(57)【要約】【課題】安全に投与できる新規な血管壁修復用飲食物を提供する【解決手段】杜仲葉及び／又は杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、鹿茸、などの天然物とその抽出物、及び単味成分としては、ゲニポシド酸とゲニポシド、アウクビン、ジンセノサイドとその誘導体、コラーゲン、ビタミンＣなどの群より選択される１以上の成分を含む血管壁修復用飲食物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
杜仲葉及び／又は杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、梔子の実、鹿茸、などの天然物とその抽出物、及び単味成分としては、ゲニポシド酸とゲニポシド、アウクビン、ジンセノサイドとその誘導体、コラーゲン、ビタミンＣなどの群より選択される１以上の成分を含む血管壁修復用飲食物。
【請求項２】
インターフェロンα、スラミン、ＴＮＰ４７０、ＡＧＭ−１４７０、血小板第４因子、ＳＵ１０１／レフルノマイド、ＳＵ−５４１６、ＲＨｎＭａｂ、カルボキシアシドートリアゾール、Ｃ−２２５、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、鮫軟骨とその抽出物、アクチノニン、ネオマスタット、マリマスタット／ＢＢ−２５１６、Ｂａｙ１２−９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＡＧ−３３４０、ビタキシン、アンジオスタチン／エンドスタチン及びサリドマイド誘導体から選択される１以上の従来の血管新生阻害剤をさらに含む請求項１記載の血管壁修復用飲食物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は新規な血管壁修復用飲食物に関する。さらに詳しくは、本発明は特定の血管壁修復作用を有する成分を含む血管壁修復用飲食物に関する。さらに本発明は、上記特定の血管壁修復作用を有する成分と従来の血管新生阻害剤とを含む血管壁修復用飲食物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血管新生が原因で起こる血管新生病には下記のようなものがある。
（１）ガン（様々な固形腫瘍、多発性骨髄腫）
（２）血管（血管繊維腫、アテローム硬化型プラーク、動静脈奇形、血管膠着）
（３）生殖器系（卵胞嚢胞、卵巣肥大症候群、多嚢胞卵巣）
（４）皮膚（肉芽、血管腫、肥大性痕、ケロイド、早老、乾癬、発熱性肉芽腫、強皮症、いぼ）
（５）骨（出血性関節、非結合骨折、リウマチ様関節炎、変形性関節炎）
（６）眼（加齢性黄班変性症、糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、角膜移植の新生血管化、トラコーマ）
（７）肺（肺気腫（ＭＭＰｓ）、慢性気管支炎）
（８）その他（肥満症（仮説））
【０００３】
従来の血管新生阻害物質は血管新生の進行過程における血管新生誘因物質の産生抑制や血管新生促進物質の働きを直接阻害する物質であった。しかし未だ認可されておらず現在臨床で使用されているものは無い。さらに臨床試験においても投与量が多くないと効果が期待できず、逆に多量投与によって副作用が生ずるため、十分な効果が発揮されにくい欠陥があった（Ｚｅｔｔｅｒ，Ｂ．Ｒ．（１９９８）Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ，Ｍｅｄ．４９；４０７−４２）。
【０００４】
血管は外側に基底膜、内側に血管内皮細胞が存在する。血管内皮細胞は基底膜と呼ばれるタンパク質成分の膜で裏打ちされている。血管新生は、１）腫瘍あるいは炎症が生じている組織から産生され、遊離、漏出された血管新生因子が血管内皮細胞を活性化し、２）内皮細胞内で上昇した酵素により基底膜の分解が生じ、３）内皮細胞がそこから細胞外マトリックスに遊走し、４）増殖し、５）管腔を形成して完成する。これらの過程の１つ以上を阻止することによって血管新生を阻害することが出来る。特に３の過程である血管内皮細胞が基底膜のタンパク質特にコラーゲン蛋白を分解して細胞外マトリックスに遊走し血管新生の糸口を見出そうとする時は、タンパク質特にコラーゲン分解酵素が必要である。これに関与する酵素はマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が良く知られている。