(57)【要約】【課題】  本発明は、有害な中枢神経系への影響、及び重篤な特異性反応の幾つかを改善しうる新規な化合物を提供する。【解決手段】  本発明は、可能な全ての立体異性体を含めた以下の一般式Ｉで表される新規な化合物を提供する。また本発明は、一般式Ｉの製造方法であって、以下の式IIの化合物を適切なアシル化剤と反応することを具備した方法を提供する。一般式Ｉの化合物は、幾つかの中枢神経系疾患の治療に有効な薬学的特性を有する。  【化１】2004256516.tif 000008【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての可能な立体異性体を含む一般式Ｉの化合物。
【化１】
2004256516.tif 000004
但し、Ｒは水素、アルキル、アラルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、フェニル又はピリジル基である。アルキルの語は、直鎖又は分岐鎖の１から４の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。アラルキルにおけるアリールは、アルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換されたフェニルを表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
であるもの。
【請求項３】
全ての可能な立体異性体を含む一般式Ｉの化合物。
【化２】
2004256516.tif 000005
但し、Ｒはメチル基である。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
であるもの。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の下記一般式Ｉを有する化合物を製造するための方法であって、
【化３】
2004256516.tif 000006
但し、Ｒは請求項１で規定した通りである。
式IIの化合物を、
【化４】
2004256516.tif 000007
下記一般式IIIの化合物と反応することによる方法。
Ａ−ＣＯ−Ｒ        III
但し、Ｒは一般式Ｉで先に定義したものと同じである。
Ａは、水素、ハロ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキルである。）である。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、該反応が縮合剤及び／又は塩基の存在下で行われる方法。
【請求項７】
中枢神経系及び末梢神経系の治療、即ち癲癇、三叉神経痛、感情の脳疾患及び退行性及び虚血後の疾患における精神機能の変化の治療に有効な薬学的組成物を調製するための請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することを具備した薬学組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたジヒドロジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、及びこれらを含有する薬学的組成物に関する。該化合物は、幾つかの中枢及び末梢神経系疾患の治療に価値のある薬学的特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン環系を有する化合物は周知であり、これらの幾つかは、ヒトの幾つかの病理学的状態の治療に広く用いられている。例えば、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（カルバマゼピン（carbamaze-pine））は、癲癇、三叉神経痛及び感情の疾患の治療における効果的な薬剤として確立されている。しかし、ヒトへのこの化合物の投与は、肝酸化酵素が高度に誘導されること、有害な中枢神経系への影響、及びたびたびの重篤な特異性反応によって複雑になっている。カルバマゼピンの類似体、１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）特許文献１参照）は、その異なった代謝プロフィールにより肝ミクロソームの酵素の誘導の問題を回避しているが、上記の他の問題は残ったままである。オキシカルバゼピンは、哺乳動物内で、親医薬に匹敵する抗癲癇活性を示す１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドに代謝されることが提唱されている。抗癲癇薬としてこの代謝物を使用することは開示されているが（特許文献２参照）、好ましい経口投与が生物学的利用性の低さにより妨げられているために、実際には使用されていない。
【特許文献１】ドイツ特許２．０１１．０８７号
【特許文献２】ベルギー特許７４７．０８６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、上記の特性の幾つかを改善することを目的とし、これを改善しうる新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題は、以下の式Ｉの化合物により解決される。
【０００５】
即ち、本発明は、全ての可能な立体異性体を含めた一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【化５】
2004256516.tif 000002
【０００６】
但し、Ｒは水素、アルキル、アミノアルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニル又は置換フェニル又はピリジル基である。アルキルの語は、直鎖又は分岐鎖の１から１８の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、シクロアルキルの語は、３から６の炭素原子を有する飽和脂肪族環基を表す。アリールの語は、無置換フェニル基又はアルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換されたフェニルを表す。
