(57)【要約】【課題】シクロプロピルカルバミジン塩酸塩を、好収率で経済的に、工業的に有利に製造し得る方法を提供すること。【解決手段】（１）シクロプロパンカルボニトリルを、下記式（Ｉ）で示されるアルコール【化１】2004359609.tif 000007（式中、Ｒはアルキル基を表す。）および塩化水素と反応させ、（２）得られた反応混合物に、塩化水素の溶解度が上記アルコールより低い有機溶媒を添加した後、蒸留することにより未反応の塩化水素を留去し、（３）得られた残留物にアンモニアを接触させることを特徴とする式（ＩＩ）【化２】2004359609.tif 000008で示されるシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）シクロプロパンカルボニトリルを、下記式（Ｉ）で示されるアルコール
【化１】
2004359609.tif 000005
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）
および塩化水素と反応させ、（２）得られた反応混合物に、塩化水素の溶解度が上記アルコールより低い有機溶媒を添加した後、蒸留することにより未反応の塩化水素を留去し、（３）得られた残留物にアンモニアを接触させることを特徴とする式（ＩＩ）
【化２】
2004359609.tif 000006
で示されるシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩の製造方法に関する。シクロプロピルカルバミジン塩酸塩は、医薬品・農薬およびその原料、例えば、殺虫・殺ダニ剤として有用なピリミジン誘導体の原料（特開昭６２−１５８２６２号参照）、除草剤、染料などに使用されるトリアジン誘導体の原料（特開平４−２４４０６９号参照）、また、一酸化窒素合成酵素阻害剤（特開平８−３１０９４５号参照）などとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩の製造方法としては、▲１▼シクロプロパンカルボニトリルを、エタノールおよび塩化水素と反応させてシクロプロピルカルボキシエチルイミノエーテル塩酸塩を得、該塩酸塩を水溶媒中においてアンモニア水と反応させ、水酸化ナトリウムでｐＨ調整してシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の水溶液を得る方法（特許文献１参照）、▲２▼シクロプロパンカルボニトリルを、エタノールおよび塩化水素と反応させ、得られた反応混合物をジエチルエーテルで希釈してシクロプロピルカルボキシエチルイミノエーテル塩酸塩を析出させた後にろ過して回収し、次いで、該塩酸塩をエタノール中においてアンモニアと反応させ、得られた反応混合物をジエチルエーテルで希釈してシクロプロピルカルバミジン塩酸塩を析出させることにより固体状態のシクロプロピルカルバミジン塩酸塩を得る方法（特許文献２参照）が知られている。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許４，０１２，５０６号明細書
【特許文献２】
米国特許５，０１０，２００号明細書
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法▲１▼では、得られるシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の水溶液中に、副生する塩化ナトリウムが含まれるため、該水溶液からシクロプロピルカルバミジン塩酸塩のみを単離するには多大な手間を必要とするなどの問題点を有する。また、上記の方法▲２▼は、中間体であるシクロプロピルカルボキシエチルイミノエーテル塩酸塩の製造に６日間を要し、生産性が低いなどの問題点を有する。さらに、後の工程での塩化アンモニウムの副生を防ぐために、中間体であるシクロプロピルカルボキシエチルイミノエーテル塩酸塩と塩化水素のエタノール溶液とをろ過により分離する工程が必要で、作業が煩雑となるなどの問題点を有する。
【０００５】
しかして、本発明の目的は、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩を、好収率で経済的に、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、（１）シクロプロパンカルボニトリルを、下記一般式（Ｉ）で示されるアルコール
【０００７】
【化３】
2004359609.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）
［以下、これをアルコール（Ｉ）と略記する］および塩化水素と反応させ、（２）得られた反応混合物に、塩化水素の溶解度がアルコール（Ｉ）より低い有機溶媒を添加した後、蒸留することにより未反応の塩化水素を留去し、（３）得られた残留物にアンモニアを接触させることを特徴とする式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
2004359609.tif 000003
【００１０】
で示されるシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の製造方法を提供することにより達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒが表すアルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基などが挙げられる。
【００１２】
（１）まず、シクロプロパンカルボニトリルを、アルコール（Ｉ）および塩化水素と反応させる工程［以下、工程１と称する］について説明する。本工程１においては下記一般式（ＩＩＩ）で示されるシクロプロピルカルボキシアルキルイミノエーテル塩酸塩［以下、これをシクロプロピルカルボキシアルキルイミノエーテル塩酸塩（ＩＩＩ）と略記する。］が得られる。
