(57)【要約】【課題】医薬中間体として有用な化合物ＸＩＶをオゾン酸化や毒性の強い試薬を使用せず、効率的かつ工業的規模で安価に製造する方法およびその方法に用いる中間体の提供。化合物ＸＶまたはその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく製造する方法およびその方法に用いる中間体の提供。【解決手段】化合物ＸＩＩＩを出発原料とし、化合物Ｉに導き、さらに保護基を導入した後、還元、環化して化合物ＸＩＶを製造する。特に化合物ＸＩＩＩを原料とし、化合物ＸＩＸおよび化合物ＸＸを経由して、化合物Ｉ等に導き、化合物ＸＩＶを製造する。光学活性体である化合物ＸＩＩＩを出発原料として、高立体選択的に化合物ＸＶまたはその鏡像体を製造する。【化１】2004107315.tif 000107［各式中、各記号は明細書中と同義を示す。］【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2004107315.tif 000040
［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【化２】
2004107315.tif 000041
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。ただし、Ｒ’が水素原子であり、Ｒがヒドロキシル基の保護基であり、かつ、式Ａで示される化合物の相対立体配置がｓｙｎであるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。］で示される化合物。
【請求項２】
式Ｂ：
【化３】
2004107315.tif 000042
［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【化４】
2004107315.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。］で示される化合物。
【請求項３】
相対立体配置が、式Ａ’：
【化５】
2004107315.tif 000044
［式中、ＲおよびＲ’は、請求項１と同義を示す。］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
相対立体配置が、式Ｂ’：
【化６】
2004107315.tif 000045
［式中、ＲおよびＲ’は、請求項２と同義を示す。］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
絶対立体配置が、式Ａ’：
【化７】
2004107315.tif 000046
［式中、ＲおよびＲ’は、請求項１と同義を示す。］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
絶対立体配置が、式Ｂ’：
【化８】
2004107315.tif 000047
［式中、ＲおよびＲ’は、請求項２と同義を示す。］
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’が水素原子であり、Ｒがｔ−ブチル基である請求項１、３または５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲとＲ’がいっしょになって、式：
【化９】
2004107315.tif 000048
で示される基を示し、式中、Ｒ１およびＲ２がメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがベンジル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ’が１−エトキシエチル基または３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が水素原子であり、Ｒがベンジル基である、請求項３または５に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｃ：
【化１０】
2004107315.tif 000049
［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基または水素原子を示し、Ｒ３はヒドロキシル基、低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］で示される化合物またはその塩。
【請求項１２】
絶対立体配置が、式Ｃ’：
【化１１】
2004107315.tif 000050
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’’およびＲ３は、請求項１１と同義を示す。］で示される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒがベンジル基であり、Ｒ’が水素原子であり、Ｒ’’’がベンジル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ３がヒドロキシル基またはエトキシ基である請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
式ＸＩＩＩ：
【化１２】
2004107315.tif 000051
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］
で示される化合物をヒドロキシエチル化した後、環化させることを特徴とする、式Ｉ：
【化１３】
2004107315.tif 000052
［式中、ＰＧは前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項１５】
式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩ：
【化１４】
2004107315.tif 000053
［式中、ＰＧは請求項１４と同義を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物であることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
式ＸＩＩＩで示される化合物が、光学活性体であることを特徴とする請求項１４または１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
式ＸＩＩＩで示される化合物が、式ＸＶＩ：
【化１５】
2004107315.tif 000054
［式中、各記号は請求項１４と同義を示す。］
で示される化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩ：
【化１６】
2004107315.tif 000055
［式中、ＰＧは請求項１４と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、式ＸＩＩＩで示される化合物が、式：
【化１７】
2004107315.tif 000056
［式中、各記号は請求項１４と同義を示す。］
で示される化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【請求項１８】
式ＸＩＩＩで示される化合物を原料として、式ＸＩＸ：
【化１８】
2004107315.tif 000057
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］
で示される化合物を得て、得られた式ＸＩＸで示される化合物を加水分解して、式ＸＸ：
【化１９】
2004107315.tif 000058
［式中、ＰＧおよびＲ’’’は前述の意味を示す。］
で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１９】
式ＸＩＩＩで示される化合物が絶対立体配置が式ＸＶＩ：
【化２０】
2004107315.tif 000059
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］
で示される化合物であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩ：
【化２１】
2004107315.tif 000060
［式中、各記号は請求項１８と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩ：
【化２２】
2004107315.tif 000061
［式中、各記号は請求項１８と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が式ＶＩＩ：
【化２３】
2004107315.tif 000062
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、
式ＸＩＩＩで示される化合物が絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物の鏡像体であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式Ｉで示される化合物が式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化２４】
2004107315.tif 000063
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を原料とすることを特徴とする、式ＩＩＩ：
【化２５】
2004107315.tif 000064
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２１】
式Ｉで示される化合物を、脱保護して、式ＩＩ：
【化２６】
2004107315.tif 000065
で示される化合物を得、得られた式ＩＩで示される化合物を保護することを特徴とする、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
式ＩＩＩ：
【化２７】
2004107315.tif 000066
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物を還元することを特徴とする、式Ｖ：
【化２８】
2004107315.tif 000067
［式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
式Ｖ：
【化２９】
2004107315.tif 000068
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物を脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶ：
【化３０】
2004107315.tif 000069
で示される化合物の製造方法。
【請求項２４】
式Ｉ：
【化３１】
2004107315.tif 000070
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物のヒドロキシル基を保護することを特徴とする、式ＩＶ：
【化３２】
2004107315.tif 000071
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２５】
式ＩＶ：
【化３３】
2004107315.tif 000072
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を還元することを特徴とする、式ＶＩ：
【化３４】
2004107315.tif 000073
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２６】
式ＶＩ：
【化３５】
2004107315.tif 000074
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を、脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶ：
【化３６】
2004107315.tif 000075
で示される化合物の製造方法。
【請求項２７】
下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかの工程を含むことを特徴とする、式ＸＩＶ：
【化３７】
2004107315.tif 000076
で示される化合物の製造方法；
（Ａ）式Ｉ：
【化３８】
2004107315.tif 000077
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を原料として、式ＩＩＩ：
【化３９】
2004107315.tif 000078
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物を得、
得られた式ＩＩＩで示される化合物を還元して、式Ｖ：
【化４０】
2004107315.tif 000079
［式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を示す。］
で示される化合物を得、
得られた式Ｖで示される化合物を脱保護および環化に付して、上記式ＸＩＶで示される化合物を得る工程、
（Ｂ）式Ｉで示される化合物のヒドロキシル基を保護し、式ＩＶ：
【化４１】
2004107315.tif 000080
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を得、
得られた式ＩＶで示される化合物を還元して、式ＶＩ：
【化４２】
2004107315.tif 000081
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は前述の意味を示す。］
で示される化合物を得、
得られた式ＶＩで示される化合物を、脱保護および環化に付して、式ＸＩＶで示される化合物を得る工程。
【請求項２８】
工程（Ａ）において、原料である式Ｉで示される化合物を、脱保護して、式ＩＩ：
【化４３】
2004107315.tif 000082
で示される化合物を得、得られた式ＩＩで示される化合物を保護して、式ＩＩＩで示される化合物を得ることを特徴とする請求項２７記載の製造方法。
【請求項２９】
式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩ：
【化４４】
2004107315.tif 000083
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物であり、式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶ：
【化４５】
2004107315.tif 000084
で示される相対立体配置を有する化合物であることを特徴とする請求項２７または２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩ：
【化４６】
2004107315.tif 000085
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶ：
【化４７】
2004107315.tif 000086
で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であることを特徴とする請求項２７または２８に記載の製造方法。
【請求項３１】
式ＸＩＩＩ：
【化４８】
2004107315.tif 000087
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］
で示される化合物を原料とすることを特徴とする、式ＸＩＸ：
【化４９】
2004107315.tif 000088
［式中、ＰＧ、Ｒ’’は前述の意味を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項３２】
式ＸＩＸ：
【化５０】
2004107315.tif 000089
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］
で示される化合物を加水分解することを特徴とする、式ＸＸ：
【化５１】
2004107315.tif 000090
［式中、ＰＧおよびＲ’’’は前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項３３】
加水分解後、有機アミンを添加する、請求項３２記載の製造方法。
【請求項３４】
式ＸＩＸで示される化合物が、式ＸＩＩＩ：
【化５２】
2004107315.tif 000091
［式中、ＰＧおよびＲ’’は請求項３２と同義を示す。］
で示される化合物を原料として製造することを特徴とする、請求項３２記載の製造方法。
【請求項３５】
式ＸＸ：
【化５３】
2004107315.tif 000092
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］
で示される化合物のＰＧおよびＲ’’’を脱保護した後、アセタール化またはケタール化およびラクトン化することを特徴とする、式ＩＩＩ：
【化５４】
2004107315.tif 000093
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項３６】
出発原料として式ＸＩＩＩ：
【化５５】
2004107315.tif 000094
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］
