(57)【要約】【課題】ボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応における、ケトン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】式【化１】2004107246.tif 000040（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基などを意味する；Ｘは、カルボキシル基などを意味する。）で表わされる化合物（１）と式【化３４】2004107246.tif 000041（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基などを意味する；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水酸基などを意味する。）で表わされる化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基の水和物の存在下反応させることを特徴とする式【化２】2004107246.tif 000042（式中Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物（３）の製造方法を開示する。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004107246.tif 000035
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；Ｘは、カルボキシル基、活性化エステル基、式−ＣＯＸ０（式中、Ｘ０はハロゲン原子を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ−Ｓ−Ｘ１（式中Ｘ１は置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１）と式
【化２】
2004107246.tif 000036
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を意味する；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を意味し、またはＲ３およびＲ４は一緒になって式−Ｏ−Ａ−Ｏ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基を意味する。）で表わされる基または式
【化３】
2004107246.tif 000037
（式中、Ｒ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基の水和物の存在下反応させることを特徴とする式
【化４】
2004107246.tif 000038
（式中Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物（３）の製造方法。
【請求項２】
Ｘが式−ＣＯＸ０（式中、Ｘ０はハロゲン原子を意味する。）である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が水酸基、またはＲ３およびＲ４が一緒になって式
【化５】
2004107246.tif 000039
（式中、Ｒ５は水素原子またはメチル基を意味する。）で表わされる基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の製造方法。
＜置換基Ａ群＞
シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アシル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびホルミル基からなる群。
【請求項５】
Ｒ２が請求項４記載の置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応によるケトン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で得られるアリールケトン化合物等はナノ電子デバイスとして有用なフェニルアゾメチンデントリマー、環状フェニルアゾメチンの合成原料として有用である（非特許文献１参照）。また抗血小板剤の原料としても有用である（特許文献１参照）。
従来　ボロン化合物からカップリング反応によるケトン化合物の製造する方法として、（１）ボロン酸をパラジウム存在下、アセトンあるいはアセトン／水の混合溶媒中、塩基として炭酸ナトリウムを用いて反応させる方法（非特許文献２参照）（２）ボロン酸をパラジウム存在下、トルエン溶媒中で塩基として炭酸セシウムを用いて反応させる方法（非特許文献３２参照）などが知られている。
上記の方法（１）または（２）では、原料が水存在下または加熱時に不安定な酸ハロゲン化物などの場合、反応液中に水を加えると低収率となる。また原料が反応性が低い場合、水を加えないと著しく反応の進行が遅くなる。方法（２）においても水に不安定な酸ハロゲン化物を用いると低収率であり、また著しく長い反応時間が必要である。
【０００３】
特に、このように、加水分解されやすい低級脂肪族酸ハライド化合物や水や熱に不安定なボロン酸を用いた場合、
▲１▼　用いる原料の反応性が低い場合、
▲２▼　水存在下・加熱時の安定性が低い場合、
▲３▼　また、反応条件では沸点が低い場合等、目的とするケトン化合物を効率よく合成することは出来ず、製造方法として満足いくものではない。
【０００４】
［非特許文献１］
ネイチャー、４１５巻、５０９頁（２００２年）
［特許文献１］
特開平０８−２２５５０８号
［非特許文献２］
テトラへドロン　レタ−ス（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　４０巻、　３０５７頁（１９９９年）
［非特許文献３］
テトラへドロン　レタ−ス（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　４０巻、　３１０９頁（１９９９年）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明ではボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応において、原料として用いるボロン化合物、酸ハロゲン化合物などが反応中、水存在下で不安定な場合、また、反応中水が存在しないと反応の進行が遅い場合に、原料があまり分解せず、かつ反応の進行も早い、よりよい製造方法、反応条件を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記事情に鑑み、精力的に研究を重ねた結果、原料が水存在下では不安定な場合、また水非存在下では反応の進行が遅い場合に有効である、ボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応によるケトン化合物の優れた製造方法を見出した。すなわち本発明は、＜１＞式
【化６】
2004107246.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；Ｘは、カルボキシル基、活性化エステル基、式−ＣＯＸ０（式中、Ｘ０はハロゲン原子を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ−Ｓ−Ｘ１（式中Ｘ１は置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１）と式
【化７】
2004107246.tif 000003
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を意味する；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を意味し、またはＲ３およびＲ４は一緒になって式−Ｏ−Ａ−Ｏ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基を意味する。）で表わされる基または式
【化８】
