(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＭＤＡ受容体活性化に対する応答をブロックする薬剤の提供。【解決手段】治療上有用な式Ｉの置換グアニジン、及び１つ以上のこのようなグアニジンを利用する治療方法とそれよりなる薬剤組成物である。2004285073.tif 000015（Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、置換また非置換のアルキル、アリール基等であり、Ｒ３〜Ｒ５は、ヒドロキシ、アジド、置換又は非置換のアルケニル、アルキニル、アルキルスルフィニル基等であり、ｎは０〜３の整数である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004285073.tif 000011
（式中、
（１）Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換炭素環式アリール、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族基であり；かつＲ3 、Ｒ4 、及び各Ｒ5 置換基は、各々独立に、ヒドロキシル、アジド、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルキルスルフィニル、置換又は非置換アルキルスルホニル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換炭素環式アリール、或いは置換又は非置換アラルキルであるか、
（２）Ｒ、Ｒ1及びＲ2 は、各々独立に、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルキルチオ、置換又は非置換アルキルスルフィニル、置換又は非置換アルキルスルホニル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アラルキル、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素脂環式基であり；かつＲ3 、Ｒ4 及び各Ｒ5は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルキルチオ、置換又は非置換アルキルスルフィニル、置換又は非置換アルキルスルホニル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換炭素環式アリール、或いは置換又は非置換アラルキルであり；
ｎは、０〜３の整数である）で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ及びＲ1 の少なくとも１つが水素以外である、請求項１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、置換又は非置換炭素環式アリール基或いは置換又は非置換複素芳香族基である、請求項２項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、置換又は非置換炭素環式アリール基であり、かつＲ1 及びＲ2 が、各々独立に、水素或いは置換又は非置換アルキルである、請求項１項記載の化合物。
【請求項５】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2004285073.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、請求項１におけるのと同義であり；
Ｒ3 ′、Ｒ4 ′、及び各Ｒ5 ′は、各々独立に、ヒドロキシル、アジド、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルキルスルフィニル、置換又は非置換アルキルスルホニル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換炭素環式アリール、或いは置換又は非置換アラルキルであり；ｍは、０〜３の整数である）で示される、請求項１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６】
下記式（Ｉｂ）：
【化３】
2004285073.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１におけるのと同義である）で示される請求項１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項７】
下記式（Ｉｃ）：
【化４】
2004285073.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、請求項１におけるのと同義であり；
Ｒ3 ″は、ヒドロキシル、アジド、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルキルスルフィニル、置換又は非置換アルキルスルホニル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換炭素環式アリール、或いは置換又は非置換アラルキルである）で示される、請求項１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項８】
病態生理がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰な興奮を伴う神経系の疾患を治療するための、治療上有効量の１つ以上の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項９】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、コルサコフ病、又はてんかんである、請求項８項記載の組成物。
【請求項１０】
ＮＭＤＡ受容体−イオンチャネル関連神経毒性を制御するための、治療上有効量の１つ以上の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項１１】
神経毒性が、低酸素症、低血糖、脳若しくは脊髄虚血、又は脳若しくは脊髄外傷の発生による内因性グルタミン酸塩の過剰放出により引き起こされる、請求項１０項記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
神経細胞死を治療するための、治療上有効量の１つ以上の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項１３】
放射性標識されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の置換グアニジン、並びに１つ以上のこのようなグアニジンを利用する治療方法及びそれよりなる薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換グアニジンが報告された番号。例えば、米国特許１，４１１，７３１、１，４２２，５０６、１，５９７，２３３、１，６４２，１８０、１，６７２，４３１、１，７３０，３８８、１，７５６，３１５、１，７９５，７３９、１，８５０，６８２、２，１４５，２１４、２，２５４，００９、２，６３３，４７４、３，１１７，９９４、３，１４０，２３１、３，１５９，６７６、３，２２８，９７５、３，２４８，４２６、３，２５２，８１６、３，２８３，００３、３，２７０，０５４、３，３０１，７５５、３，３２０，２２９、３，３０１，７７５、３，４０９，６６９、３，４７９，４３７、３，５４７，９５１、３，６３９，４７７、３，６８１，４５７、３，７６９，４２７、３，７８４，６４３、３，８０３，３２４、３，９０８，０１３、３，９４９，０８９、３，９７５，５３３、３，９７６，７８７、４，０６０，６４０、４，０１４，９３４、４，１６１，５４１、４，７０９，０９４、４，９０６，７７９、５，０９３，５２５、５，１９０，９７６及び５，２６２，５６８；ＰＣＴ出願ＷＯ９０／１２５７５、ＷＯ９１／１２７９７、ＷＯ９１／１８８６８及びＷＯ９２／１４６９７；及びH. W. Geluk, et al., J. Med. Chem., 12; 712 (1969)参照。
【０００３】
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸塩は、中枢神経系内の興奮性シナプスで化学伝達物質として作用すると広く考えられている。グルタミン酸塩に対するニューロンの応答は複雑であり、少なくとも３つの異なる受容体の型、即ち、ＫＡ、ＱＡ及びＮＭＤＡサブタイプ（これらは各々相対的に特異的なリガンド、即ち、各々カイニン酸、キスカル酸及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の名前を採って命名された）によって伝達されているようである。１つ以上のこれらの型の受容体を活性化するアミノ酸は、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。
【０００４】
興奮性アミノ酸受容体のＮＭＤＡサブタイプは、脳の正常な興奮性シナプス伝達時に活性化される。正常条件下でのＮＭＤＡ受容体の活性化は、興奮性シナプスにおいて記憶様現象である長期増強の現象を担っている。てんかん発作では過剰なニューロンの興奮が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化がてんかんの病態生理に寄与していることが証明されている。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体はまた、脳又は脊髄虚血に続いて発生する神経細胞死にも深く関与している。脳卒中や心臓発作のような虚血性脳発作が発生すると、内因性グルタミン酸塩の過剰放出が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰刺激をもたらす。ＮＭＤＡ受容体にはイオンチャネルが関係している。認識部位、即ち、ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネルに対して外側にある。グルタミン酸塩がＮＭＤＡ受容体と相互作用すると、イオンチャネルを開き、このため細胞膜を通って陽イオンの流出入を可能にする（例えば、Ｃａ2+及びＮａ+ が細胞に流入し、Ｋ+ が細胞外に流出する）。グルタミン酸塩とＮＭＤＡ受容体との相互作用により引き起こされるこのイオンの流動、特にＣａ2+イオンの流入が神経細胞死に重要な役割を有すると考えられている。例えば、S.M. Rothmanら, Trends in Neurosci., 10(7):299-302 (1987) を参照。
【０００６】
従ってＮＭＤＡ受容体活性化に対する応答をブロックする薬剤は、てんかんのような神経学的疾患の治療、そしてまた低酸素症又は低血糖症によりもたらされる、或いは脳卒中、外傷及び心臓発作により起こる脳虚血後の神経細胞死の防止に治療上の用途を有する。神経系の多くの疾患が、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化により引き起こされるであろう神経変性に関係している。従ってＮＭＤＡ受容体が介在する応答の拮抗物質は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群及びコルサコフ病のような疾患の治療に可能性を有する。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体−イオンチャネル複合体に関する研究により、ＰＣＰ受容体として知られるイオンチャネル内の受容体部位が決定された。J.P. Vincentら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:4678-4682 (1979); S.R. Zukin ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:5372-5376 (1979); M.S. Sonders ら, Trends in Neurosci., 11(1):37-40 (1988);及びN.A. Anis ら, Br. J. Pharmacol., 79:565-575 (1983)を参照。ＰＣＰ受容体に結合する化合物は、イオンチャネルブロッカーとして作用することができ、このため細胞膜を通るイオンの流出入を中断させる。このように、ＰＣＰ受容体と相互作用する薬剤は、ＮＭＤＡ受容体でのグルタミン酸塩の作動物質作用を低下させる非競合的拮抗物質として作用する。
【０００８】
公知のＰＣＰ受容体リガンドは、ＰＣＰ、即ち、フェンシクリジン、１−［１−（２−チエニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルファン（シグマ）オペエート、及び（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（即ち、薬剤のＭＫ−８０１、米国特許第4,399,141 号参照）などの類似体を含む。E.H.F. Wong ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:7104-7108 (1986),及びW.J. Thompson ら, J. Med. Chem., 33:789-808 (1990)も参照。
【０００９】
〔発明の要約〕
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2004285073.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキル、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族又は複素脂環式基であり；
Ｒ3 及びＲ4 は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり；
各Ｒ5 置換基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）で示される置換グアニジン、及び薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１２】
別の面で本発明は、下記式（II）：
【００１３】
【化６】
2004285073.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、少なくとも６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキル、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族又は複素脂環式基であり；
Ｒ3 、Ｒ4 、及び各Ｒ5 置換基は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、約６個以上の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは約６個以上の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり；ｎは、０〜３の整数である）で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。従って、式（II）のＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 が、各々独立に、１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホキシド及び１〜約２０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニルであってもよいことを除いて、式（II）は上記式（Ｉ）と同義である。
【００１５】
式（Ｉ）及び（II）の好適な化合物は、ＰＣＰ受容体に対する高い親和性を示す。本明細書で使用される「ＰＣＰ受容体に対する高い親和性」という句は、後述の実施例７４に記載されるような典型的なＰＣＰ受容体結合測定法で１μM 以下のＩＣ50を示し、更に好適にはこのようなＰＣＰ受容体測定法で０．５μM 以下のＩＣ50を示す化合物を意味する。下記で検討される理由により、少なくとも幾つかの治療適用においては、更に好適な化合物は、シグマ受容体に対する高い親和性と同様にＰＣＰ受容体に対する高い親和性を示す式（Ｉ）及び（II）の化合物である。本明細書で使用される「シグマ受容体に対する高い親和性」という句は、後述の実施例７５に記載されるような典型的なシグマ受容体結合測定法で１μM 以下のＩＣ50を示し、更に好適にはこのようなシグマ受容体測定法で０．５μM 以下のＩＣ50を示す化合物を意味する。
【００１６】
本発明の置換グアニジンは、多くの治療適用に有用である。従って、本発明は、てんかんのような神経学的状態、神経変性状態及び／又は例えば、低酸素症、低血糖症、脳若しくは脊髄虚血、脳若しくは脊髄外傷などによりもたらされる神経細胞死の治療及び／又は予防のための方法を含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患を治療及び／又は予防するために有用である。本発明の方法は、一般に、治療的に有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を哺乳動物（特にヒト）を含む動物に投与することよりなる。
【００１７】
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び適切な担体よりなる薬剤組成物を提供する。
【００１８】
