(57)【要約】【課題】大量のＳＮＰに関するケースコントロール情報から、疾患との関連性が有意なハプロタイプを高精度かつ高速に抽出することのできる、ハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することを課題とする。【解決手段】本発明にかかる装置は、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出し、抽出された連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定し、決定されたディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶し、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割し、すべての連鎖不平衡部位、および、ＳＮＰに対して、遺伝的異質性の検定を行い、両検定結果を比較分析する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する連鎖不平衡部位抽出手段と、
上記連鎖不平衡部位抽出手段にて抽出された上記連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するディプロタイプ型決定手段と、
上記ディプロタイプ型決定手段にて決定された上記ディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶するハプロタイプＩＤ組記憶手段と、
上記ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割する分割手段と、
すべての上記連鎖不平衡部位に対して、上記分割手段により分割された上記ケース群と上記コントロール群のそれぞれに対応する上記ディプロタイプ型の上記ハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う連鎖不平衡部位検定手段と、
すべての上記ＳＮＰに対して、上記分割手段により分割された上記ケース群と上記コントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行うＳＮＰ検定手段と、
上記連鎖不平衡部位検定手段による検定結果と、上記ＳＮＰ検定手段による検定結果とを比較分析する比較分析手段と、
を備えたことを特徴とするハプロタイプ解析装置。
【請求項２】
上記ディプロタイプ型決定手段は、
上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型の事後確率を推定する事後確率推定手段と、
上記事後確率推定手段にて推定された上記事後確率と予め定めた閾値とを比較する事後確率比較手段と、
をさらに備え、
上記事後確率比較手段による比較結果に従って上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型を決定すること、
を特徴とする請求項１に記載のハプロタイプ解析装置。
【請求項３】
上記遺伝的異質性の検定は、
２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いること、
を特徴とする請求項１または２に記載のハプロタイプ解析装置。
【請求項４】
上記比較分析手段は、
上記ＳＮＰ検定手段による検定結果により有意であったＳＮＰを抽出する有意ＳＮＰ抽出手段と、
上記連鎖不平衡部位検定手段による検定結果により有意であった上記ディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する有意ディプロタイプ抽出手段と、
上記有意ＳＮＰ抽出手段による抽出結果と上記有意ディプロタイプ抽出手段による抽出結果とを一覧形式で出力する一覧形式出力手段と、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載のハプロタイプ解析装置。
【請求項５】
ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する連鎖不平衡部位抽出ステップと、
上記連鎖不平衡部位抽出ステップにて抽出された上記連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するディプロタイプ型決定ステップと、
上記ディプロタイプ型決定ステップにて決定された上記ディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶するハプロタイプＩＤ組記憶ステップと、
上記ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割する分割ステップと、
すべての上記連鎖不平衡部位に対して、上記分割ステップにより分割された上記ケース群と上記コントロール群のそれぞれに対応する上記ディプロタイプ型の上記ハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う連鎖不平衡部位検定ステップと、
すべての上記ＳＮＰに対して、上記分割ステップにより分割された上記ケース群と上記コントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行うＳＮＰ検定ステップと、
上記連鎖不平衡部位検定ステップによる検定結果と、上記ＳＮＰ検定ステップによる検定結果とを比較分析する比較分析ステップと、
を含むハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項６】
上記ディプロタイプ型決定ステップは、
上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型の事後確率を推定する事後確率推定ステップと、
上記事後確率推定ステップにて推定された上記事後確率と予め定めた閾値とを比較する事後確率比較ステップと、
をさらに含み、
上記事後確率比較ステップによる比較結果に従って上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型を決定すること、
を特徴とする請求項５に記載のプログラム。
【請求項７】
上記遺伝的異質性の検定は、
２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いること、
を特徴とする請求項５または６に記載のプログラム。
【請求項８】
上記比較分析ステップは、
上記ＳＮＰ検定ステップによる検定結果により有意であったＳＮＰを抽出する有意ＳＮＰ抽出ステップと、
上記連鎖不平衡部位検定ステップによる検定結果により有意であった上記ディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する有意ディプロタイプ抽出ステップと、
上記有意ＳＮＰ抽出ステップによる抽出結果と上記有意ディプロタイプ抽出ステップによる抽出結果とを一覧形式で出力する一覧形式出力ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項５から７のいずれか一つに記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムに関し、特に、大量のＳＮＰに関するケースコントロール情報から、疾患との関連性が有意なハプロタイプを高精度かつ高速に抽出することのできる、ハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、約３０億個のヒトゲノムの塩基配列の概要が解明されたのを受け、それらの遺伝子配列がどのような形質と関連しているかを網羅的に調べ、それらの知識を予防や診断、治療に役立てようとする、いわゆるオーダーメード医療の実現に向けた研究への期待が高まっている。高血圧や糖尿病になりやすいなどといった体質の差は多くの遺伝的な個人差が関与していると考えられており、中でもＳＮＰ（スニップ：単一塩基多型）は遺伝子の個人差をはかる重要な指標だと考えられている（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００３】
オーダーメード医療の実現には、特定のＳＮＰと特定の臨床データを結びつける必要があるが、一般的な疾患では関係する遺伝子は１０数箇所以上と推定され、しかも、それぞれの遺伝子にも数十のＳＮＰが含まれているので、膨大な組み合わせの中からどの組み合わせが臨床的に意味があるのかを見極めることは非常に困難な作業であり、技術的な工夫が必要となる（例えば、非特許文献２参照。）。その一つの鍵は遺伝的に関連性のつよい（連鎖不平衡にある）ＳＮＰ群をまとめてハプロタイプと呼ばれるＳＮＰの組み合わせを統計的に絞り込むことであり、もう一つの鍵は、可能なハプロタイプ群から臨床的に意味のあるハプロタイプを抽出することである。
【０００４】
前者に関しては、近年、多数の固体の連鎖する複数の座位の遺伝型データからハプロタイプ頻度を算出するさまざまなソフトウエアが開発されている。それらの多くはＥＭアルゴリズムを用い最尤法で遺伝子型データから集団のハプロタイプ頻度を推定するというものである（例えば、非特許文献１、非特許文献３参照。）。
【０００５】
後者に関しては、健常者と患者の間でＳＮＰ頻度などの遺伝的指標に有意な差があるかどうか検定するケースコントロールスタディが一般的に適用されている。これは、疾患のある集団（ｃａｓｅ）とない集団（ｃｏｎｔｒｏｌ）を別々に集め、その集団の遺伝性質の違いを有意差検定するものである。一箇所のＳＮＰをマーカーとしてケース、コントロール間の有意差を解析方法は単点解析、複数のＳＮＰをマーカーとして有意差を解析する方法は多点解析とよばれている。有意差の検定には通常、２×２の分割表を用いたカイ二乗検定が多く用いられているが、２×ｍの分割表に関しても検定の信頼度を高め独立性検定を可能とするマルコフ連鎖モンテカルロ法やパーミュテーション法なども提案されている（例えば、非特許文献１、非特許文献４、非特許文献５参照。）。
【０００６】
【非特許文献１】
鎌谷直之著、「ポストゲノム時代の遺伝統計学」、羊土社、２００１年
【非特許文献２】
村松正明、「遺伝子の個人差を医療に生かす」、日経サイエンス、日本経済新聞社、２００２年、１月号、ｐ．２８−３５
【非特許文献３】
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｓ．等、「Ａｒｌｅｑｕｉｎ：  Ａ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｆｏｒ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄａｔ  ａ  ａｎａｌｙｓｉｓ．」、Ｖｅｒ．  １．１、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｔｒｙ  Ｌａｂ．、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ａｎｔｈｒ  ｏｐｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖ．  Ｇｅｎｅｖａ、１９９７年
【非特許文献４】
Ｊｉｎｇ  Ｈｕａ  Ｚｈａｏ、Ｄａｂｉｄ  Ｃｕｒｔｉｓ、Ｐａｋ  Ｃｈｕｎｇ  Ｓｈａｍ、「Ｍｏｄｅｌ−Ｆｒｅｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ａｌｌｅ  ｌｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、Ｈｕｍ  Ｈｅｒｅｄ  ２０００年、５０号、ｐ．１３３−１３９
【非特許文献５】
岩崎学著、「不完全データの統計解析」、エコノミスト社、２００２年
【非特許文献６】
松峰宏人、「脳の科学」、星和書店、１９９８年、２０巻、ｐ．２８１
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前述したように膨大な組み合わせの中からどのＳＮＰの組み合わせが臨床的に意味があるのかを見極めるためには、１）ハプロタイプを実時間で高精度に決定することと、２）予測されたハプロタイプ群から疾患に関与するハプロタイプを洗い出すことが必要である。
【０００８】
１）に関しては、前述したように色々なソフトウエアが開発されているが、大規模データ、例えば１００人で１万のＳＮＰを解析する場合、２の１万乗の理論上のハプロタイプから実在するハプロタイプを選び出すことになり、既存のソフトウエアをそのまま用いていては実時間の処理は困難である。また、疾患に関連したハプロタイプを特定するためには、疾患関連解析手法に適したハプロタイプを構築するための技術的工夫が必要となってくる。
【０００９】
２）に関しては前述したようにケースコントロールスタディにより、健常者と患者の間でハプロタイプ頻度に有意な差があるかどうか検定することによって調べることが出来る。通常、有意差の検定にはカイ二乗検定などが用いられるが、この検定手法は、検定表が疎（ｓｐａｒｓｅ：０を多く含む）でハプロタイプ数が多くなった場合に、カイ二乗近似が不正確になってしまうという問題点がある。
【００１０】
一般的に対象とする疾患群と健常者群のハプロタイプ頻度差検定では、多数のハプロタイプからなる疎な２×ｍ（ｍ：ハプロタイプ数）検定表を扱うことになるので、信頼性を高めるための工夫が必要となってくる。
【００１１】
また、従来手法においては、疾患群Ｎ人についてのハプロタイプ頻度推定と健常者群Ｍ人についてハプロタイプ頻度推定を別々に行い両者の頻度分布に有意差があるかどうかを比較しているが、これには次のような問題点がある。
