(57)【要約】【課題】医薬品を製造するための中間体として有用な５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体ならびにアシルアミドラゾン誘導体、およびその製造方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびそれらの製造方法を見出した。【化１】2004018480.tif 000067（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）：
【化１】
2004018480.tif 000052
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル；Ｒ２は置換されてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物またはその水和物を１００℃以下で閉環させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化２】
2004018480.tif 000053
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2004018480.tif 000054
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004018480.tif 000055
（式中、Ｒ２は請求項１と同意義であり；Ｒ３は置換されていてもよいアルキル）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＩＶ）：
【化５】
2004018480.tif 000056
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同意義である）
で示される化合物またはその水和物を得る工程；および
式（ＩＶ）で示される化合物またはその水和物を閉環させる工程
を包含する、一般式（Ｉ）：
【化６】
2004018480.tif 000057
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）：
【化７】
2004018480.tif 000058
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物と、ヒドラジンを縮合させて一般式（ＩＩ）：
【化８】
2004018480.tif 000059
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物を得る工程を包含する、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）：
【化９】
2004018480.tif 000060
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物に、一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004018480.tif 000061
（式中、Ｒ２は請求項１と同意義であり；Ｒ３は請求項２と同意義である）
で示される化合物を縮合させて得られる、一般式（ＩＶ）：
【化１１】
2004018480.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化１２】
2004018480.tif 000063
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物と、ヒドラジンを縮合させて、一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2004018480.tif 000064
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義である）
で示される化合物を得る工程を包含する、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が低級アルキルである請求項１から請求項５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである請求項１から請求項５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が低級アルキルである請求項１から請求項７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ３が低級アルキルである請求項２から請求項８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
反応溶媒としてエタノールを用いる請求項１から請求項９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
反応温度が９０℃以下である請求項１から請求項３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＶ−１）：
【化１４】
2004018480.tif 000065
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義であり；Ｒ４は置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ−１）：
【化１５】
2004018480.tif 000066
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義であり；Ｒ４は請求項１２と同意義である）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体、アシルアミドラゾン誘導体、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　（Ｃ），　１９６８，　８２４−８３０にはアシルヒドラジン誘導体とイミデート誘導体から種々の３，５−ジ置換−１，２，４−トリアゾール誘導体を製造する方法が記載されている。またＷＯ００／３９０８６には、ＨＩＶインテグレース阻害化合物を合成する際の重要中間体として５−（非置換または置換）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体が記載されている。しかし、どちらの文献にも５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法については記載されていない。
５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法は、以下の文献に記載されている（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１，　１９７７，　７６１−７６４、Ｃｏｌｌｅｃｔ．　Ｃｚｅｃｈ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　４９，　１９８４，　２４９２−２４９５、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１９８８，　６５１−６５４および　ＷＯ００／７５１２２）。Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１，　１９７７，　７６１−７６４には以下に示すアシルアミドラゾン誘導体（Ａ）を経由して加熱閉環する製造方法が記載されている。また、Ｃｏｌｌｅｃｔ．　Ｃｚｅｃｈ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　４９，　１９８４，　２４９２−２４９５、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１９８８，　６５１−６５４および　ＷＯ００／７５１２２には以下に示すアシルアミドラゾン誘導体（Ｂ）を経由して加熱閉環する製造方法が記載されている。
【化１６】
2004018480.tif 000002
（式中、ＲＡは置換されていてもよいアルキル；ＲＢは水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）
しかし、上記の５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法において、アシルアミドラゾン誘導体（Ａ）を経由する場合は、反応条件がピリジン還流中と高温度であり、収率が低く、工業的製法として満足いく方法ではなかった。
アシルアミドラゾン誘導体（Ｂ）を経由する場合は、一般に反応温度が１６５℃以上と高くかつ生成する水を減圧下除去する必要があるなど、工業的に行うには問題があった。しかし、ＷＯ００／７５１２２には１２０℃付近で反応させることができ、さらに生成する水を除去しなくてもよい製造方法が記載されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品の中間体として有用である５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体、該誘導体を製造するにあたって有用な中間体であるアシルアミドラゾン誘導体、およびそれらを工業的かつ経済的に製造する方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体、アシルアミドラゾン誘導体、およびそれらの製造方法を見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）一般式（ＩＶ）：
【化１７】
2004018480.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル；Ｒ２は置換されてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物またはその水和物を１００℃以下で閉環させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化１８】
2004018480.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
２）一般式（ＩＩ）：
【化１９】
2004018480.tif 000005
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2004018480.tif 000006
（式中、Ｒ２は１）と同意義であり；Ｒ３は置換されていてもよいアルキル）
で示される化合物を縮合させて、一般式（ＩＶ）：
【化２１】
2004018480.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は１）と同意義である）
で示される化合物またはその水和物を得る工程；および
式（ＩＶ）で示される化合物またはその水和物を閉環させる工程
を包含する、一般式（Ｉ）：
