(57)【要約】【課題】実用に供する事が出来、経口投与可能な耐性克服剤を提供する。【解決手段】一般式（１）に表されるジフェニルアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩を提供する。一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、ＡＢＣトランスポーターを阻害し、以て化学療法剤が排泄されるのを抑制する作用を有する。又、かかる作用にもかかわらず、カルシウム拮抗作用など、モノアミン最取り込み阻害作用などの通常ＡＢＣトランスポーターが有することのある副作用を有さない。【化１】2004339073.tif 000020一般式（１）（但し、式中Ｒは、複素原子を含む置換基を有しても良い、脂肪族炭化水素基を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表されるジフェニルアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩。
【化１】
2004339073.tif 000012
一般式（１）
（但し、式中Ｒは、複素原子を含む置換基を有しても良い、脂肪族炭化水素基を表す。）
【請求項２】
一般式（１）に表される化合物が、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（Ｄ−３０ａ）、２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（Ｄ−３０ｂ）、４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（Ｄ−３１）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ−４４）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（Ｄ−４３）、３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（Ｄ−４２）又は１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（Ｄ−４１）であることを特徴とする、請求項１に記載のジフェニルアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩。
【化２】
2004339073.tif 000013
Ｄ−３０ａ
【化３】
2004339073.tif 000014
Ｄ−３０ｂ
【化４】
2004339073.tif 000015
Ｄ−３１
【化５】
2004339073.tif 000016
Ｄ−４４
【化６】
2004339073.tif 000017
Ｄ−４３
【化７】
2004339073.tif 000018
Ｄ−４２
【化８】
2004339073.tif 000019
Ｄ−４１
【請求項３】
請求項１又は２に記載のアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩を有効成分とする耐性克服剤。
【請求項４】
耐性が、化学療法剤に対する病原微生物の耐性であることを特徴とする、請求項３に記載の耐性克服剤。
【請求項５】
病原微生物が、マラリア原虫、トリパノソーマ、リーシュマニア、黄色ブドウ状球菌、腸炎菌又は結核菌であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の耐性克服剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術範囲】
本発明は、医薬に有用なジフェニルアセチルピペラジン誘導体に関し、更に詳細には。化学療法剤に対する耐性を克服する為の医薬に有用なジフェニルアセチルピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
感染症や癌の化学療法は、かつては、これらの疾病の治療手段として有用な方法であり、結核をはじめとする、黄熱病、デング熱、マラリア、リーシュマニア、眠り病等の多くの感染症が克服され、又、癌の完全治療も夢ではないと思われていた。近年になり、この様な化学療法において、化学療法剤に対する薬剤耐性株が出現してきて、その効果に影を投げかけている。しかも、かかる耐性株の伝搬は、極めて早く、薬剤治療がまだ行われていない地域にまでいち早く伝搬してしまう点と、一つの薬剤に対して耐性を獲得することにより、まだ曝露したことがない薬剤にも耐性を獲得してしまう性質がある為、問題をより深刻なものにしている。何となれば、この様な現象は「開発と耐性株出現のいたちごっこ」と言われていた化学療法剤の宿命を、更に、著しく分の悪いものにする現象であるからである。この様な耐性においては、ＡＢＣトランスポーター（ＡＴＰ作動性トランスポーター）と呼ばれる薬剤排出機構が重要な役割を担っていることが既に知られている。かかるトランスポーターを阻害することが出来れば、既に、その寿命を閉じかけている化学療法剤を復活させることが出来、社会経済的にも、感染症行政上も、厚生行政上も極めて好ましい。この様なトランスポーターの阻害剤としては、側鎖にキノリニル基を有するジベンゾスベラニルピペラジン類（例えば特許文献１）、側鎖にキノリニル基を有するジフェニルアセチルピペラジン類（例えば特許文献２）、側鎖にアルキル基を有するジベンゾスベラニルピペラジン類（例えば特許文献３）等が開発されているが、側鎖にキノリル基などの芳香族基を有すると、生体において、生命活動に必要なＡＢＣトランスポーターまでも阻害する場合があり、ジベンゾスベラニルピペラジン骨格においては酸に対する安定性が低く、経口投与が難しいと言う問題があった。化学療法剤の多くが、経口投与を主たる投与経路としている現状に鑑みれば、実用に供する事が出来、経口投与可能な耐性克服剤の開発が望まれていると言える。更に、マラリアや結核等の流行地においては、注射器などの医療資材の不足、医師、看護婦の不足などの問題が存し、投与に技術を要さないと言う意味でも経口投与できる特性は好ましい。
【０００３】
一方、一般式（１）に表される化合物及びその塩は、文献未記載の新規化合物であり、その性質についても全く知られていない。
【０００４】
【化９】
2004339073.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒは、複素原子を含む置換基を有しても良い、脂肪族炭化水素基を表す。）
