(57)【要約】【課題】安全性が高く、経口でも優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、ＩｇＥ抗体産生に起因するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基など、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基など、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基など、低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、モノ若しくはジ置換アミノ基又は環状アミノ基などを意味する。）で表されるイサチン誘導体又はその付加塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬。【化１】2004250329.tif 000048【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬。
【化１】
2004250329.tif 000042
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ低級アルキル基、環状アミノ低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、低級アルコキシスルホニル基、スルホ基、ニトロ基、アミノ基、式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基、
【化２】
2004250329.tif 000043
（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は低級アルキル基、トリフルオロメチル低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリフルオロメチル−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリル基、置換若しくは非置換プロパルギル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、アシル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され、いずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル低級アルキル基を意味する。）又は環状アミノ基を意味する。〕
【請求項２】
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【化３】
2004250329.tif 000044
〔式中、Ｒ３は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ低級アルキル基、環状アミノ低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、低級アルコキシスルホニル基、スルホ基、ニトロ基、アミノ基、式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基、
【化４】
2004250329.tif 000045
（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は低級アルキル基、トリフルオロメチル低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリフルオロメチル−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリル基、置換若しくは非置換プロパルギル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、アシル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル低級アルキル基を意味する。）又は環状アミノ基を意味する。但し、Ｒ３がハロゲン原子又は環状アミノ基であるときはフッ素原子又は４−メチルピペラジニル基は除く。〕
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）のＲ３が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシスルホニル基、スルホ基、ニトロ基又はアミノ基である請求項２記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）のＲ３が式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基である請求項２記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）のＲ３が式（ＩＶ）で表される環状アミノ基である請求項２記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【化５】
2004250329.tif 000046
（式中、Ｒ７及びＲ９は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、アシル基、トリフルオロアセチル基、置換若しくは非置換アリールビニレンカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又は置換若しくは非置換アリールスルホニル基を意味する。但し、Ｒ７及びＲ９が水素原子であるときＲ８はメチル基でない。）
【請求項６】
式（ＩＶ）において、Ｒ７及びＲ９は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基である請求項５記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）のＲ３が式（Ｖ）で表される環状アミノ基である請求項２記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【化６】
2004250329.tif 000047
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換若しくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され少なくとも１個の窒素原子を含むシクロ低級アルキル基、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって一個の酸素原子と二重結合を形成していてよく又はＲ１０とＲ１１が一緒になってアルキレンアセタールであり、ｎ、ｍは整数０〜２を意味する。）
【請求項８】
式（Ｖ）においてＲ１０及びＲ１１が同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって一個の酸素原子と二重結合を形成していてよく又はＲ１０とＲ１１が一緒になってアルキレンアセタールである請求項７記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか１項記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬。
【請求項１０】
生体内で代謝を受け、請求項２〜８記載のイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩に誘導される２−オキソインドール誘導体又はその生理学的に許容される付加塩。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物又はその生理学的に許容される付加塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬。
【請求項１２】
アレルギー性疾患治療のための請求項１、９又は１１記載のＩｇＥ抗体産生抑制薬の使用。
