(57)【要約】【課題】安全性に優れ、日常的にも摂取できる平滑筋収縮抑制剤の提供。【解決手段】フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を含有する平滑筋収縮抑制剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を含有する平滑筋収縮抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安全性に優れ、日常的に摂取可能な平滑筋収縮抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルシウムは生体において筋収縮や細胞運動などの調節因子として重要な役割を担っている。平滑筋収縮抑制剤は心筋や血管平滑筋に作用して細胞外からのカルシウムの流入を抑制し、心筋や血管平滑筋などの弛緩を引き起こし、血流改善作用などを発揮する。したがって、平滑筋収縮抑制剤は、食品・医薬品分野において血流不全による不定愁訴、狭心症、不整脈、脳循環障害などの血管系疾患に適用されうることから、今後予想される高齢化社会に向けて重要度を増すことが予想されている。
【０００３】
一方、フェルラ酸の生理活性については、抗酸化作用（非特許文献１参照）、化学的発癌抑制作用（非特許文献２参照）、βアミロイド蛋白毒性抑制作用（非特許文献３参照）、子宮運動抑制作用（非特許文献４参照）などが知られている。また、本出願人はフェルラ酸に高血圧改善作用があることを見出し、先に特許出願している（特許文献１〜５参照）。しかし、フェルラ酸が平滑筋に対していかなる作用をするかについては全く知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｇｕｐｔａ  Ｓ，  Ｓｕｋｈｉｊａ  ＰＳ，  Ｂｈａｔｉａ  ＩＳ，  「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｇｈｅｅ．」，  Ｍｉｌｃｈｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ，  １９７９年，第３４巻，ｐ．２０５−２０６
【非特許文献２】
Ｍｏｒｉ  Ｈ，  Ｋａｗａｂａｔａ  Ｋ，  Ｙｏｓｈｉｍｉ  Ｎ，  Ｔａｎａｋａ  Ｔ，  Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｔ，  Ｏｋａｄａ  Ｔ，  Ｍｕｒａｉ  Ｈ，  「Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｅｒｕｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｒｉｃｅ  ｇｅｒｍｏｎ  ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．」，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９年，  第１９巻，  ｐ．３７７５−３７７８
【非特許文献３】
Ｙａｎ  ＪＪ，  Ｃｈｏ  ＪＹ，  Ｋｉｍ  ＨＳ，  Ｋｉｍ  ＫＬ，  Ｊｕｎｇ  ＪＳ，  Ｈｕｈ  ＳＯ，  Ｓｕｈ  ＨＷ，  Ｋｉｍ  ＹＨ，  Ｓｏｎｇ  ＤＫ，  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｒｕｌｉｃ  ａｃｉｄ．」，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００１年，  第１３３巻，  ｐ．８９−９６
【非特許文献４】
Ｏｚａｋｉ  Ｙ，  Ｍａ  ＪＰ，  Ｈｕ  ＧＱ，  Ｌｉ  ＹＫ，  Ｈａｒａｄａ  Ｍ，  「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ｆｅｒｕｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｕｓ  ｉｎ  ｓｉｔｕ．」，  Ｓｈｏｙａｋｕｇａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，  １９９１年，  第４５巻，  ｐ．２９９−３０５
【特許文献１】
特開２００１−３５４５５６号公報
【特許文献２】
特開２００２−８０３５４号公報
【特許文献３】
特開２００２−５３４６４号公報
【特許文献４】
特開２００２−８０３８１号公報
【特許文献５】
特開２００２−１４５７６５号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、現在広く用いられている平滑筋収縮抑制剤、特にカルシウム拮抗剤は、まれにではあるが顔面の血管が拡張して顔のほてりがあること、さらに、頭痛、便秘、脈拍が少なくなる徐脈や、ごくまれに心臓の拍動を自律的に刺激する心房と心室の刺激伝導路に障害を起こすことがある。
従って、本発明の目的は、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担にならない平滑筋収縮抑制剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、安全性を重視して平滑筋収縮抑制作用を有する物質を鋭意探索した結果、天然成分であるフェルラ酸又はその塩が優れた平滑筋収縮抑制作用を有することを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を含有する平滑筋収縮抑制剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるフェルラ酸又はその薬学的に許容される塩は、これを含有する天然物（特に植物）の抽出物を用いることができる。前記植物としては、フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を含有するものであれば特に限定はないが、例えば、コーヒー、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、アギ、カンショ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。本明細書におけるコメとは、イネ科イネ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ  ＬＩＮＮＥ）の種実等の生又は乾燥物を意味する。
【０００９】
植物からフェルラ酸又はその薬学的に許容される塩の抽出法としては例えば、コメの糠より得られた米糠油を、室温時弱アルカリ性下で含水エタノール及びヘキサンで分配した後、含水エタノール画分に得られたフェルラ酸エステルを、加圧下熱時硫酸で加水分解し、精製して得る方法が挙げられる。また、細菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）を、フトモモ科チョウジノキ（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ  ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ  ＭＥＲＲＩＬＬ  ｅｔ  ＰＥＲＲＹ）のつぼみ及び葉より水蒸気蒸留で得られた丁子油、又は丁子油から精製して得られたオイゲノールを含む培養液で培養し、その培養液を、分離、精製して得ることもできる。
【００１０】
