(57)【要約】【課題】ケラチン等の蛋白質のカルボニル化を抑制し得るカルボニル化抑制剤、皮膚の保湿性を高める効果を有する皮膚外用剤および方法を提供する。【解決手段】ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を有効成分とする蛋白質のカルボニル化抑制剤である。また、前記薬効成分を有効成分として含有する保湿性向上効果を有する皮膚外用剤、および前記薬効成分を供給することによって、皮膚の保湿性を向上させる方法である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を有効成分とする蛋白質のカルボニル化抑制剤。
【請求項２】
ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を蛋白質のカルボニル化抑制剤として含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を有効成分として含有する保湿性向上効果を有する皮膚外用剤。
【請求項４】
さらに紫外線防止剤を含有する請求項２又は３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を供給することによって、蛋白質のカルボニル化を抑制する方法。
【請求項６】
ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を供給することによって、皮膚の保湿性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は蛋白質、特に皮膚の角質細胞などを構成している蛋白質のカルボニル化を抑制するカルボニル化抑制剤、並びにそれを用いた保湿性向上効果のある皮膚外用剤および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の最表層は角質細胞からなり、その８５％がケラチンから構成されている。ケラチンは、４５０〜５００個のアミノ酸からなる繊維状の分子であり、基底層から角層へと分化するのに従い、細胞内で繊維化して角層の構造を形成する。近年、このケラチンが、日常的に皮膚が受ける酸化的ストレス（例えば、紫外線、タバコの煙）等によってカルボニル化されることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、角質細胞を構成するケラチンがカルボニル化されることによって、皮膚がどのようなダメージをうけるかについてはなんら報告がない。
【０００３】
一方、従来、天然物由来の成分は、安全であることから、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール剤、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の種々の皮膚外用剤に種々の薬効成分として添加されている。例えば、化粧料等に配合する抗酸化剤として、種々の薬効成分が提案されている（例えば、特許文献１及び２参照）。しかし、これらの抗酸化剤と、前記ケラチンのカルボニル化との関連については、なんら記載されていない。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｊｅｎｓ　Ｊ．　Ｔｈｉｅｌｅ　ｅｔ　ａｌ．；　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｓｔｒａｔｕｍ　Ｃｏｒｎｅｕｍ：　Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｋｅｒａｔｉｎｓ　ｔｏ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　Ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　Ｋｅｒａｔｉｎ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｉｎ　Ｖｉｖｏ．；　ＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ　ＤＥＲＭＡＴＯＬＯＧＹ　ｖｏｌ．　１１３，　Ｎｏ．　３，　ｐ．３３５，３３９（１９９９）
【特許文献１】
特開平８−９９８２０号公報
【特許文献２】
特開平９−１８３７１８号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、蛋白質、特に角質細胞を構成するケラチン等の蛋白質のカルボニル化を抑制し得る蛋白質のカルボニル化抑制剤を提供することである。また、本発明の他の課題は、皮膚に対する安全性が良好であるとともに、皮膚の保湿性を高める効果を有する皮膚外用剤および方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、角質細胞を構成しているケラチンのカルボニル化について鋭意検討した結果、通常、ケラチンは水分子を多く取り込んでいるが、カルボニル化されることによって水分子を排除してしまい、カルボニル化された後のケラチンは水分子を取り込むことができないとの知見を得た。さらに、このことが皮膚を乾燥させ、皮膚の外観を損なうとの知見を得た。さらに、この知見に基づいて検討を進めた結果、従来、抗酸化剤として知られていたもののうち、特定の成分が、蛋白質のカルボニル化を抑制し得ること、および該成分を含有する皮膚外用剤は皮膚の保湿性を高める効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明の一態様として、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類（以下、これらの成分を総称して「薬効成分」という場合がある）から選ばれる一種又は二種以上を有効成分とする蛋白質のカルボニル化抑制剤が提供される。
【０００８】
