(57)【要約】【課題】被検者の呼気を測定することにより、血中ＣＯ−Ｈｂ％を算出する方法、及び循環血液量を算出する方法及び装置を提供する。【解決手段】被検者の呼気中ＣＯ濃度とＣＯ２  濃度を測定して両者の回帰式を求める一方、該回帰式と動脈血ＣＯ２  分圧から任意の時点の呼気終末ＣＯ濃度を算出し、その平均値から血中ＣＯ−Ｈｂ％を算出する。また、該血中ＣＯ−Ｈｂ％算出方法を応用して、ＣＯ−ヘモグロビン希釈法により、循環血液量を測定する。【選択図】      図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の呼気中ＣＯ濃度（ｅｘＣＯ：単位ｐｐｍ  ）及び呼気中ＣＯ２  濃度（ｅｘＣＯ２  ：単位％）のベースライン値（ｅｘＣＯ−ｂａｓ、ｅｘＣＯ２−ｂａｓ  ）を測定してｅｘＣＯ−ｂａｓとｅｘＣＯ２−ｂａｓ  の回帰式
【式１】を求める過程と、動脈血を採血して動脈血ＣＯ２  分圧（ＰａＣＯ２  ：単位ｍｍＨｇ）を測定し
【式３】から呼気終末ＣＯ２  濃度（ＥＴＣＯ２  ：単位％）を求める過程と、任意の時点の呼気終末ＣＯ濃度（ＥＴＣＯ：単位ｐｐｍ  ）を
【式１】及び
【式３】の値を用いて
【式２】から算出する過程と、ＥＴＣＯの平均値ＥＴＣＯ−ＡＶ  を算出し
【式４】からＣＯ−Ｈｂ％を求める過程を含んで構成されることを特徴とする、血中ＣＯ−Ｈｂ％の算出方法。
【式１】
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【式２】
2004329349.tif 000012
【式３】
2004329349.tif 000013
【式４】
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【請求項２】
動脈血ＣＯ２  分圧の代わりに、静脈血ＣＯ２  分圧（ＰｖＣＯ２  ：単位ｍｍＨｇ）−αｍｍＨｇの値を使用するものである、請求項１記載の血中ＣＯ−Ｈｂ％の算出方法。但し、αは５〜７の任意の値であり、より好ましくは５．５〜６．５である。
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、採血した静脈血（中のヘモグロビンＨｂ）を一酸化炭素（ＣＯ）で飽和してＣＯ飽和血を得、該ＣＯ飽和血を静脈内投与した後も呼気終末ＣＯ濃度（ＥＴＣＯ：単位ｐｐｍ  ）を十〜数十分求め続け、所定時間間隔毎にＥＴＣＯ−ＡＶ  を算出して血中ＣＯ−Ｈｂ％の変化を観察することを特徴とする、ＣＯ負荷試験方法。
【請求項４】
循環血液量の測定に用いられる一酸化炭素−ヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ％）希釈法において、血中のＣＯ−Ｈｂ濃度の測定に、終末呼気中のＣＯ濃度（ＥＴＣＯ）を利用することを特徴とする、循環血液量測定方法。
【請求項５】
採血した静脈血（中のヘモグロビンＨｂ）を一酸化炭素（ＣＯ）で飽和してＣＯ飽和血を得る過程と、該飽和過程の最中或いはその前後において被検者の終末呼気中のＣＯ濃度（ＥＴＣＯ：単位ｐｐｍ  ）を数〜十数分間測定してその時系列データを求めるとともにこれを換算して血中ヘモグロビン濃度（ＣＯ−Ｈｂ％）の時系列データとし且つその平均値（ＣＯ−Ｈｂ％ｂａｓｅ）を求める過程と、該ＣＯ飽和血を静脈内投与する過程と、飽和血投与後も引き続きＥＴＣＯを測定してＣＯ−Ｈｂ％の時系列データを求め、ＣＯ−Ｈｂ％が最高値に達した時点（Ｔｐｅａｋ）から所定時間経過以後の時系列データから指数曲線回帰法によりＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を求め、ＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線をＴｐｅａｋまで外挿してＣＯ飽和血投与直後のＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯＨｂ％ｉｎｃ  ）を求める過程と、上記で得られた血中ヘモグロビン濃度の平均値（ＣＯＨｂ％ｂａｓ  ）及びＣＯ飽和血投与直後のＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯＨｂ％ｉｎｃ  ）とから、次式
【式５】より被検者の循環血液量（ＣＢＶ：ｍｌ）を算出する過程、を含んで構成されるものである、請求項４記載の循環血液量測定方法。但し、
