(57)【要約】　　　（修正有）【課題】マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、医薬、特に変形性関節症、関節リウマチの治療薬として有用な新規チオール誘導体の提供。【解決手段】式［Ｉ］2004002405.tif 000077［式中、Ａ環は置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｂ環は置換されていてもよい同素環または複素環を、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２を、Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を、Ｙは置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を、ｑは０ないし５の整数を示す。］で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004002405.tif 000066
［式中、Ａ環は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、Ｂ環は置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示し、Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を示し、Ｙはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、ｑは０ないし５の整数を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘが置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４もしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す）またはＳＲ２（Ｒ２は請求項１記載と同意義を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、▲２▼Ｃ６−１４アリール基、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａはそれぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲４▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ６−１４アリール基を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示し、Ｒ２７ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは（ｉ）　それぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼アミノ基および▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、または（ｉｉ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ環が置換されていてもよいピリジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ環が式
【化２】
2004002405.tif 000067
（式中、Ａ’環は置換されていてもよいピリジン環を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが（１）ハロゲン原子、（２）それぞれｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）ヒドロキシ基、ｖｉ）アミノ基、ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ｖｉｉｉ）カルボキシル基、ｉｘ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基およびｘ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよいメチレン基であって、
Ｒ１が（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、▲２▼Ｃ６−１４アリール基、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａはそれぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲４▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ６−１４アリール基を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示し、Ｒ２７ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは（ｉ）　それぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼アミノ基および▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、または（ｉｉ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）であって、
Ａ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基および▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい　　ピリジン環であって、
Ｂ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ１−６アルキル基および▲３▼Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であって、
Ｙが（１）▲１▼ヒドロキシもしくは▲２▼Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または（２）オキソ基であって、
ｑが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式［Ｉ］が
【化３】
2004002405.tif 000068
（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オンまたはその塩、
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマートまたはその塩、
（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル　メチル−（ジチオカルバマート）またはその塩、
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オンまたはその塩、
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマートまたはその塩、
Ｎ−｛４−［（５−［（４Ｒ）−４−メルカプト−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル｝メタンスルホンアミドまたはその塩、
Ｓ−｛（３Ｒ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝メチルチオカルバマートまたはその塩、あるいは、
アリルジチオカルバミン酸（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニルまたはその塩。
【請求項１０】
式
【化４】
2004002405.tif 000069
（式中、Ｌは脱離基を示し、その他の各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
Ｒ１ＳＨ
（式中、Ｒ１は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式
【化５】
2004002405.tif 000070
（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１１】
式
【化６】
2004002405.tif 000071
（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物もしくはその塩と式
Ｒ４−ＣＯ２Ｈ、Ｒ４−ＣＯＳＨまたはＲ４−ＣＳＯＨ
（式中、Ｒ４は請求項３記載と同意義を示す）で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする式
【化７】
2004002405.tif 000072
（式中、ＺはＯまたはＳを示し、その他の各記号は請求項１および請求項３記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１２】
式
【化８】
2004002405.tif 000073
（式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
【化９】
2004002405.tif 000074
（式中、Ｌ１は脱離基を、Ｒ’は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式
【化１０】
2004002405.tif 000075
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１３】
式
【化１１】
2004002405.tif 000076
（式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１６】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
マトリックスメタロプロテアーゼ関連疾患の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療剤または避妊薬である請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療方法または避妊方法。
【請求項２１】
関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療剤または避妊薬を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、変形性関節症および関節リウマチの治療薬および予防薬、ならびに各種癌の転移、浸潤および増殖の抑制薬等として有用な新規チオール誘導体などに関する。
【０００２】
【従来の技術】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、生理的には組織改築に重要な働きをするエンドぺプチダーゼで、そのプロテアーゼ活性は厳密に制御されている。しかし、病的状態ではその制御が崩れ、細胞外マトリックスの過剰な分解を引き起こすことによって、変形性関節症や関節リウマチなどの関節疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、歯周病、腫瘍の浸潤や転移、角膜の潰瘍形成など、多くの疾患の病因に関わっている。
ＭＭＰは、現在少なくとも２６種類が知られており、１次構造と基質特異性の違いからコラゲナーゼ群（ＭＭＰ−１、８、１３、１８）、ゼラチナーゼ群（ＭＭＰ−２、９）、ストロメリシン群（ＭＭＰ−３、１０、１１）、膜型ＭＭＰ群（ＭＭＰ−１４、１５、１６、１７）、及びその他の群（ＭＭＰ−７、１２）の５群に分けられている。これらの中でコラゲナーゼ群に属するＭＭＰ−１３は、発現場所がほぼ軟骨・骨組織に限局され、関節疾患などではその産生量が増加していることが報告されている。
さらにＭＭＰ−１３は、他のコラゲナーゼに比べてコラーゲン分解作用が強いことから、骨・関節疾患に深く関わっていると予想されている。
ＭＭＰ阻害薬はこれまで数多く報告されており（例えば、非特許文献１〜４参照）、また、ＭＭＰ−１３に対して阻害活性を示す化合物に関しても多数報告されている。▲１▼ヒドロキサム酸誘導体（例えば、非特許文献５〜７及び特許文献１〜４参照）、▲２▼カルボン酸誘導体（例えば、非特許文献８及び特許文献５〜７参照）および▲３▼チオール誘導体（非特許文献９及び特許文献８〜１２参照）に大別される。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｓｉｇｎ，　第２巻，　ｐ．６２４−６６１　（１９９６年）
【非特許文献２】
Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐａｔｅｎｔｓ，　第６巻，　ｐ．１３０５−１３１５　（１９９６年）
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　第９９巻，　ｐ．２７３５−２７７６　（１９９９年）
【非特許文献４】
Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　第８巻，　ｐ．４２５−４７４　（２００１年）
【非特許文献５】
Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　第１２１巻，　ｐ．５４０−５４６　（１９９７年）
【非特許文献６】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　第４３巻，　ｐ．２２９３−２２９６
【非特許文献７】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　第１１巻，　ｐ．１２１１−１２１３　（２００１年）
【非特許文献８】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，　第９９巻，　ｐ．１５３４−１５４５　（１９９７年）
【非特許文献９】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　第９巻，　ｐ．９４３−９４８　（１９９９年）
【特許文献１】
国際公開第９７／３１８９２号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９８／１５５２５号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９８／１６５０６号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９８／１６５２０号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第９８／６７１１号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第９８／９９３４号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第９８／１７６４３号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第９７／４８９８５号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第９８／３１６４号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第９８／３１６６号パンフレット
【特許文献１１】
国際公開第９８／８８１４号パンフレット
【特許文献１２】
国際公開第００／１７１６２号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来のＭＭＰ阻害剤などと比べて、作用効果、持続性、安全性、経口吸収性などに優れ、関節疾患（変形性関節炎、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、その他のＭＭＰ関連疾患の予防・治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々鋭意研究を行った結果、式
【化１２】
2004002405.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示し、Ｙはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、ｑは０ないし５の整数を示す。）で表される環上の窒素原子に式
【化１３】
2004002405.tif 000003
（式中、Ａ環は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、Ｂ環は置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基が置換しているところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式
【化１４】
2004002405.tif 000004
（式中、Ａ環は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、Ｂ環は置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示し、Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を示し、Ｙはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、ｑは０ないし５の整数を示す。）で表される化合物またはその塩がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れたＭＭＰ阻害作用（特にＭＭＰ−１３阻害作用）および優れた持続性、安全性、経口吸収性を示し、これらの薬理作用に基づいて変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、癌、歯周病、または角膜潰瘍などの予防、治療剤として用いられることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化１５】
2004002405.tif 000005
［式中、Ａ環は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、Ｂ環は置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示し、Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を示し、Ｙはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、ｑは０ないし５の整数を示す。］で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ｘが置換されていてもよいメチレン基である上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕Ｒ１が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４もしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す）またはＳＲ２（Ｒ２は前記と同意義を示す）である上記〔１〕記載の化合物、
〔４〕Ｒ１が（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、▲２▼Ｃ６−１４アリール基、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａはそれぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲４▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ６−１４アリール基を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示し、Ｒ２７ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは（ｉ）　それぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼アミノ基および▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、または（ｉｉ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）である上記〔１〕記載の化合物、
〔５〕Ａ環が置換されていてもよいピリジン環である上記〔１〕記載の化合物、
【０００７】
〔６〕Ａ環が式
【化１６】
2004002405.tif 000006
（式中、Ａ’環は置換されていてもよいピリジン環を示す）である上記〔１〕記載の化合物、
〔７〕Ｘが（１）ハロゲン原子、（２）それぞれｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）ヒドロキシ基、ｖｉ）アミノ基、ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ｖｉｉｉ）カルボキシル基、ｉｘ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基およびｘ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよいメチレン基であって、
Ｒ１が（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、▲２▼Ｃ６−１４アリール基、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａはそれぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲４▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ６−１４アリール基を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示し、Ｒ２７ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは（ｉ）　それぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼アミノ基および▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、または（ｉｉ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）であって、
Ａ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基および▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であって、
Ｂ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ１−６アルキル基および▲３▼Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であって、
Ｙが（１）▲１▼ヒドロキシもしくは▲２▼Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または（２）オキソ基であって、
ｑが０または１である上記〔１〕記載の化合物。
〔８〕式［Ｉ］が
【化１７】
2004002405.tif 000007
（式中、各記号は前記と同意義を示す）である上記〔１〕記載の化合物、
〔９〕（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オンまたはその塩、
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマートまたはその塩、
（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル　メチル−（ジチオカルバマート）またはその塩、