【化２２】
2004018480.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は１）と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
３）一般式（Ｖ）：
【化２３】
2004018480.tif 000009
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物と、ヒドラジンを縮合させて一般式（ＩＩ）：
【化２４】
2004018480.tif 000010
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物を得る工程を包含する、２）記載の製造方法。
４）一般式（ＩＩ）：
【化２５】
2004018480.tif 000011
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物に、一般式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2004018480.tif 000012
（式中、Ｒ２は１）と同意義であり；Ｒ３は２）と同意義である）
で示される化合物を縮合させて得られる、一般式（ＩＶ）：
【化２７】
2004018480.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は１）と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
５）一般式（Ｖ）：
【化２８】
2004018480.tif 000014
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物と、ヒドラジンを縮合させて、一般式（ＩＩ）：
【化２９】
2004018480.tif 000015
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
で示される化合物を得る工程を包含する、４）記載の製造方法。
６）Ｒ１が低級アルキルである１）から５）のいずれかに記載の製造方法。
７）Ｒ１がエチルである１）から５）のいずれかに記載の製造方法。
８）Ｒ２が低級アルキルである１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
９）Ｒ３が低級アルキルである２）から８）のいずれかに記載の製造方法。
１０）反応溶媒としてエタノールを用いる１）から９）のいずれかに記載の製造方法。
１１）反応温度が９０℃以下である１）から３）のいずれかに記載の製造方法。
１２）一般式（ＩＶ−１）：
【化３０】
2004018480.tif 000016
（式中、Ｒ１は１）と同意義であり；Ｒ４は置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
１３）一般式（Ｉ−１）：
【化３１】
2004018480.tif 000017
（式中、Ｒ１は１）と同意義であり；Ｒ４は１２）と同意義である）
で示される化合物、もしくはその塩、またはその溶媒和物。
【０００６】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシル等が挙げられる。なお本明細書中で用いている「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
Ｒ１のアルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。さらにＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。
Ｒ２またはＲ３のアルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。さらにＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。
本明細書中で用いられる「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル等）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ（例えば、メチルオキシまたは、エチルオキシ等）、置換されていてもよいアラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシまたは４−メチルオキシベンジルオキシ等）、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ等）等が挙げられる。これら置換基は、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルチオが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる用語は、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、またはアントリル等が挙げられる。
Ｒ２の好ましいアリールは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環基を包含する。これらはさらに前記「アリール」、または他の「ヘテロアリール」と縮合していてもよい。ヘテロアリールが縮合環である場合は、結合可能なすべての位置で結合し得る。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル等）、インドリル（例えば、３−インドリル等）、カルバゾリル（例えば、３−カルバゾリル等）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリル等）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル等）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル等）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル等）、インドリジニル（例えば、６−インドリジニル等）、ピリジル（例えば、４−ピリジル等）、キノリル（例えば、５−キノリル等）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル等）、アクリジル（例えば、１−アクリジル等）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル等）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル等）、ピリミジニル（例えば、４−ピリミジニル等）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル等）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル等）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニル等）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル等）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル等）、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソオキサゾリル等）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル等）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル等）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル等）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル等）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベンゾイソチアゾリル等）、チアゾリル（例えば、４−チアゾリル等）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル等）、フリル（例えば、２−フリル等）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル等）、チエニル（例えば、２−チエニル等）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル等）、テトラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル等）、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル等）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、キノキサリニル、または２−ピリドン−３−イル等が挙げられる。
Ｒ２またはＲ４の好ましいヘテロアリールとしては、２−フリル、２−チエニル、または４−ピリジルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」なる用語は、前記「アルキル」に前記「アリ−ル」または前記「ヘテロアリール」が１または２ヶ所以上置換したものを包含する。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピルまたは３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、フリルメチル（例えば、２−フリルメチル等）、チエニルメチル（例えば、２−チエニルメチル等）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル等）、およびピリミジニルメチル（４−ピリミジニルメチル等）等が挙げられる。