またフェルラ酸は、化学合成、例えば、バニリンとマロン酸との縮合反応によって製造することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ７４，  ５３４６，１９５２）。なお、フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体またはそれらの混合物を用いることができる。
【００１１】
フェルラ酸を、薬学的に許容される塩の形で用いることにより水溶性が向上し、生理学的有効性が増大する。フェルラ酸の薬学的に許容される塩の塩形成用の塩基物質としては、例えば、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化アンモニウムなどの無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸、又はモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基が用いられるが、特に好ましいものとして、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。これらの塩を調製してから、その塩を医薬又は食品中に添加してもよいし、塩形成成分を医薬又は食品中に別々に添加して処方系中で反応させてもよい。
【００１２】
フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩は、安全性が高く、かつ後記試験例に示すように優れた平滑筋収縮抑制作用を有し、平滑筋収縮に基づく疾患、例えば、冠動脈虚血性疾患、脳動脈虚血性疾患、便秘、消化不良、気管支収縮、血行不良に伴う疾患（冷え症など）などの予防及び／又は治療用の医薬、飲食品、特定健康食品、医薬部外品として有用である。
【００１３】
本発明における平滑筋収縮抑制剤は、フェルラ酸又はその薬学的に許容される塩と適当な希釈剤もしくは担体との組成物の形態であってもよい。希釈剤又は担体の例としては、グルコース、シュークロース、デキストリン、サイクロデキストリン、アラビアガム等の固体希釈剤又は担体；水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、界面活性剤等の液体希釈剤又は担体を挙げることができる。かかる希釈剤又は担体を用いて液状、乳液状、ペースト状、粉末状、顆粒状その他適宜の剤型とすることができる。
【００１４】
本発明の平滑筋収縮抑制剤を食品として用いる場合、当該食品の形態には特に制限はなく、有効成分の他に慣用の食品添加物を加えたジュース、コーヒー等の飲料；スープ等の液状食品、牛乳、カレー等の乳状またはペースト状食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品、あるいは粉末状食品；マーガリン、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂含有食品等いかなる形態でもよい。
【００１５】
本発明の平滑筋収縮抑制剤を医薬として用いる場合、上記有効成分に薬学的に許容される担体を添加して、経口用又は非経口用の組成物とすることができる。経口用組成物としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤および軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、液剤（ドリンク剤）などが挙げられる。また、非経口用組成物としては、注射剤などの静脈内投与製剤、坐剤、皮膚外用剤などが挙げられる。
【００１６】
本発明における平滑筋収縮抑制剤は、有効成分であるフェルラ酸又はその薬学的に許容される塩を好ましくは０．０１重量％〜１００重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜５０重量％で含有する組成物として使用される。また、本発明に用いるフェルラ酸又はその薬学的に許容される塩の成人（体重６０ｋｇ）での有効投与量は、特に制限はないが、１日に０．００１〜１００ｇ、特に０．０１〜１０ｇを摂取するようなものであることが好ましい。
【００１７】
【実施例】
実施例において％は重量％を意味する。
実施例１  軟カプセル剤皮組成
ゼラチン                          ７０．０％
グリセリン                        ２２．９％
パラオキシ安息香酸メチル            ０．１５％
パラオキシ安息香酸プロピル          ０．５１％
水                                  適量
計                              １００％
上記組成からなる軟カプセル剤皮（オバール型、重さ１５０ｍｇ）の中に大豆油４００ｍｇとフェルラ酸１００ｍｇを定法により充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００１８】
実施例２
次に飲料としての実施例を示す。
脱脂粉乳                        ３．５％
ミルクカゼイン酵素分解物        ３．５％
フラクトース                    ９．０％
フェルラ酸ナトリウム            ０．２％
クエン酸                        ０．１％
アスコルビン酸                  ０．１％
香料                            ０．１％
水                            ８３．５％
計                          １００％
上記組成の飲料の保存安定性は高く、また、風味的には何ら問題のないことが分かった。
【００１９】
実施例３
次に小麦粉製品への応用例を示す。
菜種油                    １５ｇ
コーンスターチ            １９ｇ
小麦粉                    ５０ｇ
バター                      ５ｇ
フラクトース              １４ｇ
フェルラ酸                  ２ｇ
食塩                        ０．５ｇ
重層                        ０．５ｇ
水                        １０ｇ
定法により、上記組成から成るクッキーを焼成した。
【００２０】
試験例
摘出血管による血管平滑筋収縮抑制作用評価
８週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）の胸部大動脈を摘出した。血管内皮を除去した動脈をマグヌス管に懸垂し、約１ｇの張力を負荷した。３０ｍＭ塩化カリウムを含むＴｙｒｏｄｅ液に置換して平滑筋を収縮させた。収縮が安定した時点でフェルラ酸（０．１、０．５、１ｍＭ）を添加し、張力トランスデューサーで張力を測定した。各用量ごとに３０ｍＭ塩化カリウム収縮に対する弛緩率（％）を算出した。その結果、表１に示すようにフェルラ酸の添加により血管は用量依存的に弛緩しており、フェルラ酸が平滑筋収縮を抑制していることがわかる。
【００２１】
【表１】
2004175702.tif 000002
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、安全かつ有効に平滑筋収縮抑制作用が発揮され、不定愁訴や循環器系疾患などの予防・改善作用を有する食品・医薬組成物を提供することができる。