(57)【要約】【課題】高いタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有する新規な化合物、その製造法および用途の提供。【解決手段】式【化１】2004285038.tif 000153〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩、その製造法および用途。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004285038.tif 000140
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａｒがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基またはベンズヒドリル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉ）オキソ基のいずれかで置換されていてもよいメチレン基で、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、それぞれ▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ１−６アルキル基、および▲３▼複素環基から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基で、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基、Ｃ１−６アルカノイルもしくはＣ６−１４アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ’−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲノＣ１−６アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基，
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基または（ｂ）複素環基を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基で、
Ｘが、ＯまたはＮＨで、
Ｚが、メチレン基で、
Ｂ環が、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒがフェニル基で、
Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’（Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイル、（ｉｖ）  Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｖｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基または（２）複素環基を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で、
ＸがＯまたはＮＨで、
Ｚがメチレン基で、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルピペリジン、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−（−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）−４−ピペリジンアミン、ｃｉｓ−２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエタノール、
ｃｉｓ−Ｎ−（３−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−３−オキソプロピル）アセトアミド、
ｃｉｓ−１−アセチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（メチルスルホニル）アセチル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、もしくは、
ｃｉｓ−１−（２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−２，５−ピロリジンジオン、またはそれらの塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
式
【化２】
2004285038.tif 000141
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
Ｒ１ａ−ＯＨ
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１０】
式
【化３】
2004285038.tif 000142
〔式中、Ｒ１’はアシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ’’はヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。但し、Ｘ’’がヒドロキシ基のとき、Ｒ１’はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピルカルボニル基ではない。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
式
【化４】
2004285038.tif 000143
〔式中、Ｒ１ａは請求項９記載と同意義を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化５】
2004285038.tif 000144
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１２】
式
【化６】
2004285038.tif 000145
〔式中、Ｒ１ａは請求項９記載と同意義を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化７】
2004285038.tif 000146
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させるか、または化合物（ＩＩｂ）と、式
【化８】
2004285038.tif 000147
〔式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｂ環は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物とを還元剤の存在下に反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１３】
式
【化９】
2004285038.tif 000148
〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩基の存在下に、水素化することを特徴とする、式
【化１０】
2004285038.tif 000149
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。ＯＨとＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アルコールまたはその塩の製造法。
【請求項１４】
式
【化１１】
2004285038.tif 000150
〔式中、Ｒは請求項１３記載と同意義を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、光学活性な式
【化１２】
2004285038.tif 000151
〔式中、Ｆ環は置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環を、Ｒ２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、＊は不斉中心を示す。〕で表される化合物またはその塩とを縮合させた後、水素化、さらに加水素分解することを特徴とする、式
【化１３】
2004285038.tif 000152
〔式中の記号は前記と同意義を示す。ＮＨ２  とＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アミンまたはその塩の製造法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１６】
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
頻尿・尿失禁の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療方法。
【請求項２０】
下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規なピペリジン誘導体、その製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン―Ａ、ニューロキニン―Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン―１、ニューロキニン―２、ニューロキニン―３）に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐など）に関与していると考えられている（例えば、総説：非特許文献１および２参照。）。
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として
特許文献１には、式
【化１４】
2004285038.tif 000002
で表される化合物などが、
特許文献２には、式
【化１５】
2004285038.tif 000003
で表される化合物などが、
特許文献３には、式
【化１６】
2004285038.tif 000004
で表される化合物などが、
特許文献４には、式
【化１７】
2004285038.tif 000005
〔式中、Ｍ環は、部分構造
【化１８】
2004285038.tif 000006
として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；ＲａおよびＲｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一または異なって水素原子またはＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素または複素環；Ｚ環は置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ないし６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその塩などが記載されている。
【０００３】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第４３６，３３４号明細書
【特許文献２】
国際公開第９２／１７４４９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９５／１６６７９号パンフレット
【特許文献４】
特開平９−２６３５８５号公報
【非特許文献１】
フィジオロジカル  レヴューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）
【非特許文献２】
ジャーナル  オブ  オートノミック  ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体、その製造法および該化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化１９】
2004285038.tif 000007
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ａｒがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基またはベンズヒドリル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔３〕Ｒ１が水素原子またはアシル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｚが（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉ）オキソ基のいずれかで置換されていてもよいメチレン基で、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔５〕Ａｒが、それぞれ▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ１−６アルキル基、および▲３▼複素環基から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基で、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基、Ｃ１−６アルカノイルもしくはＣ６−１４アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ’−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲノＣ１−６アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基，
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基または（ｂ）複素環基を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基で、
Ｘが、ＯまたはＮＨで、
Ｚが、メチレン基で、
Ｂ環が、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔６〕Ａｒがフェニル基で、
Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’（Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイル、（ｉｖ）  Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｖｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基または（２）複素環基を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で、
ＸがＯまたはＮＨで、
Ｚがメチレン基で、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環である第〔１〕項記載の化合物、
〔７〕ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルピペリジン、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−（（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル）−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド、
ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−（−４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）カルボニル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエタノール、
ｃｉｓ−Ｎ−（３−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−３−オキソプロピル）アセトアミド、
ｃｉｓ−１−アセチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（（メチルスルホニル）アセチル）−３−フェニル−４−ピペリジンアミン、もしくは、
ｃｉｓ−１−（２−（４−（（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−２，５−ピロリジンジオン、またはそれらの塩、
〔８〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔９〕式
【化２０】
2004285038.tif 000008
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
Ｒ１ａ−ＯＨ
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１０〕式
【化２１】
2004285038.tif 000009
〔式中、Ｒ１’はアシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ’’はヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｘ’’がヒドロキシ基のとき、Ｒ１’はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピルカルボニル基ではない。〕で表される化合物またはその塩、
〔１１〕式
【化２２】
2004285038.tif 000010
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化２３】
2004285038.tif 000011
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１２〕式
【化２４】
2004285038.tif 000012
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
【化２５】
2004285038.tif 000013
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させるか、または化合物（ＩＩｂ）と、式
【化２６】
2004285038.tif 000014
〔式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｂ環は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを還元剤の存在下に反応させ、所望により脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化合物の製造法、
〔１３〕式
【化２７】
2004285038.tif 000015
〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を、光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩基の存在下に、水素化することを特徴とする、式
【化２８】
2004285038.tif 000016
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。ＯＨとＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アルコールまたはその塩の製造法、〔１４〕式
【化２９】
2004285038.tif 000017
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、光学活性な式
【化３０】
2004285038.tif 000018
〔式中、Ｆ環は置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環を、Ｒ２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、＊は不斉中心を示す。〕で表される化合物またはその塩とを縮合させた後、水素化、さらに加水素分解することを特徴とする、式
【化３１】
2004285038.tif 000019
〔式中の記号は前記と同意義を示す。ＮＨ２  とＲとはシス配位の関係である。〕で表される光学活性アミンまたはその塩の製造法、
〔１５〕第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
〔１６〕タキキニン受容体拮抗剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１７〕下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１８〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔１５〕項記載の医薬、
〔１９〕哺乳動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療方法、
〔２０〕下部尿路機能異常、消化器疾患、炎症性もしくはアレルギー性疾患、骨・関節疾患、呼吸器疾患、感染症、癌、中枢神経疾患、循環器疾患、疼痛、自己免疫疾患、肝疾患、膵疾患、腎疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、移植片拒絶反応、血液・血球成分の性状異常、婦人科疾患、皮膚疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、環境・職業性因子による疾患、運動失調または慢性疲労症候群の予防・治療剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を示す。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ６−１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニルである。
「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、ナフチルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等のＣ７−１９アラルキル基等が用いられ、好ましくは、ベンジルまたはベンズヒドリルである。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等）等が用いられる。
該「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオまたはメルカプト、（１２）ヒドロキシ、（１３）アミノ、（１４）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシル、（１９）アシルアミノ、（２０）アシルオキシ、（２１）置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（２２）５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（２３）スルホ、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
【０００７】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
上記「アシル」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−ＳＯ−Ｒ３、−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ４’）（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）などが挙げられる。
【０００８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、アシル基などが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもヒドロキシ基」としては、例えば、（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基など）、（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基など）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）および（ｖ）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、ナフチル−カルボニルオキシ基など）などが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など、特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどのＣ１−３アルキル基などが好ましい。）を示す。）などが挙げられる。
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」として例示した「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」および「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基」はさらに後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどで置換されていてもよく、これらの置換基としては特にハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などが好ましい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）を形成していてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記のＲ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、後述するＲ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【０００９】
上記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等の１ないし３個挙げられる。
Ａｒとしては、それぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基が好ましく、より好ましくはそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基またはベンズヒドリル基である。
該「置換基」としては、▲１▼ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子など）、▲２▼Ｃ１−６アルキル基、および▲３▼複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（ピリジルなど））などから選ばれる１ないし４個（好ましくは１または２個）の置換基が好ましい。
Ａｒとして、最も好ましくはフェニル基である。
【００１０】
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等が汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００１１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等のＣ６−１０アリール−カルバモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、オキソ基、５または６員の複素環基等が用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「５または６員の複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の５または６員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどがあげられる。
上記の「５または６員の非芳香族複素環基」としては、例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族・非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。
「５または６員の複素環基」は、オキソ基などの置換基を有していてもよい。
【００１２】
Ｒ１で示される「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
【００１３】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリ���、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１４】
Ｒ１としては、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基（例えば、トリアゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、更にベンゼン環が縮合していてもよい、５または６員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１９アラルキル基（ベンジル基等）またはＣ６−１４アリール基（フェニル基等））、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）、Ｃ１−６アルカノイルもしくはＣ６−１４アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ’−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲノＣ１−６アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ７−１９アラルキル基（ベンジル、２−フェニルエチル等）またはＣ６−１４アリール基（５または６員の芳香族複素環が縮合していてもよいフェニル基等）、または
