(57)【要約】【課題】紫外線（太陽光）曝露に起因するシワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症を抑制、改善する皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤の提供。【解決手段】ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬もしくは抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物を含有する皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及び、それらを含有する皮膚外用剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを有効成分とする紫外線曝露に起因する皮膚障害抑制剤。
【請求項２】
ビタミンＤ類がコレカルシフェロール及び／又はエルゴカルシフェロールである請求項１記載の皮膚障害抑制剤。
【請求項３】
抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩から選ばれる一種又は二種以上である請求項１記載の皮膚障害抑制剤。
【請求項４】
抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物がハマメリス、甜茶、サンザシ、オオヨモギ、クリ、ドクダミ、カミツレ、コンフリー、エンメイソウの各抽出物から選ばれる一種又は二種以上である請求項１記載の皮膚障害抑制剤。
【請求項５】
ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを有効成分とする紫外線曝露に起因する皮膚障害改善剤。
【請求項６】
ビタミンＤ類がコレカルシフェロール及び／又はエルゴカルシフェロールである請求項５記載の皮膚障害改善剤。
【請求項７】
抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩から選ばれる一種又は二種以上である請求項５記載の皮膚障害改善剤。
【請求項８】
抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物がハマメリス、甜茶、サンザシ、オオヨモギ、クリ、ドクダミ、カミツレ、コンフリー、エンメイソウの各抽出物から選ばれる一種又は二種以上である請求項５記載の皮膚障害改善剤。
【請求項９】
請求項１乃至４に記載の皮膚障害抑制剤の一種又は二種以上、及び／又は請求項５乃至８に記載の皮膚障害改善剤の一種又は二種以上を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、紫外線曝露に起因する皮膚障害を抑制する作用を有する皮膚障害抑制剤、紫外線曝露に起因する皮膚障害を改善する作用を有する皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤に関する。更に詳細にはビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを含有し、紫外線曝露に起因する皮膚障害を抑制、改善する作用を有する皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤に関するものである。又、それらの皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤を含有し、紫外線（太陽光）曝露によるシワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症の発現を抑制、改善し、化粧品や医薬品として有用である皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線（太陽光）の連続的な長期間曝露は皮膚にケミカルメディエーター、サ
イトカイン等による炎症を生じせしめ、シワ、タルミ、皮膚肥厚、皮膚硬化症、皮膚癌、日光性弾性線維症等の皮膚障害が生じる（非特許文献１参照）。特に表皮及び真皮が肥厚することにより、皮膚の弾性、保湿性が低下し、これが皮膚老化の要因の一つとなっていると考えられている。そこで、従来からこれらの障害を防ぐために、紫外線吸収剤（特許文献１、非特許文献２参照）、紫外線散乱剤（非特許文献３参照）が配合された外用剤すなわち乳液、クリーム、ローション、美容液、ファンデーション、軟膏、パップ剤、貼付剤等が使用されている。
又、加齢、紫外線曝露等により生じる皮膚のシワやタルミ、ハリや弾力性の低下を予防、あるいは改善するために、レチノイン酸（非特許文献４参照）、抗炎症薬（非特許文献５参照）やオウバクエキス、シラカンバエキス、セージエキス、ローマカミツレエキス等（特許文献２参照）、メリッサ抽出物等（特許文献３参照）が配合されている。
しかしながら、例えば、レチノイン酸を配合した皮膚外用剤は、真皮上層にコラーゲンを増殖させシワ改善効果は有するが、シワの発生を抑制する効果はなく、塗布を中止すると元に戻ってしまい、また、塗布部位に紫外線が曝露すると却って皮膚癌を誘発する等の問題がある。他の紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、抗炎症薬、植物抽出物等を配合した皮膚外用剤においても、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚等の抑制、改善効果が十分ではなかったり、効果を高めるためにこれらの添加物を高濃度に配合すると製剤の使用感が損なわれたり、高温時や経時で変質する等の問題が生じる場合があった。そこで、外用剤の剤型や使用感に影響を与えず、紫外線（太陽光）曝露によるシワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症等の皮膚障害の発現を抑制する皮膚障害抑制剤、又、発現した皮膚障害を改善する皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】
特開平０９−２６８１９４号公報
【特許文献２】
特開平８−１０９１２２号公報
【特許文献３】
特開平９−２４１１４８号公報
【非特許文献１】
菅原努、野津敬一著「太陽紫外線と健康」裳華房（１９９８）Ｐ．２〜１００
【非特許文献２】
ニコラス．Ｊ．ローウ／ナディム．Ａ．シャース編「サンスクリーン剤と皮膚科学」フレグランスジャーナル社１９９３年７月２０日発行、Ｐ．１９５〜２６２
【非特許文献３】
「ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ」フレグランスジャーナル社
２００２年７月号  Ｐ．１６〜２７、３３〜３８
【非特許文献４】
Ｌｏｒｒａｉｎｅ  Ｈ．Ｋｌｉｇｍａｎ著，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｒｍｉｓ  ｏｆ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｉｃｅ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９８６年，ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４，Ｐａｒｔ．２，Ｏｃｔｏｂｅｒ，Ｐ．７７９〜７８５
【非特許文献５】
Ｂｉｓｓｅｔｔ  ＤＬ，ｅｔ．ａｌ著，“Ｐｈｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｋｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｏｕｓｅ”，１９９０年，ｖｏｌ．７，Ｐ．１５３〜１５８
