(57)【要約】 　【課題】　本発明は、４−メチル−５−ホルミルチアゾールを工業的に有利な方法で収率よく、高純度で得る方法を提供すること。　【解決手段】　本発明が提供しようとする下記一般式（２）で表される４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法は、下記一般式（１）で表される４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールと、酸化クロム（ＣｒＯ３）又は無機重クロム酸塩から選ばれる少なくとも１種以上の酸化剤とを、酸の存在下に水と有機溶媒からなる２相系で反応させることを特徴とする。【化１】2004107346.tif 000011【選択図】 なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　下記一般式（１）
【化１】
2004107346.tif 000009
で表される４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールと、酸化クロム（ＣｒＯ3）又は無機重クロム酸塩から選ばれる少なくとも１種以上の酸化剤とを、酸の存在下に水と有機溶媒からなる２相系で反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
2004107346.tif 000010
で表される４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法。
【請求項２】
　反応を温度２０〜５０℃で行う請求項１の４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法。
【請求項３】
　酸化剤の使用量は、酸化クロム（ＣｒＯ3）を使用する場合は、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールに対して１．２〜２．５倍モルであり、無機重クロム酸塩を使用する場合は４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールに対して０．６〜１．２倍モルである請求項１又は２記載の４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法。
【請求項４】
　酸の使用量は、１塩基酸を使用する場合は、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールに対して５．０〜７．０倍モルであり、２塩基酸を使用する場合は、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールに対して２．０〜４．０倍モルである請求項３記載の４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は有機化合物の合成の分野に属し、本発明は４−メチル−５−ホルミルチアゾールの新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
　下記一般式（２）
【化３】
2004107346.tif 000002
で示される４−メチル−５−ホルミルチアゾールは、重要なシントンの一つで、現代の薬剤であるセファロスポリン（例えば、特許文献１参照。）とネイロプロテクター（例えば、特許文献２参照。）の合成に使われる。しかし、いままでその合成は非常に困難であった。
【０００３】
　４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法に関して主要な文献が知られている。
【０００４】
　この４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法は、２つの出発原料を用いている：すなわち、
　１）４−メチル−５−メトキシカルボニル−チアゾール（下記一般式（３）、以下、「ＭＴ−ＣＯＯＭｅ」と略記する。）および
　２）４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（下記一般式（２）、以下、「ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ」と略記する。）
【化４】
2004107346.tif 000003
【０００５】
　４−メチル−５−ホルミルチアゾール（以下、「ＭＴ−ＣＨＯ」と略記する。）の最初の合成は、１９３９年にＭＴ−ＣＯＯＭｅから行われ（例えば、非特許文献１参照。)、次のようなステップが含まれている。
【化５】
2004107346.tif 000004
　この条件におけるＭＴ−ＣＨＯのトータル収率はわずか２３％である。
【０００６】
　ＭＴ−ＣＯＯＭｅを出発原料として用い、特殊な触媒の存在下に分子状水素により気相水素化反応してＭＴ−ＣＨＯを直接製造する方法は１９８９年に特許出願（特許文献３参照。）されている。
【化６】
2004107346.tif 000005
【０００７】
　この反応は、厳しい温度条件下（３１５℃）で進行し、この際、ＭＴ−ＣＯＯＭｅからＭＴ−ＣＨＯへの転化率は７４％であり、アルデヒド（ＭＴ−ＣＨＯ）への選択性は約８０％であった。
【０００８】
　また、ビタミンＢ１をＮａＨＳＯ3で分解するとほぼ定量的に４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）が得られることが知られている（非特許文献２参照。）。この４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）から４−メチル−５−ホルミルチアゾール（ＭＴ−ＣＨＯ）を合成する試みは、１９８２年に着手され（例えば、非特許文献３参照。）、本発明者らはこの非特許文献３の合成方法を試みたが目的の４−メチル−５−ホルミルチアゾール（ＭＴ−ＣＨＯ）を数ミリグラム得られただけであった。