（ｂ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族または４ないし６員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基）が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子またはアシル基がより好ましい。最も好ましくは、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’〔Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイル、（ｉｖ）  Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｖｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル、ピロリジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族または非芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基（例えば、Ｃ１−６アルキル基等）または（２）複素環基（例えば、ピペリジル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基である。
【００１５】
Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいイミノ基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｘとしては、ＯまたはＮＨが好ましい。
【００１６】
Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Ｚで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基およびアシル基から選ばれる１または２個の置換基またはオキソ基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「アシル基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基としての「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｚは（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉ）オキソ基のいずれかで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。すなわち、式（Ｉ）中、
【化３２】
2004285038.tif 000020
〔Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基またはオキソ基を示す。〕が好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
Ｙで示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、上記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｚとしては、メチレン基が好ましい。
【００１７】
Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を示す。即ち、Ａ環はＸおよびＡｒ以外に更に１ないし８個の置換基を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいピペリジン環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
Ａ環は、Ｒ１、ＸおよびＡｒ以外に置換基を有さないものが好ましい。
【００１８】
Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「置換基を有していてもよい芳香環」の「芳香環」としては、上記Ａｒで示される「芳香族複素環基」、ベンゼン環またはそれらの縮合環が用いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」としては、上記Ａｒで示される「アリール基」、「アラルキル基」および「芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし５個である。
Ｂ環としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素等）、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環が好ましい。
Ｂ環としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（トリフルオロメチル等）を置換基として有していてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（トリフルオロメチル等）及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（トリフルオロメトキシ等）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）が縮合していてもよい、ベンゼン環がより好ましい。
Ｂ環として最も好ましくは、２位がメトキシで、５位が５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルでそれぞれ置換されたベンゼン環である。
化合物（Ｉ）において、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。
【００１９】
化合物（Ｉ）としては、次のものが好ましい。
Ａｒが、それぞれ▲１▼ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子など）、▲２▼Ｃ１−６アルキル基、および▲３▼複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基（ピリジルなど））などから選ばれる１ないし４個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、フェニル基、ベンズヒドリル基またはベンジル基で、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルバモイル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルチオ基、または（ｖｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環基（例えば、トリアゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含み、１または２個のオキソ基で置換されていてもよく、更にベンゼン環が縮合していてもよい、５または６員の芳香族複素環基等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭化水素基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１９アラルキル基（ベンジル基等）またはＣ６−１４アリール基（フェニル基等））、
（３）式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＳＯ２−ＮＲａＲａ’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲａ’、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ
〔式中、Ｒａは▲１▼水素原子または
▲２▼それぞれ（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）、Ｃ１−６アルカノイルもしくはＣ６−１４アリール−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ’−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲノＣ１−６アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、
（ｘ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｘｉ）Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（ｘｉｉｉ）複素環−カルボニル基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニル基）、
（ｘｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｘｖ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｘｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｘｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｘｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（ｘｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、
（ｘｘｉｉ）ホルミル基
（ｘｘｉｉｉ）ホルミルアミノ基、
（ｘｘｉｖ）オキソ基、および
（ｘｘｖ）Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルカノイルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環基）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、
（ａ）炭化水素基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ７−１９アラルキル基（ベンジル、２−フェニルエチル等）またはＣ６−１４アリール基（５または６員の芳香族複素環が縮合していてもよいフェニル基等）、または
（ｂ）複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む、５または６員の芳香族または４ないし６員の非芳香族複素環基）
を示し、
Ｒａ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕で表されるアシル基、または
（４）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基）で、
Ｘが、ＯまたはＮＨで、
Ｚが、メチレン基で、
Ｂ環が、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルチオ基を置換基として有していてもよい複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族複素環基等）、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素等）、（ｖ）ニトロ、（ｖｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）シアノ基、および（ｉｘ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環（フラン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の非芳香族複素環基等）またはベンゼン環が縮合していてもよい、ベンゼン環であるものが好ましい。
化合物（Ｉ）としては、
Ａｒがフェニル基で、
Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’（Ｒｂはそれぞれ（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイル、（ｉｖ）  Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｖｉｉ）  Ｃ１−６アルカノイルアミノもしくは（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、（１）炭化水素基または（２）複素環基を示し、Ｒｂ’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で、
ＸがＯまたはＮＨで、
Ｚがメチレン基で、
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を置換基として有していてもよい複素環基、（ｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基及び（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、非芳香族複素環が縮合していてもよい、ベンゼン環であるものがより好ましい。
また、化合物（Ｉ）としては、次のものも好ましい。  Ｘが酸素原子の場合、Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３〔Ｒ３は、前記と同意義を示すが、Ｃ１−６アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例えば、ピペリジルなど。該複素環基はＣ１−６アルキル−カルボニル基等を置換基として有していてもよい。）が好ましい。〕などのアシル基で、環Ｂがハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環であるものが好ましい。
Ｘがイミノ基の場合、Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’  ’〔Ｒ’’およびＲ’’’は、前記と同意義を示すが、Ｒ’’はＣ１−６アルコキシ等を置換基として有していてもよいＣ１−６アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例えば、ピペリジルなど。該複素環基はＣ１−６アルキル−カルボニル基等を置換基として有していてもよい。）が好ましく、Ｒ’’’は水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。〕などのアシル基で、環Ｂがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例えば、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなど。該複素環基はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル等を置換基として有していてもよい。）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環と縮合していてもよいベンゼン環（例えば、フェニル、ベンゾフラニルなど。）であるものが好ましい。
【００２０】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、式（Ｉ）で表される化合物は、同位元素（例、３Ｈ，  １４Ｃ，  ３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。化合物（Ｉ）は、活性面からみて、シス体が好ましい。
【００２３】
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記Ａ法、Ｂ法あるいはＣ法を用いて製造することができる。
〔Ａ法〕
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、式
【化３３】
2004285038.tif 000021
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と称する）またはその塩と、アルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ１ａ−ＯＨ
〔式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
Ｒ１ａ−ＯＨで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、式
Ｒ１ａ−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ１ａは上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
【００２４】
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
【００２５】
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
【００２６】
また、上記反応性誘導体において脱離基Ｌがヒドロキシル基である場合には、例えば特開昭５８−４３９７９号などに記載された方法に従って塩基の存在下、有機リン化合物を作用させることによっても行われうる。ここで用いられる有機リン化合物としては、例えばメチル  フェニレンホスフェイト、エチル  ｏ−フェニレンホスフェイト（ＥＰＰＡ）などのアルキル  ｏ−フェニレンホスフェイト、フェニル  ｏ−フェニレンホスフェイト、ｐ−クロロフェニル  ｏ−フェニレンホスフェイトなどのアリール  ｏ−フェニレンホスフェイトなどが用いられるが、特にＥＰＰＡが好適である。塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジンなどの環状アミンなどが用いられるが、なかでもジイソプロピルエチルアミンなどの有機三級アミンが好適である。上記反応性誘導体、塩基および有機リン化合物の使用量は用いられる化合物（Ｉａ）、上記反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉａ）１モルに対してそれぞれ約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒およびそれらの混合物が用いられるが、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が好適である。
反応温度は、例えば、約−７８℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は用いられる化合物（Ｉａ）、反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件により異なり、例えば、約１〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。
【００２７】
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
【００２８】
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）をアルデヒド類と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによっても製造することが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルデヒドとしては、例えば、ホルマリン、置換基を有していても良いＣ１−５アルキル−アルデヒド（例、アセトアルデヒドなど）、置換基を有していても良い芳香族アルデヒド（例、ベンズアルデヒドなど）などが用いられ、使用量は、例えば基質１モルに対して１〜１００モル当量、好ましくは１〜２０モル当量程度である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００２９】
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００３０】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｉａ）から直接化合物（Ｉ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００３１】
Ａ法において原料化合物として用いる化合物（Ｉａ）は下記のＢ法あるいはＣ法により得られる化合物（Ｉ）またはその塩を脱アシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱アシル化反応は、公知の方法に準じて行なうことが出来る。例えば、基質の種類によっても異なるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｉ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ）またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。
脱アルキル化反応は、公知の方法、例えばＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、遷移金属触媒などで処理する方法または酸化反応、還元反応、アシル化反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組み合わせた方法が利用できる。
【００３２】
［Ｂ法］
【化３４】
2004285038.tif 000022
〔式中の各記号は上記と同意義を示す〕
化合物（Ｖａ）あるいは（Ｖｂ）またはそれらの塩のうちＡｒがそれぞれ置換基を有していても良いアリール基または芳香族複素環基である化合物（Ｖｃ）は、下記に示すＤ法あるいは、それ自体公知の方法、例えば特開昭５６−１１８０６２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。Ａｒがベンズヒドリル基である化合物（Ｖｄ）は下記に示すＥ法により製造することができる。また、Ａｒがベンジル基である化合物（Ｖｅ）は、それ自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４巻、５２５−５３０頁（１９９４）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００３３】
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖａ）またはその塩と、アルキル化剤またはアシル化剤である式
Ｒ１ａ−ＯＨ
〔式中、Ｒ１ａは上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（Ｖｂ）を製造する工程であり、Ａ法において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
【００３４】
（工程２）
本工程は化合物（Ｖｂ）を還元反応に付し、アルコール体（ＩＩａ）とする工程である。
本反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、通常、反応に不活性な溶媒中、種々の還元剤を用いて行われる。
使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、Ｌ−セレクトライド（リチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、Ｋ−セレクトライド（カリウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物が挙げられ、Ｌ−セレクトライド（リチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）、Ｋ−セレクトライド（カリウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド）などが好ましい。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−８０℃〜４０℃、好ましくは約−５０℃〜２５℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００３５】
（工程３）
本工程はアルコール体（ＩＩａ）を、アルキル化剤またはアシル化剤である式
【化３５】
2004285038.tif 000023
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（Ｉｃ）を生成させる工程である。
化合物（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、
【化３６】
2004285038.tif 000024
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕（以下、単に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその塩が用いられる。
【００３６】
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好ましい。
塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどのよう化物の塩、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相関移動触媒が挙げられ、その使用量は基質１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。
【００３７】
アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、反応性誘導体あるいは基質の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）などが挙げられる。
これらアシル化剤の使用量は、通常、基質１モルに対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度である。
【００３８】
［Ｃ法］
【化３７】
2004285038.tif 000025
〔式中、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
本方法において原料化合物として用いる化合物（Ｖｂ）は、Ｂ法工程１に記載の方法などにより製造することができる。
【００３９】
（工程４）
本工程は、化合物（Ｖｂ）のケトンをイミンあるいはオキシムに変換した後、還元反応に付すことにより、アミン体（ＩＩｂ）へ変換する工程である。
化合物（Ｖｂ）のイミンあるいはオキシムへの変換は、公知の方法を用いて行なうことが出来、例えば、反応に不活性な溶媒中、種々のアミン類を用いて行うことが出来る。
アミン類としてはアンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムなどのアンモニア類、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類が挙げられ、例えば塩酸塩、硫酸塩など塩の形で用いてもよく、あるいはそれらの水溶液を用いることも出来る。アミン類の使用量は、化合物（Ｖｂ）１モルに対して、例えば、約１〜５０モル当量であり、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（Ｖｂ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００４０】
イミンあるいはオキシムのアミン体（ＩＩｂ）への変換は、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により行うことが出来る。このような還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが例示でき、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００４１】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはオキシムを単離することなく、上記イミンあるいはオキシムの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖｂ）から直接化合物（ＩＩｂ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００４２】
（工程５）
本工程は、アミン体（ＩＩｂ）をアルキル化反応、アシル化反応または還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（Ｉｄ）へ変換する工程である。
アルキル化反応またはアシル化反応は、アミン体（ＩＩｂ）をアルキル化剤またはアシル化剤である式
【化３８】
2004285038.tif 000026
〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させることにより行なうことが出来、Ｂ法工程３において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
【００４３】
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、アミン体（ＩＩｂ）を式
【化３９】
2004285038.tif 000027
〔式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｂ環は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行なうことが出来る。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１で示されるそれと同様のものが用いられる。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間程度である。
【００４４】
イミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。
【００４５】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、その使用量は約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜４０時間程度である。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（ＩＩｂ）から直接化合物（Ｉｄ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
【００４６】
（工程６）
本反応は、化合物（Ｖｂ）を還元的アミノ化反応に付すことにより化合物（Ｉｄ）へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、化合物（Ｖｂ）を、式
【化４０】
2004285038.tif 000028
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体と反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことにより行うことが出来る。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は工程５の還元的アミノ化反応において記載した方法と同様の方法により行なうことが出来る。
