(57)【要約】【課題】血管内部を塞ぎ、血流の閉塞に使用する塞栓形成用材料の製造方法として、粒子径分布が狭く粒子径の揃った粒子を製造することができ、その表面に不純物のない製造方法を提供する。【解決手段】良溶媒の溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して血管塞栓用粒子材料を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
良溶媒に溶質を溶解させた溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して粒子を製造することを特徴とする血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項２】
良溶媒に溶質を溶解させた溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して溶質粒子の貧溶媒分散液を製造することを特徴とする血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項３】
良溶媒の除去が、０〜４０℃における自然揮散および／または減圧揮散であることを特徴とする請求項１または２に記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項４】
溶媒の沸点が貧溶媒＞良溶媒であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項５】
貧溶媒が水または生理食塩水であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項６】
良溶媒がテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水の群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項７】
溶質が水不溶性材料からなることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項８】
水不溶性材料がポリエチレングリコール系コポリマーからなることを特徴とする請求項７記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項９】
水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーがポリエチレングリコールと生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーからなることを特徴とする請求項８記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールの重量平均分子量が２０００〜５００００、コポリマーの重量平均分子量が３０００〜１０００００であることを特徴とする請求項９記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１１】
水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーが、ポリエチレングリコールの両末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーまたはポリエチレングリコールの片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーであることを特徴とする請求項８記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１２】
平均粒子径が５０〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１３】
粒子径分布が、平均粒子径±５０μｍであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１４】
形状が３７℃において球状粒子であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１５】
精製水、生理食塩水、水溶性Ｘ線造影剤のいずれかに対して、膨潤性を有することを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【請求項１６】
血管の形状にあわせて材料形状が変形することにより血流閉塞可能な、塞栓時の形状に柔軟性を有することを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内において血管を塞ぎ、血流の閉塞に使用する塞栓形成用粒子材料の製造方法、およびその方法により製造した血管塞栓用粒子材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、出血を最小限にする目的で、塞栓材料を血管内に注入することが行われており、これにより確実かつ迅速に止血することができる。また、出血防止の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が有効な療法として知られている。このような出血時における血管の閉塞、腫瘍への血液供給の遮断などを目的として、血管塞栓材料が使用されている。
【０００３】
カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当な塞栓材料を塞栓しようとする部位へ選択的に正確に送り込むことが可能となった。このような血管塞栓形成材料としては、これまで、ゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどのポリマー粒子、ポリマーゲル、金属コイルなどが用いられている。ポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより導入することができる。このようなポリマー粒子の塞栓材料によれば、深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００４】
しかしながら、これら従来のポリマー粒子からなる塞栓材料には以下のような問題点があった。
（１）形状が不定形で粒子径分布が広いため、血管の目的部位で塞栓できないことがある。
（２）粒子の製造方法に起因して、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体などの分散剤（分散安定剤）や界面活性剤（乳化剤）が粒子表面に少量ながら残存し、これらの物質が塞栓後の血管壁または血液に対して影響を及ぼす結果、塞栓材料の生体適合性を低下させることがある。
【０００５】
血管塞栓用粒子材料製造の従来技術として、粒子形成性材料をジクロロメタンやクロロホルムなどの塩素系溶媒（水とは非混和性）に溶解し、これをポリビニルアルコールを含有する水相に撹拌下に分散し、水相中で塩素系溶媒を揮散、固化させて血管塞栓用粒子材料を製造する方法が例示されている（特許文献１参照）が、これとても上記の（１）、（２）の問題があった。
【０００６】
一方、粒子製造方法の従来技術として、良溶媒の溶液を、該溶媒と相溶する貧溶媒中に混入し超微粒子を製造する方法が開示されている（特許文献２参照）。この方法は、５００〜１０００ｒｐｍの強い撹拌下に、良溶媒から貧溶媒中へ、溶解状態から一気に結晶を析出させて粒子化する方法であった。
【０００７】
なお、良溶媒に溶質を溶解させた溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して粒子を製造する方法は特願２００２−２２９６８６号として先に出願されているが、本発明は、この粒子製造方法を改良し血管塞栓用粒子材料の製造方法として適用するものであり、特定の材料をこの製造方法により製造することにより、優れた特性を有する血管塞栓用粒子材料を得ることができる。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭６２−２２７３７３号公報
【０００９】
【特許文献２】
特開平６−７９１６８号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、目的部位を確実に閉塞することができる、粒子径分布が狭く粒子径の揃った粒子を製造することができ、さらにその表面に不純物のない血管塞栓用粒子材料の製造方法、および該方法により製造された血管塞栓用粒子材料を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、以下の構成により達成される。
（１）良溶媒に溶質を溶解させた溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して粒子を製造することを特徴とする血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（２）良溶媒の溶液に、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を添加し、良溶媒を除去して粒子の貧溶媒分散液を製造することを特徴とする血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（３）良溶媒の除去が、０〜４０℃における自然揮散および／または減圧揮散であることを特徴とする（１）または（２）に記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（４）溶媒の沸点が貧溶媒＞良溶媒であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【００１２】
（５）貧溶媒が水または生理食塩水であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（６）良溶媒がテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水の群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（７）溶質が水不溶性材料からなることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（８）水不溶性材料がポリエチレングリコール系コポリマーからなることを特徴とする（７）記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（９）水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーがポリエチレングリコールと生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーからなることを特徴とする（８）記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１０）ポリエチレングリコールの重量平均分子量が２０００〜５００００、コポリマーの重量平均分子量が３０００〜１０００００であることを特徴とする（９）記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