(57)【要約】【課題】特に生物内における検出困難である物質を検出可能にする、生物の代謝過程における少なくとも１つの物質を検出するための改善された方法および装置を提供する。【解決手段】生物に投与され物質を強調できる分子造影剤が生物の少なくとも１つの部位で時間的に連続して検出される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物に投与され物質を強調できる分子造影剤が生物の少なくとも１つの部位で時間的に連続して検出されることを特徴とする生物の代謝過程における少なくとも１つの物質の検出方法。
【請求項２】
造影剤が物質に結合することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
造影剤が物質に結合して信号発信状態に活性化されることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
造影剤の、物質を強調する成分の濃度が予め設定可能な閾値の下または上にあるか否かが検出されることを特徴とする請求項１乃至３の１つに記載の方法。
【請求項５】
造影剤の、物質を強調する成分の濃度の大きさが検出されることを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【請求項６】
時間的に連続する検出の結果が記録されることを特徴とする請求項１乃至５の１つに記載の方法。
【請求項７】
部位が生物の血管上にあることを特徴とする請求項１乃至６の１つに記載の方法。
【請求項８】
部位が生物の器官上にあることを特徴とする請求項１乃至７の１つに記載の方法。
【請求項９】
部位が生物の障害個所上にあることを特徴とする請求項１乃至８の１つに記載の方法。
【請求項１０】
造影剤が光学的に検知可能な造影剤であることを特徴とする請求項１乃至９の１つに記載の方法。
【請求項１１】
造影剤が蛍光造影剤であることを特徴とする請求項１乃至１０の１つに記載の方法。
【請求項１２】
造影剤が磁場によって検知可能な造影剤であることを特徴とする請求項１乃至１１の１つに記載の方法。
【請求項１３】
造影剤が放射線によって検知可能な造影剤であることを特徴とする請求項１乃至１２の１つに記載の方法。
【請求項１４】
生物が人間であることを特徴とする請求項１乃至１３の１つに記載の方法。
【請求項１５】
時間的に連続する検出が予め設定可能な時間間隔で時間的に連続する一連の時点で行なわれる検出を含むことを特徴とする請求項１乃至１４の１つに記載の方法。
【請求項１６】
時間間隔が数秒、分または時間を含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
検出の結果によって、代謝の活動度が特徴づけられることを特徴とする請求項１乃至１６の１つに記載の方法。
【請求項１８】
活動度が代謝率、代謝強度を増加、減少、一定に分類できる傾向、周期サイクルの継続時間及び／又は、代謝過程が非周期的に発生する際には発生の頻度、継続時間及び／又は時間間隔を含むことを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
検出の結果から、代謝率が単位時間あたりの物質の重量または体積への変化量として代謝のモデルによって計算されることを特徴とする請求項１乃至１８の１つに記載の方法。
【請求項２０】
モデルが単一の可変の未知パラメーターとして検出結果を、モデルの他の既知パラメーターの他に含むことを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
装置が分子造影剤の、物質を強調する成分を検出するための検出器を含むことを特徴とする請求項１乃至２０の１つに記載の方法を実施するための装置。
【請求項２２】
装置が生物の体に装着可能な装置として形成されていることを特徴とする請求項２１記載の装置。
【請求項２３】
装置の少なくとも一部が腕輪内に組込まれていることを特徴とする請求項２１又は２２記載の装置。
【請求項２４】
装置の少なくとも一部が耳クリップ内に組込まれていることを特徴とすることを特徴とする請求項２１乃至２３の１つに記載の装置。
【請求項２５】
装置の少なくとも一部が生物の体内に埋込み可能に形成されていることを特徴とする請求項２１乃至２４の１つに記載の装置。
