(57)【要約】　　　（修正有）【課題】癌および関節リウマチを含む多数の疾患状態の処置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害する化合物の提供。【解決手段】式Ｉのキナゾリン誘導体および薬学的に受容可能なその塩、それらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低減する効果の産出において使用するための医薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造におけるそれらの使用。2004002406.tif 000146［式中，Ｒ１は水素，ヒドロキシ，ハロゲノ，アルキル等を，Ｒ２は水素，ヒドロキシ，ハロゲノ等を，Ｒ３はヒドロキシ，ハロゲノ，アルキル等を，Ｘ１は−Ｏ−，−ＣＨ２−，−Ｓ−等を，Ｒ４はアルキル置換の５員環又は６員環のヘテロ環等を示す］【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩：
【化１】
2004002406.tif 000145
［ここで：
ｍは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表しＲ４は、以下の１３の群の１つから選択される：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ１−５アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ１−５アルキルＲ１３（ここで、Ｒ１３は、ビロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ２−５アルケニルＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ２−５アルキニルＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−５アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す）；
６）Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２９−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であるかまたはＸ５はカルボニルであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
９）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｃ１−５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、または−ＮＲ３８−（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ３３は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１０）Ｒ３９（ここで、Ｒ３９は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１１）Ｃ１−５アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１２）Ｃ１−５アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ１−５アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１３）Ｃ１−５アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである；］。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または増加した血管透過性を低減する効果の産出において使用するための医薬としてのそれらの使用ならびに医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
通常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様なプロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないまたは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫（Ｆａｎら、１９９５、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ、１９９５、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ　１：２７−３１）を含める疾患状態に関連する。血管透過性の交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を担うと考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１３３：８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９３、Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、１２：３０３−３２４）。インビトロで内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含めて同定されている。そのレセプターの限定された発現によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ＦＧＦのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦは、通常のおよび病理学的な脈管形成（Ｊａｋｅｍａｎら，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈら、１９９５、Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｃｈ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３６：１３９−１５５）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４）の両方の重要な刺激物であることを示す。抗体を用いるＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦ活性の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る（Ｋｉｍら、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ　３６２：８４１−８４４）。
【０００３】
チロシンキナーゼレセプター（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｍａｉｎ）からなる。リガンドのレセプターに対する結合は、レセプターおよび他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化を導く、レセプター関連（ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリングカスケード（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅ）を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロジーにより定義した、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプター（ＦｌｔまたはＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有レセプター（ＫＤＲ）（Ｆｌｋ−１ともいわれる）、および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ４）により包含される。これらに関連したＲＴＫの２つ（ＦｌｔおよびＫＤＲ）は、高いアフィニティーでＶＥＧＦを結合させることが示されている（Ｄｅ　Ｖｒｉｅｓら、１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２、１８７：１５７９−１５８６）。非相同細胞において発現したＶＥＧＦのこれらのレセプターに対する結合は、細胞のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態における変化に関連する。
【０００４】
欧州特許公開公報第０３２６３３０号は、特定のキノリン、キナゾリン、およびシンノリン植物性殺菌剤（ｐｌａｎｔ　ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）を開示している。これらの植物性殺菌剤のあるものはまた、殺虫活性および殺ダニ活性を有すると述べられている。しかしながら、開示された化合物のいずれもヒトのような動物における任意の目的で使用され得るという開示または示唆は無い。特に、欧州特許公開公報は、ＶＥＧＦのような成長因子によって媒介される脈管形成および／または増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでいない。
【０００５】
欧州特許公開公報第０５６６２２６号は、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）レセプターチロシンキナーゼに対する活性を有するアニリノキナゾリンを開示している。欧州特許第０５６６２２６号は、ＶＥＧＦのような成長因子によって媒介される脈管形成および／または増加した血管透過性に関するものの教示を全く含んでいない。さらに、欧州特許第０５６６２２６号の試験された化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性を有意に示さない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害する特定のキナゾリンの驚くべき発見に基づいている。本発明の化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性もいくらか有するが、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して良好な活性を有する。さらに、本発明の化合物のいくつかは、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＦＧＦ　Ｒ１レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を有する。
【０００７】
従って、本発明の試験された化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用され得る。その一方、本発明の化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＦＧＦ　Ｒ１レセプターチロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。しかし、本発明者らは、例えばそのような化合物が、ＶＥＧＦと連携する腫瘍、特にそれらの成長がＶＥＧＦに依存している腫瘍の処置における目的物となり得るという理論的考察によって束縛されることを望まない。
【０００８】
本発明のその他の化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの両方に対する良好な活性を有する。実際、特定の化合物はＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対して実質的に等しい活性を有する。これらの化合物が、ＶＥＧＦおよびＥＧＦと連携することを示す腫瘍の処置、特に患者がそれらの成長をＶＥＧＦおよびＥＧＦに依存している腫瘍に罹患している場合の処置における目的物となり得ることが信じられる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
１つの局面において、本発明は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩に関する：
【００１０】
【化２】
2004002406.tif 000002
［ここで：
ｍは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し；
Ｒ４は、以下の１３の群の１つから選択される：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ１−５アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ１−５アルキルＲ１３（ここで、Ｒ１３は、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ２−５アルケニルＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ２−５アルキニルＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−５アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す）；
６）Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２９−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であるかまたはＸ５はカルボニルであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
９）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｃ１−５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、または−ＮＲ３８−（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ３３は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１０）Ｒ３９（ここで、Ｒ３９は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１１）Ｃ１−５アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１２）Ｃ１−５アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ１−５アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１３）Ｃ１−５アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである；］
別の局面において、本発明は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩に関する：
【００１１】
【化３】
2004002406.tif 000003
［ここで：
ｍは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し；
Ｒ４は、以下の１３の群の１つから選択される：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ１−５アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ１−５アルキルＲ１３（ここで、Ｒ１３は、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ２−５アルケニルＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ２−５アルキニルＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−５アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す）；
６）Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２９−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であるかまたはＸ５はカルボニルであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
９）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｃ１−５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、または−ＮＲ３８−（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ３３は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１０）Ｒ３９（ここで、Ｒ３９は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１１）Ｃ１−５アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１２）Ｃ１−５アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ１−５アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１３）Ｃ１−５アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである；］
但し、該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、６，７−ジメトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−５−ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。
【００１２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得る。
【００１３】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１がメトキシを表し得る。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２が水素であり得る。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は以下の式ＩＩであり得る：
【００１６】
【化４】
2004002406.tif 000004
ここで：
Ｒａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシを表し；
Ｒｄは、水素、フルオロまたはクロロを表す。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、ｍが２であり得る。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、（Ｒ３）ｍを有する前記フェニル基が、４−クロロ−２−フルオロフェニル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基であり得る。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し得る。
【００２０】
さらに好ましい実施形態において、Ｘ１が−Ｏ−を表し得る。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は下の１１の群の１つから選択され得る：
１）Ｃ１−４アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−４アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ４６プロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ４６ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ４６ブト−１−エン−３−イル、１−Ｒ４６ペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ４６ペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４７ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ４７ペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ４７ペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ４７は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ４８プロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ４８ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ４８ブト−１−イン−３−イル、１−Ｒ４８ペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ４８ペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４９ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ４９ペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ４９ペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ４９は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ１−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ１−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ２−３アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す））；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される基を表し、この基は炭素原子でＸ５と結合しており、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
８）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は請求項１で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
９）Ｃ２−３アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、およびＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１０）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１１）Ｃ２−３アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
【００２２】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は下の９つの群の１つから選択され得る：
１）Ｃ１−３アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−３アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ビロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ５０は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ５１は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ１−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ１−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
６）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロビル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、２−（１，３，３−トリメチルウレイド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル；
７）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−２アルキルであり、Ｘ５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、そして但しＸ１は−ＣＨ２−ではない）；
８）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は請求項１で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、モルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから選択された基を表す）；および
９）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３は、オキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である。
【００２３】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は下の８つの群の１つから選択され得る：
１）Ｃ１−３アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、１−メチルピペラジン−２−イル、４−メチルピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イルまたは４−メチルモルホリン−３−イルである）、またはＣ２−３アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、ピロリジン−１−イル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
２）１−Ｒ５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ５０は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
３）１−Ｒ５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ５１は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ１−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但し、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−である）；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−２アルキルであり、Ｘ５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、そして但しＸ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は請求項１で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、およびモルホリノから選択された基を表す）；および
８）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３は、オキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物およびその塩に関する：
【００２５】
【化５】
2004002406.tif 000005
［ここで、：
Ｒ１ａは、水素またはメトキシであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
（Ｒ３ａ）ｍａを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基であり；
Ｘ１ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５ａＣＯ−、または−ＮＲ６ａＳＯ２−（ここで、Ｒ５ａおよびＲ６ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）であり；
Ｒ４ａは下の１１の群の１つから選択される：
１）Ｃ１−４アルキルＲ７ａ（ここで、Ｒ７ａは、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−４アルキルＲ８ａ（ここで、Ｒ８ａは、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ９ａプロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ９ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ９ａブト−１−エン−３−イル、１−Ｒ９ａペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ９ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ９ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ１０ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ１０ａペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ１０ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ１０ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ１１ａプロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ１１ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ１１ａブト−１−イン−３−イル、１−Ｒ１１ａペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ１１ａペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ１１ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ１２ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ１２ａペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ１２ａペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ１２ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２ａＣ１−３アルキルＸ３ａＲ１３ａ（ここで、Ｘ２ａおよびＸ３ａは同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４ａＣＯ−、または−ＮＲ１５ａ−（ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、Ｒ１３ａは水素またはＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｃ２−３アルキルＸ４ａＣＯＲ１６ａ（ここで、Ｘ４ａは、−Ｏ−または−ＮＲ１７ａ−（ここで、Ｒ１７ａは、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ１６ａは、−ＮＲ１８ａＲ１９ａまたは−ＯＲ２０ａ（ここで、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａおよびＲ２０ａは同じであるか違うものであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す）；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５ａＲ２１ａ（ここで、Ｘ５ａはカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２ａＣＯ−、−ＮＲ２３ａＳＯ２−、または−ＮＲ２４ａ−（ここで、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、およびＲ２４ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ２１ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表し、これらの基は炭素原子でＸ５ａと結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ２１ａはＣ１−３アルキルであり、但しＲ２１ａがＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５ａは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ２３ａＳＯ２−である）；
