(57)【要約】【課題】  微粒子医薬化合物の放出性が改善された固形医薬組成物の提供。【解決手段】  微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて、高分子化合物、界面活性剤、糖類などからなる表面改質剤で処理することによる該医薬化合物微粒子の表面改質法、および該方法により得られうる微粒子医薬化合物の放出性が改善された固形医薬組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子医薬化合物および表面改質剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
表面改質剤が水親和性物質である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
水親和性物質が高分子化合物である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
高分子化合物がセルロース誘導体である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
水親和性物質が界面活性剤である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１０】
界面活性剤がアニオン性界面活性剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
水親和性物質が糖類である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
糖類が糖アルコールである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖アルコールがマンニトールである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．０１部〜１００部である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１０部である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２０】
糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１部である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２１】
水親和性物質が、高分子化合物、界面活性剤および糖類からなる群より選択される２種以上の組み合わせからなる請求項２記載の医薬組成物。
【請求項２２】
微粒子医薬化合物が難水溶性化合物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
難水溶性化合物がＨＥＲ２阻害薬である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＨＥＲ２阻害薬が、式
【化１】
2004175795.tif 000046
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化２】
2004175795.tif 000047
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＨＥＲ２阻害薬が、式
【化３】
2004175795.tif 000048
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化４】
2004175795.tif 000049
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＥＲ２阻害薬が、（ｉ）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ii）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（iii）３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
微粒子医薬化合物の平均粒子径が５μｍ以下である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
微粒子医薬化合物の平均粒子径が１．５μｍ以下である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２９】
微粒子医薬化合物の平均粒子径が０．６μｍ以下である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて表面改質剤で処理することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物の製造法。
【請求項３１】
処理に使用する装置が湿式粉砕機である請求項３０記載の製造法。
【請求項３２】
湿式粉砕機が摩砕式である請求項３１記載の製造法。
【請求項３３】
湿式粉砕機が圧密剪断式である請求項３１記載の製造法。
【請求項３４】
医薬化合物の微粉砕と表面改質とを同時に行うことを特徴とする請求項３０記載の製造法。
【請求項３５】
微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて表面改質剤で処理して得られる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物放出性が改善された、微粒子医薬化合物を含有する医薬組成物およびその製造法（表面改質法）に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、微粒子医薬化合物を含有する医薬組成物は、製剤工程で凝集、付着、融着などにより、医薬組成物からの医薬化合物の溶解性（速度、量）が低下し、その結果として生物学的利用能の低下をきたすことは周知である。このような問題を克服すべく、医薬組成物からの薬物放出性に優れた、微粒子医薬化合物含有製剤の製造技術の開発が切望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、医薬組成物中で医薬化合物の微粒子同士が凝集、付着、融着などすることなく存在し、消化管内で容易に微粒子医薬化合物を放出することにより微粒子医薬化合物が本来持つ溶解性を損なうことなく、その結果として生物学的利用能の優れた医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、微粒子医薬化合物を高分子化合物および／または界面活性剤および／または糖類からなる水親和性物質を含有する水溶性溶媒中に分散させるか、医薬化合物を上記水溶性溶媒中に分散後湿式粉砕機を用いて医薬化合物を微粉砕することにより、予想外にも該医薬化合物の放出性を著しく改善できることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）微粒子医薬化合物および表面改質剤を含有してなる医薬組成物；
（２）表面改質剤が水親和性物質である上記（１）記載の医薬組成物；
（３）水親和性物質が高分子化合物である上記（２）記載の医薬組成物；
（４）高分子化合物がセルロース誘導体である上記（３）記載の医薬組成物；
（５）セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである上記（４）記載の医薬組成物；
（６）高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部である上記（３）記載の医薬組成物；
（７）高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部である上記（３）記載の医薬組成物；
（８）高分子化合物の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である上記（３）記載の医薬組成物；
（９）水親和性物質が界面活性剤である上記（２）記載の医薬組成物；
（１０）界面活性剤がアニオン性界面活性剤である上記（９）記載の医薬組成物；
（１１）アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである上記（１０）記載の医薬組成物；
（１２）界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部である上記（９）記載の医薬組成物；
（１３）界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部である上記（９）記載の医薬組成物；
（１４）界面活性剤の添加量が、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である上記（９）記載の医薬組成物；
（１５）水親和性物質が糖類である上記（２）記載の医薬組成物；
（１６）糖類が糖アルコールである上記（１５）記載の医薬組成物；
（１７）糖アルコールがマンニトールである上記（１６）記載の医薬組成物；
（１８）糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．０１部〜１００部である上記（１５）記載の医薬組成物；
（１９）糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１０部である上記（１５）記載の医薬組成物；
（２０）糖類の添加量が、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１部である上記（１５）記載の医薬組成物；
（２１）水親和性物質が、高分子化合物、界面活性剤および糖類からなる群より選択される２種以上の組み合わせからなる上記（２）記載の医薬組成物；
（２２）微粒子医薬化合物が難水溶性化合物である上記（１）記載の医薬組成物；
（２３）難水溶性化合物がＨＥＲ２阻害薬である上記（２２）記載の医薬組成物；
（２４）ＨＥＲ２阻害薬が、式
【化１】
2004175795.tif 000002
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化２】
2004175795.tif 000003
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである上記（２３）記載の医薬組成物；
（２５）ＨＥＲ２阻害薬が、式
【化３】
2004175795.tif 000004
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化４】
2004175795.tif 000005
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである上記（２３）記載の医薬組成物；
（２６）ＨＥＲ２阻害薬が、（ｉ）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ii）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（iii）３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである上記（２３）記載の医薬組成物；
（２７）微粒子医薬化合物の平均粒子径が５μｍ以下である上記（１）記載の医薬組成物；
（２８）微粒子医薬化合物の平均粒子径が１．５μｍ以下である上記（１）記載の医薬組成物；
（２９）微粒子医薬化合物の平均粒子径が０．６μｍ以下である上記（１）記載の医薬組成物；
（３０）微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて表面改質剤で処理することを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物の製造法；
（３１）処理に使用する装置が湿式粉砕機である上記（３０）記載の表面製造法；
（３２）湿式粉砕機が摩砕式である上記（３１）記載の製造法；
（３３）湿式粉砕機が圧密剪断式である上記（３１）記載の製造法；
（３４）医薬化合物の微粉砕と表面改質とを同時に行うことを特徴とする上記（３０）記載の製造法、および
