(57)【要約】【課題】  改良された貯蔵性及び包装寿命を有し、かつ水溶液と混合すると、改良された硬化時間及び機械的強度を備えたセメントが得られる、リン酸カルシウムセメント用前駆体を提供すること。【解決手段】  ２つ以上のリン酸カルシウム組成物の混合物を、水溶液と結合させる。これらは、骨セメント、例えば、整形外科及び歯科用セメント、及び再鉱物化への骨充填物として有用である。混合物は、自硬して、実質的にヒドロキシアパタイト、骨及び歯エナメルのミネラル相を形成する。前駆体の少なくとも１つ以上が、極めて低い水分レベルを有する結果となるように調製される。低水分成分の使用は、混合物に改良された包装寿命をもたらす。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウムセメント用粉末前駆体を製造する方法であって、該方法は、
湿式粉砕法を使用して、リン酸二カルシウム粉末スラリを粉砕し、
湿式法による加工後、リン酸二カルシウムを凍結乾燥させて、乾燥粉末を製造し、
凍結乾燥リン酸二カルシウム粉末と第二粉末成分とを混合し、かつ
混合物を防湿容器で包装する
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
前記リン酸二カルシウム粉末は、前記粉砕前には約１０倍の粒径を有する請求項１記載の方法。
【請求項３】
リン酸二カルシウムは、粉砕後、約１〜２μｍの粒径を有する請求項２記載の方法。
【請求項４】
第二の材料はリン酸四カルシム（ＴＴＣＰ）である請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＴＴＣＰは約１０〜２０μｍの粒径を有する請求項４記載の方法。
【請求項６】
第二粉末成分はリン酸四カルシウムである請求項１記載の方法。
【請求項７】
リン酸四カルシウムは、リンに対するカルシウムの比が２未満で製造される請求項６記載の方法。
【請求項８】
リン酸四カルシウムは、無水で調製され保持される請求項７記載の方法。
【請求項９】
リン酸四カルシウムは、無水で調製され保持される請求項６記載の方法。
【請求項１０】
リン酸二カルシウムは無水リン酸二カルシウムである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
水溶液と混合して、リン酸カルシウムセメントを形成するための粉末リン酸カルシウム前駆体を製造する方法であって、該方法は、
第一のリン酸カルシウム前駆体成分を水性媒体中で湿式加工してスラリを形成し、
前記湿式加工後、前記第一前駆体成分スラリを凍結乾燥させて、乾燥粉末を形成し、かつ
前記乾燥第一成分粉末とリン酸四カルシウム粉末とを混合して、粉末リン酸カルシウム前駆体を形成する
ことを含んでなる方法。
【請求項１２】
前記湿式法は湿式粉砕法である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
粉砕後、リン酸二カルシウムは１〜２μｍの粒径を有する請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
第二粉末成分はリン酸四カルシウムである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
リン酸四カルシウムは、リンに対するカルシウムの比が２未満で製造される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
リン酸四カルシウム粉末は、無水で調製され保持される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
粉末リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウム粉末と、水溶液とを混合して、硬化セメントを形成するステップを更に含んでなる請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
前記湿式粉砕は、ビーズミルにより実施される請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、整形外科での適用のためのセメント及びペーストを含むリン酸カルシウム組成物及びその製法並びにその使用法に関する。特に、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）を形成するリン酸カルシウム前駆体、特にリン酸二カルシウムを含むものの改良された貯蔵性及び包装寿命に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯及び骨のミクロ構造特性及び再造形（remodeling）を行うプロセスは、骨様代替物において所望のミクロ構造を決定するのに重要である。骨代替物は、骨の機能を模倣せねばならないので、骨は、それらと良好に結合すべきである。
