(57)【要約】      （修正有）【課題】統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防、うつ症状の治療及び予防に有効な医薬を提供する。【解決手段】グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする抗うつ薬、及び２-アミノ-３-アルコキシ-６-フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン-２，６-ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする抗うつ薬。
【請求項２】
式［Ｉ］
【化１】
2004339199.tif 000043
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ2-6アルコキシ基、アミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ2-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、あるいは、ＮＲ6-ＣＨＲ7-Ａ-ＣＯ2Ｒ8（Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基、フェニルＣ1-6アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシフェニルＣ1-6アルキル基、ナフチル基、ナフチルＣ1-6アルキル基、芳香族複素環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アミノＣ2-6アルキル基、グアニジノＣ2-6アルキル基、メルカプトＣ2-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、アミノカルボニルＣ1-6アルキル基を示し、あるいは、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を形成する基を示し、互いに結合して環状アミノ基を形成することもできる。Ｒ8は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を示す。）で表される天然型又は非天然型アミノ酸残基を示し、Ｒ3は、Ｃ1-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基、ヒドロキシＣ2-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アシル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アシル基、又はＲ9-ＮＨ-Ａ-ＣＨＲ7-ＣＯ（Ｒ7、Ａは前記と同義であり、Ｒ9は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表されるアミノ酸残基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環、あるいは、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。］で表される２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項３】
前記式［Ｉ］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項２記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項４】
前記式［Ｉ］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項２記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項５】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項２記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項６】
前記式［Ｉ］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基である請求項２記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項７】
式［II］
【化２】
2004339199.tif 000044
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ2-6アルコキシ基、アミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ2-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、あるいは、ＮＲ6-ＣＨＲ7-Ａ-ＣＯ2Ｒ8（Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基、フェニルＣ1-6アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシフェニルＣ1-6アルキル基、ナフチル基、ナフチルＣ1-6アルキル基、芳香族複素環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アミノＣ2-6アルキル基、グアニジノＣ2-6アルキル基、メルカプトＣ2-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、アミノカルボニルＣ1-6アルキル基を示し、あるいは、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を形成する基を示し、互いに結合して環状アミノ基を形成することもできる。Ｒ8は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を示す。）で表される天然型又は非天然型アミノ酸残基を示し、Ｒ3は、Ｃ1-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基、ヒドロキシＣ2-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アシル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アシル基、又はＲ9-ＮＨ-Ａ-ＣＨＲ7-ＣＯ（Ｒ7、Ａは前記と同義であり、Ｒ9は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表されるアミノ酸残基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環、あるいは、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。］で表される２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項８】
前記式［II］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項９】
前記式［II］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１０】
前記式［II］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ2がＣ1-10アルコキシ基又は１個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１１】
前記式［II］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ2がＮＨ-ＣＨＲ7-ＣＯ2Ｈである請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１２】
前記式［II］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１３】
前記式［II］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1がＣ１−１０アルコキシ基又は１個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１４】
前記式［II］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1がＮＨ-ＣＨＲ7-ＣＯ2Ｈである請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１５】
前記式［II］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基である請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１６】
前記式［II］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基であり、Ｒ3がＨ2Ｎ-ＣＨＲ7-ＣＯである請求項７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１７】
式［III］
【化３】
2004339199.tif 000045
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ2-6アルコキシ基、アミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ2-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、あるいは、ＮＲ6-ＣＨＲ7-Ａ-ＣＯ2Ｒ8（Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基、フェニルＣ1-6アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシフェニルＣ1-6アルキル基、ナフチル基、ナフチルＣ1-6アルキル基、芳香族複素環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アミノＣ2-6アルキル基、グアニジノＣ2-6アルキル基、メルカプトＣ2-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、アミノカルボニルＣ1-6アルキル基を示し、あるいは、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を形成する基を示し、互いに結合して環状アミノ基を形成することもできる。Ｒ8は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を示す。）で表される天然型又は非天然型アミノ酸残基を示し、Ｒ3は、Ｃ1-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基、ヒドロキシＣ2-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アシル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アシル基、又はＲ9-ＮＨ-Ａ-ＣＨＲ7-ＣＯ（Ｒ7、Ａは前記と同義であり、Ｒ9は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表されるアミノ酸残基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環、あるいは、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。］で表される２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１８】
前記式［III］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項１９】
前記式［III］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２０】
前記式［III］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ2がＣ1-10アルコキシ基または１個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２１】
前記式［III］中、Ｒ1が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ2がＮＨ-ＣＨＲ7-ＣＯ2Ｈである請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２２】
前記式［III］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２３】
前記式［III］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1がＣ1-10アルコキシ基または１個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２４】
前記式［III］中、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1がＨＮ-ＣＨＲ7-ＣＯ2Ｈである請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２５】
