(57)【要約】【課題】　ヒト患者に経口または鼻吸入器により薬剤と組合せた所望の単位投与量の担体が投与される時、再現性のあるインビボ作用を与える広範囲の薬剤のための、新規な経口または鼻吸入担体を提供する。【解決手段】　吹入による薬物送達のための吸入可能な粒子ベースの医薬製剤であって、薬物と、キサンタンガムおよびローカストビーンガムを含む薬剤学的に許容される担体との凝集複合物からなる放出制御粒子を含んでなり、前記粒子の平均粒径が直径約０．１〜約３５５ミクロンである、前記製剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　吹入による薬物送達のための吸入可能な粒子ベースの医薬製剤であって、薬物と、キサンタンガムおよびローカストビーンガムを含む薬剤学的に許容される担体との凝集複合物からなる放出制御粒子を含んでなり、前記粒子の平均粒径が直径約０．１〜約３５５ミクロンである、前記製剤。
【請求項２】
　前記薬剤学的に許容される担体が、約１：３〜約３：１の比率のキサンタンガムとローカストビーンガムとを含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
　薬物とガムとの比率が約０．５：１００〜約１：１である、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
　薬物とガムとの比率が約１：１００〜約１：２である、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
　アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩を含む、約０．１〜約５０重量％の陽イオン性架橋剤をさらに含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
　前記陽イオン性架橋剤が約１〜約１０重量％の量、存在する、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
　前記陽イオン性架橋剤が塩化カリウム及び塩化ナトリウムよりなる群から選択される、請求項５記載の製剤。
【請求項８】
　前記薬剤学的に許容される担体が、単糖、二糖およびこれらの混合物よりなる群から選択される不活性糖希釈剤をさらに含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
　前記不活性糖希釈剤が、デキストロース、ショ糖、ガラクトース、乳糖およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
　前記薬剤学的に許容される担体が、前記薬剤学的に許容される担体の約０．５〜約３重量％の量の薬剤学的に許容される界面活性剤をさらに含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
　前記界面活性剤が、薬剤学的に許容される陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性（両親媒性）界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
　前記放出制御製剤が、ヒト患者の上気道における送達に適するものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
　前記放出制御製剤が、経口吹入治療に適するものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
　前記凝集複合物が顆粒形態である、請求項１記載の製剤。
【請求項１５】
　吹入治療のための放出制御医薬製剤の調製方法であって、薬剤をキサンタンガムおよびローカストビーンガムと混合して薬剤とガムとの凝集複合物を形成し、次いで前記した薬剤とガムとの凝集複合物を粉砕して、約０．１〜約３５５ミクロンの直径を有する粒子を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
　前記キサンタンガムおよびローカストビーンガムを薬物と混合するに先立ち、前記キサンタンガムおよびローカストビーンガムを粉砕することをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、薬剤学的に許容される担体と薬剤との凝集複合物の放出制御粒子を含んでなる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　放出制御製品の利点は医薬品分野で公知であり、このような利点として、例えば比較的長期間、薬剤の所望の血中レベルを維持できること、および同じ効果を達成するのに必要な投与の回数を減らすことにより患者のコンプライアンスを上昇させることが挙げられる。これらの利点は広範囲の方法により達成されている。
【０００３】
　胃腸管での吸収のために多くの放出制御送達系がすでに開発されており、市販されている。同様に放出制御経皮製剤が当該分野で公知である。薬剤送達のために他の一般に利用される経路は、経口吸入療法である。
【０００４】
　吸入剤とは、局所的または全身作用のために経鼻または経口呼吸経路により投与可能な、１つまたはそれ以上の薬物の薬剤、水剤または懸濁剤である。吸入経路を介して患者に薬剤を投与するために使用されるいくつかの異なる送達装置がある。
【０００５】
　噴霧器（nebulizer）は、十分に細かくサイズが均一な小滴を生成して霧が細気管支に届く場合のみ、吸入水剤または懸濁剤を投与するのに適している。噴霧された水剤は、噴霧器から、またはプラスチックのフェイスマスク、テント、若しくは間欠的陽圧呼吸器から直接吸入される。噴霧系の欠点は、「使用中」の投与量の変動と薬物の安定性の問題である。
【０００６】
　別の群の製品は吸入剤（inhalations）または吹入剤（insufflations）として知られている。英国薬局方(British Pharmacopoeia)は、吸入を気道への液剤送達系と定義し、吹入を気道への粉末剤送達系と定義している。このような吸入装置の１つは、加圧投与量計量吸入器（pressurized metered dose inhaler）（ＰＭＤＩ）である。このタイプの装置は、測定された量の薬物を気道に送達することを目的とし、液化気体噴射剤中に懸濁剤または水剤を共溶剤（例えば、アルコール）や界面活性剤（例えば、レシチン）などの物質とともに含有する。投与量計量吸入器は、しばしば１００〜２００投与量の範囲の多重投与量を含有する。送達される投与量は一般に２５〜１００μl／作動である。
【０００７】
　粉末化薬剤は、外圧を必要とする機械的装置、またはより一般的には患者による深い吸気により投与される。粉末化薬剤はしばしばカプセルに入れられて、これは適切な装置に入れて、適切な圧力低下が生じたとき粉末が外にでることができるように穴をあけられる。ある装置では、患者が装置を口に入れて息を吸うことにより圧力低下を発生させる。息を吸うとカプセルから薬剤が引き出され、患者の気道に入る。この装置はまた、脱凝集(de-agglomeration)を増強して大きい粉末粒子が気道に入ることを防止することを目的とする乱流増加構造を有してもよい。
【０００８】
　当該分野では乾燥粉末吸入剤にますます関心が集まっている。
【０００９】
　例えば、特許文献１には、硫酸サルブタモールのような微小薬剤と帯電防止剤含有担体とを含有する吸入用粉末組成物が記載されている。上記担体は炭酸カルシウムまたは糖（特に、乳糖）である。担体の量は９５〜９９．９９重量％である。上記組成物は、肺に届く薬剤の割合を最大にすることにより吐き気のような副作用を抑えるので、肺に活性物質を送達するのに有用であると言われている。
【００１０】
　特許文献２には、噴霧乾燥したクロモグリク酸ナトリウムを微粉の凝集していない型で含有するカプセル、カートリッジまたはエアゾル容器が記載されている。かなりの比率の各薬剤粒子は、肺への深い浸透を可能にするが、カプセル充填を可能にするように自由に動く形を有する。
【００１１】
