(57)【要約】【課題】癌の予防・治療方法の提供。【解決手段】ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２】
情報シグナルの遮断が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である請求項１記載の方法。
【請求項３】
上皮増殖因子受容体ファミリーがＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）またはＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が▲１▼ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と▲２▼ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である請求項１記載の方法。
【請求項５】
癌がＨＥＲ２診断法でＨＥＲ２陽性と判定される癌細胞を含む癌である請求項１〜４記載の方法。
【請求項６】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである請求項１〜５記載の方法。
【請求項７】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与することである請求項１〜５記載の方法。
【請求項８】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与することである請求項１〜５記載の方法。
【請求項９】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１１】
ホルモン非依存性癌の予防・治療法である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１２】
アントラサイクリン系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１３】
タキソン系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１４】
白金錯体系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項１〜８記載の方法。
【請求項１５】
癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する請求項１〜８記載の方法。
【請求項１６】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法。
【請求項１７】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法。
【請求項１８】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法。
【請求項１９】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２０】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法。
【請求項２１】
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与を阻止し、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法。
【請求項２２】
ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法。
【請求項２３】
ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の予防・治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学発癌物質で誘導したラット神経芽腫から発見されたＮＥＵ癌遺伝子は、ＥＧＦ受容体ファミリーに属する蛋白質をコードしていることがわかり、ＥＧＦ受容体ファミリーとの関係が示された。その後、ＮＥＵヒトホモログが単離されＥＧＦ受容体（ＥＲＢＢ）との類似性からＥＲＢＢ２またはＨＥＲ２と名づけられた。ＨＥＲ２は、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌などで発現していることが報告され、これらの癌の増殖に関与していると考えられている。
例えば、前立腺癌では、原発性の場合２５％程度がＨＥＲ２発現陽性とされているが、癌の進行に伴いその割合が増加することが報告されている（ジャーナルオブ　ザ　ナショナル　キャンサー　インスチチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ），　Ｖｏｌ．　９２，　Ｎｏ．　２３，　ｐｐ１９１８−１９２５（２０００））。
ＨＥＲ２は通常組織では、ほとんどその発現が認められないことから、ＨＥＲ２選択的な治療薬は癌選択的となり、毒性が軽減され極めて副作用の少ない治療薬となる。これは、これまで言われてきた癌化学療法剤とは大きく異なり、極めて安全で汎用性の高い治療方法を提供することになる。ＨＥＲ２選択的な治療薬は、例えばＨＥＲ２に選択性の高いチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）の阻害薬などが挙げられる。
癌の治療にあたって、克服すべき課題点として、（１）癌組織の薬剤耐性の獲得による治療効果の減弱化、（２）癌転移が挙げられる。
（１）癌細胞の薬剤耐性獲得については諸説があり、例えばＰ糖蛋白などの関与が言われているが、最近ＥＧＦ受容体ファミリー（ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２，ＨＥＲ３など）が混在して発現することにより、薬剤耐性が促進されるとの報告がなされている（ビー、ビー、アール、シー、２０００年、２７７巻、ｐｐ７５７―７６３）。ＥＧＦ受容体ファミリーの阻害薬、例えばＨＥＲ２中和抗体はＨＥＲ２のみを抑制する場合には有効であるが、ファミリーが混在している場合には単独では有効な治療は期待できない。また、選択性の低いチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）は、ＥＧＦファミリーを広範囲に阻害する可能性はあるものの、他のチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）も阻害する可能性があり、必ずしも低毒性での使用は見込めない可能性が高い。
（２）癌転移についても多くの成書があり諸説報告されている。最近になり、ＥＧＦ受容体ファミリーのひとつであるＨＥＲ３の癌細胞での発現頻度と該癌細胞のリンパ節転移との間に相関が認められるとの報告がある（Ｅｕｒ．　Ａｒｃｈ．　Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，　Ｖｏｌ．　２５０，　ｐ　３９２（１９９３））。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特開平１１−６０５７１号公報に式
【化１】
2004002211.tif 000002
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、ＹはＣＨまたはＮを示し、ｍは０〜１０の整数を示し、ｎは１〜５の整数を示し、環式基
【化２】
2004002211.tif 000003
は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Ａはさらに置換されていてもよい〕で表される化合物が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
癌組織の薬剤耐性の獲得、癌転移などの副作用を軽減できる優れた癌の予防・治療法の開発が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、予想外にも効率良く癌を予防・治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法（Ａ）、
〔２〕情報シグナルの遮断が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である第〔１〕項記載の方法、
〔３〕上皮増殖因子受容体ファミリーがＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）またはＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）である第〔１〕または〔２〕項記載の方法、
〔４〕上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が▲１▼ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と▲２▼ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である第〔１〕項記載の方法、
〔５〕癌がハーセプテストＴＭなどのＨＥＲ２診断法でＨＥＲ２陽性と判定される癌細胞を含む癌である第〔１〕項〜〔４〕項記載の方法、
〔６〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔７〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔８〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔９〕抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である第〔８〕項記載の方法、
〔１０〕薬剤耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１１〕ホルモン非依存性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１２〕アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシンなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１３〕タキソン系薬剤（タキソール、テキソテアなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１４〕白金錯体系薬剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１５〕癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１６〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法（Ｂ）、
〔１７〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法（Ｃ１）、
〔１８〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法（Ｃ２）、
〔１９〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することを特徴とする癌の予防・治療方法（Ｄ）、
〔２０〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法（Ｅ）、
〔２１〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与を阻止し、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法（Ｆ）、
〔２２〕ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法（Ｇ）、および
〔２３〕ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法（Ｈ）などに関する。
【０００５】
さらに、本発明は、
〔２４〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が、式
【化３】
2004002211.tif 000004
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化４】
2004002211.tif 000005
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔６〕項または〔８〕項記載の方法、
〔２５〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が、式
【化５】
2004002211.tif 000006
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化６】
2004002211.tif 000007
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔６〕項または〔８〕項記載の方法、
〔２６〕式
【化７】
2004002211.tif 000008
で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルール基（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔２７〕ｐが３〜５の整数である第〔２４〕項記載の方法、
〔２８〕ｑが１である第〔２４〕項記載の方法、
〔２９〕Ｘが酸素原子である第〔２４〕項記載の方法、
〔３０〕Ｒが置換されていてもよいオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３１〕Ｒが（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３２〕Ｒが（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが０〜６の整数であり、
ｑが１であり、
式
【化８】
2004002211.tif 000009
で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アリール基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
【０００６】
〔３３〕Ｒがアリールアルケニルもしくはアリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化９】
2004002211.tif 000010
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１０】
2004002211.tif 000011
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３４〕Ｒがチエニル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化１１】
2004002211.tif 000012
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１２】
2004002211.tif 000013
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３５〕Ｒがチエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化１３】
2004002211.tif 000014
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１４】
2004002211.tif 000015
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３６〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾール、（ｉｉ）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｖ）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｖｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉｉ）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｉｘ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールもしくはその塩あるいはそのプロドラッグである第〔２４〕項記載の方法、
〔３７〕Ｒ１がフルオロまたはトリフルオロメチルである第〔２５〕項記載の方法、
〔３８〕Ｒ２が式
【化１５】
2004002211.tif 000016
で表される基およびＲ３が水素原子、または
Ｒ２が水素原子およびＲ３が式
【化１６】
2004002211.tif 000017
で表される基である第〔２５〕項記載の方法、
〔３９〕Ｒ２が式
【化１７】
2004002211.tif 000018
で表される基およびＲ３が水素原子である第〔２５〕項記載の方法、
〔４０〕ｍが１、
Ｒ１が４−トリフルオロメチル、
Ｒ２が式
【化１８】
2004002211.tif 000019
で表される基、および
Ｒ３が水素原子である第〔２５〕項記載の方法、および
〔４１〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が（ｉ）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ｉｉ）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ｉｉｉ）３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔２５〕項記載の方法を提供する。
【０００７】
本発明の癌の予防・治療方法（Ａ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする。
上皮増殖因子受容体ファミリーとしては、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）が挙げられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体としては、▲１▼ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と▲２▼ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体が好ましい。
情報シグナルの遮断としては、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害などが挙げられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に特異的な抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の選択的阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。
【０００８】
さらに好ましくは、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、
（１）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、
（２）ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与すること、
（３）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬としては、ＨＥＲ２受容体アンタゴニスト、抗ＨＥＲ２抗体などが用いられる。
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；ハーセプチン（商標））などが用いられる。
【０００９】
本発明の予防・治療方法（Ａ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）の癌（例えば、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、直腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など）の予防・治療方法として有用である。
また、本発明の方法は、ＨＥＲ２を特異的に阻害することができるので、癌の薬剤耐性化やホルモン非依存化を遅延または阻止することができる。
さらに、本発明の予防・治療方法（Ａ）を実施することにより、
（１）癌の薬剤耐性獲得を阻害することができる（本発明の方法（Ｂ））、
（２）癌の転移を阻害することができる（本発明の方法（Ｃ１））、
（３）癌のリンパ節への転移を阻害することができる（本発明の方法（Ｃ２））。
【００１０】
本発明の方法（Ｄ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、癌を予防・治療する方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションとは、細胞膜上のＨＥＲ２分子にリガンドや抗体またはそれに類するものの結合など刺激や細胞のたん白質分解系の活性化などにより、ＨＥＲ２分子が細胞内に取込まれ細胞膜上のＨＥＲ２分子が減少することをいう。
免疫機構を介さずとは、生体内のあらゆる免疫応答反応を起こさないという意味である。
このようにＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さない手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のチロシンキナーゼ活性の阻害やＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）がそれ自身を含むＨＥＲファミリー蛋白質との二量体形成をリガンド結合阻害などにより阻害する方法などが挙げられる。
本発明の方法（Ｄ）によれば、効率良く、前記の癌を予防・治療することができる。
【００１１】
本発明の方法（Ｅ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、癌を退縮させる方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、本発明の予防・治療方法（Ａ）で説明したとおりであり、特に、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグを投与する方法などが用いられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白としては、Ｇｒｂ２、ｓｈｃ、ホスファチジルイノシトール３リン酸キナーゼ（ｐ８５）などが挙げられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与としては、リン酸化チロシン部位への結合などが挙げられる。
このように、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への結合が阻止され、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルが遮断される。
上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルの遮断とは、前記の本発明の予防・治療方法（Ａ）で説明したとおりである。
本発明の方法（Ｅ）によれば、効率良く、癌を退縮させることができ、癌を効果的に治療することができる。
【００１２】
本発明の方法（Ｆ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与を阻止し、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害する手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に対する抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。
さらに好ましくは、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害する手段としては、
（１）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、
（２）ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与すること、
（３）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白としては、前記と同様のものが挙げられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与としては、ホスファチジルイノシトール３リン酸キナーゼ（ｐ８５）、ｓｈｃ、Ｇｒｂ７などが挙げられる。
このように、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することにより、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ４）への関与が阻止され、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生が抑制される。
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルとしては、細胞増殖シグナル、細胞死抵抗シグナル（生存シグナル）、細胞遊走シグナル、血管新生誘導シグナルなどが挙げられる。
本発明の方法（Ｆ）によれば、効率良くＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制することができるので、前記の癌を効果的に予防・治療することができる。
【００１３】
本発明の方法（Ｇ）は、ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法である。
