(57)【要約】【課題】プロスタグランジン含有経鼻投与製剤の製造適性検討にあたり、スケールアップを図ることによって著しくなった水溶性高分子同士の付着・凝集化現象を防止すること。【解決手段】式（Ｉ）【化１】
2004018491.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基又はＣ４−１３のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示し、ｍは０〜３の整数、ｎは１〜４の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004018491.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基又はＣ４−１３のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示し、ｍは０〜３の整数、ｎは１〜４の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物。
【請求項２】
式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物。
【化２】
2004018491.tif 000008
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）又は請求項２記載の式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を塩基性溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体の１質量部に対して、水溶性糖類が１〜２０質量部、水溶性高分子が９０〜９９８質量部である請求項１又は２記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項５】
水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール及び乳糖の少なくとも１種である請求項１又は２記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項６】
溶媒がエタノールと水の混液である請求項１又は２記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項７】
塩基性溶媒がｐＨ７以上の水−エタノール溶液である請求項３記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項８】
水溶性高分子が架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルの少なくとも１種である請求項１〜３の何れか１項に記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項９】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースの少なくとも１種である請求項１〜３の何れか１項に記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項１０】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜３の何れか１項に記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項１１】
平均粒子径が２５〜５００μｍ、かつ、比重が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである請求項１〜１０の何れか１項に記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項１２】
睡眠誘発剤である請求項１〜１１の何れか１項に記載の経鼻投与製剤組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）又は請求項２記載の式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する経鼻投与製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンは微量で種々の薬理学的・生理学的作用を発揮し、医薬への応用を企図して多くの誘導体が合成され、その生物活性が検討されてきた。そして、ある種のプロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は睡眠誘発作用を有し、これを経鼻投与した場合に優れた作用を奏することから、当該ＰＧを有効成分として含有する経鼻投与製剤が開発された（ＰＣＴ／ＪＰ００／０８３２９３）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記ＰＧ含有経鼻投与製剤は睡眠誘発剤として十分な効果を発揮したが、その後の製造適性の検討に至り、製造中に水溶性高分子の粒子同士が付着・凝集するという問題を生じる場合のあることがわかった。この粒子同士の付着・凝集という現象は、製造機器が大型化するにつれ、すなわち、製造スケールが大きくなるにつれて発生の頻度が多くなった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、当該ＰＧ及び水溶性糖類をこれを溶解しうる溶媒中に溶解させ、該溶液を造粒機中に流動又は攪拌流動させたヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子の粉体に噴霧してＰＧを水溶性高分子の粒子に付着・担持させ、これを必要に応じ乾燥するという方法により、製造中に粉体同士の付着・凝縮を生ずることなく、ＰＧ含有経鼻投与製剤を製造しうることを見出した。
【０００５】
また、当該ＰＧを塩基性の溶媒に溶解させ、該溶液を造粒機中に流動又は攪拌流動させたヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子の粉体に噴霧してＰＧを水溶性高分子の粒子に付着・担持させ、これを必要に応じ乾燥するという方法により、製造中に粉体同士の付着・凝縮を生ずることなく、ＰＧ含有経鼻投与製剤を製造しうることを見出した。
【０００６】
すなわち、かかる知見をもとに完成した本発明の一つの態様は、　式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
2004018491.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基又はＣ４−１３のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示し、ｍは０〜３の整数、ｎは１〜４の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【０００８】
本発明の他の態様は、式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【０００９】
【化４】
2004018491.tif 000003
