(57)【要約】【課題】良好な抗血栓性を有し、且つ製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体を含有する成形体、ならびに該共重合体によりコーティングされた成形体を提供すること。【解決手段】重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させることにより分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントを合成し、次いで合成高分子由来のセグメントと結合させることにより得られる分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体を含有する成形体、および該共重合体によりコーティングされた成形体。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量がポリスチレン換算２０００以上１００００００以下の合成高分子由来のセグメントと、重量平均分子量がポリスチレン換算６００以上１０００００以下の分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントとからなるブロック共重合体であって、該分岐ポリエチレンオキシドが直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートとからなる重付加物であり、且つ分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの重量分率が５％以上９５％以下であって、重量平均分子量がポリスチレン換算１００００以上２００００００以下である分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項２】
分岐ポリエチレンオキシドが、重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させて得られる分岐ポリエチレンオキシドである請求項１記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項３】
重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物が、グリセリン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、糖類、ポリアミン、及びこれらのアルキレンオキシド付加物からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項４】
ジイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、及びキシリレンジイソシアネートからなる群から選ばれる少なくとも１種のジイソシアネートである請求項１〜３のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項５】
合成高分子が、ポリスルホン系ポリマーである請求項１〜４のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項６】
ポリスルホン系ポリマーが、下記式（１）〜式（４）に示すいずれかの繰り返し単位からなるポリスルホン系ポリマーの群から選択される少なくとも１種である請求項５記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【化１】
2004131566.tif 000021
【化２】
2004131566.tif 000022
【化３】
2004131566.tif 000023
【化４】
2004131566.tif 000024
【請求項７】
合成高分子が、ポリウレタンあるいはポリウレタンウレアである請求項１〜４のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項８】
ポリウレタンが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートから選ばれる１種類以上のジイソシアネートと２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、テトラメチレングリコール、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）スルホンから選ばれる少なくとも１種類以上のジオールからなる重付加体である請求項７記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体。
【請求項９】
重量平均分子量が、ポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させることにより分岐ポリエチレンオキシドを合成し、次いで合成高分子と結合させることを特徴とする、請求項１記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる血液適合性材料。
【請求項１１】
請求項項１〜８のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する成形材料を成形してなる成形体。
【請求項１２】
請求項項１〜８のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体をコーティングして得られる成形体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、良好な抗血栓性を有し、且つ製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体の製造方法、該共重合体を含有する血液適合性材料、該共重合体を含有する成形材料からなる成形体、ならびに該共重合体をコーティングしてなる成形体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
種々の素材の成形体が、カテーテル、血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具として広く使用されている。このような用途では、機械的強度や化学的安定性に優れ、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められているが、これを完全に満足する素材からなる成形体は未だ提供されていない。
【０００３】
なかでも素材が合成高分子の場合、一般に疎水性であり表面の親水性が著しく不足するため、血液成分との相互作用が引き起こされ、血液の凝固が起こりやすく、前述の用途での使用に際しては抗血液凝固剤を大量に併用することなどの弊害がある。そこで、これらの合成高分子からなる成形体に親水性ポリマー、とりわけポリエチレンオキシドと合成高分子からなるブロック共重合体を含有させることで表面の親水性を向上させ、且つ親水性ポリマーが成形体からの溶出を防止する試みがなされている。
【０００４】
