(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤として有用なピペリジン誘導体の製造に有用な化合物の提供。【解決手段】特定のピペリジンホルミルフェニルアルコール化合物または特定のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物。特定のベンゼン酢酸化合物を適当な還元剤と反応させてフェネチルアルコールをつくり、適当なルイス酸の存在下に、フェネチルアルコールをω-ハロ化合物と反応させてω-ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり、適当な非親核性塩基の存在下に、ω-ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを特定のピペリジン化合物と反応させて、特定のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体をつくる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004285072.tif 000343
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整数であり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ル化合物。
【請求項２】
式
【化２】
2004285072.tif 000344
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］
のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用な、ある新規なピペリジン誘導体類化合物の製造に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[1981年3月3日米国特許第4254129,1981年3月3日米国特許第4254130,1981年4月25日米国特許4285958。]
【特許文献１】米国特許第4254129号明細書
【特許文献２】米国特許第4254130号明細書
【特許文献３】米国特許第4285958号明細書
【０００３】
これらのピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を、次式によって記載することができる。
【化１】
2004285072.tif 000002
【化２】
2004285072.tif 000003
式中、Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表すか；又はＲ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OH、-COOH、又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高収率と精製の簡便さを提供している式(I)及び式(II)のピペリジン誘導体類の新規な製法に用いられる本発明の化合物は、有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式(I)及び式(II)
【化３】
2004285072.tif 000004
【化４】
2004285072.tif 000005
［式中、Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OH、-COOH、又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである。］
のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類、の新規な製法を提供しており、この製法は以下の段階からなる。
(a)  式 
【化５】
2004285072.tif 000006
［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はC1-C6アルキル］のベンゼン酢酸化合物を適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコールをつくり；
(b)  適当なルイス酸の存在下に、フェネチルアルコールを式
【化６】
2004285072.tif 000007
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、またｎは上に定義されたとおり］のω−ハロ化合物と反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；そして
(c)  適当な非親核性塩基の存在下に、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを、式
【化７】
2004285072.tif 000008
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と反応させて、Ｒ3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体をつくり；
(d)  必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を、適当な酸化剤と反応させ、Ｒ3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を造り；
(e)  必要なら、Ｒ3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体をつくり；
(f)  必要なら、Ｒ3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体又はＲ3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつくり；
(g)  必要なら、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体をつくり；そして
(h)   必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
【０００６】
但し、段階ａ−ｇに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
【０００７】
別法として、本発明は以下の段階からなる、式(I)ピペリジン誘導体類の新規な製法を提供している。
【０００８】
(a)  ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な還元剤と反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールをつくり；
(b)   ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを、適当な非親核性塩基の存在下に、式
【化８】
2004285072.tif 000009
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と反応させて、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体をつくり；
(c)  必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり；
(d)  必要なら、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り；
(e)  必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
【０００９】
但し、段階ａ−ｄに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
更に、本発明は以下の段階を含めてなる、式(I)ピペリジン誘導体類の新規な製法を提供している。
【００１０】
(a)  Ｒ3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体をつくり；
(b)  必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり；そして
(c)  必要なら、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り；
(d)  必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体、Ｒ3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させるが、但し段階ａ−ｃに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
【００１１】
本明細書で使用される１−６個の炭素原子をもった直鎖又は分枝鎖アルキル基は、本明細書で言及される時は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルである。
【００１２】
式(I)及び式(II)のピペリジン誘導体類は、製薬上受入れられる塩類を形成できる。本発明化合物類の製薬上受入れられる酸付加塩類は、任意適当な無機酸又は有機酸のものである。適当な無機酸類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸である。適当な有機酸類はカルボン酸類、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミツクアシド、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、及びマンデル酸；スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びβ−ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。無機又は有機塩基によって形成される上に確認された式の化合物類の無毒性の塩類も、本発明の範囲内に包含され、これらは例えばナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属、カルシウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属、アルミニウムのような第IIIA族軽金属、第一級、第二級、又は第三級アミンのような有機アミン類、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノール及びピペラジンの塩類を包含する。塩類は、式(I)又は式(II)のピペリジン誘導体を適当な酸又は塩基で処理するなど、慣用の手段によって調製される。
【００１３】
式(I)及び式(II)のピペリジン誘導体類の新規な製法は、反応経路Ａに概略説明されている。反応経路Ａで、すべての置換基は、他に注意がなければ、すでに定義されたとおりである。
【化９】
2004285072.tif 000010
【化１０】
2004285072.tif 000011
Ａ'＝水素、保護ヒドロキシ、又はヒドロキシ
Ｂ＝ハロ又はＯＨ
Ｄ＝水素又は適当な保護基
Ｒ1'とＲ2'＝水素、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ、又は一緒に、Ｒ1'及びＲ2'を支える炭素原子間の第二の結合を形成
Ｒ＝C1-C6アルキル又は水素
【００１４】
反応経路Ａは、式(Ｉ)及び式(II)のピペリジン誘導体類を調製するための一般的な合成手順を提供している。
【００１５】
段階ａで、Ｒが水素又はC1-C6アルキルである構造(1)の適当なベンゼン酢酸化合物のカルボキシ官能基を還元すると、Ｄが水素の構造(2)の対応するフェネチルアルコールを生ずる。
【００１６】
例えば、Ｒが水素の構造(1)の適当なベンゼン酢酸の還元は、例えば水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン又は水素化アルミニウムを使用して行なわれ、ジボランが好ましい。ＲがC1-C6アルキルの構造(1)の適当なベンゼン酢酸の還元は、例えば水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウム、及びトリ-第二ブチルホウ水素化リチウムを使用して実施され、水素化アルミニウムリチウムが好ましい。適当な溶媒類はエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである。これらの還元反応は、約０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約0.5〜8時間の範囲にある。
