(57)【要約】【課題】腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の有用な治療剤の提供。【解決手段】腎保護剤と線維化抑制剤を併用することを特徴とする、慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。腎保護剤としてはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などの降圧剤、および抗凝固剤などが、線維化抑制剤としてはＴＧＦ−β阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤などが使用可能である。【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎保護剤と併用するための、線維化抑制剤を有効成分とする、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項２】
線維化抑制剤と併用するための、腎保護剤を有効成分とする、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項３】
腎保護剤と、線維化抑制剤とを組み合わせて含有する、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項４】
腎保護剤と、線維化抑制剤とを別個の製剤として含有する、請求項３記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項５】
線維化抑制剤がＴＧＦ−β阻害剤である、請求項１〜４のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項６】
腎保護剤が降圧剤である、請求項１〜５のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項７】
降圧剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、Ｃａ拮抗剤、利尿剤、α遮断剤、およびβ遮断剤から構成される群から選択される降圧剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項８】
降圧剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤から構成される群から選択される降圧剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項９】
降圧剤が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１０】
降圧剤が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１１】
降圧剤が、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、カプトプリル、エナラプリラート（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、アラセプリル、ペリンドプリルエルブミン、デラプリル、キナプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル、フォシノプリル（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１２】
降圧剤が、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項６記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１３】
ＴＧＦ−β阻害剤が、（１）ＴＧＦ−βの産生阻害剤、（２）ＴＧＦ−βの活性化阻害剤、（３）ＴＧＦ−β受容体拮抗剤、および（４）ＴＧＦ−β受容体を介する細胞内へのシグナル伝達阻害剤、から構成される群から選択される物質、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１２のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１４】
ＴＧＦ−β阻害剤が、分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１３のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項１５】
ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の部分構造および他の芳香環構造を有する分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１４のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【化１】
2004131444.tif 000019
［式中、環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。］
【請求項１６】
ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１３のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化２】
2004131444.tif 000020
［式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいチオフェン環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいイソチアゾール環を表す。
Ｗ２は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ａｒ２は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ１およびＡｒ１は、下記（１）または（２）の意味を表す。
（１）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。
Ａｒ１は、置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールを表す。
（２）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンまたは−Ｙ−Ｗ３−を表す。
Ｙは、酸素原子またはシクロアルカンジイルを表す。Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンを表す。
Ａｒ１は、Ｗ１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環性ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環性ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい。］
【請求項１７】
ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１６のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化３】
2004131444.tif 000021
［式中、Ｒ１は、１つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１６における意義と同義である。］
【請求項１８】
ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１７のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化４】
2004131444.tif 000022
［式中、Ｗ４は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−またはメチレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ３は、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノまたはアルキルスルホニルアミノを表す。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表す。
Ｒ５は、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。］
【請求項１９】
ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項５〜１８のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化５】
2004131444.tif 000023
［式中、Ｒ３およびＲ５は、請求項１８における意義と同義である。］
【請求項２０】
腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、慢性腎盂腎炎、アミロイド腎、ループス腎炎、慢性腎不全および糖尿病性腎症から構成される群から選択される腎疾患である、請求項１〜１９のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項２１】
腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、糖尿病性腎症である、請求項１〜１９のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【請求項２２】
腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、２型糖尿病由来の腎症である、請求項１〜２１のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性腎疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
臓器または組織の線維化は、臓器または組織が何らかの原因によって、侵襲または損傷を受けた時にその修復または防御機構として、細胞外基質が臓器内に過剰に蓄積することで生じる。細胞外基質とは、組織の細胞を取り巻く物質をいい、主なものとしては、コラーゲン、エラスチン等の線維性蛋白質、プロテオグリカン等の複合糖質、およびフィブロネクチン、ラミニン等の糖蛋白質等がある。侵襲または損傷による臓器等の障害の程度が軽微であれば、修復瘢痕も残らず、臓器等は正常に回復する。しかし、侵襲または損傷による臓器等の障害の程度が大きい場合や持続する場合、修復瘢痕の線維化が臓器等の本来の機能に障害を与える。さらに、それが原因となって新たな線維化を生ずるといった悪循環が形成される。究極的には臓器等の不全が生じ、最悪の場合、死亡にいたる。
【０００３】
ＴＧＦ−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ−β）は細胞外基質の蓄積に対して、重要な役割を果たしている。ＴＧＦ−βを正常な動物に投与すると様々な組織において線維化が起こる。また、ＴＧＦ−βを高発現するトランスジェニックマウスにおいても組織の線維化が見られることが報告されている。
【０００４】
ＴＧＦ−βは以下のように組織の線維化に関与している。
（１）　細胞に対して作用し、フィブロネクチン、コラーゲン、プロテオグリカン等の細胞外基質産生を強力に上昇させる。
（２）　細胞外基質の分解酵素の発現を減少させるとともに、細胞外基質分解酵素のインヒビターの発現を強力に促進することによって、細胞外基質の分解を抑制する。
（３）　細胞外基質を産生する細胞を増殖させる。
【０００５】
従って、ＴＧＦ−βを阻害することは、細胞外基質の蓄積を阻害するための有用な手段である。実際に線維化モデル動物に対してＴＧＦ−βの抗血清を投与すると線維化が軽減されることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。また、ＴＧＦ−β阻害活性を示す低分子化合物が報告されている（例えば、特許文献１〜４、非特許文献２参照）。一部のＴＧＦ−β阻害剤については、腎臓の線維化モデルに投与することにより、腎臓の線維化が抑制されることが報告されている（例えば、特許文献１、特許文献３参照）。
【０００６】
１９９１年にＢｒａｄｈａｍらによって報告されたＣＴＧＦ（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ）について、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて細胞外基質の産生促進作用があることや、臓器線維化を示す患者や動物モデルの線維化した組織においてその発現が上昇していることが知られている。また、ＣＴＧＦに対する抗体が培養細胞におけるコラーゲン合成を阻害することが報告されている。従って、ＣＴＧＦ阻害剤は腎臓を含む臓器線維症の治療薬として有用であることが期待されている。
【０００７】
腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患は高血糖、免疫異常などの原因により発症する腎疾患であり、ＩｇＡ腎症に代表される慢性糸球体腎炎、および糖尿病性腎症などでは腎臓へ細胞外基質が蓄積（線維化）することが組織学的な特徴である。特に近年、生活水準の向上による食生活の変化、運動不足傾向の増加により糖尿病患者が急増しており、その合併症としての糖尿病性腎症患者数も年々増加している。糖尿病性腎症は、糖尿病の成因によらず（１型糖尿病：自己免疫的な機序により発症。２型糖尿病：過食、運動不足などの要因により発症。）、慢性的に高血糖状態が持続されて発症する合併症である。臨床的には、タンパク尿、浮腫、高血圧、腎不全等の症状を呈する。組織学的な変化としては、まず、びまん性病変として細胞外基質の蓄積による糸球体基底膜の肥厚とメサンギウム領域の拡大が観察され、更に進行すると結節性病変が出現する。末期腎不全にまで病態が進行した場合、死亡を回避するためには人工透析あるいは腎移植の手段に頼らざるを得ない。しかし、人工透析は患者にとってＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｏｆ　Ｌｉｆｅ；生活の質）が著しく低下する上に、高額の医療費が問題となっている。また、腎移植についても未だ一般化した治療法とは言い難い。
【０００８】
糖尿病性腎症などの慢性腎疾患の進展には血圧の影響が大きいことが知られており、血圧コントロールにより腎症の進展を遅延できることが報告されている。特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（ＡＩＩ受容体拮抗剤）が２型糖尿病由来の腎症の進展抑制作用を示すことが報告され（非特許文献３、非特許文献４参照）　、米国糖尿病学会の糖尿病性腎症治療のガイドラインにおいてアンジオテンシン変換酵素阻害剤（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　Ｅｎｚｙｍｅ阻害剤；ＡＣＥ阻害剤）とともに糖尿病性腎症の進展抑制に有用な薬剤として記載されている（非特許文献５参照）。しかし、ＡＩＩ受容体拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤の効果も限定的であり、糖尿病性腎症を対象としたＡＩＩ受容体拮抗剤の大規模臨床試験において、末期腎不全、死亡などへの進展が数ヶ月遅延するだけであることが報告されており（非特許文献３、非特許文献４参照）　、より有効な治療薬、治療法が待望されている。
【０００９】
このような状況にもかかわらず、これまで、ＴＧＦ−β阻害剤に代表される線維化抑制剤と、降圧剤に代表される腎保護剤を併用した場合の慢性腎疾患進展抑制効果を実際に検討した報告は全く知られていなかった。
【００１０】
【特許文献１】
国際公開第０２／１０１３１号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０１／７２７３７号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／０５１０９号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／４４７４３号パンフレット
【００１１】
【非特許文献１】
「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，（英国），１９９０年，第３４６巻，ｐ．３７１−３７４
【非特許文献２】
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、（米国），２００２年，第４５巻，ｐ．９９９−１００１
【非特許文献３】
「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、（米国），２００１年，第３４５巻，ｐ．８６１−８６９
【非特許文献４】
「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、（米国），２００１年，第３４５巻，ｐ．８５１−８６０
【非特許文献５】
「ダイアベテス・ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ）」、（米国），２００２年，第２５巻，ｐ．Ｓ８５−Ｓ８９
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の有用な治療法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行い、ＴＧＦ−β阻害剤に代表される線維化抑制剤と、降圧剤に代表される腎保護剤を慢性腎疾患モデル動物に併用投与した結果、それぞれ単独では有効性が認められなかった用量の薬剤を併用投与した場合に、予想外の相乗効果が得られることにより、慢性腎疾患の進展抑制作用が見られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１４】
［１］腎保護剤と併用するための、線維化抑制剤を有効成分とする、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
［２］線維化抑制剤と併用するための、腎保護剤を有効成分とする、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
［３］腎保護剤と、線維化抑制剤とを組み合わせて含有する、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００１５】
［４］腎保護剤と、線維化抑制剤とを別個の製剤として含有する、［３］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００１６】