【請求項１３】
アレルギー性疾患がアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎又は即時型食物アレルギーである請求項１２記載のＩｇＥ抗体産生抑制薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イサチン（又はインドリン−２，３−ジオンとも言う）誘導体又はその生理学的に許容される付加塩、及びそれを有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、即時型食物アレルギー等のアレルギー疾患が年々増加の傾向にあり大きな社会問題となっている。従来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質遊離抑制剤、遊離した化学伝達物質の受容体拮抗剤、化学伝達物質の合成阻害剤または、アレルギー性炎症反応の抑制剤などである。しかしながら、これらの薬剤はその適応症において一定の成果を挙げているものの副作用があったり、いずれも対症療法であるため薬効が不十分であるなど問題がある。このような実情にあることから、医療界では安全性が高く経口でも有効な根本的なアレルギー性疾患治療薬の開発が切望されている。
【０００３】
上記アレルギー性疾患はＩｇＥ抗体を原因とするＩ型アレルギー反応により引き起こされることが知られている。事実、アレルギー性疾患の患者の血清中のＩｇＥ抗体の濃度は健常人に比べ高い値を示すことが知られている。このことからアレルギー性疾患の発症に深く関係するＩｇＥ抗体の産生を選択的に抑制する薬剤は根本的なアレルギー疾患治療剤となり得ることが示唆される。
【０００４】
本発明者らは、このような観点から、安全性が高く、経口でも優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する薬剤を提供すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるイサチン誘導体が優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、ＩｇＥ抗体産生に起因するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出した。
【０００５】
本発明のイサチン誘導体がＩｇＥ抗体産生抑制作用を有することはこれまでに発明者が知るところでは知られていない。本発明のイサチン誘導体のあるものは文献公知である（例えば、非特許文献１〜８参照。）が、その薬理作用については記載されていない。また、５，７−ジフルオロイサチン誘導体については、５，７−ジフルオロ−６−フルオロ及び６−（４−メチルピペラジニル）イサチンが開示されている（特許文献１参照。）が、その薬理作用については記載されていない。
【０００６】
【非特許文献１】
小竹無二雄監修，「大有機化学」，日本（東京），朝倉書店，初版，１９５９年，第１４巻，ｐ．４６２−４６５
【非特許文献２】
Ａ．Ｒ．ＫＡＴＲＩＴＺＫＹ編集，外１名  ，「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ］，米国（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＮＣ．，１９７５年  ，Ｖｏｌ．１８，ｐ．１−１２
【非特許文献３】
Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編集，「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」，米国（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  ＩＮＣ．，１９５２年，Ｖｏｌ．３，  ｐ．２０１−２１０
【非特許文献４】
Ｔ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ著，  「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．」，  スイス，１９１  ９年，Ｖｏｌ．２，  ｐ．  ２３４−２４２
【非特許文献５】
Ｐ．Ｈｅｗａｗａｓａｍ著，外１名，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」，  英国  ，１９９４年，Ｖｏｌ．３５，ｐ．７３０３−７３０６
【非特許文献６】
Ｐ．Ｇ．Ｇａｓｓｍａｎ  著，  外２名，「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」，  米国，  １９７７年，Ｖｏｌ．４２，ｐ．１３４４−１３４８
【非特許文献７】
Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ著，「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．」，１９７９年，Ｖｏｌ．１６，    ｐ．８２７−８２８
【非特許文献８】
Ｒ．Ｊ．Ｂａｓｓ著，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，  英国，１９７１年，Ｖｏｌ．２７，  ｐ．３２６３−３２７０
【特許文献１】
国際公開第９５／１３８０７パンフレット
【０００７】
【発明の概要】
本発明は、イサチン（又はインドリン−２，３−ジオンとも言う）誘導体又はその生理学的に許容される付加塩及びそれを有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬を提供する。より詳しくは、本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制薬を提供する。
【０００８】
【化７】
2004250329.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ低級アルキル基、環状アミノ低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、低級アルコキシスルホニル基、スルホ基、ニトロ基、アミノ基、式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基、
【化８】
2004250329.tif 000003
（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は低級アルキル基、トリフルオロメチル低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリフルオロメチル−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリル基、置換若しくは非置換プロパルギル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、アシル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され、いずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル低級アルキル基を意味する。）又は環状アミノ基を意味する。〕
【０００９】
また、本発明は下記一般式（ＩＩＩ）で表されるイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩を提供する。
【００１０】
【化９】
2004250329.tif 000004
〔式中、Ｒ３は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ低級アルキル基、環状アミノ低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、低級アルコキシスルホニル基、スルホ基、ニトロ基、アミノ基、式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基、
