(57)【要約】【課題】下記式（ＩＩ）で表わされるビニルスルフィド化合物の工業的製法。【解決手段】式：【化１】2004107289.tif 000028（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、ＸおよびＹはＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはＸあるいはＹが窒素原子である場合のアミノ基の保護基を表すか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す。）で表される化合物をルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）（式中、Ｒ４は有機基を表す。）で処理することを特徴とする式：【化２】2004107289.tif 000029（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）で表されるビニルスルフィド化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004107289.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、ＸおよびＹは同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはＸあるいはＹが窒素原子である場合のアミノ基の保護基を表すか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す。）
で表される五員環化合物をルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）（式中、Ｒ４は有機基を表す。）で処理することを特徴とする
式：
【化２】
2004107289.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
で表されるビニルスルフィド化合物の製造法。
【請求項２】
式：
【化３】
2004107289.tif 000026
（式中、Ｒ０は水酸基の保護基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じ。）
で表されるβ−ラクタム化合物をルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）（式中、Ｒ４は有機基を表す。）で処理することを特徴とする
式：
【化４】
2004107289.tif 000027
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
で表されるカルバペネム化合物の製造法。
【請求項３】
ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄、ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムまたはタングステンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項４】
ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素またはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項５】
ルイス酸がチタン、ジルコニウムまたはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項６】
ルイス酸がチタンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項７】
ルイス塩基が有機アミン化合物である請求項１〜６に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−ケトカルボン酸エステルを原料とし、種々の合成中間体、医薬品原料等として工業的に非常に有用なビニルスルフィド化合物を製造する方法に関する。特に、本方法はカルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なカルバペネム誘導体を製造するのに適している。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ビニルスルフィド化合物をカルボニル化合物より直接合成することは必ずしも容易ではなかった。例えば、非特許文献１には、各種ケトンを四塩化チタンとトリエチルアミンの存在下にメルカプタン化合物と縮合することで目的とするビニルスルフィド化合物を合成する方法が報告されているが、β−ケトカルボン酸エステルを反応基質とした反応例については記載されていない。一方、一般式（ＩＶ）で表されるビニルスルフィド化合物は抗菌剤として有用なカルバペネム誘導体であって一般式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケトカルボン酸エステルから対応するエノール誘導体を経て合成されるのが一般的であり、たとえば非特許文献２、非特許文献３、あるいは非特許文献４に記載の方法が公知である。しかしながら、エノール誘導体は化学的安定性に乏しい場合があって合成に低温条件を必要としたり、単離収率が低下したりする場合があった。
【０００３】
【非特許文献１】
ケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）４７９−４８２頁（１９７３年）
【非特許文献２】
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２１巻，２７８３−２７８６頁（１９８０年）
【非特許文献３】
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２３巻，４９０３−４９０６頁（１９８２年）
【非特許文献４】
ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２１巻，２９−４０頁（１９８４年）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、β−ケトカルボン酸エステルからビニルスルフィド化合物を直接製造する工業的に有利な方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記式：
【化５】
2004107289.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、ＸおよびＹは同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはＸあるいはＹが窒素原子である場合のアミノ基の保護基を表すか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す。）
で表される五員環化合物をルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）（式中、Ｒ４は有機基を表す。）で処理することを特徴とする
式：
【化６】
2004107289.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
で表されるビニルスルフィド化合物の製造法に関する。
【０００６】
本発明は、また下記式：
【化７】
2004107289.tif 000004
（式中、Ｒ０は水酸基の保護基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３前掲に同じ。）
で表されるβ−ラクタム化合物をルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）（式中、Ｒ４は有機基を表す。）で処理することを特徴とする
式：
【化８】
2004107289.tif 000005
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
で表されるカルバペネム化合物の製造法にも関する。
本発明方法によれば、化合物（Ｉ）を、ルイス酸とルイス塩基、およびメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）で置換反応させることにより実施することができる。
本発明方法を反応式で示すと以下のとおりである。
【化９】
2004107289.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
化合物（Ｉ）にルイス酸およびルイス塩基を作用させると、たとえば以下のような中間体が生成し、これを経由して本反応が進行するものと考えられる。
【化１０】
2004107289.tif 000007
（式中、Ｍはルイス酸の金属原子部分、ｎは２−５を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
β−ラクタム化合物（ＩＩＩ）を原料に用いた場合もまったく同様である。
【化１１】
2004107289.tif 000008
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
【０００７】
以下に原料として用いられる式（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）で表される化合物の置換基について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂで示される低級アルキル基としてはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキルがあげられる。Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂにおける「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば水酸基、メルカプト基、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）チオ、ホルミル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニル、ホルミルオキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニルオキシ、カルボキシル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、炭素数３〜７の低級シクロアルキル、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミド、カルバモイルオキシ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０００８】
これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。ＲａおよびＲｂにおけるアミノ基の保護基の例としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル等の炭素数１〜５の低級アルカノイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフロロアセチル等の炭素数２〜５のハロゲノアルカノイル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボキシ、３−ピリジルカルボキシ等のアリールカルボニル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等のアラルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５のハロゲノアルキル）オキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の（炭素数３〜７の低級アルケニル）オキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されてアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル等が挙げられる。さらに、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す場合の「４〜７員の環状構造」としては、以下に示すようなものがあげられる。
【０００９】
【化１２】
2004107289.tif 000009
好適なものとしてシクロペンタン、シクロペンタノン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、アゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン等が挙げられる。
これら４〜７員の環状構造の置換基としては、例えば水酸基、メルカプト基、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）チオ、ホルミル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニル、ホルミルオキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニルオキシ、カルボキシル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、炭素数３〜７の低級シクロアルキル、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミド、カルバモイルオキシ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
【００１０】
Ｒ３で示されるエステル残基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か、或いはカルボキシル基の保護基となりうるエステル残基が挙げられる。
前者のエステル残基としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルケノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、（５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル等が挙げられる。
【００１１】
また後者のエステル残基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−（炭素数１〜５の）低級アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７の低級アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ４で示される有機基について説明すると、既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基であれば、特に制約が無く、例えば米国特許第４１９４０４７号、特開昭６０−１９７８７号、特開昭６０−１０４０８８号、特開昭６０−２０２８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、特開平４−２７９５８８号、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第５７巻，４２４３−４２４９頁（１９９２年）、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　第４６巻，　１８６６−１８８２頁（１９９３年）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　第５４巻，４９７−５２８頁（２００１年）等に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基を用いることができる。かかる基の例としては低級アルキル、シクロアルキル、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール低級アルキル、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。さらにこれらの基は一つ以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、オキソ、ハロゲノ、シクロアルキル、６〜１０員アリール、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。これら置換基に含まれる官能基は必要に応じて保護基によって保護することができる。用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
【００１３】
Ｒ０で示される水酸基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。
【００１４】
本発明で用いられるルイス酸としては、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄、ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムあるいはタングステン等を中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。好ましくは、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素あるいはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。特に好ましくはチタン、ジルコニウムあるいはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。また、その使用量は、原料化合物（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜５．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜４．０　モル、とりわけ１．０〜３．０　モルであるのが好ましい。
【００１５】
本発明で用いられるルイス塩基としては、有機アミン化合物を挙げることができる。好ましくは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミンあるいはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等のジ低級アルキルアミンを挙げることができる。また、その使用量は、原料化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜６．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜５．０　モル、とりわけ１．０〜４．０　モルであるのが好ましい。
【００１６】
本発明で用いられるメルカプタン化合物（Ｒ４−ＳＨ）の使用量は、原料化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜６．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜５．０　モル、とりわけ１．０〜４．０　モルであるのが好ましい。
この反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとして例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、またはそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は、冷却〜室温下、例えば−７５℃〜４０℃、とりわけ−４０℃〜３０℃で好適に実施できる。
【００１７】
本発明方法によれば、緩和な反応条件で化合物（ＩＩ）あるいは（ＩＶ）が得られる。原料化合物（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）にはその不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、原料として光学活性な化合物を用いた場合、反応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化することなく化合物（ＩＩ）あるいは（ＩＶ）へそれぞれ変換することもできる。
【００１８】
化合物（ＩＶ）において、必要に応じて公知の方法に従いＲ０、Ｒ３および／またはＲ４における保護基を脱離せしめることによって、直接カルバペネム系抗菌剤に導くことができ、このような中間体（ＩＶ）は殊に重要である。
