(57)【要約】【課題】  抗ウイルス剤として有用な２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶を提供する。【解決手段】  ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤に代表される医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶。
【請求項２】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２７．９±０．２°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．０ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３１９２±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項３】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０及び／または１３．２（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．０ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３１９２±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０及び１３．２（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項３記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０、１３．２、１５．５、１６．３、１９．１、２０．１、２０．５、２０．９、２３．３、２３．８、２７．５及び／または２７．９（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２から４のいずれかに記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０、１３．２、１５．５、１６．３、１９．１、２０．１、２０．５、２０．９、２３．３、２３．８、２７．５及び２７．９（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２から５のいずれかに記載の結晶。
【請求項７】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項２から６のいずれかに記載の結晶。
【請求項８】
図９に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項２から７のいずれかに記載の結晶。
【請求項９】
図２０に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項２から８のいずれかに記載の結晶。
【請求項１０】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有しない請求項２から９のいずれかに記載の結晶。
【請求項１１】
赤外吸収スペクトルにおいて、３３１２．８、３１９２．６、１６３０．３、１４３７．３、１３７６．１、１２５８．５、１０２６．５、８３９．３、８３０．６及び／または８２１．６（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項２から１０のいずれかに記載の結晶。
【請求項１２】
赤外吸収スペクトルにおいて、３３１２．８、３１９２．６、１６３０．３、１４３７．３、１３７６．１、１２５８．５、１０２６．５、８３９．３、８３０．６及び８２１．６（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項２から１１のいずれかに記載の結晶。
【請求項１３】
図４９に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す請求項２から１２のいずれかに記載の結晶。
【請求項１４】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約７５℃付近に吸熱ピーク及び発熱ピークを有し、並びに／または、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２２．０ｐｐｍ及び／または２３．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３２０５±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２及び／または１４．２±０．１°（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項１４記載の結晶。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２及び１４．２±０．１°（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項１４または１５に記載の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２、１４．２±０．１°、１６．８、１７．２、１７．８、１８．２、１８．６、１９．２、２０．１、２０．４、２１．０、２２．７、２３．０、２３．７、２４．８、２７．１及び／または２７．６に回折ピーク（２θ）を有する請求項１４から１６のいずれかに記載の結晶。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２、１４．２±０．１°、１６．８、１７．２、１７．８、１８．２、１８．６、１９．２、２０．１、２０．４、２１．０、２２．７、２３．０、２３．７、２４．８、２７．１及び２７．６に回折ピーク（２θ）を有する請求項１４から１７のいずれかに記載の結晶。
【請求項１９】
図２に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項１４から１８のいずれかに記載の結晶。
【請求項２０】
示差走査熱量測定において、約７５℃付近に吸熱ピーク及び発熱ピークを有し、並びに、約９３℃付近に吸熱ピークを有する請求項１４から１９のいずれかに記載の結晶。
【請求項２１】
図１０に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項１４から２０のいずれかに記載の結晶。
【請求項２２】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２２．０ｐｐｍ及び２３．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する請求項１４から２１のいずれかに記載の結晶。
【請求項２３】
図２１に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項１４から２２のいずれかに記載の結晶。
【請求項２４】
赤外吸収スペクトルにおいて、３２０５±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する請求項１４から２３のいずれかに記載の結晶。
【請求項２５】
赤外吸収スペクトルにおいて、３３２２．３、３２０５．５、１６３３．５、１３５０．０、１２６１．１、１０２９．９、８２６．８及び／または６６０．１（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項１４から２４のいずれかに記載の結晶。
【請求項２６】
赤外吸収スペクトルにおいて、３３２２．３、３２０５．５、１６３３．５、１３５０．０、１２６１．１、１０２９．９、８２６．８及び６６０．１（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項１４から２５のいずれかに記載の結晶。
【請求項２７】
図５０図に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す請求項１４から２６のいずれかに記載の結晶。
【請求項２８】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．４±０．１°及び／または１３．９±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１９．３ｐｐｍ及び／または２２．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項２９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．４±０．１°及び１３．９±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する請求項２８記載の結晶。
【請求項３０】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°及び／または１４．８（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２８または２９に記載の結晶。
【請求項３１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°及び１４．８（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２８から３０のいずれかに記載の結晶。
【請求項３２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°、１４．８、１６．０、１６．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５、２１．１、２１．７、２２．４及び／または２３．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２８から３１のいずれかに記載の結晶。
【請求項３３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°、１４．８、１６．０、１６．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５、２１．１、２１．７、２２．４及び２３．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項２８から３２のいずれかに記載の結晶。
【請求項３４】
図３を示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項２８から３３のいずれかに記載の結晶。
【請求項３５】
図１１に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項２８から３４のいずれかに記載の結晶。
【請求項３６】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１９．３ｐｐｍ及び２２．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する請求項２８から３５のいずれかに記載の結晶。