【００１７】
構造(1)の出発ベンゼン酢酸化合物類は、この技術で知られているか、又はこの技術で周知の手順によって調製できる。例えば、ＲがC1-C6アルキルで、Ａ'がヒドロキシである構造(1)のベンゼン酢酸化合物は、ジメトキシエタン中の3-トリフルオロアセトキシフェニル酢酸の適当な直鎖又は分枝鎖C1-C6アルキルエステル１当量の熱い溶液を、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いてジメトキシエタン中のヨウ化メチル2.1当量を混合物に、約20分間に添加することによって調製できる。混合物を約３時間還流してから、ほとんどの溶媒を除去するために濃縮し、その後ジエチルエーテル、次に水を注意ぶかく添加する。有機相を分離し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留すると、Ａ'がトリフルオロアセトキシ保護されたヒドロキシで、ＲがC1-C6アルキルである、構造(1)のベンゼン酢酸化合物の適当なエステルを生ずる。50％アルコール／水中のメチル化エステル溶液に、３倍モル量の炭酸カリウムを加える。溶液を約25℃で約８時間かきまぜ、次に約50℃で減圧下に半固体まで濃縮し、冷却後、水を加え、混合物を希塩酸で中和してから、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、Ａ'がヒドロキシで、ＲがC1-C6アルキルである、構造(1)のベンゼン酢酸化合物の適当なエステルを生ずる。Ａ'がトリフルオロアセトキシ保護されたヒドロキシで、ＲがC1-C6アルキルである、構造(1)のベンゼン酢酸化合物類のエステル類は、無水トリフルオロ酢酸処理によって、ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルからなど、この技術で知られている。
【００１８】
その代わりに、構造(2)のフェネチルアルコール化合物類は、適当な保護された2-メチル-2-プロペニルアルコール化合物による適当なベンゼン化合物のフリーデル=クラフト・アシル化によって調製できる。例えば、Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は適当に保護されたヒドロキシである構造(2)のフェネチルアルコール化合物は、ＡlCl3の存在下に、適当な2-メチル-2-プロペニルアルコールを適当なベンゼン化合物と反応させることによって調製できる。
【００１９】
段階ｂで、Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は適当に保護されたヒドロキシである構造(2)のフェネチルアルコールを、フリーデル=クラフト条件下に、Ｂがハロの構造(3)のω−ハロ化合物でアシル化すると、Ａ'が上に定義されたものである構造(4)の対応するω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを生ずる。
【００２０】
例えば、Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンは、Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造(2)の適当なフェネチルアルコール化合物と、この技術で知られているか、又はこの技術で周知の手順によって調製される、Ｂがハロの構造(3)の適当なω−ハロ化合物とを、適当なルイス酸を使用するフリーデル=クラフト・アシル化の一般的条件下に反応させることによって調製できる。反応は二硫化炭素、塩化メチレン、テトラクロロエタン、又はニトロベンゼンのような溶媒中で実施され、塩化メチレンが好ましい溶媒である。反応時間は、約0.5ないし８時間、好ましくは１−５時間の範囲にあり、反応温度は約０℃〜２５℃の範囲にある。Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンは、この技術で知られたとおりに、水での反応停止に続く抽出によって反応帯域から回収される。Ａ'が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを、結晶化のような、この技術で周知の手順によって精製できる。
【００２１】
その代わりに、Arch. Pharm. 306巻807頁（1973年）に記載されたとおりに、Ａ'がヒドロキシの構造(2)の適当なフェネチルアルコールを、ルイス酸の存在下に、Ｂがヒドロキシの構造(3)のω−ハロ化合物でアシル化すると、構造(4)の対応するハロヒドロキシエチルフェニルケトンを生ずる。一般に、Ａ'がヒドロキシの構造(2)の適当なフェネチルアルコールと、Ｂがヒドロキシの構造(3)のω−ハロ化合物とを約50℃で一緒に溶融し、次に約10℃に冷却してから、Ａ'がヒドロキシの構造(2)の適当なフェネチルアルコールのモル量の約2.2倍の使用量のルイス酸を加える。混合物を約70℃で約２時間加熱し、このあと30％酢酸ナトリウム溶液を加え、エーテルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ａ'がヒドロキシの構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを生ずる。構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを、結晶化のような、この技術で周知の手順によって精製できる。
【００２２】
段階ｂに記載されたアシル化反応に適したルイス酸は、この技術で周知であり、認められている。適当なルイス酸の例は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫、及び塩化亜鉛である。段階ｂのアシル化反応に適したルイス酸の選択と利用は、当業者に周知であり、認められている。
【００２３】
(3)の出発ω−ハロ化合物類は、市販されているか、又は一般に知られた方法によって容易に調製される。
【００２４】
段階ｂのアシル化反応への利用に必要ではないが、構造(2)のフェネチルアルコール類のヒドロキシエチル官能基を、適当な保護基で保護できる。構造(2)のフェネチルアルコールに適した保護基の選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基」セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora W. Greene）、ウィリー社（1981年）に記載されている。例えば、ヒドロキシエチル官能基に適した保護基は、エーテル類、例えばテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、2-(フェニルセレニル)エチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル；及びエステル類、例えばアセテートエステル、イソブチレートエステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、ベンゾエートエステル、2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）エステル、メチルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、及びＮ−フェニルカルバメートを包含し、アセトキシが好ましい。
【００２５】
Ａ'が水素、ヒドロキシ又は保護ヒドロキシで、Ｄが水素の構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンについては、フリーデル=クラフト・アシル化がヒドロキシエチル官能基のアシル化を生じ、任意段階ｄに述べた酸化反応に先立って脱保護を必要としよう。適当な脱保護剤と方法は、下の任意段階ｄに記載されている。
【００２６】
段階ｂのアシル化反応への利用にやはり必要ではないが、Ａ'がヒドロキシの構造(2)のフェネチルアルコールのフェノール官能基を、適当な保護基で保護することができる。例えば、フェノール性ヒドロキシに適した保護基は、メチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル（MEM）、シクロヘキシルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、9-アントリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、メチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アリールピヴァロエート及びアリールメタンスルホネートを包含する。
【００２７】
段階ｃで、構造(4)の適当なω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンのω−ハロ官能基を、構造(5)の適当なピペリジン化合物でアルキル化すると、Ｒ3が-CH2OHである式(II)の対応するピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を生ずる。
【００２８】
例えば、アルキル化反応は、適当な溶媒中で、好ましくは塩基の存在下に、かつ任意に触媒量のヨウ化物給源、例えばヨウ化カリウム又はナトリウムの存在下に、約４〜１２０時間、約７０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。アルキル化反応に適した溶媒はアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はｎ−ブタノール；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、又はキシレン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、又は塩化メチレン、又はジメチルホルムアミドを包含する。アルキル化反応に適した塩基は無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は重炭酸カリウム；又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基類を包含するか、又は構造(5)の適当なピペリジン化合物の過剰量を使用できる。
【００２９】
Ｒ1がヒドロキシの構造(5)のピペリジン化合物については、段階ｃのアルキル化反応への利用にはＲ1が未保護であるのが好ましいが、Ｒ1がヒドロキシの構造(5)のピペリジン化合物中に存在するヒドロキシ官能基を、適当な保護基で保護できる。Ｒ1がヒドロキシの構造(5)のピペリジン化合物に適した保護基の選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基」セオドラ・タブリュー・グリーン（Theodora W. Greene）、ウィリー社（1981年）に記載されている。例えば、これらの存在するヒドロキシエチル官能基に適した保護基は、エーテル類、例えばテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、2-(フェニルセレニル)エチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル；及びエステル類、例えばアセテートエステル、イソブチレートエステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、ベンゾエートエステル、2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）エステル、メチルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、及びＮ−フェニルカルバメートを包含している。
【００３０】
Ｒ1とＲ2が水素の場合、及びＲ1がヒドロキシで、Ｒ2が水素の構造(5)のピペリジン化合物類は、当業者に容易に入手できる。Ｒ1とＲ2がＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成する場合の、構造(5)のピペリジン化合物類は、この技術で一般に知られた手順によって、Ｒ1がヒドロキシの対応化合物の脱水によって調製できる。
【００３１】