また、本発明の他の態様として、上記薬効成分から選ばれる一種又は二種以上を蛋白質のカルボニル化抑制剤として含有する皮膚外用剤；上記薬効成分から選ばれる一種又は二種以上を有効成分として含有する保湿性向上効果を有する皮膚外用剤；さらに紫外線防止剤を含有する前記皮膚外用剤；上記薬効成分から選ばれる一種又は二種以上を供給することによって、蛋白質のカルボニル化を抑制する方法；上記薬効成分から選ばれる一種又は二種以上を供給することによって、皮膚の保湿性を向上させる方法；が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の蛋白質のカルボニル化抑制剤は、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物（烏龍茶、紅茶、緑茶などの茶抽出物）、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上を有効成分とする。
【００１０】
前記ビタミンＥ及びその誘導体の例には、ｄｌ−α（β、γ）−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のトコフェロール及びその誘導体、ユビキノン類等が含まれる。
また、前記ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩の例には、ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸ナトリウム等が含まれる。
また、カロチノイド類の例には、カロチン、リコピン、アスタキサンチン等が含まれる。
【００１１】
前記各植物由来の抽出物は植物の産地、栽培方法等に特に制限はなく、通常の抽出法を利用して調製することができる。例えば、各植物の全草、又は根、茎、幼芽、葉、花及び種子等のいずれか１以上の部位から、一般的な抽出方法を利用して調製することができる。より具体的には、これらを乾燥、細切、圧搾又は発酵等、適宜処理を施した後、低温もしくは室温〜加温下で溶媒中に浸漬し、抽出する方法を挙げることができる。抽出中には、溶媒を適宜攪拌してもよいし、また、溶媒を加温してもよい。用いる溶媒としては、例えば水、低級１価アルコール（メチルアルコール、エチルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等）、液状多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、低級アルキルエステル（酢酸エチル等）、炭化水素（ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル等）、アセトニトリル等が挙げられ、１種又は２種以上を用いることができる。
【００１２】
上記方法で得られた抽出物をそのまま、または、適宜の期間そのまま放置して熟成させた後に、蛋白質のカルボニル化抑制剤として種々の用途に供することができる。必要ならば、本発明の効果に影響のない範囲で、更に、濾過又はイオン交換樹脂等により、脱臭、脱色等の精製処理を施して用いることもできる。又、液体クロマトグラフィー等の分離手段を用い、活性の高い画分を取り出して用いることもできる。
【００１３】
本発明の蛋白質のカルボニル化抑制剤は、前記薬効成分から選ばれる一種又は二種以上を有効成分として含む限り、その形態については特に制限はない。液状、ペースト状、ゲル状等いずれの形態で用いることもできる。又は液状等の抽出物を、乾固させて固体状としたり、あるいはスプレードライ等により乾燥させて粉末として用いることもできる。
【００１４】
前記薬効成分は、蛋白質のカルボニル化抑制剤として機能する。本発明のカルボニル化抑制剤は、蛋白質の中でも特に角層、表皮及び真皮の構成蛋白質、より具体的には、ケラチン、コラーゲン及びエラスチンなどのカルボニル化を抑制する効果に優れる。また、酵素蛋白質のカルボニル化の抑制剤としても優れている。上記した様に、蛋白質、特に角質細胞を構成しているケラチンがカルボニル化されると、皮膚の保湿性が低下し、肌荒れや、皮膚のうるおい感、つや、はり等の低下など、皮膚の外観を損なう。本発明の蛋白質のカルボニル化抑制剤を皮膚外用剤に配合し、該皮膚外用剤を皮膚に適用することにより、蛋白質、特にケラチンがカルボニル化されるのを抑制し、その結果、皮膚の保湿性を向上させ、皮膚の外観を改善することができる。
なお、本明細書において「皮膚の保湿性向上効果」の用語は、実施例において行われる水分保持能試験によって直接確認できる効果の他、皮膚の乾燥による肌荒れ、並びに皮膚のうるおい感、つや及びはり等の低下などを予防あるいは改善する効果などを含めて最も広義に解釈するものとする。
【００１５】
以下、本発明の蛋白質のカルボニル化抑制剤を含む皮膚外用剤について説明する。
本発明の皮膚外用剤は、前記薬効成分の少なくとも一種を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤における前記薬効成分、即ち、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ、その誘導体及びそれらの塩、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール並びにカロチノイド類から選ばれる一種又は二種以上の含有量は、０．００００１〜５質量％（以下単に「％」で示す）であるのが好ましく、０．０００１〜３％であるのがより好ましい。この範囲内であれば、該成分を安定的に配合することができ、かつ高いカルボニル化抑制効果、さらにその効果に基づく保湿性向上効果を発揮することができる。また、抽出液を使用する場合は、溶質である乾燥固形分の含有量が上記範囲内であれば、その抽出液濃度は何ら限定されるものではない。
【００１６】
本発明の好ましい実施の形態として、前記薬効成分の一種又は二種以上と、紫外線防止剤の一種又は二種以上とを含有する皮膚外用剤が挙げられる。
本実施の形態において、紫外線防止剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、オキシベンゾン及びその誘導体（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等）、２，４，６，−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛及び微粒子酸化亜鉛、酸化ジルコニウム等が挙げられる。特に酸化チタンや酸化亜鉛等の無機粉体は、微粒子のものを用いるとより高い効果が発揮される。
【００１７】
これらの紫外線防止剤のうち、特に好ましいものとしては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルへキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛及び微粒子酸化亜鉛が挙げられる。
