(57)【要約】【課題】カルボキシル基を結合可能な高度にフッ素化された誘導体、及びそれを用いたペプチドの製造法を提供するものである。【解決手段】下記式【化１】2004131452.tif 000019（式中、Ｒｆは炭素数５−１０のパーフルオロアルキル基を、Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基を、Ａは水酸基、アミノ基、イミノ基、チオール基を、Ｂはリンカーを表す。ｌは１−５の整数を、ｍは２または３を、ｙは２−６の整数を、ｐは２または３を、ｑは１または２を表す。Ｒｆ、Ｒ’、ｍ、ｐ、ｑはその表示各位において同一である必要はない。）で表される高度にフッ素化された誘導体、及びそれを用いたペプチドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］
【化１】
2004131452.tif 000015
（式中、Ｒｆは炭素数５−１０のパーフルオロアルキル基を、Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基を、Ａは水酸基、アミノ基、イミノ基、チオール基を、Ｂはリンカーを表す。ｌは１−５の整数を、ｍは２または３を、ｙは２−６の整数を、ｐは２または３を、ｑは１または２を表す。Ｒｆ、Ｒ’、ｍ、ｐ、ｑはその表示各位において同一である必要はない。）で表される高度にフッ素化された誘導体。
【請求項２】
Ａ−Ｂ−　の構造が式［ＩＩ］（式中、Ｒは水素あるいはメトキシ基を、ｎは１〜３の整数を表す。）である請求項１記載の高度にフッ素化された誘導体。
【化２】
2004131452.tif 000016
【請求項３】
Ａ−Ｂ−　の構造が式［ＩＩＩ］である請求項１記載の高度にフッ素化された誘導体。
【化３】
2004131452.tif 000017
【請求項４】
Ａ−Ｂ−　の構造が式［ＩＶ］である請求項１記載の高度にフッ素化された誘導体。
【化４】
2004131452.tif 000018
【請求項５】
ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２である請求項１〜４のいずれか１項に記載の高度にフッ素化された誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された高度にフッ素化された誘導体のペプチド合成用担体としての使用。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された高度にフッ素化された誘導体を用いたペプチドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボキシル基を結合可能な高度にフッ素化された誘導体、及びそれを用いたペプチドの製造法に関する。医薬品や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子モノマー機能性材料、医療材料等のファインケミカルズの製造には有機合成化学の果たす役割が極めて高い。従来の有機合成の概念を越える技術としてフルオラス合成が提案され、その発展が望まれている。これはパーフルオロカーボンが有機溶媒や水に溶解せず、三者が互いに分液できることに着目し、高度にフッ素化した誘導体のみをパーフルオロカーボン相に抽出させ、化合物の精製を容易にかつ安全に行うという方法である。この方法により種々の化合物を製造するためには、パーフルオロアルキル基を導入する試剤が必要となるが、本発明のカボキシル基を結合可能な高度にフッ素化された誘導体は、この合成用試剤としても使用できるものである。
上述したようなファインケミカルズの中でも、特にペプチドは医薬や食品添加物などの原料として幅広く用いられている。更にペプチドはその生合成が遺伝子の直接支配を受けることから、ポストゲノムにおける重要な化合物として注目されている。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに高度にフッ素化された合成用試剤としてはアミノ基や水酸基に導入された例は報告されているが（例えば、特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照。）、カルボキシル基への高度にフッ素化された誘導体の導入は未だなされていない。これは、カルボキシル基へ容易に導入することができ、かつ目的の反応終了後カルボキシル基を容易に切り離すことができる、高度にフッ素化された合成用試剤がないためである。
フルオラス合成が提案されて以来、フルオラス合成法での種々の化合物の合成が報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献３参照。）。しかしながらフルオラス合成法でのペプチドの合成は未だなされていない。これはペプチド合成に最適な合成用試剤、すなわち、カルボキシル基への導入、及び切り離しが容易な高度にフッ素化された化合物がないためである。
現在ペプチドは主に固相法によって合成されている。固相法は液相法と比べて精製が洗浄のみで済むため非常に簡便であること、更に自動固相合成装置が市販されており、その普及率が高いためである。しかし、固相法は大スケールでの合成が困難であるため、工業的規模でのペプチドの固相合成はきわめて困難である。また固相法は液相法と比べて反応性が低いため大過剰量の試薬が必要となる。
【０００３】
【特許文献１】
特願２００２−０６３９８５号
【特許文献２】
特願２００２−０６４１５８号
【非特許文献１】
