(57)【要約】【課題】アパタイト形成能を持つ新規な骨セメントの提供。【解決手段】少なくともアパタイト形成能を付与する平均粒径１０ｎｍ〜１０μｍのアナタースＴｉＯ２微粒子を質量部で４０〜８０、及び重量平均分子量Ｍｗが１０，０００以上のポリメタクリレート粉末とメタクリレートモノマーとの質量比が５：１から１：５の範囲の混合物を質量部で２０〜６０配合したことを特徴とする、更に、重合開始剤、重合促進剤の骨セメント配合剤を配合した生体活性骨セメント。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともアパタイト形成能を付与する平均粒径１０ｎｍ〜１０μｍのアナタースＴｉＯ２微粒子を質量部で４０〜８０、及び重量平均分子量Ｍｗが１０，０００以上のポリメタクリレート粉末とメタクリレートモノマーとの質量比が５：１から１：５の範囲の混合物を質量部で２０〜６０配合したことを特徴とする、更に、重合開始剤、重合促進剤の骨セメント配合剤を配合した生体活性骨セメント。
【請求項２】
アナタースＴｉＯ２微粒子が、一端化学構造がトリアルコキシルであるγ−メタクリロキシシランカップリング剤で処理したものであることを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント。
【請求項３】
アナタースＴｉＯ２微粒子の平均粒径が２００ｎｍ±１００ｎｍであり、ポリメタクリレート粉末とメタクリレートモノマーとの混合物に対する質量部が５０±３０であることを特徴とする請求項１または２に記載の生体活性骨セメント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アナタースＴｉＯ２微粒子を質量部で４０〜８０で配合したことを特徴とする生体内でのアパタイト形成能（生体活性）を有し、硬化時の発熱、化学的耐久性が改善され粉末ポリマーと液体モノマーを含む骨セメントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に人工材料を骨の欠損部に埋め込むと、生体はこれを繊維性の被膜で取り囲み、周囲の骨から隔離する。アルミナやジルコニア焼結体も薄いながらも繊維性被膜を形成する。したがって生体骨を人工材料で置き換え、周囲の骨に固定することは難しい。しかし、１９７０年アメリカフロリダ大学のＨｅｎｃｈは、セラミックスの中には線維性皮膜を作らず、骨と直接接し、これと強く結合するものがあることを見出し、バイオガラスと名付けて、早速、人工中耳骨、顎堤繊維埋込材、歯周充填材などとして実用化され、大変良い治療効果をあげてきた。しかしながら、人工材料としては極めて高い骨結合性（生体活性）を示すが、その曲げ強度は６０ＭＰａ程度でヒトの皮質骨の曲げ強度の１６０ＭＰａには遠く及ばなかった。
次いで、水酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）焼結体、結晶化ガラスＡ−Ｗなどが開発され、それらの曲げ強度も１１５ＭＰａ、２２０ＭＰａと改善され、また擬似体液中でのテストでも、後者は生体内でかなりの強度を長期間維持することが知られているが、大きな荷重のかかる大腿骨や脛骨としての強度を有しない。
【０００３】
ところで、人工骨材が骨と結合する条件は、前記結晶化ガラスＡ−Ｗとラット脛骨の界面を透過型電子顕微鏡で見ると、同結晶性ガラスはアパタイトだけからなる層を介して骨と結合している。前記結晶化ガラスの場合、体液との化学反応で該ガラス表面にアパタイトが形成されるのは、前記結晶化ガラスが生体内に埋め込まれたとき、該ガラス表面から溶出するＣａ２＋イオンが溶出し、アパタイトの核形成に有効なＳｉ−ＯＨ基が形成され、同時に、溶出したＣａ２＋イオンが体液中のＯＨ−及びＣａ２＋イオン濃度を上昇させることによりアパタイトのイオン活動度積を上昇させることにより誘起される。
【０００４】
