(57)【要約】【課題】  排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する製剤であって、高齢者が水を用いることなく服用でき、口腔内で容易に崩壊して唾液とともに嚥下可能で、かつ不快な味を呈しない製剤を提供する。【解決手段】  排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物を含有する口腔内崩壊製剤。例えば、水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、必要により添加してもよい第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、又は造粒せずに、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られ、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物を含有する口腔内崩壊製剤。
【請求項２】
錠剤強度が３ｋｇｆ以上であり、かつ試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験法での崩壊時間が５０秒以内である請求項１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項３】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、必要により添加してもよい第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、又は造粒せずに、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１又は２に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項４】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項５】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた混合物又は造粒物を湿潤条件下で型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項６】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を混合し（ただし第２の添加物の少なくとも一部は造粒されている）、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項７】
第２の添加物における造粒物に対する第１の添加物における薬物含有造粒物の混合比率が３以下である請求項６に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項８】
第１の添加物中の造粒物の平均粒径が第２の添加物中の造粒物の平均粒径より小さい平均粒径である請求項６又は７に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項９】
第１の添加物中の造粒物の平均粒径が第２の添加物中の造粒物の平均粒径より小さく、且つ第１の添加物中の造粒物の平均粒径が約５０〜１５０μｍであり、第２の添加物中の造粒物の平均粒径が約８０〜３００μｍである請求項６ないし８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１０】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに造粒された糖又は糖アルコール、セルロース類、及びセルロース類に属さない崩壊剤を混合し、必要によりさらに滑沢剤を添加して、乾燥状態でこの造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１ないし４、又は請求項６ないし９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１１】
(1)第１の添加物が崩壊剤である；(2)造粒された糖又は糖アルコールが、エリスリトール、D-マンニトール、ソルビトール、乳糖、トレハロースのいずれかから選択された一つ以上の造粒物である；(3)セルロース類が結晶セルロースである；及び(4)セルロース類に属さない崩壊剤がクロスポピドンである；以上の(1)ないし(4)のいずれか１つ以上を満足する請求項１０に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１２】
造粒された糖又は糖アルコールにおいて粒径５３μｍ以下の造粒物の割合が１０％以下であり、かつ粒径５００μｍ以上の造粒物の割合が１５％以下であり、さらに平均粒径が１８０〜２４０μｍである造粒D-マンニトールである請求項１０又は１１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１３】
造粒されたD-マンニトールの含有率が製剤重量の２０〜８０％である請求項１０又は１１に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１４】
平均粒径が３８〜７５μｍであって、目開き７５μｍの篩を通過する粒子における粒子の平均長径短径比（Ｌ／Ｄ）が２．０〜４．５である結晶セルロースを含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１５】
造粒されたD-マンニトールと結晶セルロースとの重量混合比が４：１〜１：１である請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１６】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、該造粒物をさらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤と混合し、乾燥状態の該混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後に乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１ないし４、又は請求項６ないし９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１７】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を混合し（ただし第２の添加物の少なくとも一部は造粒されている）、得られた造粒物又は混合物を乾燥状態で型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である請求項１６に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１８】
水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物とを混合し、造粒し、該造粒物をさらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤と混合し、乾燥状態の該混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が５％ｗ／ｗ以下である請求項１６又は１７に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項１９】
圧縮成型時の圧力が０．１〜２０ＭＰａである請求項１ないし９、又は請求項１６ないし１８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２０】
ざらつき及び／または苦味が低減された請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２１】
薬物が不快な味を呈する薬物である請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２２】
薬物がナフトピジル、ＹＭ−９０５、又はＫＭＤ−３２１３のいずれかである請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２３】
薬物がナフトピジルであり、ナフトピジルの含量が口腔内崩壊製剤の１〜９９％である請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２４】
ナフトピジルとエリスリトールを含有する請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２５】
ナフトピジルとエリスリトールとの重量比が１：０．５〜１：２０である請求項２４に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２６】
D-マンニトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、乳糖、又はソルビトールのいずれかとナフトピジルとを含有する請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【請求項２７】
請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用に適した排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を含有する口腔内崩壊製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物としてはアドレナリンα１受容体遮断薬などが知られている。アドレナリンα１受容体遮断薬は、本態性高血圧症、腎性高血圧症、褐色細胞腫による高血圧症、または前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として広く使用されている。アドレナリンα１受容体遮断薬を必要とする適応症は、慢性疾患のため、長期服用する場合が多く、患者の生活状況に応じた飲みやすく取り扱いやすい剤型の製剤は必要性が極めて高い。
【０００３】
従来、排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物の医薬形態としては、錠剤やカプセル剤が広く用いられている。例えば、アドレナリンα１受容体遮断薬である、ナフトピジル、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシンおよび塩酸プラゾシンは、それぞれを有効成分として含有する錠剤が治療に用いられている。また、塩酸タムスロシンやウラピジルを有効成分とするカプセル剤も市販されている。
【０００４】
これらの治療を必要とする患者の大多数は高齢者であり、錠剤あるいはカプセル剤が飲み込み難く、服用の際に喉等につかえる等の不快感を感じるなど、嚥下力の弱い患者が存在する。また、夜間の排尿の問題から就寝前の水分の摂取は控えなければならない患者も存在する。さらに日常生活において常に水を携帯することは困難であって、状況によっては水が入手困難となるケースも有り、従来の錠剤あるいはカプセル剤では、不便な場合もある。
【０００５】
さらに、その他の剤型、例えば、散剤、顆粒剤では口腔内に残留し嚥下しずらく、口中に不快感が残るケースもある。また、シロップ剤では、高齢者用に好ましいとされる剤型とも考えられるが、携帯性が悪く、計量による服用は、困難性が高く、正しい量の服用が期待できない問題点もある。
