(57)【要約】【解決手段】ステロイド系抗炎症剤、担体及び水分を含有し、２５℃における水分活性値が０．３５〜０．７５であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物。【効果】本発明の粉末状吸入剤組成物は、鼻腔又は口腔からの吸入標的部位である、肺胞、細気管支、気管支、気管へのステロイド系抗炎症剤の到達率が高く、ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を発揮させることができる。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド系抗炎症剤、担体及び水分を含有し、２５℃における水分活性値が０．３５〜０．７５であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物。
【請求項２】
ステロイド系抗炎症剤が、下記式（１）
【化１】
2004018440.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は−ＯＣＯＲ４（ここでＲ４は、ハロゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基又はシクロアルカノイル基を示し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を示し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩である請求項１記載の粉末状吸入剤組成物。
【請求項３】
式（１）中、Ｒ１がシクロヘキサンカルボニルオキシ基、Ｒ２がシクロプロパンカルボニル基、Ｒ３がメチル基、Ｘがフッ素原子である請求項２記載の粉末状吸入剤組成物。
【請求項４】
担体が、糖類、糖アルコール類、アミノ酸類及び無機塩類から選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の粉末状吸入剤組成物。
【請求項５】
担体が粒子径５０μｍ未満のものを５０％以上含有する粒度分布を有するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の粉末状吸入剤組成物。
【請求項６】
ステロイド系抗炎症剤と担体の重量比が１：１００〜１：１０である請求項１〜５のいずれか１項記載の粉末状吸入剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、気管支喘息や鼻過敏症等の炎症性気道疾患の予防治療に有用なステロイド系抗炎症剤を含有する粉末状吸入剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
気管支喘息や鼻過敏症（アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等）等の気道疾患は、最近の研究から肥満細胞、好酸球、リンパ球等、多くの炎症細胞が関係する慢性の気道粘膜炎症とそれに基づく気道粘膜過敏性の亢進を特徴とした炎症性疾患と考えられるようになった。このため、当該疾患の治療薬も、気管支拡張薬、抗アレルギー薬又は抗ヒスタミン薬から、気道粘膜表層の好塩基性細胞や好酸球の減少、リンパ球の減少とそれからのリンホカインの遊離抑制、好塩基性細胞からのメディエーター遊離抑制、腺分泌細胞の分泌抑制、さらには血管透過性の抑制等の作用を有するいわゆる抗炎症薬を用いたものに変化しつつある。中でも、ステロイド系抗炎症剤の局所療法は、治療効果が大きいことから注目され、これまでに気道に適用可能な吸入型のステロイド剤が幾つか開発されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の吸入型の薬剤は、鼻腔又は口腔から吸入することにより使用されるが、薬物の標的部位（肺胞、細気管支、気管支、気管）への到達率が低く、局所投与用製剤であるにもかかわらず、必ずしも有効性と安全性の両面から満足できるものではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、有効成分であるステロイド系抗炎症剤を効率良く標的部位に到達させることのできる吸入剤を開発すべく種々検討した結果、ステロイド系抗炎症剤、担体及び水を配合し、２５℃における水分活性値を０．３５〜０．７５に調整した粉末状製剤が、鼻腔又は口腔から吸入した後に肺胞、細気管支、気管支及び気管に選択的に到達し、ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を有効に引き出し、かつ副作用を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、ステロイド系抗炎症剤、担体及び水分を含有し、２５℃における水分活性値が０．３５〜０．７５であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の粉末状吸入剤組成物においてステロイド系抗炎症剤は、薬効成分であり、吸入により薬効を発揮するステロイド化合物であれば特に制限されないが、その例としては下記式（１）
【０００７】
【化２】
