(57)【要約】【課題】低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物、及びその治療用薬物のスクリーニング方法を提供する。【解決手段】甲状腺及び副甲状腺が摘出され、正常濃度に保たれる生理量の甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホルモンを血液中に含み、かつ腎臓の一部が切除されていることを特徴とする、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物、及び該病態モデル動物を用いるスクリーニング方法である。【効果】前記病態モデル動物により、該腎性骨異栄養症の治療用化合物、及び生理活性物質のスクリーニング、及び病態の解明が可能になる。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物であって；副甲状腺が摘出、又は機能喪失され、かつ投与により血液中の副甲状腺ホルモンが生理量以下に維持され、かつ腎臓の一部が切除され、又は腎動脈分枝結紮されていることを特徴とする、前記病態モデル動物。
【請求項２】
低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物であって；甲状腺及び副甲状腺が摘出、又は機能喪失され、投与により血液中に生理量の甲状腺ホルモンが維持され、かつ投与により副甲状腺ホルモンが生理量以下に維持され、かつ腎臓の一部が切除され、又は腎動脈分枝結紮されていることを特徴とする、前記病態モデル動物。
【請求項３】
前記腎性骨異栄養症が無形成骨症である、請求項１又は２のいずれか１項記載の病態モデル動物。
【請求項４】
病態モデル動物が、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ミニブタからなる群から選ばれるものである、請求項１又は２のいずれか１項記載の病態モデル動物。
【請求項５】
病態モデル動物がラットである、請求項１又は２のいずれか１項記載の病態モデル動物。
【請求項６】
前記副甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬである、請求項１記載の病態モデル動物。
【請求項７】
前記甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１５００ｎｇ／ｍＬであり、副甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬである、請求項２記載の病態モデル動物。
【請求項８】
前記腎臓の一部切除又は、腎動脈分枝結紮による機能喪失部分が、腎臓１個と他の腎臓の２／３、腎臓１個と他の腎臓の１／２、又は腎臓１個である、請求項４記載の病態モデル動物。
【請求項９】
低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物の作成方法であって；副甲状腺を摘出、又は機能喪失させた後、副甲状腺ホルモンを投与して、血液中の副甲状腺ホルモンを生理量以下とし、次いで、腎臓の一部切除、又は腎動脈分枝結紮を行なうことを特徴とする、前記病態モデル動物の作成方法。
【請求項１０】
低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物の作成方法であって；甲状腺及び副甲状腺を摘出、又は機能喪失させた後、血液中に生理量の甲状腺ホルモンが維持されるように甲状腺ホルモンが投与し、かつ血液中に生理量以下の副甲状腺ホルモンが維持されるように副甲状腺ホルモンを投与し、かつ腎臓の一部切除、又は腎動脈分枝結紮を行なうことを特徴とする、前記病態モデル動物の作成方法。
【請求項１１】
病態モデル動物が、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ミニブタからなる群から選ばれるものである、請求項９又は１０のいずれか１項記載の病態モデル動物作成方法。
