(57)【要約】【課題】４−アリールピペリジン化合物を含有する治療剤および同化合物の製造方法を提供する。【解決手段】式：【化２５】2004107324.tif 000026で表される化合物［例えば、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン］を含む治療剤。前記治療剤は、アヘン剤レセプターによって媒介される疾患（例えば、かゆみ症）の予防及び治療に有用である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に若しくは獣医学的に許容することのできるその無毒の塩、及び薬剤学的に又は獣医学的に許容することができる補助剤、希釈剤、又は担体を含む治療剤であって、式（Ｉ）の化合物が：
【化１】
2004107324.tif 000017
［式中、Ａは、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合によりＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｄは、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｎ（Ｈ）Ｒ６基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、Ｃ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基であるが；但し、Ａが、Ｃ２−４アルケニレン基又はＣ２−４アルキニレン基であり、そしてＤが、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ６基である場合には、Ｄは、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；また、Ａが、単結合を意味する場合には、Ｄは、水素原子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ６基以外の基であるものとし；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合によりニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるか、あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の複素環式環基を形成し、前記環基は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択した更なるヘテロ原子１個以上を含有することがあり、また、前記環基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ基、又はＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ基であり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基〔前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕であるか、あるいはＲ１０ａは水素原子であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるか、あるいはＲ９ｂは、水素原子であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３は、アリール基〔前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）、及び−Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）基からなる群から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、又はＣ３−１０アルキニル基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、場合により、ＯＲ１１ｃ基、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−９シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で置換されているか及び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有しており；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）ｑ基であり；
Ａ１は、単結合又はＣ１−１０アルキレン基であるが；但し、Ｗ及びＡ１が両方とも単結合である場合には、前記−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基は、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ２基であるが；但し、ｐが１又は２である場合には、Ｒ１１ｄは、水素原子以外の基であるものとし；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ３基であるか、あるいは、Ｒ１２ｂとＲ１２ｃとは、一緒になって非分枝状のＣ２−６アルキレン基を意味し、前記アルキレン基は、場合により酸素原子、イオウ原子、及び／又はＮ（Ｒ１４）基が介在していることがあり、そして場合によりＣ１−４アルキル基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、又はアリール基であり、前記の４種類の基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）基、又はＡ２−アリール基であり；
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｈｅｔ１基、Ｈｅｔ２基、及びＨｅｔ３基は、それぞれ独立して、３〜８員の複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合によりベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基（前記Ｃ１−４アルキル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）であり；そしてｎは、０、１、又は２である］で表される化合物、である治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ３が、場合により、ＯＲ１１ｃ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ基、及びＣＯＮＨ２基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある飽和Ｃ１−１０アルキル基である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１１ｃが、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ基、及びＣＯＮＨ２基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）であり；Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）であり；Ｗが、Ｃ（Ｏ）基であり；及び／又はＡ１が、単結合である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１３が、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、及びアリール基は、いずれも、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、Ａが、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルキレン基、又はアルキニレン基が、場合によりＯＨ基及び／又はメチル基１個以上で置換されていることがある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ（Ｈ）Ｒ４基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ８基であり；Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−３アルキルフェニル基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−３アルキルフェニル基は、場合によりＣ１−４アルコキシ基で置換されていることがある）であり；Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり；及び／又はＲ１０ａ〜Ｒ１０ｃが、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基であり、前記Ｃ１−４アルキル基が、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ３が、場合により、ＣＮ基、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基、フェニル基、又はＯ−（フェニル）基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、Ｘが、ハロゲン原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、ｎが、０又は１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１０】
アヘン剤レセプターによって媒介される疾患の治療又は予防用に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１１】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが、Ｃ２−４アルケニレン基（前記Ｃ２−４アルケニレン基中の炭素−炭素二重結合は、ベンゼン環に対してα，βである）であり、前記アルケニレン基は、場合により、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、Ｃ１−４アルキル基によって置換されていることがあり、また、場合により、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び／又は４−Ｃにおいて、請求項１において定義したＡに関する置換基１個以上及び／又は請求項１において定義したＤに関する基１個で置換されていることがあるか、あるいは、前記アルケニレン基は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、ＣＮ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、Ｃ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である、式（ＩＩ）：
【化２】
2004107324.tif 000018
［式中、Ｌ１は離脱基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、上記式（Ｉ）の化合物の定義の意味と同じ意味である］で表される相当する化合物と、
式（ＩＶ）：
【化３】
2004107324.tif 000019
（式中、破線は、場合により存在することのあるシス−又はトランス−幾何異性を表し、Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ａ３及びＭは、前記と同じ意味であり、そしてＤは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義と同じ意味である）で表される化合物とを反応させる製造方法。
【請求項１２】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが単結合であり、そしてＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化４】
2004107324.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である）で表される化合物と、アルキル金属シアン化物とを反応させる製造方法。
【請求項１３】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、ＤがＣ（Ｏ）ＮＨ２基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、制御下で加水分解する製造方法。
【請求項１４】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、ＤがＣ（Ｏ）Ｒ８基（ここで、Ｒ８は、請求項１に記載の意味と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物の製造法であって、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、Ｒ８ａ−含有アニオン（ここで、Ｒ８ａは、請求項１に記載のＲ８の定義と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）を産生することのできる有機金属化合物とを反応させる製造方法。
【請求項１５】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが、単結合であり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基（ここで、Ｒ７は、請求項１に記載の意味と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）である、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法であり、式（Ｖ）：
【化５】
2004107324.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である）で表される相当する化合物と、一酸化炭素と、式：
Ｒ７ａＯＨ
（式中、Ｒ７ａは、請求項１に記載のＲ７の定義と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）で表されるアルコールとを反応させる製造方法。
【請求項１６】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、Ｃ１−４アルキル基２個で（Ｄに対してαで）ｇｅｍ−ジ置換されており、そして場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した更なる置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、又はＣ２−３アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ基（ここで、Ｒ７ａは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、Ｃ１−４アルキル−産生性有機金属化合物とを反応させる製造方法。
【請求項１７】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基（ここで、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に記載の意味と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
（Ａ）Ｄが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ基（ここで、Ｒ７ａは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＩ）：
ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ５）　　　　　ＸＩ
（式中、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に記載の意味と同じ意味である）で表される化合物、又はその酸付加塩とを反応させる製造方法；又は
（Ｂ）ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、前記の式（ＸＩ）で表される化合物とを反応させる製造方法。
【請求項１８】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、ＤがＮ（Ｈ）Ｒ６基、（ここで、Ｒ６は、請求項１に記載の意味と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、ＤがＮＨ２基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＩＩ）：
Ｒ６−Ｌ１　　　　　ＸＩＩ
（式中、Ｒ６は、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、そしてＬ１は、脱離基である）で表される化合物とを反応させる製造方法。
【請求項１９】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＶ）：
【化６】
2004107324.tif 000022
［式中、ｘは、１、２、又は３であり、ｙは（適当であれば）（３−ｘ）又は１であり、Ｒ１７は、（適当であれば）水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はホウ素原子に対して１本又は２本の結合を提供するシクロアルキル基であり、Ａは（適当であれば）場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表される相当するボランアダクトを酸化する製造方法。
【請求項２０】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、ＡがＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、ＡがＣ２−４アルケニレン基であり、Ｄが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、ジヒドロキシル化試薬とを反応させる製造方法。
【請求項２１】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが単結合又はＣ１−２アルキレン基（適当であれば）であり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｈ基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、１，２−ジオール酸化的開裂を起こさせる試薬とを反応させる製造方法。
【請求項２２】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、ＤがＣ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基であり、そしてＲ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂが、請求項１に記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物の製造法であって、ＤがＣ（Ｏ）Ｒ８基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＶ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ９ａ　　　　　ＸＶ
で表される化合物又は式（ＸＶＩ）：
Ｈ２Ｎ−ＯＲ９ｂ　　　　ＸＶＩ
（式中、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、請求項１に記載の意味と同じ意味である）で表される化合物とを反応させる製造方法。
【請求項２３】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物のうち、Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ１−４アルキレン基であり、そしてＤが（前記アルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
2004107324.tif 000023
［式中、ｒは、０、１、又は２であり、Ｌ２は、水素原子、又はＣ２アルキレン単位に結合する場合に（Ｌ２に対する）１，２−離脱反応を実施することができる基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化合物を還元する製造方法。
【請求項２４】
請求項１で定義された化合物のうち、Ｒ３が、場合により、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｈｅｔ１基、アリール基、又はアダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕で置換されていることのあるＣ１アルキル基であるか、あるいはＲ３が、Ｃ２−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、又はＣ３−１０アルキニル基（この３種の基は、いずれも、場合により、請求項１においてＲ３に関して定義した関連する置換基１個以上で置換されていることがある）であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、ＣＨ２基を介してピペリジンの窒素原子に結合していて、そしてＨｅｔ１が、請求項１に記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＸ）：
【化８】
2004107324.tif 000024