ホルモン依存性癌としては、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌などが挙げられる。
選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤としては、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に特異的な抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の選択的阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などが用いられ、特に、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。
本発明の方法（Ｇ）によれば、ホルモン依存性癌からホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止することができるので、前記のホルモン依存性癌を効果的に予防・治療することができる。
【００１４】
本発明の方法（Ｈ）は、ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法である。
ホルモン非依存性癌としては、前記と同様のものが挙げられる。
選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤としては、本発明の方法（Ｇ）と同様のものが用いられ、特に後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。
他の抗癌剤としては、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤以外の種々の抗癌剤が用いられる。具体的には、後述する抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）などが用いられる。
ホルモン療法剤としては、後述するホルモン療法剤などが用いられる。
抗癌剤の投与量は、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグの投与量と同様である。
本発明の方法（Ｈ）によれば、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤の投与により、いったん癌細胞をホルモン依存性とすることができるので、その後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤をさらに投与することにより、前記のホルモン非依存性癌を効果的に予防・治療することができる。
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体を測定する方法としては、例えば、遺伝子診断または抗体による診断などが用いられる。
遺伝子診断には、ＤＮＡ診断およびｍＲＮＡ診断があるが、いずれの場合も前記した上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体をコードするＤＮＡまたはＲＮＡをプローブとして用いて行うことができる。
前記プローブとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、各種細胞・組織由来のｃＤＮＡ、各種細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー由来のＤＮＡまたはこれらより作成したＲＮＡ、また合成ＤＮＡや合成ＲＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、細胞・組織よりｔｏｔａｌＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Ｒｅｖｅｒｓｅ　ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅＰｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、ＲＴ−ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
前記上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブとしては、具体的には、ＨＥＲ２をコードするＤＮＡ（ネイチャー，第３１９巻，２３０〜２３４頁（１９８６年））、ＨＥＲ３をコードするＤＮＡ（プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー，第８６巻，９１９３〜９１９７頁（１９８９年））、
ＨＥＲ４をコードするＤＮＡ（プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー，第９０巻，１７４６〜１７５０頁（１９９３年））などが用いられる。
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブは、癌細胞に発現している受容体をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡの異常（遺伝子異常）を検出することができるので、例えば、該ＤＮＡまたはｍＲＮＡの欠失、増幅、組換え（遺伝子融合）、損傷、突然変異あるいは発現低下や発現過多などの遺伝子診断を行うことができる。
遺伝子診断は、例えば、自体公知のサザンハイブリダイゼーション、ＦＩＳＨ（ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、ノーザンハイブリダイゼーション、ＰＣＲ−ＳＳＣＰ法（ゲノミックス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ），第５巻，８７４〜８７９頁（１９８９年）、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ），第８６巻，２７６６〜２７７０頁（１９８９年））、ＤＮＡチップ法、ＤＮＡアレイ法などにより実施することができる。
抗体による診断は、前記の上皮増殖因子受容体に対する抗体を用いて行うことができる。当該抗体は、前記の上皮増殖因子受容体を認識し得る抗体であれば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。抗体は、アミノ酸配列、タンパク修飾、立体構造など認識する事ができるので、例えば、リン酸化、アセチル化、糖鎖付加など該増殖因子受容体のタンパク修飾状態の変化、あるいはアミノ酸変異、立体構造など該増殖因子受容体のタンパク修飾を伴なわない構造変化を認識し得る抗体なども用いることができる。
当該抗体としては、公知の抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブ）を用いることもできるし、前記の上皮増殖因子受容体を抗原として用いて、自体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。
抗体による診断は、例えば、自体公知のウエスタンブロッティングや免疫組織学染色法、エライザ法などにより実施することができる。
〔モノクローナル抗体の作製〕
（ａ）モノクロナール抗体産生細胞の作製
増殖因子は、哺乳動物に対して投与により抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は通常２〜６週毎に１回ずつ、計２〜１０回程度行なわれる。用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ウサギ、イヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギが挙げられるが、マウスおよびラットが好ましく用いられる。
モノクローナル抗体産生細胞の作製に際しては、抗原を免疫された温血動物、例えば、マウスから抗体価の認められた個体を選択し最終免疫の２〜５日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを調製することができる。抗血清中の抗体価の測定は、例えば、後記の標識化増殖因子と抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した標識剤の活性を測定することにより行なうことができる。融合操作は既知の方法、例えば、ケーラーとミルスタインの方法〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５６巻、４９５頁（１９７５年）〕に従い実施することができる。融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やセンダイウィルスなどが挙げられるが、好ましくはＰＥＧが用いられる。
骨髄腫細胞としては、例えば、ＮＳ−１、Ｐ３Ｕ１、ＳＰ２／０などが挙げられるが、Ｐ３Ｕ１が好ましく用いられる。用いられる抗体産生細胞（脾臓細胞）数と骨髄腫細胞数との好ましい比率は１：１〜２０：１程度であり、ＰＥＧ（好ましくは、ＰＥＧ１０００〜ＰＥＧ６０００）が１０〜８０％程度の濃度で添加され、約２０〜４０℃、好ましくは約３０〜３７℃で約１〜１０分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。
モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングには種々の方法が使用できるが、例えば、増殖因子を直接あるいは担体とともに吸着させた固相（例、マイクロプレート）にハイブリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質や酵素などで標識した抗免疫グロブリン抗体（細胞融合に用いられる細胞がマウスの場合、抗マウス免疫グロブリン抗体が用いられる）またはプロテインＡを加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法、抗免疫グロブリン抗体またはプロテインＡを吸着させた固相にハイブリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素などで標識した増殖因子を加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法などが挙げられる。
モノクローナル抗体の選別は、自体公知あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常はＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を添加した動物細胞用培地などで行なうことができる。選別および育種用培地としては、ハイブリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いても良い。例えば、１〜２０％、好ましくは１０〜２０％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地、１〜１０％の牛胎児血清を含むＧＩＴ培地（和光純薬工業（株））またはハイブリドーマ培養用無血清培地（ＳＦＭ−１０１、日水製薬（株））などを用いることができる。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは約３７℃である。培養時間は、通常５日〜３週間、好ましくは１週間〜２週間である。培養は、通常５％炭酸ガス下で行なうことができる。ハイブリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。
（ｂ）モノクロナール抗体の精製
モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に免疫グロブリンの分離精製法〔例、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体（例、ＤＥＡＥ）による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相またはプロテインＡあるいはプロテインＧなどの活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解離させて抗体を得る特異的精製法〕に従って行なうことができる。
〔ポリクローナル抗体の作製〕
本発明のポリクローナル抗体は、それ自体公知あるいはそれに準じる方法にしたがって製造することができる。例えば、免疫抗原（増殖因子）とキャリアー蛋白質との複合体をつくり、上記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、該免疫動物から増殖因子に対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行なうことにより製造できる。
哺乳動物を免疫するために用いられる免疫抗原とキャリアー蛋白質との複合体に関し、キャリアー蛋白質の種類およびキャリアーとハプテンとの混合比は、キャリアーに架橋させて免疫したハプテンに対して抗体が効率良くできれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよいが、例えば、ウシ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン等を重量比でハプテン１に対し、約０．１〜２０、好ましくは約１〜５の割合でカプルさせる方法が用いられる。
また、ハプテンとキャリアーのカプリングには、種々の縮合剤を用いることができるが、グルタルアルデヒドやカルボジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオビリジル基を含有する活性エステル試薬等が用いられる。
縮合生成物は、温血動物に対して、抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は、通常約２〜６週毎に１回ずつ、計約３〜１０回程度行なうことができる。ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された哺乳動物の血液、腹水など、好ましくは血液から採取することができる。
抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。
抗体は、前記増殖因子を特異的に認識することができるので、被検液中の増殖因子をサンドイッチ免疫測定法などによって定量することができる。例えば、
（ｉ）抗体と、被検液および標識化増殖因子とを競合的に反応させ、該抗体に結合した標識化増殖因子の割合を測定するか、または
（ｉｉ）被検液と担体上に不溶化した抗体および標識化された抗体とを同時あるいは連続的に反応させたのち、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することによって、増殖因子の定量法を行う。
上記（ｉｉ）においては、一方の抗体が増殖因子のＮ端部を認識する抗体で、他方の抗体が増殖因子のＣ端部に反応する抗体であることが好ましい。
増殖因子に対するモノクローナル抗体（以下、モノクローナル抗体と称する場合がある）を用いて増殖因子の測定を行なえるほか、組織染色等による検出を行なうこともできる。これらの目的には、抗体分子そのものを用いてもよく、また、抗体分子のＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、あるいはＦａｂ画分を用いてもよい。増殖因子に対する抗体を用いる測定法は、特に制限されるべきものではなく、被測定液中の抗原量（例えば、増殖因子の蛋白質量）に対応した抗体、抗原もしくは抗体−抗原複合体の量を化学的または物理的手段により検出し、これを既知量の抗原を含む標準液を用いて作製した標準曲線より算出する測定法であれば、いずれの測定法を用いてもよい。例えば、ネフロメトリー、競合法、イムノメトリック法およびサンドイッチ法が好適に用いられるが、感度、特異性の点で、後に記載するサンドイッチ法を用いるのが特に好ましい。
標識物質を用いる測定法に用いられる標識剤としては、例えば、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などが用いられる。放射性同位元素としては、例えば、〔１２５Ｉ〕、〔１３１Ｉ〕、〔３Ｈ〕、〔１４Ｃ〕などが用いられる。上記酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。蛍光物質としては、例えば、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネートなどが用いられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。さらに、抗体あるいは抗原と標識剤との結合にビオチン−アビジン系を用いることもできる。
抗原あるいは抗体の不溶化に当っては、物理吸着を用いてもよく、また通常、蛋白質あるいは酵素等を不溶化、固定化するのに用いられる化学結合を用いる方法でもよい。担体としては、例えば、アガロース、デキストラン、セルロースなどの不溶性多糖類、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリコン等の合成樹脂、あるいはガラス等が用いられる。
サンドイッチ法においては不溶化したモノクローナル抗体に被検液を反応させ（１次反応）、さらに標識化したモノクローナル抗体を反応させ（２次反応）た後、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することにより被検液中の増殖因子の蛋白質量を定量することができる。１次反応と２次反応は逆の順序に行なっても、また、同時に行なってもよいし時間をずらして行なってもよい。標識化剤および不溶化の方法は上記のそれらに準じることができる。
また、サンドイッチ法による免疫測定法において、固相用抗体あるいは標識用抗体に用いられる抗体は必ずしも１種類である必要はなく、測定感度を向上させる等の目的で２種類以上の抗体の混合物を用いてもよい。
サンドイッチ法による増殖因子の測定法においては、１次反応と２次反応に用いられるモノクローナル抗体は増殖因子の結合する部位が相異なる抗体が好ましく用いられる。すなわち、１次反応および２次反応に用いられる抗体は、例えば、２次反応で用いられる抗体が、増殖因子のＣ端部を認識する場合、１次反応で用いられる抗体は、好ましくはＣ端部以外、例えばＮ端部を認識する抗体が用いられる。
モノクローナル抗体をサンドイッチ法以外の測定システム、例えば、競合法、イムノメトリック法あるいはネフロメトリーなどに用いることができる。競合法では、被検液中の抗原と標識抗原とを抗体に対して競合的に反応させたのち、未反応の標識抗原と（Ｆ）と抗体と結合した標識抗原（Ｂ）とを分離し（Ｂ／Ｆ分離）、Ｂ，Ｆいずれかの標識量を測定し、被検液中の抗原量を定量する。本反応法には、抗体として可溶性抗体を用い、Ｂ／Ｆ分離をポリエチレングリコール、上記抗体に対する第２抗体などを用いる液相法、および、第１抗体として固相化抗体を用いるか、あるいは、第１抗体は可溶性のものを用い第２抗体として固相化抗体を用いる固相化法とが用いられる。
イムノメトリック法では、被検液中の抗原と固相化抗原とを一定量の標識化抗体に対して競合反応させた後固相と液相を分離するか、あるいは、被検液中の抗原と過剰量の標識化抗体とを反応させ、次に固相化抗原を加え未反応の標識化抗体を固相に結合させたのち、固相と液相を分離する。次に、いずれかの相の標識量を測定し被検液中の抗原量を定量する。
また、ネフロメトリーでは、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果、生じた不溶性の沈降物の量を測定する。被検液中の抗原量が僅かであり、少量の沈降物しか得られない場合にもレーザーの散乱を利用するレーザーネフロメトリーなどが好適に用いられる。
これら個々の免疫学的測定法を本発明の測定方法に適用するにあたっては、特別の条件、操作等の設定は必要とされない。それぞれの方法における通常の条件、操作法に当業者の通常の技術的配慮を加えて上皮増殖因子の測定系を構築すればよい。これらの一般的な技術手段の詳細については、総説、成書などを参照することができる〔例えば、入江　寛編「ラジオイムノアッセイ〕（講談社、昭和４９年発行）、入江　寛編「続ラジオイムノアッセイ〕（講談社、昭和５４年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（医学書院、昭和５３年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第２版）（医学書院、昭和５７年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第３版）（医学書院、昭和６２年発行）、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ）」　Ｖｏｌ．　７０（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ａ））、同書　Ｖｏｌ．　７３（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ｂ））、同書　Ｖｏｌ．　７４（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ｃ））、同書　Ｖｏｌ．　８４（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ｄ：Ｓｅｌｅｃｔｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ））、同書　Ｖｏｌ．　９２（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ｅ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｒａｌ　ＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＭｅｔｈｏｄｓ））、同書　Ｖｏｌ．　１２１（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ　Ｉ：Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ））（以上、アカデミックプレス社発行）など参照」。
以上のように、抗体を用いることによって、上皮増殖因子を感度良く定量することができる。
【００１５】
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、式
【化１９】
2004002211.tif 000020
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化２０】
2004002211.tif 000021
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
【００１６】
上記式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾルピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。
【００１７】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化２１】
2004002211.tif 000022
で示される芳香族アゾール基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−（ＣＨ２）ｍ−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化２２】
2004002211.tif 000023
で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
環ＡはＸおよび（ＣＨ２）ｐの他に、さらに置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１９】
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００２０】
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数９〜１２の基が挙げられる。
【００２１】
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ１−６アルキル基、９−フルオレニル−Ｃ１−６アルキル等）、１〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されたＣ２−６アルケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ２−６アルケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げられる。
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、１〜３個のＣ５−１０シクロアルケニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のＣ５−１０シクロアルケニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。
【００２２】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
【００２３】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２４】
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ２−６アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００２５】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０のアシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）、４〜６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられる。
