(57)【要約】      （修正有）【課題】簡単な、商業的に入手可能な不均一触媒で、反応後にはろ過で除去できるものを使用する水素化方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物を、溶媒中でマグネシウム塩および不均一白金触媒の存在下において、ならびに場合により酸化剤の存在下において、シン形ジオールの形態が支配的である対応するジオールに水素還元する方法。2004250428.tif 000021【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004250428.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立に、反応条件に適合する基である）の化合物を、以下：
ａ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；
ｂ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊であり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、そしてＲ＊およびＲ＊＊が、互いに独立にＨまたはアミドの保護基であり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；
ｃ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−ＣＨ２−Ｎ３であり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；および
ｄ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−ＣＨ２−Ｒｄであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であり、そしてＲｄがハロゲンであるもの；
の化合物を除き、溶媒中でマグネシウム塩および不均一白金触媒の存在下、シン形ジオールの形態が支配的である対応するジオールに水素還元する方法。
【請求項２】
マグネシウム塩が酢酸マグネシウム四水和物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
不均一白金触媒の担体材料がカーボンまたはＡｌ２Ｏ３から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
溶媒がアルコールまたはアルコールと水の混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の、Ｒ基の少なくとも一方がＨまたは低級アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の、Ｒ基の一方がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ基の他方がＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ′が−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立にアルキルであり、そしてＲ″がＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の、Ｒ基の一方がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ基の他方が−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ′が、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立にアルキルであり；そして
Ｒ″が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、
請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2004250428.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立に、反応条件に適合する基である）の化合物を、溶媒中でマグネシウム塩および不均一白金触媒の存在下、シン形ジオールの形態が支配的である対応するジオールに水素還元し、それにより、酸化剤の触媒量を反応混合物に添加する方法。
【請求項９】
酸化剤がＨ２Ｏ２水溶液である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の、Ｒ基の一方がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ基の他方がＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ′が−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立にアルキルであり、そしてＲ″がＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，３−ヒドロキシケトン類のジアステレオ選択的水素化の新規方法に関する。
【従来の技術】
【０００２】
１，３−ジオール官能基のジアステレオ選択的合成は、天然物中にこの種の基が存在することから、有機化学において大きな利用価値を有する。酵素的経路のほかに、遷移金属触媒を使用する水素化反応についても記述されている。たとえば、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  １７８７−１７９３は、ロジウム−またはルテニウムビスホスファン錯体を用いるエナンチオ選択的均一触媒反応について記述している。しかしながら、この提案された異なる経路は十分に満足できるものではない。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、簡単な、商業的に入手可能な不均一触媒で、反応後にはろ過で除去できるものを使用する水素化方法を提供することである。さらなる目的は、この方法が良好な選択性を有すること、および水素化が迅速に進行することである。また、高価な化合物を使用しない方法を提供することも目的の一つである。さらなる目的は、必ずしも低温を必要としない、したがって冷却装置を使用しない方法である。なお、さらなる目的は、廃棄物問題を最小にできる方法である。
【０００４】
驚くべきことに、白金触媒をもとにした不均一触媒系にマグネシウム塩を添加すると、１，３−ヒドロキシケトン類のジアステレオ選択的水素化反応が明らかに改善されることを今見出した。Ｈ２Ｏ２のような酸化剤の触媒量を反応混合物に添加した場合、特に総転換率およびジアステレオマー比率についてさらなる驚くべき改善が観察された。
【０００５】
一般に、本発明の反応の有益な効果は、１，３−ヒドロキシケトン類の幅広い構造変種において観察され、そして一般に、マグネシウム塩の添加、そして場合により酸化剤の触媒量添加によって、少なくとも転換率における増加が観察される。このような増加は、特に１，３−ヒドロキシケトン類および２位において二置換されている１，３−ヒドロキシケトン類のアシル誘導体についても観察される。
