(57)【要約】【目的】　有効成分を最後まで一定の速度で徐放し得るモノリシック系を得ること。【構成】　有効成分を徐放するためのモノリシック系であって、ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポリマーのマトリックスに含む少くとも一つの膨潤性層、および　ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性の賦形剤および／またはポリマーからなり、膨潤性層（類）ａ）と接触している、少くとも一つの被浸食性および／または可溶性層、からなることを特徴とするのモノリシック系。【選択図】　　　図２
2004107351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　有効成分を徐放するための錠剤であって、
　ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポリマーのマトリックス中に含む、挿入された被侵食性および／または可溶性層により分離されている二つの外側膨潤性層（該親水性の膨潤性ポリマーは、メチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、高分子量または低分子量ポリビニルアルコールから選択される）、および
　ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性の賦形剤および／またはポリマーからなり（該水溶性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、可溶性スターチ、およびゼラチンから選択される）、膨潤性層（類）ａ）と接触している、一つの被侵食性および／または可溶性層、からなることを特徴とする錠剤。
【請求項２】
　有効成分を徐放するための錠剤であって、
　ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポリマーのマトリックス中に含む、挿入された被侵食性および／または可溶性層により分離されている二つの外側膨潤性層（該親水性の膨潤性ポリマーは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、高分子量、中分子量もしくは低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、高分子または低分子量ポリビニルアルコールから選択される）、および
　ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性の賦形剤および／またはポリマーからなり（該水溶性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、可溶性スターチ、およびゼラチンから選択される）、膨潤性層（類）ａ）と接触している、一つの被侵食性および／または可溶性層、からなることを特徴とする錠剤。
【請求項３】
　被侵食性および／または可溶性層に隣接した膨潤性層からなる請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
　親水性の膨潤性ポリマーが５〜７０重量％の割合で含まれている請求項３記載の錠剤。
【請求項５】
　水溶性ポリマーが２０重量％までの割合で含まれている請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
　割り線を有するかまたは有しない、平坦または両凸の錠剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項７】
　経口投与に適した請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項８】
　錠剤を構成している層が、噴霧乾燥ラクトース、マンニトールもしくは他のポリアルコール、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは他の潤滑剤から選択される１種またはそれ以上の改良賦形剤を含む請求項１〜７のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項９】
　有効成分が膨潤性層のみに含まれている請求項１〜８のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１０】
　有効成分が被侵食性および／または可溶性層にも含まれている請求項１〜９のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１１】
　１種類の有効成分を含む請求項９または１０記載の錠剤。
【請求項１２】
　層ごとに異なる２種またはそれ以上の有効成分を含む請求項１０または１１記載の錠剤。
【請求項１３】
　各層を同時に圧縮するか、または別々に調製された２層または３層を結合することによって得られる請求項１〜１２のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１４】
　投薬量単位が、ゼラチンカプセルに導入された、請求項１〜１３に記載の錠剤の群からなることを特徴とする薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、人間医療および獣医療のいずれにも広く利用されている、有効成分を徐放するための系に関する。
【背景技術】
【０００２】
　経口投与される薬剤を徐放するためのモノリシック系は、人間医療および獣医療のいずれにも広く利用されている。もっとも広く利用されているモノリシック系は、多少なりとも親水性のポリマー担体の中に有効成分を溶解または分散させたものからなるマトリックス系である。圧縮によって調製されるこれらのマトリックスの形状寸法と、使用されるポリマーの構造的特性が、有効成分の放出を制御する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　膨潤性の親水性ポリマーからなるマトリックスの場合には、溶解流体の系への浸透が、ガラス状態からゴム状態へのポリマー相転移を引き起こす。この転移は、大きな移動性および増大するゲル化ポリマー層の形成をもたらすポリマー鎖の伸長を含む。有効成分分子の拡散はゲル化層を介して起こるが、これはガラス状態においては生じない。このマトリックス系の放出速度は、膨潤および浸食の他に、主として拡散に関連している。たいていの場合、放出速度は時間の平方根の関数であり、したがって、ゲル化ポリマー層の厚さ、ひいては薬剤が溶解流体に達するために横切らなければならない層の厚さが時間とともに増すにつれ、放出速度は低下する傾向にある。膨潤のために、系の外側表面積が顕著に増大し、この効果は放出速度の増大に寄与する。それにもかかわらず、全体として見られる結果は、薬剤放出速度の低下であり、放出過程の終りに近づくにつれ、増大するゲル化層の厚さの効果が時間経過とともに優勢になるため、ますます重要になる。
