(57)【要約】　　【課題】　鎮痙薬で治療または予防可能な障害の治療または予防用医薬組成物の開発が望まれている。　　【解決手段】　本発明は、式：【化１】2004002478.tif 000009ＹがＣＲ１であって、Ｒ１がシアノなどであり、Ｒ２およびＲ９が水素で、Ｒ３およびＲ４がＣ１−４アルキルで、Ｒ５がヒドロキシ、Ｒ６がＣ１−２アルキル、Ｒ７がフルオロフェニル、Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してトランス位にある、化合物により上記した治療活性を得るものである。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　式（Ｉ）：
【化１】
2004002478.tif 000008
［式中、
　ＹはＣＲ１であって、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３−Ａ−基（ここで、Ａは−ＣＦ２−または−ＣＨ２−である）、トリフルオロメトキシ、アリールおよびアリールスルホニルからなる群より選択され；
　Ｒ２は水素であり；
　Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキルであり；
　Ｒ５はヒドロキシであり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素であり；
　Ｒ７はフルオロフェニルであり；
　Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
　Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してトランス位にあり；および
　Ｘは酸素を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の、鎮痙薬で治療または予防可能な障害の治療および／または予防用医薬の製造における使用。
【請求項２】
　鎮痙薬で治療または予防可能な障害の治療および／または予防用の、
　トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オール、
　トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、および
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
からなる群より選択される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
　鎮痙薬で治療または予防可能な障害の治療および／または予防用医薬の製造における、
　トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オール、
　トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
　トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、および
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
からなる群より選択される化合物およびその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は新規な治療法におよびそのような治療法に用いるための新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　欧州特許公開明細書第０１２６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを包含する、血圧降下活性を有する置換ベンゾピラン化合物を開示している。
　さらに、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２号、ＥＰ−Ａ−０２５００７７号、ＥＰ−Ａ−００９３５３５号、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２号、ＥＰ−Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は抗高血圧薬活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載している。
　ＥＰ−Ａ−０３５０８０５号（ビールスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−Ａ−０２７７６１１号、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２号、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９号およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５号（ヘキスト社(Hoechst Aktiengesellschaft))；およびＥＰ−Ａ−０４６６１３１号（ニッサン・ケミカル・インダストリー・リミテッド（Nissan Chemical Industries LTD））はまた、抗高血圧薬活性を有すると思われるある種のベンゾピラン誘導体を記載している。
　ＥＰ−Ａ−０４３０６２１号およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４号（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は前記の特許出願に記載されている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載している。
　ＥＰ−Ａ−０１９４８８５号（イー・リリー（E.Lilly））は鎮痙薬活性を有するある種のアミノ置換ベンゾピラン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　今回、意外にも式（Ｉ）のある種の化合物が鎮痙薬活性を有することが判明し、さらに鎮痙薬で治療または予防可能な障害の治療または予防に有用性を有すると考えられることが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
　したがって、本発明は、有効量または予防量の式（Ｉ）：
【化１】
2004002478.tif 000002
【０００５】
［式中、ＹはＮであって、Ｒ２は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ１であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は一連の水素、Ｃ３−８シクロアルキル、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｓ、または基ＣＦ３−Ａ−｛ここで、Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、
−ＣＨ２−またはＣＨ(ＯＨ)である｝、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでいずれのアミノ基であっても所望により１または２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方はニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボニルであり、他方は所望により１あるいは２個のＣ１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであり；
【０００６】
　Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキルであり、他方はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３とＲ４は一緒になってＣ２−５ポリメチレンであり；
