(57)【要約】【課題】回収再使用が容易である新規な光学活性アミノアルコールの塩、および当該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】
2004018377.tif 000016
［式中、Ｒは、低級アルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいアラルキル基を表し；＊は不斉炭素を示す］で表される化合物。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物とハイドロボランの存在下、ケトンを還元することにより光学活性アルコールを極めて高い光学純度および化学収率で製造することができる。また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、反応混合物より容易に回収し再使用することができる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004018377.tif 000010
［式中、Ｒは、低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、または非置換もしくは置換アラルキル基を表し；＊は、不斉炭素を示す］で表される化合物。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）または（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール　１／２炭酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004018377.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに異なって、非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換シクロアルケニル基、または非置換もしくは置換アリール基を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、非対称な環状ケトンを形成する］で表されるケトンを、一般式（Ｉ）：
【化３】
2004018377.tif 000012
［式中、Ｒは、低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、または非置換もしくは置換アラルキル基を表し；＊は、不斉炭素を示す］で表される化合物およびハイドロボランの存在下、還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004018377.tif 000013
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ１およびＲ２と同一の基を表すか、またはＲ１およびＲ２が還元された基であり；＊は、不斉炭素を示す］で表される光学活性アルコールの製造方法。
【請求項４】
前記一般式（ＩＩ）で表されるケトンが、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、１’−アセトナフトン、２’−アセトナフトン、フェナシルクロリド、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン、２’−クロロアセトフェノン、３’−クロロアセトフェノン、４’−クロロアセトフェノン、２−ペンタノン、３，３−ジメチル−２−ブタノン、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、α−テトラロン、β−テトラロン、１−インダノン、または５−メチル−２−ヘキサノンである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（ＩＩ）で表されるケトンが、一般式（ＩＶ）：
【化５】
2004018377.tif 000014
［式中、Ｒ３は、低級アルキル基を表し；Ｒ４は、低級アルキル基、アラルキル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し；Ｘは、塩素原子または臭素原子を表す］で表される化合物であり；
前記一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性アルコールが、一般式（Ｖ）：
【化６】
2004018377.tif 000015
［式中、Ｒ４およびＸは、前記定義の通りである］で表される化合物である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４がベンジル基であり、Ｘが臭素原子である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ハイドロボランが、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン・１，４−オキサチアン錯体、ボラン・４−フェニルモルホリン錯体、またはボラン・カテコール錯体である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
反応終了後に得られる反応混合物より、一般式（Ｉ）で表される化合物を回収し、該回収された化合物をリサイクルすることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）または（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール　１／２炭酸塩である、請求項３〜８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、回収再使用が容易である光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法に関する。より詳細には一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩、および該炭酸塩を使用する光学活性アルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キラルなβ−アミノアルコールとホウ素化合物からオキサザボロリジンを調製し、このオキサザボロリジンを触媒としてケトンをハイドロボランにより不斉還元する方法が知られている（Ｃｏｒｅｙ　Ｅ．Ｊ．ら，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１０９：　５５５１−５５５３頁　（１９８７））。しかしながらこの方法は、オキサザボロリジンを調製・単離する操作が煩雑であり、工業的生産には不向きであった。そこで光学活性な触媒を反応系内で調製し、これを単離することなくそのまま不斉還元反応を行う種々の方法が検討されている。例えば、キラルなβ−アミノアルコールおよびルイス酸（例えば、トリアルコキシボラン、アルミニウムトリアルコキシド、リン酸エステル、亜リン酸エステル）の存在下に、ケトンをハイドロボランにより不斉還元する方法が知られている（特開平２００１−７２６２８、特開２００１−１３１１０１、特開平９−２５５５９２）。
【０００３】
これらの不斉還元に使用されるキラルなβ−アミノアルコールは一般に非常に高価であることから、工業的生産においては、反応終了後、反応混合物より当該β−アミノアルコールを回収し再利用することが望ましい。上記のように遊離のβ−アミノアルコールおよびハイドロボランを使用してケトンの不斉還元を行う方法において、反応混合物からβ−アミノアルコールを回収・再使用するには、まず反応後の抽出液から分離される水層よりβ−アミノアルコールを抽出、溶媒留去などの操作により回収する必要がある。このようにして回収されたβ−アミノアルコールは、通常、純度が低いためそのまま再使用することができず、再結晶、カラムクロマトグラフィー、各種酸との酸付加塩形成などの精製操作が必要である。このように遊離のβ−アミノアルコールを使用する不斉還元方法において当該β−アミノアルコールを回収・再使用するには、多数の工程を要するため工業的生産には適していない。