原料として用いられる式（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）の一部は新規化合物であるが、実施例および参考例に示した方法あるいはこれに準じた方法で製造できる。次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例および参考例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｍｅ：メチル基
ＤＭＦ：　ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＤＭＳ：　ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ＡＴＲ：全反射吸収法
【００１９】
【発明の実施の形態】
【００２０】
【実施例】
実施例１
２−（シクロヘキシルチオ）シクロペント−１−エン−１−カルボン酸エチル
【化１３】
2004107289.tif 000010
シクロペンタノン−２−カルボン酸エチル（３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．６ｍｌ）を滴下した。次いで、トリブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンチオール（２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌した後、さらに、トリブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンチオール（２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。引続いて１時間攪拌した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２−（シクロヘキシルチオ）シクロペント−１−エン−１−カルボン酸エチル（３３ｍｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　＝　１．２９　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．１７−１．５０　（５Ｈ，ｍ），　１．５７−１．６７　（１Ｈ，ｍ），　１．７３−１．８４　（２Ｈ，ｍ），　１．８８−２．０５　（４Ｈ，ｍ），　２．６０−２．６８　（２Ｈ，ｍ），　２．８０−２．８８　（２Ｈ，ｍ），　３．０３−３．１３　（１Ｈ，ｍ），　４．２０　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００２１】
実施例２
１−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−フェニルチオ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化１４】
2004107289.tif 000011
メチル　１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、−５０〜−４０℃にて１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．３ｍｌ）を滴下した。１５分攪拌後、同温度でチオフェノール（１１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液、トリブチルアミン（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液の順に滴下し、２０分攪拌した。反応液を酢酸エチル／冷りん酸二水素ナトリウム水にあけ、分液、塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー精製（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）して１−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−フェニルチオ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２．５ｍｇ，収率７．４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．５５　（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　３．６４　（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．３２−７．５７　（８Ｈ，ｍ），　７．５７−７．６８　（２Ｈ，ｍ）．
【００２２】
実施例３
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（オクチルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５】
2004107289.tif 000012
実施例２と同様にして、アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（オクチルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００２３】
実施例４
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（シクロヘキシルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１６】
2004107289.tif 000013
実施例２と同様にして、アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（シクロヘキシルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００２４】
実施例５
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（フェニルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７】
2004107289.tif 000014
実施例２と同様にして、アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−７−オキソ−３−（フェニルチオ）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００２５】
実施例６
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（アリルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１８】
2004107289.tif 000015
実施例２と同様にして、アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（アリルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００２６】
参考例１
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１９】
2004107289.tif 000016
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下３−ブロモプロピオン酸クロリド（８．５７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、反応液を氷水にあけ、塩水を加えてから酢酸エチル抽出、塩水洗浄（５回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５．８８２ｇ，収率６０％）を得た。
【００２７】
参考例２
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド
【化２０】
2004107289.tif 000017
グリシンメチルエステル塩酸塩（３．６４ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（５．８７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５．６９ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）溶液を滴下して徐々に室温まで昇温した。３．５時間後不溶物を濾別し、メタノール洗浄した濾液・洗液を減圧濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム（６０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下ベンゾイルクロリド（２．１０９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分攪拌後、トリエチルアミン（２．９４ｇ，２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を氷水にあけ、５％硫酸水素カリウム水を加えて弱酸性とした後分液した。無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して粗製物（７．３１３ｇ）を得た。このうち１４９ｍｇを分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー精製（展開溶媒：酢酸エチル）してＮ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（７９ｍｇ，計算収率８４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．５７−２．７０　（１Ｈ，ｍ），　２．８７−３．０１　（１Ｈ，ｍ），　３．１２と３．２０　（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），　３．５３−３．８９　（８Ｈ，ｍ），　４．１１−４．３６　（２Ｈ，ｍ），　７．３１−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
