(57)【要約】【課題】適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、かつ、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失の小さい、α−グルコシダーゼ阻害剤含有速崩壊性固形製剤を提供する。【解決手段】α−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤。
【請求項２】
口腔内速崩壊性固形製剤である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
錠剤である請求項１記載の製剤。
【請求項４】
固形製剤１００重量部に対して、糖類を４０〜９５重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項５】
固形製剤１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースを０．０１〜２０重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項６】
固形製剤１００重量部に対して、崩壊剤を０．５〜１５重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項７】
固形製剤１００重量部に対して、結晶セルロースを０．５〜４０重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項８】
α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項１記載の製剤。
【請求項９】
糖類の平均粒子径が３０ないし３００μｍである請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
糖類が糖アルコールである請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
糖アルコールがＤ−マンニトールである請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
崩壊剤がクロスポビドンである請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
さらに甘味料を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
甘味料がアスパルテームである請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、請求項１記載の速崩壊性固形製剤の製造法。
【請求項１６】
糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することによって得られる速崩壊性固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内の唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊する固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
速崩壊性固形製剤については、例えば以下の報告がなされている。
ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が報告されている（特許文献１参照）。
（ｉ）医薬活性成分、（ｉｉ）糖類および（ｉｉｉ）５重量％以上７重量％未満のヒドロキシプロポキシル基を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が報告されている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ００／７８２９２号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ００／０６１２６号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病治療薬として有用なα−グルコシダーゼ阻害剤を含有する速崩壊性固形製剤に関し、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、かつ、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失の小さい、優れた速崩壊性固形製剤の提供が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、α−グルコシダーゼ阻害剤を含有する速崩壊性固形製剤について検討した結果、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを組み合わせて用いることによって、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、かつ、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失の小さい、優れた速崩壊性固形製剤が得られることを初めて見い出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１）α−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤；
２）口腔内速崩壊性固形製剤である前記１）記載の製剤；
３）錠剤である前記１）記載の製剤；
４）固形製剤１００重量部に対して、糖類を４０〜９５重量部含有する前記１）記載の製剤；
５）固形製剤１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースを０．０１〜２０重量部含有する前記１）記載の製剤；
６）固形製剤１００重量部に対して、崩壊剤を０．５〜１５重量部含有する前記１）記載の製剤；
７）固形製剤１００重量部に対して、結晶セルロースを０．５〜４０重量部含有する前記１）記載の製剤；
８）α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである前記１）記載の製剤；
９）糖類の平均粒子径が３０ないし３００μｍである前記１）記載の製剤；
１０）糖類が糖アルコールである前記１）記載の製剤；
１１）糖アルコールがＤ−マンニトールである前記１０）記載の製剤；
１２）崩壊剤がクロスポビドンである前記１）記載の製剤；
１３）さらに甘味料を含有する前記１）記載の製剤；
１４）甘味料がアスパルテームである前記１３）記載の製剤；
１５）糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、前記１）記載の速崩壊性固形製剤の製造法；
１６）糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することによって得られる速崩壊性固形製剤；
などに関する。
【０００６】
本発明で用いられるα−グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であればよい。該α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。なかでも、ボグリボースが好ましい。
これらのα−グルコシダーゼ阻害薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
α−グルコシダーゼ阻害剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、α−グルコシダーゼ阻害剤の種類、投与量により異なるが、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜６０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部である。
とりわけ、α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである場合、速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．０５〜２重量部である。
【０００７】
本発明で用いられる糖類としては、糖、糖アルコール、あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。
ここで、糖としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖、トレハロースなどが挙げられる。これらの糖は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。糖は、好ましくは乳糖である。
糖アルコールとしては、例えばＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの糖アルコールは、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。糖アルコールは、好ましくはＤ−マンニトールである。
糖類は、好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくはＤ−マンニトールである。
【０００８】
