(57)【要約】【課題】メタノールレベルが許容可能な低レベルにあるが、非晶質部分の割合が大きいか、好ましくは実質的に非晶質であり、簡単な方法によって製造できるマグネシウムオメプラゾールおよびオメプラゾールの鏡像異性体のマグネシウム塩を提供することである。【解決手段】ｉ）マグネシウムと低級アルコールとを反応させて該低級アルコールを溶剤とする溶液においてマグネシウムアルコキシドを生成する工程、ｉｉ）中性形態のオメプラゾールの鏡像異性体をこの溶液に添加する工程、およびｉｉｉ）溶剤をフラッシュ蒸発する工程によってオメプラゾール鏡像異性体のマグネシウム塩を製造する。【選択図】　　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）マグネシウムと低級アルコールとを反応させて該低級アルコールを溶剤とする溶液においてマグネシウムアルコキシドを生成する工程、
ｉｉ）中性形態のオメプラゾール鏡像異性体をこの溶液に添加する工程、および
ｉｉｉ）溶剤をフラッシュ蒸発する工程、を有することを特徴とするオメプラゾール鏡像異性体のマグネシウム塩を製造する方法。
【請求項２】
上記鏡像異性体がＳ−オメプラゾールである請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記鏡像異性体がＲ−オメプラゾールである請求項１記載の方法。
【請求項４】
上記低級アルコールがメタノールである請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
上記溶液の噴霧乾燥によって蒸気フラッシュ蒸発を行なう請求項１、２または３記載の方法。
【請求項６】
残留有機溶剤含有量が７重量％未満であることを特徴とするマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項７】
結晶化度が６７％未満であることを特徴とするマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項８】
残留有機溶剤含有量が７重量％未満である請求項７記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項９】
残留有機溶剤含有量が５重量％未満である請求項６または７記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１０】
残留有機溶剤含有量が２重量％未満である請求項６または７記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１１】
残留有機溶剤含有量が１重量％未満である請求項６または７記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１２】
結晶化度が６０％未満である請求項６〜１１のいずれか１項記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１３】
結晶化度が５０％未満である請求項６〜１１のいずれか１項記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１４】
結晶化度が２５％未満である請求項６〜１１のいずれか１項記載のマグネシウムＳ−オメプラゾール。
【請求項１５】
請求項６〜１４のいずれか１項記載のマグネシウムＳ−オメプラゾールを有することを特徴とする経口投与用固形薬剤組成物。
【請求項１６】
錠剤の形態を取る請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
上記錠剤に腸溶性コーチングを被覆した請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
残留有機溶剤含有量が７重量％未満であることを特徴とするマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項１９】
結晶化度が６７％未満であることを特徴とするマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２０】
残留有機溶剤含有量が７重量％未満である請求項１９記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２１】
残留有機溶剤含有量が５重量％未満である請求項１８または１９記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２２】
残留有機溶剤含有量が２重量％未満である請求項１８または１９記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２３】
残留有機溶剤含有量が１重量％未満である請求項１８または１９記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２４】
結晶化度が６０％未満である請求項１８〜２３のいずれか１項記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２５】