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、人体に対して安全性が高く、紫外線（太陽光）障害によるシワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症の発現を抑制する皮膚障害抑制剤、並びに発現した皮膚障害を改善する皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために、すでに安全性が確認されている医薬品、化粧品原料、及び民間薬等で使用されている植物に着目し、鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＤ類が紫外線曝露による線維芽細胞の異常増殖やコラーゲンの異常産生、及び、コラーゲン、エラスチンの架橋等による皮膚肥厚の抑制、改善に働くこと、更には、皮膚のホメオスタシスを正常に維持することで皮膚腫瘍、皮膚硬化症等の発現等の皮膚障害抑制に効果があることを別途見出した。そして、更にビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを組み合わせることで、紫外線曝露により過剰に生じたケミカルメディエーター、サイトカイン等により生ずる紅斑、炎症等を抑制、改善し、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚硬化症等の皮膚障害抑制、改善により一層の効果が得られるとの新知見を得、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるビタミンＤ類は、紫外線曝露による線維芽細胞の異常増殖や、コラーゲンの異常産生、及び、コラーゲン、エラスチンの架橋等による皮膚肥厚の抑制、改善に働き、皮膚のホメオスタシスを正常に維持することで皮膚腫瘍、皮膚硬化症等の発現等の皮膚障害を抑制、改善する。ビタミンＤ類としては、特に制限はなく、コレカルシフェロール、カルシフェディオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、１，２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロール、２５−ヒドロキシジヒドロタキステロール等が挙げられ、中でもコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールが好ましく、エルゴカルシフェロールがより好ましい。製法や由来についても特に制限はなく、種々の方法により得られる。例えば、活性型ビタミンＤは、紫外線により７−デヒドロコレステロールから生じたプロビタミンＤより膵臓で合成される。又、コレカルシフェロールは７−デヒドロコレステロールを紫外線照射して工業的に得られる。エルゴカルシフェロールはビール酵母やシイタケ等から溶媒を用いてエルゴステロールを抽出し、加熱・紫外線照射することによって得られる。
【０００７】
一方、本発明に用いられる抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物（以下、合せて「抗ヒスタミン成分」と略すことがある）は、抗ヒスタミン作用を有するものであれば、その種類や製法等に特に制限はなく、その一種又は二種以上が用いられる。
【０００８】
本発明に用いられる抗ヒスタミン成分のうち、抗ヒスタミン薬は、アトピー性皮膚炎、花粉症、蕁麻疹等の治療に用いられるものであり、特に制限はないが、ジフェンヒドラミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩が、ビタミンＤ類と組み合わせた場合に、過剰に生じたケミカルメディエーター、サイトカイン等により生じた紅斑、炎症等を抑制、改善する効果に優れ、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症等の皮膚障害を抑制、改善する効果が増大しより好ましい。
【０００９】
また、本発明に用いられる抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物も、抗ヒスタミン薬同様、特に制限はないが、広く伝統的民間薬として使用されている以下の植物から得られる抽出物がビタミンＤ類と組み合わせた場合、過剰に生じたケミカルメディエーター、サイトカイン等により生じた紅斑、炎症等を抑制、改善する効果に優れ、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症等の皮膚障害を抑制、改善する効果が増大し、より好ましい。
ハマメリス（マンサク科：Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ）、甜茶（バラ科：Ｒｕｂｕｓ  ｓｕａｖｉｓｓｉｍｕｓ）、サンザシ（バラ科：Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｃｕｎｅａｔａ）、オオヨモギ（キク科：Ａｒｔｅｍｉｓｉａｍｏｎｔａｎａ  Ｐａｍｐａｎｉｎｉ）、クリ（ブナ科：Ｃａｓｔａｎｅａ  ｃｒｅｎａｔａ）、ドクダミ（ドクダミ科：Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ  ｃｏｒｄａｔａ）、カミツレ（キク科：Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ）、コンフリー（ムラサキ科：Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、エンメイソウ（シソ科：Ｉｓｏｄｏｎ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）
【００１０】
本発明に用いられる抗ヒスタミン作用を示す植物抽出物はその調製法についても、特に限定されるものではなく、全草、又は根、茎、幹、樹皮、幼芽、葉、花、果実、種子等のいずれか１ヶ所以上から抽出することが出来、これらを乾燥、細切、圧搾、或いは発酵等、適宜処理を施した後、低温もしくは室温〜加温下で溶媒により抽出する方法を挙げることができる。
【００１１】
抽出溶媒としては、例えば水、低級１価アルコール（メチルアルコール、エチルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等）、液状多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、低級アルキルエステル（酢酸エチル等）、炭化水素（ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル等）、アセトニトリル等が挙げられ、一種又は二種以上を用いることができる。特に好ましい抽出溶媒としては、水又は、水−エチルアルコール系の混合溶媒が挙げられる。
【００１２】
更に抽出物は、分子量分画、溶媒分画、各種の樹脂処理（イオン交換樹脂、吸着剤等）等によって精製されたもの、凍結乾燥されたもの等いずれのものでも用いることができる。
【００１３】
具体的な製法としては、例えば植物の乾燥物を粉砕し、約１０倍質量の濃度０〜１００ｖｏｌ％の含水エチルアルコール又は１，３−ブチレングリコールを用い、室温で、又は加温して１〜５日間抽出を行った後、ろ過し、更に抽出液を分子量分画、溶媒分画、各種の樹脂処理（イオン交換樹脂、吸着剤等）等によって精製し、凍結乾燥し、固形物を得る方法等がある。また、水−エチルアルコール系の溶媒においてはエチルアルコールを留去後、凍結乾燥し、固形分を得る。
【００１４】
本発明の皮膚障害抑制剤，皮膚障害改善剤については、ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを有効成分として含む限り、特に制限はなく、液状、ペースト状、クリーム状、ゲル状等いずれの形態で用いることもでき、更にスプレードライ等により乾燥させて粉末として用いることもできる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、前記皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤における前記皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤のうち、ビタミンＤ類の含有量は、皮膚外用剤中、０．０００１〜１質量％（以下、単に「％」と記す）が好ましく、より好ましくは０．０００５〜０．１％である。この範囲であれば、紫外線曝露による線維芽細胞の異常増殖や、コラーゲンの異常産生、及びコラーゲン、エラスチンの架橋等による皮膚肥厚の抑制、改善に働き、皮膚のホメオスタシスを正常に維持し、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症の発現を抑制、改善する効果に優れ、経時安定性の面からも良好なものが得られる。