Ｒ２の好ましいアラルキルとしては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フリルメチル、または２−チエニルメチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよいアラルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、またはｎｅｏ−ペンチル等）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル等）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル等）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等）、ハロ低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル等）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ（例えば、メチルオキシ、またはエチルオキシ等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリ−ルオキシ（例えば、フェニルオキシ等）、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはホルミルアミノ等）、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル等）等が挙げられる。これら置換基は、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中で用いられる「置換されていてもよいアミノ」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アラルキル」、前記「アリール」、または前記「ヘテロアリール」が同一であっても異なっていてもよく、１または２個置換されていてもよいアミノを意味する。例えば、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルでモノ置換またはジ置換されているアミノ（例えば、モノメチルアミンまたはジメチルアミン等）、Ｃ１〜Ｃ４アシルでモノ置換されているアミノ（例えば、ホルミルアミノまたはアセチルアミノ等）を意味する。好ましくは、アミノまたはメチルアミノが挙げられる。
本明細書中で用いられる「保護基」なる用語は、反応後容易に脱離することができる基を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ジアルキルオキキシメチル、または２−メトキシ−２−プロピル等）、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、トリチル等）、アリル、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ４アシル（例えば、ホルミル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、またはＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）等が挙げられる。
本明細書中で用いられる「ヒドラジン」なる用語は、ヒドラジン、ヒドラジンの水和物、およびヒドラジンまたはヒドラジン水和物を含有する溶液を意味する。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１およびＲ２において、好ましい置換基の群を（ａ）〜（ｅ）で示す。
Ｒ１は、（ａ）置換されていてもよいアルキル。
Ｒ２は、（ｂ）置換基されていてもよいアルキル、（ｃ）置換基されていてもよいアラルキル、（ｄ）置換されていてもよいアリール、または（ｅ）置換されていてもよいヘテロアリール。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群としては、［Ｒ１，　Ｒ２］＝［ａ，　ｂ］，　［ａ，　ｃ］，　［ａ，　ｄ］，　［ａ，　ｅ］。
一般式（ＩＶ）で示される化合物のＲ１およびＲ２において、好ましい置換基の群を（ａ）〜（ｅ）で示す。
Ｒ１は、（ａ）置換されていてもよいアルキル。
Ｒ２は、（ｂ）置換基されていてもよいアルキル、（ｃ）置換基されていてもよいアラルキル、（ｄ）置換されていてもよいアリール、または（ｅ）置換されていてもよいヘテロアリール。
一般式（ＩＶ）で示される化合物の好ましい一群としては、［Ｒ１，　Ｒ２］＝［ａ，　ｂ］，　［ａ，　ｃ］，　［ａ，　ｄ］，　［ａ，　ｅ］。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の製造方法について、第１工程〜第３工程に分けて説明する。
第１工程
【化３２】
2004018480.tif 000018
（式中、Ｒ１は１）と同意義である）
本工程は、一般式（Ｖ）で示される化合物とヒドラジンを縮合することによって、一般式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
一般式（Ｖ）で示される化合物としては、市販の化合物または公知の方法（例えば、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　６０，　１９３８，　２７９０−２７９２等）に準じて合成した化合物を用いることができる。
ヒドラジンとしては、ヒドラジン水和物（例えば、ヒドラジン一水和物等）またはヒドラジン水溶液（例えば、３５％ヒドラジン水溶液等）が挙げられ、特にヒドラジン一水和物または３５％ヒドラジン水溶液が好ましい。
ヒドラジンは一般式（Ｖ）に対して０．５〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量用いることができる。
反応溶媒は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはジオキサン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルまたはプロピロニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、またはクロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等）、またはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が挙げられる。これらの溶媒を単独あるいは混合して用いることができる。アルコール類が好ましく、さらにエタノールが好ましい。
反応温度としては−８０〜８０℃が挙げられる。−５０〜３０℃が好ましい。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。１〜６時間が好ましい。
得られた一般式（ＩＩ）で示される化合物は、単離精製せずに第２工程に使用することができる。あるいは公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で精製することができる。副生成物として生成するシュウ酸ジヒドラジドを含有したまま第２工程さらに第３工程を行うことができる。
なお、３５％ヒドラジン水溶液を用いた方が、ヒドラジン一水和物を用いた時に比べ、工業的に好ましい温度で反応させることができる。
第２工程
【化３３】
2004018480.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は１）と同意義である；Ｒ３は２）と同意義である）
本工程は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を縮合することによって、一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
一般式（ＩＩ）で示される化合物としては、上記の第１工程で合成された化合物または公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１２３，　１０，　１９９０，　２０３１−２０３７，等）に準じて合成した化合物を用いることができる。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、公知の方法（例えば、Ｊ．　Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１９８８，　６５１−６５４等）に準じて合成した化合物を用いることができる。
【化３４】
2004018480.tif 000020
例えば、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、または４−シアノピリジン等）を酸条件下（例えば、塩酸または塩化水素）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等）と縮合して合成する。反応溶媒は、酢酸エチル、トルエン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等を単独であるいは混合して用いることができる。酸は、ニトリル類に対して、０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。反応温度としては−２０〜８０℃が挙げられ、０〜５０℃が好ましい。反応時間としては１時間〜１４日間が挙げられ、１２時間〜７日間が好ましい。得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、単離精製せずに次の反応に用いることができる。
なお、塩化水素を用いた方が塩酸を用いたときに比べて、より短期間で一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）は、一般式（ＩＩ）に対して０．５〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いられる。
反応溶媒は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはジオキサン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルまたはプロピロニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、またはクロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等）、またはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げらる。これらの溶媒を単独あるいは混合して用いることができる。アルコール類または芳香族炭化水素類が好ましい。さらにエタノールまたはトルエンが好ましい。
反応温度としては−４０〜１００℃が挙げられる。−２０〜５０℃が好ましい。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。１〜６時間が好ましい。
得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物は、単離精製せずに第３工程に使用することができる。または公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で精製することができる。
第３工程
【化３５】
2004018480.tif 000021
（式中、Ｒ１またはＲ２は１）と同意義である）
本工程は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を閉環させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