【００１３】
【化５】
2004359609.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒはアルキル基を表す）
【００１５】
工程１において使用するアルコール（Ｉ）としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、２−エチルヘキシルアルコールなどが挙げられ、これらの中でも、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどの１級アルコールが好ましい。
【００１６】
アルコールの使用量は、生成するシクロプロピルカルボキシアルキルイミノエーテル塩酸塩（ＩＩＩ）のスラリーが攪拌可能となる量であれば特に制限はなく、通常、シクロプロパンカルボニトリルに対して１〜１０質量倍の範囲であるのが好ましく、経済的観点から１．５〜３質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００１７】
工程１における塩化水素の使用量は、シクロプロパンカルボニトリルに対して０．７〜３モル倍の範囲であるのが好ましく、収率および経済的観点から１〜１．８モル倍の範囲であるのが好ましい。
【００１８】
工程１の反応温度は、用いるアルコール（Ｉ）の種類によっても異なるが、通常、−１０〜８０℃の範囲であるのが好ましく、０〜６０℃の範囲であるのがより好ましい。例えば、アルコール（Ｉ）として、メタノールを使用する場合の反応温度は、０〜３０℃の範囲であるのが好ましく、エタノールを使用する場合の反応温度は、３０〜４５℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−１０℃より低い場合には反応速度が著しく低下する傾向となり、また、反応温度が８０℃より高い場合には、シクロプロピルカルボキシアルキルイミノエーテル塩酸塩（ＩＩＩ）と塩化水素との反応が起こり易くなり、シクロプロパンカルボン酸アルキルが副生して収率が低下する傾向となる。
【００１９】
工程１の反応時間は、通常、１〜４８時間の範囲であるのが好ましく、３〜２４時間の範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
工程１の操作方法に特に制限はなく、例えば、シクロプロパンカルボニトリルおよびアルコール（Ｉ）の混合物に、所定温度にて塩化水素を徐々に導入し、導入終了後、同温度にて所定時間攪拌する方法などにより行うことができる。この場合、塩化水素の導入時間は塩化水素の使用量によっても異なるが、除熱能力、生産効率の観点から３０分〜２４時間の範囲であるのが好ましく、１〜１０時間の範囲であるのがより好ましい。また、攪拌時間は、１〜２４時間の範囲であるのが好ましく、３〜１５時間の範囲であるのがより好ましい。得られたシクロプロピルカルボキシアルキルイミノエーテル塩酸塩（ＩＩＩ）を含む反応混合物は、精製することなく次工程に供される。
【００２１】
（２）次に、工程１で得られた上記反応混合物に、塩化水素の溶解度がアルコール（Ｉ）より低い有機溶媒を添加した後、蒸留することにより未反応の塩化水素を留去する工程［以下、これを工程２と称する］について説明する。本工程において、工程１で得られた反応混合物中に含まれる未反応の塩化水素を、アルコール（Ｉ）および上記した有機溶媒とともに留出させることにより除去する。
【００２２】
アルコール（Ｉ）よりも塩化水素の溶解度が低い溶媒を添加することによって、工程１における反応混合物に残留している未反応の塩化水素を簡便に除去することができる。
【００２３】
工程２で使用する、塩化水素の溶解度がアルコール（Ｉ）より低い有機溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などが挙げられる。
【００２４】
該有機溶媒の使用量は、塩化水素とアルコール（Ｉ）の使用量によっても異なるが、通常、塩化水素の使用量に対して１〜２０質量倍の範囲であるのが好ましく、経済的観点から２〜１０質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００２５】
工程２において、蒸留時における、工程１で得られた反応混合物の温度は０〜８０℃の範囲であるのが好ましく、１０〜４５℃の範囲であるのが好ましい。蒸留は、常圧下または減圧下のいずれの条件下でも行うことができる。塩化水素、アルコール（Ｉ）および塩化水素の溶解度がアルコール（Ｉ）より低い有機溶媒を留去する量は、工程１で得られた反応混合物中に含まれる未反応の塩化水素の量や使用する塩化水素の溶解度がアルコール（Ｉ）より低い有機溶媒の種類によっても異なるが、通常、塩化水素の使用量に対して１〜２０質量倍の範囲であるのが好ましく、２〜１０質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００２６】
（３）次に、工程２で得られた残留物に、アンモニアを接触させシクロプロピルカルバミジン塩酸塩を得る工程［以下、これを工程３と称する］について説明する。
【００２７】
工程３におけるアンモニアの使用量に厳密な意味での制限はないが、通常、工程１で使用するシクロプロパンカルボニトリルの量に対して０．８〜５モル倍の範囲であるのが好ましく、１〜２モル倍の範囲であるのがより好ましい。反応温度は０〜５０℃の範囲であるのが好ましく、２０〜４０℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は特に制限されないが、通常、１〜２４時間の範囲であるのが経済的観点から好ましい。
【００２８】
