(57)【要約】【課題】疾患治療剤として有用な新規ビタミンＤ３誘導体を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2004175763.tif 000011［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はフッ素原子を表し、Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子である化合物を除く。］で表されるビタミンＤ３誘導体、及びそれら化合物等を有効成分として含有する疾患治療剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004175763.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はフッ素原子を表し、Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子である化合物を除く。］
で表されるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
前記式（１）の、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキル基又はフッ素原子で、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
前記式（１）の、Ｒ１がフッ素原子で、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
前記式（１）の、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキル基で、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
前記式（１）の、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
前記式（１）の、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２がフッ素原子である請求項１に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リュ−マチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、及び皮膚炎からなる群から選ばれる疾患の治療剤。
【請求項８】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、骨粗鬆症治療剤。
【請求項９】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、悪性腫瘍治療剤。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、乾癬症治療剤。
【請求項１１】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、副甲状腺機能亢進症治療剤。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する、真性糖尿病治療剤。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか１項に記載のビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品として有用な、６、７−置換−１９−ノル−ビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物、それらを用いる治療剤、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ３誘導体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。）は、小腸でのカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形成を調節する等の作用を有し、種々のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌抑制作用を有し、ＰＴＨの亢進した二次性副甲状腺機能亢進症の治療に用いられている。さらにこれらの作用に加えて、免疫調節作用、細胞増殖抑制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、例えば乾癬治療剤（特許文献１参照。）、炎症性呼吸器疾患（特許文献２参照。）、関節リュ−マチ治療剤（特許文献３参照。）、真性糖尿病の治療（非特許文献１参照。）、高血圧症の治療（非特許文献２参照。）、毛髪成長の促進（非特許文献３参照。）、アクネの治療（非特許文献４参照。）、喘息等の抗アレルギ−剤（特許文献４及び特許文献５参照。）、湿疹、皮膚炎治療剤（特許文献６参照。）等への適応が検討されている。活性型ビタミンＤ３誘導体の臨床使用上最も懸念される副作用は、血中カルシウム濃度の上昇であり、そのため使用が制限され十分な薬効を得ることができない症例が散見される。従って、血中カルシウム濃度上昇作用と目的とする薬理作用の乖離した薬効プロファイルを有する活性型ビタミンＤ３誘導体が切望されている。
【０００３】
本発明の化合物に類似する化合物として、特許文献７には、１９ノル−ビタミンＤ３化合物が開示されている。しかしながら、該化合物の６位及び７位は水素原子であり、本発明で開示する化合物とは異なる。さらに該明細書に記載されている方法では本発明化合物を製造することは不可能である。
【０００４】
【特許文献１】
特開平３−６８００９号公報
【特許文献２】
国際公開第９８／５８９０９号パンフレット
【特許文献３】
特開昭５６−２６８２０号公報
【特許文献４】
特開昭６３−１０７９２８号公報
【特許文献５】
英国特許第２２６０９０４号明細書（ＧＢ２２６０９０４−Ａ）
【特許文献６】
特開平７−２９１８６８号公報
【特許文献７】
国際公開第９０／１０６２０号パンフレット
【非特許文献１】
イノマタ（Ｉｎｏｍａｔａ）ら、ボ−ンミネラル（Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ）、１９８６年、１巻、ｐ．１８７−ｐ．１９２
【非特許文献２】
リンド（Ｌｉｎｄ）ら、アクタ・メディカル・スカンジナビア（Ａｃｔａ  Ｍｅｄ．  Ｓｃａｎｄ．）、１９８７年、２２２巻、ｐ．４２３−ｐ．４２７
【非特許文献３】
ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１９８９年３月４日、ｐ．４７８
【非特許文献４】
マロイ（Ｍａｌｌｏｙ）ら、トリコンチネンタル・ミ−ティング・フォ−・インベスティゲ−ティブ・デルマトロジ−（Ｔｒｉｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、アメリカ、ワシントン、１９８９年
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血中カルシウム濃度上昇作用と目的とする薬理作用の乖離した新規ビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を提供することである。
【０００６】
また、本発明の目的は、それらビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として用いた骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リュ−マチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎の治療剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式（１）、
【０００８】
【化２】
2004175763.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はフッ素原子を表し、Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子である化合物を除く。］
で表されるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１０】
また、本発明は、前記式（１）の、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキル基又はフッ素原子で、Ｒ２が水素原子であるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１１】
さらに、本発明は、前記式（１）の、Ｒ１がフッ素原子で、Ｒ２が水素原子であるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１２】
