(57)【要約】【課題】従来の固体分散体を製造する方法のうち、溶媒法で得られる固体分散体は難溶性薬物の溶解性及び吸収性の改善の点では優れたものであるが、この溶媒法ではジクロロメタン、アセトンやアルコール等の揮発性有機溶剤を使用することが多いために、生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染の問題、作業場の安全性の問題またはこれらの事柄を回避するために必要とされる設備投資等の産業上の問題が生じていた。【解決手段】従来の溶媒法において多く用いられる有機溶剤を使用することなしに固体分散体を調製する方法を見出した。すなわち、難溶性薬物をあらかじめ可塑剤に溶解した後、これと微粉末状の腸溶性コーティング剤により核粒子に被覆する無溶媒コーティングを行うことにより、溶解性に優れた固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
核粒子と、該核粒子を被覆する難溶性薬物を溶解した可塑剤及び粉末状の腸溶性コーティング剤を含んでなる腸溶性固形製剤。
【請求項２】
上記可塑剤が、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコールである請求項１に記載の腸溶性固形製剤。
【請求項３】
上記腸溶性コーティング剤が、１０μｍ以下の平均粒子径を有する請求項１または請求項２に記載の腸溶性固形製剤。
【請求項４】
上記腸溶性コーティング剤が、セルロース誘導体を含む請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶性固形製剤。
【請求項５】
上記腸溶性コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエートとからなる一群から選ばれる一以上を含む請求項１〜４のいずれかに記載の腸溶性固形製剤。
【請求項６】
核粒子に、難溶性薬物を溶解した可塑剤を散布しつつ、粉末状の腸溶性コーティング剤を被覆する腸溶性固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、難溶性薬物の溶出改善を目的とした固形製剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、難溶性薬物を溶解した可塑剤を用いる無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年新たに開発される薬物には難溶性のものが少なくなく、これらの溶解性や吸収性の改善が重要な課題となってきている。薬物の溶解性及び吸収性を高めるために、薬物の微細化、非晶化、固体分散体化等様々な製剤方法が提案されているが、この中で固体分散体化は、不活性な担体中に薬物を分散させる手法であり、広く検討が行われてきた。
【０００３】
固体分散体の製造方法としていくつかの方法が提案されているが、特に実際的な方法として溶媒法が挙げられる。
溶媒法は、薬物と担体である水溶性高分子を有機溶剤等の溶媒中に溶解した後に溶媒を留去するか、または薬物を溶媒に溶解し担体中に分散させた後に溶媒を留去して固体分散体を製造する方法である。難溶性薬物を溶媒中で溶解することにより、薬物が非晶化し、この状態で担体中へ分散するので溶解性及び吸収性を改善できると考えられる。
【０００４】
溶媒法の具体例としては、特許文献１と特許文献２に、乳糖等をヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性高分子で造粒した細粒状に、難溶性薬物であるニフェジピンとポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等の高分子基剤とを有機溶剤で溶解した液を噴霧、乾燥して固体分散体を得ることが報告されている。
【０００５】
また、特許文献３には、シクロヘプタジン類等の難溶性薬物とポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子を水／アルコールの系に溶解した後、乳糖に噴霧造粒することにより固体分散体を調製している。
【０００６】
特許文献４には、難溶性薬物とヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートを含んだ組成物を有機溶剤で溶解し、乳糖等の担体上に噴霧せず、直接流動層の気流中に噴霧乾燥する方法により固体分散体を得ている。
【０００７】
【特許文献１】
特公平３−１２８８号公報
【特許文献２】
特許第３０２８４０４号公報
【特許文献３】
特開２０００−２８１５６１号公報
【特許文献４】
特開平１１−１１６５０２号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来の固体分散体を製造する方法のうち、溶媒法で得られる固体分散体は難溶性薬物の溶解性及び吸収性の改善の点では優れたものであるが、この溶媒法ではジクロロメタン、アセトンやアルコール等の揮発性有機溶剤を使用することが多いために、生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染の問題、作業場の安全性の問題またはこれらの事柄を回避するために必要とされる設備投資等の産業上の問題が生じていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、上記の課題を解決する目的で鋭意検討した結果、従来の溶媒法において多く用いられる有機溶剤を使用することなしに固体分散体を調製する方法を見出した。すなわち、難溶性薬物をあらかじめ可塑剤に溶解した後、これと微粉末状の腸溶性コーティング剤により核粒子に被覆する無溶媒コーティングを行うことにより、溶解性に優れた固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、従来のように有機溶剤を使用することなく、かつ既存の設備や技術を用いて固形製剤を調製することができ、また、得られた固形製剤は従来の溶媒法と同様に優れた溶出性の改善効果が得られることが確認された。