【０００３】
Ｃｏｎｓｔａｎｔｚらに付与され、Ｎｏｒｉａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第４８８０６１０号、第５０４７０３１号及び第５０５３２１２号明細書は、骨セメントとして有用なリン酸カルシウム組成物を開示している。これらのセメントを形成する工程は、２つの乾燥成分（dry ingredients）、即ち乾燥カルシウム源及びドライリン酸、と水溶液とを単に混合して、混錬可能な混合物を形成することを含む。
【０００４】
米国特許第５０５３２１２号明細書では、カルシウム源とリン酸との機械的混合で、水が遊離される。好ましくないことに、この遊離した水は、カルシウム及びリン酸と自由に結合し、リン酸カルシウムを生じ、これは、ゆっくりと反応して、ＨＡｐを形成し、かつＨＡｐを形成する反応の際に、再び水を放出し、それにより、多孔性を増加させ、生じた生成物の機械的強度を限定する。
【０００５】
Ｎｏｒｉａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５４９６３３９号明細書は、２成分アパタイトセメント（apatitic cement）組成物が酸及び塩基源である２成分を有する、貯蔵安定なリン酸カルシウムセメントに関する。この２成分は、単一の乾燥成分として前混合されており、水溶液と共に使用されて、硬化セメントを形成する。貯蔵された２成分の間の任意の反応を防止するために、乾燥酸性リン酸塩源の中和を、利用可能な水の除去により、完了前に停止させる。酸と塩基との間の反応を停止させる１つの方法は、凍結乾燥技術により水を除去することによる。通常、この反応は、約５０％未満完了させた時点で停止させる。そのような工程は、厳密な制御及び反応の徹底的なモニターを必要とする。
【０００６】
ここに引用することで本明細書の一部をなすものとするＢｒｏｗｎ及びＣｈｏｗの米国再発行特許発明第３３１６１号及び第３３２２１号明細書及びＢｒｏｗｎ及びＣｈｏｗの出版物「新規リン酸カルシウム、水硬化性セメント（A New Calcium Phosphate, Water Setting Cement）」、セメントリサーチプログレス（Cement Research Progress）、１９８６は、歯科用復元粉末、ペースト及び／又はスラリに使用するために、乾燥リン酸四カルシムＣａ4（ＰＯ4）2Ｏ（ＴＴＣＰ）と、リン酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、無水リン酸二カルシウムＣａＨＰＯ4、リン酸八カルシウムＣａ8Ｈ2（ＰＯ4）6・５Ｈ2Ｏ（即ち、Ｃａ8（ＨＰＯ4）2（ＰＯ4）4・５Ｈ2Ｏ）、リン酸三カルシウムα−Ｃａ3（ＰＯ4）2、β−Ｃａ3（ＰＯ4）2及び変性リン酸三カルシウムＣａ3（ＰＯ4）2からなる群から選択される少なくとも1つの他の乾燥リン酸カルシウムとを機械的に混合することを開示している。２つの乾燥成分の機械的混合は、ＴＴＣＰと少なくとも１つの他のリン酸カルシウムとの間に反応を起こさないが、湿潤条件下で混合物を長期に貯蔵することは、前駆体になんらかの劣化を引き起こしうる。
【０００７】
前に検討したＢｒｏｗｎ、Ｃｈｏｗ及びＣｏｎｓｔａｎｚらの特許は、乾燥粒子の混合物を高度に微細にまで細砕（grind）することによっており、次いで、混合物中の粒子は水溶液中で反応してヒドロキシアパタイトを形成する。
【０００８】
前記されたように、Ｂｒｏｗｎ及びＣｈｏｗにより詳述された１組成物は、粉末リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）と、粉末無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）又はリン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）のどちらかとの組合せ（combination）である。水溶液中で結合されると、これらの僅かに可溶性のリン酸カルシウムは、セメント混合反応（cementitious reaction）を引き起こし（fuel）て、ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6ＯＨを形成する。ここに引用することで本明細書の一部をなすもとのとするＣｈｏｗ及びＴａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号、第５５４２９７３号及び第５６９５７２９号明細書は、反応体の１つとして、特別に処理されたＴＴＣＰを使用することを教示している。