(57)【要約】　　　（修正有）【課題】軽度に架橋した樹脂を固相有機合成法についての固体支持体として官能化ポリマーが有用である。樹脂の官能基の利用は、収率、運動性、原料の利用及び製品純度を制御するので、固相重合に於いては非常に重要である。また高度の膨潤性を持つことなく利用可能な官能基を有する固相重合用の架橋ポリマー支持体が要求されている。【解決手段】架橋ポリマービーズを官能化させる方法。該方法は、（ａ）第一溶媒又は溶媒混合物中でビーズをその容積の２００％から３１０％の容積に膨潤させ；及び（ｂ）乾燥時の容積の２００％から３１０％の容積にビーズを膨潤させることができる第二溶媒又は溶媒混合物中で樹脂を官能化試薬と接触させる工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　架橋ポリマービーズを官能化させる方法であって；該方法は、（ａ）第一溶媒又は溶媒混合物中でビーズを乾燥時の容積の２００％から３１０％の容積に膨潤させ；及び（ｂ）乾燥時の容積の２００％から３１０％の容積にビーズを膨潤することができる第二溶媒又は溶媒混合物中でビーズを官能化試薬と接触させる工程を含む。
【請求項２】
　該ビーズが０．５モルパーセントから１．５モルパーセントの架橋剤から誘導されたモノマー残基を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
　該ビーズが乾燥時の容積の２２０％から３００％の容積に膨潤されており；及び該ビーズが乾燥時の容積の２２０％から３００％の容積に該ビーズを膨潤することができる第二溶媒又は溶媒混合物中で官能化試薬と接触させられる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
　該ビーズがスチレンポリマーである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
　該第一及び第二溶媒又は溶媒混合物が実質的に同一である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
　乾燥時の容積の１００％から２００％におけるビーズと、乾燥時の容積の２００％から４００％の容積にビーズを膨潤することができる溶媒又は溶媒混合物中で官能化試薬とを接触させることにより架橋ポリマービーズを官能化させる方法。
【請求項７】
　該ポリマービーズが該官能化試薬と接触させられたとき、乾燥時の容積の１００％から１５０％である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
　該ビーズが０．５モルパーセントから１．５モルパーセントの架橋剤から誘導されたモノマー残基を有する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
　該ビーズがスチレンポリマーである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
　該溶媒又は溶媒混合物がニトロベンゼンを含む請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、固相合成用の支持体として有用な官能化ポリマー樹脂に関する。本発明は、また、斯かる樹脂を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　軽度に架橋した樹脂に関して、アミノ酸からポリペプチドの製造用等の固相有機合成法についての固体支持体としての重要な有用性が見出された。斯かる樹脂は、典型的には３パーセント未満に架橋されている。樹脂の官能基の利用は、それが収率、運動性、原料の使用及び製品純度を制御するので、固相重合においては非常に重要である。樹脂の架橋性を低下させることは樹脂の膨潤する能力を増加させることができ、それが官能基の利用を増加させる。例えば、Ｓ．ラナ等による「固相化学への樹脂架橋の影響」、Ｊ．Ｃｏｍ．Ｃｈｅｍ、２００１年、３巻、９〜１５頁が参照される。しかしながら、これは加工するのがより難しいより柔軟な樹脂及び樹脂床においてより大きな容積要求をもたらす。
【０００３】
【非特許文献１】Ｓ．ラナ等による「固相化学への樹脂架橋の影響」、Ｊ．Ｃｏｍ．Ｃｈｅｍ、２００１年、３巻、９〜１５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明により検討される課題は、高度の膨潤性を持つことなく利用可能な官能基を有する固相合成用の架橋ポリマー支持体を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明は、架橋ポリマービーズを官能化させる方法を提供し；該方法は、（ａ）第一溶媒又は溶媒混合物中でビーズを乾燥時の容積の２００％から３１０％の容積に膨潤させ；及び（ｂ）乾燥時の容積の２００％から３００％の容積にビーズを膨潤することができる第二溶媒又は溶媒混合物中でビーズを官能化試薬と接触させる工程を含む。