【０００４】
特開２００１−２６０２には、β−アミノアルコールの酸付加塩および水素化ホウ素金属の混合物に、ジアルキル硫酸または酸（例えば、塩化水素もしくは硫酸などのブレンステッド酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸など）を加えて得られる不斉還元剤を使用する光学活性アルコールの製造方法が開示され、β−アミノアルコールの酸付加塩の具体例として、塩酸、硫酸などの無機酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が示されているが、本発明の炭酸塩については何ら記載されていない。また当該公報には、反応後の抽出液から分離される水層をアルカリ性にした後、抽出、溶媒留去してβ−アミノアルコールを回収し、回収したβ−アミノアルコールを不活性溶媒に溶解し、これに酸を加えることにより、再びβ−アミノアルコールの酸付加塩を形成する操作手順が記載されているが、操作が煩雑であり工業的生産には適していない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、回収再使用が容易である新規な光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の光学活性アミノアルコールの塩について鋭意研究を重ねた結果、予想外にも一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール　１／２炭酸塩を使用してケトンの不斉還元を行うと、他の塩を用いる場合よりも光学活性アルコールが高収率で得られ、しかも得られる光学活性アルコールの光学純度が著しく高いこと、さらには驚くべきことに反応終了後の反応混合物から一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール　１／２炭酸塩を極めて容易に回収し、再使用することができることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）　一般式（Ｉ）：
【化７】
2004018377.tif 000002
［式中、Ｒは、低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、または非置換もしくは置換アラルキル基を表し；＊は、不斉炭素を示す］で表される化合物；
（２）　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）または（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール　１／２炭酸塩である、（１）に記載の化合物；
（３）　一般式（ＩＩ）：
【化８】
2004018377.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに異なって、非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換シクロアルケニル基、または非置換もしくは置換アリール基を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、非対称な環状ケトンを形成する］で表されるケトンを、一般式（Ｉ）：
【化９】
2004018377.tif 000004
［式中、Ｒは、低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、または非置換もしくは置換アラルキル基を表し；＊は、不斉炭素を示す］で表される化合物およびハイドロボランの存在下、還元することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004018377.tif 000005
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ１およびＲ２と同一の基を表すか、またはＲ１およびＲ２が還元された基であり；＊は、不斉炭素を示す］で表される光学活性アルコールの製造方法；
（４）　前記一般式（ＩＩ）で表されるケトンが、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、１’−アセトナフトン、２’−アセトナフトン、フェナシルクロリド、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン、２’−クロロアセトフェノン、３’−クロロアセトフェノン、４’−クロロアセトフェノン、２−ペンタノン、３，３−ジメチル−２−ブタノン、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、α−テトラロン、β−テトラロン、１−インダノン、または５−メチル−２−ヘキサノンである、（３）に記載の製造方法；
（５）　前記一般式（ＩＩ）で表されるケトンが、一般式（ＩＶ）：
【化１１】
2004018377.tif 000006
［式中、Ｒ３は、低級アルキル基を表し；Ｒ４は、低級アルキル基、アラルキル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し；Ｘは、塩素原子または臭素原子を表す］で表される化合物であり；
前記一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性アルコールが、一般式（Ｖ）：
【化１２】
2004018377.tif 000007
［式中、Ｒ４およびＸは、前記定義の通りである］で表される化合物である、（３）に記載の製造方法；
（６）　Ｒ４がベンジル基であり、Ｘが臭素原子である、（５）に記載の製造方法；
（７）　前記ハイドロボランが、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン・１，４−オキサチアン錯体、ボラン・４−フェニルモルホリン錯体、またはボラン・カテコール錯体である、（３）に記載の製造方法；
（８）　反応終了後に得られる反応混合物より、一般式（Ｉ）で表される化合物を回収し、該回収された化合物をリサイクルすることを特徴とする、（３）に記載の製造方法；および
（９）　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）または（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール　１／２炭酸塩である、（３）〜（８）に記載の製造方法に関する。
【０００８】
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【０００９】
「アルキル基」とは、炭素数１〜１０の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、１−イソプロピル−２−メチルプロピル基、オクチル基、ノニル基などが挙げられる。
【００１０】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１１】
「シクロアルキル基」とは３〜８員の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜１０の不飽和炭化水素を意味し、例えば、エテニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル基（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、２−プロペニル基（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００１３】
