(57)【要約】【課題】  マクロライド、たとえばサイクロスポリンの非常に特殊な難点、特に安定性、薬剤バイオアベイラビリティー、および患者個人内および患者間での用量反応が多様であるという問題を解決した新規ガレヌス製剤を提供すること。【解決手段】  本発明は、難溶性薬剤、および１）ジメチルイソソルビドおよび／または低級アルキルアルカン酸エステルを含む親水性相、２）親油性相、および３）界面活性剤を含む担体媒質からなる、プレ濃縮ミクロエマルション組成物を提供するものである。薬剤は、サイクロスポリンまたはマクロライドであることができる。  その他の態様では、本発明は、マクロライドおよび酸を含む腸内または非経口投与用の医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライドと酸を含む、腸内または非経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
酸が０．０５〜５重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
マクロライドと酸の重量比が２０：１までである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
マクロライドと酸の重量比が１：５〜５：１である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
マクロライドがアスコマイシンまたはリファマイシンクラスの化合物である、請求項１〜４のいずれか記載の組成物。
【請求項６】
ラパマイシンクラスの化合物が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
アスコマイシンが３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンである、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
酸がモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸である、請求項１〜７のいずれか記載の組成物。
【請求項９】
酸がマロン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸または乳酸である、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
酸がマロン酸である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
酸をマクロライドと混合することを特徴とする、医薬組成物中のマクロライドを分解に対して安定化させる方法。
【請求項１２】
マクロライドが少なくとも１つの式：
【化１】
2004359696.tif 000017
で表される部分を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
マクロライドと酸の重量比が２０：１までである、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
マクロライドと酸の重量比が１：５〜５：１である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
マクロライドがアスコマイシンまたはラパマイシンである、請求項１１〜１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
酸が脂肪酸またはモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸である、請求項１１〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
酸がマロン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸または乳酸である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
酸がマロン酸である、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なガレヌス組成物、特に、有効成分が難溶性薬剤、例えば、サイクロスポリン（cyclosporin）クラスのマクロライドまたは特に環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドまたはペプトリドである、新規なガレヌス組成物に関する。例えば、英国特許公開番号２ ２２２ ７７０および２ ２５７ ３５９Ａ、およびその他広範囲の同等文献参照。
【０００２】
該英国特許公報に記載されているとおり、サイクロスポリンは、一般に、また特にガレヌス組成物として投与するに当たり、非常に特殊な難点、特に安定性、薬剤バイオアベイラビリティー、および患者個人内および患者間での用量反応が多様であるという問題を有する。
【０００３】
これらのおよびこれに関わる難点に対処するために、英国特許公開番号２ ２２２ ７７０および２ ２５７ ３５９Ａには、サイクロスポリンを有効成分として含むガレヌス組成物が開示されており、これは、とりわけ、ミクロエマルションまたはミクロエマルション・プレコンセントレート(microemulsion pre-concentrate)の形態をとっている。このような組成物は、典型的に、１）親水性相、２）親油性相、および３）界面活性剤を含む。
【０００４】
本発明によれば、このたび、驚くべきことに、特に、興味深いバイオアベイラビリティー特性を有し、患者個人内および患者間でのバイオアベイラビリティーパラメーターの相違が小さい難溶性薬剤による特に安定なミクロエマルションまたはミクロエマルション・プレコンセントレートガレヌス組成物が、ジメチルイソソルビドを含む親水性相を用いて得ることができることを見い出した。
【０００５】
ジメチルイソソルビドをサイクロスポリン含有組成物の製造に使用することはＷＯ９４／０５３１２に提案されているが、錯体組成物の形態としてのみである。この文献に包含されているこれらの組成物の成分範囲は、はっきりと明示されているので、ＷＯ９４／０５３１２の出願人が、ジメチルイソソルビドに基づく数種の組成物のみ有効であると考えていたことは明らかである。そのため、ＷＯ９４／０５３１２の実施例１、２、および６には、ジメチルイソソルビドを乳化剤、無水マンニトールオレイルエーテル（Montanide１０３）、もう一つの乳化剤、シトログリセリド（Ａxol Ｃ６２）およびリポゲルアルミニウムマグネシウムヒドロキシステアレート（Ｇilugel ＭＩＧ）、および短鎖脂肪酸グリセリド（Ｍiglyol ８１２）または乳状アザミ油と共に含有する組成物が記載されている。ジメチルイソソルビドは、単に溶媒として開示されており、ミクロエマルション親水性相成分として使用し得ることについては何の示唆もない。ＷＯ９４／０５３１２の出願人は、この点についてその有用性の認識を欠いている。
【０００６】
本発明によれば、驚くべきことに、当該分野の教示とは反対に、実際は、親水性相成分としてジメチルイソソルビドを含むことにより、このようなミクロエマルション系を製造できることを見い出した。