　特許文献３は、吸入のための超微粉末に関する。この粉末は、薬剤とヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含んでなる。粉末中の８０重量％を越える粒子は直径が０．５〜１０ミクロンであると言われる。粉末は気管と気管支に届くことができ、良好な沈着（保存）性を有し、連続的に薬剤を放出することができると言われる。
【００１２】
　不均一分散多糖賦形剤系と放出制御経口固体投与剤型は、すでに特許文献４〜６（これらはすべて本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。これらの系はタイマークス・テクノロジース（TIMERx Technologies）（Patterson、ニューヨーク）およびエドワード・メンデル社（Edward Mendell Co., Inc.、ニューヨーク）（これは本発明の譲受人である）から商品名タイマークス（TIMERx）（登録商標）で市販されている。
【００１３】
　薬剤のゆっくりとした連続的な放出を可能にし、生体分解性であるか肺または鼻から排出され、活性成分は比較的バイオベイラビリティが優れた新規の乾燥粉末吸入製剤を提供することは、当該分野において有効であると考えられる。
【特許文献１】国際公開第９４／０４１３３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４，５９０，２０６号明細書
【特許文献３】国際公開第９３／２５１９８号パンフレット
【特許文献４】米国特許第４，９９４，２７６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１２８，１４３号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１３５，７５７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
　本発明の目的は、ヒト患者に経口または鼻吸入器により薬剤と組合せた所望の単位投与量の担体が投与される時、再現性のあるインビボ作用を与える広範囲の薬剤のための、新規な経口または鼻吸入担体を提供することである。
【００１５】
　本発明のさらなる目的は、インビボで担体からの薬剤の放出制御を与える、担体と薬剤との凝集複合物を含んでなる経口または鼻吸入若しくは吹入のための乾燥粉末を提供することである。
【００１６】
　本発明のさらなる目的は、インビボで投与された時、酵素的に分解されるかまたは排出可能である、経口または鼻吸入のための放出制御製剤を提供することである。
【００１７】
　本発明のさらなる目的は、呼吸器の鼻咽頭領域、気管気管支領域、および鼻咽頭−気管支の組合せ領域での制御された薬剤の放出を可能にする、経口吸入のための放出制御製剤を提供することである。
【００１８】
　本発明のさらなる目的は、生体接着性がありインビボで投与されると薬剤の放出制御を与える吸入療法のための乾燥粉末を提供することである。
【００１９】
　本発明のさらなる目的は、気道の上気道での薬剤の放出制御のための経口吸入製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
　上記および他の目的は本発明の利点により達成され、本発明は一部は、薬剤学的に許容される担体と薬剤との凝集複合物の放出制御粒子に関する。本発明の乾燥粉末製剤を含んでなる凝集複合物粒子は非分離性である。平均粒子サイズは、肺送達のためには約０．１〜約１０ミクロンである。鼻送達のためには、平均粒子サイズは約１０〜約３５５ミクロンであり、好ましくは１０〜１２５ミクロンである。
【００２１】
　薬剤学的に許容される担体は例えば、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ガラクトース、他の糖、オリゴ糖および／または多糖、デンプン、デンプン断片、デキストリン、ブリティッシュガムおよびこれらの複合物を含んでなる。好ましくは薬剤学的に許容される担体は天然物に由来する。
【００２２】
　薬剤学的に許容される担体はさらに、単糖または二糖から選択される不活性の糖希釈物を含有してもよい。
【００２３】
　本発明はさらに、天然物起源の薬剤学的に許容される多糖担体と薬剤との凝集複合物を含有するカプセル、カートリッジまたはエアゾル容器に関し、ここで平均粒子サイズは肺送達のためには約０．１〜約１０ミクロンである。鼻送達のためには平均粒子サイズは約１〜約３５５ミクロンであり、好ましくは約１０〜約１２５ミクロンである。
【００２４】
　本発明はさらに、薬剤と天然物起源の多糖ガムとの混合物を顆粒化し、得られる顆粒を乾燥し、次に得られる薬剤とガムとの凝集複合物を粉砕して約２〜約１０ミクロンの直径を有する粒子を得ることを含んでなる、吸入または吹入治療法のための放出制御医薬製剤の製造方法に関する。別の実施態様において、まず多糖ガムを粉砕して次に薬剤とともに顆粒化し、次に混合物を乾燥して顆粒を得て、次に顆粒をスクリーニングして、直径約２〜約１０ミクロンの粒子サイズを有する乾燥粉末製品を得ることができる。
【００２５】
　さらに別の実施態様において、薬剤学的に許容される担体のすべての糖成分を適切な媒質に溶解または分散させる。選択される媒質は糖成分を懸濁または溶解できるとともに実際の成分を溶解することができる。この活性成分を糖溶液または分散物に添加すると、そこで溶解または分散する。次に溶剤を例えば蒸発（これは噴霧乾燥を含んでよい）させて多糖−活性成分複合物を得る。複合物は次に必要であれば粉砕するかまたはスクリーニングし、所望の直径を有する粒子を得る。本発明はさらに、前述の凝集複合物を調製し、これを適切な吸入器に組み込み、そして凝集複合物の計量された単位投与量を患者に投与して、上気道または鼻内に吸収される治療上有効量の薬剤を提供することを含んでなる、経口または鼻吸入治療法による患者の治療法に関する。本方法は好ましくはさらに、平均粒子サイズが直径約０．１〜約１０ミクロンになるように放出制御担体または放出制御担体の顆粒を薬剤とともに粉砕することを含んでなる。本発明の目的のために、吸入治療法は口−咽頭または鼻−咽頭経路を介する薬剤の送達を含むものと理解される。
【００２６】
　本発明のある好適な実施態様において、放出制御担体（任意の薬剤学的に許容される不活性希釈剤とともに天然物起源のガムを含んでなる）は、最終生成物の約９９．９重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは約９９重量％〜約５０重量％の量で含有される。薬剤とガムとの比率は、例えば約０．５：１００〜約１：１である。さらに好ましくは、薬剤とガムとの比率は、約１：１００〜約１：２である。放出制御担体が天然物起源のガムと薬剤学的に許容される不活性希釈剤の両方を含んでなる本発明の実施態様において、放出制御担体の総量は製剤の約１０〜約９０％であり、薬剤学的に許容される不活性希釈剤は製剤の約８９〜約９％であり、残りは投与される薬剤からなる。
【００２７】
　本発明の目的において「複合物」という用語は、異なる化学物質の２つ以上の粒子、同じ化学物質の２つ以上の粒子、または２つ以上の化学物質の１つの粒子を包含するものと理解される。「化学物質」という用語は、活性成分または薬剤、担体および不活性希釈剤を含むと理解される。
【００２８】
　「放出制御」とは本発明の目的において、薬剤の治療上有効な血中レベル（しかし毒性レベルよりは低い）を長時間維持する（例えば、約１〜約２４時間またはそれ以上の間、インビボの薬剤の有効レベルが得られる投与剤型を提供する）ように、制御された速度で製剤から治療活性のある薬剤が放出されることを意味する。
【００２９】
　本発明の目的において「環境液体」という用語は、例えばインビトロ溶解試験に使用されるような水溶液、または肺器官もしくは鼻器官に存在する粘液を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
　一般に当該分野において、吸引された時粒子が肺胞に届くように、乾燥粉末吸入または吹入製剤は直径が約２ミクロンの大きさでなければならないと認識されている。直径が１０ミクロンより大きい粒子は、ヒトの喉および上気道の裏側に集まるため、吸入された時肺の奥まで届かないが、一方０．５ミクロン未満のものは再呼吸を受けるか排出されてしまう傾向にある。従って本発明の粒子のように生体接着性放出特性を示す粒子が製剤化されると、約０．１ミクロンの粒子は排出されない傾向にあり、吸入治療法に適していることは、本発明の驚くべき発見である。