本発明で用いられる糖類の平均粒子径（例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳなどにより測定）は、例えば１〜３００μｍ、好ましくは３０〜３００μｍ、さらに好ましくは３５〜２００μｍである。
このような平均粒子径を有する糖類は、市販品（フロイント産業（株）の乳糖造粒粉末ダイラクトーズＲおよびダイラクトーズＳ；メグレジャパンのタブレトースおよびフローラック１００；東和化成工業（株）のマンニットＳおよびマリンクリスタル；メルク社の１．０５９８０；セルスタージャパンのＭａｎｎｉｄｅｘ；旭化成工業（株）のトレハロースＰ；東和化成工業（株）のソルビトールＤＰ−５０ＭおよびアマルテイＭＲ−５０；加藤化学の純果糖Ｓなど）として入手することができる。
特に、平均粒子径が５〜３０μｍの糖類は、市販品（メグレジャパンのグラニュラック２３０およびソルボラック４００；東和化成工業（株）のマンニットＰ、キシリトールＰおよびアマルテイＭＲ−１００；日研化学（株）のエリスリトール（微粉）など）として入手することができる。
本発明において好適に用いられる「１〜３００μｍ（好ましくは３０〜３００μｍ）の平均粒子径を有する糖類」は、平均粒子径２００μｍ以上の糖類を公知の方法にしたがって粉砕したものであってもよい。ここで、粉砕は、カッターミル、ジェットミル、ハンマーミルなどを用いて行うことができる。例えば平均粒子径が２００〜５００μｍの糖類は、市販品（メグレジャパンのサッシェラック８０；旭化成工業（株）のトレハロースＧおよびキシリトールＸＣ；日研化学（株）のエリスリトール；サンエイ糖化の無水結晶ぶどう糖ＴＤＡ―Ｓおよび含水結晶ぶどう糖ＴＤＨなど）として入手することができる。また、平均粒子径が５００μｍ以上の糖類は、市販品（メグレジャパンのプリズマラック４０；加藤化学の純果糖；東和化成工業（株）のアマルテイＭＲ−２０およびソルビトールＤＰ―１０Ｍなど）として入手することができる。
本発明において用いられる糖類は、平均粒子径の異なる２種以上の糖類を適宜の割合で組み合わせたものであってもよい。
このような組み合わせの具体例としては、平均粒子径３０〜９０μｍ未満（好ましくは３５〜８０μｍ）の糖類と平均粒子径が９０〜５００μｍ（好ましくは９０〜３００μｍ）の糖類との組み合わせなどが挙げられる。この際、前者１重量部に対して、通常、後者を０．１〜１０重量部、好ましくは０．２〜５重量部用いることが好ましい。
ここで、組み合わせて用いられる糖類の種類は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
平均粒子径の異なる２種以上の糖類を適宜の割合で組み合わせる場合の特に好適な具体例としては、平均粒子径が３０〜９０μｍ未満のＤ−マンニトールと平均粒子径が９０〜３００μｍのＤ−マンニトールとの組み合わせが挙げられる。
糖類の速崩壊性固形製剤中の含量は、糖類の種類により異なるが、固形製剤１００重量部に対して、例えば４０〜９５重量部、好ましくは５０〜９０重量部である。
【０００９】
本発明で用いられるヒドロキシプロピルセルロースの具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）などが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０１〜５重量部、さらに好ましくは０．０１〜３重量部である。
本発明で用いられるヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、ＳＢ−４６０ＳＨ−５０、６５ＳＨ−５０（信越化学工業（株））、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０（ＢＡＳＦ（ドイツ）製））、アラビアゴム末、ゼラチン、寒天、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルメロースナトリウム、アルファー化でんぷん、部分アルファー化でんぷん、プルラン等を用いてもよい。
【００１０】
本発明で用いられる崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらの崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
崩壊剤の具体例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株））、ヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［ＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０、ＬＨ３２，ＬＨ３３（いずれも信越化学工業（株）製）］などが挙げられる。
ここで、クロスポビドンは、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量　１，０００，０００以上のクロスポビドンが用いられる。クロスポビドンは、市販品［クロス−リンクト（架橋）ポビドンおよびコリドンＣＬ　（ＢＡＳＦ（ドイツ）製）；ポリプラスドンＸＬ，ＸＬ−１０およびＩＮＦ−１０　（ＩＳＰＩｎｃ．（米国）製）など］として入手することができる。
崩壊剤は、好ましくはクロスポビドンである。
崩壊剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜１５重量部、好ましくは１〜１０重量部である。
【００１１】
本発明で用いられる結晶セルロースの具体例としては、セオラスＫＧ８０１、セオラスＫＧ８０２，アビセルＰＨ１０１，ＰＨ１０２，ＰＨ３０１，ＰＨ３０２，ＰＨ−Ｆ２０、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（いずれも旭化成工業（株）製）等が挙げられる。結晶セルロースとしては、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。
結晶セルロースの速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部である。
【００１２】
本発明の速崩壊性固形製剤は、発明の効果に支障のない限り、製剤技術分野において慣用の添加剤を適当量含んでいてもよい。
このような添加剤として、例えば賦形剤、酸味料、発泡剤、甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。なかでもトウモロコシデンプンが好ましい。
賦形剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜５５．０重量部、好ましくは１．０〜３０．０重量部である。このような範囲を選択することにより、適度な硬度と速やかな崩壊性を有する速崩壊性固形製剤を得ることができる。
酸味料としては、例えば（無水）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。酸味料の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜７．０重量部、好ましくは０．０３〜２．０重量部である。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。なかでもアスパルテームが好ましい。甘味料の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜５．０重量部、好ましくは０．０２〜３重量部である。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。なかでもステアリン酸マグネシウムが好ましい。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。なかでも黄色三二酸化鉄が好ましい。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下であることが好ましい。
また、前記添加剤のなかでも、甘味料を用いることにより、本発明の速崩壊性固形製剤の服用性を改善することができる。具体的には、該固形製剤の服用時に感じる粉っぽさやザラツキ感を低減することができる。
【００１３】
本発明の速崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤などの経口剤；坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの非経口剤が挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。該錠剤の形状は、特に制限されず、錠剤の形状の具体例としては、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形などが挙げられる。また、錠剤は積層錠、有核錠などであってもよい。
【００１４】
本発明の速崩壊性固形製剤は、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤であり、さらに好ましくは口腔内速崩壊性錠剤である。
本発明の速崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の形状、大きさなどによって異なるが、好ましくは５〜９０秒、さらに好ましくは５〜６０秒程度である。また、本発明の速崩壊性固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１０〜２００Ｎ、さらに好ましくは１０〜１５０Ｎ程度である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
