(57)【要約】【課題】  局所麻酔と抗炎症活性を有する薬用塩及びその製造方法の提供。【解決手段】  本発明は局所麻酔と抗炎症活性を具えた薬用塩を提供する。好ましい薬用塩はリドカインのジクロフェナック塩である。ジクロフェナックは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。リドカインは局所麻酔薬である。他のＮＳＡＩＤ（サリチル酸誘導体を除く）をジクロフェナックに置き換え及び又は他の局所麻酔薬をリドカインに置き換えられる。薬用塩は結晶組成物であり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）分析が示すようにＮＳＡＩＤのみ或いは局所麻酔薬のみのいずれとも異なる。この薬用塩は筋肉痛、関節痛、ヘルペス感染に伴う痛み、傷の痛み（手術の傷或いは火傷等）のような局所痛を有する患者の局所治療或いは静脈治療における使用に適している。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リドカインのジクロフェナック塩を含む薬用塩。
【請求項２】
請求項１記載の薬用塩において、ジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられ、及び又は該リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬に置き換えられることを特徴とする、薬用塩。
【請求項３】
請求項２記載の薬用塩において、ＮＳＡＩＤがエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩。
【請求項４】
請求項３記載の薬用塩において、ＮＳＡＩＤがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩。
【請求項５】
請求項２記載の薬用塩において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩。
【請求項６】
請求項１記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かして薬剤混合物を形成する、
溶媒を薬剤混合物より除去して薬用塩を形成する、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを各々溶媒に溶かすことを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項８】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かす前に混合することを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項９】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン遊離塩基或いはリドカイン−ＨＣｌであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、ジクロフェナックがジクロフェナック遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１１】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１４】
請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１５】
請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メイレンクロライド、塩化メチレン、及びアセトニトライルからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１６】
請求項６記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１７】
請求項１記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを混合して薬混合物を形成する、
該薬混合物を物理機械的手段で粉砕して本発明の薬用塩を得る、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン−ＨＣｌであり、ジクロフェナックがジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１７記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項２１】
請求項１９記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の薬用塩と医薬的に許容できるキャリアを備えた医薬処方。
【請求項２３】
請求項２２記載の医薬処方において、該医薬処方が局所治療用であることを特徴とする、医薬処方。
【請求項２４】
請求項２３記載の医薬処方において、局所治療用の医薬処方が溶液、ゲル、乳化ゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、経皮パッチ、或いは点眼薬の形態であることを特徴とする、医薬処方。
【請求項２５】
請求項２２記載の医薬処方において、医薬処方が静脈注射用であることを特徴とする、医薬処方。
【請求項２６】
請求項２３記載の医薬処方の有効量で患者の局所治療を行なう、局所痛の患者の治療方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関  節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法。
【請求項２８】
請求項２２記載の医薬処方の有効量を局部投与することを特徴とする、治療方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関  節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はそれぞれが局所麻酔と抗炎症活性を有する薬用塩群に関する。この群の好ましい薬用塩はリドカインのジクロフェナック塩である。ジクロフェナックは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。リドケインは局部麻酔剤である。他のＮＳＡＩＤ（サリチル酸誘導体を含む）のジクロフェナック塩がジクロフェナックに置換可能で、及び又は他の局所麻酔薬をリドカインに置換可能である。製薬的に許容できる本発明の塩は物理的及び化学的にＮＳＡＩＤのみ、或いは局所麻酔薬のみのいずれとも明らかに異なる。製薬的に許容できる本発明の塩は、これに限定される訳ではないが、筋肉痛、関節痛、ヘルペス感染による痛み、及び又は傷の痛み（手術痛或いは火傷の痛みのようなもの）を含む局所の痛みを有する患者の治療のための局所の治療或いは非経口的な投与に特に適している。本発明はまた製薬的に許容できる塩の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
痛みと不快感を処置するために、二種類の薬が広く使用されている。第１種は局所麻酔薬である。局所麻酔薬は、主としてナトリウムチャネルを使用する神経と興奮しやすい他の膜組織に沿った衝撃の伝導を逆戻り可能に遮断する。臨床的にはこの働きは、身体の特定の区域からの痛みの感覚を遮断する。
【０００３】
局所麻酔薬は弱塩基である。局所麻酔薬には大きく三つに区分され、それは、エステル誘導体（コカイン、プロシン等）、アミド誘導体（リドカイン、ブピバカイン等）、及び他のもの（ジクロニン、プラモキシン等）である。治療上の応用では、局所麻酔薬は溶解性と安定性の理由のために塩として利用可能に製造される。身体においては、無電荷型塩基（即ち遊離塩基）として、或いはカオチンのいずれかとして存在する。
【０００４】
局所麻酔薬は通常、中間鎖（一般にエステル或いはアミドを含む）によりイオン化可能なグループ（普通第３級アミン）に結合された親油性グループ（しばしば芳香環）を含む。最適の活性はこれらのグループの親油性と親水性強度の繊細なバランスを必要とする。エステル結合（ポロカインにおけるような）はアミド結合よりも更に加水分解しやすく、エステルの活性持続期は、通常、より短い（非特許文献１）。
【０００５】
局所麻酔薬は通常、遮断するために神経繊維区域に注射により投与される。これによりこのため、吸収と分配の効果開始の制御における重要性は、麻酔や中枢神経系と心臓毒性等のオフセット率の判断におけるほどではない。局所麻酔薬の局所投与は、しかしながら麻酔効果の開始とオフセットのいずれに対しても薬物拡散を必要とする。ゆえに、薬物の溶解性と安定性は薬物の治療効果を判断するための腫瘍な因子となっている（上記非特許文献１）。
【０００６】
局所麻酔薬中、リドカイン，２−（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅは、特に、心室性頻脈（心臓の不整脈）処置のために静脈注射されることで知られている（特許文献１参照）。
【０００７】
リドカインはまた、局所の用途或いはエアロゾル（鼻腔充血を軽減するための鼻腔エアロゾルのような）において局部血流を減らすための血管収縮薬として広く使用される。（特許文献２参照）。さらに、リドカインはシングル（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹及び帯状疱疹後疼痛）及び類似の抹消神経傷害からくる帯状疱疹後疼痛（ＰＨＮ）神経痛を減らす治療効果により知られている。例えば、特許文献３にはパッチ或いは包帯を使用して皮膚表面から皮膚にリドカインを送り込むリドカイン皮膚投薬を採用した方法が記載されている。
【０００８】
リドカイン塩基は自由に脂質に溶ける。それは水には溶けないため水性懸濁液に使用するのに適さず、溶液を得るためにはエタノール或いはそれに類似のものを必要とする。しかし、その塩形態であるリドカイン−ＨＣｌは水にもアルコールにもよく溶ける。このため、リドカイン−ＨＣｌは通常注射液を製造するための形態とされる。
【０００９】
その抗炎症薬、鎮痛薬、熱冷まし、及び抗血栓薬としての治療性能ゆえに、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）は最も広く使用されている薬剤の一つであり、痛み、炎症、熱のようなはっきりとした臨床症状の治療に使用されると共に、閉塞性動脈硬化症の治療と予防に用いられる。これらの薬は非常に効果的ではあるが、多くのＮＳＡＩＤｓは特に長期使用の後に消化管出血及び潰瘍形成、肝臓及び腎臓傷害、及び中枢神経系及び皮膚の障害を引き起こし得る。ゆえに、ＮＳＡＩＤｓの経口投与、非経口投与に係る副作用を最低限に押さえるべく近年熱心な研究がなされている。