前記式［III］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基である請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２６】
前記式［III］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基であり、Ｒ3がＮＨ2-ＣＨＲ7-ＣＯである請求項１７記載の２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【請求項２７】
抗うつ薬である請求項２〜２６の何れか１項に記載のグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な新規２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
また、本発明は、代謝活性型（メタボトロピック型）グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のサブグループIIに属するｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のアンタゴニストとして作用する化合物が、うつ症状の治療及び予防効果を奏することに関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルミン酸受容体は「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく分類されている（非特許文献１参照）。そして、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類され（非特許文献１参照）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類される（非特許文献２参照）。
【０００４】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献３参照）ことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【０００５】
さらに、現在、抗うつ薬としては、セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）及びノルアドレナリン再取込阻害剤などが知られているが、これらは発症原因に基づいて創出されたものではない。そのため、こうした薬剤が奏効しない多くの患者が依然としてうつ病に悩まされ、不自由な日常生活を余儀なくされている。そこで、発症原因に基づき、うつ症状の根幹に作用する薬物の創出が求められている。
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，ｐ．５９７−６０３，１９９２年
【非特許文献２】J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995年
【非特許文献３】Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993年)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、既存の薬剤が有効に作用しないうつ症状の治療及び予防にも効果がある新しいタイプの抗うつ薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗作用を有する新規２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体を見出すと共に、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物を被験薬とする動物実験を通し、この種の化合物がうつ症状の治療に極めて有効であるとの知見を得た。
【００１０】
すなわち、本発明は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする抗うつ薬、及び、新規２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬に関する。
【００１１】
本発明の態様の一つは、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする抗うつ薬である。
【００１２】
また、本発明の態様の一つは、式［Ｉ］
【００１３】
【化１】
2004339199.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水酸基、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ2-6アルコキシ基、アミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ2-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、あるいは、ＮＲ6-ＣＨＲ7-Ａ-ＣＯ2Ｒ8（Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、フェニル基、フェニルＣ1-6アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシフェニルＣ1-6アルキル基、ナフチル基、ナフチルＣ1-6アルキル基、芳香族複素環Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アミノＣ2-6アルキル基、グアニジノＣ2-6アルキル基、メルカプトＣ2-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、アミノカルボニルＣ1-6アルキル基を示し、あるいは、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を形成する基を示し、互いに結合して環状アミノ基を形成することもできる。Ｒ8は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を示す。）で表される天然型又は非天然型アミノ酸残基を示し、Ｒ3は、Ｃ1-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基、ヒドロキシＣ2-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アシル基、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アシル基、又はＲ9-ＮＨ-Ａ-ＣＨＲ7-ＣＯ（Ｒ7、Ａは前記と同義であり、Ｒ9は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表されるアミノ酸残基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環、あるいは、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。］で表される２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とするグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、メタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬がうつ症状に有効であることが明らかとなり、新しいタイプの抗うつ薬を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
Ｃ1-10アルコキシ基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基である。
【００１７】
１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基とは、１又は２個のフェニル基で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基である。
【００１８】
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基とは、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、イソプロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、イソブトキシエトキシ基、ｔ−ブトキシエトキシ基、ペンチルオキシエトキシ基、イソペンチルオキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基、イソプロポキシプロポキシ基、ブトキシプロポキシ基、イソブトキシプロポキシ基、ｔ−ブトキシプロポキシ基、ペンチルオキシプロポキシ基、イソペンチルオキシプロポキシ基である。
【００１９】
ヒドロキシＣ2-6アルコキシ基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたＣ2-6アルコキシ基を示し、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ基である。
【００２０】
同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルキル基によって置換されたアミノ基とは、例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基である。
【００２１】
同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基よって置換されたアミノ基とは、例えば、Ｎ−３−メトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシブチル）アミノ基、Ｎ−（２−ブトキシエチル）−Ｎ−（１−エトキシプロピル）アミノ基である。
【００２２】
同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ2-6アルキル基よって置換されたアミノ基とは、例えば、Ｎ−４−ヒドロキシブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシペンタチル）アミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンチル）アミノ基である。
【００２３】
同一又は異なって１若しくは２個のＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基よって置換されたアミノ基とは、例えば、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）アミノ基、Ｎ−（３−プロポキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２−メトキシブチル）アミノ基である。
【００２４】
ヒドロキシＣ1-6アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル基である。
【００２５】
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシカルボニル基によって置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシカルボニルメチル、４-ヒドロキシカルボニルブチル基、２−ヒドロキシカルボニルエチル基、３−ヒドロキシカルボニルプロピル基である。
【００２６】
Ｃ1-10アルキル基とは炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基であり、直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基を、分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基などを、環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２７】
フェニルＣ1-6アルキル基とは、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルペンチル基である。
【００２８】
ヒドロキシフェニルＣ1-6アルキル基とは、例えば、４−ヒドロキシベンジル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基である。
【００２９】
ナフチルＣ1-6アルキル基とは、例えば、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基である。
【００３０】
芳香族複素環Ｃ1-6アルキル基とは、インドール環又はイミダソール環などの芳香族複素環が結合したＣ1-6アルキル基を示し、例えば、インドール−３−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基である。
【００３１】
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、少なくとも１個のＣ1-6アルコキシ基によって置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、２−メトキシエチル基、３−エトキシペンチル基、３−プロポキシブチル基である。
【００３２】