下記特許文献１には分岐ポリエチレンオキシド−ポリスルホンブロック共重合体とその製造方法が開示されており、この共重合体が血液透析膜等に使用できることが記載されているが、該共重合体の製造方法は煩雑である。
良好な血液適合性を有しつつも製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体が求められている。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第００／１１０５８号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、良好な抗血栓性を有し、且つ製造の容易な分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子共重合体、該共重合体の製造方法、該共重合体を含有する成形体、ならびに該共重合体によりコーティングされた成形体を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、両末端が水酸基であるポリエチレンオキシドと、３〜８個の水酸基を有するである分岐化合物を、反応性の高いイソシアネート基を２個以上有するイソシアネート化合物で結合することにより得られる分岐ポリエチレンオキシドブロックを有する分岐ポリエチレンオキシド／ポリウレタン（／ウレア）ブロック共重合体が、その目的に適合し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］　重量平均分子量がポリスチレン換算２０００以上１００００００以下の合成高分子由来のセグメントと、重量平均分子量がポリスチレン換算６００以上１０００００以下の分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントとからなるブロック共重合体であって、該分岐ポリエチレンオキシドが直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートとからなる重付加物であり、且つ分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの重量分率が５％以上９５％以下であって、重量平均分子量がポリスチレン換算１００００以上２００００００以下である分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【０００９】
［２］　分岐ポリエチレンオキシドが、重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させて得られる分岐ポリエチレンオキシドである上記［１］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１０】
［３］　重量平均分子量がポリスチレン換算４００以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物が、グリセリン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、糖類、ポリアミン、及びこれらのアルキレンオキシド付加物からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１１】
［４］　ジイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、及びキシリレンジイソシアネートからなる群から選ばれる少なくとも１種のジイソシアネートである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１２】
［５］　合成高分子が、ポリスルホン系ポリマーである上記［１］〜［４］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
［６］　ポリスルホン系ポリマーが下記式（１）〜式（４）に示すいずれかの繰り返し単位からなるポリスルホン系ポリマーの群から選択される少なくとも１種である上記［５］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【化５】
2004131566.tif 000002
【化６】
2004131566.tif 000003
【化７】
2004131566.tif 000004
【化８】
2004131566.tif 000005
［７］　合成高分子がポリウレタンあるいはポリウレタンウレアである上記［１］〜［４］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１３】
［８］　ポリウレタンが、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ二量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートから選ばれる１種類以上のジイソシアネートと２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、テトラメチレングリコール、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）スルホンから選ばれる少なくとも１種類以上のジオールからなる重付加体である上記［７］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、
【００１４】
［９］　重量平均分子量が、ポリスチレン換算４００以上２００００以下の直鎖ポリエチレンオキシドと重量平均分子量がポリスチレン換算９０以上２００００以下の３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させることにより分岐ポリエチレンオキシドを合成し、次いで合成高分子と結合させることを特徴とする、上記［１］記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の製造方法、
【００１５】
［１０］　上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる血液適合性材料、
［１１］　上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する成形材料を成形してなる成形体、
［１２］　上記［１］〜［８］のいずれかに記載の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体をコーティングして得られる成形体、
である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体のプレポリマーである分岐ポリエチレンオキシドと合成高分子は互いに結合可能な官能基を有する必要がある。つまり分岐ポリエチレンオキシドがイソシアネート基を有すれば合成高分子は水酸基、アミノ基、カルボキシル基を、分岐ポリエチレンオキシドが水酸基を有すれば、合成高分子はイソシアネート基を有する必要がある。この条件を満たす高分子であれば特別限定されず、既存の合成高分子、例えばポリスルホン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアミドなどを用いることが出来る。なかでも、酸や塩基に対する耐性の高さからはポリスルホン系ポリマーが好ましく、合成や精製の容易さの点からはポリウレタンが好ましい。
