(57)【要約】【課題】いわゆる蒸発晶析と称される晶析方法において、従来よりも大きな平均粒子径を有する結晶を製造することができる晶析方法を提供する。【解決手段】化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させて、析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させた後、残った結晶を含む化合物溶液から上記溶媒を蒸発させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を溶媒で溶解した溶液から結晶を析出させる晶析方法であって、
化合物を溶媒で溶解した溶液から、該化合物の結晶を析出させる析出工程と、
上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加することにより溶解させる溶解工程と、
上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から結晶を再度析出させる再析出工程とを含むことを特徴とする晶析方法。
【請求項２】
上記析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させることを特徴とする請求項１記載の晶析方法。
【請求項３】
上記再析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させることを特徴とする請求項１または２記載の晶析方法。
【請求項４】
上記析出工程、溶解工程および再析出工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程において、上記結晶に対する溶解度が上記化合物を溶解する溶媒よりも低い貧溶媒を添加することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項５】
上記析出工程は、少なくとも化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させるようになっており、
上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量が、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項６】
上記溶解工程では、析出工程にて析出した結晶のうち、１〜３０重量％の結晶が残るように上記溶媒を添加することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項７】
上記溶解工程にて添加する溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の晶析方法。
【請求項８】
上記化合物が有機酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の晶析方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化合物を溶解している溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法並びに晶析装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に、アジピン酸、ニコチン酸等の化合物を結晶化させる結晶化方法としては、上記化合物を溶媒によって溶解させた後、該溶媒を蒸発させることによって該化合物の過飽和状態を形成し、該化合物の結晶を析出させる、いわゆる蒸発晶析と称される晶析が一般的に行われている。
【０００３】
そして、上記蒸発晶析における収率を向上させるために、良溶媒とともに貧溶媒を使用することが、例えば、特許文献１に開示されている。
【０００４】
具体的には、上記特許文献１では、化合物を良溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加して、そして、蒸発速度を制御することにより、結晶を析出させている。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２８７６７４号公報（公開日：１９９８年１０月２７日）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、上記化合物としてアジピン酸を用い、アジピン酸の良溶媒であるメタノールと、アジピン酸の貧溶媒であるトルエンとを用いて、上記アジピン酸を完全に溶解させた溶液について、上記特許文献１に開示の蒸発晶析を実施したところ、得られた結晶の平均粒子径は１０９μｍと小さいアジピン酸の結晶しか得ることができなかった。
【０００７】
このように従来の蒸発晶析法では、平均粒子径が小さな結晶しか得ることができず、このため、例えば、晶析により得られた結晶を濾過して取り出す場合に濾過作業に時間を要したり、小さな結晶が濾紙の目詰まりを起こしたりする等の問題点を有している。
【０００８】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、溶液から結晶を析出させる晶析方法において、従来よりも大きな平均粒子径を有する結晶を製造することができる晶析方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本願発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、結晶を析出させる際に発生する微細な結晶を溶媒で溶解させ、残りの結晶の存在下で再び結晶化を行うことで結晶の粒子径を大きくすることができることを見出し本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の晶析方法は、上記の課題を解決するために、化合物を溶媒で溶解した溶液から結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を溶媒で溶解した溶液から、該化合物の結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加することにより溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から結晶を再度析出させる再析出工程とを含むことを特徴としている。
【００１１】
本発明の晶析方法は、上記析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【００１２】
本発明の晶析方法は、上記再析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【００１３】
上記の構成によれば、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。そして、この溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００１４】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程、溶解工程および再析出工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程において、上記結晶に対する溶解度が上記化合物を溶解する溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましく、とりわけ、上記溶媒（良溶媒）の沸点よりも高い貧溶媒を添加することが好ましい。
【００１５】
通常、良溶媒は目的の化合物を溶解する程度の量しか用いないことから、貧溶媒を加えることにより、攪拌し得る溶媒量を与えることができ、結晶が局地的に析出したり容器や攪拌翼に結晶が付着することを防止することができる。
【００１６】
また、良溶媒の沸点よりも高い貧溶媒を添加することにより、後述する蒸発工程で貧溶媒の蒸発を抑制することから、より一層、結晶の析出効率を上げることができる。
【００１７】
なお、溶媒の沸点は、化合物の分解温度以下である。上記溶媒の沸点としては、上記化合物の種類によるが、例えば、上記化合物が有機酸の場合には、４０℃〜１５０℃の範囲内がより好ましく、６０℃〜１００℃の範囲内がさらに好ましい。上記化合物が有機酸である場合、溶媒の沸点が１２０℃以上であると分解や副反応が起きる場合があり、４０℃以下であると蒸発速度の制御が困難になる場合がある。