必要ならば実施されることもある段階ｄで、Ｒ3が-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基を酸化すると、Ｒ3が-COOHの式(II)の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を生ずる。
【００３２】
例えば、Ｒ3が-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体の酸化は、種々の酸化剤及び方法を用いて達成できる。
【００３３】
一つのこのような方法は２段階手順を行なうもので、Ｒ3が-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基は、この技術で知られているとおりに、例えばスウェルン酸化条件（ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル及びトリエチルアミン）を用いて、対応するアルデヒド官能基に酸化される。スウェルン酸化は、塩化メチレンのような適当な非プロトン性有機溶媒中で、約−７８℃ないし室温の範囲の温度で実施され、反応時間は約0.5〜８時間の範囲にある。Ｒ3が-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基を対応するアルデヒド官能基に酸化するのに適した他の試薬は、デス・マーチン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、クロム酸第三ブチル、酸化銀、ピコリン酸洋銀(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムである。
【００３４】
次に、例えば過マンガン酸カリウムを使用して、中間体アルデヒド化合物を更に酸化すると、Ｒ3が-COOHの式(II)の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を生ずる。過マンガン酸カリウム酸化は、約０℃ないし室温の範囲の温度で、塩酸／アセトンのような適当な酸性媒体中で実施され、反応時間は約0.5時間〜８時間の範囲にある。Ｒ3が-COOHの式(II)の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体への中間体アルデヒドの酸化に適した他の試薬は、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、ピコリン酸洋銀(argentic picolinate)、過酸化物、硝酸、ｍ−クロロ過安息香酸及び過酢酸である。
【００３５】
もう一つの方法は１段階の手順のもので、Ｒ3が-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基を直接にカルボキシ官能基に酸化すると、Ｒ3が-COOHの式(II)の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を生ずる。ヒドロキシエチル官能基のカルボキシ官能基への１段階の直接酸化に適した酸化試薬は、例えば酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリウム、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸ｔ−ブチル、及びキセニックアシド(xenic acid)(xenil=ビフェニル酸)を包含する。
【００３６】
スウェルン酸化条件、過酸化ニッケル、酸化クロム(IV)、酸化銀、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、二酸化マンガン、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、及びテトラクロロ-1,2-ベンゾキノンを使用する酸化は、Ｒ3が-CH2OHで、Ｒ1とＲ2が一緒に取られて、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間の第二の結合を形成する場合の、式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体にとって好ましい。
【００３７】
当業者が認めるように、Ｒ3が-CH2OHで、ヒドロキシエチル官能基が保護されている、式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体は、段階ｄに述べた酸化反応に先立って、適当な脱保護試薬と反応させなければならない。適当な脱保護試薬の選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基」（セオドラ・ダブリュー・グリーン、ウィリー社（1981年））に記載されている。適当な脱保護試薬の例は、鉱酸、強有機酸、ルイス酸、鉱塩基水溶液、接触水素添加等である。例えば、Ｒ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基上のアセテートエステル保護基の開裂は、この技術で知られているように、メタノール中で、ナトリウムメトキシドのような塩基を使用して達成できる。アセテートエステル開裂にとって、この技術で知られている他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウムを包含する。
【００３８】
任意段階ｅで、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体のケトン官能基を還元すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式(I)の対応するピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を生ずる。
【００３９】
例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、又はホウ水素化テトラメチルアンモニウムを使用して、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類の還元は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はｎ−ブタノールのような低級アルコール溶媒中で、約０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約0.5時間ないし８時間の範囲にある。その他の適当な還元剤は、例えばリチウムトリ−ｔ−ブチルアルミノハイドライドと水素化ジイソブチルアルミニウムである。これらの還元反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような適当な溶媒中で、約０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約0.5時間ないし８時間の範囲にある。
【００４０】
Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類から、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式(I)の適当なピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類をつくるには、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はｎ−ブタノールのような低級アルコール溶媒、又は酢酸ないしそれらの混合物中で、例えばラネーニッケル、パラジウム、白金、又はロジウム触媒を使用するか、又はイソプロピルアルコール中のアルミニウムイソプロポキシドを使用して、接触還元を使用できる。
【００４１】
Ｒ3が-CH2OD又は-COOHであり、Ｒ1とＲ2が一緒に取られて、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間の第二の結合を形成する場合の、式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類にとっては、ホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化カリウムを使用する還元が、接触還元より好ましい。
【００４２】
更に、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類のキラル還元は、例えば(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランを使用すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式(I)の対応する(Ｒ)−ピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類を生じ、また(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランを使用すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式(I)の対応する(Ｓ)−ピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類を生ずる。その他の適当なキラル還元剤は、(Ｒ)及び(Ｓ)-オキサザボロリジン／ＢＨ3、カリウム9-O-(1,2：5,6-ジ-O-イソプロピリジン-α-D-グルコフラノソイル)-9-ボラタビシクロ[3.3.1]ノナン、(Ｒ)及び(Ｓ)-B-3-ピラニル-9-ボラビシクロ[3.3.1]-ノナン、NB-エナントライド、リチウム(Ｒ)-(+)及び(Ｓ)-(-)-2,2'-ジヒドロキシ-1,1'-ビナフチルアルコキシルアルミニウムハイドライド、(Ｒ)-(+)及び(Ｓ)-(-)-2,2'-ジヒドロキシ-6,6'-ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス[[(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル−シクロヘキス-1-イル]メチル]アルミニウム、[[(1R,3R)-2,2-ジメチルビシクロ[2,2.1]ヘプト-3-イル]メチル]ベリリウムクロライド、(Ｒ)-BINAP-ルテニウム錯体／Ｈ2、及び6,6'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-3,3'-ジメトキシ-2,2',4,4'-テトラメチル-1,1'-ビフェニルである。
【００４３】
当業者が認めるように、Ｒ3が-COOHの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類と、Ｒ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類のカルボキシ官能基を、当業者に認められた、この技術で周知の手法及び手順によってエステル化すると、Ｒ3が-COOアルキルの式(II)の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類と、Ｒ3が-COOアルキルの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類を生ずる。
【００４４】
例えば、一つのこのような方法は、少量の鉱酸、例えば硫酸の存在下に還流温度で、Ｒ3が-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を過剰量の適当なHOアルキル（ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖）と反応させるものである。もう一つの適した方法は、エーテルのような適当な溶媒中で、室温で、Ｒ3が-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類又はＲ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を、過剰量のジアゾメタンと反応させて、メチルエステルを得るものである。更に、Ｒ3が-COOアルキルの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類、又はＲ3が-COOアルキルの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類は、Ｒ3が-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類又はＲ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を、メタノールのような適当な溶媒中で、０℃ないし室温で、過剰量の2,2-ジメトキシプロパンと反応させて、メチルエステルを得ることによっても調製できる。もう一つの適当な方法は、塩化メチレンのような適当な溶媒中で、Ｒ3が-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類を塩化チオニルと反応させて、中間体酸塩化物を得て、続いてアルキル部分が1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルの適当なアルコールを添加するものである。
