(57)【要約】【課題】プロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用などを有する新規化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2004256443.tif 000054［式中、Ｘは単結合、−Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−（ただし上記アミド基の窒素原子がフェニル環に結合する）を示し、Ｒ１は炭素数１〜６個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、Ｒ２は炭素数３〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004256443.tif 000053
［式中、Ｘは単結合、−Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−（ただし上記アミド基の窒素原子がフェニル環に結合する）を示し、Ｒ１は炭素数１〜６個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、Ｒ２は炭素数３〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が炭素数３〜２０個の置換又は無置換の直鎖アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項３】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエニル基、置換若しくは無置換のジベンゾフラニル基、又は置換若しくは無置換のベンゾフラニル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項４】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基、置換若しくは無置換のジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル基、又は置換若しくは無置換の１−ベンゾフラン−２−イル基である請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項５】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基である請求項４に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項６】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のフェナントリル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項７】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換又は無置換のフェニル基である請求項６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項８】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は炭素数１〜３個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す）で置換されたフェニル基である請求項６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項９】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で置換されたフェニル基である請求項６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項１０】
Ｘが単結合でありＲ２が１個のフェニル基（上記フェニル基は置換又は無置換のいずれであってもよい）で置換されたフェニル基である請求項６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項１１】
Ｒ１が置換又は無置換のメチル基である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有する新規なアセチルオキシイミノ誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。また、本発明は、上記のアセチルオキシイミノ誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを有効成分として含む医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（以下、ＰＴＰと略すことがある）及びプロテイン・チロシン・キナーゼによる可逆的なチロシンリン酸化は細胞の増殖、形質転換、分化、細胞死、代謝、遺伝子発現、免疫反応などにおける情報伝達の主要な過程の一つであると考えられている。
ＰＴＰ−１Ｂ、ＬＡＲ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）ＰＴＰ、ＬＲＰなどのＰＴＰはチロシンリン酸化されたインスリン受容体を脱リン酸化することにより、インスリン受容体の抑制性の調節を行っていることが報告されている。［バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、２８４巻、５６９頁、（１９９２）］さらに、ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスでインスリン感受性が増強されていることも報告されている。［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８３巻、１５４４頁、（１９９９）］従って、ＰＴＰ阻害剤は糖尿病、耐糖能不全、高脂血症などのインスリン作用の不足に起因する疾患及びインスリン抵抗性を生じる多嚢胞卵巣症候群などの疾患の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰの１つであるＣＤ４５はＴ細胞の活性化に関係し、［アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１２巻、８５頁（１９９４）］さらに、マスト細胞の脱顆粒との関連も報告されている。［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８０巻、４７１頁（１９９４）］。また、ＳＨＰ−１（ＰＴＰ−１Ｃ）は免疫細胞の形成における抑制性の調節との関連が報告されている。［セル（Ｃｅｌｌ）、７３巻、１４４５頁（１９９３）、ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、４巻、１２４頁（１９９３）］従って、ＰＴＰ阻害剤は自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療薬又は免疫賦活薬として利用できると考えられている。
【０００３】
ＰＴＰ−１Ｂは、その過剰発現と癌との関連が報告されている。［ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、８６巻、３７２頁（１９９４）］従って、ＰＴＰ阻害剤は乳癌、卵巣癌などの悪性腫瘍の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰ−１Ｃ及びＳＨＰＴＰ２などのＰＴＰはｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒやｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒの活性化との関連が報告されている。［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１４巻、５０９頁（１９９４）、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７１巻、１０３８５頁（１９９６）］従って、ＰＴＰ阻害剤は関節炎の治療薬になると考えられている。
ＰＴＰ  はＹｅｒｓｉｎｉａやワクシニアウイルスなどの病原性との関連が報告されている。［セミナーズ・イン・セル・バイオロジー（Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４巻、３８９頁、（１９９３）］従って、ＰＴＰ阻害剤は感染症治療薬になると考えられている。
【０００４】
ＰＴＰは神経の発生や分化及び神経系の機能維持への関与が報告されている。［バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２０巻、４６３頁（１９９８）、細胞工学、１６巻、２３３頁（１９９７）］神経にはＳＴＥＰやＰＴＰＢＲ７やＲＰＴＰ（レセプター型チロシンホスファターゼ）βなど神経特異的に発現しているＰＴＰがあり、その他ＰＴＰ−１ＢやＬＡＲやＰＴＰαなどのように広範な組織細胞に分布するＰＴＰも、数多く発現している［蛋白質核酸酵素、４２巻、４４６頁（１９９７）］。また神経栄養因子の受容体はインスリンと同様に自己リン酸化によってその作用を伝え、ＳＨＰ−１などのＰＴＰによってその作用が負に調節されていると考えられている［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・サイエンス（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ）、２７０巻、２５６２９頁（１９９５）］。従ってＰＴＰの阻害剤は、中枢および末梢の神経変性疾患や神経障害の治療薬になると考えられている
【０００５】
ＰＴＰ−１ＢはＩＧＦ−１（インスリン様増殖因子１型）受容体の脱リン酸化を行うと報告されている［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー、２２巻、１９９８頁（２００２）］。成長や骨形成におけるＩＧＦ−１の役割は広く知られており、従って、ＰＴＰ阻害剤は、成長障害や小人症、骨形成不全や骨粗しょう症などの治療薬になると考えられている。
しかしながら、現在ＰＴＰの阻害剤として知られているバナジウム誘導体やホスホチロシン誘導体などは、阻害活性の特異性や細胞内への透過性、毒性などに問題があり、実用化には至っていない。
【０００６】
一方、置換フェニルエチリデンアミノオキシ酢酸を基本構造とする化合物がいくつか知られている。例えば４−シクロプロピルフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸、３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸、４−メトキシフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸、４−アセチルアミノフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸、４−ジメチルアミノフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０，  １１９９，  １９７７、米国特許第５９４５４３０号明細書）。しかしながら、これらの刊行物には、上記の置換フェニルエチリデンアミノオキシ酢酸類がＰＴＰ阻害作用を有することについては全く示唆ないし教示がない。
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０，  １１９９，  １９７７
【特許文献１】米国特許第５９４５４３０号明細書
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、高い安全性と、優れた特異性を有するＰＴＰ阻害剤の開発を目的として鋭意研究を行い、下記の一般式（Ｉ）で表される新規なフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸類が優れたＰＴＰ（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ）阻害作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、及び免疫調節作用を有しており、さらにＰＴＰに起因する疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、乳癌などの悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、神経障害、神経変性疾患、及び感染症等の治療薬または予防薬として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明により、下記一般式（Ｉ）
【化２】
2004256443.tif 000002
［式中、Ｘは単結合、−Ｏ−、又は−ＣＯＮＨ−（ただし上記アミド基の窒素原子がフェニル環に結合する）を示し、Ｒ１は炭素数１〜６個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、Ｒ２は炭素数３〜２０個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【０００９】
上記発明の好ましい態様によれば、
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が炭素数３〜２０個の置換又は無置換の直鎖アルキル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエニル基、置換若しくは無置換のジベンゾフラニル基、又は置換若しくは無置換のベンゾフラニル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基、置換若しくは無置換のジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル基、又は置換若しくは無置換の１−ベンゾフラン−２−イル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のフェナントリル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
【００１０】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換又は無置換のフェニル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は炭素数１〜３個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す）で置換されたフェニル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で置換されたフェニル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；
Ｘが単結合でありＲ２が１個のフェニル基（上記フェニル基は置換又は無置換のいずれであってもよい）で置換されたフェニル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル；並びに
Ｒ１がメチル基である上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルが提供される。
【００１１】
別の観点からは、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを含有する医薬が本発明により提供される。この医薬は、ＰＴＰに起因する疾患、例えば、高血糖症、耐糖能不全（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ：  ＩＧＴ）状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｎｏｎ−ＩＧＴ：  ＮＧＴ）状態、高脂血症、肥満症、高血圧症、骨粗鬆症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、白内障、妊娠糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＣＯＳ）のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、発熱、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患（例えば虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中により惹起される脳損傷等である。）、免疫不全、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Ａｄｄｉｓｏｎ病、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、水疱性類天疱瘡、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、ＣＲＥＳＴ症候群等である。）、悪性腫瘍（例えば乳癌、卵巣癌等である。）、末梢ならびに中枢の神経障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用である。
【００１２】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用；並びに、ＰＴＰに起因する疾患、好ましくは上記に例示した疾患の治療または予防方法であって、上記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの治療又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書において、アルキル基は特に言及しない場合には直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を包含する。Ｒ１が示すアルキル基は炭素数１から６個であり、Ｒ２が示すアルキル基は炭素数７から２０個である。炭素数１から６個のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げることができる。炭素数７から２０個のアルキル基としては直鎖のアルキル基が好ましく、例えば、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシルを挙げることができる。
【００１４】
本明細書において、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、特に言及する場合を除き、その官能基が化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、ヘテロ環基、ヘテロ環−オキシ基、アルキルスルファニル基、アシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、アミジノ基、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１５】
上記に例示した「置換基」が官能上に２個以上存在する場合、これらの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成してもよい。このような環式基は、環構成原子として、例えば酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子（本明細書においてヘテロ原子という用語は、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子などの炭素原子以外の原子を意味している）を１個以上含んでいてもよい。このようにして形成される環は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、芳香族又は非芳香族のいずれであってもよい。また、ある官能基に置換可能な置換基は、さらに１種又は２種以上の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基で置換される場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキルカルボニル基（例えばトリフルオロアセチル基など）、ハロゲン化アルキルスルホニル基（例えばトリフルオロメタンスルホニル基など）を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１６】
「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６〜Ｃ１４のアリール基が挙げられる。Ｒ１が示すアリール基としてはフェニル基が好ましい。Ｒ２が示すアリール基は上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい。ヘテロ原子を環構成原子として含むアリール基は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよい。
【００１７】
ヘテロ原子を環構成原子として含む単環式のアリール基としては、例えば、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、（１，２，３−オキサジアゾール）−４−イル、（１，２，３−オキサジアゾール）−５−イル、（１，２，４−オキサジアゾール）−３−イル、（１，２，４−オキサジアゾール）−５−イル、（１，２，５−オキサジアゾール）−３−イル、（１，２，５−オキサジアゾール）−４−イル、（１，３，４−オキサジアゾール）−２−イル、（１，３，４−オキサジアゾール）−５−イル、フラザニル、（１，２，３−チアジアゾール）−４−イル、（１，２，３−チアジアゾール）−５−イル、（１，２，４−チアジアゾール）−３−イル、（１，２，４−チアジアゾール）−５−イル、（１，２，５−チアジアゾール）−３−イル、（１，２，５−チアジアゾール）−４−イル、（１，３，４−チアジアゾリル）−２−イル、（１，３，４−チアジアゾリル）−５−イル、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−１−イル、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−４−イル、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−５−イル、（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−２−イル、（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−４−イル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−１−イル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−３−イル、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−５−イル、（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−３−イル、（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−４−イル、（１Ｈ−テトラゾール）−１−イル、（１Ｈ−テトラゾール）−５−イル、（２Ｈ−テトラゾール）−２−イル、（２Ｈ−テトラゾール）−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、（１，２，３−トリアジン）−４−イル、（１，２，３−トリアジン）−５−イル、（１，２，４−トリアジン）−３−イル、（１，２，４−トリアジン）−５−イル、（１，２，４−トリアジン）−６−イル、（１，３，５−トリアジン）−２−イル、１−アゼピニル、１−アゼピニル、２−アゼピニル、３−アゼピニル、４−アゼピニル、（１，４−オキサゼピン）−２−イル、（１，４−オキサゼピン）−３−イル、（１，４−オキサゼピン）−５−イル、（１，４−オキサゼピン）−６−イル、（１，４−オキサゼピン）−７−イル、（１，４−チアゼピン）−２−イル、（１，４−チアゼピン）−３−イル、（１，４−チアゼピン）−５−イル、（１，４−チアゼピン）−６−イル、（１，４−チアゼピン）−７−イルなどの５〜７員の単環式アリール基が挙げられる。
