(57)【要約】【課題】トランス体含有量の少ない高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを、簡便に工業的に得る新しい方法の開発。【解決手段】式（１）【化１】2004131399.tif 000007で表されるシス−ヘキサヒドロフタルイミドを、活性化剤で活性化された水素化ホウ素ナトリウムを用いて、分子の立体構造を維持したまま還元することを特徴とする、式（２）【化２】2004131399.tif 000008で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。【効果】反応による異性化が殆ど起きず、原料シス−ヘキサヒドロフタルイミド分子の立体構造を維持したままの生成物が得られる。本発明方法は、トランス体を殆ど含まないシス−ヘキサヒドロイソインドリンを、収率、純度共に良く、しかも簡便な操作で製造でき、しかも溶媒の回収再使用も可能であり、経済的であり、且つ、フッ素含有廃水も出ないので廃水処理の負荷が少なく環境にも優しく、使用原料も安価で経済的であり、工業的な利用価値が高い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004131399.tif 000005
で表されるシス−ヘキサヒドロフタルイミドを、酸又はハロゲンの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする、式（２）
【化２】
2004131399.tif 000006
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【請求項２】
酸が、無機酸又は有機スルホン酸である、請求項１記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【請求項３】
ハロゲンが、塩素、臭素またはヨウ素である、請求項１記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明はシス−ヘキサヒドロフタルイミドを、水素化ホウ素ナトリウムで還元する事による、医薬品中間体として有用な、トランス体含有量の少ない高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造法に関する。さらに詳細には、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを、酸またはハロゲンの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
【０００４】
従来、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、シス−ヘキサヒドロイソインドリンを得る方法が知られている（特許文献１参照）。この三フッ化ホウ素エーテル錯体を用いる方法では、反応が、水分による影響を受けやすい上（例えば、水分の影響により反応が進行しなくなる場合があり、反応の再現性が低い等。）、フッ素含有廃水が副生するという問題を伴い、該廃水中のフッ素の処理が必要になるという点で、工業的に不向きな反応であった。更に、使用する三フッ化ホウ素エーテル錯体が高価であり、この点においても工業的生産への適用において不利である。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２８７６４８号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、上記の如き従来技術の持つ欠点を解決した、高純度（トランス−ヘキサヒドロイソインドリン（以下、単に「トランス体」と記載することがある。）含有量の少ない）の、シス−ヘキサヒドロイソインドリンを工業的に簡便に安価に得る新しい方法の開発が望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記のような状況に鑑み、本発明者が、水素化ホウ素ナトリウムを用いた、シス−ヘキサヒドロフタルイミドの還元における、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応について鋭意研究を重ねた結果、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを、酸またはハロゲンの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、トランス体含量の少ない高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造することが可能であり、上記課題を解決できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００８】
【発明の実施の形態】
即ち本発明は、下記〔１〕乃至〔７〕項記載の発明を提供するものである。
【０００９】
〔１〕式（１）
【００１０】
【化３】
2004131399.tif 000002
【００１１】
で表されるシス−ヘキサヒドロフタルイミドを、酸又はハロゲンの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする、式（２）
【００１２】
【化４】
2004131399.tif 000003
【００１３】
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１４】
〔２〕シス−ヘキサヒドロフタルイミドの水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元を、酸存在下で行うものである、〔１〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１５】
〔３〕シス−ヘキサヒドロフタルイミドの水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元を、ハロゲン存在下で行うものである、〔１〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１６】
〔４〕酸が、無機酸又は有機スルホン酸である、〔１〕又は〔２〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１７】
〔５〕酸が、無機酸である、〔１〕又は〔２〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１８】
〔６〕酸が、硫酸又は塩酸である、〔１〕又は〔２〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００１９】
〔７〕酸が、硫酸である、〔１〕又は〔２〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００２０】
〔８〕ハロゲンが、塩素、臭素またはヨウ素である、〔１〕又は〔３〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００２１】
〔９〕ハロゲンが、塩素である、〔１〕又は〔３〕項記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、式（１）のシス−ヘキサヒドロフタルイミドを、酸又はハロゲンの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、医薬品中間体等として有用な、トランス体含量の少ない高純度の、式（２）のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造する方法であり、分子の立体構造を維持したまま（即ち、式（１）のシス−ヘキサヒドロフタルイミドが有する２つの不斉炭素の立体構造を維持したまま）還元反応が進行する。