ここにおいて、４〜６員環状アミノ基は、▲１▼Ｃ１−６アルキル基、▲２▼ハロゲン，Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、▲３▼環構成原子として炭素以外に１〜２個の窒素原子を含む５または６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または▲４▼６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。
【００２６】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えばＣ２−７アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ３−７アルケノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ５−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、具体的にはフェニル−Ｃ１−６アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００２８】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基、例えばＣ６−１４アリールチオ基、具体的にはフェニル−Ｃ１−６アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好ましい。
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）
〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ１またはＲ２で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としてはＲで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ１またはＲ２で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。Ｒ１またはＲ２における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化２３】
2004002211.tif 000024
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−７アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３１】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
【００３２】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化２４】
2004002211.tif 000025
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−８アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３３】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
上記置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００３４】
Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）、アリールアルコキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基）、アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ２−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ３−１０シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ２−６アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００３５】
式
【化２５】
2004002211.tif 000026
で示される芳香族アゾール基としては、（ｉ）アルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｉ）アリール基（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。
環ＡはＹの種類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
【００３６】
式
【化２６】
2004002211.tif 000027
で表される基の好適な例としては、式
【化２７】
2004002211.tif 000028
で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げられる。
Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）ｋ（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。
ｐは０〜１０の整数を示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。
ｑは１〜５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、特開平１１−６０５７１号公報の実施例で製造されている化合物が用いられるが、なかでも（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾール、（ｉｉ）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｖ）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｖｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉｉ）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｉｘ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールなどが好ましい。
【００３８】
また、上記化合物（Ｉ）としては、例えば、式
【化２８】
2004002211.tif 000029
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化２９】
2004002211.tif 000030
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）などが好ましい。
【００３９】
上記式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の「Ｃ１−２アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。
該「Ｃ１−２アルキル」は、上記ハロゲンを、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは２〜３個有していてもよく、該ハロゲンの数が２個以上の場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ１としては、ハロゲンまたはハロゲン化されたＣ１−２アルキルが好ましく、フルオロおよびトリフルオロメチルがさらに好ましい。
ｍが２の場合、各Ｒ１は異なっていてもよい。
【００４０】
Ｒ２またはＲ３で示される式
【化３０】
2004002211.tif 000031
〔式中、Ｒ４は上記と同意義を示す〕で表される基は、好ましくは式
【化３１】
2004002211.tif 000032
〔式中、Ｒ４は上記と同意義を示す〕で表される基である。
【００４１】
Ｒ４で示される「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。中でもエチル、プロピルなどが好ましい。
該「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基」の具体例としては、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。中でも好ましくは２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００４２】
上記式中、Ｒ２が式
【化３２】
2004002211.tif 000033
で表される基およびＲ３が水素原子である場合が好ましい。
Ｒ２が水素原子およびＲ３が式
【化３３】
2004002211.tif 000034
で表される基である場合も好ましい。
Ｒ２が式
【化３４】
2004002211.tif 000035
〔式中、ｎは上記と同意義を示す〕で表される基およびＲ３が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましくはｎが４である。
【００４３】
化合物（Ｉ’）の好ましい例としては、式
【化３５】
2004002211.tif 000036
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）中、ｍが１、Ｒ１が４−トリフルオロメチル、Ｒ２が式
【化３６】
2004002211.tif 000037
で表される基、およびＲ３が水素原子である化合物またはその塩が好ましい。
【００４４】
化合物（Ｉ’）の具体例としては、
▲１▼１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
▲２▼１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
▲３▼３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールなどが挙げられる。
【００４５】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００４６】
化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報に記載の方法に準じた方法などにより得られる。
特に、化合物（Ｉ’）またはその塩は、例えば以下の反応式Ａ〜Ｈで示される方法等により得られる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含む。
【００４７】
【化３７】
2004002211.tif 000038
【００４８】
Ｘ１で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）または式：−ＯＳＯ２Ｒ５〔式中、Ｒ５はアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリールが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」としては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアリール」の具体例としては、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいフェニル（例、ｐ−トリルなど）などが挙げられる。
【００４９】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ’）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５０】
化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、Ｘがクロロである化合物（ＩＩａ）は、以下の反応式Ｂで示される方法等により製造できる。
【化３８】
2004002211.tif 000039
【００５１】
化合物（ＩＶ）と１，３−ジクロロアセトンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩａ）を得る。
化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
「１，３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、約１当量〜大過剰（溶媒量）である。
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５２】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ３が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｃで示される方法により製造できる。
【化３９】
2004002211.tif 000040
【００５３】
上記式中、Ｐａは水素原子または保護基、Ｘａは脱離基を示す。
Ｐａで示される「保護基」としては、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ１−６アルキルなど）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）などが挙げられる。
Ｘａで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５４】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩａ）を得る。
化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時間である。
得られた化合物（ＶＩＩＩ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５５】
該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。
例えばＰａがアルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。
例えばＰａがフェニル−Ｃ１−６アルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を水素添加反応に付す。
例えばＰａがアルキル置換シリルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）とフッ化物（例、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応させる。
得られた化合物（ＩＩＩａ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５６】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ２が水素原子である化合物（ＩＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｄで示される方法により製造できる。
【化４０】
2004002211.tif 000041
【００５７】
上記式中、Ｐｂは水素原子または保護基、Ｘｂは脱離基を示す
Ｐｂで示される「保護基」としては、上記Ｐａで示される「保護基」と同様のものが挙げられる。
Ｘｂで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（Ｘ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩｂ）を得る。
化合物（ＩＸ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００５８】
化合物（Ｉ’）のうち、Ｒ３が水素原子である化合物（Ｉ’ａ）は、以下の反応式Ｅに記載の方法に従っても製造できる。
【化４１】
2004002211.tif 000042
上記式中、Ｘｃは脱離基を示す。
ＸＣで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５９】
化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉａ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）」および「化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６０】
化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｆで示される方法により製造できる。
【化４２】
2004002211.tif 000043
【００６１】
上記式中、Ｘｄは脱離基を示す。
Ｘｄで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ１よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＩ）を得る。
化合物（ＸＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６２】
化合物（Ｉ’）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ’ｂ）は、以下の反応式Ｇに記載の方法に従っても製造できる。
【化４３】
2004002211.tif 000044
【００６３】
上記式中、Ｘｅは脱離基を示す。
Ｘｅで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｅに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ’ｂ）を得る。
【００６４】
化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｈで示される方法により製造できる。
【化４４】
2004002211.tif 000045
【００６５】
上記式中、Ｘｆは脱離基を示す。
Ｘｆで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ１よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
化合物（ＸＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６６】
上記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。
上記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。
上記「ケトン類」としては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。
上記「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
上記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。
【００６７】
上記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
上記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ２）、ヒドロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例えばアシル（例、アセチル等のＣ１−６アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保護基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）などが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。
【００６８】
かくして得られた化合物（Ｉ’）〔（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）を含む〕は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物（Ｉ’）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）などで標識されていてもよい。
【００６９】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）（プロドラックも含む）は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に化合物（Ｉ）とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など）などを含有させてもよい。
【００７０】
化合物（Ｉ）を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００７１】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００７２】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、化合物（Ｉ）を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）化合物（Ｉ）の有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、化合物（Ｉ）は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）など（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
化合物（Ｉ）は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。
【００７３】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、カンプトテシン、塩酸イリノテカンなどが挙げられる。
【００７４】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２など〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０など〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒβ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）など〕などがあげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、　ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；抗ＨＥＲ２抗体）、ＺＤ１８３９（イレッサ）、グリーベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）などがあげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）などが好ましい。
【００７５】
化合物（Ｉ）と併用薬物との併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物（Ｉ）と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００７６】
また、前記のように本願発明方法を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩなどを用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）免疫療法、（５）温熱療法、（６）凍結療法、（７）レーザー焼灼法、（８）放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本願発明方法を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
また、本願発明方法による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリンＴＭなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンＴＭなどのマクロライド系など）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本願発明方法を実施するのが好ましい。
手術等の前に本願発明方法実施する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回実施することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて実施することもできる。このように、手術等の前に本願発明方法を実施することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本願発明方法を実施する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復実施することができる。このように、手術等の後に本願発明方法を実施することにより、手術等の効果を高めることができる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬（特に、トラスツズマブ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として静脈内投与する場合、例えば１週０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１週１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１週１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，　薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ　Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ　　：シングレット
ｂｒ　：ブロード（幅広い）
ｄ　　：ダブレット
ｔ　　：トリプレット
ｑ　　：クワルテット
ｄｄ　：ダブルダブレット
ｄｔ　：ダブルトリプレット