【００３１】
　このようなサイズの小さい粒子は凝集する傾向にあり、さらに小さすぎて吸入により送達される多くの薬剤の投与量を正確に計ることができず、吸入された時互いに吸着して粒子群の見かけの大きさが増大するため、吸入製剤に有用な２ミクロンの大きさの粒子を製造するためには、担体物質の使用が必要であると考えられる。経口吸入器の使用中の気道内の薬剤と担体との分離は、一般に大きさの異なる粒子の異なる物性（しばしばストークス数で特性づけられる）により起きる。
【００３２】
　先行技術で使用されている乾燥粉末吸入器は充分な乱流が発生しないため、投与薬剤を効率的に肺胞に提供できないことがわかっている。呼吸できる画分中の大きさが異なる薬剤粒子を単離させるのに充分な剪断条件を発生させるために強い乱流が必要である。一般に従来の器具では投与される薬剤の１０〜１５％しか肺の奥に送達しないと予想されるが、新しい器具ではこれを４０〜５０％またはそれ以上に増加させることができる。さらに一部は肺の奥に届く薬剤の送達の効率が低いため、また一部は先行技術の乾燥粉末製剤自身のために、多くの乾燥粉末吸入器は薬剤の投与量の変動が大きすぎて、多くのそのような薬剤にとって有用ではないと考えられる。
【００３３】
　前述および他の問題を考慮すると、本発明の目標は気道の上気道および気道の肺の奥で、制御され効率的な方法で吸収される薬剤の投与を提供することである。これらの領域（当該分野では一般に気管−気管支領域と呼ばれる）では、直径０．１〜１０ミクロンの粒子がこれらの領域に送達されることができるであろう。気道の上気道領域中の毛細管の量は、肺の奥の領域と比較して有意に少なく、従って気道のこの領域はこれまでは薬剤送達の標的ではなかった。本発明においてはこの領域の比較的少ない数の毛細管を有利に利用して、本発明の乾燥粉末製剤の凝集複合物からの薬剤のゆっくりした放出制御を提供されるため、肺の奥に到達する同等の製剤からの放出制御と比較して、薬剤のより長期の放出制御と吸収とが得られる。
【００３４】
　本発明は一部は、非分離性担体と薬剤との凝集複合物を含んでなる乾燥粉末吸入／吹入製剤に関する。本発明の乾燥粉末吸入製剤の肺送達を目的とする本発明の態様において、別々の多糖／薬剤粒子の少なくとも８０％は約０，１〜約１０ミクロンの平均粒子サイズを有する。薬剤／多糖微粒子が粗い糖粒子上で運搬される他の態様において、複合物粒子は約４５〜約３５５ミクロンの平均粒子サイズを有し、好ましくは約６３〜約１２５ミクロンの平均粒子サイズを有する。本発明の別の態様において、凝集複合物粒子の平均粒子サイズは約０．１〜１２５ミクロンの範囲である。他の実施態様において、約１２５〜約３５５ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有する凝集複合物粒子が提供される。こうして、凝集複合物粒子は当該分野で公知の乾燥粉末吸入器により吸入されると、主に気道の気管ー気管支領域では２〜１０ミクロンの粒子が、そして肺の奥では＜２ミクロンの粒子が集められ吸収される。凝集複合物粒子を調製するために使用される担体は、粒子が環境液体（例えば、インビトロ溶解装置中の溶解液体、移動相もしくは水、またはインビボの気道内に存在する液体、および特に気管ー気管支領域中の液体）に暴露された時、薬剤の放出制御を提供する。
【００３５】
　本発明の製剤で使用される担体物質は、好ましくは天然に存在するガムである。そのような天然に存在するガムには典型的には、ヘテロ多糖およびホモ多糖がある。もちろん担体はホモ多糖とヘテロ多糖の複合物をも含む。
【００３６】
　本発明で使用される「ヘテロ多糖」という用語は、２つまたはそれ以上の糖サブユニットを含有する水溶性多糖と定義され、このヘテロ多糖は分岐またはらせん構造を有し、優れた保水性および優れた濃化性を有する。
【００３７】
　特に好適なヘテロ多糖は、高分子量（約１，０００kDa）ヘテロ多糖であるキサンタンガムである。他の好適なヘテロ多糖には、キサンタンガムの誘導体、例えば、脱アシル化キサンタンガム、カルボキシメチルエーテル、プロピレングリコールエステルおよびポリエチレングリコールエステルがある。
【００３８】
　本発明で有用なホモ多糖には、マンノースとガラクトースのみからなる多糖であるガラクトマンナンガムがある。好適なガラクトマンナンガムは、ヘテロ多糖と架橋を形成することができるものである。無置換マンノース領域の比率の高いガラクトマンナンは、環境液体に暴露されたときにヘテロ多糖とよく相互作用することが見いだされている。ガラクトースに対してマンノースの比率の高いローカストビーンガムは、他のガラクトマンナン（例えば、グアールおよびヒドロキシプロピルグアール）に比べて特に好ましい。
【００３９】
　食品および医薬品分野で当業者に公知の他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明の放出制御担体として有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約１０，０００ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型（すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、または半合成デンプン若しくはゲル化デンプン）でもよい。
【００４０】
　デンプンとデンプン断片は特に好適な多糖であり、キサンタンガムとローカストビーンガムの組合せは特に好適なガムの組合せである。以前の特許において我々は、固体経口投与型へ取り込むためのヘテロ多糖／ホモ多糖ガムの相乗効果的組合せについて記載し特許請求を行なった。すなわち、ある実施態様において、ヘテロ多糖ガム対ガラクトマンナンガムの比率が約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１〜１：２のとき、そして最も好ましくは約１：１のとき、乾燥粉末吸入製剤の放出制御特性は最適である。しかし、この実施態様において、本発明の放出制御担体は約１重量％〜９９重量％のヘテロ多糖ガムと約９９重量％〜約１重量％のホモ多糖ガムを含有することができる。
【００４１】
　必要であれば、陽イオン性架橋剤が本発明の乾燥粉末製剤に含有されてもよい。陽イオン性架橋剤は、例えば１価または多価の金属陽イオンを含むことができる。好適な塩は可溶性であるなら、種々のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などを含む無機塩である。適切な陽イオン性架橋剤の具体例としては、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、およびフッ化ナトリウムがある。多価の金属陽イオンも利用できる。しかし、好適な陽イオン性架橋剤は１価または２価である。特に好適な塩は塩化カリウムと塩化ナトリウムである。陽イオン性架橋剤は、多糖成分の約０．１〜５０重量％、およびより好ましくは約１〜１０重量％の量で本発明の放出制御吸入製剤中に含まれる。
【００４２】
　本発明のある製剤では、複合物賦形剤／薬剤粒子の放出制御特性または薬剤の湿潤特性や溶解特性を改変するのに充分な量で、薬剤学的に許容される界面活性剤を添加することが好ましい。そのような実施態様において、界面活性剤は放出制御担体の約０．０１〜約１０重量％、そしてより好ましくは放出制御担体の約０．１〜約２重量％であってよい。本発明において使用される界面活性剤は一般に薬剤学的に許容される陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性（両親媒性）界面活性剤、および非イオン性界面活性剤である。適切な薬剤学的に許容される陰イオン性界面活性剤には、例えば１価のアルキルカルボン酸塩、アシルラクチレート(acyl lactylates)、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、多価のアルキル炭酸塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、脂肪酸−ポリペプチド縮合物、硫酸エステルおよびアルキル硫酸塩がある。