【００１０】
経皮デリバリーは特に、興味ぶかい選択であり、それは、肝臓の初回通過代謝を避け、経口投与に関わる副作用を減らし、患者のコンプライアンスが高く、いくつかのケースでは、薬の効能を強化する。
【００１１】
ＮＳＡＩＤｓの経皮デリバリーは特に関節の筋骨格組織における炎症による痛みと腫れた関節を特徴とするリウマチとそれに関係する症状の治療に有効である。しかし、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナック、ピロクシカム及びイブプロフェンのような特定のＮＳＡＩＤｓの局所投与は関節炎の症状がしばしば発生しやすい関節の局部筋骨格組織への薬のデリバリーに使用されているが、ＮＳＡＩＤｓの低い水溶性ゆえに、ＮＳＡＩＤｓの皮膚への局所投与の有効性はこれらの薬の皮膚への浸透しにくさに制限される。
【００１２】
市販されている従来のＮＳＡＩＤｓの局所薬において、活性成分は単に溶解、分散或いはその他の方法で適当な医薬の溶媒に溶かされている。このような薬の熱力学的活性は溶媒への薬の溶解度の低さに制限されるため比較的低い。近年、ＮＳＡＩＤｓの真皮浸透性の改善が紹介され、それは薬の親油性を増すと共に、リポゾームのような油質溶媒と組合せ、及び浸透強化剤の加入を採用する方法である。しかし、このようなアプローチの結果はあまり満足のいくものではない。
【００１３】
特許文献４はエアロゾルと油相を含む二相液体組成物を使用したＮＳＡＩＤｓのデリバリー用局所調製法を記載している。特許文献５はＮＳＡＩＤｓの局所用医薬的調製法を記載し、それはりん酸ナトリウムバッファを添加し選択的にアルコール溶媒を加えてＮＳＡＩＤｓの分散性を増している。しかし、市場においてＮＳＡＩＤｓの有効なデリバリー方がないという事実のため、ＮＳＡＩＤｓのデリバリーの改善に向けての努力が是非とも必要とされている。
【００１４】
局所麻酔薬とは反対に、ＮＳＡＩＤｓは弱塩基である。ＮＳＡＩＤｓには大まかに９個の主要な分類があり、それはサリチル酸誘導体（アセトサリチレート〔アスピリン〕等）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン等）、アニリン誘導体（アミノフェノールアセトアミノフェン〔タイリノール〕等）、ピラゾール誘導体（フェニルブタゾン等）、Ｎ−アリルアントラニル酸（フェナメート等）誘導体（メクロフェナメート等）、インドール誘導体（インドメタシン等）、酢酸誘導体（ジクロフェナック等）、オキシカム誘導体（ピロキシカム等）、及び他のもの（セレコキシブ等）である。
【００１５】
ＮＳＡＩＤｓ中、ジクロフェナック（２−（２，６−ジクロロ−アニリノ）−フェニル−酢酸）はリウマチ処置のための抗リウマチ剤としての役割のために特に知られている。ジクロフェナックはＮＳＡＩＤの酢酸類に属する。水への溶解性の低さゆえ、ジクロフェナックの水性注射液を形成するのは難しい。
【００１６】
特許文献６には局所麻酔薬であるリドカインが加えられた時の、より良好な溶解度が得られる液体ジクロフェナックの製造方法が記載されている。この液体ジクロフェナックの製造方法は特に注射液への使用に適している。
【００１７】
ジクロフェナックに類似で酢酸類に属するその他のＮＳＡＩＤｓにケトロラックがある。ケトロラックは痛みの緩和に関してオピイドに比較されうる。例えば、３０ｍｇのケトロラックの総体的な鎮痛効果は６から１２ｍｇのモルヒネに等しい。
【００１８】
ケトロラックは（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−カルボキシル酸である。それはピロリジンカルボキシル酸の誘導体であり構造的にトルメチンとゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）に関係する。ジクロフェナックのように、遊離塩基形態のケトロラックは水溶性が非常に低い。ケトロラックの最も一般的に使用される塩形態はケトロラックトロメタミンであり、それは遊離塩基形態のケトロラックよりもずっとよく水に溶ける。
【００１９】
ケトロラックトロメタミンには各種の使用形態／処方がある。例えば、特許文献７にはマイクロ結晶の粒子を含むバイオアドヒーシブポリマーと混合されたケトロラックトロメタミンを含む医薬組成物が記載されている。その医薬組成物は鼻腔スプレーとして使用される。特許文献８にはケトロラックのみを含むか或いは安定保存薬、及び第４級アンモニウム防腐剤及び向きポリキシエチレートオクチルフェノール表面活性剤を有する保存システムとの組合せを含む眼科の処方が記載されている。特許文献９にはケトロラックのユートマーの経皮デリバリーが記載されている。
【００２０】
ケトロラックは〔−〕Ｓ形態及び〔＋〕Ｒ形態のラセミ混合物を含むキラルドラッグである。ケトロラックの生物活性はＳ形態を伴う。ユートマーはキラルドラッグの立体異性体であり、それはその反対の立体異性体よりも大きな医薬活性を示す。この場合、ユートマーはケトロラックのＳ形態である。特許文献１０にはラセミ活性形態（即ちＳ形態）のケトロラックの治療薬が記載されており、それは医薬的に容認できる賦形剤或いは希釈剤と組み合わせられて、鼻腔内投与に使用される。
【００２１】
【特許文献１】米国特許第３，９６８，２０５号
【特許文献２】米国特許第５，５３４，２４２号
【特許文献３】米国特許第ＲＥ３７，７２７号
【特許文献４】米国特許第６，３６８，６１８  Ｂ１号
【特許文献５】米国特許第６，４２０，３９４号
【特許文献６】米国特許第４，７１１，９０６号
【特許文献７】米国特許第６，０９０，３６８号
【特許文献８】米国特許第５，４１４，０１１号
【特許文献９】米国特許第５，８８３，１１５号
【特許文献１０】米国特許第６，３３３，０４４号
【非特許文献１】Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，（１９９５），”Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ”  ｉｎ  Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．ｂｙ  Ｋａｔｚｕｎｇ）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は局所麻酔と抗炎症活性を有する新規な薬用塩を提供する。好ましいものは、リドカインのジクロフェナック塩であり、それは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）の試験結果に基づき、ジクロフェナックのみ或いはリドカインのみのいずれとも異なる独特の性質を有する。ジクロフェナックは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に属する。リドカインは局所麻酔薬群に属する。
【００２３】
塩のジクロフェナック部分はＮＳＡＩＤがサリチル酸誘導体でない限りは自由に他のＮＳＡＩＤに置き換えられる。塩のリドカイン部分もまた他の局所麻酔薬に置き換えられて本発明の他の薬用塩を形成しうる。
【００２４】
ジクロフェナックに置き換えられうるＮＳＡＩＤの例としては、これに限定される訳ではないが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブがある。これらのＮＳＡＩＤｓ中、ケトロラックは好ましいものである。
【００２５】
リドカインに置き換えられ得る局所麻酔薬の例は、これに限定される訳ではないが、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンである。
【００２６】
本発明はまた薬用塩の製造方法を含み、それは、（１）リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かして薬剤混合物を形成する、（２）溶媒を薬剤混合物より除去して薬用塩を形成する、以上の工程を含む。リドカインとジクロフェナックはそれぞれ溶媒に溶かされるか、或いは溶媒に溶かす前に混合される。リドカインはリドカイン或いはリドカイン−ＨＣｌの遊離塩基である。ジクロフェナックはジクロフェナックの遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックである。
【００２７】
塩のリドカイン部分は自由に他の局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられる。塩のジクロフェナック部分もまた自由に他のＮＳＡＩＤがサリチル酸誘導体でない限り他のＮＳＡＩＤｓの酸或いは塩に置き換えられる。
【００２８】
ＮＳＡＩＤ及び局所麻酔薬を溶かすことのできる溶媒ならば本発明における使用に適している。好ましいものとしては、これに限定される訳ではないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メイレンクロライド、塩化メチレン、及びアセトニトライルがある。
【００２９】
本発明の薬用塩から溶媒を除去するために周知の任意の方法を使用することができる。溶媒の好ましい除去法は、これに限定される訳ではないが、自然蒸発による結晶化、減圧濃縮、窒素下での乾燥がある。
【００３０】
本発明の他の薬用塩形成のための方法は、（１）リドカインとジクロフェナックを混合して薬混合物を形成する、（２）薬混合物を物理機械的手段で粉砕して本発明の薬用塩を得る、以上の工程を含む。物理機械的手段の例は、薬混合物をモータ駆動のペッスルで粉砕するというものである。この方法で使用されうるリドカインは、これに限定される訳ではないが、リドカインの遊離塩基或いはリドカイン−ＨＣｌである。この方法に使用されうるジクロフェナックは、これに限定される訳ではないが、ジクロフェナックの遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックである。加えて、リドカインのジクロフェナック塩は更に適当な溶媒に溶かされてから溶媒を自然蒸発させるか減圧濃縮するか或いは窒素下で乾燥させることで純化され得る。
【００３１】
さらに、塩のリドカイン部分は自由に他の局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ得る。塩のジクロフェナック部分もＮＳＡＩＤがサリチル酸誘導体でない限り他のＮＳＡＩＤｓの遊離酸或いは塩に置き換えられ得る。塩のジクロフェナック部分もまたＮＳＡＩＤがサリチル酸誘導体でない限り他のＮＳＡＩＤの遊離酸或いは塩に自由に置き換えられうる。
