(57)【要約】【課題】優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なビフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式［Ｉ］：【化１】2004175739.tif 000058（式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基等、Ｒ２は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基等、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ３は、式：【化２】2004175739.tif 000059（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７は有機基を表す）で示される基等、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2004175739.tif 000047
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）式：−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なってアルキル基またはアリール低級アルキル基から選ばれる基）
で示される基、または、
（３）式：
【化２】
2004175739.tif 000048
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ２は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基、または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ３は（１）式：
【化３】
2004175739.tif 000049
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ８は有機基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ９は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ３が、（１）式：
【化４】
2004175739.tif 000050
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ８が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ９が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基、
である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９における含窒素芳香族複素環式基が、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基、
Ｒ８における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基が、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９における含窒素芳香族複素環式基がピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、またはプテリジニル基、
Ｒ８における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基がフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、またはプテリジニル基、
Ｒ７またはＲ８におけるアリールスルホニル基のアリール基がフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、またはフェナンスリル基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が（１）トリフルオロメチル基、または、
（２）式：−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６が同一または異なってアルキル基を表す）
で示される基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、またはシアノ基、
Ｒ３が（１）式：
【化５】
2004175739.tif 000051
（式中、ｍが１または２、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑが１または２、Ｒ９がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ３が（１）式：
【化６】
2004175739.tif 000052
（式中、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；アミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基；ベンゼンスルホニル基；またはジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基でない）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ３が（１）式：
【化７】
2004175739.tif 000053
（式中、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ３が（１）式：
【化８】
2004175739.tif 000054
（式中、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式［Ｉ］：
【化９】
2004175739.tif 000055
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）式：−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なってアルキル基またはアリール低級アルキル基から選ばれる基）
で示される基、または、
（３）式：
【化１０】
2004175739.tif 000056
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ２は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基、または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ３は（１）式：
【化１１】
2004175739.tif 000057
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ９は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１０】
２−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ）ピリミジン，
またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１１】
アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制剤である請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血清脂質低下剤である請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症または便秘症の予防・治療剤である請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なビフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特許文献１には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献２には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献３には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−（３−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル］等が、ＡｐｏＢ分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号（第３９及び４５頁）
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９８／２３５９３号（第６９頁）
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ００／３２５８２号（第４３頁）
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたアポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する、新規ビフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なビフェニルカルボキサミド誘導体が医薬として有用であることを見出して本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００６】
【化１２】
2004175739.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）式：−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なってアルキル基またはアリール低級アルキル基から選ばれる基）
で示される基、または、
（３）式：
【０００８】
【化１３】
2004175739.tif 000003
【０００９】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ２は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基、または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ３は（１）式：
【００１０】
【化１４】
2004175739.tif 000004
【００１１】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ８は有機基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ９は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ３としては、例えば、
（１）式：
【００１３】
【化１５】
