(57)【要約】【課題】医薬の有用な合成中間体であるプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物〔化合物（ＩＩ）〕を簡便で効率がよく、かつ工業的に有利に製造できる方法を提供すること。【解決手段】化合物（Ｉ）またはその塩を、ニトロキシラジカルの存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化させる工程を含むことを特徴とする、化合物（ＩＩ）またはその塩の製造方法。【化１】2004339117.tif 000010（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基の保護基を示すか、または、一緒になって１，２−ジオールの保護基を形成してもよい。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004339117.tif 000008
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基の保護基を示すか、または、一緒になって１，２−ジオールの保護基を形成してもよい。）で表される化合物またはその塩を、ニトロキシラジカルの存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）：
【化２】
2004339117.tif 000009
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
ニトロキシラジカルが２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物が、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシンである、請求項１または２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、プリンヌクレオシド−５’−カルボン酸アミド誘導体（例えば、ＤＴＩ−０００９、ＣＰ−６０８０３９等）が心房細動治療薬等の医薬として開発されている（特許文献１および２参照）。
これらプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸アミド誘導体の有用な合成中間体として、式（ＩＩ）：
【０００３】
【化３】
2004339117.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基の保護基を示すか、または、一緒になって１，２−ジオールの保護基を形成してもよい。）で表されるプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物が知られており、その製造方法が種々提案されている（特許文献３および４、非特許文献１〜３参照）。
【０００５】
これら文献には、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシンを過マンガン酸カリウム、酸化クロム、塩化ルテニウム等を用いて酸化することにより２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン−５’−カルボン酸を製造する方法が開示されているが、この方法には、（１）重金属廃液の処理が必要になる、（２）容積効率が悪い、（３）反応時間が長い、（４）精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いている、などの多くの問題点があり、いずれも工業的に有利な方法とはいえなかった。
【０００６】
【特許文献１】
国際公開第０１／３７８４５号パンフレット
【特許文献２】
特開２００２−３２２１９３号公報
【特許文献３】
米国特許第３８５２２６８号明細書
【特許文献４】
米国特許第３６９７５０４号明細書
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（米国），１９９２年，第３３（１７）巻、ｐ．２３０７−２３１０
【非特許文献２】
Ｃｈｅｍｉｓｃｈ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，（独国），１９７０年，第１０３巻，ｐ．１８６７−１８７１
【非特許文献３】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９８６年，第２９巻，１６８３−１６８９
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、医薬の合成中間体として有用なプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物の簡便で効率がよく、かつ工業的に有利な製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、プリンヌクレオシドの５’位の水酸基を酸化するに際し、ニトロキシラジカルの存在下、次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化することにより、従来の方法に比べて、プリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物を簡便でかつ効率がよく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）式（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
2004339117.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基の保護基を示すか、または、一緒になって１，２−ジオールの保護基を形成してもよい。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）ともいう〕またはその塩を、ニトロキシラジカルの存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）：
【００１１】
【化５】
2004339117.tif 000004
【００１２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（ＩＩ）ともいう〕またはその塩の製造方法。
（２）ニトロキシラジカルが２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシである、上記（１）記載の製造方法。
（３）化合物（Ｉ）が、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシンである、上記（１）または（２）記載の製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
【００１４】
Ｘ、ＹおよびＺで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１５】
Ｘ、ＹおよびＺで示される「保護されていてもよい水酸基」における保護基としては、核酸合成で一般的に使用される水酸基の保護基が挙げられ、例えばアセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。
【００１６】
