(57)【要約】【課題】ＴＮＦ−αの産生過剰は正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き起こすことが明らかとなり、このような病態の治療薬となりうるＴＮＦ−α産生抑制剤が望まれている。【解決手段】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤は、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004107220.tif 000030
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノである、請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項３】
１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンから選ばれる請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（１−（２−ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ、以下、１−ＰＰと称する）およびその誘導体を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体の免疫応答、炎症反応などの生体機能の発現に関与する蛋白として数多くのサイトカインが発見されている。その中で、腫瘍壊死因子アルファ（以下、ＴＮＦ−αと称する）は、当初抗腫瘍作用を有するサイトカインとして発見されたが、その後の研究により、炎症に関与するサイトカインとしての性格が明らかにされ、近年では広く炎症、免疫反応を通して生体防御に関わるサイトカインとして認識されている。
【０００３】
たとえば、ＴＮＦ−αは炎症性サイトカインであるインターロイキン１（以下、ＩＬ−１と称する）等の産生促進作用やエンドトキシンショック誘発作用、線維芽細胞に対する増殖作用、骨吸収作用、軟骨破壊作用等の関節炎の成因となる作用を有することが、Ｂｅｕｔｌｅｒら（非特許文献１参照）、Ｐｅｅｔｒｅら（非特許文献２参照）、Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら（非特許文献３参照）により報告されている。
慢性関節リウマチにおいても、Ｍａｃｎａｕｌら（非特許文献４参照）やＢｒｅｎｎａｎら（非特許文献５参照）により関節液中や血清中にＴＮＦ−α活性が認められている。最近、Ｅｌｌｉｏｔｔら（非特許文献６参照）やＶａｎＤｕｌｌｅｍｅｎら（非特許文献７参照）により抗ＴＮＦ−αキメラ抗体が慢性関節リウマチおよびクロ−ン病に有効であることが報告されていることから、本疾患におけるＴＮＦ−αの重要性が明らかにされている。
【０００４】
また、Ｍａｒｋｓら（非特許文献８参照）やＭｉｌｌａｒら（非特許文献９参照）により重篤な呼吸器疾患である成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）患者の喀痰中にもＴＮＦ−α濃度が上昇していることが報告され、ＡＲＤＳにおいてＴＮＦ−αが関与すると考えられ、Ｓｈｅｒｏｎら（非特許文献１０参照）やＭｕｔｏら（非特許文献１１参照）によりウイルス性肝炎やウイルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦ−αが関与するとされている。
また、Ｌａｔｉｎｉらにより急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告されており（非特許文献１２参照）、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏら（非特許文献１３参照）やＬｅｆｅｒら（非特許文献１４参照）によって、このような病態におけるＴＮＦ−αの関与が示唆されている。さらに最近、Ｆｉｎｋｅｌら（非特許文献１５参照）やＰａｇａｎｉら（非特許文献１６参照）により、ＴＮＦ−αが心筋収縮力を抑制することが報告されている。
また、ＢｅｕｔｌｅｒらによりＴＮＦ−αは悪液質（癌や感染症における全身の代謝を異化亢進し、極度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチンと同一物質であることが報告されている（非特許文献１７参照）。
また、Ｓｔａｒｎｅｓら（非特許文献１８参照）やＬｅｃｈｎｅｒら（非特許文献１９参照）により敗血症の原因の１つとしてＴＮＦ−αの関与があげられ、Ｓｔａｒｎｅｓら（非特許文献２０参照）やＢｅｕｔｌｅｒら（非特許文献２１参照）により敗血症性ショックに対してもＴＮＦ−αの抗体を用いた実験で抑制効果が認められている。
【０００５】
さらに、上記以外に、Ｌｅｗｉｓら（非特許文献２２参照）やＶｅｎｎら（非特許文献２３参照）により変形性関節症に、Ｓｈａｒｉｅｆら（非特許文献２４参照）やＢｅｃｋら（非特許文献２５参照）、Ｆｒａｎｃｉｏｔｔａら（非特許文献２６参照）、Ｈｏｆｍａｎｎら（非特許文献２７参照）、Ｇａｌｌｏら（非特許文献２８参照）により多発性硬化症に、Ｍａｔｓｕｂａｒａらにより川崎病に（非特許文献２９参照）、Ｍｕｒｃｈら（非特許文献３０参照）やＶａｎ　Ｄｕｌｌｅｍｅｎら（非特許文献３１参照）により潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患に、Ａｋｏｇｌｕらによりベーチェット病に（非特許文献３２参照）、Ｍａｕｒｙらにより全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に（非特許文献３３参照）、Ｐｉｒｕｅｔら（非特許文献３４参照）やＨｏｌｌｅｒら（非特許文献３５参照）、Ｉｒｌｅら（非特許文献３６参照）、Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎら（非特許文献３７参照）、Ｈｅｒｖｅら（非特許文献３８および３９参照）、Ｎｅｓｔｅｌら（非特許文献４０参照）により移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）に、Ｉｍａｇａｗａらにより同種移植片拒絶に（非特許文献４１参照）、Ｇｒａｕら（非特許文献４２および４３参照）やＫｗｉａｔｋｏｗｓｋｉら（非特許文献４４参照）によりマラリアに、Ｌａｈｄｅｖｉｒｔら（非特許文献４５参照）やＴｒａｃｙ（非特許文献４６参照）、Ｏｄｅｈ（非特許文献４７参照）、Ｂｒｏｍｂｅｒｇら（非特許文献４８参照）、Ｗｌｌａｕｒｉｅら（非特許文献４９参照）、Ａｙｅｈｕｎｉｅら（非特許文献５０参照）により後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に、Ｗａａｇｅらにより髄膜炎に（非特許文献５１参照）、Ｈｅｌｄら（非特許文献５２参照）やＨｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌら（非特許文献５３参照）により糖尿病に、Ｍａｒａｎｏらにより熱傷に（非特許文献５４参照）、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏらにより虚血−再灌流損傷に（非特許文献５５参照）、Ｌｅｖｉｎｅらにより慢性心不全に（非特許文献５６参照）、Ｃｈａｎｇら（非特許文献５７参照）やＨａｒｖｅｌｌ（非特許文献５８参照）、Ｋｉｎｄｌｅｒら（非特許文献５９参照）、Ｌｉｅｗら（非特許文献６０参照）、Ｎａｋａｎｅら（非特許文献６１参照）、Ｎａｋａｎｏら（非特許文献６２参照）、Ｏｐａｌら（非特許文献６３参照）により感染に、Ｐｉｇｕｅｔらにより接触性皮膚炎に（非特許文献６４参照）、Ｅｘｌｅｙらにより細菌性ショックに（非特許文献６５参照）、Ｂｅｕｔｌｅｒらにより内毒素血症に（非特許文献６６参照）、Ｐｒｏｂｅｒｔらにより脱髄疾患に（非特許文献６７参照）、Ｐｉｇｕｅｔらにより肺線維症に（非特許文献６８および６９参照）、Ｉｓｈｉｍｉら（非特許文献７０参照）やＭａｃＤｏｎａｌｄら（非特許文献７１参照）により骨粗鬆症に、Ｔｒａｃｙら（非特許文献７２参照）やＶａｎら（非特許文献７３参照）により汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などによる血栓に、ＴＮＦ−αの関与が示唆されている。
【０００６】
以上の通り、ＴＮＦ−αの産生過剰は正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き起こすことが明らかとなり、このような病態の治療薬となりうるＴＮＦ−α産生抑制剤が望まれている。既存のＴＮＦ−α産生抑制剤としては、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）などのＴＮＦ−α抗体が知られているが、抗体は、その抗原性や、経口吸収性の低さなどから、ＴＮＦ−α産生抑制剤として未だ満足すべきものではない。従って生体内におけるＴＮＦ−αの産生を調節する薬剤の開発が現在でも望まれている。
