(57)【要約】　　　（修正有）【課題】より高い効能で、より高濃度のベータヒドロキシ酸（「ＢＨＡｓ」）を含む皮膚剥離剤製品の提供。【解決手段】ベータヒドロキシ酸（「ＢＨＡｓ」）、特に化学的皮膚剥離剤であるサリチル酸の、溶媒媒質、特にアルコール媒質中での溶解度は、少なくとも一種のアルファヒドロキシ酸（「ＡＨＡ」）の存在下でこれを溶解させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　溶解度が高められたベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）を、その化粧品的／皮膚科学的に許容可能な溶媒媒質中に溶解した状態で含有し、上記溶媒媒質が、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）を更に含有する、局所適用性化粧品／皮膚用組成物。
【請求項２】
　上記溶媒媒質がアルコール溶媒媒質を含んでなる、請求項１に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項３】
　上記ＢＨＡがサリチル酸を含んでなり、上記少なくとも一のＡＨＡが乳酸、グリコール酸及び／又はクエン酸を含んでなる、請求項２に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項４】
　上記アルコール溶媒媒質がポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール又はブチレングリコールを含んでなる、請求項２に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項５】
　１重量％から５０重量％のＢＨＡを含有する、請求項１に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項６】
　１０重量％から４０重量％のＢＨＡを含有する、請求項５に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項７】
　３０重量％から３５重量％のＢＨＡを含有する、請求項６に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項８】
　１重量％から２０重量％のＡＨＡを含有する、請求項５に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項９】
　２重量％から１５重量％のＡＨＡを含有する、請求項６に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項１０】
　３重量％から８重量％のＡＨＡを含有する、請求項７に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項１１】
　溶解度が高められた局所適用可能なベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）を、そのゲル化された化粧品的／皮膚科学的に許容可能な溶媒媒質中に溶解した状態で含有し、上記溶媒媒質が、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）を更に含有する、高い効能のＢＨＡ皮膚剥離ゲル。
【請求項１２】
　セルロース性ゲル化剤を含有する、請求項１１に記載のＢＨＡ皮膚剥離ゲル。
【請求項１３】
　上記ＢＨＡがサリチル酸を含んでなり、上記少なくとも一のＡＨＡが乳酸、グリコール酸及び／又はクエン酸を含んでなる、請求項１１に記載のＢＨＡ皮膚剥離ゲル。
【請求項１４】
　化粧品的／皮膚科学的に許容可能なアルコール溶媒媒質中に溶解した状態の、溶解度が高められたベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）から本質的になり、上記アルコール溶媒媒質が、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）を更に含有する、局所適用性化粧品／皮膚用組成物。
【請求項１５】
