(57)【要約】【課題】日焼け後の色素沈着によるシミ、ソバカス、或いは、生まれつき又は生後しばらく経ってから生じる皮膚の色素細胞、毛細血管、その他皮膚の構成要素の異常に伴う疾病の予防、治療に有効なチロシナーゼ阻害活性に基づくメラニン産生抑制物質を得ることにある。【解決手段】４−イソシアノ−フェニル基ならびに４−（２−イソシアノエチル）−フェニル基に、ラムノース、フコースなどのデオキシ糖、ガラクトース、マンノース、グルコース、グロースなどのアルドヘキソース、フルクトース、プシコース、ソルボースなどのケトヘキソース、グルコサミンなどのアミノ糖ならびにアラビノースなどのアルドペントースがグリコシド結合した構造を有するαまたはβ−Ｄ−アルドース誘導体及びαまたはβ−Ｄ−ケトース誘導体、若しくは、αまたはβ−Ｌ−アルドース誘導体及びαまたはβ−Ｌ−ケトース誘導体からなる化合物である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］
【化１】
2004339152.tif 000030
［但し式中、ａ及びｂは水素原子、ヒドロキシメチル基又は式［ＩＩ］
【化２】
2004339152.tif 000031
（ここで、ＸはＮＣまたはＣＨ２  ＣＨ２  ＮＣ）を示し、かつ、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は水素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、Ｏ−アセチル基、Ｏ−メチル基のいずれかの組合せ］で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなるメラニン産生抑制物質。
【請求項２】
下記一般式［ＩＩＩ］
【化３】
2004339152.tif 000032
［但し式中、ａ及びｂは水素原子、ヒドロキシメチル基又は式［ＩＶ］
【化４】
2004339152.tif 000033
（ここで、ＸはＮＣまたはＣＨ２  ＣＨ２  ＮＣ）又は式［Ｖ］
【化５】
2004339152.tif 000034
を示し、かつ、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は水素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル基、Ｏ−アセチル基、Ｏ−メチル基、Ｏ−カルボニル基のいずれかの組合せ］で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなるメラニン産生抑制物質。
【請求項３】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−フコピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
誘導体が４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
誘導体が４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
誘導体が４−イソシアノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
日焼け後の色素沈着によるシミ、ソバカスの予防、治療に有効な請求項１ないし２１のいずれか１項に記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２３】
シミ、ソバカスの予防、治療のための投与形態が皮膚外用剤である請求項２２記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２４】
皮膚外用剤が、化粧水、乳液、またはクリームである請求項２３記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２５】
生まれつき又は生後しばらく経ってから生じる皮膚の色素細胞、毛細血管、その他皮膚の構成要素の異常の結果、皮膚の色調や性状が普通の状態ではなくなる疾病の予防、治療に有効な請求項１ないし２１のいずれか１項に記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２６】
疾病が、色素細胞母班、扁平母班、青あざ及び血管腫のいずれかである請求項２５記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２７】
疾病の予防、治療のための投与形態が皮下注射剤である請求項２５記載のメラニン産生抑制物質。
【請求項２８】
皮下注射剤が、水溶性もしくは水溶性に近い性状を有する、４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド、４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド、４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシド及び４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシドから選ばれた化合物を生理食塩水に溶解もしくは懸濁させてなる請求項２７記載のメラニン産生抑制物質。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は日焼け後の色素沈着によるシミやソバカス、或いは、生まれつき又は生後しばらく経ってから生じてくる皮膚の色素細胞、毛細血管、その他皮膚の構成要素の異常の結果、皮膚の色調や、性状が普通の状態ではなくなる疾病の予防、治療に有効なメラニン産生抑制物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚表皮のメラニンは表皮基底層にある色素細胞である、メラノサイトで生成されることは知られている。即ち、紫外線を浴びることでメラノサイトが刺激を受け、活性化されることでメラニンが産生される。皮膚局所でメラノサイトが活性化されたままメラニンが過剰産生される状態になって、肌に残ってしまった状態がシミやソバカスである。これらの色素障害が美容上、大きな問題となっていることは周知の通りである。
【０００３】
このメラニン色素産生の大きな要因として、チロシナーゼが重要な役割を果たしている。チロシナーゼはメラニン生合成の最初の過程であるチロシンの水酸化及び酸化を触媒する活性を有している酵素で、メラニン産生の律速酵素となっている。従って、チロシナーゼ阻害活性を有する物質はシミやソバカスなどの皮膚の色素障害を改善する薬剤となりうる可能性がある。現在、メラニン産生を抑制する美白剤としてコウジ酸（和光純薬工業社製、日本国）、アルブチン（和光純薬工業社製、日本国）、ハイドロキノン（和光純薬工業社製、日本国）などが市販されている。
【０００４】
一方、あざには、メラニン色素がかなり多く存在する黒あざと称される色素細胞母班、うす茶色で平坦な茶あざと称される扁平母班、黄色人種になじみのある青あざで、特に顔にできる太田母班、赤あざと称される血管腫などがあり、これらの治療は、例えばあざの症状に応じて最適と考えられるドライアイス療法、レーザー療法、植皮術を単独または適宜組み合わせて行われている。しかし、ドライアイス療法は非常に手間がかかり、効果も不十分なことが大半であり、また、レーザー療法は効果が出る場合でも数十回以上の照射を必要とすることから経済的負担が大きく、かつ再発も非常に多い。更に植皮術は離れた場所から皮膚を持ってくるため皮膚の質感が完全に一致しない等の問題があった。しかし、これらの治療に代わる有効な薬剤もしくは改良剤はこれまでに報告されていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
今日までに植物成分や微生物代謝産物から種々のチロシナーゼ阻害活性物質の探索、研究が行われてきているが、天然物由来もしくは合成化合物で必ずしも実用化の面で期待されるメラニン色素の産生抑制効果を有する化合物は得られていない。このような実情に基づいて化粧料及び皮膚外用剤、経口剤、非経口剤等の原料として、より高い安全性と安定性を有し、かつ、優れたメラニン色素産生抑制作用を有する新たな物質の創造が望まれている。一方で、表皮下層、真皮内でのメラニン色素産生によるあざの生成を抑制する新たなメラニン産生抑制物質の開発が切望されている。
【０００６】
本発明の目的は、化粧料ならびに皮膚外用剤、経口剤、非経口剤等の原料として、より高い安全性と安定性を有し、かつ、優れたメラニン産生抑制効果を有する新たな美白剤、ならびに表皮下層、真皮内でのメラニン色素産生によるあざの生成を抑制する予防、治療薬として有効なメラニン産生抑制物質を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これまでに報告されている植物成分、微生物２次代謝産物および合成化合物についてそれらの構造とチロシナーゼ阻害活性やメラニン色素産生抑制活性との相関性に注目し、イソシアノ基を有する芳香族化合物にグリコシド結合した種々の配糖体化合物の化学合成を行った。具体的には、４−イソシアノ−フェニルにペントースならびにヘキソースがグリコシド結合した化合物及びそれらの化合物に含まれる糖のエステル誘導体及びアルキル誘導体ならびにその塩の合成を行い、それらのチロシナーゼ阻害活性、メラニン色素産生抑制活性を有する物質の探索を行った。その結果、以下の化合物を合成することに成功した。
【０００８】
４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１と称す）、化合物１の糖にアセチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物２と称す）、化合物１の糖にメチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１１と称す）、及び化合物１の糖にアセチル基とカルボニル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１８と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【０００９】
更に、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物３と称す）、化合物３の糖にアセチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物４と称す）、化合物３の糖にメチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１２と称す）、及び化合物３の糖にアセチル基とカルボニル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１９と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１０】
更にまた、４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド（化合物５と称す）、化合物５の糖にアセチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド（化合物６と称す）、及び化合物５の糖にメチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−フコピラノシド（化合物１３と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１１】
更に、４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７と称す）、化合物７の糖にアセチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８と称す）、及び化合物７の糖にメチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１４と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１２】
更にまた、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９と称す）、化合物９の糖にアセチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０と称す）、及び化合物９の糖にメチル基を導入した４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１５と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１３】
更に、４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１６と称す）、及び化合物１６の糖にアセチル基を導入した４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１７と称す）またはそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１４】
本発明化合物の薬学的に許容し得る塩は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、ヨウ化水素酸、もしくはリン酸等との無機酸、又は酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、ギ酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等との酸付加塩が挙げられる。また、本発明化合物の水和物、各種溶媒和物などの関連物質の全てが含まれ、更に、これらの本発明化合物、またはその塩は結晶多形を有する場合もあり、本発明はこれらの結晶多形も含まれる。