［式中、Ｒ３１は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ１−９アルキル基、Ｃ２−９アルケニル基、又はＣ２−９アルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ１１ｃ基、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−９シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で、置換されているか及び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有していることがあり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃ、Ｒ１３、Ｈｅｔ１、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ａ１、Ａ、及びＤは、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化合物を還元する製造方法。
【請求項２５】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＸ）：
【化９】
2004107324.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ３−Ｌ１　　　　　ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ３は、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、そしてＬ１は、脱離基である］で表される化合物とを反応させる製造方法。
【請求項２６】
請求項１で定義された式（Ｉ）で表される化合物中のアルキル基、複素環式環基、又はアリール基上の官能基１個を、別の官能基に変換して、相当する請求項１に記載の別の化合物を得る製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬剤学的に有用な４−アリールピペリジン化合物を含む治療剤、特に、アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）レセプター（例えば、μ、κ、及びδオピオイドレセプター）に結合する化合物を含む治療剤に関する。また、本発明はそのような化合物の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
前記レセプターに結合する化合物は、アヘン剤レセプターによって媒介される疾患、例えば、過敏性腸症候群；便秘症；吐き気；嘔吐；かゆみ性皮膚病（例えば、動物及びヒトにおけるアレルギー性皮膚炎及びアトピー）の治療に有用であると考えられる。また、アヘン剤レセプターに結合する化合物は、食事障害、アヘン剤過量投与、うつ病、喫煙及びアルコール依存症、性機能障害、ショック、発作、脊髄損傷、及び頭部外傷の治療において示されてきた。
【０００３】
かゆみ（ｉｔｃｈｉｎｇ）の治療の向上が特に必要である。かゆみ（ｉｔｃｈｉｎｇ）又はかゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）は、ヒト及び動物の両方においてかなりの苦痛を発生させることがある一般的な皮膚科学的症状である。かゆみ症は、過敏症反応、例えば昆虫刺傷（例えば、ノミ刺傷）及び環境アレルゲン（例えば、ハウスダスト、ダニ、又は花粉）に対する反応；細菌性及び真菌性の皮膚感染；又は外部寄生生物感染によって発生することのある炎症性皮膚疾患にしばしば関連する。
【０００４】
かゆみ症の治療に用いられる現在の治療としては、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤の使用を挙げることができる。しかしながら、これらのいずれの治療も、望ましくない副作用があることが知られている。使用されてきた別の治療法としては、必須脂肪酸食事補足物（ｄｉｅｔａｒｙ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の使用を挙げることができるが、これらは、作用が遅く、及びアレルギー性皮膚炎に対する限定された効果しか提供されないという不利な点を有する。また、種々の軟化剤、例えば軟質ロウ、グリセリン、及びラノリンも使用することができるが、効果が限られている。
従って、別の及び／又は向上したかゆみ症の治療が望まれ続けている。
【０００５】
或る４−アリールピペリジン系化合物が、とりわけ、欧州特許出願ＥＰ２８７３３９、ＥＰ５０６４６８、ＥＰ５０６４７８、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２８３３−２８５０中に、オピオイドアンタゴニストとして開示されている。更に、国際特許出願ＷＯ９５／１５３２７には、神経弛緩剤として有用なアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に若しくは獣医学的に許容することのできるその無毒の塩、及び薬剤学的に又は獣医学的に許容することができる補助剤、希釈剤、又は担体を含む治療剤であって、式（Ｉ）の化合物が：
【化１０】
2004107324.tif 000002
［式中、Ａは、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合によりＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｄは、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｎ（Ｈ）Ｒ６基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、Ｃ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基であるが；但し、Ａが、Ｃ２−４アルケニレン基又はＣ２−４アルキニレン基であり、そしてＤが、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ６基である場合には、Ｄは、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；また、Ａが、単結合を意味する場合には、Ｄは、水素原子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ６基以外の基であるものとし；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合によりニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるか、あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の複素環式環基を形成し、前記環基は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択した更なるヘテロ原子１個以上を含有することがあり、また、前記環基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ基、又はＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ基であり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基〔前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕であるか、あるいはＲ１０ａは水素原子であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、又はＣ１−４アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、及びＣ１−４アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるか、あるいはＲ９ｂは、水素原子であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３は、アリール基〔前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）、及び−Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）基からなる群から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、又はＣ３−１０アルキニル基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、場合により、ＯＲ１１ｃ基、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−９シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で置換されているか及び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有しており；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）ｑ基であり；
Ａ１は、単結合又はＣ１−１０アルキレン基であるが；但し、Ｗ及びＡ１が両方とも単結合である場合には、前記−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基は、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ２基であるが；但し、ｐが１又は２である場合には、Ｒ１１ｄは、水素原子以外の基であるものとし；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、Ｃ３−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ３基であるか、あるいは、Ｒ１２ｂとＲ１２ｃとは、一緒になって非分枝状のＣ２−６アルキレン基を意味し、前記アルキレン基は、場合により酸素原子、イオウ原子、及び／又はＮ（Ｒ１４）基が介在していることがあり、そして場合によりＣ１−４アルキル基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルフェニル基、又はアリール基であり、前記の４種類の基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）基、又はＡ２−アリール基であり；
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｈｅｔ１基、Ｈｅｔ２基、及びＨｅｔ３基は、それぞれ独立して、３〜８員の複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合によりベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり；Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基（前記Ｃ１−４アルキル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）であり；そしてｎは、０、１、又は２である］で表される化合物、である治療剤に関する。
これらの治療剤は、該当する疾病や症状の予防剤としても使用できる。以下、これらの化合物を合わせて、「本発明の化合物」と称する。
【０００７】
本明細書で使用する定義において、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、並びにアルキルフェニル基及びアリールアルコキシ基のアルキル部分は、炭素原子数が十分である場合には、直鎖状又は分枝鎖状であることができ、及び／又は場合により、酸素原子及び／又はイオウ原子１個以上が介在していることもできる。用語「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。用語「アリール基」としては、場合により置換されていることのあるフェニル基、ナフチル基などを挙げることができ、そして「アリールオキシ基」としては、場合により置換されていることのあるフェノキシ基及びナフチルオキシ基などを挙げることができる。特に記載しない限り、アリール基及びアリールオキシ基は、場合によりＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上（例えば、１〜３個）で置換されていることがある。
【０００８】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及びＨｅｔ３が意味する複素環式環基、及びＮ（Ｒ４）（Ｒ５）が意味することのある複素環式環基は、完全飽和、部分不飽和、及び／又は完全に若しくは部分的に芳香族（性質において）であることができる。
疑いを避けるために説明すると、複素環式環基〔すなわち、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、及びＮ（Ｒ４）（Ｒ５）のいくつかの定義〕が、少なくとも一部分が飽和している場合は、置換可能な位置として、その複素環式環基が分子の残りの部分と結合している原子（例えば、炭素原子）が含まれる。また、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及びＨｅｔ３）基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結合することもできる。
【０００９】
式（Ｉ）で表される化合物中のピペリジン部分は、Ｎ−酸化形態であることができる。式（Ｉ）で表される化合物中の置換基（例えばアルキル基）中に介在することのできるイオウ原子は、酸化形態（例えば、スルホキシド又はスルホン）であることができる。また、全ての複素環式環基〔すなわち、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、及びＮ（Ｒ４）（Ｒ５）のいくつかの定義〕は、Ｎ−又はＳ−酸化形態であることができる。
【００１０】
用語「薬剤学的に若しくは獣医学的に許容することのできるその誘導体」としては、無毒の塩を挙げることができる。塩としては、酸付加塩〔例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、有機スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸など）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、アスコルビン酸、及び関連する酸によって形成される塩〕；塩基付加塩；塩基によって形成される塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及びＣ１−４アルキルアンモニウム塩）を挙げることができる。
【００１１】
また、本発明の化合物は、（例えば、ピペリジン部分において）４級アンモニウム塩であることができる。この塩は、種々のアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、又は硫酸若しくは芳香族スルホン酸のエステル）との反応によって形成することができる。
本発明の化合物は、互変異性を示すことがある。式（Ｉ）で表される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１２】
本発明の化合物は、不整中心１個以上を含有し、従って、それらはエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在することができる。ジアステレオ異性体は、常法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー）によって分離することができる。種々の立体異性体も、前記化合物のラセミ体又は別の混合物を、常法（例えば、分別結晶化又はＨＰＬＣ）を用いて分離することによって、単離することができる。ラセミ化又はエピ化が起こらない条件下で、光学的に活性な適当な出発材料を反応させることによって、所望の光学異性体を調製することができる。あるいは、適当なキラル支持剤を用いて前記ラセミ化合物をＨＰＬＣすることによるか、又は、適当であれば、前記ラセミ化合物と光学的に活性な酸又は塩基とを反応させることによって形成されるジアステレオ異性体塩を分別結晶化することによって、所望の光学異性体を調製することができる。本発明は、分離した個々の異性体を使用すること、及び異性体混合物を使用することの両方とも含む。
また、式（Ｉ）で表される化合物の生物学的研究に有用な放射標識誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ３が、場合により、ＯＲ１１ｃ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ基、及びＣＯＮＨ２基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある飽和Ｃ１−１０アルキル基である、化合物を挙げることができる。
【００１４】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ１１ｃが、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ基、及びＣＯＮＨ２基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）であり；Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、及びアリール基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）であり；Ｗが、Ｃ（Ｏ）基であり；及び／又はＡ１が、単結合である化合物を挙げることができる。
【００１５】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ１３が、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルフェニル基、及びアリール基は、いずれも、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）である化合物を挙げることができる。
【００１６】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ａが、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルキレン基、又はアルキニレン基が、場合によりＯＨ基及び／又はメチル基１個以上で置換されていることがある化合物を挙げることができる。
【００１７】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ（Ｈ）Ｒ４基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ８基であり；Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−３アルキルフェニル基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−３アルキルフェニル基は、場合によりＣ１−４アルコキシ基で置換されていることがある）であり；Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり；及び／又はＲ１０ａ〜Ｒ１０ｃが、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基であり、前記Ｃ１−４アルキル基が、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある化合物を挙げることができる。
【００１８】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ３が、場合により、ＣＮ基、Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基、フェニル基、又はＯ−（フェニル）基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル基である化合物を挙げることができる。
【００１９】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、Ｘが、ハロゲン原子である化合物を挙げることができる。
【００２０】
好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）の化合物で、ｎが、０又は１である化合物を挙げることができる。
【００２１】
特に好ましい本発明の治療剤に用いる本発明の化合物としては：
Ａが、単結合、−ＣＨ２−基、−ＣＨ（ＣＨ３）−基、−Ｃ（ＣＨ３）２−基、−Ｃ（ＣＨ３）２−基、−ＣＨ（ＯＨ）−基、−（ＣＨ２）２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、又は−Ｃ≡Ｃ−基であり；
Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、ＮＨ２基、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基、ＣＨＯ基、ＣＨ（＝ＮＯＨ）基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＣＯ２Ｈ基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｅｔ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（２−ＭｅＯＥｔ）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｎ−Ｐｒ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｉ−Ｐｒ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｎ−Ｂｕ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｉ−Ｂｕ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔ−Ｂｕ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、又はＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３基であり；
