(57)【要約】【課題】光学活性アミノペンタンニトリルから、簡便な操作でラセミアミノペンタンニトリルを工業的に製造する方法を提供する。【解決手段】光学活性アミノペンタンニトリルを水素不在の雰囲気にて塩基存在下で加熱することによりラセミ化させる。共存させる塩基としては、アルカリ金属酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アンモニアが使用できるが、アンモニアが特に好ましい。また、このラセミ化工程に光学分割工程を組み合わせ、光学分割工程で有用な光学活性アミノペンタンニトリルを分離した残りをラセミ化工程へリサイクルすることにより、高収率で有用な光学活性アミノペンタンニトリルを得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性アミノペンタンニトリルを水素不在の雰囲気にて、塩基存在下で加熱することによりラセミ化させることを特徴とするラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項２】
使用する塩基がアンモニア水溶液である請求項１記載のラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項３】
８０〜１４０℃で加熱する請求項１，２のいずれか１項記載のラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項４】
加圧条件下で加熱する請求項１〜３のいずれか１項記載のラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項５】
不均一金属触媒共存下で加熱する請求項１〜４のいずれか１項記載のラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項６】
光学活性アミノペンタンニトリルが光学活性３−アミノペンタンニトリルであり、ラセミアミノペンタンニトリルがラセミ３−アミノペンタンニトリルである請求項１〜５のいずれか１項記載のラセミアミノペンタンニトリルの製造方法。
【請求項７】
ラセミアミノペンタンニトリルを含む原料を光学分割し一方の光学活性アミノペンタンニトリルを分離する光学分割工程、光学分割工程において当該一方の光学活性アミノペンタンニトリルを分離除去した残部に含まれる光学活性アミノペンタンニトリルをラセミ化しラセミアミノペンタンニトリルを得るラセミ化工程、およびラセミ化工程において得られたラセミアミノペンタンニトリルを光学分割工程の原料として光学分割工程へリサイクルするリサイクル工程からなる光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法であって、ラセミ化工程において水素不在の雰囲気にて塩基存在下で加熱することによりラセミ化させることを特徴とする光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性アミノペンタンニトリルをラセミ化させて、ラセミアミノペンタンニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アミノペンタンニトリルは、医薬の原料として重要であるが、２つの光学異性体の中で一方のみが有用である場合が多い。ここで、相応するラセミ体を光学分割して有用な一方の光学活性体を製造する場合に、他方の光学異性体をラセミ化する方法が必要とされる。これは、ラセミ化して得られたラセミアミノペンタンニトリルは再度、有用な光学活性体を得る原料になるからである。アミン類のラセミ化法として、光学活性２−アミノ−１−ブタノールをコバルトを含有する水素化触媒存在下にアンモニアおよび水素と接触させる方法（特許文献１）、光学活性３−メチル−２−ブチルアミン、または３，３−ジメチル−２−ブチルアミンを高められた温度で水素および水素化触媒または脱水素触媒の存在下で反応させる方法（特許文献２）等が知られている。しかしながら、ラセミアミノペンタンニトリルを製造する方法は知られていない。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第４０９６１８６号公報（実施例）
【０００４】
【特許文献２】
特開２００２−２２６４３７号公報（請求項１３）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は光学活性アミノペンタンニトリルから簡便な操作で、安価なラセミアミノペンタンニトリルを工業的に製造する方法、さらに得られたラセミアミノペンタンニトリルを光学分割工程へリサイクルする方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、光学活性アミノペンタンニトリルを水素が不在の雰囲気下にて、塩基存在下で加熱することによりラセミ化させて、ラセミアミノペンタンニトリルを製造する方法である。