【０００５】
【特許文献１】
特開平０４−１３４０７０号公報
【特許文献２】
特開平０６−１１６２４０号公報
【特許文献３】
ＷＯ２００２−４２２８４号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、実用に供する事が出来、経口投与可能な耐性克服剤を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、実用に供する事が出来、経口投与可能な耐性克服剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、上記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩がその様な性質を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
＜１＞下記一般式（１）に表されるジフェニルアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩。
【０００８】
【化１０】
2004339073.tif 000003
一般式（１）
（但し、式中Ｒは、複素原子を含む置換基を有しても良い、脂肪族炭化水素基を表す。）
【０００９】
＜２＞一般式（１）に表される化合物が、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（Ｄ−３０ａ）、２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（Ｄ−３０ｂ）、４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（Ｄ−３１）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ−４４）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（Ｄ−４３）、３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（Ｄ−４２）又は１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（Ｄ−４１）であることを特徴とする、＜１＞に記載のジフェニルアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩。
【００１０】
【化１１】
2004339073.tif 000004
Ｄ−３０ａ
【００１１】
【化１２】
2004339073.tif 000005
Ｄ−３０ｂ
【００１２】
【化１３】
2004339073.tif 000006
Ｄ−３１
【００１３】
【化１４】
2004339073.tif 000007
Ｄ−４４
【００１４】
【化１５】
2004339073.tif 000008
Ｄ−４３
【００１５】
【化１６】
2004339073.tif 000009
Ｄ−４２
【００１６】
【化１７】
2004339073.tif 000010
Ｄ−４１
【００１７】
＜３＞＜１＞又は＜２＞に記載のアセチルピペラジン誘導体及び／又はその塩を有効成分とする耐性克服剤。
＜４＞耐性が、化学療法剤に対する病原微生物の耐性であることを特徴とする、＜３＞に記載の耐性克服剤。
＜５＞病原微生物が、マラリア原虫、トリパノソーマ、リーシュマニア、黄色ブドウ状球菌、腸炎菌又は結核菌であることを特徴とする、＜３＞又は＜４＞に記載の耐性克服剤。
【００１８】
【発明の属する技術分野】
（１）本発明のジフェニルアセチルピペラジン誘導体
本発明のジフェニルアセチルピペラジン誘導体は、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩であることを特徴とする。かかる化合物は、ジフェニル酢酸を原料として、これに塩化チオニルなどのハロゲン剤を作用させて、酸クロリドと為し、これをアルカリ存在下ピペラジンと縮合させて、１−ジフェニルアセチルピペラジンに誘導し、これと対応するハライド乃至はエポキシ化合物を縮合させることにより、製造することが出来る。かかる反応の反応条件としては、エポキシ化合物の開環縮合反応であれば、温度は室温乃至は２００℃で１時間乃至数日間反応させれば良く、ハライドとの縮合反応であれば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を溶媒に用い、アルカリ存在下、温度は室温乃至は還流条件で１時間乃至数日間反応させれば良い。その後、適宜減圧濃縮、溶剤抽出、水洗、カラムクロマトグラフィーによる分画等の精製を行うことが出来る。
【００１９】
一般式（１）において、Ｒは複素原子を含む置換基を有しても良い、脂肪族炭化水素基を表すが、前記複素原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が好適に例示でき、酸素原子を含有する形態が特に好ましく例示できる。前記酸素原子の含有形態としては、エーテル、アマイド（ピペラジンの窒素原子に隣接したカルボニル基）、水酸基などの形態が好ましく例示でき、水酸基とエーテル基が特に好ましく例示できる。これらの置換基は、１分子あたり１〜３個含有することが好ましい。又、脂肪族炭化水素基としては、直鎖、分岐又は環状構造を有する、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が好ましく例示でき、該脂肪族炭化水素基の好ましい鎖長としては、２〜２０が例示でき、２〜８がより好ましく、２〜６が更に好ましい。更に、これらの塩としては、酸性成分であって、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、クエン酸、蓚酸などの有機酸塩、炭酸塩、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸塩などが好適に例示できる。かくして得られた一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、ＡＢＣトランスポーターを阻害し、以て化学療法剤が排泄されるのを抑制する作用を有する。