(57)【要約】【課題】排尿障害治療剤の薬物の初期放出量を正確に制御することができる徐放性排尿障害治療剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明は、タムスロシン又は薬学的に許容されるこの塩を活性成分で含有する徐放性排尿障害治療剤に関し、アクリレート重合体又は共重合体と、ポロキサマー類を含む前記薬物の溶出制御剤を含む徐放性排尿障害治療剤であり、タムスロシン又は薬学的に許容されるこの塩と、アクリレート重合体（共重合体を含む）、ポロキサマー類を含む前記薬物の１次溶出制御剤を含有する１次放出制御システム、前記１次放出制御システムに少なくとも２次溶出制御剤を含むコーティング液でコーティングを施し、２次放出制御システムに構成される徐放性排尿障害治療剤及びその製造方法を含む。前記本発明による治療剤は、製造工程が簡単でかつ本発明の治療剤を顆粒化した後、コーティングする時コーティング液の量を調節することによって初期の放出量を正確に制御することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、
アクリレート重合体およびセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびに、ポロキサマー類を含む前記薬物の溶出制御剤を含む、徐放性排尿障害治療剤。
【請求項２】
アクリレート重合体およびセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分と、ポロキサマー類とが１０：１〜１０：３の割合で配合される請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
アクリレート重合体又はセルロース誘導体が、
ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチルセルロースの水性懸濁剤、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分である請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
製剤が、顆粒剤である請求項１に記載の治療剤。
【請求項５】
タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、
アクリレート重合体およびセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含む前記薬物の溶出制御剤を含む１次放出制御システム；
前記１次放出制御システムを少なくとも２次溶出制御剤を含むコーティング液でコーティングすることによって、２次放出制御システムに構成される徐放性排尿障害治療剤。
【請求項６】
アクリレート重合体およびポロキサマー類が、１０：１〜１０：３の割合で配合される請求項５に記載の治療剤。
【請求項７】
アクリレート重合体又はセルロース誘導体が、
ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオ  エチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチルセルロースの水性懸濁剤、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分である請求項５に記載の治療剤。
【請求項８】
２次溶出制御剤が、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチルセルロースの水性懸濁剤、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分である請求項５に記載の治療剤。
【請求項９】
２次放出制御システムを構成するコーティング液が、脂肪類として脂肪アルコール、脂肪酸エステル又はワックスの少なくとも１成分以上をさらに含む請求項５に記載の治療剤。
【請求項１０】
２次溶出制御剤および脂肪類が、１０：１〜１０：３の割合で配合される請求項９に記載の治療剤
【請求項１１】
タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、
薬学的に許容されるアクリレート重合体およびセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含む前記薬物の１次溶出制御剤を溶媒で混合し、噴霧乾燥させる工程、噴霧乾燥された混合物に賦形剤及び結合剤を添加して顆粒化する工程、及び
少なくとも２次溶出制御剤を適当な溶媒で溶解させたコーティング液によって前記顆粒をコーティングする工程を含む、タムスロシンを活性成分として含む徐放性排尿障害治療剤の製造方法。
【請求項１２】
アクリレート重合体およびポロキサマー類が、１０：１〜１０：３の割合で配合される請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
アクリレート重合体又はセルロース誘導体が、
ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチルセルロースの水性懸濁剤、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
２次溶出制御剤が、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチルセルロースの水性懸濁剤、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
