(57)【要約】【課題】特に安定性の点で優れる薬物含有脂肪乳剤の製造方法を提供すること。【解決手段】薬物がパルミチン酸デキサメサゾン、プロスタグランジンE１、プロスタグランジンE１活性を有する誘導体または１−アセトキシエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネートであり、脂肪乳剤が植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、リン脂質および水よりなり（ただし乳化剤としてはリン脂質のみ用いる）、油成分１００部に対してリン脂質１０〜４０部を乳化剤として用い、アンプルまたはバイアルに分注し、回転式オートクレーブを用いて滅菌処理を行うことを特徴とする、平均粒子径が０．５μｍ以下の薬物含有脂肪乳剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物がパルミチン酸デキサメサゾン、プロスタグランジンE１、プロスタグランジンE１活性を有する誘導体または１−アセトキシエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネートであり、脂肪乳剤が植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、リン脂質および水よりなり（ただし乳化剤としてはリン脂質のみ用いる）、油成分１００部に対してリン脂質１０〜４０部を乳化剤として用い、アンプルまたはバイアルに分注し、回転式オートクレーブを用いて滅菌処理を行うことを特徴とする、平均粒子径が０．５μｍ以下の薬物含有脂肪乳剤の製造方法。
【請求項２】
容量が５乃至１０ｍＬである請求項１に記載の薬物含有脂肪乳剤の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の製造方法により調製された平均粒子径が０．５μｍ以下の薬物含有脂肪乳剤。
【請求項４】
容量が５乃至１０ｍＬである請求項３に記載の薬物含有脂肪乳剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、植物油、リン脂質及び水からなる脂肪乳剤は、特異な薬物運搬体（ドラッグキャリアー）として用いられてきた。このドラッグキャリアーは、炎症部位、血管内皮系、動脈硬化部位、細網内皮系、特に貪食細胞の発達した組織（肝臓、ひ臓等）、マクロファージに特異的親和性を有し、これに取り込まれることにより、薬物の効果をそれらの局所で最大限に発現させる点が特徴である。すなわち、炎症部位、癌部位等の貪食細胞が多く存在する部位に薬物が取り込まれて集積することによる効果発現及び滞留による効果の持続が立証されている（特許文献１）。
【特許文献１】米国特許第４０７３９４３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、特に安定性の点でさらに優れる薬物含有脂肪乳剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記目的は、以下の本発明により達成される。即ち、本発明は以下の通りである。
（１）薬物がパルミチン酸デキサメサゾン、プロスタグランジンE１、プロスタグランジンE１活性を有する誘導体または１−アセトキシエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネートであり、脂肪乳剤が植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、リン脂質および水よりなり（ただし乳化剤としてはリン脂質のみ用いる）、油成分１００部に対してリン脂質１０〜４０部を乳化剤として用い、アンプルまたはバイアルに分注し、回転式オートクレーブを用いて滅菌処理を行うことを特徴とする、平均粒子径が０．５μｍ以下の薬物含有脂肪乳剤の製造方法。
（２）容量が５乃至１０ｍＬである上記（１）に記載の薬物含有脂肪乳剤の製造方法。
（３）上記（１）記載の製造方法により調製された平均粒子径が０．５μｍ以下の薬物含有脂肪乳剤。
（４）容量が５乃至１０ｍＬである上記（３）に記載の薬物含有脂肪乳剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の薬物含有脂肪乳剤は、滅菌処理後に実質的に油滴がないものであり、特に従来滅菌処理後に油滴が生じやすかった容量５ｍＬ以上の大容量のものの場合でもこの性質を顕著に呈するものである。したがって、本発明によって、特に安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を臨床に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に関する脂肪乳剤としては、例えば主として薬効成分、油成分（例えば、大豆油、ゴマ油、綿実油、サフラワー油等の植物油）、リン脂質、水などよりなるものが例示される。さらに詳細には、有効量の薬効成分、油成分（例えば、大豆油）１〜５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｖ）、油成分１００部に対してリン脂質１〜５０部（好ましくは、１０〜４０部）及び適量の水から主としてなるものが例示される。
【０００７】
この他、必要に応じて乳化補助剤〔例えば、０.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容される塩、あるいは、０.０００１〜０.１％（ｗ／ｖ）の脂肪族アミン等〕、安定化剤〔例えば、０.５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸等〕、高分子物質〔例えば、薬物１重量部に対して０．１〜５重量部（好ましくは、０．５〜１重量部）のアルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等〕、等張化剤（例えば、グリセリン、ブドウ糖等）等を添加することもできる。
【０００８】