（３５）微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて表面改質剤で処理して得られる医薬組成物などを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の医薬組成物は、微粒子医薬化合物と表面改質剤とを含有することを特徴とする。
本明細書において「微粒子医薬化合物」とは、例えばジェットミル粉砕等の通常の粉砕技術により得られる程度以下の平均粒径を有した、生理活性を有する化合物をいう。具体的には、平均粒径が約５μｍ以下であり、より具体的には、少なくとも水系溶媒（例、水、メチルセルロース水溶液）中に分散した際の平均粒径が約５μｍ以下である。平均粒子径の測定は、自体公知の方法、測定機器を用いて行うことができ、平均粒子サイズとは、例えばレーザー回析/散乱式粒度分布測定器（例、 LA-920 （堀場製作所））によって測定されるような体積平均粒子サイズをいう。粒子径の測定は、通常、室温で約１〜１００μｇ／ｍｌの濃度の医薬化合物懸濁液を１分以内の短時間の超音波処理あるいはボルテックスミキサーを用いた撹拌により均一に分散させて行われ、測定に用いる水系溶媒としては、通常水が用いられるが、目的によっては、各種ｐＨの緩衝液、擬似体液、０．５％メチルセルロース溶液などを用いられる。
【０００７】
好ましくは、本発明の微粒子医薬化合物の平均粒径は、約５μｍ以下、より好ましくは約１．５μｍ以下であり、特に約０．６μｍ以下が好ましい。平均粒径の下限は特に限定されないが、通常約０．０５μｍ以上、好ましくは０．１μｍ以上、より好ましくは約０．２μｍ以上、特に好ましくは０．４μｍ以上である。平均粒径としては、特に約０．２〜１．０μｍ、さらには０．４〜０．６μｍが好適である。
平均粒径を約５μｍ以下にすることにより、例えば、医薬化合物の水溶解性、吸収性（例、経口吸収性、血中への吸収性）等がさらに改善される。
【０００８】
本発明の医薬化合物は、水溶性、難水溶性（本明細書においては水不溶性を含む意味で用いる）を問わないが、本発明は、特に難水溶性の医薬化合物に適している。
「難水溶性」とは、例えば、２５℃で水に対して１００００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満の溶解度を示すこと、または２５℃で水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることを示す。溶解度は常法に従って測定することができる。
【０００９】
難水溶性ないし水不溶性の医薬化合物としては、以下のものが挙げられる。
（１）解熱、鎮痛、抗炎症薬
サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシモルフォン、アスピリン、アミノピリン、フェナセチン、アセトアミノフェノン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、メフェナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、キシロカイン、ペンタゾシン、デキサメタゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラッグまたはその塩など；
（２）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼボキシドなど；
（３）抗精神病薬
クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、ハロペリドールなど；
（４）抗菌薬
グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど；
（５）抗生物質
ゲンタマイシン、ジペカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、ディベカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナム、アモキシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、バカンピシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコールまたはそれらの塩など；
（６）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラジノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ＨＥＲ２阻害剤（ＷＯ ９８／０３５０５ＡおよびＷＯ ０１／７７１０７Ａ等に記載の複素環化合物等）、タキソール、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロライン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）など；
（７）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm.  Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、クリノフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エラスターゼなど；
【００１０】
（８）鎮咳・去痰薬
エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルプタモール、テレプタリン、ブロムヘキシン、カルボシスティン、エチルシスティン、メチルシスティンまたはその塩など；
（９）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど；
（１０）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドンなど；
（１１）抗潰瘍薬
ランソプラゾール、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、塩酸セトラキサート、ゲフェルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテートなど；
（１２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジンなど；
（１３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、メキタジン、酒石酸アリメマジンなど；
（１４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリンなど；
（１５）不整脈治療薬
プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチンなど；
（１６）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、ベラパミル、塩酸ニカルジピン、酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなど；
（１７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン、フロセミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、フロロチアジド、エタクリン酸など；
（１８）糖尿病治療薬
グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン、グリベンクラミド、トルブタミドなど；
（１９）抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸など；
（２０）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など；
（２１）ホルモン薬
ステロイドホルモン類、例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ペタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、エストリオールなど；
（２２）骨・軟骨疾患予防・治療剤
プロスタグランジンＡ１誘導体、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ２誘導体、エイコサペンタエン酸誘導体、ベンジルホスホン酸、ビスホスホン酸誘導体、性ホルモン誘導体、フェノールスルフォフタレイン誘導体、ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体、チエノインダゾール誘導体、メナテトレノン誘導体、ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質、ペプチド性骨形成促進物質など；
（２３）関節疾患治療剤
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＷＯ ００／６４８９４等に記載のチアゾール系化合物等）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサベタメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤、インドメタシン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤など；
（２４）頻尿治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジンなど；
（２５）抗アンドロゲン剤
オキセンドロン、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、酢酸オサプロン、フルタミド、ビカルタミドなど；
【００１１】
（２６）脂溶性ビタミン薬
ビタミンＫ類（ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４）、葉酸（ビタミンＭ）など；
（２７）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など；
（２８）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など；
さらに、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬なども用いられる。
【００１２】
本発明において処方される難水溶性医薬化合物は特に制限されないが、例えば、ＨＥＲ２阻害薬等が挙げられる。「ＨＥＲ２」とは増殖因子受容体チロシンキナーゼをいう。本明細書において、「ＨＥＲ２阻害薬」とは、ＨＥＲ２の機能を阻害する物質であれば特に限定されず、例えば、ＨＥＲ２とリガンドとの結合を阻害する物質、ＨＥＲ２の産生を阻害する物質（例、ＤＮＡ合成阻害物質、ＲＮＡ合成阻害物質、ｍＲＮＡ転写阻害物質）などが挙げられる。
【００１３】
本発明に用いられるＨＥＲ２阻害薬としては、具体的には、難水溶性である、式
【化５】
2004175795.tif 000006
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化６】
2004175795.tif 000007
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
【００１４】
上記化合物（Ｉ）中、Ｒで示される、置換されていてもよい芳香族複素環基における芳香族複素環基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。
【００１５】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化７】
2004175795.tif 000008
で示される芳香族アゾール基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−（ＣＨ２）ｍ−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化８】
2004175795.tif 000009
で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１７】
環ＡはＸおよび（ＣＨ２）ｐの他に、さらに置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１８】