【００４５】
当業者が認めるように、任意段階ｅに述べた、Ｒ3が-COOHの式(II)の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類のケトン官能基の還元は、構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン、又はＲ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類で実施できる。
【００４６】
例えば、段階ｅですでに述べた手法及び手順を使用して、構造(4)の適当なω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを還元すると、対応するω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを生ずる。生ずるベンジルアルコール官能基は、段階ｂでヒドロキシエチルについてすでに述べた保護基を使用して、任意に保護できる。こうしてつくられるω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを、段階ｃですでに述べた構造(5)の適当なピペリジン化合物によるアルキル化反応にかけると、Ｒ3が保護又は未保護-CH2OHの式(I)の対応するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を生ずる。次に、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はキノリニウムクロロクロメートのような選択的酸化剤を使用して、Ｒ3が-CH2OHの式(I)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を、段階ｄですでに述べた酸化反応にかけると、中間体アルデヒドを生じ、続いて酸化銀での酸化にかけると、Ｒ3が-COOHの式(I)の対応するピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を生ずる。段階ｅですでに述べた技術及び方法を用いて、Ｒ3が保護又は未保護-CH2OHの式(II)の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を還元すると、Ｒ3が-CH2OHの式(I)の対応するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を生じ、次に2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はキノリニウムクロロクロメートのような選択的酸化剤を使用して、段階ｄですでに述べた酸化反応にかけると、中間体アルデヒドを生じ、続いて酸化銀での酸化にかけると、Ｒ3が-COOHの式(I)の対応するピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を生ずる。
【００４７】
当業者が認めるように、構造(1)のベンゼン酢酸化合物類、構造(2)のフェネチルアルコール類、構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造(5)のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類、Ｒ3が-CH2OHの式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類、又はＲ3がヒドロキシ又はフェノール性官能基をもった-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類は、段階ｂですでに述べたように、適当な保護基を使用して、反応経路Ａに述べた合成への使用に先立って保護できる。
【００４８】
当業者が認めるように、構造(1)のベンゼン酢酸化合物類、構造(2)のフェネチルアルコール類、構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造(5)のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類、Ｒ3が-CH2OHの式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類、又はＲ3がヒドロキシ又はフェノール性官能基をもった-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類を、反応経路Ａに示された合成への使用に先立って、先行の適当な脱保護試薬と反応させることができる。適当な脱保護試薬の選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基」（セオドラ・ダブリュー・グリーン、ウィリー社（1981年））に記載されている。適当な脱保護試薬の例は、鉱酸、強有機酸、ルイス酸、鉱塩基水溶液、接触水素添加等である。
【００４９】
例えば、構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造(5)のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類、又はＲ3が-CH2OHの式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体類の、任意のもののヒドロキシエチル官能基上のアセテートエステル保護基の開裂は、この技術で知られているように、メタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基を使用して達成できる。アセテートエステル開裂について、この技術で知られた他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウムを包含する。
【００５０】
構造(4)のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造(5)のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類、Ｒ3が-COOHの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類、Ｒ3が-COOアルキルの式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類、又はＲ3が-CH2OHで、Ａがヒドロキシである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体類の、任意のものにあるβ−メトキシエトキシメチル（MEM）保護基の開裂は、イー・ジェイ・コリー（E. J. Corey）ら、Tetrahedron Letters, 11巻809-812頁（1976年）の一般手順によって、室温でトリフルオロ酢酸を使用するか、又は約25℃で塩化メチレン中の粉末無水臭化亜鉛5-8当量を使用して達成できる。
【００５１】
以下の実施例は、反応経路Ａに述べた典型的な合成を提示している。これらの実施例は、いかなる形でも、本発明の範囲を制限する意図のものではない。本明細書で使用される以下の用語は、指定された意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「ml」はミリリットルを指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「mm Hg」は水銀のミリメートルを指す。「μL」はミクロリットルを指す。「μg」はミクログラムを指す。「μM」はミクロモル濃度を指す。
【実施例１】
【００５２】
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法Ａ
段階ａ：2,2-ジメチル-フェネチルアセテート
α,α-ジメチルフェニル酢酸（140.0g, 0.853モル）を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン1.0M溶液639mL、24.3g, 0.639モル）を約２時間に滴加する。脱イオン水（24mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（24mL）、及び再び脱イオン水（72mL）で停止させる。乳白色混合物を20分かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、乾燥（MgSO4）し、もう一度フィルター助剤に通して濾過する。溶媒を真空中で蒸発させると、2,2-ジメチルフェネチルアルコールを透明な黄色の油として生ずる。
【００５３】
2,2-ジメチルフェネチルアルコール（118.0g, 0.786モル）をピリジン（700mL）に溶解する。無水酢酸（222mL, 240.7g, 2.358モル）を滴加し、室温で一夜かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、蒸留によって精製すると、表題化合物を無色透明な油として生ずる。bp 75℃（0.4 mmHg）。
【００５４】
方法Ｂ
2-メチル-2-プロペニルアセテート（1.28mmol）をベンゼン（80mL）に溶解し、-10℃で窒素流下に、45分間に、ベンゼン（800mL）中のAlCl3（172.3g, 1.29モル）のかきまぜた溶液に加える。5℃で20分かきまぜ、氷（800g）に注ぎ、10分かきまぜる。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる（30℃／60 torr）。蒸留によって精製すると、表題化合物を生ずる。
【００５５】
段階ｂ：4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-2,2-ジメチルフェネチルアセテート
塩化アルミニウム（223g, 1.68モル）と塩化メチレン（200mL）をフラスコに仕込む。窒素雰囲気下に置き、0-5℃に冷却し、ω−クロロブチリルクロライド（188.6g, 1.34モル）を滴加する。酸塩化物の添加が完了した後、2,2-ジメチルフェネチルアセテート（128.0g, 0.67モル）を滴加し、温度を約０℃に保つ。０℃でかき混ぜを２時間続け、砕氷約２Ｌ上に徐々に注ぐことによって停止させる。塩化メチレン（500mL）を加え、５分かきまぜる。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（300mL）で抽出する。有機相を一緒にし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（3x200mL）、脱イオン水（200mL）及び塩水（200mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、30分かきまぜてから濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物をオレンジ／茶色の油として生ずる。
【００５６】
IR（混ぜ物なし）3339, 2970, 1741, 1684, 1607, 1408, 1375, 1233, 1040, 998, 844, 823 cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.93(d, 2H, J=9.0Hz), 7.46(d, 2H, J=9.0Hz), 4.14(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=7.5Hz), 3.16(t, 2H, J=7.5Hz), 2.2(m, 2H), 2.00(s, 3H), 1.38(s, 6H); 13C NMR（CDCl3）δ198.5, 170.9, 151.9, 134.8, 127.9, 126.2, 72.4, 44.6, 38.6, 35.2, 26.7, 25.7, 20.8; 
MS (CI, CH4) m/z（相対強度）297 (MH+, 56), 261 (59), 237 (100), 219 (52).
