(57)【要約】【課題】含量低下などが徹底的に抑制され、長期保存にも耐え得る、より安定な（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩含有固形製剤を提供する。【解決手段】実質的に軽質無水ケイ酸を含有しない、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ／またはフイルムコーティングを含まない（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩含有固形製剤にすることにより、活性成分の分解がより徹底して抑えられ保存安定性にすぐれかつ服用性も良い経口投与用固形製剤を得る。より好ましくは、素錠である。【選択図】なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）実質的に軽質無水ケイ酸を含有せず、ｂ）（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩を含有する、フイルムコーティングを含まない固形製剤（但し、口腔内崩壊錠は除く）。
【請求項２】
素錠である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
さらに乳糖及び/又はコーンスターチを含有する請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】
錠剤である請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項６記載の固形製剤。
【請求項８】
（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩が（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド  クエン酸  ２水和物である請求項１乃至７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
請求項１記載の固形製剤、及び該固形製剤を胃食道逆流症（GERD）予防または治療用途又は消化管運動機能促進に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該固形製剤に関する記載物を含む商業パッケージ。
【請求項１０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスポビドンから選ばれる崩壊剤を含有することを特徴とする（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩を含有するフイルムコーティングを含まない固形製剤。
【請求項１１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤として含有する請求項１０記載の固形製剤。
【請求項１２】
ａ）実質的に軽質無水ケイ酸を含有せず、ｂ）（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩およびｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5−HT4受容体アゴニストであり、慢性胃炎に伴う消化器症状（胸やけ、悪心、嘔吐）、胃食道逆流症または消化管運動機能障害の治療・予防剤として有用である化合物（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、モサプリドと称することがある）またはその塩を活性成分として含有する安定化されかつ服用性のよい固形製剤に関する。軽質無水ケイ酸を含有しない、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する安定化された固形製剤に関する。本発明の固形製剤のもう一つの特徴として、フイルムコーティングが施されない製剤にするのがさらに好ましい。
【背景技術】
【０００２】
5−HT4受容体アゴニストであるモサプリドまたはその塩を含むベンズアミド誘導体とそれらの塩が米国特許第４８７００７４号(特許文献１)（特公平３−５４９３７）に記載されている。
同公報には、上記化合物およびその塩は、消化管機能亢進作用を有するにも関わらず、中枢神経系に対する副作用が弱く医薬として優れた化合物であることが記載されている。また、米国特許第４８７００７４号公報にはモサプリド含有製剤の実施例として、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムに加え、軽質無水ケイ酸（アエロジル）、結晶セルロースを含有する製剤が開示されている。
一方、日本等では、モサプリド  クエン酸塩含有製剤が、ガスモチンの商品名等で慢性胃炎に伴う消化器症状（胸やけ、悪心、嘔吐）への適用薬として市販されているが、該製剤はフイルムコーティング剤である。また、同じ5−HT4受容体アゴニストであるシサプリドもフイルムコーティング剤で市販されている。
【特許文献１】米国特許第４８７００７４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
5−HT4受容体アゴニストであるモサプリドまたはその塩を含有し、活性成分の分解副生成物の生成などがより徹底して抑えられ、長期保存時にも活性成分の分解が抑制され含量低下等がなく、より保存安定性にすぐれるとともに苦味が抑制され服用上の問題もない、胃食道逆流症または消化管運動機能障害の予防または治療用医薬としてよりすぐれた製剤処方が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記モサプリド又はその塩のよりすぐれた安定性を有する製剤化を図るべく種々検討を行った結果、モサプリドまたはその塩が苦味を有することからフイルムコーティングが必須と考えられたにもかかわらず、フイルムコーティングを施さない製剤にし、適切な賦形剤や添加剤の配合により、モサプリドの分解が抑制され、長期保存中にも分解物が生成せず、なおかつ服用性のよい優れた製剤が得られることを見出した。さらに検討した結果、とりわけ実質的に軽質無水ケイ酸を配合しない製剤にすることにより、よりモサプリドやその塩の分解が抑制され安定化された製剤になることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）ａ）実質的に軽質無水ケイ酸を含有せず、ｂ）（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩を含有する、フイルムコーティングを含まない固形製剤（但し、口腔内崩壊錠は除く）。
（２）素錠である上記（１）記載の固形製剤。
（３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記（１）記載の固形製剤。
（４）さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記（１）乃至（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）さらに乳糖及び/又はコーンスターチを含有する上記（４）記載の固形製剤。