【００１７】
該合成高分子由来のセグメントを形成する合成高分子の重量平均分子量は溶出を抑制するためにある程度以上大きくなければならず、一方、その上限は成形時の溶液や融体の取り扱いの点から定まるが具体的には２０００以上１００００００以下であることが必要であり、好ましくは３０００以上５０００００以下である。
ただし、本発明においては重量平均分子量の測定は、以下に記載するゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により行い、ポリスチレン換算分子量として算出した。
【００１８】
（重量平均分子量の測定方法）
ＧＰＣ用カラムＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ製）を連結した測定装置　Ｓｙｓｔｅｍ−２１　（Ｓｈｏｄｅｘ社製）を用いて、展開液としてジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（ＴＳＫＳＴＡＮＤＡＲＤ　ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ、東ソー製）を用いて換算分子量を算出する。
【００１９】
本発明において好ましく用いられる合成高分子であるポリスルホン系ポリマーとしては、下記式（１）〜式（４）に示すいずれかの繰り返し単位からなるポリスルホン系ポリマーが好ましい。
【化９】
2004131566.tif 000006
【化１０】
2004131566.tif 000007
【化１１】
2004131566.tif 000008
【化１２】
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【００２０】
これらのポリスルホン系高分子を合成する最も容易な方法の一つは２官能芳香族ハロゲン化物（Ｈａｌ）と２官能芳香族アルコール（Ａｌｃ）のアルカリを用いたエーテル化による重縮合（Ｈａｌ、Ａｌｃは片方、または両方スルホン基を含む。）である。この際、モノマーＡｌｃをモノマーＨａｌよりも過剰に用いることにより両末端水酸基を有するポリスルホン系高分子が得られる。得られるポリスルホン系高分子の数平均分子量は理論的には下記式（５）で表される。所望の分子量を得るためには式（５）を参考にして原料の配分比を調整すればよい。
【００２１】
【数１】
（ポリスルホン系高分子の数平均分子量）
＝｛　ＭＷ（Ａｌｃ）＋ＭＷ（Ｈａｌ）−２ＭＷ（ＨＸ）｝
×｛　Ｗ（Ａｌｃ）／ＭＷ（Ａｌｃ）＋　Ｗ（Ｈａｌ）／ＭＷ（Ｈａｌ）｝
／｛　Ｗ（Ａｌｃ）／ＭＷ（Ａｌｃ）−Ｗ（Ｈａｌ）／ＭＷ（Ｈａｌ）｝
・・・・・・式（５）
【００２２】
（式中、ＭＷ（Ｈａｌ）はＨａｌの分子量を、Ｗ（Ｈａｌ）は重合に用いるＨａｌの重量を、ＭＷ（Ａｌｃ）はＡｌｃの分子量を、Ｗ（Ａｌｃ）は重合に用いるＡｌｃの重量を、ＭＷ（ＨＸ）はＨａｌに対応するハロゲン化水素の分子量を示す。）
【００２３】
ポリスルホン系高分子の具体例としてポリスルホンをあげて合成法を説明する。モノマーである４，４’−ジクロロジフェニルスルホンとビスフェノール−Ａ、ビスフェノールＡに対して３当量の炭酸カリウムを１−メチルー２−ピロリドンなどの非プロトン溶媒とトルエンの混合溶媒中で２〜４時間、１４０〜１６０℃のオイルバスで加熱して発生する水分をディーンスタックトラップを利用してトルエン還流下共沸することにより除いた後、トルエンを留去し、１６０〜１８０℃で５〜２４時間加熱することによりポリスルホンを得る。上記のように、ビスフェノール−Ａを過剰量用いることにより、所望する重合度の水酸基末端ポリスルホンが得られる。反応混合物をクロロベンゼンで希釈し、過剰の炭酸カリウムと副生する無機塩をろ過し、メタノール／水に注いで沈殿として回収する。得られた沈殿は１〜２時間沸騰水中で残存する無機物と溶媒を抽出する処理を繰り返し、熱風乾燥、次いで真空乾燥を行ことにより、両末端水酸基のポリスルホンが得られる。
【００２４】
一方、ポリウレタンとしては特に限定されないが、汎用性があって安価で入手の容易なジイソシアネートとジオールからなる重付加物が望ましい。具体的には２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ２量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートなどのジイソシアネートと２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、テトラメチレングリコール、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）スルホンなどのジオールとの重付加物があげられる。また、原料の一部にアミンや水を混在させ、ポリウレタンウレアとしてもよい。
【００２５】
ポリウレタンの数平均分子量は理論的には式（６）で表される。所望の分子量を得るためには式（６）を参考に原料の配分比を調整すればよい。
【数２】
（ポリウレタンの平均分子量）
＝｛　ＭＷ（Ｉ）＋ＭＷ（Ａ）｝
×｛　Ｗ（Ｉ）／ＭＷ（Ｉ）＋　Ｗ（Ａ）／ＭＷ（Ａ）｝
／｛　Ｗ（Ｉ）／ＭＷ（Ｉ）−　Ｗ（Ａ）／ＭＷ（Ａ）　｝
・・・・・・式（６）
【００２６】
（式中、ＭＷ（Ｉ）はジイソシアネートの分子量を、Ｗ（Ｉ）は重合に用いるジイソシアネートの重量を、ＭＷ（Ａ）はジオールの分子量を、Ｗ（Ａ）は重合に用いるジオールの重量を表す。）
【００２７】
後述する様にイソシアネート末端の分岐ポリエチレンオキシドと該ポリウレタンを結合する場合は原料のうち、ジオールを過剰に用いて水酸基末端のポリウレタンを合成する。一方、水酸基末端の分岐ポリエチレンオキシドと該ポリウレタンを結合する場合は原料のうち、ジイソシアネートを過剰に用いてイソシアネート末端のポリウレタンを合成する。
【００２８】
重付加反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は、選択したモノマーの両方を溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温ではアロファネート結合の生成などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応温度を下げて副反応を抑制するために適当な触媒を用いることも出来る。
【００２９】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を医療用に用いる場合には触媒を用いずに重合することが望ましい。一般に芳香族イソシアネートは無触媒で重合を行うことが出来るので有利である。反応時間はモノマーの種類、反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。得られたポリウレタンは未精製のまま分岐ポリエチレンオキシドと結合させても良い。ポリウレタンの末端が水酸基である場合は反応溶液を水などに注いでポリウレタンを沈殿として回収し精製、乾燥を行ってから分岐ポリエチレンオキシドと結合させても良い。