【００３２】
本発明はまたリドカインのジクロフェナック塩と医薬的に許容できるキャリアを含む医薬処方を提供する。該医薬処方は、液体、ゲル、乳化ゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、経皮パッチ、或いは点眼薬のような形態で局所治療に使用するのに適している。その医薬処方はまた静脈注射に適している。
【００３３】
本発明の医薬処方は特に筋肉痛、関節痛、ヘルペス感染による痛み、傷の痛みのような局所的な痛みを有する患者に対して、効果的な量の医薬処方で局所的及び静脈的に治療を行なうのに適している。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
請求項１の発明は、リドカインのジクロフェナック塩を含む薬用塩としている。
請求項２の発明は、請求項１記載の薬用塩において、ジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられ、及び又は該リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬に置き換えられることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項３の発明は、請求項２記載の薬用塩において、ＮＳＡＩＤがエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項４の発明は、請求項３記載の薬用塩において、ＮＳＡＩＤがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項５の発明は、請求項２記載の薬用塩において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項６の発明は、請求項１記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かして薬剤混合物を形成する、
溶媒を薬剤混合物より除去して薬用塩を形成する、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項７の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを各々溶媒に溶かすことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項８の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かす前に混合することを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項９の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン遊離塩基或いはリドカイン−ＨＣｌであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１０の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、ジクロフェナックがジクロフェナック遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１１の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１２の発明は、請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１３の発明は、請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１４の発明は、請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１５の発明は、請求項１１記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メイレンクロライド、塩化メチレン、及びアセトニトライルからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１６の発明は、請求項６記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１７の発明は、請求項１記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを混合して薬混合物を形成する、
該薬混合物を物理機械的手段で粉砕して本発明の薬用塩を得る、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１８の発明は、請求項１７記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン−ＨＣｌであり、ジクロフェナックがジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項１９の発明は、請求項１７記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項２０の発明は、請求項１９記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項２１の発明は、請求項１９記載の薬用塩の製造方法において、ＮＳＡＩＤが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項２２の発明は、請求項１記載の薬用塩と医薬的に許容できるキャリアを備えた医薬処方としている。
請求項２３の発明は、請求項２２記載の医薬処方において、該医薬処方が局所治療用であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項２４の発明は、請求項２３記載の医薬処方において、局所治療用の医薬処方が溶液、ゲル、乳化ゲル（ｅｍｕｇｅｌ）、クリーム、軟膏、ローション、経皮パッチ、或いは点眼薬の形態であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項２５の発明は、請求項２２記載の医薬処方において、医薬処方が静脈注射用であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項２６の発明は、請求項２３記載の医薬処方の有効量で患者の局所治療を行なう、局所痛の患者の治療方法としている。
請求項２７の発明は、請求項２６記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関  節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法としている。
請求項２８の発明は、請求項２２記載の医薬処方の有効量を局部投与することを特徴とする、治療方法としている。
請求項２９の発明は、請求項２８記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関  節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法としている。
【発明の効果】
【００３５】
本発明において、局所麻酔と抗炎症効果を有し組織医薬的に許容できる新規な塩が紹介される。これらの医薬的に許容できる塩は、局所麻酔薬のＮＳＡＩＤ塩として分類される。これらの塩はそのユニークな物理及び化学性能に特徴があり、それはＮＳＡＩＤｓにも由来する局所麻酔薬にも似ていない。これらの医薬的に許容できる塩は痛みの緩和に対する治療上の改善された活性を具備するのみならず、静脈注射に使用される時の溶解性と局所治療に使用される時の浸透性が非常に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は局所麻酔薬と抗炎症活性を結合させた治療効果を示す新規な薬用塩を提供する。この薬用塩は局所麻酔剤のＮＳＡＩＤ塩である。それらは図１−１３に示されるＤＳＣ、ＴＧＡ、ＨＰＬＣ、及びＦＴＩＲ分析に示されるようにＮＳＡＩＤｓのみ或いは局所麻酔薬のみとは異なる明らかな物理的及び化学的性質により特徴づけられる。
【００３７】
局所麻酔薬のＮＳＡＩＤ塩は、（１）弱酸（ＮＳＡＩＤ）と弱塩基（局所麻酔薬）の相互作用、及び（２）本発明で採用する塩形成工程をさらに強化する溶媒への溶解と溶媒除去或いは粉砕法により形成される。局所麻酔薬のＮＳＡＩＤ塩は前もって濾過され簡単に乾燥され、もし必要ならば、簡単に再度塩を適当な溶媒に溶かしてから乾燥させて溶媒を除去することで再純化される。
【００３８】
本発明の薬用塩は以下の方法により製造される。
方法１：
遊離塩基形態の塩を選択し、適当な溶媒に溶かす。遊離塩基形態の局所麻酔薬を選択し、同じ溶媒に溶かす。溶かしたＮＳＡＩＤと局所麻酔薬を混合して混合溶液を形成する。溶媒を除去して本発明の薬用塩を製造する。選択的に、薬用塩を再度溶媒に溶かしてから乾燥させて溶媒を除去することで更に純化する。
方法２：
それぞれが遊離酸或いは遊離塩基の形態の、選択したＮＳＡＩＤと選択した局所麻酔薬を、均一に混合し適当な溶媒に溶かす。溶媒を除去して本発明の薬用塩を製造する。選択的に該塩を再度溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで薬用塩を純化する。
方法３：
それぞれが遊離酸或いは遊離塩基の形態の、選択したＮＳＡＩＤと選択した局所麻酔薬を、均一に混合し物理化学的手段を使用して粉砕して本発明の薬用塩を製造する。選択的に該塩を再度溶媒に溶かしてから減圧蒸発で或いは窒素下で溶媒を除去することで薬用塩を純化する。
方法４：
それぞれが塩形態の、選択したＮＳＡＩＤと選択した局所麻酔薬を、方法１で示されるように適当な溶媒に溶かし、それから混合するか、或いは方法２で示されるように均一に混合してから適当な溶媒に溶かす。選択的に、溶液を加熱して温度を高め（化合物を溶かす溶媒により決定される）、冷却して塩の形成を促進する。選択的に、該塩をさらに溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで更に塩を純化する。
方法５：
それぞれが塩形態の、選択したＮＳＡＩＤと選択した局所麻酔薬を、混合してから物理化学的手段を使用して粉砕して本発明の薬用塩を製造する。選択的に、該塩をさらに溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで更に塩を純化する。