なお、本発明の速崩壊性固形製剤は、通常、口腔内の唾液の存在下で速やかに崩壊するが、口腔内で崩壊させることなく服用してもよいし、水と一緒に服用してもよい。また、本発明の速崩壊性固形製剤を予め水で分散した液を服用してもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等により、適宜選択することができる。
例えば本発明の速崩壊性固形製剤を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、活性成分であるα−グルコシダーゼ阻害剤として、通常０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけα−グルコシダーゼ阻害剤としてボグリボースを用いる場合、本発明の速崩壊性固形製剤の１日あたりの投与量は、ボグリボースとして、通常０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇである。とりわけ、本発明の速崩壊性固形製剤を、ボグリボースの１回あたりの投与量が０．２〜０．３ｍｇとなるように、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
また、α−グルコシダーゼ阻害剤としてアカルボースを用いる場合、本発明の速崩壊性固形製剤の１日あたりの投与量は、アカルボースとして、通常１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇである。とりわけ、本発明の速崩壊性固形製剤を、アカルボースの１回あたりの投与量が５０〜１００ｍｇとなるように、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）；耐糖能不全（ＩＧＴ）；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ低血症など）；高インスリン血症；糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）；冠動脈および脳血管障害；高アンモニウム血症；肥満；シンドロームＸをもたらす高血圧、内臓肥満およびインスリン抵抗性；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障害；脂肪肝、肝炎、便秘、下痢、腸炎などの消化器系疾患；ダンピング症候群；糖原病などの予防および治療に用いることができる。
【００１６】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ未満および７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満の両方を満たす状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００１７】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告においても、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上か、あるいは７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満である状態のみＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の速崩壊性固形製剤は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防および治療に用いることができる。さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することができる。
【００１８】
本発明の速崩壊性固形製剤が有する糖尿病治療効果（例、血糖低下作用など）は、例えば該製剤の投与前後に、投与対象の静脈血血漿中のグルコースまたはＨｂ（ヘモグロビン）Ａ１ｃの濃度を測定し、得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。ここで、ＨｂＡ１ｃとは、糖化ヘモグロビン（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ　ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）を意味し、血中グルコース濃度に対応して徐々に生成される。よって、ＨｂＡ１ｃは、糖尿病患者における急激な血糖変化に影響されにくい血糖コントロール指標として重視されている。本発明の速崩壊性固形製剤は、優れたＨｂＡ１ｃ低下効果を有する。
【００１９】
本発明の速崩壊性固形製剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の速崩壊性固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の速崩壊性固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の速崩壊性固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００２０】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）、ＡＲ−Ｈ−０３９２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、ＯＮＯ−５８１６、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ２３７、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００２１】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。
【００２２】
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００２３】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ　ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ　ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ　ｓｏｄｉｕｍ　ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｃｉｔｒａｔｅ）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
【００２４】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびインスリン抵抗性改善剤；
３）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤。
【００２５】
本発明の速崩壊性固形製剤が併用薬剤と組み合わせて使用される場合、両成分の投与量は、それらの成分の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００２６】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えばα−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを、必要に応じて例えば賦形剤、酸味料、甘味料、滑沢剤、着色剤などの添加剤と共に混合し、ついで圧縮成形することによって製造することができる。
混合（または練合）は、自体公知の方法にしたがって、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）、流動層造粒乾燥機ＬＡＢ−１型（パウレック社製）などを用いて行われる。
圧縮成型は、自体公知の方法により、例えば単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用いて行うことができる。圧縮成型（好ましくは打錠）の際の圧力は、通常１．５〜３０ｋＮ／ｃｍ２である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、好ましくは糖類、崩壊剤および結晶セルロースを必要に応じて賦形剤、甘味料などの添加剤と共に混合し、得られる混合物に、α−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースと必要に応じて酸味料、甘味料、着色剤などの添加剤とを溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールあるいはこれらの混合液）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒し、得られる造粒物に賦形剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、圧縮成形することによって製造される。前記溶媒としては、水が好ましく、さらに、造粒の際の噴霧液としては、「α−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（必要に応じて酸味料、着色剤、甘味料などの添加剤を含んでいてもよい）」を用いることが好ましい。