【００４３】
　適切な薬剤学的に許容される非イオン性界面活性剤には、例えばポリオキシエチレン化合物、レシチン、エトキシ化アルコール、エトキシ化エステル、エトキシ化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシ化アルコール、エトキシ化／プロポキシ化ブロック重合体、およびプロポキシ化エステル、アルカノールアミド、アミン酸化物、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、スパン(SPAN's)（例えば、ソルビタンエステル）、ツイーン(TWEEN's)ショ糖エステル、およびグルコース（ブドウ糖）エステルがある。界面活性剤は粘膜を刺激しないように非くしゃみ誘発性である。
【００４４】
　他の適切な薬剤学的に許容される界面活性剤／共溶媒（可溶化）物質には、アラビアゴム、塩化ベンズアルコニウム、コレステロール、乳化蝋、ドキュセートナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、ポロキサマー、ポロキシエチレンヒマシ油誘導体、ポロキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキシエチレンステアリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、およびトリエタノールアミンがある。
【００４５】
　混合界面活性剤／湿潤剤系はまた本発明との組合せにおいて有用である。そのような混合系の例には、例えばラウリル硫酸ナトリウム／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００およびラウリル硫酸ナトリウム／ＰＥＧ６０００／ステアリン酸がある。
【００４６】
　除放性賦形剤の不活性充填剤は、好ましくは薬剤学的に許容される糖（単糖および／または二糖を含む）を含む。適切な不活性薬剤充填剤の例には、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ガラクトース、果糖、これらの混合物などの糖、およびマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、ガラクチトールなどの糖アルコールがある。しかし、乳糖、ブドウ糖、ガラクトース、ショ糖、これらの混合物などの可溶性薬剤充填剤の使用が好ましい。さらに前記の糖および糖アルコールは、前述の物質の代わりにまたはこれに加えて、担体としても使用できることを理解されたい。
【００４７】
　本発明に従って製造される具体的な放出制御担体または賦形剤系の性質および特徴は、一部はポリマー溶解度、ガラス転移温度などのホモ多糖およびヘテロ多糖成分の各特徴に依存する。多糖充填剤（例えば、乳糖）を任意に有するかまたは有さないヘテロ多糖およびホモ多糖成分を含有するある実施態様において、溶解液体−賦形剤相互作用を改変するのに、得られる乾燥粉末製剤の性質および特徴はまた、一部は異なるホモ多糖とヘテロ多糖の間、およびホモ多糖とヘテロ多糖（数個または多く）および不活性糖成分の間の相乗作用に依存する。
【００４８】
　例えば本発明のある面において本発明の製剤は呼吸器官に、制御された時間薬剤の送達を可能にする。改変ツインステージインピンジャー（Twin Stage Impinger）（ＴＳＩ）を用いる実施例に示すように、製剤は制御された時間、装置のステージ１（これは肺の浅い領域に相当する）に異なる量の薬剤を送達することができる。本発明のある実施態様において、計量された投与量を送達した後最初の１時間にステージ１領域に放出される薬剤の割合は、約０．５〜約９０％までの範囲である。送達された薬剤の薬物動態および薬剤動力学的性質に依存して放出速度を制御することが有効であることは当業者には理解されるであろう。所望の放出プロフィールを与える凝集複合物中の多糖または多糖の混合物の選択は、不適当な実験をすることなく当業者には公知であろう。
【００４９】
　本発明のある実施態様において、本発明の製剤は呼吸器官において薬剤の長期放出を提供する。例えば、薬剤は、肺の浅い領域に送達した後に凝集複合物から放出される薬剤の量が送達後約２〜約４時間までは少なくとも約５０％に達しない放出プロフィールを提供するように製造される。
【００５０】
　乾燥粉末吹入／吸入製剤は、好ましくは湿潤造粒法により製造して所望の呼吸可能なサイズ範囲（鼻−咽頭沈着物、表層肺または深部肺沈着、またはこれらの組合せに依存する）の薬剤と担体の複合物粒子を得る。ある実施態様においては、このような組成物は１つまたはそれ以上の湿潤造粒工程の使用により提供される。しかし、本発明の乾燥粉末製剤は、許容される生成物を与える任意の方法により製造される。
【００５１】
　本発明の１つの面において、乾燥粉末吹入製剤は以下のように製造される：
　薬物を適切な溶媒（例えば、水、アルコール、混合溶媒など）に溶解し、所望のサイズ範囲の多糖または多糖混合物に加える。経口吹入剤ではこれは１０ミクロンの８０％未満である。鼻吹入剤では所望のサイズ範囲は約１０〜約３５５ミクロンである。必要であれば、多糖はふるいにかけて必要なサイズを得ることができる。多糖のサイズを小さくする必要がある時は、適切な粉砕法、例えば、液体エネルギー粉砕法（例えば、超微粉砕機、ジェットミルなど）、ハンマー粉砕法、振盪粉砕法、ボールミル法などが使用される。ある場合にはガラス転移温度以下で粉砕法を実施するか、または他の理由により低温粉砕法（液体二酸化炭素、窒素、または他の適切な冷却補助物質）を使用することがより好ましいこともある。
【００５２】
　このような細かい多糖粒子に加えられる薬物溶液の濃度（または容量）は、多糖表面内と表面への充分な薬剤吸収（これはデンプンの場合は特に重要である）を引き起こし、必要な放出制御特性を与えるのに充分な湿潤性接触を与えるのに充分な量である。これは典型的には、多糖の１０〜５０％w/wの水性濃度が必要であろう。絶対濃度は、溶液と多糖表面との湿潤接触の時間および／または湿潤接触の間またはその前の温度などの他の方法因子に依存する。後者のパラメータは、ある場合（例えば、デンプン粘液またはローカストビーンガムゾルからゲルへの変換の開始）の溶解／ゲル変換を受けるために高温を必要とする多糖の場合は特に重要である。接触時間は、好ましくは高速ミキサー、プロセッサーまたは他の造粒法では約１〜３０分の範囲である。前記高温はデンプンやローカストビーンガムの場合は８０℃〜１００℃であるが、これは好ましくは薬剤溶液との接触後の温度ではない。
【００５３】
　次に接触した薬剤−多糖湿潤塊は、高速混合造粒機を用いてまたは噴霧造粒を行って液体接触をさせるかまたは他の適切な方法で造粒して、混入可能なサイズ範囲（吹入器からの送達のために）、通常４５〜３５５ミクロン（そして非圧縮吹入には好ましくは６３〜９５ミクロン）の混合粒子を得る。次に例えばトレイ乾燥機または流動床乾燥機を約６０℃で充分な時間運転することにより粉末または顆粒物質を乾燥して、粉末／顆粒中で平衡水分含量を得る。薬剤／生理活性物質の場合は凍結乾燥法を用いて物理的／化学的崩壊を避ける。最後にある用途（吸入タイプまたは臨床応用）では、乾燥粉末／顆粒に対して最終的なサイズ減少を行うことが好ましい。これは上記方法またはふるい法の１つを用いて行うことができる。
【００５４】
　本発明の別の面において、本発明の吹入製剤を製造するための別の方法が提供される。使用される液体の容量を大幅に多く（例えば、多糖に対して水が５０〜９９％w/w）する以外は前述の方法を行って、薬物溶液との接触前または接触中のより完全な多糖成分のゲル化／可溶化を行う。このような場合には、乾燥法は、前記した操作で使用される方法の１つまたは噴霧乾燥、ドラム乾燥、スピンフラッシュ乾燥、移動フィルム乾燥または他の適切な方法であってよい。あるいは乾燥の前に水分除去工程（例えば、半透膜を介する浸透圧作用を用いる）を導入してもよい。必要であれば、次に前述の方法の１つを用いて、最終の乾燥した薬物を充填したゲルマトリックスを粉砕して所望のサイズ範囲を有する粉末を得ることができる。
【００５５】