【０００６】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００７】
【化３】
2004250428.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立に、反応条件に適合する基である）の化合物を、以下：
ａ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；
ｂ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊であり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、そしてＲ＊およびＲ＊＊が、互いに独立にＨまたはアミドの保護基であり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；
ｃ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−ＣＨ２−Ｎ３であり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるもの；および
ｄ）Ｒの一方がＨでＲの他方が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲ′が−ＣＨ２−Ｒｄであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であり、そしてＲｄがハロゲンであるもの；
の化合物を除き、溶媒中でマグネシウム塩および不均一白金触媒の存在下、シン形ジオールの形態が支配的である対応するジオールに水素還元する方法に関する。
【０００９】
他に指定しないかぎり、ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１０】
適切な適合性のあるＲ基で、その２個のＲ基が互に異なっていなければならないものは、たとえばＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして上述の基は、可能な範囲内で、分枝状または非分枝状であってよく、そして非置換かまたは置換されたものであってよい。好ましいＲ基は、Ｈ、アルキル（最も好ましいのはＣ１〜Ｃ１２アルキル）、アリール（最も好ましいのはフェニルまたはナフチル）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、これらは互いに独立に、非置換かまたは置換されたものであってよい。同様に好ましいのは、Ｒ基の少なくとも１方がＨまたは低級アルキルである化合物であり、ここではＨが特に好ましい。適切な置換基は、適合性のある基および保護基についての上記記載から明らかである。好ましい置換基は、ハロゲン、酸素、窒素、ヒドロキシおよび低級アルコキシである。
【００１１】
適合性のあるＲ′またはＲ″基で適しているものは、たとえばＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ４、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４およびＲ５が、互いに独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして上述の基は、可能な範囲内で、分枝状または非分枝状であってよく、そして非置換かまたは置換されたものであってよい。好ましいＲ′基は、Ｈ、アルキル（最も好ましいのはＣ１〜Ｃ１２アルキル）、アリール（最も好ましいのはフェニルまたはナフチル）、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、これらは非置換かまたは置換されたものであってよい。好ましいＲ″基は、Ｈ、アルキル（最も好ましいのはＣ１〜Ｃ１２アルキル）、シクロアルキルおよびアリール（最も好ましいのはフェニルまたはナフチル）であって、これらは、互いに独立に、非置換かまたは置換されたものであってよい。適切な置換基は、適合性のある基および保護基についての上記記載から明らかである。好ましい置換基は、ハロゲン、酸素、窒素、ヒドロキシおよび低級アルコキシである。
【００１２】
接頭語″低級−″または″低級″は、問題の基が炭素原子を好ましくは７個まで、特に４個まで含有していることを意味している。したがって、低級アルキルとは、好ましくはＣ１〜Ｃ７アルキル、特にはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして可能な範囲内において非分枝状または１箇所以上の分枝状であってよい。シクロアルキルのような環状基は、炭素原子を最少３個、特に３〜７個を有する。
【００１３】
カルボキシの保護基は、特にエステル形成性の、酵素的および／または化学的に除去できる保護基であって、好ましくはヘプチル、２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリニル、メトキシエトキシエチルまたはメトキシエチルのような酵素的および／または化学的に除去できる保護基であるか；あるいは主に化学的に除去できる保護基、例としてアルキルであり、たとえば低級アルキル、特にメチル、エチル、置換された低級アルキル（ベンジルおよび置換ベンジルは除く）、たとえば置換メチル、特に９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デオキシベンゾイン（ｄｅｓｙｌ）、カルバミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキシアミドメチル、Ｎ−ナフタルイミドメチルもしくは４−ピコリル、２−置換エチル、特に２−ヨード−、２−ブロモ−もしくは２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチルもしくは２−シアノエチル、ｔ−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、またはω−クロロ−低級アルキル、特に４−クロロブチルもしくは５−クロロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、低級アルケニル、特にアリル、メタリル、２−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−２−エニルもしくは３−ブテン−１−イル、置換された低級アルケニル、特に４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミルもしくはα−メチルシンナミル、低級アルキニル、たとえばプロパ−２−イニル、フェニル、置換されたフェニル、特に２，６−ジアルキルフェニル、たとえば２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）フェニルもしくはペンタフルオロフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、特にトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ｝ベンジル、ピペロニルもしくはｐ−ポリマー−ベンジル、テトラヒドロピラノール、テトラヒドロフラニル、またはシリル基類、たとえばトリ−低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリルもしくはジ−ｔ−ブチルメチルシリル、またはフェニルジ低級アルキルシリル、たとえばフェニルジメチルシリルである；あるいは、カルボキシ基は、オキサゾリル、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾロジニルまたは２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾロジニル基の形で保護することも可能である。