【０００６】
国際公開ＷＯ９３／１２７６９号には、医薬物質と乳糖及びマンニトールを寒天水溶液に懸濁させ、ポリプロピレン製のＰＴＰシートの成型ポケット等に充填してゼリー状に固化させ、減圧乾燥した後、アルミ箔をシールしてＰＴＰ包装品とする口腔内崩壊性製剤が記載されている。これらの方法の原理は、成型時に水に濡れやすい糖アルコールのような湿潤する担体を含有し、適度の空隙率を有する多孔性の錠剤とすることを基本原理としている。
【０００７】
また、特開平１１−１８９５１６号公報、国際公開ＷＯ９９／０４７５８号、国際公開ＷＯ９８／１４１７９号には、炭酸塩及び有機酸を配合し、錠剤中に発泡させて崩壊性を促進する発泡性製剤が開示されているが、この製剤では、酸性で溶けやすい薬物を適用した場合に薬物が口中に溶け出して苦味が発生し、また薬物が口腔粘膜から吸収される可能性がある。これらを防止するために薬物溶解を妨げる工夫を施さなければならないが、その手段は知られていない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９３／１２７６９号
【特許文献２】国際公開ＷＯ９８／１４１７９号
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／０４７５８号
【特許文献４】特開平８−２９１０５１号公報
【特許文献５】特開平１１−１８９５１６号公報
【特許文献６】特公昭６０−２９７１２号公報
【特許文献７】特公平０６−２６７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を含有する口腔内崩壊製剤を提供することである。さらに、高齢者等が排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を服用する際に、水を用いずに服用することができ、例えば不快な味やざらつきなどの違和感を生じることのない製剤を提供することも本発明の課題である。さらに、PTP容器（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）から容易に取り出すことができる程度の強度を有する製剤を提供することも本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前述の問題点を解決するため、排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物のうち、口中で溶け出さない水難溶性の薬物について種々検討を行った。その結果、製剤を構成する担体として糖アルコール類又は糖類のような水溶性物質の比率を高め、製剤を低圧で圧縮して通常の錠剤よりも錠剤の空隙率を上げることで錠剤への吸水力を向上させ、さらに吸水により膨張する添加物を配合することによって速崩壊性が得られること、及び薬物の粒径を実質的に約０．１〜１００μｍ、好ましくは０．４〜１０５μｍとすることにより、ザラツキ感がなく、嚥下がスムーズであり、かつ、口腔内での崩壊時間が５０秒以内、好ましくは４５秒以内の口腔内崩壊製剤、特に好ましくは圧縮口腔内崩壊製剤、及びその製造方法を提供できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明により、以下の各発明が提供される。
１．排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物を含有する口腔内崩壊製剤。
２．錠剤強度が３ｋｇｆ以上であり、かつ試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験法での崩壊時間が５０秒以内である上記１に記載の口腔内崩壊製剤。
３．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、必要により添加してもよい第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、又は造粒せずに、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１又は２に記載の口腔内崩壊製剤。
４．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１ないし３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１１】
５．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、得られた混合物又は造粒物を湿潤条件下で型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１ないし３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
６．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を混合し（ただし第２の添加物の少なくとも一部は造粒されている）、得られた造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１ないし５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１２】
７．第２の添加物における造粒物に対する第１の添加物における薬物含有造粒物の混合比率が３以下である上記６に記載の口腔内崩壊製剤。
８．第１の添加物中の造粒物の平均粒径が第２の添加物中の造粒物の平均粒径より小さい平均粒径である上記６又は７に記載の口腔内崩壊製剤。
９．  第１の添加物中の造粒物の平均粒径が第２の添加物中の造粒物の平均粒径より小さく、且つ第１の添加物中の造粒物の平均粒径が約５０〜１５０μｍであり、第２の添加物中の造粒物の平均粒径が約８０〜３００μｍである上記６ないし８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
１０．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに造粒された糖又は糖アルコール、セルロース類、及びセルロース類に属さない崩壊剤を混合し、必要によりさらに滑沢剤を添加して、乾燥状態でこの造粒物又は混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１ないし４、又は上記６ないし９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１３】
１１．(1)第１の添加物が崩壊剤である；(2)造粒された糖又は糖アルコールが、エリスリトール、D-マンニトール、ソルビトール、乳糖、トレハロースのいずれかから選択された一つ以上の造粒物である；(3)セルロース類が結晶セルロースである；及び(4)セルロース類に属さない崩壊剤がクロスポピドンである；以上の(1)ないし(4)のいずれか１つ以上を満足する上記１０に記載の口腔内崩壊製剤。
１２．造粒された糖又は糖アルコールにおいて粒径５３μｍ以下の造粒物の割合が１０％以下であり、かつ粒径５００μｍ以上の造粒物の割合が１５％以下であり、さらに平均粒径が１８０〜２４０μｍである造粒D-マンニトールである上記１０又は１１に記載の口腔内崩壊製剤。
１３．造粒されたD-マンニトールの含有率が製剤重量の２０〜８０％である上記１０又は１１に記載の口腔内崩壊製剤。
１４．平均粒径が３８〜７５μｍであって、目開き７５μｍの篩を通過する粒子における粒子の平均長径短径比（Ｌ／Ｄ）が２．０〜４．５である結晶セルロースを含む上記１ないし１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１４】
１５．造粒されたD-マンニトールと結晶セルロースとの重量混合比が４：１〜１：１である上記１ないし１４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
１６．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、該造粒物をさらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤と混合し、乾燥状態の該混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後に乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１ないし４、又は上記６ないし９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
１７．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤とを混合し、造粒し、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を混合し（ただし第２の添加物の少なくとも一部は造粒されている）、得られた造粒物又は混合物を乾燥状態で型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である上記１６に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１５】
１８．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物とを混合し、造粒し、該造粒物をさらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤と混合し、乾燥状態の該混合物を型に投入して０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、該成形物を加湿後乾燥することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が５％ｗ／ｗ以下である上記１６又は１７に記載の口腔内崩壊製剤。
１９．圧縮成型時の圧力が０．１〜２０ＭＰａである上記１ないし９、又は上記１６ないし１８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２０．ざらつき及び／または苦味が低減された上記１ないし１９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２１．薬物が不快な味を呈する薬物である上記１ないし２０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２２．薬物がナフトピジル、ＹＭ−９０５、又はＫＭＤ−３２１３のいずれかである上記１ないし２１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
【００１６】
２３．薬物がナフトピジルであり、ナフトピジルの含量が口腔内崩壊製剤の１〜９９％である上記１ないし２２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２４．ナフトピジルとエリスリトールを含有する上記１ないし２３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２５．ナフトピジルとエリスリトールとの重量比が１：０．５〜１：２０である上記２４に記載の口腔内崩壊製剤。
