(57)【要約】【解決手段】本発明に係る環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法は、（ｉ）乳酸から誘導される構成単位をｍ個（ｍは２〜３０の整数を表す。以下同じ。）有する鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、（ｉｉ）次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、０〜３０℃の温度で環化反応させることを特徴としている。【効果】本発明の製造方法によれば、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体から見て、２倍量体の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を選択的に生成することができ、該環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を多量に含む特異な組成を有する環状乳酸オリゴマー混合物を得ることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）乳酸から誘導される構成単位をｍ個（ｍは２〜３０の整数を表す。以下同じ。）有する鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、
Ｒ１ＣＯＸ  ［ここで、Ｒ１は置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、Ｘは水酸基、ハロゲン原子、−ＯＣＯＲ２（Ｒ２はＲ１と同じであっても異なってもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。）を表す。］  で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、
（ｉｉ）次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、０〜３０℃の温度で環化反応させることを特徴とする、
乳酸から誘導される構成単位を２ｍ個有する環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｒ１が、置換されていてもよい炭素原子数６〜２４のアリール基であることを特徴とする請求項１に記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒ１が、ハロゲン置換フェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、ジクロロあるいはトリクロロフェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項５】
前記Ｘが、ハロゲン原子であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項６】
前記反応（ｉ）を塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項７】
前記塩基が、第３級アミン類であることを特徴とする請求項６に記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項８】
前記環化反応（ｉｉ）をアミノピリジン類の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、環状乳酸オリゴマーの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーから、該出発原料の２倍量体となる環状乳酸オリゴマーを製造する方法に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】
環状乳酸オリゴマーは、その抗悪性腫瘍作用や血糖低下作用などの薬効が期待され、近年、医薬品開発の対象として注目されている化合物である。
【０００３】
このような環状乳酸オリゴマーは、従来、さまざまな縮合度（すなわち、異なる鎖長）を有する環状乳酸オリゴマーの混合物、あるいはさらに鎖状乳酸オリゴマーを含む混合物として得られていたが、特定鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを得ることは困難であった。
【０００４】
たとえば、減圧下で段階的に乳酸の脱水縮合反応を行うことにより、縮合度３〜１９の鎖状および／または環状の乳酸オリゴマー混合物が得られたことが報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法で得られる環状乳酸オリゴマーの組成を制御することは容易でなく、分子量分布の広い、鎖状および環状の乳酸重合体混合物が得られるに過ぎなかった。
【０００５】
また、本発明者らは、鎖状乳酸オリゴマーを含まない環状乳酸オリゴマーを得る製造方法を既に提案している（特許文献２および３参照）。この方法によれば、触媒の種類を選択することにより、実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることが可能である。しかしながら、この方法によっても得られる環状乳酸オリゴマーは、乳酸単位数が２，３，４・・・と連続する鎖長の環状乳酸オリゴマーの混合物であった。
【０００６】
また、固相上で目的とする鎖長まで鎖状乳酸オリゴマーを逐次合成し、最後に環化することによって、特定鎖長を有する単一の環状オリゴマーを得ようとする試みも提案されている（非特許文献１参照。）。しかしながら、この方法では、鎖状乳酸オリゴマーの官能基の保護を含め、その操作が極めて煩雑であり、しかも最終収率が低いため、実用性に欠けるという問題点があった。
【０００７】
本発明者らは、このような実情に鑑み鋭意研究した結果、鎖状乳酸オリゴマーと、カルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させて得られた反応生成物を、特定の温度条件下で環化反応させると、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーからみて２倍の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを圧倒的に多く含む、特異的な組成を有する環状乳酸オリゴマー混合物を製造できることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００８】
【特許文献１】
特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】
国際公開第０１／２１６１３Ａ１号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／２１６１２Ａ１号パンフレット
【非特許文献１】
Ｏ．Ｋｕｉｓｌｅ，  Ｅ．Ｑｕｉｎｏａ，  Ｒ．Ｒｉｇｕｅｒａ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９年、６４巻、Ｐ．８０６３