【０００７】
本発明は、一態様で、難溶性薬剤成分、および
１）ジメチルイソソルビドおよび／または低級アルキルアルカン酸エステルを含む親水性相、
２）親油性相、および、
３）界面活性剤
を含む担体媒質、を含むミクロエマルション・プレコンセントレートである医薬組成物を提供する。
【０００８】
好ましくは、組成物は、ｏ/ｗ（水中油滴型）ミクロエマルションを提供するタイプの“ミクロエマルション・プレコンセントレート”の形態である。しかしながら、組成物は、更に水相、好ましくは水を含有するミクロエマルションの形態であってもよい。
【０００９】
“ミクロエマルション・プレコンセントレート”は、この明細書では、経口投与後、例えば、水性媒質中１：１ないし１：１０に水で希釈して、または胃液中で、ミクロエマルションを自発的に形成する組成物と定義する。
【００１０】
“ミクロエマルション”は、不透明でないか、または実質的に不透明でないコロイド分散液であり、その各成分を接触させると自発的にまたは実質的に自発的に形成されるものである。ミクロエマルションは、熱力学的に安定であり、約２０００Åより小さいサイズの分散粒子を含有する。一般に、ミクロエマルションは、約１５００Åより小さい；典型的には、１００nmより小さく、一般には１０nmより大きい平均直径を有する小滴または粒子を含み、２４時間以上にわたって安定である。上記英国特許願２ ２２２ ７７０では、更なる特徴が見い出されており、その開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００１１】
親油性相は、担体媒質の５ないし８５重量％、例えば１０ないし８５％；好ましくは１５ないし７０重量％、より好ましくは２０ないし６０重量％、更に一層好ましくは約２５重量％を構成することができる。
【００１２】
界面活性剤は、担体媒質の５ないし８０重量％；好ましくは１０ないし７０重量％、より好ましくは２０ないし６０重量％、更に一層好ましくは約４０重量％を構成することができる。
【００１３】
親水性相は、担体媒質の５ないし５０重量％、例えば、１０ないし５０％；好ましくは１５ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし３５重量％を構成することができる。
【００１４】
薬剤は、その組成物の約２０重量％までの重量で存在することができる。この薬剤は、好ましくは、その組成物の１ないし１５重量％、例えば、約２ないし１０％の重量で存在することができる。
【００１５】
難溶性薬剤は、好ましくは、親油性薬剤、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライド、である。本明細書で使用した用語“難溶性”は、２０℃で水における溶解性が０.０１％重量／容量以下であることを意味すると理解される。
【００１６】
本発明が適用されるサイクロスポリン類は、例えば、当該分野で既知および報告されているように、免疫抑制剤、抗寄生物剤、および多剤耐性の逆転剤として医薬的有用性を有するあらゆるもの、特に、サイクロスポリンＡ（これも既知であり、以下シクロスポリン（Ciclosporin）と称する）、サイクロスポリンＧ、[０−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)Ｓer]８−シクロスポリン、および[３'−デヒドロキシ−３'−ケト−ＭeＢmt]１−[Ｖal]２−シクロスポリンである。シクロスポリンが好ましい。
【００１７】
本明細書で使用した用語“マクロライド”は、大環状ラクトン、例えば、１２−員またはそれ以上のラクトン環を有する化合物を表す。特に対象となるのは、“ラクタムマクロライド群”、即ち、ラクトン（エステル）結合に加えて、大員環中にラクタム(アミド)結合を有する大環状化合物、例えば、ラパマイシン、アスコマイシン、およびＦＫ−５０６などの、ストレプトマイセス属の微生物により生産されるラクタムマクロライド群、およびそれらの多数の誘導体および類似体である。このようなラクタムマクロライド群は、興味深い医薬特性、特に、免疫抑制および抗炎症特性を有することが知られている。
【００１８】
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクスにより生産される免疫抑制ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kesseler,Ｈ.等；1993年；Helv.Chim.Acta；76；117にある。その構造は、式Ａで表される：
【化１】
2004359696.tif 000002
【００１９】
例えば、ＭcＡlpine,Ｊ.Ｂ.等、J.Antibiotics(1991）44：688；Schreiber,Ｓ.Ｌ.等、J.Am.Chem.Soc.(1991）113：7433；米国特許第３ ９２９ ９９２号参照。(ラパマイシンには、様々な番号付法がある。混同を避けるために、本明細書では、特定のラパマイシン誘導体を命名するときは、式Ａの番号付法を用い、ラパマイシンを参照して命名する。）ラパマイシンは非常に強力な免疫抑制剤であり、また、抗腫瘍活性および抗菌活性を有することが示されている。しかしながら、その医薬品としての有用性は、バイオアベイラビリティーが非常に低く、かつ変動し易く、また毒性が高いため、制限されている。また、ラパマイシンは非常に不溶性である故に、安定なガレヌス組成物を調製するのは困難である。ラパマイシンの多くの誘導体が知られている。ある種の１６−Ｏ−置換ラパマイシン類が、ＷＯ９４／０２１３６に開示されており、その内容は、出典明示により本明細書の一部としている。４０−Ｏ−置換ラパマイシン類は、例えば、米国５ ２５８ ３８９およびＷＯ９４/０９０１０（Ｏ−アリールおよびＯ−アルキルラパマイシン類）；ＷＯ９２/０５１７９（カルボン酸エステル類）、米国５ １１８ ６７７（アミドエステル類）、米国５ １１８ ６７８（カルバメート類）、米国５ １００ ８８３（フッ素化エステル類）、米国５ １５１ ４１３(アセタール類）、米国５ １２０ ８４２（シリルエーテル類）、ＷＯ９３/１１１３０（メチレンラパマイシンおよび誘導体類）、ＷＯ９４/０２１３６（メトキシ誘導体類）、ＷＯ９４/０２３８５およびＷＯ９５／１４０２３（アルケニル誘導体類）に記載されており、これらは全て、出典明示により本明細書の一部としている。３２−Ｏ−ジヒドロまたは置換ラパマイシンは、例えば、出典明示により本明細書の一部としている米国５ ２５６ ７９０に記載されている。
【００２０】
ラパマイシンおよびその構造的に似た類似体および誘導体は、集合的に“ラパマイシン類”と呼ぶ。
【００２１】
アスコマイシン類、中でもＦＫ−５０６およびアスコマイシンが最もよく知られている、は、もう一つのクラスのラクタムマクロライド類であり、その多くは、強力な免疫抑制活性および抗炎症活性を有する。ＦＫ−５０６は、ストレプトマイセス・ツクバエンシスＮｏ９９９３により生産されるラクタムマクロライド免疫抑制剤である。ＦＫ−５０６の構造は、Merck Index、１１版（1989年）の付表に項目Ａ５として与えられている。アスコマイシンは、例えば、米国３,２４４,５９２に記載されている。アスコマイシンおよびＦＫ−５０６の多くの誘導体は、欧州特許４２７ ６８０に記載の３３−エピ−クロロ−３３−デオキシアスコマイシンなどのハロゲン化誘導体も含めて、合成されている。アスコマイシン、ＦＫ−５０６、およびそれらの構造的に似た類似体および誘導体は、集合的に“アスコマイシン類”と呼ぶ。
