(57)【要約】【解決手段】下記一般式（１）に表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩：【化１】2004107256.tif 000062（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ２ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す）、その製造法、および当該誘導体又はその塩を有効成分とする高血圧高脂血合併症予防及び／又は治療剤。【効果】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用である。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩：
【化１】
2004107256.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ２ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す）。
【請求項２】
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６ージイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−　ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）、２−シクロプロピル−７ーメチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）又は３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）の何れかである、請求項１に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩。
【化２】
2004107256.tif 000026
【化３】
2004107256.tif 000027
【化４】
2004107256.tif 000028
【化５】
2004107256.tif 000029
【化６】
2004107256.tif 000030
【化７】
2004107256.tif 000031
【化８】
2004107256.tif 000032
【化９】
2004107256.tif 000033
【化１０】
2004107256.tif 000034
【化１１】
2004107256.tif 000035
【請求項３】
請求項１又は２に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
高血圧高脂血合併症の予防及び／又は治療剤である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
高血圧高脂血合併症の予防及び／又は治療がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用によるものである、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
動脈硬化性疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
シンドロームＸの予防及び／又は治療剤である請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
下記一般式（２）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩：
【化１２】
2004107256.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ１−６アルキル）２）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ１−６アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ２）を表す）。
【請求項９】
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）、３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）又は３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）である、請求項８に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩。
【化１３】
2004107256.tif 000037
【化１４】
2004107256.tif 000038
【化１５】
2004107256.tif 000039
【化１６】
2004107256.tif 000040
【化１７】
2004107256.tif 000041
【請求項１０】
式（３）
【化１８】
2004107256.tif 000042
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）
【化１９】
2004107256.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（５）
【化２０】
2004107256.tif 000044
（式中、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）
【化２１】
2004107256.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項１１】
式（３）
【化２２】
2004107256.tif 000046
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）
【化２３】
2004107256.tif 000047
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物とＣ１−６アルキルオキシカルボニルハライドとをアルカリ性条件下で反応させて式（６）
【化２４】
2004107256.tif 000048
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（７）
【化２５】
2004107256.tif 000049
（式中、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化２６】
2004107256.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項１２】
式（４）
【化２７】
2004107256.tif 000051
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物と式（８）
【化２８】
2004107256.tif 000052
（式中、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で付加反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）
【化２９】
2004107256.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項１３】
式（３）
【化３０】
2004107256.tif 000054
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）
【化３１】
2004107256.tif 000055
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（９）
【化３２】
2004107256.tif 000056
（式中、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ｃ）
【化３３】
2004107256.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項１４】
式（１０）
【化３４】
2004107256.tif 000058
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物を還元して式（１１）
【化３５】
2004107256.tif 000059
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（５）
【化３６】
2004107256.tif 000060
（式中、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ｄ）
【化３７】
