(57)【要約】　　　（修正有）【課題】５μｍ以下のボイド空間を有する軽度に架橋したポリマービーズおよびその製造方法の提供。【解決手段】０．５モルパーセントから２モルパーセントの架橋剤を有するポリマーを含み、２００μｍより大きくない直径を有し、５μｍより大きい直径のボイド空間を有さず、５重量パーセント未満の抽出可能な有機物を有する架橋ポリマービーズ。該ポリマービーズの製造方法は、（ａ）容器中に、少なくとも一つのビニルモノマー及び少なくとも一つの架橋剤を含むモノマー、及び０．２５モル％から１．５モル％の少なくとも一つのフリーラジカル開始剤の混合物を調製し、（ｂ）不活性ガスを導入して該混合物及び該容器から酸素が５％を超えないよう除去し、（ｃ）該モノマー混合物を重合させ、（ｄ）該ビーズを非プロトン性有機溶媒で洗浄する工程を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　０．５モルパーセントから２モルパーセントの架橋剤を有するポリマーを含む架橋ポリマービーズ；ここで該ビーズは２００μｍより大きくない直径を有し、５μｍより大きな直径のボイド空間を有さず、５重量パーセント未満の抽出可能な有機物を有する。
【請求項２】
　該ポリマーが０．５％から１．６％の架橋剤を有し、該ビーズが１７０μｍより大きくない直径を有する請求項１に記載の架橋ポリマービーズ。
【請求項３】
　該ポリマーがジビニルベンゼン架橋剤を有するスチレンポリマーである請求項２に記載の架橋ポリマービーズ。
【請求項４】
　該ポリマーが０．７モルパーセントから１．２モルパーセントの架橋剤を有し及び該ビーズが３μｍより大きい直径を有するボイド空間を有さず、３重量パーセント未満の抽出可能な有機物を有する請求項３に記載の架橋ポリマービーズ。
【請求項５】
　該ビーズが１５０μｍより大きくない直径を有する請求項４に記載の架橋ポリマービーズ。
【請求項６】
　５μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない軽度に架橋したポリマービーズを製造する方法であって；該方法は（ａ）容器中でサスペンション重合混合物を調製し；該混合物は（ｉ）少なくとも一つのビニルモノマー及び少なくとも一つの架橋剤を含むモノマー混合物；及び（ｉｉ）０．２５モルパーセントから１．５モルパーセントの少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含み；（ｂ）５パーセントを超えない酸素を含有する容器中での雰囲気を生じさせるのに十分な時間、不活性ガスを導入することにより該サスペンション重合混合物及び該容器から酸素を除去し；（ｃ）該モノマー混合物を重合させ；及び（ｄ）該ビーズを非プロトン性有機溶媒で洗浄する工程を含む。
【請求項７】
　該モノマー混合物が０．５モルパーセントから２モルパーセントの少なくとも一つの架橋剤を含有する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
　容器中の雰囲気が２パーセントを超えない酸素を含有する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
　該少なくとも一つのビニルモノマーが少なくとも９０モルパーセントのスチレンを含み、該少なくとも一つの架橋剤がジビニルベンゼンを含み及び該ビーズは２００μｍより大きくない直径を有する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
　５μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない軽度に架橋したポリマービーズであって、該ビーズは（ａ）容器中でサスペンション重合混合物を調製し；該混合物は（ｉ）少なくとも一つのビニルモノマー及び少なくとも一つの架橋剤を含むモノマー混合物；及び（ｉｉ）０．２５モルパーセントから１．５モルパーセントの少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含み；（ｂ）５パーセントを超えない酸素を含有する容器中での雰囲気を生じさせるのに十分な時間、不活性ガスを導入することにより該サスペンション重合混合物及び該容器から酸素を除去し；（ｃ）該モノマー混合物を重合させ；及び（ｄ）該ビーズを非プロトン性有機溶媒で洗浄する工程を含む方法により製造されることを特徴とするポリマービーズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、５ミクロン以下のボイド空間（ｖｏｉｄ　ｓｐａｃｅ）を有する軽度に架橋したポリマー樹脂に関する。