【００１８】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程は、少なくとも化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させるようになっており、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量が、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることがより好ましい。
【００１９】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程では、析出工程にて析出した結晶のうち、１〜３０重量％の結晶が残るように上記溶媒を添加する方法がより好ましい。
【００２０】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程にて添加する溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内である方法がより好ましい。
【００２１】
上記の構成によれば、上記溶解工程では、析出した結晶の一部を残すように上記結晶を溶解している。従って、この残った結晶を種結晶として、結晶成長することができるので、より一層粒子径の大きな結晶を得ることができる。
【００２２】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記化合物が有機酸である方法がより好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の一形態について図１ないし図３に基づいて説明すれば、以下の通りである。
【００２４】
本実施の形態にかかる晶析方法は、原料化合物（以下、化合物と称する）を溶媒で溶解した溶液から結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解する溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から、当該結晶を種結晶として結晶を析出させる再析出工程とを含む方法である。以下に具体的に説明する。
【００２５】
上記化合物とは、溶媒の沸点以下で該化合物が分解することなく溶媒に溶解するものである。より具体的には、上記化合物とは、−１０〜２００℃の範囲内にて、溶液から結晶が析出する有機化合物または無機化合物である。
【００２６】
本実施の形態にかかる晶析方法に好適な化合物としては、例えば、低温における溶解度が高いために冷却晶析が困難な化合物や、貧溶媒を添加することにより容易に析出する化合物が好適である。上記貧溶媒については後述する。
【００２７】
上記化合物のうち、化合物を用途で表記すれば、医農薬品、添加剤、顔料等の工業薬品用途に用いられる結晶性有機化合物がより好ましい。
【００２８】
また、上記化合物のうち、有機酸が好適に用いられる。上記有機酸の具体例としては、例えば、カルボン酸等の有機酸等が挙げられ、より具体的には、ニコチン酸やアジピン酸が挙げられる。なお、上記有機酸はアルカリ金属塩であってもよい。
【００２９】
次に、上記溶媒について説明する。なお、以下の説明においては、便宜上、上記化合物を良好に溶解する溶媒を良溶媒、上記化合物をわずかに溶解する、または、溶解しない溶媒を貧溶媒として説明する。また、単に溶媒と記述しているものについては、良溶媒を示しているものとする。
【００３０】
上記良溶媒（溶媒）とは、化合物を分解することなく化合物を溶解し得る溶媒である。具体的には、良溶媒としては、化合物に対する溶解度が１０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）のものがより好ましく、２０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）のものがさらに好ましい。なお、上記１０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）とは、１００ｇの良溶媒に化合物が１０ｇ以上溶解することを示している。また、上記溶解度は、良溶媒の温度が２５℃の状態における値である。
【００３１】
上記良溶媒としては、通常、化合物が有機化合物である場合には有機溶媒が好適に用いられ、化合物が無機化合物である場合には水が好適に用いられる。
【００３２】
また、上記化合物が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの極性基を有する有機化合物である場合には、極性有機溶媒が良溶媒として好適であり、極性基を有さない有機化合物である場合は非極性有機溶媒が良溶媒として好適である。
【００３３】
ここで、本発明における極性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどの炭素数１〜４程度の低級アルコール；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸ブチル、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；等が挙げられる。
【００３４】
また、非極性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのような脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどのような脂環式炭化水素などが挙げられる。
【００３５】
また、上記化合物の種類によっても異なるが、化合物の分解や副反応を抑制するために良溶媒は低温で蒸発することが好ましく、具体的には、良溶媒の沸点が、４０〜１２０℃の範囲内であることがより好ましく、６０〜１００℃の範囲内であることがさらに好ましい。良溶媒の沸点が４０℃以下である場合には、蒸発速度の制御が困難となる場合があり、１２０℃以上である場合には、化合物が分解したり副反応を起こしたりする場合がある。
【００３６】
良溶媒の具体例としては、化合物の種類によっても異なるが、該化合物がアジピン酸やニコチン酸などの有機酸の場合には、該化合物は極性基を有する有機化合物であることから、極性有機溶媒が好適に用いられる。また、上記良溶媒は、単独で用いてもよく、異なる２種類以上を併用してもよい。
【００３７】
また、化合物が有機酸である場合であって、この有機酸が有機酸アルカリ金属塩を含む場合には、この塩に相当する量の酸を良溶媒に添加してもよいし、塩が少量の場合には、塩を溶解することができる程度の水を良溶媒に添加してもよい。
【００３８】
ここで、本実施の形態にかかる晶析方法の各工程について説明する。
【００３９】
析出工程では、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させる。具体的には、析出工程としては、（ア）上記溶液から良溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる蒸発方法（蒸発工程）、（イ）上記溶液に対して良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる貧溶媒添加方法（貧溶媒添加工程）が挙げられる。これら２つの方法はそれぞれ単独で行ってもよく、併用してもよい。また、析出工程において、上記２つの方法を併用する場合には、上記貧溶媒は良溶媒よりも沸点が高いものを用いることがより好ましく、具体的には、上記良溶媒を蒸発させる前に当該良溶媒よりも沸点が低く、かつ、上記化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加し、その後、良溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させることがより好ましい。なお、上記例示の方法のうち、（イ）の方法のみ行う場合には、上記貧溶媒の沸点は、良溶媒の沸点に関係なく用いることができる。
【００４０】
この析出工程で析出させる結晶の量としては、化合物の全量に対して、より好ましくは５０〜９０重量％の範囲内、さらに好ましくは６０〜８０重量％の範囲内となるように析出させればよい。上記析出工程で析出させる結晶の量が、上記５０重量％よりも少ない場合には、溶解工程後に残る結晶（種晶）粒径が小さくなるとなる場合がある。一方、上記結晶の量が９０重量％よりも多い場合には、析出した結晶に不純物が多く含まれている場合がある。また、上記析出工程において蒸発方法を用いる際、結晶を析出させる速度、換言すると、良溶媒の蒸発速度としては、化合物の種類によって異なるが、結晶の析出速度が５〜５０重量％／時間の範囲内がより好ましく、２０〜３０重量％／時間の範囲内がさらに好ましい。なお、上記結晶の析出速度の「重量％／時間」とは、１時間あたりの、溶液に含まれている化合物の何重量％が結晶として析出するかを示している。上記結晶を析出させる速度が５重量％よりも低ければ、工業的に不利となる場合があり、５０重量％よりも早ければ析出される結晶に不純物が多く含まれる場合や微細な結晶が多数析出する場合がある。なお、上記結晶の析出速度を算出する方法としては、具体的には、例えば、蒸発する良溶媒の量と化合物の良溶媒に対する溶解度とから算出すればよい。
