(57)【要約】【課題】本発明の課題は、有用な腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤を提供することにある。【解決手段】Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物、例えば、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンが腎臓おける虚血−再灌流障害の治療剤として有用であることを見出したものである。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【請求項２】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004250410.tif 000012
〔式中、Ｒａは式
【化２】
2004250410.tif 000013
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
【化３】
2004250410.tif 000014
（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ６とＲ７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
【化４】
2004250410.tif 000015
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
【化５】
2004250410.tif 000016
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求項１記載の腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【請求項３】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドから選ばれる化合物および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求項１記載の腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する腎臓における虚血−再灌流障害に基づく疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
虚血による組織・臓器障害が心筋梗塞、脳梗塞、ショックおよび移植臓器障害などの病態に深く関与することが知られている。血流再開が虚血短時間のうちになされれば組織・臓器障害は可逆性であるが、虚血が長時間にわたればその障害は不可逆性のものとなる。しかし、一定の時間虚血にさらされた組織・臓器に血流再開がなされた場合に、さらに障害が増悪する現象（再灌流障害あるいはｏｘｙｇｅｎ  ｐａｒａｄｏｘ）が報告されている。
この現象は各種の臓器（心臓、脳、肝臓、腎臓、膵臓、消化管等）において見られるものである。近年、虚血−再灌流障害の主要な機構の１つとして、虚血および血流再開時に生じるフリーラジカル、活性酸素が引き金となり、生体膜の脂質過酸化、生体膜障害の結果、組織・臓器障害に至るものと考えられている。
【０００３】
そこで、虚血−再灌流障害の予防・治療剤として、キサンチンオキシダーゼを阻害し活性酸素の生成を抑制するアロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）やスーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を消去するカタラーゼ・グルタチオンペルオキシダーゼ、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）を消去するマンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、過酸化脂質ラジカルなどを捕捉するビタミンＥ等のラジカルスカベンジャーの利用が研究されている。
【０００４】
その他、虚血−再灌流障害におけるＣａの過負荷（Ｃａ  ｏｖｅｒｌｏａｄ）を抑制するためのＣａ拮抗薬の使用や、再灌流早期に生じるアシドーシスの遷延（ａｃｉｄｏｓｉｓ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、虚血後の段階的な再灌流（ｓｔａｇｅｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）などの治療法が検討されている。
【０００５】
しかしながら、これらのラジカルスカベンジャーを含めた虚血−再灌流障害の予防・治療剤として臨床的に実用化されるに至ったものはこれまで知られていない。
その一方で、虚血による組織・臓器障害に対し、経皮的冠動脈血栓溶解術（ＰＴＣＲ）や経皮的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）が盛んに行われ、また、ｔ−ＰＡ等により、より早期、簡便に血行再建が企られることが期待され、さらに、近年の臓器移植の進展を考えれば、随伴する再灌流障害を最小限に抑えて再疎通による恩恵を最大限に受けることが臨床上重要であり、そのための薬剤が希求されている。
【０００６】
一方、近年、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する一般式（Ｉ）により表される化合物（特許文献１参照）、ある種のイソキノリンスルホンアミド誘導体およびイソキノリン誘導体（上記特許文献１参照および非特許文献１参照）、更に、エタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等のある種の桂皮酸誘導体が報告されている（特許文献２および、特許文献３参照）。
【０００７】
これらのＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物のうち、一般式（Ｉ）の化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防・治療剤、喘息治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬として有用であることが知られている（特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および上記特許文献１参照）。
【０００８】
また、上記特許文献１記載のイソキノリンスルホンアミド誘導体は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤、過粘性症候群治療または予防剤、緑内障治療剤、眼圧低下剤、脳血栓における運動麻痺の改善剤、ウィルス感染症予防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが知られている（特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１および特許文献２２参照）。
上記非特許文献１記載のイソキノリン誘導体は、血管攣縮による脳組織障害の予防・治療剤として有用であることが知られている（特許文献２３参照）。
【０００９】
さらに、近年、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物がラット肝臓における虚血−再灌流障害を予防・治療できることが公開されている（特許文献２４参照）。
【００１０】
しかし、上記特許文献２４にもこれらのＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が実際に腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤として有用であることは何ら記載されておらず、また、虚血−再灌流後に当該化合物を投与することによって、既に生じている虚血−再灌流による障害を治療することができることについては何ら記載されていない。
【００１１】
【特許文献１】
ＷＯ９８／０６４３３号
【特許文献２】
ＷＯ００／５７９１４号
【特許文献３】
特開２０００−４４５１３号
【特許文献４】
特開昭６２−８９６７９号
【特許文献５】
特開平３−２１８３５６号
【特許文献６】
特開平４−２７３８２１号
【特許文献７】
特開平５−１９４４０１号
【特許文献８】
特開平６−４１０８０号
【特許文献９】
ＷＯ９５／２８３８７号
【特許文献１０】
特開昭５７−２００３６６号
【特許文献１１】
特開昭６１−２２７５８１号
【特許文献１２】
特開平２−２５６６１７号
【特許文献１３】
特開平４−２６４０３０号
【特許文献１４】
特開平６−５６６６８号
【特許文献１５】
特開平６−８０５６９号
【特許文献１６】
特開平６−２９３６４３号
【特許文献１７】
特開平７−４１４２４号
【特許文献１８】
特開平７−２７７９７９号
【特許文献１９】
ＷＯ９７／２３２２２号
【特許文献２０】
特開平９−２２７３８１号
【特許文献２１】
特開平１０−４５５９８号
【特許文献２２】
特開平１０−８７４９１号
【特許文献２３】
