(57)【要約】【課題】チオール、スルホン酸、カルボン酸、アミン化合物（チオール等）の光学異性体混合物の光学分割に好適な１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、その製造方法及びチオール等の光学分割方法を提供する。【解決手段】下記に示す１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物（１）、その製造方法及び式：Ｒ１２ａＸ−Ｈ（Ｒ１２ａは、Ｒ１２のうち、分子内に不斉炭素原子を有する基を表す。）で表される化合物の光学分割方法。【化１】2004083448.tif 000030（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基等を表し、ＸＲ１２は、ＳＲ１２、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１３は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004083448.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表し、Ｘは、Ｓ、Ｏ（ＳＯ２）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）又はＮＲ１３を表す。ＸがＯ（ＳＯ２）又はＯ（Ｃ＝Ｏ）のとき、Ｘは、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位の炭素原子と酸素原子で結合する。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。また、Ｒ１２とＲ１３は一緒になって環を形成していてもよい。）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物。
【請求項２】
式（２）
【化２】
2004083448.tif 000024
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１４は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物に、式：Ｒ１２ＸＨ（式中、Ｘ及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）
【化３】
2004083448.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法。
【請求項３】
式（３）
【化４】
2004083448.tif 000026
（式中、Ｒ２〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−オキサビシクロオクテン化合物に、式：Ｒ１２ＸＨ（式中、Ｘ及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）
式（１）
【化５】
2004083448.tif 000027
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法。
【請求項４】
式（２）
【化６】
2004083448.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマーと、式：Ｒ１２ａＸＨ（式中、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒ１２ａは前記Ｒ１２のうち、分子内に不斉炭素原子を有する基を表す。）で表される化合物の光学異性体混合物とを反応させて、式（１’）
【化７】
2004083448.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｒ１２ａ、及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る工程と、得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、分離したジアステレオマーに、式：Ｒ１５−ＯＨ（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールを反応させて、光学活性な式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物を得る工程とを有する、式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン骨格の１位に、ＸＲ１２〔ＳＲ１２、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ１２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３〕で表される基を有する化合物（以下、「１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物」という。）、その製造方法、及び式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品や農薬品、香料、甘味料等の生理活性物質の中には、不斉炭素原子を有するチオール、スルホン酸、カルボン酸、アミン類（以下、これらをまとめて「チオール等」ということがある。）が多い。このような化合物には光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体間では生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現される場合がある。従って、チオール等の光学異性体混合物を、簡便かつ確実に光学分割する方法の開発が望まれている。
【０００３】
従来、光学分割を行った例としては、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，（６），８６２（２０００）やＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，６４，２６３８（１９９９）等に、天然の光学活性環境（例えば、エステル化酵素や加水分解酵素を含む贓物の臓器）を用いて、光学異性体の一方のみをアルコールのままにして、他方をエステル誘導体に変換して光学分割する方法が記載されている。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，４３９７（１９９４）には、不斉炭素原子を有するカルボン酸とアルコールとを縮合させてエステルにした後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりそれぞれのジアステレオマーに分離できたという報告例がある。
【０００４】
しかしながら、これらの例はいずれもアルコールを光学分割するものであり、これらの方法を、チオール等の光学分割にそのまま適用することはできない。また、酵素を用いる前者の方法には、酵素は化学的安定性、特に熱的安定性に乏しく、高温下で使用することができず、しかも高価で大量入手が困難であるという問題がある。さらに、後者の方法には、分離度の高いジアステレオマー混合物が生成するか否かに一般通則や原理はないので、一般性及び汎用性に欠けるという問題点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、チオール等の光学異性体混合物の光学分割に好適な１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、その製造方法及びチオール等の光学分割方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、先に、式（Ａ）
【０００７】
【化８】
2004083448.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ’はメチル基等を表す。）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物が、アルコールの光学異性体混合物の光学分割剤となり得ることを見出した（ＰＣＴ／ＪＰ０２／０１６４４）。
