(57)【要約】【課題】経口投与用の顆粒および錠剤に製剤化した後のプラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性を高める。【解決手段】プラバスタチンナトリウムと賦形剤との混合物をエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤で造粒してなるプラバスタチン顆粒。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンナトリウムと賦形剤との混合物をエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤で造粒してなるプラバスタチン顆粒。
【請求項２】
胃溶性コーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選ばれる請求項１のプラバスタチン顆粒。
【請求項３】
プラバスタチンナトリウムに対するエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤の重量比が１：１ないし６：１である請求項１のプラバスタチン顆粒。
【請求項４】
賦形剤が糖または糖アルコールである請求項１のプラバスタチン顆粒。
【請求項５】
プラバスタチンナトリウムと賦形剤との混合物がさらに顔料および／または滑沢剤を含んでいる請求項１のプラバスタチン顆粒。
【請求項６】
顆粒全重量中に占めるエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤の割合が１０〜５０％である請求項５のプラバスタチン顆粒。
【請求項７】
プラバスタチンナトリウムと賦形剤との混合物をエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤で造粒することを含むプラバスタチンナトリウム固形製剤の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、優れた安定性を有するプラバスタチンナトリウム固形製剤、詳しくは優れた安定性を有するプラバスタチン顆粒およびそれからつくられた錠剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
プラバスタチンナトリウムは低ｐＨ領域ではラクトン体に変化し、その薬理効果を失うことが知られている。そのためプラバスタチンナトリウムを含有する製剤では貯蔵中プラバスタチンナトリウムを安定に保つ工夫が必要である。
【０００３】
特開平２−６４０６号では、プラバスタチン製剤に、製剤を水分散液とした場合ｐＨ９以上とする塩基性化剤、典型的には酸化マグネシウムを配合することを開示している。
【０００４】
プラバスタチンは経口投与した場合、胃酸による異性化によりその代謝物である３−α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンに異性化することも知られている。これを防ぐため、プラバスタチンナトリウムを含む錠剤に水溶性高分子で下掛けし、その上に腸溶性コーティングを施すことが特開昭５９−１９３８３１号、特開昭５９−１９３８３２号、特開２０００−１５９６９２号に記載されている。しかしながらこの技術は固形製剤中のプラバスタチンナトリウムを貯蔵中安定化する技術ではない。
【０００５】
本発明は、製剤の水性分散液のｐＨを９以上とする塩基性化剤を使用せず、水に不溶であるが胃液で崩壊または溶解するフィルム形成性ポリマーを結合剤として使用した優れた安定性を有するプラバスタチン顆粒およびそれからつくられた錠剤を提供する。
【０００６】
【本発明の開示】
本発明者らは、意外にもプラバスタチンナトリウムと賦形剤を造粒して顆粒とするに当り、結合剤としてエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤を使用することによりプラバスタチンナトリウムが長期間安定に保たれることを見出した。
【０００７】
本発明はこの知見を基にし、そしてプラバスタチンナトリウムと賦形剤との混合物をエチルセルロースまたは胃溶性コーティング剤で造粒してなるプラバスタチン顆粒を提供する。
【０００８】
胃溶性コーティング剤は、腸溶性コーティング剤とは対照的にカルボキシル基のような酸基を持たないため、顆粒は胃溶性コーティング剤を用いる造粒することが可能である。腸溶性コーティング剤の場合はプラバスタチンナトリウムとの接触を避けるため、顆粒を錠剤に打錠した後水溶性ポリマーで下掛けした後コーティングすることを要する。
【０００９】
また錠剤は、上で得たプラバスタチン顆粒を使って圧縮成形し、その上にコーティングする必要はない。
【００１０】
【好ましい実施態様】
プラバスタチンナトリウムは錠剤や顆粒に用いられる通常の賦形剤と混合される。その例は、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、乳糖などである。また賦形剤と薬物（プラバスタチンナトリウム）の混合比は造粒が可能であり、かつ所定の薬物含量が達成可能である限り任意である。
【００１１】
プラバスタチンナトリウムは、この混合物をエチルセルロースまたは水に不溶であるが胃液に可溶なフィルム形成性ポリマーで造粒もしくは被覆することによって調製される。使用されるポリマーは製剤分野で錠剤や顆粒を胃溶性とするために使用されるポリマーである。多数のそのようなポリマーが知られているが、環境および人体に対して無害なエタノールまたは含水エタノールに溶解するポリマーが好ましい。具体例としては、エチルセルロース、またはアミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名オイドラギットＥおよびＲＳ）、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートがある。
【００１２】