　Ｒ５はＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ２、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ１−６アルコキシであって、Ｒ６およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシであり、Ｒ６は水素またはＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素であり；
　Ｒ７はフルオロフェニル；
　Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
　Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基はＲ５基に対してトランス位にあり；および
　Ｘは酸素またはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルである）を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に示す治療および／または予防を必要とする患者に投与することからなる、不安症および／または躁病、および／または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用、および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なおよび／または予防可能な障害の治療法および／または予防法を提供する。
【０００７】
　式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣ−Ｒ１であって、ここで、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方が一連の水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ２−７アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は所望により１または２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、またはＣ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノ、またはＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより末端が置換されているエチレニル、または−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ１−６アルキル)ＮＮＨ２から選択されるか、またはＲ１およびＲ２の一方がニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキルカルボニルであり、他方が所望により１あるいは２個のＣ１−６アルキルによってまたはＣ２−７アルカノイルによって置換されていてもよいメトキシまたはアミノであり；
【０００８】
　Ｒ３およびＲ４の一方が水素またはＣ１−４アルキルであり、他方がＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になってＣ２−５ポリメチレンであり；
　Ｒ５がヒドロキシであって、Ｒ６が水素であり；
　Ｒ７がフルオロフェニルであり；
　Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであって；
　Ｒ９が水素であり；
　Ｒ８−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基がＲ５基に対してトランス位にある化合物を包含する。
【０００９】
　式（Ｉ）中でＣ１−６アルキルまたはアルキル含有の基はすべて、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルから選択される。
　適当なＣ３−８シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
　アリールは、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルを包含する。
　ヘテロアリールは５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１０−員の二環を包含し、そのうち５−あるいは６−員の単環式ヘテロアリールが好ましい。加えて、５−あるいは６−員の単環または９−あるいは１０−員の二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１個より多いヘテロ原子がある場合、それらは同一または異なっている。酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の単環式ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。かかる基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルであり、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チエニル、および２−、３−および４−ピリジルを包含する。酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する９−または１０−員の二環式ヘテロアリールは、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾリルを包含する。かかる基は、好ましくは、例えば、２−および３−ベンゾフラニル、２−および３−ベンゾチエニル、および２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルを包含する。
【００１０】
　アリールおよびヘテロアリールの任意の置換についての基または原子の適当な例は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（フルオロ、クロロ、ブロモのような）ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびＳＯｎＨ（ここで、ｎは０〜２）から独立して選択される１、２または３個の置換基を包含する。
　好ましくはＲ２は水素である。
　適当なＲ１置換基の例は、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、エチルカルボニル、アセチル、水素、メチル、エチル、
iso−プロピル、tert−ブチル、ニトロ、Ｃ２Ｆ５、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル、フルオロ、ヨード、シクロペンチル、アミノカルボニルメチルおよび１−ヒドロキシエチルを包含する。好ましくはＲ１はシアノ、アセチルまたはエチルである。
　好ましくはＲ３およびＲ４は共にメチルである。
【００１１】
　好ましくはＲ５はヒドロキシであって、Ｒ６およびＲ９は水素であるか、またはＲ５はヒドロキシであり、Ｒ６はＣ１−２アルキルであって、Ｒ９は水素である。さらに好ましくはＲ５はヒドロキシであって、Ｒ６およびＲ９は水素である。
　Ｒ７についてのフルオロフェニルなる語は、フェニル環に結合した１、２、３、４または５個のフルオロ基を有するフェニルを包含することを認識すべきである。好ましくは１または２個のフルオロ基がフェニル環に結合しており、最も好ましくは１個のフルオロ基が該環に結合している。
　１個またはそれ以上のフルオロ基は該フェニル環のいずれの位置にあってもよく、モノフルオロフェニルの場合、そのフルオロは３または４位にあることが好ましい。
　ジフルオロフェニルの場合、好ましくはフルオロ置換基は２,４または３,４位にあることが好ましい。
