(57)【要約】【課題】安全性が高く、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用を有するイソキノリン誘導体を見出すこと。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2004256429.tif 000025［式中、Ｗは単結合、アリーレン等、Ｘは単結合、アミド結合、カルボニル等、Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルカジエニル基、ピペラジニル基等を示す。］で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004256429.tif 000024
［式中、Ｗは単結合又は炭素数６〜１０個のアリーレンを示し、Ｘは単結合、アミド結合又はカルボニルを示し、Ｒは炭素数１３〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬。
【請求項４】
テトラヒドロイソキノリン骨格を部分構造として有する化合物を含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項５】
テトラヒドロイソキノリン骨格及びカルボキシル基を部分構造として有する化合物を含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。
【０００２】
また、本発明は、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。
【０００３】
更に本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である。）に関する。
【０００４】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防剤若しくは治療剤、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である。）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【０００５】
【従来の技術】
プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（以下、ＰＴＰと略すことがある）及びプロテイン・チロシン・キナーゼによる可逆的なチロシンリン酸化は細胞の増殖、形質転換、分化、細胞死、代謝、遺伝子発現、免疫反応などにおける情報伝達の主要な過程の一つであると考えられている。
【０００６】
ＰＴＰ−１Ｂ、ＬＡＲ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）ＰＴＰ、ＬＲＰなどのＰＴＰはチロシンリン酸化されたインスリン受容体を脱リン酸化することにより、インスリン受容体の抑制性の調節を行っていることが報告されている（例えば、非特許文献１参照。）。さらに、ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスでインスリン感受性が増強されていることも報告されている（例えば、非特許文献２参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は糖尿病、耐糖能不全、高脂血症などのインスリン作用の不足に起因する疾患及びインスリン抵抗性を生じる多嚢胞卵巣症候群などの疾患の治療薬になると考えられている。
【０００７】
ＰＴＰの１つであるＣＤ４５はＴ細胞の活性化に関係し、（例えば、非特許文献３参照。）さらに、マスト細胞の脱顆粒との関連も報告されている（例えば、非特許文献４参照。）。また、ＳＨＰ−１（ＰＴＰ−１Ｃ）は免疫細胞の形成における抑制性の調節との関連が報告されている（例えば、非特許文献５及び６参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療薬又は免疫賦活薬として利用できると考えられている。
【０００８】
ＰＴＰ−１Ｂは、その過剰発現と癌との関連が報告されている（例えば、非特許文献７参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は乳癌、卵巣癌などの悪性腫瘍の治療薬になると考えられている。
【０００９】
ＰＴＰ−１Ｃ及びＳＨＰＴＰ２などのＰＴＰはｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒやｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒの活性化との関連が報告されている（例えば、非特許文献８及び９参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は関節炎の治療薬になると考えられている。
【００１０】
ＰＴＰ  はＹｅｒｓｉｎｉａやワクシニアウイルスなどの病原性との関連が報告されている（例えば、非特許文献１０参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は感染症治療薬になると考えられている。
【００１１】
ＰＴＰは神経の発生や分化及び神経系の機能維持への関与が報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照。）。神経にはＳＴＥＰやＰＴＰＢＲ７やＲＰＴＰ（レセプター型チロシンホスファターゼ）βなど神経特異的に発現しているＰＴＰがあり、その他ＰＴＰ−１ＢやＬＡＲやＰＴＰαなどのように広範な組織細胞に分布するＰＴＰも、数多く発現している（例えば、非特許文献１３参照。）。また神経栄養因子の受容体はインスリンと同様に自己リン酸化によってその作用を伝え、ＳＨＰ−１などのＰＴＰによってその作用が負に調節されていると考えられている（例えば、非特許文献１４参照。）。従ってＰＴＰの阻害剤は、中枢および末梢の神経変性疾患や神経障害の治療薬になると考えられている
ＰＴＰ−１ＢはＩＧＦ−１（インスリン様増殖因子１型）受容体の脱リン酸化を行うと報告されている（例えば、非特許文献１５参照。）。成長や骨形成におけるＩＧＦ−１の役割は広く知られており、従って、ＰＴＰ阻害剤は、成長障害や小人症、骨形成不全や骨粗しょう症などの治療薬になると考えられている。
【００１２】
しかしながら、現在ＰＴＰの阻害剤として知られているバナジウム誘導体やホスホチロシン誘導体などは、阻害活性の特異性や細胞内への透過性、毒性などに問題があり、実用化には至っていない。
【００１３】
【非特許文献１】
「バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」（英国）、１９９２年、２８４巻、ｐ．５６９
【非特許文献２】
「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」（米国）、１９９９年、２８３巻、ｐ．１５４４
【非特許文献３】
「アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」（米国）、１９９４年、１２巻、ｐ．８５
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（米国）、１９９４年、１８０巻、ｐ．４７１
【非特許文献５】
「セル（Ｃｅｌｌ）」（米国）１９９３年、７３巻、ｐ．１４４５
【非特許文献６】
「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」（米国）１９９３年、４巻、ｐ．１２４
【非特許文献７】
「ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）」（英国）１９９４年、８６巻、ｐ．３７２
【非特許文献８】
「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」（米国）１９９４年、１４巻、ｐ．５０９
【非特許文献９】
「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（米国）１９９６年、２７１巻、ｐ．１０３８５
【非特許文献１０】
「セミナーズ・イン・セル・バイオロジー（Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、（英国）１９９３年、４巻、ｐ．３８９
【非特許文献１１】
「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」（英国）１９９８年、２０巻、ｐ．４６３
【非特許文献１２】
「細胞工学」１９９７年、１６巻、ｐ．２３３
【非特許文献１３】
「蛋白質核酸酵素」１９９７年、４２巻、ｐ．４４６
【非特許文献１４】
「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（米国）１９９５年、２７０巻、ｐ．２５６２９
【非特許文献１５】
「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」（米国）２００２年、２２巻、ｐ．１９９８
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、高い安全性と、優れた特異性を有するＰＴＰ阻害剤の開発を目的として鋭意研究を行い、テトラヒドロイソキノリン骨格を部分構造として有する化合物が優れたＰＴＰ（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ）阻害作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有し、さらにＰＴＰに起因する疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、乳癌などの悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、神経障害および神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は、ＰＴＰに起因する疾患、例えば、高血糖症、耐糖能不全（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ：  ＩＧＴ）状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｎｏｎ−ＩＧＴ：  ＮＧＴ）状態、高脂血症、肥満症、高血圧症、骨粗鬆症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、白内障、妊娠糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＣＯＳ）のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、発熱、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患（例えば虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中により惹起される脳損傷等である。）、免疫不全、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Ａｄｄｉｓｏｎ病、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、水疱性類天疱瘡、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、ＣＲＥＳＴ症候群等である。）、悪性腫瘍（例えば乳癌、卵巣癌等である。）、末梢ならびに中枢の神経障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを提供する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）