【０００９】
本発明者らは、上記式（Ａ）で表される化合物の応用について更に検討を進めた。その結果、（１）上記式（Ａ）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物とチオール等とを反応させることにより、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位に、ＸＲ１２で表される基が結合してなる１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を収率よく得ることができることを見出した。また、（２）１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物のジアスレテレオマーの１種と、チオール等の光学異性体混合物とを反応して得られるジアステレオマー混合物が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の公知の分離手段により、それぞれのジアステレオマーに容易に分離することができることを見出した。さらに、（３）得られたジアステレオマーにアルコールを反応させることにより、光学活性なチオール等を得ることができることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１０】
かくして本発明の第１によれば、
式（１）
【００１１】
【化９】
2004083448.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表し、Ｘは、Ｓ、Ｏ（ＳＯ２）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）又はＮＲ１３を表し、ＸがＯ（ＳＯ２）又はＯ（Ｃ＝Ｏ）のとき、Ｘは、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位の炭素原子と酸素原子で結合する。Ｒ１２は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。また、Ｒ１２とＲ１３は一緒になって環を形成していてもよい。）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物が提供される。
【００１３】
本発明の第２によれば、式（２）
【００１４】
【化１０】
2004083448.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表し、Ｒ１４は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物に、式：Ｒ１２ＸＨ（式中、Ｘ及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させるか、又は式（３）
【００１６】
【化１１】
2004083448.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ２〜Ｒ１１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−オキサビシクロ［３．３．０］オクテン化合物に、式：Ｒ１２ＸＨ（式中、Ｘ及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）
【００１８】
【化１２】
2004083448.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法が提供される。
【００２０】
本発明の第３によれば、式（２）
【００２１】
【化１３】
2004083448.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマーと、式：Ｒ１２ａＸＨ（式中、Ｒ１２ａは前記Ｒ１２のうち、分子内に不斉炭素原子を有する基を表す。）で表される化合物の光学異性体混合物とを反応させて、式（１’）
【００２３】
【化１４】
2004083448.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｒ１２ａ、及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る工程と、得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程と、分離したジアステレオマーに、式：Ｒ１５ＯＨ（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールを反応させて、光学活性な式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物を得る工程とを有する、式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法が提供される。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を、１）１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物、２）１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法、及び３）式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法に項分けして詳細に説明する。
【００２６】
１）１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物
本発明の第１は、式（１）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物である。
前記式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。また、その置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子；フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；等が挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であることから、Ｒ１〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのが好ましく、Ｒ１〜Ｒ１０のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００２７】
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。
【００２８】
置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基等が挙げられる。炭化水素基の総炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１５である。
炭化水素基の置換基としては、酸に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、フェニル基、ヘテロ環基等が挙げられる。炭化水素基の置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００２９】
置換基を有していてもよいアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基等が挙げられる。
【００３０】
置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基のアルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、ビニルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、２−ペンテニルオキシカルボニル基、２−ヘキセニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３２】
