(57)【要約】【課題】痔疾治療用軟膏で最も広く用いられる油性基剤の軟膏は、一般的に水溶性薬物を溶解系で存在させにくい為、薬物の基剤からの放出が不十分である。また一方で、水溶性薬物の放出性を高める目的で水性成分を主体とする基剤中に水溶性薬物と同時に水難溶性薬物を配合することは困難であった。【解決手段】水難溶性薬物、水溶性薬物、多価アルコールおよび油性成分を含有し、ｐＨが４〜７の範囲であることを特徴とする痔疾治療用軟膏。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物、水溶性薬物、多価アルコールおよび油性成分を含有し、ｐＨが４〜７の範囲であることを特徴とする痔疾治療用軟膏。
【請求項２】
水難溶性薬物が、酢酸ヒドロコルチゾンおよび酢酸プレドニゾロンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の痔疾治療用軟膏。
【請求項３】
水溶性薬物が塩酸リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラヒゾロドリン、塩酸ナファゾリンおよびマレイン酸クロルフェニラミンからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の痔疾治療用軟膏。
【請求項４】
多価アルコールがプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１４５０からなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜３のいずれかに記載の痔疾治療用軟膏。
【請求項５】
油性成分が流動パラフィン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、オクチルドデカノール、ヘキシルドデカノール、メチルポリシロキサン等のシリコン油類からなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜４のいずれかに記載の痔疾治療用軟膏。
【請求項６】
さらに非イオン界面活性剤を配合した請求項１〜５のいずれかに記載の痔疾治療用軟膏。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物放出性に優れることから高い治療効果が期待でき、薬物の安定性も向上した痔疾治療用軟膏に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、痔疾に対する治療を目的として坐剤や軟膏が用いられてきており、種々の技術が開示されている。一般的に、内痔の治療に坐剤が使用されるのに対して、軟膏は肛門部の外痔の治療に使用され、副腎皮質ステロイドに代表される抗炎症剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、殺菌剤、清涼化剤等の薬物が配合されている。
【０００３】
従来、痔疾用軟膏は油成分が患部を保護する効果に期待することから油性基剤に薬物を配合したものが多く、具体的には、白色ワセリン、流動パラフィン、デキストリン脂肪酸エステルなどから構成される基剤に薬物を配合しているものが一般的である（特許文献１）。
【０００４】
痔疾用軟膏の効き目を高めるためには、痔の主訴である痛みを和らげる鎮痛成分を速やかに放出することが重要である。また、十分な抗炎症作用を確保するために血管収縮剤を速やかに放出し、痔の腫れの症状に対して即効性を有する薬剤が望まれている。
【特許文献１】特開平７−３０４６６９号公報
【発明が解決しようとする課題】
一般に、痔疾治療用軟膏で最も広く用いられる油性基剤の軟膏は、水溶性薬物を溶解系で存在させにくい為、薬物が基剤から放出されにくい性質がある。また一方で、水溶性薬物の放出性を高める目的で水性成分を主体とする基剤中に水溶性薬物を配合すると、薬物が相互作用を発生しやすく、ある種の薬物の安定性が不十分であることがわかった。
【０００５】
本発明は、痔疾用の基剤からの水難溶性薬物の薬物放出性を維持しつつ、水溶性薬物の薬物放出性を高めることにより高い治療効果が期待され、かつ薬物の安定性にも優れた痔疾用軟膏を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため種々検討した結果、水難溶性薬物、水溶性薬物を配合し、基剤成分として多価アルコールを含有するクリーム基剤をベースにして、ｐＨを特定の範囲に調整することにより、薬物放出性に優れ、薬物の安定性に優れた軟膏剤が得られることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、水難溶性薬物、水溶性薬物、多価アルコールおよび油性成分を含有し、ｐＨが４〜７の範囲であることを特徴とする痔疾治療用軟膏である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で水溶性薬物とは、水への溶解度が比較的高い薬物のことであり、リドカインの塩、ジフェンヒドラミンの塩、テトラヒドロゾリンの塩、ナファゾリンの塩またはクロルフェニラミンの塩が好適に用いられる。水溶性薬物の塩を形成する酸としては、塩酸、マレイン酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、乳酸など、有機酸、無機酸のいずれも用いることができる。
