(57)【要約】【課題】臨床的に安全に使用し得る人工喉頭を提供すること。【解決手段】ポリプロピレン製のメッシュ状シートを基材とし、該基材の表面にアモルファスコラーゲンの薄層を有し、更に該アモルファスコラーゲンの薄層の内外面に熱架橋された微細線維化コラーゲンの層を有する人工喉頭。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリプロピレン製のメッシュ状シートを基材とし、該基材の表面にアモルファスコラーゲンの薄層を有し、更に該アモルファスコラーゲンの薄層の内外面に熱架橋された微細線維化コラーゲンの層を有する人工喉頭。
【請求項２】
喉頭内腔の隆起及び外枠の甲状軟骨を再生することができる、請求項１記載の人工喉頭。
【請求項３】
ポリプロピレン製のメッシュ状シートが、ハードマーレックスメッシュである、請求項１又は２記載の人工喉頭。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人工材料による代用喉頭としての、人工喉頭に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、人工喉頭としては、電気的に音声を作り出す電気式人工喉頭が、喉頭摘出手術後の代用喉頭として主に用いられている。この人工喉頭によれば比較的大きい音量が得られ、また、訓練も容易である。
しかし、音声が機械的なものとなり、また発声機械の保持のための患者への負担が大きい等、ＱＯＬの観点から重大な問題があった。
【０００３】
また、近年、中・下喉頭の悪性腫瘍に対する手術手技を始め、麻酔管理や術後管理の進歩に伴い、喉頭の再建を必要とする機会が増加してきた。特に、高度の声門下狭窄例や悪性腫瘍の喉頭浸潤例では、硬性組織と内腔面を覆う組織とを併せ持った喉頭の再建が必要である。
【０００４】
従来は、硬性組織としては耳介軟骨、肋軟骨、鼻中隔軟骨が用いられ、また、内腔面組織には皮膚や粘膜が用いられてきた。しかし、従来の方法では、二期的に、しかも他部位の手術が必要であったことから、患者の負担がより軽減され、拒絶反応を惹起しない、人工喉頭を用いた喉頭の再建が望まれていた。
【０００５】
さらに、これまで、本発明者らによって胸腔内気管用の人工気管が提供されているが（特許文献１）、人工喉頭に応用された例はない。さらに、人工気管と同様の材料を単に喉頭に適用するべく管状から平板状に加工しただけでは、喉頭を支えるだけの強度が得られないという問題があった。
【０００６】
【特許文献１】
国際公開ＷＯ０１／２４７３１号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような状況を改善すべくなされたものであって、臨床的に安全に使用し得る人工喉頭を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、人工喉頭であって、ポリプロピレン製のメッシュ状シートを基材とし、該基材の表面にアモルファスコラーゲンの薄層を有し、更に該アモルファスコラーゲンの薄層の内外面に熱架橋された微細線維化コラーゲンの層を有することを特徴とする。
また、本発明は、喉頭内腔の隆起及び甲状軟骨を再生することができる、上記人工喉頭にも関する。
ここで、基材の表面に有する薄層は、単にメッシュ状シートのメッシュ構成単位の表面を被覆するのみならず、メッシュ孔を閉鎖しているものである。
【０００９】
また、アモルファスコラーゲンの層とは、コラーゲン分子がモノマー〜オリゴマーの状態で不規則に分散しているアモルファス構造のコラーゲンの層をいう。
【００１０】
更に、微細線維化コラーゲンの層とは、図１に示すように、コラーゲン分子数個からなる直径約５ｎｍの超微細繊維１５が基本単位となって直径約５０ｎｍの微細線維１４を形成し、これが次に直径約２μｍの細線維１３ａ、１３ｂを形成、更に該細線維が経糸と緯糸のように交互に重なり合って直径約６μｍの線維１２を形成し、次にこれが同軸方向に重なり合って直径約２０〜５０μｍの板状線維１１を形成、そして該板状線維が不織布状に分散せしめられてできたもの（符号２０参照）である。
尚、前記の人工喉頭は、代用喉頭として好適なものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
先ず、原料であるが、コラーゲンとしては、従来から用いられている各種のコラーゲン、例えば中性可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲンを使用することができるが、酵素、例えばペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、プロナーゼなどによって処理した酵素可溶化コラーゲンが好ましい。コラーゲン分子中の抗原基であるテロペプチドが確実に除去されて抗原性がほとんどなくなるからである。
【００１２】
これらコラーゲンの由来は特に限定されず、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、カンガルー、鳥、魚などの動物の皮、骨、軟骨、腱、臓器などから抽出・精製して得られるＩ型コラーゲン、またはＩ型コラーゲンとＩＩＩ型コラーゲンの混合物を用いることができる。
【００１３】
一方、基材構成材料としてのメッシュ状シートであるが、過去の実績よりハード・マーレックス・メッシュ又はソフト・マーレックス・メッシュ（ポアサイズが約３００μｍのメリヤス織りポリプロピレン・メッシュ。Ｂａｒｄ社製）を用いることができる。好ましくは、該メッシュ状シートは、ハード・マーレックス・メッシュであるが、欠損部位の周囲の性状に応じて、ソフトマーレックスメッシュ及び／又はハードマーレックスメッシュを選択し、場合により組み合わせることにより、本来の喉頭に近い形状を再生することができる。
