(57)【要約】【課題】シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー濃縮法【解決手段】エナンチオマー濃縮を、ＳＭＢ−クロマトグラフィーとも呼ばれる連続的な向流クロマトグラフィーにより実施することを特徴とする、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー濃縮法により解決する。更に、本発明はラセミ工程をも包含する前記方法を使用する、（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを製造する方法にも関する。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをエナンチオマー濃縮する方法において、エナンチオマー濃縮を連続的な向流クロマトグラフィーにより実施することを特徴とする、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー濃縮法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は向流クロマトグラフィー、特にＳＭＢクロマトグラフィー（ＳＭＢ＝ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　ｍｏｖｉｎｇ　ｂｅｄ）を用いてシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをエナンチオマー濃縮するための方法に関する。
【０００２】
その他の観点においては、本発明は前記方法を用いる、（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製法にも関し、この方法は更にラセミ工程をも包含する。
【０００３】
【従来の技術】
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（ＤＯＰＰ）のエナンチオマーは、特に殺菌剤および食品添加物の活性成分として産業上非常に重要性を増している、キノロン−およびナフトヒリドンカルボン酸誘導体の製造のための重要な中間体である（ＥＰ−Ａ５５０９０３）。
【０００４】
一般式（Ｉａ）：
【０００５】
【化１】
2004018529.tif 000002
【０００６】
の（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは例えば（Ｓ，Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（ＩＩ）：
【０００７】
【化２】
2004018529.tif 000003
【０００８】
の製造のための重要な中間生成物であり、カルボニル基の還元および脱ベンジル化により自体公知法で（ＥＰ−Ａ３５０７３３）これに変換することができる。Ｓ，Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは一方では抗菌剤　Ｍａｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ　（ＩＮＮ、１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（ＩＩＩ））
【０００９】
【化３】
2004018529.tif 000004
【００１０】
の製造のために使用する（ＥＰ−Ａ３５０７３３）。
【００１１】
エナンチオマー（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（Ｉｂ）
【００１２】
【化４】
2004018529.tif 000005
【００１３】
も（Ｒ，Ｒ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（ＩＩｂ）
【００１４】
【化５】
2004018529.tif 000006
【００１５】
の製造のための重要な中間体であり、これも同様に非常に有効な抗菌剤の製造のために使用することができる（例えば、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（ＩＣＡＡＣ），　１９９６，　Ａｂｓｔｒ．　Ｎｏ．　Ｆ−００１）。
【００１６】
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー濃縮法は原則的に公知である。
【００１７】
こうして、例えばＥＰ−Ａ５５０９０３からは酒石酸を使用してシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを分割する方法は公知である（例Ａ、方法ＩＶ並びに例Ｂ、方法ＩＩａ））。そこに記載された方法は（１Ｓ，６Ｒ）−エナンチオマーの製造のためにはジアステレオマーＤ−（−）−酒石酸塩の繰り返しの再結晶、もしくはＬ−（＋）−酒石酸との反応並びに引き続き遊離した母液とＤ−（＋）−酒石酸との反応および再結晶を必要とする。得られたエナンチオマー過剰は（１Ｒ，６Ｓ）−エナンチオマーに関しては９３．８％ｅｅおよび（１Ｓ，６Ｒ）−エナンチオマーに関しては９６．６％ｅｅで、多数回の操作および多量のキラル補助試薬を考慮すると不十分であり、こうして産業的な使用には制限されてのみ適する。
【００１８】
ＥＰ−Ａ１１９２１５３からはシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割法は公知であり、この方法は特に、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸およびカンファースルホン酸をキラル補助試薬として使用する。しかしながら、ここでもキラル補助試薬の必要量および多数の作業工程が産業的な使用を制限する。
【００１９】
【特許文献１】
ＥＰ−Ａ５５０９０３
【特許文献２】
ＥＰ−Ａ３５０７３３
【特許文献３】
ＥＰ−Ａ１１９２１５３
【非特許文献１】
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（ＩＣＡＡＣ），　１９９６，　Ａｂｓｔｒ．　Ｎｏ．　Ｆ−００１
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー濃縮のために効果的であり、かつ分割したエナンチオマーを産業的な規模でおよび高い完全なおよび最適な純度で製造することのできる方法に対する要求がある。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