【００１２】
まずは、疾患群で推定されたハプロタイプと健常者群で推定されたハプロタイプは共通でないものが生じる可能性が大きく、それらについては頻度分布を比較することが出来ないという問題点がある。
【００１３】
また、全体のサンプルサイズ（Ｎ＋Ｍ）に比べて疾患群のサンプルサイズＮと健常者群のサンプルサイズＭは小さいので、ハプロタイプの推定の信頼度が落ちてしまうという問題点がある。
【００１４】
また、検定の精度を上げるためには頻度の小さいハプロタイプ（マイナーハプロタイプ）を足切りすることになるが、疾患によってはマイナーハプロタイプが重要な役割を果たしている場合がありうるという問題がある（例えば、上述した非特許文献６参照。）。
【００１５】
さらに、疾患群と健常者群のハプロタイプ推定を別々に行うことによる計算コストが大きくなるという問題点がある。
【００１６】
このように、従来のシステム等は数々の問題点を有しており、その結果、システムの利用者および管理者のいずれにとっても、利便性が悪く、また、利用効率が悪いものであった。
【００１７】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、大量のＳＮＰに関するケースコントロール情報から、疾患との関連性が有意なハプロタイプを高精度かつ高速に抽出することのできる、ハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することを目的としている。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するため、請求項１に記載のハプロタイプ解析装置は、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する連鎖不平衡部位抽出手段と、上記連鎖不平衡部位抽出手段にて抽出された上記連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するディプロタイプ型決定手段と、上記ディプロタイプ型決定手段にて決定された上記ディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶するハプロタイプＩＤ組記憶手段と、上記ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割する分割手段と、すべての上記連鎖不平衡部位に対して、上記分割手段により分割された上記ケース群と上記コントロール群のそれぞれに対応する上記ディプロタイプ型の上記ハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う連鎖不平衡部位検定手段と、すべての上記ＳＮＰに対して、上記分割手段により分割された上記ケース群と上記コントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行うＳＮＰ検定手段と、上記連鎖不平衡部位検定手段による検定結果と、上記ＳＮＰ検定手段による検定結果とを比較分析する比較分析手段とを備えたことを特徴とする。
【００１９】
この装置によれば、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出し、抽出された連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定し、決定されたディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶し、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割し、すべての連鎖不平衡部位に対して、分割されたケース群とコントロール群のそれぞれに対応するディプロタイプ型のハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行い、すべてのＳＮＰに対して、分割されたケース群とコントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行い、両検定結果を比較分析するので、検定の自由度が少なくなり検定結果の精度を高めることができる。
【００２０】
また、ケース群とコントロール群をあわせてハプロタイプ頻度を予想するので、サンプルサイズが大きい分、正確な予想ができる。
【００２１】
また、検定の精度を上げるために低頻度のハプロタイプ（マイナーハプロタイプ）を足切りすることがないので、マイナーハプロタイプが重要な役割を果たしている疾患を見逃す危険をさけることができる。
【００２２】
また、請求項２に記載のハプロタイプ解析装置は、請求項１に記載のハプロタイプ解析装置において、上記ディプロタイプ型決定手段は、上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型の事後確率を推定する事後確率推定手段と、上記事後確率推定手段にて推定された上記事後確率と予め定めた閾値とを比較する事後確率比較手段とをさらに備え、上記事後確率比較手段による比較結果に従って上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型を決定することを特徴とする。
【００２３】
これはディプロタイプ型決定手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型の事後確率を推定し、推定された事後確率と予め定めた閾値とを比較し、比較結果に従って連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するので、ディプロタイプ型の事後確率により個人のディプロタイプ型をほぼ一意に決定することができる。
【００２４】
また、請求項３に記載のハプロタイプ解析装置は、請求項１または２に記載のハプロタイプ解析装置において、上記遺伝的異質性の検定は、２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いることを特徴とする。
【００２５】
これは遺伝的異質性の検定の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いるので、検定表が疎（ｓｐａｒｓｅ：０を多く含む）でハプロタイプ数が多くなった場合においてもカイ二乗近似を正確におこなうことができる。
【００２６】
また、単点解析とハプロタイプ解析双方に対して、同一の検定手法を用いることにより遺伝的異質性の検定を適用することができるので、ハイスループットな大量解析を同時に行うことができる。
【００２７】
また、請求項４に記載のハプロタイプ解析装置は、請求項１から３のいずれか一つに記載のハプロタイプ解析装置において、上記比較分析手段は、上記ＳＮＰ検定手段による検定結果により有意であったＳＮＰを抽出する有意ＳＮＰ抽出手段と、上記連鎖不平衡部位検定手段による検定結果により有意であった上記ディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する有意ディプロタイプ抽出手段と、上記有意ＳＮＰ抽出手段による抽出結果と上記有意ディプロタイプ抽出手段による抽出結果とを一覧形式で出力する一覧形式出力手段とをさらに備えたことを特徴とする。
【００２８】
これは比較分析手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、ＳＮＰ検定による検定結果により有意であったＳＮＰを抽出し、連鎖不平衡部位検定による検定結果により有意であったディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出し、両抽出結果を一覧形式で出力するので、単点解析とハプロタイプ解析の結果を相互比較することによって、ハプロタイプの中のどのＳＮＰが単点で有意であったか、また、ＳＮＰの組み合わせがどのような疾患にどのような影響をもたらしているかを推測することができる。
【００２９】
また、単点解析結果とハプロタイプ解析結果とを組み合わせることで、オーダーメード診断や創薬ターゲットの絞り込みに向けたより効果的で深い洞察ができる。
【００３０】
また、本発明は、プログラムに関するものであり、請求項５に記載のプログラムは、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する連鎖不平衡部位抽出ステップと、上記連鎖不平衡部位抽出ステップにて抽出された上記連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するディプロタイプ型決定ステップと、上記ディプロタイプ型決定ステップにて決定された上記ディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶するハプロタイプＩＤ組記憶ステップと、上記ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割する分割ステップと、すべての上記連鎖不平衡部位に対して、上記分割ステップにより分割された上記ケース群と上記コントロール群のそれぞれに対応する上記ディプロタイプ型の上記ハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う連鎖不平衡部位検定ステップと、すべての上記ＳＮＰに対して、上記分割ステップにより分割された上記ケース群と上記コントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行うＳＮＰ検定ステップと、上記連鎖不平衡部位検定ステップによる検定結果と、上記ＳＮＰ検定ステップによる検定結果とを比較分析する比較分析ステップとを含むハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
【００３１】
このプログラムによれば、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出し、抽出された連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定し、決定されたディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶し、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割し、すべての連鎖不平衡部位に対して、分割されたケース群とコントロール群のそれぞれに対応するディプロタイプ型のハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行い、すべてのＳＮＰに対して、分割されたケース群とコントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行い、両検定結果を比較分析するので、検定の自由度が少なくなり検定結果の精度を高めることができる。
【００３２】
また、ケース群とコントロール群をあわせてハプロタイプ頻度を予想するので、サンプルサイズが大きい分、正確な予想ができる。
【００３３】
また、検定の精度を上げるために低頻度のハプロタイプ（マイナーハプロタイプ）を足切りすることがないので、マイナーハプロタイプが重要な役割を果たしている疾患を見逃す危険をさけることができる。
【００３４】
また、請求項６に記載のプログラムは、請求項５に記載のプログラムにおいて、上記ディプロタイプ型決定ステップは、上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型の事後確率を推定する事後確率推定ステップと、上記事後確率推定ステップにて推定された上記事後確率と予め定めた閾値とを比較する事後確率比較ステップとをさらに含み、上記事後確率比較ステップによる比較結果に従って上記連鎖不平衡部位について上記ディプロタイプ型を決定することを特徴とする。
【００３５】
これはディプロタイプ型決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型の事後確率を推定し、推定された事後確率と予め定めた閾値とを比較し、比較結果に従って連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するので、ディプロタイプ型の事後確率により個人のディプロタイプ型をほぼ一意に決定することができる。
【００３６】
また、請求項７に記載のプログラムは、請求項５または６に記載のプログラムにおいて、上記遺伝的異質性の検定は、２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いることを特徴とする。
【００３７】
これは遺伝的異質性の検定の一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いるので、検定表が疎（ｓｐａｒｓｅ：０を多く含む）でハプロタイプ数が多くなった場合においてもカイ二乗近似を正確におこなうことができる。
【００３８】
また、単点解析とハプロタイプ解析双方に対して、同一の検定手法を用いることにより遺伝的異質性の検定を適用することができるので、ハイスループットな大量解析を同時に行うことができる。
【００３９】
また、請求項８に記載のプログラムは、請求項５から７のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記比較分析ステップは、上記ＳＮＰ検定ステップによる検定結果により有意であったＳＮＰを抽出する有意ＳＮＰ抽出ステップと、上記連鎖不平衡部位検定ステップによる検定結果により有意であった上記ディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する有意ディプロタイプ抽出ステップと、上記有意ＳＮＰ抽出ステップによる抽出結果と上記有意ディプロタイプ抽出ステップによる抽出結果とを一覧形式で出力する一覧形式出力ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００４０】