【請求項２６】
装置の少なくとも一部が生物の耳道内に装着可能に形成されていることを特徴とする請求項２１乃至２５の１つに記載の装置。
【請求項２７】
検出器が造影剤の、物質を強調する成分を光学的に検出する検出手段を含んでいることを特徴とする請求項２１乃至２６の１つに記載の装置。
【請求項２８】
検出手段がＣＣＤチップを含んでいることを特徴とする請求項２７記載の装置。
【請求項２９】
装置が英数字及び／又は図形表示ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至２８の１つに記載の装置。
【請求項３０】
装置が警報発信ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至２９の１つに記載の装置。
【請求項３１】
装置がデータを入力するための入力ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３０の１つに記載の装置。
【請求項３２】
装置が少なくとも１つの薬剤の投与ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３０の１つに記載の装置。
【請求項３３】
装置が造影剤の注入ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３１の１つに記載の装置。
【請求項３４】
装置がデータを無線伝送及び／又はケーブル伝送するためのインタフェースユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３３の１つに記載の装置。
【請求項３５】
装置が造影剤の濃縮化手段を含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３４の１つに記載の装置。
【請求項３６】
磁気的に濃縮可能な造影剤の場合、濃縮化手段が少なくとも投入および遮断可能に形成された磁石を含んでいることを特徴とする請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
装置が代謝の活動度及び／又は代謝率を求めるための評価ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２１乃至３６の１つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物の代謝過程における少なくとも１つの物質の検出方法およびこの方法を実施するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝パラメーターの濃度の時間経過の測定装置、とくに装着可能なセンサ装置、例えば特殊なグルコースセンサもしくはヘモグロビン酸化物センサが直接的に目標物質を測定する血中グルコース測定器もしくはヘモグロビンの酸素飽和度測定器が知られている。さらに血液の物理的なパラメーターの評価に基礎をおいたグルコースセンサ、インシュリン貯蔵器、インシュリン投与装置、コントローラとしてのマイクロプロセッサーを含む人工膵臓が知られている（例えば特許文献１参照）。この人工膵臓において、グルコースセンサはほぼ連続的に血液中のグルコース濃度を求め、インシュリン貯蔵器から必要に応じてすなわちグルコース濃度に応じてインシュリンを投与するためにインシュリン投与装置を作動させる。人工膵臓はすべて埋め込まれるか又は患者の外部に配置される。インシュリン投与が皮下で行なわる間、グルコースセンサは例えば患者の血管内に置かれる。グルコースセンサはその際にほぼ連続的に血中グルコース濃度およびその動特性すなわち時間的な経過を測定し、この情報をコントローラに与える。
【特許文献１】独国特許出願公開第１９５４０４５６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、特に生物内における検出困難な物質を検出可能にする、生物の代謝過程における少なくとも１つの物質を検出するための改善された方法およびそれに付属する装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
方法に関する課題は、本発明によれば、生物に投与され物質を強調できる分子造影剤が生物の少なくとも１つの部位で時間的に連続して検出されることによって解決される。