2004107256.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品などに有用な新規ビフェニルイミダゾピリジン誘導体に関し、更に詳細には、高血圧高脂血合併症の処置に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧症の患者数は、我が国では約２，０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症など）が合併する比率は、正常血圧者が高脂血症を発症する比率の約２０〜３０％増であり、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血圧症も高脂血症も動脈硬化の危険因子であるために、合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血症が合併するとシンドロームＸの発症のリスクも増加すると言われている。
【０００３】
従来、高血圧症の治療薬としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素抑制薬、ニコチン酸系薬剤、陰イオン交換樹脂薬剤、フィブラート類、プロブコール、デキストラン硫酸ナトリウム、エイコサペンタ酸等が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、これらは何れも高血圧症に対する作用のみを有するか高脂血症に対する作用のみを有するものであり、高血圧と高脂血の合併症に単剤のみで適用する医薬は今のところ知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】
佐野　隆久、坂本　信夫　著、「医学と薬剤」、３１巻６号、自然科学社出版、ｐ．１３０１−１３０７（１９９４年）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用な化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。
【０００７】
本発明は、下記一般式（１）
【０００８】
【化３８】
2004107256.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ２ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩、及びその製造法を提供するものである。
また、本発明は当該一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
さらに、本発明は当該一般式（１）で表される化合物の製造中間体として有用な下記一般式（２）
【００１０】
【化３９】
2004107256.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）で定義した通りの基を示し；Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ１−６アルキル）２）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ１−６アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ２）を示す）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、更に詳細に説明を加える。
本発明のビフェニルイミダゾピリジン誘導体は上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であることを特徴とする。一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ２ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す。
【００１３】
Ｒ１及びＲ２の炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが例示できる。この内、Ｒ１としては炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの直鎖のＣ１−４アルキル基がより好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。Ｒ２としては環状構造を有するアルキル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく例示でき、シクロプロピル基が特に好ましい。
【００１４】
Ｒ３で示される置換基を有してもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子が好ましく例示でき、前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが例示できる。この内、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が特に好ましい。又、ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく例示でき、フッ素原子が特に好ましい。前記置換基を有さないこともできるが、１〜３個の置換基を有することが好ましい。２又は３個の置換基を有する場合、これらは異なっていても同じでも良く、同一の置換基を２又は３個有することが好ましい。炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、シクロペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基等が例示でき、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ２ＮＨＳＯ２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ−）を示し、これらの結合の何れもが選択可能である。かかる一般式（１）で表される化合物又はその塩は何れも文献未記載の新規化合物である。
【００１６】
この様な一般式（１）で表される化合物の内、特に好ましいものとしては、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）、２−シクロプロピル−７ーメチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）及び３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）が挙げられる。
【００１７】
【化４０】
2004107256.tif 000004
【００１８】
【化４１】
2004107256.tif 000005
【００１９】
【化４２】
2004107256.tif 000006
【００２０】
【化４３】
2004107256.tif 000007
【００２１】
【化４４】
2004107256.tif 000008
【００２２】
【化４５】
2004107256.tif 000009
【００２３】
【化４６】
2004107256.tif 000010
【００２４】
【化４７】
2004107256.tif 000011
【００２５】
【化４８】
2004107256.tif 000012
【００２６】
【化４９】
2004107256.tif 000013
【００２７】
一般式（２）において、Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、このうちＣ１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、メチル基が特に好ましい。Ｃ１−６アルキルオキシ基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキルオキシ基が挙げられ、このうちＣ１−４アルキルオキシ基が好ましく、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基が挙げられるが、エチルオキシ基が特に好ましい。好ましいＲ４は、ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ２）である。
【００２８】
一般式（２）で表される化合物のうち、好ましいものとしては、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）、３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）及び３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）が挙げられる。
【００２９】
【化５０】
2004107256.tif 000014
【００３０】
【化５１】
2004107256.tif 000015
【００３１】
【化５２】
2004107256.tif 000016
【００３２】
【化５３】
2004107256.tif 000017
【００３３】
【化５４】