これは比較分析ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、ＳＮＰ検定による検定結果により有意であったＳＮＰを抽出し、連鎖不平衡部位検定による検定結果により有意であったディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出し、両抽出結果を一覧形式で出力するので、単点解析とハプロタイプ解析の結果を相互比較することによって、ハプロタイプの中のどのＳＮＰが単点で有意であったか、また、ＳＮＰの組み合わせがどのような疾患にどのような影響をもたらしているかを推測することができる。
【００４１】
また、単点解析結果とハプロタイプ解析結果とを組み合わせることで、オーダーメード診断や創薬ターゲットの絞り込みに向けた、より効果的で深い洞察ができる。
【００４２】
また、本発明は記録媒体に関するものであり、本発明の記録媒体は、上記請求項５から８のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とする。
【００４３】
この記録媒体によれば、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータに読み取らせて実行することによって、請求項５から８のいずれか一つに記載されたプログラムをコンピュータを利用して実現することができ、これら各方法と同様の効果を得ることができる。
【００４４】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明にかかるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムの実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【００４５】
［本発明の概要］
以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。図１は本発明の基本原理を示すフローチャートである。
【００４６】
本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。すなわち、本発明は、まず、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する（ステップＳ−１）。
【００４７】
つぎに、ステップＳ−１にて抽出された連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定する（ステップＳ−２）。
【００４８】
ここで、ディプロタイプ型の決定には、本発明者等が開発した、集団の遺伝子型データからハプロタイプ頻度や個人のディプロタイプ分布（個人のディプロタイプ型の事後確率）を高精度に推定する「ＬＤＳｕｐｐｏｒｔ」という名称のプログラム等を採用してもよい。
【００４９】
つぎに、ステップＳ−２にて決定されたディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶する（ステップＳ−３）。
【００５０】
ここで、ステップＳ−３におけるハプロタイプＩＤの組の対応付けの手法は、例えば、ハプロタイプ頻度の順位が高いものから順に番号を付すという手法等を用いてもよい。
【００５１】
つぎに、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース（疾患者）群とコントロール（健常者）群に分割する（ステップＳ−４）。
【００５２】
ここで、ＳＮＰサンプルデータをどのようにしてケース群とコントロール群に分けるかは、対象とする疾患や医療情報によって異なるが、例えば、ある医学的根拠のある医療指標に着目し、医学的根拠のあるカットオフ値との比較により、ケース群を「１」、コントロール群を「０」に分類するという手法等でもよい。
【００５３】
つぎに、すべての連鎖不平衡部位に対して、ステップＳ−４にて分割されたケース群とコントロール群のそれぞれに対応するディプロタイプ型のハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う（ステップＳ−５）。
【００５４】
ここで、ステップＳ−５における遺伝的異質性の検定には、ツァオ（Ｚｈａｏ）が開発した、２×ｍの分割表を用いたパーミュテーションテストを行うための「ＦＰＭＰ（ｆｒｅｅ−ｍｏｄｅｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｕｓｉｎｇ  ｆａｓｔ  ＥＨ  ｐｌｕｓ）」という名称のプログラム等を用いてもよい。
【００５５】
つぎに、すべてのＳＮＰに対して、ステップＳ−４にて分割されたケース群とコントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行う（ステップＳ−６）。なお、ステップＳ−６で用いる遺伝的異質性の検定手法については、ステップＳ−５において説明した検定手法と同様であるため省略する。
【００５６】
さらに、ステップＳ−５の連鎖不平衡部位に対する検定結果とステップＳ−６のＳＮＰに対する検定結果を比較分析する（ステップＳ−７）。
【００５７】
ここで、比較分析の手法には、例えば、有意であったＬＤブロックのＳＮＰの中で何個のＳＮＰが単ＳＮＰ解析で有意であったかを解析するという手法、または、単ＳＮＰ解析では有意でなかったＳＮＰを組み合わせてハプロタイプを組み、有意になるＳＮＰを解析するという手法等を用いてもよい。
【００５８】
［システム構成］
まず、本システムの構成について説明する。図２は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【００５９】
本システムは、概略的に、ＳＮＰに関する情報、疾患情報等を処理するハプロタイプ解析装置１００と、ＳＮＰ情報等に関する外部データベースや各種の外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【００６０】
［システム構成：ハプロタイプ解析装置１００］
次に、ハプロタイプ解析装置１００の構成について説明する。ハプロタイプ解析装置１００は、概略的に、ハプロタイプ解析装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２や出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやファイルなどを格納する記憶部１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、このハプロタイプ解析装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【００６１】
図２の記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブルやファイル（ＳＮＰサンプルファイル１０６ａ〜比較分析結果ファイル１０６ｉ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、各種処理に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【００６２】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、ＳＮＰサンプルファイル１０６ａは、ＳＮＰサンプルデータを格納するＳＮＰサンプルデータ格納手段である。ここで、ＳＮＰサンプルファイル１０６ａは、インターネットを経由してアクセスする外部のＳＮＰデータベース等でもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルのＳＮＰ情報を格納したりして作成したインハウスデータベース等でもよい。
【００６３】
図５は、ＳＮＰサンプルファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。このＳＮＰサンプルファイル１０６ａに格納される情報は、図５に示すように、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤと、ＳＮＰを一意に識別するためのＳＮＰＩＤとを相互に関連付けて構成されている。
【００６４】
また、ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂは、各サンプルの各指標ごとにケースコントロール分類結果情報を格納するケースコントロール分類結果格納手段である。図６は、ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。
【００６５】
このケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納される情報は、図６に示すように、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤと、各サンプルのケースコントロール分類結果を一意に識別するための指標とを相互に関連付けて構成されている。
【００６６】
また、ケースコントロール情報ファイル１０６ｃは、各サンプルのケースコントロール情報（疾患情報、ＳＮＰタイピング情報などを含む）を格納するケースコントロール情報格納手段である。図７は、ケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。
【００６７】
このケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納される情報は、図７に示すように、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤと、疾患指標情報を一意に識別するための疾患指標と、ＳＮＰを一意に識別するためのＳＮＰＩＤとを相互に関連付けて構成されている。
【００６８】
また、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄは、ＬＤブロック（連鎖不平衡部位）に関する情報（ハプロタイプ情報、配列情報などを含む）を格納するＬＤブロック格納手段である。図８は、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄに格納される情報の一例を示す図である。
【００６９】
このＬＤブロック管理ファイル１０６ｄは、図８に示すように、各ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤと、ハプロタイプを一意に識別するためのハプロタイプＩＤと、ハプロタイプ頻度と、ハプロタイプ頻度から得られる頻度順位と、配列とを相互に関連付けて構成されている。
【００７０】
また、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅは、ディプロタイプ型に関する情報を格納するディプロタイプ型情報格納手段である。図９は、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅに格納される情報の一例を示す図である。
【００７１】
このディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅは、図９に示すように、各サンプルを一意に識別するためのサンプル番号と、ディプロタイプ番号と、ディプロタイプ型を構成するハプロタイプ型の組の配列（ハプロタイプ１配列とハプロタイプ２配列）と、ディプロタイプ型の予想確率とを相互に関連付けて構成されている。
【００７２】
また、ハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆは、ディプロタイプ番号（ハプロタイプ番号の組）等を格納するハプロタイプＩＤ組格納手段である。図１０は、ハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆに格納される情報の一例を示す図である。
【００７３】
このハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆは、図１０に示すように、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤと、ディプロタイプ型を一意に識別するためのディプロタイプ番号（ハプロタイプ番号の組）とを相互に関連付けて構成されている。
【００７４】
また、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇは、連鎖不平衡部位検定結果を格納する連鎖不平衡部位検定結果格納手段である。図１１は、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇに格納される情報の一例を示す図である。
【００７５】