【００４１】
溶解工程は、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒（良溶媒）にて溶解させる工程である。具体的には、析出した結晶を含む化合物の溶液に上記良溶媒を添加して、析出した結晶の一部を溶解させる工程である。この溶解工程にて使用される良溶媒としては、上記析出工程にて析出した結晶を溶解させることができるものであればよい。また、溶解工程にて使用される溶媒の例示としては、析出工程にて使用される溶媒と同様である。つまり、上記析出工程で使用する良溶媒と同じものを用いてもよく、また、異なるものを用いてもよい。操作上の観点からは、上記析出工程にて使用している良溶媒と同じものを用いることがより好ましい。
【００４２】
この溶解工程にて使用する良溶媒の量としては、上記析出工程にて析出した結晶の一部が溶解する量であればよい。具体的には、例えば、上記溶解工程にて一部の結晶を溶解した後、残った結晶の量が、上記析出工程にて析出した結晶全量に対して、より好ましくは１〜３０の重量％の範囲内、さらに好ましくは１０〜２０重量％の範囲内となるように良溶媒を添加することが好ましい。また、上記溶解工程にて添加する良溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な良溶媒の量に対してより好ましくは７０〜９９重量％の範囲内さらに好ましくは８０〜９０重量％の範囲内であることが好ましい。
【００４３】
上記残った結晶の量が１重量％よりも少ない場合には、後述する再析出工程において析出する結晶の粒子径が従来と変わらない場合があり、３０重量％よりも多い場合には、結晶成長が促進されない場合がある。
【００４４】
なお、析出工程にて析出する結晶の量を算出する方法としては、例えば、（ア）析出工程終了後に析出した結晶の量を測定する、（イ）析出工程にて蒸発させた良溶媒量および化合物の良溶媒に対する溶解度から算出する等の方法を用いればよい。
【００４５】
また、例えば、上記析出工程が、少なくとも上記蒸発方法により結晶を析出させるようになっている場合には、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量を、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内となるように溶解工程にて使用する溶媒量を決定してもよい。
【００４６】
この溶解工程を行うことにより、析出工程にて析出した結晶のうち、微細な結晶（粒子径の小さな結晶）は、再び溶解することとなる。つまり、溶解工程を経て残った結晶が後述する再析出工程において種結晶として作用する。
【００４７】
再析出工程では、溶液中に溶解している結晶を再び析出させる。具体的には、再析出工程としては、（Ａ）溶解工程にて残った結晶を含む溶液から上記良溶媒を蒸発させることにより溶液中に溶解している結晶を再び析出させる蒸発方法、（Ｂ）溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加することにより溶液中に溶解している結晶を再び析出させる貧溶媒添加方法が挙げられる。これら２つの方法はそれぞれ単独で行ってもよく、併用してもよい。また、再析出工程において、上記２つの方法を併用する場合には、上記貧溶媒は良溶媒よりも沸点が高いものを用いることがより好ましく、具体的には、上記良溶媒を蒸発させる前に当該良溶媒よりも沸点が低く、かつ、上記化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加し、その後、良溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させることがより好ましい。なお、上記例示の方法のうち、（イ）の方法のみ行う場合には、上記貧溶媒の沸点は、良溶媒の沸点に関係なく用いることができる。
【００４８】
この再析出工程で析出させる結晶の量としては、上記化合物の純度によって異なるが、化合物の全量に対して、７０重量％以上〜１００重量％未満であり、好ましくは８０〜９９重量％の範囲内となるように析出させればよい。上記蒸発工程で析出させる結晶の量が、上記７０重量％よりも少ない場合には、工業的（コスト的）に不利となる場合がある。一方、上記結晶の量が９５重量％よりも多い場合には、析出した結晶に不純物が多く含まれている場合がある。
【００４９】
なお、例えば、上記化合物の純度が１００％であるとき、換言すると、不純物が含まれていない化合物の粒子径を大きくする目的で本発明にかかる晶析方法を実施する場合には、再析出工程において、上記化合物の全量（１００重量％）を析出させるようにしてもよい。
【００５０】
このように、析出工程にて一旦析出した結晶を、溶解工程にて一部の結晶が残るように溶解し、そして、再析出工程にて再び結晶化することで、従来と比べて、粒子径の大きな結晶を得ることができる。すなわち、再析出工程を行う際に、溶液中には種結晶が存在することとなるので、この種結晶を中心として結晶成長が行われることとなる。従って、析出する結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００５１】
なお、上記析出工程、溶解工程および再析出工程の全ての工程において、溶液を攪拌しながら操作を行うことがより好ましい。溶液を攪拌することで、溶液濃度の不均一を解消することができる。溶液を攪拌する攪拌速度としては、結晶を壊さない程度であればよい。なお、攪拌に関しては後述する。
【００５２】
ここで、上記析出工程および再析出工程における、貧溶媒添加方法について説明する。貧溶媒添加方法は、化合物の溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる方法である。
【００５３】
上記貧溶媒とは、化合物を分解することなく化合物をわずかに溶解するまたは化合物を溶解しない溶媒を示している。具体的には、上記貧溶媒の化合物に対する溶解度としては、化合物に対する溶解度が５ｇ以下（化合物）／１００ｇ（貧溶媒）であることがより好ましく、１ｇ以下（化合物）／１００ｇ（貧溶媒）であることがさらに好ましい。貧溶媒の上記化合物に対する溶解度が５ｇ／１００ｇよりも多い場合には、晶析収率が低下する場合がある。
【００５４】
貧溶媒としては、通常、有機溶媒が用いられ、化合物が水に不溶な有機化合物である場合には水が用いられる場合がある。また、化合物が水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの極性基を有する有機化合物である場合は、非極性有機溶媒が貧溶媒として好適であり、極性基を有さない有機化合物である場合は極性有機溶媒が貧溶媒として好適である。
【００５５】
貧溶媒は、得られた結晶を乾燥する際に結晶の分解や副反応を抑制するために、蒸発させやすいことが好ましく、上記良溶媒よりも沸点が高いものを用いることが好ましい。具体的には、貧溶媒の沸点としては、使用する良溶媒の種類によって異なるが、より好ましくは５０〜１６０℃の範囲内であり、さらに好ましくは７０〜１２０℃の範囲内である。上記貧溶媒の沸点が５０℃よりも低い場合には、良溶媒とともに貧溶媒も留出するとなる場合があり、１６０℃よりも高い場合には、粘度が高く、晶析操作時のスラリーの混合が不十分となる場合がある。
【００５６】
また、良溶媒と貧溶媒とを併用する場合、すなわち、上記蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合、析出工程および再析出工程で実施される溶媒の蒸発において効率的に晶析させるために、良溶媒を多く蒸発させることが好ましいことから、良溶媒の沸点が貧溶媒の沸点よりも低いことが好ましい。
【００５７】
さらに良溶媒と貧溶媒との濃度差が生じた溶媒として回収されることが好ましいことから、貧溶媒の沸点が良溶媒の沸点よりも約１０℃以上の高いことが好ましい。両者の沸点の差が１０℃よりも低い場合には、溶媒を蒸発させる際に、上記良溶媒と貧溶媒とが混在した状態で回収されることとなり、例えば、これら溶媒の再利用等が困難となる場合がある。
【００５８】