【００３９】
本発明の薬用塩は以下の機器による分析でその由来である局所麻酔薬及び又はＮＳＡＩＤとは明らかに異なることが確認された。
熱分析：
熱重量測定（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の二種類の熱分析が採用される。ＴＧＡは温度変化に伴うサンプル量の変化を測定する。全体の熱重量重量損失対温度曲線は医薬組成物の相と重量変化の信頼できる指示を提供する。
ＤＳＣは医薬組成物の温度或いは時間に係る物理性質の変化を試験する。操作中、ＤＳＣは試験サンプルを加熱し、試験サンプルとその周辺環境の間のヒートフローを測定し、測定したヒートフローに基づき試験サンプルの試験サーモグラムを記録する。ＤＳＣは医薬組成物のオンセット温度、溶融エンドサーマル最大値、エンサルピーに関する情報を提供する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：
医薬組成物はＨＰＬＣにより特徴づけられ及び又は純化されうる。選択的に、医薬組成物の成分及び又は純度がＨＰＬＣ法により決定されうる。与えられたカラムパッキング、溶媒システム、及びフローレートに関して、ほとんどの組成物は分析的及び又は準備のＨＰＬＣカラムよりある程度溶出する傾向にある。
ＵＶスペクトロスコピー：
ＵＶスペクトロスコピーは医薬組成物の品質分析を実施するのに使用され得る。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むＩＲスペクトロスコピー：
医薬組成物の機能性グループがそれぞれの光透過率に基づくＩＲスペクトラにより決定されうる。医薬組成物のＩＲスペクトルは縦座標が％で示される透過率で、横座標がｃｍ-1で示される図に表示される。ＩＲは有機化合物の形態、構造及び環境に極めて敏感で、ゆえに異なる液体形態の薬の特徴づけと識別のための方法として適している。ＦＴＩＲ顕微鏡は単結晶或いは結晶グループのＩＲスペクトルの測定を可能とする。顕微鏡技術は結晶形態の混合物のＩＲスペクトラを得る可能性を最小とし粉化したサンプルを使用したアプローチに係る明確な利点である。
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：
医薬組成物の分子量と化学構造は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により判断されうる。
経皮吸収試験：
医薬組成物の経皮吸収は経皮拡散測定機を使用して決定されうる。
局所麻酔薬は塩基化合物である。それらは強力或いは適度に強力で、無毒で、有機或いは無機酸を具えた化合物の薬用酸付加塩を形成することができる。本発明に含まれる代表的な酸付加塩はマレエート、フマレート、ラクテート、オキサレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、タルトレート、シトレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、サルフェート、ホスフェート、及びニトレート塩である。以下に示される実施例及び実験結果において、ＮＳＡＩＤは局所麻酔薬の酸付加塩であることが証明される。
ＮＳＡＩＤｓは酸性の化合物である。それらは伝統的な方法により有機及び無機塩基を具えた化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩を形成することができる。無毒性アルカリ金属及びアルカリ土類塩基の例は、これに限定される訳ではないが、カルシウム、ナトリウム、カリウム及び水酸化アンモニウムを含む。無毒性有機塩基は、これに限定される訳ではないが、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、及びトリ（ヒドロキシメチル）−メチルアミンを含む。以下に示される実施例と実験結果において、局所麻酔薬はＮＳＡＩＤｓの塩基付加塩であることが証明される。
【００４０】
本発明の医薬組成物を製造するのに利用される局所麻酔薬は、これに限定される訳ではないが、エステル（例えばブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン）、アミド（例えば、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン）、ジクロニン、プラモキシン及び上記化合物の薬用塩を含む。
【００４１】
本発明の医薬組成物を製造するのに適したＮＳＡＩＤｓは、これに限定される訳ではないが、酢酸誘導体（例えばジクロフェナック、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック）、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン）、フェナメート（例えばメクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸）、オキシカム（例えばピロキシカム、メロキシカム）、インドール誘導体（例えばインドメタシン、スリンダック）、ピラゾロン誘導体（例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン）、トルメチン、セレコキシブ、及び上記化合物の薬用塩を含む。
【００４２】
更に、ＮＳＡＩＤｓと局所麻酔薬それぞれと比較すると、等モルのＮＳＡＩＤｓと局所麻酔薬を混合し結晶化して製造された本発明の薬用塩は、改善された水溶性と強化された経皮吸収性を持つ。これらの改善は多くの異なる処方における薬用塩の製造を可能として患者により多くの治療の選択を提供する。これらの改良は本発明の薬用塩の製造工程を簡易化すると共に品質を維持する。
【００４３】
本発明の薬用塩は注射液及び又は局所用調剤の処方に特に適している。注射液において、薬用塩は好ましくは最初にベンジルアルコールに溶かされる。溶かした薬用塩はそれから水を添加する前にメチルパラベン及びプロピルパラベンと混合される。
【００４４】
局所治療に適した調剤は治療が必要と見られる皮膚を通しての浸透に適した液体或いは半液体調剤を含む。液体調剤の例は、これに限定される訳ではないが、局所用溶液或いは滴下薬（耳、目或いは鼻滴下薬）。半液体調剤の例は、これに限定される訳ではないが、ローション、クリーム、軟膏、或いはペースト、ゲル、乳化ゲル（ｅｍｕｇｅｌ）を含む。医薬成分は医薬処方の技術に習熟した人であれば通常一般に使用され一般に理解できるものである。
【００４５】
本発明の局所用溶液或いは点眼薬は水性或いは油性溶液或いは懸濁液を含み得る。それらは医薬組成物を抗菌及び又は抗黴薬及び又は他の適合する防腐剤と、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶かして調製される。点眼薬用には、濾過により浄化し、適当な容器に移しかえてシールしオートクレーブにより殺菌するのが好ましい。他の局所用調剤に関しては、殺菌は通常不要である。
【００４６】
滴下薬が含有するのに適した抗菌及び抗黴薬の例は、これに限定される訳ではないが、硝酸フェニル水銀或いは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調剤に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、及びプロピレングリコールを含む。選択的に、Ｌ−メントールを局所用溶液に加える。
【００４７】
本発明によるローション或いは塗布剤は皮膚への使用に適するものを含み、滅菌水溶液と選択的に抗菌剤を含む。それはまた皮膚の乾燥と冷却を促進する薬品、例えばアルコール或いはアセトン、及び又はグリセロールのような保湿剤、或いはキャスタオイル或いはアラキスオイルのような油を含みうる。
【００４８】
クリーム、軟膏或いはペーストは半液体処方である。それらは適当な機械を使用して、細分或いは粉化形態の薬用塩を単独で或いは水性或いは非水性液の溶液或いは懸濁液中で混合して形成される。塩基は炭化水素を含み得る。炭化水素の例は、これに限定される訳ではないが、ハード、ソフト或いは液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸、粘液薬（ｍｕｃｉｌａｇｅ）、天然由来の油（アーモンド、コーン、アラキス、キャスタ或いはオリーブオイル等）、ウールファット或いはその誘導体、及び又は脂肪酸（ステアリン酸或いはオレイン酸等）を含む。処方はまたアニオン性、カシオン性或いは非イオン性界面活性剤のような界面活性剤を含み得る。界面活性剤の例は、これに限定される訳ではないが、ソルビタンエステル、或いはそのポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等）、及びそのカルボキシポリメチレン誘導体（カルボポル等）を含む。天然ガムのような懸濁剤、石英質シリカ（ｓｉｌｉｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）のようなセルロース誘導体無機材料、及びラノリンのような他の成分もまた含まれ得る。軟膏は、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール３３５０、及びプロピルグリコールも医薬組成物との混合に使用されうる。
【００４９】
本発明のゲル或いは乳化ゲルは医薬ゲル処方に一般に使用される任意のゲル賦形剤を含む。ゲル賦形剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのようなビニルポリマー、及びカルボポルのようなカルボキシポリ−メチレン誘導体である。本発明に使用されうるゲル化剤はさらにペクチン、ガム（アラビアゴム、及びトラガカンス、アルギネート、カラギーナン、アガー及びゼラチン等）である。好ましいゲル化剤はカルボポルである。更に、ゲル或いは乳化ゲル処方は防腐剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤、及び香料のようなこのような処方に一般的に使用される助剤を含む。
【００５０】
以下の実施例は実例となるが、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲から逸脱することなく技術的事項の合理的な変化が可能である。
【００５１】
〔実施例１〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例１のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表１】
