(57)【要約】【課題】高分子ゲル中に包含させる薬物の種類が限定されず、眼組織に対して安全かつ眼への装用感が良好で、その上薬物放出を制御して効果的な徐放性能を発現できる薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズを提供する。【解決手段】高分子ゲルの表面にアクリル酸エステル系の疎水性高分子層が被覆されていることを特徴とする薬物徐放性高分子ゲル。アクリル酸エステル系の疎水性高分子層が、　Ｒ１−Ｏ−ＣＯ−ＣＲ２＝ＣＨ２　（Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基等であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。）で示される化合物の少なくとも１種を重合することにより形成されていることを特徴とする上記薬物徐放性高分子ゲル。上記薬物徐放性高分子ゲルからなり、眼用レンズ形状を有することを特徴とする薬物徐放性眼用レンズ。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子ゲルの表面にアクリル酸エステル系の疎水性高分子層が被覆されていることを特徴とする薬物徐放性高分子ゲル。
【請求項２】
前記アクリル酸エステル系の疎水性高分子層が、下式一般式（１）で示される化合物の少なくとも１種を重合することにより形成されていることを特徴とする請求項１記載の薬物徐放性高分子ゲル。
【化１】
2004107253.tif 000006
（Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、ケイ素原子数が１〜１０のシロキサン結合を有するアルキル基及びフッ素原子数が３〜１８のフルオロアルキル基からなる群から選択される少なくとも１種の基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。）
【請求項３】
請求項１または２に記載の薬物徐放性高分子ゲルからなり、眼用レンズ形状を有することを特徴とする薬物徐放性眼用レンズ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬物徐放性能を有する薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズに関するものである。詳しくは、高分子ゲルの表面に形成された疎水性高分子層の作用によって薬物放出を制御する薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
各種眼疾患の薬物治療において、点眼された薬物は良好に標的組織に吸収されて効果を発揮する必要がある。しかし、一般に点眼液は涙液により速やかに洗い流されてしまい薬効が短時間しか持続しない。したがって、眼球組織の薬物治療という観点からすると非常に効率が悪い。また、十分な有効濃度を維持しようとすると、頻回・大量の投与が必要となり、当然その副作用が問題となってくる。
【０００３】
そこで、１９７０年頃より薬物を効率的に標的組織に到達させて作用させることを目的とするドラッグデリバリーシステムが検討されている。特に、高分子ゲルは薬物を水と共に包含することができるため、有用な薬物徐放性デバイスとして研究開発が進められている。
【０００４】
一般に、高分子ゲル中の薬物は高分子網目中に存在する水に溶解あるいは分散しており、その水中を拡散して放出される。したがって、薬物放出量や放出挙動は高分子ゲルの含水量及びゲルの周囲の外部環境に影響を受ける。例えば、薬物飽和状態の高分子ゲルを水中に投入すると、高分子ゲル中の薬物は速やかに水中へと拡散し、薬物放出の制御は困難であった。
【０００５】
ところで、高分子ゲルによる薬物徐放システムは以下のタイプに大別されている。
【０００６】
１．刺激応答型システム
２．モノリシック型システム
３．リザーバー型システム
刺激応答型システムでは化学物質・電場・磁場・超音波・熱などの外部刺激が必要であり、外部刺激によっては生体に何らかの影響を及ぼしかねず、好ましくない。
【０００７】
モノリシック型システムは高分子ゲル中に薬物を分散または溶解させて、薬物を徐放する方法であり、デバイス作成が容易で、デバイスが破損しても高濃度の薬物溶液流出がなく安全である。しかしながら、高分子ゲル中の約６０％までの薬物放出量は時間の平方根に比例するため、経時的に、濃度勾配が小さくなり、放出速度が低下してしまう。したがって、薬物放出を制御するために、静電的相互作用などの各種分子間力で薬物を高分子ゲル中に強く保持し、濃度勾配を一定に保つ工夫が検討されている。
【０００８】
例えば、特許文献１では、活性線照射処理により電解性基や極性基等の官能基を有するラジカル重合性モノマーをグラフト重合したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含水ゲルに、薬物を含浸させて薬物放出を制御する技術を開示している。
【０００９】
しかしながら、この方法はＰＶＡ含水ゲル中に官能基を導入する手段としてガンマ線を用いるので、その照射量の制御が要求され、また設備も特殊なものになり実用化に至っていない。
【００１０】