又、かかる作用にもかかわらず、カルシウム拮抗作用など、モノアミン最取り込み阻害作用などの通常ＡＢＣトランスポーターが有することのある副作用を有さない。かかる一般式（１）に表される化合物の内、特に好ましいものは、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（Ｄ−３０ａ）、２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（Ｄ−３０ｂ）、４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（Ｄ−３１）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ−４４）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（Ｄ−４３）、３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（Ｄ−４２）又は１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（Ｄ−４１）である。
【００２０】
（２）本発明の耐性克服剤
本発明の耐性克服剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を耐性克服剤として用いるには、その用量用法としては、成人１人１日あたり、１〜１０００ｍｇを１回乃至は数回に分けて、化学療法剤に先だって、乃至は、化学療法剤と同時に適宜投与するのが好ましい。斯くのごとく用いる化学療法剤としては、メチシリン、ペニシリン、セファロスポリン、セファロスポロール、ニューキノロン、フォスフォマイシン、リファンピシリン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン等の抗生物質、アンチモン系薬剤などの抗リーシュマニア剤、クロロキン、メフロキン等の抗マラリア剤、アドリアマイシン、マイトマシン、シスプラチン、タキソール等の抗ガン剤などが好適に例示できる。又、これら一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と化学療法剤を１つの製剤に含有させて投与することも可能である。本発明の耐性克服剤の投与経路は、経口投与、注射による静脈内、動脈内、門脈内、腹腔内、皮下乃至は病巣内投与、座剤による直腸内投与など、特段の限定はされないが、「経口投与可能」の特性を生かして、経口投与することが好ましい。
【００２１】
かかる耐性克服剤は、一般式（１）に表される化合物或いはその塩以外に、通常使用される医薬の製剤化のための任意成分とともに医薬製剤とすることが出来る。かかる任意成分としては、例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、分散剤、乳化剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などが好ましく例示できる。又、医薬製剤としては、通常知られている医薬製剤であれば特段の限定無く適用でき、例えば、粉剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、座薬などが例示でき、これらには糖衣や腸溶性高分子、水溶性高分子、胃溶性高分子などを被覆することも出来る。これらの加工は常法に従えばよい。例えば、顆粒への加工は、流動層造粒や転動層造粒、押出造粒などを行い、適宜、「マルメライザー」等で球状化加工することが例示できる。錠剤は，粉剤又は顆粒剤を打錠し、適宜、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ツェイン、「オイドラギット」等で被覆することが例示できる。座剤はココア脂、「サポジトリベース」、固形パラフィン、流動パラフィン、モクロウ等とともに溶解し、金型に流し込むことにより製造することが例示できる。注射薬は、例えば、無菌条件下で一般式（１）に表される化合物乃至はその塩を、カルボキシメチルセルロース、界面活性剤、等張剤とともに、水性担体に均一に分散させ、密閉することにより製造することが例示できる。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明が、これら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２３】
＜参考例＞
１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン（１−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  （Ｄ−２９）  ）、  ４−（２，２−ジフェニルアセチル）−１−（エトキシカルボニル）ピペラジンジフェニルアセチルクロライド（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  （１）  ）（２３１  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２．０  ｍＬ）溶液に１−エトキシカルボニルピペラジン（１−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  （２）  ）（１４６  ｍｌ，  １．０  ｍｍｏｌ），  ピリジン（８０  ｍｌ，  １．０  ｍｍｏｌ）を順次加え室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：  ＡｃＯＥｔ  ＝  １０：  １）で、分離精製し、Ｄ−２４  （２９４  ｍｇ，  ８４％）を得た。Ｄ−２４  （１００ｍｇ，  ０．２８４  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０  ｍＬ）溶液に水酸化カリウム  （４６．２  ｍｇ，  ０．８２４  ｍｍｏｌ）を加え１００°Ｃで終夜還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、残査をＣＨＣｌ３  （１５  ｍＬ）とＨ２Ｏ  （１５  ｍＬ）に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：  ＭｅＯＨ  ＝  １０：  １）で分離精製し、Ｄ−２９  （６２．７
ｍｇ，  ７９％）を得た。
