(57)【要約】【課題】高い反応収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成できる合成反応方法及び反応後の単離操作を簡略化することができると共に、単離操作後に高い取得収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを得ることが可能な回収方法を提供する。【解決手段】ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応、回収するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、（ａ）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることを特徴とする反応工程、（ｂ）反応液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収することを特徴とする回収工程、の二つの工程の少なくとも一つを含むことを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、
（ａ）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることを特徴とする反応工程、（ｂ）反応液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収することを特徴とする回収工程、の二つの工程を含むことを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
【請求項３】
ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、反応液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収することを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
【請求項４】
炭化水素溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いることを特徴とする、請求２又は３記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
【請求項５】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤としてクロロ蟻酸アルキルエステルまたはジアルキルジカーボネートを用いることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法に関するものである。Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、側鎖に疎水性で嵩高いｔｅｒｔ−ブチル基を有するため、不斉触媒のリガンドや、抗ＡＩＤＳ薬等のペプチド系医薬原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、さらに生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離することで製造できる。ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤との水性媒体中での反応は、通常塩基性化合物存在下で行われ、その方法については、ｔｅｒｔ−ロイシンの水酸化ナトリウム水溶液にＮ−アルコキシカルボニル化剤をゆっくり滴下する（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、３３８７（１９９８）、特公表１１−５１４９９６）、あるいは反応中に水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応液のｐＨを中性に近い値、例えば９．０〜９．５に保つ（特公表６−５１１４９８）、又はｐＨ９．８に保つ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４２，１０６９  （１９７７）といった手段が用いられていた。
【０００３】
Ｎ−アルコキシカルボニル化反応液から生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収するための従来の方法としては、酢酸エチル等の極性溶媒を用いて抽出回収する方法が一般的である（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４２，１０６９  （１９７７）、特開平６−２０６８５７号公報、特開平７−８９９３５号公報、特開平７−１０１９２７号公報、特開平８−５９６１０号公報、特表平９−５０９９４０号公報、特表平１１−５１１１７７号公報、特表平１１−５１４９９６号公報、特表２０００−５１５１４７号公報等）。
【特許文献１】特公表１１−５１４９９６号公報
【特許文献２】特公表６−５１１４９８号公報
【特許文献３】特開平６−２０６８５７号公報
【特許文献４】特開平７−８９９３５号公報
【特許文献５】特開平７−１０１９２７号公報
【特許文献６】特開平８−５９６１０号公報
【特許文献７】特表平１１−５１１１７７号公報
【特許文献８】特表２０００−５１５１４７号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、３３８７（１９９８）
【非特許文献２】Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４２，１０６９  （１９７７）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来製法には以下のような問題点があった。先ず、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させる反応工程では、従来条件でＮ−アルコキシカルボニル化反応を行うと、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応以外の副反応が起こりやすく反応選択率が低下し、結果としてＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの反応収率も低下する。また、その際生じる副生成物が、Ｎ−アルコキシカルボニル化反応後、回収・単離したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンに混入して目的物の純度を悪化させるなどの問題点があった。
【０００５】
また、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを極性溶媒を用いて回収する従来の回収工程では、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離する場合、溶液の溶媒を完全に除去しＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する方法では得られた製品には多くの不純物が含まれ、再結晶などさらなる精製操作が必要となり、またこれら精製操作を省く目的で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの極性溶媒溶液から晶析操作によって製品を単離する場合においては、取得収率向上のため極性溶媒溶液の溶媒を低極性溶媒に置換する等の煩雑な操作が必要とされる、などの問題点があった。