【０００９】
【発明の目的】
本発明は、選択性を有する、環状乳酸オリゴマーの製造方法を提供することを目的としている。より詳しくは、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーからみて、２倍量体となる環状乳酸オリゴマーを、高い収率で得ることのできる環状乳酸オリゴマーの製造方法を提供することを目的としている。
【００１０】
【発明の概要】
本発明に係る、乳酸から誘導される構成単位を２ｍ個有する環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法は、
（ｉ）乳酸から誘導される構成単位をｍ個（ｍは２〜３０の整数を表す。以下同じ。）有する鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、
Ｒ１ＣＯＸ  ［ここで、Ｒ１は置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、Ｘは水酸基、ハロゲン原子、−ＯＣＯＲ２（Ｒ２はＲ１と同じであっても異なってもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。）を表す。］  で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、
（ｉｉ）次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、０〜３０℃の温度で環化反応させることを特徴としている。
【００１１】
本発明では、前記Ｒ１は、置換されていてもよい炭素原子数６〜２４のアリール基であることが好ましく、ハロゲン置換フェニル基であることがより好ましく、ジクロロあるいはトリクロロフェニル基であることがさらに好ましい。
【００１２】
また、本発明では、前記Ｘは、ハロゲン原子であることが好ましい。
【００１３】
本発明の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法では、前記反応（ｉ）を塩基の存在下で行うことが好ましく、前記塩基は、第３級アミン類であることが望ましい。
【００１４】
また、本発明の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法では、前記環化反応（ｉｉ）をアミノピリジン類の存在下で行うことが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法では、前記有機溶媒は、芳香族炭化水素溶媒であることが好ましい。
【００１６】
なお、本発明の製造方法に用いられる化合物、または生成する環状乳酸オリゴマーは、特に立体異性の区別はされず、異性体の混合物であってもよい。同様に、これらの化合物は、金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形などの各種形態をとりうる。
【００１７】
【発明の具体的説明】
以下、本発明について具体的に説明する。
≪鎖状乳酸オリゴマーｍ量体≫
本発明の製造方法に用いられる鎖状乳酸オリゴマーｍ量体は、乳酸から誘導される構成単位をｍ個有する、特定鎖長の単一の化合物であり、下記式（１）で示される。
【００１８】
【化１】
2004359582.tif 000002
【００１９】
ここで、ｍは、乳酸から誘導される構成単位数を表し、通常２〜３０、好ましくは３〜２０、より好ましくは３〜１５、さらに好ましくは３〜１０、特に好ましくは３〜６の整数を表す。
【００２０】
このような特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーの製造方法については、すでに本発明者らにより提案されている（特願２００２−０４２００９号）。この方法によれば、３〜２０量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。
【００２１】
具体的には、水酸基を保護した乳酸オリゴマーと、カルボキシル基を保護した乳酸または乳酸オリゴマーとを反応させ、さらに必要に応じて、得られた一定鎖長の乳酸オリゴマーにおける水酸基の保護基をフッ化水素酸で処理することにより、またカルボキシル基の保護基をトリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理することにより、選択的に脱保護し、特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーを得ることができる。
【００２２】
より具体的には、たとえば、塩化メチレンを溶媒として、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシラクトイル乳酸とラクトイル乳酸ｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ乳酸４量体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。これをフッ化水素酸で処理することにより、乳酸４量体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、さらにこの乳酸４量体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理することにより鎖状乳酸オリゴマー４量体を得ることができる。
【００２３】
本発明においては、この方法を使用して、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。
【００２４】
本発明の製造方法では、出発原料である鎖状乳酸オリゴマーの２倍量体の環状乳酸オリゴマーが得られるので、上記の方法により、最終的に得ようとする所望の環状乳酸オリゴマーの半分の縮合度を有する鎖状乳酸オリゴマーを調製し、用いることが好ましい。
≪カルボン酸またはカルボン酸誘導体≫
本発明において、前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と反応させる、Ｒ１ＣＯＸ  ［ここで、Ｒ１は置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、Ｘは水酸基、ハロゲン原子、−ＯＣＯＲ２（Ｒ２はＲ１と同じであっても異なってもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。）を表す。］  で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と反応し、エステル結合を形成して、−ＣＯＲ１を前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体のカルボキシル基末端に与えることができるものであれば、特に限定はされず、カルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物のいずれであってもよい。
【００２５】
