(57)【要約】    【課題】医薬品や農薬等の中間化合物として有用な光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の効率的かつ工業的生産に適した製造方法を提供すること。    【解決手段】特定の光学活性スルホン酸エステル化合物に芳香族アミン類を反応させる、光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2004339205.tif 000010
［式中、Ｙは置換されていてもよいメチル基を表し、Ｚはヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシル基、又は置換されていてもよいアリールオキシ基を表わし、Ｒ１は置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、又は置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基を表す。また、式中、＊は光学活性炭素であることを表し、立体配置はＲまたはＳである。］
で表される光学活性スルホン酸エステル化合物を、下記式（２）
【化２】
2004339205.tif 000011
［式中、Ｘは置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、又は置換されていてもよい炭素原子数３〜１５の芳香族複素環基を表す。］
で表される芳香族アミンと反応させることを特徴とする、下記式（３）
【化３】
2004339205.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項２】
下記式（５）
【化４】
2004339205.tif 000013
［式中、Ｙ、Ｚおよび＊は前記と同じ意味を表す。］
で表わされる光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物をスルホニルクロライド又は無水スルホン酸と反応させ、前記式（１）で表わされる光学活性スルホン酸エステル化合物を製造する工程を含むことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
下記式（４）
【化５】
2004339205.tif 000014
［式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表す。］
で表わされるβ−ケトカルボン酸化合物を酵素またはルテニウム−ＢＩＮＡＰ触媒存在下に不斉還元し、前記式（５）で表わされる光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物を製造する工程を含むことを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物において、Ｒ１がトリフルオロメチル、メチルまたはｐ−トリル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項５】
前記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物において、Ｒ１がトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項４記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表されるスルホン酸エステル化合物において、該スルホニル基が無水トリフルオロメタンスルホン酸をスルホニル化試薬に用いることにより導入され、該Ｒ１がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項７】
該反応が温度５℃以下で行われることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬等の中間体化合物として有用な光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物は、非特許文献１（Organic Letters, 2001, 3, 2585-2586）に示されるように医薬品の中間体化合物等として重要な化合物である。
【０００３】
光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法としては、例えばＮ−アリール−β−デヒドロアミノ酸メンチルエステルのジアステレオ選択的ボラン還元により製造する方法が非特許文献２（J. Org. Chem., 2002, 67, 4667-4679）に記載されている。しかし、この方法は化学量論量の光学活性Ｌ−メントール類が必要である上、Ｎ−アリール−β−デヒドロアミノ酸メンチルエステルに誘導する工程及び最終的に脱エステル化する工程が必要となる。また、この天然の光学活性Ｌ−メントールを用いる方法で得られるＮ−アリール−β−アミノ酸化合物は（Ｓ）体が最高６０％ｅｅであり、なおかつ（Ｒ）体については非天然の光学活性Ｌ−メントールを用いる必要があるため経済的に合成することができない。
【０００４】
また、他の方法として、アルジミンを出発原料とするレフォルマトスキー型不斉付加反応（非特許文献３、Chemistry Letters, 2001, (3), 254-255）を用いた方法や、不斉マンニッヒ反応（非特許文献４、Tetrahedron, 2001, 57, 875-877）を用いた方法も報告されている。しかし、前者の方法は、アルジミンのアニリン上のオルト位にヒドロキシ基が必須となり、フェニル基の２位にヒドロキシ基がないＮ−アリール−β−アミノ酸の製造は不可能である。後者の方法は、軸不斉テルフェニルを有するアセテートが化学量論量必要であるという制限があり、軸不斉テルフェニルを有するアセテートは製造が容易ではなく、なおかつ経済的にも優れた方法とは言えない。従って、何れの方法も工業化な生産を行う上で必ずしも満足できる方法とは言えない。
【０００５】
また、β−アミノ酸とアリールハライドを銅触媒を用いてカップリング反応を行う方法も報告されている（非特許文献１、Organic Letters, 2001, 3, (16), 2585-2586）。しかし、この方法は銅を用いるため銅廃棄などの環境面で問題がある。更に、β−アミノ酸は工業的スケールでの入手が比較的困難であり、例えば安価なβ−ケトカルボン酸化合物を出発物質に用いる合成法として、β−ヒドロキシカルボン酸エステルをミツノブ反応により合成する方法（非特許文献５、「シンレット」１９９８年第１１号第１１８９〜１１９０頁（Synlett, 1998, 11, 1189-1190））、スルホニル化されたβ−ヒドロキシカルボン酸エステルをアジド化またはベンジルアミンとの置換反応後、還元する方法（非特許文献６、「テトラヘドロン・レターズ」１９８７年第２８巻第３１０３〜３１０６頁（Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3103-3106））等が知られているが、β−ケトカルボン酸化合物の不斉還元、スルホニル化、アジドあるいはベンジルアミノ化、金属触媒による水素化、銅を用いたアリール化と多工程を経る必要がある。このように上記銅触媒を用いる方法は、工業的に必ずしも適した方法とは言えなかった。