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、副反応がほとんど起こらず高い反応選択率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成できる反応方法と、簡便な操作で高い回収率と高い製品純度でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することが可能な回収方法を含み、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを効率良く製造できる、工業的に優位な製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、簡易な操作で、かつ、高い回収率、でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する方法について鋭意検討を行った結果、反応に当たって、従来の中性に近い塩基性（ｐＨ１０以下）の反応条件に代えて、強塩基性に反応系を保つことにより高い選択率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが得られること、また回収に当たって、従来の極性溶媒、常温付近での抽出に代えて、炭化水素溶媒、４０℃以上の温度で抽出を行うことにより高純度、高回収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが回収できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、（１）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法、
（２）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、
（ａ）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることを特徴とする反応工程、
（ｂ）反応液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収することを特徴とする回収工程、
の二つの工程を含むことを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法、
（３）ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法において、反応液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収することを特徴とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法、
（４）炭化水素溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いることを特徴とする、前記（２）又は（３）記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法、
（５）Ｎ−アルコキシカルボニル化剤としてクロロ蟻酸アルキルエステルまたはジアルキルジカーボネートを用いることを特徴とする前記（１）〜（４）の何れかに記載のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法、に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、水性媒体中、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを反応させ、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応液から回収、単離することで製造できる。
【００１０】
本発明で製造されるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのアルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基などが特に好ましい。
【００１１】
本発明で用いられる水性媒体とは、水、又は水と水に親和性を有する有機溶媒との混合溶媒、あるいは、水と水に実質的に混和しない有機溶媒との二相系溶媒における水の部分、のいずれかを指す。
【００１２】
本発明の反応方法では、反応液のｐＨを１１〜１３に保ちながら反応させることが重要である。この時、ｐＨ調整に用いる塩基性化合物としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート化合物、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基化合物などから選ばれた少なくとも１種以上の化合物が挙げられ、該化合物そのもの又は、水溶液あるいは有機溶媒溶液の形態で用いることができる。
【００１３】
本発明で使用するＮ−アルコキシカルボニル化剤としては、アミノ酸のアミノ基をＮ−アルコキシカルボニル化できる物であれば何ら限定されないが、好ましくはクロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートなどが用いられる（ここで、アルキル基は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキシ基、ベンジル基、フェネチル基などが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基などが特に好ましい。）。目的のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの構造に応じて、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステルや、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート等のジアルキルジカーボネート等の中から適宜選択され、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンなどが得られる。
【００１４】
本発明の、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応は、水性媒体に塩基性化合物、及びｔｅｒｔ−ロイシンを加えた後、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤の添加を行うことにより開始する。水性媒体、塩基性化合物、及びｔｅｒｔ−ロイシンを加える順序に制限は無く、任意の順序で加えることができる。
【００１５】
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤は、該化合物そのもの又は有機溶剤溶液の形態で用いることができる。
【００１６】
本発明のＮ−アルコキシカルボニル化反応の反応方法としては、塩基性化合物必要量全量を水性媒体中に加えた後、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤を分割、あるいは連続して反応液に添加し、ｔｅｒｔ−ロイシンのＮ−アルコキシカルボニル化反応を行う方法や、ｔｅｒｔ−ロイシンと塩基性化合物の必要量の一部を水性媒体に加えた後、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤を分割、あるいは連続して反応液に添加し、かつ残りの塩基性化合物をＮ−アルコキシカルボニル化剤と交互にあるいは同時に、分割あるいは連続して添加する方法などが好ましく用いられ、さらにはｔｅｒｔ−ロイシンと塩基性化合物の必要量の一部を水性媒体に加えた後、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤を分割、あるいは連続して反応液に添加してＮ−アルコキシカルボニル化反応を行う際、反応の進行と共に反応液のｐＨが低下してくるため、残りの塩基性化合物をＮ−アルコキシカルボニル化剤と交互にあるいは同時に、分割あるいは連続して適宜添加し、水性媒体のｐＨを１１〜１３の範囲内に保ちながらＮ−アルコキシカルボニル化反応を行う方法がさらに好ましく、同様の方法で水性媒体のｐＨを１１．５〜１２．５に保ちながらＮ−アルコキシカルボニル化反応を行う方法が特に好ましい。
【００１７】