【式５】中、Ｖｉｎｃ  は投与したＣＯ飽和血の量（ｍｌ）、ＣＯＨｂ％ｉｎｃ  は同じく飽和血のヘモグロビン濃度である。
【式５】
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【請求項６】
任意の時点における終末呼気ＣＯ濃度（ＥＴＣＯ：単位ｐｐｍ  ）は、終末呼気ＣＯ２  濃度（ＥＴＣＯ２  ：単位％）、及び任意の時点における呼気ＣＯ濃度（ｅｘＣＯ）、呼気ＣＯ２  濃度（ｅｘＣＯ２  ）とから、
【式２】によりにより算出される。但し、終末呼気ＣＯ２  濃度（ＥＴＣＯ２  ）は、被検者が十分な時間（１０〜２０秒間）息堪えをした後の呼気を測定したもの、或いは動脈血ＣＯ２  分圧（ＰａＣＯ２  ：単位ｍｍＨｇ）から
【式３】により得られた数値を使用するものである、請求項５記載の循環血液量測定方法。但し、
【式２】中、Ａ及びＢは、各被験者に固有の定数である。
【請求項７】
動脈血ＣＯ２  分圧の代わりに、静脈血ＣＯ２  分圧（ＰｖＣＯ２  ：単位ｍｍＨｇ）−αｍｍＨｇの値を使用するものである、請求項６記載の循環血液量測定方法。但し、αは５〜７の任意の値であり、より好ましくは５．５〜６．５である。
【請求項８】
呼気中のＣＯ濃度及びＣＯ２  濃度を測定して被検者の終末呼気中のＣＯ濃度（ＥＴＣＯ）を算出する呼気分析装置とデータ回線でつながる連結口を備え、別途得られたＣＯ飽和血の量及びヘモグロビン濃度その他の情報を入力するキーボード、これらの入力値や、採血、飽和血投入などの操作タイミング、演算結果などを表示する表示部、飽和血投入前におけるＥＴＣＯから血中ＣＯヘモグロビン濃度への換算やその平均値の算出、飽和血投与後における血中ＣＯヘモグロビン濃度の時系列データへの換算、ＣＯ−Ｈｂ％が最高値に達した時点（Ｔｐｅａｋ）から所定時間経過以後の時系列データから指数曲線回帰法によりＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を求め、ＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線をＴｐｅａｋまで外挿してＣＯ飽和血投与直後のＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯＨｂ％ｉｎｃ  ）を求め、上記の各データから被検者の循環血液量を算出し且つこれらのデータを保持する記憶演算処理部を含んで構成されることを特徴とする循環血液量測定装置。
【請求項９】
ＥＴＣＯから血中ＣＯヘモグロビン濃度への換算機能は呼気分析装置に搭載されたものを使用するか、或いは呼気分析装置自体の機能を循環血液量測定装置本体に組み込んだものからなる請求項８記載の循環血液量測定装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、呼気による血中ＣＯ−Ｈｂ％の算出方法と、これを利用した循環血液量測定方法、殊にＣＯヘモグロビン希釈法の改良に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血中ＣＯ−Ｈｂ濃度は、血液ガス分析装置に内蔵などがされているヘモキシメーターにより測定されている。ＣＯ−Ｈｂ濃度の測定は、急性ＣＯ中毒患者の容体などを知るために行われるが、当然に採血を伴い、患者に苦痛を与える。
【０００３】
一方、循環血液量とは体全体の血管内にある血液量のことで成人で約４Ｌあると言われているが、重症患者の術中の大量出血や疾病による急性出血などでは輸血などにより循環血液量の管理（輸液管理）が非常に大切になってくる。この管理が適正に行われれば、重症患者の死亡率や入院期間などの改善につながる。
【０００４】
従来、循環血液量の測定法としては、５１Ｃｒで標識した赤血球による希釈法（５１Ｃｒ希釈法）がその高い測定精度から標準的な方法として認められている。しかし、５１Ｃｒ希釈法には、放射能物質への曝露の危険性、測定法の複雑さ、そして頻回の測定を不可能にする５１Ｃｒの長い半減期（２８日）などの問題があり、臨床応用はほとんどなされていない。
【０００５】