薬物と賦形剤の混合物は上記ポリマーの溶液を用いて造粒される。造粒方法は任意であるが、流動層造粒法が好ましい。この場合賦形剤と混合した薬物を粉末状で流動させ、それへ前記ポリマーの溶液を噴霧してコーティングし、乾燥して顆粒を調製する。薬物に対するフィルム形成性ポリマーの比は、重量で１：１ないし６：１の範囲内が適当である。フィルム形成性ポリマーの重量比をあまり大きくすると薬物のバイオアベイラビリティが低下するので好ましくない。
【００１３】
顆粒には賦形剤と薬物のほかに、酸化チタンのような顔料や、タルクやステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含ませることができる。この場合顆粒全重量のポリマーの割合は１０ないし５０％であることが望ましい。
【００１４】
プラバスタチンナトリウムの錠剤は、上で述べた顆粒と、薬物を含有しない顆粒を適当な割合で混合し、打錠することによって製造される。
【００１５】
薬物を含有しない顆粒は、糖または糖アルコールを水に不溶であるが親水性の造粒成分を用いて造粒することにより調製される。そのような造粒成分の例はデンプン、クロスポビドン、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチなどである。
【００１６】
薬物不含顆粒の造粒も流動層造粒法を使用して行うことができる。この場合は、流動状態にある糖または糖アルコール粒子へ水に懸濁したデンプン等の造粒成分を噴霧してコーティングし、乾燥する。
【００１７】
調製した２種類の顆粒は適当な比率で混合され、錠剤に打錠される。薬物含有顆粒と薬物不含顆粒の混合比は、重量で１：１ないし１：５の範囲内であることが適当である。この混合比は錠剤の崩壊速度と錠剤硬度に関係し、両者の間の最適なバランスを確立するように選択される。
【００１８】
２種類の顆粒の混合物の打錠による圧縮成形に際し、混合物へステアリン酸マグネシウムや軽質無水ケイ酸のような滑沢剤が添加される。また必要に応じ、アスパルテームのような甘味剤およびメントールのような矯味剤を添加しても良い。
【００１９】
【実施例】
限定を意図しない以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。
【００２０】
薬物不含顆粒の製造例１
Ｄ−マンニトール５００ｇを流動層造粒装置（ワースターＭＰ−０１）に投入し、トウモロコシデンプン３５０ｇを水１２５０ｍＬに分散した液を噴霧コーティングし、乾燥し、薬物不含顆粒を調製した。
【００２１】
薬物不含顆粒の製造例２
Ｄ−マンニトール４８９ｇをＭＰ−０１に投入し、クロスポビドン２１ｇを水５２０ｍＬに分散した液を噴霧コーティングし、乾燥し、薬物不含顆粒を得た。
【００２２】
実施例１
プラバスタチンナトリウム２７．５ｇとＤ−マンニトール３１０ｇを流動層造粒装置（ワースターＭＰ−０１）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＥ）５０ｇを７０％エタノール１３００ｍＬに溶かした溶液に酸化チタン１２．５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を調製した。
【００２３】
実施例２
実施例１の顆粒８０ｇと、製造例１の顆粒１７０ｇと、軽質無水ケイ酸１ｇと、アスパルテーム２．５ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧９ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５６ｍｇの錠剤を得た。
【００２４】
実施例３
実施例１の顆粒８０ｇと、製造例２の顆粒１７０ｇと、アスパルテーム３．５ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧５ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５６ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
実施例４
プラバスタチンナトリウム２６．０ｇとＤ−マンニトール２６６．５ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ８０ｇを７０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン１２．５ｇおよびタルク１５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を調製した。
【００２６】
実施例５
実施例４の顆粒８０ｇ、製造例１の顆粒１７０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２７】
実施例６
プラバスタチンナトリウム２６ｇとＤ−マンニトール２２６．５ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ１２０ｇを７０％エタノール１６００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン１２．５ｇおよびタルク１５ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を得た。
【００２８】
実施例７
実施例６の顆粒８０ｇ、製造例１の顆粒１７０ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２９】
実施例８
プラバスタチンナトリウム１０２ｇとＤ−マンニトール４２３ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＥ３００ｇを９０％エタノール４０００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇおよびタルク１００ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を調製した。
【００３０】
実施例９
