(57)【要約】【課題】没食子酸配糖体を効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2004175694.tif 000006（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｘは、水酸基が部分的又は全部アシル基で保護されている、単糖類、二糖類又はオリゴ糖残基を示す。）で表される化合物にアルコールの存在下でアンモニアを作用させ糖部分の脱アシル化をした後、引き続き加水分解を行うことを特徴とする下記一般式（２）2004175694.tif 000007（式中、Ｙはアシル基が除去された、単糖類、二糖類又はオリゴ糖類残基を示す。）で表される没食子酸配糖体の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004175694.tif 000004
（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｘは、水酸基が部分的又は全部アシル基で保護されている、単糖類、二糖類又はオリゴ糖残基を示す。）で表される化合物にアルコールの存在下でアンモニアを作用させ糖部分の脱アシル化をした後、引き続き加水分解を行うことを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
2004175694.tif 000005
（式中、Ｙはアシル基が除去された、単糖類、二糖類又はオリゴ糖類残基を示す。）で表される没食子酸配糖体の製造方法。
【請求項２】
脱アシル化反応後に残存アンモニア及び副生するカルボン酸エステルを反応系内から留去する工程を有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アシル基がアセチル基であることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、没食子酸配糖体の合成法に関する。没食子酸配糖体類は毛髪用化粧料あるいは皮膚外用剤などの分野において有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、没食子酸の誘導体はクリームや乳液などの皮膚外用剤や、ヘアメイク剤やジェルなどの毛髪処理剤などの分野への応用が期待されている。このうち例えば、没食子酸エステル２配糖体は、没食子酸メチルエステルとペンタアセチルグルコースとをルイス酸により縮合してから、メタノール中でナトリウムメチラートを作用させることによりグルコース部分の脱アセチル化を行うことで得ることができる旨記載されているが、詳細な製造条件は記載されていない（特許文献１の製造例２参照）。加えて、目的生成物を単離するに当たっては、目的生成物も副生する多量の無機塩も水溶性が高くそれらを分離するのが困難であるため、カラムクロマトグラフィーを用いて精製しているが、カラムクロマトグラフィーを用いた精製は、コスト、操作性、所用時間の問題で工業的生産には不適切である。
【０００３】
【特許文献１】
特開２０００−３１９１１６号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑み、没食子酸配糖体を工業上の使用が容易な助剤の存在下、工業上簡便な操作により効率的に製造できる方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、没食子酸エステル配糖体の糖類部分の水酸基の脱アシル化を行うに当たり、塩基としてアンモニアを用いることにより、副生成物との分離も容易で工業的に簡便な操作で収率よく目的物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）
【０００７】
【化３】
2004175694.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｘは、水酸基が部分的又は全部アシル基で保護されている、単糖類、二糖類又はオリゴ糖残基を示す。）で表される化合物にアルコールの存在下でアンモニアを作用させ糖部分の脱アシル化をした後、引き続き加水分解を行うことを特徴とする下記一般式（２）
【０００９】
【化４】
2004175694.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｙはアシル基が除去された、単糖類、二糖類又はオリゴ糖類残基を示す。）で表される没食子酸配糖体の製造方法に存する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
（一般式（１）で表される化合物）
上記一般式（１）で表される化合物は、没食子酸エステル類と糖類とをルイス酸を用いて縮合すると言った公知の方法により合成することができる。
【００１２】
