(57)【要約】【目的】β−ヒドロキシアルデヒドの安定な、更に反応効率向上した生産方法の提供【構成】コバルトまたはロジウム触媒を用いるエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法において、前記反応系にアセタール化剤（オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、アセトンジメチルアセタールなど）を存在させ安定なβ−ヒドロキシアルデヒドジアルキルアセタールを中間体として単離する工程を含むことを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。および前記β−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法の系に非対称性２座配位子を添加した反応効率向上した前記β−ヒドロキシアルデヒドの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバルトまたはロジウム触媒を用いるエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法において、前記反応系にアルキルアセタール化剤を存在させ安定なβ−ヒドロキシアルデヒドジアルキルアセタールを中間体として単離する工程を含むことを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項２】
コバルトまたはロジウム触媒としてＣｏ２（ＣＯ）８、Ｃｏ４（ＣＯ）１２、Ｒｈ４（ＣＯ）１２、Ｒｈ６（ＣＯ）１６  またはＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３を用いることを特徴とする請求項１に記載のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載のコバルトまたはロジウム触媒を用いるエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法において非対称性２座配位子を存在させることを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項４】
非対称性２座配位子としてイミノホスフィン、アミノホスフィン、イミノホスファイト、アミノホスファイト、イミノホスホナイト、アミノホスホナイト、ホスフィンホスファイト、ホスフィンホスホナイト、またはアミノスルホキシドを用いることを特徴とする請求項３に記載のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項５】
非対称性２座配位子が下記の配位子１であることを特徴とする請求項４に記載のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【化１】
2004256446.tif 000006
Ｒは、Ｈ、メチル基またはフェニル（Ｐｈ）基である。
【請求項６】
請求項１、２、３、４または５のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法における溶媒がアセタール化剤であることを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項７】
反応系を５０℃以上１５０℃以下とすることを特徴とする請求項１、２、３、４、５または６に記載のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法。
【請求項８】
【化２】
2004256446.tif 000007
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ニトリル、ハロゲンから独立に選択される、またはＲ１およびＲ２およびこれらの基が結合する炭素と一緒になって５または６員の飽和炭素または１つの二重結合を有する環を形成する基をあらわす。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、反応系にオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなどのＣ３以下の直鎖または分岐アルキル基であるアルキルアセタール化剤、アセトンジメチルアセタールなどのアセタール化剤を存在させ安定なβ−ヒドロキシアルデヒドジアルキルアセタールを中間体として単離する工程を含むコバルトまたはロジウム触媒を用いてエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法に関する。
β−ヒドロキシアルデヒドはマクロリドを始め多くの生理活性物質の有用合成中間体である。また、還元して得られる１，３−ジオールはポリエステルやポリカーボナートのモノマーとしても用いられる。
【０００２】
【従来技術】
エポキシドのヒドロホルミル化の例は多いが、生成物がさらに還元されたり、生成物が２量化したり、といった副反応が競争し、単一の生成物を得ることは難しかった。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｗｅｂｅｒ，  Ｒ．；  Ｅｎｇｌｅｒｔ，  Ｕ．；  Ｇａｎｔｅｒ，  Ｂ．；  Ｋｅｉｍ，  Ｗ．；  Ｍｏｔｈｒａｔｈ，  Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，１４１９−１４２０
【特許文献１】
Ｈａｎ，  Ｙ．  Ｚ．  米国特許第６，３７６，７２０（２００２年）
【特許文献２】
Ｓｌａｕｇｈ，  Ｌ．  Ｈ．；  Ｗｅｉｄｅｒ，  Ｒ．  米国特許第５，２５６，８２７（１９９３年）
【０００４】