この時ｐＨを１１〜１３の範囲内に保つために適宜添加する塩基性化合物としては、操作性等を考慮すると水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基化合物の水溶液を用いることが好ましい。
ｐＨの値を１３より大きい値に保ちながらＮ−アルコキシカルボニル化反応を行うと原料であるｔｅｒｔ−ロイシンが残存し、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの反応収率が低下する。またｐＨの値を１１未満に保ちながら反応を行うと副反応が起こり反応選択率が低下するため、やはりＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの収率が低下する。
【００１８】
反応温度について特に限定はないが、−１０〜９０℃が好ましく、０〜８０℃が更に好ましく、反応液を撹拌しながら、反応時間０．１〜７２時間かけてＮ−アルコキシカルボニル化反応を行う。
【００１９】
Ｎ−アルコキシカルボニル化反応液中に生成するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの濃度については特に限定はしないが、後工程の操作性等を考慮すると、１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がさらに好ましい。
【００２０】
以上のようにして、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した後、得られる反応液からＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、温度を４０℃以上に保持しながら炭化水素溶媒中に回収することが好ましい。また、回収操作の操作性向上の観点から、温度を４０℃以上〜８０℃以下に保持しながら、回収操作を行うことがより好ましい。
４０℃未満で回収操作を行った場合、回収率が４０℃以上に保持した場合と比べて極端に低下するため、高い回収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをＮ−アルコキシカルボニル化反応液から炭化水素溶媒中へ回収することができない。
【００２１】
本発明で用いる炭化水素溶媒としては、特に限定されるものではないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、またはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒から選ばれる少なくとも１種以上の炭化水素溶媒を用いることが好ましい。さらにはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどから選ばれる少なくとも１種以上の芳香族炭化水素溶媒を用いることがさらに好ましい。
【００２２】
また、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応液から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒溶液中に回収する操作としては、特に限定されるものではないが、溶媒による抽出操作等が好適である。
【００２３】
溶媒による抽出操作により、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合、温度以外の条件については特に限定されるものではないが、抽出効率向上の観点から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成後に得られる反応液に酸性物質を添加し、反応液を酸性にした状態で、回収操作を行うことが好ましい。
【００２４】
ここで、反応液を酸性にするために添加する酸性物質としては、特に限定されるものではないが、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸が好ましい。なお、抽出操作後に水相が酸性になるように抽出操作を行えば良いので、酸性物質の添加は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応後に得られる反応液に炭化水素溶媒を添加する前、添加した後のいずれで行っても良い。
【００２５】
また、抽出操作に使用する炭化水素溶媒の量については特に限定されるものではないが、後の単離操作を簡略化するために、合成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを１質量部とした時、０．３〜５質量部とすることが好ましい。
【００２６】
抽出操作は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成後に得られる反応液と炭化水素溶媒とを、撹拌混合若しくは振とう混合した後、温度を４０℃以上に保持しながら混合液を静置し、有機相と水相とに分離することにより行うことができる。なお、このとき、連続抽出を行うことも可能である。抽出操作の条件については特に限定されるものではないが、操作効率向上等の観点から、撹拌あるいは振とう時間を０．１〜２４時間、抽出操作の回数を１〜３回、混合液の静置時間を０．１〜２４時間とすることが好ましい。
【００２７】
以上のようにして、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを炭化水素溶媒中に回収した後、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの炭化水素溶媒溶液（以下、単に「炭化水素溶媒溶液」と称する。）から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離する。Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの単離は、溶媒の溜去、晶析等の公知の操作により簡易に行うことができる。
【００２８】
例えば、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが結晶化合物の場合、回収操作により得られる炭化水素溶媒溶液を濃縮することなく、冷却するだけでＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させることができる。又、必要に応じて、回収操作により得られる炭化水素溶媒溶液を濃縮する、炭化水素溶媒溶液にＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが難溶性の有機溶媒や種晶を添加するなどの操作を行ってから、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させることもできる。
【００２９】
以上のようにして析出させたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶は、ろ過、遠心分離等の公知の方法により単離することができる。なお、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの単離操作前に、純度向上や、単離収率向上を目的として、回収操作により得られる炭化水素溶媒溶液に対して、少量の水で洗浄する、共沸脱水等の脱水処理を行うなどの操作を行っても良い。
【００３０】
本発明で製造されるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンについて特に限定は無いが、例えばＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法として好ましい。
【００３１】
