(57)【要約】【課題】結晶形のアムロジピン有機酸塩を提供する。【解決手段】物理化学的な性質に優れた結晶形のアムロジピンの新規有機酸塩、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物を提供する。本発明の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は優秀な物理化学的性質(非吸湿性、安定性、溶解度、加工性)を有し、特に光安定性に優秀である。したがって、本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は患者に携帯が容易であり、長期間保管できる。また、本発明のアンロジピンアジピン酸塩は、アムロジピンのベシレート製造時に使用するベンゼンスルホン酸に比べて、アジピン酸は腐食性及び有害性がなく、吸湿性がなくて取り扱いが容易であるので、工業的にも有用である。【選択図】図1
2004107342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
【請求項２】
　X線粉末回折法で測定した場合に、少なくとも10.85゜、13.02゜、15.10゜、16.31゜、18.21゜、21.69゜、23.70゜、26.18゜、及び28.74゜の角度でX線回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
【請求項３】
　図1と実質的に同じX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
【請求項４】
　融点が164℃〜168℃であることを特徴とする、請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
【請求項５】
　光安定した請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
【請求項６】
　不活性溶媒のうちアムロジピンとアジピン酸とを反応させる段階を含む、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造方法。
【請求項７】
　不活性溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造方法。
【請求項８】
　治療学的に有効な量の請求項1から5のうち何れか一項による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患または高血圧治療用薬学的組成物。
【請求項９】
　錠剤またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
　液剤または注射剤の形態であることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明はアムロジピン(2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid 3-ethyl 5-methyl ester)の新規有機酸塩、その製造方法及びそれを有効性分として含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　アムロジピンはカルシウム通路遮断活性を有する高血圧治療剤であって、薬学的に許容される負イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸で形成された塩形態、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、アセテート、マレイン酸塩、フマレート、ラクテート、タートレート(酒石酸塩)、シトレート及びグルコネートのような塩形態として使用できると開示されたことがある(特許文献1参照)。また、特許文献2はS-(-)-アムロジピンを開示しており、S-(-)-アムロジピンがラセミ混合物形態であるアムロジピンの副作用可能性を避けられると開示している。
【０００３】
　また、特許文献3はアムロジピンベシレート(amlodipine besylate)を開示したが、アムロジピンベシレートが塩酸塩、アセテート塩、メシレート塩に比べて(1)優れた溶解度、(2)優れた安定性、(3)非吸湿性、及び(4)錠剤剤形への加工性のような物理化学的な基準を充足すると開示している。
【０００４】
　しかし、アムロジピンベシレートは、pH1〜7.4での溶解度が相対的に低いので、さらに向上した溶解度の特性を有する他の塩を発掘する必要が要求されていた。また、アムロジピンベシレートは光に対する安定性が非常に脆弱で多くの分解産物が発見されるという問題点があった。
【０００５】
　また、アムロジピンベシレートの製造工程で使われるベンゼンスルホン酸は腐食性があり、有害な物質であって工業的に使用するのに不利な側面があり、吸湿性が非常に高い酸であるため、輸送や使用中に特別な安全管理が必要であり、約90％の酸と約10％の水とを含む湿っぽくて粘りつく性状として使われる短所がある。また、このような問題点を克服するためにアンモニウム塩形態のベンゼンスルホン酸を使用しても、アムロジピンベシレート製造工程で毒性アンモニアガスの発生を伴うため、追加にこれを吸収して不活性化させる工程が必要であると記載している(特許文献4参照)。
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第89,167号
【特許文献２】米国特許第6,291,490号
【特許文献３】米国特許第4,879,303号
【特許文献４】国際公開公報第1999/52873号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