【００１６】
また、本発明に用いられる抗ヒスタミン薬の皮膚外用剤における含有量は０．００００１〜１０％が好ましく、より好ましくは０．０００１％〜５％であり、抗ヒスタミン作用を有する該植物抽出物の皮膚外用剤における含有量は、乾燥固形分として、０．００００１〜１０％が好ましく、０．０００１％〜５％がより好ましい。抽出液を使用する場合は、溶質である乾燥固形分の含有量が上記範囲内であれば、その抽出液濃度は何ら限定されるものではない。
この範囲であれば、ビタミンＤ類と組み合わせた場合、紫外線曝露により過剰に生じたケミカルメディエーター、サイトカイン等による紅斑、炎症等を抑制、改善する効果に優れ、シワ形成、皮膚腫瘍、皮膚肥厚及び皮膚硬化症の発現抑制効果が促進され、さらにその効果に基づく皮膚障害改善効果を発揮することができる。
【００１７】
本発明の皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤及びそれらを含有する皮膚外用剤には上記必須成分の他、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、保湿剤、殺菌剤、血行促進剤等の各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で目的に応じて適宜加えることができる。
【００１８】
また、本発明の皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤を含有する皮膚外用剤としては、化粧料、医薬部外品、医薬品等が挙げられ、剤型も水性剤型、油性剤型、乳化剤型、粉末剤型、固形剤型等いずれの剤型に配合することができる。例えば、化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック、バスソルト、軟膏、ゲル剤、ファンデーション、パウダー、リップクリーム、口紅、日焼け止め製品等とすることができる。
【００１９】
【実施例】
次に植物抽出物の製造例、及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００２０】
製造例１〜１１：植物抽出物の製造
［製造例１］
ハマメリス葉の乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７５０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．４ｇを得た。
【００２１】
［製造例２］
ハマメリス樹皮の乾燥物の破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液８４０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として８．１ｇを得た。
【００２２】
［製造例３］
甜茶葉の乾燥物の破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７３０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．６ｇを得た。
【００２３】
［製造例４］
サンザシ葉の乾燥物の破砕物１００ｇに対して、精製水１，０００ｍＬを加え、加熱抽出を１時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７７０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．５ｇを得た。
【００２４】
［製造例５］
オオヨモギ地上部の乾燥物の破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７８０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として９．８ｇを得た。
【００２５】
［製造例６］
クリ葉の乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７３０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．２ｇを得た。
【００２６】
［製造例７］
ドクダミ葉・茎乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７９０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．６ｇを得た。
【００２７】
［製造例８］
カミツレ花の乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７３０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．５ｇを得た。
【００２８】
［製造例９］
コンフリー葉の乾燥破砕物１００ｇに対して、精製水１，０００ｍＬを加え、加熱抽出を１時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液６７０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、この液を凍結乾燥し、固形物として６．３ｇを得た。
【００２９】
［製造例１０］
エンメイソウ葉の乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７５０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．６ｇを得た。
【００３０】
［製造例１１］
コンフリー葉の乾燥破砕物１００ｇに対して、２５ｖｏｌ％エチルアルコール水溶液１，０００ｍＬを加え、還流抽出を２時間行なった。これを遠心分離、加圧ろ過し、膜分離を用い分子量５，０００以下を採取し、抽出液７８０ｍＬを得、エバポレーターで減圧濃縮し、エチルアルコールを留去後、この液を凍結乾燥し、固形物として７．８ｇを得た。
【００３１】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００３２】
実施例１：ヘアレスマウス紫外線照射による皮膚障害試験
下記調製方法により皮膚障害抑制剤を調製し、紫外線照射による皮膚肥厚、皮膚腫瘍、シワ形成、及び皮膚硬化症について評価した。
【００３３】
［試料（皮膚障害抑制剤）の調製］
表１〜３に示すビタミンＤ類と抗ヒスタミン成分（抗ヒスタミン薬、抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物の凍結乾燥物）とを基剤（ポリエチレングリコール１０００：エチルアルコール＝１：１）に溶解し、皮膚障害抑制剤を調製した。
【００３４】
［試料塗布法と紫外線照射法］
１群８匹とし、紫外線照射９０分前に上述の試料をヘアレスマウス（１０週齢）背中に０．１ｇ塗布し、一定量の紫外線（東芝ＢＬＢランプ）を１日２時間（５回／週）１５週間照射し（総照射量：７１６Ｊ／ｃｍ２）、皮膚肥厚、皮膚腫瘍、シワ形成、及び皮膚硬化症の抑制効果を調べた。
尚、これらの試料の紫外線吸収スペクトルを測定し、これらは評価試験に影響を与えないことを確認した。
【００３５】
［評価法］
（皮膚肥厚抑制効果）
紫外線照射前と紫外線照射１５週後の皮膚の厚みをダイアル厚みゲージ（ＯＺＡＫ．ＭＦＧ．ＣＯ．ＬＴＤ．）を用い測定した。結果は、８匹の皮膚の厚みの平均値、及びその１５週間後の増加率で評価した。
（皮膚腫瘍抑制効果）
皮膚腫瘍は径が０．５ｍｍ以上の腫瘍を発症したマウスの発生率（８匹中）で評価した。
【００３６】
（シワ形成抑制効果）
紫外線照射１５週後のシワ形成について、下記表４に示す「光皮膚老化グレード」に基づいてシワグレードを判定した。結果は、８匹の評点の平均値で表し評価した。
【００３７】
（皮膚硬化症の発現抑制効果）
ヘアレスマウス皮膚背部中央部位を摘み、復元に５秒以上を要する皮膚を皮膚硬化症とし、マウス８匹中の発現率で評価した。
【００３８】
皮膚肥厚、皮膚腫瘍、シワ形成、及び皮膚硬化症の抑制に関する評価結果をそれぞれ表１〜表３に併せて示す。
【００３９】
（組成及び結果）
【００４０】
【表１】
2004175767.tif 000002
【００４１】