意外にも、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをエナンチオマー濃縮する方法が見いだされ、この方法はエナンチオマー濃縮を連続的な向流クロマトグラフィーにより実施することを特徴とする。
【００２２】
概念“エナンチオマー濃縮”とは本発明の範囲においてはシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの両方のエナンチオマー、（１Ｓ，６Ｒ）−および（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを含有する出発混合物を、分割の前より分割の後にエナンチオマーが高い光学純度で存在するように分割することを意味する。
【００２３】
本発明の範囲において記載した一般的な、または有利な範囲で記載された定義、パラメータおよび説明を、相互に、およびそれぞれの範囲と有利な範囲の間でも、任意に組み合わせることができ、これらの組合せも本発明の範囲に包含されるということも、ここで示しておく。
【００２４】
本発明による方法のためには、有利にエナンチオマーをモル比０．２５：１〜４：１および有利に０．８：１〜１．２５：１で含有している出発混合物を使用する。出発混合物がエナンチオマーのラセミ混合物を含有しているのが特に有利である。
【００２５】
光学純度は以降は“ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ”（ｅｅ）として記載し、これは
ｅｅ［Ｓ］＝（ｍ［Ｓ］−ｍ［Ｒ］）／ｍ（Ｓ＋Ｒ）
式中、ｅｅ（Ｓ）はエナンチオマーＳの光学純度であり、ｍ（Ｓ）はエナンチオマーＳの物質量であり、ｍ（Ｒ）はエナンチオマーＲの物質量である。この記載は通常パーセントでのエナンチオマー過剰（％ｅｅ＝ｅｅ／１００）で行われる。
【００２６】
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンはＥＰ−Ａ３５０７３３によりラセミ混合物として有利にピリジン−２，３−ジカルボン酸−Ｎ−ベンジルイミドの核水素化により得られる。この製法においては、原則的にシス化合物にジアステレオマートランス化合物が副生成物として生じる。更に、他の有機副生成物も生じる。意外にも、本発明によるエナンチオマー濃縮はこれらの副生成物の存在においても実施することができることが判明した。
【００２７】
従って、本発明はシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをエナンチオマーのトランス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンおよび／または他のピリジン−２，３−ジカルボン酸−Ｎ−ベンジルイミドの核水素化からの有機副生成物の存在下に実施する方法も包含する。
【００２８】
その物質含量は、本発明方法のために使用するシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマーを含有する出発混合物に対して、例えば０．０１〜２０％、通常０．５〜１０％であってよい。
【００２９】
キラル化合物の分離のための連続的な向流クロマトグラフィーの原理は例えば、Ｍ．　ＮｅｇａｗａおよびＦ．　Ｓｈｏｊｉ，　Ｊ．　Ｃｈｒｏｍ．　５９０，　１９９２，　ｐ１１３−１１７から公知である。連続的な向流クロマトグラフィーの実施のための好適な装置、例えば特にＳＭＢ−装置は例えばＵＳ２６２１１４９；ＵＳ２９８５５８９並びにＷＯ９２／１６２７４に記載されており、かつ購入可能である。
【００３０】
その際、一般にＳＭＢ−装置中で相互に連結する２個またはそれ以上のセグメントにより一方向に移動し、かつ場合により循環する液体流が生成され、その際それぞれのセグメントはキラル固定相で充填された少なくとも１つのカラムを有しており、流れ方向に少なくとも液体入口および液体出口が設けられており、それぞれのセグメントは少なくとも１つの入口を有しており、この入口を介して場合により循環する液体流に供給流または溶離剤を供給することができ、更にそれぞれのセグメントは少なくとも１つの出口を有しており、この出口を介して場合により循環する液体流からより弱く吸着する化合物の溶液（ラフィネート）およびより強く吸着する化合物の溶液（抽出物）を取り出すことができる。
【００３１】
ＳＭＢ装置の作動の間、入口および出口は例えばバルブ、例えば個別バルブ、多重バルブ、バルブブロック、フラップバルブまたは回転バルブを介して周期的に、しかし同時の必要はなく、液体流の方向に更に連結し、こうして液体流と固定相との見せかけの向流移動が生じる。これにより場合により循環する液体流を４つの帯域に分割することができ、その中で個々のセグメントは異なる機能を有していてよい。
【００３２】
溶離剤のための入口と抽出物のための出口との間である帯域Ｉ中ではより強く吸着する化合物は固定相から脱着される。
【００３３】
抽出物のための出口と供給流の入口との間である帯域ＩＩ中ではより弱く吸着する化合物が固定相から脱着される。
【００３４】
供給流のための入口と、ラフィネートのための出口との間である帯域ＩＩＩ中では、より強く吸着する化合物が固定相により吸着される。
【００３５】
ラフィネートのための出口と溶離剤のための入口との間である帯域ＩＶ中では、より弱く吸着する化合物が固定相から吸着される。
【００３６】
これらの帯域は例えば１個またはそれ以上のセグメントから構成されていてよい。しかしながら、帯域あたりのセグメントの数は変えることができる。特別な場合には、周期の間、帯域が液体化合物からなり、セグメントまたはカラムからなっていないのも有利である。
【００３７】
一定の場合には、前記装置の個々のセグメントが順番に、エンドレス配列（閉鎖循環）にではなく、セグメント配列の始めに入口を有しセグメント配列の最後に出口を有する個々のセグメントが直列に接続するのが有利である。この場合を開放循環という。その際、セグメント列の出口を介して得られる液体の部分流または全流を、直接または好適な処理の後に、セグメント配列の入口に戻すことができる。有利な処理法は、例えば中間的な貯蔵、試験、蒸留、膜法による成分の分離、混合、温度調節およびその外の処理である。
【００３８】