一般式（ＩＶ）で示される化合物としては、上記の第２工程で合成した化合物を用いることができる。
反応溶媒は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはジオキサン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルまたはプロピロニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、またはクロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、アセトン、または水等が挙げられる。これらの溶媒を単独あるいは混合して用いることができる。
なお、アセトンを用いることにより第１工程で副生成したシュウ酸ジヒドラジドを除くことができるので、副生成したシュウ酸ジヒドラジドが含有している場合は、アセトンとアルコール類またはニトリル類の混合溶媒が好ましい。さらにアセトンとエタノールまたはアセトニトリルの混合溶媒が好ましい。シュウ酸ジヒドラジドが含有していない場合は、アルコール類またはニトリル類が好ましい。さらにエタノールまたはアセトニトリルが好ましい。
反応溶媒として水を単独で用いた場合は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の収率は若干低くなるが、副生するシュウ酸ジヒドラジドあるいはトリアジンジオンを水で再結晶することにより容易に母液へ取り除くことができる。
反応温度としては３０〜１００℃が挙げられる。５０〜１００℃が好ましい。さらに、８０〜１００℃が好ましい。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。１〜６時間が好ましい。
得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
なお、反応溶媒がアルコール類の場合、第１工程から第３工程までをワンポットで行うこともできる。アルコール類としては、エタノールが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物を出発原料として、ＷＯ００／３９０８６およびＷＯ００／７５１２２に記載の方法に従って、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物を合成することができる。
【化３６】
2004018480.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は１）と同意義である；Ｘは同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルキルオキシが１〜５個置換していることを示す；Ｑは保護基。）
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｔｒ：トリチル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
元素分析において、Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒは理論値、Ｆｏｕｎｄは実測値を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲはδ値をｐｐｍで表わし、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線を意味する。Ｊ値はＨｚで表わした。
【実施例】
【０００８】
参考例
参考例１：化合物（ＩＩＩａ）の合成
【化３７】
2004018480.tif 000023
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液１５０　ｍＬ（０．６　ｍｏｌ）にエタノール３２．１　ｍＬ（０．５５　ｍｏｌ）及び、アセトニトリル（ＶＩａ）２６．１　ｍＬ（０．５　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で６日間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　７６．０　ｇ，　０．５５ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　４００　ｍＬ）及び塩化メチレン（４００　ｍＬ，　２００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（２００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去して化合物（ＩＩＩａ）の粗製物を７２．２４　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩａ）の含有量を測定した。３３．１１　ｇ，　０．３８　ｍｏｌ，　収率　７６％）
参考例２：化合物（ＩＩＩａ）の合成
【化３８】
2004018480.tif 000024
トルエン１３８　ｍＬ、エタノール４４．５　ｍＬ（０．７７　ｍｏｌ）及び、アセトニトリル（ＶＩａ）３６．０　ｍＬ（０．６９　ｍｏｌ）の混合液に塩化水素２８　ｇ（０．７７　ｍｏｌ）を１０〜２０℃で導入し、２０℃で１日間攪拌した。氷冷攪拌しながら、エタノール（６９　ｍＬ）　を加え、トリエチルアミン１１１　ｍＬ　（０．８０　ｍｏｌ）で中和した。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別、トルエン　１３８　ｍＬで洗浄し、化合物（ＩＩＩａ）の粗製溶液を３０７．１６　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩａ）の含有量を測定した。５０．６８　ｇ，
０．５８　ｍｏｌ，　収率　８４％）
参考例３：化合物（ＩＩＩｂ）の合成
【化３９】
2004018480.tif 000025
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液１０３　ｍＬ（０．４１　ｍｏｌ）にエタノール２２．３　ｍＬ（０．３８ｍｏｌ）及び、プロピオニトリル（ＶＩｂ）１９．０　ｇ（０．３４　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１週間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　５２．４４　ｇ，０．３８　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　１００　ｍＬ）及び塩化メチレン（２００　ｍＬ，　１００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（１００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して化合物（ＩＩＩｃ）の粗製物を４５．３１　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｃ）の含有量を測定した。２１．６６　ｇ，　０．２１　ｍｏｌ，　収率　６２％）
参考例４：化合物（ＩＩＩｃ）の合成
【化４０】
2004018480.tif 000026
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液８２．５　ｍＬ（０．３３　ｍｏｌ）にエタノール１７．７　ｍＬ（０．３０　ｍｏｌ）及び、ブチロニトリル（ＶＩｃ）１９．０　ｇ（０．２７　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１週間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　４１．８０　ｇ，０．３０　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　１００　ｍＬ）及び塩化メチレン（２００　ｍＬ，　１００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（１００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して化合物（ＩＩＩｃ）の粗製物を３９．１１　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｃ）の含有量を測定した。１９．６３　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ，　収率　６２％）
参考例５：化合物（ＩＩＩｄ）の合成
【化４１】
2004018480.tif 000027
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液８２．５　ｍＬ（０．３３　ｍｏｌ）にエタノール１７．７　ｍＬ（０．３０　ｍｏｌ）及び、イソブチロニトリル（ＶＩｄ）１９．０　ｇ（０．２７　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１週間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　４１．８０　ｇ，　０．３０　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　１００　ｍＬ）及び塩化メチレン（２００　ｍＬ，　１００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（１００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して化合物（ＩＩＩｄ）の粗製物を２７．８９　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｄ）の含有量を測定した。１７．６３　ｇ，　０．１５　ｍｏｌ，　収率　５６％）
参考例６：化合物（ＩＩＩｅ）の合成
【化４２】
2004018480.tif 000028
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液１５０　ｍＬ（０．６　ｍｏｌ）にメタノール２２．３　ｍＬ（０．５５　ｍｏｌ）及び、ベンゾニトリル（ＶＩｅ）５１．０　ｍＬ（０．５　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で９日間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　７６．０　ｇ，　０．５５　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　４００　ｍＬ）及び塩化メチレン（４００　ｍＬ，　２００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（２００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して化合物（ＩＩＩｅ）の粗製物を１１４．５２　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｅ）の含有量を測定した。１８．３１　ｇ，　０．１４　ｍｏｌ，　収率　２７％）