置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
前記アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、ヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。
【００３４】
これらの中でも、Ｒ１１は、入手及び製造が容易であることから、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基が好ましく、２−プロペニル基又はジフェニルメチル基がより好ましく、２−プロペニル基が特に好ましい。
【００３５】
置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基、ヒドロキシメチルｋ基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシジフェニルメチル基、α−ヒドロキシベンジル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【００３６】
置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基の具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、シンナミル基、４−クロロシンナミル基、２−メチルシンナミル基等が挙げられる。
【００３７】
前記式（１）中、Ｘは、Ｓ、Ｏ（ＳＯ２）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）又はＮＲ１３を表す。ＸがＯ（ＳＯ２）又はＯ（Ｃ＝Ｏ）のとき、Ｘは、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位の炭素原子と酸素原子で結合する。これらの中でも、Ｘは、Ｓ、Ｏ（ＳＯ２）又はＯ（Ｃ＝Ｏ）であるのが好ましい。
【００３８】
Ｒ１２は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。また、Ｒ１２は不斉炭素原子を有する基であっても、不斉炭素原子をもたない基であってもよく、不斉炭素原子を含む場合は、キラルな（光学活性な）基であっても、光学異性体の混合物であってもよい。
【００３９】
Ｒ１２及びＲ１３の置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ１１の置換基を有していてもよい炭化水素基として例示したものと同様のものが挙げられる。
また、Ｒ１２とＲ１３とは一緒になって環を形成していてもよい。かかる環としては、５〜８員の窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよい環が挙げられる。
【００４０】
前記式（１）で表される化合物の具体例としては、１−メチルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−エチルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−イソプロピルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ブチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘプチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−オクチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−デシル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【００４１】
１−シクロプロピルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロペンチルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ベンジルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニルエチルチオ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（エトキシカルボニルメチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオロメチルエチル）チオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−フェニルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ボルニルチオ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４２】
１−メチルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ペンチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ヘキシルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘプチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−オクチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオロメチルエチル）チオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロプロピルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−フェニルチオ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等の２−オキサビクロ［３．３．０］オクタン環の１位がＳＲ１２である化合物；
【００４３】
１−メチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−エチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ブチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ペンチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ヘキシル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘプチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−オクチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−オクチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４４】
１−シクロプロピルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロペンチルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ベンジルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニルエチルスルホニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（エトキシカルボニルメチル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオメチル−ｎ−プロピル）スルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−フェニルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ボルニルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４５】
