(57)【要約】      （修正有）【課題】ガン細胞の分類を迅速かつ効率的に実施することが必要である。ガン細胞におけるＡＬＬ、ＡＭＬという２種類に分類する方法が必要とされている。【解決手段】本ニューラルネットワークにおいて荷重係数は所望の出力に対し、正・正のかけ算となり、非所望の出力を抑制するため正・負のかけ算を行うように構成される。したがって、ＡＬＬ群を入力すると、ＡＬＬ出力がＡＭＬ出力より大きくなり、ＡＭＬ群を入力すると、ＡＭＬ出力がＡＬＬ出力より大きくなる。本方法は正規化データを入力するのでほぼ正負同数であり、入力と同符号の荷重係数が興奮モードとなり出力を増加させ、逆に異符号の荷重係数が抑制モードとなり出力を減算するので両者の出力の差が拡大され判別性能が向上する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の要素からなる平均値０、標準偏差１の入力群を２分類する目的をもち、第１分類は第１出力が第２出力より大きく、第２分類は第２出力が第１出力より大きくなるようにするため、入力との積和で第１出力を構成する第１荷重係数はすべての第１入力群と同値を逐次加算し、すべての第２入力群と同値を逐次減算する。入力との積和で第２出力を構成する第２荷重係数は、すべての第２入力群と同値を逐次加算し、すべての第１入力群と同値を逐次減算することを特徴とする２層ニューラルネットワークの情報処理方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法を２出力以上に拡張するため、当該出力以外の出力への荷重係数はすべて逐次減算することを特徴とする２層ニューラルネットワークの情報処理方法。
【請求項３】
請求項１に記載の２層ニューラルネットワークにおいて、第１荷重係数と第２荷重係数の各差分値がすべて一定の閾値を超えるような遺伝子群を抽出する情報処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、コンピュータを用いてマイクロアレイによる遺伝子発現データからガン等の種類を判別する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、この出願の発明に関連する先行技術文献情報としてはつぎのものがある。
Ｔ．Ｒ．Ｇｏｌｕｂ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌａｓｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８６  １５  Ｏｃｔ  １９９９
本方法は、平均値０、標準偏差１に正規化した約７０００の遺伝子発現データからガン種類を診断する有用な遺伝子群を抽出するため、２種類のガン（ＡＬＬ、ＡＭＬ）に対応した遺伝子群の発現量の平均値ｍ１、ｍ２と標準偏差ｓｄ１、ｓｄ２から、指標１Ａｇ＝（ｍ１−ｍ２）／（ｓｄ１＋ｓｄ２）を計算し、各群の指標１の大きい順に同数の遺伝子を合計５０個抽出する。つぎに指標２  Ｂｇ＝（ｍ１＋ｍ２）／２を計算し、指標１、指標２と前述の５０の抽出遺伝子を用いて新しいサンプル群のガンの種類を診断する。新しいサンプル（Ｘ）の発現量（Ｘｇ）に対し、多数決データＶｇ＝Ａｇ（Ｘｇ−Ｂｇ）を求め、５０個の抽出遺伝子全部のＶｇを積算して、ガンの種類を診断する方法が提案されている。
【０００３】
【特許文献】
特許２６０７９６７「パターン認識方法」（平成９年２月１３日）
ガンの種類を診断する方法は一種のパターン認識方法である。発明者が保有する上記特許は＋１と−１の２値画像の文字認識を対象としていたが、本発明では２値を平均値０、標準偏差１の正規化データに適用できるよう拡張し、新規に抑制モードを追加し認識性能を向上させた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はマイクロアレイ、ＤＡＮチップの数千個の遺伝子発現データから有用な遺伝子群を抽出し、ガン細胞を分類する課題を解決する。
【０００５】
【課題を解決するための方法】
マイクロアレイやＤＮＡチップにより、数千の遺伝子の発現量を同時に測定することが可能である。しかし、遺伝子の発現量は一定でなく、環境や採取する臓器により同じ遺伝子でも発現量が変化することがある。
【０００６】