Ｒ１及びＲ２が、相互にトランス配置に位置するメチル基であり；
Ｒ３が、ベンジル基、５−シアノペンチル基、ｎ−ヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２−フェノキシエチル基、又は３−フェニルプロピル基である化合物を挙げることができる。
【００２２】
好ましい本発明の化合物としては、後出の実施例の化合物を挙げることができる。
【００２３】
以下の方法は、本発明の化合物を得るのに用いることのできる一般的合成手順を示すものである。
【００２４】
（１）ＡがＣ２−４アルキニレン基（前記Ｃ２−４アルキニレン基中の炭素−炭素三重結合は、ベンゼン環に対してα，βである）であり、前記アルキニレン基は、場合により、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び／又は４−Ｃにおいて、前記のＡに関して定義した置換基１個以上及び／又は前記のＤに関して定義した基１個で置換されていることがあるか、あるいは（Ｄが３−Ｃ又は４−Ｃに結合しない場合には）、前記アルキレン基は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、ＣＮ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、Ｃ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2004107324.tif 000003
［式中、Ｌ１は、適当な離脱基〔例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子）、又はスルホネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）〕であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2004107324.tif 000004
［式中、Ｍは、（適当であれば）水素原子、スズ−含有部分（例えば、トリブチルスタンニル）、ホウ素誘導体〔例えば、ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）〕、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、又はアルカリ金属（前記ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及びアルカリ金属は、相当するハロゲン化物からその場で形成することができる）であり、Ａ３は、単結合又はＣ１−２アルキレン基（場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ＯＨ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で置換されていることがある）であり、そしてＤは、前記と同じ意味であるが、但し、Ａ３が単結合である場合には、Ｄは、水素原子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ６基以外の基であるものとし、ここで、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味である］で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、適当な触媒系〔例えば、ヨウ化銅（Ｉ）と組み合わせたビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド〕及び適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００２５】
（２）Ａが、Ｃ２−４アルケニレン基（前記Ｃ２−４アルケニレン基中の炭素−炭素二重結合は、ベンゼン環に対してα，βである）であり、前記アルケニレン基は、場合により、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、Ｃ１−４アルキル基によって置換されていることがあり、また、場合により、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び／又は４−Ｃにおいて、前記のＡに関する置換基１個以上及び／又は前記のＤに関する基１個で置換されていることがあるか、あるいは、前記アルケニレン基は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、ＣＮ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、Ｃ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基、又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（ＩＩ）で表される相当する化合物と、式（ＩＶ）：
【化１３】
2004107324.tif 000005
（式中、破線は、場合により存在することのあるシス−又はトランス−幾何異性を表し、Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、そしてＡ３、Ｄ、及びＭは、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はＴＨＦ）、適当な触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート〕、及び適当なハロゲンイオン源（例えば、塩化リチウム）又は適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００２６】
（３）Ａが単結合であり、そしてＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ）：
【化１４】
2004107324.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である）で表される化合物と、アルキル金属シアン化物（例えば、シアン化カリウム）とを、例えば、上昇温度で、反応不活性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジン）及び適当な触媒〔例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）〕の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００２７】
式（Ｖ）で表される化合物は、相当する式（ＶＩ）：
【化１５】
2004107324.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物と、トリフラッティング（ｔｒｉｆｌａｔｉｎｇ）剤（例えば、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド）とを、例えば、０℃〜室温の間の温度で、反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）及び適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００２８】
式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2004107324.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ３−Ｌ１　　　　　　ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ３及びＬ１は、前記と同じ意味である］で表される化合物とを、当業者に周知の条件下で反応させることによって調製することができる。前記反応としては、例えば、室温から還流温度の間の温度での、反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適当な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下におけるアルキル化；並びに、室温から還流温度の間の温度での、適当な触媒系〔例えば、トリ−ｏ−トリル−ホスフィンと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）〕、適当な強塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、及び反応不活性溶媒（例えば、トルエン）の存在下におけるアリール化を挙げることができる。
【００２９】
（４）Ａが、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＮＨ２基（これは、ＣＨ２基に結合する）である式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、又はＣ２−３アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、例えば、室温から還流温度の間の温度で、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）及び適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することによって調製することができる。
【００３０】
（５）ＤがＣ（Ｏ）ＮＨ２基である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、例えば、５０〜１５０℃で、ポリリン酸と反応させることによる制御下で加水分解をすることによって調製することができる。
【００３１】
（６）Ａが、単結合であり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）基、又はＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキルフェニル）基であり、前記アルキル基及びアルキルフェニル基が、いずれも、場合により、Ｒ８に関して前記で定義した置換基１個以上で置換されていることがある式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＸ）：
【化１７】
2004107324.tif 000009
［式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−５アルキル基、フェニル基、又はＣ１−３アルキルフェニル基であり、前記Ｃ１−５アルキル基、フェニル基、及びＣ１−３アルキルフェニル基は、いずれも、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、破線は、場合により存在することのあるシス−又はトランス−幾何異性を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物を、例えば、当業者に周知の条件下で（例えば、室温から還流温度の間の温度で鉱酸水溶液と反応させることによって）加水分解することによって調製することができる。
【００３２】
式（ＩＸ）で表される化合物は、前記の式（ＩＩ）で表される化合物と、式（Ｘ）：
【化１８】
2004107324.tif 000010
［式中、破線は、場合により存在することのあるシス−又はトランス−異性体を表し、そしてＲ１５及びＲ１６は、前記と同じ意味である］で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、適当な触媒〔例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）〕、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）、及び適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００３３】
（７）ＤがＣ（Ｏ）Ｒ８基（ここで、Ｒ８は、前記と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、Ｒ８ａ−含有アニオン（例えば、適当な有機リチウム又はグリニャール試薬）（ここで、Ｒ８ａは、前記のＲ８の定義と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）を産生することのできる有機金属化合物とを、例えば、−８０〜１０℃で、反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００３４】
（８）Ａが、単結合であり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基（ここで、Ｒ７は、前記と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（Ｖ）で表される相当する化合物と、一酸化炭素と、式：
Ｒ７ａＯＨ
（式中、Ｒ７ａは、前記のＲ７の定義と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）で表されるアルコールとを、例えば、適当な遷移金属触媒系〔例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）〕及び反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００３５】
（９）Ａが、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＯＨ基（これは、ＣＨ２基に結合する）である式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、又はＣ２−３アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ基（ここで、Ｒ７ａは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、例えば、０℃〜還流温度で、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）及び適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することによって調製することができる。
【００３６】
（１０）Ａが、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、Ｃ１−４アルキル基２個で（Ｄに対してαで）ｇｅｍ−ジ置換されており、そして場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した更なる置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、又はＣ２−３アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ基（ここで、Ｒ７ａは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、適当なＣ１−４アルキル−産生性（ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）有機金属化合物（例えば、ハロゲン化アルキルマグネシウム）とを、例えば、−１０℃〜還流温度で、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００３７】
（１１）Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基（ここで、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される化合物は、Ｄが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ基であり、そしてＲ７ａが、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＩ）：
ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ５）　　　　　ＸＩ
（式中、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味である）で表される化合物、又はその酸（例えば、ＨＣｌ）付加塩とを、例えば、−１０〜＋１５０℃の間の温度で、１〜１０気圧の間の圧力で、場合により（適当であれば）ルイス酸触媒（例えば、トリメチルアルミニウム）及び反応不活性溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００３８】
（１２）あるいは、Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基（ここで、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、前記の式（ＸＩ）で表される化合物とを、当業者に公知の結合条件下で反応させることによって調製することができる。
【００３９】
（１３）ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ基（ここで、Ｒ７ａは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、当業者に周知の条件下で加水分解することによって調製することができる。
【００４０】
（１４）ＤがＮ（Ｈ）Ｒ６基、（ここで、Ｒ６は、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＮＨ２基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＩＩ）：
Ｒ６−Ｌ１　　　　　ＸＩＩ
（式中、Ｒ６及びＬ１は、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、当業者に公知の条件下で反応させること〔例えば、−１０℃〜還流温度で、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）、及び（場合により）反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジクロロメタン）の存在下で反応させること〕によって調製することができる。
【００４１】
（１５）ＡがＣ１−４アルキル基であり、そしてＤが（ベンゼン環に関して）１−Ｃ、２−Ｃ、又は３−Ｃにおいて結合するＮ（Ｒ４）（Ｒ５）基又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ基であり、そしてＲ４、Ｒ５、及びＲ１０ａが前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが、ベンゼン環に関して（それぞれ）α，β−、β，γ−、又はγ，δ−不飽和のＣ１−４アルケニレン基であり、そしてＤが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、前記の式（ＸＩ）で表される化合物又は式（ＸＩＩＩ）：
ＮＣ−Ｒ１０ａ　　　　　ＸＩＩＩ
（式中、Ｒ１０ａは前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、−１０℃〜室温で、適当な水銀（ＩＩ）塩〔例えば、水銀（ＩＩ）の酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、又は過塩素酸塩〕の存在下〔場合により反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下〕で反応させ、続いて、場合により水の存在下で、適当な水素化物誘導剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を加えることにより、その場で水銀アダクトを還元することによって調製することができる。
【００４２】
（１６）Ａが場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあるＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化１９】
2004107324.tif 000011
［式中、ｘは、１、２、又は３であり、ｙは、（適当であれば）（３−ｘ）又は１であり、Ｒ１７は、（適当であれば）水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はホウ素原子に対して１本又は２本の結合を提供するシクロアルキル基〔例えば、ジシアミル基（ｄｉｓｉａｍｙｌ）又はテキシル基（ｔｈｅｘｙｌ）〕であり、Ａは（適当であれば）場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当するボランアダクトを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、反応不活性溶媒〔例えば、ＴＨＦ又はＴＨＦ／ジグリメ（ｄｉｇｌｙｍｅ）混合物〕の存在下で３級アミンＮ−オキシド（例えば、トリメチルアミンＮ−オキシド）と反応させことによって、酸化することによって調製することができる。
【００４３】
当業者であれば、式（ＸＩＶ）で表される化合物において、ホウ素原子とピペリジンの窒素原子との間に結合が存在しうることが分かるであろう。