結晶化度が５０％未満である請求項１８〜２３のいずれか１項記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２６】
結晶化度が２５％未満である請求項１８〜２３のいずれか１項記載のマグネシウムＲ−オメプラゾール。
【請求項２７】
請求項１８〜２６のいずれか１項記載のマグネシウムＲ−オメプラゾールを有することを特徴とする経口投与用固形薬剤組成物。
【請求項２８】
錠剤の形態を取る請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
上記錠剤に腸溶性コーチングを被覆した請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
マグネシウムＳ−オメプラゾールが実質的に非晶質形態である請求項２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７記載の組成物。
【請求項３１】
マグネシウムＲ−オメプラゾールが実質的に非晶質形態である請求項３、４、５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９記載の組成物。
【請求項３２】
さらに、上記腸溶性コーチングと上記錠剤との間に分離層を有する請求項１７または２９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩の改良形態、これの製造方法およびこれを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オメプラゾールの一般名によって知られている化合物は、ＥＰ０００５１２９に記載されている。さらに、ＥＰ第１２４，４９５号には、オメプラゾールの塩、特にそのマグネシウム塩に関する作用効果が記載されている。
【０００３】
オメプラゾールは、胃酸の分泌を抑制するのに有効であり、哺乳類やヒトの胃粘膜を保護する作用がある。このオメプラゾールは、哺乳類やヒトの例えば胃炎、胃潰瘍や十二指腸潰瘍を始めとする胃酸を原因とする疾患や胃腸炎の予防および治療に利用することができる。
【０００４】
本明細書で使用する術語“オメプラゾール、Ｓ−オメプラゾールおよびＲ−オメプラゾール”は、特に断らない限り、その中性形態、すなわち塩形成カチオンが存在しない形態オメプラゾールを示すものである。
【０００５】
ＥＰ第０１２４４９５号の実施例５には、マグネシウムオメプラゾール二水化物の合成が、そして実施例６には、マグネシウムオメプラゾール無水化物の合成が具体的に記載されているが、これらマグネシウムオメプラゾール塩の製造には大きな問題がある。
【０００６】
実施例５の二水化物の製造・単離方法は、比較的複雑である。すなわち、この方法の場合、ナトリウム塩を生成し、これに塩化マグネシウムの溶液を添加して析出物を生成し、析出物を遠心分離処理して水を除去し、Ｃｌ−が検出されなくなるまで脱イオン水で析出物を洗浄し、空気中で乾燥し、粉砕してから４０℃で２４時間真空乾燥する必要がある。さらに、生成したマグネシウムオメプラゾール二水化物は結晶質であるため、比較的微小な粒径まで粉砕しない限り、腸液に対する溶解速度が比較的遅い。従って、腸液溶解度を改善するために、非晶質形態が望まれている。
【０００７】
実施例６の無水化物の製造方法は、より簡単である。マグネシウムをメタノールと反応させ、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液を生成する。マグネシウム２モルにつき１モルのオメプラゾール量で、この溶液をオメプラゾールのメタノール溶液に添加する。次に、メタノールを蒸発し、マグネシウムオメプラゾール無水化物である結晶質固体を形成するが、この方法で形成した無水化物には問題が無いわけではない。メタノールの蒸発時に上記溶液からマグネシウムオメプラゾールが析出するに従って、残留メタノールが固体粒子に取り込まれ、容易には蒸発によって除去できなくなる。メタノールには毒性があり、一般的にいって、これが高レベルで薬剤に存在することは許容できない。
【０００８】
カナダ特許第２１６６７９４号には、結晶化度がＥＰ０１２４４９５の実施例５よりも高い、マグネシウムオメプラゾール二水化物の改良形態であるといわれているものが記載されている。この形態のメタノール含有量は０．１％未満であるが、ＥＰ０１２４４９５の実施例６の生成物と同様に、結晶質二水化物であり、製造方法が比較的煩雑である。
【０００９】
カナダ特許第２１６６７９４号による改良形態の結晶化度は少なくとも７０％以上であるが、ＥＰ０１２４４９５の実施例６によるサンプルの結晶化度は６７％である。
【００１０】
カナダ特許出願第２２５４５７２号には、マグネシウムオメプラゾール結晶質二水化物の改良製造方法が記載されている。明細書には従来技術に、特にＥＰ０１２４４９５の実施例６の無水化物に関連して、以下の記載がある。“この方法は、蒸発乾固の必要があるため、大きな規模では実施できない。なお、この固体には許容できない量でしかも潜在的に危険な量のメタノールが取り込まれるため、薬学上許容できない。”カナダ特許第２２５４５７２号の方法は同様に比較的煩雑である。
