(57)【要約】【課題】長期間服用しても安全で尚且つ確実な予防、治療を行うのに充分満足できるようなα‐グルコシダーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】ウコギ又はその抽出物を含有することを特徴とするα−グルコシダーゼ阻害剤。ウコギは天然由来であるためその毒性は低く、かつ−α−グルコシダーゼ阻害作用を有する。従って、長期間服用しても安全で尚且つ確実な予防、治療を行うのに充分満足できるような糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などの予防及び／又は治療剤、及びその剤を含有する経口用又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供できる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウコギ又はその抽出物を含有することを特徴とするα−グルコシダーゼ阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする糖吸収抑制剤。
【請求項３】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする血糖値上昇抑制剤。
【請求項４】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする内臓脂肪の蓄積抑制剤。
【請求項６】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする肥満の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする高脂血症の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の剤を含む経口用又は非経口用組成物。
【請求項９】
食品である請求項８記載の経口用組成物。
【請求項１０】
医薬である請求項８記載の経口用又は非経口用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−グルコシダーゼ阻害作用を有し、糖吸収を抑制して、血糖値上昇及び内臓脂肪の蓄積の抑制、糖尿病、肥満、高脂血症などの予防及び／又は治療に有効な剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、我が国において糖尿病患者数は急激に増加しており、潜在的な患者数を含めると、約６００万人存在すると推定されている。また、糖尿病の９５％以上は２型糖尿病であり、その大部分はインスリン非依存状態下にある。糖尿病は、「死の四重奏」などとも呼ばれ、動脈硬化、網膜症、腎症などの血管障害あるいは神経障害などの合併症を引き起こすため、糖尿病の治療と合併症の防止が重要な課題となっている。多くの２型糖尿病患者では、末梢組織でのインスリン抵抗性と膵β細胞よりの相対的なインスリン分泌能の低下を背景とした食後の高血糖が特徴的であり、この治療が糖尿病の管理上、重要であると考えられている。
炭水化物のうちでショ糖（スクロース）と澱粉（スターチ）は、人体に摂取される割合が最も多く、全体の８０％以上に成ると言われている。人体に摂取されたショ糖は、途中の消化器官で分解されずに小腸に達し、一方、澱粉は唾液や膵液中のα−アミラーゼにより麦芽糖（マルトース）、異性麦芽糖（イソマルトース）に加水分解されて小腸に達する。ショ糖や麦芽糖、異性麦芽糖など二糖類もしくはその他のオリゴ糖類は、小腸粘膜刷子縁に存在するα−グルコシダーゼの作用により単糖類に加水分解され、小腸壁で吸収される。
【０００３】
α−グルコシダーゼとは、多糖類を構成する糖類の非還元末端のα−グルコシド結合を加水分解する酵素の総称であり、麦芽糖やマルトオリゴ糖類を単糖類に加水分解するマルターゼやショ糖、異性麦芽糖を単糖類に加水分解するスクラーゼ、イソマルターゼなどを指す。
【０００４】
近年、α−グルコシダーゼ阻害剤を投与することにより、小腸の微絨毛に局在するα−グルコシダーゼを阻害し、食後の血糖値の上昇及びそれに続くインスリン値の急上昇を抑制することが知られている（例えば、特許文献１、２、３参照。）。
【０００５】
そこで、このような観点から、α−グルコシダーゼ阻害剤としてアルカボースやボグリボースがインスリン非依存型糖尿病（Ｎｏｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｅｓｅａｓｅ  Ｍｅｌｉｅｔａｓ：ＮＩＤＤＭ）用の治療薬として従来から用いられている。しかし、医薬品として用いられるこれらのアルカボースやボグリボースは、従来から摂取されてきた天然の食品成分ではない物質であり、阻害作用が強いため、その投与量は極めて少量でかつ厳密性が要求される。
【０００６】
また、天然由来のα−グルコシダーゼ阻害としてＬ−アラビノース、Ｄ−キシロースなどの糖類（例えば、特許文献４参照。）、キリトール、アラビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類（例えば、特許文献５参照。）やヌクレオチド、ヌクレオシド及び核酸由来の塩基（例えば、特許文献６参照。）などが報告されている。しかし、糖アルコール類はα−グルコシダーゼの阻害活性が弱いため、所要の阻害作用を得るためにはかなりの量を添加しなければならず、コストの面で問題がある。また、Ｄ−キシロースやＬ−アラビノースなどの還元糖は、比較的阻害活性は強いものの、ブドウ糖（グルコース）やショ糖と比較してメーラード反応による褐変反応の反応性が高く、甘味料として加工食品に利用すると加工時の熱で食品の色調が悪くなるという問題点がある。さらに、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸由来の塩基においても阻害活性が弱く、多量の添加を必要であり、また、コスト面、味質の面でも問題があり、これらの使用に関しては大きな制約を受ける。
【０００７】
また、糖質の吸収を抑制作用を有するインド原産の植物でカガイモ科（Ａｓｃｌｅｐｉａｄａｃｅａｓ）のギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌ−ｖｅｓｔｒｅ）の葉を原料とする血糖値上昇抑制作用を目的とした飲料や食品が報告されている（例えば、特許文献７、８参照。）。しかし、これらギムネマ・シルベスタやギムネマ・イノドラムの抽出物の作用は、α−グルコシダーゼ活性を阻害するのではなく、糖類の吸収作用を直接に抑制することによるものであり、摂取量を誤ると副作用として血糖値が下り過たり、吸収されない糖類が大腸に達し、下痢などの症状を引き起こす恐れがある。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭５２−１２２３４２号公報