ＷＯ９７／２８１３０号
【特許文献２４】
ＷＯ０１／７４３９１号
【非特許文献１】
Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１）  Ｓｕｐｐｌ．  Ｒ２１９，  １９９８  １１）、
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、有用な腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような状況のもと鋭意研究を重ねた結果、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が腎臓おける虚血−再灌流障害の治療に有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
（１）  Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【００１５】
（２）  Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
【化６】
2004250410.tif 000002
〔式中、Ｒａは式
【化７】
2004250410.tif 000003
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
【化８】
2004250410.tif 000004
（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ６とＲ７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
【化９】
2004250410.tif 000005
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
【化１０】
2004250410.tif 000006
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求項１記載の腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【００１６】
（３）  Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドから選ばれる化合物および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である請求項１記載の腎臓における虚血−再灌流障害の治療剤。
【００１７】
【発明の実施の形態】
【００１８】
本発明において使用される「Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物」としては、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい。〔本発明において、Ｒｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫＩＩ：Ｌｅｕｎｇ，  Ｔ．ら，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２９０５１−２９０５４，１９９５）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ  ：Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ら，  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５（８），１８８５−１８９３，  １９９６）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。〕
【００１９】
本発明において使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、具体的には、ＷＯ９８／０６４３３号、ＷＯ９７／２８１３０号、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１），  Ｓｕｐｐｌ．，  Ｒ２１９，  （１９９８）、  ＷＯ００／５７９１４号および特開２０００−４４５１３号に記載のアミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、イソキノリン誘導体およびビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体が挙げられる。
【００２０】
たとえば、前記アミド化合物としては上記一般式（Ｉ）により表される化合物が、前記イソキノリンスルホンアミド誘導体としては塩酸ファスジル〔ヘキサヒドロ−１−（５−イソキノリニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン〕等が、また、前記イソキノリン誘導体としては、ヘキサヒドロ−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、（Ｓ）−（＋）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、ヘキサヒドロ−７−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（−）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩等が挙げられる。
さらに、前記ビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体としては、エタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等が挙げられる。
【００２１】
特に好ましくは、一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物である。
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
【００２２】
本明細書中、一般式（Ｉ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ、Ｒ１におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ、Ｒ１におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
【００２３】
Ｒ、Ｒ１におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロぺンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロぺンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロぺンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ、Ｒ１におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ１における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ、Ｒ１におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ、Ｒ１におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ１において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
【００２５】
ＲとＲ１が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピぺリジノ、１−ピぺラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
【００２６】
Ｒ２におけるアルキルとはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
【００２７】
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
【００２８】
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ぺンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
【００２９】
Ｒ３、Ｒ４におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ぺンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
【００３０】
Ｒ５におけるアルコキシとはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｒ５におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ぺンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