下記一般式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
2004256429.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｗは単結合又は炭素数６〜１０個のアリーレンを示し、Ｘは単結合、アミド結合又はカルボニルを示し、Ｒは炭素数１３〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２）
２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（３）
上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬、
（４）
テトラヒドロイソキノリン骨格を部分構造として有する化合物を含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（５）
テトラヒドロイソキノリン骨格及びカルボキシル基を部分構造として有する化合物を含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（６）
上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＰＴＰ−１Ｂ阻害剤である。
本発明において、「テトラヒドロイソキノリン骨格を部分構造として有する化合物」とは、その構造中にテトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物であれば特に限定はないが、好適には、テトラヒドロイソキノリン骨格及びカルボキシル基を部分構造として有する化合物であり、さらに好適には、下記一般式（Ｉ）
【００１９】
【化３】
2004256429.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｗは単結合又は炭素数６〜１０個のアリーレンを示し、Ｘは単結合、アミド結合又はカルボニルを示し、Ｒは炭素数１３〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルであり、特に好適には、２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである。
【００２１】
本発明において、「炭素数１３〜２０個の直鎖のアルキル基」とは、炭素原子を１３個乃至２０個有する直鎖状のアルキル基であり、例えば、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシルを挙げることができる。Ｒにおいては、好適には炭素数１３〜１５個の直鎖のアルキル基であり、最も好適にはｎ−ペンタデシル基である。
【００２２】
本発明において、「炭素数１３〜２０個の直鎖のアルケニル基」とは、炭素原子を１３個乃至２０個有する直鎖状のアルケニル基であり、例えば、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニルを挙げることができる。Ｒにおいては、好適には炭素数１３〜１５個の直鎖のアルケニル基であり、最も好適にはペンタデセニル基である。
【００２３】
本発明において、「炭素数１３〜２０個の直鎖のアルカジエニル基」とは、炭素原子を１３個乃至２０個有する直鎖状のアルカジエニル基であり、例えば、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、エイコサジエニルを挙げることができる。Ｒにおいては、好適には炭素数１３〜２０個の直鎖のアルカジエニル基であり、さらに好適には炭素数１５〜１７個の直鎖のアルカジエニル基である。
【００２４】
本発明において、「炭素数６〜１０個のアリーレン」とは、２価の炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素であり、例えば、フェニレン、インデニレン、ナフチレンを挙げることができ、Ｒにおいては好適にはフェニレンである。
【００２５】
本発明において「炭素数７〜１３個のアラルキル基」とは、１又は２個のアリール基が前記アルキル基に結合した基であり、例えばベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル又はジフェニルメチルを挙げることができる。Ｒにおいては、好適にはベンズヒドリル基である。
【００２６】
本発明において、Ｗは、好適には、単結合である。
【００２７】
本発明において、Ｘは、好適には、単結合である。
【００２８】
本発明において、Ｒは、好適には、炭素数１３〜２０個の直鎖のアルキル基又はピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）であり、さらに好適にはｎ−ペンタデシル基である。
【００２９】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。
【００３０】
更に、前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体は、カルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【００３１】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
【００３２】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体のエステルは、例えば炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルを有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を挙げることができる。
【００３３】
ここで、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基  とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げることができる。好適には炭素数１〜３個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００３４】
炭素数５〜７個を有するシクロアルキル基とは、５乃至７員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。
【００３５】
炭素数６〜１０個を有するアリール基は、好適にはフェニル基である。
【００３６】
炭素数７〜１９個を有するアラルキル基は、好適にはベンジルである。
【００３７】
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は２−トリメチルシリルエチルである。
【００３８】
なお、前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体は、種々の異性体を有する。
【００３９】
例えば一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体において、Ｒ部分に幾何異性に基づくシス異性体及びトランス異性体が存在し得る。
【００４０】
更に、カルボン酸のα位炭素の不斉に由来する光学異性体が存在する。前記一般式（Ｉ）においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。
【００４１】
更に本発明は、前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【００４２】
更に本発明において、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて含むものである。
本発明の、前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
【００４３】
なお、以下の表１において、「−」は単結合を、「Ｐｉｚ」はピペラジニル基を、「Ｐｈ」はフェニレンを、「Ｎａｐｈ」はナフチレンをそれぞれ示す。
【００４４】
【化４】
2004256429.tif 000004
【００４５】
【表１】
2004256429.tif 000005
上記表中、好適なものとしては、１−１、１−８又は１−１２が挙げられる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
本発明の、下記一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる。
【００４７】
【化５】
2004256429.tif 000006
【００４８】
上記式中及び以下の記載において、Ｗ、Ｘ及びＲは、前述したものと同意義を示す。また、Ｒ部分は公知の方法により、目的とする基へ変換することもできる。
【００４９】
Ａ工程
【００５０】
【化６】
2004256429.tif 000007
【００５１】
上記工程中及び以下の記載において、Ｐ１は、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基のようなエステル残基を示す。
【００５２】
以下、本発明の化合物（Ｉ）を製造する各工程につき、説明する。
【００５３】
（Ａ工程）
（第Ａ１工程）
本工程は、公知化合物（ｉ）の２級アミンに置換基（−ＣＯ−Ｗ−Ｘ−Ｒ）を導入し、化合物（ｉｉ）を製造する工程であり、化合物（ｉ）を、不活性溶媒中、必要であれば塩基存在下、相当する酸クロライドと処理することにより達成される。
【００５４】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
【００５５】
塩基としては、トリエチルアミンなどの有機塩基が好適である。
【００５６】