【請求項３７】
図２２に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項２８から３６のいずれかに記載の結晶。
【請求項３８】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１及び／または１４３８±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する請求項２８から３７のいずれかに記載の結晶。
【請求項３９】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１及び１４３８±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する請求項２８から３８のいずれかに記載の結晶。
【請求項４０】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０５．５、３３２３．５、３１９８．７、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．７、１２６４．４、１２１５．４、１０２２．８、８３９．１、８３０．６及び／または６６０．３（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項２８から３９のいずれかに記載の結晶。
【請求項４１】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０５．５、３３２３．５、３１９８．７、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．７、１２６４．４、１２１５．４、１０２２．８、８３９．１、８３０．６及び６６０．３（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項２８から４０のいずれかに記載の結晶。
【請求項４２】
図５１に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す請求項２８から４１のいずれかに記載の結晶。
【請求項４３】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約９２℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、２０．８及び／または２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項４４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４、９．６及び／または１３．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項４３記載の結晶。
【請求項４５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４、９．６及び１３．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項４２または４４記載の結晶。
【請求項４６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４、９．６、１２．３、１３．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５及び／または２４．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項４３から４５のいずれかに記載の結晶。
【請求項４７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．２、６．４、９．６、１２．３、１３．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５及び２４．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項４３から４６のいずれかに記載の結晶。
【請求項４８】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項４３から４７のいずれかに記載の結晶。
【請求項４９】
図１２に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項４３から４８のいずれかに記載の結晶。
【請求項５０】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、２０．８及び２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する請求項４３から４９のいずれかに記載の結晶。
【請求項５１】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、１９．３、２０．８、２２．６及び／または２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する請求項４３から５０のいずれかに記載の結晶。
【請求項５２】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、１９．３、２０．８、２２．６及び２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する請求項４３から５１のいずれかに記載の結晶。
【請求項５３】
図２３に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項４３から５２のいずれかに記載の結晶。
【請求項５４】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０５．２、３３２４．３、３１９８．４、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．８、１２６３．９、１２１５．３、１０２２．８、８３８．９、８３０．４及び／または６６０．７（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項４３から５３のいずれかに記載の結晶。
【請求項５５】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４０５．２、３３２４．３、３１９８．４、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．８、１２６３．９、１２１５．３、１０２２．８、８３８．９、８３０．４及び６６０．７（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項４３から５４のいずれかに記載の結晶。
【請求項５６】
図５２に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す請求項４３から５５のいずれかに記載の結晶。
【請求項５７】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４、９．２及び／または２５．５（いずれも±０．１°）に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約７８℃及び／または約８９℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．２、及び／または２７．２（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、３４８９±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【請求項５８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４、９．２及び２５．５（いずれも±０．１°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項５７記載の結晶。
【請求項５９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．４±０．１、８．２、９．２±０．１、１１．０、１１．７及び／または１３．２（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項５７または５８記載の結晶。
【請求項６０】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７及び１３．２（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項５７から５９のいずれかに記載の結晶。
【請求項６１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７、１３．２、１５．２、１５．８、１６．０、１６．８、１７．０、１７．３、１７．６、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．８、２１．６、２２．０、２３．０、２４．０及び／または２４．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項５７から６０のいずれかに記載の結晶。
【請求項６２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７、１３．２、１５．２、１５．８、１６．０、１６．８、１７．０、１７．３、１７．６、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．８、２１．６、２２．０、２３．０、２４．０及び２４．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項５７から６１のいずれかに記載の結晶。
【請求項６３】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項５７から６２のいずれかに記載の結晶。
【請求項６４】
示差走査熱量測定において、約７８℃及び約８９℃付近に吸熱ピークを有する請求項５７から６３のいずれかに記載の結晶。
【請求項６５】
図１３に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項５７から６４のいずれかに記載の結晶。
【請求項６６】
固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．２及び２７．２（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する請求項５７から６５のいずれかに記載の結晶。
【請求項６７】
図２４に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項５７から６６のいずれかに記載の結晶。
