(57)【要約】【課題】従来の医薬品等の製造で問題であった結晶水を含む２’−デオキシグアノシンに代わる２’−デオキシグアノシン塩誘導体およびその製造法を提供する。【解決手段】２’−デオキシグアノシン誘導体をピリジン誘導体との塩とする事により、結晶水の無い安定的な２’−デオキシグアノシン塩誘導体を製造する。【効果】本発明の２’−デオキシグアノシン塩誘導体は結晶水を含まず、かつ安定的であるので、該誘導体を用いた医薬中間体の製造は製造コストの低減、品質の向上、産廃物の低減などをはかる事が出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
2004018448.tif 000005
（式中、ｍとｎは各々独立して１から４の整数を示し、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を示し、ＸとＹは各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されても良いアルキル基、置換されても良いアルコキシル基又は置換されても良いアミノ基を示し、またＸとＹは結合して環化してもしてもよい）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体。
【請求項２】
ｍとｎが共に１である請求項１に記載の２’−デオキシグアシン塩誘導体。
【請求項３】
Ｒが水素原子である請求項１または２記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体。
【請求項４】
ＸとＹが共に水素原子である請求項１から３のいずれか１項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体。
【請求項５】
一般式（２）［化２］
【化２】
2004018448.tif 000006
（式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を示す）で示される２’−デオキシグアノシン誘導体を含む結晶または該誘導体を含有する混合物を、一般式（３）［化３］
【化３】
2004018448.tif 000007
（式中、ＸとＹは前記と同義である）で示されるピリジン誘導体を含有する溶液に添加し、該溶液中で該２’−デオキシグアノシン誘導体を結晶化する事により、一般式（１）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体を製造する事を特徴とする、２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（２）で示されるピリジン誘導体を含有する溶液が、水を含有する事を特徴とする、請求項５記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法。
【請求項７】
ｍとｎが共に１である請求項５または６に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法。
【請求項８】
Ｒが共に水素原子である請求項５から７いずれか一項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法。
【請求項９】
ＸとＹが共に水素原子である請求項５から８のいずれか一項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２’−デオキシグアノシンとピリジン誘導体との塩化合物およびその製造法に関する。
【０００２】
２’−デオキシグアノシン誘導体は、近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの原料として有用な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】
近年、ゲノム創薬の進展に伴い、アンチセンスＤＮＡ医薬などが急速に開発されている。それに伴い、原料となるＤＮＡオリゴマー、さらにオリゴマーの原料となる保護化デオキシヌクレオシド類の需要が増大している。更に、医薬品の用途には、不純物を生成するような物質の混入を極力抑制した高純度の原料、中間体などが要求されている。一方で、近年の環境問題等からも、製造コストの増加、産廃物増加を起こすような反応を極力抑制する必要がある。
【０００４】
これまで、２’−デオキシグアノシンは１水和物として安定的に存在する為、一般的にはこの形で市場に出回っている。しかしながら、医薬品等の中間体である保護化ヌクレオシドを製造する為には、Ｎ位のアシル化、５’水酸基の保護化を必要とする。これらのアシル化或いは保護化反応は無水条件で行われる［例えば、ジャーナル．オブ．ザ．アメリカン．ケミカル．ソサイエティー、８５巻、３８２１頁（１９６３年）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，３８２１，（１９６３）など］ため、一水和物である２’−デオキシグアノシンを原料とする場合、反応のために高価な試薬が一当量過剰に必要となり、製造コストの上昇を招く。また、添加した試薬の加水分解による不純物の生成が起こる為不都合があり、原料として結晶水を含まない安定的な２’−デオキシグアノシンが求められていた。
【０００５】
２’−デオキシグアノシン誘導体と他の化合物とのコンプレックスは、バイオケミストリー、９巻（３号）、５７７頁（１９７０年）［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（３），５７７（１９７０）］でキノキサリン、アデノシン、７−クロロキノリン誘導体等とのコンプレックスが示されているが、どのコンプレックスとも単離などはされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の解決課題は、従来の医薬品等の製造で問題であった結晶水を含まず、かつ安定的に存在する２’−デオキシグアノシン塩誘導体およびその製造法を提供する事である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、２’−デオキシグアノシン誘導体をピリジン誘導体を含有する溶液で結晶化すると、結晶水を含まない安定的な２’−デオキシグアノシン塩誘導体を得る事が可能であることを見出した。
【０００８】
ピリジン誘導体とのコンプレックスは結晶として安定的に存在し、結晶水を含まない結晶として得られるという事は今まで知られていなかった。
【０００９】
即ち、本発明は以下のとおりである。
【００１０】
［１］一般式（１）［化４］
【００１１】
【化４】
2004018448.tif 000002
【００１２】
（式中、ｍとｎは各々独立して１から４の整数を示し、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示し、ＸとＹは各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されても良いアルキル基、置換されても良いアルコキシル基、置換されても良いアミノ基を示し、またＸとＹは結合して環化してもよい）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体、
［２］　ｍとｎが共に１である請求項１に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体、
［３］　Ｒが水素原子である請求項１または２記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体、
［４］　ＸとＹが共に水素原子である請求項１から３のいずれかに一項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体、
［５］　　一般式（２）［化５］
【００１３】
【化５】
2004018448.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す）で示される２’−デオキシグアノシン誘導体を含む結晶または該誘導体を含有する混合物を、一般式（３）［化６］
【００１５】
【化６】
2004018448.tif 000004
【００１６】
（式中、ＸとＹは前記と同義である）で示されるピリジン誘導体を含有する溶液に添加し、該溶液中で該２’−デオキシグアノシン誘導体を結晶化する事により、一般式（１）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体を製造する事を特徴とする、２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法、
［６］　一般式（２）で示されるピリジン誘導体を含有する溶液が、水体を含有する事を特徴とする、請求項５記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法、
［７］　ｍとｎが共に１である請求項５または６に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法、
［８］　Ｒが水素原子である請求項５から７いずれか一項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法、
