(57)【要約】【課題】経済的かつ安全に、反応スケールに依存することなく、再現性よく、高収率でイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造する方法を提供すること。【解決手段】イミダゾールとホルムアルデヒドを反応させた後、反応生成物を硝酸で酸化することによりイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造する方法において、４０〜７５℃で該反応生成物を硝酸で酸化することを特徴とするイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダゾールとホルムアルデヒドを反応させた後、反応生成物を硝酸で酸化することによりイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造する方法において、４０〜７５℃で該反応生成物を硝酸で酸化することを特徴とするイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
４０〜７５℃で該反応生成物を硝酸で酸化する工程に引き続き、８０〜９９℃でさらに反応させる工程を有することを特徴とする請求項１に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
イミダゾールとホルムアルデヒドとの反応を塩基存在下で行うことを特徴とする請求項１または２に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項４】
イミダゾールとホルムアルデヒドとの反応を４０〜８０℃で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項５】
イミダゾールに対し、２〜４当量のホルムアルデヒドを用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
イミダゾールに対し、１５〜３０当量の硝酸を用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項７】
イミダゾールとホルムアルデヒドを反応させる工程において、ホルムアルデヒドの水溶液を３０分〜３時間かけてイミダゾールに滴下することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、写真用薬品およびその他ファインケミカルズの合成中間体として有用なイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イミダゾール−４，５−ジカルボン酸は医薬、農薬、写真用薬品およびその他ファインケミカルズの合成中間体として有用であり、例えば以下の方法で製造できることが知られている。
▲１▼酒石酸硝酸エステルをアンモニアおよびホルムアルデヒドと水溶液中で反応さ
せる方法（例えば非特許文献１参照。）。
▲２▼ベンズイミダゾールを重クロム酸カリウムまたは過マンガン酸カリウムを用い
て酸化分解する方法（例えば非特許文献２参照。）。
▲３▼ベンズイミダゾールを過酸化水素（および金属触媒）を用いて酸化分解する方
法（例えば特許文献１および２参照。）。
▲４▼ジアミノマレオニトリルとオルトギ酸エステルとの反応により４，５−ジシアノイミダゾールとした後、加水分解する方法（例えば特許文献３および非特許文献３参照。）。
▲５▼イミダゾールを塩基存在下ホルムアルデヒドと反応させた後、さらに硝酸を作
用させる方法（例えば特許文献４参照。）。
【０００３】
しかしながら上記方法において、▲１▼の方法は、酒石酸硝酸エステルの安定性、製造適性に問題があり、また、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の収率も必ずしも高いものではない。▲２▼の方法は、多量の重金属廃棄物が生成するため、環境上好ましい方法とは言えない。▲３▼の方法は、金属触媒を用いない場合には１００℃以上の高温が必要であり、安全上好ましくない。一方、金属触媒を用いることにより反応温度を６０℃前後に下げることが可能であるが、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の収率が低下するという問題がある。また、▲４▼の方法は、ジアミノマレオニトリル、オルトギ酸エステルいずれも比較的高価であり、さらに、青酸の４量体であるジアミノマレオニトリルは一部分解して青酸を発生するという安全上の問題がある。
【０００４】
上記４つの方法と比べ、▲５▼の方法は、安価な原材料から、安全に、また、比較的高収率で経済的にイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造できる可能性があるが、特許文献４記載の実施例をスケールおよび反応条件を若干変更して行ったところ、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の収率が大きく低下することが判明した。
【０００５】
【特許文献１】
東独特許第７３７６８号明細書
【特許文献２】
欧州特許第８４７９９３Ｂ１号明細書
【特許文献３】
特開昭４６−４３７３号公報
【特許文献４】
特開昭５９−１３７４６５号公報
【非特許文献１】
ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＣＯＬＬＥＣＴＩＶＥ  ＶＯＬＵＭＥ  ３，  ４７１−４７４
【非特許文献２】
Ｚｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．  ２６（１９５６），４５５−４５６
【非特許文献３】
Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．；ＥＮ；１９８７；３００３−３００８
