(57)【要約】【課題】苦味を有する薬物の口腔内崩壊錠剤において薬物の口腔内放出を抑制し、苦味を低減させる。【解決手段】（ａ）賦形剤と混合した苦味を有する薬物を水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成性ポリマーで造粒もしくは被覆してなる薬物含有顆粒、及び（ｂ）糖または糖アルコールを水に不溶であるが親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆してなる薬物不含顆粒、との混合圧縮成形物である、苦味を低減した口腔内崩壊錠剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）賦形剤と混合した苦味を有する薬物を水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成性ポリマーで造粒もしくは被覆してなる薬物含有顆粒、及び
（ｂ）糖または糖アルコールを水に不溶であるが親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆してなる薬物不含顆粒、
との混合圧縮成形物である、苦味を低減した口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
薬物含有顆粒：薬物不含顆粒の重量比が１：１ないし１：５である請求項１の口腔内崩壊錠剤。
【請求項３】
水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成性ポリマーが、胃溶性コーティング剤または腸溶性コーティング剤である請求項１または２の口腔内崩壊錠剤。
【請求項４】
胃溶性コーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、腸溶性コーティング剤がメタクリル酸コポリマーである請求項３の口腔内崩壊錠剤。
【請求項５】
薬物含有顆粒（ａ）中の薬物に対するフィルム形成性ポリマーの重量比が、１：１ないし６：１である請求項１ないし４のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
【請求項６】
薬物含有顆粒（ａ）中に占めるフィルム形成性ポリマーの割合が１０ないし５０重量％である請求項１ないし５のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
【請求項７】
薬物不含顆粒（ｂ）がマンニトールをデンプン、クロスポビドン、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチから選ばれた造粒成分で造粒もしくは被覆してなる請求項１ないし６のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、苦味を低減した口腔内崩壊錠剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
経口投与のための固形製剤の剤形としては錠剤やカプセル剤が一般的である。これらは投与後そのままの形で食道を通って消化管に達し、消化管内で崩壊して薬物を放出するように設計されている。しかしながら老齢者や小児にとってはその嚥下が困難な場合があり、そのような患者に適した剤形として口腔内崩壊錠剤がある。この剤形は水を同時に飲用しなくても口腔内で唾液により速やかに崩壊し、老齢者や小児でも容易に嚥下し得るようになっている。
【０００３】
苦味を有する薬物の場合、口腔内で崩壊した錠剤から放出された薬物は口腔内の味覚神経を強く刺激し、普通の錠剤よりむしろ苦味を強く感じさせる。
【０００４】
特開２００２−３３８５００は、苦味を有する薬物を含む層と、酸化チタン、タルク等の水難溶性物質の粒子を含む層よりなり、薬物層から薬物が放出される前に水難溶性物質が放出されるようにこれらの層が配置されている多層例えば三層の口腔内崩壊錠を記載する。この錠剤において薬物の苦味が低減される原理は、薬物より早い段階で放出された水難溶性物質が舌表面を覆い、後から放出された薬物の舌への接触、吸着、透過等を回避することによると説明されている。この場合、苦味低減の程度は舌の上に沈着した水不溶性物質の量に依存し、従って満足な効果を得るためには錠剤を大型化しなければならない。
【０００５】
また、この公報には、苦味を有する薬物自体をフィルムでコーティングし、口腔内で放出する薬物量を極力抑制することが考えられるが、しかしながら口腔内放出薬物量を低く抑制することは同時に消化管内放出を低くし、バイオアベイラビリティの低下を招く問題点があるとしている。特表平６−５０２１９４に開示されている急速崩壊性多粒子状錠剤はこれに当る。
【０００６】
そこで本発明は、口腔内での薬物の放出を最小化する一方で、消化管内での薬物の放出を低下させない苦味を低減した口腔内崩壊錠剤を提供する。
【０００７】
【本発明の開示】
本発明によれば、
（ａ）賦形剤と混合した苦味を有する薬物を水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成性ポリマーで造粒もしくは被覆してなる薬物含有顆粒、及び
（ｂ）糖または糖アルコールを水に不溶である親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆してなる薬物不含顆粒、
との混合圧縮成形物である、苦味を低減した口腔内崩壊錠剤が提供される。
【０００８】
本錠剤は、口腔内で唾液と接触する時、顆粒（ｂ）は口腔内で崩壊するが、顆粒（ａ）はそのままの形で消化管へ通過するからその中に含まれる薬物は口腔内で放出されない。消化管に到達した顆粒（ａ）は、通常の胃溶性顆粒または腸溶性顆粒と同様に消化管内において崩壊し、同様なバイオアベイラビリティーを発揮する。
【０００９】
【好ましい実施態様】
苦味を呈する薬物は錠剤や顆粒に用いられる通常の賦形剤と混合される。その例は、デンプン、マンニトール、乳糖などである。苦味を呈する薬物の種類は問わない。また賦形剤と薬物の混合比は造粒が可能であり、かつ所定の薬物含量が達成可能である限り任意である。
【００１０】