コーティング液が、脂肪類として脂肪アルコール、脂肪酸エステル又はワックスの少なくとも１成分以上をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
２次溶出制御剤および脂肪類が、１０：１〜１０：３の割合で配合される請求項項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タムスロシン又は薬学的に許容されるこの塩を活性成分として含む徐放性排尿障害治療剤に関し、より詳しくは徐放出型であり、噴霧乾燥法によって簡単に製造される固体分散体を含み、このような固体分散体を顆粒化した後コーティングすることによって、薬物の初期放出量が正確に制御される徐放性排尿障害治療剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タムスロシンは、薬学的に許容されるタムスロシンの塩と共に特許文献１において最初に記載された。この化学名は（Ｒ）（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドであり、下記の化学式で表示される。
【０００３】
【化１】
2004175781.tif 000002
【０００４】
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、男性に限って多く発病する疾患であり、前立腺が肥大し膀胱の出口が閉塞され、肥大した前立腺でα１受容体が増加することによって、前立腺平滑筋が過剩收縮されると、尿を排出するために膀胱筋肉が肥厚になる。強力な膀胱收縮運動によって膀胱の内圧が上昇し、肥厚した筋肉繊維間の粘膜が圧迫を受け、排尿時に、尿を円滑に排出することができなくなるので頻尿になり、尿の排泄力と尿量が減少し、排尿の始まりが遅くなる等の諸症状を伴う（参照：非特許文献１）。
【０００５】
タムスロシン又はこの塩は、アドレナリンα１Ａ受容体の遮断作用を有していることが知られており、特にこの塩酸塩（塩酸タムスロシン）は、尿道及び前立腺部のα１受容体の遮断作用を有し、尿道の内圧曲線の前立腺副圧を減少させて、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善することにおいて優れた薬剤として汎用されている（参照：非特許文献２）。
【０００６】
特許文献２では、下部尿路症に対する治療剤として、タムスロシン又は薬学的に許容されるタムスロシンの塩を有効成分として取り扱っている。ここで、下部尿路症とは、男性及び女性の下部尿路の機能的閉塞による排尿障害症状で、下部尿路を支配する神経学的障害によるものと、尿道の器質的障害のいずれにも該当しない排尿障害を言う。これらの原因疾患としては、排尿困難症、膀胱頚部硬化症、膀胱頚部閉塞症、尿道症候群、  排尿筋括約筋協調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、ヒンマン症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、老化による排尿障害などが考慮されている。
【０００７】
通常、排尿障害の治療のための塩酸タムスロシンの経口投与量は、０．２  乃至０．４ｍｇ／ｄａｙ（参照：非特許文献２）であり、好ましい投与形態は持続放出型の徐放性製剤である。すでに山之内製薬のハルナルカプセル（塩酸タムスロシンで０．２ｍｇ）とベーリンガーインゲルハイムのＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル（塩酸タムスロシンで０．４ｍｇ）が１日１回投与する徐放性剤型で市販されている。
【０００８】
特許文献２、特許文献３及び特許文献４は塩酸タムスロシンの徐放性製剤の製法を紹介している。これによれば、単位形成物質としては結晶セルロースを使用し、溶出制御剤としては水性懸濁液、水性乳化剤、含水有機溶媒溶液の形態で使用されるアクリル酸系重合体又は共重合体或はセルロース誘導体のような水不溶性高分子物質［具体的に例示すると、市販品として  オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌ３０Ｄ−５５  （メタクリル酸共重合体ＬＤ）、オイドラギットＥ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体エマルジョン  ）、アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）  ＥＣＤ−３０  （エチルセルロース水性懸濁液）］等を利用して遠心流動造粒器で顆粒を製造し、カプセルに充填してカプセル剤とする方法を開示している。しかし、前記発表された製剤は初期における薬物の放出量が多く、反面、４〜５時間後の放出量が少ないため、薬物の放出調節が非常に困難であるという問題がある。
【０００９】
【特許文献１】
特開昭５６−１１０６６５号公報
【特許文献２】
韓国公開特許公報第０２−００１６９４４号公報
【特許文献３】
韓国公開特許公報第８６−０００６９８４号公報
【特許文献４】
特開昭６２−９号公報
【非特許文献１】
ユーロロジ（ＵＲＯＬＯＧＹ）、第５１巻（Ｓｕｐｐｌ  ４Ａ）、１９９８年、  ｐ．１−７
【非特許文献５】
ユーロロジ（ＵＲＯＬＯＧＹ）、第５８  巻（Ｓｕｐｐｌ  ６Ａ）、２００１年、ｐ．４２−４８
