(57)【要約】【課題】  シチジン化合物を簡便且つ安価に製造する方法を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する。なお、式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を示し、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１を示す。【化１】2004175791.tif 000023【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体。
【化１】
2004175791.tif 000013
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項２】
前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項１記載の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体。
【請求項３】
下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルと反応させること特徴とする下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体の製造方法。
【化２】
2004175791.tif 000014
【化３】
2004175791.tif 000015
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項４】
前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと前記塩化チオニルとの反応を水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、冷却することにより一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を析出させることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項３又は４記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１又は２記載の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とする下記一般式（３）で表されるシチジン化合物の製造方法。
【化４】
2004175791.tif 000016
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
【請求項７】
請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法により得られる３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とする下記一般式（３）で表されるシチジン化合物の製造方法。
【化５】
2004175791.tif 000017
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
【請求項８】
Ｄ−キシロースと下記一般式（４）で表されるシトシン化合物とのグリコシド結合により、下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得る第１の工程と、
前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させて、下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を得る第２の工程と、
前記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する第３の工程と、を備えることを特徴とする下記一般式（３）で表されるシチジン化合物の製造方法。
【化６】
2004175791.tif 000018
【化７】
2004175791.tif 000019
【化８】
2004175791.tif 000020
【化９】
2004175791.tif 000021
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項９】
前記第１の工程において、前記Ｄ−キシロースから誘導された１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、前記一般式（４）で表されるシトシン化合物から誘導された下記一般式（５）で表されるシトシン化合物を反応させて、前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得ることを特徴とする請求項８記載の製造方法。
【化１０】
2004175791.tif 000022
［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
【請求項１０】
前記第２の工程において、前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと前記塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、冷却することにより一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を析出させることを特徴とする請求項８又は９記載の製造方法。
【請求項１１】
前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項６〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体及びその製造方法並びに３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を用いたシチジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ａ）で表すことのできるシチジン類（Ｒ’は置換基）は、種々のシチジン系核酸誘導体製造用の原料として有用である。特に、Ｒ’がフッ素である５−フルオロシチジンは、抗真菌剤や抗腫瘍・抗ガン化学療法薬として重要な化合物である。
【化１】
2004175791.tif 000002
【０００３】
従来、シチジン類の製造は、Ｄ−リボースとシトシン塩基とを結合させて得られるリボシルヌクレオシドを原料として行われていた（例えば、下記非特許文献１及び２参照）。また、シチジン類の前駆体として重要なシチジンアンヒドロ体も、Ｄ−リボースから得られるリボヌクレオシドを原料としてこれをスルフィニル体した後に合成されていた（下記非特許文献３参照）。しかし、Ｄ−リボースは高価なために、得られるシチジン類やシチジン類前駆体が高価となる問題点があった。
【０００４】
Ｄ−キシロースはＤ−リボースに比べ安価であるが、Ｄ−キシロースを用いたシチジン類の合成については未だ報告例がなく、唯一、２，２’−アンヒドロ−１−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル類を製造する方法について、Ｄ−キシロースと塩基とを結合させて得られるキシロヌクレオシドを原料とする方法が報告されている(下記特許文献１及び非特許文献４参照)。したがって、シチジン化合物を簡便かつ安価に製造可能とする原料としてのヌクレオシド誘導体を創製することが望まれている。
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６８３１７１Ａ１号明細書
【非特許文献１】Y. Sugiura, S. Furuya, Y. Furukawa, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36(9), 3253-6
【非特許文献２】M. Saneyoshi, M. Inomata, F. Fukuoka, Chem. Pharm. Bull., 1978, 26(10), 2990-7