本発明は、また、斯かる樹脂を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　軽度に架橋した樹脂に関して、アミノ酸からポリペプチドの製造用等の固相有機合成法についての固体支持体としての重要な有用性が見出された。斯かる樹脂は、典型的には３パーセント未満に架橋されている。あいにく、低架橋の結果の一つは、斯かる樹脂の調製の過程で深刻な量の残存モノマーが樹脂ビーズの形成につれてその樹脂ビーズ中に残ることである。斯かる残存モノマーを除去するため膨潤性溶媒で樹脂を洗浄した後で、ボイド空間が創出される。ボイド空間は、機械的安定性の減少、化学的抵抗性の減少及び加水分解安定性の減少の原因となり得る。例えば、Ｓ．ラナ等による「固相化学への樹脂架橋の影響」、Ｊ．Ｃｏｍ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、３巻、９〜１５頁によれば、スチレン及びジビニルベンゼンのサスペンション重合の収率は８０％を超えない。
【０００３】
【非特許文献１】Ｓ．ラナ等による「固相化学への樹脂架橋の影響」、Ｊ．Ｃｏｍ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、３巻、９〜１５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明により検討される課題は、大きなボイド空間を持たない架橋ポリマービーズの必要性である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明は、０．５モルパーセントから２モルパーセントの架橋剤を有するポリマーを含む架橋ポリマービーズを提供する；ここで該ビーズは２００μｍより大きくない直径を有し、５μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さず、５重量パーセント未満の抽出可能な有機物を有する。
【０００６】
　本発明は、更に５μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない軽度に架橋したポリマービーズを製造する方法を提供し；該方法は（ａ）容器中でサスペンション重合混合物を調製し；該混合物は（ｉ）少なくとも一つのビニルモノマー及び少なくとも一つの架橋剤を含むモノマー混合物；及び（ｉｉ）０．２５モルパーセントから１．５モルパーセントの少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含み；（ｂ）５パーセントを超えない酸素を含有する容器中での雰囲気を生じさせるのに十分な時間、不活性ガスを導入することにより該容器から酸素を除去し；（ｃ）モノマー混合物を重合させ；及び（ｄ）ビーズを非プロトン性有機溶媒で洗浄する工程を含む。
【０００７】
　本発明は、更に５μｍより大きい直径を有するボイド空間を有さず、本方法により製造された軽度に架橋されたビーズを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
　パーセンテージは、特に断りのない限り重量パーセンテージである。本明細書において使用される用語「（メタ）アクリル」はアクリル又はメタクリルを意味する。用語「ビニルモノマー」は、付加重合に好適な、且つ単一重合性炭素‐炭素二重結合を含有するモノマーを意味する。用語「スチレンポリマー」は、少なくとも一つの架橋剤と共に、全モノマー重量を基準にして少なくとも５０重量％のスチレンモノマーを含有するビニルモノマー又はビニルモノマー混合物から重合されたコポリマーを意味する。好ましくは、スチレンポリマーは、少なくとも７５％のスチレン、より好ましくは少なくとも９０％のスチレンであるモノマー混合物から、及び最も好ましくは本質的にスチレン及び少なくとも一つのビニル芳香族架橋剤からなるモノマー混合物から製造される。本発明の軽度に架橋されたポリマービーズは、一つの共重合可能な炭素‐炭素二重結合を有する少なくとも一つのモノマー及び少なくとも一つの架橋剤からのモノマー残基を含有する。架橋剤から誘導されるモノマー残基は、全モノマー残基の合計を基準にして０．５モルパーセントから２．０モルパーセントである。