2004018440.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は−ＯＣＯＲ４（ここでＲ４は、ハロゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基又はシクロアルカノイル基を示し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を示し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【０００９】
式（１）中、Ｒ１及びＸで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、このうちＲ１としては特に塩素又は臭素か好ましく、Ｘとしてはフッ素が好ましい。
Ｒ４で示される直鎖若しくは分枝鎖アルキル基としては、炭素数１〜２３、特に１〜１５であるものが好ましい。斯かるアルキル基に置換することのあるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数３〜６のものが好ましい。
またＲ４で示される直鎖アルキル基の好ましい具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ウンデカニル基、ｎ−トリデカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が挙げられる。分枝鎖アルキル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル基等が挙げられる。ハロゲンアルキル基の好ましい具体例としては、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキルアルキル基の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロプロピルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチルブチル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプロピルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５−シクロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキシル基等が挙げられる。
【００１０】
シクロアルキル基の好ましい具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１１】
また、アリール基の好ましい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００１２】
このうち、効果の点から、Ｒ１としては、水酸基又はシクロヘキサンカルボニルオキシ基が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ２で示される低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましく、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。シクロアルカノイル基としては、炭素数４〜７のものが好ましく、具体的には、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ２としては、シクロプロパンカルボニル基が特に好ましい。また、Ｒ３としてはメチル基が特に好ましい。
【００１５】
式（１）のステロイド化合物のうち、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン　１７−シクロプロパンカルボキシレート又は９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン　２１−シクロヘキサンカルボキシレート　１７−シクロプロパンカルボキシレートが特に好ましい。なお、これらのステロイド化合物は特公平７−１１６２１５号公報に記載されている。
【００１６】
本発明に用いられるステロイド化合物の平均粒子径は、０．３〜２０μｍ、特に０．５〜７μｍの範囲にあるのが好ましい。
【００１７】
本発明に用いられる担体としては、粉末状担体であれば特に制限されないが、結晶性で水溶性の高い物質が好ましい。具体的には、糖類、糖アルコール類、アミノ酸類及び無機塩類から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００１８】
糖類としては、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、マルトース、トレハロース、デキストラン等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、アラビトール、ズルシトール、パラチノース、ラクチトール、イノシトール、キシロース等が挙げられる。アミノ酸類としては、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、スレオニン、メチオニン、システイン、シスチン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン等が挙げられる。無機塩類としては、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。これらのうち、糖類、特に乳糖が好ましい。