【００１４】
また、内腔及び甲状軟骨を十分に再建するためには、材料にある程度の厚みが必要とされる。本発明の人工喉頭は、厚さが約５ｍｍ〜約２０ｍｍであることが好ましく、さらに好ましくは、約８ｍｍ〜約１５ｍｍである。厚さが約５ｍｍを下回ると、内腔の隆起及び外枠の甲状軟骨の形成が困難であり、約２０ｍｍを超えると、周辺組織との整合性が悪くなり、また喉頭部の気道の断面積が狭くなる等の弊害が生ずるからである。
【００１５】
次に人工喉頭の作り方であるが、一般的には以下のようにして行なえばよい。
（１）メッシュ状シートを準備する。
【００１６】
（２）コラーゲンとの親和性を高めるために該シートにプラズマ照射を施す。
【００１７】
（３）コラーゲンの約１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ＝約３、コラーゲン濃度：約０．５〜３重量％、好ましくは約１重量％）を該シート表面に被着させる（具体的方法としては、該コラーゲンの塩酸溶液に該シートを浸漬すればよい。尚、該シートのメッシュ孔は当然に閉鎖されている）。
【００１８】
（４）該コラーゲンが被着せしめられたシートを風乾する（アモルファスコラーゲンの薄層が形成される）。
【００１９】
（５）該シートの外型（該シートの形を全体として象った形状を有し、該シート厚より約７〜１０ｍｍの厚みを有すもの）内に収容し、該型と該シートとの空隙部に該コラーゲンの塩酸溶液を導入する。この操作で、前記のアモルファスコラーゲンの薄層の表層（この操作で導入されたコラーゲン塩酸溶液との界面）が再溶解する結果、最終的に該薄層とこの操作で導入されたコラーゲンとが一体化する。
【００２０】
（６）該導入されたコラーゲン塩酸溶液を凍結（約−１０〜−１９６℃、好ましくは約−２０℃）し、その状態を所定時間（後約６〜４８時間、好ましくは２４時間）ホールドした後、真空下、凍結乾燥（約−４０〜−８０℃、好ましくは約−８０℃で、約２４〜４８時間、好ましくは約４８時間）する。この工程の「凍結操作（ホールド時間を含む）」にて、塩酸溶液中に分散しているコラーゲン分子の間に微細な氷が形成され、コラーゲン塩酸溶液が相分離を起こし、コラーゲン分子が再配列することによって微細線維化する。次いで、「凍結乾燥操作」にて、コラーゲン分子間に存在する氷が気化すると共に、該微細線維化したコラーゲンが多元的に配設せしめられ前述の微細線維化コラーゲン層が形成される。
【００２１】
（７）該微細線維化コラーゲン層に、真空下、熱脱水架橋（約１０５〜１５０℃、好ましくは約１４０℃で、約６〜４８時間、好ましくは２４時間）を施す。人工喉頭の周囲面が自己組織と置換を完了するまで該微細線維化コラーゲンの層を体内に残存させるためである。
【００２２】
なお、本発明の人工喉頭は、喉頭内腔の隆起と外枠の甲状軟骨を再生することができるように調整することができる。調整は、例えば、上記方法に従って調製された板状の人工喉頭に、再建しようとする欠損部位の周囲の組織の形状及び性状に応じて、適当な長さの切れ込みを入れ、当該切れ込み部分に折り目をつけることにより、片方を内腔側、他方を甲状軟骨として再建することができる。その他、２枚の板状の人工喉頭材料を組み合わせることにより、片方を内腔側、他方を甲状軟骨の再建に用いることができる。
【００２３】
実施例−１
マーレックスメッシュ（Ｂａｒｄ社製、ポアサイズ：約３００μｍのメリヤス織りポリプロピレンメッシュ、）からなるシート（ハードタイプ及びソフトタイプ、それぞれ４０ｍｍｘ６０ｍｍｘ１０ｍｍ）の表面をプラズマ照射にて親水化し、次いでその表面に酵素可溶化したコラーゲンの塩酸溶液（ｐＨ＝３．０、コラーゲン濃度＝１．０重量％）を塗付・風乾し該チューブの表面にアモルファスコラーゲンの薄層を形成した（該チューブのメッシュ孔が閉鎖されていることを目視確認）。その内腔に内型として該表面にアモルファスコラーゲンの薄層を有するシートを収容し、該型と該シートの隙間に前記のコラーゲン塩酸溶液を導入し、次いで、該導入されたコラーゲン塩酸溶液を凍結（約−２０℃×２４Ｈｒ）した後、真空下、凍結乾燥（約−８０℃×２４Ｈｒ）し、そして真空下、熱脱水架橋処理（約１４０℃×１２Ｈｒ）に付し、甲状軟骨欠損後の代用喉頭としての人工喉頭（厚さ約１０ｍｍ）を得た。
【００２４】
得られた人工喉頭（ハードマーレックスメッシュ型およびソフトマーレックスメッシュ型）をビ−グル犬の喉頭部分切除後に適用（残存した喉頭組織と本発明の人工喉頭とは、３−０バイクリルで単結節縫合）した。切除後の欠損部位に応じて人工喉頭の材質を選択し、形状と大きさを調整したうえで同部位に縫合固定した。エアリークがないことを確認した。術後は、抗生剤を一週間は筋肉注射で、その後３０日は経口で投与した。
【００２５】
結果は、術後６ヶ月で観察中のものを最長として、５頭中５頭が生存した。内視鏡下の観察では人工喉頭の内面は光沢のある白色の上皮に覆われており、気道の狭窄や肉芽の形成は認められなかった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の人工喉頭によれば、気道の繊毛上皮の再生を促進し得、また気道の狭窄や肉芽形成もないので、喉頭部分切除後の再建に安全に使用し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の微細線維化コラーゲン層の多元構造を模式的に示した図である。
【符号の説明】
１１      板状線維
１２      線維
１３ａ    細線維
１３ｂ    細線維
１４      微細線維
１５      超微細繊維
２０      微細線維化コラーゲン層
【図１】
2004329315.tif 000002