【００１１】
また、ＰＣＴ第ＷＯ９７／４１１１４号には、マグネシウムオメプラゾール結晶質二水化物の改良製造方法が記載されている。実施例１の生成物の結晶化度は８０％と記載されている。記載されている方法は、同様に比較的煩雑である。
【００１２】
オメプラゾールは、イオウ原子がステレオジェン中心であるスルホキシドであり、またキラル化合物である。このように、オメプラゾールは、２つの独立鏡像異性体、すなわち以下Ｒ−オメプラゾールおよびＳ−オメプラゾールと呼ぶオメプラゾールのＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体のラセミ混合物である。オメプラゾールの鏡像異性体の絶対立体配置は、非塩形態にある（＋）鏡像異性体のＮ−アルキル化誘導体のＸ−線分析によって決定されている。非塩形態の（＋）鏡像異性体および非塩形態の（−）鏡像異性体はそれぞれＲおよびＳ立体配置をもち、またマグネシウム塩の（＋）鏡像異性体およびマグネシウム塩の（−）鏡像異性体はそれぞれＲおよびＳ立体配置をもつこともわかっている。これら鏡像異性体それぞれの旋光性の測定条件はＷＯ９４／２７９８８に記載されている。
【００１３】
また、オメプラゾールの単独鏡像異性体のある種の塩およびこれらの製造方法は、ＷＯ９４／２７９８８に記載されている。これら化合物は、薬物動態学的特性および代謝特性にすぐれ、個体間バラツキが小さいなどのすぐれた治療効果を示すものである。
【００１４】
ＷＯ９６／０２５３５には、オメプラゾールの単独鏡像異性体およびその塩の製法が、またはＷＯ９６／０１６２３には、例えばＲ−オメプラゾールおよびＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の好適な錠剤が開示されている。開示されているＳ−オメプラゾール三水化物のマグネシウム塩には、Ｒ−オメプラゾールのマグネシウム塩は実質的に含まれていない。
【００１５】
米国特許第５，７１４，５０４号には、オメプラゾールの光学的に純粋な塩、特にそのナトリウム塩およびマグネシウム塩が純粋な結晶質鏡像異性体塩として記載され、一つの具体例として光学的に純粋な結晶質マグネシウム塩が記載されている。この特許公報には、オメプラゾールまたはその類似化合物の光学的に純粋な、結晶質鏡像異性体のマグネシウム塩の非水系製造方法が開示されている。この方法は、窒素存在下オメプラゾールの粗生成物を攪拌し、メタノール系マグネシウムメトキシド溶液を生成する工程と、少量の水を添加し、無機マグネシウム塩を析出する工程と、析出した無機マグネシウム塩を取り出す工程と、残留メタノール系溶液を濃縮する工程と、残留溶液にアセトンを添加することによってオメプラゾール鏡像異性体を析出する工程と、マグネシウムオメプラゾールまたはその類似化合物の光学的に純粋な鏡像異性体結晶をろ別する工程とを有する。結晶化によってオメプラゾール鏡像異性体の光学的に不純な塩または部分的に純粋な塩を精製することが可能なため、光学的に極めて高い純度で、すなわち異性体純度が９９．８％かそれ以上の純度で得ることができる。また、実施例６には、Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩の結晶化によってこれを製造することが記載されている。
【００１６】
オメプラゾールの（−）鏡像異性体またはその製薬塩として記載されているオメプラゾールの好適な鏡像異性体は、胃酸を原因とする疾病の治療の改良代替薬と言われ、投与量効力が高く、血漿レベルにおいて個人間バラツキが小さい。これは、米国特許第５，８７７，１９２号に開示されているように、即効性代謝薬と遅効性代謝薬との間と、即効性代謝薬群内の両者についていえる。この公報で中心になっているのは、カナダ特許出願第２，３５７，７４４号にも記載されている、結晶質形態の、好ましくは高度に結晶質形態の各種オメプラゾールの異性体およびその塩である。表面的には非晶質形態も検討されているが、結晶形成防止の作用効果に関しては具体的な記載はない。従って、依然として望ましい低いメタノール含有量をもつオメプラゾールの鏡像異性体のマグネシウム塩の必要性が存在している。
【００１７】
米国特許第６，２６２，０８５号の実施例２０には、Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩が記載されている。この公報には、全体として、好適な結晶質形態が記載されているが、非結晶質などの他の形態もそれとなく言及されている。しかし、あくまでも中心は、結晶質形態、特にオメプラゾールの鏡像異性体が同じ結晶格子に存在し、溶液から同時結晶化した共結晶質形態であるが、特に非晶質形態を製造することができる方法に関しては具体的な記載はなく、上記の溶剤含有量に関しては同じ問題がある。
【００１８】
従って、オメプラゾールの鏡像異性体の非晶質マグネシウム塩、特にＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を利用できることが非常に望まれている。理由は、これら塩はアルカリ性条件で驚くほど高い安定性を示すからである。すなわち、メタノール含有量がかなり低く、大部分が非晶質、換言すれば結晶質が最小で結晶化度が低いオメプラゾールの鏡像異性体のマグネシウム塩が依然として求められている。