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オンまたはその塩、
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマートまたはその塩、
Ｎ−｛４−［（５−［（４Ｒ）−４−メルカプト−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル｝メタンスルホンアミドまたはその塩、
Ｓ−｛（３Ｒ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝メチルチオカルバマートまたはその塩、あるいは、
アリルジチオカルバミン酸（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニルまたはその塩、
〔１０〕式
【化１８】
2004002405.tif 000008
（式中、Ｌは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
Ｒ１ＳＨ
（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式
【化１９】
2004002405.tif 000009
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法、
【０００８】
〔１１〕式
【化２０】
2004002405.tif 000010
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物もしくはその塩と式
Ｒ４−ＣＯ２Ｈ、Ｒ４−ＣＳＯＨまたはＲ４−ＣＯＳＨ
（式中、Ｒ４は前記と同意義を示す）で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする式
【化２１】
2004002405.tif 000011
（式中、ＺはＯまたはＳを示し、その他の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１２〕式
【化２２】
2004002405.tif 000012
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
【化２３】
2004002405.tif 000013
（式中、Ｌ１は脱離基を、Ｒ’は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式
【化２４】
2004002405.tif 000014
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１３〕式
【化２５】
2004002405.tif 000015
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩、
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１５〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
【０００９】
〔１６〕マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である上記〔１５〕記載の医薬、
〔１７〕マトリックスメタロプロテアーゼ関連疾患の予防・治療剤である上記〔１５〕記載の医薬、
〔１８〕関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療剤または避妊薬である上記〔１５〕記載の医薬、
〔１９〕関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである上記〔１８〕記載の医薬、
〔２０〕哺乳動物に対して上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療方法または避妊方法、および
〔２１〕関節疾患、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患もしくは癌の浸潤・転移の予防・治療剤または避妊薬を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用などに関する。
さらに式［Ｉ］で表される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、式［Ｉ］で表される化合物またはその塩は溶媒和物、水和物、無溶媒和物、無水和物のいずれでもよい。
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
（１）「Ａ環」について
Ａ環は、置換基を有していてもよい芳香族複素環を示す。
「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５または６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられ、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む６員の含窒素芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン環など）などが挙げられ、なかでもピリジン環が最も好ましい。
Ａ環で示される「芳香族複素環」において、式［Ｉ］で表される化合物の部分構造である式
【化２６】
2004002405.tif 000016
で表される基と、式［Ｉ］で表される化合物の部分構造である式
【化２７】
2004002405.tif 000017
で表される基は、それぞれＡ環上の置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。例えば、Ａ環がピリジン環である場合には、式
【化２８】
2004002405.tif 000018
（式中、Ａ’環は置換されていてもよいピリジン環を示し、Ｘは式［Ｉ’］で表される部分構造中のＸを、Ｏは式［Ｉ’’］で表される部分構造中の酸素原子を示す）で表される置換位置のうち、いずれの置換位置で式［Ｉ’］で表される部分構造中のＸおよび式［Ｉ’’］で表される部分構造中の酸素原子と結合していてもよく、式
【化２９】
2004002405.tif 000019
（式中、記号は前記と同意義を示す）で表される置換位置が好ましく、なかでも、式
【化３０】
2004002405.tif 000020
（式中、記号は前記と同意義を示す）で表される置換位置が特に好ましい。
【００１１】
Ａ環で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」（Ａ’環で示される「置換されていてもよいピリジン環」）が有していてもよい置換基としては、例えば、
（ｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
（ｉｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基など）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（特にＣ１−４アルキルチオ基）など）、
（ｖ）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどのＣ６−１４アリール基など）、
（ｖｉ）アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基などのＣ１−３アシルオキシ基など）、
（ｖｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｖｉｉｉ）ニトロ基、
（ｉｘ）シアノ基、
（ｘ）アミノ基、
（ｘｉ）モノ−またはジ−アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）など）、
（ｘｉｉ）環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）、
（ｘｉｉｉ）アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、あるいはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基などのＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、
（ｘｉｖ）低級アルキル置換カルバモイルアミノ基（例えば、エチルカルバモイルアミノ基など）、
（ｘｖ）アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基などのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基など）、
（ｘｖｉ）アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（ｘｖｉｉ）カルボキシル基、
（ｘｖｉｉｉ）アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、
（ｘｉｘ）カルバモイル基、
（ｘｘ）モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、
（ｘｘｉ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（ｘｘｉｉ）オキソ基、
（ｘｘｉｉｉ）チオキソ基などがあげられる。
【００１２】
該「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、
（ａ）　例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基の他に、
（ｂ）　ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、パーフルオロブチル基など）、
（ｃ）　アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
（ｄ）　モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
（ｅ）　カルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
（ｆ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル基など）、
（ｇ）　ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など、
（ｈ）　Ｃ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルなど）、
（ｉ）　Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、または
（ｊ）　Ｃ７−１５アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）など、即ち、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ７−１５アラルキルオキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基があげられる。
【００１３】
Ａ環（Ａ’環）が有していてもよい好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などがあげられる。
Ａ環（Ａ’環）が有していてもよいより好ましい置換基には、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などが含まれる。
なかでも特にハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基などが好ましい。
【００１４】
Ａ環（Ａ’環）の置換基は、環上の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよい。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ａ環（Ａ’環）が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
Ａ環としては、式
【化３１】
2004002405.tif 000021
（式中、記号は前記と同意義を示す）で表される環が最も好ましい。
【００１５】
（２）「Ｂ環」について
Ｂ環は、置換基を有していてもよい同素環または複素環を示す。
該「同素環または複素環」には、例えば、（ｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、または（ｉｉ）炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、前記のＡ環として例示したものと同様のものなどがあげられる。
好ましい芳香族複素環としては、例えば、（ｉ）　炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ｉｉ）炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族複素環（例えば、チオフェン環など）などがあげられ、特に、ピリジン、ピラジンおよびチオフェン環などの他、例えば、ピロール、チアゾール環などが好ましい。
【００１６】
前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複素環、好ましくは５または６員の非芳香族複素環などが含まれる。
「非芳香族複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環などがあげられる。
【００１７】
前記「炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）」には、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員）の環状炭化水素、より好ましくは５または６員の環状炭化水素などが含まれる。例えば、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などがあげられる。シクロアルケンとしては、Ｃ５−６　シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）が好ましく、シクロアルカンとしてはＣ５−６　シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。Ｂ環としては、例えば、ベンゼン、シクロヘキセン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環などが好ましい。
【００１８】
Ｂ環で示される「同素環または複素環」が有していてもよい置換基としては、前記のＡ環の置換基として例示したものと同様のものなどがあげられる。
Ｂ環の置換基は、環上の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよい。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ｂ環としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、式
【化３２】
2004002405.tif 000022
（式中、Ｒ２ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を示す）で表される環がより好ましい。
【００１９】
（３）「Ｒ１」について
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基またはＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示す。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などがあげられ、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基およびアリール基、特にアルキル基が汎用される。
「アルキル基」としては炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどの炭素数２〜６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２〜４のアルケニル基が用いられる。
「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルなどの炭素数２〜６のアルキニル基が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜４のアルキニル基が用いられる。
「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基が用いられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどの炭素数６〜１４のアリール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素数６〜１０のアリール基が用いられる。
【００２０】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、
（ｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
（ｉｉ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（ｉｉｉ）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基など）、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、
（ｖ）ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシなどのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基など）、
（ｖｉ）ニトロ基、
（ｖｉｉ）シアノ基、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｘ）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ基などのＣ６−１４アリールオキシ基など）、
（ｘ）アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ６−１４アリール基−Ｃ１−４アルキルオキシ基など）、
（ｘｉ）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（特にＣ１−４アルキルチオ基）など）、
（ｘｉｉ）アミノ基、
（ｘｉｉｉ）ホルミル基、置換されていてもよいアルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ホルミルアミノ基、ピリミジニルメチルアミノ基など）、
（ｘｉｖ）環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）、
（ｘｖ）アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基などのＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、
（ｘｖｉ）アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えばエトキシカルボニルアミノ基などのＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基など）
（ｘｖｉｉ）アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基など）、
（ｘｖｉｉｉ）アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基などのＣ１−３アシルオキシ基など）、
（ｘｉｘ）アミノカルボニルオキシ基、
（ｘｘ）モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など）、
（ｘｘｉ）アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基などのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基など）、
（ｘｘｉｉ）アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（ｘｘｉｉｉ）アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ７−１５アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
（ｘｘｉｖ）アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基などのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基など）、
（ｘｘｖ）カルボキシル基、
（ｘｘｖｉ）アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、
（ｘｘｖｉｉ）シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基など）、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル基などのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）、
（ｘｘｉｘ）カルバモイル基、
（ｘｘｘ）チオカルバモイル基、
（ｘｘｘｉ）モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、
（ｘｘｘｉｉ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（ｘｘｘｉｉｉ）シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基などのＣ３−８シクロアルキルスルホニル基など）、
（ｘｘｘｉｖ）アリールスルホニル基（例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル基などのＣ６−１４アリールスルホニル基など）、
（ｘｘｘｖ）アラルキルスルホニル基（例えばベンジルスルホニル基などのＣ７−１５アラルキルスルホニル基など）、
（ｘｘｘｖｉ）置換されていてもよい５または６員の複素環基、および
（ｘｘｘｖｉｉ）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）などが用いられる。
【００２１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「置換されていてもよい５または６員の複素環基」としては、例えば、５または６員の芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の５または６員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどがあげられる。
上記の「５または６員の非芳香族複素環基」としては、例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
これらの非芳香族複素環基は、更に他の芳香族・非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「置換されていてもよい５または６員の複素環基」の「置換基」としては、例えば前記のＡ環で表される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」と同様のものなどがあげられる。
【００２２】
更にＲ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として式
【化３３】
2004002405.tif 000023