【００２２】
そのため、マクロライドは、ラパマイシン、またはラパマイシンのシクロヘキシル環上のヒドロキシル基が−ＯＲ１、ここで、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル、およびアミノアルキルである、により置換されているＯ−置換誘導体、例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセトアミノエチル)−ラパマイシン、であることができる。
【００２３】
好ましい化合物は、ＷＯ９４/０９０１０に開示されている、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである。
【００２４】
ＦＫ−５０６クラスの化合物の例は、上記のものである。これらは、例えば、ＦＫ−５０６、アスコマイシン、およびその他の天然由来の化合物群を含む。これらはまた、合成類似体を含む。
【００２５】
ＦＫ−５０６クラスの好ましい化合物は、欧州特許４２７ ６８０に開示されており、例えば、３３−エピ−クロロ−３３−デオキシ−アスコマイシンとしても知られている実施例６６ａである。その他の好ましい化合物は、欧州特許４６５ ４２６および欧州特許５６９ ３３７に開示されており、例えば、欧州特許５６９ ３３７の実施例７１の化合物である。
【００２６】
親水性相成分は、ジメチルイソソルビドおよび／または低級アルキルアルカン酸エステルを含む。低級アルキルの用語は、Ｃ１ないしＣ４、例えば、エチルを含むと理解される。アルカン酸エステルの用語は、酢酸エステルおよびプロピオン酸エステルを含むと理解される。酢酸エチルが好ましい。酢酸エチルは、室温で１００ml当たり８.５gの水溶解性を有する。好ましくは低級アルキルアルカン酸エステルは、室温で約１から３０g／１００mlの水溶解性を有する。
【００２７】
親水性相は、トランスクトール(式Ｃ２Ｈ５−[Ｏ−(ＣＨ２)２]２−ＯＨを有する）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている）、および１,２−プロピレングルコールから選択される共成分も含む。親水性相は、更に親水性共成分、例えば、エタノールなどの低級アルカノール類を含むこともできる。これらの共成分は、一般に、親水性相の他の成分の一部を置き換えたものである。この組成物においてエタノールの使用は必須ではないが、この組成物が軟ゼラチンカプセル封入形態で製造されるものである場合、特に有利であることが分かっている。これは、特に、カプセル封入操作後に有効成分が沈澱する危険性が減少し、貯蔵特性が改善されるためである。従って、エタノールまたは他の共成分を親水性相の追加成分として採用することにより、貯蔵寿命安定性を延ばすことができる。エタノールは、親水性相の０ないし６０重量％；好ましくは２０ないし約５５重量％、更に好ましくは約４０ないし５０重量％、含まれていることができる。少量の液体ポリエチレングリコールを親水性相に含めてもよい。
【００２８】
ジメチルイソソルビドは、３,６−ジアンヒドロ−２,５−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルチトールとしても知られている。これはＡrlasolve ＤＭＩの商標でＩＣＩ Americas Inc.から市販されている。それは、下記の物理化学的特性を有する：
【表１】
2004359696.tif 000003
【００２９】
ＧＢ ２ ２２２ ７７０Ａは、本発明における使用に適した広範囲な親油性相成分を開示している。好ましい親油性相成分は、中鎖脂肪酸トリグリセライド類、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類、およびエステル交換反応させたエトキシル化植物油である。
【００３０】
適切な中鎖脂肪酸トリグリセライドは、既知のもの、およびＣaptex、Ｍyritol、Ｃapmul、Ｃaptex、Ｎeobee、およびＭazolの商標で市販されているものであり、Ｍiglyol ８１２が最も好ましい。Ｍiglyol ８１２は、カプリル酸−カプリン酸トリグリセライドからなり、分子量＝約５２０ダルトンを有する官能性化したココナッツ油である。脂肪酸組成＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０ないし６５％、Ｃ１０約３０ないし４５％、Ｃ１２最大５％；酸価＝約０.１；ケン化価約３３０ないし３４５；ヨウ素価＝最大１。Ｍiglyol ８１２は、Ｈuls社から市販されている。
【００３１】
これらのトリグリセライドは、Fiedler,H.P.“Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete"，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf、第３改訂拡張版（1989）に記載されており、その内容は、出典明示により本明細書の一部としている。
【００３２】
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類は、好ましくは、Ｃ１２−２０脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリ−グリセライド類の混合物、特に、混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリグリセライドを含む。この混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類の脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸の双方の残基を含んでいてもよい。しかしながら、好ましくは、これらは、主として不飽和脂肪酸残基、特にＣ１８不飽和脂肪酸残基を含むものである。適切な混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライドは、Ｃ１８不飽和脂肪酸（例えば、リノレン酸、リノール酸、およびオレイン酸）モノ−、ジ−、およびトリ−グリセライドを重量にして少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８５％、含む。適切な混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライドは、飽和脂肪酸（例えば、パルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−、およびトリ−グリセライド類を重量にして２０％以下、例えば、約１５％または１０％、またはそれ以下、含む。
【００３３】