【００１８】
本実施の形態の皮膚外用剤における紫外線防止剤の配合量としては、好ましくは０．００１〜３０％、より好ましくは０．０１〜２５％の範囲である。この範囲であれば蛋白のカルボニル化を抑制する効果が相乗的に発揮され、優れた老化防止効果、保湿効果及び肌荒れ効果を示す皮膚外用剤を得ることができる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。
【００２０】
又、本発明の皮膚外用剤は、前記薬効成分及び紫外線防止剤以外に、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、美白剤、抗炎症剤、細胞賦活剤等の各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［例１：蛋白質のカルボニル化抑制試験］
牛血清アルブミンをＳＤＳ及びメルカプトエタノールを含有するトリスバッファーに溶解し、アルブミン溶液を調製した後に、トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ルチン、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、緑茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール及びアスタキサンチンを各々、最終濃度が０（対照）１．３、２．５、５％となるように調製し混和した。なお、植物エキスの溶媒は各成分の抽出溶媒とし、トコフェノール、ルチン、アスタキサンチン及びβ−カロチンの溶媒はエチルアルコールとし、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン及びマンニトールの溶媒は精製水とた。例２の試料についても同様である。
この各混合液に、ベンゾイルペルオキシド溶液を０．１ｍＭ加え、過酸化反応を行なった。次にインタジェン社のＯｘｙＢｌｏｔ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔを用いてドットブロットを行い、カルボニル基を化学発光により検出し、その強度を対照の強度と比較することにより、それぞれのカルボニル化抑制率を算出した。結果を下記表１に示す。
なお、本試験では、便宜のために、牛血清アルブミンのカルボニル化抑制率によって評価したが、ケラチン等の角層、表皮及び真皮を構成している蛋白質を対象とした試験でも、同様の結果が得られるものと推定できる。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
［例２：ケラチンの水分保持能試験］
６ｃｍシャーレにケラチン（東京化成製）を一定量入れ、トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ルチン、イチョウ抽出物、カンゾウ抽出物、ブドウ抽出物、ヤシャジツ抽出物、ユキノシタ抽出物、マイカイカ抽出物、緑茶抽出物、スーパーオキサイドディスムターゼ、ヒスチジン、マンニトール、アスタキサンチン及びβ−カロチンの各々の最終濃度が、０、２．５、５％になるようケラチンと混合した。次に、ベンゾイルペルオキシド溶液を０及び０．１ｍＭ加え、過酸化反応を行ない、一晩減圧乾燥後、重量を測定した。最後に、温度２２℃、湿度９５％の恒温恒湿器に入れ、１日後の重量を測定した。下記の計算式に基づいてケラチンの抱水能を求めた。
【００２４】
【数１】
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【００２５】
但し、式中、Ｗｅｂは各薬効成分を混合した後に、過酸化反応を行ったサンプルの水分量の変化、Ｗｖｂはベヒクルを混合した後に、過酸化反応を行ったサンプルの水分量の変化、Ｗｖはベヒクルを混合した後に、過酸化反応を行わなかったケラチンの水分量の変化を示す。
【００２６】
表１より、これらの薬効剤は高いカルボニル化抑制効果を示すことが明らかとなった。更に、表２より、これらの薬効剤に明らかな抱水能の上昇が認められた。このことから、これらの薬効剤を肌に適用することにより、カルボニル化が抑制され、保湿効果が発揮されることが期待できる。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
［例３：クリーム］
表３及び表４に示す組成で、下記製法によりクリームを調製し、各薬効成分の保湿性向上効果を下記試験方法により調べた。この結果を下記表３及び４に示す。
（調製方法）
下記表３及び４の各クリームについては、以下の様にして調製した。
表３中の成分（１）〜（７）、（２０）及び（２１）を混合し、加熱して７０℃に保った混合物に、成分（８）、（９）、（１９）及び（２３）の一部を加熱して７０℃に保った混合物を加えて、乳化した。この乳化物に、成分（２３）の残部で溶解した（１０）〜（１８）と（２２）を加えた後、冷却してクリームを得た。
また、表４中の成分（１）〜（７）、（２０）、（２１）及び（２２）を混合し、加熱して７０℃に保った混合物に、成分（８）、（９）、（１９）及び（２４）の一部を加熱して７０℃に保った混合物を加えて乳化した。この乳化物に、成分（２４）の残部で溶解した（１０）〜（１８）と（２３）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００２９】
（試験方法）
被験クリーム１品につき３５〜４８才の女性６名をパネルとし、毎日朝と夜の２回、１４週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。塗布による保湿効果を皮膚水分量（測定機器；ＳＫＩＣＯＮ−２００［アイ・ビィ・エス社製］）及び経表皮水分蒸散量（測定機器；エバポリメーターＥＰ１Ａ［Ｍｏｌｎｄａｌ社製］を測定することにより評価した。保湿能の向上により、皮膚水分量は上昇し、経表皮水分蒸散量は減少する。
【００３０】
（組成及び結果）
【表３】
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【００３１】
【表４】
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【００３２】