ＴＴＣＰは、２未満のリンに対するカルシウムの割合（その化学量論値）で製造され、無水で調製及び保持されている。これらの特許は、リン酸四カルシウムを無水条件下で調製すると、実質的に改良された硬化時間及び機械的強度を備えたリン酸カルシウムセメントが得られると記述している。改良された強度特性が得られると同時に、生じたセメントは、確実に硬化する。硬化速度は、種々の最終目的について調整でき、所望の場合には極めて迅速にすることもできる。例えば、リン酸ナトリウムを、水性成分（例えば、脱イオン水）に添加して、反応を加速させることができる。生じたヒドロキシアパタイトセメントは、骨代替で、生体骨と接触しても、生物学的適合性であり、再吸収可能（生物分解性）である。このように、このＴＴＣＰ粉末とＤＣＰＡ及び／又はＤＣＰＤ粉末との生じた組合せは、水性硬化溶液と混合すると、改良された特性、例えば一層迅速かつより確実な硬化時間を有する。
【０００９】
Ｂｒｏｗｎ及びＣｈｏｗ、Ｃｈｏｗ及びＴａｋａｇｉの前駆体物質は、新たに製造された時には、その時点での形状（configuration）で有用であるが、乾燥混合物として貯蔵される場合には、それらの特性の幾つかが時間とともに劣化を被りやすい。米国特許第５５２２８９３号明細書中で、Ｃｈｏｗ及びＴａｋａｇｉが記載しているように、ＴＴＣＰが、湿気に曝された場合には、生じたセメントの強度特性は、湿度１００％の湿り空気への露出の増加とともに減少する。
【特許文献１】米国特許第４８８０６１０号明細書
【特許文献２】米国特許第５０４７０３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５０５３２１２号明細書
【特許文献４】米国特許第５４９６３３９号明細書
【特許文献５】米国再発行特許発明第３３１６１号明細書
【特許文献６】米国再発行特許発明第３３２２１号明細書
【特許文献７】米国特許第５５２２８９３号明細書
【特許文献８】米国特許第５５４２９７３号明細書
【特許文献９】米国特許第５６９５７２９号明細書
【非特許文献１】ブラウン（Brown）、チャウ（Chow）著、「新規リン酸カルシウム、水硬化性セメント（A New Calcium Phosphate, Water Setting Cement）」、セメントリサーチプログレス（Cement Research Progress）、１９８６年
【発明の開示】
【００１０】
本発明の課題は、改良された貯蔵性及び包装寿命を有し、かつ水溶液と混合すると、改良された硬化時間及び機械的強度を備えたセメントを生じる、リン酸カルシウムセメント用前駆体を提供することである。
【００１１】
ＴＴＣＰと組み合わせて使用される他の僅かに可溶性のリン酸カルシウムの加工により、セメント粉末組成物の長期間貯蔵性を改良できることが、いまや、発見された。特に、ＤＣＰＡ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから市販されている）が、ＴＴＣＰと組み合わせて使用される僅かに可溶性のリン酸カルシウム前駆体であるならば、それは、セメント中の成分として有用である特定の粒径を有すべきであることが、公知である。このサイズは、代表的には、ＴＴＣＰとほぼ１：１０の粒径関係であることが判明していた。ＴＴＣＰは、代表的サイズ約１０〜２０ミクロン（μｍ）、通常、約１４又は１５μｍを有する。
【００１２】
市販のＤＣＰＡは、約１４〜１５μｍの粒径を有し、セメントへの乾燥前駆体として乾燥ＴＴＣＰと共に使用するために、有利には約１〜２μｍの粒径まで減じる必要がある。異なる方法を使用すると、矛盾する結果をもたらすこともあるので、粒径は、全て同じ方法により測定したことに注意すべきである。この粒径は、乾燥粉砕法（dry milling methods）により得ることが困難である。従って、非水性湿式粉砕技術が、残留水分レベルを減じる企図で試みられた。これは、細砕された湿性スラリの非水性及び混和性の水性成分の両方を除去するのが困難である結果を生じた。
【００１３】
湿式水性粉砕法は、標準乾燥技術、例えばオーブン乾燥及び真空乾燥と共に使用されるが、これらの技術は、残留水分をＤＣＰＡに戻してしまう可能性を有し、この残留水分は、混合物としてＤＣＰＡと一緒に貯蔵されている間に、ＴＴＣＰ粒子を汚染し得る。この残留水分は、貯蔵の間、湿った空気に曝すのと同じ効果を、時間と共に、ＴＴＣＰに及ぼすと考えられる。この理論をテストするために、加速老化テスト（ＴＴＣＰ−ＤＣＰＡ混合物をガラス容器に密封し、６０℃のオーブン中に８日間置く）を開発した。このテストにより、残留水分がＴＴＣＰに影響し、セメント混合反応を劣化させるかどうかが示された。別途、粉末組合せ物を気密容器に約６ヶ月入れておく標準老化テストも、セメントの硬化時間へ及ぼす包装寿命の影響をテストするのに使用した。６ヶ月は認容可能な最短の包装寿命であるので、６ヶ月が選択され、それより長いテストは、所望ならば実施することができた。