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類は、好ましくは、主としてモノ−およびジ−グリセライド類からなり、例えば、モノ−およびジ−グリセライド類は、親油性相の総重量に基づき少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％からなる。より好ましくは、モノ−およびジ−グリセライド類は、親油性相の少なくとも７５重量％（例えば、約８０％または８５％）含まれている。
【００３４】
好ましくはモノグリセライド類は、親油性相の総重量に基づき、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類の約２５から５０％含まれている。より好ましくは約３０から約４０％（例えば、３５ないし４０％）、モノグリセライド類は存在する。
【００３５】
好ましくは、ジグリセライドは、親油性相の総重量に基づき、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類の約３０からないし５０％含まれている。より好ましくは約４０から約５５％（例えば、４８ないし５０％）、ジグリセライド類は存在する。
【００３６】
トリグリセライドは、好適には、親油性相の総重量に基づき、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類の少なくとも５％、ただし、約２５％よりは少なく含まれている。より好ましくは約７.５から約１５％（例えば、約９ないし１２％)、トリグリセライド類は存在する。
【００３７】
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類は、個々のモノ−、ジ−、またはトリ−グリセライド類を適切な相対割合で混合することにより調製できる。しかしながら、便宜上、それらは、植物油、例えば、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、ピーチ油、ヤシ油、または好ましくはコーン油、ヒマワリ油、またはサフラワー油、更に最も好ましくはコーン油とグリセロールとのエステル交換反応生成物からなる。
【００３８】
このようなエステル交換反応生成物は、一般に、その内容を出典明示により本明細書の一部としているＧＢ ２ ２５７ ３５９および／またはＷＯ９４/０９２１１に記載に従い得られる。
【００３９】
好ましくは、軟ゼラチンカプセルを作るような場合は、まず、幾つかのグリセロールを除去して“実質的にグリセロールを含まないバッチ”を得る。
【００４０】
コーン油とグリセロールのエステル交換反応生成物を精製することにより、特に適切な混合モノ−、ジ−、およびトリ−グリセロール、以下“精製油”と称する、を提供し、これは、ＧＢ ２ ２５７ ３５９および／またはＷＯ９４/０９２１１の記載に従い製造される。
【００４１】
あるいは、親油性相は、例えば、医薬的に許容され得る油を、好ましくは植物油または魚油のような不飽和成分と共に含むことができる。
【００４２】
これとは別に、親油性相は、様々な天然植物油（例えば、メイズ油、カーネル油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、サフラワー油、およびヤシ油、またはそれらの混合物）を平均分子量２００から８００を有するポリエチレングリコールと適切な触媒の存在下で反応させることにより得られるもののような適切なトランス交換反応したエトキシル化植物油を含むこともできる。これらの方法は、既知であり、実施例は、米国特許３ ２８８ ８２４に記載されている。エステル交換反応したエトキシル化コーン油が、特に好ましい。
【００４３】
エステル交換反応したエトキシル化植物油は、既知であり、LABRAFIL(H．Fiedler、上記文献、２巻、７０７頁）の商標で市販されている。その例は、LABRAFIL M2125 CS（コーン油から得られ、酸価約２、ケン化価１５５ないし１７５、ＨＬＢ価３ないし４、およびヨウ素価９０ないし１１０を有する）およびLABRAFIL M 1944 CS（カーネル油から得られ、酸価約２、ケン化価１４５ないし１７５、およびヨウ素化６０ないし９０を有する）である。LABRAFIL M 2130 CS（これは、Ｃ１２−１８グリセライドおよびポリエチレングリコールのエステル交換反応生成物であり、融点約３５ないし４０℃、酸価約２以下、ケン化価１８５ないし２００、およびヨウ素価約３以下を有する）も使用できる。好ましいエステル交換反応化エトキシル化植物油は、LABRAFIL M 2125 CSであり、例えば、フランス、サン・プリエ・セデ、Gattefosse社から入手できる。
【００４４】
本発明に使用するのに適した界面活性剤の例は：
i）    天然または水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物。
【００４５】
天然または水素化ヒマシ油は、約１：３５から約１：６０のモル比率で酸化エチレンと反応させることができ、所望により、その生成物からポリエチレングリコール成分を除去する。このような界面活性剤は多様なものが市販されている。CREMOPHORの商標で入手できるポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油が特に適する。中でもとりわけ好適なのは、CREMOPHOR RH 40、これはケン化価約５０ないし６０、酸価約１以下、水分含量（Fischer）約２％以下、ｎＤ６０約１.４５３ないし約１.４５７、およびＨＬＢ約１４ないし１６を有する、またCREMOPHOR RH 60、これはケン化価約４０ないし５０、酸価約１以下、ヨウ素化約１以下、水分含量（Fischer）約４.５ないし５.５％、ｎＤ２５約１.４５３ないし約１.４５７、およびＨＬＢ約１５ないし１７を有する、である。このクラスで特に好ましい製品は、CREMOPHOR RH 40である。CREMOPHOR ELの商標で入手できるようなポリエチレングリコールもまた好適であり、これは、分子量（蒸気浸透圧計による）約１６３０、ケン化価約６５ないし７０、酸価約２、ヨウ素価約２８ないし３２、ｎＤ２５約１.４７１を有する。
【００４６】
類似のまたは同一の製品もまた使用することができ、NIKKOL（例えば、NIKKOL HCO-40およびHCO-60）、ＭＡＰＥＧ（例えば、MAPEG CO-40h）、INCROCAS（例えば、INCROCAS 40）、およびＴＡＧＡＴ（例えば、ポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えば、TAGAT RH 40；およびTAGAT TO、ＨＬＢ価１１.３を有するポリオキシエチレン−グリセロール−トリオレエート；TAGAT TOが好ましい）の商標で入手できる。これらの界面活性剤は、さら、Fiedlerの上記文献に記載されている。
ii）    ポリオキシソルビタン−ソルビタン−脂肪酸、例えば、既知タイプの、TWEEN（Fiedler、上記文献、１３００−１３０４頁）の商標で市販されている、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイルエステルであって、製品TWEEN
２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、
４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、