【０００７】
好ましい式Ｉの化合物には以下のものが含まれる。
【０００８】
１．  １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２．  １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３．  １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４．  １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５．  １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６．  １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７．  １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８．  １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９．  １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０．  １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１．  １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２．  １０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３．  １０−ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４．  １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５．  １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６．  １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７．  １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８．  １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９．  １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０．  １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１．  １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２２．１０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３．  １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４．  １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５．  １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６．  １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７．  １０−（４−アミノブタノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８．  １０−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９．  １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０．  １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１．  １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３２．  １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３３．  １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【０００９】
本発明の他の側面には、置換基Ｒが先に定義された通りである式Ｉの化合物の有効な製造方法が包含される。この方法は、式IIの化合物と
【化６】
2004256516.tif 000003
【００１０】
一般式IIIの化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール及びエチル−若しくはイソブチルクロロホーメートを含む縮合剤の存在下、及び／又はピリジン、トリエチルアミン、キノリン、イミダゾール又はアルキルカーボネートのような有機又は無機塩基の存在下、炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、クロル化されたアルカン（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）又は非プロトン性双極性溶媒中で反応するか、又は反応を上記溶媒の混合物又は何れの溶媒も用いずに行いうる。
【００１１】
Ａ−ＣＯ−Ｒ          III
但し、Ｒは一般式Ｉで先に定義したものと同じである。  
Ａは、ヒドロキシ、ハロ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）である。）である。
【００１２】
上記のアシル化反応は、種々の温度及び圧力、例えば０℃から反応混合物の沸点温度、及び大気圧若しくは上昇された圧力下で行われうる。
【００１３】