市販のボーンセメント（ＰＭＭＡ系セメント）の組成は、粉末ポリマー、液体モノマーおよび過酸化物開始剤とから本質的になり、これは、骨の欠損部、あるいは人工股関節などの金属製の人工股関節を周囲の骨と固定するために世界的に使用されてきた。しかし、同セメントは上記生体活性セラミックスのように生体内でアパタイトを形成しないので、線維性皮膜に覆われ、長期の間には人工股関節と骨との間に緩みが生じる。また、重合時、セメントが発熱し、その温度は１００℃にも達するので、周囲の正常組織が損傷を受ける。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２３４８４１、特許請求の範囲
【特許文献２】
特開平１０−１７９７１４、特許請求の範囲
【特許文献３】
特開平１０−１７９７１３、特許請求の範囲
【特許文献４】
特開平１０−１３７３３２、特許請求の範囲
【特許文献５】
特開平１０−１３７３３１、特許請求の範囲
【特許文献６】
特開平１０−１１８１７５、特許請求の範囲
【特許文献７】
特開２００２−０８５５４８、特許請求の範囲
【特許文献８】
特開２００２−０８５５４６、特許請求の範囲
【特許文献９】
特開２００２−０８５５４５、特許請求の範囲
【特許文献１０】
特開２００１−３４０４４３、特許請求の範囲
【特許文献１１】
特開２００１−２９９９００、特許請求の範囲
【特許文献１２】
特開２００１−２９３０８０、特許請求の範囲
【特許文献１３】
特開２００１−２３１８４８、特許請求の範囲
【特許文献１４】
特開２００１−１６４０７３、特許請求の範囲
【特許文献１５】
特開２０００−２７９５０６、特許請求の範囲
【特許文献１６】
特開２０００−２７１２０５、特許請求の範囲
【特許文献１７】
特開２０００−２５４２２０、特許請求の範囲
【特許文献１８】
特開２０００−２４５８２１、特許請求の範囲
【特許文献１９】
特開２０００−２７９５０６、特許請求の範囲
【特許文献２０】
特開２０００−０８６４２０、特許請求の範囲
【特許文献２１】
特開２０００−０８６４１９、特許請求の範囲
【特許文献２２】
特開２０００−０１４７６３、特許請求の範囲
【特許文献２３】
特開２０００−０１４７６２、特許請求の範囲
【特許文献２４】
特開２０００−００５２９７、特許請求の範囲
【特許文献２５】
特開平１１−１６４８７９、特許請求の範囲
【０００６】
これまでに、セメントに骨結合性を付与する試みとして、Ａｌ２Ｏ３あるいは／及びＣａを含む結晶化ガラスＡ−Ｗなどの粒子をＰＭＭＡ系骨セメントに混和したもの（前記特許文献１〜６）が提案されている。しかし、Ａｌ２Ｏ３は生体内でその表面にアパタイトを作らず、従ってＡｌ２Ｏ３を含むセメントは骨との結合性に乏しく、また該セメントと骨との接着強度は低い。
【０００７】
また、ＰＭＭＡ系骨セメントに前記結晶化ガラスＡ−Ｗ粒子を混和したもの（前記特許文献７〜２５）も提案されている。同セメントはアパタイト形成能を示すが、前記のように、結晶化ガラスＡ−Ｗ粒子からＣａ２＋イオンが溶出するので、生体埋入後、長期の間にはセメントの強度が低下する恐れがある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記結晶化ガラスＡ−Ｗのような水中へのイオンの溶出がなくて生体活性を付与し、かつ、骨欠損部等に充填して使用可能な機械的強度等が改善され、充填後、速やかに骨と強固な結合が生成が可能な、骨セメント配合用の成分を見出し、新規な生体活性骨セメントを提供することである。
前記課題を解決するために、本発明者らは、種々のセラミックス粉末を試行錯誤している中で、アナタース型のＴｉＯ２微粉末を前記結晶化ガラスＡ−Ｗに変えて配合することにより、生体活性を示す骨セメントとなり得ること、更に、配合アナタース型のＴｉＯ２微粉末の粒径及び配合量を選択することにより、硬化時の最高温度を１０８℃から８７℃まで抑制することが可能であることを見出し前記課題を解決することが出来た。加えて、前記アナタース型のＴｉＯ２微粉末に予めシランカップリング剤で処理しておくことにより硬化時間を短縮できることを見出した。Ｃａ２＋イオンを溶出しなくて生体活性を示す骨セメントを形成することの発見は驚くべきことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、少なくともアパタイト形成能を付与する平均粒径１０ｎｍ〜１０μｍのアナタースＴｉＯ２微粒子を質量部で４０〜８０、及び重量平均分子量Ｍｗが１０，０００以上のポリメタクリレート粉末とメタクリレートモノマーとの質量比が５：１から１：５の範囲の混合物を質量部で２０〜６０配合したことを特徴とする、更に、重合開始剤、重合促進剤の骨セメント配合剤を配合した生体活性骨セメントである。好ましくは、アナタースＴｉＯ２微粒子が一端化学構造がトリアルコキシシランであるγ−メタクリロキシシランカップリング剤で処理しものであることを特徴とする前記生体活性骨セメントであり、より好ましくは、アナタースＴｉＯ２微粒子の平均粒径が２００ｎｍ±１００ｎｍでありあることを特徴とする前記各生体活性骨セメントである。