７）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但しＸ１ａは−Ｓ−である）；
８）Ｃ２−３アルキルＸ６ａＣ２−３アルキルＲ２５ａ（ここで、Ｘ６ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２６ａＣＯ−、−ＮＲ２７ａＳＯ２−、または−ＮＲ２８ａ−（ここで、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ２５ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
９）Ｃ２−３アルキルＲ２９ａ（ここで、Ｒ２９ａはピペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、およびＣＯＮＲ３０ａＲ３１ａ（ここで、Ｒ３０ａおよびＲ３１ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１０）Ｃ２−３アルキルＲ３２ａ（ここで、Ｒ３２ａはモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４ａがＣ２−３アルキルＲ３２ａである場合、Ｘ１ａは−Ｓ−または−ＮＲ６ａＳＯ２−である（ここで、Ｒ６ａは本明細書で定義されたとおりである）；および
１１）Ｃ２−３アルキルＲ３３ａ（ここで、Ｒ３３ａはモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；］。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明のキナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得る、：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、
７−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明のキナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得る：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明のキナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得る：
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン、および
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明のキナゾリン誘導体およびその塩は、以下から選択され得る：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリン。
【００３０】
別の局面において、本発明は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩に関する：
【００３１】
【化６】
2004002406.tif 000006
［ここで：
ｍは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ４は、以下の８つの群の１つから選択される：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ１−５アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ１−５アルキルＲ１３（ここで、Ｒ１３は、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ２−５アルケニルＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ２−５アルキニルＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＲ４がＣ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、Ｘ１は−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−５アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す）；
６）Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２９−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−である）；および
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである；］
但し、該誘導体は、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンでも、６，７−ジメトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−５−ニトロキナゾリンでも、７−メトキシ−４−（３’−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンでもない。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ１がメトキシを表し得る。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２が水素を表し得る。
【００３４】
さらに好ましい実施形態において、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は以下の式ＩＩであり得る：
【００３５】
【化７】
2004002406.tif 000007
ここで：
Ｒａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシを表し；
Ｒｄは、水素、フルオロまたはクロロを表す。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、Ｘ１が−Ｏ−を表し得る。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本発明のキナゾリン誘導体は、薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。
【００３８】
別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩を調製するプロセスに関する：
（ａ）式ＩＩＩの化合物：
【００３９】
【化８】
2004002406.tif 000008
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびＲ４は、上記の通りであり、Ｌ１は置換可能な部分である）と、
式ＩＶの化合物：
【００４０】
【化９】
2004002406.tif 000009
（ここで、Ｒ３およびｍは、上記の通りである）との反応により、式Ｉの化合物およびその塩を得る工程：
（ｂ）式Ｉの化合物およびその塩を調製するために（ここで式ＩＩａの基：
【００４１】
【化１０】
2004002406.tif 000010
（ここで、Ｒ３およびｍは、請求項１に記載の通りである）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す）、以下の式Ｖの化合物：
【００４２】
【化１１】
2004002406.tif 000011
（ここで、Ｘ１、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−ｐ１は、保護されたヒドロキシではないＲ３置換基の数と等しくなる）を脱保護する工程：
（ｃ）前記置換基Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ８−、または−ＳＯ２ＮＲ９−である式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、以下の式ＶＩの化合物：
【００４３】
【化１２】
2004002406.tif 000012
（ここで、ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記の通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物：
Ｒ４−Ｌ１（ＶＩＩ）
（ここで、Ｒ４は、請求項１に記載の通りであり、そしてＬ１は、上記に定義した通りである）とを反応させる工程；
（ｄ）以下の式ＶＩＩＩの化合物：
【００４４】
【化１３】
2004002406.tif 000013
と、以下の式ＩＸの化合物：
Ｒ４−Ｘ１−Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は、上記に記載の通りであり、そしてＬ１は、上記で定義した通りである）とを反応させる工程；
（ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、Ｒ４が、Ｃ１−５アルキルＲ５３、［ここで、Ｒ５３は、以下の３つの群の１つから選択される：
１）Ｘ７Ｒ２７（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５４ＣＯ−、−ＮＲ５５ＳＯ２−または−ＮＲ５６−を表し（ここで、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ２７は、請求項１に定義した通りである）；
２）Ｘ８Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７ＣＯ−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−を表し（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＸ３およびＲ１６は、上記に定義した通りである）；および
３）Ｘ９Ｃ１−５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＮＲ６１ＳＯ２−または−ＮＲ６２−を表し（ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ３３は、上記に定義した通りである）；］である、該化合物およびその塩を調製するために、以下の式Ｘの化合物：
【００４５】
【化１４】
2004002406.tif 000014
（ここで、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、請求項１に記載の通りであり、Ｌ１は、上記で定義した通りであり、そしてＲ６３は、Ｃ１−５アルキルを表す）と、以下の式ＸＩの化合物：
Ｒ５３−Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）
（ここで、Ｒ５３は、上記で定義した通りである）とを反応させ、式Ｉの化合物を得る工程；
式Ｉの化合物を調製するために（ここで、Ｒ４が、Ｃ２−５アルキルＲ４５（ここでＲ４５が、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）である）、式Ｘ（ここでＲ６３はＣ２−５アルキルである）の化合物と、以下の式ＸＩａの化合物：
Ｒ４５−Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩａ）
（ここで、Ｒ４５は、上記で定義した通りである）とを反応させ、式Ｉの化合物を提供する工程；
（ｆ）式Ｉの化合物およびその塩（ここで置換基Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６により表され、Ｒ５およびＲ６の１つまたは両方がＣ１−３アルキルである）を調製するために、置換基Ｒ１がアミノ基である式Ｉの化合物と、アルキル化剤とを反応させる工程；
（ｇ）置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上がアミノ基である、式Ｉの化合物およびその塩を調製するために、キナゾリン環および／またはアニリン環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化合物を還元する工程；
および式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基とを反応させ、それにより所望の薬学的に受容可能な塩を得る、工程。
【００４６】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共に、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物に関する。
【００４７】
なお別の局面において、本発明は、抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果を、そのような処置が必要とされる温血動物において産生するための組成物であって、該組成物は、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組成物に関する。
【００４８】
なおさらに別の局面において、本発明は、抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果を、ヒトのような温血動物において産生するために使用する医薬の製造における、本発明の式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用に関する。
【００４９】
本発明の１つの局面によれば、以下の式１のキナゾリン誘導体およびその塩が提供される：
【００５０】
【化１５】
2004002406.tif 000015
［ここで：
ｍは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、または、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）を表し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、メトキシ、アミノまたはニトロを表し；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し；
Ｒ４は、以下の８つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ１−５アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ１−５アルキルＲ１３（ここで、Ｒ１３は、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ２−５アルケニルＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ２−５アルキニルＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ１−５アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表し）を表し、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
６）Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２９−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であるかまたはＸ５はカルボニルであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−であるか、あるいはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）；および
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
そして、付け加えてＲ４は以下の５つの群から選択され得る：
９）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｃ１−５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、または−ＮＲ３８−（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、そしてＲ３３は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１０）Ｒ３９（ここで、Ｒ３９は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１１）Ｃ１−５アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する；
１２）Ｃ１−５アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ１−５アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；’および
１３）Ｃ１−５アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである；］。
【００５１】
好ましくは、ｍは２である。
【００５２】
有利には、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアミノである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、より好ましくは、水素、メチルまたはメトキシであり、最も好ましくは、水素またはメトキシであるが、とりわけメトキシが好ましい。
【００５４】
好ましくは、Ｒ２は、水素、フルオロ、アミノまたはニトロであるが、とりわけ水素が好ましい。
【００５５】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す。
【００５６】
有利には、本発明の別の実施形態において、一つのＲ３置換基は、メタヒドロキシであり、そして別の一つはハロゲノおよびメチルから選択される。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は、好ましくは、以下の式ＩＩである：
【００５８】
【化１６】
2004002406.tif 000016
ここで：
Ｒａは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、好ましくは水素またはフルオロを表し；
Ｒｂは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロ、特に水素、メチルまたはクロロを表し；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシを表し；
Ｒｄは、水素、フルオロまたはクロロ、特に水素またはフルオロをあらわす。
本発明の特定の局面において、（Ｒ３）ｍを有するフェニル基は、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、または４−クロロ−２−フルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、特別に４−クロロ−２−フルオロフェニル基または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、より特別に４−クロロ−２−フルオロフェニル基である。
有利には、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、または−ＮＲ１１−（ここで、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ１０ＳＯ２−（ここで、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−２アルキルを表す）を表す。
【００５９】
より好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７ＣＯ−（ここで、Ｒ７は、水素またはメチルを表す）を表す。
とりわけＸ１は、−Ｏ−、または−ＮＨＣＯ−、または−Ｓ−を表し、特別に−Ｏ−、または−Ｓ−、より特別に−Ｏ−を表す。
都合良くは、Ｘ２およびＸ３は同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７ＣＯ−、ｏｒ−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ１７およびＲ２１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
有利には、Ｘ２およびＸ３は同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ２およびＸ３は同じであるかまたは違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ２１−（ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００６０】
本発明の特定の局面において、Ｘ３は−Ｏ−であり、Ｘ２は−ＮＲ１７ＣＯ−（ここで、Ｒ１７は、水素、またはメチルを表す）である。
有利にはＸ４は−Ｏ−または−ＮＲ２３−（ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチル）を表す。
有利には、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２８ＣＯ−、−ＮＲ３１ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ２８、Ｒ３１、およびＲ３２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表すか、またはＸ５はカルボニルである。
好ましくは、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ３２は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００６１】
より好ましくは、Ｘ５は−Ｏ−、または−ＮＲ３２−（ここで、Ｒ３２は、水素、またはＣ１−２アルキルを表す）を表す。
有利には、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４ＣＯ−、−ＮＲ３７ＳＯ２−、または−ＮＲ３８−（ここで、Ｒ３４、Ｒ３７、およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す。
【００６２】
好ましくは、Ｘ６は−Ｏ−を表す。
簡便には、Ｒ４は下の８つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−５アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−５アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）Ｃ３−５アルケニルＲ４６（ここで、Ｒ４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ３−５アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、Ｃ４−５アルケニルＲ４７（ここで、Ｒ４７は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ４−５アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）Ｃ３−５アルキニルＲ４８（ここで、Ｒ４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でＣ３−５アルキニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、Ｃ４−５アルキニルＲ４９（ここで、Ｒ４９は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ４−５アルケニルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ２−３アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は前文で定義したとおりであり、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す））；
６）Ｃ２−４アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は前文で定義したとおりであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−であるか、またはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）；および
８）Ｘ１が−Ｏ−である、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルまたはＣ１−４アルキル；
そして、さらにＲ４は都合良く以下の４つの群から選択され得る：
９）Ｃ２−４アルキルＸ６Ｃ２−４アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、およびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
１０）Ｃ２−４アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３ヒドロキシカルボニル、およびＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１１）Ｃ２−４アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ２−４アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１２）Ｃ２−４アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）；
ただし、更なる条件として、Ｒ４が８）群から選択される場合、Ｒ１および／またはＲ２はニトロであるか、または少なくとも１つのＲ３がＣ１−３アルカノイルオキシである。
【００６３】
さらに、簡便な置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４には、Ｃ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１６は、水素またはＣ１−３アルキルを表す）があり、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない。
【００６４】
有利には、Ｒ４は以下の７つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−４アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−４アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ４６プロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ４６ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ４６ブト−１−エン−３−イル、１−Ｒ４６ペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ４６ペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４７ブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ４７ペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ４７ペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ４７は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ４８プロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ４８ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ４８ブト−１−イン−３−イル、１−Ｒ４８ペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ４８ペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４９ブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ４９ペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ４９ペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ４９は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｃ２−３アルキルＸ４ＣＯＲ２２（ここで、Ｘ４は前文で定義したとおりであり、そしてＲ２２は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は同じであるか違うものであり得、それぞれ、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は前文で定義したとおりであり、Ｒ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される基を表し、これらの基は炭素原子でＸ５と結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−３アルキルであり、但しＲ２７がＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）；および
７）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但しＸ１が−Ｓ−であるか、またはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）；そして、さらにＲ４は以下の４つの群から有利に選択され得る：
８）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
９）Ｃ２−３アルキルＲ４０（ここで、Ｒ４０はピペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、およびＣＯＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１０）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である；および
１１）Ｃ２−３アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
【００６５】
さらに、有利な置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４には、Ｃ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１６は、水素またはＣ１−３アルキルを表す）があり、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない。
【００６６】
好ましくは、Ｒ４は下の７つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−３アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−３アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ４６ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ４６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４７ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ４７は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ４８ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ４８は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ４９ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ４７は、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、または２−（１，３，３−トリメチルウレイド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｘ５は前文で定義したとおりであり、そしてＲ２７は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される基であり、これらの基は炭素原子でＸ５と結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るか、またはＲ２７はＣ１−２アルキルであり、但しＲ２７はＣ１−２アルキルである場合、Ｘ５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１２−であり、Ｘ１が−ＣＨ２−ではない）；および
７）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但し、Ｘ１が−Ｓ−であるか、またはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）；そして、さらにＲ４は好ましくは以下の４つの群から選択され得る：