本発明の範囲においては、ＳＭＢ装置の閉鎖循環としての（循環する液体流での）作動が有利である。
【００３９】
本発明の範囲においては、カラム数４〜２４個、有利に５〜１２個、特に有利には５〜８個を使用するのが有利である。
【００４０】
カラムが円柱状の軸流カラムとして構成されており、このカラムがキラル固定相の動的圧縮のための装置を軸方向に有しているのが有利である。しかしこのカラムはこれ以外の構造形で使用されてもよい。
【００４１】
カラム直径、すなわちキラル相の充填物の直径は、例えば５〜１５００ｍｍ、有利には５０〜１２００ｍｍおよび特に有利には２００〜１２００ｍｍであってよい。このカラムの長さ、すなわちキラル相の充填物の流れ方向への長さは、例えば１５ｍｍ〜３００ｍｍ、有利に４０ｍｍ〜１７０ｍｍを有していてよい。
【００４２】
充填物の直径−長さ比が０．２５〜２０、特に有利に１〜５を有するカラムを使用するのが有利であることが示されている。
【００４３】
キラル固定相としては、ポリサッカリド、キラルポリアクリレートまたはキラルクラウンエーテルの誘導体を含有し、これが場合によりかつ有利に支持材料上に適用されているものが特に好適である。
【００４４】
キラル固定相としては、ポリサッカリド、光学活性のポリ（アクリル）アミドまたは光学活性の網状ポリマーまたはキラルクラウンエーテルの誘導体を含有し、これが場合によりかつ有利に支持材料上に適用されているものが特に好適である。
【００４５】
そのような、支持材料上に適用されたキラル固定相は、例えばＥＰ−Ａ３５８１２９、ＥＰ−Ａ１１１８６２３、ＥＰ−Ａ９７８４９８、ＥＰ−Ａ６２５５２４、ＥＰ−Ａ５２７２３９およびＥＰ−Ａ６７１９７５から公知である。
【００４６】
好適な支持材料は例えば、無機または有機の支持材料であり、これは有利に多孔性である。本発明による方法への使用のためには多孔性の無機支持材料が有利である。
【００４７】
有機支持材料は例えばポリマー、例えばポリスチレン、ポリアクリル酸誘導体またはこれらのコポリマーである。
【００４８】
無機支持材料は、例えばケイ素化合物、例えば珪藻土、シリカゲルおよび珪酸、シリケート、例えばゼオライト、アルミニウム化合物、例えばアルミナ、酸化アルミニウム、アルミネート、チタン化合物、例えば二酸化チタン、チタネート、マグネシウム化合物、例えばマグネシア、ガラス、カオリン、またはアパタイト、例えば特にヒドロキシアパタイトである。前記支持材料のいくつかは種々の変性を受けていてもよく、これらも同様に包含される。
【００４９】
支持材料として特に有利であるのはシリカゲルである。
【００５０】
支持材料の粒子は有利に平均直径（粒子数に対して）０．１μｍ〜１ｍｍ、有利に１μｍ〜５００μｍを示す。
【００５１】
更に、支持材料の粒子は、有利に平均孔径１０Å〜５０μｍを有する。
【００５２】
有利なポリアクリレートは、式（ＩＶ）
【００５３】
【化６】
2004018529.tif 000007
【００５４】
の構造単位を有し、この際式（ＩＶ）中、
Ｒ　は水素またはメチルを表し、
Ｒ１　は炭素原子１〜１８個を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を表し、これらは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子８個までのアルコキシまたはシクロアルキル基により、炭素原子１４個までのアリール基により、または炭素原子４〜１４個を有し、窒素、酸素および硫黄の群から選択されたヘテロ原子１または２個を有しているヘテロアルキル基により置換されていてよく、この際前記アリール基またはヘテロアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはアルコキシ基により置換されていてよく、
Ｒ３　は水素またはＲ１と一緒にトリメチレン基またはテトラメチレン基を表し、
Ｘ　は酸素またはＮＲ４基を表し、ここでＲ４はＲ２および窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成しており、これは場合によりＣＯＯ−アルキル基（炭素原子１〜４個）で、またはアルキル基１または２個（それぞれ炭素原子１〜４個）で置換されており、および
Ｒ２　は炭素原子３０個までの嵩が大きく強く空間を占める炭化水素基または炭素原子４〜１４個を有し、窒素、酸素または硫黄の群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロアリール基を表し、この際前記炭化水素およびヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、それぞれ炭素原子１〜８個を有するアルキルおよび／またはアルコキシ基により置換されていてよく、但しＲ２がｔ−ブチル基を表すかまたはＸが基ＮＲ４を表す場合、Ｒはメチル基でなくてはならない。
【００５５】
Ｒ１に関して有利なものとして挙げることができる、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は以下の基である：
場合により置換されたアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−アルコキシカルボニル基、３−アルコキシカルボニル基、３−Ｎ−アシルアミノプロピル基、４−Ｎ−アシルアミノブチル基、ｔ−ブトキシメチル基およびヒドロキシメチル基；
場合により置換されたシクロアルキル基としてはシクロヘキシル基、およびテトラヒドロナフツ−２−イル基；
場合により置換されたアラルキル基としてはベンジル基および４−ヒドロキシベンジル基；
場合により置換されたアリール基としてはフェニル基およびナフチル基；
場合により置換されたヘテロアリール基としてはインドール−３−イル基。
【００５６】
Ｒ２に関して強く空間を占める基としては例えば、
ｔ−アルキル基、例えばｔ−ブチル基、ネオペンチル基およびアダマンチル基；１位でシクロアルキル基により置換されたアルキル基、例えばシクロヘキシルメチル基またはシクロヘキシルエチル基またはシクロプロピルメチル基；
場合により置換されたシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、およびメチル基またはｔ−ブチル基により置換されたシクロヘキシル基、例えば２−または３−メチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル基および２，６−ジ−ｔ−ブチル−シクロヘキシル基またはデカヒドロナフチル基；