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、経済的かつ安全に、反応スケールに依存することなく、再現性よく、高収率でイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討し、以下に示す製造方法で、本発明の上記目的が達成されることを見出した。
（１）イミダゾールとホルムアルデヒドを反応させた後、反応生成物を硝酸で酸化することによりイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造する方法において、４０〜７５℃で該反応生成物を硝酸で酸化することを特徴とするイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（２）４０〜７５℃で該反応生成物を硝酸で酸化する工程に引き続き、８０〜９９℃でさらに反応させる工程を有することを特徴とする上記（１）に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（３）イミダゾールとホルムアルデヒドとの反応を塩基存在下で行うことを特徴とする上記（１）または（２）に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（４）イミダゾールとホルムアルデヒドとの反応を４０〜８０℃で行うことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（５）イミダゾールに対し、２〜４当量のホルムアルデヒドを用いることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（６）イミダゾールに対し、１５〜３０当量の硝酸を用いることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
（７）イミダゾールとホルムアルデヒドを反応させる工程において、ホルムアルデヒドの水溶液を３０分〜３時間かけてイミダゾールに滴下することを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の製造方法を詳細に説明する。
イミダゾールとホルムアルデヒドとの反応、および得られた反応混合物を硝酸で処理する反応を詳細に検討した結果、以下のＡ〜Ｃ工程を経ることにより、収率よくイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）が得られることがわかった。
【０００９】
【化１】
2004250364.tif 000002
【００１０】
以下に上記Ａ〜Ｃ工程について詳細に説明する。
Ａ工程の説明
Ａ工程はイミダゾールを塩基性条件下、ホルムアルデヒドと反応させてイミダゾールをメチロール化する工程である。４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）を選択的に生成させることは困難であったため、４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）と２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）との合計の生成率向上を目論み、種々検討を行った。その結果、Ａ工程は以下の反応条件が好ましいことがわかった。
【００１１】
溶媒は有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、ブタノール等）を用いてもよいが、経済性、環境、収率、次工程以降の反応等を考慮すると水中で行うのが好ましい。
【００１２】
ホルムアルデヒド源としてはパラホルムアルデヒドやホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）を用いることができるが、ホルマリンを用いるのがより好ましい。ホルマリンの濃度としては任意の濃度を利用することができるが、好ましくは１０〜５０ｗｔ％であり、より好ましくは２０〜４０ｗｔ％である。ホルムアルデヒドの使用量は、イミダゾールに対して２〜４倍モル、より好ましくは、２．５〜３．５倍モルである。
【００１３】
塩基はとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン等）等を用いることができるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、より好ましくは、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。塩基の使用量はイミダゾールに対して、０．１〜３倍モルが好ましく、より好ましくは、０．３〜２．５倍モルであり、さらに好ましくは０．５〜２倍モルである。
【００１４】
反応温度は好ましくは４０〜８０℃であり、より好ましくは５０〜６０℃である。反応の手順としては、イミダゾール、塩基、ホルムアルデヒドおよび溶媒（好ましくは水）を室温にて一括添加した後、上記反応温度で反応を行ってもよいが、イミダゾールおよび塩基の溶液（好ましくは水溶液）にホルムアルデヒドの水溶液を上記反応温度にて３０分〜３時間かけて滴下した後、上記反応温度にて反応を行うのがより好ましい。反応の時間は、滴下時間、用いる塩基種およびその使用量、反応温度等に依存するが、これらを制御することにより１時間〜６時間程度で４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）と２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）との合計の生成率を最大にすることができる。
【００１５】
Ｂ工程の説明
Ｂ工程は、Ａ工程で調製した４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）および２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）のヒドロキシメチル基を硝酸酸化によりカルボキシル基へと変換して、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）およびイミダゾール−２，４，５−トリカルボン酸（Ｖ）の混合物とする工程である。
