(57)【要約】【課題】粒径の均一な微小球を製造するための簡単で信頼性のある方法を提供する。【解決手段】生物医学的用途のためのポリマー微小球の生成法であって、エマルション／凝集法により前駆体モノマー種からポリマー微小球を生成する工程と、ポリマー微小球を処理して、生物医学的機能を持つ材料をポリマー微小球に付着する工程とを含み、ポリマー微小球は、１〜１５μｍの平均粒径と、狭い幾何学粒径分布とを有する方法である。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学的用途のためのポリマー微小球の生成法であって、エマルション／凝集法により前駆体モノマー種からポリマー微小球を生成する工程と、
前記ポリマー微小球を処理して、生物医学的機能を持つ材料を前記ポリマー微小球に付着する工程と、を含み、
前記ポリマー微小球は、１〜１５μｍの平均粒径と、狭い幾何学粒径分布とを有することを特徴とするポリマー微小球の生成法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物医学的用途に有用な、磁性及び／又は超常磁性ポリマー微小球などのポリマー微小球に関する。このポリマー微小球は一般に粒径が小さく、１〜１５μｍであり、粒度分布又は幾何学粒径分布が狭い。本発明はまた、ポリマー微小球の製造に有用な方法、特にエマルション／凝集重合法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリマー微小球、すなわち（少なくとも一部が）ポリマーから成る微小球は、医学及び工業分野において様々な用途が見出されている。更に、生分解性ポリマーは、薬物の調量投与に関する数多くの研究の対象とされてきた（例えば、非特許文献１，２を参照）。薬物キャリヤとして、生分解性ポリマー（類）から形成された微小球は、表面積が大きく、注入が容易で、薬物放出後の除去が不要であるといった長所を持つ。注入可能な投薬手段として使用する場合、薬物放出速度と、微小球と細胞との相互作用とは、微小球の粒度分布に大きく左右される（例えば、非特許文献３，４，５を参照）。
【０００３】
ポリマー微小球を生成するための公知の方法はいずれも、特に、生体適合性を持ち、生分解性で薬物を負荷した微小球などの均一な大きさの微小球の連続生産に応用する場合、生成した微小球の様々な用途における有用性を損なうような欠点を持つ。
【０００４】
その他、関連の文献として非特許文献６乃至非特許文献１２、特許文献１乃至特許文献７が挙げられる。
【０００５】
【非特許文献１】
Ｃｏｎｔｉらの”Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ”，　Ｊ．　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，　　Ｖｏｌ．９，　　Ｎｏ．２，　ｐｐ．１５３−１６６，　　１９９２．
【非特許文献２】
Ｃｏｈｅｎらの”Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　　Ｖａｃｃｉｎｅｓ”　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ．　１９９６．
【非特許文献３】
Ａｍｓｄｅｎらの”Ａｎ　　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｆａｃｔｏｒｓ　　Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｓｉｚｅ，　Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　　ｏｆ　　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｉｃｒｏｂｅａｄｓ　Ｍａｄｅ　Ｕｓｉｎｇ　　Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓ”，　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，　Ｖｏｌ．４３，　　ｐｐ．１８３−１９６，　１９９７．
【非特許文献４】
Ｂａｋｅｒの”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｉｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ”　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　　＆　Ｓｏｎｓ，　　１９８７．
【非特許文献５】
石川らの”Ｅｆｆｅｃｔ　　ｏｆ　　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　　Ｓｉｚｅ　　ｏｎ　　Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ　　ｏｆ　　Ｌａｔｅｘ　　　Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｂｙ　Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　　Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅｓ”　Ｊ．　Ｂｉｏｍａｔｅｒ．　　Ｓｃｉ．，　Ｐｏｌｙｍｅｒ　　Ｅｄ．，　　Ｖｏｌ．２，　　Ｎｏ．１，　ｐｐ．５３−６０，　　１９９１．
【非特許文献６】
カミヤマらの”Ｍｉｃｒｏｎ−Ｓｉｚｅｄ　　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ　　ｂｙ　　Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ”，　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　　ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｖｏｌ．５０，　ｐｐ．１０７−１１３，　１９９３．
