(57)【要約】【課題】医農薬中間体として有用な新規ピロリジン誘導体及びそれらを簡便な反応で、高選択率、高収率に取得する工業製法を提供する事にある。【解決手段】１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を出発原料とし、酸触媒、飽和アルコールによりエステル化すると同時に２位のカルボニル基をアセタール化して１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体とし、更にアンモニアを作用してアミド化させることにより、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体に導く。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004250366.tif 000003
（式中、Ｒはカルバモイル基または炭素数２から４の飽和アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは炭素数３から７の飽和ジアルコキシ置換メチレン基を示す。）で表されるピロリジン誘導体。
【請求項２】
光学活性体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を、酸触媒存在下で炭素数１から３の飽和アルコールと反応させることを特徴とする１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステルの製造方法。
【請求項４】
１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステルに、アンモニアを反応させることを特徴とする１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な医農薬中間体として有用な新規なピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
ピロリジン誘導体はγ−アミノ酪酸の環化誘導体と見なすことができる。γ−アミノ酪酸の環化誘導体は生体内で中枢神経の抑制系伝達物質であるγ−アミノ酪酸になり、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン等に影響を及ぼす薬理効果を発現する。このため、ピロリジン誘導体はγ−アミノ酪酸様作用、すなわち、中枢神経の抑制系伝達物質、あるいはその前駆体や中間体として重要な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】
本発明と類似の化合物であるピロリジノン誘導体としては、特開平７−３２４０７１号公報記載の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、特開平９−４０６６７号公報記載の（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩、特開２００１−２０４４８７号公報記載の（３Ｓ，１，Ｓ）−１−ベンジル−３−［（１，−ヒドロキシ）エチル］−２−ピロリジノン、特許第３１９５５７４号公報記載の（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン等が知られている。しかしながら。１位にカルバモイルメチル基またはアルコキシカルボニルメチル基、５位にカルバモイル基またはアルコキシカルボニル基が置換し、更に２位にアルコキシル基が二つ置換した本発明の化合物のピロリジン誘導体は知られていない。
【０００４】
ピロリジン誘導体の製造法としては、γ−アミノ酪酸誘導体を加熱溶融することにより脱水環化して得られた２−ピロリジノン誘導体をナトリウムとアミルアルコールで還元する方法が化学大辞典  縮刷版第一刷発行（１９６４年）７巻６０２ページ及び８巻７１８ページ等の文献によって一般的によく知られている。しかしながら、本発明化合物の様にピロリジンの５位にカルバモイル基またはアルコキシカルボニル基を有しているものは、その環化前駆体にはカルバモイル基またはアルコキシカルボニル基とカルボキシル基とが存在するため、脱水環化時にアミノ基がカルボキシル基のみと反応して選択的に２−ピロリジノン骨格に環化する事は困難であり、また、次工程で２位にアルコキシル基を二つ導入して本発明で目的とするピロリジン誘導体を製造しても高収率で最終目的物を取得する事は難しかった。
【０００５】
以上の事から、従来技術は工業的に満足のできる光学活性ピロリジン誘導体の製造方法とは成り得なかった為、ピロリジン誘導体の工業的に有利な製造方法の開発が望まれていた。
【特許文献１】
特開平７−３２４０７１号公報
【特許文献２】
特開平９−４０６６７号公報
【特許文献３】
特開２００１−２０４４８７号公報
【特許文献４】
特許第３１９５５７４号公報
【非特許文献１】
化学大辞典  縮刷版第一刷発行（１９６４年）７巻６０２ページ
【非特許文献２】
化学大辞典  縮刷版第一刷発行（１９６４年）８巻７１８ページ
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであって、従来知られていた２−ピロリジノン誘導体の２位のカルボニル構造に着目し、２位のカルボニル構造がアセタール構造となった新規なピロリジン誘導体に着目して、従来製造が難しかった１位にカルバモイルメチル基またはアルコキシカルボニルメチル基、５位にカルバモイル基またはアルコキシカルボニル基が置換し、更に２位にアルコキシル基が二つ置換した新規なピロリジン誘導体と、該新規ピロリジン誘導体を簡便な反応で、高選択率、高収率に取得する新規工業製法の開発の為になされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を出発原料とし、酸触媒、飽和アルコールによりエステル化すると同時に２位のカルボニル基をアセタール化して１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体とし、更に必要によりアンモニアを作用させてアミド化させることにより、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体に導く事による新規なピロリジン誘導体とその製造法に到達し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明の第１は、下記一般式（１）
【化２】
2004250366.tif 000002
（式中、Ｒはカルバモイル基または炭素数２から４の飽和アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは炭素数３から７の飽和ジアルコキシ置換メチレン基を示す）で表されるピロリジン誘導体に関する。
【０００９】
本発明の第２は、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸に、酸触媒存在下で炭素数１から３の飽和アルコールを反応させることを特徴とする１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体の製造方法に関する。
【００１０】
本発明の第３は、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステルに、アンモニアを反応させることを特徴とする１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミドの製造方法に関する。
【００１１】
【発明の実施形態】
本発明のピロリジン誘導体は前記一般式（１）で表される。式中、Ｘは炭素数１から３の飽和ジアルコキシ置換メチレン基を示し、Ｒはカルバモイル基または炭素数１から３の飽和アルコキシカルボニル基を示す。ここでＸとしてはジメトキシメチレン基、ジエトキシメチレン基、ジ（１−プロピルオキシ）メチレン基、ジ（２−プロピルオキシ）メチレン基などが好ましく、ジメトキシメチレン基、ジエトキシメチレン基が特に好ましい。また、Ｒが飽和アルコキシカルボニル基の場合にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基などが好ましく、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基が医薬中間原料として汎用性があり実用上特に好ましい。
【００１２】
その具体例としては、１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル、１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステル、１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステル、１−（２−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（２−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（２−プロピル）エステル、１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド、１−カルバモイルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド、１−カルバモイルメチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸アミド、１−カルバモイルメチル−２，２−ジ（２−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸アミドなどが挙げられる。これらピロリジン誘導体はそれぞれＳ体またはＲ体の光学活性体であってもよく、またラセミ体（ＲＳ体）であってもよく、更にはいかなる光学純度のものであってもよいが、医農薬用途に用いる場合はＳ体またはＲ体の光学活性体が特に好ましく、原料の入手性からはＳ体が更に好ましい。