また、ラセミアミノペンタンニトリルを含む原料を光学分割し一方の光学活性アミノペンタンニトリルを分離する光学分割工程、光学分割工程において当該一方の光学活性アミノペンタンニトリルを分離除去した残部に含まれる光学活性アミノペンタンニトリルをラセミ化しラセミアミノペンタンニトリルを得るラセミ化工程、およびラセミ化工程において得られたラセミアミノペンタンニトリルを光学分割工程の原料として光学分割工程へリサイクルするリサイクル工程からなる光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法であって、ラセミ化工程において水素不在の雰囲気にて塩基存在下で加熱することによりラセミ化させることを特徴とする光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用する光学活性アミノペンタンニトリルとは、光学活性２−アミノペンタンニトリル、光学活性３−アミノペンタンニトリル、または、光学活性４−アミノペンタンニトリルであり、ラセミアミノペンタンニトリルとは、ラセミ２−アミノペンタンニトリル、ラセミ３−アミノペンタンニトリル、または、ラセミ４−アミノペンタンニトリルである。また、光学活性体とはＲ−体、Ｓ−体の何れをも包含する。本発明で、ラセミ体とは光学純度が１０％ｅｅ以下のものを、光学活性体とは光学純度が３０％ｅｅ以上のものを意味する。光学活性アミノペンタンニトリルは、医薬の原料として重要であり、光学活性３−アミノペンタンニトリルは特に重要である。これらを光学分割で製造する場合には、不要の光学異性体をラセミ化してリサイクル使用することが、環境に配慮した製造法として必須である。
【０００８】
共存させる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、カリウムターシャリーブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、アンモニア等が好ましく、特に好ましくはアンモニアである。使用量はアミノペンタンニトリルに対して２〜５０倍モルが好ましく、アンモニアを使用する場合には、更に好ましくは５〜２０倍モルである。
【０００９】
反応溶媒は水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等が好ましく、特に好ましくは水、ジメチルスルホキシドである。特に、塩基としてアンモニアを使用する場合には、水が好ましい。
【００１０】
反応液中のアミノペンタンニトリル濃度は２〜５０ｗｔ％が好ましくは、特に好ましくは２０〜４０ｗｔ％である。この範囲であれば生産効率も高く、ラセミ化反応も順調に進行する。
【００１１】
反応温度は８０〜１４０℃が好ましく、特に好ましくは９０〜１２０℃である。
この範囲であればアミノペンタンニトリルの分解も少なく、回収率が高い。
【００１２】
反応系の圧力は、常圧、加圧のいずれでも良いが、使用する塩基がアンモニアの場合には加圧下で実施する方法が好ましい。常圧下では、反応温度が高くなると反応系からアンモニアが蒸発し、反応系中のアンモニア濃度が下がりラセミ化の進行が遅くなる。
【００１３】
反応には特に触媒を必要としないが、不均一触媒を使用するとラセミ化速度が促進される。不均一触媒としては、ラネーコバルトやラネーニッケルが好ましく、特に好ましくはラネーニッケルである。触媒添加量はアミノペンタンニトリルに対して０．０１〜０．２倍重量である。添加量が多すぎると２量化等の副反応が併発する。触媒を添加しなくても反応温度を高めに設定し、反応時間を延長することでラセミ化反応は進行する。
【００１４】
ラセミ化反応は水素が存在しない系で実施する必要がある。水素を共存させると、ニトリルの還元等、副反応が併発し、ラセミアミノペンタンニトリルの回収率が低下する。本発明において水素不在の雰囲気とは、水素濃度がアミノペンタンニトリルに対して０．０５モル％以下の雰囲気をいう。
反応方法は、たとえば反応容器に光学活性アミノペンタンニトリル、溶媒、および塩基を加え、さらに必要に応じて触媒を添加し、前記条件で反応させる。また、塩基としてアンモニア水を使用する場合には、反応容器はオートクレーブ等の耐圧容器に密封して反応させる。反応時間は反応条件によって大きく異なるが、通常は３〜２０時間である。かくして光学活性アミノペンタンニトリルは光学純度が１０％ｅｅ以下にラセミ化される。光学純度が１０％ｅｅ以下であれば、光学分割の原料として使用できる。反応終了後、触媒を使用した場合にはろ過で触媒を除去したのち、反応液から抽出等でラセミアミノペンタンニトリルを回収する。回収したラセミアミノペンタンニトリルを光学分割の出発原料として使用する場合には、濃縮液をそのまま使用することもできるが、蒸留精製したラセミアミノペンタンニトリルも使用できる。
光学分割の方法は特に限定されないが、たとえば、ラセミアミノペンタンニトリルと光学活性カルボン酸を溶媒中で混合し、ジアステレオマー塩を合成した後、該ジアステレオマー塩を析出させることにより光学分割することができる。光学活性カルボン酸としては、光学活性アミノ酸およびその誘導体または光学活性酒石酸およびその誘導体が使用できる。光学活性アミノ酸およびその誘導体としては、光学活性フェニルグリシンやフェニルアラニン等の光学活性芳香族アミノ酸のＮ−ベンゼンスルホニル誘導体、Ｎ−トルエンスルホニル誘導体、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体など、光学活性グルタミン酸や光学活性アスパラギン酸等の光学活性酸性アミノ酸が好ましく使用される。また、光学活性酒石酸およびその誘導体としては、光学活性酒石酸、光学活性酒石酸のＯ，Ｏ’−ジベンゾイル誘導体、Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル誘導体、Ｏ，Ｏ’−ジアニソイル誘導体、Ｏ，Ｏ’−ジプロピオニル誘導体、Ｏ，Ｏ’−トルエンスルホニル誘導体等の光学活性酒石酸誘導体、あるいはこれら光学活性酒石酸誘導体のジメチルアミド誘導体、ｐ−クロルアニリド誘導体、２，４−ジクロロアニリド誘導体、４−ニトロアニリド誘導体が好ましく使用される。