【００１１】
【化１０】
2004250329.tif 000005
（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は低級アルキル基、トリフルオロメチル低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリフルオロメチル−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、置換若しくは非置換アリル基、置換若しくは非置換プロパルギル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、アシル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、置換若しくは非置換アリールスルホニル低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されいずれか少なくとも１個を含むシクロ低級アルキル低級アルキル基を意味する。）又は環状アミノ基を意味する。但し、Ｒ３がハロゲン原子又は環状アミノ基であるときはフッ素原子又は４−メチルピペラジニル基は除く。〕
【００１２】
また、本発明は一般式（Ｉ）で表されるイサチン誘導体又はその生理学的に許容される付加塩の有効量を、予防及び／又は治療を必要としている哺乳動物（ヒトを含む）に投与することからなる、哺乳動物のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００１３】
【発明の具体的な説明】
【００１４】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）で表わされるが、好ましい化合物としては上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては、一般式（ＩＩＩ）においてＲ３が式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基、又は下記式（ＩＶ）若しくは下記式（Ｖ）で表される環状アミノ基である化合物が挙げられる。
【００１５】
【化１１】
2004250329.tif 000006
（式中、Ｒ７及びＲ９は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール−ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル基、窒素原子を少なくとも１個を含むシクロ低級アルキルカルボニルメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、アシル基、トリフルオロアセチル基、置換若しくは非置換アリールビニレンカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換若しくは非置換アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又は置換若しくは非置換アリールスルホニル基を意味する。但し、Ｒ７及びＲ９が水素原子であるときＲ８はメチル基でない。）
【００１６】
【化１２】
2004250329.tif 000007
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換若しくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され少なくとも１個の窒素原子を含むシクロ低級アルキル基、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって一個の酸素原子と二重結合を形成していてよく又はＲ１０とＲ１１が一緒になってアルキレンアセタールであり、ｎ、ｍは整数０〜２を意味する。）
【００１７】
更に好ましい化合物としては、一般式（ＩＩＩ）においてＲ３が式（ＩＶ）で表される環状アミノ基であって、Ｒ７及びＲ９が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ８が水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基である化合物、又はＲ３が式（Ｖ）で表される環状アミノ基であって、Ｒ１０及びＲ１１が同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって一個の酸素原子と二重結合を形成していてよく又はＲ１０とＲ１１が一緒になってアルキレンアセタールである化合物が挙げられる。
【００１８】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される本発明化合物の生理的に許容される付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トシル酸、グルコン等の有機酸との塩及び水酸化アルカリ等とのアルカリ塩が挙げられる。
【００１９】
本明細書中において、「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、特に断わらない限り、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。
【００２０】
「シクロ低級アルキル基」はＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられ、これらの環はＣ１〜Ｃ３の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００２１】
「低級アルケニル基」はＣ２〜Ｃ６の直鎖状または分岐状の炭素鎖を有するアルケニル基を意味し、例えばビニル基及び１−プロペニル基が挙げられる。
【００２２】
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
「アリール基」及び「アリール」部分はフェニル基及びナフチル基を意味し、その環はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖又は分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２４】
「ヘテロアリール基」は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一又は異なって１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意味し、例えばフリル基、ピラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基及びピリミジニル基が挙げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基及びアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２５】
「飽和ヘテロアリール基」は酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なって１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員脂環式複素環を意味し、例えばテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基及びテトラヒドロピラニル基が挙げられ、これらの複素環基は置換基を有していてもよい。
【００２６】
「環状アミノ基」は環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され、少なくとも１個の窒素原子を含んでなる４〜８員脂環式環状アミノ基を意味し、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−オキシドチオモルホリノ基及び１，１−ジオキシドチオモルホリノ基が挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよい。