８）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択され、そのうちの少なくとも一つはＮである、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は窒素原子でＣ２−３アルキルと結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
９）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である）；および
１０）Ｃ２−３アルキルＲ４４（ここで、Ｒ４４はモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
【００６７】
さらに、好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４には、Ｃ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１６は、水素またはＣ１−３アルキルを表す）があり、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ４は下の５つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−３アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−３アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ５０は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペラジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ５１ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ５１は、イミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペラジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノおよびピペリジノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−２アルコキシ、ならびにさらに可能な置換基として、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；
５）Ｘ１が−Ｓ−であるか、またはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるＣ１−２アルコキシＣ２−３アルキル；そして、さらにＲ４はより好ましくは以下の４つの群から選択され得る：
６）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、または２−（１，３，３−トリメチルウレイド）エチル、３−（１，３，３−トリメチルウレイド）プロピル、２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロピル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、または３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル；
７）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−２アルキルであり、Ｘ５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、そして但しＸ１は−ＣＨ２−ではない）；
８）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、モルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから選択された基を表す）；および
９）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３は、オキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である。
【００６９】
さらに、より好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４には、Ｃ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１６は、水素またはＣ１−３アルキルを表す）があり、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない。
【００７０】
最も好ましくは、Ｒ４は下の５つの群の１つから選択され：
１）Ｃ１−３アルキルＲ１２（ここで、Ｒ１２は、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルまたはピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、１−メチルピペラジン−２−イル、４−メチルピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イルまたは４−メチルモルホリン−３−イルである）またはＣ２−３アルキルＲ４５（ここで、Ｒ４５は、ピロリジン−１−イルまたはチオモルホリノまたは１，１−ジオキソチオモルホリノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
２）１−Ｒ５０ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｒ５０は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノまたは４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
３）１−Ｒ５１ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｒ５１は、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノまたは４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジノまたは３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルである）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義したとおりであり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルを表す）、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２Ｃ２−３アルキルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない；ならびに、
５）Ｘ１が−Ｓ−であるか、またはＸ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるＣ１−２アルコキシＣ２−３アルキル；そして、さらにＲ４は最も好ましくは以下の３つの群から選択され得る：
６）Ｃ２−３アルキルＸ５Ｒ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−２アルキルであり、Ｘ５が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ３０−、または−ＮＲ３１ＳＯ２−であり、そして但しＸ１は−ＣＨ２−ではない）；
７）Ｃ２−３アルキルＸ６Ｃ２−３アルキルＲ３３（ここで、Ｘ６は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ３３は、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、およびモルホリノから選択された基を表す）；ならびに
８）Ｃ２−３アルキルＲ４３（ここで、Ｒ４３は、オキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得るモルホリノである）ただし、Ｒ４がＣ２−３アルキルＲ４３である場合、Ｘ１は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−である。
【００７１】
さらに、最も好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４には、Ｃ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ２およびＸ３は前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１６は、水素またはＣ１−３アルキルを表す）があり、ただしＸ１は、Ｒ４がＣ２−３アルキルＸ２メチルＸ３Ｒ１６である場合は、−ＣＨ２−であり得ない。
【００７２】
Ｒ４−Ｘ１基の特に好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）は、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−モルホリノプロピルチオ、２−（［Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシおよび２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシである。
【００７３】
Ｒ４−Ｘ１基のより特に好ましい置換基（ｖａｌｕｅ）は、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシおよび４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシである。
【００７４】
本発明の特定の局面において、以下の式Ｉａの化合物およびその塩が提供される：
【００７５】
【化１７】
2004002406.tif 000017
［ここで、：
Ｒ１ａは、水素またはメトキシであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
（Ｒ３ａ）ｍａを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニル基であり；
Ｘ１ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５ａＣＯ−、または−ＮＲ６ａＳＯ２−（ここで、Ｒ５ａおよびＲ６ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）；
Ｒ４ａは下の１１の群の１つから選択され：
１）Ｃ１−４アルキルＲ７ａ（ここで、Ｒ７ａは、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル、ならびにピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）、またはＣ２−４アルキルＲ８ａ（ここで、Ｒ８ａは、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびチオモルホリノから選択される基であり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
２）１−Ｒ９ａプロプ−１−エン−３−イル、１−Ｒ９ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ９ａブト−１−エン−３−イル、１−Ｒ９ａペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ９ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ９ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ１０ａブト−２−エン−４−イル、１−Ｒ１０ａペント−２−エン−４−イル、または２−Ｒ１０ａペント−３−エン−５−イル（ここで、Ｒ１０ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルケニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
３）１−Ｒ１１ａプロプ−１−イン−３−イル、１−Ｒ１１ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ１１ａブト−１−イン−３−イル、１−Ｒ１１ａペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ１１ａペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ１１ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は炭素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）または、１−Ｒ１２ａブト−２−イン−４−イル、１−Ｒ１２ａペント−２−イン−４−イル、または２−Ｒ１２ａペント−３−イン−５−イル（ここで、Ｒ１２ａは、１つはＮであり、もう１つはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は窒素原子でアルキニル基と結合しており、そしてこのヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
４）Ｃ２−３アルキルＸ２ａＣ２−３アルキルＸ３ａＲ１３ａ（ここで、Ｘ２ａおよびＸ３ａは同じであるか違うものであり得、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４ａＣＯ−、または−ＮＲ１５ａ−（ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、Ｒ１３ａは水素またはＣ１−３アルキルを表す）；
５）Ｃ２−３アルキルＸ４ａＣＯＲ１６ａ（ここで、Ｘ４ａは、−Ｏ−または−ＮＲ１７ａ−（ここで、Ｒ１７ａは、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ１６ａは、−ＮＲ１８ａＲ１９ａまたは−ＯＲ２０ａ（ここで、Ｒ１８ａ４、Ｒ１９ａおよびＲ２０ａは同じであるか違うものであり得、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表す）；
６）Ｃ２−３アルキルＸ５ａＲ２１ａ（ここで、Ｘ５ａはカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２ａＣＯ−、−ＮＲ２３ａＳＯ２−、または−ＮＲ２４ａ−（ここで、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、およびＲ２４ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ２１ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される基を表し、これらの基は炭素原子でＸ５ａと結合しており、そしてこれらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つの置換基を有し得るか、またはＲ２１ａはＣ１−３アルキルであり、但しＲ２１ａがＣ１−３アルキルである場合、Ｘ５ａは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ２３ａＳＯ２−である）；および
７）Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル（但しＸ１ａは−Ｓ−である）；
８）Ｃ２−３アルキルＸ６ａＣ２−３アルキルＲ２５ａ（ここで、Ｘ６ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２６ａＣＯ−、−ＮＲ２７ａＳＯ２−、または−ＮＲ２８ａ−（ここで、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシエチルを表す）を表し、そしてＲ２５ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員環または６員環の飽和ヘテロ環式基を表し、このヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ２−３アルカノイル、およびＣ１−３アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）；
９）Ｃ２−３アルキルＲ２９ａ（ここで、Ｒ２９ａはピペラジン−１−イルであり、これは、アセチル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、およびＣＯＮＲ３０ａＲ３１ａ（ここで、Ｒ３０ａおよびＲ３１ａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−２アルキルである）から選択される少なくとも１つの置換基を有する）；
１０）Ｃ２−３アルキルＲ３２ａ（ここで、Ｒ３２ａはモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る）ただし、Ｒ４ａがＣ２−３アルキルＲ３２ａである場合、Ｘ１ａは−Ｓ−または−ＮＲ６ａＳＯ２−である（ここで、Ｒ６ａは前文で定義されたとおりである）；および
１１）Ｃ２−３アルキルＲ３３ａ（ここで、Ｒ３３ａはモルホリノであり、これはオキソ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１−２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アセチル、およびＣ１−２アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１つそして必要に応じて２つの置換基を有し得る）。
さらに、置換基（ｖａｌｕｅ）Ｒ４ａには、Ｃ２−３アルキルＸ２ａメチルＸ３ａＲ１３ａ（ここで、Ｘ２ａおよびＸ３ａは前文で定義されたとおりであり、そしてＲ１３ａは、水素またはＣ１−３アルキルを表す）がある；］。
【００７６】
ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、
７−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリン。
【００７７】
ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明のより好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン。
【００７８】
ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明の特に好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン。
【００７９】
ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明のさらなる特に好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン。
【００８０】
ＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する実質的に等価なそれらの活性という長所による、本発明のとりわけ好ましい化合物およびそれらの塩、特にそれらの塩酸塩は、以下を含む：
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン、および
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン、中でも４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリンおよびその塩、特にその塩酸塩は、より特別に好ましい。
【００８１】
本発明の特定の局面において好ましい化合物およびそれらの塩、特にその塩酸塩は以下のものである：
４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン。
【００８２】
【発明の実施の形態】
疑いを避けるために、本明細書において基は「前文の定義」または「前文で定義される」によって条件を付けられ、その所定の基は最初に発生し、そして最も広義の定義ならびにその基の好適な定義のそれぞれおよび全てを包含することが理解される。
【００８３】
本明細書中で他に述べられない限り、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両者を含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。類似の慣例は他の一般的な用語に適用される。他に述べられない限り、用語「アルキル」は、都合良く、１個〜６個の炭素原子、好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、他に述べられない限り、「アルキル」−Ｏ−基を含み、ここで「アルキル」は前文で定義される。本明細書中で使用される、用語「アリール」は、他に述べられない限り、Ｃ６−１０アリール基に関するものを含み、それらは、所望であれば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノ（ここで、アルキルおよびアルコキシは前文で定義される）から選択される１つ以上の置換基を有し得る。本明細書中で使用される、用語「アリールオキシ」は、他に述べられない限り、「アリール」−Ｏ−基を含み、ここで「アリール」は前文で定義される。本明細書中で使用される、用語「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」および「アリール」は前文で定義される。本明細書中で使用される、用語「アルカノイル」は、他に述べられない限り、ホルミルおよびアルキルＣ＝Ｏ基を含み（ここで「アルキル」は前文で定義される）、例えば、Ｃ２アルカノイルはエタノイルでありそしてＣＨ３Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ１アルカノイルはホルミルでありそしてＣＨＯを意味する。本明細書中で他に述べられない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖アルケニル基の両者を含むが、「２−ブテニル」のような個々のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他に述べられない限り、用語「アルケニル」は、都合良く、２個〜５個の炭素原子、好ましくは３個〜５個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書中で他に述べられない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖アルケニル基の両者を含むが、「２−ブチニル」のような個々のアルキル基に関しては、直鎖型のみに特定する。他に述べられない限り、用語「アルキニル」は、都合良く、２個〜５個の炭素原子、好ましくは３個〜５個の炭素原子を有する鎖を意味する。
【００８４】
式Ｉにおいて、前文で定義されたように、水素はキナゾリン基の２位および８位に存在する。
【００８５】
本発明内で、式Ｉの化合物またはその塩が互変異性現象を現し、そして本明細書中で記述される式が可能な互変異性体の１つのみを表記し得ることが理解されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性体を包含し、そして式の記述において利用されるいずれか一つの互変異性体のみに限定されるのではないことが理解されるべきである。
【００８６】
式Ｉの特定の化合物およびその塩が、溶媒和して、ならびに非溶媒和した形（例えば水和した形で）で存在し得ることもまた、理解されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全てのそのような溶媒和した形を包含することが理解されるべきである。
【００８７】
疑いを避けるために、Ｘ１が、例えば、式−ＮＲ７ＣＯ−基である場合、キナゾリン環に結合されるのはＲ７基を有する窒素原子であり、そしてカルボニル（ＣＯ）基はＲ４に結合されるが、一方、Ｘ１が、例えば、式−ＣＯＮＲ８−基である場合、キナゾリン環に結合されるのはカルボニル基であり、そしてＲ８基を有する窒素原子はＲ４に結合されることが理解されるべきである。類似の慣例は、−ＮＲ１０ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ９−のようなその他の２原子連結Ｘ１基に適用される。Ｘ１が−ＮＲ１１−である場合、キナゾリン環およびＲ４に連結されるのはＲ１１基を有する窒素原子である。類似の慣例はその他の基に適用され、従って、例えば、Ｒ４が式Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２７の基でありそしてＸ５が−ＮＲ２８ＣＯ−である場合、キナゾリン環に結合したアルキル鎖に結合されるのはＲ２８基を有する窒素原子であり、そしてカルボニル（ＣＯ）基はＲ２７に結合されるが、一方、Ｘ５が、例えば、式−ＣＯＮＲ２９−の基である場合、キナゾリン環に結合したアルキル鎖に結合されるのはカルボニル基であり、そしてＲ２９基を有する窒素原子はＲ２７に結合される。Ｘ１が−ＮＲ１１−を表し、そしてＲ１１がＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである場合、Ｘ１の窒素原子に連結されるのはＣ２−３アルキル部分であり、そして類似の慣例が他の基に適用される。
【００８８】
疑いを避けるために、式Ｉの化合物において、Ｒ４が、例えば、式Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６の基である場合、Ｘ１に結合されるのは末端のＣ１−５アルキル部分であり、同様にＲ４が、例えば、式Ｃ２−５アルケニルＲ１４の基である場合、Ｘ１に結合されるのは末端のＣ２−５アルケニル部分であり、そして同様な慣例が他の基に適用されることが理解されるべきである。Ｒ４が、基１−Ｒ３３プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ３３が結合されるのは１番目の炭素であり、そしてＸ１に連結されるのは３番目の炭素であり、同様にＲ４が、基２−Ｒ３３ペント−３−エン−５−イルである場合、基Ｒ３３が結合されるのは２番目の炭素であり、そしてＸ１に連結されるのは５番目の炭素であり、そして同様な慣例が他の基に適用される。
【００８９】
本発明は、前文で定義される式Ｉの化合物ならびにその塩に関する。薬学的組成物における使用のための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、しかしその他の塩は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に受容可能な塩は、例えば、前文で定義される式Ｉの化合物であって、そのような塩を形成するのに十分に塩基性である化合物の酸付加塩を含む。そのような酸付加塩には、例えば、薬学的に受容可能なアニオンを供給する無機酸または有機酸（例えば、ハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、とりわけ塩酸が好ましい）、あるいは硫酸またはリン酸、あるいはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との塩を含む。加えて、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なカチオンを供給する無機塩基または有機塩基と形成され得る。そのような無機塩基または有機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン，、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
【００９０】
本発明の（前文で定義された）式Ｉの化合物、またはその塩、およびその他の化合物は、化学的に関連した化合物の調製に適用し得ることが公知である任意のプロセスによって調製され得る。そのようなプロセスは、例えば、欧州特許出願、公開公報第０５２０７２２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号、および０６３５４９８号に図示されているものを含む。そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、そして後文で記載される。必要とされる出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られる。そのような出発材料の調製は、以下に伴う非制限的な実施例中に記載される。または、必要とされる出発材料は、有機化学の当業者の技術範囲内にある、以下に図示される手順と類似の手順によって得られる。
【００９１】
従って、以下のプロセス（ａ）〜（ｇ）、および（ｉ）〜（ｖ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００９２】
（式Ｉの化合物の合成）
（ａ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式ＩＩＩの化合物：
【００９３】
【化１８】
2004002406.tif 000018
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＲ４は、上記に定義した通りであり、およびＬ１は、置換可能な部分である）と、式ＩＶの化合物：
【００９４】
【化１９】
2004002406.tif 000019
（ここで、Ｒ３およびｍは、上記に定義した通りである）との反応により調製され得、これにより式Ｉの化合物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な部分Ｌ１は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ１〜４アルコキシ）、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９５】
この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、無水無機酸（例えば、塩化水素）である。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、あるいは例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカーボネートまたは水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム）である。あるいは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属アミド（例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、アルカノールまたはエステル（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、または２極性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシド）の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜８０℃の範囲で行われる。
【００９６】
本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られ得るか、あるいは式Ｈ−Ｌ１（ここで、Ｌ１は、上記に定義した通りである）の酸との塩の形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定義したような塩基で処理され得る。
（ｂ）以下の式ＩＩａの基：
【００９７】
【化２０】
2004002406.tif 000020
（ここで、Ｒ３およびｍは、上記に定義した通りである）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す場合、式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式Ｖの化合物：
【００９８】
【化２１】
2004002406.tif 000021
（ここで、Ｘ１、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義した通りであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてｐ１は、保護されたヒドロキシ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、ｍ−ｐ１は、保護されたヒドロキシではないＲ３置換基の数と等しくなる）の脱保護により調製され得る。フェノール性ヒドロキシ保護基Ｐの選択は、標準の有機化学者の知識の範囲内にあり、例えば、標準のテキスト（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ（１９９１））に含まれるものである。これには、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル、およびＣ１−４アルコキシおよびニトロから選択した２個までの置換基で置換したベンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）およびカーボネート（例えば、メチルおよびベンジル、およびＣ１−４アルコキシおよびニトロから選択した２個までの置換基で置換したベンジル）が含まれる。このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれらの反応条件（例えば、上記に示されたもの）を含めて、このような変換のための任意の公知の手順により、または関連手順により行われ得る。反応条件は、出発化合物または生成化合物の範囲内の他の部位において所望でない反応が生じずに、ヒドロキシ誘導体が生成されるようなものが好ましい。例えば、保護基Ｐがアセテートである場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶媒（例えば、水またはアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール））の存在下で、上記に定義したような塩基（これには、アンモニア、およびそのモノおよびジアルキル化誘導体を含む）によるキナゾリン誘導体の処理により簡便に行われ得る。このような反応は、上記に定義したようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして０〜５０℃の範囲の温度で、簡便には約２０℃で行われ得る。