【００１５】
本発明者らはこれら化合物が、マッシュルーム由来のチロシナーゼ阻害活性を有することに加えて、Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いる評価系において、有意なメラニン色素沈着を抑制する活性を有することを見い出した。加えて、本発明の化合物は熱、紫外線、酸、塩基に対しいずれも安定であり、かつ、既存の美白剤よりも、優れたメラニン色素沈着抑制効果を有していた。それ故、これら化合物を配合することにより美白剤として良好な効果を発揮し、かつまた、あざなどの色素障害の予防、治療のための有効な薬剤となり得ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
本発明の化合物は、４−イソシアノ−フェニル基ならびに４−（２−イソシアノエチル）−フェニル基に、ラムノース、フコースなどのデオキシ糖、ガラクトース、マンノース、グルコース、グロースなどのアルドヘキソース、フルクトース、プシコース、ソルボースなどのケトヘキソース、グルコサミンなどのアミノ糖ならびにアラビノースなどのアルドペントースがグリコシド結合した構造を有する化合物およびそれらの化合物に含まれる糖のエステル化誘導体やアルキル化誘導体が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物をより具体的に説明する。
α−Ｄ−アルドース誘導体としては、α−Ｄ−グルコース、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース、テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノース、α−Ｄ−フコース及びα−Ｄ−グルコサミンが挙げられる。β−Ｄ−アルドース誘導体としては、β−Ｄ−グルコース、テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコース、テトラ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−ガラクトース及びβ−Ｄ−アラビノースが挙げられる。α−Ｄ−ケトース誘導体としては、α−Ｄ−プシコースが挙げられる。β−Ｄ−ケトース誘導体としては、β−Ｄ−フルクトースが挙げられる。
【００１８】
更に、α−Ｌ−アルドース誘導体としては、α−Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノース、４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノース、４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノース、４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノース、α−Ｌ−フコース、トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコ−ス、トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−フコース、α−Ｌ−マンノース、α−Ｌ−ガラクトース及びα−Ｌ−グルコースが挙げられる。β−Ｌ−アルドース誘導体としては、β−Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−ラムノース、トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−ラムノース、４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノース及びβ−Ｌ−グロースが挙げられる。α−Ｌ−ケトース誘導体としては、α−Ｌ−ソルボースが挙げられる。
【００１９】
本発明は、下記一般式［Ｉ］
【００２０】
【化６】
2004339152.tif 000002
［但し式中、ａ及びｂは水素原子、ヒドロキシメチル基又は式［ＩＩ］
【００２１】
【化７】
2004339152.tif 000003
（ここで、ＸはＮＣまたはＣＨ２  ＣＨ２  ＮＣ）を示し、かつまた、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は水素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、Ｏ−アセチル基、Ｏ−メチル基のいずれかの組合せ］で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなるメラニン産生抑制物質を提供するものである。
【００２２】
前記の一般式［Ｉ］で表した誘導体において、式中、ａ、ｂ、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は、下記表１
【００２３】
【表１】
2004339152.tif 000004
で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなる化合物である。
更に本発明は、下記一般式［ＩＩＩ］
【００２４】
【化８】
2004339152.tif 000005
［但し式中、ａ及びｂは水素原子、ヒドロキシメチル基又は式［ＩＶ］
【００２５】
【化９】
2004339152.tif 000006
（ここで、ＸはＮＣまたはＣＨ２  ＣＨ２  ＮＣ）又は式［Ｖ］
【００２６】
【化１０】
2004339152.tif 000007
を示し、かつ、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は水素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル基、Ｏ−アセチル基、Ｏ−メチル基、Ｏ−カルボニル基のいずれかの組合せ］で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなるメラニン産生抑制物質を提供するものである。
【００２７】
前記の一般式［ＩＩＩ］で表した誘導体において、式中、ａ、ｂ、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  、Ｒ６  及びＲ７  は、下記表２
【００２８】
【表２】
2004339152.tif 000008
で表される誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなる化合物である。
【００２９】
本発明は以上の化学構造に含まれる化合物を対象とし、チロシナーゼ阻害活性ならびにメラニン色素産生抑制活性を有する化合物を美白剤として、更には表皮下層や真皮内に分布するメラニン色素に富む太田母班細胞に由来する太田母班や、真皮内で増殖する青色班細胞などに起因する青あざや、表皮基底層の色素細胞からの褐色メラニン色素産生による雀卵班などの茶あざ等の各種あざに対する色素障害の予防、治療薬として有用である。美白剤はたとえば皮膚外用剤として用いられ、あざの予防、治療薬はたとえば皮下注射剤として用いるのが好ましい。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明による化合物の合成例について詳しく説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピ
ラノシド（化合物２）の調製
第１工程
無水酢酸（Ａｃ２  Ｏ）（３５ｍｌ）とピリジン（３５ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、α−Ｌ−ラムノース１水塩５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。ラムノースがすべて溶けるまで０℃で、続いて室温で１６時間、攪拌した。その後、溶媒を減圧濃縮し、シロップ状の残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色のテトラアセチルラムノース（１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｌ−ラムノース）８．４ｇ（収率９２．３％）を得た。
【００３２】
第２工程
テトラアセチルラムノース２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かし、粉砕した塩化アルミニウム０．３６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、攪拌した。クロロホルム（１０ｍｌ）と乾燥シリカゲル１ｇを加え、沈澱物をろ過した。この沈澱物をクロロホルム（１０ｍｌ）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られるシロップ状の残渣にエーテルを加え、放置し、結晶化させることにより、アセトクロロラムノース（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシルクロリド）１．７ｇ（収率９１．７％）を得た。
【００３３】
第３工程
ｐ−ニトロフェノール１．３９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とアセトクロロラムノース３．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ  １５ｇの乾燥ジクロロメタン（ＣＨ２  Ｃｌ２  ）（１５０ｍｌ）混合物に攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＣＦ３  ＳＯ３  Ａｇ）２．７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間、攪拌した。セライトろ過後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−アセトン（１００：１）］で精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮した。この濃縮物をエーテル−ヘキサンで再結晶し、４−ニトロ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２．２ｇ（収率５３．７％）を得た。
【００３４】
第４工程
４−ニトロ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２．０６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を１０％パラジウム−活性炭素（Ｐｄ−Ｃ）２５０ｍｇのメタノール溶液の懸濁液に加え、水素添加後、室温で４時間、攪拌した。触媒をセライトろ過し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］で精製し、目的とする分画をエーテル−ヘキサンで再結晶することで、４−アミノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド１．５ｇ（収率７８．７％）を得た。
尚、第１工程から第４工程までの方法によって得た各化合物の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【００３５】
第５工程
４−アミノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２４５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（ＣＨ３  ＯＣＨ２  ＣＨ２  ＯＣＨ３  ）溶液（１０ｍｌ）にトリクロロ酢酸ナトリウム（ＣＣｌ３  ＣＯＯＮａ）３７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、発熱がおさまるまで室温で攪拌した。その後２時間、加熱、還流した。還流後、反応物をろ過し、ろ液をエーテル（５０ｍｌ）にて溶解後、エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（３：２）］にて精製し、目的の画分を濃縮後、エーテル−ヘキサンで再結晶することで標記の化合物２を２０１ｍｇ（収率８０．１％）得た。
【００３６】
本化合物２の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１３５８［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．３９２．１３４６  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｏ８  Ｎ）。
［α］Ｄ  −１０５．２°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００３８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δｃ１７０．０×２、１６９．９、１６３．５、１５５．９、１２７．９、１２１．３、１１７．０、９５．６、７０．６、６９．４、６８．６、６７．５、２０．８、２０．７×２、１７．４。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）２９８０、２１２７、１７５９、１６０４、１５０４、１３６７、１２２１、１１３４、１０５７、１０２８、９８６、８４１。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物２は次の化学構造であることが決定された。
【００３９】
【化１１】