１−メチルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）スルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）スルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）スルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘプチル）スルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−オクチル）スルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオロメチル）エチルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−フェニルスルホニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等の２−オキサビクロ［３．３．０］オクタン環の１位がＯ（ＳＯ２）Ｒ１２である化合物；
【００４６】
１−アセトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−プロピルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ヘプチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−オクチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−エチル−ｎ−ペンチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４７】
１−シクロペンチルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ベンジルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニルエチルカルボニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−［１−（３−ベンゾフェノニル）プロピオニルオキシ］−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオロメチルエチルカルボニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４８】
１−（メトキシカルボニルメチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−トリフルオロメチルエチル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロペンチルメチルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ベンゾイルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（α−メトキシベンジルカルボニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ボルニルカルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、
【００４９】
１−アセトキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−プロピオニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルカルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ブチル）カルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）カルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニルエチル）カルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニル−ｎ−プロピル）カルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（α−メトキシベンジル）カルボニルオキシ−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−［１−（３−ベンゾフェノニル）プロピオニルオキシ］−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等の２−オキサビクロ［３．３．０］オクタン環の１位がＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２である化合物；
【００５０】
１−メチルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−エチルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ｎ−ブチルメチルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−シクロヘキシルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ジメチルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−ベンジルアミノ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（１−フェニルエチルアミノ）−５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（Ｎ−ピペリジノ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン、１−（Ｎ−モルホリノ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン等の２−オキサビクロ［３．３．０］オクタン環の１位がＮ（Ｒ１２）Ｒ１３である化合物が挙げられる。
【００５１】
２）１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法
本発明の第２は、式（１）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物の製造方法である。式（１）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は下記の方法で得ることができる。
【００５２】
（製造方法１）
式（１）で表される１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は、式（２）で表される１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物に、式：Ｒ１２ＸＨで表される化合物（４）を反応させることにより得ることができる。
【００５３】
【化１５】
2004083448.tif 000009
【００５４】
式中、Ｒ１〜Ｒ１２及びＸは前記と同じ意味を表す。また、Ｒ１４は置換基を有していてもよいアルキル基を表すが、反応混合物から容易に除去することができる観点から、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。また、Ｒ１４は、１級、２級及び３級アルキル基のいずれであってもよく、分子内に不斉炭素原子を有する基であっても、不斉炭素原子を持たない基であってもよい。
【００５５】