【非特許文献７】
Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌらの”Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　　ｏｆ　　Ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ　　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　　ｏｆ　　Ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）Ｐｒｅｐａｒｅｄ　　ｂｙ　ａ　　Ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ　Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”　Ｊ．　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，　　１９９５，　Ｖｏｌ．１２，　　Ｎｏ．２，　ｐｐ．１５５−１６３，　　１９９５．
【非特許文献８】
Ｒｅｙｄｅｒｍａｎらの”Ｎｏｖｅｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ　　Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　　ｔｏ　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．１（３），　　ｐｐ．２２３−２２９，　１９９６．
【非特許文献９】
シガらの”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）　　ａｎｄ　Ｃｏｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）　　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　　ｏｆ　　Ｕｎｉｆｏｒｍ　Ｓｉｚｅ”，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｖｏｌ．４８，　　ｐｐ．８９１−８９５，　１９９６．
【非特許文献１０】
Ｓａｎｓｄｒａｐらの”Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｎ　　ｔｈｅ　Ｓｉｚｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｔｉｃ　　ａｎｄ　ｔｈｅ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　ｆｒｏｍ　Ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−　ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）　　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ”，　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，　　Ｖｏｌ．９８，　ｐｐ．１５７−１６４，　　１９９３．
【非特許文献１１】
Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉらの”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ　　Ｐｏｌｙ（ｅ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）　　Ｌａｔｅｘｅｓ　ａｎｄ　　Ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ｂｙ　Ｒｉｎｇ−Ｏｐｅｎｉｎｇ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ”，　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　　Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，　ｖｏｌ．９，　ｐｐ．３４５−３６６，　　１９９４．
【非特許文献１２】
Ｌｅｅｌａｒａｓａｍｅｅらの”Ａ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　　Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ　　Ａｃｉｄ　　Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｅ　ａｎｄ　　Ｄｒｕｇ　　Ｌｏａｄｉｎｇ”，　Ｊ．　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，　　Ｖｏｌ．５，　　Ｎｏ．２，　ｐｐ．１４７−１５７，
１９８８．
【特許文献１】
米国特許第５，３７６，３４７号明細書
【特許文献２】
米国特許第４，４４４，９６１号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，９８１，６２５号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，６４３，５０６号明細書
【特許文献５】
米国特許第５，２６０，００２号明細書
【特許文献６】
米国特許第４，１３８，３８３号明細書
【特許文献７】
米国特許第４，９５６，１２８号明細書
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
