(57)【要約】【課題】鼻炎症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物、特に、鼻炎症状の中でも鼻汁分泌の抑制効果に優れることで、鼻汁過多の症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物を提供すること。【解決手段】エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする鼻炎用組成物。
【請求項２】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩１重量部に対して、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を０．２重量部〜６００重量部含有することを特徴とする請求項１記載の鼻炎用組成物。
【請求項３】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩０．１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）を含有することを特徴とする鼻炎用組成物。
【請求項４】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする鼻汁分泌抑制剤。
【請求項５】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有させることを特徴とする鼻炎用組成物の鼻汁分泌抑制効果を高める方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎、風邪などによる鼻炎症状の処置に有効な鼻炎用組成物に関する。より詳細には、鼻炎症状の中でも鼻汁分泌の抑制効果に優れた鼻炎用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎、風邪などによる鼻炎症状（くしゃみ、鼻づまり（鼻閉）、鼻みず（鼻汁過多）など）の不快感は誰しもが一度は経験しているところであり、鼻炎患者は一刻も早くその苦しみから逃れたいと思う。特に、鼻汁過多になると、鼻をかむ頻度が多くなり、鼻粘膜の炎症や鼻出血などの症状を併発することもしばしばみられ、早期の改善あるいは軽減が求められる。鼻炎症状の処置に使用される薬剤には種々のタイプのものが存在し、各種の症状を総合的に緩和する薬剤に加え、特定の症状に着目し、その症状に対して増強された効果を発揮する薬剤もある。例えば、優れた鼻汁分泌抑制効果は、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミドなどの抗コリン薬（副交感神経遮断剤）を配合することにより得られる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、エメダスチンは、ヒスタミンに起因するアレルギー性鼻炎などの処置に有効な抗ヒスタミン薬として知られており、鼻汁分泌に対してもその抑制効果が確認されている（医学と薬学３５（６）１２７３（１９９６））、しかしながら、その効果は必ずしも十分なものではないので、エメダスチンを有効成分とする鼻汁分泌の抑制効果に優れた鼻炎用組成物が求められている。このような鼻炎用組成物を得ることができれば、エメダスチンの服用量を低減することが可能となることから、眠気などの副作用の回避といったような効果を得ることも可能となる。
そこで本発明は、鼻炎症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物、特に、鼻炎症状の中でも鼻汁分泌の抑制効果に優れることで、鼻汁過多の症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の点に鑑みて種々の検討を行った結果、エメダスチンとグリチルリチン酸を組み合わせて使用した場合、意外にも鼻汁分泌に対して優れた抑制効果が得られることを知見した。
【０００５】
本発明は上記の知見に基づいてなされたものであり、本発明の鼻炎用組成物は、請求項１記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
また、請求項２記載の鼻炎用組成物は、請求項１記載の鼻炎用組成物において、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩１重量部に対して、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を０．２重量部〜６００重量部含有することを特徴とする。
また、本発明の鼻炎用組成物は、請求項３記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩０．１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）を含有することを特徴とする。
また、本発明の鼻汁分泌抑制剤は、請求項４記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
また、本発明の鼻炎用組成物の鼻汁分泌抑制効果を高める方法は、請求項５記載の通り、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有させることを特徴とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の鼻炎用組成物は、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするものであり、とりわけ鼻汁分泌抑制剤としての利用価値が高い。グリチルリチン酸は鼻炎症状の処置に使用される薬剤に消炎剤として配合される場合があり、また、肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することが知られている（和漢医薬学会誌６，２９４−２９５，１９８９）。しかしながら、グリチルリチン酸とエメダスチンとの組み合わせについてはこれまでに検討されたことはなく、両者を組み合わせることにより鼻汁分泌に対して優れた抑制効果が得られることは、いかなる先行文献にも記載されておらず、また、いかなる先行文献からも予測できるものではない。なお、特開２０００−９５６７５号公報、特開２００１−３０２５１８号公報、特開２００１−３０２５４５号公報には、鼻炎用組成物などの医薬組成物の配合成分として多種多様の化合物が記載されており、その中にエメダスチンとグリチルリチン酸も記載されているが、両者を組み合わせた鼻炎用組成物の開示はない。
【０００７】
本発明の鼻炎用組成物の一成分として使用されるエメダスチンは公知の化合物であり（例えば、米国特許第４４３０３４３号公報に記載）、その薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、エナント酸塩などが挙げられるが、中でも、塩酸塩、フマル酸塩が好ましい。
【０００８】
