(57)【要約】【構成】医薬品の中間体として有用な、（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体の製造方法。【効果】下式で示すような一般式（Ｉ）で示される化合物を、サレン錯体および酸の存在下、（２Ｒ）−または（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランと反応させることにより、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で示される（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体を効率よく提供することができる。【化１】2004339178.tif 000024（式中、環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環を表わす。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）
【化１】
2004339178.tif 000016
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環を表わす。）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩ）
【化２】
2004339178.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｓ）−オキシラン誘導体の製造方法。
【請求項２】
サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004339178.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｒ）−オキシラン誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応が、サレン錯体および酸で処理した後、塩基で処理する工程である請求項１または請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
サレン錯体がアキラルである、請求項１乃至請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
サレン錯体がＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物である、請求項１乃至請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
酸がトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１乃至請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
温和な塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【化４】
2004339178.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、Ｘは脱離基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化５】
2004339178.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
温和な塩基の存在下、一般式（ＶＩ）
【化６】
2004339178.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2004339178.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法。
【請求項９】
温和な塩基が水酸化カリウムである、請求項７または請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2004339178.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｖ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＶＩ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、実質的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体の製造方法、および実質的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体を用いたベンゾキサジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品において、対象化合物の光学純度は重要な問題である。光学異性体間の生理活性において、一方の光学異性体が他方に比べ著しく主作用が強力であったり、一方の光学異性体は毒性を有しないが、他方は重篤な毒性を有しているということが、これまでいくつかの医薬品で報告されている。したがって、キラルな医薬品の中間原料の製造においては、光学純度を制御することは重要な課題である。
【０００３】
オキシラン化合物は、一般的に医薬品の中間原料として有用な化合物である。例えば、β−遮断薬として知られているアテノロールの製造中間体である、光学活性な２−（４−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル）アセトアミドの製造方法として、例えば、以下に示すような反応（Ａ）が非特許文献１に記載されている。
【０００４】
【化９】
2004339178.tif 000002
【０００５】
上記の反応は、塩基性条件下、（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を用いて、立体が反転した（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体の製造方法である。
【０００６】
しかしながら、反応（Ａ）においては、クロロヒドリン化合物が１９％も生成する。目的物であるオキシラン化合物を得るためには分離操作が必要となり、工業的に生産する際には問題がある。
【０００７】
また、医薬品の製造中間体として有用なベンゾキサジン誘導体の製造方法として、例えば、以下に示すような反応（Ｂ）が、特許文献１に記載されている。
【０００８】
【化１０】
2004339178.tif 000003
【０００９】
該反応に用いられるカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドは強塩基であり、対象となる化合物の官能基によっては用いることができない場合がある。また、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドは可燃性固体であり、工業的に用いる際には取扱いに注意を要する。
【００１０】
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレット
【非特許文献１】
「テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、（英国）、１９９９年、第５５巻、第５０号、ｐ  １４３８３，１４３８５
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、医薬品中間体として有用な、実質的に純粋な光学活性オキシラン化合物の、効率のよい製造方法の開発が望まれていた。また、ベンゾキサジン化合物の製造においては、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドに代わる、より温和な塩基を用いる条件の開発が望まれていた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この問題点に鑑み鋭意検討した結果、驚くべきことに、サレン錯体と酸の存在下、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を得る方法、および実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を得る方法を見出した。すなわち、この製造方法によれば、実質的に純粋なオキシラン化合物を効率よく提供することができる。
【００１３】
また、本発明者らは、意外にもカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドよりも温和な塩基を用いて、ベンゾキサジン環を構築できることも見出し、本発明を完成した。
【００１４】
【発明の開示】
すなわち、本発明は、
（１）  サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１１】
2004339178.tif 000004
【００１６】
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環を表わす。）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化１２】
2004339178.tif 000005
【００１８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｓ）−オキシラン誘導体の製造方法、
（２）  サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させることを特徴とする、実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化１３】
2004339178.tif 000006
【００２０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される（Ｒ）−オキシラン誘導体の製造方法、
（３）  反応が、サレン錯体および酸で処理した後、塩基で処理する工程である上記（１）または（２）の製造方法、
（４）  サレン錯体がアキラルである、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（５）  サレン錯体がＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物である、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（６）  酸がトリフルオロメタンスルホン酸である、上記（１）乃至（３）の製造方法、
（７）  温和な塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１４】