本発明に関する薬効成分としては特に制限はなく、各種広範な薬効成分を用いることができる。具体的には、プロスタグランジン（Ｅ1 、Ｅ2 、Ｆ1α、Ｆ2α、Ａ1 、Ｉ2 、Ｂ1 、Ｄ2 等）、ステロイド系抗炎症剤（デキサメサゾン、ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン等）、非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アスピリン、イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン等）、制癌剤（５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、スパディコマイシン、ベンゾイルウレア系化合物、ダウノマイシン、ブレオマイシン等）、ビタミン（Ａ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、ＣｏＱ10等）、放射性同位元素（99m Ｔｃ等）、抗生物質（セファロスポリン類、ペニシリン類等）、抗ウィルス剤（インターフェロン等）、免疫抑制剤（サイクロスポリン等）又はこれらの誘導体等が挙げられる。
【０００９】
本発明に関して、特に好ましいのは、ＰＧＥ1 類である。ＰＧＥ1 類はＰＧＥ1 活性を有するものであれば特に限定はないが、ＰＧＥ1よりも親油性の大きい誘導体であってもよい。ＰＧＥ1 類としては、例えばＰＧＥ1 （特開昭５８−２２２０１４号公報参照）、ＰＧＥ1 アルキルエステル（特開昭５９−２１６８２０号公報参照）、ＰＧＥ1 アルコキシカルボニルアルキルエステルまたはＰＧＥ1 アシルオキシアルキルエステル（特開昭５９−２０６３４９号公報参照）、７−チアＰＧＥ1 （特開昭５８−１１０５６２号公報参照）、９−エノールアシレート型（特開昭５８−３９６６０号公報、特開平３−２０４８５３号公報、特開平５−２１３８６２号公報参照）等が例示される。
【００１０】
該薬効成分の脂肪乳剤中の含有量は、薬効成分の種類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減することができる。
【００１１】
本発明に関する油成分としては、植物油、一般に高純度の精製大豆油、好ましくは、精製大豆油を水蒸気蒸留法等により更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリドとして９９.９％以上含有）または中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）などが使用される。
【００１２】
本発明に関するリン脂質としては、卵黄リン脂質、大豆リン脂質またはこれらのリン脂質を水素添加処理したもの等が挙げられ、特にこれらの精製リン脂質が好ましく用いられる。この精製品は、常法に従い、有機溶媒による分画法によって調製することができる。これは主としてホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等も含有する。また、ホスファチジルエタノールアミンを含まないリン脂質を用いてもよく、これは、卵黄、大豆等のリン脂質を使用し、常法によって有機溶媒分画を行った後、シリカゲル、アルミナ等の無機吸着剤によって精製することにより得られる。かくして得られたリン脂質は、主としてホスファチジルコリンからなる（特開昭６０−１４９５２４号公報参照）。更に、リン脂質として、ホスファチジルコリンそのものを用いることもできる。
【００１３】
本発明においては、必要に応じてこの分野における既知の乳化補助剤を添加することもできる。例えば、０.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容される塩、あるいは、０.０００１〜０.１％（ｗ／ｖ）の脂肪族アミン等を添加することもできる。上記脂肪酸は医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。またこれらの塩としては、薬理学上許容される塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等を挙げることができる。本発明に関する乳化補助剤としての脂肪族アミンは、医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、例えば直鎖状または分枝状の炭素数２〜２２の第１級アミン、第２級アミンが例示され、具体的にはエチルアミン、プロピルアミン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン等が好ましいものとして例示される。
【００１４】
本発明に関する安定化剤としてのコレステロール、ホスファチジン酸等は、医薬用として使用が可能なものであれば特に制限はない。
【００１５】
本発明に関する高分子物質としてのアルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものが好ましい。
【００１６】
本発明に関する高分子物質としてのビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
【００１７】
本発明に関する高分子物質としての非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子量１，０００〜１０，０００、好ましくは４，０００〜６，０００のポリエチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例えば、平均分子量１，０００〜２０，０００、好ましくは６，０００〜１０，０００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）−エーテル等〕等を用いることができる。
【００１８】
本発明に関する脂肪乳剤は、公知の手法（特開昭５８−２２２０１４号公報に記載の方法等）により調製される。その一例を以下に示す。即ち、所定量の油成分（例えば、大豆油）、リン脂質及びその他前記の添加剤等を加熱または常温下で、常用のホモジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等）を用いて混合することにより、均質な油相を調製する。ついで、必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤を調製する。製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤等の添加剤を加えてもよい。薬物は各々の溶解性に応じ、水溶性のものは水相に溶解し、脂溶性のものは油相に懸濁または溶解することにより添加され得る。