【００１８】
ヘテロ原子を環構成原子として含む縮合多環式のアリール基としては、例えば、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル基、１−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフラニル、５−イソベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル、１−インドリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、（２Ｈ−イソインドール）−１−イル、（２Ｈ−イソインドール）−２−イル、（２Ｈ−イソインドール）−４−イル、（２Ｈ−イソインドール）−５−イル、（１Ｈ−インダゾール）−１−イル、（１Ｈ−インダゾール）−３−イル、（１Ｈ−インダゾール）−４−イル、（１Ｈ−インダゾール）−５−イル、（１Ｈ−インダゾール）−６−イル、（１Ｈ−インダゾール）−７−イル、（２Ｈ−インダゾール）−１−イル、（２Ｈ−インダゾール）−２−イル、（２Ｈ−インダゾール）−４−イル、（２Ｈ−インダゾール）−５−イル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール）−３−イル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール）−４−イル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール）−５−イル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール）−６−イル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール）−７−イル、（２，１−ベンゾイソオキサゾール）−３−イル、（２，１−ベンゾイソオキサゾール）−４−イル、（２，１−ベンゾイソオキサゾール）−５−イル、（２，１−ベンゾイソオキサゾール）−６−イル、（２，１−ベンゾイソオキサゾール）−７−イル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、（１，２−ベンゾイソチアゾール）−３−イル、（１，２−ベンゾイソチアゾール）−４−イル、（１，２−ベンゾイソチアゾール）−５−イル、（１，２−ベンゾイソチアゾール）−６−イル、（１，２−ベンゾイソチアゾール）−７−イル、（２，１−ベンゾイソチアゾール）−３−イル、（２，１−ベンゾイソチアゾール）−４−イル、（２，１−ベンゾイソチアゾール）−５−イル、（２，１−ベンゾイソチアゾール）−６−イル、（２，１−ベンゾイソチアゾール）−７−イル、（１，２，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−イル、（１，２，３−ベンゾオキサジアゾール）−５−イル、（１，２，３−ベンゾオキサジアゾール）−６−イル、（１，２，３−ベンゾオキサジアゾール）−７−イル、（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−イル、（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−５−イル、（１，２，３−ベンゾチアジアゾール）−４−イル、（１，２，３−ベンゾチアジアゾール）−５−イル、（１，２，３−ベンゾチアジアゾール）−６−イル、（１，２，３−ベンゾチアジアゾール）−７−イル、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−イル、（２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−５−イル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−１−イル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−４−イル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−５−イル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−６−イル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−７−イル、（２Ｈ−ベンゾトリアゾール）−２−イル、（２Ｈ−ベンゾトリアゾール）−４−イル、（２Ｈ−ベンゾトリアゾール）−５−イル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、２−ナフチリジニル、３−ナフチリジニル、４−ナフチリジニル、２−プリニル、６−プリニル、７−プリニル、８−プリニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル、９−カルバゾリル、２−（α―カルボリニル）、３−（α―カルボリニル）、４−（α―カルボリニル）、５−（α―カルボリニル）、６−（α―カルボリニル）、７−（α―カルボリニル）、８−（α―カルボリニル）、９−（α―カルボリニル）、１−（β―カルボニリル）、３−（β―カルボニリル）、４−（β―カルボニリル）、５−（β―カルボニリル）、６−（β―カルボニリル）、７−（β―カルボニリル）、８−（β―カルボニリル）、９−（β―カルボニリル）、１−（γ―カルボリニル）、２−（γ―カルボリニル）、４−（γ―カルボリニル）、５−（γ―カルボリニル）、６−（γ―カルボリニル）、７−（γ―カルボリニル）、８−（γ―カルボリニル）、９−（γ―カルボリニル）、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル、１−フェノキサジニル、２−フェノキサジニル、３−フェノキサジニル、４−フェノキサジニル、１０−フェノキサジニル、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル、１０−フェノチアジニル、１−フェナジニル、２−フェナジニル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、６−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニル、１０−フェナントリジニル、２−フェナントロリニル、３−フェナントロリニル、４−フェナントロリニル、５−フェナントロリニル、６−フェナントロリニル、７−フェナントロリニル、８−フェナントロリニル、９−フェナントロリニル、１０−フェナントロリニル、１−チアントレニル、２−チアントレニル、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル、８−インドリジニル、１−フェノキサチイニル、２−フェノキサチイニル、３−フェノキサチイニル、４−フェノキサチイニル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリダジニルなどの８〜１４員の縮合多環式ヘテロアリール基が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１は、好適には置換若しくは無置換の炭素数１〜３個のアルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基である。無置換の炭素数１〜３個のアルキル基としては、メチル基が最も好ましい。Ｒ１が置換基を有する炭素数１〜３個のアルキル基を示す場合、例えば置換若しくは無置換のアリール基により置換されたアルキル基（置換若しくは無置換のアラルキル基）が好ましく、より具体的には、置換若しくは無置換のフェニル基で置換されたアルキル基が好ましい。より好ましくは置換若しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のフェネチル基などが好ましく、特に好ましいのは置換若しくは無置換のベンジル基である。置換基を有するベンジル基としては、ベンゼン環上に、例えば、アルキル基、アルコキシ基（アルコキシ基のアルキル部分は上記に説明したアルキル基と同様である）、水酸基などの置換基を１個有する置換ベンジル基などを用いることができ、より好ましいのはアルコキシ置換ベンジル基であり、特に好ましいのはメトキシ置換ベンジル基である。
【００２０】
Ｘが−ＣＯＮＨ−であり、かつＲ２がアルキル基を示す場合、Ｒ２は好適には炭素数１２〜１８個の直鎖の置換又は無置換アルキル基であり、より好適には炭素数１２〜１８個の直鎖の無置換アルキル基であり、最も好適にはｎ−ペンタデシル基である。Ｘが−ＣＯＮＨ−でありＲ２がアルキル基を示す場合、Ｒ２は好適には炭素数１２〜１８個の直鎖の置換又は無置換アルキル基であり、より好適には炭素数１２〜１８個の直鎖の無置換アルキル基であり、最も好適にはｎ−ペンタデシル基である。Ｘが−Ｏ−であり、かつＲ２が無置換アルキル基を示す場合、Ｒ２は好適には炭素数１２〜１８個の直鎖の無置換アルキル基であり、より好適にはｎ−ペンタデシル基である。また、Ｘが−Ｏ−であり、かつＲ２が置換アルキル基を示す場合、Ｒ２は炭素数３〜１８個の直鎖の置換アルキル基であり、より好適には炭素数４〜１８個の直鎖の置換アルキル基である。例えば、Ｘが−Ｏ−であり、かつＲ２が置換アルキル基を示す場合、−Ｘ−Ｒ２−が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５（Ｒ５は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）などであってもよい。
【００２１】
Ｘが単結合である場合には、Ｒ２が置換若しくは無置換のアリール基であることが好ましい。この場合、Ｒ２が示す上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい。Ｒ２が示す置換若しくは無置換のアリール基が環構成ヘテロ原子を含む場合の例としては、例えば、置換若しくは無置換のベンゾチエニル基、置換若しくは無置換のジベンゾフラニル基、又は置換若しくは無置換のベンゾフラニル基などを挙げることができ、より好ましくは置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基、置換若しくは無置換のジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル基、又は置換若しくは無置換の１−ベンゾフラン−２−イル基などを挙げることができる。特に好適には、置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基を挙げることができる。また、Ｒ２が示す置換若しくは無置換のアリール基が環構成ヘテロ原子を含まない場合の例としては、例えば、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のフェナントリル基などを挙げることができ、より好適には置換又は無置換のフェニル基を挙げることができる。
【００２２】
Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換フェニル基を示す場合、好適には、該フェニル基は１個の−Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は炭素数１〜３個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す）で置換されていてもよい。また、Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換フェニル基を示す場合、好適には、該フェニル基は１個のフェニル基（上記フェニル基は置換又は無置換のいずれであってもよい）で置換されていてもよい。
【００２３】
さらに、Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換フェニル基である場合、好適には、該フェニル基は１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で置換されていてもよい。この場合、ピペラジニル基の４位はアルキル基などの置換基で置換されていることが好ましく、該アルキル基は１個又は２個程度のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）で置換されていることが好ましい。例えば、ピペラジニル基の４位がアリールメチル基又はジアリールメチル基（２つのアリール基は同一でも異なっていてもよい）で置換されていることが好ましく、特に好ましいのはベンジル基、ベンズヒドリル基、フェニルピリジルメチル基（例えばフェニル−ピリジン−３−イルメチル基など）、フェニルチエニルメチル基（例えばフェニル−２−チエニルメチル基など）、フェニルトルイルメチル基などで置換されている場合である。ピペラジニル基の４位がジアリールメチル基で置換されている場合には、２個のアリール基が適宜の連結基で結合して、それらのアリール基が置換するメチル基、アリール環の一部、及び該連結基により環を構成し、上記２個のアリール環を含む３環系の置換基となっていてもよい。このような連結基として、例えば、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−などを例示することができ、形成される３環系の基として、例えば、５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基、５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル基などを挙げることができる。さらに、上記ピペラジニル基の４位に置換したアルキル基にアリール基が置換する場合、該アリール基は１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを例示することができ、置換基を有するアリール基として、より具体的には、３−メトキシフェニル基や４−クロロフェニル基などを挙げることができる。
【００２４】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好ましい化合物として、
（１）Ｘが−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が炭素数３〜２０個の置換又は無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（２）Ｘが−Ｏ−又は−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が炭素数３〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（３）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が炭素数１２〜２０個の置換又は無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（４）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（５）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が炭素数１４〜１８個の無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（６）Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２が炭素数３〜６個の置換の直鎖又は分枝鎖アルキル基である化合物；
（７）Ｘが−ＣＯＮＨであり、Ｒ２が炭素数１２〜２０個の置換又は無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（８）Ｘが−ＣＯＮＨであり、Ｒ２が炭素数１２〜２０個の無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（９）Ｘが−ＣＯＮＨであり、Ｒ２が炭素数１４〜１８個の無置換の直鎖アルキル基である化合物；
（１０）Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエニル基、置換若しくは無置換のジベンゾフラニル基、又は置換若しくは無置換のベンゾフラニル基である化合物；
（１１）Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のベンゾチエン−２−イル基である化合物；
（１２）Ｘが単結合であり、Ｒ２が無置換のベンゾチエン−２−イル基である化合物；
（１３）Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のフェナントリル基である化合物；
（１４）Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換フェニル基である化合物；
（１５）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は炭素数１〜３個の置換若しくは無置換のアルキル基又は置換若しくは無置換のアリール基（上記アリール基は１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい）を示す）で置換されたフェニル基である化合物；
（１６）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−Ｒ３（Ｒ３は置換若しくは無置換のフェニル基を示す）で置換されたフェニル基である化合物；
（１７）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で置換されたフェニル基である化合物；
（１８）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）で置換されたフェニル基である化合物；
（１９）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換若しくは無置換のアリールアルキル基（該アリールアルキル基が２個のアリール基を有する場合には上記の２個のアリール基は互いに連結基で連結してそれらのアリール基が結合する炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）置換されたフェニル基である化合物；
（２０）Ｘが単結合であり、Ｒ２が１個の−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換若しくは無置換のベンジル基又は置換若しくは無置換のベンズヒドリル基（該ベンズヒドリル基の２個のフェニル基は連結基で連結してそれらのフェニル基が結合するメチル基の炭素原子とともに環を形成していてもよい）で４位が置換された１−ピペラジニル基を示す）置換されたフェニル基である化合物；
（２１）Ｘが単結合であり、Ｒ２が置換又は無置換のビフェニル基である化合物；
（２２）Ｘが単結合であり、Ｒ２が４’位が置換されたビフェニル基である化合物；
（２３）上記の（１）から（２２）の化合物においてＲ１が置換又は無置換のメチル基である化合物；及び
（２４）上記の（１）から（２２）の化合物においてＲ１が無置換のメチル基である化合物
などを挙げることができる。もっとも、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２５】
特に好ましい化合物として、
［１−［３’−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
［１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
１−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸
［１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］−２−フェニルエチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸
［１−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−（１−ナフチル）−フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【００２６】
［１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−（３’’−ホルミル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−（５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【００２７】
［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−（５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチルピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【００２８】
［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３’−［２−［４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［４−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルフェニル］フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
［１−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は１個のカルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。さらに、アンモニウム塩、有機アミン塩、グリシンなどのアミノ酸との塩を形成する場合もある。これらの塩はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００３０】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるエステルに変換することができ、薬理上許容される任意のエステルも本発明の範囲に包含される。薬理上許容されるエステルの種類は特に限定されず、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例えば、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシ基が置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基などを挙げることができる。
【００３１】
上記のエステル形成基において、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、好適には炭素数１〜４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はエチル基である。炭素数５〜７個を有するシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。炭素数６〜１０個を有するアリール基としては、例えばフェニル基又はナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。炭素数７〜１９個を有するアラルキル基としては、上記アリール基が前基アルキル基に結合した基を用いることができ、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、又はジフェニルメチル基などを挙げることができ、好適にはベンジル基である。