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、徐放出型であり噴霧乾燥法によって簡単に製造される排尿障害治療剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記排尿障害治療剤を顆粒化した後、コーティングを施し、前記コーティング液の量を調節することによって、薬物の投与初期における放出量を正確に制御することができる排尿障害治療剤を提供することにある。
さらに、本発明の他の目的は、前記初期の放出量が制御された顆粒型製剤の排尿障害治療剤を製造する方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
前記の目的を達成するために、本発明の第１側面の徐放性排尿障害治療剤は、タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、前記薬物の溶出制御剤としてアクリレート重合体（共重合体を含む。以下、同じ）セルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含む徐放性排尿障害治療剤を含む。
【００１２】
本発明の第２側面の徐放性排尿障害治療剤は、タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩と、前記薬物の溶出制御剤としてアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分と、ポロキサマー類を含む１次放出制御システム、前記１次放出制御システムに少なくとも２次溶出制御剤を含有するコーティング液でコーティングすることによって２次放出制御システムに構成される徐放性排尿障害治療剤を含む。
【００１３】
なお、本発明は下記の工程を含む徐放性排尿障害治療剤の製造方法を含む。
（ａ）  タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分ならびにポロキサマー類を含有する前記薬物の１次溶出制御剤を適当な溶媒によって溶解させ、噴霧乾燥させる工程；
（ｂ）  前記噴霧乾燥された混合物に賦形剤及び結合剤を添加して顆粒化する工程；及び
（ｃ）  少なくとも２次溶出制御剤を適当な溶媒で溶解させたコーティング液によって前記顆粒をコーティングする工程。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の第１側面による徐放性排尿障害治療剤を詳細に説明する。
タムスロシン又は薬学的に許容されるその塩、好ましくは塩酸塩（タムスロシンヒドロクロライド）は、ヒトに副作用を起こすことのない安全な含量の範囲内で添加される。例えば、韓国公開特許公報第０１／５３２２１号に１日単位の推奨投与量が開示されている。
【００１５】
溶出制御剤として使用可能なアクリレート重合体は、現在市販されているもので例えば、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ−１００）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ−１００、ＲＳ−１００）、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）がある。
【００１６】
セルロース誘導体は例えば、エチルセルロースの水性懸濁剤（商品名：アクアコートＥＣＤ−３０、シュアリリーズ）、アニコートがある。
溶出制御剤として、ポロキサマー類は一連のエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体で、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体である。より一般的なポロキサマー類はポリエチレン−プロピレングリコール共重合体又はポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体で既に公知のものである。
【００１７】
本発明に使用されるポロキサマー類は、好ましくはポリオキシエチレン部が６０〜９０重量％、より好ましくは７０〜８０重量％含有される。ポリオキシエチレンン分画は親水性であるが、ポリオキシプロピレン分画は疎水性である。全てのポロキサマーは組成式が化学的に類似であり、ただ、構造内のプロピレンオキサイドとエチレンンオキサイドの相対的含量のみが相違する。
特に、本発明に使用可能な物質としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー  １２４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７等で、より好ましくはポロキサマー１８８である。ポロキサマー類に対するより詳細な情報は、  ＢＡＳＦ（アイルランド）社によって提供される技術情報書から得られる．
【００１８】
前記のような溶出制御剤は粉末状、水性懸濁剤、水性エマルジョン、含水有機溶媒溶液中の溶剤形態で提供されることができる。
粉末状で添加される場合には、特に限定されないが、好ましくは３０重量％以下で添加され、水性液体の形態であっても特に限定されないが、好ましくは５０〜１５０重量％以下で添加される。
なお、水性懸濁液の場合、好ましくは可塑剤として２〜５重量％のポリエチレンングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ジメチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、トリエチルアセチルクエン酸塩、トリアセチン、キャスターオイル等が添加される。