（ｃ）置換基Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１１−または−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ８−または−ＳＯ２ＮＲ９−であるこれらの式Ｉの化合物およびその塩の生成は、以下の式ＶＩの化合物：
【００９９】
【化２２】
2004002406.tif 000022
（ここで、ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義した通りである）と、以下の式ＶＩＩの化合物：
Ｒ４−Ｌ１（ＶＩＩ）
（ここで、Ｒ４およびＬ１は、上記に定義した通りである）との、簡便には上記に定義したような塩基の存在下での反応により達成され得る；Ｌ１は、置換可能な部分、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基（例えば、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ基）である。好都合には、Ｌ１は、Ｏ−＋Ｐ（Ｒ５２）３（ここで、Ｒ５２は、ブチルまたはフェニルである）基であり、そしてこのような場合には、式ＶＩＩの化合物は、好都合には、その場で形成される。反応は、好ましくは塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行われる。
【０１００】
（ｄ）式Ｉの化合物およびその塩は、以下の式ＶＩＩＩの化合物：
【０１０１】
【化２３】
2004002406.tif 000023
と、以下の式ＩＸの化合物：
Ｒ４−Ｘ１−Ｈ　　　（ＩＸ）
（ここで、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は、すべて上記に定義した通りである）との反応により調製され得る。反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行われ得る。
【０１０２】
（ｅ）式Ｉの化合物およびその塩であって、ここで、Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキルＲ５３である［ここで、Ｒ５３は、以下の３つの群の１つから選択される：１）Ｘ７Ｒ２７（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５４ＣＯ−、−ＮＲ５５ＳＯ２−または−ＮＲ５６−（ここで、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）およびＲ２７は、上記に定義した通りである）；および
２）Ｘ８Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７ＣＯ−、−　ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）そしてＸ３およびＲ１６は上記の定義の通りである；ならびに、
３）Ｘ９Ｃ１〜５アルキルＲ３３（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＮＲ６１ＳＯ２−または−ＮＲ６２−（ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）そしてＲ３３は上記の定義の通りである）；］化合物は、以下の式Ｘの化合物：
【０１０３】
【化２４】
2004002406.tif 000024
（ここで、Ｌ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、上記に定義した通りであり、そしてＲ６３は、Ｃ１〜５アルキルである）と、以下の式ＸＩの化合物：
Ｒ５３−Ｈ　　（ＸＩ）
（ここで、Ｒ５３は、上記に定義した通りである）との反応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行われ得る。
【０１０４】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４は、Ｃ２〜５アルキルＲ４５であり、ここで、Ｒ４５は、上記に定義した通りである）は、式Ｘの化合物（ここで、Ｒ６３は、Ｃ２〜５アルキルである）と、以下の式ＸＩａの化合物：
Ｒ４５−Ｈ　　　（ＸＩａ）
（ここで、Ｒ４５は、上記に定義した通りである）との反応により調製されて、式Ｉの化合物を与え得る。反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行われ得る。
【０１０５】
（ｆ）置換基Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６により表され、ここで、Ｒ５およびＲ６の１つまたは両方がＣ１〜３アルキルであるこれらの式Ｉの化合物およびその塩の生成は、置換基Ｒ１がアミノ基でる式Ｉの化合物と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義したような塩基の存在下で、行われ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義したような置換可能な部分（例えば、Ｃ１〜３アルキルハライド（例えば、Ｃ１〜３アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイド））を有するＣ１〜３アルキル部分である。反応は、好ましくは不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で、簡便には室温付近で行われる。
【０１０６】
（ｇ）置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上がアミノ基である式Ｉの化合物およびその塩の生成は、キナゾリンおよび／またはアニリン環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Ｉの対応する化合物の還元により行われ得る。還元は、簡便には以下のプロセス（ｉ）に記載するように行われ得る。キナゾリンおよび／またはアニリン環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）がニトロ基（単数または複数）である式Ｉの化合物およびその塩の生成は、上記および以下のプロセス（ａ〜ｅ）および（ｉ〜ｖ）に記載するプロセスにより、キナゾリンおよび／またはアニリン環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である式（Ｉ〜ＸＸＶＩＩ）の化合物から選択されるキナゾリン化合物を使用して、行われ得る。
【０１０７】
（中間体の合成）
（ｉ）式ＩＩＩの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。Ｌ１がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式ＸＩＩの化合物：
【０１０８】
【化２５】
2004002406.tif 000025
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は、上記に定義した通りである）をハロゲン化することにより調製され得る。
【０１０９】
簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド（例えば、塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ））が挙げられる。ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））の存在下で行われる。反応は、簡便には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは４０〜１００℃の範囲で行われる。
【０１１０】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＩＩＩの化合物：
【０１１１】
【化２６】
2004002406.tif 000026
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＬ１は、上記に定義した通りである）と、上記に定義した式ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。反応は、簡便には塩基（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、そして有利には不活性溶媒または希釈剤（上記プロセス（ａ）に定義した）の存在下で、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行われ得る。
【０１１２】
式ＸＩＩの化合物およびその塩はまた、式ＸＩＶの化合物：
【０１１３】
【化２７】
2004002406.tif 000027
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は、上記に定義した通りであり、そしてＡ１は、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜４アルコキシ）またはアミノ基である）を環化する（ｃｙｃｌｉｓｉｎｇ）ことにより調製され得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩を形成する。この環化は、Ａ１がヒドロキシまたはアルコキシ基である式ＸＩＶの化合物と、環化（ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ）をもたらすために有効なホルムアミドまたはその等価物とを反応させることにより行われ得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩（例えば、［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロライド）が得られる。環化は、簡便には溶媒としてのホルムアミドの存在下または不活性溶媒または希釈剤（例えば、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）））の存在下で行われ得る。環化は、簡便には高温、好ましくは８０〜２００℃の範囲で行われ得る。式ＸＩＩの化合物はまた、Ａ１がアミノ基である式ＸＩＶの化合物と、環化をもたらすために有効なギ酸またはその等価物とを反応させることにより調製され得、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効なギ酸の等価物としては、例えば、トリ−Ｃ１〜４アルコキシメタン（例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタン）が挙げられる。環化は、簡便には触媒量の無水酸（例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸））の存在下または不活性溶媒または希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、または芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）の存在下で行われる。環化は、簡便には例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【０１１４】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＩＶの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶの化合物：
【０１１５】
【化２８】
2004002406.tif 000028
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびＡ１は、上記に定義した通りである）のニトロ基の還元により調製され得、上記に定義した式ＸＩＶの化合物を得る。ニトロ基の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任意の手順により行われ得る。この還元は、例えば、ニトロ化合物の溶液の水素化により、上記に定義したような不活性溶媒または希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに効果的な金属（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下で行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化金属（例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される）である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性化金属との混合物を、溶媒または希釈剤（例えば、水とアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）との混合物）の存在下で、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度、簡便には約７０℃に加熱することにより行われ得る。
【０１１６】
本発明のさらなる特徴を構成する式ＸＶの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物：
【０１１７】
【化２９】
2004002406.tif 000029
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＡ１は、上記に定義した通りである）と、上記に定義した式ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得、式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶＩおよび式ＩＸの化合物の反応は、簡便には上記プロセス（ｄ）に記載するような条件下で行われる。
【０１１８】
式ＸＶの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＶＩＩの化合物：
【０１１９】
【化３０】
2004002406.tif 000030
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＡ１は、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）と、上記に定義した式ＶＩＩの化合物とを反応させることにより調製され得、上記に定義した式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶＩＩおよびＶＩＩの化合物の反応は、簡便には上記プロセス（ｃ）に記載するような条件下で行われる。
【０１２０】
式ＩＩＩの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【０１２１】
【化３１】
2004002406.tif 000031
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではなく、そしてＬ２は、置換可能な保護部分を表す）と、上記に定義した式ＶＩＩの化合物とを反応させることにより調製され得、これにより、Ｌ１がＬ２により表される式ＩＩＩの化合物を得る。
【０１２２】
式ＸＶＩＩＩの化合物では、Ｌ２がフェノキシ基（所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を有し得る）を表すものが簡便に使用される。反応は、簡便には上記プロセス（ｃ）に記載するような条件下で行われ得る。
【０１２３】
上記に定義した式ＸＶＩＩＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物：
【０１２４】
【化３２】
2004002406.tif 000032
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、Ｘ１およびＬ２は、上記に定義した通りであるが、但し、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない）を脱保護することにより調製され得る。脱保護は、文献で周知の技術により行われ得、例えば、Ｐがベンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸による処理により行われ得る。
【０１２５】
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望であるならば、Ｌ１部分が異なる別の式ＩＩＩの化合物へと変換され得る。従って、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外（例えば、必要に応じて置換されたフェノキシ）の式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物（Ｌ１がハロゲノ以外である）の加水分解により、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へと変換され得、上記に定義したような式ＸＩＩの化合物を得、続いて式ＸＩＩの化合物にハライドが導入され、従って上記に定義したように得られ、Ｌ１がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得る。
【０１２６】
（ｉｉ）式Ｖの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定義したような式ＩＩＩの化合物と、式ＸＸの化合物：
【０１２７】
【化３３】
2004002406.tif 000033
（ここで、Ｒ３、ｍ、ｐ１、およびＰは、上記に定義した通りである）との反応により調製され得る。反応は、例えば、上記プロセス（ａ）に記載するように行われ得る。
【０１２８】
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩの化合物：
【０１２９】
【化３４】
2004002406.tif 000034
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、ｍ、ｐ１およびＰは、上記に定義した通りである）と、上記に定義した式ＩＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。反応は、例えば、上記プロセス（ｄ）に記載するように行われ得る。
【０１３０】
式Ｖの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩＩの化合物：
【０１３１】
【化３５】
2004002406.tif 000035
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｐ、ｐ１およびｍは、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない）と、上記に定義した式ＶＩＩの化合物とを反応させることにより調製され得る。反応は、例えば、上記プロセス（ｃ）に記載するように行われ得る。
【０１３２】
式ＸＸＩの化合物およびその塩はまた、式ＸＸＩＩＩの化合物：
【０１３３】
【化３６】
2004002406.tif 000036
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＬ１は、上記に定義した通りであり、４−位および７−位のＬ１は、同一であってもよく、または異なってもよい）と、上記に定義した式ＸＸの化合物とを反応させることにより調製され得る。反応は、例えば、上記（ａ）に記載されるようなプロセスにより行われ得る。
【０１３４】
式ＸＸＩＩの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載するような条件下で、上記に定義したような式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの化合物とを反応させ、式ＸＸＩＶの化合物：
【０１３５】
【化３７】
2004002406.tif 000037
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｘ１、ｐ１およびｍは、上記に定義した通りであるが、ただし、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない）を与え、次いで例えば、上記
（ｉ）に記載するように式ＸＸＩＶの化合物を脱保護することにより製造され得る。
（ｉｉｉ）上記に定義したような式ＶＩの化合物およびその塩は、式ＸＸＶの化合物：
【０１３６】
【化３８】
2004002406.tif 000038
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｘ１およびｍは、上記に定義した通りである）を、例えば、上記（ｉ）に記載するプロセスにより脱保護することにより製造され得る。
【０１３７】
式ＸＸＶの化合物およびその塩は、上記（ａ）に記載する条件下で、上記で定義したような式ＸＩＸおよびＩＶの化合物を反応させることにより製造され得、式ＸＸＶの化合物またはその塩を得る。
【０１３８】
（ｉｖ）上記に定義したような式ＶＩＩＩの化合物およびその塩は、上記に定義したような式ＸＸＩＩＩおよびＩＶの化合物を反応させることにより製造され得、反応は、例えば、上記（ａ）に記載するプロセスにより行われ得る。
【０１３９】
（Ｖ）上記に定義したような式Ｘの化合物およびその塩は、例えば、上記に定義したような式ＶＩの化合物と式ＸＸＶＩの化合物：
Ｌ１−Ｒ６３−Ｌ１（ＸＸＶＩ）
（ここで、Ｌ１およびＲ６３は、上記に定義した通りである）とを反応させることにより製造され得、式Ｘの化合物を得る。反応は、例えば、上記（ｃ）に記載するプロセスにより行われ得る。
【０１４０】
式Ｘの化合物およびその塩はまた、例えば、式ＸＸＶＩＩの化合物：
【０１４１】
【化３９】
2004002406.tif 000039
（ここで、Ｌ１、Ｒ６３、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、ｍおよびｐ１は、上記に定義した通りである）を、例えば、上記（ｂ）に記載するプロセスにより脱保護することにより製造され得る。
【０１４２】
式ＸＸＶＩＩの化合物およびその塩は、例えば、上記（ｃ）に記載する条件下で、上記に定義したような式ＸＸＩＩおよびＸＸＶＩの化合物を反応させることにより製造され得る。
【０１４３】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例えば、上記化合物と、例えば、酸（この酸は、薬学的に受容可能なアニオンである）との反応により得られ得る。
【０１４４】
本明細書中に定義した多くの中間体は、新規であり（例えば、式ＩＩＩ、Ｖ、ＸＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの中間体）、そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１４５】
式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩＩの中間体はまた、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１４６】
ＶＥＧＦレセプター（例えば、Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲ）に関連するチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ脈管形成および／または増加した血管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、以下に記載する１つ以上の手順を使用して評価され得る：
（（ａ）インビトロレセプターのチロシンキナーゼ阻害試験）
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。ＶＥＧＦまたは表皮成長因子（ＥＧＦ）レセプター細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｌａｂ　５（３）、１９〜２５、１９８７）により、またはクローニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切な発現系において発現され得、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆虫細胞（ｉｎｓｅｃｔ　ｃｅｌｌ）において組換えタンパク質の発現により得られたＶＥＧＦおよびＥＧＦレセプターの細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。ＶＥＧＦレセプターＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｘ５１６０２）の場合、大部分の細胞質ドメインをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメント（メチオニン７８３から始まり、かつ終止コドンを含み、Ｓｈｉｂｕｙａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９０，５：５１９−５２４）に記載されている）を、ｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメントベクター（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　ｔｒａｎｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｖｅｃｔｏｒ）（例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．ＫｉｎｇおよびＲ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ，Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ，１９９２を参照のこと）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能））にクローニングした。この組換え構築物を、ウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ　２１（Ｓｆ２１））に共トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリ方法および組換えバキュロウイルスの調製および使用の詳細は、標準のテキスト（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ　−　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｕｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ、およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙら、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｖｅｃｔｏｒｓ　−　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）に見出され得る。他のチロシンキナーゼについてアッセイにおける使用のために、メチオニン８０６から開始する細胞質フラグメント（ＫＤＲ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ０４９４７）およびメチオニン６８８から開始する細胞質フラグメント（ＥＧＦレセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｘ００５８８）は、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。
【０１４７】
ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現のために、Ｓｆ２１細胞をプラークピュア（ｐｌａｑｕｅｐｕｒｅ）ｃＦｌｔ組換えウイルスによって感染多重度３で感染させ、そして４８時間後に収集した。収集した細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭ　リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム）で洗浄し、次いで氷冷したＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ　エチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ　ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；ＰＭＳＦは、新しく調製されたメタノール中の１００ｍＭ溶液から、使用する直前に添加される）に、１０００万個の細胞当たり１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用して再懸濁した。懸濁液を４℃にて１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、そして−７０℃でアリコート中で保存した。新しいストック酵素の各バッチを、酵素希釈剤（１００ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ１００、０．２ｍＭジチオトレイトールによる希釈により、アッセイにおいて滴定した。代表的なバッチについて、ストック酵素は、１に対し２０００の酵素希釈剤で希釈し、希釈酵素の５０μｌを各アッセイウェルについて使用する。
【０１４８】
基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム共重合体（例えば、ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ　Ｐ３８９９）から調製し、１ｍｇ／ｍｌのストックとしてＰＢＳ中に−２０℃で保存し、そしてプレートコーティングするために、１に対し５００にＰＢＳで希釈した。
【０１４９】
アッセイの前日に、１００μｌの希釈した基質溶液を、アッセイプレートの全てのウェル（Ｎｕｎｃ　ｍａｘｉｓｏｒｐ　９６ウェル免疫プレート）に分配し、これを密閉し、そして一晩４℃で放置した。
【０１５０】
アッセイの当日に、基質溶液を捨て、そしてアッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ　２０を含有するＰＢＳ）で１回、そして５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。
【０１５１】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５μｌの希釈した化合物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含んだ。８μＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）を、ＡＴＰを含まない塩化マンガン（ＩＩ）を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、５０μｌの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そしてプレートを室温で２０分間インキュベートした。次いで、液体を捨て、そしてウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。１に対し６０００に、０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ．製品０５−３２１）１００μｌを、各ウェルに添加し、そしてプレートを、液体を捨ててウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。１に対し５００に、０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＮＸＡ　９３１）１００μｌを添加し、そしてプレートを、液体を捨ててウェルをＰＢＳＴで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。新しく調製した５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌあたり過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ　Ｐ４９２２）を有するリン酸クエン酸緩衝液１によって製造された）５０ｍｌ中の５０ｍｇのＡＢＴＳ錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　１２０４　５２１）１つを使用して新しく調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プレートリーディング分光光度計（ｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｉｎｇ　ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を使用して４０５ｎｍで測定した、「全」コントロールウェルの光学密度の値がおよそ１．０になるまで、２０〜６０分間室温でインキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰを含まない）および「全」（化合物を含まない）コントロールの値は、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
