(57)【要約】【課題】皮膚掻痒に対して優れた効果が得られる鎮痒剤を提供すること。【解決手段】エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする鎮痒剤である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とするエメダスチンの鎮痒作用増強方法。
【請求項２】
グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とするエメダスチンの鎮痒作用増強剤。
【請求項３】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする鎮痒剤。
【請求項４】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする鎮痒用経口投与組成物。
【請求項５】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）を含有することを特徴とする鎮痒用経口投与組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エメダスチンの鎮痒作用増強方法、当該作用増強剤、鎮痒剤および鎮痒用経口投与組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アトピー性皮膚炎、老人性皮膚掻痒症、蕁麻疹、湿疹、かぶれなどの皮膚疾患に伴う皮膚掻痒は、患者にとって非常に不快なものであり、日常生活に支障を来たすこともあることから、今日、社会的な問題にもなっている。皮膚掻痒は、掻痒部位に掻破などの刺激が加わることにより、その症状がさらに悪化し、より強い痒みを生じるという悪循環を招く。従って、上記のような皮膚疾患を治療していく上では、まず痒みを抑える処置を施すことが重要である。
皮膚掻痒に対する処置法としては、種々の内服療法や外用療法が知られている。例えば、内服療法では、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチンなどの抗ヒスタミン剤、トラニラスト、スプラタストなどの抗アレルギー剤などが利用される。外用療法では、ワセリン、尿素、ヘパリンなどの保湿剤、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド剤、クロタミトンなどの鎮痒剤、ジブカイン、リドカインなどの局所麻酔剤などが利用される。
これらの内服療法や外用療法は皮膚掻痒に対して一定の効果をもたらすものである。しかしながら、内服療法は皮膚掻痒に対する効果が必ずしも十分ではなく、外用療法は掻痒部位が局所的に特定できる場合には有効であるが、広範囲にわたって症状が誘発される場合には十分な処置ができないことが多いといった問題がある。
本発明者らは上記の点に鑑みて種々の検討を行うに当たり、抗ヒスタミン作用やケミカルメディエータ遊離抑制作用などを有するエメダスチンに着目した。エメダスチンはこれらの作用に基づき、アレルギー性鼻炎の他、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹などの皮膚疾患に対する内服薬として知られており、その皮膚掻痒に対する効果も、例えば、下記非特許文献１において確認されている。しかしながら、ここに記載されたエメダスチンの皮膚掻痒に対する効果は満足できるものではない。
【０００３】
【非特許文献１】
臨床医薬，１９９４年，第１０巻，第８号，ｐ．１９１９−１９３５
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明は、皮膚掻痒に対して優れた効果が得られる鎮痒剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エメダスチンの皮膚掻痒に対する効果をさらに優れたものにすべく鋭意検討を行った結果、グリチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を増強することを知見した。
【０００６】
本発明は上記の知見に基づいてなされたものであり、本発明のエメダスチンの鎮痒作用増強方法は、請求項１記載の通り、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明のエメダスチンの鎮痒作用増強剤は、請求項２記載の通り、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明の鎮痒剤は、請求項３記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
また、本発明の鎮痒用経口投与組成物は、請求項４記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
また、本発明の鎮痒用経口投与組成物は、請求項５記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）を含有することを特徴とする。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記の通り、本発明は、グルチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を増強することを知見したことに基づいて完成されたものである。グリチルリチン酸は、蕁麻疹、湿疹、かぶれ、皮膚の痒みを伴う皮膚炎の処置に使用される薬剤に消炎剤として配合される場合があり、また、ラット肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することが明らかにされている（和漢医薬学会誌６，２９４−２９５，１９８９）が、アレルギー性結膜炎の動物モデルにおいては、アレルギー性結膜炎に対する効果がないことが報告されている（眼紀３３巻，７号，１２４４−１２５１，１９８２）。しかしながら、エメダスチンとグリチルリチン酸との組み合わせについてはこれまでに検討されたことはなく、グリチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を速やかに増強することは、いかなる先行文献にも記載されておらず、また、いかなる先行文献からも予測できるものではない。なお、特開２０００−５１５４９８号公報には、抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物を組み合わせてなるアレルギー性皮膚疾患および炎症性皮膚疾患の局所治療薬が開示され、抗ヒスタミン化合物としてエメダスチンが、テルペノイド化合物としてグリチルリチン酸のアグリコンであるグリチルレチン酸が例示されているが、ここに開示された内容から、グリチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を増強することを予測することはできない。
【０００８】
本発明において、鎮痒作用を有するエメダスチンは公知の化合物であり（例えば、米国特許第４４３０３４３号公報に記載）、その薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、エナント酸塩などが挙げられるが、中でも、塩酸塩、フマル酸塩が好ましい。
【０００９】