【００１４】
特定の後細砕、乾燥手順が引き続き行われるならば、湿った水性細砕されたＤＣＰＡを、ＴＴＣＰ−ＤＣＰＡセメントに成功裏に使用でき、硬化時間を制御できることが、意想外にも判明した。生じた水ベースのＤＣＰＡスラリの凍結乾燥は、極めて乾燥し、微細に細砕されたＤＣＰＡ粉末を常に製造することが判明し、これは、特に無水で製造されたＴＴＣＰ（米国特許第５５２２８９３号、第５５４２９７３号及び第５６９５７２９号明細書の工程による）との組合せに好適である。ＴＴＣＰとＤＣＰＡのこの組合せは、加速老化及び標準老化テストで特に安定であることが判明した。微粒子の水性スラリの凍結乾燥は、非常に乾燥した粒子を製造することができる。これらは、特に、湿気に曝されるとその特性が劣化しうるＴＴＣＰのような材料との粉末混合物として、長期間貯蔵するのに十分好適である。
【００１５】
好ましい粉砕操作において、粒径１４〜１５μｍのＤＣＰＡ粉末が、脱イオン水と混合され、固体濃度約３３重量％の薄いスラリを形成する。これを、１６ｍｌ／分以下の速度で、０．６から０．８ｍｍまでのジルコニアボールを有する６００ｍｌビーズミル中にポンプ導入する。そのようなミルはＤｙｎｏ−Ｍｉｌｌ  ＩＭ  Ｍｏｄｅｌ  ＫＤＬ（ＷＡ  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ（スイス）製造）であってよい。ジルコニアボールを動かすディスクは、有利には約１０ｍ／秒以上、一層有利には１４．０ｍ／秒前後で回転させるのが有利である。これらは、Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ  ＫＤＬで選択されて示された速度の２つである。ビーズミル中に存在するスラリは、濃稠（thick）ペーストであり、これは、ＤＣＰＡ粒子が一層微細にされて、表面積を増加させていることを示す。生じた粒径は、一般に、有利には約１〜２μｍの範囲にある。
【００１６】
有利な方法では、このスラリは、厚さ１５ｍｍ以下のフィルムに製造され、このフィルムは有利には液体窒素中への浸漬によるか又は他の好適な手段により、低温にまで凍結される。水分は、真空に曝して、昇華により凍結スラリから除去される。
【００１７】
有利な態様では、スラリ凍結後及びまだ凍結させている間に、フィルムは、乾燥されて、伴出液体が除去される。この手順は、凍結スラリを、所定の時間、真空室に置くことにより、達成することができる。有利には、この時間は約２４時間である。それにかえて、スラリを容器中に装入し、次いでこれを真空に接続しても良い。凍結乾燥は、一般に、液体窒素温度で、約１２〜７８時間の範囲で、有利には約２４時間の期間、約１０-3〜１０-5ｔｏｒｒの範囲の真空下で行う。凍結乾燥に代表的に使用される液体窒素温度は、リン酸カルシウム材料が更に結晶化するのを阻止するので、有利な方法は、凍結乾燥法を含む。そのように更に結晶化がおこるのは、望ましくない。
【００１８】
この凍結乾燥工程は、非常に低い残留水分レベル及び細砕ＤＣＰＡの軽いけば粉末（light fluffy powder）をもたらす。この粉末は、平均粒径１〜２μｍを有する。この粉末は、特に、リン酸カルシウムセメントを形成する際の粉末成分として使用するために、無水ＴＴＣＰと組み合わせるのに申し分なく好適である。混合すると直ぐに、粉末は、気密又は防湿容器中に密封し、慣用の方法により殺菌する。
【実施例１】
【００１９】
平均粒径１４μｍのＤＣＰＡ粉末５００ｇを、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｌｏｔ  ＃３４６１４）から購入した。この粉末を脱イオン水１０００ｍｌと一緒にし（combine）、スラリを製造し、磁気撹拌機の撹拌バーで懸濁させておいた。ぜん動ポンプ（peristatic pump）を使用して、スラリをＤｙｎａ−Ｍｉｌｌ  ＫＤＬ６００ｍｌビーズミルに供給した。６００ｍｌのガラス製粉砕チャンバに、０．４ｍｍ〜０．６ｍｍのジルコニアボール（ビーズ）５００ｍｌを装填した。粉砕ボールは、一連のディスクにより、約１４．０ｍ／秒の速度で駆動された。ポンプでミルを通過させたスラリの最初の６００ｍｌを廃棄した（discarded）。その後、濃稠スラリが、約１６ｍｌ／分でミルにより製造されていった。この材料は、凍結乾燥工程のために保持された。
【００２０】