一方、１９５３年に、Ｈｏｗａｒｄらによって１−ＰＰの合成が行われ、その抗フィラリア作用が検討されている（非特許文献７４参照）。以後、１−ＰＰおよびその誘導体が、抗不安作用（特許文献１参照）、向精神病作用（特許文献２参照）、抗糖尿病作用（特許文献３参照）を有することが見出されている。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｂｅｕｔｌｅｒ，　Ｂ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３１６，　５５２−５５４，　１９８５
【非特許文献２】
Ｐｅｅｔｒｅ，　Ｃ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．，　７８，　１６９４−１７００，　１９８６
【非特許文献３】
Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ，　Ｍ．　Ｐ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２４１，　１１６０−１１６５，　１９８９
【非特許文献４】
Ｍａｃｎａｕｌ，　Ｋ．Ｌ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４５，　４１５４−４１６６，　１９９０
【非特許文献５】
Ｂｒｅｎｎａｎ，　Ｆ．Ｍ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　２２，　１９０７−１９１２，　１９９２
【非特許文献６】
Ｅｌｌｉｏｔｔ，　Ｍ．　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．，　３６，　１６８１−１６９０，　１９９３
【非特許文献７】
ＶａｎＤｕｌｌｅｍｅｎ，　Ｈ．Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　１０９，　１２９−１３５，　１９９５
【非特許文献８】
Ｍａｒｋｓ，　Ｊ．　Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ．　Ｒｅｖ．　Ｒｅｓｐｉｒ．，　Ｄｉｓ．　１４１，　９４−９７，　１９９０
【非特許文献９】
Ｍｉｌｌａｒ，　Ａ．　Ｂ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３２４，　７３，　１９８６
【非特許文献１０】
Ｓｈｅｒｏｎ，　Ｎ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌａｎｃｅｔ　３３６，　３２１−３２２，　１９９０
【非特許文献１１】
Ｍｕｔｏ，　Ｙ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌａｎｃｅｔ，　ｉｉ，　７２−７４　，　１９８６
【非特許文献１２】
Ｌａｔｉｎｉ，　Ｒ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　２３，　１−６，　１９９０
【非特許文献１３】
Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ，　Ｆ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ．，　４５，　１４−１９，　１９９６
【非特許文献１４】
Ｌｅｆｅｒ，　Ａ．　Ｍ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２４９，　６１−６４，　１９９０
【非特許文献１５】
Ｆｉｎｋｅｌ，　Ｍ．　Ｓ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２５７，　３８７−３８９，　１９９２
【非特許文献１６】
Ｐａｇａｎｉ，　Ｄ．　Ｆ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．，　９０，　３８９−３９８，　１９９２
【非特許文献１７】
Ｂ．　Ｂｅｕｔｌｅｒ，　Ｄ．　Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，　Ｊ．　Ｄ．　Ｈｕｌｍｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３１６，　５５２−５５４，　１９８５
【非特許文献１８】
Ｓｔａｒｎｅｓ，　Ｈ．　Ｆ．　Ｊｒ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４５，　４１８５−４１９１，　１９９０
【非特許文献１９】
Ｌｅｃｈｎｅｒ，　Ａ．　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２６３，　５２６−５３５，　１９９２
【非特許文献２０】
Ｓｔａｒｎｅｓ，　Ｈ．　Ｆ．　Ｊｒ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４５，　４１８５−４１９１，　１９９０
【非特許文献２１】
Ｂｅｕｔｌｅｒ，　Ｂ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２２９，　８６９−８７１，　１９８５
【非特許文献２２】
Ｌｅｗｉｓ，　Ａ．　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．　Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．，　１７，　６０７−６１３，　１９９５
【非特許文献２３】
Ｖｅｎｎ，　Ｇ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．，　３６（６），　８１９−８２６，　１９９３
【非特許文献２４】
Ｓｈａｒｉｅｆ，　Ｍ．　Ｋ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　３２５（７），　４６７−４７２，　１９９１
【非特許文献２５】
Ｂｅｃｋ，　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｃｔａ．　Ｎｅｕｒｏｌ．　Ｓｃａｎｄ．，　７８，　３１８−３２３，　１９８８
【非特許文献２６】
Ｆｒａｎｃｉｏｔｔａ，　Ｄ．　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｎｎ．　Ｎｅｕｒｏｌ．，　２６，　７８７−７８９，　１９８９
【非特許文献２７】
Ｈｏｆｍａｎｎ，　Ｆ．　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１７０，　６０７−６１２，　１９８９
【非特許文献２８】
Ｇａｌｌｏ，　Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，　２３，　４１−４４，　１９８９
【非特許文献２９】
Ｍａｔｓｕｂａｒａ，　Ｔ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｌｉｎ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，　５６，　２９−３６，　１９９０
【非特許文献３０】
Ｍｕｒｃｈ，　Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｃｈ．　Ｄｉｓ．　Ｃｈｉｌｄ，　６６，　５６１，　１９９１
【非特許文献３１】
Ｖａｎ　Ｄｕｌｌｅｍｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　１０９，　１２９−１３５，　１９９５
【非特許文献３２】
Ａｋｏｇｌｕ，　Ｔ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，　１７，　１１０７−１１０８，　１９９０
【非特許文献３３】
Ｍａｕｒｙ，　Ｃ．　Ｐ．　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．，　３２，　１４６−１５０，　１９８９
【非特許文献３４】
Ｐｉｒｕｅｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１７０，　６５５−６６３，　１９８７
【非特許文献３５】
Ｈｏｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｌｏｏｄ，　７５，　１０１１−１０１６，　１９９０
【非特許文献３６】
Ｉｒｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，　３，　１２７，　１９８８
【非特許文献３７】
Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，　５０，　５１８−５２１，　１９９０
【非特許文献３８】
Ｈｅｒｖｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｌｏｏｄ，　７９，　３３６２−３３６８，　１９９２
【非特許文献３９】
Ｈｅｒｖｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｒｅｖ．，　１２９，　３１−５５，　１９９２
【非特許文献４０】
Ｎｅｓｔｅｌ，　Ｆ．　Ｐ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１７５，　４０５−４１３，　１９９２
【非特許文献４１】
Ｉｍａｇａｗａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，　５０，　１８９−１９３，　１９９０
【非特許文献４２】
Ｇｒａｕ，　Ｇ．　Ｅ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２３７，　１２１０−１２１２，　１９８７
【非特許文献４３】
Ｇｒａｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎ．　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　３２０，　１５８６−１５９１，　１９８９
【非特許文献４４】
Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｑ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　８６，　９１−９８，　１９９３
【非特許文献４５】
Ｌａｈｄｅｖｉｒｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　８５，　２８９−２９１，　１９８８
【非特許文献４６】
Ｔｒａｃｙ，　Ｃａｎｃｅｒ．　Ｃｅｌｌ，　１，　６２−６３，　１９８９
【非特許文献４７】
Ｏｄｅｈ，　Ｊ．　Ｉｎｔｅｒｎ．　Ｍｅｄ．，　２２８，　５４９−５５６，　１９９０
【非特許文献４８】
Ｂｒｏｍｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４８，　３４１２−３４１７，　１９９２
【非特許文献４９】
Ｗｌｌａｕｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ．，　ＡＩＤＳ，　６，　１２６５−１２６８，　１９９２
【非特許文献５０】
Ａｙｅｈｕｎｉｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　９１，　３７−４２，　１９９３
【非特許文献５１】
Ｗａａｇｅ，　Ａ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌａｎｃｅｔ　Ｉ，　３５５−３５７，１９８７
【非特許文献５２】
Ｈｅｌｄ，　Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８７，　２２３９−２２４３，　１９９０
【非特許文献５３】
Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，　Ｇ．　Ｓ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２５９，　８７−９１，　１９９３
【非特許文献５４】
Ｍａｒａｎｏ，　Ｍ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｕｒｇ．　Ｇｙｎｅｃｏｌ．　Ｏｂｓｔｅｔ．，　１７０，　３２−３８，　１９９０
【非特許文献５５】
Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ，　Ｆ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　８，　５３−６５，　１９９３
【非特許文献５６】
Ｌｅｖｉｎｅ，　Ｂ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　３２３，　２３６−２４１，　１９９０
【非特許文献５７】
Ｃｈａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｄｉｓ．，　２，　６１−６８，　１９９２
【非特許文献５８】
Ｈａｒｖｅｌｌ，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４３，　２８９４−２８９９，　１９８９
【非特許文献５９】
Ｋｉｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｅｌｌ，５６，７３１−７４０，　１９８９
【非特許文献６０】
Ｌｉｅｗ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　６９，　５７０−５７３，　１９９０
【非特許文献６１】
Ｎａｋａｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｉｍｍｕｎ．，　５７，　３３３１−３３３７，　１９８９
【非特許文献６２】
Ｎａｋａｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４４，　１９３５−１９４１，　１９９０
【非特許文献６３】
Ｏｐａｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｄｉｓ．，　１６１，　１１４８−１１５２，　１９９０
【非特許文献６４】
Ｐｉｇｕｅｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１７３，　６７３−６７９，　１９９１
【非特許文献６５】
Ｅｘｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌａｎｃｅｔ，　３３５，　１２７５−１２７７，　１９９０
【非特許文献６６】
Ｂｅｕｔｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２２９，　８６０−８７１，　１９８５
【非特許文献６７】
Ｐｒｏｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｉｃ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．，　９２，　１１２９４−１１２９８，　１９９５
【非特許文献６８】
Ｐｉｇｕｅｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．，　１７０，　６５５−６６３，　１９８９
【非特許文献６９】
Ｐｉｇｕｅｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３４４，　２４５−２４７，　１９９０
【非特許文献７０】
Ｉｓｈｉｍｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４５，　３２９７−３３０３，　１９９０
【非特許文献７１】
ＭａｃＤｏｎａｌｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，　３１，　１４９−１５５，　１９９２
【非特許文献７２】
Ｔｒａｃｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｕｒｇ．　Ｇｅｎ．　Ｏｂｓｔｅｔ．，　１６４，　４１５−４２２，　１９８７
【非特許文献７３】
Ｖａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎ．　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　３２２，　１６２２−１６２９，　１９９０
【非特許文献７４】
Ｋ．　Ｌ．　Ｈｏｗａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１８，　１４８４−１４８８，　１９５３
【特許文献１】
米国特許第４，４０９，２２３号