で示される化合物を用いて式ＸＸで示される化合物を得ることを特徴とする、請求項３５記載の製造方法。
【請求項３７】
式ＸＩＩＩ：
【化５６】
2004107315.tif 000095
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］
で示される化合物を原料として、式ＸＩＸ：
【化５７】
2004107315.tif 000096
［式中、ＰＧおよびＲ’’は前述の意味を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］
で示される化合物を得て、得られた式ＸＩＸで示される化合物を加水分解して、式ＸＸ：
【化５８】
2004107315.tif 000097
［式中、ＰＧおよびＲ’’’は前述の意味を示す。］
で示される化合物を得て、次いで得られた式ＸＸで示される化合物のＰＧおよびＲ’’’を脱保護した後、アセタール化またはケタール化およびラクトン化して、式ＩＩＩ：
【化５９】
2004107315.tif 000098
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される化合物を得て、得られた式ＩＩＩで示される化合物を還元して、式Ｖ：
【化６０】
2004107315.tif 000099
［式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を示す。］
で示される化合物を得て、得られた式Ｖで示される化合物を脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶ：
【化６１】
2004107315.tif 000100
で示される化合物の製造方法。
【請求項３８】
式ＸＩＩＩで示される化合物が、絶対立体配置が式ＸＶＩ：
【化６２】
2004107315.tif 000101
［式中、ＰＧおよびＲ’’は請求項３７と同義を示す。］
で示される化合物であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩ：
【化６３】
2004107315.tif 000102
［式中、ＰＧ、Ｒ’’およびＲ’’’は請求項３７と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩ：
【化６４】
2004107315.tif 000103
［式中、ＰＧおよびＲ’’’は請求項３７と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＩＩで示される化合物が式ＩＸ：
【化６５】
2004107315.tif 000104
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項３７と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式Ｖで示される化合物が式ＸＩ：
【化６６】
2004107315.tif 000105
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項３７と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が式ＸＶ：
【化６７】
2004107315.tif 000106
で示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、
式ＸＩＩＩで示される化合物が、絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物の鏡像体であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＩＩで示される化合物が式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式Ｖで示される化合物が式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である請求項３７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品の中間体である、後記式ＸＩＶ、ＸＶで示されるヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、およびその合成中間体として有用な後記式Ａ、Ｂ、Ｃで示される化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式ＸＩＶ：
【０００３】
【化６８】
2004107315.tif 000002
【０００４】
、式ＸＶ：
【０００５】
【化６９】
2004107315.tif 000003
【０００６】
で示される化合物は抗エイズ薬の中間体として有用な化合物である（特許文献１および２参照）。式ＸＩＶで示される化合物を合成する方法として、特許文献１、特許文献３、非特許文献１および非特許文献２に記載されている方法が知られているが、オゾン酸化や毒性の強いトリブチル錫ヒドリド等を使用しており、工業的に好ましい方法とはいえない。また、上記文献中、特許文献１、特許文献３および非特許文献２では、得られたラセミ体を酵素等を用いて光学分割し、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体を得ているが、非効率的である。最近、非特許文献３に直接光学活性体を合成する方法が発表されたが、これも、毒性の強い有機セレン化合物を用いる方法であり、工業的な方法とは言いがたい。
【０００７】
【特許文献１】
国際公開第０１／２５２４０号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【特許文献３】
欧州特許出願公開第５３９１９２号明細書
【非特許文献１】
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８６年、第２７巻、ｐ３７１５
【非特許文献２】
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９５年、第４巻、ｐ５０５
【非特許文献３】
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００１年、第４２巻、ｐ４６５３
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗エイズ薬の中間体として有用な式ＸＩＶで示される化合物（以下、化合物ＸＩＶともいう。）を従来の製造方法の問題点、例えば、オゾン酸化や毒性の強い試薬の使用を解決し、効率的に、かつ、工業的規模で安価に製造する方法およびその方法に用いる中間体を提供することであり、特に、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物ＸＩＶまたはその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、製造する方法およびその方法に用いる中間体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、式ＸＩＩＩ：
【００１０】
【化７０】
2004107315.tif 000004
【００１１】
［式中、ＰＧはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ’’は低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］で示される化合物を出発原料とし、式Ｉ：
【００１２】
【化７１】
2004107315.tif 000005
【００１３】
［式中、ＰＧは前述の意味を示す。］で示される化合物に導き、さらに保護基を導入した後、還元、環化して化合物ＸＩＶを得る、化合物ＸＩＶの新規な製造方法およびその方法の中間体である後記式Ａ、Ｂで示される新規な化合物を見い出した。また、本発明者らは、式ＸＩＩＩで示される化合物を出発原料として、式ＸＩＸ：
【００１４】
【化７２】
2004107315.tif 000006
【００１５】
［式中、ＰＧおよびＲ’’は前述の意味を示し、Ｒ’’’はヒドロキシル基の保護基または水素原子を示す。］で示される化合物に導き、さらに加水分解して、式ＸＸ：
【００１６】
【化７３】
2004107315.tif 000007
【００１７】
［式中、ＰＧ、Ｒ’’’は前述の意味を示す。］で示される化合物を経由して、前記の方法の中間体である、式Ｉで示される化合物または式ＩＩＩ：
【００１８】
【化７４】
2004107315.tif 000008
【００１９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］で示される化合物へ導く、化合物ＸＩＶの新規な製造方法およびその方法の中間体である後記式Ｃで示される新規な化合物を見い出した。
【００２０】
本発明の方法によれば、化合物ＸＩＶを、毒性の高い試薬や、工業規模では実施が困難なオゾン酸化を使用せず、効率的に、かつ、工業的規模で安価に製造することができる。さらに、本発明者らは、式ＸＩＩＩで示される化合物は、ＢＩＮＡＰ触媒や生体触媒を用いて、安価に工業的規模で光学活性体が生産可能なことから（ＵＳＰ５３９９７２２、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，　２６，　２８４１　（１９８７））、光学活性体、特に、光学純度が高い光学活性体である式ＸＩＩＩで示される化合物を出発原料として上記の方法を行うことで、光学分割等の手法を用いることなく、高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式ＶＩＩ：
【００２１】
【化７５】
2004107315.tif 000009
【００２２】
［式中、ＰＧは前述の意味を示す。］で示される化合物またはその鏡像体に導くことができること、さらに絶対立体配置が式ＶＩＩで示される化合物またはその鏡像体から高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式ＸＶで示される化合物またはその鏡像体に導くことができることを見出し、本発明を完成させた。
特に本発明の前記式ＸＸで示されるカルボン酸を経由する方法では、当該カルボン酸を経由する際に精製を加え、ジアステレオマー純度を向上させて、高立体選択的に光学純度よく式ＸＶＩＩＩ：
【００２３】
【化７６】
2004107315.tif 000010
【００２４】
で示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体を得ることができること、さらに式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体から高立体選択的に光学純度よく絶対立体配置が式ＸＶで示される化合物またはその鏡像体に導くことができることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、オゾン酸化や毒性の高い試薬を使用しないので、光学活性体の有用な製造方法であるのみならず、ラセミ体の製造方法としても従来より優れた方法である。
【００２５】
すなわち、本発明は、以下のように表される。
［１］式Ａ：
【００２６】
【化７７】
2004107315.tif 000011
【００２７】
［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【００２８】
【化７８】
2004107315.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。ただし、Ｒ’が水素原子であり、Ｒがヒドロキシル基の保護基であり、かつ、式Ａで示される化合物の相対立体配置がｓｙｎであるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。］で示される化合物、
［２］式Ｂ：
【００３０】
【化７９】
2004107315.tif 000013
【００３１】
［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【００３２】
【化８０】
2004107315.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。］で示される化合物、
［３］相対立体配置が、式Ａ’：
【００３４】
【化８１】
2004107315.tif 000015
【００３５】
［式中、ＲおよびＲ’は、上記［１］と同義を示す。］
で示される上記［１］記載の化合物、
［４］相対立体配置が、式Ｂ’：
【００３６】
【化８２】
2004107315.tif 000016
【００３７】
［式中、ＲおよびＲ’は、上記［２］と同義を示す。］
で示される上記［２］記載の化合物、
［５］絶対立体配置が、式Ａ’で示される上記［１］記載の化合物、
［６］絶対立体配置が、式Ｂ’で示される上記［２］記載の化合物、
［７］Ｒ’が水素原子であり、Ｒがｔ−ブチル基である上記［１］、［３］または［５］に記載の化合物、
［８］ＲとＲ’がいっしょになって、式：
【００３８】
【化８３】
2004107315.tif 000017
【００３９】
で示される基を示し、式中、Ｒ１およびＲ２がメチル基である、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物、
［９］Ｒがベンジル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ’が１−エトキシエチル基または３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物、
［１０］Ｒ’が水素原子であり、Ｒがベンジル基である、上記［３］または［５］に記載の化合物、
［１１］式Ｃ：
【００４０】
【化８４】
2004107315.tif 000018
【００４１】
［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基または水素原子を示し、Ｒ３はヒドロキシル基、低級アルコキシル基または低級アルキルチオ基を示す。］で示される化合物またはその塩、
［１２］絶対立体配置が、式Ｃ’：
【００４２】
【化８５】
2004107315.tif 000019
【００４３】
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’’およびＲ３は、上記［１１］と同義を示す。］で示される上記［１１］記載の化合物、
［１３］Ｒがベンジル基であり、Ｒ’が水素原子であり、Ｒ’’’がベンジル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ３がヒドロキシル基またはエトキシ基である上記［１１］または［１２］記載の化合物、
［１４］式ＸＩＩＩで示される化合物をヒドロキシエチル化した後、環化させることを特徴とする、式Ｉで示される化合物の製造方法、
［１５］式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物であることを特徴とする上記［１４］記載の製造方法、
［１６］式ＸＩＩＩで示される化合物が、光学活性体であることを特徴とする上記［１４］または［１５］に記載の製造方法、
［１７］式ＸＩＩＩで示される化合物が、式ＸＶＩ：
【００４４】
【化８６】
2004107315.tif 000020
【００４５】
［式中、各記号は上記［１４］と同義を示す。］
で示される化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、式ＸＩＩＩで示される化合物が、式：
【００４６】
【化８７】
2004107315.tif 000021
【００４７】
［式中、各記号は上記［１４］と同義を示す。］
で示される化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であることを特徴とする上記［１４］記載の製造方法、
［１８］式ＸＩＩＩで示される化合物を原料として、式ＸＩＸで示される化合物を得て、得られた式ＸＩＸで示される化合物を加水分解して、式ＸＸで示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、上記［１４］記載の製造方法、
［１９］式ＸＩＩＩで示される化合物が絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩ：
【００４８】
【化８８】
2004107315.tif 000022
【００４９】
［式中、各記号は上記［１８］と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式Ｉで示される化合物が式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、
式ＸＩＩＩで示される化合物が絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物の鏡像体であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式Ｉで示される化合物が式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記［１８］記載の製造方法、
［２０］式Ｉで示される化合物を原料とすることを特徴とする、式ＩＩＩで示される化合物の製造方法、
［２１］式Ｉで示される化合物を、脱保護して、式ＩＩ：
【００５０】
【化８９】
2004107315.tif 000023
