(57)【要約】【課題】プロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用などを有する新規化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2004256435.tif 000024［式中、Ｘは単結合又は置換若しくは無置換のアリーレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルコキシ基、又は炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004256435.tif 000023
［式中、Ｘは単結合又は置換若しくは無置換のアリーレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルコキシ基、又は炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項２】
Ｘが置換又は無置換のフェニレン基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項３】
Ｘが無置換のｍ−フェニレン基又は無置換のｐ−フェニレン基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項４】
Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルコキシ基である請求項２又は３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項５】
Ｒが炭素数１２〜２０の無置換の直鎖アルカノイル基で置換されたアミノ基である請求項２又は３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項６】
Ｒが炭素数１〜６個の置換アルコキシ基である請求項２又は３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項７】
Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である請求項６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項８】
Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である請求項２又は３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項９】
Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有する新規なスタチン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。また、本発明は、上記の３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを有効成分として含む医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（以下、ＰＴＰと略すことがある）及びプロテイン・チロシン・キナーゼによる可逆的なチロシンリン酸化は細胞の増殖、形質転換、分化、細胞死、代謝、遺伝子発現、免疫反応などにおける情報伝達の主要な過程の一つであると考えられている。
ＰＴＰ−１Ｂ、ＬＡＲ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）ＰＴＰ、ＬＲＰなどのＰＴＰはチロシンリン酸化されたインスリン受容体を脱リン酸化することにより、インスリン受容体の抑制性の調節を行っていることが報告されている。［バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、２８４巻、５６９頁、（１９９２）］さらに、ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスでインスリン感受性が増強されていることも報告されている。［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８３巻、１５４４頁、（１９９９）］従って、ＰＴＰ阻害剤は糖尿病、耐糖能不全、高脂血症などのインスリン作用の不足に起因する疾患及びインスリン抵抗性を生じる多嚢胞卵巣症候群などの疾患の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰの１つであるＣＤ４５はＴ細胞の活性化に関係し、［アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１２巻、８５頁（１９９４）］さらに、マスト細胞の脱顆粒との関連も報告されている。［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８０巻、４７１頁（１９９４）］。また、ＳＨＰ−１（ＰＴＰ−１Ｃ）は免疫細胞の形成における抑制性の調節との関連が報告されている。［セル（Ｃｅｌｌ）、７３巻、１４４５頁（１９９３）、ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、４巻、１２４頁（１９９３）］従って、ＰＴＰ阻害剤は自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療薬又は免疫賦活薬として利用できると考えられている。
【０００３】
ＰＴＰ−１Ｂは、その過剰発現と癌との関連が報告されている。［ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、８６巻、３７２頁（１９９４）］従って、ＰＴＰ阻害剤は乳癌、卵巣癌などの悪性腫瘍の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰ−１Ｃ及びＳＨＰＴＰ２などのＰＴＰはｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒやｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒの活性化との関連が報告されている。［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１４巻、５０９頁（１９９４）、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７１巻、１０３８５頁（１９９６）］従って、ＰＴＰ阻害剤は関節炎の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰ  はＹｅｒｓｉｎｉａやワクシニアウイルスなどの病原性との関連が報告されている。［セミナーズ・イン・セル・バイオロジー（Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４巻、３８９頁、（１９９３）］従って、ＰＴＰ阻害剤は感染症治療薬になると考えられている。
【０００４】
ＰＴＰは神経の発生や分化及び神経系の機能維持への関与が報告されている。［バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２０巻、４６３頁（１９９８）、細胞工学、１６巻、２３３頁（１９９７）］神経にはＳＴＥＰやＰＴＰＢＲ７やＲＰＴＰ（レセプター型チロシンホスファターゼ）βなど神経特異的に発現しているＰＴＰがあり、その他ＰＴＰ−１ＢやＬＡＲやＰＴＰαなどのように広範な組織細胞に分布するＰＴＰも、数多く発現している［蛋白質核酸酵素、４２巻、４４６頁（１９９７）］。また神経栄養因子の受容体はインスリンと同様に自己リン酸化によってその作用を伝え、ＳＨＰ−１などのＰＴＰによってその作用が負に調節されていると考えられている［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・サイエンス（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ）、２７０巻、２５６２９頁（１９９５）］。従ってＰＴＰの阻害剤は、中枢および末梢の神経変性疾患や神経障害の治療薬になると考えられている
【０００５】
ＰＴＰ−１ＢはＩＧＦ−１（インスリン様増殖因子１型）受容体の脱リン酸化を行うと報告されている［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー、２２巻、１９９８頁（２００２）］。成長や骨形成におけるＩＧＦ−１の役割は広く知られており、従って、ＰＴＰ阻害剤は、成長障害や小人症、骨形成不全や骨粗しょう症などの治療薬になると考えられている。
しかしながら、現在ＰＴＰの阻害剤として知られているバナジウム誘導体やホスホチロシン誘導体などは、阻害活性の特異性や細胞内への透過性、毒性などに問題があり、実用化には至っていない。
【０００６】
一方、３−置換ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を基本構造とする化合物がいくつか知られている。例えば、アゾ基で置換されたベンゾイル基を有する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５６，  ９７６３，  ２０００）、スルホンアミド基で置換されたベンゾイル基を有する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸又はフェニル基で置換されたベンゾイル基を有する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル（ＰＣＴ／ＥＰ９７／６６５５）、水酸基及びメチル基で置換されたベンゾイル基を有する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（米国特許第５，９３２，５５０号明細書）などが知られている。しかしながら、これらの刊行物には、上記の化合物がＰＴＰ阻害作用を有することについては全く示唆ないし教示がない。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５６，  ９７６３，  ２０００
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ９７／６６５５
【特許文献２】米国特許第５，９３２，５５０号明細書
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、高い安全性と、優れた特異性を有するＰＴＰ阻害剤の開発を目的として鋭意研究を行い、下記の一般式（Ｉ）で表される新規な３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸類が優れたＰＴＰ（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ）阻害作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、及び免疫調節作用を有しており、さらにＰＴＰに起因する疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、乳癌などの悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、神経障害、神経変性疾患、及び感染症等の治療薬または予防薬として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明により、下記一般式（Ｉ）
【化２】
2004256435.tif 000002
［式中、Ｘは単結合又は置換若しくは無置換のアリーレン基を示し、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基、Ｒは炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルコキシ基、又は炭素数１〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【０００９】
この発明の好ましい態様によれば、
Ｘが置換又は無置換のフェニレン基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが無置換のｍ−フェニレン基又は無置換のｐ−フェニレン基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルコキシ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１２〜２０の無置換の直鎖アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが炭素数１〜６個の置換アルコキシ基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；及び
Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【００１０】
別の観点からは、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを含有する医薬が本発明により提供される。この医薬は、ＰＴＰに起因する疾患、例えば、高血糖症、耐糖能不全（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ：  ＩＧＴ）状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｎｏｎ−ＩＧＴ：  ＮＧＴ）状態、高脂血症、肥満症、高血圧症、骨粗鬆症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、白内障、妊娠糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＣＯＳ）のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、発熱、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患（例えば虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中により惹起される脳損傷等である。）、免疫不全、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Ａｄｄｉｓｏｎ病、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、水疱性類天疱瘡、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、ＣＲＥＳＴ症候群等である。）、悪性腫瘍（例えば乳癌、卵巣癌等である。）、末梢ならびに中枢の神経障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用である。
【００１１】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用；並びに、ＰＴＰに起因する疾患、好ましくは上記に例示した疾患の治療または予防方法であって、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの治療又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「アルキル基」は特に言及しない場合には直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を包含する。Ｒが示すアルキル基は炭素数１〜２０個のアルキル基であり、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−エイコシル基などを挙げることができる。Ｒが示すアルコキシ基は炭素数１〜２０個のアルコキシ基であり、該アルコキシ基のアルキル部分は上記に説明したアルキル基と同様である。
【００１３】
本明細書において、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、特に言及する場合を除き、その官能基が化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、ヘテロ環基、ヘテロ環−オキシ基、アルキルスルファニル基、アシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、アミジノ基、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１４】
上記に例示した「置換基」が官能上に２個以上存在する場合、これらの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成してもよい。このような環式基は、環構成原子として、例えば酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子（本明細書においてヘテロ原子という用語は、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子などの炭素原子以外の原子を意味している）を１個以上含んでいてもよい。このようにして形成される環は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、芳香族又は非芳香族のいずれであってもよい。また、ある官能基に置換可能な置換基は、さらに１種又は２種以上の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基で置換される場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキルカルボニル基（例えばトリフルオロアセチル基など）、ハロゲン化アルキルスルホニル基（例えばトリフルオロメタンスルホニル基など）を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１５】
「アリーレン基」は、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素から２個の水素原子を除いて得られる２価の基を意味しているが、アリーレン基を構成する単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナンスレンなどのＣ６〜Ｃ１４のアリール環が挙げられる。Ｘが示すアリーレン基としてはフェニレン基が好ましく、ｍ−フェニレン基又はｐ−フェニレン基がより好ましい。Ｘが示すアリーレン基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、ヘテロ原子を環構成原子として含むアリール基は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよい。アリーレン基は１個又は２個以上の任意の置換基を有していてもよい。Ｘが示すアリーレン基が置換基を有する場合、置換基としては上記に説明した置換基を用いることができるが、例えばアルカノイルオキシ基（例えばアセトキシ基）、水酸基、アルコキシ基などが好ましく、より好ましいのはアルカノイルオキシ基であり、特に好ましいのはアセトキシ基である。
【００１６】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルコキシ基が無置換である場合には、該アルコキシ基は炭素数１２〜２０個のアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルコキシ基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルコキシ基である。特に好ましいのはヘキサデカニルオキシ基である。