Ｄ−２９：  ｍｐ  ８０−８１  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ６００  ＭＨｚ）  ｄ：  ２．５３，  ２．８０，  ３．４０，  ３．６４  （２Ｈ，  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），  ５．１６  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）２），  ７．１９−７．３１  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １５０  ＭＨｚ）  ｄ：  ４３．２８，  ４５．７７，  ４５．９２，  ４７．１９  （Ｐ），  ５４．７９  （ＣＨ（ｐｈ）２），  １７０．１９  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ２８１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ３０３  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．Ｄ−２４：  ｍｐ  ９３−９４  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ：  １．２４  （３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．１５，  ３．４３，  ３．４６，  ３．６８  （２Ｈ，  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），  ４．１２  （２Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３），  ５．１９  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）２），  ７．２０−７．３６  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  ｄ：  １４．５８  （ＣＨ３），  ４１．９６，  ４３．３９，  ４５．７６  （Ｐ），  ５５．０４  （ＣＨ（ｐｈ）２），  ６１．６２  （ＣＨ２ＣＨ３），  １５５．２９  （ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １７０．４４  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３５３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ３７５  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．
【００２４】
＜実施例１＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（１−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−３−ｂｕｔｅｎ−２−ｏｌ  （Ｄ−３０ａ）  ）及び  ２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（２−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−３−ｂｕｔｅｎ−１−ｏｌ  （Ｄ−３０ｂ）．）の合成
Ｄ−２９  （６２．７  ｍｇ，  ０．２２４  ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  （１．０  ｍＬ）溶液にモレキュラシーブス（ＭＳ−４Ａ，  ｐｏｗｄｅｒ，  １００  ｍｇ）を加え、アルゴン気流下室温で１，３−ｂｕｔａｄｉｅｎｅ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  （３６．１  ｍｌ，  ０．４４８  ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＢＵ  （３２．８  ｍｌ，  ０．２２４  ｍｍｏｌ）を順次加え、終夜攪拌した。反応用液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−３０ａの白色結晶（３１．２  ｍｇ，  ４０  ％），  Ｄ−３０ｂの白色結晶（１９．２  ｍｇ，  ２５  ％）を得た。
Ｄ−３０ａ：  ｍｐ  １４１−１４２  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ６００  ＭＨｚ）  ｄ：  ２．１４  （１Ｈ，  Ｐ），  ２．３３  （２Ｈ，  Ｈ−１），  ２．３９  （２Ｈ，  Ｐ），２．６４  （１Ｈ，  Ｐ），  ３．４７，  ３．７２  （２Ｈ，  Ｐ），  ４．１３  （１Ｈ，  Ｈ−２），  ５．１５  （１Ｈ，  Ｈ−４ａ），  ５．１９  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ５．３１  （１Ｈ，  Ｈ−４ａ），  ５．７４  （１Ｈ，  Ｈ−３），  ７．２０  −  ７．３５  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １５０  ＭＨｚ）  ｄ：  ４２．１５，  ４５．９６，  ５２．７６，  ５２．９２  （Ｐ），  ５４．８６  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６３．５４  （Ｃ−１），  ６７．７６  （Ｃ−２），  １１６．１２  （Ｃ−４），  １３７．９２  （Ｃ−３），  １７０．１８  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ  ＋  Ｈ）  ＋，  ３７３  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．  Ｄ−３０ｂ：  ｍｐ  １０７−１０８  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ６００  ＭＨｚ）  ｄ：  ２．２２  （１Ｈ，  Ｐ），  ２．