(57)【要約】【課題】ホットフラッシュ予防・治療剤の提供。【解決手段】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤。化合物の性質として、脳内移行性である性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤。
【請求項２】
化合物が脳内移行性化合物である請求項１記載の剤。
【請求項３】
化合物が縮合複素環系化合物である請求項１記載の剤。
【請求項４】
化合物が、式
【化１】
2004002377.tif 000029
〔式中、Ｒ１は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ２は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ３は（１）水素原子、（２）アルキルまたは（３）−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化２】
2004002377.tif 000030
（Ｒ４は（１）水素原子、（２）アルコキシを有していてもよいアルキル、（３）置換基を有していてもよいアリール、（４）置換基を有していてもよいアラルキルまたは（５）置換基を有していてもよいシクロアルキルを、Ｒ５は（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）シアノ、（４）（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）窒素原子を介する基、（７）酸素原子を介する基、（８）硫黄原子を介する基、（９）エステル化、チオエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｒ６は（１）水素原子または（２）炭素原子を介する基を示す）を示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項５】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、Ｒ２が（１）窒素原子を介する基を有するＣ１−３アルキルまたは（２）窒素原子を介する基、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化３】
2004002377.tif 000031
Ｒ４が（１）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールである請求項４記載の剤。
【請求項６】
化合物が、式
【化４】
2004002377.tif 000032
〔式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ（１）水素原子、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたは（５）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、
Ｒ２３は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ヒドロキシまたは（４）置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシを示すか、または
隣接する２つのＲ２３が連結してＣ１−４アルキレンジオキシを形成してもよく、
Ｒ２４は（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキル、
Ｒ２６は（１）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルまたは（２）式
【化５】
2004002377.tif 000033
（式中、Ｒ２５は水素原子を示すか、またはＲ２４と連結して複素環を形成してもよい）で表される基、ｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の剤。
【請求項７】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするホットフラッシュ予防・治療方法。
【請求項８】
ホットフラッシュ予防・治療剤を製造するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、更年期障害、特にホットフラッシュの予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人類の半数を占める女性は、卵巣の機能低下によって閉経期に入り、ホットフラッシュ（体表面温度の局所的な上昇、およびそれに伴うのぼせや火照り）を含む更年期障害（血管運動神経障害（ホットフラッシュ、発汗、動悸など）、精神神経障害（興奮、不眠、いらだち、頭痛など）、泌尿生殖器の萎縮、脂質代謝異常、骨粗鬆症など）と称される種々の症状に悩まされている。性ホルモンの低下がその主因と考えられているものの、原因は明確ではない。更年期障害は女性の個人的・社会的生活におけるＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ：Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）の低下を来しており、その原因究明および治療方法が望まれている。また、性ホルモン依存性疾患に対して、性ホルモンを低下させたり、性ホルモンの作用を阻害させたりする治療が行われるが、その治療により、ホットフラッシュを含む更年期障害様の症状を発現することが知られている。これは、女性だけでなく男性にも認められ、治療による副作用となっている。
更年期障害の原因は明確ではないものの、性ホルモンの低下が引き金になっていることは事実であり、そのため、治療として性ホルモンの補充を行うことがある。このホルモン補充療法は一定の効果を示すものの、発癌リスクの上昇等の問題点も知られている。また、性ホルモンを低下させたり、性ホルモンの作用を阻害したりする治療において性ホルモンを補充することは、本来の薬効を減弱することにもなり、好ましくない。
性ホルモンの低下は、性ホルモンが持つネガティブフィードバックを低下させ、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ））の合成・分泌を亢進させる。そして、ＧｎＲＨの刺激により合成・分泌されるＬＨ、ＦＳＨの血中濃度を高める。したがって、ホットフラッシュを含む種々の更年期障害が、ＧｎＲＨやＬＨ、ＦＳＨの上昇によって生じている可能性も考えられる。
ＧｎＲＨを合成・分泌し、受容体を発現しているのは、視床下部・下垂体に止まらず、脳内にも確認されているが、その機能はよく分かっていない。ＧｎＲＨあるいはＧｎＲＨとそのアンタゴニストをラット脳内に投与する実験から、ＧｎＲＨの上昇がホットフラッシュの発現にかかわり、アンタゴニストがそれを抑制する可能性があることが示唆されている。しかし、実験に使われているのはペプチド性のアンタゴニスト（非特許文献１参照）であり、臨床的に使用することは困難である。
また、ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストであるＰＰＩ−１４９を用いて、前立腺癌処置に伴うホットフラッシュを抑制する方法が報告されている（特許文献１）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　７５４　（１９９７）　８８−９４．
【特許文献１】
特表２００２−５１２９７６号公報　（国際公開第ＷＯ９９／５５３５８号パンフレット）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
更年期障害、特にホットフラッシュの予防・治療剤に関して、これまで臨床上十分に満足できる医薬品は報告されていない。本発明は、更年期障害、特にホットフラッシュの予防・治療剤を提供することを課題とする。なお、本発明において、予防・治療剤とは、改善剤を含めたものを意味する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、非ペプチド性の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する化合物が、脳内のＧｎＲＨの作用を抑制することにより、ホットフラッシュの予防・治療剤として有効であることを見いだし、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤、
［２］化合物が脳内移行性化合物である前記［１］記載の剤、
［３］化合物が縮合複素環系化合物である前記［１］記載の剤、
［４］化合物が、式
【化６】
2004002377.tif 000002
〔式中、Ｒ１は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ２は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、
Ｒ３は（１）水素原子、（２）アルキルまたは（３）−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化７】
2004002377.tif 000003
（Ｒ４は（１）水素原子、（２）アルコキシを有していてもよいアルキル、（３）置換基を有していてもよいアリール、（４）置換基を有していてもよいアラルキルまたは（５）置換基を有していてもよいシクロアルキルを、Ｒ５は（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）シアノ、（４）（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）窒素原子を介する基、（７）酸素原子を介する基、（８）硫黄原子を介する基、（９）エステル化、チオエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｒ６は（１）水素原子または（２）炭素原子を介する基を示す）を示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグである前記［１］記載の剤、
［５］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、Ｒ２が（１）窒素原子を介する基を有するＣ１−３アルキルまたは（２）窒素原子を介する基、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、
【化８】
2004002377.tif 000004
Ｒ４が（１）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールである前記［４］記載の剤、
［６］化合物が、式
【化９】
2004002377.tif 000005
〔式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ（１）水素原子、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたは（５）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、Ｒ２３は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ヒドロキシまたは（４）置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシを示すか、または隣接する２つのＲ２３が連結してＣ１−４アルキレンジオキシを形成してもよく、Ｒ２４は（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキル、Ｒ２６は（１）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルまたは（２）式
【化１０】
2004002377.tif 000006
（式中、Ｒ２５は水素原子を示すか、またはＲ２４と連結して複素環を形成してもよい）で表される基、ｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物またはその塩である前記［１］記載の剤、
［７］性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするホットフラッシュ予防・治療方法、
［８］ホットフラッシュ予防・治療剤を製造するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の使用などに関する。
【０００７】
「性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を有する非ペプチド性化合物」（ＧｎＲＨアンタゴニスト）としては、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物であれば何れでもよい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、例えば分子量１，０００以下の化合物、好ましくは分子量９００以下の化合物、より好ましく分子量８００以下の化合物があげられる。
また、その化合物の性質としては、経口吸収性に優れているものが好ましい。例えば、化合物を哺乳動物に１０　ｍｇ／ｋｇ経口投与した際に吸収率が１０％以上を示す化合物が好ましく、なかでも１０　ｍｇ／ｋｇ経口投与した際に吸収率が２０％以上を示す化合物がより好ましい。
さらに、その化合物の性質として、脳内移行性であるものが好ましい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、とりわけ上記の条件を満たす縮合複素環系化合物が好ましい。
かかる縮合複素環系化合物としては、例えば、式
【化１１】
2004002377.tif 000007
〔式中、Ｒ１は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、Ｒ２は（１）水素原子、（２）炭素原子を介する基、（３）窒素原子を介する基、（４）酸素原子を介する基または（５）硫黄原子を介する基、Ｒ３は（１）水素原子、（２）アルキルまたは（３）−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）を、
【化１２】
2004002377.tif 000008
（Ｒ４は（１）水素原子、（２）アルコキシを有していてもよいアルキル、（３）置換基を有していてもよいアリール、（４）置換基を有していてもよいアラルキルまたは（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｒ５は（１）水素原子、（２）ホルミル、（３）シアノ、（４）（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）窒素原子を介する基、（７）酸素原子を介する基、（８）硫黄原子を介する基、（９）エステル化、チオエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｒ６は（１）水素原子または（２）炭素原子を介する基を示す）を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）またはその塩もしくはそのプロドラッグなどがあげられる。
【０００８】
前記の化合物（Ｉ）中の各置換基の定義を以下に示す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」としては、例えば（１）置換基を有していてもよいアルキル、（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいアルケニル、（４）置換基を有していてもよいアリール、（５）置換基を有していてもよいアラルキル、（６）炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）、（７）ホルミル、（８）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、（９）シアノ、（１０）アミジノなどがあげられる。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等の直鎖状および分枝状のＣ１−６アルキル等があげられる。