2004107246.tif 000004
（式中、Ｒ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基の水和物の存在下反応させることを特徴とする式
【化９】
2004107246.tif 000005
（式中Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物（３）の製造方法；
＜２＞Ｘが式−ＣＯＸ０（式中、Ｘ０はハロゲン原子を意味する。）である前記＜１＞記載の製造方法；
＜３＞Ｒ３およびＲ４が水酸基、またはＲ３およびＲ４が一緒になって式
【化１０】
2004107246.tif 000006
（式中、Ｒ５は水素原子またはメチル基を意味する。）
で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の製造方法；
＜４＞Ｒ１が下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である前記＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の製造方法；
＜置換基Ａ群＞
シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アシル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびホルミル基からなる群；
＜５＞Ｒ２が前記＜４＞記載の置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基である前記＜１＞〜＜４＞いずれか１記載の製造方法などを特徴とする。
【０００７】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
【０００８】
［Ｒ３およびＲ４の意義］
化合物（２）において、「Ｒ３およびＲ４が一緒になって式−Ｏ−Ａ−Ｏ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基を意味する。）で表わされる基を意味する」とは、式
【化１１】
2004107246.tif 000007
（式中、Ａは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【０００９】
化合物（２）において、「Ｒ３およびＲ４が一緒になって、式
【化１２】
2004107246.tif 000008
（式中、Ｒ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。」とは、式
【化１３】
2004107246.tif 000009
（式中、Ｒ２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【００１０】
化合物（２）において、「Ｒ３およびＲ４が一緒になって、式
【化１４】
2004107246.tif 000010
（式中、Ｒ５は水素原子またはメチル基を意味する。）で表わされる基を意味する。」とは、式
【化１５】
2004107246.tif 000011
（式中、Ｒ２およびＲ５は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【００１１】
本願明細書において表わされる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
【００１２】
本願明細書において表わされる「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
【００１３】
本明細書中において表される「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチニル基などが挙げられる。
【００１４】
本願明細書において表わされる「Ｃ２−４アルキル基」とは、炭素数２〜４個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばエチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中において表わされる「Ｃ２−４アルキレン基」とは前記定義「Ｃ２−４アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、１，２−エチレン基、１，２−ジメチル−１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中において「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基等があげられる。
【００１７】
本明細書中において表される「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチニルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】
本明細書中において表される「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基等があげられる。
【００１９】
本明細書中において表される「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体的には例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、２−メチル−１−プロピルスルフィニル基、２−メチル−２−プロピルスルフィニル基、１−ブチルスルフィニル基、２−ブチルスルフィニル基、１−ペンチルスルフィニル基、２−ペンチルスルフィニル基、３−ペンチルスルフィニル基等があげられる。
【００２０】
本明細書中において表される「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体的には例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、２−メチル−１−プロピルスルホニル基、２−メチル−２−プロピルスルホニル基、１−ブチルスルホニル基、２−ブチルスルホニル基、１−ペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基等があげられる。
【００２１】
本明細書中において表される「Ｃ２−７アシル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等があげられる。
【００２２】
本明細書中において表わされる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２３】
本明細書中において表される「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
【００２４】
本明細書中において表される「Ｃ６−１０アリ−ル基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭素水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００２５】
本明細書中において表される「５〜１０員ヘテロアリ−ル基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環式基の環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味する。この「５〜１０員芳香族ヘテロ環式基」における「５〜１０員芳香族ヘテロ環」とは具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロ−ル環、オキサゾ−ル環、イソキサゾ−ル環、チアゾ−ル環、イソチアゾ−ル環、イミダゾ−ル環、トリアゾ−ル環、ピラゾ−ル環、フラザン環、チアジアゾ−ル環、オキサジアゾ−ル環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インド−ル環、イソインド−ル環、インダゾ−ル環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾ−ル環、ベンズチアゾ−ル環、ベンズチアジアゾ−ル環、ベンズイミダゾ−ル環、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などが挙げられる。好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、キノリン環、キナゾリン環、ベンゾフラン環であり、より好ましくはピリジン環、チオフェン環、フラン環である。「５〜１０員芳香族ヘテロ環式基」とは、この「５〜１０員芳香族ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１除いて誘導される一価の基を意味する。