【０００９】
　用語「抽出可能な有機物」とは、ビーズを膨潤させる有機溶媒中で洗浄することによりポリマービーズから除去される低分子量有機物質を意味する。抽出可能な有機物の例としては、例えば、未反応モノマー又は架橋剤又は低分子量オリゴマーが挙げられる。好ましくは、抽出可能な有機物の量は、２時間、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中でビーズを懸濁し、ビーズ容積に対し５倍容積の溶媒でカラム中ですすぎ、乾燥し、ビーズの重量損失を決定することにより測定される。
【００１０】
　好ましくは、抽出可能な有機物は、非プロトン性有機溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素でないもの、例えば、ハロゲン化炭化水素、環状エーテル、ケトンおよび芳香族炭化水素での処理により本発明のビーズから除去される。特に好ましい溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、クロロベンゼン、ｏ‐ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、キシレン及びトルエンである。好ましくは、本発明のビーズは、４重量パーセント未満、より好ましくは３重量パーセント未満、より好ましくは２重量パーセント、より好ましくは１重量パーセント未満の抽出可能な有機物を含有し及び最も好ましくは、ビーズは実質的に抽出可能な有機物を含まない。本発明の一態様においては、ビーズは３重量パーセント未満、より好ましくは２重量パーセント未満、より好ましくは１重量パーセントの未反応モノマーを含有し、及び最も好ましくは、ビーズは実質的に未反応モノマーを含まない。典型的に、ビーズは非プロトン性有機溶媒での洗浄前であっても低濃度の抽出物及び未反応のモノマーを含有する。ポリマーがジビニルベンゼン（「ＤＶＢ」）で架橋されたスチレンポリマーであるとき、未反応モノマーは未重合エチルビニルベンゼン（「ＥＶＢ」）、市販のジビニルベンゼンにおける一般的な不純物及び多分、また未反応のスチレンを含有することができる。市販のジビニルベンゼンは、典型的には５５％から８０％の純度を有し、残りは大部分がエチルビニルベンゼンである。好ましくは、少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％及び最も好ましくは少なくとも８０％の純度を有するジビニルベンゼンが使用される。
【００１１】
　本発明のポリマービーズは、好ましくは２００ミクロン（μｍ）より大きくない、好ましくは１７０μｍより大きくない、より好ましくは１５０μｍより大きくない、より好ましくは１２５μｍより大きくない及び最も好ましくは１００μｍより大きくない粒径を有する球状コポリマービーズである。好ましくは、このビーズは３μより大きい直径を有するボイド空間を有さない、より好ましくは２μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない及び最も好ましくは１μｍより大きい直径を有するボイド空間を有さない。典型的には、ボイド空間は、光学顕微鏡のような技術によりビーズの表面検査により容易に明らかとなる。
【００１２】
　本発明のポリマービーズは、好ましくはサスペンション重合により製造される。典型的なビーズ調製の例としては、典型的な懸濁助剤、例えば、分散剤、保護コロイド及びバッファーを含有する連続水性相溶液の調製を挙げることができる。好ましくは、本発明の比較的小さなビーズの製造を助力するために、界面活性剤、好ましくはアルキル硫酸ナトリウム界面活性剤が水溶液に含まれ、激しい撹拌が重合プロセスの過程で維持される。水溶液は、少なくとも一つのビニルモノマー、少なくとも一つの架橋剤及び少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含むモノマー混合物と混合される。好ましくは、総開始剤濃度は、総モノマー充填物を基準にして０．２５モルパーセントから１．５モルパーセント、好ましくは０．４モルパーセントから１モルパーセント、より好ましくは０．４モルパーセントから０．８モルパーセント及び最も好ましくは０．５モルパーセントから０．