【００１７】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルコキシ基が置換基を有する場合には、該アルコキシ基の炭素数は１〜６個であることが好ましい。より好ましくは炭素数１〜３個である。アルコキシ基上の置換基としては、例えば、置換又は無置換のカルバモイル基が好ましい。特に好ましいのは、アルコキシ基が炭素数１〜２であり、置換カルバモイル基が置換している場合である。カルバモイル基が置換基を有する場合、カルバモイル基のアミノ基に置換する２個の置換基が互いに結合して環を構成してもよい。例えば、２個の置換基が互いに結合して５ないし６員環、例えばピペラジン環を形成している場合が好ましい。
【００１８】
より具体的には、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基であることが好ましい。この場合、ピペラジニル基の４位はアルキル基などの置換基で置換されていることが好ましく、該アルキル基は１個又は２個程度のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）で置換されていることが好ましい。例えば、ピペラジニル基の４位がアリールメチル基又はジアリールメチル基（２つのアリール基は同一でも異なっていてもよい）で置換されていることが好ましく、特に好ましいのはベンジル基、ベンズヒドリル基、フェニルピリジルメチル基（例えばフェニル−ピリジン−３−イルメチル基など）、フェニルチエニルメチル基（例えばフェニル−２−チエニルメチル基など）、フェニルトルイルメチル基などで置換されている場合である。ピペラジニル基の４位がジアリールメチル基で置換されている場合には、２個のアリール基が適宜の連結基で結合して、それらのアリール基が置換するメチル基、アリール環の一部、及び該連結基により環を構成し、上記２個のアリール環を含む３環系の置換基となっていてもよい。このような連結基として、例えば、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−などを例示することができ、形成される３環系の基として、例えば、５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル基などを挙げることができる。さらに、上記ピペラジニル基の４位に置換したアルキル基にアリール基が置換する場合、該アリール基は１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを例示することができ、置換基を有するアリール基として、より具体的には、３−メトキシフェニル基や４−クロロフェニル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアミノ基は炭素数１２〜２０個のアルキル基で置換されていることが好ましく、炭素数１２〜２０個の置換アルキル基で置換されていることがより好ましい。アミノ基上の置換基は好ましくは１個である。アミノ基上に存在する置換アルキル基の例としては、例えば、炭素数１〜２０個のアルカノイル基を挙げることができ、該アルカノイル基は、例えば炭素数１２〜２０個のアルカノイル基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルカノイル基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルカノイル基であり、特に好ましいのは炭素数１４〜１８個の無置換の直鎖のアルカノイル基である。
【００２０】
Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルキル基が置換基を有する場合には、該アルキル基の炭素数は１〜６個であることが好ましい。より好ましくは炭素数１〜３個である。アルキル基上の置換基としては、例えば、オキソ基やアミノ基などが好ましい。特に好ましいのは、アルキル基が炭素数１〜２であり、オキソ基とアミノ基が置換することにより置換又は無置換のカルバモイル基を形成している場合である。カルバモイル基が置換基を有する場合、カルバモイル基のアミノ基に置換する２個の置換基が互いに結合して環を構成してもよい。例えば、２個の置換基が互いに結合して５ないし６員環、例えばピペラジン環を形成している場合が好ましい。より具体的には、Ｒが示す置換アルキル基が−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）である場合が好ましい。この場合、ピペラジニル基の４位はアルキル基などの置換基で置換されていることが好ましく、その置換基としてはＲ２について説明したものと同様である。
【００２１】
また、Ｘが単結合である場合、Ｒが示すアルキル基が無置換である場合には、該アルキル基は炭素数１２〜２０個のアルキル基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１２〜２０個の直鎖のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数１４〜１８個の直鎖のアルキル基である。特に好ましいのはヘキサデカニル基である。
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好ましい化合物として、
（１）Ｘが置換又は無置換のフェニレン基である上記化合物；
（２）Ｘが無置換のフェニレン基である上記化合物；
（３）Ｘが無置換のｍ−フェニレン基又は無置換のｐ−フェニレン基である上記化合物；
（４）Ｘがアセトキシ基で置換されたフェニレン基である上記化合物；
（５）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換アルコキシ基である上記化合物；
（６）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の直鎖の無置換アルコキシ基である上記化合物；
（７）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１４〜１８個の直鎖の無置換アルコキシ基である上記化合物
（８）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０のアルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（９）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１０）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１２〜２０の直鎖の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１１）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１４〜１８の直鎖の無置換アルカノイル基で置換されたアミノ基である上記化合物；
（１２）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１〜６個の置換アルコキシ基である上記化合物；
（１３）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが炭素数１又は２個の置換アルコキシ基である上記化合物；
（１４）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１５）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１６）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換若しくは無置換のアリールアルキル基（該アリールアルキル基が２個のアリール基を有する場合には上記の２個のアリール基は互いに連結基で連結してそれらのアリール基が結合する炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１７）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は置換若しくは無置換のベンジル基又は置換若しくは無置換のベンズヒドリル基（該ベンズヒドリル基の２個のフェニル基は連結基で連結してそれらのフェニル基が結合するメチル基の炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１８）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（１９）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２０）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換若しくは無置換のアリールアルキル基（該アリールアルキル基が２個のアリール基を有する場合には上記の２個のアリール基は互いに連結基で連結してそれらのアリール基が結合する炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２１）Ｘがフェニレン基であり、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１（Ｒ１は置換若しくは無置換のベンジル基又は置換若しくは無置換のベンズヒドリル基（該ベンズヒドリル基の２個のフェニル基は連結基で連結してそれらのフェニル基が結合するメチル基の炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で表される基である上記化合物；
（２２）Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換のアルキル基である上記化合物；
（２３）Ｘが単結合であり、Ｒが炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である上記化合物
などを挙げることができる。もっとも、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２３】
特に好ましい化合物として、
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【００２４】
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【００２５】
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［［４−（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
【００２６】
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は１個のカルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。さらに、アンモニウム塩、有機アミン塩、グリシンなどのアミノ酸との塩を形成する場合もある。これらの塩はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００２８】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるエステルに変換することができ、薬理上許容される任意のエステルも本発明の範囲に包含される。薬理上許容されるエステルの種類は特に限定されず、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例えば、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基などを挙げることができる。
【００２９】
上記のエステル形成基において、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、好適には炭素数１〜４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はエチル基である。炭素数５〜７個を有するシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。炭素数６〜１０個を有するアリール基としては、例えばフェニル基又はナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。炭素数７〜１９個を有するアラルキル基としては、上記アリール基が前基アルキル基に結合した基を用いることができ、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、又はジフェニルメチル基などを挙げることができ、好適にはベンジル基である。
【００３０】
好適なエステル残基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、プロピオニルオキシメチル基、１−（プロピオニルオキシ）エチル基、ブチリルオキシメチル基、１−（ブチリルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、バレリルオキシメチル基、１−（バレリルオキシ）エチル基、イソバレリルオキシメチル基、１−（イソバレリルオキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、１−（ベンゾイルオキシ）エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、又は２−トリメチルシリルエチル基などを挙げることができる。もっとも、一般式（Ｉ）で表される化合物のエステルは上記に限定されることはない。
【００３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を基本骨格に有しているが、２位及び３位の炭素が不斉炭素であり、さらに置換基の種類により１又は２以上の不斉炭素を有する場合があり、これらの不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。本明細書に記載した一般式（Ｉ）では、便宜上、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されているが、純粋な形態の上記立体異性体のほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの物質は、いずれも本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。実施例１及び５に示したスキームにおいて、３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の２位及び３位の炭素原子について立体配置を示したが、この立体配置は通常の表記に従う表記である。また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体として存在することもあるが、任意の異性体又はそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００３２】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、薬理上許容されるその塩、又は薬理上許容されるそのエステルは、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあり、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることも理解すべきである。さらに、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそのエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグとして利用可能な化合物）も本発明の範囲に包含される。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば、以下に説明する方法及び実施例に具体的に説明された方法を参照しつつ、出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾や改変を加えることにより、公知化合物を出発原料として当業者が容易に製造できる。以下、各実施例のスキーム中の具体的に示された反応工程に言及しつつ、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造する方法を説明するが、本発明の化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるものではない。また、任意の方法で製造された一般式（Ｉ）に包含される化合物が、いずれも本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
【００３４】
反応を行うにあたり、適宜の保護基の導入及び脱保護を行うことにより、目的の反応を効率よく行うことができる場合ある。保護基の導入及び脱保護方法については、例えば、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．ブッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｔ．グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）編、第３版、１９９９年、ウィリー，ジョン  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ）刊）などを参照することができる。また、官能基修飾反応としては、例えば、「ハンドブック  オブ  リエージェンツフォー  オーガニック  シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｌ．Ａ．パケット（Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、全４巻、１９９９年、ウィリー，ジョン  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ）刊）等に記載の方法を適宜参照することもできる。
【００３５】
＜製造方法１＞
一般式（Ｉ）においてＸがフェニレン基である化合物は、例えば、本明細書の実施例１のスキームに示すように、Ｒで表される基をベンゼン環上の置換基として有する安息香酸誘導体を製造し、この安息香酸誘導体のカルボキシル基と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とを縮合させ、得られた縮合体を加水分解することにより製造することができる。上記の縮合反応は、アミノ基とカルボキシル基とを反応させてアミド結合を形成する通常の反応に従って行うことができ、反応を行うための反応性カルボン酸誘導体としては、例えば、酸ハライド、活性エステル、酸無水物などを用いることができる。
【００３６】
酸ハライド法では、不活性溶媒中でカルボン酸化合物をハロゲン化剤で処理して酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドと上記のアミン化合物とを反応させることによって目的物を得ることができる。酸ハライドを生成するための反応で使用される溶媒の種類は特に限定されず、反応を阻害せずに出発物質を溶解するものであればいかなる溶媒を用いてもよい。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。反応温度は、０℃ないし溶媒の還流温度で行うことができ、好適には室温ないし溶媒の還流温度である。
【００３７】
得られた酸ハライドとアミン化合物との反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、さらに好適にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。酸ハライドとアミン化合物との反応では、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【００３８】