　本発明の目的は結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　本発明の一態様によって、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩が提供される。
【０００９】
　本発明の他の態様によって、不活性溶媒のうちアムロジピンとアジピン酸とを反応させる段階を含む前記結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造方法が提供される。
【００１０】
　本発明の他の態様によって、前記結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を有効性分として含有する薬学的組成物が提供される。
【００１１】
　本発明に係るアムロジピンアジピン酸塩においては、（1）結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であることを特徴とする。
【００１２】
　また、本発明に係るアムロジピンアジピン酸塩においては、（2）X線粉末回折法で測定した場合に、少なくとも10.85゜、13.02゜、15.10゜、16.31゜、18.21゜、21.69゜、23.70゜、26.18゜、及び28.74゜の角度でX線回折ピークを有する、上記（1）に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であることを特徴とする。
【００１３】
　また、本発明に係るアムロジピンアジピン酸塩においては、（3）図1と実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、上記（1）に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であることを特徴とする。
【００１４】
　また、本発明に係るアムロジピンアジピン酸塩においては、（4）融点が164℃〜168℃である、上記（1）に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であることを特徴とする。
【００１５】
　また、本発明に係るアムロジピンアジピン酸塩においては、（5）光安定した上記（1）に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であることを特徴とする。
【００１６】
　本発明に係る結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造方法においては、（6）不活性溶媒のうちアムロジピンとアジピン酸とを反応させる段階を含む製造方法であることを特徴とする。
【００１７】
　また、本発明に係る結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造方法においては、（7）不活性溶媒がメタノールである、上記（6）に記載の製造方法であることを特徴とする。
【００１８】
　本発明に係る薬学的組成物においては、（8）治療学的に有効な量の上記（1）から上記（5）のうち何れか一つによる結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患または高血圧治療用薬学的組成物であることを特徴とする。
【００１９】
　また、本発明に係る薬学的組成物においては、（9）錠剤またはカプセル剤の形態である、上記（8）に記載の薬学的組成物であることを特徴とする。
【００２０】
　また、本発明に係る薬学的組成物においては、（10）液剤または注射剤の形態である、上記（8）に記載の薬学的組成物であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２１】
　本発明の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は優秀な物理化学的性質(非吸湿性、安定性、溶解度、加工性)を有し、特に光安定性に優秀である。したがって、本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は患者に携帯が容易であり、長期間保管できる。また、本発明のアンロジピンアジピン酸塩は、アムロジピンのベシレート製造時に使用するベンゼンスルホン酸に比べて、アジピン酸は腐食性及び有害性がなく、吸湿性がなくて取り扱いが容易であるので、工業的にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
　本発明は下記の化学式1で示される結晶形のアムロジピンのアジピン酸塩を提供する。
【化１】
2004107342.tif 000003
【００２３】
　本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は、X線粉末回折法で測定した場合、少なくとも10.85゜、13.02゜、15.10゜、16.31゜、18.21゜、21.69゜、23.70゜、26.18゜、及び28.74゜の角度でX線回折ピークを有する結晶形のアムロジピンアジピン酸塩が望ましく、図1のX線粉末回折パターンを有する結晶形のアムロジピンアジピン酸塩がさらに望ましい。また、前記結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は、融点測定法(大韓薬典第8改正一般試験法のうち融点測定法第1法、またはヨーロッパ薬典第4改正融点測定法の毛細管測定法)によって測定した時、測定範囲を50〜200℃、昇温速度を1℃/分で観察時、前記結晶形のアムロジピンアジピン酸塩が164〜168℃の融点を有することが望ましい。
【００２４】
　本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は、アムロジピンベシレートに比べて同等以上の非吸湿性、製剤加工性、熱安定性を有しており、pH1〜8でさらに優れた溶解度特性を有しており、特に、光に対する安定度が既存に公知された他の有機酸の場合より顕著に向上した特性を有し、高血圧治療剤としての長期服用による保管上の光安定性を期待できる。