【表２】
2004175767.tif 000003
【００４２】
【表３】
2004175767.tif 000004
【００４３】
［シワグレード（光皮膚老化グレード）判定基準］
【００４４】
【表４】
2004175767.tif 000005
【００４５】
表１〜表３から明らかなように、ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを組み合わせた皮膚障害抑制剤である本発明品１〜２６はいずれも顕著な皮膚肥厚及び皮膚腫瘍、シワ及び皮膚硬化症の発現を相乗的に抑制する効果に極めて優れたものであった。
【００４６】
実施例２  クリーム
下記表５に示す組成及び下記製法でクリームを調製し、皮膚のシワ改善効果を評価した。
【００４７】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（８）及び（１４）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｂ．成分（９）〜（１３）、及び（１６）を加熱して７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加えて乳化する。
Ｄ．Ｃに成分（１５）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００４８】
（試験方法）
３３〜５８才の女性２０名をパネルとし、毎日朝と夜の２回、１５週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。塗布による皮膚のシワ改善効果を
以下の基準によって評価し、各評価基準に該当する人数を表５に併せて示した。
【００４９】
（評価基準）
＜評価＞            ＜内      容＞
有    効    肌のシワが目立たなくなった。
やや有効    肌のシワがあまり目立たなくなった。
無    効    使用前と変化なし。
【００５０】
（組成及び結果）
【００５１】
【表５】
2004175767.tif 000006
【００５２】
表５の結果から明らかなように、ビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物を配合した本発明品２７〜３０は、これらを肌に適用することにより、シワを改善し、張りのある美しい肌とすることが明らかとなった。
【００５３】
実施例３  クリーム
（成分）                                                    （％）
（１）モノステアリン酸
ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）                  ２．０
（２）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                  ５．０
（３）ステアリン酸                                          ５．０
（４）ベヘニルアルコール                                    １．０
（５）流動パラフィン                                      １０．０
（６）トリオクタン酸グリセリル                            １０．０
（７）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．１
（８）ジフェンヒドラミン塩酸塩＊２                          １．０
（９）グリセリン                                            ５．０
（１０）防腐剤                                              適量
（１１）香料                                                適量
（１２）精製水                                              残量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  和光純薬工業社製
【００５４】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）及び（１０）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｂ．成分（８）、（９）及び（１２）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加えて乳化する。
Ｄ．Ｃに成分（１１）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００５５】
実施例４  化粧水
（成分）                                                    （％）
（１）グリセリン                                          １０．０
（２）１，３−ブチレングリコール                            ６．０
（３）クエン酸                                              ０．１
（４）クエン酸ナトリウム                                    ０．３
（５）甜茶抽出物＊１                                        ２．０
（６）サンザシ抽出物＊２                                    ２．０
（７）精製水                                                残量
（８）コレカルシフェロール＊３                              ０．００５
（９）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）        ０．５
（１０）エチルアルコール                                    ８．０
（１１）防腐剤                                              適量
（１２）香料                                                適量
＊１  製造例３で製造したもの
＊２  製造例４で製造したもの
＊３  関東化学工業社製
【００５６】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１２）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して、均一にし、化粧水を得た。
【００５７】
実施例５  化粧水
（成分）                                                    （％）
（１）グリセリン                                          １０．０
（２）１，３−ブチレングリコール                            ６．０
（３）クエン酸                                              ０．１
（４）クエン酸ナトリウム                                    ０．３
（５）クリ抽出物＊１                                        １．０
（６）ドクダミ抽出物＊２                                    １．０
（７）精製水                                                残量
（８）エルゴカルシフェロール＊３                            ０．００５
（９）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）        ０．５