アミノＣ2-6アルキル基とは、例えば、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、６−アミノヘキシル基である。
【００３３】
グアニジノＣ2-6アルキル基とは、例えば、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、４−グアニジノブチル基、５−グアニジノペンチル基、６−グアニジノヘキシル基である。
【００３４】
メルカプトＣ2-6アルキル基とは、例えば、メルカプトメチル基、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプロピル基である。
【００３５】
Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基とは、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、４−メチルチオブチル基、５−メチルチオペンチル基、６−メチルチオヘキシル基である。
【００３６】
アミノカルボニルＣ1-6アルキル基とは、少なくとも１個のアミノカルボニル基によって置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、アミノカルボニルメチル基、２−アミノカルボニルエチル基、２−アミノカルボニルプロピル基、４−アミノカルボニルブチル基である。
【００３７】
カルボキシル基の保護基とは、例えば、Ｃ1-10アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基、ニトロベンジル基、メトキシベンジル基である（E. Wunsch, "Synthese von Peptiden" in " Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie" Vol. XV/1,2.及びE. Gross. J. Meienhofer, "The Peptides" vol. 1 〜Vol. 5  参照）。
【００３８】
Ｃ1-10アシル基は、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分岐鎖状のアシル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、１−メチルプロパノイル基、ヘキサノイル基である。
【００３９】
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基とは、少なくとも１個のＣ1-6アルコキシ基によって置換されたＣ1-6アシル基を示し、例えば、３−エトキシブタノイル基、３−イソプロポキシペンタノイル基、４−エトキシヘキサノイル基である。
【００４０】
ヒドロキシＣ2-10アシル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ2-10アシル基を示し、例えば、４−ヒドロキシブタノイル基、２−（ヒドロキシメチル）ブタノイル基である。
【００４１】
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アシル基とは、例えば、３−メトキシカルボニルプロパノイル基、４−エトキシカルボニルブタノイル基である。
【００４２】
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アシル基とは、例えば、３−ヒドロキシカルボニル−２−メチルブタノイル基、５−ヒドロキシカルボニルプロパノイル基である。
【００４３】
アミノ基の保護基とは、例えば、Ｃ1-10アシル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アシル基、ベンジルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基である（ E. Wunsch, "Synthese von Peptiden" in " Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie", Vol. XV/1,2 及びE. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides" vol. 1 〜Vol. 5  参照）。
【００４４】
Ｃ2-10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、２−プロペニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基である。
【００４５】
ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環は、同一又は異なって、少なくとも１個のヘテロ原子を環内にもつ芳香族５員環を示し、例えば、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールである。
【００４６】
天然型又は非天然型アミノ酸残基とは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、オルニチン、アルギニンなどの残基であり、天然型アミノ酸残基が好ましい。
【００４７】
ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-10アルキル基、環状Ｃ3-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、環状Ｃ3-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、１つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基であり、２つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモー４−クロロフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−フェノキシフェニル基、４−クロロ−３−フェノキシフェニル基、３−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−ブロモ−３−ニトロフェニル基、３−ブロモー４−ニトロフェニル基、３−アミノ−４−ブロモフェニル基、４−アミノ−３−ブロモフェニル基、３−ブロモ−４−ヒドロキシカルボニル基、４−ブロモ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、４−シアノ−３−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メトキシフェニル基、４−シアノ−３−メトキシフェニル基があり、３つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、又は３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基がある。４つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジブロモ−２，５−ジメトキシフェニル基がある。５つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基がある。
【００４８】
Ｒ4及びＲ5が、互いに結合して環状構造を形成する形態とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、オキサシクロオクチル基、アザシクロブチル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、アザシクロヘプチル基、アザシクロオクチル基である。
【００４９】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩である。
【００５０】
式［Ｉ］で表される化合物のビシクロ［３．１．０］ヘキサン環上には５つの不斉炭素原子が存在する。本発明の好ましい立体は、式［II］及び[III]で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式［II］及び[III]で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００５１】
【化２】
2004339199.tif 000003
【００５２】
また、本発明化合物は水或いは有機溶媒の溶媒和物として存在しうる。
さらに、式［Ｉ］、［II］又は[III]においてＲ1及びＲ2の一方若しくは双方が水酸基以外、又はＲ3が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体及びアミド誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体及びアミド誘導体は生体内で加水分解され、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に変わる。したがって、エステル誘導体およびアミド誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００５３】
式［Ｉ］で表される本発明化合物は、以下に示す製造法により供給される（以下の反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は前記と同義である。Ｒ10は、メシル基、フェニルスルホニル基、トシル基、トリフルオロメチルスルホニル基などのアリル及びアルキルスルホニル基、ベンゾイル基や４−ニトロベンゾイル基を示す。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、Ｃ1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基又はヒドロキシＣ2-6アルコキシ基を示す。Ｒ15はアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個の水素原子がＣ1-6アルキル基よって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個の水素原子がＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基よって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個の水素原子がヒドロキシＣ2-6アルキル基よって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個の水素原子がＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基よって置換されたアミノ基又は、ＮＲ6-ＣＨＲ7-Ａ-ＣＯ2Ｒ8を示す）。
【００５４】
まず、本発明化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体（６）は、下記のように製造することができる。
【００５５】
【化３】
2004339199.tif 000004
【００５６】
工程１：化合物（１）を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２）へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の金属アミド類、ナリトウム  メトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。
【００５７】
工程２：化合物（２）を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びＲ2ＯＨと反応することによって化合物（３）へと導くことができる（Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照）。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００５８】
工程３：化合物（３）を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応（M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"  参照）やＡＤ−ｍｉｘを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応（Sharpless AD)(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照）などを用いてジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えば ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００５９】
工程４：化合物（４）を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤（M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"  参照）にて酸化し、化合物（５）に導くことができる。
【００６０】
工程５：化合物（５）を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって化合物（６）に導くことができる（J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照）。