１１）水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーが、ポリエチレングリコールの両末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーまたはポリエチレングリコールの片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーであることを特徴とする（８）記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１２）平均粒子径が５０〜２０００μｍであることを特徴とする（１）〜（１１）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１３）粒子径分布が、平均粒子径±５０μｍであることを特徴とする（１）〜（１２）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１４）形状が３７℃において球状粒子であることを特徴とする（１）〜（１３）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１５）精製水、生理食塩水、水溶性Ｘ線造影剤のいずれかに対して、膨潤性を有することを特徴とする（１）〜（１４）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
（１６）血管の形状にあわせて材料形状が変形することにより血流閉塞可能な、塞栓時の形状に柔軟性を有することを特徴とする（１）〜（１５）のいずれかに記載の血管塞栓用粒子材料の製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明にいう静的条件とは、良溶媒の溶液に、良溶媒と混和する貧溶媒に添加する工程、良溶媒の溶液と貧溶媒の混合溶液から良溶媒を除去する工程において、（１）マグネティック・スターラーや撹拌翼などにより混合溶液全体にわたる激しい機械的撹拌を行わないこと、および（２）良溶媒の溶液に貧溶媒をシリンジや滴下漏斗などを用いて徐々に添加すること、を通じて、溶質に良溶媒／貧溶媒からなる環境の急激な変動を加えない条件をいう。容器の揺れ、貧溶媒の滴下に伴う液面の振動といった弱い、または局所的な混合はここでいう静的条件を満足する。また、振動・超音波やマイクロ波などの電磁波などの印可も可能である。
【００１４】
本発明における良溶媒としては、エーテル類、ケトン類、アルコール類、エステル類、炭化水素類、有機ハロゲン系溶媒、水などの溶媒が挙げられる。後述の血管塞栓粒子材料として使用する材料を溶解させる溶媒であればよい。好ましく用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水などを挙げることができる。特に好ましく用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水などを挙げることができる。良溶媒の溶液の濃度としては、飽和溶液からその約１／１００の範囲が好ましく用いられる。
【００１５】
本発明の貧溶媒としては、後述の血管塞栓粒子材料として使用する材料をほとんど溶解せず、上記良溶媒と任意の割合で混和する溶媒であればよい。具体的には、水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭化水素系溶媒などを挙げることができる。
【００１６】
良溶媒の溶液に添加する貧溶媒の量としては、良溶媒／貧溶媒の割合が１／１０〜１０／１が好ましく、５／１〜１／５がさらに好ましい。良溶媒の溶液に、貧溶媒を添加する方法は、通常のシリンジまたは滴下漏斗を用いて、製造のスケールにもよるが、３分以上の時間をかけて徐々に滴下または溶液中に注入することが好ましい。
【００１７】
本発明における良溶媒の除去は、静的条件下に該良溶媒と混和する貧溶媒を所定量添加後に行うことが好ましい。良溶媒の除去は通常の大気中で良溶媒の溶液と貧溶媒からなる混合溶液を大気中において自然揮散させることが好ましい。その意味で通常の実験室温度として０〜４０℃が好ましい。また、良溶媒の溶液と貧溶媒からなる混合溶液中の材料を完全に粒子として成長・析出させる目的で減圧下に良溶媒を揮散させることも好ましい。良溶媒の除去の工程において、最初に自然揮散させ、その後減圧揮散させることも好ましい。
【００１８】
良溶媒の除去に際しては、貧溶媒をできる限り除去することなく良溶媒を除去することが好ましい。したがって、蒸気圧の点で良溶媒＞貧溶媒であることが好ましく、また沸点の点では良溶媒＜貧溶媒であることが好ましい。
【００１９】
血管塞栓用粒子材料は、実際の医療の現場では水または生理食塩水分散体の形が好ましく用いられる。したがって、貧溶媒としては水または生理食塩水が好ましい。そのような水または生理食塩水と混和性のある有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、などが挙げられ、したがって水または生理食塩水貧溶媒として用いた場合、これらを好ましい良溶媒として挙げることができる。水よりも沸点が低いという点で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、などが特に好ましい良溶媒として挙げることができる。
【００２０】
本発明における血管塞栓用粒子材料として使用する素材（溶質）は、溶媒溶解性を有するものであれば特に限定されるものではないが、通常の天然高分子、合成高分子を挙げることができる。
【００２１】