【００２６】
本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。当該置換基とは具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオ−ル基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）ホルミル基、
（７）カルボキシル基、
（８）トリフルオロメチル基、
（９）アミノ基；
（１０）式−Ｔ１−Ｔ２（式中、Ｔ１は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＴ−、式−ＣＯ−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＴ−または式−ＮＲＴ−ＳＯ２−で表わされる基を意味し、Ｔ２およびＲＴは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリ−ル基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｔ２およびＲＴはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基Ｔ群＞
置換基Ｔ群は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリ−ル基、５〜１０員ヘテロアリ−ル基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基で表わされる基からなる群。）で表わされる基など置換基をあげることができる。
【００２７】
本明細書中において表される「パラジウム触媒」とは、具体的には、例えば、パラジウムブラック，塩化パラジウム，酢酸パラジウム，水酸化パラジウム，硝酸パラジウム、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）塩化物水和物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジニトロジアンミンパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、プロピオン酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド等をあげることができる。また担時されたパラジウムとしてパラジウム　オン　カーボン、パラジウム　オン　アルミナ、パラジウム　オン　バリウムサルフェィト等をあげることができる。これらのパラジウム化合物は単独でも触媒として使用できるが、パラジウム金属に配位可能な化合物（以下配位子と呼ぶ）との組み合わせで利用することもできる。配位子としてはトリアリ−ルホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジフェニルホスフィノペンタン、ビスジフェニルホスフィノヘキサン、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ヒ素化合物（トリフェニルアルシンなど）などをあげることができる。好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００２８】
本明細書において「無機塩基の水和物」とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基に任意の比の水が取り込まれたものを意味し、この「無機塩基の水和物」として好ましくは、炭酸ナトリウム一水和物、フッ化カリウムニ水和物、炭酸セリウム（ＩＩＩ）八水和物、炭酸ジスプロシウム四水和物、炭酸エルビウム二水和物、炭酸マンガン（ＩＩ）ｎ水和物、炭酸ネオジム八水和物、炭酸ナトリウム十水和物、炭酸カリウム・１．５水和物、セスキ炭酸ナトリウム二水和物、炭酸テルビウム（ＩＩＩ）水和物、炭酸イットリウム三水和物、りん酸マグネシウム八水和物、二りん酸ナトリウム十水和物、りん酸三ナトリウム・１２水和物、りん酸亜鉛四水和物、メタほう酸カリウム４／３水和物、こはく酸カリウム三水和物、くえん酸三カリウム一水和物、しゅう酸カリウム二水和物、リン酸カリウム水和物（１〜３水和物）などがあげられるが、好ましくは炭酸ナトリウム一水和物、フッ化カリウムニ水和物、炭酸カリウム・１．５水和物、リン酸カリウム水和物（１〜８水和物）をあげることができ、より好ましくはリン酸カリウム水和物（１〜３水和物）であり、もっとも好ましくはリン酸カリウム水和物（１・５水和物）である。
【００２９】
式−ＣＯ−Ｓ−Ｘ１として好ましくは、４−ブロモ−１−ブチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、４−メチルフェニルチオカルボニル基または式
【化１６】
2004107246.tif 000012
で表わされる基である。
【００３０】
本明細書中において表される「活性化エステル基」とは、求核試薬による求核攻撃を受け反応しやすいエステル基を意味し、具体的には例えば式−ＣＯ−Ｘ２（式中Ｘ２は置換基を有していてもよいフェニル基、１−イミダゾイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基を意味する。）で表わされる基、またはアミド結合生成反応に用いられる縮合剤（ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）など）をカルボキシル基に反応させ、形成することのできる活性されたエステル基などをあげることができる。この「活性化エステル基」として好ましくは、式−ＣＯ−Ｘ３（式中、Ｘ３はハロゲン原子、フェニルオキシ基またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を意味する。）で表わされる基である。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の詳細について詳細に説明する。
以下の各製造方法の式中において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前記定義と同意義を意味する。
［製造方法Ａ］
【化１７】
2004107246.tif 000013
化合物（１）と化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基水和物存在下行う、カップリング反応の工程である。
無機塩基水和物としては炭酸ナトリウムの水和物、炭酸カリウムの水和物、フッ化カリウムの水和物、リン酸カリウムの水和物等をあげることができ、好ましくはリン酸カリウム水和物（１．５水和物）である。
パラジウム触媒としてはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンの組み合わせ、塩化パラジウムとトリフェニルホスフィンの組み合わせ等をあげることができ、好ましくはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムである。
配位子としてはパラジウムに対して０．５〜４当量がより好ましい。
【００３２】