【特許文献２】
欧州特許公開ＥＰ０１１５，７１４Ａ１公報
【特許文献３】
米国特許第４，９８０，３５０号
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、予想外にも、これら１−ＰＰおよびその誘導体が、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2004107220.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（２）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノである、請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（３）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンから選ばれる請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（４）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤。
（５）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療剤。
（６）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治療剤。
（７）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防または治療剤。
（８）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防または治療剤。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の新規な医薬用途に関するものである。一般式（Ｉ）の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、自己免疫疾患などのＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。
【００１３】
以下、本明細書における一般式（Ｉ）の各記号で表される基について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４における低級アルキルとは、炭素数１〜４個の直鎖状あるいは枝分かれしたアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルを意味し、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノなどを示す。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）の化合物は第４級アンモニウム塩とすることもできる。一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物であってもよい。また、一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これら光学異性体およびそのラセミ体の使用も本発明に包含される。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物には、市販されている物がある（１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩、アルドリッチ社、カタログ番号２７，５３６−０）。
【００１７】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．　Ｏ．　Ｃｈｅｍ．）、第１８巻、１４８４〜１４８８頁（１９５３年）、米国特許ＵＳ４，４０９，２２３号、ヨーロッパ公開ＥＰ０１１５，７１４号公報、米国特許ＵＳ４，９８０，３５０号、国際公開ＷＯ９９／１９３０１号公報に記載された方法によって製造することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、第２９巻、６３０〜６３４頁（１９８６年）あるいはテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７巻、３１９〜３２２頁（１９９６年）に記載の方法に準じて、ビス（２−クロロまたはブロモエチル）アミンと置換芳香族アミンから合成することもできる。またはビス（２−ヒドロキシエチル）アミンと置換芳香族アミンを塩酸水溶液中処理することによって合成することもできる。
【００１８】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法により製造することができる。
【００１９】
（Ａ法）
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００２０】
【化３】
2004107220.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記と同義である。）
１位に置換基Ｒ１を有するピペラジンの化合物（ＩＩ）への芳香族求核置換反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物があげられる。
芳香族求核置換反応では必要に応じて、銅粉、酸化銅等の触媒を添加することができる。
芳香族求核置換反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
芳香族求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により芳香族求核置換反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、たとえば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により一般式（Ｉ）の化合物を精製することができる。
【００２２】
また、Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物の場合は、式のように１−アセチルピペラジンを用いて化合物（ＩＩＩ）を合成し、つづいて化合物（ＩＩＩ）を加水分解することにより一般式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。化合物（ＩＩＩ）の製造方法は、上記の、１位に置換基Ｒ１を有するピペラジンの化合物（ＩＩ）への芳香族求核置換反応と同様である。
また、化合物（ＩＩＩ）の加水分解反応に用いられる試薬としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【００２３】
（Ｂ法）
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００２４】
【化４】
2004107220.tif 000004
【００２５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＶ）におけるニトロ基の還元反応に用いられる還元剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元があげられる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
ニトロ基の還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【００２６】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の縮合反応に用いられる塩基としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、たとえば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により一般式（Ｉ）の化合物を精製することができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など）と処理することにより、製薬上許容しうる塩とすることができる。一般式（Ｉ）の化合物は低級アルキルハライド（メチルヨーダイド、メチルブロマイド、エチルヨーダイド、エチルブロマイドなど）と塩基の存在下で処理することにより第４級アンモニウム塩とすることができる。また、得られた一般式（Ｉ）の化合物の結晶が無水物である場合、当該化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物とすることができる。