４６  （２Ｈ，  Ｐ），  ２．７３  （１Ｈ，  Ｐ），  ３．１２  （１Ｈ，  Ｈ−２），  ３．５３  （２Ｈ，  Ｐ），  ３．５５  （２Ｈ，  Ｈ−１），  ３．７８  （２Ｈ，  Ｐ），  ５．１５  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）２），  ５．１９，  ５．３０  （１Ｈ，  Ｈ−４ａ，  ４ｂ），  ５．６０  （１Ｈ，  Ｈ−３），  ７．１５  −  ７．３０  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １５０  ＭＨｚ）  ｄ：  ４１．７４，  ４５．５９，  ４８．５４，  ４８．６９  （Ｐ），  ５４．８３  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６０．４２  （Ｃ−１），  ６９．０４  （Ｃ−２），  １３１．００  （Ｃ−３），  １２１．６８  （Ｃ−４），  １３７．９２  （Ｃ−３），  １７０．１８  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ３７３  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．
【００２５】
＜実施例２＞
４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（４−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−２−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ  （Ｄ−３１））の合成
Ｄ−２９  （  ２８０  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）のメタノール（２  ｍＬ）溶液に室温で４−クロロ−１−アセチル−２−ブチン−１−オール（４−ｃｈｌｏｒｏ−１−ａｃｅｔｙｌ−２−ｂｕｔｙｎｅ−１−ｏｌ）  （１４８  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）、  ＤＢＵ  （４４０  ｍｌ，  ３．０  ｍｍｏｌ）を順次加え、４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−３１を（２６０  ｍｇ，  ７５％）で得た。．
ｍｐ  １２１−１２２  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ６００  ＭＨｚ）  ｄ：  ２．２３，  ２．４９  （２Ｈ，  Ｐ），  ３．２４  （２Ｈ，  Ｈ−１），  ３．４７，  ３．７２  （２Ｈ，  Ｐ），  ４．２４  （２Ｈ，  Ｈ−４），  ５．１７  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ７．１５−７．２５  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １５０  ＭＨｚ）  ｄ：  ４１．９９，  ４５．８０（Ｐ），  ４７．０５  （Ｃ−１），  ５１．０９  （Ｃ−４），  ５１．６９，  ５１．７７  （Ｐ），  ５４．８６  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ８０．２８，  ８３．７０  （Ｃ−２，  ３），  １７０．１８  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３４９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ３７１  （Ｍ  ＋  Ｎａ）  ＋．
【００２６】
＜実施例３＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（１−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌ  （Ｄ−４４））の合成
Ｄ−２９  （３００  ｍｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  （５４６  ｍｌ，  ６．４２  ｍｍｏｌ，  ６当量）、  ＤＢＵ  （７０５  ｍｌ，  ３．２１  ｍｍｏｌ，  ３当量）を順次加え、アルゴン気流下６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−４４を（３６０  ｍｇ，  ９９％）で得た。
ｍｐ  １１６−１１７  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ：  １．１１  （３Ｈ，  Ｈ−３），  ２．１２  （１Ｈ，  Ｐ），  ２．２１，  ２．２７  （２Ｈ，  Ｐ），  ２．３７  （２Ｈ，  Ｐ），  ２．６３，  （１Ｈ，  Ｐ），  ３．４７，  ３．７２  （２Ｈ，  Ｐ），  ３．８１  （１Ｈ，  Ｈ−２），  ５．１９  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）２），  ７．２−７．４  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  ｄ：  １９．９１  （Ｃ−３），  ４２．１３，  ４５．９４，  ５２．８５，  ５３．０１（Ｐ），  ５４．８５  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６２．２８  （Ｃ−２），  ６５．５０  （Ｃ−１），  １７０．１４  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００２７】
＜実施例４＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（１−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−ｐｒｏｐａｎｅ  （Ｄ−４３））の合成
