(57)【要約】【課題】　胃潰瘍治療剤である下記式（１）のレバミピドの製造方法を提供する。【解決手段】　本発明は、ハロメチルカルボスチリル化合物とジエチルマロネート化合物を反応させた後、反応物に塩基を加えて脱炭酸させてアセチルカルボスチリル化合物を製造した後、塩酸−酢酸の混合液中でアセチルカルボスチリル化合物を脱保護させてカルボスチリルアミノ酸化合物を製造し、アシル化反応させることを特徴とする。本発明によれば、従来の方法に比べて緩和な条件下で下記式（１）のレバミピド化合物を高収率および高純度で容易に製造できる。　【化１】2004131506.tif 000023【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　１）式（２）のハロメチルカルボスチリル化合物と式（４）のジエチルマロネート化合物を反応させた後、塩基を加えて脱炭酸させて式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を得る段階；
　２）塩酸−酢酸の混合液中で式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を脱保護させて式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物を得る段階；および
　３）式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物をアシル化反応させて式（１）のレバミピドを得る段階を含むことを特徴とする、式（１）のレバミピドの製造方法。
【化１】
2004131506.tif 000018
【化２】
2004131506.tif 000019
【化３】
2004131506.tif 000020
【化４】
2004131506.tif 000021
【化５】
2004131506.tif 000022
【請求項２】
　段階１）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
　段階１）の塩基を式（２）のハロメチルカルボスチリル１．０当量に対して１．５〜３．０当量で用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
　段階２）の塩酸−酢酸の混合体積比が１．０：０．５〜３．０であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階２）の塩酸−酢酸の混合体積比が１．０：１．０であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
　段階２）の塩酸−酢酸の混合液を式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物１．０重量部に対して１．５〜４．０重量部で用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
　段階２）の塩酸−酢酸の混合液を式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物１．０重量部に対して２．０〜２．５重量部で用いることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
　請求項１〜７のいずれか一項によって製造された式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、レバミピドを既存の方法に比べて緩和した条件下で容易に製造できる改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　レバミピドは、下記式（１）のカルボスチリル化合物（２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノリノン−４−イル］プロピオン酸）であって、胃潰瘍、急性胃炎、または慢性胃炎の急性悪化期に現れる胃粘膜病変に対する優れた治療効果を示す薬剤である。
【０００３】
【化６】
2004131506.tif 000002
【０００４】
　この薬剤は、ＰＧＥ２生合成を促進させて粘液を増加させることにより胃粘膜を保護し、細胞増殖を促進させ、特に、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）菌に感染した患者において胃粘膜細胞に対する菌の粘着および浸潤を抑制することにより胃炎症を抑制する特徴を有する。
【０００５】
　レバミピドの従来の製造方法として、特許文献１（韓国特許公報第９０−６４０１号）には下記反応式１に示すように、式（２）の一般式で表される化合物の一種である式（３）のブロモメチルカルボスチリルをナトリウムエトキシドを用いて式（４）のジエチルアセトアミドマロネートと反応させて式（５）のマロネートカルボスチリル化合物を得、この化合物を塩酸中で脱炭酸化させて式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物を製造した後、４−クロロベンゾイルクロリドとアシル化反応させて目的とする式（１）のレバミピドを製造する方法が提示されている。