７モルパーセントである。混合物は、反応容器中の雰囲気（ヘッドスペース）における酸素濃度が５％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満及び最も好ましくは１％未満となるまで不活性ガスを導入することにより大部分の酸素を一掃する。好ましくは、不活性ガスは、水溶液及びモノマー混合物中並びにヘッドスペースに導入される。モノマー混合物は、その後、高められた温度において重合される。好ましくは、重合は、未反応ビニルモノマー含量を出発量の１％未満まで減少させるに十分な時間、継続される。生じたビーズは、それから、脱水、非プロトン性有機溶媒による洗浄及び乾燥等の慣用の手段で分離される。
【００１３】
　１以上のモノマーがフェノール重合阻止剤を含有する本発明の好ましい態様において、サスペンション重合混合物の水性相はできるだけモノマー相からフェノール系禁止剤を抽出するために９から１１．５のｐＨに維持される。好ましくは、水性相のｐＨは９．５から１１である。
【００１４】
　架橋剤は、分子当たり２以上の共重合性炭素‐炭素二重結合を有するモノマーであり、例えば：ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルナフタレン、トリビニルナフタレン、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、アリルメタクリレート、１，５‐ヘキサジエン、１，７‐オクタジエン又は１，４‐ビス（４‐ビニルフェノキシ）ブタン等である：上述された架橋剤のそれぞれの、任意の種々の位置異性体が好適であると理解される。好ましい架橋剤は、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、トリビニルベンゼン又は１，４‐ビス（４‐ビニルフェノキシ）ブタンである。最も好ましい架橋剤は、ジビニルベンゼンである。
【００１５】
　本発明のビーズの調製に使用され得る好適なモノ不飽和ビニル芳香族モノマーとしては、例えば、スチレン、α‐メチルスチレン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレン及びビニルナフタレンが挙げられる：好ましくは１以上のモノ不飽和ビニル芳香族モノマーは、スチレン及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレンからなる群から選択される。好適な（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換スチレンの中で含まれるのは、例えば、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、ジエチルスチレン、エチルメチルスチレン、ジメチルスチレン、及びビニルベンジルクロリドの異性体である；上述されたビニル芳香族モノマーのそれぞれの、任意の種々の位置異性体が好適であると理解される。
【００１６】
　任意に、例えば、アクリロニトリル、グリシジルメタクリレート、（メタ）アクリル酸及びアミド又は（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルのような脂肪族不飽和モノマー等の非芳香族ビニルモノマーも、また、ビニル芳香族モノマーに加えて使用され得る。使用される場合は、非芳香族ビニルモノマーは、典型的には重合単位として、コポリマーを形成するのに使用される総モノマー重量を基準にして０から２０％、好ましくは０から１０％及びより好ましくは０から５％コポリマーを含む。
【００１７】
　好ましいビニルモノマーは、ビニル芳香族モノマーであり；より好ましくはスチレン、ビニルベンジルクロリドの異性体及びα‐メチルスチレンである。最も好ましいビニルモノマーは、スチレンである。
【００１８】