【請求項１２】
病態モデル動物がラットである、請求項９又は１０のいずれか１項記載の病態モデル動物作成方法。
【請求項１３】
前記副甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬとなるように、該副甲状腺ホルモンを投与する、請求項９記載の病態モデル動物の作成方法。
【請求項１４】
前記甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１５００ｎｇ／ｍＬとなるように甲状腺ホルモンを投与し、かつ副甲状腺ホルモンの血液中の濃度が０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬとなるように副甲状腺ホルモンを投与する、請求項１０記載の病態モデル動物の作成方法。
【請求項１５】
前記腎臓の一部切除又は、腎動脈分枝結紮による機能喪失部分が、腎臓１個と他の腎臓の２／３、腎臓１個と他の腎臓の１／２、又は腎臓１個である、請求項９又は１０のいずれか１項記載の病態モデル動物の作成方法。
【請求項１６】
低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の治療効果を有する化合物、又は生理活性物質のスクリーニング方法であって；骨形成率低下を示す請求項１〜８のいずれか１項記載の病態モデル動物に、スクリーニング対象化合物、又は生理活性物質を投与し、骨形成率を対照群と比較することを特徴とする、前記スクリーニング方法。
【請求項１７】
さらに高カルシウム食を与えることを含む、請求項１６記載のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物、特に無形成骨症の病態モデル動物に関するものである。さらに、本発明は、該腎性骨異栄養症の治療用化合物、及び生理活性物質をスクリーニングする方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、慢性腎不全、特に血液透析に伴う骨病変は、腎性骨異栄養症（ＲＯＤ）として知られており、二次性副甲状腺機能亢進症（２　ＨＰＴ）に起因する繊維性骨炎、アルミニウム蓄積に起因する骨軟化症などの高代謝回転骨として認識され、その治療法及び防止法が開発されてきた。
しかしながら、最近、該腎性骨異栄養症に関して、むしろ低代謝回転に起因する症例の増加が報告されるようになり、さらにこの病態が進展すると無形成骨症に移行することも明らかにされている（緒方らの論文９９９〜１００４頁ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＣＡＬＣＩＵＭ　Ｖｏｌ．１１，　ＮＯ．８．　２００１，　横山らの論文１００５〜１０１３頁ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＣＡＬＣＩＵＭ　Ｖｏｌ．１１，ＮＯ．８．　２００１）。
一方、このような低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症、及び無形成骨症の病態生理は未だ不明な点が多く、その治療法及び防止法の研究、開発が待たれているが、この研究に用いる病態モデル動物は開発されていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症、及び無形成骨症の病態モデル動物、並びに該腎性骨異栄養症の治療用化合物、及び生理活性物質をスクリーニングする方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するため研究を行なった結果、二次性副甲状腺機能亢進症を伴わない腎不全病態モデル動物を作成し、無形成骨症の病態解析、及び発病機序解明ができるという知見を得た。すなわち、副甲状腺を摘出、又は機能喪失させ、副甲状腺ホルモンの血中濃度を生理量又はそれ以下にして、二次性副甲状腺機能亢進症を避けて、かつ腎臓不全を起こすことにより低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態を動物で発現できるという知見を得たのである。