【００１３】
本発明の方法によれば、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を出発原料とし、酸触媒及び炭素数１から３の飽和アルコールを反応させることにより、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体へ効率良く導くことができる。更に、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体にアンモニアを反応させることにより、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体へ効率良く導くことができる。
【００１４】
本発明で原料として用いる１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸は、どのような合成法で得られたものを用いても良いが、グルタミン酸及び／またはその塩に、青酸およびホルムアルデヒドを反応させて１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩を合成した後、加水分解することにより簡便且つ、高収率で取得することができる。
【００１５】
本発明によれば、出発原料が（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸の場合はＳ体の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体及び１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体を生成し、出発原料が（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸の場合はＲ体の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体及び１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体を生成する。同様に、出発原料が（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸の場合はラセミ体（ＲＳ体）の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体及び１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体を生成する。
【００１６】
本発明によれば、出発物質の１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸をピロリジン誘導体に導く場合にＳ体、Ｒ体及びラセミ体（ＲＳ体）の何れの原料を用いても各反応における目的物への選択性、反応時間及び取得収率に大差は認められず、対応する絶対配置のピロリジン誘導体が取得される。
【００１７】
本発明によれば、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応は、反応溶媒中、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸に酸触媒と飽和アルコールを反応させることにより行われるが、反応溶媒としては、原料及び生成物と副反応を引き起こさない化合物で通常のカルボン酸のエステル化反応で使用され得る化合物であれば特に限定されないが、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の反応で使用する飽和アルコールと同種のアルコール類等を挙げる事ができる。
【００１８】
本発明の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応における飽和アルコールの使用量は、アルコールの種類によって異なるが、通常、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸１モルに対し、飽和アルコール４．０〜１０モルの範囲が好ましい。
【００１９】
本発明の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応における反応溶媒の使用量は、溶媒の種類によって異なるが、通常、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸に対して０．１〜１０倍重量の範囲が好ましい。
【００２０】
本発明の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応における酸触媒としては、特に限定されず有機酸、無機酸の何れも使用できるが、塩酸、硫酸、硝酸等の無機鉱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機スルホン酸類が好適に使用される。
【００２１】
本発明の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応における酸触媒の使用量は、触媒とピロリジン誘導体の種類によって異なるが、通常、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸１モルに対し、酸触媒０．００１〜０．５モルの範囲が好ましい。
【００２２】
本発明の１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応における反応温度は使用する飽和アルコールと反応溶媒の種類と量によって異なるが、反応液が室温から還流する温度の範囲であれば良い。通常、２０〜１５０℃で適用され、好ましくは５０〜９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常、１２時間以内で、好ましくは０．５〜３時間である。上記１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応により、２位のカルボニル基のアセタール化と１位と５位のカルボキシル基のエステル化が同時に起こり１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体が生成する。
【００２３】
上記反応終了液からの１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体の精製は濃縮、分液洗浄等の通常の方法で行う事ができ、また、再結晶化等により精製する事もできる。
【００２４】
本発明によれば、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体生成反応は、無溶媒または反応溶媒中、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体にアンモニアを反応する事により行われるが、アンモニア源としては液体アンモニア、ガス状アンモニア、アンモニア水等を挙げる事ができる。また、反応溶媒としては、原料及び生成物と副反応を引き起こさない化合物で通常のカルボン酸アルキルエステルのアミド化反応で使用され得る化合物であれば特に限定されないが、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応で使用する飽和アルコールと同種のアルコール類、純水等を挙げる事ができる。
【００２５】
本発明の１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体生成反応におけるアンモニアの使用量は、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体の種類によって異なるが、通常、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体１モルに対し、アンモニア水またはアンモニアは２〜５０モルの範囲が好ましい。
【００２６】
本発明の１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体生成反応における反応温度は１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体と反応溶媒の種類と量によって異なるが、通常０〜７０℃で適用され、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常、２４時間以内で、好ましくは２〜５時間である。上記１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体生成反応により、１位と５位のアルコキシカルボニル基のアミド化が同時に起こり１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体が生成する。
【００２７】
上記反応終了液からの１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体の精製は濃縮、分液洗浄等の通常の方法で行う事ができ、また、再結晶化等により精製する事もできる。