該「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、（１）（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アミノ、（ｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）および（ｖ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれた置換基を１ないし４個有していてもよいＣ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（２）ヒドロキシ、（３）カルボキシ、（４）ニトロ、（５）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、（７）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（９）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（１０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１１）窒素原子を介する基、（１２）複素環基などがあげられる。
【００１０】
該「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としての「窒素原子を介する基」としては、例えば、（１）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、アシル、置換基を有していてもよいカルバモイルまたは複素環基、Ｒ９は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す）、（２）窒素原子に結合手を介する複素環基（例えば、１Ｈ−１−ピロリル、１−イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、１Ｈ−１−インダゾリル、７−プリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−イソインドリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリル等）等があげられる。
【００１１】
Ｒ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」のＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等があげられる。
Ｒ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基としては、例えば、（１）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等）、（２）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル等）、（３）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等）、（４）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（５）Ｃ５−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、（６）Ｃ７−１１アラルキル（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等）、（７）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（８）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、（９）Ｃ６−１４アリールオキシ（例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、（１０）Ｃ１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、（１１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（１２）Ｃ１−６アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、（１３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフチルカルボニルオキシ、２−ナフチルカルボニルオキシ等）、（１４）カルボキシ、（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、（１９）環状アミノカルボニル（例えば、１−アジリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、（２０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、（２２）オキソ、（２３）アミジノ、（２４）イミノ、（２５）アミノ、（２６）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、���チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、（２７）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、（２８）Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等）、（２９）ベンズアミド、（３０）カルバモイルアミノ、（３１）（Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−エチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−プロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ−ブチルカルバモイル）アミノ等）、（３２）（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）アミノ等）、（３３）Ｃ１−６アルキレンジオキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ−，　−Ｏ（ＣＨ２）６Ｏ−等）、（３４）ジヒドロボリル、（３５）ヒドロキシ、（３６）エポキシ、（３７）ニトロ、（３８）シアノ、（３９）メルカプト、（４０）スルホ、（４１）スルフィノ、（４２）ホスホノ、（４３）スルファモイル、（４４）Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、（４５）　Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、（４６）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（４７）フェニルチオ、（４８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、（４９）フェニルスルフィニル、（５０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、（５１）フェニルスルホニル等があげられる。これらから選ばれる置換基を置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１２】
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」のＣ３−６シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」の置換基としては、前記のＲ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１３】
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」のＣ６−１４アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の置換基としては、前記のＲ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基からオキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１４】
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」のＣ７−２０アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンツヒドリル、トリチルなどがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」の置換基としては、前記のＲ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１５】
Ｒ８で表される「アシル」としては、前記のＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」がカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルと結合してなる基などがあげられる。
【００１６】
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、（２）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（４）置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、（５）ヒドロキシ、（６）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび（７）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルなどがあげられ、これらの置換基を１または２個有していてもよい。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」としては、前記のＲ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」としては、前記のＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」および「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」のＣ１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の置換基としては、前記のＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、前記のＲ８で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００１７】
Ｒ８で表される「複素環基」としては、例えば、（１）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、（２）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−４−ピリダジニル等）、（３）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基としての複素環基としては、前記のＲ８で表される「複素環基」と同様のものがあげられる。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルとしては、例えば、ビニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル等のＣ２−６アルケニル等があげられる。
「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルの置換基としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル等のＣ６−１４アリール等があげられる。
「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のもの、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、カルバモイル、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば、ベンジル、ベンツヒドリル、トリチル等のＣ７−２０アラルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルの置換基としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「炭素原子に結合手を有する複素環基」としては、例えば、Ｒ８で表される複素環基と同様のものがあげられる。
該「炭素原子に結合手を有する複素環基」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルまたは炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）を示す）で表される基があげられる。
Ｒ１０で表される、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」、「炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）」としては、前記のＲ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」、「炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）」と同様のものがあげられる。
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「アミド化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５で表される「窒素原子を介する基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」で定義される「置換基を有していてもよいアルキル」の置換基の「窒素原子を介する基」と同様のものがあげられる。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５で表される「酸素原子を介する基」としては、−ＯＲ１１（Ｒ１１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル、置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基があげられる。
Ｒ１１で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」としては、前記のＲ８およびＲ９で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」と同様のものがあげられる。
Ｒ１１で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」、および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記のＲ８で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがあげられる。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５で表される「硫黄原子を介する基」としては、−ＳＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００２９】
Ｒ３で表されるアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等があげられる。
【００３０】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」としては、（１）置換基を有していてもよいアリールまたは（２）置換基を有していてもよいシクロアルキルがあげられる。
