(57)【要約】【課題】優れた細胞増殖抑制活性を有する医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物【化１】2004083558.tif 000029［Ｘはベンゾイミダゾール環基、Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｚはチアゾリジンジオン基等、Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等、ｍは、１乃至５の整数等］等とフルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004083558.tif 000018
［式中、Ｘは、ベンゾイミダゾール環基（置換基群α１から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）を示し、
Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは
【化２】
2004083558.tif 000019
を示し、
Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）又はＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す。
上記において、「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群であり、
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有する縮合複素環化合物と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘが、
【化３】
2004083558.tif 000020
（式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基群α１から選択される基を示す。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
上記において、「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【請求項３】
Ｗ１が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｗ１が、メチル基である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｗ２が、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ７−１１アラルキルオキシ基である、請求項２乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｗ２が、ベンジルオキシ基である、請求項２乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙ１が酸素原子である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍが１である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒが水素原子である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚが下記式
【化４】
2004083558.tif 000021
で表される基である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2004083558.tif 000022
［上記式中、Ｒ１は、
【化６】
2004083558.tif 000023
［式中、Ｒ４は、フェニル基（置換基群β１から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）を示し、
Ｙ４は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ１は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。｝で表される基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ３は、式
【化７】
2004083558.tif 000024
を有する基を示し、
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙ３は、酸素原子又は硫黄原子を示す。
上記において、「置換基群β１」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群であり、
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。］を有する置換縮合複素環化合物と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１が下記式
【化８】
2004083558.tif 000025
で表される基である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ５が水素原子である、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ６がメチル基である、請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｙ４が酸素原子である、請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４がフェニル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）である、請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
上記において、「置換基群β１▲１▼」は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基からなる置換基群である。
また、「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−Ｃ７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。
【請求項１７】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｙ３が酸素原子である、請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ２が水素原子である、請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ａ２がメチレン基である、請求項１１乃至１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３が下記式
【化９】
2004083558.tif 000026
で表される基である、請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記一般式
【化１０】
2004083558.tif 000027
で表される化合物である、請求項１１乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
一般式（ＩＶ）
【化１１】
2004083558.tif 000028
［式中、Ｒ７は、カルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）又はカルボニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）を示し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示し、
Ａ３、Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−８アルキレン基を示し、
Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ２は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒは、ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Ｌは、Ａｒ環上における１乃至４個の置換基であり、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示す。
上記において、「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有するアミン誘導体化合物と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を有効成分として含有する医薬組成物
【請求項２３】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ７がスルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）から選択される基で置換されている）である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基で置換されている）である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ８が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａ３が単結合である、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａ４が単結合である、請求項２２乃至２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａ５がメチレン基である、請求項２２乃至２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｙ５が酸素原子である、請求項２２乃至２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｙ６が酸素原子である、請求項２２乃至３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｙ７が硫黄原子である、請求項２２乃至３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｅ２が＝ＣＨ−基である、請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａｒがベンゼン環である、請求項２２乃至３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｌが水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項２２乃至３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
