(57)【要約】  【課題】スクアレン合成酵素阻害作用などを有し、脂質低下剤、高脂血症の予防・治療剤などとして有用なベンゾオキサゼピン化合物の提供。  【解決手段】式【化１】2004107361.tif 000069〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３は式【化２】2004107361.tif 000070〔式中、ｘは１−３の整数を示し、ｙは０−２の整数を示し、破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原子または−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０−３の整数を示す。〕を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕で表される基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004107361.tif 000063
〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、
Ｒ３は式
【化２】
2004107361.tif 000064
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１または２の整数を示し、
破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は
水素原子または式　−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｗが塩素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個で置換されていてもよい分枝状のＣ３−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
置換されていてもよい水酸基が置換されていてもよいアシル基で置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
置換されていてもよいアシル基が（ｉ）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル−カルボニルまたは（ii）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
置換されていてもよいアルキル基がハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が式
【化３】
2004107361.tif 000065
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が式
【化４】
2004107361.tif 000066
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が式
【化５】
2004107361.tif 000067
または
【化６】
2004107361.tif 000068
で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸またはその塩。
【請求項１８】
請求項１または２記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１９】
スクアレン合成酵素阻害剤である請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
トリグリセライド低下剤である請求項１８記載の医薬。
【請求項２１】
脂質低下剤である請求項１８記載の医薬。
【請求項２２】
高脂血症の予防治療剤である請求項１８記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症等の予防治療に有用なスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール低下作用及びトリグリセライド低下作用を有する新規なベンゾオキサゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）または高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）と呼ぶ。血清脂質にはコレステロール（コレステロールエステル，遊離コレステロール）、リン脂質（レシチン，スフィンゴミエリンなど）、トリグリセライド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、その他のステロール類などがあるが、とくに臨床的に問題となるのは、コレステロール，トリグリセライドの増加である（非特許文献１参照）。
血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例，特許文献１）、メリナミド（Ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤がある。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献２）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献３）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（特許文献４）等が医薬に供されている。
またトリグリセライド低下剤としては、フィブリン酸系化合物、例えば、クロフィブラート（特許文献５），フェノフィブラート（特許文献６）などが医薬に供されている。
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの生合成阻害作用を有する化合物としては、非特許文献２、特許文献７〜２１に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４０２７００９号明細書
【特許文献２】米国特許第４２３１９３８号明細書
【特許文献３】米国特許第４４４４７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第４３４６２２７号明細書
【特許文献５】英国特許第８６０３０３号明細書
【特許文献６】独国特許発明第２２５０３２７号明細書
【特許文献７】特開平１−２１３２８８号公報
【特許文献８】特開平２−１０１０８８号公報
【特許文献９】特開平２−２３５８２０号公報
【特許文献１０】特開平２−２３５８２１号公報
【特許文献１１】特開平３−２０２２６号公報
【特許文献１２】特開平３−６８５９１号公報
【特許文献１３】特開平３−１４８２８８号公報
【特許文献１４】米国特許第５０１９３９０号明細書
【特許文献１５】米国特許第５１３５９３５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５７２６３０６号明細書
【特許文献１７】米国特許第５６９８６９１号明細書
【特許文献１８】欧州特許第０６４５３７７号明細書
【特許文献１９】国際公開第９２／１５５７９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９３／０９１１５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第９７／１０２２４号パンフレット
【非特許文献１】「コモン・ディジーズ・シリーズ（COMMON DISEASE SERIES），Ｎｏ．１９　高脂血症　中村治雄編集　１９９１年１０月１０日発行南江堂」
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)，１９８８年，第３１巻，ｐ．１８６９−１８７１」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
血清脂質濃度の適切なコントロールは、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表される動脈硬化に関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。また、高トリグリセライド血症は、膵障害を併発すると考えられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念される。また、トリグリセライド低下剤とスタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁忌となっている。一方、スクアレン合成酵素は、コレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
このような状況下、本発明は、より安全で、かつより強力なスクアレン合成酵素阻害作用（コレステロール低下作用）、トリグリセライド低下作用等の脂質低下作用を有し、高脂血症の予防治療等の医薬として有用な化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、３位に特定の置換基を有する化学構造を特徴とする４，１−ベンゾオキサゼピン化合物を初めて合成し、この化合物が予想外にも該特異な化学構造に基づいて優れた脂質低下作用等の医薬作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式
【化１】
2004107361.tif 000002
〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、
Ｒ３は式
【化２】
2004107361.tif 000003
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１または２の整数を示し、
破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は
水素原子または式　−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物；
（４）Ｒ１がＣ１−４アルキルである前記（１）記載の化合物；
（５）Ｒ１がメチルである前記（１）記載の化合物；
（６）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前記（１）記載の化合物；
（７）Ｒ２が置換されていてもよい水酸基１ないし３個で置換されていてもよい分枝状のＣ３−６アルキルである前記（１）記載の化合物；
（８）置換されていてもよい水酸基が置換されていてもよいアシル基で置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい水酸基である前記（１）記載の化合物；
（９）置換されていてもよいアシル基が（ｉ）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル−カルボニルまたは（ii）ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルである前記（８）記載の化合物；
（１０）置換されていてもよいアルキル基がハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである前記（８）記載の化合物；
（１１）Ｒ２が水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである前記（１）記載の化合物；
（１２）Ｒ２が２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルまたは３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合物；
（１３）Ｒ３が式
【化３】
2004107361.tif 000004
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物；
（１４）Ｒ３が式
【化４】
2004107361.tif 000005
〔式中、ｘは１、２または３の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物；
（１５）Ｒ３が式
【化５】
2004107361.tif 000006
または
【化６】
2004107361.tif 000007
で表される基である前記（１）記載の化合物；
（１６）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕である前記（１）記載の化合物；
（１７）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸またはその塩；
（１８）前記（１）または（２）記載の化合物を含有してなる医薬；
（１９）スクアレン合成酵素阻害剤である前記（１８）記載の医薬；
（２０）トリグリセライド低下剤である前記（１８）記載の医薬；
（２１）脂質低下剤である前記（１８）記載の医薬；
（２２）高脂血症の予防治療剤である前記（１８）記載の医薬；
（２３）高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤である前記（１８）記載の医薬；
（２４）前記（１）記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるスクアレン合成酵素の阻害方法；
（２５）スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用；などに関する。
【０００７】
上記式（Ｉ）中、Ｗで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、なかでも、塩素原子などが好ましく用いられる。
上記式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−４アルキルなどが挙げられ、なかでも、メチルなどが好ましく用いられる。
上記式（Ｉ）中、Ｒ２で示される「ホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられ、なかでも、Ｃ３−６アルキルなどが好ましく、とりわけ、イソブチル、ネオペンチル等のＣ４−５アルキルなどが好ましく、特に、ネオペンチルが好ましく用いられる。
該「低級アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個の「ホルミル基」および「置換されていてもよい水酸基」で置換されていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」において、「置換されていてもよい水酸基」における「水酸基」が有していてもよい置換基としては、例えば、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基などが挙げられる。
該「水酸基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアシル基」としては、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−２０アルキル−カルボニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルなど）、（ii）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルなどが挙げられる。
該「水酸基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
Ｒ２としては、水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシおよび２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルなどが好ましく、なかでも、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルなどが好ましく用いられる。
【０００８】
上記式（Ｉ）中、Ｒ３は式
【化７】
2004107361.tif 000008