そこで、放射性の５１Ｃｒに替えて、一酸化炭素（ＣＯ）で赤血球を標識し、循環血液量を測定する２種類の方法が試みられた。一つは、ＣＯｉｎｈａｌａｔｉｏｎ法と呼ばれ、一定量のＣＯガス吸入による血中ＣＯ−ヘモグロビン濃度（ＣＯ−Ｈｂ％）の上昇から循環血液量を算出する方法である。この方法には、（１）ＣＯガスの吸入量を正確に定量することが困難なため測定精度が１５Ｃｒ希釈法に劣る、（２）閉鎖式呼吸回路を用いる必要があり測定法が複雑である、などの問題点がある。
【０００６】
いま一つの方法は、ＣＯヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ）希釈法とよばれ、一定量の自己血をＣＯで飽和後静脈内投与し、ＣＯ−Ｈｂ％の上昇から循環血液量を算出する方法である。ＣＯ飽和血投与によるＣＯ−Ｈｂ％の増分は、経時的な採血によりＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を求め、その外挿により算出する。この方法による循環血液量の測定精度が５１Ｃｒ希釈法と同程度であることは、動物及びヒトにおける実験にて確認されている。また、測定法は単純で、必要な機器とＣＯガスのボンベと大多数の手術室や集中治療室に設置されているヘモキシメータ−（通常は、血液ガス分析機に附属する）のみである。
【０００７】
このように、ＣＯ−Ｈｂ％希釈法がＣＯｉｎｈａｌａｔｉｏｎ法に対して測定精度並びに測定の簡便さにおいて優れているにもかかわらず、ヒトにおける臨床応用の報告ではいまだＣＯｉｎｈａｌａｔｉｏｎ法が多数を占めている。その理由としては、（１）現行のＣＯ−Ｈｂ％測定精度（０．１％）のもとでＣＯ−Ｈｂ希釈法で５１Ｃｒ法と同等の循環血液量の測定精度を得るためには、ＣＯ飽和血投与量は予測される循環血液量の２％以上（体重６５Ｋｇで約１００ｍｌ）が必要とされる。これは、貧血や心肺機能の低下した患者では有害となりうる量である、（２）経時的に頻回の採血が必要である、の２点があげられる。
【０００８】
近年、このような問題のある５１ＣｒやＣＯを用いた測定法に代わる循環血液量の測定法として、インドシアニングリーン色素（ＩＣＧ）希釈法が実用化された。これは、一定量のＩＣＧを静脈内投与し、パルスフォトメトリ法を用いた非観血的、連続的な血中ＩＣＧ濃度の測定から減少曲線を求め、循環血液量を算出する方法である。
【０００９】
ＩＣＧ法は、採血を必要とせず、無侵襲で連続的な血中ＩＣＧ濃度測定が可能なことから、短時間に高精度な減衰曲線を求めることができるなどの利点がある。しかし、（１）ＩＣＧが赤血球ではなく血漿蛋白と結合するため、血漿蛋白が血管外へ漏出するような病態下では循環血液量が過大に測定される、特に、敗血症や重症熱傷など集中治療領域での過大評価は重要な問題である、（２）血中ＩＣＧのクリアランスは肝機能に依存するため、肝機能が低下したり肝血流が不安定な場合には正確な測定ができない、などの欠点がある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、従来のＣＯ−Ｈｂ濃度の測定は、採血を伴うため頻回の測定は患者に非常な苦痛を与える。また、現在行われている循環血液量測定方法は、放射能物質への曝露の危険性（５１Ｃｒ希釈法）、測定精度が劣りしかも測定法が複雑（ＣＯｉｎｈａｌａｔｉｏｎ法）、頻回の採血を必要とし侵襲的である（ＣＯ−Ｈｂ希釈法）、非侵襲的ではあるが疾病によっては正確な測定ができない（ＩＣＧ法）などの欠点がある。そこで、一般的には、血液を吸わせたガーゼの重量から失血量を測定するなどの原始的な方法にて循環血液量の不足量を推定しているのが原状である。
【００１１】
このような状況から、ベッドサイドにおける頻回の測定が可能で非侵襲乃至低侵襲のＣＯ−Ｈｂ濃度の測定方法や循環血液量測定方法は、外傷治療、集中治療、麻酔領域の臨床現場において長らく希求されてきた技術であるが、未だ決定的な方法は確立されていないのが現状である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、非侵襲乃至低侵襲のＣＯ−Ｈｂ濃度の測定方法を開発するとともに、この方法を利用して、測定精度が５１Ｃｒ希釈法と同程度と高く放射能物質の危険性がないＣＯ−Ｈｂ希釈法の改良を目指して鋭意研究した結果、呼気の分析で非侵襲或いは低侵襲な循環血液量の測定方法の開発に成功した。
【００１３】
