(57)【要約】【課題】投与時の再溶解性を改善した固形医薬品組成物、特に粉末化およびフィルム化した固形医薬品組成物及びその製造方法を提供することである。【解決手段】２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）と疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）との構成モル比が２／８〜６．５／３．５である共重合体と薬剤を含む固形医薬品組成物、およびその製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）と疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）との構成モル比が２／８〜６．５／３．５である共重合体と薬剤を含む固形医薬品組成物。
【請求項２】
薬剤が難水溶性である請求項１記載の固形医薬品組成物。
【請求項３】
形状がフィルム状である請求項１または請求項２記載の固形医薬品組成物。
【請求項４】
形状が粉末状である請求項１または請求項２記載の固形医薬品組成物。
【請求項５】
フィルムの厚みが０．００３〜５ｍｍである請求項３記載の固形医薬品組成物。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか１項に記載の固形医薬品組成物の製造方法であって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）と疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）との構成モル比が２／８〜６．５／３．５である共重合体と薬剤を、水と水溶性有機溶剤との混合比が重量基準で９５／５〜２０／８０である混合溶媒に溶解した後、混合溶媒を取り除くことを特徴とする固形医薬品組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固形化した医薬品組成物及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、薬剤投与時の再溶解性、運搬性および扱いやすさに優れる固形医薬品組成物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、難溶性の薬剤を粉末化する場合において、投与時に良好な再溶解性の問題を解決する技術はほとんど存在しない。たとえばシクロスポリンと界面活性剤と常温で固体の有機溶媒可溶性物質とからなる粉末製剤が提案（特許文献１）されているが投与時の再溶解性に関しては満足の行くものではなく、可溶化剤である界面活性剤のほかに粉末化するための成分を含む必要があった。また、特にフィルム化製剤に関してはフィルム形成剤とゲル形成剤と充填剤とからなる投与形成物が提案（特許文献２）されているが、フィルム化するために各種助剤の添加が必須であるため、操作が煩雑で、さらに、この方法は難溶性薬剤のフィルム化が行えないという致命的な欠点があった。
一方、難溶性薬剤の可溶化剤については種々報告があり、最近では脂質類似構造をもつ共重合体を含有してなる経口用または注射用組成物が難溶性物質の溶解性を向上し、経口吸収性が改善されることが開示（特許文献３）されており、その投与形態として錠剤についても触れられている。しかし、水への再溶解性は必ずしも満足の行くものではなく、フィルム化に関しては全く触れられていない。
また、脂質類似構造をもつ親水性単量体と疎水性単量体との共重合体が特に可溶化能の高いことが開示（特許文献４）されているが、固形物の水への再溶解性が満足の行くものであるかどうかは明らかではない。
【０００３】
【特許文献１】
特許第２５３６８７６号公報  １〜５頁
【特許文献２】
特開平７−１００１８６号公報  １〜１０頁
【特許文献３】
特開２００２−８０４０２号公報  １〜１９頁
【特許文献４】
特開平１０−１０９０２９号公報  １〜１４頁
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、投与時の再溶解性を改善した固形医薬品組成物、特に粉末化およびフィルム化した固形医薬品組成物及びその製造方法を提供することである。
上記目的を達成することにより、医薬品の貯蔵安定性および運搬性の向上、易飲性の向上を図ることが可能になる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題点を鑑み鋭意検討した結果、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略記する）と疎水性単量体との共重合体において、ＭＰＣのモル比が全不飽和単量体のうち２０〜６５モル％のものが単独で薬剤を溶解でき、補助剤を添加することなく容易に固体化できるばかりでなく投与時の再溶解性も改善することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明の要旨とするところは以下のとおりである。
（１）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）と疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）との構成モル比が２／８〜６．５／３．５である共重合体と薬剤を含む固形医薬品組成物。
（２）薬剤が難水溶性である前記の固形医薬品組成物。
（３）形状がフィルム状である前記の固形医薬品組成物。
（４）形状が粉末状である前記の固形医薬品組成物。
（５）フィルムの厚みが０．００３〜５ｍｍである前記の固形医薬品組成物。
（６）前記の固形医薬品組成物の製造方法であって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ｉ）と疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）との構成モル比が２／８〜６．５／３．５である共重合体と薬剤を、水と水溶性有機溶剤との混合比が重量基準で９５／５〜２０／８０である混合溶媒に溶解した後、混合溶媒を取り除くことを特徴とする固形医薬品組成物の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる共重合体はＭＰＣに基づく構成単位（Ｉ）および疎水性単量体に基づく構成単位（ＩＩ）を有する。
ＭＰＣは、下記の式（１）で示されるものである。