【００１９】
これらの担体の平均粒子径及び粒度分布は薬効の発現効率に影響を与える。平均粒子径は、１〜５００μｍの範囲にあることが好ましく、５〜１５０μｍであることがさらに好ましく、５〜５０μｍであることが特に好ましい。また、粒度分布は粒子径５０μｍ未満のものが５０％以上、特に６０％以上であることが好ましい。さらに詳細には、＜１０μｍ；７％以上、＜２０μｍ；１２％以上、＜５０μｍ；５０％以上がより好ましく、＜１０μｍ；１０％以上、＜２０μｍ；２５％以上、＜５０μｍ；６０％以上が特に好ましい。ここで粒子径はレーザー回折／散乱法により測定され、平均粒子径はメジアン径により求められる。粒度分布は重量％である。
【００２０】
本発明の粉末状吸入剤組成物には水分が含まれる。本発明においては、当該吸入剤組成物の２５℃における水分活性値が、０．３５〜０．７５の場合に薬効成分であるステロイド系抗炎症剤の標的部位への到達率が顕著に向上し、かつ長期安定性も良好である。この水分活性値が０．３５未満の場合及び０．７５を超える場合のいずれの場合も、薬効成分の標的部位への到達率は低下する。
【００２１】
ここで、水分活性値とは、一定温度における純水の蒸気圧をＰ０とし、試料の水蒸気圧をＰとしたとき、Ｐ／Ｐ０を水分活性（Ａｗ）と言い、また、空気の平衡相対湿度（ＲＨ）＝１００×Ｐ／Ｐ０の関係にあり、水分活性はＡｗ＝Ｐ／Ｐ０＝ＲＨ％／１００で表される。ここで、試料をある一定環境に放置した場合、試料とその周囲の空気間で水分の吸脱着が行われ、空気の平衡相対湿度ＲＨは試料の蒸気圧と平衡状態に達することで一定のＲＨを示すため、上式よりＡｗ値が求められる。すなわち、試料を容器に密封した時、その容器内の空気の示すＲＨを測定することで、その試料のＡｗが求められる。
【００２２】
水分活性値を調整するには粉末表面の自由水を減らしたり、増やしたりすればよい。水分活性値を低下させる方法は箱型乾燥器や流動層などで乾燥する方法や乾燥空気の中に放置する方法などが挙げられる。水分活性値を上昇させる方法は霧吹きなどを用いて粉体に直接水分を付加する方法（例えば流動層の中で流動させながら水を噴霧する）と高湿度の空気の中に放置する方法などが挙げられる。
【００２３】
本発明の粉末状吸入剤組成物において、薬効を効率良く発揮させるためには、ステロイド系抗炎症剤と担体の重量比は、１：１０００〜１：５、さらに１：４００〜１：５、特に１：１００〜１：１０が好ましい。
【００２４】
また、本発明の粉末状吸入剤組成物には、ステロイド系抗炎症剤以外の薬効成分、例えば抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、利尿剤、交感神経抑制剤、交感神経刺激薬、喀痰融解薬、去痰薬、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬、抗ウイルス剤、非ステロイド系抗炎症剤、解熱鎮痛剤、ホルモン剤、糖尿病治療薬、カルシウム代謝剤、抗がん剤、免疫抑制剤などを配合してもよい。
【００２５】
本発明の粉末状吸入剤組成物は、前記成分を混合機、流動層などを用いて担体中にステロイド系抗炎症剤を分散させることにより製造するのが好ましい。
【００２６】
本発明の粉末状吸入剤組成物の投与部位としては、薬効成分により異なるが、鼻腔内、口腔内、気管、気管支、肺胞などの体腔内が挙げられ、例えば、ステロイド系抗炎症剤では鼻腔内と気管支から肺胞に至る肺内などが挙げられる。投与方法としてはそれぞれ噴霧器又は吸入器が挙げられる。投与経路としてはそれぞれ経鼻経路又は経口経路が挙げられる。経鼻経路及び経口経路による投与にはドライパウダー吸入器、ドライパウダー噴霧器等が用いられる。これらの製剤には、単回投与用と複数投与用が存在する。
【００２７】
本発明粉末状吸入剤組成物におけるステロイド系抗炎症剤の有効量は、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常２５〜２０００μｇ／日程度、好ましくは５０〜８００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜数回／日である。
【００２８】
本発明の粉末状吸入剤組成物の治療対象としては、種々の炎症性気道疾患が挙げられる。ここで炎症性気道疾患としては、上気道炎症性疾患、下気道炎症性疾患の他、喉頭アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎等が含まれる。当該上気道炎症性疾患としては、例えばアレルギー性鼻炎、血管運動性（本態性）鼻炎等の鼻過敏症、副鼻腔炎等が挙げられ、下気道炎症性疾患としては、例えば気管支炎、気管支喘息、小児喘息等が挙げられる。尚、本発明でいうアレルギー性鼻炎とは、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、かゆみ、眼のかゆみ、充血及び流涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）や通年性アレルギー性鼻炎を含むものである。また、気管支喘息においては、その気道反応の病態として、経時的に即時型喘息反応、遅発型喘息反応及び後遅発型喘息反応（アレルギー性喘息）に区別されるが、本発明においては、これらの何れの段階の喘息反応についても適用できるものであり、特に、抗原暴露数時間後に生じる気道の炎症反応を主体とする遅発型喘息反応に対して有効である。