2004107256.tif 000018
【００３４】
本発明の化合物（１）又はその塩は、例えば次の製造法（ａ）〜（ｄ）に従って製造することができる。
【００３５】
製造法（ａ）
【００３６】
【化５５】
2004107256.tif 000019
【００３７】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）
【００３８】
すなわち、式（３）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）の化合物を得、次いで当該化合物と式（５）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩が得られる。
【００３９】
ここで式（３）の化合物は、例えば４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドと２，７−置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとを水素化ナトリウムのようなアルカリ存在下で縮合させることにより得られる。
【００４０】
式（３）の化合物の加水分解は、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の酸の存在下で行うのが好ましい。また、式（４）の化合物と式（５）の化合物の反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等のアルカリ触媒の存在下で行うのが好ましい。
【００４１】
製造法（ｂ）
【００４２】
【化５６】
2004107256.tif 000020
【００４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）
【００４４】
すなわち、前記製造法（ａ）と同様にして得られた式（４）の化合物とＣ１−６アルキルオキシカルボニルハライドとをアルカリ性条件下で反応させて式（６）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（７）の化合物とを反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物又はその塩が得られる。また、式（４）で表される化合物と式（８）で表される化合物とをアルカリ性条件下で付加反応させることによっても式（１ｂ）で表される化合物が得られる。
【００４５】
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルハライドとしては、例えばクロロギ酸エチルエステル等が挙げられる。式（４）の化合物とＣ１−６アルキルオキシカルボニルハライドとの反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下で行うのが好ましい。また、式（６）の化合物と式（７）のアミン類との反応は、通常のアミド化反応、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中で加熱することにより容易に行われる。式（８）のイソシアナートは、対応するカルボン酸から常法により得られる。式（４）の化合物と式（８）の化合物との反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下で行うのが好ましい。
【００４６】
製造法（ｃ）
【００４７】
【化５７】
2004107256.tif 000021
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは前記と同じである。）
【００４９】
すなわち、前記製造法（ａ）と同様にして得られた式（４）の化合物と式（９）の化合物とをアルカリ条件下で反応させることにより一般式（１ｃ）で表される化合物又はその塩が得られる。この反応は、ピリジン類、トリエチルアミン等の第三級アミン類の有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００５０】
製造法（ｄ）
【００５１】
【化５８】
2004107256.tif 000022
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは前記と同じである。）
【００５３】
すなわち、式（１０）の化合物を還元して式（１１）の化合物を得、次いで当該化合物と式（５）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させることにより、一般式（１ｄ）で表される化合物又はその塩が得られる。
【００５４】
ここで、式（１０）の化合物は、例えば２，３−ジアミノ−４−メチルピリジンとシクロプロパンカルボン酸クロリドをオキシ塩化リンの存在下縮合させて得られる２，７−置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンと、［［２’−ニトロ−１，１−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミドとを水素化ナトリウムの存在下で縮合させることにより得られる。
【００５５】
式（１０）の化合物の還元は、例えば無水塩化スズ等の還元剤を用いて行うのが好ましい。また、式（１１）の化合物と式（５）の化合物との反応は、ピリジン類、第三級アミン類等の有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００５６】
かくして得られた、一般式（１）で表される化合物は、常法に従って塩に誘導することができる。かかる塩としては、生理的又は薬学的に許容されるものであれば、特段の限定はなく、例えば、酸との塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩などが例示でき、アルカリとの塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ＤＢＵ塩、ピペラジン塩、モルフォリン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
一般式（１）の化合物には、水和物等の溶媒和物が含まれる。また一般式（１）の化合物には、立体異性体及びその混合物が含まれる。
【００５７】
かかる一般式（１）の化合物又は生理的（又は薬学的）に許容されるその塩は、優れたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有し、ヒトを含む哺乳類用の高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び治療剤として、更には、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸの予防及び／又は治療剤として有用である。
【００５８】
本発明の一般式（１）の化合物又はその塩を高血圧高脂血合併症の治療薬乃至は予防薬（現在の症状が更に悪化をするのを防ぐ意味での予防も含む）として用いる場合、一般式（１）に表される化合物又はその塩の用量は、一日成人１人あたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与することが好ましい。投与経路としては、医薬で知られているものであれば特段の限定はなく、例えば、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、直腸内投与などが例示できる。かかる投与にあたっては、本発明の化合物である一般式（１）に表される化合物又はその塩を製剤化のための任意成分とともに常法に従い加工することができる。かかる製剤上の任意成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、被覆剤、可溶化分散剤、乳化剤、安定化剤、矯味矯臭剤などが例示できる。
【００５９】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００６０】
＜参考例１＞
２−ブロモベンゼンスルホンアミド
２−ブロモスルホニルクロリド１２．５３ｇをアンモニア水１２５ｍＬ（２５％−２８％ｗ／ｗ）に加え、３０分間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、析出物を吸引濾過し、水にて数回洗浄後、風乾することにより２−ブロモベンゼンスルホンアミドを１０．７４ｇ得た（収率９２．７％）。
【００６１】
＜参考例２＞
２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモベンゼンスルホンアミド１０．７４ｇを乾燥ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、これにジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル５．６０ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。その後、反応液を氷水（３６０ｍＬ）に注ぎ、析出物を吸引濾過し、水にて数回洗浄後、風乾し、２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミドを１２．２７ｇ得た（収率８７．８％）。