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基もあげられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基の数は１ないし５個（好ましくは１ないし２個）程度であり、置換基が２個以上である場合には、置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記のＡ環で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」が有していてもよい置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様のものなどがあげられる。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として記載した「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどの炭素数６〜１４のアリール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素数６〜１０のアリール基が用いられる。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として記載した「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、例えば、（ｉ）フッ素、塩素などのハロゲン原子、（ｉｉ）メチル、エチル、トリフルオロメチル基などのハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、または（ｉｉｉ）メトキシ、エトキシ基などのＣ１−４アルコキシ基などがあげられる。
Ｒ１で表される「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（Ｒ４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。）などがあげられる。
【００２４】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記のＲ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」として記載したものと同様のものなどがあげられる。
Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、−ＮＲ４ａＲ４ｂ（Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同意義を示す）で表される基があげられる。ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）を形成していてもよい。
Ｒ４で表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、−ＯＲ４ａ（Ｒ４ａは前記と同意義を示す）で表される基があげられる。
Ｒ１で表される「アシル基」としては、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４（式中の記号は前記と同意義を示す）が好ましい。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）などの５ないし６員の芳香族単環式複素環基及び芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）などの８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）などが挙げられる。
上記の「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、Ａ環で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」が有していてもよい置換基と同様のものなどがあげられるほか、上記の式［Ｉ］中、Ｙで表される基（Ｙは前記と同意義を示す）または式
【化３４】
2004002405.tif 000024
（各記号は前記と同意義を示す）で表される基なども含まれる。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」は、環上の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１〜３個程度であってもよい。置換基の個数は１〜２個程度であるのが好ましい。
Ｒ１で表される「ＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す。）」のＲ２で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記のＲ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」として記載したものと同様のものなどがあげられる。
Ｒ１で表される「ＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す。）」のＲ２で表される「アシル基」としては、例えば、前記のＲ１で表される「アシル基」として記載したものと同様のものなどがあげられる。
Ｒ１で表される「ＳＲ２（Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す。）」のＲ２で表される「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記のＲ１で表される「置換されていてもよい複素環基」として記載したものと同様のものなどがあげられる。
Ｒ１としては、例えば、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ４（式中の記号は前記と同意義を示す）またはＳＲ２（Ｒ２は前記と同意義を示す）などが好ましく用いられる。
【００２６】
Ｒ１の好ましい例としての「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、
（ａ）　メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基の他に、
（ｂ）　ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、パーフルオロブチル基など）、
（ｃ）　アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
（ｄ）　モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
（ｅ）　カルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
（ｆ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基など）、
（ｇ）　ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
（ｈ）　Ｃ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルなど）、
（ｉ）　Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、
（ｊ）　Ｃ７−１５アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、
（ｋ）　Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、
（ｌ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基など）、
（ｍ）　Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基など）、または
（ｎ）　複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員芳香族複素環基）などがあげられる。
【００２７】
Ｒ１としてさらに好ましくは、（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、▲２▼Ｃ６−１４アリール基（特にフェニルなど）、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員芳香族複素環基）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａはそれぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲４▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基（特にアリル（ａｌｌｙｌ）基）もしくはＣ６−１４アリール基（特にフェニルなど）を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａまたは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示し、Ｒ２７ａは　水素原子またはＣ１−６アルキル基（特にメチル、エチルなど）を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは（ｉ）　それぞれ▲１▼カルボキシル基、▲２▼アミノ基および▲３▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、または（ｉｉ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）などがあげられ、とりわけ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａまたは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａ、Ｒ２７ａは前記と同意義を示す）が好ましく用いられる。
【００２８】
さらにＲ１として式
【化３５】
2004002405.tif 000025
（式中、各記号は前記と同意義を示す）
または式
【化３６】
2004002405.tif 000026
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基も好ましい例としてあげられる。
Ｒ１Ｓ−の立体配置としては、式［Ｉ］中、
【化３７】
2004002405.tif 000027
で示される絶対配置が好ましい。
【００２９】
（４）「Ｘ」について
Ｘは置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基を示す。
Ｘで表される「置換されていてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」の「２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」とは飽和または不飽和のＣ１−３脂肪族炭化水素の同一または異なった炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ（計２個）取り除いてできる基を示す。具体的には、
（ｉ）Ｃ１−３アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−など）、
（ｉｉ）Ｃ２−３アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）
（ｉｉｉ）Ｃ２−３アルキニレン基（例えば、
【化３８】
2004002405.tif 000028
など）などが用いられる。
なかでも、Ｃ１−３アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−など）が好ましく、−ＣＨ２−が特に好ましい。
【００３０】
Ｘで表される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基などがあげられる。
Ｘとしては、置換されていてもよいメチレン基が好ましく用いられる。
該「置換されていてもよいメチレン基」の「置換基」としては、例えば、Ｘで表される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどがあげられる。
Ｘとしては、（１）ハロゲン原子、（２）それぞれｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）ヒドロキシ基、ｖｉ）アミノ基、ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ｖｉｉｉ）カルボキシル基、ｉｘ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基およびｘ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい、メチレン基が好ましく、無置換のメチレン基が特に好ましく用いられる。
【００３１】
（５）「Ｙ」について
Ｙはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいイミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示す。Ｙで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。
Ｙで表される「アシル基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「アシル基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものなどがあげられる。Ｙで表される「ＳＲ３」の「Ｒ３」としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「ＳＲ３」の「Ｒ３」としての「アシル基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「アシル基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「ＳＲ３」の「Ｒ３」としての「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものなどがあげられる（但し、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」中、Ｙで表される基（Ｙは上記と同意義を示す）および式
【化３９】
2004002405.tif 000029
（各記号は上記と同意義を示す）で表される基は、Ｒ３で表される「置換されていてもよい複素環基」の置換基から除く）。
【００３２】
Ｙで表される「置換されていてもよいイミノ基」の置換基としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」および「アシル基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙとして好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ＳＲ１２（Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）またはオキソ基などがあげられる。
Ｙの好ましい例としての上記「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、
（ａ）　メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基の他に、
（ｂ）　ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、パーフルオロブチル基など）、
（ｃ）　アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
（ｄ）　モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
（ｅ）　カルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
（ｆ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基など）、
（ｇ）　ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
（ｈ）　Ｃ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルなど）、
（ｉ）　Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、または
（ｊ）　Ｃ７−１５アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）などがあげられる。
【００３３】
Ｙの好ましい例としての上記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙの好ましい例としての上記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙの好ましい例としての上記「ＳＲ１２」の「Ｒ１２」としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものなど（但し、Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素」の置換基としての、式
【化４０】
2004002405.tif 000030
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基は「置換されていてもよい炭化水素」の置換基から除く）があげられる。
Ｙで表される「ＳＲ１２」の「Ｒ１２」としての「アシル基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「アシル基」と同様のものなどがあげられる。
Ｙで表される「ＳＲ１２」の「Ｒ１２」としての「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものなどがあげられる（但し、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」中、Ｙで表される基（Ｙは前記と同意義を示す）および式
【化４１】
2004002405.tif 000031
（各記号は前記と同意義を示す）で表される基は、Ｒ１２で表される「置換されていてもよい複素環基」の置換基から除く）。
Ｙとして更に好ましくは、例えば、無置換のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル基など）、またはオキソ基などがあげられる。
【００３４】
（６）「ｑ」について
ｑは０ないし５の整数を示す。
ｑとしては、０または１が好ましく、０がより好ましい。
【００３５】
（７）式［Ｉ］で表される化合物の部分構造について
上記式［Ｉ］中の部分構造である式
【化４２】
2004002405.tif 000032
で表される基として好ましくは、例えば、式
【化４３】
2004002405.tif 000033
（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはＳＲ７（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す）で表される基などが用いられる。
【００３６】
Ｒ５およびＲ６で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、
（ａ）　メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基の他に
（ｂ）　ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、パーフルオロブチル基など）、
（ｃ）　アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
（ｄ）　モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
（ｅ）　カルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
（ｆ）　Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基など）、
（ｇ）　ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
（ｈ）　Ｃ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルなど）、
（ｉ）　Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、または
（ｊ）　Ｃ７−１５アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）などがあげられる。
Ｒ５およびＲ６で表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどがあげられる。Ｒ５およびＲ６で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、前記Ｒ４で表される「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものなどがあげられる。
【００３７】
Ｒ５およびＲ６として更に好ましくは、例えば、水素原子、無置換のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル基など）またはオキソ基などがあげられる。特に、Ｒ５がヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはオキソ基で、Ｒ６が水素原子が好ましい。
また、式［Ｉ］で表わされる化合物の中で、Ａ環がピリジン環であり、Ｂ環がベンゼン環であり、Ｒ１がアシル基であり、Ｘがメチレン基である化合物が、特に好ましい。
より具体的には、式［Ｉ］で表わされる化合物の中で、
Ｘが（１）ハロゲン原子、（２）それぞれｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）ヒドロキシ基、ｖｉ）アミノ基、ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ｖｉｉｉ）カルボキシル基、ｉｘ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基およびｘ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい、メチレン基であって、
Ｒ１が（１）水素原子、（２）▲１▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、▲２▼Ｃ６−１４アリール基、▲３▼カルボキシル基、▲４▼アミノ基、▲５▼モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、▲７▼Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、▲８▼Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基および▲９▼複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含む５または６員芳香族複素環基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは前記と同意義を示す）、（４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ２７ａもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ２７ａ（Ｒ６ａ、Ｒ２７ａは前記と同意義を示す）、または（５）ＳＲ２ａ（Ｒ２ａは前記と同意義を示す）であって、
Ａ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基および▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であって、