【００５１】
で示される化合物を得、得られた式ＩＩで示される化合物を保護することを特徴とする、上記［２０］記載の製造方法。
［２２］式ＩＩＩで示される化合物を還元することを特徴とする、式Ｖ：
【００５２】
【化９０】
2004107315.tif 000024
【００５３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法、
［２３］式Ｖで示される化合物を脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶで示される化合物の製造方法、
［２４］式Ｉで示される化合物のヒドロキシル基を保護することを特徴とする、式ＩＶ：
【００５４】
【化９１】
2004107315.tif 000025
【００５５】
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物の製造方法、
［２５］式ＩＶで示される化合物を還元することを特徴とする、式ＶＩ：
【００５６】
【化９２】
2004107315.tif 000026
【００５７】
［式中、ＰＧおよびＰＧ’は前述の意味を示す。］
で示される化合物の製造方法、
［２６］式ＶＩで示される化合物を、脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶで示される化合物の製造方法、
［２７］下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかの工程を含むことを特徴とする、式ＸＩＶで示される化合物の製造方法；
（Ａ）式Ｉで示される化合物を原料として、式ＩＩＩで示される化合物を得、
得られた式ＩＩＩで示される化合物を還元して、式Ｖで示される化合物を得、
得られた式Ｖで示される化合物を脱保護および環化に付して、上記式ＸＩＶで示される化合物を得る工程、
（Ｂ）式Ｉで示される化合物のヒドロキシル基を保護し、式ＩＶで示される化合物を得、
得られた式ＩＶで示される化合物を還元して、式ＶＩで示される化合物を得、
得られた式ＶＩで示される化合物を、脱保護および環化に付して、式ＸＩＶで示される化合物を得る工程、
［２８］工程（Ａ）において、原料である式Ｉで示される化合物を、脱保護して、式ＩＩで示される化合物を得、得られた式ＩＩで示される化合物を保護して、式ＩＩＩで示される化合物を得ることを特徴とする上記［２７］記載の製造方法、
［２９］式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物であり、式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物であることを特徴とする上記［２７］または［２８］に記載の製造方法、
［３０］式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であることを特徴とする上記［２７］または［２８］に記載の製造方法、
［３１］式ＸＩＩＩで示される化合物を原料とすることを特徴とする、式ＸＩＸで示される化合物の製造方法、
［３２］式ＸＩＸで示される化合物を加水分解することを特徴とする、式ＸＸで示される化合物の製造方法、
［３３］加水分解後、有機アミンを添加する、上記［３２］記載の製造方法、
［３４］式ＸＩＸで示される化合物が、式ＸＩＩＩで示される化合物を原料として製造することを特徴とする、上記［３２］記載の製造方法、
［３５］式ＸＸで示される化合物のＰＧおよびＲ’’’を脱保護した後、アセタール化またはケタール化およびラクトン化することを特徴とする、式ＩＩＩで示される化合物の製造方法、
［３６］出発原料として式ＸＩＩＩで示される化合物を用いて式ＸＸで示される化合物を得ることを特徴とする、上記［３５］記載の製造方法、
［３７］式ＸＩＩＩで示される化合物を原料として、式ＸＩＸで示される化合物を得て、得られた式ＸＩＸで示される化合物を加水分解して、式ＸＸで示される化合物を得て、次いで得られた式ＸＸで示される化合物のＰＧおよびＲ’’’を脱保護した後、アセタール化またはケタール化およびラクトン化して、式ＩＩＩで示される化合物を得て、得られた式ＩＩＩで示される化合物を還元して、式Ｖで示される化合物を得て、得られた式Ｖで示される化合物を脱保護および環化に付すことを特徴とする、式ＸＩＶで示される化合物の製造方法、
［３８］式ＸＩＩＩで示される化合物が、絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＩＩで示される化合物が式ＩＸ：
【００５８】
【化９３】
2004107315.tif 000027
【００５９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記［３７］と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式Ｖで示される化合物が式ＸＩ：
【００６０】
【化９４】
2004107315.tif 000028
【００６１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記［３７］と同義を示す。］
で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、あるいは、
式ＸＩＩＩで示される化合物が、絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物の鏡像体であり、式ＸＩＸで示される化合物が式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＸＸで示される化合物が式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＩＩで示される化合物が式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式Ｖで示される化合物が式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ式ＸＩＶで示される化合物が式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である上記［３７］記載の製造方法。
【００６２】
【発明の実施の形態】
以下、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｉ〜ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸで示される化合物を各々化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｉ〜ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸということがある。
本発明の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｉ〜ＶＩ、ＸＩＸおよびＸＸは、その立体は特に限定せず、各異性体およびそれらが任意の割合で混合した混合物等あらゆる態様を含む。
また、化合物ＸＩＩＩ、ＸＩＶというときも特に言及しない限りその立体は特に限定せず、各異性体およびそれらが任意の割合で混合した混合物等あらゆる態様を含む。
本明細書における光学活性体とは、ラセミ体ではない（ｎｏｎ−ｒａｃｅｍｉｃ）という意味で使用する。例えば、光学活性体にはＳ体７０％とＲ体３０％の混合物や、（Ｓ，Ｓ）体７０％と（Ｒ，Ｒ）体３０％の混合物のケースも含まれる。
【００６３】
化合物Ａとしては、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等が例示される。化合物Ｂとしては、化合物Ｖ、ＶＩ等が例示される。化合物Ｃとしては、化合物ＸＩＸ、ＸＸ等が例示される。
相対立体配置が式Ａ’で示される化合物としては、相対立体配置が式：
【００６４】
【化９５】
2004107315.tif 000029
【００６５】
［各式中、各記号は前述の意味を示す。］
で示される化合物等が例示される。
【００６６】
相対立体配置が式Ｂ’で示される化合物としては、相対立体配置が式：
【００６７】
【化９６】
2004107315.tif 000030
【００６８】
［各式中、各記号は前述の意味を示す。］
で示される化合物等が例示される。
【００６９】
絶対立体配置が式Ａ’で示される好適な化合物としては、絶対立体配置が式：
【００７０】
【化９７】
2004107315.tif 000031
【００７１】
で示される化合物等が例示される。
【００７２】
絶対立体配置が式Ｃ’で示される化合物としては、絶対立体配置が式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩで示される化合物等が例示され、絶対立体配置が式Ｃ’で示される好適な化合物としては、絶対立体配置が式：
【００７３】
【化９８】
2004107315.tif 000032
【００７４】
［各式中、−Ｂｎはベンジル基を示し、−ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す。］で示される化合物等が例示される。
【００７５】
式ＣおよびＣ’で示される化合物の塩としては、例えば、塩基（有機アミン（例えばジベンジルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、（Ｓ）−フェネチルアミン等）、アルカリ金属（例えばカリウム、ナトリウム、リチウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム、バリウム等）、塩基性アミノ酸（例えばＬ−フェニルアラニンメチルエステル、グリシンメチルエステル等）との塩が挙げられ、好ましくは有機アミン、アルカリ金属との塩、特に好ましくはジベンジルアミン塩、カリウム塩である。有機アミン、塩基性アミノ酸は、ラセミ体であっても光学異性体であってもよい。
【００７６】
相対立体配置が、式Ａ’で示される化合物とは、絶対立体配置が式Ａ’で示される化合物またはその鏡像体、または絶対立体配置が式Ａ’で示される化合物とその鏡像体が任意の割合で混ざった混合物（ラセミ体を含む。）をいう。
【００７７】
相対立体配置が式Ｂ’で示される化合物、式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物、式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物等についても前記相対立体配置が、式Ａ’で示される化合物におけると同様の意味を示す。
【００７８】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｉ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ〜ＸＸ中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’’、ＰＧ、ＰＧ’で示されるヒドロキシル基の保護基は、例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリエチルシリル基、トリｎ−ブチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、Ｒ、ＰＧとしてはベンジル基、ｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基が好ましく、Ｒ’、ＰＧ’としては１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基が好ましい。Ｒ’’’としてはベンジル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
ただし、式Ａにおいて、Ｒ’が水素原子であり、Ｒがヒドロキシル基の保護基であり、かつ化合物Ａの相対立体配置がｓｙｎであるとき、すなわち、化合物Ａの相対立体配置が
【００７９】
【化９９】
2004107315.tif 000033
【００８０】
で示されるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。
式Ａ、Ｂ、Ａ’、Ｂ’、ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ中、Ｒ１、Ｒ２で示される低級アルキル基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれメチル基が好ましい。
式Ａ、Ｂ、Ａ’、Ｂ’、ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ中、Ｒ１、Ｒ２で示される低級アルコキシル基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００８１】
式Ｃ、Ｃ’、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＩＸ中、Ｒ３、Ｒ’’で示される低級アルコキシル基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
式Ｃ、Ｃ’、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＩＸ中、Ｒ３、Ｒ’’で示される低級アルキルチオ基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。
【００８２】
以下、本発明の化合物ＸＩＶ、式ＸＶで示される化合物の製造方法について詳細に説明する。下記のスキーム１に化合物ＸＩＶの製造方法を示す。特に、相対立体配置または絶対立体配置が式ＸＶで示される化合物の製造方法をスキーム２に示す。
【００８３】
【化１００】
2004107315.tif 000034
【００８４】
【化１０１】
2004107315.tif 000035
【００８５】
化合物ＸＩＩＩから化合物Ｉの製造
原料である化合物ＸＩＩＩは、公知の方法（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２６，　２８４１　（１９８７）、ＵＳＰ５３９９７２２等に記載の方法等）により得ることができる。
光学活性体である化合物ＸＩＩＩは、例えば化合物ＸＩＩＩのＲ体（本明細書において式ＸＶＩで示される絶対立体配置を有する化合物ともいう。）は、例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２６，　２８４１（１９８７）　に記載の方法等に従って得ることができ、Ｓ体（本明細書において式ＸＶＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体ともいう。）は、例えばＵＳＰ５３９９７２２に記載の方法等に従って得ることができる。
【００８６】
化合物Ｉは化合物ＸＩＩＩをヒドロキシエチル化した後、環化して得ることができる。例えば、化合物ＸＩＩＩを、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）添加下に、２−（１−エトキシエトキシ）エチルハライド、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルハライド、２−ビニルオキシエチルハライド、２−（ｔ−ブトキシ）エチルハライド、２−トリメチルシリルオキシエチルハライド、２−トリエチルシリルオキシエチルハライド、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルハライドまたはエチレンオキシド等と反応させた後、環化して得ることができる。
【００８７】
塩基の使用量は、通常化合物ＸＩＩＩ１モルに対して、１．８〜２．８モル、好ましくは２〜２．４モルである。
【００８８】
２−（１−エトキシエトキシ）エチルハライドとしては、例えば２−（１−エトキシエトキシ）エチルヨージド、２−（１−エトキシエトキシ）エチルブロミド等が挙げられ、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルハライドとしては、例えば２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルヨージド、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルブロミド等が挙げられ、２−ビニルオキシエチルハライドとしては、例えば２−ビニルオキシエチルヨージド、２−ビニルオキシエチルブロミド等が挙げられ、２−（ｔ−ブトキシ）エチルハライドとしては、例えば２−（ｔ−ブトキシ）エチルヨージド、２−（ｔ−ブトキシ）エチルブロミド等が挙げられ、２−トリメチルシリルオキシエチルハライドとしては、例えば２−トリメチルシリルオキシエチルヨージド、２−トリメチルシリルオキシエチルブロミド等が挙げられ、２−トリエチルシリルオキシエチルハライドとしては、例えば２−トリエチルシリルオキシエチルヨージド、２−トリエチルシリルオキシエチルブロミド等が挙げられ、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルハライドとしては、例えば２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルヨージド、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルブロミド等が挙げられる。上記ヒドロキシエチル化の試薬の中でも２−（１−エトキシエトキシ）エチルヨージド、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルヨージド、２−ビニルオキシエチルヨージド、２−（ｔ−ブトキシ）エチルヨージド、２−トリメチルシリルオキシエチルヨージド、２−トリエチルシリルオキシエチルヨージド、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルヨージド、エチレンオキシドが好ましい。
