(57)【要約】【課題】  血小板大凝集塊の形成を阻害する医薬を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む血小板大凝集塊の形成阻害剤。【化１】2004250441.tif 000017〔Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ5及びＲ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）などを表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む血小板大凝集塊の形成阻害剤。
【化１】
2004250441.tif 000013
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2004250441.tif 000014
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である請求項１に記載の阻害剤。
【化３】
2004250441.tif 000015
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である請求項１に記載の阻害剤。
【化４】
2004250441.tif 000016
【請求項４】
塩酸塩の形態の請求項２又は３に記載の阻害剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、血小板大凝集塊の形成を伴う疾患、又は血小板大凝集塊の形成に起因する疾患の治療及び／又は予防のための医薬。
【請求項６】
アミノアルコキシビベンジル類が請求項２に記載の式（２）で表わされる化合物である請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
アミノアルコキシビベンジル類が請求項３に記載の式（３）で表わされる化合物である請求項５に記載の医薬。
【請求項８】
塩酸塩の形態の請求項６又は７に記載の医薬。
【請求項９】
該疾患が慢性動脈閉塞症、間歇性跛行、虚血性脳血管障害、狭心症、心筋梗塞、及び疼痛からなる群から選ばれる請求項５ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び脳梗塞からなる群から選ばれる請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
狭心症が慢性安定狭心症及び不安定狭心症からなる群から選ばれる請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び線維素溶解剤からなる群から選ばれる薬剤と併用投与するための請求項５ないし１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び線維素溶解剤からなる群から選ばれる薬剤の投与中止後に投与するための請求項５ないし１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
血小板凝集阻害剤がアスピリン製剤、塩酸チクロピジン、又はオザグレルナトリウムである請求項１２又は１３に記載の医薬。
【請求項１５】
抗凝固剤がワルファリンカリウム又はウロキナーゼである請求項１２又は１３に記載の医薬。
【請求項１６】
線維素溶解剤がウロキナーゼ、アルテプラーゼ、又はモンテプラーゼである請求項１２又は１３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血小板の大凝集塊の形成を阻害する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピネフリンやＡＤＰなどにより引き起こされる血小板の凝集は、凝集過程の最初に生じる小凝集塊（数個から１０個程度の血小板よりなる）の形成と、その後に生じる大凝集塊（１００個以上の血小板よりなる）の形成の２ステップにより進行することが知られている。この２ステップはレーザー散乱光を用いた粒子計測法により明確に区別できることが知られており（日本血栓止血学会誌、Vol.8、pp.55-61、1997）、それぞれの凝集塊の形成は異なった機序で進行することも明らかにされている。
【０００３】
例えば、プロスタサイクリン（ＰＧＩ2）により血小板内のサイクリックＡＭＰを上昇させると小凝集塊及び大凝集塊の形成はともに抑制されるが、アセチルサリチル酸によりトロンボキサンＡ2の生成を阻害すると大凝集塊の形成のみが抑制され、小凝集塊の形成は抑制されない（上掲誌）。小凝集塊の形成は抗グリコプロテインIIb IIIa抗体により阻害されることから、このステップにおいては血小板膜糖タンパクIIb IIIaとフィブリノゲンとの結合の関与が示唆されている。一方、大凝集塊の形成はアセチルサリチル酸のほか、トロンボキサンＡ2アンタゴニストによっても阻害されることから、このステップではトロンボキサンＡ2の産生が重要と考えられている。
【０００４】
一方、下記式（２）：
【化５】
2004250441.tif 000002
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。
【０００５】