フルオロウラシル系代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、ドキソフルリジン、又は、テガフールである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
フルオロウラシル系代謝拮抗剤が、テガフール、又は、５−フルオロウラシルである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
フルオロウラシル系代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシルである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
白金錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、又は、ネダプラチンである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
白金錯体が、シスプラチン又はカルボプラチンである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
白金錯体が、シスプラチンである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン又は５−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと、５−フルオロウラシル又はシスプラチンを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１乃至４２のいずれか１項において、それぞれの有効成分を同時に又は時間をおいて別々に投与するための医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の医薬組成物からなる細胞増殖抑制剤。
【請求項４５】
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の医薬組成物からなる抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＰＰＡＲγ活性化能を有する縮合複素環化合物と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分とする医薬組成物、細胞増殖抑制剤又は抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在までに、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物とフルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を併用することにより、細胞増殖が抑制されること又は抗腫瘍効果が増加されることは知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明者等は、優れた細胞増殖抑制活性を有する薬剤の組み合わせを模索すべく鋭意検討した結果、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）とフルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を組み合わせて使用することが細胞増殖抑制剤としてより有用であることを見出した。
【０００４】
また、発明者等は、ＰＰＡＲγ活性化能を有するトログリタゾン、ピオグリタゾン又はロジグリタゾンと、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を組み合わせて使用することが細胞増殖抑制剤としてより有用であることも見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物とフルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物は、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１２】
2004083558.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｘは、ベンゾイミダゾール環基（置換基群α１から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）を示し、
Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは
【０００９】
【化１３】
2004083558.tif 000003
【００１０】
を示し、
Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）又はＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至５の整数を示す。
【００１１】
上記において、「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群であり、
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有する縮合複素環化合物、
一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１４】
2004083558.tif 000004
【００１３】
［上記式中、Ｒ１は、
【００１４】
【化１５】
2004083558.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ４は、フェニル基（置換基群β１から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）を示し、
Ｙ４は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ１は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。｝で表される基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ３は、式
【００１６】
【化１６】
2004083558.tif 000006
【００１７】
を有する基を示し、
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙ３は、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【００１８】
上記において、「置換基群β１」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群であり、
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。］を有する置換縮合複素環化合物、
一般式（ＩＶ）
【００１９】
【化１７】
2004083558.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ７は、カルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（置換基群γ１から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）又はカルボニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）を示し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示し、
Ａ３、Ａ４及びＡ５は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−８アルキレン基を示し、
Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅ２は、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示し、
Ａｒは、ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Ｌは、Ａｒ環上における１乃至４個の置換基であり、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）又はＣ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ２から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）を示す。
【００２１】
上記において、「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群であり、
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群γ４」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。］を有するアミン誘導体、