ここでＲは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基；アリル基、メタリル基、ビニル基などのアルケニル基；ベンジル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基；又はフェニル基、ナフチル基などのアリール基である。
【００１３】
上記アルキル基、アルケニル基、アラルキル基及びアリール基としては、炭素数が１５以下のものが好ましく、より好ましくは１０以下である。
このうち上記Ｒとして好ましくは炭素数１〜５のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基又はプロピル基である。
Ｘは下記Ｙで説明されているような単糖類、二糖類及びオリゴ糖類の水酸基が一部又は全部アシル化されているものであり、上記アシル基としては、水酸基の保護基として一般的なものであれば特に限定されないが、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリメチルアセチル基、クロロアセチル基又はレブリノイル（ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）基等が挙げられる。このうちアシル基としては、副生物の除去という観点から、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、特に好ましくはアセチル基である。
【００１４】
糖部分の水酸基のアシル化されている量は、化合物の使用目的に応じて任意に決定されるが、一般式（１）で表される化合物の合成のし易さという点では、通常、糖類部分の水酸基は全て保護されていることが好ましく、特には全てアシル化されているのが好ましい。
Ｙは、グルコース、マンノース、ガラクトース、リボースなどの単糖類；マルトース、セロビオース、ラクトースなどの二糖類；アミロース、セルロースのようなオリゴ糖残基などが挙げられ、このうち好ましくは単糖類、より好ましくはグルコースである。
【００１５】
またこれらの糖類は分子内に複数個の不斉炭素を有するため数多くの立体異性体が存在するが、本反応においてはその立体化学に関して特に限定するものではなく、あらゆる立体異性体を使用することができる。また糖の１位の立体異性体についてもα体、β体のどちらのアノマー体でも本反応に供することができる。このうち、上記Ｙとして好ましくはβ−Ｄ−グルコースである。
【００１６】
（脱アシル化工程）
一般式（１）で表される没食子酸誘導体にアルコールの存在下でアンモニアを作用させる手法としては、一般式（１）で表される没食子酸誘導体又はそのアルコール溶液とアンモニアのアルコール溶液とを接触させる手法、若しくは、一般式（１）で表される没食子酸誘導体のアルコール溶液中にアンモニアガスを吹き込む手法等、任意の反応形態が挙げられるが、没食子酸誘導体のアルコール溶液中にアンモニアガスを吹き込む手法の方が好ましい。
【００１７】
本反応におけるアンモニアの使用量は、一般式（１）で表される化合物が構造中に有するアシル基のモル数に対して通常、１倍モル〜２０倍モル、好ましくは３倍〜１０倍モルの範囲で用いられる。
用いるアルコールとしては、水酸基の脱アシル化に通常用いることのできるようなものであれば特に限定されないが、脱アシル化により副生するカルボン酸エステルの除去のし易さから炭素数１〜６の低級アルコールが好ましく、特にメタノール、エタノール又はプロパノールが好ましい。アルコールの使用量は一般式（１）で表される化合物の重量に対し、通常１〜１００倍、好ましくは５〜３０倍である。
【００１８】
反応は通常、常圧で行うが、加圧系で行うこともできる。
反応温度は、通常、０℃以上、好ましくは１０℃以上であるが、アンモニアガスの系外への蒸散を抑えるためには８０℃以下、好ましくは５０℃以下の範囲である。
反応時間は反応温度及び反応スケールにも依存するが、通常、アンモニアガスの吹き込み終了後、２〜３時間以上、好ましくは６時間以上反応を行う。また、一般的には４８時間以内、好ましくは１２時間以内で反応は終了する。
【００１９】
（留去工程）
反応終了後、系内に残存している余剰のアンモニア及び上記脱アシル化工程において副生するカルボン酸エステルは、下記加水分解工程の前、最中、あるいは後のいずかにおいて留去するのが好ましいが、特には下記の加水分解工程前に留去しておくのが好ましい。
【００２０】
余剰のアンモニア及び副生するカルボン酸エステルを留去する方法としては、反応液を加熱する、減圧にする又は窒素を吹き込む等の操作、若しくは、それらの組み合わせが挙げられる。
窒素の吹き込みにより、アンモニアを系外に除去する場合、吹き込み時間としては、２時間〜１２時間、好ましくは２時間〜６時間である。その際に、内温が２０℃以下にならないように加温する事が好ましい。また、減圧下、アンモニアを系外に除去する場合は、減圧度は４０ｍｍＨｇ以上が好ましい。その際に、内温が２０℃以下にならないように加温する事が好ましい。