【０００４】
　従来のマトリックス系は、有効成分を、よりゆっくりと、速度を落としながら放出する。その結果、このようなマトリックス系は、従来の剤形の欠点、例えば、血中濃度がピークに達したのち、比較的唐突に低下することを解消することができない。
【０００５】
　親水性マトリックスに典型的であり、非線形の放出速度に関連するこれらの欠点を解消する試みがなされてきた。例えば、米国特許第4,839,177 号には、薬剤と、一定の形状をもつ膨潤性ポリマーであって、その一つまたはそれ以上の面に不溶性塗膜が被されているものとを含む核からなる系が記載されている。この塗膜の目的は、一様な薬剤放出を得るためにポリマーの膨潤を加減することにある。この系は、放出区域を区切るために、基底部または横方向の面に塗膜を被している場合にしか、一定の速度で薬剤を放出することができない。そのうえ、可溶性ポリマーを使用する場合にしか、線形の放出速度を得ることができない。
【０００６】
　本発明の系は、放出過程の間で変化する形状寸法のおかげで、有効成分を一定の速度で放出することができる。溶解の際、特許請求する系の形状寸法の変化は、ゲル化層の厚さの増大によって生じる放出速度の低下を補償するように総放出面積をさらに徐々に増大させるようなものである。
【０００７】
　本系のおかげで、モノリシック系に含まれる１種またはそれ以上の有効成分をゼロ次速度でもって放出して、例えば血中濃度を一定に維持することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　本発明は、第一の好ましい態様によると、挿入された可溶性層により分離されている二つの外側膨潤層からなる３層モノリシック系を提供する。
【０００９】
　もう一つの好ましい態様によると、本発明は、隣接した可溶性および／または被侵食性層に隣接した膨潤性層の二つの層からなるモノリシック系を提供する。
【００１０】
　本発明にしたがって５〜７０重量％の割合で使用することができる親水性の膨潤性ポリマーの例には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量、中分子量および低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、高分子量、中分子量および低分子量のポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、カリウムメタクリレート−ジビニルベンゼンコポリマーならびにそれらの混合物がある。
【００１１】
　他方、可溶性および／または被侵食性層は、可溶性の賦形剤、例えばサッカリドおよびポリアルコールからなり、場合によっては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、アルブミン、可溶性スターチおよびゼラチンから選択されるポリマーを２０重量％までの割合でそれに混合したものからなる。
【００１２】
　当然ながら、製薬技術に従来から使用される他の賦形剤、例えば緩衝剤、防腐剤、潤滑剤および酸性、塩基性または両性の物質を本発明のモノリシック系に含めることもできる。これらの賦形剤の例には、噴霧乾燥ラクトース、マンニトールまたは他のポリアルコール、タルクおよびステアリン酸マグネシウムまたは他の潤滑剤がある。有効成分を、それらの個々の有効性に応じた重量比において各層に含めることができる。
【００１３】
　本発明のモノリシック系は、従来技術を使用して、例えば各層を同時に圧縮するか、または別々に調製された二つの層またはそれ以上の層を結合することによって調製することができる。
【００１４】
　添付の図面を参照しながら本発明をさらに説明する。
【００１５】
　図１のａおよびｂのいずれにおいても、各層は、放出すべき有効成分および／または放出を制御する機能をもつ他の賦形剤を含むことができるポリマーからなる。
【００１６】
　図１のａの場合、層ＵおよびＬは、親水性ポリマーおよび有効物質を含む混合物からなる。他方、層Ｃは、所望ならば有効成分が添加されていてもよい、可溶性および／もしくは被侵食性のポリマーの混合物、または可溶性賦形剤からなる。
【００１７】
　これらの系の一つを水性の溶解媒体と接触させると、親水性の膨潤性ポリマーからなるＵ層およびＬ層が水を吸収して、増大するゲル層を形成し、系が膨潤する。このようにして、ポリマー鎖の伸長によって支配される、主として拡散的機構ばかりではなく部分的には対流的な機構にもより、薬剤を放出することができる。同時に、Ｃ層が溶解および／または浸食によって消滅し始める。
【００１８】
　中央のＣ層が漸進的に消滅してゆくことが、外側のゲル化層の、溶媒作用にさらされる表面積の増大、すなわちＵ層およびＬ層の膨潤によって生じる増大に加わる増大をもたらす。
【００１９】
　したがって、Ｕ層およびＬ層のゲル化層の厚さの増大による、時間経過による放出速度の低下は、Ｃ層の浸食および／または溶解が放出面積の増加をもたらして、溶媒をＵ層およびＬ層の内面と接触させるという事実によって相殺される。主としてＣ層の組成に関連する一定期間を経たのち、Ｕ層とＬ層との分離が起こる。
【００２０】
　本系の放出過程を示す模式図を図２に示す。この図では、Ｃ層の消滅の結果として、放出面積が時間経過とともに増大している。
【００２１】
　したがって、本発明の主な特徴は、Ｃ層が、Ｕ層およびＬ層に組み込まれている有効成分の放出の制御装置の役割を演じるということである。もう１種の有効成分があらかじめＣ層に含まれているならば、その有効成分の放出は、Ｃ層そのものの浸食および／または溶解によって制御される。顕著な融通性を特徴とするこの系は、次のような場合に適切な放出速度を得るために、広範囲な用途を可能にする。
【００２２】
　ａ）１種の有効物質がＵ層とＬ層とに分けて含まれている場合。
　ｂ）２種の有効物質のうち、一方がＵ層とＬ層とに分けて含まれ、他方がＣ層に組み込まれているか、または一方がＵ層に組み込まれ、他方がＬ層に組み込まれている場合。
　ｃ）３種の有効物質が各層に組み込まれている場合。
【００２３】
　三つの層の中のポリマーの量を適切に調節することにより、Ｕ層およびＬ層のゲル化層の厚さの増大と、Ｃ層の浸食および／または溶解とを均衡させることができる。外側表面積の増大が、ゲル化層の厚さの増大による放出の低下を相殺し、ゼロ次の速度を可能にする。外側のＵ層およびＬ層の中の、膨潤性ポリマーおよび有効成分の、タイプならびに割合に応じて、溶解および／または浸食の過程を遅らせるために、必要ならばポリマーを中央のＣ層に含めることができる。
【００２４】