即ち、本発明らが開発した高精度の呼気ガス分析装置を用いて、ＩＣＧ希釈法と同様に非侵襲的で連続測定が可能な高精度ＣＯ−Ｈｂ％測定法（ＣＯＨｂ％−ＥＧＡ法）を開発した。そして、更にこのＣＯＨｂ％−ＥＧＡ法をＣＯ−Ｈｂ％希釈法に応用して、少量のＣＯ飽和血投与で高精度の循環血液量の測定が可能であり（安全性と高精度測定の両立）、（２）経時的に頻回の採血を必要としない（低侵襲）、（３）特別な呼吸回路を必要としない（簡便性）、などの優れた利点を有する新規な循環血液量測定方法を開発した。この方法は、その低侵襲性と簡便性から、ベッドサイドにおける頻回の高精度循環血液量測定方法が可能で、重症外傷患者管理、集中治療、術中管理などの様々な局面で有用であると考えられる。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。まず、終末呼気中のＣＯ濃度（ｐｐｍ  ）と血液中の一酸化炭素ヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ％）が対応していることは古くから知られていた。しかし、ＣＯに限らず終末呼気中のガス濃度を正確に測定することは従来容易ではなく、特に重症外傷患者や手術中の患者などの終末呼気分析は不可能であった。また、臨床現場で簡便に測定できる装置もなく、呼気中ＣＯ濃度でＣＯ−Ｈｂ％を測定することは夢想だにされていなかった。
【００１５】
この問題に対し、本発明らが開発した呼気ガス分析装置を用いて、高精度ＣＯ−Ｈｂ％測定法（ＣＯＨｂ％−ＥＧＡ法）を開発し、その応用として非侵襲乃至低侵襲で高精度な循環血液量（ＣＢＶ）測定法を開発することに成功した。尚、上記呼気ガス分析装置（カーボライザーＴＭｍＢＡ−２０００、（株）タイヨウ製、以下、カーボライザーと言う。）は、呼気中のＣＯ／ＣＯ２  濃度比が被検者により一定であるとの知見に基づき、終末呼気ＣＯ２  を動脈血ＣＯ２  分圧などから求めて終末呼気ＣＯを算出するものである。
【００１６】
【実施例】
（実施例  １）
（実験）
まず、以下の方法で、終末呼気中のＣＯ濃度（ｐｐｍ  ）と血液中の一酸化炭素ヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ％）の対応の再確認実験を行った。実験の対象は、実験の目的、方法、安全性について十分に説明したうえ、同意を得た健康な成人男子６人〔非喫煙者４名（ａ）  、（ｃ）  、（ｄ）  、（ｆ）  、喫煙者２名（ｂ）  、（ｅ）  〕である。この内喫煙者には、ＣＯ−Ｈｂ％のベースラインを安定させるため、実験の６時間前より喫煙を中止するように要請した（喫煙などによるＣＯ−Ｈｂ％の半減期は約５〜６時間である）。
【００１７】
強制排気設備を備えた手術室を実験室とし、被検者には大気による自然な自発呼吸を全実験過程を通じて指示した。２つの一方弁で構成される呼吸回路を用い、呼気側から採取した呼気ガス中のＣＯ並びにＣＯ２  濃度を、カーボライザーで測定した呼気は、吸気に干渉することをさけるため、全量強制排気装置で室外へ誘導した。
【００１８】
被検者の左前腕皮静脈にプラスチックカニューレ針を留置し、採血及び返血のためのルートとした（実験中は、ヘパリンロック施行）。血液サンプルのＣＯ−Ｈｂ％は、血液ガス分析装置ＡＢＬ−７２０（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ社製：以下ＡＢＬと言う）に内蔵されたヘモキシメータを用いて測定した。同装置のＣＯ−Ｈｂ％測定における誤差範囲は０．１％である。
【００１９】
（実験の手順）
ＳＴＥＰ１：  静脈血約５０ｍｌを採血し、ヘパリン１０００単位を添加後、滅菌輸血バッグに４００ｍｌの１００％ＣＯガスと共に封入する。３７℃で約２０分間震盪後ＣＯ−Ｈｂ％を測定し、ＣＯで飽和されていること（ＣＯ−Ｈｂ％＞９８％）を確認した。
ＳＴＥＰ２：  呼気中ＣＯ濃度（ｅｘＣＯ：単位ｐｐｍ  ）及び呼気中ＣＯ２  濃度（ｅｘＣＯ２  ：単位％）のｂａｓｅｌｉｎｅ値（ｅｘＣＯ−ｂａｓ、ｅｘＣＯ２−ｂａｓ  ）を約５分間測定する（測定は１秒毎）。この間に、動脈採血を行う（約１ｍｌ）。
ＳＴＥＰ３：  ＳＴＥＰ１で作成したＣＯ飽和血を静脈内投与する。
ＳＴＥＰ４：  投与終了から約３０分間、ｅｘＣＯ及びｅｘＣＯ２  を測定する。この間、５分毎に静脈血採血（約１ｍｌ）を行い、ヘモキシメータでＣＯ−Ｈｂ％を測定する（比較のため）。
【００２０】
（実験の結果）