【００１６】
Ａ工程からＢ工程に移行する際、４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）および２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）をカラムクロマトグラフィー等によって単離、精製してもよいが、簡便性、経済性等を考慮すると、Ａ工程の反応混合物を精製することなくＢ工程を行うのが好ましい。また、Ａ工程で用いた溶媒は、濃縮により除去してもよいし、濃縮しないでそのままＢ工程を行ってもよい。
【００１７】
硝酸としては一般に水溶液が用いられ、好ましくは５０％〜９０％の硝酸水溶液であり、より好ましくは６０％〜９０％の硝酸水溶液である。硝酸の使用量はＡ工程で仕込んだイミダゾールに対し、１０〜５０当量であり、より好ましくは１２〜３０当量である。
溶媒は硝酸水溶液に含まれる水以外は特に使用する必要はない。
反応温度は好ましくは４０〜７５℃であり、より好ましくは５０〜６０℃である。反応時間は、硝酸の使用量や反応温度に依存するが、好ましくは５〜５０時間であり、より好ましくは１５〜４０時間である。尚、反応の進行を液体クロマトグラフィーによって追跡した結果、４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）からイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）への変換は比較的速やかに進行するものの、２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）からイミダゾール−２，４，５−トリカルボン酸（Ｖ）への変換は、中間体２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）の酸化が律速となり、比較的長時間を要することがわかった。
【００１８】
Ｃ工程の説明
Ｃ工程は、Ｂ工程で調製したイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）およびイミダゾール−２，４，５−トリカルボン酸（Ｖ）の混合物において、イミダゾール−２，４，５−トリカルボン酸（Ｖ）の２位カルボン酸を酸性条件下で選択的に脱炭酸してイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）に収束させる工程である。
【００１９】
Ｂ工程で調製したイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＶＩ）およびイミダゾール−２，４，５−トリカルボン酸（Ｖ）は晶析やカラムクロマトグラフィー等によって単離、精製してもよいが、簡便性、経済性等を考慮すると、Ｂ工程の反応混合物を精製することなくＣ工程を行うのが好ましい。Ｂ工程で用いた硝酸水溶液は、濃縮により適宜除去してもよいし、濃縮しないでそのままＣ工程を行ってもよい。濃縮する場合は、硝酸、硫酸および塩酸などの酸を添加してＣ工程を行なう。酸の使用量はＡ工程で仕込んだイミダゾールに対して好ましくは１０〜５０当量であり、より好ましくは１２〜３０当量である。反応温度は、８０〜９９℃が好ましい。反応時間は反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜７時間であり、より好ましくは３０分〜５時間程度である。
【００２０】
【実施例】
以下に、本発明を実施例により、更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）
イミダゾール１２ｇ（０．１７６３モル）に、水酸化カリウム１４．８ｇ（０．２６４モル）を水１２ｍｌに溶解した溶液を加えて室温で溶解させた。この溶液を加熱して５０℃とし、同温度に保ちながら３７％ホルムアルデヒドの水溶液４２．９ｇ（０．５２９モル）を２．５時間かけて滴下した。滴下後５０℃で２時間攪拌を行なった後、減圧下で水を留去した［この濃縮物のイミダゾール（Ｉ）／４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）／２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）の存在比率は４／３８／５３（電気泳動ピーク面積％）であった。］。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２６７ｍｌ（４．２１モル）を内温が５０℃を超えないようにゆっくりと滴下した。５０℃で３５時間攪拌した後、更に９０℃に温度を上げ２時間攪拌を行なった［このとき２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）が消失していることをＨＰＬＣにて確認した。］。反応液を水冷して常温とした後１００ｍｌの氷水を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集、水洗して目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸２０．８ｇ（収率７５．６％）を得た。化合物の構造はＭＳ、ＮＭＲおよび元素分析によって確認した。元素分析  Ｃａｌｃｄ（％）  Ｈ２．５８，  Ｃ３８．４７，  Ｎ１７．９５  Ｆｏｕｎｄ（％）  Ｈ２．４３，  Ｃ３８．２５，  Ｎ  １７．５５。
【００２２】
（実施例２）