【００１０】
本発明は、具体的には、核粒子に、難溶性薬物を溶解した可塑剤を散布しつつ、粉末状の腸溶性コーティング剤を被覆する腸溶性固形製剤の製造方法を提供する。また、核粒子と、該核粒子を被覆する難溶性薬物を溶解した可塑剤及び粉末状の腸溶性コーティング剤を含んでなる腸溶性固形製剤を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる難溶性薬物は、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い薬物であって、例えば、日本薬局方に定められている「ほとんど解けない」または「きわめて溶けにくい」に分類される薬物をいう。日本薬局方における薬物の溶解性とは、薬物が固形の場合は粉末にした後溶媒中に投入し、２０±５℃で５分毎に強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合をいい、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量（ここでは水）が１０，０００ｍｌ以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍｌ以上１０，０００ｍｌ未満の性状をいう。具体的な難溶性薬物の例としては、イブプロフェン、インドメタシン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ジゴキシン、ニルパジピン、ジアゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、スルファチアゾール等が挙げられる。
【００１２】
本発明に用いる可塑剤としては、難溶性薬物を室温または９０℃以下に加熱して溶解し、疎水性で微粉末状の腸溶性コーティング剤を融着させる性質を有するものであれば、特に限定されない。たとえば、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチルモノグリセリド、グリセリン、クエン酸トリブチル、トリアセチン、ジアセチン、モノアセチン、ジエチルフタレート等が挙げられる。なかでも、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールが好ましい。上記の可塑剤は１種または２種以上の混合物として使用することができる。これらの可塑剤は、コーティング皮膜の可塑性を向上させ、より均一な造膜を目的として使用されるため、目的達成のために必要な添加量であれば特に制限はされないが、好ましくは溶性薬物１重量部に対して１〜２０重量部、より好ましくは５〜１５重量部の範囲で薬物が可塑剤中で十分に溶解する最小の重量部添加することが望ましい。
【００１３】
また、界面活性剤、油脂、高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル類などの疎水性のワックス類等を添加して、薬物と可塑剤の溶解性を改善させることも有用である。
【００１４】
本発明は、微粉末状の腸溶性コーティング基剤を散布して被覆するため、適用できる好ましい核粒子（担体）としては、乳糖、ショ糖、グルコース、トレハロース、フルクトース、デキストリン、デンプン、プルラン、カルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキシメチルスターチ及びその塩、セルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ヘミセルロース等の粉体や核の他、白糖・デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒が挙げられ、その他に固形製剤の顆粒剤、細粒剤でもよい。
核粒子の平均粒子径は、７５〜１７００μｍ、特に１００〜１４００μｍが好ましい。核粒子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、シェラック等から適宜選択してアンダーコーティング処理することが好ましい。アンダーコーティング量は、コーティング中の核粒子の保護とコーティング膜の均一性の観点から、核粒子重量に対して１〜１０重量％が好ましい。
【００１５】