式：Ｒ１２ＸＨで表される化合物は、チオール化合物（Ｒ１２ＳＨ）、スルホン酸化合物（Ｒ１２ＳＯ３Ｈ）、カルボン酸化合物（Ｒ１２ＣＯ２Ｈ）又はアミン化合物〔Ｒ１２Ｎ（Ｒ１３）Ｈ〕である。Ｒ１２が不斉炭素原子を有する場合、これらの化合物は光学活性体であっても、光学異性体の混合物であってもよい。上記反応において、式：Ｒ１２ＸＨで表される化合物の使用量は特に制限されないが、式（２）で表される化合物１モルに対し、通常０．１〜１００モル、好ましくは０．５〜５モルである。
【００５６】
反応は触媒の存在下で行なうのが好ましい。用いる触媒としては、例えば、酸触媒、金属ハロゲン化物等が挙げられる。酸触媒としては、例えば、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、パラトルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、モンモリロナイト、酸性イオン交換樹脂、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）等を用いることができる。金属ハロゲン化物としては，例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等のアルカリ土類金属ハロゲン化物；塩化リチウム、臭化リチウム等のアルカリ金属ハロゲン化物；等を用いることができる。
触媒の添加量は、前記式（２）で表される化合物１重量部に対し、通常０．００１〜２重量部、好ましくは０．０１〜１．２重量部である。
【００５７】
反応は、溶媒中で行なうのが好ましい。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の比較的低い沸点をもつ有機溶媒の使用が好ましい。
【００５８】
反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは−１０℃〜＋１５０℃で円滑に進行する。反応は、通常数分から数十時間で完結する。反応終了後は、通常の後処理操作を行い、カラムクロマトグラフィー、蒸留法等の公知の分離手段によって、目的とする式（１）で表される化合物を単離することができる。
【００５９】
前記式（２）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法により製造することができる。
【００６０】
【化１６】
2004083448.tif 000010
【００６１】
上記式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ａはアセチル基等の水酸基の保護基を表し、Ｒ１〜Ｒ１１及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。
すなわち、式（５）で表されるシクロペンタノン誘導体に、塩基の存在下、式（６）で表されるハロゲン化合物を反応させることにより、式（７）で表される化合物を得た後、このものと式（８）で表されるアルコールとを、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に反応させることにより、式（２）で表される化合物を得ることができる。
【００６２】
（製造方法２）
式（１）で表される化合物は、式（３）で表される化合物に、式：Ｒ１２ＸＨで表される化合物を反応させることによっても製造することができる。
【００６３】
【化１７】
2004083448.tif 000011
【００６４】
式中、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２〜Ｒ１２及びＸは前記と同じ意味を表す。反応は、上記　の方法と同様の反応条件（酸触媒、溶媒、温度、時間、モル比等）で行なうことができる。
【００６５】
式（３）で表される化合物は、例えば、下記に示す反応式に従って、式（２）で表される化合物から誘導することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）参照）。
【００６６】
【化１８】
2004083448.tif 000012
【００６７】
式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＲ１４は前記と同じ意味を表す。
すなわち、式（２）で表される化合物を、不活性溶媒中、アセチルクロリドを作用させることにより、式（９）で表される中間体（単離せず）を得た後、このものに、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を作用させることにより、式（３）で表される化合物を得ることができる。
【００６８】
また、式（２）で表される化合物として、特定の立体配置を有するジアステレオマーを用いる場合には、それに対応する立体配置を有する式（３）で表される化合物を得ることができる。
【００６９】
式（３）で表される化合物の具体例としては、５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン、５−ジフェニルメチル−２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン、２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン、５−メトキシカルボニル−２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン等が挙げられる。
【００７０】
３）式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法
本発明の第３は、分子内に不斉炭素原子を有する式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学異性体混合物の光学分割方法である。
光学分割の対象とする、式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物は、前述した式（４）で表される化合物のうち、分子内に不斉炭素原子を有するチオール化合物、スルホン酸化合物、カルボン酸化合物又はアミン化合物である。
これらの化合物は、分子内に不斉炭素原子を有していれば特に制限はなく、複数の不斉炭素原子を有していてもよい。
【００７１】
本発明では、前記式（２）で表される化合物を用いるが、分離が容易であること等の理由からジアステレオマーを用いるのが好ましい。一般的に、［５員環＋５員環］のオキサビシクロ［３．３．０］オクタン骨格を有する化合物では、１位の置換基と５位の置換基とがシス配置となることが知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４））。従って、前記式（２）において、Ｒ１＝Ｒ２、Ｒ３＝Ｒ４、Ｒ５＝Ｒ６、Ｒ７＝Ｒ８、Ｒ９＝Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１１及びＲ１４が分子内に不斉炭素原子を有しない場合、又は不斉炭素原子を有する場合は光学活性体である場合、式（２）で表される化合物は、１位の置換基と５位の置換基がいずれもα面にある立体配置を有するものと、１位の置換基と５位の置換基がいずれもβ面にある立体配置を有するものの２種のジアステレオマーの混合物となる。このジアステレオマー混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、擬似移動層型クロマトグラフィー、結晶化法、蒸留法等の分離手段により、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。
【００７２】
本発明の光学分割方法は、（ｉ）前記式（２）で表される化合物のジアステレオマーと、分子内に不斉炭素原子を有する式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学異性体混合物とを反応させて、前記式（１）で表される化合物のジアステレオマー混合物を得る工程（第１工程）、（ｉｉ）得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離する工程（第２工程）、（ｉｉｉ）分離したジアステレオマーに、式：Ｒ１５ＯＨ（式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールを反応させて、光学活性な式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物を得る工程（第３工程）とからなる。