【００６２】
＜参考例３＞
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミド８．０ｇ、トリフェニルホスフィン０．７３ｇ、炭酸ナトリウム６．９８ｇ、酢酸パラジウム０．３１ｇをトルエン：水（１１０ｍＬ：３０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温にて撹拌しながら、４−メチルフェニルボロン酸４．９４ｇ／ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を滴下した後、６時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、吸引濾過後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）を加え振とう後、析出物を吸引濾過、風乾した。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドを７．５６ｇ得た。
収率；９１．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００６３】
＜参考例４＞
４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド１．０ｇ、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド０．５８ｇ、過酸化ベンゾイル０．０４ｇにクロロベンゼン（１３ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、吸引濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し、４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドを１．０３ｇ得た。
収率：８３．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（６Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００６４】
＜参考例５＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２，３−ジアミノ−４−メチルピリジン１．０ｇ、シクロプロパンカルボン酸クロリド１．１１ｇをオキシ塩化リン（１４．６ｍＬ）に加え、９０分間加熱還流した。その後、反応液を氷冷し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、濃アンモニア水を加えアルカリ性とした。これに、クロロホルムを加え、振とう後、有機層を分離し、水層はクロロホルムにて５回抽出した。全有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを１．０ｇ得た。
収率：７０．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
【００６５】
＜実施例１＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）
２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．４９ｇをジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）０．２３ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。その後、４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド１．０３ｇを加え、同条件下、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１３０ｍＬ）の系に注ぎ、振とう後、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて３回抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１９：１）に付し、一般式（２）の化合物である、化合物１１を０．４３ｇ得た。
収率：３３．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
【００６６】
＜実施例２＞
３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）
化合物１１の０．２９ｇをエタノ−ル（１１ｍＬ）に溶解し、濃塩酸１．２ｇを加え、６時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、振とう後、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて３回抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、一般式（２）で表される化合物である化合物１２を０．２４ｇ得た。
収率：９６．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）
【００６７】
＜実施例３＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）
化合物１２の０．０９ｇ、炭酸カリウム０．６４ｇ、クロロギ酸エチル（０．０４ｍＬ）に乾燥ジメトキシメタン（１．６ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。その後、リン酸二水素カリウム水溶液にてｐＨ＝４とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、振とう後有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、一般式（２）で表される化合物である化合物１３を０．１０ｇ得た。
収率：９５．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．７（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００６８】
＜実施例４＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）
化合物１３の０．１０ｇ、ｏ−トルイジン０．０２１ｇにトルエン（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、一般式（１）で表される化合物である化合物１を０．０７１ｇ得た。
収率：６３．４％
ｍｐ．：９２．５−１０１．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【００６９】
＜実施例５＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）
化合物１３とｏ−フルオロアニリンを用い、実施例４と同様の方法にて、一般式（１）の化合物である化合物２を得た。
収率：３８．０％
ｍｐ．：８４．５−９４．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．３（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），　５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６２２，１５４６，１４８８，１３４４，１１５２，７５６（ｃｍ−１）
【００７０】
＜実施例６＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）
化合物１３と２，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例４と同様の方法にて、一般式（１）の化合物である化合物３を得た。
収率：５６．３％
ｍｐ．：１００．５−１０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６００，１５１７，１１５５（ｃｍ−１）
【００７１】
＜実施例７＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）