　図１のｂの場合、Ｕ層は、親水性ポリマーと有効成分との混合物からなる。他方、Ｌ層は、Ｕ層の有効成分と同じかまたは異なる有効成分がそれに加えられていてもよい、可溶性および／もしくは被侵食性のポリマーの混合物、または可溶性賦形剤からなる。
【００２５】
　これらの系の一つが水性の溶解媒体と接触すると、Ｕ層が水を吸収して、厚さの増大するゲルが生じる。膨潤性の親水性ポリマーが使用されているならば、系は膨潤する。このようにして、薬剤は、主として拡散機構によって、そしてある程度はポリマー鎖の伸長によっても支配されて放出される。同時に、Ｌ層は溶解および／または浸食によって消滅し始める。Ｌ層が漸進的に消滅してゆくことが、ゲル化Ｕ層の、溶媒作用にさらされる表面積の増大をもたらし、Ｕ層それ自体の膨潤による増大に加わる。
【００２６】
　したがって、Ｕ層のゲル化層の厚さの増大による放出速度の低下は、Ｌ層の浸食および／または溶解が放出表面積の増大をもたらすことによって均衡される。これが、Ｕ層の表面の、初めＬ層によって被覆されていた部分と溶媒を接触させる。有効成分がＬ層に組み込まれているならば、その有効成分の放出は、Ｌ層そのものの浸食および／または溶解によって制御される。主としてＬ層の組成に関連する一定期間を経たのち、このＬ層の完全な溶解が見られ、Ｕ層のみが残り、単純なマトリックスとして展開する。
【００２７】
　本系の放出過程を示す模式図を図３に示す。この図では、Ｌ層の消滅の結果として、放出面積が時間経過とともに増大している。
【実施例】
【００２８】
　以下の実施例により、本発明による多層マトリックス系を説明する。これらの多層マトリックス系は、同時圧縮するか、別々に調製しておいた二つの層またはそれ以上の層を結合することによって調製した、平坦または両凸の、２層型または３層型の、割り線を有するかまたは有しない、典型的な形態の錠剤である。投薬量単位は、場合によっては、硬ゼラチンカプセルに充填された一群のモノリシック系からなることもできる。
【００２９】
実施例１
　アテノロール（Atenolol）１００mgをＵ層とＬ層とに分けて含有する３層マトリックス系の調製
【００３０】
ａ）Ｕ層およびＬ層に用いる顆粒状物の調製
　顆粒状物４００g の含有成分は次のとおりである。
　アテノロール（有効成分）　　　　　　　　　　１００g
　酢酸フタル酸セルロース　　　　　　　　　　　　　８g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０g
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　７５g
　マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　１２８g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　４g
　二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　５g
【００３１】
　有効成分とタルクの一部（５０g ）とを粉末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
【００３２】
　酢酸フタル酸セルロースを、エタノールとアセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリーンに通して較正した。このようにして得た顆粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の粉末と混合した。
【００３３】
ｂ）Ｃ層に用いる顆粒状物の調製
　４種の異なる混合物を調製した。うち３種は、可溶性ポリマー（ヒドロキシエチルセルロース）および不活性賦形剤を増大する濃度で含有するものであった。
【００３４】
　顆粒状物２００g の含有成分は次のとおりであった。
【００３５】
　タイプＩ
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１７６g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２２g
【００３６】
　この場合、各粉末をブレンドして均質な混合物を得た。
【００３７】
　タイプII
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１７６g
　ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　５g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４g
【００３８】
　この場合、ラクトース、タルクの一部（１０g ）およびヒドロキシエチルセルロースを均質になるまでブレンドした。次に、この混合物を水で湿潤し、８００μのスクリーンに通して顆粒化した。乾燥したのち、この顆粒化物を６００μのスクリーンに通して較正し、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの残り（５g ）と混合した。
【００３９】
　タイプIII
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１７１g
　ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　１０g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４g
【００４０】
　タイプIIの場合と同じ手順を使用した。
【００４１】
　タイプIV
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１６１g
　ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　２０g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４g
【００４２】
　タイプIIの場合と同じ手順を使用した。
【００４３】
ｃ）３層型錠剤の調製
　往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）および直径１１．３mmの平面パンチを使用して３層を同時に圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。Ｌ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるものであり、Ｃ層は、上記ｂ）の混合物２００mgからなるものであり、Ｕ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるものであった。
【００４４】