表３の結果に示される如く、種々の薬効成分を配合した本発明品１〜１４を皮膚に適用することにより、皮膚水分量の上昇及び経表皮水分蒸散量の減少が認められ、保湿効果を有することが認められた。さらに、紫外線防止剤としてパラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルを併用した本発明品１５〜２８は、これらを皮膚に適用することにより、種々の薬効成分を単独で配合したときと比較して皮膚水分量の上昇及び経表皮水分蒸散量の減少が認められた。従って、紫外線防止剤を併用することにより、相乗的な保湿効果の向上が認められた。
【００３３】
［例４：洗顔料］
下記成分（１）〜（１１）及び（１５）を加熱混合し、７０℃に保ち、室温まで冷却した後、（１２）〜（１４）を添加混合することにより洗顔料を得た。
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【００３４】
例４で調製した洗顔料は、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、うるおいを皮膚内にとどめることにより肌荒れを改善し、うるおいのある美しい肌にする洗顔料であった。
【００３５】
［例５：化粧水］
下記成分（１）〜（９）及び（１４）、（１５）を混合溶解した混合液を、混合溶解した成分（１０）〜（１３）及び（１６）〜（１８）の混合物に添加し、混合して化粧水を得た。
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【００３６】
［例６：化粧水］
下記成分（１）〜（８）を混合溶解した混合液と、成分（９）〜（１４）を混合溶解した混合液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
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【００３７】
［例７：乳液］
下記成分（１３）〜（１８）を加熱混合し、７０℃に保った混合物に、成分（１）〜（１２）を加熱混合し、７０℃に保った混合物を加えて混合し、均一に乳化した。この乳化物を冷却後、（１９）〜（２２）を加え、均一に混合して乳液を得た。
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【００３８】
［例８：乳液］
下記成分（１２）〜（１６）及び（２０）を加熱混合し、７０℃に保った混合物に、成分（１）〜（１１）を加熱混合し、７０℃に保った混合物を加えて混合し、均一に乳化した。この乳化物を冷却後、（１７）〜（１９）、（２１）及び（２２）を加え、均一に混合して乳液を得た。
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【００３９】
例５〜８で得られた各化粧水及び乳液は、いずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、うるおいを皮膚内にとどめることができ肌荒れを改善し、つや、張りのある美しい肌にする化粧水及び乳液であった。
【００４０】
［例９：軟膏］
下記成分（６）、（７）及び（８）の一部を加熱混合し、７５℃に保った混合物を、成分（１）〜（５）を加熱混合し、７５℃に保った混合物に徐々に加えた。この混合物を冷却しながら、（８）の残部で溶解した（９）〜（１１）を加え、軟膏を得た。
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【００４１】
例９の軟膏は、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌荒れを改善し、うるおい、つや、張りのある美しい肌にする軟膏であった。
【００４２】
［例１０：パック］
下記成分（１）〜（７）を混合し、７０℃に加熱して溶解した混合物に、成分（８）及び（９）を混合して溶解した混合物を加え、混合した後、冷却して（１０）〜（１２）を均一に分散してパックを得た。
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【００４３】
例１０のパックは、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌荒れを改善し、うるおい、つや、張りのある美しい肌にするパックであった。
【００４４】
［例１１：リキッドファンデーション］
下記成分（１）〜（７）を加熱し混合溶解した混合物に、成分（１３）〜（１８）を加え、均一に混合し、７０℃に保った。この混合物に、成分（８）〜（１２）を均一に溶解し、７０℃に保った混合物を添加して、均一に乳化した。この乳化物を冷却後、成分（１９）〜（２２）を添加してリキッドファンデーションを得た。
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【００４５】
［例１２：油性ファンデーション］
下記成分（１）〜（８）及び（１３）〜（１７）を８０℃で加熱溶解した混合物に、成分（９）〜（１２）を加えて均一に混合し、冷却固化して油性ファンデーションを得た。
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【００４６】
［例１３：日焼け止め乳液］
下記成分（１）〜（１３）を混合分散した混合物に、成分（１４）〜（１７）を混合溶解した混合物を添加して、均一に乳化した。この乳化物に、成分（１８）〜（２０）を添加して日焼け止め乳液を得た。
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【００４７】
例１１〜１３で得られた各ファンデーション及び日焼け止め乳液は、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌荒れを改善し、うるおい感やつや、張りのある美しい肌にする改善するリキッドファンデーション、油性ファンデーション及び日焼け止め乳液であった。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、蛋白質、特に角質細胞を構成するケラチン等の蛋白質のカルボニル化を抑制し得る蛋白質のカルボニル化抑制剤を提供することができる。また、本発明によれば、皮膚に対する安全性が良好であるとともに、皮膚の保湿性を高める効果を有する皮膚外用剤および方法を提供することができる。