(57)【要約】【課題】胆汁酸を効果的に吸着できる胆汁酸吸着性ポリマー、及び、その胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とすることにより、患者への服用量を少なくすることができ、患者への負担を小さくすることができるコンプライアンスに優れたコレステロール低下剤を提供する。【解決手段】少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとの共重合体であって、水中における膨潤度が１０倍以上である胆汁酸吸着性ポリマー。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとの共重合体であって、
水中における膨潤度が１０倍以上である
ことを特徴とする胆汁酸吸着性ポリマー。
【請求項２】
少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーは、水溶性であることを特徴とする請求項１記載の胆汁酸吸着性ポリマー。
【請求項３】
少なくとも１種の架橋性モノマーは、水不溶性であることを特徴とする請求項１記載の胆汁酸吸着性ポリマー。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
【請求項５】
請求項４記載のコレステロール低下剤を製造する方法であって、水溶性重合開始剤を含有する水性媒体中で、少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとを重合させて塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを得る工程１と、
前記塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを粉砕して粒子径５〜２００μｍの粉砕物を分取する工程２とを有する
ことを特徴とするコレステロール低下剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高膨潤性を有する胆汁酸吸着性ポリマー及びその胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とするコレステロール低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、多くの疫学調査から高脂血症、特にＬＤＬコレステロール血症と冠動脈疾患の発生率とに正の相関が認められることが明らかとなった。また、高脂血症治療薬による大規模臨床試験から、血清コレステロール値を低下させることが動脈硬化（冠動脈疾患）の発症予防に効果的であることが示されてきた。
【０００３】
一方、ある種の陰イオン交換樹脂を、血清コレステロール値を低下させるためのコレステロール低下剤として応用できることは、公知である。この陰イオン交換樹脂によるコレステロール低下の作用機序は次のように考えられている。
経口摂取した陰イオン交換樹脂は、腸管内で胆汁酸を吸着することにより胆汁酸の再吸収（腸肝循環）を阻害する。その結果、肝臓でのコレステロールから胆汁酸への異化が促進され、肝臓内コレステロールの減少が生じる。その際、これを補うために血中のＬＤＬの取り込みが増えて、血清コレステロール値が低下する。
【０００４】
上記胆汁酸の陰イオン交換樹脂への吸着は、陰イオン交換樹脂がカチオン性官能基を有する架橋ポリマーであり、胆汁酸がアニオン性基を有する化合物であるため、両者間の静電的相互作用を主要因とするものである。
【０００５】
従来、コレステロール低下剤として用いられている陰イオン交換樹脂は、カチオン性官能基として第四級アンモニウム塩を含んでおり、ポリ（スチリルメチルトリメチルアンモニウムクロリド）を主成分とするコレスチラミン製剤等が公知となっている（特許文献１、特許文献２参照）。また、コレスチラミン製剤よりも有効性の高いコレスチミド製剤等も知られている（特許文献３参照）。しかしながら、これらのコレスチラミン製剤やコレスチミド製剤等は、胆汁酸の吸着活性は必ずしも充分ではなかった。また、腸管内は、高粘度の液状であり、かつ、共存物質が多く存在しているため陰イオン交換樹脂と胆汁酸との接触機会が少なく、胆汁酸の吸着量は必ずしも大きくはなかった。
【０００６】
このように陰イオン交換樹脂の活性が低く吸着量が充分でないことは、患者の服用量（１日８〜１６ｇ）の増大を余儀なくするものであり、患者に大きな負担を与えることになる。従来、コレステロール低下剤として用いられている陰イオン交換樹脂では、上述のようにコンプライアンスの問題があった。従って、胆汁酸を効果的に吸着できる胆汁酸吸着性ポリマーを設計する必要があった。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許第３４９９９６０号公報
【特許文献２】
米国特許第３７８０１７１号公報
【特許文献３】
特開昭６０−２０９５２３号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、胆汁酸を効果的に吸着できる胆汁酸吸着性ポリマー及びその胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とするコレステロール低下剤を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーは、少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとの共重合体であって、水中における膨潤度が１０倍以上であるものである。
【００１０】