特に好ましい光学活性カルボン酸は、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性酒石酸、光学活性Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、光学活性Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸、光学活性Ｏ，Ｏ’−ジアニソイル酒石酸、光学活性酒石酸ｐ−クロロアニリド、光学活性酒石酸２，４−ジクロロアニリドである。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００１６】
光学純度は、下式に示すように、アミノペンタンニトリルを光学活性酒石酸アミドに変換した後、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで分析した。
【００１７】
【化１】
2004175741.tif 000002
【００１８】
化学純度はサーモン１０００＋ＫＯＨ（和光純薬工業製）を液層とするパックドカラムを装着したＧＣで分析した。
【００１９】
実施例１
１００ｍｌのオートクレーブに、光学活性３−アミノペンタンニトリル（光学純度９７．２％ｅｅ）の１０ｇと濃アンモニア水４０ｇを仕込み、１１０℃で１０時間反応させた。反応終了後、冷却してから内容液を取り出して減圧濃縮し、濃縮液１０．８ｇ得た。ＧＣで化学純度を分析したところ、９０．５％であり、高沸体と推定される不純物が約７％検出された。得られた濃縮液を減圧蒸留し、９７〜９９℃／３．３ｋＰａの留分としてラセミ３−アミノペンタンニトリル  ８．７ｇ得た。回収率８７％、光学純度は５．２％ｅｅであった。
【００２０】
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した１００ｍｌの３口フラスコに、得られたラセミ３−アミノペンタンニトリル８．９ｇ（０．０９モル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン２７．７ｇ（０．０９モル）、水２０ｇ、メタノール８０ｇを仕込み、攪拌しながら６０℃まで昇温して溶解させた。次いで攪拌しながら４０℃まで冷却し、種晶を添加したのち、さらに室温まで冷却して晶析した。スラリーを濾過し、得られた結晶をメタノールで再結晶して１０．１ｇのジアステレオマー塩の結晶を得た。ラセミ３−アミノペンタンニトリルからの収率は２７．５％であった。結晶に含まれている（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルの光学純度は９９．５％ｅｅであった。
【００２１】
実施例２
１００ｍｌのオートクレーブに、光学活性３−アミノペンタンニトリル（光学純度９７．２％ｅｅ）の１０ｇと濃アンモニア水２０ｍｌ、およびラネーニッケル（川研製  ＮＤＴ−６０  展開品）１ｇを仕込み、１００℃で１０時間反応した。冷却後、反応液を分析した結果、化学純度は８５．５％であり、２量体と推定される不純物が約２３％検出された。光学純度は８．２％ｅｅであった。
【００２２】
比較例１
実施例２に、水素を５００ｋＰａ仕込んでから昇温し、同様にして反応させてから反応液の組成を調べた結果、化学純度は５２％に低下しており、低沸分が２５％、高沸分が２０％検出された。また、光学純度は３５％ｅｅであった。
【００２３】
実施例３
５０ｍｌのフラスコに光学活性３−アミノペンタンニトリル（光学純度４５．７％ｅｅ）５ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｇ、およびカリウムターシャリーブトキシド２ｇを仕込み、窒素シール下、１２０℃で２０時間反応させた。冷却後、反応液を分析したところ、化学純度は８２．６％であり、光学純度は９．５％ｅｅであった。
【００２４】
比較例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの３口フラスコに、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル９．８ｇ（０．１モル  光学純度９９．５％ｅｅ）、ベンズアルデヒド１１．７ｇ（０．１１モル）、トルエン１００ｍｌをディーン・スターク連続共沸脱水装置に仕込み、水が分液しなくなるまで加熱還流してシッフ塩基を合成した。ついで、トルエンを減圧濃縮し、濃縮液５ｇにカリウムターシャリーブトキシド１ｇを加え、９０℃で５時間加熱したところ、反応液が激しく着色し、シッフ塩基を加水分解しても３−アミノペンタンニトリルは殆ど回収されなかった。
【００２５】
比較例３
比較例２に於いて、カリウムターシャリーブトキシド添加液を５０℃で５時間加熱し、シッフ塩基を加水分解しても３−アミノペンタンニトリルは殆ど回収されなかった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミアミノペンタンニトリルの光学分割で回収される不要の光学異性体を、容易にラセミ化する事ができる。製造したラセミアミノペンタンニトリルは光学活性アミノペンタンニトリル製造用原料として再使用する事ができる。