「シクロアルケニル基」とは、環内に少なくとも１個の二重結合を有する、上記シクロアルキル基を意味し、例えば、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基などが挙げられる。
【００１４】
「アリール基」とは、１〜３個の環により構成される芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００１５】
「アラルキル基」とは、上記アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００１７】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を表す。
【００１９】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を表す。
【００２０】
「トリ低級アルキルシロキシ基」とは、同一または異なる低級アルキル基で３置換されたシロキシ基を意味し、例えば、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２２】
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、上記低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基を表す。
【００２３】
「置換アルキル基」とは、以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、および低級アルコキシカルボニル基から選択される１個の置換基で置換されたアルキル基を表す。
【００２４】
「置換シクロアルキル基」とは、以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびトリ低級アルキルシロキシ基から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル基を表す。
【００２５】
「置換アリール基」とは、以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、トリ低級アルキルシロキシ基、低級アルコキシカルボニル基、および低級アルコキシカルボニル低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基を表し、例えば、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニルメチルフェニル基などが挙げられる。
【００２６】
「置換アラルキル基」とは、上記置換アリール基で置換された低級アルキル基を意味する。
【００２７】
「非対称な環状ケトン」とは、置換基を有してもよく、環内に二重結合を有してもよい３〜８員の非対象な環状ケトンを表し、当該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリ低級アルキルシロキシ基、アリール基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基が挙げられる。また当該環状ケトンは、必要に応じてベンゼン環またはシクロアルカン基と縮環してもよい。
【００２８】
本発明に用いられるハイドロボランとしては、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン・１，４−オキサチアン錯体、ボラン・４−フェニルモルホリン錯体、およびボラン・カテコール錯体などが挙げられ、好適にはボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体が使用される。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩は、以下のようにして製造することができる。
【００３０】
すなわち、一般式（Ｉ’）：
【化１３】
2004018377.tif 000008
（式中、Ｒは、低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、または非置換もしくは置換アラルキル基を表し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性アミノアルコールを水に懸濁し、必要に応じて、当該光学活性アミノアルコール（Ｉ’）に対して約０．５〜約１００当量の塩酸もしくは酢酸、および／または有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を加え、光学活性アミノアルコール（Ｉ’）の水溶液を調製する。次いでこの水溶液に、約０〜約５０℃の温度で撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが約８〜約９となるように加えると一般式（Ｉ）：
【化１４】
2004018377.tif 000009
（Ｒおよび＊は、前記定義の通りである）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩の結晶が析出する。この結晶をろ取し、乾燥することにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩を得ることができる。
【００３１】
上記一般式（Ｉ’）で表される光学活性アミノアルコールは、市販されているものを用いるか、あるいは文献公知の方法（例えば、Ｍａｔｈｒｅ　Ｄ．Ｊ．ら，Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　５６巻：　７５１−７６２頁（１９９１））またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００３２】
次に、このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩およびハイドロボランを使用して、ケトンを光学活性なアルコールへ不斉還元する方法について説明する。
【００３３】
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、通常、一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩を適切な有機溶媒に溶解もしくは懸濁し、当該溶液または懸濁液に、ハイドロボランを加え、約１０℃〜溶媒還流温度で約０．５〜６時間撹拌後、一般式（ＩＩ）で表されるケトンをそのままか、適切な有機溶媒の溶液にして、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度で約０．５〜約６時間に亘って滴下し、次いで適切な温度で反応させることにより行われる。また、必要に応じて反応の途中でハイドロボランを追加してもよい。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表されるケトンに対して約０．００５〜約２．０当量であり、好適には約０．０１〜約１．０当量が使用される。
【００３５】
ハイドロボランの使用量は、原料化合物（ＩＩ）に存在する還元部位の数によっても異なるが、通常、約０．４〜約１５．０当量であり、好適には約０．５〜約１２．０当量が使用される。
【００３６】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類など、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、好適にはエーテル類、特にテトラヒドロフランが使用される。
【００３７】
反応温度は、原料化合物（ＩＩ）に存在する還元部位の種類、使用する反応溶媒、ハイドロボランの種類や量によっても異なるが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の範囲である。
【００３８】