【００７３】
以下、式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学分割方法を、下記に示す式（２ａ）で表されるジアスレオマー（Ｒ１〜Ｒ１０＝Ｈ）を用い、式：Ｒ１５ＯＨで表されるアルコールとして、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコール（８）を用いる場合を例にとり、下記の反応スキームを参照しながら詳細に説明する。
【００７４】
【化１９】
2004083448.tif 000013
【００７５】
（ｉ）第１工程
先ず、前記式（２ａ）で表される化合物と、分子内に不斉炭素原子を有する式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学異性体混合物とを反応させることにより、前記式（１）で表される化合物のジアステレオマー混合物（１ａ）を得る。このときの反応条件、用いる酸触媒の種類等は、前記した式（１）で表される化合物の製造方法１の場合と同様である。
【００７６】
この反応により得られる化合物は、２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン環の１位と５位の置換基、すなわち、Ｒ１２ａＸで表される基とＲ１１とが互いにシス配置であって、それぞれの置換基がα面にある立体配置を有する。またこのものは、Ｒ１２ａの不斉炭素原子に由来する２種類（Ｒ１２ａが１つの不斉炭素原子を有する場合）のジアステレオマーの混合物〔（１ａ−１），（１ａ−２）〕である。
【００７７】
（ｉｉ）第２工程
次に、上記反応によって得られたジアステレオマー混合物を、通常のカラムクロマトグラフィー、擬似移動層型クロマトグラフィー、蒸留法、結晶化法等の分離手段により、それぞれのジアステレオマー〔（１ａ−１），（１ａ−２）〕に分離する。
【００７８】
（ｉｉｉ）第３工程
次いで、分離したそれぞれのジアステレオマー〔（１ａ−１）又は（１ａ−２）〕を、式：Ｒ１４ＯＨ（Ｒ１４は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールと酸触媒の存在下に反応させることで、式（２ａ）で表される化合物と、式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物の光学活性体をそれぞれ得ることができる。
【００７９】
得られた光学活性な式：Ｒ１２ａＸＨで表される化合物は、蒸留法、カラムクロマトグラフィー等の公知の分離・精製手段により収率よく回収することができる。
【００８０】
また、式：Ｒ１５ＯＨで表されるアルコールとして、式：Ｒ１４ＯＨで表されるアルコールを用いる場合には、式（２ａ）で表される化合物のジアステレオマーを回収でき、必要に応じて精製を行なって光学分割剤として再利用に供することができる。
【００８１】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。また、下記の製造例及び実施例において、「部」は特に断りのない限り重量基準である。
【００８２】
製造例１　１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの製造
（１）１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（１０）の製造
１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（１０）（以下、「化合物（１０）」という。）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載と同様にして合成した。
【００８３】
（２）１−〔（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルニルオキシ〕−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン〔（２−１ａ），（２−１ｂ）〕の製造
【００８４】
【化２０】
2004083448.tif 000014
【００８５】
化合物（１０）３０部とモレキュラーシーブ５Ａ　３０部とを含む無水トルエン３００部の溶液に、（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルネオール（１１）２２．８部を室温で加えた後、１１０℃で１０時間撹拌した。この際、還流管内にメタノールを吸着する性質をもつモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を６００部充填し、該還流管内に生成したメタノールを吸着させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物５２部を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝４０：１）にて精製して、式（２−１ａ）及び（２−１ｂ）で表される化合物の混合物（異性体１と異性体２のジアステレオマー混合物）を得た。さらに、得られた異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル＝１／４０）にてそれぞれのジアステレオマーに分離して、異性体１：１７．１部（収率：３８％）、異性体２：１８．９部（収率：４２％）をそれぞれ得た。
【００８６】
得られた化合物の物性データを以下に示す。
異性体１：１−〔（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルニルオキシ〕−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
Ｒｆ値（ｎ−ヘキサン／トルエン＝２／１で４４ｍｍ展開したときのＲｆ値）
Ｒｆ＝０．３６
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　３０４（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（ｎｕｊｏｒ）：３１８０、２９６０、２８８０、１６４５、１４８０、１４６０、１４００、１３７５、１３３０、１３１０、１２４０、１１９５、１１２５、１０６０、１０２５、９６０、９４８、９２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）、０．９５−２．２２（ｍ，１６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）
旋光度：［α］Ｄ２５＝−７４．１８°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）
【００８７】
異性体２：１−〔（（１Ｓ）−エンド）−（−）−ボルニルオキシ〕−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
Ｒｆ値（ｎ−ヘキサン／トルエン＝２／１で４４ｍｍ展開したときのＲｆ値）
Ｒｆ＝０．２８
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ　３０４（Ｍ＋）
ＦＴ−ＩＲ（ｎｕｊｏｒ）：３１８０、２９６０、２８８０、１６４５、１４７８、１４６０、１３９５、１３７５、１３２５、１３１０、１２４０、１１９５、１１２０、１０５８、１０２５、９６０、９４８、９２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）、０．９５−２．２２（ｍ，１６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ，３Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０，１６．５Ｈｚ、１Ｈ）
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋５．５６°（ｃ＝０．８４，ＣＨＣｌ３）
