(57)【要約】  【課題】  インフルエンザ菌並びにエリスロマイシン耐性肺炎球菌に対する強い抗菌力を有する新たなエリスロマイシン誘導体を提供すること。  【解決手段】  式【化３】2004256523.tif 000007で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004256523.tif 000006
で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容さ
れる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質エリスロマイシンの新規誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を増した誘導体が検討され、その結果、体内動態の安定した多くのマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸器感染症を治療領域とするマクロライド剤は、特に臨床分離頻度の高いインフルエンザ菌並びに肺炎球菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。更に、市中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球菌に有効である事も重要となっている。
【０００３】
近年、広範な研究の結果、Agouridasらは1995年にテリスロマイシン(特許文献１）を、Ｏｒらは1998年にセスロマイシン(特許文献２）をインフルンザ菌並びにエリスロマイシン耐性肺炎球菌に対し有効なマクロライドとして見出した。更に、薬効増強が図られた２−フルオロケトライド（特許文献３）が見出されたが、臨床に置ける十分な治療効果を期待するために、更に強い抗菌活性と優れた感染治療効果が必要である。
【特許文献１】EP680967号
【特許文献２】WO9809978号
【特許文献２】WO9921871号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、インフルエンザ菌並びにエリスロマイシン耐性肺炎球菌に対する強い抗菌活性と優れた感染治療効果を有する新たな２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライドを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、ケトライド誘導体について種々検討した結果、６位にある特定の縮合複素環基を有するプロパルギル基を導入し、更に２位にフッ素原子を導入したケトライドが強い抗菌活性と優れた感染治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
本発明は、式
【０００７】
【化２】
2004256523.tif 000002
【０００８】
で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物は、インフルエンザ菌並びにエリスロマイシン耐性肺炎球菌に対して優れた抗菌活性を有し、特に感染動物を用いた治療効果が優れていることから、本発明の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）におけるインフルエンザ菌並びエリスロマイシン耐性肺炎球菌感染症の治療のための抗菌剤として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
【００１１】
本発明の２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体は、経口投与又は非経口投与され、成人を治療する場合で50〜1000mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。
【００１２】
経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。
【実施例】
【００１３】
次に、実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−６−Ｏ−[３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２−プロピニル]−３−オキソ−エリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメートの合成
WO9921871号に記された方法により合成した５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−３−オキソ−６−Ｏ−プロパルギルエリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート17.4g(26.6mmol)のアセトニトリル 200ml、トリエチルアミン 100ml溶液に、文献（Journal of Organic Chemistry 1968年,33巻4号,1384ページ）に記載された方法に従って合成した３−ブロモ−１，５−ナフチリジン 6.13g(29.3mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体 1.54g(1.33mmol)を加えて５時間加熱還流した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:25%アンモニア水＝10:1:0.1）および（ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン＝10:10:0.2）にて精製した。さらにヘプタンより再結晶を行い淡黄色粉末として表記化合物 15.4gを得た。
MS(ESI)  m/z＝ ７８３．３ [M+H]+
NMR(300MHz, CDCl3)  δ(ppm)： 0.91 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.68 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.56-1.75 (m, 4 H) 1.61 (s, 3 H) 1.82 (d, J=21.45 Hz, 3 H) 1.88-2.02 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 2.46 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H)