【００３２】
好適なエステル残基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、プロピオニルオキシメチル基、１−（プロピオニルオキシ）エチル基、ブチリルオキシメチル基、１−（ブチリルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、バレリルオキシメチル基、１−（バレリルオキシ）エチル基、イソバレリルオキシメチル基、１−（イソバレリルオキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、１−（ベンゾイルオキシ）エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、又は２−トリメチルシリルエチル基などを挙げることができる。もっとも、一般式（Ｉ）で表される化合物のエステルは上記に限定されることはない。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物ではカルボン酸のα位の炭素が不斉炭素であり、さらに置換基の種類により１又は２以上の不斉炭素を有する場合があり、これらの不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。本明細書では、便宜上、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されているが、純粋な形態の上記立体異性体のほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などの物質は、いずれも本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、オキシイミノ部分構造においてＳｙｎ又はＡｎｔｉ型の幾何異性体が存在する場合があるが、本明細書では、便宜上、Ｒ１部分に幾何異性に基づくＳｙｎ異性体又はＡｎｔｉ異性体を区別せずに記載していることも理解すべきである。純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物は置換基の種類によっては互変異性体として存在することもあるが、任意の互変異性体又はそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００３４】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、薬理上許容されるその塩、又は薬理上許容されるそのエステルは、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあり、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることも理解すべきである。さらに、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、又はそのエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグとして利用可能な化合物）も本発明の範囲に包含される。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば、以下に説明する方法及び実施例に具体的に説明された方法を参照しつつ、出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾や改変を加えることにより、公知化合物を出発原料として当業者が容易に製造できる。以下、各実施例のスキーム中の具体的に示された反応工程に言及しつつ、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造する方法を説明するが、本発明の化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるものではない。また、任意の方法で製造された一般式（Ｉ）に包含される化合物が、いずれも本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
【００３６】
反応を行うにあたり、適宜の保護基の導入及び脱保護を行うことにより、目的の反応を効率よく行うことができる場合ある。保護基の導入及び脱保護方法については、例えば、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．ブッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｔ．グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）編、第３版、１９９９年、ウィリー，ジョン  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ）刊）などを参照することができる。また、官能基修飾反応としては、例えば、「ハンドブック  オブ  リエージェンツフォー  オーガニック  シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｌ．Ａ．パケット（Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、全４巻、１９９９年、ウィリー，ジョン  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ）刊）等に記載の方法を適宜参照することもできる。
【００３７】
＜製造方法１＞
一般式（Ｉ）においてＸが−ＣＯＮＨ−である化合物は、例えば、本明細書の実施例２、３、及び４の各スキームに示すように、アミノアセトフェノン又はアミノベンゾフェノンなどのアシル基を有するアニリン誘導体を出発原料として製造することができる。
アシル基のオキソ基にヒドロキシルアミンを反応させることにより、通常の方法に従ってオキシムを得ることができる（実施例２の工程ｂ、実施例３の工程ｂ、実施例４の工程ａ）。オキシム化反応には、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩などを用いることができ、反応は通常は不活性溶媒中で行うことができる。ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる場合には、塩基の存在下又は塩基性溶媒（例えばピリジンなど）で反応を行ってもよい。通常、反応は室温ないし溶媒の還流温度の間で行うことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒の種類は特に限定されず、反応種を溶解でき、反応の進行を阻害しないものであればいなかる溶媒を用いてもよい。例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを挙げることができる。
【００３８】
上記で得られたオキシム体に、例えばブロモ酢酸エチルやクロロ酢酸エチルなどのα−ハロゲン化酢酸エステル誘導体やα−シアノ酢酸エステル誘導体などを反応させることにより、オキシムをＯ−アセチルエステル化することができる。この反応を行うに先立って、アニリン誘導体のアミノ基を適宜の保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基などで保護しておくことが望ましい（実施例２の工程ａ及び実施例３の工程ａ）。保護基の導入はオキシム化の前又はオキシム化の後のいずれで行ってもよい。アミノ基の保護基の導入反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられる。使用される試薬としては、通常、遊離のアミノ基に保護基を導入する反応に用いるものであれば特に限定はないが、好適にはジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネート、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ、さらに好適にはジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートである。使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適にはアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、有機塩基類であり、さらに好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。反応温度は、０℃ないし５０℃であり、好適には０℃ないし室温である。
【００３９】
例えばブロモ酢酸エチルと上記オキシム体との反応は、不活性溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。不活性溶媒の種類は特に限定されず、反応種を溶解でき、反応の進行を阻害しないものであればいなかる溶媒を用いてもよい。例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。通常、反応は室温ないし溶媒の還流温度の間で行うことができる。オキシムのＯ−アルキル化反応を行った後に、アミノ基の保護基を脱保護することができる（実施例２の工程ｃ）。
【００４０】
続いて、脱保護されたアミンにアシル基を導入することにより、Ｘが−ＣＯＮＨ−である化合物に誘導することができる（実施例２の工程ｄ及び実施例３の工程ｃ）。この反応は、アミノ基と反応性カルボン酸誘導体とを反応させてアミド結合を形成する通常の反応に従って行うことができる。反応性カルボン酸誘導体としては、例えば、酸ハライドなどを用いることができる。不活性溶媒中でカルボン酸化合物をハロゲン化剤で処理して酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドと上記のアミン化合物とを反応させることによって目的物を得ることができる。
【００４１】
酸ハライドを生成するための反応で使用される溶媒の種類は特に限定されず、反応を阻害せずに出発物質を溶解するものであればいかなる溶媒を用いてもよい。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。反応温度は、０℃ないし溶媒の還流温度で行うことができ、好適には室温ないし溶媒の還流温度である。
【００４２】
得られた酸ハライドとアミン化合物との反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、さらに好適にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。酸ハライドとアミン化合物との反応では、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【００４３】
続いて、カルボン酸エステルを加水分解することにより、脱エステル化された一般式（Ｉ）の化合物（Ｘが−ＣＯＮＨ−である化合物）を得ることができる。エステルの加水分解は、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施することができる。エステルが低級アルキルエステル又はアリールエステルである場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。塩基による加水分解では異性化が起こることもある。使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水、又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定されないが、副反応を抑制するために通常は０℃乃至１５０℃で１ないし２４時間程度である。
【００４４】
上記の反応工程において、オキシムのＯ−アルキル化に先立ってアミノ基のアシル化反応を行うこともできる（実施例４の工程ｂ）。アミノ基のアシル化反応は上記と同様にして行うことができ、得られたＮ−アシル化合物のオキシムを上記と同様にしてＯ−アルキル化し、さらにエステルの加水分解を行うことにより目的物を得ることができる（実施例４の工程ｃ及び工程ｄ）。これらの反応も上記と同様にして行うことができる。
【００４５】
＜製造方法２＞
一般式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−である化合物は、例えば、本明細書の実施例５、６、及び７の各スキームに示すように、ヒドロキシアセトフェノン又はヒドロキシベンゾフェノンなどのアシル基を有するフェノール誘導体を出発原料として製造することができる。
フェノール誘導体のフェノール性水酸基を適宜の保護基で保護した化合物を出発原料として用い、フェノール誘導体のアシル基のオキソ基をオキシムに変換することができる（実施例５の工程ａ及び実施例７の工程ａ）。オキシム化反応は上記製造方法１で説明したオキシム化反応と同様に行うことができる。水酸基の保護基の種類は特に限定されないが、例えば、メチル基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基、アセチル基、メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基、トリメチルシリル基やｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基を用いることができ、これらは上記のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．ブッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｔ．グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）編、第３版、１９９９年、ウィリー，ジョン  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ）刊）などを参照することにより適宜導入することが可能である。これらのうち、ｔ−ブチルジメチルシリル基などを好適に用いることができる。オキシム化反応に続くオキシムのＯ−アルキル化反応（実施例５の工程ｂ及び実施例７の工程ｂ）もブロモ酢酸エチルなどの反応性化合物を用いて上記の製造方法１で説明した方法と同様に行うことができる。この反応に続いて水酸基の保護基を脱保護することによりフェノール化合物を得ることができる（実施例５の工程ｃ及び実施例７の工程ｃ）。脱保護反応は保護基の種類に応じて、上記の成書を参照することにより適宜選択可能であるが、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基を用いた場合にはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを反応させることにより、容易に脱保護することができる。この反応は、室温で数分から数時間で完了する。
【００４６】
上記工程で得られたフェノール化合物のフェノール性水酸基をアルキル基などで修飾した後、エステルを加水分解することにより一般式（Ｉ）で化合物を得ることができる（実施例５の工程ｄ及びそれに続く加水分解工程、並びに実施例７の工程ｃ及びｄ）。例えば、アルキル化を行う場合には、ハロゲン化アルカンを塩基の存在下で不活性溶媒中で反応させることにより目的物を得ることができる。不活性溶媒の種類は特に限定されず、反応種を溶解でき、反応の進行を阻害しないものであればいなかる溶媒を用いてもよい。例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。この反応に続くエステルの加水分解は、上記の製造方法１で説明した加水分解反応と同様に行うことができる。
また、フェノール性水酸基に適宜の修飾を施したヒドロキシアセトフェノン誘導体を原料として用いて、上記と同様にしてオキシム化、オキシムのＯ−アルキル化、及び加水分解工程を経て目的物を製造することもできる（実施例２８の各工程及び実施例３４の各工程）。
【００４７】
さらに、Ｒ１としてアリール基を有する化合物は、水酸基が保護されたヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として用い、アルデヒド基にアリール基を導入したカルビノール化合物を製造し（実施例６の工程ａ）、引き続いて酸化反応を行って水酸基が保護されたヒドロキシベンゾフェノン誘導体を製造して（実施例６の工程ｂ）、その後、上記で説明した方法と同様にして目的物に変換することができる（実施例６の工程ｃ以降）。
水酸基が保護されたヒドロキシベンズアルデヒドは、ヒドロキシベンズアルデヒドを上記に説明した方法で水酸基に保護基を導入することにより製造することができる。この化合物のアルデヒド基へのアリール基の導入は、通常のグリニャール反応により行うことができる。例えば、対応のブロモベンゼン誘導体にマグネシウムを反応させてフェニルマグネシウムブロミド誘導体を調製し、これを試薬としてヒドロキシベンズアルデヒド化合物に反応させればよい。反応は通常は不活性溶媒中で無水条件下で行うことができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどエーテル系溶媒が用いられ、反応は０〜室温程度、好ましくは氷冷下で行うことができる。
【００４８】
上記で得られたカルビノール化合物の酸化は、適宜の酸化剤を用いて通常の方法により行うことができる。酸化剤としては、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム等を用いることができる。不活性溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブタノール等を単独又は混合して用いることができる。一般に、反応は−７８℃〜溶媒の還流温度で行うことができる。
【００４９】
＜製造方法３＞
一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物のうち、Ｒ２がアリール基である化合物は、例えば、実施例１、８〜１５の各スキームに示すように、アリールホウ酸化合物とブロモアリール化合物とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムパラジウムなどの存在下でカップリングさせることによりアリール置換アセトフェノン誘導体を製造し（実施例１の工程ｂ、実施例８の工程ａ、実施例９の工程ａ、実施例１０の工程ａ、実施例１１の工程ａ、実施例１２の工程ａ、実施例１３の工程ａ、実施例１４の工程ａ、実施例１５の工程ａ）、その後、アリール置換アセトフェノン誘導体をオキシム化し、引き続いてオキシムのＯ−アルキル化、脱エステル化を経て目的物を製造することができる（実施例８〜１５）。アリールホウ酸化合物とブロモアリール化合物とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムパラジウムなどの存在下でカップリングさせる反応は、通常は塩基の存在下で水及び不活性有機溶媒の混合物中で行うことができる。不活性有機溶媒としては、水と混和可能なテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基を用いることができる。反応は室温から溶媒の還流温度で行うことができる。引き続いて行われるアリール置換アセトフェノン誘導体のオキシム化、オキシムのＯ−アルキル化、及び脱エステル化は上記に説明した方法と同様に行うことができる。
【００５０】
＜製造方法４＞
一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物のうち、Ｒ２が少なくとも１個の水酸基で置換されたフェニル基であり、該水酸基が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）などの置換基で修飾されている化合物は、上記製造方法３と同様にして４’（又は３’若しくは２’）−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル−エチリデンアミノオキシ酢酸エステルを製造した後（例えば実施例１の工程ｅ）、この化合物（以下、化合物１ｅと呼ぶ）のフェノール性水酸基に適宜の修飾を施し、最終的にエステルを加水分解することに製造することができる。
【００５１】
例えば、該フェノール性水酸基が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）で修飾されている化合物は、化合物１ｅを出発原料として、フェノール性水酸基にブロモ酢酸エステルやクロロ酢酸エステルなどのα−ハロゲン化酢酸エステル誘導体やα−シアノ酢酸エステル誘導体などを反応させ、得られた生成物のエステルを加水分解した後、置換又は無置換のピペラジンと反応させることにより製造することができる。例えば、ブロモ酢酸エステル化合物を用いる場合、反応は製造方法１で説明したブロモ酢酸エチルを用いたオキシムのＯ−アセチルエステル化と同様にして行うことができる。生成したエステル体において、上記のフェノール性水酸基に結合したアセチルエステルのエステルのみを選択的に加水分解できるように、反応試薬として用いるブロモ酢酸エステルのエステルは緩和な条件下で加水分解できるエステルであることが望ましい。例えばｔ−ブチルエステルなどが好適である。
【００５２】
得られたオキシ酢酸誘導体のカルボキシル基にピペラジン又はその誘導体を反応させる工程（実施例１の工程ｈ、実施例１６の工程ｃ、実施例１７の工程ｃ、実施例２２の工程ａ、実施例２５の工程ａ、実施例２７の工程ｃ、実施例３０の工程ｃ、実施例３２の工程ｃ）は、ピペラジンの片方の窒素原子を適宜の保護基で保護しておくか（例えばｔ−ブトキシカルボニル基などで保護することができる）、あるいはピペラジンの片方の窒素原子上に適宜の修飾がなされたピペラジン誘導体を用いて、上記オキシ酢酸誘導体と該ピペラジン誘導体とを縮合することにより行うことができる。
【００５３】
この縮合反応はアミノ基とカルボキシル基とを反応させる通常のアミド形成反応により行うことができ、例えば、活性エステル化法、混合酸無水物法、又は縮合法など適宜の方法により行われる。活性エステル化法は、溶媒中、カルボン酸を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応させることによって行われる。使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、さらに好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−  ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１’−オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−  カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２’−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−  オキソ−３−  オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−  ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−  ビス（６−  クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−  ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類を挙げることができ、好適には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類である。
【００５４】