2004339152.tif 000009
【００４０】
実施例２  ４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１）
の調製
実施例１の方法によって得られた４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物２）２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール−トリエチルアミン（Ｅｔ３  Ｎ）−水（８：１：１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間、攪拌した。反応物の水が無くなるまで数回、減圧濃縮を繰り返し、最後に、エーテルで再結晶することで標記の化合物１を１２６ｍｇ（収率９３．２％）得た。
【００４１】
本化合物１の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．２６６．１０２９  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５  Ｎ）。
［α］Ｄ  −１３１．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．  ５５  （１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）。
【００４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６４．６、１５９．１、１２９．８、１２２．６、１１９．１、１００．７、７４．４、７２．９、７２．６、７１．８、１８．８。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３４４、２９２２、２１２２、１６０７、１５０４、１２４４、１１２６、１１０１、１０６９、１０１８、９８２、８２３。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１は次の化学構造であることが決定された。
【００４４】
【化１２】
2004339152.tif 000010
【００４５】
実施例３  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノピラ
ノシド（化合物１１）の調製
水素化ナトリウム（ＮａＨ）３６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を含む脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）の懸濁液に、実施例２の方法によって得られた４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１）１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で１時間、攪拌した。反応液を再び０℃に冷却して、ヨウ化メチル（ＣＨ３  Ｉ）１０８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加え、０℃で１時間、室温で１８時間、攪拌した。次いで水（３０ｍｌ）を加えた後、エーテル（３０ｍｌ）で抽出し、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［酢酸エチル−ヘキサン（１：１）］にて精製し、標記の化合物１１を５７ｍｇ（収率４８．９％）得た。
【００４６】
本化合物１１の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１４８７［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．３０８．１４９８  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｏ５  Ｎ）。
［α］Ｄ  −１１４．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．５７×２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）。
【００４８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δｃ１６３．１、１５６．５、１２７．８、１２０．８、１１６．９、９５．３、８１．８、８０．７、７７．１、６８．９、６０．９、５９．４、５８．０、１７．７。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３４、２８２９、２１２４、１６０５、１５０４、１２４０、１１３８、１１０１、９８６、８３７、７５６。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１１は次の化学構造であることが決定された。
【００４９】
【化１３】
2004339152.tif 000011
【００５０】
実施例４  ４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物３）
の調製
第１工程
メタノール１００ｍｌに冷却下、１時間にわたりＨＣｌガスを強く導入した。
次いで、α−Ｌ−ラムノース１水塩１０ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、加熱還流した。還流後、冷却した反応物に炭酸ナトリウム１０ｇを加え、溶液が中性になるまで、４時間、攪拌した。セライトろ過し、残渣をメタノールで洗い、ろ液を減圧濃縮すると、シロップ状のメチル  α，β−Ｌ−ラムノピラノシド９．１ｇ（収率９３．０％）が得られた。
【００５１】
第２工程
メチル  α，β−Ｌ−ラムノピラノシド５．０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン１５０ｍｌに溶かし、２，２−メトキシプロパン（ＣＨ３  ）２  Ｃ（ＯＣＨ３  ）５０ｍｌと一晩、アセトンに浸しておいたダウエックス５０Ｗ（Ｈ＋  ）樹脂（ダウケミカル社製、米国）１０ｍｌを加え、氷冷しながら５時間、攪拌した。反応物を吸引ろ過後、溶媒を減圧留去し、シロップ状のメチル  ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシドを得た。
【００５２】
第３工程
無水酢酸（３０ｍｌ）とピリジン（３０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、これにシロップ状のメチル  ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシドを単離せずに加え、室温で１２時間、攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、シロップ状の残渣をクロロホルムに溶解後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］にて精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮した。この濃縮物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、メチル  ４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド５．１ｇ（収率７０．０％）を得た。
【００５３】
第４工程
メチル  ４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド３．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム９０ｍｌに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（ＣＦ３  ＣＯＯＨ）１０ｍｌを加え、室温で３時間、攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］にて精製し、目的物質を濃縮後、エーテル−ヘキサンで再結晶することで、メチル  ４−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２．１ｇ（収率８３．０％）を得た。
【００５４】
第５工程
メチル  ４−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２６．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解後、ベンゼン４００ｍｌとトリエチルアミン４０ｍｌを加え、氷冷しながら攪拌した。この混合溶液にクロロ炭酸メチル（ＣｌＣＯＯＣＨ３  ）１００ｍｌを１時間かけて滴下後、室温で１時間、攪拌した。次いで、１Ｎ塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］で精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮した。この濃縮物をエーテル−ヘキサンで再結晶し、メチル  ４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２４．７ｇ（収率８３．６％）を得た。
【００５５】
第６工程
メチル  ４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド１９．２ｇ（７８．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、これに１％（ｖ／ｖ）硫酸を含む無水酢酸（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間、攪拌し、さらに反応溶液に氷水を加え、３時間、攪拌した。その後、クロロホルム（４００ｍｌ）で抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮すると、シロップ状の１，４−Ｏ−ジアセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２０．１ｇ（収率９４．０％）を得た。
【００５６】
第７工程
１，４−Ｏ−ジアセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド１．８ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に溶かし、３０％臭化水素−酢酸溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で５時間、攪拌した。この反応溶液に氷水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られるシロップ状の残渣にエーテル−ヘキサンで結晶化させることにより、４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシルブロミド１．３ｇ（収率６６．７％）を得た。
【００５７】
第８工程
ｐ−ニトロフエノール２．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）と炭酸銀（Ａｇ２  ＣＯ３  ）５．６３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ  ２０ｇの混合物を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、室温で２時間、攪拌し、この溶液に４−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシルブロミド４．０６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を光を遮りながら３時間かけて滴下後、室温で１２時間、攪拌した。その後、実施例１の第３工程の方法に従って処理することで、４−ニトロ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド１．１５ｇ（収率２３．８％）及び４−ニトロ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド２．８２ｇ（収率５８．５％）を得た。
【００５８】
第９工程
（９−ａ）
実施例１の第４工程の方法に従い、４−ニトロ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド１．１５ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）を１０％パラジウム−活性炭素１６５ｍｇのエタノール溶液の懸濁液に加え、水素添加後、室温で４時間、攪拌することで、４−アミノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド９９２ｍｇ（収率９４．０％）を得た。
【００５９】
（９−ｂ）
実施例１の第４工程の方法に従い、４−ニトロ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド４９４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を１０％パラジウム−活性炭素（Ｐｄ−Ｃ）７４ｍｇのエタノール溶液の懸濁液に加え、水素添加後、室温で４時間、攪拌することで、４−アミノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド４４０ｍｇ（収率９７．１％）を得た。