【０００５】
方法に関する本発明の有利な実施態様は次の通りである。
造影剤は物質に結合する。造影剤は物質に結合して信号発信状態に活性化される。
造影剤の、物質を強調する成分の濃度は予め設定可能な閾値の下または上にあるか否かが検出される。造影剤の、物質を強調する成分の濃度の大きさが検出される。
時間的に連続する検出の結果が記録される。
部位は生物の血管上にある。部位は生物の器官上にある。部位は生物の障害個所上にある。
造影剤は光学的に検知可能な造影剤である。造影剤は蛍光造影剤である。造影剤は磁場によって検知可能な造影剤である。造影剤は放射線によって検知可能な造影剤である。
生物は03人間である。
時間的に連続する検出は予め設定可能な時間間隔で時間的に連続する一連の時点で行なわれる検出を含む。時間間隔は数秒、分または時間を含む。
検出の結果によって代謝の活動度が特徴づけられる。活動度が代謝率、代謝強度を増加、減少、一定に分類できる傾向、周期サイクルの継続時間及び／又は、代謝過程が非周期的に発生する際には発生の頻度、継続時間及び／又は時間間隔を含む。
検出の結果から、代謝率は単位時間あたりの物質の重量または体積への変化量として代謝のモデルによって計算される。モデルは単一の可変の未知パラメーターとして検出結果を、モデルの他の既知パラメーターの他に含む。
【０００６】
装置に関する課題は、本発明によれば、装置が分子造影剤の、物質を強調する成分を検出するための検出器を含むことによって解決される。
【０００７】
装置に関する本発明の有利な実施態様は次の通りである。
装置は生物の体に装着可能な装置として形成されている。
装置の少なくとも一部は腕輪内に組込まれている。装置の少なくとも一部は耳クリップ内に組込まれている。装置の少なくとも一部は生物の体内に埋込み可能に形成されている。装置の少なくとも一部は生物の耳道内に装着可能に形成されている。
検出器は造影剤の、物質を強調する成分を光学的に検出する検出手段を含んでいる。検出手段はＣＣＤチップを含んでいる。
装置は英数字及び／又は図形表示ユニットを含んでいる。装置は警報発信ユニットを含んでいる。装置はデータを入力するための入力ユニットを含んでいる。装置は少なくとも１つの薬剤の投与ユニットを含んでいる。装置は造影剤の注入ユニットを含んでいる。装置はデータを無線伝送及び／又はケーブル伝送するためのインタフェースユニットを含んでいる。
装置は造影剤の濃縮化手段を含んでいる。磁気的に濃縮可能な造影剤の場合、濃縮化手段が少なくとも投入および遮断可能に形成された磁石を含んでいる。
装置は代謝の活動度及び／又は代謝率を求めるための評価ユニットを含んでいる。
【０００８】
代謝過程の時間経過の監視のために、分子、特に生体分子造影剤が投与される、例えば生物の体内に注入され、又は口を介して受入れられる。造影剤は、代謝ユニット、例えば変化する分子（特に酵素）、又は関心のある代謝系の代謝生成物（例えば物質）に特殊に結合するか、もしくはこれらの代謝ユニット又は代謝生成物との生化学反応によって信号発信状態に活性化される。それによって、特に代謝ユニット又は代謝生成物が検出される。その直接的な検出は、特に生物の皮膚を通しては全く可能ではないか、あるいは高い費用を掛けてのみ可能である。特殊に結合した分子または活性化した造影剤は検出器によって検出可能である。検出器は、長い時間に亘って生物の体にまたは体内に装着され続けることができる装置内に組込まれる。この装置は信号評価手段及び／又は信号伝送手段を付加的に有する。
【０００９】
分子工学によって目標分子（例えば蛋白質）に極めて特殊に結合し、その後それに結合した信号発信物質により体外で測定可能な信号を送出し、それにより目標分子の存在および場合によっては濃度を検出できる多数の造影剤が知られている。例えばこのような造影剤は米国特許第６，０８３，４８６号明細書に示されている。これらの造影剤は複数の機能的な成分からなり、その代替物は米国特許第６，０８３，４８６号明細書のコラム１の６１行〜コラム３の２９行に記載されている。この従来技術によれば、これらの生体分子造影剤、特に蛍光造影剤は光学的な画像形成のために及びマウスのような小動物での薬剤の研究の際に用いられる。