(57)【要約】【課題】従来技術における、水溶媒の使用により、収率が低下するという実用面での欠点を解消し、効率的な４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法を提供する。【解決手段】縮合後の環化反応に際して特定のアルコール水溶液を使用することにより、溶解性を改善し、収率を向上させて効率的に４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルを製造する。【効果】反応器の内容物の溶媒への溶解性低下が回避され、攪拌性および４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの収率の向上が達成でき、効率的な工業的製造法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔１〕［化１］
【化１】
2004131395.tif 000008
（式中、Ｒ１　、Ｒ２は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされるＮ、Ｎ’−ジアルキルウレアとシアノ酢酸とを、無水酢酸を用いて縮合し、塩基を加えて環化するに際して、縮合後の反応液を濃縮し、反応溶媒として一般式〔２〕［化２］
【化２】
2004131395.tif 000009
（式中、Ｒ３は炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表されるアルコール水溶液を添加して環化することを特徴とする一般式〔３〕［化３］
【化３】
2004131395.tif 000010
（式中、Ｒ１　、Ｒ２は前記と同様。）で表される４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【請求項２】
一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、メタノール水溶液である請求項１記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【請求項３】
一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１〜５０ｖｏｌ％である請求項１又は２記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【請求項４】
一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１〜３０ｖｏｌ％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【請求項５】
一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１０〜２５ｖｏｌ％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式〔３〕［化４］
【０００２】
【化４】
2004131395.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされる４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法に関する。近年、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルは、抗パーキンソン治療薬、うっ血性心不全治療薬、喘息治療薬などとして開発されているアデノシンアンタゴニスト、アデノシンアゴニスト向け医薬品の製造中間体として、有用な化合物として注目されている。
【０００４】
【従来の技術】
従来、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造法は、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジアルキルウレアにシアノ酢酸と無水酢酸を加え、水溶媒中で反応させて縮合した後、これに水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性として環化反応を行い、その溶液を冷却、晶析、濾過して得る方法（非特許文献１参照。）が知られている。
【０００５】
【非特許文献１】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，２７９８（１９５４）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の製造法では工業的に製造する場合、次のような問題点があった。
【０００７】
すなわち、溶媒として水を用いているため、出発原料化合物の１つであるＮ、Ｎ’−ジアルキルウレアのアルキル基の炭素数増加に伴い、脂溶性が増し、水溶性が低下してしまうため、反応系の粘性が増大し、反応収率が低下していた。
【０００８】
このため、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの工業的製造法の開発が望まれていた。
【０００９】
よって、本発明の課題は、より攪拌性が良好で、反応収率の高い４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの工業的製造法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、縮合後の反応液を濃縮し、反応溶媒としてアルコール水溶液を添加することにより、効率的に４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルを製造することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］　一般式〔１〕［化５］
【００１２】
【化５】
2004131395.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表わされるＮ、Ｎ’−ジアルキルウレアとシアノ酢酸とを、無水酢酸を用いて縮合し、塩基を加えて環化するに際して、縮合後の反応液を濃縮し、反応溶媒として一般式〔２〕［化６］
【００１４】
【化６】
2004131395.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ３は炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。）で表されるアルコール水溶液を添加して環化することを特徴とする一般式〔３〕［化７］
【００１６】
【化７】
2004131395.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１　、Ｒ２は前記と同様。）で表される４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法、
［２］　一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、メタノール水溶液である［１］記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法、
［３］　一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１〜５０ｖｏｌ％である［１］又は［２］記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法、
［４］　一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１〜３０ｖｏｌ％である［１］〜［３］記載のいずれか一項に４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法、