（６）錠剤である上記（５）記載の固形製剤。
（７）ステアリン酸マグネシウムを含有する上記（６）記載の固形製剤。
（８）（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩が（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド  クエン酸  ２水和物である上記（１）乃至（７）のいずれかに記載の固形製剤。
（９）上記（１）記載の固形製剤、及び該固形製剤を胃食道逆流症（GERD）予防または治療用途又は消化管運動機能促進に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該固形製剤に関する記載物を含む商業パッケージ。
（１０）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスポビドンから選ばれる崩壊剤を含有することを特徴とする（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩を含有するフイルムコーティングを含まない固形製剤。
（１１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤として含有する上記（１０）記載の固形製剤。
（１２）ａ）実質的に軽質無水ケイ酸を含有せず、ｂ）（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩およびｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。
（１３）実質的に軽質無水ケイ酸を含有しない（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその塩を含有する固形製剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の固形製剤は、胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease、GERD）または消化管運動機能障害の疾病等の予防または治療において、これら疾病に著効を示す活性成分モサプリドまたはその塩が長期保存においても分解しにくく含量低下のない安定な製剤として有用に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明製剤の活性成分であるモサプリドすなわち（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、式
【０００７】
【化１】
2004250443.tif 000002
【０００８】
で表わされる化合物であり、5−HT4受容体アゴニストとして、消化管機能亢進作用を有し、制吐薬、慢性胃炎に伴う消化器症状（胸やけ、悪心、嘔吐）の治療・予防薬として知られている。さらに、本発明の安定化された製剤は、モサプリドの5−HT4受容体アゴニスト作用と消化管機能亢進作用に基づき、胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease、GERD）等の予防・治療薬としても有用である。
本発明の活性成分としては、モサプリドの塩であってもよく、このような塩としては生理的に許容される塩が好ましく、とりわけ酸付加塩が好ましい。塩としては、例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸との塩等の有機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩が挙げられる。モサプリドの塩としては、通常有機酸塩が好ましい。特にクエン酸塩が好ましい。
本発明において、主薬として、モサプリドまたはその塩の代わりに、そのプロドラッグを用いてもよい。
本発明で用いられる5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドのプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドに変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドに変化する化合物をいう。モサプリドのプロドラッグとしては、5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってモサプリドから製造することができる。
また、5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドのプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で5−HT4受容体アゴニスト作用を有するモサプリドに変化するものであってもよい。
モサプリド或いはその塩またはそのプロドラッグは溶媒和物であってもよい。即ち、本明細書中において「モサプリド或いはその塩またはそのプロドラッグ」は、それらの溶媒和物をも含む。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。
水和物としては、０．２乃至３水和物であってもよく、とりわけ２水和物が好ましい。
とりわけ胃食道逆流症（GERD）の予防及び治療用製剤としては、モサプリド  クエン酸塩の２水和物（以下化合物Ａと称することがある）が好ましく用いられる。
本発明に用いる活性成分モサプリドまたはその塩は米国特許第４８７００７４号に記載の公知製造法またはそれに準じる方法で製造することができる。
モサプリドまたはその塩（それらの水和物などの溶媒和物を含む）またはそれらのプロドラッグ（以下活性成分と称することがある）の本発明製剤中の含有量は、モサプリドに換算して、製剤全体の約０．０１〜約１００重量（ｗ／ｗ）％、好ましくは、約０．５〜約７０ｗ／ｗ％、より好ましくは、約０．５〜約５０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは、約０．５〜約３０ｗ／ｗ％である。
【０００９】
本発明者らはモサプリドおよびその塩等の活性成分のより安定な製剤を求めて鋭意検討した結果、モサプリドおよびその塩等の製剤は服用性の点から、とりわけ矯味の点からフイルムコーティングが必須と考えられたが、意外にもフイルムコーティング剤は、加速安定性試験において、モサプリドの類縁物質、とりわけ代謝物や分解生成物の生成を伴うこと、したがってフイルムコーティング剤の場合、安定化のために包装上工夫を要することが判明する一方、フイルムコーティングを施さない固形製剤においては、モサプリドまたはその塩の分解副生物等の生成がより一層抑制されることが見出された。さらに、より活性成分を不安定化せずまた分解もしない賦形剤や添加物の検討を種々行った結果、意外にも軽質無水ケイ酸を含有しない製剤が好ましいことが見出された。本発明製剤においては、錠剤に繁用される軽質無水ケイ酸（アエロジルなど）を実質的に配合しないことを特徴とする。一般に、軽質無水ケイ酸は流動調節剤等として添加する場合、他の物質との間で化学変化を起こさないと考えられているが、モサプリドまたはその塩等の含有製剤の場合、軽質無水ケイ酸を配合した製剤に比べ、実質的に軽質無水ケイ酸を配合しない製剤の場合、とりわけ活性成分であるモサプリドとその塩等がより安定化され分解されにくいことが見出された。本発明の製剤では、実質的に軽質無水ケイ酸を含有しなければよく、活性成分に実質的に安定性等の点で悪影響を及ぼさない限り、微量含有する製剤であってもよい。とりわけ製剤全量の０．２５w／w％以上軽質無水ケイ酸を含まない、好ましくは０．２w／w％以上軽質無水ケイ酸を含まない製剤が好ましい。とりわけ、０．１w／w％以下の含有量に抑えた製剤が好ましい。さらに、流動化剤の添加なしでも工業的生産において製造性に問題のない場合は、軽質無水ケイ酸を配合しないことがより好ましい。