【０１５２】
（（ｂ）インビトロのＨＵＶＥＣ増殖アッセイ）
このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の成長因子刺激増殖（ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｐｒｏｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を阻害する能力を決定する。
【０１５３】
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ　１３１（Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、そしてＭＣＤＢ　１３１＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中で、９６ウェルプレート中に１０００細胞／ウェルの濃度でプレートアウト（ｐｌａｔｅｏｕｔ）（通過（ｐａｓｓａｇｅ）２〜８で）した。最低４時間後に適切な成長因子（すなわち、ＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、またはｂ−ＦＧＦ　０．３ｎｇ／ｍｌ）および化合物を投与した。次いで、この培養物を４日間３７℃にて７．５％の二酸化炭素とともにインキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＴＲＡ６１）でパルス（ｐｕｌｓｅ）し、そして４時間インキュベートした。細胞を、９６ウェルプレートハーベスター（９６−ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して収集し、次いでトリチウムの導入をβプレートカウンター（Ｂｅｔａ　ｐｌａｔｅ　ｃｏｕｎｔｅｒ）でアッセイした。放射能の細胞への導入（ｃｐｍで表される）を、成長因子で刺激した細胞増殖の化合物による阻害を測定するために使用した。
【０１５４】
（（ｃ）インビボのラット子宮浮腫（ｕｔｅｒｉｎｅ　ｏｅｄｅｍａ）アッセイ）
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４〜６時間に発生するラットの子宮の重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する浮腫によるものとして長い間知られてきた。最近、Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｏｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９３，１３３：８２９−８３７）は、子宮におけるＶＥＧＦ　ｍＲＮＡの発現の増加との近接した時間の関係を示した。本発明者らは、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体を中和するラットの前処理が、子宮の重量の急激な増加を有意に低減することを見出して、重量の増加は実質的にＶＥＧＦにより媒介されることを確認した。
【０１５５】
２０〜２２日齢のラットの群を、溶剤中のエストラジオールベンゾエート（２．５μｇ／ラット）の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激されなかったコントロールとして機能した。試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前に、種々の時間にて経口投与した。エストラジオールベンゾエートの投与の５時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を切除し、ブロット（ｂｌｏｔ）し、そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加とを、Ｓｔｕｄｅｎｔ　Ｔ検定を使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効果の阻害は、ｐ＜０．０５の場合に有意と考えた。
【０１５６】
本発明のさらなる局面によれば、この上で定義した式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上記に定義されるようなその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１５７】
組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤としての非経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、脈管内注射または輸液が含まれる）、例えば、軟膏またはクリームとしての局所的投与、あるいは例えば坐剤としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使用して調製され得る。
【０１５８】
本発明の組成物は、有利には単位用量形態で提供される。化合物は、通常、動物の身体面積の平方メートルあたり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量（すなわち、およそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で、温血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇであることが意図され、そしてこれは通常治療的有効用量を提供する。単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル）は、通常、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５９】
本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、上記に定義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０１６０】
本発明者らは、本発明の化合物が、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、従って抗脈管形成効果および／または血管透過性の低減をもたらすそれらの能力のために興味深いものであることを見出している。
【０１６１】
本発明のさらなる特徴は、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、簡便には、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または血管透過性低減効果を生じる医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６２】
従って、本発明のさらなる局面によれば、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および／または血管透過性の低減効果の産出における使用のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【０１６３】
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量をこのような処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）に投与する工程を含む、温血動物における抗脈管形成および／または血管透過性の低減効果を産出するための方法が提供される。
【０１６４】
先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置される状態の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲が用いられる。しかし、毎日の用量は、処置される宿主、特定の投与経路および処置される状態の重篤性に依存して必然的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者を処置する担当医により決定され得る。
【０１６５】
上記に定義した抗脈管形成および／または血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含んでもよい。このような共同の処置は、同時の、継続的なまたは分離した、処置の個々の要素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施である。医療腫瘍学において、上記に定義した抗脈管形成および／または血管透過性の低減処置に加えて、このような共同の処置の他の要素（単数または複数）は、手術、放射線療法または化学療法であり得る。このような化学療法は、治療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得る。
（ｉ）上記に定義したものと異なる機構により作用する他の抗脈管形成剤（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エグゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能のインヒビター）および成長因子機能のインヒビター（このような成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）；および
（ｉｉｉ）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細胞／抗悪性腫瘍薬およびその組合せ（例えば、抗代謝剤（例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ニトロソ尿素類（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｔｉｎｅ）のようなビンカ（ｖｉｎｃａ）アルカロイドおよびタキソール（ｔａｘｏｌ）のようなタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）；トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）インヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のようなエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ））。
【０１６６】
先に記載したように、本発明で定義した化合物は、その抗脈管形成および／または血管透過性を低減する効果のために興味深いものである。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜血管増殖による眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予想される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想されている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連した原発性および再発性のこれらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡大（ｓｐｒｅａｄ）についてＶＥＧＦに有意に依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると予想されている。
【０１６７】
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、新しい治療薬剤の探索の部分として、実験動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）におけるＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターの効果の評価のインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化において、薬理学的ツール（ｔｏｏｌ）として有効である。
【０１６８】
本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理解されるべきである。
【０１６９】
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例において例示される。他に記載しない限り：
［（ｉ）エバポレーションは、ロータリーエバポレーションにより真空中で行い、後処理手順は、残留固体（例えば、乾燥剤）の除去後に濾過により行った；
（ｉｉ）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲気下で１８〜２５℃の範囲の室温で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（ｆｌａｓｈ）手順による）および中圧（ｍｅｄｉｕｍ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体カラムクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手したＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはＭｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで行った；
（ｉｖ）収率は、例示のみのために与え、必ずしも獲得可能な最大のものではない；
（ｖ）融点は校正しておらず、そしてＭｅｔｔｌｅｒ　ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置またはＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を使用して決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）およびマススペクトル技術で確認し；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケールで測定し、そしてピークの多重度を以下のように示す；ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ｑ，クォーテット；
（ｖｉｉ）中間体は、一般に完全には特徴付けせず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉｉｉ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ　１−メチル−２−ピロリジノン。］
【０１７０】
【実施例】
（実施例１）
４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間攪拌した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（６６７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、６０℃で１７時間加熱し、最終的に、冷却させた。不溶性物質を濾過により除去し、その濾過パッドをＤＭＦで洗浄した。この濾液を、酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（９５／５に続いて９３／７）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製生成物をエーテルで粉末化して、白色の粉末として、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．３４ｇ、８４％）を得た。
【０１７１】
【数１】
2004002406.tif 000040
出発物質を以下のように調製した：
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、第２０巻、１４６−１４９ページ、１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）、およびジオキサン（１００ｍｌ）中のＧｏｌｄ’ｓ試薬（７．４ｇ，０．０５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして還流下２４時間加熱した。この反応混合物に、酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９ｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３時間加熱した。この混合物をエバポレートし、水を残渣に加え、固体を濾過で除去し、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。酢酸からの再結晶を行い、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
【０１７２】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして還流下１時間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣をトルエンにとり入れ、そして乾燥状態までエバポレートして、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（３．４５ｇ）を得た。
【０１７３】
室温にて、２−メチル−５−ニトロフェノール（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４．５ｍｌ）の混合物に、無水酢酸（１．９ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０分間攪拌し、その固形分を濾過により除去し、その濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートし、２−アセトキシ−４−ニトロトルエン（３．１ｇ、１００％）を得た。酢酸エチル（５０ｍｌ）中のこの物質（３．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびチャコール上１０％パラジウム触媒（０．１２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、その濾液をエバポレートし、３−アセトキシ−４−メチルアニリン（２．４５ｇ、９４％）を得た。
【０１７４】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２．１８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、３−アセトキシ−４−メチルアニリン（１．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして加熱して、１時間還流させた。この混合物を室温まで冷却させた。その沈殿物を濾過により集め、２−プロパノールおよびエーテルで洗浄して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリンを得た。４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン（２．６８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）中のチャコール上１０％パラジウム触媒（０．２７ｇ）、ＤＭＦ（１２ｍｌ）およびトリクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で、１．５気圧の水素下にて、３０分間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、その濾液をエバポレートした。その残留固形物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空中にて５０℃で乾燥して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．１ｇ、１００％）を得た。
【０１７５】
（実施例２）
２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、そして冷却させた。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分離し、そして相分離紙に通した。この溶媒をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（７１ｍｇ、１７％）を得た。
【０１７６】
【数２】
2004002406.tif 000041
出発物質を以下のように調製した：
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記述したように調製した）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ、４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４０ｍｌ）溶液を１．５時間還流した。冷却した後、その沈殿物を濾過により集め、２−プロパノールで次いでエーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１．１３ｇ、６４％）を得た。
【０１７７】
【数３】
2004002406.tif 000042
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（８９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を５０分間還流した。冷却した後、この混合物を氷水に注いだ。その沈殿物を濾過により集め、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そしてアンモニア水でｐＨ１１まで塩基性化した。エバポレーションにより濃縮した後、その固体生成物を濾過により集め、水で次いでエーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、黄色の固形物（４６０ｍｇ、７２％）として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１７８】
【数４】
2004002406.tif 000043
（実施例３）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃まで加熱し、この反応系を１００℃で維持しつつ、１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（全体で８００ｍｇ）の追加部分を、４時間にわたって、定期的に添加した。次いで、この反応混合物を冷却させ、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。その残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、分離し、そして有機相を相分離紙に通した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ、１０％）を得た。
【０１７９】
【数５】
2004002406.tif 000044
（実施例４）
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を９０分間１００℃で加熱し、そして冷却させた。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分離し、そして相分離紙に通し、その溶媒を減圧下にて除去した。その残渣をアセトンに溶解し、そしてエーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（３２０ｍｇ、６７％）を得た。
【０１８０】
【数６】
2004002406.tif 000045
出発物質を以下のように調製した：
１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱物を濾過により除去した。エバポレーションにより、トルエンのバルクを除去して、オイルを得た。１Ｈ　ＮＭＲにより、このオイルは、トルエンと１−（３−クロロプロピル）ピロリジンの１：１（モル：モル）混合物であることが明らかとなった。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０１８１】
【数７】
2004002406.tif 000046
（実施例５）
塩化メチレン（６ｍｌ）中のトリブチルホスフィン（３２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）に、０℃で、アルゴン下にて、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温まで暖め、そしてアルゴン下にて２時間攪拌した。エーテル（５ｍｌ）を添加し、沈殿した固形物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた部分精製生成物をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈殿生成物を濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１２８ｍｇ、４４％）を得た。
【０１８２】
【数８】
2004002406.tif 000047
（実施例６）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキサン（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を４時間１００℃で加熱し、次いで、冷却させた。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。その有機相を分離し、相分離紙に通し、そして塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１８３】
【数９】
2004002406.tif 000048
（実施例７）
６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を、還流状態で２時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、その残渣をトルエンと共沸した。この残渣に、２−プロパノール（４０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流状態で２時間加熱した。この混合物を冷却させ、その沈殿物を濾過により集め、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥して、６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−５−ニトロキナゾリンヒドロクロリド（２．０２ｇ、８１％）を得た。
【０１８４】
【数１０】
2004002406.tif 000049
出発物質を以下のように調製した：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）およびホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１９０℃で５時間加熱した。この混合物をほぼ８０℃まで冷却させ、そして水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間保存した。その沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥して、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
【０１８５】
水（４０ｍｌ）中の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）に、発煙硝酸（４７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、冷却させ、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．９ｇ、３２％）を得た。
【０１８６】
【数１１】
2004002406.tif 000050
（実施例８）
ナトリウム（１４８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を２メトキシエタノール（１０ｍｌ）に添加し、この混合物を１５分間攪拌して、完全な溶液を得、揮発性物質をエバポレーションにより除去した。その残渣をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、７−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、酢酸（１ｍｌ）の水（２０ｍｌ）溶液で希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥し、そして塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／イソヘキサンから再結晶して、黄色の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン（３０４ｍｇ、６０％）を得た。
【０１８７】
【数１２】
2004002406.tif 000051
出発物質を以下のように調製した：
塩化チオニル（３００ｍｌ）中の７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５、４０、３５６）、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、還流状態で４時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、エバポレーションおよびトルエンとの共沸により、揮発性物質を除去した。その残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして相分離紙で濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去し、その残渣をエーテル／イソヘキサンで粉末化して、淡黄色の固形物として、４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（３５．２ｇ、８１％）を得た。
【０１８８】
２−プロパノール（６００ｍｌ）中の４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（２４．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロアニリンおよびエーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１００ｍｌ）の混合物を、還流状態で１．５時間加熱した。この混合物を冷却させ、そしてアセトンで希釈した。この固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、黄色の粉末として、７−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンヒドロクロリド（３５．０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３５３［ＭＨ］＋
（実施例９）
４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−ピロリジノール（０．１２８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２４６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に続いてジエチルアゾジカルボキシレート（３７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８０／２０）に続いて塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（８０／２０／０．５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、不溶物を濾過により除去した。この濾液に、塩酸の２−プロパノール溶液（５Ｍ溶液０．５ｍｌ）を添加し、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。その残渣を２−プロパノールおよびエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−　（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（１４９ｍｇ、４０％）を得た。
【０１８９】
【数１３】
2004002406.tif 000052
（実施例１０）