2004339178.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、Ｘは脱離基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００２３】
【化１５】
2004339178.tif 000008
【００２４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、
（８）  温和な塩基の存在下、一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化１６】
2004339178.tif 000009
【００２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）
【００２７】
【化１７】
2004339178.tif 000010
【００２８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、
（９）  温和な塩基が水酸化カリウムである、上記（７）または（８）の製造方法、
（１０）  サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
【００２９】
【化１８】
2004339178.tif 000011
【００３０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｖ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法、および
（１１）  サレン錯体および酸の存在下、一般式（Ｉ）で示される化合物に、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランを反応させ、得られた実質的に純粋な一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物による開環反応に付し、得られた一般式（ＶＩ）で示される化合物を、温和な塩基の存在下閉環反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）で示されるベンゾキサジン誘導体の製造方法に関する。
【００３１】
本明細書中、サレン錯体とは、２分子の置換基を有していてもよいサリチルアルデヒドと１分子の置換基を有していてもよいジアミンがシッフ塩基を形成した化合物と、金属原子からなる錯体分子、およびその溶媒和物を表わす。「置換基を有していてもよいサリチルアルデヒド」における置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのＣ１〜４アルキル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいサリチルアルデヒドとしては、例えば、サリチルアルデヒド、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。置換基を有していてもよいジアミンとしては、例えば、１，２−エタンジアミン、１，２−ベンゼンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。金属原子としては、例えば、コバルト、ニッケル、マンガン、鉄、クロム、アルミニウムなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書中、酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム類、例えばブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）等の有機塩基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、環Ａで表される「置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」としては、例えば（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいアルケニル基、（３）置換されていてもよいアルキニル基、（４）置換されていてもよい炭素環基、（５）置換されていてもよい複素環基、（６）置換されていてもよい水酸基、（７）置換されていてもよいチオール基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよいスルファモイル基、（１１）カルボキシル基、（１２）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）、（１３）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（１４）スルフィノ基、（１５）ホスホノ基、（１６）ニトロ基、（１７）シアノ基、（１８）アミジノ基、（１９）イミノ基、（２０）−Ｂ（ＯＨ）２基、（２１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２２）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−４アルキルスルフィニル基等）、（２３）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、（２４）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基等）、（２５）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、（２６）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６−１０アリールカルボニル基等）、（２７）３−（（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基、（２８）３−（（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、炭素環基、および複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリール等が挙げられる。該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールにはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジ���ドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐状のＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐状のＣ２−６アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリール等が挙げられる。該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン���シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、該一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１５の単環、二環または三環式炭素環アリールにはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。ここで炭素環の置換基としては例えばＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２−４アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２−４アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキ���リン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３−１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モ��ホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。ここで複素環の置換基としては例えばＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２−４アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２−４アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」および「置換されていてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（前記「置換されていてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換されていてもよい炭素環基（前記「置換されていてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。��、置換されていてもよい複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６−１０アリールカルボニル基等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、アキラルとは、鏡像体の存在しないことを意味する。
【００３６】
本明細書中、「温和な塩基」とは、その共役酸のｐＫａが、水のそれ以下であるものを意味し、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、またはアルカリ金属のフェノキシドなどが挙げられる。具体的には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシドなどが挙げられる。
【００３７】