したがって、本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物であって；副甲状腺が摘出、又は機能喪失され、かつ投与により血液中の副甲状腺ホルモンが生理量以下に維持され、かつ腎臓の一部が切除され、又は腎動脈分枝結紮されていることを特徴とする、前記病態モデル動物を提供する。
【０００５】
なお、病態モデル動物に用いる動物の大きさ、生理状態などにより副甲状腺のみを摘出、又は機能喪失させられない場合がある。このような状況において、本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物であって；甲状腺及び副甲状腺が摘出、又は機能喪失され、投与により血液中に生理量の甲状腺ホルモンが維持され、かつ投与により副甲状腺ホルモンが生理量以下に維持され、かつ腎臓の一部が切除され、又は腎動脈分枝結紮されていることを特徴とする、前記病態モデル動物を提供する。
また、本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物の作成方法であって；副甲状腺を摘出、又は機能喪失させた後、副甲状腺ホルモンを投与して、血液中の副甲状腺ホルモンを生理量以下とし、次いで、腎臓の一部切除、又は腎動脈分枝結紮を行なうことを特徴とする、前記病態モデル動物の作成方法を提供する。
【０００６】
さらに、本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の病態モデル動物の作成方法であって；甲状腺及び副甲状腺を摘出、又は機能喪失させた後、血液中に生理量の甲状腺ホルモンが維持されるように甲状腺ホルモンが投与し、かつ血液中に生理量以下の副甲状腺ホルモンが維持されるように副甲状腺ホルモンを投与し、かつ腎臓の一部切除、又は腎動脈分枝結紮を行なうことを特徴とする、前記病態モデル動物の作成方法を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症の治療効果を有する化合物、又は生理活性物質のスクリーニング方法であって；骨形成率低下を示す前記病態モデル動物に、スクリーニング対象化合物、又は生理活性物質を投与し、骨形成率を対照群と比較することを特徴とする、前記スクリーニング方法を提供する。
【０００８】
本発明において、無形成骨症とは、慢性腎不全の進行に伴い骨の代謝（骨代謝回転）が阻害され、腎不全の程度に依存して骨形成が極端に阻害されている状態をいう。なお、無形成骨症という場合、骨形成が全く起きていない状態と、骨形成が相当程度阻害されている状態の双方を含む。次に、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
また、甲状腺ホルモンの血液中の生理量とは、病態モデル動物が甲状腺ホルモンの不足により何らかの疾患を生じない量をいう。また、副甲状腺ホルモンの血液中の生理量とは、病態モデル動物が甲状腺ホルモンの不足により何らかの疾患を生じない量をいう。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の病態モデル動物の作成方法の詳細は次のとおりである。
本発明の病態モデル動物は、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症、及び無形成骨症の発症の成因や機序の解析が可能で、該腎性骨異栄養症に対する薬物作用の確認を行える非ヒト動物（非ヒト病態モデル動物）であれば特に限定されない。例を挙げると、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ミニブタなどがあり、特にラットが好ましい。なお、ラットを用いる場合、３〜２０週齢、特に８〜１２週齢のラットを用いるのが好ましい。
【００１０】