【化７】
2004107346.tif 000006
【０００９】
　出発原料のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨはビタミンＢ１から容易に合成できるので、上述の方法は十分魅力のある方法である。しかし、非特許文献３に記載された方法、すなわち、酸化剤としてピリジニウム・ジクロメートを用いる方法は工業化において以下のような一連の欠点がある。
　１）反応が複雑で特別な設備を必要とし、また高価な酸化剤を使用する問題。
　２）過剰の酸化剤を使用（基質１モルに対して酸化剤６モル）するため大量の固体廃棄物等の環境汚染の問題。
　３）反応終了時に生成したタール状混合物から目的化合物を分離回収するのが困難な問題。
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願公開 ＥＰ２３６，２３１号公報
【特許文献２】国際公開第 ＷＯ９５／０１，９７９号公報
【非特許文献１】Ｅ．Ｒ．Ｂｕｃｈｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．「Ｔｈｉａｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ，Ｉ，Ｂ−（４−Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｙｌ−５）−ａｌａｎｉｎｅ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９，Ｖｏｌ．６１，Ｐ．８９１−８９３
【特許文献３】欧州特許出願公開　ＥＰ３４３，６４０号公報
【非特許文献２】Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ．Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ　Ｉａｎ　Ｄ．Ｓｐｅｎｓｅｒ，「Ｔｈｉａｍｉｎ　Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９７９，Ｖｏｌ．１７９，Ｐ．３１５−３２５
【非特許文献３】Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ，ｅｔ　ａｌ．「Ｔｈｉａｍｉｎ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｙｅａｓｔ．Ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｉｖｅ−ｃａｒｂｏｎ　ｕｎｉｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｉａｚｏｌｅ　ｍｏｉｅｔｙ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．１８，Ｐ．４９３４−４９４３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
　本発明者らは、かかる実情を鑑み、工業的に有利な方法で、４−メチル−５−ホルミルチアゾール（ＭＴ−ＣＨＯ）を高収率で得る方法について鋭意研究を重ねた結果、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）を出発原料とし、酸化剤として酸化クロム（ＣｒＯ3）又は無機重クロム酸塩を用い、この４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）の酸化反応を酸の存在下に水と有機溶媒からなる２相系の不均一溶媒中で行うと、目的生成物の４−メチル−５−ホルミルチアゾール（ＭＴ−ＣＨＯ）を収率よく得ることができことを見出した。
　更に、本発明者らは、上記反応において、各原料のモル比及び反応温度を特定範囲に設定すると副反応がなく目的生成物の４−メチル−５−ホルミルチアゾール（ＭＴ−ＣＨＯ）を高純度で、且つ高収率で得ることができることを見出し本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明の目的は、４−メチル−５−ホルミルチアゾールを工業的に有利な方法で収率よく、高純度で得る方法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
　本発明が提供しようとする下記一般式（２）
【化８】
2004107346.tif 000007
で表される４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法は、下記一般式（１）
【化９】
2004107346.tif 000008
で表される４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールと、酸化クロム（ＣｒＯ3）又は無機重クロム酸塩から選ばれる少なくとも１種以上の酸化剤とを、水と有機溶媒からなる２相系で酸の存在下に反応させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
　本発明によれば工業的に有利な方法で４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールから４−メチル−５−ホルミルチアゾールを収率よく、高純度で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
　以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき詳細に説明する。