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００１９】
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数９〜１２の基が挙げられる。
【００２０】
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個のＣ6-14アリール基で置換されたＣ1-6アルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ1-6アルキル基、９−フルオレニル−Ｃ1-6アルキル等）、１〜３個のＣ6-14アリール基で置換されたＣ2-6アルケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ2-6アルケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げられる。
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ3-10シクロアルキル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のＣ3-10シクロアルキル基で置換されたＣ2-6アルケニル基、１〜３個のＣ5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、１〜３個のＣ5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
【００２１】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
【００２２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２３】
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ1-6アルキル基（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ2-6アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００２４】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０のアシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）、４〜６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられる。
ここにおいて、４〜６員環状アミノ基は、（１）Ｃ1-6アルキル基、（２）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、（３）環構成原子として炭素以外に１〜２個の窒素原子を含む５または６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または（４）６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。
【００２５】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えばＣ2-7アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ3-7アルケノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ5-10シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルコキシ基、具体的にはフェニル−Ｃ1-6アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００２７】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基、例えばＣ6-14アリールチオ基、具体的にはフェニル−Ｃ1-6アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好ましい。
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−Ｃ1-6アルキルチオ基（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２８】
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ1）（Ｒ2）
〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ1またはＲ2で示される、置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、Ｒで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ1またはＲ2で示される、置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。Ｒ1またはＲ2における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化９】
2004175795.tif 000010
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ2-7アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３０】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
【００３１】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化１０】
2004175795.tif 000011
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−７アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３２】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。上記置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００３３】
Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、Ｃ1-6アルコキシ基）、アリールアルコキシ基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ基）、アルキル基（例、Ｃ1-6アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ2-7アルコキシカルボニル−Ｃ1-10アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ2-6アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ3-10シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ2-6アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００３４】
式
【化１１】
2004175795.tif 000012
で示される芳香族アゾール基としては、（ｉ）アルキル基（例、Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｉ）アリール基（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基）、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。
環ＡはＹの種類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
【００３５】
式
【化１２】
2004175795.tif 000013
で表される基の好適な例としては、式
【化１３】
2004175795.tif 000014
で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げられる。
Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）ｋ（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。
ｐは０〜１０の整数を示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。
ｑは１〜５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。
【００３６】
化合物（Ｉ）の具体例としては、特開平１１−６０５７１号公報の実施例で製造されている化合物が用いられるが、なかでも（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾール、（ii）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（iii）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（iv）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（vi）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール、（vii）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール、（viii）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ix）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールなどが好ましい。
【００３７】
また、上記化合物（Ｉ）としては、例えば、式
【化１４】
2004175795.tif 000015
〔式中、ｍは１または２、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル、Ｒ2およびＲ3の一方は水素原子、他方は式
【化１５】
2004175795.tif 000016
（式中、ｎは３または４、Ｒ4は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ1-4アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物（I'）またはその塩などが好ましい。
【００３８】
上記式（Ｉ'）中、Ｒ1で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。このうちフッ素が好ましい。
Ｒ1で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル」のハロゲン化に用いられるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。このうちフッ素が好ましい。
Ｒ1で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル」の「Ｃ1-2アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。
該「Ｃ1-2アルキル」は、上記ハロゲン原子を、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは２〜３個有していてもよく、該ハロゲン原子の数が２個以上の場合、各ハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ1としては、ハロゲン原子またはハロゲン化されたＣ1-2アルキルが好ましく、フッ素およびトリフルオロメチルがさらに好ましい。
ｍが２の場合、各Ｒ1は異なっていてもよい。
【００３９】
Ｒ2またはＲ3で示される式
【化１６】
2004175795.tif 000017