2.95 (q, J=6.79 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=10.26, 7.31 Hz, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.68 (m, 1 H) 3.79 (s, 1 H) 3.79 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=10.10, 1.24 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=9.79, 2.64 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=8.55, 4.20 Hz, 1 H) 8.39 (brd, J=8.08 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 9.00 (dd, J=4.12, 1.63 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H)
試験例１  試験管内抗菌活性試験
被験化合物は、実施例１の化合物と比較化合物１としてWO9921871号の実施例26記載の化合物（５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−６−Ｏ−[３−（３−キノリル）−２−プロピニル]−３−オキソ−エリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート）及び比較化合物２としてテリスロマイシンを用いた。エリスロマイシン耐性肺炎球菌（erm(B)遺伝子所有、莢膜抗原型：19）及びインフルエンザ菌（莢膜抗原型：Nontypeable）に対する抗菌活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelinesに準じた微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（MIC）で評価した。各々羊血液寒天培地およびチョコレート寒天培地で一夜培養したインフルエンザ菌をMueller-Hinton broth （MHB）で0.5 McFarand相当に懸濁し、これらを10倍に希釈（約107 CFU/ml）して接種用菌液とした。これらの菌液5 mlを3%馬溶血液添加の2価イオン濃度調整済みMHBおよびHaemophilus test mediumに約5×105 CFU/mlの菌量となるように感受性試験用マイクロプレートに接種した。これらを35℃、通常環境下で20時間培養後に各化合物のMICを測定した。これら試験の結果を表１に示す。比較化合物１はエリスロマイシン耐性肺炎球菌には強い抗菌活性を示したが、インフルエンザ菌に対しては抗菌活性が弱いことが示された。また、比較化合物２は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌に対しては抗菌活性が弱いが、インフルエンザ菌に対しては強い抗菌活性を示した。本願発明の化合物である実施例１の化合物は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌に対して非常に強い抗菌活性を示し、また、インフルエンザ菌に対して強い抗菌活性を示し
た。つまり、本願発明の化合物は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及びインフルエンザ菌の両方に有用であることが示された。
【００１４】
【表１】
2004256523.tif 000003
【００１５】
試験例２  インフルエンザ菌によるマウス肺炎モデル試験
インフルエンザ菌による肺炎に対する治療効果について、マウス肺炎モデルで評価した。比験化合物及びインフルエンザ菌は、試験例１と同様である。インフルエンザ菌を、5%馬脱繊維血液添加Brain Heart Infusion Brothで37℃一夜培養し、これを接種菌液（約5.0×108 CFU/ml）とした。麻酔した体重18〜22 gのICR系雄性マウスを各群5匹に分け、各マウスに接種菌液0.05 mlを経気道的に接種することにより、感染を惹起した。各被験化合物100及び50 mg/kgを 5%アラビアゴム溶液に用時懸濁し、希釈した。マウスに菌液を接種した18及び42時間後に経口ゾンデを用いて各被験化合物を経口投与した。なお、コントロール群には5%アラビアゴム溶液のみを投与した。最終投与24時間後にマウスを屠殺し、肺を摘出後、2 mlの滅菌生理食塩液を加えてホモジナイズした。滅菌生理食塩液で10倍希釈系列を作製し、チョコレート寒天培地に塗布して37℃一夜培養後、生じたコロニー数から生菌数を算出した。なお、検出限界は2.30 log10 CFU/mlである。これら試験の結果を表２に示す。被験化合物100 mg/kgの投与群では、本願発明の化合物である実施例１の化合物と比較化合物１は非常に強い抗菌活性を示した。しかしながら、被験化合物50 mg/kgの投与群では、比較化合物１は抗菌活性が低く、コントロールとの差が僅少であったが、本願発明の化合物は非常に強い抗菌活性を維持することが示された。よって、本願発明の化合物は、比較化合物１と比較化合物２に比べ、インフルエンザ菌による肺炎の治療に有用であることが示された。
【００１６】
【表２】
2004256523.tif 000004
【００１７】
試験例３  エリスロマイシン耐性肺炎球菌によるマウス肺炎モデル試験
エリスロマイシン耐性肺炎球菌による肺炎に対する治療効果について、マウス肺炎モデルで評価した。被験化合物は、実施例１の化合物と比較化合物としてテリスロマイシンを用いた。エリスロマイシン耐性肺炎球菌は試験例１と同じである。エリスロマイシン耐性肺炎球菌を30%馬血清添加Todd-Hewitt Brothで37℃数時間培養後、同培地で300倍に希釈し、接種菌液（約5×105 CFU/ml）とした。麻酔した体重18〜22 gのCBA/J系雄性マウスを各群5匹に分け、各マウスに接種菌液0.05 mlを経鼻的に接種することにより、感染を惹起した。各被験化合物100及び50 mg/kgを 5%アラビアゴム溶液に用時懸濁し、希釈した。マウスに菌液を接種した42及び68時間後に経口ゾンデを用いて各被験化合物を経口投与した。なお、コントロール群には5%アラビアゴム溶液のみを投与した。最終投与24時間後にマ
ウスを屠殺し、肺を摘出後、2 mlの滅菌生理食塩液を加えてホモジナイズした。滅菌生理食塩液で10倍希釈系列を作製し、羊血液寒天培地に塗布して37℃、5%炭酸ガス存在下で一夜培養後、生じたコロニー数から生菌数を算出した。なお、検出限界は1.30 log 10 CFU/lungである。これら試験の結果を表３に示す。本願発明の化合物である実施例１の化合物は、比較化合物に比べ、非常に強い抗菌活性を示した。
【００１８】
【表３】
2004256523.tif 000005