さらに、本発明は、前記式（１）の、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキル基で、Ｒ２が水素原子であるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１３】
さらに、本発明は、前記式（１）の、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２が水素原子であるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１４】
さらに、本発明は、前記式（１）の、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２がフッ素原子であるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物である。
【００１５】
さらに、本発明は有効成分として治療有効量の上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リュ−マチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎の治療剤である。
【００１６】
さらに、本発明は、上記式［１］で表わされるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。
【００１７】
本発明における上記式（１）で表される化合物は、化合物構造中に不斉炭素を含有する場合には、特に指定がない限りその立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、さらにはこれら異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明におけるアルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基を表す。
【００１９】
上記式（１）中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はフッ素原子を表す。これらの中でも、メチル基又はフッ素原子が好ましい。Ｒ２は、水素原子又はフッ素原子を表す。Ｒ１とＲ２の組み合わせとしては、Ｒ１がフッ素原子でＲ２が水素原子、Ｒ１が水素原子でＲ２がフッ素原子、又はＲ１がメチル基でＲ２が水素原子である場合が特に好ましい。
【００２０】
本発明のビタミンＤ３誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
【００２１】
上記式（１）中、化合物構造中に不斉炭素を含有する場合には、特に指定がない限りその立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、さらにはこれら異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
【００２２】
本発明における具体的な化合物としては以下のものが挙げられる。
６−メチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−エチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−プロピル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−イソプロピル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロプロピル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−ブチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−イソブチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−ｓｅｃ−ブチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロプロピルメチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロブチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−ペンチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−イソペンチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−（１−エチル）プロピル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロプロピルエチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロペンチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−ヘキシル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−イソヘキシル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−シクロヘキシル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
６−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
７−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  
【００２３】
上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造はいかなる方法で行ってもよいが、例えば下記のように行うことができる。
【００２４】
Ｒ１がフッ素原子でＲ２が水素原子の化合物は、下記スキ−ム１のようにして製造することができる。すなわち文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．２２０５−ｐ．２２０７）既知の化合物（２）をクロロフッ素化して（３）を得、この化合物のエポキシ基を還元し生成した水酸基に保護基を導入して化合物（４）を得る。次に文献（トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、アメリカ、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）既知の化合物（５）に亜鉛を作用させ、生成した化合物（６）と化合物（４）をカップリングした後、水酸基保護基を脱保護することにより得ることができる。
【００２５】
【化３】
2004175763.tif 000003
【００２６】
スキ−ム１における還元反応は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、バ−チ還元、水素化ホウ素リチウム等で行うことができる。また、スキ−ム１中の「ＰＧ」は水酸基の保護基を表し、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、メトキシメチル基、又はテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル基等を表す。これらの保護基の導入と脱保護は、例えば、文献（グリ−ン（Ｇｒｅｅｎ）ら、プロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｐｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、１９９９年）に記載の方法に従って行うことができる。
【００２７】
Ｒ１が水素原子でＲ２がフッ素原子の化合物は、下記スキ−ム２のようにして製造することができる。すなわち文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の化合物（７）に亜鉛を作用させ生成した化合物（８）と、文献（トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、アメリカ、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）既知の化合物（９）をクロロフッ素化して得られる化合物（１０）をカップリングした後、水酸基保護基を脱保護することにより得ることができる。
【００２８】
【化４】
2004175763.tif 000004
【００２９】
スキ−ム２中の「ＰＧ」及びその脱保護方法はスキ−ム１と同様である。
【００３０】