均一な大きさとした微小球を製造するための簡単で信頼性のある方法が求められている。微小球の大きさを容易に制御でき、大規模生産にスケールアップ可能で、また揮発性溶媒が使用できるような連続方式での、粒径の均一な微小球を製造可能な方法が望ましい。
【０００７】
本発明は、微小球の調製に適した方法を提供する。この方法は、既存の手法に伴う問題に着目し、既存の手法に比べて非常に優れた長所を示し、またそれ以外の長所も持つ。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
これら及びその他の目標は、ポリマー微小球を製造するためのエマルション／凝集法を提供する、本発明により達成される。このポリマー微小球は、狭い粒度分布又は幾何学粒径分布を示し、生物医学的用途に有用となる粒径を持つ。所望の用途に応じてポリマー微小球に適当な処理を行い、所望の生物医学的用途での使用を可能とすることができる。
【０００９】
本発明は、生物医学的用途のためのポリマー微小球の生成法であって、エマルション／凝集法により前駆体モノマー種からポリマー微小球を生成する工程と、前記ポリマー微小球を処理して、生物医学的機能を持つ材料を前記ポリマー微小球に付着する工程と、を含み、前記ポリマー微小球は、１〜１５μｍの平均粒径と、狭い幾何学粒径分布とを有することを特徴とする方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明は、エマルション／凝集法で適当な粒子（ポリマー微小球）を生成する工程と、次に、生成した粒子に適当な処理を施し、微小球を所望の生物医学的又はその他の用途での使用を可能とする工程とを含む、微小球の製造法を提供する。
【００１１】
ある実施の形態において、この粒子はエマルション／凝集（Ｅ／Ａ）粒子、すなわち公知のエマルション／凝集法技術によって調製した粒子を含む。ポリマー微小球としてのＥ／Ａ粒子の主な長所は、Ｅ／Ａ粒子が狭い粒度分布を持ち、このため粒子の動きと特性がより均一で、使用の際に凝集（アグロメレーション）が起きにくく、生成後の粒度分級操作を最小限にできることである。Ｅ／Ａ法は、所望の粒径範囲と狭い粒度分布を持つ微小球の生成に効果的であるため、このような微小球の製造に適している。Ｅ／Ａ粒子のもう一つの長所は、着色剤（従来品、蛍光色、等いずれでも良い）、磁性及び／又は超常磁性材料、等の添加物をより容易に微小球中に組み込むことができる点である。Ｅ／Ａ法はまた、使用可能な樹脂の種類の範囲が広く、中に官能基を持つ、あるいは、一旦生成した微小球の表面に反応によって容易に官能基を生成可能な樹脂を出発物質にできるため、所望の微小球の生成における順応性の度合いが非常に大きい。
【００１２】
粒径を減じるのとは逆に、凝集によって粒子を得る、粒子製造のためのエマルション／凝集法は良く知られている。このようなＥ／Ａ法は一般に、例えば、乳化、凝集、合一、洗浄、及び乾燥の工程を含む。Ｅ／Ａ法はトナー粒子用の特定のポリマー類に用いるだけとは限らないが、この方法では、ポリエステル類、アクリル酸をベースとしたポリマー類の使用が便利であり、ポリエステル類は、粒子製造の際に何も界面活性剤を用いる必要がないため更に有利である。フルオロポリマー類もまた使用でき、これらのポリマー類は炭化水素中において優れた電荷特性を示す。
【００１３】
Ｅ／Ａ粒子は、例えば０．５〜２０μｍ、又は１〜１０μｍ程度の適度に小さな粒径と、粉砕法で調製したポリマー粒子に概して見られる広い分散に比べ、優れた粒度分布を持つよう作られる。Ｅ／Ａ粒子はまた加工条件により、様々な用途において重要なパラメータとなる特定の表面処理や形状を持つことができる。
【００１４】
本発明の実施の形態において、ポリマー微小球の生成には、適当であればどのようなポリマー材料も使用できる。使用される特定のポリマーは、例えば、エマルション／凝集法との適合性、生体組織との適合性、物理的性質、化学的性質、等の様々な要件によって変えることができる。本発明の製法と粒子に用いるポリマー樹脂の具体例としては、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリウレタン類、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリ（スチレン−ブタジエン）、ポリ（スチレン−メタクリル酸エステル）、ポリ（スチレン−アクリル酸エステル）、それらの混合物等が挙げられる。
【００１５】
本発明の実施の形態によれば、適当なポリマー材料には、官能化ポリマー類、すなわち既に官能基を組み込んだポリマー類も含まれる。この官能基は、ポリマー中に存在するか、生成したポリマー微小球に使用できるものである。
【００１６】
本発明のある実施の形態によれば、１種以上の必要に応じた非イオン界面活性剤と、必要に応じたアニオン界面活性剤と、モノマーとの混合物を水中で撹拌してエマルションを調製し、重合粒子を形成する。１種以上のモノマーを使用する場合、又はモノマー又はポリマー種を重合工程の“種”として使用する場合、周囲温度〜８０℃に加熱することにより、モノマー又はポリマー粒子をカプセル化する、あるいは別な方法で組み込むように、モノマー類又はポリマー類の重合を起こすことができる。体積平均粒径が０．０２〜１．２μｍ、より詳細には、それぞれの値が０．０２〜１．２μｍの範囲にある全てのサブレンジを含むエマルション大の樹脂粒子ができる。得られた樹脂エマルションは通常２０〜６０％の固体を含むため、望ましくは固体含量が約１５％になるまで水で希釈する。
【００１７】
次に、必要に応じて１種以上の添加剤を樹脂エマルションに加え、所望のポリマー粒子に組み込むことができる。例えば、適当な添加剤としては、着色剤、磁性材料、超常磁性材料、生物活性剤等が挙げられる。
【００１８】
例えば、顔料又は染料などの１種以上の着色剤を、粒子固体の６５重量％以下、望ましくは０．５〜６５重量％の量となるよう樹脂エマルションに加えることができる。本発明の樹脂粒子に結合するよう、着色剤に前処理を行っても良い。あるいは、着色剤の全て又は一部を樹脂粒子でカプセル化しても良い。得られた混合物は、必要に応じてブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）又はＩＫＡホモジナイザを用いて分散する。