【０００６】
　本発明は、乾燥時の容積の１００％から２００％であるビーズと乾燥時の容積の２００％から４００％の容積にビーズを膨潤することができる溶媒又は溶媒混合物中で官能化試薬とを接触させることにより架橋ポリマービーズを官能化させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
　パーセンテージは、特に断りのない限り重量パーセンテージである。本明細書において使用される用語「（メタ）アクリル」はアクリル又はメタクリルを意味する。用語「ビニルモノマー」は、付加重合に好適な、且つ１つの重合性炭素‐炭素二重結合を含有するモノマーを意味する。用語「スチレンポリマー」は、少なくとも一つの架橋剤と共に、全モノマー重量を基準にして少なくとも５０重量％のスチレンモノマーを含有するビニルモノマー又はビニルモノマー混合物から重合されたコポリマーを意味する。好ましくは、スチレンポリマーは、少なくとも７５％のスチレン、より好ましくは少なくとも９０％のスチレンであるモノマー混合物から製造され、及び最も好ましくは本質的にスチレン及び少なくとも一つのビニル芳香族架橋剤からなるモノマー混合物から製造される。本発明において出発物質として使用される重合体ビーズは、一つの共重合性炭素‐炭素二重結合を有する少なくとも一つのモノマー及び少なくとも一つの架橋剤からのモノマー残基を含有する。架橋剤から誘導されるモノマー残基は、全モノマー残基の合計を基準にして０．５モルパーセントから１．５モルパーセントである。好ましくは架橋剤の量は、０．７から１．３モルパーセント、より好ましくは０．７から１．２モルパーセント及び最も好ましくは０．８から１．２モルパーセントである。
【０００８】
　本発明において出発物質として使用されるポリマービーズは、好ましくは２００ミクロン（μｍ）より大きくない、好ましくは１７０μｍより大きくない、より好ましくは１５０μｍより大きくない、より好ましくは１２５μｍより大きくない及び最も好ましくは１００μｍより大きくない粒径を有する球状コポリマービーズである。好ましくは、このビーズは３μより大きい直径を有するボイド空間（ｖｏｉｄ　ｓｐａｃｅ）を有さない、より好ましくは２μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない及び最も好ましくは１μｍより大きい直径を有するボイド空間を有さない。典型的には、ボイド空間は、光学顕微鏡のような技術によりビーズの表面検査により容易に明らかとなる。
【０００９】
　本発明において出発物質として使用されるポリマービーズは、好ましくはサスペンション重合により製造される。典型的なビーズ調製の例としては、例えば、懸濁助剤、例えば、分散剤、保護コロイド及びバッファーを含有する連続水性相溶液の調製を挙げることができる。好ましくは、本発明の比較的小さなビーズの製造を助力するために、界面活性剤、好ましくはアルキル硫酸ナトリウム界面活性剤が水溶液に含まれ、激しい撹拌が重合プロセスの過程で維持される。水溶液は、少なくとも一つのビニルモノマー、少なくとも一つの架橋剤及び少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含むモノマー混合物と混合される。好ましくは、総開始剤濃度は、総モノマー充填物を基準にして０．２５モルパーセントから２モルパーセント、好ましくは０．４モルパーセントから１．５モルパーセント、より好ましくは０．４モルパーセントから１モルパーセント及び最も好ましくは０．５モルパーセントから０．８モルパーセントである。モノマー混合物は、その後、高められた温度において重合される。好ましくは、重合は、未反応ビニルモノマー含量を出発量の１％未満まで減少させるに十分な時間、継続される。生じたビーズは、それから、脱水、非プロトン性有機溶媒による洗浄及び乾燥等の慣用の手段で分離される。
【００１０】