ガン治療においてガンの種類を正確に診断することが重要である。数千の発現データから診断に有用な遺伝子群を抽出し、ガンの種類を特定する作業は時間が掛かり、熟練した技術を要する。この判別を迅速にかつ低いコストでおこなうことが必要である。
【０００７】
本出願の発明はガン細胞の分類方法に関する。数十名のガン患者から採取したガン細胞における約７０００の遺伝子の発現データを測定し、その発現データからＡＬＬ、ＡＭＬという２種類に分類する方法を提供する。この分類では別の診断方法によりあらかじめＡＬＬ、ＡＭＬという種類が分かっているデータを本出願の発明のニューラルネットワークにより学習し、新たにガン細胞の発現データが得られたとき、それがＡＬＬか、ＡＭＬかを判定することができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
１．基本原理
図１は本発明の２層ニューラルネットワークの基本原理を示す。複数のベクトル入力を分類することがネットワークの目的である。本発明は荷重係数を決定する方法に新規性、進歩性をもつ。分類すべき入力はあらかじめ平均値０、標準偏差１になるよう正規化されているものとする。分類数と等しい数の出力をおき、出力は入力と荷重係数の積和で得られる。計算例を説明する。
【０００９】
入力は＋１のＡデータと−１のＢデータの２種類とする。正規化データが２種類であると、Ａ、Ｂデータが複数のサンプルをもつときでも、Ａ、Ｂの平均値は大きさが等しく符号が反対であるから入力を＋１と−１に単純化しても一般性は保持される。また、＋１、−１の入力は標準偏差１の条件を満足する。
【００１０】
【数１】
荷重係数計算
荷重係数１＝入力１＋（−１）＊入力２
荷重係数２＝（−１）＊入力１＋入力２
出力計算
出力１＝入力＊荷重係数１
出力２＝入力＊荷重係数２
【００１１】
【表１】
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【００１２】
さらに、対象が線形であると重畳の原理が成立し、図２に示すように多入力、多出力への適用が可能になる。
【００１３】
【実施例】
２．前処理
本実施例ではマイクロアレイから採取した合計３８人のガン患者の遺伝子発現データ約７０００個から病気の診断に有用な１０個の遺伝子を発見する方法を説明する。ガンにはＡＬＬ、ＡＭＬの２種類があり、それぞれのサンプル患者数は２７人、１１人（である。前処理として７０００個の遺伝子発現データに対し平均値０、標準偏差１の正規化を行う。
【００１４】
３．  候補遺伝子の抽出
約７０００個の遺伝子発現データから９０個程度の候補遺伝子を抽出する。常に全数の遺伝子を使用することは時間的にも経済的にも不可能である。また、ノイズ成分の多い遺伝子が含まれるので適正な候補遺伝子を抽出することが不可欠である。１つの万能遺伝子のみでＡＬＬ群とＡＭＬ群を明確に分類することも不可能である。２つの群の平均値の差の大きい順に候補遺伝子を抽出してもそれだけでは良い結果が得られない。同質の遺伝子群を多く含むからである。最適な遺伝子群は一種の組み合わせ問題として探索することが必要になる。本出願の発明は２層のニューラルネットワークを用いて、候補遺伝子数の種類を最適化する。
【００１５】
ＡＬＬ群の２７個の平均値とＡＭＬ群の１１個の平均値を求め、その差の絶対値をＣとおき、ＡＬＬ群の最大値ａｌＭａｘと最小値ａｌＭｉｎの差ａｌＤｉｆをＡとおき、ＡＭＬ群の最大値ａｍＭａｘと最小値ａｍＭｉｎの差ａｍＤｊｆをＢとおく。７０００個の中から昇順でＡ、Ｂの各３０個、Ｃの降順で３０個、合計９０個を抽出する。抽出した９０個から乱数を用いてランダムに１０個の遺伝子を抽出して２層ニューラルネットワークに入力する。
【００１６】
４．２層ニューラルネットワーク
１０個の遺伝子発現データを要素とし、平均値０、標準偏差１の入力群合計３８サンプルに対し、ＡＬＬ、ＡＭＬの２分類を行う。第１分類（ＡＬＬ）は第１出力が第２出力より大きく、また、第２分類（ＡＭＬ）は第２出力が第１出力より大きくなるようにする。入力との積和で第１出力を構成する第１荷重係数（Ｗｌｉ）はすべての第１入力群と同値を逐次加算し、すべての第２入力群と同値を逐次減算する。入力との積和で第２出力を構成する第２荷重係数（Ｗｍｉ）は、すべての第２入力群と同値を逐次加算し、すべての第１入力群と同値を逐次減算する。
【００１７】
