(57)【要約】  【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬の提供。  【解決手段】式【化１】2004250439.tif 000159〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(2)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニル等、R3はC1-4アルキル、R4はC1-4アルコキシ等、nは1ないし4の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004250439.tif 000157
〔式中、
R1はC1-4アルキル、
R2は
(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、
(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、
(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
(5)C1-4アルコキシ、
R3はC1-4アルキル、
R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
nは1ないし4の整数を示す。
（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
R2が
(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')5ないし7員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル、
(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、
(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキルおよび(4')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
(5)C1-4アルコキシ、
R4が(1)C1-4アルコキシ、(2)C6-10アリール、(3)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノおよび(4)(1')オキソ、(2')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2が(1)ハロゲン、(2)水酸基、(3)C1-4アルキルおよび(4)C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R3がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R4がC1-4アルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
nが2である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3がメチル、R4が水素原子、nが1である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩。
【請求項１０】
N-(4-(5-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１３】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、ホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
式
【化２】
2004250439.tif 000158
〔式中、
Raは(1)水素原子、(2)(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基、(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル基または(4)置換基を有していてもよい複素環基、
Rbは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、
Rcは置換基を有していてもよいアミノ基、
Rdは置換基を有していてもよいアリール基、
pは0ないし3の整数、
qは0ないし3の整数を示す〕で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH（Gonadotropin releasing hormone））拮抗作用を示すチエノ[2,3-d]ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛GnRH（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔LH-RH（Luteinizing hormone releasing hormone）〕とも呼ばれる｝等9種の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
GnRH拮抗作用を有する化合物としては、GnRHの誘導体である直鎖状ペプチド（特許文献１および特許文献２参照）、環状ヘキサペプチド誘導体（特許文献３参照）、2環性ペプチド誘導体（非特許文献１参照）等が知られている。GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、特許文献４〜１１に記載の化合物があげられる。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第5,140,009号明細書
【特許文献２】米国特許第5,171,835号明細書
【特許文献３】特開昭61-191698号公報
【特許文献４】特開平8-295693号公報  （WO 95/28405号公報）
【特許文献５】特開平9-169768号公報   (WO 96/24597号公報)
【特許文献６】特開平9-169735号公報   (WO 97/14682号公報)
【特許文献７】特開平9-169767号公報   (WO 97/14697号公報)
【特許文献８】特開平11-315079号公報   (WO 99/33831号公報)
【特許文献９】特開2000-219691号公報   (WO 00/00493号公報)
【特許文献１０】特開2001-278884号公報   (WO 00/56739号公報)
【特許文献１１】特開2002-30087号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 3265-3273頁, 1993年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ペプチド性化合物は、経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子宮内膜症、思春期早発症等に優れた治療効果を有し、しかも、一過性の下垂体-性腺刺激作用（急性作用）を起こさない経口吸収性に優れたGnRH拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意探索した結果、チエノ[2,3-d]ピリミジン骨格の6位のフェニルのパラ位が、3-C1-4アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化１】
2004250439.tif 000002
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R3はC1-4アルキル、R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、nは1ないし4の整数を示す。（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物（以下、化合物(I)と略記することがある。）またはその塩を初めて合成し、化合物(I)がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、
〔１〕式
【化２】
2004250439.tif 000003
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R3はC1-4アルキル、R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、nは1ないし4の整数を示す。（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩、
〔２〕R2が(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')5ないし7員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキルおよび(4')モノC1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R4が(1)C1-4アルコキシ、(2)C6-10アリール、(3)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノおよび(4)(1')オキソ、(2')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕R1がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔４〕R2が(1)ハロゲン、(2)水酸基、(3)C1-4アルキルおよび(4)C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔５〕R3がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔６〕R4がC1-4アルコキシである前記〔１〕記載の化合物、
〔７〕nが2である前記〔１〕記載の化合物、
〔８〕R3がメチル、R4が水素原子、nが1である前記〔１〕記載の化合物、
〔９〕N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩、
〔１０〕N-(4-(5-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩、
〔１１〕前記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１２〕前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１３〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１４〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１５〕性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、ホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１６〕哺乳動物に対し、前記〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
前記〔１７〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記〔１〕記載の化合物の使用、
〔１８〕式
【化３】
2004250439.tif 000004
〔式中、Raは(1)水素原子、(2)(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基、(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル基または(4)置換基を有していてもよい複素環基、Rbは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Rcは置換基を有していてもよいアミノ基、Rdは置換基を有していてもよいアリール基、pは0ないし3の整数、qは0ないし3の整数を示す〕で表される化合物またはその塩等に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中の用語の定義を以下に示す。
「C1-4アルキル」とは、例えば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）等があげられる。
「C1-6アルキル」とは、例えば直鎖状C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、分枝状C3-6アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル等）等があげられる。
「C1-4アルコキシ」とは、例えば直鎖状C1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、分枝状C3-4アルコキシ（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）等があげられる。
「C1-4アルコキシ-カルボニル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等があげられる。
「ジC1-4アルキル-カルバモイル」とは、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル等があげられる。
【０００８】
「5ないし7員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル等があげられる。なかでも、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル等が好ましい。
【０００９】
「C1-4アルキル-カルボニル」とは、例えば、メチル-カルボニル、エチル-カルボニル、プロピル-カルボニル、イソプロピル-カルボニル、ブチル-カルボニル、イソブチル-カルボニル、sec-ブチル-カルボニル、tert-ブチル-カルボニル等があげられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「モノC1-4アルキル-カルボニルアミノ」とは、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等があげられる。
「C3-8シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
「C1-4アルコキシ-C1-4アルキル」とは、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシプロピル、2-メトキシプロピル、3-メトキシプロピル、1-メトキシブチル、2-メトキシブチル、3-メトキシブチル、4-メトキシブチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、2-メトキシ-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルプロピル、2-メトキシ-1-メチルプロピル、3-メトキシ-1-メチルプロピル、1-（メトキシメチル）プロピル、1-メトキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシ-2-メチルプロピル、3-メトキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、エトキシメチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル等があげられる。
【００１０】
「モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、2-メチルアミノカルボニルエチル、2-エチルアミノカルボニルエチル等があげられる。
「モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシ」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメトキシ、エチルアミノカルボニルメトキシ、2-メチルアミノカルボニルエトキシ、2-エチルアミノカルボニルエトキシ等があげられる。
「C6-10アリール」とは、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等があげられる。
「N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ」とは、例えば、N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ、N-エチル-N-メチルスルホニルアミノ、N-エチルスルホニル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-エチルスルホニルアミノ等があげられる。
「ヒドロキシ-C1-4アルキル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、1-（ヒドロキシメチル）プロピル、1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル等があげられる。
「モノC1-4アルキル-カルバモイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル等があげられる。
「C1-4アルキルスルホニル」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル等があげられる。
【００１１】
R1としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
R2としては、(1)ハロゲン、(2)水酸基、(3)C1-4アルキル、(4)C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基が好ましい。なかでも(1)ハロゲン、(2)水酸基、(3)C1-4アルキル、(4)C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル（ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル）が好ましく、特に無置換のピリジン-2-イルが好ましい。
R3としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
R4としては、C1-4アルコキシが好ましく、特にメトキシ、エトキシが好ましい。
nとしては、1または2が好ましく、特に2が好ましい。
また、R3, R4およびnの組み合わせとして、R3がメチル、R4が水素原子、nが1である組み合わせも好ましい例としてあげられる。
【００１２】
化合物(I)として、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアが好ましい例としてあげられる。
【００１３】
化合物(I)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物(I)が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００１４】
化合物(I)は、例えば、以下の製造法により製造することができる。反応式中の化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のもの等があげられる。以下の反応式中で示される化合物(I)〜化合物(IV)は、反応条件により許容される塩を形成していてもよい。
（製造法１）
【化４】
2004250439.tif 000005
〔式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００１５】
Lで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該「ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００１６】
化合物(II)は、特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
例えば、化合物(I)は、化合物(II)とR4-(CH2)n-Lで表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
化合物(II)と、R4-(CH2)n-Lで表される化合物との反応において、R4-(CH2)n-Lで表される化合物の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モルである。塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モルである。
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約0〜約150℃、好ましくは、約50〜約80℃である。反応時間は通常約1〜約24時間である。
【００１７】
（製造法２）
【化５】
2004250439.tif 000006
〔式中、R'は水素原子またはC1-4アルキルを、R''はC1-4アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
R'およびR''で表されるC1-4アルキルとは、例えば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。
【００１８】
化合物（III）は、公知の方法、例えばp-ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100頁，1966年等）、得られる2-アミノ-4-メチル-5-（4-ニトロフェニル）チオフェンを、特開平9-169768号、WO 96/24597号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得られる。
【００１９】
(1)R'が水素原子の場合、化合物(III)を、縮合試薬の存在下、R2-NH2で表される化合物またはその塩と反応させ、化合物(IV)を得、次いで閉環反応に付し、化合物(I)を得る。
該「縮合試薬」としては、例えば、WSC（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスフォニウム  ヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate：PyBOP）などが挙げられる。
該「縮合試薬」の使用量は、化合物(III)1モルに対し、約1〜約3モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150℃、好ましくは、約0〜約25℃である。反応時間は通常約1〜約36時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００２０】
化合物(IV)を塩基の存在下、閉環反応に付す。
該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約2モル〜約20モル、好ましくは、約5モル〜約12モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約0〜約150℃、好ましくは、室温下（約15〜約25℃）である。反応時間は通常約1〜約36時間である。
【００２１】
(2)R'がアルキル基の場合、R2-NH2を活性化し、化合物(III)と反応させることにより化合物（I）を得る。
R2-NH2の活性化は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物R2-NH2とを反応させる。
該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられる。
該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物R2-NH2 1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1モルである。
該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好ましい。
反応温度は、通常、約0〜約150℃、好ましくは約0〜約25℃である。反応時間は、通常約1〜約6時間である。
化合物R2-NH2を活性化し、化合物(III)と反応させることにより、閉環反応が行われ、化合物(I)が得られる。
該「化合物(III)」の使用量は、化合物R2-NH2および有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約1/5量が好ましい。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、化合物R2-NH2を活性化する際に用いられた溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約0〜150℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は、通常約1〜48時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物(I)は製造できる。
【００２２】
化合物(I)は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、1水和物、1.5水和物および2水和物等があげられる。
化合物(I)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体または(S)体に分離することができる。
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；等があげられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物(I)は同位元素（例、3H、14C、35S）等で標識されていてもよい。
【００２３】
また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、C7-14アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ホルミル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、C7-10アラルキル（例えば、ベンジル等）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキル-オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル、フェニル、C7-10アラルキル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
【００２４】
本発明の化合物(I)およびその塩（以下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたGnRH拮抗作用を有し、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。また、血漿成分の影響も受けにくい。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、GnRH受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に安全に用い得る。
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）等の性ホルモン依存性疾患等の予防および（または）治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。また、性ホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性または悪性腫瘍等の予防・治療剤としても用いることができる。また、本発明の化合物は過敏性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前および閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤等、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進等にも有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００２５】
本発明化合物は、酢酸リュープロレリン等のGnRH超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gonadorelin）、ブセレリン（Buserelin）、トリプトレリン（Triptorelin）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒストレリン（Histrelin）、デスロレリン（Deslorelin）、メテレリン（Meterelin）、レシレリン（Lecirelin）等のGnRH超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができる。
また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の少なくとも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ifosfamide）、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等があげられる。
該「ペプチド性GnRH拮抗薬」としては、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ganirelix）、アバレリクス（Abarelix）等の非経口投与ペプチド性GnRH拮抗薬があげられる。
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（C17,20-lyase）阻害薬等があげられる。
該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素等があげられる。
該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、MPA等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤等があげられる。
【００２６】
該「細胞増殖因子（growth factors）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）EGF（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、EGF、ハレグリン（HER2リガンド）等）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、IGF（insulin-like growth factor）-1、IGF-2等）、（3）FGF（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、aFGF、bFGF、KGF（Keratinocyte Growth Factor）、HGF（Hepatocyte Growth Factor）、FGF-10等）、（4）その他の細胞増殖因子（例、CSF（colony stimulating factor）、EPO（erythropoietin）、IL-2（interleukin-2）、NGF(nerve growth factor)、PDGF（platelet-derived growth factor）、TGFβ（transforming growth factorβ）等）等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体（HER2）、インシュリン受容体-1、インシュリン受容体-2、 IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2等があげられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（HER2レセプター抗体）等があげられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、PD153035（Science 265 (5175) p1093, (1994)）等があげられる。
【００２７】
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤もあげられる。HER2阻害剤としては、HER2の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、HER2リガンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、HER2レセプターを阻害することによりHER2活性を阻害する物質（例、HER2レセプター抗体）であってもよい。HER2阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、WO98/03505号に記載の化合物、具体的には1-[3-[4-[2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]-1,2,4-トリアゾール等があげられる。
前立腺肥大症に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
【００２８】
前立腺癌に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、UFT、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）等〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン剤（例、DSB、EMP等）、抗アンドロゲン剤（例、CMA等）等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
乳癌に対しては、GnRH超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Tamoxifen等）、黄体ホルモン剤（例、MPA等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００２９】
本発明化合物を上記の疾病に対して予防および（または）治療剤として、または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内等に注射剤、坐薬若しくは舌下錠等として非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内等に投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類等によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症等の治療に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物1 kg体重あたり、有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 mg、好ましくは約0.02〜10 mg、更に好ましくは0.1〜10 mg、最も好ましくは0.1〜5 mgを、通常1日1〜4回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物1 kg体重あたり有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 mg、好ましくは約0.1〜10 mgを、通常一日1〜3回に分けて投与する。
化合物(I)の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