ｍ　　：マルチプレット
Ｊ　　：カップリング定数
Ｈｚ　：ヘルツ
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００７８】
参考例Ａ１
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミド
４−メチル桂皮酸（１５．１９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＭＦ（５滴）を加え、氷冷下、塩化オキサリル（９．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。塩化オキサリル（４．０ｍＬ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下２５％アンモニア水（５０ｍＬ）−酢酸エチル（２０ｍＬ）混液に滴下した。水層を塩析し、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をヘキサンおよびジエチルエ−テルで洗浄し、標題化合物（１１．６３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７　（３Ｈ，ｓ），　５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８），　７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），　７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），　７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１６７１，　１６０１，　１５１８，　１３９７，　１２５４，　１１２３，　９９０，　８１６ｃｍ−１．
（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミド（８．０６ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（６．９８ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中３時間還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付して精製し、標題化合物（８．４４ｇ）を白色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８　（３Ｈ，ｓ），　４．５４（２Ｈ，ｓ），　６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），　７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），　７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），　７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：１６４２，　１６０７，　１５９１，　１５３７，　１３４５，　１２６７，　９７６，　９４３，　８１０ｃｍ−１．
【００７９】
参考例Ａ２
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
４−フルオロ桂皮酸（２５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁し、氷冷・撹拌下、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ついで塩化オキサリル（１５．３６ｍＬ）を滴下し、３時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。減圧下、溶媒を留去して残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。本溶液を、氷冷した２５％アンモニア水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（５２．５ｍＬ）の混合溶液に滴下した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾取・乾燥し、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナミド（２４．４ｇ）を得た。
得られた（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナミド（１７．５５ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（１２．８５ｇ）を１３０℃で溶融し、１．５時間かきまぜた。室温に戻して酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９→３：１７）に付して精製し、標題化合物（１０．５ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ），　６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ），　７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１７３，　３１３３，　３０６３，　３０４０，　１６４５，　１６０１，　１５９１，　１５３７，　１５０８，　１４３５，　１４１６，　１３５０，　１２７５，　１２３３，　１１６７，　１１０１，　９９９ｃｍ−１．
【００８０】
参考例Ａ３
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド４−トリフルオロメチル桂皮酸（１９．４ｇ）、ＤＭＦ（６滴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で塩化オキサリル（１１．７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２５％アンモニア水−酢酸エチル（５：１、１２０ｍＬ）に注いだ。水層を塩析後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１２：１）混液（６５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１８．０ｇ）を無色板状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　５．５８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ），　７．６３−７．７２（５Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３２６，　３１６７，　１６８６，　１６３６，　１６１７，　１４０４，　１１９０　ｃｍ−１．
【００８１】
（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド（１７．９ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（１４．８ｇ）のトルエン溶液（８３ｍＬ）溶液をディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて９時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸メチル＝６：１→５：１）で精製し、標題化合物（１５．１ｇ）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：４．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．８　Ｈｚ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　７．６４−７．６８　（５Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１３５０，　１３２５，　１１７０，　１１３６，　１１１３，　１０７１，　９５９，　８２６，　７２７，　７０８　ｃｍ−１．
【００８２】
参考例Ａ４
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．１６ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（７．６２ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（６．３１ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　４．５５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（２Ｈ，　ｍ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．８），　７．４５−７．７　（３Ｈ，　ｍ）．
【００８３】
参考例Ａ５
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．０ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（７．４９ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（７．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　　４．５５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８５−７．０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．５５−７．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ）．
【００８４】
参考例Ａ６
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３，４−ジヒドロキシブチロニトリル（３０．３３ｇ）を無水メタノール（１２．２ｍＬ）に溶解し、氷冷・撹拌下、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（６２ｍＬ）を５℃以下で加えた。同温度で３５時間撹拌すると二層の溶液が得られた。上層を除き、下層を無水メタノール（４５ｍＬ）に溶解した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３１．５ｇ）の無水メタノール（４５ｍＬ）溶液を氷冷・撹拌下、２０℃以下で加え、２７時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水（５７ｍＬ）と濃塩酸（１４２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えｐＨ１０に調整後、再度溶媒を留去した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、イオン交換樹脂（アンバーリスト１５）で脱塩処理し、標題化合物（１３．１６ｇ）を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ　９８−１００　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），　２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），　３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），　３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ），　６．８８（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１６７，　３０９４，　２９２８，　２６５６，　１５５９，　１４５６，　１４１６，　１３７９，　１３２７，　１２９１，　１２７５，　１２４２，　１２０２，　１１５２，　１１１１，　１０９２，　１０４４　ｃｍ−１．
【００８５】
参考例Ａ７
（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（ｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
１−トリチルイミダゾール（３．１０ｇ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６．９ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌後、（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１．５２ｍＬ）を加えた。氷冷下で１．５時間、室温で１時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製し、標題化合物（１．４０２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．８Ｈｚ，　１８．０Ｈｚ），　３．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ，　９．８Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ，　９．８Ｈｚ），　３．５５−３．７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｓ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４Ｈｚ），　７．０−７．４　（２０Ｈ，　ｍ）．
【００８６】
（ｉｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．４０ｇ）のアセトン（８ｍＬ）溶液に１規定塩酸（８ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。１規定塩酸（８ｍＬ）追加し、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して水を加え、ジエチルエ−テルで２回洗浄した。水層を重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノ−ル＝１０：１）に付して精製し、標題化合物（４２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　２．８５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ，　１５．６Ｈｚ），　２．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．６Ｈｚ，　１５．６Ｈｚ），　３．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ，　９．５Ｈｚ），　３．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．４Ｈｚ，　９．５Ｈｚ），　４．１−４．３　（１Ｈ，　ｍ），　４．５５　（２Ｈ，　ｓ），　６．９４　（２Ｈ，　ｓ），　７．３−７．４５　（５Ｈ，　ｍ）．
【００８７】
（ｉｉｉ）（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（４２４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０−６０℃で２日間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物（２５４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　２．５８　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１４．６Ｈｚ），　２．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝５．２Ｈｚ，　１４．６Ｈｚ），　３．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．２−３．３　（１Ｈ，　ｍ），　３．７−３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　４．６−４．７　（１Ｈ，　ｍ），　４．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
［α］Ｄ２２＝　＋　２．５°（ｃ　＝　１．０，メタノール−
【００８８】
参考例Ａ８
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（ｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（トリメチルシリルオキシ）ブチロニトリル
（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（６．５７ｇ）とトリメチルシランカルボニトリル（５．０ｇ）の混合液にシアン化カリウム（２６ｍｇ）と１８−クラウン−６（１０６ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１３５℃で７５分間還流した。冷後、減圧蒸留に付し、標題化合物（７．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．１５（９Ｈ，ｓ），　２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），　２．６５（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ，　１６．６Ｈｚ），　３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），　３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），　４．０１−４．１４（１Ｈ，ｍ），　４．５２（２Ｈ，ｓ），　７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３０６５，　３０３２，　２９５７，　２９０３，　２８６５，　２２５１，　１６０７，　１５８８，　１４９７，　１４５４，　１４１６，　１３６６，　１２５４，　１２０９，　１１１７，　１００１　ｃｍ−１．
【００８９】
（ｉｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチロニトリル（７．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（２８．２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（２８．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（４．５８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），　２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ），　３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ），　３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），　５．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），　７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３６００−３２００，　３０６５，　３０３２，　２８６７，　２２５３，　１６０５，　１５８６，　１４９７，　１４５４，　１４１６，　１３６４，　１３０８，　１２５４，　１２０８，　１１０１，　１０７８　ｃｍ−１．
【００９０】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル（６．５１ｇ）、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（７．０ｍＬ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．５８ｇ）を用いて参考例６と同様の反応を行い、標題化合物（２．２２ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），　２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），　３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．４Ｈｚ），　３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ），　４．１１−４．２３（１Ｈ，ｍ），　４．５４（２Ｈ，ｓ），　６．９１（２Ｈ，ｓ），　７．２７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３４００−３１４０，　３０６５，　３０３２，　２９０３，　２８６５，　１６０１，　１５５７，　１４９５，　１４５４，　１４２７，　１３６６，　１３１２，　１２０６，　１１０１，　１０２８　ｃｍ−１．
［α］Ｄ２２＝　−　２．３°（ｃ　＝　１．０４，メタノール−
【００９１】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．７２５ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１．０４ｇ）を加え、６０℃、５気圧の水素雰囲気下、２４時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物（０．９４５ｇ）が得られた。
本品のスペクトルデータ（１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ）は参考例６の化合物と一致した。
【００９２】
参考例Ａ９
（ｉ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オール
アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０２ｇ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、６０％油性水素化ナトリウム（０．４ｇ）を加えて、３時間還流した。反応液に４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を滴下し、６７時間還流した。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付して精製し、題記化合物（１．７６ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４６（０．８Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ），　２．６１（１．２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ），　３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），　５．０６（１．２Ｈ，ｓ），　５．０７（１．８Ｈ，ｓ），　５．５９（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），　６．０７（０．４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．８Ｈｚ），６．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），　６．５２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），　７．２２−７．４６（７Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３２７９，　３０６３，　３０３６，　３０１１，　２９１１，　２８６７，　１６０７，　１５７４，　１５１０，　１４７０，　１４５４，　１３８３，　１３０２，　１２５０，　１１７７，　１１１７，　１０５３，　１０１７　ｃｍ−１．
【００９３】
（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）フェノール
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オール（１．７０ｇ）をメタノール−ＴＨＦ混液（１：１，２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．１７ｇ）を添加後、水素雰囲気下、１．５時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５０−１．７６（４Ｈ，ｍ），　２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３５００−３１００，　３０２５，　２９４０，　２８５９，　１６１５，　１５９７，　１５１４，　１４５６，　１３６２，　１２４０，　１１７３，　１１０７，　１０５５，　１０２４　ｃｍ−１．
【００９４】
（ｉｉｉ）４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ブタノール
アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシブチル）フェノール（９．４３ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２．４ｇ）に乾燥ＤＭＦ（１１５ｍＬ）を加え１５分間かきまぜた。次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド（９．８７ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２９．５ｍＬ）溶液を滴下し同温度で２時間かきまぜた。反応液に、氷水および１規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１０．６７ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．３４−１．６４（４Ｈ，ｍ），　２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），　４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３５００−３２００，　３０４８，　３０３６，　２９２８，　２９０７，　２８６１，　２８４０，　１６１５，　１５８２，　１５１４，　１４７２，　１４５４，　１３７９，　１３６０，　１２９８，　１２８５，　１２５０，　１１７５，　１１１９，　１０６３，　１０１２　ｃｍ−１．
【００９５】
（ｉｖ）４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル　メタンスルホナート
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（１０ｇ）の酢酸エチル（３９０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分、室温で１時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると標題化合物（１４ｇ）が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８６（４Ｈ，ｍ），　２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．９８（３Ｈ，ｓ），　４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３０６３，　３０３１，　２９４０，　２８６５，　１６１１，　１５８４，　１５１２，　１４５６，　１３５４，　１３３７，　１２４０，　１１７５，　１１１５，　１０１５　ｃｍ−１．
【００９６】
（ｖ）ベンジル　４−（４−ヨードブチル）フェニル　エーテル
ヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）をアセトン（１９５ｍＬ）に溶解し、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチルメタンスルホナート（１３ｇ）を加えて、８０℃で１．５時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去すると標題化合物（１４．２９ｇ）が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．９３（４Ｈ，ｍ），　２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　５．０４（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３０６３，　３０３１，　２９３２，　２８５７，　１６１１，　１５８２，　１５１０，　１４５４，　１３８１，　１２９８，　１２３８，　１１７５，　１１２１，　１０２６　ｃｍ−１．
【００９７】
（ｖｉ）１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ベンジル　４−（４−ヨードブチル）フェニル　エーテル（１．１ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３１ｇ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で２６．５時間かきまぜた。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付し、標題化合物（０．３９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．０４（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ），　７．４９（１Ｈ，ｓ），　７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１０６，　３０３４，　２９４０，　２８６１，　１６１１，　１５８２，　１５１２，　１４５４，　１３８７，　１２９８，　１２４４，　１１７７，　１１１３，　１０８０，　１０４０，　１０２８　ｃｍ−１．
【００９８】
（ｖｉｉ）４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３８ｇ）をメタノール（７．６ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１４時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（０．２６８ｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５１（１Ｈ，ｓ），　７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１４８，　３１２９，　３０１７，　２９４６，　２８６１，　２８１４，　１６１５，　１５９３，　１５１４，　１４６２，　１３８１，　１２６９，　１２４２，　１２２５，　１１２３，　１０７８　ｃｍ−１．
【００９９】
参考例Ａ１０
４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
ベンジル　４−（３−ヨードプロピル）フェニル　エーテル（２．４７ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６２９ｍｇｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇｌ）をＤＭＦ（１７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で１８．５時間かきまぜた。室温に戻し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付して精製を行い１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ），　７．５２（１Ｈ，ｓ），　７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１００，　３０３０，　２９６０，　２９２６，　２８６０，　１６１３，　１５８５，　１５１４，　１４５４，　１３８３，　１２９８，　１２５０，　１２１５，　１１７７，　１１１５，　１０８２，　１０４４，　１０２８，　１０１９　ｃｍ−１．
【０１００】
１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５０ｍｇ）をメタノール（２９ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１３時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（６００ｍｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５５（１Ｈ，ｓ），　７．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２７，　３１００，　３０１５，　２９３２，　１６１５，　１５９５，　１５１６，　１４５６，　１３７３，　１２４４，　１２２３，　１１７５，　１１２１，　１０８０，　１０３８　ｃｍ−１．
【０１０１】
参考例Ａ１１
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
（ｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−プロパノール
アルゴン気流下、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２１．３ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。氷冷・撹拌下、６５％油性水素化ナトリウム（３．８８ｇ）を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去すると（Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−プロペン酸エチルの粗生成物３３．１５ｇが油状物として得られた。本品をエタノール（４０６ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミンで処理した５％パラジウム炭素［Ｐｄ−Ｃ（ｅｎ），２．７ｇ］を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。水素（１．７５Ｌ）を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。本溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４．６１ｇ）を懸濁させた脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）混液に滴下した。氷冷下で１．５時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酸性に調整後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１４．３９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），　２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．７７−６．８７（３Ｈ，ｍ），　７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３３３０，　３０６３，　３０３２，　２９４０，　２８６７，　１５９９，　１５８２，　１４８７，　１４５３，　１３８１，　１３１４，　１２５８，　１１５５，　１０２６　ｃｍ−１．
【０１０２】
（ｉｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル　メタンスルホナート
３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（１３．５ｇ）、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を用いて、参考例Ａ９−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１９．７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），　２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．９８（３Ｈ，ｓ），　４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　５．０６（２Ｈ，ｓ），　６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ），　７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），　７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３０３２，　２９４０，　２８７０，　１５９９，　１５８４，　１４８７，　１４５３，　１３８１，　１３５４，　１２６０，　１１７５，　１０２６　ｃｍ−１．
【０１０３】
（ｉｉｉ）ベンジル　３−（３−ヨードプロピル）フェニル　エーテル
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピルメタンスルホナート（１９．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）を用いて参考例Ａ９−（ｖ）と同様の反応を行い標題化合物（１８．４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　５．０６（２Ｈ，ｓ），　６．７８−６．８７（３Ｈ，ｍ），　７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３０６３，　３０３１，　２９３４，　２８６１，　１５９９，　１５８２，　１４８７，　１４５１，　１３８１，　１３１６，　１２５８，　１２１３，　１１５５，　１０８０，　１０２８　ｃｍ−１．
【０１０４】
（ｉｖ）１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６５％油性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を添加した。３０分撹拌後、ベンジル　３−（３−ヨードプロピル）フェニル　エーテル（３．５３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　７４−７５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．７５−６．８８（３Ｈ，ｍ），　７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ），　７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），　７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２５，　３０６３，　３０３２，　２９４４，　２８６７，　１５９９，　１５８４，　１４８７，　１４５３，　１３８１，　１３１６，　１２６０，　１２１５，　１１５７，　１１１３，　１０７４，　１０２８　ｃｍ−１．
【０１０５】
（ｖ）３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９３７ｇ）のメタノール溶液（３２ｍＬ）に１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、室温で８時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮乾固し、標題化合物（０．５９３ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　８５−８６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．６８−６．７９（３Ｈ，ｍ），　６．９６（１Ｈ，ｓ），　７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），　７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２９，　３０７７，　３０５４，　２９４９，　２８６３，　２７２２，　２６１４，　１５９９，　１５８８，　１４８３，　１４５８，　１３６２，　１３３７，　１２８１，　１２２１，　１１５７，　１１２１，　１０８０，　１０３８　ｃｍ−１．
【０１０６】
参考例Ａ１２
４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール
（ｉ）２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル　４−（４−ヨードブチル）フェニル　エーテル（１４．２９ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１３．１ｇ）、炭酸カリウム（５．３９ｇ）をＤＭＦ（３９０ｍＬ）中、６０℃で１６時間かきまぜた。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１９：１→９：１）に付して精製した。溶出物を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標題化合物（１０．９９ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　７５−７７　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８２（４Ｈ，ｍ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），　４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　５．０４（２Ｈ，ｓ），　６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１４４，　３０３２，　２９３４，　２８５９，　１６１１，　１５８２，　１５１４，　１４９５，　１４５６，　１４３１，　１３８１，　１２９８，　１２７３，　１２４４，　１１７５，　１１５０，　１１２１，　１１０９，　１０５１，　１０２６　ｃｍ−１．
【０１０７】
（ｉｉ）４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール
２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（１０．６７ｇ）および１０％パラジウム炭素（１．６ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（５．３ｇ）を得た。
ｍｐ　１１８−１１９　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），　２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．８５−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），　６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．８０（１Ｈ，ｓ），　６．９４（１Ｈ，ｓ），　６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３６００−２４００，　１６１５，　１５９３，　１５１６，　１４８９，　１４５６，　１３７３，　１２５２，　１１７１，　１１５０，　１１２５，　１１０３，　１０５５　ｃｍ−１．
【０１０８】
参考例Ａ１３
（ｉ）２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル　４−（３−ヨードプロピル）フェニルエーテル（５．２８ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（５．０５ｇ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ）を用いて、参考例Ａ１２−（ｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．７８ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　８０−８２　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，ｓ），　６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９４（１Ｈ，ｓ），　７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３１００，　３１１０，　３０６３，　３０３２，　２９３４，　２８６５，　１６１１，　１５８４，　１５１２，　１４９５，　１４５４，　１３８１，　１２９８，　１２４０，　１１７７，　１１５２，　１１２１，　１０５７，　１０２４　ｃｍ−１．
【０１０９】
（ｉｉ）４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（２．５３ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．３８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．８５ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１１６−１１７　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７５（２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．８４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．２Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３１００，　３１１９，　２９３４，　２８６１，　１６１５，　１５９３，　１５１６，　１４９５，　１４５４，　１３７３，　１２５２，　１１７３，　１１５２，　１１２３，　１０５３　ｃｍ−１．
【０１１０】
参考例Ａ１４
３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
（ｉ）２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル　３−（３−ヨードプロピル）フェニル　エーテル（３．５３ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１．４６ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．６６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　５．０６（２Ｈ，ｓ），　６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ），　６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３５００−３１００，　３０６７，　３０３４，　２９３８，　２８６７，　１５９９，　１５８４，　１５２４，　１４９１，　１４５３，　１３８１，　１３１６，　１２６０，　１１５５，　１１１９，　１０５３，　１０２６　ｃｍ−１．
【０１１１】
（ｉｉ）３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（２．４２ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．６９ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１１１−１１３　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），　２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　６．５５−６．７６（３Ｈ，ｍ），　６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３１００，　３０４６，　２９４０，　２８６５，　２７１２，　２６０４，　１５９９，　１５８８，　１５２８，　１４８３，　１４５６，　１３７２，　１２７９，　１２５０，　１１５５，　１１２３，　１０５７　ｃｍ−１．
【０１１２】
参考例Ａ１５
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
（ｉ）３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
ベンジル　４−（４−ヨードブチル）フェニル　エーテル（２．０５ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．２３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８３（４Ｈ，ｍ），　２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），　２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ），　５．０４（２Ｈ，ｓ），　６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３０６５，　３０３０，　２９３２，　２８６１，　１６１１，　１５８２，　１５１０，　１４９５，　１４５４，　１３７９，　１２９６，　１２７５，　１２４０，　１１７７，　１１５０，　１１２３，　１０８０，　１０２６　ｃｍ−１．
【０１１３】
（ｉｉ）３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１．２２ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．１８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（０．９１８ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），　２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），　３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），　３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），　３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．９７−４．０８（１Ｈ，ｍ），　６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３１００，　３０１１，　２９３６，　２８５９，　１６１３，　１５９５，　１５１６，　１４８９，　１４５６，　１３７２，　１３６０，　１２５２，　１１７１，　１１５０，　１１２５，　１１０１，　１０３０　ｃｍ−１．
【０１１４】
参考例Ａ１６