２６．D-マンニトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、乳糖、又はソルビトールのいずれかとナフトピジルとを含有する上記１ないし２５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２７．水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍの排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、必要により添加してもよい第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を、造粒せずに、さらに第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を必要により混合し、この造粒物又は混合物を型に投入して、０．１〜１００ＭＰａの圧力で圧縮成型することにより得られる口腔内崩壊製剤であって、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である口腔内崩壊製剤。
２８．圧縮口腔内崩壊剤である上記１ないし２７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤。
２９．上記１ないし２８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製剤は、口中で速やかに崩壊し、口中でのザラツキ感などの違和感や苦味を感じることなく唾液とともに速やかに飲みこめるという特徴があり、高齢者等が水を用いずに容易に服用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の口腔内崩壊製剤は、口中で速やかに崩壊し、口中でのザラツキ感などの違和感や苦味を感じることなく、水を用いずに唾液とともに嚥下可能な製剤である。本発明の製剤は、舌下において吸収される舌下剤とは区別され、有効成分自体は口腔内において実質的には吸収されない。
【００１９】
本発明の製剤は、例えば、舌の上等の口腔内において、水を服用することなく速やかに崩壊するが、崩壊に要する時間は、例えば、５０秒以内、好ましくは４５秒以内であり、さらに好ましくは３０秒以内、特に好ましくは２０秒以内である。製剤の崩壊後、有効成分は実質的に唾液中に溶解せずに唾液とともに嚥下される。もっとも、ヒトの唾液には個人差があることから、本発明の製剤の崩壊時間を客観的に評価するためには、例えば、試験液として水を用いて日本薬局方崩壊試験に従って崩壊試験を行った場合に、崩壊時間が５０秒以内であることが好ましく、４５秒以内であることがさらに好ましく、３０秒以内であることが特に好ましい。
【００２０】
本発明の口腔内崩壊製剤は固形製剤であり、水分量は製剤全重量に対して通常１０重量％以下であることが好ましいが、より好ましくは８％以下、さらに好ましくは６％以下である。
本発明の口腔内崩壊製剤の形状は特に限定されないが、円盤状などの放射状の形状であることが好ましい。典型的には錠剤の形状を挙げることができる。製剤のサイズも特に限定されないが、例えば指でつかみ易く、かつ口に含み易いサイズを選択できる。さらに、直接嚥下されないように若干大きめのサイズであることが好ましい。例えば、長径（円盤状であれば直径）が５〜２２ｍｍ、厚みが１〜８ｍｍであることが好ましく、より好ましくは長径が６〜２０ｍｍ、厚みが１．５〜６ｍｍであり、さらに好ましくは長径が７〜１８ｍｍで厚みが２〜５ｍｍ程度である。
【００２１】
製剤強度は、ＰＴＰ容器からの押出しによって破壊されない強度であることが好ましく、より具体的には３ｋｇｆ以上であることが好ましく、より好ましくは３．５ｋｇｆ以上であり、さらに好ましくは４ｋｇｆである。製剤の硬度は、例えば、錠剤硬度計（岡田精工、TS-50N）を用いて測定することができる。
【００２２】
排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物としては、アドレナリンα１受容体遮断活性を有する薬物、コリン作動薬、ムスカリン受容体拮抗作用を有する薬物などが代表例として知られている。アドレナリンα１受容体遮断活性を有する薬物とは、アドレナリンα１受容体に支配される臓器機能を抑制するもので、さらに詳しくは、前立腺のアドレナリンα１受容体に対して高い親和性を示す有効なアンタゴニストであり、尿道及び前立腺に分布する交感神経の緊張を緩和することにより、前立腺及び尿道平滑筋の収縮を抑制するものである。具体的には、例えば、ナフトピジル、タムスロシン、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、モキシシリト、ドキサゾシン、アルフゾシン、ウピドシン、メタゾシン、フィデュクソシン、インドラゾシン及びこれらの塩類等が挙げられる。
【００２３】
本発明において特に好ましいのは、ナフトピジル、塩酸プラゾシン、ウラピジルである。さらにナフトピジルが特に好ましい例として挙げられる。また、ＹＭ−９０５（solifenacin succinate；(+)-(1S,3'R)-quinuclidin-3'-yl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate monosuccinate；国際公開ＷＯ９６／２０１９４号）、又はＫＭＤ−３２１３（silodosin；(-)-(R)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino]propyl]indoline-7-carboxamide；米国特許第５３８７６０３号明細書）も好ましい例として挙げられる。
【００２４】
ナフトピジルは、化学名［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−３−（１−ナフチロキシ）プロパン−２−オールであり、特公昭６０−２９７１２号公報に開示されている。特公平６−２６７３号公報には、ナフトピジル及びその塩を用いた前立腺肥大における排尿困難治療の用途が開示されている。ナフトピジルはヒト前立腺のα１受容体に対して高い親和性を示す有効なアンタゴニストであり、尿道及び前立腺に分布する交感神経の緊張を緩和することにより、前立腺及び尿道平滑筋の収縮を抑制する。またナフトピジルは多数の臨床的研究において、前立腺肥大に伴う排尿障害に対して改善作用を示すことが証明され、経口用錠剤すなわち、ナフトピジル錠として既に発売されている。ナフトピジル錠は前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人に、ナフトピジルとして１日１回２５ｍｇより投与を始め、効果が不十分な場合は１ないし２週間の間隔をおいて５０〜７５ｍｇに漸増し、１日１回服用することが臨床的試験結果から設定されている。
【００２５】
塩酸プラゾシンは、化学名１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジン  ヒドロクロライドである。第２回αブロッカー研究会誌Ｐ．１２１，１９８４，メディカル・ジャーナル社に前立腺肥大における排尿障害治療の効果が記載されており、前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人１日１−１．５ｍｇ（１回０．５ｍｇ  １日２−３回）より投与を始め、効果が不十分な場合は１−２週間の間隔をおいて１．５−６ｍｇまで漸増し、１日２−３回服用することが設定されている。
【００２６】
ウラピジルは、化学名６−［［３−［４−（ο−メトキシフェニル）−１−ピペラゾニル］プロピル］アミノ］−１，３−ジメチルウラシルである。泌尿器外科Ｐ．２６７，６（３），１９９３、に前立腺肥大における排尿障害治療の効果が記載されており、前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人１日３０ｍｇより投与を始め、効果が不十分な場合は１−２週間の間隔をおいて１日６０−９０ｍｇまで漸増し、１日２回に服用することが設定されている。
【００２７】
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、特に成人男子にみられ、その発生は４０歳頃からみられ、加齢とともに増加して７０歳代でピークに達し、６５歳以上の高齢者においては約２０％が治療の対象とされている。
【００２８】
本明細書において「水難溶性」の用語は、例えば、１５０μｍふるいを通過する粉末を、１０００ｍｌの精製水中に入れ、２０±５℃で、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内の溶解量が１ｇ未満である場合を意味する。
【００２９】
アドレナリンα１受容体遮断活性を有し、且つ水難溶性である薬物は、さらに不快な味を有する薬物である場合に、その不快な味をより感じない製剤となすことが出来る点で、さらに好ましい効果を与える。不快な味としては、代表的には、苦味が例示され、例えば、ナフトピジルが代表的な例として挙げることができる。ナフトピジルに関しては１錠中の含量は２５ｍｇ〜７５ｍｇが好適である。
【００３０】
前述の薬物の粒径は、口中でのザラツキ感や、違和感等を感じ難い効果を達成するためには、例えば、薬物粒子が実質的に１０５μｍ以下の粒径であることが好ましく、より好ましくは８９μｍ以下、さらに好ましくは７４μｍである。ザラツキ感や違和感の低減の効果からすれば、特に下限は問題とされないが、特に、薬物が不快な味を有する場合には、粒径が小さすぎると水難溶性薬物も溶解しやすく、味を感じる場合がある。従って、薬物の粒径としては実質的に０．４μｍ以上となることが好ましく、さらに好ましくは０．８μｍ以上、特に好ましくは１．２μｍ以上が例示される。実質的とは、粉砕物の粒径分布を測定したときにその殆どが含まれることを意味し、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上が含まれる場合が例示される。例えば、粉砕機の条件を適切に選択して粉砕した後に得られた粉砕物などが含まれる。また、薬物の粒子の平均粒径としては、１〜４０μｍの範囲内であることが好ましく、より好ましくは３−３５μｍ、さらに好ましくは４〜３０μｍが例示される。
【００３１】
薬物を前述の粒径にするためには、例えば、篩により粒径を揃える方法、メンブランフィルターにより粒径を揃える方法、また適宜の方法により粉砕する方法等が例示される。粉砕する方法や、その際に使用される粉砕機は特に限定されないが、例えば、ピンミル粉砕機、ボールミル粉砕機、ハンマーミル粉砕機の使用が好適である。運転条件等は、適宜作成される粒径を測定して決定すればよい。
【００３２】
唾液のｐＨは個人差や、体調によって変動が多く、中性−弱アルカリ性（ｐＨ６−７）で変動すると言われている（医学大辞典、南山堂）。本発明の口腔内崩壊製剤は、口腔内で崩壊したときに、唾液のｐＨでは溶解しない性質の薬物が好適である。
【００３３】
本発明の口腔内崩壊製剤の用途としては、アドレナリンα１受容体遮断活性薬の薬効が期待される薬剤であれば特に限定されず、例えば、本態性高血圧症，腎性高血圧症，褐色細胞腫による高血圧症及び前立腺肥大に伴う排尿障害等の治療、または予防剤が例示される。アドレナリンα１受容体遮断活性薬がナフトピジルのときには、特に、前立腺肥大に伴う排尿障害等の治療及び／又は予防剤が例示される。
【００３４】