荷重係数は所望の出力に対し、正・正のかけ算、また、非所望の出力を抑制するため正・負のかけ算を行うように構成される。したがって、ＡＬＬ群を入力すると、ＡＬＬ出力がＡＭＬ出力より大きくなり、ＡＭＬ群を入力すると、ＡＭＬ出力がＡＬＬ出力より大きくなる。荷重係数ＷｌｉとＷｍｉは互いに大きさが等しく、符号が反対となる。
本方法は正規化データを入力するのでほぼ正負同数であり、入力と同符号の荷重係数が興奮モードとなり出力を増加させ、逆に異符号の荷重係数が抑制モードとなり出力を減算するので両者の出力の差が拡大され判別性能が向上する。
【００１８】
【表２】
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2004192593.tif 000005
【００１９】
遺伝子データは約７０００種あり、上述の方法により抽出した合計１０個の遺伝子の発現量を示す。ＡＬＬサンプル２７個、ＡＭＬサンプル１１個を対象とした合計３８個の発現量データのうち、各５個のデータのみを示す。表はデータを１０倍し、整数化して示す。
【００２０】
【数２】
荷重係数計算
ＡＬＬ入力（ｎ＜＝２７）のとき、
Ｗｌｉ＝Σａｉｎ            （ｎ＝１，２７）興奮モード
Ｗｍｉ＝Σ（−１）＊ａｉｎ  （ｎ＝１，２７）抑制モード
ＡＭＬ入力（ｎ＞２７）のとき、
Ｗｍｉ＝Σａｉｎ            （ｎ＝２８，３８）  興奮モード
Ｗｌｉ＝Σ（−１）＊ａｉｎ  （ｎ＝２８，３８）抑制モード
出力計算
ＡＬＬｎ＝Σａｉｎ＊Ｗｌｉ    （ｉ＝１，１０）
ＡＭＬｎ＝Σａｉｎ＊Ｗｍｉ    （ｉ＝１，１０）
（注）  ｉ：遺伝子番号          ｎ：サンプル番号
ａｉｎ：ｎ番号のサンプルのｉ遺伝子の正規化入力
Ｗ１ｉ，Ｗｍｉ：それぞれＡＬＬ，ＡＭＬへの荷重係数
ＡＬＬｎ：ＡＬＬサンプルを入力するとＡＬＬｎ〉ＡＭＬｎ
ＡＭＬｎ：ＡＬＭサンプルを入力するとＡＬＬｎ＜ＡＭＬｎ
＊：かけ算を示す。
上記に基づいて荷重係数を計算した例を表３に示す。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
荷重係数と入力の積和から出力の計算例を示す。ＡＬＬサンプルを入力すると、ＡＬＬ出力がＡＭＬ出力よりも大きくなり、ＡＭＬサンプルを入力すると、ＡＭＬ出力がＡＬＬ出力よりも大きくなることが分かる。
【００２３】
【表４】
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【００２４】
５．最適化処理
２層ニューッルネットワークの判別性能を向上するため最適化処理を行う。荷重係数ＷｌｉとＷｍｉの差分値（Ｗｌｉ−Ｗｍｉ）を計算し、絶対値が一定の閾値、本ケースでは３０．０を越えるような遺伝子群のみを抽出する。表３は最適化処理を行った後の荷重係数を示す。
【００２５】
この探索で得た荷重係数と遺伝子番号を上記とは全く別の新しい３４人のサンプル患者の同じ遺伝子発現データに適用する。これを表５に示す。１０個のサンプルのうちサンプル番号１５、１８、２０は誤判定を示している。
【００２６】
【表５】
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【００２７】
【発明の効果】
本出願の発明は７０００個の遺伝子発現データから有用な遺伝子を１０個だけ抽出し、他の新しい患者３４人に適用したところ、１０００回の試行において正解人数は９人から２６人であり、平均正解個数は１７人（判別率５０％）をわずか８秒で行うことができ、高速で効率的な方法であることを証明できた。マイクロアレイ、ＤＮＡチップ等の遺伝子発現データを利用してガン以外の病気の診断にも応用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】２種類の正規化信号（＋１、−１）を入力とし、それぞれを認識する２つの出力をもつ２層ニューラルネットワークを示す図である。
【図２】図１を拡張・一般化して、多入力、多出力への適用できることを示す図である。（Ａ）は多入力、（Ｂ）は多出力、Ｗｌｉ、Ｗｍｉはそれぞれ荷重係数を示す。
【図１】
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【図２】
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