本工程において、中間体であるイミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖｂ）から直接化合物（Ｉｄ）を得ることも出来る。この場合反応混合物のｐＨは、約４から約５とするのが好ましい。
上記、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法に記載の方法に得られる化合物（Ｉ）を、種々のアシル化反応、アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することも出来る。このような反応はそれ自体公知の方法に準じて行なうことが出来る。
【００４７】
Ｂ法において原料化合物として用いる化合物（Ｖａ）または（Ｖｂ）のうち、Ａｒがそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基である化合物（Ｖｃ）は、例えば下記のＤ法により製造することができる。
［Ｄ法］
【化４１】
2004285038.tif 000029
〔式中、Ｃ環はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
本反応はケトン体（ＶＩＩＩ）をアリール化反応に付すことにより化合物（Ｖｃ）へ変換する反応である。本反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を塩基および遷移金属触媒存在下、式
【化４２】
2004285038.tif 000030
〔式中、Ｌ１は脱離基を、Ｃ環は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることにより行なうことが出来る。
Ｃ環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいアリール基または芳香族複素環基」としては、Ａｒで示されるそれらと同様のものが用いられる。
原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）は市販であるか、あるいは公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＸ）において、Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの置換されていても良いＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）などが挙げられるが、なかでも臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好適である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられるが、なかでも炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが好適である。化合物（ＩＸ）の使用量は、例えば、基質１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度であり、塩基の使用量は、例えば、基質１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンなどのリガンドを用いることができる。
触媒の使用量は触媒の種類により異なり、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
反応条件（溶媒、温度、時間など）は用いる化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、塩基および触媒の種類によって異なる。例えば、反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。
【００４８】
Ｂ法において原料化合物として用いる化合物（Ｖａ）または（Ｖｂ）のうち、Ａｒが置換基を有していてもよいベンズヒドリル基である化合物（Ｖｄ）は、例えば下記のＥ法により製造することができる。
［Ｅ法］
【化４３】
2004285038.tif 000031
〔式中、Ｄ環およびＥ環はそれぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
Ｄ環およびＥ環で示される「それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、Ａｒで示される「それぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基」の「置換基」と同様のものが用いられる。
原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）は市販であるか、あるいは公知の方法により製造することができる。
本反応は、化合物（ＶＩＩＩ）と、式
【化４４】
2004285038.tif 000032
〔式中、Ｘ’およびＹ’はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、その他の記号は上記と同意義を示す。ただし、Ｘ’が水素原子のとき、Ｙ’はヒドロキシ基またはハロゲン原子を、Ｘ’がハロゲン原子のとき、Ｙ’はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物（Ｘ）またはその塩とをトリアルキルシリルトリフラートの存在下、反応させることにより化合物（Ｖｄ）を製造する工程である。
トリアルキルシリルトリフラートとしては特に限定されないが、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが好適である。トリアルキルシリルトリフラートの使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜４モル当量である。
【００４９】
必要に応じ、酸触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。酸触媒は鉱酸、ルイス酸等を用いることが出来、特に限定されないが、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛等の亜鉛塩、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、塩化鉄等の鉄塩、三弗化ホウ素等のハロゲン化ホウ素が好ましく、特に臭化亜鉛等の亜鉛塩が好適である。触媒の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、０．００１〜１モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。化合物（Ｘ）としてベンズヒドロール誘導体（化合物（Ｘ）においてＸ’が水素原子、Ｙ’がヒドロキシル基の場合）を用いる場合には特に触媒の添加は必要でないが、場合によっては加えても良い。なお、本工程で使用するベンズヒドロール誘導体は公知かまたは、相当するベンゾフェノン誘導体から公知の方法〔例えば、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １０３，  ２０４１−２０５１（１９７０）〕に従って容易に製造できる。化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対し、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒が用いられ、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が好適である。反応温度は通常−７８℃から溶媒の沸騰温度であり、特に−５０℃から室温が好適である。反応に要する時間は使用する化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩の種類、化合物（Ｘ）の種類、反応温度およびその他の反応条件によって異なるが、通常１〜９６時間、好適には１〜１６時間である。
【００５０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の光学活性体は、下記に示すＦ法あるいはＧ法により得られるアルコール体（ＩＩｃ）あるいはアミン体（ＩＩｄ）を、上記Ａ〜Ｃ法に記載の方法に従って反応させることにより製造することが出来る。［Ｆ法］
【化４５】
2004285038.tif 000033
〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、＊は不斉中心を、その他の記号は上記と同意義を示す。ＯＨとＲとはシス配位の関係である。〕
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１におけるそれらと同様のものが用いられる。
本反応においてケトン体（Ｖ）を光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩基の存在下に水素化することにより、ＯＨとＲがシス配位である光学活性なアルコール体（ＩＩｃ）を得ることができる。
本反応において原料として用いられる化合物（Ｖ）は前記Ｄ法、Ｅ法あるいは公知の方法に準じて製造することが出来る。
本反応において用いられる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体は、ホスフィンまたはその塩、アミンまたはその塩、およびルテニウム錯体を、自体公知の方法、例えばＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１２０，  １３５２９  （１９９８）；Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ３７，  １７０３  （１９９８）；特開平１１−１８９６００などに記載の方法またはそれらに準じる方法にしたがって、反応させることによって製造することができる。ここで、ホスフィンまたはアミンの少なくとも一つが光学活性体であることが好ましい。本反応において、ホスフィン、アミンおよびルテニウム錯体の反応系への添加時期および添加順序は特に限定されず、これらを反応系へ同時に添加してもよいし、時間差をおいて別々に添加してもよい。このようにして得られる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離し、好ましくは精製した後、本発明の製造法に用いられる。
用いられるホスフィンとしては、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１  ，１’−ビナフチル    （以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）、ＢＩＮＡＰ  のナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体（２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，  ６’−ジメチル−１  ，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰ  のナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、たとえばＨ８  ＢＩＮＡＰ  （２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１  ，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にアルキル基置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、たとえば２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１  ，１’−ビナフチル    （Ｔｏｌ−  ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス〔ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル（Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６  ，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１  ，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス〔（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ〕エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１−〔１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、（置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン）（ＤｕＰＨＯＳ）、５，６−ビス−ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１  −フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）などが挙げられる。
該ホスフィンは、好ましくは光学活性ホスフィンであり、なかでも、ＢＩＮＡＰ、Ｈ８  ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−  ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＢＩＣＨＥＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＣＹＣＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＳＫＥＷＰＨＯＳなどの光学活性ホスフィンが好ましい。とりわけ、ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰなどが好ましい。
用いられるアミンとしては、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジフェニルアミン、フェニルエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、シクロヘプチルエチルアミンなどのモノアミン、メチレンジアミン、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、１，２−シクロペンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン（以下、ＤＰＥＮと略記することがある）、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン（以下、ＤＡＩＰＥＮと略記することがある）、１−ベンジル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、プロパンジアミン誘導体、ブタンジアミン誘導体、フェニレンジアミン誘導体、シクロヘキサンジアミン誘導体などのジアミンなどが挙げられる。
該アミンは、好ましくは光学活性アミンであり、なかでも、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、シクロヘプチルエチルアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミンなどの光学活性アミンが好ましい。とりわけ、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ビス（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミンなどが好ましい。
【００５１】
ルテニウム錯体としては、例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、ヨウ化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物などの無機ルテニウム化合物；［２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）多核体］、［２塩化ルテニウム（シクロオクタジエン）多核体］、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタジエン）などのジエンが配位したルテニウム化合物；［２塩化ルテニウム（ベンゼン）二核体］、［２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）二核体］、［２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）二核体］、［２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）二核体］などの芳香族化合物が配位したルテニウム錯体；ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムなどのホスフィンが配位したルテニウム錯体などが挙げられる。
本反応においては、前記に例示したホスフィン、アミン、ルテニウム錯体から組み合わせて得られる光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体を用いることができるが、特に好適には、例えば、
ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ、Ｓ）−ＤＰＥＮ］、
ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ、Ｒ）−ＤＰＥＮ］
ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、
ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］、などが挙げられる。
光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、反応基質であるケトン体（Ｖ）１モルに対して、例えば０．０００１〜０．１モル当量、好ましくは０．０００１〜０．０２モル当量である。
本工程で用いられる塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；メトキシリチウム、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシリチウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、プロポキシリチウム、プロポキシナトリウム、プロポキシカリウム、イソプロポキシリチウム、イソプロポシナトリウム、イソプロポキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド；メチルチオナトリウムなどのアルキルチオアルカリ金属などが挙げられる。アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドが好ましく、なかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、イソプロポキシカリウム、  ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが好適である。とりわけ水酸化カリウム及びｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが好ましい。
塩基の使用量は、光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体１モルに対して、例えば０．５〜１００モル当量、好ましくは２〜４０モル当量である。
本工程において、ケトン体（Ｖ）で表される化合物またはその塩の水素化は、通常適宜の溶媒中で行われる。
このような溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物および触媒を可溶化するものであれば特に制限されず、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、とりわけ２−プロパノールが好ましい。
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば溶媒としてアルコール（好ましくは２−プロパノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、化合物（Ｖ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｖ）に対して２ないし５０重量倍用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば１〜２００気圧、好ましくは１〜１０気圧である。
反応温度は、好ましくは−３０〜１００℃、さらに好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは０．５〜４８時間、さらに好ましくは２〜２４時間である。
このようにして得られる光学活性なアルコール体（ＩＩｃ）を、前記Ａ〜Ｃ法に記載した反応に付すことにより、光学活性な化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
【００５２】
［Ｇ法］
【化４６】
2004285038.tif 000034
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。ＮＨ２とＲとはシス配位の関係である。〕
本方法においてケトン体（Ｖ）を光学活性な式
【化４７】
2004285038.tif 000035
〔式中、Ｆ環は置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環を、Ｒ２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と縮合させた後、水素化、さらに加水素分解することにより、ＮＨ２とＲがシス配位である光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を得ることができる。本法において原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）は前記Ｄ法、Ｅ法に記載の方法あるいは公知の方法に準じて製造することが出来る。
Ｆ環で示される「置換基を有していてもよく、縮合していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」と同様のものが用いられる。また、該ベンゼン環はＲ１で示される「複素環」やベンゼン環と縮合していてもよい。
Ｒ２’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１におけるそれと同様のものが用いられる。
【００５３】
（工程７）
本工程は、化合物（Ｖ）に光学活性なアミン（ＶＩ）を反応させ、イミンに変換する工程である。化合物（Ｖ）のイミンへの変換は、それ自体公知の方法を用いて行なうことが出来るが、例えば、反応に不活性な溶媒中、光学活性なアミン（ＶＩ）を用い、必要に応じ触媒を用いて行なうことが出来る。
本工程において用いられる光学活性なアミン（ＶＩ）は置換されていてもよい光学活性な１−フェニルエチルアミン誘導体であり、例えば、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−ナフチルエチルアミン、２−ナフチルエチルアミン、１−（４−トルイル）エチルアミンなどが挙げられる。特に光学活性な１−フェニルエチルアミンが好ましい。（Ｒ）配置および（Ｓ）配置のどちらかの光学異性体を適宜選択することにより、式（ＩＩｄ）で示される光学活性体のうち所望の異性体を選択的に得ることが出来る。光学活性なアミン（ＶＩ）の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して、約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
本工程において用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。とりわけトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の溶解度などにより適宜決定される。無溶媒に近い状態から、化合物（Ｖ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｖ）に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三弗化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。好ましくはルイス酸であり、特に塩化アルミニウムが好適である。触媒の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜１０モル当量であり、好ましくは約０．０２〜１モル当量程度である。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、通常、約３０℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間程度である。
本反応において、自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来る。
【００５４】
（工程８）
本工程は工程７で得られたイミンを、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により水素化する工程である。このような還元反応は、それ自体公知の方法により行なうことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。なかでも、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが好ましい。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量程度である。この際用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。反応温度は、通常、約−８０℃〜２００℃、好ましくは約−５０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１２時間程度である。
【００５５】
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。これら触媒の中で、ニッケルを担持する不均一触媒が好ましく、特にラネーニッケルが好ましい。その使用量は約０．００１〜１０当量、好ましくは約０．１〜５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコールであり、とりわけエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。反応が行われる水素圧は、通常、約０．１〜５ＭＰａであり、好ましくは約０．１〜１ＭＰａ程度である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜１２０時間程度である。
【００５６】
（工程９）
本工程は、工程８で得られた化合物を加水素分解に付すことにより、ＮＨ２とＲがシス配位である光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を得る工程である。このような加水素分解反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、接触水素添加反応による方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、担体に遷移金属を担持させた不均一触媒が用いられる。不均一触媒としては例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなどのパラジウム類、ラネ−ニッケルなどのニッケル類、酸化白金、白金炭素などの白金類、酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられる。これら触媒の中で、パラジウムを担持する不均一触媒が好ましく、特にパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素が好ましい。その使用量は約０．０００１〜１当量、好ましくは約０．００１〜０．５当量程度である。接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコールであり、とりわけエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、無溶媒に近い状態から、基質の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質に対して５〜３０重量倍用いることが好ましい。水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。反応が行なわれる水素圧は、例えば、通常、約０．１〜５ＭＰａであり、好ましくは約０．１〜１ＭＰａ程度である。反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜６０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜１２０時間程度である。
本方法において、中間体である工程７あるいは工程８で得られる化合物を単離することなく、上記イミンの生成反応および還元反応を同時に行ない、化合物（Ｖ）から直接化合物（ＩＩｄ）を得ることも出来る。
このようにして得られる光学活性なアミン体（ＩＩｄ）を、前記Ａ〜Ｃ法に記載した反応に付すことにより、光学活性な化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
化合物（Ｉ）の原料化合物のうち、式
【化４８】
2004285038.tif 000036
〔式中、Ｒ１’はアシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘ’’はヒドロキシ基またはアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｘ’’がヒドロキシ基のとき、Ｒ１’はエトキシカルボニル基あるいはシクロプロピルカルボニル基ではない。〕で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