【００３０】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドの合成に用いられる３〜１０個の水酸基を有する化合物は既知のあらゆる化合物を用いることが出来る。具体例としてはグリセリン、ジトリメチロールプロパン、ジペンタエリスリトールに代表される多価アルコールや、デンプン、シクロデキストリン、セルロース等の多糖類およびその誘導体、オリゴ糖およびその誘導体、加水分解・開環して４つ以上の水酸基を生じる２官能以上のグリシジル化合物等があげられる。
【００３１】
また、３〜１０個の水酸基を有する化合物としては下記式（７）に示すようにポリオキシアルキレン基を有する化合物も親水性を向上するために好ましく用いられる。
【化１３】
2004131566.tif 000010
2004131566.tif 000011
【００３２】
（式中、分子鎖（Ａ）は、下記式（８）に示す（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）構造を繰返し単位とする分子鎖（Ｂ）、あるいは分子鎖（Ｂ）と下記式（９）に示すポリオキシアルキレン分子鎖（Ｃ）とから構成され、分子鎖（Ｂ）および分子鎖（Ｃ）をそれぞれ１個以上含むブロック構造の分子鎖を表し、Ｚは分子鎖（Ａ）を結合するｍ個の官能基を有する化合物の残基を表す。ｍは３〜１０の整数を表す。）
【００３３】
【化１４】
2004131566.tif 000012
2004131566.tif 000013
（式中、ｎ＝１〜１０００の整数を表す。）
【００３４】
【化１５】
2004131566.tif 000014
2004131566.tif 000015
（式中、ＲはＣ３〜２０のアルキレン、ｐ＝１〜１０００を表す。）
【００３５】
ポリオキシアルキレン鎖を有する３〜１０個の水酸基を有する化合物を合成する方法としては、上記式（７）のＺの原料化合物が有するｍ個の官能基に、分子鎖（Ｂ）あるいは分子鎖（Ｃ）の原料モノマーを逐次付加する方法、上記式（７）に示すｍ個のＯＨ基を有するＺの原料化合物と、分子鎖（Ａ）の両末端がＯＨ基である２官能親水性ポリマーもしくはオリゴマーとを、ＯＨ基と反応可能な官能基を２個以上もつ化合物を用いて結合する方法がある。
【００３６】
上記式（７）のＺの原料化合物に原料モノマーを逐次付加する方法としては、分子内に水酸基やアミン基等の活性水素を有する官能基を３〜１０個有するＺの原料化合物にアルキレンオキシドをアルカリ触媒あるいは金属アルコラート触媒存在下で加圧加温させる通常の方法で付加重合させる方法や、分子内に３〜１０個のリビングアニオンを有するＺへのアルキレンオキシドのリビングアニオン重合などの方法で合成できる。リビングアニオンは、ハロゲン化アルキル基やビニル基など一般的なものが使用でき、Ｚの原料化合物としては、前記したように分子内に３個以上のハロゲン化アルキル基や３〜１０個のビニル基を有する、例えば、メシチレントリブロマイド等や、一つの分子内に水酸基、アミノ基等の活性水素をもつ官能基を３個以上有する化合物である、例えば、グリセリン、ジトリメチロールプロパン、ジペンタエリスリトールに代表される多価アルコールやエチレンジアミンに代表される多価アミンが挙げられる。その他、デンプン、シクロデキストリン、セルロース等の多糖類およびその誘導体、オリゴ糖およびその誘導体、加水分解・開環して４つ以上のＯＨ基を生じる２官能以上のグリシジル化合物も用いることができる。Ｚの原料化合物は、１種であっても２種以上混合しても用いることができる。
３〜１０個の水酸基を有する化合物の重量平均分子量は９０以上２００００以下であることが好ましく、より好ましくは９０以上１５００００以下である。
【００３７】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドを合成するのに用いられる直鎖ポリエチレンオキシドは両末端が水酸基であり、重量平均分子量が４００以上２００００以下が好ましく、より好ましくは８００以上１００００以下でり、市販の製品も使用することが出来る。
【００３８】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドを合成するのに用いられるジイソシアネートは特に限定されない。汎用性があって安価で入手の容易な点からは２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジアニシジンイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、オルソトリジンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、リジンジイソシアネートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ダイマー酸ジイソシアネート、イソプロピリデンビス−４−シクロヘキシルイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジイソシアネート、ＴＤＩ２量体、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートなどがあげられる。
【００３９】
直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを重付加させて本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を製造する分岐ポリエチレンオキシドを合成する方法を説明する。
直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物を合わせた水酸基とジイソシアネートのイソシアネート基のモル比は、十分な重量平均分子量を有する分岐ポリエチレンオキシドを得るためには水酸基／イソシアネート基＝１．５／１．０〜０．６／１．０の範囲になるようにする。この比率を調整することにより分子量を調整できる。後述する合成高分子由来のセグメントとの結合のために分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの末端は水酸基またはイソシアネート基のいずれかである必要がある。末端を水酸基にするばあいは水酸基／イソシアネート基の比率を１よりも大きく、末端をイソシアネート基にする場合は水酸基／イソシアネート基の比率を１よりも小さくすれば良い。
【００４０】