【００２８】
本発明によれば、１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体生成反応終了液から目的物を単離精製する事なく、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体生成反応を連続して行う事で１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体を取得する事もできる。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３０】
合成例１
（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム
攪拌機、冷却管、ジャケット付滴下ロートおよび温度計を付した２Ｌ三つ口フラスコに（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物３１２．６ｇ、水２９８．１ｇおよび３７％ホルマリン１４０．６ｇを加えて攪拌し、内温２５℃に調整した。次に０℃に冷却した青酸４４．８ｇをジャケット付滴下ロートから内温を１３〜２７℃に保ちながら滴下した。滴下には２０分を要し、均一溶液となった。青酸滴下終了後、２７〜３０℃で８時間攪拌する事で反応液７９０．０ｇを取得した。得られた反応液について液体クロマトグラフィー分析「溶離液；０．２％ジイソブチルアミン水溶液、４０ｐｐｍ硫酸銅（ｐＨ３．０リン酸酸性）、カラム；Ｉｎａｒｔｓｉｌ  Ｃ４（４．６＊２５０ｍｍ）、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長；２１０ｎｍ、希釈液；０．２％ジイソブチルアミン水溶液、０．２％硫酸銅（ｐＨ３．０リン酸酸性）」を行ったところ、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムの濃度は３７．８％であった。上記結果から（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物から（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムへの反応収率は９５％であった。
【００３１】
合成例２
（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
合成例１で得られた（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムの反応液７７０ｇを５℃に冷却しながら５０％硫酸１６９．４ｇを加えてｐＨ１．９５とした。ｐＨ調整液を半分量まで減圧濃縮を行い、得られた濃縮物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ別した。ろ液に攪拌しながらエタノール３３０ｍｌとイソプロパノール３３０ｍｌを滴下後、０℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥して無色結晶性粉末２０５．９ｇを取得した。無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２２５０、１７４０、
１６４０、１４００、１２００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１６９（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１６７（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムから（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は８０．０％であった。
【００３２】
合成例３
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
攪拌機、冷却管および温度計を付した３００ｍＬ三つ口フラスコに９６％硫酸１０７．８ｇおよび水２１．６ｇを加え、内温を２０℃に調整した。次に（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸７６．０ｇを加え、内温５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却したアセトニトリル３２０ｍｌ中に滴下後、５℃に冷却しながら１時間の攪拌を行った。次に析出した結晶を濾過し、得られた湿結晶を減圧下乾燥する事で無色結晶性粉末６１．４ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２５５０、１７４０、
１６７０、１６１０、１４００、１１５０
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１８７（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１８５（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は７３．０％であった。
【００３３】
合成例４
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
攪拌機、冷却管および温度計を付した３００ｍＬ三つ口フラスコに硫酸７２．７ｇおよび水１２１．４ｇを加え、内温２０℃に調整した。次に（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸６０．０ｇを加え、内温９０〜１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥する事で無色結晶性粉末４６．４ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末について融点測定とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
融点；１１０〜１１７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２５５０、１７４０、
１６４０、１４１０、１３６０、１２５０、
１２１０、１１００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１８８（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；１８６（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は７７．０％であった。
【００３４】
実施例１
（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル
攪拌機、冷却管、及び温度計を付した５００ｍＬ三つ口フラスコに（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸２９．９ｇ、メタノール２５．０ｇ、トルエン１４７．０ｇ及びパラトルエンスルホン酸２．８０ｇを加えて７７℃で３時間加熱攪拌を行った。得られた反応液についてバス温５０℃で減圧濃縮を行う事で濃縮液７６．０ｇを得た。濃縮液について薄層クロマトグラフィー分析「プレート；Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（容量比）、呈色剤；１．０ｗｔ％リンモリブデン酸エタノール溶液」を行ったところ、原点付近の（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸のスポットは微量検出される程度であり、Ｒｆ値０．４５付近に反応生成物のスポットが検出され、反応の進行を確認した。濃縮液全量にトルエン５０ｍｌと純水５０ｍｌを加え、分液洗浄操作を１回行った。分液洗浄操作で得られた有機層全量について７ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌによる分液洗浄操作を２回行った。更に、分液洗浄操作で得られた有機層全量について純水５０ｍｌによる分液洗浄操作を２回行った。上記分液洗浄操作で得られた有機層全量についてバス温５０℃で減圧濃縮を行った。濃縮終了後、濃縮物について５０℃にて真空乾燥を５時間行う事で白色結晶性粉末２９．２ｇを取得した。白色結晶性粉末について上述の薄層クロマトグラフィー分析を行ったところ、Ｒｆ値０．４５付近に単一スポットが検出された。白色結晶性粉末について融点測定とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
融点；４９．５〜５１．５℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４８０、３４４０、３０００、２９６０、
２９４０、２８５０、１７５０、１７４０、１６９０、１４４０、
１４１０、１２８０、１２００、１１００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６０（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルである事を確認した。また、（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルまでの取得収率は７０．０％であった。
【００３５】
