(57)【要約】【課題】フラビウイルスによる感染症をより効果的に治療可能な治療法を開発する。【解決手段】フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法が開示される。方法は、投与を必要とする対象者に有効な量の下式の化合物を投与することを含む。ＡｗＢｘＣｙＤｚ（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５であって、ｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与を必要とする対象者に有効な量の下式の化合物：
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、
ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；
ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；
Ｃは酸素原子または硫黄原子；
Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；
ｗは０，１，２，または３；
ｘは１，２，３，または４；
ｙは０，１，２，３，４，または５；
ｚは０，１，２，３，４，または５；および
ｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）
を投与することから成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法。
【請求項２】
ｗおよびｚがそれぞれ０である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｘは２でｙは３である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＢはＡｓである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項４に記載の方法。
【請求項８】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項４に記載の方法。
【請求項９】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＢはＳｂである請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＢはＢｉである請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ｙは０である請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｄはモノデント酸配位子である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＢはＡｓまたはＳｂであり、ｗは０，１，または２である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ｘおよびｙがそれぞれ１である請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ｘが２または４でかつｙが２，４，または５である請求項２に記載の方法。
【請求項３３】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｗが１，２，または３でかつｚが０である請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
ｗは１でｙは２である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＢはＡｓである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＡはＮａでありＣは酸素原子である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
下式の化合物
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５；およびｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）と、
リバビリンと、
リバビリンと化合物とが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成る医薬組成物。
【請求項４９】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
下式の化合物
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５；およびｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）と、
インターフェロンαと、
インターフェロンαと化合物とが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成る医薬組成物。
【請求項５１】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記感染症を治療するために有効な量のリバビリンからさらに成る請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
下式の化合物
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５；およびｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）と、
リバビリンと、
化合物とリバビリンとが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキット。
【請求項５５】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項５４に記載のキット。