この連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇは、図１１に示すように、ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤと、尤度と、カイ二乗分布の自由度と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数（Ｎｕｍ）と、パーミュテーション法の結果、ある尤度以上の値が得られた回数（Ｒｅａｃｈ）と、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）と、ケース群の数（ｃａｓｅ）と、コントロール群の数（ｃｏｎｔｒｏｌ）と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプルの数（ｍｉｓｓｉｎｇ）と、ケース群とコントロール群の合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）とを相互に関連付けて構成されている。
【００７６】
また、ＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈは、ＳＮＰ検定結果を格納するＳＮＰ検定結果格納手段である。図１２は、ＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈに格納される情報の一例を示す図である。
【００７７】
このＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈは、図１２に示すように、ＳＮＰを一意に識別するためのＳＮＰＩＤと、尤度と、カイ二乗分布の自由度と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数（Ｎｕｍ）と、パーミュテーション法の結果ある尤度以上の値が得られた回数（Ｒｅａｃｈ）と、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）と、ケース群の数（ｃａｓｅ）と、コントロール群の数（ｃｏｎｔｒｏｌ）と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプルの数（ｍｉｓｓｉｎｇ）と、ケース群とコントロール群の合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）とを相互に関連付けて構成されている。
【００７８】
また、比較分析結果ファイル１０６ｉは、比較分析結果を格納する比較分析結果格納手段である。図１３は、比較分析結果ファイル１０６ｉに格納される情報の一例を示す図である。
【００７９】
この比較分析結果ファイル１０６ｉは、図１３に示すように、ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤと、ＬＤブロックが属する遺伝子のシンボル名と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数と、パーミュテーション法の結果、ある尤度以上の値が得られた回数（Ｒｅａｃｈ）と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）と、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）と、ＳＮＰ総数と、ハプロタイプ総数と、対象とするＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群の中で単点解析にて５％有意であったＳＮＰ数（有意ＳＮＰ数）およびＳＮＰ総数と、対象とするＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群のリスト（ＳＮＰリスト）と、ケース群の数（ｃａｓｅ）と、コントロール群の数（ｃｏｎｔｒｏｌ）と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプルの数（ｍｉｓｓｉｎｇ）と、ケース群とコントロール群の合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）とを相互に関連付けて構成されている。
【００８０】
また、図２において、通信制御インターフェース部１０４は、ハプロタイプ解析装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【００８１】
また、図２において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置１１４をモニタとして記載する場合がある）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。また、モニタも、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。
【００８２】
また、図２において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、連鎖不平衡部位抽出部１０２ａ、ディプロタイプ型決定部１０２ｂ、ハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃ、分割部１０２ｄ、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅ、ＳＮＰ検定部１０２ｆ、比較分析部１０２ｇを含んで構成されている。
【００８３】
このうち、連鎖不平衡部位抽出部１０２ａは、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出する連鎖不平衡部位抽出手段である。
【００８４】
また、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するディプロタイプ型決定手段である。ここで、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、図３に示すように、事後確率推定部１０２ｈおよび事後確率比較部１０２ｉをさらに含んで構成される。
【００８５】
図３は、本発明が適用される本システムのディプロタイプ型決定部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【００８６】
図３において、事後確率推定部１０２ｈは、連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型の事後確率を推定する事後確率推定手段である。
【００８７】
また、事後確率比較部１０２ｉは、事後確率と予め定めた閾値とを比較する事後確率比較手段である。
【００８８】
再び図２に戻り、ハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃは、ディプロタイプ型にハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶するハプロタイプＩＤ組記憶手段である。
【００８９】
また、分割部１０２ｄは、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割する分割手段である。
【００９０】
また、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅは、すべての連鎖不平衡部位に対して、ケース群とコントロール群のそれぞれに対応するディプロタイプ型のハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行う連鎖不平衡部位検定手段である。
【００９１】
また、ＳＮＰ検定部１０２ｆは、すべてのＳＮＰサンプルデータに対して、分割部１０２ｄにて分割されたケース群とコントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行うＳＮＰ検定手段である。
【００９２】
また、比較分析部１０２ｇは、連鎖不平衡部位検定結果とＳＮＰ検定結果とを比較分析する比較分析手段である。ここで、比較分析部１０２ｇは、図４に示すように、有意ＳＮＰ抽出部１０２ｊ、有意ディプロタイプ抽出部１０２ｋ、および、一覧形式出力部１０２ｍをさらに含んで構成される。
【００９３】
図４は、本発明が適用される本システムの比較分析部１０２ｇの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【００９４】
図４において、有意ＳＮＰ抽出部１０２ｊは、ＳＮＰ検定結果により有意であったＳＮＰを抽出する有意ＳＮＰ抽出手段である。
【００９５】
また、有意ディプロタイプ抽出部１０２ｋは、連鎖不平衡部位検定結果により有意であったディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する有意ディプロタイプ抽出手段である。
【００９６】
また、一覧形式出力部１０２ｍは、有意ＳＮＰ抽出結果と有意ディプロタイプ抽出結果とを一覧形式で出力する一覧形式出力手段である。
なお、これら各部によって行なわれる処理の詳細については、後述する。
【００９７】
［システム構成：外部システム２００］
次に、外部システム２００の構成について説明する。外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、ハプロタイプ解析装置１００と相互に接続され、利用者に対してＳＮＰ情報等に関する外部データベースや各種の外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。
【００９８】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【００９９】
［システム構成：ネットワーク３００］
次に、ネットワーク３００の構成について説明する。ネットワーク３００は、ハプロタイプ解析装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【０１００】
［システムの処理］
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図１４〜図１７等を参照して詳細に説明する。
【０１０１】
［メイン処理］
まず、メイン処理の詳細について図１４等を参照して説明する。図１４は、本実施形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。なお、本実施形態は、ディプロタイプ型の決定の処理において、本発明者等が開発した「ＬＤＳｕｐｐｏｒｔ」プログラムを、そして、遺伝的異質性の検定の処理において、ツァオ（Ｚｈａｏ）が開発した「ＦＰＭＰ」プログラムを用いる場合を一例に説明するが、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他のプログラムにより実行してもよい。
【０１０２】
まず、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位抽出部１０２ａの処理により、予めサンプルを識別するサンプルＩＤが付されたＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位（ＬＤブロック）を抽出し、サンプルＩＤに対応させて記憶部１０６に記憶する（ステップＳＡ−１）。
【０１０３】
なお、当該ＳＮＰサンプルデータは、例えば、予めＳＮＰサンプルファイル１０６ａの所定の領域に格納されたＳＮＰサンプルデータや、予めケースコントロール情報ファイル１０６ｃの所定の領域に格納されたＳＮＰサンプルデータや、予め外部システム２００の外部データベースにアクセスして取得しＳＮＰサンプルファイル１０６ａの所定の領域に格納したＳＮＰサンプルデータなどでもよい。
【０１０４】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＡ−１の処理にて抽出されたＬＤブロックのそれぞれについて、まずＬＤブロックＩＤを各ＬＤブロックに付し、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄの「ＬＤブロックＩＤ」の項に格納する。ついで、当該ＬＤブロックのそれぞれについて、すべての個人のディプロタイプ型を一意に決定するディプロタイプ型決定処理を実行し、当該ディプロタイプ型決定処理により得られた情報（ディプロタイプ型（ハプロタイプ型の組）と、予測確率と、ハプロタイプ頻度と、当該ハプロタイプ頻度に対応する配列など）とをＬＤブロック管理ファイル１０６ｄおよびディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−２）。
【０１０５】
具体的には、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅに、ディプロタイプ型（ハプロタイプ型の組）と、予測確率とを所定の記憶領域に格納し、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄに、ハプロタイプ頻度と、当該ハプロタイプ頻度に対応する配列とを所定の記憶領域に格納する。
【０１０６】
つづいて、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、ハプロタイプ頻度が最も高いハプロタイプ型から順に、「１，２，３・・・」のように番号を割り当て、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄの「頻度順位」の項に格納する。
【０１０７】
ここで、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄに格納された高い頻度順位のものから順にハプロタイプＩＤを「１，２，３・・・」のように番号を割り当て、当該ハプロタイプＩＤをＬＤブロック管理ファイル１０６ｄの「ハプロタイプＩＤ」の項に格納する。
【０１０８】