2004175739.tif 000005
【００１４】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ８が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ９が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９における含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ８における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ７またはＲ８におけるアリールスルホニル基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。
【００１８】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００１９】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、Ｒ１が、
（１）トリフルオロメチル基、または、
（２）式：−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６が同一または異なってアルキル基を表す）
で示される基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、またはシアノ基、
Ｒ３が（１）式：
【００２１】
【化１６】
2004175739.tif 000006
【００２２】
（式中、ｍが１または２、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（式中、ｑが１または２、Ｒ９がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００２３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ３が（１）式：
【００２４】
【化１７】
2004175739.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ７は低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；アミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基；ベンゼンスルホニル基；またはジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合には、Ｒ８はベンゼンスルホニル基でない）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００２６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、
Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ３が（１）式：
【００２７】
【化１８】
2004175739.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、
Ｒ１がトリフルオロメチル基、
Ｒ２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ３が（１）式：
【００３０】
【化１９】
2004175739.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（式中、ｐが１または２、Ｒ８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物としては、２−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ）ピリミジン，またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１、Ｒ２及び／またはＲ３が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００３４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。
【００３５】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００３７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００３９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４０】
＜ビフェニルカルボキサミド誘導体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従って、下記［Ａ法］〜［Ｅ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
［Ａ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［１］：
【００４２】
【化２０】
2004175739.tif 000010
【００４３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［２］：
【００４４】
【化２１】
2004175739.tif 000011
【００４５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００４６】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］  −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００４７】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００４８】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００４９】
また、化合物［１］は、いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。
【００５０】
［Ｂ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［３］：
【００５１】
【化２２】
2004175739.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［４］：
【００５３】
【化２３】
2004175739.tif 000013
【００５４】
（式中、Ｍは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アリーレンジオキシ基、およびアリールチオ基から選ばれる同一または異なる基で配位されていてもよい金属を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００５５】
本反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、水、１−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。Ｍの金属としては、例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、ニッケル等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスベンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルアルシン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。
【００５６】
触媒の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００５７】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃で実施することができる。
【００５８】
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ３が、式：
【００５９】
【化２４】
2004175739.tif 000014
【００６０】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００６１】
【化２５】
2004175739.tif 000015
【００６２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［５］：
【００６３】
【化２６】
2004175739.tif 000016
【００６４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：
Ｒ７−Ｘ４        ［６］
（式中、Ｘ４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００６５】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６６】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［６］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００６７】
本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００６８】
なお、脱離基Ｘ４としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００６９】
［Ｄ法］
また、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ３が、式：
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ８
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００７０】
【化２７】
2004175739.tif 000017
【００７１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［７］：
【００７２】
【化２８】
2004175739.tif 000018
【００７３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［８］：
Ｒ８−Ｘ４        ［８］
（式中、Ｘ４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００７４】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｃ法］の化合物［５］と化合物［６］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基としても、例えば、前記［Ｃ法］で例示した塩基を、適宜用いることができる。