実施例２
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド
攪拌機、冷却管及び温度計を付した２００ｍＬ三つ口フラスコに２８％アンモニア水９３．２ｇを仕込み、内温を１０℃以下に冷却しながら１時間かけて（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇを５回に分けて分割投入を行った。全量投入後、内温２０℃で２時間攪拌する事でアミド化反応を行った。反応終了液について実施例１記載条件の薄層クロマトグラフィー分析を行ったところ、Ｒｆ値０．４５付近の（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルのスポットは消失し、Ｒｆ値０．０９付近に反応生成物のスポットが検出され、反応の進行を確認した。反応液についてバス温４０℃で減圧濃縮を行った。濃縮物にトルエン５０ｍｌを添加してバス温５０℃で減圧濃縮する操作を３回繰り返し行った。濃縮終了後、濃縮物について６０℃にて真空乾燥を４時間行う事で白色結晶性粉末１１．５ｇを取得した。白色結晶性粉末について上述の薄層クロマトグラフィー分析を行ったところ、Ｒｆ値０．０９付近に単一スポットが検出された。白色結晶性粉末について融点測定とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
融点；６０．０〜６７．０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３２００、１６８０、１６７０、
１６１０、１４００、１３５０、１１５０
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３０（Ｍ＋−１）
１Ｈ−ＮＭＲ；３．５〜３．８ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）、
２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、１．９〜２．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドである事を確認した。また、（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルから（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は６５．０％であった。
【００３６】
実施例３
（Ｒ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸２９．９ｇの替わりに（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸２９．９ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末２８．５ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析と融点測定、ＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．４６
融点；４９．０〜５１．５℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４８０、３４４０、３０２０、３０００、
２９６５、２９４５、２９００、２８５０、１７５５、１７４５、
１６９０、１４４５、１４１０、  １２８０、１２００、１１００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６０（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｒ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルである事を確認した。また、（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｒ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルまでの取得収率は６８．３％であった。
【００３７】
実施例４
（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇの替わりに（Ｒ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇを用いて実施例２と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末１１．９ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析と融点測定、ＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．０９
融点；５９．５〜６６．５℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３２０５、１６８０、１６７５、
１６１０、１４０５、１３５０、１１５５
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３０（Ｍ＋−１）
１Ｈ−ＮＭＲ；３．５〜３．８ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）、
２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、１．９〜２．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドである事を確認した。また、（Ｒ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルから（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は６７．３％であった。
【００３８】
実施例５
（ＲＳ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸２９．９ｇの替わりに（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸２９．９ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末２８．９ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析と融点測定、ＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．４６
融点；４９．０〜５２．０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４８０、３４４０、３０２０、３０００、
２９６３、２９４３、２９００、２８５０、１７５２、１７４２、
１６９０、１４４３、１４１０、  １２８０、１２００、１１００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６０（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（ＲＳ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルである事を確認した。また、（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（ＲＳ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルまでの取得収率は６９．２％であった。
【００３９】
実施例６
（ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇの替わりに（ＲＳ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇを用いて実施例２と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末１１．７ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析と融点測定、ＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．０９
融点；５９．５〜６７．０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３２０３、１６８０、１６７３、
１６１０、１４０３、１３５０、１１５２
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３２（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２３０（Ｍ＋−１）
１Ｈ−ＮＭＲ；３．５〜３．８ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）、
２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、１．９〜２．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドである事を確認した。また、（ＲＳ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルから（ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は６６．１％であった。