【００３０】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等があげられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等があげられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等があげられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等があげられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等があげられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等があげられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等があげられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等があげられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等があげられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等があげられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等があげられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等があげられる。
【００３１】
本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤等）等〕があげられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００３２】
本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tween）80（アトラスパウダー社製、米国）、HCO60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００３３】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）等を加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等があげられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等があげられる。
【００３４】
化合物(I)の範囲外であるが、式
【化６】
2004250439.tif 000007
〔式中、R11およびR13はC1-4アルキル、R14は水素原子またはC1-4アルコキシ、mは1ないし4の整数を示す。〕で表される化合物（以下、化合物(V)と略記することがある。）またはその塩も、本発明の化合物(I) と同様に優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有する。
R11およびR13で表される「C1-4アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等があげられる。
R14で表される「C1-4アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等があげられる。
R11としては、メチルが好ましい。
R13としては、メチルが好ましい。
R14としては、水素原子またはメトキシが好ましい。
mとしては、1または2が好ましい。
【００３５】
化合物(V)としては、具体的には、N-(4-(5-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩が好ましい例としてあげられる。
【００３６】
化合物(V)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物(V)が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００３７】
化合物(V)は、例えば、特開平9-169768号公報（WO96/24597号公報）および特開平2001-278884号公報（WO00/56739号公報）に記載の方法およびそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(V)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、1水和物、1.5水和物および2水和物等があげられる。
化合物(V)は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(V)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(V)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(V)に変化する化合物をいう。化合物(V)のプロドラッグとしては、化合物(V)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。
また、化合物(V)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物(V)は同位元素（例、3H、14C、35S）等で標識されていてもよい。
【００３８】
また、本発明の化合物(I)の一部を含む式
【化７】
2004250439.tif 000008
〔式中、Raは(1)水素原子、(2)(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基、(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル基または(4)置換基を有していてもよい複素環基、Rbは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Rcは置換基を有していてもよいアミノ基、Rdは置換基を有していてもよいアリール基、pは0ないし3の整数、qは0ないし3の整数を示す〕で表される化合物（以下、化合物(A)と略記することがある。）またはその塩も、本発明の化合物(I)と同様に優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有する。
【００３９】
以下、化合物(A)における各置換基の定義を示す。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のC6-14アリール等があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば、カルボキシル、C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、C3-6シクロアルキルオキシ-カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）、C6-14アリールオキシ-カルボニル（例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル等）、C7-10アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、カルバモイル、N-モノ C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、N-モノ-C3-6シクロアルキル-カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等）、N-モノ-C6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル等）、N-モノ-C7-10アラルキル-カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル等）等があげられる。
【００４０】
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキレンジオキシ」としては、例えば、C1-6アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-, -O(CH2)5O-, -O(CH2)6O-）があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキル」としては、例えば、C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルコキシ」としては、例えば、C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルチオ」としては、例えば、C1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）等があげられる。
【００４１】
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルスルフィニル」としては、例えば、C1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）等があげられる。
Raで示される「(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基」の「アルキルスルホニル」としては、例えば、C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）等があげられる。
【００４２】
Raで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、例えば、C3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等があげられる。
Raで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、(1)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基(例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、3-(1,2,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-オキサジアゾリル)、1,3,4-オキサジアゾリル、3-(1,2,4-チアジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)、1,3,4-チアジアゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-チアジアゾリル)、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、(2) 炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、N-オキシド-3-ピリジル、N-オキシド-4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、N-オキシド-2-ピリミジニル、N-オキシド-4-ピリミジニル、N-オキシド-5-ピリミジニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル、N-オキシド-3-ピリダジニル、N-オキシド-4-ピリダジニル等）、(3)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む2環性または3環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００４３】
Raで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、(i)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(ii)C2-6アルケニル（例、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル等）、(iii)C2-6アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、2-ブチニル、5-ヘキシニル等）、(iv)C3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(v)C6-14アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、(vi)C7-14アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等）、(vii)ニトロ、(viii)ヒドロキシ、(ix)メルカプト、(x)シアノ、(xi)カルバモイル、(xii)カルボキシル、(xiii)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(xiv)スルホ、(xv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(xvi)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）を有していてもよいC1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(xvii)C6-10アリールオキシ（例、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等）、(xviii)C1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、(xix)C6-10アリールチオ（例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等）、(xx)C1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、(xxi) C6-10アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル等）、(xxii)C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、(xxiii)C6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル等）、(xxiv)アミノ、(xxv)C1-6アシルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ等）、(xxvi)モノ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、(xxvii)ジ-C1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、(xxviii)C3-6シ��ロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、(xxix)C6-10アリールアミノ（例、アニリノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノ等）、(xxx)C1-6アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、(xxxi)C6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル等）、(xxxii)C1-4アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-）、(xxxiii)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5または6員の複素環基（例、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、3-(1,2,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-オキサジアゾリル)、1,3,4-オキサジアゾリル、3-(1,2,4-チアジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)、1,3,4-チアジアゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-チアジアゾリル)、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル等）、(xxxiv)オキソおよび(xxxv)チオキソ等があげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００４４】
Rbで示される「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環基」としては、例えば、5ないし7員の含窒素複素環（例、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、1,2,3-トリアジン-4-イル、1,2,3-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,3,4-テトラジン-5-イル、1,2,3,5-テトラジン-4-イル、アゼパン-1-イル、アゼパン-2-イル、1,2-ジアゼパン-3-イル、1,2-ジアゼパン-4-イル、1,2-ジアゼパン-5-イル、1,3-ジアゼパン-2-イル、1,3-ジアゼパン-4-イル、1,3-ジアゼパン-5-イル、1,4-ジアゼパン-2-イル、1,4-ジアゼパン-3-イル、1,4-ジアゼパン-5-イル、1,2,3-トリアゼパン-4-イル、1,2,3-トリアゼパン-5-イル、1,2,4-トリアゼパン-3-イル、1,2,4-トリアゼパン-5-イル等）等があげられる。
Rbで示される「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」の「置換基」としては、前記のRaで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様の数、同様のものがあげられる。
【００４５】
Rcで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、式-NReRf（式中、Reは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(3)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(4)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(5)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(6)置換基を有していてもよいカルバモイルまたは(7)複素環基を、Rfは水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキルを示す）で表される基があげられる。
【００４６】
ReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の「C1-6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。
ReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基としては、例えば、(1)C1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(2)C2-6アルケニル（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル等）、(3)C2-6アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等）、(4)C3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(5)C5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、(6)C7-11アラルキル（例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等）、(7)C6-14アリール（例、フェニル、ナフチル等）、(8)C1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、(9)C6-14アリールオキシ（例えば、フェノキシ、1-ナフトキシ、2-ナフトキシ等）、(10)C1-6アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、(11)C6-14アリール-カルボニル（例えば、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル等）、(12)C1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、(13)C6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、1-ナフチルカルボニルオキシ、2-ナフチルカルボニルオキシ等）、(14)カルボキシ、(15)C1-6アルコキシ-カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモイル、(17)N-モノ-C1-4アルキルカルバモイル（例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル等）、(18)N,N-ジ-C1-4アルキルカルバモイル（例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル等）、(19)環状アミノカルボニル（例えば、1-アジリジニルカルボニル、1-アゼチジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、N-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(21)1ないし3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキル（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、(22)オキソ、(23)アミジノ、(24)イミノ、(25)アミノ、(26)モノ-またはジ-C1-4アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、(27)炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし3個含んでいてもよい3ないし6員の環状アミノ（例、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジ��ル、N-エチルピペラジニル等）、(28)C1-6アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等）、(29)ベンズアミド、(30)カルバモイルアミノ、(31)（N-C1-4アルキルカルバモイル）アミノ（例、（N-メチルカルバモイル）アミノ、（N-エチルカルバモイル）アミノ、（N-プロピルカルバモイル）アミノ、（N-イソプロピルカルバモイル）アミノ、（N-ブチルカルバモイル）アミノ等）、(32)（N,N-ジ-C1-4アルキルカルバモイル）アミノ（例えば、（N,N-ジメチルカルバモイル）アミノ、（N,N-ジエチルカルバモイル）アミノ、（N,N-ジプロピルカルバモイル）アミノ、（N,N-ジブチルカルバモイル）アミノ等）、(33)C1-6アルキレンジオキシ（例、-OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-, -O(CH2)5O-, -O(CH2)6O-）、(34)ジヒドロボリル、(35)ヒドロキシ、(36)エポキシ、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフィノ、(42)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)N-C1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等）、(45)N,N-ジC1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等）、(46)C1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)C1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、(51)フェニルスルホニル等があげられる。これらから選ばれる置換基を置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００４７】
Reで表される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」の「C3-6シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」の置換基としては、前記のReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００４８】
Reで表される「置換基を有していてもよいC6-14アリール」のC6-14アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよいC6-14アリール」の置換基としては、前記のReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基からオキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００４９】
Reで表される「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」のC7-20アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンツヒドリル、トリチルなどがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」の置換基としては、前記のReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００５０】
Reで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、(1)置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(3)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(4)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(5)ヒドロキシ、(6)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(7)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルなどがあげられ、これらの置換基を1または2個有していてもよい。
Reで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」としては、前記のReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」と同様のものがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」および「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」としては、前記のReで表される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」および「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」と同様のものがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」のC1-6アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」の置換基としては、前記のReで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
Reで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル」としては、前記のReで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００５１】
Reで表される「複素環基」としては、例えば、(1)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基（例、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、3-(1,2,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-オキサジアゾリル)、1,3,4-オキサジアゾリル、3-(1,2,4-チアジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)、1,3,4-チアジアゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-チアジアゾリル)、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、(2)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、N-オキシド-3-ピリジル、N-オキシド-4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、N-オキシド-2-ピリミジニル、N-オキシド-4-ピリミジニル、N-オキシド-5-ピリミジニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル、N-オキシド-3-ピリダジニル、N-オキシド-4-ピリダジニル等）、(3)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む2環性または3環性縮合環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）があげられる。
【００５２】
Rdで表される「置換基を有していてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル等のC6-14アリール等があげられる。
Rdで表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、(1)(i)ヒドロキシ、(ii)アミノ、(iii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(iv)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれた置換基を1ないし4個有していてもよいC6-14アリール（例、フェニル、ナフチル等）、(2)ヒドロキシ、(3)カルボキシ、(4)ニトロ、(5)C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(6)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、(7)C1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、(8)C1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）、(9)C1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、(10)ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(11)式-NRgRh（式中、Rgは(a)水素原子、(b)置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(c)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(d)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(e)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(f) (i)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(iii)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(iv)ヒドロキシ、(v)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(vi)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイルまたは(g)複素環基を、Rhは水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキルを示す）で表される基、(12) 炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基（例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、3-(1,2,4-オキサジアゾリル)、5-(1,2,4-オキサジアゾリル)、1,3,4-オキサジアゾリル、3-(1,2,4-チアジアゾリル)、5-(1,2,4-チアジアゾリル)、1,3,4-チアジアゾリル、4-(1,2,3-チアジアゾリル)、5-(1,2,3-チアジア���リル)、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル等）、(13)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基（例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、N-オキシド-3-ピリジル、N-オキシド-4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、N-オキシド-2-ピリミジニル、N-オキシド-4-ピリミジニル、N-オキシド-5-ピリミジニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル、N-オキシド-3-ピリダジニル、N-オキシド-4-ピリダジニル等）、(14)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を1ないし4個含む2環性または3環性縮合環基（例、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）、(15)C1-6アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(16)カルバモイル、(17)N-モノ-C1-6アルキルカルバモイル（例、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル等）、(18)N,N-ジ-C1-6アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル等）等があげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
