(57)【要約】本発明は痴呆またはアルツハイマー病の治療のための医薬組成物を提供するものであって、そこで活性治療剤は無定形のドネペジルヒドロクロリドである。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
痴呆またはアルツハイマー病の治療のための医薬組成物であって、活性治療薬剤が無定形状態のドネペジルヒドロクロリドである、前記医薬組成物。
【請求項２】
錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
無定形ドネペジルヒドロクロリドの量が１〜３０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
安定な無定形ドネペジルヒドロクロリド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定な無定形のドネペジルヒドロクロリドおよびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジルヒドロクロリドは痴呆およびアルツハイマー病の治療のための有能な薬剤であることが見出された。そのコリン作用増強特性が患者の症状の軽減についての理由であると考えられる。５〜１０ｍｇのフィルムで被覆された錠剤として製剤化された薬剤を患者に毎日１回与える。
【０００３】
固体状態の医薬製剤中の活性成分の結晶状態は、一旦、経口摂取すると、薬剤の作用において重要な役割を演じることができ、その治療効果に影響を与え得る。結晶状態は溶解を緩和し、したがって、吸収および薬剤の治療効果に影響を与え得る。
【０００４】
ドネペジルヒドロクロリドは多形を示す。米国特許第５，９８５，８６４号明細書（特許文献１）および第６，１４０，３２１号明細書（特許文献２）はドネペジルヒドロクロリド（水和物を含めて）の５以上の異なった結晶形を記載する。このような場合には、ドネペジルヒドロクロリドの製剤が同じ結晶形を含有することは、患者に対する薬剤の同じ治療活性を保証するために非常に重要である。
【０００５】
しかしながら、これは、簡単には達成することができない。米国特許第５，９８５，８６４号明細書および第６，１４０，３２１号明細書に示された実施例を読むと、同じ手順が異なった結晶形のドネペジルヒドロクロリドを与えがちであることが分かる。これらの特許はろ過の前に反応懸濁液を特定の時間熟成させると、得られる結晶形の型を制御することができることを請求する。しかしながら、その同じ文献が、読者にこれらの時間が変わることがあること、およびどのような結晶形が結晶過程から生ずるか確信できないことを警告する句を含んでいる。
【文献１】
米国特許第５，９８５，８６４号明細書
【文献２】
米国特許第６，１４０，３２１号明細書
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
問題を軽減し、再現性の固体形のドネペジルを得る一つの方法は、非結晶形のドネペジルヒドロクロリドを用いることである。一方では種々の結晶形があるという問題は存在しないが、他方では非結晶性無定形固体はよりよい溶解性があることが知られている。結果として、活性成分の良好で首尾一貫した利用可能性が期待できる。
【０００７】
無定形ドネペジルヒドロクロリドは、米国特許第５，９８５，８６４号明細書および第６，１４０，３２１号明細書において言及されている。しかしながら、この形態は化学的に不安定であり、置いておくと不純物が現れる。このように、４０℃で、結晶形ドネペジルヒドロクロリド（形Ｉ〜ＩＶ）の不純物の含量は１２週間変わらなかったが、無定形ドネペジルヒドロクロリドの不純物含量は初期値の０．１％から、４週間後に０．２％に、１２週間後に０．４％に変化したことが記載されている。温度が高くなると、さらに広範な分解が報告された。したがって、これらの特許は結晶形のドネペジルヒドロクロリドのみを用いることを勧めている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
いまや、驚くべきことに、無定形ドネペジルヒドロクロリドが長期間安定であることを見出した。したがって、４０℃で貯蔵した無定形の物質の不純物の含量に変化は無かった。４０℃、相対湿度７５％で３および６ヶ月貯蔵した後の最高不純物レベルは０．１％で、総不純物レベルは０．４％であった。これらのレベルはまさに初期値であった。本発明によって製造された無定形ドネペジルヒドロクロリドの化学分解の兆候は無かった。ドネペジルヒドロクロリドの水溶液を凍結乾燥し、固体の無定形物質を得た。
【発明の効果】
【０００９】
いまや、驚くべきことに、ドネペジルヒドロクロリドの湿った顆粒状態から、乾燥および粉砕後、無定形ドネペジルヒドロクロリドを均一に含有する安定な粒状体が得られることが見い出された。これは、Ｘ線回折学により明らかにされた。
したがって、いまや、本発明により、痴呆またはアルツハイマー病の治療のための、活性治療薬剤が無定形状態のドネペジルヒドロクロリドである、医薬組成物が提供された。
本発明の好ましい態様では、無定形ドネペジルヒドロクロリドの量が、１〜３０ｍｇであると定められた医薬組成物を提供する。
本発明は安定な無定形ドネペジルヒドロクロリドも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