本発明において、エメダスチンの鎮痒作用増強剤の有効成分となるグリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジアンモニウムなどが挙げられる。また、グリチルリチン酸を含有する生薬や生薬エキス類を使用することもできる。このような生薬や生薬エキス類を使用する場合、グリチルリチン酸の含有量を考慮し、グリチルリチン酸としての用量がエメダスチンの鎮痒作用を増強するに足る用量となるように留意すべきである。グリチルリチン酸を含有する生薬や生薬エキス類の具体例としては、カンゾウ、カンゾウ末（粉末）、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキスなどが挙げられる。これらは単独で、または２種類以上を併用して使用することができる。
【００１０】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩にグリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を配合した組成物は、後述するように、例えば、経口投与組成物として経口製剤化され、鎮痒剤として、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、痒疹、掻痒症などの皮膚疾患に伴う皮膚掻痒に有効に適用される。具体的には、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、主婦湿疹、手湿疹、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、老人性皮膚掻痒症、痒疹、かぶれ、老人性乾皮症、皮脂欠乏性湿疹、虫さされ、股部白癬、足部白癬、花粉症に伴う眼瞼炎などの皮膚疾患に伴う皮膚掻痒に有効に適用される。本発明の鎮痒用経口投与組成物における、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩の好適な配合割合は、グリチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を増強するに足る用量を勘案した上で、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩１重量部に対してグリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩１重量部〜６００重量部が好ましく、前者１重量部に対して後者５重量部〜４００重量部がより好ましい。
【００１１】
本発明の鎮痒用経口投与組成物から製剤化された鎮痒剤による、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩の１日当たりの投与量は、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩については、効果を十分に発揮させつつも副作用の発現を回避する観点から、エメダスチン換算量として、０．０５ｍｇ〜５ｍｇが好ましく、０．１ｍｇ〜４．５ｍｇがより好ましく、０．２ｍｇ〜４ｍｇがさらに好ましい。また、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩については、グリチルリチン酸がエメダスチンの鎮痒作用を増強するに足る用量を勘案した上で、グリチルリチン酸換算量として、１ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、３ｍｇ〜２５０ｍｇがより好ましく、１０ｍｇ〜２００ｍｇがさらに好ましい。従って、本発明の鎮痒用経口投与組成物は、１回または複数回の投与により１日当たりの投与量がエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩については０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩については１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）となるように、好ましくは、１日当たりの投与量が前者が０．２ｍｇ〜４ｍｇで後者が１０ｍｇ〜２００ｍｇとなるように製剤化されて使用されることが好ましい。本発明によれば、エメダスチンに対してグリチルリチン酸を併用することでエメダスチンの服用量を低減することができるので、口渇などのエメダスチンの副作用の発現を効果的に回避することができる。
【００１２】
本発明の鎮痒用経口投与組成物から製剤化される製剤形態としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤などが挙げられる。製剤化に際しては、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩に必要に応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤、保存剤、分散剤、溶剤などの公知の添加剤を各種製剤形態に応じて加え、常法に従って行われる。
【００１３】
本発明の抗掻痒剤に対し、消炎・鎮静生薬を組み合わせると、掻痒後の掻痒部位の拡大が抑制され、抗掻痒効果を高めることができる。消炎・鎮静生薬としては、升麻、石膏、紫根、タイギョウ、連翹、薄荷、芒硝、黄連、黄柏、十薬、牡丹皮、荊芥、山梔子、茵陳蒿湯、茵陳五苓散、葛根湯、消風散、温経湯、越婢加朮湯、十味敗毒湯、消風散、柴胡清肝湯、治頭瘡一方、升麻葛根湯、当帰飲子、龍骨、牡蠣、遠志、酸棗仁、小麦、釣藤鈎、疾黎子、天麻、蝉退、梔子柏皮湯、桂麻各半湯、黄連解毒湯、六味丸、牛車腎気丸、柴胡、茯苓、黄岑、黄柏、黄連、細辛、地黄、芍薬、川弓、当帰、沙参（別名：浜防風）、桔梗、生姜、独活、ヨクイニンなどが例示できるが、中でも紫根、龍骨、牡蠣、柴胡、ヨクイニン、消風散、梔子柏皮湯が好ましい。なお、これらの生薬は、生薬粉末、エキスなどの形で配合してもよい。これらの生薬の１日あたりの配合量は、エメダスチンの抗掻痒作用を増強させる量であればよく、原生薬換算量として、０．０１ｇ〜５０ｇが好ましく、０．１ｇ〜１０ｇがより好ましい。
また、本発明の抗掻痒剤に対し、ビタミン類を組み合わせると、アレルギー疾患などにより障害を受けた皮膚、粘膜の回復の促進に寄与し、抗掻痒効果を高めることができる。ビタミン類としては、ビタミンＡ類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、ビタミンＢ２類（例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６類（例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなど）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、オロチン酸などが例示できるが、中でもビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＣ類が好ましい。これらのビタミン類の１日あたりの配合量は、エメダスチンの抗掻痒作用を増強させる量であればよく、好ましくは、ビタミンＡ類では５００Ｉ．Ｕ．〜２０００Ｉ．Ｕ．、ビタミンＢ２類では２ｍｇ〜１２ｍｇ、ビタミンＢ６類では５ｍｇ〜５０ｍｇ、ビタミンＣ類ではアスコルビン酸量として５０ｍｇ〜５００ｍｇ、ビタミンＥ類では１０ｍｇ〜１００ｍｇ、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムでは５〜６０ｍｇ、ビオチンでは１０μｇ〜５００μｇ、オロチン酸では６０ｍｇ〜２００ｍｇである。
本発明の鎮痒剤には、必要に応じてさらに種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー成分、ステロイド成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