　本発明で用いることができる酸化剤は、酸化クロム（ＣｒＯ3）又は無機重クロム酸塩であり、無機重クロム酸塩としては、例えば重クロム酸ソーダ（Ｎａ2Ｃｒ2Ｏ7）、重クロム酸カリウム（Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7）等を使用することができる。これらの酸化剤は１種又は２種以上で用いることができ、また、これらの酸化剤は含水物であっても無水物であっもよい。
【００１５】
　酸化剤の使用量は、用いる酸化剤の種類により異なり、酸化クロム（ＣｒＯ3）を使用する場合は、ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨに対して１．２〜２．５倍モル、好ましくは１．８〜２．２倍モルであり、一方、無機重クロム酸塩を使用する場合はＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨに対して０．６〜１．２倍モル、好ましくは０．９〜１．１倍モルである。
【００１６】
　用いることができる酸としては、例えば、硝酸、塩酸等の１塩基酸、硫酸等の２塩基酸が挙げられ、これらは１種又は２種以上で使用することができる。
【００１７】
　酸の使用量は、用いる酸の種類により異なり、硝酸、塩酸等の１塩基酸を使用する場合は、ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨに対して５．０〜７．０倍モル、好ましくは５．４〜６．６倍モルであり、一方、硫酸等の２塩基酸を使用する場合は、ＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨに対して２．０〜４．０倍モル、好ましくは２．７〜３．３倍モルである。
【００１８】
　本発明のＭＴ−ＣＨＯの製造方法において、酸化剤と酸の使用量を当該範囲とすることにより、目的生成物のＭＴ−ＣＨＯを高純度で、且つ高い収率で得ることができる。一方、酸化剤及び酸の使用量が前記範囲を越えると更に酸化が進みＭＴ−ＣＯＯＨが副生し、また、酸化剤及び酸の使用量が前記範囲未満では、反応に必要量の酸化剤が不足するため目的生成物の収率が低下する。
【００１９】
　本発明の反応は、上記原料を用い、更に反応溶媒として水と有機溶媒の２相系の不均一溶媒を用いることも重要な要件となる。
【００２０】
　用いることができる有機溶媒としては、例えば、反応条件下で水相と混和しない任意のものを用いることができる。このような有機溶媒としては、例えば、脂肪族または芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、あるいは脂肪族エーテル等が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。芳香族炭化水素としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、例えばクロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、塩化エチル、ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。脂肪族エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル等が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でもよく、２種以上の混合物として使用してもよい。　
【００２１】
　有機溶媒と水の配合割合は、特に制限されるものではないが多くの場合、有機溶媒１００重量部に対して水３０〜１００重量部とすることが好ましい。
【００２２】
　反応温度は、２０〜５０℃、好ましくは２５〜３０℃である。この理由は、反応温度が５０℃を越えると４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（ＭＴ−ＣＯＯＨ）が副生し、一方、２０℃未満では反応速度が遅くなる傾向があることから工業的に有利でない。
【００２３】
　反応終了後、所望により、水相から有機溶媒を用いて水相に残存するＭＴ−ＣＨＯを回収することができる。この場合、使用できる有機溶媒としては、前記した芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、あるいは脂肪族エーテル等が挙げられ、この中、本発明ではクロロホルム又は塩化メチレンが酸性水溶液からの目的生成物の抽出率が高いことから好ましく用いられる。
【００２４】
　本発明は、酸化剤として酸化クロム（ＣｒＯ3）または無機重クロム酸塩を用いて２相系の不均一な反応溶媒を用い、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾールの酸化により４−メチル−５−ホルミルチアゾールを得るものである。かかる反応では、出発原料のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨは酸性水相に含まれるが、生成する目的物のＭＴ−ＣＨＯは反応過程で順次有機相に移行するため、目的生成物の更なる酸化を防止することができる。このため本発明の製造方法によれば高い収率で目的とするＭＴ−ＣＨＯを得ることができる。
【実施例】
【００２５】
　以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
　３０ｍＬのベンゼンに溶かした１．１５ｇ（８ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１０ｍＬの水に１．６０ｇ（１６ミリモル）のＣｒＯ3および１．７７ｇ（１８ミリモル）の硫酸を含む溶液を混合しながら添加する。反応混合物に酸化剤をすべて添加後、温度３５℃で４時間混合する。１時間後に有機相を分離し、これと同じ容量のベンゼンを加える。有機相を一つに統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去する。０．６９ｇのＭＴ−ＣＨＯが得られた。収率６８％。生成物をカラム・クロマトグラフィ法で精製する。０．５５　ｇのＭＴ−ＣＨＯが得られた。収率５４％。