［９］　Ｘ、Ｙが共に水素原子である請求項５から８のいずれか一項に記載の２’−デオキシグアノシン塩誘導体の製造方法である。
【００１７】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）及び（２）で示されるＲで表されるハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子を表す
一般式（１）及び（３）で示されるＸ、Ｙで表されるハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子を表す。
【００１８】
一般式（１）及び（３）で示されるＸ、Ｙで表される置換されても良いアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、３−メトキシベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、メトキシエチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基、フェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、３−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基、４−フェニルフェニルオキシ基などが挙げられる。
【００１９】
一般式（１）及び（３）で示されるＸ、Ｙで表される置換されても良いアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）及び（３）で示されるＸ、Ｙで表される置換されても良いアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、アジリジル基、モルホリル基、メトキシエチルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、クロロエチルアミノ基などが挙げられる。
【００２１】
一般式（３）で表されるピリジン誘導体を含有する溶液とは、ピリジン誘導体を１重量％〜１００重量％含有する溶液であり、好ましくは５重量％〜１００重量％である。
【００２２】
一般式（１）及び（３）においてＸ、Ｙで表される置換基が環化して得られる化合物とは、例えば、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
【００２３】
一般式（３）で表されるピリジン誘導体を含有する溶液にはピリジン誘導体以外の物質が含まれてよいがそのような物質としては、本溶液に混和するものであれば特に限定はなく、例えば、水やメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、メチルセルソルブ等のアルコール類や、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類や、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類や、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどの二トリル類や、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類や、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類や、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン類や、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類や、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類が挙げられ、これらを必要に応じて１種ないしは数種混合して用いる事が出来る。但しこの場合、溶液に水が含まれる場合、水の含有量は一般式（１）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体の生成を妨げない量でなければならず、また、１水和物の生成しない量でなければならない。
【００２４】
一般式（１）で表される２’−デオキシグアノシン誘導体を含有する結晶または混合物とは、２’−デオキシグアノシン誘導体を１〜１００重量％含有する結晶または、溶液、懸濁液を示す。
【００２５】
上記の２’−デオキシグアノシン誘導体を含有する溶液、懸濁液として用いられる溶媒は特に限定はないが、例えば、水やメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、メチルセルソルブ等のアルコール類や、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類や、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類や、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどの二トリル類や、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類や、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類や、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン類や、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類や、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類が挙げられ、これらを必要に応じて１種ないしは数種混合した溶液を用いる事が出来る。但しこの場合、溶液に水が含まれる場合、水の含有量は一般式（１）で示される２’−デオキシグアノシン塩誘導体の生成を妨げない量でなければならず、また、１水和物の生成しない量でなければならない。
【００２６】
また、２’−デオキシグアノシン誘導体を含有する溶液、懸濁液としては、合成反応、酵素反応などを用いて合成した２’−デオキシグアノシン誘導体の溶液、懸濁液を用いる事も可能である。
【００２７】
一般式（２）で表される２’−デオキシグアノシン誘導体と一般式（３）で示されるピリジン誘導体との処理の際用いられるピリジン誘導体の量は塩を作るのに必要なモル数を用いれば特に限定は無いが、通常、２’−デオキシグアノシン誘導体に対し、０．２５〜２００当量、好ましくは１〜１００当量である。
【００２８】
一般式（２）で表される２’−デオキシグアノシン誘導体と一般式（３）で示されるピリジン誘導体との処理温度は、溶液の融点から沸点の範囲であれば特に限定はないが、通常、−５℃から溶媒の沸点の範囲で行われる。
【００２９】
この様な結晶化により得られた２’−デオキシグアノシン塩誘導体は、冷却などによる晶析操作、溶媒留去などの濃縮操作、溶解度の小さい溶媒と混和する事により、析出させて粉末として取り出す事も出来るが、特に限定はされない。
【００３０】
以上、本発明により、結晶水を含まず、かつ安定的に存在する２’−デオキシグアノシン塩誘導体を得る事が可能となった。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１　　２’−デオキシグアノシン　ピリジン塩の製造
２’−デオキシグアノシン一水和物１０ｇをピリジン３０ｇに懸濁し、５０℃で２時間攪拌した。得られた処理マスを５℃まで冷却し、そのまま２時間攪拌後、沈殿物を濾取し、６０℃で減圧乾燥する事により、２’−デオキシグアノシン
ピリジン塩１１．５ｇ（９５％）を得た。
ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）　２．２（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），４．３（ｓ　，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ）、６．１（ｔ，１Ｈ）、６．５（ｓ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，２Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）．
【００３２】
実施例２　　２’−デオキシグアノシン　ピリジン塩の製造
２’−デオキシグアノシン　一水和物１０ｇを水２０ｇに懸濁し、ピリジン３０ｇを加え１時間攪拌した。処理マスを０℃まで冷却し、そのまま２時間かけて晶析後、沈殿物を濾取し、６０℃で減圧乾燥する事により、２’−デオキシグアノシン　ピリジン塩１０．９ｇ（９０％）を得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、結晶水を含まず、かつ安定的に存在する２’−デオキシグアノシン塩誘導体を見出した事により、医薬中間体などの製造に有用な結晶水を含まない２’−デオキシグアノシン塩誘導体を提供する事が可能になった。