（ｉ）３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
ベンジル　３−（３−ヨードプロピル）フェニル　エーテル（１．９８ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．３１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），　２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ），　５．０６（２Ｈ，ｓ），　６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ），　６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），　７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３５００−３２００，　３０６３，　３０３２，　２９３４，　２８６５，　１５９９，　１５８４，　１５２６，　１４８９，　１４５４，　１３８１，　１３１６，　１２６０，　１１５５，　１１２３，　１０８２，　１０２８　ｃｍ−１．
【０１１５】
（ｉｉ）３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１．３０ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．１９５ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（０．９７９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．９８−４．１０（１Ｈ，ｍ），　６．６０−６．７４（３Ｈ，ｍ），　６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３５００−３１００，　３０４０，　２９４２，　２８６３，　１５９９，　１５８８，　１５３０，　１４８３，　１４５６，　１３６０，　１２７９，　１２５４，　１１５５，　１１２５，　１０８８，　１０３０　ｃｍ−１．
【０１１６】
参考例Ａ１７
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール（１．９９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム（５２８ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（３．３７ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水、１規定塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３．７１ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　７５−７６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５−１．７　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　３．６６　（２Ｈ，　ｔ，Ｊ　＝　６．０Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−６．９　（１Ｈ，　ｍ），　６．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　６．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．０Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．５−７．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．０Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１６１３，　１５１４，　１４９３，　１４３１，　１２７９，　１２４６，　１１４０，　９６８，　８５６ｃｍ−１．
【０１１７】
（ｉｉ）２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（３．４７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３７ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物にアセトン（１００ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（６．７５ｇ）を加え、４０−５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮して水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（３．５５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．６−１．９　（４Ｈ，　ｍ），　２．５−２．７　（２Ｈ，　ｍ），　３．１−３．３　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．２　（６Ｈ，　ｍ），　７．５−７．７５　（４Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１６１５，　１５１４，　１４９３，　１４３１，　１２７９，　１２４６，　１１４０，　９６６，　８５６ｃｍ−１．
【０１１８】
参考例Ａ１８
２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール（４．９９ｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］オキサゾール（７．４３ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉ）と同様の反応を行い、４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（９．７０ｇ）を得た。得られた化合物（４．２８ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（４．４７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９５（４Ｈ，ｍ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），　６．９２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
参考例Ｂ１
［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１７４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２０６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水洗した。ろ取物をＴＨＦ−酢酸エチル混液に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２８１ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１５４−１５５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　６．９−７．０　（１Ｈ，　ｍ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ），　７．５−７．７　（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１６４０，　１６０７，　１５３０，　１５１４，　１４６４，　１３３９，　１２５６，　１２１１，　１０５３，　９７４，　８１０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２：　Ｃ，　７２．４４；　Ｈ，　６．３２；　Ｎ，　１３．５２５
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７２．３６；　Ｈ，　６．４９；　Ｎ，　１３．７０．
【０１２０】
参考例Ｂ２
１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１８ｍｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて溶解した。氷冷撹拌下、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタノール＝２４：１）に付して精製した後、酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物（３６８ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１２４−１２５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　５．０１（２Ｈ，ｓ），　６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），　７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３４２０，　３１６０，　３１２０，　２９４０，　２９２４，　２８６５，　１６４４，　１５９９，　１５８４，　１５３２，　１５１２，　１４６６，　１４３５，　１４００，　１３３７，　１３０２，　１２４８，　１２２９，　１２１１，　１１７７，　１１６１，　１１１３，　１０７６，　１０４９，　１０３０　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ：　Ｃ，６８．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．３９．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．４９．
【０１２１】
参考例Ｂ３
１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（２０８ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３６６ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１０５−１０６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　５．０３（２Ｈ，ｓ），　６．７８−６．８９（３Ｈ，ｍ），　６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），　７．６８（１Ｈ，ｓ），　７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１１０，　３０５０，　２９５５，　２８７０，　１６４２，　１６０１，　１５８６，　１５３２，　１５０７，　１４８９，　１４６０，　１４５３，　１３３７，　１３１０，　１２７３，　１２４０，　１２１３，　１１７７，　１１５９，　１１１３，　１０９７，　１０８０，　１０６５　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．８５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．００．
【０１２２】
参考例Ｂ４
１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１６０−１６１　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），　２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　５．０２（２Ｈ，ｓ），　６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５０（１Ｈ，ｓ），　７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　７．６４（４Ｈ，ｓ），　７．６９（１Ｈ，ｓ），　７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２０，　２９３６，　１６１５，　１５８４，　１５１２，　１４６４，　１４１４，　１３２７，　１２４８，　１１５９，　１１２５，　１０６９　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６４．１０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．９８．
【０１２３】
参考例Ｂ５
１−（３−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１５７−１５８　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　５．０３（２Ｈ，ｓ），　６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．５２（１Ｈ，ｓ），　７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．６４（４Ｈ，ｓ），　７．６９（１Ｈ，ｓ），　７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２９，　３１００，　２９３４，　１６１３，　１５８４，　１５４７，　１５１０，　１４４９，　１４１６，　１３３７，　１３２９，　１２９１，　１２３８，　１１７９，　１１４０，　１１０９，　１０７１，　１００９　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．
【０１２４】
参考例Ｂ６
１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１２３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２４ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（１８３ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１１５−１１６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　５．０４（２Ｈ，ｓ），　６．７７−６．９１（３Ｈ，ｍ），　７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．５２（１Ｈ，ｓ），　７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　７．６４（４Ｈ，ｓ），　７．７１（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１４０，　３０５０，　２９４０，　２８６０，　１６１０，　１５９９，　１５８６，　１４８７，　１４５１，　１４１５，　１３２７，　１２６２，　１１６９，　１１２５，　１１１３，　１０６９，　１０１７　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．
【０１２５】
参考例Ｂ７
１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１１５−１１７　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．０１（２Ｈ，ｓ），　６．８１−６．９８（２Ｈ，ｍ），　６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），　７．５０（１Ｈ，ｓ），　７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　７．６７（１Ｈ，ｓ），　７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１３３，　２９３２，　２８６３，　１６４４，　１６１５，　１５９０，　１５３２，　１５１４，　１４９３，　１４６８，　１４３１，　１３４５，　１２９８，　１２７９，　１２４６，　１２１５，　１１７９，　１１４０，　１０８６，　１０４９，　１０３２　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２：Ｃ，６６．０５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．８４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．
【０１２６】
参考例Ｂ８
１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
ｍｐ　８９−９０　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．０３（２Ｈ，ｓ），　６．７７−６．９８（５Ｈ，ｍ），　６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．４７−７．６０（１Ｈ，ｍ），　７．５２（１Ｈ，ｓ），　７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　７．６８（１Ｈ，ｓ），　７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１２７，　３０７１，　２９３４，　２８６８，　１６４４，　１６１５，　１５９９，　１５３４，　１４９５，　１４５３，　１４３３，　１３５４，　１２７３，　１２１５，　１１５９，　１１４２，　１０９０，　１０２８　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｆ２：Ｃ，６５．３９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．２６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１３．３４．
【０１２７】
参考例Ｂ９
［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６５％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２８１ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷冷下、水を加えて析出物をろ取し、水洗後、ＴＨＦ−酢酸エチルに溶解させた。水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３４８ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．７　（２Ｈ，　ｍ），　１．８５−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．４Ｈｚ），　６．８５−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．４Ｈｚ），　７．４５−７．７　（３Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１６２０，　１５８６，　１５１４，　１４６４，　１２４４，　１０２４，　９９９，　９６８，　７８３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２：　Ｃ，　６６．０５；　Ｈ，　５．０８；　Ｎ，　１２．８４．４
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６５．８３；　Ｈ，　５．０６；　Ｎ，　１２．９３．
【０１２８】
参考例Ｂ１０
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）を参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（３３１ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０８−１０９　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−６．８５　（２Ｈ，　ｍ），　６．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．６Ｈｚ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．４３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．６Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１５１０，　１２４０，　１０５５，　８０６ｃｍ−１．Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３：　　Ｃ，　７３．５０；　Ｈ，　６．８３；　Ｎ，　９．１８．６
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　７３．３６；　Ｈ，　６．６６；　Ｎ，　９．１２．
【０１２９】
参考例Ｂ１１
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（３−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（２９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０９−１１１　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．６Ｈｚ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．４Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．１−７．２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２−７．４　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．６Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１５１４，　１４６０，　１２５０，　１０５１，　９７６，　８２８，　７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７２．９２；　Ｈ，　６．８６；　Ｎ，　９．１１．
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　７２．７１；　Ｈ，　６．７４；　Ｎ，　８．９７．
【０１３０】
参考例Ｂ１２
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１５３ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（１５１ｍｇ）を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（１６７ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　９１−９３　℃（酢酸エチル−ヘキサン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−６．９　（３Ｈ，　ｍ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．２−７．３　（３Ｈ，　ｍ），　７．５５−７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１５０８，　１４６４，　１２３１，　１０６１，　１００９，　８６２，　７５２ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７２．９２；　Ｈ，　６．８６；　Ｎ，　９．１１．
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　７２．９８；　Ｈ，　６．７０；　Ｎ，　９．２３．
【０１３１】
参考例Ｂ１３
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−エチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２７２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶かし、乾燥後（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２９７ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　９４−９５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ），　１．５−１．８５　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ），２．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（３Ｈ，　ｍ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４Ｈｚ），　　７．２−７．３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４−７．５（２Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．２Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１５０８，　１４６２，　１２３１，　１１８１，　１０６１，　１００７，　８６４，　８３３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３：Ｃ，　７３．８６；Ｈ，　７．０５；　Ｎ，　８．９１．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７３．７３；　Ｈ，　６．７９；　Ｎ，　８．７６．