本発明の口腔内崩壊製剤の製造法としては、本発明の口腔内崩壊製剤が製造し得るのであれば特に限定されないが、排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を含有する製剤が、圧縮成型によって成型され、試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験法での崩壊時間が５０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは２０秒以内であり、及び／又は製剤強度が３ｋｇｆ以上等の条件を有する口腔内崩壊製剤を製造できる方法を選択することが好ましい。
【００３５】
本発明における好ましい製造法として、例えば、上記３．の態様に従う口腔内崩壊製剤の製造方法が例示される。
すなわち、水難溶性であって粒径が実質的に０．４〜１０５μｍ程度の排尿障害及び／又はそれに関連する疾患の治療用薬物と、第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤と混合し、好ましくは造粒をした後、さらに必要に応じて第２の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を混合し、この造粒物又は混合物を型に投入して圧縮成型する方法であり、このようにして、該製剤中における水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上である場合には、その水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下である口腔内崩壊製剤を製造することが好ましい。
上記方法は、一般に製剤の分野で用いられる装置により実施することができる。圧縮成型する装置としては、錠剤の成形に使用する打錠用臼、および打錠用上杵、下杵の部品を用い、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機またはロータリー式打錠機が用いられる。これらは圧縮成形時の圧縮速度の違いにより、非打撃型と打撃型とに分類することができる。非打撃型は油圧式ハンドプレス機であり、単発式打錠機またはロータリー式打錠機は打撃型である。圧縮成型機としては、打撃型圧縮成型機と非打撃型圧縮成型機のいずれでも採用することができるが、大量に製造するに際しては打撃型圧縮成型機を採用することが好ましい。打撃型圧縮成型機とは、単発式打錠機またはロータリー式打錠機と呼ばれる機器で、生産ラインに通常使用される通常の打錠機がこの分類に属するが、一瞬の圧力により圧縮するものであり、圧力が与えられる時間は通常長くとも２秒以内程度であり、好ましくは１又は０．５秒以内であることが通常である。打錠用臼、および打錠用上杵、下杵の打錠用部品数を変化させることができるが、各部品が１つのものを単発打錠機と本件明細書において記載している。また、非打撃型圧縮成型機とは、ハンドプレス機等を利用して徐々に圧力を与えるものであり、圧力が与えられる時間は通常２秒以上、５〜１０秒程度であることが通常である。例えば、油圧式ハンドプレス機が好ましい。
【００３６】
一般に打撃型は、非打撃型に比べて、同一の錠剤硬度を得るためには成形圧力が多く必要になる。非打撃型圧縮成型機（油圧式ハンドプレス機）の打圧力は、打撃型圧縮成型機のほぼ１０分の１程度の力で、同一錠剤硬度の錠剤を製することができる。
【００３７】
本発明の製造方法における圧縮成形に関しては、錠剤として成形でき、かつ錠剤の硬度を確保するとともに、錠剤中に最大限の空隙を確保して口腔内崩壊錠として速やかに崩壊できるようにする点に留意が必要である。圧縮成型する際に用いられる圧力としては、製剤自体が破損等を起こさない取り扱いが容易な錠剤硬度となるように選択すればよく、通常選択される圧力であれば特に問題とならないが、場合によっては低圧力であることが好ましい。低圧力は、用いる圧縮成型機の種類、臼杵の形状、打錠末の製造方法などに応じて適宜選択可能であり、打錠圧は普通錠に比べて小さくなる。非打撃型圧縮成型機（油圧式ハンドプレス機）の打錠圧の下限としては、好ましくは０．１ＭＰａ以上、さらに好ましくは０．２ＭＰａ以上、または０．３ＭＰａ以上が例示され、さらに０．５ＭＰａ以上、より好ましくは１ＭＰａ以上、さらに好ましくは２ＭＰａ以上が例示される。また上限としては、通常２０ＭＰａ以下、好ましくは１０ＭＰａ以下、さらに好ましくは８ＭＰａ以下、６ＭＰａ以下が特に好ましい。また打撃型圧縮成型機の打錠圧の下限としては、好ましくは１ＭＰａ以上、さらに好ましくは２ＭＰａ以上、特に好ましくは３ＭＰａ以上が例示され、上限としては、通常１５０ＭＰａ以下、好ましくは１００ＭＰａ以下、さらに好ましくは８０ＭＰａ以下、または７０ＭＰａ以下、さらに６０ＭＰａ以下が特に好ましい。
【００３８】
成型物を湿潤または加湿せしめた後に乾燥する方法としては、特開平８−２９１０５１号公報に記載の方法を参考にすることができる。例えば、打撃型圧縮成型機の打錠圧としては、２０ＭＰａ以下が好ましい。さらに上限としては２０ＭＰａ以下、さらには１８ＭＰａ以下がより好ましい例として挙げられる。また下限としては、１ＭＰａ以上、好ましくは２ＭＰａ以上が例示される。
【００３９】
添加物のうち、滑沢剤の添加方法は、打錠する混合末自体に添加する方法、又は打錠用臼杵の内壁に付着せしめる方法のいずれであってもよい。造粒に用いる装置としては、例えば、湿式造粒の場合には、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機等が用いられる。また乾式造粒の場合には、ローラーコンパクター等の乾式造粒機、スラッグ打錠機等が用いられる。乾燥に用いる装置としては、例えば、棚型乾燥機、流動層造粒乾燥機があげられる。棚型乾燥機は、流動層造粒乾燥機に比べて被乾燥物に物理的な力がかからないため、流動層造粒乾燥機で乾燥中に造粒末が破壊されるような被乾燥物を乾燥するのに適している。
【００４０】
上記製造方法においては、薬物に対して第１の添加物である水溶性添加物及び／又は水不溶性添加剤を添加するか否かは任意であるが、通常は添加することが好ましい。また、第１の添加物として水溶性添加物のみを用いる場合、水不溶性添加剤のみを用いる場合、又は水溶性添加物及び水不溶性添加剤を共に用いる場合に分類することができるが、製造方法によりいずれが好ましいかは当業者が適宜決定できる。例えば、後述する１０．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造法においては、水溶性添加物及び水不溶性添加剤を用いることが通常好ましい。また、後述する１６．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造法においては、できる限り水溶性添加剤のみを用いることが通常好ましい。
【００４１】
薬物と必要により添加してもよい第１の添加物とを混合して造粒する場合の他、造粒せずに本発明の口腔内崩壊製剤を製造することも可能である。造粒せずに製造する場合の代表例として、上記２７．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造法が挙げられる。通常の場合には造粒することが好ましく、代表例として上記４．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造法が挙げられる。
【００４２】
上記製造方法において、第２の添加物の添加も任意であるが、添加することが好ましい。さらにこの第２の添加物中には造粒物が含まれていても、含まれていなくともよい。第２の添加物には造粒物が含まれていていることがより好ましい。第２の添加物に造粒物が含まれる場合の代表的な例としては、上記６．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。第２の添加物として造粒された糖又は糖アルコールを添加する場合も好ましく、代表的な例として上記１０．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。また、種々の第２の添加物を造粒化する場合の代表例として、上記１７．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。第２の添加物として、さらに滑沢剤なども必要に応じて好ましく選択される。
【００４３】
薬物と、必要により添加される第１及び第２の添加物から調製される造粒物又は混合物を型に投入して圧縮成型するに際して、湿潤（または加湿）条件下で行う場合と乾燥条件下で行う場合に分けることが出来る。湿潤（または加湿）条件下で行う場合の代表例として、上記５．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。また乾燥条件下で行う場合の代表例として、上記１０．及び上記１６．の態様に従うそれぞれの口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。さらに、圧縮成型後の成型物を加湿（または湿潤）せしめた後に乾燥することも好ましい。この代表例としては、上記１６．の態様に従う口腔内崩壊製剤に係る製造方法が挙げられる。
【００４４】
上記３．の態様に従う口腔内崩壊製剤の製造方法における一般的な組合わせを述べると以下の通りである。
水溶性添加物は当業者に容易に理解できるものであり、例えば、第十四改正日本薬局方通則記載の溶解性を示す試験方法に従ったときに、物質１ｇを溶かすのに要する水の量が10000mL未満のものを示す物性であるとして理解することができる。例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール等の糖類及び糖アルコール類や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン等のポリマー等が例示される。また水不溶性添加物も当業者には当然に理解できるものであり、通常は、水溶性添加物以外の添加物のことと理解でき、例えば、エチルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース等の有機物質や、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機物質、あるいは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、硬化ナタネ油、硬化ひまし油等の油脂性物質等を挙げることができる。
【００４５】
該製剤中における水不溶性添加剤は、該製剤を口腔内で崩壊した後に口腔内または舌上に残留物として存在するため、口腔内でザラツキ感等の違和感を生じさせる場合があり、水不溶性添加剤による口腔内での違和感は、該製剤中の水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上の場合に顕著となることがある。従って、該製剤中の水不溶性添加剤の含有率が１０％ｗ／ｗ以上の場合には、水不溶性添加剤の平均粒径が小さいことが好ましい。通常、水不溶性添加剤の平均粒径が１００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは平均粒径が９０μｍ以下、特に好ましくは平均粒径が８０μｍ以下が例示される。
【００４６】