活性エステル化法は、溶媒中、カルボン酸を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応させることによって行われる。使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−  ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１’−  オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−  カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２’−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−  オキソ−３−  オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−  ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−  ビス（６−  クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−  ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類を挙げることができ、好適には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類である。
【００３９】
アミン化合物と活性エステルとの反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−  アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類、ジエチルオキシジフォルメート（ＤＥＰＣ）のようなオキシジフォルメート類、Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）  のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類、２−クロル−１−  メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−  低級アルキルピリジニウムハライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）  のようなイミダゾール誘導体、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなベンゾトリアゾール誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−５−  ノールボルネン−２，３−  ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）  のようなカルボジイミド誘導体、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物のような縮合剤の存在下に好適に行われる。好適には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）  のようなカルボジイミド誘導体、又は１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物である。活性エステルの調製のための反応温度は−１０℃ないし室温であり、活性エステル化合物とアミン化合物との反応は室温付近であり、反応時間は両反応共に３０分ないし１０時間である。
【００４０】
混合酸無水物法は、カルボン酸の混合酸無水物を製造した後、アミン化合物を反応させることにより行われる。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成される。反応は、好適にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度は−１０℃ないし室温であり、反応時間は３０分ないし５時間である。混合酸無水物とアミン化合物との反応は、好適には不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中で前記の有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃ないし室温であり、反応時間は１時間ないし２４時間である。縮合法は、カルボン酸とアミン化合物とを前記の縮合剤の存在下で直接反応させることによって行われる。本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。
【００４１】
続いて、カルボン酸エステルを加水分解することにより、脱エステル化された一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。エステルの加水分解は、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施することができる。エステルが低級アルキルエステル又はアリールエステルである場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。塩基による加水分解では異性化が起こることもある。使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定されないが、副反応を抑制するために通常は０℃乃至１５０℃で１ないし２４時間程度である。
【００４２】
＜製造方法２＞
一般式（Ｉ）においてＸがフェニレン基であり、Ｒがアミノ基である化合物は、例えば、本明細書の実施例５のスキームに示すように、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とニトロ安息香酸のカルボキシル基を縮合させ、得られた縮合体のニトロ基を還元してアミノ基とし、エステルの加水分解を行うことにより製造することができる。エステルの加水分解に先立って、還元により生成したアミノ基に修飾を施すこともできる（実施例５の工程ｃ）。
【００４３】
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とニトロ安息香酸のカルボキシル基との縮合は、上記の製造方法１で説明した方法に従って行うことができる。ニトロ基の還元は、通常用いられるニトロ基の還元方法であれば特に限定されないが、例えば、不活性溶媒中で適宜の還元剤を用いて行うことができる。使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはメタノール又はエタノールである。使用される還元剤は、通常、ニトロ基をアミノ基に還元する反応において使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、パラジウム炭素や水酸化パラジウム炭素などの触媒の存在下で接触還元を行ってもよい。最も好適にはパラジウム炭素を用いた接触還元を行うことができる。反応温度は０℃ないし溶媒の還流温度であり、好適には室温ないし溶媒の還流温度である。ニトロ基の還元により生成したアミノ基の修飾は、例えば、カルボン酸誘導体を用いて上記の方法により縮合反応を行うなどの方法を適宜採用でき、エステルの加水分解は製造方法１で説明した方法と同様に行うことができる。
【００４４】
＜製造方法３＞
一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物は、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルのアミノ基とＲ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸誘導体のカルボキシル基とを縮合することにより製造できる。この縮合反応は、製造方法１で説明した縮合反応と同様に行うことができ、反応後、製造方法１で説明した方法と同様にしてエステルの加水分解を行うことにより目的物を製造することができる。
＜製造方法４＞
製造方法１で説明したＲで表される基をベンゼン環上の置換基として有する安息香酸誘導体において、該安息香酸が置換基としてフェノール性水酸基を有しており、該フェノール性水酸基が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で修飾されている場合、この化合物は実施例１に示したスキームに従って、ヒドロキシ安息香酸エステルのフェノール性水酸基にブロモ酢酸エステルやクロロ酢酸エステルなどのα−ハロゲン化酢酸エステル誘導体やα−シアノ酢酸エステル誘導体などを反応させ、得られた生成物のエステル（α−ハロゲン化酢酸エステル誘導体などの反応試薬に由来するカルボン酸エステル）を加水分解した後、置換又は無置換のピペラジンと反応させ、得られた化合物のエステル（安息香酸のカルボキシ基のエステル）を加水分解することにより製造することができる。
【００４５】
例えば、ブロモ酢酸エステル化合物を用いる場合、反応は不活性溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。不活性溶媒の種類は特に限定されず、反応種を溶解でき、反応の進行を阻害しないものであればいなかる溶媒を用いてもよい。例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。通常、反応は室温ないし溶媒の還流温度の間で行うことができる。生成したエステル体において、上記のフェノール性水酸基に結合したアセチルエステルのエステルのみを選択的に加水分解できるように、反応試薬として用いるブロモ酢酸エステルのエステルは緩和な条件下で加水分解できるエステルであることが望ましい。例えばｔ−ブチルエステルなどが好適である。
【００４６】
得られたオキシ酢酸誘導体のカルボキシル基にピペラジン又はその誘導体を反応させる工程は、ピペラジンの片方の窒素原子を適宜の保護基で保護しておくか（例えばｔ−ブトキシカルボニル基などで保護することができる）、あるいはピペラジンの片方の窒素原子上に適宜の修飾がなされたピペラジン誘導体を用いて、上記オキシ酢酸誘導体と該ピペラジン誘導体とを縮合することにより行うことができる。この縮合反応はアミノ基とカルボキシル基とを反応させる通常のアミド形成反応により行うことができ、例えば、上記製造方法１で説明した活性エステル化法、混合酸無水物法、又は縮合法など適宜の方法により行われる。
【００４７】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬理上許容される塩、及びその薬理上許容されるエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬は、種々の形態で投与される。本発明の医薬の有効成分としては、これらの物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。本発明の違約の投与形態は特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。本発明の医薬は、好適には経口投与することができる。
【００４９】
これらの医薬は、常法に従って、上記の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤の１種又は２種以上を用いて医薬組成物として製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。このような担体としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等を例示することができる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を例示することができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている任意の希釈剤を使用できる。例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に添加してもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。  さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物に配合することもできる。
【００５１】
上記の医薬に含まれる有効成分の重量は特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常は全組成物重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度の含有量が適当である。本発明の医薬の投与量は、患者の症状、年令、体重や、投与方法および剤型等の条件によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、さらに好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例、参考例、試験例、及び製剤例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化３】
2004256435.tif 000003
（１ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸  メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１．５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（４．５ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５３】
（１ｂ）４−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル
実施例１ａで合成した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸  メチルエステル（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）とアニソール（０．８ｍＬ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。
反応液をろ過、濃縮し、酢酸エチルで洗浄した後、標記目的化合物（３．３ｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５４】
（１ｃ）４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルピペラジン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３６−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００５５】
（１ｄ）４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１ｃで合成した４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。
反応液に１Ｎ−塩酸水（５ｍＬ）を滴加攪拌し、酢酸エチルを加えて分液抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．６５ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３７−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．１９−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【００５６】
（１ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例１ｄで合成した４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）２−オキソエトキシ］安息香酸（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＷＳＣ塩酸塩（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温下で４時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率７７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３６−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０１−３．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８−４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３７−６．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２８−７．３５  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【００５７】
（１ｆ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１ｅで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（５０ｍｇ、収率２６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４３  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．８３−２．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．００  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．２０−７．３３  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６０８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００５８】
【実施例２】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２ａ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸  メチルエステル３−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．７ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １．５Ｈｚ），  ７．３６，  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００５９】
（２ｂ）３−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル
実施例２ａで合成した３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸  メチルエステル（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とアニソール（１．０ｍＬ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）を使用して実施例１ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．７ｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２２  （  １Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２．９Ｈｚ），  ７．４１−７．４７（２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００６０】