［５］線維化抑制剤がＴＧＦ−β阻害剤である、［１］〜［４］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００１７】
［６］腎保護剤が降圧剤である、［１］〜［５］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００１８】
［７］降圧剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、Ｃａ拮抗剤、利尿剤、α遮断剤、およびβ遮断剤から構成される群から選択される降圧剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００１９】
［８］降圧剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤から構成される群から選択される降圧剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２０】
［９］降圧剤が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２１】
［１０］降圧剤が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２２】
［１１］降圧剤が、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、カプトプリル、エナラプリラート（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、アラセプリル、ペリンドプリルエルブミン、デラプリル、キナプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル、フォシノプリル（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２３】
［１２］降圧剤が、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩から構成される群から選択されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、［６］記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２４】
［１３］ＴＧＦ−β阻害剤が、（１）ＴＧＦ−βの産生阻害剤、（２）ＴＧＦ−βの活性化阻害剤、（３）ＴＧＦ−β受容体拮抗剤、および（４）ＴＧＦ−β受容体を介する細胞内へのシグナル伝達阻害剤、から構成される群から選択される物質、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１２］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２５】
［１４］ＴＧＦ−β阻害剤が、分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１３］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００２６】
［１５］ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の部分構造および他の芳香環構造を有する分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１４］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【化６】
2004131444.tif 000002
［式中、環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。］
【００２７】
［１６］ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１３］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化７】
2004131444.tif 000003
［式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいチオフェン環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいイソチアゾール環を表す。
Ｗ２は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ａｒ２は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ１およびＡｒ１は、下記（１）または（２）の意味を表す。
（１）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。
Ａｒ１は、置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールを表す。
（２）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンまたは−Ｙ−Ｗ３−を表す。
Ｙは、酸素原子またはシクロアルカンジイルを表す。Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンを表す。
Ａｒ１は、Ｗ１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環性ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環性ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい。］
【００２８】
［１７］ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１６］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化８】
2004131444.tif 000004
［式中、Ｒ１は、１つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、［１６］における意義と同義である。］
【００２９】
［１８］ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１７］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化９】
2004131444.tif 000005
［式中、Ｗ４は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−またはメチレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ３は、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノまたはアルキルスルホニルアミノを表す。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表す。
Ｒ５は、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。］
【００３０】
［１９］ＴＧＦ−β阻害剤が、以下の構造を有する化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である、［５］〜［１８］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
式：
【化１０】
2004131444.tif 000006
［式中、Ｒ３およびＲ５は、［１８］における意義と同義である。］
【００３１】
［２０］腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、慢性腎盂腎炎、アミロイド腎、ループス腎炎、慢性腎不全および糖尿病性腎症から構成される群から選択される腎疾患である、［１］〜［１９］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００３２】
［２１］腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、糖尿病性腎症である、［１］〜［１９］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
［２２］腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患が、２型糖尿病由来の腎症である、［１］〜［２１］のいずれか記載の予防剤、進展抑制剤、または治療剤。
【００３３】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
「置換ピロール環」、「置換インドール環」、「置換チオフェン環」、「置換ピラゾール環」、「置換ベンゼン環」、「置換イミダゾール環」および「置換イソチアゾール環」における置換基としては、Ｒ１と同じ基（水素原子は除く）が挙げられ、１つあるいは複数（例えば、２または３個）あってもよい。Ｒ１と同じ基とは、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００３４】