Ｒ１で示される「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数１ないし１５のアルキル基などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２で示される「置換基」としては、例えば、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ２〜６アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ２〜６アシル基、Ｃ１〜６アルカンスルホニル基、またはシアノ基などが挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのＣ１〜６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのＣ１〜１０アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、およびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのＣ２〜６アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロピルオキシメチル、プロピルオキシエチル、プロピルオキシプロピル、ブチルオキシメチル、ブチルオキシエチル、ペンチルオキシメチルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのトリハロメチル基とは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチルを表わす。Ｒ２で示される「置換基」としてのトリハロメトキシ基とは、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシを表わす。Ｒ２で示される「置換基」としてのＣ２〜６アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよびこれらの異性体が挙げられる。Ｒ２で示される「置換基」としてのＣ１〜６アルカンスルホニル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
【００３９】
Ｘで示される「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし３個置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい炭素数６ないし１０のアリールスルホニルオキシ基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等の例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子で１ないし３個置換されていてもよい炭素数１ないし６のアシルオキシ基等が挙げられる。
【００４０】
サレン錯体として好ましくは、サリチルアルデヒド、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから選ばれる、同一あるいは異なる２分子のサリチルアルデヒドと、１，２−エタンジアミン、１，２−ベンゼンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンから選ばれる１分子のジアミンがシッフ塩基を形成した化合物と、コバルト、ニッケル、マンガン、鉄、クロムまたはアルミニウムからなる錯体分子、およびその溶媒和物であり、より好ましくは、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）１，２−フェニレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）またはその水和物である。
【００４１】
酸として好ましくは、鉱酸または有機酸であり、より好ましくは有機酸であり、さらに好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００４２】
実質的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−オキシラン誘導体を製造するために用いる塩基として好ましくは、炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、より好ましくは炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、さらに好ましくはリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である。
【００４３】
環Ａで表される「置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」として好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、３−（（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−オキソプロピル基であり、より好ましくは置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子であり、さらに好ましくはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基であり、最も好ましくはカルボキシル基、メトキシカルボニル基である。
【００４４】
温和な塩基として好ましくは、アルカリ金属の水酸化物であり、より好ましくは水酸化カリウムである。
【００４５】
Ｒ１で示される「アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのＣ１〜４アルキル基である。
【００４６】
Ｒ２で示される「置換基」として好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基またはシアノ基である。
【００４７】
ｍとして好ましくは、０または１〜２の整数であり、より好ましくは１〜２の整数である。
【００４８】
Ｘで示される「脱離基」として好ましくは、ハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素である。
【００４９】
以下に、本発明の製造方法について説明する。
【００５０】
一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）で示される化合物は、反応工程式１に示される方法、または参考例および実施例に示される方法によって製造することができる。反応工程式１中、Ｒ２−１はＲ２と同じ意味を表わす。但し、環Ａの置換基およびＲ２−１によって表される基に含まれる水酸基、アミノ基、またはカルボキシル基は、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００５１】
【化１９】
2004339178.tif 000012
【００５２】
反応工程式１中、工程［ａ］の反応は、フェノール類の付加反応、およびそれに引き続く閉環反応である。付加反応は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中、サレン錯体（例えば、（±）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）１，２−フェニレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、またはそれらの水和物など）および酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸など）の存在下、および脱水剤（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウムなど）の存在下または非存在下、−２０〜１００℃の温度で行われる。環化反応は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、またはこれらの水和物など）の存在下、０〜１００℃の温度で行われる。該環化反応は、先の付加反応で得られる化合物を単離してから行ってもよいし、連続して環化反応に付しても構わない。
【００５３】
この工程［ａ］の反応によれば、実質的に純粋な（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｓ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を、または実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランから、実質的に純粋な（Ｒ）の立体配置を有するオキシラン誘導体を効率よく提供することができる。
【００５４】
反応工程式１中、工程［ｂ］の反応は、アミンの付加反応であり、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチルなど）中、無機金属（例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、塩化マグネシウム、塩化ニッケル、塩化銅（ＩＩ）など）の存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行われる。
【００５５】
反応工程式１中、工程［ｃ］の反応は、閉環反応であり、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）中、塩基（例えば、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物など）の存在下、室温〜２００℃の温度で行われる。
【００５６】
この工程［ｃ］によれば、温和な塩基を用いて効率的に環化反応が進行し、ベンゾキサジン環を構築することができる。
【００５７】
反応工程式１中、工程［ｄ］の反応は、必要に応じて行われる脱保護反応である。
【００５８】
水酸基、アミノ基、アミジノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【００５９】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【００６０】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００６１】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００６２】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６３】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６４】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６５】
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【００６６】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【００６７】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【００６８】