【００１９】
更に、薬物などの１種以上の生物活性剤を、粒子固体の６５重量％以下、望ましくは０．５〜６５重量％の量となるよう樹脂エマルションに加えることができる。着色剤と同様に、本発明の樹脂粒子に結合するよう生物活性剤に前処理を行っても良い。あるいは、生物活性剤の全て又は一部を樹脂粒子でカプセル化しても良い。得られた混合物は、必要に応じてブリンクマン又はＩＫＡホモジナイザを用いて分散する。
【００２０】
このような添加剤を樹脂エマルションに加える場合、必要に応じてエマルションのフロキュレーションを行ってポリマー微小球の生成を促すこともできる。必要に応じてフロキュレーションを行った樹脂−添加剤混合物は、次に、例えば、２０００〜６０００ｒｐｍで適度にホモジナイズし、静電気により結合した凝集複合物粒子を生成させる。次にこの粒子を適当な温度、例えば６０〜９５℃で、適当な時間、例えば６０〜６００分間加熱し、制御された粒径と狭い粒度分布を持つポリマー粒子（微小球）とする。本発明により、ポリマー微小球は、例えば、０．５〜２５μｍ、もしくは１〜１５又は２０μｍ、あるいは２又は３〜１０又は１５μｍの適当な体積平均粒径を持つことができる。このポリマー微小球は、１．３以下、望ましくは１．２５以下、又は１．２０以下の幾何学粒径分布を持つ。
【００２１】
前述のように、所望に応じて、適当であればどのようなモノマー又はポリマー種も使用できる。非イオンモノマー類の具体例としては、スチレン、アルキル置換スチレン類、ハロゲン化スチレン類、ハロゲン化アルキル置換スチレン類、等が挙げられる。
【００２２】
有用なモノマー類の例としては更に、ブタジエン、置換ブタジエン類、イソプレン、ミセリン（ｍｙｃｅｒｉｎｅ）、ミルセン（ｍｙｒｃｅｎｅ：ＣＡＳ［１２３−３５−３］）アルキル置換イソプレン類、それらの混合物等の、非イオンジオレフィン系又はジエン系モノマー類が挙げられる。
【００２３】
所望ならば、またポリマー微小球の目的とする用途に応じて、１種以上のモノマー類又はポリマー類を重合工程に用いることができる。この場合、得られる樹脂ラテックスは、ホモポリマー、共重合体、又はより高次のポリマー（ターポリマー等）とすることができる。共重合体又はターポリマーの場合、これらのポリマーは、ブロック、グラフト、ランダム等、又はこれらを組み合わせたものとすることができる。
【００２４】
一般に、有用な着色剤又は顔料としては、カーボンブラック、マグネタイト、又はそれらの混合物；シアン、黄、マゼンタ、又はそれらの混合物；あるいは、赤、緑、青、茶、又はそれらの混合物が挙げられる。典型的に有用な着色剤又は顔料の効果的な含有量は、例えば、１〜６５重量％、１〜２５重量％、又は３〜１０重量％である。更に、本発明の実施の形態では、０．１〜１０重量％、又は０．５〜５重量％と、より少量の着色剤を使用することも可能である。
【００２５】
有用な着色剤としては更に、サン・ケミカル（Ｓｕｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）及びクラリアント（Ｃｌａｒｉａｎｔ）より市販のものなど、水をベースとした分散物である顔料が挙げられる。
【００２６】
その他の有用な着色剤としては、マグネタイト類及び表面処理マグネタイト類が挙げられる。
【００２７】
合一を開始する前に凝集体に添加可能な界面活性剤の例は、アニオン界面活性剤又は非イオン界面活性剤である。界面活性剤は主に、温度と共に凝集体の大きさが更に大きくならないよう安定させるため合一工程で用いられ、その効果的な量は、反応物の、例えば０．０１〜１０重量％、望ましくは０．５〜５重量％である。凝集体の大きさを安定化する別の方法としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを合一工程の間に亘って加え、エマルションのｐＨを約６以上に上げる方法がある。
【００２８】
肉眼には見えないが可視波長領域外の放射（紫外線又は赤外線など）に露光した場合に検知可能な染料も適する。
【００２９】
更に、本発明で使用可能な適当な着色剤には、１種以上の蛍光着色剤が挙げられ、これらは、顔料、染料、又は顔料と染料との混合物とすることができる。
【００３０】
適当な蛍光染料としては、ローダミン類、フルオレセイン類（ｆｌｕｏｒｅｓｃｉｅｎｓ）、クマリン類、ナフタルイミド類、ベンゾキサンテン類、アクリジン類、アゾ類、等が挙げられる。
【００３１】
前述のように、磁性及び／又は超常磁性材料も使用可能である。これらの磁性材料は、ポリマー微小球に、磁性及び／又は超常磁性特性、着色剤としての特性、等を与えることができる。本発明で使用可能な適当な磁性及び／又は超常磁性材料としては、マグネタイト類、フェライト類、等が挙げられる。適当な材料の例としては、酸化鉄の混合物、バリウムフェライト粉末、ストロンチウムフェライト粉末、バリウム−ストロンチウムフェライト粉末、ＳｍＣｏ５ベースの粉末、Ｓｍ２Ｃｏ１７ベースの粉末、Ｎｄ２Ｆｅ１４Ｂベースの粉末、Ｓｍ２Ｆｅ１７Ｎ３ベースの粉末、（ＮｄＤｙ）１５Ｆｅ７９Ｂ６、３３Ｎｄ−６６Ｆｅ−１Ｂの合金、Ｎｄ−Ｆｅ−Ｂベースの焼き入れした磁性粉末、フェライト粒子、等が挙げられる。その他適当であればどのような磁性及び／又は超常磁性材料も使用可能である。ポリマー微小球中の磁性及び／又は超常磁性材料の含有量は、効果的であればどのような量であっても良く、例えば、ポリマー微小球の１０〜７５重量％である。望ましくは、磁性及び／又は超常磁性材料の含有量は、ポリマー微小球の３０〜５５重量％である。
【００３２】
本発明の製法で添加可能な有用な連鎖移動剤の例としては、ドデカンチオール、四臭化炭素、等が挙げられ、これらを用いて乳化重合を行う際にポリマーの分子量特性を制御できる。通常使用される連鎖移動剤の効果的な濃度は、例えば、０．００５〜１０重量％、又は０．０１〜５重量％である。
【００３３】
必要に応じて用いられる有用な遊離基開始剤の例としては、アゾ系開始剤、過酸化物開始剤、及びそれらの混合物などが挙げられる。開始剤の効果的な量は通常、反応混合物の０．１〜１０重量％の範囲である。
