(57)【要約】【課題】品質が安定した血液浄化膜を安定に供給する血液浄化膜の製造方法を提供すること。【解決手段】ポリスルホンとポリビニルピロリドンとを溶剤で溶解してなる紡糸原液から中空糸型の血液浄化膜を製造する方法であって、ポリビニルピロリドンを溶剤で溶解する際に、２０℃における１０ｗｔ％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・秒以上、４００ｍＰａ・秒以下であるポリビニルピロリドンを用いることを特徴とする血液浄化膜の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホンとポリビニルピロリドンとを溶剤で溶解してなる紡糸原液から中空糸膜を製造する方法であって、ポリビニルピロリドンを溶剤で溶解する際に、２０℃における１０ｗｔ％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・秒以上、４００ｍＰａ・秒以下であるポリビニルピロリドンを用いることを特徴とする中空糸膜の製造方法。
【請求項２】
加熱処理されたポリビニルピロリドンを用いる請求項１記載の中空糸膜の製造方法。
【請求項３】
４０℃以上、９０℃以下の温度で加熱処理する請求項２に記載の中空糸膜の製造方法。
【請求項４】
中空糸膜が血液浄化膜である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法によって作られる、β２−ミクログロブリンの篩係数が０．８以上アルブミンの篩係数が０．０５以下の中空糸膜。
【請求項６】
中空糸膜が血液浄化膜である請求項５に記載の膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は中空糸膜の製造方法及びその製造方法によって得られる中空糸膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血液浄化用の中空糸膜として、セルロース系、セルロースアセテート系、ポリアミド系、ポリアクリロニトリル系などのポリマーを主体とする膜素材が使用されてきたが、近年では、透析合併症の原因として挙げられるβ２ミクログロブリン等の低分子蛋白を血液から効率よく除去する目的で高性能の透析膜が望まれている。特に、ポリスルホン系樹脂をベースに親水性ポリマーであるポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称する）を少量添加した血液浄化膜は生体適合性にすぐれ、分子量分画性にも優れており、急速に普及してきている。これらの血液浄化用のポリスルホン系中空糸膜の製造方法については数多く知られており、例えば、特許文献１〜３に製造方法が記載されている。
【０００３】
しかしながら、ＰＶＰを添加したポリスルホン系の血液浄化膜にあっては、添加するＰＶＰが少量であるにもかかわらず、紡糸の過程で析出したポリスルホン骨格の表面にＰＶＰが濃縮する傾向があるため、膜の透過性能や生体適合性等の諸特性に与えるＰＶＰの影響は意外に大きいことが予想される。一方、ＰＶＰは、Ｋ値（後述の式（１）で与えられるグレードの一つで、例えば、Ｋ１５，Ｋ３０，Ｋ６０，Ｋ９０が市販されている。）において同一のものであってもロット間差を有しており、また、化学構造上の理由から保管状態に依存して経時分解を起こしやすいという特性がある。そして、これらのロット間差や保管条件などによる物性のバラツキは、ＰＶＰの分子量が大きいほど顕著に現われる傾向がある。これらのことから、本発明者らは、原料として用いるＰＶＰの物性を、受け入れ規格や保管管理といった様々な観点から厳密にコントロールしないと、得られる膜の諸特性が不安定になるおそれがあることに気付いた。現在、これらのコントロール因子が未だ十分に知られていない以上、安定して高品質な膜製品を安定供給することができる新たな製造方法が望まれる。
【０００４】
【特許文献１】
特公平２−１８６９５号公報
【特許文献２】
特公平５−５４３７３号公報
【特許文献３】
特開平６−１６５９２６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の従来技術の問題点を解消し、品質が安定した中空糸膜、特に、血液浄化膜を安定供給することができる製造方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、紡糸に用いるＰＶＰがたとえ一定グレードのものであっても、受け入れロットの微妙な違いや保管条件の影響によって特定の粘度範囲を外れてしまうと、得られる膜の分画分子量が不安定になることを見出した。そして、原料として用いるＰＶＰを、その水溶液粘度を指標として予め特定範囲に調整したのちに、そのＰＶＰを用いて膜を製造すると、分画分子量が安定した高品質の膜が得られることを見出し、以って本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）  ポリスルホンとポリビニルピロリドンとを溶剤で溶解してなる紡糸原液から中空糸型の中空糸膜を製造する方法であって、ポリビニルピロリドンを溶剤で溶解する際に、２０℃における１０ｗｔ％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・秒以上、４００ｍＰａ・秒以下であるポリビニルピロリドンを用いることを特徴とする中空糸膜の製造方法、
（２）  加熱処理されたポリビニルピロリドンを用いる上記（１）に記載の中空糸膜の製造方法、
（３）  ４０℃以上、９０℃以下の温度で加熱処理する上記（２）に記載の中空糸膜の製造方法、
