(57)【要約】【課題】副作用なしに、鉄を効果的に生体に補給できる鉄製剤の提供を目的とする。【解決手段】本発明によれば、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルおよび鉄化合物を含むヒトまたは動物用の鉄分補給用組成物、該組成物を含む食品等、これらをヒトまたは動物に与えることからなる鉄欠乏性疾患の予防または治療方法、ならびに、鉄化合物による副作用を軽減する方法が提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルおよび鉄化合物を含む、ヒトまたは動物用の鉄分補給用組成物。
【請求項２】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルが、鉄化合物の０．１〜１０倍量である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
六炭糖由来の酸がグルコン酸である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルがグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムまたはグルコノデルタラクトンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルが、グルコン酸の非毒性塩である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
グルコン酸の非毒性塩が、グルコン酸ナトリウムまたはグルコン酸カルシウムである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
鉄化合物が無機の鉄化合物である請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
鉄化合物が硫酸鉄である請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
鉄化合物が１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で用いられる請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物がヒトまたは動物用の医薬品である請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物を含む食品または飼料。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の組成物、または請求項１１に記載の食品または飼料をヒトまたは動物に与えることからなる鉄欠乏性疾患の予防または治療方法。
【請求項１３】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルを鉄化合物と組み合わせてヒトまたは動物に与えることからなる、鉄化合物による副作用を軽減する方法。
【請求項１４】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルが、鉄化合物の０．１〜１０倍量である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
六炭糖由来の酸がグルコン酸である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルが、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムまたはグルコノデルタラクトンである、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルが、グルコン酸の非毒性塩である請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１８】
グルコン酸の非毒性塩がグルコン酸ナトリウムまたはグルコン酸カルシウムである請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、鉄分補給用組成物に関する。さらに詳しくは、この発明は、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルおよび鉄化合物を含むヒトまたは動物用の鉄分補給用組成物、該組成物を含む食品等、これらをヒトまたは動物に与えることからなる鉄欠乏性疾患の予防または治療方法、ならびに、鉄化合物による副作用を軽減する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