前記Ｒ１が、置換されていてもよい脂肪族基の場合、この置換されていてもよい脂肪族基としては、たとえば、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。前記脂肪族基の炭素原子数は、特に限定されないが、通常１〜１０であり、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜４である。また、その鎖型も特に限定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい
より具体的には、たとえば、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など；低級アルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル基など（さらに後二者の基では、二重結合の位置による異性体である基なども含む。）；低級アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、これらの異性体である基など；低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクタニル基など；低級ハロアルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ブロモプロピル基など；低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など；低級ハロアルコキシ基としては、モノフルオロメトキシ、クロロプロポキシ基、これらの異性体である基など；アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基など；アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、これらの異性体である基；アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、これらの異性体である基など；アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、これらの異性体である基などが挙げられる。
【００２６】
置換されていてもよいアリール基とは、炭素原子数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基の具体例としては、たとえば、フェニル基、トリール基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、メシチル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。
【００２７】
置換されていてもよいヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環を有する官能基である。このようなヘテロ環基の具体例としては、たとえば、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピラゾロリル基などが挙げられる。これらのヘテロ環基は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００２８】
前記脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の例としては、たとえば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げられる。
【００２９】
これらのうちでは、前記Ｒ１としては、置換されていてもよい炭素原子数６〜２４のアリール基が好ましく、置換されていてもよい炭素原子数６〜１２のアリール基がより好ましく、ハロゲン置換フェニル基がさらに好ましい。
【００３０】
ハロゲン置換フェニル基としては、具体的には、たとえば、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基などが挙げられ、これらのうちでは、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基などのジクロロフェニル基あるいはトリクロロフェニル基がより好ましい。
【００３１】
また、前記Ｒ１ＣＯＸが、酸無水物である場合、すなわち、Ｘが−ＯＣＯＲ２である場合には、Ｒ２はＲ１と同じであっても異なってもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。このような置換されていてもよい、脂肪族基、アリール基、またはヘテロ環基としては、Ｒ１として既述したものが挙げられる。
【００３２】
これらのうち、本発明で用いられるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、反応性が良好で収率よく乳酸オリゴマー誘導体を得られる点から、前記Ｘがハロゲン原子である、酸ハロゲン化物を用いることが好ましい。
【００３３】
前記酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物のいずれでもよいが、これらのうち、取り扱いや入手容易な点からは、酸塩化物、酸臭化物が好ましく、具体的には、たとえば、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ヨードベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルブロミドなどが挙げられる。
【００３４】
さらにこれらのうちでは、反応性の点から、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドなどのジクロロあるいはトリクロロベンゾイルクロライドが好ましく使用される。これらは、単独でまたは２以上組み合わせて用いられる。
≪環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法≫
本発明では、（ｉ）前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、前記Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、
（ｉｉ）次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、０〜３０℃の温度で環化反応させることを特徴としている。
【００３５】
まず、前段の反応（ｉ）について説明する。
【００３６】
前段の反応（ｉ）は、前述した鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、好ましくは塩基の存在下で反応させる。
【００３７】
前記塩基としては、第３級アミン類が好ましく、具体的には、たとえば、トリエチルアミン、トリフェニルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、トリイソオクチルアミンなどが挙げられる。これらは１種あるいは２種以上組み合わせて用いてもよい。これらのうちでは、ジイソプロピルエチルアミンがより好ましく用いられる。