【００５３】
Rdで表される「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としての式-NRgRh（式中、RgおよびRhは前記と同意義を示す）で表される基中のRgおよびRhの定義を以下に示す。
RgおよびRhで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」としては、前記のReおよびRfで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」と同様のものがあげられる。
Rgで表される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」、「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」および「複素環基」としては、前記のReで表される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」、「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」および「複素環基」と同様のものがあげられる。
Rgで表される「(i)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(iii)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(iv)ヒドロキシ、(v)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(vi)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」および「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」としては、前記のReで示される「置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいC6-14アリール」、「置換基を有していてもよいC7-20アラルキル」と同様のものがあげられる。
Rgで表される「(i)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(iii)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(iv)ヒドロキシ、(v)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(vi)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。該「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」の置換基としては、前記のReで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル」の置換基と同様のものがあげられ、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。
Rgで表される「(i)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(iii)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(iv)ヒドロキシ、(v)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(vi)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル」の「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル」としては、前記のRgで表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としての「置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
【００５４】
Raとしては、(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基が好ましく、なかでもハロゲンでモノまたはジ置換されたフェニル、特に2,6-ジフルオロフェニルが好ましい。
Rbとしては、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イルが好ましく、特にピリジン-2-イルが好ましい。
【００５５】
Rcとしては、式-NRe'Rf'（式中、Re'は(1)置換基を有していてもよいC1-6アルキルまたは(2)C7-20アラルキル、Rf'はC1-6アルキルを示す）で表される基が好ましい。なかでも、式-N(Me)Re''（式中、Re''は、C1-6アルコキシで置換されたC1-6アルキルまたはベンジル）が好ましい。
Rdとしては、置換基を有していてもよいフェニルが好ましく、なかでも4位が式-NRgRh（式中、Rgおよび、Rhは前記と同意義を示す）で表される基で置換されたフェニル基が好ましい。とりわけ、4位が式-NHRg'（式中、Rg'は(i)置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいC6-14アリール、(iii)置換基を有していてもよいC7-20アラルキル、(iv)ヒドロキシ、(v)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(vi)置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイルを示す）で表される基で置換されたフェニル基が好ましく、特に4位がC1-6アルコキシアミノ-カルボニルアミノで置換されたフェニル基（4-メトキシアミノカルボニルアミノフェニル、4-エトキシアミノカルボニルアミノフェニル等）が好ましい。
pとしては、1が好ましい。また、qとしては、1が好ましい。
【００５６】
化合物(A)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物(A)が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５７】
化合物(A)は、例えば、特開平9-169768号公報（WO96/24597号公報）および特開平2001-278884号公報（WO00/56739号公報）に記載の方法およびそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(A)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、1水和物、1.5水和物および2水和物等があげられる。
化合物(A)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体または(S)体に分離することができる。
化合物(A)は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(A)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(A)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(A)に変化する化合物をいう。化合物(A)のプロドラッグとしては、化合物(A)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など）；化合物(A)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物(A)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物(A)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。
また、化合物(A)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物(A)は同位元素（例、3H、14C、35S）等で標識されていてもよい。
【００５８】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
1H-NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI 200(200 MHz)型スペクトルメーター、日本電子（JEOL）LAMBDA300（300 MHz）型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（500 MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
s    ：シングレット
d    ：ダブレット
t    ：トリプレット
dt   ：ダブルトリプレット
m    ：マルチプレット
br   ：幅広い
AIBN ：2,2-アゾビスイソブチロニトリル
DMF  ：N,N-ジメチルホルムアミド
NBS  ：N-ブロモスクシンイミド
TFA  ：トリフルオロ酢酸
THF  ：テトラヒドロフラン
Me   ：メチル
Et   ：エチル
Ph   ：フェニル
TBS  ：tert-ブチルジメチルシリル
Ms   ：メタンスルホニル
室温とは、約15〜約25℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
以下の製剤例で用いられる乳糖、トウモロコシデンプンD-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、酸化チタンおよび軽質無水ケイ酸としては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【実施例】
【００５９】
参考例１
エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-[(メチルアミノ)メチル]チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化８】
2004250439.tif 000009
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(3.64 g, 5.47 mmol)のエタノール(100 ml)溶液に、1規定塩酸(8 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(1.82 g)を加えて、水素雰囲気下 6時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物(2.43g, 77%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.82 (5H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例２
エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化９】
2004250439.tif 000010
参考例１の化合物(2.43 g, 4.21 mmol)をDMF(20 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.93 ml, 16.84 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(1.04 g, 6.32 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.34g, 83%)を黄色粉末として得た。
参考例３
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化１０】
2004250439.tif 000011
参考例２の化合物(2.34 g, 3.5 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム溶液(8.75 ml)を加えて50-60℃で14時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、表題化合物(2.06 g, 92%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.1-1.3 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, brm), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.7-6.85 (2H, m), 7.15-7.8 (10H, m), 8.5-8.6 (1H, m).
参考例４
メチル6-(ブロモメチル)ニコチネートの製造
【化１１】
2004250439.tif 000012
メチル 6-メチルニコチネート(1.05 g, 10 mmol)を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、NBS(3.56 g, 20 mmol)とAIBN(329 mg, 2 mmol)を加えた。80℃で3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；1／4)により精製し、表題化合物(682 mg, 28%)をオレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【００６０】
参考例５
2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル]-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１２】
2004250439.tif 000013
2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル]-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(12.43 g)（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）のエタノール(315 ml)溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(21 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(3.73 g)を加えて、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物(11.44 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (3H, br), 2.05 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm-1.
参考例６
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-チオフェンカルボン酸エチルエステルの製造
【化１３】
2004250439.tif 000014
参考例５の化合物(4.89 g)のジクロロメタン溶液(113 ml)に、氷冷下でN-エチルジイソプロピルアミン(3.06 ml)を加え攪拌した。この反応液に氷冷下でN,N'-カルボニルジイミダゾール(2.82 g)を加え、氷冷下から室温に戻し67時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(7.26 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(15.6 ml)を加えた。反応液を氷冷下から室温に戻し、19時間攪拌し、クロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色カラメル状の表題化合物(4.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, brs), 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.60 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.13-4.24 (4H, m), 5.00 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 cm-1.
参考例７
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-チオフェンカルボン酸の製造
【化１４】
2004250439.tif 000015
参考例６の化合物(4.81 g)のエタノール(114 ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム溶液(18.9 ml)を加えて60℃で5時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸(37.8 ml)を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール(30 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、乾燥することで表題化合物(4.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, brs), 2.45 (3H, s), 2.81 (2H, brs), 3.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.50 (2H, br).
IR (KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm-1.
参考例８
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)及び4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)の製造
【化１５】
2004250439.tif 000016
2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)-2-プロパノール(2.0 g)のメタノール溶液(55 ml)に5%-白金/炭素(0.3 g)を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のカラムクロマトグラフィー（120 g；展開液；ヘキサン/酢酸エチル：9/1→1/4）で精製することにより4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)(1.0 g)と4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)(0.35 g)が得られた。
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (1H, s), 1.55 (6H, s), 3.64 (2H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3335, 2975, 1613, 1516, 1256 cm-1.
4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2978, 1630, 1613, 1518, 1358, 1264 cm-1.
【００６１】
参考例９
3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロピリジンの製造
【化１６】
2004250439.tif 000017
6-メチル-2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジン(4.63 g)のDMF溶液(120 ml)に炭酸カリウム(4.15 g)とヨウ化メチル(2.80 ml)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去後の残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物(3.94 g)を針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1541, 1489, 1381, 1308, 1289 cm-1.
参考例１０
2-アミノ-3-メトキシ-6-メチルピリジンの製造
【化１７】
2004250439.tif 000018
3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロピリジン(3.85 g)のエタノール溶液(91.6 ml)に50%含水-10%-パラジウム/炭素(0.96 g)を加え、水素雰囲気下、2時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物(2.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1624, 1576, 1480, 1439, 1258 cm-1.
参考例１１
2-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルピリジンの製造
【化１８】
2004250439.tif 000019
参考例１０と同様の反応に付し、6-メチル-2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジン(4.63 g)から表題化合物(2.81 g)を結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, s).
参考例１２
3-メトキシ-2-ニトロピリジンの製造
【化１９】
2004250439.tif 000020
参考例９と同様の反応に付し、2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジン(7.0 g)、炭酸カリウム(6.91 g)、ヨウ化メチル(4.67 ml)から表題化合物(7.5 g)を結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 8.09-8.12 (1H, m). 
IR (KBr): 1601, 1537, 1530, 1422, 1364, 1275 cm-1.
参考例１３
2-アミノ-3-メトキシピリジンの製造
【化２０】
2004250439.tif 000021
参考例１０と同様の反応に付し、3-メトキシ-2-ニトロピリジン(7.5 g)から表題化合物(5.42 g)を結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.65 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J = 5.0 Hz, 7.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 5,0 Hz). 
IR (KBr): 3443, 3142, 1634, 1601, 1570, 1483, 1460, 1441 cm-1.
【００６２】
実施例１
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２１】
2004250439.tif 000022
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸 (2.40 g, 3.76 mmol)と2-アミノピリジン(1.06 g, 11.28 mmol) のDMF溶液(20 ml)にエチルジイソプロピルアミン(1.05 ml, 6.02 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.86 ml, 5.64 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール(40 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(2.03 mg, 37.6 mmol)を加えた。室温で5時間攪拌後、濃縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.59 g, 63%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz), 8.7-8.75 (1H, m).
元素分析 C35H30F2N6O4S2として
計算値: C, 62.86; H, 4.52; N, 12.57.
実測値: C, 62.72; H, 4.31; N, 12.40.
mp 179-182℃.
参考例１４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造 
【化２２】
2004250439.tif 000023
実施例１の化合物(1.59 g, 2.38 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に、1規定塩酸(7 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(0.63 g)を加えて、水素雰囲気下 20時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物 (980 mg, 71%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (2H, s), 5.38 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.8 (9H, m), 7.92 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例２
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化２３】
2004250439.tif 000024
2-(メチルアミノ)エタノール(0.14 g, 1.903 mmol)をTHF(10 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.58 ml, 4.15 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.27 ml, 3.46 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、参考例１４の化合物(200 mg, 0.346 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12 ml, 0.692 mmol)とよう化カリウム(230 mg, 1.38 mmol)のDMF溶液(8 ml)を50-60℃で16時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；80／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (115 mg, 47%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.1-3.25 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.65 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1669, 1530, 1462, 1333, 1146, 1032, 781 cm-1.
元素分析 C32H33F2N7O6S2・0.3H2Oとして
計算値: C, 53.44; H, 4.71; N, 13.63.
実測値: C, 53.76; H, 4.75; N, 13.21.
mp 185-187℃.
【００６３】
実施例３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２４】
2004250439.tif 000025
参考例１４の化合物(200 mg, 0.346 mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.25 g, 1.903 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (97 mg, 41%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.7 (8H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1672, 1526, 1464, 1329, 1032, 783 cm-1.
元素分析 C34H33F2N7O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.44; H, 4.90; N, 14.03.
実測値: C, 58.75; H, 4.98; N, 13.71.
mp 199-201℃.
実施例４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２５】
2004250439.tif 000026
参考例１４の化合物(150 mg, 0.259 mmol)をDMF(4 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20 ml, 1.14 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(85 mg, 0.518 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (70 mg, 40%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.85-7.7 (14H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1672, 1526, 1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm-1.
元素分析 C34H29F2N7O4S・0.3H2Oとして
計算値: C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47.
実測値: C; 62.22; H, 4.32; N, 12.57.
mp 165-167℃.
実施例５
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２６】
2004250439.tif 000027
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.28 g, 2 mmol)と2-アミノエタノール(183 mg, 3 mmol)のDMF溶液(12 ml)に、エチルジイソプロピルアミン(0.56 ml, 3.2 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.46 ml, 3 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；80／1)により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール(20 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(589 mg, 10.9 mmol)を加えた。50-60℃で3時間攪拌後、濃縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (511 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.5-2.65 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.6-7.7(1H, m).
IR (KBr): 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm-1.
元素分析 C32H31F2N5O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.62; H, 5.00; N, 10.86.
実測値: C, 59.75; H, 4.81; N, 10.93.
【００６４】
実施例６
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化２７】
2004250439.tif 000028
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化２８】
2004250439.tif 000029
実施例５の化合物(450 mg, 0.708 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、メシレートを得た。得られたメシレート、1,2,3-トリアゾール(148 mg, 2.12 mmol)と炭酸カリウム(294 mg, 2.12 mmol)のDMF溶液(8 ml)を室温で18時間、さらに50-60℃で3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物2-イル体(243 mg, 50%)を白色アモルファスとして得、一方、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物1-イル体(177 mg, 36%)を無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.28 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 7.46 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s).
IR (KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1034, 786 cm-1.
1-イル体(2)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.15-7.4(7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1709, 1659, 1526, 1472, 1319, 1028, 799 cm-1.
元素分析 C34H32F2N8O4S・0.8H2Oとして
計算値: C, 58.24; H, 4.83; N, 15.98.
実測値: C, 58.48; H, 4.89; N, 15.65.
実施例７
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化２９】
2004250439.tif 000030
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化３０】
2004250439.tif 000031
実施例５の化合物(636 mg, 1 mmol)とテトラゾール(210 mg, 3 mmol) を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物2-イル体(234 mg, 34%)を白色アモルファスとして得、一方、ジエチルエーテルから粉末化し、表題化合物1-イル体(34 mg, 5%)を淡黄色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (5H, s), 4.6-4.7 (2H, m), 5.0-5.1 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.75 (11H, m), 8.38 (1H, s).