【００２７】
「アシル基」は低級アルカノイル基、モノ低級アルコキシオキサリル基、プロピオロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基又はシンナモイル基を意味する。「低級アルカノイル基」はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基及びピバロイル基が挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００２９】
本発明の化合物及びその生理学的に許容される酸付加塩は水和物及び／又は溶媒和物として存在することもある。従って、このような形態の化合物も当然本発明の化合物に包含される。また、本発明の化合物には、その側鎖置換基に不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは立体異性体として存在し得る。従って、これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【００３０】
また、ある種の３−置換−２−オキソインドール誘導体は生体内で代謝を受け本発明の化合物のイサチン誘導体になるので、これらの化合物もまた本発明の化合物に包含される。好ましい化合物としては、その３位に水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、イミノ基又はアミノ基を有する２−オキソインドール誘導体が挙げられる。
【００３１】
次に、本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【００３２】
（製造法１）
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のあるものは、市販されているか、あるいは公知の出発原料から、例えば総説（非特許文献１〜３）、非特許文献４〜８及び特許文献１に記載されている公知の方法、又はこれらに準じた方法により製造することができる。
【００３３】
例えば、（１）アニリンと抱水クロラールとヒドロキシルアミンの反応で得られるイソニトロソアニリドを硫酸又はポリリン酸で閉環するＳａｎｄｍｅｙｅｒ  らの方法、（２）  オルト−アミノフェニルしゅう酸を閉環する方法、（３）  ３−メチルチオオキシインドールを酸化する方法、（４）２−カルボキシインドールに酢酸中Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタンを作用させて得られる  ３，３−ジクロロオキシインドールをメタノール加溶媒分解する方法を用いることによりイサチン誘導体を製造することができる。
【００３４】
また、本発明の化合物のあるものは、その側鎖置換基又は骨格を通常の化学修飾、例えば置換、付加、酸化、還元反応により他の本発明の化合物に導くことができる。
【００３５】
（製造法２）
また、一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物のあるものは下記反応式（化１３）に示される方法により製造することができる。
【００３６】
【化１３】
2004250329.tif 000008
（式中、Ｒ３はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、置換若しくは非置換アリールチオ基、アミノ基、式（ＩＩ）で表されるモノ若しくはジ置換アミノ基又は環状アミノ基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前掲に同じ。）
【００３７】
すなわち、本発明の化合物のあるものは一般式（Ｉ）においてＲ３が例えば、フルオロ原子である化合物（ＶＩ）とＲ３Ｈを塩基の存在下又は非存在下に適当な溶媒中置換反応させることにより製造することができる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１５〜５０℃である。反応時間は１０分〜２４時間である。塩基としては金属水素ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等が挙げられる。反応溶媒としてはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチレングリコール等が挙げられる。
【００３８】
（製造法３）
また、一般式（ＩＩＩ）で表わされる本発明の化合物のあるものは下記式（化１４）に示される方法により製造することができる。
【００３９】
【化１４】
2004250329.tif 000009
（式中、Ｒ３は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、置換若しくは非置換アリールオキシ基、置換若しくは非置換ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基、低級アルコキシスルホニル基、スルホン酸基又はニトロ基である。）
【００４０】
すなわち、本発明の化合物のあるものは６−置換−２−カルボキシインドール（ＶＩＩ）を適当な溶媒中酸化剤で酸化して製造することができる。酸化剤としてはＮ，Ｎ−ジクロロウレタン等が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は製造法１〜３に従って又はそれに準じた方法で製造することができるが、本発明の化合物からその側鎖置換基又は骨格を通常の化学修飾、例えば置換、付加、酸化、還元反応により他の本発明の化合物に導くこともできる。
【００４２】
上記製造法により製造される本発明の化合物は、各種クロマトグラフィーの使用、再結晶、再沈殿などの通常の方法により単離・精製される。本発明化合物のあるものは、原料化合物の選定、反応・処理条件などにより、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は例えば、炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより遊離塩基に変換することができる。また、遊離塩基は各種の酸で処理することにより酸付加塩に変換することができる。
【００４３】
次に、原料化合物の製造について説明する。
【００４４】
上記製造法２で使用される化合物（ＶＩ）のあるものは、市販されているか、あるいは公知の方法に従って又はそれらの方法に準じて製造することができる。
【００４５】
また、上記製造法３で使用される化合物（ＶＩＩ）のあるものは、下記式（化１５）に示される方法により製造することができる。
【００４６】
【化１５】
2004250329.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ’は低級アルキル基又はベンジル基である。）
【００４７】
すなわち、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをアルキル化剤又はベンジル化剤でアルキル化又はベンジル化した後、塩基の存在下アジ化酢酸エステルを反応させて６−置換インドール誘導体（ＶＩＩＩ）を製造することができる。６−ベンジルオキシインドール誘導体（ＶＩＩＩ）が得られたときは脱ベンジル化し、式（ＶＩＩＩ）においてＲが水素原子である化合物に導くこともできる。
【００４８】
また、製造法３で使用される化合物（ＶＩＩ）のあるものは、下記式（化１６）に示される方法により製造することができる。
【００４９】
【化１６】
2004250329.tif 000011
（式中、Ｒ３は低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換アリール低級アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニル基、スチリル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又は置換若しくは非置換飽和ヘテロアリール基であり、Ｒ’は低級アルキル基、又は置換又は非置換ベンジル基である。）