Ｚｈｉｙｏｎｇ　Ｋｕｏ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ，　Ｒｏｇｅｒ　Ｗ．　Ｒｅａｄ　ａｎｄ　Ｄｅｎｎｉｓ　Ｐ．　Ｃｕｒｒａｎ著，「Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　Ｂｏｃ（ＦＢｏｃ）Ｃａｒｂａｍａｔｅｓ：　Ｎｅｗ　Ａｍｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅｉｎ　Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌，　２００１年，　第６６巻，　ｐ．４２６１−４２６６．
【非特許文献２】
Ｄｅｎｎｉｓ　Ｐ．　Ｃｕｒｒａｎ，　Ｒａｆａｅｌ　Ｆｅｒｒｉｔｔｏ　ａｎｄ　Ｙｅ　Ｈｕａ著，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　Ｂｅｎｚｙｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｕｓｅ　ｉｎ　ａ　Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ａ　Ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ誌，　１９９８年，　第３９巻，　ｐ．４９３７−４９４０．
【非特許文献３】
Ｔｓｕｙｏｓｈｉ　Ｍｉｕｒａ，　Ｙｕｒｉｋｏ　Ｈｉｒｏｓｅ，　Ｍａｓａｓｈｉ　Ｏｈｍａｅ，　ａｎｄ　Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｉｎａｚｕ著，「Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｆｌｕｏｒｏｕｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ」，　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＬＥＴＴＥＲＳ誌，　２００１年，　第３巻，　２４号，　ｐ．３９４７−３９５０．
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カルボキシル基に導入、及び除去が可能な高度にフッ素化された誘導体を提供するものである。更に本発明の高度にフッ素化された誘導体をペプチド合成用担体として用いてペプチドを製造する方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、高度にフッ素化された誘導体について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は、式［Ｉ］（式中、Ｒｆは炭素数５−１０のパーフルオロアルキル基を、Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基を、Ａは水酸基、アミノ基、イミノ基、チオール基を、Ｂはリンカーを表す。ｌは１−５の整数を、ｍは２または３を、ｙは２−６の整数を、ｐは２または３を、ｑは１または２を表す。Ｒｆ、Ｒ’、ｍ、ｐ、ｑはその表示各位において同一である必要はない。）で表される高度にフッ素化された誘導体、およびそれを用いたペプチドの製造法である。
【化５】
2004131452.tif 000002
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
式［Ｉ］で示される本発明化合物は、ジアミン誘導体と、式［Ｖ］（式中、Ｒｆは炭素数５−１０のパーフルオロアルキル基を、Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基を表す。ｌは１−５の整数を、ｍは２または３を、ｐは２または３を、ｑは１または２を表す。Ｒｆ、Ｒ’、ｍ、ｐ、ｑはその表示各位において同一である必要はない。）で示される高度にフッ素化されたカルボン酸誘導体、及び式［Ｉ］中のＡ−Ｂ構造を有するカルボン酸誘導体（Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ）より製造できる。
【化６】
2004131452.tif 000003
【０００７】
ジアミン誘導体としては周知のジアミンを用いることができる。具体的には、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン等を挙げることができる。
ジアミンを直接反応させることもできるが、ジアミンの一方のアミノ基が周知の方法で保護された誘導体を使用するのが好ましい。アミノ基の保護基には、周知のアミノ基の保護基を用いることができる。具体的にはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、第３ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、パラニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＮＯ２））基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ）基、イソボルニルオキシカルボニル（Ｉｂｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、ホルミル基、フタロイル基、３−ニトロ―２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基等が挙げられる。
【０００８】
式［Ｖ］で示される、高度にフッ素化されたカルボン酸誘導体については、特願２００２−０６４１５８号に開示されている化合物を使用する。
【０００９】
Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨのＡは、カルボキシル基と結合を形成しうる官能基である。具体的にはアミノ基、イミノ基、水酸基、チオール基等が挙げられる。
Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨのＡで表される官能基は、式［Ｉ］の製造過程において、遊離のままでも何ら問題はないが、保護基により保護されるのが好ましい。
官能基Ａの保護基としては周知の保護基を用いることができる。具体的には、アミノ基、イミノ基の保護基としてはＦｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｚ基、Ｚ（ＮＯ２）基、Ｚ（ＯＭｅ）基、Ｉｂｏｃ基、Ｔｒｏｃ基、ホルミル基、フタロイル基、Ｎｐｙｓ基等が、水酸基の保護基としてはベンジル（Ｂｚｌ）基、アセチル（Ａｃ）基、トリチル（Ｔｒｔ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、第３ブチル（ｔＢｕ）基等が、チオール基の保護基としてはアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基、Ｂｚｌ基、ｔＢｕ基、Ｎｐｙｓ基等が挙げられる。
【００１０】
Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨのＢはリンカーを表し、その構造については、何ら制限はない。望ましくは、本発明化合物である式［Ｉ］にカルボン酸誘導体を導入した化合物から、適切な反応条件下においてカルボン酸誘導体を遊離させることのできるＢの構造である。
Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨとしては、具体的には、ペプチド固相合成用担体に利用されている、式［ＶＩ］、式［ＶＩＩ］、式［ＶＩＩＩ］、式［ＩＸ］、式［Ｘ］等が挙げられる。
【化７】
2004131452.tif 000004
【化８】
2004131452.tif 000005
【化９】
2004131452.tif 000006
【化１０】
2004131452.tif 000007
【化１１】
2004131452.tif 000008
【００１１】
次に、式［Ｉ］で表される誘導体の中間体である、式［ＸＩ］（式中、Ｒｆは炭素数５−１０のパーフルオロアルキル基を、Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基を表す。ｌは１−５の整数を、ｍは２または３を、ｙは２−６の整数を、ｐは２または３を、ｑは１または２を表す。Ｒｆ、Ｒ’、ｍ、ｐ、ｑはその表示各位において同一である必要はない。）の製造法について述べる。
【化１２】
2004131452.tif 000009
【００１２】
式［Ｖ］と、ジアミン化合物を有機溶媒中、周知の方法により縮合させることにより、式［ＸＩ］を製造する。遊離のジアミンを用いることができるが、前述したように、ジアミンの一方のアミノ基が保護されている場合は、アミノ基の保護基を除去する工程を経て式［ＸＩ］を製造する。
【００１３】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートＴＭＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００１４】
式［Ｖ］を、ジアミン化合物と縮合させる方法については、何ら制限はない。式［Ｖ］を予め、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、対称酸無水物、活性エステルに変換させて反応させる方法や、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合試薬と直接反応させる方法が挙げられる。いずれの誘導体も周知の誘導体を利用できる。具体的には、酸塩化物、酸臭化物、ピバル酸混合酸無水物、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、コハク酸イミドエステルなど周知の誘導体を例示できる。また、縮合試薬としては前述のＤＣＣ、ＰｙＢＯＰＴＭ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート）等を挙げることができる。
【００１５】
通常これらの縮合工程は、反応を促進させるために塩基の存在下で行われる。塩基としては、何ら制限はない。具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基あるいは、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物を挙げることができる。
【００１６】
アミノ基の脱保護工程を経る場合、その脱保護方法についても何ら制限はない。それぞれの保護基の、適切な周知の方法を利用できる。具体的には、Ｂｏｃ基の場合はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による、Ｆｍｏｃ基の場合はピペリジンによる、Ｚ基の場合はパラジウム黒と水素ガスを用いた接触還元による脱保護方法等が挙げられる。
【００１７】
用いる両原料、塩基の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、また、塩基や溶媒によっても異なるが、通常、室温から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。
【００１８】
次に中間体である式［ＸＩ］から、本発明化合物である式［Ｉ］の製造法について述べる。
有機溶媒中、周知の方法により式［ＸＩ］に、Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨを縮合させ、本発明化合物である高度にフッ素化された誘導体を製造する。
官能基Ａが保護基により保護されている場合は、その保護基を除去することにより式［Ｉ］が製造される。