【００１４】
アミドの保護基は、特にアリル、ｔ−ブチル、Ｎ−メトキシ、Ｎ−ベンゾイルオキシ、Ｎ−メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、９−フルオレニル、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、Ｎ−メトキシ−もしくはＮ−エトキシカルボニル、トルエンスルホニル、Ｎ−ブテン−１−イル、２−メトキシカルボニルビニル、または特にアルキル、たとえば低級アルキル、またはとりわけ置換されたアルキル、特にベンジル；ベンジルであって、低級アルコキシたとえばメトキシ、低級アルカノイルオキシたとえばアセトキシ、低級アルキルスルフィニルたとえばメチルスルフィニルから選ばれる基の１個以上によって置換されたもの；ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチルおよびＮ−ベンゾイルオキシメチル；またはビス（トリメチルシリル）メチル、トリクロロエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−アセトキシ−４−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルまたは２−（４−メチルスルホニル）エチルである。
【００１５】
保護基の特徴とするところは、簡単に除去できること（すなわち、望ましくない二次反応を伴わずに）、たとえば加溶媒分解、還元、光分解により、またはそれらに代わるものとして、生理学的な条件に近似した条件下に、たとえば酵素的に除去できることである。
【００１６】
本発明の水素化方法は、シン形ジオールを優先的に生成する。基剤（式（Ｉ）の化合物）および工程条件に応じて、シン形ジオールは、たとえば、生成する全ジオールの６０％、好ましくは７０％そして最も好ましくは９０％を超える。
【００１７】
適切な溶媒は、アルコール、特に低級アルカノール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール、またはエチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチル−もしくはモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−もしくはモノエチルエーテル、あるいはケトン類、たとえばアセトンまたはメチルイソブチルケトンである。溶媒はまた、溶媒類の混合物、または溶媒もしくは溶媒類と水の混合物、たとえばメタノールと水の混合物であってもよい。
【００１８】
前記した触媒の基剤に対する適切な重量比は、１：５〜１：１００、好ましくは１：７〜１：１５の範囲にある。
【００１９】
不均一白金触媒は、それ自体既知のものであって、文献に適切に記述されており、そして商業的に入手可能である。白金を純金属の形態で、たとえば粉末として、または好ましいものでは、担体上に微細分散させた金属の形態で使用することができる。適切な担体材料は、たとえばカーボン、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３のような金属酸化物、金属塩、および天然または合成ケイ酸塩である。触媒はまたコロイド白金の形態であってもよい。白金金属の量は、たとえば担体に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％である。
【００２０】
水素化反応は、たとえば水素圧２００ｂａｒまで、好ましくは水素圧１〜２００ｂａｒで、そして最も好ましくは水素圧５〜４０ｂａｒで実施する。
【００２１】
反応は、たとえば温度０〜８０℃、特に２０〜２５℃において実施する。
【００２２】
適切なマグネシウム塩は、水和または純粋な形態の普通の塩、たとえば酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、アスコルビン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウムおよびクエン酸マグネシウムであり、ここでは酢酸マグネシウム（特に四水和物としての）がとりわけ好ましい。
【００２３】
本発明の方法における、マグネシウム塩の不均一白金触媒に対する適切な重量比率は、１０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５、そして最も好ましくは５：１〜１：２であり、ここで上記の計算値は、マグネシウム塩が酢酸マグネシウム形態のもの、そして不均一触媒が白金５重量％を有するカーボン担体の形態のものとした場合である。
【００２４】
本発明のさらなる一面は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化４】
2004250428.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立に、反応条件に適合する基である）の化合物を、溶媒中でマグネシウム塩および不均一白金触媒の存在下、シン形ジオールの形態が支配的である対応ジオールに水素還元し、それにより、酸化剤の触媒量を反応混合物に添加する方法である。前述した定義、好ましい範囲、および反応条件は、本発明のこの面についても同様に有効である。
【００２７】