　本発明のさらに別の面は、本発明の製剤の第３の製造方法を提供する。第１の方法を繰り返すが、薬物は粉砕するかまたは噴霧乾燥して呼吸可能な範囲（肺での使用の場合は０．１〜１０ミクロンまたは鼻での使用の場合はより大きい）にして、ほとんど固体／半固体状態（第１の方法）または半固体／液体状態（第２の方法）中の多糖系に懸濁液として供する。薬物懸濁液は、多糖粉末に噴霧する（噴霧造粒法）か、高速ミキサー造粒機または他の造粒手段に供する。
【００５６】
　本発明の製剤の第４の製造方法は、適切な乾燥混合機（例えば、ターブラ（Turbula）（登録商標）ミキサー）を用いて、薬物微粒子（０．１〜１０ミクロン）と多糖微粒子（０．１〜１０ミクロン）の単純な乾燥複合物を製造する。
【００５７】
　本発明の製剤の第５の製造方法は第４の方法に従うが、水または他の適切な溶媒を加えて、混合された薬物／多糖の組成物を得る。必要であれば、前述のように乾燥とサイズの減少のスクリーニングを行うことができる。
【００５８】
　本発明の製剤のさらに別（第６）の製造方法では、糖成分を薬物と多糖の複合物に加える。この方法では、薬物とともにすべての糖成分を溶解し、これを上記の最初の３つの方法に記載した方法で加える。あるいは第５の方法で記載したように糖成分を溶媒系に溶液として加えてもよい。糖成分は呼吸可能な画分（肺には０．１〜１０ミクロン、鼻には１０〜３５５ミクロン）まで粉砕し、前記５つの方法のいずれかで製造した生成物と混合し乾燥する。あるいは糖成分を、乾燥粉末吹入器からの吸気時に粉末混入および凝集防止を増強することができる担体として機能するのに適したサイズ範囲に分画してもよい。この目的のためには、糖成分は４５〜３５５ミクロンおよび好ましくは６３〜１２５ミクロンの範囲でなければならない。前記の５つの方法のいずれかで製造される複合放出制御物質は、回転ドラム混合機（例えば、ターブラ（Turbula）ミキサー）を用いて糖と共に５〜３０分乾燥混合される。
【００５９】
　本発明の製剤の第７の製造方法は、さらに不活性成分（例えば、界面活性剤、滑沢剤など）を加えることが好ましい場合である。これは前記のいずれかの方法で適切に添加することにより行われる。第１、２、３，および５の方法では、添加は液体状態で行われる。第４と６の方法では添加物は固体状態であり、単純な乾燥混合により添加される。
【００６０】
　本発明の乾燥粉末吸入／吹入製剤では多種類の薬剤が利用できる。一般に本発明で使用される薬剤は、好ましくは所望の治療作用を与えるように肺組織に局所的に作用するかおよび／または呼吸器官で充分量が吸収される。このような薬剤には以下のものがある：
（ａ）抗コリン作用薬、例えばアニソトロピン、アトロピン、ベラドンナアルカロイド、ベンゾトロピン、ビペリデン、ジシクロミン、グリコピロレート、ヒオスシアミン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メスコポラミン、オキシフェンシクリミン、プロシクリジン、プロパンテリン、スコポラミン、トリジヘキセチル、トリヘキシフェニジルおよびシクロペントレート；
（ｂ）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、クロコルトロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルランドレノリド、トリアムシノロン、ブデソニド、デソキシメタゾン、ハルシノニド、アムシノニド、クロベタゾール、ジフロラゾンおよびフルオシノニド、フルチカゾン；
（ｃ）交感神経興奮剤、例えばアルブテロール、硫酸アルブテロール、塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、塩酸フェンフルラミン、イソエタリン、イソプロテレノール、硫酸メフェンテルミン、硫酸メタプロテレノール、重酒石酸メタラミノール、塩酸メトキサミン、重酒石酸ノルエピネフリン、塩酸フェニルエフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸リトドリン、硫酸テルブタリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリプロリジンおよびシュードエフェドリン、および塩酸キシロメタゾリン；
（ｄ）下垂体後葉ホルモン、例えば酢酸ナファレリンおよびバソプレシン；
（ｅ）抗高血糖薬、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、インスリン製剤、トラザミドおよびトルブタミド；
（ｆ）充血除去剤、例えばシュードエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン；
（ｇ）気管支拡張剤、例えばアルブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸アトロピン、メシル酸ビトルテロール、ジフィリン、エピネフリン、塩酸エチルノルエピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソエタリン、イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフィリン、酢酸ピルブテロール、硫酸テルブタリンおよびテオフィリン／アミノフィリン、サルメテロール（および塩）；
（ｈ）ベータ2−アドレナリン作用剤、例えばアルブテロール、メシル酸ビトルテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、塩酸リトドリンおよび硫酸テルブタリン；
（ｉ）抗ヒスタミン剤、例えばアステミゾール、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、塩酸ブクリジン、カルビノキサミン、シュードエフェドリン、マレイン酸クロルフェニルアミン、フマル酸クレマスチン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸デキサクロロフェニルアミン、ジメンヒドリネート、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、塩酸メクリジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、塩酸プロピオマジン、テルフェナジン、酒石酸トリメプラジン、トリペレンアミン、トリプロリジン、クロモン（例えばクロモリンナトリウム）およびネドクロミル（および塩）；
（ｊ）サイトカイン、サイトカイン阻害剤（例えば、ロイコボリン）、ポリペプチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、例えばヘパリン、酵素、遺伝子、遺伝子断片、ホルモンおよびＮ−アセチルシステイン。
【００６１】
　上記の薬物クラスおよび具体的な薬剤のリストは例示のためであり、本発明を限定するものではない。
【００６２】
吹入吸入器
　一般に、本発明の放出制御粒子投与剤型での使用に適した吹入吸入器は、その１つの端は口または鼻に挿入するように設計されている空気の流れのための通路を有するハウジング、薬剤と経口吸入に適した薬剤学的に許容される多糖担体との凝集複合物の放出制御粒子（ここで、分離した粒子の平均サイズは経口−肺経路用には直径約０．１〜約１０ミクロンであり、鼻経路用には１０〜３５５ミクロンである）を含有するチャンバー、患者が吸気する間に単位投与量が通路に引かれ患者の鼻咽腔および／または肺器官に送達されるように単位投与量の粒子を通路に放出するための作動手段（actuating means）からなる。
【００６３】
　本発明の製剤は、粉末または固体薬剤のための任意の経口および／または鼻吹入器で使用できるように適合させてもよい。例えば、本発明の複合粉末は環状錠剤のような固体投与剤型に打錠され、これは次に吹入器が作動した時（例えば、単位投与量の薬剤が吸気により投与された時）に吹入器から呼吸可能な画分中の分離した粉末粒子を与える粉砕または他の手段を含有する適切な吹入器に入れられる。
【００６４】
　患者の呼吸器官または鼻咽腔に粉末薬剤の投与量を送達するのに有用な多くの装置が先行技術に記載されている。本発明の製剤を送達するのに有用なそのような装置の例を以下に記載する。