（２ｃ）３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルピペラジン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４０  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５５−３．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２．９Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．１７−７．４１  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００６１】
（２ｄ）３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例２ｃで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）、ジオキサン（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２７ｇ、収率４４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４２  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５６−３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．４３  （１２Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００６２】
（２ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例２ｄで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率６８％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．４Ｈｚ），  ３．５５−３．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．３７−６．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．３４  （１６Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４１  （１Ｈ，  ｍ）．
【００６３】
（２ｆ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２ｅで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．９１−３．０８  （６Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７０−４．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．００  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１０−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．４１  （１３Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６１  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６０８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００６４】
【実施例３】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化４】
2004256435.tif 000004
（３ａ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸  メチルエステル
４−メトキシカルボニル安息香酸（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（４．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．３ｇ、収率９７％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ７．３９−７．４４  （６Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ）．
【００６５】
（３ｂ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
実施例３ａで合成した４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸  メチルエステル（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え６０℃で２時間攪拌した。反応液を塩酸で中和、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。減圧濃縮後、標記目的化合物（３．９ｇ、収率９３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２−２．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．２６−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
【００６６】
（３ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例３ｂで合成した４−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６．０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ、収率５２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．９４−３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７３−４．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３２  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００６７】
（３ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例３ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４２−２．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １３Ｈｚ，  ７．７Ｈｚ），  ３．０５，  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １３Ｈｚ，  ７．８Ｈｚ），  ３．４３−３．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４１−４．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７１−４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３３  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５４  （６Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５７８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００６８】
【実施例４】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（４ａ）３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸  メチルエステル
３−メトキシカルボニル安息香酸（０．４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．９４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．８５ｇ、収率８５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３４  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．２７  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【００６９】
（４ｂ）３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
実施例４ａで合成した３−メトキシカルボニル安息香酸  メチルエステル（０．８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を使用して実施例３ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．７９ｇ、収率９８％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３９−２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７９−３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），７．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ８．１０−８．１２  （２Ｈ，  ｍ）．
【００７０】
（４ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、実施例４ｂで合成した３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ、収率５５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３４−２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．１Ｈｚ，  １．８Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７６−４．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３９  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７−７．６８  （２Ｈ，  ｍ）．
【００７１】
（４ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例４ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１０ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４０−２．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １４Ｈｚ，  ８．１Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ３．４０−３．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１−４．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．３５  （９Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．５４  （７Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５７８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００７２】
【実施例５】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化５】
2004256435.tif 000005
（５ａ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍＬ）を使用して実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率６３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．０２−３．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ３．６Ｈｚ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２４−４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１−４．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．２Ｈｚ），  ７．３３−７．３６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７３】
（５ｂ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例５ａで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素気流下３時間攪拌した。  触媒をろ去、濃縮し、標記目的化合物（０．１８ｇ）を固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：  δ  ２．８５−２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０７−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４４−４．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１７−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００７４】
（５ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例５ｂで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にパルミチン酸クロリド（０．１９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴加後、室温で４時間攪拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに水を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．１２ｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．１９−１．４１  （２２Ｈ，  ｍ），  １．６４−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９３−４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．４Ｈｚ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．２０−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．６９  （４Ｈ，  ｍ）．
【００７５】
（５ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例５ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）ジオキサン（４ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（７２ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．１９−１．３８  （２４Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３３−２．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．６７−４．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９  （７Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．４１  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００７６】
【実施例６】（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（６ａ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（０．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＷＳＣ  塩酸塩（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．７１ｇ、収率７４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．８８−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．８Ｈｚ），  ３．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４５−４．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７−４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．２１−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７７】
（６ｂ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例６ａで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、実施例５ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．８０−２．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４−４．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ６．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．１２−７．２５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【００７８】