尚、第１工程から第９工程までの方法によって得た各化合物の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【００６０】
第１０工程
（１０−ａ）
実施例１の第５工程の方法に従い、４−アミノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド７５０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（２０ｍｌ）にトリクロロ酢酸ナトリウム１．２８ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）を加え、発熱がおさまるまで室温で攪拌した。その後、２時間、加熱、還流することで、標記の化合物１９を２５２ｍｇ（収率３２．６％）得た。
【００６１】
（１０−ｂ）
実施例１の第５工程の方法に従い、４−アミノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−α−Ｌ−ラムノピラノシド４００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（２０ｍｌ）にトリクロロ酢酸ナトリウム６８７ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を加え、発熱がおさまるまで室温で攪拌した。その後、２時間、加熱、還流することで、標記の化合物１８を１３７ｍｇ（収率３３．４％）得た。
【００６２】
本化合物１８の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．０９４４［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．３３４．０９２７  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｏ７  Ｎ）。
［α］Ｄ  −８７．５°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３  ）。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００６４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１６９．０、１６３．７、１５６．２、１５３．２、１２８．０、１２１．８、１１７．７、９３．８、７６．０、７１．５、７１．０、７０．６、２０．８、１９．４。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９４５、２１２５、１８３４、１８０９、１７４６、１６０３、１５０１、１２３４、１１７８、１１４８、１１３０、１０７６、１０４０、９９１、８３９。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１８は次の化学構造であることが決定された。
【００６５】
【化１４】
2004339152.tif 000012
【００６６】
本化合物１９の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．０７６５［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３５６．０７４６  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｏ７  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ７５．０°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３  ）。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．８０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１６９．２、１６３．９、１５５．３、１５２．５、１２８．１、１２１．６、１１６．８、９３．５、７５．９、７５．５、７１．９、６４．８、２０．７、１７．３。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９８６、２１２７、１８０９、１７５１、１６０５、１５０４、１３７９、１２３２、１１７１、１０９４、１０７８、１０５５、１０２８、８３９。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１９は次の化学構造であることが決定された。
【００６９】
【化１５】
2004339152.tif 000013
【００７０】
第１１工程
前記実施例２の方法に従い、４−イソシアノ−フェニル  ４’−Ｏ−アセチル−２’，３’−Ｏ−カルボニル−β−Ｌ−ラムノピラノシド１２０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール−トリエチルアミン−水（８：１：１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間、攪拌することで、標記の化合物３を７９ｍｇ（収率８３．２％）得た。
【００７１】
本化合物３の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｄ．２６６．１０２９  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５  Ｎ）。
［α］Ｄ  ７３．２°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６４．５、１５９．８、１２９．６、１２１．８、１１９．０、９９．６、７５．５、７４．７、７４．３、７３．１、１８．８。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４１２、２９１８、２１２４、１６０７、１５０６、１２４２、１０７４、１０５１、１０２０、８３３。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物３は次の化学構造であることが決定された。
【００７４】
【化１６】
2004339152.tif 000014
【００７５】
実施例５  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−ラムノピ
ラノシド（化合物４）の調製
実施例４で得られた、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物３）１０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）の混合溶液に溶解後、室温で攪拌し、実施例１の第１工程と同様な方法で処理することで標記の化合物４を１４ｍｇ（収率９４．２％）得た。
【００７６】
本化合物４の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．１１８７［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．４１４．１１６５  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１Ｏ８  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ５１．４°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３  ）。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．９Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１７０．３、１７０．０、１６９．７、１６３．５、１５６．６、１２７．８、１２１．５、１１７．２、９６．１、７１．０、７０．７、７０．１、６８．８、２０．８、２０．７、２０．６、１７．５。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９２８、２１２５、１７５１、１６０７、１５０４、１３７３、１２３４、１１７３、１１２４、１０５７、８３７。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物４は次の化学構造であることが決定された。
【００７９】
【化１７】
2004339152.tif 000015
【００８０】
実施例６  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−ラムノピラ
ノシド（化合物１２）の調製
実施例４で得られた、４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物３）２０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を実施例３の方法に従って、水素化ナトリウム１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル３７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）で反応させることで、標記の化合物１２を１０ｍｇ（収率４３．４％）得た。
【００８１】
本化合物１２の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１３３５［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３３０．１３１８  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｏ５  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ６２．７°（ｃ＝０．２５，ＣＨＣｌ３  ）。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）。
【００８３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δｃ１６３．１、１５７．２、１２７．７、１２０．９、１１６．９、９８．７、８３．７、８１．４、７７．２、７２．２、６２．０、６１．１、５７．７、１７．８。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３２、２１２４、１６０７、１５０６、１２４４、１１３８、１１１１、１０９９、１０８３、１０５９、９８２、８３１。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１２は次の化学構造であることが決定された。
【００８４】
【化１８】
2004339152.tif 000016
【００８５】
実施例７  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラ
ノシド（化合物６）の調製
第１工程
実施例１の第１工程および第２工程の方法に従って、Ｌ−フコース１０ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）からテトラアセチルフコース（１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｌ−フコース）１９．８ｇ（収率９７．８％）および、アセトクロロフコース（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシルクロリド）１７．５ｇ（収率９５．３％）を得た。
【００８６】
第２工程
実施例１の第３工程の方法に従って、ｐ−ニトロフェノール２．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とアセトクロロフコース４．４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ  ２３ｇの混合物に乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）を攪拌しながら添加した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間、攪拌することで、４−ニトロ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド２．２４ｇ（収率３７．８％）を得た。
【００８７】
第３工程
実施例１の第４工程の方法に従って、４−ニトロ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド１．７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）を１０％パラジウム−活性炭素２５５ｍｇのメタノール溶液の懸濁液に加え、水素添加後、室温で４時間、攪拌することで、４−アミノ−フェニルトリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド５６０ｍｇ（収率３５．５％）を得た。
尚、第１工程から第３工程までの方法によって得られた各化合物の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【００８８】
第４工程
実施例１の第５工程の方法に従って、４−アミノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド５６０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１５ｍｌ）にトリクロロ酢酸ナトリウム８３０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、攪拌後、２時間、加熱還流することで、標記の化合物６を１６１ｍｇ（収率７７．０％）得た。