少量のスラリを、４０ｍｌガラスバイアルに装入し、ガラス内面を塗被するように渦を巻かせた。次いで、このバイアルを断熱容器中に保持された液体窒素中に沈めた。内容物を凍結させた後、バイアルを密封し、Ｖｉｒｔｉｓ  ３＋ＳＬフリーザー乾燥機（freezer dryer）の真空口に接続した。１０-4ｔｏｒｒの真空を適用した。そのまま約２４時間保持するか又はガラスバイアル中の自由流動性粉末の前駆体により示されるように、全水分が除去されるまで保持した。
【００２１】
この粉末を、Ｃｈｏｗ及びＴａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書の工程により製造された無水ＴＴＣＰと、１：１のモル比で混合し、リン酸カルシウムセメントを形成する粉末を製造した。
【００２２】
前記工程により製造されたＤＣＰＡ及び米国特許第５５２２８９３号明細書の工程により製造されたＴＴＣＰを、脱イオン水と、０．３０Ｌ：Ｐ（液体／粉末）比で混合すると、セメントは、５分で硬化（又は自硬（self hardened））する。硬化時間は、ペーストをガラス平板上で混合し、真中に６ｍｍの孔のある３ｍｍ厚さの鋼型中に装入して、測定した。ペーストを型中に置いた後、プラスチックカバーのスリップ（slip）でシールし、硬く締め付けて閉じた。次いで、種々の時間間隔で硬化テストを実施するまで、湿度１００％で３７℃の湿潤キャビネット中に置いた。４５４ｇｍ  １．０６ｍｍ直径のギルモア（gilmore）針が、ペースト表面に圧痕を作らないならば、ペーストは硬化したと考える。ギルモア針は、硬化セメントの表面にゆっくりと（１２．５インチ／分）落下させる。複数の硬化テストを行い、針がセメントペーストにもはや侵入しない時点を測定した。硬化時間５分がその結果であった。
【００２３】
この同じＴＴＣＰ及びＤＣＰＡ粉末混合物をガラスジャーに入れ、ゴム栓及びアルミニウムのクリンプトップ（crimp top）でシールした。ガラスジャーを６０℃のオーブンに８日間置いた。
【００２４】
前記と同じ硬化テスト手順で再テストすると、セメントは、再び５分の硬化時間を有した。このテストにより、包装容器中のＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ粉末混合物の加速老化後ですら、硬化時間の劣化はないことが示される。
【実施例２】
【００２５】
実施例１により製造された微細ＤＣＰＡと、Ｃｈｏｗ及びＴａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書により製造された無水ＴＴＣＰとをモル比１：１で一緒にした。粉末に対する液体の比０．３を使用して、脱イオン水を用いて、粉末混合物からペーストを製造し、実施例１のようにして硬化時間についてテストした。セメントペーストは、５分で硬化した。同じ粉末を気密ガラスジャーに装入し、実施例１のようにしてシールした。ジャーを、標準実験室環境で１７６日間保持する。この非加速（リアルタイム）老化環境で実施例１のように硬化テストを行うと、セメントペーストは５分で硬化する。その結果として、硬化時間に関しては、本発明のＴＴＣＰ粉末／ＤＣＰＡ粉末組合せ物の長期貯蔵性は、非常に安定している。
【００２６】
粉砕された材料が完全にＤＣＰＡであるのが好ましいが、少量のＤＣＰＤは、実質的に硬化時間に影響しない。高温（４０〜５０℃）での粉砕は、ミルにより製造されたスラリ中のＤＣＰＤの量を減じることが判明した。更に、ＤＣＰＡは、ＴＴＣＰに対して有利な成分であるが、粉砕工程で、リン酸三カルシウム及びリン酸八カルシウムを使用することも可能である。
【００２７】
ここに記載の発明は、特定の態様に関して記載されているが、これらの態様は、本発明の原理及び適用の単なる例証にすぎないと理解すべきである。そのため、多数の変更を、例証的態様に対し行ってよく、かつ他のアレンジを、添付クレームにより定義された本発明の精神及び範囲から逸脱せずに考案できることを理解すべきである。例えば、無水リン酸カルシウムが使用されるが、任意の他の僅かに可溶性のリン酸カルシウム、例えばＮｏｒｉａｎ，Ｂｒｏｗｎ及びＣｈｏｗの特許に教示されたものを利用することもできた。
【外国語明細書】
2004223249.tif 000002
2004223249.tif 000003
2004223249.tif 000004
2004223249.tif 000005
2004223249.tif 000006
2004223249.tif 000007
2004223249.tif 000008
2004223249.tif 000009
2004223249.tif 000010
2004223249.tif 000011
2004223249.tif 000012
2004223249.tif 000013
2004223249.tif 000014