上記反応により得られる目的の一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性アルコールは、反応終了後、塩酸などの鉱酸を加えた後、常法により適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）により抽出することにより単離することができる。得られた光学活性アルコール（ＩＩＩ）は、必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの操作により精製することができる。
【００３９】
本発明の製造方法に使用される一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩は、反応混合物から目的の光学活性アルコール（ＩＩＩ）を抽出後、分液される水層に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ約８〜約９に調整し、析出する一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩の結晶をろ取することにより容易に回収することができる。このようにして回収された一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩は十分に純度が高いので、特に精製を行うことなく再度、不斉還元反応に使用することができる。
【００４０】
以上のようにして得られる一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性アルコールは、光学純度が極めて高く、医薬品および農薬などとして、またはそれらの製造中間体として使用することができる。
【００４１】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を実施例、参考例および試験例でさらに詳細に説明するが、これらは本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００４２】
参考例、実施例中の光学純度は、ＨＰＬＣにより以下の条件で測定した。
ＨＰＬＣ条件：
検出波長　：　２２０または２３０ｎｍ
カラム　　：　キラルセルＯＪまたはキラルセルＡＤ，　４．６　ｍｍ　ｘ　２５０　ｍｍ　（ダイセル化学工業株式会社）
カラム温度：　室温
移動相　　：　ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９５／５〜９／１）
流速　　　：　１．０ｍＬ／分
【００４３】
【実施例】
（参考例１）
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール塩酸塩を用いるアセトフェノンの還元
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール塩酸塩（１４５ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素気流室温撹拌下、１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。これにアセトフェノン（６０１ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をシリンジポンプを用いて１時間かけて滴下し、滴下後、室温でさらに撹拌を続けた。ＴＬＣにて反応の終了を１．５時間後に確認した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えた後，エーテル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水（各５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムＢＷ−３５０で精製し、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５３６ｍｇ）を無色油状物として得た。収率８８％、光学純度７８．９％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）
【００４４】
（参考例２）
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２硫酸塩を用いるアセトフェノンの還元
参考例１の（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２硫酸塩（１５１ｍｇ）を用い、アセトフェノン（６０１ｍｇ）から（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５７０ｍｇ）を無色油状物として得た。収率９３％、光学純度９０．７％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）
【００４５】
（実施例１）
（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩
（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール（２５３ｍｇ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨを９とした。析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥して（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（２６１ｍｇ）を白色結晶として得た。収率９２％
元素分析　Ｃ３５Ｈ４０Ｎ２Ｏ５：
計算値（％）　　Ｃ：　７３．９２，　Ｈ：　７．０９，　Ｎ：　４．９３
実測値（％）　　Ｃ：　７３．５８，　Ｈ：　７．１１，　Ｎ：　４．８０
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　７０１，　１３７７，　１４４８，　１５４１，　１６１８，　２９８４　ｃｍ−１
【００４６】
（実施例２）
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール（５０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥して（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール１／２炭酸塩（５２４ｍｇ）を白色結晶として得た。収率９５％
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　７０１，　１３７７，　１４４８，　１５４１，　１６１８，　２９８４　ｃｍ−１
【００４７】
（実施例３）
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩を用いるアセトフェノンの還元
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（１４２ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素気流室温撹拌下、１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。これにアセトフェノン（６０１ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をシリンジポンプを用いて１時間かけて滴下した。滴下５分後、ＴＬＣにて反応の終了を確認した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。エーテル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水（各５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムＢＷ−３５０で精製し、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５９３ｍｇ）を無色油状物として得た。収率９７％、光学純度９７．９％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）