本発明の別の面は、以下に開示される。
【００１９】
〔発明の詳細な説明〕
上記で定義された式（Ｉ）及び（II）の化合物（即ち、本発明の化合物）の適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。式（Ｉ）及び（II）への本明細書の説明、即ち本発明の化合物への説明は、本明細書で定義される式としての式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の化合物にも等しく適用される。従って、本明細書で定義される適切で好適な式（Ｉ）及び（II）の置換基はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の化合物の適切で好適な置換基である。式（Ｉ）及び（II）の化合物のアルキル基は、好適には、１〜約１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する。メチル、エチル及びイソプロピルを含むプロピルは、特に好適なアルキル基である。本明細書で使用されるアルキルという用語は、他に修飾がなければ、環状と非環状基の両方のことであり、この時当然環状基は少なくとも３つの環炭素構成原子からなる。直鎖又は分岐鎖非環状アルキル基が環状基よりも一般に好適である。本発明の化合物の好適なアルケニル及びアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子、更に好適には２〜約８個の炭素原子、なお好適には２〜約６個の炭素原子、更になお好適には２、３又は４個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアルケニル及びアルキニルという用語は、環状及び非環状基の両方のことであるが、直鎖又は分岐鎖非環状基が一般により好適である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の好適なアルコキシ基は、１つ以上の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する基を含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の好適なアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル結合と１〜１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルチオ基は特に好適である。本発明の化合物の好適なアルキルスルフィニル基は、１つ以上のスルフィニル（ＳＯ）基と１〜１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基は特に好適である。本発明の化合物の好適なアルキルスルホニル基は、１つ以上のスルホニル（ＳＯ2 ）基と１〜約１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基は特に好適である。好適なアミノアルキル基は、１つ以上の第一級、第二級及び／又は第三級アミノ基と、１〜約１２個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する基を含む。第二級及び第三級アミノ基が第一級アミノ基よりも一般に好適である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な複素芳香族基は、１つ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有し、かつ例えば、８−クマリ��ルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾリルを含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な複素脂環式基は、１つ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有し、かつ例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリンジニル基を含有する。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な炭素環式アリール基は、独立及び／又は縮合アリール基を有する多環化合物を含む、単環及び多環化合物を含む。典型的な炭素環式アリール基は、１〜３個の独立又は縮合環と、６〜約１８個の環炭素原子を有する。特に好適な炭素環式アリール基は、３−置換フェニル、２，５−置換フェニル、２，３，５−置換及び２，４，５−置換フェニルを含むフェニル（特にフェニル置換基が、Ｒ3 〜Ｒ5 について上記で定義されたのと同じ群から独立に選択される場合）；１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナントリル；及びアントリルを含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切なアラルキル基は、単環化合物、及び独立及び／又は縮合アリール基を有する多環化合物を含む多環化合物を含む。典型的なアラルキル基は、１〜３個の独立又は縮合環と６〜約１８個の環炭素原子を含む。好適なアラルキル基はベンジル及びメチレンナフチル（−ＣＨ2 −ナフチル）を含む。
【００２０】
式（Ｉ）又は（II）のこれらの置換されたＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基（下記に詳述される式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）及び（IIａ）〜（IIｃ）の置換された基も同様である）は、１つ以上の可能な位置で１つ以上の適切な基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのようなＣ1-6 アルカノイル基のようなアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子、更に好適には１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；１つ以上の不飽和結合と、２〜約１２個の炭素原子又は２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル及びアルキニル基；１つ以上の酸素結合と、１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアルキルチオ基；及び１つ以上のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアミノアルキル基）で置換されていてもよい。
【００２１】
上述のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル及びアミノアルキル置換基は、炭素環式アリール基又は複素環基のように複素原子が環系に直接結合している基と同様に、基の複素原子がそのような環系からアルキレン結合（例えば、１〜約４個の炭素原子の）により隔たっている基も含むと理解されたい。
【００２２】
式（Ｉ）及び（II）の好適なフェニル環置換基Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 （下記に詳述される式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）及び（IIａ）〜（IIｃ）のフェニル環置換基も同様である）は、ハロゲン、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン化アルキルを含む置換及び非置換アルキル、ハロゲン化アルコキシを含む置換又は非置換アルコキシ、及び置換及び非置換アルキルチオを含む。典型的に好適なフェニル環置換基は１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、及びイソプロピルを含むプロピルが特に好適である。トリフルオロメチルのような１、２、３又は４個の炭素原子を有するフルオロアルキル、及びトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ3 ）のような１、２、３又は４個の炭素原子を有するフルオロ置換アルコキシを含む、ハロゲン置換アルキル及びアルコキシ基もまた特に好適である。メチルチオ（−ＳＣＨ3 ）及びエチルチオ（−ＳＣＨ2 ＣＨ3 ）もまた特に好適なフェニル環置換基である。
【００２３】
本発明の好適な化合物は、上述の式のグアニジン置換基Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 （又は下記に詳述される式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）及び（IIａ）〜（IIｃ）の対応するグアニジン置換基）の１つが水素であり、かつ他の２つの置換基が水素以外であるトリ置換化合物、更に好適には、Ｒ又はＲ1 が複素環式アリール又は炭素環式アリールであり、なお好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつＲ1 及びＲ2 の１つが水素であり、かつＲ1 及びＲ2 の１つが置換又は非置換アルキルであるトリ置換化合物を含む。また、Ｎ，Ｎ′−ジ置換化合物、即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ及びＲ1 （又は式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）及び（IIａ）〜（IIｃ）の対応するグアニジン置換基）の１つが水素であり、かつＲ2 が水素である化合物、好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは非置換炭素環式アリールであり、かつＲ1 及びＲ2 が水素である化合物も好適である。また、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ置換化合物、即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、Ｒ1 及びＲ2 （又は式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）及び（IIａ）〜（IIｃ）の対応するグアニジン置換基）の各々が水素以外である化合物、好適には、Ｒ又はＲ1 が置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールである化合物、更に好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつＲ1 及びＲ2 が各々置換又は非置換アルキルである化合物も好適である。いずれにしろ、式（Ｉ）又は（II）の化合物の置換基Ｒ及びＲ1 の少なくとも１つは、一般に水素以外である。
【００２４】
式（II）の化合物の好適なＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 のアルキルスルフィニル基（下記に詳述される式（IIａ）〜（IIｃ）の化合物のフェニル環アルキルスルフィニル基も同様である）は、典型的には１つ以上のスルフィニル基、更に典型的には、１つ又は２つのスルフィニル基と、１〜約８個の炭素原子、更に好適には１〜約６個の炭素原子、なお好適には１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ）及びエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 ）はＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 の特に好適なアルキルスルフィニル基である。好適な置換アルキルスルフィニル基は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子、好適には１つ以上のＦ原子と、好適には１〜約３個の炭素原子、更に好適には１個又は２個の炭素原子を有するハロアルキルスルフィニル基を含む。特に好適な基は、フルオロメチルスルフィニル、特にトリフルオロメチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3 ）、並びに２−トリフルオロエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＦ3 ）及びペンタフルオロエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＦ2 ＣＦ3 ）のようなフルオロエチルスルフィニルを含む。
【００２５】
式（II）の好適なＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 のアルキルスルホニル環置換基（下記に詳述される式（IIａ）〜（IIｃ）の化合物のフェニル環アルキルスルホニル基も同様である）は、１つ以上のスルホニル（ＳＯ2 ）基、更に典型的には１つのスルホニル基と、１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2 ＣＨ3 ）及びエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2 ＣＨ2 ＣＨ3 ）はＲ3 及びＲ4 の特に好適なアルキルスルホニル基である。好適な置換アルキルスルホニル基は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子、好適には１つ以上のＦ原子と、好適には１〜約３個の炭素原子、更に好適には１個又は２個の炭素原子を有するハロアルキルスルホニル基を含む。特に好適な基は、フルオロメチルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2 ＣＦ3 ）、及び２−トリフルオロエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2 ＣＨ2 ＣＦ3 ）及びペンタフルオロエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2 ＣＦ2 ＣＦ3 ）のようなフルオロエチルスルホニルを含む。
【００２６】
特に好適なＲ及びＲ1 基は、少なくとも環の２，５位で置換されているフェニルを含む。例えば、下記式（Ｉａ）：
【００２７】
【化７】
2004285073.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｒ及びＲ2 は、式（Ｉ）についての上記と同義であり；各Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ3 ′、Ｒ4 ′、及びＲ5 ′置換基は、式（Ｉ）のＲ3 〜Ｒ5 について上記で定義されたのと同じ置換基の群から独立に選択され；ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３の整数である）で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩は好適である。式（Ｉａ）の好適な化合物は、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、水素又は置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
【００２９】
また、各置換基、特にＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ3 ′、Ｒ4 ′、及びＲ5 ′置換基が、独立に、１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（Ｉａ）と同義である式（IIａ）の化合物も好適である。式（IIａ）の好適な化合物は、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが芳香族複素環又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。式（IIａ）のｍ及びｎの好適な値は、０及び１である。
【００３０】
更に好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎの値が１に等しく、特にｎが１に等しくかつフェニル環がＲ5 基により３又は４位で置換されている、即ち、フェニル環が２，３，５−置換又は２，４，５−置換である化合物を含む。
【００３１】
式（II）の以下のような化合物もまた好適である。即ち、ｎの値が１に等しく、特にｎが１に等しくかつフェニル環がＲ5 基により３又は４位で置換されている、即ち、フェニル環が２，３，５−置換又は２，４，５−置換である式（II）の化合物である。
【００３２】
特に好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎが０に等しい（即ち、フェニル環の３、４及び６位が水素で置換されている）化合物、特に下記式（Ｉｂ）：
【００３３】
【化８】
2004285073.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒ〜Ｒ4 の基は、式（Ｉ）についての上記と同義である）で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。式（Ｉｂ）の特に好適な化合物は、Ｒが、置換又は非置換複素環式アリール、或いは置換又は非置換フェニル又はナフチルのような置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつＲ1 及びＲ2 の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
