(57)【要約】【課題】  優れたＰＤＥ４阻害作用を有し、喘息等の予防または治療薬として有用な新規ナフタレン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】  一般式［Ｉ］：【化１】2004256528.tif 000005（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアシル基、ｎは１〜６の整数を表す。）で示されるナフタレン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2004256528.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアシル基、ｎは１〜６の整数を表す。）
で示されるナフタレン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４が水素原子またはアセチル基、ｎが３である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレンもしくは６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３ビス（アセトキシメチル）ナフタレンまたはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項５】
ＰＤＥ４阻害剤である請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防・治療剤である請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増多症、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群又は骨関節炎の予防治療剤である請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項８】
気管支収縮抑制剤である請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項９】
骨折治癒促進剤又は軟骨疾患治療剤である請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軟骨疾患が変形性関節症である請求項９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＰＤＥ４阻害作用を有する新規ナフタレン化合物を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰやｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解され不活性化する。ＰＤＥを阻害すると細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度が上昇する。ＰＤＥはいくつかのアイソザイムに分類され、基質（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ）特異性、体内分布等がアイソザイム毎に相違し、ＰＤＥアイソザイムのうち４型のＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ｃＡＭＰを特異的に分解することが知られている。
【０００３】
また、ＰＤＥ４活性を阻害することにより、炎症性メディエーターの放出が阻害され得ること（例えば、非特許文献１参照）、ＰＤＥ４阻害剤が、免疫刺激に対する応答として単核食細胞により放出されるサイトカインであるＴＮＦ−αの産生を抑制し、ＴＮＦ−αが関与する各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１〜６参照）。
【０００４】
代表的なＰＤＥ阻害剤であるテオフィリンは、従来から喘息の治療に用いられてきたが、そのＰＤＥ阻害作用が非特異的なため、気管支平滑筋弛緩作用以外に強心作用や中枢作用を有し、それ故常に副作用に留意せねばならない。このため、各種ＰＤＥアイソザイムの中でも、特に気管支平滑筋及び炎症細胞に多く存在するＰＤＥ４に対して特異的阻害作用を有する新規薬剤の開発が求められている。このような薬剤は優れた喘息の予防・治療剤（又は炎症性疾患の予防・治療剤等）になり得ると考えられる。
【０００５】
一方、本発明の目的化合物と構造類似のナフタレン化合物に関しては、ナフタレン骨格１位上のピリジン環にさらに窒素原子が直結した構造の化合物が知られている（例えば、特許文献７参照）。しかしながら、本発明の目的化合物のような、ナフタレン骨格１位のピリジン環に炭素原子が直結した構造の化合物は、開示されていない。
【０００６】
【特許文献１】特表２０００−５０３６７８号公報（第９〜２５頁）
【特許文献２】特表２０００−５０２７２４号公報（第１５〜２３頁）
【特許文献３】特表２０００−５１０１０５号公報（第５〜９頁）
【特許文献４】特表２０００−５１４８０４号公報（第３２〜３３頁）
【特許文献５】特表２０００−５０２３５０号公報（第６〜１５頁）
【特許文献６】特表２０００−５０１７４１号公報（第１２〜２１頁）
【特許文献７】特開平９−５９２５５号公報（第２０〜３９頁）
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ），第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１頁，１９８９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＰＤＥ４阻害剤として有用な新規ナフタレン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化１】
2004256528.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアシル基、ｎは１〜６の整数を表す。）
で示されるナフタレン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、ＰＤＥ４に対して優れた阻害作用を有しており、ＰＤＥ４が関与する各種の疾患の予防・治療に有用である。
【００１２】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、ＰＤＥ４を選択的に阻害することから、副作用も少ない。
【００１３】
さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ３およびＲ４におけるアシル基としては、低級アルカノイル基が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。ｎは１〜６の整数であるが、なかでも２〜４、とりわけ３であることが好ましい。Ｒ１およびＲ２における低級アルコキシ基としては、とりわけメトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
【００１５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４がアセチル基または水素原子、ｎが３である化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって低級アルコキシ基、Ｒ３およびＲ４が水素原子、ｎが３である化合物が挙げられる。この内、とりわけ好ましい化合物としては、６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレンがあげられる。
【００１６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、ＰＤＥ４に対して優れた阻害作用を有しており、ＰＤＥ４が関与する各種の疾患の予防・治療に有用である。かかる疾患としては、各種の炎症性疾患、アレルギー疾患が挙げられ、より具体的には、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増多症、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、骨関節炎などが挙げられる。
【００１７】
また本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れた気管支収縮抑制作用を有していることから、気管支収縮抑制剤として有用である。
【００１８】