【非特許文献３】T. Sowa, K. Tsunoda, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, 48(2), 505-7
【非特許文献４】A. V. Rama Rao, M. K. Gurjar, M. and S. V. S. Lalitha, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, (10), 1255-6
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明の目的は、シチジン化合物を簡便且つ安価に製造するために有用なヌクレオシド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明は、シチジン化合物の新規前駆体である、下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を提供する。
【化２】
2004175791.tif 000003
【０００８】
上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体は、下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させる製造方法により製造することが可能であり、この場合において、一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応を水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、冷却することにより、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を析出させることが好ましい。
【化３】
2004175791.tif 000004
【０００９】
上記３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体（上記製造方法により得られるものが好ましい。）は、シチジン化合物を簡便且つ安価に製造するために用いることができる。すなわち、上記３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することにより、下記一般式（３）で表されるシチジン化合物を簡便且つ安価に製造することができる。
【化４】
2004175791.tif 000005
【００１０】
上記一般式（３）で表されるシチジン化合物は、Ｄ−キシロースを出発物質として使用する場合には、
Ｄ−キシロースと下記一般式（４）で表されるシトシン化合物とのグリコシド結合により、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得る第１の工程と、
上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドに塩化チオニルを反応させて、上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を得る第２の工程と、
上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する第３の工程と、
を備える製造方法により提供可能である。
【化５】
2004175791.tif 000006
【００１１】
上記第１の工程においては、Ｄ−キシロースから誘導された１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、上記一般式（４）で表されるシトシン化合物から誘導された下記一般式（５）で表されるシトシン化合物を反応させて、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得ることが好ましい。
【化６】
2004175791.tif 000007
【００１２】
また、上記第２の工程においては、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと前記塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、冷却することにより一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を析出させることが好適である。
【００１３】
上記非特許文献３に記載の方法は、以下の反応スキームに示すように、上記第１の工程で得られるキシロヌクレオシドの立体異性体である化学式（ａ）で表されるリボヌクレオシドに塩化チオニルを反応させて、化学式（ｂ）で表されるリボスルフィニル体を得て、当該化合物から化学式（ｃ）で表されるアンヒドロ体を得る方法であるが、かかる方法によれば、塩化チオニルとの反応終了後、反応液にリボヌクレオシドの８０倍モル重量の水を加え、この液を冷蔵して得た析出物を濾過分取し、メタノールで洗浄後乾燥させてリボスルフィニル体を得ている。このために、最終生成物であるシチジン化合物を得るに当たり、反応系に残存した水により余剰の塩化チオニルとの反応が進行して発熱することがある。したがって、予め水の除去が必要となり、製造コスト及び簡便性の点で問題がある。これに対して、上記本発明の方法では、キシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応生成物であるスルフィニル体（一般式（１）で表される化合物）が、反応の進行と共に析出するため、水の添加による発熱の虞がなく、水分の除去工程を必要としないために、製造コストの低減及び簡便性の向上を図ることができる。
【化７】
2004175791.tif 000008
【００１４】
なお、上記一般式において、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基であり、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることが好ましい。
【００１５】
上記一般式（１）において、Ｘは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、ＣＨ3ＣＯＯＨ等のプロトン酸（Ｘは、ＨＣｌ、ＨＢｒが好ましい。）、ｎは０又は１を意味するが（ｎは１が好ましい。）、ｎが０である場合は、一般式（１）の化合物は下記一般式（１ａ）で表され、ｎが１であってＸはＨＣｌである場合は、一般式（１）の化合物は下記一般式（１ｂ）で表される（Ｒは上記と同義）。
【化８】
2004175791.tif 000009
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、シチジン化合物を簡便且つ安価に製造する方法が提供される。また、シチジン化合物を製造するための前駆体として有用な３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体及びかかる誘導体の製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に係る、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体及びその製造方法並びに３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を用いたシチジン化合物の製造方法について、好適な実施形態を説明する。
【００１８】
先ず、本発明における一般式（１）〜（５）のＲについて説明する。
上記一般式において、Ｒは、塩基性条件下（弱塩基性条件下が好ましい）における１２０℃以下の加熱（１２時間以下の加熱が好ましい）により化学構造の変化を生じない１価の基、すなわち、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を塩基性物質とともに加熱する条件において、対応するシチジン化合物の生成を阻害しない置換基である。Ｒとしては、特に、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、アリール基、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が好適である。