【００６５】
　そのような装置の１つは、ＰＣＴ公報ＷＯ９２／００７７１号（これは参考のため本明細書に含まれる）に記載のベスパック（Bespak）装置であり、イノバータ・バイオメッド社（Innovata Biomed Limited）から入手できる。ここに記載された装置は、投与される粉末薬物を貯蔵するための貯蔵チャンバー、および粉末薬物の各投与量が入る計量カップを有する計量メンバーを有する。装置の一端で吸入通路を通って空気が吸引され、粉末薬物が充填された計量カップと接触させられる。計量カップは、空気流に面し粉末がカップから放出されることを可能にするように上を向いて開いている。吸入されると、投与量は空気流と混合され、マウスピースを通過して吸入され続ける。
【００６６】
　計量メンバー上の計量カップは外部円錐壁上に配置され、その結果例えば計量カップは上に向いて開いて配置され吸入の間空気流に面して位置する。計量カップが貯蔵チャンバーからの粉末薬物の投与量を受ける位置とカップが空気流に暴露される位置の間で動くように、計量メンバーは回転する。１つのカップが空気流に暴露されると、別のカップが貯蔵チャンバーと整列し粉末で充填される。
【００６７】
　計量カップから投与量が吹き飛ばされて、次に計量メンバーの回転により、カップはワイピング要素（wiping element）により拭かれてきれいにされ、分散されなかった粉末を除去し、次に吸水性物質により乾燥される。
【００６８】
　吸入粉末の送達のための別の装置は米国特許第２，５８７，２１５号（Priestly）に記載されており、これは参考のため本明細書に含まれる。Priestlyは、粉末薬剤を含有する貯蔵チャンバー、混合チャンバー、および一定量の薬剤を貯蔵チャンバーから混合チャンバーに移動させるための手段を有する吸入器を記載している。投与量は混合チャンバー内で空気と混合され、マウスピースを通過して吸入される。
【００６９】
　粉末吸入薬剤の送達に適したさらに別の吸入器は、米国特許第４，２７４，４０３号（Struve）（これは参考のため本明細書に引用される）に記載されている。Struveは、ある量の薬剤を含有する貯蔵手段を含有する、粉末薬剤を鼻から投与するための吸入器を記載している。貯蔵手段は、粉末薬剤が通過する供給穴を有する。この装置はさらに、粉末薬剤をより多く鼻から供給できるように貯蔵手段に機能的に結合している分配ヘッドを含む。Struve吸入器の分配ヘッドは、ノズル、本体部分、分配シリンダーおよび通気手段を有する。ノズルは使用者の鼻道に合うような形をしている。ノズルは、投与量を患者の鼻腔に分配するための分配通路を有する。
【００７０】
　本体部分はノズルに隣接し、横断している穴を有する。横断穴は、ノズル内の供給通路を、薬剤貯蔵手段につながっている供給穴に機能的に連結している。供給穴と分配通路は、横断穴に入るところでたがいに交差して打ち消しあう。
【００７１】
　分配シリンダーは計量チャンバーを有する。計量チャンバーは、供給穴または分配通路のいずれかと選択的に並んでいる。分配シリンダーは、計量チャンバーが供給穴と並んでいる第１の横向きの位置と、計量チャンバーが分配通路と並んでいる第２の横向きの位置の間を動くように横断穴をスライドする。第１の位置で計量チャンバーは、吸入器が操作された時粉末薬剤で充填される。第２の位置で、粉末薬剤は使用者が吸入できるように分配通路に導入される。
【００７２】
　通気手段は、分配シリンダーの一部として形成され、シリンダーの第２の位置で（すなわち、使用者が吸入することができるように粉末が装置に供給された時）のみ、計量チャンバーに通気することができる。
【００７３】
　別の吸入器は米国特許第４，５２４，７６９号（Wetterlin）に記載されている（これは参考のため本明細書に引用される）。Wetterlinは、微粒子化した薬剤活性を有する物質を患者に投与するための投与量吸入器を記載している。この吸入器は、投与される微粒子化物質を運搬する気体導管手段を有する。吸入器はさらに、複数のあらかじめ選択された穿孔部分（各部分は乾燥した粉末型の５０mg未満の活性物質の再現性のある単位投与量を保持し供給するようになっている）を有する膜を含有する。粉末粒子は５ミクロン未満の粒径を有する。あらかじめ選択された部分に保持された物質が分配されるように、あらかじめ選択された部分の１つが気体導管手段内に位置するように、膜は気体導管手段に駆動可能に連結されている。残りのあらかじめ選択された部分は、活性物質を受けるように気体導管手段の外に位置することができる。膜は、膜のあらかじめ選択された各部分により活性成分の単位投与量が分配されるように、気体導管内に連続的に位置することができる複数の位置を通過して動くことができる。各活性物質が分配されるあらかじめ選択された部分は、それぞれ活性物質を受けるように外部位置に動くことができる。
【００７４】
　英国特許出願第２，０４１，７６３号（参考のため本明細書に引用される）は、粉末貯蔵チャンバーと、一方の位置で貯蔵チャンバーに開いており別の位置で混合チャンバーに開いている投与穴を有する回転可能な計量メンバーを有する吸入器を記載している。計量メンバーが回転すると、粉末は貯蔵チャンバーから吸入されるべき混合チャンバーに運搬される。
【００７５】
　ＥＰ００７９４７８号（参考のため本明細書に引用される）は、貯蔵チャンバー、吸入空気通路および中に空洞が形成されている回転送達メンバーを有する吸入器を記載している。送達メンバーは、空洞が貯蔵チャンバーから粉末を受ける一方の位置から、重力の作用により空洞から粉末が空気通路内に位置する捕集器内に落下する別の位置に回転する。
【００７６】
　米国特許第４，８６０，７４０号（Kirkら）（参考のため本明細書に引用される）は、中にくぼみが形成されている回転可能な計量メンバーを有する吸入器を記載している。くぼみは粉末薬剤を含有する。計量メンバーが回転すると、くぼみの１つが空気吸入通路に暴露され、空気流に混入されて吸入される。
【００７７】
　ＰＣＴ公報ＷＯ９２／０９３２２号（参考のため本明細書に引用される）に記載されベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim）から入手できるイージーヘーラー（Easyhaler）（登録商標）は、本発明の製剤を送達するための別の適切な装置の例である。この装置は、粉末化薬剤物質の供給部と、「投与手段」（これは、シリンダーの周りに配置された５つの均一なくぼみを有する回転可能なシリンダーである）を有する。１つのくぼみが薬剤の供給部と並び、ある量の薬剤が充填され、一方別のくぼみがマウスピースに連結した空気チャネルと並ぶように、シリンダーは回転する。充填されたくぼみは次に、吸入空気流の方向で別の位置に回転する。投与量は回転可能な投与手段のくぼんだ部分によりあらかじめ設定されており、吸入チャンバーを通って直接空気流によりフラッシュされてきれいになる。
【００７８】
　この装置を操作するために回転投与手段を回して、全投与チャンバー（前回の使用によりすでに充填されている）を回転させて、マウスピースにつながる空気チャネルと並べる。使用者が息を吸うと空気が孔径とノズルを介して引かれ投与チャンバーに入る。空気流が勢いよく投与チャンバーに入り、薬剤は空気とともにマウスピースを介して吸入の方向に運ばれる。空気チャネルの軸は、投与手段の軸に対して７０度〜１１０度の角度で配置されるが、好ましくは９０度（直角）に配置される。
【００７９】
　米国特許第５，１７６，１３２号（参考のため本明細書に引用される）は、粉末型の薬剤の吸入による肺への投与のための装置を開示している。この装置は、マウスピース、このマウスピースとつながっている薬剤受け器、および受け器から一定量の薬剤を分配するための計量手段を有する。受け器は、ゆるい粉末型の時は１〜１０ミクロンの粒子サイズを有する活性成分を含有する粉末薬剤の圧縮体を含有する。計量手段は圧縮体を削るための回転可能ならせんの刃を有する。すなわち作動させた時、らせんの刃は圧縮された粉末薬剤を削って、患者の呼吸器官内に吸入され得る粒子にする。
【００８０】