本酵素は血管内皮細胞の枝分かれ、遊走だけでなく、関節の軟骨や目の網膜組織の破壊や癌の浸潤と転移にも関与するものである。そこで本酵素を阻害することにより血管新生の阻止が可能となり、血管新生病の治療が期待できる。この過程を阻止する従来の血管新生阻害物質は本酵素の阻害物質であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記血管新生病は重篤な難治性疾患で有効な治療法が少なく、血管新生阻害物質は著効を示す新しい治療剤として期待され検索されている。しかし従来の血管新生阻害剤では臨床試験で十分な効果が得られていないばかりでなく、投与量を多くすることの副作用の問題があった。これは有効な治療剤を望んでいる患者にとっても医療現場に於いても大変に深刻な課題であった。本発明の目的は安全に投与できる新規な血管壁修復用飲食物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、鋭意研究した結果、本発明者は、特定の成分がきわめて顕著な血管壁修復作用を有することを発見して本発明を完成した。すなわち、本発明は、杜仲葉及び／又は杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、梔子の実、鹿茸、などの天然物とその抽出物、及び単味成分としては、ゲニポシド酸とゲニポシド、アウクビン、ジンセノサイドとその誘導体、コラーゲン、ビタミンＣなどの群より選択される１以上の成分を含む血管壁修復用飲食物を提供する。
【０００７】
本発明の血管壁修復用飲食物は、特定の血管壁修復作用を有する成分（以下においてＮＩＳと略述することもある）が、従来の様に酵素を阻害するのではなく酵素の分解で失われた血管壁のタンパク質特にコラーゲンを合成促進剤で合成して修復することで、画期的に血管新生阻害作用を高めることが出来るものであるとの考えに至った。ただし、本発明は上記の作用機序に限定されるものではない。
【０００８】
本発明の血管壁修復用飲食物に含まれるＮＩＳのうち、杜仲葉及び／又は杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、梔子の実、鹿茸、などの天然物は、古来より保健強壮、不老長寿薬の代表的なものとして世に広く知られる薬物である。これらの天然物をそのまま、あるいは水、アルコールなどの溶媒で抽出して得られる抽出物を用いる。さらに、単味成分としては、ゲニポシド酸とゲニポシド、アウクビン、ジンセノサイドとその誘導体、コラーゲン、ビタミンＣであってもよく、これらを１以上組み合わせて使用できる。
【０００９】
本発明の血管壁修復用飲食物に含まれるＮＩＳの量は、使用するＮＩＳにより異なるが、例えば杜仲葉の場合には、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ人体重／日などである。
【００１０】
本発明の血管壁修復用飲食物は、従来の血管新生阻害剤と併用することにより、はるかに血管新生阻害の効果の高い血管壁修復効果が得られることを発見した。従来の血管新生阻害剤としては、インターフェロンα、スラミン、ＴＮＰ４７０、ＡＧＭ−１４７０、血小板第４因子、ＳＵ１０１／レフルノマイド、ＳＵ−５４１６、Ｒ　ＨｎＭａｂ、カルボキシアシドートリアゾール、Ｃ−２２５、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、、鮫軟骨とその抽出物、アクチノニン、ネオマスタット、マリマスタット／ＢＢ−２５１６、Ｂａｙ１２−９５６６、ＣＧＳ２７０２３Ａ、ＡＧ−３３４０、ビタキシン、アンジオスタチン／エンドスタチン及びサリドマイド誘導体から選択される１以上を挙げることができる。
【００１１】
本発明の血管壁修復用飲食物に含まれるＮＩＳのコラーゲン合成促進能はラットによる肉芽形成実検により、明らかにした、またＮＩＳ、及びＮＩＳと従来の血管新生阻害剤との組み合わせは、後述する鶏卵漿尿膜法（Ｓｈｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．（２００１）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｈｕｍｕｌｏｎｅ，ａ　ｂｉｔｔｅｒ　ａｃｉｄ　ｆｒｏｍｂｅｅｒ　ｈｏｐ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８９；２２０−２２４）により、血管新生阻害の陽性が確認され、極めて顕著な血管壁修復効果を示すことが証明された。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の血管壁修復用飲食物は、例えば、上記成分を含む、麺類、パン、キャンディー、ゼリー、クッキー、スープ、茶などの健康飲料、粒、顆粒の形態とすることができる。このような飲食物には、鉄、カルシウム等の無機成分、種々のビタミン類、オリゴ糖、キトサン等の食物繊維、大豆抽出物等のタンパク質、レシチンなどの脂質、ショ糖、乳糖等の糖類を加えることができる。