本発明の鼻炎用組成物の一成分として使用されるグリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジアンモニウムなどが挙げられる。また、グリチルリチン酸を含有する生薬や生薬エキス類を使用することもできる。このような生薬や生薬エキス類を使用する場合、グリチルリチン酸の含有量を考慮し、所定量のグリチルリチン酸が本発明の鼻炎用組成物に含有されるように使用することに留意すべきである。グリチルリチン酸を含有する生薬や生薬エキス類の具体例としては、カンゾウ、カンゾウ末（粉末）、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、葛根湯エキス、桂枝湯エキス、柴胡桂枝湯エキス、小柴胡湯エキス、小青竜湯エキス、麦門冬湯エキス、麻黄湯エキスなどが挙げられる。これらは単独で、または２種類以上を併用して使用することができる。
【０００９】
本発明の鼻炎用組成物における、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩の好適な配合割合は、前者１重量部に対して、後者０．２重量部〜６００重量部であるが、より好適な配合割合は、前者１重量部に対して、後者５重量部〜２００重量部である。
【００１０】
本発明の鼻炎用組成物による、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の１日当たりの投与量は、効果を十分に発揮させつつも副作用の発現を回避する観点から、エメダスチン換算量として、０．０５ｍｇ〜５ｍｇが好ましく、０．２ｍｇ〜４．５ｍｇがより好ましく、０．５ｍｇ〜４ｍｇがさらに好ましい。また、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩の１日当たりの投与量は、グリチルリチン酸換算量として、０．１ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、０．３ｍｇ〜２５０ｍｇがより好ましく、１ｍｇ〜２００ｍｇがさらに好ましい。従って、本発明の鼻炎用組成物は、１回または複数回の投与により１日当たりの投与量がエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩については０．０５ｍｇ〜５ｍｇ（エメダスチン換算量）、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩については０．１ｍｇ〜３００ｍｇ（グリチルリチン酸換算量）となるように製剤化されて使用されることが好ましい。
【００１１】
本発明の鼻炎用組成物は、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤などの経口投与用製剤や、滴下用液剤、塗布用液剤、噴霧用液剤などの経鼻投与用製剤などに製剤化され、鼻炎用内服薬、鼻炎用点鼻薬、風邪薬などとして、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔炎、花粉やハウスダストなどによる鼻のアレルギー症状、感冒などの処置に使用される。本発明の鼻炎用組成物の製剤化は、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩に必要に応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤、保存剤、分散剤、溶剤などの公知の添加剤を各種製剤形態に応じて加え、常法に従って行われる。
【００１２】
本発明の鼻炎用組成物に対し、キサンチン類を組み合わせると、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気について改善された組成物を得ることができるため、併用すると特に好適である。キサンチン類としては、例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたはその薬学的に許容される塩や、安息香酸ナトリウムカフェインなどが例示できる。これらのキサンチン類は、通常１ｍｇ以上であれば効果を発揮することができるので、配合量の下限は１ｍｇが好ましく、５ｍｇがより好ましい。また、上限は特に制限はないが、経済性や投与量を考慮すると５００ｍｇが好ましく、３００ｍｇがより好ましい。
また、本発明の鼻炎用組成物に対し、さらに副交感神経遮断剤を組み合わせるとより好ましい。副交感神経遮断剤としては、ダツラエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキスなどが例示できる。副交感神経遮断剤の配合量の下限は、効果を有効に発揮させるためには０．１ｍｇが好ましく、０．２ｍｇがより好ましい。また、上限は副交感神経遮断剤の種類にも依存するが１００ｍｇが好ましく、６０ｍｇがより好ましい。副交感神経遮断剤の配合割合は、その下限はエメダスチン１重量部に対して０．０５重量部以上であることが好ましく、０．１重量部以上であることがより好ましい。また、その上限はエメダスチン１重量部に対して２００重量部以下が好ましく、１５０重量部以下がより好ましい。
本発明の鼻炎用組成物には、必要に応じてさらに種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛薬成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー成分、ビタミン類などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
解熱鎮痛薬成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、イブプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸ナトリウムおよびラクチルフェネチジンなどが例示できる。
抗炎症薬成分としては、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アラントイン、アズレン、ブロメラインまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、塩化リゾチームなど）などが例示できる。
抗ヒスタミン薬成分としては、例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジンまたはその薬学的に許容される塩などが例示できる。
抗アレルギー成分としては、例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストまたはその薬学的に許容される塩などが例示できる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールまたはその薬学的に許容される塩など）、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール、その誘導体、ユビキノン誘導体またはその薬学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンまたはその薬学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）など］が例示できる。