各被検者のＳＴＥＰ２〜４におけるｅｘＣＯ及びｅｘＣＯ２  の時系列データを、図１−１（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び図１−２（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）に示す。各被検者について、ＳＴＥＰ２のｂａｓｅｌｉｎｅ期間中に同時に測定されたｅｘＣＯ−ｂａｓ、ｅｘＣＯ２−ｂａｓ  の相関は、図２に示すように高い直線的相関関係が認められた。各
被検者についての両者の回帰式は、
【式１】で示される。尚、
【式１】中の定数Ｂの値は、本実験のようにＣＯ濃度、ＣＯ２  濃度がそれぞれ０に近い理想的な環境下では、ほぼ０になる。しかし、ＣＯ濃度やＣＯ２  濃度が０ではない通常の環境下でも実施可能なように、Ｂの項目を設けている。
【式１】
2004329349.tif 000003
【００２１】
任意の時点の終末呼気ＣＯ濃度（ＥＴＣＯ：ｐｐｍ  ）は、
【式１】の係数Ａ及びＢ、ｅｘＣＯ、ｅｘＣＯ２  、終末呼気ＣＯ２  濃度（ＥＴＣＯ２  ：％）から、以下の式
【式２】により算出される。尚、
【式２】中の
【式２Ａ】で示される部分が、呼気の終末呼気に対する希釈倍率を表す。
【式２】
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【式２Ａ】
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【００２２】
尚、式（２）中の終末呼気ＣＯ２  濃度（ＥＴＣＯ２  ）は、動脈血ＣＯ２  分圧（
ＰａＣＯ２  ：ｍｍＨｇ）から、次式
【式３】により求めることができる。前記ＳＴＥＰ２において、１５〜３０秒の息堪えの後に呼気中のＣＯ２  濃度を測定すれ
ば、これが終末呼気ＣＯ２  濃度になるので、
【式２】でこの値を用いるようにしてもよい。この場合、動脈血採血が不要になるので、より低侵襲となる。
【式３】
2004329349.tif 000006
【００２３】
動脈血ＣＯ２  分圧に代えて、静脈血ＣＯ２  分圧（ＰｖＣＯ２  ：ｍｍＨｇ）を用いることもできる。ＰａＣＯ２  の健常人の正常値は約４０ｍｍＨｇ（３５〜４５ｍｍＨｇ）であるが、静脈血ＣＯ２  分圧はこれより５〜７ｍｍＨｇ高いと言われている。従って、実用上、ＰａＣＯ２  ＝ＰｖＣＯ２  −６ｍｍＨｇとして差し支えない。動脈ラインが留置されている患者の場合は動脈血ガス分析よりＰａＣＯ２  が得られるが、動脈ラインが留置されていない場合には静脈血ガス分析により得られたＰｖＣＯ２  から６ｍｍＨｇを差し引いた値を使用するとよい。
【００２４】
次いで、各被検者におけるｅｘＣＯ、ｅｘＣＯ２  の時系列データ（図１）及びＰａ
ＣＯ２  を
【式２】、
【式３】に代入して得られたＥＴＣＯ（ｐｐｍ  ）の時系列データを図３−１（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び図３−２（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）に示す。
【００２５】
ＥＴＣＯ（ｐｐｍ  ）の時系列データが最高値になった時点から５分毎に、前後１分間のＥＴＣＯの平均値（ＥＴＣＯ−ＡＶ  ）を算出した。また、ＣＯ飽和血注入終了時点から５分毎に採血した静脈血のＣＯ−Ｈｂ％を測定した（各検体について、５回測定して平均値を算出）。対応するＥＴＣＯ−ＡＶ  とＣＯ−Ｈｂ％との相関
を図４に示した。両者は極めて高い直線的な相関を示し、以下の回帰式
【式４】を得た。
【式４】
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【００２６】
次に、本呼気ガス分析法によるＥＴＣＯから式（４）により算出されたＣＯ−Ｈｂ％値（ＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ）と、ヘモキシメトリー法により測定した静脈値ＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯ−Ｈｂ％−ＨＯＭ）とが、どの程度一致するかを、Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎｎ  の方法により検討した。ＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡと、ＣＯ−Ｈｂ％−ＨＯＭとの差の分布を図５に示す。測定値による差の分布の偏りは認められず、Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎｎ  法によるＬｉｍｉｔ  ｏｆ  ａｇｒｅｅｍｅｎｔ（９５％の確率で差はこの範囲内に納まる）は、−０．１４％〜０．１９％であった。