【非特許文献１】「オルガニック・レターズ」２００１年第３巻第１６号第２５８５〜２５８６頁
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー」２００２年第６７巻第４６６７〜４６７９頁
【非特許文献３】「ケミストリ・レターズ」２００１年第３号第２５４〜２５５頁
【非特許文献４】「テトラヘドロン」２００１年第５７巻第８７５〜８８７頁
【非特許文献５】「シンレット」１９９８年第１１号第１１８９〜１１９０頁
【非特許文献６】「テトラヘドロン・レターズ」１９８７年第２８巻第３１０３〜３１０６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前項記載の従来技術の背景下に、本発明の目的は、光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の効率的かつ工業的生産に適した製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、安価に入手可能な光学活性β−ケトカルボン酸化合物から容易に誘導される光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化体と芳香族アミンと反応させることにより光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物が高い光学純度かつ高収率で得られることを見出した。
【０００８】
従来、光学活性α−ヒドロキシカルボン酸化合物のトリフルオロメチルスルホニル化体と芳香族アミンとを反応させて光学活性Ｎ−アリール−α−アミノ酸を合成する方法（「リービッヒ・アナーレン・デア・ケミ」１９８６年第２号第３１４〜３３３頁（Liebigs Annalen der Chemie, 1986, (2), 314-333））は報告されていたが、光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化体と芳香族アミンとの反応については全く報告されていなかった。一方で光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化体ではトリエチルアミン、ＤＢＵあるいは水酸化アンモニウムなどの塩基存在下で、脱離反応が起こり、α，β不飽和カルボン酸化合物が生成することが知られていた（「シンセシス」１９８６年３号１８４〜１８９頁（Synthesis, 1986, (3), 184-189））。なお、α−ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化体のアミノ化反応の場合は、その化学構造上、脱離反応は起こりにくく、α，β不飽和カルボン酸化合物が生成することは少ない。
【０００９】
本発明者らは、このように容易に付加脱離が起こり、ラセミ化反応が進行する系であるにもかかわらず、β−ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化体と芳香族アミンとを反応させることにより、高い光学純度で、高収率に光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸を得ることができることを見出した。また一方、β−ヒドロキシカルボン酸化合物は、上述したように安価なβ−ケトカルボン酸化合物を不斉還元することで、高収率かつ高い光学純度で任意の立体配置を有するものを得ることができることが知られている。更に、本発明者らは上記アミノ化反応とともに、光学活性スルホン酸エステル化合物の調製に上記の還元反応を採用することで、光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸の製造方法として優れた反応スキームが構築されることを見出した。
【００１０】
本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の内容を含むものである。
【００１２】
［１］下記式（１）
【化６】
2004339205.tif 000002
［式中、Ｙは置換されていてもよいメチル基を表し、Ｚはヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、又は置換されていてもよいアリールオキシ基を表わし、Ｒ１は置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、又は置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基を表す。また、式中、＊は光学活性炭素であることを表し、立体配置はＲまたはＳである。］
で表される光学活性スルホン酸エステル化合物を、下記式（２）
【化７】
2004339205.tif 000003
［式中、Ｘは置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、又は置換されていてもよい炭素原子数３〜１５の芳香族複素環基を表す。］
で表される芳香族アミンと反応させることを特徴とする、下記式（３）
【化８】
2004339205.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【００１３】
［２］下記式（５）
【化９】
2004339205.tif 000005
［式中、Ｙ、Ｚおよび＊は前記と同じ意味を表す。］
で表わされる光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物をスルホニルクロライド又は無水スルホン酸と反応させ、前記式（１）で表わされる光学活性スルホン酸エステル化合物を製造する工程を含むことを特徴とする［１］記載の製造方法。
【００１４】
［３］下記式（４）
【化１０】
2004339205.tif 000006
［式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表す。］
で表わされるβ−ケトカルボン酸化合物を酵素またはルテニウム−ＢＩＮＡＰ触媒存在下に不斉還元し、前記式（５）で表わされる光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物を製造する工程を含むことを特徴とする［２］記載の製造方法。
【００１５】
［４］前記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物において、Ｒ１がトリフルオロメチル、メチルまたはｐ−トリル基であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【００１６】
［５］前記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物において、Ｒ１がトリフルオロメチルであることを特徴とする［４］記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【００１７】