〔式中、Ｒ4は上記と同意義を示す〕で表される基は、好ましくは式
【化１７】
2004175795.tif 000018
〔式中、Ｒ4は上記と同意義を示す〕で表される基である。
【００４０】
Ｒ4で示される「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。中でもエチル、プロピルなどが好ましい。
該「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ1-4アルキル基」の具体例としては、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。中でも好ましくは２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００４１】
上記式中、Ｒ2が式
【化１８】
2004175795.tif 000019
で表される基およびＲ3が水素原子である場合が好ましい。
Ｒ2が水素原子およびＲ3が式
【化１９】
2004175795.tif 000020
で表される基である場合も好ましい。
Ｒ2が式
【化２０】
2004175795.tif 000021
〔式中、ｎは上記と同意義を示す〕で表される基およびＲ3が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましくはｎが４である。
【００４２】
化合物（Ｉ'）の好ましい例としては、特開２００１−３４８３８５号公報に開示される式
【化２１】
2004175795.tif 000022
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ’）中、ｍが１、Ｒ1が４−トリフルオロメチル、Ｒ2が式
【化２２】
2004175795.tif 000023
で表される基、およびＲ3が水素原子である化合物またはその塩が特に好ましい。
【００４３】
化合物（Ｉ'）の具体例としては、特開２００１−３４８３８５号公報に開示される実施例化合物が用いられるが、より好ましくは
（１）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（２）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（３）３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールなどが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００４５】
化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報に記載の方法に準じた方法などにより得られる。
特に、化合物（Ｉ'）またはその塩は、例えば以下の反応式Ａ〜Ｈで示される方法等により得られる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含む。
【００４６】
【化２３】
2004175795.tif 000024
【００４７】
Ｘ1で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素など）または式：−ＯＳＯ2Ｒ5〔式中、Ｒ5はアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げられる。
Ｒ5で示される「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ1-6アルキルなどが挙げられる。
Ｒ5で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニルなどのＣ6-14アリールが挙げられる。
Ｒ5で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」としては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ1-6アルキルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアリール」の具体例としては、Ｃ1-6アルキルを有していてもよいフェニル（例、ｐ−トリルなど）などが挙げられる。
【００４８】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ'）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００４９】
化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、Ｘが塩素である化合物（ＩＩａ）は、以下の反応式Ｂで示される方法等により製造できる。
【化２４】
2004175795.tif 000025
【００５０】
化合物（ＩＶ）と１，３−ジクロロアセトンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩａ）を得る。
化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
「１，３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、約１当量〜大過剰（溶媒量）である。
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５１】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ3が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｃで示される方法により製造できる。
【化２５】
2004175795.tif 000026
【００５２】
上記式中、Ｐaは水素原子または保護基、Ｘaは脱離基を示す。
Ｐaで示される「保護基」としては、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ1-6アルキルなど）、フェニル−Ｃ1-6アルキル（例、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）などが挙げられる。
Ｘaで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５３】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩａ）を得る。
化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時間である。
得られた化合物（ＶＩＩＩ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５４】
該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。
例えばＰaがアルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。
例えばＰaがフェニル−Ｃ1-6アルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を水素添加反応に付す。
例えばＰaがアルキル置換シリルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）とフッ化物（例、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応させる。
得られた化合物（ＩＩＩａ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５５】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ2が水素原子である化合物（ＩＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｄで示される方法により製造できる。
【化２６】
2004175795.tif 000027
【００５６】
上記式中、Ｐbは水素原子または保護基、Ｘbは脱離基を示す
Ｐbで示される「保護基」としては、上記Ｐaで示される「保護基」と同様のものが挙げられる。
Ｘbで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（Ｘ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩｂ）を得る。
化合物（ＩＸ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００５７】
化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ3が水素原子である化合物（Ｉ'ａ）は、以下の反応式Ｅに記載の方法に従っても製造できる。
【化２７】
2004175795.tif 000028
上記式中、Ｘcは脱離基を示す。
ＸCで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５８】
化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ'ａ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）」および「化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５９】
化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｆで示される方法により製造できる。
【化２８】
2004175795.tif 000029
【００６０】
上記式中、Ｘdは脱離基を示す。
Ｘdで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ1よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＩ）を得る。
化合物（ＸＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６１】
化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ2が水素原子である化合物（Ｉ'ｂ）は、以下の反応式Ｇに記載の方法に従っても製造できる。
【化２９】
2004175795.tif 000030
【００６２】
上記式中、Ｘeは脱離基を示す。
Ｘeで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｅに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ'ｂ）を得る。
【００６３】
化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｈで示される方法により製造できる。
【化３０】
2004175795.tif 000031
【００６４】
上記式中、Ｘfは脱離基を示す。
Ｘfで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ1よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
化合物（ＸＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６５】
上記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。
上記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。
上記「ケトン類」としては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。
上記「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
上記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。
【００６６】
上記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