【００８８】
（３）１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー（２−３）の製造
【００８９】
【化２１】
2004083448.tif 000015
【００９０】
上記で得た一方のジアステレオマー（異性体１）とメタノールとの混合物に、触媒量のパラトルエンスルホン酸を添加して７０℃で３時間撹拌した。反応液に炭酸カリウムを添加して、室温で３０分さらに撹拌した。得られた混合物を濾過して濾液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、目的とする１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンのジアステレオマー（２−３）を収率９２％で得た。目的物の構造は、ＩＲスペクトル、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定することによって確認した。
【００９１】
実施例１　１−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン〔（１−１ａ），（１−１ｂ）〕の製造
【００９２】
【化２２】
2004083448.tif 000016
【００９３】
反応器に、無水トルエン９部、ｓｅｃ−ブタンチオール（４−１）０．４３６部、モレキュラーシーブ（ＭＳ−５Ａ）０．８部、及び製造例１（３）で得たジアステレオマー（２−３）０．８部を室温で加え、全容を攪拌しながら５時間還流した。この際には、メタノールの吸着能を有するモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を１６部詰めた還流管を取り付け、反応系から生成するメタノールを除去しながら反応を行なった。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１９／１）にて精製して、目的とする化合物のジアステレオマー混合物（１−１ａ，１−１ｂ）を０．９３部得た（収率８８．０％）。
【００９４】
得られた混合物の物性データを以下に示す。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで、展開溶媒ｎ−ヘキサン／エーテル＝１９／１にて、６０ｍｍ展開したときのＲｆ値：
上成分；Ｒｆ＝０．５５８
下成分；Ｒｆ＝０．４７５
ΔＲｆ＝０．０８３
【００９５】
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ　２４０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；０．８７−０．９３（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．４６−２．３９（ｍ，１２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．９６−５．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ）
【００９６】
実施例２〜５
実施例１において、ｓｅｃ−ブタンチオールに代えて、第１表に示すチオール（ｒ１ｒ２ＣＨＳＨ）を用いて、実施例１と同様の操作を行なった。用いたチオールの種類、反応収率、得られたジアステレオマー混合物の各ジアステレオマーのＲｆ値及びΔＲｆ値（上成分のＲｆ値−下成分のＲｆ値）を第１表に示す。
【００９７】
【表１】
2004083448.tif 000017
【００９８】
実施例６　ｓｅｃ−ブタンチオールの光学分割
（１）実施例１で得られたジアステレオマー混合物を、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／エーテル＝４０／１）にてそれぞれのジアステレオマーに分離した。
【００９９】
（２）得られた一方のジアステレオマー０．１４９部を、無水メタノール４部に溶解させ、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）０．０１６部を加えて、１２時間還流させた。反応液を室温まで戻した後、炭酸カリウム０．０２部を加えて１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテル４３部で３回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、目的物である光学活性ｓｅｃ−ブタンチオールを０．０５３部（収率９５％）と、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン０．１０８部を得た（収率９６％）。
【０１００】
他方のジアステレオマーからも、上記と同様の操作を行なうことにより、他方の光学活性ｓｅｃ−ブタンチオール（収率９６％）と、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを得た（収率９６％）。
【０１０１】
得られた光学活性ｓｅｃ−ブタンチオールの旋光度を以下に示す。
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブタンチオール　［α］Ｄ２５＝＋３５．０９°
（Ｒ）−ｓｅｃ−ブタンチオール　［α］Ｄ２５＝−３４．７２°
得られた光学活性ｓｅｃ−ブタンチオールの旋光度は、文献値とほぼ一致しており、ｓｅｃ−ブタンチオールの光学分割をすることができた。
【０１０２】
実施例７　１−（ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ）−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン〔（１−２ａ），（１−２ｂ）〕の製造
【０１０３】
【化２３】
2004083448.tif 000018
【０１０４】
反応器に、無水トルエン２．２部、ｓｅｃ−ブタンスルホン酸〔（４−２）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，１０４４（１９４０）に記載の方法により合成したもの〕０．１６部、モレキュラーシーブ（ＭＳ−５Ａ）０．２部、及び製造例１（３）で得た化合物（２−３）０．２部を室温で加え、全容を攪拌しながら５時間還流した。この際には、メタノールの吸着能を有するモレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）を４部詰めた還流管を反応器に取り付け、反応系から生成するメタノールを除去しながら反応を行なった。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）にて精製して、目的とする化合物の異性体混合物（１−２ａ、１−２ｂ）を０．０７３部得た（収率２３．０％）。
【０１０５】
得られた混合物の物性データを以下に示す。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで、展開溶媒ｎ−ヘキサン／エーテル＝９／１にて、６０ｍｍ展開したときのＲｆ値：
上成分；Ｒｆ＝０．４３６
下成分；Ｒｆ＝０．３６７
ΔＲｆ＝０．０６９
【０１０６】
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ　２８８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；０．９８−１．０１（ｍ，３Ｈ）、１．４２−２．４８（ｍ，１５Ｈ）、３．２０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．９６−５．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ）
【０１０７】
実施例８〜１２
実施例７において、ｓｅｃ−ブタンスルホン酸に代えて、第２表に示すスルホン酸（ｒ３ｒ４ＣＨＳＯ３Ｈ）を用いて、実施例７と同様の操作を行なった。用いたスルホン酸の種類、反応収率、得られたジアステレオマー混合物の各ジアステレオマーのＲｆ値及びΔＲｆ値（上成分のＲｆ値−下成分のＲｆ値）を第２表に示す。