５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【００２２】
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるフルオロウラシル系代謝拮抗剤とは、ピリミジン拮抗薬の一種でＤＮＡの合成酵素を拮抗阻害することにより癌細胞の増殖を抑制する薬剤のことであり、例えば５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）、ドキソフルリジン（５’−ＤＦＵＲ）、又は、テガフール（ＦＴ）が挙げられる。
【００２３】
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つである白金錯体とは、白金を含有する薬剤で２本鎖ＤＮＡと橋状結合した結果、ＤＮＡ合成が阻害され癌細胞の増殖を抑制する薬剤であり、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、
又は、ネダプラチンが挙げられる。
【００２４】
上記において、「Ｃ１−６アルキル基」又は「Ｃ１−１０アルキル基」とは、それぞれ炭素数が１乃至６個又は１乃至１０個の、直鎖又は分枝状のアルキル基のことである。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル又は５，５−ジメチルヘキシル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２６】
「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルキル基」の例として挙げた基又はノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル若しくは７，７−ジメチルオクチル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００２７】
「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された前記「Ｃ１−６アルキル基」のことであり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基を挙げることができる。
【００２８】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至１０個の飽和環状炭化水素基のことであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル又はシクロデカニル基を挙げることができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基である。
【００２９】
「Ｃ１−４アルキレン基」、「Ｃ１−６アルキレン基」又は「Ｃ１−８アルキレン基」とは、それぞれ炭素数１乃至４個、炭素数１乃至６個又は炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のアルキレン基のことである。
【００３０】
「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基を挙げることができる。
【００３１】
「Ｃ１−６アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の例として挙げた基又はペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、５−メチルテトラメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、３−エチルトリエチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、１，３−ジメチルトリメチレン若しくはヘキサメチレン基を挙げることができる。
【００３２】
「Ｃ１−８アルキレン基」としては、前記「Ｃ１−６アルキレン基」の例として挙げた基又は、へプタメチレン若しくはオクタメチレン基を挙げることができる。
【００３３】
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン基」が両端において酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチレンジオキシ、メチルメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、１−メチルトリメチレンジオキシ、２−メチルトリメチレンジオキシ、３−メチルトリメチレンジオキシ又はテトラメチレンジオキシ基を挙げることができる。
【００３４】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基のことであり、例えば、フェニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００３５】
「Ｃ７−１１アラルキル基」、「Ｃ７−１４アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」とは、それぞれ炭素数７乃至１１個、炭素数７乃至１４個又は炭素数７乃至１６個の、上記「アリール基」が前記「アルキル基」に結合した基のことである。
【００３６】
「Ｃ７−１１アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル又は５−フェニルペンチル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３７】
「Ｃ７−１４アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」の例として挙げた基又はジフェニルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル又は６−フェニルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３８】
「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」若しくは前記「Ｃ７−１４アラルキル基」の例として挙げた基又は５−ナフチルペンチル若しくは６−ナフチルヘキシル基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキル基であり、更に好適には、ベンジル基である。
【００３９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子を介して結合する基の事である。
【００４１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基である。
【００４２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェノキシ、インデニルオキシ又はナフチルオキシ基を挙げることができ、好適にはフェノキシ基である。
【００４３】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」又は「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ７−１１アラルキル基」又は「Ｃ７−１６アラルキル基」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００４４】
「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、α−ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、２−フェニルブトキシ、３−フェニルブトキシ、４−フェニルブチトキシ、１−フェニルペンチルオキシ、２−フェニルペンチルオキシ、３−フェニルペンチルオキシ、４−フェニルペンチルオキシ又は５−フェニルペンチルオキシ基を挙げることができる。
【００４５】
「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ７−１１アラルキルオキシ基」の例として挙げた基又はジフェニルメトキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、１−ナフチルプロポキシ、２−ナフチルプロポキシ、３−ナフチルプロポキシ、１−ナフチルブトキシ、２−ナフチルブトキシ、３−ナフチルブトキシ、４−ナフチルブトキシ、１−フェニルヘキシルオキシ、２−フェニルヘキシルオキシ、３−フェニルヘキシルオキシ、４−フェニルヘキシルオキシ、５−フェニルヘキシルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、５−ナフチルペンチルオキシ若しくは６−ナフチルヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適には、フェニル基がＣ１−４アルキル基に結合したアラルキルオキシ基であり、更に好適には、ベンジルオキシ基である。
【００４６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は２，３−ジメチルブチルチオ基を挙げることができる。
【００４７】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が、硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルチオ、インデニルチオ又はナフチルチオ基を挙げることができる。
【００４８】
「Ｃ１−８アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−８アルキル基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、へプタノイル又はオクタノイル基を挙げることができる。
【００４９】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」とは、それぞれ炭素数１乃至７又は炭素数１乃至１１個の、直鎖又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族アシル基のことである。