Ｒ１’で示される「アシル基または置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらと同様のものが用いられる。
【００５７】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ
Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
【００５８】
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００５９】
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【００６０】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００６１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ，温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００６２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、以下のようなサブスタンスＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路機能異常〔例えば、頻尿、尿失禁などの排尿異常など〕
（２）消化器疾患〔例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、嘔吐など〕
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患など〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊など〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳など〕
（６）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群など〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍、ホジキン病など〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症など）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態など）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症など）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆など）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害など）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常など〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症など）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症など）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症など）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症など〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛など〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病など〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患など〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎など〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症など〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全など〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など〕
（１７）その他の疾患
▲１▼移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患など〕
▲２▼血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症など〕
▲３▼婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患など〕
▲４▼皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒など〕
▲５▼眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症など〕
▲６▼耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など〕
▲７▼環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など〕
▲８▼運動失調
▲９▼慢性疲労症候群
これらの疾患のうち、特に、本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの下部尿路機能異常改善剤やこれらの下部尿路異常の治療薬として有用である。
【００６３】
本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【００６４】
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【００６５】
投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またははその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またははその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【００６６】
本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる。（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
【００６７】
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【００６８】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【００６９】
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
【００７０】
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１），抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【００７１】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
【００７２】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０．２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００７４】
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【００７５】
【実施例】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
【００７６】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル，ＥＰＰＡ：エチル  ｏ−フェニレンホスフェイト，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム，ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物，ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン，Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，ｌｉｋｅ：近似，Ｍ：分子イオンピーク，ｃｉｓ：シス，ｔｒａｎｓ：トランス，Ｒｆ：リターデーション  ファクター，Ｎ：規定濃度，Ｍ：モル濃度，ＭＰａ：メガパスカル，ｗｔ％：重量パーセント，Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル。
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳ（条件Ａ）測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステムＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００ＭＳ部：ウォーターズ社  ＺＱ
2004285038.tif 000037
2004285038.tif 000038
【００７７】
参考例１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸エチル（１．０ｇ）および炭酸ナトリウム（０．７２ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（０．６４ｇ）を加え，７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより３−［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸エチルが無色油状物（１．２０ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２（６Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．０２−４．２４（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（工程２）
水素化ナトリウム（６０％油性，０．２７ｇ）のベンゼン（６．１ｍＬ）溶液に，工程１で得られた化合物（１．３０ｇ）のエタノール（１．４ｍＬ）溶液を加え，７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後，濃塩酸（１．７ｍＬ）を加え，混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸（４ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）を加え，１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，得られた残渣に水および酢酸エチルを注ぎ，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて分離・精製することにより１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルが無色油状物（０．４６ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ），３．２３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（１５．０ｇ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に濃塩酸（９０ｍＬ）を加え，１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，得られた残渣に酢酸エチルを注ぎ，水酸化ナトリウム水で塩基性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより１−ベンジル−３−フェニル−４−ピペリジノンが無色油状物（１０．４ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３，８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ），７．１９−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．００ｇの），塩酸（０．２ｍＬ）およびパラジウム炭素（１０ｗｔ％，０．３０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を，０．５ＭＰａの水素雰囲気下，４０℃で３時間攪拌した。触媒をろ別した後，反応溶液を減圧下に濃縮することにより粗３−フェニル−４−ピペリドンが淡黄色粉末として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。（工程５）
工程４で得られた化合物（３．４７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．７６ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離・精製することにより４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色粉末（３．９０ｇ，７１％）として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程６）
工程５で得られた化合物（９．７０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１ＭＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離・精製することにより粗４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３２ｇ，９５％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４５−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（３Ｈ，ｍ）。
（工程７）
工程６で得られた化合物（３．０２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８７ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５．００ｇ）を室温で加えた後，さらに１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（４．０７ｇ，７４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
参考例２
４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
参考例１の工程５で得られた化合物（８．８２ｇ），ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６７ｇ）および酢酸ナトリウム（７．８８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合溶液を７５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより４−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色ペースト状物質として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
工程１で得られた化合物およびラネーニッケル（約３０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）混合溶液を５気圧の水素雰囲気下，５０℃で６時間攪拌した。触媒をろ別後，ろ液を減圧下に留去することにより４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７９ｇ）が無色固形物として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．００ｇ）およびｏ−アニスアルデヒド（１．９７ｇ）の酢酸（０．１５ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．２０ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ体の標題化合物が無色油状物（３．４１ｇ，７６％）として，ｔｒａｎｓ体の標題化合物が無色油状物（０．９６ｇ，１６％）として，それぞれ得られた。
ｃｉｓ体：Ｒｆ＝０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
ｔｒａｎｓ体：Ｒｆ＝０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
【００７８】
参考例３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
１−アセチル−４−ピペリジノン（７７ｇ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し，氷冷攪拌しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍＬ），ついでベンズヒドロール（９２ｇ）を添加した。一夜室温に放置した後，水（５００ｍＬ），酢酸ナトリウム（５０ｇ）を加え激しく攪拌した。塩化メチレン層を分取し，重曹水で洗浄した後，乾燥し，減圧下に溶媒を留去した。エチルエーテルで処理することにより１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノンが無色プリズム晶（１３２．６ｇ，８６％）として得られた。融点：１３３−１３６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，３０２５，２９００，２８６０，１７１５，１６４０，１４９０，１４５０，１４２０，１２５０，９８０，７４５，７０５，６９５ｃｍ−１。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１０．２ｇ）に水（２００ｍＬ）および濃塩酸（２００ｍＬ）を加え５時間加熱した。さらに８０℃で一夜攪拌した後，熱時濾過し濾液を減圧下に濃縮した。残留物（結晶）をエタノールでほぐして濾取することにより３−ベンズヒドリル−４−ピペリドン塩酸塩が無色結晶（８．００ｇ，８０％）として得られた。
融点：２０８−２１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２８００，２７１０，１７３５，１５９０，１４５０，１３８５，１１７０，７５５，７１０，７００，５４０ｃｍ−１。
（工程３）
工程２で得られた化合物（７．５５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６．９７ｍＬ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ）を加え，室温で５時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化することにより３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色粉末（８．８６ｇ，９７％）として得られた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（４．５０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に１ＭＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより粗３−ベンズヒドリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５０ｇ，９９％）が無色アモルファスとして得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．６６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．９０ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．８９ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．３７ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル参考例３の工程４で得られた化合物（１．２９ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．７０ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．５０ｇ），ヨウ化ナトリウム（２．６２ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
参考例５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例３の工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８２ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（５．２０ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．０６ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例３の工程４で得られた化合物（１．５０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８２ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液に４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．８８ｇ），ヨウ化ナトリウム（３．０６ｇ）を室温で加えた後，さらに３時間攪拌した。その後参考例３の工程５と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
参考例７
５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
（工程１）
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（４．５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６．１ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に，トリフルオロ酢酸無水物（６．２ｍＬ）を０℃で加え，室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．１ｇ）が淡橙色晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．９ｇ）の四塩化炭素（９０ｍＬ）溶液にトリフェニルフォスフィン（１２．６ｇ）を室温で加え，９５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣をＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に溶解した。このＤＭＦ溶液をアジ化ナトリウム（３．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し，室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：２）にて分離・精製することにより標題化合物（２．２ｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（３．８ｇ）のポリリン酸（５２ｍＬ）溶液にヘキサメチレンテトラミン（１０．２ｇ）を加え，１００℃で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．６５ｇ，４７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７２（１Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】
以下の参考例化合物は，フェニル酢酸エチル誘導体を用い，参考例１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表１】
2004285038.tif 000039
【００８２】
参考例１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
（±）−ＢＩＮＡＰ（０．９０ｇ），ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０２ｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５５ｇ）及びトルエン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合し，４−フルオロブロモベンゼン（１０．５４ｇ），次いで４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ）を加えた。室温下で５分間攪拌の後，６０℃として７時間攪拌した（窒素雰囲気下）。室温まで放冷後，反応液を水，飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で分離・精製することにより３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ）が無色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ．），７．０２−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．２０ｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に１ＭＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を−７８℃で加え，０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離・精製し，ヘキサンより結晶化することによりｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６５７ｍｇ）が無色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ）３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．０８−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，２０３ｍｇ）を加えた後，室温で４５分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（９１４ｍｇ），３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２５ｇ）を室温で加えた後，さらに２．５時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離・精製することにより標題化合物が無色不定形（９２０ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
以下の参考例化合物は，４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルおよびそれぞれ対応するハロゲン化化合物（４−フルオロ−２−メチルブロモベンゼン，２−クロロピリジン）を用い，参考例１２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２】
2004285038.tif 000040
【００８４】
以下の参考例化合物は，参考例１の工程６で得られた化合物およびそれぞれ対応するメタンスルホン酸ベンジル誘導体もしくはベンジルブロミド誘導体を用い，参考例１の工程７に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３】
2004285038.tif 000041
【００８５】
参考例２３
ｃｉｓ−４−［［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
参考例１の工程６で得られた化合物（１５０ｍｇ）及びメタンスルホン酸  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル（１７８ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し，１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ），ヨウ化ナトリウム（３２５ｍｇ）及び硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（３６８ｍｇ）を加えて５０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し，得られた有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離・精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例２４
４−アセチル−１−ピペラジンカルボン酸  ４−ニトロフェニル
１−アセチルピペラジン（１．３０ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．２３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で，クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で３０分間，室温で１時間攪拌の後，反応液に水を加え，塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離・精製することにより標題化合物（１．７０ｇ）が無色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（８Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００８６】