【０１３２】
参考例Ｂ１４
２−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（３９１ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（３７５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１３０−１３２　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．８４（４Ｈ，ｍ），　２．１０−２．９０（１Ｈ，ｂｒ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　５．０１（２Ｈ，ｓ），　６．８０−６．９４（５Ｈ，ｍ），　７．０４−７．１３（４Ｈ，ｍ），　７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ），　７．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３１５０，　３１１３，　３０４８，　２９３６，　２８６１，　１６４２，　１５９９，　１５８２，　１５３２，　１５１２，　１４６４，　１４２２，　１３９９，　１３７５，　１３３７，　１３０２，　１２７７，　１２４６，　１２２９，　１２０９，　１１７７，　１１５９，　１１４８，　１１０５，　１０５１，　１００１　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ：Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３５．
【０１３３】
参考例Ｂ１５
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１３０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（２２ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロフェニル）エテニル］オキサゾール（１４０ｍｇ）を加えた。０℃で１時間、室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取、水洗し、ＴＨＦ−酢酸エチル混液に溶かした。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノ−ル−酢酸エチル−ジエチルエ−テルより再結晶し、標題化合物（１６８ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１２７−１２８　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（５Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．８Ｈｚ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．４−７．５５　（１Ｈ，ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１５１４，　１４７４，　１３４１，　１２６４，　１２４６，　１０７６，　９６６，　８１４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３：　　Ｃ，　６７．８５；　Ｈ，　５．９０；　Ｎ，　８．７９．２
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　６７．８５；　Ｈ，　５．７２；　Ｎ，　９．０９．
【０１３４】
参考例Ｂ１６
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール（４４９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ）メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２．１５ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。酢酸エチル−ＴＨＦ混液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２．０９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１４９−１５０　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．３Ｈｚ），　６．８−７．０　（２Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．３Ｈｚ），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１５１４，　１４８７，　１２５４，　１０５５，　９７２，　８２６，　８１４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３：　Ｃ，　６２．０７；　Ｈ，　５．４０；　Ｎ，　８．０４
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　６１．８２；　Ｈ，　５．２６；　Ｎ，　７．９０．
【０１３５】
参考例Ｂ１７
２−［１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
アルゴン雰囲気下、６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）および４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）に０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。室温で３０分攪拌後、０℃で［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄後、アセトン−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物（３９３ｍｇ）を淡黄色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５６−１．７４　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．０２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．６　Ｈｚ），　６．９０−６．９５　（４Ｈ，　ｍ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　７．５２−７．６９　（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１５１２，　１３２３，　１２４４．　１１７５，　１１３２，　１１１３，　１０６７，　１０５５　ｃｍ−１．
【０１３６】
参考例Ｂ１８
２−［１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）、４−［３−［２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）および［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１７と同様の反応を行い、標題化合物（３３０ｍｇ）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０１−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　２．７４　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　３．８３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　　５．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．９６−７．１２　（６Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．７０　（６Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１５１２，　１３２７，　１２４６，　１１７３，　１１２５，　１０６９，　１０１７，　８２６　ｃｍ−１．
【０１３７】
参考例Ｂ１９
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチル−ＴＨＦ混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２７５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　９３−９５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　：　１．５５−１．８５　（４Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（６Ｈ，　ｍ），　６．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．３Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　　７．５−７．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１６．３Ｈｚ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１６１１，　１５０８，　１２７７，　１２３１，　１１４０，　１１０３，　１０６３，　９７０，　８６０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．１２Ｏ：　Ｃ，　６７．３８；　Ｈ，　５．７０；　Ｎ，　８．７３．
Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，　６７．２４；　Ｈ，　５．７４；　Ｎ，　８．５５．
【０１３８】
参考例Ｂ２０
２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下で水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２７２ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　９４−９６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．９５−２．１５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６５−２．８　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５−３．９　（２Ｈ，ｍ），　３．９５−４．１　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．１５　（９Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．７　（３Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６０９，　１５１２，　１２７７，　１２３１，　１１４０，　１０６１，　１０２０，　９７４，　８６０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，　６６．０６；　Ｈ，　５．５０；　Ｎ，　８．８９．
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　６６．１３；　Ｈ，　５．３８；　Ｎ，　８．５５．
【０１３９】
参考例Ｂ２１
２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（２６０ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１９と同様の反応を行い、標題化合物（３５９ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０６−１０７　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（６Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．４Ｈｚ），　７．２−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　１６．８Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１６１８，　１５１６，　１４７２，　１４５６，　１２４６，　１０６５，　１００１，　９７４，　７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３：　　Ｃ，　６７．６３；　Ｈ，　５．６８；　Ｎ，　８．７６１
Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　６７．７８；　Ｈ，　５．５７；　Ｎ，　９．０１．
【０１４０】
参考例Ｂ２２
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１５４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２１ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１３１ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１０２−１０４　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８２（４Ｈ，ｍ），　２．３９（３Ｈ，ｓ），　２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），　２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０２（２Ｈ，ｓ），　６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．１３−７．３９（４Ｈ，ｍ），　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１１２，　３０２９，　２９３４，　２８６５，　１６４５，　１６０９，　１５８４，　１５１０，　１４９１，　１４６２，　１３７９，　１３５０，　１２４２，　１１７７，　１１５０，　１１２３，　１１００，　１０２６　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．１４；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．４６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．５１．
【０１４１】
参考例Ｂ２３
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２９１ｍｇ）、６５％油性−水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３４７ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１１４−１１６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８３（４Ｈ，ｍ），　２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），　２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０１（２Ｈ，ｓ），　６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ），　７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１５２，　３１０４，　３０４４，　２９４０，　２８６５，　１６４４，　１５９９，　１５８４，　１５３２，　１５１２，　１４９５，　１４６２，　１４２２，　１４００，　１３３９，　１３００，　１２４６，　１１７７，　１１５９，　１０９８，　１０４７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｆ：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．４６
【０１４２】
参考例Ｂ２４
３−［１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて参考例Ｂ２と同様の反応を行い標題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１４２−１４３　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８２（４Ｈ，ｍ），　２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），　２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０２（２Ｈ，ｓ），　６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．６４（４Ｈ，ｓ），　７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１４８，　３０７１，　２９３６，　２８６７，　１６４２，　１６１５，　１５８２，　１５１０，　１４９１，　１４６６，　１４１６，　１３９７，　１３２３，　１２４６，　１１７３，　１１３８，　１１１７，　１０６７，　１０４６，　１０１７　ｃｍ−１．Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｆ３：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．７６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６２．
【０１４３】
参考例Ｂ２５
３−［１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１９４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２の反応と同様にして、標題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１０２−１０４　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．１３−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０３（２Ｈ，ｓ），　６．７７−６．９１（３Ｈ，ｍ），　６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．６４（４Ｈ，ｓ），　７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１０８，　３０５６，　２９３２，　２８６７，　１６１３，　１５９９，　１５８６，　１５３４，　１４８９，　１４５１，　１４１６，　１３２５，　１２６０，　１１６７，　１１２５，　１０６９，　１０３０，　１０１７　ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｆ３：Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．９７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．８８．
【０１４４】
参考例Ｂ２６
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
ｍｐ　１２６−１２８　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８１（４Ｈ，ｍ），　２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），　２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），　３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０１（２Ｈ，ｓ），　６．７６−７．０２（７Ｈ，ｍ），　７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），　７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），　７．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１０６，　３０７３，　３０３２，　２９３４，　２８６５，　１６４４，　１６１３，　１５９３，　１５３２，　１５１２，　１４９５，　１４６２，　１４３１，　１３５４，　１２９８，　１２７５，　１２４４，　１１７７，　１１４２，　１０９０，　１０２８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｆ２：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．３７．
【０１４５】
参考例Ｂ２７
３−（１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１９７ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ｍｐ　９２−９４　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），　２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），　３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），　５．０２（２Ｈ，ｓ），　６．７６−６．９８（５Ｈ，ｍ），　６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．４８−７．６１（１Ｈ，ｍ），　７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），　７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：３５００−３２００，　３１０６，　３０６７，　３０４２，　２９３８，　２８７２，　１６４４，　１６１３，　１５９９，　１５３４，　１４９５，　１４５３，　１４３１，　１３７９，　１３５４，　１２７５，　１１５５，　１１４２，　１１２３，　１０９０，　１０２８　ｃｍ−１．Ａｎａｌ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｆ２：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．６２．
【０１４６】
参考例Ｂ２８
３−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１４２ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４９５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１２３−１２５　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０），　２．７−２．８　（２Ｈ，　ｍ），３．６−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．８３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　４．１−４．２５　（１Ｈ，　ｍ），　５．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．０　（４Ｈ，　ｍ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．８Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．８Ｈｚ），　７．６９（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１６２０，　１５０８，　１４５８，　１２３６，　１０５１，　１００１，　７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４：　Ｃ，　６６．００；　Ｈ，　５．７４；　Ｎ，　８．２５１
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６５．７１；　Ｈ，　５．７８；　Ｎ，　８．０９．
【０１４７】
参考例Ｂ２９