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１または２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、ｙは０、１または２の整数（好ましくは、０または１の整数；さらに好ましくは、１）を示し、破線ａおよびｂは何れか一方が二重結合を示し、他方は一重結合を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数（好ましくは、０、１または２の整数；さらに好ましくは、１）を示す。〕で表される基を示す。但し、破線ａが二重結合のとき、ｙは０でない。〕で表される基を示す。
Ｒ３としては、式
【化８】
2004107361.tif 000009
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１または２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基；
式
【化９】
2004107361.tif 000010
〔式中、ｘは１、２または３の整数（好ましくは、１または２の整数；さらに好ましくは、２）を示し、Ｒ４は水素原子または式−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。〕で表される基；などが好ましく、なかでも、式
【化１０】
2004107361.tif 000011
【化１１】
2004107361.tif 000012
で表される基；などが好ましく用いられる。
また、Ｒ４としては、式−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ〔式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基が好ましく用いられる。
上記式（Ｉ）中、Ｒ６で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えばカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等が用いられる。
【０００９】
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある。〕は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、化合物（Ｉ）がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）またはその塩がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）またはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）またはその塩が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）またはその塩がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法によって化合物（Ｉ）またはその塩から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）またはその塩に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）またはその塩は水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）またはその塩は同位元素（例、３Ｈ，　１４Ｃ，　３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００１０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩としては、具体的には以下のものなどが好ましい。
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸；
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸またはその塩。
【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４、ＥＰＡ６４５３７７、ＥＰＡ６４５３７８などに開示の方法又はそれに準ずる方法などにしたがって製造することができるが、例えば、次の方法に従って製造することもできる。
【００１２】
【化１２】
2004107361.tif 000013
　すなわち、化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、３位カルボキシルメチル体（ＩＩ）（式中、各記号は前記と同意義）、その塩またはそのカルボキシル基の反応性誘導体と、化合物（ＩＩＩ）（式中、各記号は前記と同意義）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
該カルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物および酸ハライド（酸クロライド等）などが挙げられる。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）の塩と同様な塩が用いられる。
【００１３】
該反応は、例えば溶媒中、好ましくは塩基存在中、縮合剤を用いることにより有利に反応を行うことができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の有機アミン類が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。
【００１４】
化合物（ＩＩ）、その塩またはその反応性誘導体約１モルに対し、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を通常約０．５から約２モル当量、好ましくは約１．０から約１．２モル当量用い、塩基を用いる場合、通常約０．７から約５モル当量、好ましくは約１．０から約２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場合、通常約０．５から約５モル当量、好ましくは約１．０から２モル当量用いる。反応温度は通常約０から１００℃、好ましくは約２０から５０℃、反応時間は通常約０．５から２４時間，好ましくは約１から５時間程度である。
化合物（Ｉ）のＲ２がアシル化またはＲ４がエステル化されている場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処理することにより行うことができる。即ち、化合物（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０℃で、０．１ないし５０時間好ましくは０．５ないし５時間反応させることによって、行うことができる。酸又は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、好ましくは１ないし５規定である。
ａが二重結合を示し、ｙが１を示す場合、化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す方法等により合成することができる。
【化１３】
2004107361.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗおよびｘは前記と同意義を示す。Ｒ５は水素原子または−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ（式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。）またはそのエステル体または分子内のヒドロキシル基とラクトンを形成していても良い。］
３位カルボキシルメチル体（ＩＩ）、その塩またはそのカルボキシル基の反応性誘導体と、化合物（ＩＶ）またはその塩とを反応させることにより化合物（Ｖ）または（ＶＩ）を製造することができる。
該カルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物および酸ハライド（酸クロライド等）などが挙げられる。
化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）の塩と同様な塩が用いられる。
該反応は、例えば溶媒中、好ましくは塩基存在中、縮合剤を用いることにより有利に反応を行うことができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の有機アミン類が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。
式（ＩＩ）で示される化合物、その塩またはその反応性誘導体約１モルに対し、式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩を通常約０．５から約２モル当量、好ましくは約１．０から約１．２モル当量用い、塩基を用いる場合、通常約０．７から約５モル当量、好ましくは約１．０から約２．５モル当量用い、縮合剤を用いる場合、通常約０．５から約５モル当量、好ましくは約１．０から２モル当量用いる。反応温度は通常約０から１００℃、好ましくは約２０から５０℃、反応時間は通常約０．５から２４時間，好ましくは約１から５時間程度である。
【化１４】
2004107361.tif 000015
〔式中、各記号は前記と同意義〕　化合物（ＶＩ）は以下に示す加水分解により化合物（ＶＩＩ）又はその塩に導くことができる。即ち、化合物（ＶＩ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０℃で、０．１ないし５０時間好ましくは０．５ないし５時間反応させることによって、行うことができる。酸又は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、好ましくは１ないし５規定である。
【化１５】
2004107361.tif 000016
〔式中、各記号は前記と同意義〕
化合物（ＶＩＩ）又はその塩は以下に示すエステル化により化合物（Ｖ）に導くことができる。即ち、化合物（ＶＩＩ）とハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル等）並びに必要に応じて塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等）の非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましくは０．５ないし２時間反応させることによって行うことができる。
【化１６】
2004107361.tif 000017
〔式中、各記号は前記と同意義〕
化合物（Ｖ）の酸化反応の方法として、ジメチルスルホキシドによる酸化反応を挙げることが出来る。例えばジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　第３４巻、　１６５１頁　（１９７８年）、日本化学会編“新実験化学講座１５、酸化と還元［Ｉ−２］”ｐ８０．１に記載の方法）、ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソシエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）第８５巻、　３０２７頁　（１９６３年）　に記載の方法）、ジメチルスルホキシドとピリジン三酸化硫黄複合体（フィーザー・アンド・フィーザー、リエージェンツ・フォー・オルガニック・シンセシス　（Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　第２巻、３９４頁に記載の方法）を用いる方法等が挙げられる。また、クロム反応剤による酸化反応を挙げることが出来る。例えばＣｏｌｌｉｎｓ酸化（日本化学会編“新実験化学講座１５、酸化と還元［Ｉ−１］”ｐ１５２に記載の方法）、ピリジニウムクロロクロマートによる酸化（テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９７７年、２６４７頁に記載の方法）等が挙げられる。
脱水反応は、上記酸化反応で得られた化合物と０．００１ないし１当量好ましくは０．０１ないし０．５当量の酸触媒を非プロトン性極性溶媒中で１０ないし１５０℃好ましくは２５ないし８０℃に加熱することにより進行する。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし３時間である。酸触媒としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、例えば無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素エーテラート等のルイス酸等が用いられる。非プロトン性極性溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等が用いられる。　
Ｒ２がホルミル基で置換されている場合、還元反応に付すことによりアルコール体に変換することが出来る。還元反応には、有機合成化学においてよく知られたカルボニル基を還元する各種の方法、反応条件を採用できるが、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化金属錯体を用いる方法を挙げることが出来る。例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの場合、溶媒はアルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）、水、或いはそれらの混合溶媒などが使用される。また、例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウムの場合、溶媒はエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグリム等）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、またはその混合溶媒等が使用される。還元剤は通常０．５当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし５当量用いられる。反応温度は通常−７８ないし１００℃、好ましくは−２０ないし５０℃、反応時間は０．１ないし２４時間、好ましくは０．５から５時間である。
Ｒ２がアシル化またはＲ４がエステル化されている場合の加水分解は、化合物（Ｉ）を酸又は塩基で処理することにより行うことができる。即ち、化合物（Ｉ）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等）又はそれらの混合溶媒に溶解し、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし７０℃で、０．１ないし５０時間、好ましくは０．５ないし５時間反応させることによって行うことができる。酸又は塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定がよく、好ましくは１ないし５規定である。
Ｒ２がヒドロキシル基で置換されている場合、例えば以下の方法でアシル化することが出来る。例えば、１．０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４当量の酸クロリド（例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化パルミトイル等）または酸無水物（例えば、無水酢酸、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等）を、１．０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし５当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等）存在下で反応させる方法が挙げられる。用いる溶媒は炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）などが挙げられる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４時間、好ましくは１から５時間である。