【００１９】
Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨを式［ＸＩ］に縮合させる際の、有機溶媒、縮合方法については、何ら制限はなく、具体的には、式［ＸＩ］の製造について述べた例と同じである。
【００２０】
その脱保護方法についても、何ら制限はない。具体的には、Ａがアミノ基、およびイミノ基の場合は、その保護基がＢｏｃ基の場合はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による、Ｆｍｏｃ基の場合はピペリジンによる、Ｚ基の場合はパラジウム黒と水素ガスを用いた接触還元による脱保護方法等が挙げられる。Ａが水酸基の場合は、その保護基がＢｚｌ基の場合はパラジウム黒と水素ガスを用いた接触還元による、Ａｃ基の場合はナトリウムメトキシド／メタノール溶液による、Ｔｒｔ基の場合は塩化水素ジオキサン溶液による、ＴＭＳ基の場合はフッ化水素／ピリジン溶液による脱保護方法等が挙げられる。Ａがチオール基の場合は、その保護基がＢｚｌ基の場合はナトリウム液体アンモニア溶液による、ｔＢｕ基の場合はフッ化水素による、Ａｃｍ基の場合は酢酸銀水溶液（ｐＨ　４）による脱保護方法等が挙げられる。
【００２１】
以上のようにして得られる本発明化合物である、高度にフッ素化された誘導体は、カルボキシル基に導入することができる。なお、Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨにジアミン誘導体を縮合させて得られる化合物に、式［Ｖ］を縮合させることでも式［Ｉ］を製造できることは言うまでもない。
【００２２】
次にカルボキシル基への、本発明の高度にフッ素化された誘導体の導入について述べる。
有機溶媒中、周知の方法によりカルボン酸誘導体と式［Ｉ］を縮合させる。
式［Ｉ］をカルボン酸誘導体と反応させる方法についても何ら制限はなく、具体的には式［ＸＩ］の製造について述べた例と同じである。
【００２３】
次に、本発明の高度にフッ素化された誘導体をペプチド合成用担体として用いたペプチドの製造法について述べる。
まず、有機溶媒中、周知の方法によりαアミノ基、及び側鎖官能基を保護したアミノ酸誘導体を式［Ｉ］へ結合させる。
【００２４】
アミノ酸誘導体のＮ末端αアミノ基の保護基としては周知のアミノ保護基を使用できる。具体的にはＺ基、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｚ（ＮＯ２）基、Ｚ（ＯＭｅ）基、Ｉｂｏｃ基、Ｔｒｏｃ基、ホルミル基、フタロイル基、Ｎｐｙｓ基等が挙げられる。
アミノ酸の側鎖官能基の保護基としては周知の保護基を使用できる。具体的には、アミノ基の保護基としてはＦｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｚ基、Ｚ（ＮＯ２）基、Ｚ（ＯＭｅ）基、Ｉｂｏｃ基、Ｔｒｏｃ基、ホルミル基、フタロイル基、Ｎｐｙｓ基等が、カルボキシル基の保護基としてはメチルエステル、ベンジルエステル、フェナシルエステル、第３ブチルエステル等が、水酸基の保護基としてはベンジル基、アセチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、第３ブチル基等が挙げられる。チオール基の保護基としてはアセトアミドメチル基、ベンジル基、第３ブチル基、Ｎｐｙｓ基等が、グアニジノ基の保護基としてはトシル基、パラメトキシベンゼンスルホニル基、ニトロ基、Ｚ基等が、イミダゾール環中のアミノ基の保護基としてはトシル基、Ｚ基、Ｂｏｃ基、ベンジル基等が、アミド基の保護基としてはキサンチル基、ベンズヒドリル基等が、インドール環中のアミノ基の保護基としてはホルミル基、Ｚ基等が挙げられる。
【００２５】
アミノ酸誘導体と式［Ｉ］を反応させる方法についても何ら制限はなく、具体的には式［ＸＩ］の製造について述べた例と同じである。
【００２６】
式［Ｉ］にアミノ酸誘導体を導入して得られた化合物を用い、周知のペプチド合成法に従ってペプチド合成を行う。具体的にはＦｍｏｃストラテジー、Ｂｏｃストラテジー等が挙げられる。これらの変法、またはαアミノ基の保護基としてＺ基を用いる古典的な手法が含まれることは言うまでもない。
【００２７】
ペプチド合成の各工程において、反応終了後、反応液をパーフルオロカーボン溶媒と有機溶媒または水、または酸性の水溶液、または塩基性の水溶液により分配抽出を行い、目的物をパーフルオロカーボン層に抽出する。
抽出に用いるパーフルオロカーボンとしては、周知のパーフルオロカーボン溶媒を使用できる。具体的には、パーフルオロヘキンサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、フロリナートＴＭＦＣ７２、フロリナートＴＭＦＣ７７、フロリナートＴＭＦＣ８４、フロリナートＴＭＦＣ８７、パーフルオロメチルヘキサン等を挙げることができる。特にフロリナートＴＭＦＣ７２とパーフルオロメチルヘキサンが好ましい。
【００２８】
有機溶媒としては周知の有機溶媒を使用できる。具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール等を挙げることができる。特に、メタノール、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリルが好ましい。
【００２９】
