(57)【要約】【課題】コア錠および中間皮膜にアルカリ反応性化合物を存在させることなく、オメプラゾールを含むコア錠の上に中間皮膜および腸溶性皮膜を順次被覆した安定なオメプラゾール腸溶錠の製造法を提供する。【解決手段】ａ）オメプラゾール、賦形剤および崩壊剤を結合剤を用いて造粒する工程；ｂ）前記造粒物に滑沢剤を加えてコア錠に打錠する工程；ｃ）前記コア錠を最初に水溶性セルロースエーテルの中間皮膜、次いで腸溶性皮膜で被覆する工程よりなり、前記コア錠および中間皮膜がアルカリ反応性化合物を含まず、かつａ）工程において得た造粒物およびｃ）工程において得た腸溶錠の水分が２％以下になるまで乾燥することを特徴とする安定なオメプラゾール腸溶錠の製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）オメプラゾール、賦形剤および崩壊剤を結合剤を用いて造粒する工程；
ｂ）前記造粒物に滑沢剤を加えてコア錠に打錠する工程；
ｃ）前記コア錠を最初に水溶性セルロースエーテルの中間皮膜、次いで腸溶性皮膜で被覆する工程よりなり、
前記コア錠および中間皮膜がアルカリ反応性化合物を含まず、かつａ）工程において得た造粒物およびｃ）工程において得た腸溶錠の水分が２％以下になるまで乾燥することを特徴とする安定なオメプラゾール腸溶錠の製造法。
【請求項２】
前記造粒物および腸溶錠の水分が１％以下である請求項１のオメプラゾール腸溶錠の製造法。
【請求項３】
ａ）工程で使用する賦形剤がマンニトールであり、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、ｃ）工程で使用する水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの混合物である請求項１または２のオメプラゾール腸溶錠の製造法。
【請求項４】
前記中間皮膜および腸溶性皮膜がタルクおよび着色顔料を含んでいる請求項１ないし３のいずれかのオメプラゾール腸溶錠。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかの製造法によって製造した安定なオメプラゾール腸溶錠。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、オメプラゾールの経口投与用製剤、詳しくは腸溶性皮膜を施したオメプラゾール錠の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術と課題】
胃酸分泌抑制作用を有するオメプラゾールは、胃潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍、十二指腸炎などの消化器病の予防および治療に使用されている。
【０００３】
オメプラゾールは胃液のような酸性領域では極めて不安定であり、急速に分解されてその効力を失うことが知られている。従ってその経口投与用製剤は腸溶性でなければならない。
【０００４】
周知のように腸溶性製剤は、胃液には溶解せず、中性ないし微アルカリ性の腸内消化液に溶解する腸溶性皮膜で被覆されている。ところが腸溶性皮膜を形成するポリマーは一般に遊離カルボキシル基のような酸基を含むので、これをオメプラゾールと接触するような態様で錠剤や顆粒などの固形製剤に直接コーティングすることは避けなければならない。
【０００５】
特開昭６２−２５８３２０およびその分割出願である特開平５−２９４８３１には、オメプラゾールとアルカリ化合物、オメプラゾールのアルカリ塩、またはオメプラゾールアルカリ塩とアルカリ化合物を含んでいる核部分に、場合によりアルカリ化合物を含む錠剤の賦形剤または水溶性ポリマーの中間層を被覆し、その上に腸溶性皮膜を被覆することにより、腸溶性皮膜とオメプラゾールとの接触を防止したオメプラゾールの腸溶性製剤を得る技術が開示されている。
【０００６】
特表平９−５１１２５７には、オメプラゾール、不活性な水溶性ポリマーおよび賦形剤の水分散液を不活性コアに被覆し、これに水溶性ポリマーおよび賦形剤を含む中間被覆層と、その上に腸溶性皮膜を被覆して得られる顆粒状の腸溶性オメプラゾール製剤が開示されている。
【０００７】
特表平１０−５１１１１７には、上と同様にして得た造粒物を一旦錠剤に圧縮成形した後、中間被覆層および腸溶性皮膜を施してなるオメプラゾールの腸溶錠が記載されている。
【０００８】
腸溶性ポリマーは多数のカルボキシル基を持っているので、これと反応するアルカリ反応性化合物をコア部分および／または中間層に存在させることは避けるのが好ましい。このためアルカリ反応性化合物を使用することなく、中間層によってオメプラゾールを含むコア錠と腸溶性皮膜が隔離された安定なオメプラゾール腸溶錠の製造法の提供が望まれる。
【０００９】
【課題の解決手段】
上記課題を解決するため、本発明は、
ａ）オメプラゾール、賦形剤および崩壊剤を結合剤を用いて造粒する工程；
ｂ）前記造粒物に滑沢剤を加えてコア錠に打錠する工程；
ｃ）前記コア錠を最初に水溶性セルロースエーテルの中間皮膜、次いで腸溶性皮膜で被覆する工程よりなり、