【００１９】
前記溶出制御剤として添加されるアクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分とポロキサマー類との組成比は特に限定されないが、１０：  １〜１０  ：  ３、より好ましくは１０  ：  １の重量比である。
前記本発明の第１側面による徐放性排尿障害治療剤の製造方法は、噴霧乾燥器を利用する通常的な方法が利用されることができる。具体的な製造工程の例を挙げれば、先ず、
【００２０】
（１）  溶液Ａの製造
タムスロシン塩酸塩を適当な有機溶媒に溶解させる。前記有機溶媒はタムスロシン塩酸塩を溶解することができるものであれば、特に限定されない。例えば、水、エタノール及び水とエタノールの混合溶媒がある。
（２）  溶液Ｂの製造
溶出制御剤としてアクリレート共重合体（例えば、オイドラギット  Ｌ−１００、  オイドラギットＲＳ−１００又はＲＬ−１００等から選択された少なくとも１成分以上）とポロキサマー類（例えば、ポロキサマー１８８）を好ましくは混合比１０  ：  １〜１０  ：  ３、より好ましくは１０  ：  １の重量比で配合し適当な有機溶媒に溶解させる。この時、使用可能な有機溶媒は、例えば、エタノール、アセトン、ジクロロメタン等の単体成分又はそれらの２成分以上の混合溶媒で構成することができる。
（３）  固体分散体の製造
前記溶液Ａと溶液Ｂを混合した場合、全体溶媒の含量は好ましくはタムスロシン塩酸塩の重量を１とすると５０〜１５０程度である。次いで、通常的な噴霧乾燥器を利用して前記溶液を５５〜６０℃の条件下で噴霧乾燥させて１次放出制御型微粒子を製造する。
【００２１】
前記本発明の第１側面による固体分散体は、この後、注射剤、散剤、顆粒剤、錠剤、坐剤等任意の剤型で製剤化することができる。
次いで、本発明の第２側面による徐放性排尿障害治療剤を詳細に説明する。
本発明の第２側面による治療剤は、第１側面による治療剤を顆粒剤として製剤化する場合を基礎とする。顆粒剤で製剤化することにおいては、通常、薬剤学的に添加される各種賦形剤（ＣＭＣ、燐酸カルシウム塩、乳糖）と各種結合剤（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含む  セルロース誘導体、アルギン酸、ナトリウムアルジネート、アカシア、グァーガム、ポリメタクリレート、ゼラチン水溶液の群から選択される少なくとも１種以上の成分）を使用することができる。
【００２２】
顆粒剤として製造された後には、２次溶出制御剤を主成分として含有するコーティング液によって前記の顆粒をコーティングする２段階の放出制御システムを具現する。
２次溶出制御剤は、アクリレート重合体とセルロース誘導体の単体又は２以上の混合成分を利用することができる。従って、ポリメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ−１００），  ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ−１００、ＲＳ−１００）、ポリメタクリレート−エチルアクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドの共重合体（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ）、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、ポリエチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ），エチルセルロースの水性懸濁剤（商品名：アクアコートＥＣＤ−３０、シュアリリーズ）、アニコートから選択される単体又は２種以上の混合成分を含む。
【００２３】
コーティング層を構成する２次溶出制御剤は、薬物の重量を１とすると、好ましくは１０〜１００が含有されるようにする。この理由は、２次溶出制御剤が１０未満で添加される場合、初期溶出率が高くなる虞れがあり、１００を超す場合には溶出率が低くなる虞れがあるためである。しかし、前記範囲を外れる場合であっても本発明を実施することができないということではない。
なお、前記コーティング液は、正確な放出制御のために脂肪類がさらに含まれる。このような脂肪類は、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸エステル又はワックスから少なくとも１成分以上を含むことができる。
【００２４】
脂肪アルコールとしては、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等がある。
脂肪酸エステルとしては、脂肪酸グリセロール（商品名：プレシロールＡＴＯ５、  コムプリトール８８８  ＡＴＯ  会社名：カテボセ）等がある。
ワックスは、蜂（Ｂｅｅ）ワックス、  カルナウバワックス等がある。
前記脂肪類は、好ましくは薬物の重量を１とすると、好ましくは１〜２０程度含むようにする。
【００２５】
好ましくは、前記２次溶出抑制剤と脂肪類は１０：１〜１０：３の割合で配合する。
コーティング液を組成するための溶媒は、アクリレート共重合体と脂肪類を溶解させる十分なものであれば特に限定されない。このような有機溶媒は例えば、エタノール、アセトン、ジクロロメタン等から単一成分又は２成分以上の混合溶媒で構成することができる。