【００３４】
先に具体例を挙げたモノマー類及びポリマー類に加え、本発明の製法は、スルホン化ポリエステル樹脂などのポリエステル樹脂から成るポリマー微小球にも適用可能である。
【００３５】
このようなポリエステルのエマルション／凝集法では、ポリエステルを、ジカルボン酸又はジエステル成分と、ジオール成分と、必要に応じてスルホン化二官能性モノマーとの、重縮合触媒を用いた溶融エステル化より得ることができる。ジカルボン酸及び／又はジエステル成分の含有量は通常、ポリエステルの４２〜４９．５モル％であり、ジオール成分の含有量は通常、ポリエステル樹脂の５０モル％であり、スルホン化二官能性モノマーを使用する場合、その含有量は通常、ポリエステルの０．５〜８モル％である。重縮合触媒の含有量は通常、ポリエステルの０．０１〜０．１モル％である。
【００３６】
このようなポリエステルポリマー微小球を生成するためのエマルション／凝集法は一般に、ポリエステル樹脂を入手又は生成する工程と、次に（ａ）かき混ぜながら１分〜１時間、６０〜１２０℃に加熱してポリエステル樹脂を水に分散させて、平均粒径０．０１〜２μｍの懸濁したポリエステル粒子とする工程と、；（ｂ）続いて、得られたエマルション懸濁液に、必要に応じて顔料又はその他の添加剤分散液、例えば対イオンの金属塩を含む水性混合物などを加えて、樹脂粒子と、必要に応じた顔料又は添加剤とを、３〜２１μｍの大きさに凝集及び合一させて、所望の体積平均粒径を持つポリマー微小球とする工程と、；（ｃ）混合物を周囲温度まで放冷して水で３〜６回洗い、流動床乾燥機などの公知の方法で生成物を乾燥する工程とから成る。
【００３７】
所望ならば、ポリマー微小球に必要に応じて公知の電荷添加剤を効果的な適当な量、例えば、０．１〜５重量％加えても良い。これらの電荷添加剤は静電複写画像形成トナー組成物での使用において良く知られているものである。
【００３８】
ポリマー微小球が生成したら、これを適当な手段により反応混合物から単離する。適当な単離法としては、濾過、粒子の分級、等が挙げられる。あるいは、生成したポリマー微小球を従来の手段で洗浄及び乾燥しても良い。このポリマー粒子は続いて、必要に応じた化学的表面処理を行う。例えば、ポリマー粒子に所望の表面処理を行って、疎水性、親水性、表面電荷、等の粒子の化学的及び／又は物理的性質を変え、あるいは微小球の表面に官能基を付着させ又は表面の官能基を変える。
【００３９】
必要に応じてポリマー微小球に添加可能な表面添加剤としては、例えば、金属塩、脂肪酸金属塩、コロイド状シリカ、酸化チタンなどの金属酸化物、それらの混合物等が挙げられ、その含有量は通常０．１〜２重量％である。追加の添加剤として、０．１〜２％の量のステアリン酸亜鉛と、０．１〜５％の量のシリカとが挙げられ、これらは凝集工程の間に添加するか、生成した生成物に混合することができる。
【００４０】
本発明の生成ポリマー微小球は、更に、又は代わりに、表面を部分的又は完全に（例えば１００％）ハロゲン化し、親電子付加反応によって表面ポリマー主鎖と側鎖基中のオレフィン性二重結合を対応するハロゲン化炭化水素官能基に変えることができる。ポリマー微小球の表面ハロゲン化により、共重合体樹脂から得られる様々な流動性を更に制御することができる。表面のハロゲン化は、ガス状混合物又は液状溶液によって行い、例えば、二重結合の０．０１〜５モル等量の効果的な量のハロゲンガス、あるいは水又は有機溶媒に溶解したハロゲン液体、例えば、塩素ガス、液状臭素、又は結晶状ヨウ素を、ポリマー微小球を溶解したりその大きさや形を実質的に変えることのない、エタノールのような脂肪族アルコールなどの溶媒に溶かしたもので行う。
【００４１】
フッ素のようにより反応性の高いハロゲンを用いる場合、希釈剤として不活性キャリヤガスを用い、例えば、反応性ハロゲンガスに対して０．１〜９８容量％の不活性ガスを用いて、反応の進行と温度とを抑え、ハロゲン化−カプセル化工程における腐食性を制御する。
【００４２】
前述の２原子ハロゲン類と同様にオレフィン性二重結合に対して同じ反応生成物が得られる、同様に有用なハロゲン化剤もいくつか知られている。
【００４３】
前述のハロゲン化は付加反応と考えられる。つまり、例えば、ハロゲンがポリマー樹脂と反応し、その中に拡散すると、ハロゲン化ポリマーの殻ができる。この殻は様々な効果的な厚さとすることができるが、実施の形態において、通常１μｍ以下、より詳細には０．１〜１μｍである。消費されるハロゲンの典型的な量は、例えば、ポリマー樹脂１００ｇ当たりハロゲン０．１〜１ｇである。
【００４４】
ポリマー微小球の表面にはその他の官能基も存在でき、これらは重合工程から得られたポリマー材料自体にあるものでも、生成した微小球の表面の変性又は修飾によるものでも良い。このような官能基を生成する様々な方法は当該技術において公知である。このような官能基を変性して、容易に生物学的又はその他の材料の付着物とすることができる。あるいはこの官能基は、生物学的材料、配位子、その他の材料との結合としても作用する材料と反応させることもできる。
【００４５】
例えば、ヒドロキシル基は塩化スルホニルと反応して、アミン類、アルコール類、等による求核反応を可能にする。タンパク質のアミン部分と反応して、微小球の表面にタンパク質を結合することができる。アルコール類はエステル化を受け、生物学的又はその他の材料と結合可能な反応性官能基と結合することができる。１級アミンは、更に操作を行うのに適した官能基を持つことのできる、アミド類、酸類、又はスルホン酸エステル類に変えることができる。クロロメチル基は、公知の方法で生物学的又はその他の材料と結合可能な、アミン類、エーテル類、アルデヒド類、チオール類に変えることができる。カルボン酸はエステル類又はアミド類に変わり、しばしば直にタンパク質と反応できる。エステル基はエステル交換反応を受ける。アミノ基はグルタルアルデヒドと共にタンパク質に結合できる。前処理などにより導入されたエポキシ基は容易に生物学的材料と反応して結合可能である。その他の適当な表面処理としては、粒子をより疎水性にすることなどが挙げられる。