　融点７３−７４℃。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｍ．ｄ．）：２．８２ｓ（Ｍｅ，３Ｈ），９．０２ｓ（ＣＨＯ，１Ｈ），１０．１５ｓ（ＣＨＮ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｍ．ｄ．）：１６．１５（ＣＨ3），１３２．７４（ＣＳ），１５８．８９（ＮＣＳ），１６１．８０（ＣＮ），１８２．４４（ＣＨＯ）。高性能液体クロマトグラフィのデータによるＭＴ−ＣＨＯの純度は９９．７％。
【００２６】
　なお、1Ｈと13ＣＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3およびＤＭＳＯ−Ｄ6中で、内部標準にＴＭＳを用いて、ＮＭＲ分光計ＤＰＸ−２００（ＢＲＵＫＥＲ）で記録した。融解温度は、装置ＢＯＥＴＩＵＳ　ＰＨＭＫ−０５で測定した。高性能液体クロマトグラフィの結果は、検出器にＵＦ放射２５４ｎｍを用い、溶離剤に３０％メタノール＋７０％水および７０％メタノール＋３０％水を用い、クロマトグラフＨＰ−１１００（ヒューレット・パッカード）で得た。反応過程のコントロールは、やはり、５×１０ｃｍのアルミニウムの板にシリカゲル６０Ｆ２５４（メルク）をのせ、溶離剤にクロロホルム−エタノール（１０：１）を用いた薄層クロマトグラフィ法で行った。カラム・クロマトグラフィは、カラムにＷａｋｏｇｅｌ　Ｃ−２００，７５−１５０ｍｍ、溶離剤にクロロホルムおよびクロロホルム−エタノール（１０：１）を用いて行った。酸化剤としては、１級試薬に相当するものを用いた。用いた全ての溶媒は、濃硫酸と水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、次いで蒸留したものを用いた。
【００２７】
実施例２
　１５ｍＬのベンゼンに溶かした０．３６ｇ（２．５ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、５ｍＬの水に０．５５ｇ（５．５ミリモル）のＣｒＯ3および０．６５ｇ（６．６ミリモル）の硫酸を含む溶液を混合しながら滴加する。反応混合物に酸化剤をすべて添加後、温度４５−５０℃で２０分間混合する。水相を分離し、次いでクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一つに統合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．１９ｇのＭＴ−ＣＨＯが得られた。収率５８％。
【００２８】
実施例３
　３０ｍＬのベンゼンに溶かした０．８６ｇ（６ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、２０ｍＬの水に１．６０ｇ（１６ミリモル）のＣｒＯ3および２．３５ｇ（２４ミリモル）の硫酸を含む溶液を、温度４０−４５℃で、混合しながら滴加する。反応混合物に酸化剤をすべて添加後、同じ温度で２時間混合する。水相を分離し、次いでクロロホルム（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を一つに統合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。生成物を、シリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィ法で精製する。０．５０ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率６６％、および０．０５ｇのＭＴ−ＣＯＯＨを収率６％で得た。
【００２９】
実施例４
　ベンゼンに溶かした１．４３ｇ（１０ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１０ｍＬの水に２．００ｇ（２０ミリモル）のＣｒＯ3および１．９６ｇ（２０ミリモル）の硫酸を含む溶液を、混合しながら４ｍＬずつ加える。反応混合物に酸化剤を一定量ずつ添加後、温度２０℃で１時間混合し、有機相を分離し、新たに一定量のベンゼンを加える。反応終了後、有機相を一つに統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．８０ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率６３％で得た。水相を１ＭのＫＯＨで中和し、次いでクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、０．３０ｇ（２１％）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを回収した。
【００３０】
実施例５
　塩化メチレンに溶かした０．７２ｇ（５ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１０ｍＬの水に１．００ｇ（１０ミリモル）のＣｒＯ3および１．４７ｇ（１５ミリモル）の硫酸を含む溶液を、混合しながら添加する。反応混合物に酸化剤を添加後、温度２０℃で３時間混合し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．３７ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率５８％で得た。水相を１ＭのＫＯＨで中和し、次いでクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、０．０７ｇ（１０％）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを回収した。