ピペラジン誘導体と活性エステルとの反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−  アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類、ジエチルオキシジフォルメート（ＤＥＰＣ）のようなオキシジフォルメート類、Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）  のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類、２−クロル−１−  メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−  低級アルキルピリジニウムハライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）  のようなイミダゾール誘導体、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなベンゾトリアゾール誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−５−  ノールボルネン−２，３−  ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）  のようなカルボジイミド誘導体、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物のような縮合剤の存在下に好適に行われる。好適には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）  のようなカルボジイミド誘導体、又は１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物である。活性エステルの調製のための反応温度は−１０℃ないし室温であり、活性エステル化合物とピペラジン誘導体との反応は室温付近であり、反応時間は両反応共に３０分ないし１０時間である。
【００５５】
混合酸無水物法は、カルボン酸の混合酸無水物を製造した後、ピペラジン誘導体を反応させることにより行われる。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成される。反応は、好適にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度は−１０℃ないし室温であり、反応時間は３０分ないし５時間である。混合酸無水物とピペラジン誘導体との反応は、好適には不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中で前記の有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃ないし室温であり、反応時間は１時間ないし２４時間である。
【００５６】
縮合法は、カルボン酸とピペラジン誘導体とを前記の縮合剤の存在下で直接反応させることによって行われる。本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。また、この工程は、不活性溶媒中でオキシ酢酸のカルボキシル基を酸ハライドに変換した後、得られた酸ハライドとピペラジン誘導体とを反応させることによって行うこともできる。この工程は上記の製造方法１で説明した酸ハライド法と同様に行うことができる。また、反応後のピペラジンの４位の保護基を脱保護した後、４位の窒素原子に適宜の修飾を行うことができるが、この反応は通常の置換反応又は縮合反応などにより行うことができる（実施例２２の工程ｄ、実施例２３の工程ｃ、実施例２４の工程ａ、実施例２６の工程ｂ）。
【００５７】
＜製造方法５＞
一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物のうち、Ｒ２がフェニル基などのアリール基であり、そのアリール基上にさらにアリール基が置換している化合物は、例えば、上記の製造方法４において言及した化合物１ｅのフェノール性水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して活性化した後、製造方法３で説明したカップリング工程に準じてアリールホウ酸化合物と反応させてアリール化することにより製造できる（実施例１８の工程ａ、実子理恵３３の工程ａ）。導入されたアリール基上の官能基は適宜変換を行うことができ、さらに他の修飾を施すことが可能である（実施例１８の工程ｂ〜ｄ、実施例３３の工程ｂ〜ｃ）。
【００５８】
＜製造方法６＞
例えば、一般式（Ｉ）においてＸが単結合である化合物のうち、Ｒ２が少なくとも１個の水酸基で置換されたフェニル基であり、該水酸基が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換又は無置換の１−ピペラジニル基を示す）などの置換基で修飾されている化合物の製造にあたり、上記Ｒ２をベンゼン環上に有するアセトフェノン誘導体を製造し、その後、オキシム化、オキシムのＯ−アルキル化を経て、エステルを加水分解することにより目的物を得ることもできる（実施例２０の各工程、実施例２９の各工程、実施例３１の各工程）。
＜製造方法７＞
また、上記製造方法４で言及した化合物１ｅを出発原料として、フェノール性水酸基をアミンで置き換えた化合物を製造することもできる（実施例２１）。例えば、化合物１ｅのフェノール性水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して活性化した後、４位が保護又は修飾されたピペラジン化合物を反応することにより、該水酸基がアミノ基で置換された化合物を製造することができる。
【００５９】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬理上許容される塩、及びその薬理上許容されるエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬は、種々の形態で投与される。本発明の医薬の有効成分としては、これらの物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。本発明の違約の投与形態は特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。本発明の医薬は、好適には経口投与することができる。
【００６１】
これらの医薬は、常法に従って、上記の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤の１種又は２種以上を用いて医薬組成物として製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。このような担体としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００６２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等を例示することができる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を例示することができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている任意の希釈剤を使用できる。例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に添加してもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。  さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物に配合することもできる。
【００６３】
上記の医薬に含まれる有効成分の重量は特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常は全組成物重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度の含有量が適当である。本発明の医薬の投与量は、患者の症状、年令、体重や、投与方法および剤型等の条件によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、さらに好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【００６４】
【実施例】
以下、実施例、参考例、試験例、及び製剤例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】［１−［３’−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
【化３】
2004256443.tif 000003
（１ａ）１−ブロモ−３−メトキシメトキシベンゼン
３−ブロモフェノール（１５．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、４．１６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌後、クロロメチルメチルエーテル（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１９．０ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ３．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９５−６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｓ）．
【００６５】
（１ｂ）１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エタノン
実施例１ａで合成した１−ブロモ−３−メトキシメトキシベンゼン（１１．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、４−アセチルフェニルホウ酸（１０．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）を加え、１００℃１．５時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（１２．１ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２，  ８．１Ｈｚ），  ７．２９−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
【００６６】
（１ｃ）１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エタノン  オキシム
実施例１ｂで合成した１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エタノン（１２．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．７８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応液に塩酸を加え中和、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、標記目的化合物（１２．０ｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ８．１Ｈｚ），  ７．２５−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【００６７】
（１ｄ）［１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｃで合成した１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エタノン  オキシム（１２．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（６．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．１１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃３．５時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（１５．１ｇ、収率９６％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ８．０Ｈｚ），  ７．２３−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【００６８】
（１ｅ）［１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｄで合成した［１−（３’−メトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１５．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、標記目的化合物（１２．７ｇ、収率９６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝  ８．０，  ２．０Ｈｚ），７．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｔ，  ８．０，  ２．０Ｈｚ），７．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ）．
【００６９】
（１ｆ）［１−（３’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｅで合成した［１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル（９４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１５ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝  ８．０，  ２．０Ｈｚ），７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｔ，  ８．０，  ２．０Ｈｚ），７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
【００７０】
（１ｇ）［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−オキシ酢酸
実施例１ｆで合成した［１−（３’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３．８４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）、アニソール（０．５ｍＬ）を加え、４０℃２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（３．２３ｇ、収率９７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ８．０Ｈｚ），７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
【００７１】
（１ｈ）［１−［３’−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−オキシ酢酸（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（２３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（４３２ｍｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６−２．４１  （４Ｈ，ｍ），  ３．５９−３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２１−４．２８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０，  ８．０Ｈｚ），７．１４−７．３４  （８Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【００７２】
（１ｉ）［１−［３’−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
実施例１ｈで合成した［１−［３’−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え７０℃２時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。生じた固体をろ取、ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（２８５ｍｇ、収率６９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４２  （４Ｈ，ｂｒ．ｓ），  ３．６６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），７．１３−７．４０  （１３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５７８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７３】
【実施例２】［１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
【化４】
2004256443.tif 000004
（２ａ）１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−フェニル］−１−エタノン  オキシム
（４−アセチルフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４．８７ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（８．４６ｇ、収率９６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【００７４】
（２ｂ）［１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−フェニル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  メチルエステル
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−フェニル］−１−エタノン  オキシム（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．５１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１９ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【００７５】
（２ｃ）［１−（４−アミノフェニル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  メチルエステル
実施例２ｂで合成した（１−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチリデン）−アミノオキシ酢酸  メチルエステル（０．７３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を用いて、実施例１ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（３７０ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７０−３．８４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ）．
【００７６】
（２ｄ）｛１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−エチリデン｝−アミノオキシ酢酸  メチルエステル
実施例２ｃで合成した［１−（４−アミノフェニル）−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  メチルエステル（３７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解した溶液に、パルミチン酸クロリド（０．６１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に水並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した固体をろ取し、水並びにジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（５９５ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．１９−１．３２  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  １０．００  （１Ｈ，  ｓ）．
【００７７】
（２ｅ）［１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸
実施例２ｄで合成した［１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−エチリデン］−アミノオキシ酢酸  メチルエステル（５９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（４１１ｍｇ、収率７１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．１７−１．３２  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  １０．００  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４４７  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００７８】
【実施例３】［１−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸
【化５】
2004256443.tif 000005
（３ａ）４−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ベンゾイルフェニルアミン（４．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．０３ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．８ｍＬ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、４−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］フェニルアミンを得た。
このものをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジｔｅｒｔブチルエステル（７．９０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水、並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（７．１１ｇ、収率９５％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．５１  および  １．５３  （合計  ９Ｈ，  各  ｓ），  ６．６３  および  ６．６８  （合計  １Ｈ，  各  ｂｒ  ｓ），  ７．２９−７．４８  （１０Ｈ，  ｍ）．
【００７９】