式[III]で表される相対的立体化学配置を有する本発明化合物を合成するために必要な合成中間体（９）は、合成中間体（６）のうち、下記に表される相対配置を有する化合物(７)から下記のように製造することができる。
【００６１】
【化４】
2004339199.tif 000005
【００６２】
工程６：Ｒ1及びＲ2が水酸基以外である化合物（７）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム  ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ-フェニルービス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤、または塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸などのアルキル及びアリルスルホニル化剤との反応により、化合物（８）へと導くことができる。
【００６３】
工程７：化合物（８）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、クラウンエーテル存在下または非存在下、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩（Tetrahedron Lett., 3183 (1975)参照）、超過酸化カリウム（Tetrahedron Lett. 34, 8029 (1993)参照）と反応することによって中間体（９）へと導くことができる。
さらに、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンなどの脱水縮合剤存在下の安息香酸誘導体との光延反応（D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)参照）によって、化合物（７）より直接化合物（９）へと導くこともできる。
得られた合成中間体（６）は下記工程８、９及び１０によって、本発明化合物である化合物［Ｉ］に導くことができる。
【００６４】
【化５】
2004339199.tif 000006
【００６５】
工程８：Ｒ1及びＲ2が水酸基以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化水素等のブレンステッド酸触媒、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、又はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸触媒の存在下、Ｘが、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基である式Ｒ4Ｒ5ＣＨＸで表される化合物と反応することにより、化合物（１０）に導くことができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985)、Synthesis, 568 (1987)参照）。
さらに、Ｒ1及びＲ2が水酸基以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム  ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、Ｘが、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基以外の式Ｒ4Ｒ5ＣＨＸで表される化合物と反応することにより、化合物（１０）に導くこともできる。ここでＸは脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。
【００６６】
工程９：化合物（１０）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウンジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid , "Reductions in Organic Synthesis"  参照）によって本発明の化合物（１１）に導くことができる。
【００６７】
工程１０：化合物（１１）の式ＣＯＲ1及びＣＯＲ2で示される部分を一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物である化合物（Ｉ）に導くことができる。
モノエステル誘導体及びモノアミド誘導体である本発明化合物（１３）及び（１４）は、下記の工程１１および１２よって、化合物（１１）又は（１２）より導くことができる。
【００６８】
【化６】
2004339199.tif 000007
【００６９】
工程１１：化合物（１１）の式ＣＯＲ1で示される部分を、短時間又は、低温にて、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物（１３）に導くことができる。
【００７０】
工程１２：化合物（１２）の６位炭素上のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）又は、Ｒ15−Ｈで示される化合物と一般的なアミノ酸のペプチド結合生成反応（E. Gross. J. Meienhofer, "The Peptides"及びJ. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids"  参照）にて、エステル又はアミド結合を生成させることにより、本発明化合物である（１４）に導くことができる。
【００７１】
下記の工程１３、１４、１５、１６、１７及び１８よって、化合物（１５）又は化合物(１８)より、アミド誘導体（１７）及び（２２）に導くことができる。
【００７２】
【化７】
2004339199.tif 000008
【００７３】
工程１３：化合物（１５）のアミノ基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式Ｒ3Ｘ又は式Ｒ3ＯＲ3で表わされる化合物と反応させると化合物（１６）に導くことができる。ここでＸは脱離基であり例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などでる。さらに、式Ｒ3ＯＨで示される化合物との一般的なアミド結合生成反応（E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides"及びJ. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids", Vol. 2.  参照)にて、化合物（１６）に導くこともできる。
【００７４】
工程１４：化合物（１６）のエステル部位およびＲ3が式ＣＯＣＨＲ6ＮＨＲ7である化合物（１６）のアミノ基の保護基Ｒ7を一般的な脱保護反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）にてカルボン酸及びアミノ基へと変換し、２−アミド誘導体（１７）に導くことができる。
【００７５】
工程１５：化合物（１８）の６位炭素上のエステル結合部を、短時間又は、低温にて、一般的な加水分解反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）にて、化合物（１９）に導くことができる。
【００７６】
工程１６：化合物（１９）のカルボン酸部位を、式Ｒ１５−Ｈで示される化合物と一般的なアミノ酸のペプチド結合生成反応（E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides". 及びJ. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids".  参照)にて、化合物（２０）に導くことができる。
【００７７】
工程１７：化合物（２０）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウンジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid "Reductions in Organic Synthesis" 参照）によって化合物（２１）に導くことができる。
【００７８】
工程１８：化合物（２１）のエステル結合部を、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"  参照）にて、本発明化合物化合物（２２）に導くことができる。
【００７９】
本発明において、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物とは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のそれぞれを発現させた細胞を使用し、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，２２８−２３３，１９９８」に掲載されている方法に従い、受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、ｍＧｌｕＲ２／Ｒ３に対する親和性においてグルタミン酸と同等以上の親和性を示し、さらに、ｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ測定キットにより測定したとき、グルタミン酸のフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ増加抑制作用に拮抗する化合物をいう。または、ＧＴＰγＳ結合により測定したとき、グルタミン酸誘発ＧＴＰγＳ結合に拮抗する化合物をいう。
【００８０】
本発明化合物は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【００８１】
本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【００８２】
本発明の化合物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【実施例】
【００８３】
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８４】
参考例１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステルの合成
（１）０℃に冷却したジイソプロピルアミン７．８３ｇのテトラヒドロフラン８４ｍＬ溶液に２．４７Ｍブチルリチウムヘキサン溶液２８．８ｍＬを加え１５分間攪拌した。この溶液を−６２℃に冷却後、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１２．０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を−６２〜−５８℃に保ちながら滴下した。１時間後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２５．３ｇのテトラヒドロフラン８４ｍＬ溶液を−６２〜−６０℃に保ちながら１５分かけて滴下した。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製した。得られた（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルエステルを直ちにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９５ｍＬに溶解し、酢酸パラジウム３８９ｍｇ、トリフェニルホスフィン９１０ｍｇ、ベンジルアルコール１２．５ｇ、次いでトリエチルアミン１１．７ｇを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて４．５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜１：１）にて精製し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル６．４２ｇを得た。
ｍｐ  ９０−９１℃
【００８５】
（２）ｔ−ブタノール１５０ｍＬ及び水１５０ｍＬに懸濁した（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル６．３６ｇにＡＤ−ｍｉｘ−β（アルドリッチ社）２９．３ｇ及びメタンスルホンアミド５．９６ｇを加え、４℃にて５日間攪拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウムを加え、室温にて１５分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜３：２）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル４．２１ｇを得た。  
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.06-2.21(2H, m), 2.30(1H, dd, J=7.6,2.6Hz), 2.47(1H, dd, J=7.6,13.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J=1.2,9.2Hz), 4.02(1H, s), 4.24(2H, q, J =7.2Hz), 4.34-4.46(1H, m), 5.23(1H, d, J=12.5Hz), 5.28(1H, d, J=12.5Hz), 7.27-7.42(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 361(M+Na)+.