　国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９３／０１１５７号およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０１１５８号（ＧＧＵに譲渡されている）（参考のため本明細書に引用される）は、それぞれ吸入器と環状錠剤に関する。ＧＧＵの装置は、マウスピース内に位置する薬剤受け器を含む。この受け器は吸入管の最初であり、そこから薬剤が吸入される。薬剤は圧縮された環状（輪）である。使用する場合は、正面フライスが回転して薬剤の粒子が生成する。吸入すると空気流がケースの空気流入口を通過し、正面フライスの刃先の部分に達する。刃先の間に位置するくぼみとともに、流入口とくぼみはマウスピースにつながる空気チャネルを形成し、ここから薬剤粒子が吸入される。
【００８１】
　各投与量は正面フライスの回転の量により決定される。ばねが吸入管を押し、こうして薬剤が正面フライスに向かう。作動させるには、回転ボタンをまわしてバネに負荷をかける。引き金機構を押してバネを解放させて、正面フライスにつながった上部を回転させる。
【００８２】
　ＰＣＴ／ＥＰ９３／０１１５８号では、薬剤の供給は固体の錠剤型で存在し、等方固体構造を有する。固体の強度、密度および組成は均一である。錠剤は５０〜５００メガパスカル（MPa）の圧力で低温均衡圧縮により調製される。
【００８３】
圧縮製剤
　本発明の乾燥粉末吹入製剤からなる凝集複合物粒子は、適切な吸入器への挿入のために固体塊に圧縮させることができる。製剤を圧縮する際、一般に許容されている任意の薬剤滑沢剤（例えばＨＶＯまたはＰＥＧ）の有効量を、薬剤を加えるのと同時、または固体投与型に圧縮する前の任意の時に賦形剤の上記成分に加える。適切な滑沢剤は固体投与型の約０．５〜約３重量％の量で加える。特に好適な滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム（ＮＦ、商品名プルブ（Pruv）（登録商標）でエドワード・メンデル社（Edward Mendell Co., Inc.）から販売されている）である。
【実施例】
【００８４】
　以下の実施例は本発明の種々の面を例示するものである。これらは決して本発明を限定するものではない。
【００８５】
実施例１
　３０．０５２２グラムの乾燥キサンタンガムと３０．０２８４グラムのローカストビーンガムをフードプロセッサー中で約１５秒間高速設定で混合する。フードプロセッサー中の混合したガムに、２００．０５グラムのエタノール中に１６．０１６５グラムの硫酸アルブテロールを含有する７．５５１６グラムの溶液を加え、高速設定で１分間混合して湿潤複合物を調製する。
【００８６】
　湿潤複合物を３５５ミクロンのふるいを通してスクリーニングして、次に６０℃でほぼ平衡水分含量になるまで乾燥する（約４％ＬＯＤ）。次に乾燥した複合物を４５、６３、および１２５ミクロンのふるいでスクリーニングする。４５ミクロンより大きい断片、４５〜６３ミクロン画分、および６３〜１２５ミクロン画分を乾燥剤カートリッジを有する瓶に別々に充填し密封して、ガムの生物活性を保持し吸入前のガムの膨潤を避ける。
【００８７】
実施例２
　実施例１に記載の方法を繰り返すが、以下の成分を使用する：
　３０．０６２４グラムのキサンタンガム
　３０．０５２０グラムのローカストビーンガム
　３００．０５グラムの水中に２４．０７３グラムの硫酸アルブテロールを含有する３．７５８５グラムの溶液
　得られる乾燥複合物は同じ方法でスクリーニングし、得られる画分を、乾燥剤カートリッジを含有する密封した容器中に別々に充填する。
【００８８】
実施例３
　この実施例では、４０．００２４グラムの乳糖と、２００．０５グラムのエタノール中に１６．０１６５グラムの硫酸アルブテロールを含有する５．０２１７グラムの溶液をフードプロセッサーに添加して１分間混合する。得られる湿潤顆粒を３５５ミクロンのふるいでスクリーニングする。スクリーニングした複合物を次に、６０℃で乾燥して約４％ＬＯＤとする。次に乾燥した複合物を４５、６３、および１２５ミクロンのふるいでスクリーニングする。４５ミクロンより小さい画分、４５〜６３ミクロン画分、および６３〜１２５ミクロン画分を乾燥剤カートリッジを有する密封瓶に別々に充填する。
【００８９】
実施例４
インビトロ薬剤送達試験
　この実施例では、実施例１〜３の生成物を試験して各製剤の薬剤送達を測定した。実施例１〜３で調製した各生成物の４５〜６３ミクロン粒子を含有する画分を、サイズ３ゼラチンカプセル（２０mg±２mg）に入れた。４５〜６３ミクロン画分を選択して、肺表層部への浸透を確保した。英国薬局方、１９９３，第２巻（付録XVIIＣ、Ａ１９４頁）（参考のため本明細書に引用される）に記載のツインステージインピンジャー（Twin Stage Impinger）（ＴＳＩ）装置Ａを用いて試験を行なった。ＴＳＩとモノグラフは、加圧吸入器から放出された投与量の沈着の測定値を与える。モノグラフでは、上部および下部衝撃チャンバーは肺の表層および肺の深部領域に相当する。すなわち各チャンバーからの活性成分の量を測定することにより、当業者は総投与量の割合として測定される各領域に送達される薬剤の量を測定することができる。
【００９０】
　英国薬局方（前述）に記載の方法に従って、各生成物（すなわち、実施例１、２、および３）について別々にＴＳＩ解析を行なった。充填したカプセルを、流入口をＴＳＩに適合させるために特別に成形したマウスピースを含有するミアト（MIAT）シクロヘーラー（cyclohaler）に１個ずつ適合させる。カプセルにシクロヘーラー（cyclohaler）で穴をあける。下表に記載の各時間で、ＴＳＩを６０dm3／分で１０秒間活性化した。次に装置を分解し、ＴＳＩのステージ１と２の液体を分光蛍光法で分析して、送達された薬剤の量を定量した（励起波長：２３５nm；発光波長：３０３nm；スキャン速度：速い；励起スリット幅：１０nm；感度：低；発光スリット幅：１０nm；励起開始波長：２００nm；発光開始波長：２５０nm；発光最終波長：３５０nm；励起最終波長：３００nm）。
【００９１】
　記載した時間でステージ１とステージ２の液体中に放出された薬剤の量を測定するために、下表に記載した噴射後の異なる時間にＴＳＩの分解と分析を行なった。実施例１〜３の製剤の各々について得られた結果を下表に示す：
結果
【表１】
2004107360.tif 000002
【表２】
2004107360.tif 000003
【表３】
2004107360.tif 000004
【００９２】
　前記データから、薬剤が多糖に会合している実施例１と２の生成物では、両方のチャンバーに時間＝０で放出される薬剤の量はゼロまたはゼロに近く、制御された方法で試験した放出期間にわたって増加することがわかる。薬剤が乳糖にのみ会合している実施例３の生成物の場合は、放出に利用できる薬剤の総負荷量は、時間＝０で放出され、この時間以後薬剤放出はない。従って、薬剤濃度、薬剤：多糖比、および担体への薬剤負荷方法は、本発明の吹入製剤からの薬剤放出を有意に制御するかまたは影響を与える。
【００９３】
実施例５〜７
　これらの実施例では、種々の比（グラム重量）のサルブタモールとキサンタンガムを含有するように追加の吹入複合物製剤を調製した。各例の比率を下表に示す。
【表４】
2004107360.tif 000005
【００９４】
　各場合において、サルブタモールベースの適切な量を、約３０mlのエタノール９５％に溶解した。キサンタンガムの適切な量を量り、マギミックス（Magimix）フードプロセッサーボールに入れた。ミキサーボールに５分かけてサルブタモール溶液をゆっくり加えた。次に３５mlの蒸留水をボールにゆっくり加え、得られた顆粒をトレー上に均一に広げ、真空下で６０℃で一晩乾燥させた。次に乾燥した顆粒をハンマーミル中で小さくし、３５５ミクロンのメッシュスクリーンを通過させてから、グレンクレストンゲンエア（Glen Creston Gen-air）微粉器中で微粉にした。乾燥した複合物を次にサイズ３のゼラチンカプセル（２０mg±２mg）に入れた。
【００９５】
実施例８