【０００６】
【化７】
2004131506.tif 000003
【０００７】
【化８】
2004131506.tif 000004
【０００８】
【化９】
2004131506.tif 000005
【０００９】
【化１０】
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【００１０】
【化１１】
2004131506.tif 000007
【００１１】
【化１２】
2004131506.tif 000008
【００１２】
　しかし、この方法は、ナトリウムエトキシドを用いて式（５）のマロネートカルボスチリル化合物を製造する段階において、反応後処理時、水によってナトリウムエトキシドが水酸化ナトリウムに転換され、この水酸化ナトリウムがマロネートカルボスチリル化合物を部分的に加水分解し、加水分解された化合物は、マロネートカルボスチリルが脱炭酸した化合物のナトリウム体として反応混合物に溶解し、濾過時ロ液に残るので、目的とする生産物の収率が６９％程度しかならないという問題がある。また、式（５）のマロネートカルボスチリル化合物の脱炭酸過程において、２０％の高濃度塩酸を反応物に対して３０倍の過量で使用し、９時間還流反応させなければならない製造工程上の非効率性が指摘されている。したがって、過量の塩酸を使用することによって引き起される環境問題とともに商業的規模で生産する場合、反応後反応混合物から多量の水を減圧下で除去しなければならないという製造工程上の問題がある。特に、脱炭酸反応が進行するにつれて放出される二酸化炭素の量と噴出速度が突発的であるため、大量生産に反応液が反応器から逆流しやすいという点と、また、長時間反応後の目的とする産物の純度が低く、次のアシル化反応段階での収率や純度が低下するという問題もある。
【００１３】
　一方、特許文献２（韓国特許公報第２００２−３８４６６号）には、反応式２に示すように、式（７）のジエチル４−クロロベンゾイルアミノマロネートを式（３）のブロモメチルカルボスチリルと反応させて式（８）のマロン酸エステルカルボスチリル化合物を製造した後、強塩基中で脱炭酸反応させて式（１）のレバミピドを製造する方法が提示されている。
【００１４】
【化１３】
2004131506.tif 000009
【００１５】
【化１４】
2004131506.tif 000010
【００１６】
【化１５】
2004131506.tif 000011
【００１７】
　上記製造方法は、アミノマロネートのアミノ基を４−クロロベンゾイルによってアシル基に置換した式（７）のマロネート化合物を用いることに最も大きな特徴がある。強塩基を用いた脱炭酸反応時、アミド結合は保存されながら、選択的に脱炭酸反応が起こり、目的とするレバミピドを高収率で得られるという長所があるが、下記反応式３のように、前記反応式２で用いられる式（７）の化合物を製造するために、式（９）のマロネート化合物を窒化ナトリウム−酢酸で反応させて式（１０）の２−ヒドロキシイミノマロネートを製造し、これを亜鉛などのような還元剤と反応させて式（１１）のアミン化合物を製造した後、４−クロロベンゾイルクロリドと反応させるという煩わしい別途の多段階工程を要するという短所がある。
【００１８】
【化１６】
2004131506.tif 000012
【００１９】
【化１７】
2004131506.tif 000013
【００２０】
【化１８】
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【００２１】
【化１９】
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【００２２】
【特許文献１】韓国特許公報第９０−６４０１号
【００２３】
【特許文献２】韓国特許公報第２００２−３８４６６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
　したがって、本発明の目的は、レバミピドをより容易に高収率および高純度で製造できる改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
　本発明の一実施態様によって、本発明では、
　１）式（２）のハロメチルカルボスチリル化合物と式（４）のジエチルマロネート化合物を反応させた後、塩基を加えて脱炭酸させて下記式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を得る段階；
　２）塩酸−酢酸の混合液中で式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を脱保護させて式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物を得る段階；および
　３）式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物をアシル化反応させて式（１）のレバミピドを得る段階を含む、式（１）のレバミピドの製造方法が提供される。
【００２６】
【化２０】
2004131506.tif 000016
【００２７】
【化２１】
2004131506.tif 000017
【発明の効果】
【００２８】
