(57)【要約】【課題】  従来困難とされてきた、高いジアステレオ、エナンチオ選択性をもっての、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法を提供する。【解決手段】  アルデヒド化合物を、アミノシリルエノールエーテル化合物またはα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルまたは光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを合成する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2004285059.tif 000019
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【化２】
2004285059.tif 000020
（Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、各々、同一または別異な、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアミノシリルエノールエーテル化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、次式
【化３】
2004285059.tif 000021
（Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同じものを示す）
で表わされる光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルを合成することを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法。
【請求項２】
次式
【化４】
2004285059.tif 000022
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【化５】
2004285059.tif 000023
（Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、同一または別異な、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、次式
【化６】
2004285059.tif 000024
（Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は前記と同じものを示す）
で表わされる光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを合成することを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法。
【請求項３】
キラルジルコニウム触媒は、ジルコニウム化合物と光学活性ビナフトール化合物とを含むことを特徴とする請求項１または２の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願の発明は、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、天然物合成の中間体、創薬化学の展開等にとって有用な、α−アミノ置換並びにα−ヒドロキシ置換の光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの新しい不斉合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸化合物は、天然物合成の重要な中間体として、また、創薬化学におけるリード化合物の探索や最適化のためのビルディングブロック等として大変に有用な化合物であることが知られている。
【０００３】
しかしながら、現状においては、光学活性なこのβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸類を、高いジアステレオ、エナンチオ選択性をもって不斉合成することのできる方法はいまだ実現されていないのが実情である。
【０００４】
一方、この出願の発明者らは、不斉有機合成のための新しい手段についての検討を進めてきており、この検討の過程において、ジルコニウムアルコキシドを用いたキラルジルコニウム触媒が、不斉向山アルドール反応において有効に機能することを見出している（非特許文献１）（特許文献１）。
【０００５】
そこで、この出願の発明者らは、この新しいキラルジルコニウム触媒を用いることによって、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸類の不斉合成を可能とすべく検討を行ってきた。
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 3292
【特許文献１】特許第３４３２４７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この出願の発明は、上記のとおりの背景から、従来困難とされてきた、高いジアステレオ、エナンチオ選択性をもっての、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸類の不斉合成方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式
【０００８】
【化７】
2004285059.tif 000002
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【０００９】
【化８】
2004285059.tif 000003
（Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、各々、同一または別異な、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアミノシリルエノールエーテル化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、次式
【００１０】
【化９】
2004285059.tif 000004
（Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同じものを示す）
で表わされる光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルを合成することを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法を提供する。
【００１１】
また、この出願の発明は、第２には、次式
【００１２】
【化１０】
2004285059.tif 000005
（Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【００１３】
【化１１】
2004285059.tif 000006
（Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、同一または別異な、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、次式、
【００１４】
【化１２】