　架橋剤は、分子当たり２以上の共重合可能炭素‐炭素二重結合を有するモノマーであり、例えば：ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルナフタレン、トリビニルナフタレン、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、アリルメタクリレート、１，５‐ヘキサジエン、１，７‐オクタジエン又は１，４‐ビス（４‐ビニルフェノキシ）ブタン等である：上述された架橋剤のそれぞれの、任意の種々の位置異性体が好適であると理解される。好ましい架橋剤は、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン又は１，４‐ビス（４‐ビニルフェノキシ）ブタンである。最も好ましい架橋剤は、ジビニルベンゼンである。
【００１１】
　本発明において出発物質として使用されるビーズの調製に使用され得る好適なモノ不飽和ビニル芳香族モノマーとしては、例えば、スチレン、α‐メチルスチレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレン及びビニルナフタレンが挙げられる：好ましくは１以上のモノ不飽和ビニル芳香族モノマーは、スチレン及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレンからなる群から選択される。好適な（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレンの中で含まれるのは、例えば、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、ジエチルスチレン、エチルメチルスチレン、ジメチルスチレン及びビニルベンジルクロリドの異性体である；上述された架橋剤のそれぞれの、任意の種々の位置異性体が好適であると理解される。
【００１２】
　任意に、例えば、アクリロニトリル、グリシジルメタクリレート、（メタ）アクリル酸及びアミド又は（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルのような脂肪族不飽和モノマー等の非芳香族ビニルモノマーも、また、ビニル芳香族モノマーに加えて使用され得る。使用される場合は、非芳香族ビニルモノマーは、典型的には重合単位として、コポリマーを形成するのに使用される総モノマー重量を基準にして０から２０％、好ましくは０から１０％及びより好ましくは０から５％のコポリマーを含む。
【００１３】
　好ましいビニルモノマーは、ビニル芳香族モノマーであり；より好ましくはスチレン、ビニルベンジルクロリドの異性体及びα‐メチルスチレンである。最も好ましいビニルモノマーはスチレンである。
【００１４】
　本発明に有用な重合開始剤としては、ペルオキシド、ヒドロペルオキシド、ペルオキシエステル及び関連開始剤等のモノマー可溶性開始剤挙げられ；例えばベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロペルオキシド、クメンペルオキシド、テトラリンペルオキシド、アセチルペルオキシド、カプロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ‐ブチルペルオクトエート（ｔｅｒｔ‐ブチルジペルオキシ‐２‐エチルヘキサノエートとしても知られる）、ｔｅｒｔ‐アミルペルオクトエート、ｔｅｒｔ‐ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ‐ブチルジペルフタレート、ジシクロヘキシルペルオキシジカーボネート、ジ（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート及びメチルエチルケトンペルオキシドである。また、有用なのはアゾジイソブチロニトリル、アゾジイソブチロアミド、２，２´‐アゾ‐ビス（２，４‐ジメチルバレロニトリル）、アゾ‐ビス（α‐メチル‐ブチロニトリル）及びジメチル‐、ジエチル‐、又はジブチルアゾ‐ビス（メチルバレレート）等のアゾ開始剤である。好ましいペルオキシド開始剤は、ベンゾイルペルオキシド等のジアシルペルオキシド、及びｔｅｒｔ‐ブチルペルオクトエート及びｔｅｒｔ‐ブチルペルベンゾエート等のペルオキシエステルである。
【００１５】
　本発明に有用な分散剤及び懸濁剤は、ヒドロキシアルキルセルロース骨格、１から２４の炭素原子を含有する疎水性アルキル側鎖及び平均が１〜８、好ましくは１から５の、ヒドロキシアルキルセルロース骨格のそれぞれの繰り返し単位を置換する酸化エチレン基を有し、そのアルキル側鎖はヒドロキシアルキルセルロース骨格内に繰り返し単位１００当たり０．１から１０のアルキル基の量で存在する非イオン界面活性剤である。ヒドロキシアルキルセルロース内のアルキル基は、１から２４の炭素を含有することができ、及び直鎖、分岐又は環式であり得る。より好ましくは１００無水グルコース単位当たり０．１から１０（Ｃ１６）アルキル側鎖及びそれぞれの無水グルコース単位を置換する約２．５から４の酸化エチレン基を含有するヒドロキシエチルセルロースである。典型的な分散剤の使用濃度は、総水性相重量を基準にして約０．０１から約４％である。