【０１０８】
【表２】
2004083448.tif 000019
【０１０９】
実施例１３　ｓｅｃ−ブタンスルホン酸の光学分割
実施例７で得られた異性体混合物を、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にてそれぞれのジアステレオマーに分離した。
【０１１０】
得られた一方のジアステレオマー７．０部を無水メタノール２０部に溶解させ、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）０．６２７部を加えて、１２時間還流させた。反応液を室温まで戻した後、炭酸カリウム１．９３部を加えて１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテル７１．５部で３回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、クーゲルロール型蒸留器を用いる減圧蒸留法にて精製して、目的物である光学活性ｓｅｃ−ブタンスルホン酸を２．４部得た（収率７２％）。また、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを２．３４部得た（収率５３％）。
【０１１１】
他方のジアステレオマーを用いて上記と同様の操作を行なうことにより、他方の光学活性ｓｅｃ−ブタンスルホン酸を２．２８部得た（収率６８％）。また、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを２．１部得た（収率５１％）。
【０１１２】
得られた光学活性ｓｅｃ−ブタンスルホン酸の旋光度を以下に示す。
〈旋光度〉
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブタンスルホン酸　［α］Ｄ２０＝−３．２°（ｃ＝８．０，ＨＣｌ水溶液）
（Ｒ）−ｓｅｃ−ブタンスルホン酸　［α］Ｄ２０＝＋３．２°（ｃ＝８．０，ＨＣｌ水溶液）
得られた光学活性ｓｅｃ−ブタンスルホン酸の旋光度は、文献値とほぼ一致しており、ｓｅｃ−ブタンスルホン酸の光学分割をすることができた。
【０１１３】
製造例２　５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン（３−１）の製造
【０１１４】
【化２４】
2004083448.tif 000020
【０１１５】
製造例１（３）で得た１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの一方のジアステレオマー（２−３）を用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）に記載と同様にして、５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］−　１−オクテンの一方のジアステレオマー（３−１）を合成した。
【０１１６】
実施例１４　１−（１−フェニル−ｎ−プロピル）カルボニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン〔（１−３ａ），（１−３ｂ）〕の製造
【０１１７】
【化２５】
2004083448.tif 000021
【０１１８】
反応器に、無水トルエン２．２部、２−フェニル−ｎ−ブタン酸（４−３）０．２４部、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）０．０３４部、及び製造例２で得た化合物（３−１）０．２部を０℃で加え、全容を攪拌しながら８時間還流した。反応終了後、反応液に炭酸カリウムを少量加えて室温で撹拌した後、全容を水に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）にて精製して、目的とする化合物の異性体混合物（１−３ａ，１−３ｂ）を０．１４６部得た（収率３５％）。
【０１１９】
得られた混合物の物性データを以下に示す。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１にて、５５ｍｍ展開したときのＲｆ値：
上成分；Ｒｆ＝０．４８２
下成分；Ｒｆ＝０．４４５
ΔＲｆ＝０．０３７
【０１２０】
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）；０．６０−０．９０（ｍ，３Ｈ）、０．９０−２．４０（ｍ，１２Ｈ）、３．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．８０−５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．６０−５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２５−（ｍ，５Ｈ）
【０１２１】
実施例１５〜１９
実施例１４において、２−フェニル−ｎ−ブタン酸に代えて、第３表に示すカルボン酸（ｒ５ｒ６ＣＨＣＯＯＨ）を用いて、実施例１４と同様の操作を行なった。用いたカルボン酸の種類、反応収率、得られたジアステレオマー混合物の各ジアステレオマーのＲｆ値及びΔＲｆ値（上成分のＲｆ値−下成分のＲｆ値）を第３表に示す。
【０１２２】
【表３】
2004083448.tif 000022
【０１２３】
実施例２０　２−フェニル−ｎ−ブタン酸の光学分割
【０１２４】
実施例１４で得られた異性体混合物を、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／エーテル＝１０／１）にて精製してそれぞれのジアステレオマーに分離した。
【０１２５】
得られた一方のジアステレオマー９．４２部を無水メタノール４部に溶解させ、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）０．７７４部を加えて、１２時間還流させた。反応液を室温まで放冷した後、炭酸カリウム２．３８部を加えて１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテル７１．５部で３回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をクーゲルロール型蒸留装置を用いる減圧蒸留法にて精製して、目的物である光学活性２−フェニル−ｎ−ブタン酸を３．９４部得た（収率８０％）。また、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを４．１５部得た（収率７６％）。
他方のジアステレオマーを用いて同様の操作を行なうことにより、他方の光学活性２−フェニル−ｎ−ブタン酸を３．６９部得た（収率７５％）。また、１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを４．０部得た（収率７３％）。
【０１２６】
得られた光学活性２−フェニル−ｎ−ブタン酸の旋光度を以下に示す。
〈旋光度〉
（Ｓ）−２−フェニル−ｎ−ブタン酸；［α］Ｄ２５＝＋９２．８７°（ｃ＝５．０，トルエン）
（Ｒ）−２−フェニル−ｎ−ブタン酸；［α］Ｄ２５＝−９２．０７°（ｃ＝２．０，トルエン）
得られた光学活性２−フェニル−ｎ−ブタン酸の旋光度は、文献値とほぼ一致しており、２−フェニル−ｎ−ブタン酸の光学分割をすることができたことがわかった。
【０１２７】
【発明の効果】
本発明によれば、分子内に不斉炭素原子を有するチオール等の光学異性体混合物の光学分割方法の実施に好適な１−置換−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物が提供される。本発明の製造方法によれば、本発明化合物を簡便、かつ収率よく製造することができる。また、本発明の光学分割方法によれば、分子内に不斉炭素原子を有するチオール、スルホン酸、カルボン酸及びアミンの光学異性体混合物を、簡便かつ確実に光学分割できる。本発明の光学分割方法は、チオール、スルホン酸、カルボン酸及びアミンの光学分割方法として一般性及び汎用性が高い。