【００１９】
ここで、アリール基は、ハロゲン原子で置換されていてもよく、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒとしてのハロゲン原子、並びに、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもフッ素原子又はヨウ素原子が好適である。
【００２１】
アリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基を意味する。
【００２２】
アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が更に好ましい。好適なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。
【００２３】
アルキル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。なお、アリール基で置換されたアルキル基としてはアラルキル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。
【００２４】
アルケニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が更に好ましい。好適なアルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基が挙げられる。
【００２５】
アルケニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。なお、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基としては、２−ブロモエテニル基等の臭素原子で置換されたエテニル基が好ましい。
【００２６】
アルキニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が更に好ましい。好適なアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基が挙げられる。
【００２７】
アルキニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。アリール基で置換されるべきアルキニル基としては、エチニル基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基としては、フッ素原子又は臭素原子で置換されたエチニル基が挙げられる。
【００２８】
複素環基とは、複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン等の複素単環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジベンゾフラン、カルバゾール、プリン等の縮合複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基が挙げられる。
【００２９】
上記のうち、Ｒとしては、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されたアルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアリール基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基がより好ましい。
【００３０】
次に、本発明に係る３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体及びその製造方法について説明する。
【００３１】
上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体は、新規ヌクレオシド誘導体であり、シチジン化合物を簡便且つ安価に製造可能とする原料として極めて有用である。
【００３２】
３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体は、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させることにより得ることができる。
【００３３】
上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドは、Ｄ−キシロースと上記一般式（４）で表されるシトシン化合物とをグリコシド結合させて得ることができるが、Ｄ−キシロースから誘導される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、上記一般式（４）で表されるシトシン化合物から誘導される上記一般式（５）で表されるシトシン化合物とを反応させて得ることが好ましい。なお、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースとＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル化合物との反応条件は、上記特許文献１、非特許文献４及びA.A.Koshkin, J.Fensholdt, H.M.Pfundheller, and C.Lomholt, J. Org. Chem., 2001, 66, 8504-8512を参照できる。
【００３４】
上記文献の記載に準拠して、Ｄ−キシロースから１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースを経由してキシロヌクレオシド（一般式（２）におけるＲがメチル基であるキシロヌクレオシド）を得る反応スキームの概略を以下に示す。
【化９】
2004175791.tif 000010
【００３５】
上記反応スキームにおいて、波線で表される結合は五員環で形成される面の上面又は下面に向けて結合が生じていることを意味する。また、ＰＰＡはポリリン酸、Ｂｚ−Ｃｌは塩化ベンゾイル、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基、Ａｃ2Ｏは無水酢酸、ＡｃＯＨは酢酸、ＢＳＡは、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ＴＭＳ−ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、をそれぞれ意味する。
【００３６】
上記反応スキーム等により得られたキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させることにより、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を得ることができる（以下の反応スキーム参照。Ｒは上記と同義。）。
【化１０】
2004175791.tif 000011
【００３７】
上記反応スキームにおいて、一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応を、アセトニトリル等の水溶性非プロトン性溶媒中で行うことが好ましく、当該反応終了後に冷却（自然冷却を含む）して３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を析出させることが好ましい。これにより、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を高収率で製造することができる。ここで、塩化チオニルの使用量はキシロヌクレオシドに対して１倍モル以上が好ましく、４倍モルがより好ましい。
【００３８】