2004285044.tif 000002
方法１：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を２０ｍＬのアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を１００ｍＬのアルコールに溶かした。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発（即ちサンプルを自然蒸発させる）、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例１のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を完全に混合してから１２０ｍＬのアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例１のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５２】
〔実施例２〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例２のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表２】
2004285044.tif 000003
方法１：
リドカイン遊離塩基（２．３４３４ｇ）を２０ｍＬのアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸（２．９６１５ｇ）を１００ｍＬのアルコールに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発（即ちサンプルを自然蒸発させる）、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例２のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン遊離塩基（２．３４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２．９６１５ｇ）を完全に混合してから１２０ｍＬのアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例２のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５３】
〔実施例３〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例３のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表３】
2004285044.tif 000004
方法１：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を２０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を１００ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例３のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を完全に混合してから１２０ｍＬのイソプロピルアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例３のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５４】
〔実施例４〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例４のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表４】
2004285044.tif 000005
方法１：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を１０ｍＬのアセトンに溶かした。ジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を２００ｍＬのアセトンに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アセトンを除去して実施例４のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を完全に混合してから２１０ｍＬのアセトンに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアセトンに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アセトンを除去して実施例４のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５５】
〔実施例５〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例５のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表５】
2004285044.tif 000006
方法１：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を５００ｍＬのトルエンに溶かした。ジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）をリドカイン遊離塩基を溶かしたトルエン溶液に加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全にサンプルが乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、トルエンを除去して実施例５のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を完全に混合してから５００ｍＬのトルエンに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にトルエンに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いはサンプルが完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、トルエンを除去して実施例５のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５６】
〔実施例６〕
リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックジエチルアミンを使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例６のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
【表６】
2004285044.tif 000007
方法１：
リドカイン−ＨＣｌ（２５ｇ）をイソプロピルアルコールに溶かし、ジクロフェナックジエチルアミン（５．８ｇ）をイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナック溶液をリドカイン溶液に加え、混合して均一な溶液を形成した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いはサンプルが完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例６のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン−ＨＣｌ（２５ｇ）とジクロフェナックジエチルアミン（５．８ｇ）を混合してから１００ｍＬのイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全にサンプルが乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例６のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００５７】
〔実施例７〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む局所用溶液の製造：
実施例７の局所用溶液は以下の成分を含む。
【表７】
2004285044.tif 000008
方法：
（１）リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（２）ジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）をアセトン（２００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（３）（１）及び（２）の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧濃縮して本発明の医薬組成物を製造した。
（４）（３）の医薬組成物を４０００ｇのアルコールに溶かした。
（５）Ｌ−メントール（２ｇ）を（４）の溶液に加えて完全に溶解するまで攪拌した。純水（２６４０ｍＬ）を得られた溶液に加えて最終容積８０００ｍＬの本発明の局所用溶液を製造した。
【００５８】
〔実施例８〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む注射液の製造：
実施例８の注射液は以下の成分を含む。
【表８】
2004285044.tif 000009
方法：
（１）リドカイン遊離塩基（２９．６１５ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（２）ジクロフェナック遊離酸をアセトン（２００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（３）（１）及び（２）の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮して本発明の医薬組成物を製造した。
（４）（３）の医薬組成物をベンジルアルコール（５００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。選択的に、溶解を促進するため穏やかに加熱した。