或いは１．０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４当量のカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸等）と１．０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし４当量の縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）を用いて行うことが出来る。塩基を用いる場合は例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等が挙げられる。塩基は通常１．０当量ないし１０当量、好ましくは１．０当量ないし５当量用いられる。用いる溶媒は炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）、エステル類（酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）などが挙げられる。反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし５０℃、反応時間は０．５ないし２４時間、好ましくは１から５時間である。
Ｒ４がカルボキシル基を含んでいる場合、化合物（Ｉ）は以下に示す方法でエステル化することができる。即ち、化合物（Ｉ）とハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル等）並びに必要に応じて塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等）の非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等）溶液中、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし５０℃で、０．１ないし１０時間、好ましくは０．５ないし２時間反応させることによって行うことができる。またはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、０．００１ないし１当量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸等）存在下、０．１時間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし８時間加熱還流することにより行うことが出来る。
【００１５】
上記反応で用いられる化合物（ＩＩ）のラセミ体またはその塩は、例えばＷＯ９５／２１８３４に記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ることができる。化合物（ＩＩ）またはその塩の光学活性体は、上記のラセミ体を、自体公知な光学分割手段またはそれに準じる手段、例えば光学活性なアミノ酸エステルまたはその誘導体と反応させてアミド結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を再度切断することによって得ることもできる。
【００１６】
あるいは、例えば、式
【化１７】
2004107361.tif 000018
〔式中、Ｐｉｖはピバロイル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）体〕を得てもよい。
また、例えば特開平０９−２３５２５５に記載の不斉還元手段を用いて、式
【化１８】
2004107361.tif 000019
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程の不斉還元を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（ＩＩ）またはその塩〔（３Ｒ，５Ｓ）体〕を得てもよい。
また、前記した化合物（Ｉ）、（ＩＩ）またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
以上の方法によって得られる化合物（Ｉ）、（ＩＩ）またはそれらの塩は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、１体に分離することができる。
【００１７】
　本発明おける式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式
【化１９】
2004107361.tif 000020
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例えば、塩素原子など）を示し、Ｒ１は低級アルキル基（例えば、メチルなど）を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピルなど）を示し、Ｒ３’は式
【化２０】
2004107361.tif 000021
（式中、ｘは１、２または３の整数を示し、ｙは０、１または２の整数を示し、Ｒ４は水素原子または式　−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ６〔式中、Ｒ６はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩の生体内代謝物としても得ることができる。
【００１８】
　また、式
【化２１】
2004107361.tif 000022
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例えば、塩素原子など）を示し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基（例えば、メチルなど）を示し、Ｒ２はホルミル基および置換されていてもよい水酸基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されていてもよい低級アルキル基（例えば、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ホルミル−２，２−ジメチルプロピルなど）を示し、Ｒ７は式 −Ｘ１−Ａｒ−Ｘ２−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して結合手またはＣ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなど）を示し、Ａｒはフェニレンを示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩において、Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂが水素原子である化合物またはその塩は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがともに低級アルキル基（例えば、メチル）である化合物またはその塩の生体内代謝物として得られうる。
【００１９】
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表される化合物またはその塩、プロドラック（以下、その塩およびプロドラックも含めて、単に式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物又は化合物（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）と称することがある）は、低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、ＬＤＬコレステロール低下作用、トリグリセライド低下作用、脂質低下作用、およびＨＤＬコレステロール上昇作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症の予防治療に安全な医薬として有用であり、また腎炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性に基づく型など）、糖尿病合併症（例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭搾の予防治療に安全な医薬として有用である。
【００２０】
　以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べる。
　式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は優れたトリグリセライド低下作用及びコレステロール低下作用並びにそれらの生物学的性質を有しており、高脂血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳虚血、間欠性跛行、抹消動脈硬化症、壊疽等の治療および予防に特に適している。
　これらの疾患の治療において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬、コレステロール低下薬もしくはＨＤＬ上昇薬などの他の医薬成分と共に組合わせて（同時投与あるいは時間差を設けて投与して）使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠も含む）として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分としては、例えばフィブレート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル、フェノフィブレート、Ｗｙ−１４６３、ＧＷ９５７８等〕などのＰＰＡＲα作動薬、ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコール〕、胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕、コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕、コレステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン）、イタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕、コレステロールエステル転送蛋白の阻害によるＨＤＬ上昇薬〔例、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９−４１４等〕が挙げられる。また、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、メリナミド等）との併用も挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ阻害剤、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用は該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の副作用でもある筋肉痛や筋融解症を軽減し得る。さらに、脂質低下だけでなく骨粗鬆症およびアルツハイマー病にも有効であり、虚血性疾患（脳卒中、心筋梗塞など）の予後も改善し得る。
【００２１】
加えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。従って、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物はトリグリセライド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用される。
　式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが、多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させる、いわゆる悪循環を形成している。脂質低下作用から考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。
【００２２】
　糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類，インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン系及び非チアゾリジリジン系ＰＰＡＲアゴニスト：ピオグリタゾン、アバンデイア、ＫＲＰ−２９７、ＴＡＫ−５５９、ＭＣＣ−５５５等、イソキサゾリジン系薬剤：ＪＴＴ−５０１等）、ビグアナイド系薬剤（例、ミチグリニド等）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニルウレア剤等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース等）、β３−アゴニスト（例、ＴＡＫ−６７７等）、インスリン製剤等；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；
ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）；
　抗凝固療法剤：ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等；
　慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）等〕、アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、ロサルタンカリウム（ニューロタン）、バルサルタン（デイオバン）、イルベサルタン等〕及びＣａ拮抗薬（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００２３】
高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧症を引き起こすから、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は高血圧症の治療・予防にも適しており、その際式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせは、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬〔例、ロサルタンカリウム（ニューロタン）、カンデサルタンレキセチル（プロブレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ゼストリル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アデカット）、カプトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アムロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬などが挙げられる。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物のさらに注目すべき適応症は、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症である。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の優れた脂質低下作用により、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療・予防に用いることができ、その際、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は単独あるいは以下に例示する薬剤と組合せて投与することができる。この場合の可能な組合せとしては、例えば性ホルモンおよび関連薬剤〔例、エストロゲン製剤、イプリフラボン（オステン）、ラロキシフェン、オサテロン、チボロン等〕、カルシトニン類、ビタミンＤ製剤〔例、アルファカルシドール、カルシトリオール等〕、ビスホスホン酸類（例、エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネート等）などの骨吸収抑制剤、フッ素化合物、ＰＴＨなどの骨形成促進剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬などが挙げられる。
【００２５】
　式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下ＴＧ）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴＧ低下作用から考えて、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
　血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン）等〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），クロピドグレル等〕
【００２６】
　また、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、優れた高密度リポタンパク−コレステロール上昇作用を有し、かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば原発性低高密度リポタンパク−コレステロール血症予防治療薬、タンジェール病予防治療薬などの他、心筋梗塞予防治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、混合型脂質異常症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることができ、動脈硬化、高脂血症、高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、虚血性心疾患、脳虚血、心筋梗塞後遺症、心不全、心弁膜症、アルツハイマー病等の治療又は予防に用いることができる。加えて低ＨＤＬ血症（原発性低ＨＤＬ血症を含む）、Ｔａｎｇｉｅｒ病、及び閉経後の糖尿病患者に多発する虚血性心疾患の治療及び予防に適している。また、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症及び高コレステロール血症並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適している。
【００２７】
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の更に注目に値する適用例として、アルツハイマー病の予防、治療が挙げられる。血中コレテロールの上昇は、アルツハイマー病の危険因子であることが知られている。式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラックなどは、その優れた高密度リポタンパク−コレステロール上昇及び脂質低下作用により、アルツハイマー病の予防、治療に用いることができ、その際、単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。この場合の可能な組み合わせは、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アリセプト、エクセロンなど）、アミロイドβ産生・分泌阻害薬（例えば、JT-52やLY-374973などのγあるいはβセクレターゼ阻害剤、あるいはSIB-1848など）、アミロイドβ凝集阻害薬（例えば、PTI-00703やBETABLOC（AN-1792）など）などが挙げられる。
【００２８】
更に、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血糖症及びそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎症および腎不全期に認められる合併症、貧血、骨代謝異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下痢などの循環器疾患、神経障害などの神経症状、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性及びそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例えば、心臓病、心不全、虚血性心疾患、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適している。
　これらの疾患の治療において、本発明の高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤は単独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬又は降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠を含む）として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、（１）インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース等）、（４）インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタット等）、グリケーション阻害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。
婦人科疾患治療薬（更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオール等）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェン等）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾール等）等との組み合わせ、あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み合わせも可能である。
　更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロール等）、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン等）、（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン、トシル酸アムロジピン等）等が挙げられる。
　また慢性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、例えば（１）β受容体遮断薬、（２）ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ロンゲス、ゼストリル）等〕、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、バルサルタン、ロサルタン等〕、（４）アルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）、（５）エンドセリン拮抗薬、（６）Ｎａ−Ｈ交換阻害薬（７）Ｎａ−Ｃａ交換阻害薬、（８）ＭＣＣ−１３５等が挙げられる。
【００２９】
さらに、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用した血管新生療法と併用することも可能である。
　式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を上記各疾患に適用する際に、これらの化合物を他の薬剤と組み合わせる場合は、これらの有効成分を一つの製剤に処方した合剤として投与することもできる。
式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち少なくとも一つの式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることができる。
【００３０】
本発明の医薬において、活性成分である式（Ｉ）の化合物は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の医薬は、式（Ｉ）の化合物を疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。式（Ｉ）の化合物の本発明医薬中の含有量は、通常製剤全体の０．１ないし１００重量％である。また本発明で用いられる医薬は、活性成分として式（Ｉ）の化合物以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００３１】
　具体的には、錠剤の製造法は、式（Ｉ）の化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するか又は、式（Ｉ）の化合物をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、式（Ｉ）の化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、又は式（Ｉ）の化合物の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
　経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
　また、本発明の医薬は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
　該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ　８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
　該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０．１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
　マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
本発明の医薬は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の添加剤と混合／練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセライド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。
【００３２】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デンプン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカロメロースナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い、製造することができる。
【００３３】
経口投与剤には剤形にもよるが、通常約０．０１〜９９Ｗ％、好ましくは約０．１〜９０Ｗ％通常約０．５〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物（Ｉ）を含有してなる医薬は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・治療剤として使用する場合、成人（体重約６０ｋｇとして）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化合物（Ｉ）〕として、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約１０〜２００ｍｇであり、非経口剤の場合、有効成分として約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇ、通常約１〜２０ｍｇであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
【発明の効果】
【００３４】
　　本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下に実施例、製剤例、実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型または３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
Ａｃ：アセチル，Ｐｒｎ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチル，Ｂｕｎ：ｎ−ブチル，Ｅｔ：エチル，Ｐｒｉ：イソプロピル，Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル，ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数
【実施例】
【００３６】
（参考例１）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチル
【化２２】
2004107361.tif 000023
　ホスホノ酢酸トリエチル（７．３　ｇ）　のテトラヒドロフラン　（２０　ｍｌ）　溶液を１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５．０　ｇ）　、水素化ナトリウム　（１．２　ｇ）　並びにテトラヒドロフラン　（５０　ｍｌ）　の混合物に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応を５％　硫酸水素カリウム水溶液を添加して止めた。この混合物を　酢酸エチル　（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（１０：１）］　にて精製することにより、表題化合物　（１．０　ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．４７　（９Ｈ，　ｓ），　２．０９−２．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．８５−３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　５．５０−５．５６　（１Ｈ，　ｍ）．
【００３７】
（参考例２）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチル塩酸塩
【化２３】
2004107361.tif 000024
　参考例１で得られた化合物　（０．５　ｇ）　と４規定塩化水素酢酸エチル溶液　（１０　ｍｌ）　の混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（０．２２　ｇ）　を無色非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ）　δ：　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　２．２５−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０９　（２Ｈ，　ｓ），　３．２５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　３．５５−３．６３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　５．５２−５．６０　（１Ｈ，　ｍ）．
【００３８】
（実施例１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチル
【化２４】
2004107361.tif 000025
　（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸　（０．４８　ｇ）　と参考例２で得られた化合物　（０．２２　ｇ）　のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（２０　ｍｌ）　溶液に　シアノりん酸ジエチル　（０．１８　ｇ）　を室温で添加し、次いでトリエチルアミン（０．２５　ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル　（１００　ｍｌ）で希釈した。水、５％　硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン　（１：２）　から再結晶して表題化合物（０．５６　ｇ）　を無色粉末として得た。