【特許文献２】
特開昭５７−２００３３５号公報
【特許文献３】
特開昭５７−５９８１３号公報
【特許文献４】
特開平６−６５０８０号公報
【特許文献５】
特開平８−２３９７３号公報
【特許文献６】
特開平８−２８９７８３号公報
【特許文献７】
特開昭６１−５０２３号公報
【特許文献８】
特開昭６３−２０８５３２号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、α−グルコシダーゼ阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症の予防あるいは治療に有効な剤、及びその剤を含有する経口又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述した課題を解決するために鋭意研究を行った結果、うこぎ科の落葉低木で、漢方では葉及び根皮を乾燥させたものを、滋養強壮、鎮痛剤として腹痛、疲労回復、冷え症などに用いられているウコギに、α−グルコシダーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
１．ウコギ又はその抽出物を含有することを特徴とするα−グルコシダーゼ阻害剤、
２．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする糖吸収抑制剤、
３．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする血糖値上昇抑制剤、
４．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療剤、
５．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする内臓脂肪の蓄積抑制剤、
６．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする肥満の予防及び／又は治療剤、
７．１に記載のα−グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする高脂血症の予防及び／又は治療剤、
８．１〜７のいずれか１記載の剤を含む経口用又は非経口用組成物、
９．食品である８記載の経口用組成物、
１０．医薬である８記載の経口用又は非経口用組成物、
である。
【００１２】
【発明の実施形態】
本発明で使用するウコギは、うこぎ科の落葉低木で、ヒメウコギ又はヤマウコギ、マンシュウウコギとも呼ばれ、漢方では根皮を乾燥させたものを五加皮と呼び、滋養強壮、鎮痛剤として腹痛、疲労回復、冷え症などに用いられているものである。また、山形県米沢地方では、古くから葉を食用とし、切り和え、ウコギ飯、お浸し、天ぷらなどの郷土料理として食されているものである。
本発明のウコギは通常食用として供されているもので良く、また産地についても何れの産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、汎用性の面から見て、日本産、中国産が好ましい。
【００１３】
本発明におけるウコギは、葉、茎、芽、枝、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部及び根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位が使用可能である。
本発明におけるウコギは、ウコギ自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
例えば、日本産ウコギの葉乾燥物１０ｋｇに水８０Ｌを加え、９０℃で１時間、抽出することにより得た抽出液を、そのまま使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【００１４】
抽出されたウコギ抽出物の溶液中のウコギ抽出物濃度は特に制限はないが、１５〜７０質量％、好ましくは２０〜６０質量％程度が好ましい。この濃度が１５質量％未満では、乾燥時に多量のエタノールや水などの溶液を蒸発させる必要があり、７０質量％を超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くなる恐れがある。
これらの本発明によるウコギの乾燥物または抽出物に、α−グルコシダーゼ阻害作用を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【００１５】
本発明によるウコギは、卓越したα−グルコシダーゼ阻害作用を有しており、糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などの予防あるいは治療を目的とした食品又は医薬として使用可能である。
すなわち、α−グルコシダーゼ阻害剤が臨床的に使用されている血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制、糖尿病、肥満、高脂血症の治療に使用できる。α−グルコシダーゼを阻害すれば、食品由来のショ糖や澱粉からのブドウ糖や果糖（フルクトース）の生成を抑制し、すなわち、糖の吸収を抑制し、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症の治療に有用である。
本発明のウコギを、α−グルコシダーゼ阻害剤、糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などに対する治療剤含有食品又は医薬として製造することができる。
【００１６】
本発明のα−グルコシダーゼ阻害剤、糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などに対する治療剤のような医薬の適用方法としては、経口投与あるいは非経口投与を採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００１７】