６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、
６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、
８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、
８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］を含む。
【００４７】
特に、この種類の好ましい製品は、TWEEN４０およびTWEEN８０である。
iii）    ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、既知のタイプの、MYRJ（Fiedler、上記文献、２、８３４−８３５頁）の商標で市販されているポリオキシエチレンステアリン酸エステル。この種類の特に好ましい製品は、Ｄ２５約１.１、融点約４０ないし４４℃、ＨＬＢ価約１６.９、酸価約０ないし１、およびケン化価約２５ないし３５を有するＭＹＲＪ５２である。
iv）    ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびブロック共重合体、例えば、既知のタイプの、PLURONIC、EMKALYX、およびPOLOXAMER（Fiedler、上記文献、２、９５９頁）の商標で市販されているもの。この種類の特に好ましい製品は、融点約５２℃、および分子量約６８００にないし８９７５を有するPLURONIC F68である。この種類の更に好ましい製品は、POLOXAMER 188である。
v）    ジオクチルスルホスクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート（Fiedler、上記文献、１、１０７−１０８頁）。
vi）    リン脂質、特にレシチン(Fiedler、上記文献、２、９４３−９４４頁）。適切なレシチンには、特に、大豆レシチンがある。
vii）    プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールジカプリレート（これも既知であり、MIGLYOL 840の商標で市販されている）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノリエート、プロピレングリコールステアレート、およびその他（Fiedler、上記文献、２、８０８−８０９頁）。
【００４８】
選択した界面活性剤は、好ましくは、少なくとも１０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、例えば、Cremophorである。
好ましくは、親水性相成分、親油性成分、および界面活性剤の相対割合は、標準三方プロットに対する“ミクロエマルション”領域内にある。そのため、得られた組成物は、水を添加する際に、平均粒子サイズ＜１,５００Å（１５０nm）を有するミクロエマルションを提供できる、高い安定性のミクロエマルション・プレコンセントレートである。
【００４９】
ミクロエマルション・プレコンセントレート組成物、例えば、下記実施例に記載のものは、標準安定性試験により示されるように、良好な安定性特性を示すことができ、例えば、１年、２年または３年までの、およびさらに長い年月の貯蔵寿命安定性を持つ。本発明のプレ濃縮ミクロエマルション組成物は、例えば、１日またはそれ以上もの間、安定なミクロエマルションを製造する。
【００５０】
医薬組成物は、更なる添加物または成分、例えば、抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトコフェノール類）および／または保存剤を含んでいてもよい。これらの添加物または成分は、組成物の総重量の約０.０５ないし１重量％、含まれることができる。医薬組成物は、また、甘味剤または芳香剤を組成物の総重量に基づき、約２.５または５重量％までの量で含む。好ましくは抗酸化剤は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）である。
【００５１】
医薬組成物は、経口投与した場合、例えば、標準バイオアベイラビリティー試験で得られた一定性および高レベルの、例えば、エマルションの２ないし４倍のバイオアベイラビリティーの点で、特に有利な特性を示す。これらの試験は、薬剤、例えば血液中のマクロライド、のレベルを測定するためのＨＰＬＣ、または特異的または非特異的モノクローナルキットを用いて、動物、例えば、ラットまたはイヌまたはボランティア健常人で実施する。例えば、実施例１の組成物をイヌに経口投与すると、驚くべきことに、特異的モノクローナル抗体を用いてＥＬＩＳＡにより検出したところ、高いＣmax値を得ることができる。
【００５２】
また、薬物動力学パラメーター、例えば、吸収および血液レベルも、驚くべきことに、予想を越えるものであり、吸収不安定な投与の問題も消失または低減する。更に、この医薬組成物は、胃腸管に存在している、テンサイド（tenside）物質、例えば、胆汁酸塩と共に、有効である。即ち、この医薬組成物は、このような天然テンサイド類（tensides）を含む水性系に十分に分散可能であり、そのため、その場でミクロエマルション系を提供する能力があるこの系は、安定でありかつ薬剤の沈澱またはその他微細粒子構造の崩壊を示さない。経口投与の際のこの医薬組成物の機能は、特定の時点での、または所定の個体についての胆汁酸塩の相対的な存在または不在とは実質的に独立した状態であり、および／またはそれによって損ねられることはない。
【００５３】
本発明の組成物は、患者個人内および患者間での用量反応の多様性を低減する。  更なる態様では、本発明は、(１）親水性相；（２）親油性相；および（３）界面活性剤を完全な混合状態にし、薬剤、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライド類の化合物を加えることを含んでなる、上記定義の医薬組成物の製法も提供する。必要な場合は、この組成物を単回投与形態に配合してもよく、例えば、組成物をゼラチンカプセルに充填する。
【００５４】
所望により、更なる成分または添加物、特に、親水性共成分、例えば、エタノールを成分（１)、(２)および(３）と、薬剤の添加と共に、または添加後に混合することもできる。
【００５５】
この組成物は、ミクロエマルションが得られるように、水または水性溶媒媒質と合わせてもよい。
【００５６】
本出願人は精製した魚油および／またはエタノールおよび／またはエステル交換反応化エトキシル化植物油を含んでいない場合のミクロエマルション・プレコンセントレート組成物も意図する。
【００５７】
本出願人は、マクロライドが、貯蔵時に不安定であること、例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、および様々な異なる分解反応に耐え得ることを見い出した。例えば、数日貯蔵する際に、１またはそれ以上の分解生成物が、例えば、ＨＰＬＣを用いて同定できる。分解経路は、依然、同定されていないが、出願人は、マクロライドラクトン環の破壊が起こると考える。
【００５８】
