(57)【要約】【課題】負事例のタンパク質ドメインを考慮して、規則性が弱く、短いドメインを精度よく判別する。【解決手段】ドメインの判別方法は、予め構築された隠れマルコフモデルを用いて、既知のアミノ酸配列データベースからアミノ酸のドメインを、ドメインの構成に応じたスコアを算出して検出する。さらに隠れマルコフモデルに付随する２つの閾値およびスコアから、検出したドメインを、検出結果の正誤を示す正事例と負事例とに分類する。２つの閾値は、誤ったドメインのスコアの上限と正しいドメインのスコアの下限とを表す。そして上述の隠れマルコフモデルを用いて、正／負事例に属する各ドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換し、それらの特徴を学習する。そして未知のドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換し、数値配列および学習結果から未知のドメインを判別する。【選択図】        図１
2004192269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め構築された隠れマルコフモデルを用いて、既知のアミノ酸配列データベースからアミノ酸を構成する複数のドメインを、ドメインの構成に応じたスコアを算出して検出するステップと、
前記隠れマルコフモデルに付随する２つの閾値および前記スコアに基づいて、検出した前記複数のドメインを、検出結果が正しいことを示す正事例と検出結果が誤ったことを示す負事例とに分類するステップであって、前記２つの閾値は、誤ったドメインのスコアの上限を表す第１の閾値と正しいドメインのスコアの下限を表す第２の閾値であるステップと、
前記隠れマルコフモデルを用いて、前記正事例および前記負事例に属する各ドメインのアミノ酸配列を、数値配列に変換するステップと、
前記正事例および前記負事例に関する前記数値配列に基づいて、前記正事例および前記負事例の特徴を学習するステップと、
未知のドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換するステップと、
前記未知のドメインの数値配列、および、前記学習結果に基づいて、前記未知のドメインを判別するステップと
を含む、ドメインの判別方法。
【請求項２】
検出された前記複数のドメインについて、前記隠れマルコフモデルにおける挿入状態と欠失状態の相対尤度スコアを算出するステップをさらに有し、
前記学習するステップは、さらに前記相対尤度スコアに基づいて前記正事例の特徴および前記負事例の特徴を学習し、
前記判別するステップは、さらに前記相対尤度スコアに基づいて前記未知のドメインを判別する、請求項１に記載のドメインの判別方法。
【請求項３】
前記負事例に属する前記ドメインのアミノ酸配列の一部を、正事例のドメインのアミノ酸に変換して前記負事例を改善するステップであって、変換後のドメインの構成に応じたスコアが、前記第２の閾値以下であるステップをさらに含む、請求項１に記載のドメインの判別方法。
【請求項４】
前記負事例に属する前記ドメインのアミノ酸配列の一部を、正事例のドメインのアミノ酸に変換して前記負事例を改善するステップであって、変換後のドメインの構成に応じたスコアが、前記第２の閾値以下であるステップをさらに含み、
前記相対尤度スコアを算出するステップは、前記正事例のドメイン、および、改善された前記負事例のドメインについて前記隠れマルコフモデルにおける挿入状態と欠失状態の相対尤度スコアを算出し、
前記数値配列に変換するステップは、前記正事例および前記改善された負事例に属する各ドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換する、請求項２に記載のドメインの判別方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タンパク質ドメインを精度良く判別する技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、既知のアミノ酸配列群（ドメイン）から隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を生成し、その隠れマルコフモデルを利用して解析の対象となるアミノ酸配列からタンパク質ドメインを検索する研究が進められている（非特許文献１参照）。しかし，アミノ酸配列の規則性が弱いドメインに関しては、１つのタンパク質に含まれる複数のドメインを総合的に考慮して、そのドメインの特定の機能を判断し判別精度を高める必要がある。よって、そのようなドメインを単独で精度良く判別することは困難である。
【０００３】
一方、所定のタンパク質ファミリーに属する複数の全長アミノ酸配列を確率的にモデル化した隠れマルコフモデルを用いて、タンパク質をタンパク質ファミリーに分類する研究も進められている（非特許文献２参照）。具体的には、分類したいタンパク質のアミノ酸配列をＦｉｓｈｅｒ  ｋｅｒｎｅｌにより可変長文字列から固定長数値列に変換した上で、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）（非特許文献３参照）で学習させる。この学習結果を利用して、解析の対象となるタンパク質をタンパク質ファミリーに分類する。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｒ．  Ｄｕｒｂｉｎ，  Ｓ．  Ｅｄｄｙ，  Ａ．  Ｋｒｏｇｈ，  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ：  ”Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ”，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９８．
【非特許文献２】
Ｒａｃｈｅｌ  Ｋａｒｃｈｉｎ，  Ｋｅｖｉｎ  Ｋａｒｐｌｕｓ，  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｈａｕｓｓｌｅｒ．  ２００２：  ”Ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅｓ”，  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．  １８，  ｎｏ．  １，  ２００２，  ｐｐ．  １４７−１５９
【非特許文献３】
Ｂ．  Ｓｃｈｏｌｋｏｐｆ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｍｏｌａ：  ”Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｋｅｒｎｅｌｓ”，  ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００２．