　Ｃ層（タイプＩ、II、III およびIV）を変えることにより、異なる放出挙動を得ることができた。ゼロ次の速度を得るための、Ｃ層におけるポリマー最適濃度は、タイプIII の場合の濃度であることが認められた。
【００４５】
　比較対照として、ａ）の顆粒状物４００mgからなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）のＵ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純なマトリックスを圧縮によって調製した。
【００４６】
ｄ）生体外有効成分放出試験
　３層系および比較対照として使用した１層マトリックスについて生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus　2」に記載の溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用した。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５mm）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着することを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用した。
【００４７】
　５、１０、１５、３０、４５、６０および９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出されるまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mmの連続フローセル中、２２４．５nmで分光光度計によって測定した。
【００４８】
　この生体外試験の結果を図４に示した。
【００４９】
　比較対照の１層型錠剤の放出挙動と、本発明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。これは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致している。
【００５０】
　３層マトリックスにおけるＵ層およびＬ層の全体に匹敵するタイプ０の１層マトリックスの場合、予想どおり、初期の放出段階の後は溶解速度が低下した。実のところ、この欠点を解消することが本発明の目的である。
【００５１】
　タイプＩ、すなわち、本発明による、可溶性Ｃ層がポリマーを含まない３層マトリックスの場合、Ｕ層およびＬ層の速すぎる離脱により、放出挙動はＳ字形を示している。放出表面積の増大が突然であるため、放出速度が余りにも急速に増大したのである。
【００５２】
　Ｃ層にヒドロキシエチルセルロース２．５％（タイプII）を使用するだけで、すでに放出挙動の線形化を認めることができる。この線形化は、ポリマー５％をＣ層に組み込んだタイプIII の場合に、ほぼ完全なものになっている。ほとんど放出過程が終了するまで、放出速度は実質的に一定である。
【００５３】
　Ｃ層のポリマー含量をさらに増やす（タイプIV）と、タイプ０の放出挙動に匹敵する放出挙動が得られるほどＣ層の消滅が遅れる。
【００５４】
実施例２
　トラピジル（Trapidil）４００mgをＵ層とＬ層とに分けて含有する３層マトリックス系の調製
【００５５】
ａ）Ｕ層およびＬ層に用いる顆粒状物の調製
　顆粒状物５５０g の含有成分は次のとおりである。
　トラピジル（有効成分）　　　　　　　　　　　４００g
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　１２５g
　カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　２０g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５g
【００５６】
　最初の３種の成分を粉末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
【００５７】
　エタノールと水との１：１の混合物を調製し、それを使用して粉末混合物を湿潤した。この塊を８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆粒状物をステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００５８】
ｂ）Ｃ層に用いる混合物の調製
　タイプＩ
　混合物２００g の含有成分は次のとおりである。
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１７６g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２２g
【００５９】
　簡単な混合により均質な混合物を得た。
【００６０】
ｃ）３層型錠剤の調製
　往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）および直径１２mmの凹面パンチを使用して３層を同時に圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。Ｌ層は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであり、Ｃ層は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであり、Ｕ層は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであった。
【００６１】
　比較対照として、ａ）の顆粒状物５５０mgからなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）のＵ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純なマトリックスを圧縮によって調製した。
【００６２】
ｄ）生体外有効成分放出試験
　３層系および比較対照として使用した１層マトリックスについて生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus　2」に記載の溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用した。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５mm）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着することを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用した。
【００６３】