【００３８】
このような第３級アミン類の存在下で、鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、前記Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを反応させると、前記第３級アミン類が触媒として作用し、鎖状乳酸オリゴマーｍ量体の末端カルボキシル基がエステル化して、下記式（２）で示される中間体（乳酸オリゴエステル）を合成するものと考えられる。
【００３９】
【化２】
2004359582.tif 000003
【００４０】
前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させる際の量比は、特に限定されず、平衡点、費用などを考慮して設定できるが、そのモル比は、好ましくは１：０．７〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０である。
【００４１】
具体的には、Ｒ１ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体として、前記酸ハロゲン化物を使用する場合には、前記酸ハロゲン化物は、前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは、１〜２．５当量の量で用いられる。
【００４２】
また、前記第３級アミン類は、通常、鎖状乳酸オリゴマーｍ量体に対し、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは、１〜３当量の量で用いられる。
【００４３】
前記反応は、通常、常圧で行われ、その反応温度は、通常０〜４０℃、好ましくは４〜４０℃、より好ましくは室温であり、さらに適当な反応溶媒の存在下で行われることが望ましい。
【００４４】
前記反応溶媒としては、反応物を溶解することができ、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。このような反応溶媒として、具体的には、アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ビス［２−（メトキシエチル）］エーテル、ビス［２−（メトキシエトキシ）エチル］エーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素、フェノール、クロロフェノール、クレゾール、アニソール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが例示される。これらの溶媒は、単独でまたは２種以上組み合わせて用いられる。
【００４５】
また、前記反応は、アルゴンおよび／または窒素雰囲気下で行われることが好ましい。反応時間は、特に限定されないが、生産効率の点からは、通常２〜２０時間、好ましくは２〜１２時間である。
【００４６】
次に、後段の環化反応（ｉｉ）について説明する。
【００４７】
後段の環化反応（ｉｉ）では、前記反応（ｉ）で得られた反応生成物（主として前記中間体）を、有機溶媒中、０〜３０℃の温度で環化反応させる。これによって、出発原料である鎖状乳酸オリゴマーｍ量体の２倍量体である、環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を多量に含有する環状乳酸オリゴマーの混合物を得ることができる。
【００４８】
本発明の製造方法によって得られる環状乳酸オリゴマー混合物は、従来のものと異なり、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体からみて、整数倍の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーの集合体である。すなわち、従来のものがｍ、ｍ＋１、ｍ＋２、ｍ＋３、・・・と連続した縮合度を有する環状乳酸オリゴマーの集合体であるのに対し、本発明の方法で得られる環状乳酸オリゴマー混合物は、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体からみて、２倍量体の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を選択的に多く含有し、さらに環状３ｍ量体を含むが、環状１ｍ量体や、４ｍ量体以上の環状体をほとんど含まないか、まったく含まない極めて特異な組成を有する混合物となる。
【００４９】
したがって、得られた生成物（環状乳酸オリゴマー混合物）にごく一般的な分離手段を課すことにより、容易に所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーのみを効率的に得ることができる。とくに、該環状乳酸オリゴマー混合物には、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体からみて、２倍量体の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体が選択的に多く含まれているため、該環状乳酸オリゴマー２ｍ量体のみを高い収率で単離することができる。
【００５０】
前記環化反応は、有機溶媒中、通常０〜３０℃、好ましくは６〜２５℃の温度、より好ましくは１０〜２５℃の温度で行われる。このような特定の温度範囲で、環化反応を行うと、他の環状体の生成が抑えられ、環状２倍量体が選択的に生成される。
【００５１】
また、前記有機溶媒としては、反応物および後述する反応助剤を溶解することができ、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、反応溶媒として既述したものが挙げられるが、これらのうち、環化反応の際の不純物生成を抑制する点からは、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが挙げられる。これらのなかでは、ベンゼン、トルエンが好ましい。これらの溶媒は、単独でまたは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
前記環化反応は、反応の選択性を確保するため、上記のような低温で実施されるが、反応性の低下を補う点から、反応助剤を用いることが好ましい。このような反応助剤としては、アミノピリジン類、特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略す。）が好ましく挙げられる。ＤＭＡＰの使用量は、前記鎖状乳酸オリゴマーｍ量体に対し、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量である。
【００５３】
また、環化反応の際の反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を使用することができる。反応時間は、一概に決められないが、通常１〜２４時間、好ましくは４〜７時間が効率的である。
【００５４】