以下の参考例化合物は，それぞれ対応するアミン誘導体を用い，参考例２４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４】
2004285038.tif 000042
【００８７】
以下の参考例化合物は，それぞれ対応するアニソール誘導体もしくはエトキシベンゼン誘導体を用い，参考例７の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表５】
2004285038.tif 000043
【００８８】
以下の参考例化合物は，参考例２の工程２で得られる化合物を出発原料として，参考例７もしくは２８−３４で得られるベンズアルデヒド誘導体あるいは既知のベンズアルデヒド誘導体を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６】
2004285038.tif 000044
【表７】
2004285038.tif 000045
【表８】
2004285038.tif 000046
【００８９】
参考例５５
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（工程１）
４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチルエステル（６．０ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８５ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却後，ベンジルブロミド（２．６４ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後，１０％クエン酸水溶液，水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより３−ベンジル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチルエステルが無色結晶（７．１９ｇ，９０％）として得られた。
融点：９１−９４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．０ｇ），メタノール（１００ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）の混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（１００ｍｌ）を加え，さらに１１０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残留物に４Ｎ水酸化ナトリウム水−氷を加えて塩基性とし，混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し，０℃に冷却後，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離・精製することにより３−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色結晶（４．２０ｇ，８７％）として得られた。
融点：７４−７５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４２（９Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．８Ｈｚ），３．１４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．０２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に１ＭＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を−７８℃で加え，室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−３−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０７ｇ，定量的）が無色油状物として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（３．８２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．８４ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却後，３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．０３ｇ）を加え，得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後，水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて分離・精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（４．５３ｇ，６７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｓ）。
参考例５６
（＋）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（６０．６ｇ），（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４０ｇ），塩化アルミニウム（１．５ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液を還流温度にて８時間撹拌した。ディーンスターク還流管により共沸脱水しトルエン（１０００ｍＬ）を追加しながら反応させた。反応液を減圧下濃縮した。
ラネーニッケル（１１０ｇ，含水）をエタノールにて洗浄した後，エタノール（５００ｍＬ）溶液とした。先の残さを加えた後，水素圧０．５ＭＰａ，２５℃にて６２時間撹拌した。ラネーニッケルをデカンテーションにて除き，上澄み液を減圧下濃縮した。残さに酢酸エチルを加えた後，析出した結晶をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し，残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し，黄色油状物（７７ｇ）を得た。
得られた残さ（７７ｇ）をパラジウム炭素（５ｗｔ％，１１．１ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）に加えた後，水素圧０．５ＭＰａ，４５℃にて１３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ別し，ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝２：１）にて精製し，標題化合物が無色粉末（５２．２ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），  １．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，  ｍ），３．３０−４．１１（５Ｈ，ｍ），７．００−７．５２（５Ｈ，ｍ）。
［α］Ｄ２５  ＋１０３°（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
光学収率：９８．３％ｅｅ
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム：ＣＨＩＲＡＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動層：リン酸緩衝液（２０ｍＭ  リン酸水素二ナトリウム）／アセトニトリル（容積比：６０／４０）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：３０℃
保持時間：１５ｍｉｎ（９９．１％），３１ｍｉｎ（０．９％）
【００９０】
参考例５７
（−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（２．０７ｇ），（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．３６ｇ）および塩化アルミニウム（０．０５ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（１．４４ｇ）として得られた。
光学収率：９７．３％ｅｅ
参考例５８
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（０．５５ｇ），（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（０．４１ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１３ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（０．３１ｇ）として得られた。
光学収率：９６．９％ｅｅ。
参考例５９
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン気流下，参考例１の工程５で得られた化合物（０．５５ｇ），（Ｒ）−４−トリルエチルアミン（０．３２ｇ）および塩化アルミニウム（０．０１３ｇ）を用い，参考例５６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色粉末（０．１４ｇ）として得られた
光学収率：８７．９％ｅｅ。
【００９１】
実施例１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
参考例１で得られた化合物（４．００ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で加え，室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．６５ｇ，４７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１５−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．７２（５Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４，５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１６−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．６０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２
ｃｉｓ−１−アセチル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え，塩化アセチル（０．０４０ｍＬ）を０℃で加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルル：ヘキサン＝１：１→１：０）にて分離・精カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ製することにより標題化合物が無色油状物（０．１０ｇ，６６％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度  ７３％（保持時間：３．７７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
ｃｉｓ−１−ベンゾイル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）と塩化ベンゾイル（０．０６０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１６ｇ，９１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度  ９１％（保持時間：４．１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−メチルスルホニル−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）とメチルスルホニルクロリド（０．０４０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０９３ｇ，５７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６６−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
実施例５
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）とクロロぎ酸メチル（０．０４０ｍＬ）を用い，実施例２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，６７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９２】
実施例６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（０．０５０ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２０ｇ，９５％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１４．１，３．０Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例７
５−［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）および炭酸カリウム（０．０４７ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）混合溶液に文献記載の方法（例えば，テトラヘドロン  レターズ，第４１巻，８６６１−８６６４頁）によって合成した５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０４６ｇ）を０℃で加え，０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．０５０ｇ，２９％）として得られた。
融点：８９−９１℃（酢酸エチル−ＩＰＥより再結晶）。
実施例８
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］酢酸エチルエステル
実施例１で得られた化合物（０．２１ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．１７ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１０ｇ，４２％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ），２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７，２０−７，３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７，７１（１Ｈ，ｓ）。実施例９
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］アセトアミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびブロモアセトアミド（０．０９４ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色プリズム晶（０．０８３ｇ，５２％）として得られた。
融点：１２３−１２５℃（ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶）。
実施例１０
［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジニル］アセトニトリル
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびブロモアセトニトリル（０．０８２ｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１３ｇ，８６％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８４−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｑ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９３】
実施例１１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．０７４ｇ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１３ｇ，８０％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１４．１Ｈｚ），２．８０−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１３．２Ｈｚ），３．５６−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ，３−ジフェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびフェニルイソシアネート（０．０７４ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，６７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ），４，２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
実施例１３
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびエチルイソシアネート（０．０４７ｇ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，７４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．３８−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７，５３（２Ｈ，ｓ），７，７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１４
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１で得られた化合物（０．１５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０７１ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，７０％）として得られた。
融点：１０５−１０７℃（酢酸エチル−ＩＰＥより再結晶）。
実施例１５
ｃｉｓ−Ｎ−アリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
実施例１４で得られた化合物（０．１７ｇ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．０８５ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することによりヨウ化  １−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムが淡黄色アモルファスとして得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
工程１で得られた化合物の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にアリルアミン（０．０４０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．０９０ｇ，５４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７．１２．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７７−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｂｒ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．０７−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．９４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
実施例１６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ），２−メトキシベンジルアルコール（０．０７５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にＥＰＰＡ（０．２０ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．１５ｇ，６２％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｂｒ），２．８８（２Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝６，６Ｈｚ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。
実施例１７
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（０．２０ｍＬ）溶液を加え，室温で１４時間攪拌した。実施例１５の工程２に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０７５ｇ，５４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１８
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−プロピル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびプロピルアミン（０．０５６ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０９９ｇ，６４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７２−３，８０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１９
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）および２，５−ジメトキシベンジルアルコール（０．１２ｇ）を用い，実施例１６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．０６０ｇ，２３％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．６９−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
実施例２０
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびフェネチルアミン（０．１１ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１２ｇ，６９％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１７−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００９５】
実施例２１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−Ｎ−（２−プロピニル）−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびプロパルギルアミン（０．０５２ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，７１％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（２Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピペリジンカルボキサミド
実施例１５の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９２ｇ）を用い，実施例１５の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色油状物（０．１１ｇ，７０％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３，０９−３．１２（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），３，２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．９０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，１２．３Ｈｚ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２３
ｃｉｓ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン−４−アミン塩酸塩
参考例２の工程３で得られた化合物（ｃｉｓ体，１．９１ｇ）に０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え，室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．６ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．２０ｇ，６７％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度  ８０％（保持時間：０．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−フェニルピペリジン−４−アミン
参考例２の工程３で得られた化合物（ｔｒａｎｓ体，０．９６ｇ）を用い，実施例２３に記載する方法と同様に反応した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去したところ，標題化合物が無色プリズム晶（０．４２ｇ，５８％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ａ）：純度  ８１％（保持時間：０．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例３で得られた化合物（２．６５ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．１１ｇ，４７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−１．８８（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．８２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１３−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｂｒ）。
【００９６】
実施例２６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例４で得られた化合物（１．９２ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ジエチルエーテルで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（０．８８ｇ，５２％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７７−１．８６（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８４−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１５−７．６０（１３Ｈ，ｍ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例５で得られた化合物（２．２２ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ＩＰＥで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．３１ｇ，６７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５−１．８３（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．６２−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．１８−７．５２（１４Ｈ，ｍ），９．０３（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例６で得られた化合物（２．１４ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え室温で３０分攪拌した後，溶媒を減圧下に留去した。ＩＰＥで結晶化・洗浄することにより標題化合物が白色粉末（１．２０ｇ，６４％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７６−１．８４（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），２．７０−３．１６（５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１６−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例２９
