(57)【要約】【課題】本発明は、水道水で希釈しても、製剤中に含まれる有効成分であるプロカテロール又はその塩が殆ど分解されることのないプロカテロールドライシロップ製剤を提供することを課題とする。【解決手段】本発明のプロカテロールドライシロップ製剤は、プロカテロール及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種、アスコルビン酸類並びに特定量のクエン酸を含有する。アスコルビン酸類は、水道水での希釈により、プロカテロール又はその塩が分解されるのを抑制する。本発明製剤にクエン酸が配合されていると、保存時に本発明製剤のアスコルビン酸類の保存安定性が一段と向上する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロカテロール及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種、アスコルビン酸類及びクエン酸を含有し、製剤中のクエン酸含有量が０．００１〜０．０３重量％であるプロカテロールドライシロップ製剤。
【請求項２】
製剤中のクエン酸含有量が０．００１〜０．０１重量％である請求項１に記載のプロカテロールドライシロップ製剤。
【請求項３】
製剤中のクエン酸含有量が０．００２〜０．００５重量％である請求項２に記載のプロカテロールドライシロップ製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロカテロールドライシロップ製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロカテロール及びその塩は、気管支拡張作用を有し（特許文献１）、気管支炎、気管支喘息等の呼吸器疾患の治療に広く使用されている。
【０００３】
医薬品製剤の形態としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の各種の形態が挙げられるが、小児用の製剤形態としてはシロップ剤又はドライシロップ剤であることが望ましい。シロップ剤及びドライシロップ剤は、小児だけでなく、高齢者にも服用しやすい製剤である。特に、ドライシロップ剤は、粉末状であるために、分包及び秤量が容易であり、また携帯に便利であるという利点がある。
【０００４】
【特許文献１】
特開昭６０−１２０８６４号公報（特許請求の範囲）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、プロカテロールドライシロップ製剤を開発すべく、鋭意研究を重ねてきた。その研究過程において、次のような知見を得た。
【０００６】
ドライシロップ剤を服用する際には、水で希釈することが必要になる。水は、通常水道水が用いられることが多い。水道水には遊離残留塩素が存在しているが、この遊離残留塩素の存在により、プロカテロール又はその塩が瞬時にして分解されるのが避けられない。プロカテロールドライシロップ製剤を水道水で希釈してシロップ剤を調製する際に、有効成分であるプロカテロール又はその塩の殆どが分解されてしまうので、製剤として無意味なものとなる。
【０００７】
本発明は、プロカテロールドライシロップ製剤を水道水で希釈してシロップ剤を調製する際に、有効成分であるプロカテロール又はその塩が分解され難いプロカテロールドライシロップ製剤を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、水道水で希釈した場合においても、有効成分であるプロカテロール又はその塩が分解され難いプロカテロールドライシロップ製剤を開発すべく、鋭意研究を重ねるうち、プロカテロール又はその塩にアスコルビン酸類を配合する場合に、アスコルビン酸類が水道水での希釈時にプロカテロール又はその塩の分解を抑制するので、所望のプロカテロールドライシロップ製剤が得られることを見い出した。
【０００９】
ところが、その後の研究において、アスコルビン酸類は保存安定性に乏しく、そのためにプロカテロール又はその塩にアスコルビン酸類を配合した製剤を長期に亘って保存しておくと、アスコルビン酸類が分解し、その結果所望のプロカテロールドライシロップ製剤になり得なくなることが判明した。
【００１０】
本発明者らは、更に研究を重ねた結果、プロカテロール又はその塩にアスコルビン酸類を配合した製剤に特定量のクエン酸を含有させると、アスコルビン酸類の保存安定性が向上し、その結果、長期間保存した場合でも、プロカテロール又はその塩の分解を大幅に抑制し得るプロカテロールドライシロップ製剤が得られるという知見を得た。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、プロカテロール及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種、アスコルビン酸類及びクエン酸を含有し、製剤中のクエン酸含有量が０．００１〜０．０３重量％であるプロカテロールドライシロップ製剤である。