重付加反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は選択した直鎖ポリエチレンオキシドと３〜１０個の水酸基を有する化合物とジイソシアネートを溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応混合物の固形分濃度は一般に１０〜７０重量％の範囲であり、より好ましいのは２０〜６０重量％の範囲である。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温では分岐などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応温度を下げて副反応を抑制するために適当な触媒を用いることも出来るが本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を医療用に用いる場合は触媒を用いずに重合することが望ましい。一般に芳香族イソシアネートは無触媒で重合を行うことが出来るので有利である。反応時間はポリアルキレンオキシド化合物とイソシアネート化合物の種類、反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。得られた分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントは単離しても良いが、反応溶液のまま合成高分子由来のセグメントとの結合に用いるのが好ましい。
【００４１】
上述した合成高分子と分岐ポリエチレンオキシドとから本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を製造する方法を説明する。
両セグメントの結合はいずれか一方のセグメント末端のイソシアネート基と他方のセグメントの活性水素基との結合により形成する。結合様式は選択した合成高分子の有する末端基により定まる。すなわち、両末端に水酸基を有するポリスルホン系高分子、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネートを選択した場合は末端にイソシアネート基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレタン結合が形成される。
【００４２】
両末端にイソシアネートを有するポリウレタンを選択した場合は末端に水酸基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレタン結合が形成される。両末端にアミノ基を有するポリアミドを選択した場合は末端にイソシアネート基を有する分岐ポリエチレン由来のセグメントを反応させることにより両セグメント間にウレア結合が形成される。
【００４３】
合成高分子由来のセグメントをＡブロック、分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントをＢブロックとすると、Ａ−Ｂ−ＡまたはＢ−Ａ−Ｂトリブロック共重合体を得るためにはＡブロックの末端数をＢブロックの２倍以上に設定すればＡ−Ｂ−Ａ主体のポリマー混合物が得られ、Ｂブロックの末端数をＡブロックの２倍以上に設定すればＢ−Ａ−Ｂ主体のポリマー混合物が得られる。
一方、−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ−・・・・で表される、マルチブロック共重合体を得るためにはＡブロックとＢブロックの末端数の比を２よりも小さく設定すればよい。
【００４４】
合成高分子由来のセグメントと分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメントの重量比は各々の設定分子量、反応に用いる量比により任意に設定が可能であり、用途により適切な値に設定すればよく、分岐ポリエチレンオキシド由来のセグメント重量分率が５〜９５重量％であればよく、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは１５〜７０重量％であるように設定すればよい。
【００４５】
合成高分子と分岐ポリエチレンオキシドの結合反応は塊状で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解して行っても良い。溶媒は両化合物を溶解する非活性水素溶媒であれば良い。この条件を満たす溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどがあげられる。反応混合物の固形分濃度は一般に１０〜７０重量％の範囲であり、より好ましいのは２０〜６０重量％の範囲である。反応温度は低温では反応に時間がかかりすぎ、高温ではアロファネート結合の生成などの予期し得ない副反応が生じるので４０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、更に好ましいのは５０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は反応温度、反応溶媒によって適宜選択されるが一般に１〜２４時間の範囲である。反応混合物を水などの貧溶媒に注ぎ、沈殿として回収・洗浄・乾燥することで精製できる。一方、反応混合物を未精製で成形用のドープとして用いたり、他素材と混合して成形用のドープとして成形体を製造に利用することも出来る。
【００４６】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は単独でも用いることも出来るし、他素材と複合して該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングされた成形体として用いても良い。複合する他素材は用いる用途に対して適性を有するものが望ましく、成形体を分離膜に用いるのであればポリスルホン系高分子、ポリアクリロニトリル、セルロースアセテート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタンなどが、人工臓器、とりわけ人工心臓に用いる場合はセグメントポリウレタンウレアなどが例として挙げられる。
【００４７】
他素材と複合する方法は既存の全ての方法を用いることが出来る。本発明の共重合体と他素材を適当な溶媒に溶解してドープを調製し、脱溶媒させる事により凝固させて成形体を製造すると本発明の共重合体のＢブロックが凝固過程にある他素材に取り込まれ、脱落しにくくなるので有利である。成形体を透過膜として用いる場合は開孔剤としてポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの親水性化合物をドープに混入しても良い。凝固剤として水などの高極性化合物を用いるとポリエチレンオキシド鎖が有効に表面に偏在するので血液適合性向上の観点から有利である。
【００４８】
同様に本発明の共重合体と他素材を溶融混練して成形しても脱落の少ない成形体を得ることが出来る。また、本発明の共重合体を適当な溶媒に溶解したコーティング液により他素材により製造された成形体をコーティングできるが、特に他素材からなるドープを湿式成形する際の凝固剤に本発明の共重合体を一部溶解し、凝固と同時にコーティングを行えば本発明の共重合体のＢブロックが凝固過程にある他素材に取り込まれ、脱落しにくくなるので有利である。
【００４９】
