(57)【要約】【課題】下記式（ＩＩ）で表されるα，β−不飽和カルボン酸エステルの工業的製法の提供。【解決手段】式：【化１】2004107288.tif 000033（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、Ｒ４は有機基を、ＸおよびＹはＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造などを表す。）で表される化合物をルイス酸とルイス塩基で処理することを特徴とする式：【化２】2004107288.tif 000034で表されるα，β−不飽和カルボン酸エステルの製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004107288.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、Ｒ４は有機基を、ＸおよびＹは同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはＸあるいはＹが窒素原子である場合のアミノ基の保護基を表すか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す。）
で表される五員環化合物をルイス酸とルイス塩基で処理することを特徴とする
式：
【化２】
2004107288.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
で表されるα，β−不飽和カルボン酸エステルの製造法。
【請求項２】
式：
【化３】
2004107288.tif 000031
（式中、Ｒ０は水酸基の保護基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
で表されるβ−ラクタム化合物をルイス酸とルイス塩基で処理することを特徴とする
式：
【化４】
2004107288.tif 000032
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
で表されるカルバペネム化合物の製造法。
【請求項３】
ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄、ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムまたはタングステンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項４】
ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素またはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項５】
ルイス酸がチタン、ジルコニウムまたはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項６】
ルイス酸がチタンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜２に記載の製造法。
【請求項７】
ルイス塩基が有機アミン化合物である請求項１〜６に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−ヒドロキシカルボン酸エステルを原料とし、種々の合成中間体、医薬品原料等として工業的に非常に有用なα，β−不飽和カルボン酸エステルを製造する方法に関する。特に、本方法はカルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なカルバペネム誘導体を製造するのに適している。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アルコール類の脱離反応による不飽和化合物の合成方法としては、硫酸、りん酸、蓚酸等の酸触媒を用いる方法、アルミナ、シリカゲル、モンモリノライト等の固体触媒を用いる方法、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、硫酸ニッケル（ＩＩ）等の金属触媒を用いる方法等が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、これらの触媒を用いる反応条件では高温を必要とし、β−ヒドロキシカルボン酸エステルを基質として反応を行おうとした場合、分解反応あるいは重合反応が等が起こってしまい、満足な収率で得られない。また、β−ヒドロキシカルボン酸エステルからの脱離反応の場合、生成物として、α，β−不飽和カルボン酸エステルとβ，γ−不飽和カルボン酸エステルの二種の異性体が生成し得るが、これらの触媒を用いる反応の場合には、異性体の混合物として得られ、目的とするα，β−不飽和カルボン酸エステルの選択率は必ずしも高くない。
【０００３】
また、β−ヒドロキシカルボン酸エステルのようにヒドロキシ基のβ−位に電子吸引性基を有する基質の場合には、水酸化カリウム、ナトリウム　メトキシド等の強塩基触媒を用いても脱離反応が進行することが知られており（例えば、非特許文献２あるいは非特許文献３など）、この場合には目的とするα，β−不飽和カルボン酸エステルの選択率は高くなるものの、これらの触媒を用いた場合には、原料および生成物の加水分解反応によるカルボン酸の生成が起こり、満足な収率が得られない。そこで、これらの副反応を防止するための方法として、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化剤、スルホニル化剤等を用いてヒドロキシ基を適当な脱離基に変換した後に、穏和な条件下で脱離反応する方法が行われる（例えば、非特許文献４参照）。これらの方法によれば目的とするα，β−不飽和カルボン酸エステルを高選択率・高収率で得ることができるものの、工業的にこれらの方法を行う場合には、比較的に高価な試薬であるハロゲン化剤・スルホニル化剤をβ−ヒドロキシカルボン酸エステルと等モル量用いる必要があること、また、反応によって大量の脱離塩が副生し、廃棄物の増加ならびに後処理工程の煩雑化につながることからコスト的に不利である。
【０００４】
【非特許文献１】
新実験化学講座、１４巻、１１９頁
【非特許文献２】
ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）７０巻，　ｐ１８９５−１８９８　（１９４８年）
【非特許文献３】
ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）８１巻，　ｐ２８２２−２８２６（１９５９年）
【非特許文献４】
新実験化学講座、１４巻、１２２頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、高価な試薬を用いることなく、かつ廃棄物の生成を抑えて、β−ヒドロキシカルボン酸エステルからα，β−不飽和カルボン酸エステルを高選択率・高収率で製造する工業的に有利な方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記式：
【化５】
2004107288.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３はエステル残基を、Ｒ４は有機基を、ＸおよびＹは同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子を、ＲａおよびＲｂは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはＸあるいはＹが窒素原子である場合のアミノ基の保護基を表すかあるいはＲａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していてもよい４〜７員の環状構造を表す。）
で表される五員環化合物をルイス酸とルイス塩基で処理することを特徴とする
式：
【化６】
2004107288.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
で表されるα，β−不飽和カルボン酸エステルの製造法に関する。
【０００７】
本発明はまた下記式：
【化７】
2004107288.tif 000004