【請求項６８】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４９０．４、３３４６．２、３２１１．３、１６４５．５、１４４９．９、１３７５．７、１３６２．８、１２６３．１、１２５１．３、１２２３．９、１２１２．３、１１２２．６、１００２．８、８８８．９、８３０．１及び／または８２１．２（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項５７から６７のいずれかに記載の結晶。
【請求項６９】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４９０．４、３３４６．２、３２１１．３、１６４５．５、１４４９．９、１３７５．７、１３６２．８、１２６３．１、１２５１．３、１２２３．９、１２１２．３、１１２２．６、１００２．８、８８８．９、８３０．１及び８２１．２（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する請求項５７から６８のいずれかに記載の結晶。
【請求項７０】
図５３図に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す請求項５７から６９のいずれかに記載の結晶。
【請求項７１】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）図６に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを示す；及び／または、
（２）示差走査熱量測定において、約９３℃付近に吸熱ピークを示す。
【請求項７２】
図１４に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを示す請求項７１記載の結晶。
【請求項７３】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項１記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９±０．２°及び／または７．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約６４℃付近に吸熱ピークを有する；及び／または、
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２５．６ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する。
【請求項７４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９±０．２°及び７．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する請求項７３記載の結晶。
【請求項７５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８及び／または１４．７（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項７３または７４記載の結晶。
【請求項７６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８及び１４．７（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項７３から７５のいずれかに記載の結晶。
【請求項７７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８、１４．７、１８．６、２０．２、２０．３、２１．１、２１．６、２５．０及び／または２９．９（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項７３から７６のいずれかに記載の結晶。
【請求項７８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８、１４．７、１８．６、２０．２、２０．３、２１．１、２１．６、２５．０及び２９．９（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する請求項７３から７７のいずれかに記載の結晶。
【請求項７９】
図７に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する請求項７３から７８のいずれかに記載の結晶。
【請求項８０】
図１５に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項７３から７９のいずれかに記載の結晶。
【請求項８１】
図２５に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する請求項７３から８０のいずれかに記載の結晶。
【請求項８２】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルのアモルファス。
【請求項８３】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる請求項８２記載のアモルファス。
（１）８図に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを示す； 
（２）示差走査熱量測定において、明確な吸熱ピークを示さない；及び／または、
（３）２６図に示す固体３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【請求項８４】
１６図に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する請求項８２記載のアモルファス。
【請求項８５】
請求項１から８４のいずれかに記載の結晶またはアモルファスを有効成分とする医薬組成物。
【請求項８６】
抗ウイルス剤として使用される請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
ウイルスがＢ型肝炎ウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルスから選ばれる請求項８６記載の医薬組成物。
【請求項８８】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルをイソプロパノール及びｎ−ヘプタン溶液から析出させる工程を含む請求項２８から４２に記載の結晶の製造方法。
【請求項８９】
請求項２から２７、請求項４３から７０及び７３から８１のいずれかに記載の結晶並びに請求項８２から８４のいずれかに記載のアモルファスを用いた請求項２８から４２に記載の結晶の製造方法。
【請求項９０】
請求項７３から８１のいずれかに記載の結晶を用いる請求項８９記載の製造方法。
【請求項９１】
請求項７３から８１のいずれかに記載の結晶をｎ−ヘプタン溶媒中で懸洗処理する工程を含む請求項８９記載の製造方法
【請求項９２】
請求項７３から８１のいずれかに記載の結晶をイソプロパノール及びｎ−ヘプタン混合溶媒中で懸洗処理する工程を含む請求項８９記載の製造方法。
【請求項９３】
請求項４３から５６のいずれかに記載の結晶を用いる請求項８９記載の製造方法
【請求項９４】
請求項４３から５６のいずれかに記載の結晶をイソプロパノール及びｎ−ヘプタン混合溶媒中で懸洗処理する工程を含む請求項８９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶及びそれを有効成分とする医薬組成物に存する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルは、抗ウイルス剤として有効であることが知られている（特許文献１参照）。しかし、当該化合物の結晶形の存在についてこれまで報告されたことがなく、具体的な結晶形を製造する方法も知られていなかった。従って、具体的な結晶形を製造することは困難であった。
【特許文献１】特開平９−２５５６９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶及びそれを有効成分とする医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的に鑑み鋭意検討した結果、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
１．２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶。
２．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＡ形結晶。
（１）粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにおいて、２７．９±０．２°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体３１Ｐ−ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）スペクトルにおいて、２４．０ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）赤外吸収（ＩＲ）スペクトルにおいて、３１９２±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
３．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＡ形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０及び／または１３．２（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．０ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）ＩＲスペクトルにおいて、３１９２±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
４．ＸＲＤパターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０及び１３．２（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ａ形結晶。
５．ＸＲＤパターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０、１３．２、１５．５、１６．３、１９．１、２０．１、２０．５、２０．９、２３．３、２３．８、２７．５及び／または２７．９（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ａ形結晶。
６．ＸＲＤパターンにおいて、４．０、８．２、８．９、１０．０、１１．６、１２．０、１３．２、１５．５、１６．３、１９．１、２０．１、２０．５、２０．９、２３．３、２３．８、２７．５及び２７．９（それぞれ±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ａ形結晶。
７．図１に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記Ａ形結晶。
８．図９に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記Ａ形結晶。