軽質無水ケイ酸を配合した製剤やフイルムコーティングをした製剤の場合には、保存環境条件如何により、活性成分モサプリドまたはその塩等との相互作用により、分解生成物が生成する場合があるので、包装面での安定化など何らかの安定化を図ることが望まれるが、軽質無水ケイ酸やフイルムコーティングを含まない最終製剤にすることにより、長期にわたる保存安定性にすぐれた製剤が得られる。その結果、特殊な安定化を図る包装形態にする必要がなく、また製剤製造時にフイルムコーティングの工程も必要なくなるので、工業的製造上や経済面の利点も大きい。
さらに、フイルムコーティングしないことに伴う苦味などの抑制できる崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、さらに他の賦形剤や担体を配合すれば、フイルムコーティングを施さなくとも十分苦味も抑えられ、服用上問題のない製剤が得られる。崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はクロスポビドンを用いた製剤は、苦味を抑制できることに加えて、溶出性、崩壊性および活性成分との配合性等の点でも好ましいことが見出された。
たとえば、上記米国特許第４８７００７４号にモサプリド含有製剤の実施例が記載されているが、該実施例の結晶セルロースを用いた製剤に比べ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる本発明製剤は、溶出性と崩壊性にすぐれる。すなわち、活性成分が溶出開始後ただちに大部分の成分が溶出し終わり、溶出が長い時間に亘ることや未溶出部分が残ることはない。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、モサプリドまたはその塩と配合した場合に、長期に亘りモサプリドの分解生成物等を生じない点でモサプリドとの配合性にもすぐれている。
本発明製剤に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、通常崩壊剤や結合剤等の製剤賦形剤として用いられているいずれの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いてもよく、置換度が約４から２０、すなわちヒドロキシプロポキシ基の含量が約４−２０％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースあるいはそれらの改良品も用いることができる。通常、ヒドロキシプロポキシ基の含量が約７〜１６％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、市場で入手でき、好都合である。ヒドロキシプロポキシ基の含量が約５〜７％の特殊な低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いても良い。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は限定されないが、通常平均粒子径が２００μｍ以下のものが用いられる。好ましくは、１５０μｍ以下のものが製造上好ましい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、特に限定されないが、モサプリドまたはその塩（それら水和物などの溶媒和物を含む）等の活性成分の０．０５から１０００w／w％程度が好ましく、さらに好ましくは活性成分の０．３から８００w／w％程度が好ましく、とりわけ約１００から６００w／w％添加することが好ましい。製剤全量に対しては１から４０w／w％程度が好ましく、さらに好ましくは全製剤中の５から３０w／w％、とりわけ約２０w／w％程度添加することが好適である。崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等を用いる場合も、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量に準じて配合することができる。
本発明の固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤形の製剤が包含される。
本発明製剤においては、固形製剤成分として慣用される各種賦形剤、添加剤、担体等を用いてもよい。
とりわけ、活性成分との配合性や経済性、安全性、安定性、入手容易性等の点から、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに加え、乳糖、コーンスターチを組み合わせて用いるのが好ましい。また、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースを用いるのが好ましい。また、本発明の固形製剤が錠剤である場合、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムを配合するのが好ましい。
本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等の崩壊剤、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合し、要すれば乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロースを配合し、さらには剤形によってはステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤、添加剤を配合した製剤にすることにより、フイルムコーティングを施さないにもかかわらず予想外に活性成分特有の苦味が緩和され、服用上問題がなく、かつ活性成分モサプリドまたはその塩等の分解が抑制され、長期に亘り、含量低下などのない安定な製剤モサプリド製剤を提供し得る。
乳糖の配合量は、通常製剤全量に対し１０から９５w／w％程度、好ましくは２０から８０w／w％程度、さらに好ましくは３０から５０w／w％程度用いられる。
トウモロコシデンプン（コーンスターチ）の配合量は、通常製剤全量に対し５から５０w／w％程度、好ましくは１０から４０w／w％、さらに好ましくは２５w／w％程度用いられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、通常製剤全量に対し０．５から１０w／w％程度、好ましくは１から５w／w％程度、さらに好ましくは２w／w％程度用いられる。
