(57)【要約】　　　（修正有）【課題】眼科手術において用いるための眼用組成物及び眼科手術における該組成物の使用法を提供する。【解決手段】この組成物は、１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が１×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む。また、本発明は眼科手術を実施するための方法であって、この組成物を手術用補助剤として眼に導入することを特徴とする方法にも関する。本発明は、さらに、白内障手術を実施するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　眼科手術において用いるための眼用組成物であって、１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含み、緩衝剤としてリン酸塩を含み、且つ該組成物が粘着性かつ分散性であることを特徴とする眼用組成物。
【請求項２】
　ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜６×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍであり、かつ該水溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの濃度が１８〜３５ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１による眼用組成物。
【請求項３】
　ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜５×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍであり、かつ該水溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの濃度が２０〜２８ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１による眼用組成物。
【請求項４】
　スカベンジャーとして作用する化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかによる眼用組成物。
【請求項５】
　白内障手術において用いるための、請求項１〜４のいずれかによる眼用組成物。
【請求項６】
　水晶体超音波吸引術を用いる白内障手術において用いるための、請求項１〜５のいずれかによる眼用組成物。
【請求項７】
　緑内障手術、硝子体手術及び後区手術において用いるための、請求項１〜４のいずれかによる眼用組成物。
【請求項８】
　１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の、粘着性かつ分散性である眼科手術用組成物の製造への使用。
【請求項９】
　１８〜３５ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜６×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の、眼科手術用組成物の製造への請求項８による使用。
【請求項１０】
　２０〜２８ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が２．５×１０６〜５×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の、眼科手術用組成物の製造への使用。
【請求項１１】
　ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の、白内障手術、緑内障手術、硝子体手術又は後区手術用組成物の製造への請求項８〜１０のいずれかによる使用。
【請求項１２】
　組成物がスカベンジャーとして作用する化合物をさらに含むことを特徴とする、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の請求項８〜１１のいずれかによる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は眼科手術において用いるための眼用組成物及び眼科手術を実施するための方法に関する。特には、本発明は、眼科手術において用いるための、明示的に定義された分子量及び濃度を有するヒアルロン酸ナトリウムの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　眼内レンズ移植は、今日では日常的な手術となっている。これを達成するための主要なツールは、Ｈｅａｌｏｎ（登録商標）（１９８０）、ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量、粘弾性の非炎症性調製品の導入であった。それ以来、白内障手術は飛躍的に進歩しており、多くの粘弾性製品が開発されてきた。典型的には、これらの製品は、多糖、例えばヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、を１０〜７０ｍｇ／ｍｌで変化する濃度で含む水溶液である。分子量（質量平均相対分子量、＜Ｍ＞ｒ、Ｍで表したもの）は約２０，０００（コンドロイチン硫酸塩）から約５，０００，０００（ヒアルロン酸ナトリウム）まで変化する。
【０００３】
　今日の白内障手術は幾つかの工程に分割することができる。第１工程は瞳孔拡張及び局所麻酔である。手術は眼の前房に切り込みを入れることで開始する。眼が切り開かれると、房水が漏出して前房が浅くなる。粘弾性製品を前房に注入すると、前房は以前の形状及び深さを回復する。粘弾性製品は前房を維持し、傷つきやすい組織、特には角膜上の内皮細胞を保護する。
【０００４】
　次の工程は前部水晶体嚢に穴を開けること、切嚢術であり、これは幾つかの方法で行うことができる。粘弾性体は、前房の深さを維持して水晶体を安定化することによって十分な空間を創出することにより、外科医を助ける。
【０００５】
　水晶体核の摘出は異なる方法、例えば、計画ＥＣＣＥ（嚢外白内障摘出）又は超音波を用いる水晶体超音波吸引術（ｐｈａｃｏ）で行うことができる。残留する水晶体皮質は洗浄／吸引により除去する。
【０００６】
　水晶体を除去した後、粘弾性製品を再度注入して嚢袋を膨張させ、前房を深くして眼内レンズ移植のための空間を作製する。粘弾性製品は前房内のこの空間を維持し、かつ水晶体との直接の接触からの、内皮細胞及び他の眼内組織の非常に重要な保護体である。