Ｒ１がアルキル基でＲ２が水素原子の化合物は、下記スキ−ム３のようにして製造することができる。すなわち文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ））、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の化合物（７）をＴＭＳ（トリメチルシリル）化し得られた化合物（１１）に対して、Ｒ１の銅キュープレートを作用させ化合物（１２）を得る。この化合物のＴＭＳ基をブロモ原子に置換して化合物（１３）を得た後、これと文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の化合物（１４）をカップリングし、引き続き水酸基保護基を脱保護することにより得ることができる。
【００３１】
【化５】
2004175763.tif 000005
【００３２】
スキ−ム３中の「ＰＧ」及びその脱保護方法はスキ−ム１と同様である。
【００３３】
Ｒ１がアルキル基でＲ２がフッ素原子の化合物は、下記スキ−ム４のようにして製造することができる。上記化合物（１３）に亜鉛を作用させ生成した化合物（１５）と、上記化合物（１０）をカップリングした後、水酸基保護基を脱保護することにより得ることができる。
【００３４】
【化６】
2004175763.tif 000006
【００３５】
スキ−ム４中の「ＰＧ」及びその脱保護方法はスキ−ム１と同様である。
以上のようにして得られるビタミンＤ３誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
【００３６】
また、本発明は治療有効量の上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リュ−マチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、又は皮膚炎の治療剤である。これらの疾患の中でも特に、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、及び真性糖尿病を好ましいものとして挙げることができる。
【００３７】
本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、又は吸入によって投与することができる。
【００３８】
経口投与のための剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等がある。
【００３９】
錠剤を調製する際には常法に従ってラクト−ス、スタ−チ、炭酸カルシウム、結晶性セルロ−ス、あるいはケイ酸等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ−ス、メチルセルロ−ス、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸等の潤滑剤等の添加剤が用いられて製剤化される。
【００４０】
丸剤、散剤又は顆粒剤も上記と同様、添加剤を用いて常法に従って製剤化される。
【００４１】
液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨ−ド化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロ−ルエステル類；水；エタノ−ル等のアルコ−ル類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
【００４２】
カプセル剤は散剤、顆粒剤、液体製剤等をゼラチン等のカプセルに充填することにより成型される。
【００４３】
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては、無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水等が用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、又はオリ−ブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨ−ド化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類等が用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤等が添加され、またバクテリア保留フィルタ−を通すろ過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
【００４４】
また本発明化合物は、α，β、又はγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
【００４５】
経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリ−ム、ロ−ション、液剤等が挙げられる。
【００４６】
軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリ−ブ油、ゴマ油、サフラワ−油等の脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、オクチルイドデカノ−ル、ヘキシルデカノ−ル等の高級アルコ−ル類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビト−ル、１，３−ブタンジオ−ル等のグリコ−ル類等が挙げられる。また本発明化合物の可溶化剤としてエタノ−ル、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコ−ル等を用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸等の保存剤；ブチルヒドロキシアニソ−ル、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤等を用いてもよい。
【００４７】
また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペ−ト、ジエチルセバケ−ト、エチルカプロエ−ト、エチルラウレ−ト等の吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα、β、又はγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。
【００４８】
軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリ−ム剤としては水中油型クリ−ム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコ−ル類、グリコ−ル類等が用いられ、またジエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベ−ト８０、ラウリル硫酸ナトリウム等の乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き保存剤、酸化防止剤等を添加してもよい。また、軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリ−ム剤は通常の方法によって製造することができる。
【００４９】
ロ−ション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ロ−ション剤が挙げられる。懸濁型ロ−ション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等の懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤等を加えて得られる。
【００５０】
乳化型ロ−ション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベ−ト８０、ラウリル硫酸ナトリウム等の乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶剤としては、本発明化合物をエタノ−ル等のアルコ−ル溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤等を添加したものが挙げられる。
【００５１】
これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾ−ル剤等の剤形が挙げられる。これら製剤は通常の方法によって製造することができる。
【００５２】
経鼻による投与の製剤は、液状又は粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウム等のポリアクリル酸塩類、メチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等のセルロ−ス低級アルキルエ−テル類、ポリエチレングリコ−ル、ポリビニルピロリドン、アミロ−ス、プルラン等が、また水難溶性の結晶セルロ−ス、α−セルロ−ス、架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等のセルロ−ス類、ヒドロキシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロ−ス、アミロペクチン、ペクチン等の澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム等のタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナン等のガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコ−ル等が挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレ−器具等を用いて投与することができる。