Ｂ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼Ｃ１−６アルキル基および▲３▼Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であって、
Ｙが（１）▲１▼ヒドロキシもしくは▲２▼Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または（２）オキソ基であって、
ｑが０または１である化合物が、特に好ましい。
【００３８】
（８）式［Ｉ］で表される化合物の光学活性体について
式［Ｉ］で表される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体が得られるが、好ましい光学活性体としては、例えば、式
【化４４】
2004002405.tif 000034
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩などが用いられる。
【００３９】
本発明は、さらに式［Ｉ］で表される化合物またはその塩の製造法を提供する。
式［Ｉ］で表される化合物またはその塩（化合物［Ｉ］と称することがある。）およびその原料化合物は、以下に記載の方法によって製造することが可能である。
（方法Ａ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化４５】
2004002405.tif 000035
2004002405.tif 000036
（式中、Ｌは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物もしくはその塩と、式
Ｒ１ＳＨ　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（Ｒ１は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩を塩基の存在下反応させることにより製造することができる。
【００４０】
ここで、式［ＩＩ］で表される化合物中のＬで表される脱離基としては例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基などがあげられる。
本反応において、式［ＩＩ］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いる。
Ｒ１ＳＨとしては、例えば、硫化水素、水硫化ナトリウム、硫化ナトリウムなどの無機硫黄物およびその塩、チオ酢酸、チオ安息香酸などの有機硫黄酸類およびその塩、メチルメルカプタン、ベンジルメルカプタン、トリフェニルメチルメルカプタン、３−メルカプトプロピオン酸誘導体などの脂肪族メルカプタン類、チオフェノールなどの芳香族メルカプタン類あるいはチオウレア類などが用いられる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
また本反応では塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族塩基など）などが用いられる。
【００４１】
また本反応では塩基を使用する代わりに式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などに変換し、これを式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩と反応させてもよい。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常Ｒ１ＳＨ（Ｒ１は上記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応温度は約−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃の範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００４２】
式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化４６】
2004002405.tif 000037
2004002405.tif 000038
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物もしくはその塩から製造することができる。
すなわち、式［ＩＶ］で表される化合物のヒドロキシ基を種々の脱離基に変換して式［ＩＩ］で表される化合物を製造することができる。
【００４３】
ヒドロキシ基のハロゲン原子への変換については、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸などを用いて行うことができる。また、その他の脱離基については、対応するヒドロキシ体を公知の方法、例えばオーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（アカデミックプレス社）に示されたアシル化、アルキル化法、又はそれらに準ずる方法により適宜上記に示した脱離基に変換したものを用いることができる。
例えば、該アシル化を用いる反応は、ヒドロキシ体またはその塩１モルに対して対応するアシル化剤１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル、塩基１ないし５モル、好ましくは１ないし３モル使用する。例えばピリジンなど塩基の種類によっては溶媒として用いることもある。
反応溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ｔｅｒｔ−ブタノール、水など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族塩基などが用いられる。
反応温度は用いる基質その他の条件により異なるが、−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１２時間である。
得られた化合物［ＩＩ］は上記の方法により種々の硫黄求核剤と反応させ、化合物［Ｉ］で表される化合物中Ｒ１がＨである化合物またはその塩を製造することができ、化合物［Ｉ］で表される化合物中Ｒ１がＨでない化合物またはその塩を脱保護して化合物［Ｉ］で表される化合物中Ｒ１がＨである化合物またはその塩を製造することもできる。
【００４４】
化合物［Ｉ］中、Ｒ１がＨである式
【化４７】
2004002405.tif 000039
2004002405.tif 000040
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩は、化合物［Ｉ］中Ｒ１がアシル基の化合物［Ｉａ］を、例えば、酸もしくは塩基により加溶媒分解して製造することができる。本反応において、アシル基としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す）が好ましく用いられ、中でも、Ｒ４が置換されていてもよい炭化水素基であるものが特に好ましく、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルなどがとりわけ好ましい。
【００４５】
用いられる酸としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなどのチオアルコキシド、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどの有機アミン類などがあげられる。
本反応は例えば、化合物［Ｉａ］１モルに対し５ないし５０倍容量の上記無機酸水溶液中（通常１０ないし３０％）、あるいは化合物［Ｉａ］１モルに対し３ないし１０モルの上記塩基を含む水溶液中で行われる。また化合物の溶解性から上記水溶液に有機溶媒を加えて反応を行うこと、あるいは有機溶媒中で反応することもできる。用いられる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など、あるいはこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は用いる化合物［Ｉａ］およびその他の条件により異なるが、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃である。反応時間は２０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【００４６】
（方法Ｂ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化４８】
2004002405.tif 000041
（式中、ＺはＯまたはＳを示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化４９】
2004002405.tif 000042
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、式
Ｒ４−ＣＯ２Ｈ　　　　　　［ＶＩａ］、
Ｒ４−ＣＯＳＨ　　　　　［ＶＩｂ］もしくは
Ｒ４−ＣＳＯＨ　　　　　［ＶＩｃ］
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体を反応させることによっても製造することができる。
【００４７】
本反応において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＶＩａ］、［ＶＩｂ］もしくは［ＶＩｃ］で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いる。式［ＶＩａ］、［ＶＩｂ］もしくは［ＶＩｃ］で表される化合物もしくはその塩の反応性誘導体としては、例えば、（チオ）カルボン酸ハライド、（チオ）カルボン酸無水物、活性（チオ）エステルなどが用いられる。また、Ｒ４がモノ置換アミノ基の場合には、例えば、式
Ｒ３０−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　　　［ＶＩｄ］もしくは
Ｒ３０−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　［ＶＩｅ］
（式中、Ｒ３０は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基を示す。）で表されるイソシアナート化合物もしくはイソチオシアナート化合物、または
Ｒ３０−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌ’　　　　　　［ＶＩｆ］もしくは
Ｒ３０−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−Ｌ’　　　［ＶＩｇ］
（式中、Ｌ’はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）表される（チオ）カルバミン酸ハロゲン化物などが用いられる。
この反応は溶媒中で有利に行われる。溶媒として非プロトン性溶媒が好ましく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジンなど、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
本反応で酸および／または塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては有機塩基が好ましく、有機塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族アミン、ピリジン（溶媒として使用可）、２，４，６−トリメチルピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなどの芳香族塩基、ジアザビシクロウンデセンなどが用いられる。酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸などの無機酸、あるいは、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸が好ましく用いられる。
本反応で還元剤の添加は反応を有利に進める。このような還元剤としてはトリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類、亜鉛、スズ、パラジウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジチオエリスリトール等があげられる。好ましくはトリブチルホスフィン、ジチオエリスリトールである。用いられる還元剤の量は式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ないし３モルである。酸および／または塩基は化合物［Ｖ］に対して、それぞれ０．０１ないし５当量、好ましくは０．０５ないし３当量を用い、反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは０ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし１５時間、好ましくは１０分ないし２時間である。
化合物［Ｖ］は、上述の方法Ａに示した方法などにより製造することができる。化合物［ＶＩ］またはその反応性誘導体は自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
【００４８】
（方法Ｂ’）式［Ｉ］、［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化５０】
2004002405.tif 000043
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化５１】
2004002405.tif 000044
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
【化５２】
2004002405.tif 000045
（式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
ここで、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらの基と同様のものがあげられる。Ｒとしては、アリール基（フェニル基などのＣ６−１０アリール基など）が好ましい。
本反応において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．５ないし５モル用いる。
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。好ましくは、アセトニトリルまたはイソプロパノールである。
本反応で還元剤の添加は反応を有利に進める。このような還元剤としてはトリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類、亜鉛、スズ、パラジウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジチオエリスリトール等があげられる。好ましくはトリブチルホスフィン、ジチオエリスリトールである。用いられる還元剤の量は式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ないし３モルである。また本反応で塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸金属塩があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。塩基の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．５ないし５モルである。
反応温度は−７０〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。反応時間は通常３０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。
【００４９】
（方法Ｃ）本発明の化合物（Ｉ）に包含される式
【化５３】
2004002405.tif 000046
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化５４】
2004002405.tif 000047
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と酸化剤を反応させることにより製造することができる。
【００５０】
本反応に用いられる酸化剤としては新実験化学講座１５　酸化と還元（丸善）に示されたような一般的なジスルフィド結合生成試薬、例えば塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン類、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロゲンカルボン酸イミドあるいはスルホン酸アミド、クロム酸、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウム、塩化鉄などの金属酸化剤、メタクロロ過安息香酸、過酢酸などの有機過酸化物あるいは過酸化水素または空気酸化などが用いられる。
本反応において式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常酸化剤１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。
この反応は溶媒中で有利に行われる。反応溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
【００５１】
また本反応で塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族アミンなど）などが用いられる。塩基の量は用いられる化合物、および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし２０モル、好ましくは１ないし２モルである。
反応温度は−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は通常１分ないし２４時間、好ましくは１分ないし５時間である。
【００５２】
（方法Ｄ）式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化５５】
2004002405.tif 000048
（式中、ｑ’は０ないし３の整数を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物もしくはその塩から製造することができる。すなわち、［ＶＩＩＩ］を還元（還元反応１）して得られる、式
【化５６】
2004002405.tif 000049
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を、還元（還元反応２）して得られる、式
【化５７】
2004002405.tif 000050
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を、脱保護することにより式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩を得る。
【００５３】
還元反応１において用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素錯化合物などが好適である。
還元反応１では式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し還元剤０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ないし３モルを使用する。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、あるいはこれらの混合溶媒などが用いられる。
還元反応１における反応温度は−５０ないし５０℃、好ましくは−３０ないし２０℃である。反応時間は３０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。
【００５４】
還元反応２において用いる還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、トリクロロシランなどのヒドロシランが好適である。
還元反応２では式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩１モルに対し還元剤０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ないし３モルを使用する。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸など、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
また還元反応２で酸の添加は反応を有利に進める。このような酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸などの有機酸、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸などが好適である。用いられる酸の量は用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．１ないし５モルである。
還元反応２における反応温度は−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし５０℃である。反応時間は３０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である
【００５５】
式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩は、式［Ｘ］で表される化合物またはその塩を酸もしくは塩基により脱保護することにより製造することができる。用いられる酸としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどの有機アミン類などがあげられる。
本脱保護反応は例えば、式［Ｘ］で表される化合物またはその塩１ｇに対し５ないし５０倍容量の上記無機酸水溶液中（通常１０ないし３０％）、あるいは化合物またはその塩１モルに対し３ないし１０モルの上記塩基を含む水溶液中で行われる。また化合物の溶解性から上記水溶液に有機溶媒を加えて反応を行うこと、あるいは有機溶媒中で反応することもできる。用いられる有機溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸などの有機酸類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などである。
反応温度は用いる化合物（Ｘ）およびその他の条件により異なるが、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃である。反応時間は３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【００５６】
（方法Ｅ）式
【化５８】
2004002405.tif 000051
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化５９】
2004002405.tif 000052
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と式
【化６０】
2004002405.tif 000053
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物もしくはその塩、または
【化６１】
2004002405.tif 000054
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００５７】