【００８９】
上記２−（１−エトキシエトキシ）エチルハライド等のヒドロキシエチル化の試薬の使用量は、通常化合物ＸＩＩＩ１モルに対して、０．８〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【００９０】
本反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル等の反応溶媒中で行い、好ましくはＴＨＦ、ＭＴＢＥ中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物ＸＩＩＩ１ｋｇに対して、１〜５０Ｌ、好ましくは３〜２０Ｌである。
【００９１】
反応温度は通常−３０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は通常１時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２４時間である。
【００９２】
上記ヒドロキシエチル化の試薬は、公知の方法で製造することができる。例えば、２−（１−エトキシエトキシ）エチルヨージドは、２−ヨウ化エタノールとエチルビニルエーテルとをｐ−トルエンスルホン酸存在下に混合して製造でき；２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルヨージドは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと２−ヨウ化エタノールをｐ−トルエンスルホン酸存在下に混合して製造でき；２−ビニルオキシエチルヨージドは、２−ビニルオキシエタノールとｐ−トルエンスルホニルクロリドをトリエチルアミン存在下に反応させた後ヨウ化ナトリウムを炭酸水素ナトリウム存在下に混合して製造でき；２−（ｔ−ブトキシ）エチルヨージドは、イソブチレンと２−ヨウ化エタノールをトリフルオロメタンスルホン酸存在下に混合して製造でき；２−トリメチルシリルオキシエチルヨージドは、トリメチルシリルクロリドと２−ヨウ化エタノールをイミダゾール存在下に混合して製造でき；２−トリエチルシリルオキシエチルヨージドは、トリエチルシリルクロリドと２−ヨウ化エタノールをイミダゾール存在下に混合して製造でき；２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルヨージドは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと、２−ヨウ化エタノールをイミダゾール存在下に混合して製造できる。
【００９３】
化合物Ｉは、常法により単離することができ、例えば、反応液を塩酸水に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。さらに、単離物は、完全に環化させるため、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒下、溶媒中反応させた後、再度常法により後処理することもできる。得られた単離物は、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００９４】
上記の方法により得られる化合物Ｉは、大部分が式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物として得られるが、さらにこれを例えばジイソプロピルエーテルから再結晶することで式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物をより純粋に得ることができる。
光学活性体である化合物ＸＩＩＩを原料として使用して上記の方法を行うことで、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体を得ることができる。光学活性体には、化合物ＸＩＩＩのＳ体、Ｒ体、およびラセミ体を除くＳ体とＲ体の混合物が含まれるが、このうち、化合物ＸＩＩＩのＳ体、すなわち、式ＸＶＩ：
【００９５】
【化１０２】
2004107315.tif 000036
【００９６】
［式中、各記号は前述と同義を示す。］で示される化合物を原料として用いれば、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物が得られ、化合物ＸＩＩＩのＲ体、すなわち、式：
【００９７】
【化１０３】
2004107315.tif 000037
【００９８】
［式中、各記号は前述と同義を示す。］で示される化合物を原料として用いれば、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体が得られる。ラセミ体を除くＳ体とＲ体の任意の割合の混合物を原料として用いたときは、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物とその鏡像体の混合物が得られるが、上記の方法による反応生成物を例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等適当な溶媒を用いて再結晶に付すことによって、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体の一方の比率を上昇させることができる。
【００９９】
化合物Ｉから化合物ＸＩＶの製造
化合物ＸＩＶは、化合物Ｉに保護基を導入した後、還元、環化することで得ることができる。すなわち、例えば下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかの工程により行うことができる。
【０１００】
工程（Ａ）：化合物Ｉを原料として化合物ＩＩＩを得、得られた化合物ＩＩＩを還元して、化合物Ｖを得、得られた化合物Ｖを脱保護および環化に付して、化合物ＸＩＶを得る工程、工程（Ｂ）：化合物Ｉのヒドロキシル基を保護し、化合物ＩＶを得、得られた化合物ＩＶを還元して、化合物ＶＩを得、得られた化合物ＶＩを脱保護および環化に付して、化合物ＸＩＶを得る工程。
【０１０１】
工程（Ａ）
化合物Ｉから化合物ＩＩＩの製造
化合物ＩＩＩは、化合物Ｉを原料として、例えば次の２通りの方法で製造することができる：（１）化合物Ｉを脱保護して、化合物ＩＩを得、得られた化合物ＩＩにジオールの保護基を導入して化合物ＩＩＩを得る、（２）化合物Ｉから直接ジオールを保護して化合物ＩＩＩを得る。以下に、各方法について説明する。
【０１０２】
（１）化合物Ｉから化合物ＩＩを経由して化合物ＩＩＩを製造する場合
化合物ＩＩは、化合物Ｉを脱保護して得ることができる。脱保護試薬としては、化合物Ｉの保護基の種類によって適宜選択すればよく、保護基がｔ−ブチル基である場合は、例えば、化合物Ｉを、酸（例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくはトリフルオロ酢酸）を用いて、通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で、通常１分〜５時間、好ましくは１５分〜３時間反応させて脱保護することができる。酸は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．０１〜１０Ｌ、好ましくは０．１〜５Ｌ用いる。反応終了後、化合物ＩＩは、酸を留去するか、または常法により中和後、有機溶媒で抽出し、溶媒を留去して単離することができる。
【０１０３】
また、保護基が、ベンジル基である場合は、例えば、化合物Ｉを溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、酢酸、ＴＨＦ等、好ましくは酢酸エチル、酢酸）中、触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等、好ましくはＰｄ／Ｃ）を用い、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、水素雰囲気下、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させて脱保護することができる。
溶媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜２５Ｌである。還元触媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．００００１〜０．５ｋｇ、好ましくは０．０００１〜０．２ｋｇである。
化合物ＩＩは、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。
【０１０４】
得られた化合物ＩＩを化合物ＩＩＩに変換する際に使用する保護試薬は、保護基の構成要素であるＲ１およびＲ２の種類により異なり、例えば、Ｒ１およびＲ２が共にメチル基である場合、２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンを用いることができる。この場合、得られた化合物ＩＩと２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンとを、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタンスルホン酸、硫酸、酸性イオン交換樹脂、三フッ化ホウ素等、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）を用いて、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させて保護することができる。Ｒ１およびＲ２が共に低級アルキル基である場合、上記の方法に準じて行うことができる。
【０１０５】
２，２−ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、通常化合物ＩＩ１ｋｇに対して、０．５〜５０Ｌ、好ましくは３〜２０Ｌである。酸の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．０００１〜０．５ｋｇ、好ましくは０．０００５〜０．２ｋｇである。
【０１０６】
化合物ＩＩＩは、常法により単離することができ、例えば、上記のように、酸を用いた場合には、反応液をアルカリ水溶液で中和し、これを分液して得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【０１０７】
（２）化合物Ｉから直接化合物ＩＩＩを製造する場合
化合物Ｉの脱保護とジオール基の保護を同時に行って直接化合物ＩＩＩを得ることができる。当該方法では上記方法（１）で用いる脱保護試薬と保護試薬とを同時に添加することにより行うことができるが、その試薬は脱保護すべき基およびジオールの保護基の種類によって適宜選択する。以下に、化合物Ｉにおける脱保護されるべき基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合について例にとって説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
【０１０８】
例えば、化合物Ｉの保護基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合、化合物Ｉと、保護試薬である２，２−ジメトキシプロパンおよび／またはアセトンとを、溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル等、好ましくはＴＨＦ）中、または溶媒を使用せずに、触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等、好ましくはＰｄ／Ｃ）および酸性イオン交換樹脂（例えばアンバーリスト１５Ｅ（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ社製）、Ｎａｆｉｏｎ　ＳＡＣ１３（Ｄｕｐｏｎｔ社製）等）または酸（例えば、リン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン等）を用い、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、水素雰囲気下、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させて化合物ＩＩＩを得ることができる。
【０１０９】
２，２−ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．５〜１００Ｌ、好ましくは１〜５０Ｌである。還元触媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．０００１〜０．５ｋｇである。酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．００１〜０．５ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．１ｋｇである。その他の酸を用いる場合、酸の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．００００１〜０．１ｋｇ、好ましくは０．０００１〜０．０１ｋｇである。溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．５〜５０Ｌ、好ましくは１〜２５Ｌである。
【０１１０】
化合物ＩＩＩは、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【０１１１】
保護基の構成要素である、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が低級アルキル基またはフェニル基である場合は、上記（１）（２）の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにアルカナールまたはベンズアルデヒド、および／または、アルカナールまたはベンズアルデヒドのアセタール（例えば、ジメチルアセタール等）を用いて上記（１）（２）と同様に反応させることができる。
Ｒ１が低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ２が低級アルキル基またはフェニル基である場合は、一般に上記（１）（２）の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにＲ１ＣＯＲ２および／またはそのアセタール（例えば、ジメチルアセタール等）を用いて上記（１）（２）と同様に反応させることができる。
Ｒ１が低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ２が低級アルコキシル基である場合は、上記（１）（２）の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにトリアルキルオルソアルカノエート（例えば、ＭｅＣ（ＯＥｔ）３等）またはトリアルキルオルソベンゾエートを用いて上記（１）（２）と同様に反応させることができる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が低級アルコキシル基である場合は、上記（１）（２）の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにトリアルキルオルソホルメートを用いて上記（１）（２）と同様に反応させることができる。
Ｒ１およびＲ２が低級アルコキシル基である場合は、上記（１）（２）の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにテトラアルキルオルソカーボネートを用いて上記（１）（２）と同様に反応させることができる。
【０１１２】
式ＶＩＩＩ、ＩＸで示される相対立体配置を有する化合物は、式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記（１）または（２）の方法に準じて製造することができる。
式ＶＩＩＩ、式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記（１）または（２）の方法に準じて製造することができる。式ＶＩＩＩ、式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記（１）または（２）の方法に準じて製造することができる。
【０１１３】
化合物ＩＩＩから化合物Ｖの製造
化合物Ｖは、化合物ＩＩＩを還元して得ることができる。還元反応は、ラクトンをラクトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス２−メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム等、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム）を用い、溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等、好ましくはジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）中、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜０℃で、１０分〜６時間、好ましくは１５分〜３時間反応させて行うことができる。