【００５３】
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常の坐剤が用いられる。
【００５４】
また吸入のためには、スプレ−、ネブライザ−、アトマイザ−等の投与装置を用いて、本発明の有効成分のビタミンＤ３誘導体を単独又は適当な生体適合性の賦形剤と組み合わせて粉末状又は液状組成物として疾患部位に投与することができる。あるいはフロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与することもできる。
【００５５】
本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．００１〜１０００μｇ／日程度、より好適には０．０１〜１００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
【００５６】
なお、本発明の疾患治療剤は、既存の薬剤と併用することも可能である。
【００５７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００５８】
［実施例１］
６−メチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（化合物（１）、［Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝水素原子］）の製造
【００５９】
【化７】
2004175763.tif 000007
【００６０】
（１）文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の方法で得られる化合物Ａ（０．８７ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）とジエチルエ−テル（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温でトリメチルシリルクロリド（２．５３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ溶液（０．６規定、６．６８ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、ヘキサン（２０ｍｌ×３回）にて抽出し、有機層を塩酸水溶液（１．０規定、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）続いて水（２０ｍｌ）にて洗浄し、洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥ろ過後、ろ液を濃縮し、化合物Ｂを得た。ＴＨＦ（２０ｍｌ）を溶媒とし、ヨウ化銅（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、−３０℃でメチルリチウムのジエチルエ−テル溶液（１．０４規定、７．７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。反応溶液に同温度下で、先に得た化合物ＢをＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解したものを加え、撹拌しながら約１時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）を加え、ヘキサン（２０ｍｌ×３回）で抽出後、有機層を乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｃ（０．７４ｇ、化合物Ａより８３％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，９Ｈ），０．０５４（ｓ，３Ｈ），０．０５１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１４３．５，１２９．０，６８．４，６７．８，４４．４，４３．７，３７．８，２６．０，２５．７，１８．２，１８．０，１７．７，０．９２，−４．３５，−４．４３，−４．８０，−４．９０．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）；２５９４，１６１７，１４７２，１３６１，１２５０，１０８７，１００６，９６１，９０８，８３６，７７４
［α］２７Ｄ−９．７６（ｃ１．０７，ＣＨＣｌ３）
【００６１】
（２）上記で得られた化合物Ｃ（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えよく撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（３ｍｌ）で３回洗浄し、洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して化合物Ｄ（０．２７ｇ、６１％）を得た。
【００６２】
（３）上記で得られた化合物Ｄ（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の方法で得られる化合物Ｅ（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（３規定、０．１３４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液（１．０規定、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）続いて飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して化合物Ｆを得た。得られた化合物ＦをＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、３０％フッ化水素水溶液（０．２５ｍｌ）に加え、室温にて数時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍｌ）を加えて１時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍｌ×５回）で抽出し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して化合物（１）［Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝水素原子］（０．５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。化合物Ｄからの収率は５２％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；５．４３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−２．０１（ｍ，２３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１４０．１，１３０．６，１２５．９，１２１．９，７１．１，６７．４，６７．３，５６．５，５５．４，４５．４，４４．４，４２．１，４０．４，３９．５，３７．９，３６．５，３６．２，３０．０，２９．８，２９．４，２９．３，２３．２，２２．４，２０．９，１９．５，１８．９，１２．０．
ｍ．ｐ．＝５７℃
【００６３】
［実施例２］
６−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（化合物（１）、［Ｒ１＝フッ素原子、Ｒ２＝水素原子］）の製造
【００６４】
【化８】
2004175763.tif 000008
【００６５】