【００５７】
段階ｃ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール
4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-2,2-ジメチルフェネチルアセテート（99.5g, 0.335モル）、α,α−ジフェニル-4-ピペリジンメタノール（101.8g, 0.335モル）、炭酸水素カリウム（83.8g, 0.838モル）、ヨウ化カリウム（1.00g, 0.006モル）、トルエン（600mL）及び水（220mL）を混合する。還流下に72時間かきまぜ、トルエン（200mL）と脱イオン水（100mL）を加える。80℃に保持しながら、フィルター助剤に通して濾過し、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、濾過し、クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアセテートを油状固体として生ずる。
【００５８】
IR (KBr) 3690, 3608, 3012, 2950, 2810, 1734, 1681, 1607, 1470, 1448, 1376, 1253, 1040, 997, 704, 667 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ7.90(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 5H),7.3(m, 5H), 7.2(m, 2H), 4.14(s, 2H), 3.0(m, 4H), 2.4(m, 3H), 2.0(m, 3H), 1.95(s, 3H), 1.4(m, 4H), 1.38(s, 6H);
13C NMR（CDCl3）δ199.4, 170.9, 151.7, 145.8, 135.1, 128.1, 128.0, 126.5, 126.2, 125.7, 79.3, 72.5, 57.6, 53.7, 43.8, 38.6, 36.1, 25.7, 21.2, 20.8;
MS (CI, CH4) m/z（相対強度）528 (MH+, 100), 510(63), 450 (12), 293 (14). 
【００５９】
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアセテート（69.0g, 0.131モル）をメタノール（2.5L）に溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液（769mL, 1.92モル）を加える。還流下に1.5時間かきまぜ、68℃に冷却し、溶媒を真空中で残留物（700mL）まで蒸発させる。クロロホルム（1L）を加え、固体が溶解するまでかきまぜる。有機相を分離し、水相をクロロホルム（3x300mL）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、再結晶化（トルエン）させると、表題化合物をクリーム色の粉末として生ずる。mp 135-137℃。
【００６０】
IR (KBr) 3609, 3011, 2950, 2809, 2772, 1680, 1606, 1492, 1470, 1448, 1366, 1282, 1238, 1044, 791, 704, 668 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ7.93(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.2(m, 2H), 3.64(s, 2H), 2.9(m, 4H), 2.4(m, 3H), 1.9(m, 5H), 1.38(s, 6H), 1.3(m, 4H);
13C NMR（CDCl3）δ199.6, 152.1, 145.9, 135.2, 128.2, 126.4, 125.7, 79.5, 72.7, 57.8, 53.9, 44.0, 40.4, 36.2, 26.1, 25.2, 22.2;
MS (CI, CH4) m/z (相対強度) 486 (MH+, 100), 468 (81), 408 (19), 293 (23).
【００６１】
方法Ａ
段階ｄ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
塩化オキサリル（1.57g, 12.4mmol）を塩化メチレン（17mL）に溶解し、-55℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。塩化メチレン（4.5mL）中のジメチルスルホキシド（1.77g, 1.61mL）の溶液を滴加する。15分かきまぜ、塩化メチレン（33mL）中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール（5.0g, 10.3モル）の溶液を滴加する。30分かきまぜ、トリエチルアミン（7.2mL）を滴加する。15分かきまぜてから、-10℃に暖まるようにする。脱イオン水（50mL）中のオキソン（12.66g）の溶液を加える。15分かきまぜ、塩化メチレン（25mL）を加える。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセトアルデヒドを生ずる。
【００６２】
1H NMR (CDCl3)δ9.52(s, 1H), 7.95(d, 2H, J=8.2Hz), 7.5(m, 4H), 7.36(d, 2H, J=8.2Hz), 7.3(m, 4H), 7.2(m, 2H), 2.9(m, 4H), 2.4(m, 4H), 2.0(m, 4H), 1.50(s, 6H), 1.4(m, 4H);
13C NMR（CDCl3）δ 202, 199.9, 146.2, 136.2, 128.3, 127.1, 126.6, 125.9, 79.4, 57.7, 53.8, 50.6, 43.9, 42.5, 36.2, 25.9, 22.3, 21.5; 
MS (CI, CH4) m/z（相対強度）484 (MH+, 76), 466 (100), 454 (19), 406 (16), 293 (16), 233 (19), 183 (49), 155 (54).
【００６３】
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセトアルデヒド（3.40g, 7.03mmol）をアセトン（30mL）に溶解し、15℃に冷却する。1N塩酸（10.5mL）を滴加する。塩酸の添加が完了したら、アセトン（80mL）中の過マンガン酸カリウム（1.82g, 11.5mmol）の溶液を滴加する。室温で６時間かきまぜ、濾過し、フィルターケーキをアセトン（60mL）で洗う。濾液を真空中で蒸発させ、塩化メチレン（500mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）し、濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を薄黄色の固体として生ずる。
【００６４】
IR(KBr) 3420, 3057, 2964, 1677, 1604, 1569, 1470, 1448, 1406, 1363, 1249, 1189, 1099, 750, 705 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ 7.75(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 6H), 7.2(m, 4H), 7.1(m, 2H), 3.9(br. s, 2H), 3.1(m, 2H), 2.9(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.9(m, 3H), 1.7(m, 2H),1.44(s, 6H), 1.4(m, 2H);
13C NMR（CDCl3）δ 199.4, 147.2, 134.5, 127.7, 127.5, 126.2, 125.7, 78.4, 57.3, 53.5, 46.6, 43.5, 35.6, 26.8, 25.9, 21.3;
MS (CI, CH4) m/z（相対強度）500 (MH+, 79), 482 (62), 456 (100), 422 (30), 366 (42).