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述した手法を用いてドメインを判別する場合には、以下の問題が生じる。まず第１には、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）の学習で利用する、負事例のドメインを構築することが困難であるという問題である。ここでいう負事例のドメインとは、規則性が弱いドメインを精度良く判別するために集めた、特に似て非なるアミノ酸配列を意味する。第２には、タンパク質ファミリーの分類を前提とし長い可変長文字列であるアミノ酸配列をＦｉｓｈｅｒ  ｋｅｒｎｅｌ  により固定長数値列に変換してサポートベクタマシン（ＳＶＭ）で学習、判別する上述の手法では、規則性が弱く、短いドメインを精度良く判別することができないという問題である。
【０００６】
本発明の目的は、負事例のドメインをも考慮してタンパク質ドメインを学習し、かつ規則性が弱く、短いドメインを精度よく判別することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によるタンパク質のドメイン判別方法は、予め構築された隠れマルコフモデルを用いて、既知のアミノ酸配列データベースからアミノ酸を構成する複数のドメインを、ドメインの構成に応じたスコアを算出して検出するステップと、前記隠れマルコフモデルに付随する２つの閾値および前記スコアに基づいて、検出した前記複数のドメインを、検出結果が正しいことを示す正事例と検出結果が誤ったことを示す負事例とに分類するステップであって、前記２つの閾値は、誤ったドメインのスコアの上限を表す第１の閾値と正しいドメインのスコアの下限を表す第２の閾値であるステップと、共通した特長を持つ複数のアミノ酸配列に関する隠れマルコフモデルを用いて、前記正事例および前記負事例に属する各ドメインのアミノ酸配列を、数値配列に変換するステップと、前記正事例および前記負事例に関する前記数値配列に基づいて、前記正事例および前記負事例の特徴を学習するステップと、未知のドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換するステップと、前記未知のドメインの数値配列、および、前記学習結果に基づいて、前記未知のドメインを判別するステップとを含む。これにより上記目的が達成される。
【０００８】
前記方法は、検出された前記複数のドメインについて、前記隠れマルコフモデルにおける挿入状態と欠失状態の相対尤度スコアを算出するステップをさらに有し、前記学習するステップは、さらに前記相対尤度スコアに基づいて前記正事例の特徴および前記負事例の特徴を学習し、前記判別するステップは、さらに前記相対尤度スコアに基づいて前記未知のドメインを判別してもよい。
【０００９】
前記方法は、前記負事例に属する前記ドメインのアミノ酸配列の一部を、正事例のドメインのアミノ酸に変換して前記負事例を改善するステップであって、変換後のドメインの構成に応じたスコアが、前記第２の閾値以下であるステップをさらに含んでいてもよい。
【００１０】
前記方法は、前記負事例に属する前記ドメインのアミノ酸配列の一部を、正事例のドメインのアミノ酸に変換して前記負事例を改善するステップであって、変換後のドメインの構成に応じたスコアが、前記第２の閾値以下であるステップをさらに含み、前記相対尤度スコアを算出するステップは、前記正事例のドメイン、および、改善された前記負事例のドメインについて前記隠れマルコフモデルにおける挿入状態と欠失状態の相対尤度スコアを算出し、前記数値配列に変換するステップは、前記正事例および前記改善された負事例に属する各ドメインのアミノ酸配列を数値配列に変換してもよい。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
【００１２】
本明細書では、既知の隠れマルコフモデルを利用したタンパク質ドメインの学習と、その学習結果を用いて対象となるタンパク質ドメインを解析・判別する手法を説明する。ここでタンパク質ドメインとは、タンパク質を構成するアミノ酸配列群をいう。これまでの研究により、タンパク質の特徴的な機能に寄与するドメインが多数特定されてきている。本発明はこのようなドメイン、特に規則性が弱く短いドメインを効果的に判別できる。
【００１３】
本発明によるドメインの学習および判別は、コンピュータで実行可能なコンピュータプログラムの処理に基づいて行われる。ここで、そのようなコンピュータプログラムを実行可能なコンピュータの構成を説明する。図１３は、コンピュータ１３０の基本的な構成を示す模式図である。コンピュータ１３０は、中央処理部（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ；  ＣＰＵ）１３１と、入力部１３２と、メモリ１３３と、出力部１３４と、通信部１３５と、記憶装置１３６とを備えている。ＣＰＵ１３１は、コンピュータ１３０の全体を制御し、メモリ１３３に読み込まれたコンピュータプログラムを実行して以下で説明する処理を行う。入力部１３２は、コンピュータ１３０にタンパク質等のデータを入力する装置、例えばキーボード、マウスである。ユーザは、入力部１３２を介して、学習処理の際には学習の対象となるタンパク質ドメインを入力し、判別処理の際には判別したいタンパク質ドメインを入力する。メモリ１３３は、コンピュータプログラム、そのコンピュータプログラムの実行に必要なデータ、および、その実行結果を一時的に保持する。出力部１３４は、ユーザに対してコンピュータプログラムの実行結果等を表示するディスプレイである。通信部１３５は、例えばコンピュータプログラム、タンパク質データ等をネットワーク（図示せず）から取得するインターフェースである。記憶装置１３６は、ハードディスクドライブ、光ディスク用ドライブ等の、コンピュータプログラム、ドメインの学習に用いられるデータ、学習結果であるドメインのデータベース、データの判別結果等を格納する。
【００１４】
次に上述したコンピュータ１３０を用いた、ドメインの学習および判別処理の概略を説明する。図１は、タンパク質ドメインの学習処理の手順を示すフローチャートである。学習処理とは、既知のタンパク質ドメインの構成の特徴を抽出し、保持する動作である。学習処理をコンピュータプログラムとして実現する場合には、処理は大きく５つのモジュールから構成される。具体的には、学習処理は、学習セット構築モジュール１０、負事例改善モジュール１１、ＦＳＶ算出モジュール１２、挿入／欠失状態スコア算出モジュール１３、学習モジュール１４から構成される。一方図２は、入力されたドメインの判別処理の手順を示すフローチャートである。判別処理とは、入力されたドメインを学習処理に基づく判別を行う動作である。判別処理もまた、複数のコンピュータプログラムモジュールを利用して行うことができ、具体的にはＦＳＶ算出モジュール１２、挿入／欠失状態スコア算出モジュール１３、および、判別処理モジュールである。
【００１５】
以下本発明の理解を容易にするため、ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒタンパク質の特徴的な機能を与えるドメインの１つである、Ｃ２Ｈ２タイプのドメインを例として説明する。ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒタンパク質とは遺伝子の転写制御に関わる核内レセプターを含むタンパク質ファミリーであり、重要な創薬ターゲットと考えられている。タンパク質ファミリーとは、構造および機能に関連があるタンパク質群をいう。
【００１６】
ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒタンパク質のドメインは、システイン（Ｃ）またはヒスチジン（Ｈ）残基がＺｎ原子と配位結合した上でコンパクトな立体構造を形成し、ＤＮＡ結合機能などを実現している。しかしアミノ酸配列の規則性が弱く、従来のドメイン判別手法である隠れマルコフモデル（Ｈｉｄｄｅｎ  Ｍａｒｋｏｖ  Ｍｏｄｅｌ；  ＨＭＭ）では精度良く判別することができない。Ｃ２Ｈ２タイプドメインは長さも２４残基程度と短いため、精度良く判別することが困難である。
【００１７】
Ｃ２Ｈ２タイプのドメインをモデル化した隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）として、多数のタンパク質ドメインのアミノ酸配列をマルチプルアライメントした結果と、その結果から作成した隠れマルコフモデルとを集めたＰｆａｍ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６．６のｚｆ−Ｃ２Ｈ２を利用する（Ｐｆａｍ  については、ｈｔｔｐ：／／ｐｆａｍ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／  を参照されたい）。すなわち、予め作成された隠れマルコフモデルを用いる。この前提は、利用できる隠れマルコフモデルがＰｆａｍに登録されたもののみに限定されることを意味するのではない。なおＰｆａｍについては、Ａ．  Ｂａｔｅｍａｎ，  Ｅ．  Ｂｉｒｎｅｙ，  Ｌ．  Ｃｅｒｒｕｔｉ，  Ｒ．  Ｄｕｒｂｉｎ，  Ｌ．  Ｅｔｗｉｌｌｅｒ，  Ｓ．Ｒ．  Ｅｄｄｙ，  Ｓ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ−Ｊｏｎｅｓ，  Ｋ．Ｌ．  Ｈｏｗｅ，  Ｍ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  ａｎｄ  Ｅ．Ｌ．Ｌ．  Ｓｏｎｎｈａｍｍｅｒ．  Ｔｈｅ  Ｐｆａｍ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｄａｔａｂａｓｅ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３０（１）：２７６−２８０（２００２）  を参照されたい。
【００１８】
ここでマルチプルアラインメントとは、性質の近い文字（ここでは性質の近いアミノ酸残基を表す文字）が同じ列に並ぶように配列中の特定の部分にギャップを入れ、複数の配列を並べることによって配列間に共通する特徴を特定する手法である。具体的に、Ａ，  Ｃ，  Ｄ，  Ｅ，  Ｆ，  Ｇ，  Ｈ，  Ｉ，  Ｋ，  Ｌ，  Ｍ，  Ｎ，  Ｐ，  Ｑ，  Ｒ，  Ｓ，  Ｔ，  Ｖ，  Ｗ，  Ｙの２０文字種で表現される下記表１のアミノ酸配列を用いて、Ｃ２Ｈ２タイプのドメインの例で説明する。
【００１９】
【表１】
2004192269.tif 000003
【００２０】
表１に示す５種類のＣ２Ｈ２タイプドメイン配列について、下記表２に示すように「・」で示すギャップを入れる。
【００２１】
【表２】
2004192269.tif 000004
【００２２】
表２から理解されるように、３番目、９番目、２５番目、３２番目にＺｎ原子と配位結合するシステイン（Ｃ）またはヒスチジン（Ｈ）残基があるという共通する特徴を特定できる。
【００２３】
一方、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）とは、ある確率分布に従って文字を出力する状態をいくつか用意し、その状態間の遷移によって文字列を表現するモデルをいう。図３は、プロファイルＨＭＭと呼ばれる、マルチプルアライメントをモデル化するのに適した隠れマルコフモデルのモデル形状を示す図である。上述のＰｆａｍの隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）は、このようなモデル形状で表される。開始状態をＢ、終了状態をＥとして、一致状態（Ｍ）、挿入状態（Ｉ）、欠失状態（Ｄ）を矢印の示す一方向に遷移する。このモデルでは、マルチプルアライメントにおけるギャップの挿入が、欠失状態（Ｄ）と挿入状態（Ｉ）とで表現されている。また一致状態（Ｍ）が共通パターンを表わす。一致状態（Ｍ）と挿入状態（Ｉ）は、アミノ酸配列の場合にはアミノ酸を表す２０種の記号を出力する。
【００２４】
図４は、ランダムな配列をモデル化したヌルモデルのモデル形状を示す図である。ヌルモデルは、ドメインのアミノ酸配列の相対尤度スコア（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｓｃｏｒｅ）を算出する際に比較対象となるランダムな配列をモデル化している。ヌルモデルは、アミノ酸残基を表す記号を出力する状態Ｇおよび終了状態Ｆからなる。
【００２５】
上述したＰｆａｍのプロファイルＨＭＭには、２つの閾値、ＮＣ２（ｎｏｉｓｅ  ｃｕｔｏｆｆ）とＴＣ２（ｔｒｕｓｔｅｄ  ｃｕｔｏｆｆ）とが付随する。ＮＣ２（ｎｏｉｓｅ  ｃｕｔｏｆｆ）とは誤ったドメインのスコアの上限を表し、ＴＣ２（ｔｒｕｓｔｅｄ  ｃｕｔｏｆｆ）とは正しいドメインのスコアの下限を表す。スコアは、アミノ酸配列の隠れマルコフモデルへの適合度を表す数値である。スコアの詳しい説明は後述する。
【００２６】
既知のＰｆａｍのプロファイルＨＭＭにより、アミノ酸配列から該当するドメインを検索する際に、例えばＨＭＭＥＲ２．２を利用することができる。ＨＭＭＥＲについては、Ｓ．Ｒ．  Ｅｄｄｙ，  ”Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｈｉｄｄｅｎ  Ｍａｒｋｏｖ  ｍｏｄｅｌｓ”，  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １４：７５５−７６３，  １９９８、およびｈｔｔｐ：／／ｈｍｍｅｒ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／  を参照されたい。なお、いうまでもなく本発明はＨＭＭＥＲを使用する場合のみに限定されない。
【００２７】
以下図５を参照して、ＨＭＭＥＲにおいて複数ドメインを検出する際にＰｆａｍのプロファイルＨＭＭに対して行われている変更を説明する。図５は、長さ４のプロファイルＨＭＭを示す図である。まず、一致状態（Ｍ１〜Ｍ４）を一度も通らないパスを省くために、点線で表示されている状態Ｄ１、Ｄ４、および、状態Ｄ１、Ｄ４に出入りする点線で表示されている遷移を除外して考える。これに伴い、Ｂ→Ｍ２、Ｂ→Ｍ３、Ｂ→Ｍ４、Ｍ１→Ｅ、Ｍ２→Ｅ、Ｍ３→Ｅが追加される。
【００２８】
パスの確率Ｐは、ＰｆａｍのプロファイルＨＭＭに記載されている確率から、それぞれ以下のように求められる。以降、「プロファイルＨＭＭ」と参照するときには、この変更後のプロファイルＨＭＭを指すとする。
Ｂ→Ｍ２：  ｍａｘ（Ｐ（Ｂ→Ｍ２），Ｐ（Ｂ→Ｄ１→Ｍ２））
Ｂ→Ｍ３：  ｍａｘ（Ｐ（Ｂ→Ｍ３），Ｐ（Ｂ→Ｄ１→Ｄ２→Ｍ３））
Ｂ→Ｍ４：  ｍａｘ（Ｐ（Ｂ→Ｍ４），Ｐ（Ｂ→Ｄ１→Ｄ２→Ｄ３→Ｍ４））
Ｍ１→Ｅ：  ｍａｘ（Ｐ（Ｍ１→Ｅ），Ｐ（Ｍ１→Ｄ２→Ｄ３→Ｄ４→Ｅ））
Ｍ２→Ｅ：  ｍａｘ（Ｐ（Ｍ２→Ｅ），Ｐ（Ｍ２→Ｄ３→Ｄ４→Ｅ））
Ｍ３→Ｅ：  ｍａｘ（Ｐ（Ｍ３→Ｅ），Ｐ（Ｍ３→Ｄ４→Ｅ））
