(57)【要約】【課題】時差症候群をより効果的に予防及び／または治療するための医薬組成物並びに方法を提供する。【解決手段】有効量のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を、遠隔時間帯を移動する哺乳類に対して、出発地の午前中にあたる時間帯に投与することを特徴とする時差症候群の予防及び／または治療のための医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を、遠隔時間帯を移動する哺乳類に対して、出発地の午前中にあたる時間帯に投与することを特徴とする時差症候群の予防及び／または治療のための医薬組成物。
【請求項２】
該時間帯が出発地の日の出からその４時間後までであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該遠隔時間帯の移動が出発地から東方への移動であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬が下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2004256465.tif 000005
（式中、Ｘは酸素原子または結合を表し、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるベンゾジオキサン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬が下記一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004256465.tif 000006
（式中、Ｘは酸素原子または結合を表し、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるベンゾジオキサン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ベンゾジオキサン誘導体が５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールまたは５−［４−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］ブチル］−１，３−ベンゾジオキソールである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効量のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を、遠隔時間帯を移動する哺乳類に対して、出発地の午前中にあたる時間帯に投与することを特徴とする時差症候群予防及び／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を特定の時間帯に投与することを特徴とする時差症候群の予防及び／または治療用の医薬組成物、並びに、予防及び／または治療方法に存する。
【０００２】
【従来の技術】
多くの生物は、内分泌や体温・血圧・睡眠覚醒等の広範な行動に一定周期の活動リズムを示すことが知られており、この一定周期の活動リズムを概日リズム（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍ）という。
【０００３】
時差症候群（ｊｅｔｌａｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、ジェット機等で急速に東西方向に移動した場合に、移動前の概日リズムを移動後の時刻にすぐに合わせられないために起こる心身の不調、いわゆる時差ぼけのことである。時差症候群の一般的な対処法としては、睡眠、活動、食事のタイミング等、同調因子として早く現地時間に合わせる作用のあるものを、できる限り新しい時間帯に適応させることが重要と言われている。
【０００４】
概日リズムに影響を及ぼす同調因子としては、種々の社会的同調因子や光、音、温度、湿度等があるが、それらの中でも、光が重要であると考えられている。
【０００５】
一方、下記の式：
【０００６】
【化３】
2004256465.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｘは酸素原子または結合を表し、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す）で示されるベンゾジオキサン誘導体は血圧降下作用を持つ化合物として知られている（特許文献１、特許文献２参照）。また、一般式（Ｉ）で示されるベンゾジオキサン誘導体の内、Ｘが酸素原子である化合物はセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体サブタイプに結合するとともに、抗コンフリクト作用を示し、不安障害、精神分裂病、及び、躁うつ病等の治療に有効であることが刊行物に開示されている（特許文献３、特許文献４参照）。更に、これらの化合物は、光による概日リズムの位相変化を増強する効果を持ち、概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用であり、また、高照度光療法に有用であることについても刊行物に記載されている（特許文献５参照）。
【０００８】
しかしながら、これらの化合物によって概日リズムの位相を効果的に変化させる投与方法、投与タイミングについては全く知られていなかった。
【０００９】
【特許文献１】特開昭５７−１０８０８８号公報
【特許文献２】特開昭５８−２６８８１号公報
【特許文献３】特開平３−２６４５２８号公報
【特許文献４】特開平４−２８８０７２号公報
【特許文献５】特開平１１−３５４６１号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、より効果的な時間帯に投与するための時差症候群の予防及び／または治療のための医薬組成物、並びに予防及び／または治療方法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールの位相変化増強には、出発地における概日リズムの位相が関係することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）有効量のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を、遠隔時間帯を移動する哺乳類に対して、出発地の午前中にあたる時間帯に投与することを特徴とする時差症候群の予防及び／または治療のための医薬組成物。
（２）該時間帯が出発地の日の出からその４時間後までであることを特徴とする（１）に記載の医薬組成物。
（３）該遠隔時間帯の移動が出発地から東方への移動であることを特徴とする（１）に記載の医薬組成物。