（１０）エチルアルコール                                    ８．０
（１１）防腐剤                                              適量
（１２）香料                                                適量
＊１  製造例６で製造したもの
＊２  製造例７で製造したもの
＊３  ナカライテスク社製
【００５８】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１２）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して、均一にし、化粧水を得た。
【００５９】
実施例６  化粧水
（成分）                                                    （％）
（１）グリセリン                                          １０．０
（２）１，３−ブチレングリコール                            ６．０
（３）カミツレ抽出物＊１                                    ２．０
（４）コンフリー抽出物＊２                                  １．０
（５）乳酸                                                  ０．１
（６）乳酸ナトリウム                                        ０．３
（７）精製水                                                残量
（８）エルゴカルシフェロール＊３                            ０．００１
（９）コレカルシフェロール＊４                              ０．００２
（１０）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）      ０．５
（１１）エチルアルコール                                    ８．０
（１２）防腐剤                                              適量
（１３）香料                                                適量
＊１  製造例８で製造したもの
＊２  製造例９で製造したもの
＊３  ナカライテスク社製
＊４  関東化学工業社製
【００６０】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１３）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。
【００６１】
実施例７  乳液
（成分）                                                    （％）
（１）モノステアリン酸ソルビタン                            ０．３
（２）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２０Ｅ．Ｏ．）                                      ０．１
（３）親油型モノステアリン酸グリセリル                      ０．２
（４）ステアリン酸                                          ０．５
（５）セタノール                                            ０．５
（６）スクワラン                                            ３．０
（７）流動パラフィン                                        ４．０
（８）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                    ２．０
（９）ジメチルポリシロキサン                                １．０
（１０）水素添加大豆リン脂質                                ０．１
（１１）エルゴカルシフェロール＊１                          ０．０２
（１２）防腐剤                                              適量
（１３）シプロヘプタジン塩酸塩＊２                          １．０
（１４）カルボキシビニルポリマー水溶液（１．０％）        １０．０
（１５）水酸化ナトリウム                                    ０．０５
（１６）グリセリン                                          ５．０
（１７）１，３−ブチレングリコール                          ７．０
（１８）精製水                                              残量
（１９）エチルアルコール                                    ５．０
（２０）ハマメリス抽出物＊３                                ０．２
（２１）無水ケイ酸                                          １．０
（２２）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  和光純薬工業社製
＊３  製造例１で製造したもの
【００６２】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１２）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１３）〜（１８）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後（１９）〜（２２）を加え、均一に混合して乳液を得た。
【００６３】
実施例８  乳液
（成分）                                                    （％）
（１）モノステアリン酸ソルビタン                            ０．３
（２）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２０Ｅ．Ｏ．）                                      ０．１
（３）親油型モノステアリン酸グリセリル                      ０．２
（４）ステアリン酸                                          ０．５
（５）セタノール                                            ０．５
（６）スクワラン                                            ３．０
（７）流動パラフィン                                        ４．０
（８）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                    ２．０
（９）ジメチルポリシロキサン                                １．０
（１０）水素添加大豆リン脂質                                ０．１
（１１）エルゴカルシフェロール＊１                          ０．０２
（１２）コレカルシフェロール＊２                            ０．１
（１３）防腐剤                                              適量
（１４）カルボキシビニルポリマー水溶液（１．０％）        １０．０