【００３５】
また、各置換基、特にＲ3 及びＲ4 置換基が、独立に、１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（Ｉｂ）と同義である式（IIｂ）の化合物も好適である。式（IIｂ）の特に好適な化合物は、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール、或いは置換又は非置換フェニル又はナフチルのような置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつＲ1 及びＲ2 の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
【００３６】
更にまた本発明の好適な化合物の群は、２，５−置換フェニル残基に加えて、好適には環の他の位置で置換されていない、３位で置換されているフェニル基である少なくとも１つのグアニジン置換基（即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、Ｒ1 又はＲ2 ）を有する。特に、下記式（Ｉｃ）：
【００３７】
【化９】
2004285073.tif 000006
【００３８】
（式中、Ｒ及びＲ2 は、式（Ｉ）についての上記と同義であり；各Ｒ3 ′、Ｒ4 ′、Ｒ5 ′及びＲ3 ″置換基は、式（Ｉ）のＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 について上記で定義されたのと同じ置換基群から独立に選択され；そしてｎは、０〜３の整数である）で示されるＮ−（３−置換フェニル）−Ｎ′−（２，５ージ置換フェニル）グアニジン、及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩が好適である。式（Ｉｃ）の好適な化合物は、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に１〜約４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。特に、Ｒ及びＲ2 の一方が、水素であり、かつ他方が、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである式（Ｉｃ）の化合物、更に好適には、Ｒが、メチル、エチル又はプロピルであり、かつＲ2 が、水素である式（Ｉｃ）の化合物が好適である。式（Ｉｃ）のｎの好適な値は、０及び１である。
【００３９】
また、各置換基、特にＲ3 ′、Ｒ4 ′、Ｒ5 ′及びＲ3 ″置換基が、独立に、１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約２０個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（Ｉｃ）と同義である式（IIｃ）の化合物も好適である。式（IIｃ）の好適な化合物は、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びＲ2 の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。特に、Ｒ及びＲ2 の一方が、水素であり、かつ他方が、１〜約４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである式（IIｃ）の化合物、更に好適にはＲが、メチル、エチル又はプロピルであり、かつＲ2 が、水素である式（IIｃ）の化合物が好適である。式（IIｃ）のｎの好適な値は、０及び１である。
【００４０】
式（Ｉ）及び（II）の好適な化合物は、ＰＣＰ受容体に対する高い親和性を示す。少なくとも幾つかの治療適用においては、ＰＣＰ受容体とシグマ受容体の両方に対する高い親和性を示す式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用が好適であろう。理論で縛られるつもりはないが、ＰＣＰ及びシグマ受容体の両方に対する高い親和性を有する薬剤は、幾つかの先行のＮＭＤＡ受容体拮抗物質により示された液胞傷害（vacuolar injury）の危険なしに、前述の適応症に有効な治療を提供することができる。例えば、Olney ら, Science, 244:1360-1364 (1989) を参照。
【００４１】
理論で縛られるつもりはないが、アルキルスルフィニル及び／又はアルキルスルホニル基を含有する本発明の化合物は、実質的に、化合物を被験体へ投与後、そのスルフィニル又はスルホニル基がインビボ（生体内）で代謝（還元）されて対応するスルフィド残基になる「プロドラッグ」である。特に、１つ以上のアルキルスルフィニル及び／又はアルキルスルホニル基により環が置換されているアリール置換基を有する本発明の化合物は、有効なプロドラッグであろう。従って、式（II）の好適な化合物は、１〜約４個の炭素原子を有する１つ以上のアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基により置換されている、ナフチル又はフェニル基のような炭素環式又は複素環式基を含有する化合物を含む。
【００４２】
本発明に含まれる特に好適な化合物：
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，３，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，５−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−メチル−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ヨード−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
及び該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【００４３】
また、具体的に上記で定義され、かつ水素以外である１つ以上の別のグアニジン置換基（即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、Ｒ1 又はＲ2 置換基）、特に置換又は非置換アルキル、とりわけ非置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、更に好適には非置換メチル、エチル又はプロピルである１つ以上の別の置換基を有する化合物が具体的に好適である。例えば、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジンなどのようなジ−アルキル−、ジ−アリール−置換化合物のような、テトラ置換化合物が特に好適である。
【００４４】
更に別の面で、本発明は、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 置換基の各々が、独立に、ニトロ、シアノ、置換又は非置換アルカノイル或いは置換又は非置換カルボキシルであってもよい以外は上記式（II）と同義である式（II′）の化合物を提供する。本明細書に開示される式（II）の化合物の適切で好適な置換基はまた、式（II′）の適切で好適な置換基である。式（II′）の適切なアルカノイル基は、１〜約８個の炭素原子、更に好適には１〜約４個の炭素原子を有する。アシルは特に適切にはアルカノイル基である。式（II′）のカルボキシル基は、式−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＹ（式中、ｎは、０〜約８に等しい整数、更に好適には１、２、３又は４であり；そしてＹは、水素、或いは、好適には１〜約６個の炭素原子又は１〜約３個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである）の酸とエステル基を含む。式（II′）の化合物は、式（Ｉ）及び（II）の化合物の合成のために本明細書に開示される方法で調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）及び（II）について記載されるのと同じ方法による、本明細書に開示される治療方法のための式（II′）の化合物の使用を含む。
【００４５】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、アミン（典型的にはアミン塩酸塩のようなアミン塩）と、前以て形成したアルキル又はアリールシアナミド（S.R. Saferら, J. Org. Chem., 13:924 (1948)参照）或いは対応するＮ−置換アルキル又はアリールシアナミドとの反応により容易に調製することができる。これは、置換基が同一でないＮ，Ｎ′−ジアリール−Ｎ′−アルキルグアニジンを製造するために特に適した方法である。非対称グアニジンの合成のために、本明細書に参照により組み込まれたG.J. Durant ら, J. Med. Chem., 28:1414 (1985) 及びC.A. Maryanoffら, J. Org. Chem., 51:1882 (1986) を参照。グアニジン合成の別の検討のために、全て本明細書に参照により組み込まれたPCT 出願WO 91/12797 及び米国特許第5,093,525 号、5,262,568 号及び5,265,568 号を参照。また、全て本明細書に参照により組み込まれたH.W.J. Cressman, Org. Syn. Coll., 3:608-609 (1955); M.P. Kavanaughら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2844-2848 (1988);及びE. Weberら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:8784-8788 (1986) も参照。
【００４６】
特に、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、適切には、トルエン又はクロロベンゼンのような適切な溶媒中で、アルゴン又は窒素のような不活性な雰囲気下で、アミン塩酸塩のような適切なアミン塩と、わずかにモル過剰（例えば、約１．１モル当量）の置換シアナミドとの反応により調製することができる。次にこの反応溶液を、反応終了（例えば、薄層クロマトグラフィーにより示される）まで２〜約１６時間約１１０°〜１２０℃に加熱する。次にこの反応溶液を室温に冷却し、次いで好適には無水アルコールのような溶媒で希釈する。次に減圧下でこの溶媒を除去して目的の置換グアニジンを得る。次いでこの粗生成物を再結晶及び／又はフラッシュクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル（６０〜２００メッシュ、５０×ｗ／ｗ）で酢酸エチル中の５〜２５％メタノールによる溶出による）により精製することができる。適切な再結晶溶媒は、エタノール／酢酸エチル混合物又はエタノール／エーテル混合物を含む。適切な置換基（即ち、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 で置換されたフェニル置換基）を有するシアナミド及びアミン試薬は、市販されているか又は公知の方法により容易に調製することができる。例えば、シアナミド出発物質は、対応する置換アミンから、無水エチルエーテルのような適切な溶媒中で臭化シアン（ＢｒＣＮ）で処理することにより合成することができる。アミン塩酸塩は、適切なアミンを過剰のＨＣｌで処理することにより得ることができる。例えば、２，５−置換アニリン塩酸塩は、置換アニリンの冷却した溶液にメタノール性ＨＣｌを添加し、次いで室温で約３０分間撹拌することにより得ることができる。アルキルスルフィニル置換又はアルキルスルホニル置換試薬（これは上述の本発明の対応する置換化合物を提供することができる）は、アルキルチオ置換試薬の酸化（例えば、Ｈ2 Ｏ2 ）により調製することができる。例えば、以下の実施例５を参照。
【００４７】
上述のように、本発明は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）のグアニジンを、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトを含む被験体に投与することよりなる、脳卒中又は外傷性脳損傷の結果、てんかん或いは神経変性疾患を含むある種の神経学的疾患を治療又は予防するための方法を含む。特に、本発明は、例えば、低酸素血症、低血糖症、脳又は脊髄虚血、脳又は脊髄外傷、脳卒中、心臓発作又は溺れからもたらされる神経細胞死の治療及び／又は予防の方法を提供する。典型的な治療の候補は、例えば、心臓発作、脳卒中、脳又は脊髄損傷患者、脳虚血の合併の可能性のある心臓手術のような大きな手術を受けている患者及び血流中のガス塞栓（gas emboli）による減圧症に罹患しているダイバーのような患者を含む。
【００４８】
特に、本発明は、１つ以上の本発明の化合物を、脳又は脊髄虚血の危険の可能性のある手術又は他の処置を受けている患者に投与することよりなる治療方法を提供する。例えば、頚動脈内膜切除は、頚動脈のアテローム性動脈硬化症を癒すために利用される外科的処置である。この処置に伴う大きな危険は、手術中塞栓化と脳血流の上昇による脳高血圧の危険を含み、これが動脈瘤又は出血をもたらすことがある。従って、頚動脈内膜切除に伴うこのような危険を低下させるために、有効量の１つ以上の本発明の化合物を手術前又は手術前後に投与することができる。
【００４９】
本発明は更に、冠状動脈バイパス移植及び大動脈弁置換手術によりもたらされる神経学的欠損に対する予防方法を含む。これらの方法は、このような外科的処置を受けている患者に、有効量の１つ以上の本発明の化合物を、典型的には手術前又は手術前後に投与することよりなる。
【００５０】
本発明はまた、患者に虚血性発作をもたらしうる過程である心筋梗塞を起こしている患者のために神経学的損傷に対する予防方法を提供する。この方法は、このような外科的処置を受けている患者に、有効量の１つ以上の本発明の化合物を、典型的には手術前又は手術前後に投与することよりなる。
【００５１】
本発明はまた、癌患者、糖尿病を有するヒト、手足切断を受けた患者及び神経病性疼痛を経験するヒトが経験するような神経病性疼痛を治療又は予防するための方法をも提供する。治療のためのこれらの方法は、このような治療を必要とする患者に、有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる。
【００５２】
更に本発明は、神経細胞のＮＭＤＡ受容体と相互作用するグルタミン酸塩により誘導される神経毒性作用を改善する方法であって、このような神経毒性作用の徴候を示すか又はこれに感受性のある哺乳動物、特にヒトのような被験体に、神経毒性作用を改善するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。
【００５３】
本発明はまた、神経毒性に関連するＮＭＤＡ受容体−イオンチャネルを阻害する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような前記阻害を必要とする被験体に、神経毒性を阻害又は防止するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。
【００５４】
本発明は更に、慢性アルコール中毒が誘導する症状であるコルサコフ病を治療する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような被験体に、この疾患を治療するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。ＮＭＤＡ拮抗物質ＭＫ−８０１（メルク・インデックス（Merck Index ）、モノグラフ３３９２、第１１版、１９８９年）による前処理は、ラットのコルサコフ病モデルにおける細胞損失、出血及びアミノ酸変化の範囲を著しく低下させた。P.J. Langlais ら, Soc. Neurosci. Abstr., 14:774 (1988)を参照。従って、本発明の化合物は、コルサコフ病に伴う細胞損失、出血及びアミノ酸変化の低下に有効である。
【００５５】
本発明はまた、１つ以上の放射性標識した式（Ｉ）又は式（II）の化合物、例えば、 125Ｉ、トリチウム、32Ｐ、99Ｔｃなど、好適には 125Ｉで標識した本発明の化合物を使用する、本発明の化合物の結合活性（例えば、ＮＭＤＡ受容体への結合活性）を測定するための方法、並びにインビトロ（試験管内）及びインビボ（生体内）結合活性診断方法を提供する。例えば、１つ以上の 125Ｉで環置換されたフェニル置換基を有する本発明の化合物を哺乳動物に投与し、次いでこの被験体をこの化合物のＮＭＤＡ受容体への結合についてスキャンすることができる。具体的には、このような結合を検出するために、単光子放射コンピューター断層撮影法（single photon emission computed tomography）（「ＳＰＥＣＴ」）を利用することができる。哺乳動物のこのような分析は、例えば急性脳貧血の診断と治療の補助となる。
【００５６】