【０００９】
本発明で用いる水溶性薬物の好ましい具体的な例としては、塩酸リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラヒゾロドリン、塩酸ナファゾリンおよびマレイン酸クロルフェニラミンがあげられる。これらの薬物は２種以上同時に配合することもできる。
【００１０】
本発明で水溶性薬物の配合量は、通常の配合量であれば本発明の効果を損ねることなく配合することができるが、塩酸リドカインの配合量は、軟膏全体の０．５〜１０．０質量％が好ましく、１．０〜５．０質量％がさらに好ましい。塩酸ジフェンヒドラミンの配合量は０．０５〜１０．０質量％が好ましく、０．１〜５．０質量％がさらに好ましい。塩酸テトラヒゾロドリンおよび塩酸ナファゾリンの配合量は、０．００５〜０．５質量％が好ましく、０．０１〜０．１質量％がさらに好ましい。マレイン酸クロルフェニラミンの配合量は０．００５〜５．０質量％が好ましく、０．０１〜０．５質量％がさらに好ましい。
【００１１】
本発明の水難溶性薬物とは、痔疾治療に用いる成分のうち水への溶解度が低いものであり、中でも抗炎症成分である副腎皮質ステロイドが好ましい。
【００１２】
本発明で用いる副腎皮質ステロイドとしては酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなどが好ましく、特に、酢酸ヒドロコルチゾンまたは酢酸プレドニゾロンが好ましい。副腎皮質ステロイドの配合量は０．０１〜５．０質量％が好ましい。
【００１３】
本発明で使用する多価アルコールとしてはプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール３００、マクロゴール４００およびマクロゴール１４５０から選ばれる１種または２種以上が好ましい。多価アルコールの配合量は軟膏全体の５〜５０質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましい。
【００１４】
本発明で使用する油性成分として好ましいものとしては、流動パラフィン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、オクチルドデカノール、ヘキシルドデカノール、メチルポリシロキサン等のシリコン油類などがあげられる。
【００１５】
油性成分の配合量は軟膏全体の０．０１〜２０質量％が好ましく、０．０５〜１５質量％がより好ましい。
【００１６】
本発明では非イオン界面活性剤を配合すると、水難溶性薬物の多価アルコールへの溶解補助剤として作用し、また、水と油性成分あるいは水、多価アルコールと油性成分を乳化する乳化剤として作用することから薬物溶解性の点で好ましい。
【００１７】
本発明で使用する非イオン界面活性剤としては、アジピン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリドなどのグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリオキシソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００１８】
非イオン界面活性剤の配合量は軟膏全体の０．１〜５０質量％が好ましく、１〜４０質量％がより好ましい。
【００１９】
本発明では、水溶性薬物の溶媒として製剤中に水を配合する必要がある。水の配合量は製剤全体の１〜５０質量％が好ましく、２０〜４５質量％がより好ましい。
【００２０】
本発明の製剤は、必要に応じてｐＨ調節剤を加え、ｐＨを４．０〜７．０に調整する必要があるが、中でもｐＨ５．０〜６．０が好ましい。成分の放出性、安定性の他、塗布した際に刺激等が少ない製剤にできるからである。
【００２１】
本発明の痔疾用軟膏はその使用目的により、抗炎症剤（グリチルレチン酸など）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、ヒノキチオールなど）、創傷治癒剤（アラントインなど）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸など）、生薬抽出物（ハマメリス、セイヨウトチノミなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、イソプロピルガレートなど）、金属イオン封鎖剤（エチレンジアミンテトラアセテートまたはその塩など）、清涼化剤（メントール、カンフルなど）、防腐剤（パラベン、安息香酸塩、デヒドロ酢酸、エリソルビン酸、ソルビン酸、フェノキシエタノールなど）、水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸ナトリウムなど）、色素、香料などを本発明の効果を損なわない限り配合することができる。