本発明に用いる腸溶性コーティング剤は、好ましくは平均粒子径１０μｍ以下、より好ましくは１〜１０μｍの微粉末であればよく、例えば、セルロース誘導体として、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート（ＨＰＭＣＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が用いられ、アクリル系ではメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体が用いられる。本発明に用いる腸溶性コーティング剤としては、好ましくはセルロース誘導体を含み、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）とヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート（ＨＰＭＣＴ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）とからなる一群から選ばれる一以上を含む。平均粒子径が１０μｍを超えるとコーティング剤が顆粒にうまく付着せず、薬物が均一に分散した固形製剤が得られない場合がある。
これらのコーティング剤の中では、軟化温度が低く造膜性に優れるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が適している。
【００１６】
また、腸溶性コーティング剤以外の高分子の微粉末、例えば、エチルセルロース、アクリル系ポリマーを併用することで徐放性製剤とすることもできる。
【００１７】
本発明を実施するには、溶媒を用いないため多大な乾燥能力を必要とはせず、散布した微粉末状の腸溶性コーティング剤の展延と融着及び薬物の良好な分散のために、ある程度の加熱と攪拌能力を有することが好ましく、例えば、転心流動コーティング装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装置などがあげられる。これらのコーティング装置の中では、適度な攪拌能力を有する遠心流動コーティング装置が適している。
【００１８】
本発明による固形製剤の製造方法では、例えば、乳糖の核粒子を上述の遠心転動コーティング装置で攪拌転動させながら、常温で液体または加熱溶融した液体状の可塑剤に難溶性薬物を溶解し、これを散布（例えば、スプレー等）し、同時に平均粒径１０μｍ以下の腸溶性コーティング剤を散布し核粒子を被覆する。これらの一連の操作は、数回に分けてそれぞれ組成を変化させて実施することもできる。また、被覆時の顆粒同士の粘着を防止する目的で、タルク、カープレックス（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチなどの散布を併用してもよい。
【００１９】
本発明における可塑剤及び腸溶性コーティング剤の重量比率、及び、核粒子に対するコーティング量は、溶解性を改善する上で重要な因子である。
可塑剤及び腸溶性コーティング剤の重量比は、おおむね可塑剤：腸溶性コーティング剤＝（２：８）〜（８：２）の範囲が望ましい。
好ましいコーティング量は、核粒子重量に対する被覆した腸溶性コーティング剤の重量％でおおむね１０〜５０重量％の範囲にある。
【００２０】
以上のようにして得られた固形製剤は、この後さらに他の高分子化合物により被覆してもよい。また、これらのコーティングに通常製剤学的に認められる薬物、添加剤（可塑剤、着色剤、顔料、粘着防止剤（タルク）、油脂類等）を加えてもよい。
【００２１】
また、コーティング後に顆粒付着防止剤として、タルク、カープレックス、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の無機物または有機酸金属塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子、カルナバロウ、サラシミツロウ、パラフィン等のワックスから選ばれる１種または２種以上の混合物で、得られた固形製剤をさらに被覆することも可能である。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
本発明の固形製剤の製造に先立ち、核顆粒（フロイント産業社製ノンパレル１０１、２０〜２４＃）５００ｇを転動流動コーティング装置（フロイント産業社製ＣＦコーターＣＦ−３６０）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ信越化学工業社製）５重量％水溶液を噴霧して、核顆粒に対するヒドロキシプロピルメチルセルロース量が５重量％となるアンダーコーティングを行った。
このようにして作成した核顆粒５００ｇを遠心転動コーティング装置（ＣＦ  コーターＣＦ３６０、フロイント産業社製）に仕込み、吸気温度６０℃、品温４０℃、回転数２００ｒｐｍで、難溶性薬物のニフェジピン２５ｇを溶解したクエン酸トリエチル７５ｇとポリエチレングリコール４００の１７５ｇの混合液体を可塑剤として１３．７５ｇ／ｍｉｎの速度でスプレーしながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（平均粒径５μｍ、信越化学工業社製品ＡＳ−ＭＦ、各置換基含有量は、サクシノイル基１１．０重量％、アセチル基９．３重量％、ヒドロキシプロポキシル基７．４重量％、メトキシル基２３．０重量％である。）２５０ｇ、タルク１５０ｇを均一に混合した粉体を２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加してコーティングを行った。その後、顆粒の付着防止剤として、カープレックス（軽質無水ケイ酸）２０ｇを散布し、後乾燥として品温４０℃で１０分間攪拌した。収率は９５％であった。処理時間は３０分であった。