【００８９】
本化合物６の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１３６２［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．３９２．１３４６  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｏ８  Ｎ）。
［α］Ｄ  −１８４．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４’）、４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−５’）、１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【００９１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  、ＴＭＳ）：δｃ１７０．５、１７０．４、１７０．１、１６３．４、１５６．９、１２７．９、１２１．２、１１７．１、９４．８、７０．７、６７．７、６７．６、６５．８、２０．７×２、２０．６、１５．８。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９８６、２１２４、１７４４、１６０１、１５０４、１３６６、１２３２、１０８０、１０５３、９７６、９１６、８３５。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物６は次の化学構造であることが決定された。
【００９２】
【化１９】
2004339152.tif 000017
【００９３】
実施例８  ４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド（化合物５）の
調製
実施例７の方法に従って得られた４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシド（化合物６）１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール−トリエチルアミン−水（８：１：１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間、攪拌した。実施例２と同様な方法で処理することで、標記の化合物５を６３ｍｇ（収率８８．０％）得た。
【００９４】
本化合物５の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．１０４２［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．２６６．１０２８  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５  Ｎ）。
［α］Ｄ  −１９０．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．９２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，３’）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−５’）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）。
【００９６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６４．５、１６０．０、１２９．６、１２２．５、１１９．６、１００．２、７４．１、７２．２、７０．３、６９．７、１７．４。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３８９、３４３１、３２９２、２９４１、２１１８、１６０１、１５０４、１２２７、１１６５、１０８０、１０３０、１０１５、９７４、８３９。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物５は次の化学構造であることが決定された。
【００９７】
【化２０】
2004339152.tif 000018
【００９８】
実施例９  ４−イソシアノ−フェニル  トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−フコピラノ
シド（化合物１３）の調製
実施例８で得られた４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド（化合物３）３００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を、実施例３の方法に従って、水素化ナトリウム１６４ｍｇ（６．８３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル４８６ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）で反応させることで、標記の化合物１３を２８１ｍｇ（収率８０．９％）得た。
【００９９】
本化合物１３の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１２９７［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３３０．１３１８  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｏ５  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  −２０２．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．６３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）。
【０１０１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６２．９、１５７．３、１２７．７、１２０．７、１１７．３、９５．５、８０．４、７８．９、７７．１、６７．６、６１．９、５９．１、５８．２、１６．４。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３６、２８２９、２１２４、１６０３、１５０４、１２４２、１１３６、１１０１、１０３８、９７６、８３７。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１３は次の化学構造であることが決定された。
【０１０２】
【化２１】
2004339152.tif 000019
【０１０３】
実施例１０  ４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グル
コピラノシド（化合物８）の調製
第１工程
実施例１の方法に従って、無水Ｄ−グルコース２５ｇ（１３８．８ｍｍｏｌ）からペンタアセチルグルコース（１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコース）５１．５ｇ（収率９５．２％）を得た。
【０１０４】
第２工程
ペンタアセチルグルコース１０．１ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶かし、３０％臭化水素−酢酸溶液（７０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この反応物に氷水を加えた後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られるシロップ状の残渣にエーテルを加え、放置し、結晶化させることにより、アセトブロモグルコース（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド）４．２ｇ（収率６１．２％）を得た。
【０１０５】
第３工程
実施例１の第３工程の方法に従って、ｐ−ニトロフェノール２．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とアセトブロモグルコース６．１ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ  ２３ｇの混合物に乾燥ジクロロメタン（２１０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間、攪拌することで、４−ニトロ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１．９ｇ（収率２８．７％）及び４−ニトロ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド１．６ｇ（収率２４．４％）を得た。
【０１０６】
第４工程
実施例１の第４工程の方法に従って、４−ニトロ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド２．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）を１０％パラジウム−活性炭素２５５ｍｇのメタノール溶液の懸濁液に加え、水素添加後、室温で４時間、攪拌することで、４−アミノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド７９８．２ｍｇ（収率４２．２％）を得た。
尚、第１工程から第４工程までの方法によって得られた各化合物の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【０１０７】
第５工程
実施例１の第５工程の方法に従って、４−アミノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド４３９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（５ｍｌ）にトリクロロ酢酸ナトリウム５５５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、攪拌後、２時間、加熱還流することで、標記の化合物８を２５９ｍｇ（収率７４．０％）得た。
【０１０８】
本化合物８の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．１２０７［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．４７２．１２１９  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｏ１０ＮＮａ）。
［α］Ｄ  １９２．６°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δＨ  ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、４．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、４．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’）、４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’）、２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０４×２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【０１１０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１７０．４、１７０．１×２、１６９．５、１６３．７、１５６．１、１２７．９、１２１．６、１１７．２、９４．７、７０．２、６９．７、６８．４、６８．１、６１．４、２０．７、２０．６×２、２０．５。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６１、２１２５、１７５５、１６０５、１５０４、１３６９、１２２９、１１２４、１０４３、９５３、８３７。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物８は次の化学構造であることが決定された。
【０１１１】
【化２２】
2004339152.tif 000020
【０１１２】
実施例１１  ４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７
）の調製
実施例１０で得られた４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）１８２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を実施例２と同様な方法で処理することで、標記の化合物７を９１ｍｇ（収率８１．２％）得た。
【０１１３】