式IIの化合物は公知であり（例えば、ドイツ特許２．０１１．０４５参照）、式IIIの化合物も周知であり、例えば、Richard C. Larock, VCH出版による著書「総合有機化学変換（Comprehensive Organic Transformations）」１９８９年９６６から９７２頁に開示された方法を含めた当業者に公知の方法で調製されうる。上記の方法においては、しばしば反応の間に幾つかの官能基を保護する必要がある。ベンジルオキシカルボニル−又はtertブチルオキシカルボニル−の様な従来の保護基が使用でき、該保護基は標準の手順によってアシル化の後に除去しうる。
【００１４】
本発明の更なる側面には、式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することを具備した薬学的組成物を調整する方法が含まれる。
【００１５】
式Ｉの化合物は、幾つかの中枢及び末梢神経系疾患、特に癲癇、三叉神経痛、感情の脳疾患及び退行性及び虚結後の疾患における神経機能の変化の治療に価値のある薬学的特性を有する。
【００１６】
癲癇は、約１％の罹患率のヒトの最も一般的な苦痛の一つである。１００年以上前のHughlings Jaksonの時以来、癲癇性の発作は、神経組織の、随時、突然、過大、急速及び局所の電荷の放出の現れであることが知られている。癲癇性の発作は、基本的に２つのグループ、即ち部分的なもの及び全身的なものに分けられる。部分的な発作は、該放出が局所的に始まるものであり、しばしば局部に集中したままである。全身の発作は、網状系を含めた全脳に関係し、これによって半球体及び意識の急速な喪失の両方に渡る異常な電気的活性をもたらす。部分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、（ｂ）複合部分的発作及び（ｃ）二次的に全身に広がる部分的発作に分けられる。全身性の発作には、（１）緊張性−間代性の発作（大発作）、（２）アブサンス発作（absence seizures）（小発作）、（３）筋間代発作、（４）無緊張性発作、及び（６）緊張性発作が含まれる。発作と対比すると、癲癇は再発性の発作によって特徴づけられる慢性疾患である（Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973）。
【００１７】
医薬が発作を完全に止めるか又は和らげるには２つの方法がある。即ち、（ａ）発作の中心の変化したニューロンに関する影響を介してこれらの過大な電荷の放出を防止若しくは減少させること、及び（ｂ）発作の中心からの刺激の広がりを減少させ、ニューロンの正常な集合体の機能の破壊を防止する効果を介することである。
【００１８】
大多数（全てであるとは限らない。）の利用可能な抗癲癇薬は、これら全てが種々の発作を引き起こす刺激に応答する脳の能力を修飾するので、少なくとも第二のメカニズムで作用する。ペンチレンテトラゾール（メトラゾール）のような痙攣を起こす医薬がしばしば、特に、抗痙攣薬の試験に使用される。また、全脳の電気的な刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で使用される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する活性、及び電気的に誘導される痙攣を引き起こすための閾値を上げる活性は、アプサンス発作に対する有効性の公平なよい指標となることが経験的に見出されている。一方、電気的に誘導された痙攣の持続と広がりを減少する活性は、緊張性−間代性発作のような他のタイプの癲癇を制御する場合の有効性と相関関係がある。
【００１９】
式Ｉの化合物の抗痙攣効果を、電気的に誘導された痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）テスト、及び化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメトラゾールテストで試験した。ＭＥＳテストは、電気的に誘導されたラットの緊張性後肢伸展を阻害する医薬の能力を評価でき、その効きめから、ヒトの全身性の緊張−間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果が予言できると考えられている。メトラゾールテストから、間代性発作を防止すること及びアプサンス発作（小発作）に効果的である可能な抗痙攣薬の能力を予言できる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の化合物は、有効な抗痙攣活性を有し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカルバゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると考えられる。
【００２１】
式Ｉの化合物は、抗痙攣薬として、更には、ヒトの他の幾つかの中枢及び抹消神経系疾患、例えば三叉神経痛、脳の感情の疾患及び退行性及び虚血後の疾患における中枢神経機能の変化の治療に有効でありうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
物質と方法
Instituto Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Portugal）のアニマルハウスから得たオスWistarマウスで、１８０から２８０ｇのものを使用した。動物を、環境条件を制御して（１２時間の明／暗サイクル及び室温２４℃）、一かごあたり二匹飼育した。餌及び生水を無制限に与え、実験を全て昼間の時間に行った。
【００２３】
１−ＭＥＳテスト