参考例７：化合物（ＩＩＩｆ）の合成
【化４３】
2004018480.tif 000029
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液６０　ｍＬ（０．２４　ｍｏｌ）にエタノール１２．９　ｍＬ（０．２２　ｍｏｌ）及び、フェニルアセトニトリル（ＶＩｆ）２３．０　ｍＬ（０．２　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１週間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　３０．４　ｇ，　０．２２　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　２００　ｍＬ）及び塩化メチレン（２００　ｍＬ，　１００　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（１００　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して化合物（ＩＩＩｆ）の粗製物を６７．３０　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｆ）の含有量を測定した。２７．３８　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ，　収率　８４％）
参考例８：化合物（ＩＩＩｇ）の合成
【化４４】
2004018480.tif 000030
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液４５　ｍＬ（０．１８　ｍｏｌ）にエタノール９．６　ｍＬ（０．１７　ｍｏｌ）及び、２−チオフェンカルボニトリル（ＶＩｇ）　１４．０　ｍＬ（０．１５　ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１週間攪拌した。溶媒を留去し、結晶性残査に炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３　２２．８　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ，　Ｈ２Ｏ　１４０　ｍＬ）及び塩化メチレン（１４０　ｍＬ，　７０　ｍＬ）を加えて中和、抽出した。有機層を飽和食塩水（７０　ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去して化合物（ＩＩＩｇ）の粗製物を４５．９３　ｇ（無色油状）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｇ）の含有量を測定した。１６．９１　ｇ，　０．１１　ｍｏｌ，　収率　７３％）
参考例９：化合物（ＩＩＩｈ）の合成
【化４５】
2004018480.tif 000031
４−シアノピリジン（ＶＩｈ）（２０．８２　ｇ，　０．２０　ｍｏｌ）をメタノール（２０８　ｍＬ）に溶解させた後、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３．８６　ｇ　（０．０２０　ｍｏｌ）を滴下し、室温攪拌１日行った。氷酢酸１．１５　ｍＬ　（０．０２０　ｍｏｌ）で中和した後溶媒留去し、化合物（ＩＩＩｈ）の粗製物を３１．１６　ｇ（薄茶色ガム状物質）得た。（ＮＭＲより化合物（ＩＩＩｈ）の含有量を測定した。２４．５１　ｇ，　０．１８　ｍｏｌ，　収率　９０％）。
実施例１：化合物（Ｉａ）の合成
【化４６】
2004018480.tif 000032
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１３．６　ｍＬ（０．１０　ｍｏｌ）のエタノール（１０８．８　ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物４．８５　ｍＬ（０．１０　ｍｏｌ）のエタノール（２１．８　ｍＬ）溶液を−４０〜−５０℃で滴下した。室温攪拌１時間後、不溶物を濾別し、エタノール（６８　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例１で合成した化合物（ＩＩＩａ）のエタノール（６８　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩａ）として１０．８９　ｇ，　０．１２５　ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した後、氷冷攪拌１時間、還流２時間反応した。溶媒留去後エタノール−トルエンで再結晶し、白色結晶として化合物（Ｉａ）を７．３６　ｇ（０．０４７　ｍｏｌ，　収率４７％）得た。
融点：　１８９−１９１℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　２．３９　（３Ｈ，　ｓ），　４．３０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　４６．４５；　Ｈ，　５．８５；　Ｎ，　２７．０８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　４６．３５；　Ｈ，　５．７５；　Ｎ，　２７．１５；　Ｈ２Ｏ，　＜０．１．
実施例２：化合物（ＩＶａ’）の合成
【化４７】
2004018480.tif 000033
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１１．０　ｍＬ（０．０８１　ｍｏｌ）のエタノール（１０　ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物３．５７　ｍＬ（０．０７４　ｍｏｌ）のエタノール（４０　ｍＬ）溶液を−１０〜０℃で滴下した。氷冷攪拌１時間行なった後、不溶物を濾別し、エタノール（１０　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例１で合成した化合物（ＩＩＩａ）のトルエン（６０　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩａ）として８．０２　ｇ，　０．０９２　ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。氷冷攪拌１時間後析出晶を濾過し、白色結晶として化合物（ＩＶａ’）を９．９８　ｇ（０．０５２　ｍｏｌ，　収率７１％）得た。
融点：９８−１００℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．３２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．０５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏ：　Ｃ，　３７．６９；　Ｈ，　６．８５；　Ｎ，　２１．９８；　Ｈ２Ｏ，　９．４２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　３７．８１；　Ｈ，　７．０４；　Ｎ，　２２．０５；　Ｈ２Ｏ，　９．４２．
実施例３：化合物（Ｉａ）の合成
【化４８】
2004018480.tif 000034
実施例２で合成した化合物（ＩＶａ’）９．９８ｇ（０．０５２　ｍｏｌ）をアセトニトリル（９０　ｍＬ）中４時間還流した。エタノール（９．０　ｍＬ）を加えた後、氷冷し析出晶を濾過し、白色結晶として化合物（Ｉａ）を５．５０　ｇ　（０．０３５　ｍｏｌ，　収率　６８％，　ヒドラジン一水和物から通算収率４８％）　得た。
実施例４：化合物（ＩＶａ’）の合成
【化４９】
2004018480.tif 000035
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）７５　ｍＬ（０．５５　ｍｏｌ）のエタノール（５０　ｍＬ）溶液に３５ｗｔ％ヒドラジン水溶液４５．７９　ｇ（０．５０　ｍｏｌ）のエタノール（２００　ｍＬ）溶液を−１０〜−２０℃で滴下した。飽和食塩水冷却下０．５時間攪拌し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。化合物（ＩＩａ）の粗製物に参考例２で合成した粗製物（ＩＩＩａ）　３０７．１６　ｇ（内、化合物（ＩＩＩａ）として　５０．６８　ｇ，　０．５８　ｍｏｌ）を−１０〜０℃で滴下し、トルエン　（２５ｍＬ）で洗浄した。飽和食塩水冷却下３時間攪拌後、析出晶を濾過し、白色結晶として化合物（ＩＶａ’）を７７．６４　ｇ（０．４１　ｍｏｌ，　収率８１％，不純物としてシュウ酸ジヒドラジドを約５ｗｔ％含む）得た。
実施例５：化合物（Ｉａ）の合成
【化５０】
2004018480.tif 000036
実施例４で合成した化合物（ＩＶａ’）　５０．００ｇ（０．２６　ｍｏｌ，　不純物としてシュウ酸ジヒドラジドを約５ｗｔ％含む）　をアセトニトリル（４００　ｍＬ）、アセトン（４０　ｍＬ）中５０℃で１時間加温攪拌した。内温を７０〜８０℃に昇温した後、エタノール（４０　ｍＬ）を加え、さらに３時間還流した。飽和食塩水冷却下２時間後、析出晶を濾過し、白色結晶として化合物（Ｉａ）を２８．３７　ｇ　（０．１８　ｍｏｌ，　収率　７０％，　３５ｗｔ％ヒドラジン水溶液から通算収率５７％）　得た。
実施例６：化合物（Ｉｂ）の合成
【化５１】
2004018480.tif 000037
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）２４．２　ｍＬ（０．１８　ｍｏｌ）のエタノール（４８　ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物８．６３　ｍＬ（０．１８　ｍｏｌ）のエタノール（１９４　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌１時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（１２１　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例３で合成した化合物（ＩＩＩｂ）のエタノール（１２１　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｂ）として２１．６６　ｇ，　０．２１　ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下し、氷冷攪拌１日、還流２時間行った。溶媒留去後水で再結晶を行ない、白色結晶として化合物（Ｉｂ）を７．３５　ｇ得た。母液を酢酸エチルで抽出、濃縮後の結晶性残査をイソプロピルエーテルで洗浄し、白色結晶として化合物（Ｉｂ）の第二晶を　８．７５　ｇ（トータル　１６．１０　ｇ，　０．０９５　ｍｏｌ，　収率　５３％）得た。