【００５０】
すなわち、６−ハロゲノインドール誘導体又は６−ヒドロキシインドール誘導体（ＩＸ）から化１６に示される方法によってトリフルオロメタンスルホニルオキシ化して得られるスルホネート（Ｘ）に有機金属試薬又は有機金属錯体を用いて、アルキル化、アリール化、アルケニル化等して６−置換インドール誘導体（ＸＩ）を製造することができる。有機金属又は有機金属錯体としては、グリュナール試薬、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、トリブチル（アルケニル）スズ−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
【００５１】
【薬理試験】
次に、本発明の代表化合物についての薬理試験方法及びその結果を示し、本発明化合物の作用の特徴について以下に説明する。
【００５２】
（試験例）  ＤＮＰ−ＯＶＡ感作マウスにおけるＤＮＰ特異的ＩｇＥ抗体産生抑制試験
【００５３】
８週齡の雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス（日本チャールズリバー製、日本）の腹腔内にＤＮＰ−ＯＶＡ（ＬＳＬ社製、日本）１μｇおよびＡｌｕｍ  （ＰＩＥＲＣＥ社製、米国）４．５ｍｇを０．２ｍｌ  の容量で投与することにより感作した。被験化合物は０．５％トラガント溶液を用いて０．１ｍｌ／１０ｇ  ｗｅｉｇｈｔの割合で投与できるように懸濁調製した。被験化合物は、感作当日（ｄａｙ  ０）からｄａｙ４までの５日間及びｄａｙ７からｄａｙ９までの３日間の合計８日間（ｄａｙ５，６  は休薬）、１日１回３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。最終投与翌日（ｄａｙ１０）に眼窩静脈叢より採血を行い、血清中のＤＮＰ特異的抗体量をＥＬＩＳＡ法により測定した。抗体産生抑制率（％）は下記式より算出した。結果は表１及び表２に示す。
【００５４】
【数１】
2004250329.tif 000012
【００５５】
【表１】
2004250329.tif 000013
【００５６】
【表２】
2004250329.tif 000014
【００５７】
以上の結果から明らかなように、本発明の化合物はＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するので、ＩｇＥ抗体産生に起因する、哺乳動物（ヒトを含む）のアレルギー性疾患の予防及び／治療薬として有用である。
【００５８】
【発明化合物の医薬としての使用方法】
本発明の化合物はＩｇＥ抗体産生抑制薬として使用することができる。その投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与経路、疾患の種類、患者の症状／年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜３００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日であり、１回又は数回に分けて投与することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、そのまま、あるいは通常医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形でＩｇＥ抗体産生抑制薬として適用される。医薬組成物として使用する場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、徐放剤等として経口投与され，又、注射剤，点滴剤、坐剤、ゲル剤、外用剤等として非経口投与あるいは直腸内投与される。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。本発明の化合物を、医薬品として許容される通常の製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される場合、製造用担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、流動性促進剤、矯正味剤、着色剤、可塑剤、香料など製剤分野において常用される担体を用い、かつ本発明の化合物と反応しない担体が適宜選択され使用される。
【００６０】
具体的に、賦形剤としては、例えばブドウ糖、白糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。
【００６１】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、α化デンプン、プルラン、ゼラチン、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸プロピレングリコールエステルが挙げられる。
【００６２】
崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、部分α化デンプン及びヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。
【００６３】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ポリエチレングリコール、ロウ類及び水素添加植物油が挙げられる。
【００６４】
抗酸化剤としては、例えば没食子プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール及びクエン酸が挙げられる。
【００６５】
コーティング剤としては、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００６６】
界面活性剤としては、例えばポリソルベート類、マクロゴール類及びショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
【００６７】
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル挙げられる。矯正味剤としては、例えばクエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸及びメントールが挙げられる。着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタン挙げられる。可塑剤としては、例えばクエン酸トリメチル、トリアセチン及びセタノールが挙げられる。
【００６８】
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形態であってもよい。また、錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。坐剤の場合には、その基材としてはカカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴール等が挙げられ、その製造においては必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加してもよい。注射剤の場合には、主薬を注射用水又は生理食塩水に溶解させて調製されるが、必要に応じてｐＨ調節剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、可溶化剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等を添加してもよく、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とすることができる．
【００６９】
また、これらの医薬組成物は治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
【００７０】
【実施例】