薬物含有顆粒（ａ）は、この混合物を水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成性ポリマーで造粒もしくは被覆することによって調製される。使用されるポリマーは製剤分野で錠剤や顆粒を胃溶性もしくは腸溶性とするために使用されるポリマーである。多数のそのようなポリマーが知られているが、環境および人体に対して無害なエタノールまたは含水エタノールに溶解するポリマーが好ましい。具体例としては、胃溶性ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名オイドラギットＥおよびＲＳ）、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートがあり、腸溶性ポリマーとしてメタクリル酸コポリマー（商品名オイドラギットＳ）などがある。薬物の性質によって顆粒を胃溶性とすべきかそれとも腸溶性とすべきかを選択する。
【００１１】
薬物と賦形剤の混合物は上記ポリマーの溶液を用いて造粒される。造粒方法は任意であるが、流動層造粒法が好ましい。この場合賦形剤と混合した薬物を粉末状で流動させ、それへ前記ポリマーの溶液を噴霧してコーティングし、乾燥して薬物含有顆粒（ａ）を調製する。薬物に対するフィルム形成性ポリマーの比は、重量で１：１ないし６：１の範囲内が適当である。フィルム形成性ポリマーの重量比をあまり大きくすると薬物のバイオアベイラビリティが低下するので好ましくない。
【００１２】
（ａ）顆粒には賦形剤と薬物のほかに、酸化チタンのような顔料や、タルクやステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含ませることができる。この場合顆粒（ａ）全重量のポリマーの割合は１０ないし５０％であることが望ましい。
【００１３】
薬物不含顆粒（ｂ）は、錠剤を口腔内崩壊型とするために配合される。（ｂ）顆粒の賦形剤は（ａ）顆粒と同じものでよいが、乳糖およびトレハロースのような糖類、およびマンニトールのような糖アルコールが好ましい。
【００１４】
（ｂ）顆粒は、糖または糖アルコールを水に不溶であるが親水性の造粒成分を用いて造粒することにより調製される。そのような造粒成分の例はデンプン、クロスポビドン、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチなどである。これらは糖または糖アルコールの賦形成分とは独立して存在し、親水性のため唾液の水分が錠剤内部まで速やかに浸透するのを助け、錠剤全体の口腔内での自壊を助ける。
【００１５】
顆粒（ｂ）の造粒も流動層造粒法を使用して行うことができる。この場合は、流動状態にある糖または糖アルコール粒子へ水に懸濁したデンプン等の造粒成分を噴霧してコーティングし、乾燥する。
【００１６】
調製した顆粒（ａ）と顆粒（ｂ）は適当な比率で混合され、錠剤に打錠される。薬物含有顆粒と薬物不含顆粒の混合比は、重量で１：１ないし１：５の範囲内であることが適当である。この混合比は錠剤の口腔内崩壊速度と錠剤硬度に関係し、両者の間の最適なバランスを確立するように選択される。
【００１７】
顆粒（ａ）と顆粒（ｂ）の混合物の打錠による圧縮成形に際し、混合物へステアリン酸マグネシウムや軽質無水ケイ酸のような滑沢剤が添加される。また必要に応じ、アスパルテームのような甘味剤およびメントールのような矯味剤を添加しても良い。
【００１８】
【実施例】
限定を意図しない以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。これら実施例においては、薬物としてプラバスチンナトリウムおよびファモチジンを用いたが、本発明は苦味を有する他の薬物に対しても同様に適用し得ることは自明である。
【００１９】
実施例１
プラバスタチンナトリウム２７．５ｇとＤ−マンニトール３１０ｇを流動層造粒装置（ワースターＭＰ−０１）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＥ）５０ｇを７０％エタノール１３００ｍＬに溶かした溶液に酸化チタン１２．５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−１）を調製した。
【００２０】
一方、Ｄ−マンニトール４８９ｇをワースターＭＰ−０１に投入し、水５２０ｍＬにクロスポビドン２１ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ｂ−１）を調製した。
【００２１】
顆粒（ａ−１）８０ｇと、顆粒（ｂ−１）１７０ｇと、アスパルテーム３．５ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、これをロータリー式打錠機を用いて打錠圧５ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２５６ｍｇの錠剤を製造した。
【００２２】
薬物不含顆粒（ｂ−２）の製造
以下の実施例２〜７において共通して用いられる顆粒（ｂ−２）を以下のようにして調製した。
【００２３】
Ｄ−マンニトール５００ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン３５０ｇを水１２５０ｍＬに分散した液を噴霧コーティングし、乾燥し、顆粒（ｂ−２）を調製した。
【００２４】
実施例２
プラバスタチンナトリウム２７．５ｇとＤ−マンニトール２９５ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ５０ｇを７０％エタノール１３００ｍＬに溶かした溶液に酸化チタン１２．５ｇおよびタルク１５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥し、顆粒（ａ−２）を調製した。
【００２５】
顆粒（ａ−２）８０ｇ、顆粒（ｂ−２）１７０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム３．０ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５６ｍｇの錠剤を製造した。
【００２６】
実施例３
プラバスタチンナトリウム２６．０ｇとＤ−マンニトール２６６．５ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ８０ｇを７０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン１２．５ｇおよびタルク１５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−３）を調製した。
【００２７】