【００３１】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等があげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基としては、例えば、（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル等）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ヘキシニル等）、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（ｖ）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、（ｖｉ）Ｃ７−１４アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、（ｖｉｉ）ニトロ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｘ）メルカプト、（ｘ）シアノ、（ｘｉ）カルバモイル、（ｘｉｉ）カルボキシル、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、（ｘｉｖ）スルホ、（ｘｖ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（ｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（ｘｉｘ）Ｃ６−１０アリールチオ（例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、（ｘｘｉ）Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（ｘｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、（ｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（ｘｘｉｖ）アミノ、（ｘｘｖ）Ｃ１−６アシルアミノ（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ等）、（ｘｘｖｉ）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリールアミノ（例えば、アニリノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（ｘｘｘ）Ｃ１−６アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、（ｘｘｘｉ）Ｃ６−１０アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）、（ｘｘｘｉｉ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−）、（ｘｘｘｉｉｉ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員の複素環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジアゾリル、３−（１，２，４−チアジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３２】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等があげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルの置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様のものおよびオキソ、チオキソなどがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３３】
Ｑで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基としては、前記のＲ８で表される「複素環基」と同様のものがあげられる。
Ｑで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３４】
Ｒ４で表される「アルコキシを有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等のＣ１−６アルキル等があげられる。
Ｒ４で表される「アルコキシを有していてもよいアルキル」の「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ等があげられる。
【００３５】
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１４アリール等があげられる。
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３６】
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば、ベンジル、ベンツヒドリル、トリチル等のＣ７−２０アラルキル等があげられる。
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいアラルキル」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３７】
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等があげられる。
Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい同素環基」の定義としての、「置換基を有していてもよいアリール」のアリールの置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３８】
Ｒ５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオヘキシル、２，３−ジメチルブチル等のＣ１−６アルキル等があげられる。
Ｒ５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「硫黄原子を介する基」としては、Ｒ１およびＲ２で表される「硫黄原子を介する基」と同様の基があげられる。
Ｒ５で表される「（ｉ）硫黄原子を介する基または（ｉｉ）酸素原子を介する基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「酸素原子を介する基」としては、Ｒ１およびＲ２で表される「酸素原子を介する基」と同様の基があげられる。
【００３９】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記のＱで表される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがあげられる。
【００４０】
Ｒ５で表される「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４１】
Ｒ５で表される「チオエステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０（Ｒ１０は、前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４２】
Ｒ５で表される「アミド化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
【００４３】
Ｒ７で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、（１）置換基を有していてもよいアルキル、（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル、（３）置換基を有していてもよいアルケニル、（４）置換基を有していてもよいアリール、（５）置換基を有していてもよいアラルキルがあげられる。
Ｒ７で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としての、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」としては、例えば、前記のＲ１、Ｒ２およびＲ６で表される「炭素原子を介する基」としての、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアラルキル」と同様のものがあげられる。
【００４４】
Ｒ１としては、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールであるものが好ましい。
Ｒ２としては、（１）窒素原子を介する基を有するＣ１−６アルキル（特にＣ１−３アルキル）または（２）窒素原子を介する基であるものが好ましい。
Ｒ３としては、−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基であるものが好ましい。
Ｒ４としては、（１）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールが好ましい。
Ｒ５としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）が好ましい。
Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
【化１３】
2004002377.tif 000009
が好ましい。
【００４５】
化合物（Ｉ）としては、式
【化１４】
2004002377.tif 000010
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と略記する）であるものが好ましい。なかでも、化合物（Ｉａ）において、
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、Ｒ２が（１）窒素原子を介する基を有するＣ１−３アルキルまたは（２）窒素原子を介する基、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐＱ（ｐは０ないし３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基、Ｒ４が（１）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルまたは（２）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールであるものが好ましい。
【００４６】
とりわけ化合物（Ｉ）において、式
【化１５】
2004002377.tif 000011
〔式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ（１）水素原子、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたは（５）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、
Ｒ２３は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ヒドロキシまたは（４）置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシを示すか、または
隣接する２つのＲ２３が連結してＣ１−４アルキレンジオキシを形成してもよく、
Ｒ２４は（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキル、
Ｒ２６は（１）置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルまたは（２）式
【化１６】
2004002377.tif 000012
（式中、Ｒ２５は水素原子を示すか、またはＲ２４と連結して複素環を形成してもよい）で表される基、およびｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略記する）であるものが好ましい。
【００４７】
Ｒ２１およびＲ２２で表される「Ｃ１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。このうち、Ｃ１−３アルコキシが好ましい。さらに好ましくはメトキシである。
Ｒ２１およびＲ２２で表される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニルが好ましい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ２１およびＲ２２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」の「Ｃ１−４アルキル」としては、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などがあげられる。このうち、Ｃ１−３アルキルが好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。
【００４８】
Ｒ２１およびＲ２２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」の「置換基」としては、例えば（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−７アシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ）、（ｉｉｉ）ベンゾイルオキシ、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−４アシル（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ１−３アルキル−カルボニルなど）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ１−３アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニルなど）などから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（ｖ）Ｃ１−１０アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシなど）、（ｖｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）などがあげられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ２１およびＲ２２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」の「Ｃ１−４アルキル」は、例えば前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２１およびＲ２２は、一方が水素原子、他方がＣ１−３アルコキシであるものが好ましい。
【００４９】
Ｒ２３で表される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち塩素が好ましい。
Ｒ２３で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ」の「Ｃ１−４アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。このうち、メトキシが好ましい。
Ｒ２３で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ」の「置換基」としては、前記Ｒ２１およびＲ２２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」の「置換基」と同様のものがあげられる。このうちＣ１−４アルコキシが好ましい。
該Ｃ１−４アルコキシは、例えば前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
隣接する２つのＲ２３が連結して形成する「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどがあげられる。
Ｒ２３は、水素原子が好ましい。
【００５０】
Ｒ２４で表される「Ｃ１−４アルキル」としては、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などがあげられる。このうちＣ１−３アルキルが好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。
Ｒ２６で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」としては、Ｒ２１またはＲ２２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル」があげられる。
【００５１】
Ｒ２４とＲ２５とが連結して形成される「複素環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられる。Ｒ２４とＲ２５とが連結するとき、式
【化１７】
2004002377.tif 000013
で表される基としては、例えば、式
【化１８】
2004002377.tif 000014
で表される基などがあげられる。このうち、式
【化１９】
2004002377.tif 000015
で表される基が好ましい。
【００５２】
Ｒ２６は、式
【化２０】
2004002377.tif 000016