（１）ジクロロフルオロメチルトリスジメチルアミノフォスフォニウム  クロライド（［（Ｍｅ２Ｎ）３ＰＣＦＣｌ２］＋Ｃｌ−）（４．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と活性亜鉛粉末（１．０５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍｌ）中で、４０℃にて１時間撹拌した。続いて、文献（オーガニックレターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．２２０５−ｐ．２２０７）既知の方法で得られる化合物Ｇ（１．９３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温後、５時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え反応を停止させた後、エ−テル（３０ｍｌ×３回）にて抽出した。この有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１規定、５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、さらに飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ体とＺ体の比が１対１の混合物として、化合物Ｈ（１．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１．１，７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝０．３，７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝０．３，６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１４５．４（ｄ，Ｊ＝２９９．０Ｈｚ），１４４．５（ｄ，Ｊ＝２９７．３Ｈｚ），１０９．２２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１０９．１７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），６４．０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６３．９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５３．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５０．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４８．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３３．８，３２．８，３１．１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２５．７８，２５．７７，１８．１，１８．０，４．７．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ；８７．３−８７．４（ｍ），７７．９（ｓ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９２９，２８５４，１６１７，１４７２，１２５３，１０９３，８３６，７７６
［α］Ｄ２４（ｃ  ３．１７，ＣＨＣｌ３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＦＯ２Ｓｉ２：Ｃ，５３．３２；Ｈ，７．５７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．９９；Ｈ，７．３３．
【００６６】
（２）上記で得られた化合物Ｈ（０．９８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をヘキサン（８．５ｍｌ）に溶解し、０℃にてジイソブチルアルミニウムクロライドのヘキサン溶液（０．９８規定、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。同温にて水（０．６ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌し、フッ化ナトリウム（１．０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、セライト（１．０ｇ）を加えてろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮して得られた残渣にイミダゾ−ル（０．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、溶解させた。０℃にてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．５５６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間撹拌した。０℃にて水（１０ｍｌ）を加え反応を停止させ、エーテル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を飽和重曹水（３０ｍｌ）続いて水（３０ｍｌ）にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉ（１．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０５４（ｓ，６Ｈ），０．０４６（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１３８．９（ｄ，Ｊ＝２８９．９Ｈｚ），１１０．４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６７．０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６６．８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４３．１，３７．２，３５．１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２５．８５，２５．８１，１８．２，１８．１，−４．７９，−４．８２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ；７５．８（ｓ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９５５，１６９０，１６５３，１４７２，１３６２，１２５７，１０９１，９５９，８３７，７７５
［α］Ｄ２４１．２２（ｃ２．９６，ＣＨＣｌ３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ３８ＣｌＦＯ２Ｓｉ２：Ｃ，５５．７８；Ｈ，９．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．０２；Ｈ，９．１０．
【００６７】
（３）文献（トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、アメリカ、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）既知の方法で得られる化合物Ｊ（０．６０９ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエ−テル（１２ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．４規定、２．０ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、−７８℃にてＺｎＢｒ２のＴＨＦ溶液（０．６７規定、４．４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。系中で発生した化合物Ｋに、上記で得られた化合物Ｉ（０．３２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）とＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ））（８５．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものを加え、５０℃に昇温して１２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え反応を停止させた後、ヘキサン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｌ（０．４２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物ＬをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３０％ＨＦ水溶液（１．０ｍｌ）を室温下で加え、４時間撹拌した。０℃にて飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、室温下で３０分撹拌した。反応液をメチレンクロライド（１０ｍｌ×３回）続いてクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物（１）［Ｒ１＝フッ素原子、Ｒ２＝水素原子］は、以下のようにアセチル体を経てさらに精製した。すなわち、化合物（１）［Ｒ１＝フッ素原子、Ｒ２＝水素原子］、無水酢酸（３．０ｍｌ）とピリジン（８ｍｌ）をメチレンクロライド（１０ｍｌ）に溶解し、室温下で１時間撹拌した。