IR (KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1236, 1032, 777 cm-1.
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 4.8-4.9 (2H, m), 5.30 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.1-7.7 (11H, m), 8.68 (1H, s).
実施例８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-(((2-メトキシエチル)( メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３１】
2004250439.tif 000032
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.21 g, 2 mmol)と2-アミノエタノール(0.18 ml, 3 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (302 mg, 25%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m).
【００６５】
実施例９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化３２】
2004250439.tif 000033
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化３３】
2004250439.tif 000034
実施例８の化合物 (250 mg, 0.414 mmol)とテトラゾール(145 mg, 2.07 mmol)を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物2-イル体(66 mg, 24%)と1-イル体(27 mg, 10%)を白色アモルファスとして得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, brs), 2.55-2.65 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.27 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.43 (1H, s).
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 4.8-4.9 (2H, m), 5.30 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.69 (1H, s).
実施例１０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３４】
2004250439.tif 000035
実施例６の化合物（1-イル体）(200 mg, 0.291 mmol)を用いて参考例１４と同様の反応を行い、脱ベンジル体(0.11 g, 63%) を白色粉末として得た。得られた脱ベンジル体(0.11 g, 0.184mmol)と2-(クロロメチル)メチルエーテル(0.10 ml, 1.104 mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (35 mg, 29%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.45-7.65 (4H, m).
元素分析 C30H32F2N8O5Sとして
計算値: C, 55.04; H, 4.93; N, 17.12.
実測値: C, 55.02; H, 4.85; N, 16.83.
参考例１５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３５】
2004250439.tif 000036
5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(6.68 g, 10 mmol)を用い、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (5.52 g, 96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.7 (12H, m).
【００６６】
実施例１１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化３６】
2004250439.tif 000037
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化３７】
2004250439.tif 000038
1,2,3-トリアゾール(0.46 g, 6.67 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.83 ml, 10 mmol)の DMF溶液(5 ml)に炭酸カリウム(1.33 g, 10 mmol)を加え、室温で1時間、さらに50-60℃で3時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライドを得た。
参考例１５の化合物(700 mg, 1.21 mmol)をDMF(12 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16 ml, 6.67 mmol)と上記で得られたハライドを加え、50-60℃で16時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物2-イル体(140 mg, 17%)と1-イル体(332 mg, 41%)を無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.2-7.6 (12H, m).
IR (KBr): 1715, 1671, 1530, 1470, 1331, 1236, 1032, 822, 735 cm-1.
元素分析 C33H30F2N8O4S・0.3H2Oとして
計算値: C, 58.45; H, 4.55; N, 16.52.
実測値: C, 58.75; H, 4.27; N, 16.20.
mp 166-168℃.
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.2-7.55 (11H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr): 1719, 1672, 1526, 1470, 1236, 1231, 1028, 824, 733 cm-1.
元素分析 C33H30F2N8O4S・0.4H2Oとして
計算値: C, 58.30; H, 4.57; N, 16.48.
実測値: C, 58.53; H, 4.50; N, 16.29.
mp 194-196℃.
【００６７】
実施例１２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル) エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３８】
2004250439.tif 000039
参考例１５の化合物(350 mg, 0.606 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(0.45 g, 3.64 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (233 mg, 56%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (4H, s), 3.82 (5H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.2-7.55 (11H, m), 7.60 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr): 1717, 1667, 1530, 1470, 1331, 1236, 1030, 735 cm-1.
元素分析 C36H32F2N6O4Sとして
計算値: C, 63.33; H, 4.72; N, 12.31.
実測値: C, 63.17; H, 4.56; N, 12.31.
mp 159-160℃.
実施例１３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(4-ピリジニル) エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３９】
2004250439.tif 000040
参考例１５の化合物(350 mg, 0.606 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン塩酸塩(0.58 g, 3.64 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (166 mg, 40%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.68 (4H, s), 3.83 (5H, s), 5.37 (2H, s), 6.85-7.0 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.2-7.65 (10H, m), 8.35-8.4 (2H, m).
IR (KBr): 1715, 1667, 1532, 1470, 735 cm-1.
元素分析 C36H32F2N6O4S・0.1H2Oとして
計算値: C, 63.16; H, 4.74; N, 12.28.
実測値: C, 62.91; H, 4.68; N, 12.26.
mp 194-196℃.
【００６８】
実施例１４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４０】
2004250439.tif 000041
参考例１５の化合物(350 mg, 0.606 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(149 mg, 0.908 mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (297 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.65 (9H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1667, 1532, 1472, 735 cm-1.
元素分析 C35H30F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.03; H, 4.61; N, 12.40.
実測値: C, 62.13; H, 4.59; N, 12.47.
mp 181-182℃.
参考例１６
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４１】
2004250439.tif 000042
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(2.87 g, 4.49 mmol)と4-フルオロアニリン(0.64 ml, 6.735 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(2.71 g, 88%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.35 (11H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C36H30F3N5O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.24; H, 4.50; N, 10.08.
実測値: C, 62.43; H, 4.21; N, 9.84.
参考例１７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４２】
2004250439.tif 000043
参考例１６の化合物(2.50 g, 3.65 mmol)を用い、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (1.85 g, 85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-7.0 (1H, brs), 7.15-7.35 (6H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s).
【００６９】
実施例１５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４３】
2004250439.tif 000044
参考例１７の化合物(150 mg, 0.25 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(85 mg, 0.52 mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (105 mg, 61%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.7 (14H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1723, 1665, 1532, 1510, 1474, 1236, 1032, 761 cm-1.
元素分析 C35H29F3N6O4S・0.7H2Oとして
計算値: C, 60.11; H, 4.38; N, 12.02.
実測値: C, 59.76; H, 4.03; N, 11.71.
mp 183-185℃.
実施例１６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４４】
2004250439.tif 000045
参考例１７の化合物(150 mg, 0.25 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(0.19 g, 1.512 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (100 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.85 (4H, s), 3.82 (5H, s), 5.36 (2H, s), 6.9-7.55 (13H, m), 7.60 (1H, s), 8.4-8.45 (1H, m).
IR (KBr): 1723, 1665, 1534, 1510, 1474, 1464, 1238, 1034, 762 cm-1.
元素分析 C36H31F3N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 60.92; H, 4.54; N, 11.84.
実測値: C, 61.12; H, 4.63; N, 11.78.
mp 185-187℃.
実施例１７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４５】
2004250439.tif 000046
参考例１４の化合物(150 mg, 0.259 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(0.18 g, 1.425 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (83 mg, 47%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.8-2.9 (4H, m), 3.82 (5H, s), 5.34 (2H, brs), 6.85-7.75 (13H, m), 7.60 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1671, 1530, 1458, 1329, 1032, 781 cm-1.
mp 194-196℃.
【００７０】
実施例１８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(3-ピリジニルメチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４６】
2004250439.tif 000047
参考例１５の化合物(150 mg, 0.26 mmol)と3-クロロメチルピリジン塩酸塩(85 mg, 0.52 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (117 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.05-7.7 (14H, m), 8.35-8.45 (2H, m).
IR (KBr): 1713, 1669, 1532, 1464, 1329, 1238, 1032, 787 cm-1.
元素分析 C35H30F2N6O4S・0.3H2Oとして
計算値: C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47.
実測値: C, 62.22; H, 4.32; N, 12.57.
mp 184-185℃.
実施例１９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((((6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル)メチル)(メチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４７】
2004250439.tif 000048
参考例１５の化合物(150 mg, 0.26 mmol)と6-ブロモメチル-2-ピリジンメタノール(105 mg, 0.52 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (115 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.05-4.1 (1H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.9-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.7 (12H, m).
IR (KBr): 1713, 1669, 1534, 1472, 1032, 789, 735 cm-1.
元素分析 C36H32F2N6O5S・1.1H2Oとして
計算値: C, 60.17; H, 4.80; N, 11.70.
実測値: C, 60.02; H, 4.70; N, 11.53.
実施例２０
メチル 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチナートの製造
【化４８】
2004250439.tif 000049
参考例１５の化合物(280 mg, 0.485 mmol)とメチル6-(ブロモメチル)ニコチネート(0.19 g, 0.825 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (267mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.2-7.6 (11H, m), 7.64 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 9.0-9.05 (1H, s).
IR (KBr): 1732, 1715, 1669, 1526, 1470, 1296, 1032, 789, 735 cm-1.
元素分析 C37H32F2N6O6Sとして
計算値: C, 61.15; H, 4.44; N, 11.56.
実測値: C, 60.96; H, 4.47; N, 11.52.
【００７１】
実施例２１
6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル) メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチルニコチンアミドの製造
【化４９】
2004250439.tif 000050
メチルアミン(2M THF 溶液)(1.38 ml, 2.76 mmol)のジクロロメタン溶液(4 ml)に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン(0.48 ml, 2.76 mmol)とジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98 M, 1.69 ml, 1.656 mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。さらに実施例２０の化合物(200 mg, 0.275mmol)のジクロロメタン(14 ml)溶液を加え、室温で2日間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール ；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (68mg, 34%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.21(3H, s), 3.00 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.5-6.65 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.6 (12H, m), 7.71 (1H, s), 7.9-8.0 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m).
IR (KBr): 1713, 1665, 1534, 1470, 1327, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C37H33F2N7O5S・1.6H2Oとして
計算値: C, 58.89; H, 4.84; N, 12.99.
実測値: C, 59.12; H, 5.06; N, 12.66.
実施例２２
エチル 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレートの製造
【化５０】
2004250439.tif 000051
参考例１５の化合物(578 mg, 1 mmol)とエチル6-ヒドロキシメチル-2-ピリジンカルボキシレート (797 mg, 4.4 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (590 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.01(2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.2-7.7 (13H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.4 Hz).
IR (KBr): 1717, 1667, 1530, 1464, 1310, 1236, 1032, 747 cm-1.
元素分析 C38H34F2N6O6Sとして
計算値: C, 61.61; H, 4.63; N, 11.34.
実測値: C, 61.39; H, 4.65; N, 11.17.
実施例２３
6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル) メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
【化５１】
2004250439.tif 000052
実施例２２の化合物(300 mg, 0.413 mmol)とメチルアミンのTHF溶液(2M, 2.07 ml, 4.13 mmol)を用いて、実施例２１と同様の反応を行い表題化合物 (158 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.74 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.7 (13H, m), 7.9-8.1 (3H, m).
IR (KBr): 1719, 1663, 1534, 1472, 1331, 1032, 737 cm-1.
元素分析 C37H33F2N7O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 59.75; H, 4.74; N, 13.18.
実測値: C, 59.60; H, 4.77; N, 13.12.
【００７２】
実施例２４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化５２】
2004250439.tif 000053
参考例１５の化合物(289 mg, 0.5 mmol)をDMF(30 ml)に溶解し、エチルジイソプロピルアミン(0.44 ml, 2.5 mmol)と1-ブロモ-2-クロロエタン(0.17 ml, 2.5 mmol)を加え、50-60℃で１時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライドを得た。得られたハライド、イミダゾール(177 mg, 2.6 mmol)、炭酸カリウム(72 mg, 0.52 mmol)のDMF溶液(4 ml)を室温で18時間、さらに50-60℃で１時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；80／1から20／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(40 mg, 23%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.6-2.8 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (12H, m), 7.71 (1H, s).
実施例２５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化５３】
2004250439.tif 000054
参考例１５の化合物(289 mg, 0.5 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾール(292 mg, 2.6 mmol) を用いて、実施例２４ と同様の反応を行い表題化合物 (19 mg, 10%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.9-2.1 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.6-2.8 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 7.73 (1H, s).
実施例２６
2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ)-N-メチルアセタミドの製造
【化５４】
2004250439.tif 000055
参考例３の化合物 (320 mg, 0.5 mmol) と4-アミノフェノキシ-N-メチルアセタミド(135 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (192 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.93 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.55 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.65 (14H, m), 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr): 1721, 1669, 1532, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1.
元素分析 C38H35F2N7O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.68; H, 4.74; N, 12.82.
実測値: C, 59.51; H, 4.66; N, 12.68.
【００７３】
実施例２７
2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-エチルアセタミドの製造
【化５５】
2004250439.tif 000056
参考例３の化合物 (320 mg, 0.5 mmol) と4-アミノフェニル-N-エチルアセタミド(134 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (145 mg, 38%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.36 (2H, s), 5.45-5.55 (1H, m), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.25-7.7 (12H, m), 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr): 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm-1.
元素分析 C39H37F2N7O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 61.41; H, 5.02; N, 12.85.
実測値: C, 61.44; H, 4.90; N, 12.75.