２．本発明は、製剤中のクエン酸含有量が０．００１〜０．０１重量％である上記１に記載のプロカテロールドライシロップ製剤である。
３．本発明は、製剤中のクエン酸含有量が０．００２〜０．００５重量％である上記２に記載のプロカテロールドライシロップ製剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のプロカテロールドライシロップ製剤の有効成分は、プロカテロール及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である。
【００１２】
プロカテロールの塩には、通常の医薬的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等が包含される。プロカテロールの塩としては、塩酸塩である塩酸プロカテロールが好ましい。
【００１３】
本発明製剤中におけるプロカテロール及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明製剤中に、通常０．００１〜０．１重量％程度、好ましくは０．００２〜０．０５重量％程度、より好ましくは０．００５〜０．０１重量％程度である。
【００１４】
アスコルビン酸類としては、例えばアスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸）等が挙げられる。これらのうち、アスコルビン酸が好ましい。
【００１５】
本発明製剤中におけるアスコルビン酸類の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明製剤中に、通常０．０３〜１０重量％程度、好ましくは０．０５〜５重量％程度、より好ましくは０．１〜２重量％程度である。
【００１６】
本発明製剤には、更にクエン酸を配合する。プロカテロールは加水分解を受け易い不安定な化合物であるが、アスコルビン酸類を配合することにより、プロカテロールの分解を防止又は抑制している。ところが、アスコルビン酸類は保存安定性に乏しく、それ故長期保存によりアスコルビン酸類が分解して他の化合物に変化する結果、プロカテロールの分解を防止又は抑制する作用が低下する場合がある。そこで本発明ではクエン酸を配合する。クエン酸の配合により、アスコルビン酸類の安定性が向上し、その結果本発明製剤の保存安定性が向上する。しかし、クエン酸の配合量が多くなり過ぎると、プロカテロールが分解してスレオ体が生成する割合が多くなる傾向となる。そのため、本発明製剤中におけるクエン酸含有量は、通常０．００１〜０．０３重量％程度、好ましくは０．００１〜０．０１重量％程度、より好ましくは０．００２〜０．００５重量％程度とするのがよい。
【００１７】
本発明製剤は、上記成分の他、賦形剤として糖類、糖アルコール等を含有している。本発明製剤中における賦形剤の含有量は、本発明製剤から上記有効成分、アスコルビン酸類及びクエン酸の合計量を差し引いた量である。
【００１８】
糖類としては、公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、果糖、白糖等が挙げられる。糖アルコールとしては、公知のものを広く使用でき、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等が挙げられる。好ましい糖類は白糖であり、好ましい糖アルコールはマンニトールである。
【００１９】
これら賦形剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。
【００２０】
本発明製剤には、更に必要に応じて、ｐＨ調整剤、流動化剤等の各種添加剤を含有させることができる。ｐＨ調整剤としては、公知のものを広く使用でき、例えばコハク酸、蓚酸、リンゴ酸等が挙げられる。流動化剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これら各種添加剤は、上記で用いられる賦形剤の一部に置き換えて、本発明製剤中に含有させればよい。
【００２１】
本発明製剤は、上記各成分を任意の順序で混合することにより製造される。また、本発明製剤は、上記各成分を精製水等の水その他の溶媒に溶解又は分散し、自然乾燥、温風乾燥等の公知の手段に従い乾燥することによっても製造される。
【００２２】
本発明製剤を使用するに当たっては、水、例えば水道水を用いて本発明製剤を通常１〜１００倍程度、好ましくは２〜２０倍程度に希釈すればよい。
【００２３】
本発明のプロカテロールドライシロップ製剤は、これを水道水で希釈しても、製剤中に含まれる有効成分であるプロカテロール又はその塩は殆ど分解されることはなく、プロカテロール又はその塩の残存率（％）は通常９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上である。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のプロカテロールドライシロップ製剤は、これを水道水で希釈しても、製剤中に含まれる有効成分であるプロカテロール又はその塩は分解され難い。