上記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ2）、ヒドロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例えばアシル（例、アセチル等のＣ1-6アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保護基としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル（例、ベンジル等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）などが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。
【００６７】
かくして得られた化合物（Ｉ'）〔（Ｉ'ａ）および（Ｉ'ｂ）を含む〕は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物（Ｉ'）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ等）などで標識されていてもよい。
【００６８】
化合物（Ｉ）またはその塩（化合物（Ｉ）と略記）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物であってよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で、化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００６９】
本明細書において「表面改質剤」とは、医薬組成物からの微粒子医薬化合物の放出性が改善されるように、具体的には、医薬化合物の微粒子同士が凝集、付着、融着などすることなく存在し得るように該微粒子表面を改質し得る物質を意味する。表面改質剤としては、上記の性質を有するものであれば特に制限はないが、好ましくは、水親和性物質が挙げられる。
【００７０】
本発明に使用される「水親和性物質」は、物質表面の水に対する接触角が約５０°以下である物質として定義されるが、本明細書においては複数種の当該性質を有する物質の組み合わせをも包含する意味で用いるものとする。
本発明に使用される水親和性物質としては、好ましくは、高分子化合物、界面活性剤、糖類あるいはそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００７１】
高分子化合物としては、例えば親水性重合体、好ましくは水溶性重合体などが用いられる。水溶性重合体としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、メチルセルロース等のアルキルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等のポリアルケニルピロリドン、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコールなどが用いられる。
上記重合体の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン等のポリアルケニルピロリドンなどがより好適であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがさらに好適であり、その中でもヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００７２】
高分子化合物の添加量は、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部の範囲で適宜選択することができる。好ましくは、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部であり、より好ましくは、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である。
【００７３】
本発明に使用される界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、天然物由来の界面活性剤などが用いられる。
非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレノキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミド、などが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、モノステアリン酸ソルビタン（商品名：SS-10、日光ケミカルズ（株））、セスキオレイン酸ソルビタン（商品名：SO-15、日光ケミカルズ（株））、トリオレイン酸ソルビタン（商品名：SO-30、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０（商品名：TL-10、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート４０（商品名：TP-10、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート６０（商品名：TS-10、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート８０（商品名：TO-10、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（10E.O.）（商品名：MYL-10、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：P-1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名： S-1670、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Polyoxy 35 Castor Oil、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 50）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール（商品名：アデカプルロニック F-68、旭電化工業（株））などが好適である。グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸グリセリル（MGS シリーズ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に、テトラグリセリンモノステアリン酸（MS-310、阪本薬品工業（株））デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglyn 1-L、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
【００７４】
アニオン界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化オレフィン）、スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、イゲポンＴ型、エアロゾルＯＴ型）、リン酸エステル類（例、高級アルコールエチレンオキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸エステル塩などが用いられる。
アニオン性界面活性剤の中でも、例えば、グリココール酸ナトリウムやデオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩類やステアリン酸やカプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸やその塩類、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩が好適である。
カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型界面活性剤）などが用いられる。
両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられる。
天然由来の界面活性剤としては、卵黄レシチン（商品名：PL-100H、キューピー（株））や大豆レシチン（商品名：レシノールＳ-10、日光ケミカルズ（株））などのレシチンリン脂質類などが用いられる。
上記の界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤がより好適であり、中でもラウリル硫酸ナトリウムが特に好適である。
あるいは、デオキシコール酸ナトリウム、アルキル硫酸塩類、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５、レシチン類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類が好適であり、アルキル硫酸塩類、ショ糖脂肪酸エステル類がさらに好適である。また、上記のアルキル硫酸塩類のなかではラウリル硫酸ナトリウムが、ショ糖脂肪酸エステル類では、例えばショ糖ステアリン酸がより好適である。
【００７５】
界面活性剤の添加量は、微粒子医薬化合物１００部に対して０．０１部〜１００部の範囲で適宜選択することができる。好ましくは、微粒子医薬化合物１００部に対して０．１部〜１０部であり、より好ましくは、微粒子医薬化合物１００部に対して１部〜１０部である。
【００７６】
本発明に使用される糖類としては、例えばマンノース、キシロース、ソルボース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、シュクロース、マルトース、ラクトース、ラフィノース、トレハロース等の単糖もしくはオリゴ糖、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、リビトール、ラクチトール、アラビトール、イノシトール等の糖アルコール、その他の糖誘導体などが挙げられる。
好ましくは、糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトールである。
【００７７】
糖類の添加量は、微粒子医薬化合物１部に対して０．０１部〜１００部の範囲で適宜選択することができる。好ましくは、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１０部であり、より好ましくは、微粒子医薬化合物１部に対して０．１部〜１部である。
【００７８】
上記した水親和性物質は単独で用いることも可能であるが、２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えば、２種以上の高分子化合物、２種以上の界面活性剤、２種以上の糖類を組み合わせて用いてもよいし、あるいは、高分子化合物と界面活性剤、高分子化合物と糖類、界面活性剤と糖類、高分子化合物と界面活性剤と糖類を組み合わせて用いてもよい。中でも高分子化合物と界面活性剤と糖類を組み合わせて用いることが好ましく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、およびマンニトールなどの糖アルコールを組み合わせることがより好適である。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、上記の水親和性物質などの表面改質剤を配合することにより、微粒子医薬化合物の放出性が改善されていることを特徴とする。「放出性が改善されている」とは、水溶解性や吸収性が改善されていることをいう。
「水溶解性が改善されている」とは、具体的には、「溶解速度が促進されている」ことをいい、例えば３７℃における溶解速度が２倍、好ましくは５倍、より好ましくは１０倍、さらに好ましくは１００倍以上に促進されることをいう。溶解速度の測定は、自体公知の方法により実施することができるが、簡便には、例えば溶出試験法などによっても測定できる。
