(57)【要約】      （修正有）【課題】少ない工程で、位置選択的、かつ高収率でラセミ、または光学活性な３−（置換メチル）インドール誘導体を製造する方法を提供する。【解決手段】一般式１2004285025.tif 000016（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン原子を示し、ｏは１〜２の整数を示す。）で表されるインドール誘導体と、一般式２（式中、Ｘは一般式３で表される残基であり、ｍ＝０のとき、Ｒ２はアミノ基、アリールアミノ基等で、ｍ＝１のときＲ２は低級アルキル基等を示す）で表される脂肪族含窒素複素環誘導体およびホルムアルデヒドを反応させて、一般2004285025.tif 000017式４（式中の記号は前記と同じ）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004285025.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン原子を示し、ｏは１〜２の整数を示す。）で表されるインドール誘導体と、一般式（２）
【化２】
2004285025.tif 000008
（式中、Ｘは一般式（３）で表される残基であり、ｍが０の場合には、ｌおよびｎは４≦（ｌ＋ｎ）≦６を満たす正の整数であり、Ｒ２はアミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アシルアミノ基、またはスルホニルアミノ基を示し、また、ｍが１の場合には、ｌおよびｎは０〜５の整数で、かつ３≦（ｌ＋ｎ）≦５を満たす整数であり、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）で表される脂肪族含窒素複素環誘導体、およびホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする一般式（４）
【化３】
2004285025.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｏは前記と同様）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項２】
酸を共存させることを特徴とする請求項１記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項３】
酸がカルボン酸または無機酸であることを特徴とする請求項２記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項４】
カルボン酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、または酪酸であることを特徴とする請求項３記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項５】
無機酸が塩酸または硫酸であることを特徴とする請求項３記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸の添加量が脂肪族含窒素複素環誘導体に対して０．２〜１．５倍モルであることを特徴とする請求項２記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項７】
脂肪族含窒素複素環誘導体が一般式（５）、一般式（６）、または一般式（７）
【化４】
2004285025.tif 000010
【化５】
2004285025.tif 000011
【化６】
2004285025.tif 000012
（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示し、Ｒ４は低級アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。また、＊がついている炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される化合物であり、３−（置換メチル）インドール誘導体が一般式（８）、一般式（９）、または一般式（１０）
【化７】
2004285025.tif 000013
【化８】
2004285025.tif 000014
【化９】
2004285025.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ４、ｏ、＊は前記と同様）で表される化合物であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【請求項８】
脂肪族含窒素複素環誘導体および３−（置換メチル）インドール誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項記載の３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法に関する。詳しくは、インドール誘導体、ホルムアルデヒド、および脂肪族含窒素複素環誘導体を反応させることによる３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール誘導体は医薬中間体として有用な化合物であり、３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法も古くから知られている。例えば、インドール、ホルムアルデヒド、およびジメチルアミンを反応させて３−（ジメチルアミノメチル）インドール（グラミン）を製造する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。しかし、分子内に２種のアミノ基を有する化合物、具体的にはアミノ基で置換されたピロリジンやピペリジンのように、分子内に２級アミノ基と側鎖アミノ基の２種のアミノ基を有する脂肪族含窒素複素環誘導体において、一方の複素環の２級アミノ基とのみ位置選択的に、インドール、およびホルムアルデヒドを反応させて、一般式（４）