融点：１０６−１０８℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　１．２９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　２．７５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ）　，　４．３０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　４９．７０；　Ｈ，　６．５５；　Ｎ，　２４．８４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　４９．７２；　Ｈ，　６．６１；　Ｎ，　２４．７４；　Ｈ２Ｏ，　＜０．１．
実施例７：化合物（Ｉｃ）の合成
【化５２】
2004018480.tif 000038
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１９．３　ｍＬ（０．１４　ｍｏｌ）のエタノール（３８．６　ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物６．８９　ｍＬ（０．１４　ｍｏｌ）のエタノール（１５４．４　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（９６．５ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例４で合成した化合物（ＩＩＩｃ）のエタノール（９６．５　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｃ）として１９．６３　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下し、氷冷攪拌４時間、還流３時間行った。溶媒留去後、水で再結晶し、白色結晶として化合物（Ｉｃ）を１５．９８　ｇ（０．０８７　ｍｏｌ，　収率６１％）得た。
融点：１１７−１１８．５℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　０．８９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　１．７０　（２Ｈ，　ｔｑ，　Ｊ＝　７．５，　７．２　Ｈｚ）　，　２．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．５　Ｈｚ）　，　４．３０　（２Ｈ，ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　５２．４５；　Ｈ，　７．１５；　Ｎ，　２２．９４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５２．４７；　Ｈ，　７．１６；　Ｎ，　２２．９８；　Ｈ２Ｏ，　０．２３．
実勢例８：化合物（Ｉｄ）の合成
【化５３】
2004018480.tif 000039
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１７．３　ｍＬ（０．１３　ｍｏｌ）のエタノール（３４．６　ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物６．１９　ｍＬ（０．１３　ｍｏｌ）のエタノール（１３８．４　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（８６．５　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例５で合成した化合物（ＩＩＩｄ）のエタノール（８６．５　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｄ）として１７．６３　ｇ，　０．１５　ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下し、氷冷攪拌５時間、還流２時間行った。溶媒留去後、酢酸エチルで抽出し、有機層の溶媒を濃縮後、結晶性残査をイソプロピルエーテルで洗浄し、白色結晶として化合物（Ｉｄ）を１４．９３　ｇ（０．０８１　ｍｏｌ，　収率　６４％）得た。
融点：１０５−１０７℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２７　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　３．０２−３．１８　（１Ｈ，　ｍ）　，　４．３１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　５２．４５；　Ｈ，　７．１５；　Ｎ，　２２．９４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５２．３０；　Ｈ，　７．１５；　Ｎ，　２２．９８；　Ｈ２Ｏ，　０．３０．
実施例９：化合物（Ｉｅ）の合成
【化５４】
2004018480.tif 000040
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１５．３　ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）のエタノール（３０．６　ｍＬ）　溶液にヒドラジン一水和物５．４６　ｍＬ（０．１１　ｍｏｌ）のエタノール（１２２．４　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（７６．５　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例６で合成した化合物（ＩＩＩｅ）のエタノール（７６．５　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｅ）として１８．３１　ｇ，　０．１４　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した後、室温攪拌１日、還流２時間行った。溶媒留去後アセトニトリル−トルエンに溶解させ不溶物を濾過した後、濾液をアセトニトリル−トルエンで再結晶し、白色結晶として化合物（Ｉｅ）を１３．６３　ｇ（０．０６３　ｍｏｌ，　収率５６％）得た。
融点：１６４−１６６℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　７．４８−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．００−８．０８　（２Ｈ，　ｍ）．
元素分析：　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　６０．８２；　Ｈ，　５．１０；　Ｎ，　１９．３４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０．９０；　Ｈ，　５．１４；　Ｎ，　１９．４２；　Ｈ２Ｏ，　＜０．１．
実施例１０：化合物（ＩＶｆ）の合成
【化５５】
2004018480.tif 000041
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１９．０　ｍＬ（０．１４　ｍｏｌ）のエタノール（３８　ｍＬ）　溶液にヒドラジン一水和物　６．７９　ｍＬ（０．１４　ｍｏｌ）のエタノール（１５２　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（９５　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例７で合成した化合物（ＩＩＩｆ）のエタノール（９５　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｆ）として２７．３８　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。氷冷攪拌１．５時間後析出晶を濾過し、白色結晶として化合物（ＩＶｆ）を２０．３１　ｇ得た。濾液を留去し、結晶性残査を酢酸エチルで洗浄し、白色結晶として化合物（ＩＶｆ）の第２晶　８．５０　ｇ　（ｔｏｔａｌ　２８．８１ｇ，　０．１２　ｍｏｌ，　収率　８３％）　得た。
融点：１１５−１１７℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　４．３５
（２Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２４−７．４４　（５Ｈ，　ｍ）．
実施例１１：化合物（Ｉｆ）の合成
【化５６】
2004018480.tif 000042
実施例１０で合成した化合物（ＩＶｆ）２８．８１ｇ（０．１２　ｍｏｌ）をエタノール（５７６　ｍＬ）中５時間還流した。溶媒留去後エタノールで再結晶し、白色結晶として化合物（Ｉｆ）を１６．２９　ｇ　得た。母液を溶媒留去後、トルエンに溶解させ熱時濾過した。濾液をトルエンで再結晶し、白色結晶として化合物（Ｉｆ）の第２晶を３．８１　ｇ（トータル２０．１０　ｇ，　０．０８７　ｍｏｌ，　収率　７５％，　ヒドラジン一水和物から通算収率６２％）得た。
融点：１４７．５−１５０℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２：　Ｃ，　６２．３３；　Ｈ，　５．６７；　Ｎ，　１８．１７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６２．３２；　Ｈ，　５．５８；　Ｎ，　１８．３９；　Ｈ２Ｏ，　０．１８．
実施例１２：化合物（Ｉｇ）の合成
【化５７】
2004018480.tif 000043
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）１２．４　ｍＬ（０．０９１ｍｏｌ）のエタノール溶液（２４．８　ｍＬ）　溶液にヒドラジン一水和物４．４０　ｍＬ（０．０９１　ｍｏｌ）のエタノール（９９．２　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（６２．０　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例８で合成した化合物（ＩＩＩｇ）のエタノール（６２．０　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｇ）として１６．９１　ｇ，　０．１１　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した後、室温攪拌１日、還流５時間行った。溶媒留去後クロロホルムでカラムをかけた後、結晶性残査をイソプロピルエーテルで洗浄し、白色結晶として化合物（Ｉｇ）を７．３８ｇ（０．０３１　ｍｏｌ，　収率　３４％）得た。