［６］前記式（１）で表されるスルホン酸エステル化合物において、該スルホニル基が無水トリフルオロメタンスルホン酸をスルホニル化試薬に用いることにより導入され、該Ｒ１がトリフルオロメチル基であることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法。
【００１８】
［７］該反応が温度５℃以下で行われることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
本発明における式中、Ｙは置換されていてもよいメチル基を表す。メチル基が置換基を有する場合の置換基としては本発明における反応を阻害しない限り特に限定されず、置換基の数は１〜３の範囲で選択される。複数の置換基を有する場合はそれぞれ同一の置換基であってもよく、各々異なる置換基であってもよい。
【００２１】
Ｙ上における置換基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基などのアラルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジロキシ基などのアルコキシ基；アセトキシ基、ベンゾイロキシ基などのアシルオキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−プチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ベンジルチオ基などのアルキルチオ基；アセチルチオ基、ベンゾイルチオ基などのアシルチオ基；ヒドロキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；カルボン酸、カルボン酸ナトリウム；スルホン酸、スルホン酸ナトリウム；ビニル基、アリル基；フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ピリジル基などのアリール基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基などのカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基などのスルホニル基；アミノ基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ベジジルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メシルアミノ基、Ｎ−トシルアミノ基、ホルミルアミノ基などの一級アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メシル−Ｎ−メチルアミノ基、ピペリジル基、ピロリジル基などの二級アミノ基；ニトロ基；ニトロソ基；シアノ基；モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロメチル基などのハロメチル基；モノフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基などのハロアリール基などを挙げることができる。
【００２２】
本発明における式中、Ｚはヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基を表す。置換基を有する場合の置換基としては本発明における反応を阻害しない限り特に限定されず、複数の置換基を有していてもよく、環を形成していても良い。複数の置換基を有する場合はそれぞれ同一の置換基であってもよく、各々異なる置換基であってもよい。
【００２３】
Ｚにおける置換基の例としては、アミノ基上の置換基の場合にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニル基、メシル基、トシル基、ホルミル基などが挙げられる。また、アルコキシ基上の置換基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ピリジル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｌ−メンチル基、ビニル基、アリル基等が挙げられる。アリールオキシ基上の置換基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−ニトロフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２４】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メシルアミノ基、Ｎ−トシルアミノ基、ホルミルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メシル−Ｎ−メチルアミノ基、ピペリジル基、ピロリジル基等が挙げられる。
【００２５】
置換されていてもよいアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルオキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、Ｌ−メンチルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
置換されていてもよいアリールオキシ基としては、フェノキシ基、ｐ−トリルオキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
本発明における式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基を表す。置換基を有する場合の置換基としては本発明における反応を阻害しない限り特に限定されず、複数の置換基を有していてもよい。複数の置換基を有する場合はそれぞれ同一の置換基であってもよく、各々異なる置換基であってもよい。
【００２８】
Ｒ１上における置換基の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基などが挙げられる。
【００２９】
置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｌ−メンチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。
【００３０】
置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、モノフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基等が挙げられる。
【００３１】
置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００３２】
本発明における式中、Ｘは置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、又は置換されていてもよい炭素原子数４〜１５の芳香族複素環基を表わす。炭素原子数６〜１５のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素原子数３〜１５の芳香族複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基等が挙げられる。
【００３３】