【００２５】
　本発明は光安定したアムロジピンのアジピン酸塩を提供するが、本明細書で「光安定した」という用語は25℃で日光に露出させたまま4週間保管した時、90％以上、望ましくは95％以上、さらに望ましくは98％以上の含量を示すことである。
【００２６】
　本発明の一具現例によって、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は、不活性溶媒のうちアムロジピンとアジピン酸とを反応させて製造される。下記の反応式1は、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造工程を示す。
【化２】
2004107342.tif 000004
【００２７】
　本発明で使われるアジピン酸は、食品添加物としても使われ、安定した無色固体である。前記アジピン酸は吸湿性及び腐食性がなく、無害で製造上の安全性があり、取り扱いが容易であるので、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の量産にも容易に使用できる。
【００２８】
　本発明の製造方法に使用できる不活性溶媒としては、エチルアセテート、メタノール、エタンオール、イソプロパノール、アセトニトリル、n-ヘキサン、イソプロピルエーテルが含まれる。使用溶媒によって非吸湿性に差が生じられる。溶媒としてメタノールを使用する場合、非吸湿性に優れた生成物を得られる。したがって、結晶形の生成物を容易に得られるので、メタノールが望ましい。
【００２９】
　不活性溶媒のうちアムロジピン1当量に対してアジピン酸1〜2当量、望ましくは1.02〜1.2当量を滴加して反応させられ、-5〜30℃、望ましくは0〜15℃の反応温度で30分〜5時間、望ましくは1〜3時間反応させられる。
【００３０】
　本発明の製造方法によって、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を90％以上の高い収率で製造できる。
【００３１】
　本発明は、治療学的に有効な量の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患または高血圧治療用薬学的組成物を提供する。
【００３２】
　本発明の組成物は、顆粒剤、散剤、液剤、錠剤、カプセル剤、または乾燥シロップ剤のような経口用剤形、または注射剤のような非経口用剤形に製剤化できるが、このような剤形に限定されない。望ましくは、本発明の組成物は錠剤またはカプセル剤形態であるか、液剤または注射剤の形態でありうる。
【００３３】
　本発明の組成物で使われる結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の治療学的に有効な量は、アムロジピンとして1日2〜10mgの範囲であり、単位投与量の形態は3〜16mgの範囲で結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含有できる。
【００３４】
　本発明の組成物で使われる薬学的に許容できる希釈剤または担体としては、通常的な賦形剤、崩解剤、結合剤、潤沢剤のうち何れか1種または2種以上を選択的に使用できる。例えば、本発明の組成物を錠剤または硬質カプセル剤のような固形剤形で製造する場合、賦形剤として微結晶セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシセルロースを使用することができ、崩解剤として澱粉グリコール酸ナトリウム、無水リン酸一水素カルシウムを使用することもできる。結合剤として、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを使用することができ、潤沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、二酸化硅素、タルクから選択して使用できる。
【００３５】
　また、無水二塩基性リン酸カルシウムのような添加剤を錠剤に加え、水不溶性物質で被覆させることによって空気中の水分が錠剤内に侵入することを防止できる。被膜基剤は分子構造が緻密であり、水溶液に容易に溶解しないものが望ましい。被膜基剤として、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプタル酸エステル、セルロースアセテートプタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、ポリビニルアルコールのような高分子物質を使用できる。これら高分子物質は、単独、または混合して被覆に使用できる。また、前記被膜は当技術分野で通常的に使われる添加剤、例えば、可塑剤、防腐剤、着色剤、遮光剤を含みうる。
【００３６】
　本発明の組成物は、滅菌水溶液のような液剤及び注射剤の形態であることもあり、必要時には10〜40％のプロピレングリコール、及び溶血現象を防止するのに十分な量(例：約1％)の塩化ナトリウムを含有できる。
【００３７】
　以下、本発明を実施例を通じて、より詳細に説明する。しかし、この実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこの実施例に限定されることはない。
【００３８】
＜実施例＞
　本発明の製造方法によって結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を製造し、参考実施例として公知のアムロジピン塩を製造した。製造された結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び公知のアムロジピン塩の色々な物性を試験した。加工性を調べるために、錠剤、カプセル剤及び水溶液剤を製造した。また、吸湿性、溶解度、熱安定性及び光安定性のような物性をアムロジピンベシレートと比較した。