【０００３】
【化１０】
2004285025.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン原子を示し、ｏは１〜２の整数を示す。Ｘは一般式（３）で表される残基であり、ｍが０の場合には、ｌおよびｎは４≦（ｌ＋ｎ）≦６を満たす正の整数であり、Ｒ２はアミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アシルアミノ基、またはスルホニルアミノ基を示し、また、ｍが１の場合には、ｌおよびｎは０〜５の整数で、かつ３≦（ｌ＋ｎ）≦５を満たす整数であり、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を直接製造する方法は知られていない。また、２−置換ピペラジンのように、複素環内に２個のアミノ基を持つピペラジン誘導体の一方のアミノ基だけを位置選択的に反応させて、一般式（４）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を直接製造する方法も知られていない。さらに、一般式（２）で表される脂肪族含窒素複素環誘導体の光学活性体を使用して、光学活性な一般式（４）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を直接製造する方法も知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
スナイダー（Ｈ．Ｒ．  Ｓｎｙｄｅｒ）、外２名，「第４級アンモニウム塩によるカーボン・アルキレーション（Ｃａｒｂｏｎ−Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｓａｌｔｓ）」，ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），（米国），第６６巻，１９４４年，ｐ．２００−２０４
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は少ない工程で、位置選択的、かつ高収率でラセミ、または光学活性な一般式（４）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、驚くべきことに脂肪族含窒素複素環誘導体をインドール誘導体、およびホルムアルデヒドと直接反応させることで、３−（置換メチル）インドール誘導体を直接製造する方法を見出し、本発明に到達した。すなわち、一般式（１）
【０００８】
【化１１】
2004285025.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン原子を示し、ｏは１〜２の整数を示す。）で表されるインドール誘導体と、一般式（２）
【００１０】
【化１２】
2004285025.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｘは一般式（３）で表される残基であり、ｍが０の場合には、ｌおよびｎは４≦（ｌ＋ｎ）≦６を満たす正の整数であり、Ｒ２はアミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アシルアミノ基、またはスルホニルアミノ基を示し、また、ｍが１の場合には、ｌおよびｎは０〜５の整数で、かつ３≦（ｌ＋ｎ）≦５を満たす整数であり、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）で表される脂肪族含窒素複素環誘導体、およびホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする一般式（４）
【００１２】
【化１３】
2004285025.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｏは前記と同様）で表される３−（置換メチル）インドール誘導体を製造する方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用するインドール誘導体はベンゼン環が無置換、またはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲンで置換された化合物が使用できる。具体的にはインドール、４−メチルインドール、５−メチルインドール、６−メチルインドール、７−メチルインドール等のアルキルインドール類、４−メトキシインドール、５−メトキシインドール、６−メトキシインドール、７−メトキシインドール、５，６−ジメトキシインドール等のアルコキシインドール類、４−クロロインドール、５−クロロインドール、６−クロロインドール、５−ブロモインドール、５−フルオロインドール等のハロ置換インドール類である。
【００１５】