ホスフィンオキシド（非特許文献１、特許文献２）やアミン（特許文献１）を配位子とするコバルト触媒を用いる反応は前記各文献に報告されている。しかし、これらの反応効率は必ずしも十分ではない。また、生成するβ−ヒドロキシアルデヒドが（１）二量化する反応、および（２）還元されて１，３−アルカンジオールが生成する反応が同時に進行するため、β−ヒドロキシアルデヒドを安定に単離できなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、基本的には前記先行技術における副反応が進行する問題を取り除いた反応系の提供にあり、更には、前記改善したエポキシドのヒドロホルミル化反応自体の反応効率を改善した反応系を提供することである。前記基本的な課題を解決するために、ポット内で進行する副反応をどのようして抑制するかを検討する中で、反応系中にアルデヒドの保護化剤であるオルトギ酸トリメチルを共存させたところ、生成物のβ−ヒドロキシアルデヒドをジメチルアセタール化体として安定に単離することに成功し前記基本課題を解決した。また、反応効率を改善した反応系を確立すべく種々の検討をする中で、配位子として、これまでのエポキシドのヒドロホルミル化の反応系で使用されていた配位子が単座または対称２座であったので、前記配位子に代えて非対称２座の配位子を用いる試みをしたところ、前記配位子の非対称性がコバルト上の配位座にも非対称性をもたらし、これにより反応効率が向上することが確認され、前記反応効率の改善課題も解決することができた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の基本発明は、（１）コバルトまたはロジウム触媒を用いるエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法において、前記反応系にアセタール化剤（オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、アセトンジメチルアセタールなど）を存在させ安定なβ−ヒドロキシアルデヒドジアルキルアセタールを中間体として単離する工程を含むことを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。
（２）好ましくは、コバルトまたはロジウム触媒としてＣｏ２（ＣＯ）８、Ｃｏ４（ＣＯ）１２、Ｒｈ４（ＣＯ）１２、Ｒｈ６（ＣＯ）１６  またはＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３を用いることを特徴とする前記（１）のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。
【０００７】
本発明の反応効率改善の発明は、（３）前記各基本発明のコバルトまたはロジウム触媒を用いるエポキシドのヒドロホルミル化によりβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法において非対称性２座配位子を存在させる、特に、前記触媒に対して０．５〜２．０モル／モル、濃度１〜１００ミリモル／Ｌで存在させる、ことを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。（４）好ましくは、非対称性２座配位子としてイミノホスフィン、アミノホスフィン、イミノホスファイト、アミノホスファイト、イミノホスホナイト、アミノホスホナイト、ホスフィンホスファイト、ホスフィンホスホナイト、またはアミノスルホキシド〔例えば、Ｋ．  Ｎｏｚａｋｉ，  Ｍ．  Ｙａｓｕｔｏｍｉ，  Ｋ．  Ｎａｋａｍｏｔｏ，  Ｔ．  Ｈｉｙａｍａ，  Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ，  １７，  １１５９−１１６４  （１９９８年）；  Ｈｅｄｄｅｎ，  Ｄａｖｉｄ；  Ｒｏｕｎｄｈｉｌｌ，  Ｄ．  Ｍａｘ．，  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．    ２４（２４），    ４１５２−８  （１９８５年）；    Ｄ．  Ｇ．  Ｉ．  Ｐｅｔｒａ，  Ｐ．  Ｃ．  Ｊ．  Ｋａｒｍｅｒ，  Ａ．  Ｌ．  Ｓｐｅｋ，  Ｈ．  Ｅ．  Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ，  Ｐ．  Ｗ．  Ｎ．  Ｍ．  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６５，  ３０１０−３０１７  （２０００年）を参照。〕  を用いることを特徴とする前記（３）のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法であり、（５）より好ましくは、非対称性２座配位子が下記の配位子１であることを特徴とする前記（４）のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。
【０００８】
【化３】
2004256446.tif 000002
【０００９】
Ｒは、Ｈ、メチル基またはフェニル（Ｐｈ）基である。
【００１０】
更に、本発明の特徴は、（６）前記（１）、（２）、（３）、（４）および（５）のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法における溶媒がアセタール化剤、例えばオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、アセトンジメチルアセタールなどであることを特徴とするβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。また、他の本発明の特徴は、（７）反応系を５０℃以上１５０℃以下、好ましくは７０℃以上１００℃以下とすることを特徴とする前記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）および（６）のβ−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法である。