【００４６】
もちろん所望ならば２つ以上の異なる表面処理又は変性を同じ微小球に行うことができる。このような複数の表面処理又は変性は、例えば微小球に複数の異なる材料を付着させ、あるいは複数の官能性を与えることができるため有益である。
【００４７】
本発明に従って調製したポリマー微小球は様々な用途に使用できる。この微小球は特に生物学及び医学の目的に有用である。従って、本発明のポリマー微小球は生体適合性であることが望ましい。生体適合性とは、ポリマー微小球が健康な生体組織に接して、又は付近にある間、ポリマー微小球と添加剤とがこのような生体組織に少なくとも所望の意図した効果を越える害を与えないことを意味する。しかし、ポリマー微小球を生体外で使用する場合は生体適合性である必要はない。
【００４８】
本件に述べる微小球は、分析目的のための粒径標準として使用することができる。
【００４９】
本発明の望ましい実施の形態では、微小球は生分解性、生体適合性ポリマーから成り、その中に分散させた生物活性剤を含むものである。生物活性剤はポリマー相中に溶解、又はばらばらの固体粒子として分散している。
【００５０】
本発明の微小球はまた、血管芽細胞腫の術前塞栓形成などの塞栓形成法にも使用可能である。
【００５１】
本発明はまた、血流速度の測定にも微小球を用いようとするものである。
【００５２】
均一な粒径とした微小球は、治療の必要な患者への生物活性剤の投与にも用いることができる。このような治療用微小球は、生物活性薬物を微小球中に組み込む、あるいは生物活性薬物を微小球の表面に結合させる、いずれの方法でも製造可能である。適当な生物活性剤の例としては、抗増殖剤、ステロイド、鎮痛薬、麻酔拮抗薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、ぜんそく治療薬、β遮断薬、抗ガン剤が挙げられる。更に、放射ラベル化した微小球を治療目的に使用することもできる。
【００５３】
微小球中に組み込む適当な生物活性剤は、微小球の製造に用いたポリマーに近い溶解パラメータを持たなければならない。このため、生物活性剤とポリマーの溶解に同じ溶媒を用い、均一な溶液とすることができる。
【００５４】
しかし、表面に結合した生物活性剤を含む治療用微小球であれば、溶解性を考慮する必要はない。例えば、薬理活性を持つペプチド、抗原、抗体などのポリペプチドは、微小球表面への結合に適している。実例を挙げれば、予防接種のために感染性試剤抗源を運ぶ微小球を製造することができる。
【００５５】
微小球はまた、生物活性剤を微小球中に組み込み、かつ、表面に結合させたものとして製造できる。例えば、抗体又は抗体フラグメントを微小球表面に結合して、微小球中に含まれる別の生物活性剤の標的投与を行うことができる。
【００５６】
更に、微小球を第２のポリマー中に組み込むことが可能である。すなわち、均一な大きさとした微小球を、ゲル又は粘稠な溶液に分散し、あるいは固体で生分解性のポリマー骨格中に分散することができる。
【００５７】
治療用微小球は、皮膚、口、鼻、肺、眼を経由し、又は非経口ルートで患者に投与することができる。非経口ルートの例としては、筋肉内、腫瘍内、動脈内、静脈内投与が挙げられる。治療用微小球はヒトの治療と獣医学的目的の両方に使用できるため、適当な患者にはヒト及びヒト以外の動物の両者が含まれる。
【００５８】
生物活性剤を含む微小球は様々な農業用途にも使用できる。
【００５９】
ポリマーマトリックスから巨大分子を調量放出するための装置は、多くの用途に有効であることが示されている。例えば、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）（ＥＶＡ）はこの用途のために研究され、本発明による組成物中のポリマーとして使用される。ＥＶＡは、ヘパリン、酵素、抗原など様々な巨大分子の供給装置に使用されている。非分解性ポリマーから巨大分子を調量放出する機構は、巨大分子を組み込む際にポリマー中にできた互いに繋がった導管の網目を通って巨大分子が水に拡散するものとして示されている。
【００６０】
このような用途に用いるため、ポリマー微小球を加工して、微小球の表面に適当な生物学的又は医学的材料を付着させることができる。このような生物学的材料には、特定の治療、診断、分析、実験目的に役立つ材料が含まれ、例えば放射性、生物学的、及び配位子材料などが挙げられる。生物学的材料は、共有結合、錯体化、物理吸着、物理吸収などにより微小球の表面に付着できる。
【００６１】
放射ラベル化又は放射性ポリマー微小球の場合、所望に応じて、放射性成分を微小球中に組み込む、又は生成した微小球に塗布することができる。微小球自体に組み込む場合、製造工程の間に放射性材料をエマルションに加えると良い。所望に応じて、放射性成分は、それ自体が放射性であっても、適当な放射化源に曝露すると放射性となる放射性前駆体材料であっても良い。
【００６２】
本発明の望ましい実施の形態では、患者に投与した場合に、放射性微小球は、治療となる程度の強度及び量のβ線又はγ線を狭い範囲（例えば、組織に数ｍｍ以下程度浸透）に放射するが、ガンに侵された組織や腫瘍のある組織を取り巻く健康な組織には悪影響を与えるほどの望ましくない大量のβ線又はγ線を放射しないように、微小球の放射性成分を選ぶ。このため、放射線を出す放射性同位体が比較的短い期間、例えば１週間以下程度に亘り、十分な量の放射線を放射する唯一の同位体成分であるようポリマー微小球の成分を選ぶことが望ましい。
【００６３】
微小球が、中性子に対して大きな断面積を持つ元素をあまり大量に含まないよう、本発明のポリマー微小球の残りの成分元素を選ぶこともまた望ましい。中性子に対して大きな断面積を持つ元素の一例はホウ素であり、その断面積は３８３７バーンである。微小球は、中性子に対して２００バーン以上の断面積を持ついかなる元素も大量に含まないことが望ましい。
【００６４】
生物学的材料を含むポリマー微小球の場合、所望に応じて、１種以上の生物学的材料を微小球中に組み込む、又は生成した微小球に塗布することができる。微小球自体に組み込む場合、製造工程の間に生物活性材料をエマルションに加えると良い。