賦形剤としては、水に対する溶解性が高く、圧縮成型後の成形状態が良好である糖類あるいは糖アルコールが適当な例として挙げられ、さらに具体的には、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール等が挙げられる。また、圧縮成型後の成形状態が良好である噴霧乾燥法で製した造粒物は好適であり、乳糖、マンニトール、ソルビトール等の製品が挙げられる。これらの造粒物は流動性に優れ、安息角としては４０度以下が好ましく、更に好ましくは３９度以下で、非常に好ましくは３８度以下である。これらは単独あるいは２種類以上を併用して用いてもよい。結合剤としては、例えば、水溶性物質を選択することができ、その場合には、例えば、ゼラチンや、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉、糖類、糖アルコール等が挙げられる。
【００４７】
これらの添加物は単独で用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよく、また、溶媒に溶解して造粒工程に供することもできる。また、配合することにより錠剤の崩壊時間を短縮させる物質として崩壊剤を用いることもできる。崩壊剤としては、セルロース類に属さない崩壊剤、及びセルロース類に属する崩壊剤のいずれを用いてもよい。セルロース類に属さない崩壊剤としては、例えば、クロスポピドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。またセルロース類に属する崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。これらは単独あるいは２種類以上を併用して用いてもよい。また、溶解補助剤として酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。これらは単独で用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４８】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ひまし油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、Ｌ-バリン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４９】
香料としては、ミント、レモン、オレンジ等が挙げられる。懸濁液の分散性の改善目的で、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤を添加することができる。さらに、本発明の口腔内崩壊製剤に含まれる薬物は、崩壊したときに唾液のｐＨでは溶解しない性質の薬物が好適であるが、場合によっては、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、又はクエン酸等の有機酸またはその塩類などのｐH調整剤を使用することもできる。
【００５０】
これら添加物の中で水に不溶な添加物を配合する場合は、口腔内でザラツキ感などの不快感を回避するため、本発明の製剤中の含有率の１０％以上、好ましくは８％以上、さらに好ましくは６％以上を有する水不溶性の添加物については、その平均粒径を、通常、１５０μｍ以下にすることが好ましく、実質的に１０５μｍ以下、より好ましくは１００μｍ以下とするのがよい。さらに好ましくは９０μｍ以下、特に好ましくは７５μｍ以下の粒径である。
【００５１】
湿潤（または加湿）のために用いる溶媒としては、除去が容易であり、かつ薬学的に許容される溶媒であれば特に種類は限定されない。例えば、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコールが挙げられる。より好ましくは、水や水−エタノールとの混液が好適であり、水、又はエタノールがさらに好ましい。該薬物が難溶性又は溶解しない溶媒であることも好ましい。湿潤（または加湿）工程において、水等の溶媒を添加するか、又は溶媒の飽和雰囲気下に放置する等の積極的な工程を行うことができるが、あるいは前工程において湿潤状態の造粒物又は混合物が得られる場合には乾燥を行わず湿潤状態（加湿状態）のまま次工程を行うことで湿潤（または加湿）工程を省略することもできる。
【００５２】
乾燥方法としては、減圧乾燥、通風乾燥、流動層造粒乾燥機を用いた乾燥、マイクロウエーブ照射による乾燥などを例示することができる。その他に使用される添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶解補助剤、滑沢剤若しくはその他の担体等が例示されるが、これらに限定されることはない。
【００５３】
本発明の製剤中の薬効成分の含有量の下限は特に限定されないが、好ましくは１重量％以上、さらに好ましくは５重量％以上であり、上限は、好ましくは９０％以下、さらに好ましくは８０重量％以下、さらに好ましくは６０重量％以下で、特に好ましくは４０重量％である。賦形剤の含有量の下限は、好ましくは５重量％以上、さらに好ましくは１０重量％以上であり、特に好ましくは１５重量％以上である。上限は９９重量％以下、好ましくは９０重量％以下で、特に好ましくは８５重量％以下である。結合剤の含有量の下限は、好ましくは０．１重量％以上、さらに好ましくは０．５重量％以上、特に好ましくは１重量％以上、であり、上限は２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下である。上記割合はいずれも製剤の全重量に対する割合である（特に言及しない場合には明細書中において同じである。）。
【００５４】
崩壊剤を添加する場合、その含有量は、崩壊剤の機能を保ちながら、且つ舌ざわりがない重量であればよく、下限は好ましくは０．１重量％以上、さらに好ましくは０．５重量％以上、特に好ましくは２重量％以上が例示され、上限は好ましくは３０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下、特に好ましくは１５重量％以下が例示される。滑沢剤がなくても打錠できれば添加しなくても良いが、滑沢剤を添加する場合、その含有量の下限は、好ましくは０．０１重量％以上、さらに好ましくは０．０５重量％以上、特に好ましくは０．１重量％以上が例示され、上限は、好ましくは４重量％以下、さらに好ましくは３重量％以下、特に好ましくは２重量％以下が例示される。また、本発明の口腔内崩壊製剤は、水分が製剤重量１０重量％以下で、好ましくは８重量％以下、さらに好ましくは７重量％以下あることが好ましい。
【００５５】
また、その他の製造方法として、例えば、有効成分とする薬物に、添加物を混合せしめ、該薬物が溶解しない溶媒にて該混合物を湿潤せしめ、型に投入して,好ましくは低圧力で圧縮成型した後乾燥する方法がある。すなわち、具体的には、排尿障害およびそれに関連する疾患の治療用薬物であって、粒径０．４−１０５μｍの水難溶性の薬物に、添加物を混合せしめ、該混合物を湿潤せしめ、型に投入して、０．１−１００ＭＰａの圧力で圧縮成型した後、乾燥する方法が挙げられる。
【００５６】
上記の方法に密接に関連する製造方法としては、上記５．の態様に従う製造方法が挙げられる。この製造方法においては、添加物として賦形剤と結合剤の組み合わせが通常好ましく選択される。賦形剤としては水溶性添加物の糖または糖アルコールが好ましく、具体的にはD-マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、乳糖、造粒乳糖（通常、噴霧乾燥による）、造粒D-マンニトール（通常、噴霧乾燥による）が挙げられ、このうち、D-マンニトール、乳糖、エリスリトール、造粒乳糖、造粒D-マンニトールが好ましい例として挙げられる。結合剤としては水溶性添加物を用いることが好ましく、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉が挙げられ、このうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）を使用することが好ましい。
【００５７】
本発明の方法における打錠圧の下限は特に限定されないが、好ましくは０．１ＭＰａ以上、さらに好ましくは０．２ＭＰａ以上、特に好ましくは０．５ＭＰａ以上が例示される。打錠圧の上限も特に限定されないが、好ましくは、２５ＭＰａ以下、さらに好ましくは２２ＭＰａ以下であり、２０ＭＰａ以下が特に好ましい。通常、打錠圧は０．１〜２０ＭＰａの範囲であることが好ましい。
【００５８】
すなわち、本発明の好ましい製造方法をより具体的に記載すると、粒径の細かな水難溶性の薬物に対して、添加物として賦形剤（例えば、マンニトール及び／又は乳糖等）と結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等）を添加して混合し、その後に得られた混合物を造粒し、必要により滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムやフマル酸ステアリルナトリウム等）、溶解補助剤、甘味剤、香料等を適宜混合し、得られた混合物を湿潤させて型に投入した後、適宜の圧力にて圧縮成型して乾燥する方法が挙げられる。
【００５９】
上記１０．の態様に従う製造方法も好ましい例として挙げられる。この製造方法においては、難溶性薬物と第１の添加剤とを混合して造粒する場合、造粒物の崩壊を考慮して、崩壊剤として特に水不溶性の崩壊剤を添加することが有効である。水不溶性の崩壊剤としてはクロスポビドンが好ましく、具体的には、好ましいグレードとして、ポリプラスドンXL、ポリプラスドンXL-10、ポリプラスドンINF-10等が例示される。平均粒径が１０〜３０μｍのポリプラスドンINF-10を使用することが好適である。崩壊剤を添加する場合には、水不溶性の崩壊剤の量は少ない方が膨れ感が舌に感じることがなく好ましい。該崩壊剤の量は特に限定されないが、薬物と第１の添加剤との造粒物の全重量に対して１５重量％以下が好ましく、１２重量％以下がより好ましく、さらに好ましくは１０重量％以下である。第２の添加剤として崩壊剤、特に水不溶性の崩壊剤を添加することもまた有効である。添加する水不溶性の崩壊剤としてはクロスポビドンが好ましく、具体的なグレードは前述の通りである。例えば、平均粒径が８０〜１００μｍのポリプラスドンXLを使用することが好適である。錠剤が水分を含んだ場合に膨れ感が舌に感じるとの違和感が感じられるため、水不溶性の崩壊剤の添加量は少ない方が好ましい。すなわち、崩壊剤の量は製剤の全重量に対して１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましく、５重量％以下が特に好ましい。第２の添加剤として崩壊剤を添加することは効果的であり、第１および第２の添加剤に共に崩壊剤を添加することはさらに効果的である。これらの不溶性添加物は既に述べた通り、適宜の比率以上で存在する場合には平均粒径を小さくすることが好ましい。
【００６０】