病態モデル動物の作成における甲状腺及び副甲状腺の摘出は、該動物の頚部顎下腺の部分を中心に正中線を切開し、気管に貼りついている甲状腺（副甲状腺は甲状腺上にあり、一体化している）を剥ぎ取ることにより行なう。なお、該切除の代わりに電気メス、レーザなどで焼切し、又はアルコール、ホルマリンなどによる蛋白質変性により機能を喪失させてもよい。なお、可能ならば甲状腺は残し、副甲状腺のみを摘出、又は機能喪失させるのが好ましい。甲状腺及び副甲状腺の摘出を行なった動物を、ＴＰＴｘと表記した。例えば、ラットを用いた場合、ＴＰＴｘラットのように記載した。
【００１１】
前記病態モデル動物における、甲状腺ホルモンの血液中における正常な生理量は、ラットを例に取ると甲状腺ホルモン・トリヨードサイロニン（Ｔ３）で０．１〜１ｎｇ／ｍＬ、サイロキシン（Ｔ４）で１〜１００ｎｇ／ｄＬ、好ましくはＴ３で０．３〜０．８ｎｇ／ｍＬ、　Ｔ４で１０〜３０ｎｇ／ｄＬであり、副甲状腺ホルモンで、生理量とは、０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１５０ｐｇ／ｍＬ、特に好ましくは５０ｐｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍｌ（ＥＬＩＺＡ法による）である。
【００１２】
また、甲状腺ホルモンは、緩衝液、生理食塩水の水溶液などの形態で、副甲状腺ホルモンも緩衝液、生理食塩水の水溶液などの形態で投与することができる。なお、病態モデル動物作成後、血中濃度が甲状腺ホルモンＴ３で０．１〜１ｎｇ／ｍＬ、　Ｔ４で１〜１００ｎｇ／ｄＬ、好ましくはＴ３で０．３〜０．８ｎｇ／ｍＬ、Ｔ４で１０〜３０ｎｇ／ｄＬであり、副甲状腺ホルモンで、生理量またはそれ以下で、（０．１〜１０００ｐｇ／ｍＬ）、好ましくは０．１〜１５０ｐｇ／ｍＬ、特に好ましくは５０〜１２０ｐｇ／ｍＬ（ＥＬＩＺＡ法による）に維持する。
【００１３】
本発明の腎臓の一部切除は次のように行なうことができる。
ラットを背位に保定し、右下腹部に麻酔薬、例えばペントバルビタール酸ナトリウム（ネンブタール：大日本製薬（株））を５０ｍｇ／Ｋｇ．ＢＷ投与する。次いで、麻酔下、右腎摘出部及び切除を行う左腎側の体毛を剃り、右腎摘出のため、右側面を術者に向けて保定し、切開部位を消毒の後胸部肋骨端約１０ｍｍ脇の腹壁を肋骨に沿って約１５ｍｍ切開する。右腎と腎周囲の脂肪及び副腎とを分離し、失血による腎重量の変化を防ぐ目的で腎血管及び尿管を二重結紮し、右腎を摘出する。右腎の湿重量を測定し、左腎を切除する際の基本重量とする。切開した腹壁及び皮膚を縫合する。
【００１４】
ラットの左側面を術者に向けて保定し、切開部位を消毒の後胸部肋骨端約１０ｍｍ脇の腹壁を肋骨に沿って約１５ｍｍ切開する。左腎と腎周囲の脂肪及び副腎とを分離し、止血の目的で腎動脈及び腎静脈を５−０の縫合糸を用いて挟み、腎切除用の型に入れ型に沿って腎臓を切除する。切除の割合は、右腎重量と左腎重量が等しいと仮定し、摘出した右腎重量を基に算出する。腎切除後、切除面にトロンビン（ＳＩＧＭＡ社製）２５００Ｕｎｉｔ／ｍｌを滴下し止血を行なう。
【００１５】
左腎を腹腔内に戻し、ペニシリン（ＧＩＢＵＣＯ社製）を一、二滴注入し腹壁と皮膚を縫合する。左右の縫合部分には希ヨウドチンキ（吉田製薬（株））を塗り、消毒を施す。モデル動物作成後２日目に体重、Ｃｒ、ＢＵＮを測定し、バラツキの大きいものを除外する。モデル動物作製後２〜６週目に体重、Ｃｒ、ＢＵＮ、Ｃｒ排泄量、Ｃｃｒ、蛋白排泄量、血圧及び腎切除率を基に、群間で偏りの無いように仕分けを行なう。次に、腎動脈分枝結紮法について説明する。
【００１６】
左腎動脈分枝結紮の手順は次のとおりである。ラットを背位に保定し、右下腹部にペントバルビタール酸ナトリウム（ネンブタール：大日本製薬（株））を５０ｍｇ／Ｋｇ．ＢＷ投与し麻酔をかける。麻酔下、左腎側の体毛をバリカンで剃る。左側面を術者に向けて保定し、切開部位を消毒の後胸部肋骨端約１０ｍｍ脇の腹壁を肋骨に沿って約１５ｍｍ切開する。リングピンセットで切開部右側の腹筋層を持ち、左手で腎を軽く抑えながら体外に出す。小ハサミで腎周辺の脂肪を剥離する。マイクロサージャリーピンセットで血流を止め、残存させる腎動脈分枝を決定する。マイクロサージャリーピンセットを腎動脈と静脈の境界に挿入し、剥離する。残存させる腎動脈以外の動脈を７−１０の縫合糸を用いて結紮する。剥離した腎臓周囲の脂肪組織を取り除き、腎臓を腹腔内に戻す。ペニシリン（ＧＩＢＵＣＯ社製）を一、二滴注入し腹壁と皮膚を縫合する。左側面の縫合部分に希ヨウドチンキ（吉田製薬（株））を塗り、消毒を施す。