「吸収性が改善されている」とは、具体的には、例えば、表面改質剤を含有しない医薬組成物に比べて、微粒子医薬化合物の「吸収速度の増加」あるいは「吸収率、バイオアベイラビリティの改善」の少なくとも一方が達成されることをいう。「薬物吸収速度の促進」の指標としてはTmax(最大血中濃度に達するまでの時間)、MRT（平均滞留時間）等が挙げられ、一方、「吸収率、バイオアベイラビリティの改善」の指標としてはAUC（血中濃度-時間曲線下面積）、Cmax(最大血中濃度)等が挙げられる。具体的には、例えば、表面改質剤を含有しない医薬組成物に比べて、吸収性が約２倍、好ましくは約５倍、より好ましくは１０倍、さらに好ましくは１００倍、１０００倍、１万倍、１０万倍、１００万倍以上に向上することをいう。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、微粒子医薬化合物および表面改質剤に加えて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などを含んでいてもよい。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を含むこともできる。
本発明の医薬組成物は、固形でも、半固形でも、懸濁状でもよく特に限定されないが、固形医薬組成物が好ましい。
【００８１】
本発明の医薬組成物における微粒子医薬化合物の含有量は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、製剤全量に対して通常０．０２〜９０％（ｗ／ｗ）である。
本発明の医薬組成物は、高温、高湿度保存条件下における物理的、化学的安定性が優れており、例えば、４０℃ＲＨ７５％の条件下に約３ケ月間保存された場合でも薬物含量、粒子径、結晶状態などの特性が維持される。従って、製剤の安定化を目的とした添加剤を必要としないため薬物の高含量化も放出性改善と合わせて達成できる。具体的には、製剤中の薬物含量を製剤全量に対して、０．２〜９０％（ｗ／ｗ）とすることも可能であり、より好ましくは２〜５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは１０〜５０％（ｗ／ｗ）とすることができる。
本発明の医薬組成物における表面改質剤の含有量は、剤型、投与方法などにより異なるが、表面改質剤全体として、製剤全量に対して通常０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）であるが、薬物の高含量化を達成するために、製剤全量に対して０．１〜５０％（ｗ／ｗ）とすることも可能であり、より好ましくは１〜２５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは５〜２５％（ｗ／ｗ）とすることも可能である。
本発明の医薬組成物における他の添加剤の含有量は、剤型、投与方法などにより異なるが、製剤全量に対して、通常０〜９９．５％（ｗ／ｗ）とすることが可能である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、例えば、本発明の微粒子医薬化合物を水溶性溶媒中にて本発明の表面改質剤で処理することにより、好ましくは、本発明の医薬化合物を、表面改質剤を含有する水溶性溶媒中で微粉砕することにより製造することができる。さらに、本発明の医薬組成物の製造においては、表面改質剤処理工程（例えば、上記の粉砕工程）や他の工程（例えば、造粒、混合工程等）で、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などを添加してもよい。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を上記いずれかの工程中に共存させることもできる。これら添加剤の具体例は後に記載する。
【００８３】
粉砕操作は、水溶性溶媒中、例えば「水中」（本明細書においては塩を含む水溶液中をも含む意味で用いる）に医薬化合物を分散させた状態で行うことができ、公知の方法、例えば、ケミカル  ファーマシューティカル  ブレチン（Chemical Pharmaceutical Bulletin）、41巻、737-740頁、1993年に記載のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法やインターナショナル  ジャーナル  オブ  ファーマシューティックス（International Journal of Pharmaceutics）196巻、161-164頁、2000年に記載の高圧ホモジナイザーを用いた方法などによっても調製することができる。
この粉砕操作を行う水溶性溶媒としては、水、アルコール類、ケトン類から選択され、好ましくは、水、エタノール、アセトン、さらに好ましくは水が選択される。また、水、アルコール類およびケトン類から任意に選択された２以上の溶媒の混合溶媒を用いることもできる。
粉砕には、例えば、グラインドコンテナーと粉砕媒体を用いた媒体攪拌ミルや容器駆動媒体ミル、Micron Lab 40（APV Homogenaizer）などの高圧ホモジナイザーなどが、単独あるいはその組み合わせにより用いられる。粉砕温度は、通常４℃から８０℃の範囲で行われ、必要に応じて厳密にコントロールされる。
粉砕処理時間は、粉砕条件、添加剤の種類と有無、薬物結晶の性質により異なる。例えば、グラインドコンテナーと粉砕媒体（粉砕媒体の材質は、通常、ステンレス、酸化ジルコニウム、メノウ、ポリスチレン等から選択され、媒体の平均粒子サイズは、通常、３ｍｍ以下である）を用いた場合には、粉砕処理時間は通常数時間から１０日間程度、好ましくは１５時間から５日間程度、より好ましくは２４時間から３日程度である。一方、高圧ホモジナイザーを用いた方法では、通常約２００〜２０００ barの圧力で１〜３０回程度、好ましくは約５００〜１５００barの圧力で５〜２０回程度、より好ましくは約１０００〜１５００barの圧力で５〜１０回程度の処理を行うことにより本発明のＨＥＲ２阻害物質の懸濁状組成物が得られる。
溶液中で粉砕する際の薬物添加濃度は薬物の性質や添加物等により異なるが、例えば、一般的には約０．０１〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００８４】
より具体的には、例えば、次の製造法により調製が可能である。
（１）医薬化合物と表面改質剤の混合物を容器駆動媒体ミルにより、室温で約１０分〜１０時間、好ましくは約１０分〜５時間粉砕する。その後、水などの溶液に懸濁し、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、医薬化合物の分散液を得る。さらに、分散液を高圧ホモジナイザーにて、通常約１００〜３０００ｂａｒ（好ましくは約１０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０回程度（好ましくは５〜１０回程度）処理することにより、表面が改質された微粒子医薬化合物の懸濁状組成物を得る。
（２）医薬化合物および表面改質剤の混合物に水を加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、医薬化合物の分散液を得る。さらに、分散液を高圧ホモジナイザーにて、通常約１００〜３０００ｂａｒ（好ましくは約１０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０回程度（好ましくは５〜１０回程度）処理することにより、表面が改質された微粒子医薬化合物の懸濁状組成物を得る。
（３）医薬化合物および表面改質剤の混合物に水を加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、医薬組成物の分散液を得る。得られた分散液にステンレス製の粉砕媒体を加え、通常約１時間〜１０日間、室温で振盪することにより、表面が改質された微粒子医薬化合物の懸濁状組成物を得る。
（４）医薬化合物および表面改質剤の混合物に水を加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、医薬化合物の分散液を得る。得られた分散液にステンレス製粉砕媒体を加え、通常約１時間〜１０日間、室温で振盪する。振盪処理後、さらに高圧ホモジナイザーにて、通常約１００〜３０００ｂａｒ（好ましくは約１０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０回程度（好ましくは５〜１０回程度）処理することにより、表面が改質された微粒子医薬化合物の懸濁状組成物を得る。
上記の方法で得られた、表面が改質された微粒子医薬化合物の懸濁状組成物は、製剤化に汎用される手法により粉末化できる。粉末化には、例えば、スプレードライヤー（例えば 大川原化工機 L-8）、凍結乾燥、噴霧造粒やノンパレル粒子へのスプレーコーティングなどの手段を用いることができる。得られた粉末は、必要であれば、さらに真空乾燥することもできる。また懸濁状組成物を粉末化する際には、必要であれば、安定性向上などの目的で製剤的に利用できる各種添加剤を添加することができる。安定性向上の目的で添加する製剤添加物としては、例えば、マンニトール、トレハロースなどの糖・糖アルコール類やヒドロキシプロピルセルロースなどのコーティング剤があげられる。シュガーエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤などを凝集防止剤としてさらに添加することもできる。
【００８５】
本発明中の組成物は、また、再析出法（nano-precipitation）によっても調製が可能であり、公知の方法、例えば本発明の医薬化合物を塩化メチレンなどの揮発除去可能な溶媒に溶解後、結晶析出速度を制御しながら溶液中（例えば水溶液中）で再結晶化させる方法によっても得ることができる。さらに、ポリマーなどの基剤と医薬化合物（結晶状態、非晶質状態のいずれの状態であっても良く、結晶と非晶質の混合状態であっても良い）を混合させ、溶媒蒸気等により処理することにより基剤中に微細な結晶微粒子の分散体として得ることもできる。
さらに、本発明の医薬組成物は、結晶化工程において、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などを含有していてもよい。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を結晶化工程において含有させることもできる。これら添加剤の具体例は後述する。
再析出法においては、表面改質剤の共存下で、医薬化合物を溶解した溶媒を水（あるいは水溶液）中に分散後、脱溶媒することにより本発明の医薬組成物を得ることができる。調製に用いられる揮発除去可能な溶媒は、医薬化合物を溶解できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、酢酸エチルなどの水非混和性溶媒、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの水混和性溶媒が好ましい。医薬化合物を溶解した溶媒を、表面改質剤の共存下で、水あるいは塩を含む水溶液中に滴下後、マグネティックスターラーやUltra-Turrax T-25（Ika）などの攪拌機、VP-25（TITEC）などの超音波粉砕器、Micron Lab 40（APV Homogenaizer）などの高圧ホモジナイザーなどにより攪拌する。薬物の溶剤として用いた溶媒は減圧あるいは加熱により除去することができ、例えばロータリエバポレーターなどが用いられる。また、スプレードライヤーや凍結乾燥機により溶媒を除去し、乾燥粉末として結晶微粒子を得ることも可能である。さらに超臨界状態の炭酸ガス等を利用し脱溶媒を実施することも可能である。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、基剤となるポリマー等の製剤添加物と医薬化合物をあらかじめ混合させた後、例えば、溶媒蒸気にて処理することにより微細な結晶微粒子の分散体として得ることもできる。製剤添加物と混合した状態の医薬化合物は結晶状態、非晶質化状態のいずれの状態で存在していても良く、両者の混合状態であっても良い。
基剤となる添加物としては、高分子化合物、界面活性剤、糖類などの水親和性物質からなる表面改質剤の他、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などが挙げられる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、一般的な媒体ミルや高圧ホモジナイザーを用いた粉砕操作あるいは析出速度を制御しながら再結晶化させる再析出操作によっても調製可能であるが、より好ましくは、例えばマイクロス（登録商標；奈良機械製作所製）のような圧密剪断ミルを用いて調製できる。この種の粉砕機は、高速に回転する多数枚のローラー（あるいは粉砕用リング）とミル内壁の間に試料物質粒子を挟み込み、圧縮・剪断作用によって粉砕を実施する磨砕式の湿式粉砕機であり、ローラー（あるいは粉砕用リング）とミル内壁との接触面積を増やして粉砕効率を高めている。