貧溶媒の具体例としては、化合物の種類によっても異なるが、化合物がアジピン酸やニコチン酸などの有機酸の場合には、例えば、該有機酸は極性基を有する有機化合物であることから、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂環式炭化水素などの非極性有機溶媒が好適である。
【００５９】
以下、上記各工程において、上記蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合について説明する。
【００６０】
上記析出工程では、上記良溶媒と上記貧溶媒との混合溶液に、化合物を溶解させることがより好ましい。析出工程において、予め混合された上記良溶媒と貧溶媒とを併用することによって、析出する結晶が後述する晶析槽や攪拌装置等に付着することを低減させることができる。この析出工程において貧溶媒を良溶媒と併用する場合、良溶媒と貧溶媒との混合比としては、良溶媒および貧溶媒の種類によって異なる。具体的には、例えば、良溶媒と貧溶媒との混合比（体積比）は、１：１〜１：２０の範囲内がより好ましく、１：２〜１：１０の範囲内がさらに好ましい。上記混合比が、上記範囲を外れると晶析収率が低下する場合がある。
【００６１】
また、上記析出工程および／または再析出工程においては、良溶媒を蒸発させるとともに、上記化合物の溶液に上記貧溶媒を添加することがより好ましい。すなわち、良溶媒に溶解している化合物の溶液に対して貧溶媒を添加しながら良溶媒を蒸発させることがより好ましい。上記化合物の溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶の析出速度を速くすることができる。上記析出工程または再析出工程において良溶媒を蒸発させるとともに貧溶媒を添加する場合、上記貧溶媒は、良溶媒を蒸発させる前の化合物の溶液の全量、つまり、上記工程を行う前の溶液の全量に対して、より好ましくは１〜１０重量倍の範囲内、さらに好ましくは２〜５重量倍の範囲内となるように添加することが好ましい。上記貧溶媒の添加量が１重量倍よりも少ない場合には、晶析収率が低下する場合があり、１０重量倍よりも多い場合には、析出する結晶が不純物を多く含む場合がある。
【００６２】
また、貧溶媒の添加速度としては、良溶媒の蒸発速度等にもよるが、１０〜９０重量％／時間の範囲内となるように添加することが好ましい。なお、上記添加速度の単位「重量％／時間」は、添加する貧溶媒全量に対する１時間あたりの添加割合を示している。上記貧溶媒の添加速度が１０重量％よりも少ないと、時間がかかりすぎるので工業的に不利となる場合があり、９０重量％よりも多いと、結晶の析出速度が速くなりすぎ、微細な結晶が多数析出する場合がある。
【００６３】
このように、良溶媒と貧溶媒とを併用することは、晶析における収率が向上したり、晶析槽の槽壁や攪拌翼などに析出する結晶が付着することを抑制する傾向にあることから、使用することが好ましい。
【００６４】
また、貧溶媒は結晶が析出する際に晶析槽に存在していることが好ましく、通常は、化合物を溶解する際、つまり、析出工程の前に貧溶媒と良溶媒とを予め混合させておけばよい。また、良溶媒を蒸発する際に貧溶媒も蒸発させる場合には、結晶を溶解する際に良溶媒とともに添加したり、良溶媒を添加したのち、貧溶媒を添加してもよい。
【００６５】
しかしながら、例えば、貧溶媒添加工程を行う場合、必ずしも、蒸発工程を行う必要はない。具体的には、良溶媒を用いて化合物を溶解している溶液に対して貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させることができる。従って、例えば、化合物を良溶媒で溶解した溶液に対して、該良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を良溶媒で溶解した溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる再析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、良溶媒を添加することにより溶解する結晶溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加する貧溶媒添加工程（貧溶媒添加方法）とを含む方法であってもよい。なお、この場合の詳細な条件としては、再析出工程は上記析出工程と、結晶溶解工程は溶解工程と、貧溶媒添加工程は蒸発工程とそれぞれ同様であり、詳細な説明は省略する。
【００６６】
なお、上記の晶析方法において、貧溶媒と良溶媒とを用い、かつ、溶媒を蒸発させながら結晶を析出させることがさらに好ましい。
【００６７】
このように、本実施の形態にかかる晶析方法は、化合物を溶媒で溶解した化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させて（析出工程）、析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させた（溶解工程）後、残った結晶を含む化合物溶液から上記溶媒を蒸発させる（再析出工程）方法である。
【００６８】
これにより、化合物溶液の溶媒を蒸発させて除去することにより結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。具体的には、析出した結晶の一部を溶解させることによって、析出した結晶のうち、該結晶の大きさの小さなものが溶解し易い。そして、溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００６９】
また、本実施の形態にかかる析出方法は、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させる析出工程と、析出工程によって析出した結晶の一部を溶解させる溶解工程と、溶解工程により結晶の一部が残った状態の溶液から再び結晶を析出させる再析出工程とを含む方法である。そして、上記析出工程および再析出工程にて結晶を析出させる方法としては、上記化合物が溶解している溶液における良溶媒よりも上記化合物の溶解度が低い貧溶媒を、上記溶液に添加することにより結晶を析出させる方法（貧溶媒添加方法）および／または上記良溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる方法（蒸発方法）等がある。また、上記貧溶媒添加方法と蒸発方法とは単独で行ってもよく、これらを併用して行ってもよい。従って、例えば、析出工程と再析出工程との両方を貧溶媒添加方法または蒸発方法で行ってもよく、両工程とも２つの方法を行うようにしてもよく、両工程で互いに異なる方法を行うようになっていてもよい。
【００７０】
具体的には、例えば、上記化合物が加熱によって分解するものである場合には、上記両工程とも、貧溶媒添加方法のみで行うことがより好ましい。また、例えば、晶析方法を行う晶析装置の器壁等に上記結晶が析出することを防止するためには、上記両工程または溶媒工程において、少なくとも貧溶媒添加方法を行うことがより好ましい。また、蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合、使用する貧溶媒の沸点は、良溶媒よりも高いことがより好ましい。両方法を併用する場合において、貧溶媒の沸点が良溶媒よりも低い場合には、貧溶媒が蒸発することとなり結晶の晶析効率が悪くなる。
【００７１】
また、例えば、蒸発方法のみを行う場合には、使用する溶媒を１種類のみにすることができるので、蒸発させた溶媒をより効率よく再利用することができる。なお、上記両方法を併用する場合であっても、両溶媒と貧溶媒との沸点の差が大きい場合（良溶媒の沸点の方が低いことが好ましい）にも、回収した溶媒は、一方の組成が大部分である溶媒を回収することができる。さらに、小型の晶析装置を用いて効率よく晶析方法を行うためには、蒸発方法のみを行うことがより好ましい。そして、晶析装置の晶析効率および晶析速度を高める場合には、両方法を併用することが最も好ましい。
【００７２】
次に上記晶析方法を行うための晶析装置について説明する。
【００７３】
図１〜図３は、本発明の晶析方法に用いられる晶析装置の概略の構成を示す側面図である。具体的には、図１は、良溶媒および／または貧溶媒を滴下する方式の晶析装置の概略を示す側面図である。図２は、良溶媒および／または貧溶媒を圧送する方式の晶析装置の概略を示す側面図である。図３は、溶解槽を備える晶析装置の概略の構成を示す側面図である。なお、図１〜図３の晶析装置において、同じ部材には同じ番号を付している。以下に、図１に示す良溶媒および／または貧溶媒を滴下する方式の晶析装置について説明する。
【００７４】