（４）  中空糸膜が血液浄化膜である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法、
（５）  上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法によって作られる、β２−ミクログロブリンの篩係数が０．８以上アルブミンの篩係数が０．０５以下の中空糸膜、及び
（６）  中空糸膜が血液浄化膜である上記（５）に記載の膜。
に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明で言うポリスルホンポリマー（以下、ＰＳｆ）とは、スルホン結合を有する高分子結合物の総称であり特に規定するものでないが、例を挙げると
【化１】
2004223384.tif 000002
または
【化２】
2004223384.tif 000003
に示される繰り返し単位をもつポリスルホン系ポリマー樹脂が広く市販されており、入手も容易なため好ましく用いられる。前者の構造を持つポリスルホン樹脂はアモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社より「ユーデル」の商標名で、またビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商標名で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在する。
【０００９】
本発明のポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）は、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、アイ・エス・ピー社より「プラスドン」の商標名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「コリドン」の商標名で市販されており、それぞれいくつかの分子量のものがある。ポリスルホン膜を効率的に親水化する目的においては、重量平均分子量が３６万程度の高分子量のＰＶＰを用いるのが好ましく、本発明では、次式で定義されるＫ値が８８〜９４の高分子量のＰＶＰを原料として受け入れるのが好ましい。
【式１】
2004223384.tif 000004
ここで、ＣはＰＶＰ濃度（ＰＶＰ重量／水溶液容量）％で、Ｚは濃度Ｃの溶液の相対粘度である。
【００１０】
本発明で用いる高分子量のＰＶＰは、Ｋ値がわずかに違っても紡糸原液にした時の粘度が大きく変わり、また、同じＫ値のＰＶＰであっても経時的に劣化し、Ｋ値が下がってくるため、紡糸原液にした時の粘度や膜の透過性能が大きく変わってしまう。本発明者らは、紡糸原液を調整する際のＰＶＰ粘度が重要であることを見出した。従って、受け入れたＰＶＰロットや、受け入れてから紡糸するまでの期間、保管条件等を考慮して、工業的に安定生産できるよう紡糸原液を調整する際のＰＶＰ粘度をコントロールする必要がある。
【００１１】
これに関して本発明者らが検討したところ、紡糸原液の調整に用いるＰＶＰが、その水溶液粘度が特定の範囲を満たす場合にはそのまま、あるいは、外れているものであっても、特定の水溶液粘度範囲を満たすように紡糸原液の調整時に処理すれば、分画分子量が安定した血液浄化膜が得られることが分かった。
ここでいう水溶液粘度とは、ＰＶＰを蒸留水に溶解して１０ｗｔ％水溶液とし、その粘度を回転式粘度計（例えば、ＨＡＡＫＥ社製；ＶＴ５００）を用いて２０℃にて測定した値を言う。
【００１２】
本発明では、ポリスルホンとＰＶＰとを両方の共通溶剤で溶解して紡糸原液を調整し、これを用いて中空糸型の血液浄化膜を製造するが、この際、ＰＶＰの水溶液粘度が２５０ｍＰａ・秒から４００ｍＰａ・秒の範囲にあることが必要である。水溶液粘度が２５０ｍＰａ・秒よりも小さい場合、ＰＶＰの分子量が小さくなりすぎ、血液と接触する中空糸内表面の親水性が十分でなく、生体適合性を確保できない。十分な生体適合性を確保するには、例えば、血液浄化膜の内表面のＰＶＰ濃度を３３％以上にすることが好ましいが、水溶液粘度が２５０ｍＰａ・秒より低くなると、その表面濃度を達成できないことがある。反対に、４００ｍＰａ・秒以上の水溶液粘度のＰＶＰを用いると、原液粘度が上昇し、紡糸性が不安定になるおそれがあるばかりでなく、分子量分画性が低下する。分子量分画性が低下する理由については、非常に大きな分子量のＰＶＰを含んだＰＶＰ原料から調整した紡糸原液を用いると、紡糸工程でこの大きな分子量のＰＶＰが膜表面から脱落することによって膜にミクロな構造的欠陥が生じるためではないかと推測できる。水溶液粘度が２８０ｍＰａ・秒から３５０ｍＰａ・秒のＰＶＰを使用することがより好ましい。
血液浄化膜の内表面のＰＶＰ濃度は、３３％以上４５％以下が望ましい。表面ＰＶＰ濃度は、生体適合性の観点からは高ければ高いほど好ましいが、あまり高いとＰＶＰが溶出する可能性があるので、４５％を上限とした。
【００１３】
上記の特徴を有するＰＶＰは重合等によって得ることができるが、通常、市販品として入手できるＰＶＰ（Ｋ９０グレード）の水溶液粘度は４００ｍＰａ・秒よりも大きく、そのままでは本発明の製造方法に用いることには適さない。また、市販品として入手できるＫ６０グレードの水溶液粘度は２５０ｍＰａ・秒より遥かに小さい。水溶液粘度が２５０ｍＰａ・秒は、計算上Ｋ７０程度に相当するもので、本発明の２５０ｍＰａ・秒以上、４００ｍＰａ・秒以下は、通常のＫ９０グレードやＫ６０のバラツキ範囲には無い。
【００１４】
一方、ＰＶＰは酸素存在下で長期間放置すると経時的に分解が起こり、それにつれて本発明でいう水溶液粘度も低下する。つまり、入手時のＰＶＰの水溶液粘度が前記の粘度範囲を越えていても、一定期間保管するか、あるいは、強制的に分解を促進させることにより、所定の粘度範囲に調整して用いることができる。