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体である時は、たとえば、光学活性な酸との塩を分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムに通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物を用いることによっても得られる。
【００２８】
また、動物の生体中で代謝により一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物は、生成した一般式（Ｉ）の化合物に由来するＴＮＦ−α産生抑制作用に基づき、上述したＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患に対し治療効果を発揮する。従って、ＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防および治療を目的の一つとして当該化合物およびその医薬組成物を動物へ投与することも、本発明に含まれる。動物の生体中で代謝により一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物とは、代謝により切断あるいは変換されて一般式（Ｉ）の化合物を生成させることを目的の一つとして合成されたものをいう。たとえば、ＴＮＦ−α産生抑制作用を付加するために一般式（Ｉ）の化合物をその構造の一部に包含する化合物、またはプロドラッグが挙げられる。この場合、任意の化合物が、代謝により切断あるいは変換されて一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物であることの証明は、代謝酵素や動物を用いた代謝実験により一般式（Ｉ）の化合物の生成を確認することで可能である。なお、当該化合物自身がＴＮＦ−α産生抑制作用を有している場合であっても、動物の生体中で代謝により当該化合物から一般式（Ｉ）の化合物が生成する場合には、生体中で一般式（Ｉ）の化合物が治療効果を発揮していることは明らかである。従って、このような化合物を動物へ投与することも、本発明に含まれる。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療に有用である。
【００３０】
ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾癬、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形性脱毛症、好酸球性筋膜炎、粥状硬化症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）などの疾患を示す。
急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性呼吸器不全症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症（敗血症起因の臓器障害などを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を示す。感染による炎症性疾患とはエンドトキシンショック、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、悪液質、ウイルス性肝炎、劇症肝炎、その他、バクテリア、ウイルス、マイコプラズマなどの感染に起因する炎症性の反応（流行性および非流行性感冒による発熱、疼痛および臓器障害などを含む）などの疾患を示す。
自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネフロパシーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、活動性慢性肝炎Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症候群、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、自己免疫性眼疾患（内分泌性眼障害、ブドウ膜炎、角膜炎（乾性角結膜炎、春季角結膜炎など）など）、ベーチェット病、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発性血小板減少症など），各種ガン（腺ガンなど）および転移性ガンなどの疾患を示す。
アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、喘息性疾患（気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘息、気道過敏、気管支炎など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などの疾患を示す。
【００３１】
その他のＴＮＦ−α介在性疾患としてはヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官または組織の移植（たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十二指腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、皮膚などの同種ならびに異種移植）における抵抗性の反応、すなわち、拒絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、骨粗鬆症、癌悪液質、熱傷、外傷、火傷、動植物成分（蛇毒などを含む）および薬物の投与などに起因する炎症性反応（ショックを含む）などの疾患、心筋梗塞、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血−再灌流損傷、川崎病、肺炎、マラリア、髄膜炎、腹膜炎、肺繊維症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があげられる。その他、肝障害の予防または治療にも有用である。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、場合によっては他の抗リウマチ剤（金剤、ペニシラミン、ブシラミン、アザチオプリン、シクロフォスファミド，メトトレキセート等）、免疫抑制剤、ステロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。なお、免疫抑制剤として特に好ましいものは、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイドおよびＯＫＴ−３から選択される。
【００３３】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、場合によっては抗生物質と一緒に使用することができ、抗生物質として使用できるものは、ペニシリン系抗生物質（アンピシリン、アモキシシリンなど）、セフェム系抗生物質（セファクロル、セフォチアム、セフロキシム、セフチゾキシム、セフメタゾールなど）、カルバペネムおよびモノバクタム系抗生物質（イミペネムなど）、β−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタムなど）、アミノグリコシド系抗生物質（カナマイシン、ゲンタマイシンなど）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリンなど）、グリコペプチド系抗生物質（バンコマイシン）またはクロラムフェニコールなどがあげられる。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩をＴＮＦ−α産生抑制剤として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製することができる。たとえば、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
【００３５】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００３６】
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１〜５０ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【００３７】
【実施例】
以下、参考例、製剤処方例、実験例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式中に使用した記号のうち、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。