化合物１２の０．０５ｇをアセトン（５ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム０．０８５ｇ、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネ−ト５０μｌを加え、１時間加熱還流した。その後、反応液を室温に戻し、リン酸二水素カリウム水溶液にてｐＨ＝４とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、振とう後有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ベンゼン：アセトン＝８：２）に付し、一般式（１）の化合物である化合物４を０．０７ｇ得た。
収率：９３．９％
ｍｐ．：１７１．５−１７６．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），　１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５−７．８（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１５１４，１４６８，１１５６（ｃｍ−１）
【００７２】
＜実施例８＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）
化合物１２の０．２２ｇをピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ｏ−フルオロベンゾイルクロリド（０．６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）に注ぎ、飽和塩化第二銅水溶液にて洗浄した。析出物をセライト濾過により除去し、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１９：１）に付し、一般式（１）の化合物である化合物５を０．１５ｇ得た。
収率：５３．４％
ｍｐ．：１５４．５−１６２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１７０１，１６１３，１４６７，１４２４，１３４７，１１７１（ｃｍ−１）
【００７３】
＜実施例９＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）
２，４，６−トリメチル安息香酸１６４ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド３３０ｍｇ、ベンゼン４ｍＬ及びトリエチルアミン０．１５ｍＬを加え、加熱還流した。５０分後、反応溶媒を濃縮した。残渣に乾燥アセトン（４ｍＬ）に溶解した化合物１２の１８０ｍｇ及び炭酸カリウム２４０ｍｇを加え、加熱還流した。２時間後反応溶媒を減圧下濃縮し、リン酸二水素カリウムを加えｐＨ＝５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィ−に付した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ−に付し、一般式（１）の化合物である化合物６を７８ｍｇ得た。
収率：１３．５％
ｍｐ．：１２１．５−１２９．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），　１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），７．３−７．７（８Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄＪ＝５．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６１１，１５１７，１４５０，１２４３，１１６２（ｃｍ−１）
【００７４】
＜実施例１０＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）
６０％水素化ナトリウム０．５７５ｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁し、２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．１４ｇを窒素雰囲気下にて加え室温で撹拌した。３０分後［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．８６ｇを加え３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注いだ。振とう後水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で５回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し黄色固体として、一般式（２）で表される化合物である化合物１４を０．９１ｇ得た。
収率：３７．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００７５】
＜実施例１１＞
３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）
化合物１４の０．９６ｇ及び無水塩化スズ（ＩＩ）２．３６ｇをエタノール４０ｍＬに加え加熱還流した。３０分後飽和重曹水を加えｐＨ＝８〜９となるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えしばらく撹拌した。生じた不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチルで数回洗い、濾液及び洗液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に付し、得られた分画を濃縮し、さらにクロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、一般式（２）で表される化合物である化合物１５を０．６７ｇ得た。
収率：７５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【００７６】
＜実施例１２＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）
化合物１５の０．６６ｇ及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン４００ｍｇをジクロロメタン１２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−１５〜−５℃に冷却し、１２ｍＬのジクロロメタンに溶解した２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド４００ｍｇを同温で滴下した。同温にて３時間撹拌後、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に付し、得られた分画を濃縮し、さらにクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、一般式（１）に表される化合物である化合物７を０．４０ｇ得た。
収率：４０．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（５Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６０３，１４８６，１４３０，１１６９，１０７４（ｃｍ−１）
【００７７】
＜実施例１３＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）
化合物１２と２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いアルカリ触媒としてＤＢＵ（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］−ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン）を用いることにより、実施例１２と同様の方法にて化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．６（１４Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（４Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（８Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１５５１，１１６１（ｃｍ−１）
【００７８】
＜実施例１４＞
３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）
実施例７と同様に、化合物１２の０．０８ｇとシクロヘキシルイソシアネート０．０７ｇとを用いて、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）を０．１０ｇ得た。
収率９０．０％