【０００８】
【化１】
2004175752.tif 000002
【０００９】
ＭＰＣと共重合させる疎水性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、アコニット酸、イタコン酸、メタコン酸、シトラコン酸、フマル酸、マレイン酸、ビニルスルホン酸、アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、及びこれらの各種金属塩；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、及びこれらの各種四級塩；２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−ビニルイミダゾール、Ｎ−メチル−２−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニルイミダゾール、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸モノグリセロール、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）アクルアミド、ビニルメチルエーテル、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−（メタ）アクリロイルピロリドン、アクリロイルモルホリン、マレイン酸イミド、酢酸ビニル、無水マレイン酸；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン、アミノスチレン等のスチレン系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、セチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等の各種モノアルキル（メタ）アクリレート；グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメトキシシラン等の反応性官能基含有（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルブチルウレタン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルベンジルウレタン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルウレタン等のウレタン変性（メタ）アクリレート；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジエチルフマレート、ジエチルマレート、アクリロニトリル、ビニルベンジルアミン等が例示できる。中でも式（２）で表される疎水性単量体が好ましい。
【００１０】
【化２】
2004175752.tif 000003
【００１１】
（Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨまたは炭素数１から５のアルキル基である。）
本発明に用いる疎水性単量体は前記の１種または２種以上を用いてもよい。
共重合体としては、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれの形態でもよく、ランダム共重合体が好ましい。
本発明に用いる共重合体は、ＭＰＣと疎水性単量体との構成モル比が２／８〜６．５／３．５であり、好ましくは３／７〜６／４である。ＭＰＣが２０モル％未満では得られる共重合体の水への溶解性が低くなり、６５モル％を超えると本発明の固形医薬品組成物の再溶解性が悪くなるので好ましくない。
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は、好ましくは１０００〜５００００００、注射剤においては代謝性向上の観点から、より好ましくは１００００〜１２００００である。
【００１２】
前記共重合体は、前記単量体を、公知の溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合等の方法を用いて、必要に応じて重合系を不活性ガス、例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウムで置換し、通常重合温度０〜１００℃、重合時間１０分〜４８時間の条件でラジカル重合させる方法等により調製することができる。重合にあたっては重合開始剤を用いることができ、該重合開始剤としては、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略記する）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート（商品名「パーブチルＮＤ」、日本油脂（株）製、以下Ｐ−ＮＤと略記する）又はこれらの混合物等が挙げられる。前記重合開始剤には各種レドックス系の促進剤を用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００重量部に対して０．０１〜５．０重量部が好ましい。共重合体の精製は、再沈澱法、透析法、限外濾過法など一般的な精製法により行うことができる。
【００１３】
本発明の固形医薬品組成物に含まれる薬剤としては、特に限定されるものではなく、水溶性の薬剤、難水溶性ないし難溶性の薬剤などが用いられる。その中でも、難水溶性ないし難溶性の薬剤においては、従来得られなかった再溶解性の良好な医薬品組成物を得ることができるため好ましい。難水溶性の薬剤としては、例えば、２５℃で水に対して１０００ｐｐｍ以下の溶解度を有するもの、溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下のものなどが用いられる。
水溶性の薬剤、難水溶性ないし難溶性の薬剤として、たとえば以下のものが挙げられる。
【００１４】