実施例１に記載したのと同じ仕込み量で、イミダゾールとホルマリンとの反応を水酸化カリウム水溶液の存在下で行い、反応後濃縮するまでを実施例１と全て同じ方法で行った。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２６７ｍｌ（４．２１モル）を内温が７０℃を超えないようにゆっくりと滴下した。内温を７５℃に上げて３５時間攪拌した［このとき２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）が消失していることをＨＰＬＣにて確認した。］。その後、更に９０℃に温度を上げ２時間攪拌を行なった。反応液を水冷して常温とした後１００ｍｌの氷水を加え、次に氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集、水洗いして目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸２０．１ｇ（収率７３．１％）を得た。
【００２３】
（実施例３）
実施例１に記載したのと同じ仕込み量で、イミダゾールとホルマリンとの反応を水酸化カリウム水溶液の存在下で行い、反応後濃縮するまでを実施例１と全て同じ方法で行った。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２６７ｍｌ（４．２１モル）を内温が７０℃を超えないようにゆっくりと滴下した。内温を７５℃に上げて２０時間攪拌した［このとき２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）が消失していることをＨＰＬＣにて確認した。］。その後、更に９０℃に温度を上げ２時間攪拌を行なった。反応液を水冷して常温とした後１００ｍｌの氷水を加え、次に氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集、水洗いして目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１９．６ｇ（収率７１．２％）を得た。
【００２４】
（実施例４）
イミダゾール１００ｇ（１．４７モル）に、水酸化カリウム８２．４ｇ（１．４７モル）を水１００ｍｌに溶解した溶液を加えて室温で溶解させた。この溶液を加熱して５５℃とし、同温度に保ちながら３７％ホルムアルデヒドの水溶液３５８ｇ（４．４１モル）を２時間かけて滴下した。滴下後５５℃で４時間攪拌を行なった後、減圧下で水を留去した［この濃縮物のイミダゾール（Ｉ）／４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩ）／２，４，５−トリヒドロキシメチルイミダゾール（ＩＩＩ）の存在比率は３／２０／６７（電気泳動ピーク面積％）であった。］。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２．２３ｌ（３５．２モル）を内温が５５℃を超えないようにゆっくりと滴下した。５５℃で３０時間攪拌した後、９０℃に温度を上げ２時間攪拌を行なった。反応液を水冷して常温とした後１．５ｌの氷水に加え、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集、水でかけ洗いして目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１７１．０ｇ（収率７４．５％）を得た。
【００２５】
（比較例１）
実施例１に記載したのと同じ仕込み量で、イミダゾールとホルマリンとの反応を水酸化カリウム水溶液の存在下で行い、反応後濃縮するまでを実施例１と全て同じ方法で行った。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２６７ｍｌ（４．２１モル）を滴下した。内温を１００℃に上げて３５時間攪拌した［このとき２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）が消失していることをＨＰＬＣにて確認した。］。反応液を水冷して常温とした後１００ｍｌの氷水を加え、次に氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集、水洗いして目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１６．５ｇ（収率５９．８％）を得た。
【００２６】
（比較例２）
実施例１に記載したのと同じ仕込み量で、イミダゾールとホルマリンとの反応を水酸化カリウム水溶液の存在下で行い、反応後濃縮するまでを実施例１と全て同じ方法で行った。この濃縮物に、攪拌下で７０％硝酸２６７ｍｌ（４．２１モル）を滴下した。内温を１００℃に上げて２０時間攪拌した。この時点では２−ヒドロキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸（ＩＶ）がＨＰＬＣ面積比で１５％残存していた。
【００２７】
（比較例３）
イミダゾール２０ｇ（０．２９４モル）を３７％ホルムアルデヒド水溶液７１．５ｇ（０．８８１モル）に溶解し、この溶液に水酸化カリウム８．２ｇ（０．１４６モル）を添加して反応温度１００℃で３時間攪拌を行った。滴下ロートを備えた攪拌式フラスコの中に６５％硝酸３８７ｍｌ（５．５９モル）を入れ、加熱還流を行った。この硝酸溶液中に、先に行ったイミダゾールとホルムアルデヒドとの反応混合液を１時間かけて滴下した。滴下終了後に３０分攪拌を行った後、反応温度１００〜１０２℃、常圧下で５時間かけて酢酸と水の混合液１４０ｍｌを留出させた。反応液を氷浴中で冷却し、２００ｍｌの氷水に加え、アンモニア水でｐＨを１．６に調整した。析出した結晶を濾集して目的のイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１０．２ｇ（収率２１．２％）を得た。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、反応スケールに依存することなく、再現性よく、安全に、高収率で、経済的にイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。