９．図２０に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記Ａ形結晶。
１０．ＩＲスペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有しない前記Ａ形結晶。
１１．ＩＲスペクトルにおいて、３３１２．８、３１９２．６、１６３０．３、１４３７．３、１３７６．１、１２５８．５、１０２６．５、８３９．３、８３０．６及び／または８２１．６（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ａ形結晶。
１２．ＩＲスペクトルにおいて、３３１２．８、３１９２．６、１６３０．３、１４３７．３、１３７６．１、１２５８．５、１０２６．５、８３９．３、８３０．６及び８２１．６（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ａ形結晶。
１３．図４９に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを示す前記Ａ形結晶。
１４．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＢ形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、１４．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約７５℃付近に吸熱ピーク及び発熱ピークを有し、並びに／または、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２２．０ｐｐｍ及び／または２３．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）ＩＲスペクトルにおいて、３２０５±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
１５．ＸＲＤパターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２及び／または１４．２±０．１°（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｂ形結晶。
１６．ＸＲＤパターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２及び１４．２±０．１°（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｂ形結晶。
１７．ＸＲＤパターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２、１４．２±０．１°、１６．８、１７．２、１７．８、１８．２、１８．６、１９．２、２０．１、２０．４、２１．０、２２．７、２３．０、２３．７、２４．８、２７．１及び／または２７．６に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｂ形結晶。
１８．ＸＲＤパターンにおいて、６．６±０．１°、７．６±０．１°、８．８、１１．１、１１．３、１２．４、１２．８、１３．２、１４．２±０．１°、１６．８、１７．２、１７．８、１８．２、１８．６、１９．２、２０．１、２０．４、２１．０、２２．７、２３．０、２３．７、２４．８、２７．１及び２７．６に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｂ形結晶。
１９．図２に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２０．ＤＳＣにおいて、約７５℃付近に吸熱ピーク及び発熱ピークを有し、並びに、約９３℃付近に吸熱ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２１．図１０に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記Ｂ形結晶。
２２．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２２．０ｐｐｍ及び２３．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する前記Ｂ形結晶。
２３．図２１に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２４．ＩＲスペクトルにおいて、３２０５±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２５．ＩＲスペクトルにおいて、３３２２．３、３２０５．５、１６３３．５、１３５０．０、１２６１．１、１０２９．９、８２６．８及び／または６６０．１（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２６．ＩＲスペクトルにおいて、３３２２．３、３２０５．５、１６３３．５、１３５０．０、１２６１．１、１０２９．９、８２６．８及び６６０．１（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｂ形結晶。
２７．図５０に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを示す前記Ｂ形結晶。
２８．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＣ形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、６．４±０．１°及び／または１３．９±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約９３℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１９．３ｐｐｍ及び／または２２．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）ＩＲスペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
２９．ＸＲＤパターンにおいて、６．４±０．１°及び１３．９±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ形結晶。
３０．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°及び／または１４．８（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ形結晶。
３１．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°及び１４．８（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ形結晶。
３２．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°、１４．８、１６．０、１６．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５、２１．１、２１．７、２２．４及び／または２３．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ形結晶。
３３．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４±０．１°、９．６±０．１°、１２．３、１２．８、１３．３、１３．９±０．１°、１４．８、１６．０、１６．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５、２１．１、２１．７、２２．４及び２３．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ形結晶。
３４．図３に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記Ｃ形結晶。
３５．図１１に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記Ｃ形結晶。
３６．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１９．３ｐｐｍ及び２２．７ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する前記Ｃ形結晶。
３７．図２２に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記Ｃ形結晶。
３８．ＩＲスペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１及び／または１４３８±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する前記Ｃ形結晶。
３９．ＩＲスペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１及び１４３８±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する前記Ｃ形結晶。
４０．ＩＲスペクトルにおいて、３４０５．５、３３２３．５、３１９８．７、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．７、１２６４．４、１２１５．４、１０２２．８、８３９．１、８３０．６及び／または６６０．３（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｃ形結晶。
４１． ＩＲスペクトルにおいて、３４０５．５、３３２３．５、３１９８．７、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．７、１２６４．４、１２１５．４、１０２２．８、８３９．１、８３０．６及び６６０．３（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｃ形結晶。
４２．図５１に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを示す前記Ｃ形結晶。
４３．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＣ／Ｘ形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、７．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約９２℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、２０．８及び／または２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）ＩＲスペクトルにおいて、３４０２±５ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