置換基を有する場合の置換基としては本発明における反応を阻害しない限り特に限定されず、複数の置換基を有していてもよい。複数の置換基を有する場合はそれぞれ同一の置換基であってもよく、各々異なる置換基であってもよい。Ｘにおける置換基の例としては、Ｙにおける置換基と同じ例を挙げることができる。
【００３４】
式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物および式（３）で表される光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の好ましい態様として、それぞれ例えば式（１’）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物および式（３’）で表される光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物を挙げることができる。
【００３５】
【化１１】
2004339205.tif 000007
式（１’）および式（３’）中、Ｘ、ＺおよびＲ１は前記と同じ意味を表す。＊は光学活性炭素であることを表し、立体配置はＲまたはＳである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基、置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基を表す。置換基を有する場合の置換基としては本発明における反応を阻害しない限り特に限定されず、複数の置換基を有していてもよい。複数の置換基を有する場合はそれぞれ同一の置換基であってもよく、各々異なる置換基であってもよい。
【００３６】
置換されていてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、Ｌ−メンチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。
【００３７】
置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、モノフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基等が挙げられる。
【００３８】
置換されていてもよい炭素原子数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明における光学活性スルホニル化合物（１）は下記式（４）で表わされるβ−ケトカルボン酸化合物を不斉還元し、下記式（５）で表される光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物を得た後、これをスルホニル化することで製造することができる。
【００４０】
【化１２】
2004339205.tif 000008
［式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表す。］
【００４１】
【化１３】
2004339205.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｚおよび＊は前記と同じ意味を表す。］
【００４２】
例えば、式（４）で表されるβ−ケトカルボン酸化合物は、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」１９８７年第１０９巻第５８５６〜５８５８頁（J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5856-5858）記載の公知の方法に従って製造することができ、例えば、微量（例えば０．０５％程度）のRuCl2(R)-binap、RuCl2(S)-binap等のルテニウム−ビナフチル触媒（Ru-binap触媒）で不斉還元することにより、高い光学純度で定量的に下記式（５）で表される光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物に変換され、安価に製造することができる。また、用いる触媒の立体配置を選択することで、式（４）の光学活性炭素の立体配置を、（Ｒ）または（Ｓ）いずれか所望の立体配置とすることができる。また、酵素による不斉還元によりβ−ケトカルボン酸化合物を光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物に誘導することも可能である。例えば、「ジャーナル・オブ・モレキュラー・キャタリシスＢ：エンザイマティック」１９９８年第５巻第１−４号第１２９〜１３２項（Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (1998), 5(1-4), 129-132）や「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー」１９９８年第６３巻第１５号第４９９６〜５０００項（Journal of Organic Chemistry (1998), 63(15), 4996-5000）等に記載の公知の方法に従って光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物を９９％以上の高い光学純度で製造することができる。
【００４３】
更に式（５）で表される光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物は、塩基存在下、スルホニル化試薬と反応させることにより、高い光学純度で定量的に下記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物に変換され、安価に製造することができる。
【００４４】
スルホニル化試薬としては、メシルクロリド、ノシルクロリド、トシルクロリド、トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ジブロモベンゼンスルホニルクロリド、クロロベンゼンスルホニルクロリド、ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、トリベンゼンスルホニルクロリド、シアノベンゼンスルホニルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、ビフェニルスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリド、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジクロロ５−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、メシチレンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどのスルホン酸クロリドや無水トリフルオロメタンスルホン酸などの無水スルホン酸などが挙げられる。特にメシルクロリド、トシルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸が好適であり、特にトリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。換言すれば本発明において前記式（１）中のＲ１がメチル基、ｐ−トリル基、トリフルオロメチル基である光学活性スルホン酸エステル化合物が好適に用いられ、特にＲ１がトリフルオロメチル基である光学活性スルホン酸エステル化合物が好ましく用いられる。
