(57)【要約】【課題】長期間保存してもプラバスタチンナトリウムの安定性に優れた包装体であるプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、該固形製剤の包装体の製造方法、および該固形製剤の安定化方法を提供すること。【解決手段】内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下である、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体の製造方法、ならびに絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の安定化方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下である、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体。
【請求項２】
絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体の製造方法。
【請求項３】
絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、該固形製剤の包装体の製造方法、および該固形製剤の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プラバスタチンナトリウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤として有用な薬剤であるが、吸湿性が高く、また酸性条件下で分解されやすく、貯蔵安定性に劣るものである。そこで、塩基性物質を安定化剤として添加することにより貯蔵安定性を増加させたプラバスタチン製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、たとえ安定化剤を使用したとしても、得られた製剤の貯蔵安定性は充分ではなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開平２−６４０６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、長期間保存してもプラバスタチンナトリウムの安定性に優れた包装体であるプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、該固形製剤の包装体の製造方法、および該固形製剤の安定化方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕    内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下である、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体、
〔２〕  絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体の製造方法、ならびに
〔３〕  絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することを特徴とする、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の安定化方法
に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であることに１つの大きな特徴を有する。本発明の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であることにより、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性が優れたものになるという、極めて顕著な効果が奏される。
【０００８】
本発明の包装体の内部雰囲気の絶対湿度は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性が優れたものとなる観点から、５ｇ／ｋｇ以下であり、３．５ｇ／ｋｇ以下が好ましく、１．０ｇ／ｋｇ以下がより好ましい。
【０００９】
ここで、絶対湿度とは、その空気１ｋｇにおける水分含量のことをいう。絶対湿度の測定方法としては、温度と相対湿度とを測定して飽和水蒸気圧を算出し、次いで空気１ｋｇにおける水分含量を算出する方法が挙げられる。
【００１０】
なお、絶対湿度は、温度と相対湿度の組み合わせによって決まり、絶対湿度が５ｇ／ｋｇである温度と相対湿度の組み合わせは、例えば、２５℃では相対湿度２５．６％であり、２３℃では相対湿度２８．８％であり、２０℃では相対湿度３４．６％である。
【００１１】
本発明の包装体としては、固形製剤を密封されうるものであればよく、例えば、アルミ包装体、ガラス瓶が挙げられる。
【００１２】
本発明の包装体は、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体である。プラバスタチンナトリウムは、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2004250382.tif 000002
【００１４】
で表される化合物である。
【００１５】
固形製剤におけるプラバスタチンナトリウムの含有量は、一投与単位あたり５〜１０ｍｇが好ましい。
【００１６】
固形製剤におけるプラバスタチンナトリウム以外の成分としては、例えば、医薬組成物に一般に使用される各種の安定化剤、賦形剤、崩壊剤、着色剤および滑沢剤等が挙げられ、これらに限定されない。
【００１７】
安定化剤としては、一般に安定化剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウムが好ましい。
【００１８】
賦形剤としては、一般に賦形剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、乳糖、ショ糖等の糖類、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース等が好ましい。
【００１９】
崩壊剤としては、一般に崩壊剤として用いられるものが挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン等が好ましい。
【００２０】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、青色２号アルミニウムレーキ等が挙げられる。
【００２１】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２２】
プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の形態としては、例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠等が挙げられる。
【００２３】
プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤は、公知の方法により得ることができる。例えば、プラバスタチンナトリウムおよび各種任意成分を混合した後、混練する。次いで、得られた混練物を整粒した後、乾燥させる。次いで、得られた粒子を錠剤とすることによりプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得ることができる。あるいは、主剤および各種任意成分を混合した後、直接打錠することによっても錠剤を得ることができる。
【００２４】
絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気に調節する方法としては、水分除去装置により乾燥させた空気を製造場所に導入する方法、製造場所に除湿機を設置する方法等が挙げられる。また、簡便には、包装体内部に製剤とともに乾燥剤を封入することによっても絶対湿度を５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気に調節することができる。
【００２５】
固形製剤を密封する方法としては、アルミ包装体、ガラス瓶等が挙げられる。
【００２６】
本発明の包装体は、絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下の雰囲気中でプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を密封することにより製造することができ、かかる製造方法により、プラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を安定化させることができる。かくして得られるプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤の包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇ以下であり、長期間貯蔵してもプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、貯蔵安定性に優れるという、格別顕著に優れた効果を奏するものである。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００２８】