【００６５】
方法Ｂ
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール（9.7mmol）、クロロホルム（20mL）、アセトニトリル（20mL）、水（30mL）及びH5IO6（5.6g, 24.3mmol）を混合する。RuCl3・5H2O（0.15g, 0.49mmol）を加え、室温で２時間かきまぜる。反応混合物を塩化メチレン（200mL）で希釈し、飽和NaHSO3（2x100mL）で洗い、乾燥（MgSO4）する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ（20℃／60 torr）、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【００６６】
方法Ｃ
K2S2O8（2.8g, 10.2mmol）、KOH（85％, 1.95g, 30mmol）、及び水（20mL）を混合する。RuCl3・5H2O（30mg, 0.2mmol）を加え、室温で５分かきまぜる。4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール（0.97mmol）をアセトン（14mL）とアセトニトリル（2mL）に溶解し、上の溶液に加える。室温で2.5時間かきまぜ、濾過し、濾液を1N HClでpH5に中和する。塩化メチレン（2x50mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ（20℃／60 torr）、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【００６７】
段階ｅ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
脱イオン水（2mL）中の水酸化ナトリウム（0.053g, 1.33mmol）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（0.105g, 2.77mmol）を加え、エタノール（30mL）中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩（0.70g, 1.31mmol）の溶液に滴加する。室温、pH 7-8で、3.5時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（15mL）及び脱イオン水（15mL）と一緒にかきまぜる。乾燥（MgSO4）し、気体塩化水素でpH 3に酸性化し、溶媒を蒸発させる。かきまぜながらエーテルを加え、白色固体を濾過し、追加のエーテルで洗う。乾燥すると表題化合物を生ずる。
【００６８】
IR (KBr) 3403, 3058, 2971, 1718, 1634, 1492, 1471, 1448, 1393, 1227, 1150, 1099, 1069, 839, 750, 706 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ 7.50(d, 4H, J=8.2Hz), 7.3(m, 8H), 7.2(m, 2H), 4.66(t, 1H, J=5.6Hz), 3.5(m, 2H), 3.0(m, 4H), 2.8(m, 2H), 1.7(m, 8H), 1.53(s, 6H);
13C NMR（CDCl3）δ181.1, 147.4, 146.1, 144.4, 129.5, 128.0, 127.4, 127.2, 79.9, 73.9, 57.0, 54.1, 42.7, 36.8, 27.1, 25.7, 21.7;
MS (CI, CH4) m/z（相対強度）502 (MH+, 50), 485 (33), 484 (100), 458 (25), 454 (33), 424 (17).
【実施例２】
【００６９】
(Ｒ)-4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル
(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン（2.5g, 7.8mmol）を無水テトラヒドロフラン（5mL）に溶解する。無水テトラヒドロフラン（5mL）中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル（2g, 3.54mmol）の溶液を加える。室温で３日間かきまぜ、０℃に冷却する。水（1mL）と30％過酸化水素（2mL）を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン（30mL）を加え、塩水（30mL）、次に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL）、次に塩水（30mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（1:19メタノール：酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を固体として生ずる。mp 87-90℃。
【００７０】
IR(KBr) 3436, 3058, 2932, 2813, 1725, 1632, 1599, 1470, 1448, 1255, 1147, 1097, 830, 749, 704 cm-1;1H NMR (CDCl3)δ 7.5(m, 4H), 7.3(m, 8H), 7.2(m, 2H), 4.6(m, 1H), 4.08(q, 2H, J=7.5Hz), 3.1(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.4(m, 3H), 2.0(m, 3H), 1.7(m, 5H), 1.53(s, 6H), 1.5(m, 2H), 1.42(s, 2H), 1.15(t, 3H, J=7.5Hz); [α]D20 +39.4o (c = 0.99, CHCl3)
【実施例３】
【００７１】
(Ｓ)-4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル
(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン（2.5g, 7.8mmol）を無水テトラヒドロフラン（5mL）に溶解する。無水テトラヒドロフラン（5mL）中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル（2g, 3.54mmol）の溶液を加える。室温で３日間かきまぜ、０℃に冷却する。水（1mL）と30％過酸化水素（2mL）を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン（30mL）を加え、塩水（30mL）、次に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL）、次に塩水（30mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【００７２】
次の化合物と化合物の製造方法も本願により開示される。
式
【化１１】
2004285072.tif 000012
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ル化合物。
【００７３】
式
【化１２】
2004285072.tif 000013
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整数であり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得；またＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトン化合物。
【００７４】
式
【化１３】
2004285072.tif 000014
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整数であり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコール化合物の製法であって、
(a)  式
【化１４】
2004285072.tif 000015
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１５】
2004285072.tif 000016
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１６】
2004285072.tif 000017
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１７】
2004285072.tif 000018
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１８】
2004285072.tif 000019
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化１９】
2004285072.tif 000020
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２０】
2004285072.tif 000021
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義された通りであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化２１】
2004285072.tif 000022
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２２】
2004285072.tif 000023
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されている通りであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化２３】
2004285072.tif 000024
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンホルミルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【００７５】
式
【化２４】
2004285072.tif 000025
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］
のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物の製法であって、
(a)  式
【化２５】
2004285072.tif 000026
［式中Ａは上に定義のとおりであり、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２６】
2004285072.tif 000027
［式中Ａは上に定義のとおり］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２７】
2004285072.tif 000028
［Ａは上に定義のとおりであり、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２８】
2004285072.tif 000029
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２９】
2004285072.tif 000030
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３０】
2004285072.tif 000031
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化３１】
2004285072.tif 000032
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ａ及びＤは上に定義されているとおりである］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化３２】
2004285072.tif 000033
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ、及びＡは上に定義されているとおりである］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンホルミルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じることからなる方法。
【００７６】
式
【化３３】
2004285072.tif 000034
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 
又はＲ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシフェニルアルコ−ル化合物類の製法であって、
(a)  式
【化３４】
2004285072.tif 000035
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化３５】
2004285072.tif 000036
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化３６】
2004285072.tif 000037
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化３７】
2004285072.tif 000038
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化３８】
2004285072.tif 000039
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３９】
2004285072.tif 000040
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化４０】
2004285072.tif 000041
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化４１】
2004285072.tif 000042
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【００７７】
式
【化４２】
2004285072.tif 000043
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトン化合物類の製法であって、
(a)  式
【化４３】
2004285072.tif 000044
［式中Ａは上に定義のとおりであり、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化４４】
2004285072.tif 000045
［式中Ａは上に定義のとおり］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化４５】
2004285072.tif 000046
［ＡとＤは上に定義のとおり］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化４６】
2004285072.tif 000047
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化４７】
2004285072.tif 000048
［式中Ｈal、ｎ、Ａ及びＤは上に定義されたとおり］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化４８】
2004285072.tif 000049
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、
(e)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【００７８】
式
【化４９】
2004285072.tif 000050
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化５０】
2004285072.tif 000051
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化５１】
2004285072.tif 000052
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化５２】
2004285072.tif 000053
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化５３】
2004285072.tif 000054
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化５４】
2004285072.tif 000055
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化５５】
2004285072.tif 000056
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化５６】
2004285072.tif 000057
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化５７】
2004285072.tif 000058
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化５８】
2004285072.tif 000059
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化５９】
2004285072.tif 000060
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(h)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化６０】
2004285072.tif 000061
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、
式
【化６１】
2004285072.tif 000062
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００７９】
式
【化６２】
2004285072.tif 000063
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化６３】
2004285072.tif 000064
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化６４】
2004285072.tif 000065
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化６５】
2004285072.tif 000066
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化６６】
2004285072.tif 000067
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化６７】
2004285072.tif 000068
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化６８】
2004285072.tif 000069
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化６９】
2004285072.tif 000070
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化７０】
2004285072.tif 000071
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化７１】
2004285072.tif 000072
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化７２】
2004285072.tif 000073
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化７３】
2004285072.tif 000074
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００８０】
段階ｅで製造されるピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンがルテニウム（VIII）オキシドと反応されて段階ｆのピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じる、上の段落に記載の方法。
【００８１】
式
【化７４】
2004285072.tif 000075
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化７５】
2004285072.tif 000076
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化７６】
2004285072.tif 000077
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化７７】
2004285072.tif 000078
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化７８】
2004285072.tif 000079
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化７９】
2004285072.tif 000080
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化８０】
2004285072.tif 000081
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化８１】
2004285072.tif 000082
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化８２】
2004285072.tif 000083
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化８３】
2004285072.tif 000084
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンホルミルフェニルケトンを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化８４】
2004285072.tif 000085
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(h)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化８５】
2004285072.tif 000086
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ、
(i)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じることからなる方法。
【００８２】
式
【化８６】
2004285072.tif 000087
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化８７】
2004285072.tif 000088
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化８８】
2004285072.tif 000089
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化８９】
2004285072.tif 000090
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化９０】
2004285072.tif 000091
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化９１】