抗炎症薬成分としては、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アラントイン、アズレン、ブロメラインまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、塩化リゾチームなど）などが例示できる。
抗ヒスタミン薬成分としては、例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジンまたはその薬学的に許容される塩などが例示できる。
抗アレルギー成分としては、例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストまたはその薬学的に許容される塩などが例示できる。
ステロイド成分としては、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドコロチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ハロプレドン、パラメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはその薬理学的に許容される塩（例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾンなど）などが例示できる。
【００１４】
【実施例】
本発明を以下の試験例と実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
試験例１（マウスを使用した鎮痒作用試験）
実験方法：
ＩＣＲ系雄性モルモット（体重２５ｇ〜３５ｇ）を使用して次の実験を行った。実験群１〜実験群６を設定し（１群８匹）、マウスに被験サンプルを経口投与した１時間後、掻痒惹起物質を背部皮内に注射して掻痒行動を惹起させ、マウスが注射部位を後肢で引っ掻く回数を注射直後から３０分間計測し、被験サンプルの引っ掻き回数に対する抑制作用を評価した。各群の被験サンプルおよび掻痒惹起物質を表１に示す。
【００１６】
【表１】
2004131448.tif 000002
【００１７】
（被験サンプル）
Ａ：１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液（０．３ｍｌ）
Ｂ：グリチルリチン酸ジカリウム６５．７ｍｇ／ｋｇ
Ｃ：グリチルリチン酸ジカリウム２１９ｍｇ／ｋｇ
Ｄ：フマル酸エメダスチン０．０３ｍｇ／ｋｇ
Ｅ：フマル酸エメダスチン０．０３ｍｇ／ｋｇ＋グリチルリチン酸ジカリウム６５．７ｍｇ／ｋｇ※　Ｂ〜Ｅは１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液（０．３ｍｌ）に溶解して投与
【００１８】
（掻痒惹起物質）
Ｘ：生理食塩水（５０μｌ）
Ｙ：ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（２０μｇ）
※　Ｙは生理食塩水（５０μｌ）に溶解して投与
【００１９】
実験結果：
結果を表１に示す。表１から明らかなように、フマル酸エメダスチンとグリチルリチン酸ジカリウムの併用投与群（実験群６）は、フマル酸エメダスチン単独投与群（実験群５）の２．２倍の鎮痒作用を示した。実験群６におけるグリチルリチン酸ジカリウムの用量からなるグリチルリチン酸ジカリウム単独投与群（実験群３）では鎮痒作用が得られなかったことから、グリチルリチン酸ジカリウムがフマル酸エメダスチンの鎮痒作用を増強したことがわかった。
【００２０】
実施例１，錠剤（１日量６錠中）
下記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠あたり１３０ｍｇの錠剤を得た。
フマル酸エメダスチン　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
グリチルリチン酸　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　２４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　５１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　７８０ｍｇ
【００２１】
実施例２，散剤（１日量２包中）
下記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方製剤総則「散剤」に準じて製し、１包あたり１５００ｍｇの散剤を得た。
フマル酸エメダスチン　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
グリチルリチン酸　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　４００ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　６０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２００ｍｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　３０００ｍｇ
【００２２】
実施例３，カプセル剤（１日量６カプセル中）
下記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセルあたりの内容物２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
フマル酸エメダスチン　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
グリチルリチン酸　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　５３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　２１０ｍｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　１５００ｍｇ
【００２３】
実施例４，チュアブル錠（１日量６錠中）
下記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠あたりの内容物５００ｍｇのチュアブル錠を得た。
フマル酸エメダスチン　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
グリチルリチン酸　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　８５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１８０ｍｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
キシリトール　　　　　　　　　　　　　　　　４５０ｍｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　１２ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　３０００ｍｇ
【００２４】
実施例５〜実施例１７
以下の表２と表３に示す錠剤、散剤、カプセル剤、チュアブル錠を各々実施例１、２、３、４に準じ調製した。
【００２５】
【表２】
2004131448.tif 000003
【００２６】
【表３】
2004131448.tif 000004
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、皮膚掻痒に対して優れた効果が得られる鎮痒剤が提供される。