適切な酸化剤は、たとえばオゾン、有機もしくは無機の過酸化物、そして好ましくは空気、酸素またはＨ２Ｏ２（最も好ましくは３０％Ｈ２Ｏ２水溶液）であり、ここで酸化剤は、水素で加圧するに先立って基剤および触媒の懸濁液に添加される。前記の触媒量は、好ましくは、用いる基剤１００ｍｇ当たりＨ２Ｏ２１〜１００μＬ（または異なる酸化剤の場合は、それぞれのモル相当量）である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ基の一方がＨであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲまたはＲ′が−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるものが好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ基の一方がＨであり、Ｒ″がＨであり、そしてＲが−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂであり；Ｒ′が置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり、そしてＲｂがＨまたはカルボキシの保護基であるものが好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ基の一方がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ基の他方がＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ′が−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立にアルキルであり、そしてＲ″がＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるものが好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ基の一方がＨまたは低級アルキル、そしてＲ基の他方が−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ′が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立にアルキルであり；そして
Ｒ″が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるものが好ましい。
【実施例】
【００３２】
Ｈ１：
【００３３】
【化５】
2004250428.tif 000004
【００３４】
５％Ｐｔ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４７０９）１００ｍｇおよびＭｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ  １００ｍｇを、小型磁気撹拌棒を備えた２．５ｍＬガラス容器に仕込んだ。ＥｔＯＨ１ｍＬを添加後、基剤１を１００μＬ加えた。ガラス容器を５０ｍＬオートクレーブに入れ、オートクレーブを密閉し、アルゴン（３回）および水素（３回）でパージした。ついでオートクレーブを水素で２０ｂａｒに加圧し、そして磁気撹拌を開始した。反応を室温（２０〜２５℃）において１９時間実施した。その後圧力を開放し、オートクレーブをアルゴンでパージした。生成物をろ過して蒸発乾固し、２および３の混合物を定量的収率で得た。この混合物をトルエン２ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸２０μＬを添加後、その混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を再び蒸発乾固し、そして１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。生成物の同定は、次の文献データとの比較で実施した：Ｂｌａｎｄｉｎ，Ｖ．；  Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ，Ｊ．−Ｆ．；  Ｍｏｒｔｒｅｕｘ，  Ａ．；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  １７８７。結果：１３Ｃ  ＮＭＲの分析は、７０：３０のシン形：アンチ形ジオール混合物から出発した結果、転換率１００％で、３０：７０のシン形：アンチ形ラクトン３比率になったことを示した。
【００３５】
Ｈ２：
反応をＨ１記載と同様に実施したが、Ｍｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ塩は添加しなかった。結果：１３Ｃ  ＮＭＲの分析は、５７：４３のシン形：アンチ形ジオール混合物から出発した結果、転換率１００％で、４３：５７のシン形：アンチ形ラクトン３比率になったことを示した。
【００３６】
Ｈ３〜Ｈ６：
表１に、Ｍｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏの促進効果をみるために実施した数回の実験における転換率を記した。条件は、表１に記してある変更以外は、Ｈ１およびＨ２で記述したものと同一であった。
【００３７】
【表１】
2004250428.tif 000005
【００３８】
Ｈ７：
【００３９】
【化６】
2004250428.tif 000006
【００４０】
５％Ｐｔ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４７０９）２０ｍｇおよびＭｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ  ２０ｍｇを、小型磁気撹拌棒を備えた２．５ｍＬガラス容器に仕込んだ。ＭｅＯＨ１ｍＬを添加後、基剤４を１００μＬ加えた。ガラス容器を５０ｍＬオートクレーブに入れ、オートクレーブを密閉し、アルゴン（３回）および水素（３回）でパージした。ついでオートクレーブを２０ｂａｒに加圧し、そして磁気撹拌を開始した。反応を室温（２０〜２５℃）において３時間実施した。圧力を開放し、オートクレーブをアルゴンでパージした。生成物をろ過して蒸発乾固した。生成物の同定は、次の文献データとの比較で実施した：Ｍａｓｏｎｉ，Ｃ．；  Ｄｅｓｃｈｅｎａｕｘ，Ｐ．Ｆ．；  Ｋａｌｌｉｍｏｐｏｕｌｏｓ，Ｔ；  Ｊａｃｏｔ−Ｇｕｉｌｌａｒｍｏｄ，Ａ；  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９８９，７２，１２８４。転換率およびジアステレオマー比率は、ＮＭＲおよびＣＧ分析によって決定した；シン形：アンチ形比６．５を有する５を、８３％の収率で得た。
【００４１】
Ｈ８：
反応をＨ７記載と同様に実施したが、塩は添加しなかった。表２にその結果を比較して、マグネシウム塩添加の効果を示した。
【００４２】
【表２】
2004250428.tif 000007
【００４３】
Ｈ９〜Ｈ１３：
表３に、触媒のタイプの影響をみるために実施した数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表３に記してある変更以外は、Ｈ７で記述したものと同一であった。
【００４４】
【表３】
2004250428.tif 000008
【００４５】
Ｈ１４〜Ｈ１８：
表４に、マグネシウム塩添加物の型の影響をみるために実施した数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表４に記してある変更以外は、Ｈ７で記述したものと同一であった。
【００４６】
【表４】
2004250428.tif 000009
【００４７】
Ｈ１９〜Ｈ２２：
表５に、溶媒の影響をみるために実施した数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表５に記してある変更以外は、Ｈ７で記述したものと同一であった。