コーティングの工程は、前記のように組成されたコーティング液を公知の流動床噴霧コーティング機を利用して実施される。噴霧器はボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）スプレーシステム又はトップ（Ｔｏｐ）スプレーシステムのいずれも利用可能であり、具体的な運転条件は後述する実施例に記載されている。
【００２６】
以下、本発明の内容を実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２７】
＜実施例  １＞
タムスロシン塩酸塩１ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、オイドラギットＬ−１００又はＲＬ１００ｇとポロキサマー１８８／１０ｇの混合物をエタノール５００ｍｌに溶解させた後、互いに混合させた。
前記の混合液を噴霧乾燥させて微細粉末粒子状の固体分散体を得た。固体分散体１００ｇを取り、ここに賦形剤としてＣＭＣ５４０ｇとラクトース６０ｇを混合し、結合剤として５％ゼラチン水溶液９００ｍｌを混合して顆粒を製造した後送風乾燥させた。
下記の表１組成のコーティング液９００ｍｌを組成して下記の表２の運転条件を有する流動床噴霧コーティング機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ：  ＧＬＡＴＴ、ドイツ）で前記の顆粒５００ｇをコーティングした。
【００２８】
【表１】
2004175781.tif 000003
【００２９】
【表２】
2004175781.tif 000004
【００３０】
＜実施例２＞
実施例１で製造した固体分散体１００ｇにＣＭＣ５００ｇを混合し、結合剤として５％  ＰＶＰ水溶液１０００ｍｌで顆粒を製造し送風乾燥させた。
１４号及び３５号篩を利用して前記工程で製造された顆粒をサイズ別に整粒して下記の３部分に選別した。
［Ａ］  ：  １４号篩を通過して３５号篩に残ったもの．．．中間サイズ
［Ｂ］  ：  １４号篩に残ったもの  ．．．．  最も大きいサイズ
［Ｃ］  ：  ３５号篩を通過したもの  ．．．．  最も小さいサイズ
このように製造されサイズ別に選別された顆粒中、［Ａ］顆粒３００ｇを取り前記実施例１のコーティング液２４０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３１】
＜実施例  ３＞
実施例２の［Ａ］顆粒３００ｇに前記実施例１のコーティング液４８０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例４＞
実施例２の［Ｂ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液３６０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例  ５＞
実施例２の［Ｃ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液２４０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３２】
＜実施例  ６＞
実施例２の［Ｃ］顆粒２００ｇを取り実施例１のコーティング液３６０ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
＜実施例  ７＞  徐放性錠剤の製造
実施例１の固体分散体５０ｇとＣＭＣ２５０ｇとを混合した後、結合剤として５％ＰＶＰ水溶液５００ｍｌを混合して顆粒を製造した後、下記の表３組成のコーティング液５００ｍｌによって流動床噴霧コーティングを行った。
【００３３】
【表３】
2004175781.tif 000005
【００３４】
前記コーティングされた顆粒１００ｇを秤量してＣＭＣ−Ｃａ  ２４．５ｇとステアリン酸マグネシウム５００ｍｇを均等に混合して打錠機で錠剤を製造した。
前記工程によって得られる錠剤は１錠の重量を２５０ｍｇとする場合、１錠当たりタムスロシン０．２ｍｇが含有される。
以上の条件で製造したコーティング顆粒と錠剤の評価は、下記の実験例に開示されている溶出試験によって行われた。
【００３５】
＜実験例＞  溶出試験
コーティング顆粒製剤は、約２００〜２５０ｍｇ（塩酸タムスロシン約０．２ｍｇ含有量）を秤量してカプセルに充填した後、韓国薬典一般試験法の中溶出試験第２法に基づいて試験した。回転数は１００ｒｐｍ、温度は３７±０．５℃とし、試験液は崩解度試験法第１液５００ｍｌにポリソルベート８０（ツイーン８０）［３→２００］  １ｍｌを加えたものが使用された。溶出試験開始２時間後の溶出液１０ｍｌを取って第１検液とし、次いで試験液をｐＨ  ７．２燐酸塩緩衝液５００ｍｌに代えて溶出開始３時間後の溶出液を取り、第２検液とした後、続いて同試験を進めて溶出試験開始５時間後の溶出液を第３検液として取り上げた。
【００３６】
前記工程で検液を取った後には、同じ量の試験液を補充した。
検液は、先ず０．４５？メンブレンフィルターで濾過した後、薬物の含量は下記の運転条件のＨＰＬＣで定量した。各試料は６個ずつ取って試験を行った。
同一の工程によって錠剤は１錠（２５０ｍｇ、薬物０．２ｍｇ含有）を単位として溶出試験を実施した。
【００３７】
【表４】
2004175781.tif 000006
【００３８】
【表５】
2004175781.tif 000007
【００３９】
【発明の効果】
本発明による治療剤は放出制御型であり、噴霧乾燥法によって簡単に製造される。なお、本発明の治療剤を顆粒化した後、コーティングする場合、コーティング液の量を調節することによって初期の放出量を正確に制御することができる。