【００１７】
右腎門部結紮の手順は次のとおりである。腎門部結紮は、左腎分枝結紮から１週経過後に行う。ラットを背位に保定し、右下腹部にペントバルビタール酸ナトリウム（ネンブタール：大日本製薬（株））を５０ｍｇ／Ｋｇ．ＢＷ投与し麻酔をかける。麻酔下、右腎側の体毛をバリカンで剃る。右側面を術者に向けて保定し、切開部位を消毒の後胸部肋骨端約１０ｍｍ脇の腹壁を肋骨に沿って約１５ｍｍ切開する。リングピンセットで切開部右側の腹筋層を持ち、左手で腎を軽く抑えながら体外に出す。右手人差し指と親指で皮膜の一部を破り、腎臓を皮膜から出す。鉗子で腎門部を止め、その下を１−０の縫合糸を用いて縛る。鉗子を外した後右腎を腹腔内に戻し、ペニシリン（ＧＩＢＵＣＯ社製）を一、二滴注入し腹壁と皮膚を縫合する。右側面の縫合部分に希ヨウドチンキ（吉田製薬（株））を塗り、消毒を施す。
【００１８】
モデル作製後２日目に体重、Ｃｒ、ＢＵＮを測定し、バラツキの大きいものを除外する。モデル作製後２〜６週目に体重、Ｃｒ、ＢＵＮ、Ｃｒ排泄量、Ｃｃｒ、蛋白排泄量、血圧を基に群間で偏りの無いように仕分けを行なう。
なお、切除する腎臓の大きさは必要に応じて適宜決めることができるが、ラットを用いて病態モデル動物を作成する場合、例えば、左腎臓２／３及び右腎臓全部（５／６Ｎｘと表記する。）、左腎臓１／２及び右腎臓全部（３／４Ｎｘ）、又は右腎臓全部（１／２Ｎｘ）となるように切除するのが好ましい。
【００１９】
本発明のスクリーニング方法は次のように行なう。
まず、作成した病態モデル動物を、骨形成率の有意な低下が起きるまで飼育する。病態モデル動物としてラットを使用する場合、腎臓の一部切除、又は腎動脈分枝結紮から２〜８週間、特に４〜６週間経過後にスクリーニングを開始するのが好ましい。なお、対照群として、腎臓をそのままにして、副甲状腺のみを摘出、又は甲状腺・副甲状腺を摘出した（ＴＰＴｘ）、又は摘出していない動物を用いることができるが、ＴＰＴｘで、腎臓切除と同じ開腹処置を行なった、ＴＰＴｘ−ｓｈａｍ群を用いるのが好ましい。
【００２０】
スクリーニング対象の化合物、又は生理活性物質は、例えば、各種安全性試験より得られた最大無影響量から段階的に投与量を減量していき、投与量を定め、継続的又は間歇的に一定期間投与する。また、該投与は、経口的投与、静脈注射、皮下注射、筋肉内投与などで行なうことができる。
【００２１】
なお、該スクリーニング方法では、対照群及び病態モデル動物に高カルシウム食を与える。通常、飼料中のカルシウム含有量が０．４〜２．０％　、好ましくは１〜２％なるようにする。
【００２２】
【実施例】
（実施例１）　慢性腎不全における無形成骨症病態モデル動物の作成
１０週齢ＳＤ雄ラットに甲状腺・副甲状腺摘出術（ＴＰＴｘ）を行い、血中濃度が正常濃度に保たれる量（生理量）の甲状腺ホルモン（Ｔ４：１〜１０　μｇ／Ｋｇ、週３回、皮下投与）と副甲状腺ホルモン（０．１μｇ／ｋｇ／ｈｒ、浸透圧ポンプによる持続的皮下投与）を投与した。その後に次のような方法で腎臓を切除し、腎不全病態モデル動物を作製した。
【００２３】
５／６Ｎｘ：左腎臓２／３および右腎臓全部を摘除
３／４Ｎｘ：左腎臓１／２および右腎臓全部を摘除
１／２Ｎｘ：右腎臓全部を摘除
実験は、正常ラット、ＴＰＴｘラット（甲状腺・副甲状腺摘除のみ）、及び前記５／６Ｎｘ，３／４Ｎｘ，１／２Ｎｘのそれぞれのラットでの骨形成について検討した。各群は、それぞれ１０匹ずつとした。手術後、６週間飼育した後、骨形成の変化を、骨の石灰化部を蛍光標識する試薬カルセインを投与量８〜１５ｍｇ／ｋｇで中１週間おいて２回、皮下、又は腹腔内投与し、屠殺後摘出した脛骨の非脱灰薄切標本により、画像処理による骨形態計測を実施し、骨形成率およびを計測することにより評価した。