顆粒（ａ−３）８０ｇ、顆粒（ｂ−２）１７０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇを錠剤を製造した。
【００２８】
実施例４
プラバスタチンナトリウム２６ｇとＤ−マンニトール２２６．５ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ１２０ｇを７０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン１２．５ｇおよびタルク１５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−４）を得た。
【００２９】
顆粒（ａ−４）８０ｇ、顆粒（ｂ−２）１７０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇを錠剤を製造した。
【００３０】
実施例５
プラバスタチンナトリウム１０２ｇとＤ−マンニトール４２３ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ３００ｇを９０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇおよびタルク１００ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−５）を調製した。
【００３１】
顆粒（ａ−５）４８．５ｇ、顆粒（ｂ−２）１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム６．０ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を製造した。
【００３２】
実施例６
プラバスタチンナトリウム１０２ｇとＤ−マンニトール４０３ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＲＳ５０ｇを９０％エタノール４００ｍＬに溶解した溶液にステアリン酸マグネシウム２０ｇを分散した液を噴霧コーティングした。次にオイドラギットＥ２５０ｇを９０％エタノール１４００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇおよびタルク１００ｇを分散した液をさらに噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−６）を調製した。
【００３３】
顆粒（ａ−６）９７ｇ、顆粒（ｂ−２）１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧９ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００３４】
実施例７
ファモチジン８０ｇとＤ−マンニトール２２０ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ１２０ｇを７０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン２０ｇおよびタルク２０ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ−７）を調製した。
【００３５】
顆粒（ａ−７）１１５ｇ、顆粒（ｂ−２）１３６ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム６．５ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を使用して打錠圧８ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００３６】
比較例１
プラバスタチンナトリウム５０ｇとトレハロース６５０ｇをＭＰ−０１に投入し、軽質無水ケイ酸１００ｇを水１０００ｍＬに分散した溶液を噴霧コーティングし、乾燥して薬物含有顆粒（ａ）を調製した。
【００３７】
一方、トレハロース５００ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン１００ｇを水１２５０ｍＬに分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して薬物不含顆粒（ｂ）を調製した。
【００３８】
顆粒（ａ）８００ｇ、顆粒（ｂ）１２００ｇ、トウモロコシデンプン５０ｇおよびアスパルテーム５ｇをボーレ混合機で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用い、打錠圧６ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５３ｍｇの錠剤を製造した。
【００３９】
比較例２
プラバスタチンナトリウム２０ｇ、結晶セルロース１００ｇおよび造粒乳糖３９５ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００４０】
比較例３
ファモチジン４０ｇ、結晶セルロース１００ｇおよび造粒乳糖２７６ｇをポリエチレン袋中で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて混合、ロータリー式打錠機を用い、打錠圧６ｋＮにて打錠し、直径８．０ｍｍ，重量２１０ｍｇを錠剤を製造した。
【００４１】
〔官能試験〕
実施例及び比較例で得た錠剤をパネラー５人を用いて、薬物の苦味抑制効果の官能試験を行った。錠剤を口に含み崩壊させ、６０秒間口腔内にとどめ、その苦味を以下の６段階で評価してもらった。
【００４２】
2004339071.tif 000002
結果を表１および表２に示す。
【００４３】
【表１】
2004339071.tif 000003
【００４４】
【表２】
2004339071.tif 000004
【００４５】
〔硬度および崩壊性試験〕
実施例２で製造した錠剤（打錠圧１０ｋＮおよび１２ｋＮ）について、常法により硬度を測定した。崩壊試験は水を使用して第１４改正日本薬局方記載の方法に従って水中崩壊時間を測定し、口腔内崩壊時間は成人男子の口腔内に試験錠剤を含ませ、噛まない状態で完全に崩壊するまでの時間を測定した。結果を表３に示す。
【００４６】
【表３】
2004339071.tif 000005
【００４７】
以上の結果が示すように、実施例の錠剤では苦味が顕著に低減されており、かつ口腔内の崩壊性と錠剤硬度との間の最適バランスが達成されている。これに対して比較例の錠剤では苦味は殆ど低減できないことがわかる。