【００３１】
Ｒ６におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。また、Ｒ８、Ｒ９におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ８、Ｒ９におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ７におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ７におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ６とＲ７が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
【００３２】
Ｒ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ１０、Ｒ１１におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ１において示したものと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。Ｒ１０、Ｒ１１が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ１におけるシクロアルキルと同義である。
【００３３】
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
【００３４】
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ３，Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ぺンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ぺンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
【００３５】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３におけるハロゲンはＲ、Ｒ１におけるハロゲンと同義である。
Ｑ１、Ｑ２におけるアラルキルオキシはＲ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ３におけるアルコキシはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
【００３６】
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
【００３７】
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等が挙げられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。好ましくはピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジンである。
【００３８】
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
【００３９】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
【００４０】
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００４１】
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００４２】
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）１−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００４３】
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００４４】
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【００４５】
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【００４６】
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【００４７】
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
【００４８】
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
【００４９】
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
【００５０】
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０４）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
【００５１】
本発明において使用され得るＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。
【００５２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号、ＷＯ９５／２８３８７号、ＷＯ９８／０６４３３号等に記載されている方法により合成することができる。
【００５３】
上述のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてはこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
【００５４】
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
【００５５】
本発明の臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有し、更に必要に応じて製剤上許容し得る担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、溶解補助剤等）と混合して調製された、各種固形製剤、半固形製剤又は液体製剤である。これらの製剤は、経口、注射、あるいは局所投与等の任意の投与方法によって投与することができる。
【００５６】
固形製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。
【００５７】
半固形製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
【００５８】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
【００５９】
本発明の臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤において、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量は、投与方法により異なるが、通常、１日あたり、経口投与の場合０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、注射の場合、０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、局所投与の場合０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇである。
【００６０】
【実施例】
以下、本発明を製剤処方例および実験例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、以下の製剤処方例および実験例には、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつである（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン  ２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ（以下、Ｙ−２７６３２と称する）を用いた。
【００６１】
2004250410.tif 000007
本発明化合物（Ｙ−２７６３２）、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６２】
2004250410.tif 000008
本発明化合物（Ｙ−２７６３２）、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
【００６３】
2004250410.tif 000009