これらの方法のうち、後者のコーティング法は血液適合性に優れる本発明の共重合体が有効に成形体表面に存在するので本発明の共重合体の使用量が少量ですむ利点があるが、前者の方法も分離膜などの成形体内部まで親水性が必要な場合や長期の使用を行いキズ・変形などでコーティングだけではベースの他素材が露出する恐れがある場合などはむしろ有利である。実際の使用に際してはこれらのことを勘案して適当な方法を用いればよい。
【００５０】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は実施例に示すように良好な血液適合性と低溶出性を有する。さらに本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の分岐ポリエチレンオキシドブロックは、反応性の高いイソシアネートと水酸基の重付加反応により形成されるため、塩基を用いる重縮合反応により形成される国際公開第００／１１０５８号パンフレット記載の分岐ポリエチレンオキシドブロックの製造法と比べ重合温度が低く且つ重合時間が短縮され、脱離物（副生成物）、過剰の塩基などを除去する必要がなく、精製工程が容易であるなど製造が容易である。
【００５１】
さらに本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は未精製で成形物製造のためのドープに用いることも出来、工業的に有利である。このため、本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体は単体、該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングした成形体としてカテーテル、血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具に好適に用いられる。
【００５２】
【実施例】
以下に、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらによりなんら限定されるものではない。
（分子量の測定）
試料（ポリマーあるいは反応混合物）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）で固形分濃度０．１重量％に溶解し、ＧＰＣ用カラムＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ製）を連結した測定装置Ｓｙｓｔｅｍ−２１　（Ｓｈｏｄｅｘ社製）を用いて、展開液として以下、ＤＭＡｃ、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（ＴＳＫ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ、東ソー製）を用いて換算重量平均分子量（Ｍｗ）を算出した。
【００５３】
（ポリエチレンオキシド含有量の測定）
試料を適当な重水素化溶媒に溶解し、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ社製　ＦＴ−ＮＭＲ　ＤＰＸ−４００）で１Ｈ−ＮＭＲを測定した。得られたＮＭＲチャートからＡブロックのポリエチレンオキシドに由来するピークの積分値とＢブロックのポリウレタンまたはポリスルホン系高分子の積分値から重量分率としてポリエチレンオキシド含有量（ＰＥＯ含量）を計算した。
【００５４】
（抗血栓性試験）
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体の血液適合性を評価するために、実施例に示す方法で作成した平膜について抗血栓性試験、即ち血小板の粘着を評価した。直径１４ｍｍの円形に切り取った平膜を生理食塩水（大塚製薬（株）製、大塚生食注）１０ｍｌで洗浄した（以下、プライミングと称す）。３．８％クエン酸水溶液を１０容量％添加したヒト新鮮血を８００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取、残渣を更に１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取、残渣を更に２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄みを採取し、全ての上澄みを合わせて血清を得た。プライミングの終了した平膜に血清０．５ｍｌを３７℃で６０分間接触させ、続いてリン酸緩衝液１ｍｌで５回洗浄、脱血させた。これを測定用試料とした。
【００５５】
燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液を脱血した平膜の入ったＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加し、超音波を６０分かけて抽出した液を０．１ｍｌ分取して、この抽出液にＬＤＨ反応試薬（ＬＤＨテスト「ミズホ」：ミズホメディ−社製）１ｍｌを反応させ、３７℃で正確に１０分間反応させた後、反応停止液３ｍｌを反応させて充分に混和する。その後室温に５分間放置後１２０分以内に試薬ブランク（抽出液の代わりに精製水５０μｌ）を対照として、波長５７０ｎｍで吸光度を測定する。下記式（１０）より求められるＬＤＨ活性値より評価する（テトラゾリウム塩発色法）。
【００５６】
【数３】
ＬＤＨ活性値（Ｗｒｏ．Ｕ）＝（検体の吸光度／標準血清の吸光度）×標準血清の標準値　　　　　　・・・・・（１０）
【００５７】
ＬＤＨは細胞膜中にある酵素であり、膜表面に粘着している細胞は電子顕微鏡の観察からほとんどが血小板であることから、このＬＤＨの定量値から、膜表面に粘着した血小板量を相対評価した。
【００５８】
（溶出物量の測定）
実施例の方法で調製した平膜試料を縦３ｍｍ×横３ｍｍ以下に切断し、５０℃で１０時間真空加熱乾燥し、約０．５ｇを精秤した（ｅ（ｇ））。該試料に４０重量％エタノール水溶液２００ｍｌを加え、７０℃で２４時間攪拌した後、濾別し、濾物を４０％エタノール水溶液で洗浄後、５０℃で真空乾燥し、乾燥後の重量を精秤した（ｆ（ｇ））。溶出分率は次式（１１）から算出した。
【００５９】
溶出分率（％）＝（ｅ−ｆ）×１００／ｅ　・・・・・・式（１１）
【００６０】
（合成試薬一覧）
以下の試薬を未精製で共重合体合成および平膜の製膜に用いた。
・Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ：２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン；東京化成（株）製　Ｂ０４９４
・ＭＤＩ：ジイソシアン酸　４，４’−ジフェニルメタン；和光純薬（株）製　０４８−１６８７２
・ＰＥＧ＃４０００：ポリエチレングリコール（分子量４０００）；東京化成（株）製　Ｐ０８８５
・ＰＥＧ＃６００：ポリエチレングリコール（分子量６００）；シグマ　アルドリッチ　ジャパン社製　２４−３６３０
【００６１】
・Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４；ビーエーエスエフジャパン（株）製（式（１２）に構造式を示す）
【００６２】
【化１６】
2004131566.tif 000016
2004131566.tif 000017