【０１１４】
還元剤の使用量は、化合物ＩＩＩ１モルに対し、通常０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モルである。溶媒の使用量は、化合物ＩＩＩ１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【０１１５】
化合物Ｖは常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を硫酸マグネシウム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【０１１６】
式ＸＩで示される相対立体配置を有する化合物は、式ＩＸで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【０１１７】
化合物Ｖから化合物ＸＩＶの製造
化合物ＸＩＶは、化合物Ｖを脱保護および環化に付すことにより得ることができる。例えば、化合物Ｖを、溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジｎ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等、好ましくはＴＨＦ、トルエン）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸、硫酸）を用いて、通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で、通常１分〜２４時間、好ましくは１分〜５時間、さらに好ましくは１０分〜３時間反応させて脱保護、環化させることができる。
【０１１８】
脱保護および環化に用いる酸の使用量は、化合物Ｖ１ｋｇに対して、通常０．００１〜１０Ｌ、好ましくは０．０１〜２Ｌである。脱保護および環化に用いる溶媒の使用量は、化合物Ｖ１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【０１１９】
化合物ＸＩＶは、常法により単離することができ、反応終了後、例えば、反応液をアルカリ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできる。
【０１２０】
式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物は、式ＸＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【０１２１】
工程（Ｂ）
化合物Ｉから化合物ＩＶの製造
化合物ＩＶは、化合物Ｉのヒドロキシル基を保護して得ることができる。ヒドロキシル基の保護反応は、保護基の種類によって異なり、保護基の種類により反応条件や保護試薬を適宜選択することによって、化合物Ｉのヒドロキシル基を保護することができる。例えば、化合物Ｉのヒドロキシル基を１−エトキシエチル基で保護する場合、例えば、化合物Ｉを溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等、好ましくはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジクロロメタン）中、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン、酸性イオン交換樹脂等、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）存在下、保護試薬であるエチルビニルエーテルと、通常−３０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃で、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜３時間反応させて行うことができる。
【０１２２】
エチルビニルエーテル等の保護試薬の使用量は化合物Ｉ１モルに対して通常０．８〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。酸の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常０．００００１〜０．２ｋｇ、好ましくは０．０００１〜０．１ｋｇである。溶媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜４０Ｌである。
【０１２３】
化合物ＩＶは、常法により単離することができ、例えば、反応液をアルカリ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【０１２４】
式Ｘで示される相対立体配置を有する化合物は、式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
式Ｘで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式Ｘで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【０１２５】
化合物ＩＶから化合物ＶＩの製造
化合物ＶＩは、化合物ＩＶを還元して得ることができる。還元反応は、ラクトンをラクトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス２−メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム等、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム）を用い、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジクロロメタン等、好ましくはトルエン、ＴＨＦ）中、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜０℃で、１０分〜６時間、好ましくは１５分〜３時間反応させて行うことができる。
【０１２６】
還元剤の使用量は、化合物ＩＶ１モルに対し、通常０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モルである。溶媒の使用量は、化合物ＩＶ１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【０１２７】
化合物ＶＩは、常法により単離することができ、例えば、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、硫酸マグネシウム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【０１２８】
式ＸＩＩで示される相対立体配置を有する化合物は、式Ｘで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
式ＸＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物は、式Ｘで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＸＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式Ｘで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【０１２９】
化合物ＶＩから化合物ＸＩＶの製造
化合物ＸＩＶは、化合物ＶＩを脱保護および環化に付すことにより得ることができる。反応条件は保護基ＰＧ、ＰＧ’の種類によって異なり、例えば、保護基ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれベンジル基および１−エトキシエチル基である場合、化合物ＶＩを、溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、メチルイソブチルケトン等、好ましくは酢酸エチル、ＴＨＦ、エタノール）中、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等、好ましくはＰｄ／Ｃ）を用い、通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃で、水素雰囲気下、１５分〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間反応させてベンジル基を脱保護することができる。
【０１３０】
ベンジル基の脱保護に用いる触媒の使用量は、化合物ＶＩ１ｋｇに対して、通常０．０００１〜０．５ｋｇであり、溶媒の使用量は、化合物ＶＩ１ｋｇに対して、通常０．５〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【０１３１】
次いで触媒を濾過後、溶媒を留去し、得られた反応混合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、エタノール、メタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン等、好ましくはＴＨＦ、エタノール、メタノール）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸）を用いて、通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃で、１０分〜６時間、好ましくは３０分〜３時間反応させて、１−エトキシエチル基の脱保護および環化をさせることができる。
【０１３２】
１−エトキシエチル基の脱保護および環化に用いる酸の使用量は、化合物ＶＩ１ｋｇに対して、通常０．００１〜１０Ｌ、好ましくは０．０１〜２Ｌであり、溶媒の使用量は、化合物ＶＩ１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【０１３３】
化合物ＸＩＶは、常法により単離することができ、例えば、反応液に無水炭酸カリウム等の塩基を用いて中和後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできる。
【０１３４】
式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物は、式ＸＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＸＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＸＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【０１３５】
次に、化合物ＸＩＩＩから、上記化合物ＸＩＶの製造方法の中間体である化合物Ｉまたは化合物ＩＩＩの製造に関する他法を詳細に説明する。下記のスキーム３に化合物Ｉおよび化合物ＩＩＩの製造方法を示す。特に、絶対立体配置が式ＶＩＩおよび式ＩＸで示される化合物の製造方法をスキーム４に示す。スキーム３に示すように、本製造方法は、化合物ＸＩＩＩを原料として、化合物ＸＩＸおよび化合物ＸＸを経由することを特徴とする。以下に各工程について詳述する。
【０１３６】
【化１０４】
2004107315.tif 000038
【０１３７】
【化１０５】
2004107315.tif 000039
【０１３８】
化合物ＸＩＩＩから化合物ＸＩＸの製造
化合物ＸＩＸは化合物ＸＩＩＩをヒドロキシエチル化（Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−基（式中、Ｒ’’’は前記と同様である。）の導入）して得ることができる。例えば、化合物ＸＩＩＩを、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）添加下に、式：Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘで表される化合物（式中、Ｒ’’’は前記と同様であり、Ｘは脱離基を示す。）と反応させて得ることができる。
【０１３９】
式Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ中、脱離基Ｘとしては、例えばハロゲン原子（例えばヨウ素原子、臭素原子等が挙げられる。）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくはヨウ素原子であり、Ｒ’’’としては、前記化合物Ｃ、Ｃ’、ＸＶＩＩ〜ＸＸについて例示したものと同様のものが挙げられ、好ましくはベンジル基、ｔ−ブチル基である。式Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘで表される化合物としては、２−ベンジルオキシエチルヨージド、２−ｔ−ブトキシエチルヨージドが好ましい。
【０１４０】
塩基の使用量は、通常化合物ＸＩＩＩ１モルに対して、通常０．９〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．３モルである。
【０１４１】
式Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘで表される化合物の使用量は、化合物ＸＩＩＩ１モルに対して、通常０．９〜２．５モル、好ましくは１．０〜１．６モルである。
【０１４２】
化合物ＸＩＸの製造はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ジｎ−ブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の反応溶媒中で行い、好ましくはＴＨＦ、ヘキサン中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物ＸＩＩＩ１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１４３】
反応温度は通常−１００〜７０℃、好ましくは−８０〜４０℃であり、反応時間は通常０．５〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
【０１４４】
式Ｒ’’’Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘで表される化合物は、公知の方法で製造することができる。例えば、２−ベンジルオキシエチルヨージドは、２−ベンジルオキシエタノールをトリエチルアミン等の触媒存在下にメタンスルホニルクロリドと反応させて得られる２−ベンジルオキシエチルメタンスルホナートをヨウ化ナトリウムと反応させて製造でき、２−ｔ−ブトキシエチルヨージドは、上記２−ベンジルオキシエタノールの代わりに２−ｔ−ブトキシエタノールを用いて製造できる。
【０１４５】
化合物ＸＩＸは、定法により単離することができ、例えば、反応液を塩酸水に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層をアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。
【０１４６】
原料として絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物を使用して、上記の方法を行うときは、式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。一方、原料として絶対立体配置が式ＸＶＩで示される化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うときは、式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。
【０１４７】
式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジアステレオマー混合物、または式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジアステレオマー混合物は、ＨＰＬＣにより単離し、純粋な式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物または純粋な式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることもできるが、単離せずにジアステレオマー混合物を次の反応に付してもよい。
【０１４８】
化合物ＸＩＸから化合物ＸＸの製造
化合物ＸＸは化合物ＸＩＸを加水分解して得ることができる。加水分解は、例えば、化合物ＸＩＸを塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等、好ましくは水酸化カリウム）を用いて通常−２０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃で、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させて行うことができる。
【０１４９】
加水分解に用いる塩基の使用量は、例えば塩基が水酸化カリウムであるとき、化合物ＸＩＸ１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは１．２〜１０モルである。
【０１５０】