化合物（２）は化合物（１）に対し０．１〜１０当量の範囲で反応を行うことが好ましく、０．５当量〜３当量の範囲であることがより好ましい。　無機塩基水和物の用いる等量は、特に限定されないが、化合物（１）に対し１．５〜２．５当量で行うことが好ましい。パラジウム触媒の用いる等量は、特に限定されないが、０．００１〜０．５当量が好ましい。
【００３３】
本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されないが、好ましくはトルエンである。
反応は、室温から１５０℃で行うことができ、好ましくは１２０〜１００℃で行い、より好ましくは１１０℃前後で行う。用いる原料の沸点が低い場合はその還流温度で行う。例えばプロピオン酸クロライドを用いる場合は８０℃、アセチルクロライドを用いる場合は４０℃〜６０℃で反応行うことができる。
溶媒量は特に限定されないが、酸クロライドとボロン酸が溶ける量が好ましい。通常　酸クロライド濃度が０．２ｍｏｌ／Ｌ程度が好ましく、０．０１〜０．２５ｍｏｌ／Ｌでおこなうことがより好ましい。
反応操作は特に限定されるものではないが、不活性ガス（窒素またはアルゴン）雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３４】
本発明により製造されるケトン類は反応液を濾過し、濾液を濃縮するだけで十分な純度で取り出すことができるが、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することもできる。例えば、反応混合物に水を加え、次いで、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、クロマトグラフィ−などにより精製する。
【００３５】
【実施例】
以下の実施例により本発明をより詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
プロピオニルクロリドとフェニルボロン酸との反応における塩基水和物の効果比較（ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム使用）
プロピオフェノンの合成
【化１８】
2004107246.tif 000014
【００３７】
［実施例１］
フェニルボロン酸（２９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍＬ）を加え攪拌下、プロピオン酸クロリド（１８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い標題化合物（２．７ｍｇ）含有していることを確認した。収率１％
【００３８】
［実施例２］
炭酸ナトリウム１水和物（３６９ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物２４ｍｇ含有していることを確認した。収率９％
【００３９】
［実施例３］
リン酸カリウム（６３８ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物（９１．６ｍｇ）含有していることを確認した。収率３４％
【００４０】
［実施例４］
フェニルボロン酸（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、プロピオン酸クロリド（９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物９５ｍｇ含有していることを確認した。収率７１％
【表１】
2004107246.tif 000015
【００４１】
ベンゾイルクロライドと２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの反応における塩基水和物および（無水物＋水添加）の効果比較
２−シアノベンゾフェノンの合成
【化１９】
2004107246.tif 000016
［実施例５］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２、ＣＡＳ　Ｎｏ．１７２７３２−５２−４］（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ）のトルエン溶液中（５ｍＬ）に攪拌下ベンゾイルクロライド（１１５μＬ、ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったが標題化合物は確認されなかった。収率０％
【００４２】
［実施例６］
炭酸ナトリウム水和物（１８５ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物４．０ｍｇ含有していることを確認した。収率２％
【００４３】
［実施例７］
フッ化カリウム（８７ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１４．７ｍｇ含有していることを確認した。収率７％
【００４４】
［実施例８］
フッ化カリウム２水和物（１４１ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物５１ｍｇ含有していることを確認した。収率２５％
【００４５】
［実施例９］
リン酸カリウム（３２０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２２．９ｍｇ含有していることを確認した。収率１１％
【００４６】
［実施例１０］
リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い、標題化合物１４５．１ｍｇ含有していることを確認した。収率７０％
【００４７】
［実施例１１］
リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）を用いてＮ−メチルピロリドンを溶媒として［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物６．１ｍｇ含有していることを確認した。収率３％
【００４８】
［実施例１２］
炭酸カリウム水和物（２４８ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物９５ｍｇ含有していることを確認した。収率１１％
【００４９】
［実施例１３］
［実施例９］と同様に仕込んだ後、水（４１μＬ、２．２５当量）を加え同様に反応を行い、標題化合物２３．１ｍｇ含有していることを確認した。収率５３％
【表２】
2004107246.tif 000017
【００５０】
触媒の比較：４−トルオイルクロリドとフェニルボロン酸の反応
４−メチルベンゾフェノンの合成
【化２０】
2004107246.tif 000018
【００５１】
［実施例１４］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メチルベンゾイルクロライド（１５５ｍｇ）を仕込んだ。雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い標題化合物４４ｍｇ含有していることを確認した。収率２２％
【００５２】
［実施例１５］
触媒として酢酸パラジウム（４．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）を用いて［実施例１４］と同様に反応を行い、標題化合物（１２９ｍｇ）を含有していることを確認した。収率６６％
【００５３】
［実施例１６］
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物２０６ｍｇ含有していることを確認した。収率９５％
【表３】
2004107246.tif 000019
【００５４】
最適条件におけるケトン合成実施例
［実施例１７］
ベンゾフェノンの合成
【化２１】
2004107246.tif 000020
フェニルボロン酸（２１０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、ベンゾイルクロライド（１４０μＬ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１９９ｍｇ含有していることを確認した。収率９１％
【００５５】
