(57)【要約】【課題】急性あるいは慢性の腎疾患患者の静脈栄養施行時に使用する腎疾患患者用高カロリー輸液剤において、糖・電解質、アミノ酸を栄養学的に好ましい比率で配合し、かつ安全に投与できる腎疾患患者用高カロリー輸液剤を提供する。【構成】用時連通可能な隔壁を有するダブルバッグの各室に糖・電解質液およびアミノ酸液をそれぞれ収納した高カロリー輸液剤であり、両室を連通し混合した後の窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が６００〜３００である腎疾患患者用高カロリー輸液剤。【選択図】　図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸液、第２室に糖・電解質液が充填されている高カロリー輸液剤であり、混合後、窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が６００〜３００であり、かつリンおよびカリウムを含有しないことを特徴とする腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【請求項２】
上記輸液剤の第１室に充填されるアミノ酸液は、アミノ酸濃度５．９％〜１２％であり、イソロイシン、ロイシン、バリン、リジン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、シスチン、システイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、プロリン、セリン、グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸より選ばれる少なくとも１種類以上のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を下記の範囲で含有する請求項１に記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
イソロイシン　　　５．０〜９．０ｇ／Ｌ
ロイシン　　　　　９．０〜１４．０ｇ／Ｌ
バリン　　　　　　６．０〜１０．０ｇ／Ｌ
リジン　　　　　　４．５〜９．０ｇ／Ｌ
スレオニン　　　　２．０〜６．０ｇ／Ｌ
トリプトファン　　１．０〜３．０ｇ／Ｌ
メチオニン　　　　３．０〜８．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン　４．０〜１１．０ｇ／Ｌ
シスチン　　　　　０〜０．５ｇ／Ｌ
システイン　　　　０〜２．０ｇ／Ｌ
チロシン　　　　　０．３〜１．０ｇ／Ｌ
アルギニン　　　　２．０〜１５．０ｇ／Ｌ
ヒスチジン　　　　２．０〜６．０ｇ／Ｌ
アラニン　　　　　２．０〜１０．０ｇ／Ｌ
プロリン　　　　　１．５〜１２．０ｇ／Ｌ
セリン　　　　　　０．５〜５．０ｇ／Ｌ
グリシン　　　　　１．０〜１７．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸　　０．１〜３．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸　　　０．１〜３．０ｇ／Ｌ
Ｅ／Ｎ比　　　　　０．８〜４．０
ＢＣＡＡ／ＴＡＡ％　　２０〜４５％
【請求項３】
上記輸液剤の第２室に充填される糖・電解質液は、糖濃度５０％以上であり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する請求項１または２に記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【請求項４】
上記輸液剤の第２室に充填される糖・電解質液の電解質は、ナトリウム、クロル、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、ヨウ素、銅、セレンより選ばれる少なくとも２種類以上を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、急性あるいは慢性の腎疾患患者の静脈栄養施行時に使用する腎疾患患者用高カロリー輸液剤において、糖・電解質、アミノ酸を栄養学的に好ましい比率で配合し、かつ安全に投与できる腎疾患患者用高カロリー輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口摂取が不可能な患者に対して、中心静脈から栄養補給を行う中心静脈栄養療法がＤｕｄｒｉｃｋらにより提唱されて以来、近年めざましい発展を遂げている。腎疾患患者に静脈栄養を施行する場合には、高窒素血症の増悪、水やナトリウムの過剰投与による心不全、高カリウム血症、高リン血症を引き起こしやすいために細心の注意が必要である。
現在、糖、電解質およびアミノ酸をダブルバッグ（特開平５−３２５４０、特開平１０−８７４９７）に充填した輸液剤が提案あるいは市販（商品名アミノトリパ１、２号、大塚製薬：商品名ピーエヌツイン１、２、３号、味の素ファルマ（株））されているが、これらはいずれもＮＰＣ／Ｎ比が１５０前後であり、蛋白代謝や窒素代謝物排泄に異常のある腎疾患患者に投与すると、腎機能を悪化させＢＵＮの上昇を招く。また、糖を配合した室の糖濃度が３０％程度、ダブルバッグを混合した後の糖濃度が２０％程度、であり、水分排泄障害のある腎疾患患者に対して必要なエネルギーを投与すると、水分過剰となるおそれがある。さらに、カリウム、リンが含まれており、高カリウム血症、高リン血症を引き起こす可能性がある。
そのため、腎疾患患者に静脈栄養を施行する際には、糖・電解質液とアミノ酸液とをそれぞれ調製する必要があり、細菌汚染防止のための煩雑な作業が多く、臨床現場では大きな負担となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、急性あるいは慢性の腎疾患患者の静脈栄養施行時に使用する腎疾患患者用高カロリー輸液剤において、糖・電解質、アミノ酸を栄養学的に好ましい比率で配合し、かつ安全に投与できる腎疾患患者用高カロリー輸液剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、以下の手段により解決される。
（１）隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸液、第２室に糖・電解質液が充填されている高カロリー輸液剤であり、混合後、窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が６００〜３００であり、かつリンおよびカリウムを含有しないこ腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【０００５】