得られた固形製剤について日本薬局方１２溶出試験法に従い第２液での溶出試験を行った。試験時、ニフェジピンで５０μｇ／ｍＬ相当量のサンプルを投入したところ、６０分後のニフェジピン溶出率は４５μｇ／ｍＬであった。これは、ニフェジピン単独の溶解度、１０μｇ／ｍＬを上回る数値であり、溶液中で薬物が過飽和状態にあることを示すものであった。従って、本発明で調製した固形製剤において薬物の溶出は改善された。
【００２３】
実施例２
実施例１のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（平均粒径５μｍ、信越化学工業社製品ＡＳ−ＬＦ、各置換基含有量は、サクシノイル基１４．８重量％、アセチル基７．３重量％、ヒドロキシプロポキシル基７．１重量％、メトキシル基２２．７重量％である。）に代えた他は、同様の方法で固形製剤を調製した。
得られた固形製剤について、実施例１と同様に第２液での溶出試験を行った結果、６０分後のニフェジピンの溶出率は４０μｇ／ｍＬであった。これはニフェジピン単独の溶解度、１０μｇ／ｍＬを上回る数値であり、溶液中で薬物が過飽和状態にあることを示すものであった。従って、本発明で調製した固形製剤において薬物の溶出は改善された。
【００２４】
実施例３
実施例１のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（平均粒径５μｍ、信越化学工業社製品ＡＳ−ＨＦ、各置換基含有量は、サクシノイル基７．８重量％、アセチル基１１．１重量％、ヒドロキシプロポキシル基７．４重量％、メトキシル基２３．５重量％である。）に代えた他は同様の方法で固形製剤を調製した。
得られた固形製剤について、実施例１と同様に第２液での溶出試験を行った結果、６０分後のニフェジピンの溶出率は４５μｇ／ｍＬであった。これは、ニフェジピン単独の溶解度１０μｇ／ｍＬを上回る数値であり、溶液中で薬物が過飽和状態にあることを示すものであった。従って、本発明で調製した固形製剤において、薬物の溶出は改善された。
【００２５】
実施例４
実験１で作成した核顆粒５００ｇを遠心転動コーティング装置（ＣＦコーターＣＦ３６０）に仕込み、吸気温度６０℃、品温４０℃、回転数２００ｒｐｍで、難溶性薬物のニフェジピン２５ｇを溶解したクエン酸トリエチル１７．５ｇ、マイバセット（グリセリン脂肪酸エステル）１０ｇ及びポリエチレングリコール６０００の２３０ｇの混合溶液に６０℃で加熱溶解したものを可塑剤として２８．２５ｇ／ｍｉｎの速度でスプレーしながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（平均粒子径５μｍ、信越化学工業社製品ＡＳ−ＭＦ）５０ｇ、タルク３０ｇを均一に混合した粉体を８ｇ／ｍｉｎの速度で添加してコーティングを行った。その後、顆粒の付着防止剤としてカープレックス（軽質無水ケイ酸）２０ｇを散布し、品温４０℃で１０分間攪拌した。収率は８７％であった。処理時間は２０分であった。
得られた固形製剤について日本薬局方１２溶解試験に従い第２液での溶出試験を行った。試験時、ニフェジピンで５０μｇ／ｍＬ相当量のサンプルを投入したところ、６０分後のニフェジピン溶出率は４０μｇ／ｍＬであった。これはニフェジピン単独の溶解度１０μｇ／ｍＬを上回る数値であり、溶液中で薬物が過飽和状態にあることを示すものであった。従って、本発明で得られた固形製剤において、薬物の溶解性は改善された。
【００２６】
実施例５
実施例１のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート（平均粒子径５μｍ、信越化学工業社製品ＨＰＭＣＴ）に代えた他は同様の方法で固形製剤を調製した。
得られた固形製剤について、実施例１と同様に第２液での溶出試験を行った結果、６０分後のニフェジピンの溶出率は３０μｇ／ｍＬであり、溶液中で薬物が過飽和状態にあることを示すものであった。従って、本発明で調製した固形製剤において、薬物の溶出は改善された。
【００２７】
比較例１
実験１で作成した核顆粒５００ｇを遠心転動コーティング装置（ＣＦコーター３６０、フロイント産業社製）に仕込み、吸気温度４０℃、品温３６℃、回転数２００ｒｐｍで、難溶性薬物のニフェジピン２５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＭＦ）５０ｇの粉末を塩化メチレン／エタノール（１：１重量比）７００ｇの混合溶媒に溶解した後、２０ｇ／ｍｉｎの速度でスプレーし、従来の有機溶媒を用いた溶媒法による固形製剤を調製した。
得られた固形製剤について、実施例１と同様に第２液での溶出試験を行った結果、６０分後のニフェジピンの溶出率は４５μｇ／ｍＬであった。
【００２８】
比較例２
比較例１のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに代えた他は、比較例１と同様の方法で固形製剤を調製した。
得られた固形製剤について、実施例と同様に第２液での溶出試験を行った結果、６０分後のニフェジピンの溶出率は３０μグラム／ｍＬであった。
【００２９】
以上の結果から、本発明の製造方法で調製された固形製剤は、従来法で得られる固形製剤と同様に難溶性薬物の溶出を改善することがわかった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、有機溶剤を用いることなく既存の設備を用いて簡便に難溶性薬物の溶出を改善した腸溶性固形製剤を製造することができる。また、本発明での固形製剤は、従来の溶媒法で得られる固形製剤と同様の溶出性を有していた。