臨床において、塩酸サルポグレラートは慢性動脈閉塞症に伴う虚血性症状の改善に用いられているが、その作用は血小板及び血管平滑筋に存在する５HT2受容体を介した血小板凝集抑制及び血管収縮抑制とされている（「循環器領域におけるセロトニン研究の新たな展開」、第III章 セロトニン血管系への作用 ３ 血小板凝集作用」、p.59-66、横山光宏監修、メディカルレビュー社発行、2002年）。上記刊行物には、セロトニン惹起血小板凝集を塩酸サルポグレラートが阻害すること、及び該過程を高感度な粒子計測法で測定したことが記載されているが、塩酸サルポグレラートが血小板の大凝集塊の形成を阻害することは示唆ないし教示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の課題は、血小板の大凝集塊の形成を阻害する作用を有する医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５HT2受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類が血小板の大凝集塊の形成を阻害する作用を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む血小板大凝集塊の形成阻害剤を提供するものである。
【化６】
2004250441.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化７】
2004250441.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【０００８】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である上記の阻害剤；
【化８】
2004250441.tif 000005
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である上記の阻害剤；
【化９】
2004250441.tif 000006
及び塩酸塩の形態の上記の阻害剤が提供される。
【０００９】
さらに別の観点からは、血小板の大凝集塊の形成を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の阻害剤；血小板の大凝集塊の形成に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の阻害剤が本発明により提供される。また、上記の阻害剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【００１０】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、血小板大凝集塊の形成を伴う疾患、又は血小板大凝集塊の形成に起因する疾患の治療及び／又は予防のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。好ましくは、該疾患は慢性動脈閉塞症、間歇性跛行、虚血性脳血管障害（好ましくは一過性脳虚血発作及び脳梗塞など）、狭心症（好ましくは慢性安定狭心症及び不安定狭心症など）、心筋梗塞、及び疼痛からなる群から選ばれる。
【００１１】
さらに、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び線維素溶解剤からなる群から選ばれる薬剤と併用投与するための上記医薬；及び血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び線維素溶解剤からなる群から選ばれる薬剤の投与中止後に投与するための上記医薬も本発明により提供される。血小板凝集阻害剤は好ましくはアスピリン製剤、塩酸チクロピジン、又はオザグレルナトリウムであり、抗凝固剤は好ましくはワルファリンカリウム又はウロキナーゼであり、線維素溶解剤は好ましくはウロキナーゼ、アルテプラーゼ、又はモンテプラーゼである。
【００１２】
さらに別の観点からは、血小板の大凝集塊形成の阻害方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；血小板の大凝集塊形成を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法；並びに血小板の大凝集塊形成に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の阻害剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
【００１４】
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００１５】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。
【００１６】
【表１】
2004250441.tif 000007
【００１７】
【表２】
2004250441.tif 000008
【００１８】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
【００１９】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００２０】
【化１０】
2004250441.tif 000009
【００２１】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２２】
本発明の阻害剤は、血小板凝集の過程において大凝集塊の形成を阻害することができる。血小板凝集の過程では、凝集過程の最初に生じる小凝集塊（数個から１０個程度の血小板よりなる）の形成と、その後に生じる大凝集塊（１００個以上の血小板よりなる）の形成の２ステップにより進行することが知られている。本発明の阻害剤は、大凝集塊形成を阻害する作用を有している。この２ステップはレーザー散乱光を用いた粒子計測法により明確に区別でき、当業者は本発明の阻害剤の作用を容易に確認することが可能である。
【００２３】