上述してきた反応（ｉ）および環化反応（ｉｉ）は、通常、上記式（２）で示される中間体（乳酸オリゴエステル）を単離することなく、連続した反応として行うことができる。このような一連の反応により、生成した環状乳酸オリゴマー混合物に、通常の分離手段、たとえば、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどを課すことにより、容易に、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマー単一化合物を純粋な状態で得ることができる。
【００５５】
さらに、本発明の製造方法で得られる環状乳酸オリゴマー混合物においては、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体から見て、２倍量体の環状乳酸オリゴマーが多量に含まれているため、この２倍量体の環状乳酸オリゴマーを高収率で得ることが可能である。このような環状乳酸オリゴマー混合物に含まれる各環状乳酸オリゴマーは、マススペクトルを測定すれば、ＣＩ法（イソブタン）により、各々を確認することができる。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体から見て、２倍量体の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を選択的に生成することができ、該環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を多量に含む特異な組成を有する環状乳酸オリゴマー混合物を得ることができる。
【００５７】
さらに、前記環状乳酸オリゴマー混合物には、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体から見て、２倍量体の環状乳酸オリゴマーが多量に含まれているため、この２倍量体の環状乳酸オリゴマーを選択的に高収率で得ることが可能である。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５９】
【実施例１】
【００６０】
【化３】
2004359582.tif 000004
【００６１】
アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸オリゴマー４量体１．１３８ｇ（３．７２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌで溶かし、これにジイソプロピルエチルアミン（３等量）を加え、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２等量）をベンゼン３０ｍｌで溶解して加え、２時間攪拌した。
【００６２】
次いで、室温で、ＤＭＡＰ（４等量）のベンゼン溶液８０ｍｌを加え、５時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥した。これをろ過した後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離し、環状乳酸オリゴマー８量体が主生成物の環状乳酸オリゴマー混合物０．７１６ｇ（収率６８％）を得た。この環状乳酸オリゴマー混合物には、少量の環状乳酸１２量体が含まれていた。
【００６３】
得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図１に示す。
【００６４】
【実施例２】
【００６５】
【化４】
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【００６６】
アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸５量体０．４９４ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌに、ジイソプロピルエチルアミン０．５０６ｇ（３等量）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え、続いて２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド０．６３７ｇ（２等量）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え、２時間撹拌した。
【００６７】
次いで、室温で、ＤＭＡＰ（４等量）のベンゼン溶液２０ｍｌを１時間以上かけて滴下し、滴下終了から５時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥した。これをろ過した後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離し、環状乳酸１０量体が主生成物の環状乳酸オリゴマー混合物０．２４６ｇ（収率５２．４％）を得た。
【００６８】
得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図２に示す。
【００６９】
【実施例３】
【００７０】
【化５】
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【００７１】
アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸６量体０．５３６ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４ｍｌに、ジイソプロピルエチルアミン（３等量）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え、続いて２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２等量）のジクロロメタン溶液５ｍｌを加え、２時間撹拌した。
【００７２】
次いで、室温で、ＤＭＡＰ（４等量）のベンゼン溶液５０ｍｌを１時間以上かけて滴下し、滴下終了から５時間撹拌した。反応終了後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離し、環状乳酸１２量体が主生成物の環状乳酸オリゴマー混合物０．３２１ｇ（収率６２％）を得た。
【００７３】
得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図３に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャート図である。
【図２】図２は、実施例２で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャート図である。
【図３】図３は、実施例３で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャート図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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