晶析装置１は、図１に示すように、晶析反応に用いられる晶析反応槽としての反応容器２と、該反応容器２内に良溶媒を供給する良溶媒供給ライン３（良溶媒供給手段）と、該反応容器２内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給ライン４（貧溶媒供給手段）と、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを反応容器２外に排出する排出ライン１７とを備えている。
【００７５】
上記反応容器２には、上記反応容器２内に導入された化合物の溶液を攪拌する攪拌機５が設置されている。また、該反応容器２は、その外壁側に、温水等の熱媒の入口または出口となる図示しない導通口を有するジャケット（加熱手段）６を備えている。
【００７６】
上記良溶媒供給ライン３は、良溶媒を貯蔵する良溶媒貯蔵槽７、良溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管８・９、良溶媒を上記反応容器２内に滴下供給するための滴下管１０、並びに、上記連結管８・９に介在して設けられ、上記良溶媒貯蔵槽７に貯蔵された良溶媒を、連結管８・９を介して上記滴下管１０に送出する、良溶媒供給用のポンプ１１を備えている。
【００７７】
また、上記貧溶媒供給ライン４は、貧溶媒を貯蔵する貧溶媒貯蔵槽１２、貧溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管１３・１４、貧溶媒を上記反応容器２内に滴下供給するための滴下管１０、並びに、上記連結管１３・１４に介在して設けられ、上記貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵された貧溶媒を、連結管１３・１４を介して上記滴下管１０に送出する、貧溶媒供給用のポンプ１６を備えている。
【００７８】
また、上記排出ライン１７は、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒との排出路となる中空上の連結管１８・１９、該連結管１８と１９との間に設けられているとともに連結管１８を通ってきた良溶媒または良溶媒と貧溶媒との蒸気を液化するための凝縮器２１、凝縮器２１によって液化された良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを貯蔵する溶媒貯蔵槽２０を備えている。
【００７９】
なお、本実施の形態では、良溶媒と貧溶媒とを反応容器２に供給するための滴下管１０を共用している構成、つまり、反応容器２に良溶媒および貧油於媒を供給する前に混合する構成について説明している。しかしながら、例えば、滴下管を２つ設けて、それぞれの滴下管から良溶媒と貧溶媒とを別々に滴下して、反応容器２内で２つの溶媒を混合するようにしてもよい。
【００８０】
反応容器（晶析反応槽）２としては、ディスクタービン翼、パドル翼、３枚後退翼等の後退翼、アンカー翼等を備えた、攪拌機５付きの攪拌槽等が挙げられるが、該反応容器２としては、化合物と良溶媒と貧溶媒とを添加することができるものであればよく、その規模（容量）や形状、材質等については適宜設定すればよい。
【００８１】
なお、上記反応容器２としては、該反応容器外壁側に、例えば冷媒または熱媒の導通により上記反応容器２を通じて該反応容器内の溶液の冷却または加熱が可能なジャケット６を有する反応容器２が好適に用いられる。上記反応容器２が、このようなジャケット６を有していることで、溶液の温度の制御が容易となる。なお、上記ジャケット６は反応容器２を加熱または冷却するものであるが、このジャケット６は少なくとも反応容器２を加熱することができればよい。しかしながら、より好適に晶析を実施する場合には、上記ジャケット６は、反応容器２を加熱および冷却が可能であることがより好ましい。つまり、本実施の形態における晶析装置には、加熱手段が備えられていることが好ましく、さらに冷却手段が備えられていることがより好ましい。ただし、良溶媒と貧溶媒との両方の溶媒を用い、かつ、溶媒を蒸発させることなく、晶析を実施する場合には、加熱手段を設けなくてもよい。
【００８２】
上記攪拌機（攪拌翼）５による撹拌回転数は、反応容器での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜２．０ｋＷ／ｍ３の範囲となるように設定されることが好ましく、０．０５〜０．３ｋＷ／ｍ３の範囲内となるように設定されることがより好ましい。
【００８３】
さらに、上記反応容器２は、撹拌翼５以外に、板バッフル、ビーバーテールバッフル、フィンガーバッフル、ディスク型バッフル、ドーナツ型バッフル等のバッフルを有してもよい。
【００８４】
滴下管１０は、化合物の溶液に対して、良溶媒および／または貧溶媒を滴下するようになっている。
【００８５】
次に、上記晶析装置１を用いた晶析動作の一例について以下に説明する。
【００８６】
まず化合物を良溶媒または良溶媒と貧溶媒との混合溶媒に溶解させることにより、化合物の溶液（化合物溶液）を調製する。次いで、該化合物溶液を上記反応容器２に導入する。次いで、反応容器２を、ジャケット６を用いて加熱する。そして、化合物溶液の溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる（析出工程）。具体的には、溶媒（良溶媒または良溶媒と貧溶媒との混合溶媒）を蒸発させることにより、化合物の溶媒に対する溶解度が下がるので結晶が析出することとなる。そして、上記析出工程によって気化した溶媒は、凝縮器２１にて液化された後、溶媒貯蔵槽２０に貯蔵されることとなる。また、この析出工程において溶媒を蒸発させながら、ポンプ１６を用いて貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒を、連結管１３・１４を通じて滴下管１０から反応容器２内の化合物溶液に供給してもよい。詳細な滴下条件や結晶の析出条件については既に説明しているので省略する。また、上記析出工程において、結晶を効率よく析出させるためには、例えば、ジャケット６を用いて反応容器２を冷却する、すなわち、化合物溶液の温度（液温）を下げてもよい。化合物溶液の温度を下げる場合、下げる温度つまりどこまで液温を下げるのかについては任意に設定すればよい。
【００８７】
なお、上記混合溶媒に化合物を溶解させる場合、および／または、良溶媒または上記混合溶媒を蒸発させながら貧溶媒を添加する場合であって、良溶媒の沸点が貧溶媒の沸点よりも低い場合、溶媒の蒸発において、良溶媒の沸点で析出工程を行うことがより好ましい。換言すれば、化合物溶液の液温が良溶媒の沸点から上昇し始めた時点で上記析出工程を終了することがより好ましい。良溶媒の沸点よりも高い温度となったまま上記析出工程を続けた場合には、回収される溶媒は混合溶媒となり、再利用することが困難となる場合がある。
【００８８】
次いで、結晶が析出した後、任意の時点で、ポンプ１１を用いて良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒を、連結管７・８を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の結晶が析出している化合物溶液に供給して、該反応容器２内に析出した微細な結晶、つまり、析出した結晶の一部を溶解させる（溶解工程）。なお、この溶解工程において、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いる場合には、上記良溶媒を反応容器２に供給するととともに、ポンプ１６を用いて貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒を、連結管１３・１４を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の結晶が析出している化合物溶液に供給すればよい。
【００８９】
上記良溶媒または上記混合溶媒の供給のタイミングは、上記化合物溶液から一旦目的の化合物を全て晶析させた後でもよいし、上記化合物から一旦目的の化合物の一部を晶析させた後でもよいが、析出する結晶に不純物が含むことを低減させるためには、後者、特に、結晶が析出した時点で、上記化合物溶液に良溶媒または上記混合溶媒を供給することが好ましい。
【００９０】
結晶の析出は、目視によって確認することができる。また、化合物に対する析出した結晶の割合は、化合物溶液の液温、化合物の溶媒（良溶媒または上記混合溶媒）に対する割合および蒸発させた上記溶媒の量によって算出することができる。そして、次に、一部の結晶が残っている化合物溶液の溶媒を再び蒸発させる（再析出工程）。