（２）上記輸液剤の第１室に充填されるアミノ酸液は、アミノ酸濃度５．９％〜１２％であり、イソロイシン、ロイシン、バリン、リジン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、シスチン、システイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、プロリン、セリン、グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸より選ばれる少なくとも１種類以上のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を下記の範囲で含有する（１）に記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
イソロイシン　　　５．０〜９．０ｇ／Ｌ
ロイシン　　　　　９．０〜１４．０ｇ／Ｌ
バリン　　　　　　６．０〜１０．０ｇ／Ｌ
リジン　　　　　　４．５〜９．０ｇ／Ｌ
スレオニン　　　　２．０〜６．０ｇ／Ｌ
トリプトファン　　１．０〜３．０ｇ／Ｌ
メチオニン　　　　３．０〜８．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン　４．０〜１１．０ｇ／Ｌ
シスチン　　　　　０〜０．５ｇ／Ｌ
システイン　　　　０〜２．０ｇ／Ｌ
チロシン　　　　　０．３〜１．０ｇ／Ｌ
アルギニン　　　　２．０〜１５．０ｇ／Ｌ
ヒスチジン　　　　２．０〜６．０ｇ／Ｌ
アラニン　　　　　２．０〜１０．０ｇ／Ｌ
プロリン　　　　　１．５〜１２．０ｇ／Ｌ
セリン　　　　　　０．５〜５．０ｇ／Ｌ
グリシン　　　　　１．０〜１７．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸　　０．１〜３．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸　　　０．１〜３．０ｇ／Ｌ
Ｅ／Ｎ比　　　　　０．８〜４．０
ＢＣＡＡ／ＴＡＡ％　　２０〜４５％
【０００６】
（３）上記輸液剤の第２室に充填される糖・電解質液は、糖濃度５０％以上であり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する（１）または（２）に記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【０００７】
（４）上記輸液剤の第２室に充填される糖・電解質液の電解質は、ナトリウム、クロル、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、ヨウ素、銅、セレンより選ばれる少なくとも２種類以上を含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の腎疾患患者用高カロリー輸液剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ａ）　アミノ酸液と糖・電解質液の混合後のＮＰＣ／Ｎ比を６００〜３００とすること、（Ｂ）　隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸液、第２室に糖・電解質液を充填すること、（Ｃ）　糖・電解質液の糖濃度は５０重量％以上とすること、（Ｄ）　糖・電解質液にカリウムおよびリンを含まないことにより、急性あるいは慢性の腎疾患患者に栄養学的に好ましく、かつ安全に投与可能な輸液剤を提供できるという新たな知見を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の腎疾患患者用高カロリー輸液剤は、カリウムおよびリンを含まない糖濃度５０％以上の糖・電解質液に、アミノ酸液をＮＰＣ／Ｎ比６００〜３００となるように組み合わせ、これらをダブルバッグ等の用時混合可能な容器にそれぞれ分離して収納したもので、ＮＰＣ／Ｎ比６００〜５００は特に急性腎不全、ＮＰＣ／Ｎ比４００〜３００は慢性腎不全患者用高カロリー輸液剤として好適である。
なお、第１室内のアミノ酸は、腎疾患時に適したアミノ酸比率で配合されていること、例えば上記（２）に記載のように配合されていることが望ましく、第２室内の糖濃度は、５０％以上であれば良いが溶解性からみて７０％程度までとすることが望ましい。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明の輸液剤をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表１に記載したアミノ酸液２１４ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表２に記載した糖・電解質液５００ｍＬを窒素置換して充填した。この容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌し本発明の輸液剤を得た。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比３００になる。
（実施例２）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表１に記載したアミノ酸液１０７ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表２に記載した糖・電解質液５００ｍＬを窒素置換して充填した。この容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌し本発明の輸液剤を得た。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比６００になる。
【００１１】
（比較例１）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表１に記載したアミノ酸液３２１ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表２に記載した糖・電解質液５００ｍＬを窒素置換して充填した。この容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌し本発明の輸液剤を得た。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比２００になる。
（比較例２）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表１に記載したアミノ酸液７１ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表２に記載した糖・電解質液５００ｍＬを窒素置換して充填した。この容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌し本発明の輸液剤を得た。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比９００になる。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
