(57)【要約】【課題】有用生菌およびビオチンを必須成分として含有するアレルギー疾患改善用製剤を提供する。【解決手段】腸内環境を改善する保健効果をもつ乳酸菌、ビフィズス菌などの有用生菌とビオチンを含有する顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口製剤がアレルギー疾患を改善する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有用生菌およびビオチンを必須成分として含有することを特徴とするアレルギー疾患改善用製剤。
【請求項２】
有用生菌がビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、あるいはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属からなる群から選ばれる、１種類以上の有用生菌であることを特徴とする、請求項１に記載のアレルギー疾患改善用製剤。
【請求項３】
１日摂取量当たりの、ビオチンの含有量が１０〜１０００μｇ、有用生菌の含有量が１×１０７〜１×１０１１個であることを特徴とする請求項１、２の何れか１項に記載のアレルギー疾患改善用製剤。
【請求項４】
アレルギー疾患がアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のアレルギー疾患改善用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アレルギー疾患改善用製剤に関する。さらに詳しくは、有用生菌およびビオチンを必須成分として含有することを特徴とするアレルギー疾患改善用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビフィズス菌や乳酸菌などの有用生菌には、腸内において悪玉菌の増殖を抑制し、腸内環境を改善し、ひいては便性の改善など整腸作用があることが知られている。そのため、これら有用生菌を含む食品をさまざまな形態で摂取することによって、整腸作用などの保健効果を得ようとする試みがなされてきた。また、最近ではこれら有用生菌の一部には腸管免疫系に働きかけ、Ｔｙｐｅ１ヘルパーＴ細胞を誘導し、Ｔｙｐｅ２ヘルパーＴ細胞を抑制しＩ型アレルギーを抑制する働きがあることが知られている。
【０００３】
一方、ビオチンは生体内の脱炭酸反応の補酵素であり、糖、アミノ酸、脂肪酸の生合成、代謝に深く関与している。ビオチン欠乏により皮膚炎を引き起こすことは古くから知られており、乾癬や脂漏性皮膚炎などの皮膚炎の治療にビオチンが用いられてきた。また、特開平６−３０５９６２号公報に開示されるごとく、アトピー性皮膚炎の治療剤としてビオチンが有効であることが示されているだけでなく、これ以前にも、Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９８８  Ｓｅｐ；７７（５）ｐｐ７６２−７６３に掲載されるがごとく、アトピー性皮膚炎の治療にビオチン投与が有効であることが知られている。
【０００４】
さらに、特開２００１−１８７７３４号公報に開示されるごとく、ビオチンにはＴｙｐｅ２ヘルパーＴ細胞を抑制する働きがあり、アレルギー性喘息やアレルギー性鼻炎を抑制することも知られている。
現在、アトピー性皮膚炎や、喘息、アレルギー性鼻炎の治療にはステロイドホルモンの外用剤が主流として用いられているが、一時的に炎症を抑制するだけで、根本的な治療に至らない場合がある。また、これら外用剤は重篤な副作用を引き起こすこともあり、社会問題となっている。これらの課題に対して、ビオチンは安全かつ有効な解決手段であるかに思えた。
【０００５】
【特許文献１】
特開平６−３０５９６２号公報
【特許文献２】
特開２００１−１８７７３４号公報
【非特許文献１】
Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９８８  Ｓｅｐ；７７（５）ｐｐ７６２−７６３
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ビオチンは水溶性のビタミンであるため、体内に保持することは不可能であり、一時的な摂取でアレルギー疾患の治療に役立ったとしても、その効果は一過性である。また、アレルギー疾患は遺伝的、体質的な素因が大きく影響しており、そのような体質を改善することなしに一過性の改善を求めても根本的な解決にはならない恐れがある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。アレルギー疾患患者のうちアトピー性皮膚炎患者では、腸内細菌のバランスが悪化し、悪玉菌優勢の腸内細菌叢になっていることが多い。その結果、腸管免疫系でＴｙｐｅ２ヘルパーＴ細胞優勢となり、アレルギー反応を起こしやすい体質となっているという説がある。また、腸内細菌であるビフィズス菌や乳酸菌ががＴｙｐｅ１ヘルパーＴ細胞を誘導し、アレルギー反応を抑制することが知られている。そこで、本発明者らは、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、あるいはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属等の有用生菌とビオチンを有効成分として含有する製剤を用いると、これまで、ビオチン、あるいはビフィズス菌や乳酸菌で知られていたものより著しく高いアレルギー疾患改善効果を得られることを見出した。さらに、この効果は一過性ではなく長期にわたって持続することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明はビオチンと腸内有用生菌を含む、アレルギー疾患改善剤を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるビオチンは、合成品、あるいは天然物からの抽出品、ビオチン高含有酵母など、その形態を問わずに用いることができる。本発明におけるビオチンの有効摂取量は、１日当り１０〜１０００μｇである。