【００４８】
【表５】
2004250428.tif 000010
【００４９】
Ｈ２３：
５％Ｐｔ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４７０９）２０ｍｇおよびＭｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ  ２０ｍｇを、小型磁気撹拌棒を備えた２．５ｍＬガラス容器に仕込んだ。ＭｅＯＨ１ｍＬを添加後、基剤４の１００μＬおよび３０％Ｈ２Ｏ２溶液１μＬを加えた。ガラス容器を５０ｍＬオートクレーブに入れ、オートクレーブを密閉し、アルゴン（３回）および水素（３回）でパージした。ついでオートクレーブを水素で２０ｂａｒに加圧し、そして磁気撹拌を開始した。反応を室温（２０〜２５℃）において３時間実施した。圧力を開放し、オートクレーブをアルゴンでパージした。生成物をろ過して蒸発乾固した。転換率およびジアステレオマー比率は、ＮＭＲおよびＣＧ分析によって決定した；シン形：アンチ形比５．４を有する５を、９５％を超える収率で得た。
【００５０】
Ｈ２４〜２６：
表６に、Ｈ２Ｏ２添加剤の影響をみるために実施した数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表６に記してある変更以外は、Ｈ１９で記述したものと同一であった。
【００５１】
【表６】
2004250428.tif 000011
【００５２】
Ｈ２７〜Ｈ３８：
【００５３】
【化７】
2004250428.tif 000012
【００５４】
表７に、マグネシウム塩／Ｈ２Ｏ２の効果の範囲をみるために、置換基Ｒ、Ｒ′およびＲ″について異なる基剤６を用いて実施した、数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表７に記してある変更以外は、Ｈ１９で記述したものと同一であった。生成物の同定は、次の文献データとの比較により実施した：（ａ）Ｈｏｍｍａ，Ｋ．；  Ｔａｋｅｎｏｓｈｉｔａ，Ｈ．；  Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．；  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９９０，  ６３，  １８９８；（ｂ）Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；  Ｆｉｔｃｈ，Ｄ．Ｍ．；  Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｅ．；  Ｃｅｅ，Ｖ．Ｊ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０００，  １２２，  １００３３。
【００５５】
【表７】
2004250428.tif 000013
【００５６】
Ｈ３９〜Ｈ４４：
【００５７】
【化８】
2004250428.tif 000014
【００５８】
表８に、マグネシウム塩／Ｈ２Ｏ２の効果の範囲をみるために、置換基Ｒ″およびＲ″′について異なる基剤を用いて実施した、数回の実験における転換率およびジアステレオマー比を記した。条件は、表８に記してある変更以外は、Ｈ１９で記述したものと同一であった。生成物の同定は、次の文献データとの比較により実施した：Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；  Ｃｈａｐｍａｎ，Ｋ．Ｔ．；  Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８８，  １１０，  ３５６０。
【００５９】
【表８】
2004250428.tif 000015
【００６０】
実験の詳細：
水素化反応は、分析用グレードの溶媒を用い、磁気撹拌機上に据えた５０ｍステンレス鋼製オートクレーブ中で実施した。典型的なスクリーニングランでは、オートクレーブに４個の２．５ｍＬガラス容器を仕込み、同じ時間、温度および圧力において４個の異なる実験を実施した。
基剤としてまたは基剤の合成のために必要な、商業的に入手が可能な化合物は、ＦｌｕｋａまたはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、さらなる精製をせずに使用した。化合物４、６ａ〜ｄおよび８ａ〜ｂは、β−ケトエステルまたはβ−アミドと、それぞれのアルデヒドまたはケトンとのアルドール形縮合によって合成した：Ｈｕｃｋｉｎ，Ｓ．Ｎ．；  Ｗｅｉｌｅｒ，Ｌ．；  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  １９７４，  ２２，  ２１５７。商業的に入手できないβ−ケトエステルは、メルドラム酸とそれぞれの酸クロリドとの反応によって合成した：Ｏｉｋａｗａ，Ｙ．；  Ｓｕｇａｎｏ，Ｋ．；  Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｏ，；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  １０，  ２０８７。生成物９ｂのシン形およびアンチ形記述子（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）の立体化学的帰属は、生成体混合物のうちのシン形ジオール（特にその少量体）の対応するｐ−メトキシベンジリデンアセタールへとの優先反応に対する、アンチ形ジオールはその反応条件では大部分未変化のまま残留によって確認した：Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；  Ｎｇ，Ｈ．Ｐ．；
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９３．  ３４．  ２２２９。
ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ装置により実施した；ＧＣ分析は、Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ  ＧＣ６０００にβ−Ｄｅｘ  １１０  ｃｏｌｕｍｎ  ３０ｍ×０．２５ｍｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を装着したもので実施した；Ｈ２をキャリヤーガスとして使用した。注入器温度：２２０℃。検出器温度：２５０℃。
【００６１】
化合物３、５、７ａ〜ｄ，９ａ〜ｂの分析データ：
【００６２】
【表９】
2004250428.tif 000016
【００６３】
【表１０】
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【００６４】
【表１１】
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【外国語明細書】
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