融点　１４６−１４９℃．元素分析値（Ｃ３３Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６３．００；　Ｈ，　６．５７；　Ｎ，　４．４５．　実測値：　Ｃ，　６２．６７；　Ｈ，　６．５９；　Ｎ，　４．２９．
【００３９】
（実施例２）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化２５】
2004107361.tif 000026
　実施例１で得られた化合物　（０．４６　ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液　（２　ｍｌ）　とエタノール　（６　ｍｌ）　の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル　（１００ｍｌ、二回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮。残渣をエタノール−ヘキサン　（１：２）　から再結晶して表題化合物（０．３４　ｇ）　を無色プリズム晶として得た。
融点　２２５−２２８℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６１．９４；　Ｈ，　６．２０；　Ｎ，　４．６６．　実測値：　Ｃ，　６１．８０；　Ｈ，　６．２７；　Ｎ，　４．３９．
【００４０】
（参考例３）［（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド
【化２６】
2004107361.tif 000027
　（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸　（２．０　ｇ）　と５−ヒドロキシペンチルアミン（０．４４　ｇ）　のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（２０　ｍｌ）　溶液にシアノりん酸ジエチル　（０．７２　ｇ）　を０℃で添加し、次いでトリエチルアミン　（０．５８　ｇ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル　（１００　ｍｌ）で希釈した。水、５％　硫酸水素カリウム水溶液，　飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　（展開溶媒：　酢酸エチル）　にて精製することにより、表題化合物（１．７４　ｇ）　を無色非結晶状固体として得た。
元素分析値（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：　Ｃ，　６０．６３；　Ｈ，　６．８９；　Ｎ，　４．５６．　実測値：　Ｃ，　６０．６１；　Ｈ，　７．０９；　Ｎ，　４．６５．
【００４１】
（実施例３）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
【化２７】
2004107361.tif 000028
　ピリジン−三酸化硫黄複合体　（０．９５　ｇ）　のジメチルスルホキシド　（５　ｍｌ）　溶液を参考例３で得られた化合物　（０．７２　ｇ）　、トリエチルアミン　（０．６　ｇ）　並びに塩化メチレン　（２０　ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を４５分間室温で撹拌した後、酢酸エチル　（５０　ｍｌ）で希釈した。水、５％　硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン　（１０　ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８　ｍｇ）　を添加した。室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチル　（５０　ｍｌ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：　酢酸エチル−ヘキサン　（３：２）］　にて精製することにより、表題化合物（０．３２　ｇ）　を無色非結晶状固体として得た。
元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６３．６４；　Ｈ，　６．３７；　Ｎ，　４．７９．　実測値：　Ｃ，　６３．４７；　Ｈ，　６．６１；　Ｎ，　４．６６．
【００４２】
（実施例４）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
【化２８】
2004107361.tif 000029
　実施例３で得られた化合物　（０．１２　ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液　（０．３　ｍｌ）　並びにエタノール　（２　ｍｌ）　の混合物を６０℃　で３０分間撹拌した。水　（５０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル　（５０ｍｌ，　二回）抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン　（１：３）　から再結晶して、表題化合物　（８８　ｍｇ）　を無色粉末として得た。
融点　１８０−１８２℃　（酢酸エチル−ヘキサン）．　元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６４．１４；　Ｈ，　６．５０；　Ｎ，　５．１６．　実測値：　Ｃ，　６３．７８；　Ｈ，　６．４７；　Ｎ，　５．００．
【００４３】
（参考例４）４−（ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソブタン酸ベンジル
【化２９】
2004107361.tif 000030
　カルボニルジイミダゾール（３０．６　ｇ）　を　２−（ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３０　ｇ）　のテトラヒドロフラン　（３００　ｍｌ）　懸濁液に室温で添加した。室温で６時間撹拌した後、マロン酸モノベンジルエステルのカリウム塩（３９．６　ｇ）　と塩化マグネシウム　（１６．３　ｇ）　をこの混合物に添加した。６０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル　（３００　ｍｌ）で希釈した。０．５規定塩酸　（３４０　ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（３００　ｍｌ）並びに飽和食塩水　（３００　ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（２：１）］　にて精製することにより、表題化合物（４４．３ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　３．５４　（２Ｈ，　ｓ），　４．１１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　５．１８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３６　（５Ｈ，　ｓ）．
【００４４】
（参考例５）３−ベンジルオキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル−４−オキソペンタン酸メチル
【化３０】
2004107361.tif 000031
　ブロモ酢酸メチル（４９　ｇ）　を、　参考例４で得られた化合物　（４４．３　ｇ）、炭酸カリウム　（４３　ｇ）、ヨウ化ナトリウム　（１１　ｇ）のテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）溶液に添加した。６０℃で一夜撹拌した後、酢酸エチル　（３００　ｍｌ）で希釈した。水　（３００　ｍｌ）　並びに飽和食塩水　（３００　ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した、残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（１０：１　その後　３：１）］　にて精製することにより、表題化合物（６１　ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　３．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．２　Ｈｚ），　３．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．２　Ｈｚ），　３．５９　（６Ｈ，　ｓ），　４．２５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７．２　Ｈｚ），　５．１−５．２　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．１９　（２Ｈ，　ｓ），　７．３４−７．３８　（５Ｈ，　ｓ）．
【００４５】
（参考例６）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチル−４−オキソペンタン酸メチル
【化３１】
2004107361.tif 000032
　１０％　パラジウム炭素　（６．０　ｇ）　を、参考例５で得られた化合物　（６１　ｇ，　０．１３５　ｍｏｌ）　の酢酸エチル　（６００　ｍｌ）溶液に添加し、室温で一夜常圧接触還元に付した。触媒を濾過して除き、　濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（２：１）］　にて精製することにより、表題化合物　（３５．８　ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　２．４８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６．２，　１６．８　Ｈｚ），　２．７６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．０，　１６．８　Ｈｚ），　３．３０−３．４５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６７　（６Ｈ，　ｓ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　５．１６−５．２８　（１Ｈ，　ｂｒ）．
【００４６】
（参考例７）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）メチルペンタン酸メチル
【化３２】
2004107361.tif 000033
　参考例６で得られた化合物　（３５．８　ｇ）　のメタノール　（３００　ｍｌ）　溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．５　ｇ）　を−２０℃で添加した。３０分間、−２０℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液　（２０　ｍｌ）を添加して反応を止め、０．６規定塩酸　（１６０　ｍｌ）　を添加した後、酢酸エチル　（３００　ｍｌ，　二回）で抽出した。５％　硫酸水素カリウム水溶液　（２００　ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（２００　ｍｌ）並びに飽和食塩水　（２００　ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒；　ヘキサン−酢酸エチル　（１：１）］　にて精製することにより，表題化合物（３２　ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　２．３６−２．６４　（５Ｈ，　ｍ），　３．０５−３．１９　（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　３．６，　６．６，　１４．２　Ｈｚ），　３．４２−３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６９　（６Ｈ，　ｓ），　３．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　４．９８−５．０８　（１Ｈ，　ｍ）．
【００４７】
（参考例８）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−３−（メトキシカルボニル）メチルペンタン酸メチル
【化３３】
2004107361.tif 000034
　参考例７で得られた化合物　（３２　ｇ），　トリフェニルホスフィン（３５　ｇ）、四塩化炭素（２６　ｇ）、ピリジン（２４　ｇ）　並びにアセトニトリル　（３００　ｍｌ）　の混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を酢酸エチル　（３００　ｍｌ）で希釈し、水　（３００　ｍｌ）、５％　硫酸水素カリウム水溶液　（３００　ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（３００　ｍｌ）　並びに飽和食塩水　（３００　ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（３：１）］　にて精製することにより、表題化合物（２２．６　ｇ）　を無色油状物として得た。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ６Ｃｌ）計算値：　Ｃｌ，　１０．５０．　実測値：　Ｃｌ，　１０．３５．
【００４８】
（参考例９）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチルペンタン酸メチル
【化３４】
2004107361.tif 000035
　参考例８で得られた化合物　（１７．８　ｇ），　トリブチルスタナン（３０．７　ｇ）　および　２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）　（０．８７　ｇ）　のトルエン　（７００　ｍｌ）　溶液を１１０℃　で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（１０：１　その後　３：１）］　にて精製することにより表題化合物　（１５．２　ｇ）　を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　１．５２−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４０　（５Ｈ，　ｓ），　３．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　３．６８　（６Ｈ，　ｓ），　４．６５−４．７５　（１Ｈ，　ｂｒ）．
【００４９】
（参考例１０）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（メトキシカルボニル）メチルペンタン酸
【化３５】
2004107361.tif 000036
　参考例９で得られた化合物　（１５．１　ｇ），　メタノール（１５０　ｍｌ），　並びに１規定水酸化ナトリウム水溶液　（４９　ｍｌ）　の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水　（２００　ｍｌ）　で希釈し、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチル　（２００　ｍｌ×２）　で抽出した。抽出液を飽和食塩水　（２００　ｍｌ）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮すると、表題化合物（１４．１　ｇ）　を無色油状物として得た。
ＭＳ　（ｍ／ｚ）　２９０　（ＭＨ＋）．
【００５０】