【０００７】
　手術が完了したら、粘弾性製品を洗浄／吸引により眼から直ちに除去し、生理学的塩溶液で置き換える。必要であれば、傷口を縫合する。
【０００８】
　計画ＥＣＣＥは、水晶体核を１片として取り除く場合に通常用いられる用語である。計画ＥＣＣＥは９〜１２ｍｍの切開部の大きさを要する。
【０００９】
　ｐｈａｃｏによる方法においては、水晶体核を超音波の助けを借りて崩し、小さな切開部、通常は約３ｍｍ、を通して吸引する。その後、折り畳み可能、もしくは折り畳み可能ではない眼内レンズをその切開部を通して移植する。ｐｈａｃｏは最も現代的な方法であり、患者の成果が改善されたことから人気が急速に高まっている。必要とされる小切開部は、手術によって導入される乱視の量を減少させる。ｐｈａｃｏはほとんどの国で最も一般的に用いられる技法であり、予見し得る将来に優位を占める技術である。
【００１０】
　上述の手術工程において用いられる粘弾性製品に対する要求は異なる。現行の粘弾性製品は２つの広範な群に分けることができる。第１のものは、既に適度な濃度（約１ｍｇ／ｍｌ）で柔軟な絡まった分子網を形成し、かつ高いゼロ剪断粘度を有する高分子量多糖を含む、非常に粘性の粘着性製品の群である。第２の群は、低分子量多糖を高濃度（約７０ｍｇ／ｍｌ）で含む低ゼロ剪断粘度分散性製品からなり、これは眼内で分散する傾向にあり、かつ高濃度でさえ粘着性を示すことがない。
【００１１】
　この分散性製品は、典型的には、高濃度（約７０ｍｇ／ｍｌ）の低分子量多糖（平均質量平均相対分子量約２０００００）を含む。これらの製品は容易に破砕し、乱流状態の水晶体超音波吸引処置の間前房に留まる。しかしながら、これらの製品は空間維持特性に劣る。さらに、これらの製品は手術の終了時に前房から容易に除去することができず、しばしば、シリンジから眼用カニューレを通して前房に排出するのに高圧を必要とする。
【００１２】
　粘着性製品は高分子量多糖（質量平均相対分子量：１，０００，０００ないし５，０００，０００）を低濃度（１０〜１５ｍｇ／ｍｌ）で含む。後者の製品は細いカニューレを通して容易に注入することができ、良好な空間維持特性を示す。また、これらは、その粘着性のために前房から容易に摘出することができる。しかしながら、その粘着性の結果として、これらの製品は、しばしば、乱流状態の水晶体超音波吸引処理の間に塊として房を離れる。
【００１３】
　粘着性粘弾性製品は組織の置換及び安定化、並びに前房の加圧に用いられる。しかしながら、これらはｐｈａｃｏの間に非常に迅速に眼から離れ、内皮を十分に保護しないままにする危険性がある。反対に、分散性粘弾性製品はｐｈａｃｏの間前房に留まるが、組織を十分に安定化することがない。これまで、水晶体超音波吸引術を用いる白内障手術の間の全ての粘弾性の要求を満たすことができる入手可能な粘弾性製品は存在せず、そのような製品を作製することは不可能であるものと考えられている。
【００１４】
　全ての手術工程において最適粘弾性効果を達成するため、ＵＳ５，２７３，０５６号では様々な工程において異なる粘弾性製品を用いることが示唆されている。ＵＳ５，２７３，０５６号では粘着性及び分散性の両者の粘弾性製品の組み合わせが用いられている。同様の解決法が、Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅ　Ａ．Ａｒｓｈｉｎｏｆｆにより、“ソフト・シェル（ｓｏｆｔ−ｓｈｅｌｌ）”技法の説明（Ｏｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ｎｅｗｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．１４　ｎｏ．１８　１９９６，ｐ，１７，“Ｓｏｆｔ−ｓｈｅｌｌ”　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｕｓｅｓ　ｔｗｏ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ”　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　Ｈａｒｖｅｙ　Ｂｌａｃｋ）において示唆されている。
【００１５】
　本発明の目的は、眼科手術において用いるための改善された眼用組成物を得ることである。さらに、本発明の目的は、白内障手術、特には水晶体超音波吸引術を用いる白内障手術の全ての工程において用いることができる粘弾性製品を提示することにある。本発明の目的は、分散性及び粘着性の特質を併せ持つ粘弾性製品を得ることにある。
【００１６】
　本発明のさらなる目的は、眼科手術の改善された方法である。
【００１７】
　本発明の目的は、請求の範囲において請求される組成物及び方法により達成される。
【００１８】
　本発明によると、眼科手術において用いるための眼用組成物が得られる。この組成物は、１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が１×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む。
【００１９】
　本発明のさらなる側面によると、１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が１×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の、眼科手術用組成物の製造への使用が得られる。
【００２０】
　本発明のさらなる側面によると、眼科手術を行うための方法が得られる。この方法によると、１８〜４０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム／ｍｌ溶液の範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が１×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲にあるヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む組成物が手術用補助剤として眼内に導入される。
【００２１】
　本発明のさらなる側面によると、前房、後眼房及び水晶体嚢を有する眼において白内障の手術を実施するための方法が得られる。この方法は以下の工程を含む：
