(57)【要約】【課題】本発明は、繁雑な操作を必要とせず、簡便な方法にて、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩を製造出来る、工業的に好適な４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、一般式（１）【化１】2004250340.tif 000006（式中、Ｒは、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）で示される４−置換−テトラヒドロピラン化合物にヒドラジンを反応させることを特徴とする、一般式（２）【化２】2004250340.tif 000007（式中、Ｒは、前記と同義である。）で示される４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004250340.tif 000004
（式中、Ｒは、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）
で示される４−置換−テトラヒドロピラン化合物にヒドラジンを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2004250340.tif 000005
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法。
【請求項２】
反応を有機溶媒中で行う請求項１記載の４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法。
【請求項３】
有機溶媒がアルコール類である請求項２記載の４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の新規な製法に関する。４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩は、医薬・農薬等の合成原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物、例えば、４−ヒドラジノテトラヒドロピランの存在は開示されてあるものの、その製法についての詳細な記載は全くなかった（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第５，３３４，５９５号明細書
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、繁雑な操作を必要とせず、簡便な方法にて、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩を製造出来る、工業的に好適な４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００６】
【化３】
2004250340.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒは、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）
で示される４−置換−テトラヒドロピラン化合物にヒドラジンを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００８】
【化４】
2004250340.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法によって解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する４−置換−テトラヒドロピラン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
【００１１】
又、Ｘは、脱離基であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、１−プロパンスルホニルオキシ基、２−プロパンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ基、１−ナフタレンスルホニルオキシ基、２−ナフタレンスルホニルオキシ基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、好ましくはアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、更に好ましくはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
【００１２】
本発明の反応で使用するヒドラジンの量は、４−置換−テトラヒドロピラン化合物１モルに対して、好ましくは１．０〜２０．０モル、更に好ましくは４．０〜１５．０モルである。なお、該ヒドラジンは、水和物や酸塩等のいずれの形態でも構わない。
【００１３】
本発明の反応は有機溶媒中で行うのが好ましい。使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、４−置換−テトラヒドロピラン化合物１ｇに対して、好ましくは０．１〜５０ｍｌ、更に好ましくは０．５〜１０ｍｌである。
【００１５】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、４−置換−テトラヒドロピラン化合物、ヒドラジン及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１２０℃、更に好ましくは６０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１６】
なお、最終生成物である４−置換−テトラヒドロピラン化合物又はその酸塩は、例えば、反応終了後、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００１７】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１（４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％のテトラヒドロピラニル−４−メタンスルホネート１３４．７ｇ（７１０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２５６ｍｌ（５．２７ｍｏｌ）及びエタノール２５６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７０〜８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、８ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液９８ｍｌ（７８４ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下で濃縮した。濃縮物にトルエン５００ｍｌを加えた後に濾過し、濾液を再び減圧下で濃縮した。析出した固体を濾別して、黄色液体として、純度９３％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の４−ヒドラジノテトラヒドロピラン４５．０ｇを得た（単離収率：５１％）。
４−ヒドラジノテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
【００１９】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１１７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．２８〜１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、４．８０（３Ｈ，ｂｒｓ）
【００２０】
実施例２（４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％のテトラヒドロピラニル−４−メタンスルホネート１０．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２６ｍｌ（５２８ｍｍｏｌ）及びエタノール２６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−ヒドラジノテトラヒドロピランが３．７８ｇ生成していた（反応収率；６５％）。
【００２１】
実施例３（４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％のテトラヒドロピラニル−４−メタンスルホネート１０．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２６ｍｌ（５２８ｍｍｏｌ）及びエタノール２６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１２．１ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えて濃縮後、トルエン２００ｍｌを加えて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して０℃に冷却した後に、メタノール５０ｍｌ及び１２ｍｏｌ／ｌ塩酸６．５ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を加え、再び減圧下で濃縮した。濃縮物をエタノール／トルエンで結晶化させ、無色結晶として、純度９６％（１Ｈ−ＮＭＲによる分析値）の４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩２．８ｇを得た（単離収率：３４％）。
４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩の物性値は以下の通りであった。
【００２２】
融点；１９８〜１９９℃
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１１７（Ｍ＋１−ＨＣｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；１．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００２３】
実施例４（４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％のテトラヒドロピラニル−４−ｐ−トルエンスルホネート１０．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２６ｍｌ（５２８ｍｍｏｌ）及びエタノール２６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−ヒドラジノテトラヒドロピランが２．８４ｇ生成していた（反応収率；５３％）。
【００２４】
実施例５（４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％の４−クロロテトラヒドロピラン３１．８ｇ（０．２６４ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物１２８ｍｌ（２．６４ｍｏｌ）及びエタノール１００ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−ヒドラジノテトラヒドロピランが３．１０ｇ生成していた（反応収率；１０％）。
【００２５】
実施例６（４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度９５％の４−ブロモテトラヒドロピラン１７．５ｇ（０．１０６ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物５１ｍｌ（１．０６ｍｏｌ）及びエタノール４０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−ヒドラジノテトラヒドロピランが４．３２ｇ生成していた（反応収率；３５％）。
【００２６】
実施例７（２−メチル−４−ヒドラジノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度８０％の２−メチルテトラヒドロピラニル−４−メタンスルホネート１０．０ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２０ｍｌ（４１２ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、２−メチル−４−ヒドラジノテトラヒドロピランが３．３８ｇ生成していた（反応収率；６３％）。
【００２７】
実施例８（２−メチル−４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、純度８０％の２−メチルテトラヒドロピラニル−４−メタンスルホネート１０．０ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物２０ｍｌ（４１２ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながら７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液９．４５ｇ（４９ｍｍｏｌ）を加えて濃縮後、トルエン２００ｍｌを加えて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して０℃に冷却した後に、メタノール５０ｍｌ及び１２ｍｏｌ／ｌ塩酸５．０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を加え、再び減圧下で濃縮した。濃縮物をエタノール／トルエンで結晶化させ、無色結晶として、純度９９％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−メチル−４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩３．８２ｇを得た（単離収率：６１％）。
２−メチル−４−ヒドラジノテトラヒドロピラン塩酸塩の物性値は以下の通りであった。
【００２８】
融点；１４４〜１４６℃
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１３１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３６〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．３３〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７０（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、繁雑な操作を必要とせず、簡便な方法にて、４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩を製造出来る、工業的に好適な４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法を提供することが出来る。