（式中、Ｒ０は水酸基の保護基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４前掲に同じ。）
で表されるβ−ラクタム化合物をルイス酸とルイス塩基で処理することを特徴とする
式：
【化８】
2004107288.tif 000005
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
で表されるカルバペネム化合物の製造法にも関する。
【０００８】
本発明方法によれば、化合物（Ｉ）を、ルイス酸とルイス塩基で脱水反応することにより実施することができる。また、生成物が酸化を受け易く、たとえば芳香環化などの過剰反応を引き起こす恐れのある場合には、必要に応じて抗酸化剤を共存させることもできる。
本発明方法を反応式で示すと以下のとおりである。
【化９】
2004107288.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
化合物（Ｉ）にルイス酸およびルイス塩基を作用させると、たとえば以下のような中間体が生成し、これを経由して本反応が進行するものと考えられる。
【化１０】
2004107288.tif 000007
（式中、Ｍはルイス酸の金属原子部分、ｎは２−５を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前掲に同じ。）
【０００９】
β−ラクタム化合物（ＩＩＩ）を原料に用いた場合もまったく同様である。
【化１１】
2004107288.tif 000008
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲に同じ。）
また、一般式（ＩＶ）で表される化合物のうちＲ４が水素原子である化合物は、それ自体公知の方法たとえば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８０年，１８５−１８６頁記載の方法により、一般式（Ｖ）：
【化１２】
2004107288.tif 000009
で表されるカルバペネム誘導体へ変換することもできる。このものはさらに、それ自体公知の方法、たとえばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，第２３巻，８９７−９００頁（１９８２年）記載の方法により、一般式：Ｒ５−ＳＨ（Ｒ５は有機基を表す）で示されるメルカプタン化合物と塩基（たとえば、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩ）：
【化１３】
2004107288.tif 000010
で表される種々のカルバペネム誘導体へ誘導することもできる。この際、Ｒ５で示される有機基としては、既知のカルバペネム系抗菌剤で使用される基を用いることができる。
これら一連の反応で得られるカルバペネム誘導体（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）はカルバペネム系抗菌剤の重要な中間体であって、本発明方法はこれらの中間体の製造方法として用いるのに好適である。
【００１０】
以下に原料として用いられる式（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）で表される化合物の置換基について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂで示される低級アルキル基としてはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキルがあげられる。Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂにおける「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば水酸基、メルカプト基、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）チオ、ホルミル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニル、ホルミルオキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニルオキシ、カルボキシル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、炭素数３〜７の低級シクロアルキル、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミド、カルバモイルオキシ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
【００１１】
ＲａおよびＲｂにおけるアミノ基の保護基の例としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル等の炭素数１〜５の低級アルカノイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフロロアセチル等の炭素数２〜５のハロゲノアルカノイル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボキシ、３−ピリジルカルボキシ等のアリールカルボニル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等のアラルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５のハロゲノアルキル）オキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の（炭素数３〜７の低級アルケニル）オキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されてアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル等が挙げられる。さらに、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＹが一緒になって置換基を有していても良い４〜７員の環状構造を表す場合の「４〜７員の環状構造」としては、以下に示すようなものがあげられる。
【００１２】
【化１４】
2004107288.tif 000011
好適なものとしてシクロペンタン、シクロペンタノン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、アゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン等が挙げられる。
【００１３】
これら４〜７員の環状構造の置換基としては、例えば水酸基、メルカプト基、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）チオ、ホルミル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニル、ホルミルオキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニルオキシ、カルボキシル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、炭素数３〜７の低級シクロアルキル、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミド、カルバモイルオキシ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
【００１４】
Ｒ３で示されるエステル残基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か、或いはカルボキシル基の保護基となりうるエステル残基があげられる。
前者のエステル残基としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルケノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、（５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル等が挙げられる。