天然高分子としては、デキストラン、アガロース、プルラン、キトサン、マンナン、カラギーナン、アルギン酸、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、レンチナン、ヒアルロン酸、ハイラン、セルロース（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）などの多糖類、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ヘモグロビン、トランスフェリン、グロブリン、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン硫酸などのポリペプチド、などの材料を挙げることができる。
【００２２】
合成高分子としては、エチレン、プロピレン、ブタジエン、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、酢酸ビニル、塩化ビニル、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、ビニルエーテル、ビニルカルバゾール、スチレン、スチレン誘導体、無水マレイン酸、α−シアノアクリル酸エステル、アクリルアミド、ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、ジビニルベンゼンなどのポリビニル系ホモポリマーおよびコポリマー、α−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸など）、α−ヒドロキシ酸の環状二量体（例えば、ラクチド、グリコリドなど）およびヒドロキシジカルボン酸（例えば、リンゴ酸など）、環状エステルであるトリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキサノン、１，４−ジオキセパン−７−オンなどの生分解性を有するホモポリマーおよびコポリマー、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸などのポリアミノ酸、その他シリコーン、ワックスなどの材料を挙げることができる。
【００２３】
これらの内、生体内で徐々に分解する、特に生体内で徐々に加水分解する合成高分子が好ましく用いられる。加水分解可能な生体内分解性ポリマー原料として、例えば、α−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸等）、α−ヒドロキシ酸の環状二量体（例えば、ラクチド、グリコリド等）およびヒドロキシジカルボン酸（例えば、リンゴ酸等）、環状エステルであるトリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキサノン、１，４−ジオキセパン−７−オンから選択される１種または２種以上が使用される。上記α−ヒドロキシ酸の環状二量体の中では、ラクチド、グリコリドが好ましい。ヒドロキシジカルボン酸の中では、リンゴ酸が好ましい。生分解性ポリマー原料の２種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましく、乳酸とグリコール酸の比率は１００：０〜６０：４０が好ましい。また、生分解性ポリマー原料の２種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）とε−カプロラクトンの組み合わせが好ましく、乳酸とε−カプロラクトンの比率は１００：０〜４０：６０が好ましい。なお、上記の内、分子内に光学活性を有するものは、Ｄ−体、Ｌ−体、Ｄ，Ｌ−体のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明における血管塞栓用粒子材料として使用する材料は、水不溶性の材料、特に水不溶性ポリエチレングリコール系コポリマーが好ましい。水不溶性ポリエチレングリコール系コポリマーとしては、ポリエチレングリコール誘導体、ポリエチレングリコールをその成分とするブロック共重合体などであって、水不溶性のものを指す。ポリエチレングリコールまたはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。もともとポリエチレングリコールは水溶性であるから、ここで言う水不溶化とはポリエチレングリコール単位以外の単位の寄与により、ポリエチレングリコールを含む物質の全体が水中に溶出しないことを指す。具体的には、常温において当該物質を水中に浸漬した時に３０分以内に水に溶解しないことを言う。
【００２５】
ポリエチレングリコールの重量平均分子量は特に限定されないが、重量平均分子量２００〜５００００の範囲が好ましく使用できる。ポリエチレングリコールの重量平均分子量が２００以上であると、ブロックコポリマーの親水性が増し、均一な生分解性が得られる。一方、ポリエチレングリコールの重量平均分子量が５００００を以下であれば、生体内で分解したコポリマーから生成するポリエチレングリコールが体外に排出されにくくなることもない。
【００２６】