（６ｃ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例６ｂで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、パルミチン酸クロリド（０．７４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍＬ）を使用して、実施例５ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４８ｇ、収率４３％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．１１−１．５９  （２６Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ２．２９−２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．１１−５．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００７９】
（６ｄ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例６ｃで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．４７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率３８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．０７−１．３０  （２６Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．７５−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１２−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８０】
【実施例７】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化６】
2004256435.tif 000006
（７ａ）４−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（２．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率４２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２６−１．４７  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２．３Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ９．７１  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８１】
（７ｂ）２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
実施例７ａで合成した４−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．７５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２６−１．３４  （２７Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２．３Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  １０．４  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８２】
（７ｃ）２−エトキシカルボニル−４−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例７ｂで合成した２−エトキシカルボニル−４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム  二水和物（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えて室温下で一晩撹拌した。
反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した白色固体を酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物（１．１ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２１−１．３７  （２７Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．４９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２．２Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８３】
（７ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例７ｃで合成した２−エチルカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５３ｇ、収率６４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２６−１．３２  （２４Ｈ，  ｍ），  １．３６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．４２−１．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４−３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ，  ２．２Ｈｚ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４−４．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  ２．５Ｈｚ），  ７．２０−７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８４】
（７ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例７ｄで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．５３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３４ｇ、収率６８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２６−１．４２  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．１Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．１Ｈｚ），  ４．７２−４．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１６−７．２７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８５】
【実施例８】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（８ａ）４−ヘキサデシロキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（４．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して、実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．５ｇ、収率４６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２６−１．３６  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．４９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８４  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８６】
（８ｂ）２−エチルカルボニル−３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
実施例８ａで合成した４−ヘキサデシロキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（２．９ｇ、収率９６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２６−１．３４  （２７Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８７】
（８ｃ）２−エチルカルボニル−３−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例８ｂで合成した２−エチルカルボニル−３ベンズアルデヒド（２．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（４．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム  二水和物（４．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を使用して、実施例７ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（３．０ｇ、収率１００％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２１−１．３４  （２７Ｈ，  ｍ），  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．４３−１．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２．２Ｈｚ）．
【００８８】
（８ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、実施例８ｃで合成した３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（４０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、収率９５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２６−１．３５  （２４Ｈ，  ｍ），  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．４４−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ４．１Ｈｚ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ４．１Ｈｚ，  １．９Ｈｚ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１−４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．３Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  ２．５Ｈｚ），  ７．２０−７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２４−７．３３  （１Ｈ，  ｍ）．
【００８９】
（８ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例８ｄで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率７９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  １．２６−１．４５  （２６Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９−４．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．２４−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３３  （５Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９０】
【実施例９】（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（９ａ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、実施例７ｃで合成した２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５６ｇ、収率７５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２１−１．３０  （２４Ｈ，  ｍ），  １．３３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．４２−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２−３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ６．３Ｈｚ）  ，  ４．３３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ６．２Ｈｚ，  ２．７Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０−４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  ４．０Ｈｚ），  ７．１７−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００９１】
（９ｂ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例９ａで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．５６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４５ｇ、収率８４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２６−１．４３  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２−３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．５８，  ４．６８  （ｅａｃｈ１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ），  ４．７９−４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１９−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９２】
【実施例１０】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１０ａ）４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（７．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）を使用して実施例１ａに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（４．７ｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  １．２１−１．３７  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４３−１．５０  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ９．８８  （１Ｈ，  ｓ）．
【００９３】
（１０ｂ）４−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例１０ａで合成した４−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（３．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム  二水和物（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を使用して実施例７ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．９７ｇ、収率４６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２１−１．３５  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４４−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【００９４】
（１０ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例１０ｂで合成した４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４６ｇ、収率５４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２６−１．４５  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７Ｈｚ，  ９．６Ｈｚ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７Ｈｚ，  ５．６Ｈｚ），  ３．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．１７−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７４−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．３０−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９５】
（１０ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１０ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３７ｇ、収率８４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．２６−１．５０  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９−３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．６１−４．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．２１−７．３２  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９６】