４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、６１８４）の塩化メチレン（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下にて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（５１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３０７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。追加の４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に続いてジエチルアゾジカルボキシレート（６１μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに１５分間攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３７／３に続いて６０／３５／５および５５／３７／８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた精製油を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解し、そしてエーテル性塩化水素（２．９Ｍ溶液１ｍｌ）を添加した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、そして濾過により集めた。その生成物を２−プロパノール／メタノール／エーテルから再結晶し、濾過により集め、２−プロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド水和物（７５ｍｇ、１８％）を得た。
【０１９０】
【数１４】
2004002406.tif 000053
（実施例１１）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびベンゼン（２ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に続いて、ナトリウムトリイソプロピルシリルチオレート（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、３２２１）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を還流状態で２時間加熱し、次いで、冷却させた。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に次いで、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして揮発性物質をエバポレーションにより除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトン（９５／５）で溶出する中性アルミナを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解した。エーテル性塩化水素（３Ｍ溶液０．４ｍｌ）を添加し、この溶液をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチルチオ）キナゾリンヒドロクロリド（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【０１９１】
【数１５】
2004002406.tif 000054
出発物質を以下のように調製した：
４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（２．２ｍｌ）およびピリジン（２．２ｍｌ）攪拌懸濁液に、アルゴン下にて、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで暖め、そしてさらに１．５時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。その残渣をエーテル／石油エーテルで粉末化して、ベージュ色の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン（２７０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１９２】
【数１６】
2004002406.tif 000055
（実施例１２）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリブチルホスフィン（０．５１ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下にて、塩化メチレン（１ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４、５６、１７２０）に続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３．５時間攪拌し、そしてさらに１８時間放置させた。エーテル（８ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液２．５ｍｌ）を添加した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化して、淡黄色の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリノエトキシ）キナゾリン（７０ｍｇ、２２％）を得た。
【０１９３】
【数１７】
2004002406.tif 000056
（実施例１３）
４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（９．８１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）攪拌混合物に、窒素下にて、（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（２．２９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（５．８７ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質をエバポレーションにより除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／０／０〜８５／１５／０．１の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチルで粉末化し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−　（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン（２．７８ｇ、５２％）を得た。
【０１９４】
【数１８】
2004002406.tif 000057
出発物質を以下のように調製した：
（Ｒ）−エチルニペコテート（５．７ｇ、３６５ｍｍｏｌ）（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、（５６）、１１６８に記述のようにして、Ｌ（＋）酒石酸での処理により、エチルニペコテートの分割によって得た）を、３８．５％ホルムアルデヒド水溶液（４５ｍｌ）およびギ酸（９０ｍｌ）に溶解し、この混合物を還流状態で１８時間加熱した。この混合物を冷却させ、そして冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。この混合物を、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１２に調整し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒をエバポレーションにより除去して、無色のオイルとして、（Ｒ）−エチル　１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（４．５１ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１７２［ＭＨ］＋
水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ　ＴＨＦ溶液３６．６ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）のエーテル（８５ｍｌ）攪拌溶液（これは、２０℃の反応温度を維持するために、冷却した）に、（Ｒ）−エチル　１−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（５．６９ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、水（１．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）に次いで、水（４．３ｍｌ）を添加した。不溶物を濾過により除去し、この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去して、無色のオイルとして、（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（４．０２ｇ、９４％）を得た。
【０１９５】
【数１９】
2004002406.tif 000058
（実施例１４）
実施例１３の方法と類似の方法を用いて、（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（これは、Ｄ（−）−酒石酸で分割したこと以外は、実施例１３の出発物質について記述のようにして調製した）を、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（７８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．４７５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理して、後処理および精製後、（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−　（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシキナゾリン（１８７ｍｇ、４４％）を得た。
【０１９６】
（実施例１５）
実施例１３および１４の最終化合物を、例えば、任意の相対割合で混合して、ラセミ混合物を得た。
【０１９７】
他方、このラセミ化合物は、以下のようにして、製造した：
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、１−メチル−３−ピペリジンメタノール（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿した生成物を濾過にり集め、そして塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（７５／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン（１０５ｍｇ、３３％）を得た。
【０１９８】
【数２０】
2004002406.tif 000059
（実施例１６）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリブチルホスフィン（４．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下にて、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、粗生成物（１．３６ｇ）を得た。この濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過により固体生成物を集め、そして乾燥して、追加の粗生成物（０．５３ｇ）を得た。この粉末化からの濾液を、前と同じカラムクロマトグラフィーにより再精製して、追加の粗生成物（０．２３ｇ）を得た。粗生成物を合わせ、そしてアセトン／メタノール／塩化メチレンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素（１Ｍ溶液６ｍｌ）を添加した。沈殿した生成物を濾過により集め、そしてメタノール／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６４０ｍｇ、２９％）を得た。
【０１９９】
【数２１】
2004002406.tif 000060
この出発物質を以下のように調製した：
ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（３０ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液に、３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、メタノールを除去した。その水性残渣を塩化ナトリウムで飽和させ、そして塩化メチレン（４×２５ｍｌ）で抽出した。この水性残渣を、次いで、塩化アンモニウムで飽和させ、そして酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより溶媒を除去して、オイルとして、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（６１０ｍｇ、９％）を得た。
【０２００】
【数２２】
2004002406.tif 000061
（実施例１７）
塩化メチレン（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（３．９７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（９．８４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．９１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８０／２０〜７０／３０の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１．６２ｇ、３３％）を得た。
【０２０１】
【数２３】
2004002406.tif 000062
出発物質を以下のように調製した：
０℃まで冷却したトルエン（１５ｍｌ）およびピリジン（１０．３ｍｌ）中の２−ブチン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、塩化チオニル（９．３ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いで、氷水に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、石油エーテル／エーテル（７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．６８（ｔ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，２Ｈ）
４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（７．８ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、そして６０℃で１時間加熱した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．８２（ｔ，４Ｈ）；２．６３（ｔ，４Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ）
無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。この混合物を５℃まで冷却し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を滴下した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発により、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出する酸化アルミニウムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（３．０９ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．８２（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；
５．８４（ｍ，２Ｈ）（実施例１８）
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５ｍｌ）溶液を、１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトン／メタノール（１０／１）（５０ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル性塩化水素を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２０２】
【数２４】
2004002406.tif 000063
出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で３時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４９２ｍｇ、３４％）を得た。
【０２０３】
【数２５】
2004002406.tif 000064
（実施例１９）
４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（エチルチオ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（３９０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。この固体残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（３５ｍｇ、４３％）を得た。
【０２０４】
【数２６】
2004002406.tif 000065
出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９５７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１．５時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をヘキサン／酢酸エチルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（６５０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２０５】
【数２７】
2004002406.tif 000066
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムエタンチオレート（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（エチルチオ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（８６ｍｇ、４０％）を得た。
【０２０６】
【数２８】
2004002406.tif 000067
（実施例２０）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、１−ブロモ−３−テトラヒドロピラニルオキシプロパン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水（５００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×３）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロポキシ）キナゾリン（２．２５ｇ、４９％）を得た。
【０２０７】
【数２９】
2004002406.tif 000068
（実施例２１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムメタンチオレート（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例１９での出発物質について記述のように調製した）の混合物を攪拌し、７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（１４３ｍｇ、３５％）を得た。
【０２０８】
【数３０】
2004002406.tif 000069
（実施例２２）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、３４％）を得た。
【０２０９】
【数３１】
2004002406.tif 000070
（実施例２３）
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（これは、実施例６２での出発物質について記述のように調製した）の１−エトキシカルボニルピペラジン（１．５ｍｌ）溶液を攪拌し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、そして１Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、次いで、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９４／５／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアセトンに溶解し、そして１Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（８５ｍｇ、４６％）を得た。
【０２１０】
【数３２】
2004002406.tif 000071
（実施例２４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、２−クロロエチルエチルスルフィド（０．１５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２１ｍｇ、５８％）を得た。
【０２１１】
【数３３】
2004002406.tif 000072
（実施例２５）
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２４に記述のように調製した）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（１５０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そのメタノールをエバポレーションにより除去し、水性残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し（×２）、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル、次いで塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルスルフィニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２ｍｇ、３１％）を得た。
【０２１２】
【数３４】
2004002406.tif 000073
（実施例２６）
実施例２５と類似の方法を用いて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２１に記述のように調製した）を、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（８４ｍｇ）で処理し、この生成物を精製し、そして単離して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キナゾリン（７５ｍｇ、２９％）を得た。
【０２１３】
【数３５】
2004002406.tif 000074
（実施例２７）
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これは、実施例２４に記述のように調製した）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（８００ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、そのメタノールをエバポレーションにより除去し、その水性残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、アセトン／メタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を２−プロパノール／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルスルホニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（２００ｍｇ、５５％）を得た。
【０２１４】
【数３６】
2004002406.tif 000075
（実施例２８）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（８００ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、そのメタノールをエバポレーションにより除去し、その水性残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、アセトン／メタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（１．２ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を２−プロパノールで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルスルホニルエトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（２４ｍｇ、９％）を得た。
【０２１５】
【数３７】
2004002406.tif 000076
この出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４５０ｍｇ、１．４ｍｇ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、２−クロロエチルエチルスルフィド（０．２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（×２）、水、次いでブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去して、粗４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エチルチオエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３０ｍｇ、５７％）を得、これを、直接使用した。
【０２１６】
（実施例２９）
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の４−（クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４００ｍｇ、１．３ｍｇ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．１６８ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして９０℃で１時間加熱し、次いで、冷却させ、そして室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、そして濾過により集めて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ、４４％）を得た。
【０２１７】
【数３８】
2004002406.tif 000077
（実施例３０）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２９に記述のように調製した）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（６５２ｍｇ）の水（１．６ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルスルホニルエトキシ）キナゾリン（１７２ｍｇ、８０％）を得た。
【０２１８】
【数３９】
2004002406.tif 000078
（実施例３１）
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）およびトリブチルホスフィン（１．４２ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、５℃で、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に続いて、３−（メチルチオ）−１−プロパノール（０．３２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで、室温で１８時間攪拌した。濾過により、不溶物を除去し、エバポレーションにより、この濾液から、揮発性物質を除去した。その残渣を、酢酸エチル／メタノール（１００／０から９５／５に上げた）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、５０％）を得た。
【０２１９】
【数４０】
2004002406.tif 000079
（実施例３２）
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルチオプロポキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（これは、実施例３１に記述のように調製した）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、ＯＸＯＮＥ（Ｅ．Ｉ．ｄｕ　Ｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標）（８００ｍｇ）の水（４．５ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（２３５ｍｇ、７３％）を得た。
【０２２０】
【数４１】
2004002406.tif 000080
（実施例３３）
塩化メチレン（６ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、２−（シクロペンチルオキシ）エタノール（９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（米国特許第４，５１５，８１４号）およびトリブチルホスフィン（２８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この混合物を室温まで暖め、そして３．５時間攪拌した。エーテル（３ｍｌ）を添加し、濾過により、不溶物を除去し、そしてエバポレーションにより、この濾液から、揮発性物質を除去した。その残渣をアセトンに溶解し、そして１Ｍエーテル性塩化水素（０．６ｍｌ）を添加した。この混合物を６０時間放置し、その沈殿物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１３０ｍｇ、６０％）を得た。
【０２２１】
【数４２】
2004002406.tif 000081
（実施例３４）
塩化メチレン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（０．３５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．９４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで暖め、そして４時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をアセトニトリルから再結晶し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２３５ｍｇ、２５％）を得た。
【０２２２】
【数４３】
2004002406.tif 000082
（実施例３５）
室温で、アルゴン下にて、グルタルイミド（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（４２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例６２での出発物質について記述のように調製した）を添加し、得られた淡緑色の溶液を１８時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。その有機相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（２，６−ジオキソピペリジノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２５２ｍｇ、５５％）を得た。
【０２２３】
【数４４】
2004002406.tif 000083
（実施例３６）
７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリントリフルオロアセテート（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、イソブチルクロロホルメート（８８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣をアセトニトリルから再結晶して、白色の固形物として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−［Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ］プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４１．２ｍｇ、２０％）を得た。
【０２２４】
【数４５】
2004002406.tif 000084
この出発物質を以下のように調製した：
３−アミノ−１−プロパノール（１０．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去して、無色のオイルとして、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（２３．３ｇ、１００％）を得た。
【０２２５】
【数４６】
2004002406.tif 000085