また、特許文献２、特許文献３では側鎖に四級アンモニウム塩を有する高分子ゲル中にアニオン性基を有する薬物を保持させて、四級アンモニウム基とアニオン性基との静電的相互作用による結合を形成させて薬物放出を制御する技術を開示している。
【００１１】
しかしながら、カチオン性の高分子ゲルはアニオン性基を有する薬物とのみ静電的相互作用を発現するので、使用できる薬物の種類が限定される。
【００１２】
リザーバー型システムは、基本的には薬物貯蔵部と放出制御膜からなり、放出制御膜によって薬物放出を制御する方法であるが、例えば放出制御膜内部にある薬物が飽和濃度以上で存在する場合には、ゲルの外部に放出された薬物減少分は、ゲル中に残存する薬物が溶解することで供給されるので放出制御膜内部の薬物濃度は一定に保たれる。したがって、外液濃度がゼロであれば、フィックの第１法則から放出速度は時間によらず一定となり、最も効果的な薬物徐放性デバイスとなりうる。
【００１３】
例えば、特許文献４では、レンズ前面部と後面部とを接着剤にて接着してコンタクトレンズを製造し、その内部にチャンバーを有し、該チャンバー内に薬物が含有され、該薬物が装用時に眼に供給されるといったリザーバー型薬物徐放性コンタクトレンズが開示されている。しかしながら、接着剤の眼組織に対する安全性が懸念され、また眼への装用感に劣るという欠点を有する。
【００１４】
また、リザーバー型システムの欠点として、放出制御膜が破損した場合、内部から高濃度の薬物溶液流出の危険性がある。
【００１５】
【特許文献１】
特開昭５２−５６１４８号公報
【特許文献２】
特開平６−１４５４５６号公報
【特許文献３】
特開平６−３０６２５０号公報
【特許文献４】
特表平７−５００２６７号公報
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、高分子ゲル中に包含させる薬物の種類が限定されず、眼組織に対して安全かつ眼への装用感が良好で、その上薬物放出を制御して効果的な徐放性能を発現できる薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズを提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、高分子ゲルの表面にアクリル酸エステル系の疎水性高分子層が被覆されていることを特徴とする薬物徐放性高分子ゲルである。
【００１８】
また、本発明は、アクリル酸エステル系の疎水性高分子層が、下式一般式（１）で示される化合物の少なくとも１種を重合することにより形成されることを特徴とする上記薬物徐放性高分子ゲルである。
【００１９】
【化２】
2004107253.tif 000002
（Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、ケイ素原子数が１〜１０のシロキサン結合を有するアルキル基及びフッ素原子数が３〜１８のフルオロアルキル基からなる群から選択される少なくとも１種の基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。）
【００２０】
更に、本発明は、上記薬物徐放性高分子ゲルからなり、眼用レンズ形状を有することを特徴とする薬物徐放性眼用レンズである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明は、従来のモノリシック型とリザーバー型システムに関して検討した結果、水との親和性に乏しい疎水性の層を高分子ゲル表面に形成することで、水中で薬物を持続的に放出できるという知見によるものである。すなわち、本発明においては、薬物放出制御層として、薬物輸送媒体である水がほとんど存在しない疎水性高分子層を高分子ゲル表面に形成し、その作用で薬物の外部への拡散性を制御している。また、薬物貯蔵部として、それ自身で徐放能を有する高分子ゲルを用いるため、放出制御膜破損時の薬物溶液流出を回避することができる。
【００２２】
疎水性高分子層を形成する疎水性モノマーとしては、スチレン系モノマー、ビニル系モノマー、（メタ）アクリレート系モノマー等種々のモノマーがあるが、本発明では（メタ）アクリレート系モノマーを用いる。疎水性高分子層は薬物放出を制御できるが、眼用レンズとして使用する場合、高分子ゲル表面の過度な疎水化は、眼用レンズとしての装用感を劣悪なものにさせてしまう。装用感を劣悪としない目安は、眼用レンズ表面の濡れ性として、液滴法での水の接触角測定値で１２０度以内程度である。接触角１２０度以内のレンズ表面を得るには、Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基、ケイ素原子数が１〜１０のシロキサン結合を有するアルキル基及びフッ素原子数が３〜１８のフルオロアルキル基からなる群から選択される少なくとも１種の基、Ｒ２が水素原子またはメチル基の各種（メタ）アクリレートが好ましい。
【００２３】