なお、本実施例においては、上記のハプロタイプＩＤの割り当て手法を採用したが、本発明はかかる場合に限定されることなく、他のハプロタイプＩＤの割り当て手法等を採用してもよい。
【０１０９】
一方、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅに格納されたディプロタイプ型の数に応じて、「１、２、・・・」のように番号を割り当て、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅの「ディプロタイプ番号」の項に格納する。
【０１１０】
また、ディプロタイプ型決定部１０２ｂは、他のサンプルと識別できるように番号を割り当て、ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅの「サンプル番号」の項に格納する。
【０１１１】
ここで、ディプロタイプ型決定部１０２ｂにおいて行われるディプロタイプ型決定処理の詳細ついて説明する。
【０１１２】
［ディプロタイプ型決定処理］
ここでは、ディプロタイプ型決定処理の詳細について図１５等を参照して説明する。
図１５は、本実施形態における本システムのディプロタイプ型決定処理の一例を示すフローチャートである。なお、本実施形態は、本発明者等により開発された「ＬＤＳｕｐｐｏｒｔ」という名称のプログラムを用いてディプロタイプ型を決定する場合を一例に説明するが、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他のプログラムにより実行してもよい。
【０１１３】
まず、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＡ−１の処理により記憶部１０６に記憶された個人のＬＤブロックに基づいて、各個人がとりうるディプロタイプ型を構築し、集団がとりうるハプロタイプ型を洗い出す（ステップＳＢ−１）。
【０１１４】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、各ハプロタイプにハプロタイプ頻度の初期値（非ゼロの値）を与える（ステップＳＢ−２）。
【０１１５】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、事後確率推定部１０２ｈの処理により、集団がハーディーワインバーグ平衡にあることを仮定して、個人ごとにディプロタイプ型の尤度を計算し、さらにベイズの定理を用いて各ディプロタイプ型の事後確率を計算する（ステップＳＢ−３）。
【０１１６】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＢ−３の処理により計算された個人ごとのディプロタイプ型の尤度をすべてのディプロタイプについて結合し、さらにすべての個人の尤度を結合することによって、集団としての尤度を計算する（ステップＳＢ−４）。
【０１１７】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＢ−３の処理により計算された個人ごとの各ディプロタイプ型の事後確率を用いて、集団における各ハプロタイプ数の期待値を計算することにより、ハプロタイプ頻度を更新する（ステップＳＢ−５）。
【０１１８】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＢ−５の処理により更新されたハプロタイプ頻度を用いて、集団としての尤度が収束するまで、ステップＳＢ−１からステップＳＢ−５の処理を繰り返し、ハプロタイプ頻度と個人のディプロタイプ分布（個人のディプロタイプ型の事後確率）を同時に推定する（ステップＳＢ−６）。
【０１１９】
さらに、ハプロタイプ解析装置１００は、事後確率比較部１０２ｉの処理により、ステップＳＢ−６の処理により推定された個人のディプロタイプ型の事後確率がある閾値以上のディプロタイプ型を個人のディプロタイプ型として採用する（ステップＳＢ−７）。
【０１２０】
ここで、例えば、まずある閾値（例えば、８０％）以上のディプロタイプ型を個人のディプロタイプ型として採用し、そして、一定閾値以上の候補ディプロタイプ型が複数存在した場合にはディプロタイプ型の事後確率が大きいほうを採用し、また、候補ディプロタイプ型が存在しなかった場合にはディプロタイプ型が不確定であったことを示す特別なマーカー（例えば、０）を個人のディプロタイプ型に対応付けるという手法等を採用してもよい。
これにて、ディプロタイプ型決定処理が終了する。
【０１２１】
再び図１４に戻り、ハプロタイプ解析装置１００は、ハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃの処理により、ステップＳＡ−２の処理により既に情報が格納されているディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅの中のディプロタイプ型それぞれに固有の番号の組を対応付け、ハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−３）。
【０１２２】
具体的には、ハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃは、当該固有の番号の組をハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆの「ディプロタイプ番号（ハプロタイプ１番号、ハプロタイプ２番号）」の項に格納する。そして、ハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃは、ＳＮＰサンプルファイル１０６ａ、または、ケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納されているサンプルＩＤをコピーし、ハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆの「サンプルＩＤ」の項に、当該ディプロタイプ番号に対応するようにサンプルＩＤを格納する。
【０１２３】
ここで、当該固有の番号の組の対応付けは、例えば、ステップＳＡ−２の処理によりＬＤブロック管理ファイル１０６ｄに格納されたハプロタイプＩＤを基に、固有の番号の組を対応付ける等してもよい。
【０１２４】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、分割部１０２ｄの処理により、予めケースコントロール情報ファイル１０６ｃの「疾患指標」の項に格納されている医療情報データを基に、ＳＮＰサンプルデータをケース群とコントロール群に分類し、当該分類結果を対応するサンプルＩＤとともにケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−４）。
【０１２５】
ここで、当該医療情報データは、例えば、外部システム２００の外部データベースにアクセスして取得し、ケースコントロール情報ファイル１０６ｃの「疾患指標」の項に格納した医療情報データなどでもよい。
【０１２６】
また、ケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納されているＳＮＰサンプルデータをどのようにしてケース群とコントロール群に分けるかは、対象とする疾患や医療情報によって異なるが、例えば、ある医学的根拠のある医療指標に着目し、医学的根拠のあるカットオフ値との比較により、ケース群を「１」、コントロール群を「０」に分類するという手法等を用いてもよい。
【０１２７】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、ステップＳＡ−３で決定したハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆに格納されている個人のディプロタイプ番号（ハプロタイプ型番号の組）を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーであるとみなし、ステップＳＡ−４で決定したケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納されているケースコントロール分類結果とあわせて遺伝的異質性の検定を行い、当該遺伝的異質性の検定の結果を連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−５）。
【０１２８】
具体的には、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅは、下記の遺伝的異質性検定処理を行うことにより、尤度と、自由度と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数と、パーミュテーションの結果、ある尤度以上の値が得られた回数と、パーミュテーション法によるＰ値と、ケース群の数と、コントロール群の数と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプル数と、ケース群とコントロール群の合計数とを、それぞれ、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの対応する項に格納する。
【０１２９】
ここで、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅにおいて行われる遺伝的異質性検定処理の詳細を説明する。
【０１３０】
［遺伝的異質性検定処理］
ここでは、遺伝的異質性検定処理の詳細について図１６等を参照して説明する。図１６は、本実施形態における本システムの遺伝的異質性検定処理の一例を示すフローチャートである。なお、本実施形態は、ツァオ（Ｚｈａｏ）により開発された「ＦＰＭＰ」という名称のプログラムを用いて連鎖不平衡部位に対する遺伝的異質性の検定をする場合を一例に説明するが、ＳＮＰに対しても同様に用いることが出来る。また、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他のプログラムにより実行してもよい。
【０１３１】
まず、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納されている個々のサブジェクトのケースコントロールの分類結果をランダムに並べ替える（ステップＳＣ−１）。
【０１３２】
具体的には、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅは、ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂにアクセスして、ケースコントロールの分類結果をランダムに並べ替えるとともに、ケース群の数と、コントロール群の数と、検定対象から除外すべきサンプル数と、ケース群とコントロール群の合計とを算出し、それぞれを連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの「ｃａｓｅ」、「ｃｏｎｔｒｏｌ」、「ｍｉｓｓｉｎｇ」、「ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ」に格納する。
【０１３３】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、最尤度比（ＬＲ（Ｔ５））を求め、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの「尤度」の項に格納する（ステップＳＣ−２）。
【０１３４】
ここで、ＬＲ（Ｔ５）は、例えば、下記の数式１などを用いてもよい。
ＬＲ（Ｔ５）  ＝  ２×｛ｌｎ（Ｌｃａｓｅ）＋ｌｎ（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）
−ｌｎ（Ｌｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）｝・・・（数式１）
【０１３５】
なお、上記数式１のＬｃａｓｅ、Ｌｃｏｎｔｒｏｌ、Ｌｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌの各値は、それぞれ，ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納されているケースコントロール分類結果を基に、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅが計算した、ケース（患者）集団、コントロール（健常者）集団、ケースとコントロールをあわせた集団に対する尤度である。
【０１３６】
再び図１６に戻り、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、ＬＲ（Ｔ５）の帰無仮説下分布を求める（ステップＳＣ−３）。
【０１３７】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、実際のＳＮＰサンプルデータからハプロタイプ頻度をケース、コントロール、ケース＋コントロールごとに予想し、ＬＲ（Ｔ５）を計算する（ステップＳＣ−４）。
【０１３８】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、ステップＳＣ−４の処理により得られたＬＲ（Ｔ５）がステップＳＣ−３の処理により求められた分布から充分偏っていることを確認した上で、帰無仮説を棄却する（ステップＳＣ−５）。
【０１３９】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、指定された回数分、ステップＳＣ−１からステップＳＣ−５の処理を繰り返してパーミュテーションテストを行う（ステップＳＣ−６）。