【００７５】
塩基の使用量は、化合物［７］又は［８］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とすることができる。
【００７６】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００７７】
［Ｅ法］
さらに、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ３が、式：
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｃ］：
【００７８】
【化２９】
2004175739.tif 000019
【００７９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［９］：
【００８０】
【化３０】
2004175739.tif 000020
【００８１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［１０］：
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９          ［１０］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００８２】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基または活性化剤としても、例えば、前記［Ａ法］で例示した塩基または活性化剤を、適宜用いることができる。
【００８３】
縮合剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００８４】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００８５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１、Ｒ２および／またはＲ３上の置換基を、さらに所望の他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｂ法）の如く実施することができる。
【００８６】
（ａ法：水酸基のアルキル化）
一般式［Ｉ］におけるＲ２が低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、またはモルホリニル低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ２が水酸基である対応化合物と、対応する置換低級アルキルハライド（例えば、２−モルホリノエチルクロリド）とを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【００８７】
（ｂ法：カルボキシル基のアミド化）
一般式［Ｉ］におけるＲ１が、式：
−ＣＯＮＲ５Ｒ６
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、または、式：
【００８８】
【化３１】
2004175739.tif 000021
【００８９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ１がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、式：
ＨＮＲ５Ｒ６
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または、式：
【００９０】
【化３２】
2004175739.tif 000022
【００９１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【００９２】
上述の［Ａ法］〜［Ｅ法］、あるいは（ａ法）および（ｂ法）のごとくして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている慣用の方法に従って行なえばよい。
【００９３】
＜原料化合物の製法＞
原料化合物［１］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【００９４】
【化３３】
2004175739.tif 000023
【００９５】
（式中、Ｘ１は脱離基、Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｗは低級アルコキシカルボニル基またはモノ−もしくはジ低級アルキルアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下、式：Ｍ−Ｘ１またはＭ−Ｍで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム、等が挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム、クエン酸等が挙げられる。
【００９６】
また、本反応は溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下、式：Ｍ−Ｘ１またはＭ−Ｍで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム、クエン酸等が挙げられる。
【００９７】
化合物［１２］と化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスベンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。
【００９８】
式：Ｍ−Ｘ１で示される化合物の具体例としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド、トリ−ｎ−ブチルスズトリフルオロメタンスルホネート、トリ低級アルコキシボラン等が挙げられる。
【００９９】
式：Ｍ−Ｍで示される化合物の具体例としては、例えば、ビスピナコレートジボロン、ビスカテコラートジボロン、ビストリｎ−ブチルスズ等が挙げられる。
【０１００】
化合物［１３］から化合物［４］を製造する反応は、上記化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１０１】
化合物［４］と化合物［１１］から化合物［１４］を製造する反応は、上記化合物［１２］と化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１０２】
化合物［１４］から化合物［１］を製造する反応は、酸あるいは塩基で処理することにより実施することができる。酸としては、例えば、濃塩酸、硫酸等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム−過酸化水素等が挙げられる。
【０１０３】
原料化合物［２−ａ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ａ］の製造に用いられる原料化合物）および［５］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１０４】
【化３４】
2004175739.tif 000024
【０１０５】
（式中、Ｘ３はハロゲン原子、Ｐはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１５］と化合物［１６］から化合物［１７］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０６】
化合物［１７］から化合物［１８］を製造する反応は、慣用の還元反応条件下（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）実施することができる。
【０１０７】
化合物［１８］と化合物［１］から化合物［２０］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１０８】
化合物［２０］から化合物［５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン溶液、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウム／炭素−水素等、以下同じ）の存在下実施することができる。
【０１０９】
化合物［１８］から化合物［１９］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１１０】
化合物［１９］と化合物［６］から化合物［２−ａ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１１１】
アミノ基の保護基Ｐとしては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１１２】
原料化合物［２−ｂ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｂ］の製造に用いられる原料化合物）および［７］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１３】
【化３５】
2004175739.tif 000025
【０１１４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、ボランジメチルスルフィド錯体）の存在下実施することができる。
【０１１５】
化合物［２２］から化合物［２３］を製造する反応は、慣用のアミノ基の保護剤（例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）の存在下実施することができる。
【０１１６】
化合物［２３］から化合物［２４］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１１７】
化合物［２４］と化合物［１］から化合物［２６］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１１８】
化合物［２６］から化合物［７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１１９】
化合物［２４］から化合物［２５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１２０】
化合物［２５］と化合物［８］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１２１】
原料化合物［２−ｃ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｃ］の製造に用いられる原料化合物）および［９］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
【化３６】
2004175739.tif 000026
【０１２３】
（式中、Ｒ３１は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２７］と化合物［１０］から化合物［２８］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１２４】