【００２２】
本発明の痔疾用軟膏は、通常の軟膏の他にクリームやゲルクリームの形態に製剤化することもできる。
【００２３】
本発明の痔疾用軟膏は、任意の液状および固形状の原料を幅広く使用でき、必要に応じて防腐剤、香料、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤など通常用いる基剤を使用して、一般的な方法、例えば第１４改正日本薬局方解説書　製剤総則２２．軟膏剤　Ａ−１０６頁に記載の方法などにより製造することができる。
【００２４】
その具体例としては以下のような製造方法があげられる。すなわち、油性成分および親油性の非イオン界面活性剤を７０〜８０℃で加温融解後、脂溶性薬物を配合する場合は、これに添加混合し油相とする。別に７０〜８０℃に加温した多価アルコールに水難溶性薬物を添加して混合し水相Ａとする。次に７０〜８０℃に加温した水に水溶性高分子、親水性の非イオン界面活性剤および水溶性薬物を添加して混合し水相Ｂとする。真空乳化装置を用い、油相に水相Ａおよび水相Ｂを順次投入して混合乳化し、室温まで冷却して製剤を得る。
【００２５】
【発明の効果】
本発明により、痔疾用軟膏基剤からの難溶性薬物の放出性を維持したまま水溶性薬物の薬物放出性を高めることができた。特に、鎮痛成分の初期放出が改善され、痔疾の主訴である痛みに対する高い治療効果が得られる。また、血管収縮剤の放出性を改善し、他の薬物の局所滞留性を高めることにより痔疾の諸症状に対する治療効果を向上させ、水難溶性薬物の安定な製剤を提供できる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（処方）
（難溶性薬物）
酢酸プレドニゾロン　　　　　　　０．１質量％
（水溶性薬物）
塩酸リドカイン　　　　　　　　　３．０
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　０．０５
（多価アルコール）
１，３−ブチレングリコール　　　１５．０
（油性成分）
ステアリルアルコール　　　　　　７．０
軽質流動パラフィン　　　　　　　２８．０
（非イオン界面活性剤（親油性））
モノステアリン酸グリセリン　　　４．０
（非イオン界面活性剤（親水性））
ホ゜リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　８．０
（ｐＨ調節剤）
クエン酸　　　　　　　　　　　　０．０３
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　適量（ｐＨ６．０に調整）
（水）
精製水　　　　　　　　　　　全量　１００
上記に示した処方の油性成分であるステアリルアルコール１０５ｇおよび親油性の非イオン界面活性剤であるモノステアリン酸グリセリン６０ｇを７０〜８０℃で加温融解混合し油相とした。別に、多価アルコールである１，３−ブチレングリコール２２５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌機を用い回転数７００ｒｐｍにて撹拌する中に、水難溶性薬物の酢酸プレドニゾロン１．５ｇを徐々に添加して１５分間混合した。その後、日本工業規格の標準ふるい１００号で篩過して水相Ａとした。
【００２７】
次に、精製水５２１．２５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌機を用い回転数７００ｒｐｍにて撹拌しながら、その中に親水性の非イオン界面活性剤であるホ゜リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　１２０ｇを加えて溶解し、更に水溶性薬物である塩酸リドカイン４５ｇおよび塩酸テトラヒドロゾリン０．７５ｇを添加して溶解し、更にｐＨ調節剤であるクエン酸０．４５ｇおよびクエン酸ナトリウム１．０５ｇを添加して溶解し水相Ｂとした。
【００２８】
本製剤の調製には真空乳化装置を用いた。温度７０〜８０℃で真空に保たれた乳化釜中で油相を回転数１２０ｒｐｍで撹拌しながら水相Ａおよび水相Ｂを順次投入した。ホモミキサー２５００ｒｐｍで５分間混合乳化し１２０ｒｐｍで３０分間撹拌した。その後、撹拌下室温まで冷却して本製剤を１４００ｇ得た。
【００２９】
実施例２
（処方）
（難溶性薬物）
酢酸ヒドロコルチゾン　　　　　　０．５質量％
（水溶性薬物）
塩酸リドカイン　　　　　　　　　３．０
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　０．０５