以下に参考例と実施例を挙げ、本発明の化合物について具体的に説明するが、発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明の技術分野における通常の技術を用いる改変が可能である。本発明の化合物は元素分析値及び質量スペクトル、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルなどを用いて同定した。尚、表中の記号は次の各置換基を意味する。Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、Ｐｒ：プロピル基、ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｅｎ：ペンチル基、Ｈｅｘ：ヘキシル基、Ｈｅｐ：ヘプチル基、Ｏｃｔ：オクチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｚ：ベンジル基、Ａｃ：アセチル基、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基。また、置換基の位置表示として、例えば、４−ＯＨ−ｃ−Ｈｅｘは４−ヒドロキシシクロヘキシル基を意味し、４−Ｆ−Ｐｈは４−フルオロフェニル基を意味し、３，４−Ｆ２−Ｐｈは３，４−ジフルオロフェニル基を意味する。
【００７１】
実施例１
一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される本発明化合物のあるものは、市販されているか、あるいは公知の方法（非特許文献１〜３及び下記製法Ａ〜Ｅ）に従って又はそれらの方法に準じて製造することができる。
【００７２】
（製法Ａ）一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のあるものは、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒらの方法により製造することができる（非特許文献４）。例えば、アニリンと抱水クロラールとヒドロキシルアミンを反応させ、イソニトロソアセトアニリドとし、次いで、硫酸又はポリリン酸で閉環させ、イサチンを製造することができる。
【００７３】
（製法Ｂ）また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のあるものは、Ｈｅｗａｗａｓａｍらの方法により製造することができる（非特許文献５）。例えば、アニリンをｔｅｒｔ−ブチルカルボネートでアミノ基を保護し、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどでオルトリチオ化した後、ジエチルオキザレートを作用させ、α−ケトエステルとし、次いで、塩酸水溶液中で反応させ、イサチンを製造することができる。
【００７４】
（製法Ｃ）また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のあるものは、Ｇａｓｓｍａｎらの方法により製造することができる（非特許文献６）。例えば、アニリンと次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを−７０℃で反応させ、次いでエチルチオメチルアセテートとトリエチルアミンを反応溶液中に加え、室温まで昇温し、アニリノエステルとし、精製せずそのまま塩酸水溶液中で反応させ、オキシインドールを得、次いで、Ｎ−クロロサクシミドと酸化水銀で酸化して、イサチンを製造することができる。
【００７５】
（製法Ｄ）また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のあるものは、Ｃｏｐｐｏｌａらの方法により製造することができる（非特許文献７）。
【００７６】
（製法Ｅ）また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のあるものは、Ｂａｓｓらの方法により製造することができる（非特許文献８）。例えば、置換インドール−２−カルボン酸を２０％酢酸水溶液中に加え、氷冷下攪拌する。Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタンを加え、３位ジクロロ化した後メタノール水溶液中で加熱還流して、イサチンを得ることができる。
【００７７】
また、本発明の化合物は、その側鎖置換基又は骨格を通常の化学修飾、例えば置換、付加、酸化、還元反応により他の本発明の化合物に導くこともできる。
【００７８】
対応する原料化合物又は本発明化合物を用いて、化合物番号１〜２１１の化合物を製造した。結果を表３〜１０に示す。
【００７９】
【表３】
2004250329.tif 000015
【００８０】
【表４】
2004250329.tif 000016
【００８１】
【表５】
2004250329.tif 000017
【００８２】
【表６】
2004250329.tif 000018
【００８３】
【表７】
2004250329.tif 000019
【００８４】
【表８】
2004250329.tif 000020
【００８５】
【表９】
2004250329.tif 000021
【００８６】
【表１０】
2004250329.tif 000022
【００８７】
実施例２    ６―（４−ヒドロキシピペリジル）イサチンの製造
【００８８】
【化１７】
2004250329.tif 000023
【００８９】
６−フルオロイサチン３５０ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、４−ヒドロキシピペリジン２５０ｍｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した後、エタノール−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号２１２）３４０ｍｇを得た。
【００９０】
対応する原料化合物を用いて実施例２と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号２１３〜２２６の化合物を製造した。結果を表１１に示す。
【００９１】
【表１１】
2004250329.tif 000024
【００９２】
実施例３    ５，７−ジフルオロ−６−ｎ−プロピルアミノイサチンの製造
【００９３】
【化１８】
2004250329.tif 000025
【００９４】
５，６，７−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、ｎ−プロピルアミン１４７ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号２３１）２００ｍｇを得た。
【００９５】
対応する原料化合物を用いて実施例３と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号２２７〜２３０及び２３２〜２７０の化合物を製造した。結果を表１２〜１３に示す。
【００９６】
実施例４    ５，７−ジフルオロ−６−フェニルアミノイサチンの製造
【００９７】
【化１９】
2004250329.tif 000026
【００９８】
５，６，７−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、アニリン２３１ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号２７１）３００ｍｇを得た。
【００９９】
対応する原料化合物を用いて実施例４と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号２７２〜２７８の化合物を製造した。結果を表１３に示す。
【０１００】
実施例５    ５，７−ジフルオロ−６−メトキシイサチンの製造
【０１０１】
【化２０】
2004250329.tif 000027
【０１０２】
ａ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１５．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド２００ｍｌ溶液に、炭酸カリウム２７．６ｇおよびヨウ化メチル１７．０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えトルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド１５．１ｇを得た。