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、Ａが（適当であれば）場合によりＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるＣ２−４アルケニレン基であり、そしてＤが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、ボラン又はその適当な誘導体（例えば、テキシルボラン、ジシアミルボラン、又は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）とを、例えば、−１０℃から室温で、適当な溶媒（例えばＴＨＦ又はＴＨＦ／ジグリメ混合物）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００４４】
（１７）ＡがＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＣ２−４アルケニレン基であり、Ｄが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、ジヒドロキシル化試薬（例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシドと組み合わせたサブ化学量論的量のＯｓＯ４）とを、例えば、０℃〜還流温度で、反応不活性溶媒（例えば、水／アセトン混合物）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００４５】
（１８）Ａが単結合又はＣ１−２アルキレン基（適当であれば）であり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｈ基である式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、１，２−ジオール酸化的開裂を起こさせる試薬（例えば、過ヨウ化ナトリウム）とを反応させることによって調製することができる。
【００４６】
（１９）ＤがＣ（＝ＮＲ９ａ）Ｒ８基又はＣ（＝ＮＯＲ９ｂ）Ｒ８基であり、そしてＲ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂが、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣ（Ｏ）Ｒ８基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＶ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ９ａ　　　　　ＸＶ
で表される化合物又は式（ＸＶＩ）：
Ｈ２Ｎ−ＯＲ９ｂ　　　　ＸＶＩ
（式中、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、当業者に公知の条件下で反応させること〔例えば、室温から還流温度の間の温度で、適当な溶媒（例えば、低級アルキルアルコール、例えばメタノール又はエタノール）の存在下で反応させること〕によって調製することができる。
【００４７】
（２０）Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されているＣ１−４アルキレン基であり、そしてＤが（前記アルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化２０】
2004107324.tif 000012
［式中、ｒは、０、１、又は２であり、Ｌ２は、水素原子、又はＣ２アルキレン単位に結合する場合に（Ｌ２基に関する）１，２−離脱反応を実施することができる基（例えば、アルキル基又はアリール基のスルホキシド基又はスルホン基）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物を、例えば、−１０℃〜還流温度で、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）及び反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することによって調製することができる。
【００４８】
式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、Ａが単結合又はＣ１−２アルキレン基であり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｈ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＶＩＩＩ）：
ＣＮ−ＣＨ２−Ｌ２　　　　　ＸＶＩＩＩ
（式中、Ｌ２は、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、０℃〜還流温度で、適当な溶媒（例えば、エタノール）及び触媒量のシアン化物塩（例えば、シアン化ナトリウム）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００４９】
（２１）Ｒ３が、場合により、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｈｅｔ１基、アリール基、又はアダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕で置換されていることのあるＣ１アルキル基であるか、あるいはＲ３が、Ｃ２−１０アルキル基、Ｃ３−１０アルケニル基、又はＣ３−１０アルキニル基（この３種の基は、いずれも、場合により、前記でＲ３に関して定義した関連する置換基１個以上で置換されていることがある）であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、ＣＨ２基を介してピペリジンの窒素原子に結合していて、そしてＨｅｔ１が、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２１】
2004107324.tif 000013
［式中、Ｒ３１は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ１−９アルキル基、Ｃ２−９アルケニル基、又はＣ２−９アルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ１１ｃ基、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−９シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、Ｈｅｔ１基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＯＮＨ２基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基（前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びＣ１−５アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基から選択した置換基１個以上で、置換されているか及び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有していることがあり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃ、Ｒ１３、Ｈｅｔ１、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ａ１、Ａ、及びＤは、前記と同じ意味である］で表される相当する化合物を、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はボラン誘導体）を使用して、例えば前記のとおりに還元することによって調製することができる。
【００５０】
当業者であれば、本明細書に記載の別の還元工程（例えば、工程４、９、及び１６を参照されたい）と同時に、この還元を実施することができることが分かるであろう。
式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＸ）：
【化２２】
2004107324.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である）で表される相当する化合物と、式（ＸＸＩ）：
Ｒ３１ＣＯ２Ｈ　　　　　　ＸＸＩ
（式中、Ｒ３１は、前記と同じ意味である）で表される化合物又はその適当な（例えば、カルボン酸）誘導体（例えば、酸ハロゲン化物又は無水物）とを、当業者に公知の結合条件を用いて反応させることによって調製することができる。
式（ＸＩＸ）で表される化合物及び式（ＸＸ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の調製を記載した前記方法と類似の方法によって、適当な前駆体から調製することができる。
【００５１】
（２２）式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物と、前記の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを、当業者に周知の条件下で〔例えば、式（ＶＩ）で表される化合物の製造に関する前記のとおりに〕反応させることによって調製することができる。
【００５２】
（２３）Ｒ３が、場合により前記の置換基で置換されている代わりに、場合によりＲ３１（ここで、Ｒ３１は、前記と同じ意味である）で置換されていることがあるＣ１アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物と、式（ＸＸＩＩ）：
Ｒ３１ＣＨＯ　　　　　ＸＸＩＩ
（式中、Ｒ３１は前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）及び適当な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００５３】
（２４）Ｒ３がＣ１−１０アルキル基、Ｃ４−１０アルケニル基、又はＣ４−１０アルキニル基〔これは、（ピペリジンの窒素原子に関する）１−Ｃ〜３−Ｃが完全飽和である〕であり、そして前記Ｒ３基が、（ピペリジンの窒素原子に関する）２−Ｃにおいて、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｄ基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｄ基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基で置換されており、そしてＲ１１ｄ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＡ１が、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物と、式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｒ３ａ−Ｚ　　　　　ＸＸＩＩＩ
［式中、Ｒ３ａは、アリール基以外の基であること、及びＲ３ａ鎖は、前記Ｚ−置換基に対してα，βの更なる炭素−炭素二重結合を含むことを除けば請求項１に記載のＲ３の意味と同じ意味であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｄ基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｄ基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）基であり、そしてＲ１１ｄ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＡ１は、前記と同じ意味である］で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００５４】
（２５）Ａが、（Ｄに対してαで）ＯＨ基１個で置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤが、（前記アルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基であり、そしてＲ４及びＲ５が、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
【化２３】
2004107324.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、及びｒは、前記と同じ意味である］で表される化合物と、前記の式（ＸＩ）で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００５５】
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、Ａが（Ｄに対してαで）ＯＨ基１個で置換されているＣ２−４アルキレン基であり、そしてＤが（前記アルキレン鎖の末端における）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、当業者に周知の条件下で（例えば、濃硫酸中で加熱することにより）脱水することによって調製することができる。
【００５６】
あるいは、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、Ａが末端Ｃ２−４アルケニレン基であり、そしてＤが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、当業者に周知の条件下で（例えば、メタ−クロロ過安息香酸と反応させることにより）エポキシ化することによって調製することができる。
【００５７】
（２６）Ｄが、Ｎ（Ｈ）Ｒ４基（ここで、Ｒ４は、前記と同じ意味であるが、但し、アリール基以外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＸＶ）：
【化２４】
2004107324.tif 000016
［式中、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合するカルボニル基と一緒になって、Ｃ１−６アルカナール基、Ｃ３−６アルカノン基、Ｃ３−８シクロアルカノン基、フェニル（Ｃ１−４）アルカナール基、又はフェニル（Ｃ２−４）アルカノン基〔前記の５種類の基は、場合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基（前記のＣ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選択した置換基１個以上で置換されていることがある〕を形成し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である〔但し、前記−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）基は、不飽和炭素原子に直接結合していないものとする〕］で表される相当する化合物を、例えば、室温から還流温度の間の温度で、穏和な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）及び適当な溶媒（例えば、低級アルキルアルコール、例えば、メタノール又はエタノール）の存在下で還元することによって調製することができる。
【００５８】
式（ＸＸＶ）で表される化合物は、ＤがＮＨ２基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＸＶＩ）：
Ｒ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ　　　　　　ＸＸＶＩ
（式中、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温度で、反応不活性溶媒（例えば、低級アルキルアルコール、例えばメタノール又はエタノール）の存在下、及び場合によりルイス酸触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００５９】
（２７）Ａが、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、又はＣ２−４アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤが、（ＣＨ２基に結合する）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基であり、そしてＲ４及びＲ５が、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが（適当であれば）単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基、又はＣ２−３アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）基である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、例えば、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はボラン誘導体）及び反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することによって調製することができる。
【００６０】
式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、式（Ｘ）で表される化合物、Ｒ７ａＯＨで表される化合物、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）で表される化合物、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、式（ＸＶ）で表される化合物、式（ＸＶＩ）で表される化合物、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＸＸＩ）で表される化合物、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物、及びその誘導体が、市販されていないかあるいは以下に記載されていない場合には、それらは、標準的技術に従って、本明細書に記載の手順と同様の手順によるか又は通常の合成手順によって、容易に入手することのできる出発材料から、適当な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【００６１】
また、当業者に周知の技術を用いて、前記化合物のアルキル基、複素環式環基、及びアリール基に置換基を、導入し、除去し、そして相互変換することができる。例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、ＯＨ基をアルキル化してアルコキシ基にすることができ、アルコキシ基をＯＨ基に加水分解することができ、アルケンを水素化してアルカンにすることができ、ハロゲン原子を水素化して水素原子にすることなどができる。
【００６２】
ある場合には、式（Ｉ）で表される化合物に直接、更なる置換基を導入することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のフェニル基の塩素化を、酢酸中の塩素溶液との反応によって実施することができる。
また、当業者であれば、式（Ｉ）で表される或る化合物の中に、他の種々の標準的な置換基又は官能基を相互変換又は転位することによって、他の式（Ｉ）で表される化合物が得られることが分かるであろう。
本発明の化合物は、常法を用いて、反応混合物から単離することができる。
当業者であれば、前記方法を実施する間、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要があることが分かるであろう。
【００６３】
保護することが望ましい官能基としては、オキソ基、ＯＨ基、アミノ基、及びカルボン酸基を挙げることができる。オキソ基に対する適当な保護基としては、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケタール）及びジチアンを挙げることができる。ＯＨ基に対する適当な保護基としては、トリアルキルシリル基及びジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はトリメチルシリル基）、及びテトラヒドロピラニル基を挙げることができる。アミノ基に対する適当な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。カルボン酸基に対する適当な保護基としては、Ｃ１−６アルキル基又はベンジルエステル基を挙げることができる。末端のアルキンに対する適当な保護基としては、トリアルキルシリル基及びジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はトリメチルシリル基）を挙げることができる。
【００６４】
官能基の保護及び脱保護は、任意の前記反応工程の前又は後に実施することができる。
保護基は、当業者に周知の技術に従って除去することができる。
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＪＷＦ　ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、ＴＷ　Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ　Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。
【００６５】