もう一方の原料である一般式（２）の脂肪族含窒素複素環誘導体とは、複素環中に窒素原子が１〜２個含まれる脂肪族含窒素複素環誘導体である。複素環中に窒素原子が１個含まれる脂肪族含窒素複素環化合物としてはピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等の脂肪族含窒素複素環化合物の誘導体で、複素環がアミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基等で置換されている化合物である。具体的には３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン等のアルキルアミノピロリジン類、３−フェニルアミノピロリジン等のアリールアミノピロリジン類、３−ベンジルアミノピロリジン等のアラルキルアミノピロリジン類、３−アセチルアミノピロリジン等のアシルアミノピロリジン類、３−メタンスルホニルアミノピロリジン等のスルホニルアミノピロリジン類、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジン等のアミノピペリジン類、３−メチルアミノピペリジン等のアルキルアミノピペリジン類、３−アミノホモピペリジン等のアミノホモピペリジン類であり、好ましくは３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン等のアルキルアミノピロリジン類、３−フェニルアミノピロリジン等のアリールアミノピロリジン類、３−ベンジルアミノピロリジン等のアラルキルアミノピロリジン類、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジン等のアミノピペリジンであり、更に好ましくは３−アミノピロリジンである。複素環中に窒素原子が２個含まれる脂肪族含窒素複素環化合物としてはピペラジンやホモピペラジン等の脂肪族含窒素複素環化合物の誘導体で、複素環が低級アルキル基、アリール基、アラルキル基で置換されている化合物である。具体的には、２−メチルピペラジン等の低級アルキルピペラジン、２−メチルホモピペラジン等の低級アルキルホモピペラジンであり、好ましくは２−メチルピペラジン等の低級アルキルピペラジンであり、更に好ましくは２−メチルピペラジンである。
【００１６】
ここで、一般式（２）で表される脂肪族含窒素複素環誘導体はラセミ体でも、（Ｒ）体、または（Ｓ）体の光学活性体のいずれも使用できるが、光学活性体脂肪族含窒素複素環誘導体を使用した場合には、得られる３−（置換メチル）インドール誘導体も光学活性体である。
【００１７】
脂肪族含窒素複素環誘導体の使用量はインドール誘導体に対して好ましくは０．７〜２．０倍モルであり、より好ましくは０．９〜１．２倍モルである。この範囲であれば反応収率も高く、副生物も少ない。
【００１８】
もう一つの原料であるホルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、ホルマリン水溶液等、いずれの形態のものでも使用できるが、水溶液であるホルマリン水溶液が作業性の点で好ましい。ホルマリン水溶液はいかなる濃度のものでも使用できるが、市販されている３８％が好ましい。
【００１９】
ホルムアルデヒドの使用量はインドール誘導体に対して好ましくは０．７〜２．０倍モルであり、より好ましくは０．９〜１．２倍モルである。この範囲であれば反応収率も高く、副生物も少ない。
【００２０】
反応は溶媒中で実施するのが好ましい。溶媒としては反応を阻害しないものであればいずれの化合物でも使用できる。具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、水である。これらの混合物も溶媒として使用できるが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物である。
【００２１】
溶媒の使用量は特に限定しないが、インドール誘導体に対して好ましくは５重量倍〜３０重量倍であり、より好ましくは８重量倍〜１５重量倍である。この範囲であれば操作性も良好で、生産効率も高い。
【００２２】
反応方法は特に限定しないが、溶媒中にインドール誘導体と脂肪族含窒素複素環誘導体を溶解した中へホルマリン水溶液を滴下しながら反応させる方法、または溶媒中にインドール誘導体、脂肪族含窒素複素環誘導体、およびホルマリン水溶液を一括して仕込み、反応させる方法等、いずれの反応方法でも実施できるが、使用原料により適した反応方法が採用できる。
【００２３】
反応温度は使用原料により異なるが、通常は−１０〜８０℃であり、好ましくは０〜４０℃である。この範囲であれば副反応の併発も抑制できる。
【００２４】
反応時間は反応条件によるが、通常は３〜５０時間である。
【００２５】
以上の条件で反応させることにより３−（置換メチル）インドール誘導体が得られるが、反応速度を促進させるためは酸を共存させる方法が採用できる。
【００２６】
共存させる酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸、または塩酸、硫酸等の無機酸であり、そのまま、またはアルコール類や水で希釈した状態で使用することができる。
【００２７】
酸の添加量は原料の脂肪族含窒素複素環誘導体に対して好ましくは０．２〜１．５倍モルであり、より好ましくは０．５〜１．１倍モルである。この範囲であれば副反応も制御できるうえ、反応速度も促進される。
【００２８】
酸の添加方法は特に限定しないが、溶媒中にインドール誘導体と脂肪族含窒素複素環誘導体、および酸を一括仕込んだ溶液中に、ホルマリン水溶液を滴下しながら反応させる方法、または溶媒中にインドール誘導体、脂肪族含窒素複素環誘導体、およびホルマリン水溶液を一括仕込んだ溶液中に、酸を添加する方法等、いずれの反応方法でも実施できるが、使用する原料や溶媒の種類により、適した反応方法が採用できる。