【００１９】
つまり、メタノールレベルが許容可能な低レベルにある従来のマグネシウムオメプラゾールは、結晶化度が６７％かそれ以上で、比較的煩雑な方法で製造されたマグネシウムオメプラゾール結晶質二水化物のみである。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
以上の点から、本発明の目的は、メタノールレベルが許容可能な低レベルにあるが、非晶質部分の割合が大きく、好ましくは実質的に非晶質であり、簡単な方法によって製造できるマグネシウムオメプラゾールおよびオメプラゾール鏡像異性体のマグネシウム塩を提供することである。
【００２１】
本発明の別な目的は、製薬上許容可能な形態にあるＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別な目的は、製薬上許容可能な形態にあるＲ−オメプラゾールのマグネシウム塩を提供することである。
【００２３】
本発明の上記以外の目的については、当業者ならば、以下に記す本発明の開示および好適な実施態様の詳細な説明およびこれに含まれる実施例により理解できるはずである。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明の一態様によれば、本発明のマグネシウムオメプラゾールは、低級アルコール中でマグネシウムを反応させてマグネシウムアルコキシドを生成し、好ましくはマグネシウム１モルにつき約２モルの量でオメプラゾールを添加し、そして低級アルコールをフラッシュ蒸発して、低級アルコールを許容できないレベルで取り込む結晶または粒子を成長させずに、固体析出物を生成することによって製造する。得られた生成物は実質的に非晶質である。
【００２５】
本発明の主態様によれば、本発明のオメプラゾールは鏡像異性体のマグネシウム塩は、低級アルコール中でマグネシウムを反応させてマグネシウムアルコキシドを生成し、好ましくはマグネシウム１モルにつき約２モルの量で中性形態にあるオメプラゾールの鏡像異性体のうち一つのみ、例えばＳ−オメプラゾールまたはＲ−オメプラゾールを添加し、そして低級アルコールをフラッシュ蒸発して、低級アルコールを許容できないレベルで取り込む結晶または粒子を成長させずに、固体析出物を生成することによって製造する。生成物は、所望レベルの非結晶質および好ましくは一次非晶質量のオメプラゾール鏡像異性体のいずれかのマグネシウム塩、好ましくはマグネシウムＳ−オメプラゾールを含有する。別な実施態様では、実質的に非晶質の形態が得られる。
【００２６】
本発明の別な態様によれば、本発明は、
ｉ）マグネシウムと低級アルコールとを反応させて該低級アルコールを溶剤とする溶液においてマグネシウムアルコキシドを生成する工程、
ｉｉ）中性形態のオメプラゾール鏡像異性体をこの溶液に添加する工程、および
ｉｉｉ）溶剤をフラッシュ蒸発する工程からなるオメプラゾール鏡像異性体のマグネシウム塩を製造する方法を提供するものである。
【００２７】
一つの実施態様では、上記鏡像異性体はＳ−オメプラゾールである。別な実施態様では、Ｒ−オメプラゾールである。
低級アルコールとしては、メタノールが好ましい。
一つの実施態様では、フラッシュ蒸発は、溶液の噴霧乾燥によって行なう。
【００２８】
本発明のさらに別な態様によれば、本発明は、残留有機溶剤含有量が７重量％未満のマグネシウムＳ−オメプラゾールまたはマグネシウムＲ−オメプラゾールを提供するものである。
【００２９】
本発明のさらに別な態様によれば、本発明は、結晶化度が６７％未満で、一つの実施態様では、残留有機溶剤含有量が７重量％未満、好ましくは残留有機溶剤含有量が５重量％未満、より好ましくは残留有機溶剤含有量が２重量％未満、最適には残留有機溶剤含有量が１重量％未満であるマグネシウムＳ−オメプラゾールまたはマグネシウムＲ−オメプラゾールを提供するものである。
【００３０】
一つの実施態様では、このマグネシウムＳ−オメプラゾールまたはＲ−オメプラゾールは、結晶化度が６０％未満、好ましくは結晶化度が５０％未満、より好ましくは結晶化度が２５％未満である。
【００３１】
好ましい経口投与用固形薬剤組成物としては、上記のマグネシウムＳ−オメプラゾールまたはマグネシウムＲ−オメプラゾールを、溶腸性コーチングを被覆することができる錠剤としたものがある。一つの実施態様では、この溶腸性コーチング錠剤に、溶腸性コーチングと錠剤とを分離する分離層を設けてもよい。
【００３２】
マグネシウムＳ−オメプラゾールまたはマグネシウムＲ−オメプラゾールで構成した組成物は、好ましくは、実質的に非晶質形態を採る。
【００３３】
【実施例】
本発明の一つの態様によるマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の製造方法では、低級アルコール、好ましくはメタノール中でマグネシウムを反応させて、アルコール中にマグネシウムアルコキシドの溶液を形成する。