アラルキル基、例えば１−フェニルエチル基および２−フェニルプロピル基；
場合により置換されたフェニル基、例えばフェニル基またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基により置換されたフェニル基、例えばＯ−トリル基、２，６−キシリル基、４−ｔ−ブチル基および２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェニル基；
テルペニル基、例えばメンチル基、ネオメンチル基、ボルニル基、フェンシル基およびピナニル基を挙げることができる。
【００５７】
特に有利であるのは、Ｒ２に関して光学活性の基、例えばｄ−またはｌ−１−フェニルエチル基、ｄ−またはｌ−メチル基、またはｄ−またはｌ−ネオメチル基、ｄ−またはｌ−ボルニル基、ｄ−またはｌ−フェンシル基またはｄ−またはｌ−ピナニル基の使用である。
【００５８】
式（ＶＩ）の構造成分を有するポリアクリルアミドは有利に式（Ｖ）
【００５９】
【化７】
2004018529.tif 000008
【００６０】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＶ）で挙げた意味を有する］の光学活性Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸−誘導体の重合により得られる。特に有利なポリアクリレートおよび式（Ｖ）のＮ−（メタ）アクリロイルアミノ酸−誘導体は光学活性アミノ酸、例えばアラニン、アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、テルロイシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、チロシン、トリプトファン、トレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、リシンまたはプロリンから誘導される。
【００６１】
特に有利な式（Ｉ）のＮ−（メタ）アクリロイル−アミノ酸−誘導体は：Ｎ−（メタ）アクリロイルアラニンメチルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルアラニンボルニルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルアラニンフェンシルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルフェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−メタクリロイルフェニルグリシン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−メタクリロイル−ロイシン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−メタクリロイル−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイル−バリン−トランス−４−ｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル、Ｎ−メタクリロイル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−リシン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−メタクリロイル−イソロイシン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−メチタクリロイル−バリン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−メタクリロイル−シクロヘキシルアラニン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−（メタ）−アクリロイル−アラニン−２−デカヒドロナフチルエステル、Ｎ−メタクリロイル−アラニン−メチルアミド、Ｎ−メタクリロイル−フェニルアラニン−メチルアミドおよびＮ−メタクリロイルフェニル−アラニン−１−フェニルエチルアミドである。
【００６２】
式（ＩＶ）の構造単位を有する光学活性のポリ（メタ）アクリルアミドは有利に架橋した不溶性の、しかし膨潤性のポリマーの形で、または有利に無機支持材料に結合した形で存在する。
【００６３】
架橋したポリマーは更に有利に粒径５〜２００μｍを有する微細なビーズの形で存在する。これらは、好適な架橋剤０．５〜５０モル％、有利に１〜２０モル％、特に有利に３〜１５モル％（使用モノマーの総量（モル）に対して）を用いて、式（ＶＩ）の光学活性（メタ）アクリルアミドモノマーを自体公知法で懸濁重合することにより製造することができる。
【００６４】
有利な網状ポリマーは光学活性ジアミン、ジカルボン酸、ジオールまたはヒドロキシカルボン酸から誘導されることのできるものである。特に有利な網状ポリマーは酒石酸誘導体から誘導されたものであり、これはＥＰ−Ａ６７１９７５中に開示されている。
【００６５】
有利なクラウンエーテルは一般式（ＶＩ）
【００６６】
【化８】
2004018529.tif 000009
【００６７】
のものであり、それぞれＲ，ＲまたはＳ，Ｓ−形で、少なくとも９５％ｅｅ、有利に少なくとも９８％ｅｅおよび特に少なくとも９９％ｅｅを有し、
かつ式中ＤおよびＥは相互に独立して、しかしながら有利には同一で水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはＣ７〜Ｃ１１−アリールアルキル基を表し、かつ
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ相互に独立して、しかしながら有利には同一で、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリール基の群から選択された基を表し、この際ナフチル単位上の基Ｒ４およびＲ５の数はそれぞれ０、１、２または３であり、しかしながら有利にはそれぞれ同一で０または１であり、それぞれの場合に６，６′−位の置換が有利であり、ｎ＋ｍの合計は３〜１０であり、有利には４〜８であり、特に有利には５または６である。