【請求項５８】
下式の化合物：
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５；およびｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）と、
インターフェロンαと、
化合物とインターフェロンαとが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキット。
【請求項５９】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項５８に記載のキット。
【請求項６１】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項５８に記載のキット。
【請求項６２】
前記感染症を治療するために有効な量のリバビリンからさらに成る請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
容器と、
下式の化合物
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５；およびｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）と、
容器に添付されるフラビウイルス科のウイルスによる感染症の治療のための化合物の投与について表示する説明文とから成る包装製品。
【請求項６４】
化合物はＡｓ２Ｏ３，ＮａＡｓＯ２，またはＳｂ２Ｏ３である請求項６３に記載の包装製品。
【請求項６５】
フラビウイルス科のウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項６３に記載の包装製品。
【請求項６６】
フラビウイルス科のウイルスはＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項６３に記載の包装製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、部分的にフラビウイルス感染症を治療するための治療薬としてヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物を使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
フラビウイルス（科）はエンベロープを有しプラス一本鎖ＲＮＡを有するウイルス群である。フラビウイルス科にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、および黄熱ウイルスが含まれる。フラビウイルス感染症は世界的な健康問題である。
【０００３】
【非特許文献１】
ＷＨＯ　（１９９７）　Ｗｋｌｙ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ　Ｒｅｃ．　７２：３４１−３４４
【非特許文献２】
Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ　＆　Ｌｏｈｍａｎｎ　（２０００）　Ｊ　Ｇｅｎ　Ｖｉｒｏｌ．　８１：１６３１−１６４８
【０００４】
【非特許文献３】
Ｆｏｓｔｅｒ　＆　Ｔｈｏｍａｓ　（２０００）　Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ　Ｂｅｓｔ　Ｐｒａｃｔ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．　１４：２５５−６４
【０００５】
【非特許文献４】
Ｇｌｕｅ　ｅｔ　ａｌ．　（２０００）　Ｔｈｅ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ　Ｇｒｏｕｐ．　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ　３２：６４７−５３
【０００６】
【非特許文献５】
Ｌｉｎｄｓａｙ　ｅｔ　ａｌ．　（２００１）　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ　３４：３９５−４０３
【非特許文献６】
ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９８）　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．　３３９：１４８５−９２
【０００７】
【非特許文献７】
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌ．１，　Ｇ．　Ｂｒａｕｅｒ　Ｅｄ，　２ｎｄ　ｅｄ．，　（１９６３）　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　ｐ６００
【０００８】
【非特許文献８】
Ｂｌｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ．　（２０００）　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２９０：１９７２−４
【非特許文献９】
Ｌｏｈｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．　（２００１）　Ｊ　Ｖｉｒｏｌ．　７５：１４３７−４９
【０００９】
【非特許文献１０】
Ｍａｌｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９７）　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　１２４：１７９−９２
【非特許文献１１】
Ｃｏｒｙ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９１）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｏｍｍｕｎ．　３：２０７−１２