また後者のエステル残基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−（炭素数１〜５の）低級アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７の低級アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ４またはＲ５で示される有機基について説明すると、既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基であれば、特に制約が無く、例えば米国特許第４１９４０４７号、特開昭６０−１９７８７号、特開昭６０−１０４０８８号、特開昭６０−２０２８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、特開平４−２７９５８８号、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第５７巻，４２４３−４２４９頁（１９９２年）、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　第４６巻，　１８６６−１８８２頁（１９９３年）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　第５４巻，４９７−５２８頁（２００１年）等に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基を用いることができる。かかる基の例としては低級アルキル、シクロアルキル、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール低級アルキル、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。さらにこれらの基は一つ以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、オキソ、ハロゲノ、シクロアルキル、６〜１０員アリール、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。これら置換基に含まれる官能基は必要に応じて保護基によって保護することができる。用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．ｍ．Ｗｕｔｓ：　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
【００１６】
また、Ｒ４で示される有機基としては、低級アルキルチオ、シクロアルキルチオ、６−１０員アリールチオ基、（６−１０員アリール）低級アルキルチオ、４−１０員脂肪族複素環チオ基、４−１０員芳香族複素環チオ基等のスルフィド基を挙げることもできる。さらにこれらの基は一つ以上の置換基を有していてもよく、このような基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト基、低級アルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、オキソ、ハロゲノ、シクロアルキル、６−１０員アリール、４−１０員脂肪族複素環基、４−１０員芳香族複素環式基が挙げられる。これらの置換基に含まれる官能基は必要に応じて保護基によって保護することができる。用いられる保護基は常法により容易に除去しうるものであれば、特に制約がなく、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ：　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；　第３版　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）　あるいは　Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ，　Ｔｈｉｅｍｅ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｒ　（１９９４）　を参照することができる。
【００１７】
Ｒ０で示される水酸基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。
【００１８】
本発明で用いられるルイス酸としては、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄、ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムあるいはタングステン等を中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。好ましくは、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素あるいはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。特に好ましくはチタン、ジルコニウムあるいはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。また、その使用量は、原料化合物（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜５．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜４．０　モル、とりわけ１．０〜３．０　モルであるのが好ましい。
【００１９】
本発明で用いられるルイス塩基としては、有機アミン化合物を挙げることができる。好ましくは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミンあるいはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等のジ低級アルキルアミンを挙げることができる。また、その使用量は、原料化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜６．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜５．０　モル、とりわけ１．０〜４．０　モルであるのが好ましい。
【００２０】
本発明で必要に応じて用いられる抗酸化剤としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとして例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、ハイドロキノン等のフェノール誘導体を挙げることができる。また、その使用量は、原料化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）１モルに対して０．１〜５．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜４．０　モル、とりわけ１．０〜３．０　モルであるのが好ましい。
【００２１】
この反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとして例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、またはそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は、冷却〜室温下、例えば−７５℃〜４０℃、とりわけ−４０℃〜３０℃で好適に実施できる。
【００２２】
本発明方法によれば、緩和な反応条件で化合物（ＩＩ）あるいは（ＩＶ）が得られる。原料化合物（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）にはその不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、原料として光学活性な化合物を用いた場合、反応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化することなく化合物（ＩＩ）あるいは（ＩＶ）へそれぞれ変換することもできる。