化合物［２８］から化合物［２−ｃ］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１２５】
化合物［２７］から化合物［２９］を製造する反応は、低級アルコール（Ｒ３１ＯＨ）の存在下実施することができる。
【０１２６】
化合物［２９］から化合物［３０］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）の存在下実施することができる。
【０１２７】
化合物［３０］と化合物［１］から化合物［３１］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１２８】
化合物［３１］から化合物［９］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１２９】
原料化合物［３］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１３０】
【化３７】
2004175739.tif 000027
【０１３１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［７］から化合物［３２］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１３２】
化合物［３２］と化合物［２］から化合物［３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１３３】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ−ｂ］または［Ｉ−ｃ］を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１３４】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【０１３５】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【０１３６】
【実験例】
実験例１
（ＡｐｏＢ分泌抑制作用）
ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。培養終了後、培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（ＰＰ０８６、Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ社製）を用い、吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ−ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として標準化し、ＩＣ５０値を算出した。
結果を第１表に示す。
【０１３７】
【表１】
2004175739.tif 000028
【０１３８】
【表２】
2004175739.tif 000029
【０１３９】
実験例２
（オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取させ、１週間予備飼育した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリーブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値は、腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料とし、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて定量した。検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ５０値とした。
結果を第２表に示す。
【０１４０】
【表３】
2004175739.tif 000030
【０１４１】
【表４】
2004175739.tif 000031
【０１４２】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０１４３】
製造例１
（１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸１．５９ｇの塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、オギザリルクロライド１．０５ｍｌ、ジメチルホルムアミド４滴を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加え不溶物をデカンテーションにより除いた後、濃縮する操作を２回繰り返す。２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸クロライド１．７３ｇを淡黄色油状物質として得る。
（２）１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン（参考例１（２）で得られる化合物）７８５ｍｇ、上記（１）で得られる化合物１．０４ｇおよびトリエチルアミン０．５１ｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝４０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン１．４６ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４６−１４８℃。
【０１４４】
製造例２
１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（参考例２で得られる化合物）３３３ｍｇ、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（参考例１４（１）で得られる化合物）４２６ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１６３ｍｇの塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩２５２ｍｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン６３５ｍｇを泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６８９、１６４８、１６１７。
【０１４５】
製造例３
Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−アミノ安息香酸アミド（参考例９（２）で得られる化合物）９７ｍｇおよび２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（参考例１４（１）で得られる化合物）１１０ｍｇのピリジン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化ホスホリル３６μｌ加え同温で３時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールより凍結乾燥することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）安息香酸アミド９６ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１７２９。
【０１４６】
製造例４−２３
対応原料化合物を製造例１、２または３と同様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
【０１４７】
【表５】
2004175739.tif 000032
【０１４８】
【表６】
2004175739.tif 000033
【０１４９】
【表７】
2004175739.tif 000034
【０１５０】
【表８】
2004175739.tif 000035
【０１５１】
製造例２４
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン（製造例１で得られる化合物）１．３３ｇおよびヨウ化トリメチルシラン２．５ｍｌのアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を、室温で５時間撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン１．０３ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１０−２１２℃。
【０１５２】
製造例２５
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン（製造例２で得られる化合物）６２５ｍｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下し、室温で３時間半撹拌する。反応液を濃縮後、希アンモニア水を加えて液性を塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製）（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン３８７ｍｇを淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１７２９，１６３０，１６１７。
【０１５３】
製造例２６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルカルバメート３．８３ｇの１２％塩酸−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、室温で終夜撹拌する。反応液をジエチルエーテルで希釈し、析出する結晶をろ取することにより、４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミン・塩酸塩３．２２ｇを淡黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１２−２１４℃。
【０１５４】
製造例２７−３５
対応原料化合物を製造例２５または２６と同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得る。
【０１５５】
【表９】
2004175739.tif 000036
【０１５６】
【表１０】
2004175739.tif 000037
【０１５７】
製造例３６
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２４で得られる化合物）１４９ｍｇ、２−ブロモピリミジン２００ｍｇおよびトリエチルアミン２５４ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液を、６時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１００：１→４０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジン６３ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９４−１９６℃。