本反応において、式［ＸＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＩＩ］で表される化合物またはその塩もしくは式［ＸＩＩ’］で表される化合物またはその塩を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルを用いる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸などの有機酸類など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
また本反応で酸の添加は反応を有利に進める。このような酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸が好適である。用いられる酸の量は用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物１モルに対し０．０１ないし１モル、好ましくは０．０５ないし０．１モルである。
反応温度は通常０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。
反応時間は通常３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。
化合物［ＸＩ］は、ＷＯ９７／３７９９０に記載されている方法もしくはこれに準ずる方法などにより製造することができ、化合物［ＸＩＩ］ないし［ＸＩＩ’］は市販もしくは自体公知の方法により製造することができる。
【００５８】
（方法Ｆ）式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩は、例えば、式
【化６２】
2004002405.tif 000055
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
【化６３】
2004002405.tif 000056
（式中、Ｒ’は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｌ１は脱離基を示す）で表される化合物またはその塩を反応させることによっても製造することができる。
ここで、Ｒ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示されるそれらの基と同様のものがあげられる。また、Ｌ１で示される「脱離基」としては、Ｌで示される「脱離基」と同様のものがあげられる。
本反応において、式［ＸＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＶ］で表される化合物またはその塩を通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．５ないし５モル用いる。
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。好ましくは、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノールである。
本反応で塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリム等の炭酸金属塩があげられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。塩基の量は、式［ＸＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．５ないし５モルである。
また、添加物を加えてもよい。加える添加物としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等があげられる。添加物の量は、式［ＸＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．５ないし５モルである。
反応温度は−７０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は通常３０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。
【００５９】
（方法Ｇ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化６４】
2004002405.tif 000057
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩は、例えば、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と式
Ｒ４ｃＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｓ−Ｌ２　　　［ＸＶＩ］
（式中、Ｒ４ｃは置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｌ２は脱離基を示す）で表される化合物またはその塩とを反応（反応１）させ、得られる式
【化６５】
2004002405.tif 000058
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
Ｒ２−ＳＨ　　　［ＸＶＩＩＩ］
（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応（反応２）させることにより製造することができる。
【００６０】
ここで、Ｒ４ｃで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものがあげられる。また、Ｌ２で示される「脱離基」としては、Ｌで示される「脱離基」と同様のものがあげられる。
反応１において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＶＩ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし１．５モル用いる。
反応１における反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。好ましくは、メタノールである。
反応１で塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジン（溶媒として使用可）などの芳香族アミンなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）などが用いられる。塩基の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．０１ないし１モル、好ましくは０．０５ないし０．１モルである。
反応１における反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は通常５分ないし６０分、好ましくは３０分程度である。
【００６１】
反応２において、式［ＸＶＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし１．２モル用いる。
反応２における反応溶媒としては、反応１で例示した反応溶媒と同様のものが用いられ、好ましくはメタノールである。
反応２においても塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、反応１で例示した塩基と同様のものが用いられ、トリエチルアミンなどの脂肪族アミンが好ましい。塩基の量は、式［ＸＶＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．１ないし５モルである。反応２における反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は通常１０分ないし６０分である。
【００６２】
（方法Ｈ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩は、例えば、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と式
Ｒ１−Ｌ３　　　［ＸＩＸ］
（式中、Ｌ３は脱離基を示し、Ｒ１は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
ここで、Ｌ３で示される「脱離基」としては、Ｌで示される「脱離基」と同様のものがあげられる。
本反応において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＩＸ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし１．５モル用いる。式［ＸＩＸ］で表される化合物またはその塩を溶媒として用いることもある。
【００６３】
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。これらのうち、テトラヒドロフランが好ましいが、式［ＸＸ］で表される化合物またはその塩を溶媒として用いることができるので、これらの反応溶媒はなくてもよい。
本反応で塩基および／または酸の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジン（溶媒として使用可）などの芳香族アミンなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）などが用いられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンなどの脂肪族アミンである。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸などの無機酸、あるいは、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸が用いられる。トリフルオロ酢酸が好ましい。
塩基の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし２０モル、好ましくは０．１ないし１０モルである。酸の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし５モルである。
また、アンモニウム塩、クラウンエーテルなどの添加物を加えてもよい。添加物の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して通常０．１ないし５モルである。
反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は通常５分ないし６０分、好ましくは５分ないし３０分である。
【００６４】
（方法Ｉ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化６６】
2004002405.tif 000059
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩は、例えば、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と式
Ｌ４−ＣＨ２−Ｌ５　　　［ＸＸ］
（式中、Ｌ４およびＬ５は同一または異なって脱離基を示す）で表される化合物またはその塩とを反応（反応１）させ、得られる式
【化６７】
2004002405.tif 000060
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と式
Ｒ４ｃ−ＣＯＯＨ　　　［ＸＸＩＩ］
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応（反応２）させることにより製造することができる。
ここで、Ｌ４、Ｌ５で示される「脱離基」としては、Ｌで示される「脱離基」と同様のものがあげられる。
反応１において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＸ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし１．５用いる。式［ＸＸ］で表される化合物またはその塩を溶媒として用いることもある。
反応１における反応溶媒としては、方法Ｈで例示した反応溶媒と同様のものが用いられる。
反応１で塩基および／または酸の添加は反応を有利に進める。このような塩基、酸としては、方法Ｈで例示した塩基、酸と同様のものが用いられ、その量も方法Ｈの場合と同様である。
反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は通常５分ないし６０分、好ましくは５分ないし３０分である。
【００６５】
反応２において、式［ＸＸＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＸＩＩ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いる。
反応２における反応溶媒としては、方法Ｈで例示した反応溶媒と同様のものが用いられ、好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。
反応２において、塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、方法Ｈで例示した塩基と同様のものが用いられ、好ましくは、ピリジン（溶媒として使用可）、トリエチルアミンなどの脂肪族アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などである。塩基の量は、式［ＸＸＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応２における反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は５分ないし６０分、好ましくは５分ないし３０分である。
【００６６】
（方法Ｊ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化６８】
2004002405.tif 000061
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩は、例えば、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と式
【化６９】
2004002405.tif 000062
（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
本反応において、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＸＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いる。
反応溶媒としては、方法Ｈで例示した反応溶媒と同様のものが用いられ、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランである。
本反応において、塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、方法Ｈで例示した塩基と同様のものが用いられ、好ましくは、ピリジン（溶媒として使用可）、トリエチルアミンなどの脂肪族アミンなどである。塩基の量は、式［Ｖ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．０１ないし５モル、好ましくは０．１ないし２モルである。
反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は５分ないし６０分、好ましくは５分ないし３０分である。
【００６７】
（方法Ｋ）本発明の式［Ｉ］で表される化合物またはその塩に包含される式
【化７０】
2004002405.tif 000063
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩は、例えば、式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩と式
Ｒ４−ＣＯＯＨ　　　［ＸＸＩＶ］
（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
本反応において、式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対して、式［ＸＸＩＶ］で表される化合物またはその塩を通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし３モル用いる。
反応溶媒としては、方法Ｈで例示した反応溶媒と同様のものが用いられ、好ましくはピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのほか、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒などである。
本反応において、塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、方法Ｈで例示した塩基と同様のものが用いられ、好ましくは、ピリジン（溶媒として使用可）、トリエチルアミンなどの脂肪族アミンなどである。塩基の量は、式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
また、本反応で還元剤の添加も反応を有利に進める。このような還元剤としては、方法Ｂ’で例示した還元剤と同様のものが用いられ、好ましくは、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンである。用いられる還元剤の量は式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対して１ないし５モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
反応温度は−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし３０℃である。反応時間は３０分ないし２４０分、好ましくは３０分ないし１２０分である。
【００６８】
以上の方法で化合物［Ｉ］が遊離の状態で得られる時は、常法に従って薬理学的に許容される塩、例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、リジン、オルニチンなど）、酸性アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など）などとの塩とすることもでき、化合物［Ｉ］が塩の形で得られる時は、常法に従って、遊離形または他の塩に変換することもできる。
以上の方法で得られる化合物［Ｉ］またはその塩は、それ自体公知の分離精製手段（例えば濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いることにより精製、採取することができる。
【００６９】
本願化合物［Ｉ］の原料化合物である化合物は塩を形成していてもよく、これらの塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらにこれらの化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−６アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−オキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００７０】
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−オキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００７１】
さらに、前記各反応において、原料化合物が置換基として変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法、例えば、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって、官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えば、置換基としてカルボキシル基を有する場合、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。置換基としてアミノ基を有する場合、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。置換基としてヒドロキシル基を有する場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。置換基として、カルボニル基を有する場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。置換基としてチオール基を有する場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。置換基としてエステル基を有する場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。置換基としてスルホ基を有する場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。置換基としてハロゲン原子を有する場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００７２】
本発明の化合物［Ｉ］はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物［Ｉ］に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物［Ｉ］に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物［Ｉ］に変化する化合物をいう。化合物［Ｉ］のプロドラッグとしては、化合物［Ｉ］のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物［Ｉ］のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物［Ｉ］の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物［Ｉ］の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物［Ｉ］のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物［Ｉ］のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；化合物［Ｉ］の置換基Ｒ１Ｓ−がＲ１ＳＯ−またはＲ１ＳＯ２−である化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物［Ｉ］から製造することができる。
また、化合物［Ｉ］のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物［Ｉ］に変化するものであってもよい。
【００７３】
本発明の化合物［Ｉ］は優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する。
また、本発明の化合物［Ｉ］は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する本発明の化合物［Ｉ］は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形関節症、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）など）、骨粗鬆症、癌（例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍など）、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。
【００７４】
本発明の化合物［Ｉ］を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の製剤において、化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【００７５】
本発明の化合物［Ｉ］を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物［Ｉ］は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。