（４）ベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬が前記一般式（Ｉ）（式中、Ｘは酸素原子または結合を表し、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるベンゾジオキサン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物であることを特徴とする（１）に記載の医薬組成物。
（５）ベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬が前記一般式（ＩＩ）（式中、Ｘは酸素原子または結合を表し、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるベンゾジオキサン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物であることを特徴とする（４）に記載の医薬組成物。
（６）ベンゾジオキサン誘導体が５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールまたは５−［４−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］ブチル］−１，３−ベンゾジオキソールである（５）に記載の医薬組成物。
（７）有効量のベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬を、遠隔時間帯を移動する哺乳類に対して、出発地の午前中にあたる時間帯に投与することを特徴とする時差症候群予防及び／または治療方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１４】
時差症候群を含む概日リズム睡眠障害の治療方法の一つとして、リズムの同調因子として重要な光を用いる「高照度光療法」が知られている。これは、２５００ルクス以上の高照度光を照射することにより、概日リズムの位相を人為的にずらすことにより治療効果を得る方法であり、通常、朝方数時間、高照度光を患者に照射する方法が用いられる。この治療方法からも類推できるように、一般的に概日リズムを生活時間帯に同調させるためには、朝に目から入る光が重要と考えられている。光による同調のメカニズムは、朝起きて目から太陽光が入ると、体内時計がその１４〜１５時間後に眠りに入る準備をすると考えられている。
【００１５】
一方、本発明者らは、一般式（Ｉ）のベンゾジオキサン誘導体の内、Ｘが酸素原子である化合物が光による概日リズムの位相前進を増強することを既に報告した（特許文献５参照）。
【００１６】
これらのことから、移動後の時間帯における朝方に一般式（Ｉ）のベンゾジオキサン誘導体を投与することにより、効果的に概日リズムの位相が前進し時差症候群の症状が軽減されるであろうと予想される。
【００１７】
しかしながら、後述する実施例から明らかなように、本発明の医薬組成物は、移動後の時間帯が明け方であるかどうかに関わらず、出発地の午前中に相当する時間帯に投与することにより、概日リズムの位相変化量をより大きくする効果を発揮する。従って、本発明の医薬組成物を、遠隔時間帯、特に、時差の大きい時間帯の間を移動する哺乳類（好ましくはヒト）に出発地の午前中に相当する時間帯に投与することによって、概日リズムをより短期間に移動後の現地時間帯に同調（再同調）させることができ、時差症候群の症状を早期に解消することが可能となる。本医薬組成物の投与時間帯は出発地の日の出からその約４時間後までに相当する時間帯であることがより好ましい。また、時差症候群の中でもリズムの再同調が難しいと言われている東方飛行時に特に有効であると考えられる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、ベンゾジオキサン系５−ＨＴ１Ａ作動薬、好ましくは上記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含むことを特徴としている。一般式（Ｉ）で示されるベンゾジオキサン誘導体は公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３等に開示されているので、当業者は容易に入手可能である。上記式（Ｉ）に包含されるベンゾジオキサン誘導体のうち、ｎが１である誘導体が好適である。フェニル基上に置換するアミノアルキレンオキシ基（Ｘが酸素原子である場合）、またはアミノアルキレン基（Ｘが結合である場合）の結合位置はアルキレンジオキシ基の１個の酸素原子に対してオルト位又はメタ位のいずれでもよいが、メタ位であることがより好ましい。また、Ｘが酸素原子であり、かつ、ｍが３である化合物、または、Ｘが結合であり、かつ、ｍが４である化合物も好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物の有効成分としては、一般式（Ｉ）で示される遊離形態のベンゾジオキサン誘導体の他、生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。このような塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、又は硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、遊離形態の化合物又は上記の塩の任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。溶媒和物を形成しうる溶媒は生理学的に許容される溶媒であれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又は酢酸エチル等を挙げることができる。これらのうち、エタノール溶媒和物などを好適に用いることができる。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示されるベンゾジオキサン誘導体は１個の不斉炭素を有しており、２種類の光学異性体が存在する。このような光学異性体の製造方法及び医薬用途については、特許文献４に記載があり、２種の光学異性体はいずれも当業者に利用可能である。本発明の医薬の有効成分としては、上記ベンゾジオキサン誘導体の光学的に純粋な形態の光学異性体、又は光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。光学異性体を用いる場合にはＳ体を用いることが好ましい。また、光学異性体の等量混合物であるラセミ体を用いてもよい。
【００２１】
本発明の医薬組成物の有効成分として好適なベンゾジオキサン誘導体を以下に例示するが、本発明の医薬組成物の有効成分は下記の誘導体に限定されることはない。
【００２２】
【化４】
2004256465.tif 000003
【００２３】
【表１】
2004256465.tif 000004
【００２４】