【００６８】
式（ＶＩ）中ＤおよびＥがそれぞれ同一でフェニル基を表し、ｎ＋ｍ＝５であり、基Ｒ４およびＲ５の数が０である、式（ＶＩ）のキラルなクラウンエーテルが特に有利である。
【００６９】
キラルクラウンエーテルを含有する固定キラル相としては、式（ＶＩ）のクラウンエーテルを前記の有利な範囲をも含めて有し、シリカゲル上に適用されているものが有利である。そのようなキラル相は例えばＤａｉｃｅｌからのＣｒｏｗｎｐａｋ　ＣＲ　（＋，−）（Ｒ）　の商品名で市販されている。
【００７０】
ポリサッカリドの有利な誘導体は、天然または合成のグルカン、マンナン、ガラクタン、フルクタン、キシランまたはキトサンから誘導されるものである。
【００７１】
鎖中に規則的な結合のモードを有するポリサッカリドから誘導された、ポリサッカリドの誘導体を使用するのが有利である。これは例えば、β−１，３−グルカン、特にクルドラン（ｃｕｒｄｌａｎ）およびシゾフィラン（ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌａｎ）、β−１，４−グルカン、例えば特にセルロース、β−１，６−グルカン、例えば特にパスツラン（ｐｕｓｔｕｌａｎ）、α−１，２−グルカン、例えば特にクラウン・ゴール・ポリサッカリド、α−１，３−グルカン、α−１，４−グルカン、例えば特にアミロースおよびアミロペクチンまたはデンプン、α−１，６−グルカン、例えば特にデキストラン、およびシクロデキストラン、α−１，６−マンナン、β−１，４−マンナン、β−１，４−ガラクタン、β−１，２−フルクタン、例えば特にイヌリン、β−２，６−フルクタン、例えば特にレバン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キシラン、β−１，４−キトサン、α−１，４−Ｎ−アセチルキトサン、例えば特にキチンである。特に有利にはセルロース、キチンおよびアミロースから誘導されるポリサッカリドの誘導体を使用する。
【００７２】
ポリサッカリドの平均重合度（数平均）は、例えばおよび有利にモノサッカリド単位５〜５００であってよいが、原則的に上限はない。
【００７３】
概念“ポリサッカリドの誘導体”とは、ヒドロキシ基の水素原子が、またはアミノ基のそれぞれ１つの水素原子が、しかしながら有利にはヒドロキシ基の水素原子が、少なくとも部分的に炭素原子３０個までを有する基で置換されていると理解する。ヒドロキシ基の水素原子またはアミノ基のそれぞれ１つの水素原子が少なくとも３０％、特に有利には少なくとも５０％までがおよび殊に有利には８０％までが置換されていてよい。
【００７４】
炭素原子３０個までを有していてよい有利な基は、式（ＶＩＩａ）
Ｒ６−　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩａ）
［式中、Ｒ６はＣ４〜Ｃ１４−アリール基を表す］、または式（ＶＩＩｂ）
Ｒ７−Ａ−ＣＯ−　　　　　　　（ＶＩＩｂ）
［式中、Ｒ７はＣ４〜Ｃ１４−アリール基を表し、同時にＡは欠損しているかまたはＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２〜Ｃ４−アルケンジイルを表すか、またはＲ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつ同時にＡは欠損している］のものであるか、または式（ＶＩＩｃ）
Ｒ８−Ｂ−ＮＨＣＯ−　　　　　　　（ＶＩＩｃ）
［式中、Ｒ８はＣ４〜Ｃ１４−アリールを表し、かつＢは欠損しているかまたはＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルを表す］のものである。
【００７５】
Ｃ４〜Ｃ１４−アリール基は、この際、例えば有利に炭素環式芳香族基またはヘテロ芳香族基を表し、これは環当たりヘテロ原子を０、１または２個を有しており全ヘテロ芳香族基中には窒素、硫黄または酸素の群から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有している。更に、炭素環式芳香族基またはヘテロ芳香族基は環当たり１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてよく、これらの置換基はそれぞれ相互に独立して例えば有利にＣ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、シアノ，Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、フッ素、塩素、臭素、トリ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）シリルの群から選択されたものである。
【００７６】
その際、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルはそれぞれ独立して直鎖、分枝鎖、または非分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルである。
【００７７】
その際、Ｃ１〜Ｃ４−アルカンジイルはそれぞれ独立して直鎖、分枝鎖、または非分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルカンジイル基、例えばメチレン、（Ｓ）−１，１−エチレン、（Ｒ）−１，１−エチレン、１，２−プロパンジイルおよび１，３−プロパンジイルである。
【００７８】
その際、Ｃ２〜Ｃ４−アルケンジイルはそれぞれ独立して直鎖、分枝鎖、または非分枝鎖のＣ２〜Ｃ４−アルケンジイル基、例えばエチレニル、１，２−プロペニルおよび１，３−プロペニルである。
【００７９】
式（ＶＩＩａ）中で、Ｒ６は有利にフェニルを表し、これは０、１または２個の基で置換されていてよく、これらの基はそれぞれ独立してメチル、ニトロ、塩素、臭素、トリ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）シリルからなる群から選択される。
【００８０】
式（ＶＩＩｂ）中で、Ｒ７およびＡは一緒になって有利にメチル、２−フェニルエテニル、フェニルまたはｐ−トリルを表す。
【００８１】
式（ＶＩＩｃ）中で、Ｒ８およびＢは一緒になって有利に（Ｓ）または（Ｒ）−フェニルエチル、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、ｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルを表し、その際３，５−ジメチルフェニルは更に有利である。