【０１０３】
ｂ）３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド１４．９ｇ，アジ化酢酸メチル３９．８ｇのメタノール１００ｍｌ溶液をアルゴン気流下、−８℃に冷却したナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，８７ｍｌ）のメタノール２００ｍｌ溶液中に撹拌下ゆっくり滴下した。同温度で２時間攪拌した後、反応溶液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、アジド化合物１４．４ｇを得た。
【０１０４】
得られたアジド化合物１４．４ｇのキシレン１２０ｍｌ溶液を沸騰キシレン３００ｍｌ中にゆっくり滴下した。引続き１時間還流した後、放冷し、析出結晶を濾取、乾燥し、メチル５，７−ジフルオロ−６−メトキシインドール−２−カルボキシレート８．６ｇを得た。ｍｐ１８２−１８３℃．
【０１０５】
ｃ）メチル５，７−ジフルオロ−６−メトキシインドール−２−カルボキシレート８．６ｇのメタノール溶液３００ｍｌに２Ｎ水酸化ナトリウム３５ｍｌを加え２時間加熱還流した。次にメタノールを減圧留去し、残留物を水で希釈した後、塩酸酸性にした。析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、５，７−ジフルオロ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸７．９ｇを得た。
【０１０６】
ｄ）５，７−ジフルオロ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸４．０ｇの酢酸水溶液（酢酸８４ｍｌ−水２１ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジクロロウレタン５．６ｇを氷冷下に加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を５０％メタノール水溶液６０ｍｌに溶かし、１時間加熱還流した後、室温で一昼夜攪拌した。メタノールを減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号２８０）１．４ｇを得た。
【０１０７】
対応する原料化合物を用いて実施例５と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号２７９及び２８１〜２９４の化合物を製造した。結果を表１３〜１４に示す。
【０１０８】
実施例６    ５，７−ジフルオロ−６−（４−フルオロフェニルチオ）イサチンの製造
【０１０９】
【化２１】
2004250329.tif 000028
【０１１０】
５，６，７−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム４１３ｍｇと４−フルオロベンゼンチオール３１９ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え室温で更に３０分間攪拌した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号２９５）２１０ｍｇを得た。融点１５５℃。
【０１１１】
実施例６と同様にして、対応する原料化合物を用いて、化合物番号２９６〜２９７の化合物を製造した。結果を表１４に示す。
【０１１２】
実施例７    ５，７−ジフルオロ−６−エチルイサチンの製造
【０１１３】
【化２２】
2004250329.tif 000029
【０１１４】
ａ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド２３．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３５０ｍｌに炭酸カリウム４０．４ｇとベンジルブロミド３０．０ｇを加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド２７ｇを得た。
【０１１５】
ｂ）３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド２７ｇとアジ化酢酸メチル５０．０ｇのメタノール１２０ｍｌ溶液を、アルゴン気流下−８℃に冷却したナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，１１０ｍｌ）のメタノール２２０ｍｌ溶液中に撹拌下ゆっくり滴下した。同温度で２時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、アジド化合物２３ｇを得た。
【０１１６】
得られたアジド化合物２３ｇのキシレン２００ｍｌ溶液を沸騰キシレン６００ｍｌ中にゆっくり滴下した。引続き３時間還流した後、放冷した。析出結晶を濾取、乾燥し、キシレンから再結晶し、メチル５，７−ジフルオロ−６−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレート１１．５ｇを得た。ｍｐ１６１−１６４℃．
【０１１７】
ｃ）メチル５，７−ジフルオロ−６−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレート１０．５ｇのエタノール−酢酸エチル（１：１）溶液３００ｍｌに１０％パラジウム−炭素１．５ｇを加え、水素気流下室温にて２時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾去した後、溶媒を減圧留去し、メチル５，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート７．５ｇを得た。
【０１１８】
ｄ）メチル５，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート８．１ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１６ｇを加え、アルゴン気流下０℃で攪拌した。次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）１０．８５ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を約１５分かけ滴下した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥して、メチル５，７−ジフルオロ−６−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］インドール−２−カルボキシレート１２．２５ｇを得た。
【０１１９】
ｅ）メチル５，７−ジフルオロ−６−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］インドール−２−カルボキシレート５．１ｇのジオキサン１００ｍｌ溶液に、トリブチル（ビニル）スズ５．０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８２６ｍｇと塩化リチウム９０９ｍｇを加え、アルゴン気流下１００℃で１５時間加熱還流した。室温にもどし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、メチル５，７−ジフルオロ−６−ビニルインドール−２−カルボキシレート２．７５ｇを得た。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２３８．
【０１２０】