「Ｒ２およびＲ５における置換アルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。Ｒ２における置換アルキルの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ等が挙げられる。Ｒ５における置換アルキルの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等が挙げられる。
「Ｒ１における置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ、水酸基、オキソ等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。
【００３５】
「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。
【００３６】
「Ｒ２およびＲ５における置換アルコキシ」の置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。Ｒ２における置換アルコキシの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ等が挙げられる。Ｒ５における置換アルコキシの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等が挙げられ、特に好ましい置換アルコキシとして、２−モルホリノエトキシ等が挙げられる。
【００３７】
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキセノイル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルカノイルが挙げられる。
【００３８】
「アルケニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
「アルケニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ６アルケニルオキシが挙げられ、具体的には、アリルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ４アルケニルオキシが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００３９】
「アルキニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ６アルキニルオキシが挙げられ、具体的には、アリルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ４アルキニルオキシが挙げられる。
【００４０】
「アルキレン」としては、例えば各アルキレンの炭素数の範囲に応じた直鎖のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００４１】
「Ｗ２におけるＣ１−Ｃ４アルキレン」の好ましい例としては、メチレン、エチレンが挙げられ、特に好ましくはメチレンが挙げられる。
【００４２】
「Ａｒ１が置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールである場合のＷ１におけるＣ１−Ｃ４アルキレン」の好ましい例としては、メチレン等が挙げられる。
「Ａｒ１が、Ｗ１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい場合のＷ１におけるＣ２−Ｃ５アルキレン」の好ましい例としては、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。
【００４３】
「Ｗ３におけるＣ１−Ｃ５アルキレン」の好ましい例としては、メチレン、エチレン等が挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子等が挙げられ、独立して１または２個置換することができる。
【００４４】
「アルケニレン」としては、例えば各アルケニレンの炭素数の範囲に応じた直鎖のアルケニレンが挙げられる。具体的にはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、２，４−ペンタジエニレン等が挙げられ、二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としては、トランスが挙げられる。
【００４５】
「Ａｒ１が、Ｗ１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい場合のＷ１におけるＣ２−Ｃ５アルケニレン」の好ましい例としては、直鎖のトランスＣ３−Ｃ４アルケニレンが挙げられ、特に好ましくは、トランス−２−プロペニレンが挙げられる。
【００４６】
「Ｃ２−Ｃ５アルキニレン」としては、例えば直鎖のＣ２−Ｃ５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン等が挙げられる。
「置換アルケニレン」および「置換アルキニレン」における置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられ、独立して１または２個置換することができる。
【００４７】
「アリール」としては、例えばＣ６−Ｃ１０アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられる。
【００４８】
「単環性ヘテロアリール」としては、ヘテロアリールのうち単環性のヘテロアリールを挙げることができる。
「Ａｒ１における単環性ヘテロアリール」の好ましい例としては、塩基性の低い（ｐＫｂ＜７）単環性ヘテロアリールが挙げられ、さらに好ましくは硫黄原子または酸素原子を含む単環性５員ヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくはチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等が挙げられる。
【００４９】
「Ａｒ２におけるヘテロアリール」の好ましい例としては、塩基性の低い（ｐＫｂ＜７）ヘテロアリールが挙げられ、さらに好ましくは硫黄原子または酸素原子を含む単環性５員ヘテロアリール、および二環性ヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくはチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
「１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリル、４−Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジル、キノキサリル、キナゾリル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられる。好ましいものとして、キノリル、キノキサリル、ナフチリジル等が挙げられ、特に好ましくは３−キノリル、２−キノキサリル、３−ナフチリジル等が挙げられる。
【００５０】
「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換ヘテロアリール」および「置換された１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」における置換基、並びに「Ａｒ１における置換アリールおよび置換単環性ヘテロアリール」における他の置換基としては、例えば、以下のものが挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。
【００５１】
・置換されてもよいアルキル
（本置換アルキルにおける置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・置換されてもよいアルコキシ
（本置換アルコキシにおける置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル
（本置換アルケニルおよび本置換アルキニルにおける置換基としては、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・アルケニルオキシ、水酸基、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホン、シアノ、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、１，３−ジオキサン−２−イル等
【００５２】
「Ａｒ２における置換アリール」、「Ａｒ２における置換フェニル」および「Ａｒ２における置換ヘテロアリール」における置換基の好ましい例としては、例えば、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、モルホリノ等が挙げられる。さらに好ましくは、置換されてもよいアルキル（置換アルキルの置換基がハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等である）、置換アルコキシ（置換アルコキシの置換基がハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等である）、水酸基等が挙げられ、特に好ましくは、メチル、メトキシ、２−モルホリノエトキシ、水酸基等が挙げられる。Ａｒ２が置換フェニルである場合、それらの置換基の置換位置としては、Ｗ２の結合位置に対しパラ位が好ましい。
【００５３】