[α]D29= −45.8°（Ｃ＝０．２０２％，クロロホルム）
【００８６】
（３）４℃に冷却した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３．９６ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に塩化チオニル１．７０ｍＬを加えた後、４０℃にて１３時間攪拌した。溶媒と過剰の試薬を減圧下留去し、残渣を四塩化炭素１２ｍＬ、アセトニトリル１２ｍＬ及び水２０ｍＬに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム３．７６ｇ及び三塩化ルテニウム水和物５００ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜２：１）にて精製し、（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ６−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸  １ｂ−ベンジルエステル  １−エチルエステル４．１１ｇを得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.53-2.61(1H, m), 2.72(1H, ddd, J=0.9,7.6,15.2Hz), 2.78-2.89(1H, m), 2.83(1H, dd, J=2.3,7.2Hz), 4.19-4.31(2H, m), 5.26(1H, d, J=12.1Hz), 5.33(1H, d, J=12.1Hz), 5.45(1H, dt, J=3.8,7.6Hz), 7.28-7.43(5H,m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 423(M+Na)+
[α]D30= ＋31.3°（Ｃ＝０．２０３％，クロロホルム）
【００８７】
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３７ｍＬ及び水３．７ｍＬに溶解した（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ6−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸  １ｂ−ベンジルエステル  １−エチルエステル３．７３ｇにアジ化ナトリウム１．０９ｇを加え、５０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル１８７ｍＬ及び水５．２ｍＬに溶解した後、２０％硫酸１５ｍＬを加え、室温にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３．０２ｇを得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J =7.2Hz), 2.18-2.54(5H, m), 4.22-4.36(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 5.27(1H, d, J=12.2Hz), 5.35(1H, d, J=12.2Hz), 7.31-7.45(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 386(M+Na)+
[α]D30= −50.2°（Ｃ＝０．２１２％，クロロホルム）
【００８８】
実施例１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル５００ｍｇに２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン１５８ｍｇ、メチルトリフルオロメタンスルホネート１１３ｍｇを加えた後、室温にて４日間攪拌した。１Ｎ塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−メトキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル４２．０ｍｇを得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.50(4H, m), 3.32(3H, s), 3.78-3.86(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 5.26(1H, d, J=12.3Hz), 5.34(1H, d, J=12.3Hz), 7.30-7.42(5H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 400(M+Na)+
【００８９】
（２）酢酸４ｍＬ及び水１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−メトキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル２８０ｍｇに１０％パラジウム／カーボン２８ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣を１０％塩酸８ｍＬに溶解し１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１３７ｍｇを得た。
【００９０】
実施例２
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（油性）７９．０ｍｇをヘキサンで２回洗浄後、ジエチルエーテル１．９ｍＬに懸濁させ、ジエチルエーテル２．９ｍＬに溶解した  ４−フルオロベンジルアルコール２．５０ｇを滴下した。室温にて２０分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル２．７０ｇを滴下した。この温度で１５分間、氷冷下１５分間、水浴下２０分間、更に室温にて２０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン１．９ｍＬ及びメタノール７５μＬを加え、室温にて１５分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の４−フルオロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート５．２８ｇを得た。
粗の４−フルオロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート３．４０ｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３．０４ｇをジクロロメタン９．２ｍＬ及びシクロヘキサン１８．４ｍＬに溶解した。氷浴にて冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸を１１０μＬ加えた。室温にて１６時間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル１．９４ｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 2.20-2.42(4H, m), 3.96-4.06(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.40(1H, d, J=11.5Hz), 4.59(1H, d, J=11.5Hz), 5.20(1H, d, J=12.1Hz), 5.34(1H, d, J=12.1Hz), 6.92-7.37(9H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 494(M+Na)+
【００９１】
（２）テトラヒドロフラン１６ｍＬ及び水１．６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル５２１ｍｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液１．２０ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテルにて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３３８ｍｇを得た。
【００９２】
（３）テトラヒドロフラン６ｍＬ及び水３ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３０４ｍｇに水酸化リチウム水和物７２．０ｍｇを加え、室温にて３１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１９５ｍｇを得た。
【００９３】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（油性）２３．０ｍｇをヘキサンで２回洗浄後、テトラヒドロフラン０．８ｍＬに懸濁させ、テトラヒドロフラン１．２ｍＬに溶解した１−（ナフタレン−２−イル）エタノール１．００ｇを滴下した。室温にて２０分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル０．５８ｍＬを滴下した。この温度で２０分間、氷冷下２０分間、水浴下３０分間、更に室温にて５０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン５ｍＬ、メタノール１９μＬ及びテトラヒドロフラン０．５ｍＬを加え、室温にて１０分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−（ナフタレン−２−イル）エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート１．８４ｇを得た。
粗の１−（ナフタレン−２−イル）エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート５９０ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル４５０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍＬ及びシクロヘキサン３．０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸を１７μＬ加えた。室温にて１時間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１３：１〜５：１）及び（シリカゲル：Ｍ．Ｓ．ＧＥＬ  ＳＩＬ  Ｄ−７５−６０Ａ（洞海化学工業製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１３：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル（Ｒｆ値：０．５５、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１、ＴＬＣ：シリカゲル  ６０Ｆ２５４）２７１ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル（Ｒｆ値：０．４９、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１、ＴＬＣ：シリカゲル  ６０Ｆ254）３０１ｍｇを得た。
【００９４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル：
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.92-2.37(4H, m), 3.85-3.95(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 4.77(1H, q, J=6.6Hz), 5.27(1H, d, J=12.2Hz), 5.47(1H, d, J=12.2Hz), 7.31-7.85(12H, m)
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)+.