活性物質の結晶特性を評価するために、Ｘ線回折によって錠剤を試験するのはたやすいことではない。ドネペジル錠のほとんどは不活性の成分である。結晶性化合物であるから、それらはＸ線回折図形を持つ。ドネペジルヒドロクロリドを起原とするピークを見るために、全図形からこの回折図形を減じなくてはならない。ドネペジルヒドロクロリド自体は製剤のほんの少しの部分でしかないという事実がさらに試験を困難にしている。我々は、３０ｍｇの錠剤のＸ線回折を測定し、ピークエンハンスメント技術を用いて、もっと意味のある結果を得るように処理した。
【００１１】
特に興味があるのは、２θ＝１５°のあたりの領域である。この領域では、結晶ドネペジルヒドロクロリドの強い吸収があるが、この領域にはプラセボ吸収は無い。アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ、登録商標）錠及び乾式粒状化（用いられたドネペジルヒドロクロリドの結晶形を保持する）により製造された錠剤は明確に２θ＝１５°にピークを示す。このピークは湿式粒状化により製造された錠剤には全く無い。その上、湿式粒状化により製造された錠剤とプラセボのＸ線回折図形は同様である。錠剤の回折図において余分の吸収ピークが無いことは錠剤中にドネペジルヒドロクロリドからの寄与が無いことを示し、それは無定形である（結晶性が無い）ことを示す。
【００１２】
本発明について、その様相がより十分に理解でき、認識できるように、次の実施例において特定の態様に関連して説明をするが、本発明をこれらの特定の態様に限定するつもりではない。反対に、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲に含まれるあらゆる代替、変更及び均等物に及ぶことを意図している。したがって、好ましい態様を含む下記の実施例は、本発明の実施を説明するのに役立つであろうが、示された詳細は、本発明の好ましい態様を説明する目的のためにだけに例示により示されたでものであって、製剤化手順並びに本発明の原理及び概念の様相を最も有用にかつ容易に理解させると信じられる記述を提供するために示すものであると理解すべきである。
【実施例１】
【００１３】
下記の成分を含む錠剤を慣用の乾式粒状化により製造した。
【表１】
2004131469.tif 000002
【００１４】
このようにして得られた錠剤を、下記の成分を用いて慣用の方法で被覆した。
【表２】
2004131469.tif 000003
【実施例２】
【００１５】
実施例１と同じ組成を有するドネペジルヒドロクロリドの錠剤を湿式粒状化により製造した。ドネペジルヒドロクロリドを水に溶解し、この溶液をラクトース一水和物、微結晶性セルロース、メイズデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物と混合した。この混合物を乾燥し、篩いにかけた。ステアリン酸マグネシウムを加えて、混合し、粒状物を仕様書にしたがって、圧縮した。錠剤を実施例１に記載したように被覆した。
【実施例３】
【００１６】
ドネペジルヒドロクロリドの１０％溶液を凍結乾燥した。得られた物質を４０℃、相対湿度７５％に維持した。試料を定期的にＨＰＬＣで試験し分解生成物の生成を測定した。
【００１７】
【表３】
2004131469.tif 000004
【００１８】
本発明は前述の説明のための実施例の詳細に限定されず、本発明はその本質的な特性から逸脱することなしに他の特定の形態に具体化することができることは当業者に明らかであり、したがって、本態様または実施例は全ての点で説明であって、限定ではないと考えられ、今まで述べてきたことよりも、添付の特許請求の範囲を参考にすべきことを望むものであり、したがって、特許請求の範囲に均等な意味及びその範囲に入る全ての変更は本発明に包含されることを望むものである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は結晶形１を有するドネペジルヒドロクロリドのＸ線回折図形（上の線）とプラセボのＸ線回折図形（下の線）である。プラセボの錠剤は我々の錠剤を製造するのに用いたのと同じ成分から製造された市販のアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ、登録商標）（ドネペジルヒドロクロリド）錠であった。
【図２】図２はドネペジルヒドロクロリド、湿式粒状化により製造されたドネペジルヒドロクロリド錠（３０ｍｇ）、乾式粒状化により製造されたドネペジルヒドロクロリド（３０ｍｇ）及びアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ、登録商標）錠から得られたＸ線回折図形（上から下に）である。
【図３】図３は結晶形１のドネペジルヒドロクロリド、シグナルエンハンスメント後の湿式粒状化により製造されたドネペジルヒドロクロリド（３０ｍｇ）及びシグナルエンハンスメント後の乾式粒状化により製造されたドネペジルヒドロクロリド（３０ｍｇ）のＸ線回折図形（上から下に）である。
【図１】
2004131469.tif 000005
【図２】
2004131469.tif 000006
【図３】
2004131469.tif 000007
【外国語明細書】
2004131469.tif 000008
2004131469.tif 000009
2004131469.tif 000010
2004131469.tif 000011
2004131469.tif 000012
2004131469.tif 000013
2004131469.tif 000014
2004131469.tif 000015
2004131469.tif 000016
2004131469.tif 000017
2004131469.tif 000018