水不溶性ポリエチレングリコール系コポリマーとしては、ポリエチレングリコール（以下、ブロックＢと記載する）と生分解性ポリマー（以下、ブロックＡと記載する）が化学的に結合したコポリマーであることが好ましく、ポリエチレングリコールの両末端生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマー（Ａ−Ｂ−Ａ型ブロックコポリマー）またはポリエチレングリコールの片末端に生分解性ポリマー単位が化学的に結合したコポリマー（Ａ−Ｂ型ブロックコポリマー）、ポリエチレングリコールと生分解性ポリマーが交互に結合した（（Ａ−Ｂ）ｎ型マルチブッロクコポリマー）がさらに好ましい。また、ポリエチレングリコールの両末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーであってポリエチレングリコールの重量平均分子量が２０００〜５００００、コポリマーの重量平均分子量が３０００〜１０００００であるコポリマー、またはポリエチレングリコールの片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマーであってポリエチレングリコールの重量平均分子量が２０００〜５００００、コポリマーの重量平均分子量が３０００〜１０００００であるコポリマーが特に好ましい。
【００２７】
Ａ−Ｂ−Ａ型コポリマー、Ａ−Ｂ型コポリマーの重量平均分子量が３０００未満であるとコポリマーはゲル状で、血管内に送達時にカテーテルや血管に粘着し、血管内の狙った部位を塞栓することができない場合がある。一方、重量平均分子量が１０００００を越えると材料の生体内での分解にかかる時間が長くなり過ぎる。
【００２８】
Ａ−Ｂ−Ａ型コポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の両末端に乳酸またはラクチドを重合して得られるポリ乳酸−ＰＥＧ−ポリ乳酸（ポリラクチド−ＰＥＧ−ポリラクチド）、ポリ（乳酸／グリコール酸）−ＰＥＧ−ポリ（乳酸／グリコール酸）（ポリ（ラクチド／グリコリド）−ＰＥＧ−ポリ（ラクチド／グリコリド））、ポリ（乳酸／ε−カプロラクトン）−ＰＥＧ−ポリ（乳酸／ε−カプロラクトン）が特に好ましい。
【００２９】
Ａ−Ｂ型コポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の片末端に乳酸またはラクチドを重合して得られるポリ乳酸−ＰＥＧ（ポリラクチド−ＰＥＧ）、ポリ（乳酸／グリコール酸）−ＰＥＧ（ポリ（ラクチド／グリコリド）−ＰＥＧ）、ポリ（乳酸／ε−カプロラクトン）−ＰＥＧが特に好ましい。
【００３０】
本発明の粒子の製造方法の後工程として、さらに架橋剤などを用いて粒子を不溶化処理してもよい。また、粒子の内層と外層が異なる材料からなる複合化粒子として製造してもよい。
【００３１】
本発明における血管塞栓用粒子材料は、球状粒子であることが好ましい。棒状、直方体、立方体などの形状はその粒子径が不明確で、血管に塞栓する場合に粒子の向きによって塞栓状態が異なるが、球状粒子であればより完全な閉塞が可能となる。
【００３２】
本発明の血管塞栓用粒子材料の平均粒子径は５０〜２０００μｍが好ましく、平均粒子径８０〜１５００μｍが特に好ましい。塞栓の対象となる血管径から、このような範囲にあることが好ましい。平均粒子径が大きすぎても小さすぎても、目的の血管部位を塞栓することは難しくなるので、塞栓の対象となる血管径に合わせて適宜選択することが好ましい。また、粒子径分布については、より完全な塞栓の目的から分布幅が小さいことが好ましい。分布幅は好ましくは平均粒子径±５０μｍ、さらに好ましくは平均粒子径±２０μｍの範囲である。
【００３３】
平均粒子径、粒子径分布は、それぞれ純水または生理食塩水中における個数平均または体積平均値またはＤ５０、Ｄ１０〜Ｄ９０の範囲を指す。粒子径の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって特に限定されないが、例えば、リーズ・アンド・ノースラップ社製マイクロトラックＨＲＡ（光回折散乱法）やサイエンティフィック・インスツルメント社製コールター・マルチサイザーＩＩまたはＩＩＩ（電気抵抗法）が好ましく使用できる。
【００３４】
本発明の血管塞栓用粒子材料の製造方法における粒子の生成メカニズムは必ずしも明確なものではないが、良溶媒に溶解した溶質に貧溶媒を静的条件に加え、さらに良溶媒を静的条件下に溶媒を除去することにより、しだいに溶質周囲の環境が溶解状態を維持するのに不適当な環境へと変化する。この周囲の環境の変化により、溶質は析出を始める。この時、粒子析出の核となるものがどのようにして生成するのかは明確ではないが、系内において同じ速度で析出が進行し、したがって常に粒子径の揃った粒子が徐々に成長し、より大きな粒子へと至る。良溶媒が完全に除去され、系内の溶解成分が皆無になった時点で粒子の成長は停止する。このような粒子の生成過程であるから、良溶媒の除去がその一部であっても粒子径の揃った粒子が得られるので、良溶媒除去の任意の時点で残っている溶媒（良溶媒および貧溶媒）を徐去して、粒子径の変化を止めることも可能である。
【００３５】
血管塞栓用粒子材料は、柔軟で血管を傷付けないことが好ましい。また、血管断面が必ずしも丸いとは限らないため、血管の形状に合わせて変形できる材料が好ましい。この意味で、材料自体が柔軟性を有すること、また含水して水を蓄えることにより材料が膨潤して水中あるいは血液中で柔軟性を有する材料が特に好ましい。
【００３６】
本発明における血管塞栓粒子材料は、そのままあるいは使用時に適当な分散媒あるいはヨウ化ケシ油などの造影剤に分散して使用することができる。造影剤としては、公知のものを用いることができ、イオン性造影剤であっても非イオン性造影剤であってもよい。具体的には、”イオパミロン”（シェーリング社製）、”ヘキサブリックス”（栄研化学）、”オムニパーク”（第一製薬製）、”ウログラフィン”（シェーリング社製）、”イオメロン”（エーザイ製）などを挙げることができる。本発明の血管塞栓用粒子材料と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。分散媒としては、分散剤（例えばソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された塞栓粒子材料は、適当な動脈から腫瘍支配動脈に血管造影剤でモニターしながら挿入されたカテーテルを用いて、投与される。また、この塞栓材には通常注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００３７】