本発明者らは、水性媒体中で特定のモノマーを組み合わせたポリマーが高度な膨潤性を示すことに着目し、従来、非膨潤性又は低膨潤性の陰イオン交換樹脂が使用されていたコレステロール低下剤への適用を試み、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、共重合体の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーに由来する部分によりアニオン性基を有する胆汁酸との静電的相互作用を示し、腸管内で高膨潤性を示して胆汁酸と多くの接触機会を得ることにより、大きな胆汁酸吸着量が得られる胆汁酸吸着性ポリマーである。本発明の胆汁酸吸着性ポリマーを用いることにより、従来の陰イオン交換樹脂からなるコレステロール低下剤において患者にとって負担となっていた服用量の問題を解決し、コンプライアンスの優れたコレステロール低下剤を提供することが可能となる。
【００１１】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーは、第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとの共重合体である。
【００１２】
上記第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーとしては特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−エチルジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ベンジルジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ヒドロキシエチルジメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−エチルジメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ベンジルジメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ヒドロキシエチルジメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−エチルジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ベンジルジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ヒドロキシエチルジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド等が挙げられる。
【００１３】
上記第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーは、水溶性であることが好ましい。
上記水溶性の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーとしては特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド等が挙げられる。
【００１４】
このような第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーは、単独で用いられても良いし、２種類以上が併用されても良い。
【００１５】
上記架橋性モノマーとしては特に限定されず、例えば、ジビニルモノマー、トリビニルモノマー、テトラビニルモノマー等が挙げられる。
上記ジビニルモノマーとしては特に限定されず、例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、アルカンジオールジ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−１，３−ジ−（メタ）アクリロキシプロパン、Ｎ，Ｎ’−フェニレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド等が挙げられる。なかでも、下記式（１）で表されるジ（メタ）アクリレート化合物が好ましく、特にジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレートが好ましい。
【００１６】
【化１】
2004131562.tif 000002
【００１７】
式（１）中、Ｒ１，Ｒ２はＨ又はＣＨ３を表し、ｎは２〜８の整数を表す。
【００１８】
上記トリビニルモノマーとしては特に限定されず、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールメタントリ（メタ）アクリレート等が挙げられる。なかでも、下記式（２）で表されるトリ（メタ）アクリレート化合物、下記式（３）で表されるトリ（メタ）アクリレート化合物が好ましく、特にテトラメチロールメタントリアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレートが好ましい。
【００１９】
【化２】
2004131562.tif 000003
【００２０】
式（２）及び式（３）中、Ｒ３はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ
４はＨ又はＣＨ３を表す。ｘ、ｙ、ｚはｘ＋ｙ＋ｚ＝６を満足する正の整数を表
す。
【００２１】
上記テトラビニルモノマーとしては特に限定されず、例えば、テトラメチロールメタンテトラ（メタ）アクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
このような架橋性モノマーは、単独で用いられても良いし、２種類以上が併用されても良い。
【００２２】
上記架橋性モノマーは水不溶性であることが好ましい。水不溶性であると、水性媒体中において重合を行った際に、架橋性モノマーが分散状態となるため、得られるポリマーの架橋点を広く分散させることができ、その結果、ポリマーは高度な膨潤性を発現することができる。
【００２３】