２−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンアミン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（８．４μＬ）を加え，Ｂｏｃ−グリシン（２１ｍｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。更に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて１時間攪拌後，溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。
収量：４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２５．１μＬ）を加え，メチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を０℃で加え，室温で２４時間反応した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１８．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：２．２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
【００９７】
実施例３１
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（８．４μＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２４．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：２．２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２５．１μＬ）を加え，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。
収量：１０．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．９２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（８．４μＬ）を加え，酢酸（６．９μＬ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２３．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とメチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２５．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
【００９８】
実施例３６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−ピリジニルアセチル）ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：５．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）ピペリジン実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：２．０６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピオニルピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：２．３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２１．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．２０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピオニルピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９７％（保持時間：２．３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５００（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】
実施例４１
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と酢酸（６．９μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２２．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９５％（保持時間：２．３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．８５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】
実施例４６
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１７．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メトキシアセチル）−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１６．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）と酢酸（６．９μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−プロピオニル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１５．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９６％（保持時間：２．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−（２−ピリジニルアセチル）ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：７．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：１．９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０１】
実施例５１
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１１．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９６％（保持時間：１．９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メチルスルホニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメチルスルホニルクロリド（９．３μＬ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２２．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（４０．５μＬ）およびベンジルアルコール（１２．４μＬ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液にＥＰＰＡ（１７．３μＬ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：４．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：１．９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−２−オキソエタンアミン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１１．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９１％（保持時間：１．９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
実施例５６
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と酢酸（６．９μ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．２４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）とベンジルアルコール（１２．４μＬ）を用い，実施例５４に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：１．９３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−Ｎ−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメチルイソシアネート（６．８ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２３．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（２−ピリジニルアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０．８ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：５．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−プロピオニル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とプロピオン酸（９．０μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１４．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】
実施例６１
ｃｉｓ−２−（３−ベンズヒドリル−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１６．７ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：６．５ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：１．８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（メトキシアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とメトキシ酢酸（９．２μＬ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１３．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．２３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１９．５ｍｇ）を用い，実施例３２に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．９８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（３１．８ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：９．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９５％（保持時間：２．５７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２６で得られた化合物（２８．８ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１０．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．５０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
実施例６６
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．４ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２８で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とピペロニル酸（１９．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：２．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］  −４−［［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］）ピペリジン
実施例２７で得られた化合物（２７．７ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３１．０ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．２ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
実施例１で得られた化合物（０．５３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）を加え，Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．４１ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３７ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−４−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（０．７１ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．６５ｇ）とトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を用い，実施例１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン塩酸塩が白色粉末（０．５４ｇ）としてとして得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２７ｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ），無水酢酸（０．１０ｇ）を加え，室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物が無色不定形（０．２１ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），４．５１−４．６９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例７０
（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン
（工程１）
参考例１の工程５で得られた化合物（１．５１ｇ），［ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］］触媒（０．００５５ｇ），ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム  １Ｍｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．５ｍＬ），２−プロパノール（２０ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を十分にアルゴンガスで置換した後，０．７ＭＰａの水素雰囲気下，３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた後，混合物を減圧下濃縮乾固した。残査を水と酢酸エチルで分液し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（１．０８ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．７０ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．２５ｇ）を加えた後，室温で３０分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（１．１４ｇ），３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．５５ｇ）を室温で加えた後，さらに１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
工程２で得られた化合物のメタノール（１５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液を加え．７０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固することにより，（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニルピペリジン塩酸塩（０．９９ｇ）が白色粉末として得られた。得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．５０ｇ）と１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．２９ｇ）を用い，実施例６９の工程１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物が無色不定形（０．５１ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５８−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），４．５１−４．６９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
［α］Ｄ２５  ＋１０３．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０５】
実施例７１
ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
（工程１）
参考例２の工程２で得られた化合物（１．５０ｇ），文献記載の方法（例えば，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，第４３巻，２９−４５頁）によって合成した２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．３３ｇ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．５ｇ），酢酸（０．０５０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（１．８５ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．８５ｇ）を用い，実施例７０の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩（１．８３ｇ）が白色粉末として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），メチルイソシアネート（０．０４２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，２．７Ｈｚ），７．０８−７．２８（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１３ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２３ｇ）が白色粉末として得られた。融点：１９８−２００℃。
実施例７２
（＋）−ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程３で得られた化合物（０．３６ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０７０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８７／１３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋１．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７３
（−）−ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程３で得られた化合物（０．３６ｇ）を用い，実施例７２に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１３ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  −２．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７４
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．８９ｇ），エチルイソシアネート（０．１４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２−７．３０（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．４２ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．８６ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１４３−１４５℃。
実施例７５
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７４で得られた化合物（０．８０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８７／１３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋４．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０６】
実施例７６
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例７４で得られた化合物（０．８０ｇ）を用い，実施例７５に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  −３．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７７
ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），メトキシ酢酸（０．０４８ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ），Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．９０（１１Ｈ，ｍ），４．００−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０４−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１５ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２８ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１２６−１２８℃。
実施例７８
（＋）−ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７７で得られた化合物（０．４３ｇ）をキラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２２ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝１／１
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋６．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例７９
（−）−ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７７で得られた化合物（０．４３ｇ）を用い，実施例７８に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２１ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  −６．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８０
ｃｉｓ−１−［［１−アセチル−４−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例７１の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ），Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．２０−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２９ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１５０−１５２℃。
【０１０７】
実施例８１
（−）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８０で得られた化合物（０．５４ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより無色不定形が得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝５０／５０（０分）→０／１００（１００分）
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋５５．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
融点：１２９−１３１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１６Ｈ，ｍ），４．２０−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１１ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２５ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  −９．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８２
（＋）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８０で得られた化合物（０．５４ｇ）を用い，実施例８１に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．２６ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  ＋８．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８３
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２の工程２で得られた化合物（１．２５ｇ），参考例７の工程３で得られた化合物（１．３５ｇ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１ｇ），酢酸（０．０５０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ）が無色不定形として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．９５ｇ）を用い，実施例７０の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，ｃｉｓ−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（２．００ｇ）が白色粉末として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５０ｇ），エチルイソシアネート（０．０７６ｍＬ），Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を用い，実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。得られた生成物を酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．４２ｇ）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．０９（１Ｈ，ｓ  ｌｉｋｅ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）。
融点：１５７−１５９℃。
実施例８４
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩実施例８３で得られた化合物（０．４２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０９０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１７ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
［α］Ｄ２５  −１１．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８５