【００２９】
かくして酸を添加することにより、反応時間は大幅に短縮される。
【００３０】
反応終了後、反応液から目的物である３−（置換メチル）インドール誘導体を単離するには通常の方法が採用できる。例えば反応に水と均一層を形成するメタノール等の溶媒を使用した場合には、予め濃縮等によりメタノールを除去したのち、水溶液からクロロホルムやトルエン等の有機溶媒で抽出する方法、または酸を添加して反応させた場合には、反応系に水酸化ナトリウム水溶液を添加して３−（置換メチル）インドール誘導体を遊離状態にしてから抽出する方法が採用できる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。化学純度分析、光学純度分析はＨＰＬＣで実施した。
＜化学純度分析法＞
ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで分析した。
【００３２】
移動層：アセトニトリルとドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム水溶液（５ｍＭ、リン酸でｐＨ２．５に調整）
＜光学純度分析法＞
光学活性酒石酸アミドに誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで分析した。
【００３３】
具体例として、３−（３−アミノピロリジルメチル）インドール誘導体を光学活性ジベンゾイル酒石酸無水物と反応させて光学活性酒石酸アミドに変換したのち、ＨＰＬＣで分析した。
【００３４】
【化１４】
2004285025.tif 000006
【００３５】
実施例１
攪拌機、ジムロートコンデンサー、滴下ロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、メタノール１００ｍｌ、インドール４．７ｇ（４０ミリモル）、および（ＲＳ）−３−アミノピロリジン４．３ｇ（５０ミリモル）を仕込み、氷水中で攪拌した。ついで、３８％ホルマリン水溶液４．０ｇ（５０ミリモル）を攪拌しながら１０分間で滴下したのち、室温下にて３０時間攪拌した。転化率は７５％であった。反応液に水５０ｍｌを添加したのち、減圧にて約７０ｇになるまで濃縮した。濃縮液をトルエン５０ｍｌで２回抽出し、抽出トルエン層を濃縮して（ＲＳ）−３−（３−アミノピロリジルメチル）インドール８．８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、化学純度は７８．８％であり、収率は８０．５％であった。
【００３６】
実施例２
実施例１に於いて、ホルマリンを添加したのち、更に酢酸３．０ｇ（５０ミリモル）を添加し、２時間後に分析した結果、転化率は８６％であり、実施例１に比べて反応速度が増加した。
【００３７】
実施例３
攪拌機、ジムロートコンデンサー、滴下ロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール１００ｍｌ、６−メチルインドール６．６ｇ（５０ミリモル）、および（Ｓ）−３−アミノピロリジン４．３ｇ（５０ミリモル，光学純度９８％ｅ．ｅ．）を仕込み、氷水中で攪拌しながら３８％ホルマリン水溶液４．０ｇ（５０ミリモル）を１０分間で滴下した。次いで、室温下にて攪拌しながら酢酸０．６ｇ（１０ミリモル）を２０分ごとに５回添加（合計５０ミリモル）し、更に５時間攪拌したところ、６−メチルインドールは全て反応していた。反応液を分析した結果、３−（３−アミノピロリジルメチル）−６−メチルインドールは８９．５％生成していた。
【００３８】
実施例４
攪拌機、ジムロートコンデンサー、滴下ロート、温度計を装着した３００ｍｌの４口フラスコに、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、６−メチルインドール５．２ｇ（４０ミリモル）、および（Ｓ）−３−アミノピロリジン４．３ｇ（５０ミリモル，光学純度９８％ｅ．ｅ．）を仕込み、氷水中で攪拌しながら３８％ホルマリン水溶液４．０ｇ（５０ミリモル）を１０分間で滴下した。次いで、室温下にて攪拌しながら３規定塩酸水溶液１６ｍｌ（４８ミリモル）を１時間で滴下し、更に５時間攪拌した。反応液に食塩を飽和して２層分離させたのち、下層の水層を分離した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを９以上に調整した。次いで、テトラヒドロフラン１００ｍｌで２回抽出し、テトラヒドロフラン層を分離した。テトラヒドロフランを濃縮・乾燥して（Ｓ）−３−（３−アミノピロリジルメチル）−６−メチルインドールを得た。単離収率８３．５％、化学純度９７．２％、光学純度９９％ｅ．ｅ．であった。
【００３９】
実施例５
実施例３に於いて、（Ｓ）−３−アミノピロリジン４．３ｇ（５０ミリモル，光学純度９８％ｅ．ｅ．）に替えて（Ｓ）−２−メチルピペラジン５．０ｇ（５０ミリモル）を使用して反応させ、（Ｓ）−３−（３−メチルピペラジノメチル）−６−メチルインドールを得た。反応収率は８９．５％であった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によれば、少ない工程で、位置選択的に、かつ高い収率でラセミまたは光学活性な３−（置換メチル）インドール誘導体を製造することができる。