【００２８】
参考例３
メチル　１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート
【化２１】
2004107289.tif 000018
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３６巻，　６２０９−６２１２頁　（１９９５年）に記載の方法に従って、１Ｍ　リチウム　ヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（２．３ｍｌ）を−７８℃に冷却し、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５８９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を滴下した。原料消失後、酢酸（４１４ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、次いで１０％りん酸二水素ナトリウム水とクロロホルムで希釈した。分液、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣物をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）してメチル　１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート（４８６ｍｇ，定量的収率）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．５９−２．８７　（２Ｈ，ｍ），　３．４９−４．１０　（２Ｈ，ｍ），　３．８６　（３Ｈ，ｓ），　５．０６　（０．６５Ｈ，ｂｒ．ｓ，　ケト体），　７．３１−７．７３　（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　１７７０，　１７３６，　１６３５，　１４０２，　１１３０，　７０２　ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋）
【００２９】
参考例４
アリル　２−ジアゾアセトアセテート
【化２２】
2004107289.tif 000019
アセト酢酸アリルエステル（１．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とドデシルベンゼンスルホン酸アジド（４．２１８ｇ，１２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（１．２１ｇ，　１２ｍｍｏｌ）を加え同温度で５．５時間攪拌した。減圧濃縮した残渣をシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）し、アリル　２−ジアゾアセトアセテート（１．６３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．４９　（３Ｈ，ｓ），　４．７０−４．７７　（２Ｈ，ｍ），　５．２７−５．４０　（２Ｈ，ｍ），　５．８９−６．０２　（１Ｈ，ｍ）．
【００３０】
参考例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２３】
2004107289.tif 000020
アリル　２−ジアゾアセトアセテート（１．６３ｇ，９．７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）に乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、室温で攪拌しながらトリエチルアミン（１．６２ｇ，　１６ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシラン（１．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で１時間攪拌した後減圧濃縮した残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して得たシリルエノールエーテルと（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（２．３９ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に室温でヨウ化亜鉛（６６４ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷やした飽和重曹水を加えて抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（７５ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（２．４４５ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　０．０６７　（３Ｈ，ｓ），　０．０７０　（３Ｈ，ｓ），　０．８７　（９Ｈ，ｓ），　１．２１　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．８７　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚと４．７Ｈｚ），　２．９５−３．０５　（１Ｈ，ｍ），　３．３５−３．４５　（１Ｈ，ｍ），　４．００−４．０６　（１Ｈ，ｍ），　４．７１−４．７７　（２Ｈ，ｍ），　５．２９−５．４１　（２Ｈ，ｍ），　５．８８−６．０３　（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　２１３５，　１７５７，　１７１６，　１６５１　ｃｍ−１．
【００３１】
参考例６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２４】
2004107289.tif 000021
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（０．７９１ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌しながら酢酸（１．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、１Ｍ　フッ化テトラブチルアンモニウム／　ＴＨＦ（７ｍｌ）の順に滴下した。室温まで昇温して３日間静置した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出、冷飽和重曹水洗浄、食塩水洗浄（２回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（０．４０９ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　１．３３　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．９０　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚと７．３Ｈｚ），　３．１７−３．３７　（２Ｈ，ｍ），　３．９８　（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚと６．７Ｈｚ），　４．１３−４．２３　（１Ｈ，ｍ），　４．７１−４．７８　（２Ｈ，ｍ），　５．８８−６．００　（１Ｈ，ｍ），　６．０４　（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　３３５２　（ｂｒ．），　２１３９，　１７４０（ｓｈ．），　１７１６，　１６４７　ｃｍ−１．
【００３２】
参考例７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２５】
2004107289.tif 000022
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（０．５ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌しながらクロロギ酸アリル（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液を添加した。徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出（２回）、水洗（２回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（３４．６ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　１．４４　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．９５−３．１１　（２Ｈ，ｍ），　３．３５−３．４８　（１Ｈ，ｍ），　３．９５−４．０５　（１Ｈ，ｍ），　４．５３−４．６９　（２Ｈ，ｍ），　４．６９−４．８１　（２Ｈ，ｍ），　５．０３−５．１７　（１Ｈ，ｍ），　５．２２−５．４５　（４Ｈ，ｍ），　５．８６−６．０２　（２Ｈ，ｍ），　６．１６　（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　２１３９，　１７４１，　１７１３，　１６４７　ｃｍ−１．
【００３３】
参考例８
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化２６】
2004107289.tif 000023
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オンから公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２１巻，３１−３４頁（１９８０年）に記載の方法）によってアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。このものは精製することなく更なる工程に用いた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、式（ＩＩ）で表わされるビニルスルフィド化合物を、高収率で製造することができる。