【００１３】
【実施例】
サンプルの調整
本実施例１、２，３に用いたサンプルは同様に調製した。すなわち杜仲葉及び杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、梔子の実、鹿茸、などのＮＩＳ天然各物質は１０倍量の熱水で１時間抽出し、濾過液を凍結乾燥した抽出エキス末を用いた。ゲニポシド酸とゲニポシド、アウクビン、ジンセノサイドとその誘導体、コラーゲン、ビタミンＣは精製品を用いた。
【００１４】
実施例−１　ＮＩＳのコラーゲン合成促進能の肉芽法による確認実験。
本実験に用いた実験動物は、６％低タンパク食で食餌してコラーゲン合成能を低下させた１０周令のＩＣＲ系雄ラット（１２時間明、１２時間暗で飼育）である。動物を実験群（Ａ）と対照群（Ｃ）に分け、Ａは各物質の水抽出エキス末を水に溶解し１０００ｍｇ／ｋｇ／日で自由摂取を開始した。餌も自由摂取させた。Ｃも同量の水を摂取させた。引き続き３週間目に入ると、ＡとＣの両方に麻酔下で背を切開し、１０％ホルマリンに浸した直径２ｍｍの円形濾紙を真皮と皮下に埋め込み、縫合し、一週間後に形成された肉芽を摘出し、肉芽中で合成されたコラーゲンをハイドロキシプロリン法で定量した。肉芽中で合成されたコラーゲン量を各物質のコラーゲン合成促進能とみなした。
【００１５】
結果として、杜仲葉、杜仲樹皮、田七人参、高麗人参、冬中夏草、梔子の実、鹿茸、ゲニポシド酸、ゲニポシド、アウクビン、プロリン、ジンセノサイド、コラーゲン、ビタミンＣ等のＮＩＳはいずれも表１に示す如く著しいコラーゲン合成促進能が確認された。
【００１６】
実施例−２　鶏卵漿尿膜（ＣＡＭ）法によるＮＩＳの血管新生阻害の証明実験。
３日令の受精鶏卵から無菌的に卵白約２ｍｌを抜き取り、卵の気室側の殻を破り直径２ｃｍの穴を開け、キャップを穴にかぶせ３７℃で孵卵した。２４時間後に、０９％のＮａＣｌ／１％メチルセルロースで一定濃度に溶解したサンプル１０μｌを漿尿膜（直径２ｍｍ）上に置いたシリコンリング（直径３ｍｍ、内径２ｍｍ）の中に落とし入れ、再度キャップを被せ、３７℃で更に４８時間孵卵した。６日令に成長した漿尿膜（ＣＡＭ）内に脂肪乳剤を加え血管を観察し易いようにした後で、漿尿膜に新生された血管の発達状態からＮＩＳによる血管新生阻害の程度を観察した。判定はＣＡＭ上の無血質領域が直径３ｍｍ以上のものを阻害活性陽性とし、陽性を示した群の卵の数を阻害物質を処理した群の卵の数（１０個）で割ることにより血管新生阻害率（％）を算定した。血管新生阻害の陽性は阻害率３０％以上を有意とし、本鶏卵漿尿膜法でＮＩＳによる血管新生阻害の有無を測定した。
【００１７】
結果として、ＮＩＳは杜仲葉と樹皮、田七人参、高麗人参、冬虫夏草、梔子の実、鹿茸等の天然薬物とその抽出物、及び単味成分としてはゲニポシド酸、アウクビン、ジンセノサイド、ビタミンＣ等のＮＩＳは、いずれも表２に示すごとく血管新生阻害の陽性が確認され、血管壁修復効果が実験的に証明された。
【００１８】
実施例−３　鶏卵漿尿膜（ＣＡＭ）法による従来の血管阻害剤とＮＩＳとの併用による血管新生阻害の証明実験。
実施例２と同様の実験方法によった。
【００１９】
従来の血管新生阻害剤の鮫軟骨（以後Ｓとする）と杜仲葉、Ｓと高麗人参、Ｓと杜仲葉＋高麗人参の組合せによる鶏卵漿尿膜を用いた血管新生阻害併用実験はいずれの組合せも単独でそれぞれ殆ど陽性を示さない量を併用することで顕著な併用効果が認められた。
【００２０】
同様にアクチノニンについても、アクチノニンと杜仲葉、アクチノニンと高麗人参、アクチノニンと杜仲葉＋高麗人参の組合せによる併用実験でいずれも単独で陽性を示さない用量を併用することで極めて強い併用効果を示した。
【００２１】
従って表３に示すようにＮＩＳの併用による血管壁修復効果が実験的に証明された。
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