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を塩基性溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【００１０】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体の１質量部に対して、水溶性糖類が１〜２０質量部、水溶性高分子が９０〜９９８質量部である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、溶媒がエタノールと水の混液である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１２】
本発明の他の態様は、塩基性溶媒がｐＨ７以上の水−エタノール溶液である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１３】
本発明の他の態様は、水溶性高分子が架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルの少なくとも１種である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１４】
本発明の他の態様は、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースの少なくとも１種である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１５】
本発明の他の態様は、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１６】
本発明の他の態様は、平均粒子径が２５〜５００μｍ、かつ、比重が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、睡眠誘発剤である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１８】
さらに、本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物の製造方法である。
【００１９】
本発明において用いられる式（Ｉ）化合物の製造方法は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０８２３９に詳述されている。
【００２０】
次に、本発明の式（Ｉ）化合物の置換基の意義を説明する。
【００２１】
Ｘで表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好ましいＸの例は、塩素原子及び臭素原子であり、さらに好ましいＸの例は、塩素原子である。
【００２２】
Ｒ１の意義を説明する。
【００２３】
「Ｃ３−１０のシクロアルキル基」及びＣ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基の「Ｃ３−１０のシクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
【００２４】
Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基の「Ｃ１−４のアルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２５】
「Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基」の例としては、メチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００２６】
「Ｃ４−１３のシクロアルキルアルキル基」の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などを挙げることができる。
【００２７】
Ｒ１の好ましい例は、Ｃ５−７のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロヘキシル基である。
【００２８】
Ｒ２の定義における「Ｃ１−１０のアルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
【００２９】
Ｒ２の好ましい例は、水素原子、メチル基である。
【００３０】
ｍ及びｎの好ましい組み合わせは、ｍ＝３及びｎ＝１、又は、ｍ＝０及びｎ＝４である。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルキル土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩である。
【００３２】
本発明において用いられる式（Ａ）化合物（以下、適宜に「薬物Ａ」と呼ぶ。）の製造方法は、特開平７−２３３１４４に記載されている。式（Ａ）化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。
【００３３】
本発明における「水溶性糖類」としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、乳糖が挙げられ、少なくとも１種が用いられる。
【００３４】
水溶性糖類の配合量は、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体（以下、適宜に「薬物」と呼ぶ。）１質量部に対して１〜２０質量部であり、１〜５質量部であることが好ましく、さらに１．５〜２．５質量部であることが好ましい。
【００３５】
本発明において用いられる「溶媒」は、薬物及び水溶性糖類を溶解させることができる溶媒であれば特に限定はないが、例えば、エタノールと水の混液が挙げられる。
【００３６】
本発明において用いられる「塩基性溶媒」は、ｐＨ７以上の塩基性溶媒で前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を溶解することができるものをいう。例えば、水−エタノール溶液にリン酸二水素ナトリウム水和物及びリン酸水素ナトリウムを溶解させてｐＨを８に調整した液が該当する。
【００３７】
本発明において「水溶性高分子」とは、水に溶ける高分子を意味し、例えば、架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルが挙げられ、少なくとも１種が用いられる。
【００３８】
「水溶性高分子」の配合量は、薬物１質量部に対して９０〜９９８質量部であり、９２〜９８質量部であることが好ましく、さらに９５〜９７質量部であることが好ましい。
【００３９】
「架橋ビニル重合体」は、架橋ポリビニルアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）、架橋ポリアクリル酸及びその塩（例えば、ポリアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンを包含する。
【００４０】
「水溶性セルロースエーテル」とは、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カチオン性セルロースエーテルを包含する。
【００４１】
製剤上の簡便さ及び経鼻投与製剤の薬効の点で、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースの少なくとも１種が用いられる。特に好ましいのは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４２】