対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスを算出するため、図４のヌルモデルを図５のプロファイルＨＭＭに適応させる。ここで、「Ｖｉｔｅｒｂｉパス」とは、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）における最尤パスを表す。このＶｉｔｅｒｂｉパスについては次に説明するが、例えば上述の非特許文献１にも記載されている。すべての一致状態（Ｍ）と挿入状態（Ｉ）との出力確率は、状態Ｇでの出力確率となる。また、すべての出力状態への遷移確率はＧ→Ｇの遷移確率となる。他の遷移確率は１となる。以降、ヌルモデルと参照する時にはこのヌルモデルを指すとする。
【００２９】
対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスをより詳しく説明する。まずＶｉｔｅｒｂｉアルゴリズムは、配列Ｘに対して、Ｘを出力する隠れマルコフモデルＨＭＭにおける最尤パス（Ｖｉｔｅｒｂｉパス）を算出する。ここでプロファイルＨＭＭの長さをＬ、配列の長さをｎとする。ここで
【００３０】
【数１】
2004192269.tif 000005
【００３１】
すると数２〜数４に示す一般式を得ることができる。なお、計算における対数の底は２である。
【００３２】
【数２】
2004192269.tif 000006
【００３３】
【数３】
2004192269.tif 000007
【００３４】
【数４】
2004192269.tif 000008
【００３５】
数２〜数４における記号の意味は数５に示すとおりである。
【００３６】
【数５】
2004192269.tif 000009
【００３７】
開始状態ＢをＭ０および終了状態ＥをＭＬ＋１とし、Ｖ  Ｍ ０  （０）＝０  から動的計画法により計算を行う。最終的に、Ｖ  Ｍ Ｌ＋１  （ｎ）を上述したＶ  Ｍ ｊ  （ｉ）の算出式（数２）の右辺第１項を省いた式により計算する。最後に、ｍａｘ処理によって選択された状態列をＶ  Ｍ Ｌ＋１（ｎ）から逆に辿っていくことにより、Ｖｉｔｅｒｂｉパスを得ることができる。以上、対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスを説明した。
【００３８】
次に、ＨＭＭＥＲのスコアを説明する。ＨＭＭＥＲのスコアは、対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスの算出の結果得られる上述のＶＭＬ＋１  （ｎ）の値に対し、”ｎｕｌｌ２  ａｄ  ｈｏｃ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ”と呼ばれる補正を行って算出できる。この補正は、Ｖｉｔｅｒｂｉパスにおけるアミノ酸出現頻度による補正である。ｎｕｌｌ２  ａｄ  ｈｏｃ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎの処理は以下の通りである。まず記号を数６のように定める。
【００３９】
【数６】
2004192269.tif 000010
【００４０】
なお、複数回通過した挿入状態は、Ｓｐａｓｓｅｄにはそのまま複数個含まれる。また同じ記号が出力された場合であっても異なる状態から出力された場合には、Ｘｐａｓｓｅｄでは別の記号として取り扱う。
【００４１】
ｎｕｌｌ２  ａｄ  ｈｏｃ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎにより補正されたＨＭＭＥＲのスコアは、ＶＭＬ＋１  （ｎ）から次式数７の対数値を減算した値となる。以上、ＨＭＭＥＲのスコアを説明した。
【００４２】
【数７】
2004192269.tif 000011
【００４３】
次に、上述した対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスおよびＨＭＭＥＲのスコアについて、Ｃ２Ｈ２タイプドメインのアミノ酸配列を用いて具体的に説明する。下記の表３は、ＨＭＭＥＲの出力結果の一部を示す。
【００４４】
【表３】
2004192269.tif 000012
【００４５】
この出力結果はＺＦＹ＿ＨＵＭＡＮというアミノ酸配列の５７２番目から５９５番目の部分配列が、Ｃ２Ｈ２タイプドメインにスコア２９．５で適合した例である。２行目がＨＭＭのコンセンサス配列、４行目が適合した部分配列そのもの、３行目がその２つの配列のアラインメント状況を示している。３行目に表示されたアミノ酸残基は、その位置においてコンセンサス配列と適合した部分配列とのアミノ酸残基が一致したことを表している。その文字が大文字である場合は、その位置でのコンセンサス配列のアミノ酸残基が出力される確率が０．５より大きいことを示す。「＋」はその位置でのスコアが正であることを示す。ここで、２行目の「・」がＶｉｔｅｒｂｉパスにおける挿入状態に対応し、４行目の「−」が欠失状態に対応する。それ以外の位置は、Ｖｉｔｅｒｂｉパスにおける一致状態に対応する。すなわちＶｉｔｅｒｂｉパスは、Ｂ→Ｍ１→Ｍ２→Ｍ３→Ｍ４→Ｄ５→Ｍ６→Ｍ７→Ｍ８→Ｍ９→Ｍ１０→Ｍ１１→Ｍ１２→Ｍ１３→Ｍ１４→Ｍ１５→Ｍ１６→Ｍ１７→Ｍ１８→Ｍ１９→Ｍ２０→Ｍ２１→Ｍ２２→Ｍ２３→Ｉ２３→Ｍ２４→Ｅとなる。
【００４６】
Ｃ２Ｈ２タイプのドメインか否かを検出するアミノ酸配列として、人手でアノテーションされ信頼性が高いとされるアミノ酸配列データベースＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴのｒｅｌｅａｓｅ  ４０．０に登録されたアミノ酸配列を利用する。ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴを用いる理由は、登録されたアミノ酸配列にはＣ２Ｈ２タイプドメインのアノテーションが記載されているため、本発明によって判別されたドメインの判別精度を評価できるからである。ただし他のアミノ酸配列データベースを利用してもよい。なお、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴについては、Ｂａｉｒｏｃｈ  Ａ．  ａｎｄ  Ａｐｗｅｉｌｅｒ  Ｒ：  ”Ｔｈｅ  ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ＴｒＥＭＢＬ  ｉｎ  ２０００”，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２８：４５−４８（２０００）、およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／ｓｐｒｏｔ／  を参照されたい。
【００４７】
以下、図１の各処理モジュールの動作を説明する。
【００４８】
まず学習セットの構築処理１０は、予め構築された隠れマルコフモデルを利用して、登録されているアミノ酸配列からＣ２Ｈ２タイプのドメインを検出する。具体的には、Ｐｆａｍ  のｚｆ−Ｃ２Ｈ２によりドメインを検索するＨＭＭＥＲを利用して、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴに登録されたアミノ酸配列からＣ２Ｈ２タイプのドメインを検出する。
【００４９】