　本発明に係るレバミピドの製造方法は、脱炭酸反応時二酸化炭素の放出が均一に起こり、大量生産時に工程の制御が容易であり、塩酸−酢酸の混合物を用いて効率的に脱保護反応を行うことにより、高収率および高純度でレバミピドを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
　以下、本発明をより詳細に説明する。
【００３０】
　本発明によれば、式（１）のレバミピドは前記反応式４のように３段階の反応を経て高収率で得られる。
　１）式（２）のハロメチルカルボスチリル化合物と式（４）のジエチルマロネート化合物を、たとえば、ナトリウムエトキシド中で反応させると、式（５）のようなマロネートカルボスチリル化合物が生成するが、これを分離せずに反応混合物に直接塩基を加えて脱炭酸させることにより、式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を得る。
　２）前記式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を適切な比率で混合した塩酸−酢酸の混合液中で脱保護させて式（６）のアミノ酸化合物を得る。
　３）前記式（６）のアミノ酸化合物を、たとえば、４−クロロベンゾイルクロリドでアシル化することにより、式（１）のレバミピドを得る。
【００３１】
　すなわち、本発明に係る方法は、従来の方法とは異なり、段階１）で式（５）のマロネートカルボスチリル化合物が生成するが、これを濾過せずに、反応物に強塩基を直接加えて脱炭酸させて新規な中間体である式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を得た後、これをさらに脱保護させることにより、式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物を得ることを特徴とする。但し、段階１）は従来の方法に従って行ってもよい。
【００３２】
　本発明の方法において、段階２）のように式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物を製造するに用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあり、このうち、水酸化カリウムが好ましい。塩基は式（２）のハロメチルカルボスチリル１当量に対して１．５〜３．０当量を使用してもよく、２．０〜２．５当量を使用することが好ましい。この際、脱炭酸反応温度は６０〜９５℃、好ましくは８５〜９０℃であり、反応時間は約３時間〜５時間である。
【００３３】
　また、本発明の方法の段階３）に従って式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物のアセチル基を脱保護させるに用いられる塩酸−酢酸の混合液は式（１２）のアセチルカルボスチリル化合物１．０重量部に対して１．５〜４．０重量部を使用してもよく、特に、２．０〜２．５重量部が好ましい。塩酸−酢酸の混合液は１．０：０．５〜３．０の体積比で混合されたものを使用してもよく、特に、１．０：１．０の体積比で混合されたものが好ましい。この際、脱保護反応の温度は８０〜１１０℃が好ましく、特に、９５〜１０５℃が好ましく、反応時間は約３時間〜４時間である。
【００３４】
　本発明のレバミピドの製造方法では、脱炭酸反応において二酸化炭素の放出が急激に起こる従来の方法（韓国特許公報第９０−６４０１号）に比べてその放出が反応全体にわたって均一に徐々に起こるため、大規模な工程を行っても全く問題とならず、特に、式（５）のマロネートカルボスチリル化合物を分離せずに直接脱炭酸させた後中和させることにより、従来技術における問題、すなわち、濾液に失われるナトリウム体の損失を完全に防ぐことができるので、収率が著しく向上する。
【００３５】
　また、従来技術は、脱炭酸とアミノ保護基であるアセチル基を同時に除去するために２０％塩酸を反応物に対して３０倍の過量で使用し、９時間も還流しなければならないが、本発明の方法による場合、塩酸−酢酸の混合物を反応物に対してただ１．５〜４．０倍のみを使用しても３時間程度の短い反応時間内に脱保護反応を終了させることができ、最終産物であるカルボスチリルアミノ酸化合物を９６〜９８％の高収率で得られる。
【００３６】
　また、反応式１のような従来の方法は、式（３）のブロモメチルカルボスチリル化合物から式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物を得る段階別収率が各々６９％および８３％で、二つの段階の統合収率が５７％に過ぎないが、本発明の方法ではカルボスチリルアミノ酸化合物を９４〜９６％の収率で得られる。
【００３７】
　のみならず、本発明の方法に従って製造された式（６）のカルボスチリルアミノ酸化合物は９６％以上の高純度であるので、次のアシル化反応段階では、従来の方法（７３％収率）に比べて２０％程度高い９３％以上の高収率でレバミピドを製造できる。
【００３８】
　したがって、ブロモメチルカルボスチリル化合物を出発物質として式（１）のレバミピドを製造する総合収率をみると、従来の方法（韓国特許公報第９０−６４０１号方法）は４２％に過ぎないが、本発明の製造方法による場合、８７〜８９％であって、１００％以上向上することが分かり、このような収率の向上は結果として製造コストを格段と低める効果が得られる。