「Ａｒ１における置換された１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」の置換基、および「Ａｒ１における置換アリールおよび置換単環性ヘテロアリール」における他の置換基の好ましい例としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ等が挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル（置換アルキルの置換基がハロゲン原子、アルコキシ等である）、置換アルコキシ（置換アルコキシの置換基がハロゲン原子、アルコキシ等である）、シアノ等が挙げられ、特に好ましくは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、シアノ等が挙げられ、さらに特に好ましくは、塩素原子、メチル、シアノ等が挙げられる。Ａｒ１が置換フェニルである場合、それらの置換基の置換位置としては、Ｗ１の結合位置に対しパラ位が好ましい。
【００５４】
Ａｒ１におけるアリールまたは単環性ヘテロアリールで、Ｗ１の結合位置に対しオルト位およびメタ位とは、Ｗ１の結合位置に隣接する位置およびそのさらに隣接する位置のことを言う。例えば、Ａｒ１がフェニルの場合、オルト位、メタ位、パラ位は下記の位置を表す。
【化１１】
2004131444.tif 000007
【００５５】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
「シクロアルカンジイル」としては、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカンジイルが挙げられ、具体的には１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、１，２−シクロペンタンジイル、１，２−シクロヘキサンジイル、１，３−シクロヘキサンジイル、１，４−シクロヘキサンジイル等が挙げられる。
【００５６】
「アルキル置換されてもよいアミノ」、「アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ」、「アルキル置換されてもよいカルバモイル」および「アルキル置換されてもよいスルファモイル」において、アルキルまたはアルコキシアルキルが置換する場合は、１または２個の同一または異なるアルキルまたはアルコキシアルキルが置換することができる。
【００５７】
「環状アミノ」としては、例えば環構成原子として酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでもよい５〜７員環状のアミノが挙げられ、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられる。特に好ましい環状アミノとして、モルホリノが挙げられる。
【００５８】
本発明の腎保護剤としては、例えば降圧剤、抗凝固剤（ヘパリン、ワーファリンなど）、抗血小板剤（ジピリダモール、塩酸ジラセブなど）、経口吸着剤（球形吸着炭など）、ステロイド剤（デキサメタゾン、プレドニゾロンなど）、免疫抑制剤（ミゾリビン、シクロスポリンなど）、ＰＫＣ−β阻害剤（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ　ｍｅｓｉｌａｔｅ　ｈｙｄｒａｔｅ［ＬＹ−３３３５３１；ＷＯ　９７／１８８０９］など）、およびＡＧＥ蓄積阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ−Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　Ｅｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔ（非酵素的糖化蛋白）の蓄積阻害剤；例えば、ピリドキサミン［特公昭４５−１１９０３］など）などをあげることができる。
【００５９】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、Ｃａ拮抗剤、利尿剤、α遮断剤、およびβ遮断剤をあげることができる。これらの中で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、降圧作用に加え、アンジオテンシンＩＩの血圧を介さない腎臓への直接の増悪作用を阻害することによっても腎保護作用を示すため、より好ましい降圧剤である。
【００６０】
本発明に用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、以下に限定されないが、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタンなどを、その好ましい例としてあげることができる。これらのうち、特に好ましい例としては、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンをあげることができる。
【００６１】
これらのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、薬学上許容される塩、または薬学上許容されるプロドラッグの形で用いることもできる。好ましい塩またはプロドラッグの例としては、限定されないが、例えばロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ　ｍｅｓｉｌａｔｅ）などをあげることができる。
【００６２】
本発明に用いられるアンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、以下に限定されないが、例えば、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、カプトプリル、エナラプリラート（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、アラセプリル、ペリンドプリルエルブミン、デラプリル、キナプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル、フォシノプリル（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）などを、その好ましい例としてあげることができる。これらのうち、特に好ましい例としては、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリルをあげることができる。
【００６３】
これらのアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、薬学上許容される塩、または薬学上許容されるプロドラッグの形で用いることもできる。好ましい塩またはプロドラッグの例としては、限定されないが、例えばマレイン酸エナラプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、塩酸デラプリル、塩酸キナプリル、フォシノプリルナトリウム（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ　ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゾフェノプリルカルシウム（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ　ｃａｌｃｉｕｍ）などをあげることができる。
【００６４】
Ｃａ拮抗剤としては、以下に限定されないが、例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニカジピン、ジルチアゼム、マニジピン、ベニジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、バルニジピン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩などを、その好ましい例としてあげることができる。
利尿剤としては、以下に限定されないが、例えば、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、トリアムテレン、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩などを、その好ましい例としてあげることができる。
α遮断剤としては、以下に限定されないが、例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩などを、その好ましい例としてあげることができる。
β遮断剤としては、以下に限定されないが、例えば、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、アロチノロール、セリプロロール、ベタキソール、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩などを、その好ましい例としてあげることができる。
【００６５】
本発明における線維化抑制剤としては、例えば、ＴＧＦ−β阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、コラーゲン合成阻害剤（プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤など）などが挙げられる。
【００６６】
本発明に用いられるＴＧＦ−β阻害剤としては、例えば（１）ＴＧＦ−βの産生阻害剤、（２）ＴＧＦ−βの活性化阻害剤、（３）ＴＧＦ−β受容体拮抗剤、および（４）ＴＧＦ−β受容体を介する細胞内へのシグナル伝達経路阻害剤をあげることができる。これらのうち、細胞内シグナル伝達阻害剤としてはＴＧＦ−βレセプターキナーゼ阻害剤、Ｓｍａｄ、ｐ３８などのシグナル伝達因子阻害剤があげられる。