【００２７】
以上の実験により、以前から言われていた終末呼気中のＣＯ濃度（ｐｐｍ  ）と血液中の一酸化炭素ヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ％）が比例（直線）関係にあることが、簡単な方法で実証できた。但し、両者が比例する限界は、ＣＯ−Ｈｂが９．０％、ＣＯが５０ｐｐｍ  程度である。通常、喫煙直後でもこれよりは低い値であり、図２に示すような範囲では直線性は全く問題がない。
【００２８】
現行のヘモキシメーターによるＣＯ−Ｈｂ％の許容誤差が０．１％であることを考慮すると、前述のＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法による測定結果は、ヘモキシメトリー法による測定結果と高い精度で一致することを示している。即ち、ＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法は、ヘモキシメトリー法と同等以上（１／０．１８４・５倍の精度）を有していると言える。
【００２９】
即ち、本発明のＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法は、従来のＣＯ−Ｈｂ％希釈法よりも感度が５倍もあり、従ってＣＯ飽和血の量も少なくてすむ。従来は循環血液量の２％以上、少なくとも１００ｍｌ程度は必要であったが、本発明では、２０〜１００ｍｌ程度、５０ｍｌもあれば十分である。しかも、ＣＯの半減期は５〜６時間であるところから、本発明方法を２〜３時間間隔で繰り返し行っても、患者に大きな負担は掛けないのも大きな利点の一つである。
【００３０】
また、従来のＣＯ−Ｈｂ％希釈法の場合の減少曲線は、採血によるため数分に１回程度しかデータが採れず曲線が不確実になるのに対し、本発明では毎秒１回と言うような頻回の連続測定が可能になり、正確な曲線が得られる。但し、呼吸は３秒に１回程度でしかも脈動するので、図２のような広い範囲（ＣＯ２  で１〜８％）と言うデータが得られる特徴がある。更に、ＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法は、ＥＴＣＯ２  の理論値を算出するための単回の動脈血、静脈値の採血以外は無侵襲であるが、前述のように、息堪えするなどで測定期間中の呼気ＣＯ２  の最高値で代用することができれば、全くの無侵襲となる。
【００３１】
（実施例  ２）
次に、前述のＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法を応用した循環血液量（ＣＢＶ）の測定手順について説明する。まず、被検者からの静脈血採血及びＣＯ飽和（前述の実験ＳＴＥＰ１）から、ＣＯ飽和血の静脈内投与、投与終了から３０分間のｅｘＣＯ、ｅｘＣＯ２  の測定（同じくＳＴＥＰ４前半）までは、実験１と全く同じである。即ち、本実施例は、前述の実験の延長として行ったものである。
【００３２】
図６−１（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び図６−２（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）は、図３に示すＥＴＣＯの時系列データから式（４）により算出した血中ＣＯヘモグロビン濃度（ＣＯ−Ｈｂ％）の各被検者における時系列データを示す。そして、この図６からＣＯ飽和血投与前のＣＯ−Ｈｂ％の平均値（ＣＯ−Ｈｂ％ｂａｓｅ）を求める。次いで、ＣＯ−Ｈｂ％が最高値に達した時点をＴｐｅａｋとし、Ｔｐｅａｋ後１０分以降のＣＯ−Ｈｂ％の時系列データから、指数曲線回帰法により図７ー１、図７ー２に示すようなＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線（ＤＣ）が得られた。この減少曲線をＴｐｅａｋまで外挿し、ＣＯ飽和血投与直後のＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯ−Ｈｂ％ｉｎｃ  ）を求めた。