鉄分は、体内の酸化還元反応に極めて重要な役割を果たしており、通常、食物の形態として摂取された後、消化管内でＦｅ２＋やＦｅ３＋のイオンとして遊出し、一部はフェリチンおよびＦｅ３＋として血漿中に存在するが、大部分はヘモグロビン形成にあずかることが知られている。
したがって、鉄分は生体の必須成分のひとつであるが、消化管障害、代謝性疾病の罹患、月経などによる鉄欠乏性貧血は、頻繁に発生する。これらへの対処として、無機の鉄化合物又は有機の鉄化合物を有効成分とする鉄製剤が、注射、経口投与などにより利用されている。
【０００３】
これらのうち、無機の鉄製剤は、胃内で速やかにイオン化して、嘔吐、胃粘膜びらん、潰瘍などを惹起し、特に感受性の高い幼児では中毒を引き起こすことが報告されている。
また、有機の鉄製剤は、無機の鉄製剤に見られるような副作用は低減しているものの、高用量を摂取しないと目的とする鉄分補給効果が得られないことや、コスト高につながることもあり、いずれの鉄製剤にも課題があるのが実情である。
【０００４】
これに対し、徐放性とすることにより、副作用を軽減した鉄製剤が開発されている（特許文献１）。
しかし、このような鉄製剤は、徐放性の付与に伴って溶解性が低下しており、所望の鉄分補給効果を得るには高用量を投与する必要があると考えられている。また、徐放性の鉄製剤は、食品に添加すると容易にイオン化して、無機の鉄製剤と同様の消化管障害などの副作用を引き起こす可能性がある。
【０００５】
これに対し、六炭糖のひとつであるグルコン酸は、従来から極めて安全性の高い物質であることが知られており、腸内腐敗産物の減少、便性状の改善、ビフィズス菌、乳酸菌のような有用細菌の増殖作用などの有用性が明らかにされている。また、鉄の収斂味を軽減するマスキング作用を有することも知られている。
さらに、グルコン酸塩のうち、グルコン酸鉄には食品添加物としての使用に制限があるが、グルコン酸ナトリウムにはそのような制限がない。
【０００６】
【特許文献１】
特開平５−２５０５１号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下で、副作用を伴わないで、鉄分を効果的に生体に補給できる鉄製剤の開発が期待されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討を行った結果、鉄化合物をグルコン酸などの六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルと併用することにより、鉄製剤単独での使用時と同様に鉄分を補給しながら、鉄化合物による副作用を生じないか、またはそれを軽減できることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明によれば、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルおよび鉄化合物を含むヒトまたは動物用の鉄分補給用組成物、該組成物を含む食品等、ならびに、これらをヒトまたは動物に与えることからなる鉄欠乏性疾患の予防または治療方法が提供される。
さらに、本発明では、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルを鉄化合物と組み合わせてヒトまたは動物に与えることからなる、鉄化合物による副作用を軽減する方法が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この発明における六炭糖由来の酸は、Ｄ−体、Ｌ−体またはそれらの混合物のいずれでもよい。具体的には、グルカル酸、マンナル酸、グラル酸、イダル酸のような糖酸、またはグルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、タロン酸、アロン酸のようなアルドン酸を挙げることができる。これらのうち、グルコン酸が特に好ましい。
【００１１】
これらの酸の非毒性塩としては、例えばナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属との塩、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属との塩、銅、鉄または亜鉛のような遷移金属との塩が挙げられるが、これらのうちでもグルコン酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムが特に好ましい。
六炭糖由来の酸の分子内エステルとしては、ラクトンが挙げられ、具体的にはグルコン酸の分子内エステルであるグルコノデルタラクトン、グルコノガンマラクトン等が挙げられ、なかでもグルコノデルタラクトンが特に好ましい。
【００１２】