【００８８】
再析出操作による結晶微粒子調製には人体に有害な溶剤の使用が一般的であり、調製した微粒子中にこれら有害な溶剤が残留する可能性がある。また、結晶析出の制御が難しく、微粒子の長期保存が困難であるとの問題点もあるため、より簡便には媒体ミルや高圧ホモジナイザーを用いた粉砕による調製法が実施される。
一般的な媒体ミルでは、媒体が破砕粒子に衝突する際の衝撃力およびせん断力により粒子の破壊が行われる。従って、粉砕効率を高めるためには、より高密度で、より小さな媒体を、より高速で運動させることが求められるが、より小さな媒体を用いることにより媒体と試料の分離や媒体の洗浄操作がより煩雑となることが予想される。また、粉砕期間がしばしば長期に渡ることがあり（USP 5145684, 1992）、微生物発生等の問題にも気を配らなくてはならない。一方高圧ホモジナイザーを用いた微粒子法では、試料中への異物混入が低く抑えられるとの利点がある半面、対照化合物が硬い結晶粒子の場合には、単独使用では十分に微細化された粒子が得られなかったり、粉砕処理（パス回数）を多数回実施する必要があったりと実用的でないケースもある(USP 6177103, 2001 )。
圧密剪断ミルにおいては、高速に公転・自転する多数枚の粉砕ローラー（あるいは粉砕リング等）が産み出す遠心力により粉砕粒子に大きな圧縮力、せん断力が与えられる。こうした大きな圧縮力等により粉砕粒子を“磨りつぶす“ことにより圧密剪断ミルにおいては従来の粉砕機に比較して１／６から１／３０の処理時間でサブミクロン領域までの微粒子化が達成できる。
また、圧密剪断ミルを用いた湿式粉砕法では、ボールやビーズなど粉砕媒体を機械的に流動化させる媒体ミルや高圧ホモジナイザーを用いる粉砕法と比較して、高濃度の懸濁液（スラリー）まで比較的短時間に粉砕でき、より効率的に平均粒子サイズ１μm以下の結晶微粒子を得ることができる。さらに、粉砕機の構造上分解洗浄等の操作が容易であり、微生物発生の可能性も低い。
【００８９】
本発明の医薬化合物をヒト等の哺乳動物に投与するにあたっては、薬学的に許容される担体と配合し、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、坐剤、ペレットなどの医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋型ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
コーティング剤の好適な例としては、親水性の高分子重合体などが一般に用いられ、なかでも上記のヒドロキシアルキルセルロースやアルキルセルロースなどのセルロース誘導体やポリビニルアルコールなどのポリアルキルアルコールなどの水溶性重合体、腸溶性重合体、胃溶性重合体などが好ましく用いられる。また、これらの親水性重合体は、２種類以上混合して使用しても良い。
腸溶性重合体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のヒドロキシアルキルセルロースアセテートサクシネート；カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；酢酸フタル酸セルロース；メタアクリル酸コポリマーＬ−１００−５５等のアクリル酸エチルおよびメタアクリル酸の共重合体；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ等のメタアクリル酸メチルおよびメタアクリル酸の共重合体などが用いられる。
胃溶性重合体としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが用いられる。
その他、メタアクリル酸コポリマーＲＬ、メタアクリル酸コポリマーＲＳ等のアクリル酸エチルおよびメタアクリル酸メチルの少量の４級アンモニウムグループを含む共重合体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、キトサンといった親水性重合体が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばキシリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、ステビアエキスなどが挙げられる。
【実施例】
【００９０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例で用いられるトウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）、ポリエチレングリコール、赤色三二酸化鉄、酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリソルベート80、ニフェジピンとしては、第十四改正日本薬局方適合品を、ベンガラは特級試薬を用いた。
【００９１】
実施例１
ジェットミルにて微粉砕した１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（以下「化合物Ａ」と略記する）（平均粒径３μｍ） １００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ、およびマンニトール ５０ｇを溶解した水溶液 ５６１ｇに分散機を用いて分散することで表面処理した。この処理懸濁液を噴霧乾燥機により乾燥することで粉末を得た。
【００９２】
実施例２
実施例１粗粒状の化合物Ａ ３００ｇをヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ、ポリソルベート８０ ３ｇを溶解した水溶液 １５３３ｇに分散機を用いて分散し、続いて高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ６０−１０ＴＢＳ型、ＡＰＶ ＧＡＵＬＩＮ）にて化合物Ａの平均粒径が１．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール ６０ｇを加え、この液 １２６２ｇを流動層造粒乾燥機中で流動する乳糖 １２３８ｇ、およびトウモロコシデンプン ３００ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。得られた整粒末 １８０ｇを２号カプセルに充填し、カプセル製剤を得た。１カプセル当たり化合物Ａを２０ｍｇ含有する表１に示す理論処方のカプセル剤、約９０００カプセルを得た。
【００９３】
【表１】
2004175795.tif 000032
【００９４】
実施例３
粗粒状のニフェジピン ５００ｇをヒドロキシプロピルセルロース ２５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇを溶解した水溶液 １７０６．５ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス２型、奈良機械製作所）にてニフェジピンの平均粒径が１．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １２５ｇを加え、この液 １８６５．２ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ９００ｇ、および結晶セルロース ２６０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を１６０７．４ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ８５．５ｇとステアリン酸マグネシウム １７．１ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍのオーバル型の杵を用いて重量４５０ｍｇに打錠し、１錠当たりニフェジピンを１００ｍｇ含有する表２に示す理論処方の素錠、約３８００錠を得た。
【００９５】
【表２】
2004175795.tif 000033
【００９６】
実施例４
粗粒状の化合物Ａ ５００ｇをヒドロキシプロピルセルロース ２５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇを溶解した水溶液 １７０６．５ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス２型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．７μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １２５ｇを加え、この液 １８６５．２ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ９００ｇ、および結晶セルロース ２６０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を１６０７．４ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ８５．５ｇとステアリン酸マグネシウム １７．１ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍのオーバル型の杵を用いて重量４５０ｍｇに打錠し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有する表３に示す理論処方の素錠、約３８００錠を得た。
【００９７】
【表３】
2004175795.tif 000034
【００９８】
実施例５
粗粒状の化合物Ａ １５００ｇをヒドロキシプロピルセルロース ７５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ４５ｇを溶解した水溶液 ５１１９．５ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が１．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール ７５０ｇを加え、この液 ５８９５．６ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２４００ｇ、および結晶セルロース ７８０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を４８２２．２ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２５６．５ｇとステアリン酸マグネシウム ５１．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍのオーバル型の杵を用いて重量４５０ｍｇに打錠し素錠を得た。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、ポリエチレングリコール、赤色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有する表４に示す理論処方のフィルム錠、約１１４００錠を得た。
【００９９】
【表４】
2004175795.tif 000035
【０１００】
実施例６
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム １５０ｇを溶解した水溶液 ７８００ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １５００ｇを加え、この液 ４０６０ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２０８０ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．０ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表５に示す理論処方の素錠、約３６０００錠を得た。
【０１０１】
【表５】
2004175795.tif 000036
【０１０２】
実施例７
