(57)【要約】【課題】新規な掻痒治療薬の提供。【解決手段】グルタミン酸受容体を選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。【効果】グルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬は、皮膚末梢感覚神経活性を抑制することにより、掻き行動を抑制することができる。従って、本発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢におけるグルタミン酸受容体を選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。
【請求項２】
グルタミン酸受容体がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型受容体である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
グルタミン酸受容体が代謝型受容体である請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
掻痒がアトピー性皮膚炎に起因する、請求項１から３に記載の薬剤。
【請求項５】
末梢におけるグルタミン酸受容体を選択的に阻害する化合物の、掻痒治療薬製造のための使用。
【請求項６】
グルタミン酸受容体がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型受容体である請求項５の使用。
【請求項７】
グルタミン酸受容体が代謝型受容体である請求項５の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、掻痒治療薬に関する。より詳しくは、末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡ）型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害することを特徴とする、掻痒治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
掻痒は「掻きたくなる不快な感覚」であり、多くの皮膚疾患において重要な症状の一つである。掻痒は極めて不快な感覚であり、アトピー性皮膚炎をはじめ、多くの皮膚疾患において掻破行動を誘い、皮疹の悪化につながる［痒み、医薬ジャーナル社、１９９４］。
【０００３】
掻痒を惹起する因子としては、ヒスタミン、ブラジキニン、サブスタンスＰなどの神経ペプチド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板活性化因子、ロイコトリエンＢ４、リンフォカインなどが知られている［痒み、医薬ジャーナル社、１９９４］。
【０００４】
アトピー性皮膚炎患者では、種々の刺激に対して痒みを起こす閾値が低いことはよく知られている。アトピー性皮膚炎の掻痒は他の掻痒性疾患と異なり、随伴症状の程度を超えて、皮疹の形成に大きく関与しているため、掻痒を抑制することはアトピー性皮膚炎の治療ともなりうると考えられている。
【０００５】
アトピー性皮膚炎の掻痒を抑える薬剤として、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、保湿剤などが知られている［痒み、医薬ジャーナル社１９９４］。
【０００６】
グルタミン酸は中枢神経系の、ほとんどの興奮性シナプスにおける伝達物質として知られ、その受容体はイオンチャネル型と代謝型に大別される　［崎村、Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ，　１２　（２），　１８−２３，　２０００］。
【０００７】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体はＮＭＤＡ型、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール　プロピオン酸（ＡＭＰＡ）型、カイニン酸（ｋａｉｎａｔｅ）型のサブタイプに分類される［崎村、Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ，　１２　（２），　１８−２３，　２０００］。また代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇ蛋白質共役受容体の一種で、少なくとも８つのサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜８）の存在が知られており、これらはさらに、グループＩ（ｍＧｌｕＲ１，−５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２，−３）、グループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４，−６，−７，−８）の３つのサブグループに分類されている［国島ら、蛋白質核酸酵素，４６（１１），２００１］。これらの受容体はヒトや動物において、中枢神経系のみならず、皮膚の感覚神経終末にも分布し　［Ｋｉｎｋｅｌｉｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　Ｌｅｔｔ．，　２８３，　１４９−１５２，　２０００、Ｗａｌｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　４０（１），　１０−１９，　２００１］、例えば、痛み（侵害刺激）の伝達に関与することが示唆されている　［Ｚｈｏｕら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，　７，　８９５−９００，　１９９６、Ｗａｌｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　４０（１），　１−９，　２００１］が、「痒み」との関連について示唆する事実は報告されていない。
【０００８】
また、「痒み」と「痛み」はともに、一次感覚神経によって、受容・伝達される侵害刺激であるため、以前はそれらの伝達機構や生理学的本質は同じで、単に刺激の程度の差による感覚認識が異なっているだけではないかと考えられたこともあった。しかし、ほとんどすべての「痛み」の伝達を遮断するモルヒネが「痒み」については増強するという事実に加え、最近、「痒み刺激」には反応するが、「痛み刺激」には反応しない感覚神経細胞の存在が明らかになったことから、「痒み」と「痛み」は感覚としても、その伝達経路についても別物であると認識されている［倉石ら、アレルギーの臨床、１８（６），４１９−４２２，１９９８、Ｍｃｍａｈｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５，４９７−５０１，１９９２］。
【０００９】
選択的にＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体を阻害する化合物としては、競合阻害剤として２−アミノフォスフォノカルボン酸誘導体の　２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸　（ＡＰ−５）、２−アミノ−７−フォスフォノペンタン酸　（ＡＰ−７）　などや、非競合阻害剤として［５Ｒ，１０Ｓ］−［＋］−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５−Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５，１０−イミン（ＭＫ−８０１，　ジゾシルピン）などが知られている。
【００１０】