このようにして得られる速崩壊性固形製剤は、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失が小さく、α−グルコシダーゼ阻害剤の含量均一性に優れる。したがって、該速崩壊性固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのα−グルコシダーゼ阻害剤含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。
【００２７】
上記のようにして得られる速崩壊性固形製剤に、必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行ってもよい。
コーティングは、コーティング基剤を用いて自体公知の方法にしたがって行われる。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖、エリスリトールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えばマクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリソルベート８０等の可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
また、速崩壊性固形製剤に、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してもよい。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、実施例および比較例で用いられる製剤添加剤（例、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、黄色三二酸化鉄、無水クエン酸、エリスリトール、軽質無水ケイ酸）としては、第十四改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格適合品を用いた。
【００２９】
【実施例】
実施例で得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、下記試験法によって評価した。
（１）硬度
錠剤連続計測システム（ＷＨＴ−１、ジャパンマシナリー（株）製）を用いて硬度を測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示した。
（２）崩壊時間
錠剤６錠を用い、日局（１４局）に記載の崩壊試験法にて、水、補助盤なしにて、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００３０】
実施例１
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５１０．５ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））３．３ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ３３．２Ｎおよび０．３〜０．４分であった。
【００３１】
実施例２
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０８．８ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））４．９５ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９５ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２５．４Ｎおよび０．３分であった。
【００３２】
実施例３
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水２０３ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物４３５．７ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））４．４ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、６ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２５．５Ｎおよび０．３分であった。
【００３３】
実施例４
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４９３．５ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））１７．４ｇ、無水クエン酸（ＡＤＭファー・イースト（株））１．６５ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水３６９ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物１８４．４ｇに、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））１１ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．４ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））２．２ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ４２．１Ｎおよび０．４〜０．６分であった。
【００３４】
実施例５
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９６ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ３２．５Ｎおよび０．５分であった。
【００３５】
実施例６
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇおよびアスパルテーム（味の素（株））１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９４５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９６ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。同じ製造方法にて３回造粒を行い、造粒末を得た。次に、得られた造粒物を全て、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３Ｓ）を用い、スクリーンサイズ（１．２ｍｍφ）にて整粒し、整粒物を得た。
整粒物１７６２ｇに、トウモロコシデンプン６７．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１８．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２６．０Ｎおよび０．４分であった。また、錠剤の口腔内崩壊時間（錠剤１錠が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を、健康な成人男子３名により測定した場合の平均値）は１９．７秒であった。
【００３６】
実施例７
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１．０ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１３．６ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．８２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７８ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。同じ製造方法にて３回造粒を行い、造粒末を得た。次に、得られた造粒物を全て、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３Ｓ）を用い、スクリーンサイズ（１．２ｍｍφ）にて整粒し、整粒物を得た。
整粒物１５７３ｇに、トウモロコシデンプン６０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１６．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２５．９Ｎおよび０．４〜０．５分であった。
また、錠剤の口腔内崩壊時間（錠剤１錠が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を、健康な成人男子３名により測定した場合の平均値）は１９．３秒であった。
【００３７】
実施例８
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１．０ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７８ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２５．４Ｎおよび０．４分であった。
【００３８】
実施例９