［５］　一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液が、１０〜２５ｖｏｌ％である［１］〜［４］のいずれか一項に記載の４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの製造方法。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、炭素数１〜５の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
一般式〔１〕で表されるＮ、Ｎ’−ジアルキルウレアとしては、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジメチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジエチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｉ−プロピルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−　ブチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｉ−ブチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｔ−ブチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−ペンチルウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ｉ−　ペンチウレア、Ｎ、Ｎ’−ジ−ネオ−ペンチウレア、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレア、Ｎ−メチル−Ｎ’−　ｎ−プロピルウレア、Ｎ−エチル−Ｎ’−　ｎ−プロピルウレアなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
また、一般式〔２〕で表されるアルコール水溶液としては、水溶媒にアルコールを添加したメタノール水溶液、エタノール水溶液、ｎ−プロピルアルコール水溶液、ｉ−プロピルアルコール水溶液、ｎ−ブチルアルコール水溶液、ｉ−ブチルアルコール水溶液、ｔ−ブチルアルコール水溶液、ｎ−ペンチルアルコール水溶液、ｉ−ペンチルアルコール水溶液、ネオペンチルアルコール水溶液が挙げられるが、好ましくはメタノール水溶液である。
【００２１】
本発明の一般式〔１〕で表されるＮ、Ｎ’−ジアルキルウレアの縮合および環化反応は、例えば、次に述べる条件において行うことができる。
【００２２】
Ｎ、Ｎ’−ジアルキルウレアに対するシアノ酢酸および無水酢酸の使用量は特に限定されないが、それぞれ等モル、等モルから２倍モルが好ましい。反応温度は、室温から８０℃まで可能であるが、好ましくは５０℃から７０℃の間である。反応時間は、１時間から５時間の間であれば良く、好ましくは２時間から３時間である。
【００２３】
上記操作で得られた反応液を、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの理論収量の１倍重量から１０倍重量、好ましくは１．５倍重量から５倍重量の間になるよう濃縮する。濃縮は、反応で生じた揮発成分、酸性成分を除去する目的で行い、必要に応じて水を添加して何回か濃縮することもできる。
【００２４】
濃縮した反応液に、反応溶媒としてアルコール水溶液を添加し、塩基を滴下することにより環化反応を行い、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルを合成する。
【００２５】
反応溶媒の濃度は、１〜５０ｖｏｌ％アルコール水溶液であればよく、好ましくは１〜３０ｖｏｌ％アルコール水溶液であり、さらに好ましくは１０〜２５ｖｏｌ％メタノール水溶液である。
【００２６】
この時滴下する塩基としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなど、または、これらの水溶液が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。滴下する塩基の濃度は、１０〜２０％であればよく、好ましくは１５〜２０％の間である。滴下する塩基の使用量は、Ｎ、Ｎ’−ジアルキルウレアに対して、１．０倍モルから３．０倍モルであり、好ましくは１．５倍モルから２．０培モルの間である。塩基を滴下する温度は、−１０℃から２０℃まで可能であるが、好ましくは０℃から１０℃の間である。
【００２７】
さらに晶析して析出する４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルは、ろ過することにより容易に単離できる。
【００２８】
以上、本発明により、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルをより効率的に製造できるようになった。
【００２９】
【実施例】
以下において、実施例と比較例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
４−アミノ−１、３−ジ−ｎ−プロピルウラシル一般式〔４〕［化８］の製造
【００３１】
【化８】
2004131395.tif 000006
【００３２】
反応器に、市販（Ａｌｄｒｉｃｈ社製など）のＮ、Ｎ’−ジ　−ｎ−プロピルウレア７．４ｇ（４９．７ミリモル、純度９７．０％）、シアノ酢酸４．４ｇ（４９．７ミリモル、純度９６．０％）、無水酢酸７．６ｇ（７５．０ミリモル、純度１００％）を装入し、６０℃にて１．５時間攪拌した。減圧濃縮後、水１０ｇを加え、さらに、６０℃で減圧濃縮し、１３ｖｏｌ％メタノール水溶液５６．９ｇを添加した。１７％水酸化ナトリウム水溶液３．９ｇを用いて、氷冷下でｐＨ８．５に調整し、６０℃にて１．５時間攪拌した。その後、反応器を５℃まで冷却した。生じた析出物を濾取し、少量の冷１０％メタノール水溶液を用いて洗浄した。洗浄結晶を室温で３０分風乾した後、４０℃で２時間減圧乾燥して、４−アミノ−１、３−ジ−ｎ−プロピルウラシル９．６ｇを得た。Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルウレアを基準とする収率は９７．０％（純度９９．５％）であった。
【００３３】
実施例２
４−アミノ−１、３−ジ−ｎ−プロピルウラシルの製造
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒の濃度を１０ｖｏｌ％メタノール水溶液にした以外、実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
【００３４】
実施例３
４−アミノ−１、３−ジ−ｎ−プロピルウラシルの製造
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒の濃度を２５ｖｏｌ％メタノール水溶液にした以外、実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
【００３５】
比較例１
４−アミノ−１、３−ジ−ｎ−プロピルウラシルの製造
減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応する際、反応溶媒としてメタノール水溶液を用いず、水のみを使用した以外、実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
2004131395.tif 000007
【００３７】
尚、実施例中の反応器内は、比較例に比べ粘性が低く、攪拌性が低下しないため、溶解性が良好であった。
【００３８】
【発明の効果】
このように、本発明の方法では反応器内の攪拌性を低下させず、溶解性が良好であるため、４−アミノ−１、３−ジアルキルウラシルの収率が向上し、効率的な工業的製造法を提供できる。