反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には室温である。
【００５７】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
【００５８】
本工程の例としては、例えば、実施例１の（１ａ）、実施例２の（２ａ）、実施例３の（３ｃ）を挙げることができる。
（第Ａ２工程）
本工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程であり、エステル化合物（ｉｉ）を加水分解し、カルボン酸にすることにより達成される。
【００５９】
カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【００６０】
カルボン酸の保護基として、低級アルキル基又はアリール基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００６１】
酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。
【００６２】
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【００６３】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、１  乃至２４時間実施される。
【００６４】
本工程の例としては、例えば、実施例１の（１ｂ）、実施例２の（２ｃ）、実施例３の（３ｄ）を挙げることができる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００６５】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【００６６】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００６７】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００６８】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００６９】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００７０】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００７１】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００７２】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【００７３】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、更に好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【００７４】
【実施例】
次に実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７５】
【実施例１】
２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  （例示化合物番号１−１）
（１ａ）２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル・塩酸塩（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（１．３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２５分間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（１．９ｇ、収率１００％）を得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．１８−１．４０  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ３．７，  ６．２  Ｈｚ），  ７．１１−７．２２  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（１ｂ）２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例１ａで合成した２−ヘキサデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９０分間攪拌した。反応液をエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル並びに１Ｎ−塩酸水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（１．２ｇ、収率８０％）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  １．２２−１．３８  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  １．７Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ４．０，  ６．１  Ｈｚ），  ７．０９−７．２２  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４１６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００７８】
【実施例２】
２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  （例示化合物番号１−８）
（２ａ）２−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル・塩酸塩（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）−ＤＭＡ（１：１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。
固体をろ去後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（６．０ｇ、収率１００％）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．１６−３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１  および  ３．７４  （合計  ３Ｈ，各  ｓ），  ４．４２−４．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２１−５．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２−７．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３０−８．３５  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３４１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（２ｂ）２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル
実施例１ａで合成した２−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２１０ｍｇ）を加え、水素気流下９．５時間攪拌した。触媒をろ去、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製し、２−（４−アミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（１．８ｇ、収率９３％）をアモルファスとして得た。２−（４−アミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、パルミチン酸クロリド（１．２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、実施例１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．１ｇ、１００％）をアモルファスとして得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２１−１．４２  （２４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２１−５．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．６０  （９Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５４９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（２ｃ）２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例２ｂで合成した２−（４−ヘキサデカノイルアミノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、７９％）を固体として得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２１−１．３７  （２４Ｈ，  ｍ），  １．６４−１．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ３．０４−３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１３−５．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３−７．５９  （８Ｈ，  ｍ），  ７．９４  および  ８．４０  （合計  １Ｈ，各  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８２】
【実施例３】
２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  （例示化合物番号１−１２）
（３ａ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸  メチルエステル