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（２５ｍｌ）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（２．４６ｇ、９．３ｍｌ）を添加し、この懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（０．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を添加し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．４７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１８時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水に次いで、ブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（１００／０／０に次いで、９５／４／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（６２０ｍｇ、４２％）を得た。
【０２２６】
【数４７】
2004002406.tif 000086
７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（６１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）にゆっくりと添加した。この反応系を室温で２時間攪拌し、エバポレーションおよびトルエンを用いた共沸により、揮発性物質を除去して、オイルとして、７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリントリフルオロアセテート（４５５ｍｇ、９４％）を得た。
【０２２７】
（実施例３７）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例６２での出発物質について記述のように調製した）および１−メチル−４−（メチルアミノ）ビペリジン（１２８ｍｇ、１ｍｌ）の混合物を、６５℃で３時間攪拌した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（７５／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、淡黄色の粉末として、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］アミノ）エトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０２２８】
【数４８】
2004002406.tif 000087
（実施例３８）
塩化メチレン（１２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、テトラヒドロ−３−フランメタノール（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を１８時間攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。エバポレーションにより、溶媒を濾液から除去し、その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を、濾過により集めた。この固形物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（５０／５０／１〜５０／５０／２の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、３１％）を得た。
【０２２９】
【数４９】
2004002406.tif 000088
（実施例３９）
塩化メチレン（１０５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリブチルホスフィン（４．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノン（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトンに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この固形物を濾過により集め、そして塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアセトンに溶解し、そしてエーテル性塩化水素（１Ｍ溶液、０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈澱物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（２．１ｇ、６０％）を得た。
【０２３０】
【数５０】
2004002406.tif 000089
（実施例４０）
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリブチルホスフィン（４２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン（１００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１９ｍｇ、６％）を得た。
【０２３１】
【数５１】
2004002406.tif 000090
（実施例４１）
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリブチルホスフィン（４２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキソチオモルホリン（１４０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１８時間攪拌し、エーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をアセトンおよびエーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）に溶解し、その沈殿物を濾過により集めた。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル／塩化メチレンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
【０２３２】
【数５２】
2004002406.tif 000091
（実施例４２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９４ｍｇ、４．９ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、その水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣をエーテルで粉末化し、その沈殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノカルボニルプロポキシ）キナゾリン（８８ｍｇ、４６％）を得た。
【０２３３】
【数５３】
2004002406.tif 000092
この出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１９．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および無水炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ酪酸エチル（０．１５４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして１０５℃で４時間加熱し、次いで、冷却した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、その不溶物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３０ｍｇ、５３％）を得た。
【０２３４】
【数５４】
2004002406.tif 000093
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして４０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により集め、そしてアセトンおよび水で洗浄して、７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２３５】
（実施例４３）
ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（これは、実施例４２での出発物質について記述のように調製した）、１−メチルピペラジン（０．２１ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４６ｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、その水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣をエーテルで粉末化し、その沈殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）プロポキシ）キナゾリン（１３３ｍｇ、４４％）を得た。
【０２３６】
【数５５】
2004002406.tif 000094
（実施例４４）
７−（３−カルボキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（これは、実施例４２での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（２５ｍｌ）懸濁液に、オキサリルクロライド（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ１滴を添加した。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その固体残渣に、ピロリジン（０．１３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアセトンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルカルボニルプロポキシ）キナゾリン（２０６ｍｇ、７０％）を得た。
ｍ．ｐ．２５４〜２５６℃
【０２３７】
【数５６】
2004002406.tif 000095
（実施例４５）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。この溶液を冷却し、次いで、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥した。その固形物をメタノール（１０ｍｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）に溶解し、そして乾燥した３Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、氷酢酸（０．２０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応系を４時間攪拌し、次いで、１８時間放置した。その不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル／ヘキサンで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−シクロペンチルアミノエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（８０ｍｇ、３６％）を得た。
【０２３８】
【数５７】
2004002406.tif 000096
この出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ、３．１３ｍｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および無水炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして１１０℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣に水を添加し、その水性混合物を塩化メチレンで抽出した（×４）。これらの抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして相分離紙を通した濾過により、乾燥した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２，２−ジメトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（４４０ｍｇ、３５％）を得た。
【０２３９】
【数５８】
2004002406.tif 000097
（実施例４６）
トリフェニルホスフィン（２．５９ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液（これは、５℃に冷却した）に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．５５ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、および（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（６９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）（これは、実施例１７での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を連続的に添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加し、引き続いて、トリフェニルホスフィン（４３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（２３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２４６μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８／２に続いて７／３および６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノール（８／２に続いて７．５／２．５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより再精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、３．７Ｍエーテル性塩化水素（３ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、（Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ピロリジン−１−イルブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６００ｍｇ、３２％）を得た。
【０２４０】
【数５９】
2004002406.tif 000098
（実施例４７）
窒素下にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−（３−ヒドロキプロビル）−２−ピロリジノン（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５に続いて６０／３０／１０）で溶出するシリカカラムに直接注ぐことにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、そして濾過により集めた。固形物を酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル（０．４ｍｌ）中の３Ｍエーテル性塩化水素（３ｍｌ）で処理した。その沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン）−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、７０％）を得た。
【０２４１】
【数６０】
2004002406.tif 000099
この出発物質を以下のように調製した：
γ−ブチロラクトン（８．６ｇ、０．１ｍｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、還流状態で１８時間加熱した。この粗生成物混合物を減圧下にて蒸留して、１−（３−ヒドロキプロビル）−２−ピロリジノン（２．５ｇ、１７％）を得た。
【０２４２】
【数６１】
2004002406.tif 000100
（実施例４８）
実施例４７の方法と類似の方法を用いて、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキプロピル）−２−ピロリジノン（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして精製し単離して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン）−１−イル）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１４０ｍｇ、６７％）を得た。
【０２４３】
【数６２】
2004002406.tif 000101
この出発物質を以下のように調製した：
２−プロパノール（２００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）（これは、実施例１での出発物質について記述のように調製した）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流状態で４時間加熱した。得られた沈殿物を濾過により集め、２−プロパノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そて真空下にて乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（９．４６ｇ、７８％）を得た。
【０２４４】
【数６３】
2004002406.tif 000102
７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（９．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍｌ）溶液を、還流状態で５０分間加熱した。この混合物を冷却し、そして氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過により集め、そしてメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、濃アンモニア水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。この混合物を、エバポレーションにより、開始容量の半分まで濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ、８２％）を得た。
【０２４５】
【数６４】
2004002406.tif 000103
（実施例４９）
０℃に冷却した塩化メチレン（３ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロライド（３２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。固形物をエーテルで粉末化し、そして濾過により集めた。その固形物をメタノール含有塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（０．３ｍｌ）を添加した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、そしてエバポレーションにより濃縮した。得られた固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（８５ｍｇ、６１％）を得た。
【０２４６】
【数６５】
2004002406.tif 000104
この出発物質を以下のように調製した：
窒素下にて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および３−メチルアミノ−１−プロパノール（１７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、２７８９）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５２２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間加熱し、この反応混合物に、中性アルミナ（約２０ｇ）を添加し、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その粉末を中性アルミナカラムに注ぎ、そして塩化メチレン／メタノールの混合物（９５／５に続いて９０／１０および８０／２０）で溶出した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２４７】
（実施例５０）
窒素下にて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に次いで、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間加熱し、追加のトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、追加の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間攪拌し、この混合物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５）で溶出することにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（０．４ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１１０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２４８】
【数６６】
2004002406.tif 000105
この出発物質を以下のように調製した：
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモ−１−プロパノール（５８４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流状態で５時間加熱し、そして室温で１８時間攪拌した。この不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９／１に続いて８／２）で溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３６５ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ−（ＥＩ）：１７３［Ｍ．］＋
（実施例５１）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出発物質について記述のように調製した）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、メトキシアセチルクロライド（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６／３／１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物を塩化メチレンおよびエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。この固形物を塩化メチレン／メタノールの（１／１）混合物に溶解し、酢酸エチル中の２Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセチル］アミノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６２ｍｇ、４２％）を得た。
【０２４９】
【数６７】
2004002406.tif 000106
（実施例５２）
窒素下にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（６１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（ＥＰ　５８０４０２Ａ２）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌し、塩化メチレン（５ｍｌ）を添加し、攪拌を室温でさらに１８時間継続した。ＴＨＦ（５ｍｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（１１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（１３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５分間攪拌し、そして塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（５／４／１）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐことにより、精製した。精製した固形物を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍメタノール性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、次いで、エーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０２５０】
【数６８】
2004002406.tif 000107
（実施例５３）
窒素下にて、塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６／３／１）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐことにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉末化し、濾過により集め、そして塩化メチレンに溶解した。２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１００ｍｇ、４５％）を得た。
【０２５１】
【数６９】
2004002406.tif 000108
この出発物質を以下のように調製した：
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のモルホリン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流状態で６時間加熱し、次いで、室温で１８時間攪拌した。その不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５／５に続いて９０／１０および８０／２０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（６００ｍｇ、３４％）を得た。
【０２５２】
【数７０】
2004002406.tif 000109
（実施例５４）
塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（これは、実施例５０での出発物質について記述のように調製した）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌し、追加のトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６／３／１に続いて６０／２５／１５）で溶出するシリカカラム上に直接注ぐことにより、精製した。精製したオイルをエーテルで粉末化し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。その固形物を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、（Ｓ）−７−（３−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（７０ｍｇ、３２％）を得た。
【０２５３】
【数７１】
2004002406.tif 000110
（実施例５５）
塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、シス−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）−１−プロパノール（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５／５に続いて９０／１０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この溶液をエーテルで希釈し、そして放置した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１３０ｍｇ、５９％）を得た。
【０２５４】
【数７２】
2004002406.tif 000111
この出発物質を以下のように調製した：
２，６−ジメチルモルホリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（異性体混合物として、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌｉｍｉｔｅｄから入手した）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、３−クロロ−１−プロパノール（１．０４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に続いて炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流状態で一晩加熱し、そして冷却させて、その不溶物を濾過により除去し、その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３５／５に続いて６０／３０／１０）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）−１−プロパノール（５００ｍｇ）を得た。
【０２５５】
【数７３】
2004002406.tif 000112
（実施例５６）
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）およびベンゼン（２ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例１１での出発物質について記述のように調製した）の溶液を酸素パージし、そして窒素下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に続いて、ナトリウムトリイソプロピルシリルチオレート（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、３２２１）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を還流状態で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６７、７３６）、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／アセトン（９０／１０に続いて８０／２０）で溶出する中性アルミナ上で精製した。精製した生成物を、エーテルおよびヘキサンの混合物中で粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロピルチオ）キナゾリンヒドロクロリド（６５ｍｇ、３０％）を得た。
【０２５６】
【数７４】
2004002406.tif 000113
（実施例５７）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチルチオ）キナゾリン（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（これは、実施例１１での出発物質について記述のように調製した）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（１８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。この残渣を、塩化メチレン／アセトン（８／２に続いて７／３および６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして３Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエチルスルフィニル）キナゾリンヒドロクロリド（１１０ｍｇ、３８％）を得た。
【０２５７】
【数７５】
2004002406.tif 000114
（実施例５８）
窒素下、５℃に冷却した、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、２Ｍ塩酸とエーテルとの間で分配した。その水層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出する中性アルミナ上で精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、７９％）を得た。
【０２５８】
【数７６】
2004002406.tif 000115
（実施例５９）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（３５μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（７０／２８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノール（１／１）の混合物に溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（［Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル］アミノ）プロポキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１３３ｍｇ、６１％）を得た。