以上のように、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの反応方法によれば、反応液のｐＨを１１〜１３の範囲内に保ちながらｔｅｒｔ−ロイシンのＮ−アルコキシカルボニル化反応を行うことにより、副反応がほとんど起こらず、高い反応選択率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応が進行するため、高い反応収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成することができる。
【００３２】
また、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応液から、炭化水素溶媒を用い、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することにより、簡易な操作で、かつ、高い回収率で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができる。このように本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法は、高純度の製品が簡便な操作で高収率に得られる極めて効率的な工業的に優位なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法である。
【００３３】
【実施例】
次に、本発明に係る実施例及び比較例について説明する。
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ロイシン８５．０ｇを１５質量％水酸化ナトリウム水溶液１９１．７ｇに溶解し、さらに５〜１５℃に保ちながらクロロギ酸メチル６８．９ｇを１時間かけて反応液に滴下した。その際、１５質量％水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のｐＨを１２〜１２．５に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、２０℃でさらに１時間撹拌した。反応後、原料ｔｅｒｔ−ロイシンは完全に消失しており（原料転化率１００％）、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１２２．４ｇが生成していた（反応収率９９．８％、反応選択率９９．８％）。続いて濃塩酸を反応液のｐＨが１．５になるまで添加した。ｐＨ調整後、トルエン８０ｇを添加し、７０℃で０．５時間、撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。得られたトルエン溶液は１０８ｇであり、この溶液中にＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは２５．５ｇ含まれていた。Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９７％であった。
以上の結果から、反応液のｐＨを１２〜１２．５に保ちながらＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応を行うことで、副反応がほとんど起こらず、高い反応選択率で、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成でき、さらに単離された化合物に目的化合物以外は含まれておらず、非常に高い純度のＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造できることが判明した。また、抽出溶媒としてトルエンを用い、抽出温度を７０℃とすることにより、高い回収率でＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができ、得られたトルエン溶液から、濃縮する等の煩雑な操作を行うことなく簡易に、かつ高い収率で、目的化合物を単離できることが判明した。
なお実施例において原料転化率は反応後の残存ｔｅｒｔ−ロイシン量より以下の計算式を用いて計算した。
原料転化率（％）＝（（使用ｔｅｒｔ−ロイシン全量）−（残存ｔｅｒｔ−ロイシン量））×１００／（使用ｔｅｒｔ−ロイシン全量））
Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、ＨＰＬＣ分析により行った。但し、カラムとしては、イナートシル  ＯＤＳ−３Ｖ（４．６φ×２５０ｍｍ）を用い、移動相としては、０．１質量％のリン酸水溶液とアセトニトリルとを質量比で６０：４０に混合した溶液を用い、流速を１ｍＬ／ｍｉｎとし、検出器として、ＵＶ（２１０ｎｍ）検出器を用いて、分析を行った。
反応収率は原料ｔｅｒｔ−ロイシンを基準として、Ｎ−アルコキシカルボニル化反応後のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン生成量から計算した。又、反応選択率は以下の計算式を用いて計算した。
反応選択率（％）＝（反応収率）×１００／（原料転化率）
さらに、回収率は以下の計算式を用いて計算した。
回収率（％）＝（炭化水素溶媒中に回収されたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン量）×１００／（反応液中に存在するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン量）
以下の実施例においても同様の計算を行った。
【００３４】
（実施例２）
反応液のｐＨを１１〜１３の範囲の種々の値に設定した以外は、クロロギ酸メチルを用い実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択率を表１に示す。なお、表１には、実施例１において得られたデータも合わせて示している。
【００３５】
（比較例１）
反応液のｐＨの制御する値を１１未満、または１３より大きい値に設定した以外は、クロロギ酸メチルを用い実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択を表１に示す。なお、表１には、実施例１、実施例２において得られたデータも合わせて示している。
【００３６】
【表１】
2004175703.tif 000002
表１に示す結果からｐＨ１１〜１３の範囲では、原料はほぼ完全に消費され、かつ副反応がほとんど起こらず高い反応選択率でＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成できることが判明した。一方反応液のｐＨの値を１１未満とすると原料はほぼ完全に消費されるが、副反応が起こり反応選択率が低下することが判明し、又ｐＨの値が１３より大きい場合には原料が完全に消費されないことが判明した。
【００３７】
（実施例３）
実施例２においてクロロギ酸メチルの代わりにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用い、温度２０〜３０℃に保ちながらＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
反応液のｐＨを１１〜１３の範囲の種々の値に設定した時、各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択を表２に示す。
【００３８】
（比較例２）
反応液のｐＨを１１未満に設定した以外は、実施例３と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択を表２に示す。なお、表２には、実施例３において得られたデータも合わせて示している。
【００３９】
【表２】
2004175703.tif 000003
表２に示す結果から、ｐＨ１１〜１３の範囲では、原料はほぼ完全に消費され、かつ副反応がほとんど起こらず高い反応選択率でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成できることが判明した。一方反応液のｐＨの値を１１未満とすると原料はほぼ完全に消費されるが、副反応が起こり反応選択率が低下することが判明した。
【００４０】
（実施例４）