製造例１（プラバスタチンナトリウム１０ｍｇ錠）
乳糖９０．０ｇ、三二酸化鉄０．２ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１ｇを粉砕機を用いて混合粉砕した。湿式練合機を用いて、上記粉砕物、プラバスタチンナトリウム１００．０ｇ、乳糖５００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。棚式乾燥機にて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合し、次いでロータリー式打錠機にて打錠を行い、１錠当たり１０．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００２９】
製造例２（プラバスタチンナトリウム５ｍｇ錠）
品川ミキサーを用いて、プラバスタチンナトリウム５０．０ｇ、乳糖５７０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５０．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。棚式乾燥機にて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合し、次いでロータリー式打錠機にて打錠を行い、１錠当たり５．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００３０】
製造例１および製造例２で得られた固形製剤の１錠当たりに含まれる各成分の量を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2004250382.tif 000003
【００３２】
製造例３（プラバスタチンナトリウム５ｍｇ錠、直接打錠法）
プラバスタチンナトリウム５．０ｇ、乳糖５７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加えて単発打錠機にて直接打錠した。
【００３３】
製造例４（プラバスタチンナトリウム１％細粒）
乳糖９０．０ｇ、三二酸化鉄０．２ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１ｇを粉砕機を用いて混合粉砕した。湿式練合機を用いて、上記粉砕物、プラバスタチンナトリウム１０ｇ、乳糖４８９．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８０．０ｇを混合し、５重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００．０ｇを加えて混練した。得られた混練物をバスケット造粒し、その造粒物を棚式乾燥機にて乾燥後、整粒機にて整粒した。分級後、得られた粒子にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、混合機にて混合した。１ｇ当たり１０．０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含有する固形製剤を得た。
【００３４】
実施例１〜２および比較例１
製造例１で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度０．３９、３．５０および５．６７ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を６０℃で１カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。なお、プラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）は、プラバスタチンナトリウム及びその分解物の量の合計を基準にしたときの割合として算出した。
【００３５】
高速液体クロマトグラフィーの条件を以下に示す。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ２Ｅ１０００１１  φ４．６ｍｍ×ｌ５０ｍｍ
移動相：メタノール／水／酢酸／トリエチルアミン（５００  ：５００  ：１：１）
流  速：１．Ｏ  ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１０μｌ
カラム温度：４０℃
測定波長：２３８ｎｍ
【００３６】
実施例１〜２および比較例１の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
2004250382.tif 000004
【００３８】
表２に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例１〜２の包装体は、比較例１の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００３９】
実施例３〜４および比較例２
製造例１で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度４．８８、４．８９および５．５０ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４０】
なお、実施例３〜４および比較例２の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2004250382.tif 000005
【００４２】
表３に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例３〜４の包装体は、比較例２の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００４３】
実施例５〜７
製造例２で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度２．３４、２．６６、４．６１ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４４】
なお、実施例５〜７の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
2004250382.tif 000006
【００４６】
表４に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例５〜７の包装体は、６カ月間保存した後であっても固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が２％未満であり、安定なものであることがわかる。
【００４７】
実施例８〜９および比較例３
製造例３で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度４．８５、４．８３および５．５２ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００４８】
なお、実施例８〜９および比較例３の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表５に示す。
【００４９】
【表５】
2004250382.tif 000007
【００５０】
表５に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例８〜９の包装体は、比較例３の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００５１】
実施例１０〜１１および比較例４
製造例４で得られた固形製剤をデシケータに３日間保存し、固形製剤を絶対湿度２．６５、２．６２および５．２５ｇ／ｋｇの３条件で恒湿化させた。これらの固形製剤をデシケータより取り出した後、速やかに固形製剤が密封されるようにアルミ包装することにより包装体を調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、包装体の内部雰囲気の絶対湿度とする。得られた包装体を４０℃で１カ月、３カ月または６カ月間保存した後、包装体内の固形製剤に含まれるプラバスタチンナトリウムの分解物の量（％）を、高速液体クロマトグラフィーを用いて、前述のようにして測定した。
【００５２】
なお、実施例１０〜１１および比較例４の包装体の内部雰囲気の絶対湿度、および得られた結果を表６に示す。
【００５３】
【表６】
2004250382.tif 000008
【００５４】
表６に示された結果より、包装体の内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより低い実施例１０〜１１の包装体は、比較例４の包装体に比べて、固形製剤のプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少なく、安定なものであることがわかる。
【００５５】
【発明の効果】
本発明のプラバスタチンナトリウムの包装体は、その内部雰囲気の絶対湿度が５ｇ／ｋｇより大きい包装体と比べて、長期間貯蔵してもプラバスタチンナトリウムの分解物の量が少ないものであり、貯蔵安定性に優れるという効果を奏する。