【００１２】
　好ましくはＲ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはＲ８は水素、メチルまたはエチルである。
　好ましくはＸは酸素である。
　式（Ｉ）の化合物は２、３または４位にキラル炭素原子を有し、かくしてエナンチオマーとして存在しうることを認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。好ましくは式（Ｉ）の化合物は４Ｓ,３Ｒエナンチオマーとして存在する。
　さらに、ある種のＲ１置換基もまたキラル中心を有し、かくしてエナンチオマーとして存在しうることを認識すべきである。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。
【００１３】
　式（Ｉ）の化合物の一例は、トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（化合物Ｘ）である。
　以下に示す式（Ｉ）の新規化合物もまた本発明の態様を形成する（以下、式
（Ｉ'）の化合物という）：
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例５）、
　トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例６）、
　トランス−６−トリフルオロメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例７）、
【００１４】
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例８）、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例９）、
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１０）、
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１１）、
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１２）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１３）、
【００１５】
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１８)、
　トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例１９）、
　トランス−６−アセチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２０）、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２５）、
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２６）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２７）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３０）、
【００１６】
　トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３４)、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４２）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４７）および
　トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４９）。
【００１７】
　哺乳動物への投与は経口または非経口投与によってすることができる。
　前記の障害を治療するのに効果的な量は、治療すべき障害の特性および激しさならびに哺乳動物の体重のような通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、通常、１〜１０００ｍｇの、適当には１〜５００ｍｇの、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０および１００ｍｇのような２〜１００ｍｇの範囲にある配合量の有効成分を含有する。単位用量を、通常、一日に付き１またはそれ以上の回数、例えば一日に２、３、４、５または６回投与し、さらには、一日に２〜４回投与し、それで、一日の全用量を、通常、７０ｋｇの成人の場合で１〜１０００ｍｇの範囲に、例えば５０〜５００ｍｇのの範囲に、すなわち約０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらには、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とする。
【００１８】
　式（Ｉ）の化合物は、単位用量の経口、直腸、局所または非経口（特に静脈内）用組成物のような単位用量組成物の形態にて投与することが非常に好ましい。
　そのような組成物は混合によって製造され、適当には経口または非経口投与用に適合させ、それ自体を錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末、注射用および注入用液剤または懸濁液、または坐剤の形態とすることができる。一般的使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に成形された経口用組成物が好ましい。
　経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤はその分野において周知の方法に従って被覆してもよい。
　使用するのに適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同種の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよびナトリウム澱粉グリコレートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００１９】
　これらの固形経口用組成物は、混合、充填、錠剤化などの常法により製造できる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に有効成分を分散させてもよい。そのような操作は、もちろん、その分野において慣用されている操作である。
　経口用液状組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥固体として提供してもよい。そのような液状調製物は沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノラウレートまたはアカシア、非水性ビヒクル（食用脂を含んでいてもよい）、例えば扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのような油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルあるいはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣用的なフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。
【００２０】
　経口用処方はまた腸溶性コーティングされた錠剤または顆粒のような慣用的徐放性処方を包含する。