マレイン酸クロルフェニラミン　　０．２
セイヨウトチノキ種子エキス　　　０．５
（脂溶性薬物）
グリチルレチン酸　　　　　　　　１．５
ユーカリ油　　　　　　　　　　　０．５
（多価アルコール）
１，３−ブチレングリコール　　　１０．０
グリセリン　　　　　　　　　　　１０．０
（油性成分）
ステアリルアルコール　　　　　　３．０
セタノール　　　　　　　　　　　３．０
合成スクワラン　　　　　　　　　１５．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド　　　　１５．０
（非イオン界面活性剤（親油性））
モノステアリン酸グリセリン　　　８．０
ポリソルベート８０　　　　　　　　　１．０
（非イオン界面活性剤（親水性））
ホ゜リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　５．０
（ｐＨ調節剤）
クエン酸　　　　　　　　　　　　０．０３
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　適量（ｐＨ６．０に調整）
（水溶性高分子）
キサンタンガム　　　　　　　　　０．１
ヒトロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース　　　　　　　　０．２
（水）
精製水　　　　　　　　　　　全量　１００
（製造方法）
上記に示した処方につき、実施例１と同様の製造方法で本製剤を得た。なお、脂溶性薬物は７０〜８０℃で加温融解混合した油性成分に添加し、撹拌機を用い回転数７００ｒｐｍにて１５分間撹拌混合した後、日本工業規格の標準ふるい１００号で篩過して油相とした。水溶性高分子は水相Ｂに水溶性薬物添加前に加えた。
【００３０】
実施例３、４
【００３１】
【表１】
2004131472.tif 000002
【００３２】
（製造方法）
表１に示した処方につき、実施例３、４および比較例１を実施例１と同様の製造方法で製造した。ただし、各例はｐＨ調節剤を加え、表１の所定のｐＨに調整した。
【００３３】
比較例２、３については実施例１の製造に使用した真空乳化装置を用いて油性成分を温度９０℃回転数１２０ｒｐｍで加温混合した後、温度を６０〜７０℃に下げ脂溶性成分を添加溶解し、次に難溶性薬物および水溶性薬物を添加混合し、真空下回転数１２０ｒｐｍで３０分間撹拌後、室温まで冷却して製剤を得た。
【００３４】
試験例１
以下の方法で実施例３、４、比較例１および油性軟膏の比較例２、３の薬物放出試験を行った。
試験方法はセルロースチューブ透析法（吉野廣祐ら，薬剤学Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．２（１９８１），１０２−１１２）を準用して行い、装置には第１４改正日本薬局方解説書　一般試験法６６．溶出試験法（２）第２法（パドル法）Ｂ−６８０頁に記載の溶出試験器を用いた。セルロースチューブ（Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ、Ｓｉｚｅ３６　Ｖｉｓｋａｓｅ　Ｓａｌｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　和光純薬工業）の内部に一定量の製剤を入れ両端をクローサーで閉じたものを一定量のＰＢＳ溶液（ｐＨ　７．４）中に投入し、３７℃に保持しながらパドル回転数：５０ｒｐｍで撹拌した。このＰＢＳ溶液を一定時間毎にサンプリングして薬物放出量を測定した。定量はＨＰＬＣ法にて行った。
【００３５】
結果を図１および２に示した。
図から明らかなように、本発明の痔疾用軟膏は優れた薬物放出性を示すことがわかった。
【００３６】
試験例２
アルミチューブに充填した実施例３、４および比較例１を４０℃に保存し、経時的な薬物安定性を試験例１に準じ、評価した。薬物含量の測定はＨＰＬＣ法により実施した。
【００３７】
結果を図３および４に示した。
【００３８】
図から明らかなように、本発明の痔疾用軟膏は薬物の経時的な安定性に優れることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸リドカイン（比較例３はリドカイン）の放出性を示した図であり、縦軸に薬物放出率、横軸に時間を示した。
【図２】塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示した図であり、縦軸に薬物放出率、横軸に時間を示した。
【図３】酢酸ヒドロコルチゾンの安定性を示した図である。
【図４】塩酸テトラヒドロゾリンの安定性を示した図である。
【図１】
2004131472.tif 000003
【図２】
2004131472.tif 000004
【図３】
2004131472.tif 000005
【図４】
2004131472.tif 000006