【００７６】
例えば、注射剤とするには、化合物［Ｉ］を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【００７７】
とりわけ、関節症患の患者に対しては関節腔内へ局所投与剤として直接投与するような場合には、注射用ヒアルロン酸製剤（例えば、科研製薬製：アルツ注）を分散媒として、化合物［Ｉ］を分散することにより調製することができる。分散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その非毒性塩を用いてもよく、その例としてはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩があげられ、とりわけナトリウム塩が好ましく用いられる。ヒアルロン酸およびその非毒性塩としては分子量約２０万ないし５００万（粘度法）、好ましくは約５０万ないし３００万、さらに好ましくは約７０万ないし２５０万のものが用いられる。
本分散剤におけるヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムの最終濃度は１％（Ｗ／Ｖ）未満が粘度として適当であり各種操作、投与の容易さなどの点で好ましく、とりわけ約０．０２ないし１％未満が好ましく、さらに好ましくは約０．１ないし１％（Ｗ／Ｖ）である。
【００７８】
上記分散媒には、自体公知の方法により、ｐＨ調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶解補助剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカン、多糖類などを含有させてもよい。その好ましい例としては、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシン、酢酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示さずに体液内に注入しうる水溶性蛋白などが挙げられる。該グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、アルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。
上記水溶性蛋白としては、水、生理食塩水または緩衝液に溶解するものであればよく、例えばヒト血清アルブミン、ヒト血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどがあげられる。上記ｐＨ調節剤としては、たとえばグリシン、酢酸アンモニウム、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。上記局所麻酔剤としては、例えばクロロブタノール、塩酸キシロカインなどがあげられる。上記抗生物質としては、たとえばゲンタマイシンなどがあげられる。上記溶解補助剤としては、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール４００などがあげられる。上記等張化剤としては、たとえばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどがあげられる。上記吸着防止剤としては、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどがあげられる。
さらに分散媒中に水溶性蛋白を含有する場合の該水溶性蛋白の含有量としては、一回投与の製剤あたり、好ましくは０．０５ないし５０ｍｇ、さらに０．５ないし２０ｍｇが好ましく、より好ましくは０．７５ないし１０ｍｇである。該製剤は、リン酸またはその塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）を含有していてもよい。
注射剤にリン酸またはその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は約０．１ｍＭないし５００ｍＭであり、約１ｍＭないし１００ｍＭのときが好ましい。
無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００７９】
本発明の予防・治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。例えば、化合物［Ｉ］が関節疾患治療剤として用いられる場合、▲１▼シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−ＩＩ抑制剤）、▲２▼疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬、▲３▼生物製剤、▲４▼鎮痛剤および消炎剤、▲５▼骨疾患治療薬、▲６▼ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬、▲７▼ｃ−ＪＵＮ　Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬と組み合わせて用いることもできる。また、化合物（Ｉ）が抗癌剤として用いられる場合は、▲８▼他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
▲１▼シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−ＩＩ抑制剤）としては、例えば、セレコキシブ，ロフェコキシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体，ジクロフェナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等が挙げられる。
▲２▼疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラフ，スルファサラジン，Ｄ−ペニシラミン，経口金剤，Ｔ細胞分化調節薬等が挙げられる。
▲３▼生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等）が挙げられる。
▲４▼鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン，コデイン，ペンタジシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン，ヒドロコルチゾン，メチルプレドニゾロン，デキサメタゾン，ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメルシン，リゾチーム，プロクターゼ等）が挙げられる。
▲５▼骨疾患（例えば、骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ペーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）治療薬としては、例えば、カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類（例、エストロゲン，エストランジオール等）、プロスタグランジンＡ１、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミンＫ２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１，−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
▲６▼ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬としては、例えば、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／０６７１５、ＵＳ５７３９１４３、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９６／１０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ９５／０７９２２、ＷＯ００／０９５２５、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ９９／１８９４２、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７１６９５５、ＵＳ５８１１５４９、ＵＳ５６７０５２７、ＵＳ５９６９１８４、ＷＯ００／３１０７２、ＷＯ００／３１０６３、ＷＯ００／２０４０２、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／１２０７４、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０７９８０、ＷＯ００／０２５６１、ＵＳ６０９６７１１、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ９９／６１４４０、ＷＯ９９／５９９５９、ＷＯ９９／５８５２３、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５７１０１、ＷＯ９９／３２１１１、ＷＯ９９／３２１１０、ＷＯ９９／２６６５７、ＷＯ９９／２０６２４、ＷＯ９９／１８９４２、ＷＯ９９／１５１６４、ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２５５８、ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９７／２２２５６、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ００／４３３６６、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４０２４３、ＷＯ００／３４３０３、ＷＯ００／２５７９１、ＷＯ００／１７２０４、ＷＯ００／１０５６３、ＵＳ６０８０５４６、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＷＯ９９／３２１２１、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／２０８６８、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／４０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ００／５５１５３、ＷＯ００／５５１２０、ＷＯ００／２６２０９、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、特開２０００−８６６５７、ＷＯ９９／５９９６０、ＷＯ９９／２１８５９、ＷＯ９９／０３８３７、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０１１３６、ＷＯ／、ＷＯ９９／０１１３０、ＵＳ５９０５０８９、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５２９４１、ＷＯ９８／４７８９９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ００／４２２１３、ＷＯ９９／５８１２８、ＷＯ００／０４０２５、ＷＯ００／４０２３５、ＷＯ００／３１１０６、ＷＯ９７／４６２２８、ＷＯ００／５９９０４、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／１０５６３、ＷＯ００／６４８９４、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＵＳ���００２００８、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９６／２２９８５、特開昭６１−１４５１６７号公報などに記載の化合物等が挙げられる。
▲７▼ＪＮＫ阻害薬としては、例えば、ＷＯ００／３５９０６、ＷＯ００／３５９０９、ＷＯ００／３５９２１、ＷＯ００／６４８７２、ＷＯ００／７５１１８、ＷＯ０２／６２７９２に記載の化合物等が挙げられる。
▲８▼抗癌剤としては、例えば、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等が挙げられる。
【００８０】
併用に際しては、化合物［Ｉ］と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物［Ｉ］と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物［Ｉ］またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００８１】
本発明の併用剤における化合物［Ｉ］と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物［Ｉ］および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００８２】
投与量は化合物［Ｉ］または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、変形性関節症の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物［Ｉ］として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【００８３】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物［Ｉ］の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物［Ｉ］が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物［Ｉ］を投与してもよいし、化合物［Ｉ］を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物［Ｉ］を投与する方法が挙げられる。化合物［Ｉ］を先に投与する場合、化合物［Ｉ］を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【００８４】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用いた。また、検出にはＵＶ検出器あるいはリンモリブデン酸、ニンヒドリン試薬による呈色反応を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。分取ＴＬＣプレートとしては、メルク社製の６０Ｆ２５４を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはバリアンＧｅｍｉｎｉ−２００型または３００型スペクトロメーター（１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）、あるいはブルカーＤＰＸ３００（１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ）を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、全δ値をｐｐｍで示した。また、本明細書の略号は以下の通りである。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム，ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド，Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｑ：ダブルクワルテット。
【００８５】
【実施例】
実施例１
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート
［方法１］
工程１
特許記載の方法（ＷＯ９７／３７９９０）を参考に合成した。
６−クロロニコチノニトリル０．１４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェノール０．１１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム０．１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬの混合物に加えた。反応液を室温で０．５時間、６０℃で０．５時間、１００℃で１時間、１５０℃で２時間攪拌後、室温まで冷却し、水を加えて希釈した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル０．１８ｇ（８４　％）を得た。融点１２０−１２１℃。
【００８６】
工程２
６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル２１．４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル２．０ｇ、２８％アンモニア水３０ｍＬ、エタノール２００ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍＬの混合物を水素雰囲気下６４時間激しく攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して、１−［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メタンアミン２１．８２ｇ（９９％）を得た。
融点４６−４７℃。
【００８７】
工程３
１−［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メタンアミン０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｏ−アセチルりんご酸無水物０．３８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ−アセトニトリル４ｍＬの混合物に加え、反応液を１．５時間室温にて攪拌後、減圧下にて溶媒を留去し、得た残渣を塩化アセチル４ｍＬに溶解し、６０℃で０．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、得た残渣に氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（３Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート０．７０ｇ（９８％）を得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）：１７４８，１７１７，１６０７，１５０５，１４７８　ｃｍ−１。
【００８８】
工程４
（３Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート０．６９ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ−エタノール６ｍＬの混合溶液に−１９℃で水素化ホウ素ナトリウム０．０７３ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１９〜−１３℃で１５時間攪拌した後、飽和重曹水を１６ｍＬ加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣をトリフルオロ酢酸４ｍＬに溶解し、トリエチルシラン０．２２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、再びトリエチルシラン０．２２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温にて攪拌後、減圧下溶媒を留去し、得た残渣を酢酸エチルに溶解し、氷水、飽和重曹水を加え中和後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得た残渣をエタノール６ｍＬに溶解し、塩化アセチル３８．６ｍＬ（２．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃で１時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し得た残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（４Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン０．２７ｇ（４６％）を得た。
融点１０４−１０５℃。
【００８９】
工程５
（４Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン０．２６ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル０．１４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１ｍＬ溶液に０℃でトリエチルアミン０．１２ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１ｍＬ溶液を滴下し、０℃で１０分攪拌後、減圧下溶媒を留去し得た残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し（３Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル　メタンスルホナート０．３６ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９６，１６０７，１５７８，１５０５，１４７８ｃｍ−１。
【００９０】
工程６
（３Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホナート０．３６ｇのＤＭＦ３ｍＬ溶液に、チオ酢酸０．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液を滴下し、滴下終了後、４日間攪拌した。チオ酢酸０．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液を再び滴下し、滴下終了後、一日攪拌した後、水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、標題化合物０．１４ｇ（４５％）を得た。
融点１０７−１０８℃。
【００９１】
［方法２］
工程１
実施例３８の工程３と同様の方法で、実施例３８の工程１と工程２と同様の方法で得た１−［（６−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メタンアミン（２１８ｍｇ）とエチル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタノアート（含量９０％、２００ｍｇ）から（４Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン１６４ｍｇ（５４％）を得た。
工程２
実施例３８、工程４と同様の方法で、（４Ｓ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１５．０ｇ）から粗体の標題化合物（１５．２ｇ）を得た。粗体の標題化合物（７．６ｇ）をトルエン／ｎ−ヘプタン（３６．５ｍＬ／６１ｍＬ）より再結晶を行い標題化合物６．８ｇ（７６％）を得た。
【００９２】
実施例２
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩
塩化アセチル５．６ｍＬ（７９．４ｍｍｏＬ）を氷冷下エタノール２０ｍＬに滴下し得た溶液に実施例１で得た、Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート１．４３ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物１．５６ｇ（定量的）を得た。
融点９２−９３℃。
【００９３】
実施例３
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマート
［方法１］