下記の血清生化学検査から、作成した病態モデルラットの手術後６週目における腎機能は、５／６Ｎｘが最も重篤で、次に３／４Ｎｘ、１／２Ｎｘが最も軽度であった。
【００２４】
【表１】
2004141090.tif 000002
Ｃｒｅ：血清中のクレアチニン　ＢＵＮ：血清中の尿素窒素
【００２５】
次いで、この手術後６週目の動物の脛骨における骨形成を比較した。その結果、図１に示すとおり、病態モデル動物の腎不全の程度が重篤になるにつれて、骨形成率が有意に低下していくことが明らかになった。したがって、慢性腎不全の進行に伴い骨代謝回転が阻害されて低下し、無形成骨症を発病することは明らかであり、実施例１で低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症、特に無形成骨症の病態モデル動物が作成できたことが判る。
【００２６】
（実施例２）　病態モデル動物を用いた生理活性物質の有効性評価
実施例１の無形成骨症の病態モデル動物を使用して副甲状腺ホルモンの治療効果を検討した。
実験は、実施例１で作成したＴＰＴｘ−５／６Ｎｘのラットを用い、骨形成率が有意に低下することが認められる施術後６週目から、ラット副甲状腺ホルモンアナログ（［１−３４］ＰＴＨ）を１０μｇ／ｋｇ（低投与量）、３０μｇ／ｋｇ（中度投与量）、及び９０μｇ／ｋｇ（高投与量）ずつ、週３回の皮下投与を４週間行った。各実験群は、それぞれ１０匹ずつとした。投与４週目の骨形成について、実施例１と同様な方法により評価検討した。
【００２７】
なお、該ラット副甲状腺ホルモンアナログとは、該ラット腹甲状腺ホルモンアナログとは、ラット生体内に存在する８４個のアミノ酸からなる復甲状腺ホルモンのアミノ酸配列全長のうち、一般的に活性発現部位とされているＮ端の１番目から３４番目までを有するラット［１−３４］ＰＴＨであり、ラット［１−８４］ＰＴＨあるいはヒト［１−３４］ＰＴＨ，ヒト［１−８４］ＰＴＨであっても良い。
なお、ＰＴＨとスクリーニングする生理活性物質は、小型の浸透圧ポンプを動物の皮下に入れ、体液がこのポンプを濡らすと、ポンプから薬液が押し出されるという様式で、時間あたりの一定の流出量となるように投与した。したがって、１日当たりの投与量は、１日あたりの流出量中の薬剤の量として計算し、薬液の濃度を決めた。なお、スクリーニングする生理活性物質は、その他注射器による皮下、筋肉内、静脈内投与であっても良い。
【００２８】
その結果、図２に示すとおり、骨形成率は対照群（ベヒクル投与群）に比べ、［１−３４］ＰＴＨの投与量の増加に伴い改善することが明らかとなり、週３回、４週間の間歇投与群で、３０ｍｇ／ｋｇでほぼ正常レベルに、９０ｍｇ／ｋｇではそれ以上に症状が改善された。
以上、実施例から明らかなように、ＴＰＴｘ−Ｎｘ群は、ＴＰＴｘ−ｓｈａｍ群と比較して全て低回転骨に移行しており、類骨量、骨形成率は腎機能低下に伴い低下していた。また、血清カルシウム、リン、ビタミンＤ濃度に有意な差はなかった。２）この類骨量、骨形成率の低下は、ＰＴＨの間隙投与によって、用量に依存して改善された。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、低代謝回転骨に起因する腎性骨異栄養症、及び無形成骨症の病態モデル動物が提供される。また、本発明の病態モデル動物により、該腎性骨異栄養症の治療用化合物、及び生理活性物質をスクリーニング、及び病態の解明が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、病態モデル動物の腎不全の程度と、骨形成率の低下の関係を示すグラフである。
【図２】図２は、骨形成率を対照群と実験群と比較して、副甲状腺ホルモンの投与量の増加と症状の改善を示すグラフである。
【図１】
2004141090.tif 000003
【図２】
2004141090.tif 000004