【０１４０】
具体的には、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅは、まず当該指定された回数を連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの「Ｎｕｍ」に格納し、そして、パーミュテーションテストを実行し、当該パーミュテーションテストの結果、ある尤度以上の値が得られた回数を連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの「Ｒｅａｃｈ」に格納する。
【０１４１】
さらに、ハプロタイプ解析装置１００は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅの処理により、ＬＲ（Ｔ５）のシミュレーションに基づくＰ値（ｅｍｐｉｒｉｃａｌＰ）を計算し、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの「ｅｍｐＰ」の項に格納する（ステップＳＣ−７）。
【０１４２】
これにて、遺伝的異質性検定処理が終了する。
【０１４３】
再び図１４に戻り、ハプロタイプ解析装置１００は、制御部１０２の処理により、ステップＳＡ−２からステップＳＡ−５の処理をすべてのＬＤブロックに対して適用する（ステップＳＡ−６）。
【０１４４】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、ＳＮＰ検定部１０２ｆの処理により、すべてのＳＮＰに対して、ステップＳＡ−５と同様に遺伝的異質性の検定を行い、当該遺伝的異質性の検定の結果をＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−７）。
【０１４５】
なお、ＳＮＰ検定部１０２ｆにて行われる遺伝的異質性の検定は、連鎖不平衡部位検定部１０２ｅにて行われる上述した遺伝的異質性検定処理に対応するため、説明は省略する。
【０１４６】
さらに、ハプロタイプ解析装置１００は、比較分析部１０２ｇの処理により、ステップＳＡ−５の検定結果とステップＳＡ−７の検定結果を比較分析し、当該比較分析の結果を比較分析結果ファイル１０６ｉの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−８）。
【０１４７】
具体的には、比較分析部１０２ｇは、連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇとＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈに格納された検定結果を、下記の比較分析処理にかけることにより、ＬＤブロックＩＤと、遺伝子シンボル名と、パーミュテーションを適用する際の試行回数と、パーミュテーションの結果、ある尤度以上の値が得られた回数と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値と、パーミュテーションによるＰ値と、ＳＮＰ総数と、ハプロタイプ総数と、対象とするＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群の中でＳＮＰ検定部１０２ｆにて５％有意であったＳＮＰ数およびＳＮＰ総数と、ケース群の数と、コントロール群の数と、検定対象から除かれたサンプル数と、ケース群とコントロール群の合計数とを算出し、それぞれを比較分析結果ファイル１０６ｉの対応する項に格納する。
【０１４８】
ここで、比較分析部１０２ｇにおいて行われる比較分析処理の詳細を説明する。
【０１４９】
［比較分析処理］
ここでは、比較分析処理の詳細について図１７等を参照して説明する。図１７は、本実施形態における本システムの比較分析処理の一例を示すフローチャートである。なお、本実施形態は、有意ＳＮＰに着目してハプロタイプ解析結果と単点解析結果の比較を行う場合を一例に説明するが、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他の比較手法により実行してもよい。
【０１５０】
まず、ハプロタイプ解析装置１００は、有意ＳＮＰ抽出部１０２ｊの処理により、ステップＳＡ−７の処理によりＳＮＰ検定ファイル１０６ｈに格納された検定結果から有意であったＳＮＰを抽出する（ステップＳＤ−１）。
【０１５１】
ついで、ハプロタイプ解析装置１００は、有意ディプロタイプ抽出部１０２ｋの処理により、ステップＳＡ−５の処理により連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇに格納された検定結果から有意であったディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出する（ステップＳＤ−２）。
【０１５２】
さらに、ハプロタイプ解析装置１００は、一覧形式出力部１０２ｍの処理により、ステップＳＤ−１とステップＳＤ−２のそれぞれの抽出結果を一覧形式で出力装置１１４に出力し、当該抽出結果を比較分析結果ファイル１０６ｉの所定の領域に格納する（ステップＳＤ−３）。
これにて、比較分析処理が終了する。
【０１５３】
以上、メイン処理が終了する。
【０１５４】
［実施例］
次に、本発明の実施例について、図１８から図２６等を参照して詳細に説明する。なお、本実施例では、ＳＮＰタイピング結果と疾患データから疾患と関連する有意なＳＮＰパターン（ハプロタイプ）を推定する場合を一例に説明する。
【０１５５】
（本実施例の解析システムの流れ）
図１８は、本実施例における解析システムの流れの一例を示す図である。まず、生化学的実験よってサンプルのタイピングを行い、ＳＮＰサンプルデータを作成し、ＳＮＰデータベース（ＤＢ−２）の所定の領域に格納する（ステップＳＦ−１）。また、当該タイピングの過程において、サンプル情報や実験履歴や実験値などをＬＩＭＳデータベース（ＤＢ−１）の所定の領域に格納する。なお、ＳＮＰサンプルデータの示すタイピング結果とケースコントロール情報は、図２０を用いて後述する。
【０１５６】
ここで、本実施例のＳＮＰデータベース（ＤＢ−２）は、上述した実施形態のＳＮＰサンプルファイル１０６ａに対応する。
【０１５７】
ついで、ＳＮＰデータベース（ＤＢ−２）に格納されたＳＮＰサンプルデータをもとに、ハプロタイプ解析処理により、ハプロタイプと個人ごとのディプロタイプ型を推定し、ハプロタイプデータベース（ＤＢ−３）の所定の領域に格納する（ステップＳＦ−２）。
【０１５８】
ここで、本実施例のハプロタイプ解析処理（ステップＳＦ−２）は、上述した実施形態のディプロタイプ型決定部１０２ｂにて行われるディプロタイプ型決定処理に対応する。
【０１５９】
また、本実施例のハプロタイプデータベース（ＤＢ−３）は、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆに対応する。
【０１６０】
ついで、ハプロタイプデータベース（ＤＢ−３）の所定の領域に格納されたハプロタイプデータと、予め医療情報データベース（ＤＢ−４）に格納されている、ＳＮＰサンプルデータをケース群とコントロール群に分類するための分類情報を基に、疾患関連解析処理を行い（ステップＳＦ−３）、当該疾患関連解析処理の結果に対しレポート生成処理を行い、レポートを作成する（ステップＳＦ−４）。
【０１６１】
ここで、本実施例の疾患関連解析処理（ステップＳＦ−３）は、上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定部１０２ｅ、または、ＳＮＰ検定部１０２ｆにて行われる遺伝的異質性検定処理に対応する。また、本実施例のレポート生成処理（ステップＳＦ−４）は、上述した実施形態の比較分析部１０２ｇにて行われる比較分析処理に対応する。
【０１６２】
（ハプロタイプ解析と単点解析の同時大量実行）
図１９は、本実施例におけるハプロタイプ解析と単点解析を同時に大量実行するための一例を示すフローチャートである。まず、単点解析において、上述した実施形態のケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納されている医療情報等のサンプル情報をもとにＳＮＰサンプルデータをカットオフ値によりケース群とコントロール群に分け、上述した実施形態のケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂの所定の領域に格納する（ステップＳＥ−１−１）。また、ハプロタイプ解析においても、単点解析同様に行う（ステップＳＥ−１−２）。
【０１６３】
ここで、本実施例のケース群とコントロール群の分割の処理（ステップＳＥ−１−１、ステップＳＥ−１−２）は、上述した実施形態の分割部１０２ｄにて行われる処理に対応する。
【０１６４】
ついで、単点解析において、単点解析用ＤＡＴファイル群を生成し、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆの所定の領域に格納する（ステップＳＥ−２−１）。また、ハプロタイプ解析においても、ハプロタイプ解析用ＤＡＴファイル群を生成する（ステップＳＥ−２−２）。
【０１６５】
ここで、本実施例のＤＡＴファイル群生成処理（ステップＳＥ−２−１、ステップＳＥ−２−２）は、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃにて行われる処理に対応する。
【０１６６】
ついで、生成されたＤＡＴファイル群を入力セットとしてＦＰＭＰプログラムの処理を実行して単点解析レポートを作成し、当該単点解析レポートを上述した実施形態のＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈの所定の領域に格納する（ステップＳＥ−３）。
【０１６７】
なお、ハプロタイプ解析においても、ステップＳＥ−３と同様の処理を行い、作成されたハプロタイプ解析レポートを上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇの所定の領域に格納する。
【０１６８】
ここで、本実施例のＦＰＭＰプログラムの処理（ステップＳＥ−３）は、上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定部１０２ｅ、または、ＳＮＰ検定部１０２ｆにて行われる遺伝的異質性検定処理に対応する。
【０１６９】
さらに、ステップＳＥ−３の処理により得られた単点解析レポート、ハプロタイプ解析レポートを比較し、比較分析レポートを作成する（ステップＳＥ−４）。
【０１７０】
ここで、本実施例の比較分析レポート作成処理（ステップＳＥ−４）は、上述した実施形態の比較分析部１０２ｇにて行われる比較分析処理に対応する。
【０１７１】
（タイピング結果とケースコントロール情報）
図２０は、本実施例におけるタイピング結果とケースコントロール情報の一例を示す図である。なお、本実施例のタイピング結果とケースコントロール情報は、上述した実施形態のケースコントロール情報ファイル１０６ｃの所定の領域に格納されている情報に対応する。
【０１７２】
本図に示すように、タイピング結果とケースコントロール情報は、例えば、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤの表示領域ＭＡ−１と、疾患指標の表示領域（疾患指標１表示領域ＭＡ−２と、疾患指標２表示領域ＭＡ−３）と、ＳＮＰタイピング結果の表示領域ＭＡ−４とを含んで構成されている。
【０１７３】
ここで、本図において、例えば、各個人に対してサンプルＩＤが割り当てられており、ケース（患者）とコントロール（健常者）とを分けるのに２種類の指標（疾患指標１、疾患指標２）が使われている。
【０１７４】
ここで、疾患指標１はＰ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）、Ｎ（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）の２値である。また、疾患指標２は連続値のデータで、適切なカットオフ値を設定することでケースとコントロールを分けることが出来る。また、「Ｔ」で始まる番号はＳＮＰを表し、各個人ごとにＳＮＰのタイプ（ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）などが割り当てられている。また、「××」はＳＮＰタイピングで測定不能だった欠損データを表す。
【０１７５】
具体的には、例えば、サンプルＩＤが「０００１３９８０１」のものは、疾患指標１が「Ｐ」、疾患指標２が「３４」であり、ＳＮＰタイピング結果は、「Ｔ００４４１８」のＳＮＰタイプが「ＡＢ」、「Ｔ００４４２０」のＳＮＰタイプが「ＡＢ」、「Ｔ００４４２７」のＳＮＰタイプが「ＢＢ」、「Ｔ００４４２８」のＳＮＰタイプが「ＡＡ」、「Ｔ００４４３５」のＳＮＰタイプが「ＡＢ」、「Ｔ００４４３６」のＳＮＰタイプが「ＢＢ」、「Ｔ００４４３８」のＳＮＰタイプが「ＡＡ」、「Ｔ００４４４５」のＳＮＰタイプが「ＢＢ」、「Ｔ００４４４６」のＳＮＰタイプが「ＡＢ」であることが示されている。
【０１７６】
なお、ＳＮＰサンプルデータをどのようにしてケース群とコントロール群に分けるかは、対象とする疾患や医療情報によって異なるが、例えば、ある医学的根拠のある医療指標に着目し、医学的根拠のあるカットオフ値との比較により、ケース群「１」、コントロール群「０」に分けてもよい。
【０１７７】
（ディプロタイプ型の推定結果）