【００２９】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３０】
製造例
特公平７−１１６２１５号公報記載の方法に準じて、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン　１７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物１）及び９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン　２１−シクロヘキサンカルボキシレート　１７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物２）を合成した。
すなわち、デキサメタゾンにオルトシクロプロパンカルボン酸のトリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエステル体とし、次いで酸加水分解により化合物１を得、これにシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、化合物２を得た。さらに粉砕機を用い、数μｍの粉末とした。
【００３１】
実施例１
下記処方により、化合物２及び乳糖を用いて均一に混合分散して吸入用パウダーを得た。
【００３２】
2004018440.tif 000003
【００３３】
Ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｉｍｐｉｎｇｅｒ試験方法
ＵＳＰ２４にＡｐｐａｒａｔｕｓ１として掲載されている試験器であり、基本的な操作方法はＵＳＰ２４に従う。ＵＳＰ２４と異なる点は、化合物のカプセル又はブリスター、吸入器、マウスピースアダプター、インダクションポート、Ｓｔａｇｅ１、Ｓｔａｇｅ２、Ｓｔａｇｅ３、Ｓｔａｇｅ４、Ｓｔａｇｅ５（Ｆｉｌｔｅｒ）の９分画の残存量及び到達量を調査した（カプセル又はブリスターの存在しない場合もしくは吸入器にカプセルに相当するものが含まれているものに関しては８分画）ことと独自のＲＦ値を規定したことである。通常、Ｓｔａｇｅ３、Ｓｔａｇｅ４、Ｓｔａｇｅ５の合計の吸入器から出た薬物量（Ｆｍｉｔｔｅｄ　ｄｏｓｅ）に対する割合をＲｅｓｐｉｒａｂｌｅ　ｆｒａｃｔｉｏｎ、ＲＦと称し、ＲＦ値を有効微粒子投与量などと称することもある。一般的に担体から薬物が離れ易ければＲＦ値は上昇するのでパウダーの自由水が多いと薬物と担体の親和性が増加し、担体から薬物が離れ難くなり、ＲＦ値は低下する。逆にパウダーの自由水が少ないとＲＦ値は上昇するが、少なすぎると静電気等の影響が大きくなりＥｍｉｔｔｅｄ　ｄｏｓｅが低下する傾向があり、相対的にＲＦ値は上昇する。従って自由水が多すぎても少なすぎてもＳｔａｇｅ３、Ｓｔａｇｅ４、Ｓｔａｇｅ５の合計到達量は減少してしまい、安定した薬効を期待できなくなる。そこで本発明においてはＳｔａｇｅ３、Ｓｔａｇｅ４、Ｓｔａｇｅ５の合計の上記９分画（もしくは８分画）の合計に対する割合をＲＦ値として検討を行った。
また、試験器の内圧を４．０ｋｐａの陰圧にして試験することとなっているため、吸入器毎に試験の吸入流速（Ｌ／ｍｉｎ）が異なる（吸入器により吸引抵抗が異なるため）、例えば、吸引流速が３０〜６０Ｌ／ｍｉｎで変化するとステージ２のカットオフ値が９．６〜６．８μｍと変化する。従って同一の吸入速度の吸入器を用いて試験した。ちなみに試験に用いた吸入器の吸入流速は４５Ｌ／ｍｉｎでステージ２のカットオフ値が７．９μｍであるため、Ｓｔａｇｅ３、Ｓｔａｇｅ４、Ｓｔａｇｅ５には７．９μｍ以下の平均粒子径の化合物が到達したこととなる。なお、本試験で用いたサンプルの水分活性値の調整は、箱型乾燥機にて段階的に水分活性値を小さくし、乳糖に霧吹きで水を段階的に噴霧した後、混合機にて混合して水分活性値の異なる乳糖を得た。
【００３４】
その結果を図１に示す。図１から明らかなように、ステロイド系抗炎症剤含有粉末状吸入剤は、その水分活性値によりＲｆ値が大きく相違し、３０％以上のＲｆ値を得るには、水分活性値は０．３５〜０．７５の範囲である必要があり、この範囲が好ましい。
【００３５】
実施例２
実施例１の処方において、粒度分布の相違する乳糖を用いて吸入用パウダーを製造した。それらのパウダーを用いて実施例１と同様にしてＲｆ値を測定した。
用いた乳糖の粒度分布を表１に、その乳糖を用いた吸入用パウダーのＲｆ値を図２に示す。
表１及び図２から明らかなように、粒度分布が小さい粒子径にある乳糖、特に５０μｍ未満が５０％以上、特に６０％以上の粒度分布を有する乳糖を用いた場合に特にＲｆ値が高くなることがわかる。
【００３６】
【表１】
2004018440.tif 000004
【００３７】
【発明の効果】
本発明の粉末状吸入剤組成物は、鼻腔又は口腔からの吸入標的部位である、肺胞、細気管支、気管支、気管へのステロイド系抗炎症剤の到達率が高く、ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】粉末状吸入剤組成物の水分活性値とＲｆ値との関係を示す図である。
【図２】用いた粒度分布の相違する乳糖とＲｆ値との関係を示す図である。
【図１】
2004018440.tif 000006
【図２】
2004018440.tif 000007