ステアリン酸マグネシウムの配合量は、通常製剤全量に対し０．１から５w／w％程度、好ましくは０．３から３w／w％程度、さらに好ましくは１w／w％程度用いられる。
【００１０】
本発明製剤には、上記成分に加え、特に支障のない限り、固形医薬製剤の製造に用いられる慣用の添加剤または担体、特に薬理学的に許容される担体または添加剤をさらに配合してよい。このような添加剤または担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。例えば、賦形剤としては、例えば、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース等が挙げられる。結合剤として、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが、滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが、崩壊剤として、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等に加え、あるいはそれらに代え、例えば、白糖、デンプン（バレイショデンプンなど）、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが用いられる。また、必要に応じて、その他の安定化剤、防腐剤、抗酸化剤（例、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−システイン、亜硫酸塩、α−トコフェロール等）、着色剤、遮光剤として酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の色素等、矯味剤、甘味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤、無機塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）等を加えてもよい。
【００１１】
本発明固形製剤は、公知の方法（例えば、第１０改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）に従って製造することができる。例えば上述のような諸成分を均一に混合したのち、その混合物を公知手段で製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、散剤、ドライシロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などの経口投与に適した各種固形製剤に製剤化することができる。例えば、錠剤の場合は、モサプリドまたはその塩と賦形剤、崩壊剤等を加え、混合し、結合剤を加えて顆粒とし、これに滑沢剤と崩壊剤を加えて打錠して錠剤とすることができる。また、顆粒剤においても錠剤とほぼ同様な方法の押出造粒を行なうか、流動層造粒を行うことにより製造することができる。ここにおいて、顆粒剤の粒径分布は、例えば５００〜１４１０μｍの粒子９０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下である。また、細粒剤の粒径分布は、例えば１０〜５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下である。好ましい細粒剤の粒径分布は、１０５〜５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である。
【００１２】
本発明固形製剤としては、とりわけフイルムコーティングを施さない錠剤が好ましい。フイルムコーティングを施さない錠剤としては糖衣錠であってもよいが、通常素錠および／または裸錠が経済性や工業的生産性から好ましい。
尚、本発明製剤は、製剤自体が安定化されているので、通常の固形製剤に適用されるいずれの包装形態にして、最終製品化してもよい。尚、フイルムコーティングしない製剤にする場合、目的に応じ、フイルムコーティングしない製剤や素錠や裸錠に適した包装形態にすることが好ましい。
【００１３】
本発明の活性成分であるモサプリドとその塩（それらの水和物などの溶媒和物を含む）等は、毒性が低く安全な5−HT4受容体アゴニストあるので、これらの活性成分を安定的に含有する本発明固形製剤は、例えば5−HT4受容体アゴニスト剤として、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、各種医薬用途に用いられる。例えば、消化管運動（機能）促進作用、胃排出作用を有し、胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease；GERD；逆流性食道炎を含む）、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD)）、慢性胃炎に伴う消化器症状（胸やけ、悪心、嘔吐）、非潰瘍性胃酸分泌不全症（non-ulcer dyspepsia）、便秘型過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome；ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome；ＩＢＳ）、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）等の予防・治療剤として有用である。とりわけ、胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease,GERD）または消化管運動機能障害の治療・予防薬や制吐薬として、これら疾病に著効を示すモサプリドまたはその塩の変質しにくい安定な製剤として有用に用いることができる。
本発明の化合物は、さらに他の活性成分と併用してもよい。併用の場合、通常１〜３種の活性成分と併用するのが好適である。
該「他の活性成分」としては、例えばプロトンポンプインヒビター（ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、チモプラゾールなど）、ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤（シメチジン、ファモチジンなど）、その他の消化器官機能亢進剤、抗菌剤（例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等）、制酸剤、抗がん剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)などの抗炎症剤等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
【００１４】
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
該「他の活性成分」と本発明のモサプリドまたはその塩（それらの水和物などの溶媒和物を含む）等の活性成分とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。他の活性成分は経口的に投与しても、また非経口的（注射剤、座剤等）に投与してもよい。