４４．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４、９．６及び／または１３．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
４５．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４、９．６及び１３．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
４６．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４、９．６、１２．３、１３．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５及び／または２４．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
４７．ＸＲＤパターンにおいて、３．２、６．４、９．６、１２．３、１３．３、１６．８、１７．８、１８．９、２０．５及び２４．３（いずれも±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
４８．図４に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
４９．図１２に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５０．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、２０．８及び２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５１．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、１９．３、２０．８、２２．６及び／または２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５２．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１８．４、１９．３、２０．８、２２．６及び２３．８（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５３．図２３に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５４．ＩＲスペクトルにおいて、３４０５．２、３３２４．３、３１９８．４、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．８、１２６３．９、１２１５．３、１０２２．８、８３８．９、８３０．４及び／または６６０．７（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５５． ＩＲスペクトルにおいて、３４０５．２、３３２４．３、３１９８．４、１６４３．１、１４３７．９、１３４５．８、１２６３．９、１２１５．３、１０２２．８、８３８．９、８３０．４及び６６０．７（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５６．図５２に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを示す前記Ｃ／Ｘ形結晶。
５７．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＤ形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、４．４、９．２及び／または２５．５（いずれも±０．１°）に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約７８℃及び／または約８９℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．２、及び／または２７．２（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する；及び／または、
（４）ＩＲスペクトルにおいて、３４８９±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
５８．ＸＲＤパターンにおいて、４．４、９．２及び２５．５（いずれも±０．１°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｄ形結晶。
５９．ＸＲＤパターンにおいて４．４±０．１、８．２、９．２±０．１、１１．０、１１．７及び／または１３．２（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｄ形結晶。
６０．ＸＲＤパターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７及び１３．２（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｄ形結晶。
６１．ＸＲＤパターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７、１３．２、１５．２、１５．８、１６．０、１６．８、１７．０、１７．３、１７．６、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．８、２１．６、２２．０、２３．０、２４．０及び／または２４．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｄ形結晶。
６２．ＸＲＤパターンにおいて４．４±０．１°、８．２、９．２±０．１°、１１．０、１１．７、１３．２、１５．２、１５．８、１６．０、１６．８、１７．０、１７．３、１７．６、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．８、２１．６、２２．０、２３．０、２４．０及び２４．３（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記Ｄ形結晶。
６３．図５に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記Ｄ形結晶。
６４．ＤＳＣにおいて、約７８℃及び約８９℃付近に吸熱ピークを有する前記Ｄ形結晶。
６５．図１３に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記Ｄ形結晶。
６６．ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２４．２及び２７．２（いずれもｐｐｍ）のケミカルシフトのピークを有する前記Ｄ形結晶。
６７．図２４に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記Ｄ形結晶。
６８．ＩＲスペクトルにおいて、３４９０．４、３３４６．２、３２１１．３、１６４５．５、１４４９．９、１３７５．７、１３６２．８、１２６３．１、１２５１．３、１２２３．９、１２１２．３、１１２２．６、１００２．８、８８８．９、８３０．１及び／または８２１．２（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｄ形結晶。
６９． ＩＲスペクトルにおいて、３４９０．４、３３４６．２、３２１１．３、１６４５．５、１４４９．９、１３７５．７、１３６２．８、１２６３．１、１２５１．３、１２２３．９、１２１２．３、１１２２．６、１００２．８、８８８．９、８３０．１及び８２１．２（それぞれｃｍ−１、±０．５％）に吸収ピークを有する前記Ｄ形結晶。
７０．図５３に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを示す前記Ｄ形結晶。
７１．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のＥ形結晶。
（１）図６に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを示す；及び／または、
（２）ＤＳＣにおいて、約９３℃付近に吸熱ピークを示す。
７２．図１４に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを示す前記Ｅ形結晶。
７３．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記化合物のα形結晶。
（１）ＸＲＤパターンにおいて、４．９±０．２°及び／または７．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）ＤＳＣにおいて、約６４℃付近に吸熱ピークを有する；及び／または、
（３）ＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２５．６ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する。
７４．ＸＲＤパターンにおいて、４．９±０．２°及び７．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する前記α形結晶。
７５．ＸＲＤパターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８及び／または１４．７（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記α形結晶。
７６．ＸＲＤパターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８及び１４．７（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記α形結晶。
７７．ＸＲＤパターンにおいて、４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８、１４．７、１８．６、２０．２、２０．３、２１．１、２１．６、２５．０及び／または２９．９（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記α形結晶。
７８．ＸＲＤパターンにおいて４．９、７．２±０．１°、９．８、１１．１、１１．８、１４．７、１８．６、２０．２、２０．３、２１．１、２１．６、２５．０及び２９．９（特記しない限り±０．２°）に回折ピーク（２θ）を有する前記α形結晶。
７９．図７に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する前記α形結晶。
８０．図１５に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記α形結晶。
８１．図２５に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記α形結晶。
８２．２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルのアモルファス。
８３．下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる前記アモルファス。