【００１６】
　任意に、ビーズの調製は、重合過程で使用される分散剤及び懸濁剤の残基のポリマー表面を浄化するための酵素処理を含む。酵素処理は、典型的には重合過程でポリマー相と酵素物質（１以上のセルロース分解酵素及び蛋白質分解酵素から選択される）とを接触させ、引き続き重合し又はポリマーの後分離を行うことを伴う。日本特許出願第６１‐１４１７０４号及び第５７‐９８５０４号が、ポリマー樹脂の調製過程での酵素の使用についての更に一般的な及び具体的な詳細について参考とされ得る。好適な酵素としては、例えば、セルロースベース分散剤系については、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルカノ‐ヒドラーゼ、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルカンヒドラーゼ、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルコヒドラーゼ、及びβ‐１，４‐グルカン‐４‐セロビオヒドラーゼのようなセルロース‐分解酵素；ゼラチンベース分散剤系については、ウロキナーゼ、エラスターゼ及びエンテロキナーゼのような蛋白質分解酵素が挙げられる。典型的には、ポリマーに関して使用される酵素量は、ポリマーの総重量を基準にして２から３５％、好ましくは５から２５％及びより好ましくは１０から２０％である。
【００１７】
　本発明の方法において、架橋ポリマービーズの膨潤は、ビーズが官能化過程で部分的に膨潤するよう調節される。理論に拘束されることを望むものではないが、部分的に膨潤するビーズを官能化する効果は、比較的ビーズ表面近くの領域へ結合される官能基の配置を制限することである。好ましくは、官能化が生じるとき、ビーズは乾燥時の容積の少なくとも２００％、より好ましくは少なくとも２１０％、より好ましくは少なくとも２２０％、より好ましくは少なくとも２３０％及び最も好ましくは少なくとも２４０％に膨潤する。好ましくは、乾燥時の容積の３１０％、より好ましくは３００％、より好ましくは２９０％及び最も好ましくは２８０％を超えては膨潤しない。官能化過程での膨潤の望ましい程度を達成するために異なる手段が存在する。
【００１８】
　本発明の一態様において、前膨潤していない（即ち、乾燥時の容積の１００％の場合）又は乾燥時の容積の２００％を超えて前膨潤していないビーズが、乾燥時の少なくとも２００％、より好ましくは少なくとも２１０％より好ましくは少なくとも２２０％、より好ましくは２３０％及び最も好ましくは少なくとも２４０％にビーズを膨潤させることができる溶媒又は溶媒混合物中で官能化試薬と接触させられる。好ましくは、その溶媒又は溶媒混合物は、乾燥時の容積の４００％、より好ましくは３７０％、より好ましくは３４０％及び最も好ましくは３２０％を超えてはビーズを膨潤させることはできない。好ましくは、ビーズは、１５０％を超えて、より好ましくは１００％を超えて、より好ましくは８０％を超えて、より好ましくは６０％を超えて及び最も好ましくは４０％を超えては前膨潤されない。一態様においては、ビーズは前膨潤なしで乾燥状態において使用される。
【００１９】
　本発明の他の態様において、ビーズは、ビーズを乾燥時の少なくとも２００％、より好ましくは少なくとも２１０％より好ましくは少なくとも２２０％、より好ましくは２３０％及び最も好ましくは少なくとも２４０％に膨潤させる溶媒又は溶媒混合物中で前膨潤される。好ましくは、ビーズは、乾燥時の容積の３１０％を超えて、より好ましくは３００％を超えて、より好ましくは２９０％を超えて及び最も好ましくは２８０％を超えては膨潤されない。前膨潤の後で、ビーズは、ビーズを上記限度内で膨潤させることができる溶媒又は溶媒混合物中で官能化試薬と接触される。最も好ましくは、前膨潤と官能化に使用される溶媒又は溶媒混合物は、同一である。
【００２０】