本発明固形製剤の投与量は、投与対象、疾患等によっても異なるが、例えば胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease、GERD）予防・治療剤として投与する場合は、成人（体重６０ｋｇとして）に対し、経口剤として投与する場合、モサプリドまたはその塩（それらの水和物などの溶媒和物を含む）を、活性成分の１日量として、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約８０ｍｇ、さらに好ましくは約１〜約70ｍｇであって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。通常成人１日あたり、約３．０ｍｇ〜約６０ｍｇを３回程度に分服するのが好ましい。
従って、本発明製剤としては、モサプリドまたはその塩（それらの水和物などの溶媒和物を含む）の活性成分を約１ｍｇ〜約２０ｍｇ含有する錠剤等が服用上特に好ましい。
【００１５】
以下に、実施例により、本発明をより具体的にするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例で用いられるトウモロコシデンプン（コーンスターチ）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、第十四改正日本薬局方適合品を、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は医薬品添加物規格適合品を用いた。
【実施例１】
【００１６】
精製水１６２８ｇにヒドロキシプロピルセルロース１０４ｇを溶解した。得られる溶液に三二酸化鉄５．２ｇおよび黄色三二酸化鉄１０．４ｇを分散させ、結合剤溶液を製造した。
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物Ａすなわち（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド  クエン酸  ２水和物  ２１２．８ｇ、乳糖２４７６ｇおよびコーンスターチ １３００ｇを均一に混合後、機内で結合剤溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 ２５６８gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６５０g とステアリン酸マグネシウム ３２．５g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇで打錠（打錠圧９．５ＫＮ／杵）し、１錠当たり化合物Ａ  ５．２９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                   ５．２９ｍｇ
2)乳糖                                      ６１．９２ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例２】
【００１７】
実施例１で得た錠剤をガラス瓶密栓で４０℃に３ヶ月保存した場合、およびガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨに３ヶ月保存した場合には、定量限界（０．０５％）以上の類縁物質の生成は認めず安定であった。
【実施例３】
【００１８】
化合物Ａおよび乳糖の使用量をそれぞれ４２５．７ｇおよび２２６３ｇとする以外は実施例１と同様にして、１錠当たり化合物Ａ  １０．５９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  １０．５９ｍｇ
2)乳糖                                      ５６．６２ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例４】
【００１９】
化合物Ａおよび乳糖の使用量をそれぞれ８５１．３ｇおよび１８３７ｇとする以外は実施例１と同様にして、１錠当たり化合物Ａ  ２１．１７ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  ２１．１７ｍｇ
2)乳糖                                      ４６．０４ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例５】
【００２０】
精製水２５４９０ｇにヒドロキシプロピルセルロース１３５２ｇを溶解した。得られる溶液に三二酸化鉄６７．６ｇおよび黄色三二酸化鉄１３５．２ｇを分散させ、結合剤溶液を製造した。
流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０,(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ２７７５ｇ、乳糖３２１７０ｇおよびコーンスターチ １６９００ｇを均一に混合後、機内で結合剤溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 ４８９９０gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２４００g とステアリン酸マグネシウム ６２０．１g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（AQUA 0836SS2JII-B0CCG3、菊水製作所）で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇで打錠（打錠圧９．５ＫＮ／杵）し、１錠当たり化合物Ａ  ５．２９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                    ５．２９ｍｇ
2)乳糖                                      ６１．９２ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例６】
【００２１】
化合物Ａおよび乳糖の使用量をそれぞれ５５５０ｇおよび２９４００ｇとする以外は実施例５と同様にして、１錠当たり化合物Ａ  １０．５９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  １０．５９ｍｇ
2)乳糖                                      ５６．６２ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例７】
【００２２】
化合物Ａおよび乳糖の使用量をそれぞれ１１１００ｇおよび２３８５０ｇとする以外は実施例５と同様にして、１錠当たり化合物Ａ  ２１．１７ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得た。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  ２１．１７ｍｇ