（５）メチルパラベン（１．８ｍｇ）及びプロピルパラベン（０．２ｍｇ）を（４）の溶液に加えて完全に溶解するまで混合した。純水を加えて最終容積１００００ｍＬに足りるだけ加えて溶液を得た。この溶液を０．２２μｍフィルタで濾過して本発明の注射液を形成した。
【００５９】
〔実施例９〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含むクリームの製造：
実施例９のクリームは以下の成分を含む。
【表９】
2004285044.tif 000010
方法：
（１）リドカイン遊離塩基（２９．６１５ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（２）ジクロフェナック遊離酸をアセトン（２００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（３）（１）及び（２）の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮して本発明のリドカインのジクロフェナック塩を製造した。
（４）（３）の組成物とポリオキシシエチレン脂肪酸エステル（２００ｇ）と混合し、加熱しながら攪拌し均一な液体を形成した。
（５）カルボキシポリメチレン（５０ｇ）及び純水（５００ｇ）を混合して均一な液体を形成した。
（６）（４）と（５）の液体を混合して均一な混合物を形成した。１９６．９５１ｇを得られた混合物に加え均一な混合物が本発明のクリームを形成するまで攪拌した。
【００６０】
〔実施例１０〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む軟膏の製造：
実施例１０の軟膏は以下の成分を含む。
【表１０】
2004285044.tif 000011
方法：
（１）リドカイン遊離塩基（２９．６１５ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（２）ジクロフェナック遊離酸をアセトン（２００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（３）（１）及び（２）の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮し、或いは真空濃縮して本発明のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
（４）（３）の組成物、ポリエチレングリコール５４０（２００ｇ）、及びポリエチレングリコール３３５０を混合し加熱しながら攪拌し均一な液体を形成した。
（５）（４）の混合物とプロピルグリコールを混合し、均一な混合物が形成され本発明の医薬軟膏が製造されるまで攪拌した。
【００６１】
〔実施例１１〕
リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックナトリウムを含むリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例１１の組成物は以下の成分を含む。
【表１１】
2004285044.tif 000012
方法１：
リドカイン−ＨＣｌ（２８．８８４ｇ）を２００ｍＬのアルコールに溶かした。ジクロフェナックナトリウム（３１．８１３ｇ）を１２０ｍＬのアルコールに溶かした。リドカイン−ＨＣｌを溶かした溶液とジクロフェナックナトリウムを溶かした溶液を完全に混合した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例１１のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法２：
リドカイン−ＨＣｌ（２８．８８４ｇ）とジクロフェナックナトリウム（３１．８１３ｇ）を完全に混合してから３２０ｍＬのアルコールに溶かした。或いは、リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックナトリウムを順にアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例１１のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００６２】
〔実施例１２〕
リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックナトリウムを含むリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例１２の組成物は以下の成分を含む。
【表１２】
2004285044.tif 000013
方法１：
リドカイン−ＨＣｌ（２８．８８４ｇ）を１２０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナックナトリウム（３１．８１３ｇ）を２００ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックナトリウムの溶液を混合した。実施例１２のリドカインのジクロフェナック塩を、イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法２：
リドカイン−ＨＣｌ（２８．８８４ｇ）とジクロフェナックナトリウム（３１．８１３ｇ）を完全に混合してから３２０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。或いは、リドカイン−ＨＣｌとジクロフェナックナトリウムを順にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例１２のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
【００６３】
〔実施例１３〕
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造：
実施例１３の組成物は以下の成分を含む。
【表１３】
2004285044.tif 000014
方法１：
ケトロラック遊離酸（２５．５ｇ）をイソプロピルアルコール（３００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を２００ｍＬのイソプロピルアルコールに攪拌しながら溶かした。ケトロラックとリドカインの溶液を混合して均一な溶液を形成した。本発明のリドカインのケトロラック塩を、イソプロピルアルコールを自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法２：
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからイソプロピルアルコールに加えた。或いは、ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を順にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例１３のリドカインのケトロラック塩を得た。
【００６４】
〔実施例１４〕
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造：
実施例１４の組成物は以下の成分を含む。
【表１４】
2004285044.tif 000015
方法１：
ケトロラック遊離酸（２５．５ｇ）をアルコール（３００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を２００ｍＬのアルコールに攪拌しながら溶かした。ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基の溶液を混合して均一な溶液を形成した。本発明のリドカインのケトロラック塩を、アルコールを自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法２：
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからアルコールに加えた。或いは、ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を順にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例１４のリドカインのケトロラック塩を得た。
【００６５】
〔実施例１５〕
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用して製造したリドカインのケトロラック塩を含む注射液の製造：
実施例１５の組成物は以下の成分を含む。
【表１５】
2004285044.tif 000016
方法：
（１）ケトロラック遊離酸（２５．５ｇ）をアルコール（３００ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。
（２）リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）を２００ｍＬのアルコールに攪拌しながら溶かした。
（３）ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基の溶液を混合して均一な溶液を形成した。溶液を殺菌濾過し減圧或いは真空状況で濃縮して本発明の医薬組成物を得た。
（４）（３）の組成物を４００ｍＬの純水に攪拌しながら溶かした。塩化ナトリウムを得られた溶液に加えてこのサンプルが完全に溶けるまで攪拌した。
（５）（４）の溶液に最終容積１０００ｍＬになるまで水を加えた。得られた水溶液を０．２２μｍフィルタで濾過して実施例１５の殺菌医薬注射溶液を得た。
【００６６】
〔実施例１６〕
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造：
実施例１６の組成物は以下の成分を含む。
【表１６】
2004285044.tif 000017
方法：
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのケトロラック塩を形成した。このリドカインのケトロラック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
【００６７】
〔実施例１７〕
リドカインハイドロクロライドとケトロラックトロメタミンを使用したリドカインのケトロラック塩の製造：
実施例１７の組成物は以下の成分を含む。
【表１７】
2004285044.tif 000018
方法：