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−フェニル−４−［［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩実施例８３で得られた化合物（０．５４ｇ）を用い，実施例８４に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１９ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  ＋１０．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０８】
実施例８６
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８３の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ），１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０８０ｇ），ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ），Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を用い，実施例６９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，無色不定形が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．２０−４．６５（５Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３２（６Ｈ，ｍ）。
得られた生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１２ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．２１ｇ）が白色粉末として得られた。
融点：１５２−１５４℃。
実施例８７
（＋）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８６で得られた化合物（０．４０ｇ）をキラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮した。得られた残査を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０７４ｍＬ）で処理し，酢酸エチル−ＩＰＥから再結晶して標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋１４．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
実施例８８
（−）−ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−Ｎ−［［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩
実施例８６で得られた化合物（０．４０ｇ）を用い，実施例８７に記載する方法と同様に処理したところ，標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
［α］Ｄ２５  −１６．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１０９】
上記実施例で得られた化合物の化学構造式は次の通りである。
【表９】
2004285038.tif 000047
【表１０】
2004285038.tif 000048
【表１１】
2004285038.tif 000049
【表１２】
2004285038.tif 000050
【表１３】
2004285038.tif 000051
【表１４】
2004285038.tif 000052
【０１１０】
実施例８９
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−［３−（１−ピペリジニル）プロパノイル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と１−ピペリジンプロピオン酸（１８．９ｍｇ）を用い，実施例３３に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３６．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９７％（保持時間：１．９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するカルボン酸誘導体を用い，実施例８９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表１５】
2004285038.tif 000053
【表１６】
2004285038.tif 000054
【表１７】
2004285038.tif 000055
【表１８】
2004285038.tif 000056
【表１９】
2004285038.tif 000057
【表２０】
2004285038.tif 000058
【表２１】
2004285038.tif 000059
【表２２】
2004285038.tif 000060
【表２３】
2004285038.tif 000061
【表２４】
2004285038.tif 000062
【０１１１】
実施例１２０
２−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルアミントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とＢｏｃ−グリシン（２１．０ｍｇ）を用い，実施例２９に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２６．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：１．８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するＢｏｃ基で保護されたアミノ酸を用い，実施例１２０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２５】
2004285038.tif 000063
【０１１２】
実施例１２２
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−１−（ベンジルスルホニル）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とα−トルエンスルホニルクロリド（１７．２ｍｇ）を用い，実施例３０に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：２．４４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７および２４５で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するスルホニルクロリド誘導体を用い，実施例１２２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２６】
2004285038.tif 000064
【表２７】
2004285038.tif 000065
【表２８】
2004285038.tif 000066
【０１１３】
実施例１２９
［［［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）とエチル  イソシアノアセテート（１１．６ｍｇ）を用い，実施例３１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：３０．１ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９５％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５，１５２，２１７，２４５，２７１，２９５および３２０で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例１２９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表２９】
2004285038.tif 000067
【表３０】
2004285038.tif 000068
【表３１】
2004285038.tif 000069
【０１１４】
実施例１３８
ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−プロピルピペリジントリフルオロ酢酸塩
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）およびプロピオンアルデヒド（５．２ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．０ｍｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２２．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：１．８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例２５および１５２で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例１３８に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３２】
2004285038.tif 000070
【表３３】
2004285038.tif 000071
【０１１５】
実施例１５０
５−［［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2004285038.tif 000072
実施例２５で得られた化合物（２８．７ｍｇ）と５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２．０ｍｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２６．９ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９８％（保持時間：１．７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
４−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸
【化５０】
2004285038.tif 000073
実施例９９で得られた化合物（３６．４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１ＮＮａＯＨ水（０．９ｍＬ）溶液を加え，室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去したの後，残渣を酢酸エチルおよび希塩酸水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２３．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９０％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，参考例３の工程４で得られる化合物もしくは公知の３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を出発原料として，それぞれに対応するベンジルハライド誘導体を用い，参考例３の工程５および実施例２５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３４】
2004285038.tif 000074
【０１１６】
実施例２１５
５−［［ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2004285038.tif 000075
実施例１５２で得られた化合物（３１．７ｍｇ）と５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２．０ｍｇ）を用い，実施例７に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１９．６ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９３％（保持時間：１．７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
４−［ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸
【化５２】
2004285038.tif 000076
実施例１６４で得られた化合物（３８．６ｍｇ）を用い，実施例１５１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：１８．８ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９５％（保持時間：２．２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４５
３−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩
（工程１）
参考例３の工程３で得られる化合物を，参考例２の工程２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−アミノ−３−ベンズヒドリル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物および２−メトキシベンズアルデヒドを用い，参考例２の工程３および実施例１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，参考例３の工程３で得られる化合物を出発原料として，それぞれに対応するベンズアルデヒド誘導体を用い，実施例２４５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３５】
2004285038.tif 000077
【０１１７】
実施例３１９
４−［ｃｉｓ−３−ベンズヒドリル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2004285038.tif 000078
実施例３１４で得られた化合物（３２．５ｍｇ）を用い，実施例１５１に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２０．７ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９７％（保持時間：１．６１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４３
ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（３，５−ジメチルベンジル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
（工程１）
４−アミノ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９２ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に，１−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ］ピロリドン−２，５−ジオン（６．７５ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１０％クエン酸水溶液，５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離・精製することによりｃｉｓ−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色不定形（９．３０ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｂｒ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ），３．７４（４Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．３９（９Ｈ，ｍ）。
（工程２）
工程１で得られた化合物（９．２０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に，４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣をジエチルエーテルより結晶化してベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジニルカルバメート塩酸塩が白色粉末（７．２１ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（３．００ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に，エチルイソシアネート（０．５５ｍＬ）を加え，室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後，残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて分離・精製することによりベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（エチルアミノ）カルボニル］ピペリジニルカルバメートが白色粉末（２．７５ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．７５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２８ｇ）を加え，１気圧の水素雰囲気下，室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した後，反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（５ｍＬ）を加え，ジエチルエーテルより結晶化してｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−１−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩が白色粉末（２．５３ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
融点：１８４−１８６℃。
（工程５）
工程４で得られた化合物（２４．５ｍｇ）および３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６．１ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．０ｍｇ）を加え，室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，残渣を酢酸エチルおよび水混合液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１４．０ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  １００％（保持時間：１．８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例３４３の工程４で得られた化合物を出発原料として，それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例３４３の工程５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３６】
2004285038.tif 000079
【表３７】
2004285038.tif 000080
【表３８】
2004285038.tif 000081
【０１１８】
実施例３７４
ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−４−ピペリジンアミントリフルオロ酢酸塩
（工程１）
実施例３４３の工程２で得られた化合物（３．００ｇ），ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１．３８ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて分離・精製することによりベンジル−ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］ピペリジニルカルバメートが無色不定形（２．７５ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．７５ｇ）を用い，実施例３４３の工程４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，ｃｉｓ−３−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［３−（ジエチルアミノ）プロパノイル］ピペリジンアミン塩酸塩が白色粉末（２．５３ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）
融点：１８３−１８５℃。
（工程３）
工程２で得られた化合物（２８．０ｍｇ）および３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６．１ｍｇ）を用い，実施例３４３の工程５に記載する方法と同様に反応し，処理したところ，標題化合物を得た。
収量：２４．３ｍｇ
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：１．６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例３７４の工程２で得られる化合物を出発原料として，それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用い，実施例３７４の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表３９】
2004285038.tif 000082
【表４０】
2004285038.tif 000083
【表４１】
2004285038.tif 000084
【０１１９】
実施例４０４
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
【化５４】
2004285038.tif 000085
参考例５５で得られた化合物（４．１５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を０℃で加え，得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後，酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色油状物（３．７３ｇ，定量的）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０５
ｃｉｓ−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５５】
2004285038.tif 000086
実施例４０４で得られた化合物（０．３９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にメチルイソシアネート（０．１２ｍＬ）を加え，室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物が無色結晶（０．２７ｇ，６１％）として得られた。
融点：１６０−１６１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
ｃｉｓ−１−アセチル−３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ピペリジン
実施例４０４で得られた化合物（０．４０ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０７５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４７ｍＬ）を室温で加え，同温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（０．２７５ｇ，７９％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９６％（保持時間：４．００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，実施例４０４で得られる化合物を出発原料として，それぞれ対応する酸クロリドあるいはスルホニルクロリド誘導体を用い，実施例４０６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４２】
2004285038.tif 000087
【０１２０】
実施例４０９
ｃｉｓ−Ｎ−［３−［３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
【化５６】
2004285038.tif 000088
実施例４０４で得られた化合物（０．１５ｇ），３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（０．０７８ｍｇ），Ｅｔ３Ｎ（０．１５０ｍＬ），ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３８ｍｇ）を加え，１２時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより標題化合物が淡黄色油状物（０．１００ｇ，５１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９７％（保持時間：３．３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１０
２−［［［３−ベンジル−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］安息香酸エチル
実施例４０４で得られた化合物（０．１５ｇ）とエチル２−イソシアナトベンゾエート（０．０７６ｍｇ）を用い，実施例６に記載する方法からＥｔ３Ｎを除いて同様に反応し，処理したところ，標題化合物が淡黄色油状物（０．１３９ｇ，６４％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９７％（保持時間：４．７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，それぞれ対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例４１０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４３】
2004285038.tif 000089
【０１２１】
実施例４１２
（−）−ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５７】
2004285038.tif 000090
実施例６で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（１．３４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝９７／３
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  −１２１．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１３
（＋）−ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５８】
2004285038.tif 000091
実施例６で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（１．３４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８／２
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋１２０．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１４
（−）−ｔｒａｎｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化５９】
2004285038.tif 000092
（工程１）
参考例１の工程３で得られた粗生成物（７．７ｇ，（±）−ｔｒａｎｓ体：（±）−ｃｉｓ体＝１：１０）を，実施例１および実施例６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミドが（±）−ｔｒａｎｓ体：（±）−ｃｉｓ体＝１：１０の混合物（４．２ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．１８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  −３４．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１５
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化６０】
2004285038.tif 000093
実施例４１４の工程１で得られた化合物（４．２２ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．１９ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９２／８
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋３３．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例４１６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボチオアミド
【化６１】
2004285038.tif 000094
実施例１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にメチルイソチオシアネート（０．０８３ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（０．２２ｇ，９９％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：３．９２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１７
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−エチル−３−フェニルピペリジンしゅう酸塩
【化６２】
2004285038.tif 000095
実施例２で得られた化合物（０．８８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｍボラン・ＴＨＦ錯体（１０ｍＬ）を０℃で加え，８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後，メタノール（２ｍＬ）を加え，減圧下に濃縮した。得られた残査に６Ｎ塩酸（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）を加え，１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後，１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。混合物を減圧下に濃縮した後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝２０：１）にて分離・精製し，１当量のしゅう酸で処理することにより標題化合物が無色結晶（０．５２ｇ，６１％）として得られた。
ＨＰＬＣ分析（条件Ｂ）：純度  ９９％（保持時間：２．９１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１８
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−プロピオニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（１３２ｍｇ），プロピオン酸（３２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に，ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０９２ｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。
収量：７５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
以下の実施例化合物は，実施例１，２３，４８７，５０９，５１５，５１９，５２１，５２４，５２７，５３４，５３７，５３９，５４１，５４３，５４５，５４７，５４９，５５３，５６６，６０９，６６３，６９１，６９６，７０１，７０３，７０８，７１１，７１４，７２０，７３２，７３３，７３４，７４４，７９４，７９５あるいは７９６で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するカルボン酸誘導体を用い，実施例４１８に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表４４】
2004285038.tif 000096
【表４５】
2004285038.tif 000097
【表４６】
2004285038.tif 000098
【表４７】
2004285038.tif 000099
【表４８】
2004285038.tif 000100
【表４９】
2004285038.tif 000101
【表５０】
2004285038.tif 000102
【表５１】
2004285038.tif 000103
【表５２】
2004285038.tif 000104
【表５３】
2004285038.tif 000105
【表５４】
2004285038.tif 000106
【表５５】
2004285038.tif 000107
【表５６】
2004285038.tif 000108
【表５７】
2004285038.tif 000109
【０１２４】
実施例４２１
ｃｉｓ−２−［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチルアミントリフルオロ酢酸塩
実施例１で得られた化合物（３５ｍｇ），Ｂｏｃ−グリシン（１５ｍｇ），Ｅｔ３Ｎ（２２μＬ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１７ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ）を加え，室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行った。得られた生成物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて１時間攪拌後，溶媒を留去することにより標題化合物を得た。
収量：１９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，５０９，５２７，５６６，６０９あるいは７０１で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するＢｏｃ基で保護されたアミノ酸誘導体を用い，実施例４２１に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表５８】
2004285038.tif 000110
【表５９】
2004285038.tif 000111
【０１２５】
実施例４４０
［［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］酢酸エチル
実施例１で得られた化合物（３５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２２μＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にイソシアナト酢酸エチル（１１ｍｇ）を０℃で加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去して，残渣を分取ＨＰＬＣにより精製を行うことにより標題化合物を得た。
収量：１７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，２３，２４，５０９，５１９，５２１，５２４，５２７，５３４，５６６，６０９，６６３，７０１，７０８，７１１，７１４，７１８，７２０，７２４，７２６，７９４，７９５あるいは７９６で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するイソシアネート誘導体を用い，実施例４４０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６０】
2004285038.tif 000112
【表６１】
2004285038.tif 000113
【表６２】
2004285038.tif 000114
【０１２６】
実施例４４５
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）カルボニル］ピペリジン実施例４４１で得られた化合物（２１０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ）の３５％ホルマリン（１．２ｍＬ）水溶液に，ギ酸（１．２ｍＬ）を加え，８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後，残査に酢酸エチルを加えた。反応混合物を水酸化ナトリウム水で塩基性をした後，有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例５１５で得られた化合物を出発原料とし，実施例４４５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６３】
2004285038.tif 000115
【０１２７】
実施例４４６
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス［（トリフルオロメチル］ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−（１−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（７０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に，ピペリジン−１−カルボニルクロリド（４４ｍｇ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物が微黄色油状物（０．１１ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，４４１，４９３，５０９，５２７，５６６，６０９，７０１および７３２で得られた化合物を出発原料とし，それぞれ対応するハロゲン化物（カルバモイルクロリド，スルホニルクロリド，酸クロリド，アルキルハライド，アリールハライド，酸無水物誘導体など）を用い，実施例４４６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６４】
2004285038.tif 000116
【表６５】
2004285038.tif 000117
【表６６】
2004285038.tif 000118
【０１２８】
実施例４５１
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−１−［［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］−３−フェニルピペリジン  塩酸塩
【化６３】
2004285038.tif 000119
実施例６９の工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に酢酸（１１０ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｍｇ）を加え，室温下で１３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離・精製し，４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（８０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６３
１−アセチル−４−［［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］ピペラジン
実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に参考例２４で得られた化合物（７０ｍｇ）及び炭酸カリウム（９４ｍｇ）を加え，１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液，飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で分離・精製することにより標題化合物（７０ｍｇ）が淡黄色油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例１，６０９あるいは７０１で得られた化合物を出発原料として，参考例２５−２７で得られた化合物を用い，実施例４６３に記載する方法と同様に反応し，処理する（実施例７７２は得られる生成物を塩酸で処理した）ことにより合成した。
【表６７】
2004285038.tif 000120
【０１２９】
実施例５０９
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン  塩酸塩
参考例８で得られた化合物（１．７０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を０℃で加え，室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．８ｍＬ）で処理することにより標題化合物が無色結晶（１．２０ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，参考例９−２３，３５−５４で得られる化合物を用い，実施例５０９に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表６８】
2004285038.tif 000121
【表６９】
2004285038.tif 000122
【表７０】
2004285038.tif 000123
【０１３０】
実施例５０３
１−アセチル−４−（２−（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン  塩酸塩
【化６４】
2004285038.tif 000124
実施例１で得られた化合物（１７５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下で塩化クロロアセチル（５０ｍｇ）を加え，１時間攪拌した。反応液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１３ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（１０２ｍｇ）を加えて更に５時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（１５０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０４
１−アセチル−４−（（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）アセチル）ピペラジン塩酸塩
【化６５】
2004285038.tif 000125
１−アセチルピペラジン（３８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下で塩化クロロアセチル（３４ｍｇ）を加え，３０分間攪拌した。反応液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（９０ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１０３ｍｇ）及び実施例１で得られた化合物（１００ｍｇ）を加えて更に４時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（９６ｍｇ）が微褐色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０５
１−［１−［２−［ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−フェニル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロパノン
【化６６】
2004285038.tif 000126
実施例１で得られた化合物および（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンを用い，実施例５０３に記載する方法と同様に反応・処理することにより合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０６
４−（（ｃｉｓ−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルバルデヒド
【化６７】
2004285038.tif 000127
実施例６９の工程２で得られた化合物（１０２ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（８７６ｍｇ）を加え，煮沸還流条件で６０時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離・精製することにより標題化合物（４４ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１２
ｃｉｓ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルピペリジン
実施例１で得られた化合物（２００ｍｇ），ブロモベンゼン（０．０５４ｍＬ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に，（±）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（±）−ＢＩＮＡＰ）（７．３ｍｇ）を加え，アルゴン雰囲気下８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０→１：４）にて分離・精製することにより標題化合物が無色油状物（１２０ｍｇ，５５％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
以下の実施例化合物は，実施例５１５あるいは６０９を出発原料として，それぞれ対応するハロゲン化体を用い，実施例５１２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７１】
2004285038.tif 000128
【０１３１】
実施例５５５
ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−４−［［５−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ］ピペリジン
実施例５５４で得られた化合物（２５０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）溶液にジヒドロキシフェニルボラン（１０７ｍｇ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ），炭酸ナトリウム（１８６ｍｇ）及び水（２ｍＬ）を加え，１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え，生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥の後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離・精製することにより標題化合物（１１１ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，実施例５５４あるいは５６４を出発原料として，それぞれ対応するボロン酸誘導体を用い，実施例５５５に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７２】
2004285038.tif 000129
【０１３２】
実施例５５７
Ｎ−［３−［［［ｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−４−ピペリジニル］オキシ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
【化６８】
2004285038.tif 000130
実施例５５４で得られた化合物（１５０ｍｇ），（±）−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ），２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４０ｍｇ）及びトルエン（１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で混合し，１００℃として２時間攪拌した（アルゴン雰囲気下）。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより標題化合物（２２ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６４
ｃｉｓ−４−［（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例１の工程４で得られた化合物（５．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．８ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にエチルイソシアネート（５．３ｇ）を加え，室温で６時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：１）にて分離・精製することによりＮ−エチル−４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドが無色油状物（６．２ｇ）として得られた。
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．５ｇ）を参考例２の工程１および工程２に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，４−アミノ−Ｎ−エチル−３−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドが淡黄色粉末（３．３ｇ）として得られた。
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３１ｇ）および５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（０．２７ｇ）を用い，参考例２の工程３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより，標題化合物が無色結晶（０．１８ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６，４４８（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例化合物は，参考例１の工程４で得られた化合物を出発原料として，メチルイソシアネートもしくはエチルイソシアネートおよびそれぞれに対応するベンズアルデヒド誘導体を用い，実施例５６４に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７３】
2004285038.tif 000131
【表７４】
2004285038.tif 000132
【０１３３】
実施例６１２
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化６９】
2004285038.tif 000133
実施例６１０で得られた化合物（１．７０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．６８ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ→８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  −９６．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１３
（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド
【化７０】
2004285038.tif 000134
実施例６１０で得られた化合物（１．７０ｇ）を，キラルＨＰＬＣを用いて光学分割し，画分を減圧下濃縮することにより標題化合物（０．６４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ→８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
［α］Ｄ２５  ＋９７．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５７
ｃｉｓ−４−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ］−３−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド  塩酸塩
【化７１】
2004285038.tif 000135
実施例６０９で得られた化合物（０．２３ｇ），４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にトリホスゲン（０．１５ｇ）を０℃で加え，０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加え，室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製し，生成物を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（０．０４９ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６０
ｃｉｓ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−［３−メチル−１，２，４−チアアゾール−５−イル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
実施例６０９で得られた化合物（０．４５ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２０ｇ）を加え，析出する沈殿をろ別し，ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ，５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアアゾール（０．２７ｇ）を加え，室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後，得られた残渣を分取ＨＰＬＣで分離・精製することにより標題化合物（８７ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
以下の実施例化合物は，実施例６０９あるいは７０１を出発原料として，それぞれに対応するハロゲン化物を用い，実施例６６０に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７５】
2004285038.tif 000136
実施例７８５
ｃｉｓ−１−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
【化７２】
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実施例７０１で得られる化合物（２００ｍｇ）を用い，実施例５０３に記載する方法と同様に反応し，処理することにより標題化合物（９６ｍｇ）が無色不定形として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８６
ｃｉｓ−１−アセチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミン
実施例７０１で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロリド（０．１３ｇ）およびイミダゾール（０．０８２ｇ）を加え，１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いだ後，生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて分離・精製することにより標題化合物が淡黄色不定形（０．０９０ｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
以下の実施例化合物は，実施例７３２を出発原料として，実施例７８６に記載する方法と同様に反応し，処理することにより合成した。
【表７６】
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【０１３６】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１３７】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                    ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍＬとする
ロフェコキシブ  ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                              ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                  ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                    ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｍｇ
計        １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
【０１３８】
試験例１  ラジオリガンド  レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ．  Ａ．  Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
この標品を０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サンプル、１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
【０１３９】
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表７７の結果を得た。
〔表７７〕
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ラジオ・リガンドとは、［１２５Ｉ］でラベルされたサブスタンスＰを示す。
表７７より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。
【０１４０】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善剤等として有用である。