また、当業者であれば、式（Ｉ）で表される化合物を別の方法で、及び、ある場合には更に便利な方法で得るために、前記の個々のプロセス工程を別の順序で実施することができ、及び／又は個々の反応を全経路中の別の段階で実施することができる（すなわち、特定の反応に関連して記載した前記中間体と異なる中間体に、置換基を付加及び／又は化学的転位することができる）ということも分かるであろう。このことは、とりわけ、例えば特定の基質中に存在する他の官能基の性質、キーとなる中間体の入手性、及び採用される保護基の方針（もし、あれば）等の要因に依存している。明らかに、関与する化学（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のタイプは、前記の合成工程に用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性及びタイプ、及び合成を達成するための順序に影響を与えるであろう。これらの方法は、標準的な教科書及び後記する実施例を参照することによって、当業者に明白であるような仕方で、反応体、試薬及び他の反応パラメーターに対して適切であるように適用することができる。
【００６６】
当業者であれば、最終の脱保護段階の前に製造されていることができる式（Ｉ）で表される化合物の或る保護された誘導体が、それ自体では薬理学的活性を有していないかもしれないが、ある場合には、経口的又は非経口的に投与されてその後体内で代謝され薬理学的に活性な本発明の化合物を形成するかもしれないということが分かるであろう。従って、前記誘導体は、「プロドラッグ」と言うことができる。更に、或る式（Ｉ）で表される化合物は、他の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとして働くことができる。
【００６７】
更に、適切な官能基が式（Ｉ）で表される化合物内に存在する場合に、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５（詳細については参照されたい）に記載されている「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知の或る部分が前記官能基上に配置されていることができるということが、当業者であれば分かるであろう。
式（Ｉ）で表される化合物のすべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
塩基性中心を含有する式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することができる酸付加塩は、常法により調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸によって、純粋に又は適当な溶媒中で処理し、次いで得られた塩を濾過又は反応溶媒の真空下蒸発により単離することができる。薬剤学的に許容することができる塩基付加塩は、同様な方法で、式（Ｉ）で表される化合物の溶液を適切な塩基によって処理することにより得ることができる。両方の型の塩は、イオン交換樹脂法を用いて形成し又は相互変換することができる。
【００６９】
前記の手順は、関与する特定の反応体及び基に対して適切に適用することができ、他の変形は、標準的な教科書及び式（Ｉ）で表される化合物のすべてを製造することができるように記載した後出の実施例を参考にして、熟練の化学者には明白であろう。
本発明の化合物は、動物、とりわけ、哺乳動物（ヒトを含む）において薬理学的活性を有しているので有用である。従って、本発明の化合物は、医薬として表示され、とりわけ、動物薬剤としての用途に対して表示される。
本発明の別の観点によれば、薬剤、例えば、医薬及び動物薬剤としての用途に対して、本発明の化合物を提供する。
用語「治療」には、治療上の（治癒的な）治療又は予防的治療の両方が含まれるものとする。
【００７０】
とりわけ、本発明の化合物は、アヘン剤レセプターによって媒介される病気（例えば、過敏性腸症候群；便秘症；吐き気；嘔吐；かゆみ症；及び症状としてのかゆみによって特徴付けられる状態）の治療に有効であることが見いだされた。
従って、本発明の別の観点によれば、アヘン剤レセプターによって媒介される病気の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の用途を提供する。更に、過敏性腸症候群、便秘症、吐き気、嘔吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみによって特徴付けられる医学的状態の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の用途を提供する。
従って、本発明の化合物は、動物及びヒトにおけるかゆみ性皮膚病（アレルギー性皮膚炎及びアトピーを含む）の治癒的又は予防的な治療に有用であると期待される。他の病気及び状態としては、接触皮膚炎、乾癬、湿疹、及び昆虫刺傷を挙げることができる。
【００７１】
従って、本発明は、アヘン剤レセプターによって媒介される病気の治療及び予防の方法に用いることができる。更に、過敏性腸症候群、便秘症、吐き気、嘔吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみによって特徴付けられる医学的状態の治療が必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、前記動物（例えば、哺乳動物）における過敏性腸症候群、便秘症、吐き気、嘔吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみによって特徴付けられる医学的状態の治療方法に用いることがでる。
また、本発明は、治療有効量の前記化合物を含む、アヘン剤レセプターによって媒介される疾患の治療又は予防用の医薬組成物にも関する。
【００７２】
本発明の化合物は、通常、経口的に又は任意の非経口的経路によって、活性成分を含む医薬製剤の形で、場合により無毒な有機又は無機の酸付加塩又は塩基付加塩の形で、薬剤学的に許容することができる投与型で投与されるであろう。治療されるべき障害及び患者、並びに投与経路に応じて、本発明の組成物を種々の投与量（下記参照）で投与することができる。
本発明の化合物は、何らかの製剤化をせずに直接投与することが可能であるが、本発明の化合物は、好ましくは、薬剤学的に又は獣医学的に許容することができる担体、希釈剤、又は賦形剤と本発明の化合物とを含む、薬剤学的又は獣医学的製剤の形で用いる。担体、希釈剤、又は賦形剤は、意図される投与経路、及び標準的な薬剤学的及び／又は獣医学的慣行に照らして選択することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、活性成分を０．１重量％から９０．０重量％含んでいることができる。
【００７３】
獣医学的用途に本発明の化合物を投与することができる方法としては、カプセル剤、ボーラス、錠剤又は飲薬による経口投与、軟膏、ポアーオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、カラー（ｃｏｌｌａｒ）、又はパウダー製剤としての局所的投与を挙げることができ、あるいは、これに代えて、本発明の化合物を注射（例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内注射）によって、又はインプラントとして投与することができる。前記製剤は、常法により標準的な獣医学的慣行に従って調製することができる。
【００７４】
前記製剤は、治療されるべき動物の種、感染の重篤度及びタイプ、並びに動物の体重に応じて、製剤中に含まれる活性化合物の重量に関して変化する。非経口的、局所的、及び経口的投与に対する前記活性成分の典型的な投与量の範囲は、動物の体重１Ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇである。好ましくは、その範囲は１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。
本発明の組成物は、好ましくは、各投与量が活性成分を約１〜約５００ｍｇ、より通常的には約５〜約３００ｍｇ含んでいる単位投与量形態で製剤化される。用語「単位投与量形態」とは、ヒト及び他の哺乳動物に対する単一の投与量として適当である身体的に控え目な単位を意味し、各単位は、適当な薬剤学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含んでいる。
【００７５】
いかなる場合でも、獣医又は当業者は、特定の患者の種、齢、体重及び反応により変化することがあって、個々の患者に最も適するであろう実際的な投与量を決めることが可能であろう。前記投与量は、平均的ケースの典型例であり、当然のことながら、個々の場合には、より多い又はより少ない投与量の範囲が相応となる場合があり、これらも本発明の範囲に含まれる。
獣医学的用途に対して、本発明の化合物は、家庭向きの動物（例えば、猫及び犬）及び馬におけるかゆみ症の治療に、特に有用である。
【００７６】
動物を治療するための別法として、本発明の化合物を動物の飼料と共に投与することができ、そしてこの目的のために、濃縮された飼料添加剤又はプレミックスを、通常の動物飼料と混合するために調製することができる。
ヒトに用いるために、本発明の化合物は、活性成分を薬剤学的に許容することができる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物として投与する。前記組成物としては、標準的な薬剤学的実際に従って製剤化される常用の錠剤、カプセル剤及び軟膏剤製剤を挙げることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、単独で、あるいは、疾患の治療若しくは予防において又は症状の軽減若しくは抑制において用いられる薬剤１種以上と組み合わせて使用することができる。前記薬剤の例（説明として記載するものであり、限定として解釈されるべきでない）としては、抗寄生生物剤、例えばフィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アベルメクチン〔例えば、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）〕、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）、有機リン酸、ピレトリン類似化合物；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌剤、例えばフルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎｏｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌剤、例えばエンロフラクサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃｉｎ）、マルボフロクサシン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アンピシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；抗炎症剤、例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン；食事補足物、例えばγ−リノール酸；及び緩和剤を挙げることができる。従って、本発明は、アヘン剤レセプターによって媒介される病気の治療において同時に、別々に、又は連続して用いるための組み合わせられた調製物として、本発明の化合物と前記一覧からの化合物とを含む生産物を更に提供する。
【００７８】
また、当業者であれば、本発明の化合物を、「必要に応じる」という基準に応じて（すなわち、必要により又は所望により）一回量として摂取することができるということが分かるであろう。
従って、本発明の別の観点によれば、本発明の化合物を、薬剤学的に又は獣医学的に許容することができる補助剤、希釈剤、又は担体と混合して含有する、薬剤学的又は獣医学的製剤を提供する。
【００７９】
また、本発明の化合物は、ヒト及び／又は動物の患者の治療において、本発明の化合物が、当業者に公知の化合物より、有効であり、毒性が少なく、活性範囲が広く、力価があり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、又は当業者に公知の化合物に関する他の有用な薬理学的特性を有していることができる、という利点を有していることもできる。
本発明の化合物の生物学的活性を、下記の試験方法によって決定した。
【００８０】
【生物学的試験】
本発明の化合物は、イヌの脳中のμオピオイドレセプターに対して選択的な結合アッセイにおいて活性を示すことが見いだされた。前記アッセイは以下の手順によって実施した。
試験用に飼育されたビーグル犬を、イヌの脳組織の供給源として用いた。動物を安楽死させ、その脳を取り出し、そして小脳を捨てた。残りの脳組織を重量で約３ｇの小さな断片に分け、キネマチカ・ポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏｌｙｔｒｏｎ：商標）組織ホモジナイザーを用いて、４℃の５０ｍＭトリスｐＨ７．４緩衝液中でホモジナイズした。得られたホモジネートを４８，４００×ｇで１０分間遠心処理し、その上清を捨てた。このペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、そして３７℃で１０分間インキュベートした。遠心処理、再懸濁、及びインキュベーションの工程を更に２回繰り返し、最終的に得られたペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、そして−８０℃で保存した。この方法で調製した膜材料は、使用前４週間まで保存することができた。
【００８１】
μアッセイのために、濃度を高めた試験用の化合物（５×１０−１２〜１０−５Ｍ）、トリス緩衝液、及び３Ｈリガンド（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン、ＤＡＭＧＯ）をポリスチレン管中で一緒にした。組織の添加により反応を開始し、そしてこの混合物を室温で９０分間インキュベートした。反応は、５０ｍＭトリスｐＨ７．４，０．１％ポリエチレンイミン緩衝液に予め浸けておいたベータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ：商標）ＧＦ／Ａガラス繊維フィルターを通してブランデル・セル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅｌｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ：商標）を用いて急速濾過することにより停止した。次いで、フィルターを、氷冷のトリスｐＨ７．４緩衝液０．５ｍＬで３回洗浄した。洗浄したフィルターをバッグに入れ、そしてスターシント（Ｓｔａｒｓｃｉｎｔ：商標）シンチラントを添加した。フィルター及びシンチラントを含んでいるバッグをヒートシールし、ベータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ：商標）１２０４ベータカウンターにより計数した。
【００８２】
全く同じサンプルを各試験化合物について測定し、そして得られたデータを、グラフパッド・プリズム（Ｇｒａｐｈｐａｄ　Ｐｒｉｓｍ）においてＩＣ５０分析ソフトウェアーを用いて分析した。Ｋｉ値は、以下の数式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［３Ｈリガンド］／ＫＤ
（前記式中、ＩＣ５０は、５０％の３Ｈリガンドが試験化合物によって置き換えられたときの濃度であり、そしてＫＤは、レセプター部位における３Ｈリガンドの解離定数である）に従ってグラフパッド・プリズムを用いて計算した。
【００８３】
以下、調製例及び実施例によって本発明を説明するが、その中で以下の省略記号を使用することがある：
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ｂｒ（ＮＭＲに関して）＝幅広（ｂｒｏａｄ）
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄ（時間に関して）＝日
ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線
ｄｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線の二重線
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間（ｈｏｕｒ）
ｍ（ＮＭＲに関して）＝多重線
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｑ（ＮＭＲに関して）＝四重線
ｓ（ＮＭＲに関して）＝一重線
ｔ（ＮＭＲに関して）＝三重線
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８４】
本明細書において逆相ＨＰＬＣは、以下の２セットの条件を使用したことを意味する：
条件１：フェノメネックス・マゼレン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｍａｇｅｌｌｅｎ）（商標）カラム，１５０×２１ｍｍ，５ｍＣ１８シリカを充填，アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウムの勾配（１０分間かけて３０：７０〜９５：５，流速２０ｍＬ／分）で溶離；
条件２：ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム，４２×２５０ｍｍ，８μＣ１８シリカを充填，アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：７０）で４５ｍＬ／分で溶離。
【００８５】
どちらの場合でも、適当な画分の組合せ及び蒸発を行い、分析的ＨＰＬＣにより決定し、酢酸塩として所望の化合物を得る。
適当な画分を集中して調べるのに使用する分析的ＨＰＬＣ条件は、フェノメネックス・マゼラン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｍａｇｅｌｌａｎ）（商標）カラム，４．６×１５０ｍｍ，５μＣ１８シリカを充填，アセトニトリル：水性０．１Ｍヘプタンスルホン酸の勾配（３０分間かけて１０：９０〜９０：１０，次いで９０：１０で更に１０分間）で１ｍＬ／分で溶離である。カラムオーブン温度は、４０℃であり、そして成分の紫外線検出は、２２０ｎＭで実施した。
【００８６】
カラムクロマトグラフィーは、通常、シリカゲル（４０〜６３μｍ）を充填したガラスカラムを意味する。〜１６５ｋＰａの圧力を一般的に使用し、そして「粗生成物：精製に必要なシリカゲル」の割合は、典型的には「５０：１」である。あるいは、イソルテ（Ｉｓｏｌｕｔｅ）（商標）ＳＰＥ（固相抽出）カラム又はウォーターズＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）カートリッジのシリカゲルを充填したものを、大気圧で使用することができる。粗生成物と精製に必要なシリカゲルとの割合は、典型的には１００：１である。
【００８７】
前記塩酸塩は、合成化学業者に周知の方法によって生成することができる。典型的には、ジクロロメタン中の遊離塩基の溶液（１ｇ：１００ｍＬ）に、エーテル状塩酸（１．０Ｍ，１．２当量）を加え、余分な溶媒を傾瀉して捨て、そして得られた沈殿物をエーテルで３回洗浄し、続いて真空条件下で乾燥した。
【００８８】
融点は、ガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）融点装置を用いて決定し、修正していない。１Ｈ核磁気吸収（ＮＭＲ）スペクトルデータは、バリアン・ユニティー（Ｖａｒｉａｎ　Ｕｎｉｔｙ）３００又は４００スペクトルメーターを用いて得て、観察された化学シフト（δ）は、提案された構造と一致した。マススペクトル（ＭＳ）データは、フィジョンズ・インスツルメンツ・トリオ（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｔｒｉｏ）１０００、フィジョンズ・インスツルメンツ・トリオ１０００　ＡＰＣＩ、フィニガン・ナビゲーター（Ｆｉｎｎｉｇａｎ　Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）ＭＳ、又はマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣスペクトルメーター上で得た。記載されている計算されたイオン及び観察されたイオンは、最低質量の同位体組成を意味する。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。室温は、２０℃〜２５℃を意味する。
【００８９】
【実施例】
【実施例１】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン》
シアン化カリウム（１５５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調製例１；５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを３回実施することによって脱酸素化した。触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを加え、そしてその反応混合物を６０℃に暖め、その温度で３時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２０：７９：１〜５０：４９：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（３４６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．６（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９９．２；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２＋Ｈは、２９９．２を要求
【００９０】
【実施例２】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−アミドフェニル）ピペリジン》