ケトロラックハイドロクロライド（２５ｇ）とリドカイントロメタミン（２８．８８４ｇ）を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのケトロラック塩を形成した。このリドカインのケトロラック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
【００６８】
〔実施例１８〕
リドカインハイドロクロライドとジクロフェナックナトリウムを使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例１８の組成物は以下の成分を含む。
【表１８】
2004285044.tif 000019
方法：
リドカインハイドロクロライド（２８．８８４ｇ）とジクロフェナックナトリウム（３１．８１３ｇ）を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのジクロフェナック塩を形成した。このリドカインのジクロフェナック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
【００６９】
〔実施例１９〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造：
実施例１９の組成物は以下の成分を含む。
【表１９】
2004285044.tif 000020
方法：
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのジクロフェナック塩を形成した。このリドカインのジクロフェナック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
上記の各実施例の性質を、更に以下の機器を用いて決定した。（１）ＨＰＬＣ、（２）ＵＶスペクトロスコピー、（３）ＦＴＩＲ、（４）ＬＣ−ＭＳ、（５）ＤＳＣ、及び（６）ＴＧＡ。ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡ重量損失曲線、ＩＲスペクトル及びＨＰＬＣに示されるように、その結果は本発明の薬用塩がＮＳＡＩＤのみ或いは局所麻酔薬のみのいずれとも物理的及び化学的に異なる組成物であることを示した。
【００７０】
以下の実験的実施例１−４はＨＰＬＣ（実験的実施例１）、ＤＳＣ（実験的実施例２）、及びＴＧＡ（実験的実施例３）及びＦＴＩＲ（実験的実施例４）により分析された薬用塩の選択的結果である。これらの実験的実施例は図を描く目的のためのものである。それらは本発明の範囲を制限するためのものではない。合理的な技術的変化を本発明の範囲より逸脱することなくなすことが可能である。
【００７１】
〔実験的実施例１〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩のＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析は移動相ＣＨ3 ＣＮ、１０％ＨＯＡｃ＝４０、６０（ｖ／ｖ）を使用して行なった。フローレートは毎分２．０ｍＬとした。この組成物は波長２３０ｎｍで検出された。
実験的実施例１の薬用塩は実施例１で等モルのリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアルコールに溶かしてアルコールを蒸発により除去して得た。得られたリドカインのジクロフェナック塩がリドカインとジクロフェナックの単純な混合物であるならば、混合物中のＮＳＡＩＤと局所麻酔薬の重量パーセントは変化しないはずであり、即ち、得られる組成物はＮＳＡＩＤと局所麻酔薬それぞれの重量パーセントと等しい重量パーセントを有するはずである。
リドカイン遊離塩基（２３．４３４ｇ）とジクロフェナック遊離酸（２９．６１５ｇ）の重量パーセントのＨＰＬＣ分析は混合物中、それぞれ４４％と５６％であった。しかし、リドカインのジクロフェナック塩のＨＰＬＣ分析はリドカイン部分とジクロフェナック部分の重量パーセントがそれぞれ４３．２％と５７．４％であることを示し、これは、リドカインのジクロフェナック塩がリドカインとジクロフェナックの混合物とは異なることを示している。言い換えると、物理的及び化学的に親化合物であるリドカイン及びジクロフェナックとは異なる組成物が形成されたことを示す。
【００７２】
〔実験的実施例２〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
リドカイン遊離塩基、ジクロフェナック遊離酸、及び本発明において説明された方法で製造されたリドカインのジクロフェナック塩をＤＳＣで分析した。図１に示されるように、リドカインの遊離塩基のオンセット温度は６６．８７℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は６７．９３℃であった。
図２に示されるようにジクロフェナック遊離塩基のオンセット温度は１７８．１２℃であった、溶融のエンドサーマル最大値は１７８．９９℃であった。
図３に示されるサーモグラムは実施例４（即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かしてからアセトンを蒸発させる）で説明された方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩を代表する。このリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は９６．０℃で、溶融のエンドサーマル最大値は９９．７１℃であり、これはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのものとは僅かに異なっていた。
また、図４に示されるサーモグラムは、実施例３（即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をイソプロピルアルコールに溶かしてからイソプロピルアルコールを蒸発させる）で説明された方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩を代表する。この方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は９５．０２℃で、溶融のエンドサーマル最大値は１０１．８２℃であり、これは実施例３のリドカインのジクロフェナック塩の示すオンセット温度９６．０℃と溶融のエンドサーマル最大値９９．７１℃に近い。また図３のＤＳＣサーモグラムに近く、図４に示されるリドカインのジクロフェナック塩のＤＳＣパターンはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのものとは明らかに異なる。
最後に、図５の実施例１（即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアルコールに溶かし、蒸発によりアルコールを除去する）により製造されたリドカインのジクロフェナック塩のＤＳＣサーモグラムである。この実施例１のリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は９３．１６℃で溶融のエンドサーマル最大値は１０１．４９であり、それは図３及び図４に示されるデータに非常に近い。この発見は、異なる溶媒を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩は近似の溶融特性を有しそれはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのいずれとも異なる。
もしリドカインのジクロフェナック塩が単純にその原料を組み合わせたものであるなら、ＤＳＣスペクトルはリドカインのみ及びジクロフェナックのみのエンドサーマル溶融ピークに対応するエンドサーマル溶融ピークを示すはずである。しかし、図３−５から分かるように、ＤＳＣスペクトルにおいてリドカインのジクロフェナック塩には単一の溶融ピークしかない。また、リドカインのジクロフェナック塩の溶融ピークは９９．７１℃（図３）から１０１．８２℃（図４）の範囲であり、これはリドカインのみ（６７．９３℃）或いはジクロフェナックのみ（１７８．９９℃）のみのいずれのものとも非常に異なる。このことはリドカインのジクロフェナック塩がリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の単なる混合物ではないという発見を指示する。
【００７３】
〔実験的実施例３〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩の熱重量測定（ＴＧＡ）分析
リドカイン遊離塩基、ジクロフェナック遊離酸、及び本発明中に説明された方法で製造されたリドカインのジクロフェナック塩をＴＧＡ分析した。
図６は、ＴＧＡ分析したリドカインの遊離塩基の重量損失対温度の関係図であり、２５０℃で残存リドカイン遊離塩基の重量％は０．１％より低かった。
図７は、ＴＧＡ分析したジクロフェナック遊離酸の重量損失対温度の関係図であり、２５０℃で残存ジクロフェナック遊離酸の重量％は約３５．３３％であった。
しかしながら、図８の、ＴＧＡ分析したリドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係図に示されるように、２５０℃で残存重量％は約５３．０５％であった。このリドカインのジクロフェナック塩はリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かし、自然蒸発でアセトンを除去して製造された。
図９の、リドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係図に示されるように、２５０℃で残存重量％は約３７．４０％であった。このリドカインのジクロフェナック塩はリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かし、減圧或いは真空濃縮でアセトンを除去して製造された。
ＴＧＡ研究の結果は、リドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係がリドカイン遊離塩基とは明らかに異なるが、ジクロフェナック遊離酸により近いことを示した。その結果はまた溶媒除去方法の違いによりＴＧＡ輪郭が僅かに異なるリドカインのジクロフェナック塩を製造しうることを示した。
【００７４】
〔実験的実施例４〕
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩のＦＴＩＲ分析