　本発明に使用されるビーズを調製するのに有用な重合開始剤としては、ペルオキシド、ヒドロペルオキシド、ペルオキシエステル及び関連開始剤等のモノマー可溶性開始剤が挙げられ；例えばベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロペルオキシド、クメンペルオキシド、テトラリンペルオキシド、アセチルペルオキシド、カプロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ‐ブチルペルオクトエート（ｔｅｒｔ‐ブチルジペルオキシ‐２‐エチルヘキサノエートとしても知られる）、ｔｅｒｔ‐アミルペルオクトエート、ｔｅｒｔ‐ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ‐ブチルジペルフタレート、ジシクロヘキシルペルオキシジカーボネート、ジ（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート及びメチルエチルケトンペルオキシドである。また、有用なのはアゾジイソブチロニトリル、アゾジイソブチロアミド、２，２´‐アゾ‐ビス（２，４‐ジメチルバレロニトリル）、アゾ‐ビス（α‐メチル‐ブチロニトリル）及びジメチル‐、ジエチル‐、又はジブチルアゾ‐ビス（メチルバレレート）等のアゾ開始剤である。好ましいペルオキシド開始剤は、ベンゾイルペルオキシド等のジアシルペルオキシド、及びｔｅｒｔ‐ブチルペルオクトエート及びｔｅｒｔ‐ブチルペルベンゾエート等のペルオキシエステルである。
【００１９】
　本発明に有用な分散剤及び懸濁剤は、ヒドロキシアルキルセルロース骨格、１から２４の炭素原子を含有する疎水性アルキル側鎖、及びヒドロキシアルキルセルロース骨格のそれぞれの繰り返し単位を置換する平均が１〜８、好ましくは１から５の酸化エチレン基を有する非イオン界面活性剤であり、そのアルキル側鎖はヒドロキシアルキルセルロース骨格中の繰り返し単位１００当たり０．１から１０アルキル基の量で存在する。ヒドロキシアルキルセルロース中のアルキル基は、１から２４の炭素を含有することができ、及び直鎖、分岐又は環式であり得る。より好ましくは１００無水グルコース単位当たり０．１から１０（Ｃ１６）アルキル側鎖及びそれぞれの無水グルコース単位を置換する約２．５から４の酸化エチレン基を含有するヒドロキシエチルセルロースである。典型的な分散剤の使用濃度は、総水性相重量を基準にして約０．０１から約４％である。
【００２０】
　任意に、ビーズの調製は、重合過程で使用される分散剤及び懸濁剤の残基のポリマー表面を浄化するための酵素処理を含む。酵素処理は、典型的には重合過程でポリマー相と酵素物質（１以上のセルロース分解酵素及び蛋白質分解酵素から選択される）とを接触させ、引き続き重合し又はポリマーの後分離を行うことを伴う。日本特許出願第６１‐１４１７０４号及び第５７‐９８５０４号が、ポリマー樹脂の調製過程での酵素の使用についての更に一般的な及び具体的な詳細について参考とされ得る。好適な酵素としては、例えば、セルロースベース分散剤系については、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルカノ‐ヒドラーゼ、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルカンヒドラーゼ、β‐１，４‐グルカン‐４‐グルコヒドラーゼ、及びβ‐１，４‐グルカン‐４‐セロビオヒドラーゼのようなセルロース‐分解酵素；ゼラチンベース分散剤系については、ウロキナーゼ、エラスターゼ及びエンテロキナーゼのような蛋白質分解酵素が挙げられる。典型的には、ポリマーに関して使用される酵素量は、ポリマーの総重量を基準にして２から３５％、好ましくは５から２５％及びより好ましくは１０から２０％である。
【００２１】
　好ましい態様において、本発明は、５μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない軽度に架橋したポリマービーズを対象としており；該樹脂は（ａ）容器中でサスペンション重合混合物を調製し；該混合物は（ｉ）少なくとも一つのビニルモノマー及び少なくとも一つの架橋剤を含むモノマー混合物；及び（ｉｉ）０．２５モルパーセントから１．５モルパーセントの少なくとも一つのフリーラジカル開始剤を含み；（ｂ）５パーセントを超えない酸素を含有する容器中での雰囲気を生じさせるのに十分な時間、不活性ガスを導入することにより該サスペンション重合混合物及び該容器から酸素を除去し；（ｃ）モノマー混合物を重合させ；及び（ｄ）ビーズを非プロトン性有機溶媒で洗浄する工程を含む方法により製造される。好ましくは、本方法によって製造されたビーズは、４μｍより大きな直径を有するボイド空間、より好ましくは３μｍより大きな直径を有するボイド空間及び最も好ましくは１μｍより大きな直径を有するボイド空間を有さない。好ましくは、ビーズは、５％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満及び最も好ましくは１％未満の抽出可能な有機物を有する。好ましくはビーズは４％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満及び最も好ましくは１％未満の残存モノマーを有する。