なお、本件出願人は、ＰＤＥ４阻害作用を有する化合物が、骨折治癒の促進や軟骨疾患（例えば変形性関節症）の修復治療にも有用であることを見出して別途特許出願（特願２００１−１５４０６４および特願２００１−１５４０４８）している。当該知見から、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は骨折治癒の促進や軟骨疾患（例えば変形性関節症）の修復治療にも有用である。
【００１９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、ＰＤＥ４を選択的に阻害することから、副作用も少ない。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはトシル酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００２２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００２３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００２４】
＜ナフタレン化合物の製法＞
本発明の有効成分であるナフタレン化合物［Ｉ］は、下記により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
【化２】
2004256528.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｒ３１及びＲ４２は同一または異なってアシル基を表し、ほかの記号は前記と同一意味を有する。）
本願の有効成分である化合物のうち、式［Ｉ］においてＲ３及びＲ４がアシル基である化合物（すなわち化合物［Ｉ−ａ］）は、原料化合物［ＩＩ］を原料化合物［ＩＩＩ］と反応させることにより製造することができる。この反応は、脱水剤（例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等）の存在下、加温〜加熱下で実施することができる。
【００２７】
また、本願の有効成分である化合物のうち、式［Ｉ］においてＲ３及びＲ４が水素原子である化合物（すなわち化合物［Ｉ−ｂ］）は、化合物［Ｉ−ａ］を通常の脱アシル反応に付すことにより製造することができる。例えば、当該脱アシル反応は、適当な求核剤（例えば、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）の存在下で実施することができる。求核剤の使用量は、化合物［Ｉ−ａ］に対して１当量〜４当量、好ましくは１．２当量〜２当量とすることができる。本反応は、氷冷下〜室温で実施することができ、とりわけ５℃〜２０℃で好適に進行する。
【００２８】
上述の製法で得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従って行なえばよい。
【００２９】
なお、上記反応で用いる原料化合物［ＩＩ］は、特開平５−２２９９８７号記載の方法に準じて製造することができる。
【００３０】
本明細書において、「アシル基」としては、低級アルカノイル基が挙げられ、低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数２〜４の直鎖または分岐のものが挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のものが挙げられる。
【実験例】
【００３１】
実験例１〔ＰＤＥ４阻害作用〕
（ＰＤＥ４部分精製標品の調製）
ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットより摘出した肺のホモジネートを遠心分離して得られた上清を陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにて分画し、以下１．〜４．の条件を満たす画分を混合して、ホスホジエステラーゼ４の部分精製標品とした。
１．ｃＡＭＰを選択的に水解すること。
２．そのｃＡＭＰ水解活性がｃＧＭＰによる影響を受けないこと。
３．ＰＤＥ３選択的阻害薬であるＣＩ−９３０で阻害されないこと。
４．ＰＤＥ４選択的阻害薬であるロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）により強く阻害されること。
（ＰＤＥ４活性の測定）
トンプソンらの方法（アドバンス・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ〔Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ〕、１０巻、ラベン・プレス、ニューヨーク、６９〜９２頁、１９７９年）を一部改変して行った。すなわち、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で全基質の約１０％を水解するように希釈したＰＤＥ４部分精製標品１００μｌをガラス製試験管に加えた。反応用緩衝溶液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ２−メルカプトエタノール）を２００μｌ加えた後、ジメチルスルフォキサイドに溶解した検体化合物（後記化合物）（１００倍濃度）を５μｌ加えた。３０℃で５分間プレインキュベートした後、２．５μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ（３．７ｋＢｑ／２００μｌ）を２００μｌ加え、反応を開始した（終濃度５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１μＭ ｃＡＭＰ）。３０℃で３０分間の反応後、試験管を沸騰水浴中に移し、反応を停止した。９０秒後、試験管を氷水浴中に移し、反応液の温度を下げた。３０℃、５分間のプレインキュベートの後、１ｍｇ／ｍｌヘビ毒水溶液１００μｌを添加し、３０℃で３０分間反応させた。メタノール５００μｌを添加することにより反応を停止させた後、ダウエックス樹脂（商品名：Ｄｏｗｅｘ １ｘ８、シグマ社製）２００μｌを予め加えておいたカラムに反応液１ｍｌを供した。続いてメタノール１ｍｌを加えることにより、ダウエックス樹脂を洗浄した。反応液のカラム通過液と洗浄液とを合し、その放射活性を測定した。酵素標品を加えずに緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルフォキシドのみを加えたものをコントロールとし、各検体のコントロールに対する阻害率を計算した。各検体のＩＣ５０値の計算は、３点以上の濃度における阻害率を求め、４−パラメータロジスティックエクエイション（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｅｑｕａｔｉｏｎ）法を用いて回帰することにより行った。
（検体）
（検体化合物）：６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン。
（結果）
検体化合物のＰＤＥ４阻害活性（ＩＣ５０）は０．００９μＭであった。
【製造例】
【００３２】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【００３３】
製造例１
６，７−ジメトキシ−１−（１−オキシピリジン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）ナフタレン２．２３ｇを無水酢酸５ｍｌに懸濁し、氷冷下、１，３−シクロヘキサンジオン０．７１ｇを加え、室温で終夜撹拌後、９０℃で６時間反応する。茶褐色反応液を室温に戻し、減圧下濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、粗成生物１．０ｇを得る。さらに、クロマトロン（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（アセトキシメチル）ナフタレン５８０ｍｇを得る。
融点：２１０−２１３℃。
【００３４】
製造例２
製造例１で得られる化合物４４０ｍｇをメタノール３ｍｌに懸濁し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．４９５ｍｌを加える。室温で３０分撹拌した後（一度溶液になった後、結晶が析出する）、反応液を氷冷し、１Ｍ塩酸を加えｐＨ４に調整する。析出した結晶をろ取し、水洗することにより、６，７−ジメトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソシクロヘキサン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン３２０ｍｇを得る。
融点：＞２２０℃。