従って、本発明は、 125Ｉ、トリチウム、32Ｐ、99Ｔｃなど、好適には 125Ｉのような放射性標識を含有する式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む。このような放射性標識化合物は、適切には合成分野で公知の方法により調製することができる。例えば、ブロモ又はクロロ環置換基を有する、フェニルのような芳香族基を有する本発明の化合物を、交換標識化反応に使用して、対応する 125Ｉ環置換基を有する化合物を得ることができる。
【００５７】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の確実な薬理学的活性は、例えば：（ａ）トリチウム化ＭＫ−８０１の競合置換による、ＰＣＰ受容体に関する結合親和性の測定；（ｂ）グルタミン酸塩への暴露により引き起こされた神経細胞死を防止する化合物の能力を測定する、インビトロの細胞毒性試験；及び（ｃ）動物モデルを使用するインビボの神経保護能力の測定を含む方法により測定することができる。
【００５８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の、ＰＣＰ受容体に関する結合活性の評価は、適切には、放射リガンド結合アッセイを利用して行われる。ＰＣＰ受容体を標識するのに使用されるトリチウム化ＭＫ−８０１を置換する能力を測定して、化合物を試験する。競合置換結合データを評価する時、好適な化合物は、ＰＣＰ受容体に対する高い親和性（即ち、低いＩＣ50値）を示す化合物である。このようなＰＣＰ結合活性試験では、せいぜい約１μM 、好適にはせいぜい約０．５μM のＩＣ50値が高い結合親和性である。
【００５９】
上述のように、シグマ結合試験では１μM 未満のＩＣ50値が、シグマ受容体に対する化合物の高い結合親和性を示す。好適には 3Ｈ−ＤＴＧに対する、このシグマ受容体結合アッセイは、本明細書に参照により組み込まれるE. Weberら, Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 83:8784-8788 (1986)により開示されたように行うことができる。
【００６０】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、他の薬剤と共に治療に使用することができる。例えば、脳卒中罹病者には、適切には、ストレプトキナーゼ、ｔＰＡ、ウロキナーゼ及び他の凝血を溶解する薬剤のような、血液凝固機構における相互作用を目標にした薬剤と一緒に投与することができる。
【００６１】
上述のように、式（Ｉ）及び（II）の好適なグアニジンは、ＰＣＰ受容体に対する高い親和性を示す。従って、上述の神経変性及び関連状態の治療に加えて、本発明のグアニジンはまた、潜在性のＰＣＰ受容体リガンドのスクリーニングのために動物モデルにおける薬理学的道具として使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、経鼻、経口又は注射（例えば、筋肉内、腹腔内、皮下又は静脈内注射）、或いは経皮、眼内又は腸溶性の方法により投与することができる。最適用量は、従来法により決定することができる。本発明のグアニジンは、適切には、例えば、有機又は無機酸の薬学的に許容しうる塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、半硫酸塩（hemi-sulfate）、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩など）として、プロトン化した水溶性の形にして被験体に投与される。
【００６３】
本発明の化合物は、単独で又は上述のように１つ以上の他の治療薬との組合せで、活性化合物と有害に反応せずかつそれを受ける者に有害でない従来の賦形剤、即ち、非経口、腸溶性又は経鼻適用に適した薬学的に許容しうる有機又は無機担体物質と混合した薬剤組成物として使用することができる。適切な薬学的に許容しうる担体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、石油エーテルの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含むが、これらに限定されない。この薬剤調製物を滅菌し、必要であれば、活性化合物と有害に反応しない補助剤（例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝化剤、着色料、香味料及び／又は芳香性物質など）と混合することができる。
【００６４】
非経口適用のために、特に適しているのは、液剤、好適には、油性又は水性液剤並びに懸濁剤、乳剤、又は坐剤を含むインプラントである。アンプルは便利な単位投薬形である。
【００６５】
腸溶性適用のために、特に適しているのは、タルク及び／又は炭水化物担体結合剤（この担体は、好適には、ラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又は馬鈴薯デンプンである）などを有する錠剤、糖衣錠又はカプセルである。中に甘味をつけた担体を使用する、シロップ剤、エリキシル剤などを使用することができる。徐放性組成物は、活性成分が差をもって分解されるよう被覆剤（例えば、ミクロカプセル化、多層被覆などによる）で保護された組成物を含め処方することができる。
【００６６】
静脈内、又は例えば、皮下、腹腔内若しくは筋肉内投与のような非経口投与が好適である。本発明の化合物は、疾患の病態生理学がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰な興奮を伴う場合の、哺乳動物、例えばヒトの治療に特に有用である。典型的には、このような被験体は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患に罹患したものを含む。また、例えばてんかん、或いは低酸素症、低血糖、脳若しくは脊髄虚血又は脳若しくは脊髄外傷の結果である神経細胞変性により神経系機能不全に罹っている又は罹りそうな被験体も、治療に適している。上述のように、治療の典型的な候補は、心臓発作、脳卒中、脳若しくは脊髄損傷患者、脳又は脊髄虚血の合併の可能性のある大きな手術を受けている患者、及び血流中のガス塞栓（gas emboli）による減圧症に罹患しているダイバーのような患者を含む。
【００６７】
所定の治療に使用される活性化合物の実際に好適な量は、使用される具体的な化合物、処方される特定の組成物、適用方法、特定の投与部位などにより変化することは理解されるであろう。投与の所定のプロトコールのための最適な投与回数は、先のガイドラインに関して行われる従来法の用量決定試験を使用して当業者は容易に確かめることができる。一般に、１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物の適切な有効用量は、特に式（Ｉ）又は（II）の強力な化合物を使用する時には、０．０１〜１００ミリグラム／受ける者の体重１キログラム／１日の範囲、好適には０．０１〜２０ミリグラム／受ける者の体重１キログラム／１日の範囲、更に好適には０．０５〜４ミリグラム／受ける者の体重１キログラム／１日の範囲であろう。所定の用量は、１日１回投与に適切であるか、又は数回の分割用量（例えば、２〜４分割用量）にして１日を通して適切な間隔で、又は他の適切なスケジュールで投与される。このような分割用量は、例えば、単位投薬形当り０．０５〜１０ミリグラムの式（Ｉ）又は（II）の化合物、好適には単位投薬形当り０．２〜２ミリグラムを含む単位投薬形として投与することができる。
【００６８】
米国特許第1,411,713 号に報告されるような先行技術のグアニジンと同様に、本発明のグアニジンもゴムの硬化促進剤（rubber accelerators ）としての用途を有するはずである。
【００６９】
上記及び下記に引用した全ての出願、特許及び刊行物の全文が本明細書に参照により組み込まれる。
【００７０】
下記の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されない。
【００７１】
一般的注釈
下記の実施例において、融点（ｍｐ）はThomas-Hoover 装置で開口毛細管中で測定し（＜２３０℃で融解する化合物）、補正はしなかった。全ての化合物のＮＭＲスペクトルは、General Electric QE-300 又はBruker 300で記録し、化学シフトは、重水素化溶媒の残留シグナルに比較してppm で報告した（ＣＨＣｌ3 、７．２６ppm ；ＨＣＤ2 ＯＤ、３．３０ppm ；ＴＭＳ、０．００ppm ）。赤外吸収スペクトルは、ＣＨＣｌ3 中又はそのままでNicolet 5DXB FT-IR、又はPerkin-Elmer model 1420 で記録した。全ての化合物の赤外吸収及びＮＭＲスペクトルは、指定の構造と一致した。元素分析は、M-H-W Laboratories（フェニックス、アリゾナ州）、又はGalbraith Laboratories（ノックスビル、テネシー州）で行った。１−ナフチルアミン、臭化シアン、３−エチルアニリン及びクロロベンゼンは、Aldrich Chemical Companyから入手し、そのまま使用した。他の全ての溶媒は、試薬等級であった。実施例２７〜４６及び５１の化合物を調製するために使用することができる１−ナフチルシアナミドは、適切には下記の方法により調製した。エーテル中の１−ナフチルアミン２０．０ｇ（１４０mMol）の溶液に、０℃で挿管法によりＢｒＣＮ（ＣＨ3 ＣＮ中５．０M ；Aldrich ）の溶液１７．５mL（８７．５mMol）を添加した。０．５時間後、冷却浴を除去して、混合物を室温で一晩（１４時間）撹拌した。アミン・ＨＢｒの結晶性沈殿物が形成し、これを吸引濾過し、酢酸エチル（１５mL×３）で洗浄した。瀘液を真空下で濃縮して、粗生成物のシアナミドの紫色の固体１２．５ｇを得て、これをＴＬＣにかけるとアミン臭化水素酸塩の少量の存在が示された。この粗固形物を水（２００mL）で１時間撹拌し、次に吸引濾過すると桃色の固体が残り、これを真空オーブンで一晩乾燥させて純粋な１−ナフチルシアナミド９．２ｇ（７８．３％）を得た。
【００７２】
実施例１  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−２，５−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩の調製（式（Ｉ）：
Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
第１部：  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミドの調製
工程Ａ：  ３−エチルフェニルシアナミド
無水ジエチルエーテル（５０mL）中の臭化シアン（１１．３６ｇ、１０７mmol）の溶液を、ジエチルエーテル中の３−エチルアニリン（２０．８ｇ、１７１mmol）の撹拌溶液に４℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を２４℃で１２時間撹拌して、白色の沈殿物を含んだ褐色の溶液を得た。この沈殿物を濾過し；瀘液をＨＣｌ水溶液（１N 、３×１５０mL）と食塩水（６０mL）で洗浄した。次にこのエーテル性溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の液体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン、ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）によりこの粗生成物を更に精製して、液体として３−エチルフェニルシアナミド（１１．６ｇ、収率７６％）を得た。
工程Ｂ：  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド
無水ＴＨＦ中の３−エチルフェニルシアナミド（４．６５ｇ、３１．８mmol）と水素化ナトリウム（鉱物油懸濁液中の８０％ＮａＨを２．５５ｇ、ＮａＨ６３．６mmol）の懸濁液を還流しながら３時間加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、この混合物を撹拌しながらヨウ化メチル（１１．２８ｇ、７９．５mmol）を滴下により添加した。次にこの反応混合物を１５時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（１０mL）を継続的に添加した。次いでこの反応混合物を乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。蒸留水（４０mL）をこの粗生成物に添加し、この混合物水溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （４×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×３０mL）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去して琥珀色のシロップ状物として粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により目的生成物４．２ｇ（収率７５％）を得た。
第２部：  ２，５−ジクロロアニリン塩酸塩の調製
メタノール（１０mL）中の２，５−ジクロロアニリン（Aldrich １．５ｇ、９mmol）の溶液に、４℃でメタノール性ＨＣｌ（１M 、３０mL）を添加し、次にこの反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで生じた溶液から溶媒を留去し真空下で乾燥して、２，５−ジクロロアニリン塩酸塩１．６ｇ（収率８８％）を得た。
第３部：  グアニジン合成
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（５２０mg、３．３mmol）、２，５−ジクロロアニリン塩酸塩（６００mg、３mmol）、及びクロロベンゼン（２mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（１５０〜１６０℃）に入れた。この反応混合物を４時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（４０℃、１５時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（７６０mg、収率７２％）を得た。
TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 162-163℃; 1H NMR (CD3OD): δ7.53-7.23(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 322(M+遊離塩基として);分析値: C16H17Cl2N3・HCl;計算値(%): C: 53.57, H: 5.05, N: 11.71; 測定値(%): C: 53.66, H: 5.20, N: 11.71.
【００７３】
実施例２  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩の調製（式（Ｉ）：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
第１部：  ２，５−ジブロモアニリン塩酸塩の調製
メタノール（５mL）中の２，５−ジブロモアニリン（Aldrich 、１．５ｇ、６mmol）の溶液に、４℃でメタノール性ＨＣｌ（１M 、３０mL）を添加し、次にこの反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物は白色の沈殿物を含んだ明褐色の溶液になった。この沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（２mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、２，５−ジブロモアニリン塩酸塩１．６ｇ（収率９３％）を得た。
第２部：  グアニジン合成
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（５２０mg、３．３mmol）、２，５−ジブロモアニリン塩酸塩（８６１mg、３mmol）、及びクロロベンゼン（２mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（１５０〜１６０℃）に入れた。この反応混合物を３時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（４０℃、１５時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物の塩酸Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（７８０mg、収率５９％）を得た。
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 217-218 ℃; 1H NMR (CD3OD): δ7.56-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.41(s, 3H, CH3), 2.62(q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 1.18(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 411(M+遊離塩基として);分析値: C16H17Br2N3・HCl;計算値(%): C: 42.93, H: 4.05, N: 9.39;測定値(%): C: 42.90, H: 4.01, N: 9.13.