Ｘ、ＹおよびＺで示される「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、核酸合成で一般的に使用されるアミノ基の保護基が挙げられ、例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ１およびＲ２で示される「水酸基の保護基」としては、一般的に使用される水酸基の保護基であれば特に限定はなく、例えばメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメトキシ、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、フェノキシアセチル、イソブチリル、ピバロイル、１−アダマントイル、ベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、メトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ベンジルチオカルボニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、フェニルアミノカルボニル、２，４−ジニトロフェニルスルフェニル等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成してもよい１，２−ジオールの保護基としては、一般的に使用される１，２−ジオールの保護基であれば特に限定はなく、例えばメチレン、エチリデン、イソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、オキソメチレン、ジメチルシリレン等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２としては、１，２−ジオールの保護基が好ましく、特にイソプロピリデン、ベンジリデンが好ましい。
【００２０】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）におけるプリン環に互変異性体が存在する場合は、当該互変異性体〔例えばＸが水酸基の場合は、下式（Ｉ’）：
【００２１】
【化６】
2004339117.tif 000005
【００２２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
で示される化合物等〕である場合も本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は塩の形態であってもよい。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
本発明の製造方法は、以下のスキームに示される。
【００２４】
【化７】
2004339117.tif 000006
【００２５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明は、例えば溶媒中、化合物（Ｉ）またはその塩を、ニトロキシラジカルの存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化する工程を含む、化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する方法である。
【００２６】
本発明の製造方法において試薬の添加の順序は特に限定はなく、化合物（Ｉ）および各試薬を同時または順次添加すればよいが、操作性がよいため、予め溶媒中に仕込んだ化合物（Ｉ）およびニトロキシラジカルに、次亜ハロゲン酸塩溶液を添加（好ましくは滴下）するのが好ましい。
【００２７】
本発明の原料である化合物（Ｉ）としては、上記式（Ｉ）で定義され得るプリンヌクレオチド化合物であれば特に限定されないが、製造される化合物（ＩＩ）が汎用性の高い医薬品の合成中間体であることから、下式（Ｉａ）で表される２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシンが好ましい。
【００２８】
【化８】
2004339117.tif 000007
【００２９】
本発明の酸化に用いられるニトロキシラジカルは、分子内にニトロキシラジカルが安定に存在する化合物であれば特に限定はなく、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ）；４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ）；４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（４−オキソ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシのエステル〔例えば、４−（ベンゾイルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−（メタクリロイルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（４−（メタクリロイルオキシ）−ＴＥＭＰＯ）、４−（メタンスルホニルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ等〕；４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシのアミドもしくはイミド（例えば、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−マレイミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ等）等が挙げられる。これらニトロキシラジカルのうち、好ましくはＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ等が挙げられるが、経済性という点からはＴＥＭＰＯが特に好ましい。
【００３０】
ニトロキシラジカルの使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常０．０００１モル〜０．１モルであるが、好ましくは０．００１モル〜０．０１モルである。ニトロキシラジカルの使用量がこの範囲より少ないと酸化が遅くなる傾向があり、またこの範囲を越えて使用しても使用量に対する効果が少なくなり経済的に不利になる傾向がある。
【００３１】
本発明の酸化に使用する次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、次亜ヨウ素酸塩が挙げられる。次亜塩素酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムなどが例示される。次亜臭素酸塩としては、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸カルシウムなどが例示される。次亜ヨウ素酸塩としては、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カルシウムなどが例示される。次亜ハロゲン酸塩は、市販のものを適宜使用してもよいし、苛性アルカリとハロゲンとから調製してもよい。経済的な観点より、中でも次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
【００３２】
次亜ハロゲン酸塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１モル〜２０モルであるが、好ましくは２モル〜８モルである。次亜ハロゲン酸塩の使用量がこの範囲より少ないと酸化が完結しにくくなり、またこの範囲を越えて使用しても使用量に対する効果が少なくなり経済的に不利になる傾向がある。