実施例２においてクロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを用い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
反応液のｐＨを１１〜１３の範囲の種々の値に設定した時、各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択を表３に示す。
【００４１】
（比較例３）
反応液のｐＨを１１未満に設定した以外は、実施例４と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。
各ｐＨにおける原料転化率、及び反応選択を表３に示す。なお、表３には、実施例４において得られたデータも合わせて示している。
【００４２】
【表３】
2004175703.tif 000004
表３に示す結果から、ｐＨ１１〜１３の範囲では、原料はほぼ完全に消費され、かつ副反応がほとんど起こらず高い反応選択率でＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成できることが判明した。一方反応液のｐＨの値を１１未満とすると原料はほぼ完全に消費されるが、副反応が起こり反応選択率が低下することが判明した。
【００４３】
（比較例４）
ｔｅｒｔ−ロイシン４３．０ｇを１５質量％水酸化ナトリウム水溶液９５．０ｇに溶解し、さらに５〜１５℃に保ちながらクロロギ酸メチル３４．５ｇを０．５時間かけて反応液に滴下した。その際、１５質量％水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のｐＨを９〜９．５に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、２０℃でさらに１時間撹拌した。反応後、反応後、原料ｔｅｒｔ−ロイシンはほぼ完全に消失していたが（原料転化率９９．９％）、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの生成量は５８．３ｇであり（反応収率９０％、反応選択率９０％）、副反応によるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応の反応選択率の低下が観察された。また副反応由来の副生成物がＨＰＬＣ分析により確認された。以降、実施例１と同様にして生成したＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエンで抽出回収し、さらに結晶を析出させ、次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した。残結晶を減圧乾燥したところ５３．７ｇのＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。取得収率は８３．０％であった。得られた結晶を０．５質量％水溶液として、実施例１のＨＰＬＣ条件で純度を分析したところ、目的化合物以外の不純物の存在が確認され面積百分率比にて求めた純度は９５％であった。この不純物は反応液中で見られた副反応由来の副生成物とＨＰＬＣ分析上同一化合物であった。
以上の結果から、反応液のｐＨを９〜９．５に保ちながらＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応を行うと原料はほぼ完全に消費されるが、副反応が起こり反応選択率が低下することが判明した。また、単離された化合物に副反応により生成した化合物が不純物として混入するため、単離したＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの純度が低下することも判明した。
【００４４】
（実施例５）
実施例１と同様の条件でＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応を行った後、抽出温度を４０〜８０℃の範囲の種々の温度に設定した以外は実施例１と同様にして、生成したＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。
各抽出温度におけるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表４に示す。なお、表４には、実施例１において得られたデータも合わせて示している。
【００４５】
（比較例５）
抽出温度を２０、３０℃の温度に設定した以外は、実施例５と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。
各抽出温度におけるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表４に示す。なお、表４には、実施例１、５において得られたデータも合わせて示している。
【００４６】
【表４】
2004175703.tif 000005
表４に示す結果から、抽出温度が４０℃未満ではＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをほとんど回収できないのに対し、抽出温度が４０℃以上では、回収率が９５％以上であった。従って抽出温度を４０℃以上とすることにより、高い回収率で反応液よりＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収できるが判明した。
【００４７】
（実施例６）
実施例１と同様の条件でＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応を行った後、抽出溶媒として、トルエンの代わりに、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレン、シクロヘキサン  を用いた以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを抽出回収した。
各抽出溶媒を用いた時のＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表５に示す。なお、表５には、実施例１において得られたデータも合わせて示している。
【００４８】
（比較例６）
抽出溶媒として、トルエンの代わりに、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレン、シクロヘキサンを用い、かつ抽出温度を２０℃とした以外は実施例６と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを抽出回収した。各抽出溶媒を用いた時のＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表５に示す。なお、表５には、実施例１、実施例６及び比較例５において得られたデータも合わせて示している。
【００４９】
【表５】
2004175703.tif 000006
表５に示す結果から、抽出溶媒が、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレン、シクロヘキサンの場合もトルエンを用いた時と同様、抽出温度が４０℃未満ではＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをほとんど回収できないのに対し、抽出温度が４０℃以上では、回収率が９１％以上であった。従って、抽出溶媒が、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレン、シクロヘキサンなど他の炭化水素溶媒の場合もトルエンを用いた時と同様、抽出温度を４０℃以上とすることにより、高い回収率で反応液よりＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収できるが判明した。
【００５０】
（実施例７）