赤外スペクトロスコピーは化学組成物の評価に使用されてきた。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）は有機及び無機材料或いは組成物を識別或いは評価するのに用いられてきた。ＦＴＩＲを使用し、スペクトルデータを集め干渉パターンからスペクトルに変換する。そのシステムは背景スペクトルの減算型除去を提供して特別な化学組成物を分子の「指紋」により識別できるようにする。
本研究において、ジクロフェナック遊離酸、リドカイン遊離塩基、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物（溶剤への溶解或いは粉砕なし）、及び実施例１によるリドカインのジクロフェナック塩をＦＴＩＲを使用して分析した。結果を図１０−１３に示した。
図１０はＦＴＩＲを使用したジクロフェナック遊離塩基の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。ジクロフェナック遊離酸のＩＲスペクトルには５つのピークが確認され、これはジクロフェナックに特有のものである。これらの５つのピークの波長は７７３．８３ｃｍ-1、７８４．５７ｃｍ-1、１３０２．０５ｃｍ-1、１５０１．６９ｃｍ-1、及び１８８９．９９ｃｍ-1であった。
図１１はＦＴＩＲを使用したリドカインの赤外（ＩＲ）スペクトルを示し、リドカイン遊離塩基赤外スペクトルには６つのピークが確認され、これはリドカインに特有のものである。これらの６つのピークの波長は７６４．５７ｃｍ-1、１０８８．５８ｃｍ-1、１１９９．６７ｃｍ-1、１２９６．９３ｃｍ-1、１４９１．４５ｃｍ-1、１６６９．９９ｃｍ-1であった。ジクロフェナック遊離酸に確認される５つのピークのいずれもリドカインについて確認されたものとは異なり、これはリドカインの特徴とジクロフェナックが相互に共通していないことを示す。
図１２は等モルのリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物のＩＲスペクトルである。この混合物は更なる粉砕或いは溶解を行なわない。図１２に示されるように、少なくとも８つのピークがあり、それは７５６．４６ｃｍ-1、７７８．９６ｃｍ-1、１０７６．８２ｃｍ-1、１２６７．５８ｃｍ-1、１３６７．８５ｃｍ-1、１５０１．６９ｃｍ-1、１５８２．９３ｃｍ-1、１６７０．６１ｃｍ-1である。ただ一つのピーク、即ち１５０１．６９ｃｍ-1のみが、ジクロフェナックと、リドカインとジクロフェナックの混合物との間で一致した。リドカインと、リドカインとジクロフェナックの混合物の間に一致するピークはなかった。
図１３は実施例１により製造したリドカインのジクロフェナック塩のＩＲスペクトルである。７つのピークがこの組成物には見られ、それは、７３７．９８ｃｍ-1、１０４１．１１ｃｍ-1、１２７６．４８ｃｍ-1、１３６７．８５ｃｍ-1、１５０１．６９ｃｍ-1、１５７２．６９ｃｍ-1、及び１７０１．３２ｃｍ-1であった。７つのピークのうちただ二つのピーク、即ち１３６７．８５ｃｍ-1、と１５０１．６９ｃｍ-1がリドカインとジクロフェナックの混合物と同一であり（図１２）、リドカインのジクロフェナック塩が化学的及び物理的にリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物とは異なるということを示した。
【００７５】
以上の実施例で本発明は説明されたが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。反対に、本発明はこの技術に習熟する者が容易になしうる各種の変更も含む。ゆえに、本発明の特許請求の範囲はこのような変更も含む広い解釈とされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】リドカインの遊離塩基の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムである。ＤＳＣはＤＳＣ  Ｖ４．ＯＢ  デュポン社製  モデル２０００を使用し、毎分２℃のヒーティングレートで運転する。化合物のオンセット温度は６６．８７℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は６７．９３℃であった。
【図２】ジクロフェナックの遊離酸の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムである。ＤＳＣは１０℃／ｍｉｎのヒーティングレートで運転した。化合物のオンセット温度は１７８．１２℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は１７８．９９℃であった。
【図３】リドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸を混合前にそれぞれアセトンに溶かし、溶媒を除去して形成したリドカインのジクロフェナック塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムである。ＤＳＣは１０℃／ｍｉｎのヒーティングレートで運転した。化合物のオンセット温度は９６．０℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は９９．７１℃であった。
【図４】リドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸を混合前にそれぞれイソプロピルアルコールに溶かし、溶媒を除去して形成したリドカインのジクロフェナック塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムである。ＤＳＣは１０℃／ｍｉｎのヒーティングレートで運転した。化合物のオンセット温度は９５．０２℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は１０１．８２℃であった。
【図５】リドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸をアルコールに溶かし、溶媒を除去して形成したリドカインのジクロフェナック塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムである。ＤＳＣは１０℃／ｍｉｎのヒーティングレートで運転した。化合物のオンセット温度は９３．１６℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は１０１．４９℃であった。
【図６】リドカイン塩基の遊離塩基の熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトルにおける重量損失対温度曲線図である。ＴＧＡは２９５０  ＴＧＡ  Ｖ５．４Ａ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖ３．４Ｃ  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製を使用しヒーティングレート１０℃／ｍｉｎで運転した。曲線中、１００℃、２００℃、２５０℃、及び３００℃での残存する遊離塩基型リドカインの重量％が示されている。２５０℃で、残存重量％は０．１％より少なかった。
【図７】ジクロフェナック酸の遊離酸の熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトルにおける重量損失対温度曲線図である。ＴＧＡはヒーティングレート１０℃／ｍｉｎで運転した。曲線中、１００℃、２００℃、２５０℃、及び３００℃での残存する遊離塩基型リドカインの重量％が示されている。２５０℃で、残存重量％は約３５．３３％であった。
【図８】リドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸を混合前にそれぞれアセトンに溶かし、自然蒸発を使用して溶媒を除去して形成したジクロフェナック型リドカインの熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトルにおける重量損失対温度曲線図である。ＴＧＡはヒーティングレート０℃／ｍｉｎで運転した。曲線中、１００℃、２００℃、２５０℃、及び３００℃での残存するリドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸の重量％が示されている。２５０℃で、残存重量％は５３．０５％であった。
【図９】リドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸を混合前にそれぞれアセトンに溶かし、減圧濃縮を使用して溶媒を除去して形成したリドカインのジクロフェナック塩の熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトルにおける重量損失対温度曲線図である。ＴＧＡはヒーティングレート１０℃／ｍｉｎで運転した。曲線中、１００℃、２００℃、２５０℃、及び３００℃での残存するリドカインの遊離塩基とジクロフェナックの遊離酸の重量％が示されている。２５０℃で、残存重量％は３７．４０％であった。
【図１０】ジクロフェナック酸のフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを使用したＩＲ（ｉｎｆｒａ−ｒｅｄ）スペクトルを示す。グラフ中に示される番号は波長（ｃｍ-1）のピークを示し、それはジクロフェナック遊離酸独特のものである。
【図１１】リドカインのフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを使用したＩＲ（ｉｎｆｒａ−ｒｅｄ）スペクトルを示す。グラフ中に示される番号は波長（ｃｍ-1）のピークを示し、それはリドカイン遊離塩基独特のものである。
【図１２】等モルのリドカインとジクロフェナック酸を含む混合物のＩＲスペクトルを示す。該混合物は溶媒に溶けず、分散もしない。グラフにしめされる番号は波長（ｃｍ-1）のピークを示し、それはリドカインとジクロフェナックの混合物を代表する。
【図１３】等モルのリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を混合して混合物を溶媒に溶かしてから溶媒を減圧濃縮で除去して製造したリドカインのジクロフェナック塩のＩＲスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【外国語明細書】
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