１−ベンズヒドリルピペラジン（８３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、テレフタル酸クロリド  メチルエステル（７２４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した後、一晩放置した。反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（５４８ｍｇ、収率４０％）を油状物質として得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２５−２．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ７．４０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４１５  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（３ｂ）４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
実施例３ａで合成した４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸  メチルエステル（５４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（５０６ｍｇ、９６％）を固体として得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２５−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４０１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（３ｃ）２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル
実施例３ｂで合成した４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］安息香酸（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、オキザリルクロリド（４８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド：触媒量）を加え、室温で３０分間攪拌した。  反応液を濃縮後、再度ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液とし、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル・塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の（１．５ｍＬ）溶液中に室温で滴加し、同温で３０分間攪拌後、一晩放置した。反応液に水並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（２５９ｍｇ、収率９１％）をアモルファスとして得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２−２．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５８  および  ３．７２  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ３．７５−３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４８−４．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２０−５．２８  および  ５．４９−５．５４  （合計  １Ｈ，  各  ｍ），  ７．１６−７．２３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．５３  （８Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５７３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
（３ｄ）２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例３ｃで合成した２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  メチルエステル（２５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１２ｍｇ、４４％）を固体として得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２２−２．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４２−４．５０  および  ４．６１−４．６６  （合計  ２Ｈ，  各  ｍ），  ４．９６−５．０３  および  ５．１３−５．１８  （合計  １Ｈ，  各  ｍ），  ７．０４−７．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．４１−７．５１  （８Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８７】
【試験例】
【００８８】
【試験例１】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋ  に登録番号ＮＭ  ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，  ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション  ＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  （１００ｘ），  シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
【００８９】
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ，  インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＴＲＩＺＯＬ  ｒｅａｇｅｎｔ，  インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
【００９０】
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ，  ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ  ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。
５’−ａｇｃｔｇｇａｔｃｃａｔａｔｇｇａｇａｔｇｇａａａａｇｇａｇｔｔ−３’（プライマーＮｏ．１：配列表の配列番号３）、
５’−ａｃｇｃｇａａｔｔｃｔｔａａｔｔｇｔｇｔｇｇｃｔｃｃａｇｇａｔｔｃｇ−３（プライマーＮｏ．２：配列表の配列番号４）。
次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１  ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２  ｘ  ＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
【００９１】
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
【００９２】
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ  ＣＭ  ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
【００９３】
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
【００９４】
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５ｋＤａに対し観察質量３７３１０．５±４．３ｋＤａであった。
【００９５】
【試験例２】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（配列表の配列番号５）、
（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．  Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
【００９６】
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
【００９７】
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ
ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
【００９８】
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μ１）、及び化合物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
【００９９】
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
【０１００】
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
【０１０１】
【数１】
阻害活性（％）＝
［［吸光度｛各化合物（１００μＭ）存在下｝］／［吸光度（対照）］］×１００
得られた結果を表２に示す。
【０１０２】
【表２】
2004256429.tif 000008
表２から、本発明のテトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。
【０１０３】
【製剤例】
2004256429.tif 000009
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【０１０４】
【発明の効果】
本発明のテトラヒドロイソキノリン骨格を部分構造として有する化合物並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（特に糖尿病の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。
【０１０５】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのアミノ酸配列
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
【０１０６】
【配列表】
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