　ａ）切開することにより前房に到達し、１×１０６〜１０×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲内の分子量及び１８〜４０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度を有するヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を含む組成物を前房に注入し；
　ｂ）切嚢術を実施し；
　ｃ）水晶体及び水晶体皮質を除去し；
　ｄ）水晶体嚢内に工程ａ）で用いた組成物を注入し、かつ眼内レンズを移植し；
　ｅ）任意に、工程ａ）及びｄ）において注入した組成物を除去する。
【００２２】
　本発明を用いることで、驚くべきことに、高分子量ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が増加している本発明の組成物が眼科手術の全ての工程において優れた性能を有することが見出された。この新規ヒアルロン酸塩組成物は粘着性及び分散性の両方であり、水晶体超音波吸引の間前房に留まる。これらの特質のため、この組成物は、機械的損傷に加えて、水晶体超音波吸引の間に超音波によって形成されるフリーラジカルに対する非常に良好な保護効果を有する。また、この組成物は前部の深さを維持するのに十分な程度に粘着性でもある。この組成物が水晶体超音波吸引の間十分に機能するという事実は、この組成物が市場に出回る既知ヒアルロン酸ナトリウム製品よりも粘着性であることを考慮すると、驚くべきことである。この得られた結果に対して可能な説明の１つは、溶液をより粘着性とすることにより、明らかにその溶液が脆くもなる状態に至ることである。（ｐｈａｃｏの間のような）高度の乱流においては、この溶液は、この溶液の相当量は前房内にソフト・シェルとして留まるものの、ｐｈａｃｏ機器に近接する溶液は破砕される。
【００２３】
　本発明による眼用組成物は、好ましくは１８〜３５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは２０〜２８ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度を有し、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は、好ましくは１×１０６〜６×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲内、最も好ましくは２．５×１０６〜５×１０６＜Ｍ＞ｒ、Ｍの範囲内にある。
【００２４】
　本発明による眼用組成物は全ての型の眼科手術、例えば、白内障手術、緑内障手術、硝子体手術及び後区手術において用いることができる。本発明の組成物の粘着性の質は、緑内障、硝子体及び後区手術において、眼の組織の保護体として、及び組織を施術領域から離れた位置に移動させて保持するのに、及び抗付着製品として非常に適している。しかしながら、この組成物は、水晶体超音波吸引術を用いる白内障手術に特に適する。したがって、本発明の好ましい態様においては、上述の方法における工程ｃ）は水晶体超音波吸入術によって行う。手術の最後に、本発明による組成物は好ましくは眼から除去するが、特別な場合には残すことも可能である。
【００２５】
　本発明による組成物は、通常の方法で、ヒアルロン酸ナトリウムを生理学的量の塩化ナトリウムを含む水性溶媒に必要とされるヒアルロン酸ナトリウムの濃度まで溶解することにより調製する。適切な分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムは、今日では、商業的に入手可能な製品である。溶媒は他の無機塩、例えば、塩化カルシウム、マグネシウム及びカリウムを生理学的濃度で含んでいてもよい。溶媒が緩衝剤、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩を生理学的濃度で含むことも適切である。溶媒は他の生理学的化合物を含むこともできる。上述のように、この組成物はｐｈｏｃｏの間に生成されるフリーラジカルに対する良好な保護効果を有する。この保護効果を高めるため、スカベンジャーとして作用する化合物を組成物に添加することができる。適切なスカベンジャーとしては、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、マンニトール、グルタチオン又は眼にとって許容し得る他の既知スカベンジャー化合物を挙げることができる。
【００２６】
　本発明を以下の例で説明するが、これらは本発明を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【００２７】
　２種類のヒアルロン酸ナトリウム溶液Ａ及びＢを調製した。その結果は以下のようなものである：
【００２８】
【表１】
2004131489.tif 000002
【００２９】
　これらの組成物を以下の商業的に入手可能な製品と比較した：
【００３０】
【表２】
2004131489.tif 000003
【００３１】
　これらの溶液をフルオレセインで染色し、シリンジに充填した。これらの物質を、社内の優れた実験技術者及び７名の熟練眼科外科医が隠蔽試験（ｍａｓｋｅｄ　ｔｒｉａｌｓ）においてブタ及びヒトの屍体の眼で試験した。異なる手術段階における全ての製品の性能及び全体的な評価を０〜１００（０＝無価値、１００＝優良）の尺度で立証した。
【００３２】
【表３】
2004131489.tif 000004
【００３３】
　この結果は以下のように視覚化することもでき、ここで＋は平均よりも良好であることを示し、−は平均よりも悪いことを示す。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
　この結果から、本発明による溶液Ａ及びＢの両方が手術の全ての工程において非常に満足のいく性能を示すことが明らかである。
【実施例２】
【００３６】
　本発明によるさらなるヒアルロン酸ナトリウム溶液を、実施例１と同様の方法で、異なる分子量及び濃度で調製した。これらの溶液を、前記熟練した実験技術者及び１名の熟練した眼科外科医が試験した。以下の全体的な評価が得られた。
【００３７】
【表５】
2004131489.tif 000006
【００３８】
　これらの結果から、請求される範囲内の他のヒアルロン酸ナトリウム溶液が等しく十分に機能することが明らかである。