（３ｂ）［［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例３ａで合成した４−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．４６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（８９６ｍｇ、収率７０％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．５１  および  １．５３  （合計  ９Ｈ，  各  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７０  および  ４．７２  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ７．３０−７．５１  （１０Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３９９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８０】
（３ｃ）［（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例３ｂで合成した［［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（８９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、［（４−アミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（６４７ｍｇ、９６％）を油状物質として得た。
［（４−アミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（６４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．６６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（９４８ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２６−１．３８  （２７Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３３−２．３９  （２Ｈ，  ｍ），４．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．７０  および  ４．７２  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ７．１７−７．６０  （１０Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５３７  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８１】
（３ｄ）［（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸
実施例３ｃで合成した［（４−へキサデカノイルアミノフェニル）フェニルメチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率４６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．７Ｈｚ），  １．１８−１．３３  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６  および  ４．５８  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ７．２７−７．５７  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６０  および  ７．６７  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  １０．００  および  １０．１０  （合計  １Ｈ，  各  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８２】
【実施例４】［１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］−２−フェニルエチリデン］アミノオキシ酢酸
【化６】
2004256443.tif 000006
（４ａ）１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタノン  オキシム
１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタノン（１６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．７６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．１５−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ２２６  （Ｍ）＋．
【００８３】
（４ｂ）１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］−２−フェニルエタノン  オキシム
実施例４ａで合成した１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタノン  オキシム（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液に、パルミチン酸クロリド（２．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した固体をろ取後、水並びにジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（３．６ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．１Ｈｚ），  １．１５−１．３５  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１２−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．６０  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４６５  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８４】
（４ｃ）［１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−２−フェニルエチリデン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例４ｂで合成した１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）−フェニル］−２−フェニルエタノン  オキシム（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４１７ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．４Ｈｚ），  １．１６−１．３３  （２７Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１６−７．３７  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６１  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８５】
（４ｄ）［１−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］−２−フェニルエチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例４ｃで合成した［１−［（４−ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］−２−フェニルエチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４１７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１７ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  １．１７−１．３１  （２４Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１２−７．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ），  ７．５３−７．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ９．９７  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５２３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８６】
【実施例５】［１−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化７】
2004256443.tif 000007
（５ａ）１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エタノンオキシム
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノン（３７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３１ｇ、４４１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８ｍＬ、５８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３８ｇ、収率９７％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．２１  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８３−６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．２６  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ２６６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８７】
（５ｂ）［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例５ａで合成した１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エタノン  オキシム（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１９７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．６３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率８２％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．２０  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２−６．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．２２  （２Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３５２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００８８】
（５ｃ）［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例５ｂで合成した［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２２ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１３ｇ、収率８６％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．８２−６．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ２３７  （Ｍ）＋．
【００８９】
（５ｄ）［１−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例５ｃで合成した［１−（ヒドロキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１−ブロモヘキサデカン（０．４８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて６時間攪拌後、一晩放置した。
反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機相を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（４４２ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．１９−１．２９  （２４Ｈ，  ｍ），  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  １．３６−１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８０−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１８  （１Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４６２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９０】
（５ｅ）［１−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例５ｄで合成した［１−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４４２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６５ｍｇ、収率６４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２３−１．３８  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．４９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９０−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９１】
【実施例６】［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸
【化８】
2004256443.tif 000008
（６ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒド（２１ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ  ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、ＴＨＦで抽出した。抽出した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記目的化合物（３１ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９７  （９Ｈ，  ｓ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ６．８８−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２９  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３４４  （Ｍ）＋．
【００９２】
（６ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例６ａで合成した（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）−メタノール（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（３７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌後一晩放置し、さらに５０℃にて１０時間攪拌した。
二酸化マンガンをろ去、濃縮し、標記目的化合物（４．５ｇ、収率７４％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．２３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ６．９７−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  １．９，  ７．４Ｈｚ），  ７．４２−７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３４３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９３】
（６ｃ）（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン  オキシム
実施例６ｂで合成した（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．７ｇ、収率５６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．１９  および  ０．２０  （合計  ６Ｈ，  各  ｓ），  ０．９６  および  ０．９７  （合計  ９Ｈ，  各  ｓ），  ３．６２  および  ３．７６  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ６．７６  および  ６．８１  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ６．８８−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．５０  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３５８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９４】
（６ｄ）［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］−アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例６ｃで合成した（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン  オキシム（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（５３ｍｇ、収率８９％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．１８  および  ０．２０  （合計  ６Ｈ，  各  ｓ），  ０．９６  および  ０．９７  （合計  ９Ｈ，  各  ｓ），  １．２６−１．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５８  および  ３．７３  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ４．１９−４．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７  および  ４．７５  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ６．７４  および  ６．７８  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ６．８７−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．５４  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４４３  （Ｍ）＋．
【００９５】
（６ｅ）［（４−ヒドロキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例６ｄで合成した［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率９８％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２８  および  １．３０  （合計  ３Ｈ，  各  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．６０  および  ３．７３  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ４．２１  および  ４．２３  （合計  ２Ｈ，  各  ｑ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．６７  および  ４．７５  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ６．７３  および  ６．７６  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ６．８７−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．５３  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３３０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．．
【００９６】
（６ｆ）［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例６ｅで合成した［（４−ヒドロキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサデカン（０．３６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４６０ｍｇ、収率９１％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２１−１．３７  （２７Ｈ，  ｍ），  １．３９−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０  および  ３．７３  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ３．９２−３．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７  および  ４．７４  （合計  ２Ｈ，  各  ｓ），  ６．８０  および  ６．８４  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ６．８５−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  および  ７．５７  （合計  ２Ｈ，  各  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５５３  （Ｍ）＋．