【００４５】
スルホニル化試薬の使用量は特に限定されないが、式（５）で表される光学活性β―ヒドロキシカルボン酸化合物に対しモル比で、好ましくは１．０〜２．０当量、特に１．０〜１．１当量のスルホニル化試薬を用いることが好ましい。使用する塩基としては無機塩基および有機塩基のどちらでも良いが、有機三級アミンが好適であり、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等が好ましい。塩基の使用量は特に限定されないが、式（５）で表わされる光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物に対しモル比で、好ましくは０．５〜２．５当量、特に好ましくは０．９〜１．２の範囲で用いることができる。溶媒は非プロトン性溶媒が好ましく、特にジクロロメタンのようなハロゲン性溶媒やＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）などのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミドなどが好ましく、ジクロロメタンが収率の点から好適である。反応開始時の溶媒中の光学活性β−ヒドロキシカルボン酸化合物の濃度は通常０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌの範囲であり、好ましくは０．０２〜０．５ｍｏｌ／Ｌの範囲とすることができる。反応温度は通常−７８〜４０℃の範囲であり、特に−４０〜２５℃の範囲であることが、収率および経済性の点から好ましい。反応時間は、その他諸反応条件によっても異なるが、通常数分〜２４時間程度であり、３０分〜２時間であることが収率及び経済性の点から好ましい。
【００４６】
スルホニル化反応に引き続き本発明のアミノ化反応（前記式（１）で表される光学活性スルホン酸エステル化合物と前記式（２）で表される芳香族アミンとの反応）を行う場合、スルホニル化反応で得られた光学活性スルホン酸エステル化合物を反応溶液中から単離してアミノ化反応に用いてもよいが、通常は単離することなく反応溶液をそのまま用いることができる。従って、β―ヒドロキシカルボン酸化合物のスルホニル化工程とアミノ化工程を同一の反応槽で実施することが可能であるため、収率のロスなく、また反応槽の洗浄、乾燥なども省略することができ、経済的に非常に効率よく製造することができる。
【００４７】
式（１）で表わされる光学活性スルホン酸エステル化合物は式（２）で表わされる芳香族アミンと反応させることにより、式（３）で表わされる光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物に誘導される。
【００４８】
芳香族アミンの使用量は特に限定されないが、スルホン酸エステル化合物に対しモル比で、好ましくは１．０〜４．０当量、更に好ましくは２．０〜３．２当量、特に好ましくは２．０〜２．２当量の範囲で用いることができる。
【００４９】
アミノ化の反応温度は通常５℃以下、好ましくは０℃以下、更に好ましくは−１０℃以下に設定する。反応温度が高くなりすぎると、目的物のラセミ化が進行する傾向にある。また反応温度が低くなりすぎると反応速度が低下する傾向にあり、また必要以上の冷却は経済的に好ましくないため、通常反応温度の下限は通常−１００℃以上、特に−７８℃以上とするのが好ましい。従って、反応温度の好ましい範囲は、例えば、−１００℃〜５℃、更に好ましくは−１００℃〜０℃、更に好ましくは−７８℃〜０℃、特に好ましくは−７８℃〜−１０℃とすることができる。反応時間は、その他の諸反応条件によっても異なるが、通常１〜１２０時間程度であり、特に２〜２４時間であることが収率及び経済性の点から好ましい。
【００５０】
反応工程終了後、反応を完全に停止させるために酸を添加するのが好ましい。酸としては有機酸が好ましく、特に酢酸、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００５１】
アミノ化反応の反応溶液から目的物を単離する方法は特に限定されず、シリカゲルクロマトグラフィー、溶媒抽出、晶析等、当業者に公知の方法を適宜採用することができる。
【実施例】
【００５２】
以下に本発明の内容を実施例により具体的に説明するが、本実施例は本発明を何ら限定するものではない。なお、実施例中、光学純度は光学活性高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００５３】
＜実施例１＞
アセト酢酸メチル（３４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）にRuCl2(R)-binap（０．８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加え、オートクレープ中水素を３０気圧かけ、８０℃で６６時間撹拌し、濃縮した後、蒸留にて（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（３２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９６．７％ｅｅ）を得た。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１３分（Ｓ）、１６分（Ｒ）。
【００５４】
この（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（１１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、９６．７％ｅｅ）およびピリジン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を０℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（０．３１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００５５】
その後、−４０℃まで冷却し、アニリン（０．１８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｒ）−３−（フェニルアニリノ）酪酸メチルを得た（１５６．３ｍｇ、収率８１％、光学純度８８．８％）。Ｈ１−ＮＭＲおよびＣ１３−ＮＭＲを測定し、「シンセシス」２０００年第６号第７８９〜８００頁（Synthesis, 2000, 6, 789-800）記載のデータ値から目的物であることを確認した。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１０分（Ｒ）、１１分（Ｓ）。
【００５６】
＜実施例２＞