アミノ酸配列の規則性が強いドメインであれば、誤ったドメインのスコアの上限を表す閾値ＮＣ２、および、正しいドメインのスコアの下限を表す閾値ＴＣ２は、ＮＣ２  ＜  ＴＣ２となる。よって検出されたドメインの中で、ＴＣ２以上のスコアのドメインを学習セットの正事例、ＮＣ２未満のスコアのドメインを学習セットの負事例として分類する。正事例とは、検出されたドメインが正確であったことを表し、負事例は、検出されたドメインが誤っていたことを表す。
【００５０】
一方、規則性の弱いドメインであるＣ２Ｈ２タイプのドメインでは、ＮＣ２  ＝  １９．２，  ＴＣ２  ＝  ５．５、すなわちＮＣ２  ＞  ＴＣ２となる。そこで、ＮＣ２以上のスコアのドメインを学習セットの正事例、ＴＣ２未満のスコアのドメインを学習セットの負事例と分類する。この「正事例」および「負事例」が表す意味も上述のとおりである。
【００５１】
上記以外のＴＣ２以上ＮＣ２未満のスコアのドメインは、単独ドメインではＨＭＭのスコアで正誤を判別することができない。そのため本発明の方法の有効性を評価するテストセットとして採用する。テストセットの正事例および負事例は、テストセットのドメインと、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴに登録されたアミノ酸配列におけるＣ２Ｈ２タイプと記載のあるドメインとの対応付けを行い、分類する。テストセットのドメインの中で、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴと対応の付いたドメインを正事例、そして対応の付かなかったドメインを負事例とする。
【００５２】
具体的に説明すると、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴに登録されたアミノ酸配列に対して、ｚｆ−Ｃ２Ｈ２を用いてＨＭＭＥＲにより正のスコアを持つすべてのドメインを抽出する。本発明の発明者らは、７７２配列から３８１８ドメインを抽出した。内訳は、スコアがＮＣ２以上が３０７３ドメイン、スコアがＴＣ２以上ＮＣ２未満以内５４４ドメイン、ＴＣ２未満のもの２０１ドメインである。
【００５３】
ドメインを最終的に確認するにはＸ線回折や核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；  ＮＭＲ）等で立体構造を計測する必要があるため、全てのドメインを確認することは不可能である。よって、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴが人手でアノテーションされ信頼性が高いとはいうものの、充分とはいえない。そこで、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴのアノテーションに基づきＣ２Ｈ２タイプのドメインを抽出する際、抽出されたドメインの中から不確かなドメインを除外した。その結果、３３８７ドメインが抽出された。抽出の手順Ａ１〜Ａ３を以下に示す。
【００５４】
Ａ１．ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ  ｒｅｌｅａｓｅ  ４０．０のアミノ酸配列からＦＴ（ｆｅａｔｕｒｅ  ｔａｂｌｅ）に”ｋｅｙｎａｍｅ”が”ＺＮ＿ＦＩＮＧ”であり”ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ”に”Ｃ２Ｈ２”を含む３６５６ドメインを抽出する。
【００５５】
Ａ２．抽出されたドメインの中で不完全長を意味する「＜」もしくは「＞」を含む９５ドメインを除外する。
【００５６】
Ａ３．Ｃ２Ｈ２タイプと記載のあるドメインの中で、「ＡＴＹＰＩＣＡＬ」、「ＤＥＦＥＣＴＩＶＥ」、「ＤＥＧＥＮＥＲＡＴＥ」、「ＩＮＣＯＭＰＬＥＴＥ」、「ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ」、「ＬＯＷ  ＤＮＡ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＡＦＦＩＮＩＴＹ」と補足のついた不確かな１７４ドメインを除外する。
【００５７】
不確かなドメインを除外したことと整合を取るため、および、正誤の判断がつかないドメインを除外するため、ＨＭＭＥＲによって検出されたＣ２Ｈ２タイプの３８１８ドメインの中から下記の手順でドメインを除外した。その結果、残ったのは３６１０ドメインとなった。ドメインを除外する手順Ｂ１〜Ｂ３は以下のとおりである。
【００５８】
Ｂ１．ＨＭＭＥＲで検出されたドメインの中で、Ｚｎ原子と配位結合する位置のアミノ酸残基がシステイン（Ｃ）またはヒスチジン（Ｈ）でない１３０ドメインを除外する。
【００５９】
Ｂ２．ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ記載の不完全長ドメインと一部でも重複するドメインを除外する（本発明の試行では該当なし）。
【００６０】
Ｂ３．「ＡＴＹＰＩＣＡＬ」、「ＤＥＦＥＣＴＩＶＥ」、「ＤＥＧＥＮＥＲＡＴＥ」、「ＩＮＣＯＭＰＬＥＴＥ」、「ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ」、「ＬＯＷ  ＤＮＡ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＡＦＦＩＮＩＴＹ」と補足のあるＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ記載のドメインと一部でも重複する７８ドメインを除外する。
【００６１】
ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴから抽出された３３８７ドメインとＨＭＭＥＲにより検出された３６１０ドメインとを対応付け、ＨＭＭＥＲのスコアがＴＣ２以上ＮＣ２未満のドメインをテストセットの正事例、負事例として分類する。ただし、ＨＭＭＥＲにより検出されたドメインと不完全に対応するＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴの９７ドメインは除外し、さらにそのドメインと一部でも重複するＨＭＭＥＲにより検出された９８ドメインを予め除外した。ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴのアノテーションに不適切と思われる記載が存在したからである。ＨＭＭＥＲにより検出されたドメインのうち、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ記載のドメインと対応したドメインは、スコアがＮＣ２以上、ＴＣ２以上ＮＣ２未満、および、ＴＣ２未満で、それぞれ、２９４８、２７１、２１である。対応しなかったドメインは、同様に２６、１１６、１３０であった。スコアがＮＣ２以上の２９７４ドメインから重複を除いた２５２３ドメインを学習セットの正事例、ＴＣ２未満の１５１ドメインから重複を除いた１１３ドメインを学習セットの負事例、ＴＣ２以上ＮＣ２未満のドメインに関しＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ記載のドメインと対応した２７１ドメインから重複を除いた２２５ドメインをテストセットの正事例とした。一方、対応しなかった１１６ドメインから重複を除いた９８ドメインをテストセットの負事例とする。
【００６２】
以上、学習セットとテストセットの構築処理を説明した。なお、上述のようにテストセットの作成とデータ作成における不確かなドメインの除外は必ずしも含めなくともよい。