本化合物７の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．０８２２［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３０４．０７９７  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５Ｏ６  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  １５９．１°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．５７（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝３．４，９．７Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．７Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、３．６９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’）。
【０１１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６５．３、１５９．９、１２９．７、１２２．３、１１９．８、１００．１、７５．９、７５．４、７３．８、７２．２、６３．０。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３４４、２９２３、２１４７、１６０３、１５０１、１２３６、１１２６、１１０３、１０８０、１０４５、１０１６、９９１、８３７。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物７は次の化学構造であることが決定された。
【０１１６】
【化２３】
2004339152.tif 000021
【０１１７】
実施例１２  ４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物１４）の調製
実施例３の方法に従って、実施例１１で得られた４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）５０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム３４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル２０１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）で反応させることで、標記の化合物１４を２３ｍｇ（収率３８．２％）得た。
【０１１８】
本化合物１４の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．１４２８［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３６０．１４２３  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３Ｏ６  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ２２０．２°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３  ）。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δＨ  ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．３６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝３．４，９．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’）、３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’）、３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）。
【０１２０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１６３．１、１５６．７、１２７．８、１２０．９、１１７．３、９４．９、８３．２、８１．２、７８．８、７１．０、７０．４、６１．０、６０．６、５９．３、５９．１。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３２、２１２４、１６０３、１５０４、１２４２、１１９０、１１６１、１１０１、１０４７、１０２４、９９７、８３７。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１４は次の化学構造であることが決定された。
【０１２１】
【化２４】
2004339152.tif 000022
【０１２２】
実施例１３  ４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシド（化合物１０）の調製
第１工程
実施例１０の第３工程の方法で得られた、４−ニトロ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド２．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を実施例１の第３工程の方法に従って反応させ、４−アミノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド１．５７ｇ（収率８３．１％）を得た。
【０１２３】
第２工程
４−アミノ−フェニル  テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド３２５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を実施例１の第４工程の方法に従って反応させ、標記の化合物１０を２３７ｍｇ（収率８８．７％）得た。
【０１２４】
本化合物１０の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．１２１８［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．４７２．１２１９  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｏ１０ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ３８．８°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．８Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．８Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，Ｈ−６’）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．７Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【０１２６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１７０．４、１７０．２、１６９．３、１６９．２、１６３．６、１５６．８、１２７．８、１２１．８、１１７．５、９８．５、７２．５、７２．２、７０．９、６８．０、６１．８、２０．６×２、２０．５×２。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９２４、２１２４、１７５３、１６０７、１５０４、１３６９、１２３１、１０７０、１０４２、８３３。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１０は次の化学構造であることが決定された。
【０１２７】
【化２５】
2004339152.tif 000023
【０１２８】
実施例１４  ４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９
）の調製
実施例１３で得られた４−イソシアノ−フェニル−テトラ−Ｏ−アセチル  β−Ｄ−グルコピラノシド１６５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様な方法で処理することで、標記の化合物９を１０６ｍｇ（収率９５．７％）得た。
【０１２９】
本化合物９の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．０８０１［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３０４．０７９７  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５Ｏ６  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  ３７．０°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δＨ  ７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．４２〜３．４９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，３’，５’）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．７Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．２Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，Ｈ−６’）。
【０１３１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δｃ１６４．８、１６０．３、１２９．７、１２２．６、１１９．３、１０２．７、７９．１、７８．７、７５．５、７２．０、６３．２。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３８５、２９２２、２１４１、１６０７、１５０４、１２４８、１０８６、１０４９、１０１６、８２６。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物９は次の化学構造であることが決定された。
【０１３２】
【化２６】
2004339152.tif 000024
【０１３３】
実施例１５  ４−イソシアノ−フェニル  テトラ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物１５）の調製
実施例３の方法に従って、実施例１４で得られた４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム２１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル１２２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）で反応させることで、標記の化合物１５を１８ｍｇ（収率５０％）得た。
【０１３４】
本化合物１５の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．１４４４［Ｍ＋Ｎａ］＋  （ｃａｌｃｄ．３６０．１４２３  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３Ｏ６  ＮＮａ）。
［α］Ｄ  −５３．１°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３  ）。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δＨ  ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３，５）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，４’）、３．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．８Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．５６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３  ）。
【０１３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：δｃ１６３．０、１５７．５、１２７．７、１２１．０、１１７．３、１０１．０、８６．３、８３．３、７９．０、７５．０、７１．０、６１．０、６０．７、６０．５、５９．４。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９３７、２１２２、１６０７、１５０６、１２５４、１１８６、１１２６、１０９６、１０５９、９７８、８３３。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１５は次の化学構造であることが決定された。
【０１３７】
【化２７】
2004339152.tif 000025
【０１３８】
実施例１６  ４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１７）の調製
第１工程
炭酸ナトリウム２５．４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶かし、氷冷しながら４−（２−アミノエチル）−フェノール（チラミン）１０．９６ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加え、激しく攪拌した。その後、ベンジルオキシカルボニルクロリド１４．１１ｇ（０．０８ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、室温で３時間、攪拌した。次いで、反応液をエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］にて精製し、目的物質が含まれる分画を濃縮後、得られる残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチル）−フェノール１９．１ｇ（収率８８．２％）を得た。