【表２】
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【００１４】
（試験例１）実施例１、２、比較例１、２で調製した輸液剤を用いて、動物実験を行った。実験モデルとして、左腎を３／４切除し、この１週間後に右腎を全摘した７／８腎摘ラットを作製した。血清クレアチニンが１．３〜２．０ｍｇ／ｄＬ、尿素窒素が６５〜１１０ｍｇ／ｄＬに上昇したラットを慢性腎不全モデルとして実験に用いた。右外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で実施例１、２、比較例１、２の輸液剤を９日間持続投与した。エネルギー投与量は２７０ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙに設定した。輸液投与期間における体重増加率、窒素出納を算出した。血清生化学値、肝ポリソームプロファイルを測定した。
図１に体重増加率を示した。９日間の輸液投与により実施例１、２および比較例１の体重は増加したが、比較例２の体重は減少した。輸液投与９日間の累積窒素出納を図２に示した。実施例１、２および比較例１は正の出納を示したが、比較例２は負の出納であった。表３に血清生化学値を示した。ＴＰ、Ａｌｂは比較例２が実施例１、２および比較例１に比べて低値を示した。ＢＵＮは比較例１が実施例１、２および比較例２に比べて高値を示した。表４に肝ポリソームプロファイルの大きさを解析した結果を示した。ポリソームの大きさは比較例１、実施例１、２、比較例２の順に小さくなった。
以上の結果から、栄養指標においては、比較例１、実施例１、２が腎疾患時のＮＰＣ／Ｎ比として適当と考えられるが、比較例１ではＢＵＮが高値を維持することから、腎疾患時の輸液剤としては窒素投与量が過剰であり、ＮＰＣ／Ｎ比としては６００〜３００が好適であると考えられた。
【００１５】
【表３】
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【００１６】
【表４】
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【００１７】
（実施例３）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表５に記載したアミノ酸液４１２ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表６に記載した糖・電解質液５００ｍＬを窒素置換して充填した。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比３００になる。
（比較例３）図４に示したバッグ内面の弱シールからなる隔離手段４により２室が形成されたポリプロピレン製輸液バッグである容器１の第１室２に、表５に記載したアミノ酸液４１２ｍＬを窒素置換して充填した。また、第２室３に表７に記載した糖・電解質液７００ｍＬを窒素置換して充填した。用時混合するとＮＰＣ／Ｎ比３００になる。
【００１８】
【表５】
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【００１９】
【表６】
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【００２０】
【表７】
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【００２１】
（試験例２）実施例３、比較例３で調製した輸液剤を用いて動物実験を行った。実験モデルとして、左腎を３／４切除し、この１週間後に右腎を全摘した７／８腎摘ラットを作製した。血清クレアチニンが１．３〜２．０ｍｇ／ｄＬ、尿素窒素が６５〜１１０ｍｇ／ｄＬに上昇したラットを慢性腎不全モデルとして実験に用いた。右外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で実施例３、比較例３の輸液剤を９日間持続投与した。エネルギー投与量は２７０ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙに設定した。輸液投与期間における体重増加率を算出した。血清生化学値、電解質濃度を測定した。図３に体重増加率を示した。実施例３、比較例３ともに体重増加が認められた。表８に血清生化学値を示した。栄養指標であるＴＰ、Ａｌｂは実施例３、比較例３ともに同程度の値を示した。表９に血清電解質濃度を示した。比較例３の血清カリウム、マグネシウム、リンは実施例３に比べて高値を示し、比較例３の電解質組成では、電解質代謝異常および排泄障害のある腎疾患患者において、高カリウム、高マグネシウム、高リン血症を引き起こす可能性があると考えられた。
以上のことから、腎疾患時の輸液剤としては、カリウムあるいはリンを含有しない実施例３の電解質組成が好適であると考えられた。
【００２２】
【表８】
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【００２３】
【表９】
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【００２４】
【発明の効果】
本発明は、糖、電解質およびアミノ酸を含有する高カロリー輸液剤であり、混合後、窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が６００〜３００であることを特徴とする腎疾患患者用高カロリー輸液剤であって、糖・電解質、アミノ酸を栄養学的に好ましい比率で配合しており、用時連通可能な隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸液、第２室に糖・電解質液が充填されているために長期保存性にすぐれ、かつ調剤の必要がなく臨床現場での作業負担の軽減が図れるとともに安全に投与できる輸液剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例１、２、比較例１、２の輸液剤を投与した場合における体重増加率を示す図である（試験例１）。
【図２】図２は実施例１、２、比較例１、２の輸液剤を投与した場合における窒素出納値を示す図である（試験例１）。
【図３】図３は実施例３、比較例３の輸液剤を投与した場合における体重増加率を示す図である（試験例２）。
【図４】図４は各実施例・比較例で用いた容器の模式図である。容器の大きさ、隔壁の位置は各室の容量により異なる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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