【００６５】
このような生物活性材料の例としては、抗生物質、抗菌薬（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）、防腐薬、バクテリオシン、静菌薬、消毒薬、ステロイド、麻酔薬、殺真菌薬、抗炎症剤、抗菌剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　　ａｇｅｎｔｓ）、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤、成長促進剤、及びそれらの混合物が挙げられる。望ましい生物活性材料はＵＳＰ認可又はモノグラフに記載のものである。
【００６６】
同様に、１種以上の配位子を含むポリマー微小球の場合、所望に応じて、配位子を微小球中に組み込む、又は生成した微小球に塗布することができる。望ましくは、配位子が微小球中に含まれる又は微小球上にある場合、製造工程の間に配位子をエマルションに加えることができるが、代わりに、微小球を生成後に微小球の表面上に加える方が望ましい。
【００６７】
本発明によるポリマー微小球に付着可能な適当な配位子は、公知のどのような配位子であっても良い。例えば、適当な配位子としては、タンパク質、酵素、分析物、抗原、抗体、等が挙げられる。これらの材料は、吸収又は吸着などによって微小球表面に付着させることができる。
【００６８】
適当な抗原は、細胞、細菌、ウィルス粒子、又はそれらの一部に由来するものである。抗原は、タンパク質、ペプチド、多糖類、糖タンパク質、糖脂質、核酸、又はそれらを組み合わせたものであり、ほ乳類、鳥類、魚類などの動物の免疫反応を誘発するものである。免疫反応は、体液性免疫反応又は細胞性免疫反応である。いくつかの実施の形態では、抗原と共に追加のアジュバントを含むことが望ましい。もちろん、その他適当な抗原も使用できる。
【００６９】
望ましい抗原の例としては、インフルエンザタンパク質、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）タンパク質、ヘモフィルス属インフルエンザタンパク質、Ｂ型肝炎タンパク質などのウィルスタンパク質や、グラム陰性菌細胞壁及び淋菌タンパク質などの細菌タンパク質及びリポ多糖類が挙げられる。
【００７０】
本発明の微小球は本質的に、空隙のないもの、微小殻、又は複数の中空セルを持つもののいずれであっても良いが、望ましくは、微小球は実質的に球状、すなわち、希望以外の場所に微小球がつかえることのないよう、鋭い角又は尖頭の無いものである。この意味で、楕円体及びその他同様の鋭い角又は尖頭を持たない形状の粒子も実質的に球形であると見なす。
【００７１】
【実施例】
実施例１．
１．スチレン／アクリル酸ブチル／アクリル酸ラテックスの凝集：
顔料分散液の調製：２００ｇの水に、７ｇの乾燥顔料、サンファストブルー（ＳＵＮ　　ＦＡＳＴ　　ＢＬＵＥ）（登録商標）と、１．４６ｇのカチオン界面活性剤、サニゾール（ＳＡＮＩＺＯＬ）Ｂ−５０（登録商標）とを、ブレンダを用いて４，０００ｒｐｍで分散した。
【００７２】
次のように、非イオン／アニオン界面活性剤溶液（３％）中におけるスチレン／アクリル酸ブチル／アクリル酸（８２／１８／２部）の乳化重合によりポリマーラテックスを調製した。３５２ｇのスチレンと、４８ｇのアクリル酸ブチルと、８ｇのアクリル酸と、１２ｇのドデカンチオールとを、９ｇのドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであるアニオン界面活性剤（ネオゲン（ＮＥＯＧＥＮ）Ｒ（登録商標）、活性成分６０％含有）と、８．６ｇのポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルである非イオン界面活性剤（アンタロクス（ＡＮＴＡＲＯＸ）８９７（登録商標）、活性成分７０％）と、４ｇの過硫酸アンモニウム開始剤とを溶解した、６００ｍｌの脱イオン水に混合した。このエマルションを７０℃で８時間重合した。得られたラテックスは、６０％の水と、４０％の、主としてポリスチレン／ポリアクリル酸ブチル／ポリアクリル酸（８２／１８／２）樹脂（Ｔｇ＝５３．１℃、Ｍｗ＝２万、Ｍｎ＝６，０００）である固体を含むものであった。このラテックスの粒径は１６０ｎｍであった。
【００７３】
２．微小球大の粒子の調製：
前述の樹脂粒子を含む固体含量１１．７％のもの（９５％）と、顔料粒子（５％）とを剪断した。
【００７４】
凝集粒子の調製：２０８．５ｇの、先に調製したサンファストブルー（登録商標）分散液を、１．５ｇのカチオン界面活性剤、アルキルベンジルジメチルアンモニウム＝クロリド（サニゾールＢ−５０（登録商標））を含む３００ｍｌの水に加えた。この分散液と、先に調製したラテックス３２５ｇとを同時に、３００ｇの水を入れたＳＤ４１連続撹拌装置に加えた。１万ｒｐｍで稼働する剪断チャンバにポンプを用いて連続的に８分間通し、顔料分散液とラテックスとを良く混合した。均一な混合物となったら、次に、機械式攪拌機と温度プローブとを取り付け、加熱マントル中に置いたケトルの中にこれを移した。ケトル中の温度を室温から４５℃に上げ、４００ｒｐｍで撹拌しながら２時間凝集を行った。粒径（体積平均粒径）４．７μｍ、ＧＳＤ１．２０の凝集体が得られた。
【００７５】
凝集粒子の合一：前述の凝集後、５５ｍｌの２０％アニオン界面活性剤（ネオゲンＲ（登録商標））を加え、撹拌速度を４００ｒｐｍから１５０ｒｐｍに下げた。ケトル中の温度を１℃／分で４５℃から８５℃に上げた。ラテックスと顔料粒子の凝集体を８５℃で４時間合一した。８５℃で３０分加熱後、体積平均粒径４．７μｍ、ＧＳＤ１．２０の粒径の微小球が得られた。加熱４時間後、体積平均粒径４．６μｍ、ＧＳＤ１．２１の微小球粒子が得られた。このことから粒径とＧＳＤはいずれも合一工程の間保たれていることが分かった。
【００７６】