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９５．９ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５７３．４ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３６．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））６．２ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２６．６Ｎおよび０．３〜０．４分であった。
【００３９】
実施例１０
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１３．６ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７６．４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０．２ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２２．３Ｎおよび０．３〜０．４分であった。
【００４０】
実施例１１
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７６．４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．５ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．７ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２２．０Ｎおよび０．３〜０．５　分であった。
【００４１】
実施例１２
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９３．１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０．０ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２３．５Ｎおよび０．３〜０．４分であった。
【００４２】
実施例１３
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５．４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９３．１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．４ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．７ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ２４．７Ｎおよび０．４分であった。
【００４３】
比較例１
ヒドロキシプロピルセルロースを用いない以外は実施例１と同様にして錠剤を製造した。
すなわち、Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５１３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０．９ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５８７．４ｇに、トウモロコシデンプン２２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））６．１６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、７．５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４４】
比較例２
国際公開第ＷＯ００／０６１２６号パンフレットの実施例３に記載された方法と同様にして、錠剤を製造した。
すなわち、ボグリボース０．６ｇ、エリスリトール（日研化学（株））４１０．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）、ＬＨ−３３）１２０．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））３０．０ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇ、無水クエン酸（ＡＤＭファー・イースト（株））６．０ｇ、およびアスパルテーム（味の素（株））１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、精製水を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１．８ｇを配合し、ロータリー式打錠機を用いて、１錠当たり２００ｍｇ、５ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４５】
比較例３
国際公開第ＷＯ００／７８２９２号パンフレットの実施例５に記載された方法と同様にして、錠剤を製造した。
すなわち、Ｄ−マンニトール（東和化成工業（株）：マンニットＳ）２８９ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））４０ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））４０ｇおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ（有））１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボースを０．４ｇ、食用黄色５号（三栄源エフ・エフ・アイ（株））１０ｍｇを含む精製水１２０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物３５２ｇにクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））１９ｇ、軽質無水ケイ酸０．３８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））７．６ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．１４ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２００ｍｇ、１０ｋＮ／ｃｍ２で打錠（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４６】
実験例
実施例及び比較例で得られた錠剤について、製造工程における薬物損失量を下式により算出した。結果を［表１］に示す。
薬物損失量（％）＝１００　−　（薬物回収率）
ここで、薬物回収率は、下式により算出した。
薬物回収率（％）＝（Ａｔ×Ｗｓ）÷（Ａｓ×Ｓ×２）
すなわち、錠剤１０錠を移動相１００ｍＬにて溶解し、遠心分離後の上清をフィルター濾過し、高速液体クロマトグラフィーにて、ピーク曲線下面積（Ａｔ）を測定した。別にボグリボースを４０（０．２ｍｇ錠の場合）または６０ｍｇ（０．３ｍｇ錠の場合）を精秤（Ｗｓ　ｍｇ）し、移動相１００ｍＬにて溶解後、さらに移動相で２０倍希釈後、高速液体クロマトグラフィーにて、ピーク曲線下面積（Ａｓ）を測定した。Ａｔ、Ａｓより、錠剤１錠当たりのボグリボース含量を算出し、錠剤１錠当たりのボグリボース配合量（Ｓｍｇ）に対する比率を算出し、薬物回収率とした。
検出器：蛍光光度計（励起波長：３５０ｎｍ，蛍光波長：４３０ｎｍ）
移動相：アセトニトリル・ｐＨ６．５のリン酸ナトリウム緩衝液混液（２：１）
発蛍光液：タウリン６．２５ｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム２．５６ｇを水に溶解し１０００ｍＬとする。
カラム：Ｕｎｉｓｈｉ　ＱＮＨ２、５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（ジーエルサイエンス）
流量：保持時間が約２０分になるように調整する。
発蛍光試液の流量：移動相の流量と同じ
反応コイル用恒温槽温度：１００℃
冷却コイル用恒温槽温度：１５℃
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［表１］に示されるように、比較例１〜３の錠剤における薬物損失量は６．０％以上であったのに対し、実施例１〜７の錠剤における薬物損失量は３．６％以下であり、製造工程における薬物の損失が小さかった。すなわち、本発明の速崩壊性固形製剤は、工業的規模での生産に適する優れた製剤であることが示された。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者および小児の服用しやすい糖尿病治療薬として有用である。
また、本発明の速崩壊性固形製剤は、適度な硬度と速やかな崩壊性を有する。
さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失が小さく、α−グルコシダーゼ阻害剤の含量均一性に優れる。したがって、本発明の速崩壊性固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのα−グルコシダーゼ阻害剤含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。