実施例２８
メチル3-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)プロパナートの製造
【化５６】
2004250439.tif 000057
参考例３の化合物(320 mg, 0.5 mmol) とβ-アラニンメチルエステル(115 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (255 mg, 75%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.3-4.5 (2H, m), 5.31 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.0-7.4 (5H, m), 7.45-7.65 (5H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
実施例２９
3-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化５７】
2004250439.tif 000058
実施例２８の化合物(300 mg, 0.413 mmol)とジメチルアミンのTHF溶液(2M)(1.63 ml, 3.26 mmol)を用いて、実施例２１と同様の反応を行い表題化合物 (73 mg, 33%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 7.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.35 (5H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr): 1703, 1659, 1530, 1472, 1321, 1034, 779 cm-1.
元素分析 C34H35F2N7O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 57.54; H, 5.25; N, 13.81.
実測値: C, 57.56; H, 5.05; N, 13.59.
【００７４】
実施例３０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化５８】
2004250439.tif 000059
実施例２８の化合物(320 mg, 0.5 mmol) と4-アミノシクロヘキサノール(86 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (154 mg, 45%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.4-1.8 (4H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.7-3.8 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.9-5.1 (1H, brm), 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.4 (7H, m), 7.45-7.65 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 1705, 1659, 1530, 1470, 1312, 1236, 1069, 1034, 783 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O5S・1.5H2Oとして
計算値: C, 58.57; H, 5.48; N, 11.71.
実測値: C, 58.65; H, 5.35; N, 11.64.
実施例３１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化５９】
2004250439.tif 000060
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化６０】
2004250439.tif 000061
テトラゾール(0.70 g, 10 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.25 ml, 15 mmol)の DMF溶液(5 ml)に炭酸カリウム(2.075 g, 15 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライド(4.23 g, DMFを含む)を得た。
参考例１５の化合物(578 mg, 1 mmol)をDMF(10 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16 ml, 6.67 mmol)と上記で得られたハライドを加え、60-70℃で16時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；9／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物2-イル体(80 mg, 12%)と1-イル体(38 mg, 57%)を無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.38 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 7.64 (1H, s), 8.30 (1H, s).
IR (KBr): 1713, 1669, 1530, 1470, 1325, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C32H29F2N9O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 56.30; H, 4.43; N, 18.46.
実測値: C, 56.18; H, 4.42; N, 18.19.
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.7-2.8 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.4-4.5 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.25-7.65 (10H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 1713, 1669, 1530, 1470, 1327, 1236, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C32H29F2N9O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 56.30; H, 4.43; N, 18.46.
実測値: C, 56.54;  H,4.30; N, 18.27.
実施例３２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６１】
2004250439.tif 000062
参考例３の化合物 (410 mg, 0.64 mmol) と2-アミノエタノール(0.06 ml, 0.96 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (76 mg, 19%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.3-3.5 (1H, br), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.35-4.4 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.9-7.1 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.2-7.65 (8H, m), 8.35-8.4 (1H, m).
IR (KBr): 1709, 1649, 1470, 1323, 1030, 787 cm-1.
元素分析 C31H30F2N6O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 57.67; H, 4.84; N, 13.02.
実測値: C, 57.77; H, 4.90; N, 12.82.
【００７５】
実施例３３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６２】
2004250439.tif 000063
参考例１５の化合物 (404 mg, 0.7 mmol) と1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリドン(0.55 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (322 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.45 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 1715, 1671, 1532, 1470, 1327, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C36H36F2N6O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 59.99; H, 5.31; N, 11.66.
実測値: C, 60.21; H, 5.18; N, 11.74.
mp 128-129℃
実施例３４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６３】
2004250439.tif 000064
参考例１５の化合物 (404 mg, 0.7 mmol) と1-(3-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.50 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (290 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.85 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.21 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.77 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.25-7.7 (11H, m).
IR (KBr): 1715, 1672, 1530, 1470, 1323, 1238, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C35H34F2N6O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 60.25; H, 5.06; N, 12.04.
実測値: C, 60.29; H, 5.04; N, 12.13.
mp 134-136℃
実施例３５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d] ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６４】
2004250439.tif 000065
参考例１７の化合物 (350 mg, 0.588 mmol) と1-(3-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.50 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (283 mg, 68%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.9 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.77 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.35 (6H, m), 7.5-7.65 (4H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr): 1723, 1667, 1532, 1472, 1236, 1034, 837, 762 cm-1.
元素分析 C35H33F3N6O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.73; H, 4.79; N, 11.74.
実測値: C, 58.99; H, 4.98; N, 11.92.
mp 198-200℃
【００７６】
実施例３６
N-(2-(((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d] ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)エチル)-N-メチルメタンスルホンアミドの製造
【化６５】
2004250439.tif 000066
参考例１７の化合物 (350 mg, 0.588 mmol) と2-メチルアミノエタノール(0.29 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (263 mg, 61%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.70 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.7 (11H, m).
IR (KBr): 1725, 1663, 1534, 1474, 1331, 1236, 1142, 1034, 793 cm-1.
元素分析 C33H33F3N6O6S2として
計算値: C, 54.24; H, 4.55; N, 11.50.
実測値: C, 54.10; H, 4.45; N, 11.36.
mp 218-220℃
実施例３７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(((2S)-1-(メチルスルホニル)-2-ピロリジニル)メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d] ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６６】
2004250439.tif 000067
参考例１５の化合物 (404 mg, 0.7 mmol) と(L)-2-ヒドロキシメチルピロリジン(0.39 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (262mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.7-1.85 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.65 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.7 (11H, m).
IR (KBr): 1713, 1667, 1528, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O6S2として
計算値: C, 56.90; H, 4.91; N, 11.37.
実測値: C, 56.55; H, 4.87; N, 11.23.
mp 195-197℃
実施例３８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(((2S)-1-(メチルスルホニル)-2-ピロリジニル)メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d] ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６７】
2004250439.tif 000068
参考例１７の化合物 (400 mg, 0.672 mmol) と(L)-2-ヒドロキシメチルピロリジン(0.39 g, 3.85 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (222 mg, 44%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.85 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.65-3.7 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.1-7.35 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s).
IR (KBr): 1715, 1667, 1530, 1470, 1333, 1236, 1152, 1032, 795 cm-1.
元素分析 C35H35F3N6O6S2として
計算値: C, 55.55; H, 4.66; N, 11.10.
実測値: C, 55.42; H, 4.45; N, 11.01.
mp 202-204℃
【００７７】
実施例３９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(((2R)-1-(メチルスルホニル)-2-ピロリジニル)メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d] ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６８】
2004250439.tif 000069
参考例１５の化合物 (188 mg, 0.325 mmol) と(R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン(0.14 g, 1.38 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (136 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.85 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.65 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.7 (11H, m).
IR (KBr): 1713, 1665, 1530, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O6S2・0.5H2Oとして
計算値: C, 56.21; H, 4.99; N, 11.24.
実測値: C, 56.29; H, 4.79; N, 11.11.
mp 208-210℃
実施例４０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化６９】
2004250439.tif 000070
参考例７で得られた化合物(607 mg)、2-アミノピリジン(142 mg)のDMF(10 ml)溶液に氷冷下、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(284 μl)を加え、徐々に室温に戻して13時間攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体(350 mg)をエタノール(25.5 ml)に溶解し、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(196 mg)を加えて室温15時間攪拌した。1規定-塩酸(1 ml)で中和後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィー（45 g；展開液；酢酸エチル/ヘキサン：7/3→酢酸エチル）で精製し、THF-エタノールで再結晶することにより表題化合物(210 mg)を無色結晶として得た。
元素分析  C31H30N6O5SF2として
計算値：C, 58.48; H, 4.75; N, 13.20.
実測値：C, 58.46; H, 4.68; N, 12.93.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.40 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.67-8.69 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm-1.
【００７８】
実施例４１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７０】
2004250439.tif 000071
参考例１４の化合物(251 mg)のDMF溶液(4.3 ml)に2-エトキシエチルクロリド(141 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(245 μl)、ヨウ化カリウム(107 mg)を加えて60℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィー（45 g；展開液；酢酸エチル/ヘキサン：3/2→4/1）で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物(62 mg)を無色結晶として得た。
元素分析 C32H32N6O5SF2・0.1AcOEtとして
計算値：C, 59.01; H, 5.01; N, 12.74.
実測値：C, 59.11; H, 5.13; N, 12.55.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.80 (2H, brs), 3.81 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 8.68 (1H, dt, J = 0.9 Hz, 4.8 Hz).
IR (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm-1.
実施例４２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７１】
2004250439.tif 000072
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(304 mg)、シアノりん酸ジエチル(153 μl)、2-アミノ-5-フルオロピリジン(113 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(190 μl)から粗アミド体(270 mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて表題化合物(113 mg)を得た。
元素分析  C31H29N6O5SF3として
計算値：C, 56.87; H, 4.46; N, 12.84.
実測値：C, 56.69; H, 4.57; N, 12.83.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.52-7.63 (6H, m), 8.51 (1H, d, J = 3.0 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1586, 1530, 1462 cm-1.
実施例４３
N-(4-(3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７２】
2004250439.tif 000073
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(304 mg)、シアノりん酸ジエチル(153 μl)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(173 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(190 μl)から粗アミド体(228 mg)を得、さらにメタノール(14.5 ml)、28％-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(112 mg)を用いて表題化合物(113 mg)を得た。
元素分析  C31H29N6O5SBrF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 51.39; H, 4.17; N, 11.60.
実測値：C, 51.68; H, 4.25; N, 11.53.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.7 Hz).
IR (KBr): 2938, 1717, 1674, 1590, 1456 cm-1.
【００７９】
実施例４４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(5-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７３】
2004250439.tif 000074
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(304 mg)、シアノりん酸ジエチル(153 μl)、2-アミノ-5-メチルピリジン(109 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(190 μl)から粗アミド体(188 mg)を得、さらにメタノール(13.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(103 mg)を用いて表題化合物(122 mg)を得た。
元素分析  C32H32N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74.
実測値：C, 58.55; H, 5.14; N, 12.67.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.77 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 5.26 (1H, brs), 5.38 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.66-7.69 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IR (KBr): 2938, 1717, 1675, 1586, 1530, 1462 cm-1.
実施例４５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(6-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７４】
2004250439.tif 000075
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(423 mg)、シアノりん酸ジエチル(212 μl)、2-アミノ-6-メチルピリジン(151 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(265 μl)から粗アミド体(242 mg)を得、さらにメタノール(17 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(131 mg)を用いて表題化合物(145mg)を得た。
元素分析  C32H32N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74.
実測値：C, 58.39; H, 4.86; N, 12.79.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66-3.94 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.26-7.35 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 2936, 1715, 1672, 1603, 1530, 1472 cm-1.
実施例４６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７５】
2004250439.tif 000076
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、2-アミノ-3-メトキシ-6-メチルピリジン(208 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(310 μl)から粗アミド体(130 mg)を得、さらにメタノール(8.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(66 mg)を用いて表題化合物(107 mg)を得た。
元素分析  C33H34N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 57.47; H, 5.11; N, 12.18.
実測値：C, 57.54; H, 5.03; N, 12.26.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.34 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 2938, 1715, 1674, 1589, 1532, 1470 cm-1.
【００８０】
実施例４７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７６】
2004250439.tif 000077
参考例７で得られた化合物(455 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、2-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルピリジン(187mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(517 μl)から粗アミド体(163 mg)を得、さらにメタノール(11 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(85 mg)を用いて表題化合物(127 mg)を得た。
元素分析  C33H34N6O6SF2・H2Oとして
計算値：C, 56.13; H, 5.01; N,12.27.
実測値：C, 56.03; H, 5.21; N,12.05.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.30-3.46 (4H, m), 3.60 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.88 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 2936, 1715, 1669, 1591, 1530, 1472 cm-1.
実施例４８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)- N'-メトキシウレアの製造
【化７７】
2004250439.tif 000078
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、2-アミノ-3-メトキシピリジン(233 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(388 μl)から粗アミド体(226 mg)を得、さらにメタノール(15.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(120 mg)を用いて表題化合物(115 mg)を得た。
元素分析  C32H32N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 56.88; H, 4.92; N, 12.44.
実測値：C, 56.88; H, 4.96; N, 12.31.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.23-7.39 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23-8.27 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm-1.
実施例４９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７８】
2004250439.tif 000079
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(1.22 g)、シアノりん酸ジエチル(456 μl)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(454 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(569 μl)から粗アミド体(1.12 g)を得、さらにエタノール(60 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(579 mg)を用いて表題化合物(849 mg)を得た。
元素分析  C35H37N5O6SF2・0.5H2Oとして
計算値：C, 59.82; H, 5.45; N, 9.97.
実測値：C, 60.09; H, 5.40; N, 10.06.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 1.79 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.20-7.34 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.63 (5H, m).
IR (KBr): 1713, 1669, 1590, 1532, 1470 cm-1.
【００８１】
実施例５０
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７９】
2004250439.tif 000080
実施例４０と同様の反応に付し、4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(470 mg)、シアノりん酸ジエチル(167 μl)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(166 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(209 μl)から粗アミド体(422 mg)を得、さらにエタノール(25.5 ml)、ナトリウムエトキシド(70 mg)を用いて表題化合物(303 mg)を得た。
元素分析  C39H37N5O5SF2として
計算値：C, 64.54; H, 5.14; N, 9.65.