［実施例１８］
２−メチルベンゾフェノンの合成
【化２２】
2004107246.tif 000021
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え、攪拌下、２−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１７７ｍｇ含有していることを確認した。収率８２％
【００５６】
［実施例１９］
３−メチルベンゾフェノンの合成
【化２３】
2004107246.tif 000022
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下３−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２０３ｍｇ含有していることを確認した。収率９４％
【００５７】
［実施例２０］
４−メトキシベンゾフェノンの合成
【化２４】
2004107246.tif 000023
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メトキシベンゾイルクロライド（１９０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２１０ｍｇ含有していることを確認した。収率９０％
【００５８】
［実施例２１］
【００５９】
４−ニトロベンゾフェノンの合成
【化２５】
2004107246.tif 000024
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−ニトロベンゾイルクロライド（１８６ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い、標題化合物１５９ｍｇ含有していることを確認した。収率７０％
【００６０】
［実施例２２］
アセトフェノンの合成
【化２６】
2004107246.tif 000025
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、アセチルクロライド（８６ｍｇ）を仕込んだ。雰囲気下４０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却後、［実施例５］と同様に定量を行い標題化合物８９ｍｇ含有していることを確認した。収率６８％
【００６１】
［実施例２３］
２−メチルベンゾフェノンの合成
【化２７】
2004107246.tif 000026
２−トリルボロン酸（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、ベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２２３ｍｇを含有していることを確認した。収率９５％
【００６２】
［実施例２４］
３−メチルベンゾフェノンの合成
【化２８】
2004107246.tif 000027
３−トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２０５ｍｇを含有していることを確認した。収率９１％
【００６３】
［実施例２５］
４−メチルベンゾフェノンの合成
【化２９】
2004107246.tif 000028
４−トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２１８ｍｇを含有していることを確認した。収率９７％
【００６４】
［実施例２６］
４−メトキシベンゾフェノンの合成
【化３０】
2004107246.tif 000029
４−メトキシボロン酸（２１８ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２３２ｍｇを含有していることを確認した。収率９１％
【表４】
2004107246.tif 000030
【００６５】
（テトラへドロンレタース（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、４０巻、３０５７頁（１９９９年）やテトラへドロンレタース（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、４０巻、３１０９頁（１９９９年）での条件との比較
従来法との比較▲１▼
ベンゾイルクロリドと２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの反応
（２−シアノベンゾフェノンの合成）
【化３１】
2004107246.tif 000031
［比較例１］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］２２４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム３．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１７３ｍｇ、アセトン９ｍＬに攪拌下、ベンゾイルクロライド１１５μＬ（ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン５０ｍｇを含有していることを確認した。収率２４％
【００６６】
［比較例２］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］２２４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム８１４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トルエン５ｍＬに攪拌下、ベンゾイルクロライド１１５μＬ（ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン５４ｍｇを含有していることを確認した。収率２６％
【００６７】
［実施例２７］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］４７０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ（５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）にトルエン５ｍＬを加え攪拌下ベンゾイルクロライド１５５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過しＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン２２０ｍｇを含んでいることを確認した。収率９６％
【表５】
2004107246.tif 000032
【００６８】
従来法との比較▲２▼
プロピオニルクロリドとフェニルボロン酸の反応
プロピオフェノンの合成
【化３２】
2004107246.tif 000033
［比較例３］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、アセトン（６ｍＬ）に攪拌下プロピオニルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったがプロピオフェノンは確認されなかった。
【００６９】
［比較例４］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７３ｍｇ）、アセトン（９ｍＬ）に攪拌下プロピオニルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったがプロピオフェノンは確認されなかった。
【表６】
2004107246.tif 000034
【発明の効果】
本発明において、ボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応において、原料として用いるボロン化合物、酸ハロゲン化合物などが反応中、水存在下で不安定な場合、また、反応中水が存在しないと反応の進行が遅い場合に、原料があまり分解せず、かつ反応の進行も早い、よりよいケトン化合物の製造方法を提供することができた。