（１５）水酸化ナトリウム                                    ０．０５
（１６）グリセリン                                          ５．０
（１７）１，３−ブチレングリコール                          ７．０
（１８）精製水                                              残量
（１９）エチルアルコール                                    ５．０
（２０）オオヨモギ抽出物＊３                                ０．２
（２１）無水ケイ酸                                          １．０
（２２）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  関東化学工業社製
＊３  製造例５で製造したもの
【００６４】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１３）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１４）〜（１８）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後（１９）〜（２２）を加え、均一に混合して乳液を得た。
【００６５】
実施例３〜８はいずれも経時安定性に優れ、肌に適用することにより、肌のシワを改善し、張りのある美しい肌にするクリーム、化粧水、及び乳液であった。
【００６６】
実施例９  軟膏
（成分）                                                    （％）
（１）ステアリン酸                                        １８．０
（２）セタノール                                            ４．０
（３）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．１
（４）防腐剤                                                適量
（５）トリエタノールアミン                                  ２．０
（６）グリセリン                                            ５．０
（７）精製水                                                残量
（８）ドクダミ抽出物＊２                                    ０．５
＊１  ナカライテスク社製
＊２  製造例７で製造したもの
【００６７】
（製法）
Ａ．成分（５）、（６）及び（７）の一部を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（４）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ．ＡをＢに徐々に加える。
Ｄ．Ｃを冷却しながら（７）の残部で溶解した（８）を加え、軟膏を得た。
【００６８】
実施例９は経時安定性に優れ、肌に適用することにより、シワ改善効果に優れ、張りのある美しい肌にする軟膏であった。
【００６９】
実施例１０  パック
（成分）                                                    （％）
（１）ポリビニルアルコール                                １５．０
（２）無水ケイ酸                                            ０．５
（３）ポリエチレングリコール                                ０．５
（４）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド                  ５．０
（５）グリセリン                                            ５．０
（６）精製水                                                残量
（７）エチルアルコール                                    １０．０
（８）防腐剤                                                適量
（９）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．１
（１０）プロメタジン塩酸塩＊２                              ０．１
（１１）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  和光純薬工業社製
【００７０】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（６）及び（１０）を混合し、７０℃に加熱して溶解する。
Ｂ．成分（７）〜（９）を混合して溶解する。
Ｃ．Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して（１１）を均一に分散してパックを得た。
【００７１】
実施例１１  パック
（成分）                                                    （％）
（１）ポリビニルアルコール                                １５．０
（２）無水ケイ酸                                            ０．５
（３）ポリエチレングリコール                                ０．５
（４）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド                  ５．０
（５）グリセリン                                            ５．０
（６）精製水                                                残量
（７）エチルアルコール                                    ２０．０
（８）防腐剤                                                適量
（９）コレカルシフェロール＊１                            ０．５
（１０）ハマメリス抽出物＊２                                ０．５
（１１）コンフリー抽出物＊３                                １．０
（１２）香料                                                適量
＊１  関東化学工業社製
＊２  製造例１で製造したもの
＊３  製造例１１で製造したもの
【００７２】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（６）を混合し、７０℃に加熱して溶解する。
Ｂ．成分（７）〜（９）を混合して溶解する。
Ｃ．Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して（１０）〜（１２）を均一に分散してパックを得た。
【００７３】
実施例１０及び１１は経時安定性に優れ、肌に適用することにより、肌のシワを改善し、張りのある美しい肌にするパックであった。
【００７４】
実施例１２  リキッドファンデーション
（成分）                                                    （％）
（１）ジペンタエリトリットテトラ１２ヒドロキシステアリン酸
セスキステアリン酸ヘミロジンエステル                ２．０
（２）流動パラフィン                                        ５．０