【００９５】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル：
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, d, J=6.4Hz), 2.24-2.49(4H, m), 3.91-4.01(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 4.61(1H, q, J=6.4Hz), 5.12(1H, d, J=12.3Hz), 5.32(1H, d, J=12.3Hz), 7.31-7.83(12H, m)
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)+
【００９６】
（２）実施例２の（２）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル２６６ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル２３８ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル１６４ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル１５３ｍｇをそれぞれ得た。
【００９７】
（３）実施例２の（３）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル１５８ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル１４８ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸９６．０ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ*）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸７２．０ｍｇを得た。
【００９８】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−プロピルオキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）水１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−プロペニルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸４０ｍｇに、１０％パラジウム／カーボン４ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、テトラヒドロフラン１ｍＬを加え、１時間加熱還流した。さらに室温にて３時間攪拌した後、固体を濾取し、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−プロピルオキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３０ｍｇを得た。
【００９９】
実施例５
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）実施例２の（１）と同様に、２−シクロペンテン−１−オールより得た粗の２−シクロペンテニル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート３７５ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル６５０ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（２−シクロペンテニルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３３９ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-2.52 (8 H, m), 3.94-4.14 (1 H, m), 4.27 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.52-4.79 (1 H, m), 5.15-5.41 (2 H, m), 5.58-5.82 (1 H, m), 5.88-6.04 (1 H, m), 7.30-7.46 (5 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 452 (M+Na)+
【０１００】
（２）酢酸１８ｍＬおよび水６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（２−シクロペンテニルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２−ベンジルエステル  ６−エチルエステル３３１ｍｇに１０％パラジウム／カーボン３９ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し後、残渣をテトラヒドロフラン７．３６ｍＬ及び水３．５３ｍＬに溶解し、水酸化リチウム水和物８０ｍｇを加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６１ｍｇを得た。
【０１０１】
実施例６
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ニトロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−アミノベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−アミノベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）実施例２の（１）と同様に、３−ニトロベンジルアルコールより得た粗の３−ニトロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート５６２ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル３８０ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３−ニトロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル２７９ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.22-2.42 (2 H, m), 2.50 (2 H, dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 3.94-4.10 (1 H, m), 4.20-4.46 (4 H, m), 4.58 ( 1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.80 ( 1 H, d, J = 12.1 Hz) 7.44-7.66 (2 H, m), 8.03-8.24 (2 H , m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 459 (M+Na)+
【０１０２】
（２）実施例２の（２）と同様に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３−ニトロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル２７５ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ニトロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル１２０ｍｇを得た。
【０１０３】
（３）酢酸０．２１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ニトロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル１２０ｍｇに亜鉛粉末１０１ｍｇを加えた後、室温にて３時間攪拌した。固体を濾別し、氷冷化飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。酢酸エチルにて２回抽出した後、有機層を合わせて、０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝３０：１）にて精製し（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−アミノベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル９６ｍｇを得た。
【０１０４】
（４）実施例２の（３）と同様に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−アミノベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ジエチルエステル９０ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−アミノベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６０ｍｇを得た。
【０１０５】
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２，６−ジエチルエステルの合成
（１）窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２，６−ジエチルエステル１２０ｍｇに、−７５℃にてジクロロメタン０．４ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７８μＬを滴下した後、氷冷下１．５時間攪拌した。−７５℃にて、ピリジン４８μＬとジクロロメタン０．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物３９μＬを滴下した後、氷冷下２５分間攪拌した。エーテル１０ｍLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２、６−ジエチルエステル１６６ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.50 (2 H, m), 2.62-2.86 (2 H, m), 4.31 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.27-4.55 (2 H, m), 4.94-5.10 (1 H, m)
MS(FAB) (Pos)m/z; 434 (M+H)+
[α］D26＝−３１．２° （Ｃ＝０．４３％，クロロホルム）
【０１０６】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．９ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２、６−ジエチルエステル７０１ｍｇに亜硝酸カリウム６８８ｍｇ、１８−クラウン−６ ４２８ｍｇを加えた後、窒素雰囲気下、室温にて１．５日攪拌後、更に４５℃にて３．５日攪拌した。水を添加後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ２、６−ジエチルエステル３８８ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm);1.34 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.16 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, 14.9 Hz), 2.17-2.30 (1 H, m), 2.44 (1 H,dd, J = 3.1 Hz, 8.1 Hz), 2.61 Hz (1 H, dd, J = 12.3 Hz, 16.0 Hz), 2.80-2.99 (1 H, m), 4.29 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.48-4.64 (1 H, m)
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D25＝＋６．４° （Ｃ＝０．９６％，クロロホルム）
【０１０７】
実施例８