〔式中、Ｒ２５は前記と同意義を示す〕で表される基が好ましい。
Ｒ２４はＣ１−３アルキルおよびＲ２５は水素原子が好ましい。
ｎは０ないし２の整数が好ましい。
【００５３】
化合物（Ｉ）中、好ましいものとしては、式
【化２１】
2004002377.tif 000017
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉｃ）と略記する）などがあげられる。
さらに好ましくは、Ｒ２１がヒドロキシ、メトキシまたはＣ１−３アルキル；
Ｒ２２が水素原子またはＣ１−３アルキル；Ｒ２４がＣ１−３アルキル；Ｒ２５が水素原子；およびｎが０である化合物（Ｉｃ）などがあげられる。
中でも好ましくは、Ｒ２１がメトキシ；Ｒ２２およびＲ２５がそれぞれ水素原子；Ｒ２４がＣ１−３アルキル；Ｒ２５が水素原子；およびｎが０である化合物（Ｉｃ）などがあげられる。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）中、好ましいものとしては、化合物（Ｉｂ）において、Ｒ２１が（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ、または（ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ２２が水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニル；Ｒ２３が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、または隣接する２つのＲ２３が連結してＣ１−３アルキレンジオキシ；Ｒ２４が水素原子またはＣ１−３アルキル；Ｒ２６がＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルまたは式
【化２２】
2004002377.tif 000018
〔式中、Ｒ２５は水素原子を示すか、またはＲ２４とＲ２５とが連結して５または６員複素環を形成する〕で表される基；およびｎが１または２である化合物もあげられる。
【００５５】
化合物（Ｉ）の具体例としては、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩があげられる。
なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。
【００５６】
化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５７】
化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えばＷＯ９５／２８４０５号公報、特開平９−１６９７６６号公報、ＷＯ９６／２４５９７号公報、ＷＯ９７／１４６９７号公報、ＷＯ９７／４１１２６号公報、ＷＯ００／００４９３号公報、ＷＯ００／５６７３９号公報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００５８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）がアミノを有する場合、該アミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）がヒドロキシを有する場合、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）がカルボキシルを有する場合該カルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル等の酸性基を有する場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
【００６０】
また、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の例として、式
【化２３】
2004002377.tif 000019
〔式中、ＷまたはＹはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子、Ｘは窒素原子または炭素原子、ｍは０ないし３の整数、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ同一または異なって（ｉ）水素原子または（ｉｉ）炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基、Ｒ３４は炭素原子を介して結合する基、Ｒ３５は水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）または炭素原子もしくは酸素原子を介して結合する基、Ｒ３６は水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Ｒ３７はそれぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素環基を、破線部分は単結合または二重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある）またはその塩もあげられる。
【００６１】
以下、化合物（ＩＩ）における各置換基について詳述する。前記の化合物（ＩＩ）において、炭素原子を介して結合する基としては、（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよいアシル基、（３）置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、（４）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基または（５）シアノ基があげられる。
前記の式中、窒素原子を介して結合する基としては、（１）ニトロ基、（２）式　−ＮＲ３８Ｒ３９〔式中、Ｒ３８は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよい複素環基または式　−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ４２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ３９は水素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示すか、Ｒ３８とＲ３９とが結合し隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される基があげられる。
前記の式中、酸素原子を介して結合する基としては、置換基を有していてもよいヒドロキシがあげられる。該置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、式　−ＯＲ４３（式中、Ｒ４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）もしくは複素環基を示す）で表される。
前記の式中、硫黄原子を介して結合する基としては、式　−Ｓ（Ｏ）ｔＲ４４（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ４４は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表される基があげられる。
【００６２】
前記エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、式　−ＣＯＯＲ５１（式中、Ｒ５１は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基を示す。）で表される基があげられる。
前記アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、式　−ＣＯＮＲ４５Ｒ４６〔式中、Ｒ４５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ等）を示す。Ｒ４６は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ４５とＲ４６とは、隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。〕で表される基があげられる。該アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、例えば　−ＣＯＮＨ２で示される基、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−１５アルキルカルバモイル基、好ましくはモノ−もしくはジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル等）などがあげられる。
【００６３】
前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えばＣ１−２０炭化水素基（好ましくは、Ｃ１−１０炭化水素基）が好ましい。該Ｃ１−２０炭化水素基の例としては、例えば、（１）Ｃ１−１５アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等があげられ、なかでも、Ｃ１−１０アルキルが好ましく、特にＣ１−６アルキル基が好ましい）、（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等があげられ、なかでもＣ３−６シクロアルキル基が好ましい）、（３）Ｃ２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニル等があげられ、なかでもＣ２−６アルケニル基が好ましい）、（４）Ｃ２−１０アルキニル基（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニルなどがあげられ、なかでもＣ２−６アルキニル基が好ましい）、（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等があげられ、なかでもＣ３−６シクロアルケニル基が好ましい）、（６）Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等があげられ、なかでも、フェニル、ナフチルが好ましい）および（７）Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル等のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基が好ましい）などがあげられる。
【００６４】
前記の炭化水素基は、置換可能な任意の位置に１ないし６個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２）ニトロ、（３）ニトロソ、（４）シアノ、（５）置換基〔例えば、（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−３アルキルチオ，ヒドロキシ−Ｃ１−３アルコキシ，Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を置換基として１ないし３個有していてもよい）、（ｉｉ）Ｃ１−４アシル（例えば、Ｃ１−４アルカノイル（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、Ｃ３−４アルケノイル（ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル等）等）、（ｉｉｉ）Ｃ７−２０アラルキル（該Ｃ７−２０アラルキル基はＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルであり、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−４アルキルを１ないし３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール（該Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル、（ｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｖｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｉｘ）Ｃ２−６アルケニルアミノ、（ｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルまたは（ｘｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル〕を有していてもよいヒドロキシ、（６）式　−Ｓ（Ｏ）ｔＲ４７〔式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ４７は水素原子または置換可能な任意の位置に１ないし３個、好ましくは１個の置換基（例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ６−１４アリール、ハロゲノＣ６−１４アリール等）を有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基としては、Ｃ１−２０炭化水素基、特に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２０アラルキルが好ましい〕で表される基、（７）置換基を有していてもよいアミノ基〔例えば、式　−ＮＲ４８Ｒ４９〔式中、Ｒ４８およびＲ４９は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルまたは５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基〕、（８）式　−ＣＯＲ５０〔式中、Ｒ５０は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲン原子やニトロなどの置換基を置換可能な任意の位置に１ないし３個、好ましくは１個有していてもよいＣ６−１４アリールで置換されていてもよい）、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）Ｃ６−１４アリール、（ｖｉｉ）Ｃ６−１４アリールオキシ、（ｖｉｉｉ）Ｃ７−２０アラルキル、（ｉｘ）式−ＮＲ４０Ｒ４１（式中、Ｒ４０は水素またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基、Ｃ１−２０アシル基、ヒドロキシ、複素環基もしくは式　−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ４２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基または複素環基を示す）で表される基を、Ｒ４１は水素またはＣ１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ４０とＲ４１とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい）で表される置換基を有していてもよいアミノ基または（ｘ）５ないし８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基（例えば、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルなどが好ましい）、（９）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、（１０）スルホ、（１１）Ｃ６−１４アリール、（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル、（１３）Ｃ１−６アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチレンジオキシ等）、（１４）オキソ、（１５）チオキソ、（１６）Ｃ２−４アルキニル、（１７）Ｃ２−１０アルケニル（好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基）、（１８）Ｃ７−２０アラルキル（例えば、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル）、（１９）アミジノおよび（２０）アジドなどがあげられる。
【００６５】
前記「炭化水素基」が有する「置換基」の説明で用いられる各基を以下に例示する。
Ｃ１−１０アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、Ｃ１−４アルキル）、ペンチル、ヘキシル（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）、シクロヘプチル（すなわち、Ｃ３−７シクロアルキル）、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等があげられる。