【００６３】
次に、図１に示す負事例の改善処理１１を説明する。負事例改善処理１１は、負事例の質が悪い場合、負事例の数が少ない場合等において、負事例の特徴をより明確にするために、負事例のアミノ酸配列を変更することにより負事例を改善する。このとき後述のＦＳＶ算出処理の結果を利用する。
【００６４】
図６は、負事例の改善処理１１の手順を示すフローチャートである。まず学習セットの正負事例それぞれのフィッシャースコアベクトル（Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｏｒｅ  ｖｅｃｔｏｒ；ＦＳＶ）を、後述のＦＳＶ算出処理により算出する（ステップＳ６１）。フィッシャースコアベクトルＦＳＶは、可変長文字列であるアミノ酸配列から変換された一次元の固定長数値配列である。元のデータであるアミノ酸配列データは、例えばＡ、Ｃ、Ｄ等の可変長文字列であり取り扱いにくいことから、固定長の数値であるフィッシャースコアベクトルＦＳＶを採用する意義がある。
【００６５】
次に各負事例に対して、フィッシャースコアベクトルＦＳＶの２乗和誤差の最も小さな正事例を選択し（ステップＳ６２）、選択された正負事例それぞれのＶｉｔｅｒｂｉパスを算出する（ステップＳ６３）。算出したＶｉｔｅｒｂｉパスから、正負事例ともに通過している一致状態を算出する。そして、一致状態における負事例のアミノ酸を正事例のアミノ酸によって置換した場合に、その一致状態での負事例の相対オッズ比が向上する一致状態を選択する（ステップＳ６４）。この一致状態が置換候補となる。
【００６６】
次に、選択候補の中から相対オッズ比の向上度合いが最も小さな負事例のアミノ酸を正事例のアミノ酸と置換し（ステップＳ６５）、置換された負事例のＨＭＭＥＲによるスコアを算出する（ステップＳ６６）。そして算出したスコアが下がっているか否かを判定する（ステップＳ６７）。スコアが下がっていれば置換前の負事例に戻す（ステップＳ６８）。ＨＭＭＥＲによるスコアが下がることがある理由は、上述したようにＨＭＭＥＲではＶｉｔｅｒｂｉパスにおけるアミノ酸出現頻度による補正（”ｎｕｌｌ２  ａｄ  ｈｏｃ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ”と呼ばれる）が行われているからである。
【００６７】
一方ＨＭＭＥＲによるスコアが下がっていない場合には、続いてスコアが向上してＴＣ２を超えているか否かを判定する（ステップＳ６９）。スコアがＴＣ２を超えている場合には、置換前の負事例に戻す（ステップＳ６８）。スコアがＴＣ２を超えていない場合には、置換された負事例のフィッシャースコアベクトルＦＳＶを算出し（ステップＳ７０）、再びステップＳ６３以降を繰り返す。一方、ステップＳ６８において置換前の負事例に戻した後は、全ての負事例に対して処理が終了したか否かを判定する（ステップＳ７１）。処理が終了していない場合には、再びステップＳ６２以降を繰り返す。処理が終了している場合には、負事例の改善処理１１が終了する。なお負事例の改善処理１１を介することなく、次に説明するＦＳＶ算出処理１２を行うこともできる。
【００６８】
続いて図１に示すＦＳＶ算出処理１２を説明する。ＦＳＶ算出処理は、可変長文字列であるアミノ酸配列をフィッシャースコアベクトル（Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｏｒｅ  ｖｅｃｔｏｒ；ＦＳＶ）と呼ばれる固定長数値配列に次のように変換する。これは先の負事例の改善処理において説明したとおりである。この変換の際に、Ｆｉｓｈｅｒ  ｋｅｒｎｅｌにより、共通した特長を持つ複数のアミノ酸配列を確率的にモデル化した隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を用いる。
【００６９】
いま、出力確率θ、遷移確率τで表される隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）のモデルをＭとする。
【００７０】
【数８】
2004192269.tif 000013
【００７１】
ここで、Ｔ．  Ｊａａｋｋｏｌａ，  Ｍ．  Ｄｉｅｋｈａｎｓ，  ａｎｄ  Ｄ．  Ｈａｕｓｓｌｅｒ：  ”Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｋｅｒｎｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｒｅｍｏｔｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｉｅｓ”，  Ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅＳｅｖｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇ  １９９９  には、
【００７２】
【数９】
2004192269.tif 000014
となることが示されている。ただし
【００７３】
【数１０】
2004192269.tif 000015
【００７４】
【数１１】
2004192269.tif 000016
である。なお、数１１の左辺は、上述の非特許文献１において記載されている前向き／後向きアルゴリズムにより計算できる。前向きアルゴリズムは数１２および数１３に示すように、
【００７５】
【数１２】
2004192269.tif 000017
を再帰的に計算して、
【００７６】
【数１３】
2004192269.tif 000018
を計算するアルゴリズムである。また後向きアルゴリズムは、数１４に示すように、
【００７７】
【数１４】
2004192269.tif 000019
を再帰的に計算して、数１３左辺の生成確率を計算するアルゴリズムである。
【００７８】
以下、より具体的に上述の関数ξの算出方法を説明する。なお、隠れマルコフモデルＨＭＭは固定しているので、隠れマルコフモデルＨＭＭの出力確率θ、および遷移確率τは省略する。
【００７９】
【数１５】
2004192269.tif 000020
となる。また、
【００８０】
【数１６】
2004192269.tif 000021
と表すことができる。よって
【００８１】
【数１７】
2004192269.tif 000022
となる。以上のように関数ξを算出することができる。
【００８２】
本発明では、上述の非特許文献２やＦｉｓｈｅｒ  ｋｅｒｎｅｌが利用される多くの場合と同様、Ｔ．  Ｊａａｋｋｏｌａらの文献に記載されているように、ｍｉｘｔｕｒｅと呼ばれる、あらかじめ計算されたアミノ酸の出力確率のセットを使ってフィッシャースコアベクトルＦＳＶを算出する。
【００８３】
【数１８】
2004192269.tif 000023
【００８４】
なおサブクラスとは、Ｄｉｒｉｃｈｌｅｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｐｒｉｏｒ  Ｂｌｏｃｋｓ９  （ｕｐｒｉｏｒ．９ｃｏｍｐ）における９つのコンポーネントを表す。これはＫａｒｐｌｕｓ，  Ｋ．，  Ｂｒｏｗｎ，  Ｍ．，  Ｈｕｇｈｅｙ，  Ｒ．，Ｋｒｏｇｈ，  Ａ．，  Ｍｉａｎ，  Ｉ．Ｓ．，  ａｎｄ  Ｈａｕｓｓｌｅｒ，  Ｄ：  ”Ｄｉｒｉｃｈｌｅｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ：  Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｅａｋ  ｂｕｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ”，  ＣＡＢＩＯＳ，  １２（４）：  ３２７−３４５，  Ａｕｇ  １９９６に記載されている。
