(57)【要約】【課題】　医薬品の中間体として有用であるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体及びその原料を工業的に高収率に製造する方法の提供。【解決手段】　下記一般式（４）【化１】2004131486.tif 000033　（式中、Ｒ４はアルキル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　下記一般式（１）
【化１】
2004131486.tif 000018
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記一般式（２）
【化２】
2004131486.tif 000019
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるメシル体を得た後、該メシル体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記一般式（３）
【化３】
2004131486.tif 000020
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるジカーボネートと反応させることにより、下記一般式（４）
【化４】
2004131486.tif 000021
　（式中、Ｒ４はアルキル基を、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
　下記一般式（１）
【化５】
2004131486.tif 000022
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、一般式（３）
【化６】
2004131486.tif 000023
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるジカーボネートと反応させることにより、下記一般式（５）
【化７】
2004131486.tif 000024
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるアルコキシカルボニル体を得た後、該アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、一般式（４）
【化８】
2004131486.tif 000025
　（式中、Ｒ４はアルキル基を、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
　下記一般式（１）
【化９】
2004131486.tif 000026
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体。
【請求項４】
　下記一般式（６）
【化１０】
2004131486.tif 000027
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリドン誘導体と、下記一般式（７）
【化１１】
2004131486.tif 000028
　（式中、Ｒ２はアルキル基を、Ｒ３はアルキル基又はアリール基を示す）
で表されるリン試薬とを塩基の存在下に反応させて、下記一般式（８）
【化１２】
2004131486.tif 000029
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表されるピペリジデン酢酸誘導体を得た後、該ピペリジデン酢酸誘導体を還元反応させて、下記一般式（９）
【化１３】
2004131486.tif 000030
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表されるピペリジル酢酸誘導体を得、続いて、該ピペリジル酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（１）
【化１４】
2004131486.tif 000031
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アラルキルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
　１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン。
【請求項６】
　下記一般式（１）
【化１５】
2004131486.tif 000032
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に反応せしめることを特徴とする１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、医薬品の中間体として有用であるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　特許文献１および２には、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンに代表される、下記一般式（４）
【化１】
2004131486.tif 000002
　（式中、Ｒ４はアルキル基を、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体は、医薬品の中でも例えば抗がん剤のＳＣＨ−６６３３６の合成中間体として有用であることが記載されいる。しかしながら、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法は今まで報告されていない。
　Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法としては、Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸を４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、１−（１−アルコキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た後、これをメシルハライドでメシル化する方法が考えられる。
　一般に、カルボン酸とアミンとの縮合反応では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いる方法やイソブチルオキシカルボニルクロリド等を用いた混合酸無水物法などが知られている。しかしながら、上記Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸と４−ヒドロキシピペリジンとの反応においても縮合剤を用いる方法では、縮合剤が高価であり、またアシル尿素型副生成物などの生成による収率低下やその除去操作が必要であるという問題点がある。一方、混合酸無水物法においては副反応を抑制するため−１５℃程度の低温での反応が要求され、また、高度に脱水した溶媒中での反応が必要であるという問題点がある。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６２８８２３３号明細書（第２３欄）
【特許文献２】米国特許第６３０７０４８号明細書（第２５欄）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明の目的は、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明者は、前述の課題を解決するため、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を工業的に高収率で製造する方法について鋭意検討を重ねた結果、該化合物の原料である文献未記載のＮ−アラルキルピペリジン誘導体を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
　本発明の第１は、下記一般式（１）
【化２】
2004131486.tif 000003
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記一般式（２）
【化３】
2004131486.tif 000004
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるメシル体を得た後、該メシル体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記一般式（３）
【化４】
2004131486.tif 000005
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるジカーボネートと反応させることにより、下記一般式（４）
【化５】
2004131486.tif 000006
　（式中、Ｒ４はアルキル基を、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法に関する。
　本発明の第２は、下記一般式（１）
【化６】
2004131486.tif 000007
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、一般式（３）
【化７】
2004131486.tif 000008
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるジカーボネートと反応させることにより、下記一般式（５）
【化８】
2004131486.tif 000009
　（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）