【００１９】
このようにして製造された薬物含有脂肪乳剤は、極めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は０.５μｍ以下である。
【００２０】
上記乳化処理後に、高圧加熱処理法による滅菌処理を施す。かかる処理によっても、本発明の乳剤中の薬物は安定でかつ粒子径も一定である。
【００２１】
本発明の薬物含有脂肪乳剤は、上記高圧加熱処理法による滅菌処理を施した後に実質的に油滴のない（あるいは、当該滅菌処理後に油滴が生成しない）ことを特徴とするものである。このような薬物含有脂肪乳剤は、その製造を好ましくは以下の１）および／または２）に示すような条件下で行うことにより得られる。
１）高圧加熱処理法による滅菌処理には、回転式オートクレーブを用いる。
２）加熱処理は、１００〜１３０℃（好ましくは１１５〜１２８℃）で、１〜３０分間（好ましくは２〜２０分間）程度行う。
【００２２】
さらに、脂肪乳剤は従来大容量のものほど滅菌処理後に油滴を生じやすく安定性に劣っていたため、本発明は脂肪乳剤がこのような大容量のもの、具体的には容量が５ｍＬ以上のものである場合に特に有用なものである。
【００２３】
本発明に関する薬物含有脂肪乳剤は、注射等の非経口で投与（例えば、静脈内投与、関節内投与、筋肉内投与）され、特に静脈内投与が好ましい。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
実施例１
油相として、精製大豆油３０ｇおよびパルミチン酸デキサメタゾン２４０ｍｇ、水相として日本薬局方グリセリン７.５ｇ及び注射用蒸留水１００ｇをとり、乳化剤として、卵黄リン脂質３.６ｇを混合し、ホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さらに、これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ2 の加圧下にて乳化して、均質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た後、適量の注射用蒸留水を加えて全量３００ｍＬとした。ついで、ｐＨ６.５〜８.５に調整した後、アンプルまたはバイアルに５ｍＬずつ分注し、回転式オートクレーブを用いて（回転数４rpm）１２５℃で２分間高圧蒸気滅菌処理を行った。該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は０.５μｍ以下であった。
【００２５】
実施例２
実施例１のパルミチン酸デキサメタゾンの代わりにＰＧＥ1 1.５ｍｇを、卵黄リン脂質３.６ｇの代わりに５.４ｇを使う以外はほぼ実施例１の方法に準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳剤（ｐＨを４.５〜６.０に調整、５ｍＬずつ分注）を得た。該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は０.５μｍ以下であった。
【００２６】
実施例３
実施例１のパルミチン酸デキサメタゾンの代わりに１−アセトキシエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネート３ｇを使う以外は実施例１の方法に準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳剤（ｐＨを４.５〜６.５に調整、１０ｍＬずつ分注）を得た。該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は０.５μｍ以下であった。
【００２７】
実施例４
卵黄リン脂質１００ｇをクロロホルム−メタノール（１：１）混合溶媒６００ｍＬに溶解した後、アルミナ６００ｇを攪拌しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラスフィルターにて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム−メタノール混合溶媒４００ｍＬで洗った。濾液と洗液を併せたものに新たにアルミナ２００ｇを、攪拌しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラスフィルターにて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム−メタノール混合溶媒２００ｍＬで洗った。濾液と洗液を併せた後、４℃で１００００ｒｐｍ、１０分間遠心分離した。上清を１.０μミリポアフィルターで吸引濾過した後、溶媒を留去することによりリン脂質６０ｇ以上を得た（ホスファチジルエタノールアミンは実質的に含まれなかった）。実施例２の卵黄リン脂質の代わりに上記の如くして得られた精製リン脂質を使う以外は実施例２の方法に準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳剤（ｐＨを４.５〜６.０に調整、１０ｍＬずつ分注）を得た。該乳剤には実質的に油滴がなく、その平均粒子径は０.５μｍ以下であった。
【００２８】
実施例５
実施例２の方法に準じて、１アンプル中にＰＧＥ1 を５０μｇ添加した以下の組成の脂肪乳剤を調製した。
ＰＧＥ1                 ５０μｇ
精製大豆油              １０００ｍｇ
高度精製卵黄リン脂質    １８０ｍｇ
オレイン酸              ２４ｍｇ
濃グリセリン            ２２１ｍｇ
注射用蒸留水            適量
全量                    １０ｍＬ
該乳剤には実質的に油滴がなく、そのｐＨは４.５〜６.０、平均粒子径は０.５μｍ以下であった。
【００２９】
実施例６
実施例２の方法に準じて、１アンプル中にＰＧＥ1 を２５μｇ添加した以下の組成の脂肪乳剤を調製した。
ＰＧＥ1                 ２５μｇ
精製大豆油              ５００ｍｇ
高度精製卵黄リン脂質    ９０ｍｇ
オレイン酸              １２ｍｇ
濃グリセリン            １１０．５ｍｇ
注射用蒸留水            適量
全量                    ５ｍＬ
該乳剤には実質的に油滴がなく、そのｐＨは４.５〜６.０、平均粒子径は０.５μｍ以下であった。