【００１３】
本発明は、また、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩を含有させることで鼻炎用組成物の鼻汁分泌抑制効果を高める方法としても特徴付けることができる。鼻炎用組成物の鼻汁分泌抑制効果を高めるためのエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、および、グリチルリチン酸またはその薬学的に許容される塩の好適な配合割合は、前者１重量部に対して、後者０．２重量部〜６００重量部であるが、より好適な配合割合は、前者１重量部に対して、後者５重量部〜２００重量部である。
【００１４】
【実施例】
本発明を以下の試験例と実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
試験例１（モルモットを使用した鼻汁分泌抑制効果確認試験）
実験方法：
ハートレイ系雄性モルモット（体重２５０ｇ〜３５０ｇ）に対し、卵白アルブミン１０μｇおよび水酸化アルミニウムゲル２０ｍｇを腹腔内に投与し（感作０日）、その１週間後および２週間後に、同量の卵白アルブミンを含有する生理食塩液を同様の方法で投与することにより、能動感作を行った。さらに、感作２０、２２、２４日後に、それぞれ０．１、０．２５、０．５％の卵白アルブミンを含有する生理食塩液をモルモットの両鼻腔内に２０μｌずつ点鼻することにより、能動感作モルモットを作成した。
感作２８日後に、再度、２．５％の卵白アルブミンを含有する生理食塩液をモルモットの右鼻腔内に２０μｌ点鼻することにより、アレルギー反応を惹起させた。惹起１０分後からキャピラリーにて１０分間右鼻腔から鼻汁を回収し（麻酔下）、鼻汁分泌量を計測した。被験サンプルは以下の通りであり、惹起１時間前に経口投与した（ｎ＝３〜７）。なお、Ａ群のコントロール群は０．１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液とした。Ｂ群〜Ｅ群はフマル酸エメダスチンおよび／またはグリチルリチン酸ジカリウムを０．１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に溶解して調製した。
【００１６】
Ａ群：コントロール群（０．１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）
Ｂ群：フマル酸エメダスチン０．０５ｍｇ／ｋｇ
Ｃ群：グリチルリチン酸ジカリウム２５ｍｇ／ｋｇ
Ｄ群：グリチルリチン酸ジカリウム２００ｍｇ／ｋｇ
Ｅ群：フマル酸エメダスチン０．０５ｍｇ／ｋｇ＋グリチルリチン酸ジカリウム２５ｍｇ／ｋｇ
【００１７】
実験結果：
結果を図１に示す。図１から明らかなように、フマル酸エメダスチン単独投与群（Ｂ群）およびグリチルリチン酸ジカリウム単独投与群（Ｃ群とＤ群）において鼻汁分泌抑制効果が得られなかった両者の用量であっても、Ｅ群において両者を組み合わせて投与した場合（Ｂ群とＣ群の組み合わせ）、意外にも、優れた鼻汁分泌抑制効果が得られた。
【００１８】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００１９】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量１６０ｍｇの錠剤を得た。
【００２０】
2004002408.tif 000005
上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの顆粒剤を得た。
【００２１】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２２０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００２２】
2004002408.tif 000007
上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量１２５ｍｇの錠剤を得た。
【００２３】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００２４】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの散剤を得た。
【００２６】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
【００２７】
2004002408.tif 000012
上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００２８】
2004002408.tif 000013
上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００２９】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００３０】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）３７０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００３１】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）３７０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００３２】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量９００ｍｇの散剤を得た。
【００３３】
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上記成分の１０００倍量を秤量し均一に混合した後、日本薬局方　製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容重量）２２０ｍｇの軟カプセル剤を得た。
【００３４】
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上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、ｐＨ５．５に調整した後、点鼻用容器に充填して点鼻剤を得た。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、鼻炎症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物、特に、鼻炎症状の中でも鼻汁分泌の抑制効果に優れることで、鼻汁過多の症状に対して改善効果の高い鼻炎用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例における鼻水分泌抑制効果を示すグラフである。
【図１】
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