上記反応等に基づいて得られる、本発明の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体の具体例としては、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩（一般式（１）においてＲが水素原子であり、ＸがＨＣｌであり、ｎが１である化合物）及び３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩（一般式（１）においてＲがフッ素原子であり、ＸがＨＣｌであり、ｎが１である化合物）が挙げられる。
【００３９】
次に、本発明に係るシチジン化合物の製造方法について説明する。
【００４０】
本発明に係るシチジン化合物の製造方法は、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とするものである。
【００４１】
ここで、非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミノイミダゾール（ＤＭＩ）、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
【００４２】
弱塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を用いることができ、使用量は３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体に対して当量以上、好ましくは２．２倍当量である。
【００４３】
加熱は、例えば、９０〜１１０℃の温和な条件で行うことができ、以上説明した反応条件により、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体を一般式（３）で表されるシチジン化合物へ、高選択的且つ容易に変換することができる。かかる反応は、以下の反応スキームで進行するものと考えられ、括弧内に示す反応中間体を経由するものと想定される。したがって、副生成物の生成が低減され、得られるシチジン化合物はアルコール類を用いた再結晶操作とシリカゲルカラム分離操作とを随時組み合わせることにより、容易に取り出し及び精製が可能である。
【化１１】
2004175791.tif 000012
【００４４】
このようにして得られたシチジン化合物の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。
【００４５】
上述のように、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドはＤ−キシロースを原料として合成可能であることから、上記一般式（３）で表されるシチジン化合物は、Ｄ−キシロースを出発物質として、上記第１〜第３の工程を含む製造方法により合成が可能である。
【００４６】
かかる製造方法においては、出発物質であるＤ−キシロースが安価であり、反応途中に極端に高い加熱を必要とせず、精製も容易であることから、合成プロセスが煩雑とならず、簡便且つ安価に、シチジン系核酸誘導体、抗真菌剤、抗腫瘍・抗ガン化学療法薬等の原料として有用なシチジン化合物を提供することができる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４８】
［３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体の製造］
（実施例１）
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の製造
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン（2.43g, 10.0mMol）とアセトニトリル（30mL）と１，３−ジオキソラン（20mL）とを混合した溶液中に塩化チオニル（5.95ｇ, 50mMol）を加え、２５℃で５時間撹拌した。反応溶液を３℃に冷却後、析出した粉末を濾過分離し、減圧乾燥することにより３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の白色粉末を2.78g（収率85.3%）得た。
得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の赤外線吸収スペクトルを図１に、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。また、融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。
【００４９】
mp 178℃.
IR(KBr): ν= 3377, 1731, 1677, 1543, 1399, 1331, 1275, 1186(RO-SO-OR), 1119, 1036, 1007, 956, 904, 881, 853, 834, 788, 762, 731cm-1.
1H NMR(D2O, ppm): δ 8.16(dd, J=7.9 and 1.5Hz, 0.86H, H-6), 8.10(pseud-d, J=7.9Hz, 0.14H, H-6), 6.26(dd, J=8.0 and 1.8Hz, 0.86, H-5), 6.21(pseud-d, J=8.0Hz, 0.14H, H-5), 5.82(s, 0.86H, H-1’), 5.80(s, 0.14H, H-1’), 4.01-5.09(m, 5H+HDO).
13C NMR(D2O, ppm): δ 160.1, 149.1, 149.0, 145.6, 144.5, 95.2, 94.9, 93.3, 93.1, 85.5, 81.0, 79.5, 76.1, 75.2, 70.8, 60.5, 56.8.
FAB-MS m/z: 290.0475 [M+H-HCl]+.
【００５０】
（実施例２）
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の製造
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン（2.62g, 10.0mMol）とアセトニトリル（30mL）と１，３−ジオキソラン（15mL）とを混合した溶液中に塩化チオニル（5.95ｇ, 50mMol）を加え、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を３℃に冷却後、析出した粉末を濾過分離し、減圧乾燥することにより３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の白色粉末を2.68g（収率77.9%）得た。
得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の赤外線吸収スペクトルを図４に、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図５に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図６に示す。また、融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。
【００５１】
mp 172℃.
IR(KBr): ν= 3311, 2767, 1731, 1685, 1644, 1558, 1402, 1350, 1276, 1189(RO-SO-OR), 1114, 1084, 1057, 1032, 1004, 959, 930, 913, 893, 878, 852, 834, 795, 778, 742cm-1.
1H NMR(D2O, ppm): δ 8.28(d, J=6.2Hz, 0.76H, H-6), 8.10(d, J=6.4Hz, 0.24H, H-6), 5.78(br s, 1H, H-1’), 4.02-5.10(m, 5H+HDO).
13C NMR(D2O, ppm): δ 154.8, 149.1, 148.8, 137.7, 135.8, 130.2, 129.9, 129.0, 128.7, 93.5, 93.3, 85.7, 81.1, 79.5, 76.3, 75.2, 70.7, 60.5, 56.8.