得られたポリマー微小球は、粒子の９５％が（スチレン−アクリル酸ブチル−アクリル酸）共重合体、５重量％がシアン顔料から成るものであった。このポリマー微小球を温水（５０℃）を用いて濾過して洗い、凍結乾燥機で乾燥した。乾燥したポリマー微小球の収率は９５％であった。
【００７７】
実施例２．
シアン着色顔料分散液をマピコブラック（ＭＡＰＩＣＯ　ＢＬＡＣＫ）（登録商標）の分散液に代えて磁性材料とする以外は、実施例１と同じ手法を繰り返した。実施例１と同様にポリマーラテックスを生成し、これに１５重量％の磁性材料分散液を混合した。前述のように微小球大の粒子を調製及び合一した。
【００７８】
得られた磁性ポリマー微小球は、粒子の８５％が（スチレン−アクリル酸ブチル−アクリル酸）共重合体、１５重量％がマピコブラック（登録商標）から成るものであった。次にこのポリマー微小球を温水（５０℃）を用いて濾過して洗い、凍結乾燥機で乾燥した。
【００７９】
実施例３．
１．アスパラギン酸含有ポリエステル−アミン樹脂の調製：
モル比で、およそ０．４１５モルのテレフタル酸エステルと、０．０５モルのアスパラギン酸と、０．３５モルのナトリウム＝スルホイソフタル酸エステル（ｓｏｄｉｕｍ　ｓｕｌｆｏｉｓｏｐｈｔｈａｌａｔｅ）と、０．３７５モルの１，２−プロパンジオールと、０．０２５モルのジエチレングリコールと、０．１００モルのジプロピレングリコールとから成る、側鎖アミン基を含む、ナトリウムスルホン化ランダムポリエステル−アミン樹脂を次のように調製した。
【００８０】
底部ドレンバルブと、ダブルタービンアジテータと、冷水凝縮器を備えた蒸留受け器とを取り付けた、１リットルのパール（Ｐａｒｒ）反応器に、３６８．６ｇのテレフタル酸ジメチルと、５２ｇのナトリウム＝スルホイソフタル酸ジメチルと、１３．３１ｇのアスパラギン酸と、２８５．４ｇの１，２−プロパンジオールと、２８５．４ｇのジプロピレングリコールと、２６．０２５ｇのジエチレングリコール（グリコール類が１モル過剰）と、触媒として０．８ｇのブチルスズ水酸化物酸化物とを入れた。この反応器を１６５℃に加熱して３時間撹拌し、この間蒸留受け器に１１５ｇの留出物を捕集した。この留出物は、９８容量％のメタノールと、２容量％の１，２−プロパンジオールから成るものであった。次にこの混合物を１９０℃で１時間加熱後、圧力を１時間かけて大気圧から２６０Ｔｏｒｒまでゆっくり下げ、次に２時間かけて５Ｔｏｒｒまで下げた。この間に蒸留受け器に捕集した留出物はおよそ１２２ｇであった。この留出物は、およそ９７容量％の１，２−プロパンジオールと、３容量％のメタノールから成るものであった。得られたポリマーを反応器の底部ドレンバルブからコンテナに取り出し、ドライアイスで冷やして、４６０ｇの、３．５モル％のアミンを含むスルホン化ポリエステル樹脂、（（１，２−プロピレン−エチレンオキシエチレン−テレフタル酸エステル）共重合体−（１，２−プロピレン−エチレンオキシエチレン−ナトリウム＝５−スルホイソフタル酸エステル）共重合体−（１，２−プロピレン−エチレンオキシエチレン−アスパラギン酸エステル）共重合体）共重合体を得た。スルホン化アミン含有ポリエステル樹脂の特性は、Ｔｇ＝５４．１℃（オンセット）、軟化点＝１５０．８℃、Ｍｎ＝３，５００（単位：ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｗ＝５，６６０（単位：ｇ／ｍｏｌ）であった。
【００８１】
２．微小球大の粒子の調製：
９６重量％のスルホン化ポリエステルアミンと、４重量％のシアン１５：３顔料とを含むポリマー微小球を、次のように調製した。
【００８２】
機械式攪拌機を取り付けた３リットルの反応容器に、２リットルの水を入れて８０℃にし、２５０ｇのスルホン化ポリエステルアミン樹脂を加えて、粒子を含むエマルションとした。この粒子の粒径は７０ｎｍであった。得られたエマルションを５０〜６０℃に冷やし、２３ｇのフレキシバースシアン（ＦＬＥＸＩＶＥＲＳＥ　ＣＹＡＮ）１５：３顔料分散液（サン・ケミカルより入手可、水の中に４５重量％のシアン顔料を含むものであるため、ポリマー微小球中の顔料は４重量％となる）を加えた。得られた混合物を５６℃に加熱し、これに５００ｍｌの５％酢酸亜鉛水溶液を１ｍｌ／分の速度で加えた。大きさ（体積平均粒径）が全て６μｍに達するまで混合物のトナー粒径を観察し、その後、５００ｍｌの冷水（２℃）を加えて反応を停止させた。反応容器の内容物を２５μｍのスクリーンに通して濾過し、トナー生成物を濾過し、２リットルの水に１時間再分散し、２度目の再濾過を行い、再び２リットルの水に再スラリー化し、３度目の再濾過を行い、凍結乾燥して、粒径６μｍ、ＧＳＤ１．１８のポリマー微小球２０５ｇを得た。
【００８３】
実施例４．
シアン着色顔料分散液をマピコブラック（登録商標）の分散液に代えて磁性材料とする以外は、実施例３と同じ手法を繰り返した。実施例３と同様にポリマーラテックスを生成し、これに１５重量％の磁性材料分散液を混合した。前述のように微小球大の粒子を調製及び合一した。
【００８４】
得られた磁性ポリマー微小球は、粒子の８５％がアスパラギン酸含有ポリエステル−アミン樹脂、１５重量％がマピコブラック（登録商標）から成るものであった。次にこのポリマー微小球を温水（５０℃）を用いて濾過して洗い、凍結乾燥機で乾燥した。
【００８５】
実施例５．
それぞれの顔料又はマグネタイト分散液に少量のイットリウム−８９とリン−３１とを組み合わせたものを加える以外は実施例１〜４と同様にしてポリマー微小球を調製した。イットリウム−８９及びリン−３１は、核分裂反応器により発生した強烈な熱中性子流で短時間照射すると、イットリウム−９０及びリン−３２を生じる。
【００８６】
得られたポリマー微小球は放射ラベル化の目的に適した量の放射性前駆体成分を含むものであった。このポリマー微小球は、前述の実施例１〜４と同じ粒径及び粒度分布を示した。
【００８７】
実施例６．
実施例１〜４の手法を用いてポリマー微小球を調製した。ポリマー微小球の生成に続いて微小球を処理し、抗原、すなわちインフルエンザタンパク質を微小球の表面に吸着させた。
【００８８】
抗原は微小球に良く付着し、患者への投与に適した生成物が得られた。