化合物（ＩＶ）、（Ｖ）あるいは（ＶＩ）において、必要に応じて公知の方法に従いＲ０、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５における保護基を脱離せしめることによって、直接カルバペネム系抗菌剤に導くことができ、このような中間体（ＩＶ）、（Ｖ）あるいは（ＶＩ）は殊に重要である。
【００２３】
原料として用いられる式（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）の一部は新規化合物であるが、実施例および参考例に示した方法あるいはこれに準じた方法で製造できる。次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例および参考例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ｐｈ：フェニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール
ＤＭＦ：　ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＤＭＳ：　ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ＡＴＲ：全反射吸収法
【００２４】
【発明の実施の形態】
【００２５】
【実施例】
実施例１
シクロペント−１−エン−１−カルボン酸ベンジル
【化１５】
2004107288.tif 000012
２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。次いで、トリブチルアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。室温に昇温して２５分攪拌した後、１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）、トリブチルアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液の順に滴下した。さらに８０分攪拌した後、１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）、トリブチルアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液の順に滴下した。１５分攪拌した後、反応液を氷水にあけてクロロホルム抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、シクロペント−１−エン−１−カルボン酸ベンジル（８．７ｍｇ，収率４４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　＝　１．９０−２．０２　（２Ｈ，ｍ），　２．４５−２．５５　（２Ｈ，ｍ），　２．５５−２．６５　（２Ｈ，ｍ），　５．１９　（２Ｈ，ｓ），　６．８０−６．８７　（１Ｈ，ｍ），　７．２８−７．４２　（５Ｈ，ｍ）．
【００２６】
実施例２
１−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化１６】
2004107288.tif 000013
メチル１−ベンゾイル−３−ヒドロキシプロリネート（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＢＨＴ（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（７４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。同温度で１０分攪拌した後、１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。さらに１０分攪拌した後、反応液を冷５％硫酸水素カリウム水にあけて酢酸エチル抽出を行い、有機層を冷５％硫酸水素カリウム水、塩水の順に洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１２ｍｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．７２　（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚと８．５Ｈｚ），　３．６１　（３Ｈ，ｓ），　４．１１　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　６．１９　（１Ｈ，ｔ，　Ｊ＝３．０Ｈｚ），　７．３６−７．５１　（３Ｈ，ｍ），　７．６１−７．６９　（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　１７３２，　１６３５，　１３８１，　１１４９，　７１４　ｃｍ−１．
【００２７】
実施例３
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７】
2004107288.tif 000014
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−塩−２−カルボキシレート（０．１ｍｍｏｌ）、ＢＨＴ（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（７４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。同温度で１０分攪拌した後、１Ｍ　四塩化チタン／トルエン溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。さらに１０分攪拌した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出を行い、有機層を水洗、炭酸水素ナトリウム水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８．２ｍｇ，収率２６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　１．４６　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．７０−２．８７　（１Ｈ，ｍ），　２．８７−３．０７　（１Ｈ，ｍ），　３．３６　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚと８．１Ｈｚ），　４．１９−４．３３　（１Ｈ，ｍ），　４．５１−４．８４　（４Ｈ，ｍ），　５．０５−５．２３　（１Ｈ，ｍ），　５．２３−５．４６　（４Ｈ，ｍ），　５．８４−６．０４　（２Ｈ，ｍ），　６．５０　（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　１７８２，　１７４０，　１２５０，　９４９，　７８７　ｃｍ−１．
【００２８】
実施例４
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１８】
2004107288.tif 000015
実施例３と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートからアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００２９】
実施例５
アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−７−オキソ−３−フェニル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１９】
2004107288.tif 000016
実施例３と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−３−フェニル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートからアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−７−オキソ−３−フェニル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００３０】