【００５０】
「Ｃ１−７脂肪族アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル又はヘキサノイル基のようなアルキルカルボニル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のようなアルケニルカルボニル基；又は３−ブチノイル基のようなアルキニルカルボニル基を挙げることができる。
【００５１】
「Ｃ１−１１脂肪族アシル基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」の例として挙げた基又はオクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニル基のようなアルキルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５２】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」とは、それぞれ前記「Ｃ１−７脂肪族アシル基」又は「Ｃ１−１１脂肪族アシル機」が酸素原子を介して結合する基のことである。
【００５３】
「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ又はヘキサノイルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシ基のようなアルケニルカルボニルオキシ基；又は３−ブチノイルオキシ基のようなアルキニルカルボニルオキシ基を挙げることができる。
【００５４】
「Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基」としては、例えば、前記「Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基」の例として挙げた基又はオクタノイルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、３−メチルノニルカルボニルオキシ、８−メチルノニルカルボニルオキシ、３−エチルオクチルカルボニルオキシ若しくは３，７−ジメチルオクチルカルボニルオキシ基のようなアルキルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００５５】
「Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が、カルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル又はシクロヘプチルカルボニル基を挙げることができ、好適にはＣ６−８シクロアルキルカルボニル基である。
【００５６】
「Ｃ７−１１芳香族アシル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル又はβ−ナフトイル基を挙げることができる。
【００５７】
「Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」に、カルボニル基が置換した基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００５８】
「Ｃ８−１２アラルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ７−１１アラルキル基」が、カルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００５９】
「Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基」とは、直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭化水素基からなる、芳香脂肪族基がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルカルボニル基を挙げることができる。
【００６０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３−ジメチルブチルスルホニル又は２，３−ジメチルブチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６１】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アリール基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フェニルスルホニル、インデニルスルホニル又はナフチルスルホニル基を挙げることができる。
【００６２】
「Ｃ７−１６アラルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ７−１６アラルキル基」がスルホニル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルスルホニル、α−ナフチルメチルスルホニル、β−ナフチルメチルスルホニル、１−フェネチルスルホニル、２−フェネチルスルホニル、１−フェニルプロピルスルホニル、２−フェニルプロピルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、１−フェニルブチルスルホニル、２−フェニルブチルスルホニル、３−フェニルブチルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル、１−フェニルペンチルスルホニル、２−フェニルペンチルスルホニル、３−フェニルペンチルスルホニル、４−フェニルペンチルスルホニル、５−フェニルペンチルスルホニル、ジフェニルメチルスルホニル、１−ナフチルエチルスルホニル、２−ナフチルエチルスルホニル、１−ナフチルプロピルスルホニル、２−ナフチルプロピルスルホニル、３−ナフチルプロピルスルホニル、１−ナフチルブチルスルホニル、２−ナフチルブチルスルホニル、３−ナフチルブチルスルホニル、４−ナフチルブチルスルホニル、１−フェニルヘキシルスルホニル、２−フェニルヘキシルスルホニル、３−フェニルヘキシルスルホニル、４−フェニルヘキシルスルホニル、５−フェニルヘキシルスルホニル、６−フェニルヘキシルスルホニル、５−ナフチルペンチルスルホニル又は６−ナフチルヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【００６３】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で２個置換されたアミノ基のことであり、それらの置換基は、同一又は異なっていてもよい。このような基としては、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、メチルペンチルアミノ又はヘキシルメチルアミノ基を挙げることができる。
【００６４】
「５又は６員芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５又は６員芳香族複素環基のことであり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、　ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００６５】
「３乃至１０員脂肪族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む３乃至１０員脂肪族複素環基のことであり、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル基を挙げることができる。
【００６６】
「窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至７員飽和複素環基のことであり、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基を挙げることができる。
【００６７】
「窒素原子を含有する５乃至６員芳香族複素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員芳香族複素環基のことであり、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
【００６８】
「５又は６員芳香族複素環オキシ基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」が酸素原子を介して結合する基のことであり、例えばフリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、アゼピニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、１，２，３−オキサジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピラニルオキシ、　ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ又はピラジニルオキシ基を挙げることができる。
【００６９】
「５又は６員芳香族複素環カルボニル基」とは、前記「５又は６員芳香族複素環基」がカルボニル基を介して結合する基のことであり、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、アゼピニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ピラニルカルボニル、　ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル又はピラジニルカルボニル基を挙げることができる。
【００７０】