これらＴＧＦ−β阻害剤にはＴＧＦ−β阻害活性を有する化合物、その薬学上許容されるプロドラッグ、およびそれらの薬学上許容される塩があげられる。
【００６７】
また、ＴＧＦ−β阻害剤にはＴＧＦ−βもしくはＴＧＦ−βレセプターに結合する抗体、デコリンに代表されるＴＧＦ−β結合蛋白、可溶性ＴＧＦ−βレセプターなど、ＴＧＦ−βの作用を直接または間接に阻害する生理活性蛋白質が含まれる。更にはＴＧＦ−β遺伝子の発現を制御するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＧＦ−β作用を発揮するための転写調節因子を捕捉するためのオリゴヌクレオチドなどの核酸もＴＧＦ−β阻害剤に含まれる。
【００６８】
ＴＧＦ−β阻害活性を有する化合物としては、例えば、▲１▼線維芽細胞の細胞外基質産生阻害試験、▲２▼細胞増殖抑制阻害試験、▲３▼ＴＧＦ−β誘導レポータージーン試験、▲４▼ＴＧＦ−β結合阻害試験等の試験で阻害活性が認められる化合物が挙げられる。▲１▼線維芽細胞の細胞外基質産生阻害試験　　（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８８，　Ｖｏｌ．２６３：
ｐ３０３９　）
ＴＧＦ−βによって合成が促進されるプロテオグリカン産生量を３５Ｓ硫酸ナトリウムの取り込みなどを指標に評価する試験である。
▲２▼細胞増殖抑制阻害試験（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，　１９９５，　Ｖｏｌ．７：ｐ３８９）
ＴＧＦ−βによって細胞増殖抑制を受ける細胞を用いて、その増殖抑制効果の解除を３Ｈ−チミジンの取り込みなどを指標に評価する試験である。
▲３▼ＴＧＦ−β誘導レポータージーン試験（Ｎａｔｕｒｅ，　１９９７，　Ｖｏｌ．３８９：ｐ６３１）
ＴＧＦ−βによって発現が変化する遺伝子の転写調節領域を利用し、レポータージーン活性を指標にＴＧＦ−β阻害活性を評価する試験である。
▲４▼ＴＧＦ−β結合阻害試験（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．，　１９８７，　Ｖｏｌ．１４６：ｐ１７４）
１２５Ｉ−ＴＧＦ−βリガンドとレセプターの結合を指標にＴＧＦ−β結合阻害を評価する試験である。
ＴＧＦ−β阻害活性を有する化合物の好ましいものとしては、▲１▼に記載された線維芽細胞の細胞外基質産生阻害試験において１０μＭの濃度で少なくとも５０％阻害する化合物が挙げられる。
【００６９】
本発明のＴＧＦ−β阻害剤として好ましい一つの態様は、分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である。
【００７０】
その中でさらに好ましい態様は、以下の部分構造および他の芳香環構造を有する分子量が６００以下の低分子化合物、それらの薬学上許容されるプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩である。
【化１２】
2004131444.tif 000008
［式中、環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。］
他の芳香環構造としては、例えば、５員または６員の芳香環構造が挙げられる。５員芳香環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む５員複素芳香環が挙げられ、具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等が挙げられる。６員芳香環としては、ベンゼン環、および１から３個の窒素原子を含む６員複素芳香環が挙げられ、具体的には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等があげられる。好ましい他の芳香環構造としては、ベンゼン環、ピロール環等があげられる。
【００７１】
本発明のＴＧＦ−β阻害剤として好ましいもう一つの態様として、以下の（１）〜（４）があげられる。より好ましくは、これらのＴＧＦ−β阻害剤の中で、分子量が６００以下の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩をあげることができる。
【００７２】
（１）　ピロール誘導体（ＷＯ　０２／１０１３１）
（１ａ）
式：
【化１３】
2004131444.tif 000009
［式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいチオフェン環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいイソチアゾール環を表す。
Ｗ２は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ａｒ２は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ１およびＡｒ１は、下記（１）または（２）の意味を表す。
（１）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表す。
Ａｒ１は、置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールを表す。
（２）　Ｗ１は、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンまたは−Ｙ−Ｗ３−を表す。
Ｙは、酸素原子またはシクロアルカンジイルを表す。Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンを表す。
Ａｒ１は、Ｗ１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環性ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環性ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい。］
で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩等。
【００７３】
（１ａ）のピロール誘導体の中で、より好ましいものとして以下をあげることができる。
（１ｂ）
【化１４】
2004131444.tif 000010
［式中、Ｒ１は、１つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、（１ａ）における意義と同義である。］
で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩等。
【００７４】
（１ｂ）のピロール誘導体の中で、さらに好ましいものとして以下をあげることができる。
（１ｃ）
【化１５】
2004131444.tif 000011
［式中、Ｗ４は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−またはメチレンを表す。
Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ３は、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノまたはアルキルスルホニルアミノを表す。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表す。
Ｒ５は、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。］
で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩等。
【００７５】
（１ｃ）のピロール誘導体の中で、さらに好ましいものとして以下をあげることができる。
（１ｄ）
【化１６】
2004131444.tif 000012
［式中、Ｒ３およびＲ５は、［２１］における意義と同義である。］
で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩等。
【００７６】
（２）　トリアリールイミダゾール誘導体（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２００２，　４５，　９９９−１００１；　ＷＯ０１／７２７３７）
【化１７】
2004131444.tif 000013
［式中、Ｒ１はナフチルを表す。または、Ｒ１はハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒからなる群から任意に選ばれる１個または複数の置換基で置換されてもよいフェニルを表す（Ｒは水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎは０、１、２または３を表す）。または、Ｒ１は５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮環したフェニルを表す（ここで、芳香環または非芳香環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれる最多で３個までのヘテロ原子を含んでもよい）。
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子またはアルコキシを表す。