実施例２で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩６．７４ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸メチル１．０７ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液に、酢酸２．１６ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．６３ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温にて１時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し得た残渣に酢酸エチルを加え、水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、標題化合物４．８４ｇ（７６％）を得た。
融点１６７−１６８℃。
［方法２］
実施例３９と同様の方法で、実施例１で得たＳ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１０．０ｇ）から標題化合物９．７ｇ（９３％）を得た。
【００９４】
実施例４
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エチルチオカルバマート
実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩４８０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル０．１２ｍＬ（１．５２ｍｍｏｌ）から標題化合物３０９ｍｇ（５９％）を得た。
融点１５７℃。
【００９５】
実施例５
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）プロピルチオカルバマート
実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩４７８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸プロピル０．１４ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ）から標題化合物２９５ｍｇ（５５％）を得た。
融点１６９℃。
【００９６】
実施例６
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］チル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）ブチルチオカルバマート
実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩５４６ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）とイソシアン酸ブチル０．１９ｍＬ（１．６９ｍｍｏｌ）から標題化合物３４７ｍｇ（５４％）を得た。
融点１６３℃。
【００９７】
実施例７
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）イソプロピルチオカルバマート実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩５７７ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル０．１８ｍＬ（１．７９ｍｍｏｌ）から標題化合物３４１ｍｇ（５２％）を得た。
融点１８１−１８２℃。
【００９８】
実施例８
エチル　Ｎ−｛［（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）チオ］カルボニル｝グリシナート
実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩４８３ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）とイソシアナト酢酸エチルエステル０．１７ｍＬ（１．５０ｍｍｏｌ）から標題化合物３８３ｍｇ（６３％）を得た。
融点１３３−１３４℃。
【００９９】
実施例９
（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル　メチル−（ジチオカルバマート）
実施例３と同様の方法で、実施例２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩２５０ｍｇ（０．７０５ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸メチル５６．７ｍｇ（０．７７６ｍｍｏｌ）から標題化合物２８．１ｍｇ（１０％）を得た。
融点１６０−１６１℃。
【０１００】
実施例１０
（４Ｒ，４’Ｒ）−４，４’−ジチオビス［１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン］
実施例３と同様の方法で、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン塩酸塩７６．４ｇ（２１１．１ｍｍｏｌ）から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン）で精製後、酢酸エチルから結晶化して、標題化合物６．０８ｇ（９％）を得た。
融点１９０−１９１℃。
【０１０１】
実施例１１
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート
［方法１］
工程１
６−クロロニコチノニトリル２７．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）、４−エチルフェノール２４．４　ｇ（２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２９．０ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、１００℃で４時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、６−（４−エチルフェノキシ）ニコチノニトリル４８．９３ｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９７−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
工程２
６−（４−エチルフェノキシ）ニコチノニトリル４８．９３ｇ（２００ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水６０ｍＬ、ラネーニッケル２０ｇをＴＨＦ３５０ｍＬ−エタノール７００ｍＬの混合溶媒中、水素雰囲気下２日間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し得た残渣を酢酸エチルに溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、再び減圧下溶媒を留去し得た［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチルアミンをＴＨＦ８０ｍＬに溶解した。この溶液を（Ｓ）−Ｏ−アセチルりんご酸無水物のアセトニトリル２４０ｍＬ溶液に０℃で滴下した。滴下完了後、反応液を１．５時間室温にて攪拌後、減圧下にて溶媒を留去し、得た残渣を塩化アセチル２００ｍＬに溶解し、６０℃で０．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。得た残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（３Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート５８．３ｇ（７９％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５として
計算値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．６０
実測値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．４８。
工程３
実施例１工程４と同様の方法で、（３Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート５８．２ｇ（１５８ｍｍｏｌ）から、（４Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン９．９ｇ（２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１７．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１７．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２２．６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４　Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
工程４
実施例１工程５および６と同様の方法で、（４Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン９．９ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）から、（３Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル　メタンスルホナート５．３ｇを得た。これを用いて、標題化合物１０．２ｇ（８７％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．３８
実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．１６。
【０１０２】
［方法２］
工程１
実施例３８の工程３と同様の方法で、実施例３８の工程１と工程２と同様の方法で得た１−［（６−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メタンアミン（１０．０ｇ）とエチル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタノアート（含量９０％、１１．７ｇ）から（４Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン７．９ｇ（５８％）を得た。
工程２
実施例３８、工程４と同様の方法で、（４Ｓ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（６．０ｇ）から標題化合物４．４ｇ（６２％）を得た。
【０１０３】
実施例１２
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン
実施例２と同様の方法で、実施例１１で得た、Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート１０．０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）から、標題化合物１１．１ｇ（定量的）を得た。
融点８５−８８℃。
【０１０４】
実施例１３
Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）メチルチオカルバマート
［方法１］
実施例３と同様の方法で、実施例１２で得た、（４Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン１１．１ｇ（２７ｍｍｏｌ）から、標題化合物５．３４ｇ（５１％）を得た。
融点１０３−１０４℃。
［方法２］
実施例３９と同様の方法で、実施例１１で得たＳ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−エチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１．０ｇ）から標題化合物０．７ｇ（６９％）を得た。
【０１０５】
実施例１４
Ｓ−｛（３Ｒ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝エタンチオアート
工程１
実施例１工程３と同様の方法で、Ｎ−（４−｛［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド１６．８ｇ（５３ｍｍｏｌ）から（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート１３．２ｇ（５７％）を得た。
融点１４８−１４９℃。
工程２
実施例１工程４と同様の方法で、（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセタート４．０ｇ（９．２３ｍｍｏｌ）から（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イルアセタート２．１９ｇ（５７％）を得た。
融点１２７−１２８℃。
工程３
実施例１工程４と同様の方法で、（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イルアセタート２．０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）からＮ−｛４−［（５−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド１．９５ｇ（定量的）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ・１．９Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．２１
実測値：Ｃ，４９．７５；Ｈ，５．２９；Ｎ，　９．８４。
工程４
実施例１工程５と同様の方法で、Ｎ−｛４−［（５−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド１．８５ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）から（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホナート１．６７ｇ（７７％）を得た。
融点１５５−１５７℃。
工程５
実施例１工程６と同様の方法で、（３Ｓ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホナート１．５５ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）から標題化合物１．０１ｇ（６３％）を得た。
融点１３５−１３６℃。
【０１０６】
実施例１５
Ｎ−｛４−［（５−［（４Ｒ）−４−メルカプト−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル｝メタンスルホンアミド実施例２と同様の方法で、実施例１４で得た、Ｓ−｛（３Ｒ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝エタンチオアート９１０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）から標題化合物７７０ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１７．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．２Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０１０７】
実施例１６
Ｓ−｛（３Ｒ）−１−［（６−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝メチルチオカルバマート
実施例３と同様の方法で、実施例１５で得た、Ｎ−｛４−［（５−｛［（４Ｒ）−４−メルカプト−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド７１０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）とイソシアン酸メチル１１８μＬ（１．９８ｍｍｏｌ）から標題化合物３９６ｍｇ（４９％）を得た。
融点１７２−１７３℃。
【０１０８】
実施例１７
（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩
塩化アセチル２１７ｍＬ（３０５２ｍｍｏｌ）を氷冷下エタノール５００ｍＬに滴下し得た溶液に実施例１で得た、Ｓ−（（３Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エタンチオアート５５．０ｇ（１５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物５９．４ｇ（９７％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ＳＦ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４８．００；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．９９
実測値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．８６。
【０１０９】
実施例１８
（４Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−ピロリジノン
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２５０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン０．０４３ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、予めｎ−ヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム、油性１８０ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し、水を加えて反応を停止し減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、水、ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製後、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物１４３ｍｇ（６９％）を得た。
融点９４−９５℃。
【０１１０】
実施例１９
（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）プロパン酸
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩１．５０ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソオキセタン−３−イル］カルバマート７７２ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１５ｍＬの混合物に炭酸セシウム５．７４ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、水、ついで飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製後、標題化合物１．１８ｇ（６２％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ６ＳＦ・Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５５．０６；Ｈ，５．７８；Ｎ，８．０３
実測値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，５．４２；Ｎ，７．９６。
【０１１１】
実施例２０
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）プロパン酸
実施例２１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）プロパン酸２塩酸塩２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍＬ溶液に無水酢酸０．４７ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製後、標題化合物９９ｍｇ（４９％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ＳＦ・１．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．９４
実測値：Ｃ，５３．５５；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．８７。
【０１１２】
実施例２１
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）プロパン酸２塩酸塩
実施例１９で得た（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）プロパン酸４００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解し、反応液を室温にて３０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去し標題化合物３４２ｍｇ（９８％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＦ・２ＨＣｌ・２．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４４．０５；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．１１
実測値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．３０。
【０１１３】
実施例２２
酢酸（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）メチル
工程１
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩３００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン１ｍＬの混合物に粉末化した水酸化カリウム２８６ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１５分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、水、ついで飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、（４Ｒ）−４−［（クロロメチル）チオ］−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン９２ｍｇ（３４％）を得た。
工程２
（４Ｒ）−４−［（クロロメチル）チオ］−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２１９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に酢酸カリウム１１７ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製後、標題化合物１５１ｍｇ（６５％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＳＦとして
計算値：Ｃ，５８．４５；Ｈ，４．９１；Ｎ，７．１８
実測値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．０８。
【０１１４】
実施例２３
Ｎ−（（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）メチル）アセトアミド