それによって、体内における目標分子の空間的な分布が優先的に表示され、この分布が例えば腫瘍の診断や位置の特定化に使われる。しかしながら、そのような造影剤によって、代謝過程系の出発点あるいは反応薬である例えば蛋白質、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ断片が検知されるので、そのような造影剤は関心ある代謝過程を極めて特殊に特徴づけるのにも適している。前述の米国特許第６，０８３，４８６号明細書に記載されているように、生体分子造影剤は、活性な蛋白質の変形と不活性な蛋白質の変形とを区別できる、あるいは酵素自体の活性度または酵素により作られた分解生成物の活性度を測定できるようにも構成することができる。本発明によれば、極めて特殊に生体の代謝過程を特徴づける反応薬または分解生成物の変化が測定され、それにより代謝率が推論される。
【００１０】
分子濃度は代謝系から長時間に亘って測定できるので、特定の変化プロセス、例えば代謝過程が腫瘍にとって特徴的なものであるか否か、あるいは分解過程が全般的に例えば肝臓で行なわれ、代謝過程が分、時間，日で表されるどのような時間間隔で行なわれ、代謝過程がどのような強度で行なわれるか否か、及び／又はその強度が増加する、減少する、変わらないのどれかという医学的に関心のある質問に答えられる。
【００１１】
造影剤を検出するためには、関心のある代謝マーカの濃度が有効な濃度で存在する個所が既知であることから出発する。すなわち、例えば多くの代謝マーカは血管内を検出可能な濃度で輸送され、それゆえ血管系のあらゆる部位で測定可能である。他の適当な測定個所は体器官、例えば肝臓、腎臓またはリンパ節の直ぐ上の体表面あるいは障害、例えば腫瘍や手術の傷などの直ぐ上の体表面でありうる。適当とみなされたこの部位に、検出器を含み体に装着可能である携帯形装置が取付けられる。検出器は時間経過と共に例えば蛍光信号、磁場または放射線として分子造影剤から送出された信号を測定し、時間経過と共に記録することができる。米国特許第６，０８３，４８６号明細書の表１に示されている波長を有する造影剤に関する例は蛍光造影剤から発せられた波長を検出する必要がある。この波長は前段に配置された光学フイルタを使用して有利に選択的に検出される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の他の利点、特長および詳細は以下に示される図に基づいた実施例で示される。
図１は生物の代謝過程において分子造影剤により強調された少なくとも１つの物質を連続的に検出するための検出装置、
図２は腕輪および埋込み装置として形成された検出装置の実施例、
図３は耳道挿入装置および耳クリップとして形成された検出装置の実施例を示す。
【００１３】
図１は本発明の実施例として、生物に投与される分子造影剤を検出するための検出器ユニット１１０を備え、生物の代謝過程において分子造影剤により強調される少なくとも１つの物質を連続的に検出するための検出装置１００を示す。本発明の１つの実施形態において、蛍光造影剤が用いられ、そのため、この造影剤を検出するために検出装置１００内に組込まれた検出器ユニット１１０は、例えばＣＣＤチップを含み蛍光信号を測定する検出器として形成されている。
【００１４】
本発明の他の実施形態において、造影剤は検出器ユニット１１０の空間的に近いところで検出装置１００内に組込まれた濃縮化ユニット１２０によって濃縮できるように作られている。造影剤の濃縮化は、例えば、造影剤が磁気的な性質を持ち、すなわち例えば酸化鉄粒子を含み、濃縮化ユニット１２０が磁石を含み、それにより磁気造影剤分子が磁石に引きつけられるか又は血管系を通して輸送される際に磁石の近くの血管内で部分的に動かなくされることによって達成される。磁石は電磁石１２５として構成され、分子の動きにくさを制御する。このような処置により、検出器ユニット１１０の近くで分子が豊富になり、測定信号が強化される。
【００１５】
検出装置１００は更に検出器ユニット１１０から得られた測定信号の時間経過を記憶するメモリユニット１３０を含んでいる。更にこの信号を評価及び／又は表示するための受信器に信号を無線伝送及び／又はケーブル伝送するために少なくとも１つのインターフエース１５０が備えられている。１つの実施形態において、測定信号が中間記憶なしで無線伝送によって受信器に伝達されてもよい。