【００７４】
実施例３  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（式（Ｉ）：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０のメタンスルホン酸塩）
第１部：  ２，５−ジクロロフェニルシアナミドの調製
水６０mL中の２，５−ジクロロアニリン（３．０ｇ、１８．５mmol）の不均一なスラリーに、４℃で固体のＢｒＣＮ（１．２２ｇ、１１．３mmol）をゆっくり添加した。５分後冷却浴を除去し、不均一な反応混合物を室温で２４時間撹拌して、水懸濁液中の生成物を得た。この生成物を濾過により回収し、水（１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥して純粋な生成物（２ｇ、収率６０％）を得た。
第２部：  ３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩の調製
メタノール（１０mL）中の３−エチルアニリン（Aldrich 、４．８４ｇ、４０mmol）の溶液に、４℃でメタンスルホン酸（４．４ｇ、４５mmol）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で３０分間撹拌して、白色の沈殿物を含んだ溶液を得た。この沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩７．７ｇ（収率９１％）を得た。
第３部：  グアニジン合成
２，５−ジクロロフェニルシアナミド（１．０２ｇ、５．５mmol）、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩（１．１ｇ、５mmol）、及びクロロベンゼン（１５mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（１５０〜１６０℃）に入れた。この反応混合物を２時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（４０℃、１５時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（１．５ｇ、収率７５％）を得た。
TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 220-221 ℃; 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ7.58-7.17(m, 7H, Ar-H), 2.68(s, 3H, SO3CH3), 2.68(m, 2H, CH3), 1.24(t, J=7.6Hz, CH3); 分析値: C16H19Cl2N3O3;計算値(%): C: 47.83, H: 4.74, N: 10.39; 測定値(%): C: 47.44, H: 4.64, N: 10.27.
【００７５】
実施例４  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（式（Ｉ）：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０のメタンスルホン酸塩）
第１部：  ２−クロロ−５−エチルフェニルシアナミドの調製
水６０mL中の２−クロロ−５−エチルアニリン（１．６ｇ、１０mmol）の不均一なスラリーに、４℃で固体のＢｒＣＮ（０．８４８ｇ、８mmol）をゆっくり添加した。５分後冷却浴を除去し、不均一な反応混合物を室温で２４時間撹拌して、水懸濁液中の生成物を得た。この沈殿物を濾過により回収し、水（１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥して純粋な標題化合物（１．４５ｇ、収率８０％）を得た。
第２部：  グアニジン合成
２−クロロ−５−エチルフェニルシアナミド（０．６ｇ、３．０８mmol）、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩（０．６４ｇ、２．９３mmol）、及びクロロベンゼン（１２mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（１５０〜１６０℃）に入れた。この反応混合物を３時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（４０℃、１５時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（１．１ｇ、収率９１％）を得た。
TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 162-163 ℃; 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ7.48-7.17(m, 7H, Ar-H), 2.69(s, 3H, SO3CH3), 2.67(q, J=7.6Hz, 4H), (H2), 1.24(t, J=7.5Hz, 6H, CH3); 分析値: C18H24ClN3SO3;計算値(%): C: 54.33, H: 6.08, N: 10.56; 測定値(%): C: 53.98, H: 6.14, N: 10.40.
【００７６】
実施例５
上記の本発明の化合物を調製するために適切なシアナミド化合物との反応に適した他の置換アニリン中間体は、市販されているか、又は合成分野の当業者に一般に公知の方法により調製することができる。下記の実施例５ａ〜５ｄでは、例えば、以下の実施例２３、５８、６４、６９及び７０の化合物を含む、本発明の化合物を調製するために適切に使用される４つの異なる置換アニリン化合物の調製方法を開示する。
実施例５ａ  ２−ブロモ−５−メチルチオアニリン塩酸塩の調製
ＤＭＦ（１７mL）中の２−ブロモ−５−（メチルチオ）安息香酸（１．５ｇ、６．０７mmol、Kuenzle, F. ら, Helv. Chim. Acta., 52(3):622-628 (1969) に記載された方法により調製）の撹拌溶液（１６〜１９℃に冷却）に、トリエチルアミン（１．０５mL、７．２８mmol）を添加した。短時間の撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド（１．７mL、７．５９mmol）を添加ロートにより１５分間にわたって添加した。周囲温度で２時間撹拌後、薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）により反応が終了したことがわかった。この溶液に、蒸留水（７mL）を添加し、次にこの混合物を、６５℃に２時間加熱した。
この反応混合物を４５℃で真空下で濃縮して、明黄色のシロップ状残渣を得た。この残渣に水（５０mL）を添加後、ｐＨ９まで飽和炭酸カリウムを添加した。次にこの混合物を塩化メチレン４０mLで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物をエーテル１０mLに溶解し、ＨＣｌ／エーテル（１０mL、１N ）を添加して、白色の沈殿物を得た。この固体を濾過により回収し、更にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００％〜８０％）により精製した。この最終生成物は白色の固体であった（０．６ｇ、収率３９％）。
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 7.76(d, 1H, 8.5Hz), 7.20(s, 1H), 7.18(d, 1H), 2.50(s, 3H, CH3); 分析値: C7H8BrNS・HCl; 計算値(%): C: 33.03, H: 3.56, N: 5.50;測定値(%): C: 33.00, N: 3.52, N: 5.59.
実施例５ｂ  Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリン塩酸塩の調製
第１部：  Ｎ−メチル−（３−メチルチオフェニル）アミン：  ３−メチルメルカプトアニリン（５ｇ、３４．８mmol）をギ酸（１．９２mL、４９mmol）に溶解し、アルゴン下で一晩１００〜１０５℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５mL）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ2 ＣＯ3 （３０mL）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過してＭｇＳＯ4 を除去し、濃縮した溶液からホルムアミドを得た。このホルムアミドをアルゴン下で無水ＴＨＦ（３０mL）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 （５０mL、１M ）を０〜５℃でゆっくり添加した。この反応物を室温まで加温し、２０時間撹拌した。この反応混合物に、飽和ＭｇＳＯ4 水溶液５０mLを添加した。有機層を残した。水層を更に酢酸エチル（５０mL）で３回抽出して、合わせた有機溶液をＨ2 Ｏ（５０mL）、食塩水（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。この溶液を濾過してＭｇＳＯ4 を除去し、次に濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）により精製した。生成物を含有する分画を回収して濃縮し、真空下で乾燥して、純粋なＮ−メチル−（３−メチルチオフェニル）アミン（５．２５ｇ、収率９８％）を得た。
第２部：  Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリン塩酸塩
過酸化水素（３０％水溶液、１０．２２mL、１モル、Aldrich ）を、アセトン（１７mL）中のＮ−メチル−３−メチルメルカプトアニリン（３．０ｇ、１９．６mmol）の溶液に０〜５℃で添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでアセトンを除去した。ｐＨ１２まで１N のＮａＯＨ水溶液を添加し、次にエーテル（３０mL）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで溶液を濾過してＭｇＳＯ4 を除去し、生じた溶液を濃縮して、標題化合物の粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１００％〜９０％により溶出）により精製した。Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリンを得て、更に塩酸塩（１．８２ｇ、収率４５％）に変換した。
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 7.90-7.55(m, Ar-H, 4H), 3.11(s, NCH3, 3H), 2.85(s, SOCH3, 3H); MS(EI): m/e 169(M+ 遊離塩基として); TLC: Rf=0.29(SiO2, EtOAc); M.P.: 137-138 ℃.
実施例５ｃ  Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩の調製
過酸化水素（３０％水溶液、１０．２２mL、１モル、Aldrich ）を、アセトン（１７mL）中のＮ−メチル−３−メチルメルカプトアニリン（３．０ｇ、１９．６mmol）の溶液に０〜５℃で添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでアセトンを除去した。ｐＨ１２まで１N のＮａＯＨ水溶液を添加し、次にこれをエチルエーテル３０mLで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥した。このＭｇＳＯ4 を濾過により除去し、生じた溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１００％〜９０％により溶出）により精製した。Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリンを得て、更に塩酸塩（１．８ｇ、収率４２％）に変換した。
1H NMR(CD3OD);δ(ppm) 7.90-7.50(m, Ar-H, 4H), 3.16(s, SO2CH3, 3H), 3.05(s, NCH3, 3H); MS(EI): m/e 185 (M+: C8H11NSO2); TLC: Rf=0.81(SiO2, EtOAc); M.P.: 169-170 ℃.
実施例５ｄ  ２−フルオロ−５−エチルアニリンの調製
第１部：  ３′−ニトロ−４′−フルオロアセトフェノン：  予め冷却した撹拌発煙硝酸（４０mL）に、−１０℃で１０分間にわたって４′−フルオロアセトフェノン（Aldrich 、７５ｇ、５４．３mmol）を滴下により添加した。温度を−９〜−１０℃に全８時間厳密に維持した。次にこの反応混合物のフラスコを一晩の保存のため冷凍庫（−１０℃）に移した。翌朝この反応混合物を氷（１．５kg）に注いだ。生じた混合物をエーテル（４００mL）で３回抽出した。有機層をＮａＯＨ（１N 、３００mL）で４回と食塩水で洗浄した。真空下で濃縮して、黄色の液体を得て、薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、シクロヘキサン／酢酸エチル：２／１）により主生成物１つと副生成物２つが示された。この粗生成物を２３０〜４００メッシュのシリカゲル６００ｇで、ヘキサン−酢酸エチルの１０：１〜３：１の濃縮勾配で溶出して精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、明黄色の液体（２７．６ｇ）を得た。
第２部：  ３′−アミノ−４′−フルオロアセトフェノン：  濃塩酸７２mL中の３′−ニトロ−４′−フルオロアセトフェノン（１０．０４ｇ、５５mmol）の撹拌混合物に、塩化スズ（II）二水和物（３７ｇ）を少量づつ添加した。この物質の約３分の１を添加後、内部反応温度の急激な上昇（９５℃まで）が見られた。次にこの混合物を１０分間加熱して還流させ、これにより全ての固体が溶解して溶液になった。次にこの混合物を室温に冷却し、氷／水混合物（１５０ｇ）に注いだ。次いでこの混合物を氷浴中で更に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２に達するまで添加した。この水層をエーテル（５０mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、瀘液を真空下で濃縮して、黄色−橙色の油状物（８．７３ｇ）を得て、これを静置して再結晶した。この物質は次の工程（第３部）に直接使用するのに充分な純度であった。
第３部：  ２−フルオロ−５−エチルアニリン：  トリエチレングリコール（６０mL）中の３′−アミノ−４′−フルオロアセトフェノン（７．５６ｇ、４９．４mmol）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム４．９４ｇを添加した。生のヒドラジン水和物（７．２mL）を、この混合物にシリンジにより一気に添加した。この添加によりわずかに発熱した（約５０°の温度）。次にこの反応フラスコ（三首で、クライゼンアダプターと受け用フラスコを取付けてある）にマントルヒーターを取付け、反応物を１００℃に１時間、次に１５０℃に加熱した。高温で蒸留物が受け用フラスコに集まり始めた。１５０℃で１時間後反応混合物を１８０℃に加熱し、蒸留物を集め続けた。１８０℃で４５分後、薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が完全になくなったことと単一の主生成物の出現が確認された。この反応混合物を氷浴で室温に冷却し、水１００mL中に注ぎ入れた。この水性混合物をエーテル（１２５mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、食塩水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。真空下で有機抽出物を濃縮して、琥珀色の液体として２−フルオロ−５−エチルアニリン（６．８２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：２／１）によりこの物質を更に精製して、粘性液体として生成物７．１１ｇを得た。
1H NMR(CDCl3);δ(ppm) 8.0-7.0(m, Ar-H), 2.52(q, CH2), 1.20(t, CH3); MW: 139.18（遊離塩基として);分析値: C8H10NF;計算値(%): C: 69.04, H: 7.24, N: 10.07, 測定値(%): C: 69.03; N: 7.49, N: 9.89.