　官能化試薬は、ビーズを含むポリマーに官能基を共有結合させるものである。更に官能基の合成には、固相合成についての支持体のようなビーズの利用を最大化することが必要となり得る。しかしながら、官能基の初期結合は、官能化されるビーズの領域を決定し、したがって固相合成についての基体と反応し、合成品の回収を許容するビーズの能力を制御する傾向がある。スチレンポリマーについては、官能化は典型的には芳香族環上でのフリーデル‐クラフツ置換であり、好ましくはアシル化、臭素化又はハロメチル化である。引き続き初期官能基の合成が、典型的には成される。例えば、アロイルハライドによるアシル化はしばしば、引き続きアリールリチウムの生成物のカルボニル基への付加が行われトリアリールカルビノール官能基を生成し、それからハロゲン化される。臭素化は、典型的には、続いてアルキルリチウム試薬での処理及びアリルリチウム生成物と多様な試薬との反応により異なる官能基を生成する。ハロメチル基は、また、多様な試薬と反応でき異なる官能基を生成する。
【００２１】
　ビーズを部分的に膨潤させることができる溶媒としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６ニトロアルカン及びアルカンのような比較的非膨潤性の溶媒とニトロベンゼン又は塩素化炭化水素との混合物が挙げられる。フリーデルクラフツ化学を使用した官能化については、Ｃ３〜Ｃ６ニトロアルカン及びアルカンのような比較的非膨潤性の溶媒とニトロベンゼンとの混合物が好ましい。
【実施例】
【００２２】
実施例
比較実施例１：前膨潤架橋ポリスチレンビーズの内部及び表面官能化
　オーバーヘッドスターラー、上流での圧力解除付きＮ２吸気口及び熱電対を装備した１リットル丸底フラスコは、軽い正圧での窒素でパージされた（添加しながらオープンストッパーに向かってスウィープ）。ニトロベンゼン（４００ｍＬ）が充填され室温に維持された。窒素スウィープに逆らってポリスチレン樹脂（４０ｇ、０．３７９モル）が充填され、１／２時間、撹拌された。クロロベンゾイルクロリド（２４．８９ｇ、０．１４２モル）がフラスコに充填され、１５分撹拌された。窒素で満たされたグローブバッグの内部で、密閉された容器に塩化アルミニウム（１８．９６ｇ、０．１４２モル）が計量され、それから窒素スウィープに逆らって反応フラスコに充填された。フラスコの内容物は、３０℃に加熱され、４時間維持された。反応混合物はブフナーフィルター漏斗に注入され、反応フラスコは少量のニトロベンゼンで洗浄され移動を完了した。フィルターは樹脂レベルまで排液され、ニトロベンゼン（２８０ｍＬ、１床容積）が添加され、フィルターは再度排液された。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（２床容積）は、樹脂床の上端に添加され、排液させられた。色は、ＴＨＦがニトロベンゼンを置換したとき除去された。４：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１床容積が添加され、樹脂は再懸濁され、それからフィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液された。１床容積のＴＨＦが添加され、樹脂は再懸濁され、その後、フィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端まで添加された。フィルターは樹脂レベルまで排液された。１床容積のメタノールは、樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液された。１床容積のメタノールが添加され、樹脂は再懸濁され、その後フィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のメタノールが樹脂上端まで添加された。フィルターは樹脂レベルまで排液された。極僅かの真空が、過剰の溶媒を除去するため適用された。樹脂は、恒量となるまで３５℃の真空オーブン中で乾燥された。
【００２３】
実施例１：未膨潤ビーズの官能化による架橋ポリスチレンビーズの表面官能化
　オーバーヘッドスターラー、上流での圧力解除付きＮ２吸気口及び熱電対を装備した１リットル丸底フラスコは、軽い正圧での窒素でパージされた（添加しながらオープンストッパーに向かってスウィープ）。ニトロベンゼン（４００ｍＬ）が充填され室温に維持された。窒素で満たされたグローブバッグの内部で、密閉された容器に塩化アルミニウム（１８．９６ｇ、０．１４２モル）が計量され、それから窒素スウィープに逆らって反応フラスコに充填された。塩化アルミニウムが溶解された後で（約５分間）、クロロベンゾイルクロリド（２４．８９ｇ、０．１４２モル）がフラスコに充填され、５分撹拌された。窒素スウィープに逆らってポリスチレン樹脂（４０ｇ、０．３７９モル）が充填され、１／２時間、撹拌された。フラスコの内容物は、３０℃に加熱され、４時間維持された。