Ｃ２−１０アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、３−オクテニル等があげられる。
Ｃ２−４アルキニルとしては、例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル等があげられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（すなわち、Ｃ１−３アルコキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等があげられる。
Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシとしては、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ等があげられる。
Ｃ１−３アルキルチオとしては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等があげられる。
ヒドロキシ−Ｃ１−３アルコキシとしては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル−カルボニルとしては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等があげられる。
Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルとしては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等があげられる。
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル（すなわち、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル）、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等があげられる。
Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニルとしては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等があげられる。
フェニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルとしては、例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル等があげられる。
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルとしては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等があげられる。
Ｃ１−６アルキル−カルバモイルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられる。
Ｃ３−６アルケノイルとしては、例えば、ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル、１−ブテニルカルボニル、１−ペンテニルカルボニル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等が挙げられる。
シアノＣ６−１４アリールとしては、例えば、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル等が挙げられる。
ハロゲノＣ６−１４アリールとしては、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル等が挙げられる。
Ｃ７−２０アラルキル、すなわちＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリールオキシとしては、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノとしては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルアミノとしては、例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ、イソプロペニルアミノ、１−ブテニルアミノ、２−ブテニルアミノ、３−ブテニルアミノ、ブタジエニルアミノ、２−メチルアリルアミノ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル等が挙げられる。
フェニル−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００６６】
前記の置換基を有している炭化水素基上の置換基のうち、（９）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、（１１）Ｃ６−１４アリール、（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル、（１６）Ｃ２−４アルキニル、（１７）Ｃ２−１０アルケニルおよび（１８）Ｃ７−２０アラルキルなどは、置換可能な任意の位置にさらに１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基を有してもよい。該さらに有していてもよい置換基としては、例えば、（１）ヒドロキシ、（２）アミノ、（３）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（４）Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、（５）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（６）ニトロおよび（７）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる１ないし３個の基、さらに好ましくは１または２個の基があげられる。
また、該炭化水素基がＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはＣ７−２０アラルキルである場合は、置換基としてＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を１ないし３個有していてもよく、このＣ１−６アルキルは、さらに１ないし３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１−３アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルバモイル等で置換されていてもよい。
該置換されているＣ１−６アルキルとして、ホルミル（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（メチルがオキソおよびアルコキシにより置換されたもの）（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシプロピル等）、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシヘキシル等）などがあげられる。
前記における置換基の数は１ないし６個であるが、１ないし５個が好ましく、とりわけ１ないし３個が好ましく、１または２個が最も好ましい。置換基がさらに有していてもよい置換基の数としては、１ないし４個が好ましく、とりわけ１ないし３個が好ましく、１または２個が最も好ましい。
【００６７】
炭素原子を介して結合する基、Ｒ３８およびＲ３９の一例として例示した前述の置換基を有していてもよいアシル基におけるアシル基としては、Ｃ１−２０アシル基があげられ、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１５アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、Ｃ２−４アルケニル−カルボニル（例えば、２−プロペニルカルボニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル等）、三環性Ｃ９−１０架橋環式炭化水素−カルボニル（例えば、アダマンチルカルボニル等）、複素環−カルボニル（例えば、（１）チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリニルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、イミダゾリニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，５−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、トリアジニルカルボニル、トリアゾリジニルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニルなどの炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環−カルボニル；（２）ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピラニルカルボニル、チオピラニルカルボニル、１，４−オキサジニルカルボニル、１，４−チアジニルカルボニル、１，３−チアジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、オキソトリアジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピラジニルカルボニルなどの炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環−カルボニル等）、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等）などがあげられる。
該置換基を有していてもよいアシル基における置換基としては、前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のものがあげられる。
【００６８】
前記の化合物（ＩＩ）において、複素環基または置換基を有していてもよい複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル、ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１，５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等があげられる。
【００６９】
該複素環基に置換していてもよい置換基の例としては、例えば（１）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（２）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル等）、（３）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニル等）、（４）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、（５）Ｃ５−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）、（６）Ｃ７−１１アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−５アルキル、好ましくは、ベンジル）、（７）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニル等、好ましくは、フェニル）、（８）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（９）Ｃ６−１４アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、（１０）Ｃ１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、（１１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、（１２）Ｃ１−６アルカノイルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、（１３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ等）、（１４）カルボキシル、（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（１６）カルバモイル、（１７）Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、（１８）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、（１９）３ないし６員環状アミノカルボニル（例えば、１−アジリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、（２０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、（２２）オキソ、（２３）アミジノ、（２４）イミノ、（２５）アミノ、（２６）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、（２７）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、（２８）Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例えば、ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド等）、（２９）ベンズアミド、（３０）カルバモイルアミノ、（３１）Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、（３２）Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ等）、（３３）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３４）−Ｂ（ＯＨ）２、（３５）ヒドロキシ、（３６）エポキシ（−Ｏ−）、（３７）ニトロ、（３８）シアノ、（３９）メルカプト、（４０）スルホ、（４１）スルフィノ、（４２）ホスホノ、（４３）スルファモイル、（４４）Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、（４５）ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、（４６）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（４７）フェニルチオ、（４８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、（４９）フェニルスルフィニル、（５０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）および（５１）フェニルスルホニルなどがあげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個である。
【００７０】
該置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性または３環性縮合複素環基等であって、該複素環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基があげられる。