【０１５８】
製造例３７
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２５で得られる化合物）１４７ｍｇ、２−ブロモピリミジン１４４ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．２６２ｍｌのエタノール（３ｍｌ）溶液を、２４時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１００：０→９７：３）で精製した後、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジン１１９ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４０−１４２℃。
【０１５９】
製造例３８−４９
対応原料化合物を製造例３６または３７と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。
【０１６０】
【表１１】
2004175739.tif 000038
【０１６１】
【表１２】
2004175739.tif 000039
【０１６２】
【表１３】
2004175739.tif 000040
【０１６３】
製造例５０
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２４で得られる化合物）１２０ｍｇの１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）−酢酸エチル（２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に、撹拌下、塩化ベンゼンスルホニル０．０４ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジン１３６ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９６−１９８℃。
【０１６４】
製造例５１−５６
対応原料化合物を製造例５０と同様に処理することにより、第６表記載の化合物を得る。
【０１６５】
【表１４】
2004175739.tif 000041
【０１６６】
【表１５】
2004175739.tif 000042
【０１６７】
製造例５７
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２５で得られる化合物）１５０ｍｇおよび炭酸カリウム１２４ｍｇの酢酸エチル３ｍｌ−水３ｍｌの混合溶液に、クロロ炭酸メチル０．０３４８ｍｌを撹拌しながら滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１３７ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９６−１９９℃。
【０１６８】
製造例５８−６２
対応原料化合物を製造例５７と同様に処理することにより、第７表記載の化合物を得る。
【０１６９】
【表１６】
2004175739.tif 000043
【０１７０】
製造例６３
（１）２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸メチル（製造例２１で得られる化合物）９０３ｍｇのメタノール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）混合懸濁液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌する。反応液に１０％塩酸を加えｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出する。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で粉末化することにより、２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸７４３ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１７２６，１６５８。
（２）上記（１）で得られる化合物１４６ｍｇ、２−（２−ピリジル）エチルアミン４９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４７ｍｇの塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩７９ｍｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液に希アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出する。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールより凍結乾燥することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸アミド１４９ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６４６。
【０１７１】
製造例６４−６５
対応原料化合物を製造例６３と同様に処理することにより、第８表記載の化合物を得る。
【０１７２】
【表１７】
2004175739.tif 000044
【０１７３】
参考例１
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン７０５ｍｇ、３−メトキシカルボニルアミノピロリジン・塩酸塩１．４４ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン１．１６ｇを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７３−１７４℃。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０９ｇおよび１０％パラジウム−炭素３００ｍｇをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン９０３ｍｇを、無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。
【０１７４】
参考例２
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼンおよび３―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを、参考例１（１）と同様に処理することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６６−１６７℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを淡紫色粉末として得る。
Ｍ．ｐ．８７−８８℃。
【０１７５】
参考例３
（１）２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび３―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを参考例１（１）と同様に処理することにより、１−（２−（５−ニトロピリジル））−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを黄色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６０−１６１．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、１−（２−（５−アミノピリジル））−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを得る。
【０１７６】
参考例４
（１）４−ニトロフェニルアセトニトリル４．９８ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、ボランジメチルスルフィド錯体（１５．５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流する。反応液を冷却後、反応液にメタノールを加え３０分攪拌する。反応液に２０％塩酸メタノール溶液を加えた後溶媒を留去する。得られた残渣および炭酸水素ナトリウム７．７４ｇの水（４５ｍｌ）−ジオキサン（４５ｍｌ）混合溶液に氷冷下、ジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル７．３７ｇのジオキサン（１５ｍｌ）溶液を加え２２時間攪拌する。途中４時間後に、ジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．３４ｇを追加する。反応液からジオキサンを留去した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去した後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ニトロフェネチルカルバメート３．９０ｇを無色固体として得る。
Ｍ．ｐ．９０−９２．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）同様に処理することによりｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノフェネチルカルバメートを得る。
Ｍ．ｐ．６８．５−７０℃。
【０１７７】
参考例５
（１）４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩１０ｇを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）混合溶液に懸濁し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム８ｇの水溶液（５０ｍｌ）を加え、さらにジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１２．７ｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ニトロベンジルカルバメート１１．３５ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１０６−１０８℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）同様に処理することによりｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンジルカルバメートを得る。
【０１７８】
参考例６