融点：１７６−１７８℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　４．３７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　７．２０−７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．８０　（２Ｈ，　ｍ）．
元素分析：　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓ：　Ｃ，　４８．４２；　Ｈ，　４．０６；　Ｎ，　１８．８２；　Ｓ，　１４．３６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　４８．３１；　Ｈ，　３．９７；　Ｎ，　１８．６６；　Ｓ，　１４．２４；　Ｈ２Ｏ，　＜０．１．
実施例１３：化合物（ＩＶｈ）の合成
【化５８】
2004018480.tif 000044
シュウ酸ジエチル（Ｖａ）　２０．４　ｍＬ（０．１５　ｍｏｌ）のエタノール（４０．８　ｍＬ）　溶液にヒドラジン一水和物７．３　ｍＬ（０．１５　ｍｏｌ）のエタノール（１６３．２　ｍＬ）溶液を−４０〜−６０℃で滴下した。室温攪拌０．５時間行った後、不溶物を濾別し、エタノール（１０２　ｍＬ）で不溶物を洗浄し化合物（ＩＩａ）の粗製物を得た。
化合物（ＩＩａ）の粗製物を氷冷し、参考例９で合成した化合物（ＩＩＩｈ）のエタノール（１０２　ｍＬ）溶液（内、化合物（ＩＩＩｈ）として２４．５１　ｇ，　０．１８　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。氷冷攪拌１日後濾過し、淡黄色結晶として化合物（ＩＶｈ）を２８．３０　ｇ（０．１２　ｍｏｌ，　収率８０％）得た。
融点：　２１２−２１６℃　（分解）．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２８　ａｎｄ　１．３０　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　４．２７　ａｎｄ　４．３０　（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　６．７８　ａｎｄ　７．１０　（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，　ｓ），　７．６０−７．７８　（２Ｈ，　ｍ），　８．６１−８．６７　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例１４：化合物（Ｉｈ）の合成
【化５９】
2004018480.tif 000045
実施例１３で合成した化合物（ＩＶｈ）２８．３０　ｇ（０．１２　ｍｏｌ）をエタノール（５６６　ｍＬ）中６時間還流した。不溶物を濾過した後、濾液を溶媒留去した。結晶性残査をイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色結晶として化合物（Ｉｈ）を１８．９７　ｇ　（０．０８７　ｍｏｌ，　収率　７３％，　ヒドラジン一水和物から通算収率５８％）　得た。
融点：１７５−１７７℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ），　７．９６−７．９９　（２Ｈ，　ｍ），　８．７４−８．７７　（２Ｈ，　ｍ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２：　Ｃ，　５５．０４；　Ｈ，　４．６２；　Ｎ，　２５．６７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５４．７６；　Ｈ，　４．５３；　Ｎ，　２５．６１；　Ｈ２Ｏ，　０．８７．
参考例
参考例１０：化合物（ＸＩａ）の合成
【化６０】
2004018480.tif 000046
化合物（Ｉａ）０．６８　ｇ（４．４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０　ｍｌ）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５　ｍｇ，　０．１３　ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を攪拌しながら３，４−ジヒドロピラン−２Ｈ−ピラン（０．５０　ｍｌ，　５．５　ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、その後２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８　ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチルで溶出）し、化合物（ＶＩＩＩａ−１）を０．８９　ｇ（３．７
ｍｍｏｌ，　収率　８５％）得た。
化合物（ＩＸａ）０．８１　ｇ（３．７　ｍｍｏｌ）と化合物（ＶＩＩＩａ−１）０．８９　ｇ（３．７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０　ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．７４　ｇ，　３．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。室温で１４時間攪拌後、反応液に１．８％酢酸水溶液（２３　ｍｌ）を加えた。反応液を酢酸エチル（３０　ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して化合物（ＸＩａ）を０．８４　ｇ（２．０　ｍｍｏｌ，　収率　５５％）得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　４．１４　（２Ｈ，　ｓ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６　Ｈｚ），　６．８９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．０　Ｈｚ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　５．７Ｈｚ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ）．
参考例１１：化合物（ＸＩａ）の合成
【化６１】
2004018480.tif 000047
化合物（Ｉａ）２０．００　ｇ（０．１３　ｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホン酸０．６　ｇ（３　ｗｔ％）のＴＨＦ（７０　ｍＬ）溶液を加え、氷冷下攪拌した。０〜５℃で２−メトキシプロペン（１３．６　ｍＬ，　０．１４　ｍｏｌ）を滴下後、氷冷下で３時間攪拌した。反応液に化合物（ＩＸａ）２９．６１　ｇ（化合物（ＩＸａ）を９５ｗｔ％含有、０．１３　ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３２．３３　ｇ，　０．１７　ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０　ｍＬ）を加えた。７０℃で３時間、室温で１６時間攪拌した。メタノール（８０　ｍＬ）を加え、氷冷下で攪拌した。酢酸（１１．０７　ｍＬ，　０．１９　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに水（１６０　ｍＬ）を１０〜２０℃で滴下した。氷冷下２時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、化合物（Ｘａ−２）を黄土色結晶として４５．４１　ｇ（０．１１　ｍｏｌ，　収率　８８％）得た。
化合物（Ｘａ−２）２０．００　ｇ（０．０５０　ｍｏｌ）のアセトン（１０６　ｍＬ）、水（９．８　ｍＬ）混合溶液を６５℃で５分間攪拌した。反応液に塩酸（濃塩酸　０．０４　ｍＬ／水　１．６　ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。内温４０℃以上でアセトン（５４　ｍＬ）を減圧留去した。４５℃で１時間攪拌後、炭酸ナトリウム（２６．５　ｍｇ）／水（５４　ｍＬ）を４０〜５０℃で滴下した。室温で１時間、さらに氷冷下２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、化合物（ＸＩａ）を黄色結晶として１５．６３　ｇ（０．０４８　ｍｏｌ，　収率　９５％）得た。融点　：　１９５−１９７℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　４．１４　（２Ｈ，　ｓ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６　Ｈｚ），　６．８９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．０　Ｈｚ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　５．７Ｈｚ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３：　Ｃ，　６２．３８；　Ｈ，　４．３１；　Ｎ，　１２．８４；　Ｆ，　５．８０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６２．３９；　Ｈ，　４．２８；　Ｎ，　１２．９０；　Ｆ，　５．６６；　Ｈ２Ｏ＜０．１％．
参考例１２：化合物（ＸＩｂ）の合成
【化６２】
2004018480.tif 000048
化合物（Ｉｂ）０．７４　ｇ（４．４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０　ｍｌ）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５　ｍｇ，　０．１３　ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を攪拌しながら３，４−ジヒドロピラン−２Ｈ−ピラン（０．５０　ｍｌ，　５．５　ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、その後２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８　ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチルで溶出）し、化合物（ＶＩＩＩｂ−１）を０．８９　ｇ（３．５
ｍｍｏｌ，　収率　８０％）得た。
化合物（ＩＸａ）０．７７　ｇ（３．５　ｍｍｏｌ）と化合物（ＶＩＩＩｂ−１）０．８９　ｇ（３．５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０　ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．７０　ｇ，　３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。室温で１４時間攪拌後、反応液に１．８％酢酸水溶液（２２　ｍｌ）を加えた。反応液を酢酸エチル（３０　ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して化合物（ＸＩｂ）を０．８２　ｇ（１．９　ｍｍｏｌ，　収率　５５％）得た。