【００１０】
【非特許文献１２】
Ｙｅｈ　ｅｔ　ａｌ．　（２００１）　Ｊ．　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　７５：１１０１７−１１０２４
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
例えば、慢性のＨＣＶ感染症の人は１億７千万人と推定されている（非特許文献１）。ＨＣＶ感染症を原因とする肝臓障害を有する患者は、肝硬変や肝細胞癌のような慢性の肝臓病になる可能性がある（非特許文献２）。ＨＣＶ感染症はインターフェロンαとリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）との組合せを用いて治療される。たとえば非特許文献３を参照されたい。最新の治療法には優れた薬物動態学的性質を有する修飾インターフェロンαであるペグインターフェロンα−２ｂの使用が含まれる（非特許文献４，５）。しかしながらインターフェロンαとリバビリンとを用いた治療では限られた数の患者しか治らない（非特許文献６）。この治療法のその他の欠点は（ｉ）重大な副作用、（ｉｉ）高コスト、（ｉｉｉ　）米国において最も多く見られる遺伝子型ＨＣＶ１ｂに対する応答性に乏しいことである。
【００１２】
従って、ＨＣＶおよびその他のフラビウイルスによる感染症をより効果的に治療可能な治療法の開発が必要とされている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、部分的にフラビウイルス感染症を治療するための治療薬としてヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物を使用することに関する。
【００１４】
１つの態様では、本発明はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法を特徴とする。該方法は、投与を必要とする対象者（その治療を必要とすると認められた対象者を含む）に、有効な量の下式の化合物を投与することを含む。
【００１５】
ＡｗＢｘＣｙＤｚ
（式中、ＡはＬｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，またはＣｓ；ＢはＡｓ，Ｓｂ，またはＢｉ；Ｃは酸素原子または硫黄原子；Ｄはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子；ｗは０，１，２，または３；ｘは１，２，３，または４；ｙは０，１，２，３，４，または５；ｚは０，１，２，３，４，または５であって、ｙおよびｚのうち少なくとも１つは０でない）。注意すべきことは、本発明において想定される変数の組合せは安定な化合物を形成するものに限られることである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造可能な程度に十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的（例えば対象者への治療的投与または予防的投与）に利用するのに十分な期間化合物としての完全性を維持する化合物を意味する。本明細書に記載されているＡｓ，Ｓｂ，Ｂｉには二価、三価、および五価のものが含まれることにも注意すべきである。
【００１６】
上記の式により網羅される化合物のサブセット（一部）はｗおよびｚがそれぞれ０であることを特徴とする。一部の実施形態では、ｘは２でｙは３である。典型的な化合物にはＡｓ２Ｏ３，Ｓｂ２Ｏ３，Ｂｉ２Ｏ３が含まれる。他の実施形態では、ｘが２もしくは４でかつｙが２，４，もしくは５であるか、またはｘが１でｙが１である。典型的な化合物にはＡｓ２Ｏ５，ＡｓＳ，Ａｓ２Ｓ２，およびＡｓ４Ｓ４が含まれる。化合物の別のサブセットはｗが１，２，または３でかつｚが０であることを特徴とする。一部の実施形態では、ｗは１でｙは２である。典型的な化合物はＮａＡｓＯ２である。化合物の第３のサブセットはｙが０であることを特徴とする。これらの化合物では、Ｄがモノデント酸配位子で、ＢがＡｓまたはＳｂで、ｗが０，１，または２でありうる。典型的な化合物にはＡｓＩ３とスチボグルコン酸ナトリウム（すなわちオキソ（Ａ）−グルコナト−２，３，４−ヒドロキソジソド酸アンチモン（Ｖ）ナトリウム塩）が含まれる。市販のスチボグルコン酸ナトリウムには、ペントスタム（登録商標、英国ロンドンに所在のグラクソウェルカム社）がある。
【００１７】
本発明の方法を実施するために、−Ｏ−Ａｓ（Ｏ−）−Ｏ−Ａｓ（Ｏ−）−Ｏ−Ａｓ（Ｏ−）−のようなヒ素、アンチモン、またはビスマスを含有する高分子化合物も使用可能である。これらの化合物は、対象者に投与する際には式（Ｉ）の化合物へと加水分解される。
【００１８】
本明細書では、「モノデント酸配位子」という用語は原子Ｂにつながる部位を１つ有するイオンを表し、一価または二価を有しうる。モノデント酸の一価の配位子の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシル、チオアルコキシル、硝酸、過塩素酸、カルボン酸、アミド（ａｍｉｄｅ）、トリアルキルシリル、イソシアン酸、イソチオシアン酸、イミダゾール、リン酸、およびアルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸が含まれる。モノデント酸の二価の配位子の例には、酸素、硫黄、セレン化物、テルル化物、および硫酸が含まれる。「ビデント酸配位子」という用語は原子Ｂにつながる部位を２つ有する化合物を表す。ビデント酸配位子の例には、酒石酸およびポリオールタイプの配位子（例えばメグルミンまたは炭水化物）が含まれる。「トリデント酸配位子」という用語は原子Ｂにつながる部位を３つ有する化合物を表す。トリデント酸配位子の例には、クエン酸およびポリオールタイプの配位子（例えばメグルミンまたは炭水化物）が含まれる。上記の「アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を表す。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三ブチル、およびｎ−ペンチルが含まれる。「アルコキシル」という用語は１〜６個の炭素原子と酸素ラジカルとを有する直鎖または分岐の基を表す。「アリール」という用語は少なくとも１つの芳香環を有する環式炭化水素を表す。アリール部分の例にはフェニル、ナフチル、およびピレニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００１９】