本発明者の知見によれば、例えば、Ｋ９０グレードのＰＶＰ粉末は、６５℃の一定雰囲気（大気並みの酸素濃度）に置くと、水溶液粘度を指標として１日に１５ｍＰａ・秒程度づつの粘度低下が認められる。この時、加える熱が低すぎると分解が進まず、高すぎるとＰＶＰの分解が早すぎて制御が困難なため、４０℃以上９０℃以下が好ましく、５０℃以上７０℃以下がさらに好ましい。この加熱処理を行いながら適宜水溶液粘度をモニターし、所定の粘度範囲に収まったことを確認して紡糸原液の調整に用いればよい。なお、分解処理はγ線などの放射線照射であってもよいが、微妙なコントロールができる点で加熱処理がより好ましい。
【００１５】
また、入手時のＰＶＰの水溶液粘度が本発明の範囲に満たない場合または超える場合は、粘度範囲が高めまたは低めの別のＰＶＰを任意の割合で混合することにより、所定の粘度範囲に調整して用いることもできる。
【００１６】
ところで、紡糸原液に用いるＰＶＰの水溶液粘度が既に本発明の範囲にある場合でも、所定の粘度範囲を下らない程度にさらに加熱処理を施して用いるとより好ましい。すなわち、同じ水溶液粘度のＰＶＰを用いて同一紡糸条件で紡糸した場合、ＰＶＰの分解を行った方が分子量分画性が若干よくなるが、これは、熱分解により、ＰＶＰの高分子量の部分をより効果的に分解しているためと考えられる。従って、入手後のＰＶＰの水溶液粘度が２５０ｍＰａ・秒以上、４００ｍＰａ・秒以下の範囲にあればそのまま使用しても構わないが、熱分解をする方が好ましい。
【００１７】
本発明の中空糸膜の製造方法は、従来、一般的に知られている乾湿式製膜技術を利用できる。すなわち、まず、ポリスルホン（以下、ＰＳｆ）と水溶液粘度を調整したＰＶＰを両方の共通溶媒に溶解し、均一な紡糸原液を調整する。このようなＰＳｆ及びＰＶＰを共に溶解する共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。なお、孔径制御のため、紡糸原液には水などの添加物を加えても良い。
【００１８】
中空糸を製膜するに際しては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液とを同時に空中に吐出させる。
中空内液は水、または水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸の膜性能に応じてその組成等は決めていけば良く一概には決められないが、一般的には紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６０重量％のＤＭＡＣ水溶液などが用いられる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させる。さらに、例えば洗浄工程等を経て、乾燥工程に導入することで本発明の血液浄化膜が得られる。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。本発明によって得られる膜の特性は、以下のように評価した。
〔分画分子量〕
乾燥させて得られた血液浄化膜１００本からなるミニモジュール（有効長１８ｃｍ）を組み立て成型し、人血清を用いてβ２ミクログロブリン（以下β２−ｍｇ）、アルブミン（以下ａｌｂ）の篩係数を測定した。篩係数の測定にあたっては、生理食塩水を加えて総タンパク濃度を６．５ｇ／ｄｌに調整した人血清にβ２−ｍｇ  を添加したものを元液とし、これを線速０．４ｃｍ／秒でミニモジュールに通液し、膜間圧力差２５ｍｍＨｇの圧力をかけて濾液を採取した。続いて、β２−ｍｇおよびａｌｂの濃度をそれぞれＥＩＡ法、ＢＣＧ法によって求め、次式（２）から篩係数を算出した。測定は５本のミニモジュールを用いておこない、平均値と標準偏差を求めた。
篩係数＝濾液の濃度／元液の濃度  ・・・（２）
〔膜表面のＰＶＰ濃度〕
また、中空糸膜内表面のＰＶＰ濃度は、Ｘ線光電子分光（ＥＳＣＡ）によって決定した。すなわち、中空糸膜内表面のＥＳＣＡの測定は、試料を両面テープ上に並べた後、カッターで繊維軸方向に切開し、中空糸膜の内側が表になるように押し広げたもの並べて試料とし、通常の方法で測定する。すなわち、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐスペクトルの面積強度より、装置付属の相対感度係数を用いて窒素の表面濃度（Ａ）とイオウの表面濃度（Ｂ）求め、
表面ＰＶＰ濃度＝１００×Ａ×１１１／（Ａ×１１１＋Ｂ×４４２）
より表面ＰＶＰ濃度を算出した。
【００２０】
【実施例１】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ９１）の水溶液粘度を測定したところ、４４３ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰを６５℃の雰囲気下で７日間置き、再び水溶液粘度を測定したところ、３４０ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は２９５０ｍＰａ・秒であった。中空内液にはＤＭＡＣ５４％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。１００ｃｍ下方に設けた７０℃の熱水中に浸漬し、８０ｍ／分の速度で巻き取った。尚、膜厚を４５μｍ、内径を２００μｍに合わせるように紡糸原液、中空内液の吐出量を調製した。巻き取った中空糸膜を９０℃の熱水で洗浄し、さらに、８５℃にて７時間熱風乾燥させ、乾燥状態の中空糸膜を得た。
得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。