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（２４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、９６％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（６５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００５７】
その後、−７８℃にてアニリン（０．５７４ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸でクエンチした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｓ）−３−（フェニルアニリノ）酪酸メチルを得た（反応収率９４％、光学純度９５％ｅｅ）。
＜実施例３＞
【００５８】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（２４４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、９６％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（６４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００５９】
その後、−７８℃にてｐ−メトキシアニリン（７６３ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸でクエンチした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニルアニリノ）酪酸メチルを得た（反応収率７７％、光学純度９６％ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９０：１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１６分（Ｒ）、１９分（Ｓ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d 21.03, 41.12, 47.67, 51.98, 56.15, 115.36, 115.94, 141.22, 152.90, 172.79; IR (neat) 3373, 2954, 1729, 1509, 1233, 820 cm-1; ESIMS m/z: 224 (M+H); 元素分析, C12H17NO3としての計算値: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27; 実測値: C, 63.75; H, 7.62; N, 6.25; [a]23D= +13.1°(c = 0.84, CH2Cl2).
【００６０】
＜実施例４＞
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（２４３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、９６％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（６３９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００６１】
その後、−７８℃にてｐ−クロロアニリン（７８９ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸でクエンチした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｓ）−３−（ｐ−クロロフェニルアニリノ）酪酸メチルを得た（反応収率７２％、光学純度８２％ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１０分（Ｒ）、１１分（Ｓ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.44 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d 20.88, 40.94, 46.60, 52.07, 115.10, 122.66, 129.58, 145.73, 172.49; IR (neat) 3390, 2970, 1727, 1600, 1497, 1293, 1177, 816 cm-1; ESIMS m/z: 228 (M+H); 元素分析, C11H14ClNO2としての計算値: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15; 実測値: C, 58.20; H, 6.19; N, 6.05; [a]23D= +7.23°(c = 1.3, CH2Cl2).
【００６２】
＜実施例５＞
３−ケト吉草酸メチル（６．２２ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４８ｍＬ）にＲｕＣｌ２（Ｓ）−ｂｉｎａｐ（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、オートクレープ中水素を３０気圧かけ、８０℃で２４時間撹拌し、濃縮した後、蒸留にて（Ｓ）−３−ヒドロキシ吉草酸メチル（５．７１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、９７％ｅｅ）を得た。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK OD」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１５分（Ｒ）、２７分（Ｓ）。
【００６３】
この（Ｓ）−３−ヒドロキシ吉草酸メチル（２７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、９７％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（６３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００６４】
その後、−７８℃にてアニリン（０．５５９ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｒ）−３−（フェニルアニリノ）吉草酸メチルを得た（反応収率８５％、光学純度９７％ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：６．１分（Ｒ）、６．８分（Ｓ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): d 10.88, 28.14, 39.12, 52.00, 52.23, 113.89, 117.92, 129.74, 147.57, 172.83; IR (neat) 3390, 2970, 1729, 1602, 1507 cm-1; ESIMS m/z: 208 (M+H); 元素分析, C12H17NO2としての計算値: C, 69.54; H, 8.27; N, 6.76; 実測値: C, 69.48; H, 8.31; N, 6.50; [a]23D= +27.6°(c = 2.1, CH2Cl2).