実測値：C, 64.46; H, 5.05; N, 9.70.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (6H, s), 1.77 (1H, s), 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.14-7.38 (9H, m), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1713, 1669, 1590, 1530, 1470 cm-1.
実施例５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８０】
2004250439.tif 000081
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(364 mg)、シアノりん酸ジエチル(136 μl)、4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(149 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(171 μl)から粗アミド体(292 mg)を得、さらにエタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて表題化合物(146 mg)を得た。
元素分析  C36H39N5O6SF2として
計算値：C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値：C, 60.97; H, 5.54; N, 9.92.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.11 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.24-7.36 (4H, m), 7.51-7.63 (6H, m).
IR (KBr): 1715, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 cm-1.
実施例５２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８１】
2004250439.tif 000082
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、2-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール・塩酸塩(214 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(586 μl)から粗アミド体(48 mg)を得、さらにメタノール(3.3 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25 mg)を用いて表題化合物(17 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.61 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.90 Hz), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.0 Hz), 3.53 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 1725, 1682, 1590, 1530, 1470 cm-1．
【００８２】
実施例５３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メチルブチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８２】
2004250439.tif 000083
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、イソアミルアミン(139 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)から粗アミド体(102 mg)を得、さらにメタノール(7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(55 mg)を用いて55℃で20時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物(80 mg)を得た。
元素分析  C31H37N5O5SF2として
計算値：C, 59.13; H, 5.92; N, 11.12.
実測値：C, 58.97; H, 5.99; N, 10.90.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.52-1.58 (2H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.24-7.35 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr): 2959, 1705, 1659, 1590, 1531, 1472 cm-1.
実施例５４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-メトキシエチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８３】
2004250439.tif 000084
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、2-メトキシエチルアミン(120 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)から粗アミド体(266 mg)を得、さらにメタノール(19.6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(152 mg)を用いて表題化合物(140 mg)を得た。
元素分析  C29H33N5O6SF2として
計算値：C, 56.39; H, 5.39; N, 11.34.
実測値：C, 56.40; H, 5.35; N, 11.15.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.33 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24-7.34 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, m).
IR (KBr): 2936, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm-1.
実施例５５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-エトキシエチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８４】
2004250439.tif 000085
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、2-エトキシエチルアミン(143 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)から粗アミド体(259 mg)を得、さらにメタノール(18.7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(144 mg)を用いて表題化合物(193 mg)を得た。
元素分析  C30H35N5O6SF2として
計算値：C, 57.04; H, 5.58; N, 11.09.
実測値：C, 57.01; H, 5.66; N, 10.93.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.32 (2H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.23-7.34 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, m).
IR (KBr): 2975, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm-1.
【００８３】
実施例５６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-イソプロピル-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８５】
2004250439.tif 000086
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、イソプロピルアミン(95 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)から粗アミド体(306 mg)を得、さらにメタノール(23.2 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(179 mg)を用いて60℃で17時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物(192 mg)を得た。
元素分析  C29H33N5O5SF2として
計算値：C, 57.89; H, 5.53; N, 11.64.
実測値：C, 57.98; H, 5.49; N, 11.72.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 5.34 (1H, m), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.24-7.35 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, m).
IR (KBr): 2973, 1703, 1659, 1590, 1534, 1472 cm-1.
実施例５７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８６】
2004250439.tif 000087
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(243 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(388 μl)から粗アミド体(207 mg)を得、さらにメタノール(14.2 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(109 mg)を用いて表題化合物(132 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.74 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 2936, 1717, 1674, 1591, 1530, 1460 cm-1.
実施例５８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピリダジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８７】
2004250439.tif 000088
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(364 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、3-アミノピリダジン・塩酸塩(158 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(414 μl)から粗アミド体(55 mg)を得、さらにメタノール(4 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(30 mg)を用いて表題化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.78 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, m), 7.53-7.61 (5H, m), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 9.28 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz).
IR (KBr): 2936, 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm-1.
【００８４】
実施例５９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メトキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８８】
2004250439.tif 000089
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(607 mg)、シアノりん酸ジエチル(304 μl)、O-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(334 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(1.04 ml)から得られた粗成績体をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学）カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(283 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.06 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.29-7.35 (1H, m), 7.55 (4H, s), 7.63 (1H, s).
IR (KBr): 1725, 1684, 1590, 1530, 1472 cm-1.
実施例６０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８９】
2004250439.tif 000090
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(607 mg)、シアノりん酸ジエチル(304 μl)、メチルアミン・塩酸塩(270 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.04 ml)から粗アミド体(133 mg)を得、さらにメタノール(9.1 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(70 mg)を用いて60℃で17時間攪拌し、以下同様の処理をすることにより表題化合物(83 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.55 (4H, s), 7.62 (1H, s).
IR (KBr): 1705, 1661, 1590, 1532, 1472 cm-1.
【００８５】
参考例１８
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９０】
2004250439.tif 000091
ドライアイス-アセトン浴で冷却したN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(7.7 g, 11.53 mmol) のTHF (200 ml)溶液にクロロぎ酸α-クロロエチル (1.7 ml, 11.64 mmol)を加え、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/クロロホルム；1/4から1/3)により精製し、さらにクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(5.66 g, 84 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.27 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.23-7.35 (4H, m), 7.41-7.66 (8H, m).
参考例１９
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９１】
2004250439.tif 000092
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル)アミノ-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(5.0 g, 7.83 mmol)とp-アニシジン(1.93 g, 15.65 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行い、N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-N'-メトキシウレア(3.39 g, 62 %)を白色固体として得た。この化合物(80 mg, 0.11 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (50 mg, 74 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.00 (2H, d, J= 10.2 Hz), 7.18-7.35 (3H, m), 7.48-7.65 (5H, m).
参考例２０
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９２】
2004250439.tif 000093
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル)アミノ-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(10.0 g, 15.65 mmol)と4-アミノシクロヘキサノール(3.61 g, 31.30 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行いN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-N'-メトキシウレア(5.20 g, 48 %)を白色固体として得た。この化合物(500 mg, 0.72 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物(180 mg, 41%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.55 (2H, m), 1.71 (2H, d, J= 11.7 Hz), 2.07 (2H, d, J= 12.4 Hz), 2.63 (2H, q, J= 11.1 Hz), 3.70-3.82 (4H, m), 4.84 (2H, s), 4.90-5.06 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.63 (1H, s).
【００８６】
参考例２１
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９３】
2004250439.tif 000094
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル)アミノ-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(10.0 g, 15.65 mmol)と2-アミノ-5-フルオロピリジン(3.51 g, 31.30 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行いN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-N'-メトキシウレア(3.39 g, 32 %)を白色固体として得た。この化合物(1.0 g, 1.46 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (560 mg, 64%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (1H, s), 4.79 (2H, br), 5.34 (2H, br), 6.93 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.51 (1H, d, J= 3.0 Hz).
参考例２２
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９４】
2004250439.tif 000095
実施例1の化合物(500 mg, 0.75 mmol)を参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (270 mg, 62 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMDO-d6) δ 3.63 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s), 9.66 (1H, s)
参考例２３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(メチルアミノ)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９５】
2004250439.tif 000096
参考例２０で得られたN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-N'-メトキシウレア(5.20 g, 48 %)を参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物(5.20 g, 48 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMDO-d6) δ 3.63 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s), 9.66 (1H, s)
【００８７】
参考例２４
N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチルアミンの製造
【化９６】
2004250439.tif 000097
メトキシアセトン(2.92 g, 33.14 mmol)とメチルアミンの2.0 M THF溶液(100 ml, 200.0 mmol)、酢酸(0.5 ml)のTHF(100 ml)溶液を氷冷下30分撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(14.05 g, 66.28 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水(100 ml)と酢酸エチル(100 ml)とベンジルオキシカルボニルクロライド(8.48 g, 49.71 mmol)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン：6/1から4/1)により精製し、無色液体(4.24 g, 54 %)を得た。
この液体(0.94 g, 3.96 mmol)と10 %パラジウム炭素(94 mg)のエタノール(10 ml)混合液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(220 mg, 54 %)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.90-2.99 (1H, m), 3.29-3.44 (5H, m).
参考例２５
N-(4- (5-メチルアミノメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア塩酸塩の製造
【化９７】
2004250439.tif 000098
参考例１９で合成したN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル-N'-メトキシウレア(2.0 g, 2.87 mmol)と10%パラジウム炭素(200 mg)と1N塩酸(3 ml)のエタノール(40 ml)混合液を水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物 (1.77 g, 96 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, br), 5.35 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.90-7.08 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.61 (4H, s), 7.77 (1H, s), 7.95 (1H, s).
参考例２６
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９８】
2004250439.tif 000099
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と(R)-(+)-N-α-ジメチルベンジルアミン (28 mg,0.21 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン (29 mg, 0.22 mmol)のDMF (200 ml)溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/クロロホルム；2/3からクロロホルム/メタノール；20/1)により精製し、さらにクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (58 mg, 50 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.14-7.30 (9H, m), 7.43-7.61 (8H, m).
mp 192-193 ℃.
【００８８】
参考例２７
N-(4-(5-((1S)-1-フェニルエチル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９９】
2004250439.tif 000100
参考例１８の化合物(100 mg, 0.17 mmol)と(S)-(-)-N-α-ジメチルベンジルアミン(28 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (61 mg, 53 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.19-7.30 (9H, m), 7.43-7.61 (8H, m).
mp 191-192 ℃.
参考例２８
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１００】
2004250439.tif 000101
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン (25 mg, 0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (56 mg, 49 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.59 (1H, d, J= 12.0 Hz), 3.65-3.82 (5H, m), 5.25-5.46 (2H, AB), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.59 (13H, m).
元素分析 C36H31F2N5O4S・0.2H2Oとして
計算値: C, 64.41; H, 4.71; N, 10.43.
実測値: C, 64.29; H, 4.64; N, 10.46.
mp 180-182 ℃.
参考例２９
N-(4-(5-(((1S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０１】
2004250439.tif 000102
参考例１８の化合物(100 mg, 0.17 mmol)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン (25 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (56 mg, 49 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.58 (1H, d, J= 12.3 Hz), 3.72-3.82 (5H, m), 5.24-5.46 (2H, AB), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16-7.37 (8H, m), 7.43-7.56 (4H, m).
元素分析 C36H31F2N5O4Sとして
計算値: C, 64.76; H, 4.68; N, 10.49.
実測値: C, 64.46; H, 4.57; N, 10.60.
mp 182-185 ℃.
【００８９】
参考例３０
N-(4-(5-(メチル(1-フェニルプロピルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０２】
2004250439.tif 000103
1-フェニル-1-プロパノール(1.0 g, 7.34 mmol)とN-エチルジイソプロピルアミン(1.42 g, 11.01 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル(690 μl, 8.81 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン：5/1)で精製し、1-クロロ-1-フェニルプロパン(610 mg, 54 %)を淡黄色液体として得た。
参考例15の化合物 (100 mg, 0.17 mmol)と、この 1-クロロ-1-フェニルプロパン(32 mg, 0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (45 mg, 38 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.63-1.91 (5H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.73-3.93 (5H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.08-7.34 (8H, m), 7.41-7.55 (8H, m), 7.64 (1H, s).
mp 171-172 ℃.
参考例３１
メチル  (((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)(フェニル)酢酸の製造
【化１０３】
2004250439.tif 000104
参考例１５の化合物(150 mg, 0.17 mmol)とα-ブロモフェニル酢酸メチル(71 mg, 0.31 mmol)を用いて実施例２０と同様の反応を行い、表題化合物 (73 mg, 39 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 3.54 (32H, s), 3.79 (3H, s), 3.89-4.20 (2H, AB), 4.67 (1H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.44-7.56 (7H, m) 7.71 (2H, d, J= 8.0 Hz).
元素分析 C38H33F2N5O6Sとして
計算値: C, 62.89; H, 4.58; N, 9.65.
実測値: C, 62.70; H, 4.61; N, 9.78.
mp 147-149 ℃.
参考例３２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((2-メトキシ-1-フェニルエチル(メチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０４】
2004250439.tif 000105
メチルフェネチルエーテル(1.0 g, 7.34 mmol)とNBS(1.96 g, 11.01 mmol)、AIBN(240 mg, 1.47 mmol)の四塩化炭素(30 ml)溶液を2時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗2-メトキシ-1-フェニルブロモエタン(1.33 g, 84 %)を茶色液体として得た。
参考例１５の化合物 (200 mg, 0.34 mmol)と上記粗ブロマイド(50 mg)を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (42 mg, 18 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.97 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.55-3.61 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.86-3.96 (3H, m), 4.67 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.14-7.31 (8H, m), 7.33-7.56 (8H, m), 7.63 (1H, s).
元素分析 C38H35F2N5O5S・0.2H2Oとして
計算値: C, 63.80; H, 4.99; N, 9.79.