【００９１】
これにより、溶媒によって溶解させた結晶分の化合物が再度、晶析に供され、結晶成長により、平均粒子径が大きな結晶を得ることができる。また、このとき、ポンプ１１を用いて良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒を、再度、連結管８・９を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の一部の結晶が存在している化合物溶液に供給してもよい。貧溶媒を用いることで、結晶化速度を速くすることができる。
【００９２】
なお、上記良溶媒または上記混合溶媒の供給時間や供給位置、供給方法、良溶媒または上記混合溶媒の供給には、必ずしも上記した構成を有する良溶媒供給ライン３あるいは貧溶媒供給ライン４を用いる必要はない。さらに、良溶媒または上記混合溶媒の供給に必ずしも滴下管１０を必要とはしない。また、滴下管１０を用いる場合、上記滴下管１０は、上記反応容器２の任意の位置に設けることができる。
【００９３】
また、上記晶析装置１を構成する各部材の材質や大きさ等は、上記した化合物に対して良溶媒または上記混合溶媒を添加して結晶を析出させることができるものであればよい。
【００９４】
さらに、上記反応容器２に対する化合物溶液の投入量は、晶析対象成分の濃度や使用される良溶媒および貧溶媒の量等に応じて適宜設定すればよい。
【００９５】
また、上記した各工程における反応時間や反応温度、反応圧力等の条件も、化合物の種類や量、良溶媒または貧溶媒との組み合わせ等に応じて適宜設定すればよい。
【００９６】
なお、上記図２に示す晶析装置を用いる場合についても晶析方法は同様である。この図２に示す晶析装置は、上記図１を参照して説明した晶析装置の滴下管１０の代わりに、良溶媒および／または貧溶媒を反応容器２に圧送供給するための供給管２５を備える構成となっている。そして、該供給管２５は、反応容器２の底部付近まで延びた構成となっている。また、他の構成については図１に示す晶析装置と同様であり詳細な説明は省略する。これにより、良溶媒または貧溶媒を化合物溶液の内部に圧送することができる。従って、化合物溶液に対して均一に良溶媒および／または貧溶媒を拡散させることができる。
【００９７】
次に、晶析装置の他の例について図３を参照して説明する。なお、上記図１および２の晶析装置にて示した各部材と同一の機能を有する部材には、同一の符号を付記し、その説明を省略する。
【００９８】
晶析装置５０は、図３に示すように、晶析反応に用いられる晶析反応槽としての反応容器２および第２反応容器３０と、該第２反応容器３０内に良溶媒を供給する良溶媒供給ライン３１（良溶媒供給手段）と、該反応容器２内および第２反応容器３０内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給ライン３２（貧溶媒供給手段）と、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを反応容器２外に排出する排出ライン１７と、上記反応容器２と第２反応容器３０との間で化合物溶液を循環させる化合物溶液循環ライン６０（反応液循環手段）とを備えている。
【００９９】
上記良溶媒供給ライン３１は、良溶媒を貯蔵する良溶媒貯蔵槽７、良溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管８・９、良溶媒を上記第２反応容器３０内に滴下供給するための第２滴下管３５、並びに、上記連結管８・９に介在して設けられ、上記良溶媒貯蔵槽７に貯蔵された良溶媒を、連結管８・９を介して上記滴下管３５に送出する、良溶媒供給用のポンプ１１を備えている。
【０１００】
また、上記貧溶媒供給ライン３２は、貧溶媒を貯蔵する貧溶媒貯蔵槽１２、貧溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管３６〜３８、貧溶媒を上記反応容器２内に供給するための供給管（図示せず）、貧溶媒を上記第２反応容器３０に滴下供給するための第２滴下管３５、上記連結管３６〜３８に介在して設けられ、上記貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵された貧溶媒を、連結管３６〜３８を介して上記第２滴下管３５および供給管に送出する、貧溶媒供給用のポンプ１６を備えている。より詳細には、貧溶媒貯蔵槽１２、連結管３８、貧溶媒供給用のポンプ１６、連結管３７、および、供給管により、貧溶媒を反応容器２に供給するとともに、貧溶媒貯蔵槽１２、連結管３８、貧溶媒供給用のポンプ１６、連結管３６、および、第２滴下管３５により、貧溶媒を第２反応容器３０に供給するようになっている。
【０１０１】
上記化合物溶液循環ライン６０は、上記反応容器２と第２反応容器３０とを連結し、反応容器２内の化合物溶液を上記第２反応容器３０に送出する送路３３と、上記反応容器２と第２反応容器３０とを連結し、第２反応容器３０内の化合物溶液を上記反応容器２に送出する戻路３４とを有している。
【０１０２】
上記化合物溶液循環ライン６０の送路３３には、上記反応容器２内の化合物溶液を吸引する吸引管４５と、化合物溶液の流路となる中空状の連結管３９・４０と、上記連結管３９・４０に介在して設けられ、上記反応容器２内の化合物溶液を、連結管３９・４０を介して上記第２反応容器３０に送る、化合物溶液循環用のポンプ４１が設けられている。
【０１０３】
また、上記化合物溶液循環ライン６０の戻路３４には、上記第２反応容器３０内の化合物溶液を吸引する吸引管４６と、化合物溶液の流路となる中空状の連結管４２・４３と、上記連結管４２・４３に介在して設けられ、上記第２反応容器３０内の化合物溶液を、連結管４２・４３を介して上記反応容器２に送る、化合物溶液循環用のポンプ４４が設けられている。
【０１０４】
これにより、上記反応容器２および第２反応容器３０内の化合物溶液は、各吸引管４５・４６により各連結管３９・４３を通じて各ポンプ４１・４４へと抜き出され、さらに、各連結管４０・４２を通じて各反応容器２・３０に導入されることで、各反応容器２・３０間で循環されるようになっている。
【０１０５】
また、上記第２反応容器３０には、該第２反応容器３０内に導入された化合物溶液を攪拌して反応させる攪拌機４７が設置されている。また、該第２反応容器３０は、その外壁側に、温水等の熱媒の入口または出口となる図示しない導通口を有するジャケット４８を備えている。
【０１０６】
次に、上記晶析装置５０を用いた晶析動作の一例について以下に説明する。まず化合物を良溶媒または上記混合溶媒等の溶媒に溶解させることにより、化合物溶液を調製する。次いで、該化合物溶液を反応容器２に導入する。そして、ジャケット６を用いて反応容器２を加熱することにより、該反応容器２内の化合物溶液の上記溶媒が蒸発することとなる。この気化（蒸発）した溶媒は、連結管１８を通って凝縮器２１にて冷却され液化する。そして、溶媒貯蔵槽２０に貯蔵されることとなる。そして、上記溶媒を蒸発させることにより、化合物の溶媒に対する溶解度が下がり、結晶が析出する。この析出した結晶が分散された化合物溶液は、化合物溶液循環ライン６０の送路３３に設けられたポンプ４１により、吸引管４５を用いて上記反応容器２から抜き出され、連結管３９・４０を通じて第２反応容器３０内に導入される。
【０１０７】
上記第２反応容器３０内には、貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒がポンプ１６により連結管３６・３８を通じ、そして、良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒がポンプ１１により連結管８・９を通じて滴下管３５から滴下供給されている。このため、上記第２反応容器３０に導入された化合物溶液中の結晶は、該第２反応容器３０内に供給された良溶媒および貧溶媒によってその一部が溶解することとなり、化合物溶液内には、比較的大きな結晶のみが残ることとなる。
【０１０８】
上記第２反応容器３０内で微細な結晶が溶解された化合物溶液は、化合物溶液循環ライン６０の戻路３４に設けられたポンプ４４により、吸引管４６を用いて上記第２反応容器３０から抜き出され、連結管４２・４３を通じて反応容器２内に戻される。
【０１０９】
反応容器２では、ジャケット６によって該反応容器２内の化合物溶液が加熱されており、化合物溶液の溶媒が蒸発除去されることで、新たな結晶が生成する一方で、上記第２反応容器３０を介して循環された化合物溶液内の結晶を核（種晶）として結晶成長する。
【０１１０】