セルロース類は化学構造上にセルロース骨格を有する物質と通常理解されるが、本発明においては水不溶性のセルロース類を用いることが好ましい。具体的には、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムが例示される。結晶セルロースとしては、アビセルPH101、アビセルPH102、アビセルPH３０１、アビセルPH３０２、セオラスKG-８０１、セオラスKG-８０２等が例示される。特に、平均粒径が３８〜７５μｍであって、目開き７５μｍの篩を通過する粒子における粒子の平均長径短径比（Ｌ／Ｄ）が２．０〜４．５である結晶セルロースを用いることが好ましく、市販されているセオラスKG-８０２を使用することが好適である。平均粒径とは、自動篩分装置（セイシン企業、ROBOT SIFTER）を使用し、粉体１０ｇを測定したときの篩過累積５０％の粒径を言う。また、第２の添加剤として造粒された糖または糖アルコールを添加することにより、崩壊時間の短縮が図れるので好ましい。具体的には、エリスリトール、D-マンニトール、ソルビトール、乳糖、トレハロースを単独または結合剤を供して造粒したものを添加することができる。市販品の造粒されたD-マンニトール、ソルビトール、乳糖を使用することもでき（これらは通常、噴霧乾燥により調製される）、このなかで、５３μｍ以下の造粒物の割合が１０％以下であり、５００μｍ以上の造粒物の割合が１５％以下であり、平均粒径が１８０〜２４０μｍである造粒D-マンニトールが好ましく、市販品のPertek M200を使用することが好適である。造粒D-マンニトールの含有率としては、製剤の全重量に対して１５％以上が好ましく、また１７％以上がさらに好ましく、２０％以上が特に好ましい例として挙げられる。上限としては、例えば、９０％以下が好ましく、８５％以下がさらに好ましく、８０％以下であることが特に好ましい。さらに造粒D-マンニトールと結晶セルロースの混合比としては、結晶セルロースを１重量部としたとき、造粒D-マンニトールの添加量が通常は４重量部以下であり、また３重量部以下が好ましく、２重量部以下がさらに好ましく、１重量部またはそれ以下が特に好ましい。
【００６１】
上記製造方法における圧縮成形に関しては、錠剤として成形され、錠剤の硬度を確保しつつ、かつ錠剤中に最大限の空隙を確保させることが口腔内崩壊錠として速やかに崩壊させるためには重要である。このため、打錠圧は普通錠剤の製造に比べて小さくなるが、中程度の圧力を用いることが好ましい場合もある。非打撃型圧縮成型機（油圧式ハンドプレス機）における打錠圧の下限は、好ましくは１ＭＰａ以上、さらに好ましくは２ＭＰａ以上、特に好ましくは３ＭＰａ以上であり、上限は、好ましくは２０ＭＰａ以下、さらに好ましくは１６ＭＰａ以下であり、１２ＭＰａ以下が特に好ましい。打撃型圧縮成型機の打錠圧の下限は、好ましくは１０ＭＰａ以上、さらに好ましくは１５ＭＰａ以上、特に好ましくは２０ＭＰａ以上が例示され、上限は、好ましくは１５０ＭＰａ以下、さらに好ましくは１２０ＭＰａ以下、１００ＭＰａ以下、場合によっては８０ＭＰａ以下が特に好ましい。
【００６２】
上記製造方法の好ましい態様としては、粒径の細かな水難溶性の薬物に、第１の添加物として水溶性の賦形剤（例えば、マンニトール、エリスリトール等）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン等）、必要に応じて水溶性の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等）及び／又は溶解補助剤を添加して混合し、得られた混合物を造粒し、さらに造粒された糖又は糖アルコール（例えば、造粒マンニトール、造粒ソルビトール、造粒化したエリスリトール等）、セルロース類（例えば、結晶セルロース等）、及びセルロース類に属さない崩壊剤（例えば、クロスポビドン等）を上記造粒物に添加して混合し、必要によりさらに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムやフマル酸ステアリルナトリウム等）、溶解補助剤、甘味剤、香料等を適宜混合し、得られた混合物を乾燥状態で型に投入して、適宜の圧力にて圧縮成型する方法が挙げられる。
【００６３】
また他の製造方法として、有効成分とする薬物に添加物を混合し、得られた混合物をそのまま又は造粒物として調製し、あるいは別に造粒した添加物と混合した後、型に投入して圧縮成型し、成型物を湿潤または加湿させて乾燥する方法もある。圧縮成型物を湿潤（または加湿）させた後に乾燥することにより、該成型物中の添加物が架橋し合い、錠剤硬度をより強くすることができる。
【００６４】
上記方法に密接に関連する製造方法としては、上記１６．の態様に従う製造方法が挙げられる。この製造方法においては、添加物として賦形剤と結合剤及び滑沢剤の組み合わせが好ましく選択される。賦形剤としては水溶性添加物の糖または糖アルコールが好ましく、具体的にはD-マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、乳糖が挙げられ、造粒乳糖（通常、噴霧乾燥により調製される）、造粒D-マンニトール（通常、噴霧乾燥により調製される）のような造粒物が好ましいものとしてが挙げられる。またエリスリトールが特に好ましい例として挙げられる。結合剤としては水溶性添加物を用いることが好ましく、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉が挙げられ、このうちヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）を使用することが特に好ましい。
【００６５】
上記方法による打錠圧の下限は特に限定されないが、好ましくは０．１ＭＰａ以上、さらに好ましくは０．２ＭＰａ以上、特に好ましくは０．５ＭＰａ以上が例示され、上限も特に限定されないが、好ましくは２５ＭＰａ以下、さらに好ましくは２２ＭＰａ以下、２０ＭＰａ以下が特に好ましい。打錠圧は通常は０．１〜２０ＭＰａの範囲である。
【００６６】
本発明の製造方法では、上記１８．の態様に従う製造方法に示す通り、第１の添加物として水溶性添加物を用いることが好ましい。本発明の好ましい製造方法をより具体的に説明すると、粒径の細かな水難溶性の薬物に、添加物として水溶性の賦形剤（例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール等）と水溶性の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等）とを添加して混合し、該混合物を造粒し、さらに必要により滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムやフマル酸ステアリルナトリウム等）、溶解補助剤、甘味剤、香料等を上記造粒物に適宜混合した後、得られた混合物を乾燥状態にて型に投入して適宜の圧力にて圧縮成型し、この成型物を湿潤または加湿した後に乾燥する方法が挙げられる。また、有効成分である薬物に添加物を混合し、混合末として直接型に投入して低圧力で圧縮成型する方法を採用してもよい。上記方法に密接に関連する製造方法としては、上記２７．の態様に従う製造方法が挙げられる。
【００６７】
本発明のさらなる選択肢としては、有効成分である薬物に対して、噴霧乾燥法等で造粒した乳糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖等の造粒化した担体を添加し、得られた混合物をそのまま型に投入して通常選択される圧力、好ましくは低圧力で圧縮成型する方法もある。また、有効成分である薬物に添加物を混合し、混合物をそのまま、あるいは造粒物として調製し、別に用意した添加物等からなる造粒物を添加し、得られた混合物を直接型に投入して通常選択される圧力、好ましくは低圧力、又は場合によっては中圧力で圧縮成型する方法もある。
【００６８】
上記の製造方法における好ましい例として、薬物及び添加物を混合して調製した造粒物と添加物とを含む造粒物を調製し、混合物として直接型に投入して通常選択される圧力、好ましくは低圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。
【００６９】
上記方法に密接に関連する製造方法としては、上記６．の態様に従う製造方法が挙げられ、さらに具体的には上記７．ないし９．の態様に従う製造条件となることが好ましい。すなわち、上記６．の態様に従う製造方法においては、＜第１の添加物における薬物含有造粒物／第２の添加物における造粒物＞で示される混合比率が３以下であることが好ましく、２以下であることがさらに好ましく、１以下であることが特に好ましい。また、第１の添加物中の造粒物の平均粒径が、第２の添加物中の造粒物の平均粒径より小さいことが好ましい。具体的には、第１の添加物中の造粒物の平均粒径としては、下限として約３０μｍ以上が好ましく、約６０μｍ以上がさらに好ましく、約８０μｍ以上が特に好ましく、その上限としては約３００μｍ以下が好ましく、約２００μｍ以下がさらに好ましく、約１５０μｍ以下が特に好ましい。また第２の添加物中の造粒物の平均粒径としては、下限として約５０μｍ以上が好ましく、約６０μｍ以上がさらに好ましく、約８０μｍ以上が特に好ましく、またその上限としては約５００μｍ以下が好ましく、約４００μｍ以下がさらに好ましく、約３００μｍ以下が特に好ましい。
【００７０】
上記６．の態様に従う製造方法に対応する製造方法としては、上記１０．の態様又は上記１７の態様に従う製造方法が好ましい例として挙げられる。上記１０．の態様においては、薬物と第１の添加物とを含む造粒物に対して、第２の添加物として造粒された糖又は糖アルコールを用いているが、これは上記６．の態様における第２の添加物中の一部に認められる造粒物に対応する。また、上記１７．の態様では、薬物と第１の添加物とを含む造粒物に対して、第２の添加物から別途調製された造粒物を混合し、必要により滑沢剤等を添加して製造する工程を含み、同様に上記６．の態様に従う製造方法に包含される。なお、上記６．の態様に従う発明を実施するに際して、上記１０．及び１６．の態様の説明を参考にすることができる。
【００７１】
本発明の好ましい態様によれば、ナフトピジルとエリスリトールとを含有する口腔内崩壊製剤が提供される。口腔内崩壊剤としては、前述のとおり、適宜の圧力にて圧縮成形して得た圧縮口腔内崩壊剤が好ましい。ナフトピジルはエリスリトールを用いることによって、水を単独で用いても容易に造粒することができ、得られた造粒物は適度の柔らかさを持ち、口中においてザラツキ感がない。また、造粒物は苦味を呈さず、いやみのない甘味と清涼感を有している。さらに温度２５℃/湿度７５％で３ヵ月の保存条件においても錠剤が軟化しないという特徴を有している。本発明において、エリスリトールは他の糖及び糖アルコールにはない優れた効果を奏しており、口腔内崩壊錠としての効果を顕著に高めるものである。本発明においては、エリスリトールの含有量が多ければ多い程、所望の効果が得られやすいが、医薬品として１錠中のナフトピジルの含有量を考慮すると、ナフトピジルとエリスリトールの重量比は、例えば、ナフトピジル１重量部に対してエリスリトールが０．５重量部以上、好ましくは０．８重量部以上、特に好ましくは１重量部以上である。上限としては、２０重量部以下、さらに好ましくは１５重量部以下、特に好ましくは１０重量部以下が例示される。
【００７２】
さらに、本発明の別の好ましい態様によれば、D-マンニトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、乳糖、又はソルビトールのいずれかと、ナフトピジルとを含有する口腔内崩壊製剤が提供される。この発明においても、前述と同様に圧縮口腔内崩壊剤であることが好ましい。ナフトピジルに対して、D-マンニトール、キシリトール、トレハロース、マチチロール、乳糖、又はソルビトールのいずれかの重量比が１：０．５ないし１：２０であることが好ましく、１：０．８ないし１：１５であることがさらに好ましく、１：１ないし１：１０であることが特に好ましい。
上記の口腔内崩壊製剤においては、エリスチトールやＤ−マンニトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、乳糖、又はソルビトールのいずれか１種又は２種以上を用いることができる。また、本発明の製剤の製造にあたっては、前述の適宜の製造方法に従って製造することができる。