【００３８】
参考例１：１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩の合成
（１）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００３９】
【化５】
2004107220.tif 000005
【００４０】
無水ピペラジン（１００ｇ）および炭酸ナトリウム（５８ｇ）の水（４６５ｍｌ）溶液中に、５０℃を保ちながら、２−クロロピリミジン（５３ｇ）を１時間で加え、５０℃で１時間、さらに水浴を外して２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をクロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（６２ｇ）を得た。
（２）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩
【００４１】
【化６】
2004107220.tif 000006
【００４２】
得られた淡黄色油状物質をエタノール溶液とし、塩化水素を溶解させたエタノール液を適量加えることにより、粗結晶を得た。粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を白色固体として得た。
ｍｐ２８６−２８８℃
【００４３】
参考例２：４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００４４】
【化７】
2004107220.tif 000007
【００４５】
２，４，６−トリフルオロピリミジン（２．０ｇ）および炭酸カリウム（３．１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液中に、氷冷下、１−アセチルピペラジン（１．９ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１０分間で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状物質を得た。得られた淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記化合物（１．８ｇ）および１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．７ｇ）をそれぞれ白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．１５（３Ｈ，ｓ），　３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），　３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），　３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），　５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２４２（Ｍ＋）
（２）４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００４６】
【化８】
2004107220.tif 000008
【００４７】
１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８４ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより油状の標記化合物を得る。
【００４８】
参考例３：１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００４９】
【化９】
2004107220.tif 000009
【００５０】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（７ｇ）およびピペラジン（６．２ｍｌ）のブタノール（１２５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を得る。
【００５１】
参考例４：１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成（１）２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
【００５２】
【化１０】
2004107220.tif 000010
【００５３】
２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン（５．０ｇ）のオキシ塩化リン（１９ｍｌ）溶液を９時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液中に滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（３．０ｇ）を得た。得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標記化合物（２．４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．４９（６Ｈ，ｓ），　６．９８（１Ｈ，ｓ）
（２）１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００５４】
【化１１】
2004107220.tif 000011
【００５５】
（１）で得られた２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンに、参考例２の（１）と同様にして１−アセチルピペラジンを付加し、（２）と同様にしてアセチル基を脱離させることにより、標記化合物を得る。
【００５６】
参考例５：１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの合成
【００５７】
【化１２】
2004107220.tif 000012
【００５８】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（７ｇ）および１−メチルピペラジン（６．２ｍｌ）のブタノール（１２５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を得る。
【００５９】
参考例６：４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩の合成
（１）４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００６０】
【化１３】
2004107220.tif 000013
【００６１】
２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ）と１−メチルピペラジン（２．０ｇ）のイソアミルアルコール（３０ｍｌ）懸濁液を窒素気流下で一昼夜還流した。溶媒を流去し、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解した。溶解液を１０％炭酸ニナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物を得る。
（２）４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩
【００６２】
【化１４】
2004107220.tif 000014
【００６３】
得られた物質をエタノール溶液とし、塩化水素を溶解させたエタノール液を適量加えることにより、標記化合物の結晶を得る。
【００６４】
参考例７：１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００６５】
【化１５】
2004107220.tif 000015
【００６６】
２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２１．５ｇ）とピペラジン（６４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）懸濁液を３０分還流した。反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（４００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（２６．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），　３．７６−３．８０（４Ｈ，ｍ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：　１９４（Ｍ＋）