【０００９】
本発明に用いる有用生菌は、腸内環境を改善する保健効果をもつものであれば特に限定されるものではないが、例えば乳酸菌であるラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属のラクトバチルス・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・アミロフィラス（Ｌ．ａｍｙｌｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・アミロヴォラス（Ｌ．ａｍｙｌｏｖｏｌｕｓ）、ラクトバチルス・クリスパタス（Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、ラクトバチルス・プランタラム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・ガリナラム（Ｌ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバチルス・ジョンソニ（Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・ラムノサス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ラクトバチルス・ゼアエ（Ｌ．ｚｅａｅ）、ラクトバチルス・デルブルッキ・ｓｕｂｓｐ・ブルガリカス（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・ラクティス（Ｌ．ｌａｃｔｉｓ），ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ）、ラクトバチルス・ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、ラクトバチルス・マリナス（Ｌ．ｍｕｒｉｎｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属のストレプトコッカス・サリバリウス・ｓｕｂｓｐ・サーモフィラス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ストレプトコッカス・ラクティス（Ｓ．ｌａｃｔｉｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属のエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅ．ｆｅｃａｌｉｓ）、
又、ビフィズス菌であるビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属のビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ），ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ）、また、他にバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属  バチルス・コアギュランス（Ｂ．ｃｏａｇｕｌａｎｓ）、バチルス・ナットー（Ｂ．ｎａｔｔｏ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｏｒｉｄｉｕｍ）属のクロストリジウム・ブチリカム（Ｃ．ｂｕｔｙｌｉｃｕｍ）などが例示できる。中でも乳酸菌、ビフィズス菌が好適に用いられ、特に、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属のビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ），ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属のラクトバチルス・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・デルブルッキ・ｓｕｂｓｐ・ブルガリカス（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属のエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅ．ｆｅｃａｌｉｓ）が好ましく、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ），ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）が最も好ましい。
【００１０】
本発明の有用生菌は所定の方法で培養後、凍結乾燥した生菌粉末として用いることができる。これら、生菌粉末は凍結乾燥する際に、生菌が傷害されるのを防ぐため、公知の保護剤、例えば、アミノ酸、糖類、糖アルコール、乳成分などを添加することが可能である。本発明における、有用生菌の有効量は１日当り１×１０７〜１×１０１１個である。
【００１１】
本発明の製剤には、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、坑酸化剤、コーティング剤、着色剤、橋味橋臭剤、界面活性剤、可塑剤、食品原料、あるいは香料などを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口製剤とすることができる。また、本発明の製剤は有用生菌の腸到達性を向上するため、公知の方法で腸溶性製剤とすることができる。
【００１２】
また、本発明は有用生菌とビオチンを必須成分とするものであって、その実施形態はヨーグルト、乳飲料、清涼飲料水、野菜発酵飲料などの飲料、チーズ、漬け物などの発酵食品、あめ、ガム、グミキャンディ、チョコレート、ウェハース、クリームなどの菓子類など一般食品としても実施しうる。また、有用生菌は凍結乾燥した生菌粉末として用いても良いし、所定の方法で培養した発酵産物、例えばヨーグルトなどとして用いても良い。