上記の方法はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療することであり、フラビウイルス科のウイルスにはＣ型肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスがありうる。「感染症を治療する」が意味する内容には、肝硬変、肝細胞癌、またはフラビウイルス感染により二次的に生じる他の疾患状態を予防または治療するために上記の化合物を使用することが含まれる。そのような治療を必要とする対象者は任意の診断法の結果に基づいて保健医療の専門家によって特定可能である。対象者に有効な量のリバビリンを同時投与することが可能である。有効な量のインターフェロンαを同時投与することも可能である。さらに、有効な量のインターフェロンαとリバビリンとを同時投与することも可能である。
【００２０】
リバビリンは１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであり、化学的に合成可能である。市販のリバビリンにはＶＩＬＯＮＡ（登録商標）（カナダ国所在のＩＣＮファーマシューティカルズ）が含まれる。インターフェロンαの例は、非修飾型でも修飾型でもよいが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびＰＥＧ化（　ポリエチレングリコール修飾）　されたインターフェロンα（例えばペグインターフェロンα−２ｂ）がある。市販のインターフェロンにはＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ（ニュージャージー州ナットレーに所在のロシュファーマシューティカルズ）、ＩＮＴＲＯＮ　Ａ（登録商標）（ニュージャージー州ケニルワースに所在のシェリングコーポレーション）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（カリフォルニア州サウザンドオークスに所在のアムジェン）、およびＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークに所在のグラクソ・ウェルカムインコーポレイテッド）が含まれる。代替例として、インターフェロンを合成手法によって（例えばペプチド合成機を用いて）調製した後インビトロで正しくフォールディングしたり、または大腸菌、酵母、昆虫細胞、植物細胞もしくは哺乳類の細胞を用いた組換え手法によって調製することも可能である。リバビリンとインターフェロンα−２ｂとの組合せはシェリングコーポレーションよりＲＥＢＥＴＲＯＮ（登録商標）として売られている。
【００２１】
インターフェロンαおよびリバビリンのいずれも医薬として許容可能な塩の形になり得る。例えば、そのような塩はインターフェロンαまたはリバビリン上の負にチャージした置換基（例えばカルボン酸）と陽イオンとの間に形成され得る。適当な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンを始めとするアンモニウム陽イオンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、正にチャージした置換基（例えばアミノ）は負にチャージした対イオンとともに塩を形成し得る。適当な対イオンには塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中、「同時投与」とは上記の式の化合物とリバビリンとを混合物として投与すること、化合物とインターフェロンαとを混合物として投与すること、化合物とインターフェロンαとリバビリンとを混合物として投与すること、または各々を単独で同時もしくは治療期間中の別の時期に投与することを意味する。一般に、リバビリンは１日あたり１０ｍｇから約５０，０００ｍｇの量を経口で投与される。インターフェロンαは１　週間あたり約１０万から約５０００万国際単位の量（　例えば週に３回）　を非経口（　例えば筋肉内または皮内）　で投与される。一方、前記化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、皮内、もしくはクモ膜下）、吸入用噴霧器により、または埋め込み型リザーバーを用いて投与され得る。
【００２３】
別の態様では、本発明は上記の化合物とリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物を特徴とする。本発明は、１つまたはそれ以上の上記化合物およびインターフェロンαと、任意選択でリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物も特徴とする。同様に、医薬としての活性を有することが未知である上記の化合物をフラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物も本発明の範囲内にある。
【００２４】
さらなる態様では、本発明はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキットを特徴とする。キットは上記化合物のうちの１つとリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量備える。代替案として、キットは化合物およびインターフェロンα、または化合物、インターフェロンα、ならびにリバビリンを、各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量備える。
【００２５】