本出願人は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンの主要分解生成物として、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン−２,３４−セコ酸を同定している。４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン−２,３４−セコ酸、以降セコ酸と称する、は、下記構造を有する：
【化２】
2004359696.tif 000004
【００５９】
マクロライドを含有する安定な組成物は、酸性環境でマクロライドを製剤化することにより、得ることができる。本明細書では、組成物は、室温（２５℃）で数日または数週間後にマクロライド薬剤物質が実質的に無傷のままである場合は安定であると理解される。
【００６０】
その他の態様では、本発明は、マクロライドおよび酸からなる医薬組成物を提供する。
マクロライドの用語は上記の定義の意味を有する。
好ましいマクロライドは少なくとも下記の一部分を有する。
【化３】
2004359696.tif 000005
【００６１】
例は、上記のものであり、好ましくは、ラパマイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである。
【００６２】
酸は、脂質溶解性および／またはエタノール溶解性であることができる。この酸は、例えば脂肪酸、例えばオレイン酸であることができる。この酸は、カルボン酸、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−カルボン酸、好ましくはモノ−、またはジカルボン酸であってもよい。酸は、１またはそれ以上の親水性基、例えば、ヒドロキシ基、および好ましくは１または２つの親水性基を含んでいてもよい。本発明に使用するのに適した酸には、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、または乳酸、または類似のｐＫa、例えば２−７を有する酸がある。好ましい酸には、マロン酸、シュウ酸、クエン酸、および乳酸がある。マロン酸がより好ましい。
【００６３】
酸の好ましい量は常用の実験により測定できる。本発明の組成物中における酸に対するマクロライドの重量比率は、２０：１まで、例えば、１：５から５：１、例えば、１：１であることができる。酸は、組成物の０.０５重量％および５重量％の間の量で存在し得る。
【００６４】
マクロライドは組成物の１ないし１５重量％の量で存在する。
医薬組成物のタイプは重要ではない。それは、固体であってもよいが、好ましくは液体である。例えば、マクロライドは、上記定義のミクロエマルション・プレコンセントレートまたはエマルション・プレコンセントレートに製剤化し、ある量の酸と合わせることができる。酸安定化組成物は、経腸的に、例えば経口的に、例えば、カプセルまたは飲料溶液としてとして、または非経口的に、例えば、注入濃縮物として投与できる。経口投与が好ましい。
【００６５】
その他の態様では、本発明は、医薬組成物中でマクロライドを安定化する酸の使用を提供するものである。
【００６６】
その他の態様では、本発明は、医薬組成物中でマクロライドを安定化する方法を提供するものであり、その方法は、酸をマクロライドと混合することからなる。
【００６７】
本発明は、このように、安定なマクロライド組成物を製造可能にするものである。良好な薬剤バイオアベイラビリティーを得ることができ、および患者個人内および患者間での用量反応の多様性を低くすることができる。
【００６８】
本発明の全ての医薬組成物の有用性は、例えば、等価な有効成分血液レベルを与える；例えば、７５キログラムの哺乳類、例えば、成人および標準的動物モデルに対し、１日当たり有効成分２.５mgないし１０００mgの範囲の用量を用いる、有効成分用量の既知指標で、標準的臨床試験において見ることができる。本組成物により提供される有効成分のバイオアベイラビリティーの増大は、例えば、上記のような、標準的動物試験および臨床試験において見ることができる。
【００６９】
特定の患者に投与すべき有効成分の最適用量は、個体応答として注意深く考慮されなければならず、マクロライド化合物、例えばラパマイシンの代謝は、変化する場合がある。ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体アッセイ、またはその他の好適な常法により、有効成分の血液血清レベルを監視するのが賢明であり得る。マクロライドの投与量は、一般に、７５キログラム成人に対し、１日当たり１から１０００mg、例えば１日当たり２.５mgないし１０００mg、好ましくは２５mgないし５００mgの範囲であり、最適用量は、１日当たりおよそ５０ないし１００mgである。例えば、２つのカプセルの形態、１つは５０mgを含有し、１つは２５mgを含有する２つのカプセルの形態、またはそれぞれ２５mgずつ含有する３つのカプセルの形態で１日当たり約７５mg投与することにより、十分な結果が得られる。サイクロスポリン投与量は、１日当たり２５ないし１０００mg（好ましくは５０mgないし５００mg）であることができ、ＦＫ５０６投与量は、１日当たり２.５mgないし１０００mg（好ましくは１０mgないし２５０mg）であることができる。０.５から５mg／体重kg／日の毎日投与量が、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンの投与の指標である。
【００７０】
医薬組成物は、好ましくは、例えば、それらを経口投与可能なカプセルに充填することにより、ユニット用量形態で配合する。カプセルは、軟または硬ゼラチンカプセルであることができる。医薬組成物がユニット用量形態である場合、各ユニット用量は、好適には、有効成分１０から１００mg、より好ましくは１０から５０mg、例えば、１５、２０、２５、または５０mgを含有する。このようなユニット用量形態は、特定の治療目的、治療段階およびその他に応じて、日に１ないし５回投与するのに適している。
【００７１】
しかしながら、所望ならば、医薬組成物は、飲料溶液形態であってもよく、飲料に適したミクロエマルション系を提供するために水またはその他の水性系を含むこともある。
【００７２】
医薬組成物は、特に、ＥＰ ４２７ ６８０の４０および４１頁に、およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０２６０４の５および６頁に開示されている症状の処置および予防に有用であり、これらの出願の内容は、出典明示により本明細書の一部としている。
【００７３】
この医薬組成物は、特に、
ａ）  例えば、心臓、肺、心臓−肺両方、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜の移植を受ける個体に対する、器官または組織移植拒絶反応の処置および予防に有用である。この医薬組成物は、時に骨髄移植後に起こるような対宿主性移植症の予防にも必要であり；
ｂ）  自己免疫疾患および炎症症状、特に、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、慢性進行性関節炎、および変形性関節炎）およびリウマチ疾患などの自己免疫要因を含む病因を伴う炎症症状、の処置および予防、および、