【００１３】
【実施例】
以下本発明を実施例、および試験例を用いて、さらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また特に断らない限り［％］は［重量％］を表す。
実施例１  （ハードカプセル剤）
2004250337.tif 000002
【００１４】
上記処方を全量が１．５ｋｇとなるように混合した。得られた混合物を常法に従い、カプセル充填機を用いてゼラチンハードカプセルに充填した。得られたハードカプセルは、１カプセル当たりビオチン２５０μｇ、ビフィズス菌５×１０９個を含有し、１日あたり２カプセルを摂取するものとした。
【００１５】
試験例１
実施例１で得られたハードカプセル剤（製剤）を、中等症〜重症のアトピー性皮膚炎患者３名に２ヶ月間、１日２カプセル摂取させた。比較例として、ビフィズス菌およびビオチンを乾燥でんぷんに置き換えたプラセボ１、ビフィズス菌を乾燥でんぷんに置き換えたプラセボ２、およびビオチンを乾燥でんぷんに置き換えたプラセボ３を作成し、同様にアトピー性皮膚炎患者に摂取させた。各群の皮疹の状態を２週間ごとに調べ、重症５点〜軽快１点まで５段階で評価した。さらに、２ヶ月の摂取期間終了後も皮疹の観察を行い、３ヶ月（１２週）までの結果をグラフに表したのが、表１である。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
表１から明らかなように本発明の製剤では、投与２週目より皮疹改善効果を示し、８周目で投与を止めた後も、皮疹の状態が悪化しなかった。一方、有効成分を含まないプラセボ１では、まったく皮疹改善効果が見られなかった。また、ビオチンのみを有効成分として含有するプラセボ２では、投与期間中の８週目までは、皮疹が改善しているが、投与を止めた１０週目、１２週目ではふたたび皮疹が悪化している。また、ビフィズス菌のみを有効成分として含有するプラセボ３では、初期の皮疹の改善が緩やかで、かつその改善度も本発明の製剤より劣っていた。したがって、本発明のビオチンと有用生菌の組み合わせは、それぞれ単独の効果を組み合わせただけでなく、相乗的にアレルギー疾患を改善する作用を有することがわかる。
【００１８】
試験例２
実施例１で得られたハードカプセル剤を、スギ花粉症患者５名に、１月から３月にかけて１日２カプセル摂取させた。被験者らは例年２月から３月にかけて過ぎ花粉症を発症していたので、摂取したことにより、非常に改善した、改善した、やや改善した、不変、悪化の５段階で本発明の製剤の有効性を確認した。その結果、非常に改善したと答えたものが２名、改善したが１名、やや改善したが１名、不変が１名であり、悪化したものはいなかった。
【００１９】
試験例３
実施例１で得られたハードカプセル剤を、喘息患者１０名に３ヶ月間、１日２カプセル摂取させた。被験者らは月に１〜２度の喘息発作を起こしていたが、摂取期間中は１ヶ月に０〜１回と発作を起こす回数が減少した。
【００２０】
実施例２  （錠剤）
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【００２１】
上記処方を全量が２．０ｋｇとなるように混合した。得られた混合物を常法に従い、打錠機を用いて打錠した。得られた打錠物は１錠当たり５００ｍｇで、２５０μｇのビオチンとビフィズス菌７．５×１０９個、乳酸菌７．５×１０８個を含有し、１日当たり１錠を摂取するものとした。
【００２２】
実施例３  （チュアブル錠）
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【００２３】
上記処方を全量が２．０ｋｇとなるように混合した。得られた混合物を常法に従い、打錠機を用いて打錠した。得られた打錠物は１錠当たり１．５ｇで、３００μｇのビオチンとビフィズス菌１．５×１０９、乳酸菌（ラクトバチルス・ガセリ菌）３．０×１０９、乳酸菌（エンテロコッカス・フェカリス菌）２．３×１０９を含有し、１日当たり１錠を摂取するものとした。
【００２４】
実施例４  （顆粒剤）
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【００２５】
全量を混合した際に２０ｋｇとなるように計量した後、ビフィズス菌末、乳酸菌末以外の原料を常法に従い流動層造粒機にて造粒した。その後、ビフィズス菌末、乳酸菌末を加えて混合し顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は、２ｇずつの分包とし、そのなかにビオチン２００μｇ、ビフィズス菌９．０×１０９個、乳酸菌（ラクトバチルス・ガセリ菌）１．０×１０９個、乳酸菌（エンテロコッカス・フェカリス菌）１．０×１０９個を含有し、１日当たり１包を摂取するものとした。
【００２６】
実施例５（ヨーグルト）
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【００２７】
脱脂粉乳〜酵母エキスまでを混合し、加熱殺菌した後、ビフィズス菌スタータ、乳酸菌スタータを混合した。４２℃に保持し３時間発酵したのち、５℃に冷却、残りの原料を加えて撹拌し、ヨーグルトを得た。ヨーグルトは１００ｇずつ容器に充填した。ヨーグルト１００ｇあたりビフィズス菌２×１０９個、ラクトバチルス・アシドフィラス菌１×１０９個、ストレプトコッカス・サリバリウス・ｓｕｂｓｐ・サーモフィラス菌５×１０８個、およびビオチン２００μｇを含み、１日あたりヨーグルト１００ｇを摂取することとした。
【００２８】
【発明の効果】
有用生菌およびビオチンを必須成分として含有することを特徴とする、本発明のアレルギー疾患改善用製剤は、ビオチンのアレルギー改善作用と、有用生菌のアレルギー改善作用および腸内細菌叢改善作用により、それぞれ単独で用いるよりも、組み合わせによる相乗作用によって著しく効果的にアレルギー疾患を改善することが期待できる。