【実施例１１】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１１ａ）３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、１−ブロモヘキサデカン（１．９ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ａと同様に反応を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２１−１．３５  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４４−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．４３−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ９．９７  （１Ｈ，  ｓ）．
【００９７】
（１１ｂ）３−ヘキサデシロキシ安息香酸
実施例１１ａで合成した３−ヘキサデシロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と２−メチルー２−ブテン（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム  二水和物（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（０．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を使用して、実施例７ｃと同様に反応を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２６−１．３５  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００９８】
（１１ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、実施例１１ｂで合成した３−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４９ｇ、収率５８％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．１９−１．３７  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ，  ９．３Ｈｚ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．１８−４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７４−４．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １．８Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２２−７．３５  （７Ｈ，  ｍ）．
【００９９】
（１１ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１１ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ、収率５９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．１９−１．４４  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ），  ４．７０−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２．５Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３４  （６Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１００】
【実施例１２】（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１２ａ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、実施例１０ｂで合成した４−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３５ｇ、収率５４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２０−１．３６  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４３−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．４１−４．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１−４．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１９−７．３１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１０１】
（１２ｂ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１２ａで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率５２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２１−１．４５  （２６Ｈ，  ｍ），  １．７６−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４−３．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ），  ４．４９−４．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．２４−７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１０２】
【実施例１３】（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１３ａ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、実施例１１ｂで合成した３−ヘキサデシロキシ安息香酸（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６２ｇ、収率９３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２３−１．３６  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．９Ｈｚ），  ４．８３−４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．９９−７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３１  （５Ｈ，  ｍ）．
【０１０３】
（１３ｂ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１３ａで合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−ヘキサデシロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．６２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率３５％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．１８−１．８１  （２８Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，  ６．２Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，  ９．７Ｈｚ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５１−４．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３８−６．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １．７Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１６−７．１８  （７Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１０４】
【実施例１４】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
【化７】
2004256435.tif 000007
（１４ａ）４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．３ｇ、収率６２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４３    （９Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ４．９Ｈｚ），  ２．７７−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９７−４．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１８（８Ｈ，  ｍ）．
【０１０５】
（１４ｂ）１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩
実施例１６ａで合成した４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（２．２ｇ、収率９９％）を固体として得た    １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．９０−３．１２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１３−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３９（４Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５１  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１０６】
（１４ｃ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン  ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．６２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３１ｇ、収率４６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２８−２．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８４−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９５−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．０５−７．１９  （８Ｈ，  ｍ），  ７．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１０７】
（１４ｄ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１４ｃで合成した４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．３１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄと同様にして反応を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率６８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．７８−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９６−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．０６−７．１９  （８Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１０８】
（１４ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、実施例１４ｄで合成した４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率５５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２８−２．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９６−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．２Ｈｚ），  ３．４７−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９７−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０７−７．２４  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１０９】
（１４ｆ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例１４ｅで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１４ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３０−２．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３，５０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．０８−７．１９  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１１０】
【実施例１５】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１５ａ）４−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  二塩酸塩（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）とアジ化ジフェニルホスホリル（０．８３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３３ｇ、収率３７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２９−２．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９７−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．２６  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１１１】
（１５ｂ）４−［２−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸
実施例１５ａで合成した４−［２−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄと同様にして反応を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ、収率８８％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．７７−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９１−４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０５−７．２１  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１１２】
（１５ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、実施例１５ｂで合成した３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］安息香酸（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率７０％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３０−２．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．２Ｈｚ），  ３．４５−３．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１−４．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １．８Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５−４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ７．０６−７．２６  （８Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３５  （４Ｈ，  ｍ）．
【０１１３】
（１５ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸実施例１５ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率７４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３１−２．３７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９４−４．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６５−４．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．２２  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３４  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１１４】
【実施例１６】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１６ａ）４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル］安息香酸  メチルエステル
４−メトキシカルボニル安息香酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４３ｇ、収率８９％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２４−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４−４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１９  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１１５】
（１６ｂ）４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸
実施例１６ａで合成した４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸  メチルエステル（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４０ｇ、収率９７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２５−２．４２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９６−４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１９  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ８．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ）．
【０１１６】
（１６ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１６ｂで合成した４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率５６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．３４−３．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７２−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．１９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７６−４．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．０５−７．１９  （８Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１１７】
（１６ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１６ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）、ジオキサン（１５ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２６−２．４７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４−３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９８−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．７１−４．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．１９  （９Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１１８】
【実施例１７】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（１７ａ）３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸  メチルエステル
３−メトキシカルボニル安息香酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３９ｇ、収率８１％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２４−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６９−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４−４．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１８  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ８．０４−８．０６  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１１９】
（１７ｂ）３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸
実施例１７ａで合成した３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸  メチルエステル（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３１ｇ、収率８１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９９−４．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．２０  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ）．
【０１２０】
（１７ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１７ｂで合成した３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル］安息香酸（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率６８％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２４−２．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４−３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６−４．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７７−４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４１−６．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．２５  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６８−７．６９  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１２１】
（１７ｄ）２（Ｒ＊）−３（Ｓ＊）−３−｛３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例１７ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率８６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３１−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４−３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６８−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８−４．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７３−４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．２１  （９Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１２２】
【実施例１８】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［［４−（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（１８ａ）４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（フェニル）（チオフェン−２−イル）メタノール（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
ここで得られたクロロ体のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、１４０で℃４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．２６ｇ、収率５３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３０−２．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．４８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．４７  （７Ｈ，  ｍ）．
【０１２３】
（１８ｂ）１−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン  ２塩酸塩
実施例１８ａで合成した４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を使用して実施例１４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．０ｇ、収率９７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．３１−３．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  ５．１Ｈｚ），  ７．２５−７．６９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１２４】
（１８ｃ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１８ｂで合成した（フェニル−チオフェン−２−イル−メチル）−ピペラジン  ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率６５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４２  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５６−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２１−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０１２５】
（１８ｄ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］安息香酸
実施例１８ｃで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−安息香酸  メチルエステル（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２２ｇ、５９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４３  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２１−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，
Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０１２６】
（１８ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１８ｄで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率６５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４１−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．２Ｈｚ），  ６．８８−６．９３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３４  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１２７】
（１８ｆ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例１８ｅで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ）、ジオキサン（６ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率８０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４２−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２１−４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５９−４．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ６．８８−６．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１２８】
【実施例１９】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（１９ａ）４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（フェニル）（２−メチルフェニル）メタノール（４．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を使用して実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９ｇ、収率２５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２１−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【０１２９】
（１９ｂ）（フェニル）（２−メチルフェニル）メチルピペラジン  ２塩酸塩
実施例１９ａで合成した４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を使用して実施例１４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．８ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９−３．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．２１−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ８／１７−８．１９  （１Ｈ，  ｍ）．
【０１３０】
（１９ｃ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例１ｂで合成した４−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１９ｂで合成した（フェニル）（２−メチルフェニル）メチルピペラジン  ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４４ｇ、収率７４％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．３０  （４Ｈ，  ２），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４１−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６０−３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．０５−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ），  ７．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ）．
【０１３１】
（１９ｄ）４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］安息香酸
実施例１９ｃで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．４３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率６３％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３０−２．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４２−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．０６−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０１３２】
（１９ｅ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１９ｄで合成した４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２５ｇ、収率６７％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９−２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２−４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．３Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．０５−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３７  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０１３３】
（１９ｆ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例１９ｅで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［４−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率６８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２４−２．３０（２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４−３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６−４．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５７−６．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．３３  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６２２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１３４】
【実施例２０】（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