（参考例１１）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸メチル
【化３６】
2004107361.tif 000037
　クロロギ酸エチル（３．１　ｇ）　を、参考例１０で得られた化合物　（７．０　ｇ）　とＮ−メチルモルホリン（２．９　ｇ）　のテトラヒドロフラン　（７０　ｍｌ）　溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し，水素化ホウ素ナトリウム　（２．３　ｇ）　を添加した。メタノール　（７０　ｍｌ）　を−２０℃で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０　ｍｌ）　を添加して止め、０．２規定塩酸　（２５０　ｍｌ）をこの混合物に添加した後、酢酸エチル　（１５０　ｍｌ、二回）　で抽出した。飽和食塩水　（２００　ｍｌ）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（１：１）　後酢酸エチル］　にて精製することにより表題化合物　（３．６　ｇ）　を無色油状物として得た。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ５）計算値：　Ｃ，　５６．７１；　Ｈ，　９．１５；　Ｎ，　５．０９．　実測値：　Ｃ，　５６．７２；　Ｈ，　８．９５；　Ｎ，　５．１９．
【００５１】
（参考例１２）４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン　塩酸塩
【化３７】
2004107361.tif 000038
　４規定塩化水素の酢酸エチル溶液　（１５　ｍｌ）　を、参考例１１で得られた化合物　（３．６　ｇ）　の酢酸エチル　（５　ｍｌ）　溶液に０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化合物　（２．１　ｇ）　が無色粉末として得られた。
融点　１３９−１４２℃．　元素分析値（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌ）計算値：　Ｃ，　４６．８０；　Ｈ，　７．８６；　Ｎ，　７．８０．　実測値：　Ｃ，　４６．５１；　Ｈ，　７．９１；　Ｎ，　７．５５．
【００５２】
（参考例１３）２−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アセトアミド
【化３８】
2004107361.tif 000039
　（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸　（５．３　ｇ）　と参考例１２で得られた化合物　（２．０　ｇ）　のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（５３　ｍｌ）　溶液にシアノりん酸ジエチル　（２．０　ｇ）　を　０℃　で添加し、次いでトリエチルアミン　（２．５　ｇ）　を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、水　（１００　ｍｌ）　で希釈した。酢酸エチル　（１００　ｍｌ　、３回）　抽出し、０．０１規定水酸化ナトリウム水溶液　（１００　ｍｌ）、５％　硫酸水素カリウム水溶液　（１００　ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（１００　ｍｌ）並びに飽和食塩水　（１００　ｍｌ）　で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン　（１：１）　から再結晶して表題化合物　（５．８　ｇ）　を無色粉末として得た。
融点　２０３−２０５℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６１．７４；　Ｈ，　６．５２；　Ｎ，　４．６４．　実測値：　Ｃ，　６１．３４；　Ｈ，　６．５１；　Ｎ，　４．４８．
【００５３】
（参考例１４）５−［［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸ナトリウム
【化３９】
2004107361.tif 000040
　参考例１３で得られた化合物　（７．８　ｇ）、エタノール　（７０　ｍｌ）　並びに１規定水酸化ナトリウム水溶液　（１２．９　ｍｌ）　の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去すると表題化合物　（８．３　ｇ）　が無色非結晶状固体として得られた。　
元素分析値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ９ＣｌＮａ）計算値：　Ｃ，　５６．３２；　Ｈ，　６．４０；　Ｎ，　４．２４．　実測値：　Ｃ，　５６．０４；　Ｈ，　６．４４；　Ｎ，　４．１０．
【００５４】
（参考例１５）５−［［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）ペンタン酸メチル
【化４０】
2004107361.tif 000041
　参考例１４で得られた化合物　（８．３　ｇ）、ヨードメタン　（２．５　ｇ）　並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（８５　ｍｌ）　の混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル　（３００　ｍｌ）　で希釈し、５％　硫酸水素カリウム水溶液　（３００　ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（２００　ｍｌ）　並びに飽和食塩水　（２００　ｍｌ）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮したところ表題化合物　（８．２　ｇ）　が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．６４　（３Ｈ，　ｓ），　１．０４　（３Ｈ，　ｓ），　１．４５−１．６１　（４Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．３０　（１Ｈ，　ｍ），　２．３３−２．３６　（２Ｈ，　ｍ），　２．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．８，　１４．２　Ｈｚ），　２．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．２，　１４．２　Ｈｚ），　３．１５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１１．０　Ｈｚ），　３．２５−３．３８　（２Ｈ，　ｍ），　３．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１４．２　Ｈｚ），　３．５８−３．７２　（３Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　４．１８−４．２３　（１Ｈ，　ｍ），　　４．３８−４．５０　（２Ｈ，　ｍ），　６．１２−６．２４　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．１５　（１Ｈ，　ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｓ），　６．９７−７．３６　（５Ｈ，　ｍ）．
【００５５】
（実施例５）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−ホルミル−２−メチルプロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
【化４１】
2004107361.tif 000042
　ピリジン-三酸化硫黄複合体　（６．４　ｇ）　のジメチルスルホキシド　（１３　ｍｌ）　懸濁液を、参考例１５で得られた化合物　（８．２　ｇ）　とトリエチルアミン　（４．１　ｇ）　の塩化メチレン　（８５　ｍｌ）　溶液に０℃で添加し、１時間室温で撹拌した後、酢酸エチル　（４００　ｍｌ）　で希釈した。この溶液を水　（２００　ｍｌ　、三回）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン　（８５　ｍｌ）　に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物　（０．２３　ｇ）　をこの溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル　（１００　ｍｌ）　で希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（１００　ｍｌ）、並びに飽和食塩水　（１００　ｍｌ）　で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　酢酸エチル−ヘキサン　（１：１　その後　２：１）］　にて精製することにより表題化合物　（４．８５　ｇ）　を無色非結晶状固体として得た。
元素分析値（Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６２．６９；　Ｈ，　６．０８；　Ｎ，　４．５７．　実測値：　Ｃ，　６２．６３；　Ｈ，　６．２３；　Ｎ，　４．４５．
【００５６】
（実施例６）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸メチル
【化４２】
2004107361.tif 000043
　実施例５で得られた化合物　（５．３３　ｇ）　のメタノール　（６０　ｍｌ）　溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム　（０．３５　ｇ）　を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液　（２０　ｍｌ）　を添加して止め、０．１規定塩酸　（９２　ｍｌ）　を添加した後，酢酸エチル　（１００　ｍｌ、二回）　で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　（５０　ｍｌ）　並びに飽和食塩水　（５０　ｍｌ）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　［展開溶媒：　ヘキサン−酢酸エチル　（１：２）］　にて精製することにより表題化合物　（４．７　ｇ）　を無色非結晶状固体として得た。
元素分析値（Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６２．４８；　Ｈ，　６．３９；　Ｎ，　４．５５．　実測値：　Ｃ，　６２．６４；　Ｈ，　６．３８；　Ｎ，　４．３０．
【００５７】
（実施例７）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化４３】
2004107361.tif 000044
　実施例６で得られた化合物　（５．２　ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液　（１０　ｍｌ）　並びにメタノール　（５０　ｍｌ）　の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水　（１００ｍｌ）　で希釈し，１規定塩酸　（１０　ｍｌ）　を添加して酸性化した後、酢酸エチル　（１００ｍｌ、二回）　で抽出した。この溶液を飽和食塩水　（１００　ｍｌ）　で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン　（１：１）　から再結晶してジアステレオマーの混合物である表題化合物　（３．２　ｇ）　を無色粉末として得た。
融点　１８０−１８２℃．元素分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：　Ｃ，　６１．９４；　Ｈ，　６．２０；　Ｎ，　４．６６．　実測値：　Ｃ，　６１．５８；　Ｈ，　６．１４；　Ｎ，　４．６０．
【００５８】
（実施例８及び９）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
【化４４】
2004107361.tif 000045
　実施例７で得られたジアステレオマーの混合物　（３００　ｍｇ）　を高速液体クロマトグラフィー（カラム，ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ　（ダイセル化学工業株式会社製）　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（ＯＪ００ＣＭ−ＪＬ００１）；移動相，ヘキサン／エタノール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１；流速，６０ｍｌ／ｍｉｎその後９０ｍｌ／ｍｉｎ；温度，３０℃；検出，ＵＶ２５４ｎｍ）にて分離することにより保持時間の異なる各ジアステレオマーの画分を得た。それぞれの画分にトリエチルアミンを加えて中和し、濃縮した。エタノールを加えて溶解後、０．４５μｍのフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、エタノールを留去した後、濃縮液に水を加えてｐＨ３で結晶を析出させた。桐山ロートで沈殿を濾過捕集することにより、保持時間小のジアステレオマー　（１２４　ｍｇ）　並びに保持時間大のジアステレオマー　（１２０　ｍｇ）　をそれぞれ無色粉末として得た。
（実施例８）保持時間小　［α］Ｄ　−２３３°（ｃ＝０．１７，メタノール）
（実施例９）保持時間大　［α］Ｄ　−１７０°（ｃ＝０．１１，メタノール）
【００５９】
（参考例１６）３−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド
【化４５】
2004107361.tif 000046
　水素化ナトリウム（０．２６ｇ）を３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ）の　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌した後、臭化ベンジル（１．７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物から酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で抽出し、合わせた有機層を水、５％硫酸水素カリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］、次いで酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）から再結晶することにより表題化合物（２．１ｇ）を無色プリズム晶として得た。
融点７７−７８℃．元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３）計算値：Ｃ，７４．３６；Ｈ，５．８２．実測値：Ｃ，７４．２５；Ｈ，５．８２．
【００６０】
（参考例１７）２−アミノ−α−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−クロロベンジルアルコール
【化４６】
2004107361.tif 000047
　Ｎ−（４−クロロフェニル）ピバルアミド（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、０℃に冷却し、参考例１６で得られた化合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水でを加えた後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）のエタノール（５５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流したこの混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：３）］にて精製し表題化合物（１．５８ｇ）を無色粉末として得た。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．５９；Ｎ，３．７０．実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．４９；Ｎ，３．５４．