ｃ）多剤耐性（ＭＤＲ）の処置、
に有用である。
【００７４】
マクロライド薬剤は、抗腫瘍活性および抗菌活性も示し、従って、この医薬組成物は、抗腫瘍剤および抗菌剤として有用であり得る。
【００７５】
上記の特に例示化合物を引用した全ての引用文献の内容は、出典明示により本明細書の一部とし、例示の化合物はそれぞれ、下記実施例のマクロライドとして使用できる。
【００７６】
実施例
下記は、本発明の組成物を単に例示するものである。特記しない限り、各成分は、それぞれの組成物に基づく重量％で示す。
【００７７】
実施例１ないし２０
下記は、本発明のミクロエマルション・プレコンセントレート組成物を単に例示するものであり、その親水性相は、ＤＭＩまたは酢酸エチルを含む。
実施例１および２は、例えば、移植拒絶反応の予防または自己免疫疾患の処置における使用に適した、１から５ユニット用量／日で投与する場合のユニット投与形態の組成物を例示説明する。これらの実施例は、特にシクロスポリンを参考にして記載しているが、任意のマクロライドまたは他の薬剤を用いて等価な組成物を得ることができる。
【００７８】
実施例１：
【表２】
2004359696.tif 000006
１０００カプセルを一まとめとする。
【００７９】
サイクロスポリンを室温で撹拌しながら（１）に溶解し、得られた溶液に再度撹拌しながら（２）と（３）を加える。得られた混合物０.５mlずつをQuali-Seal技術を用いてサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填および封止するか、または軟ゼラチンカプセルに充填封止する。
【００８０】
シクロスポリン５０および１００mgを含む組成物を、同様に下記に指定した成分を用いて指定した量で製造する。
【００８１】
この実施例では、ＧＢ ２ ２５７ ３５９およびＷＯ９４／０９２１１に記載の、精油＝"精製グリセロール−エステル交換反応化コーン油”であり、実質的にグリセロールはない。
【００８２】
実施例２：
経口飲料溶液の製造
所望ならば、エタノールの変わりに更にジメチルイソソルビドを等量用いて、実施例１と同様の方法で組成物を５リットル規模で製造する。
【００８３】
実施例３ないし１９
サイクロスポリンＡ組成物を親油性相：
実施例３ないし９ではMiglyol８１２（Huls社由来）；
実施例１０ないし１７ではコーン油グリセリド（精製コーン油モノ−、ジー、およびトリ−グリセライド）；および、
実施例１８および１９では、Labrafil 2125 CS（Gattefosse社由来）
を用いて製造する。
【００８４】
ジメチルイソソルビドは、下記の実施例ではＤＭＩと略する。
担体媒質は、各成分を互いに混合することにより調製する。次いで、サイクロスポリンＡを撹拌により担体媒質に溶解する。
【００８５】
図１ないし５は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。図１ないし５でＳと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。
【００８６】
このように、親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。
【００８７】
本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図１ではそれぞれラインＡおよびＢで定義される領域ａおよびｂ内に；図２ではそれぞれラインＣ、Ｄ'、およびＤ"で定義される領域ｃ、ｄ'、およびｄ"内に；図３ではラインＥにより定義される領域ｅ内に；図４ではラインＦにより定義される領域ｆ内に；および図５ではラインＧにより定義される領域ｇ内にある。
【００８８】
図１および２では、Ｍiglyol 812をＭと略している。図３および４では、コーン油グリセライドをＣＧと略している。図５では、Ｌabrafil 2125 CSをＬと略している。
【００８９】
粒子サイズ測定は、水１ml中組成物６０μlの希釈で、例えば、Malvern Instruments社のMalvern ZetaSizer No.3を用いる光子相関分光法により、２０℃で行った。
【００９０】
実施例３ないし９
下記のサイクロスポリンＡ組成物は、Miglyol 812を用いて作られる。エタノールは、実施例３および４の組成物重量の１０％の量で存在する。
【表３】
2004359696.tif 000007
【００９１】
透明な組成物３および４では相分離は観察されない。水で希釈しても、実施例３の組成物は、容量にして１：１および１：１０の希釈で透明なままである。実施例４の組成物は、水で１：１および１：１０（容量にして組成物１部、水１０部）に希釈するとオパール状の乳白色である。図１は、組成物３（領域ａ）および４（領域ｂ）の三方プロットを示す。
【表４】
2004359696.tif 000008
【００９２】
透明な組成物５ないし９では相分離は観察されない。水で希釈しても、実施例５ないし９の組成物は、１：１および１：１０の希釈で透明なままである。図２は、組成物５ないし９（領域ｃ、ｄ'およびｄ"）それぞれの三方プロットを表す。
【００９３】
実施例１０ないし１７
実施例１０ないし１７のサイクロスポリンＡ組成物は、コーン油グリセライドを用いて製造する。エタノールは、実施例１０および１１の組成物重量の１０％の量で存在する。
【表５】
2004359696.tif 000009
【００９４】
透明な組成物１０および１１では相分離は観察されない。水で希釈しても、実施例１０および１１の組成物は、容量にして１：１および１：１０（組成物１部、水１０部）の希釈で透明なままである。図３は、組成物１０および１１（領域ｅ）の三方プロットを表す。
【表６】
2004359696.tif 000010
【００９５】
透明な組成物１２ないし１７では相分離は観察されない。水で希釈しても、実施例１２ないし１７の組成物は、容量にして１：１０（組成物１部、水１０部）の希釈で透明なままである。水で１：１の比率で希釈すると、実施例１２、１３、１４、１５および１７の組成物は透明なままであり、実施例１６の組成物は、オパール状の乳白色を呈する。
図４は、組成物１２ないし１７（領域ｆ）の三方プロットを表す。
【００９６】
実施例１８および１９
実施例１８および１９のサイクロスポリンＡ組成物は、親油性相としてＬabrafil 2125 CSを用いて製造する。
【表７】
2004359696.tif 000011
【００９７】
透明な組成物１８または１９では相分離は観察されない。水で希釈しても、実施例１９の組成物は、１：１および１：１０（容量にして組成物１部、水１０部）の希釈で透明なままである。組成物１８は、水で１：１および１：１０の比率で希釈すると、オパール状の乳白色を呈する。図５は、組成物１９（領域ｇ）の三方プロットを表す。
【００９８】
組成物３ないし１９について、粒子サイズ分布を測定する。最大粒子サイズは、全ての組成物で７０nm以下である。ｚ平均中間粒子サイズは、２２.０から３２.６nmの間にある。多分散性指標は、０.０７６および１.１６４の間にある。
【００９９】
実施例２０ないし２４