（式中、ｓ、ｔは全体の分子量が１６５０となる繰り返し数を示す。）
【００６３】
・Ｇ−４５０（ポリエチレングリコールグリセリンエーテル）：ユニオックスＧ−４５０；日本油脂（株）製（式（１３）に構造式を示す）
【化１７】
2004131566.tif 000018
（式中、ｕは全体の分子量が４５０となる繰り返し数を示す。）
【００６４】
・ＤＣＤＰＳ：４，４’−ジクロロジフェニルスルホン；東京化成（株）製　Ｂ０８１０．
・ＤＦＤＰＳ：４，４’−ジフルオロジフェニルスルホン；東京化成（株）製　Ｄ０５３７
・炭酸カリウム；和光純薬（株）製　１６２−０３４９５
・脱水ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（脱水）；和光純薬（株）製　０４２−２５２８５
・ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン；東京化成（株）製　Ｍ０４１８
・トルエン；和光純薬（株）製　２０４−０１８６６
・メタノール；キシダ化学製　０００−４８６６３
・ポリスルホン：ユーデルＰ−１７００；アモコ製
【００６５】
【実施例１】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、水酸基を有する化合物（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４）（５．００ｇ）、ＭＤＩ（３．７３ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱し、イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝２７０００のポリマーの生成を確認した。
【００６６】
別の三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（７．３５ｇ）、ＭＤＩ（７．８８ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して水酸基末端のポリウレタンを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１２０００のポリマーの生成を確認した。
【００６７】
イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成したフラスコに水酸基末端のポリウレタン反応混合物を移し、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を合成した。
【００６８】
未精製の反応混合物に反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿が形成された。流水で２４時間洗浄し、濾取。濾物を５０℃で４８時間熱風乾燥することにより４１．２０ｇのポリマーを回収した（収率８８％）。得られたポリマーのＭｗは６４０００、ＰＥＯ含量は５９重量％だった。
【００６９】
このポリマーを５重量％、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調整したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７０】
【実施例２】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、Ｇ−４５０（１．８６ｇ）、ＭＤＩ（４．７９ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱し、イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１８０００のポリマーの生成を確認した。
【００７１】
別の三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（７．３５ｇ）、ＭＤＩ（７．８８ｇ）、無水ＤＭＡｃ（８０．００ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して水酸基末端のポリウレタンを合成した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１１５００のポリマーの生成を確認した。
【００７２】
イソシアネート末端の分岐ポリエチレンブロックを合成したフラスコに水酸基末端のポリウレタン反応混合物を移し、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を合成した。
【００７３】
未精製の反応混合物に反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿が形成された。この沈殿を流水で２４時間洗浄し、濾取した。濾物を５０℃で４８時間熱風乾燥することにより４０．９１ｇのポリマーを回収した（収率８８％）。得られたポリマーのＭｗは５２０００、ＰＥＯ含量は６５重量％だった。
【００７４】
このポリマーを５重量％、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７５】
【実施例３】
ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（６２重量％）からなるドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、実施例１で調製した分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体０．５重量％を溶解した５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥して分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体でコーティングされたポリスルホン平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００７６】
【実施例４】
攪拌羽根・冷却管とディーンスタックトラップ・窒素導入口を備えた３つ口１０００ｍｌセパラブルフラスコにＢｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（５８．０５ｇ）、ＤＣＤＰＳ（６９．９１ｇ）、炭酸カリウム（１０５．６９ｇ）、トルエン（１２６ｍｌ）、ＮＭＰ（２６０ｍｌ）を秤取、３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱して副生する水分をトルエンと共沸して除き、ついで１９０℃に昇温しつつトルエンを留去した。引き続き１９０℃で４時間加熱した。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ測定を行うことによりＭｗ＝８０００のポリマーを確認した。６０℃に冷却した反応混合物にクロロベンゼン（２００ｍｌ）を加え攪拌、無機塩をろ過し、ろ液を酢酸で中和し、メタノールに滴下して沈殿を形成した。沈殿を熱メタノール、次いで熱水で抽出し水洗、５０℃の熱風乾燥機で２４時間乾燥し、５０℃の真空乾燥機で２４時間乾燥することにより１１３ｇの両末端水酸基を有するポリスルホンプレポリマーを得た（収率９５％）。