【００２１】
カルボン酸エステルを常圧下または減圧下における留去する場合は、４０ｍｍＨｇ〜常圧の範囲で行うことが好ましい。温度は、生成するカルボン酸エステルの沸点、減圧度に応じて効率的に留去できるように設定する。カルボン酸エステルを留去する際に、反応系内のアルコールも同時に留出するが、必要に応じて、アルコールを添加し、留出分を補充してもよい。
【００２２】
また、常圧にて窒素を吹き込みながら加温した場合、アンモニアの除去とカルボン酸エステルを同時に行うことができる。減圧にて加温した場合も、同様にアンモニアの除去とカルボン酸エステルを同時に行うことができる。
（加水分解工程）
上記脱アシル化工程で得られる化合物を単離することなく、そのまま加水分解を行うことにより、一般式（２）で表される没食子酸配糖体を効率よく製造することもできる。
【００２３】
本加水分解工程においては、一般的なエステル基の加水分解方法に準じて行えばよいが、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；１，１−ジメトキシヒドラジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、キノリンなどの有機塩基；塩基性イオン交換樹脂等などが用いられる。
【００２４】
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン；アセトニトリル等を単独または混合して用いることができ、好ましくは水または水−アルコールの混合溶媒である。溶媒の使用量は没食子酸誘導体の重量に対し、通常１〜１００倍、好ましくは５〜３０倍である。
【００２５】
反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。反応時間は０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
反応終了後、系内で生成した没食子酸塩に酸を作用させて遊離カルボン酸とする。この際に用いる酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸；スルホン酸基を有する酸性イオン交換樹脂；ゼオライト；タングステン酸、モリブデン酸を含むヘテロポリ酸、固体酸触媒等が挙げられ、このうち、塩酸又は硫酸、若しくは、スルホン酸基を有する酸性イオン交換樹脂が好ましい。
【００２６】
ここで、塩酸又は硫酸は、コストの面から好ましいが、無機塩が副生するため、これらの無機塩を結晶化し濾別する、または、目的物のカルボン酸を結晶化し濾取するといった没食子酸配糖体との分離操作が必要となる。一方、スルホン酸基を有する酸性イオン交換樹脂の場合、無機塩との分離の操作を必要としないという操作上の利点がある。
【００２７】
上記の方法で得られる一般式（２）で表される没食子酸配糖体は、反応系から析出してくる結晶を濾取することにより単離精製することができる。その際に、回収率を向上させる目的により、反応系を冷却する、没食子酸配糖体の溶解度の低い溶媒を加える、反応溶媒を一部留去した後に没食子酸配糖体の溶解度の低い溶媒を加える、などの方法を用いることもできる。溶解度の低い溶媒として用いることのできる溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール系化合物、テトラヒドロフラン；アセトニトリル；酢酸エチル等のエステル系化合物が挙げられる。
【００２８】
得られた結晶はろ過、洗浄、乾燥という通常の後処理操作により製品とするが、水；メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ等の任意の有機溶媒；水とこれらの有機溶媒の混合物を縣洗溶媒または再結晶溶媒として使用し、精製することも可能である。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
１Ｌフラスコ中に３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル１６．９ｇ、７Ｎアンモニアメタノール溶液２３０ｍｌを加え室温で７時間撹拌した後、さらに内温を４０℃にして１時間撹拌した。反応系内に窒素をバブリングすることにより過剰のアンモニアを系外に除去しながら、内温が６３℃となるように加温し、反応系からメタノールおよび酢酸メチルの混合溶液１３２ｍＬを留去した。続いて水酸化ナトリウム２．１ｇ／水  ５１ｍｌを加え１時間、６２℃で加温撹拌した。反応終了後、メタノール、水の混合液約３０ｇを減圧下系外に留去した後、氷水冷却下、撹拌しながら濃硫酸を加えて反応系を酸性化した。酸性化した際に析出した固体を、濾取、氷水洗浄した後、減圧下乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸３．４５ｇを白色結晶として得た。