図２１は、本実施例における個人のディプロタイプ型の推定結果の一例を示す図である。なお、本実施例の個人のディプロタイプ型の推定結果は、上述した実施形態のディプロタイプ型決定部１０２ｂの処理により出力され、上述した実施形態のディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅの所定の領域に格納される。
【０１７８】
本図に示すように、ディプロタイプ型の推定結果は、例えば、各サンプルを一意に識別するためのサンプル番号の表示領域ＭＢ−１と、ディプロタイプ番号の表示領域ＭＢ−２と、ディプロタイプ型を構成する各ハプロタイプの表示領域ＭＢ−３と、ディプロタイプ型の予想確率の表示領域ＭＢ−４を含んで構成されている。
【０１７９】
ここで、本図において、例えば、サンプル番号が２３番の個人には２種類のディプロタイプ型が予想されており、「ＢＡＢＡＢ−ＡＡＡＡＡ」型が９９．９％の確率、「ＢＡＢＡＡ−ＡＡＡＡＢ」型が０．１％の確率であると推定されていることが示されている。
【０１８０】
なお、これまで、本発明者等の実験では、ＳＮＰサンプルデータにノイズが少なければ、ほとんど１００％に近い確率で個人のディプロタイプ型が予想できることが確かめられている。
【０１８１】
（ハプロタイプＩＤ付与）
図２２は、本実施例におけるハプロタイプＩＤ付与の一例を示す図である。なお、本実施例のハプロタイプＩＤ付与の結果は、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃの処理により出力され、上述した実施形態のＬＤブロック管理ファイル１０６ｄの所定の領域に格納される。
【０１８２】
本図に示すように、ハプロタイプＩＤ付与は、例えば、各ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤの表示領域ＭＣ−１と、各ＬＤブロックのハプロタイプを一意に識別するためのハプロタイプＩＤの表示領域ＭＣ−２と、各ハプロタイプのハプロタイプ頻度の表示領域ＭＣ−３と、各ＬＤブロックに属するハプロタイプ頻度から得られる頻度順位の表示領域ＭＣ−４と、各ハプロタイプの配列の表示領域ＭＣ−５を含んで構成されている。
【０１８３】
ここで、本図において、例えば、ＬＤブロックＩＤが、「６９」番のＬＤブロックには、４種類のハプロタイプがあり、ハプロタイプＩＤが「１」番が最も高頻度で全体の６１．７％を占めており、その配列は「ＢＢＢＡ」であることが示されている。
【０１８４】
なお、本実施例においては、ハプロタイプの頻度順位に基づいてハプロタイプのＩＤを決めているが、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他のＩＤの付与手法を用いてもよい。
【０１８５】
さて、ＳＮＰタイピングの結果により個人の遺伝子型は決定するが、一般にそれらがどのハプロタイプの組み合わせからなるのかは一意には決定しない。例えば、個人の遺伝子型が「ＢＢ」、「ＢＢ」、「ＡＢ」、「ＡＢ」だとすると、ハプロタイプの組み合わせは、「ＢＢＡＡ」、「ＢＢＢＢ」の可能性と、「ＢＢＡＢ」、「ＢＢＢＡ」の可能性があり、どちらが正しいかは決定出来ない。
【０１８６】
しかし、ＳＮＰサンプルのハプロタイプ頻度情報を分析することにより「ＢＢＡＡ」や「ＢＢＢＢ」のハプロタイプが見出される頻度が極めて少なく、「ＢＢＡＢ」と「ＢＢＢＡ」が高頻度で現れることがわかるので、「ＢＢＡＢ」と「ＢＢＢＡ」の組み合わせが妥当であると確率的に推論することが可能である。
【０１８７】
そして、各ハプロタイプには一意にＩＤが付与されているので、「ＢＢＢＡ」（ハプロタイプＩＤ＝１）、「ＢＢＡＢ」（ハプロタイプＩＤ＝２）の組み合わせは、「１−２」という様に表現することが出来る。
【０１８８】
なお、仮に、あるＬＤブロックに含まれるＳＮＰ数をＮとすると、可能なハプロタイプ数は２のＮ乗、可能なディプロタイプ数は（２のＮ乗）×（２のＮ乗）となるが、実際にはＮが大きくなれば、ハプロタイプ数は数個（Ｍ個）に収束し、可能なディプロタイプ数はＭの２乗となる。
【０１８９】
ここで、Ｎはパラメータとして任意に設定可能だが、本発明者等の実験から、本発明の疾患関連解析にはＮは５以下が適切であると考えられる。
【０１９０】
（ディプロタイプ番号の決定結果）
図２３は、本実施例におけるディプロタイプ番号の決定結果の一例を示す図である。なお、本実施例のディプロタイプ番号の決定結果は、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組記憶部１０２ｃの処理により出力され、上述した実施形態のハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆの所定の領域に格納される。
【０１９１】
本図に示すように、ディプロタイプ番号の決定結果は、各サンプルを一意に識別するためのサンプルＩＤの表示領域ＭＤ−１と、ディプロタイプ型を一意に識別するためのディプロタイプ番号（ハプロタイプ番号の組）の表示領域ＭＤ−２とを含んで構成されている。
【０１９２】
ここで、本図において、例えば、サンプルＩＤが「０００１３Ｃ８５Ａ」の個人のディプロタイプ番号（ハプロタイプＩＤ組）は「２−３」であることが示されている。
【０１９３】
なお、本実施例においては、個人のディプロタイプ型を一意に決定するにあたり、図２１における予想確率が「８０％以上」であるディプロタイプ型を、また、図２２におけるハプロタイプＩＤ付与手法を採用条件とする。
【０１９４】
もし、当該採用条件を満たしたディプロタイプが複数存在した場合は、この数値の大きい方を採用する。また、当該採用条件を満たすディプロタイプが存在しなかった場合は、ディプロタイプ型が不確定であったことを示す特別なマーカー（例えば、「０」）などを個人のディプロタイプ型に対応付ける。ただし、本発明はかかる場合に限定されるものではなく、他の採用条件を用いてもよい。
【０１９５】
ここで、本図のように、「個人のサンプルＩＤ」、「ハプロタイプ１番号」、「ハプロタイプ２番号」の３つからなるファイルを「ＤＡＴ形式ファイル」と呼ぶ。ＤＡＴ形式ファイルは、本実施例のハプロタイプ解析以外に、シングルマーカーの単点ＳＮＰ解析においても「個人のサンプルＩＤ」、「アレル１番号」、「アレル２番号」として全く同様の形式でＦＰＭＰプログラムの入力セットとすることが出来る。
【０１９６】
（ＦＰＭＰによるパーミュテーション検定結果）
図２４は、本実施例におけるＦＰＭＰプログラムによるパーミュテーション検定の結果の一例を示す図である。なお、本実施例のＦＰＭＰプログラムによるパーミュテーション検定の結果は、上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定部１０２ｅ、または、ＳＮＰ検定部１０２ｆの処理により出力される。
【０１９７】
本図に示すように、パーミュテーション検定の結果は、例えば、最尤法により得られた尤度と、自由度と、これに対応するカイ二乗分布のＰ値の表示領域ＭＥ−１と、乱数発生のためのシーズとなる数と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数の表示領域ＭＥ−２と、表示領域ＭＥ−２に表示されている試行回数分のパーミュテーションを試行した結果、尤度が表示領域ＭＥ−１に表示されている尤度以上になった回数の表示領域ＭＥ−３と、Ｔ５検定におけるパーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）の表示領域ＭＥ−４とを含んで構成されている。
【０１９８】
ここで、本図は、ＭＥ−１に示す情報により、最尤法により得られた尤度が「１２．２８」、自由度が「８」、これに対応するカイ二乗分布のＰ値が「０．１３９１」であることが示されている。
【０１９９】
つづいて、ＭＥ−２に示す情報により、乱数発生のためのシーズとなる数が「３０００」、パーミュテーション法を適用する際の試行回数が「２００００」であることが示されている。
【０２００】
つづいて、ＭＥ−３に示す情報により、２００００回のパーミュテーションを試行した結果、尤度が１２．２８以上になった回数が「６７０３」であることが示されている。
【０２０１】
さらに、ＭＥ−４に示す情報により、Ｔ５検定におけるパーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）が「０．３３５２」であることが示されている。
【０２０２】
（ＦＰＭＰプログラムによる大量解析の結果）
図２５は、本実施例におけるＦＰＭＰプログラムによる大量解析の結果の一例を示す図である。なお、本実施例のＦＰＭＰプログラムによる大量解析の結果は、上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定部１０２ｅ（ＳＮＰ検定部１０２ｆ）の処理により出力され、上述した実施形態の連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇ（ＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈ）の所定の領域に格納される。
【０２０３】
本図に示すように、ＦＰＭＰプログラムによる大量解析の結果は、例えば、ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤ（ｆｉｌｅｎａｍｅ）の表示領域ＭＦ−１と、尤度（ＭＬ）の表示領域ＭＦ−２と、カイ二乗分布の自由度（ｄｆ）の表示領域ＭＦ−３と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）の表示領域ＭＦ−４と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数（Ｎｕｍ）の表示領域ＭＦ−５と、パーミュテーション法の結果、表示領域ＭＦ−２の尤度以上の値が得られた回数（Ｒｅａｃｈ）の表示領域ＭＦ−６と、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）の表示領域ＭＦ−７と、ケース群の数（ｃａｓｅ）の表示領域ＭＦ−８と、コントロール群の数（ｃｏｎｔｒｏｌ）の表示領域ＭＦ−９と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプルの数（ｍｉｓｓｉｎｇ）の表示領域ＭＦ−１０と、ケース群とコントロール群の合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）の表示領域ＭＦ−１１とを含んで構成されている。
【０２０４】
ここで、例えば、本図において最初のデータであるＬＤブロックＩＤが「ＹＡ−００３．ＣＣ３７６−１０１４０２．ＦＥＨＰ＿ＯＵＴ．ＡＢＣＡ１．Ｔ００００３４．Ｔ００２６２６」において、尤度が「１２．２８」、自由度が「８」、尤度算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ（ａｓｙＰ））が「０．１３９１」であることが示されている。
【０２０５】
つづいて、パーミュテーション法を適用する際の試行回数が「２００００」、パーミュテーションの結果により尤度値１２．２８以上の値が得られた回数が「６７０３」、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ
Ｐ）が「０．３３５２」であることが示されている。
【０２０６】
さらに、ケース数（ｃａｓｅ）が「１４１」、コントロール数（ｃｏｎｔｒｏｌ）が「２１９」、ディプロタイプ型が一意に決まらなかった、または、検定対象として不適当であったため検定対象から除かれたサンプル数（ｍｉｓｓｉｎｇ）が「１６」、検定対象となったケースとコントロールの合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）が「３６０」であることが示されている。
【０２０７】
（単点ＳＮＰ解析の結果とハプロタイプ解析の結果の照合）
図２６は、本実施例における単点ＳＮＰ解析とハプロタイプ解析の結果を一覧形式で出力した一例を示す図である。なお、当該単点ＳＮＰ解析とハプロタイプ解析の結果は、上述した実施形態の比較分析部１０２ｇの一覧形式出力部１０２ｍの処理により出力され、上述した実施形態の比較分析結果ファイル１０６ｉの所定の領域に格納される。
【０２０８】
本図に示すように、単点ＳＮＰ解析とハプロタイプ解析の結果は、例えば、ＬＤブロックを一意に識別するためのＬＤブロックＩＤの表示領域ＭＧ−１と、ＬＤブロックが属する遺伝子のシンボル名の表示領域ＭＧ−２と、パーミュテーション法を適用する際の試行回数の表示領域ＭＧ−３と、パーミュテーション法の結果ある尤度以上の値が得られた回数（Ｒｅａｃｈ）の表示領域ＭＧ−４と、尤度の算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）の表示領域ＭＧ−５と、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）の表示領域ＭＧ−６と、ＳＮＰ総数の表示領域ＭＧ−７と、ハプロタイプ総数の表示領域ＭＧ−８と、対象とするＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群の中で単点解析にて５％有意であったＳＮＰ数（有意ＳＮＰ数）およびＳＮＰ総数の表示領域ＭＧ−９と、対象とするＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群のリスト（ＳＮＰリスト）の表示領域ＭＧ−１０と、ケース群の数（ｃａｓｅ）の表示領域ＭＧ−１１と、コントロール群の数（ｃｏｎｔｒｏｌ）の表示領域ＭＧ−１２と、ディプロタイプ型が一意に決定しなかった等の理由から検定対象から除かれたサンプルの数（ｍｉｓｓｉｎｇ）の表示領域ＭＧ−１３と、ケース群とコントロール群の合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）の表示領域ＭＧ−１４とを含んで構成されている。