上記水不溶性の架橋性モノマーとしては特に限定されず、例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート（ｎ＜９）、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート（ｎ＜９）、アルカンジオールジ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−１，３−ジ（メタ）アクリロキシプロパン、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールメタントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロールメタンテトラ（メタ）アクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２４】
上記架橋性モノマー／第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーのモル比は、重合開始時において、０．０１〜１であることが好ましい。この範囲であると、架橋性モノマー＜第４級アンモニウム塩となり、架橋性モノマー１に対して第４級アンモニウム塩が１以上となるため、１つの架橋点に対して１以上の正電荷が存在することになる。このため、正電荷同士の高度な反発が架橋点を中心として生じ、結果として高膨潤性となり、樹脂を形成するカチオン部位が有効に機能して、高い胆汁酸吸着性能を示す。一方、上記架橋性モノマーと第４級アンモニウム塩とのモル比が１を超えると、架橋点に存在する正電荷が少なく、電荷の反発が弱いため、低膨潤性となり樹脂内部のカチオン部位が吸着に供することができず、結果として胆汁酸吸着性能が低減するため、上記範囲が好ましい。より好ましくは０．０５〜０．５である。
【００２５】
また、吸着性能をより向上させるために、必要に応じて他のモノマーを共重合させても良い。上記共重合させる他のモノマーとしては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリルアミド等の親水性モノマー；アルキル（メタ）アクリレート、スチレン、４−ビニルピリジン等の疎水性モノマー等が用いられる。
【００２６】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーは、水中における膨潤度が１０倍以上である。膨潤度が１０以上であると、吸着量と比例関係にあるポリマーの比表面積が大きくなるので、優れた胆汁酸吸着性能を得ることができる。
なお、本明細書において、上記膨潤度とは、乾燥時の容積と、過剰量の水中において膨潤させた時の容積との比を意味し、下記式に示すように、乾燥時のポリマーの容積（Ｘ）と、乾燥したポリマーを過剰量の水中に２４時間浸漬した後のポリマーの容積（Ｙ）との比で表される。
膨潤度（倍）＝Ｙ／Ｘ
【００２７】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーを製造する方法としては特に限定されず、例えば、水溶性重合開始剤を含有する水性媒体中で、少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとを重合させて塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを得る方法等が挙げられる。
【００２８】
上記重合方法としては特に限定されず、従来公知の方法を使用することができるが、なかでも、ラジカル重合法が好ましい。上記ラジカル重合法では、水性媒体に少なくとも１種の架橋性モノマー、少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマー、及び、水溶性重合開始剤を溶解又は分散させた後、ラジカル重合させることにより本発明の胆汁酸吸着性ポリマーを得ることができる。
【００２９】
上記水性媒体としては特に限定されないが、重合反応を損なわず、第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーを溶解することができる水系の媒体であることが好ましい。具体的には、メタノール、エタノール等の低級アルコールと水との混合液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の無機塩水溶液等が好適に用いられる。
【００３０】
上記水溶性重合開始剤としては特に限定されず、例えば、従来公知の水溶性ラジカル重合開始剤等が挙げられる。上記重合開始剤の具体的な例としては、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミド］、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド｝等の水溶性アゾ化合物等が挙げられる。
【００３１】
また、上記水溶性重合開始剤として過硫酸アンモニウムを用いる場合には、必要に応じて、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の促進剤を併用してもよい。
【００３２】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーの製造方法の具体例としては、例えば、まず水性媒体に少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーを加えて溶解させた後、架橋性モノマーを加えて撹拌混合し、次いで過硫酸アンモニウムを加えて撹拌混合し、更にＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えて撹拌を続け、所定時間ラジカル重合を行う例が挙げられる。
【００３３】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーの用途としては特に限定されないが、例えば、コレステロール低下剤に好適に用いることができる。このような胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とするコレステロール低下剤もまた本発明の１つである。
本発明のコレステロール低下剤は、その製剤化に当たっては、製剤学上の技術分野における周知の技術によって、カプセル、錠剤、顆粒剤、散剤等に調製できる。また、物理的及び化学的に適合し得る１種以上の添加剤と混合した製剤とすることも可能である。