実測値: C, 63.64; H, 4.95; N, 9.89.
mp 169-172 ℃.
【００９０】
参考例３３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(メチル(1-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０５】
2004250439.tif 000106
2-エチルピリジン(10.0 g, 93.34 mmol)とN-ブロモこはく酸イミド(17.44 g, 98.00 mmol)、アゾビスイソブチロ二トリル(1.53 g, 9.33 mmol)の四塩化炭素(300 ml)溶液を90℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ブロマイド(15.68g, 90%)を淡黄色液体として得た。
参考例１５の化合物(160 mg, 0.26 mmol)と上記ブロマイド(62 mg, 0.33 mmol)を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物(133 mg, 75 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.04 (1H, q, J= 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.40-7.54 (8H, m), 7.65 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 5.7 Hz).
mp 146-148 ℃.
表題化合物(40 mg)をヘキサン/2-プロパノール=3/2を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK AD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間25分(99.9% ee)と29分(99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ19mgと19mgを白色粉末として得た。
参考例３４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシ-1-メチルエチル)メチルアミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０６】
2004250439.tif 000107
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と参考例２４の化合物(21 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(24 mg, 21 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, d, J= 6.3 Hz), 2.04 (3H, s),3.06-3.16 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.40-3.46 (1H, m), 3.51-3.98 (4H, m), 5.35 (2H, s), 6.90 (2H, t, J= 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25-7.32 (5H, m), 7.39-7.60 (6H, m).
元素分析 C33H33F2N5O5S・0.3H2Oとして
計算値: C, 60.50; H, 5.17; N, 10.69.
実測値: C, 60.28; H, 5.21; N, 10.53.
mp 154-155 ℃.
表題化合物 (48 mg)をヘキサン/2-プロパノール=65/35を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK OD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間49分(99.0 % ee)と54分(99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ22 mgと21 mgを白色粉末として得た。
参考例３５
N-(4- (1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(1-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０７】
2004250439.tif 000108
参考例１４の化合物(100 mg, 0.17 mmol)を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物(31 mg, 27 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.10 (3H, m), 5.33 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.23-7.42 (5H, m), 7.49-7.56 (4H, m) 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.44 (1H, d, J= 3.9 Hz), 8.68 (1H, d, J= 5.7 Hz).
mp 143-144 ℃.
表題化合物(20 mg)をヘキサン/2-プロパノール=1/1を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK AD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間23分(99.9% ee)と28分(99.2% ee)の光学活性体をそれぞれ10mgと11mgを無色油状物として得た。
【００９１】
参考例３６
N-(4- (1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((1-ピリジン-2-イルエチル)メチルアミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０８】
2004250439.tif 000109
参考例２３の化合物(100 mg, 0.17 mmol)を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物(17 mg, 14 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.09 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.65 (2H, q, J= 12.8 Hz), 3.73-3.81 (4H, m), 3.98-4.13 (3H, m), 4.60 (1H, t, J= 12.0 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.88 (2H, t, J= 8.1 Hz), 6.89-7.08 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m) 7.62 (1H, s), 8.45 (1H, d, J= 4.89 Hz).
mp 144-145 ℃.
参考例３７
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０９】
2004250439.tif 000110
参考例２０の化合物(180 mg, 0.30 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(77 mg, 37 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.71 (2H, d, J= 9.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.70-3.93 (7H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.89 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.30 (8H, m), 7.51 (3H, s), 7.60 (1H, s).
元素分析 C37H39F2N5O5S・1.5H2Oとして
計算値: C, 60.81; H, 5.79; N, 9.58.
実測値: C, 60.77; H, 5.72; N, 9.41.
mp 137-138 ℃.
参考例３８
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１０】
2004250439.tif 000111
参考例２２の化合物 (270 mg, 0.46 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (178mg, 57 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.75-4.00 (4H, m), 5.30 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.13-7.42 (10H, m), 7.54 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.91 (1H, t, J= 7.7 Hz), 8.70 (1H, d, J= 4.8 Hz).
元素分析 C36H32F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.51; H, 4.81; N, 12.15.
実測値: C, 62.34; H, 4.71; N, 12.12.
mp 168-170 ℃.
【００９２】
参考例３９
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１１】
2004250439.tif 000112
参考例２１の化合物(280 mg, 0.46 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(187mg, 58 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.90 (3H, s), 3.78-3.99 (5H, m), 5.33 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12-7.38 (9H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 8.52 (1H, d, J= 3.0 Hz).
元素分析 C36H31F3N6O4S・0.2H2Oとして
計算値: C, 61.39; H, 4.49; N, 11.93.
実測値: C, 61.22; H, 4.56; N, 11.96.
mp 128-130 ℃.
参考例４０
N-(4-(5-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１２】
2004250439.tif 000113
参考例２５の化合物(800 mg, 1.24 mmol)と2-ブロモエチルエチルエーテル(207 mg, 1.49mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物(407mg, 58 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.27(3H, s), 3.41 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.11 81H, s), 7.19 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.53-7.70 (5H, m).
mp 181-184℃
参考例４１
1-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの製造
【化１１３】
2004250439.tif 000114
水素化リチウムアルミニウム(2.85g, 75mmol)のジエチルエーテル(120ml)懸濁液に氷冷下、アセトンシアノヒドリン(4.73g, 50mmol)のジエチルエーテル(30ml)溶液を滴下した。反応液を室温で4時間攪拌後、水(2.85ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.85ml)、次いで水(8.55ml)を滴下した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、表題化合物(1.32g, 30%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (6H, s), 2.60 (2H, s).
【００９３】
参考例４２
tert-ブチル(3-エトキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)ジメチルシランの製造
【化１１４】
2004250439.tif 000115
3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(Regstry No. 117932-70-4)(2.18 g, 10 mmol)のTHF(30 ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(1.67 ml, 12 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.85 ml, 11 mmol)を加えた。反応液を室温で30分攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(2.98g, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.93 (6H, s), 2.98 (3H, s), 3.34 (9H, s), 4.00 (2H, s).
参考例４３
2-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの製造
【化１１５】
2004250439.tif 000116
参考例４２の化合物(2.96 g, 10 mmol)のDMF(10 ml)溶液に、フタルイミドカリウム(1.85 g, 10 mmol)を加えた。反応液を140℃で30時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/10）で精製し、表題化合物(2.79 g, 80%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.01 (6H, s), 0.87 (9H, s), 0.93 (6H, s), 3.39 (2H, s), 3.61 (2H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m).
参考例４４
3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール塩酸塩の製造
【化１１６】
2004250439.tif 000117
参考例４３の化合物(1.395 g, 4.0 mmol)、濃塩酸(10 ml)、酢酸(7 ml)と水(10 ml)の混合液を24時間還流した。反応液を濃縮し、水を加えた。析出するフタル酸をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物(257.2 mg, 46%)を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ: 2.91 (2H, brs), 3.38 (6H, brs), 3.52 (2H, brs).
【００９４】
参考例４５
[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタノールの製造
【化１１７】
2004250439.tif 000118
水素化リチウムアルミニウム(9.34 g, 246 mmol)のTHF(150 ml)溶液に氷冷下、ジメチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(25.95 g, 164.1 mmol)のTHF(150 ml)溶液を滴下した。0℃で2時間攪拌後、水(9.5 ml)、15%NaOH水溶液(9.5 ml)、次いで、水(30 ml)をゆっくりと加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、シクロプロパン-1,1-ジメチルメタノールを無色油状物として得た。
上記油状物の1,2-ジメトキシエタン(150 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% oil, 6.56 g, 164 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(24.7 g, 164 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(100 ml)溶液を滴下し、室温で一晩攪拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/15-1/9）で精製し、表題化合物(28.19g, 79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.07 (6H, s), 0.45-0.54 (4H, m), 0.91 (9H, s), 2.35 (1H, brs), 3.56 (2H, s), 3.61 (2H, s).
IR(neat) 3361, 2953, 2856, 1466, 1254, 1088, 1030, 837, 777cm-1.
参考例４６
tert-ブチル{[1-(エトキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ジメチルシランの製造
【化１１８】
2004250439.tif 000119
参考例４５の化合物(4.33 g, 20 mmol) を用いて、参考例４２と同様の反応を行い、表題化合物 (5.71 g, 97%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.55-0.65 (4H, m), 0.89 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.17 (2H, s).
参考例４７
2-{[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの製造
【化１１９】
2004250439.tif 000120
参考例４６の化合物(5.71 g, 19.39 mmol) を用いて、参考例４３と同様の反応を行い、表題化合物 (5.02 g, 75%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.07 (6H, s), 0.45-0.55 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 0.79 (9H, s), 3.53 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m).
【００９５】
参考例４８
1-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタンアミンの製造
【化１２０】
2004250439.tif 000121
参考例４７の化合物(2.0g, 5.79mmol) のエタノール(20ml)溶液にヒドラジン1水和物(0.42ml, 8.68mmol)を加え、2時間還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと1N-水酸化ナトリウム水溶液で分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、表題化合物 (1.15 g, 92%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.0-0.1 (6H, m), 0.3-0.4 (4H, m), 0.85 (9H, s), 2.61 (2H, s), 3.49 (2H, s).
参考例４９
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(6-メトキシ-3-ピリジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２１】
2004250439.tif 000122
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(49.3 mg, 0.074 mmol)を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (44.1mg, quant.)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.1-8.15 (1H, m).
参考例５０
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２２】
2004250439.tif 000123
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(1.34g, 2mmol)を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (888.5 mg, 71%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s), 4.7-4.9 (2H, brm), 5.3-5.45 (2H, m), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.42(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, s).
【００９６】
参考例５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２３】
2004250439.tif 000124
後述の実施例６９の化合物(1.75g, 2.54 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (1.60g, quant.)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.4-1.9 (3H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.5-2.75 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.7-3.85 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s).
参考例５２
N N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２４】
2004250439.tif 000125
後述の実施例７２の化合物(360 mg, 0.554 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (281 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.1-4.25 (3H, m), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例５３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２５】
2004250439.tif 000126
後述の実施例７３の化合物(310 mg, 0.467 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (241 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (1H, brs), 4.26 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
【００９７】
参考例５４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２６】
2004250439.tif 000127
後述の実施例７７の化合物(320 mg, 0.457 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (138 mg, 50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, s).
参考例５５
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１２７】
2004250439.tif 000128
参考例１９の化合物(130 mg, 0.192 mmol)とジメチルアミンのTHF溶液(0.96 ml, 1.92 mmol)を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (43.4 mg, 36%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.14 (6H, s), 3.70 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.1-7.35 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例５６
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１２８】
2004250439.tif 000129
参考例５０の化合物(110 mg, 0.175 mmol)とピロリジン(124 mg, 1.75 mmol)を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (68.1 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.5-1.7 (4H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.18 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.5-7.6 (3H, m), 7.64 (1H, s).
【００９８】
参考例５７
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-5-(モルホリン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１２９】
2004250439.tif 000130
参考例５０の化合物(110 mg, 0.175 mmol)とモルホリン(152 mg, 1.75 mmol)を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (78.0 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35-2.5 (4H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.5-7.7 (5H, m).
参考例５８
N-(4-(5-((ベンジル(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３０】
2004250439.tif 000131
参考例５０の化合物(120 mg, 0.191 mmol)とN-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)アミン(316 mg, 1.91 mmol)を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (105.1 mg, 74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.18 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (3H, s), 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.25 (6H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C37H35F2N7O6S・1.0H2Oとして
計算値: C, 58.34; H, 4.90; N, 12.87.
実測値: C, 58.51; H, 4.58; N, 12.56.
参考例５９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３１】
2004250439.tif 000132
参考例５８の化合物(400 mg, 0.538 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (215.9 mg, 61%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.28 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82(3H, s), 3.86 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s).
元素分析 C30H29F2N7O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 54.38; H, 4.56; N, 14.80.
実測値: C, 54.62; H, 4.39; N, 14.62.
【００９９】
実施例６１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３２】
2004250439.tif 000133
参考例７の化合物(1.82 g, 3 mmol)と1-アミノ-2-プロパノール(0.45 g, 6 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (1.11 g, 60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.12 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.9-3.05 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 4.05-4.25 (1H, m), 4.18 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.63 (1H, s).
元素分析 C29H33F2N5O6S・0.7H2Oとして
計算値: C, 55.26; H, 5.50; N, 11.11.
実測値: C, 55.42; H, 5.52; N, 10.75.
実施例６２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-オキソプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３３】
2004250439.tif 000134
オキサリルクロリド(0.20 g, 1.58 mmol)のジクロロメタン溶液(2 ml)に-78℃冷却下、ジメチルスルホキシド(163 mg, 2.09 mmol)のジクロロメタン溶液(2 ml)を滴下した。10分間攪拌後、実施例６１の化合物(308 mg, 0.5 mmol)のジクロロメタン溶液(2ml)を滴下した。さらに30分間攪拌後、トリエチルアミン(0.40 ml, 2.88 mmol)を滴下し、0℃で2時間攪拌を続けた。0℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、得られた粉末をジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、表題化合物 (40.7 mg, 13%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.82 (5H, s), 4.88 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.35 (1H, m), 7.5-7.65 (4H, m).