　非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクル含有の流体単位投与形を製造する。該化合物は、そのビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。非経口用液剤は、通常、該化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌処理することにより製造される。さらに、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントを該ビヒクルに溶かすことが有利である。その安定性を強化するのに、組成物をバイアル中に充填し、真空下で水を除去して凍結させることができる。
　非経口用懸濁液は、該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌処理する以外、実質的に同一方法により製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合し、本発明の化合物を均一に分散させる。
【００２１】
　慣習として、組成物には、通常、関連する医薬処理に用いるための使用説明書が添付される。
　本発明は、さらには、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に実施例１〜５０の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする、不安症および／または躁病および／または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防に使用するための医薬組成物を提供する。
【００２２】
　さらなる態様において、本発明は、不安症および／または躁病および／または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に実施例１〜５０の化合物を包含する化合物の使用を提供する。
　このような組成物は前記の方法にて製造できる。
　本発明はまた、Ｒ７が２−または３−フルオロフェニル、２,４−または３,４−ジフルオロフェニルである式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉａ）の化合物と称する。
【００２３】
　式（Ｉａ）の化合物は、例えば：
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１）、
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２）、
　トランス−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３）、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２１）、
　トランス−６−シアノ−４Ｒ−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例２２）、
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２４）、
【００２４】
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例２８）、
　トランス−６−アセチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３１)、
　トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３８）、
　トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３９）、
　トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４１）および
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例４４）を包含する。
【００２５】
　本発明はさらに、ＹがＣＲ１であり、そこでＲ１およびＲ２が共に水素であるか、またはＲ１およびＲ２の一方がトリフルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、Ａは−ＣＦ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ(ＯＨ)である）、アリールスルホニル、アリールＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方が水素である、式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉｂ）の化合物という。
【００２６】
　式（Ｉｂ）の化合物は、例えば：
　トランス−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３）、
　トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１４）、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１５）、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１６）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例１７）、
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２３）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例２９）、
【００２７】
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３２）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例３３）、
　トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例３５）、
　トランス−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール（実施例３６）、
　トランス−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（実施例３７）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４３）、
　トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４６）、
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例４８）および
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（実施例５０）を包含する。
【００２８】
　本発明はまた、ＹがＮであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉｃ）の化合物という。
　式（Ｉｃ）の化合物は、例えば：
　トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３８）、
　トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例３９）および
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール（実施例４０）を包含する。
【００２９】
　本発明はまた、ＸがＮＲ１０であり、Ｒ１０が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。このような化合物を、以下、式（Ｉｄ）の化合物という。
　式（Ｉｄ）の化合物は、例えば：
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オール（実施例４５）である。
【００３０】