【００７７】
実施例６〜７３
適切な置換アミン塩酸塩とシアナミド試薬を使用した他は、上記実施例１〜５に使用された方法と同様に、下記の物理特性を有する式（Ｉ）及び（II）の化合物を調製した。
実施例６  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 161-162 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.38-7.09(m, 7H, Ar-H), 3.44(s, 3H, CH3), 3.38(s, 3H, CH3), 2.51(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.16(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); 分析値: (C17H19Cl2N3・HCl・H2O);計算値(%):C: 52.26, H: 5.68, N: 10.75;測定値(%): C: 51.94, H: 5.59, N: 10.44.
【００７８】
実施例７  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 92-93 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.76-7.12(m, 7H, Ar-H), 3.44(s, 3H, CH3), 2.68(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); 分析値: (C16H17Cl2N3・HCl);計算値(%): C: 53.58, H: 5.06, N: 11.91; 測定値(%): C: 53.49, H: 5.20, N: 11.92; MS(EI): m/e 321 (M+ 遊離塩基として).
【００７９】
実施例８  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 111-112 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.58-7.15(m, 7H, Ar-H), 2.68(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 308 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C15H15Cl2N3・HCl);計算値(%): C:52.27, H: 4.68, N: 12.19;測定値(%): C: 52.17, H: 4.76, N: 12.25.
【００８０】
実施例９  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 179-180 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.48-7.10(m, 7H, Ar-H), 3.45(s, 3H, CH3), 3.38(s, 3H, CH3), 2.52(q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 1.18(t, J=7.7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 425 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H19Br2N3・HCl);計算値(%): C: 44.23, H: 4.37, N: 9.10;測定値(%): C: 44.00, H: 4.57, N: 9.04.
【００８１】
実施例１０  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.54(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 76-77℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.70-7.15(m, 7H, Ar-H), 2.67(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 397 (M+ 遊離塩基として); HRMS: 394.9618(394.9632 C15H15Br2N3として計算した).
【００８２】
実施例１１  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 180-181 ℃；1H NMR: δ7.76-7.25(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 355 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H17ClF3N3・HCl); 計算値(%): C: 52.05, H: 4.63, N: 10.71; 測定値(%): C: 52.15, H: 4.53, N: 10.72.
【００８３】
実施例１２  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 73-74 ℃；1H NMR: δ7.55-7.16(m, 7H, Ar-H), 2.60(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 341 (M+ 遊離塩基として); HRMS: 341.0907(341.0917 C16H15ClF3N3 として計算した).
【００８４】
実施例１３  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 184-185 ℃；1H NMR: δ7.93-7.28(m, 7H, Ar-H), 3.50(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 400 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H17BrF3N3・HCl); 計算値(%): C: 46.76, H: 4.15, N: 9.62;測定値(%): C: 46.57, H: 4.12, N: 9.36.
【００８５】
実施例１４  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 109-110 ℃；1H NMR: δ7.77-7.17(m, 7H, Ar-H), 2.61(q, J=7.7Hz, 2H, CH2); MS(EI): m/e 386 (M+遊離塩基として); HRMS: 385.0391 (385.0401 C16H15BrF3N3として計算した).
【００８６】
実施例１５  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 158-159 ℃；1H NMR: δ8.20-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.43(s, 3H, CH3), 2.61(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.17(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 339 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H17F4N3・HCl); 計算値(%): C: 54.33, H: 4.83, N: 11.18; 測定値(%): C: 54.20, H: 4.90, N: 11.04.
【００８７】
実施例１６  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 105-106 ℃；1H NMR: δ7.25-6.85(m, 7H, Ar-H), 2.60(q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 325 (M+ 遊離塩基として); HRMS: 325.1212(325.1202 C16H15N3F4 として計算した).
【００８８】
実施例１７  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 129-130 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.28-7.01(m, 7H, Ar-H), 3.42(s, 3H, CH3), 3.39(s, 3H, CH3), 2.49(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.34(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.13(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.05(t, J=7.7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 330 (M+ 遊離塩基として) .
【００８９】
実施例１８  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 190-191 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.44-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.65(J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.27(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.23(t, J=7.7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 315 (M+遊離塩基として);分析値: (C18H22ClN3・HCl); 計算値(%): C: 61.36, H: 6.58, N: 11.93; 測定値(%): C: 61.09, H: 6.37, N: 11.86.
【００９０】
実施例１９  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 77-78 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.49-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J=7.6Hz, 4H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 6H, CH3); MS(EI): m/e 301 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H20ClN3・HCl); 計算値(%): C: 60.36, H: 6.26, N: 12.42; 測定値(%): C: 60.33, H: 6.42, N: 12.37.
【００９１】
実施例２０  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 189-190 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.62-7.18(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.64(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), 1.23(t, J=7.7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 360 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C18H22BrN3・HCl); 計算値(%): C: 54.49, H: 5.84, N: 10.59; 測定値(%): C: 54.46, H: 5.95, N: 10.62.
【００９２】
実施例２１  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.54(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 70-71℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.62-7.10(m, 7H, Ar-H), 2.71-2.62(m, 4H, CH2), 1.27(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), 1.22(t, J=7.7Hz, 3H, CH3);分析値: (C17H20BrN3・HCl); 計算値(%): C: 53.35, H: 5.53, N: 10.98; 測定値(%): C: 53.61, H: 5.56, N: 11.04 ; MS(EI): m/e 345 (M+遊離塩基として).
【００９３】
実施例２２  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 171-172 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.45-7.14(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.64(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 299 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C18H22FN3・HCl);計算値(%): C: 64.37, H: 6.90, N: 12.51; 測定値(%): C: 64.49, H: 7.01, N: 12.45.
【００９４】
実施例２３  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 52.53 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.34-7.11(m, 7H, Ar-H), 2.70-2.61(m, 4H, CH2), 1.26-1.20(m, 6H, CH3); 分析値: (C17H20FN3・HCl);計算値(%): C: 63.45, H: 6.58, N: 13.06; 測定値(%): C: 63.52, H: 6.77, N: 13.32 ; MS(EI): m/e 285 (M+遊離塩基として).
【００９５】
実施例２４  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 204-205℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.46-7.16(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 302 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H20ClN3・HCl); 計算値(%): C: 60.36, H: 6.26, N: 12.42; 測定値(%): C: 60.23, H: 6.50, N: 12.32.
【００９６】
実施例２５  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.35(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 88-89℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.45-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 2.37(s, 3H, CH3), 1.25(t, J=7.7Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 288 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C16H18ClN3・HCl・0.5H2O);計算値(%): C: 57.66, H: 6.05, N: 12.61; 測定値(%): C: 57.36, H: 6.08, N: 12.46.
【００９７】
実施例２６  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 198-199℃；MS(EI): m/e 333 (M+ 遊離塩基として); 1H NMR(CD3OD): δ7.45-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 2.49(s, 3H, SCH3), 1.26(t, J=7.5Hz, 3H, CH3);分析値: (C17H18ClN3S・HCl);計算値(%): C: 55.14, H: 5.72, N: 11.35; 測定値(%): C: 54.99, H: 5.63, N: 11.23.
【００９８】
実施例２７  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 132-133℃；1H NMR(CD3OD):δ7.50-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 2.51(s, 3H, CH3), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); 分析値: (C16H18ClN3S・HCl);計算値(%): C: 53.93, N: 11.79, H: 5.37; 測定値(%): C: 54.09, N: 11.72, H: 5.44.
【００９９】
実施例２８  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 194 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.98-8.15(m, 2, Ar-H), 7.57-7.68(m, 3, Ar-H); 7.15-7.24(d, 5, Ar-H); 2.35(s, 3, CH3); MS(EI): m/e 293 (M+ 遊離塩基として).
【０１００】
実施例２９  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 210 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.96- 8.02(m, 3, Ar-H), 7.48-7.64(m, 7, Ar-H); 3.52(s, 3, N-CH3);MS(EI): m/e 344 (M+遊離塩基として);分析値: (C18H15Cl2N3・ HCl・0.25H2O); 計算値(%): C: 56.13, H: 4.32, N: 10.91; 測定値(%): C: 56.02, H: 4.60, N: 10.73.
【０１０１】
実施例３０  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 125 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.95-8.10(m, 3, Ar-H), 7.52-7.70(m, 6, Ar-H); 7.41-7.48(d, 1, Ar-H); 7.30-7.35(s, 1, Ar-H); 7.20-7.25(m, 2, Ar-H); 2.37(s, 3, Ar-CH3); MS(EI): m/e 310 (M+遊離塩基として);分析値: (C18H16ClN3・HCl); 計算値(%): C: 62.44, H: 4.95, N: 12.14; 測定値(%): C: 62.52, H: 5.04, N: 11.96.
【０１０２】
実施例３１  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 122-123 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.95-8.08(m, 3, Ar-H), 7.55-7.71(m, 4, Ar-H); 7.10-7.28(m, 3, Ar-H); 2.32(s, 6, 2Ar-CH3); MS(EI): m/e 289 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C19H19N3・HCl); 計算値(%): C: 70.04, H: 6.19, N: 12.90; 測定値(%): C: 70.02, H: 6.20, N:12.87.
【０１０３】
実施例３２  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 231-232 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.97-8.13(m, 3, Ar-H), 7.48-7.72(m, 7, Ar-H); MS(EI): m/e 419 (M+ 遊離塩基として).
【０１０４】
実施例３３  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 228-229 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.96-7.99(m, 3, Ar-H), 7.48-7.61(m, 6, Ar-H); 7.26-7.30(d, 1, Ar-H); 3.50(s, 3, N-CH3); 2.39(s, 3, Ar-CH3); MS(EI): m/e 324 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C19H18ClN3・HCl); 計算値(%): C: 63.34, H: 5.32, N: 11.66; 測定値(%): C: 63.20,H: 5.43, N: 11.66.
【０１０５】
実施例３４  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 216-217 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.95-8.00(m, 2, Ar-H), 7.5-7.7(m, 4, Ar-H); 7.18-7.38(m, 4, Ar-H); 3.5(br s, 3, N-CH3); 2.38(s, 3, Ar-CH3); MS(EI): m/e 303 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C20H21N3・HCl); 計算値(%): C: 70.68, H: 6.52, N: 12.36; 測定値(%): C: 70.51, H: 6.46,N: 12.18.
【０１０６】
実施例３５  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 213 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.94-8.06(m, 3, Ar-H); 7.54-7.74(m, 6, Ar-H); 7.2-7.38(m, 1, Ar-H); 3.5(br, s, N-CH3); MS(EI): m/e 433 (M+遊離塩基として);分析値: (C18H15Br2N3・HCl);計算値(%): C: 46.04, H: 3.43, N: 8.95;測定値(%): C: 46.15, H: 3.33, N: 8.89.