【００６５】
＜実施例６＞
３−ケトヘキサン酸メチル（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＲｕＣｌ２（Ｒ）−ｂｉｎａｐ（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、オートクレープ中水素を１００気圧かけ、３０℃で９６時間撹拌し、濃縮した後、蒸留にて（Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサン酸メチル（２．２４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）を得た。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK OD-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９０：１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：５分（Ｒ）、７分（Ｓ）。
【００６６】
この（Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサン酸メチル（２４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（５２７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００６７】
その後、−７８℃にてアニリン（０．４６４ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｓ）−３−（フェニルアニリノ）ヘキサン酸メチルを得た（反応収率９４％、光学純度９６％ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９９：１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：９分（Ｒ）、１０分（Ｓ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.918 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.58 (m, 4H), 2.48 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.1, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.70-3.84 (m, 1H), 6.60-6.62 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d 14.37, 19.76, 37.70, 39.56, 50.57, 52.01, 113.83, 117.88, 129.76, 147.62, 172.93; IR (neat) 3386, 2958, 1729, 1602, 1175, 747 cm-1; ESIMS m/z: 224 (M+H); 元素分析, C12H17NO3としての計算値: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27; 実測値: C, 63.75; H, 7.62; N, 6.25; [a]23D= -31.1°(c = 0.53, CH2Cl2).
【００６８】
＜実施例７＞
３−ケト−４−メチル吉草酸メチル（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＲｕＣｌ２（Ｒ）−ｂｉｎａｐ（０．０３６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、オートクレープ中水素を１００気圧かけ、３０℃で６６時間撹拌し、濃縮した後、蒸留にて（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸メチル（２．５４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、９８％ｅｅ）を得た。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK OD-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９０：１０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：５分（Ｓ）、７分（Ｒ）。
【００６９】
この（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸メチル（２４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９８％ｅｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタルスルホン酸（４７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００７０】
その後、−７８℃にてアニリン（０．４１８ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃に昇温して１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、（Ｒ）−３−（フェニルアニリノ）−４−メチル吉草酸メチルを得た（反応収率２１％、光学純度９８％ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９９：１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：８分（Ｓ）、９分（Ｒ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.978 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d 18.92, 32.07, 37.22, 52.25, 56.31, 113.92, 117.83, 129.72, 147.93, 173.86; IR (neat) 3197, 2960, 1710, 1602, 1194, 749 cm-1; ESIMS m/z: 224 (M+H); 元素分析, C12H17NO3としての計算値: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27; 実測値: C, 63.75; H, 7.62; N, 6.25; [a]23D= -27.2°(c = 0.73, CH2Cl2).
【００７１】
＜参考例１＞
アセト酢酸メチル（３４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）にＲｕ−（Ｒ）ＢＩＮＡＰ触媒（０．８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加え、オートクレープ中水素を３０気圧かけ、８０℃で６６時間撹拌し、濃縮した後、蒸留にて（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（３２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９６．７％ｅｅ）を得た。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１３分（Ｓ）、１６分（Ｒ）。
【００７２】
この（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチル（１１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、９６．７％ｅｅ）およびピリジン（０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。
【００７３】
その後２５℃まで昇温し、アニリン（０．１８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離して、目的物である（Ｒ）−３−（フェニルアニリノ）酪酸メチルを得た（１７０．０ｍｇ、収率８８％、光学純度１８．５％）。キラルＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ダイセル化学工業（株）製「CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、温度：２５℃、保持時間：１０分（Ｒ）、１１分（Ｓ）。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の方法によれば、医薬品や農薬等の中間化合物として有用な光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物を高い光学純度かつ高収率で得ることができ、工業的生産に適した光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法が提供される。また、本発明の製造方法は、安価に入手可能なβ−ケトカルボン酸化合物を出発物質として、比較的短い工程数にて製造することができ、また所望の立体配置の光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物を製造することができる点でも優れた製造方法である。