で表されるアルコキシカルボニル体を得た後、該アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、一般式（４）
【化９】
2004131486.tif 000010
　（式中、Ｒ４はアルキル基を、Ｍｓはメシル基を示す）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法に関する。
　本発明の第３は、下記一般式（１）
【化１０】
2004131486.tif 000011
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体に関する。
　本発明の第４は、下記一般式（６）
【化１１】
2004131486.tif 000012
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリドン誘導体と、下記一般式（７）
【化１２】
2004131486.tif 000013
　（式中、Ｒ２はアルキル基を、Ｒ３はアルキル基又はアリール基を示す）
で表されるリン試薬とを塩基の存在下に反応させて、下記一般式（８）
【化１３】
2004131486.tif 000014
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表されるピペリジデン酢酸誘導体を得た後、該ピペリジデン酢酸誘導体を還元反応させて、下記一般式（９）
【化１４】
2004131486.tif 000015
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表されるピペリジル酢酸誘導体を得、続いて、該ピペリジル酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（１）
【化１５】
2004131486.tif 000016
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を得ることを特徴とするＮ−アラルキルピペリジン誘導体の製造方法に関する。
　本発明の第５は、１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンに関する。
　本発明の第６は、　下記一般式（１）
【化１６】
2004131486.tif 000017
　（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に反応せしめることを特徴とする１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法に関する。
【０００７】
　本発明の化合物において、置換基を有してもよいアラルキル基は、ベンジル基、α−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。なお、上記の置換基を有してもよい置換基とは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基などが挙げられる。
【０００８】
　また、本発明の化合物において、アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。アリール基とはフェニル基などが挙げられる。
【０００９】
　本発明におけるＮ−アラルキルピペリジン誘導体は、以下の方法により製造することができる。
　まず、第１工程として、前記一般式（６）で表されるピペリドン誘導体と、前記一般式（７）で表されるリン試薬とを塩基の存在下に反応させて、前記一般式（８）で表されるピペリジデン酢酸誘導体を得る。
【００１０】
　リン試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジフェニルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。好ましくは、ジエチルホスホノ酢酸エチルである。リン試薬の使用量は、ピペリドン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
　塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドである。塩基の使用量は、ピペリドン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは、１〜１．２倍モルである。
【００１１】
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜３０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
【００１２】
　次に、第２工程として、前記ピペリジデン酢酸誘導体を還元反応させて、前記一般式（９）で表されるピペリジル酢酸誘導体を得る。
　還元反応は触媒を用いて行うことができる。触媒としては、周期律表第８族の金属を含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、酸化白金、白金黒、白金−炭素、白金−アルミナなどの白金を含有する触媒；パラジウム黒、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−硫酸バリウムなどのパラジウムを含有する触媒；酸化ロジウム、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナなどのロジウムを含有する触媒；酸化ルテニウム、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナなどのルテニウムを含有する触媒；ラネーニッケル、還元ニッケルなどのニッケルを含有する触媒などが挙げられるが、好ましくは白金を含有する触媒、パラジウムを含有する触媒、又はロジウムを含有する触媒である。白金を含有する触媒を用いることが最も好ましい。このときの最も好ましい具体的触媒としては、白金−炭素である。触媒の使用量（金属換算）は、ピペリジデン酢酸誘導体に対して少量あれば十分であり、好ましくは０．０１〜０．５質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａである。
【００１３】
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常３０〜９０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜１０時間以内に終了する。
【００１４】
　続いて、第３工程として、前記ピペリジル酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、前記一般式（１）で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を得ることができる。
　４−ヒドロキシピペリジンの使用量は、ピペリジル酢酸誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
【００１５】
　塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドである。塩基の使用量は、ピペリジル酢酸誘導体に対して等モル前後あれば十分であり、好ましくは、０．５〜１．５倍モルである。
【００１６】
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常５０〜１２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜１０時間以内に終了する。
【００１７】
　Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体は、メシル化及びアルコキシカルボニル化を経て、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体へと導くことができる。メシル化とアルコキシカルボニル化はどちらを先に行っても（下記の第１の方法又は第２の方法）差し支えない。
【００１８】
　第１の方法としては、前記一般式（１）で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記一般式（２）で表されるメシル体を得た後、該メシル体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記一般式（３）で表されるジカーボネートと反応させることにより、前記一般式（４）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。
【００１９】
　まず、前半の工程（メシル化工程）で、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体を、塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、メシル体を得る。
　メシルハライドとしてはメシルクロリドなどが挙げられ、塩基としてはピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミンなどを挙げることができる。
　塩基の使用量は、メシルハライドに対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
　メシルハライドの使用量は、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
【００２０】