【００９７】
（６ｇ）［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸
実施例６ｆで合成した［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メチレン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（３３７ｍｇ、収率７７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２２−１．３８  （２４Ｈ，  ｍ），  １．３９−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  および  ３．９０  （合計  ３Ｈ，  各  ｓ），  ３．９４−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３−６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．５０  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５２６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９８】
【実施例７】［１−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化９】
2004256443.tif 000009
（７ａ）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エタノンオキシム
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エタノン（２２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．２１  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ２６６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９９】
（７ｂ）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例７ａで製造した１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エタノン  オキシム（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、９８６ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（５．３ｇ、収率８０％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３５１  （Ｍ）＋．
【０１００】
（７ｃ）［１−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例７ｂで合成した［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｃに記載した方法に従い、［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２．５ｇ、７１％）を固体として得た。
ここで合成した［１−（ヒドロキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサデカン（０．７０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（７４３ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２４−１．４０  （２７Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４６１  （Ｍ）＋．
【０１０１】
（７ｄ）［１−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例７ｃで合成した［１−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（７４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（６１２ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ），  １．２２−１．３９  （２４Ｈ，  ｍ），  １．４０−１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１０２】
【実施例８】［１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１０】
2004256443.tif 000010
（８ａ）１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
４−アセチルフェニルホウ酸（３．５７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（３．７０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．９１ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．０Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  ８．０Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１０３】
（８ｂ）１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
実施例８ａで合成した１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（８．５ｍＬ）に溶解し、三塩化アルミニウム（０．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃１２時間、１５０℃８時間攪拌した。
反応液に水を滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、攪拌した。これを飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機相を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１−３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率４５％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔ，  ８．０Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１０４】
（８ｃ）１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
実施例８ｂで合成した１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．１５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃３時間、８０℃８２．５時間攪拌した。
反応液にメタノールを数滴加えた後、水、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さ（０．４２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２４２ｍｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１．１，  ２．３，  ９．２Ｈｚ），  ７．２２−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１０５】
（８ｄ）１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン  オキシム
実施例８ｃで合成した１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（２４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０９ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．１Ｈｚ），  ７．２１−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１０６】
（８ｅ）［１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例８ｄで合成した１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン  オキシム（２０９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（９０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率９８％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１．３，  ２．４，  ８．１Ｈｚ），  ７．１９−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１０７】
（８ｆ）［１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例８ｅで合成した［１−（３’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉと同様にして、標記目的化合物（２１１ｍｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ７．９Ｈｚ），  ７．２７−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．７２  （４Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３７６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１０８】
【実施例９】［１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１１】
2004256443.tif 000011
（９ａ）１−（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（６．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルホウ酸（５．０８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（５．８７ｇ、収率８６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．３２−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１０９】
（９ｂ）１−（２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン実施例９ａで合成した１−（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（１．２０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５３ｇ、収率５６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．２７−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．０６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１１０】
（９ｃ）１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン
実施例９ｂで合成した１−（２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．１７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０６ｍｇ、８６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０５−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３８  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１１１】
（９ｄ）１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン  オキシム
実施例９ｃで合成した１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（３０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４８ｍｇ、収率７７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０３−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ７．５Ｈｚ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１１２】
（９ｅ）［１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例９ｄで合成した１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン  オキシム（２４８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１０ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率８８％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３５  （７Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１１３】
（９ｆ）［１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例９ｅで合成した［１−（２’−ベンジルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２８０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉと同様にして、標記目的化合物（２０６ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．２７−７．４０  （７Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３７６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．．
【０１１４】
【実施例１０】［１−［４−（１−ナフチル）−フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１２】
2004256443.tif 000012
（１０ａ）１−［４−（１−ナフチル）−フェニル］エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（０．４３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフチルホウ酸（０．４１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７５ｍｇ、６５μｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３４ｍｇ、収率４４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４３−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．９０−７．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１１５】
（１０ｂ）１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１０ａで合成した１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エタノン（２３４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７０ｍｇ、収率６９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４１−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９−７．９２  （３Ｈ，  ｍ）．
【０１１６】
（１０ｃ）［１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１０ｂで合成した１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エタノン  オキシム（１７０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（９０μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１０ｍｇ、収率４９％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４１−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．８５−７．９２  （３Ｈ，  ｍ）．
【０１１７】
（１０ｄ）［１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１０ｃで合成した［１−［４−（１−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（５１ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．８６−７．９２  （３Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３２０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１１８】
【実施例１１】［１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１３】
2004256443.tif 000013
（１１ａ）１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（２６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、９−フェナントレンボラン酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１ｍｇ、２７μｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６３ｍｇ、収率６６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ８．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ２９６  （Ｍ）＋．
【０１１９】
（１１ｂ）１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１１ａで合成した１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エタノン（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１８５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２３ｍｇ、収率４４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５２−７．６９  （７Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．８９−７．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ３１１  （Ｍ）＋・．
【０１２０】
（１１ｃ）［１−［４−（９−フェナントリル）］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１１ｂで合成した１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エタノンオキシム（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４６ｍｇ、収率９３％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．７１  （７Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ８．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３９７  （Ｍ）＋・．
【０１２１】
（１１ｄ）［１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１１ｃで合成した［１−［４−（９−フェナントリル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５１−７．７０  （７Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３６９  （Ｍ）＋．
【０１２２】
【実施例１２】［１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１４】
2004256443.tif 000014
（１２ａ）１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エタノン
２−ブロモナフタレン（０．６０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、４−アセチルフェニルホウ酸（０．５２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２９３ｍｇ、収率４１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５０−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．６Ｈｚ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８７−７．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０７−９．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１２３】