実施例６３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３４】
2004250439.tif 000135
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)と3,3-ジメチル-2-オキソブチルアミン塩酸塩（米国特許第6,096,688号）(152mg, 1 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (195.7 mg, 60%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C32H37F2N5O6Sとして
計算値: C, 58.43; H, 5.67; N, 10.65.
実測値: C, 58.15; H, 5.71; N, 10.42.
【０１００】
実施例６４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３５】
2004250439.tif 000136
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)と2,2,2-トリフルオロエチルアミン(99 mg, 1 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (52.9 mg, 16%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (5H, s), 4.75-4.85 (2H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H,s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.55-7.6 (4H, m), 7.62 (1H, s).
元素分析 C28H28F5N5O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 50.98; H, 4.58; N, 10.62.
実測値: C, 51.14; H, 4.44; N, 10.34.
実施例６５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３６】
2004250439.tif 000137
実施例６３の化合物(120 mg, 0.182 mmol)のメタノール(6 ml)とTHF(4 ml)混液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(6.9 mg, 0.182 mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (81.1 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.75-3.9 (2H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.3-4.45 (1H, m), 5.25-5.45(2H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C32H39F2N5O6S・0.2H2Oとして
計算値: C, 57.94; H, 5.99; N, 10.56.
実測値: C, 57.89; H, 5.91; N, 10.43.
実施例６６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３７】
2004250439.tif 000138
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)と参考例４１の化合物(89 mg, 1 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (133.9 mg, 42%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 3.99 (1H, s), 4.25 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H,s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C30H35F2N5O6S・0.1H2Oとして
計算値: C, 56.88; H, 5.60; N, 11.06.
実測値: C, 56.65; H, 5.54; N, 10.85.
【０１０１】
実施例６７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１３８】
2004250439.tif 000139
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)と参考例４４の化合物(140 mg, 1 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (36.8 mg, 11%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13(2H, s), 3.30(3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15(2H, brm), 5.1-5.5 (2H, br), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
HPLC (220 nm) 純度90 % (保持時間1.83分)
MS (ESI+, m/e) 646 (M+1)
実施例６８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３９】
2004250439.tif 000140
参考例７の化合物(606 mg, 1 mmol)と参考例４７の化合物(431 mg, 2 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、チエノピリミジン環化体 (549.3 mg, 72%)を得た。上記環化体をTHF(10 ml)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液(1.7 ml, 1.7 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (196.1 mg, 43%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.46 (2H, t, J = 5.4 Hz), 0.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25(2H, s), 3.31(3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15(1H, br), 4.14 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H,s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.54 (4H, s), 7.61 (1H, s).
元素分析 C31H35F2N5O6Sとして
計算値: C, 57.84; H, 5.48; N, 10.88.
実測値: C, 57.63; H, 5.46; N, 10.86.
実施例６９
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４０】
2004250439.tif 000141
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(3.19g, 5 mmol)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(1.44g, 12.5 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (1.80g, 52%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35-1.65 (3H, m), 1.65-1.8 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.7-3.9 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91(2H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H,s), 7.15-7.35 (6H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz).
元素分析 C36H37F2N5O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値: C, 61.41; H, 5.65; N, 9.56.
【０１０２】
実施例７０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１４１】
2004250439.tif 000142
参考例５１の化合物(300 mg, 0.5 mmol)と2-ブロモエチルメチルエーテル(0.69 g, 5 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (75.1 mg, 23%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.6 (3H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.5-2.75 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.65-3.85 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.9-5.05 (1H, br), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.25-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.60 (1H, s).
元素分析 C32H37F2N5O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 57.65; H, 5.74; N, 10.50.
実測値: C, 57.54; H, 5.75; N, 10.64.
実施例７１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１４２】
2004250439.tif 000143
参考例７の化合物(303mg, 0.5 mmol)と3-アミノ-6-メチルピリダジン(136 mg, 1.25 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (48.3 mg, 15%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.79 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.25-5.45 (2H, brm), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.2-7.7 (8H, m).
実施例７２
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４３】
2004250439.tif 000144
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(639 mg, 1 mmol)と1-アミノ-2-プロパノール(0.19g, 2.5mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (409.7 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.1-4.25 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.4 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析 C33H33F2N5O5Sとして
計算値: C, 61.00; H, 5.12; N, 10.78.
実測値: C, 60.82; H, 5.21; N, 10.68.
【０１０３】
実施例７３
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４４】
2004250439.tif 000145
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(639 mg, 1 mmol)と参考例４１の化合物(0.22 g, 2.5mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (360.9 mg, 54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 2.06 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.96 (1H, s), 4.28 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.35 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析 C34H35F2N5O5Sとして
計算値: C, 61.53; H, 5.32; N, 10.55.
実測値: C, 61.30; H, 5.32; N, 10.32.
実施例７４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４５】
2004250439.tif 000146
参考例５２の化合物(260 mg, 0.465 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(400 mg, 1.63mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (195.9 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.82 (5H, s), 4.1-4.2 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz).
元素分析 C33H34F2N6O5S・0.2H2Oとして
計算値: C, 59.31; H, 5.19; N, 12.57.
実測値: C, 59.24; H, 5.29; N, 12.32.
実施例７５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４６】
2004250439.tif 000147
参考例５３の化合物(220 mg, 0.384 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(800 mg, 3.25 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (138.2 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.82 (5H, s), 3.99 (1H, s), 4.24 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz).
元素分析 C34H36F2N6O5S・0.1H2Oとして
計算値: C, 59.85; H, 5.38; N, 12.32.
実測値: C, 59.81; H, 5.45; N, 12.03.
【０１０４】
実施例７６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピラジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４７】
2004250439.tif 000148
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)とアミノピラジン(119 mg, 1.25mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(35.2 mg, 11%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.65-8.7 (3H, m).
元素分析 C30H29F2N7O5S・0.1H2Oとして
計算値: C, 56.35; H, 4.60; N, 15.33.
実測値: C, 56.20; H, 4.52; N, 15.16.
実施例７７
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４８】
2004250439.tif 000149
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.28 g, 2 mmol)と6-クロロ-3-アミノピリダジン(648 mg, 5 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(0.36 g, 26%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.06 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例７８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４９】
2004250439.tif 000150
参考例５４の化合物(135 mg, 0.221 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(272 mg, 2.21 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物(79.6 mg, 50%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.7-2.9 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.85-7.2 (5H, m), 7.25-7.45 (2H, m), 7.45-7.7 (7H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.0 Hz).
元素分析 C35H32F2N8O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 57.37; H, 4.68; N, 15.29.
実測値: C, 57.29; H, 4.60; N, 15.15.
【０１０５】
実施例７９
N-(4- (5-((2-ピリジン-2-イルエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア
【化１５０】
2004250439.tif 000151
参考例２５の化合物 (800 mg, 1.24 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(300 mg, 1.49 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (407 mg, 58 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.20 (3H, s), 2.86 (4H, m), 3.82-3.84 (8H,m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.14-7.33 (4H, m), 7.46-7.51 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 5.7 Hz).
元素分析 C37H34F2N6O5S・0.7H2Oとして
計算値: C, 61.26; H, 4.92; N, 11.59.
実測値: C, 61.06; H, 4.86; N, 11.52.
実施例８０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１５１】
2004250439.tif 000152
実施例５７の化合物(1.34 g, 2 mmol)のTHF(30 ml)溶液に、4N HClの酢酸溶液(2 ml, 8 mmol)を加え、室温で20時間、50℃で10時間、さらに60℃で3時間攪拌した。反応液を重曹水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルから抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル/メタノール=8/1）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え粉末化後、ろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (539 mg, 41%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, s), 10.5-10.6 (1H, brs).
元素分析 C30H29F2N7O6S・2.0H2Oとして
計算値: C, 52.24; H, 4.82; N, 14.22.
実測値: C, 52.24; H, 4.57; N, 14.06.
実施例８１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１５２】
2004250439.tif 000153
参考例５４の化合物(305 mg, 0.5 mmol)と2-ブロモエタノール(0.62 g, 5 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (145.7 mg, 45%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.98 (3H, s), 2.45-2.5 (2H, m), 2.9-3.2 (1H, m), 3.5-3.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, brm), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s).
元素分析 C30H29F2N7O6S・0.6H2Oとして
計算値: C, 54.23; H, 4.58; N, 14.76.
実測値: C, 53.98; H, 4.61; N, 14.72.
【０１０６】
実施例８２
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１５３】
2004250439.tif 000154
参考例２５の化合物(123 mg, 0.191 mmol)と2-ブロモエタノール(239 mg, 1.91 mmol)を用いて、実施例4と同様の反応を行い、表題化合物 (47.1 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.99 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.1-7.3 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s).
実施例８３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１５４】
2004250439.tif 000155
参考例５４の化合物(100 mg, 0.164 mmol)とよう化メチル(0.010 ml, 0.164mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (17.3 mg, 17%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.15 (6H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.2-7.65 (7H, m), 7.69 (1H, s).
実施例８４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１５５】
2004250439.tif 000156
参考例４９の化合物(41.1 mg, 0.067 mmol)とジメチルアミンのTHF溶液(0.67 ml, 1.34 mmol)を用いて、参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (18.4 mg, 44%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (6H, s), 3.68 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.45-7.65 (6H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０１０７】
製剤例１
実施例４０の化合物（100 mg）、乳糖（165 mg）、トウモロコシデンプン（25 mg）、ポリビニールアルコール（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1 mg）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例２
実施例４０の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶かし、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤例３
実施例４１の化合物（100 mg）、乳糖（165 mg）、トウモロコシデンプン（25 mg）、ポリビニールアルコール（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1 mg）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例４
実施例４１の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶かし、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１０８】
製剤例５
（１）実施例４０または４１の化合物                            5 g
（２）乳糖・結晶セルロース（粒）                            330 g
（３）D-マンニトール                                         29 g
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                   20 g
（５）タルク                                                 25 g
（６）ヒドロキシプロピルセルロース                           50 g
（７）アスパルテーム                                          3 g
（８）グリチルリチン酸二カリウム                              3 g
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910                 30 g
（１０）酸化チタン                                              3.5 g
（１１）黄色三二酸化鉄                                          0.5 g
（１２）軽質無水ケイ酸                                          1 g
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して化合物KM05283細粒1%、500 gを作製する。これを500 mgずつ分包する。
【０１０９】
試験例１
（１）125I-リュープロレリンの調製
3×10-4M  リュープロレリン水溶液10 μl、および0.01 mg/mlラクトパーオキシダーゼ10 μlをチューブにとり、Na125I溶液を10 μl（37 MBq）加え、撹拌後、0.001% H2O2 10 μlを加えて、室温で20分間反応させた。0.05% TFA溶液を700 μl加えて反応を停止し、逆相HPLCにより精製した。HPLCの条件を以下に示す。125I-リュープロレリンは保持時間26〜27分で溶出された。
カラム：TSKgel ODS-80TM（TMは登録商標であることを示す。以下同様。）
CTR（4.6 mm×10 cm）溶離液：
溶媒A（0.05% TFA）
溶媒B（40% CH3CN-0.05% TFA）
0分（100%溶媒A）−3分（100%溶媒A）−7分（50%溶媒A＋50%溶媒B）−40分（100%溶媒B）
溶出温度：室温
溶出速度：1 ml/min
【０１１０】
（２）サルGnRHレセプターを含有するCHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
サルGnRHレセプター発現CHO細胞（109個）を5mM EDTAを添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA）に浮遊させ、100×gで5分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH7.5）を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分遠心し、上清を超遠心管に取り100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファーに懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０１１１】
（３）ヒトGnRHレセプターを含有するCHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞（109個）を5mM EDTAを添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA）に浮遊させ、100×gで5分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH7.5）を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分遠心し、上清を超遠心管に取り100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファーに懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０１１２】
（４）125I-リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したサルおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、200 μg/mlとし、チューブに188 μlずつ分注した。サルGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合には、60%のDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解した20mMの化合物2 μlと、38nMの 125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合には、60%のDMSOに溶解した2mMの化合物2 μlと、38nMの 125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、60%のDMSO 2 μlと、38nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、60%のDMSOに溶解した100μMのリュープロレリン2 μlと、38nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液も同時に調製した。
サルおよびヒトGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分は25℃で60分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（GF-F）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ-カウンターを用いて、ろ紙上に残った125I-リュープロレリンの放射活性を測定した。
(TB-SB)/(TB-NSB)×100（SB：化合物を加えたときの放射活性、TB：最大結合放射活性、NSB：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率を求め、また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、50%結合を阻害する被検物質の濃度（IC50値）をHillプロットより算出した。結果を以下に示す。
〔表１〕

IC50値(μM)
被検物質                    サル           ヒト            
実施例４０の化合物      ０．００９        ０．０００２     
実施例４１の化合物      ０．００３        ０．０００１     
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。