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−ジカルボン酸  ２，６−ジエチルエステル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−ジカルボン酸  ２−エチルエステルの合成
（１）実施例２の（１）と同様に、３，４−ジクロロベンジルアルコールより得た粗の３，４−ジクロロベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート３．１７ｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル１．９８ｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル１．１６ｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22-2.52 (4 H, m), 3.91-4.05 (1 H, m), 4.29 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.18-4.44 (2 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 7.06-7.14 (1 H, m), 7.34-7.50 (2 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+Na)+
[α］Ｄ28＝−１２．６° （Ｃ＝１．１４％，クロロホルム）
【０１０８】
（２）実施例２の（２）と同様に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル１．１１ｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル８７８ｍｇを得た。
【０１０９】
（３）テトラヒドロフラン３．５ｍＬ及び水１．７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−カルボン酸  ２−エチルエステル１５０ｍｇに水酸化リチウム水和物１７．８ｍｇを加え、氷冷下２時間攪拌した。１Ｎ塩酸０．４５ｍＬを加えた後、水で全量５０ｍＬに希釈し、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−カルボン酸  ２−エチルエステル１０７ｍｇを得た。
【０１１０】
実施例９
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルイオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−カルボン酸  ６−エチルエステル塩酸塩の合成
（１）実施例２の（３）と同様に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル３０４ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１９５ｍｇを得た。
（２）エタノール１．１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１１４ｍｇ、窒素雰囲気下、室温にて、塩化チオニル８８μＬを加えた後、５０℃にて１時間攪拌し、固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル１．３８ｍＬを加え室温にて１７時間攪拌し、固体を濾取した。固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ６−エチルエステル・塩酸塩１１４ｍｇを得た。
【０１１１】
実施例１０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−アミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸・塩酸塩の合成
（１）ジクロロメタン６．９ｍLに溶解したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン３１６ｍｇに、窒素雰囲気下−１４℃にて、Ｎ−メチルモルホリン１８４μＬ及びクロロぎ酸イソブチル２１８μＬを加え1分間攪拌した後、ジクロロメタン６．９ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル６９１ｍｇを滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸  ジエチルエステル９０２ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9 H, s), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.32-2.54 (2 H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, 7.9 Hz), 3.86-4.04 (1 H, m), 4.06-4.16 (5 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.76-4.96 (1 H, m), 7.06-7.24 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J =2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 630 (M-H)-
[α］D24＝−３３．６° （Ｃ＝０．４２％，クロロホルム）
【０１１２】
（２）テトラヒドロフラン６ｍＬ溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−ｔ−ブトキシカルボアミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸  ジエチルエステル４５．５ｍｇに２．５Ｍ水酸化リチウム水溶液６ｍＬを添加し、室温にて２日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−クロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸  ６−リチウム−２−エチルエステル４７０ｍｇを得た。
水７．５ｍＬに溶解した粗の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−ｔ−ブチルオキシアミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−クロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸  ６−リチウム  ２−エチルエステル３７５ｍｇに、室温にて、水酸化リチウム水和物１３５ｍｇを加えた後、４５℃にて８日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで１０回洗浄し、氷冷下１Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整し、この水溶液を酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。
氷冷下にて、残渣に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液４．６ｍＬを添加し、室温にて１５時間攪拌した。析出した固体を、濾取し固体を酢酸エチルにて洗浄し（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（２'Ｓ）−（２'−アミノプロピオニル）アミノ］-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２、６−ジカルボン酸・塩酸塩１３８ｍｇを得た。
【０１１３】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−ヒドロキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２−カルボン酸の合成
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．５ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸  ジエチルエステル８５４ｍｇ及びロイシン エチエルエステル塩酸塩４６４ｍｇに、室温にてＮ−メチルモルホリン２６１μＬを添加後、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４６４ｍｇを添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えた後、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−エトキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２−カルボン酸  エチルエステル９９８ｍｇを得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 0.96 (6 H, d, J = 5.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.80 (3 H, m), 2.26-2.57 (4 H, m), 3.86-4.02 (1 H, m), 4.22 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.38 (2 H, m), 4.42 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.50-4.66 (1 H, m), 4.65 (1 H, d, J =12.2 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.0 Hz ), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 571 (M-H)-
[α］D28＝−２０．０° （Ｃ＝０．３９％，クロロホルム）
【０１１４】
（２）実施例２の（２）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−エトキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２−カルボン酸  エチルエステル９９６ｍｇから（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−エトキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン-２−カルボン酸  エチルエステル
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 0.96 (6 H, d, J = 5.9 Hz), 1.29 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.77 (3 H, m), 1.85 (2 H, s), 2.10-2.28 (2 H, m), 2.36-2.48 (2 H, m), 3.69-3.87 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.15-4.36 (2 H, m), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 12.1), 4.55-4.69 (1 H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 3.4, 8.0), 7.10 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz)
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)-
[α］D22＝＋２．４° （Ｃ＝０．６５％，クロロホルム）
【０１１５】
（３）実施例２の（３）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−エトキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２−カルボン酸  エチルエステル４００ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-３-（３、４−ジクロロベンジルオキシ)−６−［（１'Ｓ）−（１'−ヒドロキシカルボニル−３'−メチルブチルカルバモイル）］−６−フルオロビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２−カルボン酸２５０ｍｇを得た。