【実施例】
【００７３】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ナフトピジル原末を、目開き１０６μｍの篩（ＪＩＳ１４０メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＭＳ−２００、ＩＴＯＨ）でふるい分け、篩を通過したナフトピジル分級末を得た。本分級末に水を加え２０％の懸濁液とし、孔径０．４μｍのメンブランフィルター（アイソポアHＴ、ミリポア社製）用いろ過した。
孔径０．４μｍのメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末を得た。
【００７４】
得られた０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末２ｇ、サンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したＤ−マンニトール（メルク） ８．７ｇ、結晶セルロース２g（旭化成）を、乳鉢を使用して５分間混合した。これに５％ポビドン水溶液２gに溶解し、この溶液を混合末に加え、２分間練合し、造粒した。得られた湿潤顆粒を目開き600μｍの篩で整粒し、直径１０ｍｍの打錠用臼に充填し、油圧式ハンドプレス機（島津製作所）を用いて０．２ＭＰａで圧縮し、通風乾燥機で５０℃、３０分間乾燥し、重量３２０ｍｇ、硬度３．２ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２２秒であった。
【００７５】
［実施例２］
ナフトピジル原末をピンミル粉砕機（アルピネ社、６３C、）を用いて粉砕した。本品を、目開き７５μｍのふるい（ＪＩＳ２００メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＩＴＯＨ、ＭＳ−２００）でふるい分け、篩を通過したナフトピジル分級末を得た。本分級末に水を加え２０％の懸濁液とし、孔径１．２μｍのメンブランフィルター（ミリポア社、アイソポアＲＴ）用いろ過した。孔径１．２μｍのメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、１．２〜７４μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で、重量３２０ｍｇ、硬度３．５ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２６秒であった。
【００７６】
［実施例３］
実施例１で得られた０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末５０ｇ、サンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したＤ−マンニトール（メルク） ２２３ｇ、および結晶セルロース３０g（旭化成、セオラスKG802）を流動層造粒乾燥機（パウレック社、ＬＡＢ−１）に仕込み、５％ポビドン水溶液１００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て、目開き600μｍの篩で整粒し造粒物を得た。造粒物６１．６ｇにクロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）３．０ｇを添加し、ポリ袋で混合、更に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．４ｇを加えて混合後、直径１０ｍｍの打錠用臼に充填し、油圧式ハンドプレス機（島津製作所）を用いて５ＭＰａで圧縮し、重量３２５ｍｇ、硬度３．８ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２５秒であった。
【００７７】
［実施例４］
油圧式ハンドプレス機（島津製作所）を用いての圧縮を２．５ＭＰａあるいは０．５０ＭＰａに変更する以外は、実施例３と同様に行なったところ、本発明の効果を有する口腔内崩壊錠が得られた。
【００７８】
［実施例５］
実施例３で使用したＤ−マンニトールをトレハロース（旭化成）に替え、重量３２５ｍｇ、硬度４．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３２秒であった。
【００７９】
［実施例６］
実施例３で使用したＤ−マンニトールをエリスリトール（日研化学）に替え、重量３２５ｍｇ、硬度３．８ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３０秒であった。
【００８０】
［試験例１］
実施例１で得られた０．４−１０５μｍナフトピジル分級末５０ｇ、サンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したＤ−マンニトール（メルク） ２２３ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック社、ＬＡＢ−１）に仕込み、蒸留水１００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て、目開き600μｍの篩で整粒し造粒物Ａを得た。本造粒物の安息角５８℃で、平均粒径は４５μｍであり、造粒が不完全であり流動性が不足しており打錠末としては不適であった。
【００８１】
［試験例２］
試験例１で使用したＤ−マンニトールをサンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したエリスリトール（日研化学）に替え、造粒物Ｂを得た。本造粒物の安息角４３℃で、平均粒径は１５０μｍであり打錠末としては適当であった。服用感は、ザラツキもなく、清涼感があり良好であった。なお、本打錠末を圧縮成型し口腔内崩壊製剤を調製した結果、製剤を得ることができた。
【００８２】
［試験例３］
試験例１で使用したＤ−マンニトールをサンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したトレハロース（旭化成）に替え、造粒物Ｃを得た。本造粒物の安息角４６℃で、平均粒径は１３０μｍであり打錠末としては適当であった。服用感は、造粒物Ｂよりはザラツキはあったが良好であった。
【００８３】
［試験例４］
試験例１で使用したＤ−マンニトールをサンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕した白糖（塩水港精糖）に替え、造粒物Ｄを得た。本造粒物の安息角４２℃で、平均粒径は１３０μｍであり打錠末としては適当であった。服用感はザラツキがあり不快であった。以上の試験例１〜４により、口腔内崩壊性に適した賦形剤のうち、エリスリトール、トレハロースのそれぞれはナフトピジルと組合わせた場合に容易に造粒を行うことができ、得られた造粒物は打錠用顆粒としての流動性を備えており、連続打錠が可能であり、口腔内崩壊剤の錠剤の製造に好適であると考えられた。さらに錠剤が崩壊した後の顆粒の服用感をも含めると、エリスリトールが特に良好であった。
【００８４】
［実施例７］
実施例３で得られた錠剤を、飽和硫酸カリウム水溶液が入ったデシケーター中に入れ（４０℃，９６．５％）２時間放置し加湿した。これを、通風乾燥機で５０℃、３０分で乾燥し、硬度４．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２２秒であった。
【００８５】
［実施例８］
実施例５で得られた錠剤を、飽和硫酸カリウム水溶液が入ったデシケーター中に入れ（４０℃，９６．５％）２時間放置し加湿した。これを、通風乾燥機で５０℃、３０分で乾燥し、硬度４．８ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２７秒であった。
【００８６】
［実施例９］
実施例６で得られた錠剤を、飽和硫酸カリウム水溶液が入ったデシケーター中に入れ（４０℃，９６．５％）２時間放置し加湿した。これを、通風乾燥機で５０℃、３０分で乾燥し、硬度４．５ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２３秒であった。
【００８７】
［実施例１０］
実施例１で得られた０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末１０５．０ｇ、粉砕したＤ−マンニトール（メルク）１２４．６ｇ、結晶セルロース（旭化成、セオラスＫＧ８０２）３４．３ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック、ＬＡＢ−１）に仕込み、５％ポビドン水溶液２８０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て、目開き600μｍの篩で整粒し造粒物を得た。造粒物３９．７ｇにクロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）３ｇ、乳糖（ＤＭＶ、ＤＣＬ−１１、）１７ｇを添加し、ポリ袋で混合し混合末を得た。更に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）０．３ｇを加えて混合後、直径10mmの打錠用臼に充填し、油圧式ハンドプレス機（島津製作所）を用いて６ＭＰａで圧縮し、重量３００ｍｇ、硬度３．８ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２８秒であった。
【００８８】
［実施例１１］
予め、刷毛に付着させたステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）を、直径10mmの打錠用臼の内側面と杵の接触面に微量塗布した後、実施例１０で得られた混合末を２９８．５ｍｇ直径10mmの打錠用臼に充填し、油圧式ハンドプレス機（島津製作所）を用いて６ＭＰａで圧縮し、硬度４．２ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約１８秒であった。
【００８９】
［実施例１２］
実施例１０で得られた造粒物１９８．５ｇにクロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）１５ｇ、造粒乳糖（ＤＭＶ、ＤＣＬ-１１）１００ｇを添加し、ポリ袋で混合し混合末を得た。更に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１．５ｇを加えて混合し打錠末を得た。これを単発打錠機（岡田精工、Ｎ-３０Ｅ）にて、直径１０ｍｍの打錠用杵を用い、６０ＭＰａで圧縮し、重量３００ｍｇ、硬度４．４ｋgｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３８秒であった。
【００９０】
［実施例１３］
実施例１０で得られた造粒物１９８．５ｇにクロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）１５ｇ、造粒乳糖（ＤＭＶ、ＤＣＬ-１１）８５ｇを添加し、ポリ袋で混合し混合末を得た。更に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１．５ｇを加えて混合し打錠末を得た。これを単発打錠機（岡田精工、Ｎ-３０Ｅ）にて、直径１０ｍｍの打錠用杵を用い、６０ＭＰａで圧縮し、重量３００ｍｇ、硬度４．２ｋgｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３５秒であった。