　実施例４に記載の方法を変更してツインステージインピンジャー（Twin Stage Impinger）（ＴＳＩ）装置Ａの第１ステージへの各製剤の薬剤送達を測定した。特にロトヘーラー（Rotohaler）（登録商標）（グラクソーウェルカム（Glaxo-Wellcome）から入手できる）および／またはミアト（Miat）吸入器から時間とともに放出される投与量の測定は、第１のチャンバーから回収されるサルブタモールの量を総投与量の割合として測定することにより行なった。
【００９６】
　ＴＳＩの流入口に適合するように特別に成形したマウスピースを有する吸入器（ロトヘーラー（Rotohaler）またはミアト（Miat））中に、各測定について５つのカプセルを１つずつ噴射させた。吸入器中でカプセルに穴をあけ、下表に示す各時間にＴＳＩを６０dm3／分で１０秒間活性化した。ステージ１から噴射させた後直ちに４mlの溶液を採取し、続いて下表に示した時間で採取した。各４mlアリコートの水を置換して、ステージ２からステージ１を分離する修飾ＴＳＩの格子の上に水のレベルを維持する。装置、口と首およびステージ２を別々のメスフラスコに洗浄する（すなわち、装置を２００mlフラスコに、口と首を１００mlフラスコに、ステージ１をキュベットに、そしてステージ２を２００mlのフラスコに）。新しい較正プロットをシマズ（Shimadzu）蛍光検出器で得て、溶液の強度を測定し、放出プロフィールを得た（励起波長：２８１nm；発光波長：３０３nm）。実施例５〜７の各製剤で得られた結果を下表に示す：
【表５】
2004107360.tif 000006
【００９７】
　この例で、サルブタモール投与量の３９．４％（３５６．２／９０３．６）はステージ１で回収されることが測定された。
【表６】
2004107360.tif 000007
【００９８】
　この例で、サルブタモール投与量の３３．４％（２９９．５／８２３．９）はステージ１で回収されることが測定された。
【表７】
2004107360.tif 000008
【００９９】
　この例で、サルブタモール投与量の４８．５％（２６８．２／５５２．５）はステージ１で回収されることが測定された。
【表８】
2004107360.tif 000009
【０１００】
　この例で、サルブタモール投与量の３７．４％（３４４．７／９１９．５）はステージ１で回収されることが測定された。
【表９】
2004107360.tif 000010
【０１０１】
　この例で、サルブタモール投与量の４２．８％（３７９／８８４．５）はステージ１で回収されることが測定された。また１００％放出が６００分（１０時間）で得られることが測定された。
【表１０】
2004107360.tif 000011
【０１０２】
　この例で、サルブタモール投与量の３７．４％（２９９．５／８９５．５）はステージ１で回収されることが測定された。
【０１０３】
実施例９〜１１
　これらの実施例において、下記の比率のキサンタンガムとローカストビーンガムの混合物を含有するサルブタモール吹入複合物製剤を製造した。
【表１１】
2004107360.tif 000012
【０１０４】
　各実施例でサルブタモール対キサンタンガム／ローカストビーンガム担体混合物の比は１：１００であった。
【０１０５】
　実施例９の製剤は以下のように製造した：
　５０グラムのローカストビーンガムを計量し、高剪断力マギミックス（Magimix）ミキサー中で６０mlの蒸留水と一緒にした。得られた混合物を計量し、次に８０℃に加熱し、この温度で１５分保持した。次にこの混合物を室温まで冷却し、再度計量して水分の喪失を測定した。次に５０グラムのキサンタンガムを添加し、高剪断力マギミックス（Magimix）ミキサーを用いてローカストビーンガム混合物と混合した。次に３０mlのエタノール９５に完全に溶解した１グラムのサルブタモールを、混合を続けながら混合物に滴下して加えた。溶液を６０℃で一晩乾燥させ、次に複合物粒子に微粉化した。
【０１０６】
　実施例１２と１３の複合物を前記で使用したものと同様に処理した。実施例１２では３３グラムのキサンタンガムと６６グラムのローカストビーンガムを使用した。実施例１３では、６６グラムのキサンタンガムと３３グラムのローカストビーンガムを使用した。各場合に、前記実施例のようにカプセルを調製し、実施例８で記載したものと同様にしてＴＳＩデータを調製した。結果を以下の表１２〜１４（表IVA、IVBおよびIVC）に示す。
【表１２】
2004107360.tif 000013
【０１０７】
　この例で、サルブタモール投与量の４７．５％（４５５．０／９５８．５）はステージ１で回収されることが測定された。
【表１３】
2004107360.tif 000014
【０１０８】
　この例で、サルブタモール投与量の４４．３％（３８２．７／８６３．６）はステージ１で回収されることが測定された。
【表１４】
2004107360.tif 000015
【０１０９】
　この例で、サルブタモール投与量の４６．７％（４４４．５／９５１．４）はステージ１で回収されることが測定された。
【０１１０】
　前述の実施例から、ロトヘーラー（ROTOHALER）とミアト（MIAT）装置を用いる複合物からの薬剤の放出の全体的傾向は似ているが同一ではないことがわかる。２つの吸入器からの放出速度の間で差がみられる。例えば、ミアト（MIAT）装置はＴＳＩ装置の口および首の部分に、より多くの物質を沈着させるが、これはサルブタモールと担体（すなわち、ステージ１で「ゲル」を調製するために利用できるキサンタンガムおよび／またはローカストビーンガム）の量を低下させる効果がある。本出願人は理論に拘泥されるつもりはないが、選択された吹入装置は薬剤の分散速度にある程度の影響を与えると考えられる。この観察結果にもかかわらず、本発明の凝集複合物製剤は、そこに含有されている薬剤の放出制御を提供する。
【０１１１】
実施例１２
　この実施例では、１：１００　サルブタモール：キサンタン−ローカストビーンガム混合物吹入製剤を調製した。キサンタンガム対ローカストビーンガムの比率は１：１であった。しかし、キサンタンガムとローカストビーンガムの混合物は以下のように調製した：
　５０グラムのローカストビーンガムと５０グラムのキサンタンガムを計量し、マギミックス（Magimix）ブレンダー中に入れた。別に１グラムのサルブタモールを約３０mlのエタノール９５に溶解した。溶液の混合を続けながらマギミックス（Magimix）に加えた。次に６０mlの蒸留水を加えて顆粒を調製した。次に顆粒を６０℃で一晩乾燥し、次に微粉化した。
【０１１２】
実施例１３
　この実施例では、実施例５〜７の方法に従って１：１００の比率でサルブタモールをローカストビーンガムと混合し、吹入製剤を調製した。次に複合物をロトヘーラー（ROTOHALER）を用いてＴＳＩ評価を行なった。結果を以下に示す：
【表１５】
2004107360.tif 000016
【０１１３】
　この例で、サルブタモール投与量の６１．７％（５６９．３／９２１．９）はステージ１で回収されることが測定された。
【０１１４】
実施例１４
　この実施例では、１：１００　サルブタモール：キサンタン−ローカストビーンガム混合物吹入製剤を調製した。キサンタンガムとローカストビーンガムの比率は１：１であった。キサンタンガムとローカストビーンガムの混合は以下のように行なった。
【０１１５】
　５０グラムのローカストビーンガムと５０グラムのキサンタンガムを計量し、マギミックス（Magimix）ブレンダー中に入れた。別に１グラムのサルブタモールを約３０mlのエタノール９５に溶解した。混合を続けながら溶液をマギミックス（Magimix）に加えた。次に６０mlの蒸留水を加えて顆粒を調製した。次に顆粒を６０℃で一晩乾燥し、次に微粉化した。
【０１１６】
実施例１５
　比較として、実施例３の方法に従って１：１００の比率でサルブタモールと乳糖を含有する製剤を調製した。次に対照複合物をロトヘーラー（ROTOHALER）を用いてＴＳＩ評価を行なった。結果を以下に示す：
【表１６】
2004107360.tif 000017
【０１１７】
　表から、修飾ＴＳＩを用い吸入器をミアトからロトヘーラーに変化させたにもかかわらず、乳糖は所望の量の放出制御を与えなかった。１００％のサルブタモールが１０分で放出された。
【０１１８】
　上記実施例は本発明を限定するものではない。本発明の多くの他の改変が可能であることは当業者には明らかであると思われるが、それらも添付の請求の範囲の範囲内にあると考えられる。