【００３３】
本発明の酸化においては、金属臭素化物（例えば臭化カリウム、臭化ナトリウム等）等を添加してもよい。当該金属臭素化物の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常０．０５モル〜１モルであるが、好ましくは０．１モル〜０．５モルである。
【００３４】
また本発明の酸化においては、反応促進のため、反応中のｐＨをｐＨ３〜１３に調整するのが好ましく、ｐＨ７〜１１に調整するのがより好ましい。反応中のｐＨを調整するためには、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基をｐＨが上記範囲になるように添加すればよいが、通常は、化合物（Ｉ）１モルに対し、０．５モル〜５モルの範囲で使用される。
【００３５】
本発明の酸化に用いられる溶媒としては、水および水と第３級アルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等の混合溶媒が挙げられ、好ましくは水である。当該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して通常１０Ｌ〜２０Ｌである。
【００３６】
酸化の反応温度は、通常は０℃〜４０℃であるが、０℃〜２５℃が好ましい。反応時間は、通常１〜６時間で完結する。
【００３７】
得られた化合物（ＩＩ）は、酸化終了後、必要に応じ、残存する亜ハロゲン酸塩を分解するため、還元剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、硫化ナトリウム等）で処理したのち、定法により単離、精製することができる。例えば、反応混合物を酸性にすることにより析出する沈殿物を濾過、洗浄することによって化合物（ＩＩ）を単離することができるが、これに限定されるものではない。
【００３８】
本発明の原料である化合物（Ｉ）は、公知の方法によって製造することができる。例えば、化合物（Ｉ）の好適な例である２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシンは、イノシンの２’位と３’位の水酸基をｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、２，２−ジメトキシプロパンで反応させる等の方法により製造することができる。
【００３９】
本発明の製造方法によって製造される化合物（ＩＩ）は、アデノシンアゴニスト等の医薬品の有用な合成中間体である。例えば、化合物（ＩＩ）の好適な例である２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン−５’−カルボン酸は、上記特許文献１記載の方法により、ＤＴＩ−０００９に誘導することができる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４１】
実施例１  ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン−５’−カルボン酸
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン（３．０ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）に７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（０．８２ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）と臭化カリウム（０．２ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（０．００７ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。この溶液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．９２ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）を内温５℃以下で滴下し、滴下後室温まで上昇させ約６時間攪拌した。反応終了後の反応液のｐＨは、ｐＨ７．２であった。この溶液に亜硫酸ナトリウム（４．０ｇ）を添加し、３５％塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。１０℃以下で１時間攪拌後、固体を濾取し、得られた個体を減圧乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。（２．６２ｇ，収率８４．４％）
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．３５（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），  ４．７１（１Ｈ，ｓ），  ５．４１−５．４２（１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｄ），  ５．４６−５．４７（１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｄ），  ６．３２（１Ｈ，ｓ），  ８．０２（１Ｈ，ｓ），  ８．２１（１Ｈ，ｓ），  １２．３９（１Ｈ，ｓ）．
【００４３】
実施例２  ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン−５’−カルボン酸（スケールアップ）
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンイノシン（１３．０ｇ，４１．７６ｍｍｏｌ）に７％炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（３．５５ｇ，３７．５８ｍｍｏｌ）と臭化カリウム（０．８７ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（０．０３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。この溶液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（９８．９７ｇ，１５９．５９ｍｍｏｌ）を内温５℃以下で滴下し、滴下後室温まで上昇させ約６時間攪拌した。反応終了後の反応液のｐＨは、ｐＨ７．２であった。この溶液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、３５％塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。１０℃以下で１時間攪拌後、固体を濾取し、得られた個体を減圧乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。（１３．４４ｇ，収率９９．８７％）
【００４４】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、酸化反応の制御が容易であり短時間かつ高収率で行うことができる。また、重金属を使用する必要がないため、廃液処理等を行う必要がない。さらには、本発明の方法では水を溶媒として用いることができ、容積効率も高くすることができ、精製も簡便である。
このように本発明は、従来の方法に比べ、格段に簡便で効率がよく、かつ工業的に有利なプリンヌクレオシド−５’−カルボン酸化合物〔化合物（ＩＩ）〕の製造方法である。