（１）図８に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを示す； 
（２）ＤＳＣにおいて、明確な吸熱ピークを示さない；及び／または、
（３）図２６に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
８４．図１６に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する前記アモルファス。
８５．前記記載の結晶またはアモルファスを有効成分とする医薬組成物。
８６．抗ウイルス剤として使用される前記医薬組成物。
８７．ウイルスがＢ型肝炎ウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルスから選ばれる前記医薬組成物。
８８．２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルをイソプロパノール及びｎ−ヘプタン溶液から析出させる工程を含む前記Ｃ形結晶の製造方法。
８９．前記Ａ形、Ｂ形、Ｃ／Ｘ形、Ｄ形、もしくはα形のいずれかの結晶または前記アモルファスを用いた前記Ｃ形結晶の製造方法。
９０．前記α形結晶を用いる前記Ｃ形結晶の製造方法。
９１．前記α形結晶をｎ−ヘプタン溶媒中で懸洗処理する工程を含む前記Ｃ形結晶の製造方法
９２．前記α形結晶をイソプロパノール及びｎ−ヘプタン混合溶媒中で懸洗処理する工程を含む前記Ｃ形結晶の製造方法。
９３．前記Ｃ／Ｘ形結晶を用いる前記Ｃ形結晶の製造方法
９４．前記Ｃ／Ｘ形結晶をイソプロパノール及びｎ−ヘプタン混合溶媒中で懸洗処理する工程を含む前記Ｃ形結晶の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤に代表される医薬組成物を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明においては下記式で表される２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの新規な結晶を提供する。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
特に本発明においては、以下の物理化学的特徴を有するC形結晶が好ましいものとして挙げられる。
（１）図3に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１１に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；
（３）図２２に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する；及び、
（４）図５１に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１１】
また、本発明においては、下記の物理化学的特徴を有するそれぞれの結晶も好ましいものとして挙げられる。
【００１２】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるA形結晶。
（１）図１に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図９に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；
（３）図２０に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する；及び、
（４）図４９に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１３】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるB形結晶。
（１）図２に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１０に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；
（３）図２１に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する；及び、
（４）図５０に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１４】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるC/X形結晶。
（１）図４に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１２に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；
（３）図２３に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する；及び、
（４）図５２に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１５】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるD形結晶。
（１）図５に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１３に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；
（３）図２４に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する；及び、
（４）図５３に示すＩＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１６】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるE形結晶。
（１）図６に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；及び
（２）図１４に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する。
【００１７】
下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられるα形結晶。
（１）図７に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１５に示すＤＳＣにおける特徴的熱分析パターンを有する；及び、
（３）図２５に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１８】
なお、本発明においては、下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルのアモルファスも好ましいものとして挙げられる。
（１）図８に示すＸＲＤパターンにおける特徴的ピークを有する；
（２）図１６に示すＸＲＤにおける特徴的熱分析パターンを有する；及び、
（３）図２６に示すＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを有する。
【００１９】
本発明の結晶の製造方法としては、特に限定されないが、例えば以下の実施例に示すように、特開平９−２５５６９５号公報の実施例３に記載の方法で得られる物質をイソプロパノールに加熱溶解後、ｎ−ヘプタンを添加して冷却するＣ形結晶取得方法；前記で得られたＣ形結晶をイソプロパノールに加熱溶解後、ｎ−ヘプタンを添加して冷却し、種晶を添加するＡ形結晶取得方法；前記で得られたＣ形結晶をイソプロパノールに加熱溶解後、水を添加して冷却するＢ形結晶取得方法；前記で得られたＣ形結晶をイソプロパノールに加熱溶解後、水を添加して冷却し、種晶を添加するＤ形結晶取得方法；Ｃ形結晶をイソプロパノールまたはイソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合溶媒中で加熱処理することによるα形結晶取得方法；例えば、本願発明の実施例１に記載の方法で得られる物質をイソプロパノールに加熱溶解後、ｎ−ヘプタンを添加して冷却するα形結晶取得方法；Ｃ形結晶を加熱融解することによるアモルファス取得方法：α形結晶を加熱乾燥することによるＣ／Ｘ形結晶取得方法；α形結晶をｎ−ヘプタン又はイソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合液中で加熱懸洗することによるＣ形結晶取得方法；Ｃ／Ｘ形結晶をイソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合液中で加熱懸洗することによるＣ形結晶取得方法等がある。
【００２０】
なお、特開平９−２５５６９５号公報には、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルに関して具体的な結晶が得られることについては一切記載がなく、本発明の結晶を作り分けするために十分な情報が開示されていない。
【００２１】
本発明の結晶は、医薬の有効成分として有用であり、具体的には、抗ウイルス剤の有効成分として有用である。また、他のイオン性ホスホナートヌクレオチド類似体に見られるように、抗腫瘍活性を有することが期待される。本発明の医薬の適用対象であるウイルスは特に制限されないが、具体的には、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等のＲＮＡウイルスや単純ヘルペスウイルスＩ、単純ヘルペスウイルスII、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等のＤＮＡウイルスが挙げられ、より好ましくはＢ型肝炎ウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられ、さらに好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００２２】
本発明の結晶を医薬として用いる場合、それ自体を単独で投与してもよいが、薬学的に許容され得る製剤用添加物を用いて上記化合物を有効成分として含む医薬組成物を製造して投与するのが好適である。医薬組成物の組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、懸濁剤、リポソーム等の剤形にして経口的に投与するか、又は注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与することができる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用することもできる。
【００２３】
薬学的に許容され得る製剤用添加物としては、経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した有機又は無機の固体又は液体の担体を用いることができる。上記の医薬組成物は、上記担体以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤等を含むこともできる。また液体製剤は、ゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませて使用してもよい。非経口剤投与の製剤、即ち注射剤等の製造には溶剤又は懸濁化剤等が用いられる。