【００８５】
図７は、計算された９つのコンポーネント（ｕｐｒｉｏｒ．９ｃｏｍｐ）の表である。ｕｐｒｉｏｒ９．０からｕｐｒｉｏｒ９．８までのサブクラスの重みであるｍｉｘｔｕｒｅ係数  と、各サブクラスにおける各アミノ酸残基（Ａ，  Ｃ，  Ｄ，  Ｅ，  Ｆ，  Ｇ，  Ｈ，  Ｉ，  Ｋ，  Ｌ，  Ｍ，  Ｎ，  Ｐ，  Ｑ，  Ｒ，  Ｓ，Ｔ，  Ｖ，  Ｗ，  Ｙ）の出現頻度、および、その和｜θ｜が示されている。この表を利用して、数１８に示す関係を満たすよう分解を行う。
【００８６】
フィッシャースコアベクトルＦＳＶは数１９のように計算される。
【００８７】
【数１９】
2004192269.tif 000024
【００８８】
ＦＳＶ算出処理１２では、以上のようにしてフィッシャースコアベクトルＦＳＶを計算し出力する。数１９から理解されるように、フィッシャースコアベクトルはパラメータ（ｌ，ｓ）に応じて定まるため、２次元配列で表現できる。
【００８９】
なお本発明では、フィッシャースコアベクトルＦＳＶを算出する状態Ｓは、一致状態のみを対象としていることに留意されたい。
【００９０】
次に図１に示す挿入／欠失状態スコア算出処理１３を説明する。挿入／欠失状態スコア算出処理とは、タンパク質ドメインの変則的な特徴を抽出するために、挿入および欠失状態における相対尤度スコアを算出する。
【００９１】
具体的には、挿入／欠失状態スコア算出処理１３は、所定のヌルモデルに対する対数オッズ比に基づくＶｉｔｅｒｂｉパスを算出する。「所定のヌルモデル」とは、具体的には、対象となるドメインのアミノ酸配列の隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）によるヌルモデルである。Ｖｉｔｅｒｂｉパスに含まれる挿入状態ｉに対しては、先行する一致状態ｉを起点とする次の一致状態ｉ＋１への遷移までのパスの対数オッズ比を算出する。パスに含まれない挿入状態に対しては０を算出する。Ｖｉｔｅｒｂｉパスに含まれる欠失状態ｉに対しては、先行する一致状態ｉ−１から欠失状態ｉへの遷移の対数オッズ比を算出する。ただし、次に一致状態ｉ＋１へ遷移する場合は、その一致状態ｉ＋１への遷移も含むパスの対数オッズ比を算出する。パスに含まれない挿入状態に対しては０を算出する。以上のようにして挿入／欠失状態のスコアが算出される。
【００９２】
次に、図１に示す学習処理１４を説明する。学習処理１４は、正事例と改善された負事例とのフィッシャースコアベクトルＦＳＶ、および、挿入状態および欠失状態の相対尤度スコアから、正負事例の特徴をサポートベクターマシン（ＳＶＭ）により学習する。サポートベクターマシン（ＳＶＭ）とはＰＡＣ（Ｐｒｏｂａｂｌｙ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ  Ｃｏｒｒｅｃｔ）学習の枠組みに基づいたパターン認識手法である。実装上二次計画問題に帰するため局所解が存在しないという性質を持つ。その例を数２０に示す。
【００９３】
【数２０】
2004192269.tif 000025
【００９４】
数２０の学習サンプルを２次元データとし、２つのクラス：○、□に属する場合では、線形ＳＶＭは、図８のように２つのクラス間の最小距離を最大化する直線による識別器となる。ここでは、「○」のクラスラベルｙｉを１、「□」のクラスラベルｙｉを−１としている。
【００９５】
この例は、学習サンプルは超平面によって完全に分類できることを仮定した説明である。しかし完全に分類できない場合への拡張や非線形識別器への拡張もなされている。本発明では、線形νサポートベクター分類（ν−Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ν−ＳＶＣ）を利用する。ν−ＳＶＣにおけるνとは、学習における判別エラーの上限、サポートベクターの割合の下限を決定するパラメータを表す。サポートベクター（ＳＶ）とは、学習サンプルのうち学習の結果、超平面の構成に必要とされるサンプルである。ν−ＳＶＣについては、従来から知られており、例えば非特許文献３に記載されているので、その説明は省略する。なお、ν−ＳＶＣを実装しているライブラリとして、ＬＩＢＳＶＭが知られている。このライブラリは、ウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｉｅ．ｎｔｕ．ｅｄｕ．ｔｗ／￣ｃｊｌｉｎ／ｌｉｂｓｖｍ／）から入手可能である。
【００９６】
学習処理１４は、学習セットの各事例それぞれに対して、ＦＳＶ算出処理１２によって算出されたフィッシャースコアベクトルＦＳＶと、挿入／欠失状態スコア算出処理１３によって算出された、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）における挿入状態と欠失状態の相対尤度スコアとを、１次元数値配列に変換した上でν−ＳＶＣにより正負事例を学習する。１次元配列への変換方法は、すべての事例に対して共通していれば特に各要素の順番は問わない。
【００９７】
本明細書で説明しているＣ２Ｈ２タイプのドメイン例では正事例が圧倒的に多いため（正事例数２５２３、負事例数１１３）、過度に正事例の特徴を学習してしまうと考えられることから正負事例数の不均衡を是正する必要がある。図９は、ドメインインデクスと相関係数の平均値とを算出した結果を示す図である。この図は、学習セット、テストセットすべての事例（ドメインのアミノ酸配列）から重複を除きＨＭＭＥＲのスコア順にソートし、各事例のフィッシャースコアベクトルＦＳＶに関して自身を除く事例のＦＳＶとの相関係数の平均値を算出することにより得られる。横軸がスコアに従い降順にソートした事例番号（ドメインインデクス）、縦軸が相関係数の平均値である。スコアが下がるにつれて、平均相関係数が分散しながら減少している様子が理解される。これはｚｆ−Ｃ２Ｈ２のコンセンサス配列（隠れマルコフモデルから最も高い確率で生成される配列）を中心としてスコアが下がるにつれ、検出されるドメインの配列が崩れ、フィッシャースコアベクトルＦＳＶが分散していると分析できる。
【００９８】
学習セットの正事例を絞り込むためには、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）のコンセンサス配列から見てテストセットと性質が近い、すなわちテストセットとスコアの近い正事例を利用すればよいと推測できる。実際、スコアの高い正事例の集合、ランダムに選択した正事例の集合、スコアの低い正事例の集合のそれぞれと、負事例とでフィッシャースコアベクトルＦＳＶのみを用いν＝０．１としてν−ＳＶＣにより学習を行った。後述する判別処理（図２）によりテストセットでテストした結果、スコアの低い正事例で学習した場合が最も良い判別精度となった。
【００９９】