【００１１】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ｉ．本発明の発明を概念的に説明すると、以下の反応式Ａで表すことができる。
１，の場合は配位子を加えない場合、２，は配位子を用いた場合を示し、反応溶媒としてアセタール化剤であるオルトギ酸トリメチルを使用した場合を示す。
【００１２】
【化４】
2004256446.tif 000003
【００１３】
一般式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ニトリル、ハロゲンから独立に選択される、またはＲ１およびＲ２およびこれらの基が結合する炭素と一緒になって５または６員の飽和炭素または１つの二重結合を有する環を形成する基をあらわす。
【００１４】
ＩＩ．ＰｄおよびＲｈ触媒としては、特許請求の範囲に記載のものであれば本発明の目的を達成しうるが、Ｃｏ２（ＣＯ）８、Ｃｏ４（ＣＯ）１２のコバルト触媒が好ましい。
ＩＩＩ．非対称性２座配位子としては、特許請求の範囲に記載のものであれば本発明の目的を達成しうるが、イミノホスフィンまたはアミノホスフィン、特に配位子１として示した化学構造のものが好ましい。
前記配位子を、前記触媒に対して０．５〜２．０モル／モルおよび溶媒中に濃度１〜１００ミリモル／Ｌで配合することが効果的な反応を進行させる上で最も好ましい。
ＩＶ．反応溶媒としては、アセタール化剤であるオルトギ酸トリメチルを用いるのが好ましいが、他にオルトギ酸トリエチル、アセトンジメチルアセタールなどを挙げることができる。
Ｖ．反応は、反応系を５０℃以上１５０℃以下、好ましくは７０℃以上１００℃以下とすることが好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この例示により本発明が限定的に解釈されるものではない
【００１６】
実施例１
シクロヘキセンオキシドのヒドロホルミル化；
反応式を以下に反応式Ｂとして示す。
【００１７】
【化５】
2004256446.tif 000004
【００１８】
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ容のシュレンクチューブ内でシクロヘキセンオキシド（１ａ）０．５１ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニル４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、イミノホスフィン９８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル１０ｍＬに溶解させ、凍結脱気をおこなった。この混合溶液をキャヌラーで５０ｍＬ容のオートクレーブに移し、混合ガス（一酸化炭素／水素＝５０／５０）８０気圧を圧入した。９０℃で２１時間攪拌した後、室温まで冷却し、ガスクロマトグラフィーにより転化率（１００％）と生成物の収率を求めた。主生成物はβ−ヒドロキシアルデヒド２ａ（収率２０％）と、β−ヒドロキシアルデヒドの水酸基が系中で生じたギ酸でエステル化された３ａ（収率６１％）だった。反応溶液を減圧濃縮したのち、メタノール１５ｍＬを加え終夜攪拌還流させた。減圧濃縮して溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的のβ−ヒドロキシアルデヒドジメチルアセタール３ａを単離収率７１％で得た。
【００１９】
実施例２
１−ヘキセンオキシドのヒドロホルミル化；
反応式を以下に反応式Ｃとして示す。
【００２０】
【化６】
2004256446.tif 000005
【００２１】
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ容のシュレンクチューブ内で１−ヘキセンオキシド（１ｂ）０．６０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニル４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、イミノホスフィン（ｉｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）９８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル１０ｍＬに溶解させ、凍結脱気をおこなった。この混合溶液をキャヌラーで５０ｍＬ容のオートクレーブに移し、混合ガス（一酸化炭素／水素＝５０／５０）８０気圧を圧入した。９０℃で２１時間攪拌した後、室温で減圧濃縮し、メタノール１０ｍＬを加え終夜攪拌還流させた。室温まで冷却し、減圧濃縮して溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直鎖型のβ−ヒドロキシアルデヒドジメチルアセタール２ｂ−Ｌを収率５２％、分岐型のβ−ヒドロキシアルデヒドジメチルアセタール２ｂ−Ｂを収率１３％で得た。
【００２２】
実施例３
配位子なしの１−ヘキセンオキシドのヒドロホルミル化；
実施例２の反応を、配位子のイミノホスフィン（ｉｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を添加せずに実施した。
２ｂ−Ｌが収率３５％、分岐型のβ−ヒドロキシアルデヒドジメチルアセタール２ｂ−Ｂを収率４％で得られる。
【００２３】
【発明の効果】
以上のように、反応系中にアセタールの保護化剤であるオルトギ酸トリメチルを共存させることにより、生成物のβ−ヒドロキシアルデヒドをジメチルアセタール化体として安定に単離することに成功したこと、非対称２座の配位子を用ることによりコバルト上の配位座にも非対称性が生じ、反応効率が向上させることができたことは、マクロリドを始め多くの生理活性物質の有用合成中間体β−ヒドロキシアルデヒドの工業的生産へ貢献することは明らかである。