【００６１】
（参考例１８）（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
【化４７】
2004107361.tif 000048
　４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を参考例１７で得られた化合物（３．０ｇ）と３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（２．４ｍｌ）をこの溶液に添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、水（９ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を添加した。これを室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を添加し、塩化フマル酸モノエチル（２．１ｇ）の酢酸エチル（５　ｍｌ）溶液を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、有機層を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．３ｍｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると表題化合物（２．８９ｇ）が無色粉末として得られた。
融点１９７−１９９℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．４１．実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．１４；Ｎ，２．３０．
【００６２】
（参考例１９）（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化４８】
2004107361.tif 000049
　参考例１８で得られた化合物（２．８ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、並びにエタノール（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：５）から再結晶することにより表題化合物（２．２ｇ）を無色粉末として得た。
融点２３０−２３１℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ７Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．８６；Ｎ，２．５１．実測値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，５．６９；Ｎ，２．３８．
【００６３】
（参考例２０）（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化４９】
2004107361.tif 000050
　参考例１９で得られた化合物（２．１ｇ）、ピリジン（１．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）　溶液に塩化アセチル（１．０ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、水（２０ｍｌ）　を反応混合物に添加した。これを室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で抽出した。全有機層を１規定塩酸（１．３ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶することにより表題化合物（１．６ｇ）を無色粉末として得た。
融点１３０−１３１℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，２．３５．実測値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，５．８５；Ｎ，２．２７．
【００６４】
（参考例２１）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸エチル
【化５０】
2004107361.tif 000051
　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．７１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５７ｇ）を０℃で、参考例２０で得られた化合物（１．５ｇ）、３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．６２ｇ）とトリエチルアミン（０．２７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製することにより表題化合物（１．５１ｇ）を無色非結晶状粉末として得た。
元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．６０．実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．３８．
【００６５】
（参考例２２）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化５１】
2004107361.tif 000052
　参考例２１で得られた化合物（１．４ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍｌ、３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン　（１：１）から再結晶することにより表題化合物（１．１５ｇ）を無色針状晶として得た。
融点１２４−１２５℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ・０．１Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，５．９１；Ｎ，３．９８．実測値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．６７．
【００６６】
（参考例２３）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化５２】
2004107361.tif 000053
　１０％パラジウム炭素（０．７ｇ）を参考例２２で得られた化合物（１．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物（０．６４ｇ）を無色粉末として得た。
融点２２０−２２２℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．７２；Ｎ，４．４４．
【００６７】
（参考例２４）２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
【化５３】
2004107361.tif 000054
　水素化ナトリウム（０．８ｇ）をｏ−バニリン（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（５０ｍｌ）溶液に添加した。０℃で３０分間攪拌した後、塩化ベンジル（４．２ｇ）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で抽出した。全有機層を水、５％硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］にて精製することにより表題化合物（７．８ｇ）　を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．４１（８Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
【００６８】
（参考例２５）２−アミノ−α−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−クロロベンジルアルコール
【化５４】
2004107361.tif 000055
　Ｎ−（４−クロロフェニル）ピバルアミド（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）　溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、参考例２４で得られた化合物（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加えた。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣と水酸化ナトリウム（２．７５ｇ）のエタノール（５５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：３）］にて精製することにより表題化合物（２．８ｇ）を無色粉末として得た。　
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
【００６９】
（参考例２６）（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチル
【化５５】
2004107361.tif 000056
　４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（０．１７ｍｌ）を参考例２５で得られた化合物（２．５ｇ）と３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（０．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、この溶液を０℃に冷却し、４規定塩化水素の酢酸エチル（２．０ｍｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ）　のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を添加した。１時間０℃で攪拌した後、水（９ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加え、氷冷下で塩化フマル酸モノエチル（１．７ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を添加した。０℃で１時間攪拌した後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．０ｍｌ）を添加して室温で２４時間攪拌した。沈殿をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して表題化合物（１．１ｇ）　を無色粉末として得た。　
融点１５７−１５８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ７Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．４１．実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．９６；Ｎ，２．１６．
【００７０】
（参考例２７）（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化５６】
2004107361.tif 000057
　参考例２６で得られた化合物（１．０ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。全有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で結晶化して表題化合物（０．６６ｇ）を無色粉末として得た。
融点１５２−１５４℃．元素分析値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ７Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．００；Ｈ，５．９１；Ｎ，２．４９．実測値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，５．６４；Ｎ，２．２４．
【００７１】
（参考例２８）（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化５７】
2004107361.tif 000058
　参考例２７で得られた化合物（０．５８ｇ）とピリジン（０．６１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．４７ｇ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、水　（８ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、全抽出液を１規定塩酸（８ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶して表題化合物（０．５５ｇ）を無色プリズム晶として得た。　
融点２０２−２０３℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３４ＮＯ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７５；Ｎ，２．３５．実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．６６；Ｎ，２．０７．
【００７２】
（参考例２９）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸エチル
【化５８】
2004107361.tif 000059
　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）を０℃で、参考例２８で得られた化合物（０．４６ｇ）、３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（０．２０ｇ）とトリエチルアミン（８６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製することにより表題化合物（０．４４ｇ）を無色非結晶状粉末として得た。
元素分析値（Ｃ４３Ｈ４７Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．６３．実測値：Ｃ，６６．７４；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．５１．
【００７３】
（参考例３０）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化５９】
2004107361.tif 000060
　参考例２９で得られた化合物（０．３５ｇ）、エタノール（４ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を水（６０ｍｌ）で希釈し、酸性化後、酢酸エチル（５０ｍｌ，３回）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン　（１：１）から再結晶することにより表題化合物（０．２３ｇ）を無色針状晶として得た。
融点１６０−１６１℃．元素分析値（Ｃ３９Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．００．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．９２；Ｎ，３．９０．
【００７４】
（参考例３１）３−［３−（｛２−［（３，５−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化６０】
2004107361.tif 000061