　５、１０、１５、３０、４５、６０および９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出されるまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mmの連続フローセル中、２７１nmで分光光度計によって測定した。
【００６４】
　この生体外試験の結果を図５に示した。
【００６５】
　比較対照の１層型錠剤の放出挙動と、本発明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。これは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致している。
【００６６】
　タイプ０の比較対照マトリックスの場合、予想どおり、溶解速度が時間経過とともに低下した。実のところ、この欠点を解消することが本発明の目的である。
【００６７】
　特に、非常に高い初期溶解速度が認められたが、この速度は漸進的に低下した。
【００６８】
　タイプＩ、すなわち、本発明による３層マトリックスの場合、Ｃ層の急速な消滅により、放出挙動はほとんど線形である。
【００６９】
実施例３
　アテノロール１００mgをＵ層に含有するモノリシック２層系の調製
【００７０】
ａ）Ｕ層に用いる顆粒状物の調製
　顆粒状物５００g の含有成分は次のとおりである。
　アテノロール（有効成分）　　　　　　　　　　１００g
　酢酸フタル酸セルロース　　　　　　　　　　　　　８g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０g
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　７５g
　マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　１２８g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　４g
　二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　５g
【００７１】
　有効成分とタルクの一部（５０g ）とを粉末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
【００７２】
　酢酸フタル酸セルロースを、エタノールとアセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の成分と混合した。
【００７３】
ｂ）Ｌ層に用いる顆粒状物の調製
　（タイプＩ）
　顆粒状物２００g の含有成分は次のとおりである。
　噴霧乾燥ラクトース　　　　　　　　　　１７１g
　ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　１０g
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５g
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４g
【００７４】
　ラクトース、タルクの一部（１０g ）およびヒドロキシエチルセルロースを均質になるまでブレンドした。この粉末混合物を水で湿潤し、８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリーンに通して較正した。得られた顆粒状物をステアリン酸マグネシウムおよびタルクの残り（５g ）と混合した。
【００７５】
ｃ）２層型錠剤の調製
　往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）および直径１１．３mmの平面パンチを使用して２層を同時に圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。Ｕ層は、ａ）の顆粒状物４００mgからなるものであり、Ｌ層は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであった。
【００７６】
　ａ）の顆粒状物４００mgからなり、したがって２層マトリックス（タイプ０）のＵ層に匹敵する単一層からなる比較対照の単純なマトリックスを圧縮によって調製した。
【００７７】
ｄ）生体外有効成分放出試験
　２層系および比較対照として使用した１層マトリックスについて生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus　2」に記載の溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用した。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５mm）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着することを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用した。
【００７８】
　５、１０、１５、３０、４５、６０および９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出されるまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mmの連続フローセル中、２２４．４nmで分光光度計によって測定した。
【００７９】
　この生体外試験の結果を図６に示した。
【００８０】
　比較対照の１層マトリックスの放出挙動と、本発明による２層系の放出挙動とは明らかに異なっている。これは、Ｌ層が演じた放出制御機能に合致している。実際には、タイプＩマトリックスのＬ層の徐々の消滅が、放出表面積の徐々の増大を可能にして、比較対照の１層マトリックス（タイプ０）の場合に認められるもとのは異なる一定の放出速度を達成したものである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】上、中および下の各層をそれぞれＵ、ＣおよびＬによって示す３層モノリシック系ａの断面ならびに上および下の各層をそれぞれＵおよびＬによって示す２層モノリシック系ｂの断面を示す図である。
【図２】図１のａの系の放出過程を示す模式図である。
【図３】図１のｂの系の放出過程を示す模式図である。
【図４】実施例１に説明する系の放出挙動を示すグラフである。
【図５】実施例２に説明する系の放出挙動を示すグラフである。
【図６】実施例３に説明する系の放出挙動を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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