　ゲル化された化粧品的／皮膚科学的に許容可能なアルコール溶媒媒質中に溶解した状態の、溶解度が高められた局所適用可能なベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）から本質的になり、上記アルコール溶媒媒質が、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）を更に含有する、高い効能のＢＨＡ皮膚剥離ゲル。
【請求項１６】
　少なくとも３２重量％のサリチル酸を含有する、請求項７に記載の化粧品／皮膚用組成物。
【請求項１７】
　少なくとも３２重量％のサリチル酸を含有する、請求項１３に記載のＢＨＡ皮膚剥離ゲル。
【請求項１８】
　有効量のベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）の皮膚への局所適用を含む化学的皮膚剥離方法において、改良が、溶解度が高められたＢＨＡを、その化粧品的／皮膚科学的に許容可能な溶媒媒質中に溶解した状態で含有し、上記溶媒媒質が、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）を更に含む局所適用性化粧品／皮膚用組成物を、化学的皮膚剥離剤として含むことにある方法。
【請求項１９】
　ベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）をその溶媒媒質中に亢進的に溶解させる方法であって、ＢＨＡ溶解を亢進するのに有効な量の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）の存在下で上記溶媒媒質中に上記ＢＨＡを溶解させることを含む方法。
【請求項２０】
　上記ＢＨＡがサリチル酸を含んでなり、上記少なくとも一のＡＨＡが乳酸、グリコール酸及び／又はクエン酸を含んでなる、請求項１８に記載の化学的皮膚剥離方法。
【請求項２１】
　光損傷皮膚、色素沈着過度、尋常性座瘡、酒さ、前癌状態の皮膚癌、皺、小皺又は表皮の傷跡の治療を含む、請求項２０に記載の化学的皮膚剥離方法。
【請求項２２】
　上記溶媒媒質がアルコール溶媒媒質を含んでなる、請求項１８に記載の化学的皮膚剥離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（仮出願とのクロスリファレンス）
　この出願は、出典明示によりここに取り込む２００２年１０月７日出願の仮出願番号第６０／４１６２５９号に基づき米国特許法第１１９条の優先権を主張するものである。この出願は上記仮出願第’２５９号の継続出願でもある。
【０００２】
　本発明は、例えば乳酸、グリコール酸、クエン酸等々の少なくとも一のアルファヒドロキシ酸（「ＡＨＡ」）とよく混合することにより、ベータヒドロキシ酸（「ＢＨＡｓ」）、特に化学的皮膚剥離（chemical skin peel）サリチル酸の、溶媒媒質、特にアルコール媒質中での溶解度を高めることに関する。
【０００３】
　この発明はまた、好適にはゲルとして処方される、高い効能のＢＨＡ皮膚剥離生成物の製剤にも関する。
【背景技術】
【０００４】
　サリチル酸のようなベータヒドロキシ酸が皮膚において角質溶解活性を示し、有用な表皮の化学的剥離剤であることは当該分野において既知である。それぞれが出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９７／２８７８６号とそこに引用されている引例を参照のこと。米国特許第４９５４４８７号、同第５２９６４７６号、同第５４４９５１９号及び同第６４１００３６号を参照のこと。
【０００５】
　サリチル酸、つまり２-ヒドロキシ安息香酸は次の構造式：
【化１】
2004131503.tif 000002
を持ち、そのアルコール中の最大溶解度はおよそ２９％のオーダーである。メルクインデックス１３版（２００１）の１４９５−１４９６頁、項目番号第８４１１番（これも出典明示により取り込む）には、例えばイボと魚の目、座瘡の治療、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤のような、様々な臨床的効能があると記載されている。
【０００６】
　国際公開第９７／２８７８６号は、皮膚科学的に許容可能な液体溶媒中に少なくとも１５重量％のサリチル酸を含む組成物を、処理する皮膚、通常は顔の皮膚に局所的に適用することによって表皮の化学的剥離を行う方法を記載している。
【０００７】