　一般に、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０１２６３１１号、ＥＰ−０３７６５２４号、ＥＰ−２０５２９２号、ＥＰ−０２５００７７号、ＥＰ−００９３５３５号、ＥＰ−０１５０２０２号、ＥＰ−００７６０７５号、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５号、ＥＰ−０２７７６１１号、ＥＰ−０２７７６１２号、ＥＰ−０３３７１７９号、ＥＰ−０３５５５６５号およびＥＰ−０４６６１３１号に略記載されている操作、または記載されている操作に類似する操作により製造することができる。
【００３１】
　本発明はまた、式（ＩＩ'）：
【化２】
2004002478.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５'は式（Ｉ）にて定義されているような可変基Ｙ、Ｒ２またはＲ５であるか、またはそれらに変形可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）に定義されているような可変基であり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
Ｒ７ＣＯＬ１
［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を意味する］
で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉ'）の新規化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００３３】
　特に、本発明はまた、式（ＩＩａ）：
【化３】
2004002478.tif 000004
【００３４】
［式中、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５'は式（Ｉ）にて定義されているようなＹ、Ｒ２またはＲ５であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）：
Ｒ７ａＣＯＬ１　　　　　　（ＩＩＩａ）
［式中、Ｒ７ａは２−あるいは３−フルオロフェニルまたは２,４−あるいは３,４−ジフルオロフェニルであり、Ｌ１は離脱基を意味する］
で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹ'、Ｒ２'またはＲ５'基であっても、各々、Ｙ、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００３５】
　本発明はまた、式（ＩＩｂ）：
【化４】
2004002478.tif 000005
【００３６】
［式中、Ｒ１'およびＲ２'は共に水素であるか、またはＲ１およびＲ２の一方はトリフルオロメトキシ、所望により酸素で中断されていてもよくまたはヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシあるいは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３Ａ−（ここで、ＡはＣＦ２、−ＣＯ−、−ＣＨ２−またはＣＨ(ＯＨ)である）、アリール、アリールスルホニル、アリールＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルであり、ここでいずれの芳香族基であっても所望により置換されていてもよく、他方は水素であるか、またはこれらのいずれの基にも変換可能な基であり、Ｒ５'は式（Ｉ）にて定義されているようなＲ５であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであって、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
【００３７】
で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
Ｒ７ＣＯＬ１　　　　　　　（ＩＩＩｂ）
［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｌ１は離脱基を意味する］
で示される化合物でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＲ１'、Ｒ２'およびＲ５'基であっても、各々、Ｒ１、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素であれば、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００３８】
　本発明はまた、式（ＩＩｃ）：
【化５】
2004002478.tif 000006
【００３９】
［式中、ＹはＮであり、Ｒ５'は式（Ｉ）について定義されているようなＲ５であるかまたはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ２'は水素またはそれに変換可能な基であり、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
Ｒ７ＣＯＬ１　　　　　　（ＩＩＩｂ）
［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌ１は離脱基を意味する］
で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＲ２'またはＲ５'基であっても、各々、水素またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００４０】
　本発明はまた、式（ＩＩｄ）：
【化６】
2004002478.tif 000007
【００４１】
［式中、Ｘ'はＮＲ１０'であり、Ｒ１０'は水素あるいはＣ１−６アルキルまたはそれらに変換可能な基であり、Ｙ'、Ｒ２'およびＲ５は、各々、式（Ｉ）に記載されているようなＹ、Ｒ２およびＲ５であるかまたはそれらに変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｒ８ＮＨ基はＲ５'基に対してトランス位にある］
で示される化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
Ｒ７ＣＯＬ１　　　　　　（ＩＩＩｂ）
［式中、Ｒ７は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌ１は離脱基を意味する］
で示されるアシル化剤でアシル化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序でいずれのＹ'、Ｒ１０'、Ｒ２'またはＲ５'基であっても、各々、Ｙ、Ｒ１０、Ｒ２またはＲ５に変換し、Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルに交換し、いずれのエナンチオマーも分離し、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させることからなる式（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【００４２】
　適当な離脱基Ｌ１は、例えば、前記の特許公報、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１号に記載されている離脱基を包含し、またはその分野において慣用されているものである。
　前記の反応を実施するのに用いることができる反応条件は、前記の特許公報、特にＥＰ−Ａ−０１２６３１１号に概説されているとおりであり、またはそれらに記載されている反応条件に類似するものである。
　特に、離脱基（Ｌ１）は第一級または第二級アミノ求核分子によって置換される基である。このような基は、例えばＣ１−４アルキルカルボニルオキシならびにクロロおよびブロモのようなハロゲンを包含する。離脱基（Ｌ１）がこれらの基のいずれかである場合、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）のアシル化剤は酸無水物または酸ハロゲン化物のいずれかである。酸無水物である場合、そのアシル化剤は混合酸無水物であることが好ましく、それは芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸とクロロギ酸エチルのようなクロロ炭酸アルキルとから系内にて製造してもよい。