【００３４】
本発明のコレステロール低下剤を製造する方法としては特に限定されないが、例えば、上記塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを作製し、これを粉砕して粒子径５〜２００μｍの粉砕物を分取する方法が好適に用いられる。このような本発明のコレステロール低下剤を製造する方法であって、水溶性重合開始剤を含有する水性媒体中で、少なくとも１種の第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーと、少なくとも１種の架橋性モノマーとを重合させて塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを得る工程１と、上記塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを粉砕して粒子径５〜２００μｍの粉砕物を分取する工程２とを有するコレステロール低下剤の製造方法もまた本発明の１つである。
【００３５】
上記工程２において、胆汁酸吸着性ポリマーを粉砕して粉砕物を分取する方法としては特に限定されず、例えば、水分を除去した塊状の胆汁酸吸着性ポリマーを小型ミルで粉砕し、篩を用いて分級する方法等が挙げられる。
本発明のコレステロール低下剤に用いられる胆汁酸吸着性ポリマー粒子の粒子径は、５μｍ未満であると、生体内に吸収される可能性があり、２００μｍを超えると、腸管内での分布が狭くなりコレステロール低下作用が弱くなる。
本発明のコレステロール低下剤に用いられる胆汁酸吸着性ポリマー粒子の形状としては特に限定されず、例えば、上記粉砕物をそのまま使用してもよいし、球状等の特定の形状に加工してもよい。
【００３６】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーは、第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーに由来する部分によりアニオン性基を有する胆汁酸を吸着することができ、かつ、水中で高い膨潤性を示すため、腸管内でも高度に膨潤して比表面積が大きくなり、胆汁酸との接触機会が多くなるので、高い胆汁酸吸着性能を発現することができる。
【００３７】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１）
三角フラスコに水５０ｇを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合した。続いて、窒素雰囲気下、４０重量％過硫酸アンモニウム水溶液４ｍｌを加えて２０分間撹拌混合した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン３ｍｌを加え、水溶液が固化するまで撹拌を続けた。水溶液が固化した後、更に室温で１日放置してポリマーを得た。
得られたポリマーをスパチュラで細かく粉砕して３倍量のメタノールで洗浄後、濾過回収し、真空下で乾燥した後、更に小型ミルで微粉砕し、篩を用いて粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取した。続いて、このポリマーを希塩酸（ｐＨ＝３）で３回、アセトンで２回洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥し、本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００３９】
（実施例２）
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合する代りに、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド２２．０７ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、トリエチレングリコールジメタクリレート５．７３ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様にして本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００４０】
（実施例３）
三角フラスコに水５０ｇを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−メタクリロイロキシエチル）アンモニウムクロライド２０．７７ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合する代りに、三角フラスコにｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム水溶液５０ｇを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド２３．７７ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、溶解させた後、ジエチレングリコールジメタクリレート９．６９ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様にして本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００４１】
（実施例４）
テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合する代りに、テトラメチロールメタントリアクリレート２．９８ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様にして本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００４２】
（比較例１）
テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合する代りに、エチレングリコールジメタクリレート５．９５ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様にして本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００４３】
（比較例２）
テトラエチレングリコールジメタクリレート９．９１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え撹拌混合する代りに、ノナエチレングリコールジメタクリレート５．５１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え撹拌混合したこと以外は、実施例１と同様にして本発明のコレステロール低下剤を得た。
【００４４】
（比較例３）
市販のイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体を主成分とするコレステロール低下剤「コレバイン錠」（東京田辺製薬社製）を小型ミルで微粉砕した後、篩を用いて粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取した。
【００４５】
上記実施例及び比較例で得られたコレステロール低下剤について、下記評価を行い、その結果を表１及び２に示した。
【００４６】
（１）膨潤度評価
乾燥状態のコレステロール低下剤４００ｍｇを２０ｍｌメスシリンダーに添加し、その体積（Ｘ）を計測した。更に、水２０ｍｌをメスシリンダーに加え、撹拌後、室温で２４時間放置し、平衡に達したコレステロール低下剤の膨潤体積（Ｙ）を計測した後、膨潤度を下記式により算出した。結果を表１に示した。
膨潤度（倍）＝Ｙ／Ｘ
【００４７】
【表１】
2004131562.tif 000004
【００４８】
実施例１〜４はいずれも１０倍以上の高い膨潤度を有していた。一方、比較例１、２は、架橋度、すなわち、架橋性モノマー／第４級アンモニウム塩であるビニルモノマーのモル比が、実施例１、４と同様であるにも関わらず、低い膨潤度であることが認められた。
【００４９】
（２）コール酸吸着性能評価
濃度３ｍＭになるようにコール酸ナトリウムを人工腸液に溶解し、吸着性能評価の試験液を調製した。なお、人工腸液は、日本薬局方の崩壊試験法試験液第２液に従い、０．２Ｍリン酸二水素カリウム試液２５０ｍｌに０．２Ｍ水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて全量を１０００ｍｌとして調製した。
７本の５０ｍｌ試験管にそれぞれ試験液を１０ｍｌ入れ、これに実施例１〜４及び比較例１〜３の各ポリマー粒子を５ｍｇ（比較例３は７．１ｍｇ（樹脂量にして５ｍｇ））を加えた。３７℃で６０分間インキュベートした後、０．５μｍのフィルターでろ過して被験液を得た。得られた被験液について、総胆汁酸−テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて残存コール酸ナトリウム濃度を定量し、その結果よりコール酸吸着量を算出した。結果を表２に示した。
【００５０】
【表２】
2004131562.tif 000005
【００５１】
表２から明らかなように、実施例１〜４はいずれも比較例１〜３の３倍以上の吸着性能を有していた。ポリマー自身が有するカチオン量は、実施例１〜４及び比較例１〜２でほぼ同等であるにもかかわらず、このように吸着性能に大きな差が生じたのは、膨潤により、樹脂内部のカチオン部位がコール酸吸着に有効に機能していたためと推測される。また、比較例３の市販薬に対しても実施例１〜４は、コール酸吸着でより優れていることが明らかとなった。
【００５２】
（３）コレステロール低下作用
６週齢のＳＤ系雄性ラットに、１重量％コレステロール及び０．５重量％胆汁末を含む飼料を７日間与え、コレステロール食負荷開始日より毎日、実施例１（第１群）、実施例２（第２群）、比較例１（第３群）及び比較例３（第４群）のコレステロール低下剤をそれぞれ４０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した（各ｎ＝６）。
実験終了日の薬物投与１時間後に腹部大静脈より採血し、血清中の総コレステロール値を測定して、コレステロール低下作用を評価した。
また、上記とは別に、コレステロール食のみを負荷した対照群及び普通食のみを負荷した普通食群（各ｎ＝６）についても、同様の評価を行った。
なお、血清中の総コレステロール濃度の測定は、コレステロールＣ２テストワコー（和光純薬社製）を用いて行い、コレステロール低下作用を下式に従って算出した。結果を表３に示した。
コレステロール低下作用（％）＝〔（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）〕×１００
Ａ：対照群の総コレステロール濃度
Ｂ：各群の総コレステロール濃度
Ｃ：普通食群の総コレステロール濃度
【００５３】
【表３】
2004131562.tif 000006
【００５４】
比較例３の３例以外はいずれもラットに体重の増加が認められ、下痢等の副作用は認められなかった。表３より、実施例のコレステロール低下剤は、いずれも比較例１のコレステロール低下剤に比べて、高いコレステロール低下作用を有し、市販薬の比較例３のコレステロール低下剤と同等以上のコレステロール低下作用を有することが明らかとなった。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の胆汁酸吸着性ポリマーは、水中における高い膨潤性を有し、生体内（腸管内）においても高度に膨潤して比表面積を大きくすることができるので、腸管内において胆汁酸と接触する機会が多くなり、高い胆汁酸吸着性能を発現することができる。
従って、本発明の胆汁酸吸着性ポリマーを主成分とする本発明のコレステロール低下剤は、従来のコレステロール低下剤に比べ服用量を低減することが可能であり、コンプライアンスに優れ、高脂血症の治療薬として極めて有用である。