【００１０】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の骨セメントからの試料の作製方法を図１に示す。
粉末成分；ポリマー粉末、例えば、重量平均分子量Ｍｗ＝２７０，０００のＰＭＭＡ粉末とアナタースＴｉＯ２微粉末、過酸化ベンゾイルなどの重合開始剤の粉末混合物と、液体成分；モノマー、例えばメチルメタクリレートと重合促進剤であるＮ，Ｎ−ジメチルーｐ−トルイジンと配合したものを、ポリテトラフルオロエチレン製の容器内で混合し、これを離型性の良いポリテトラフルオロエチレン製の成型器内で成形、硬化し試料とする。
【００１１】
Ｂ．ポリマー粉末としては、公知の骨セメント製造用のポリマー、例えば少なくとも重量平均分子量Ｍｗ１０，０００のポリメチルメタクリル系ポリマー粉末を用いることが好ましい。また、モノマーとしては、メタクリレート系モノマー、ジメタクリレート系モノマーが好ましいが、他の多官能性、一官能性モノマー、更にはＰＭＭＡなどのオリゴマー、低分子ポリマーを用いることが出来る。重合開始剤としては、過酸化ベンゾイルの他に、過酸化tert−ブチル、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリルなど、重合促進剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルーｐ−トルイジンの他に、トリ−ジメチルアミノメチルフェノールなどを用いることが出来る。配合量は共にモノマー１００に対して０．１〜５質量部、好ましくは２〜３質量部である。
【００１２】
Ｃ．アナタース型二酸化チタンの真球状の微粒子が得られれば、本発明の複合体において、微粒子の充填率を上げることができるので好ましい。また、石原産業株式会社製のアナタース型二酸化チタン微粒子、例えばＴ２００、Ｔ１００及びＴ２０などを好ましいものとして挙げることができる。
【００１３】
Ｄ、アナタース型二酸化チタン微粒子のシランカップリング処理剤としては、下記の式１で表される、アルコキシル末端であるγ−メタクリロキシシランカップリング剤
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓｉ（−Ｏ−Ｒ１）３−ｍ
・式１
（式１中、Ｒ１はメチル基、又はエチル基、ｎは１〜３の整数、ｍは１〜２の整数である。）
例えば、γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシランである。
この他にも、ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３）３、ＣＨ２＝ＣＨ−ＳｉＣｌ３、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣＯＣＨ３）３、ＣＨ２＝ＣＨ−ＳｉＨ（ＯＣＯＣＨ３）３などが挙げられる。
Ｅ．前記成分の他に、公知の骨セメントへの添加成分、例えば、硫酸バリウム、色素、抗生物質、骨成長因子、その他薬学的に許容しうる成分などを配合することが出来る。
【００１４】
【実施例】
ＰＭＭＡ系骨セメントを製造するのに用いた材料。
１，ＰＭＭＡ粉末、重量平均分子量ＭＷ＝２７０，０００
２，モノマー液体、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
重合促進剤、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン
３，開始剤、過酸化ベンゾイル
４，骨セメント用アナタースＴｉＯ２〔石原産業（株）製〕
Ｔ２００＝２００ｎｍアナタース、
Ｔ１００＝１００ｎｍアナタース、