選択的に代謝型グルタミン酸受容体を阻害する化合物としては、比較的グループＩ受容体群に特異性の高いものとして、７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパン［ｂ］　クロメン−　１ａ−カルボン酸エチルエステル　（ＣＰＣＣＯＥｔ）、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、６−メチル−２−フェニルアゾ−３−ピリジノール（ＳＩＢ　１７５７）などが、また、グループＩＩまたはＩＩＩ受容体群に拮抗するものとして、（αＳ）−α−アミノ−α−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロプロピル］−９Ｈ−キサンテン−９−プロピオン酸（ＬＹ３４１４９５）などが知られている［Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４３　（１４），　２６０９−２６４５，　２０００、ＥｖａｎｓらＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，７５，６５−７５，１９８２］。
【００１１】
しかし、末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害する薬剤が掻痒を抑制することについては、まったく知られていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規な掻痒治療薬を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、グルタミン酸受容体のひとつであるＮＭＤＡ型受容体拮抗薬のＡＰ−５、ＡＰ−７および代謝型受容体拮抗薬のＭＰＥＰが、末梢投与にてＮＣマウスの掻き動作を抑制することを見出した。次いで、ＡＰ−５が、掻き動作を抑制する投与用量にて、ＮＣマウスの皮膚知覚神経の神経終末から中枢側に向かう電気信号、すなわち求心性発火を抑制することを見出して、末梢に作用点を持つことを確認し、本発明を完成した。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の掻痒治療薬は、末梢におけるグルタミン酸受容体、とくにＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害することを特徴とする化合物を有効成分とする。
【００１５】
この掻痒治療薬の有効成分としては、ヒトにおいて末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害することを特徴とする化合物であれば、特に限定はされない。また、本明細書中の「選択的に」とは、グルタミン酸受容体のサブタイプの一つまたは複数に作用するという意味で用いる。
【００１６】
本発明に用いられる化合物の具体例としては、２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸　（ＡＰ−５）　、２−アミノ−７−フォスフォノヘプタン酸　（ＡＰ−７）などの２−アミノフォスフォノカルボン酸誘導体などや、　［５Ｒ，１０Ｓ］−［＋］−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５−Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５，１０−イミン（ＭＫ−８０１，　ジゾシルピン）誘導体、７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパン［ｂ］　クロメン−　１ａ−カルボン酸エチルエステル　（ＣＰＣＣＯＥｔ）誘導体、（αＳ）−α−アミノ−α−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロプロピル］−９Ｈ−キサンテン−９−プロピオン酸（ＬＹ３４１４９５）誘導体、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）誘導体、６−メチル−２−フェニルアゾ−３−ピリジノール（ＳＩＢ　１７５７）誘導体などが挙げられる。
【００１７】
これら化合物は前記文献［Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４３　（１４），　２６０９−２６４５，　２０００、ＥｖａｎｓらＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，７５，６５−７５，１９８２］記載の方法によって入手することができる。
【００１８】
本発明の掻痒治療薬は、例えばアトピー性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の疾患における痒みの予防又は治療に用いることができる。
【００１９】
本発明の掻痒治療薬は、経口投与用製剤または非経口投与用の剤形にて投与することができる。
【００２０】
経口投与のための剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等が含まれる。これらの製剤は常法によって製剤可能であり、本発明に用いられる化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常用いられる医薬品添加物とを適宜混合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤を適宜カプセルに充填することにより製造される。
【００２１】
非経口投与の剤形としては、注射剤の他、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤等が例示される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、例えば注射剤は、本発明に用いられる化合物を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル又はバイヤルに封入することによって製造される。又、軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等の基剤に本発明に用いられる化合物を、必要に応じて乳化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
【００２２】
本発明の掻痒治療薬の投与量は、本発明に用いられる化合物、投与経路、患者の年齢、性別若しくは体重又は症状によっても、また、治療的使用か予防的な使用かによってもそれぞれ異なるが、一般には、有効成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、これを１日１回または２〜４回に分けて投与する。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の掻痒治療薬は、末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に強く抑制する化合物を有効成分とし、一般的な環境下で自然にアトピー性皮膚炎様の皮膚炎を発症したＮＣマウスの掻き行動を抑制することが明らかとなった（下記試験例１参照）。また、少なくともその作用点の一つが、皮膚知覚神経終末にあることを明らかにした（下記試験例２参照）。
【００２４】
以上の結果より、グルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体または代謝型受容体を選択的に阻害すれば、ＮＣマウスの掻き行動を抑制することを見出した。従って本発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。
【００２５】
以下に試験例を挙げて、本発明の効果を詳細に説明する。
試験例１
１．供試化合物
・２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸　（ＡＰ−５）
・２−アミノ−７−フォスフォノヘプタン酸　（ＡＰ−７）
・２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）塩酸塩
２．試験方法
アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環境下で、既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマウスと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼いの条件は、新入荷マウス８匹に対して既発症マウス２匹とした。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育し、試験に用いた（体重２２〜２９ｇ）。マウスの掻き行動は倉石らの方法［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７５，　２２９−２３３，　１９９５］に準じて測定した。生理的食塩液に溶解した供試化合物を静脈内に投与し、マウスの掻き行動を無人環境下で６０分間ビデオカメラで撮影した。対照には生理的食塩液のみを同様に投与した。撮影したビデオを再生し、マウスの掻き動作の回数を計測した。供試化合物または生理的食塩液を投与した後の掻き動作の回数をグラフに表示した。
【００２６】
３．試験結果
結果を図１、２および３に示す。ダネット法により、対照群に対する供試化合物投与群の有意差検定を行ったところ、ＡＰ−５は３　ｍｇ／ｋｇ投与群、ＡＰ−７は３０　ｍｇ／ｋｇ投与群、ＭＰＥＰ塩酸塩は３０　ｍｇ／ｋｇ投与群において有意な抑制が得られた。（＊　Ｐ＜０．０５，各群ｎ＝１０−１２）。
試験例２
１．供試化合物
２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸　（ＡＰ−５）。
２．試験方法
アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環境下で既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマウスと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼いの条件は、新入荷マウス８匹に対して既発症マウス２匹とした。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育し、試験に用いた。このＮＣ／ｎｇａマウス（体重２２〜２９ｇ）にウレタン（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔した。麻酔後、体温コントロ−ラ−（日本光電、ＡＴＢ−１１００、３６．５度）上に固定した。前川らの方法に準じて（Ｊ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　８２　Ｓｕｐｐｌ．１，　８５，　２０００）以下の電気生理学的検討を行った。本マウスの背部皮膚を切開し、皮膚から脊髄に向かう神経束を結合組織から剥離した。神経束は塩化銀でコ−トした銀双電極に掛けた。求心性神経活動のみ記録し、遠心性神経活動信号の混入を防ぐため、神経束は脊髄に入る直前部分、即ち中枢側で切断した。増幅器（日本光電、ＶＣ−１０及びＡＶＢ−１０）で増幅された活動電位をコンピュータに記録保存した。１時間以上の安定期間の後、基本神経活動を１時間記録し、尾静脈より供試化合物またはその溶媒である生理食塩液を投与し、さらに１時間記録した。供試化合物（３　ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩液は、尾静脈に挿入したポリエチレンカテーテルから静脈内に投与した。生理食塩液投与群と供試化合物投与群の神経発火頻度の変化率について統計学的解析を実施した。
【００２７】
【数１】
2004107209.tif 000002
【００２８】
３．試験結果
結果を図４に示す。ステューデント　ｔ−検定により有意差検定を行った（＊　Ｐ＜０．０５，各群ｎ＝６）。供試化合物は本マウス皮膚感覚神経の求心性神経活動を有意に抑制した。
【００２９】
このことから、供試化合物は、末梢の皮膚感覚神経終末に、少なくとも作用点の一つを持つことが明らかになった。
【００３０】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
錠剤の製造
以下の通り、１錠中に２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸１００ｍｇを含有する錠剤を得る。
2004107209.tif 000003
［操作］
主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打錠する。
実施例２
顆粒剤の製造
以下の通り、２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸を含有する顆粒剤を得る。
2004107209.tif 000004
［操作］
主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これに水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュの篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。
実施例３
カプセル剤の製造
以下の通り、１カプセル中に２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸１００ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
2004107209.tif 000005
［操作］
上記の各成分を充分混合して、この混合末の２００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。
実施例４
注射剤の製造
２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理して１アンプル中に２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸２５ｍｇを含有する注射剤を得る。
実施例５
軟膏剤の製造
２−アミノ−５−フォスフォノペンタン酸１．０重量部、ブチルパラベン０．１重量部を軽質流動パラフィン５．０重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２００メッシュ篩で篩過した。これと、流動パラフィン５．０重量部と混合した後、約６０℃で加温したゲル化炭化水素８８．９重量部に添加し、均一に分散して油性軟膏剤を得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１のＡＰ−５または生理的食塩液を投与した後の掻き動作の頻度を回数（平均±標準誤差）で示す。縦軸は、ＮＣ／Ｎｇａマウスにおける掻き動作頻度（回数／６０分）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡＰ−５投与群を示す。
【図２】試験例１のＡＰ−７または生理的食塩液投与した後の掻き動作の頻度を回数（平均±標準誤差）で示す。縦軸は、ＮＣ／Ｎｇａマウスにおける掻き動作頻度（回数／６０分）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡＰ−７投与群を示す。
【図３】試験例１のＭＰＥＰ塩酸塩または生理的食塩液投与した後の掻き動作の頻度を回数（平均±標準誤差）で示す。縦軸は、ＮＣ／Ｎｇａマウスにおける掻き動作頻度（回数／６０分）を、横軸のＣは対照群、ＡはＭＰＥＰ塩酸塩投与群を示す。
【図４】試験例２のＡＰ−５または生理的食塩液について、それぞれの投与前および投与後各１時間に捕捉されたＮＣ／Ｎｇａマウスにおける皮膚知覚神経の求心性発火頻度の変化率（％）で示す。縦軸は、皮膚知覚神経の求心性発火頻度の変化率（％）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡＰ−５投与群を示す。
【図１】
2004107209.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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