食品としては、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、α−グルコシダーゼ阻害剤、糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などに対する治療剤に有用な保健用食品又は食品素材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００１８】
本発明のウコギの有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に乾燥重量として１日当たり１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは、１日当たり１５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ体重程度とされ、１日に数回に分けて投与してもよい。
ウコギは天然由来であるためその毒性は低く、例えば、日本産ウコギの熱水抽出物を毎日１０００ｍｇ／ｋｇ、１００日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
製造例１
［ウコギ葉熱水抽出物の製造］
山形県米沢産のウコギの乾燥葉１０ｋｇに、水８０Ｌを加え、９０℃で１時間加熱して抽出を行い、この抽出物を６０メッシュパスのフィルターを用いてろ過した。さらに、この抽出液を６０℃でＢｒｉｘが約１０になるまで濃縮した後、２５０メッシュパスのフィルターでろ過し、１３０℃で３０秒間、殺菌した。そして、入り口温度１４０℃、出口温度８０℃にて噴霧乾燥した後、３０メッシュパスの篩にて篩過することにより、ウコギ葉熱水抽出物約２．２ｋｇを得た。
【００２０】
実施例１
［α−グルコシダーゼ阻害活性試験］
α−グルコシダーゼ阻害活性試験は、吉川雅之らの方法（ＹＡＫＵＧＡＫＵ  ＺＡＳＳＨＩ，１２１（５），３７１−３７８（２００１））を一部改変して行った。
すなわち、０．１Ｍ  マレイン酸緩衝液（ｐＨ  ６．０）で各濃度になるように希釈した製造例１で得られたウコギ葉熱水抽出物溶液５０μｌと基質（スクロース（和光純薬工業）及びマルトース（和光純薬工業）：７４ｍＭ、イソマルトース（シグマ）：７．４ｍＭ）１００μｌを混合し、３７℃で３分間、プレインキュベーションした。これに、同緩衝液で希釈（コントロールのグルコース生成量が、マルトース：５ｍｇ／ｄＬ、マルトース、イソマルトース：１０ｍｇ／ｄＬに成るように調製）したα−グルコシダーゼ（酵母菌属由来、和光純薬工業）５０μｌを添加して３７℃で３０分間、インキュベーションした後、蒸留水８００μｌを加えて、沸騰水浴中で２分間煮沸した。室温にまで冷後、生成したグルコース量を、ムタロターゼ・グルコースオキシダーゼ法（グルコースＣＩＩ  テストワコー、和光純薬工業）を用いて測定し、酵素阻害率（％）は、コントロールとの比較で、下式により算出した。
阻害率（％）＝１００−｛（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００｝
（ここで、Ａは阻害剤を含まない場合の吸光度を表わし、Ｂは阻害剤を添加した場合の吸光度を表わす。）
なお、本反応系におけるポジティブコントロールとしてのα−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボース（シグマ製）のＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害する濃度）は、２．７４μｇ／ｍｌであった。
図１にウコギ葉熱水抽出物のα−グルコシダーゼ阻害活性を示す。図１から、本発明のウコギ葉熱水抽出物は濃度依存的にα−グルコシダーゼ阻害作用を有し、そのＩＣ５０値はスクラーゼに対し２．６ｍｇ／ｍｌ、マルターゼに対し２．５ｍｇ／ｍｌ及びイソマルターゼに対し１２．８ｍｇ／ｍｌであった。
【００２１】
以下に処方例を示す。
処方例１
［錠剤の製造］
製造例１で得られた山形県米沢産ウコギ葉の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
（組      成）                            （配合：質量％）
ウコギ葉熱水抽出物                            ２４
乳糖                                          ６３
コーンスターチ                                １２
グァーガム                                      １
【００２２】
処方例２
［ジュースの製造］
製造例１で得られた山形県米沢産ウコギ葉の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
（組        成）                          （配合：質量％）
冷凍濃縮温州みかん果汁                          ５．０
果糖ブドウ糖液糖                              １１．０
クエン酸                                        ０．２
Ｌ−アスコルビン酸                              ０．０２
香料                                            ０．２
色素                                            ０．１
ウコギ葉熱水抽出物                              ０．２
水                                            ８３．２８
【００２３】
【発明の効果】
ウコギ或はその抽出物がα−グルコシダーゼ阻害作用を有することから、これらを含有するα−グルコシダーゼ阻害作用剤は、糖吸収抑制剤、血糖値上昇あるいは内臓脂肪蓄積の抑制剤、糖尿病、肥満、高脂血症などの予防及び／又は治療剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬として有用である。このような組成物は、長期間服用しても安全で、確実な治療を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ウコギ葉熱水抽出物のα−グルコシダーゼ阻害活性を示した図である。
【図１】
2004256431.tif 000002