反応混合物はブフナーフィルター漏斗に注入され、反応フラスコは少量のニトロベンゼンで洗浄され移動を完了した。フィルターは樹脂レベルまで排液され、ニトロベンゼン（２８０ｍＬ、１床容積）が添加され、フィルターは再度排液された。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（２床容積）は、樹脂床の上端に添加され、排液させられた。色は、ＴＨＦがニトロベンゼンを置換したとき除去された。４：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１床容積が添加され、樹脂は再懸濁され、それからフィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液された。１床容積のＴＨＦが添加され、樹脂は再懸濁され、それからフィルターが樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液された。１床容積のメタノールが、樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液された。１床容積のメタノールが添加され、樹脂は再懸濁され、その後フィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のメタノールが樹脂上端まで添加された。フィルターは樹脂レベルまで排液された。極僅かの真空が、過剰の溶媒を除去するため適用された。樹脂は、恒量となるまで３５℃の真空オーブン中で乾燥された。
【００２４】
実施例２：官能化溶媒の選択による架橋ポリスチレンビーズの表面官能化
　オーバーヘッドスターラー、上流での圧力解除付きＮ２吸気口及び熱電対を装備した１リットル丸底フラスコは、軽い正圧での窒素でパージされる（添加しながらオープンストッパーに向かってスウィープ）。ニトロエタン（４００ｍＬ）が充填され、室温に維持される。窒素スウィープに逆らってポリスチレン樹脂（４０ｇ、０．３７９モル）が充填され、１／２時間、撹拌される。クロロベンゾイルクロリド（２４．８９ｇ、０．１４２モル）がフラスコに充填され、１５分撹拌される。窒素で満たされたグローブバッグの内部で、密閉された容器に塩化アルミニウム（１８．９６ｇ、０．１４２モル）が計量され、それから窒素スウィープに逆らって反応フラスコに充填される。フラスコの内容物は、３０℃に加熱され、４時間維持される。反応混合物はブフナーフィルター漏斗に注入され、反応フラスコは少量のニトロベンゼンで洗浄され移動を完了する。フィルターは樹脂レベルまで排液され、ニトロベンゼン（２８０ｍＬ、１床容積）が添加され、フィルターは再度排液される。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（２床容積）は、樹脂床の上端に添加され、排液させられる。色は、ＴＨＦがニトロベンゼンを置換したとき除去される。４：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１床容積が添加され、樹脂は再懸濁され、それからフィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加される。フィルターは、樹脂レベルまで排液される。１床容積のＴＨＦが添加され、樹脂は再懸濁され、フィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加される。フィルターは、樹脂レベルまで排液される。１床容積のメタノールが、樹脂上端まで添加された。フィルターは樹脂レベルまで排液される。１床容積のメタノールが添加され、樹脂が再懸濁され、それからフィルターが樹脂レベルまで排液され、１床容積のメタノールが樹脂上端に添加された。フィルターが、樹脂レベルまで排液される。極僅かな真空が、過剰の溶媒を除去するため適用される。樹脂は、恒量となるまで３５℃の真空オーブン中で乾燥される。
【００２５】
実施例３：混合官能化溶媒の使用による架橋ポリスチレンビーズの表面官能化