本発明における（メタ）アクリレート系モノマーとしては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、トリメチルシリル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、イソブチルヘキサメチルトリシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、テトラフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレート、オクタフルオロオクチル（メタ）アクリレート、ノナフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ドデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、トリデカフルオロオチクル（メタ）アクリレート、トリデカフルオロヘプチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、オクタデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。本発明におけるアクリル酸エステル系の疎水性高分子層は、これらの化合物のうちの少なくとも１種を重合することにより形成される。また、疎水性高分子層の機械的強度、耐油性を向上させるために多官能疎水性モノマーも併せて用いることもできる。多官能疎水性モノマーとしては、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、グラフト重合法によりゲル表面に疎水性高分子層を形成する。疎水性モノマー中あるいは各種溶媒で希釈した疎水性モノマー溶液中に高分子ゲルを浸漬し、紫外線を照射して行う方法である。紫外線照射により活性化された疎水性モノマーが高分子ゲル表面と結合し、疎水性高分子層を形成する。
【００２５】
本発明における高分子ゲルは合成高分子であればいかなるものでも用いることができる。合成高分子としては、例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸などが挙げられ、高分子ゲルのイオン性、非イオン性に関わらず用いることができる。また、高分子ゲルの含水率は、薬物徐放性を良好に保持するためには、２０〜８０％程度が好ましい。
【００２６】
表面グラフト重合は各種溶媒中で行うことができ、ヘキサン、トルエンなどの非極性溶媒、アセトン、テトラヒドロフランなどの極性溶媒及びこれらを混合して用いることができる。
【００２７】
紫外線照射時間としては、通常３分間〜９０分間、光学的透明性及び高分子ゲルの劣化等を考慮すると５〜６０分間が望ましい。３分間未満では表面に薬物制御放出可能な疎水性高分子層が形成されにくい。９０分間より長く紫外線を照射すると高分子ゲルが白濁する傾向がある。
【００２８】
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、薬物放出を疎水性高分子層における薬物拡散を制御することにより行うため、薬物の種類は限定されない。本発明において使用できる薬物としては、例えば、炎症などの眼疾患や創傷などの予防剤や治癒剤、診断用剤、免疫抑制剤などの一般的な眼科用薬物で、点眼薬で用いることもできるし、その有効成分のみを用いることもできる。かかる薬物の具体例としては、例えば、涙液増加剤、細胞促進剤、角膜厚の増加抑制剤、散瞳剤、縮瞳剤、抗生物質製剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コリン剤、抗緑内障化合物、抗ウィルス剤、炭酸脱水酵素制御、抗真菌剤、麻酔剤などが挙げられる。
【００２９】
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、眼用レンズ以外の各種用途の薬物徐放性デバイスにも用いることができる。例えば殺菌シート、殺虫シート、湿布剤などが挙げられる。また、使用される薬物もそれぞれの用途に応じて適宜選択できる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明の好ましい実施例を眼用レンズを例にして説明する。しかし、この実施例は本発明の理解のために提供されるものであって、本発明の範囲が後述する実施例に限定されるものではない。
【００３１】
本実施例では、薬物の疎水性高分子層による拡散制御を説明するために、硝酸ナファゾリン（分子量２７３、カチオン性）、クロモグリク酸ナトリウム（分子量５１２、アニオン性）及び塩化リゾチーム（分子量約一万、カチオン性）の分子量及び電荷の異なった３種の薬物を使用した。それぞれ、市販のアレルギー性結膜炎治療点眼薬に含まれている薬物である。
【００３２】
（疎水性高分子層処理が施される眼用レンズの調製）
疎水性高分子層処理が施される眼用レンズは、表１に示す組成のモノマー溶液をコンタクトレンズ型中に流し込み、眼用レンズ１〜５はアゾビスイソブチロニトリルを開始剤とした熱重合、眼用レンズ６は無触媒下で紫外線重合により得た。なお、眼用レンズ６は重合後にアルカリ加水分解処理を行った。眼用レンズの含水率は重量法を用いて下式にて算出した。
【００３３】
（膨潤時の重量−乾燥時の重量）÷膨潤時の重量×１００
【００３４】
【表１】
2004107253.tif 000003
【００３５】
（薬物徐放性眼用レンズの調製方法及び薬物包含量の測定法）
疎水性高分子層処理を施した眼用レンズを薬物水溶液（０．３重量％）５ｍＬ中に入れ、２５℃で４８時間浸漬して薬物が包含された薬物徐放性眼用レンズを得た。４８時間浸漬後の薬物水溶液の残液の薬物含有量をＨＰＬＣにより定量し、薬物水溶液５ｍＬ中の薬物量との差を計算して、薬物徐放性眼用レンズ中の薬物の包含量を求めた。なお、ＨＰＬＣは日本分光（株）製を使用した。