　このような表皮の化学的剥離剤は様々な皮膚疾患、例えば光損傷皮膚、色素沈着過度、尋常性座瘡、酒さ、前癌状態の皮膚癌、皺と小皺、表面的な傷跡等々の治療に有用である。
【０００８】
　国際公開第９７／２８７８６号は、所望の効能を付与するには少なくとも１５重量％のサリチル酸濃度を必要としており、「最も好ましくは少なくとも３０重量％」をも示唆しているが、そのような濃度は特定の溶媒中でのサリチル酸の飽和濃度に制限されている。
【０００９】
　従って、更に濃度の高いＢＨＡ化学皮膚剥離剤に対する必要性がなおも存在する。
【特許文献１】国際公開第９７／２８７８６号
【特許文献２】米国特許第４９５４４８７号
【特許文献３】米国特許第５２９６４７６号
【特許文献４】米国特許第５４４９５１９号
【特許文献５】米国特許第６４１００３６号
【発明の開示】
【００１０】
　しかして、一ファミリーの酸であるアルファヒドロキシ酸（ＡＨＡｓ）が他のファミリーの酸であるベータヒドロキシ酸（ＢＨＡｓ）のその溶媒媒質中、特にアルコール溶媒媒質中での溶解度を亢進／増大させることを、意外にもまた驚いたことに見いだした。
【００１１】
　よって、本発明は効能がより強く、より濃度の高いＢＨＡ皮膚剥離化粧品／皮膚用組成物、並びに有効量の主題の化粧品／皮膚用組成物を皮膚に局所適用することを含む化学的皮膚剥離方法（養生法又は措置（regime又はregimen））に関するものである。
【００１２】
　より詳細には、本発明においては、溶液、特にアルコール溶液中におけるＢＨＡｓの溶解度を増大／亢進するための特別な方法／技術が提供される。
【００１３】
　すなわち、ヒドロキシ酸の一フアミリーであるＡＨＡｓを、他のファミリーのヒドロキシ酸であるＢＨＡｓと共によく混合し溶解させると、溶媒媒質、特にアルコール溶媒媒質中での後者の溶解度を亢進／増大させることが分かった。
【００１４】
　皮膚におけるサリチル酸のようなベータヒドロキシ酸の角質溶解活性に関して、かかる分子の活性は送達ビヒクル中でのその溶解度によって制限される。従って、ＢＨＡｓの溶解度の限界を亢進又は増大させることは薬物送達の化学者及び処方者にとって切望することである。
【００１５】
　しかしながら、科学及び特許文献を調査したところ、今日まで、共溶媒、界面活性剤、製剤化共融混合物等々を含むような常套的な科学的方法によってこの溶解度の問題に当業者は取り組んできたことが分かる。
【００１６】
　上述したように、溶媒／アルコール溶液中でのＢＨＡｓの溶解度を増大／亢進するための改善された方法の必要性がなおも存在している。
【００１７】
　主題のＡＨＡ／ＢＨＡのアプローチ法は、様々な化粧品及び皮膚用調製物、特に効能の高いＢＨＡ皮膚剥離製品において達成することができるＢＨＡのレベルを意外にも亢進／増加させ、またＢＨＡｓの薬物送達を亢進させた。
【００１８】
　如何なる特定の理論又は説明にも限定され拘束されることを望むものではないが、サリチル酸と乳酸を代表的ＢＨＡ及びＡＨＡ分子種と考える。サリチル酸（オルト置換安息香酸）のような比較的極性のＢＨＡ分子が水又はアルコールのような極性溶媒中に溶解させられると、そのような溶媒との溶媒化は多くの水素結合の生成のためかなり高い。例えば乳酸のようなより小さい極性ＡＨＡ分子の付加は、溶媒と溶質間に生成された水素結合の網状構造を乱し、溶解度の変化を促進すると考えられる。また、乳酸は、水素結合の生成によってサリチル酸と複合体さえ形成し、よってサリチル酸のものより高い溶解度を持つ複合体を形成すると思われる。よって、サリチル酸の全体の溶解度は亢進／増大させられる。
【００１９】
　本発明の化粧品／皮膚用組成物を処方するため、特に効能の高いＢＨＡ皮膚剥離ゲルを処方するために、よく適したＡＨＡｓ及びＢＨＡｓは、とりわけ乳酸、グリコール酸、クエン酸、サリチル酸等々を含む、Van ScottとYuに対して発行された幾つかの特許、例えばその米国特許第５０９１１７１号（これも出典明示により取り込む）に記載されているものである。Van Scott／Yuによれば、それ自体が化学的皮膚剥離剤として有用なアルファヒドロキシ酸の一般的構造は次の通りである：
　　(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ(ＯＨ)ＣＯＯＨ
【００２０】
　よって、ベータヒドロキシ酸の対応する構造は、
　　(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ(ＯＨ)ＣＣＯＯＨ