【００２４】
本発明の結晶は、特開平９−２５５６９５号公報に示す通り高い経口吸収性を有することから、経口投与は本発明の医薬の好ましい投与経路である。なお、上記各製剤の調製は、常法に従って行うことができる。本発明の医薬の臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、本発明化合物重量として、一般には成人１日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇである。もっとも、上記投与量は、年齢、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減してもよい。前記１日投与量を１日に１回、または適当な間隔をおいて１日に２〜数回に分けて投与しても良いし、数日毎に間欠投与しても良い。注射剤として用いる場合には、本発明化合物重量として、成人１日あたり０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されない。
実施例１  Ｃ形結晶の製造
特開平９−２５５６９５号公報の実施例３で得られた物質１５．０５ｇを、イソプロパノール９０ｍｌに、攪拌しながら６３℃まで加熱し溶解した。その溶液にｎ−へプタン１５０ｍｌを５３℃から６３℃に温度を保ちながら添加した。室温まで冷却後、室温で３時間、攪拌した。析出した結晶を吸引濾過で分離し、５７℃で６時間、減圧乾燥した。１３．０９ｇの結晶を取得した。
実施例２  A形結晶の製造
実施例１で得られた結晶１１ｇを、エタノール５７ｍｌに、７０℃まで加熱し溶解した。この溶液に水４６ｍｌを加え、氷水中で冷却、攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のエタノール／水（４／３）溶液で洗浄後、種晶を得た。
【００２６】
実施例１で得られた結晶５０ｇを、イソプロパノール５００ｍｌに、７０℃まで加熱し溶解した。この溶液を徐々に室温に戻しながら、ｎ−へプタン８００ｍｌを８回に分けて添加した。この溶液に上記製法で得られた種晶約２０ｍｇを加え、１時間、室温で攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のイソプロパノール／ｎ−へプタン（５／８）溶液で洗浄後、２５℃で１６時間、減圧乾燥した。４０ｇの結晶を取得した。
実施例３  Ｂ形結晶の製造
実施例１で得られた結晶２０ｇを、イソプロパノール２００ｍｌに、８０℃まで加熱し溶解した。この溶液に水４００ｍｌを加え、１００℃で１５分間加熱攪拌した後、溶液を水中で冷却し室温にするとオイルが生成した。その溶液を氷水中で２時間攪拌したところ結晶化した。生じた結晶を濾取し、少量のイソプロパノール／水（１／２）溶液で洗浄後、２５℃で１６時間、減圧乾燥した。結晶  １６．４ｇを得た。
実施例４  Ｃ／Ｘ形結晶の製造
後述の実施例７で得られたα形結晶８．８４ｇ（乾燥品換算）を５７℃で６時間、減圧乾燥し、表記の結晶を得た。
実施例５  Ｄ形結晶の製造
実施例１で得られた結晶２０ｇを、イソプロパノール２００ｍｌに、８０℃まで加熱し溶解した。この溶液に水８００ｍｌを加え、１００℃で１５分間加熱した後、溶液を水中で冷却し室温にするとオイルが生成した。上澄み液を除き、オイルを室温で放置すると結晶化した。これにイソプロパノール／水（１／２）溶液１５０ｍｌを加え、攪拌した。結晶を濾取し、少量のイソプロパノール／水（１／２）溶液で洗浄し、種晶を得た。
【００２７】
実施例１で得られた物質２０ｇを、イソプロパノール２００ｍｌに、８０℃まで加熱し溶解した。この溶液に水４００ｍｌを加え、１００℃で１５分間加熱した後、溶液を水中で冷却し室温にするとオイルが生成した。この溶液に上記製法で得られた種晶約２０ｍｇを加え、１時間、室温で攪拌し結晶化させた。生成した結晶を濾取し、少量のイソプロパノール／水（１／２）溶液で洗浄し、２５℃で１６時間、減圧乾燥した。結晶が７．４ｇ得られた。
実施例６  E形結晶の製造
実施例１で得られたC形結晶をエタノールで飽和させたデシケーター中に室温で８７−１３０時間保存すると、表記結晶が得られた。
実施例７  α形結晶の製造
実施例１で得られた結晶９．９８ｇをイソプロパノール６０ｍｌ中、３４−３５℃で１時間攪拌後、生成した結晶を濾取し、表記結晶を得た。
実施例８  アモルファスの製造
実施例１で得られた結晶３ｇを、９７℃で３０分加熱後、氷で冷却することによりアモルファスを得た。
実施例９  ＸＲＤ測定
前記実施例で得られた各結晶及びアモルファスのＸＲＤパターンを以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＲＩＮＴ２５００型粉末Ｘ線回折装置（理学電機）
Ｘ線：ＣｕＫα
走査範囲：３−４０°  ２θ
サンプル・ローテーション：６０ｒｐｍ
実施例１から７で得られた各結晶のＸＲＤパターンをそれぞれ図１から図７に示し、実施例８のアモルファスのＸＲＤパターンをそれぞれ図８に示す。
【００２８】
C/X形結晶を除き、それぞれの結晶において異なるXRDパターンを示すことがわかる。
実施例１０  熱分析（ＤＳＣ）
前記実施例で得られた各結晶及びアモルファス約２ｍｇを量り、アルミパンにつめ、簡易密封して測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ）
測定範囲：４０−１２０℃
昇温速度：５℃／分
雰囲気：Ｎ２  ４０ｍＬ／分
各結晶のＤＳＣ曲線をそれぞれ図９から図１５に、アモルファスのDSC曲線を図１６に示す。
【００２９】
図１１よりＣ形結晶は約９３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３０】
図９よりA形結晶も約９３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３１】
図１２より、Ｃ／Ｘ形結晶は約９２℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３２】
図１３より、Ｄ形結晶は、約７８℃付近に吸熱ピークを示し、その後Ｄ形結晶からＣ形結晶への転位に由来する発熱ピークを有することがわかった。更に、約８９℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。２つ目の吸熱ピークはC形結晶の吸熱ピークとはわずかに異なるものの、D形からC形への転位は図１７に示すXRD−DSCデータより確認された。
【００３３】
図１０より、Ｂ形結晶は約７５℃付近に吸熱ピークと発熱ピークを示し、更に約９３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３４】
図１５より、α形結晶は、約６４℃付近に吸熱ピークを有し、Ｃ／Ｘ形に転位した後、約９３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３５】
図１８より、６４℃付近の吸熱はイソプロパノールの脱離を伴っていることがわかった。
【００３６】
図１９よりα形は熱によりＣ／Ｘ形に転位することがわかった。
【００３７】
図１４より、Ｅ形結晶は約９３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
【００３８】
図１６より、アモルファスは明確な吸熱ピークを示さないことがわかった。
実施例１１  ＳＳ−ＮＭＲスペクトル測定
前記実施例で得られた各結晶及びアモルファスのＳＳ−ＮＭＲスペクトルを以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＭＳＬ−３００（Ｂｒｕｋｅｒ）
プローブ：４ｍｍφ  ＣＰ／ＭＡＳ
ＭＡＳ：１０ｋＨｚ
温度：室温
待ち時間：６００秒
各結晶及びアモルファスのＳＳ−ＮＭＲスペクトルを図２０から図２６に示す。
【００３９】
図に示すように、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｃ／Ｘ形、Ｄ形、α形及びアモルファスのＳＳ−ＮＭＲスペクトルは、異なる化学シフトのピークを有することがわかった。
実施例１２  ＩＲ測定
前記実施例で得られた各結晶のＩＲをＫＢｒ錠剤法により以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
装置：Ｐａｒａｇｏｎ１０００（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
測定範囲：４０００−４００ｃｍ−１
分解能：４．０ｃｍ−１
各結晶のＩＲスペクトルをそれぞれ図２７から図３１に示す。
実施例１３  単結晶構造解析
実施例１及び７で得られたＣ形及びα形結晶の単結晶構造解析を行った。結晶学的パラメータを以下に、結晶構造を図３２及び図３３に示す。この結果よりＣ形結晶は無水物であり、α形結晶はイソプロパノール溶媒和物であることがわかる。
（Ｃ形結晶の単結晶  結晶学的パラメーター）
空間群： P21/c
格子定数：a = 28.630(2)Å
b = 8.5426(6) Å
c = 20.540(2) Å
β = 106.356(1) °
Volume： 4820.2(6) Å3
No. of formula units per cell：8
Calculate density： 1.586 g/cm3
（α形結晶の単結晶  結晶学的パラメーター）
空間群： Pbca
格子定数：a = 16.2907 (14)Å
b = 9.5301(8) Å
c = 36.141(3) Å
α＝β =γ＝90°
Volume：5611.0 (8) Å3
No. of formula units per cell：8
Calculate density： 1.505 mg/m3
実施例１４  溶解度
実施例１から３及び５で得られた各結晶の溶解度を以下の条件で回転ディスク法により測定した。結果の溶解度曲線を図３４に示す。
（ディスク形成）
試料：約８０ｍｇ
圧力：１トン
直径：１０ｍｍφ
加圧時間：１分間
（溶出試験条件）
装置：ＮＴＲ−６１００Ａ溶出試験器（富山産業）
溶出液：ｐＨ１．２（日局、崩壊試験法の図一液）６００ｍｌ
ディスク回転数：２５０ｒｐｍ
温度：２５℃
図３４の溶解速度の傾き（μg/mL/min）は、Ａ形結晶が０．２２、Ｂ形結晶が０．２４、Ｃ形結晶が０．２３、Ｄ形結晶が０．１５であった。即ち、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形結晶の溶解速度は、ほぼ同等であり、Ｄ形結晶の溶解速度は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形結晶よりも低いことがわかった。
実施例１５  吸湿性
実施例１から５で得られた各結晶の適量を量り、水分吸着装置により以下の条件で重量変化を測定した。結果（等温吸湿曲線）を図３５から図３９に示す。
（測定条件）
装置：ＭＢ３００Ｇ（ＶＴＩ）
測定範囲：５−９５％（相対湿度：ＲＨ）
ステップ：５％（ＲＨ）
温度：２５℃
Ａ形、Ｂ形、Ｃ形結晶は、相対湿度０％から９５％の範囲において吸湿性を示さないことがわかった。Ｄ形は、相対湿度４０％から９５％の範囲において０．５分子に相当する水を有することがわかった。