上記の表１に例示された化合物のうち、特に好ましいものとして５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物番号１）及び５−［４−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］ブチル］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物番号２５）を挙げることができる。
【００２５】
上記ベンゾジオキサン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、それ自体をヒトを含む哺乳類に投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質の１種又は２種と製剤用添加物とを含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、若しくは液剤などの経口投与用の製剤、または注射剤、点滴剤、座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、若しくは経皮吸収型の貼付剤等の非経口投与用の製剤を挙げることができる。
【００２６】
経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、又は湿潤剤のような通常の製剤用添加物を用いて製造することができる。錠剤は当業界で周知の方法に従って、例えば、腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラクトースなどの充填剤；澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、又はナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いて製造してもよい。
【００２７】
経口投与用の液剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤などのほか、使用前に水又は適当な水性媒体を添加することにより溶解可能な凍結乾燥品などの形態の乾燥製剤として提供することができる。このような液剤には、通常の製剤用添加物、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、又はソルビン酸のような保存剤；及び必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を配合することができる。
【００２８】
経口投与用の製剤は、混合、充填、または打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復複合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。注射剤や点滴剤などの非経口投与用の製剤は、一般的には、有効成分である上記の物質と滅菌媒体とを含有する単位投与量製剤として提供されるが、上記物質を適宜の媒体に溶解して滅菌濾過し、ついで適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造することができる。安定性を高めるために、組成物を凍結した後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口投与用の懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁してエチレンオキシドなどのガス滅菌を行うことにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤や湿潤剤等を添加してもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物の投与量は、治療や予防の目的、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人１日あたり、経口投与により有効成分量として０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００ｍｇ程度を投与することができる。
【００３０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
マウスを回し車の付いた飼育ケージで、Ｚｅｉｔｇｅｂｅｒ  ｔｉｍｅ（光の明暗周期によって規定される時間；以下、ＺＴ）０〜１２を明期、ＺＴ１２〜２４を暗期とした部屋で飼育した。回し車の回転数をマウスの活動リズムとして経日的に記録した。明暗周期に同調して安定した活動リズムが観察された後、明暗周期を６時間前進（明期を前進）させた。これは、東方へ時差６時間分移動した状態に相当する。
【００３２】
明暗周期を前進させた日のＺＴ１８，２０，２２，２４，２，４，６，８にあたる時刻（ここで、ＺＴ１２が明暗周期前進前の暗期の開始時刻である）に５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソール（表１の化合物番号１；以下、化合物１）を３ｍｇ／ｋｇまたは溶媒を経口投与した。明暗周期前進翌日の活動開始時刻は前進前と比較して溶媒投与群で約１時間位相前進した。化合物１をＺＴ２４，２，４に投与した群では２時間を越える位相前進が見られ、溶媒群と比較して有意に再同調を促進した（図１）。この結果は、本発明の医薬組成物を明暗周期前進前、すなわち出発地での明期の開始時刻からその後約４時間の間に相当する時間帯に投与することが、時差症候群の早期解消に特に効果的であることを示している。
【００３３】
実施例２
実施例１と同様にマウスを飼育後、明暗周期を６時間前進させ、ＺＴ２４に５−［４−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］ブチル］−１，３−ベンゾジオキソール（表１の化合物番号２５；以下、化合物２５）を１，３ｍｇ／ｋｇまたは溶媒を経口投与した。番号２５の化合物は３ｍｇ／ｋｇで投与後１日目、３日目に有意な再同調促進作用を示した（図２）。この結果は番号１の化合物と同様の作用に基づくものであり、化合物２５についてもＺＴ２４，２，４に投与を行うと効率的に位相を前進させるであろうことが示唆される。
【００３４】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物及び方法により、概日リズムの位相変化量をより大きくすることが可能であるので、本発明の医薬組成物及び方法は、時差症候群を効果的に予防及び／又は治療するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１の投与タイミングによる明暗サイクル前進時の光同調作用を示す図である。
【図２】化合物２５単回投与による明暗サイクル前進時の光同調作用を示す図である。
【図１】
2004256465.tif 000007
【図２】
2004256465.tif 000008