FAB-MS m/z: 308.0361 [M+H-HCl]+.
【００５２】
［シチジン化合物の製造］
（実施例３）
シチジンの製造
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩（1.63g, 5.0mMol）と重炭酸ナトリウム（2.31g, 27.5mMol）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100mL）に加え、１０５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた組成生物をクロロホルム／メタノール＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶媒で再結晶精製し、シチジンの白色結晶を0.51g得た。さらに、結晶化濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3-MeOH，4:1）により精製し、シチジンの白色結晶を0.42g得た。合計収量0.93g（収率76.5%）。
得られたシチジンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図７に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図８に示す。また、市販のシチジンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図９に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。本製造方法で得られたシチジンの１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルチャートは、市販のシチジンの同チャートと一致した。
【００５３】
得られたシチジンの、融点（ｍｐ）、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。
mp 213℃.
1H NMR(DMSO-d6, ppm): δ 7.84(d, J=7.6Hz, 1H, H-6), 7.16(br s, 1H, NH), 7.10(br s, 1H, NH), 5.76(d, J=3.7Hz, 1H,H-1’), 5.71(d, J=7.6Hz, 1H, H-5), 5.27(d, J=4.6Hz, 1H, OH), 5.03(t, J=5.2Hz, 1H, OH), 4.97(d, J=4.6Hz, 1H, OH), 3.93(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.53(m, 1H).
13C NMR(DMSO-d6, ppm): δ 165.5, 155.4, 141.5, 93.8, 89.2, 84.1, 74.0, 69.4, 60.6.
FAB-MS m/z: 244.0953 [M+H]+.
【００５４】
市販シチジンの融点（ｍｐ）、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
mp 213℃.
1H NMR(DMSO-d6, ppm): δ 7.84(d, J=7.3Hz, 1H, H-6), 7.17(br s, 1H, NH), 7.11(br s, 1H, NH), 5.76(d, J=3.7Hz, 1H,H-1’), 5.71(d, J=7.3Hz, 1H, H-5), 5.27(d, J=5.2Hz, 1H, OH), 5.04(t, J=5.2Hz, 1H, OH), 4.98(d, J=4.9Hz, 1H, OH), 3.92(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.54(m, 1H).
13C NMR(DMSO-d6, ppm): δ 165.6, 155.4, 141.5, 93.8, 89.2, 84.0, 74.0, 69.4, 60.6.
【００５５】
（実施例４）
５−フルオロシチジンの製造
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩（1.71g, 5.0mMol）と重炭酸ナトリウム（2.31g, 27.5mMol）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100mL）に加え、１０５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3-MeOH，2:1）により精製し、５−フルオロシチジンの白色泡状固体を0.54g（収率41.0%）得た。
得られた５−フルオロシチジン１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１１に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１２に示す。また、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。
【００５６】
1H NMR(DMSO-d6, ppm): δ 8.20(d, J=7.3Hz, 1H,H-6), 7.76(br s, 1H, NH), 7.49(br s, 1H,NH), 5.71(dd, J=3.7 and 1.9Hz, 1H,H-1’), 5.33(d, J=5.2Hz, 1H, OH), 5.20(d, J=4.9Hz, 1H, OH), 4.99(d, J=5.5Hz, 1H, OH), 3.95(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.57(m, 1H).
13C NMR(DMSO-d6, ppm): δ 157.4(d, Jcp=13.4Hz), 153.6, 136.1(d, Jcp=240Hz), 125.7(d, Jcp=32.1Hz), 89.3, 84.1, 74.3, 69.0, 60.2.
FAB-MS m/z: 262.0826 [M+H]+.
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明は、シチジン化合物を簡便且つ安価に製造する方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の赤外線吸収スペクトルである。
【図２】実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン塩酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の赤外線吸収スペクトルである。
【図５】実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図６】実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン塩酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図７】実施例３で得られたシチジンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図８】実施例３で得られたシチジンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図９】市販のシチジンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】市販のシチジンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】実施例４で得られた５−フルオロシチジンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１２】実施例４で得られた５−フルオロシチジンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2004175791.tif 000033
【図１１】
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【図１２】
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