2004285072.tif 000092
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化９２】
2004285072.tif 000093
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化９３】
2004285072.tif 000094
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化９４】
2004285072.tif 000095
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化９５】
2004285072.tif 000096
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(g)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化９６】
2004285072.tif 000097
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ、
(i)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じることからなる方法。
【００８３】
段階ｅのピペリジンヒドロキシフェニルケトンが酸化ルテニウム（VIII）と反応され段階ｆのピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じる上の段落に記載の方法。
【００８４】
式
【化９７】
2004285072.tif 000098
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン化合物又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化９８】
2004285072.tif 000099
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化９９】
2004285072.tif 000100
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１００】
2004285072.tif 000101
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１０１】
2004285072.tif 000102
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１０２】
2004285072.tif 000103
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化１０３】
2004285072.tif 000104
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１０４】
2004285072.tif 000105
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１０５】
2004285072.tif 000106
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(h)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【００８５】
式
【化１０６】
2004285072.tif 000107
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１０７】
2004285072.tif 000108
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１０８】
2004285072.tif 000109
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１０９】
2004285072.tif 000110
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１１０】
2004285072.tif 000111
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１１１】
2004285072.tif 000112
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化１１２】
2004285072.tif 000113
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１１３】
2004285072.tif 000114
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１１４】
2004285072.tif 000115
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化１１５】
2004285072.tif 000116
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化１１６】
2004285072.tif 000117
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(h)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化１１７】
2004285072.tif 000118
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化１１８】
2004285072.tif 000119
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００８６】
式
【化１１９】
2004285072.tif 000120
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１２０】
2004285072.tif 000121
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１２１】
2004285072.tif 000122
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１２２】
2004285072.tif 000123
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１２３】
2004285072.tif 000124
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１２４】
2004285072.tif 000125
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化１２５】
2004285072.tif 000126
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式 
【化１２６】
2004285072.tif 000127
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１２７】
2004285072.tif 000128
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化１２８】
2004285072.tif 000129
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させ、式
【化１２９】
2004285072.tif 000130
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化１３０】
2004285072.tif 000131
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００８７】
式
【化１３１】
2004285072.tif 000132
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１３２】
2004285072.tif 000133
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１３３】
2004285072.tif 000134
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１３４】
2004285072.tif 000135
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１３５】
2004285072.tif 000136
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１３６】
2004285072.tif 000137
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化１３７】
2004285072.tif 000138
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１３８】
2004285072.tif 000139
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１３９】
2004285072.tif 000140
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化１４０】
2004285072.tif 000141
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化１４１】
2004285072.tif 000142
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(h)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化１４２】
2004285072.tif 000143
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化１４３】
2004285072.tif 000144
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００８８】
式
【化１４４】
2004285072.tif 000145
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１４５】
2004285072.tif 000146
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１４６】
2004285072.tif 000147
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１４７】
2004285072.tif 000148
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１４８】
2004285072.tif 000149
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１４９】
2004285072.tif 000150
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを
式
【化１５０】
2004285072.tif 000151
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１５１】
2004285072.tif 000152
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１５２】
2004285072.tif 000153
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化１５３】
2004285072.tif 000154
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(g)  ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させ、式
【化１５４】
2004285072.tif 000155
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、
式
【化１５５】
2004285072.tif 000156
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００８９】
式
【化１５６】
2004285072.tif 000157
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１５７】
2004285072.tif 000158
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて
【化１５８】
2004285072.tif 000159
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１５９】
2004285072.tif 000160
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１６０】
2004285072.tif 000161
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１６１】
2004285072.tif 000162
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化１６２】
2004285072.tif 000163
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化１６３】
2004285072.tif 000164
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１６４】
2004285072.tif 000165
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１６５】
2004285072.tif 000166
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化１６６】
2004285072.tif 000167
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化１６７】
2004285072.tif 000168
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化１６８】
2004285072.tif 000169
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９０】
式
【化１６９】
2004285072.tif 000170
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１７０】
2004285072.tif 000171
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１７１】
2004285072.tif 000172
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１７２】
2004285072.tif 000173
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１７３】
2004285072.tif 000174
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１７４】
2004285072.tif 000175
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化１７５】
2004285072.tif 000176
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化１７６】
2004285072.tif 000177
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１７７】
2004285072.tif 000178
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１７８】
2004285072.tif 000179
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化１７９】
2004285072.tif 000180
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化１８０】
2004285072.tif 000181
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９１】
段階ｆで製造されるピペリジンヒドロキシフェニルアルコ−ルがルテニウム（VIII）オキシドと反応され、段階ｇのピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じる、上の段落に記載の方法。
【００９２】
式
【化１８１】
2004285072.tif 000182
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１８２】
2004285072.tif 000183
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１８３】
2004285072.tif 000184
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１８４】
2004285072.tif 000185
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１８５】
2004285072.tif 000186
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１８６】
2004285072.tif 000187
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化１８７】
2004285072.tif 000188
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化１８８】
2004285072.tif 000189
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１８９】
2004285072.tif 000190
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化１９０】
2004285072.tif 000191
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
【００９３】
式
【化１９１】
2004285072.tif 000192
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化１９２】
2004285072.tif 000193
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化１９３】
2004285072.tif 000194
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化１９４】
2004285072.tif 000195
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化１９５】
2004285072.tif 000196
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化１９６】
2004285072.tif 000197
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて、式
【化１９７】
2004285072.tif 000198
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化１９８】
2004285072.tif 000199
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化１９９】
2004285072.tif 000200
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２００】
2004285072.tif 000201
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、
式
【化２０１】
2004285072.tif 000202
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化２０２】
2004285072.tif 000203
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２０３】
2004285072.tif 000204
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９４】
式
【化２０４】
2004285072.tif 000205
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２０５】
2004285072.tif 000206
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２０６】
2004285072.tif 000207
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２０７】
2004285072.tif 000208
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２０８】
2004285072.tif 000209
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２０９】
2004285072.tif 000210
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化２１０】
2004285072.tif 000211
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化２１１】
2004285072.tif 000212
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２１２】
2004285072.tif 000213
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２１３】
2004285072.tif 000214
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド（xenic acid）と反応させて、式 
【化２１４】
2004285072.tif 000215
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２１５】
2004285072.tif 000216
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９５】
式
【化２１６】
2004285072.tif 000217
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２１７】
2004285072.tif 000218
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２１８】
2004285072.tif 000219