ミクロエマルション・プレコンセントレートは、親水性相として酢酸エチルを用いて製造する。これらの組成物は、ミクロエマルションを形成させるために、水で１：１希釈および組成物１部：水１０分散性で希釈する。
【表８】
2004359696.tif 000012
【０１００】
希釈後の目視観察では、組成物２０ないし２４は、それぞれ透明かつ安定なミクロエマルションを形成している。
【０１０１】
貯  蔵
実施例１ないし２４の未希釈組成物は、室温で少なくとも１カ月間安定な状態であり、即ち、沈澱や結晶化は何等観察されない。未希釈の状態で室温で２カ月貯蔵後、実施例５、６、７、１２、および１８の組成物は透明なままである。
【０１０２】
実施例２５ないし２７
ミクロエマルション・プレコンセントレートを製造し、室温で１２カ月貯蔵する：
【表９】
2004359696.tif 000013
１２カ月貯蔵後、沈澱または結晶化は何等観察されない。
【表１０】
2004359696.tif 000014
１２カ月貯蔵後、沈澱または結晶化は何等観察されない。
【表１１】
2004359696.tif 000015
１２カ月貯蔵後、沈澱または結晶化は何等観察されない。
【０１０３】
実施例１ないし２７に記載の全ての組成物において、サイクロスポリンＡの代わりに他のサイクロスポリン、またはマクロライド、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、３３−エピ−クロロ−３３−デオキシ−アスコマイシン、またはＥＰ ５６９ ３３７の実施例７１の化合物を用いてもよい。
【０１０４】
実施例２８ないし３２
下記は、酸により安定化したマクロライド組成物を単に例示するための記載である。
【０１０５】
実施例２８
ＦＫ５０６クラス、またはラパマイシンクラス、例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンの薬剤を、以下の重量組成、有効化合物２％、マロン酸、乳酸またはファモン酸２％、Cremophor RH40 ４４％、コーン油モノ−、ジ−、トリ−グリセライド類２６.４％、１,２−プロピレングリコール、およびエタノール１０％を有するミクロエマルション・プレコンセントレートにする。
３カ月にわたる安定性試験は、３カ月後にマロン酸組成物が薬剤を９８％含有し、マロン酸なしでは７３％であったことを示した。
【０１０６】
実施例２９および３０
ミクロエマルション・プレコンセントレートは、実施例２９ａおよび２９ｂでは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンを、実施例３０ａおよび３０ｂではラパマイシンを薬剤として用いて、製造する。実施例２９では、薬剤４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンを“薬剤Ｒ”と略する。
本来の薬剤内容物および分解主産物は、ＨＰＬＣにより分析誤差±２％で測定する。
【表１２】
2004359696.tif 000016
【０１０７】
分解主産物の量は、カッコ内に示している。ラパマイシンの分解主産物は、セコラパマイシンと称するものである。
上記実施例は、マロン酸が４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンおよびラパマイシンの分解に対して明白な安定化効果を示すことを表している。
【０１０８】
実施例３１
実施例２９aの組成物を重量にして０.０５％から５％の間の濃度でマロン酸と混合する。高い安定化効果が、組成物の重量にして０.２５ないし０.７５％の濃度範囲のマロン酸で観察される。
【０１０９】
実施例３２
注入のための濃度は、下記組成を用いて製造する：
４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン    ２０mg／ml
Ｃremophor EL                                   ６００mg／ml
クエン酸                                        １０mg／ml
エタノール                                      １mlまで
２５℃で４週間貯蔵後、９９.６％の有効成分分析量が観察される。これは、クエン酸が４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンに対する安定化効果を有することを表している。
上記実施例２８ないし３２において、薬剤の代わりに、３３−エピ−クロロ−３３−デオキシ−アスコマイシン、またはＥＰ ５６９ ３３７の実施例７１の化合物を用いてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。Ｓと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図１ではそれぞれラインＡおよびＢで定義される領域ａおよびｂ内にある。Ｍiglyol 812をＭと略している。
【図２】図２は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。Ｓと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図２ではそれぞれラインＣ、Ｄ'、およびＤ"で定義される領域ｃ、ｄ'、およびｄ"内にある。Ｍiglyol 812をＭと略している。
【図３】図３は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。Ｓと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図３ではラインＥにより定義される領域ｅ内にある。コーン油グリセライドをＣＧと略している。
【図４】図４は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。Ｓと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図４ではラインＦにより定義される領域ｆ内にある。コーン油グリセライドをＣＧと略している。
【図５】図５は、親水性成分、親油性成分、および界面活性剤それぞれの相対濃度についての三方プロットを表す。ＤＭＩの相対濃度は、プロットの右側端を０％とし、矢印で示したように、底辺左側角の１００％へと増大する。Ｓと略した界面活性剤の相対濃度は、プロットのベースラインから、矢印で示したように、頂点の１００％へと増大する。親油性相は、プロットの左側端に沿って０％から、矢印で示したように、底辺右側角の１００％へと増大する。プロット内の線は、各端を０％とし、それぞれの相対する頂点の１００％まで、１０％ずつの増加量を表す。親油性相５０％およびＤＭＩ５０％のみを含んでなる理論上の組成物は、プロットのベースラインの中間点で示される。本発明の好ましい組成物の場合、主たる担体媒質成分の相対割合は、図５ではラインＧにより定義される領域ｇ内にある。Ｌabrafil 2125 CSをＬと略している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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