【００３４】
マグネシウムの原子量は２４．３で、オメプラゾールまたは中性形態のＳ−オメプラゾールの分子量は３４５．４である。マグネシウムは２価であるため、３４５．４グラムのオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールをマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩に転換するために必要なマグネシウムの量は１２．１５グラムである。
【００３５】
従って、オメプラゾールまたは中性形態のＳ−オメプラゾールの１キロをマグネシウムオメプラゾールまたはマグネシウムＳ−オメプラゾールに転換するために必要なマグネシウムの量は３５．２グラムである。
【００３６】
従って、１キロのオメプラゾールまたは中性形態のＳ−オメプラゾールをマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩に転換する方法では、低級アルコール、好ましくはメタノール中で３５．２グラムのマグネシウムを反応させる。３５．２グラムのマグネシウムを完全に反応させ、溶解させるために必要なメタノールの最小量は、約１，０００グラムである。
【００３７】
マグネシウムを低級アルコールに注入すると、水素の泡を発生しながら反応を開始し、すべてのマグネシウムが消費され、発泡が停止した時点が反応終了時点である。この場合、すべてのマグネシウムが低級アルコール中にマグネシウムアルコキシドとして存在する（すなわち、低級アルコールとしてメタノールを使用した場合には、メタノール中にマグネシウムメトキシドとして存在する）。
【００３８】
次に、オメプラゾールまたは中性形態のＳ−オメプラゾールを直接このマグネシウムアルコキシド溶液に添加できる。あるいは、最初に、アルコールまたはこのアルコールに混和する他の有機溶剤にオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾール（中性形態）を溶解してマグネシウムアルコキシドを生成し、生成溶液を次にマグネシウムアルコキシド溶液に添加してもよい。
【００３９】
単独の溶剤としてメタノールを使用する場合、１キロのオメプラゾールまたは中性形態のＳ−オメプラゾールをマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩に転換するためには、合計で約１．５キロのメタノールが必要である。
【００４０】
従って、１キロのオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾール（またはＲ−オメプラゾール）を基準とする量を使用する場合、最も簡単で最良な方法は、約１．５キロのメタノール中で３５．２グラムのマグネシウムを反応させ、マグネシウムを完全に反応させてから、生成溶液に１キロのオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールを添加し、攪拌して溶解させる。この結果、メタノール中の１キロのオメプラゾールに相当するマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールの溶液が生成する。
【００４１】
有機溶剤を実質的に含まない（すなわち、メタノールを使用する場合には、実質的にメタノールを含まない）固形のマグネシウムオメプラゾールまたはマグネシウムＳ−オメプラゾールを得るためには、この溶剤を除去する必要がある。
【００４２】
この溶剤除去は、本発明の一つの態様では、“フラッシュ蒸発”によって行なうことができる。なお、ここでのフラッシュ蒸発は、アルコールを取り込む結晶または大きな粒子の析出を防止するように蒸発を行なうことを意味する。
【００４３】
溶剤をフラッシュ蒸発する一つの方法では、例えば微結晶性セルロースやその他の公知賦形剤などの固形賦形剤に溶液を混入し、湿った塊を形成する。この塊を次に通常のオーブン、流動床乾燥器や減圧下で乾燥し、溶剤を除去する。この溶液は、固形賦形剤全体に分散しているため、溶剤が蒸発すると、マグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩が薄い層として固形賦形剤の粒子の表面に付着し、結晶または大きな粒子として析出することはなく、溶剤の取り込みはほとんどない。
【００４４】
溶剤をフラッシュ蒸発する好適な方法は、溶液の噴霧乾燥である。
【００４５】
なお、上記の好適な方法を使用すると、残留溶剤含有量が、溶液から溶剤を単に減圧蒸発によって除去する場合よりもかなり低いマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を製造することができる。
【００４６】
本発明によって得られたマグネシウムオメプラゾールおよびＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の残留有機溶剤含有量は、７重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最適には１重量％未満である。