　１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を参考例３０で得られた化合物（０．１５ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に添加した。５時間室温で接触還元に付した後、触媒をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）から再結晶することにより表題化合物（０．６４ｇ）を無色粉末として得た。
融点１４７−１４８℃．元素分析値（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２Ｏ８Ｃｌ）計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．７７；Ｎ，４．５８．実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．０８；Ｎ，４．２１．
【００７５】
（参考例３２）３−［３−（｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
【化６１】
2004107361.tif 000062
　特開２００２−８０４６８号公報の実施例３５に記載の方法で得られた表題化合物（４０ｇ）の結晶をアセトニトリル（４００ｍｌ）に溶解した。直ちに結晶が析出した。室温で２時間攪拌後、結晶をろ取した。アセトニトリル（１２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で６時間、１００℃で１２時間減圧乾燥して帯黄褐色結晶の表題化合物（３７．２ｇ）を得た。融点１４８−１５４℃。
【００７６】
製剤例
　式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物を有効成分として含有する高脂血症の予防・治療剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
　なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１カプセル　　  １８０ｍｇ
（１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００７７】
２−１．錠剤１
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ａ　１２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
　
化合物Ａ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０９．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００７８】
２−２．錠剤２
［コーティング剤の製造］
精製水２７０００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００　４５０．０ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パウレック）中で、化合物Ｂ　１０８３．０ｇ、乳糖８１１９．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１４４．０g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ハイコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ　２５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、６００００錠を得た。
　
化合物Ｂ：１−［［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　  １８９．０
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　 　 　６０．０
（４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　 　　 　１５．０
（５）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　 　　　 　　９．０
（６）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　  　　２．０
合計（裸錠）　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　  ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
（１）裸錠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　 ３００．０
（フィルム成分）
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０　　　 　　 ７．４８
（３）マクロゴール６０００　　　　　　　　　　　　　 　　　 １．５
（４）酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　 １．０
（５）三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３１０．０
【００７９】
２−３．錠剤３
［コーティング剤の製造］
精製水２７０００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４４．０ｇおよびマクロゴール６０００　４５０．０ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００．０ｇ、三二酸化鉄６．０ｇを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パウレック）中で、化合物Ｂ４３３１．０ｇ、乳糖４８７１．０ｇおよびコーンスターチ２５８０．０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３８７．０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末２０３８０．０gにカルメロースカルシウム１０８０．０gとステアリン酸マグネシウム１４４．０g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧１７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ハイコータ―コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂ　１００ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、６００００錠を得た。
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１４．０
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０
（４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
（５）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　９．０
（６）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．０
合計（裸錠）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
（１）裸錠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００．０
（フィルム成分）
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０　　　　　　７．４８
（３）マクロゴール６０００　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
（４）酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（５）三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３１０．０
【００８０】
２−４．錠剤４
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ｃ　１２．０８ｇ、乳糖２６２５．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
化合物Ｃ：３−〔３−（｛２−[（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル]アセチル｝アミノ）フェニル〕プロピオン酸
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１８．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００８１】
２−５．錠剤５
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ｃ　１２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０９．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００８２】
２−６．錠剤６
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ｃ　１２０８．０ｇ、乳糖１４２９．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１９．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００８３】
２−７．錠剤７
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ｄ　１２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
　
化合物Ｄ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０９．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００８４】
２−８．錠剤８
　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ｅ　１２０．８ｇ、乳糖２５１７．０ｇおよびコーンスターチ７２０．０ｇを均一に混合後、機内でポビドン（ＰＶＰ）１０８．０ｇおよび黄色三二酸化鉄２．５２ｇを溶解、分散した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
　得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
　これら造粒〜整粒工程を２回繰り返し、得られる整粒末５０８６．０gにクロスカルメロースナトリウム１５８．４gとステアリン酸マグネシウム３５．２g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧８ＫＮ／杵）し、錠剤１５０００錠を得た。
　
化合物Ｅ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
　
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
　　　　　　組　　成　　　　　　　　　　　　　　　　　 配合量（ｍｇ）
（１）化合物Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０９．７９
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
（４）クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　９．００
（５）ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．００
（６）黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
（７）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２．００
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００．００
【００８５】
３．注射剤
（１）１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−酢酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）イノシット　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１アンプル　　  １３０ｍｇ
（１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００８６】
実験例１
スクアレン合成酵素阻害活性測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得た酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−３Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣｉ／ｍｏｌｅ）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、６ｍＭのグルタチオン、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μｌ）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白質０．８μｇ）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μｌ　のクロロホルム−メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μｌ　のクロロホルム及び５０μｌ　の３規定水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μｌ　とトルエン系液体シンチレータ３ｍｌを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０、モル濃度（Ｍ））で示した。結果を〔表１〕に示す。
【００８７】
　ヒト酵素液の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ２存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０９　ｃｅｌｌｓ）を１０ｍｌ氷冷緩衝液〔１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、３０ｍＭニコチンアミド、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（蛋白濃度約４ｍｇ／ｍｌ）し、これを酵素液とした。
〔表１〕
　　　化合物番号（実施例番号）　　　　阻害活性（ＩＣ５０，１０−９　Ｍ）
　　　　　　　　　実施例２　　　　　　　　　　１１０
　　　　　　　　　実施例３　　　　　　　　　　　４５
　　　　　　　　　実施例７　　　　　　　　　　　４５
上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれたスクアレン合成酵素阻害活性を有する。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
　　本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。