2004285059.tif 000007
（Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は前記と同じのものを示す）
で表わされる光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを合成することを特徴とする光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法を提供する。
【００１５】
そして、この出願の発明は、第３には、キラルジルコニウム触媒は、ジルコニウム化合物と光学活性ビナフトール化合物とを含むことを特徴とする上記のとおりの、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法を提供する。
【００１６】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、従来困難とされてきた、高いジアステレオ、エナンチオ選択性をもっての、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
この出願の発明によって、従来困難とされてきた、高いジアステレオ、エナンチオ選択性をもっての、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１９】
この出願の発明の不斉合成方法では、反応基質として前記の一般式で表わされるアルデヒド化合物とアミノシリルエノールエーテル化合物、あるいはα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物とを用いるが、これらを表示する前記一般式における符号Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5については、いずれも置換基を有していてもよい炭化水素基とすることができる。この場合の炭化水素基は、鎖状または環状、飽和または不飽和のいずれであってよく、環状の炭化水素基は、脂環式基、芳香族基、あるいは複素環とすることができる。もちろんこの環状炭化水素には、これらが組合わされて結合されたものや、鎖状の炭化水素基が結合されたものも含まれる。環は単環あるいは多環のいずれであってもよい。
【００２０】
これらの炭化水素基には、この出願の発明の不斉合成反応を阻害しないもの、さらにはこの反応に寄与するものである限り各種の置換基を有していてもよい。置換基としては、たとえば、炭化水素基、複素環基、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基等の各種のものが考慮されてよい。
【００２１】
反応基質としてのアミノシリルエノールエーテル化合物とα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物については、これまでに知られている各種の方法により合成することができ、市販品であってもよい。たとえば、アミノシリルエノールエーテル化合物の場合には、Ｎ−置換アセチル−グリシンより導くことができ、これをシリルエノールエーテルとして反応に供することができる。
【００２２】
アミノシリルエノールエーテル化合物やα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物のシリル基を構成する前記の符号Ｒ4については、上記と同様に置換基を有していてもよい炭化水素基とすることができるが、合成反応における保護機能を有していることから、より低分子のアルキル基等の炭化水素基であることが実際的である。
【００２３】
たとえば以上のとおりの反応基質としてのアルデヒド化合物とアミノシリルエノールエーテル化合物、あるいはα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物との不斉合成のための反応は、この出願の発明においてはキラルジルコニウム触媒の存在下に行うことになる。この場合のキラルジルコニウム触媒については、この出願の発明者らがすでに不斉向山アルドール反応の触媒として提案しているものをはじめとして各種のものであってよいが、なかでも、ジルコニウム化合物、たとえばその無機酸塩、有機酸塩、錯体、あるいはその有機金属化合物と光学活性配位子化合物を含むものとするのが好適であり、特に、次式
【００２４】
【化１３】
2004285059.tif 000008
（Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるジルコニウムアルコキシドと、光学活性配位子化合物を含むものが好適なものとして例示される。光学活性配位子としては、すでに知られている各種のＢＩＮＯＬ類が有効でもある。たとえば次式
【００２５】
【化１４】
2004285059.tif 000009
（式中のＸは電子吸引性基を示す）
で表わされ、Ｘの具体例としては、たとえば、ヨウ素原子、臭素原子、パーフルオロアルキル基が好適なものとして示される。特に、発明者らが、上記のとおり、すでに提案しているキラルジルコニウム触媒としてのジルコニウムアルコキシドと光学活性配位子化合物としてのＢＩＮＯＬ類、そして、アルコールと水とを組合わせた系としての触媒はこの出願の発明の不斉合成法においても有効である。
【００２６】
反応における上記の基質の使用割合については、特に限定されることはないが、通常は、アルデヒド化合物とアミノシリルエノールエーテル化合物もしくはα−アルコキシケテンシリルアセタール化合物とのモル比として、０．１：１〜１：０．１程度の割合とすることが考慮される。キラルジルコニウム触媒については、一般的には、ジルコニウム化合物が反応基質に対して２〜４０モル％、光学活性配位子化合物が２〜５０モル％程度であることが考慮される。さらに好適には、ジルコニウムアルコキシド５〜２５モル％、光学活性ＢＩＮＯＬ類１０〜３０モル％、アルコール１００〜４００モル％、水５〜５０モル％の範囲の組合わせからなる触媒系が例示される。
【００２７】
不斉合成反応には、溶媒が使用されてよく、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等の各種のものが考慮される。
【００２８】
また、反応は、大気中もしくはアルゴンや空気等の不活性ガス雰囲気で行うこと、そして反応温度としては、一般的には、特に限定的ではなく、−８０℃〜４０℃程度の範囲を考慮することができる。アルデヒド化合物とアミノシリルエノールエーテル化合物との反応による光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの合成の場合には、好適には、−３０℃〜２０℃程度とすることが、また、α−アルコキシケテンシリルアセタール化合物との反応による光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルの合成の場合には、好適には、−８０℃〜２０℃程度とすることが考慮されてよい。反応温度をより低くして、反応基質の添加混合をゆっくりと時間をかけて行う場合には、一般的に以下の実施例にも示すようにａｎｔｉ選択性が高まる傾向となる。これらのことも考慮して、反応基質の種類や反応条件をも考慮して、ジアステレオ選択性、そしてエナンチオ選択性を所望のものに制御することが可能となる。