【００４０】
実施例７
（Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステル
メタノール２５．０ｇの替わりにエタノール３５．９ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末３８．０ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．５４
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４３０、２９９０、２９５０、２８４０、
１７４５、１７３５、１６８０、１４３０、１２７０、１１９０、
１０９５
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；３１８（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；３１６（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステルである事を確認した。また、（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステルまでの取得収率は７５．０％であった。
【００４１】
実施例８
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇの替わりに（Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステル２４．３ｇを用いて実施例２と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末１４．５ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．１５
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３９０、３１９５、１６７５、１６７０、
１４００、１３４０、１１５０
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２６０（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２５８（Ｍ＋−１）
１Ｈ−ＮＭＲ；３．５〜４．０ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ）、
２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、１．９〜２．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、
１．５〜１．６ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドである事を確認した。また、（Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸エチルエステルから（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジエトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は７３．０％であった。
【００４２】
実施例９
（Ｓ）−１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステル
メタノール２５．０ｇの替わりに１−プロパノール４６．９ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末３８．５ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．６４
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４３０、２９９０、２９５０、２８４０、
１７４４、１７３４、１６７９、１４３０、１２７０、１１８８、
１０９３
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；３７４（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；３７２（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステルである事を確認した。また、（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステルまでの取得収率は６４．６％であった。
【００４３】
実施例１０
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル２０．０ｇの替わりに（Ｓ）−１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステル２８．６ｇを用いて実施例２と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末１３．０ｇを取得した。白色結晶性粉末について実施例１の薄層クロマトグラフィー分析とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
検出スポット；Ｒｆ値０．２０
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３９０、３１９５、１６７４、１６６９、
１４００、１３４０、１１４８
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２８８（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＣＩ）ｍ／ｚ；２８６（Ｍ＋−１）
１Ｈ−ＮＭＲ；３．５〜４．０ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ）、
２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、１．８〜２．１ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、
１．５〜１．６ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ）
上記結果から得られた白色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸アミドである事を確認した。また、（Ｓ）−１−（１−プロピルオキシカルボニル）メチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸（１−プロピル）エステルから（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジ（１−プロピルオキシ）ピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は５９．１％であった。
【００４４】
実施例１１
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミド
実施例１と同様の操作を行う事で（Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸メチルエステルを含むトルエン溶液を取得した。得られたトルエン溶液に内温を１０℃以下に冷却しながら２８％アンモニア水１３６．１ｇを０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、実施例２と同様の操作を行う事で白色結晶性粉末２７．０ｇを取得した。得られた白色結晶性粉末について融点測定とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ実施例２と同様の分析結果を確認した。上記結果から（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２，２−ジメトキシピロリジン−５−カルボン酸アミドまでの取得収率は７３．１％であった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、従来製造が難しかった１位にカルバモイルメチル基またはアルコキシカルボニルメチル基、５位にカルバモイル基またはアルコキシカルボニル基が置換し、更に２位にアルコキシル基が二つ置換した医農薬中間体として有用な新規ピロリジン誘導体を簡便な反応で、高選択率、高収率に取得する工業製法を提供する事ができた。即ち、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を出発原料とし、酸触媒、飽和アルコールによりエステル化すると同時に２位のカルボニル基をアセタール化して１−アルコキシカルボニルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アルキルエステル誘導体とし、更にアンモニアを作用してアミド化させることにより、１−カルバモイルメチル−２，２−ジアルコキシピロリジン−５−カルボン酸アミド誘導体に導く事による新規なピロリジン誘導体とその製造法を提供する事ができた。