本発明によれば、上記のような六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルを、鉄化合物に対し０．１〜１０倍、好ましくは０．２〜２倍の量で組合わせることにより、鉄分を生体に効果的に補給しながら、嘔吐、胃粘膜びらん、潰瘍、中毒などの鉄化合物による副作用を起こさないか、又は軽減することができる。
この際、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルと鉄化合物は、両者の同時摂取が可能であれば、それぞれが個別の単位服用形態であってもよく、あるいは両者が合わさった単一の単位服用形態であってもよい。
【００１３】
鉄化合物としては、硫酸鉄、塩化鉄のような無機の鉄化合物またはクエン酸鉄、フマル酸鉄、乳酸鉄、ピロリン酸鉄のような有機の鉄化合物であることが好ましく、無機の鉄化合物、特に硫酸鉄が好ましい。なお、鉄化合物は、これらの無機または有機の鉄化合物を有効成分とする既存の鉄製剤であってもよい。
鉄化合物および六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルは、それぞれ１種または任意の２種以上の組合わせであってもよく、それら自体で、または当該分野で公知の固体または液体の賦形剤とともに用いて、鉄分補給用組成物とすることができる。
【００１４】
固体の賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ゼラチン、澱粉が挙げられる。また、液体の賦形剤としては、例えば水、グリセリン、脂肪油、ソルビトールが挙げられる。
また、本発明の鉄分補給用組成物は、所望により、例えば塩化ベルベリン、オウバク末のような整腸剤、例えばオキシテトラサイクリン、ビコザマイシンのような抗菌剤、例えばプロピオン酸ナトリウムのような防カビ剤、例えばプラジクアンテル、イベルメクチンのような駆虫剤などの他の薬剤および／または抗酸化剤、色素、着香料、呈味料、酵素のような通常の添加剤を含んでいてもよく、常法により、散剤、顆粒剤、液剤、錠剤等の形態に製剤化することができる。
【００１５】
本発明の組成物は、それ自体をヒトまたは動物に投与することができ、鉄欠乏症や鉄欠乏性貧血のような鉄欠乏性疾患用の医薬品、食品または飼料として使用できる。あるいは、これらの組成物は、食品または飼料に添加してヒトまたは動物に投与することができ、それらに予め添加して用いるのが簡便であり、好ましい。
本発明の鉄分補給用組成物が添加される食品および飼料は、一般に使用されているものであればよく、特に限定されない。
【００１６】
そのような食品の例としては、例えば錠剤形、粉末状、顆粒状、シロップ、カプセル状等の健康食品、機能性食品（特定保健用食品）、菓子類、クッキー、ビスケットなどの穀類加工品、牛乳、ヨーグルトなどの乳製品類、炭酸飲料、清涼飲料、果汁入り飲料、薬系ドリンクなどの飲料などが挙げられる。
【００１７】
また、飼料の一例としては、とうもろこし、米、麦、マイロ、大豆粕、ふすま、脱脂米ぬか、魚粉、脱脂粉乳、乾燥ホエー、油脂、アルファルファミール、北洋ミール、大豆油脂、粉末精製牛脂、小麦粉、なたね油脂、肉骨粉（フェザーミール）、動物性油脂、リン酸カルシウム、コーングルテンミール、糖蜜、コーンジャームミール、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、塩化ナトリウム、塩化コリン、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸等）、アミノ酸類（リジン、メチオニン等）、微量無機塩類（硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫酸亜鉛、ヨウ化カリウム、硫酸コバルト等）、生菌剤などを適宜混合して調製したものが挙げられる。
【００１８】
このような組成物は、対象とするヒトまたは動物の種類および体重などにもよるが、鉄化合物中の鉄分として１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で使用される。
この発明は、前記の組成物からなる医薬品、または該組成物を含む食品もしくは飼料をヒトまたは動物に与えることからなる鉄欠乏性疾患の予防または治療方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明では、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルを鉄化合物と組み合わせてヒトまたは動物に与えることからなる鉄化合物による副作用を軽減する方法が提供される。
これらの方法が適用される動物は通常の家畜や愛玩動物であり、牛、豚、馬、羊、山羊、犬、猫のような哺乳動物および家禽のような鳥類が挙げられ、これらの動物それぞれに一般的な方法で本発明の組成物および方法などが適用される。
