の用量でＯＶＡ惹起１時間前に経口投与した場合、総細胞数は平均４３０４個／μｌ、マクロファージ、好中球、好酸球及びリンパ球の細胞数は、それぞれ平均２４７８，　１０６２，　７００　及び６４　個／μｌ　となり、対照群と比べて総細胞数及び好酸球数の有意な減少ならびに好中球数の減少傾向が認められた。
以上の結果から、実施例１及び４　の化合物は、いずれもモルモット即時及び遅発型喘息反応、さらには気管支肺胞洗浄液中の炎症性細胞数の増加に対して抑制作用を示し、臨床における喘息治療薬として有望な薬物になりえる可能性が示唆された。
【０２３９】
試験例３：感作モルモットでの抗原誘発による気道過敏性に対する作用
気管支喘息は、気管支収縮、気道過敏性及び気道内への炎症性細胞の浸潤を特徴とする疾患である。気道過敏性は、さまざまな軽微な刺激に対して気道が敏感に収縮反応を生ずる状態であり、とくにアレルギー性気管支喘息患者に共通の特徴であると考えられている。感作モルモットを用いた本系は、気道過敏モデルとして有用な系である。
（１）感作
超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２，　Ｏｍｒｏｎ，　Ｊａｐａｎ）を用い、モルモットに１％　ＯＶＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　生理食塩溶液を１日に１０分間、連続８日間吸入させた。
（２）惹起
最終感作１週間後、超音波ネブライザーを用い、２％　ＯＶＡ生理食塩溶液を５分間吸入させた。惹起２４　時間前及び１　時間前にｍｅｔｙｒａｐｏｎｅ　（１０　ｍｇ／ｋｇ，　Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　を静脈内に、惹起３０分前にｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ　（１０　ｍｇ／ｋｇ，　Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．）　を腹腔内に投与した。
（３）被験物質の調製及び投与方法
被験物質（実施４の化合物）は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ　水溶液で各濃度で懸濁調製した。被験物質の懸濁液を、惹起１　時間前に１０及び３０　ｍｇ／ｋｇ　になるようにモルモットに経口投与した２　群と惹起１６及び２　時間前に３０　ｍｇ／ｋｇ　になるようにモルモットに経口投与した１群を設定した。デキサメタゾン　は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液で懸濁調製し１０　ｍｇ／ｋｇ　の濃度で抗原惹起１６及び２時間前の２　回の投与を行った。対照群には、媒体（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液）を用いた。投与容量は、すべて５　ｍｌ／ｋｇ　とした。
（４）気道抵抗の測定
気道抵抗測定装置（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，　Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，　Ｊａｐａｎ）を用い、ｄｏｕｂｌｅ　ｆｌｏｗ　ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法にて覚醒モルモットの気道抵抗　（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｉｒｗａｙ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：　ｓＲａｗ）　を測定した。
（５）気道反応性の測定
抗原惹起２２−２６　時間後、モルモットをａｎｉｍａｌ　ｃｈａｍｂｅｒ　に入れ、生理食塩水及びアセチルコリン（ＡＣｈ）　の０．０６２５、０．１２５、０．２５、０．５、１　及び２　ｍｇ／ｍｌ　溶液を順次各１分ずつ吸入させ、ｓＲａｗ　がｂａｓｅｌｉｎｅ　ｓＲａｗ　（生理食塩水吸入後のｓＲａｗ）　の２倍以上になるまで続けた。ＡＣｈ　濃度とｓＲａｗ　の濃度ー抵抗曲線かｓＲａｗ　がｂａｓｅｌｉｎｅ　ｓＲａｗ　から１００％　上昇するのに必要なＡＣｈ　の濃度（　ＰＣ１００ＡＣｈ）　を求めた。（６）統計学的解析処理方法
得られた試験成績は、平均値及び標準誤差で表し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ　を行った。有意水準は、５％以下とした。各試験群の使用動物数は６　匹で実施した。
【０２４０】
［結果］
結果を図４に示す。ＯＶＡ　吸入により能動感作されたモルモットにおいて、抗原抗体反応惹起２２−２６　時間後にＡＣｈ　対する気道反応性を測定した。媒体対照群のＰＣ１００ＡＣｈ　は、０．１５　ｍｇ／ｍｌ　であった。同様の系における報告（Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ，　Ｊ−Ｉ，　ｅｔａｌ：　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　ａｎｄ　ｌａｔｅ　ａｓｔｈｍａｔｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ａｃｔｉｖｅｌｙ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ．　　Ｊａｐ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　７１，　１９６Ｐ　（１９９６））では、ＯＶＡ　吸入により能動感作されたモルモットにおける生理食塩水によりチャレンジしたモルモットのＰＣ１００ＡＣｈ　は、平均１．２０　ｍｇ／ｍｌ　であったことから、本試験の対照群では、抗原誘発による気道過敏性が明確に認められた。また、ポジテイブコントロールとして使用したＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　は、１０　ｍｇ／ｋｇの用量でＯＶＡ惹起１６　及び２時間前に経口投与した場合、　ＰＣ１００ＡＣｈ　は、１．１４　ｍｇ／ｍｌ　であり、対照群と比較して有意に気道過敏性を抑制した。一方、実施例４の化合物を１０　及び３０　ｍｇ／ｋｇ　の用量でＯＶＡ惹起１　時間前に経口投与した場合、　ＰＣ１００ＡＣｈ　は、それぞれ０．５９　及び１．６３　ｍｇ／ｍｌ　であり、用量依存的な抑制を示した。また、実施例４の化合物を３０　ｍｇ／ｋｇ　の用量でＯＶＡ惹起１６　及び２時間前に経口投与した場合、　ＰＣ１００ＡＣｈ　は、１．２４　ｍｇ／ｍｌ　であり、対照群と比較して有意に気道過敏性を抑制した。
以上の結果から、実施例４の化合物は、感作モルモットにおける気道過敏性に対して強力な抑制作用をもつことが明らかとなり、臨床においても有効な抗喘息薬となる可能性が示唆された。
【０２４１】
試験例４：ラットを用いた２週間反復経口投与毒性試験
化合物の反復投与による毒性を検討するため、化合物０，　１２５，　５００ｍｇ／ｋｇ／日（０．５ｗ／ｖ％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液）を１群雄各３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ＳＰＦラットに２週間反復経口投与した。結果を下記表２０に示す。
【０２４２】
【表２０】
2004083567.tif 000084
【０２４３】
【発明の効果】
本発明化合物は優れた気管平滑筋弛緩作用、気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有し安全性も高いので、医薬品として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、能動感作モルモットにおける即時型及び遅発型喘息反応に対する本発明化合物の抑制作用を示すグラフである。
【図２】図２は、能動感作モルモットにおける即時型及び遅発型喘息反応における本発明化合物の抑制率を示すグラフである。
【図３】図３は、能動感作モルモットにおける抗原惹起２４時間後の気管支肺胞洗浄液中の炎症性細胞数に対する本発明化合物の抑制作用を示すグラフである。
【図４】図４は、能動感作モルモットにおける抗原惹起２２−２６時間後におけるアセチルコリンに対する気道反応性に対する本発明化合物の抑制作用を示すグラフである。
【図１】
2004083567.tif 000091
【図２】
2004083567.tif 000092
【図３】
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【図４】
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