本発明化合物が導入された化合物はパーフルオロカーボン層へ抽出されやすくなり、精製操作が容易になる。そのため、ペプチド合成における、脱保護、及び縮合の各反応段階においての精製操作を簡略化することができる。また、カルボキシル基に導入した本発明化合物は、それぞれ適切な方法で容易に除去できる。例えば、式［Ｉ］中のＡ−Ｂ−構造が式［ＩＩＩ］、式［ＩＶ］で示される化合物の場合はトリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの酸性条件下における反応を、また式［Ｉ］中のＡ−Ｂ−構造が式［ＩＩ］の場合は水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシド等の塩基性条件下おける反応を、またはパラジウム黒と水素ガスによる接触還元を使用する。しかも、脱保護された本発明化合物もしくはその誘導体はパーフルオロカーボン層へ容易に抽出されるため、回収、再利用ができ、環境に優しい製造システムを確立できる。
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、何ら制限を受けるものではない。
【実施例１】
モノ−Ｆｍｏｃ−エチレンジアミン塩酸塩（２１５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と式［Ｖ］（但し、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒが水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２を示す。）で表される高度にフッ素化されたカルボン酸誘導体（１．８５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベックＴＭＨＦＥ−７２００）（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３４９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、メタノール（４０ｍＬ）と　パーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（５０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮して、式［ＸＩ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示される化合物のアミノ基がＦｍｏｃ基で保護された化合物１（２．０２ｇ）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１０４Ｈ８２Ｆ１０２Ｎ９Ｏ１０　（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５５．６６、Ｆｏｕｎｄ：３５５５．８８．
【化１３】
2004131452.tif 000010
化合物１（５４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を８０％メタノール水溶液（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（３０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮し、式［ＸＩ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示されるアミノ化合物２（５１０ｍｇ）を得た。
Ｒｆ値（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝４：１：０．１）０．７５
【化１４】
2004131452.tif 000011
化合物２（５１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と式［ＶＩ］（２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液をメタノール（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（３０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、式［Ｉ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示される化合物のＡ−Ｂ構造が式［ＩＩＩ］で示される化合物のアミノ基がＦｍｏｃ基で保護されている化合物３を５７５ｍｇ（９７％）得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２１Ｈ１００Ｆ１０２Ｎ１０ＮａＯ１４　（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８７８．９６　Ｆｏｕｎｄ：３８７９．６１．
【化１５】
2004131452.tif 000012
【００３１】
【実施例２】
化合物２（１７５ｍｇ，５０μｍｏｌ）と式［ＶＩＩＩ］で表されるカルボン酸誘導体（１４ｍｇ，７５μｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベックＴＭＨＦＥ−７２００）（４ｍＬ）とジクロロメタン（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（４３ｍｇ，８２μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を全量、フルオロカーボン（ノベックＴＭＨＦＥ−７２００）（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で３０分攪拌した。イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｈ＋型）を加えて反応を停止させ、ろ過後、濾液を濃縮し、アセトニトリル（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝９０：１０：０．８）にて精製し、式［Ｉ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示される化合物のＡ−Ｂ構造が式［ＩＩ］で示される化合物４（１７２ｍｇ）を定量的に得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ９８Ｈ７９Ｆ１０２Ｎ９ＮａＯ１１　（Ｍ＋Ｎａ＋）：３５１９．５５、　Ｆｏｕｎｄ：３５１６．９４．