ＭＥＳ刺激を、Ugo Basile ECTユニットを用いて１００Ｈｚの周波数、０．６ｍｓのパルス幅、及び二極性角膜電極を通して１５０ｍＡの電流で０．２ｓ間行った。電極／麻酔薬、オキシブプロカイン（oxibuprocaine）クロライドを全ての動物の目に滴下し、その後迅速に角膜電極を設置した。後肢の伸筋コンポーネントの緊張の停止を終点として使用した。これらの実験条件で、試験動物の９７％に緊張−間代性痙攣が起こり、典型的な緊張−間代性痙攣を示したラットのみを使用した。全てのラットを、最大３回のＭＥＳセッション（session）で刺激した。最初のＭＥＳセッションは、動物のスクリーニングをするため、及び典型的な痙攣の挙動を示すこれらのラットを選別するために行った。翌日に、ラットに試験化合物又はビヒクルを与え、試験化合物の投与の後、２又は４時間で二回目のＭＥＳセッションの刺激を行った。三回目のＭＥＳセッションを試験化合物の投与の後６、８又は１２時間で行った。各ＭＥＳセッション間の時間間隔は、少なくとも４時間であった（２時間で試験されたラットは６時間で再試験され、４時間で試験されたラットは８時間で再試験された。）。試験化合物の抗痙攣プロフィールの評価は、一回目のＭＥＳセッションで得られた各ラット独自の対照（内部対照）である緊張期の間隔（秒単位）を基にした。外部対照のグループも試験した。この場合は、ラットにビヒクルを与え、上記の三回のＭＥＳセッションの手順で刺激した。使用した医薬は全て０．５％カルボキシメチルセルロース（４mg/kg）中に懸濁し、胃管により与えた。
【００２４】
２−メトラゾールテスト
式Ｉの化合物の投与をメトラゾールの投与の前２時間に行った。メトラゾール（７５mg/kg）を背中に皮下投与した。このメトラゾールの投与量は、動物の９５％に痙攣を生じさせることが見出された。観測されたパラメータは、メトラゾールの投与の後３０分の観測期間での痙攣の持続に関連する。ＥＤ５０（mg/kg）は、痙攣の持続の５０％減少を与える投与量である。
【００２５】
結果
１−ＭＥＳテスト
最も高い投与量で試験された場合（３５mg/kg）、式Ｉの化合物は、投与の２時間後、ＭＥＳを完全に防御した。４及び８時間で、式Ｉの化合物によってもたらされた防御は、対照化合物であるカルバマゼピンによってもたらされたものと同様であった。最も高い試験投与量（３５mg/kg）で、カルバマゼピンは、投与の２時間後ＭＥＳを完全に防御し、投与の４及び８時間後においても、もたらされたこの防御はまだ８０％以上であった。投与の後、２、４及び８時間でのカルバマゼピンのＥＤ５０値は、それぞれ７．９５、１５．８０、及び２．７９mg/kgであった。オキシカルバゼピンとは対照的であり、また、カルバマゼピンとは同様に、式Ｉの化合物は、オキシカルバゼピンに対するＥＤ５０値よりも実質的に低いＥＤ５０値で、８時間後でもより強力であることが見出された。投与後、２、４及び８時間で、式Ｉの化合物のＥＤ５０値は、それぞれ１７．９７、１３．９０及び３．９０mg/kgであった。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピン及び式Ｉの化合物ほどには強く機能しない。投与後、２、４及び８時間でのオキシカルバゼピンのＥＤ５０値は、それぞれ１６．１８、１６．２８及び１３．２４mg/kgであった。
【００２６】
２−メトラゾールテスト
式Ｉの化合物は、メトラゾールによって誘導される痙攣に対してラットを保護するのに効果的である。式Ｉの化合物の効果的な最も高い投与量は、３０mg/kgであり、全発作時間を６９％まで減少した。式Ｉの化合物に対するＥＤ５０値は１４．７mg/kgであった。カルバマゼピンは、３０及び６０mg/kgでそれぞれ４１％及び４４％の全発作時間の減少をもたらした。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンよりも強い作用を示さなかった。オキシカルバゼピンは、３０及び６０mg/kgでそれぞれ、３％及び３２％の全発作時間の短縮を示した。
【００２７】
結果
式Ｉの化合物は、ＭＥＳ及びメトラゾールテストでスクリーニングされたように、評価しうる抗癲癇活性を有し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカルバゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると考えられる。
【００２８】
式Ｉの化合物の利用は、ヒトの他の幾つかの中枢及び抹消神経系疾患、例えば三叉神経痛及び脳の感情の疾患、退行性及び虚血後の疾患における中枢神経機能の変化による治療に有効でありうる。
【００２９】
式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容しうる担体を活性化合物と混合する。薬学的に許容しうる担体は、固体若しくは液体であり得る。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒及びカプセルが含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１以上の物質であり得る。これはまた、カプセル化しうる材料でもあり得る。
【００３０】
好ましくは、薬学的製剤は単位投与量形態、例えばパッケージングされた製剤、バイアル若しくはアンプルにパッケージングされた錠剤、カプセル及び粉末のような独立な分量の製剤を含むパッケージである。
【００３１】
投与量は、患者の要求、疾患の重篤度及び使用される個々の化合物に依存して変化しうる。便宜的には、全日用量は分配され、その日全体にわたって一部分づつ投与されうる。個々の状況に応じた適切な投与量の決定は、医薬の分野の者の技術の範囲内である。
【００３２】
ここで開示される本発明は、以下の製造例で例示されるが、本発明の開示の範囲を限定するものであると解釈すべきではない。他の経路及び類似の構造は当業者にとって明かであり得る。
【実施例】
【００３３】
例１：１０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２．５４ｇ（１０mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの５０mL１，２−ジクロロメタン懸濁液を、１．２３ｇ（１５mmol）の酢酸−蟻酸混合酸無水物及び１．３６ｇ（２０mmol）のイミダゾールで処理し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでこれを１００mLの０．１ＭＨＣｌ水溶液と５０ｇの氷撹拌混合物にあけた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水で抽出し、揮発成分を減圧下にエバポレーションで除去した。残った粗生成物を、最初に塩化メチレンで、次いで１％メタノール−塩化メチレン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物をｍ．ｐ．２０２℃〜２０３℃の白色の結晶として得た。