【００６７】
参考例８：１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００６８】
【化１６】
2004107220.tif 000016
【００６９】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して無色透明油状物質（１．８ｇ）を得た。得られた無色透明油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、標記化合物（１．２ｇ）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），　３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ），　３．９０（３Ｈ，ｓ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　５．４８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２２４（Ｍ＋）
【００７０】
参考例９：１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７１】
【化１７】
2004107220.tif 000017
【００７２】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．５ｇ）、ナトリウムエトキシド（１．３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．８ｇ）を淡褐色固体物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．１４（３Ｈ，ｓ），　３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），　３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７３−３．８３（４Ｈ，ｍ），　４．２７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．３８（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２９４（Ｍ＋）
（２）１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７３】
【化１８】
2004107220.tif 000018
【００７４】
１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．８ｇ）、水酸化ナトリウム（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（１０　ｍｌ）溶液を１１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．６ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），　４．２６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．３２（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２５２（Ｍ＋）
【００７５】
参考例１０：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン
【００７６】
【化１９】
2004107220.tif 000019
【００７７】
氷冷下、２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ）の２０％ジメチルアミン−エタノール溶液（１５．４ｇ）にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製することにより、標記化合物（１．９０ｇ）を白色結晶として得た。融点＝７７〜７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　３．１１（６Ｈ，ｓ），　６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：　１５７（Ｍ＋）
（２）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７８】
【化２０】
2004107220.tif 000020
【００７９】
（１）で得られた２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンに、参考例２の（１）と同様にして１−アセチルピペラジンを付加し、（２）と同様にしてアセチル基を脱離させることにより、標記化合物を得る。
【００８０】
参考例１１：１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８１】
【化２１】
2004107220.tif 000021
【００８２】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．９ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（２．１ｇ）を黄色固体物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．１３（３Ｈ，ｓ），　３．０６（６Ｈ，ｓ），　３．４７−３．５１（２Ｈ，ｍ），　３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７４−３．８１（４Ｈ，ｍ），　５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２６７（Ｍ＋）
（２）１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンピペラジン
【００８３】
【化２２】
2004107220.tif 000022
【００８４】
（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８４ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより油状の標記化合物を得る。
【００８５】
参考例１２：１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８６】
【化２３】
2004107220.tif 000023
【００８７】
参考例１１の（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、オートクレーブ中で１００℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．１３（３Ｈ，ｓ），　３．０２（１２Ｈ，ｓ），　３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），　３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７３−３．８２（４Ｈ，ｍ），　４．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２９２（Ｍ＋）
（２）１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８８】
【化２４】
2004107220.tif 000024
【００８９】
（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ）、水酸化ナトリウム（０．５ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を９．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（０．９ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．７３（１Ｈ，ｓ），　２．８７−２．８９（４Ｈ，ｍ），　３．０１（１２Ｈ，ｓ），　３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ），　４．８９（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２５０（Ｍ＋）
【００９０】