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム １５０ｇを溶解した水溶液 ７７４０ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液 １４３２ｇにマンニトール ５４８ｇおよび精製水 １０００ｇを加え、この液を流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２６９２ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０１．６ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを１０ｍｇ含有する表６に示す理論処方の素錠、約３６０００錠を得た。
【０１０３】
【表６】
2004175795.tif 000037
【０１０４】
実施例８
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ９０ｇを溶解した水溶液 ７７４０ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １５００ｇを加え、この液 ４１６０ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２１００ｇ、および結晶セルロース ６５０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．５ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．５ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍオーバル杵を用いて重量４６０ｍｇに打錠し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有する表７に示す理論処方の素錠、約９０００錠を得た。
【０１０５】
【表７】
2004175795.tif 000038
【０１０６】
実施例９
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ９０ｇを溶解した水溶液 ７７４０ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １５００ｇを加え、この液 ４１６０ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２１００ｇ、および結晶セルロース ６５０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．５ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．５ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍオーバル杵を用いて重量４６０ｍｇに打錠し、素錠を得た。得られた素錠はフィルムコーティング機中でオーパードライ−２（ハイパフォーマンス）水分散液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有する表８に示す理論処方のフィルム錠、約９０００錠を得た。
【０１０７】
【表８】
2004175795.tif 000039
【０１０８】
実施例１０
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇをヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ９０ｇを溶解した水溶液 ７７４０ｇに分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて化合物Ａの平均粒径が０．５μｍになるまで表面処理と同時に微粉砕した。この粉砕処理液にマンニトール １５００ｇを加え、この液 ４１６０ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２１００ｇ、および結晶セルロース ６５０ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．５ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．５ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で１３×８ｍｍオーバル杵を用いて重量４６０ｍｇに打錠し、素錠を得た。得られた素錠はフィルムコーティング機中でオーパードライ−ＡＭＢ（ハイパフォーマンス）水分散液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを１００ｍｇ含有する表９に示す理論処方のフィルム錠、約９０００錠を得た。
【０１０９】
【表９】
2004175795.tif 000040
【０１１０】
実施例１１
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇを、ラウリル硫酸ナトリウム３０ｇを溶解した水溶液 ４４００ｇに高速せん断分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて微粉砕処理を行った。微粉砕工程中、ラウリル硫酸ナトリウムの総量が９０ｇになるように、約６０ｇを追加し、平均粒子径が０.５μｍになった時点を粉砕の終点とした。この粉砕処理液に、ヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇを精製水５００ｇに溶解したものを加え、約１時間、撹拌し、さらに、マンニトール １５００ｇを加えることで表面処理を完了した。この液 ３２００ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２１０５ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．０ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６.５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表１０に示す理論処方の素錠、約４００００錠を得た。
【表１０】
2004175795.tif 000041
【０１１１】
実施例１２
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇを、ラウリル硫酸ナトリウム３０ｇを溶解した水溶液 ４４００ｇに高速せん断分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて微粉砕処理を行った。微粉砕工程中、ラウリル硫酸ナトリウムの総量が９０ｇになるように、約６０ｇを追加し、平均粒子径が０.５μｍになった時点を粉砕の終点とした。この粉砕処理液に、ポリビニルピロリドン １５０ｇを精製水５００ｇに溶解したものを加え、約１時間、撹拌し、さらに、マンニトール １５００ｇを加えることで表面処理を完了した。この液 ３２０３ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２０８０ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．０ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６.５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表１１に示す理論処方の素錠、約４００００錠を得た。
【表１１】
2004175795.tif 000042
【０１１２】
実施例１３
粗粒状の化合物Ａ ４０００ｇを、ラウリル硫酸ナトリウム４０ｇを溶解した水溶液 ４０００ｇに高速せん断分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて微粉砕処理を行った。微粉砕工程中、ラウリル硫酸ナトリウムの総量が１２０ｇになるように、約８０ｇを追加し、平均粒子径が０.５μｍになった時点を粉砕の終点とした。この粉砕処理液に、ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｇを精製水７００ｇに溶解したものを加え、約１時間、撹拌し、さらに、マンニトール ２０００ｇを加えることで表面処理を完了した。この液 ２７４５ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２１００ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．０ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６.５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表１２に示す理論処方の素錠、約４００００錠を得た。
【表１２】
2004175795.tif 000043
【０１１３】
実施例１４
粗粒状の化合物Ａ ２０００ｇを、マンニトール９００ｇおよびポリビニルピロリドン２００ｇを溶解した水溶液 ６１００ｇに高速せん断分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて微粉砕処理を行った。微粉砕工程中、ラウリル硫酸ナトリウムの添加総量が６０ｇになるように徐々に添加し、平均粒子径が０.８μｍになった時点を粉砕と表面処理の終点とした。この液 ４１００ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２０８０ｇ、および結晶セルロース ６５２ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９．７ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２０２．０ｇとステアリン酸マグネシウム ４０．３ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６.５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表１３に示す理論処方の素錠、約４００００錠を得た。
【表１３】
2004175795.tif 000044
【０１１４】
実施例１５
粗粒状の化合物Ａ ３０００ｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１５０ｇを溶解した水溶液 ７１１０ｇに高速せん断分散機を用いて分散し、続いて摩砕型湿式粉砕機（マイクロス５型、奈良機械製作所）にて微粉砕処理を行った。微粉砕工程中、ラウリル硫酸ナトリウムを９０ｇ溶解した溶液６３０ｇを粉砕開始後３０分の間に徐々に添加した。平均粒子径が０.５μｍになった時点を粉砕の終点とした。この粉砕処理液４６５４ｇにマンニトール ６２４ｇ、２６ｇのベンガラおよび２６ｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む分散液５７２ｇを加え、撹拌することで処理を完了した。この液 ５８５０ｇを流動層造粒乾燥機中で流動するマンニトール ２７０４ｇ、および結晶セルロース ８４７．６ｇの混合粉体に噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルで、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を４７６５ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) ２４６．４ｇとステアリン酸マグネシウム ４８．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６．５ｍｍφの杵を用いて打錠し、１錠当たり化合物Ａを２５ｍｇ含有する表１４に示す理論処方の素錠、約４００００錠を得た。
【表１４】
2004175795.tif 000045
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の表面改質法によれば、微粒子医薬化合物同士が凝集、付着、融着などすることなく存在し、消化管内で容易に微粒子医薬化合物を放出することで微粒子医薬化合物が本来持つ溶解性を損なうことがなく、その結果として生物学的利用能の優れた医薬組成物が提供される。