　次に、後半の工程（アルコキシカルボニル化工程）で、前記メシル体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジカーボネートと反応させることにより、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。本工程により、脱アラルキル化とアルコキシカルボニル化をワンポットで行うことができる。
　ジカーボネートとしては、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジプロピルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジブチルジカーボネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルジカーボネートなどを挙げることができる。ジカーボネートの使用量はメシル体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モル量である。
【００２１】
　触媒としては、パラジウムを含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素である。触媒の使用量（パラジウム換算）は、メシル体に対して少量あれば十分であり、通常０．０５〜１質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａの範囲である。
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが通常３０〜８０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜８時間以内に終了する。
【００２２】
　Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る第２の方法としては、前記一般式（１）で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記一般式（３）で表されるジカーボネートと反応させることにより、前記一般式（５）で表されるアルコキシカルボニル体を得た後、該アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記一般式（４）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。
【００２３】
　前半の工程（アルコキシカルボニル化工程）で、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジカーボネートと反応させることによりアルコキシカルボニル体を得る。本工程により、脱アラルキル化とアルコキシカルボニル化をワンポットで行うことができる。
　ジカーボネートとしては、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジプロピルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジブチルジカーボネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルジカーボネートなどを挙げることができる。ジカーボネートの使用量はＮ−アラルキルピペリジン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モル量である。
【００２４】
　触媒としては、パラジウムを含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素である。触媒の使用量（パラジウム換算）は、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体に対して少量あれば十分であり、通常０．０５〜１質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａの範囲である。
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが通常３０〜８０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜８時間以内に終了する。
【００２５】
　次に、後半の工程（メシル化工程）で、アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。
　メシルハライドとしてはメシルクロリドなどが挙げられ、塩基としてはピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミンなどを挙げることができる。
　塩基の使用量は、メシルハライドに対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
　メシルハライドの使用量は、アルコキシカルボニル体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
【００２６】
　また、本発明における、医薬品の中間体として有用な、１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、前記一般式（１）で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を、水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に反応させることにより容易に製造することができる。
　触媒としては、パラジウムを含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素である。触媒の使用量（パラジウム換算）は、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体に対して少量あれば十分であり、通常０．０５〜１質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａの範囲である。
　反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の各反応において反応終了後、常法に従って目的物を単離、精製することができる。例えば、反応液から生成した目的物を分液抽出し、溶媒を留去した後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより目的物を精製することができる。
【発明の効果】
【００２７】
　本発明によれば、医薬品の中間体として有用であるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を工業的に高収率に製造することができた。また、その過程において、新規化合物である、一般式（１）で表されるＮ−アラルキルピペリジン誘導体および１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを提供し、更にこれら化合物の製造法を提供することができた。
【実施例】
【００２８】
　以下、実施例、参考例により更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、各実施例と参考例において、１ＨＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）及び１３ＣＮＭＲ（炭素−１３核磁気共鳴スペクトル）は、ＣＤＣｌ３中で測定され、化学シフトδはテトラメチルシランからの低磁場側へのシフト（ｐｐｍ）で示す。ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広を示す。結合定数（Ｊ）はＨｚで示す。質量分析においてＥＩは電子衝撃を示す。
【００２９】
実施例１
　１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
［工程１］１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルの合成
　ジエチルホスホノ酢酸エチル２３５．４ｇ（１．０５ｍｏｌ）、トルエン６１８ｇ、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液３７４．３ｇ（ナトリウムエトキシド換算１．１０ｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジル−４−ピペリドン１８９．３ｇ（１．００ｍｏｌ）とトルエン１９０ｇとの混合溶液を５〜１５℃で滴下した。同温度で１時間反応させた後、室温で反応混合物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣として橙色オイル状の標記化合物２４７．２ｇを得た（収率９５．３％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、　２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．５４、２９．６７、３７．０４、５４．３３、５４．７６、５９．７８、６２．８２、１１４．２６、１２７．３０、１２８．４７、１２９．２７、１３８．５７、１５９．８０、１６６．７７
【００３０】
［工程２］１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの合成