【００４８】
（実施例４）
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩を用いるアセトフェノンの還元
（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（２８ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、窒素気流室温撹拌下、１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。これにアセトフェノン（６０１ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をシリンジポンプを用いて１時間かけて滴下した。滴下５分後、ＴＬＣにて反応の終了を確認した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。エーテル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水（各５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムＢＷ−３５０で精製し、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５７０ｍｇ）を無色油状物として得た。収率９３％、光学純度９５．１％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）
【００４９】
（実施例５）
（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩を用いるアセトフェノンの還元、および（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩の回収
（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（１．４２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、窒素気流室温撹拌下、１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（８ｍＬ）を加え１時間撹拌した。これにアセトフェノン（１２．０２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下５分後、ＴＬＣにて反応の終了を確認した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水層と有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水層と有機層を分離した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した後、減圧蒸留を行い、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（８．３９ｇ）を無色油状物として得た。収率６９％、光学純度９８．１％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）　また全ての水層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整し、析出する結晶をろ取した。水洗後、減圧乾燥し、（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（０．９８ｇ）を回収した。
【００５０】
（実施例６）
回収（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩を用いるアセトフェノンの還元
実施例５で回収した（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（０．７１ｇ）、ならびにアセトフェノン（６．０１ｇ）および１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（４ｍＬ）を使用し、実施例５と同様にして反応を行い、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（４．９２ｇ）を無色油状物として得た。収率８１％、光学純度９８．０％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．９Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ，　ｍ）
【００５１】
（実施例７）
（Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール
（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノール　１／２炭酸塩（３７７ｍｇ）に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を室温撹拌下、１０ｍｏｌ／Ｌボラン・ジメチルスルフィド錯体（３．２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。これに２’−ベンジルオキシ　−５’−ブロモアセチルフェニル酢酸メチル（１０．００ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を内温２０−２３℃で滴下した。原料の消失を確認後、内温５０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。反応終了を確認後、室温に戻しメタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。発泡がなくなってから減圧下に溶媒留去し、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、（Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール（８．５２ｇ）を白色結晶として得た。収率９２％、光学純度１００％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１．８５　（１Ｈ，　ｓ），　２．８９−２．９５　（３Ｈ，　ｍ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．９，　１０．４Ｈｚ），　３．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　１０．４Ｈｚ），　３．８０−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　４．８０−４．８５　（２Ｈ，　ｍ），　５．０７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．１５−７．２０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．４２　（５Ｈ，　ｍ）
【００５２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩を使用する製造方法により、医薬品または農薬として、またはこれらの製造中間体として有用な光学活性アルコールを極めて高い光学純度および化学収率で得ることができる。また、反応終了後の反応混合物より、一般式（Ｉ）で表される光学活性アミノアルコール１／２炭酸塩を簡便な操作により容易に回収し、再使用することができる。