（１２ｂ）１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１２ａで合成した１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エタノン（２９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７４ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５１−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８６−７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４−７．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．００−８．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  １１．２３  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１２４】
（１２ｃ）［１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１２ｂで合成した１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エタノン  オキシム（２７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４７−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．５４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６８−７．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１２５】
（１２ｄ）［１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１２ｃで合成した［１−［４−（２−ナフチル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２７ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．９０−７．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９６−７．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０２−８．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ３１９  （Ｍ）＋．
【０１２６】
【実施例１３】［１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１５】
2004256443.tif 000015
（１３ａ）１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（０．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルホウ酸（０．７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５７ｇ、収率６６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．３，  ７．６Ｈｚ），  ７．９９−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１２７】
（１３ｂ）１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１３ａで合成した１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エタノン（０．５７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５４ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４３−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７７  （２Ｈ，  ｍ），７．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．７Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１２８】
（１３ｃ）［１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１３ｂで合成した１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エタノン  オキシム（５４１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（６３５ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９３−７．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０１２９】
（１３ｄ）［１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１３ｃで合成した［１−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（６３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（３５０ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４３−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．８Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３６０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１３０】
【実施例１４】［１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１６】
2004256443.tif 000016
（１４ａ）１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（０．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン−２−イルホウ酸（０．５４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３７４ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１３１】
（１４ｂ）１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１４ａで合成した１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エタノン（３７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３４０ｍｇ、収率８５％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １１．３３  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１３２】
（１４ｃ）［１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１４ｂで合成した１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エタノン  オキシム（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３６３ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１３３】
（１４ｄ）［１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１４ｃで合成した１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２９７ｍｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ３０９  （Ｍ）＋．
【０１３４】
【実施例１５】［１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１７】
2004256443.tif 000017
（１５ａ）１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エタノン
４’−ブロモアセトフェノン（０．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ホウ酸（０．５９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ、８７μｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率３７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３３−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９−７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１３５】
（１５ｂ）１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エタノン  オキシム
実施例１５ａで合成した１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エタノン（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６０ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１３６】
（１５ｃ）［１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１５ｂで合成した１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エタノン  オキシム（１６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（８０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２２ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８２−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１３７】
（１５ｄ）［１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１５ｃで合成した［１−［４−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１２２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（８５ｍｇ、収率７６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３５−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ３２５  （Ｍ）＋．
【０１３８】
【実施例１６】［１−［３’−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１８】
2004256443.tif 000018
（１６ａ）４−（１０，１１−ジヒドロ−（５Ｈ）−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．２７ｇ、収率６２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４３    （９Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ４．９Ｈｚ），  ２．７７−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９７−４．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１８（８Ｈ，  ｍ）．
【０１３９】
（１６ｂ）１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩
実施例１６ａで合成した４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（２．１８ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．９７−３．７４  （１２Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１４−７．５０  （８Ｈ，  ｍ）．
【０１４０】
（１６ｃ）［１−［３’−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（１８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例１６ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０５ｍｇ、収率９７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２３−２．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７８−２．８４  （２Ｈ，ｍ），  ３．４５−３．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９５−４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ８．０Ｈｚ），７．０４−７．２３  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ）．
【０１４１】
（１６ｄ）［１−［３’−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１６ｃで合成した［１−［３’−［２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４７ｍｇ、収率８６％）を固体として得た
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２５−２．３３  （４Ｈ，ｍ），２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７７−２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９４−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．１Ｈｚ），７．０３−７．２２  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ６０４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋
【０１４２】
【実施例１７】［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化１９】
2004256443.tif 000019
（１７ａ）４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（１−ブロモエチル）−ベンゼン（２．０４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．２３ｍｇ、収率７７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．４３    （９Ｈ，  ｓ），  ２．３１−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３３  （５Ｈ，  ｍ）．
【０１４３】
（１７ｂ）１−（１−フェニルエチル）ピペラジン  ２塩酸塩
実施例１７ａで合成した４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を用いて実施例１６ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．００ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３０−３．６３  （８Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．５１−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６１−７．６４  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１４４】
（１７ｃ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（１７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、実施例１７ｂで合成した１−（１−フェニルエチル）−ピペラジン  ２塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３１ｍｇ、収率９２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．３５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ３．５７−３．６３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．４２  （７Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１４５】
（１７ｄ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１７ｃで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７７ｍｇ、収率８１％）を固体として得た
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５３−２．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６５−３．７４  （５Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２，  ８．１Ｈｚ），７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．２７−７．３３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５１６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ．
【０１４６】
【実施例１８】［１−［３’’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２０】
2004256443.tif 000020
（１８ａ）［１−（３’’−ホルミル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｅで合成した［１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４２９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホン酸無水物（５９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残さをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルホウ酸（３１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃２時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、生じた固体をろ取、へキサンで洗い、標記目的化合物（２８３ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５４−７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９−７．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．９６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４７】
（１８ｂ）［４’’−［１−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］エチル］−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−３−イル］カルボン酸
実施例１８ａで合成した［１−（３’’−ホルミル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、リン酸２水素ナトリウム２水和物（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。生じた固体をろ取、へキサンで洗い、標記目的化合物（１８５ｍｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４８】
（１８ｃ）［１−［３’’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１８ｂで合成した［４’’−［１−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］エチル］−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−３−イル］カルボン酸（１８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（２２２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７３ｍｇ、収率９５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２８−２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２３−４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．６５  （１９Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７６  （３Ｈ，  ｍ）．
【０１４９】
（１８ｄ）［１−［３’’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例１８ｃで合成した［１−［３’’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３０−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２−６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．２９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．６６  （１２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７６  （３Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ６２４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ．