　オーバーヘッドスターラー、上流での圧力解除付きＮ２吸気口及び熱電対を装備した１リットル丸底フラスコは軽い正圧での窒素でパージされる（添加しながらオープンストッパーに向かってスウィープ）。ニトロベンゼン（６０ｍＬ）及びヘプタン（４４０ｍＬ）が充填され室温に維持される。窒素スウィープに逆らってポリスチレン樹脂（４０ｇ、０．３７９モル）が充填され、１／２時間、撹拌される。クロロベンゾイルクロリド（２４．８９ｇ、０．１４２モル）がフラスコに充填され、１５分撹拌される。窒素で満たされたグローブバッグの内部で、密閉された容器に塩化アルミニウム（１８．９６ｇ、０．１４２モル）が計量され、それから窒素スウィープに逆らって反応フラスコに充填される。フラスコの内容物は、３０℃に加熱され、４時間維持される。反応混合物はブフナーフィルター漏斗に注入され、反応フラスコは少量のニトロベンゼンで洗浄され移動を完了する。フィルターは樹脂レベルまで排液され、ニトロベンゼン（２８０ｍＬ、１床容積）が添加され、フィルターは再度排液される。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（２床容積）は、樹脂床の上端に添加され、排液させられる。色は、ＴＨＦがニトロベンゼンを置換したとき除去される。４：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの一床容積は添加され、樹脂は再懸濁され、それからフィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦが樹脂上端に添加された。フィルターは、樹脂レベルまで排液される。１床容積のＴＨＦが添加され、樹脂は再懸濁され、フィルターは、樹脂レベルまで排液され、１床容積のＴＨＦは樹脂上端に添加される。フィルターは、樹脂レベルまで排液される。１床容積のメタノールが樹脂上端に添加される。フィルターは樹脂レベルまで排液される。１床容積のメタノールが添加され、樹脂は再懸濁され、その後フィルターは樹脂レベルまで排液され、１床容積のメタノールが樹脂上端まで添加された。フィルターは樹脂レベルまで排液される。極僅かな真空が、過剰の溶媒を除去するため適用される。樹脂は、恒量となるまで３５℃の真空オーブン中で乾燥される。
【００２６】
実施例４：架橋ビーズの最終官能化用一般的手順
　オーブン中で乾燥された四つ口丸底フラスコ（撹拌器、コンデンサー、水／窒素バブラー、温度調節器及びセプタムを装備）にＴＨＦ及び任意の先行する実施例（１０：１、容積：重量）から生じる乾燥ビーズが充填された。混合物は１５分、撹拌された。フェニルリチウム（１．２５当量）が１０分かけて滴下して添加された。温度は、氷／水浴で<３０℃に維持された。反応混合物は、それから１時間、周囲温度で撹拌された。１０％水性ＨＣｌの滴下によりクエンチが達成され、３０℃より下に反応温度を維持した。混合物は、１時間撹拌された。反応物は、それから焼結ガラス漏斗に移され、床の高さまで排液された。樹脂は、その後、１床容積の４：１ＴＨＦ／１０％ＨＣｌ（ｖ／ｖ）中で再懸濁され、ゆっくりと床の高さまで排液された。樹脂は１床容積の４：１ＴＨＦ／水で再懸濁され、排液された。床はそれから３回１床容積のＴＨＦで再懸濁され、排液され、引き続き１床容積のメタノールで３回再懸濁／排液された。最終のすすぎが、床を通して１床容積のメタノールで行われる。過剰の溶媒を除去するため真空にされ、その後３５℃真空オーブン中で乾燥された。
【００２７】
　オーブン中で乾燥された四つ口丸底フラスコ（撹拌器、温度調節器、コンデンサー、水／窒素バブラー、及びストッパーを装備）に塩化メチレン及び先行する工程から生じる乾燥ビーズが添加された（１０：１）。塩化チオニル（５当量）が滴下して加えられ、次にＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（塩化チオニルを基準にして５モル％）が加えられた。混合物は暖められ４時間、還流（３７℃）した。室温まで冷却した後で、反応混合物は、窒素パージされた焼結ガラス漏斗に移され、床の高さまで排液された。床は、その後、１床容積の塩化メチレンで二度再懸濁され、排液された。その後、１床容積の無水ヘキサンで３回の再懸濁／排液により更に洗浄された。過剰の溶媒を除去するため窒素で床中をパージし、その後、ビーズを周囲温度で真空オーブンに置いた。この調製から生じる塩化トリチル官能化ビーズは、例えば、固相ペプチド合成に有用である。
【００２８】
実施例５：種々の溶媒中での架橋ポリスチレンビーズの膨潤
　架橋剤として１％及び約１．５％のジビニルベンゼンを使用して製造され、乾燥時、１．６５ｍＬ／ｇの容積を有する架橋ポリスチレンビーズは、溶媒中で膨潤され、下記にｍＬ／ｇで提供される結果が得られた。溶剤比は体積：体積である。
【００２９】
【表１】
2004131713.tif 000002
【外国語明細書】
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2004131713000002.pdf
2004131713000003.pdf