本物質の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【０１３９】
第２工程
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチル）−フェノール５．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と実施例１の第２工程の方法で得られたアセトクロロラムノース６．５ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ  ３０ｇの混合物に乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）混合物を加え、ついで、攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸銀５．４ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間、攪拌した。セライトろ過後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−アセトン（５０：１）］で精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮した。この濃縮物をエーテル−ヘキサンで再結晶し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル  α−Ｌ−ラムノピラノシド９．４ｇ（収率８６．９％）を得た。
【０１４０】
第３工程
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド８．１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−活性炭素１．０ｇのメタノール溶液（１５０ｍｌ）の懸濁液に加え、水素添加後、室温で１２時間、攪拌した。触媒をセライトろ過後、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］で精製し、目的とする分画をエーテル−ヘキサンで再結晶し、４−（２−アミノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド５．９ｇ（収率９７．１％）を得た。
【０１４１】
第４工程
４−（２−アミノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド４．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）とギ酸（ＨＣＯＯＨ）４９０ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−メチルモルフォリン１．０８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、室温で１６時間、攪拌した。沈澱物をろ過後、１Ｎ塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（２０：１）］で精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮した。この濃縮物をエーテル−ヘキサンで再結晶し、４−（Ｎ−ホルミルアミノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド３．４ｇ（収率８０．２％）を得た。
尚、第１工程から第４工程までの方法によって得た各化合物の構造はＮＭＲスペクトル解析によって確認した。
【０１４２】
第５工程
４−（Ｎ−ホルミルアミノエチル）−フェニル  トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド４３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、氷冷しながら塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３  ）８４１ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、０℃で２時間、室温で２０時間、攪拌した。その後、反応液中に氷水を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］で精製し、目的物質が含まれる分画を減圧濃縮し、標記の化合物１７を１８９ｍｇ（収率４５．１％）得た。
【０１４３】
本化合物１７の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１６６４［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．４２０．１６５９  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｏ８  Ｎ）。
［α］Ｄ  −７７．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δＨ  ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３，５）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，Ｈ−７）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，Ｈ−８）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）、５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．７Ｈｚ，Ｈ−３’）、５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１０．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）、２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３  ）。
【０１４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ，ＴＭＳ）：δｃ１７０．１×２、１７０．０、１５６．６、１５５．１、１３０．９、１２９．９、１１６．６、９５．７、７０．９、６９．７、６８．８、６７．１、４３．１、３４．９、２０．９、２０．８、２０．７、１７．４。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９８４、２１４９、１７５１、１６１１、１５１２、１３７１、１２２５、１１８２、１１３０、１０４７、９８６。
以上述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１７は次の化学構造であることが決定された。
【０１４６】
【化２８】
2004339152.tif 000026
【０１４７】
実施例１７  ４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノ
シド（化合物１６）の調製
実施例１６の方法に従って得られた４−（２−イソシアノエチル）−フェニルトリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシド（化合物１７）３３３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール−トリエチルアミン−水（８：１：１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間、攪拌した。実施例２と同様な方法で処理することで、標記の化合物１６を２１７ｍｇ（収率９３．７％）得た。
【０１４８】
本化合物１６の物理化学的分析データは下記のとおりである。
ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１３２２［Ｍ＋Ｈ］＋  （ｃａｌｃｄ．２９４．１３４１  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｏ５  Ｎ）。
［α］Ｄ  −７１．６°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）：δＨ  ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２，６）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３，５）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，Ｈ−７）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，Ｈ−８）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．９Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，Ｈ−３’）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，Ｈ−４’）、３．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’）、１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−６’）。
【０１５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）：δｃ１５５．７、１５５．０、１３０．７、１２９．９、１１６．４、９８．５、７１．８、７０．４、７０．２、６９．５、４２．６、３３．８、１７．９。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３８３、２９３４、２１４９、１６６３、１６１２、１５１０、１２３２、１１２４、１０９７、１０６３、１０２２、９８４、８３５。
以上に述べた物理化学的分析データを検討した結果、本化合物１６は次の化学構造であることが決定された。
【０１５１】
【化２９】
2004339152.tif 000027
【０１５２】
次に、試験例に基づいて本発明の化合物（１〜１９）と既存のコウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンとのチロシナーゼ阻害活性ならびにＢ−１６メラノーマ細胞によるメラニン産生抑制効果について説明する。
【０１５３】
試験例１  チロシナーゼ活性阻害効果測定法
本発明の化合物（１〜１９）を７０％ＤＭＳＯで１００μｇ／ｍｌ〜０．０１μｇ／ｍｌに調製し、９６穴マイクロプレートに１４μｌとり、蒸留水に溶解したＬ−ＤＯＰＡ（０．５７７ｍｇ／ｍｌ）を９１μｌ加え、マイクロプレートリーダーにて吸光度（４５０ｎｍ）を測定し、その後に０．０６Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解したマッシュルームチロシナーゼ（１６０Ｕ／ｍｌ）を３５μｌ加え、２７℃にて１０分間、インキュベートした後、反応液の吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。コントロールには蒸留水（１４μｌ）と７０％ＤＭＳＯ（１４μｌ）を用いた。
【０１５４】
チロシナーゼ活性阻害効果（％）は下記の式を用いて算出した。
2004339152.tif 000028
以上の式により算出したマッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果は下記に示す通りであった。
【０１５５】
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
化合物      マッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果（ＩＣ５０Ｍ）
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
コウジ酸                    ４．５  ×  １０−５
アルブチン                ＞３．７  ×  １０−３
ハイドロキノン            ＞９．１  ×  １０−３
化合物１                    ９．５  ×  １０−９
化合物２                    ７．９  ×  １０−９
化合物３                    １．１  ×  １０−７
化合物４                    １．７  ×  １０−６
化合物５                    １．８  ×  １０−７
化合物６                    ２．２  ×  １０−６
化合物７                    １．１  ×  １０−６
化合物８                    １．４  ×  １０−５
化合物９                    １．３  ×  １０−７
化合物１０                  ５．０  ×  １０−７