【化１６】
2004131452.tif 000013
【００３２】
【実施例３】
化合物２（２９５ｍｇ，８８μｍｏｌ）と式［ＶＩＩ］で表されるカルボン酸誘導体（２０ｍｇ，１３２μｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベックＴＭＨＦＥ−７２００）（６ｍＬ）とジクロロメタン（１２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝８０：１０：０．６）にて精製し、式［Ｉ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示される化合物のＡ−Ｂ構造が式［ＩＶ］で示される化合物５を２９７ｍｇ（９８％）得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ９４Ｈ７９Ｆ１０２Ｎ９ＮａＯ１０　（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４５５．５１、　Ｆｏｕｎｄ：３４５５．０７．
【化１７】
2004131452.tif 000014
【００３３】
【実施例４】
得られた化合物３（５７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、次に示すスケジュールに従い、Ｆｍｏｃ基を除去して得られる、式［Ｉ］（式中、ＲｆがＣ８Ｆ１７、Ｒ’は水素、ｌが３、ｍが２、ｐが３、ｑが２、ｙが２を表す）で示される化合物のＡ−Ｂ構造が式［ＩＩＩ］で示される化合物に対して、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、ピログルタミン酸を順次反応させた。なお、各アミノ酸誘導体はそれぞれ４当量使用し、縮合試薬としてＰｙＢＯＰを４．４当量、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを６当量使用した。
【００３４】
以下にペプチド合成のスケジュールを示す。
脱保護反応：基質をパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を８０％メタノール水溶液（３０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（３０ｍＬ）で分配抽出した後、更にＦＣ−７２層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄した。得られたＦＣ−７２層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧濃縮する。
縮合反応：アミノ酸と本発明の高度にフッ素化された誘導体をフルオロカーボン（ノベックＴＭＨＦＥ−７２００）（５ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとＰｙＢＯＰを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、メタノール（４０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（５０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ−７２層を減圧濃縮する。
得られた、本発明の高度にフッ素化された誘導体に結合した保護トリペプチド（５１８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸、（１９ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、１，４−ブタンジチオール（０．５ｍＬ）からなる混合溶液を加え、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナートＴＭＦＣ−７２）（５０ｍＬ）で分配抽出し、水層を凍結乾燥して粗ペプチド６５ｍｇを得た。得られた粗ペプチドを高速液体クロマトグラフィー［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ‐３カラム、φ２０ｘ２５０ｍｍ（ジーエルサイエンス株式会社）、０．１％ＴＦＡ／２％〜５０％アセトニトリル水溶液（４０分）、１０．０ｍｌ／分］で分取した。得られた分画（保持時間：１２．２分）を凍結乾燥して目的とするトリペプチドを５３ｍｇ（６２％）得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ２３Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３．３９、Ｆｏｕｎｄ：３６３．４１．
【００３５】
【発明の効果】
本発明化合物を用いる有機合成反応が、医薬品や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子モノマー機能性材料、医療材料等のファインケミカルズの製造を容易にすることは確実である。とりわけ本発明化合物を用いるペプチド合成法は、従来の固相合成に比べて、使用する試薬の量を減量することが可能であることから、ペプチドの製造を効率化させることは確実であり、工業的価値やその波及効果は極めて大である。