【００２４】
〔１〕記載の本発明方法について説明する。
【００２５】
本発明の製造方法において原料として使用する、シス−ヘキサヒドロフタルイミドは、例えばシス−ヘキサヒドロフタル酸無水物と尿素を加熱還流することにより製造することができる。
【００２６】
本発明の製造方法において使用される水素化ホウ素ナトリウムの量は、シス−ヘキサヒドロフタルイミドに対して、２〜１０倍モル、好ましくは２．３〜８倍モル、さらに好ましくは３〜６倍モルである。
【００２７】
本発明の製造方法においては、水素化ホウ素ナトリウムを用いる反応を、酸又はハロゲン存在下で反応を行う。
【００２８】
本発明の製造方法において使用される酸は、無機酸（例えば、硫酸、塩化水素、硝酸、リン酸等を包含する。）；あるいは有機酸（例えば、メタンスルホン酸等に代表される炭素数１乃至６（以下、炭素数についてはこの場合では「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸等に代表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲン等の置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸を包含する、有機スルホン酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等に代表される、カルボン酸等を包含する。）の何れでもよいが、好ましくは無機酸を例示でき、特に好ましくは硫酸、又は塩化水素が挙げられ、中でもとりわけ硫酸が好ましい。該酸の使用量は、水素化ホウ素ナトリウムに対して、一価の酸を使用する場合においては水素化ホウ素ナトリウムに対して０．８〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．５倍モル用いればよく、二価の酸を使用する場合においては、その半分の量（水素化ホウ素ナトリウムに対して０．４〜１．０モル、好ましくは０．５〜０．７５倍モル）でよい。
【００２９】
本発明の製造方法において使用されるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素を例示することができ、好ましくは塩素を挙げられる。該ハロゲンの使用量は、使用する水素化ホウ素ナトリウムに対して、０．３〜０．８倍モル、好ましくは０．５〜０．６倍モルが好ましい。
【００３０】
本発明方法においては、水素化ナトリウムは、予め酸又はハロゲンを用いて反応系とは別の系で混合しておいたものを用いることもできるが、工業的な操作上の利便性の点からは、水素化ホウ素ナトリウム、及び、酸又はハロゲン化剤を、原料と一緒に反応系内に加えて、反応を進める方法が簡便であり、好ましい。
【００３１】
本発明の製造方法において使用される溶媒としては反応に不活性かつ反応を阻害しないものであれば特に限定されること無く、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒を例示できるが、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒が挙げられる。反応に使用する該溶媒の量は、反応系が攪拌可能であれば特に限定されないが、好ましくは式（１）のシス−ヘキサヒドロフタルイミド１モルに対して、１０００〜３０００ｍｌ、好ましくは１５００〜２０００ｍｌの範囲を例示できる。
【００３２】
本発明の製造方法においては、反応終了後の溶媒は、反応系内から回収した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、分液するという簡単な処理を行うだけで、リサイクルして再使用することが可能である。
【００３３】
本発明の製造方法における反応温度は、０℃〜還流温度、好ましくは３０℃〜７０℃である。
【００３４】
本発明の製造方法における反応時間は２〜２４時間で行われ、通常、４〜８時間程度で反応は終了する。
【００３５】
【発明の効果】
本発明方法により、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、反応による異性化（シス−ヘキサヒドロフタルイミドからのトランス体（トランス−ヘキサヒドロイソインドリン）の生成）が殆ど起きず、原料シス−ヘキサヒドロフタルイミド分子の立体構造を維持したままの目的とするシス−ヘキサヒドロイソインドリンが得られる。本発明方法は、トランス体を殆ど含まないシス−ヘキサヒドロイソインドリンを、収率、純度共に良く、しかも簡便な操作で製造でき、しかも、本発明方法の反応終了後に回収した、水分を含んだ溶媒を再使用しても反応が進行するため、実際的には水分を含んだ回収溶媒の再使用も可能であり、且つフッ素含有廃水も出ないので廃水処理の負荷が少なく環境にも優しく、かつ使用する原料の価格も安価で経済的であり、工業的な利用価値が高い。
【００３６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３７】
参考例１：シス−ヘキサヒドロフタルイミドの製造
シス−ヘキサヒドロフタル酸無水物３０８．３ｇ（２．０ｍｏｌ）と尿素２７６．３ｇ（４．６ｍｏｌ、２．３当量）のキシレン１０００ｍｌ懸濁液を攪拌下、２時間、共沸脱水させた。反応液を５０℃付近まで冷却した後、水４００ｍｌを加え、室温まで冷却した。室温で１時間攪拌した後、析出した結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を水４００ｍｌで洗浄した。得られた粗結晶をメタノール１４００ｍｌから再結晶した。６８℃で一晩乾燥させることにより、シス−ヘキサフタルイミドを１８９．４ｇ（収率６１．８％）得た。得られたシス−ヘキサフタルイミドの結晶中のトランス体の含量は、ＨＰＬＣ分析の結果、検出限界以下（０．０５％以下）であった。
【００３８】
実施例１
水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（５００ｍｍｏｌ、５当量）とシス−ヘキサヒドロフタルイミド１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ、トランス異性体含量０．０５％以下）のＴＨＦ２００ｍｌ懸濁液に、９８％硫酸２４．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、系内が４０℃以下を保つようゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応液がゆっくりと還流する温度で３時間熟成した。反応液を室温まで冷却後、水２００ｍｌ、濃塩酸５０ｍｌを、順次、注意深く加え、室温で２時間熟成した。その様にして得られた均一溶液をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応収率は８８．０％（内部標準法）であった。反応液中のＴＨＦを減圧留去した後、トルエン８０ｍｌを加え、さらに氷冷下で攪拌しながら、４８％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌをｐＨが１１以上になるまで滴下した。そして分液の後、トルエン層を分取し、さらに水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出した。先のトルエン層と合わせて得られた、水３０ｍｌで洗浄した。得られたトルエン層に８５％リン酸１１．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びエタノール４０ｍｌを加えた後、共沸脱水した。析出した白色結晶を吸引ろ収後、エタノール３０ｍｌで洗浄した。５０℃で一昼夜乾燥させることにより、シス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸塩１９．５ｇ（収率＝７０％、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純分４５％＝８．８ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、トランス体の含量は０．０２％であった（トランス体含量の分析は、特開２００１−２６１６４４号公報記載の方法に従った。）。また、ろ液および洗浄エタノール中にシス−ヘキサヒドロイソインドリンが１．３ｇ（収率＝１０％相当）含まれていた。