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１ｍＬ溶液に、アセタミドメタノール４９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製後、標題化合物１５４ｍｇ（７９％）を得た。
融点９４−９５℃。
【０１１５】
実施例２４
３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）−１−メチル−２，５−ピロリジンジオン
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルマレイミド６１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製後、標題化合物１９９ｍｇ（９３％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＦ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，４．８３；Ｎ，９．５８
実測値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３８。
【０１１６】
実施例２５
１−エチル−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）−２，５−ピロリジンジオン
実施例２４と同様の方法で、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とＮ−エチルマレイミド６９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）から標題化合物２０４ｍｇ（９２％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＦ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．２９
実測値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．２１；Ｎ，９．２８。
【０１１７】
実施例２６
酢酸２−（（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）カルボニル）フェニル
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ｏ−アセチルサリチロイルクロリド１０９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．２５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、標題化合物２２２ｍｇ（９２％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＦ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．４６；Ｎ，５．７９
実測値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．４９；Ｎ，５．７６。
【０１１８】
実施例２７
５−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）−５−オキソペンタン酸
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、グルタル酸無水物７５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、予めｎ−ヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム、油性１０１ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１２時間攪拌した。反応液を０．１Ｎ塩酸５０ｍＬに滴下し酢酸エチルを加え抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製後、標題化合物８５ｍｇ（３４％）を得た。
融点１３２−１３３℃。
【０１１９】
実施例２８
（アセチルアミノ）エタンチオ酸Ｓ−（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）
実施例１０で得た（４Ｒ，４’Ｒ）−４，４’−ジチオビス［１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン］５００ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン２２２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍＬ溶液にトリブチルホスフィン０．２９ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１．５時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得た残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製後、標題化合物２１７ｍｇ（３３％）を得た。
融点１５７−１５８℃。
【０１２０】
実施例２９
４−（（（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）カルボニル）アミノ）ブタン酸エチル
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、エチル４−イソシアナトブチラート０．２４ｍＬ（１．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム３ｍＬ溶液に、酢酸０．２４ｍＬ（４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５７ｍＬ（４．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム２ｍＬ溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温にて１０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去し得た残渣に酢酸エチルを加え、水で二回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、標題化合物５３１ｍｇ（８９％）を得た。
融点１２９−１３０℃。
【０１２１】
実施例３０
４−（（（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）カルボニル）アミノ）ブタン酸
実施例２９で得た４−（（（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）チオ）カルボニル）アミノ）ブタン酸エチル２２５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸３ｍＬ、濃塩酸３ｍＬの混合物を１００℃で２５分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し得た残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物１３９ｍｇ（６６％）を得た。
融点１３１−１３２℃。
【０１２２】
実施例３１
アリルジチオカルバミン酸（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍＬ溶液に、トリブチルホスフィン０．６４ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）アリルイソチオシアナート０．７５ｍＬ（０．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得た残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製後、標題化合物１６７ｍｇ（７８％）を得た。
融点６４−６５℃。
【０１２３】
実施例３２
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン
実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．５０ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物２２５ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，３．７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．６Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１２４】
実施例３３
２−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）安息香酸
実施例３２と同様に、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．５０ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し調製した２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン溶液にチオサリチル酸８１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２９ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得た残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製後、標題化合物２０９ｍｇ（８９％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，４．２０；Ｎ，５．８４
実測値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．００；Ｎ，５．７９。
【０１２５】
実施例３４
３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）安息香酸
実施例３２と同様に、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．５０ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し調製した２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン溶液、３−メルカプト安息香酸８１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２９ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）から、標題化合物１８８ｍｇ（８０％）を得た。
融点１１９−１２０℃。
【０１２６】
実施例３５
４−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）安息香酸
実施例３２と同様に、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．５０ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し調製した２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン溶液、４−メルカプト安息香酸８１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２９ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）から、標題化合物４５ｍｇ（１９％）を得た
融点１８４−１８５℃。
【０１２７】
実施例３６
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）プロパン酸
実施例３２と同様に、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩４００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．１ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて３０分間攪拌し調製した２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン溶液、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン１６３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４３ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ）から、標題化合物１１０ｍｇ（２３％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．８Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１２８】
実施例３７
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）プロパン酸塩酸塩
工程１
実施例３２と同様に、実施例１７で得た（４Ｒ）−１−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メルカプトピロリジン−２−オン２塩酸塩１．８ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）のメタノール１８ｍＬ溶液に、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド０．４５ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１０分間攪拌し調製した２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）ジチオ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル）ピリジン溶液、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−システイン９９５ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．９４ｍＬ（１４．０ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）プロパン酸１１８ｍｇ（５％）を得た。
工程２
（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（３Ｒ）−１−（（６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）メチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル）ジチオ）プロパン酸１１７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液中室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物１０４ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．０Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
実施例３８
Ｓ−｛（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝エタンチオアート
工程１
水酸化ナトリウム（４．４ｇ）を６−クロロニコチノニトリル（１３．９ｇ）、フェノール（１２．３ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合液に室温で加え、そのまま同温度で２時間攪拌した。反応液に水を加えて室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。恒量になるまで減圧乾燥を行い、６−フェノキシニコチノニトリル１８．０ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
工程２
ラネーニッケル（１５ｍＬ）を６−フェノキシニコチノニトリル（１５．０ｇ）、２８％アンモニア水（４４ｍＬ）、テトラヒドフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）とエタノール（１５０ｍＬ）の混合液に加え、水素圧０．３ＭＰａ条件下、４時間室温で攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下にて完全に溶媒を留去し、１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）メタンアミン１５．１ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
工程３
炭酸水素カリウム（９．９ｇ）を１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）メタンアミン（１０．０ｇ）、エチル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタノアート（含量９０％、１３．３ｇ）、ヨウ化カリウム（２．７ｇ）の１−ブタノール（１００ｍＬ）混合物に加え、加熱環流下で６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加えた。分液後、有機層を減圧下にて溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→ｎ−ヘキサン：アセトン＝１：４）で精製し、（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン７．６ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
工程４
０〜１０℃で塩化メタンスルホニル（２．７ｍＬ）を（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（６．０ｇ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合液に滴下加え、そのまま０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水と水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮物にＤＭＦ（３０ｍＬ）とチオ酢酸カリウム（４．８ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物３．６ｇ（５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４８（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１３０】
実施例３９
Ｓ−｛（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝メチルチオカルバマート
メタンスルホン酸（１．４ｇ）を実施例３８で得たＳ−｛（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝エタンチオアート（１．０ｇ）とイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合液に加え、９０℃で５時間攪拌した。６０℃に冷却し、炭酸カリウム（２．０ｇ）とイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５９ｍｇ）とフェニル　メチルカルバマート（０．７ｇ）を加え、同温度で１時間攪拌した。０〜１０℃に冷却し、クエン酸１水和物（１．５ｇ）を加え、同温度を保ちながら水を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物０．７ｇ（６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１３１】
参考例１
フェニル　メチルカルバマート
氷浴下、４０％メチルアミン水溶液（６．２ｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）　の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム　（１．６ｇ）を加え、さらにクロロ炭酸フェニル（５ｍＬ）のアセトニトリル　（１０ｍＬ）　溶液を０〜１２℃に温度制御しながら１５分かけて滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた白色結晶を、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタンで再結晶、乾燥することにより、標題化合物５．５ｇ（９１％）を得た。
融点　８４−８５℃
【０１３２】
以下に、実施例化合物の構造式を記載する。
【表１】
2004002405.tif 000064
【０１３３】
2004002405.tif 000065
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
【０１３４】
製剤例２
（１）実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２．０ｍｇ
実施例２の化合物　１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０１３５】
製剤例３
（１）実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
実施例３の化合物　１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１３６】
試験例１　ＭＭＰ−１３阻害活性
［方法］
ＭＭＰ−１３阻害活性は蛍光合成基質法により測定した。ＡＰＭＡ（１　ｍＭ）で活性化したリコンビナントヒトＭＭＰ−１３（武田薬品で調製）を８　ｎＭの濃度で含む測定用緩衝液（１００　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ　７．４、１００　ｍＭ　ＮａＣｌ、１０　ｍＭ　ＣａＣｌ２）に、ＤＭＳＯで溶解した化合物を所定の濃度で添加した。次いで蛍光合成基質（７ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｃｅｔｙｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｌ−２，３−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１０μＭの濃度で添加して反応を開始させた。３７℃の条件で１時間保温後、５００　ｍＭ　酢酸緩衝液（ｐＨ　３．０）を添加して反応を停止させた。基質分解による蛍光強度の増加をＣＯＲＯＮＡ　ＭＴＰ−３２プレートリーダーを用い、Ｅｘ／Ｅｍ　＝　３４０／４００の条件で測定した。酵素阻害活性の阻害率は次式で算出した。
阻害率（％）　＝　１００−（Ｘ−Ｃ）／（Ｔ−Ｃ）ｘ１００
Ｔ：酵素添加、化合物無添加対照の蛍光値
Ｃ：酵素無添加、化合物無添加対照の蛍光値
Ｘ：酵素添加、化合物添加の蛍光値
［結果］
実施例２で記載した化合物（３　ｎＭ）、実施例１２で記載した化合物（１．５　ｎＭ）および実施例１５で記載した化合物（１．５　ｎＭ）のＭＭＰ−１３活性阻害率は６３％、５０％および６７％であった。
【０１３７】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有するため総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。