【０２０９】
なお、ＳＮＰリストの表示領域ＭＧ−１０において、単点解析にて５％有意であったＳＮＰに「＊」の印を付している。
【０２１０】
ここで、例えば、本図において最初のデータであるＬＤブロックＩＤが「ＹＡ−００３．ＣＣ３７６−１０１４０２．ＡＰ１Ｇ１．Ｔ００２２２３．Ｔ００２４２８」において、当該ＬＤブロックが属する遺伝子名が「＊＊」、パーミュテーション法を適用する際の試行回数が「２２００００」、パーミュテーションの結果によりある尤度値以上の値が得られた回数が「０」であることが示されている。
【０２１１】
つづいて、尤度算出に用いた統計量がカイ二乗分布に漸近的に従うとして計算したＰ値（ａｓｙＰ：ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ  Ｐ）が「０」、パーミュテーション法によるＰ値（ｅｍｐＰ：ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｐ）が「０」、当該ＬＤブロックに含まれるＳＮＰ数（＃ｓｎｐ）が「３」、当該ＬＤブロックのハプロタイプ数（＃ｈａｐｌｏｔｙｐｅ）が「４」であることが示されている。
【０２１２】
つづいて、当該ＬＤブロックに含まれるＳＮＰ群の中で単点ＳＮＰ解析にて５％有意だったＳＮＰ数（＃ｐｏｓｉｔｉｖｅ｜＃ｈａｐ）が「３つのＳＮＰのうち１つ（１｜３）」、当該ＬＤブロックに含まれるＳＮＰのリスト（ＳＮＰｌｉｓｔｓ）が「Ｔ００２２２３、Ｔ００２４２９、Ｔ００２４２８」であることが示されている。
【０２１３】
さらに、ケース数（ｃａｓｅ）が「１４８」、コントロール数（ｃｏｎｔｒｏｌ）が「２２７」、ディプロタイプ型が一意に決まらなかったなどの理由のため検定対象とならなかったサンプル数が「１」、検定対象となったケースとコントロールの合計数（ｃａｓｅ＋ｃｏｎｔｒｏｌ）が「３７５」であることが示されている。
【０２１４】
なお、ＳＮＰリストの表示領域ＭＧ−１０における「Ｔ００２４２９」に付されている「＊」は、単点解析にて５％有意であったことを示している。
【０２１５】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【０２１６】
例えば、ハプロタイプ解析装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、ハプロタイプ解析装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。
【０２１７】
また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【０２１８】
この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０２１９】
また、ハプロタイプ解析装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
例えば、ハプロタイプ解析装置１００の各部または各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じてハプロタイプ解析装置１００に機械的に読み取られる。
【０２２０】
すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭ等にロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部１０２を構成する。また、このコンピュータプログラムは、ハプロタイプ解析装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０２２１】
また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。
【０２２２】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０２２３】
記憶部１０６に格納される各種のファイル等（ＳＮＰサンプルファイル１０６ａ〜比較分析結果ファイル１０６ｉ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０２２４】
また、ハプロタイプ解析装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０２２５】
さらに、ハプロタイプ解析装置１００の分散・統合の具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｇａｔｅｗａｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。
【０２２６】
また、ネットワーク３００は、ハプロタイプ解析装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネットや、イントラネットや、ＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）や、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、ＩＭＴ２０００方式、ＧＳＭ方式またはＰＤＣ／ＰＤＣ―Ｐ方式等の携帯回線交換網／携帯パケット交換網や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等の衛星通信網等のうちいずれかを含んでもよい。すなわち、本システムは、有線・無線を問わず任意のネットワークを介して、各種データを送受信することができる。
【０２２７】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように、本発明によれば、ＳＮＰサンプルデータから連鎖不平衡部位を抽出し、抽出された連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定し、決定されたディプロタイプ型についてハプロタイプＩＤの組を対応付けて記憶し、ＳＮＰサンプルデータを特定の指標情報に基づいてケース群とコントロール群に分割し、すべての連鎖不平衡部位に対して、分割されたケース群とコントロール群のそれぞれに対応するディプロタイプ型のハプロタイプＩＤの組を複数座位の遺伝子型を表現した多値の単一マーカーとみなして遺伝的異質性の検定を行い、すべてのＳＮＰに対して、分割されたケース群とコントロール群のアレル型を表す２値の単一マーカーについて遺伝的異質性の検定を行い、両検定結果を比較分析するので、検定の自由度が少なくなり検定結果の精度を高めることができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２２８】
また、本発明によれば、ケース群とコントロール群をあわせてハプロタイプ頻度を予想するので、サンプルサイズが大きい分、正確な予想ができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２２９】
また、本発明によれば、単点解析とハプロタイプ解析双方に対して、共通の入力形式で遺伝的異質性の検定を適用することができるので、大量解析に用いることができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２３０】
また、本発明によれば、検定の精度を上げるために低頻度のハプロタイプ（マイナーハプロタイプ）を足切りすることがないので、マイナーハプロタイプが重要な役割を果たしている疾患を見逃す危険をさけることができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２３１】
また、本発明によれば、連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型の事後確率を推定し、推定された事後確率と予め定めた閾値とを比較し、比較結果に従って連鎖不平衡部位についてディプロタイプ型を決定するので、個人のディプロタイプ型をほぼ一意に決定することができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２３２】
また、本発明によれば、２×ｍの分割表に対して最尤度比を用いたパーミュテーション検定を用いるので、検定表が疎（ｓｐａｒｓｅ：０を多く含む）でハプロタイプ数が多くなった場合においてもカイ二乗近似を正確におこなうことができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【０２３３】
さらに、本発明によれば、ＳＮＰ検定による検定結果により有意であったＳＮＰを抽出し、連鎖不平衡部位検定による検定結果により有意であったディプロタイプを構成するＳＮＰを抽出し、両抽出結果を一覧形式で出力するので、単点解析とハプロタイプ解析の結果を相互比較することによって、ハプロタイプの中のどのＳＮＰが単点で有意であったか、ＳＮＰの組み合わせがどのような疾患にどのような影響をもたらしているかを推測することができるハプロタイプ解析装置、および、ハプロタイプ解析方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の基本原理を示すフローチャートである。
【図２】本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図３】本発明が適用される本システムのディプロタイプ型決定部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図である。
【図４】本発明が適用される本システムの比較分析部１０２ｇの構成の一例を示すブロック図である。
【図５】ＳＮＰサンプルファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。
【図６】ケースコントロール分類結果ファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。
【図７】ケースコントロール情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。
【図８】ＬＤブロック管理ファイル１０６ｄに格納される情報の一例を示す図である。
【図９】ディプロタイプ型管理ファイル１０６ｅに格納される情報の一例を示す図である。
【図１０】ハプロタイプＩＤ組ファイル１０６ｆに格納される情報の一例を示す図である。
【図１１】連鎖不平衡部位検定結果ファイル１０６ｇに格納される情報の一例を示す図である。
【図１２】ＳＮＰ検定結果ファイル１０６ｈに格納される情報の一例を示す図である。
【図１３】比較分析結果ファイル１０６ｉに格納される情報の一例を示す図である。
【図１４】本実施形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。
【図１５】本実施形態における本システムのディプロタイプ型決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１６】本実施形態における本システムの遺伝的異質性検定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１７】本実施形態における本システムの比較分析処理の一例を示すフローチャートである。
【図１８】本実施例における解析システムの流れの一例を示す図である。
【図１９】本実施例におけるハプロタイプ解析と単点解析を同時に大量実行するための一例を示すフローチャートである。
【図２０】本実施例におけるタイピング結果とケースコントロール情報の一例を示す図である。
【図２１】本実施例における個人のディプロタイプ型の推定結果の一例を示す図である。
【図２２】本実施例におけるハプロタイプＩＤの付与の一例を示す図である。
【図２３】本実施例におけるディプロタイプ番号の決定結果の一例を示す図である。
【図２４】本実施例におけるＦＰＭＰプログラムによるパーミュテーション検定の結果の一例を示す図である。
【図２５】本実施例におけるＦＰＭＰプログラムによる大量解析の結果の一例を示す図である。
【図２６】本実施例における単点ＳＮＰ解析とハプロタイプ解析の結果を一覧形式で出力した一例を示す図である。
【符号の説明】
１００  ハプロタイプ解析装置
１０２  制御部
１０２ａ  連鎖不平衡部位抽出部
１０２ｂ  ディプロタイプ型決定部
１０２ｃ  ハプロタイプＩＤ組記憶部
１０２ｄ  分割部
１０２ｅ  連鎖不平衡部位検定部
１０２ｆ  ＳＮＰ検定部
１０２ｇ  比較分析部
１０２ｈ  事後確率推定部
１０２ｉ  事後確率比較部
１０２ｊ  有意ＳＮＰ抽出部
１０２ｋ  有意ディプロタイプ抽出部
１０２ｍ  一覧形式出力部
１０４  通信制御インターフェース部
１０６  記憶部
１０６ａ  ＳＮＰサンプルファイル
１０６ｂ  ケースコントロール分類結果ファイル
１０６ｃ  ケースコントロール情報ファイル
１０６ｄ  ＬＤブロック管理ファイル
１０６ｅ  ディプロタイプ型管理ファイル
１０６ｆ  ハプロタイプＩＤ組ファイル
１０６ｇ  連鎖不平衡部位検定結果ファイル
１０６ｈ  ＳＮＰ検定結果ファイル
１０６ｉ  比較分析結果ファイル
１０８  入出力制御インターフェース部
１１２  入力装置
１１４  出力装置
２００  外部システム
３００  ネットワーク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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