【００２２】
　理論に拘束されるわけではないが、本発明の方法は以前知られた方法よりより完全な重合を容易にし、したがって、ビーズ中に存在する抽出可能な有機物の量を減少し、それ故、非プロトン性有機溶媒で洗浄後のビーズ内のボイド空間の形成をも減少すると信じられる。
【実施例】
【００２３】
実施例
　脱イオン（「ＤＩ」）水が、丸底フラスコに充填され、１５０ｒｐｍで撹拌され、窒素によるスウィープの下で８０℃に加熱された。その温度に到達したとき、フラスコには、４．４０ｇのＱＰ‐３００（ヒドロキシエチルセルロース分散剤、ユニオンカーバイド　Ｃｏ．，インスティチュート、米国、ウェストバージニア州より入手）がゆっくりと充填された。温度は、８０℃において６０分間維持され、その後水性溶液は２５℃から３０℃に冷却された。以下のものがフラスコに充填された：２００ｇのＤＩ水と０．９５ｇのマラスパースＮ‐２２（Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ‐２２）（リグノ硫酸ナトリウム分散剤、ボレガード　リグノテック社、米国、ウィスコンシン州、ロスチャイルドより入手）との溶液、２．４ｇの５０％ＮａＯＨ、２．５ｇのホウ酸、０．０３６ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び０．１ｇの亜硝酸ナトリウム。フラスコ内容物は、３０分間、撹拌された。
【００２４】
　モノマー混合物は、以下のものを充填することにより別のビーカーで調製された：６．５５ｇの８０％ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）、４４０．０ｇのスチレン、５．８ｇのトリゴノックス２１（Ｔｒｉｇｏｎｏｘ　２１、ｔ‐ブチルペルオキシ‐２‐エチルヘキサノエート、ノウリケミカル　Ｃｏｒｐ．、米国、ニューヨーク州、バートより入手）。混合物は、添加漏斗に移され、４０分間、窒素でスパージされた。
【００２５】
　撹拌機スピードは、モノマー混合物をフラスコに充填する前に、水性相を含有する丸底フラスコ内で２７５ｒｐｍに調整された。撹拌機は停止され、モノマー混合物は、モノマー溶液に空気を導入しないように添加漏斗の位置に注意して水性溶液に充填された。モノマー混合物を充填した後で、撹拌が再開され、２５℃において３０分間継続された。温度は、１時間に亘り８４℃に増加され、１２時間そこに維持された。
【００２６】
　バッチは４５℃に冷却され、ｐＨは５．０にＨＣｌ（３７％）で調整された。セルラーゼ４０００（１９．０５ｇ）（セルラーゼ酵素、バレーリサーチ、米国、インジアナ州、サウスベンドから入手）が、バッチに充填され、４５℃において２時間撹拌された。２時間の保持の後、セルラーゼ４０００の二番目の充填が加えられ、温度は４５℃で２時間、維持された。保持期間の最後に、バッチは室温に冷却され、フラスコから取り出され、ＤＩ水で洗浄された。
【００２７】
　典型的には、重合体ビーズの収率は、撹拌機への付着又は水性相における分散により多少のポリマーの損失を伴い、約９０％である。残存モノマーの量は、表に示されたような、窒素による不活性化の完全性、ＤＶＢの純度及び開始剤濃度を含む幾つかのパラメーターで変化する。反応物又は反応容器の不活性化は、記載されたものを除き、行われなかった。
【００２８】
【表１】
2004131712.tif 000002
【００２９】
　典型的には、ポリマーは次の手順に従い洗浄される。４．４ｃｍ直径、５０ｃｍ長さのカラムに１００ｍＬのコポリマーがロードされる。コポリマーは、ダウンフロー方向で０．５床容積／時の流速で８床容積の非プロトン性有機溶媒で洗浄される。床は、ダウンフロー方向で０．５床容積／時の流速において４床容積のメタノール又は水で洗浄される。床は窒素流で乾燥され、それから真空下で４５℃において１８時間、乾燥される。
【外国語明細書】
2004131712000001.pdf
2004131712000002.pdf
2004131712000003.pdf