【０１０７】
実施例３６  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 175 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.95-8.10(m, 3, Ar-H), 7.55-7.70(m, 4, Ar-H); 7.46-7.51(d,J=8Hz; 1, Ar-H); 7.34-7.39(s, 1, Ar-H); 7.25-7.32(dd, 1, Ar-H); 2.51(s, 3, S-CH3); MS(EI): m/e 342 (M+遊離塩基として);分析値: (C18H16ClN3S・HCl・EtOH); 計算値(%): C: 56.61, H: 5.23, N: 9.90;測定値(%): C: 56.71, H: 5.21, N: 10.19.
【０１０８】
実施例３７  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 149 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.97-8.07(m, 3, Ar-H), 7.48-7.85(m, 7, Ar-H); MS(EI): m/e 347 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C18H13F4N3・HCl); 計算値(%): C: 56.33, H: 3.68, N: 10.95; 測定値(%): C: 55.91, H: 3.69, N: 10.79.
【０１０９】
実施例３８  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 198 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.07-8.09(d, J=8.5Hz, 1, Ar-H), 7.98-8.01(m, 2, Ar-H); 7.56-7.86(m, 7, Ar-H); MS(EI): m/e 364 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C18H13ClF3N3・HCl); 計算値(%): C: 54.02, H: 3.53, N: 10.50; 測定値(%): C: 54.16, H: 3.52, N: 10.35.
【０１１０】
実施例３９  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 234 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.10-8.12(d, J=9Hz, 1, Ar-H), 7.97-8.01(m, 3, Ar-H); 7.86(s, 1, Ar-H); 7.56-7.70(m, 5, Ar-H); MS(EI): m/e 408 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C18H13BrF3N3・HCl); 計算値(%): C: 48.62, H: 3.17, N: 9.45;測定値(%): C: 48.49, H: 3.11, N: 9.18.
【０１１１】
実施例４０  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＳＣＨ3 、Ｒ4 ＝ＣＦ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 210 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.11-8.14(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.98-8.01(d, J=7Hz, 2, Ar-H); 7.55-7.73(m, 7, Ar-H); 2.62(3, s, S-CH3); MS(EI): m/e 375 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C19H16F3N3S・HCl);計算値(%): C: 55.41, H: 4.16, N: 10.20; 測定値(%): C: 55.27, H: 4.18, N: 10.90.
【０１１２】
実施例４１  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 194 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.06-8.09(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.96-8.00(m, 2, Ar-H); 7.52-7.69(m, 4, Ar-H); 7.14-7.20(m, 2, Ar-H); 7.02-7.05(dd, J=8.5Hz, 1, Ar-H); 3.94(s, 3, OCH3); 2.29(3, s, Ar-CH3); 分析値: (C19H19N3O・HCl);計算値(%): C: 66.76, H: 5.90, N: 12.29; 測定値(%): C: 66.25, H: 5.89, N: 12.23.
【０１１３】
実施例４２  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 154 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.07-8.10(d, J=9Hz, 1, Ar-H), 7.97-8.01(m, 2, Ar-H); 7.57-7.69(m, 4, Ar-H); 7.47-7.50(d, J=8Hz, 1, Ar-H); 7.13-7.35(m, 2, Ar-H); 2.63-2.71(q, J=7.5Hz, 2, CH2); 1.21-1.26(t, J=8Hz, 3, CH3); MS(EI): m/e 324 (M+遊離塩基として).
【０１１４】
実施例４３  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp: 233 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.97-8.02(m, 3, Ar-H), 7.52-7.63(m, 6, Ar-H); 7.31-7.34(d,J=8Hz, 1, Ar-H); 3.51(br s, 3, N-CH3); 2.67-2.74(q, J=7.5Hz, 2, CH2); 1.24-1.29(t, J=8Hz, 3, CH3); MS(EI): m/e 338 (M+遊離塩基として);分析値: (C20H20ClN3・HCl); 計算値(%): C: 64.18, H: 5.65, N: 11.23; 測定値(%): C: 63.96, H: 5.83, N: 11.25.
【０１１５】
実施例４４  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); 1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.09-7.22(m, 10H, Ar-H), 2.67(q, J=7.5Hz, 2H, CH2); 1.24(t, J=7.5Hz, 3H, CH3).
【０１１６】
実施例４５  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); 1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.05-7.19(m, 10H, Ar-H), 2.65(q, J=7.5Hz, 2H, CH2); 1.23(t, J=7.5Hz, 3H, CH3).
【０１１７】
実施例４６  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 145-146 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.09-7.22(m, 10H, Ar-H), 2.67(q, J=7.5Hz, 2H, CH2); 1.24(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 367 (M+遊離塩基として).
【０１１８】
実施例４７  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｆ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 100-101 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.05-7.19(m, 10H, Ar-H), 2.65(q, J=7.5Hz, 2H, CH2); 1.23(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 307.1   (M+遊離塩基として);分析値: (C19H18FN3・HCl);計算値(%): C: 66.37, H: 5.57, N: 12.22; 測定値(%): C: 66.21, H: 5.50, N: 12.17.
【０１１９】
実施例４８  Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝８−キノリニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
黄色固体; mp: 150 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.98-8.00 (dd, 1, Ar-H), 8.40-8.44(dd, 1, Ar-H); 7.93-7.96(d, 1, Ar-H); 7.82-7.84(d, 1, Ar-H); 7.61-7.68(m, 2, Ar-H); 7.38-7.44(m, 3, Ar-H); 7.21-7.22(d, 1, Ar-H); 3.30(s, 3, CH3); MS(EI): m/e 310 (M+遊離塩基として).
【０１２０】
実施例４９  Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝８−キノリニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
褐色固体; mp: 167 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.40-9.25(m, 2, Ar-H), 7.27-8.34(m, 7, Ar-H); 2.65-2.72(q, 2, CH2); 1.22-1.27(t, 3, CH3); MS(EI): m/e 324 (M+ 遊離塩基として).
【０１２１】
実施例５０  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、Ｒ5 ＝４−Ｃｌ、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 164-165 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.79-7.23(m, 6H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 335.0 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C16H16Cl3N3・HCl・1/2H2O); 計算値(%): C: 47.78, H: 4.51, N: 10.45; 測定値(%): C: 47.93, H: 4.63, N: 10.33.
【０１２２】
実施例５１  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、Ｒ5 ＝４−Ｃｌ、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 82-83 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.63-7.18(m, 6H, Ar-H), 2.63(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.6Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 341 (M+ 遊離塩基として).
【０１２３】
実施例５２  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２，４，５−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、Ｒ5 ＝４−Ｃｌ、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 238-239 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.08-7.58(m, 10H, Ar-H); MS(EI): m/e 363 (M+遊離塩基として);分析値: (C17H12Cl3N3・HCl);計算値(%): C: 50.9, H: 3.29, N: 10.48;測定値(%): C: 51.11, H: 3.33, N: 10.63.
【０１２４】
実施例５３  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ3 Ｓ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.5(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 90-92℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)7.64-7.15(m, Ar-H, 7H); 3.49(s, CH3, 3H), 2.70(q, J=7.4Hz, 2H, CH2), 2.47(s, SCH3, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 377 (M+: C17H20N3Br1S1);分析値: (C17H20N3Br1S1・HCl);計算値(%): C: 49.23 H: 5.1, N: 10.13; 測定値(%): C: 49.30, H: 5.28, N: 10.28.
【０１２５】
実施例５４  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 200-201 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.55-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, NCH3), 2.52(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 339 (M+遊離塩基とて): (C15H15Cl2N3S・HCl);計算値(%): C: 47.82 H: 4.28, N: 11.15;測定値(%): C: 47.66, H: 4.26, N: 11.34.
【０１２６】
実施例５５  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 239-240 ℃；1H NMR: δ(ppm)7.70-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, NCH3), 2.53(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 429 (M+遊離塩基として);分析値: (C15H15Br2N3S・HCl); 計算値(%): C: 38.69, H: 3.46, N: 9.02;測定値(%): C: 38.65, H: 3.60, N: 8.98.
【０１２７】
実施例５６  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 212-213 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.45-7.19(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.68(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 2.51(s, 3H, SCH3), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 333 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H20ClN3S・HCl);計算値(%): C: 55.14, H: 5.72, N: 11.35; 測定値(%): C: 55.29, H: 5.81, N: 11.36.
【０１２８】
実施例５７  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.25(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 203-204℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.50-7.18(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.52(s, 3H, SCH3), 2.49(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 351 (M+遊離塩基として);分析値: (C16H18ClN3S2・HCl); 計算値(%): C: 49.48, H: 4.93, N: 10.82; 測定値(%): C: 49.41, H: 5.07, N: 10.81.
【０１２９】
実施例５８  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.43(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 174-175 ℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)7.65-7.15(m, Ar-H, 7H), 3.49(s, CH3, 3H), 2.52(s, SCH3, 3H), 2.49(s, SCH3, 3H); HRMS: 395.0120(計算値: 395.0126としてC16H18N3BrS2); HPLC: 98.47%.
【０１３０】
実施例５９  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 199-200 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.65-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.64(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 2.52(s, 3H, SCH3), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 378 (M+ 遊離塩基として);分析値:   (C17H20BrN3S・HCl);計算値(%): C: 49.23, H: 5.10, N: 10.13; 測定値(%): C: 49.39, H: 5.01, N: 10.02.
【０１３１】
実施例６０  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｃｌ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 209-210 ℃；1H NMR: δ(ppm)7.86-7.39(m, 7H, Ar-H), 3.54(s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 361 (M+遊離塩基として);分析値: (C15H12Cl2F3N3・HCl);計算値(%): C: 45.19, H: 3.29, N: 10.54; 測定値(%): C: 45.31, H: 3.50, N: 10.61.
【０１３２】
実施例６１  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 233-234 ℃；1H NMR: δ(ppm)7.90-7.45(m, 7H, Ar-H), 3.54(s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 449 (M+遊離塩基として);分析値: (C15H12Br2F3N3・HCl);計算値(%): C: 36.93, H: 2.69, N: 8.62;測定値(%): C: 37.00, H: 2.70, N: 8.56.
【０１３３】
実施例６２  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 156-157 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.90-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 373 (M+遊離塩基として);分析値: (C16H15ClF3N3S2・HCl); 計算値(%): C: 46.84, H: 3.93, N: 10.24; 測定値(%): C: 46.78, H: 4.07, N: 10.12.
【０１３４】
実施例６３  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 164-165 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.83-7.19(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.65(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); MS(EI): m/e 355 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C17H17ClF3N3・HCl); 計算値(%): C: 52.06, H: 4.63, N: 10.71; 測定値(%): C: 52.14, H: 4.79, N: 10.66.
【０１３５】
実施例６４  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 121-122 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.87-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, CH3); MS(EI): m/e 419 (M+遊離塩基として);分析値: (C16H15BrF3N3S・HCl);計算値(%): C: 42.26, H: 3.5, N: 9.24; 測定値(%): C: 42.27, H: 3.70, N: 9.06.
【０１３６】
実施例６５  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 95-96 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.70-6.75(m, 7H, Ar-H), 3.47(s, 3H, CH3), 2.58 (q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), ; MS(EI): m/e  401 (M+遊離塩基として);分析値: (C17H17BrF3N3・HCl); 計算値(%): C: 46.76, H: 4.15, N: 9.62;測定値(%): C: 46.57, H: 4.43, N: 9.38.