【００２０】
本発明の組成物および方法がヒトに適用される場合、経口経路のほか、腹腔経路、経皮経路などの非経口経路を利用することができるが、経口経路による投与が簡便であり、好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：高用量の鉄を投与したラットにおけるグルコン酸ナトリウムの使用グルコン酸鉄、硫酸鉄とグルコン酸ナトリウムとの併用および硫酸鉄の形態で、高用量の鉄をラットに投与し、鉄イオンによる消化管障害をグルコン酸ナトリウムが緩和できるかどうかを試験した。
【００２２】
Ａ．    材料および方法
１）  供試動物
ＳＤ系雄ラット（３週齢、８３〜９５ｇ、日本エスエルシー（株）から購入）を用いた。２）  試験群の設定
ラットは、γ線滅菌した固形飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業（株））を自由に摂取させて８日間馴化した。
ラットを無作為抽出により表１に示す１群各３匹に群分けした。
【００２３】
【表１】
2004250383.tif 000002
【００２４】
各群ごとに、グルコン酸鉄、グルコン酸ナトリウム（ともに藤沢薬品工業（株）製）および硫酸鉄（八宝食産工業（株）製）を用い、所定の濃度になるように注射用水（（株）大塚製薬製）で溶解した。調製は、用時とした。
各群とも、各供試物質を１日１回４日間連続して、経口ゾンデにより経口投与した。投与容量は２０ｍｌ／ｋｇであった。対照群には蒸留水を与えた。
また、飲水は、ろ過器を通した上水道水を自動給水装置で自由に摂取させた。
【００２５】
３）  剖検
最終投与から４時間後にエーテル麻酔下で放血死させて剖検を行い、腹腔内、胸腔内臓器の異常の有無を調べるとともに、胃、十二指腸、小腸粘膜面の状態を以下の手順に従って観察した。
胃噴門部から約１ｃｍの食道および胃幽門部から十二指腸・小腸を含めて約５ｃｍのところで鉗子を止め、胃、十二指腸および小腸の一部を切除し、摘出した。その後、小腸側から１％ホルマリン液をディスポーザブル注射筒で約１０ｍｌ注入・膨満させた後、１％ホルマリン液中に１０分間浸漬して軽く固定した。固定終了後、胃噴門部から外科鋏を入れ、胃の大湾、十二指腸および小腸まで連続して切開し、ろ紙上に粘膜面を上にして広げ、粘膜面の状態を観察した。残りの小腸についても同様に盲腸直前までをまとめて摘出し、胃・十二指腸側から１％ホルマリン液を約１５ｍｌ注入し膨満させ、１％ホルマリン液中に１０分間浸漬して固定した。固定終了後は切開せずに光源を背景として漿膜面から管腔内の粘膜面を観察した。観察終了後、摘出した臓器を１０％中性緩衝ホルマリン液に保存した。
胃腸の粘膜面の色、厚さ等の外観を観察・記録した。
【００２６】
Ｂ．    結果
剖検所見の結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
2004250383.tif 000003
【００２８】
対照群では、異常所見は認められなかった。
グルコン酸鉄投与群は、５０ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（２群）に赤色巣が、１００ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（３群）で赤色点および淡色巣といった軽度の異常所見が各１例の腺胃粘膜に認められた。２００ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（４群）では３例の腺胃粘膜に淡色、白色巣が認められ、そのうち１例では十二指腸粘膜も白色、粗造化していた。
【００２９】
硫酸鉄・グルコン酸ナトリウム併用群では、２５ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（５群）の１例に淡色の線状巣が認められ、１００ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（７群）の１例の腺胃粘膜が淡色・非薄化していた。
硫酸鉄投与群は２５ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（８群）の２例で腺胃粘膜の淡色・非薄化が、５０ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（９群）では１例に淡色の線状巣、１例に白色巣が腺胃粘膜に認められた。１００ｍｇ・鉄／ｋｇ投与群（１０群）では、３例全例の腺胃粘膜に白色巣が多数認められ、腺胃全体の約３０％を占めていた。これらの個体はいずれも十二指腸粘膜が白色・粗造化しており、さらに１例では空腸にも同様の所見が観察された。
【００３０】