ポリリン酸（１６０ｍｇ）と１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン（実施例１；１９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）との混合物を１１５℃で１時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして氷冷水（０．４ｍＬ）で希釈した。ｐＨが７になるまで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を加えた。その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そしてその溶媒を真空条件下で留去して、白色固体を得た。酢酸エチル：エタノール：０．８８０アンモニア（８９：１０：１）で溶離するシリカゲル（１ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として前記生成物（６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１７．３；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３１７．３を要求
【００９１】
【実施例３】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピペリジン（調製例１；５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（１．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素化した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を前記と同じ手順で再び脱酸素化した。その混合物に一酸化炭素ガスを５分間通気し、そしてこれを一酸化炭素雰囲気下で攪拌し、そして１２０℃で一晩加熱した。真空条件下で溶媒を除去して、褐色油状体（０．７ｇ）を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（１０：１９０：１〜１０：９０：１〜２５：７５：１）の勾配で溶離するシリカゲル（３５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｓを含むｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３２．４；Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ２＋Ｈは、３３２．３を要求
【００９２】
【実施例４】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−イソプロピル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（５ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）とを一緒に１５０℃で２日間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして真空条件下で留去することによって余分なアミンを除去した。残さを酢酸エチル：エタノール：０．８８０アンモニア（５０：４９：１）で溶離するシリカゲル（５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，１５Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５９．３；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【００９３】
【実施例５】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−ブチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミン（４ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）とを一緒に１４０℃で２日間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして真空条件下で留去することによって余分なアミンを除去した。残さを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（４０：４９：１）で溶離するシリカゲル（５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．８（ｍ，１６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７３．３；Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００９４】
【実施例６】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−プロピル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアミン（４ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）とを一緒に１４０℃で２日間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして真空条件下で留去することによって余分なアミンを除去した。残さを、酢酸エチル：エタノール：０．８８０アンモニア（５０：４９：１）で溶離するシリカゲル（５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（３．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５９．３；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【００９５】
【実施例７】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）とを一緒に１００℃で７６時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして残さをヘキサン：酢酸エチル（２０：８０〜５０：５０）の勾配によって遊離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。色の薄い油状体として標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０７．３；Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈは、４０７．３を要求
【００９６】
【実施例８】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とエチルアミン（３ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）とを一緒に１００℃で６０時間加熱した。エチルアミンが蒸発していることを認めたら、その反応混合物を密封したボンベに移し、そして１００℃及び６９０ｋＰａで更に１６時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてヘキサン：酢酸エチル（２０：８０〜５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。色の薄い油状体として標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，１２Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．１；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【００９７】
【実施例９】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−イソブチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
ベンジルアミンに代えてイソブチルアミン（３ｍＬ，３０．１８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例７の方法に従って、標記化合物を調製した。こうして、色の薄い油状体として標記化合物（９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，６Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７３．３；Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００９８】
【実施例１０】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）］−アミドフェニル｝ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−エチルアミン（３ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）とを一緒に１３０℃で１２０時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア勾配（１０：８９：１〜４９：５０：１）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。色の薄い油状体として標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７４．５；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２＋Ｈは、３７４．３を要求
【００９９】
【実施例１１】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
無水トルエン（０．５ｍＬ）中の無水メチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の窒素下で攪拌し、そして氷浴中で冷却した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ，０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を、攪拌しながら４時間放置して室温に暖め、次に無水トルエン（１．５ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、次に希塩酸（２Ｎ，１０ｍＬ）で急冷し、そしてジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮してオレンジ色油状体（３１ｍｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（５０：５０：１）で溶離するシリカゲル（１．２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、無色残さとして標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ，３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３１．１；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３３１．３を要求
【０１００】
【実施例１２】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
メチルアミン塩酸塩の代わりに無水ジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１１のとおりに標記化合物を調製した。こうして、淡黄色油状体（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ　ｓ，３Ｈ），３．１（ｂｒ　ｓ，３Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．２；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【０１０１】
【実施例１３】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
無水トルエン（０．５ｍＬ）中の無水ジエチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で攪拌し、そして氷浴中で冷却した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ，０．１４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、攪拌しながら２時間放置して室温に暖め、次に無水トルエン（１ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；４４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を、還流下で２日半の間加熱し、次に希塩酸（２Ｎ，１０ｍＬ）で急冷し、そしてジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（５２ｍｇ）を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（１０：９０：１〜２０：４０：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１．５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、黄色油状体として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．０−１．４（ｍ，１５Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７３．１；Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【０１０２】
【実施例１４】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
希塩酸（２Ｎ，５ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン（実施例３；４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で一晩加熱した。真空条件下で溶媒を除去し、残さをメタノール中に回収し、そして再び真空条件下で濃縮して、褐色油状体（４０ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン（２７μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｆ−ブチルアミン（１４μＭ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、褐色残さを得て、これを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（５：９５：１〜１０：９０：１〜２０：８０：１〜３０：７０：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２．５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして、無色残さとして標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７３．１；Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【０１０３】
【実施例１５】
《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調製例２；５０６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、及び無水メタノール（１．９ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素化した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を前記と同じ方法で再び脱酸素化した。その混合物に一酸化炭素ガスを約５分間通気し、その後、一酸化炭素雰囲気下で、８０℃で一晩加熱した。次に、その混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（２５０ｍｇ）を得た。反応フラスコ中に残っている黒色残さ（ジエチルエーテル中に不溶）をジクロロメタン中に溶解し、そして水性層を含む分別漏斗に移し、これをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。一緒にした有機物を、セライト（商標）を通過させてろ過することによって残った残さを除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、褐色油状体（２７０ｍｇ）を得た。一緒にした油状体を、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（１４０：１０：１〜９０：１０：１）の勾配で溶離するシリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状体として標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３８．２；Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２＋Ｈは、３３８．２を要求
【０１０４】
【実施例１６】
《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
無水トルエン（１０ｍＬ）中のエチルアミン塩酸塩（８８０ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液を、排気及び窒素によるフラッシングを３回実施することによって脱酸素化した。窒素下で攪拌し、氷浴中で冷却し、そして注射器からトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２．０Ｍ，５．４ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を攪拌しながら１時間１５分間放置して室温に暖めた。無水トルエン（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例１５；１．８１ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を注射器から加え、そしてその反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した後に、水性塩酸（２Ｎ，１００ｍＬ）を加え、そしてその混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、水性塩酸（２Ｎ，５０ｍＬ）で逆洗した。一緒にした水性相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、次にジクロロメタン（３００ｍＬ，続いて２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を、水（１５０ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、褐色油状体（２．０ｇ）を得た。酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２０：８０：１〜３０：７０：１〜４０：６０：１）の勾配で溶離するシリカ（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色泡状体として標記化合物（８０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５１．３；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３５１．２を要求
【０１０５】
【実施例１７】
《１−（２−フェノキシエチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニル）ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルフェニルエーテル（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、１００℃で２時間加熱した。次に、溶媒を真空条件下で留去して褐色油状体を得て、これを最初のＣＨ２Ｃｌ２から徐々にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２５：１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２＋Ｈは、３８１．３を要求
【０１０６】
【実施例１８】
《１−（５−メチルへキシル）−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニル）ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−メチルヘキサン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、１００℃で２時間半加熱した。次に、真空条件下で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを最初のＣＨ２Ｃｌ２から徐々にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２５：１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．６（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５９．５；Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【０１０７】