【００４３】
　式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のアシル化剤が酸無水物である場合、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物のアシル化は、酢酸ナトリウムのような酸アクセプターの存在下、該無水物を溶媒として用いて実施することが好ましい。
　式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物である場合、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物のアシル化は、トリエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンのような酸アクセプターの存在下、塩化メチレンのような非水性溶媒中にて実施することが好ましい。
【００４４】
　Ｙ（またはＲ１）、Ｒ２およびＲ５に変換可能な適当な基は、例えば、前記の特許公報に記載されている基を包含し、またはその分野において慣用されている基である。
　Ｒ８が水素である場合、Ｃ１−６アルキルへの交換は、通常のアルキル化操作を用い、例えば、塩基の存在下、アルキルハライドを用いて実施することができる。
　式（Ｉ）についてのラセミ体を分割してもよく、または式（Ｉ）の鏡像的に純粋な化合物をその分野における慣用操作を用い、特にＥＰ−０４３０６３１号およびＥＰ−０３５５５８４号に概説されている操作を用いて製造しうることを認識すべきである。
　適当には、本明細書の実施例３５に概説されている操作またはその記載に類似する操作を用いて、式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のいずれの化合物の特定のエナンチオマーを製造してもよい。
【００４５】
　式（Ｉ'）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物は、前記の特許公報に概説されている操作またはその記載に類似する操作を用い、容易に入手可能な出発物質より製造してもよい。
　式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または有機化学の分野において知られている慣用操作に従って製造できるかのいずれかである。
　式（Ｉ'）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の新規化合物は本発明の態様を形成する。
　Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６がＣ１−２アルキルであって、Ｒ９が水素である、式（Ｉ）の化合物は、アール・ゲリック（R.Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），第３４巻，３７０４頁（１９９１）に概説されている操作に従って製造してもよい。
【００４６】
　本発明はまた式（Ｉ'）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
　本発明はさらに、不安症および／または躁病および／または鬱病および／またはコカイン、ニコチン、アルコールおよびベンザジアゼピンのような濫用物質に由来の禁断症状に付随する作用および／または癲癇のような鎮痙薬で治療可能なまたは予防可能な障害の治療および／または予防における、式（Ｉ')、(Ｉａ)、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の使用を提供する。
　以下の実施例および薬理試験結果は本発明を説明するものである：
　以下に示す化合物を、前記特許公報に記載の方法に類似する方法により製造した。
【００４７】
（実施例）
実施例１
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９３〜１９４℃。
【００４８】
実施例２
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６３〜５℃。
【００４９】
実施例３
　トランス−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１２７〜３０℃。
【００５０】
実施例４
　トランス−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１７４〜５℃。
【００５１】
実施例５
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２２９〜２３０℃。
　３Ｒ,４Ｓ異性体（化合物Ｂ）：融点２２４〜５℃。
【００５２】
実施例６
　トランス−６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１７７〜９℃。
【００５３】
実施例７
　トランス−６−トリフルオロメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１８５〜７℃。
【００５４】
実施例８
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２３０〜４℃。
【００５５】
実施例９
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２０５〜２０７℃。
【００５６】
実施例１０
　トランス−６−エチルカルボニル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；　融点２１０〜２１２℃。
【００５７】
実施例１１
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２０７〜８℃。
【００５８】
実施例１２
　トランス−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１７２〜１７５℃。
【００５９】
実施例１３
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２３１〜２３３℃。
【００６０】
実施例１４
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１８５〜１８６℃。
【００６１】
実施例１５
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２３５〜２３７℃。
【００６２】
実施例１６
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルエチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１７５℃。
【００６３】
実施例１７
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−イソプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２３５〜２３６℃。
【００６４】
実施例１８
　トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２０３℃。
【００６５】
実施例１９
　トランス−６−アセチル−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール；
　融点１６２〜１６３℃。
【００６６】
実施例２０
　トランス−６−アセチル−４Ｓ−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点１６４℃。
【００６７】
実施例２１