以上のことから、鉄をグルコン酸ナトリウムと同時に摂取することにより、鉄イオンによる消化管粘膜障害作用を生じないか、または緩和できることが示唆された。
【００３１】
実施例２：グルコン酸ナトリウムの鉄吸収性に及ぼす影響の検討
鉄欠乏状態のモデル動物に各種鉄物質添加飼料を給餌し、グルコン酸ナトリウムの鉄吸収に及ぼす影響を検討した。
Ａ．    材料および方法
１）  供試動物
ＳＤ系雄ラット（３週齢、４６．１〜５５．４ｇ、日本チャールス・リバー（株）から購入）を用いた。
【００３２】
２）  試験群の設定
オートクレーブ滅菌した粉末飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業（株）製）を自由に摂取させて７日間馴化した後、ＣＲＦ−１投与群（２０例、対照群）と鉄欠乏食群（５０例）にラットを群分けした。
鉄欠乏食群に鉄欠乏食飼料ＡＩＮ−９３Ｇ（鉄含量０．５ｍｇ／１００ｇ、オリエンタル酵母工業（株）製）を３週間与え、さらにグルコン酸鉄（富田製薬（株）製）、硫酸鉄（八宝食産（株）製）および硫酸鉄とグルコン酸ナトリウム（藤沢薬品工業（株）製）の併用（硫酸鉄６．４８４ｍｇ、グルコン酸ナトリウム５．５３７ｍｇ）の３群に群分けした。これらの被験物質は、鉄含量が５ｍｇ／１００ｇになるようにＡＩＮ−９３Ｇ飼料に混合し、自由に摂取させた。各群は、体重等が可能な限り同一範囲となるように構成した。
最初の群分け以降、対照群には引き続き粉末飼料ＣＲＦ−１を与えた。
また、飲水は、市販の精製水（和光純薬工業（株）製）を自由に摂取させた。
【００３３】
３）  血液検査
被験物質の給餌開始後、３、７、１４日目にジエチルエーテル麻酔下でディスポーザブル注射器を用いて腹大動脈より採血した。
採取した血液をＥＤＴＡ−２Ｎａ入りのチューブに約１ｍｌ入れ、赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値および血小板数を自動分析器（ＡＤＶＩＡ  １２０、バイエルメディカル（株）製）で測定した。
【００３４】
４）  血液生化学測定
上記のようにして採取した血液を１５〜３０分間室温に放置した後、遠心機（Ｋｕｂｏｔａ  ＫＲ／７０２）を用いて３，０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ、４℃で分離した血清について、血清鉄および総鉄結合能（ＴＩＢＣ）を測定した。
血清鉄とＴＩＢＣは、血清を希釈せずに用い、自動分析装置（ＴＢＡ−２００ＦＲ、（株）東芝製）で鉄と不飽和鉄結合能（ＵＩＢＣ）を測定し、鉄とＵＩＢＣの総和をＴＩＢＣとした。
Ｂ．    結果
血液検査の測定結果を表３、血液生化学の測定結果を表４に示す。
【００３５】
【表３】
2004250383.tif 000004
【００３６】
鉄欠乏食給餌終了時（０日目）では、鉄欠乏食群の赤血球数およびヘモグロビン量は、対照群の約半分に減少し、ヘマトクリット値は半分以下に減少し、血小板数は２倍以上に増加した。
しかし、被験物質の投与により、赤血球数、ヘモグロビン量およびヘマトクリット値は３日目で回復傾向を示し、７日目で対照群に近い値、１４日目で対照群とほぼ同じ値を示した。また、血小板数は、鉄欠乏食群では３日目においても対照群より高値を示したが、１４日目では対照群よりやや低い値を示した。
【００３７】
【表４】
2004250383.tif 000005
【００３８】
対照群の血清鉄は３０６．４μｇ／ｄＬであったのに対して、鉄欠乏食群では、鉄欠乏食給餌終了時に２０．０μｇ／ｄＬと著しく低い値を示した。鉄欠乏食群のうち、硫酸鉄投与群、グルコン酸鉄投与群および硫酸鉄とグルコン酸ナトリウムとの併用群は、各群とも１４日目で対照群とほぼ同じ値になった。
ＴＩＢＣは、対照群では０〜１４日目で４８３．８〜５３４．０μｇ／ｄＬを示したが、鉄欠乏食群は鉄欠乏食給餌終了時に９１８．６μｇ／ｄＬと著しく高い値を示した。１４日目には、鉄投与各群とも対照群とほぼ同じ値まで低下した。
【００３９】
鉄含有量０．５ｍｇ／１００ｇの鉄欠乏食飼料を２週間以上与えることにより、動物が鉄欠乏状態となることは確認されている。今回、そのような動物に各種鉄物質を与えたところ、各群とも７日目に対照群に近い値、１４日目に対照群とほぼ同じ値を示し、血液状態の回復を認めた。
また、硫酸鉄とグルコン酸ナトリウムとの併用は、硫酸鉄単独摂取と同等の効果であったことから、グルコン酸ナトリウムの鉄吸収への影響は少ないものと考えられた。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によれば、六炭糖由来の酸の非毒性塩または分子内エステルおよび鉄化合物を併用することにより、従来の鉄製剤単独での使用時と同様に鉄分を補給しながら、かつ従来の鉄製剤にみられた鉄化合物による副作用を伴わない鉄補給用組成物が提供される。