【００３６】
（薬物徐放性眼用レンズの薬物累積放出量の経時変化）
薬物徐放性眼用レンズを３７℃の生理食塩水２ｍＬ中に浸漬した後、その浸漬液を経時的（１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後及び２４時間後）に交換し、それらについて薬物濃度を測定し、薬物徐放性眼用レンズの薬物累積放出量を求めた。
さらに、前記薬物包含量に対する百分率を薬物徐放性眼用レンズから放出される薬物放出率とした。
【００３７】
（光線透過率測定法）
島津製作所製ＵＶ−２２００を用いて光線透過率（３８０〜７８０ｎｍ）を測定した。
【００３８】
（接触角測定法）
疎水性高分子層処理を施した眼用レンズを生理食塩水に浸漬する。平衡膨潤状態に達したことを確認した後、眼用レンズの表面にある水を布ですばやくふき取り、協和界面科学社製接触角計ＣＡ−Ｄ形を用いて液滴法にて測定した。
【００３９】
（実施例１）
溶媒としてヘキサンを用いてメチルメタクリレート０．５重量％になるように調整し、サンプル瓶に入れ窒素ガス置換を行った。眼用レンズ１をかかるヘキサン溶液中に浸漬し、紫外線照射装置（三菱レイヨンエンジニアリング社製）を用い紫外線を１５分間照射した。未反応物を除去後、前記薬物徐放性眼用レンズの調製方法に基づいて薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４０】
（実施例２〜６）
疎水性モノマーとしてエチルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、メチルメタクリレートとヘキサフルオロイソプロピルメタクリレートの１：１混合物のヘキサン溶液を用いて実施例１と同様の方法で薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して前記薬物包含量の測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４１】
（実施例７、８）
実施例１と同様の組成において紫外線照射時間を３０分間、４５分間と変えて薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４２】
（実施例９、１０）
実施例１と同様にして得られた薬物徐放性眼用レンズに、薬物としてクロモグリク酸ナトリウム、塩化リゾチームを用いて、上記測定を行った。
【００４３】
（実施例１１、１２）
眼用レンズ２及び３から実施例１と同様にして薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４４】
（実施例１３〜１５）
眼用レンズ４、５及び６から実施例１と同様にして薬物徐放性眼用レンズを調製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４５】
（比較例１）
疎水性高分子層を形成しない眼用レンズ１について上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。
【００４６】
以上、実施例１〜１５と比較例１の処理条件及び物性を表２に示し、表３には各実施例と比較例の薬物放出結果を示す。実施例１〜１５では可視光線透過率が９０％以上で、接触角１２０度以下と良好であった。
【００４７】
図１より、比較例１の疎水性高分子層が形成されていない眼用レンズからは、硝酸ナファゾリンが２時間程度でほぼ９０％放出され、実施例１では、２４時間経過後でも硝酸ナファゾリンの放出率がおよそ７０％であり、持続的な放出が確認できる。また、図２より、実施例１、７及び８を比較すれば、表面グラフト重合時間の増加に伴い疎水性高分子層の厚みが増加するため、薬物放出がより制御されることが確認できる。
【００４８】
また、実施例１、９及び１０で用いる薬物においては、硝酸ナファゾリン及び塩化リゾチームはカチオン性、クロモグリク酸ナトリウムはアニオン性を有するが、これらの電荷に影響を受けず、むしろ薬物の分子量の大きさに影響を受けている。また、実施例１、１１、１２では眼用レンズの含水率が異なり、疎水性高分子層による拡散制御に加えて、眼用レンズを形成する高分子ゲルの網目構造の間隙を小さくし含水率を下げた場合、薬物の拡散性が低下している。また、実施例１２〜１５から、用いる眼用レンズの種類に依存せず、薬物放出の制御が可能である。
【００４９】
【表２】
2004107253.tif 000004
【００５０】
【表３】
2004107253.tif 000005
【００５１】
【発明の効果】
本発明の薬物徐放性高分子ゲルはゲル表面上に形成した疎水性高分子層によりゲル内部の薬物の拡散放出を制御するものである。したがって、眼用レンズに用いた場合、良好な眼への装用感と共に任意の薬物を持続的に放出することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】薬物徐放性眼用レンズの薬物放出率の経時変化図。
【図２】薬物徐放性眼用レンズの疎水性高分子層の各層厚における薬物放出率の経時変化図。
【図１】
2004107253.tif 000007
【図２】
2004107253.tif 000008