（２Ｒ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール（１２７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４８５ｍｇ）を加えた。室温で３時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。ＴＨＦ−酢酸エチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノ−ル＝１０：１）により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２６２ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０４−１０６　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ），　２．７−２．８　（２Ｈ，　ｍ），　３．５５−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．０Ｈｚ），　４．１−４．２　（１Ｈ，　ｍ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．１　（５Ｈ，　ｍ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），７．５−７．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２Ｈｚ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：１５０７，　１４７２，　１２７３，　１２３５，　１１４０，　１０９２，　９６６，　８５８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４：　Ｃ，　６６．００；　Ｈ，　５．７４；　Ｎ，　８．２５．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６５．６９；　Ｈ，　５．８２；　Ｎ，　８．０６．
［α］Ｄ２２＝　＋　４．２°　（ｃ　＝　１．０，　メタノール）．
【０１４８】
参考例Ｂ３０
（２Ｓ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール、６０％油性水素化ナトリウム（５０ｍｇ）および４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４１５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２９と同様の反応を行い、標題化合物（２１９ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０６−１０８　℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　：　１．５−１．８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　２．７−２．８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．０Ｈｚ），　４．１−４．２　（１Ｈ，　ｍ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８−７．１　（５Ｈ，　ｍ），　６．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），７．５−７．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．４Ｈｚ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６１５，　１５１２，　１４９７，　１２７３，　１２４６，　１２２９，　１１４０，　１０９４，　１０４６，　９６６，　８４７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４：　　Ｃ，　６６．００；　Ｈ，　５．７４；　Ｎ，　８．２５．　Ｆｏｕｎｄ　：　　Ｃ，　６５．７５；　Ｈ，　５．６０；　Ｎ，　８．１２．，
［α］Ｄ２２＝　−　３．５°　（ｃ　＝　１．０，　メタノール　８
【０１４９】
参考例Ｃ１．ヒト乳癌細胞の受容体のチロシンのリン酸化の抑制
ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７のを細胞懸濁液５００μｌ（３００，０００細胞／０．５ｍＬに懸濁し）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃下で培養した。翌日、４倍段階希釈した被検化合物溶液２５０μｌを添加し、２時間後、最終濃度が０．８μｇ／ｍｌとなるよう調製したハレグリン溶液２５０μｌを加え、５分後、抽出液溶解用緩衝液を加えて反応を停止させるとともに細胞溶解液タンパク質を抽出し得た。この細胞溶解液タンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により分画分離した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにブロットした。このフィルターと抗リン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、ＥＣＬ法によりフィルター上のリン酸化チロシンを含む部分を発光させ、Ｘ線用感光フィルムを感光させた。フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群のＨＥＲ２のチロシンのリン酸化量を１００％として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２のチロシンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を表１に示す。
これより、化合物（Ｉ）は、ヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。
【０１５０】
【表１】
2004002211.tif 000046
【０１５１】
参考例Ｃ２．ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μｌ（１，０００細胞／１００μｌ）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃下で培養した。翌日、最終濃度が０．０４μｇ／ｍｌとなるよう調製したハレグリン溶液で２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μｌを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５％トリクロロ酢酸溶液で固定後、０．４％（Ｗ／Ｖ）ＳＲＢ溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル　オブナショナル　キャンサー　インスティチュート　８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除き、１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μｌの抽出液（１０ｍＭトリス緩衝溶液）を加えて色素を抽出溶解し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群の吸光度を１００％としたときの各処理群の吸光度の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。
結果を表２に示す。
これより、化合物（Ｉ）は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制することが示された。
【０１５２】
【表２】
2004002211.tif 000047
【０１５３】
参考例Ｃ３．ｉｎ　ｖｉｖｏでの乳癌細胞増殖抑制作用（ｉｎｖｉｖｏ）
５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した（フリードマンら　プロシーデイング　オブ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンス　ＵＳＡ　８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植直後ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与した。移植後１４日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの用量で一日二回、１０日間経口投与を行った。投与開始日および投与終了翌日に腫瘍径を測定し、
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。
結果を表３に示す。
化合物（Ｉ）は、ヌードマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制した。また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、化合物（Ｉ）の投与による体重減少は認められなかった。
【０１５４】
【表３】
2004002211.tif 000048
【０１５５】
参考例Ｃ４．化合物Ｂ４のチロシンキナーゼ阻害活性の酵素選択性
受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、Ａ−４３１細胞、又はＮＩＨ３Ｔ３細胞を２４穴マルチウェルプレートに播種（２　ｘ　１０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。培地を無血清培地に交換し、さらに１日培養を続けた細胞に化合物Ｂ４（参考例番号（化合物番号）Ｂ４の化合物；以下同じ）を所定の濃度になるように添加し、２時間後にＡ−４３１細胞はＥＧＦ（２０　ｎｇ／ｍＬ）で、ＮＩＨ３Ｔ３細胞はＰＤＧＦ（２０　ｎｇ／ｍＬ）又はＦＧＦ（２０　ｎｇ／ｍＬ）で刺激し、５分後に培養液を除いた後、ＳＤＳサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（２００μＬ）。非受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、Ａ４３１（Ｊａｋ１）、Ｊｕｒｋａｔ（Ｓｒｃ）又はＮａｍａｌｗａ細胞（Ｂｌｋ）を６穴マルチウェルプレートに播種（５　ｘ　１０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を所定の濃度になるように添加し、２時間後に培養液を除いた後、ＳＤＳサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（２００μＬ）。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５％−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステム（ａｍｅｒｓｈａｍ社）で、それぞれのリン酸化チロシンキナーゼを検出し、画像解析によりリン酸化量を定量した。化合物Ｂ４無処理のリン酸化量を１００％とし、各点のリン酸化量を百分率に変換後に５０％阻害が得られる化合物Ｂ４濃度を算出、ＩＣ５０値とした。その結果を下記表４に示す。
化合物Ｂ４のＨＥＲ２以外のチロシンキナーゼ活性に対するＩＣ５０値はいずれも２５μｍｏｌ／Ｌより高値であった。
化合物Ｂ４のチロシンキナーゼ阻害活性はＨＥＲ２選択的であった。
【０１５６】
【表４】
2004002211.tif 000049
【０１５７】
参考例Ｃ５．化合物Ｂ４のＨＥＲ２発現細胞又はＨＥＲ２非発現細胞株選択性（細胞内シグナル伝達）
ＨＥＲ２発現ヒト癌細胞株（ＢＴ−４７４）を２４穴マルチウェルプレートに播種（ＢＴ−４７４：１．２　ｘ　１０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、２時間後に培養液を除き、ＳＤＳサンプルバッファー（２００μＬ）で細胞を溶解した。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムで、ＨＥＲ２リン酸化及びリン酸化Ａｋｔを検出し、画像解析により定量した。その結果を図１に示す。
ＨＥＲ２のリン酸化は、過剰発現細胞株（ＢＴ−４７４細胞）では顕著であり、化合物Ｂ４による抑制が認められた（ＩＣ５０値：４．０　ｎｍｏｌ／Ｌ）。化合物Ｂ４は、ＨＥＲ２発現細胞においてＡｋｔの活性化を阻害した（ＩＣ５０値：１．９　ｎｍｏｌ／Ｌ）。
化合物Ｂ４は、癌細胞の情報伝達系においてＨＥＲ２の下流に位置する抗アポトーシス因子Ａｋｔの活性化を抑制した。
【０１５８】
参考例Ｃ６．化合物Ｂ４の細胞内シグナル伝達阻害による細胞死誘導活性
ＨＥＲ２発現ヒト癌細胞株を１０　ｃｍ培養皿に播種（ＢＴ−４７４：１　ｘ　１０６細胞／皿）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養する。化合物Ｂ４（１μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、さらに５日間培養した。培養後、培養液を除き、トリプシン処理により細胞懸濁液を調製、７０％エタノールを用いて細胞を固定した。細胞のＤＮＡをヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメーターでＤＮＡ量を測定した。その結果を図２に示す。ＤＮＡ量が減少している細胞がアポトーシス（細胞死）を起こした細胞となる。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４に細胞死を誘導した。これは化合物Ｂ４のＨＥＲ２チロシンリン酸化酵素阻害、またそれに伴なう細胞内シグナル伝達（Ａｋｔ活性化）阻害によるものと思われる。化合物Ｂ４は、癌細胞の情報伝達系においてＨＥＲ２を阻害し、ＨＥＲ２の下流に位置する抗アポトーシス因子Ａｋｔの活性化を抑制する。これにより、癌細胞はＧ１停止を起こし細胞死が誘導される。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２阻害を通じて癌細胞に細胞死を誘導する活性を持つ有用な化合物である。
【０１５９】
参考例Ｃ７．化合物Ｂ４の腫瘍内ＨＥＲ２リン酸化阻害
乳癌細胞株ＢＴ−４７４胆癌ヌードマウス、各群６匹に化合物Ｂ４（２０　ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）を、連続１４日間経口投与し、投与前の腫瘍体積と最終投与翌日の腫瘍体積を測定し、抗腫瘍効果を確認した。その後、化合物Ｂ４（１０　ｍｇ／ｋｇ、二分割一回量）を投薬し、４時間後に腫瘍を採取、腫瘍ホモゲネートを作成した。腫瘍ホモゲネートはＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムにより、ＨＥＲ２及びリン酸化ＨＥＲ２を検出し、画像解析により定量した。その結果を図３に示す。
この時化合物Ｂ４投与群の腫瘍内ＨＥＲ２リン酸化（腫瘍重量当たり）は対照群の１３％（８７％阻害）まで阻害された。
化合物Ｂ４投与により、その標的分子であるＨＥＲ２が腫瘍内でも阻害されることが明らかである。
【０１６０】
参考例Ｃ８．化合物Ｂ４の抗腫瘍効果（併用）
ＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４担癌ヌードマウスに対し、化合物Ｂ４を１４日間経口投与（２０　ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）、またはトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；　Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商品名））　（１０　ｍｇ／ｋｇ、週２回）を２週間腹腔内投与（計４回）、もしくは化合物Ｂ４、トラスツヅマブ双方を同時に投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（Ｔ／Ｃ　（％））として求めた。その結果を図４に示す。
投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量について対照群に対する投与群の比（Ｔ／Ｃ　（％））を求めた結果、化合物Ｂ４単独群（Ｔ／Ｃ　＝　−１８％）、トラスツヅマブ単独群（Ｔ／Ｃ　＝　−１７％）併用群（Ｔ／Ｃ　＝　−４６％）いずれも腫瘍増殖を有意に抑制した。化合物Ｂ４単独群、併用群においては有意な腫瘍体積の減少（５例中５例）を認めた（化合物Ｂ４単独群：１３　−　３０％縮小、併用群：５１　−　６７％縮小）。化合物Ｂ４の作用機序はトラスツヅマブとは異なる。化合物Ｂ４と異なる作用機序をもつ抗癌薬との併用は、単独投与に比べ、より強い抗腫瘍活性を示す。
このように化合物Ｂ４とトラスツヅマブの併用は抗腫瘍剤として非常に有用である。
【０１６１】
参考例Ｃ９．ＨＥＲ２発現細胞に対する化合物Ｂ４の細胞増殖阻害作用（細胞パネル）
１）細胞増殖阻害作用；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種（５　ｘ　１０４から２　ｘ　１０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、さらに３−５日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。２）ＨＥＲ２発現のスコア化；細胞増殖各細胞株をマルチチャンバー・スライドに播種し（５　ｘ　１０３細胞／チャンバー）、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養後、ホルマリン固定し、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭ添付のマニュアルにしたがって染色、顕微鏡下でＨＥＲ２発現程度をスコア化した。その結果を表５に示す。なお、スコア０はＨＥＲ２非発現、１＋以上はＨＥＲ２陽性であり３＋が最も発現量が高い。
化合物Ｂ４は、検討したすべての癌腫（乳癌、肺癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、大腸癌）で細胞増殖阻害活性を示した。またウィルムス腫瘍、奇形腫など小児癌に対しても細胞増殖阻害活性を示した。化合物Ｂ４はＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭスコア１＋以上のＨＥＲ２陽性細胞株に対し、細胞増殖阻害活性を示し、この活性は特定の癌腫に限定されなかった。しかし、ＨＥＲ２非発現株の増殖に影響を与えなかった。
化合物Ｂ４は、乳癌を含む多くの悪性固形腫瘍の中でも予後不良とされるＨＥＲ２陽性腫瘍に対し効果がある。
【０１６２】
【表５】
2004002211.tif 000050
【０１６３】
参考例Ｃ１０．ＨＥＲ２発現腫瘍に対する化合物Ｂ４の抗腫瘍効果（肺癌・乳癌・胃癌）
１０００万個のＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した。移植直後ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５　ｍｇ／ｋｇ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与した。ＨＥＲ２発現ヒト非小細胞性肺癌Ａ５４９細胞はマトリゲル溶液に懸濁し、５００万個をＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した。ＨＥＲ２発現ヒト腎癌ＡＣＨＮ細胞は２００万個をヌードマウスの胸部皮下に移植した。ＨＥＲ２高発現ヒト胃癌細胞４−１ＳＴはｉｎ　ｖｉｖｏ継代腫瘍であり、種腫瘍片（約５０　ｍｍ３）をヌードマウス皮下に移植した。移植後に腫瘍径を測定（ＢＴ−４７４：２９日目、Ａ５４９、ＡＣＨＮ：１０日目、４−１ＳＴ：７０日目、）し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり４ないし６匹（腫瘍系により異なる）実験に使用した。
化合物Ｂ４は１４日間経口投与し（１５ないし２０　ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）、またはＡ−５４９に対してのみトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；　Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商品名））（１０　ｍｇ／ｋｇ、週２回）を２週間腹腔内投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（Ｔ／Ｃ　（％））として求めた。その結果を表６に示す（一部データは他図よりの引用（ＢＴ−４７４，　Ａ５４９））。
化合物Ｂ４はＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭスコア３＋の乳癌細胞株と胃癌、またトラスツズマブが作用を示すことのできないスコア１＋の肺癌、腎癌株に対しても抗腫瘍活性を示した。化合物Ｂ４はＨＥＲ２非発現腫瘍に対しては抗腫瘍活性を示さなかった。
化合物Ｂ４の抗腫瘍活性は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害活性とよく一致して、非小細胞肺癌などの難治性の癌を含む多くの悪性固形腫瘍患者の中でも予後不良とされるＨＥＲ２陽性例に対して有効である。
【０１６４】
【表６】
2004002211.tif 000051
【０１６５】
参考例Ｃ１１．化合物Ｂ４のＨＥＲ２発現細胞選択性（ＥＧＦ受容体共発現細胞における増殖阻害作用）
１）細胞増殖阻害作用；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種（５　ｘ　１０４細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、さらに３日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。２）受容体発現量；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種し、炭酸ガスインキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。その後、培養液を除き、ＳＤＳサンプルバッファー（２００μＬ）で細胞を溶解した。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムで、ＨＥＲ２及びＥＧＦ受容体を検出し、画像解析した。その結果を図５に示す。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２発現細胞（Ｍａ−４６）、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞（Ａ５４９）に対して、強い細胞増殖阻害作用を示した。化合物Ｂ４はＨＥＲ２非発現細胞（Ｍａ−１）に対して細胞増殖阻害作用を示さなかった。ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害薬（ＺＤ−１８３９）はＥＧＦ−Ｒ高発現細胞に対し、細胞増殖阻害作用を持つが、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞（Ａ５４９）に対する細胞増殖阻害作用（ＩＣ５０）は３μｍｏｌ／Ｌと比較的弱い（Ｒａｂｅｎ　Ｄ　ｅｔａｌ．　１１ｔｈ　ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＡＣＲ　ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ，　ＬＢ４　２０００）。
ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒヘテロ２量体は癌細胞の増殖に重要な役割を果たしている事、またＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒヘテロ２量体の活性発現には、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性ではなくＨＥＲ２チロシンキナーゼ活性が必要な事が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　ｖｏｌ．　２７６，　Ｎｏ．　１８，　ｐｐ．　１５５５４　−　１５５６０，　２００１）。ＨＥＲ２阻害薬は、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞においてＥＧＦ−Ｒ阻害薬よりも有効である。
【０１６６】
参考製剤例１　（一錠当たりの用量）
（１）参考例Ｂ４で得られた化合物　　１０．０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　２．０ｍｇ
参考例Ｂ４で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
【０１６７】
参考製剤例２　（一錠当たりの用量）
（１）参考例Ｂ４で得られた化合物　　　１０．０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン　　　　　　　　　７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　３．０ｍｇ
参考例Ｂ４で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明の方法は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、癌の予防・治療方法、癌細胞の薬剤耐性獲得を阻害する方法、癌細胞のリンパ節への転移を阻害する方法などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＥＲ２を過剰発現するＢＴ−４７４細胞株における化合物Ｂ４の用量依存的リン酸化抑制作用を示した図である。上段がリン酸化ＨＥＲ２量を示し、下段がリン酸化Ａｋｔ量を示す。
【図２】化合物Ｂ４の細胞内シク゛ナル伝達阻害による細胞死誘導活性を示したグラフである。縦軸は細胞死した細胞の割合を示す（％）。
【図３】化合物Ｂ４の腫瘍内のＨＥＲ２のリン酸化阻害作用を示した図である。
【図４】化合物Ｂ４の抗腫瘍効果を示したグラフである。縦軸は相対腫瘍体積を示す。
【図５】化合物Ｂ４のＨＥＲ２発現細胞の選択性を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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