この結果を受け、学習セットの正事例の中から学習で利用する事例を、スコアの低い順に選択する。利用する正事例の決定手順は以下のとおりである。まずスコアの低い正事例の中から、Ｎを定数としてＮ，２Ｎ，３Ｎ，…個の正事例を選択する。そして選択された正事例群それぞれと負事例群とからフィッシャースコアベクトルＦＳＶのみを用いν＝０．１としてν−ＳＶＣにより学習を行う。それぞれの学習の結果得られたＳＶのうち、分割平面マージン内のスコアベクターＳＶ（ＢＳＶ）の割合を算出する。この分割平面マージンは、図８における並行する破線の間の余裕を表す。そしてＢＳＶの割合が予め設定した値θＢＳＶに最も近い場合の事例を、学習の際に利用する正事例とする。なおθＢＳＶは、０．１とした。
【０１００】
図１０は、正事例の決定手順に基づいて行った計算結果を示すグラフである。Ｃ２Ｈ２タイプのドメインに対して、Ｎ＝１００として、正事例数を１００、２００、３００、４００、５００個とし、ν−ＳＶＣの学習、およびテストを行った。縦軸および横軸の、正事例／負事例に対する判別率は、正事例／負事例を、正事例／負事例として判別した割合を示す。負事例に対する判別率が高い方（横軸の右側）から、正事例数が１００、２００、３００、４００、５００個の結果に対応する。図によれば、正事例数が２００以上になると正事例／負事例に対する判別率は大きく変化していないことが理解される。
【０１０１】
図１１は、各正事例数の場合において、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）の学習結果から得られた、分割平面マージン内のスコアベクターＢＳＶの割合を示す図である。上述のように正事例数が２００以上ではいずれの判別率もほぼ同じであることから、学習セットの正事例数は２００程度にすればよいと言える。図１１によれば、正事例数は２００の場合のＢＳＶの割合は、約０．１（すなわち約１割）である。よって、ＢＳＶの割合が１割程度の正事例数があればよい。
【０１０２】
以上、図１に示す学習処理を説明した。
【０１０３】
続いて図２の判別処理を説明する。判別処理では、図１におけるＦＳＶ算出処理１２と同じ処理により、入力されたドメインのフィッシャースコアベクトルＦＳＶを求め、入力された判別の対象となるドメインの特徴を表す１次元数値配列を出力する。また、図１における挿入／欠失状態スコア算出処理１３と同じ処理により、入力されたドメインの挿入／欠失状態における相対尤度スコアを求め、同様に１次元数値配列を出力する。そして判別モジュール２０における判別処理では、学習処理に基づき学習を行ったサポートベクターマシン（ＳＶＭ）を利用して判別を行う。
【０１０４】
図１２は、Ｃ２Ｈ２タイプのドメイン例を用いて３種類の判別処理を行った場合の判別結果を示すグラフである。３種類の判別処理とは、
（１）フィッシャースコアベクトルＦＳＶのみをサポートベクターマシン（ＳＶＭ）への入力とした場合（図１２の”ＦＳＶ”）、
（２）フィッシャースコアベクトルＦＳＶに挿入状態と欠失状態に関するスコアを加えた場合（図１２の”ＮＯ  ＲＥＦＩＮＥ”）、および
（３）学習セットの負事例を改善し、フィッシャースコアベクトルＦＳＶに挿入状態と欠失状態に関するスコアを加えた場合（図１２の”ＲＥＦＩＮＥ”）
である。各点は、ν−ＳＶＣにおける各νの値に対応し、負事例に対する判別率の高い方（横軸の右側）から０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７を表す。図１２によれば、挿入／欠失状態スコア算出処理１３、および負事例の改善処理１１の有効性が確認できる。
【０１０５】
判別精度は、上述の（３）の場合が最も良好であった。このときν＝０．１の場合の判別結果を調査した結果、以下の内容が得られた。すなわち、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴのドメインアノテーションにおいて、ＰｆａｍではＣ２Ｈ２タイプのドメインとして記載されているドメインのうち、Ｃ２Ｈ２タイプとは異なるドメイン（具体的にはＣ２ＨＣタイプのドメイン）が５個所存在した。またＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４０．２２でＣ２Ｈ２タイプのドメインとして記載されているドメインと同じ配列が２個存在した。以上の内容を考慮すると、正事例／負事例に対する判別率は、それぞれ７５．０％，７６．９％まで向上する。
【０１０６】
【発明の効果】
単独での判別が困難であった、規則性が弱く、短いドメインを精度よく判別できる。また負事例の質が悪い場合や、負事例の数が少ない場合においても、タンパク質ドメインを精度よく判別できる。また、単独でドメインを判別できることにより、遺伝子構造が分からないＤＮＡ配列を対象としてもＤＮＡ配列をアミノ酸配列に変換した上で検索し、エキソン内の規則性の弱いタンパク質ドメインを見つけることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】タンパク質ドメインの学習処理の手順を示すフローチャートである。
【図２】入力されたドメインの判別処理の手順を示すフローチャートである。
【図３】マルチプルアライメントをモデル化するのに適した隠れマルコフモデルのモデル形状を示す図である。
【図４】ランダムな配列をモデル化したヌルモデルのモデル形状を示す図である。
【図５】複数ドメインを検出するために一致状態を少なくとも一度以上通るように変更されたプロファイルＨＭＭを示す図である。
【図６】負事例の改善処理１１の手順を示すフローチャートである。
【図７】計算された９つのコンポーネント（ｕｐｒｉｏｒ．９ｃｏｍｐ）の表である。
【図８】線形サポートベクターマシン（ＳＶＭ）が、２つのクラス間の最小距離を最大化する直線による識別器となることを示す図である。
【図９】ドメインインデクスと相関係数の平均値とを算出した結果を示す図である。
【図１０】正事例の決定手順に基づいて行った計算結果を示すグラフである。
【図１１】各正事例数の場合において、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）の学習結果から得られた、分割平面マージン内のスコアベクターＢＳＶの割合を示す図である。
【図１２】Ｃ２Ｈ２タイプのドメイン例を用いて３種類の判別処理を行った場合の判別結果を示すグラフである。
【図１３】コンピュータの基本的な構成を示す模式図である。
【符号の説明】
１０  学習セットの構築処理、  １１  負事例の改善処理、  １２  ＦＳＶ算出処理、  １３  挿入／欠失状態スコア算出処理、  １４  学習処理、  ２０  判別処理、  １３１  ＣＰＵ、  １３２  入力部、  １３３  メモリ、  １３４出力部、  １３５  通信部、  １３６  記憶装置
【図１】
2004192269.tif 000026
【図２】
2004192269.tif 000027
【図３】
2004192269.tif 000028
【図４】
2004192269.tif 000029
【図５】
2004192269.tif 000030
【図６】
2004192269.tif 000031
【図７】
2004192269.tif 000032
【図８】
2004192269.tif 000033
【図９】
2004192269.tif 000034
【図１０】
2004192269.tif 000035
【図１１】
2004192269.tif 000036
【図１２】
2004192269.tif 000037
【図１３】
2004192269.tif 000038