反応液に、飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え、メチレンクロライド（３０ｍｌ×３回）にて抽出した。続いて、抽出液を塩酸水溶液（３規定、５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物（１）［Ｒ１＝フッ素原子、Ｒ２＝水素原子］のトリアセチル体を得た。このトリアセチル体に炭酸カリウム（０．２８ｇ）、水（０．２ｍｌ）、メタノ−ル（５ｍｌ）を順次加え、２時間室温下で撹拌した。その後、濃縮し、メチレンクロライド（１５ｍｌ）を加えろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（１）［Ｒ１＝フッ素原子、Ｒ２＝水素原子］（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。化合物Ｉからの収率は４６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；５．５３（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．５４（ｍ，３Ｈ），０．８２−２．０９（ｍ，２３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１５２．９（ｄ，Ｊ＝２４１．９Ｈｚ），１４７．８，１１０．５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ），１０９．２（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），７１．１，６６．８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６６．７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５６．５，５６．３，４６．１，４４．４，４１．７，４０．３，３６．５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３６．４，３６．１，３３．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３０．８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２９．４，２９．３，２７．６，２３．６，２２．６，２０．９，１８．９，１２．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ；５４．３（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４０３，２９４４，２８６２，１６５３，１４５７，１３７８，１２１５，１１５６，１１０７，１０４９，９９０，９３６，９１９，７９５，７３４，６６８
［α］Ｄ２７７９．７（ｃ０．１５６，ＣＨＣｌ３）
ｍｐ＝５９−６２℃
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４３ＦＯ３：Ｃ，７３．８９；Ｈ，１０．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．０２；Ｈ，１０．３９．
【００６８】
［実施例３］
７−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（化合物（１）、［Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝フッ素原子］）の製造
【００６９】
【化９】
2004175763.tif 000009
【００７０】
（１）ジクロロフルオロメチルトリスジメチルアミノフォスフォニウム  クロライド（［（Ｍｅ２Ｎ）３ＰＣＦＣｌ２］＋Ｃｌ−）（０．８１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と活性亜鉛粉末（０．１７７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．４ｍｌ）中で、４０℃にて１時間撹拌した。続いて、文献（トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、アメリカ、１９９２年、１１４巻、ｐ．９８３６−ｐ．９８４５）既知の方法で得られる化合物Ｍ（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温後、２４時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え反応を停止させた後、エ−テル（１０ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、続いて食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｎ（０．２２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＥ体とＺ体８４対１６の混合物として収率５４％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ，Ｚ体），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ，Ｅ体），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−１．９６（ｍ，４５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．６８（ｓ，６Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１３７．８（ｄ，Ｊ＝２９４Ｈｚ），１３６．８（ｄ，Ｊ＝２８６．２Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７４．０，５５．２，５５．０，５３．４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５１．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４５．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４５．５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４５．２，４０．５，４０．２，３６．５．３６．２４，３６．２２，３０．３０，３０．２７，３０．０，２９．９，２８．４，２８．３，２８．０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２４．５，２４．４，２４．３，２２．８，２２．７，２２．６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２１．０，１９．１，１９．０，１２．５，２．７，２．６．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ；７４．５（Ｅ体），８４．６（Ｚ体）．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９６４，１６８２，１４６８，１３８０，１２４９，１０４２，９３１，８３８，７５２
【００７１】
（２）文献（花澤ら、オ−ガニックレタ−ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、アメリカ、２００１年、３巻、ｐ．３９７５−ｐ．３９７７）既知の方法で得られる化合物Ａ（０．１６３ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）をエーテル（３．５ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．４規定、０．６５ｍｌ、０．９１ｍｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。−７８℃にてＺｎＢｒ２のＴＨＦ溶液（０．６７規定、１．４ｍｌ、０．９４ｍｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。この混合物に、上記で得られた化合物Ｎ（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（２５．８２ｍｇ、０．０５ｍｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解したものを加え、４０℃に昇温して２４時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え反応を停止させ、ヘキサン（１０ｍｌ×３回）にて抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物Ｐが得られた。