Ｔ２０＝２０ｎｍアナタース
５，結晶化ガラスＡ−Ｗ〔日本電気硝子（株）製〕＝ＡＷ
６，ＰＭＭＡ骨セメント〔実施例〕
【００１５】
測定器具；
Ｘ線回折像；    リガク社製
ＴＥＭ：        日本電子データム社製
ＦＥ−ＳＥＭ；  日立製作所社製
【００１６】
実施例１；アナタースＴｉＯ２をシランカップリング剤処理しないで用いた場合。
表１に示すＰＭＭＡ粉末、ＭＭＡ及びセラミックス粉末を表に示す割合で配合した組成物に、開始剤である過酸化ベンゾイルをモノマー１００質量部に対して４質量部、促進剤であるＮ，Ｎ−ジメチルーｐ−トルイジンを２質量部配合した。それぞれの組成物を用いて試料を作製した場合の硬化時間、および硬化時最高温度を表１に示す。アナタースＴｉＯ２の粒径および配合量により前記各特性の至適値があることが分かる。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
実施例２：アナタースＴｉＯ２（Ｔ２００）をシランカップリング剤（γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン：γ−ＭＰＳ）処理したものを用いた場合。
重量比で、アナタースＴｉＯ２を１００、エタノールを１．５、水０．２及びγ−ＭＰＳ１〜２を、室温において１時間混合。粉末を分離し１１０℃で２時間加熱処理をして、シランカップリング処理アナタースＴｉＯ２（ＳＴ２００）を得た。前記処理したアナタースＴｉＯ２を６０質量部配合し（ＳＴ２００−６０）、ＰＭＭＡ粉末、ＭＭＡ、重合開始剤、重合促進剤の成分および配合量は実施例１と同様とした。比較のために、前記と同様にシランカップリング処理した結晶化ガラスＡ−Ｗ（ＳＡＷ）を用意し、アナタースＴｉＯ２に代えて配合した試料、および未処理アナタースＴｉＯ２を配合した試料（Ｔ２００−６０）を作製した。硬化時間が短縮されたことが理解される。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
実施例３：前記実施例１および２で得られた試料を下記表３に示す擬似体液（ＳＢＦ）中に３日間浸漬した時のアパタイト形成能を、結晶化ガラスＡ−Ｗを用いた場合と共に対比して示す。電界放出型走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）写真の図２、３、４および５は実施例１に、図６は実施例２に対応する。
図２は、ＰＭＭＡ：ＭＭＡ＝１６：２４にセラミックＴ−２００を６０配合した場合とＡＷを６０配合した場合の対比。
図３は、ＰＭＭＡ：ＭＭＡ＝２０：３０にセラミックＴ−２００、Ｔ１００およびＡＷをそれぞれ５０配合した場合の対比。
図４は、ＰＭＭＡ：ＭＭＡ＝２４：３６にセラミックＴ−２００、Ｔ１００Ｔ−２０およびＡＷをそれぞれ４０配合した場合の対比。
図５は、ＰＭＭＡ：ＭＭＡ＝２０：４５にセラミックＴ−２００を５０配合した場合。モノマー配合の増加に伴い硬化時間が長くなった。
いずれの試料においても良好なアパタイト形成を確認できた。ＳＢＦ中でその表面にアパタイトを形成する材料は、生体内でもその表面にアパタイトを形成し、それを介して骨と直接結合することが既に確かめられている。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
【発明の効果】
以上述べたように、体内で安定なアナタースＴｉＯ２微粒子をボーンセメントに混ぜ込むことにより、同セメントに高いアパタイト形成能を付与でき、生体内で安定でしかも骨と結合するセメントが得られるという優れた効果がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試料の作製の工程図
【図２】実施例１の試料のアパタイト形成能（１）
【図３】実施例１の試料のアパタイト形成能（２）
【図４】実施例１の試料のアパタイト形成能（３）
【図５】実施例１の試料のアパタイト形成能（４）
【図６】実施例２の試料のアパタイト形成能
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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