「置換基群α１」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１１アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−１１脂肪族アシルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、アミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）及びＣ７−１１アラルキル基（置換基群α３から選択される基で１乃至５個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７１】
「置換基群α２」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−１１脂肪族アシル基、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル基及びＣ７−１１芳香族アシル基からなる置換基群である。
【００７２】
「置換基群α３」は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ６−１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びアミノ基（置換基群α２から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７３】
上記において、「置換基群β１」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリール基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（置換基群β２から選択される基で１乃至３個置換されてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基、窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基、ニトロ基及びシアノ基からなる置換基群であり、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基からなる置換基群β１▲１▼である。
【００７４】
「置換基群β２」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基（置換基群β３から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基及びニトロ基からなる置換基群である。
【００７５】
「置換基群β３」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基、Ｃ８−１２芳香脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基からなる置換基群である。
【００７６】
上記において、「置換基群γ１」は、Ｃ１−１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）及びＣ７−１６アラルキルスルホニル基（アリール部分が置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７７】
「置換基群γ２」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ６−１０アリール基（置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が置換基群γ４から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（置換基群γ４から選択される基で１又は２個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００７８】
「置換基群γ３」は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ１−７脂肪族アシルオキシ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−４アルキレンジオキシ基からなる置換基群である。
【００７９】
「置換基群γ４」が、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ１−７脂肪族アシル基、Ｃ４−１１シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７−１１芳香族アシル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、Ｃ８−１７アラルキルカルボニル基（アリール部分が、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）、５又は６員芳香族複素環カルボニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）からなる置換基群である。
【００８０】
「置換基群δ」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５又は６員芳香族複素環基及び５又は６員芳香族複素環オキシ基からなる置換基群である。
【００８１】
発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（Ｉ）として好適には、
（１）　Ｘが、
【００８２】
【化１８】
2004083558.tif 000008
【００８３】
（式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基群α１から選択される基を示す。）で表される基である化合物、
（２）　（１）において、Ｗ１が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（３）　（１）において、Ｗ１が、メチル基である化合物、
（４）　（１）において、Ｗ２が、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ７−１１アラルキルオキシ基である化合物、
（５）　Ｗ２が、ベンジルオキシ基である化合物、
（６）　Ｙ１が酸素原子である化合物、
（７）　ｍが１である化合物、
（８）　Ｒが水素原子である化合物、
（９）　Ｚが下記式
【００８４】
【化１９】
2004083558.tif 000009
【００８５】
で表される基である化合物、又は、
（１０）上記（１）乃至（４）、（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００８６】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＩＩ）として好適には、
（１１）　Ｒ１が下記式
【００８７】
【化２０】
2004083558.tif 000010
【００８８】
で表される基である化合物、
（１２）　Ｒ５が水素原子である化合物、
（１３）　Ｒ６がメチル基である化合物、
（１４）　Ｙ４が酸素原子である化合物、
（１５）　Ｒ４がフェニル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至５個置換されている）又はピリジル基（置換基群β１▲１▼から選択される基で１乃至４個置換されていてもよい）である化合物、
（１６）　Ｙ３が酸素原子化合物、
（１７）　Ｒ２が水素原子である化合物、
（１８）　Ａ２がメチレン基である化合物、
（１９）　Ｒ３が下記式
【００８９】
【化２１】
2004083558.tif 000011
【００９０】
で表される基である化合物、又は、
（２０）　上記（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）及び（１９）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（ＩＶ）として好適には、
（２１）　Ｒ７がスルホニル基（置換基群γ１から選択される基を１個有している）である化合物、
（２２）　Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基（置換基群γ３から選択される基で１乃至３個置換されていてもよい）から選択される基で置換されている）である化合物、
（２３）　Ｒ７がスルホニル基（Ｃ１−６アルキル基で置換されている）である化合物、
（２４）　Ｒ８が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
（２５）　Ａ３が単結合である化合物、
（２６）　Ａ４が単結合である化合物、
（２７）　Ａ５がメチレン基である化合物、
（２８）　Ｙ５が酸素原子である化合物、
（２９）　Ｙ６が酸素原子である化合物、
（３０）　Ｙ７が硫黄原子である化合物、
（３１）　Ｅ２が＝ＣＨ−基である化合物、
（３２）　Ａｒがベンゼン環である化合物、
（３３）　Ｌが水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、又は、
（３４）　上記（２１）乃至（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）及び（３３）を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるフルオロウラシル系代謝拮抗剤として、好適には、テガフール又は５−フルオロウラシルが挙げられ、更に好適には５―フルオロウラシルが挙げられる。
【００９３】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである白金錯体として、好適にはカルボプラチン又はシスプラチンが挙げられ、更に好適にはシスプラチンが挙げられる。
【００９４】
本発明の医薬組成物において、５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「トログリタゾン」という）は、特開平６−５１１８９号公報に記載されている、下記構造式
【００９５】
【化２２】
2004083558.tif 000012
【００９６】
を有する化合物である。
【００９７】
５−（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ピオグリタゾン」という）は、欧州特許公開公報第００３０６２２８号公報に記載されている、下記構造式
【００９８】
【化２３】