（３）ステアリン酸                                          ２．０
（４）セタノール                                            １．０
（５）自己乳化型モノステアリン酸グリセリル                  １．０
（６）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル              ８．０
（７）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．１
（８）防腐剤                                                適量
（９）ハマメリス抽出物＊２                                  １．０
（１０）グリセリン                                          ５．０
（１１）トリエタノールアミン                                １．０
（１２）カルボキシメチルセルロース                          ０．２
（１３）ベントナイト                                        ０．５
（１４）精製水                                              残量
（１５）酸化チタン                                          ６．０
（１６）微粒子酸化チタン                                    ２．０
（１７）微粒子酸化亜鉛                                      ５．０
（１８）マイカ                                              ２．０
（１９）タルク                                              ４．０
（２０）着色顔料                                            ４．０
（２１）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  製造例１で製造されたもの
【００７５】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（８）を加熱し混合溶解する。
Ｂ．Ａに成分（１５）〜（２０）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．成分（９）〜（１４）を均一に溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ．ＣにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｅ．Ｄを冷却後、成分（２１）を添加してリキッドファンデーションを得た。
【００７６】
実施例１３  リキッドファンデーション
（成分）                                                    （％）
（１）ジペンタエリトリットテトラ１２ヒドロキシステアリン酸
セスキステアリン酸ヘミロジンエステル                ２．０
（２）流動パラフィン                                        ５．０
（３）ステアリン酸                                          ２．０
（４）セタノール                                            １．０
（５）自己乳化型モノステアリン酸グリセリル                  １．０
（６）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル              ８．０
（７）４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’
−メトキシジベンゾイルメタン                          ２．０
（８）コレカルシフェロール＊１                              ０．０１
（９）防腐剤                                                適量
（１０）サンザシ抽出物＊２                                  ２．０
（１１）グリセリン                                          ５．０
（１２）トリエタノールアミン                                １．０
（１３）カルボキシメチルセルロース                          ０．２
（１４）ベントナイト                                        ０．５
（１５）精製水                                              残量
（１６）酸化チタン                                          ６．０
（１７）微粒子酸化チタン                                    ２．０
（１８）微粒子酸化亜鉛                                      ５．０
（１９）マイカ                                              ２．０
（２０）タルク                                              ４．０
（２１）黄酸化鉄                                            １．０
（２２）黒酸化鉄                                            ０．０５
（２３）ベンガラ                                            ０．５
（２４）香料                                                適量
＊１  関東化学工業社製
＊２  製造例４で製造したもの
【００７７】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（９）を混合溶解する。
Ｂ．Ａに成分（１６）〜（２３）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．成分（１０）〜（１５）を均一に溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ．ＣにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｅ．Ｄを冷却後、成分（２４）を添加してリキッドファンデーションを得た。
【００７８】
実施例１４  油性ファンデーション
（成分）                                                    （％）
（１）キャンデリラワックス                                  ４．０
（２）パラフィンワックス                                    ５．０
（３）ワセリン                                              ５．０
（４）ジメチルポリシロキサン                              １５．０
（５）スクワラン                                          ２５．０
（６）トリイソステアリン酸ジグリセリル                      残量
（７）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．０２
（８）有機変性ベントナイト                                  ３．０