【００９１】
［実施例１４］
実施例１０で得られた打錠末を単発打錠機（岡田精工、Ｎ-３０Ｅ）にて、直径１０ｍｍの打錠用杵を用い、１００ＭＰａで圧縮し、重量３００ｍｇ、硬度６．３ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約４５秒であった。
【００９２】
［実施例１５］
実施例１で得られた０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末６０g，サンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したD−マンニトール（メルク）１５．６ｇ，クロスポビドン（ISP社、ポリプラスドンINF-10）８．４ｇを秤量し混合した。混合末を攪拌造粒機（メカノミル、岡田精工社）に投下し、回転数600rpmで5分間混合後、蒸留水を添加し、５分間造粒し造粒末を得た。棚式乾燥器（50℃、１時間）で乾燥を行った後、目開き850μｍの篩で整粒し、再度、棚式乾燥器（50℃，３時間）で乾燥を行い、目開き600μｍの篩で整粒後、目開き３００μｍのふるい（ＪＩＳ５０メッシュ）及び目開き７５μｍのふるい（ＪＩＳ２００メッシュ）を用いふるい分け、粒径幅７５−３００μｍの整粒末Aを得た。得られた整粒末A７０ｇ、平均粒径180−240μmの造粒D-マンニトール（メルク，Pertec M200）７９ｇ，結晶セルロース（旭化成，セオラスKG802）４０ｇ，クロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）１０ｇ及びミント香料０．２ｇをV型混合機で混合した後、0.5％に相当する量のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）を添加し、混合機で混合し打錠末を得た。得られた打錠末を、打錠機（菊水製作所、CP-6型）を用い、口径8.5ｍｍの臼、平錠用の杵を使用し、５０MPa打圧で打錠し、錠剤重量200mgの硬度５．３ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２０秒であった。
【００９３】
［実施例１６］
実施例１５の整粒末A７０ｇに、平均粒径１８０〜２４０μmの造粒D-マンニトール（メルク，Pertec M200）５９．３ｇ，結晶セルロース（旭化成，セオラスKG802）３０ｇ，クロスポビドン（ISP社，ポリプラスドンXL）７．５ｇ及びミント香料０．１５ｇをV型混合機で混合した後、0.5％に相当する量のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）を添加し、混合機で混合し打錠末を得た。得られた打錠末を、打錠機（菊水製作所、CP-6型）を用い、口径8.5ｍｍの臼、平錠用の杵を使用し、５０MPaの打圧で打錠し、錠剤重量１６７．７mgの硬度４．８ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２３秒であった。
【００９４】
［実施例１７］
実施例１５の0.5％に相当する量のステアリン酸マグネシウムを1.0％に相当するフマル酸ステアリルナトリウム（和光純薬工業）に替えた、硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２３秒であった。
【００９５】
［実施例１８］
実施例１５の整粒末Ａ（７０ｇ）を１００ｇに、造粒D-マンニトール（メルク，Pertec M200）７９ｇを４９ｇに替えた、硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３９秒であった。
【００９６】
［実施例１９］
実施例１５の整粒末Ａ（７０ｇ）を１１２ｇに、造粒D-マンニトール（メルク，Pertec M200）７９ｇを３７ｇに替えた、硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約４８秒であった。
【００９７】
［実施例２０］
実施例１５の整粒末Ａ（７０ｇ）を３０ｇに、造粒D-マンニトール（メルク，Pertec M200）７９ｇを１１９ｇに替えた、硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約１６秒であった。
【００９８】
［実施例２１］
実施例１５の整粒末Ａを目開き３００μｍのふるい（ＪＩＳ５０メッシュ）目開き１８０μｍのふるい（ＪＩＳ８３メッシュ）を用いふるい分け、粒径幅１８０〜３００μｍ整粒末を得た。以下実施例１５の方法で硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約３３秒であった。
【００９９】
［実施例２２］
実施例１５の整粒末Ａを目開き１５０μｍのふるい（ＪＩＳ１００メッシュ）  と目開き７５μｍのふるい（ＪＩＳ２００メッシュ）を用いふるい分け、粒径幅７５−１５０μｍ整粒末を得た。以下実施例１５の方法で硬度３．０ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約１４秒であった。
【０１００】
［実施例２３］
実施例１で得られた０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末５０ｇ、サンプルミル（ダルトン、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ）で粉砕したエリスリトール（日研化学）２４２ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック社、ＬＡＢ−１）に仕込み、５％ポビドン水溶液１００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て、目開き600μｍの篩で整粒し造粒物を得た。０．５％に相当する量のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合機で混合し打錠末を得た。得られた打錠末を、打錠機（菊水製作所、CP-6型）を用い、口径９.5ｍｍの臼、平錠用の杵を使用し、１８MPaの打圧で打錠し、錠剤重量３００mg平面錠を得た。得られた錠剤を飽和硫酸カリウム水溶液が入ったデシケーター中に入れ（４０℃，96.5％）２時間放置した。これを、通風乾燥機で50℃30分で乾燥し、硬度４．５ｋｇｆの隅角平面錠を得た。試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２８秒であった。なお、本実施例の製剤を非包装で温度２５℃／湿度７５％の保存条件にて３ヵ月保存したが、製剤は軟化しなかった。
【０１０１】
［比較例１］
１錠中ナフトピジルを２５ｍｇ含有する製剤（旭化成、フリバス錠25mg、Lot．FVA14FY、製剤重量１６０ｍｇ  硬度６．３Kgf  直径8.0ｍｍの隅角平面錠）を、試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で得られた崩壊時間は約２分３０秒であった。（また、口腔内崩壊時間約３分であった。）
【０１０２】
［比較実施例］
［比較実施例１］
ナフトピジル原末に水を加え２０％の懸濁液とし、ビーズミル粉砕機（ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ  ＰＩＬＯＴ型、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ社製）を用いて６０分間粉砕した。この懸濁液を、孔径０．４μｍのメンブランフィルター（アイソポアHＴ、ミリポア社製）用いろ過した。このろ液を孔径０．１μｍのメンブランフィルター（アイソポアVC、ミリポア社製）を用いろ過した。孔径０．１μｍのメンブランフィルターメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、０．１〜０．３μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で製剤を得た。
【０１０３】
［比較実施例２］
ナフトピジル原末を、目開き１５０μｍのふるい（ＪＩＳ１００メッシュ）と目開き１０６μｍのふるい（ＪＩＳ１４０メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＭＳ−２００、ＩＴＯＨ）でふるい分け、１０６〜１４９μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で製剤を得た。
【０１０４】
本発明の効果をより詳しく説明するために、実施例１，２，７，８，９，１５，１８，１９，２０，２１，２２，２３及び比較実施例１，２で得られた製剤について、下記のような錠剤特性を測定した。
日本薬局方崩壊試験による崩壊時間：日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法に従い測定した。製剤６個を取り、試験液を水とし製剤の崩壊時間を測定した。（補助盤は使用しない）
【０１０５】
口腔内崩壊時間：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態で製剤が崩壊するまでの時間（秒）味の評価：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、製剤を服用後、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態での苦味を評価した。
苦い：２ポイント、やや苦い：１ポイント、苦味を感じない：０ポイントザラツキ感の評価：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態でのザラツキ感を評価した。
ざらつく：２ポイント、ややざらつく１ポイント、ざらつき無し：０ポイント得られた結果を平均し表１に示す。
【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
以上の結果、実施例１５、１８ないし２２の比較により、薬物を含有する口腔内崩壊錠を製する場合、薬物を含有する造粒物と薬物非含有造粒物に分けた方が錠剤硬度と崩壊時間短縮のバランスに優れていることが確認された。すなわち、実施例２０、１５、１８、及び１９の比較によれば、その効果は薬物を含有する造粒物が少ないほど良好に働き、薬物を含有する造粒物／非含有造粒物の比率が少なくとも３以下であれば好ましいことが確認された。また実施例２２と実施例２１との比較によれば、薬物含有造粒物として粒径幅１８０〜３００μｍの整粒末を用いるよりも７５〜１５０μｍの整粒末を用いる方が好適であり、薬物を含有する造粒物の顆粒粒径は非含有造粒物の顆粒粒径よりも小さいほうが有効であった。種々の粒径分布の顆粒を用いて試験したところ、特に好ましくは、薬物含有造粒物は非含有造粒物より小さく、且つ薬剤含有造粒物の平均粒径が約５０〜１５０μｍであり、第２の添加物中の造粒物の平均粒径が約８０〜３００μｍであることが好ましかった。
【０１０８】
一般に、錠剤硬度が増すと錠剤の崩壊時間が遅くなる現象がある。口腔内崩壊錠として一般の錠剤と変わらない錠剤硬度を保ちながら、崩壊時間を短縮することは容易なことではないが、特に水難溶性物質が顆粒に存在する場合、口腔内崩壊錠として錠剤硬度を保ちながら、崩壊時間を短縮することがより困難である中で、上記の通り本発明により好ましい効果を有する口腔内崩壊製剤を得ることができる。