2004083558.tif 000013
【００９９】
を有する化合物である。
【０１００】
５−（４−（２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ロジグリタゾン」という）は、国際公開公報第９１／２００３号公報に記載されている、下記構造式
【０１０１】
【化２４】
2004083558.tif 000014
【０１０２】
を有する化合物である。
【０１０３】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤、白金錯体、トログリタゾン、ロジグリタゾン及びピオグリタゾンのうち塩を形成するものは、各々、所望に応じて、常法に従い、塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩のうち、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができ、塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、各々、立体異性体及び／又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、フルオロウラシル系代謝拮抗剤、白金錯体、トログリタゾン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾンは、各々、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０６】
本発明において、「同時に投与する」とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【０１０７】
また、「時間をおいて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にフルオロウラシル系代謝拮抗剤または白金錯体を投与し、次いで、決められた時間後に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）を投与することが挙げられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物において、好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピぺリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシル又はシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物であり、さらに好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシルまたはシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物であり、最も好適には、
５−（４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−ペンタフルオロフェノキシ−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（１−メチル−６−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
５−（４−（１−メチル−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンと５−フルオロウラシル又はシスプラチンを、有効成分として含有する医薬組成物である。
【０１０９】
【発明実施の形態】
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物（Ｉ）は特開２０００−００１４８７号公報（ＷＯ００／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＩＩ）は特開平１１−１９３２７６号公報（ＷＯ９９／１８０８１号公報）に、化合物（ＩＶ）は特開２０００−３５１７７９号公報（ＷＯ００／６１５８１号公報）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の別の有効成分であるフルオロウラシル系代謝拮抗剤のうち、５−フルオロウラシルは協和醗酵（株）等より、ドキソフルリジンは日本ロシュ（株）等より、テガフールは大鵬薬品工業（株）等より入手することが出来る。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の別の有効成分である白金錯体のうち、シスプラチンは日本化薬（株）等より、カルボプラチンはブリストル製薬（株）等より、ネダプラチンは塩野義製薬（株）等より入手することが出来る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することができる。
【０１１３】
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一の投与形態の、本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）もしくは化合物（ＩＶ）、及び／又は、フルオロウラシル系代謝拮抗剤もしくは白金錯体を、各々それ自体、或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
【０１１４】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【０１１６】
その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【０１１７】
尚、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）は、本来的な用途である抗高脂血症剤としての用量よりも、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療の用途の場合、それらの用量は低めになり得、また、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体との併用による優れた効果により、投与量を更に下げることができる。
【０１１８】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得る。
【０１１９】
【実施例】
以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（製造例１）
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．２１（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．０Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．５７−３．６５（　１Ｈ，　ｍ　），　３．９５（　３Ｈ，　ｓ　），４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６３（　２Ｈ，　ｓ　），　６．７０−７．２０（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１４（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．３Ｈｚ　），　７．３５−７．４５（　１Ｈ，　ｍ　），　７．６８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　），　７．８３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例２）
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．８６（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．９０−１．９９（　１Ｈ，　ｍ　），　２，９１（　３Ｈ，　ｓ　），　３．０８−３．１４（　３Ｈ，　ｍ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び４．４Ｈｚ　），　５．６５（　２Ｈ，　ｓ　），　６．２１（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．３９（　１Ｈ，　ｂｒ　），　６．５３（　１Ｈ，　ｂｒ　），　７．１５−７．２７（　６Ｈ，　ｍ　），　７．６２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１Ｈｚ　），７．８０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．（製造例３）
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９０（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ　），　１．７５−２．０５（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９９（　３Ｈ，　ｓ　），　２．９０−３．１０（　２Ｈ，　ｍ　），　３．１１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び８．９Ｈｚ　），　３．３４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．４Ｈｚ　），　３．９２（　３Ｈ，　ｓ　），　４．９１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．９及び４．４Ｈｚ　），　５．６２（　２Ｈ，　ｓ　），　６．６５−７．２０（　５Ｈ，　ｍ　），　７．１３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．２５（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．４５−７．６０（　１Ｈ，　ｍ　），　７．７８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　１２．０５（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例４）