実施例６
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（エチルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化２０】
2004107288.tif 000017
実施例３と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（エチルチオ）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（エチルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
【００３１】
参考例１
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２１】
2004107288.tif 000018
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下３−ブロモプロピオン酸クロリド（８．５７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、反応液を氷水にあけ、塩水を加えてから酢酸エチル抽出、塩水洗浄（５回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５．８８２ｇ，収率６０％）を得た。
【００３２】
参考例２
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド
【化２２】
2004107288.tif 000019
グリシンメチルエステル塩酸塩（３．６４ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（５．８７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５．６９ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）溶液を滴下して徐々に室温まで昇温した。３．５時間後不溶物を濾別し、メタノール洗浄した濾液・洗液を減圧濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム（６０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下ベンゾイルクロリド（２．１０９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分攪拌後、トリエチルアミン（２．９４ｇ，２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を氷水にあけ、５％硫酸水素カリウム水を加えて弱酸性とした後分液した。無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して粗製物（７．３１３ｇ）を得た。このうち１４９ｍｇを分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー精製（展開溶媒：酢酸エチル）してＮ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（７９ｍｇ，計算収率８４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．５７−２．７０　（１Ｈ，ｍ），　２．８７−３．０１　（１Ｈ，ｍ），　３．１２と３．２０　（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），　３．５３−３．８９　（８Ｈ，ｍ），　４．１１−４．３６　（２Ｈ，ｍ），　７．３１−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
【００３３】
参考例３
メチル　１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート
【化２３】
2004107288.tif 000020
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　第３６巻，　６２０９−６２１２頁　（１９９５年）に記載の方法に従って、１Ｍ　リチウム　ヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（２．３ｍｌ）を−７８℃に冷却し、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アラニン　Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５８９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を滴下した。原料消失後、酢酸（４１４ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、次いで１０％りん酸二水素ナトリウム水とクロロホルムで希釈した。分液、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣物をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）してメチル１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート（４８６ｍｇ，定量的収率）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．５９−２．８７　（２Ｈ，ｍ），　３．４９−４．１０　（２Ｈ，ｍ），　３．８６　（３Ｈ，ｓ），　５．０６　（０．６５Ｈ，ｂｒ．ｓ，　ケト体），　７．３１−７．７３　（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　１７７０，　１７３６，　１６３５，　１４０２，　１１３０，　７０２　ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋）
【００３４】
参考例４
メチル　１−ベンゾイル−３−ヒドロキシプロリネート
【化２４】
2004107288.tif 000021
メチル１−ベンゾイル−３−オキソプロリネート（２２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下０．２５Ｍ　りん酸緩衝液（ｐＨ６）（１．５ｍｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を粉末のまま加えて１０分間攪拌後、反応液をジエチルエーテルと塩水で希釈し、さらに１０％りん酸二水素ナトリウム水を加えて分液、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮してメチル１−ベンゾイル−３−ヒドロキシプロリネート（１７１ｍｇ，収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋）
【００３５】
参考例５
２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
【化２５】
2004107288.tif 000022
２−シクロペンタノンカルボン酸ベンジルを用いて参考例４と同様にして２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジルを合成した。低極性の異性体のみを単離して脱水反応に付した。
【００３６】
参考例６
アリル２−ジアゾアセトアセテート
【化２６】
2004107288.tif 000023
アセト酢酸アリルエステル（１．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とドデシルベンゼンスルホン酸アジド（４．２１８ｇ，１２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（１．２１ｇ，　１２ｍｍｏｌ）を加え同温度で５．５時間攪拌した。減圧濃縮した残渣をシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）し、アリル２−ジアゾアセトアセテート（１．６３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　２．４９　（３Ｈ，ｓ），　４．７０−４．７７　（２Ｈ，ｍ），　５．２７−５．４０　（２Ｈ，ｍ），　５．８９−６．０２　（１Ｈ，ｍ）．