鎮痛薬、抗アレルギー剤、抗真菌薬、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗痛風薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗原生動物薬、不安寛解剤、甲状腺薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、ビスホスホネート、心臓変力薬、心臓血管系薬剤、コルチコステロイド、利尿剤、ドーパミン作動性薬、胃腸薬、止血剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、催眠薬、免疫抑制薬、腎臓保護薬、脂質調節剤、筋弛緩薬、神経弛緩薬、向神経性薬、オピオイド作動薬及び拮抗薬、副交感神経作用剤、プロテアーゼ阻害剤、プロスタグランジン、鎮静薬、性ホルモン、刺激剤、交感神経作用剤、血管拡張薬及びキサンチンを包含する多様な既知タイプの薬剤から選択され得る。これらは２種類またはそれ以上の組み合わせを含んでもよい。
【００１５】
難水溶性の薬剤としては、たとえばパクリタキセル、アムホテリシン、シクロスポリン等があげられる。
【００１６】
本発明の固形医薬品組成物はその目的によって薬理学的に許容される担体を混合することが可能であり、また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００１７】
本発明の固形医薬品組成物は、以下の方法で製造するのが好ましい。
本発明で特定する共重合体の水溶液と薬剤を水溶性有機溶媒に溶解した液とを混合して溶解した後、溶媒を取り除くことにより固形医薬品組成物を得る。ここでいう溶解とは可溶化、ミセル化など実質的に溶解している状態を含む。
混合時の温度は混合する薬剤の安定性を考慮して４℃以下でも可能であるが、室温（２０〜２５℃）での混合が好ましい。
水溶性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはエタノールである。
水と水溶性有機溶媒の混合比は、重量比で２０／８０〜９５／５とすることが好ましく、３０／７０〜９０／１０とすることがさらに好ましい。
本発明の固形医薬品組成物における医薬品の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。
【００１８】
本発明の固形医薬品組成物の形態は、固体であればよいが、その中でもフィルム状または粉末状とすることが、取り扱いなどの点で好ましい。
本発明の固形医薬品組成物のうちフィルム状組成物の厚さは０．００３〜５ｍｍ、好ましくは０．０１〜１ｍｍである。０．００３ｍｍ未満ではフィルムの剛性が落ちるため扱いにくくなり、５ｍｍを超えると再溶解性能が落ちる傾向がある。
粉末状組成物の粒径は特に既定されるものではなくその用法によって異なる。たとえば経肺吸入剤として使用する場合はできるだけ細かい粒子とすることが好ましい。
混合溶媒を取り除く方法は、フィルム状組成物ではキャスト法、凍結乾燥法などがあり、粉末状組成物ではフィルム化と同様の方法を用いて固形物を得た後、粉砕する方法、あるいはスプレードライ法などがある。
ここで、溶解する溶媒が水の含有量として９５重量％を超える場合、溶媒を取り除く際に時間がかかるため好ましくない。さらに、この場合、本発明の固形医薬品組成物中に水が残る可能性があり、薬剤の安定性や組成物そのものの安定性を低下させる点で好ましくない。また、溶解する溶媒が水の含有量として２０重量％未満の場合、固形医薬品組成物の再溶解性が著しく低下するので好ましくない。
本発明の固形医薬品組成物は固形物のまま貼付剤や経肺吸入剤、経口剤として使用することができ、また、カプセルに封入することもできる。さらに、使用前に水に再溶解してドリンク剤や注射剤としても使用可能である。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明について具体的に説明する。
疎水性単量体としてブチルメタクリレート（以下ＢＭＡと略記する）を用い、特許文献４記載の方法によりＭＰＣのモル比が３０％、５０％および８０％であるランダム共重合体を製造した（以後それぞれＰＭＢ３７、ＰＭＢ５５およびＰＭＢ８２と略記する）。
【００２０】
実施例１
５ｍｇのパクリタキセルを１００μｌのエタノールに溶解し、パクリタキセル溶液とした。１００ｍｇのＰＭＢ３７を１ｍｌの蒸留水に溶解し、ＰＭＢ３７水溶液とした。パクリタキセル溶液１００μｌとＰＭＢ３７水溶液９００μｌとを混合し、７０℃に加温した。得られた透明溶液を７０℃にて風乾後、７０℃で２時間真空乾燥を行い、パクリタキセル含有固形物を得た。固形物を粉砕することにより粉末化した。この粉末を水に再溶解し、目視にて判断したところ無色透明なパクリタキセル水溶液が得られた。
実施例２
実施例１と同様の操作でＰＭＢ５５を用いてパクリタキセルの粉末化組成物を得た。この粉末を水に再溶解し、目視にて判断したところ無色透明なパクリタキセル水溶液が得られた。
【００２１】
実施例３
実施例１と同様にしてパクリタキセル溶液１００μｌとＰＭＢ３７水溶液９００μｌとを混合し、７０℃に加温した。得られた透明溶液をガラスプレート上に広げ、４０℃で２４時間放置し、溶媒を蒸発させることにより厚みが１００μｍのパクリタキセル含有フィルムを作成した。パクリタキセルの濃度をＨＰＬＣにて測定したところ１ｍｇ／ｃｍ２であった。このフィルムを水に再溶解し、目視にて判断したところ無色透明なパクリタキセル水溶液が得られた。
実施例４
実施例３と同様にＰＭＢ５５を用いてパクリタキセルのフィルム化組成物を得た。このフィルムを水に再溶解し、目視にて判断したところ無色透明なパクリタキセル水溶液が得られた。
【００２２】
比較例１
１ｍｇのパクリタキセルを１００μｌのエタノールに溶解し、パクリタキセル溶液とした。これと５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＰＭＢ８２水溶液９００μｌを混合した。得られた溶液を７０℃にて風乾後、７０℃で２時間真空乾燥を行い、パクリタキセル含有固形物を得た。固形物を粉砕することにより粉末化した。この粉末を水に再溶解したところ、パクリタキセルの沈殿が認められた。
比較例２
比較例１と同様にして１００μｌのパクリタキセル溶液とＰＭＢ８２水溶液９００μｌを混合した。得られた溶液をガラスプレート上に広げ、４０℃で２４時間放置し、溶媒を蒸発させることにより厚みが１００μｍのパクリタキセル含有フィルムを作成した。このフィルムを水に再溶解したところ、パクリタキセルの沈殿が認められた。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の固形医薬品組成物は、再溶解性が良好である。特に難溶性の薬剤を固形化でき、再溶解性の良好な固形医薬品組成物を得ることができる。形状も、任意の形状を得ることができ、医薬品の貯蔵安定性および運搬性の向上、易飲性の向上を図ることが可能になる。