加水分解は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水等の反応溶媒中で行い、好ましくはメタノールと水の混合溶媒中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物ＸＩＸ１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは５〜５０Ｌである。
【０１５１】
化合物ＸＸは、定法により単離することができ、例えば加水分解後、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸等、好ましくは塩酸）を用いて、反応溶液を通常ｐＨ０〜７、好ましくはｐＨ０．１〜３とし、これを分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。
【０１５２】
原料として前述の方法により得られる式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）を使用して、上記の方法を行うときは、式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。一方、原料として式ＸＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）を使用して、上記の方法を行うときは、式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）が得られる。
【０１５３】
このように上記加水分解による生成物がジアステレオマー混合物として得られる場合、加水分解後に、有機アミンを添加して化合物ＸＸの有機アミン塩を生成させ、得られた塩を再結晶に付せばさらに純度は向上する。
【０１５４】
用いられる有機アミンとしては、ジベンジルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、（Ｓ）−フェネチルアミン等が挙げられ、ジベンジルアミンが好ましい。有機アミンの使用量は、化合物ＸＸ１モルに対して通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．３モルである。有機アミン塩の形成は、エタノール、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、水等の反応溶媒中で行い、好ましくはエタノール中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物ＸＸ１ｋｇに対して通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１５５】
有機アミン塩の生成は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃まで加熱した後、通常−２０〜４０℃、好ましくは−１０〜２５℃まで冷却することにより行うことができる。
【０１５６】
得られた有機アミン塩の再結晶に用いられる溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、水等が挙げられ、エタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は有機アミン塩１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１５７】
フリーの化合物ＸＸは、得られた化合物ＸＸの有機アミン塩を定法、例えば、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸等、好ましくは塩酸）を用いて、反応溶液を通常ｐＨ０〜７、好ましくはｐＨ０．５〜４とし、これを分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより、得ることができる。
【０１５８】
式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）と有機アミンとの塩を生成させることで、高立体選択的に光学純度よく、立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその塩を得ることができる。一方、式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を主に含むジアステレオマー混合物（アンチ体を多く含みシン体を少量含む）と有機アミンとの塩を生成させることで、高立体選択的に光学純度よく、立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体またはその塩を得ることができる。
【０１５９】
化合物ＸＸから化合物ＩＩＩの製造
化合物Ｉは化合物ＸＸのＰＧおよびＲ’’’を脱保護した後、ラクトン化、およびアセタール化もしくはケタール化して得ることができる。これらの工程は別々に行ってもよいが同時に行うのが簡便で好ましい。化合物ＸＸのＰＧおよびＲ’’’の脱保護、ラクトン化、およびアセタール化もしくはケタール化を、同時に行って化合物ＩＩＩを得る場合、例えば、アセタール化試薬またはケタール化試薬（すなわち、ジオールの保護試薬）の添加下、触媒（例えば、強酸性陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（Ｄｒｙ））、リン酸、硫酸、塩酸等の酸触媒と、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の還元触媒を共存させ、好ましくは強酸性陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（Ｄｒｙ））とパラジウム炭素の組合せが挙げられる）を用いて、水素雰囲気下で、好ましくは硫酸マグネシウム等の脱水剤を添加して、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃で、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させる。
【０１６０】
アセタール化試薬またはケタール化試薬（ジオールの保護試薬）は、保護基の構成要素であるＲ１およびＲ２の種類により異なり、例えば、Ｒ１およびＲ２が共にメチル基である場合、２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンを用いることができる。
【０１６１】
２，２−ジメトキシプロパン等のアセタール化試薬またはケタール化試薬の使用量は、化合物ＸＸ１モルに対して、通常１〜３０モル、好ましくは１〜１０モルである。触媒の使用量は、酸触媒、還元触媒各々、化合物ＸＸ１ｋｇに対して通常０．１〜５００ｇ、好ましくは１〜２５０ｇである。本反応は溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等）中、または溶媒を使用せずに行うことができるが、溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は化合物ＸＸ１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１６２】
化合物ＩＩＩは、常法により単離することができ、例えば、反応液を濾過後、溶媒を留去し、アルカリ水溶液を注ぎ込み、これを分液して得られた有機層から溶媒を留去することにより単離することができる。
【０１６３】
原料として前述の方法により得られる立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができる。また、得られた高立体選択的で光学純度の高い式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として、例えば前述した化合物ＩＩＩから化合物Ｖの製造方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができ、さらに、得られた高立体選択的で光学純度の高い式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として、例えば前記した化合物Ｖから化合物ＸＩＶの製造方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物を得ることができる。一方、原料として立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＩＸで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、式ＸＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体および式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることができる。
【０１６４】
化合物ＸＸから化合物Ｉの製造
化合物Ｉは化合物ＸＸのＲ’’’を脱保護した後、ラクトン化して得ることができる。これらの工程は別々に行ってもよいが、同時に行うのが簡便で好ましい。Ｒ’’’の脱保護およびラクトン化を同時に行って化合物Ｉを得る場合、例えば、酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸等、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）を添加して反応させる。
【０１６５】
酸の使用量は、化合物ＸＸ１モルに対して、通常０．０００５〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
【０１６６】
化合物Ｉの製造は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル等の反応溶媒中で行い、好ましくはＴＨＦ中で行う。反応溶媒の使用量は、化合物ＸＸ１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１６７】
反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常０．５〜９６時間、好ましくは３〜７２時間である。
【０１６８】
化合物Ｉは、定法により単離することができ、例えば反応液の溶媒留去後、アルカリ水溶液を注ぎ込み、分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。
【０１６９】
原料として前述の方法により得られる立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＶＩＩで示される絶対配置を有する化合物を得ることができる。一方、原料として立体的にほぼ純粋な式ＸＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を使用して、上記の方法を行うことで、高立体選択的に光学純度よく式ＶＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を得ることができる。
【０１７０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、＊は相対立体配置を示し、（±）はラセミ体を示す。
【０１７１】
実施例１　（１’Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２６，　２８４１　（１９８７）記載の方法に従って合成できる、４−ｔ−フ゛トキシアセト酢酸エチル　２０．０ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解させた後、５−１５℃で水素化ホウ素ナトリウム１．６８ｇを添加し、１時間攪拌した後、水１００ｍＬを加えた。大部分の溶媒を留去し、ＭＴＢＥ　１５０ｍＬで２回抽出した有機層を水でよく洗浄した後、ＭＴＢＥを留去することによって　（±）−４−ｔ−フ゛トキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル　１６．９ｇを得た。リチウムシ゛イソフ゜ロヒ゜ルアミト゛１．５Ｍシクロヘキサン溶液７３ｍＬをＴＨＦ　１００ｍＬ中に加えた溶液中に、（±）−４−ｔ−フ゛トキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル　１０．６６ｇのＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を‐５８℃〜−４８℃で加えた後、−２０℃まで昇温した。別途、２−ヨウ化エタノール２１．５ｇとエチルヒ゛ニルエーテル　１１．４ｇをｐ−トルエンスルホン酸１水和物　１０ｍｇ存在下混合することにより調製した２−（１−エトキシエトキシ）エチルヨーシ゛ト゛１９．１ｇのうち１５．３ｇを−２０℃〜０℃付近で滴下し、後終夜室温で攪拌した。反応液は１Ｎ塩酸水１００ｍＬにあけ、ＭＴＢＥ１００ｍＬを加え、抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。残渣にエタノール１５０ｍＬ及びｐ‐トルエンスルホン酸１水和物１．３ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えた後、溶媒を大部分留去し、ＭＴＢＥ１００ｍＬで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、硫酸マク゛ネシウム上で脱水した後、溶媒を留去した。残渣をヘフ゜タン／酢酸エチル（３：１）を溶出液とするフラッシュクロマトク゛ラフィーに附し、表題化合物２．０ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：　１．２０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１７−２．２８　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７−　２．４４　（１Ｈ，　ｍ），　２．７７−２．８２　（１Ｈ，　ｍ），　３．３８　（１Ｈ　（−ＯＨ），　ｄ，　Ｊ＝２　Ｈｚ），　３．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　Ｊ＝４　Ｈｚ），　３．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９　Ｈｚ，　Ｊ＝６　Ｈｚ），　３．９０−　３．９６　（１Ｈ，　ｍ），　４．２２−　４．２８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３９−４．４５　（１Ｈ，　ｍ）．
【０１７２】
実施例２　（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−（１’，２’−シ゛ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛１．３ｇをトリフルオロ酢酸４ｍＬ中に加え、氷浴中で９０分攪拌した後、そのままトリフルオロ酢酸を減圧で留去することにより、表題化合物１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．１０−２．２０　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７−２．４４　（１Ｈ，　ｍ），　２．８０−２．８７　（１Ｈ，　ｍ），　３．６−３．８　（１Ｈ（−ＯＨ），　ｂｒ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　３．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　Ｊ＝３Ｈｚ），　３．８６−３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２４−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　Ｊ＝３Ｈｚ），　４．４−４．５　（１Ｈ（−ＯＨ），　ｂｒ）．
【０１７３】
実施例３　（２Ｓ＊，　４’Ｒ＊）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＩＸで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−（１’，２’−シ゛ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛１．０ｇに２，２−シ゛メトキシフ゜ロハ゜ン１５ｍＬを加え、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬにあけ、ＭＴＢＥ５０ｍＬで２回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でよく洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物０．７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１８−２．２８　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７−２．４７　（１Ｈ，　ｍ），　２．８８−２．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９　Ｈｚ，　Ｊ＝６　Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９　Ｈｚ，　Ｊ＝７　Ｈｚ），　４．１９−４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３７−４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５−４．４９（１Ｈ，　ｍ）．