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの製造例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ），　３．１８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４−４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ），　５．６３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９及び２．０Ｈｚ　），　６．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．４６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５及び２．３Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ），　７．０６−７．１１　（３Ｈ，ｍ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　１２．０２　（１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（製造例５）
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．１３（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．１Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．４５−３．５２（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１及び４．３Ｈｚ　），　５．２４（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５６（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２及び３．３Ｈｚ　），　６．８１（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　６．８３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２及び２．３Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０２（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．（製造例６）
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９０（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ　），　２．１７（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．３４−１．４６（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４８−１．５９（　１Ｈ，　ｍ　），　３．０６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．２Ｈｚ　），　３．２４−３．３４（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７５（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２及び４．３Ｈｚ　），　５．２３（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　６．５７（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　），　６．８４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　７．０１−７．０９（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ　），　７．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｂｒ　；　重水添加により消失）．
（製造例７）
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　０．９４（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ　），　１．７７−１．８８（　１Ｈ，　ｍ　），　２．７８−２．８１（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び９．３Ｈｚ　），　３．３１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４及び４．３Ｈｚ　），　３．７４（　３Ｈ，　ｓ　），　４．８６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３及び４．３Ｈｚ　），　５．３４（　２Ｈ，　ｓ　），　５．５０（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．５７（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８及び２．０Ｈｚ　），　６．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　６．８３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ　），　７．０４−７．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　），　７．５６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ　），　１２．０１（　１Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失）．
（参考例１）
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．２３及び１．４２（計９Ｈ，　各ｓ　），　３．１８（　３Ｈ，　ｓ　），　５．３８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　６．２５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６及び２．４Ｈｚ　），　６．３１（　１Ｈ，　ｓ　），　６．４６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．０Ｈｚ　），　６．８８（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．１Ｈｚ　），　７．０９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ　），　７．１６（　１Ｈ，　ｓ　），８．００　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．０８（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ　），　１．２９（　９Ｈ，　ｓ　），　２．９８（　３Ｈ，ｓ　），　３．４０−３．４７（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８（　２Ｈ，　ｓ　；　重水添加により消失），　５．４５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　；　重水添加により消失），　５．９６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ　），　６．０７（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ　），　６．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ　），　６．６０（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７１（　２Ｈ，　ｓ　），　６．９３（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ　）．
（参考例３）
Ｎ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　１．２４（　９Ｈ，　ｓ　），　３．１９（　３Ｈ，　ｓ　），　６．９７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ　），　７．２２（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ　），　７．２９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．７Ｈｚ　），　７．４２−７．５１（　３Ｈ，　ｍ　），８．０３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）．
（参考例４）