2)乳糖                                      ４６．０４ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．１３ｍｇ
6)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
7)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
8)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例８】
【００２３】
精製水１６２８ｇにヒドロキシプロピルセルロース１０４ｇを溶解し、結合剤溶液を製造する。
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ２１１．６ｇ、乳糖２４９２ｇおよびコーンスターチ １３００ｇを均一に混合後、機内で結合剤溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥する。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。
得られる整粒末 ２５６８gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６５０g とステアリン酸マグネシウム ３２．５g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とする。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇで打錠（打錠圧９．５ＫＮ／杵）し、１錠当たり化合物Ａ  ５．２９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得る。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                    ５．２９ｍｇ
2)乳糖                                      ６２．３１ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
6)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例９】
【００２４】
精製水１６２８ｇにヒドロキシプロピルセルロース１０４ｇを溶解する。得られる溶液に黄色三二酸化鉄１０．４ｇを分散させ、結合剤溶液を製造する。
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ４２３．６ｇ、乳糖２２７０ｇおよびコーンスターチ １３００ｇを均一に混合後、機内で結合剤溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥する。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。
得られる整粒末 ２５６８gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６５０g とステアリン酸マグネシウム ３２．５g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とする。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇで打錠（打錠圧９．５ＫＮ／杵）し、１錠当たり化合物Ａ  ５．２９ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得る。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  １０．５９ｍｇ
2)乳糖                                      ５６．７５ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)黄色三二酸化鉄                              ０．２６ｍｇ
6)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
7)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【実施例１０】
【００２５】
精製水１６２８ｇにヒドロキシプロピルセルロース１０４ｇを溶解する。得られる溶液に三二酸化鉄１．２ｇを分散させ、結合剤溶液を製造する。
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ８４６．８ｇ、乳糖１８５６ｇおよびコーンスターチ １３００ｇを均一に混合後、機内で結合剤溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥する。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。
得られる整粒末 ２５６８gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６５０g とステアリン酸マグネシウム ３２．５g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とする。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇで打錠（打錠圧９．５ＫＮ／杵）し、１錠当たり化合物Ａ  ２１．１７ｍｇを含有する下記処方の錠剤を得る。
処方（１錠当たりの組成）：
1)化合物Ａ                                  ２１．１７ｍｇ
2)乳糖                                      ４６．４  ｍｇ
3)トウモロコシデンプン                      ３２．５  ｍｇ
4)ヒドロキシプロピルセルロース                ２．６  ｍｇ
5)三二酸化鉄                                  ０．０３ｍｇ
6)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ２６．０  ｍｇ
7)ステアリン酸マグネシウム                    １．３  ｍｇ
合計                                    １３０．０  ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明の固形製剤は、胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease、GERD）または消化管運動機能障害の疾病等の予防または治療において、これら疾病に著効を示す活性成分モサプリドまたはその塩が長期保存においても分解しにくく含量低下のない安定な製剤として有用に用いることができるので、医薬産業上有用である。