同様に包装製品も本発明の範囲内にある。包装製品は、容器と、容器に入った上記化合物のうちの１つと、容器に添付されるフラビウイルス感染症治療のための化合物の投与について表示する説明文（例えばラベルまたは添付文書）とを備える。
【００２６】
本発明のその他の特徴、目的、および利点については発明の実施の形態、図面、および特許請求の範囲において明らかにする。
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明は、課題を解決するための手段に記載した式の化合物をフラビウイルス感染症を治療する治療薬として利用することに関する。化合物は１つの分子内に１つまたはそれ以上のヒ素原子、アンチモン原子、またはビスマス原子を含む。典型的な化合物は抗悪性腫瘍薬として知られている三酸化ヒ素である。例えば、三酸化ヒ素は２０００年秋に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により他の薬物療法に応答しない患者の急性骨髄球性白血病の治療について承認された。２００１年には、ＦＤＡは三酸化ヒ素の注射を慢性骨髄性白血病と急性骨髄球性白血病のいずれの治療についても承認した。三酸化ヒ素は薬として市販されている。別例では、スチボグルコン酸ナトリウム（ペントスタム、登録商標）はカラアザール（内臓リーシュマニア症）およびカラアザール後遺性皮膚病変を治療する事実上唯一の物質として東アフリカの英語圏で用いられている。上記のヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物は無機化学薬品から合成可能である。非特許文献７を参照されたい。
【００２８】
本発明の１つの態様は、１つまたはそれ以上の上記化合物（または医薬として許容可能なそれらの誘導体、または化合物もしくはそれらの誘導体を含む組成物）を用いてフラビウイルス感染症を治療する方法である。該方法は投与を必要とする対象者に有効な量の化合物を投与することを含む。任意選択で、対象者は有効な量のインターフェロンα、またはリバビリン、またはインターフェロンおよびリバビリンを同時投与される。「治療する」という用語は、上記の化合物を単独またはインターフェロンα、もしくはリバビリン、もしくはインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて含む組成物を、フラビウイルス感染症の対象者、フラビウイルス感染の徴候を有する対象者、フラビウイルス感染により二次的に生じる疾患状態にある対象者、またはフラビウイルスに感染しやすい対象者に対し、該感染症、感染の徴候、感染により二次的に生じた疾患状態、または感染しやすい傾向を治癒させ、緩和し、軽減し、修復し、防止し、または改善する目的で適用または投与することとして規定される。「有効な量」とは、投与を必要とする対象者に投与するにあたり該対象者に治療効果をもたらすために必要とされる、上記化合物、インターフェロンα、またはリバビリン（化合物単独またはインターフェロンαもしくはリバビリンとの組合せ、またはインターフェロンおよびリバビリン両方との組合せ）の量である。化合物の有効な量は約０．００１ｍｇ／Ｋｇから約１０００ｍｇ／Ｋｇの範囲にあり得る。インターフェロンαの有効な量は１　週間あたり約１０万から約５０００万国際単位（ＩＵ）の範囲にあり得る。リバビリンの有効な量は１日あたり約１０ｍｇから約５０，０００ｍｇの範囲にあり得る。当業者には認識されるように、有効な量は、投与経路、賦形剤の使用、およびウルソデオキシコール酸を始めとするフラビウイルス感染症を治療するための他の薬剤と共に使用する可能性によって変動する。
【００２９】
本発明の方法を実施するために、上記の化合物を、経口で、非経口で、吸入用噴霧器により、または埋め込み型リザーバーを用いて投与可能であり、インターフェロンαは非経口で投与可能である。本明細書中の「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液（滑膜）内、胸骨内、クモ膜下、病変部内および頭蓋内への注射だけでなく、肝内注入を始めとする種々の注入技術も含まれる。
【００３０】
経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル剤、乳剤および水性の懸濁製剤、分散製剤ならびに液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口投与可能な剤形であり得る。錠剤に広く使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムを始めとする潤滑剤も一般に錠剤に添加される。カプセル剤として経口投与するための有効な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性の懸濁製剤または乳剤を経口投与するときは、活性成分を乳化剤もしくは懸濁剤とともに懸濁するかまたは油層に溶解することが可能である。望ましければ、ある種の甘味料、調味料、または着色料を添加してもよい。
【００３１】
無菌の注射用組成物（例えば水性または油性の懸濁製剤）は、適当な分散剤または界面活性剤（たとえばＴｗｅｅｎ８０、登録商標）と懸濁剤とを用いて当業者に周知の技術により製剤化可能である。無菌の注射製剤は、非毒性の経口投与可能な希釈剤または溶媒を用いた無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもよい。使用可能な許容できる媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）がある。さらに、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として従来使用されている（例えば合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリドの誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油やヒマシ油のような（特にポリオキシエチレン化物の状態で）医薬として許容可能な天然の油と同様、注射剤の調合に有用である。これらの油剤または懸濁液は長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含んでもよい。