実施例８の顆粒９７ｇ、製造例１の顆粒１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム７．０ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧９ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇの錠剤を製造した。
【００３１】
実施例１０
実施例８の顆粒４８．５ｇ、製造例１の顆粒１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよびアスパルテーム６．０ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、直径８．０ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００３２】
実施例１１
プラバスタチンナトリウム１０２ｇとＤ−マンニトール４０３ｇをＭＰ−０１に投入し、オイドラギットＲＳ５０ｇを９０％エタノール１０００ｍＬに溶解した溶液にステアリン酸マグネシウム２０ｇを分散した液を噴霧コーティングした。次にオイドラギットＥ２５０ｇを９０％エタノール３５００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇおよびタルク１００ｇを分散した液をさらに噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を得た。
【００３３】
実施例１２
実施例１１の顆粒９７ｇ、製造例１の顆粒１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、アスパルテーム６．０ｇおよび１−メントール１ｇを混合し、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧９ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２６０ｍｇの錠剤を得た。
【００３４】
実施例１３
実施例１１の顆粒４８．５ｇ、製造例１の顆粒１５３ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、アスパルテーム６．０ｇを混合し、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えてロータリー式打錠機を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、直径８．０ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００３５】
実施例１４
プラバスタチンナトリウム１０２ｇとＤ−マンニトール５２３ｇをＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース２００ｇを９０％エタノール３２５０ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇおよびタルク１００ｇを分散し、この液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を得た。
【００３６】
実施例１５
プラバスタチンナトリウム１０２ｇおよびＤ−マンニトール４２３ｇをＭＰ−０１に投入し、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート３００ｇを９０％エタノール４０００ｍＬに溶解した溶液に酸化チタン４５ｇとタルク１００ｇを分散した液を噴霧コーティングし、乾燥して顆粒を得た。
【００３７】
比較例
プラバスタチンナトリウム５５ｇおよびトレハロース６４５ｇをＭＰ−０１に投入し、軽質無水ケイ酸１００ｇを水１０００ｍＬに分散して噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ａ）を得た。
【００３８】
一方トレハロース５００ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン１００ｇを水１２５０ｍＬに分散して噴霧コーティングし、乾燥して顆粒（ｂ）を得た。
【００３９】
顆粒（ａ）４００ｇ、顆粒（ｂ）６００ｇ、トウモロコシデンプン２５ｇおよびアスパルテーム２．５ｇを混合し、ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを加え、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、直径９．０ｍｍ，重量２５３ｍｇの錠剤を製造した。
【００４０】
【安定性試験】
実施例および比較例の顆粒または錠剤を密閉したガラスびんに収容し、６０℃にて保存し、１週間後および２週間後のプラバスタチンナトリウムの残存率および類縁物質全体の含有率を液体クロマトグラフ法により測定した。
【００４１】
【定量法】
プラバスタチンナトリウム５０ｍｇ相当量をとり、メタノール：水混液（３：１）１００ｍＬを加えて溶かし、その後不溶物除去のためろ過した。得られたろ液を希釈して試料溶液とした。これを液体クロマトグラフ法により含量を測定した。
【００４２】
【類縁物質測定法】
プラバスタチンナトリウム５０ｍｇ相当量をとり、メタノール：水混液（３：１）１００ｍＬを加えて溶かし、その後不溶物除去のためろ過した。この得られたろ液を試料溶液とした。別にこの試料溶液の１％濃度溶液を調製し、標準溶液とした。これを液体クロマトグラフ法により標準溶液のプラバスタチンナトリウムのピーク面積を求め、それをもとに試料溶液のプラバスタチンナトリウム以外の類縁物質の量を計算した。
【００４３】
【表１】
2004339072.tif 000002
【００４４】
表１の結果は、本発明に従った実施例の顆粒および錠剤は、コーティングを施していない顆粒から製造した比較例の錠剤に比較して、プラバスタチンナトリウムの貯蔵安定性が著しく高くなっていることを示している。