この反応容器２内の化合物溶液は、再び、化合物溶液循環ライン６０の送路３３を通じて第２反応容器３０に導入され、ここで、反応容器２で新たに生成された微細な結晶が溶解されて再び反応容器２に戻される。これを繰り返すことで、より大きな平均粒子径を有する結晶が製造される。
【０１１１】
なお、上記晶析装置５０を用いた場合、上記第２反応容器３０に良溶媒および貧溶媒が供給されており、上記化合物溶液循環ライン６０の送路３３によって上記第２反応容器３０に供給された化合物溶液中の微細な結晶が溶解することで、上記化合物溶液循環ライン６０の戻路３４では、比較的大きな結晶が該化合物溶液循環ライン６０の戻路３４を通って反応容器２に戻される様子を観察することができる。
【０１１２】
上記した晶析装置５０を用いれば、上記化合物溶液の循環は、ポンプ４１・４４によりその循環量並びに化合物溶液の送出のタイミング等を制御することができる。したがって、上記の晶析装置５０を用いることで、反応容器２および第２反応容器３０での化合物溶液の滞在時間の調整、つまり、結晶の生成量および結晶の溶解量の調整を行うことができる。なお、上記晶析装置５０を用いて常に化合物溶液を循環させた状態で晶析を行うことができることは言うまでもないことである。
【０１１３】
上記した晶析装置５０を用いた場合の晶析条件は、前記晶析装置１を用いた晶析方法における晶析条件と同様に設定される。
【０１１４】
また、上記した晶析装置５０を用いる場合、例えば、上記攪拌機５（攪拌翼）による撹拌回転数は、反応容器２内で生成（成長）する結晶が壊れない程度、すなわち、攪拌することによって結晶が物理的に破壊されて微細な結晶とならない程度に攪拌することがより好ましい。具体的には、上記反応容器２での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜３．０ｋＷ／ｍ３の範囲内となるように設定されることが好ましく、０．０５〜０．３ｋＷ／ｍ３の範囲内となるように設定されることがより好ましい。上記の攪拌機５の攪拌を上記範囲内とすることにより、生成した結晶が物理的に粉砕することを防止することができる。
【０１１５】
一方、結晶を溶解させる反応容器、すなわち、第２反応溶液３０側における、攪拌機４７の撹拌回転数は、結晶を溶解するのに十分な程度であればよく、例えば、上記攪拌機４７（攪拌翼）による撹拌回転数は、上記第２反応容器３０での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜３．０ｋＷ／ｍ３の範囲内となるように設定されることが好ましい。
【０１１６】
つまり、上記攪拌機５では、結晶を壊さないように比較的ゆっくり攪拌することが望ましいが、上記攪拌機４７では、比較的強く攪拌する方が、結晶の溶解が速やかに実施できることから好ましい。
【０１１７】
なお、図３に示す晶析装置５０では、吸引管４５、４６を用いて反応容器２および第２反応容器３０から化合物溶液を抜き出す構成としたが、例えば反応容器２・第２反応容器３０の底部あるいは周壁等に化合物溶液排出口を設け、該化合物溶液排出口から化合物溶液を抜き出す構成としてもよい。つまり、上記化合物溶液循環ライン６０を構成する各連結管や吸引管４５・４６もまた、滴下管３５と同様に、上記各反応容器２・３０の任意の部分に接続することができる。
【０１１８】
また、図３に示す晶析装置５０では、化合物溶液循環ライン６０の送路３３により、第２反応容器３０の上部に反応容器２から排出された化合物溶液が供給され、化合物溶液循環ライン６０の戻路３４により、反応容器２の上部に第２反応容器３０から排出された化合物溶液が供給される構成としたが、各反応容器や供給ライン、循環ライン等は、複数設けられていても構わない。
【０１１９】
また、上記説明の晶析方法においても、上記反応容器２に初めに投入する化合物溶液の投入量、反応時間や反応温度、反応圧力等の条件は、化合物の種類や量、良溶媒あるいは貧溶媒との組み合わせ等に応じて適宜設定すればよい。
【０１２０】
なお、上記の説明では、良溶媒と貧溶媒との両方を用いる場合について説明しているが、良溶媒のみを用いても晶析方法を実施することができることはすでに上記で説明している。そして、良溶媒のみを用いて晶析を行う場合には晶析装置は貧溶媒供給ライン４・３７を備えていなくてもよい。
【０１２１】
以上のようにして得られた結晶は、晶析槽から取り出されて、例えば、ヌッチェ濾過器、圧濾器、加圧葉状濾過器、回分式真空濾過器、連続式真空濾過器、回分式遠心濾過器、自動回分式遠心濾過器、連続式遠心濾過器などの濾過装置によって結晶が分離される。
【０１２２】
また、必要に応じて、得られた結晶をさらに乾燥してもよい。
【０１２３】
本実施の形態にかかる晶析方法は、蒸発晶析可能化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部に、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液から上記溶媒を蒸発させる再析出工程とを含む方法であってもよい。具体的には、蒸発晶析可能な化合物を良溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、該良溶媒を蒸発させることにより晶析させた結晶の一部を、上記良溶媒を添加することにより溶解させ、この溶解した化合物の溶液を、残りの結晶の存在下で、再度、溶媒を蒸発させる方法であってもよい。
【０１２４】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程および／または再析出工程では、上記結晶に対する溶解度が上記良溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましい。
【０１２５】
これにより、化合物が溶解している溶液の溶媒を蒸発させて除去することにより結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。そして、この溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【０１２６】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、さらに、化合物の結晶を、貧溶媒の存在下にて晶析させる方法がより好ましい。
【０１２７】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、良溶媒を添加する際に、貧溶媒とともに添加する方法であることがより好ましい。
【０１２８】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、溶媒を蒸発させることにより、析出する全結晶のうち少なくとも一部の結晶を析出させた後、この析出した結晶に対して、当該析出した結晶の７０〜９９重量％に相当する量を溶解させるのに必要な量の溶媒を添加する方法であることがより好ましい。
【０１２９】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、化合物を良溶媒で溶解した溶液に対して、当該良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を良溶媒で溶解した溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる再析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、溶媒（良溶媒および／または貧溶媒）を添加することにより溶解する結晶溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加し、再度、析出させる再析出工程とを含む方法であってもよい。
【０１３０】
これにより、結晶溶解工程にて、析出した結晶の一部を残すようになっているので、再析出工程では残った結晶を種結晶として成長させることができる。これにより、従来よりも大きな粒子径をもつ結晶を得ることができる。
【０１３１】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、晶析反応槽と、上記晶析反応槽内に良溶媒を供給する良溶媒供給手段と、上記晶析反応槽内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給手段とを備え、上記良溶媒供給手段および貧溶媒供給手段は、良溶媒と貧溶媒とを、上記晶析反応槽内において互いに離間した位置に供給する構成とすることがより好ましい。
【０１３２】