【００２５】
本発明のプロカテロールドライシロップ製剤にクエン酸を配合することにより、アスコルビン酸類の保存安定性が向上し、その結果、長期間保存した場合でも、プロカテロール又はその塩の分解を大幅に抑制し得るプロカテロールドライシロップ製剤を得ることができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００２７】
実施例１〜２及び比較例１
下記表１に示す配合で各成分を混合し、実施例１〜２及び比較例１のドライシロップ製剤を得た。
【００２８】
【表１】
2004131451.tif 000002
【００２９】
試験例１
上記実施例１〜２及び比較例１で得られた各ドライシロップ剤を、５０℃で３ヶ月保存し、３ヶ月保存後の製剤中のアスコルビン酸含量を測定した。製造直後の製剤中のアスコルビン酸含量を基準（１００％）にして、次式に従い、アスコルビン酸の残存率（％）を算出した。結果を表２に示す。
【００３０】
【数１】
2004131451.tif 000003
【００３１】
【表２】
2004131451.tif 000004
【００３２】
表２から次のことがわかる。クエン酸を配合しない（比較例１）場合に比べて、クエン酸を配合する（実施例１及び実施例２）ことにより、アスコルビン酸の残存率（％）を高くすることができる。また、クエン酸の配合量を増加させるに伴い、アスコルビン酸の残存率（％）を一層高くすることができる。
【００３３】
試験例２
上記実施例１〜２及び比較例１で得られた各ドライシロップ剤を、５０℃で３ヶ月保存し、３ヶ月保存後の製剤中の塩酸プロカテロール含量を測定した。製造直後の製剤中の塩酸プロカテロール含量を基準（１００％）にして、次式に従い、塩酸プロカテロールの残存率（％）を算出した。結果を表３に示す。
【００３４】
また、３ヶ月保存後の製剤中の塩酸プロカテロールが分解してスレオ体及びアルデヒド体に変化した割合（％）を調べた。これらの結果も、表３に併せて示す。
【００３５】
【数２】
2004131451.tif 000005
【００３６】
【表３】
2004131451.tif 000006
【００３７】
表３から明らかなように、クエン酸の添加により、高温での保存時に塩酸プロカテロールがアルデヒド体に分解することを抑制することができるが、実施例２のように、製剤中のクエン酸の配合量を０．０２重量％以上とするときには、塩酸プロカテロールがスレオ体に分解される割合が増加することがわかる。これに対して、実施例１のように、製剤中のクエン酸の配合量が０．０１重量％以下のときには、塩酸プロカテロールの残存率が高く、スレオ体及びアルデヒド体の含有割合が低いドライシロップ剤が得られることがわかる。
【００３８】
参考製剤例１
塩酸プロカテロール０．０５ｍｇに精製白糖５００．００ｍｇ及びＤ−マンニトール４９９．９５ｍｇを混合して、ドライシロップ製剤を得た。
【００３９】
参考製剤例２
塩酸プロカテロール０．０５ｍｇにアスコルビン酸０．１０ｍｇ、精製白糖５００．００ｍｇ及びＤ−マンニトール４９９．８５ｍｇを混合して、ドライシロップ製剤を得た。
【００４０】
参考製剤例３
塩酸プロカテロール０．０５ｍｇにアスコルビン酸０．３０ｍｇ、精製白糖５００．００ｍｇ及びＤ−マンニトール４９９．６５ｍｇを混合して、ドライシロップ製剤を得た。
【００４１】
参考製剤例４〜６
アスコルビン酸の使用量をそれぞれ１．００ｍｇ、３．００ｍｇ、５．００ｍｇとし、アスコルビン酸の増加量に見合う分をＤ−マンニトールの使用量から差し引く以外は、参考製剤例３と同様にして、ドライシロップ製剤を得た。
【００４２】
上記参考製剤例１〜６の各製剤の配合を、下記表４にまとめて示す。
【００４３】
【表４】
2004131451.tif 000007
【００４４】
試験例３
上記参考製剤１〜６で得られた各ドライシロップ剤に水道水１０ｍｌを加えて希釈し、シロップ剤を調製した。希釈後、各シロップ剤中の塩酸プロカテロール含有量を測定し、シロップ剤中の塩酸プロカテロール残存率（％）を求めた。結果を表５に示す。
【００４５】
【表５】
2004131451.tif 000008
【００４６】
表５から、アスコルビン酸を配合しない参考製剤例１の製剤では、該製剤を水道水に溶解すると、塩酸プロカテロールが全て分解されることが避けられないことがわかる。また、表５から、アスコルビン酸の配合量を多くするに伴い、シロップ剤中の塩酸プロカテロール残存率（％）を高くすることができる。即ち、アスコルビン酸の配合量が多いほど、水道水での溶解時に塩酸プロカテロールの分解を抑制することができる。
【００４７】
従って、本発明の実施例１の製剤は、５０℃で３ヶ月間保存した後も、アスコルビン酸の残存率が高く、しかも塩酸プロカテロールが分解してスレオ体に変化する割合が少ないために、特に好適である。