該炭素原子に結合手を有する複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル（例えば、２−または３−チエニル）、フリル（例えば、２−または３−フリル）、ピロリル（例えば、２−または３−ピロリル）、オキサゾリル（例えば、２−，４−または５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−，４−または５−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−，４−または５−ピラゾリル）、ピロリジニル（例えば、２−または３−ピロリジニル）、イミダゾリル（例えば、２−，４−または５−イミダゾリル）、イミダゾリニル（例えば、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリジニル）、イソオキサゾリル（例えば、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサジアゾリル〔例えば、３−または５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、２−，５−または６−（１，３，４−オキサジアゾリル）〕、チアジアゾリル〔例えば、３−または５−（１，２，４−チアジアゾリル）、２−または５−（１，３，４−チアジアゾリル）、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−または４−（１，２，５−チアジアゾリル）〕、トリアゾリル〔例えば、２−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）〕、テトラゾリル〔例えば、５−（１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル）〕等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル（例えば、２−，３−または４−ピリジル），ピリミジニル（例えば、２−，４−または５−ピリミジニル）、チオモルホリニル（例えば、２−または３−チオモルホリニル）、モルホリニル（例えば、２−または３−モルホリニル）、トリアジニル（例えば、３−または６−トリアジニル）、ピペリジニル（例えば、２−，３−または４−ピペリジニル）、ピラニル（例えば、２−または３−ピラニル）、チオピラニル（例えば、２−または３−チオピラニル）、オキサジニル〔例えば、２−または３−（１，４−オキサジニル）〕、チアジニル〔例えば、２−または３−（１，４−チアジニル）、１−または４−（１，３−チアジニル）〕、ピペラジニル（例えば、２−または３−ピペラジニル）、トリアジニル（例えば、３−または６−トリアジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）、ピラジニル（例えば、２−または３−ピラジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１，５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基等があげられる。炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい基としては、前記の置換基を有していてもよい複素環基において例示した置換基と同様のものがあげられる。
【００７１】
前記、環状アミノ基および置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５ないし７員の含窒素環状基があげられる。その例としては、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ヘキサメチレンイミノ、オキサゾリジノ、モルホリノ、チアゾリジノまたはチオモルホリノがあげられる。なかでも、５または６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノが好ましい。
該環状アミノ基は、置換可能な任意の位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、（１）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（２）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル等）、（３）Ｃ７−１０アラルキル（フェニル−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等））、（４）ベンツヒドリル、（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、（６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）および（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）などがあげられる。好ましい置換基としては、Ｃ１−６アルキルが挙げられ、なかでもＣ１−３アルキルがさらに好ましい。
【００７２】
置換基を有していてもよい同素環基における同素環基としては、例えばＣ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ３−７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、　Ｃ３−７シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３ないし７員炭素環状基等が用いられる。
該同素環基は、置換可能な任意の位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば（１）１ないし３個、好ましくは１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−１５アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等）（好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、（２）Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等）、（３）Ｃ２−１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニル等）、（４）Ｃ２−１０アルキニル（例えば、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニル等）、（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、（６）Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、（７）Ｃ７−２０アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、（８）ニトロ、（９）ヒドロキシ、（１０）メルカプト、（１１）オキソ、（１２）チオキソ、（１３）シアノ、（１４）カルバモイル、（１５）カルボキシル、（１６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（１７）スルホ、（１８）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（２０）Ｃ６−１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、（２１）Ｃ１−６アシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ１−６アルカノイルオキシ等）、（２２）Ｃ１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（２３）Ｃ６−１０アリールチオ（例えば、フェニルチオ等）、（２４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（２５）Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル等）、（２６）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（２７）Ｃ６−１０アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等）、（２８）アミノ、（２９）Ｃ１−６アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ１−６アルカノイルアミノ等）、（３０）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（３１）Ｃ３−８シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、（３２）Ｃ６−１０アリールアミノ（例えば、アニリノ等）、（３３）Ｃ１−６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、ヘキサノイル等）、（３４）Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、および（３５）炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環基〔例えば、チエニル（例えば、２−または３−チエニル）、フリル（例えば、２−または３−フリル）、ピラゾリル（例えば、３−，４−または５−ピラゾリル）、チアゾリル（例えば、２−，４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−，４−または５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イミダゾリル（例えば、２−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル）、ピリジル（例えば、２−，３−または４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−，４−または５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−または４−ピリダジニル）、キノリル、イソキノリル、インドリル等〕などがあげられる。
Ｒ３８またはＲ４０で示される、置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、前記の式　−ＯＲ４３〔式中、Ｒ４３は前記と同意義を示す〕で表される基があげられる。
【００７３】
前記式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３としては、それぞれ同一または異なって（ｉ）水素または（ｉｉ）前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基が好ましい。なかでも好ましくは、Ｒ３１が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−２０アラルキル基もしくはＣ１−２０アシル基、ニトロ基、式−ＮＲ４０Ｒ４１〔式中、Ｒ４０およびＲ４１は前記と同意義を示す〕で表される基、または式−ＯＲ４３〔式中、Ｒ４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基もしくは５ないし８員複素環基（前述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基であり、Ｒ３２またはＲ３３の少なくとも一方が水素で他方は前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基（好ましくはＲ３２およびＲ３３が共に水素）である。
Ｒ３１として好ましくは、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、ニトロ基、アミノ基、式−ＮＲ４０Ｒ４１（ただし、Ｒ４０は水素、Ｒ４１は１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、１ないし３個、好ましくは１個のＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールアミノ−カルボニルを示す）、または式−ＯＲ４３（ただし、Ｒ４３は水素、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルもしくは１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基）である。
【００７４】
前記式中、Ｒ３４としては、（１）置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基、（２）置換基を有していてもよいＣ１−２０アシル基、（３）置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、（４）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基または（５）シアノ基が好ましい。中でも好ましくは、Ｒ３４は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−２０アラルキル基である。さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基を有していてもよいアミノアルキル基など）である。Ｒ３４として好ましい例としては、式　−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ４０Ｒ４１〔式中、ｕは１ないし３の整数を、Ｒ４０は水素、置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基、置換基を有していてもよいＣ１−２０アシル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ（前述の式　−ＯＲ４３で表される基）、置換基を有していてもよい複素環基または式　−Ｓ（Ｏ）ｔＲ４２（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ４２は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−１０炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ４１は水素またはＣ１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ４０とＲ４１とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕があげられる。Ｒ３４は、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−２０アシル基で置換されていてもよいヒドロキシ、またはＣ１−１０アルキルおよび／またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。特に好ましくは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチルである。
【００７５】
前記式中、Ｒ３５で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Ｒ３５として好ましくは、水素、置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有していてもよいＣ７−２０アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−２０アシル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または式−ＯＲ４３（式中、Ｒ４３は水素原子または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−２０アラルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基もしくは複素環基を示す）があげられる。中でもＲ３５として好ましくは、水素、または、１ないし３個、好ましくは１個のＣ６−１４アリールもしくはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−１５アルキル基、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１５アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ）アミノ−カルボニル（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ−カルボニル等）、Ｃ１−１５アルキルオキシおよびＣ１−２０アリールスルホニル基などがあげられる。さらに好ましくは、Ｒ３５は、（１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（２）ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または（３）フェニル−Ｃ１−３アルキル基である。