【実施例１９】
《１−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニル）ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３２μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、１００℃で２時間加熱した。次に、真空条件下で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを、最初のＣＨ２Ｃｌ２から徐々にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２５：１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：１〜５０：２）の勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。こうして、黄色油状体として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７９．０；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３７９．３を要求
【０１０８】
【実施例２０】
《１−（５−シアノペンチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニル）ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサンニトリル（２８μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、１００℃で４時間加熱した。次に、真空条件下で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを、最初のＣＨ２Ｃｌ２から徐々にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２５：１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体（８２ｍｇ）を得て、続いてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：１〜５０：２）の勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。こうして、黄色油状体として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．８（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５６．４；Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ＋Ｈは、３５６．３を要求
【０１０９】
【実施例２１】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン》
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン（実施例１；８００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の窒素下で０℃で攪拌した溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を放置して室温に暖めてから、３７℃で３０分間加熱した。続いて、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，１５％ｗ／ｖ溶液）を加え、そして最後に水（０．４５ｍＬ）を加えた。形成された白色固体をろ別した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗除した。その水性相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、油状体として標記化合物（７７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０３．４；Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２＋Ｈは、３０３．３を要求
【０１１０】
【実施例２２】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−メチルフェニル）ピペリジン》
ピリジン（２ｍＬ，塩基性アルミナ上で乾燥）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−アミノメチルフェニル）−ピペリジン（実施例２１；１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下で攪拌した溶液に、クロロギ酸メチル（４０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で窒素雰囲気下で一晩攪拌した。続いて、氷を加え、次いで水性水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）を加えてｐＨ１１とした。その混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次に７０℃で真空条件下で濃縮して油状体（１０４ｍｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２〜２：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２．９ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、油状体として標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６１．４；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ２＋Ｈは、３６１．３を要求
【０１１１】
【実施例２３】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−アセチル）アミノメチルフェニル）−ピペリジン》
クロロギ酸メチルの代わりに塩化アセチル（３５μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２２に記載の手順を用いて、この調製例を実施した。こうして、油状体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．３；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【０１１２】
【実施例２４】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−メチルフェニル）ピペリジン》
クロロギ酸メチルの代わりにメタンスルホニルクロライド（４０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２２に記載の手順を用いて、この実施例を実施した。こうして、油状体として標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９（ｍ，４Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．６；Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈは、３８１．３を要求
【０１１３】
【実施例２５】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）−アミノメチルフェニル）ピペリジン》
ピリジン（１．５ｍＬ，塩基性アルミナ上で乾燥）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン（実施例２１；１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の窒素下で攪拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。水性水酸化ナトリウム（２Ｎ，２０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性層を希水性塩酸（１Ｎ，２０ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（４０ｍｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン（２０：８０：１）から酢酸エチル：トリエチルアミン（１００：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１．２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３５．１；Ｃ２１Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈは、４３５．２を要求
【０１１４】
【実施例２６】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン》
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調製例１；１．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素化した。攪拌しながらビニルトリブチルスズ（１．０６ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化リチウム（４５６ｍｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（触媒）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２結晶体）を加えた。この懸濁液を窒素下で攪拌し、還流下で１０時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ，１．０Ｍ）で急冷し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で更に希釈した。相を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体を、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（３９：６０：１）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３００．４；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ＋Ｈは、３００．３を要求
【０１１５】
【実施例２７】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−ピペリジン》
１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン（実施例２６；２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）とアセトン（１８ｍＬ）との混合液中に溶解した。攪拌しながら４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オスミウム（２００μＬ，ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌してから、真空条件下で溶媒を留去した。残さを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。真空条件下で濃縮して残さを得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウム溶液（５０：４９：１〜６０：３３：１）、続いて、酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（９４：５：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を組み合わせ、そして真空条件下で蒸発乾燥させて、黄色油状体として生成物（１４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１，２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３４．５；Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ２＋Ｈは、３３４．３を要求
【０１１６】
【実施例２８】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン》
１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン（実施例２６；２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）とアセトン（１８ｍＬ）との混合液中に溶解した。四酸化オスミウム（２００μＬ，ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％ｗ／ｗ）を加え、続いて過ヨウ化ナトリウム（５７２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を室温で２６時間攪拌し、次にろ過して沈殿を除去し、そして真空条件下で溶媒を留去した。残さを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で溶媒を留去した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（７４：２５：１）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製してた。油状体として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０２．０；Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ＋Ｈは、３０２．２を要求
【０１１７】
【実施例２９】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノメチル−フェニル）ピペリジン》
ピリジン（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）との混合物中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン（実施例２８；８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空条件下で留去し、そして得られた有機油状体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９８：１：１〜９４：５：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして、油状体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．８（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１７．６；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３１７．３を要求
【０１１８】
【実施例３０】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−アセチルフェニル）ピペリジン》
無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン（実施例１；７９１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メチルリチウム（２．４６ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を暗化した。次に、その溶液を室温に暖め、そして窒素雰囲気下で１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）に注いだ。塩基性水性相をジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１，３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。こうして、無色油状体として粗製な標記化合物（７２０ｍｇ，８６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１６．３；Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ＋Ｈは、３１６．３を要求
【０１１９】
【実施例３１】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−エチニルフェニル）ピペリジン》
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−｛３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−フェニル｝ピペリジン（調製例４；１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を放置して徐々に室温に暖めてから、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で溶媒を留去した。その黄色油状体残さを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（１０：８９：１）で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．６（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９８．６；Ｃ２１Ｈ３１Ｎ＋Ｈは、２９８．３を要求
【０１２０】
【実施例３２】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（１，１−ジメチル）ヒドロキシメチル−フェニル）ピペリジン》
無水テトラヒドロフラン中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを３回実施することによって脱酸素化した。次に、その溶液を０℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中３．０Ｍ）で滴下処理した。その反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、油状体（３９ｍｇ）を得た。残さを、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア（５０：５０：１〜２５：７５：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３２．４；Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ＋Ｈは、３３２．３を要求
【０１２１】
【実施例３３】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペリジン》
無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（調製例７，８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の窒素下で攪拌した溶液を、水素化リチウムアルミニウム（エーテル中１．０Ｍ，０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を室温で３時間攪拌した。次に、その反応混合物を水（７．５ｍＬ）で急冷し、そして酢酸エチル（７ｍＬ）で抽出した。相を分離し、そしてその水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で溶媒を留去して、色の薄い油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０４．３；Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ＋Ｈは、３０４．３を要求
【０１２２】
【実施例３４】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−ピペリジン》
ビス（２−メトキシエチル）エーテル（１．５ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）−ピペリジン（調製例８；５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下で攪拌した溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。続いてトリメチルアミンＮ−オキシド（４８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を窒素雰囲気下で還流下で２時間加熱した。次に、冷却したその反応物に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水性層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶離するシリカゲル（１．５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１８．６；Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ＋Ｈは、３１８．３を要求