【００３２】
吸入用組成物は医薬製剤業界でよく知られた技術により調合可能であり、ベンジルアルコールもしくはその他の適当な防腐剤、生体利用度を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、およびその他の当業界で周知の可溶化剤もしくは分散剤のうち少なくともいずれかを用いて生理食塩水中の液剤として調合可能である。
【００３３】
医薬として許容可能な担体は通常上記の化合物またはインターフェロンαとともに用いられる。そのような担体は製剤の活性成分と相性が良く、治療を受ける対象者に対して有害でない。例えば、シクロデキストリン（化合物と特有でより溶解性の高い複合体を形成する）のような可溶化剤は、化合物の送達のための医薬賦形剤として利用可能である。三酸化ヒ素のような化合物を内包するためのカプセルも担体である。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、および黄色２０３号（Ｄ＆Ｃ　Ｙｅｌｌｏｗ＃１０）が含まれる。
【００３４】
Ｃ型肝炎ウイルスのＲＮＡ複製の阻害における上記の化合物の有効性、またはインターフェロンαと（種々の方法で）併せたときの有効性を評価するために、インビトロの試験法が使用可能である。有効性と用量とは、当業界でよく知られた手法で動物実験においてさらに評価可能である。有効性を評価する方法の例を以下に提示する。
【００３５】
さらに詳述するまでもなく、以上の開示により本発明が十分に実施可能となると考えられる。従って、本明細書中に記載されるいかなる実施形態も単に例示であって、何であれ限定的なものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用したすべての刊行物は引用によりその全体が本願に組み込まれる。
【００３６】
（ＨＣＶのＲＮＡ複製の阻害）
ＨＣＶのサブゲノムレプリコン（Ａｖａ．５）を有するＨｕｈ−７細胞をアパス社（ミズーリ州セントルイスに所在のＡｐａｔｈ，ＬＬＣ）より入手した。非特許文献８を参照のこと。細胞は１０％の加熱不活化したウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で５％ＣＯ２を含む加湿条件下で維持した。培地にはＨＣＶレプリコンのＲＮＡ複製を維持する選択圧として１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ウィスコンシン州に所在のプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社より入手したアミノグリコシド系抗生物質）も含有させた。非特許文献９を参照のこと。ヒトインターフェロンα（ＩＦＮ−α）、三酸化ヒ素（Ａｓ２Ｏ３）、および三酸化アンチモン（Ｓｂ２Ｏ３）はシグマ社（ミズーリ州セントルイス）より入手した。亜ヒ酸ナトリウム（ＮａＡｓＯ２）、ヨウ化ヒ素、酒石酸アンチモンカリウム（ＰＡＴ）、および三酸化ビスマス（Ｂｉ２Ｏ３）もシグマ社より入手した。ＩＦＮ−αは少量に分けて−２０℃で保存した。Ａｓ２Ｏ３のストック溶液（１０ｍＭ）はＡｓ２Ｏ３粉末を１Ｎ　ＮａＯＨに溶解して調製した。Ｓｂ２Ｏ３またはＢｉ２Ｏ３のストック溶液（いずれも１０ｍＭ）はＳｂ２Ｏ３粉末またはＢｉ２Ｏ３粉末をＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解して調製した。ＰＡＴのストック溶液（５０ｍＭ）またはＮａＡｓＯ２のストック溶液（１０ｍＭ）は、ＰＡＴ粉末またはＮａＡｓＯ２粉末をＨ２Ｏに溶解して調製した。
【００３７】
細胞を、Ａｓ２Ｏ３（０〜１μＭ）、種々の濃度（０〜５μＭ）のＳｂ２Ｏ３、またはＡｓ２Ｏ３（０〜１００ｎＭ）とＩＦＮ−α（０〜１ＩＵ／ｍＬ）との組合せを用いて処理した。次いで、細胞を処理２４時間後および７２時間後の少なくともいずれかにおいてハーベストした。続いて、以下のように細胞の全ＲＮＡを抽出および数値化した。
【００３８】
細胞の全ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ（登録商標）ミニキット（キアゲン社）を用いて抽出した。全ＲＮＡの濃度を２６０ｎｍにおける吸光度により測定した。次に全ＲＮＡ（１μｇ）を５０ピコモルのＨＣＶ特異的リバースプライマーＡ９４１２（５’−ＧＡＴＧＧＣ　ＣＴＡＴＴＧ　ＧＣＣＴＧＧ　ＡＧＧＧＧ−３’）（非特許文献９）と混合した。ＲＮＡにＲＮａｓｅを含まないｄｄＨ２Ｏを添加して終容量１０．５μＬとし、６５℃で１０分間変性させた。変性済みのプライマー−ＲＮＡ混合物、各１ｍＭのデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰｓ）、５０ユニットの逆転写酵素、および２０ユニットのＲＮａｓｅ阻害剤（ウィスコンシン州マディソンに所在のプロメガ社）を含む総量２０μＬ中でＥｘｐａｎｄ−ＲＴ（商品名）（ドイツ連邦共和国マンハイムに所在のロシュ・バイオケミカルズ社）を用いて、逆転写（ＲＴ）反応を４２℃で１時間実施した。
【００３９】
定量ＰＣＲ（Ｑ−ＰＣＲ）を、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）をリアルタイムで検出するためにサイバーグリーン１（ＳＹＢＲ（登録商標）　Ｇｒｅｅｎ　１）を用いたＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）−ＤＮＡ　Ｍａｓｔｅｒ（ドイツ連邦共和国マンハイムに所在のロシュ・ダイアグノスティックス社）により実施した。蛍光強度をＰＣＲのサイクル数に対して記録し、標準曲線に対応させてＨＣＶ　ＲＮＡの相対量を算出した。標準曲線は、供給業者が推奨する基準に基づいて基準とするＤＮＡ（ＨＣＶ　ＲＮＡに対応するｃＤＮＡ）の５段階希釈から得た。
【００４０】