この化合物ＰをＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、３０％ＨＦ水溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温下で４時間撹拌した。０℃にて飽和重曹水（１ｍｌ）を加え、室温に昇温し３０分撹拌し、メチレンクロライド（５ｍｌ×３回）、続いてクロロホルム（５ｍｌ）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られたサンプルを酢酸エチルを用いて再結晶を行い、化合物（１）［Ｒ１＝水素原子、Ｒ２＝フッ素原子］（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を化合物Ｎから収率５０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；６．００（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−２．０４（ｍ，２３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ；１５０．２（ｄ，Ｊ＝２３９．９），１３６．８，１１９．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１１８．０（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），７１．１，６７．４，６７．１，５５．０，５４．１，４５．９，４５．１，４４．４，４１．６，４０．７，３８．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３６．５，３６．２，２９．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２９．４，２９．２，２８．２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２５．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２３．４，２０．９，１９．１，１２．９．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ；４５．９（ｄ，Ｊ＝３８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３３，２９２８，２３７２，１６５４，１５５９，１４５８，１３７６，１２５３，１１５２，１０６０，９８５，９３９，８１２，７３５
［α］Ｄ３０４６．２（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）
ｍｐ＝１５５−１５７℃
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４３ＦＯ３：Ｃ，７３．８９；Ｈ，１０．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８４；Ｈ９．９９．
【００７２】
［実施例４］
ニワトリ小腸粘膜細胞室内１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３リセプタ−（ＶＤＲ）に対する結合親和性
文献（石塚ら（Ｉｓｈｉｚｕｋａ）、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、１９８２年、３７巻、ｐ．３３−ｐ．４３）記載の方法に従い、行った。すなわち、１２×７５ｍｍのポリプロピレンチュ−ブに、［２６、２７−メチル−３Ｈ］１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１６４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２０ｐｇと各被験化合物各を５０μｌのエタノ−ルに溶解した。これに、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞室内ＶＤＲ０．２ｍｇとゲラチン１ｍｇを溶解した溶液を加え、２５℃で１時間反応させた。反応後、４０％ポリエチレングリコ−ル６０００溶液１ｍｌを各チュ−ブに加え、激しく撹拌後、４℃、２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチュ−ブをカッタ−ナイフで切り取り、液体シンチレ−ション用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレ−タ−を加え、放射能を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。その結果、本発明化合物６−メチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、６−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、７−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のニワトリ小腸粘膜細胞室内ＶＤＲに対する親和性は、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に比較して、１／１．４から１／８．９であり、１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に比較して、１／１．１から１／６．６であることがわかった。
【００７３】
［実施例５］
ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）に対する分化誘導活性
ＨＬ−６０細胞はＪＣＲＢ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｂａｎｋ）から購入した。細胞培養液として１０％のＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．製）を用い、１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞浮遊液を１ｍｌ／ウェルで４ウェル培養プレ−トに播種した。これに被験化合物を添加した。対照群には、被験化合物の溶解に用いた媒体（エタノ−ル）を被験化合物と同容量で添加した。添加後９６時間で細胞を回収し、分化が誘導された細胞の比率をニトロブル−テトラゾリウム（Ｎｉｔｒｏ  ｂｌｕｅ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ、ＮＢＴ）還元能を指標にして求めた。ＮＢＴ還元能の評価はコリンズらの文献（Ｃｏｌｌｉｎｓ、ジャ−ナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ）、１９７９年、１４９巻、ｐ．９６９−ｐ．９７４）の記載に従った。その結果、本発明化合物６−メチル−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、６−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、７−フルオロ−１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のＨＬ−６０細胞に対する分化誘導活性は、１９−ノル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に比較して、１／２から１／３２であることがわかった。
【００７４】
【発明の効果】
本発明の上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体は、実施例に具体的に示したように、ＶＤＲとの結合能が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して約１／１．４から１／８．９と非常に強い。また、細胞分化誘導活性についても、１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して約１／２から１／３２と非常に強い。これらの結果から、本発明化合物は高いビタミンＤ３様作用を有する。
【００７５】
本発明は、血中カルシウム濃度上昇作用と目的とする薬理作用の乖離した新規ビタミンＤ３誘導体又はその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００７６】
また、本発明の上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体は、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リュ−マチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎等の治療剤として有用である。