ｆ）メチル５，７−ジフルオロ−６−ビニルインドール−２−カルボキシレート３．８ｇをエタノール−酢酸エチル（１：１）溶液２００ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素１．５ｇを加え、水素気流下室温で５時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾去した後、溶媒を減圧留去し、メチル５，７−ジフルオロ−６−エチルインドール−２−カルボキシレート３．５ｇ得た。  Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４０．
【０１２１】
ｇ）メチル５，７−ジフルオロ−６−エチルインドール−２−カルボキシレート２．７ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え３時間加熱還流した。メタノールを減圧留去した後、残留物を水で希釈し、塩酸を加えｐＨ１にした。析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、５，７−ジフルオロ−６−エチルインドール−２−カルボン酸２．３５ｇ得た。  Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  Ｍ＋  ２２５．
【０１２２】
ｈ）５，７−ジフルオロ−６−エチルインドール−２−カルボン酸２．２５ｇの酢酸水溶液（酢酸４８ｍｌ−水１２ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジクロロウレタン３．２ｇを氷冷下に加え、同温度で３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を５０％メタノール水溶液３０ｍｌに溶かし、１７時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、イソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物（化合物番号３００）９２０ｍｇを得た。
【０１２３】
実施例７と同様にして又は準じて、対応する原料化合物を用いて、化合物番号２９８、２９９及び３０１〜３０３の化合物を製造した。結果を表１４に示す。
【０１２４】
実施例８    ５，７−ジフルオロ−６−（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）イサチンの製造
【０１２５】
【化２３】
2004250329.tif 000030
【０１２６】
５，６，７−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、３，５−ジメチル−１−ピペリジン２７５ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶し、標記化合物（化合物番号３０４）２２０ｍｇを得た。
【０１２７】
対応する原料化合物を用いて実施例８と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号３０５〜３１５の化合物を製造した。結果を表１４に示す。
【０１２８】
【表１２】
2004250329.tif 000031
【０１２９】
【表１３】
2004250329.tif 000032
【０１３０】
【表１４】
2004250329.tif 000033
【０１３１】
実施例９    ５，７−ジフルオロ−６−（４―ヒドロキシエチルピペラジニル）イサチンの製造
【０１３２】
【化２４】
2004250329.tif 000034
【０１３３】
５，６，７−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３２０ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した。  反応液に水を加え室温で３０分間攪拌した。析出結晶は濾取、水洗、乾燥した後、酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標記化合物（化合物番号３１８）３２０ｍｇを得た。
【０１３４】
対応する原料化合物を用いて実施例９と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号３１６、３１７及び３１９〜３３６の化合物を製造した。結果を表１５に示す。
【０１３５】
実施例１０    ５，７−ジフルオロ−６−（４−アセチルピペラジニル）イサチンの製造
【０１３６】
【化２５】
2004250329.tif 000035
【０１３７】
５，６，７−トリフルオロイサチン２．０ｇのジメチルスルホキシド４０ｍｌ溶液に１−アセチルピペラジン１．２８ｇを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物（化合物番号３３７）１．７１ｇ得た。
【０１３８】
対応する原料化合物を用いて実施例１０と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号、３３８〜３４４、３５２〜３５５、３５８〜３６１、３６４〜３６７及び３６９の化合物を製造した。結果を表１６に示す。
【０１３９】
実施例１１    ５，７−ジフルオロ−６−（４−メタンスルホニルピペラニジル）イサチンの製造
【０１４０】
【化２６】
2004250329.tif 000036
【０１４１】
ａ）５，６，７−トリフルオロイサチン５．０ｇのジメチルホルムアミド４０ｍ溶液にｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート５．１ｇを加え、室温で一夜撹拌した。析出結晶を濾取、乾燥し、５，７−ジフルオロ−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）イサチンのジメチルスルホキシド一分子附加物７．０ｇを得た。
【０１４２】
ｂ）５，７−ジフルオロ−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）イサチンのジメチルスルホキシド一分子附加物６．５ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶をクロロホルムで洗浄し、乾燥して５，７−ジフルオロ−６―ピペラジニルイサチンのトリフルオロ酢酸塩４．７ｇ得た。
【０１４３】
ｃ）５，７−ジフルオロ−６―ピペラジニルイサチンのトリフルオロ酢酸塩３．０ｇのジクロロメタン５００ｍｌ懸濁溶液にトリエチルアミン２．４ｇを加え、懸濁溶液が透明になるまで室温で撹拌した。次に、メタンスルホニルクロリド１．０ｇを加え室温で２４時間撹拌した。析出結晶を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して標記化合物（化合物番号３４５）１．１ｇを得た。
【０１４４】
対応する原料化合物を用いて実施例１１と同様にして、又は対応する本発明の化合物から通常の化学修飾して、化合物番号３４６〜３５１、３５６、３５７、３６２、３６３及び３６８の化合物を製造した。結果を表１６に示す。
【０１４５】
【表１５】
2004250329.tif 000037
【０１４６】
【表１６】
2004250329.tif 000038
【０１４７】
実施例１２    ５，７−ジフルオロ−６―（４−ヒドロキシピペリジル）イサチンの製造
【化２７】
2004250329.tif 000039
【０１４８】
３，４，５−トリフルオロイサチン５００ｍｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に、４−ヒドロキシピペリジン２５０ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、室温で３０分間攪拌した。析出結晶は濾取、水洗、乾燥し、エタノール−ｎ−へキサンから再結晶して、標記化合物（化合物番号３９５）０．４７ｇを得た。
【０１４９】
実施例１２と同様にして、対応する原料化合物を用いて、化合物番号３７０〜３９４及び３９６〜４１５の化合物を製造した。結果を表１７〜１８に示す。
【０１５０】
【表１７】
2004250329.tif 000040
【０１５１】
【表１８】
2004250329.tif 000041