アミノ基およびアミジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【００６９】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【００７０】
カルボキシル基、水酸基、またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されたものが用いられる。
【００７１】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【００７２】
該脱保護反応は、工程［ｃ］で示される閉環反応の条件で、連続して行っても構わない。
【００７３】
反応工程式１中の一般式（Ｖ−１）で示される化合物のうち、例えば、環Ａがカルボキシル基で置換された化合物、すなわち式（Ｖ−２）
【００７４】
【化２０】
2004339178.tif 000013
【００７５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、反応工程式２に示される方法によって、医薬品として有用な一般式（ＸＩ）で示される化合物へと導くことができる。一般式（ＸＩ）で示される化合物の具体的な例としては、例えば、国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレットに記載されている。反応工程式２中、Ｒ３はＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ２〜６アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ２〜６アシル基、Ｃ１〜６アルカンスルホニル基、またはシアノ基を表わし、Ｒ４は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、またはシアノ基を表わし、Ｒ５は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基を表わし、ｎは０または１〜３の整数を表わす。Ｒ３−１はＲ３と同じ意味を表わすが、Ｒ３−１によって表される基に含まれる水酸基またはアミノ基は、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００７６】
【化２１】
2004339178.tif 000014
【００７７】
反応工程式２中、工程［ｅ］の反応は、アミド化反応であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００７８】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００７９】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００８０】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００８１】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００８２】
反応工程式２中、工程［ｆ］の反応は、必要に応じて行われる脱保護反応であり、前記工程［ｄ］と同様の方法により行うことが出来る。
【００８３】
反応工程式２中、一般式（ＩＸ）で示される化合物は、反応工程式３、後記参考例に示される方法、国際公開第ＷＯ０３／０２２８１３号パンフレット記載の方法、または国際公開第ＷＯ０２／０７０４７７号パンフレット記載の方法によって製造することができる。
【００８４】
反応工程式３中、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表わし、Ｒ７はｐ−メチルフェニル、フェニルまたはメチル基を表わし、Ｒ８はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表わし、Ｙは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表わし、Ｚは−ＣＯ２Ｒ８基、ニトリル基、または水素原子を表わす。
【００８５】
【化２２】
2004339178.tif 000015
【００８６】
反応工程式３中、工程［ｇ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）など）存在下、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素など）雰囲気下、室温〜１２０℃の温度で行われる。
【００８７】
反応工程式３中、工程［ｈ］の反応は、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル等）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【００８８】
反応工程式３中、工程［ｉ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなど）、水、またはこれらの２以上の混合溶媒中、酸（例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸など）存在下、０〜１５０℃の温度で行われる。さらに必要に応じて、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなど）、水、またはこれらの２以上の混合溶媒中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）存在下、室温〜１５０℃の温度で反応させてもよい。
【００８９】
反応工程式３中、工程［ｊ］の反応は、スルホニルハライド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドなど）を塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、スルホニルハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００９０】
反応工程式３中、工程［ｋ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適当な配位子（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなど）を有する０価パラジウム錯体、および塩基（例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下、０〜２００℃の温度で行われる。該０価パラジウム錯体は、単離されたものを用いてもよいし、反応溶液中において、例えば、酢酸パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などと、前記配位子を混合することにより発生させてもよい。
【００９１】
反応工程式３中、工程［ｌ］の反応は、例えば、必要に応じて有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、水、またはそれらの混合溶媒中、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化リチウムなど）の存在下、室温〜２００℃の温度で行った後に、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、水、またはそれらの混合溶媒中、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）または酸（例えば、硫酸、塩酸、塩化水素酸、酢酸など）の存在下、室温〜１５０℃の温度で行われる。
【００９２】
反応工程式３中、工程［ｍ］の反応は、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルなど）と、０〜８０℃の温度で行われるか、以下に示されるアルコールとのエステル化反応によって行われる。エステル化反応は、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００９３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００９４】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００９５】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００９６】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００９７】
各反応工程式中、出発物質として用いられる化合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合物から公知の方法により容易に製造することができる。また、本発明中の各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
【００９８】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
メチル  ４−（（２Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ）ベンゾエート
乾燥空気雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（５５２ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（１４２μＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に、モレキュラーシーブス３Ａ（２ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．０８ｇ）、（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（４．７ｍＬ、９９．０％ｅｅ）を加えてアルゴン雰囲気下室温で１９時間攪拌した。反応混合物に、無水リン酸カリウム（１２．７ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６．２３ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；アセトニトリル：水＝６５：３５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；８．３分（Ｓ体）、９．８分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は９８．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１
