(57)【要約】【課題】ステロイド薬物でないイトラコナゾールの間欠投与により、耐性獲得遅延させる全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物に関する。【解決手段】本発明は、イトラコナゾールを含む間欠投与により耐性獲得遅延させることを特徴とする全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物を提供するものであり、具体的には、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を１週間連日服用後、３週間休薬を反復するか、またはイトラコナゾール２００ｍｇ／日、毎週１回服用を反復するサイクルで投与されるが、連日投与と同様の効果が得られる全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イトラコナゾールを含む、間欠投与により耐性獲得遅延させることを特徴とする全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物。
【請求項２】
上記間欠投与が、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を１週間連日服用後、３週間休薬を反復するか、またはイトラコナゾール２００ｍｇ／日、毎週１回服用を反復するものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
年間蓄積投与量が、約８〜約１１ｇである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
トリアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールを含む、間欠投与により耐性獲得遅延させる全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ：ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）は最近研究が進み、その発生機序については議論のあるところであるが、アトピーに特有な症状を呈する皮膚炎である。患者の皮膚は環境からの刺激に対して過敏に反応し、慢性的な痛痒の強い湿疹が主な症状である。薬物治療は対症療法が主体であり、かゆみを取るための抗ヒスタミン剤の内服および抗炎症作用のあるステロイドの内服および外用薬の塗布が行われる。ステロイドの内服および外用薬を長期使用すると、例えば、皮膚が薄くなる、感染症に抵抗力がなくなるなどの副作用が生じてくる。そのため薬物療法を完治に至るまで続けることができない。このことがアトピー性皮膚炎の寛解と増悪という症状を助長している。
【０００３】
皮疹が悪化し湿潤化すると病巣部の皮膚分解物に対して感作が成立して全身性の湿疹の新生や悪化をみる。従って、全身型アトピー性皮膚炎は重症患者に多い。本発明者らは上半身優位皮疹分布の重症患者にカンジダやマラセチア特異的抗体の陽性率が軽症患者と比較して有意に高く、重症化因子として真菌が重要視されていることに注目し、トリアゾール系経口抗真菌剤であり、白癬菌症治療剤として知られているイトラコナゾール（イトリゾール（商品名）、ヤンセンファーマ株式会社）を全身型ＡＤに対するカンジダおよび／またはマラセチア特異的ＩｇＥが２以上の中等度以上の全身型ＡＤ患者に、１００ｍｇ／日を４週間連続投与した結果、全身型ＡＤに対して有効以上が７７．８％という高い有効率を示すことを確認し報告した（非特許文献１）。１週間という早さで劇的な改善が見られる症例もあったが、良好な成績を得るための平均的な投薬期間としては１ヶ月程度である。しかしながら、早期に中止すると再発がみられるため、約３ヶ月は服用し続ける必要がある。
【０００４】
抗菌剤には一般に耐性限界値があり、でき得るかぎり蓄積投与量は少量であることが望ましい。イトリゾールの耐性限界値は出ていないが、従来の抗真菌剤より耐性は出にくいとされているが、例えば、同じトリアゾール系の抗真菌剤であるフルコナゾール（ジフルカン（商品名））の場合の耐性限界値は２０ｇであり、１００ｍｇ／日を１年間服用すると、蓄積投与量は約３７ｇに達し、イトリゾールがフルコナゾールと同等としても耐性限界値をはるかに超える。
【０００５】
加えて、イトリゾールは他の抗真菌剤と比較して、薬価が高い。例えば、同じく爪白癬症に適用されるアリルアミン系の塩酸テルビナフィン（ラミシール（商品名））は１２５ｍｇ／錠が約３０５円であり、１日１錠投与であるのに対して、イトリゾールは５０ｍｇ／錠が約６３７円であり、１日１００ｍｇ投与であるから、１日約１２７０円になり、ラミシールの約４．２倍の負担が患者にかかる。薬価が高いことは長期服用が必要な患者にとってはイトリゾール自体をあきらめることにつながる。すなわち、イトリゾールが全身型ＡＤに有効であることは何の意味も持たないことになる。患者が服用可能であってこそ本発明者らが得た上記の知見に基づく発明は完成されたものと言える。本発明者らは蓄積投与量をできる限り少量にし、経済的にも患者に実際投与可能な量であり、なおかつが全身型ＡＤに有効である量を求めて鋭意検討を行った。
【０００６】
【非特許文献１】
第１０１回日本皮膚科学会総会抄録、日本皮膚科学会雑誌第１１２巻第５号平成１４年５月臨時増刊号第６７８頁