【０１２３】
【実施例３５】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）−エチルフェニル）ピペリジン》
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−スルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ピペリジン（調製例１０；３４５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．７４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その溶液を窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌し、そして０℃に冷却した。その反応物を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０Ｎ）を慎重に加えることによって急冷し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）及び固体の炭酸水素ナトリウム（過剰量）を加えた。その混合物を３０分間激しく攪拌し、そしてセライト（商標）を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、そして残さを、純粋酢酸エチル乃至酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア（７０：３０：１）によって溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明ゴム状体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．６（ｍ，９Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４７．３；Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈは、３４７．３を要求
【０１２４】
【出発材料の調製例】
【調製例１】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン》
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８３３）の溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を窒素下で室温で１８時間攪拌し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，６０ｍＬ）で洗浄した。分離した水性層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆洗してから、一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で溶媒を留去して黄色油状体を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（６６：３３：１）で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として標記化合物（４．２２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２２．３；Ｃ２０Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３Ｓ＋Ｈは、４２２．２を要求
【０１２５】
【調製例２】
《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニル）ピペリジン》
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン（１０．１６ｇ，３４．４ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８３３）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを３回実施することによって脱酸素化した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１８．４３ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を前記と同じ手順を用いて再び脱酸素化し、そして室温で、窒素下で一晩攪拌した。次に、その反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，２００ｍＬ）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で逆洗した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（約２０ｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（１０：１９０：１〜１０：９０：１）の勾配で溶離するシリカゲル（７００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、無色油状体として標記化合物（１３．９８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２８．０；Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３Ｓ＋Ｈは、４２８．２を要求
【０１２６】
【調製例３】
《３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）ピペリジン》
メタノール（４０ｍＬ）中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジン（実施例１６；８００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上パラジウム（１５０ｍｇ，ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１　ＮＥ／Ｗ，乾燥重量Ｐｄ１０％，約５０％水）を加えた。得られた懸濁液を、室温で、４１５ｋＰａの水素雰囲気下で、１日半攪拌した。次に、セライト（商標）を通してろ過することによって前記触媒残さを除去し、そして真空条件下で濃縮して、泡状体（６１０ｍｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：０．８８０アンモニア（５０：８：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、濁ったゴム状体として標記化合物（５５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，選択データ）：０．７（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２６１．５；Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋Ｈは、２６１．２を要求
【０１２７】
【調製例４】
《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−｛３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−フェニル｝ピペリジン》
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）ピペリジン（調製例１；３５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）及びトリメチルシリルエチン（４．５ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素化した。ヨウ化銅（Ｉ）（６．２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、次に触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを加えた。その反応混合物を、窒素下で、還流下で８時間加熱してから、放置して室温に冷却した。水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。次に、一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で溶媒を留去した。得られた褐色油状体を、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２０：７９：１〜５０：４９：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体として標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２５（ｓ，９Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７０．４；Ｃ２４Ｈ３９ＮＳｉ＋Ｈは、３７０．３を要求
【０１２８】
【調製例５】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン》
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（３．８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，１６６０）の０℃で攪拌した溶液に、トリエチルアミン（３．９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水ヘキサン酸（４．７ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その反応物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌し、次に飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加えることによって急冷した。二層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体として標記化合物（４．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ロタマーの１３：９混合物からの選択データ）：０．６５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，０．５９Ｈ），３．１５（ｍ，０．４１Ｈ），３．３５（ｍ，０．４１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１．１８Ｈ），３．８５（ｍ，０．４１Ｈ），４．４（ｍ，０．４１Ｈ），４．７５（ｍ，０．５９Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０４．１；Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２＋Ｈは、３０４．２を要求
【０１２９】
【調製例６】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニル）ピペリジン》
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン（調製例５；３．１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の室温で攪拌した溶液に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応物を、窒素雰囲気下で、室温で攪拌し、次に水性水酸化ナトリウム（２Ｎ，３０ｍＬ）を加えた。この２相性（ｂｉ−ｐｈａｓｉｃ）混合物を、２時間激しく攪拌してから、２つの層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２乃至２：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体として標記化合物（３．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ロタマーの７：５混合物からの選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０−２．５（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，０．５８Ｈ），３．１５（ｍ，０．４２Ｈ），３．３５（ｍ，０．４２Ｈ），３．６（ｍ，１．１６Ｈ），３．９（ｍ，０．４２Ｈ），４．４（ｍ，０．４２Ｈ），４．７５（ｍ，０．５８Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３６．４；Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈは、４３６．２を要求
【０１３０】
【調製例７】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）ピペリジン（調製例６；２６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）及びメタノール（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素化した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．４ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８ｍｇ）を加え、そしてその溶液を一酸化炭素でパージした。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下で、６０℃で７時間加熱し、次に室温に冷却し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（６６：３３：１）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色油状体として標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ロタマーの９：７混合物からの選択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，０．５６Ｈ），３．１５（ｍ，０．４４Ｈ），３．４（ｍ，０．４４Ｈ），３．６（ｍ，１．１２Ｈ），３．９（ｍ，０．４４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４（０．４４Ｈ），４．７（ｍ，０．５６Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４６．３；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３＋Ｈは、３４６．２を要求
【０１３１】
【調製例８】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン》
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調製例６；３．０ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の室温で攪拌した溶液に、ビニルトリブチルスズ（２．１２ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５８５ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。その混合物を、窒素雰囲気下で、還流下で１時間半加熱し、その時に、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールの結晶体少量を加えた。そして、還流温度での加熱を更に１６時間続けた。混合物を冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０〜１：３）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体として標記化合物（２．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ロタマーの５：４混合物からの選択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，０．５６Ｈ），３．１５（ｍ，０．４４Ｈ），３．３５（ｍ，０．４４Ｈ），３．６（ｍ，１．１２Ｈ），３．９（ｍ，０．４４Ｈ），４．４（ｍ，０．４４Ｈ），４．７（ｍ，０．５６Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１４．５；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ＋Ｈは、３１４．２を要求
【０１３２】
【調製例９】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン》
アセトン（２０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン（調製例８；２．４ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水（５ｍＬ）を加え、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして最後に四酸化オスミウム（３．８３ｍＬ，ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液）を加えた。その黄色溶液を室温で１時間攪拌し、そして過ヨウ化ナトリウム（４．９２ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を３時間攪拌した後で重い沈殿が出現し、そしてその反応混合物を、セライト（商標）を通してろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、その粗製な油状体をジクロロメタン中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体として標記化合物（２．０ｇ）を単離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ロタマーの１：１混合物からの選択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，０．５Ｈ），３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．４（ｍ，０．５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，０．５Ｈ），４．４（ｍ，０．５Ｈ），４．７５（ｍ，０．５Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１６．３；Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２＋Ｈは、３１６．２を要求
【０１３３】
【調製例１０】
《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−スルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ピペリジン》
エタノール（２０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン（調製例９；７５８ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチルイソシアニド（４６０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアン化ナトリウム（１２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下で、室温で５時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、ヘキサン：酢酸エチル（６７：３３〜０：１００）の勾配溶離を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体として標記化合物（９０９ｍｇ）を単離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ロタマーの１：１混合物からの選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，０．５Ｈ），３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，０．５Ｈ），４．４（ｍ，０．５Ｈ），４．７（ｍ，０．５Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）５１１．１；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈは、５１１．３を要求
【０１３４】
【生物学的活性】
前記アヘン剤レセプター結合アッセイにおいて、本発明のいくつかの化合物のＫｉ値を決定したところ、実施例４、８、１８、及び２０の化合物は、いずれもμレセプターに対して４０００ｎＭ以下の低いＫｉ値を有することが分かった。また、本発明の化合物は、δ及びκオピオイドレセプターにおける高い親和性を有する。