【０２５９】
【数７７】
2004002406.tif 000116
この出発物質を以下のように調製した：
ＴＨＦ（１２ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物中の３−メチルアミノ−１−プロパノール（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、２７８９）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、ＴＨＦを除去した。その水性残渣をエーテルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、０．１Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去して３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（３．９５ｇ、９５％）を得た。
【０２６０】
【数７８】
2004002406.tif 000117
窒素下にて、３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（１．７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．４ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして追加の３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）−１−プロパノール（２３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（４９２μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間攪拌し、そしてエバポレーションにより濃縮した。その残渣を、アセトニトリルで溶出するカラムクロマトグラフィー上で精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより再精製して、７−（３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ、７２％）を得た。
【０２６１】
【数７９】
2004002406.tif 000118
塩化メチレン（６ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合物中の７−（３−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）プロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を水に溶解し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。得られた沈殿物を、遠心分離および濾液のデカントにより分離し、その固体生成物を水で完全に洗浄した。この固形物を塩化メチレン／メタノールから再結晶し、その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、そして真空下にて五酸化リンで乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メチルアミノプロポキシ）キナゾリン（１．４ｇ、８３％）を得た。
【０２６２】
【数８０】
2004002406.tif 000119
（実施例６０）
窒素下にて、５０℃で、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、トリエチルアミン（４４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）に次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を５０℃で７時間攪拌し、その混合物を冷却させ、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９２／８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾過により除去し、その濾液に、２．２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（２２ｍｇ、１６％）を得た。
【０２６３】
【数８１】
2004002406.tif 000120
この出発物質を以下のように調製した：
窒素下にて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．５６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（２．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３、２３、２４４３）およびトリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．１３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、追加の２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エタノール（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、この混合物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／エーテル／メタノール（６０／３０／１０）で溶出することにより精製して、７−（２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．８ｇ、９９％）を得た。
【０２６４】
塩化メチレン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）中の７−（２−（［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。トルエンを添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を２Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（７００ｍｇ、３７％）を得た。
【０２６５】
【数８２】
2004002406.tif 000121
（実施例６１）
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出発物質について記述のように調製した）およびトリエチルアミン（６１μｌ、０．４４ｍｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（３８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。その固形物を、塩化メチレン／メタノール（９２／８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノール（１／１）に溶解し、２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、その固体生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ’，Ｎ’，Ｎ−トリメチルウレイド）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（８０ｍｇ、４１％）を得た。
【０２６６】
【数８３】
2004002406.tif 000122
（実施例６２）
７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１４０℃で１０分間にわたり、共に加熱した。この混合物を冷却させ、そして塩化メチレン／酢酸エチルの混合物に溶解した。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素を添加した。その沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１５２ｍｇ、７９％）を得た。
【０２６７】
【数８４】
2004002406.tif 000123
この出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（８．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（５．４ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、再精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．５８ｇ、５４％）を得た。
【０２６８】
【数８５】
2004002406.tif 000124
（実施例６３）
１−メチルピペラジン（２ｍｌ）中の７−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。この混合物を冷却させ、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８５／１５に続いて８０／２０）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物を塩化メチレン／メタノール（１／１）に溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その固形物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（５４ｍｇ、２８％）を得た。
【０２６９】
【数８６】
2004002406.tif 000125
この出発物質を以下のように調製した：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエチルエーテル（１．５７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、７−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（７６３ｍｇ、５２％）を得た。
【０２７０】
【数８７】
2004002406.tif 000126
（実施例６４）
７−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（これは、実施例６３での出発物質について記述のように調製した）のピロリジン（２ｍｌ）溶液を、８０℃で５時間加熱した。この混合物を冷却させ、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（８０／２０／０に続いて８０／２０／１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（３５ｍｇ、２０％）を得た。
【０２７１】
【数８８】
2004002406.tif 000127
（実施例６５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）および炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−（２−ブロモエチル）エトキシ）−２−ピロリジノン（２７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を分離し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３７／３）で溶出するアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより再精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、そして２．９Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−［２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（６３ｍｇ、１６％）を得た。
【０２７２】
【数８９】
2004002406.tif 000128
この出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（７４１ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、ペンタンで予備洗浄した）の無水トルエン（６０ｍｌ）懸濁液に、２−ピロリジノン（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、テトラブチルアンモニウムブロマイド（５７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモエチルエーテル（８ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２１時間攪拌し、その不溶物を濾過により除去し、その固形物をエーテルで洗浄した。その濾液から、エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（２−ブロモエチル）エトキシ）−２−ピロリジノン（９７１ｍｇ、２３％）を得た。
【０２７３】
【数９０】
2004002406.tif 000129
（実施例６６）
塩化メチレン（４ｍｌ）中の（Ｅ）−４−モルホリノブト−２−エン−１−オール（１５１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、１５、１１０〜１１２）、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）およびトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３２５μｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、追加の（Ｅ）−４−モルホリノブト−２−エン−１−オール（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２２μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分時間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。精製した固形物を塩化メチレンに溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（３ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その固形物をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１６５ｍｇ、４５％）を得た。
【０２７４】
【数９１】
2004002406.tif 000130
（実施例６７）
窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（ＥＰ５８０４０２Ａ２）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３６８μｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去した。その濾液を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６０／３５／５）で溶出することにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、数滴のメタノールを含有する塩化メチレンに溶解し、そして３．８Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−オキソモルホリノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１０８ｍｇ、２６％）を得た。
【０２７５】
【数９２】
2004002406.tif 000131
（実施例６８）
窒素下にて、塩化メチレン（８ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（９５μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（９５μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２８３μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３２．５／４．５）で溶出することにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノール（１／１）に溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（１８２ｍｇ、６０％）を得た。
【０２７６】
【数９３】
2004002406.tif 000132
（実施例６９）
窒素下にて、塩化メチレン（７ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（８４μｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３６μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌し、その反応混合物を、シリカカラムに直接注いで酢酸エチル／石油エーテル（９／１に続いて１０／０）で溶出することにより、精製した。精製した生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過により集めた。その固形物を、塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、その沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（８４ｍｇ、３４％）を得た。
【０２７７】
【数９４】
2004002406.tif 000133
（実施例７０）
窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジオキソモルホリン（２９１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５６７μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で６時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去した。この濾液を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３４／６に続いて６０／２４／１６および６０／１６／２４）で溶出することにより、精製した。半精製した生成物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（５／４／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、再精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（３，５−ジオキソモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（５６ｍｇ、１０％）を得た。
【０２７８】
【数９５】
2004002406.tif 000134
この出発物質を以下のように調製した：
無水ジグリコール酸（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−プロパノール（６ｍｌ）溶液を、１８０℃で３時間還流した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８／２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジオキソモルホリン（３．４６ｇ、９９％）を得た。
【０２７９】
【数９６】
2004002406.tif 000135
（実施例７１）
窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３１９．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジオキソモルホリン（２２３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４７２μｌ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４．５時間攪拌し、そして不溶物を濾過により除去した。この濾液から、エバポレーションにより、溶媒を除去し、その残渣を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（８５／１２．５／２．５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、精製した。精製した生成物を塩化メチレンに溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、この混合物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（３，５−ジオキソモルホリノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（９７ｍｇ、２０％）を得た。
【０２８０】
【数９７】
2004002406.tif 000136
この出発物質を以下のように調製した：
無水ジグリコール酸（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、エタノールアミン（２．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、還流状態で２時間加熱した。エバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を１８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、そして塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジオキソモルホリン（４００ｍｇ、１２．５％）を得た。
【０２８１】
【数９８】
2004002406.tif 000137
（実施例７２）
窒素下にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（１９６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）（これは、実施例５３での出発物質について記述のように調製した）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３７８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３．５時間攪拌し、この混合物を、シリカカラムに直接注いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６／３／１）で溶出することにより、精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、濾過により、不溶物を除去した。この濾液に、２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、エバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（２３２ｍｇ、４９％）を得た。
【０２８２】
【数９９】
2004002406.tif 000138
（実施例７３）
窒素下にて、塩化メチレン（４ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（これは、実施例４８での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２２０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、追加のトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、この混合物を、シリカカラムに注いで塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出することにより、精製した。精製した生成物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（１３８ｍｇ、４７％）を得た。
【０２８３】
【数１００】
2004002406.tif 000139
この出発物質を以下のように調製した：
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびビニルスルホン（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間加熱した。この混合物を冷却させ、そして塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（８００ｍｇ、９０％）を得た。
【０２８４】
【数１０１】
2004002406.tif 000140
（実施例７４）
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出発物質について記述のように調製した）およびトリエチルアミン（８０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシエチルスルホニルクロライド（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、１７４３〜１７４９）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去し、その残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（２ｍｌ）を添加し、そしてエバポレーションにより、揮発性物質を除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）］アミノ）エトキシ）−６−メトキシ−キナゾリンヒドロクロリド（８６ｍｇ、６４％）を得た。
【０２８５】
【数１０２】
2004002406.tif 000141
（実施例７５）
実施例７４の方法と類似の方法を用いて、アセトニトリル（１７ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メチルアミノエトキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（これは、実施例６０での出発物質について記述のように調製した）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を３−モルホリノプロピルスルホニルクロライド（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（ＷＯ　９３０１８１）で処理して、精製およびヒドロクロリド塩形成後、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）］アミノ）エトキシ）キナゾリンヒドロクロリド（９６ｍｇ、５４％）を得た。
【０２８６】
【数１０３】
2004002406.tif 000142
（実施例７６）
窒素下にて、０℃に冷却した塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（これは、実施例２での出発物質について記述のように調製した）、トリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、この混合物を室温まで暖め、次いで、２２時間攪拌した。追加の（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物を水と塩化メチレンとの間で分配し、その水相を、２Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。この水相を分離し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ９に調整し、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（８５／１５に続いて７５／２５および６０／４０）で溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解し、３．９Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加し、この混合物をエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（８６ｍｇ、３２％）を得た。
【０２８７】
【数１０４】
2004002406.tif 000143
この出発物質を以下のように調製した：
アセトニトリル（６ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７３、２１、２１１２〜２１１６）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．４１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で８時間加熱した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ）、そしてエバポレーションにより、溶媒を除去した。その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９０／１０〜６０／４０の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン（２９０ｍｇ、４８％）を得た。
【０２８８】
【数１０５】
2004002406.tif 000144
（実施例７７）
以下は、ヒトの治療または予防用途のための、式Ｉの化合物を含有する代表的な薬学的投薬形態、またはそれらの薬学的に受容可能な塩（以下、化合物Ｘ）を例示する：
（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．．１８２．７５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．１２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％　ｗ／ｖペースト）．２．２５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．．２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．．６．０
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．１５．０
ポリビニルピロリドン（５％　ｗ／ｖペースト）．．．．．２．２５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０
ラクトースＰｈ．Ｅ．．．．．．．．．．．．．．．．．９３．２５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．．．４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％　ｗ／ｖペースト）．０．７５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．１．０
（ｄ）カプセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．．．．．．．．．．．．．４８８．５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．１．５
（ｅ）注射剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．０％　ｗ／ｖ　　１Ｎ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．．．．１５．０％　ｗ／ｖ
０．１Ｎ塩酸（ｐＨ７．６に調整するために）
ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．．．．．４．５％　ｗ／ｖ
１００％にするための注射用の水
（ｆ）注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．．．．．３．６％　ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．．１５．０％　ｗ／ｖ
１００％にするための注射用の水
（ｇ）注射剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．１％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．．．．２．２６％　ｗ／ｖ
クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．３８％　ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．．．．３．５％　ｗ／ｖ
１００％にするための注射用の水
（注記）
上記調合物は、薬学分野で周知の通常の方法により、得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えるために、通常の手段により、腸溶コーティングすることができる。
【０２８９】
【発明の効果】
本発明は、脈管形成および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置における価値ある特性として、ＶＥＧＦの効果を阻害する、特定のキナゾリン誘導体を提供し得る。