　１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステル７．７９ｇ（０．０３０ｍｏｌ）、２−プロパノール４３ｇを混合し、得られた溶液に５０％含水の３％白金−炭素０．３９ｇを加え、水素０．４〜０．５ＭＰａ加圧下、５５℃で６時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別し、減圧下濃縮した。残渣として無色オイル状の標記化合物７．６５ｇを得た（収率９７．６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、　１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．５１、３２．３４、３３．１９、４１．５０、５３．７５、６０．３６、６３．６２、１２７．１１、１２８．３６、１２９．３７、１３８．７９、１７２．９８
【００３１】
［工程３］１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
　１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステル７．８４ｇ（０．０３０ｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン４．２５ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液６．９６ｇ（ナトリウムメトキシド換算０．０３６ｍｏｌ）、トルエン２６ｇを加えて昇温し、還流温度９０℃で５．５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、食塩水を加えた後、１０％塩酸１３．１ｇを加えた。酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣は９．２６ｇであった。
　上記と同様の操作により得られた濃縮残渣６８．９ｇに酢酸エチル１８０ｇを加え加熱溶解した後、室温まで冷却し、濾過した。得られた湿結晶を減圧下乾燥し、白色粉末状の標記化合物５０．７ｇを得た（収率７３．６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３２．５８、３３．４２、３４．２５、３４．９０、３９．１９、３９．８８、４３．３６、５３．８６、６３．６４、６７．２５、１２７．１７、１２８．３７、１２９．５０、１３８．５６、１７０．７３
質量分析（ＥＩ）：３１６（Ｍ）
【００３２】
実施例２
　１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
［工程１］１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
　１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン４．７５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、トルエン５１ｇ、トリエチルアミン１．６８ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の混合物にメシルクロリド１．８７ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、同温度で２時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノール７ｇ、ジイソプロピルエーテル４３ｇを加えて昇温し、還流温度６６℃で０．３時間撹拌した後、室温まで冷却し、濾過した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色粉末状の標記化合物５．０１ｇを得た（収率８４．７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３１．６７、３２．６８、３３．３８、３８．３７、３９．０７、３９．８１、４２．５４、５３．８６、６３．６４、７７．１３、１２７．１３、１２８．３７、１２９．４０、１３８．７９、１７０．７２
質量分析（ＥＩ）：３９４（Ｍ）
示差走査熱量分析：１００．３℃
【００３３】
［工程２］１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
　１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン３．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．１８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、２−プロパノール３３．４ｇを混合し、５０℃まで昇温した。５０％含水の５％パラジウム−炭素０．７９ｇを加え、水素０．５ＭＰａ加圧下、５０℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、濃縮残渣にトルエン２７ｇを加え、５０℃まで昇温し、食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン１４．１ｇを加え、室温で析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物３．２３ｇを得た（収率７９．８％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．６７、３１．６２、３２．４２、３２．６３、３３．４０、３８．３９、３９．０５、３９．６５、４２．４２、４３．８８、７７．０２、７９．５４、１５５．０４、１７０．２３
質量分析（ＥＩ）：４０４（Ｍ）
【００３４】
実施例３
　１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
［工程１］１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
　１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン１５８．２ｇ（０．５０ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０９．１ｇ（０．５０ｍｏｌ）、２−プロパノール１３１５ｇを混合し、これに５０％含水の５％パラジウム−炭素３１．６ｇを加え、水素気流下、室温〜５０℃で７．５時間反応させた。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン８３０ｇを加え、食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン３３７ｇを加えて昇温し、溶解後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色粉末状の標記化合物１３０．１ｇを得た（収率８８．６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．６７、３２．４３、３３．５０、３４．１９、３４．８６、３９．１８、３９．７４、４３．２３、４４．０５、６７．２１、７９．５７、１５５．０８、１７０．２１
質量分析（ＥＩ）：３２６（Ｍ）
【００３５】
［工程２］１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
　１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン１６．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）に、トルエン１４７．１ｇ、トリエチルアミン６．５８ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加えた。メシルクロリド６．３０ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。同温度で２時間反応させた。トルエンを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン７０．８ｇを加え、昇温、溶解後、濾過した。濾液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物１７．２ｇを得た（収率８４．８％）。なお、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ及び質量分析の機器分析値は、実施例２の工程２における目的物と同じであった。
【００３６】
実施例４
　１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
　１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン１４．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）、２−プロパノール１２７．９ｇを混合し、これに５０％含水の５％パラジウム−炭素１．４２ｇを加え、水素気流下、５０℃で１４時間反応させた。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル２３．６ｇを加え、還流温度８０℃まで昇温した後、室温にて晶析させ、濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色粉末状の標記化合物９．０８ｇを得た（収率８９．４％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３３．５４、３３．７３、３４．３２、３５．０１、３９．２６、４０．４１、４３．４０、４６．６０、６６．９６、１７０．４３
質量分析（ＥＩ）：２２６（Ｍ）
示差走査熱量分析：１３０．３℃