メチル  ４−（（２Ｓ）−３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゾエート
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（５２．１ｇ）、塩化亜鉛（３．６８ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を混合し、Ｎ−メチル−２−フルオロアニリン（３１．４ｇ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、活性炭と無水硫酸マグネシウムを加えて室温で攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化させることにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０．０ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；アセトニトリル：水＝５５：４５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；３５℃、保持時間；５７．６分（Ｓ体）、６２．２分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，），３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．３５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２
４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（６．６７ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．３７ｇ）を加えて９０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下５０℃で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．５ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．１、流速；１ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；５６．４分（Ｓ体），６１．６分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は１００％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ−Ｈ）−。
【００９９】
実施例２で製造される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
実施例３
４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
乾燥空気雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（１３７ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸（３５．５μＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に、モレキュラーシーブス３Ａ（８００ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０４ｇ）、（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１．８８ｍＬ、９９．０％ｅｅ）を加えてアルゴン雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応混合物に、無水リン酸カリウム（６．３７ｇ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応混合物を、冷１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に滴下し、不溶物を濾別した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣とＮ−メチル−２−フルオロアニリン（２．５ｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（２６５ｍｇ）を加えて室温で５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．３７ｇ）を加えて１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下５０℃で乾燥後、アセトニトリル：水＝１：１の混合溶媒から再結晶して、実施例２で製造した化合物と同じ物性値を有する標題化合物（３．１ｇ）を得た。該標題化合物の光学純度について、ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（商品名、ダイセル化学工業）、溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．１、流速；１ｍＬ／分、温度；室温、保持時間；５６．４分（Ｓ体），６１．６分（Ｒ体））にて分析したところ、鏡像体過剰率は９８．３％であった。
【０１００】
反応工程式３に示される２−メチルインドール−４−酢酸は、以下に示す方法によって製造することができる。
参考例２
メチル  （２Ｚ）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテノエート
アルゴン気流下、無水炭酸カリウム（２７６．４ｇ）、アセト酢酸メチル（２３２．２ｇ）、およびジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）を混合し、２，３−ジクロロニトロベンゼン（１５３．６ｇ）を加えて９０℃で７時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（１３２．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
参考例３
メチル  （２Ｚ）−２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテノエート
参考例２で製造した化合物（４．０７ｇ）を酢酸エチル（２３ｍＬ）に溶解し、５０％含水５％パラジウム炭素（４１４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．８９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＥＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋）。
参考例４
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（３．８９ｇ）に５０％硫酸（２９．６ｇ）を加えて１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水酸化ナトリウム水溶液をを加えてｐＨ８以上とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、以下の物性値を有する標題化合物（２．６４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．４８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例５
４−クロロ−２−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
アルゴン気流下、参考例４で製造した化合物（２．６４ｇ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４８３ｍｇ）とをトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４３ｇ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（２０ｍＬ）を加えて加熱還流し、冷却して析出した結晶を濾取後、減圧下乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（３．７６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
参考例６
ジエチル  （２−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）マロネート
アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化合物（１２．８ｇ）、無水リン酸カリウム（１９．１ｇ）およびトルエン（９０ｍＬ）を混合し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ）とマロン酸ジエチル（９．１ｍＬ）を加えて１９．５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（２１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｒｆ＝０．３１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例７
（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）酢酸
アルゴン気流下、参考例６で製造した化合物（２１．３ｇ）をジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）に溶解し、水（２．１６ｍＬ）と塩化ナトリウム（３．５２ｇ）を加えて１５０−１７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を放冷し、２５％水酸化カリウム水溶液（６８ｇ）を加えて９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈して分液した。水層に濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、減圧下５０℃で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．９３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）；
Ｒｆ＝０．３６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。