【０１３７】
実施例６６  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−ブロモフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2); mp: 244-245 ℃；1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.80-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 385 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C15H15BrClN3S・HCl);計算値(%): C: 42.78, H: 3.83, N: 9.98;測定値(%): C: 42.85, H: 3.99, N: 9.80.
【０１３８】
実施例６７  Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメトキシフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｂｒ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.36(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 74-75 ℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)7.63-7.15(m, Ar-H, 7H), 3.30(s, CH3, 3H), 2.64(m, CH2, 2H), 1.23(t, CH3, J=7.45Hz, 3H); MS(EI): m/e 416.0 (M+: C17H17N3BrOF3); 分析値: (C17H17N3BrOF3・HCl);計算値(%): C: 45.10, H: 4.01, N: 9.28;測定値(%): C: 45.31, H: 4.15, N: 9.09.
【０１３９】
実施例６８  Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−トリフルオロメトキシフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.55(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 188-189 ℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)7.80-7.40(m, Ar-H, 7H), 3.52(s, CH3, 3H); MS(EI): m/e 467.80 (M+: C15H12N3Br2OF3); 分析値: (C15H12N3Br2OF3・HCl); 計算値(%): C: 35.78, H: 2.60, N: 8.34;測定値(%): C: 35.72, H: 2.75, N: 8.26.
【０１４０】
実施例６９  Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式II：Ｒ＝３−メチルスルホニルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.47(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 245-246 ℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)8.15-7.45(m, Ar-H, 7H), 3.56(s, CH3, 3H), 3.17(s, CH3, 3H); MS(EI): m/e 462 (M+: C15H15N3Br2SO2);分析値: (C15H15N3Br2SO2・HCl); 計算値(%): C: 36.20, H: 3.24, N: 8.44;測定値(%): C: 35.98, H: 3.11, N: 8.36.
【０１４１】
実施例７０  Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，５−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式II：Ｒ＝３−メチルスルフィニルフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｂｒ、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC: Rf=0.52(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1); mp: 169-170 ℃；1H NMR(CD3OD):δ(ppm)7.90-7.45(m, Ar-H, 7H), 3.55(s, CH3, 3H), 2,85(s, CH3, 3H); MS(EI): m/e 446 (M+: C15H15N3Br2SO); 分析値: (C15H15N3Br2SO・HCl);計算値(%): C: 37.41, H: 3.35, N: 8.72;測定値(%): C: 37.15, H: 3.46, N: 8.38.
【０１４２】
実施例７１  Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝ヨードフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
mp: 61-63 ℃．
【０１４３】
実施例７２  Ｎ−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−ヨードフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−ヨードフェニル、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体; mp 76-77℃; Rf=0.28(10:1 CHCl3/MeOH); 1H NMR(300MHz, CD3OD):δ(ppm)7.76-7.78(m, 1H, Ar-H), 7.52-7.56(m, 1H, Ar-H), 7.39-7.42(d, J=6Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.36(m, 1H, Ar-H), 7.08-7.22(m, 3H, Ar-H), 3.30(q, 2H, CH2), 1.20-1.30 (t, 3H, CH3); MS(EI): m/e 400 (M+ 遊離塩基として);分析値: (C15H16Cl2IN3・HCl); 計算値(%): C: 41.31, H: 3.70, N: 9.63;測定値(%): C: 44.60, H: 3.96, N: 9.59.
【０１４４】
実施例７３  Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式Ｉ：Ｒ＝３−ヨードフェニル、Ｒ1 ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃｌ、Ｒ4 ＝ＳＣＨ3 、ｎ＝０の塩酸塩）
褐色固体; mp 61-63℃; Rf=0.24(10:1 CHCl3/MeOH); 1H NMR(300MHz, CD3OD):δ7.74-7.75(3, 1H, Ar-H), 7.58-7.62 (dt, 1H, Ar-H), 7.30-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.14-7.19(t, 1H, Ar-H), 6.92-6.97(m, 2H, Ar-H), 3.36(s, 3H, N-CH3), 2.46(s, 3H, SCH3); MS(EI): m/e 432 (M+遊離塩基として);分析値: (C15H15ClN3S・HCl・Et2O); 計算値(%): C: 40.76 H: 4.33, N:8.20;測定値(%): C: 44.37, H: 4.69, N: 8.58.
【０１４５】
実施例７４ ＰＣＰ放射性リガンド結合アッセイ
受容体の供給源としてラットの脳膜を使用してＰＣＰ受容体結合アッセイを行った。ＰＣＰ受容体を標識するために使用した放射性リガンドは、［ 3Ｈ］ＭＫ−８０１であった。
［ 3Ｈ］ＭＫ−８０１の合成とＰＣＰ受容体結合アッセイのプロトコールは、J.F.W. Keanaら, Life Sci., 43:965-973 (1988)に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールで、ラットの脳膜を準備して「洗剤処理膜」（D.E. Murphy ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 240:778-784 (1987)）についての記載のように使用し、タンパク質濃度１０mg/ml で−７０℃で保存した。−７０℃のこの膜の保存（１ケ月）は、受容体数又は［ 3Ｈ］ＭＫ−８０１に対する親和性に何の影響も与えなかった。
ラットの膜を用いるアッセイのために、解凍した膜を０．０１％トリトンＸ−１００で１mg/ml にして１５分間３２℃でインキュベートし、次いで遠心分離により３回洗浄して内因性のアミノ酸濃度を低下させて、最後にアッセイ用緩衝液に再懸濁した。［ 3Ｈ］ＭＫ−８０１結合を最大に促進するために、グリシンとＬ−グルタミン酸塩を各々添加して最終濃度１μM に戻した。このアッセイ液は膜４００μl 、及び緩衝液又は未標識薬剤５０μl を含有していた。
［ 3Ｈ］ＭＫ−８０１結合のために、放射性リガンド１nmをラットの脳膜２００μg/mlと一緒に室温で４時間インキュベートした。Brandel の４８ウェル細胞ハーベスター（Brandel 、ゲーザースバーグ（Gaithersburg）、メリーランド州）を使用して０．０５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬したWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを通しての真空下で迅速に濾過して、全てのアッセイを停止した。このフィルターを冷５mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）５mLで３回洗浄した。各フィルターをサイトシント（Cytoscint ）（ICN Biomedicals 、コスタメサ（Costa Mesa）、カリフォルニア州）１０mLに懸濁して、計数効率５０％で液体シンチレーション分光測光により放射活性を測定した。非特異結合は、１０μM のＭＫ−８０１又は１００μM のＰＣＰの存在下で残っているものと定義した。
飽和データを評価して、J.B. FischerとA. Schonbrunn （J.Biol. Chem., 263:2808-2816 (1988) ）の記載のようにＩＣ50値を決定した。ＩＣ50値からCheng ら, Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973)の記載のようにＫi 値を求めた。
アッセイの結果を実施例７５の後の第Ｉ表に示したが、ここで試験化合物（即ち、化合物１〜８３として定義される化合物）の一般式を第Ｉ表の最初に示し、各化合物の特定の置換基をこの表内に記載した。
【０１４６】
実施例７５ シグマ受容体結合アッセイ
方法：  E. Weberら, P.N.A.S. (USA), 83:8784-8788 (1986) の記載のように、モルモットの脳膜ホモジネートと放射性リガンド［ 3Ｈ］ＤＴＧを使用するシグマ受容体結合アッセイを行った。簡単に述べると、凍結した全モルモット脳（Biotrol 、インディアナポリス、インディアナ州）を、Brinkmanのポリトロン（polytron）を使用して氷冷３２０mMショ糖１０倍量（ｗ／ｖ）でホモジナイズした。このホモジネートを１０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離した。上澄液を２０，０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離した。生じたペレットをｐＨ７．４の５０mMトリス／ＨＣｌ緩衝液１０倍量（最初の）に再懸濁して、２０，０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離した。生じたペレットを氷冷５０mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）５倍量（最初の）に再懸濁して、タンパク質濃度３mg/ml が得られるように最終容量を調整した。検出可能な結合の損失なしに、２０mL分注画分を使用するまで−７０℃で保存した。
［ 3Ｈ］ＤＴＧ結合アッセイのために、凍結した膜懸濁液を解凍し、５０mMトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で１：３希釈した。１２×７５mmポリスチレン試験管に希釈膜懸濁液０．８mL、最終濃度１．４nMが得られるように［ 3Ｈ］ＤＴＧ（デュポン／ＮＥＮ）０．１mL、及び未標識薬剤又は緩衝液０．１mLを添加した。１mL最終インキュベーション容量中のタンパク質濃度は、脳組織（元の湿潤重量）３２mg及び特異的結合のための線形範囲内の組織濃度に対応する８００μg/mlであった。非特異結合は、１０μM ハロペリドールの存在下で残っているものと定義した。氷冷５０mMトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４mLの添加と、４８ウェル細胞ハーベスター（Brandel ）を使用するWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す真空下での膜懸濁液の迅速濾過により、室温で９０分後インキュベーションを終了させた。このフィルターを５０mMトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４mLで２回洗浄した。各フィルターをサイトシント（Cytoscint ）（ICI ）１０mLに懸濁して、計数効率約５０％で液体シンチレーション分光測光により放射活性を測定した。非線形回帰分析によりＩＣ50値を決定した。特定の構造の試験化合物各々について、下記第Ｉ表に結果を示した。第Ｉ表で、「ＮＴ」という表示は、その化合物をそこに特定されたアッセイで試験していないことを示す。
【０１４７】
【表１】
2004285073.tif 000007
【０１４８】
【表２】
2004285073.tif 000008
【０１４９】
【表３】
2004285073.tif 000009
【０１５０】
実施例７６  中枢神経系へのＮＭＤＡ誘発性興奮毒性損傷に対する保護についてのインビボ（生体内）アッセイ
本発明の化合物のインビボ活性を第II表に要約し、下記のプロトコールにより得られたデータにより具体的に示した。生後７日の新生児ラットをメトファン（metophane ）吸入麻酔で４〜６分間麻酔して、定位装置に挿入し、５０mMのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）０．５μl を筋原繊維内注射した。ＮＭＤＡ注射の１５分後、第II表に記載した構造のＮＭＤＡ拮抗物質１０、３０又は６０μmol/kgを、新生児ラットに腹腔内注射した。新生児ラットを母親のもとに戻して、苦しみ（例えば、呼吸機能低下）の徴候を観察した。５日後、ラットをＣＯ2 で麻酔し、次いで断頭した；それらの脳を取り出し、秤量して神経保護の程度を測定した。ＮＭＤＡ注射は脳発達の遅延（壊死を含む）をもたらすため、注射した半球と注射していない半球の重量で表して、重量測定により効果を測定することができる。神経保護の用量作用曲線を作成するために、１つの化合物を各々３用量づつ２群の新生児ラットを使用した。各試験化合物の化学構造を下記に記載し、化合物の一般式を第II表の最初に示し、特定の置換基を表中に記載した。第II表は、１）各試験化合物についてのＥＤ80、即ち、中枢神経系への損傷に対する最大保護の８０％を提供する化合物の用量；及び２）μmol ／キログラム被験体の体重で表された指定用量により提供された中枢神経系への損傷に対する最大保護パーセント（％）を開示している。
【０１５１】
【表４】
2004285073.tif 000010
【０１５２】
本発明は、好適な実施態様に関して詳細に記載された。しかし、本開示を考察すれば、当業者であれば、本発明の精神と範囲内で修飾と改善を加え得ることが理解されるであろう。