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、テトラゾール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＨＲ’、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’または（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’を表す（Ｒ’は水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎは０、１、２または３を表す）。
Ｘ１およびＸ２の一方はＮまたはＣＲ”を表し、他方はＮＲ”またはＣＨＲ”を表す（Ｒ”は水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを表す）。または、Ｘ１およびＸ２の一方がＮまたはＣＲ”である場合、他方は硫黄原子または酸素原子であってもよい。
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下記の通りである化合物は除く。
｛Ｒ１はナフチルを表す。または、Ｒ１はハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒからなる群から任意に選ばれる１個または複数の置換基で置換されてもよいフェニルを表す（Ｒは水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ｎは０、１、２または３を表す）。または、Ｒ１は５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮環したフェニルを表す（ここで、芳香環または非芳香環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれる最多で２個までのヘテロ原子を含んでもよい）。
Ｒ２は、水素原子、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１−６アルキルを表す。
Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＯ２Ｒを表す（Ｒは水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）。｝］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
代表的化合物として、以下のトリアリールイミダゾール誘導体が挙げられる。
【化１８】
2004131444.tif 000014
【００７７】
（３）　ピリジルアクリル酸アミド誘導体（ＷＯ　９９／０５１０９）
【化１９】
2004131444.tif 000015
［式中、Ａｒ１は置換又は非置換のピリジル基を表す。
Ａｒ２は置換又は非置換のフェニル基を表す。
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアリール基を表す。
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を表す。
Ｒ３は水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ａ及びＢは、同一又は異なり、それぞれ水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基を表すか、共同してオキソ基、チオキソ基、式：　＝Ｎ−Ｙ
（Ｙはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、水酸基、アラルキルオキシ基又はＣ１−６アルコキシ基を表す。）
で示される基又は式：　−Ｚ１−Ｍ−Ｚ２−
（Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なり、それぞれ酸素原子、硫黄原子又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、Ｍは鎖員２〜４のアルキレン基又は１，２−フェニレン基を表す。）
で示される基を表し、また、Ａが水酸基で、Ｂが１−Ｃ１−６アルキル−イミダゾール−２−イル基であってもよい。
ｎは１〜３の整数を表す。］
で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学上許容される塩。
【００７８】
（４）　インドールカルボキサミド誘導体（ＷＯ　００／４４７４３）
【化２０】
2004131444.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アリール、芳香族複素環基、又はアリールアルキルを表す（かかるアリール、芳香族複素環基、及びアリールアルキルのアリール部分は、１〜３個の同一又は異なる、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、又はニトロで置換されていてもよい。）。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、シアノ、又はニトロを表す。又は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の中で隣接する２個の基が一緒になって、メチレンジオキシはエチレンジオキシを形成していてもよい。
Ｒ７は、Ｒ８で置換されていてもよい環状アミノ、又はＲ９で置換されていてもよいアザビシクロアルキルアミノを表す。
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アシル、アリール、芳香族複素環基、又はアリールアルキルを表す（かかるアリール、芳香族複素環基、及びアリールアルキルのアリール部分は、１〜３個の同一又は異なる、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジカルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、又はニトロで置換されていてもよい。］
で示されるインドールカルボキサミド誘導体又はその薬学上許容される塩。
【００７９】
本発明に用いられるＣＴＧＦ阻害剤としては、例えば（１）ＣＴＧＦの産生阻害剤、（２）不活性型ＣＴＧＦから活性型ＣＴＧＦへの変換阻害剤、（３）ＣＴＧＦ受容体拮抗剤、および（４）ＣＴＧＦ受容体を介する細胞内へのシグナル伝達経路阻害剤をあげることができる。また、ＣＴＧＦ阻害剤にはＣＴＧＦもしくはＣＴＧＦレセプターに結合する抗体、可溶性ＣＴＧＦレセプターなど、ＣＴＧＦの作用を直接または間接に阻害する生理活性蛋白質が含まれる。更にはＣＴＧＦ遺伝子の発現を制御するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＣＴＧＦ作用を発揮するための転写調節因子を捕捉するためのオリゴヌクレオチドなどの核酸もＣＴＧＦ阻害剤に含まれる。
【００８０】
本発明における、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患としては、例えば慢性糸球体腎炎、腎硬化症、慢性腎盂腎炎、アミロイド腎、ループス腎炎、慢性腎不全および糖尿病性腎症をあげることができる。糖尿病性腎症としては、１型糖尿病あるいは２型糖尿病に由来する糖尿病性腎症をあげることができる。
【００８１】
本発明における、腎保護剤または線維化抑制剤がプロドラッグの時、薬学上許容されるプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により元の化合物に変換しうる化合物、すなわち生体内で酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして元の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして元の化合物に変化する化合物をいう。薬学上許容されるプロドラッグの例としては、元の化合物がアミノ基を有する場合には、元の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、元の化合物のアミノ基がアラニル化、エイコサノイル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；元の化合物が水酸基を有する場合には、元の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、元の化合物の水酸基がアセチル化、プロパノイル化、パルミトイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；元の化合物がカルボキシル基を有する場合には、元の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、元の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、元の化合物から製造することができる。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発　第７巻　分子設計」第１６３頁から第１９８頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよい。
【００８２】
本発明における薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