【００３３】
以上の各データから、循環血液量（ＣＢＶ：ｍｌ）は、以下の
【式５】で求められる。但し、投与したＣＯ飽和血の量をＶｉｎｆ  （ｍｌ）、同じくＣＯ−Ｈｂ％をＣＯ−Ｈｂ％ｉｎｆ  とする。被検者それぞれの値は、表１に示す通りである。
【式５】
2004329349.tif 000008
【表１】
2004329349.tif 000009
【００３４】
表２は、表１に示す各被験者について、本法（Ａ：表１）と従来法であるヘモキシメートリーによるＣＯ−Ｈｂ希釈法（Ｂ）との循環血液量（ＣＢＶ）の結果比較を示す。本来は、標準的な５１Ｃｒ希釈法との比較を行うべきであるが、健常人を被検者として放射性同位元素を使用する５１Ｃｒ法の実験は、現状では様々な制約から困難である。そこで、測定精度が５１Ｃｒ法と同程度であるとされているヘモキシメートリー法との比較を行ったものである。
【表２】
2004329349.tif 000010
【００３５】
表２によれば、両者の差の本法に対する割合は−８．２〜６．５％と幾分大きくなっている。ただ、ヘモキシメートリー法の理論上の誤差は、Ｖｉｎｆ  を３０〜５０ｍｌとすると、ＣＢＶ測定値の１０〜１５％にもなるので、その影響が現れていると思われる。
【００３６】
以上は、各分析値等から循環血液量を算出する方法について説明したが、次に、この方法をある程度自動化した循環血液量測定装置の一例について説明する。但し、この循環血液量測定装置１は、呼気分析装置２とは別体になっており、またＥＴＣＯ２  は電極法により測定したＰＣＯ２  から算出した値を、飽和血量はシリンジで、飽和血のＣＯ−Ｈｂ％はヘモキシメーターで測定した値をそれぞれ入力するようになっている。
【００３７】
図８は、この循環血液量測定装置１の概略図で、呼気分析装置２とデータ回線２１でつながる連結口１１を備え、別途得られたＰＣＯ２  値、ＣＯ飽和血の量及びヘモグロビン濃度その他の情報を入力するキーボード１２、これらの入力値や、採血、飽和血投入などの操作タイミングを指示したり演算結果などを表示する表示部１３、操作タイミングや測定終了などを音で知らせるブザー１４、演算結果を出力するプリンター１５、飽和血投入前におけるＥＴＣＯから血中ＣＯヘモグロビン濃度への換算やその平均値の算出、飽和血投与後における血中ＣＯヘモグロビン濃度の時系列データへの換算、ＣＯ−Ｈｂ％が最高値に達した時点（Ｔｐｅａｋ）から所定時間経過以後の時系列データから指数曲線回帰法によりＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を求め、ＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線をＴｐｅａｋまで外挿してＣＯ飽和血投与直後のＣＯ−Ｈｂ％（ＣＯＨｂ％ｉｎｃ  ）を求め、上記の各データから被検者の循環血液量を算出し且つこれらのデータを保持する記憶演算処理部１６などから構成されている。符号１８はメインスイッチである。
【００３８】
ＰａＣＯ２  値やその他の情報は、キーボード１２で入力種別を選択した後に入力するようにしてもよいが、例えばＰａＣＯ２  値、ＣＯ飽和血の量及びヘモグロビン濃度をそれぞれ指定するプッシュボタン１７ａ、１７ｂ、１７ｃと、それぞれの入力値を表示する表示部１３ａ、１３ｂ、１３ｃを別途設けるようにしてもよい。呼気中のＣＯ、ＣＯ２  濃度のｂａｓｅｌｉｎｅ値を測定する時間や飽和血投与から測定終了までの時間は、タイマーで自動化してもよいが、別途入力できるようにしてもよい。尚、ＥＴＣＯから血中ＣＯヘモグロビン濃度への換算機能は呼気分析装置に搭載されたものを使用してもよし、呼気分析装置自体の機能循環血液量測定装置本体に組み込んむことも考えられる。
【００３９】
図９は、図８に示す循環血液量測定装置１を用いて測定する場合の手術室内の概略配置を示す。被検者３は、手術台４に横臥して口にマウスピース５をくわえる。マウスピース５は呼吸管６に装着され、一方弁６１から清浄な空気が送られ、他方の一方弁６２から呼気が呼出される。呼気は呼気分析装置２を通って室外に放出される。呼気分析装置２からのデータ（ｅｘＣＯ、ｅｘＣＯ２  或いはＥＴＣＯ、ＣＯ−Ｈｂ％）は測定装置１に送られ。別途得られたＰＣＯ２  値、ＣＯ飽和血の量及びヘモグロビン濃度はそれぞれ測定装置１に入力される。
【００４０】
【発明の効果】