Ｄ−２９  （１００  ｍｇ，  ０．３５７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に１−クロロプロパン（１−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）  （１２６  ｍｌ，  １．４３  ｍｍｏｌ，  ４当量）、  ＤＢＵ  （２６２  ｍｌ，  １．７９  ｍｍｏｌ，  ５当量）を順次加え、アルゴン気流下６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−４３を（１０７  ｍｇ，  ９３％）で得た。
ｍｐ  ９５−９６  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ：  ０．８８  （３Ｈ，  Ｈ−３），  １．４６  （２Ｈ，  Ｈ−２），  ２．２５  （２Ｈ，  Ｈ−１），  ２．１６，  ２．４１，  ３．４７，  ３．７２  （２Ｈ，  Ｐ），  ５．２０  （１Ｈ，  ＣＨ），  ７．２０−７．４０  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  ｄ：  １１．７９  （Ｃ−３），  １９．８２  （Ｃ−２），  ４２．０７，  ４５．８８，  ５２．７７，  ５２．９９（Ｐ），  ５４．８２  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６０．３３  （Ｃ−１），  １７０．０８  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ３２３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００２８】
＜実施例５＞
３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（３−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−１−ｂｕｔｅｎｅ  （Ｄ−４２））の合成
Ｄ−２９  （１８９  ｍｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５  ｍＬ）溶液に３−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｂｕｔｅｎｅ  （２０１  ｍｌ，  １．９９  ｍｍｏｌ、３当量）、  ＤＢＵ  （３０２  ｍｌ，  １．７９  ｍｍｏｌ、３当量）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−４２を（１２７  ｍｇ，  ５７％）で得た。
ｍｐ  ７６−７８  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ：  １．１１  （３Ｈ，  Ｈ−４），  ２．２４−２．４９  （２Ｈ，  Ｐ），  ２．８９  （１Ｈ，  Ｈ−３），  ３．４５，  ３．７１  （２Ｈ，  Ｐ），  ５．０７，  ５．０９  （１Ｈ，  Ｈ−１），  ５．１９  （１Ｈ，  ＣＨ），  ５．７０  （１Ｈ，  Ｈ−２），  ７．２０−７．４０  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）  ；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  ｄ：  １６．８９  （Ｃ−４），  ４２．１３，  ４２．３，  ４６．１３，  ４９．２４，  ４９．５１（Ｐ），  ５４．８１  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６２．７６  （Ｃ−３），  １１６．２５  （Ｃ−１），  １３９．４５  （Ｃ−２），  １７０．１４  （Ｃ＝Ｏ）；；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３３５  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ３５７  （Ｍ  ＋  Ｎａ）  ＋．
【００２９】
＜実施例６＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（１−［４−（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−２−ｂｕｔｅｎｅ  （Ｄ−４１））の合成
Ｄ−２９  （３００  ｍｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に１−クロロ−２−ブテン（１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｂｕｔｅｎｅ  ）（４１８  ｍｌ，  ４．２８  ｍｍｏｌ、４当量）、  ＤＢＵ  （７８７  ｍｌ，  ５．３６  ｍｍｏｌ、５当量）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ：  ＭｅＯＨ  ＝  １０  ：  １）で分離精製し、Ｄ−４１を（３７０  ｍｇ，  定量的）で得た。
ｍｐ  ６９−７１  °Ｃ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ：  １．６８  （３Ｈ，  Ｈ−４），  ２．１６，  ２．４１  （２Ｈ，  Ｐ），  ２．８６，  ２．９１  （２Ｈ，  Ｈ−１ａ，  １ｂ），  ３．４７，  ３．７１  （２Ｈ，  Ｐ），  ５．１９  （１Ｈ，  ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ５．４３  （１Ｈ，  Ｈ−２），  ５．５９  （１Ｈ，  Ｈ−３），  ７．０２−７．４０  （１０Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  ｄ：  １７．７７  （Ｃ−４），  ４２．０９，  ４５．８９，  ５２．５５，  ５２．７３  ５１  （Ｐ），  ５４．８４  （ＣＨ（ｐｈ）  ２），  ６０．５８  （Ｃ−１），  １２６．８２  （Ｃ−２），  １２９．７７  （Ｃ−３），  １７０．１５  （Ｃ＝Ｏ）；  ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ３３５  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００３０】