ｍ．ｐ．：１５６．０−１５８．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．３４（８Ｈ，ｍ），１．４５−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．５１（１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），７．２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：３３４３，１７０７，１６７６，１５４６，１４４９，１３２９，１１６４（ｃｍ−１）
【００７９】
＜実施例１５＞
３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）
実施例４と同様に、化合物１３の０．０７ｇとシクロヘプチルアミン０．０２ｇを処理して、３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）を０．０６ｇ得た。
収率７５．０％
ｍ．ｐ．：１５７．５−１６０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．７３（１６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：３３４４，１６７５，１５４０，１４３７，１１６５（ｃｍ−１）
【００８０】
＜試験例１＞
（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用の評価）
日本白色家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅２〜３ｍｍのリング標本を作製した。標本は、９５％酸素と５％二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト溶液１０ｍＬを満たした温浴中に懸垂し、３７℃に保温した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動脈：１ｇ）を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後に、６０ｍＭ　ＫＣｌによる収縮を確認し、再び標本が安定した後に、３×１０−７Ｍ　ノルエピネフリン（ＮＥ）を処理し、収縮が一定になった後に、１０−７Ｍアセチルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行った。
１０−６Ｍ　ＮＥを処理し、収縮が最大になったところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処理し、処理１５分後、アンジオテンシンＩＩを累積投与（１０−１０〜１０−７Ｍ又は１０−６Ｍ）して収縮反応を検討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ２値をファン・ロッサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）の方法又はシルド（Ｓｃｈｉｈｉｌｄ）の方法を用いて算出した。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標となるｐＤ’２を算出した。結果を表１に示す。表中、ｐＤ’２値は＊を付した。
表１の結果より、本発明の化合物である、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有することが判る。
【００８１】
【表１】
2004107256.tif 000023
【００８２】
＜試験例２＞
（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用の評価）
（１）ＡＣＡＴの調製
（１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料ＭＦに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添加した固形の飼料）で約３週間飼育した。
（１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ　ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ガラステフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズした。
（１−３）ホモジナイズした肝臓を２２，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を採取した。
（１−４）この上清を更に１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈殿に（１−２）で使用した約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再度懸濁した。
（１−５）この懸濁液を１００，０００×ｇで６０分間再度遠心分離して得られた沈殿を採取し、０．２５Ｍスクロース及び２ｍＭ　ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。
【００８３】
（２）薬液の調製：
（２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、８００μＭ　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＤＴＴをそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍＬずつ混和し、超純水を３．４ｍＬ加えた。
（２−２）ＡＣＡＴ：冷凍保存してあるＡＣＡＴを前記した「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍＬとした。
（２−３）試験サンプル：評価化合物の１０−３Ｍ溶液をメタノールで調製した。３×１０−４Ｍは１０−３Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調製した。１０−４Ｍは３×１０−４Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下、１０−７Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製した。
（３）ＡＣＡＴ活性の測定方法：
（３−１）１．５ｍＬのテストチューブ内に、ＡＣＡＴ２０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」と呼ぶ）。
（３−２）「Ｉ」の中に反応用［１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬを添加し、攪拌後、３０℃で４分間反応させた。
（３−３）４分後にメタノール２５０μｌを加えて反応を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μＬ、回収率補正用［３Ｈ］コレステリル・オレート１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下「ＩＩ」と呼ぶ）。
（３−４）「ＩＩ」をミキサーで攪拌後、ヘキサン層を５００μＬ採り、別のテストチューブ内に移した（この溶液を以下「ＩＩＩ」と呼ぶ）。
（３−５）「ＩＩＩ」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレステリル・オレートもスポットした。
（３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切り取りバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［３Ｈ］コレステリル・オレート１０μＬをＴＬＣ上にスポットし、同様に切り取ってバイアル瓶に入れた。
（３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍＬのアクアゾルＩＩを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［１４Ｃ］と［３Ｈ］の放射活性を測定した。
【００８４】
得られた放射活性については、［３Ｈ］の放射活性から酵素反応生成した［１４Ｃ］コレステリル・オレートの回収率を計算し、［１４Ｃ］の放射活性からコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最少２乗法を用いてｐＩＣ５０値を算出し、活性阻害効果の指標とした。結果を表２に示す。
表２の結果より、本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用を有することが判る。
【００８５】
【表２】
2004107256.tif 000024
【００８６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用である。