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤としてクロロギ酸メチルの代わりに、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルを用いた以外は、実施例１と同様の反応条件で、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。反応終了後、実施例１と同様にして、得られたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。但し、１００ｇのトルエンを用いて６０℃で抽出操作を行った。抽出操作後の各化合物の回収率を、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ分析により分析した。得られた結果を表６に示す。なお、移動相としては、０．１質量％のリン酸水溶液とアセトニトリルとを質量比で４０：６０に混合した溶液を用いて、分析を行った。また、表６には、実施例５において得られたデータも合わせて示している。
【００５１】
【表６】
2004175703.tif 000007
表６に示す結果から、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合においても、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様、高い回収率で目的化合物を反応液より回収できることが判明した。
【００５２】
（実施例８）
実施例３において、反応液のｐＨを１１〜１１．５の範囲の値に設定しＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応を行った。反応終了後、反応液にはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが６５．６ｇ生成していた（反応収率９４％）。濃塩酸を添加し、溶液のｐＨを８に調整した後、減圧下でジオキサンを溜去し、４００ｇになるまで濃縮した。濃縮液に再び濃塩酸を添加し、ｐＨを４に調整した後、トルエン１３０ｇを添加し、４０℃で１時間、撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。なお、得られたトルエン溶液は１９５ｇであり、この溶液中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは６３ｇ含まれていた。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９６％であった。
次に、得られたトルエン溶液を、減圧下で１１０ｇになるまで濃縮し、濃縮液にｎ−ヘプタン１００ｇを添加した後、５℃で５時間冷却することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させた。次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した後、少量のｎ−ヘプタンで洗浄した。残結晶を減圧乾燥したところ、５６．０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。収率は８７％であった。
以上の結果から、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等と同様、抽出温度を４０℃以上とすることにより、高い回収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収できることが判明した。
【００５３】
（比較例７）
抽出温度を２０℃とした以外は実施例８と同様にしてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応を行った。抽出操作後、回収したトルエン溶液にはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが３．９ｇ含まれおり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は６％であった。
以上の結果から、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合においても、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等と同様、抽出温度が４０℃未満ではＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをほとんど回収できないことが判明した。
【００５４】
（比較例８）
実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した後、濃塩酸を添加し、ｐＨを１．５に調整した。
次に、抽出溶媒として酢酸エチル８０ｇを添加した後、５０℃で撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを酢酸エチル中に抽出回収した。なお、得られた酢酸エチル溶液は１０５ｇであり、この溶液中にＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは２７ｇ含まれていた。Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９４％であった。
次に、得られた酢酸エチル溶液を減圧下で、６０ｇになるまで濃縮した後、ｎ−ヘプタン１００ｇを加えて５℃で１２時間冷却し、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させた。次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した後、少量のｎ−ヘプタンで洗浄した。残結晶を減圧乾燥したところ、１４．４ｇのＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。収率は５０％であった。
以上の結果から、抽出溶媒として極性溶媒である酢酸エチルを用いる場合には、高い回収率で、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを抽出回収することができるものの、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離するためには、得られた酢酸エチル溶液を高濃度に濃縮する操作が必要であり、単離操作が煩雑になると共に、目的とする乾燥結晶の収率が実施例１や実施例８に比較して著しく低くなることが判明した。
【００５５】
【発明の効果】
以上のように、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの反応方法によれば、反応液のｐＨを１１〜１３の範囲内に保ちながらｔｅｒｔ−ロイシンのＮ−アルコキシカルボニル化反応を行うことにより、副反応がほとんど起こらず、高い反応選択率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン合成反応が進行するため、高い反応収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成することができる。
【００５６】
また、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応液から、炭化水素溶媒を用い、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することにより、簡易な操作で、かつ、高い回収率で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができる。このように本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法は、高純度の製品が簡便な操作で高収率に得られる極めて効率的な工業的に優位なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法である。