【００８２】
固定キラル相としては、本発明においては前記の有利な範囲を含めて式（ＶＩ）のクラウンエーテルを有し、かつシリカゲル上に適用されているものが有利である。そのようなキラル相は例えばＤａｉｃｅｌからのＣｒｏｗｎｐａｋ　ＣＲ　（＋，−）（Ｒ）　の商品名で市販されている。
【００８３】
更に、固定キラル相としては、本発明の範囲においては前記の有利な範囲を含めたポリサッカリドの誘導体を有し、かつシリカゲル上に適用されているものが有利である。そのようなキラル相は、例えばＤａｉｃｅｌからのＣｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　（ＡＤ，ＡＳ）ＴＭ　またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）　（ＯＤ，ＯＪ，ＯＡ，ＯＢ，ＯＣ，ＯＦ，ＯＧ，ＯＫ）ＴＭの商品名で市販されている。
【００８４】
本発明の範囲において固定キラル相として特に有利に使用されるものは、アミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、アミロース−トリス［（Ｓ）−α−メチル−ベンジルカルバメート］、セルロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルロース−トリス（４−メチルベンゾエート）またはセルロース−トリス（４−クロロフェニルカルバメート）を含有し、かつシリカゲル上に適用されているものである（例えば、ＤａｉｃｅｌからのＣｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　（ＡＤ，ＡＳ）ＴＭ　またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）　（ＯＤ，ＯＪ，ＯＦ）ＴＭの商品名で市販されている）。
【００８５】
本発明の範囲において特に有利な固定キラル相はアミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）またはセルロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含有し、シリカゲル上に適用されているものであり（例えば、ＤａｉｃｅｌからＣｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　（ＡＤ）ＴＭ　またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）　（ＯＤ）ＴＭの商品名で得られる）、この際固定キラル相としてアミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含有し、シリカゲル上に適用されているもの［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　（ＡＤ）ＴＭ）］が殊に有利である。
【００８６】
エナンチオマー分割のために使用する出発混合物（これはシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマーを含有する）を溶剤中に溶かし、いわゆる供給流として循環する液体流中に供給する。
【００８７】
供給流の出発混合物の量は有利に１〜３５質量％、有利に５〜３０質量％および特に１５〜３０質量％である。
【００８８】
溶剤としては、有機溶剤が好適である。これは例えば有利に炭素原子６〜１２個を有する脂肪族炭化水素、例えば有利にメチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン、エーテル、例えば有利にテトラハイドロフラン、炭素原子１〜６個有する脂肪族アルコール、例えば有利にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ニトリル、例えば有利にアセトニトリル、ベンゾニトリルおよびベンジルニトリルまたはこれらの溶剤の混合物である。
【００８９】
特に有利であるのは、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソプロパノールおよびアセトニトリルまたはこれらの混合物であるが、その際アセトニトリルがより有利である。
【００９０】
場合により循環する液体流に更に溶離剤を供給する。この溶離剤は有機溶剤であり、この際前記の記載が有利な範囲をも含めて同様に有効である。供給流および溶離剤のために同じ溶剤を使用するのが特に有利である。
【００９１】
溶剤の混合物を使用する場合には、溶離剤の供給の間この組成を変化させることも可能であり、このことは例えば間隔をあけて、または連続的に勾配を付けた形で実施することができる。
【００９２】
しかしながら、本発明の範囲において、溶剤の一定の組成で作業するのが有利である。更に唯一種の溶剤を使用するのが有利である。
【００９３】
水の含量が３質量％以下、有利には０．３質量％以下および特に有利には０．０３質量％以下である有機溶剤を使用するのが有利である。
【００９４】
供給流および溶離剤を添加する際の圧力は例えば０．５〜１００バール、有利には１バール〜６０バールを有していてよい。
【００９５】
エナンチオマー濃縮における温度は、例えば０〜８０℃であり、有利には１０〜４０℃、特に有利には１８〜３２℃および殊に有利には２０〜２８℃である。
【００９６】
次いで、ＳＭＢ装置からラフィネートおよび抽出物を取り出すことができ、その際これらのフラクションはそれぞれシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの濃縮したエナンチオマーを含有し、その際、例えば蒸発により溶剤を除去することにより濃縮したエナンチオマーを獲得することができる。
【００９７】
本発明方法により、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、特に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは例えば７０％ｅｅ以上、有利に８５％ｅｅ以上、特に有利には９０％ｅｅ以上、殊に有利には９５％ｅｅ以上の光学純度で得られる。
【００９８】