ここで用いる「水溶性高分子」は、経鼻投与製剤組成物の製造原料として用いるという点から、その平均粒子径は、１５〜７００μｍ、かつ比重は０．４〜０．６ｇ／ｍＬであることが好ましく、さらに７５〜２５０μｍ、かつ比重は０．５〜０．６ｇ／ｍＬであることが好ましい。この条件を充たすものであれば、市販品でも合成品でもよく、医薬製剤に使用可能な純度を満たす限り、任意に選択できる。
【００４３】
ここに、平均粒子径は、マイクロトラック粒度分布計（日機装社製）で測定した値であり、比重は、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉体特性測定器（筒井理化学器械社製）で測定した値である。
また、鼻腔内に付着滞留させるためには、高粘度のもの、例えば、２％水溶液の粘度が約４００ｃｐｓ（４００ｍＰａ・ｓ）以上のものが好ましく、約１０００ｃｐｓ（１０００ｍＰａ・ｓ）以上のものがさらに好ましい。
【００４４】
ここで、粘度とは、動粘度のことであり、３７℃において、ウベローデ粘度計（柴田科学機械工業社製）によって求めた値である。
【００４５】
その表面に「担持」とは、薬物が、薬物吸収部位で吸収されるように水溶性高分子によって支持されている状態をいい、付着している状態も包含する。
【００４６】
薬物が水溶性高分子に「付着」しているとは、薬物が直接水溶性高分子に付着している場合だけでなく、結合剤などを介して間接的に付着している場合も含まれる。このときの結合剤としては、粒子同士の付着を生じないようにするため、前記と異なり、比較的低粘度のものが好ましい。例えば、２％水溶液の粘度が約４００ｃｐｓ（４００ｍＰａ・ｓ）未満のヒドロキシプロピルセルロースが該当する。
【００４７】
本発明の経鼻投与製剤組成物の平均粒子径は２５〜５００μｍであり、７５〜３００μｍが好ましく、１５０〜２５０μｍがさらに好ましい。なぜなら、２５μｍ未満では、鼻腔内に付着・滞留せず、肺にまで達することが懸念され望ましくないからであり、５００μｍを超えると粒子が大きすぎて鼻腔内壁に付着せず落下してしまうからである。
【００４８】
経鼻投与製剤組成物の比重は０．４〜０．６ｇ／ｍＬであり、０．４５〜０．６ｇ／ｍＬが好ましく、０．５〜０．５８ｇ／ｍＬがさらに好ましい。なぜなら、０．４ｇ／ｍＬ未満では、鼻腔内に付着・滞留せず、肺にまで達することが懸念され好ましくないからであり、０．６ｇ／ｍＬを超えると粒子が大きすぎて鼻腔内壁に付着せず落下してしまうからである。
【００４９】
薬物の水溶性高分子への「担持」は、薬物及び水溶性糖類を溶解させた溶液を、造粒機中を流動又は攪拌している水溶性高分子の粉体にスプレーノズル等を介して噴霧し、必要に応じて乾燥工程により溶媒を除去することによって行うことができる。
【００５０】
水溶性高分子を「流動」させる機器としては、流動層造粒機を用いることができ、「攪拌流動」させる機器としては、攪拌流動層造粒機を用いることができる。重質の粒子を形成する点でマルチプレックス（パウレック社製）やスパイラフロー（フロイント産業社製）のような攪拌流動層造粒機が好ましい。
【００５１】
【発明の実施の形態】
本発明の経鼻投与製剤組成物は、発明の効果に支障がない限り、一般的に用いられている添加剤を任意に加えて経鼻投与製剤とすることができる。
【００５２】
一般的に用いられている添加剤としては、例えば、香料、着色剤、保存剤などが挙げられる。
【００５３】
本発明の経鼻投与製剤組成物は、例えば、ゼラチン製の硬カプセルに充填して、本願の経鼻投与製剤の１態様とすることができる。
【００５４】
本発明の製剤中の有効成分は、製剤全質量あたり、好ましくは、約０．０５〜約３質量％、より好ましくは、０．１〜２質量％含有する。
【００５５】
本願製剤は、一般に、薬物を含有した溶液及び粉末（粉末をカプセルに充填したものを含む。）を適当な投与器、例えば、点鼻器あるいは噴霧器（例えば、投与用デバイス）を用い、鼻腔内に定量的に噴霧して投与することができる。具体的には、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレーにセットして針を貫通させ、それにより、カプセルの上下に微小な孔を開け、次いで空気をゴム球などで送り込んで粉剤を噴出させる方法などがある。
【００５６】
投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、成人に対し、有効成分の量として５０μｇ〜１ｍｇ／日が好ましい。
【００５７】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００５８】
（実施例１）
薬物Ａ　３ｇ及びマンニトール（東和化成工業社製）６ｇを４０％エタノール溶液１５０ｇに溶解させる。６０〜１００メッシュの範囲で分級したヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ；日本曹達社製）２９１ｇを攪拌流動層造粒機（ＭＰ−０１；パウレック社製）に仕込み、流動するＨＰＣ−Ｈの粉体に前記エタノール水溶液を毎分３ｇの液流量で２０秒噴霧、４０秒乾燥の設定で間欠スプレーを行い、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００５９】
（実施例２）
マンニトールを乳糖に置き換え、実施例１と同様にして経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６０】
（実施例３）
リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２ｇ及びリン酸水素ナトリウム３ｇを３０％エタノール水溶液７０ｇに溶解させ、さらに薬物Ａを３ｇ溶解させる。６０〜１００メッシュの範囲で分級したＨＰＣ−Ｈ　２９５ｇを攪拌流動層造粒機に仕込み、流動するＨＰＣ−Ｈの粉体に前記エタノール溶液を毎分３ｇの液流量で３０秒噴霧、４０秒乾燥の設定で間欠スプレーを行い、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６１】
（実施例４）
薬物Ａ　３ｇ、マンニトール５．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）０．５ｇを４０％エタノール水溶液１５０ｇに溶解させた。実施例１に準拠して、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６２】
（試験例１）
下表１記載の処方で造粒液を調製し、ＨＰＣ−Ｈ　２９１ｇに噴霧して経鼻投与製剤組成物の製造を試み、その造粒状態を観察した。製造機器、製造条件は次の通りである。
【００６３】
2004018491.tif 000004
【００６４】
【表１】
2004018491.tif 000005
【００６５】
（試験例２）
前記試験例１で調整した実験例１〜３の経鼻投与製剤組成物の含量均一性を日本薬局方第十四改正・一般試験法・含量均一性試験法を参考にして以下の試験方法により調べた。
【００６６】
製剤から１０ポイントずつサンプリングした検体のＰＧ含量を液体クロマトグラフ法により測定した。また、比重、粒度分布も併せて測定した。結果を表２に示す。
【００６７】
判定値＝｜Ｍ−Ｘ｜＋ｋｓ，Ｘ＝（Ｘ１＋Ｘ２＋・・・＋Ｘｎ）／ｎ
Ｍ：表示量（１００％）
Ｘｎ：試料に含まれる主薬含量
ｎ：検体の個数
ｋ：判定係数（ｋ＝２．２）
ｓ：標準偏差
【００６８】
【表２】
2004018491.tif 000006
【００６９】
【発明の効果】
本発明により、製造過程で水溶性高分子同士の付着・凝集を生じることなく、含量均一性が良好なプロスタグランジン含有経鼻投与製剤を提供することが可能となった。