前記コア錠および中間皮膜がアルカリ反応性化合物を含まず、かつａ）工程において得た造粒物、およびｃ）工程において得た腸溶錠の水分が２％以下になるまで乾燥することを特徴とする安定なオメプラゾール腸溶錠の製造法を提供する。
【００１０】
【好ましい実施態様】
本発明のオメプラゾール腸溶錠は、ａ）工程においてオメプラゾールと賦形剤と崩壊剤を結合剤を用いて造粒することを含む。造粒に使用される成分はいずれも医薬品製剤技術の分野において良く知られており、そのいずれかを使用することができる。例えばマンニトールを賦形剤に使用し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤に使用し、流動層造粒装置を用いて両者の混合物に例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水溶液を噴霧し、造粒する。このようにして得た造粒物は、同じ装置内で水分２％以下、好ましくは１％以下まで十分に乾燥する。
【００１１】
乾燥した造粒物は、整粒後ｂ）工程においてステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と混合して打錠される。
【００１２】
このようにして得た未被覆の錠剤は、ｃ）工程において中間皮膜および腸溶性皮膜で順次被覆される。中間被覆および腸溶性皮膜のコーティングは流動層コーティングまたはパンコーティングのような公知の技術を用いることができる。
【００１３】
中間皮膜のためのコーティング液は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロースエーテルの水溶液に、タルクのような充填剤（体質顔料）と二酸化チタンのような着色顔料を分散して調製することができる。
【００１４】
腸溶性皮膜を成形するポリマーは周知である。任意の腸溶性ポリマーを使用することができるが、中でも水または水とエタノールの混液を使ってコーティング液を調製することができる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製ＡＱＯＡＴ）またはメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット  Ｌ３０Ｄ−５５）が好ましい。コーティング液はこれら腸溶性ポリマーの水溶液または水分散液にタルクのような充填剤、二酸化チタンのような着色顔料および必要により可塑剤を分散して調製することができる。
【００１５】
得られた腸溶錠は再び錠剤全体の水分が２％以下、好ましくは１％以下まで乾燥される。
【００１６】
このように造粒物の段階および最終腸溶錠の段階で水分２％以下、好ましくは１％以下まで乾燥することにより、オメプラゾールを含むコア部分および中間皮膜層にアルカリ反応化合物を存在させることなく貯蔵中安定なオメプラゾール腸溶錠を製造することが可能である。
【００１７】
以下の実施例は、限定を意図することなく本発明を例証する。
【００１８】
【実施例】
オメプラゾール２０重量部、マンニトール１０５．７重量部、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７重量部を流動層造粒装置に仕込み、流動状態の混合物へＰＶＰ  Ｋ−２５の２．５重量部の水溶液を噴霧し、造粒した。噴霧終了後水分１％以下まで造粒物をよく乾燥し、整粒した。
【００１９】
次に整粒した造粒物へステアリン酸マグネシウム０．７重量部を混合し、１錠あたりオメプラゾール２０ｍｇを含む錠剤に打錠し、素錠を得た。
【００２０】
別にヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８重量部およびヒドロキシプロピルセルロース０．６３重量部を適量の水に溶解し、タルク０．３重量部および二酸化チタン１．２９重量部を分散して中間コーティング液を調製した。
【００２１】
腸溶コーティング液は、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５の１３．９重量部（固形分として４．１７重量部）、クエン酸トリエチル０．４２重量部、タルク０．４２重量部、二酸化チタン０．０４重量部を適量の水に分散して調製した。
【００２２】
上で得た素錠に、上記中間コーティング液と腸溶コーティング液を順次コーティングし、最後に全体の水分が１％以下になるまで乾燥し、オメプラゾールの腸溶錠を得た。
【００２３】
【安定性試験】
上で得た腸溶錠を乳鉢で粉砕し、その０．２ｇを秤取し、カールフィッシャー法により水分を測定したところ、０．６％であった。
【００２４】
また、腸溶錠をＰＴＰ＋アルミピロー（シリカゲル封入）、ガラス瓶（シリカゲル封入）、およびポリエチレン瓶（シリカゲル封入）にそれぞれ密閉包装し、４０℃×７５％ＲＨの条件下で１ケ月および３ケ月間保存し、錠剤中のオメプラゾールの残存率を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。結果を表１に示す。
【００２５】
2004175768.tif 000002