【００７７】
三方コック、攪拌羽根を備えた２００ｍｌナス型フラスコに上記の操作で得た両末端水酸基を有するポリスルホンプレポリマー２４．８５ｇ、ＰＥＧ＃４０００（２４．５０ｇ）、水酸基を有する化合物（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４）（５．０ｇ）、ＭＤＩ（４．７９ｇ）、無水ＤＭＡｃ（１１１．８ｇ）を秤取し３０分間高純度窒素ガスを通して脱気した。窒素雰囲気下で６０℃、５時間加熱してやや黄色がかった反応混合物を得た。反応混合物を一部抜き出してＧＰＣ解析を行うことにより、Ｍｗ＝１２０００のポリマーの生成を確認した。
【００７８】
反応混合物を純水に注ぐと寒天状のもろい沈殿を形成された。流水で２４時間洗浄し、５０℃で４８時間熱風乾燥することにより５４．４２ｇのポリマーを回収した（収率９２％）。得られたポリマーのＭｗは３００００、ＰＥＯ含量は４８ｗｔ％だった。
【００７９】
このポリマー（５重量％）、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド／合成高分子ブロック共重合体の平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８０】
【比較例１】
国際公開第００／１１０５８号に記載の実施例に従って分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を合成した。合成方法を以下に示す。
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ（５８．０４ｇ）、ＤＣＤＰＳ（７３．７０ｇ）、炭酸カリウム（１０５．４０ｇ）、トルエン（１２６ｍｌ）、ＮＭＰ（２６０ｍｌ）を入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で４時間保持して、両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマーを合成した。
【００８１】
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ＰＥＧ＃４０００（６２．２０ｇ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４（１２．８０ｇ）、炭酸カリウム（１００．１０ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、ＮＭＰ（１７５ｍｌ）を入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃保持しトルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。ＮＭＰ（１５ｇ）に溶解させたＤＦＤＰＳ（４．７０ｇ）加えた。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で６時間保持して、分岐ＰＥＯプレポリマーを合成した。
【００８２】
上記の両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマー反応混合液に、分岐ＰＥＯプレポリマー反応混合液、トルエン１００ｍｌを加え、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを２時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で８時間保持して、分岐ポリエチレン／ポリスルホンブロック共重合体を合成した。
【００８３】
反応混合物を、攪拌下の水８０００ｍｌへ適下し、繊維状ポリマーを得た。濾物を水４０００ｍｌへ入れた後、濃塩酸でｐＨ２とし、濾過した。濾液がｐＨ７になるまで水洗し、水膨潤した繊維状ポリマーとした。この水膨潤した繊維状ポリマーを濾別、５０℃で真空乾燥した。得られたポリマーのＭｗは１２７０００、ＰＥＯ含量は３５重量％だった。
【００８４】
このポリマー（５重量％）、ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２０重量％）、ＮＭＰ（５７重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンと分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホンブロック共重合体からなる平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８５】
【比較例２】
ポリスルホン（１８重量％）、ＰＥＧ＃６００（２５重量％）、ＮＭＰ（８２重量％）で調製したドープを６０℃に加熱し、ドクターブレードを用いてガラス板上に０．５ｍｍ厚に流延し、５０℃の４０％ＮＭＰ水溶液で凝固、純水で水洗、沸騰水で１０分間洗浄、さらに純水で水洗し、５０℃熱風乾燥機で一晩乾燥してポリスルホンの平膜を得た。この平膜を抗血栓試験に供した。
【００８６】
【試験例１】
実施例１〜４と比較例１〜２で得た平膜について溶出試験を行った結果を表２にまとめた。本発明で得られた分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する平膜、および該共重合体によりコーティングされた平膜の溶出量は国際公開番号Ｗ／Ｏ　００／１１０５８記載の分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を含有する平膜と比べて低く、ポリスルホンのみからなる膜とほぼ同等の低溶出量を示した。
【００８７】
【表１】
2004131566.tif 000019
【００８８】
【試験例２】
実施例１〜４と比較例１〜２で得た平膜について抗血栓性試験を行った結果を表２にまとめた。表から明らかなように本発明で得られた分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体を含有する平膜、および該共重合体によりコーティングされた平膜はポリスルホンのみからなる膜に比べて抗血栓性が著しく向上しており、国際公開番号Ｗ／Ｏ　００／１１０５８記載の分岐ポリエチレンオキシド／ポリスルホン高分子共重合体を含有する平膜とほぼ同等の良好な血液適合性を示した。
【００８９】
【表２】
2004131566.tif 000020
【００９０】
【本発明の効果】
本発明の分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体、該共重合体を含有する成形体、あるいは該共重合体でコーティングした成形体は、低溶出性と同時に良好な血液適合性を示し、カテーテル血液透析膜、人工臓器などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の製造器具に好適に用いられる。