本発明による方法で、ラフィネートのエナンチオマー、有利に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは例えば９０％以上、有利に９５％以上、特に有利には９８％以上の絶対純度で得られる。
【００９９】
更に本発明の方法により抽出物のエナンチオマー、有利に（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは例えば８５％以上、有利に９０％以上、特に有利には９５％以上の絶対純度で得られる。
【０１００】
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー、特に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの最大獲得可能な量に対する収率は６０％以上、有利に８０％以上、特に有利には９５％以上で得られる。
【０１０１】
本発明方法の特別な特性はシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー、特に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、９５％を越えるエナンチオマーの最大獲得可能な量に対する収率において９５％ｅｅ以上の光学純度で得ることができるということである。
【０１０２】
更に、シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマー、特に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがキラル固定相ｋｇおよび一日あたり０．２ｋｇを越える、有利に０．８ｋｇを越えるおよび特に有利に３．０ｋｇを越える生産量［ｋｇ／（ｋｇ（キラル固定相）・日）］で、９０％ｅｅ以上の光学純度で得られる。
【０１０３】
後続の工程において、一方のエナンチオマーのみに興味がある場合、濃縮した不所望なエナンチオマーをラセミ化し、再び連続的な向流クロマトグラフィーに供給するのが有利である。
【０１０４】
有利な実施態様においては、ラフィネートから（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを獲得し、（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをラセミ化し再び連続的な向流クロマトグラフィーに供給する。
【０１０５】
ラセミ化は原則的にＥＰ−Ａ１０６７１２９から公知であり、塩基の添加により実施される。
【０１０６】
この際、ラセミ化のためには、例えば純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンまたは、例えば（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを７０質量％を越える、有利には８５質量％を越える量を含有する混合物を使用することができる。この混合物は例えば（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを含有して１００質量％であってもよい。
【０１０７】
更に、ラセミ化すべきエナンチオマー、有利には（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンをエナンチオマー濃縮からのラフィネート溶液または抽出液の形で直接使用することは可能であり有利である。通常、（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは抽出液の形で生じる。
【０１０８】
場合によりラフィネート溶液または抽出液を溶剤の蒸発により濃縮する。
【０１０９】
ラセミ化のための塩基としては、式（ＶＩＩＩ）
ＭＯＲ９　　　　　　　（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウム、有利にはナトリウムまたはカリウムを表し、
Ｒ９は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、有利にはメチルまたはｔ−ブチルを表す］のアルコレートを挙げることができる。
【０１１０】
式（ＶＩＩＩ）の有利な化合物はナトリウムメチラート、ナトリウム−ｔ−ブチラート、およびカリウム−ｔ−ブチラートである。カリウム−ｔ−ブチラートが特に有利である。
【０１１１】
有利に、ラセミ化するためのシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの量に対して塩基を１〜２０モルの量で使用する。
【０１１２】
アルコラートは固体の形で、または溶剤中に溶かして供給することができる。溶剤としては、例えばアルコールおよび中性溶剤を挙げることができ、それぞれ使用するアルコラートに相当するアルコールおよび直鎖、分枝鎖および環式のエーテル、並びに芳香族炭化水素である。中性溶剤の個別の例は、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、トルエンおよびキシレンである。有利なアルコラート溶液は、ｔ−ブタノール中のおよびテトラハイドロフラン中のカリウム−ｔ−ブチラートおよびメタノール中のナトリウムメチラートである。
【０１１３】
有利な実施態様においてはアルコラートをクロマトグラフィー分離において溶離剤として使用する溶剤中に添加する。
【０１１４】
ラセミ化は例えば−１０〜４０℃の温度で実施することができる。
【０１１５】
本発明によるラセミ化は一般に遅くとも５時間後に終了する。好適な反応条件下には（例えば、塩基、溶剤および温度の適正な選択）、必要な反応時間は著しく短くてよく、例えば１５分以下であってよい。
【０１１６】
ラセミ化の後に存在する反応混合物の後処理は、使用した塩基を、例えば有機酸、例えばＣ１〜Ｃ６−カルボン酸、鉱酸、例えば硫酸またはリン酸、炭酸または酸性イオン交換体の添加によりまず中和することにより実施することができる。酸もしくは酸性イオン交換体の量は、例えば使用する塩基の当量あたり０．９〜１．１当量であってよい。有利にこの量は、使用する塩基の当量あたり０．９７〜１．０３当量であり、特に酸または酸性イオン交換体を使用した塩基に対して当量で使用する。その後溶剤を、例えば蒸留により、場合により減少した圧力下に、除去することができる。シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのエナンチオマーをモル比１：１〜１．５：１、有利に１：１〜１．１：１で含有するラセミ混合物が後に残り、この際もちろんラセミ化のために濃縮した形で使用したエナンチオマーのみが過剰に存在しうる。