前記式中、Ｒ３６としては、水素、または、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基もしくはＣ７−２０アラルキル基が好ましい。中でもＲ３６として好ましくは、水素またはＣ１−１０アルキル基、さらに好ましくは水素またはＣ１−６アルキル基があげられる。
【００７６】
前記式中、Ｒ３７としては、それぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素環基、好ましくは置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基があげられる。Ｒ３７としてさらに好ましくは、１ないし３個、好ましくは１または２個のハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基があげられる。特に好ましくは１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
化合物（ＩＩ）において、ｍは０ないし３の整数、好ましくは、ｍは０ないし２の整数、さらに好ましくは、ｍは０または１である。
前記の式において、ｕは１ないし３の整数、好ましくは、ｕは１または２、さらに好ましくは、ｕは１である。
【００７７】
化合物（ＩＩ）において、ＷまたはＹはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子を、Ｘは窒素原子または炭素原子を示す。従って、化合物（ＩＩ）としては、例えば、式
【化２４】
2004002377.tif 000020
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
で表される化合物があげられる（好ましくは、式（ＩＩａ），　（ＩＩｂ），　（ＩＩｃ），　（ＩＩｄ），　（ＩＩｅ）または（ＩＩｇ）で表される化合物）。中でも好ましくは、化合物（ＩＩ）においてＸが窒素原子である化合物、とりわけ式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）で表される化合物、最も好ましくは式（ＩＩｅ）で表される化合物があげられる。
化合物（ＩＩ）中、一般式
【化２５】
2004002377.tif 000021
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。
中でも、Ｒ３１が（１）（ｉ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または（２）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ３４がＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基；
Ｒ３５が（１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（２）ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または（３）フェニル−Ｃ１−３アルキル基；および
Ｒ３６が水素原子である化合物がさらに好ましい。
また、Ｒ３１が（１）ニトロ基、（２）（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン原子またはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、（ｖ）Ｃ２−４アルケニル−カルボニル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシアミノ−カルボニル、（ｉｘ）フェニルアミノカルボニル、（ｘ）Ｃ１−６アルキル、ニトロおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキサゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボニル、（ｘｉ）ピリジルカルボニル、（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｘｉｉｉ）チエニルスルホニルおよび（ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、（３）ピロリル基または（４）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ基；Ｒ３４が、（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシおよび（３）Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル基；Ｒ３５が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または（３）（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシで置換されたアミノまたは（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されたカルボニル基；およびＲ３６が水素原子またはＣ１−３アルキル基である場合も好ましい。
化合物（ＩＩ）の具体例としては、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステルなどがあげられる。
【００７８】
化合物（ＩＩ）の塩としては、前記の化合物（Ｉ）の塩と同様のものがあげられる。
【００７９】
化合物（ＩＩ）は、公知の方法、例えばＷＯ９９／３３８３１号公報、特開平１１−３１５０７９号公報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００８０】
また、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の例として、ＷＯ９７／１４６８２号公報、特開平９−１６９７３５号公報記載のキノリン誘導体、ＷＯ０１／２９０４４号公報記載のイミダゾピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体、ＷＯ００／６９８５９号公報記載のイミダゾピリミジン誘導体およびピロロピリミジン誘導体、ＷＯ０１／５５１１９号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４０３７号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４０４１号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４３２１号公報記載の化合物、ＷＯ９７／４４３３９号公報記載の化合物、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ　１２　（２００２）　３４６７−３４７０記載の３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン誘導体、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１２　（２００２）　３６３５−３６３９記載の３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン誘導体および５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フラミド等もあげられる。
【００８１】
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の毒性は低い。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を公知の方法に従って、医薬組成物とし、種々の剤形で、ホットフラッシュに罹患した哺乳動物（例えば、ヒト、サル等）に経口的または非経口的に投与しうる。
また、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、女性化乳房の発生を抑制するために用いることもできる。
投与方法として、具体的には、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤として経口投与するか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与する。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。
【００８２】
前記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
前記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などがあげられる。前記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどがあげられる。前記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。前記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどがあげられる。前記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などがあげられる。前記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどがあげられる。前記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などがあげられる。前記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどがあげられる。前記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などがあげられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどがあげられる。前記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などがあげられる。前記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などがあげられる。
【００８３】
一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、ホットフラッシュの治療に経口的に用いる場合は、通常、成人に対して一日につき、０．１ないし３００ｍｇ、好ましくは約１ないし３００ｍｇであり、更に好ましくは約１０ないし２００ｍｇである。通常１日１ないし４回に分けて投与する。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の、本発明の剤の含有量は、剤全体の約０．０１ないし１００重量％である。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、例えば性ホルモンを低下させる薬剤〔例えば、ＧｎＲＨアゴニスト、性ホルモン合成阻害薬（例えばアナストロゾールやレトロゾールなどのアロマターゼ阻害薬など）など〕、性ホルモン作用阻害薬（例えばタモキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニスト、ビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニストなど）、性ホルモン製剤（プレマリン、ラロキシフェンなどのエストロゲン製剤、酢酸メドロキシプロゲステロンなどの黄体ホルモンを含む製剤、エナント酸テストステロンなどのアンドロゲン製剤、およびそれらの合剤など）、骨粗鬆症治療薬（例えばビスフォスフォン酸系薬剤など）、中枢性薬剤〔例えば、抗不安薬、睡眠導入剤、精神分裂病治療剤、パーキンソン氏病治療剤、抗痴呆剤（例えば、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤など）など〕、降圧剤、糖尿病治療剤、抗高脂血症剤、栄養剤（例えば、ビタミン剤など）、鎮痛剤、消化吸収促進剤、胃腸薬などと併用してもよい。
また、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ｔａｃｒｉｎｅ，　ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，　ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，　ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，　ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ−ＤＤＳ，　ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ等）、ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、Ｃａ拮抗剤（例えば、ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，　ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等）、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（例えば、ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ−ＤＤＳ）、アミロイドβ蛋白分泌・凝集阻害薬、ｎｉｆｉｒａｃｅｔａｍ、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅなどのアルツハイマー型痴呆症治療薬と併用してもよい。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００８４】
【発明の実施の形態】
以下に参考例、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ　２００（２００　ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）ＬＡＭＢＤＡ３００（３００　ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ　ＡＭ　５００（５００　ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は　ｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
ｓ　　：シングレット
ｄ　　：ダブレット
ｔ　　：トリプレット
ｄｔ　：ダブルトリプレット
ｍ　　：マルチプレット
ｂｒ　：幅広い
室温とは、約１５ないし２５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。また、実施例で用いる乳糖、トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【実施例】
参考例１
２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ニトロフェニルアセトン（３５．０　ｇ，　１９５　ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８　ｇ，　１９５　ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．１　ｇ，　４０　ｍｍｏｌ）および酢酸（９．１　ｍｌ，　１５９　ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄（５．０　ｇ，　１６０　ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１６．０　ｍｌ，　１６０　ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃で２時間攪拌した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状晶の標題化合物（２２．２　ｇ，　５２％）を得た。
ｍｐ：１６８−１７０℃　（エーテル−へキサンより再結晶）．
元素分析値　Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓとして
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）
計算値：　５４．８９；　４．６１；　９．１４
実測値：　５４．８３；　４．９０；　９．０９
１Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．４０　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　６．２７　（２Ｈ，　ｂｒ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．２３　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４４６，　３３２４，　１６６７，　１５８０，　１５４５，　１５０６，　１４９１，　１４７５，　１４１０，　１３３２　ｃｍ−１．
【００８５】
参考例２
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例１で得られた化合物（５．００　ｇ，　１６．３２　ｍｍｏｌ）のピリジン（３０　ｍｌ）溶液に、フェニルイソシアネート（２．６６　ｍｌ，　２４．４８　ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で６時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール（６　ｍｌ）溶液とした。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６　ｇ，　４０．８０　ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸（２５　ｍｌ，　５０　ｍｍｏｌ）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０９　ｇ，　９８％）を得た。
ｍｐ：＞３００℃．
2004002377.tif 000022
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．５０　（３Ｈ，　ｓ），　７．３１−７．４６　（５Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１２．５０　（１Ｈ，　ｓ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１５，　１６５７，　１５９３，　１５１０　ｃｍ−１．
【００８６】
参考例３
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例２で得られた化合物（５２．５４　ｇ，　０．１３１　ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１９．００　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２２．９０　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０　ｇ，　０．１３８　ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６１．５０　ｇ，　９３％）を得た。
ｍｐ：２８０−２８２℃．
2004002377.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　２．５７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　８．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１９，　１６６９，　１５２４，　１４７３　ｃｍ−１．
【００８７】
参考例４
５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例３で得られた化合物（３０．３４　ｇ，　０．０６０　ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１　ｇ，　０．０７２　ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（１．１５　ｇ，　０．００７　ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（４５０　ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間攪拌した。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．２１　ｇ，　１００％）を得た。
ｍｐ：２２８−２２９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　４．７７　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝８．１　Ｈｚ），　７．２９−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　８．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７２１，　１６８０，　１５２４，　１４７３，　１３４８　ｃｍ−１．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　５８４　（ＭＨ）＋
【００８８】
参考例５
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例４で得られた化合物（８０．００　ｇ，　０．１１９　ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００　ｍｌ，　０．１５５　ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（１８．４５　ｍｌ，　０．１４３　ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（７４．９０　ｇ，　１００％）を得、酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。
ｍｐ：１７３−１７４℃．
2004002377.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　［フリーアミン］δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，ｓ），　６．９５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．１８−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）　［塩酸塩］：　１７１９，　１６７８，　１５９７，　１５２０　ｃｍ−１．
【００８９】
参考例６
６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例５で得られた化合物（３．００　ｇ，　４．８０　ｍｍｏｌ）のギ酸（３０　ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水素−エーテル（１４．４　ｍｌ，　１４．４　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素粉末（３００　ｍｇ）を加え、常温常圧で２時間にわたり攪拌し水素添加した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶の標題化合物（２．４１　ｇ，　８４％）を得た。
ｍｐ：２０５−２０７℃．
2004002377.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６　（２Ｈ，　ｓ），　３．８３　（２Ｈ，　ｂｒ），　３．８８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　６．８８−６．９４　（２Ｈ，　ｍ），　７．２１−７．３１　（８Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５３　（５Ｈ，　ｍ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７１５，　１６５７，　１６２８，　１５３７　ｃｍ−１．
【００９０】
参考例７
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例６で得られた化合物（５．０　ｇ，　８．４１　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０　ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．３４　ｍｌ，　１６．８２　ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３　ｇ，　１６．８２　ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０２　ｇ，　８４．０８　ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７　ｍｌ，　８４．０８　ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して３時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２　ｇ，　８０％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：２０４−２０５℃．
2004002377.tif 000026
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５７　（２Ｈ，　ｓ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．１６−７．３１　（９Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５７　（５Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３３８，　３０６４，　１７１７，　１６６９，　１６２８，　１５９１，　１５３１，　１４７０　ｃｍ−１．
【００９１】
参考例８
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン　塩酸塩
参考例７で得られた白色結晶　（３８．３４　ｇ，　５７．４２　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン　（８００　ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍエーテル性塩化水素（１００　ｍｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール−エーテルから再結晶させて、白色粉末状晶　（４０．０　ｇ，　９９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８２−１８５℃．
2004002377.tif 000027
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，　３０４２，　１７１３，　１６６５，　１６２８，　１５９３，　１５３９，　１４７３　ｃｍ−１．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　６６８　（ＭＨ）＋
【００９２】
実施例１
参考例７で製造した化合物（１００　ｍｇ）、ラクトース（１６５　ｍｇ）、コーンスターチ（２５　ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４　ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１　ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
【００９３】
実験例１
（１）１２５Ｉ−リュープロレリンの調製
３×１０−４Ｍ　リュープロレリン水溶液１０μｌ、および０．０１　ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎａ１２５Ｉ溶液を１０μｌ　（３７　ＭＢｑ）加え、撹拌後、０．００１％　Ｈ２Ｏ２　１０μｌを加えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。１２５Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ（ＴＭは登録商標であることを示す。以下同様。）
ＣＴＲ（４．６ｍｍ×　１０ｃｍ）溶離液：
溶媒Ａ（０．０５％　ＴＦＡ）
溶媒Ｂ（４０％　ＣＨ３ＣＮ−０．０５％　ＴＦＡ）
０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ）
溶出温度：室温
溶出速度：１　ｍｌ／ｍｉｎ
【００９４】
（２）ラットＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜画分の調製
ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー（｛２５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ　サッカロース、１ｍＭ　ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２５ｍＭ　ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１０　Ｕ／ｍｌアプロチニン、１μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μｇ／ｍｌロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０．０３％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッファー２　ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。７００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２　ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１％　ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５　ｍＭ　ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μ　ｇ／ｍｌロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０．０３％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）を加えて懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び１０　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００９５】
（３）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０９個）を５ｍＭ　ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ　ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ　ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０　ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０　ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００９６】
（４）１２５Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った１２５Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度（ＩＣ５０値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を以下に示す。
2004002377.tif 000028
【００９７】
実験例２
２０歳以上４５歳以下の閉経前健康女性３２人に参考例７の化合物を１−２５ｍｇ／日で１４日間投与したところ、血清中エストラジオール濃度は低下したものの、ホットフラッシュは認められなかった。
【発明の効果】
本発明の、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなるホットフラッシュ予防・治療剤は、毒性が低く、優れたホットフラッシュ予防・治療作用を有する。