塩化ナトリウムを約８０部の注射用蒸留水に溶解させ、次いで本発明化合物（Ｙ−２７６３２）を加えて溶解後、全量（１００部）とする。メンブランフィルター（０．２ｎｍを用い濾過後、２ｍｌ容のアンプルに充填し、１１５℃、３０分間滅菌して２ｍｌ容の注射剤を製した。
【００６４】
実験例１
１−１  腎虚血再灌流病態モデルラットの作製
本病態モデルの作製には  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ  （ＳＤ）  系雄性ラット  （８週齢）を用いた。動物は１２時間照明、１２時間暗黒、恒温（２４±１℃）、恒湿（５５±５％）の飼育室において、標準固形飼料（オリエンタル酵母社製））および水道水を自由に摂取させて飼育した。ペントバルビタール麻酔（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）下で右側腹部切開を施し、右腎を露出、右腎動静脈並びに輸尿管を結紮し、右腎を摘出した後、切開面を縫合した。２  週間後、ペントバルビタール麻酔下、左側腹部切開を施し、左腎を露出、腎動静脈より脂肪を注意深く除去した。非外傷性クリップを用いて左腎動静脈の血流を遮断し腎臓を虚血状態にした。４５分後、クリップを除去し、血流を再開させた。その後、腎臓を腹腔内に戻し切開面を縫合した。雄性ラットに、選択的Ｒｈｏキナーゼ阻害薬であるＹ−２７６３２  を虚血５分前または再灌流５分後に腹腔内投与し、対照群のラットには溶媒を投与した。また、虚血再灌流処置を除く同様の操作を行ったものを偽手術群として用いた。
【００６５】
１−２  実験プロトコール
虚血再灌流処置終了２４時間後のラットを代謝ケージに入れ、５時間の採尿を行った。採尿終了後、採血および腎臓の摘出を行った。腎臓は、一部を組織標本作製用として１０  ％  ホルマリン含有中性リン酸緩衝液で組織固定し、残りを腎  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  活性測定用とした。
【００６６】
１−３  腎機能パラメーターの測定
血漿クレアチニン濃度  （Ｐｃｒ）  および尿中クレアチニン濃度（Ｕｃｒ）  は、クレアチニン−テスト  （和光純薬工業）  を用いて測定した。血漿および１１倍希釈尿を試料とし、除タンパク試液を加えて遠沈後、上清を分離した。この上清に  水酸化ナトリウムおよびピクリン酸を加え、２７．５℃  の水浴中で２０分間放置した（Ｊａｆｆｅ’ｓ  反応）。生じた橙赤色縮合物の吸光度を５２０  ｎｍ  の波長で測定した。標準液から得られた検量線より  Ｐｃｒ  および  Ｕｃｒ  をそれぞれ求め、これらと尿量  （ＵＦ）  よりクレアチニンクリアランス  （Ｃｃｒ）  を算出した。
血中尿素窒素  （ＢＵＮ）  は尿素窒素  Ｂ−テスト  （和光純薬工業）  を用いて測定した。血漿をウレアーゼ含有溶液に加え、３７℃  で１５分間加温することにより尿素をアンモニアに分解した。このアンモニアをニトロプルシッドナトリウム存在下、サリチル酸、次亜塩素酸と３７℃  で１０分間加温、反応させ、インドフェノールを産生させた。アルカリ性下で呈する青色の吸光度を５７０  ｎｍ  の波長で測定した。標準液から得られた検量線より  ＢＵＮ  濃度を算出した。
血漿および尿中ナトリウム濃度は炎光光度計  （日立製作所製）  を用いて測定した。それぞれのナトリウム濃度と  ＵＦ  および  Ｃｃｒ  より尿中ナトリウム排泄率  （ＦＥＮａ）  を求めた。また、尿浸透圧  （Ｕｏｓｍ）  は浸透圧計  （Ｆｉｓｋｅ  社製）  を用い凝固点降下法により測定した。
【００６７】
１−４  腎  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の測定
【００６８】
１−４−１  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ抽出
組織からのＭｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  抽出には以下の方法を用いた。１−２  項で得られた腎臓に１：１０（ｗ：ｖ）  の  割合で０．５％  臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム  を含む５０  ｍＭ  リン酸緩衝液  を加えて３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを  −７５℃で１０分間凍結した後、室温にて２  分間ソニケーションをおこない遠心分離（２３０００ｇ  ４℃  １０分）後、上清を分取し、２時間インキュベート（６０℃）を行った。その後、再び遠心分離した後、その上清をアッセイに供した。
【００６９】
１−４−２  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性測定法
Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の測定は、吸光度測定法により行った。０．０７５ｍＭ  過酸化水素および０．５％  臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む  ８０  ｍＭ  リン酸緩衝液  ４００μＬに１６  ｍＭ  テトラメチルベンチジンを含むジメチルスルホキシド溶液を５０μＬ加え、３７℃で２分間プレインキュベートさせた後、２−４−１  項で抽出した試料５０μＬを加え３分間インキュベートした。その後、カタラーゼ（１．３６ｍｇ／ｍｌ）  １０μＬを加え、速やかに６５０  ｎｍ  の波長にて測定した。
【００７０】
１−５  病理組織学的検討
病理組織学的検討を行うために、１−２項でホルマリン固定した各腎臓をパラフィン包埋し、それぞれ５  ｍｍ  の切片を作製した。各切片はヘマトキシリン・エオシン  （ＨＥ）  で染色を施し、顕微鏡観察を行った。障害の程度は、変化なし  （−  ：  ０）、軽度  （±  ：  １）、中等度  （＋  ：  ２）、高度  （＋＋  ：  ３）、極めて高度  （＋＋＋  ：  ４）  の判定基準より評価した。
【００７１】
１−６  投与薬物
Ｙ−２７６３２  は  ０．９％  生理食塩液にて溶解して用いた。
【００７２】
１−７  統計学的処理
実験結果は、平均値  ±  標準誤差で示した。有意差検定は、２群比較の場合  Ｓｔｕｄｅｎｔ  の  対応のないｔ  検定を用いた。また、３  群以上の有意差検定は多重比較検定により行った。すなわち、一元配置分散分析  （ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  ｔｅｓｔ）  を行い、有意差が認められた場合、溶媒投与群を対照にＤｕｎｎｅｔｔ法による多重比較検定を行った。いずれの場合も有意水準は両側５％とした。
【００７３】
上記実験例１の結果として、図１に腎虚血‐再灌流モデルにおける腎機能パラメーターの変化を、表１に腎虚血‐再灌流モデルにおける腎の病理組織学的評価を、表２に腎虚血‐再灌流モデルにおける腎虚血‐再灌流後に薬物投与した際の腎機能パラメーター量の経時変化を、図２に腎虚血‐再灌流モデルにおける虚血‐再灌流後の腎Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の経時変化を、さらに、図３に腎虚血‐再灌流モデルにおける薬物投与後の腎Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の変化をそれぞれ示す。
【００７４】
【表１】
2004250410.tif 000010
【００７５】
【表２】
2004250410.tif 000011
【００７６】
【発明の効果】
上記実験例もしくはその他の薬理実験より、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物はラット腎臓の虚血‐再潅流における酸素化障害、腎組織自体への障害および腎機能障害を予防することが明らかとなった。また、その効果は虚血‐再灌流前に薬物投与を行なった場合とともに、虚血‐再灌流後に薬物投与を行なった場合にも見られるものであった。したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、腎臓における虚血−再灌流障害に基づく疾患の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】腎虚血‐再灌流モデルにおける腎機能パラメーターの変化を示す。
ａは血中尿素窒素、ｂは血漿クレアチニン、ｃはクレアチニンクリアランス、ｄは尿量、ｅは尿中ナトリウム排泄率、ｆは尿浸透圧を表す。
【図２】腎虚血‐再灌流モデルにおける虚血‐再灌流後の腎Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の経時変化を示す。
【図３】腎虚血‐再灌流モデルにおける薬物投与後の腎Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ活性の変化を示す。
【図１】
2004250410.tif 000017
【図２】
2004250410.tif 000018
【図３】
2004250410.tif 000019