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点２２１℃。
【００６８】
実施例２２
　トランス−６−シアノ−４Ｒ−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール；
　融点２２１℃。
【００６９】
実施例２３
　トランス−６−エチル−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６２〜１６４℃。
【００７０】
実施例２４
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点１６３〜１６５℃。
【００７１】
実施例２５
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点２２４〜２２５℃。
【００７２】
実施例２６
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２１８〜２２０℃。
【００７３】
実施例２７
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９７〜１９８℃。
【００７４】
実施例２８
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(２,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点１７５〜１７６℃。
【００７５】
実施例２９
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−ペンタフルオロエチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１８１℃。
【００７６】
実施例３０
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９８℃。
【００７７】
実施例３１
　トランス−６−アセチル−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２１２℃。
【００７８】
実施例３２
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２３９〜２４０℃。
【００７９】
実施例３３
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６４〜１６５℃。
【００８０】
実施例３４
　トランス−６−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６４〜１６５℃。
【００８１】
実施例３５
　トランス−６−エチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　（−）−マンデル酸を用い、再結晶溶媒としてアセトンを用いる標準分割条件下、（ＥＰＡ４１２７６０号に記載されているように３Ｓ,４Ｒエナンチオマーを得るのに）トランス−４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメチル−クロマン−３−オールを分割して得られた残渣を分割した。この操作によりトランス−４Ｓ−アミノ−６−エチル−２,２−ジメチルクロマン−３Ｒ−オール Ｄ−マンデラートを得た。
　該４Ｓ,３Ｒ−アミノアルコールマンデラート（４.０ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３.３４ｍｌ）に溶かし、氷浴中にて冷却した。この撹拌溶液に塩化４−フルオロベンゾイル（１.７ｇ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温とし、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発に付し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して実施例３５の標記化合物を得た。融点１３２〜１３６℃。αＤ／２０＋６９.１°（メタノール、Ｃ＝１.０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ　１.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz）、１.２８（３Ｈ，ｓ）、１.４９（３Ｈ，ｓ）、２.８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz）、３.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、４.４６（１Ｈ，ブロードなｓ）、５.２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.８Ｈz）、６.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、７.０７（２Ｈ，不規則なｍ）、７.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈz）、７.７４（２Ｈ，ｍ）
【００８２】
実施例３６
　トランス−４Ｒ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール；
　融点１３２〜１３３℃。
【００８３】
実施例３７
　トランス−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点１３３〜１３４℃。
【００８４】
実施例３８
　トランス−４−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール；
　融点２５４℃。
【００８５】
実施例３９
　トランス−４−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール；
　融点２５９〜２６１℃。
【００８６】
実施例４０
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−オール；
　融点２５４〜２５５℃。
【００８７】
実施例４１
　トランス−６−シアノ−４−(３,４−ジフルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９９〜２００℃。
【００８８】
実施例４２
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９６〜１９７℃。
【００８９】
実施例４３
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６０〜１６１℃。
【００９０】
実施例４４
　トランス−６−シアノ−４Ｓ−(３,４−ジフルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；
　融点２２７℃。
【００９１】
実施例４５
　トランス−６−シアノ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−オール；
　融点２４４〜２４８℃。
【００９２】
実施例４６
　トランス−６−ｔ−ブチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１６３〜１６６℃。
【００９３】
実施例４７
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点２０４〜２０５℃。
【００９４】
実施例４８
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１７３〜１７４℃。
【００９５】
実施例４９
　トランス−６−アミノカルボニルメチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１９０℃。
【００９６】
実施例５０
　トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；
　融点１５５〜１５６℃。
【００９７】
薬理学的データ
　１．ゲラー−セイフター法
　潜在的不安緩解薬特性を、ゲラーおよびセイフター（GellerおよびSeifter）により、最初にサイコファーマコロジア（Psychopharmacologia），１，４８２〜４９２（１９６０）に記載されている方法を基礎とするゲラー−セイフター法（Geller−Seifter procedure）を用いて評価する。この方法は、不安緩解薬特性を有する薬剤に選択であることが明らかにされている（クックおよびセピンウォール（CookおよびSepinwall），（１９７５）「ベンゾジアゼピン類の作用機構（Mechanism of Action of Benzojiazepines）」コスタ・イーおよびグリーンガード・ピイ（Costa,E.およびGreengard,P.）編，ラベン・プレス（Raven Press)，ニューヨーク，１〜２８頁）。
　食物報酬を得るために、ラットを３０秒間の可変間隔（ＶＩ３０）のスケジュールでレバーを押すように訓練する。５分セッションのＶＩ３０スケジュールを、レバーを５回プレスする毎に食物ペレットと０.５秒間の温和なフット刺激を組み合わせて提供する２〜５分間のスケジュール（ＦＲ５）と交互に行う。実験全体を約３０分間続ける。ＶＩ３０スケジュールの下では、ラットは典型的には高い割合でレバー押しに応答し、ＦＲ５の「コンフリクト」セッション下では、低い応答割合である。
【００９８】
　試験の３０〜６０分前、一群３〜８匹のラットに薬剤を腹腔内または経口投与する。
　結果を、ＦＲ５「コンフリクト」セッションにおけるレバー押しの総数の平方根のパーセント増加として表す。助変数法を用いる統計的分析のデータを正規化するのに、平方根変換が必要である。
　実施例４の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で「コンフリクト」セッションにおける応答にて有意な増加を示した。
【００９９】
　２．ＭＥＳ試験
　齧歯動物における最大電気刺激による発作（ＭＥＳ）試験は、ヒト大発作である癲癇１の最も広範に用いられる実験法の一つである。この実験法において、鎮痙薬は電気的に誘発される発作にまで閾値を上昇させるのに対して、プロ痙攣薬は発作閾値を低下させる。
方法
　マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River）、Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系、２５−３０ｇ）を無作為に一群１０〜２０匹の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの服用容量で経口または腹腔内投与する。ついで投与した３０分または６０分後、マウスを口内および皮下電極を介して可変電圧電気ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波形）に付す。群中、５０％のマウスが強直性発作を誘発するのに要する平均電圧および標準誤差（ＣＶ５０）をディクソンおよびモード（DixonおよびMood）（１９４８）２の「アップ・アンド・ダウン（‘up and down’）」法により測定する。ビヒクル処理および薬剤処理群の間の統計的比較を、リッチフィールドおよびウィルコキソン（LitchfieldおよびWilcoxon）（１９４９)３の方法を用いて行う。
【０１００】
　対照動物において、ＣＶ５０は、通常、４０−５０Ｖである。そこで、対照群の最初の動物を４５Ｖの電圧に付す。強直性発作が起こらない場合、その後のマウスで電圧を増大させる。強直性痙攣が起こる場合、その場合、電圧を減少させ、その群の動物をすべて試験するまでそのような操作を行った。
　各群について、対照と比較したＣＶ５０の増加または減少のパーセントを算定する。
　０〜２００Ｖの衝撃レベルで可変調節しうるヒースキットショック発電機（Heathkit shock generator）を用いて実験を行う。５Ｖの電位幅を用いる。
　薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。
【０１０１】
参考文献
　１．スウィンヤード・イー・エイ（Swinyard,E.A.（１９７２）．癲癇の実験モデルにおける電気誘導性痙攣（Electrically-induced convulsions．In：Experimental Models of Epilepsy）パープラ・ディー・ピイ（Purpura,D.P.）ら編、４３３−４５８、ラベン・プレス、ニューヨーク．
　２．ディクソン・ダブリュ・ジェイおよびモード・エイ・エム（Dixon,W.J.およびMood,A.M.）（１９４８）．ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・アソシエーション（J,Amer.Stat.Assn.），４３，１０９−１２６．
　３．リッチフィールド・ジェイ・ティおよびウィルコキソン・エフ（Litch−field,J.T.およびWilcoxon,F.）（１９４９）．ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューテックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）９６，９９−１１３．
【０１０２】
結果
　実施例１〜３、５、７、８、１８、２０、２１、２５、３０、３１、３５および３７の化合物ならびに化合物Ｘは、１０ｍｇ／ｋｇの経口用量でＣＶ５０が有意に増加した。
【０１０３】
３．Ｘ−迷路法
導入
　不安症のＸ−迷路試験（ハンドリイーおよびミタニ（HandleyおよびMithani），１９８４）は、不安生成（anxiogenic）（開放アーム）および比較的非不安生成（閉鎖アーム）の両方の領域を提供する環境にある未経験のラットの応答を試験するものである。したがって、薬剤で前処理した後に開放アームの探検が選択的に増加することは不安緩解効果を示すものと仮定される。
【０１０４】
方法
　２本の閉鎖アーム（４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅）×１０ｃｍ（高さ））と２本の開放アーム（４５×１０×１ｃｍ）で構成されており、各タイプの２本のアームが相互に対向するように配置されているＸ迷路を床上７０ｃｍに設けた。両タイプのアームを２つの等セクションに区分した。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分間観察し、その間に以下の助変数：１）（ａ）開放アーム、（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端、および（ｄ）閉鎖アームの末端に侵入する回数および滞在している時間；２）セクションを交差した回数を記録した。開放アームにて喚起される不安動因（fear-drive）は閉鎖アームにおける不安動因よりも大きく、典型的にラットは閉鎖アームを選ぶ。不安緩解薬は開放アームの外半分に侵入する回数および滞在する時間を増加させ、さらに開放アーム全体に侵入するおよび滞在する時間の割合を増加させる。不安症についてのこれらの４種の測定値およびまたセクションを交差する全回数を各動物について算定した。試験の３０ないし６０分前に、６〜１２匹のラットの群に薬剤を腹腔内または経口投与する。ビヒクル−および薬剤−処理の群の間の統計的比較をマン−ホワイトニ−（Mann-Whitney）‘Ｕ’試験（両側）を用いて行った。
　エス・エル・ハンドレイおよびエス・ミタニ（S.L.HandleyおよびS.Mithani）、アーチ・ファーマコール（Arch.Pharmacol.），１９８４　３２７　１−５
結果
　実施例２１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で開放アーム侵入が有意に増加した。