実施例１６  各結晶形の物理的及び化学的安定性
以下の条件における各結晶形の物理的及び化学的安定性を検討した。
（保存条件）
８０℃  １週間
４０℃  １ヶ月、２ヶ月
光照射  １ヶ月、２ヶ月
４０℃／７５％ＲＨ  ０．５ヶ月、１ヶ月、２ヶ月
（１）物理的安定性
図４０より、Ａ形結晶は８０℃、１週間及び４０℃／７５％ＲＨ  ０．５ヶ月においてＣ形結晶に転位することがわかった。
【００４０】
図４１より、Ｂ形結晶は８０℃、１週間及び４０℃／７５％ＲＨ  ０．５ヶ月においてＣ形結晶に転位することがわかった。
【００４１】
図４２より、Ｃ形結晶はいずれの条件においても安定であることがわかった。
【００４２】
図４３より、Ｄ形結晶は８０℃、１週間においてＣ形に転位することがわかった。更に、図４４よりＤ形結晶は６０℃、５日間で部分的にＣ形に転位することがわかった。
【００４３】
これらの結果より、Ａ形、Ｂ形、Ｄ形結晶は熱によりＣ形に転位するが、Ｃ形結晶は、これらの条件下で安定であることがわかった。
（２）化学的安定性
図４５から図４８より、Ｃ形結晶は４０℃／７５％ＲＨ  ２ヶ月において、Ａ形、Ｂ形、Ｄ形結晶よりも僅かに分解物量が多いことがわかった。しかし、分解物量は０．７％以下であり、安定性試験（２５℃／６０％ＲＨ  ３６ヶ月および４０℃／７５％ＲＨ  ６ヶ月、シリカゲル入りポリエチレン二重袋）において顕著な変化は認められなかった。これより、Ｃ形結晶の化学的安定性は問題ないものと考えられた。
【００４４】
これらの結果よりＣ形結晶が開発形として適していることが確認された。
【００４５】
上記の結果より、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルは４つの結晶多形（Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｃ／Ｘ形）と、３つの疑似結晶多形（Ｄ形、Ｅ形、α形）を有することが明らかである。Ａ形、Ｂ形結晶は、熱によりＣ形結晶に転位した。Ｃ／Ｘ形結晶は、Ｃ形結晶と他の結晶成分との混合物であることがわかった。Ｃ形結晶は、熱、光、湿度に対して安定であり、物理学的及び化学的安定性は良好であることがわかった。これより、C形結晶は医薬品原体として適していると言える。
実施例１７  α形結晶からＣ形結晶の製造
実施例７で得られたα形結晶  １１．０３ｇ（乾燥品換算）をｎ−ヘプタン  １６５ｍｌ中、５３℃で８時間攪拌した。５３℃から室温まで冷却した後、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取し、５７℃で６時間、減圧乾燥した。１０．９８ｇの結晶を取得した。取得した結晶のＸ線測定を実施したところＣ形であった。
実施例１８  Ｃ／Ｘ形結晶からＣ形結晶の製造
実施例４で得られたＣ／Ｘ形結晶  ５０．５３ｇをイソプロパノール／ｎ−ヘプタン（１／１０）溶液１１００ｍｌ中、５３℃で４．５時間攪拌した。５３℃から室温まで冷却した後、室温で１時間攪拌した。結晶を濾取し５７℃で４時間、減圧乾燥した。４９．７３ｇの結晶を取得した。取得した結晶のＸ線測定を実施したところＣ形であった。
実施例１９  α形結晶の製造
実施例１で得られた結晶１０．１３ｇをイソプロパノール／ｎ−ヘプタン６０ｍｌ／１０ｍｌ混合溶媒中、３４−３６℃で３０分攪拌後、生成した結晶を濾取し、結晶を得た。そもままＸ線測定を実施したところα形であった。
実施例２０  α形結晶からＣ形結晶の製造
実施例７で得られたα形結晶  ９．９８ｇ（乾燥品換算）をｎ−ヘプタン／イソプロパノール  １４９．７ｍｌ／０．３ｍｌ混合溶媒中、５３℃で８時間攪拌した。５３℃から室温まで冷却した後、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取し、５７℃で６時間、減圧乾燥した。９．０５ｇの結晶を取得した。取得した結晶のＸ線測定を実施したところＣ形であった。
実施例２１  α形結晶の製造
実施例１で得られた物質４２．９ｋｇをイソプロパノール１６８．６ｋｇに添加し６４．３℃まで加熱溶解した。熱時ろ過を行いイソプロパノール  ３３．９ｋｇで洗浄した。ｎ−へプタン４２９Lを添加し室温まで冷却した。室温で３時間攪拌した。析出した結晶を遠心ろ過機で分離した。未乾燥結晶４６．８ｋｇを取得した。未乾燥結晶をそのままＸ線測定を実施したところα形であった。
実施例２２  ＩＲ測定
前記実施例で得られた各結晶のＩＲをＫＢｒ錠剤法により以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
装置：Spectrum One（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
測定範囲：４０００−４００ｃｍ−１
分解能：２．０ｃｍ−１
各結晶のＩＲスペクトルをそれぞれ図４９から図５３に示す。
参考例  特開平９−２５５６９５号公報記載の実施例３の再現
特開平９−２５５６９５号公報の実施例３には、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶を得る方法について具体的な記載がない。従って、当該公報に記載の情報のみから類推し得る方法で結晶を取得しＸＲＤパターンを前記実施例９と同様の条件で測定した。
【００４６】
特開平９−２５５６９５号公報の実施例３を再現して得られる物質を５％メタノール−クロロホルムに溶解し、溶媒を留去後、ジイソプロピルエーテルで懸洗後、真空乾燥して結晶を得た。なお、メタノール−クロロホルムに溶解から溶媒留去の条件を以下のとおりに変えて行った。
【００４７】
【表１】
2004175788.tif 000003
得られた各サンプルのＸＲＤパターンを上記実施例で得られた各結晶のＸＲＤパターンと比較したところ、サンプルＡはＣ／Ｘ形のＸＲＤパターンと一致し、その他のサンプルに関してはＣ形のＸＲＤパターンと一致した。即ち、特開平９−２５５６９５号公報に記載の内容から特定の結晶を得ようとしても、当該公報に記載されていない種々の条件により様々な結晶が得られることが判明した。
【００４８】
これらの結果より、特開平９−２５５６９５号に記載の情報のみでは特定の結晶を作り分けすることは困難であることが明かである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】A形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図２】B形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図３】C形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図４】C/X形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図５】D形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図６】E形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図７】α形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図８】アモルファスのXRDパターンを示す図である。
【図９】A形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１０】B形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１１】C形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１２】C/X形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１３】D形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１４】E形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１５】α形結晶のDSC曲線を示す図である。
【図１６】アモルファスのDSC曲線を示す図である。
【図１７】D形結晶のXRD−DSCデータを示す図である。
【図１８】α形結晶のTG／DTAデータを示す図である。
【図１９】加熱後のα形結晶のXRDパターンを示す図である。
【図２０】A形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２１】B形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２２】C形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２３】C/X形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２４】D形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２５】α形結晶のSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２６】アモルファスのSS−NMRスペクトルを示す図である。
【図２７】実施例１２で得られたA形結晶のIRスペクトルを示す図である。
【図２８】実施例１２で得られたB形結晶のIRスペクトルを示す図である。
【図２９】実施例１２で得られたC形結晶のIRスペクトルを示す図である。
【図３０】実施例１２で得られたC/X形結晶のIRスペクトルを示す図である。
【図３１】実施例１２で得られたD形結晶のIRスペクトルを示す図である。
【図３２】C形結晶の単結晶構造を示す図である。
【図３３】α形結晶の単結晶構造を示す図である。
【図３４】A形結晶、B形結晶、C形結晶及びD形結晶の溶解度曲線を示す図である。
【図３５】A形結晶の等温吸湿曲線を示す図である。
【図３６】B形結晶の等温吸湿曲線を示す図である。
【図３７】C形結晶の等温吸湿曲線を示す図である。
【図３８】C/X形結晶の等温吸湿曲線を示す図である。
【図３９】D形結晶の等温吸湿曲線を示す図である。
【図４０】A形結晶の物理的安定性を示す図である。
【図４１】B形結晶の物理的安定性を示す図である。
【図４２】C形結晶の物理的安定性を示す図である。
【図４３】D形結晶の物理的安定性を示す図である。
【図４４】D形結晶の６０℃５日間保存後のXRDパターンを示す図である。
【図４５】A形結晶の化学的安定性を示す図である。
【図４６】B形結晶の化学的安定性を示す図である。
【図４７】C形結晶の化学的安定性を示す図である。
【図４８】D形結晶の化学的安定性を示す図である。
【図４９】実施例２２で得られたＡ形結晶のＩＲスペクトルである。
【図５０】実施例２２で得られたＢ形結晶のＩＲスペクトルである。
【図５１】実施例２２で得られたＣ形結晶のＩＲスペクトルである。
【図５２】実施例２２で得られたＣ／Ｘ形結晶のＩＲスペクトルである。
【図５３】実施例２２で得られたＤ形結晶のＩＲスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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