【０１７４】
実施例４　（３Ｓ＊，　４’Ｒ＊）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オールの製造（式ＸＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（２　Ｓ＊，　４’　Ｒ＊）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛４００ｍｇをシ゛クロロメタン４ｍＬに溶解し、水素化シ゛イソフ゛チルアルミニウム１．０Ｍのトルエン溶液２．４ｍＬを‐７８℃付近で加え、同温で１時間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬにあけ、ＭＴＢＥ７．５ｍＬで抽出し、有機層を硫酸マク゛ネシウム上で脱水、濾過助剤（セライト、セライト社製）を少量いれてから濾過、溶媒を留去することにより、表題化合物３４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３５　（３Ｈ，　ｓ），　１．４４　（３Ｈ，　ｓ），　１．４５−１．５８　（１Ｈ，　ｍ），　１．７８−１．８５　（１Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２−３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　３．８６−４．０８　（３Ｈ，　ｍ），４．１０−４．１７　（０．５Ｈ，　ｓ），　４．２７−４．３３　（０．５Ｈ，　ｍ）．
【０１７５】
実施例５　（３Ｒ＊，３ａＳ＊，６ａＲ＊）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールの製造（式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（３Ｓ＊，４’Ｒ＊）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オール１２０ｍｇをＴＨＦ　２ｍＬに溶解させ、６Ｎ塩酸０．１ｍＬを加え、室温で２０分攪拌した。反応液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加え酢酸エチル２ｍＬで抽出し、１０％食塩水２ｍＬで洗浄後、硫酸マク゛ネシウム上で脱水し、溶媒を留去することにより表題化合物５０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲから立体異性体のヒ゜ークは認められなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．７３　（１Ｈ　（−ＯＨ），　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　１．８２−１．９３　（１Ｈ，　ｍ），　２．２８−２．３４　（１Ｈ，　ｍ），　２．８２−２．８９　（１Ｈ，　ｍ），　３．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９　Ｈｚ，　Ｊ＝７　Ｈｚ），　３．８８−３．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７−４．０２　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２−４．４９　（１Ｈ，　ｍ），　５．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５　Ｈｚ）．
【０１７６】
実施例６　（１’Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
ＵＳＰ５３９９７２２記載の方法に従って合成できる、４−ヘ゛ンシ゛ルオキシアセト酢酸エチル　４２．１ｇをメタノール３００ｍＬに溶解させた後、５−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを添加し、１時間攪拌した後、水３００ｍＬを加えた。大部分の溶媒を留去し、ＭＴＢＥ　３００ｍＬで２回抽出した有機層を２％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで２回、飽和食塩水１５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マク゛ネシウム上で脱水後、濾過し、ＭＴＢＥを留去することによって　（±）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル　３８．８ｇを得た。リチウムシ゛イソフ゜ロヒ゜ルアミト゛１．５Ｍシクロヘキサン溶液　１９０ｍＬをＴＨＦ　２００ｍＬ中に加えた溶液中に、（±）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル　２９．４ｇのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を‐７８℃〜−６０℃で加えた後、−２０℃まで昇温した。別途、２−ヨウ化エタノール３４．４ｇとエチルヒ゛ニルエーテル２３．１ｇをｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０ｍｇの存在下混合することにより調製した２−（１−エトキシエトキシ）エチルヨーシ゛ト゛４７．９ｇのうち３９．３ｇを−２０℃〜０℃付近で滴下し、終夜室温で攪拌した。反応液は１Ｎ塩酸水４５０ｍＬにあけ、ＭＴＢＥ２００ｍＬで２回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。残渣にメタノール３００ｍＬ及びｐ‐トルエンスルホン酸１水和物５．３ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン２．０ｇを加えた後、溶媒を大部分留去し、酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を水１５０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬで洗浄し、硫酸マク゛ネシウム上で脱水した後、溶媒を留去した。残渣にシ゛イソフ゜ロヒ゜ルエーテル１２０ｍＬを加え、再結晶することにより、表題化合物　５．６５ｇ（微黄色結晶）を得た。なお、ｓｙｎ体（１’Ｒ＊，２Ｒ＊体）のヒ゜ーク　は下記条件においてＮＭＲ，　ＨＰＬＣともに検出されなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：　２．０６−２．１７　（１Ｈ，　ｍ），　２．２７−　２．３３　（１Ｈ，　ｍ），　２．７８−　２．８５（１Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ　（−ＯＨ），　ｂｒ），　３．６１−３．６７　（２Ｈ，　ｍ），　３．９７−４．０１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１８−　４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．３９　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９　Ｈｚ，　Ｊ＝３　Ｈｚ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２　Ｈｚ），　４．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ），　７．２６−７．３７　（５Ｈ，　ｍ）．ＨＰＬＣ条件：　タ゛イセルＣｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ−Ｈ　（０．４６ｃｍφｘ２５ｃｍ，９／１　ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ；１ｍｌ／ｍｉｎ，　２５４ｎｍ）　ｓｙｎ−（１’Ｒ，２Ｒ）　ｔｒ＝　１５ｍｉｎ；　ｓｙｎ−（１’Ｓ，２Ｓ）　ｔｒ＝　１７ｍｉｎ；　ａｎｔｉ−（１’Ｒ，２Ｓ）ｏｒ　ａｎｔｉ−（１’Ｓ，２Ｒ）　ｔｒ＝　１９ｍｉｎ　ｏｒ　ｔｒ＝　２４ｍｉｎ．
【０１７７】
実施例７　（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−（１’，２’−シ゛ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛２．００ｇを酢酸エチル　３０ｍＬに溶解し、１０％　Ｐｄ／Ｃ（エヌ・イーケムキャット製　含水ＰＥ−Ｔｙｐｅ）　２００ｍｇを加え、常圧水素下、２５℃付近で３時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物　１．２７　ｇを得た。このもののスヘ゜クトルテ゛ータは実施例２のものと一致した。
【０１７８】
実施例８　（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−（１’’−エトキシエトキシ）エチル］−４−フ゛タノリト゛の製造（式Ｘで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛　１．００　ｇをＴＨＦ　１０ｍＬとＭＴＢＥ２０ｍＬの混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物６０　ｍｇを加え、エチルヒ゛ニルエーテル１．１　ｇを滴下した。反応液は室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ＭＴＢＥで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でよく洗浄し、溶媒を留去することにより、表題化合物１．２４　ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δｐｐｍ）：　１．１５（１．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７　Ｈｚ），　１．１９（１．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７　Ｈｚ），　１．２９（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　１．３１（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６　Ｈｚ），　２．１７−２．３７　（２Ｈ，　ｍ），　２．９２−２．９８（１Ｈ，　ｍ），　３．４２−３．６２（２Ｈ，　ｍ），　３．７０−３．７８（２Ｈ，　ｍ），　４．０８−４．３７（３Ｈ，　ｍ），　４．５４（２Ｈ，　ｓ），４．８２（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　７．２６−７．３６（５Ｈ，　ｍ）．
【０１７９】
実施例９　（１’Ｒ＊，　３Ｓ＊）−３−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−（１’’−エトキシエトキシ）エチル］テトラヒト゛ロフラン−２−オールの製造（式ＸＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，　２Ｓ＊）−２−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−（１’’−エトキシエトキシ）エチル］−４−フ゛タノリト゛１．２２　ｇをトルエン１０　ｍＬに溶解し、水素化シ゛イソフ゛チルアルミニウム１．０　Ｍのトルエン溶液４．４　ｍＬを−７８℃付近で加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５　ｍＬを加え、硫酸マク゛ネシウムを添加してから、濾過助剤（セライト、セライト社製）上で濾過し、溶媒を留去することにより、表題化合物１．２３　ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δｐｐｍ）：　１．１１−１．２４（３Ｈ，　ｍ），　１．３１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５　Ｈｚ），　１．６２−１．８３　（２Ｈ，　ｍ），　２．００−２．０８（０．５Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．３８　（０．５Ｈ，　ｍ），　２．４０−２．５１（０．５Ｈ，　ｍ），　２．６３−２．８０（０．５Ｈ，　ｍ），　３．４４−４．２１（７Ｈ，　ｍ），　４．４８−４．６１（２Ｈ，　ｍ），　４．７５−４．９１（１Ｈ，　ｍ），　５．３９−５．５３（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３６（５Ｈ，　ｍ）．
【０１８０】
実施例１０　（３Ｒ＊，３ａＳ＊，６ａＲ＊）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールの製造（式ＸＶで示される相対立体配置を有する化合物の製造）
（１’Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−（１’’−エトキシエトキシ）エチル］テトラヒト゛ロフラン−２−オール　１．２２　ｇを酢酸エチル２０　ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（エヌ・イーケムキャット製、含水ＰＥ−Ｔｙｐｅ）２４２　ｍｇを加え、常圧水素下、２５℃付近で１時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去し、ＴＨＦ　１０　ｍＬ及び６Ｎ　塩酸０．０５　ｍＬを加え２５℃付近で１時間攪拌した。反応液に無水炭酸カリウムを加えた後、溶媒を留去することにより、表題化合物０．４９　ｇを得た。このもののスヘ゜クトルテ゛ータは実施例５のものと一致した。
【０１８１】
実施例１１　（２　Ｓ＊，　４’　Ｒ＊）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛の製造（化合物ＶＩＩから直接化合物ＩＸを製造する方法）
（１’　Ｒ＊，　２　Ｓ＊）−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛　９７　ｍｇをアセトン　２．５　ｍＬに溶解させ、２，２−シ゛メトキシフ゜ロハ゜ン　０．５　ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ（エヌ・イーケムキャット製、含水ＰＥ−Ｔｙｐｅ）４８　ｍｇ及びイオン交換樹脂（アンハ゛ーリスト　１５Ｅ（Ｄｒｙ）　、Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ社製）を１　ｍｇ加え、常圧水素下、２５℃付近で２時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物７０　ｍｇを得た。このもののスヘ゜クトルテ゛ータは実施例３のものと一致した。
【０１８２】
実施例１２　（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールの製造
実施例６において　（±）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチルの代わりに、例えばＵＳＰ５３９９７２２記載の方法に従って合成できる（Ｓ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチルを用い、同様に行うことで、（１’Ｓ，２Ｒ）−２−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例７を行うことで、（１’Ｓ，　２Ｒ）−２−（１’，２’−シ゛ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例３を行うことで　（２Ｒ，　４’Ｓ）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例４を行うことで（３Ｒ，　４’Ｓ）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オールが製造でき、続いて実施例５を行うことで、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールがそれぞれ製造できる。
【０１８３】
実施例１３　（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールの製造