本実施の形態にかかる晶析装置は、貧溶媒供給手段を備えた第１反応容器と、良溶媒供給手段および貧溶媒供給手段を備えた第２反応装置と、上記第１反応容器と第２反応容器とを連通し、上記第１反応容器と第２反応容器との間で反応液（化合物溶液）を循環させる反応液循環手段とを有している構成がより好ましい。
【０１３３】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、さらに、上記良溶媒および／または貧溶媒を蒸発させる蒸発手段を備えていることがより好ましい。
【０１３４】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、さらに、蒸発した上記良溶媒および／または貧溶媒を液化させて回収する回収手段を備えていることがより好ましい。
【０１３５】
【実施例】
以下、実施例および比較例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１３６】
〔実施例１〕
半径２３ｍｍの３枚後退翼（攪拌機）を備えた５００ｍｌのセパラフラスコ（反応容器）にアジピン酸１４．６２ｇ、メタノールを６９．４２ｇ加えて、アジピン酸を完全に溶解させて化合物の溶液（化合物溶液）とした。
【０１３７】
続いて、上記３枚後退翼の攪拌回転数を３１７ｒｐｍに設定し、トルエンを２００ｇ加え、化合物溶液の加熱を開始した。
【０１３８】
続いて、溶液を昇温したところ、液温が７１．５℃から溶媒の留出が開始し、液温が８０．３℃となったところで結晶析出を確認した。そして、留出量が１２０ｍｌとなったところで、加熱を止めて冷却を開始した。このときの、溶液の昇温速度は、１．５℃／分であり、溶液の冷却速度は１．０℃／分である。
【０１３９】
そして、液温が５７．１℃となった時点で冷却を止めて、上記結晶が生成している溶液にメタノール１５ｇおよびトルエン２８ｇ加えた。これらメタノールおよびトルエンを加えると、先の析出している結晶は、一部を残して溶解した。
【０１４０】
その後、再度、溶液の昇温を開始して、溶媒の留出量が２５ｍｌとなった時点で加熱を止めて冷却を開始した。このときの、溶液の昇温速度は、１．５℃／分であり、溶液の冷却速度は１．０℃／分である。
【０１４１】
そして、３０℃まで溶液を冷却後、晶析操作を終了した。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過した後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶１３．０５ｇを得た。次いで、該結晶の体積基準平均径をレーザ回折式粒度分布測定機（英国Ｍａｌｖａｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌｔｄ．製の「Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｉｚｅｒ  Ｓ  Ｌｏｎｇ  ｂｅｄ」（商品名））で測定したところ、体積基準平均径は１８４．７５μｍであった。
【０１４２】
〔実施例２〕
実施例１と同様に、アジピン酸を完全に溶解させた化合物の溶液（化合物溶液）を加熱することにより結晶を析出させたのち、析出した結晶の一部を残すように析出した結晶を溶解させる。その後、上記結晶の一部が析出している化合物溶液にトルエン２００ｍｌを添加して、液温を３０℃まで冷却することにより、上記化合物溶液から結晶を析出させる。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶を得ることができる。
【０１４３】
〔比較例１〕
実施例１と同様にして化合物溶液を調整した後、実施例１と同量のトルエンを添加して溶液の昇温を開始した。そして、内温が７１．５℃から溶媒の留出が開始し、内温が８０．３℃となったところで結晶の析出を確認した。そして、溶媒の留出量が１２０ｍｌとなったところで、昇温を中止して、冷却を開始した、このときの、昇温速度および冷却速度は実施例１と同様である。そして、液温が２５℃となった時点で晶析操作を終了した。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶１３．８１ｇを得た。次いで、該結晶の体積基準平均径を、実施例１と同じレーザ回折式粒度分布測定機で測定したところ、体積基準平均径は１０８．７１μｍであった。
【０１４４】
以上のことから、本発明にかかる晶析方法を用いることで、最終的に得られる結晶の粒子径（体積基準平均径）が従来よりも大きくすることができることがわかる。
【０１４５】
【発明の効果】
本発明の晶析方法は、以上のように、化合物を溶媒で溶解した溶液から、該化合物の結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加することにより溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から結晶を再度析出させる再析出工程とを含む構成である。
【０１４６】
本発明の晶析方法は、上記析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【０１４７】
本発明の晶析方法は、上記再析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【０１４８】
それゆえ、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【０１４９】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程、溶解工程および再析出工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程において、上記結晶に対する溶解度が上記化合物を溶解する溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましく、とりわけ、良溶媒の沸点よりも高い貧溶媒を添加することが好ましい。
【０１５０】
それゆえ、結晶が局地的に析出したり容器や攪拌翼に結晶が付着することを防止することができる。
【０１５１】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程は、少なくとも化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させるようになっており、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量が、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることがより好ましい。
【０１５２】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程では、析出工程にて析出した結晶のうち、１〜３０重量％の結晶が残るように上記溶媒を添加する方法がより好ましい。
【０１５３】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程にて添加する溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内である方法がより好ましい。
【０１５４】
それゆえ、この残った結晶を種結晶として、結晶成長することができるので、より一層粒子径の大きな結晶を得ることができる。
【０１５５】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記化合物が有機酸である方法がより好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の晶析方法に用いられる晶析装置の構成を示す模式図である。
【図２】本発明の晶析方法に用いられる他の晶析装置の構成を示す模式図である。
【図３】本発明の晶析方法に用いられる他の晶析装置の構成を示す模式図である。
【符号の説明】
１    晶析装置
２    反応容器（晶析反応槽）
３    良溶媒供給ライン
４    貧溶媒供給ライン
５    攪拌機
６    ジャケット（加熱手段）
７    良溶媒タンク
８    連結管
９    連結管
１０    滴下管
１２    貧溶媒タンク
１３    連結管
１４    連結管
１７    排出ライン
１８    連結管
１９    連結管
２１    凝縮器
３０    第２反応容器
３１    良溶媒供給ライン
３２    貧溶媒供給ライン
３３    送路
３４    戻路
６０    化合物溶液循環ライン
【図１】
2004358351.tif 000002
【図２】
2004358351.tif 000003
【図３】
2004358351.tif 000004