【００８３】
本発明の腎保護剤または線維化抑制剤には、あらゆる互変異性体、水和物等の溶媒和物、およびあらゆる態様の結晶形、さらに存在する光学異性体の全てのものも包含している。
【００８４】
ＴＧＦ−β阻害剤は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与するための剤型としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口的に投与するための剤型としては、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用等）、経皮剤（クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、パッチ剤、マトリクス剤等）、経鼻剤、直腸投与剤（坐剤等）等が挙げられる。これらの製剤は、通常の方法に従って製造することができる。
【００８５】
錠剤等の経口固体製剤は、例えば、ＴＧＦ−β阻害剤を、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、ショ糖、トウモロコシ澱粉、セルロース、リン酸水素カルシウム等）、崩壊剤（カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウム等）、結合剤（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドキシプルピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム等）、矯味矯臭剤、安定化剤、着色剤等と混合し、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
【００８６】
経口液剤は、例えば、ＴＧＦ−β阻害剤を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【００８７】
注射剤は、例えば、ＴＧＦ−β阻害剤を、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、さらに補助剤としてｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤等を必要に応じて加えることで製造することができる。
【００８８】
ＴＧＦ−β阻害剤以外の線維化抑制剤は、個々の薬剤によって異なるが、すでに市販されている場合はその剤と同様の剤型のものを、同様の製造方法により製造することができる。市販されていない薬剤については、経口的または非経口的に投与することができ、剤型および製剤の製造方法は、ＴＧＦ−β阻害剤と同様に通常の剤型、製造方法に従って製造することができる。
【００８９】
ＴＧＦ−β阻害剤、およびそれ以外の線維化抑制剤の投与量、投与回数は、個々の薬剤、疾患、年齢、体重、投与形態等によって異なる。例えば、経口的に投与する場合は、通常、成人（６０Ｋｇ）に対し１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約３００ｍｇ、特に好ましくは約１〜約１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合は、成人（６０Ｋｇ）に対し１日あたり約０．１〜約３００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇを１回または数回に分けて、あるいは継続的に投与することができる。
【００９０】
本発明の腎保護剤は、すでに市販されている腎保護剤と同様にして、慢性腎疾患の治療を必要とする患者に投与することができる。
本発明の降圧剤は基本的には、すでに市販されている降圧剤と同様にして、慢性腎疾患の治療を必要とする患者に投与することができる。降圧剤の投与量は製品ごとに異なるものの、単独で用いられる場合の好ましい投与量として、例えばマレイン酸エナラプリルの場合は約１〜５０ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約２．５〜１０ｍｇ／ヒト／日、リシノプリルの場合は約１〜１００ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約５〜２０ｍｇ／ヒト／日、塩酸ベナゼプリルの場合は約１〜５０ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約２．５〜１０ｍｇ／ヒト／日、塩酸イミダプリルの場合は約１〜５０ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約２．５〜１０ｍｇ／ヒト／日、ロサルタンカリウムの場合は約１０〜５００ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約２５〜１００ｍｇ／ヒト／日、カンデサルタンシレキセチルの場合は約０．５〜５０ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約２〜１２ｍｇ／ヒト／日、イルベサルタンの場合は約１０〜１０００ｍｇ／ヒト／日、より好ましくは約７５〜３００ｍｇ／ヒト／日をあげることができる。線維化抑制剤と併用される場合、本発明の降圧剤は、上記記載の単独で通常用いられる用法・用量と同程度か、またはそれを適宜減量した用法・用量で投与することができる。
【００９１】
線維化抑制剤と、腎保護剤とは、同時に、もしくは一方を先に投与することもできるし、両者を組み合わせた合剤として投与することもできる。例えば、これに限定されないが、１日１回両剤を同時に投与することもできるし、一方を１日２−３回投与し、他方を１日１回投与とすることもできる。
【００９２】
本発明の線維化抑制剤と、腎保護剤とは、両者を別個の製剤として含有するパッケージ形態で提供されることも可能である。この際、両者を併用して投与することを指示した指示書を含むパッケージ形態で提供されることも可能である。
【００９３】
また、本発明の線維化抑制剤は、（１）最大投与量の腎保護剤の投与を受けている患者であって、慢性腎疾患の予防、進展抑制、または治療効果が不十分な慢性腎疾患患者；または（２）副作用によって十分な量の腎保護剤が投与できない慢性腎疾患患者；に投与することもより有用である。
【００９４】
【実施例】
以下、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例では、線維化抑制剤としてＴＧＦ−β阻害剤である　ＷＯ　０２／１０１３１に記載の式（Ｂ）のピロール誘導体を、腎保護剤として降圧剤であるロサルタンを用いた。
【化２１】
2004131444.tif 000017
【００９５】
試験例１
糖尿病性腎症モデル（ｄｂ／ｄｂマウス）を用いた評価
ｄｂ／ｄｂマウスは肥満、糖尿病を自然発症するモデルとして知られているが、長期間飼育を継続することで腎機能が低下し、糖尿病性腎症モデルとなることが知られている。当該モデルを用いて、式（Ｂ）の化合物とロサルタンを併用投与する評価を行った。
雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ（以下ｄｂ／ｄｂ）マウスを日本クレア（株）より６週齢で購入し、予備飼育の後、十分糖尿病が発症した９週齢の時点より実験を開始した。飼育室は温度２０℃以上２６℃以下、相対湿度３０％以上７０％以下に制御され、照明は１２時間点灯（８：００〜２０：００）、１２時間消灯（２０：００〜８：００）のサイクルで制御された。飲料水は滅菌水道水を自由摂取させた。
ｄｂ／ｄｂマウスの体重および血糖値により以下の４群に群分けした。式（Ｂ）の化合物およびロサルタン（市販の錠剤（ニューロタン、萬有製薬）を粉砕して使用）は粉末飼料中（ＣＥ−２、日本クレア）に混ぜて、自由摂食させることによりマウスに投与した。
１．対照群：何も添加しない飼料を与えた群
２．ロサルタン群：ロサルタンを０．０２％含有する飼料を与えた群
３．抗ＴＧＦ−β群：式（Ｂ）の化合物を０．００２％含有する飼料を与えた群
４．抗ＴＧＦ−β＋ロサルタン群：式（Ｂ）の化合物を０．００２％およびロサルタンを０．０２％含有する飼料を与えた群
４ヶ月間飼育した後、ｄｂ／ｄｂマウスを代謝ケージにて飼育し、尿を回収した。糖尿病性腎症の発症程度を尿中のアルブミン量を測定することにより評価した。尿中アルブミンは市販ＥＬＩＳＡキット（Ｅｘｏｃｅｌｌ社）を用いた。また、糖尿病の病態の程度を評価するため血糖値を測定した。
【００９６】
その結果を表１に示す。値は各群の平均値±標準偏差を示す（ｎ＝１０〜１２）。血糖値は４群間で差が認められず。糖尿病の病態そのものには各群で差が無いことが確認できた。一方、尿中アルブミン排泄量は対照群と比較してロサルタン群および抗ＴＧＦ−β群では変化が認められなかったにも関わらず、抗ＴＧＦ−β＋ロサルタン群において顕著に低下していた。すなわち、それぞれ単独では有用性が認められない用量のロサルタンなどの降圧剤と式（Ｂ）の化合物等のＴＧＦ−β阻害活性を有する化合物を併用投与することにより、顕著な糖尿病性腎症の進展抑制効果が認められるという、予想を越えた相乗効果が得られることが分かった。
【００９７】
【表１】
2004131444.tif 000018
＊はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定において、対照群に対してＰ＜０．０５であることを示す。
【００９８】
【発明の効果】
本発明により、腎臓の線維化を伴う慢性腎疾患の有用な予防方法、進展抑制方法、または治療方法を提供することができる。