実施例１において（±）−４−ｔ−フ゛トキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチルの代わりに、例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２６，　２８４１　（１９８７）記載の方法によって合成できる（Ｒ）−４−ｔ−フ゛トキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチルを用いて同様に行うことで（１’Ｒ，２Ｓ）−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例２を行うことで、（１’Ｒ，　２Ｓ）−２−（１’，２’−シ゛ヒト゛ロキシエチル）−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例３を行うことで　（２Ｓ，　４’Ｒ）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛が製造でき、続いて実施例４を行うことで（３Ｓ，　４’Ｒ）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オールが製造でき、続いて実施例５を行うことで　（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒト゛ロフロ　［２，３，ｂ］フラン−３−オールがそれぞれ製造できる。
【０１８４】
参考例１　２‐ヘ゛ンシ゛ルオキシエチルヨーシ゛ト゛の製造
２‐ヘ゛ンシ゛ルオキシエタノール８５．０　ｇ及びトリエチルアミン７３．５　ｇをＴＨＦ　５００　ｍＬに溶解し、０−１０℃でメタンスルホニルクロリト゛７６．８　ｇを滴下し、３時間攪拌した。反応液は、１０％重曹水３００　ｍＬを流入後分液し、水相をＭＴＢＥ３００　ｍＬで抽出したものと合わせ、１０％重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マク゛ネシウム上で脱水、溶媒を留去することにより、２‐ヘ゛ンシ゛ルオキシエチルメタンスルホナート１２４．０　ｇを得た。２‐ヘ゛ンシ゛ルオキシエチルメタンスルホナート１２４．０　ｇをアセトン５００　ｍＬに溶解し、沃化ナトリウム１３０．０　ｇを加え、５０−６０℃で３時間攪拌した。反応液は濾過後、溶媒を留去、水３００　ｍＬを加え、トルエン３００　ｍＬで２回抽出した。トルエン相は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マク゛ネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより表題化合物１２７．０　ｇを得た。
【０１８５】
実施例１４　（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）フ゛タン酸エチルの製造（式ＸＶＩＩで示される化合物の製造）
窒素気流下、シ゛イソフ゜ロヒ゜ルアミン　２０．９　ｇにＴＨＦ１４０　ｍＬを加えた溶液中に、１５ｗｔ％ｎ−フ゛チルリチウムのヘキサン溶液１２０　ｍＬを−６０〜−６５℃で加え、さらにＵＳＰ５３９９７２２記載の方法によって合成できる（Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル　２０．０　ｇ（９９％ｅｅ以上）を−５５℃〜−６５℃で滴下した。反応液は−２５℃まで昇温した後、１，３−シ゛メチル−３，４，５，６−テトラヒト゛ロ−２（１Ｈ）−ヒ゜リミシ゛ノン６０　ｇを加え、さらに参考例１にしたがって合成した２−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチルヨーシ゛ト゛２７　ｇを−１５℃付近で滴下した。反応液は−１５〜−１０℃で２３時間攪拌した後、２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水１６０　ｍＬを加え、トルエン３００　ｍＬで２回抽出し、１０％重曹水で洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物とそのシ゛アステレオマーである（２Ｒ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）フ゛タン酸エチルを３：１の割合で含む混合物３５．９　ｇを得た。一部を分取ＨＰＬＣにより単離し、純粋な表題化合物を得た。
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）　フ゛タン酸エチルのＮＭＲスヘ゜クトル１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ　ｐｐｍ）　：１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．８４−１．９２　（１Ｈ，　ｍ），　２．００−２．１０（１Ｈ，　ｍ），　２．７８−２．８３　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３−３．５７　（４Ｈ，　ｍ），　３．８９−３．９５　（１Ｈ，　ｍ），　４．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３６　（１０Ｈ，　ｍ）．
【０１８６】
実施例１５　（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）　フ゛タン酸の製造（式ＸＶＩＩＩで示される化合物またはその塩の製造）
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）　フ゛タン酸エチルとそのシ゛アステレオマーである（２Ｒ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）　フ゛タン酸エチルを３：１の割合で含む混合物　２７．０ｇをメタノール２００　ｍＬに溶解させ、１０％水酸化カリウム水溶液５７．８　ｇを加え、６０℃で２時間加熱した。反応溶液に水６００　ｍＬを加え、トルエン２００　ｍＬで洗浄した後、２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１にし、トルエン３００　ｍＬで３回抽出した。トルエン相は飽和食塩水３００　ｍＬで洗浄後濃縮した残さに、エタノール１００　ｍＬを加えた溶液を６５℃まで加熱した後、シ゛ヘ゛ンシ゛ルアミン２７．０ｇを加え冷却することにより得た塩を、エタノール２７３　ｍＬから再結晶、さらにエタノール７７　ｍＬから再結晶することにより、９９％ｄｅ以上の表題化合物のシ゛ヘ゛ンシ゛ルアミン塩１７．７　ｇを得た。
シ゛ヘ゛ンシ゛ルアミン塩のＮＭＲスヘ゜クトル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ　ｐｐｍ）　：　１．８９−２．０７　（２Ｈ，　ｍ），　２．６７−２．７２　（１Ｈ，　ｍ），　３．４８−３．６０　（４Ｈ，　ｍ），　３．７８（４Ｈ，　ｓ），　３．８７−３．９１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｓ），　６．４−６．７（３Ｈ，　ｂｒ），　７．２２−７．３６（２０Ｈ，　ｍ）．
このもの１７．５　ｇを２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００　ｍＬでｐＨを１以下にし、水相をトルエン１５０　ｍＬ、１００　ｍＬで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後濃縮することにより、表題化合物９．４　ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ　ｐｐｍ）　：　１．８６−１．９７　（１Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．８１−２．８６　（１Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６１　（４Ｈ，　ｍ），　３．９７−４．０１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４９　（２Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３５（１０Ｈ，　ｍ）．
旋光度　　［α］Ｄ２６　−３．５°　（Ｃ＝４．０，　ＭｅＯＨ）
【０１８７】
実施例１６　（２Ｓ，　４’Ｒ）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＩＸで示される化合物の製造）
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−（２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシエチル）フ゛タン酸　８．３６　ｇを２，２−シ゛メトキシフ゜ロハ゜ン８０　ｍＬに溶解させ、無水硫酸マク゛ネシウム　１．４　ｇ，　Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５　（Ｄｒｙ）　１．３　ｇ，　１０％ハ゜ラシ゛ウム炭素１．７　ｇを常圧水素下で３時間反応させた。反応液は濾過後、溶媒を留去し、１０％重曹水２００　ｍＬを加えた後、ヘフ゜タン１００　ｍＬで洗浄、酢酸エチル２００　ｍＬで３回抽出した。有機相を無水硫酸マク゛ネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、表題化合物　３．０　ｇを得た。
このもののＮＭＲスヘ゜クトルテ゛ータは実施例３のものと一致した。
旋光度　［α］Ｄ２８　＋１６．４°　（Ｃ＝４．０，　ＭｅＯＨ）
【０１８８】
実施例１７　（３Ｓ，　４’Ｒ）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オールの製造（式ＸＩで示される化合物の製造）
（２Ｓ，　４’Ｒ）−２−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］　シ゛オキソラン−４’−イル）−４−フ゛タノリト゛２．７　ｇをトルエン３０ｍＬに溶解させ、‐７８℃に冷却した後、１．０　Ｍ　ＤＩＢＡＬ−Ｈ　トルエン溶液１６　ｍＬを加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ及びメチルｔｅｒｔ−フ゛チルエーテル（ＭＴＢＥ）２０　ｍＬを加え、無水硫酸マク゛ネシウム１０　ｇ及びセライト５ｇを加え、濾過した。濾残は酢酸エチルでよく抽出し、濾液と合わせ、溶媒留去することにより、表題化合物２．４　ｇを得た。
このもののＮＭＲスヘ゜クトルは実施例４のものと一致した。
【０１８９】
実施例１８　（３Ｒ，　３ａＳ，　６ａＲ）−ヘキサヒト゛ロフロ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの製造（式ＸＶで示される化合物の製造）
（３Ｓ，　４’Ｒ）−３−（２’，２’−シ゛メチル−［１’，３’］シ゛オキソラン−４’−イル）テトラヒト゛ロフラン−２−オール２．４　ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解させ、２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．２ｍＬを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水３０ｍＬ、炭酸水素ナトリウム５　ｇを加え、ヘフ゜タン１５　ｍＬで２回洗浄後、水相に食塩を飽和になるまで加え、酢酸エチル５０　ｍＬで１０回抽出した。酢酸エチルを濃縮することにより、ほぼ純粋な表題化合物１．４　ｇを得た。
このもののＮＭＲスヘ゜クトルテ゛ータは実施例５のものと一致した。
旋光度　［α］Ｄ２６　−１２．０°（Ｃ＝５．６，　ＭｅＯＨ）
【０１９０】
実施例１９
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］　フ゛タン酸エチルの製造（式ＸＶＩＩで示される化合物の製造）
窒素気流下、シ゛イソフ゜ロヒ゜ルアミン２３．４　ｇにＴＨＦ　２００ｍＬを加えた溶液中に、１５ｗｔ％ｎ−フ゛チルリチウムのヘキサン溶液１４０　ｍＬを−６０〜−６５℃で加え、さらにＵＳＰ５３９９７２２記載の方法によって合成できる（Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシフ゛タン酸エチル２５．０　ｇ（９９％ｅｅ以上）を−５５℃〜−６５℃で滴下した。反応液は−２５℃まで昇温した後、２−ｔ−フ゛トキシエチルヨーシ゛ト゛（２−ヘ゛ンシ゛ルオキシエタノールの代わりに２−ｔ−フ゛トキシエタノールを原料にして参考例１にしたがって合成したもの）２６．４　ｇを−２０℃付近で滴下した。反応液は室温で２４時間攪拌した後、２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水２００　ｍＬを加え、メチルｔ−フ゛チルエーテル（ＭＴＢＥ）２５０　ｍＬで２回抽出し、１０％重曹水で洗浄後、溶媒を留去することにより、表題化合物とそのシ゛アステレオマーである（２Ｒ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］フ゛タン酸エチルを約３：１の割合で含む混合物　３５．９　ｇを得た。一部を分取ＨＰＬＣにより単離し、純粋な表題化合物を得た。
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］　フ゛タン酸エチルのＮＭＲスヘ゜クトル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ　ｐｐｍ）　：１．１５　（３Ｈ，　ｓ），　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．７４−１．８２　（１Ｈ，ｍ），　１．９３−２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　２．７６−２．８１　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．６２　（４Ｈ，　ｍ），　３．９０−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　４．５４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３５　（５Ｈ，　ｍ）．
【０１９１】
実施例２０　（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］　フ゛タン酸の製造（式ＸＶＩＩＩで示される化合物またはその塩の製造）
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］　フ゛タン酸エチルとそのシ゛アステレオマーである（２Ｒ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］フ゛タン酸エチルを３：１の割合で含む混合物　１０．３　ｇをメタノール３０　ｍＬに溶解させ、２０％水酸化カリウム水溶液１３　ｇを加え、６０℃で２時間加熱した。メタノールを留去した後、水２００　ｍＬを加え、トルエン１００　ｍＬで２回洗浄した後、２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１にし、トルエン１００　ｍＬで２回抽出した。トルエン相は飽和食塩水１００　ｍＬで洗浄後濃縮した残さに、メタノール１８　ｍＬを加えた溶液を６５℃まで加熱した後、シ゛ヘ゛ンシ゛ルアミン４．２　ｇを加え冷却することにより得た塩を、エタノール２５　ｍＬから再結晶、さらにエタノール７７　ｍＬ、６０　ｍＬから再結晶することにより、９９％ｄｅ以上の表題化合物のシ゛ヘ゛ンシ゛ルアミン塩２．０３　ｇを得た。このもの２．０　ｇを２　ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０　ｍＬでｐＨを１以下にし、水相をトルエン２０　ｍＬ、５０　ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄後濃縮することにより、表題化合物１．２　ｇを得た。
【０１９２】
実施例２１　（１’Ｒ，　２Ｓ）−２−［２’−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−１’−ヒト゛ロキシエチル］−４−フ゛タノリト゛の製造（式ＶＩＩで示される化合物の製造）
（２Ｓ，　３Ｒ）−４−ヘ゛ンシ゛ルオキシ−３−ヒト゛ロキシ−２−［２’−（１，１−シ゛メチルエトキシ）エチル］　フ゛タン酸０．８０　ｇをＴＨＦ１０　ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸１２２　ｍｇを加え、室温で３日攪拌した。反応液は溶媒留去後、ヘフ゜タン１００　ｍＬで洗浄した後、１０％重曹水１００　ｍＬ、２００　ｍＬで水相に抽出し、水相を酢酸エチル１００　ｍＬで３回抽出、飽和食塩水洗浄、硫酸マク゛ネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、表題化合物０．３７　ｇを微黄色結晶として得た。
このもののＮＭＲスヘ゜クトルは実施例６のものと一致した。
実施例６の光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ条件で、ａｎｔｉ−（１’Ｒ，　２Ｓ）体に相当するヒ゜ークのみが見られ、その他の異性体のヒ゜ークは検出感度以下であった。
【０１９３】
【発明の効果】
本発明によれば、抗エイズ薬の中間体として有用な式ＸＩＶ、ＸＶで示される化合物を、オゾン酸化や毒性の強い試薬を使用せず製造する方法およびその方法に用いる中間体を提供でき、また、式ＸＶで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、毒性の高い試薬も使用せず、効率的に製造できる方法およびその方法に用いる中間体を提供することができる。ひいては、本発明によれば、式ＸＩＶ、式ＸＶで示される化合物を、工業的規模で安価に供給することができる。