＜試験例＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（Ｄ−３０ａ）、２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（Ｄ−３０ｂ）、４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（Ｄ−３１）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ−４４）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（Ｄ−４３）、３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（Ｄ−４２）及び１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（Ｄ−４１）の８化合物について、ネズミのクロロキン耐性マラリア株を用いたイン・ビボの試験で、本発明の化合物の耐性克服作用を調べた。試験は以下に示す手順に従った。
材料：クロロキン耐性マラリア原虫：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｈａｂａｕｄｉ  （ＡＳ  ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  （３ＣＱ））、マウス：ＩＣＲ  雌４−５週齢（２０−２５ｇ）を使用。
方法：
１）化合物の調整：試験化合物は、マウス１匹への１回のあたりの投与量が５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌの最終濃度になるように１／１０量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解させた後。０．８５％生理食塩水にて希釈し、１０％ＤＭＳＯ懸濁液とした。
２）クロロキン耐性マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｈａｂａｕｄｉ  （ＡＳ  ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  （３ＣＱ））の接種：５×１０６個／０．２ｍｌのマラリア原虫感染赤血球（ＰＲＢＣ）を同じく、０．８５％生理食塩水にて調整し、マウス尾静脈より２６×１／２ゲージ注射針にて接種した。
３）化合物及びクロロキンの投与：マラリア原虫を接種して２時間後に、試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌ）を１化合物あたり３群のマウスに２１×１／２ゲージ注射針を用いて腹腔内投与し、引き続き０．８５％生理食塩水にて最終濃度がそれぞれ０ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ、２ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ、３ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌになるようにそれぞれ調整した３種の濃度のクロロキン溶液を、化合物投与した３群のそれぞれに２６×１／２ゲージツベルクリン針にて、同じく腹腔内投与した。コントロール３群それぞれには３種のクロロキン溶液のみを投与した。化合物とクロロキンは、マラリア原虫接種後０、１、２、３日目に計４回の投与を行った。
４）効果判定：マラリア原虫接種後１日ごとに、マウスの尻尾の先端をハサミで最小限度に切断して出血させ、血液薄層塗抹ギムザ染色標本を作製し、５日間の１０００個あたりのＰＲＢＣ数をカウントし、クロロキンのみを投与した群と比較することで、試験化合物のクロロキン耐性克服効果を判定した。試験結果を表１に示す。これより、本発明の化合物は、耐性克服作用に優れることがわかる。尚、本試験において、どの動物についても異常行動は観察されず、本化合物の副作用は極めて少ないものと思われる。
【００３１】
【表１】
2004339073.tif 000011
【００３２】
＜試験例＞
１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−２−オール（Ｄ−３０ａ）、２−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブテン−１−オール（Ｄ−３０ｂ）、４−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチン−１−オール（Ｄ−３１）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ−４４）、１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−プロパン（Ｄ−４３）、３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−ブテン（Ｄ−４２）及び１−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ブテン（Ｄ−４１）の８化合物をそれぞれ１ｍｇとり、これに１Ｎの塩酸２ｍｌを加えて、３７℃で４時間保存し、標品と薄層クロマトグラフィーにて比較したが、変化は認められず、酸性状態で安定であることが確認された。これより、本発明の耐性克服剤は、塩酸に安定であり、経口投与が出来ることが確認された。
【００３３】
＜製剤例＞
下記に示す処方に従って、本発明の医薬である顆粒剤を製造した。即ち、処方成分をフローコーターに仕込み、送風して流動層を形成させながら、１０重量部の水を噴霧して造粒した後、４０℃の温風を２時間送風して乾燥させ、本発明の医薬製剤である耐性克服剤を顆粒剤として得た。
Ｄ−３０ａ                      ２０重量部
デンプン                        ４０重量部
結晶セルロース                  ２０重量部
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、実用に供する事が出来、経口投与可能な耐性克服剤を提供することができる。