【００３４】
例２〜３：
上記の方法及び当業者に公知の関連手順を適用し、適切な無水物を用いて、１０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド及び１０−ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドを製造した。
【００３５】
例４：（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９．４２ｇ（０．１２mmol）の塩化アセチルの１００mLジクロロメタン溶液を、撹拌冷却（ｔ＜１０℃）した５００mLのジクロロメタン中の２５．４ｇ（０．１mol）の（−）−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド及び１１．９ｇ（０．１５mol）のピリジン懸濁液に滴下した。次に反応混合物を２時間、撹拌煮沸し、次いで５℃に冷却し、それぞれ５００mLの０．２Ｍ硫酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲル床を通して濾過し、濾液の揮発成分を減圧下にエバポレーションで除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結晶化し、白色の結晶として所望の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１８６〜１８７℃）。［α］Ｄ２０＝＋２１．５°（ｃ＝１、ピリジン）。
【００３６】
例５〜１７：
上記の方法及び当業者に公知の関連手順を適用し、適切な酸塩化物を用いて、以下の化合物を製造した。
【００３７】
１０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【００３８】
例１８：１０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【００３９】
０．２５４ｇ（１mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド及び０．１３０ｇ（１mmol）のニコチン酸の５mLテトラヒドロフランの撹拌懸濁液へ、０．２３０ｇ（１．１mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミド及び０．０２ｇ（０．２mmol）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、この混合物を２０℃で６時間撹拌した。沈殿した尿素を濾過によって除き、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を、０．５％メタノール−ジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフ的に均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に留去し、残渣をアセトニトリルから結晶化し、所望の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１９６〜１９８℃）。
【００４０】
例１９〜２３：
上記の方法及び当業者に公知の関連手順を適用し、適切な酸を用いて、以下の化合物を製造した。
【００４１】
１０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【００４２】
例２４：１０−（４−アミノブタノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【００４３】
クロロ蟻酸イソブチル（０．１４４ｇ、１．０５mmol）の２mLテトラヒドロフラン溶液を、０．２０４ｇ（１mmol）のＮ−tertブトキシカルボニル−ガンマ−アミノ酪酸及び０．１０６ｇ（１．０５mmol）のトリエチルアミンの３mLテトラヒドロフラン溶液にゆっくり加えた。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を５mLテトラヒドロフラン中の０．２５４ｇ（１mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドと０．０９ｇ（１．１mmol）のピリジンにゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで５０mLの冷やした５％ＫＨＳＯ４溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧下に蒸留によって除去した。残渣を０．５％メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下にエバポレートした。残った保護された誘導体を１０mLのジクロロメタン及び２mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に少量になるまでエバポレートし、次いで５mLのジエチルエーテルで希釈し、２mLの２％ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。沈殿した結晶を濾過により集め、乾燥して所望の化合物の塩酸塩を得た。この塩を５mLの２％炭酸ナトリウム水溶液に再懸濁し、１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして所望の生成物をアモルファス状固体として得た。この固体は、約１２０℃で溶解することなく分解した。
【００４４】
例２５：
適切な酸を使用する以外、上述の例で説明したのと同様の手順を用いて、１０−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドを製造した。