【００３９】
実施例２
水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（５００ｍｍｏｌ、５当量）とシスヘキサヒドロフタルイミド１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ懸濁液に、約５．６ｌ（２５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の塩素ガスを、系内の温度が４０℃以下を保つようしながらゆっくりと吹き込んだ。反応液を室温まで冷却後、水２００ｍｌ、濃塩酸５０ｍｌを、順次、注意深く加え、室温で２時間熟成した。得られた均一溶液をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応収率は８５．０％（内部標準法）であった。反応液中のＴＨＦを減圧留去した後、トルエン８０ｍｌを加え、さらに氷冷下で攪拌しながら、４８％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌをｐＨが１１以上になるまで滴下した。そして分液した後、トルエン層を分取し、さらに水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出した。先のトルエン層と合わせて得られたトルエン層を、水３０ｍｌで洗浄した。トルエン層に８５％リン酸１１．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びエタノール４０ｍｌを加えた後、共沸脱水した。析出した白色結晶を吸引濾過した後、エタノール３０ｍｌで洗浄した。５０℃で一昼夜乾燥させることにより、シス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸塩１９．５ｇ（収率＝７０％、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純分４５％＝８．８ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、トランス体の含量は０．０２％であった（トランス体含量の分析は、特開２００１−２６１６４４号公報記載の方法に従った。）。また、濾液及び洗浄エタノール中に、シス−ヘキサヒドロイソインドリンが１．１ｇ（収率＝９％相当）含まれていた。
【００４０】
実施例３〜５
実施例１、２の、酸又はハロゲン、及び溶媒の組み合わせを、下記（表１）記載のものに変えた以外は、実施例１と同様にして、シス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造した。結果を（表１）に示す。なお、反応収率は、ガスクロマトグラフィー分析（内部標準法）の値で示した。
【００４１】
【表１】
2004131399.tif 000004
【００４２】
参考例２：ＴＨＦのリサイクル
実施例１で、反応終了後に回収された、水分８％を含むＴＨＦ１５０ｍｌを、４８％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌで３回洗浄し、リサイクルＴＨＦ１３０ｍｌを得た。水分は３０００ｐｐｍであった。
【００４３】
実施例６：リサイクルＴＨＦを用いての反応
水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（５００ｍｍｏｌ、５当量）とシス−ヘキサヒドロフタルイミド１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、参考例２記載の方法と同様に調製したリサイクルＴＨＦ（２００ｍｌ、水分３０００ｐｐｍ）に懸濁液した後、９８％硫酸２４．５ｇ（２．５当量）を、系内が４０℃以下を保つようゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応液がゆっくりと還流する温度で３時間熟成した。反応液を室温まで冷却後、水２００ｍｌ、濃塩酸５０ｍｌを、順次、注意深く加え、室温で２時間熟成した。得られた均一溶液をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応収率は８３．５％（内部標準法）であった。反応液中のＴＨＦを減圧留去した後、トルエン８０ｍｌを加え、さらに氷冷下で攪拌しながら、４８％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌをｐＨが１１以上になるまで滴下した。そして分液し、トルエン層を分取し、さらに水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出した。先のトルエン層と合わせて得られたトルエン層を、水３０ｍｌで洗浄した。トルエン層に８５％リン酸１１．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びエタノール４０ｍｌを加えた後、共沸脱水した。析出した白色結晶を吸引濾過した後、エタノール３０ｍｌで洗浄した。５０℃で一昼夜乾燥させることにより、シス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸塩１９．５ｇ（収率＝７０％、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純分４５％＝８．８ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析による分析の結果、トランス体の含量は０．０２％であった。なお、ろ液及び洗浄エタノール中に、シス−ヘキサヒドロイソインドリンが１．１ｇ（収率＝９％相当）含まれていた。
【００４４】
比較例１
水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（３００ｍｍｏｌ、５．０当量）を、参考例２記載の方法で調製したリサイクルＴＨＦ１００ｍｌ（水分３０００ｐｐｍ）に懸濁液し、氷冷下で攪拌しながら、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体ジエチルエーテル溶液１４９ｍｌ（ＢＦ３として５００ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合液にシス−ヘキサヒドロフタルイミド１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のリサイクルＴＨＦ１００ｍｌ（水分３０００ｐｐｍ）溶液を滴下した後、２４時間加熱還流したが、目的のシス−ヘキサヒドロイソインドリンはガスクロマトグラフィー分析上、痕跡程度生成していたことを認めたのみであった。