融点　：　２０４−２０５℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．８Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．８Ｈｚ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．３Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：　Ｃ，　６２．５１；　Ｈ，　４．８１；　Ｎ，　１２．１５；　Ｆ，５．４９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６２．５７；　Ｈ，　４．６８；　Ｎ，　１２．２５；　Ｆ，　５．３０．
参考例１３：化合物（ＸＩｂ）の合成
【化６３】
2004018480.tif 000049
化合物（Ｉｂ）１．６９　ｇ（０．０１０　ｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホン酸０．０５　ｇ（３　ｗｔ％）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を加え、氷冷下攪拌した。０〜５℃で２−メトキシプロペン（１．０４　ｍＬ，　０．０１１　ｍｏｌ）を滴下後、氷冷下で３時間攪拌した。反応液に化合物（ＩＸａ）１．８８　ｇ（化合物（ＩＸａ）を９５ｗｔ％含有、０．０１０　ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２．５０　ｇ，　０．０１３　ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１　ｍＬ）を加えた。７０℃で３時間、室温で１６時間攪拌した。メタノール（６　ｍＬ）を加え、氷冷下で攪拌した。酢酸（０．８６　ｍＬ，　０．０１５　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに水（１２　ｍＬ）を１０〜２０℃で滴下した。氷冷下２時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、化合物（Ｘｂ−２）を２．４８　ｇ（０．００６　ｍｏｌ，　収率　６０％）得た。
化合物（Ｘｂ−２）２．４８　ｇ（０．００６　ｍｏｌ）のアセトン（１３　ｍＬ）、水（１．２　ｍＬ）混合溶液を６５℃で５分間攪拌した。反応液に塩酸（濃塩酸　０．００５　ｍＬ／水　０．１９　ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。内温４０℃以上でアセトン（６　ｍＬ）を減圧留去した。４５℃で１時間、つづけて室温で１時間、さらに氷冷下２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、化合物（ＸＩｂ）を結晶として１．６４　ｇ（４．８　ｍｍｏｌ，　収率　８０％）得た。
融点　：　２０４−２０５℃．
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．８Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．８Ｈｚ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．３Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ）．
参考例１４：化合物（ＸＩｃ）の合成
【化６４】
2004018480.tif 000050
６０％　水素化ナトリウム　（０．４０ｇ，　０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０　ｍｌ）溶液に、室温下化合物（Ｉｃ）１．８９ｇ（０．０１　ｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。トリチルクロリド（３．０６ｇ，　０．０１１　ｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、酢酸エチルにて抽出、水洗後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、結晶性残査をエーテル−ヘキサンにて洗浄し、化合物（ＶＩＩＩｃ）の粗精製物を２．１ｇ得た。
化合物（ＩＸａ）０．４４　ｇ（２．００　ｍｍｏｌ）の　ＴＨＦ（１５．０　ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミド　ＴＨＦ（１　Ｍ）溶液（２．６０　ｍｌ，　２．６０　ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を一旦　０℃まで昇温し、再び−７０℃まで冷却した。反応液に化合物（ＶＩＩＩｃ）０．９４　ｇ（２．２０　ｍｍｏｌ）の　ＴＨＦ（８．００　ｍｌ）溶液を−３２〜−７℃で滴下し、室温まで昇温後１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、酢酸エチルにて抽出、水洗後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去する事によって得られた化合物（Ｘｃ）の粗精製残渣（１．３０　ｇ）を次の反応に使用した。
化合物（Ｘｃ）１．３０　ｇの粗精製物をジオキサン（１５．０　ｍｌ）溶液に１．５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５　ｍｌ）を加え、７０　℃で１時間攪拌した。次いで減圧下、ジオキサンを留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１　ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。アルカリ抽出液を酢酸エチルで２回洗浄後、６　ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶を少量の酢酸エチルで洗浄後、エーテルから再結晶することにより化合物（ＸＩｃ）を化合物（ＩＸａ）から収率　１４％　（０．０９９　ｇ，　０．２８　ｍｍｏｌ）で得た。
融点　：　１６７−１６８℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　０．９２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．５Ｈｚ），　１．６０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．５Ｈｚ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．３Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ）．元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３：　Ｃ，　６４．２２；　Ｈ，　５．１１；　Ｎ，　１１．８２；　Ｆ，　５．３５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６４．０５；　Ｈ，　５．０７；　Ｎ，　１１．８０；　Ｆ，　５．１３．
参考例１５：化合物（ＸＩｄ）の合成
【化６５】
2004018480.tif 000051
化合物（Ｉｄ）１．８３　ｇ（０．０１０　ｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホン酸０．０５　ｇ（３　ｗｔ％）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を加え、氷冷下攪拌した。０〜５℃で２−メトキシプロペン（１．０４　ｍＬ，　０．０１１　ｍｏｌ）を滴下後、氷冷下で３時間攪拌した。反応液に化合物（ＩＸａ）１．８８　ｇ（化合物（ＩＸａ）を９５ｗｔ％含有、０．０１０　ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２．５０　ｇ，　０．０１３　ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１　ｍＬ）を加えた。７０℃で３時間、室温で１６時間攪拌した。メタノール（６　ｍＬ）を加え、氷冷下で攪拌した。酢酸（０．８６　ｍＬ，　０．０１５　ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに水（１２　ｍＬ）を１０〜２０℃で滴下した。氷冷下２時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、化合物（Ｘｄ）を２．９９　ｇ（７．０　ｍｍｏｌ，　収率　７０％）得た。
化合物（Ｘｂ）２．９９　ｇ（７．０　ｍｍｏｌ）のアセトン（１５　ｍＬ）、水（１．４　ｍＬ）混合溶液を６５℃で５分間攪拌した。反応液に塩酸（濃塩酸　０．００６　ｍＬ／水　０．２２　ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。内温４０℃以上でアセトン（７　ｍＬ）を減圧留去した。４５℃で１時間、つづけて室温で１時間、さらに氷冷下２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、化合物（ＸＩｂ）を結晶として１．７４　ｇ（４．９　ｍｍｏｌ，　収率　７０％）得た。
融点　：　１４６−１４７℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６−ＤＭＳＯ，　３００　ＭＨｚ）：　１．３０　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．９Ｈｚ），　３．００−３．２０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．３Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．６Ｈｚ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：　Ｃ，　６３．４１；　Ｈ，　５．１８；　Ｎ，　１１．６８；　Ｆ，５．２８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６３．４７；　Ｈ，　５．０９；　Ｎ，　１２．４３；　Ｆ，　４．８５．
【発明の効果】
本発明により、医薬品製造のための中間体として有用な５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル誘導体およびアシルアミドラゾン誘導体を工業的に製造することができる。