【００２１】
【実施例２】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ８９）の水溶液粘度を測定したところ、３９０ｍＰａ・秒であった。本発明の水溶液粘度範囲にあったため、このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は３２２０ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様の方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の性能を測定し、表１に示す。目標性能範囲にあったが、ややバラツキがあった。
【００２２】
【実施例３】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ９１）の水溶液粘度を測定したところ、４４３ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰを６５℃の雰囲気下で１１日間置き、再び水溶液粘度を測定したところ、２７０ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は２４４０ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様な方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。
【００２３】
【実施例４】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ８９）の水溶液粘度を測定したところ、３９０ｍＰａ・秒であり、本発明の範囲内であったが、このＰＶＰを６５℃の雰囲気下で７日間置いたところ、２８５ｍＰａ・秒となった。このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は２５５０ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様な方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。実施例２と比較して、β２ｍｇの篩係数の割に、ａｌｂの篩係数が小さくなった。バラツキも少なかった。
【００２４】
【実施例５】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ９１）の水溶液粘度を測定したところ、４４３ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰを６５℃の雰囲気下で４日間置き、再び水溶液粘度を測定したところ、３９０ｍＰａ・秒となり、実施例２の水溶液粘度と同じになった。このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は３２００ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様な方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。実施例２よりも分画性が向上した。
【００２５】
【比較例１】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ９１）の水溶液粘度を測定したところ、４４３ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰを６５℃の雰囲気下で１５日間置き、再び水溶液粘度を測定したところ、２２０ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰ４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は２１００ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様な方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。分画性に問題はなかったが、内表面ＰＶＰ濃度が低かった。ＰＶＰが低分子量化しすぎたためと思われる。
【００２６】
【比較例２】
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ９１）の水溶液粘度を測定したところ、４４３ｍＰａ・秒であった。このＰＶＰを４重量部、ポリスルホン樹脂（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１８重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７８重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。紡糸原液の粘度は３５５０ｍＰａ・秒であった。それ以外は実施例１と同様な方法で中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いてミニモジュールを作成し、性能の測定を行った。結果を表１に示す。β２−ｍｇの篩係数に比較してアルブミンの篩係数が大きく、０．０５を超えた。また、バラツキも大きかった。
【００２７】
【表１】
2004223384.tif 000005
【００２８】
【発明の効果】
本発明の中空糸膜の製造方法により、分画性に優れた血液浄化用中空糸膜を安定的に生産できるようになった。従って、本発明は、医薬用途、医療用途の中空糸膜を得るために幅広く用いることができる。