たとえば、同じ立体配置の光学活性ビナフトール化合物を用いる場合でも、上記式における原料基質としてのシリルエノールエーテル化合物あるいはケテンシリルアセタール化合物の−ＯＲ3で表わされるアルコキシ基の種類や反応温度等を相違させることによってsyn体の生成物とａｎｔｉ体の生成体を作り分けることが可能となる。
【００２９】
たとえば、上記アルコキシ基（−ＯＲ3）が−ＯＰｈの場合にはsyn体の生成物を、−ＯＥｔの場合にはａｎｔｉ体の生成物を合成することが可能となる。
【００３０】
また、より具体的にも、光学活性な（Ｒ）一体ビナフトール化合物を使用する場合、原料基質の−ＯＲ3が−ＯＰｈであるケテンシリルアセタール化合物を−２０℃程度の温度でアルデヒド化合物に加えて反応させるとsyn選択的となり、−ＯＥｔであるケテンシリルアセタール化合物をさらに低温下でゆっくりと添加して反応させるとａｎｔｉ選択的となる。この選択性は、上記ビナフトール化合物の置換基（Ｘ）、たとえばヨウ素の数や位置の選択でより向上させることもできる。光学活性な（Ｓ）一体のビナフトール化合物を用いることにより、以上とは鏡像体の生成物が得られることになる。このようなことから、４種類の立体配置の化合物すべてを選択的に合成することも可能となる。
【００３１】
この出願の発明の不斉合成方法によって、前記一般式で表わされたとおりの、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルが、高いジアステレオ、エナンチオ選択性で合成されることになる。この出願の発明の方法によって合成された光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルは、エステル基を加水分解することによって容易に対応するカルボン酸を導くことができる。また、α−アミノ置換基をも、その脱保護反応によって、アミノ基へ変換することができ、α−ヒドロキシ置換基も、同様にヒドロキシル基に変換することができる。もちろん、これらは更に別の誘導基へ導いてもよい。
【００３２】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００３３】
＜実施例１＞
次の反応式
【００３４】
【化１５】
2004285059.tif 000010
に従って、ジルコニウムテトラｔｅｒｔーブトキシド：Ｚｒ（ＯtＢｕ）4と光学活性ＢＩＮＯＬ、プロピルアルコールおよび水の混合によって構成した系をキラルジルコニウム触媒として、不斉合成を行った。
【００３５】
すなわち、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬ（１９．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）懸濁液に、Ｚｒ（ＯtＢｕ）4（７．７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．５ｍｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した後、プロパノール（３６．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（０．３６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．３ｍｌ）を加えさらに室温にて１時間攪拌した。反応溶液を−２０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（２１．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のtＢｕＯＭｅ溶液（０．３ｍｌ）を加えた。シリルエノールエーテル（９８．８ｍｇ，０．３０ｍｏｌ）のtＢｕＯＭｅ溶液（０．７ｍｌ）を、シリンジポンプを用いて８時間かけて滴下した後、さらに−２０℃にて５時間攪拌した。
【００３６】
反応溶液に０．５Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液を加えた後、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を順次飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
【００３７】
得られた粗生成物に塩酸−ＴＨＦ（１：２０）溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。
【００３８】
なお、上記の光学活性ＢＩＮＯＬは、次式で表わされる。
【００３９】
【化１６】
2004285059.tif 000011
以上の反応の結果、前記反応式のとおり、反応収率９６％、Syn／anti＝１１／８９、９３％ｅｅ（anti）で、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸化合物を得た。
＜実施例２＞
実施例１と同様にして、次式に従って、各種のアルデヒド化合物を反応基質として、各々、１５時間の反応を行った。
【００４０】
【化１７】
2004285059.tif 000012
その結果を表１および表２に示した。
【００４１】
【表１】
2004285059.tif 000013
【００４２】
【表２】
2004285059.tif 000014
以上の例から、高いジアステレオ、エナンチオ選択性で、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルの不斉合成が実現されていることがわかる。
＜実施例３＞
次の反応式
【００４３】
【化１８】
2004285059.tif 000015
に従って、（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬを配位子とするキラルジルコニウム触媒の存在下に−７０℃で反応を行った。α−ベンジルオキシケテンシリルアセタール化合物は１８時間かけてゆっくりと添加した。
【００４４】
収率９６％、syn／ａｎｔｉ＝１０／９０、＞９９％ｅｅ（ａｎｔｉ）の成績で、光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを得た。なお、６５％ｅｅ（syn）でもあった。
【００４５】
同様にして、表３のアルデヒド化合物を用いて反応を行い、ａｎｔｉ選択的に、対応する光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを合成した。表３にはその結果も示した。
【００４６】
【表３】
2004285059.tif 000016
一方、反応温度を−４０℃として、α−ベンジルオキシケテンシリルアセタール化合物を８時間かけて添加したところ、次の表４の反応成績が得られた。
【００４７】
【表４】
2004285059.tif 000017
＜実施例４＞
次の反応式
【００４８】
【化１９】
2004285059.tif 000018
に従って、配位子として（Ｒ）−３，３′６、６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬを用い、−２０℃において反応を行った。定量的な反応収率で、syn選択的に、９７％ｅｅ（syn）の成績で対応する光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを得た。