【００３９】
[参考実施例1]　アムロジピンベシレートの製造
　米国特許第4,572,909号に開示した方法によってアムロジピンを製造した。また、特許文献3に開示した方法によってアムロジピンベシレートを製造した。
【００４０】
[参考実施例2]　アムロジピンp-トルエンスルホン酸塩の製造
　p-トルエンスルホン酸20gをメタノール100mlに溶かした。参考実施例1で製造したアムロジピン40gをメタノール500mlに溶かして滴加した後、3時間23℃で撹拌した。生成された固体を濾過してメタノールとn-ヘキサンとを各々100mlで洗浄した後、真空乾燥した。
【００４１】
[参考実施例3]　アムロジピン塩酸塩の製造
　濃塩酸12mlをメタノール100mlに溶解させた。参考実施例1で製造したアムロジピン54gをメタノール500mlに溶かして滴加した後、3時間23℃で撹拌した。生成された固体を濾過してメタノールとn-ヘキサンとを各々100mlで洗浄した後、真空乾燥した。
【実施例１】
【００４２】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の製造
　1Lの3口フラスコにアジピン酸4.85g(1.05当量)にメタノール10mlを加え、アムロジピン(13g、0.0316　mol)をメタノール65mlに溶解させた溶液を前記メタノール中のアジピン酸溶液に滴加した後、23℃で2時間撹拌した。反応混合物を7℃に冷却し、1時間撹拌した後、濾過した。生成された固体を5℃でメタノール15ml、アセトン15mlで洗浄して濾過した後、35℃で真空乾燥した。その結果、アムロジピンアジピン酸塩を白色の結晶性固体として15.5g(収率：91％)を得た。
【００４３】
　得られた結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の元素分析結果は、表1のようである。
【００４４】
【表１】
2004107342.tif 000005
【００４５】
　融点測定法(大韓薬典第8改正一般試験法のうち融点測定法第1法：ヨーロッパ薬典第4改正融点測定法の毛細管測定法)によって、測定範囲を50〜200℃、昇温速度を1℃/分で観察し、この時に前記結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の融点は164〜168℃であった。
【００４６】
　また、前記で製造された結晶形のアムロジピンアジピン酸塩のX線粉末回折分析を実施した。その結果は図1の通りであり、10.85゜、13.02゜、15.10゜、16.31゜、18.21゜、21.69゜、23.70゜、26.18゜、及び28.74゜の回折角度で回折X線ピークを有することを表す。また、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の走査顕微鏡写真は図2の通りである。
【実施例２】
【００４７】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤の製造
　下記表2に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤を製造した。
【００４８】
【表２】
2004107342.tif 000006
【００４９】
　前記各成分を混合し、ローラ圧縮機(ゾウン機械、韓国)を使用して顆粒化した後、生成された顆粒物を打錠機(Erweka社、ドイツ)を使用して打錠して錠剤を製造した。
【実施例３】
【００５０】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤の製造
　下記表3に示した成分を混合し、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤を製造した。
【００５１】
【表３】
2004107342.tif 000007
【００５２】
　乳糖、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン　K90を使用して、流動層顆粒法(Spir 「A」 Flow model,Freund Industrial Co.,Ltd.)によって混合顆粒を製造した後、残りの成分を混合して打錠機(Erweka社、ドイツ)を使用して打錠した。
【実施例４】
【００５３】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤の製造
　下記表4に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤を製造した。
【００５４】
【表４】
2004107342.tif 000008
【００５５】
　前記各成分を混合して、ローラ圧縮機(ゾウン機械、韓国)を使用して顆粒化した後、生成された顆粒物をカプセル充填機(Bosche Co.)を使用して、硬質カプセルに充鎮した。
【実施例５】
【００５６】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤の製造
　下記表5に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤を製造した。
【００５７】
【表５】
2004107342.tif 000009
【００５８】
　乳糖、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン　K90を使用して、流動層顆粒法(SSpir 「A」 Flow model)によって混合顆粒を製造した後、残り成分を混合し、カプセル充填機(Bosche Co.)を使用して硬質カプセルに充填した。
【実施例６】