化合物１１                  ６．１  ×  １０−８
化合物１２                  １．５  ×  １０−７
化合物１３                  ２．７  ×  １０−６
化合物１４                  ３．８  ×  １０−６
化合物１５                  ４．６  ×  １０−８
化合物１６                  ４．６  ×  １０−６
化合物１７                  ８．９  ×  １０−６
化合物１８                  ２．７  ×  １０−８
化合物１９                  ３．２  ×  １０−７
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１５６】
試験例２  メラニン色素産生抑制効果測定法
Ｂ−１６マウスメラノーマ細胞を１０％牛胎児血清、７．５％炭酸水素ナトリウム及びカナマイシン５０μｇ／ｍｌを含むイーグルＭＥＭ培地で培養し、実験に用いた。培養した細胞を所定の細胞数に調整し、６穴プレートに６ｍｌ播き（３．５×１０３  個／ｍｌ）、２．５％グルコサミン５０μｌを加え４日間、培養した。培養後、グルコサミン入りの培地を捨て、２ｍｌの培地で細胞シートを洗浄後、０．９％テオフェリン１２０μｌ入りの培地６ｍｌと本発明の化合物（１〜１９）を終濃度２５μｇ／ｍｌから０．３９μｇ／ｍｌになるように添加し（２穴／サンプル）、３日間、培養した。
【０１５７】
培養後、培地を捨て、トリプシン溶液１ｍｌにて細胞をはがし、エッペンドルフチューブに移し、遠心した。上清を捨て２００μｌの生理食塩水にて２穴の細胞を一つにまとめて、９６穴プレートに移し、更に遠心して上清を捨てた。沈澱した細胞の色を目視にて観察し、メラニン産生抑制作用を評価した。それぞれの評価記号の意味するところは下記の通りである。抑制作用が、顕著（＋＋）、やや抑制（＋）、抑制なし（−）の３段階で判定した。その結果は後記に示す通りであった。
【０１５８】
試験例３  細胞毒性試験法
Ｂ１６−メラノーマ細胞を上記のＭＥＭ培地に浮遊（３×１０４  個／ｍｌ）させて、それを９６穴プレートに１９５μｌ／ｗｅｌｌ播いた。同日、本発明の化合物（１〜１９）の５０％メタノール溶液を５μｌ／ｗｅｌｌ添加し、３日間培養後、アラマーブルー２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、６時間、３７℃にて培養した後、吸光度を測定した。化合物無添加の細胞群の吸光度を１００として、細胞の増殖度合を算出した。その結果は、下記に示す通りである。尚、表中において、＊はわずかに細胞増殖抑制が有り、＊＊は化合物の溶解性不良をそれぞれ意味する。
【０１５９】
2004339152.tif 000029
【０１６０】
試験例４  本発明化合物の熱安定性試験
本発明の化合物（１〜１９）２ｍｇをエッペンドルフチューブに取り、メタノールで４ｍｇ／ｍｌに調製し、２４時間、４５℃の恒温槽に入れた。その後、本発明の化合物（１〜１９）を終濃度２５μｇ／ｍｌと１．５６μｇ／ｍｌになるようにメタノールで調製し、前述の試験例２の方法に従ってメラニン色素産生抑制効果を調べた。その結果は後記に示すとおりであった。
【０１６１】
試験例５  本発明化合物の紫外線安定性試験
本発明の化合物（１〜１９）２ｍｇを３５×１０ｍｍのシャーレに取り、５０％蒸留水を含むメタノールで４ｍｇ／ｍｌに調製し、２４時間、殺菌灯のついたクリンベンチ内に入れ、数時間ごとに５０％蒸留水を含むメタノールを加え、検体の乾燥を防いだ。その後、本発明の化合物（１〜１９）を終濃度２５μｇ／ｍｌと１．５６μｇ／ｍｌになるようにメタノールで調製し、前述の試験例２の方法に従ってメラニン色素産生抑制効果を調べた。その結果は後記に示すとおりであった。
【０１６２】
試験例６  本発明化合物のｐＨ安定性試験
本発明の化合物（１〜１９）２ｍｇをエッペンドルフチューブに取り、０．０１Ｎ塩酸と０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、それぞれメタノールで１０倍に希釈した溶媒で本発明の化合物（１〜１９）を２ｍｇ／ｍｌに調製し、２４時間、室温で放置した。その後、本発明の化合物（１〜１９）を中和し、エバポレーターにて乾固後、終濃度２５μｇ／ｍｌと１．５６μｇ／ｍｌになるようにメタノールで調製し、前述の試験例２の方法に従ってメラニン色素産生抑制効果を調べた。その結果は後記に示すとおりであった。
【０１６３】
安定性の評価は目視判定で行い、それぞれの記号の意味するところは下記の通りである。
◎：メラニン色素産生抑制効果が処理前と同等の場合である。
○：メラニン色素産生抑制効果が処理前より若干弱いが十分な効果を示した場合である。
△：メラニン色素産生抑制効果が処理前より弱いが効果を示した場合である。×：メラニン色素産生抑制効果を示さなかった場合である。
【０１６４】
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
化合物番号        熱          紫外線          酸          塩基
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
化合物１          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物２          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物３          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物４          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物５          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物６          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物７          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物８          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物９          ◎            ◎            ◎            ◎
化合物１０        ◎            ◎            ◎            ◎
化合物１１        ◎            ◎            ◎            ○
化合物１２        ◎            ◎            ◎            ○
化合物１３        ◎            ◎            ◎            ○
化合物１４        ◎            ◎            ◎            ○
化合物１５        ◎            ◎            ◎            ○
化合物１６        ○            ○            ○            ○
化合物１７        ○            ○            ○            ○
化合物１８        ◎            ◎            ◎            ◎
化合物１９        ◎            ◎            ◎            ◎
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【０１６５】
次に、本発明による化合物（１〜１９）の皮膚外用剤を用いた各種処方例を示すが、本発明はこれのみに限定されるものではない。なお、以下の処方例の配合量は重量％で表す。
【０１６６】
実施例１８  化粧水
本発明化合物（１〜１９）                      ０．５
エタノール                                  １５．０
グリセリン                                    ４．０
ポリオキシエチレンラウリン酸ナトリウム        ０．５
ポリプロピレングリコール                      ４．０
ソルビン酸ナトリウム                          ０．３
香料                                          ０．０５
精製水                                        残量
上記の各成分を均一に攪拌、混合し、溶解して化粧水を得た。
【０１６７】
実施例１９  乳液
（Ａ）ショ糖脂肪酸エステル                          １．０
メチルセルロース                              ０．０６
グリセリン                                    ４．０
プロピレンアルコール                          ２．０
防腐剤（安息香酸塩）                          微量
水酸化ナトリウム                              ０．０２８
精製水                                        残量
（Ｂ）カカオ油                                      ４．０
ヤシ油                                        ４．０
乳酸ミリスチル                                ２．０
親油性グリセリンモノスチアレート              １．５
ポリエチレングリコールモノスチアレート        １．０
（Ｃ）本発明化合物（１〜１９）                      ０．５
香料                                          ０．２
上記の（Ａ）成分を加熱溶解し、別に加熱溶解した（Ｂ）成分を（Ａ）成分に加え、十分混合する。次に攪拌しながら冷却し、（Ｃ）成分を加えることにより乳液を得た。
【０１６８】
実施例２０  クリーム
本発明化合物（１〜１９）                      ０．５
オレイン酸                                    ２．０
セタノール                                    ２．０
ラウリルアルコール                            ５．０
水添ラノリン                                  ２．０
ポリオキシエチレン化ラノリン                  ３．０
オクチルドデカノール                          ６．０
グリセリンモノステアリン酸エステル            ２．０
グリセリン                                    ５．０
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０３
エチルパラベン                                ０．３
香料                                          微量
精製水                                        残量
精製水にグリセリンを加え加熱する（水相）。他の成分を混合し、加熱融解する（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化してクリームを得た。
【０１６９】
実施例２１  皮下注射剤
実施例２で得た４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシド、実施例４で得た４−イソシアノ−フェニル  β−Ｌ−ラムノピラノシド、実施例８で得た４−イソシアノ−フェニル  α−Ｌ−フコピラノシド、実施例１１で得た４−イソシアノ−フェニル  α−Ｄ−グルコピラノシド、実施例１４で得た４−イソシアノ−フェニル  β−Ｄ−グルコピラノシドまたは実施例１７で得た４−（２−イソシアノエチル）−フェニル  α−Ｌ−ラムノピラノシドのいずれかの化合物を生理食塩水に溶解もしくは懸濁液の状態で皮下注射による処方により行えばよい。
【０１７０】
この際の生理食塩水中の上記化合物の濃度は、そのメラニン産生抑制活性の強さの程度にもよるが、通常は０．０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜２重量％の範囲で調製すればよい。皮下注射は、例えばその色素の有為な軽減もしくは消失の程度を判断しながら、回数を随時、調節し、週に一回もしくは月に数回の投与により、症状を判断しながら任意の期間にわたり行う。特に、本化合物は皮膚の色素や性状が異常である青あざの代表である太田母斑や黒あざ、茶あざなどの皮膚障害の治療に期待される。
【０１７１】
【発明の効果】
以上説明したように本発明の化合物は、チロシナーゼ阻害活性に基づくメラニン色素産生抑制活性を有することから、美白剤として既知の美白剤に較べ有用であり、かつ強いメラニン色素産生抑制活性を有することから、表皮下層や真皮細胞内に分布するメラニン色素産生を抑制する可能性を有し、これまでの治療に較べて、色素障害を効果的に治療することが期待される。