ＨＣＶ　ＲＮＡおよびハウスキーピング遺伝子（グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＤＰＨ）またはアクチン）の相対的なコピー数を以下のプライマーセットを用いてＱ−ＰＣＲにより測定した：
【００４１】
ＨＣＶプライマー（プラス鎖）：
フォワード：５’−ＡＣＣＡＧＡＡＴＡＣＧＡＣＴＴＧＧＡＧＴＴＧＡＴＡＡ−３’（配列番号１）
リバース：５’−ＣＡＣＣＣＴＴＴＴＧＣＣＡＧＡＴＧＣＡＴ−３’（配列番号２）
ＨＣＶプライマー（マイナス鎖）：
フォワード：５’−ＣＴＣＧＡＣＧＴＴＧＴＣＡＣＴＧＡ−３’（配列番号３）リバース：５’−ＣＣＡＴＣＣＧＡＧＴＡＣＧＴＧＣ−３’（配列番号４）
【００４２】
ＧＡＤＰＨプライマー：
フォワード：５’−ＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣ−３’（配列番号５）
リバース：５’−ＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴＴＣ−３’（配列番号６）
アクチンプライマー：
フォワード：５’−ＡＴＣＣＧＣＡＡＡＧＡＣＣＴＧＴ−３’（配列番号７）
リバース：５’−ＧＴＣＣＧＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＴ−３’（配列番号８）
【００４３】
ＰＣＲを以下のように実施した：（ｉ　）変性条件：９５℃、６０秒間；（ｉｉ）増幅条件：９５℃に上昇、０秒間；６４℃、１０秒間；７２℃、１０秒間。増幅反応の個別条件は６５℃から９５℃の温度範囲で融解曲線分析を実施することにより決定した。
【００４４】
ＨＣＶ　ＲＮＡのコピー数を、標準化する（一定の基準に揃える）ために同一試料中の対応するＧＡＤＰＨのコピー数で除した。ＨＣＶ　ＲＮＡの複製に対する薬剤処理の効果を、薬剤処理したＨＣＶ　ＲＮＡのコピー数と薬剤処理していないＨＣＶ　ＲＮＡのコピー数とを比較することにより得られる「相対的コピー数」で表した。後者を１００％として表した。統計上の有意性を得るため全ての測定を２連または３連で実施した。
【００４５】
Ａｓ２Ｏ３はＨＣＶ　ＲＮＡのプラス鎖（図１Ａ）およびマイナス鎖（図１Ｂ）のいずれの複製も用量依存的に阻害した。レプリコン細胞（レプリコンを有する細胞）を１μＭのＡｓ２Ｏ３に２４時間暴露したとき、予想外なことにＨＣＶＲＮＡのプラス鎖が１５．６％、マイナス鎖が１４．１％しか検出されなかった。同様に予想外なことに、レプリコン細胞を１μＭのＡｓ２Ｏ３に７２時間暴露したときはＨＣＶ　ＲＮＡのプラス鎖ＲＮＡは６．１％、マイナス鎖は２．６％しか検出されなかった。さらに、レプリコン細胞を２□ＭのＳｂ２Ｏ３に２４時間暴露したとき、わずか２０％のＨＣＶ　ＲＮＡしか検出されなかった（図２）。
【００４６】
さらに、Ａｓ２Ｏ３をＩＦＮ−αと組み合わせた場合、さらなる阻害効果が達成された（表１，２）。これらの実験では、レプリコン細胞をＡｓ２Ｏ３単独またはＩＦＮ−αと組み合わせて７２時間処理した。Ａｓ２Ｏ３およびＩＦＮ−αの非存在下における相対的なＨＣＶ　ＲＮＡの測定値を１００％として表した。
【００４７】
【表１】
2004131466.tif 000002
【表２】
2004131466.tif 000003
【００４８】
（細胞増殖阻害試験）
ＨＣＶのサブゲノムレプリコン（Ａｖａ．５）を有するＨｕｈ−７細胞を、１０％のＦＣＳを添加したＤＭＥＭ中で５％ＣＯ２を含む加湿条件下で維持した。細胞の生存率を非特許文献１０に記載されているように３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩（ＭＴＳ）を用いて測定した。ＭＴＳは、フェナジンメト硫酸（ＰＭＳ）の存在下において、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で４９０−５００ｎｍに最大の吸光度を有する水溶性のホルマザン産物を産生した。非特許文献１１を参照のこと。
【００４９】
いずれも粉末状のＭＴＳおよびＰＭＳは、シグマ社またはプロメガ社より入手した。ストック溶液としてＭＴＳをＰＢＳに溶解し（２ｍｇ／ｍＬ）、ＰＭＳをｄｄＨ２Ｏに溶解した（０．３８ｍｇ／ｍＬ）。９６ウェルのマイクロタイタープレートで培養した細胞を種々の濃度のＡｓ２Ｏ３で処理した。試験の前に、ＭＴＳおよびＰＭＳ（２０：１）を含む２ｍＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を８ｍＬのフェノールレッドを含まないＤＭＥＭとともに細胞に添加した。次いで細胞培養の培地を吸引除去し、ＰＢＳで洗浄し、１００μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ混合液を各ウェルに添加した。室温で２時間インキュベーションした後、各試料の吸光度を９６ウェルマイクロタイタープレートリーダーを用いてＯＤ４９０で測定した。データは各薬剤処理につき６回取得した。
【００５０】
ＨＣＶサブゲノムレプリコンの細胞株に対するＡｓ２Ｏ３の細胞毒性を、先ほど説明したＭＴＳ試験により測定した。２４時間および７２時間のＡｓ２Ｏ３処理についてのＩＣ５０値（すなわち細胞をＡｓ２Ｏ３で処理した後に５０％の細胞が死滅するＡｓ２Ｏ３濃度）はそれぞれ８．５μＭおよび４．８μＭと決定された。異なる処理時間におけるＡｓ２Ｏ３のＥＣ５０値（すなわち上記のＱ−ＰＣＲにより決定されたＨＣＶ　ＲＮＡの複製を５０％阻害する効果を示すＡｓ２Ｏ３濃度）および治療係数（ＴＩ＝ＩＣ５０／ＥＣ５０）を表３に示す。
【００５１】
【表３】
2004131466.tif 000004
【００５２】
別のＨＣＶ複製阻害試験を、非特許文献１２に記載されているエプスタイン・バーウイルスを基にした染色体外の複製系を用いて実施した。結果から３００ｎＭのＡｓ２Ｏ３により複製を完全に阻害できることが示された（データは示さない）。
【００５３】
同じ方法により、亜ヒ酸ナトリウム、ヨウ化ヒ素、三酸化アンチモン、酒石酸アンチモンカリウム、および三酸化ビスマスを用いた２４時間処理についてのＥＣ５０値およびＩＣ５０値もＡｖａ５細胞を用いて測定した（表４）。