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イトラコナゾールを含む、間欠投与により耐性獲得遅延させることを特徴とする全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明者らはイトラコナゾールの蓄積投与量を減少させるために、一定の単位投与期間中の初期にのみ投与を行い、残りの投与期間は休薬するサイクルの反復によって年間蓄積投与量を減少させても、連日投与と同じ効果が得られるとの知見を得た。投与量の減少によって耐性獲得を遅延させ得、患者の経済的負担を軽減させることができる。さらに、イトラコナゾールはステロイド性薬物でないためステロイドの内服または外用薬の副作用である皮膚が薄くなる、血管が浮き出す、顔全体のむくみ、肌荒れ、感染症に対する抵抗力の低下などを回避できる。
【０００９】
具体的には、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を１週間連日服用後、３週間休薬するか、イトラコナゾール２００ｍｇ／日、毎週１回服用を反復することによって、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を４週間毎日投与したのと同じ効果が得られる。
【００１０】
本発明によれば、イトラコナゾールの年間蓄積投与量は約８〜約１１ｇであり、好ましくは、約８．５〜約１０．５ｇである。例えば、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を１週間連日服用後、３週間休薬するサイクルによって、蓄積投与量は年間約８．４ｇとなり、また、イトラコナゾール２００ｍｇ／日を毎週１回服用するサイクルによって、年間の蓄積投与量は約１０．６ｇとなる。通常の投与量が１００ｍｇ／日の毎日投与の場合の年間の蓄積投与量が約３７ｇであるのと比較すると、顕著に減少していることになる。
【００１１】
通常は投与を中断する、すなわち、間欠投与はむしろ病原菌に耐性を獲得させることになると考えられているから、イトラコナゾールの間欠投与による耐性獲得遅延は当業者および一般の常識を破るものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
イトラコナゾールはヤンセンファーマ株式会社からイトリゾールの商品名で５０ｍｇカプセルが抗真菌剤、特に爪・皮膚白癬抗真菌剤として市販されており、１日の投与量は５０〜１００ｍｇ、最高１日２００ｍｇで処方されている。本発明では、全身型アトピー性皮膚炎（全身型ＡＤ）患者に対して、イトラコナゾール１００ｍｇ／日を１週間連日服用後、３週間休薬を反復する（処方Ａ）か、イトラコナゾール２００ｍｇ／日、毎週１回服用を反復投与する（処方Ｂ）。処方Ａを選択するか、処方Ｂを選択するかは、患者のライフスタイルによって患者に選択がまかせられるが、投薬量は４週間換算で比較して、処方Ａが７００ｍｇ／４週間、処方Ｂでは８００ｍｇ／４週間、１日当りに換算すると、処方Ａが２５ｍｇ／日、処方Ｂでは約２８．６ｍｇ／日であまり変わらない。
【００１３】
【実施例】
実施例１
対象患者：カンジダおよび／またはマラセチア特異的ＩｇＥが２以上の中等度以上の全身型ＡＤ患者
臨床実験プロトコール
Ａ群：外来患者に１日１００ｍｇ（イトリゾール５０ｍｇカプセル２個）を毎朝食後に１週間連続して服用、その後３週間は休薬するように指示し、このサイクルで平均１２週間治療を行った。１１人（男性５人、女性６人）からデータを得た。
Ｂ群：外来患者に１日２００ｍｇ（イトリゾール５０ｍｇカプセル４個）を朝食後に１週間のうちの決まった曜日に１回だけ服用するように指示し、平均１２週間治療を行った。５人（男性２人、女性３人）からデータを得た。
【００１４】
臨床実験データ
臨床実験によって得られたデータを表１および表２に示した。
2004256480.tif 000002
【００１５】
表１
Ａ群（１００ｍｇ／日  １週間連日服用後３週間休薬を反復）
2004256480.tif 000003
【００１６】
表２
Ｂ群（２００ｍｇ／日  毎週１回服用の反復）
2004256480.tif 000004
【００１７】
評価
Ａ群では総合評価において、１１臨床例のうち、１例のみが有効であるが残りの１０例は著効であり、特に丘疹、かゆみおよび睡眠で効果が著しい。患者のＱｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−Ｌｉｆｅの改善は明らかである。Ｂ群でも５例中１例が有効であるが、残りの４例は著効であり、Ａ群と同じ傾向の改善像が見られた。
【００１８】
本発明によれば、イトラコナゾールを一定の単位投与期間中の初期にのみ投与を行い、残りの投与期間は休薬というサイクルの繰り返しによって連日投与と同じ効果が得られ、蓄積投与量が減少するので耐性獲得を遅延させ得、患者の経済的負担を軽減させることができる。さらに、イトラコナゾールはステロイド外用薬でないためステロイド外用薬の副作用を回避できる。通常は投与を中断する、すなわち、間欠投与はむしろ病原菌に耐性を獲得させることになると考えられているから、イトラコナゾールの間欠投与による耐性獲得遅延はこの常識を破るものである。