となる。
【００２１】
　ＡＨＡｓ及びＢＨＡｓのための代表的なアルコール溶媒媒質には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール（例えばグリセロール）、エタノール、ブチレングリコール等々が含まれる。それらは全て局所的に適用可能であり化粧品／皮膚科学的に許容可能である。
【００２２】
　主題の効能の高いＢＨＡ皮膚剥離剤はそのような処置（養生法又は措置）を必要とする皮膚領域へ、所望の化粧品／皮膚科学的効果を奏するのに必要とされる時間、すなわち国際公開第９７／２８７８６号に記載された皮膚疾患を治療するために、局所適用される。
【００２３】
　有利には、本発明に係る化粧品／皮膚用組成物又は溶液は１％から５０％のＢＨＡ、好ましくは１０％から４０％、より好ましくは３０％から３５％のＢＨＡを含む。ＡＨＡの対応する量は、有利には１％から２０％、好ましくは２％から１５％、より好ましくは３％から８％の範囲である。主題の化粧品／皮膚用組成物は液体、例えばローション、半固形、又は固形であってもよい。最も有利には、それらはゲル化剤を含み、ゲルとして処方される。
【００２４】
　主題の組成物は、それらがＡＨＡ／ＢＨＡの組み合わせの所望の性質に悪影響を及ぼさない限り、少量の通常の化粧品／皮膚科学的添加物及びアジュバントをまた含みうる。そのような添加剤及びアジュバントの例には保存料、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、香料、着色料等々が含まれる。
【００２５】
　本発明とその利点を更に例証するために、次に特定の実施例を記載するが、これらは例証のためのみのもので決して発明を限定するものではないと理解される。
　次の実施例において、全ての部及びパーセントは特記しないかぎり重量基準である。
【実施例】
【００２６】
実施例１：
溶解度測定値を比較するためのサリチル酸のグリセロール溶液の処方：
手順：次の溶液を調製した：
調製物Ａ：
　２グラムのサリチル酸を１２０ｍｌのグリセロール中に溶解させた。
調製物Ｂ：
　２．２グラムのサリチル酸と３グラムのグリコール酸（結晶）を１２０ｍｌのグリセロール中に溶解させた。
【００２７】
　各調製物に対して、それぞれの成分を溶解するまで室温で混合した。３時間の混合後では両方の溶液が濁っていた。ついで各溶液を４０℃まで温め、更に２時間撹拌したところ、各溶液は透明になり、更に２４時間が経過した後もそのままであった。
【００２８】
　この実施例は文献（例えばメルクインデックス）において報告されたサリチル酸の溶解度値を確認するもので、調製物Ｂが最大のサリチル酸溶解度の値を少なくとも１０％越えていることをまた証明する。
【００２９】
実施例２；
より高い効能の化学的皮膚剥離ゲルの処方：
方法：
　プロペラ翼を備えたCaframoミキサーにおいて、２００プルーフの変性エタノール中にグリコール酸とサリチル酸を、２５℃から３５℃に維持した温度で混合して溶解させた。
　透明な溶液が得られたところで、ゲル化剤（ハーキュレス社市販のヒドロキシプロピルセルロース−「クルーセル(Klucel)」）をそこに分散させ、均一なゲルが生成されるまで撹拌を続けた。
【００３０】
　表皮の化学的皮膚剥離剤によく適したそのゲルの組成は次の通りであった：
【表１】
2004131503.tif 000003
【００３１】
実施例３：
他のより高い効能の化学的皮膚剥離ゲルの処方：
　それぞれの割合を二倍にした他は、実施例２の方法を繰り返した。つまり、次の通りである。
【表２】
2004131503.tif 000004
【００３２】
実施例４：
様々なポリマーを用いた高い効能の皮膚剥離ゲルの処方とその粘度評価：
　次の組成を持つ皮膚剥離ゲルを処方した：
【表３】
2004131503.tif 000005
　このようにして濁ったものから透明な粘性のある、注ぐことができるゲルを製造した。
【００３３】
　ここで引用しあるいは示した各特許、特許出願及び文献／レポートは出典明示によりここに取り込まれる。
　様々な特定かつ好適な実施態様によって本発明を説明したが、当業者であれば発明の精神から逸脱しないで様々な変更、置換、省略及び変化をなすことができることを理解するであろう。従って、本発明の範囲は均等物を含む特許請求の範囲によってのみ定まるものである。