【０１１７】
溶離剤として使用された溶剤を実施の前、間または後に除去する場合、この溶剤を本発明の工程に再び使用することができる。
【０１１８】
次いで、ラセミ化混合物を貯蔵またはエナンチオマー濃縮に再び供給することができる。この方法の過程であるエナンチオマー濃縮、ラセミ化、エナンチオマー濃縮を、場合により出発混合物を連続的に再び供給しながら、所望なだけ繰り返すことができ、こうして本発明方法により最終的に例えばピリジン−２，３−ジカルボン酸−Ｎ−ベンジルイミドの核水素化により得られたシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのラセミ混合物を濃縮したエナンチオマー、有利に高い絶対および光学純度を有する（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンに、完全に変換することができる。
【０１１９】
本発明による方法で得られる濃縮したエナンチオマーである（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンおよび（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは特に、抗菌剤および食品添加物の製造法に好適である。
【０１２０】
更に、本発明方法により得られた、濃縮エナンチオマーである（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは（Ｓ，Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンおよび　Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ（ＩＮＮ、１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸）の製造のために好適であり、濃縮エナンチオマーである（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは（Ｒ，Ｒ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造のために好適である。
【０１２１】
本発明による方法は連続的な方法で（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンおよび（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを高い純度、光学的純度および高い収率で予期しなかった生産性で獲得することができた。後接続したラセミ化および分割工程への還流により、更に特別に有利な方法で唯一の目的エナンチオマー、特に（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを非常に効果的な方法で獲得することができる。
【０１２２】
【実施例】
例１
ＮｏｖａＳｅｐ社（フランス）の連続的に作動する向流式クロマトグラフィー装置（ＬＩＣＯＳＥＰ　８−２００型）を使用した。装置の特徴的な構成部分は固定相の動的軸方向圧縮のための装置を備える８個の軸流カラム（直径それぞれ２００ｍｍ）である。
【０１２３】
全ての外部供給および排出は、循環濃縮プロファイルに適合させて、適当な接続により特定の位置で供給または排出される。次の量的な流れが調節された：
帯域Ｉ：　　　５００ｌ／ｈ
帯域ＩＩ：　　２６０．０ｌ／ｈ
帯域ＩＩＩ：　２７４．５ｌ／ｈ
帯域ＩＶ：　　２００．０ｌ／ｈ
溶離剤：　　　３００ｌ／ｈ（アセトニトリル、水分含量：＜３００ｐｐｍ）
供給流：　　　１４．５ｌ／ｈ
ｒａｃ−ＤＯＰＰ１９９．４ｍｇ／ｍｌ（溶剤：アセトニトリル、水分含量＜３００ｐｐｍ）を用いる、
ラフィネート：アセトニトリル中の（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン７４．５　ｌ／ｈ
抽出物：　　　アセトニトリル中の（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン２４０．０　ｌ／ｈ
サイクル時間：　　０．７２分
温度：　　　　２５℃
キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　ＡＤＴＭ、２０μｍ
次の第１表中に、供給流および抽出物の組成を記載する。収量は定量的である。
【０１２４】
【表１】
2004018529.tif 000010
【０１２５】
例２
ＮｏｖａＳｅｐ社（フランス）の連続的に作動する向流式クロマトグラフィー装置（ＬＩＣＯＳＥＰ　８−２００型）を使用した。装置の特徴的な構成部分は固定相の動的軸方向圧縮のための装置を備える７個の軸流カラム（直径それぞれ２００ｍｍ）であり、これを構成２：２：２：１（帯域１：帯域２：帯域３：帯域４）として使用する。
【０１２６】
全ての外部供給および排出は、循環濃縮プロファイルに適合させて、適当な接続により特定の位置で供給または排出される。次の量的な流れが調節された：
帯域Ｉ：　　　５００ｌ／ｈ
帯域ＩＩ：　　２８６．５ｌ／ｈ
帯域ＩＩＩ：　２９７．０ｌ／ｈ
帯域ＩＶ：　　２００．０ｌ／ｈ
溶離剤：　　　３００ｌ／ｈ（アセトニトリル、水分含量：＜３００ｐｐｍ）
供給流：　　　１０．５ｌ／ｈ
ｒａｃ−ＤＯＰＰ２０２．７ｍｇ／ｍｌ（溶剤：アセトニトリル、水分含量＜３００ｐｐｍ）を用いる、
ラフィネート：アセトニトリル中の（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン９７　ｌ／ｈ
抽出物：　　　アセトニトリル中の（１Ｒ，６Ｓ）−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン２１３．５　ｌ／ｈ
サイクル時間：０．６９分
温度：　　　　２７℃
キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）　（ＡＤ）ＴＭ、２０μｍ
次の第２表中に、供給流および抽出物の組成を記載する。収量は定量的である。
【０１２７】
【表２】
2004018529.tif 000011