本発明の血管塞栓用粒子材料は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤であるスマンクス、マイトマイシン、アドレアマイシン、ビンブラスチンを併用して使用してもよい。
【００３８】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
＜実施例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック社製）３４．６ｇ、脱水済みの平均分子量４０００のポリエチレングリコール（和光純薬工業（株）製）２１．３ｇ、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）２４ｍｇを投入し、１５０℃で溶融・反応させた。重合終了後、クロロホルムに溶解し、大過剰のメタノ−ル中へ滴下して、白色沈殿物としてＡ−Ｂ−Ａ型ブロックコポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約１５０００であった。
【００３９】
３％の精製コポリマーのテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、１９Ｇ針を装着したシリンジから純水５ｍＬを約１０分かけて滴下した。滴下の間、容器は静置したままで、特に動かさなかった。約２３℃の室内で約６時間放置し、精製コポリマーの良溶媒であるテトラヒドロフランを自然揮散させた後、エバポレーターで約１０分間、フラスコをウォーターバス（加熱なし）中で回転させながら減圧して、残存のテトラヒドロフランを完全に除去した。粒度分布測定装置マイクロトラックＨＲＡにより、レーザー回折散乱法による粒子径分布を測定した。Ｄ５０（平均粒子径）が１２０μｍ、粒子径分布（Ｄ１０〜Ｄ９０）が±約１０μｍと粒子径の揃った粒子が定量的に製造できた。
【００４０】
この精製コポリマー粒子の生理食塩水分散液をシリンジから長さ３００ｍｍのポリイミド樹脂製チューブ（外径２４０μｍ、内径２００μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、粒子は全く観察されなかった。
【００４１】
次に、同じ粒子分散液をシリンジから長さ３００ｍｍのポリイミド樹脂製チューブ（外径１３０μｍ、内径１００μｍ）に注入したところ、注入開始直後に強い抵抗と共に注入不可となった。チューブを通過した粒子は見られなかった。
【００４２】
以上から、粒子径の揃った粒子が簡便に製造でき、粒子送達用のマイクロカーテーテルを模した細径のチューブ（内径２００μｍ）内を粒子の凝集詰まりを起こすことなく通過した。一方、血管モデルとしての細径チューブ（内径１００μｍのチューブ）においては、確実な塞栓を行うことができた。
【００４３】
次に、ネンブタールで麻酔した１０週令のラットの大腿静脈に２４Ｇの留置針を挿入した後、精製コポリマー粒子の生理食塩水分散液を注入した。２週間後に肺の外観の観察、組織切片の作製を行った。４匹のラットにそれぞれ粒子分散液の注入を行い、組織切片を観察をしたところ、４匹全てに肺梗塞が観察された。
【００４４】
以上から、本発明の血管塞栓用粒子材料により確実な塞栓を行うことができた。また、この精製コポリマー粒子は含水により粒子が膨潤しているため、柔軟で血管を傷つけ難く、血管形状に追随して変形し、より完全な塞栓が期待できる。
＜比較例１＞
実施例１の精製コポリマーを用いて、通常のＯ／Ｗ液中乾燥法による粒子作製を行った。すなわち、精製コポリマーのジクロロメタン溶液１ｍＬを０．３％のポリビニルアルコール溶液３００ｍＬに加え、３００ｒｐｍで約６時間強制撹拌した。得られた粒子について、遠心分離／上澄液の純水置換を３回繰り返し、コポリマー粒子を得た。
【００４５】
実施例１と同様の方法で粒子径分布を測定したところ、Ｄ５０（平均粒子径）が１２０μｍ、粒子径分布（Ｄ１０〜Ｄ９０）が±約８０μｍと粒子径分布の広い粒子が得られた。また、遠心分離／上澄液の純水置換を繰り返して十分な洗浄を行ったにもかかわらず、粒子表面にはポリビニルアルコールが残存していた。
【００４６】
次に、この精製コポリマー粒子の生理食塩水分散液をシリンジから長さ３００ｍｍのポリイミド樹脂製チューブ（外径２４０μｍ、内径２００μｍ）に注入したところ、途中で強い抵抗と共に注入不可となった。カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、粒子詰まりが観察された。
【００４７】
次に、同じ粒子分散液をシリンジから長さ３００ｍｍのポリイミド樹脂製チューブ（外径１３０μｍ、内径１００μｍ）に注入したところ、注入開始直後に強い抵抗と共に注入不可となった。しかしながら、チューブを通過した粒子が相当量観察された。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の製造方法により製造された血管塞栓用粒子材料は、カテーテル内や目的外の血管内において凝集詰まりを起こすことなく目的部位を確実に閉塞することができる。また、分散剤や界面活性剤などの不純物のない表面を有する粒子である。さらに、本発明の製造方法は、大変簡便で、少量実験から大量製造まで任意のスケールで製造することが容易に可能である。