【００５４】
【表４】
2004131466.tif 000005
【００５５】
（他の実施形態）
本明細書で開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることが可能である。本明細書で開示された各々の特徴を、同一の、同等の、または類似の目的を果たす別の特徴で置き換えることが可能である。従って、特に明示のないかぎり、開示された各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴のうちの単なる一例である。
【００５６】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を簡単に確認することが可能であり、その趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な利用および状態に合わせて本発明の種々の変形形態および修正形態を作製することが可能である。例えば、課題を解決するための手段に記載された化合物についての類縁化合物も本発明を実施するために作製し使用することが可能である。従って、他の実施形態も本明細書に記載の請求項の範囲内にある。
【００５７】
【配列表】
ＳＥＱＵＥＮＣＥ　ＬＩＳＴＩＮＧ
＜１１０＞　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　＜１２０＞　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ　ＯＦ　ＦＬＡＶＩＶＩＲＵＳ　ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ
＜１３０＞　１２５６３−０１４ＥＰ１
＜１４０＞　ＪＰ　２００３−１５８５５２
＜１４１＞　２００３−０６−０３
＜１５０＞　ＵＳ　６０／３８５，０３１
＜１５１＞　２００２−０６−０３
＜１６０＞　９
＜１７０＞　ＦａｓｔＳＥＱ　ｆｏｒ　Ｗｉｎｄｏｗｓ　Ｖｅｒｓｉｏｎ　４．０　＜２１０＞　１
＜２１１＞　２６
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　１
ａｃｃａｇａａｔａｃ　ｇａｃｔｔｇｇａｇｔ　ｔｇａｔａａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６
＜２１０＞　２
＜２１１＞　２０
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　２
ｃａｃｃｃｔｔｔｔｇ　ｃｃａｇａｔｇｃａｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
＜２１０＞　３
＜２１１＞　１７
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　３
ｃｔｃｇａｃｇｔｔｇ　ｔｃａｃｔｇａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７
＜２１０＞　４
＜２１１＞　１６
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　４
ｃｃａｔｃｃｇａｇｔ　ａｃｇｔｇｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
＜２１０＞　５
＜２１１＞　１９
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　５
ｇａａｇｇｔｇａａｇ　ｇｔｃｇｇａｇｔｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９
＜２１０＞　６
＜２１１＞　２０
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　６
ｇａａｇａｔｇｇｔｇ　ａｔｇｇｇａｔｔｔｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
＜２１０＞　７
＜２１１＞　１６
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　７
ａｔｃｃｇｃａａａｇ　ａｃｃｔｇｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
＜２１０＞　８
＜２１１＞　１６
＜２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　８
ｇｔｃｃｇｃｃｔａｇ　ａａｇｃａｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
＜２１０＞　９
＜２１１＞　２３
＜　２１２＞　ＤＮＡ
＜２１３＞　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
＜２２０＞
＜２２３＞　Ｐｒｉｍｅｒ
＜４００＞　９
ｇａｔｇｇｃｃｔａｔ　ｔｇｇｃｃｔｇｇａｇ　ｇｇｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３
【図面の簡単な説明】
【図１】（Ａ）三酸化ヒ素によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡのプラス鎖複製の阻害を示す図。（Ｂ）三酸化ヒ素によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡのマイナス鎖複製の阻害を示す図。
【図２】三酸化アンチモン（２μＭ）によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製の阻害を示す図。
【図１】
2004131466.tif 000006
【図２】
2004131466.tif 000007
【外国語明細書】
2004131466.tif 000008
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