【００３１】
実施例６
　２０ｍＬのジエチルエーテルに溶かした１．０８ｇ（７．５ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、３ｍＬの水に１．５０ｇ（１５ミリモル）のＣｒＯ3を含む溶液を添加し、２０℃で３時間混合する。この間に反応混合物に、１０ｍＬの水に２．２１ｇ（２２．５ミリモル）の硫酸を３等分して添加する。有機相を分離し、硫酸を添加する前に新しいエーテルを加える。反応終了後、有機相を統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．５９ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率６３％で得た。水相を１ＭのＫＯＨで中和し、次いでクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、０．２９ｇ（２７％）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを回収した。
【００３２】
実施例７
　３０ｍＬの塩化メチレンに溶かした０．８６ｇ（６ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１８ｍＬの水に１．７７ｇ（６ミリモル）のＫ2Ｃｒ2Ｏ7および２．３６ｇ（２４ミリモル）の硫酸を含む溶液を、混合しながら２０℃で滴加し、次いで同じ温度で２０時間混合する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．４５ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率５９％で得た。
【００３３】
実施例８
　３０ｍＬのベンゼンに溶かした０．８６ｇ（６ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１８ｍＬの水に１．７７ｇ（６ミリモル）のＫ2Ｃｒ2Ｏ7および２．３６ｇ（２４ミリモル）の硫酸を含む溶液を、混合しながら５０℃で滴加し、次いで同じ温度で１時間混合する。水相をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を統合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．４０ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率５３％で得た。
【００３４】
実施例９
　３０ｍＬのジエチルエーテルに溶かした０．８６ｇ（６ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１８ｍＬの水に１．７７ｇ（６ミリモル）のＫ2Ｃｒ2Ｏ7および２．３６ｇ（２４ミリモル）の硫酸を含む溶液を、溶媒を弱く沸騰させ、混合しながら滴加し、次いで同じ温度で２時間混合する。水相をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を統合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．４４ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率５８％で得た。
【００３５】
実施例１０
　３０ｍＬの塩化メチレンに溶かした０．８６ｇ（６ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、８ｍＬの水に１．７７ｇ（６ミリモル）のＫ2Ｃｒ2Ｏ7および１．１８ｇ（１２ミリモル）の硫酸を含む溶液を、３８℃で、混合しながら３ｍＬずつ滴加する。酸化剤を反応混合物に添加後、３０分間混合し、有機相を分離し、新しい溶媒を代わりに入れる。反応終了後、有機相を統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で溶媒を留去する。０．４２ｇのＭＴ−ＣＨＯを収率５４％で得た。水相を１ＭのＫＯＨで中和し、次いでクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、０．３１ｇ（３６％）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを回収した。
【００３６】
実施例１１　
　３０ｍＬのクロロホルムに溶かした１．１５ｇ（８ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１０ｍＬの水に１．６０ｇ（１６ミリモル）のＣｒＯ3および３．０２ｇ（４８ミリモル）の硝酸を含む溶液を混合しながら添加する。反応混合物に酸化剤をすべて添加後、温度３５℃で４時間混合する。１時間毎に有機相を分離し、これと同じ容量のクロロホルムを加える。有機相を一つに統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去する。０．６５ｇのＭＴ−ＣＨＯが得られた。収率６４％。
【００３７】
実施例１２
　３０ｍＬのクロロホルムに溶かした１．１５ｇ（８ミリモル）のＭＴ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含む溶液に、１０ｍＬの水に１．６０ｇ（１６ミリモル）のＣｒＯ3および１．７０ｇ（４８ミリモル）の塩酸を含む溶液を混合しながら添加する。反応混合物に酸化剤をすべて添加後、温度３５℃で４時間混合する。１時間毎に有機相を分離し、これと同じ容量のクロロホルムを加える。有機相を一つに統合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去する。０．６３ｇのＭＴ−ＣＨＯが得られた。収率６２％。