【００１６】
更に、検出装置１００は、代謝過程の強度の英数字及び／又は図形表示、及び／又は代謝過程が増加しているか、減少しているか又は変わらないかの傾向を表示する表示ユニット１６０、測定信号が予め設定された閾値を上回る又は下回る際に作動させられる警報発信ユニット１７０、検出装置のオプションを設定するあるいはデータ、例えば閾値を入力するための入力ユニット（例えばキーボード）１６５、測定データの評価のためのプロセッサユニット１４０、及び／又は薬剤投与ユニット１７５を含む。
【００１７】
１つの実施形態において、少なくとも検出器ユニット１１０及び／又はプロセッサユニット１４０は、測定信号の有無、すなわちバックグラウンド活動度またはバックグラウンドノイズの閾値以上にある測定信号の有無だけが検出され、それから観察された代謝過程の存在または非存在が推論されるように設けられている。測定された信号の強度が、造影剤の、目標分子を強調する成分の濃度、従って目標分子の濃度、従って代謝経過の強度に比例することから出発する別の実施形態において、特に検出器ユニット１１０は強度の検出のために設けられている。
【００１８】
更に１つの実施形態において、検出装置１００は、造影剤の投与時点をこの検出装置１００内に入力して記憶し、それにより信号の評価および必要に応じて信号の表示の際にこの時点を考慮できるように設けられている。同様に１つの実施態様において、投与された造影剤の量が入力される。
【００１９】
更に、検出装置１００は造影剤の貯蔵ユニット１８５および造影剤の注入ユニット１８０を有しており、注入ユニット１８０によって、貯蔵ユニット１８５内にある造影剤の一部分が計量された量で指令に従って、あるいは予め設定された時間間隔で生物内に注入される。
【００２０】
図２は本発明の実施形態として腕輪１０２及び／又は埋込み装置１０４として形成して患者の体に装着可能な装置として構成した検出装置１００の実現例を示す。腕輪１０２の場合、例えば検出器ユニット１１０は、検出器ユニット１１０が手の関節の主血管上に適当に置かれるように腕輪１０２内に組込まれている。
【００２１】
図３は最後に本発明の実施形態として、耳道挿入装置１０６および耳クリップ１０８として検出装置１００を実現した図２の患者の左の耳道の範囲の断面図を示す。耳道挿入装置１０６は検出器ユニット１１０で耳道の血管系からの信号を取得するように作られている。耳クリップ１０８の場合，検出器ユニット１１０は、この検出器ユニット１１０が耳たぶの血管系上に適当に置かれるように耳クリップ１０８内に組込まれている。
【００２２】
本発明の実施形態において、身体に装着可能な装置例１０２〜１０８は図１に記載されている全てのユニット１１０〜１８５を含んでおらず、及び／又はユニット１１０〜１８５の内の少なくとも２つのユニットは少なくとも２つの装置例１０２〜１０８に分割して配置されている。すなわち、例えば、検出器ユニット１１０は耳クリップ１０８に、表示ユニット１６０および入力ユニット１６５は腕輪１０２に収納されていてよい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】代謝過程において分子造影剤により強調された少なくとも１つの物質を連続的に検出する検出装置を示す概略図
【図２】腕輪および埋込み装置として形成された検出装置の実施形態を示す概略図
【図３】耳道挿入装置および耳クリップとして形成された検出装置の実施形態を示す概略図
【符号の説明】
【００２４】
１００      検出装置
１０２      腕輪
１０４      埋込み装置
１０６      耳道挿入装置
１０８      耳クリップ
１１０      検出器ユニット
１２０      濃縮化ユニット
１２５      電磁石
１３０      メモリユニット
１４０      プロセッサユニット
１５０      インタフェースユニット
１６０      表示ユニット
１６５      入力ユニット
１７０      警報発信ユニット
１７５      薬剤投与ユニット
１８０      造影剤の注入ユニット
１８５      造影剤の貯蔵ユニット
【図１】
2004358244.tif 000003
【図２】
2004358244.tif 000004
【図３】
2004358244.tif 000005