以上説明したように本発明の、血中ＣＯ−Ｈｂ％の算出方法は、被検者の呼気中ＣＯ濃度とＣＯ２  濃度を及び動脈血或いは静脈血のＣＯ２  分圧を測定して呼気終末ＣＯ濃度を算出しその値から血中ＣＯ−Ｈｂ％を算出するものである。
【００４１】
従って、頻回の採血を必要としない血中ＣＯ−Ｈｂ％の測定や、ＣＯ負荷による血中ＣＯ−Ｈｂ％の測定が、容易迅速に行える利点がある。更に、ＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法は殆ど無侵襲で（単回の動脈血の採血はＥＴＣＯ２  の理論値を算出するためである）、息堪えするなどで測定期間中の呼気ＣＯ２  の最高値で代用することも可能である。
【００４２】
また、本発明の循環血液量測定方法は、この非侵襲乃至低侵襲な血中ＣＯ−Ｈｂ％測定方法を応用したものである。
【００４３】
従って、本発明のＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡ法は、従来のＣＯ−Ｈｂ％希釈法よりも感度が５倍もあり、そのためＣＯ飽和血の量も少なくてすむ。従来は循環血液量の２％以上、１００ｍｌ程度は必要であったが、本発明では、２０〜１００ｍｌ程度で、５０ｍｌもあれば、十分である。しかも、ＣＯの半減期は５〜６時間であるところから、本発明方法を２〜３時間間隔で行っても患者に大きな負担は掛けないのも大きな利点の一つである。
【００４４】
また、従来のＣＯ−Ｈｂ％希釈法の場合の減少曲線は、採血によるため数分に１回程度しかデータが採れず曲線が不確実になるのに対し、本発明では毎秒１回と言うような頻回の連続測定が可能になり、正確な曲線が得られる。しかも、呼吸は３秒に１回程度でしかも脈動するので、図２のような広い範囲（ＣＯ２  で１〜８％）と言うデータが得られる特徴がある。
【図面の簡単な説明】
【図１−１】図１−１の（ａ）〜（ｃ）は、各被検者（ａ）  、（ｂ）  、（ｃ）  のＳＴＥＰ２〜４におけるｅｘＣＯ及びｅｘＣＯ２  の時系列データを示すグラフである。
【図１−２】図１−１の（ｄ）〜（ｆ）は、各被検者（ｄ）  、（ｅ）  、（ｆ）  のＳＴＥＰ２〜４におけるｅｘＣＯ及びｅｘＣＯ２  の時系列データを示すグラフである。
【図２】図２の（ａ）〜（ｆ）は、各被検者における、ＳＴＥＰ２のｂａｓｅｌｉｎｅ期間中に同時に測定されたｅｘＣＯ−ｂａｓ、ｅｘＣＯ２−ｂａｓ  の相関関係を示すグラフである。
【図３−１】図３−１の（ａ）〜（ｃ）は、各被検者（ａ）  、（ｂ）  、（ｃ）  のＥＴＣＯの時系列データを示すグラフである。
【図３−２】図３−２の（ｄ）〜（ｆ）は、各被検者（ｄ）  、（ｅ）  、（ｆ）  のＥＴＣＯの時系列データを示すグラフである。
【図４】各被検者のＥＴＣＯ−ＡＶ  とＣＯ−Ｈｂ％との相関関係を１つにまとめてプロットしたグラフである。
【図５】ＣＯ−Ｈｂ％−ＨＯＭとＣＯ−Ｈｂ％−ＥＧＡとの差の分布を示すグラフである。
【図６−１】図３−１に示すＥＴＣＯの時系列データから式（４）により算出した血中ＣＯヘモグロビン濃度（ＣＯ−Ｈｂ％）の時系列データを示すグラフである。
【図６−２】図３−２に示すＥＴＣＯの時系列データから式（４）により算出した血中ＣＯヘモグロビン濃度（ＣＯ−Ｈｂ％）の時系列データを示すグラフである。
【図７ー１】図６ー１のＣＯ−Ｈｂ％の時系列データから指数曲線回帰法により得られたＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を示すグラフである。
【図７ー２】図６ー２のＣＯ−Ｈｂ％の時系列データから指数曲線回帰法により得られたＣＯ−Ｈｂ％の減少曲線を示すグラフである。
【図８】循環血液量測定装置の一例を示す概略図である。
【図９】循環血液量測定の状態を示す手術室内の概略説明図である。
【符号の説明】
１      循環血液量測定装置
１１    連結口
１２    キーボード
１３    表示部
１３ａ  表示部
１３ｂ  表示部
１３ｃ  表示部
１６    記憶演算処理部
２      呼気分析装置
２１    データ回線
３      被検者
４      手術台
５      マウスピース
６      呼吸管
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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