参考例１３：１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００９１】
【化２５】
2004107220.tif 000025
【００９２】
参考例１１の（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）およびナトリウムメトキシド（１．１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中で２８時間加熱還流した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），　３．０１（６Ｈ，ｓ），　３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ），　３．８４（３Ｈ，ｓ），　５．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２３７（Ｍ＋）
【００９３】
製剤処方例１：錠剤
下記組成の本発明化合物含有錠剤を製造する。
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
【００９４】
製剤処方例２：ソフトカプセル剤（１カプセル中）
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリエチレングリコール−３００　　　　　　　　３００ｍｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
製造方法
参考例１の化合物にポリエチレングリコール−３００およびポリソルベート８０を加え、ソフトカプセルに充填して調製する。
【００９５】
製剤処方例３：注射剤（１アンプル　１０ｍｌ中）
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．３％
ポリエチレングリコール−３００　　　　　　　　　　２０％
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０％
注射用蒸留水で全量１０ｍｌとする。
製造方法
参考例１の化合物にエタノールおよびポリエチレングリコール−３００を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて全容とする。１アンプル１０ｍｌ中参考例１の化合物３０ｍｇを含有した注射剤を得る。
【００９６】
製剤処方例４：５％軟膏
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
親水ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｇ
製造方法
参考例１の化合物１ｇを親水ワセリン１９ｇに６０℃で加温溶解し、撹拌冷却して参考例１の化合物の５％軟膏を調製する。
【００９７】
製剤処方例５：坐剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ウイテップゾールＨ１５　　　　　　　　　　　７２．４７ｇ
製造方法
７２．４７ｇのウイテップゾールＨ１５を４０℃で溶融し、参考例１の化合物３０ｍｇを加えて撹拌し、分散させる。均一に混合したものを１個７２５ｍｇとなるようにコンテナに充填し、７２５ｍｇ中、参考例１の化合物０．３ｍｇを含有する坐剤を得る。
【００９８】
製剤処方例６：点眼剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　　　０．１ｇ
リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　０．００７ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。
製造方法
滅菌精製水７０ｍｌにポリビニルアルコール０．２ｇを加え、撹拌しながら７０℃に加温して溶解する。この液に０．１ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を混和し、均一に分散した後、この混合液を室温まで冷却する。この液に参考例１の化合物０．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．８ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．００７ｇを溶解し、この液に滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、参考例１の化合物の点眼剤を得る。
【００９９】
製剤処方例７：点鼻剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．６ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　０．００７ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。
製造方法
滅菌精製水７０ｍｌに参考例１の化合物０．４ｇ、クエン酸ナトリウム０．２ｇ、０．１ｇのポリソルベート８０、グリセリン２．６ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．００７ｇを溶解後、この液に滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、参考例１の化合物の点鼻剤を得る。
【０１００】
製剤処方例８：２％ローション剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
イソプロピルミリステート　　　　　　　　　　　　　１ｍｌ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｌ
製造方法
参考例１の化合物１００ｍｇにイソプロピルミリステート１ｍｌおよびエタノール４ｍｌを室温下で添加して溶解させることにより、参考例１の化合物の２％含有ローション剤を得る。
【０１０１】
実験例１：マウスのＴＮＦ−α産生に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー社より購入）にＬＰＳ（リポ多糖：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　０５５：Ｂ５由来、Ｄｉｆｃｏ社製）５００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した。血清中のＴＮＦ−α濃度はＬＰＳ投与９０分後にピーク値を示すので、この時点での血清中ＴＮＦ−α濃度をファクターテストｍＴＮＦ−α（ＦＡＣＴＯＲ　ＴＥＳＴ　ｍＴＮＦ−α）（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用いて測定した。また、試験化合物として参考例１の化合物をＬＰＳ投与の３０分前に０．０１，０．１，１および１０　ｍｇ／ｋｇ静脈内投与して同様にＴＮＦ−α濃度を測定した。その結果を表１に示す。なお、ＴＮＦ−α産生に対する参考例１の化合物の作用は以下の式により試験化合物未投与群に対する割合として算出した。
【０１０２】
【数１】
2004107220.tif 000026
【０１０３】
【表１】
2004107220.tif 000027
【０１０４】
実験例２：ラットアジュバント関節炎に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
雄性Ｌｅｗｉｓラット（セアック吉富より購入）の尾基部に結核死菌を接種し、アジュバント関節炎を発症させた。関節炎の発症した１５日目から２０日目まで６日間、参考例１の化合物を３　ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。足容積は１５日目から経時的に測定した。足容積の増加量は２１日目から１５日目の足容積の変化量で表示した。その結果を表２に示す。また２１日目に両後肢足を取り出し、Ｘ線写真を撮影した。このＸ線写真から、関節破壊の程度を５段階にスコア化した。ト−タルスコアは３２とした。
関節破壊スコア０：変化なし、１：軽度の石灰質の沈着、２：石灰質の沈着、３：軽度の骨破壊、４：強度の骨破壊。
その結果を表３に示す。
【０１０５】
【表２】
2004107220.tif 000028
【０１０６】
【表３】
2004107220.tif 000029
【０１０７】
【発明の効果】
上記参考例、製剤処方例および薬理試験から明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤は、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。