【００５９】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の吸湿性試験
　実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを、25℃で色々な湿度条件で含水量(K.F.水分％)を測定し、その結果を表6に示した。
【００６０】
【表６】
2004107342.tif 000010
【００６１】
　前記表6に示したように、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は、色々な湿度条件でアムロジピンベシレートと同等以上の非吸湿性を表す。相対湿度95％で0.5％以下の吸湿性を表すということは、前記サンプルが錠剤、カプセル剤、注射剤のような多様な形態の製剤のための塩として望ましく使用されうるということを示す。
【実施例７】
【００６２】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の溶解度試験
　実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを、25℃で多様なpH溶液条件下での溶解度を測定し、その結果を下記表7に示した。表7で溶解度はアムロジピンに換算した溶解度(mg/ml)である。
【００６３】
【表７】
2004107342.tif 000011
【００６４】
　前記表7に示したように、蒸留水と多様なpHの緩衝溶液とで結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の溶解度が、アムロジピンベシレートの溶解度に比べて蒸留水を除外した大部分のpH範囲で約2倍程度の優れた溶解度特性を有することによって、より高い生体利用率が期待される。
【実施例８】
【００６５】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の安定性試験
1．固状での結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の熱安定性
　実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及びアムロジピンベシレートを60℃で加速試験を実施し、その結果を表8に要約した。比較実験用試料として使用したアムロジピンベシレートは参考実施例1によって製造して使用した。
【００６６】
【表８】
2004107342.tif 000012
(単位はHPLC含量％である)
HPLC分析条件は、次の通りであった：
検出器：紫外線吸光度(測定波長237nm)
カラム：オクタデシルシリカゲルC18(4.6mm×150mm、5μm)
移動状：二水素化リン酸カリウムモノベージック(0.03M)：メタノール＝4：6体積)
流速：1.5ml/分
【００６７】
　表8に示したように、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩はアムロジピンベシレートと共に60℃での加速試験で含量変化がほとんどなかった。したがって、アムロジピンのアジピン酸塩はベシレート塩と共に優れた熱安定性を有することが分かる。
【００６８】
2．水溶液状態での結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の安定性
　液状で試料の安定性を評価するために、実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを蒸留水に溶かした後、25℃で遮光して4週間保管して含量の変化を観察した。この時、前記固状での熱安定性試験に使用したHPLC分析条件と同じ条件で含量の変化を観察した。
【００６９】
　安定性試験の結果、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩とアムロジピンベシレートいずれも分解産物がなく、有意性のある含量の変化も観察できなかった。
【実施例９】
【００７０】
結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の光安定性試験
　光安定性を評価するために、実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1から3で製造した他の形態の塩を25℃で、日光に露出させたままで4週間保管した。その結果を下記表9に示した。
【００７１】
【表９】
2004107342.tif 000013
【００７２】
　前記表9に示したように、アムロジピンベシレートは日光に露出された表面が初期の白色から黄色に変わった。結晶形のアムロジピンアジピン酸塩は日光に露出されたことにも関わらず、白色の初期試料から変動がなかった。光安定性の測定のために各試料の含量変化(％、HPLC)を測定し、HPLC分析条件は熱安定性の観察条件と同じであった。高血圧治療剤は長期服用する製品であるので、光安定性が非常に重要な因子である。前記評価の結果は、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩はアムロジピンベシレートより光安定性に優れることを示す。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
　本発明はアムロジピンの新規有機酸塩、その製造方法及びそれを有効性分として含む薬学的組成物に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩のX線粉末回折図である。
【図２】本発明による結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の走査顕微鏡写真である。
【図１】
2004107342.tif 000014
【図２】
2004107342.tif 000015