【００４７】
得られた生成物の結晶化度は、ＷＯ９７／４１１１４に記載されている粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）によって次のようにして測定できる。測定時に回転するカットシリコン単結晶ゼロ背景ホルダー上に粉砕試料の薄い層を塗布する。ＣＵ　Ｋ∀放射定角または自動散乱防止発散スリットを使用して、２θが１または２°〜少なくとも３５°の回折図形を得る。
【００４８】
結晶化度は、以下の式によって算出する。
結晶化度＝１００＋Ｃ／（Ａ＋Ｃ）
なお、Ｃは回折図形のピーク面積（結晶質面積）、Ａはピークと背景との間の面積（非晶質面積）である。
【００４９】
面積計算は、４〜３３°間の２θについて行なう。この角度間にある最小強度値を定角背景として選択し、面積Ａから減じる。定角スリットを使用する場合、一次ビームの影響により小さい角度で背景が強くなるため、これも面積Ａから減じる。
【００５０】
本発明によるマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩の結晶化度は６７％未満で、一方従来のマグネシウムオメプラゾール結晶質二水化物の結晶化度は６７％かそれ以上である。
【００５１】
この結晶化度は好ましくは６０％未満、より好ましくは５０％未満、最適には２５％未満である。
【００５２】
実質的に水を含有しない（空気または噴霧乾燥法での乾燥に使用するガスを含む）環境中で、賦形剤を使用して本発明のマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩を製造した場合、無水物としてマグネシウムオメプラゾールまたはＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩が得られるが、純粋な無水マグネシウムオメプラゾールまたはマグネシウムＳ−オメプラゾールが吸湿性であるため、空気の相対湿度にもよるが、約５％〜８％の平衡含水率に達するまで、空気から吸湿する。これは、最終製品の安定性に悪影響を与えないため、問題にならない。
【００５３】
本発明は、例えば経口投与用錠剤などの薬剤組成物にも関する。この錠剤の場合、胃酸の作用からマグネシウムオメプラゾールおよびマグネシウムＳ−オメプラゾールを保護するために、腸溶コーチングで被覆することが好ましい。
【００５４】
以下、説明のみを目的とする実施例により本発明をさらに説明する。
【００５５】
実施例１
１，０００ｍＬのガラスフラスコで８００ｇのメタノールに１．７６ｇの純粋なマグネシウムを添加した。（水素ガスが逃げ出る程度に）緩い栓をフラスコに嵌め、フラスコを一夜放置した。
【００５６】
翌日観察したところ、マグネシウムがすべて消費され、発泡が停止し、かすかに濁った、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液が生成していた。次に、フラスコの中味に５０ｇのオメプラゾール（中性形態のＳ−オメプラゾールも使用できた）を加え、マグネシウムオメプラゾールのメタノール溶液が生成するまで数分間攪拌した（中性形態のＳ−オメプラゾールを使用する場合には、マグネシウムＳ−オメプラゾール）。
【００５７】
実施例２
従来技術（すなわち、ＥＰ０１２４４９５の実施例６）によるマグネシウムオメプラゾール無水化物の参照試料を得るために、工程２の溶液約２０％を１，０００ｍＬのビーカーに移した。次に、ビーカーを真空オーブンに装入し、５０℃で４時間減圧乾燥した。この４時間が経過した後、残留メタノールのはっきりとした臭いのない固形物が生成していた。この固形物を試験し、残留メタノールレベルを求めた。残留メタノールレベルは７．２重量％であった。
【００５８】
実施例３
本発明の目的物を得るために、空気入り口温度が約１４０℃、そして空気出口温度が約７０℃のＹａｍａｔｏ（登録商標）噴霧乾燥器で、実施例１の溶液の残りを噴霧乾燥した。
【００５９】
乾燥固形物として微粉末が得られた。これは非晶質で、残留メタノールのはっきりとした臭いは認められなかった。微粉末の残留メタノールレベルを調べたところ、０．７％であった。
【００６０】
この粉末の結晶化度を粉末Ｘ−線回折によって調べたところ、粉末は結晶化度が２５％未満の主に非晶質であった。
【００６１】
実施例４
以下の成分を下記の割合で混合する。
2004002422.tif 000002
【００６２】
各錠剤が、約２０ｍｇのオメプラゾールに相当する２１ｍｇのマグネシウムＳ−オメプラゾールを含有するように、混合物を１６０ｍｇの重量をもつ錠剤に圧縮する。
【００６３】
側部通気式コーチングパンで、水に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるサブコーチングを錠剤に噴霧被覆した。
【００６４】
可塑剤としてクエン酸トリエチルを溶解した、メタクリル酸共重合体水性分散液の噴霧によってサブコーチングに腸溶性コーチングを被覆する。
【００６５】
本発明から逸脱せずに多くの変更が可能であるが、以上記載したものは発明を例示するもので、本発明を制限するものではない。