【００３９】
　このように本発明に係る方法は、工程が簡単で、かつ非常に効率的であり、製造コストを大幅低めることができるより改善された方法であると言える。
【実施例】
【００４０】
　以下、本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００４１】
　［実施例１］２−アセチルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸（式（１２））の製造
　無水エタノール２００ｌにナトリウムエトキシド９．０ｋｇを加え、ジエチルアセトアミドマロネート（式（４））２０ｋｇを加えた後、常温で５分間撹拌した。次いで、４−ブロモメチルカルボスチリル化合物（式（３））２０ｋｇを加え、２時間加熱還流した。反応が進行するにつれてマロネートカルボスチリル化合物（式（５））が徐々に析出し始めると、反応温度を室温に低め、水酸化カリウム１０ｋｇを水２００ｌに溶解した水溶液を徐々に加えた後、３時間加熱還流した。次いで、エタノールを減圧蒸留して除去した後、水２００ｌを加え、濃塩酸２０ｌを水２０ｌに希釈した塩酸水溶液を加えた。反応液が酸性になり、微白色の固体が生成した後常温で２０分間撹拌し、濾過した後水１００ｌで洗浄し、乾風で乾燥して標題化合物２２．６ｋｇ（収率：９８％）を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびＮＭＲ測定結果を以下の通りである。
融点：２７５〜２７６℃
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 11.6(Bs, 1H), 8.24(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.40(t, 1H),　7.24(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.30(s, 1H), 4.44(bt, 1H) 3.24(d, 1H), 2.93(d, 1H), 1.70(s, 3H)
【００４２】
　［実施例２］２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸−塩酸塩二水和物（式（６））の製造
　酢酸３０ｌおよび濃塩酸３０ｌに実施例１で製造された２−アセチルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸（式（１２）の化合物）２２．６ｋｇを加えて溶解した後、反応液を１００〜１０５℃で３時間加熱還流した。温度を４０℃以下に低めた後、反応液にアセトン１２０ｌを加え、常温で１時間撹拌した。生成した白色の固体を濾過した後アセトン６０ｌで洗浄し、乾風で乾燥して標題化合物２４．０ｋｇ（収率：９６％）を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
融点：１９６〜１９８℃
水分：１２．５％
ＨＰＬＣ分析：純度９６．９％
1H-NMR (δ, DMSO-d6) : 11.7(Bs, 1H), 8.50(bs, 2H), 7.74(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.40(s, 1H), 4.00(t, 1H), 3.30(d, 2H)
【００４３】
　［実施例３］２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸−１／２水和物（式（１）：レバミピド）の製造
　炭酸カリウム５４．６ｋｇを水３６０ｌに溶解し、アセトン３００ｌを加えた。実施例２で製造された２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸．塩酸塩．二水和物２４ｋｇを加えて溶解した。次いで氷浴上で、４−クロロベンゾイルクロリド１６．６ｋｇをアセトン６０ｌに希釈した溶液を徐々に加えた。常温で３時間撹拌した後反応液に濃塩酸５４．６ｌを水５４．６ｌに希釈した溶液を徐々に加えてｐＨ１．４〜１．６に酸性化した。析出された固体を濾過し、水１５０ｌで洗浄した後、酢酸エチル１７０ｌでさらに洗浄した後、５０℃で２４時間乾風で乾燥して標題化合物２７．９ｋｇ（収率：９３％）を白色の固体として得た。生成した標題化合物の物性およびＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
融点：２８８〜２９０℃
水分：２．４％
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％
1H-NMR (δ, DMSO-d6) 11.8(Bs, 1H), 8.92(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.48(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.75(bt, 1H), 3.48(d, 1H), 3.20(d, 1H)