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たＮ−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム　ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．８０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２５（　９Ｈ，　ｓ　），　１．８８−２．０１（　１Ｈ，　ｍ　），２．８５（３Ｈ，　ｓ），　２．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１４（３Ｈ，　ｓ），　６．２０−６．２７（　２Ｈ，　ｍ　），　６．４３（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ　），　６．７２−６．８３（　２Ｈ，　ｍ　），　７．１１（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ　）．
（参考例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．９０（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．５７（　９Ｈ，　ｓ　），　１．９８−２．０９（　１Ｈ，　ｍ　），２．９２（３Ｈ，　ｓ），　３．０６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１３（３Ｈ，　ｓ），　３．６４（２Ｈ，ｓ；重水添加により消失），　６．３０（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　６．３５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ　），　６．７０−６．８８（　３Ｈ，　ｍ　），　７．０８　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ　），　７．２５−７．３１（１Ｈ，　ｍ）．（参考例６）
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム　ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．１６（６Ｈ，　ｓ），　０．９１（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９７（９Ｈ，　ｓ），　１．９４−２．０５（１Ｈ，　ｍ），　２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．５７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（参考例７）
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ　フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸―１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．１ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．９６（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．００−２．１３（１Ｈ，　ｍ），　２．９２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　２．９８（３Ｈ，　ｓ），　３．１２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　６．１９−６．２３（２Ｈ，　ｍ），　６．６８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．９６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．１３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
（参考例８）
Ｎ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸　ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ３　）δ：　０．８８（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．９４−２．０４（１Ｈ，　ｍ），　２．７７（３Ｈ，　ｓ），２．８７（３Ｈ，　ｓ），　２．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．２２（２Ｈ，　ｓ），　６．１６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１及び２．５Ｈｚ），　６．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．５Ｈｚ），　６．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（試験例１）
ヒト大腸癌株ＣＯＬ−２−ＪＣＫに対するＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（製造例１の化合物）と５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）の併用効果
ヒト大腸癌株ＣＯＬ−２−ＪＣＫの腫瘍片（５　ｍｍ　ｘ　５　ｍｍ角）を１群１０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、６週齢）の皮下に移植した。被験化合物である製造例１の化合物（以下、化合物Ａという。）は、２．５％ジメチルアセトアミド含有５％エマルフォア生食に懸濁した。５−Ｆｕ（和光純薬（株）製）は滅菌生食で溶解させた。腫瘍の生着を確認した移植７日目に腫瘍の大きさに差がないように群分けを行ない、化合物Ａは５０　ｍｇ／ｋｇを移植７日〜１１日，　１４日〜１８日，　２１日〜２５日，　２８日〜３２日，　３５日〜３９日目（計２５回）まで経口投与、５−Ｆｕは９０　ｍｇ／ｋｇを移植７日目に１回静脈内投与した。
【０１２９】
腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、１／２　ｘ　［腫瘍長径］　ｘ　［腫瘍短径］２の計算式により腫瘍体積を求めた。効果の判定は移植後４２日目における各群の平均腫瘍体積での比較により行なった。
結果を表１にまとめた。
【０１３０】
【表１】
2004083558.tif 000015
表１より明らかなように、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物Ａとフルオロウラシル系代謝拮抗剤である５−Ｆｕの併用は、各単剤投与と比較して著明なヒト大腸癌株の腫瘍増殖抑制活性を示した。
（試験例２）
マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ　２６に対するＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（製造例１の化合物）とシスプラチン（ＣＤＤＰ）の併用効果
１群１０匹のＣＤＦ１マウス（雌性、７週齢）の皮下に、マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ　２６培養細胞を１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ移植した。被検化合物である製造例１の化合物（以下、化合物Ａという。）は、５０　ｍｇ／ｋｇを移植翌日〜４日，　７日〜１１日，　１４日〜１６日目まで経口投与、ＣＤＤＰ（ランダ注，　日本化薬（株）製）は１０　ｍｇ／ｋｇを移植翌日に１回静脈内投与した。腫瘍の短径（ｍｍ）および長径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、実施例１と同様に腫瘍体積を算出した。効果の判定は移植後１７日目における各群の平均腫瘍体積での比較により行なった。
結果を表２にまとめた。
【０１３１】
【表２】
2004083558.tif 000016
2004083558.tif 000017
表２より明らかなように、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物Ａと白金錯体であるＣＤＤＰの併用は、各単剤投与と比較して著明なヒト大腸癌株の腫瘍増殖抑制活性を示した。
【０１３２】
以上より、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体は、それらが組み合わせられ使用されることにより、各々単独で使用された場合に比べ、優れた効果を示した。
【０１３３】
（製剤例）
錠剤
製造例１の化合物（３０．０ｍｇ）、５−ＦＵ（３０．０ｍｇ）、乳糖（４０８．０ｍｇ）、トウモロコシデンプン（５０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２．０ｍｇ）を混合し、打錠機により打錠して、１錠５００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、コーティング（好適には糖衣）を施すことができる。
【０１３４】
注射剤
１．５　重量％の製造例１の化合物及び１．５　重量％の５−ＦＵを、１０容量％のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【０１３５】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制活性を有し、毒性も弱いため、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤）として有用である。
【０１３６】
また、本発明のトログリタゾン、ピオグリタゾン又はロジグリタゾンと、フルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体を、有効成分として含有する医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制活性を有し、毒性も弱いため、医薬（特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤）として有用である。