従って、本発明の阻害剤は、血小板の大凝集を伴う各種の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、血小板の大凝集に起因する各種の疾患の予防及び／又は治療のための医薬としても有用である。このような疾患としては、例えば、慢性動脈閉塞症、間歇性跛行、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作及び脳梗塞など）、狭心症（慢性安定狭心症及び不安定狭心症など）、心筋梗塞、疼痛などが挙げられる。好ましくは、一過性脳虚血発作又は脳梗塞が挙げられる。
【００２４】
本発明の医薬は、血小板凝集阻害剤及び抗凝固剤からなる群から選ばれる薬剤を既に投与している患者に対して同時に又は時間をかえて併用投与することが可能である。また、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び線維素溶解剤の投与を中止した後に、本発明の医薬を投与することも可能である。
【００２５】
血小板凝集阻害剤の例としては、アスピリン製剤（バファリン、バイアスピリン等）、塩酸チクロピジン（パナルジン等）、シロスタゾール（プレタール等）、ジピリダモール（ペルサンチン、アンギナール等）、オザグレルナトリウム（カタクロット、キサンボン等）、塩酸オザグレル（べガ、ドメナン）、イコサペント酸エチル（エパデール等）、ベラプロストナトリウム（ドルナー、プロサイリン）、リマプロストアルファデクス（オパルモン、プロレナール）、アルプロスタジル製剤（リプル、パルクス、プロスタンディン等）等が挙げられ、抗凝固剤としては、ワルファリンカリウム（ワーファリン等）、アルガトロバン（ノバスタン、スロンノン等）、ヘパリン製剤（フラグミン、ヘパリンナトリウム等）等が挙げられ、線維素溶解剤としては、ウロキナーゼ（ウロキナーゼ等）、ナサルプラーゼ（トロンボリーゼ等）、アルテプラーゼ（グルトパ等）、チソキナーゼ（プラスベータ等）、ナテプラーゼ（ミライザー）、パミテプラーゼ（ソリナーゼ）、モンテプラーゼ（クリアクター）等が挙げられる。
【００２６】
本発明に阻害剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００２７】
本発明の阻害剤を医薬といて用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００２８】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
例１
健常成人男子６名に下記の投薬スケジュール（計９クール）にて塩酸サルポグレラート50 mg錠×２錠（100 mg投与）又は50 mg錠×１錠（50 mg投与）を午前８時に単回経口投与した。各被験者には、それぞれの調査日には５日間以上の休薬期間を設け、試験当日は最終の採血が終了するまで喫煙を禁止した。表中、「100 mg」は100 mg投与を示し、「50 mg」は50 mg投与を示し、「未」は未投与を示す。
【表３】
2004250441.tif 000010
【００３０】
投与30分前、投与1時間半後、及び３時間後に19ゲージ注射針を用いてアルガトロバン（0.1 mg/mL、終濃度）の入った注射器に血液18 mLを採取し、採取した血液を転倒混和した。血中濃度測定用サンプルとして3 mlを小分けした残りの血液を100×gで15分間遠心して、多血小板血漿（PRP）を分離した。残りをさらに室温にて1500×gで15分間遠心して、乏血小板血漿（PPP）を分離した。
【００３１】
粒子計測法（PA-100（興和オプティメド））によりPRPを用いて小凝集塊、大凝集塊、及び透過度の変化を指標に血小板凝集能を測定した。小凝集塊及び大凝集塊の解析は、粒子計測で得られた総散乱強度の最大値（volt/min）を指標として行った。ガラスキュベット（メバニクス社製又はそれに準じたもの）にPPP 300μLを取り、キャリブレーションを実行した。他のガラスキュベットにPRP 300μLを取り、37℃で５分間インキュベートした。その後、血小板凝集試薬としてエピネフリン及びセロトニンを添加して５分間測定を行った。血小板凝集試薬により惹起される血小板凝集を総散乱強度の最大値とし、その値を指標に塩酸サルポグレラートの効果を比較した。
【００３２】
結果を図１に示す。図に示された結果から、塩酸サルポグレラートの投与１時間半後の血液では、血小板凝集試薬により惹起される血小板大凝集塊の形成が用量依存的に有意に抑制されていた。また、血小板凝集試薬により惹起されたこの凝集塊形成は、粒子測定法により血小板の大凝集塊形成であることが確認された。
【００３３】
例２
健常成人男子６名に下記の表の投薬スケジュールにて塩酸サルポグレラートを反復投与した。塩酸サルポグレラートは所定の時刻に約１００ｍｌの水とともに投与した。
【００３４】
【表４】
2004250441.tif 000011
【００３５】
塩酸サルポグレラートの効果の比較のための血小板機能検査は、例１と同様に行った。
【００３６】
【表５】
2004250441.tif 000012
【００３７】
結果を図２に示す。塩酸サルポグレラートの反復投与後の血液では、一回投与後の血液と同様に血小板凝集試薬により惹起される血小板大凝集塊の形成が抑制されていた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の阻害剤は血小板凝集の過程のうち大凝集塊の形成を阻害することができる。従って、本発明の阻害剤は、血小板の大凝集塊の形成を伴う疾患又は血小板の大凝集塊の形成に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】血小板の大凝集塊形成に対する本発明の阻害剤の作用を示した図である。
【図２】血小板の大凝集塊形成に対する本発明の阻害剤の反復投与の効果を示した図である。
【図１】
2004250441.tif 000018
【図２】
2004250441.tif 000019