（２０ａ）３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例２ｂで合成した３−カルボキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、実施例１８ｂで合成した（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチルピペラジン  ２塩酸塩（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して実施例１ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．４０ｇ、収率６６％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４３−２．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．２３−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０１３５】
（２０ｂ）３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニルチ）（オフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸
実施例２０ａで合成した３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸  メチルエステル（０．３９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２４ｇ、収率６４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４３−２．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．４３  （８Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０１３６】
（２０ｃ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例２０ｂで合成した３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］安息香酸（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１２ｍＬ）を使用して、実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２６ｇ、収率７６％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４４−２．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９７−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２−４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．８Ｈｚ），  ６．８８−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４−７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４３  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１３７】
（２０ｄ）（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸
実施例２０ｃで合成した（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［３−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）、ジオキサン（８ｍＬ）を使用して、実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率７７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４５  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．０５−３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６８−４．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８８−６．９３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．３４  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４３  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１３８】
【実施例２１】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２１ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を使用して実施例１ｅに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率７２％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １４Ｈｚ，  ９．１Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １４Ｈｚ，  ７．０Ｈｚ），  ３．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ３．５Ｈｚ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．８０−４．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．３Ｈｚ），  ７．２５−７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１３９】
（２１ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例２１ａで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ），１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を使用して実施例５ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．９４ｇ、収率６６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：  δ  ２．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １４Ｈｚ，  ８．６Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １４Ｈｚ，  ６．５Ｈｚ），  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ３．４Ｈｚ），  ４．４５−４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．１７−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１４０】
（２１ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
実施例２１ｂで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．５１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．５１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を使用して実施例５ｃに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．５８ｇ、収率６７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  １．２１−１．２７  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ２．９６−２．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８９−４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  １０．１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４１】
（２１ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２１ｃで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率６７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２４−１．２７  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ２．８５−２．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １３Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ），  ３．９９−４．００  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５２−４．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ），  １０．１  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１４２】
【実施例２２】（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２２ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．７６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３時間撹拌した。
反応溶液に酢酸エチルを加えて硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。生成した固体をイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．７４ｇ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２４−１．３３  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．８Ｈｚ），  ４．６３−４．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．２０−７．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３１  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１４３】
（２２ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２２ａで合成した（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．０２−１．０８  （２Ｈ，  ｍ），  １．１６−１．３６  （２４Ｈ，  ｍ），  １．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ２．６２−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．３Ｈｚ），  ４．２３−４．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１４４】
【実施例２３】（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
（２３ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル  塩酸塩（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．２８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（０．２３ｇ、収率６０％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２７−１．３１  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４９−１．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ２．８９−３．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．２Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ４．２Ｈｚ，  １．７Ｈｚ），  ４．５６−４．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．４Ｈｚ），  ７．２３−７．３４  （５Ｈ，  ｍ）．
【０１４５】
（２３ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
実施例２３ａで合成した（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸  メチルエステル（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して実施例１ｄに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（０．２２ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．１１−１．３１  （２４Ｈ，  ｍ），  １．３２−１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １３Ｈｚ，  ８．１Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １３Ｈｚ，  ７．０Ｈｚ），  ３．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．５Ｈｚ），  ４．２６−４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１４６】
【試験例】
【試験例１】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋ  に登録番号ＮＭ  ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，  ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
【０１４７】
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション  ＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  （１００ｘ），  シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ，  インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＴＲＩＺＯＬ  ｒｅａｇｅｎｔ，  インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
【０１４８】
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ，  ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ  ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。
５’−ａｇｃｔｇｇａｔｃｃａｔａｔｇｇａｇａｔｇｇａａａａｇｇａｇｔｔ−３’（プライマーＮｏ．１：配列表の配列番号３）、
５’−ａｃｇｃｇａａｔｔｃｔｔａａｔｔｇｔｇｔｇｇｃｔｃｃａｇｇａｔｔｃｇ−３（プライマーＮｏ．２：配列表の配列番号４）。
次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
【０１４９】
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１  ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２  ｘ  ＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
【０１５０】
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ  ＣＭ  ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５ｋＤａに対し観察質量３７３１０．５±４．３ｋＤａであった。
【０１５１】
【試験例２】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（配列表の配列番号５）、
（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．  Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
【０１５２】
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μ１）、及び化合物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
【０１５３】
【数１】
阻害活性（％）＝
［［吸光度｛各化合物（１００μＭ）存在下｝］／［吸光度（対照）］］×１００
得られた結果を表１に示す。
【０１５４】
【表１】
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【０１５５】
表１から、本発明の化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。
【０１５６】
【製剤例】
2004256435.tif 000009
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
2004256435.tif 000010
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【発明の効果】
本発明の３−置換アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（特に糖尿病の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。
【０１５７】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのアミノ酸配列
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
【０１５８】
【配列表】
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