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２１９】
2004285072.tif 000220
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２２０】
2004285072.tif 000221
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２２１】
2004285072.tif 000222
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて、式
【化２２２】
2004285072.tif 000223
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化２２３】
2004285072.tif 000224
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２２４】
2004285072.tif 000225
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２２５】
2004285072.tif 000226
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化２２６】
2004285072.tif 000227
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化２２７】
2004285072.tif 000228
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２２８】
2004285072.tif 000229
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９６】
式
【化２２９】
2004285072.tif 000230
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２３０】
2004285072.tif 000231
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２３１】
2004285072.tif 000232
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２３２】
2004285072.tif 000233
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２３３】
2004285072.tif 000234
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２３４】
2004285072.tif 000235
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化２３５】
2004285072.tif 000236
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化２３６】
2004285072.tif 000237
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２３７】
2004285072.tif 000238
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２３８】
2004285072.tif 000239
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド（xenic acid）と反応させて、式
【化２３９】
2004285072.tif 000240
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２４０】
2004285072.tif 000241
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はＡが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【００９７】
式
【化２４１】
2004285072.tif 000242
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２４２】
2004285072.tif 000243
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２４３】
2004285072.tif 000244
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２４４】
2004285072.tif 000245
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２４５】
2004285072.tif 000246
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２４６】
2004285072.tif 000247
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化２４７】
2004285072.tif 000248
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化２４８】
2004285072.tif 000249
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２４９】
2004285072.tif 000250
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２５０】
2004285072.tif 000251
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
【００９８】
式
【化２５１】
2004285072.tif 000252
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２５２】
2004285072.tif 000253
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２５３】
2004285072.tif 000254
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２５４】
2004285072.tif 000255
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２５５】
2004285072.tif 000256
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２５６】
2004285072.tif 000257
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化２５７】
2004285072.tif 000258
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをつくり；
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
【化２５８】
2004285072.tif 000259
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２５９】
2004285072.tif 000260
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２６０】
2004285072.tif 000261
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
【００９９】
式
【化２６１】
2004285072.tif 000262
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２６２】
2004285072.tif 000263
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２６３】
2004285072.tif 000264
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２６４】
2004285072.tif 000265
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２６５】
2004285072.tif 000266
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式 
【化２６６】
2004285072.tif 000267
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化２６７】
2004285072.tif 000268
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２６８】
2004285072.tif 000269
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化２６９】
2004285072.tif 000270
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２７０】
2004285072.tif 000271
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、
式 
【化２７１】
2004285072.tif 000272
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化２７２】
2004285072.tif 000273
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２７３】
2004285072.tif 000274
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【０１００】
式
【化２７４】
2004285072.tif 000275
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２７５】
2004285072.tif 000276
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２７６】
2004285072.tif 000277
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２７７】
2004285072.tif 000278
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２７８】
2004285072.tif 000279
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２７９】
2004285072.tif 000280
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化２８０】
2004285072.tif 000281
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式 
【化２８１】
2004285072.tif 000282
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
【化２８２】
2004285072.tif 000283
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式 
【化２８３】
2004285072.tif 000284
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
【化２８４】
2004285072.tif 000285
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化２８５】
2004285072.tif 000286
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(i)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【０１０１】
段階ｆで製造されるピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルがルテニウム（VIII）オキシドと反応され、段階ｇのピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じる、上の段落に記載の方法。
【０１０２】
式
【化２８６】
2004285072.tif 000287
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２８７】
2004285072.tif 000288
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２８８】
2004285072.tif 000289
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２８９】
2004285072.tif 000290
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化２９０】
2004285072.tif 000291
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化２９１】
2004285072.tif 000292
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化２９２】
2004285072.tif 000293
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化２９３】
2004285072.tif 000294
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式 
【化２９４】
2004285072.tif 000295
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化２９５】
2004285072.tif 000296
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【０１０３】
式
【化２９６】
2004285072.tif 000297
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化２９７】
2004285072.tif 000298
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化２９８】
2004285072.tif 000299
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化２９９】
2004285072.tif 000300
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化３００】
2004285072.tif 000301
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式 
【化３０１】
2004285072.tif 000302
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３０２】
2004285072.tif 000303
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化３０３】
2004285072.tif 000304
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン(chlorodiisopinocamphenylborane)と反応させ、式
【化３０４】
2004285072.tif 000305
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化３０５】
2004285072.tif 000306
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化３０６】
2004285072.tif 000307
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化３０７】
2004285072.tif 000308
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化３０８】
2004285072.tif 000309
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【０１０４】
式
【化３０９】
2004285072.tif 000310
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化３１０】
2004285072.tif 000311
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化３１１】
2004285072.tif 000312
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化３１２】
2004285072.tif 000313
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化３１３】
2004285072.tif 000314
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化３１４】
2004285072.tif 000315
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３１５】
2004285072.tif 000316
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化３１６】
2004285072.tif 000317
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン(chlorodiisopinocamphenylborane)と反応させ、式
【化３１７】
2004285072.tif 000318
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化３１８】
2004285072.tif 000319
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
【化３１９】
2004285072.tif 000320
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを生じ、
(h)  ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
【化３２０】
2004285072.tif 000321
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i)  必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
【化３２１】
2004285072.tif 000322
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを生じ、
(j)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
【０１０５】
式
【化３２２】
2004285072.tif 000323
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化３２３】
2004285072.tif 000324
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化３２４】
2004285072.tif 000325
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化３２５】
2004285072.tif 000326
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化３２６】
2004285072.tif 000327
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化３２７】
2004285072.tif 000328
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３２８】
2004285072.tif 000329
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化３２９】
2004285072.tif 000330
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化３３０】
2004285072.tif 000331
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化３３１】
2004285072.tif 000332
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
【０１０６】
式
【化３３２】
2004285072.tif 000333
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a)  式
【化３３３】
2004285072.tif 000334
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
【化３３４】
2004285072.tif 000335
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコ−ルを生じ、
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
【化３３５】
2004285072.tif 000336
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコ−ルを与え、
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
【化３３６】
2004285072.tif 000337
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩを表わし、ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させて、式
【化３３７】
2004285072.tif 000338
［式中Ｈal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
【化３３８】
2004285072.tif 000339
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
【化３３９】
2004285072.tif 000340
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
【化３４０】
2004285072.tif 000341
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(f)  ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
【化３４１】
2004285072.tif 000342
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じ、
(g)  必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。