【０１１６】
以下、実施例１、２、３、４、５、６、８、９、１０及び１１に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造と物性データを下表に示す。
【０１１７】
【表１】
2004339199.tif 000009
【０１１８】
【表２】
2004339199.tif 000010
【０１１９】
【表３】
2004339199.tif 000011
【０１２０】
【表４】
2004339199.tif 000012
【０１２１】
【表５】
2004339199.tif 000013
【０１２２】
【表６】
2004339199.tif 000014
【０１２３】
【表７】
2004339199.tif 000015
【０１２４】
【表８】
2004339199.tif 000016
【０１２５】
【表９】
2004339199.tif 000017
【０１２６】
【表１０】
2004339199.tif 000018
【０１２７】
【表１１】
2004339199.tif 000019
【０１２８】
【表１２】
2004339199.tif 000020
【０１２９】
【表１３】
2004339199.tif 000021
【０１３０】
【表１４】
2004339199.tif 000022
【０１３１】
【表１５】
2004339199.tif 000023
【０１３２】
【表１６】
2004339199.tif 000024
【０１３３】
【表１７】
2004339199.tif 000025
【０１３４】
【表１８】
2004339199.tif 000026
【０１３５】
【表１９】
2004339199.tif 000027
【０１３６】
【表２０】
2004339199.tif 000028
【０１３７】
【表２１】
2004339199.tif 000029
【０１３８】
【表２２】
2004339199.tif 000030
【０１３９】
【表２３】
2004339199.tif 000031
【０１４０】
【表２４】
2004339199.tif 000032
【０１４１】
【表２５】
2004339199.tif 000033
【０１４２】
【表２６】
2004339199.tif 000034
【０１４３】
【表２７】
2004339199.tif 000035
【０１４４】
【表２８】
2004339199.tif 000036
【０１４５】
【表２９】
2004339199.tif 000037
【０１４６】
【表３０】
2004339199.tif 000038
【０１４７】
【表３１】
2004339199.tif 000039
【０１４８】
【表３２】
2004339199.tif 000040
【０１４９】
【表３３】
2004339199.tif 000041
【０１５０】
【表３４】
2004339199.tif 000042
【０１５１】
試験例１  被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞でのｃＡＭＰ蓄積に及ぼす効果（拮抗作用）
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０ units/ml penicillin,５０μg/ml streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］を用いて １．２６×１０4cells/well/０．３２cm2/１５０μｌの割合で９６穴プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2下で２日間培養を行った。その後、L-glutamine free 培地に交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μｌのＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸ（１０ｍＭ  ＰＢＳ（−），１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＩＢＭＸ）を添加して、２０分間、３７℃、５％ＣＯ2存在下でインキュベーションを行った。再び上清を吸引除去し、６０μｌの１０-5Ｍ Forskolin、３０μＭグルタミン酸、１０-10〜１０-4Ｍの被検体を含有したＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ2存在下インキュベーションを行い、グルタミン酸のForskolin刺激ｃＡＭＰ蓄積量抑制に対する被検薬の拮抗効果の検討を行った（コントロールは、化合物無添加の条件とする。(Tanabe et al, Neuron, 8, 169-179 (1992)）。１００μｌの氷冷エタノールを添付して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレーターで常温乾固し、−２０℃で保存した。乾固したサンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いてｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロールの値を差し引いた。１０-5Ｍ Forskolin刺激によるｃＡＭＰ増加に対する３０μＭグルタミン酸の抑制を５０％拮抗する被検薬の濃度ＩＣ50値を求めた。
【０１５２】
本発明化合物式［Ｉ］中、Ｒ1及びＲ2が水酸基で、Ｒ3が水素原子で示される化合物、すなわち表１中の化合物１−５８は本試験例に記載の測定において、ＩＣ50値が５００ｎＭ以下の強い拮抗作用を示した。例えば、化合物１、６、２２、２８、３４、４２，５２は、それぞれ２２９ｎＭ、１３１ｎＭ、２９．１ｎＭ、４０．８ｎＭ、２０．０ｎＭ、２２．７ｎＭ、２４．４ｎＭのＩＣ50値を示した。
【０１５３】
試験例２  被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での［3Ｈ］ＭＧＳ０００８受容体結合試験に及ぼす効果
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０ units/ml penicillin,５０μg/ml streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］で Ｔ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ2下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で２回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、５０ｍＭ  Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に５０ｍＭ  Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度５０〜２００μg/０．５ｍｌassayの範囲で行った。膜画分に被検薬と３ｎＭ［3Ｈ］ＭＧＳ０００８を添加して、２５℃で１時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell harvesterを用いて０．３％ polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷５０ｍＭ  Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）３ｍｌで３回洗浄した。得られたフィルタ−に１０ｍｌのAquasol-2を添加して６時間以上放置して、Beckman  LS6000液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は１０μＭ  ＬＹ３５４７４０存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による［3Ｈ］ＭＧＳ０００８結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ50値を求めた。
【０１５４】
本発明化合物式［Ｉ］中、Ｒ1及びＲ2及が水酸基でＲ3が水素原子で示される化合物、すなわち表１中の化合物１−５８は本試験例に記載の測定において、ｍＧｌｕＲ２受容体に対しＩＣ50値が１００ｎＭ以下の強い結合作用を示した。
【０１５５】
試験例３  ラット強制水泳試験による抗うつ作用の評価
(１)  実験動物には雄性ＳＤ系ラット（体重２２０−２４０ｇ  日本チャールスリバー）を使用した。
【０１５６】
(２)被験薬物には、下記化合物を使用した。
ＬＹ３４１４９５（Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358−378）：（２Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−カルボキシシクロプロピ−１−イル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸（(2S)-2-Amino-2-((1S,2S)-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(9-xanthyl)propanoic acid）
化合物３４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３、４−ジクロロベンジルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２、６−ジカルボン酸 ((1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid)
【０１５７】
(３)  強制水泳試験はＰｏｒｓｏｌｔらにより報告された方法に少し修正を加えて実施した（European Journal of Pharmacology 1978, 47, 379−391）。すなわち、ラットを３０ｃｍの深さの水の入ったシリンダーに入れ、まず、１５分間の強制水泳を実施し、２４時間経過後に５分間の強制水泳試験（本試験）を実施した。そして、この本試験における無動化時間を測定し、被験薬物の抗うつ作用を評価した。
【０１５８】
なお、投与群には、ＬＹ３４１４９５及び化合物３４の各被験薬を１／１５Ｍのリン酸緩衝液に溶解し、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの割合で本試験の２４時間前及び１時間前に２度腹腔内投与した。また、溶媒群には、１／１５Ｍのリン酸緩衝のみを同じように腹腔内投与した。
【０１５９】
(４)図１及び２における記号＊及び＊＊は、それぞれダンネット検定により有意差検定を行ったとき、Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．０１で１／１５Ｍのリン酸緩衝液である溶媒群と比較して優位差があることを示している。よって、図１及び２より、溶媒群と比較して、被験薬であるＬＹ３４１４９５及び化合物３４を腹腔内投与した群は、無動化時間を用量依存的に有意に減少させ、優れた抗うつ作用を奏することが明らかとなった。このことは、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物が抗うつ薬として有用であることを示している。
【０１６０】
また、本発明の態様の一つである２−アミノ−３−アルコキシ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の強力な拮抗薬となる。従って、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な医薬品の提供も可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】抗うつ作用を評価するために、既知のグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗物質ＬＹ３４１４９５（Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358−378）を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。
【図２】本発明化合物３４を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。
【図１】
2004339199.tif 000046
【図２】
2004339199.tif 000047