（９）グリセリン                                            ０．５
（１０）酸化チタン                                        １０．０
（１１）セリサイト                                          ５．０
（１２）ナイロンパウダー                                    ５．０
（１３）着色顔料                                            適量
（１４）アルキル変性カルボキシビニルポリマー                ０．５
（１５）甜茶抽出物＊２                                      １．０
（１６）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  製造例３で製造したもの
【００７９】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）及び（８）〜（１３）を８０℃で加熱溶解する。
Ｂ．Ａに成分（１４）〜（１６）を加えて均一に混合し、冷却固化して油性ファンデーションを得た。
【００８０】
実施例１５  日焼け止め乳液
（成分）                                                    （％）
（１）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン        １．０
（２）ジメチルポリシロキサン                                ５．０
（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ２０．０
（４）イソノナン酸イソトリデシル                            ５．０
（５）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル              ５．０
（６）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．０２
（７）防腐剤                                                適量
（８）微粒子酸化チタン                                    １０．０
（９）微粒子酸化亜鉛                                      １０．０
（１０）酸化ジルコニウム                                    ５．０
（１１）ポリスチレン末                                      ３．０
（１２）トリメチルシロキシケイ酸                            ０．５
（１３）ジプロピレングリコール                              ３．０
（１４）エチルアルコール                                  １０．０
（１５）精製水                                              残量
（１６）食塩                                                ０．２
（１７）カミツレ抽出物＊２                                ３．０
（１８）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  製造例８で製造したもの
【００８１】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１２）を混合分散する。
Ｂ．成分（１３）〜（１７）を混合溶解する。
Ｃ．ＡにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃに成分（１８）を添加して日焼け止め乳液を得た。
【００８２】
実施例１６  日焼け止め乳液
（成分）                                                    （％）
（１）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン        １．０
（２）ジメチルポリシロキサン                                ５．０
（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン                  ２０．０
（４）イソノナン酸イソトリデシル                            ５．０
（５）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル            １０．０
（６）エルゴカルシフェロール＊１                            ０．０５
（７）コレカルシフェロール＊２                              ０．０５
（８）防腐剤                                                適量
（９）微粒子酸化チタン                                      ８．０
（１０）微粒子酸化亜鉛                                      ７．０
（１１）酸化ジルコニウム                                    ５．０
（１２）ポリスチレン末                                      ３．０
（１３）トリメチルシロキシケイ酸                            ０．５
（１４）ジプロピレングリコール                              ３．０
（１５）エチルアルコール                                  １０．０
（１６）ハマメリス抽出物＊３                                ２．０
（１７）精製水                                              残量
（１８）食塩                                                ０．２
（１９）香料                                                適量
＊１  ナカライテスク社製
＊２  関東化学工業社製
＊３  製造例１で製造したもの
【００８３】
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１３）を混合分散する。
Ｂ．成分（１４）〜（１８）を混合溶解する。
Ｃ．ＡにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃに成分（１９）を添加し、日焼け止め乳液を得た。
【００８４】
実施例１２〜１６は経時安定性に優れ、ファンデーションや日焼け止め乳液としての効果に加え、肌に適用することにより、シワを改善する効果にも優れたものであった。
【００８５】
【発明の効果】
以上のごとく、本発明に係わるビタミンＤ類と抗ヒスタミン薬及び／又は抗ヒスタミン作用を有する植物抽出物とを含有する本発明の皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤は紫外線曝露に起因するシワ形成、皮膚肥厚、皮膚腫瘍の発生及び皮膚硬化症の発現を顕著に抑制、改善するものであった。又、この皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤を含有した本発明の皮膚外用剤も、紫外線曝露におけるシワ形成、皮膚肥厚、皮膚腫瘍の発生及び皮膚硬化症の発現を顕著に抑制し、且つ、改善する効果を有するものであった。従って、本発明の皮膚外用剤は、皮膚老化防止を目的とする化粧品や医薬品等として有利に利用することができるものである。