【００３７】
参考例７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２７】
2004107288.tif 000024
アリル２−ジアゾアセトアセテート（１．６３ｇ，９．７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）に乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、室温で攪拌しながらトリエチルアミン（１．６２ｇ，　１６ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシラン（１．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で１時間攪拌した後減圧濃縮した残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して得たシリルエノールエーテルと（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（２．３９ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に室温でヨウ化亜鉛（６６４ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷やした飽和重曹水を加えて抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（７５ｇ）カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（２．４４５ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　０．０６７　（３Ｈ，ｓ），　０．０７０　（３Ｈ，ｓ），　０．８７　（９Ｈ，ｓ），　１．２１　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．８７　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚと４．７Ｈｚ），　２．９５−３．０５　（１Ｈ，ｍ），　３．３５−３．４５　（１Ｈ，ｍ），　４．００−４．０６　（１Ｈ，ｍ），　４．７１−４．７７　（２Ｈ，ｍ），　５．２９−５．４１　（２Ｈ，ｍ），　５．８８−６．０３　（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　２１３５，　１７５７，　１７１６，　１６５１　ｃｍ−１．
【００３８】
参考例８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２８】
2004107288.tif 000025
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（０．７９１ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌しながら酢酸（１．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、１Ｍ　フッ化テトラブチルアンモニウム／　ＴＨＦ（７ｍｌ）の順に滴下した。室温まで昇温して３日間静置した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出、冷飽和重曹水洗浄、食塩水洗浄（２回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（０．４０９ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　１．３３　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．９０　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚと７．３Ｈｚ），　３．１７−３．３７　（２Ｈ，ｍ），　３．９８　（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚと６．７Ｈｚ），　４．１３−４．２３　（１Ｈ，ｍ），　４．７１−４．７８　（２Ｈ，ｍ），　５．８８−６．００　（１Ｈ，ｍ），　６．０４　（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　３３５２　（ｂｒ．），　２１３９，　１７４０（ｓｈ．），　１７１６，　１６４７　ｃｍ−１．
【００３９】
参考例９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン
【化２９】
2004107288.tif 000026
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（０．５ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌しながらクロロギ酸アリル（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液を添加した。徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌した後、反応液を氷水にあけて酢酸エチル抽出（２回）、水洗（２回）、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］アゼチジン−２−オン（３４．６ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　＝　１．４４　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．９５−３．１１　（２Ｈ，ｍ），　３．３５−３．４８　（１Ｈ，ｍ），　３．９５−４．０５　（１Ｈ，ｍ），　４．５３−４．６９　（２Ｈ，ｍ），　４．６９−４．８１　（２Ｈ，ｍ），　５．０３−５．１７　（１Ｈ，ｍ），　５．２２−５．４５　（４Ｈ，ｍ），　５．８６−６．０２　（２Ｈ，ｍ），　６．１６　（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：　２１３９，　１７４１，　１７１３，　１６４７　ｃｍ−１．
【００４０】
参考例１０
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３０】
2004107288.tif 000027
（３ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［３−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル］畔地ジン−２−オンから公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２１巻，　３１−３４頁　（１９８０年）に記載の方法）によってアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。このものは精製することなく更なる工程に用いた。
【００４１】
参考例１１
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３１】
2004107288.tif 000028
参考例５と同様にしてアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートからアリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。このものは精製することなく更なる工程に用いた。
【発明の効果】
本発明によれば、式（ＩＩ）で表わされるα，β−不飽和カルボン酸エステルを高選択率、高収率で製造することができる。