【００３０】
更に母液に撹拌下、エタノール１００ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて析出した固体を濾取した後、これを水２１ｍｌを用いて縣洗してから、減圧下乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸２．３３ｇを白色結晶として得た。合計収率５８％。純度９８％（ＬＣ絶対検量法）。
【００３１】
実施例２
５０ｍｌフラスコ中に３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル２．５２ｇ、７Ｎアンモニアメタノール溶液３４ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。窒素をバブリングすることにより過剰のアンモニアを系外に除去しながら、内温６３℃でメタノールおよび酢酸メチルの混合溶液を留去し、約２５ｍｌの溶液とした。続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍｌを加え室温にて２時間反応した。反応終了後、メタノールを留去した後、ダイヤイオンＳＨ１  ＢＨ  ７ｍｌを加えて反応系を酸性化した。ダイヤイオンを濾別した後、母液にエタノール５ｍｌ，  酢酸エチル  １０ｍｌを加え、５℃で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、氷水で洗浄した後、４０℃で３．５時間減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸１．０ｇを白色結晶として得た。収率６８％。純度１００％（ＬＣ絶対検量法）。
【００３２】
実施例３
１００ｍｌフラスコ中に３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル４．４ｇ、７Ｎアンモニアメタノール溶液６０ｍｌを加え室温で７時間反応した。反応系内に窒素をバブリングすることにより過剰のアンモニアを系外に除去しながら、内温が５９℃となるように加温し、反応系からメタノールおよび酢酸メチルの混合溶液を留去し、約４．６ｇの粘ちょう性液体を得た。これに水５ｍｌと水酸化リチウム一水和物  ５．７ｇを加え２時間、５６−５８℃で加温撹拌した。反応終了後、氷水冷却下、濃塩酸１．５ｍｌを加えて反応系を酸性化した。エタノール１０ｍｌを加えて、析出した固体を濾取し、エタノールを用いて洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸１．３２ｇを白色結晶として得た。収率５０％。純度９８％（ＬＣ絶対検量法）。
【００３３】
実施例４
１００ｍｌフラスコ中に３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル４．４ｇ、７Ｎアンモニアメタノール溶液６０ｍｌを加え室温で７時間反応した。反応系内に窒素をバブリングすることにより過剰のアンモニアを系外に除去しながら、内温が５９℃となるように加温し、反応系からメタノールおよび酢酸メチルの混合溶液を留去し、約１０ｍｌの溶液を得た。これに１０％水酸化ナトリウム水溶液  ６．２ｍｌを加え室温にて２時間反応した。反応終了後、氷水冷却下、濃塩酸１．３ｍｌを加えて反応系を酸性化し、室温にて３時間反応した。析出した固体を濾取し、氷冷水２ｍｌを用いて洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸１．５６ｇを白色結晶として得た。収率６０％。純度９８％（ＬＣ絶対検量法）。
【００３４】
比較例１
５０ｍｌフラスコ中に３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル１．６９ｇ、エタノール６ｍｌ、２０％ナトリウムエチラートエタノール溶液６．５ｍｌを加え内温７３℃にて２時間反応した。エタノールおよび酢酸エチルを留去した後、エタノール６ｍｌ、水４ｍｌおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え３時間、６３℃で加熱撹拌した。反応終了後、氷水冷却下、濃硫酸を加えて反応系を酸性化、析出した固体を濾別した。得られた祖結晶に水７ｍｌを加えて縣洗した後、結晶を濾取、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸を含む結晶２．３５ｇを得たが、この結晶の大部分は硫酸ナトリウムであり、３，５−ビス−Ｏ−グルコシル没食子酸の含有量はＬＣ絶対検量法により１３％であった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、工業上の使用が容易な助剤の存在下、工業上簡便な操作により没食子酸配糖体類を効率的に製造することが可能となる。