４−アミノベンジルアミン４８９ｍｇ、２−ブロモピリミジン７０１ｍｇおよびトリエチルアミン１．７ｍｌのエタノール（８ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン４０８ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。
【０１７９】
参考例７
（１）塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイル６．６ｇをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル５．８ｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１５，ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１７２２。
（２）上記（１）で得られる化合物１．１ｇ、鉄１．１ｇのメタノール（２０ｍｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム１．１ｇの水溶液（２０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流する。反応液を熱時セライトろ過する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル８３８ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：３４２５，３３３５，１７０４。
【０１８０】
参考例８
対応原料化合物を参考例７と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−アミノ安息香酸メチルを得る。
【０１８１】
参考例９
（１）２−（２−ピリジル）エチルアミン１．３ｇのピリジン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイル２．２ｇを滴下する。室温下２時間撹拌したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−ニトロ安息香酸アミドを粗生成物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例７（２）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−アミノ安息香酸アミド１．８５ｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：３４０５，３２７７。
【０１８２】
参考例１０
対応原料化合物を参考例９（１）（２）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−フルオロ−４−アミノ安息香酸アミドを得る。
【０１８３】
参考例１１
（１）アルゴン雰囲気下、２−ヨード安息香酸メチル１０．０ｇおよび４−カルボキシルフェニルホウ酸９．５０ｇのジメトキシエタン（１８０ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム２１４ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．００ｇおよび炭酸カリウム１８．５ｇの水（６０ｍｌ）溶液を加える。反応液を終夜加熱還流する。反応液をセライトろ過し、ろ液を１０％塩酸水溶液で液性を酸性とした後、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより４−（２−メトキシカルボニルフェニル）安息香酸６．５７ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１５４．０−１５５．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物２９０ｍｇ、ジメチルアミン・塩酸塩１３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５６ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン０．４ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４３１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を１％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）安息香酸メチル２８０ｍｇを淡黄色カラメル状物質として得る。
【０１８４】
参考例１２−１３
対応原料化合物を参考例１１（１）（２）と同様に処理することにより、第９表記載の化合物を得る。
【０１８５】
【表１８】
2004175739.tif 000045
【０１８６】
参考例１４
（１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（参考例１３で得られる化合物）１９．１ｇのメタノール（６８０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）の混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６．５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸１２．２１ｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３９．５−１４０．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物５００ｍｇの塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を１時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（２ｍｌ）を５分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌する。有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−カルバモイル安息香酸メチル４７８ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７４．０−１７５．５℃。
（３）上記（２）で得られる化合物３００ｍｇのオキシ塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ安息香酸メチル２７９ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３０５（Ｍ），２７４，ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；２２３２，１７３３，１６２０。
（４）上記（２）で得られる化合物９２８ｍｇのジオキサン（１０ｍｌ）−ピリジン（０．５８ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（０．６０ｍｌ）を５分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ安息香酸メチル（上記（３）で得られる化合物）８６７ｍｇを無色油状物として得る。
【０１８７】
参考例１５
３−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（参考例１４（２）で得られる化合物）を参考例１１（２）と同様に処理することにより、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸メチルエステルを無色固体として得る。
【０１８８】
参考例１６
（１）アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸メチル（参考例１２で得られる化合物）５５４ｍｇおよびピリジン・塩酸塩８．２６ｇの混合物を、１９０℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸４９９ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６９．０−１７０．０℃。
（２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇの２−ブタノン（１５ｍｌ）−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶液に炭酸カリウム７３５ｍｇおよびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩４３４ｍｇを加え、終夜加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより、３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（２−（モルホリン−４−イル）エチル）５４１ｍｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
参考例１７
３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（参考例１６（１）で得られる化合物）および２−メトキシエチルクロリドを、参考例１６（２）と同様に処理することにより、３−（２−メトキシエチル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（２−メトキシエチル）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
参考例１８−２３
対応原料化合物を参考例１４（１）と同様に処理することにより、第１０表記載の化合物を得る。
【０１９１】
【表１９】
2004175739.tif 000046
【０１９２】
参考例２４
（１）ナトリウム３．４５ｇを室温にてエタノール１００ｍｌに溶解する。反応液に室温にてシアナミド６．３ｇを少しずつ加え、続いてエトキシメチレンマロノニトリル１８．３ｇを少しずつ加え、室温にて１０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで粉末化することにより、シアナミノメチレンマロノニトリルナトリウム塩２２．３ｇを無色粉末として得る。
（２）前記（１）で得られる化合物１０．０ｇを、氷冷下、４７％臭化水素酸１００ｍｌに加え、室温にて１５分間撹拌する。反応液を水２００ｍｌで希釈し、析出する結晶を濾取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄する。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルで再結晶し、４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−カルボニトリル９．０ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２７０−２７２℃。