工程３は溶媒の存在下に行うことが好ましく、かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ−ルなどのアルコール；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などが挙げられる。これらの溶媒は１種を単独で使用しても２種以上を混合して使用してもよい。これらの中でも、メタノール、エタノールを使用するのが好ましい。溶媒の使用量に特に制限はなく、工程１で使用するシクロプロパンカルボニトリルの量に対して０．１〜５０質量倍の範囲であるのが好ましく、０．２〜２０質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００２９】
工程３の操作方法に特に制限はなく、例えば、工程２で得られた残留物および溶媒の混合物に、所定温度にてアンモニアを徐々に導入し、導入終了後、同温度にて所定時間攪拌する方法などにより行うことができる。この場合、アンモニアの導入時間はアンモニアの使用量によっても異なるが、生産性の観点から０．５〜２４時間の範囲であるのが好ましく、１〜１２時間の範囲であるのがより好ましい。また、攪拌時間は、０．５〜２４時間の範囲であるのが好ましく、１〜１２時間の範囲であるのがより好ましい。
【００３０】
こうして得られたシクロプロピルカルバミジン塩酸塩の混合液からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法により行うことができる。例えば、混合液を濃縮した後、ろ過することにより純度９５〜９８質量％のシクロプロピルカルバミジン塩酸塩を好収率で得ることができる。工程３の溶媒としてアルコールを使用する場合、上記の混合液を濃縮する際、混合液にトルエンなどの高沸点溶媒を添加することが収率向上の観点から好ましい。
【００３１】
なお、工程１において原料として使用するシクロプロパンカルボニトリルは、例えば、▲１▼ハロブチロニトリルを塩基を用いて分子内環化する方法（米国特許第３，８５３，９４２号明細書または米国特許第５，３８０，９１１号明細書参照）、▲２▼シクロプロパンカルボアルデヒドをシクロプロパンカルボアルデヒドオキシムに変換し、これをギ酸を用いて脱水してシクロプロパンカルボニトリルを生成させ、得られた反応混合物をアルカリ金属化合物で中和する方法（特表平１１−５１０４８７号参照）などにより容易に製造することができる。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００３３】
実施例１
攪拌器、温度計およびガスフィード管を備えた内容積５００ｍｌの四つ口フラスコに、シクロプロパンカルボニトリル６７．０９ｇ（１．００ｍｏｌ）およびメタノール１１２．１４ｇ（３．５０ｍｏｌ）を入れ、この混合液を攪拌しながら、内温２０〜２５℃を保ちつつ、塩化水素５８．３４ｇ（１．６０ｍｏｌ）を２時間かけて導入した。塩化水素の導入が終了した後、同温度にて、さらに４時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物にトルエン２００ｍｌを添加し、２０〜２５℃、圧力９．３ｋＰａの条件下に、途中２５０ｍｌのトルエンを追加しながら蒸留を行い、塩化水素、メタノールおよびトルエンの混合液（合計１８０ｇ）を留去した。
得られた残留物にメタノール４０ｇを添加した後、この溶液を攪拌しながら、アンモニア２３．０ｇ（１．３５ｍｏｌ）を内温２０〜２５℃を保つように２時間かけて導入した。アンモニアの導入が終了した後、同温度にてさらに４時間攪拌した。次いで、得られた混合液にトルエン５０ｍｌを添加した後、留出温度２０〜２５℃、圧力９．３ｋＰａの条件下にメタノール（１２０ｇ）を留去した。残留物を１０〜１５℃に冷却した後にろ過し、ろ過物をトルエン５０ｍｌで洗浄して乾燥することにより、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１１４．５ｇ）を得た（収率９５％）。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果、純度は９５質量％であり、塩化アンモニウムの含有量は３質量％であった。
【００３４】
実施例２
攪拌器、温度計、ガスフィード管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにシクロプロパンカルボニトリル６７．０９ｇ（１．００ｍｏｌ）、エタノール１３８．２１ｇ（３．００ｍｏｌ）を入れ、この混合液を攪拌しながら、内温３５〜４０℃を保ちつつ、塩化水素５８．３４ｇ（１．６０ｍｏｌ）を２時間かけて導入した。塩化水素の導入が終了した後、同温度にて、さらに１２時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物にトルエン２００ｍｌを添加し、３５〜４０℃、圧力１２．０ｋＰａの条件下に、途中２５０ｍｌのトルエンを追加しながら蒸留し、塩化水素、エタノールおよびトルエンの混合液（合計２１０ｇ）を留去した。
得られた残留物に、エタノール５０ｇを添加した後、この溶液を攪拌しながら、アンモニア２３．０ｇ（１．３５ｍｏｌ）を内温３０〜３５℃を保つように２時間かけて導入した。アンモニアの導入が終了した後、同温度にて、さらに４時間攪拌した。次いで、得られた混合液にトルエン５０ｍｌを添加した後、留出温度３０〜３５℃、圧力１０．７ｋＰａの条件下にエタノール（１４０ｇ）を留去した。得られた残留物を１０〜１５℃に冷却した後にろ過し、ろ過物をトルエン５０ｍｌで洗浄して乾燥することにより、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１１４．５ｇ）を得た（収率９５％）。ＨＰＬＣによる分析の結果、純度は９７質量％であり、塩化アンモニウムの含有量は３質量％であった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩を、好収率で経済的に、工業的に有利に製造することができる。