【０１５０】
【実施例１９】［１−（３’’−ホルミル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２１】
2004256443.tif 000021
実施例１８ａで合成した［１−（３’’−ホルミル−１，１’，３’，１’’−テルフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（８１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（５２．０ｍｇ、収率６９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８２    （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３−７．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１−７．６９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．８８−７．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  １０．１０  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ３７４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ．
【０１５１】
【実施例２０】［１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２２】
2004256443.tif 000022
（２０ａ）４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸  メチルエステル
４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸（２．３０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、加熱還流下５．７時間攪拌した。
反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機相を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残さをジイソプロピルエーテルよりろ取し、標記目的化合物（１．９１ｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１５２】
（２０ｂ）４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例２０ａで合成した４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸  メチルエステル（０．９０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９３ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸  エステルを得た。
次に、得られたトリフルオロメタンスルホン酸  エステル体、４−アセチルフェニルホウ酸（０．９１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３６ｍｇ、収率３４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１５３】
（２０ｃ）４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］安息香酸
実施例２０ｂで合成した４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］安息香酸  メチルエステル（２６６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４０ｍｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１５４】
（２０ｄ）１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン
実施例２０ｃで合成した４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］安息香酸（２４０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．２３ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．３０ｇ、収率７３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２５−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１５５】
（２０ｅ）１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム
実施例２０ｄで合成した１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４７．２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８４ｍｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．３０  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．３９−７．４５  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５７−７．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１５６】
（２０ｆ）［１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２０ｅで合成した１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル−）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム（２８４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（７０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１３ｍｇ、収率９６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．２９−２．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３９−３．８６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．３７−７．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１５７】
（２０ｇ）［１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２０ｆで合成した［１−［４’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（３１３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３４ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３９−３．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．３７−７．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．．
【０１５８】
【実施例２１】［１−［３’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２３】
2004256443.tif 000023
（２１ａ）［１−［３’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｅで合成した［１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホン酸無水物（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残さをトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、１−ベンズヒドリルピペラジン（３９３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて減圧濃縮、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗った。この物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、標記目的化合物（１３６ｍｇ、収率１９％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５６−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．０９  （１Ｈ，  ｍ），７．１８−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３４  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
【０１５９】
（２１ｂ）［１−［３’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２１ａで合成した［１−［３’−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２７ｍｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ  Ｊ＝  ２．２，７．３Ｈｚ），  ６．９９−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．３７  （９Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋  ．
【０１６０】
【実施例２２】［１−［３’−［２−［４−（５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２４】
2004256443.tif 000024
（２２ａ）［１−［３’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン）アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（１．７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．８１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．４８ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３８−３．４４  （４Ｈ，ｍ），  ３．６０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７５  （４Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．１，  ８．０Ｈｚ），７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１６１】
（２２ｂ）［１−［３’−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル  １塩酸塩
実施例２２ａで合成した１−［３’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生じた固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗い、標記目的化合物（２．１３ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２３    （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．８７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９４  （２Ｈ，  ｓ）  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０，  ８．０Ｈｚ），  ７．２６−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１６２】
（２２ｃ）５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール
１１Ｈ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−３−オン（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。生じた固体をろ取、ヘキサンで洗い、標記目的化合物（３．０６ｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  １３．７Ｈｚ），  ４．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  １３．７Ｈｚ），６．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５２  （１Ｈ，  ｍ）．
【０１６３】
（２２ｄ）［１−［３’−［２−［４−（５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２２ｃで合成した５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下ピリジン（７９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、実施例２２ｂで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル  １塩酸塩（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（１４０ｍｇ、収率５１％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２５−２．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ）  ６．０１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９０−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．２６  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１６４】
（２２ｅ）［１−［３’−［２−［４−（５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２２ｄで合成した［１−［３’−［２−［４−（５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１２ｍｇ、収率８４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３０−２．４７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６１  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ）  ６．０１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９１−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．２４  （９Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ６２２  （Ｍ＋Ｈ）＋  ．
【０１６５】
【実施例２３】［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２５】
2004256443.tif 000025
（２３ａ）（フェニル−ピリジン−２−イル）メタノール
２−ベンゾイルピリジン（１０．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（８．７４ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ５．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．１８−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  ４．１Ｈｚ）．
【０１６６】
（２３ｂ）２−（クロロ−フェニル−メチル）ピリジン
実施例２３ａで合成した（フェニル−ピリジン−２−イル）メタノール（２．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（４．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．０９ｇ、収率９５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ６．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．５８−８．６０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０１６７】
（２３ｃ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２２ｂで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル  １塩酸塩（１８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、実施例２３ｂで合成した２−（クロロ−フェニル−メチル）ピリジン（６６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（５２．３ｍｇ、収率２３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５−２．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６，  ８．３Ｈｚ），７．０９−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．５１−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．６０−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．８Ｈｚ）．
【０１６８】
（２３ｄ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２３ｃで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（５２．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（４０．２ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３３−２．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９−３．７９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２，  ８．５Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．３９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．６４−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ５．３Ｈｚ）．．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５７９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．  ．
【０１６９】
【実施例２４】［１−［３’−［２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２６】
2004256443.tif 000026
（２４ａ）［１−［３’−［２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］２−オキソ−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２２ｂで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル  １塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルブロミド（９６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５．０ｍｇ、収率３２％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１−６．９４  （４Ｈ，  ｍ），７．１７−７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１７０】
（２４ｂ）［１−［３’−［２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２４ａで合成した［１−［３’−［２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４４．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２９．３ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６０−２．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２−６．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ），  ７．１８−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５３２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．  ．
【０１７１】
【実施例２５】［１−［３’−［２−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２７】
2004256443.tif 000027
（２５ａ）［１−［３’−［２−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、１−（４’−クロロベンズヒドリル）−ピペラジン（０．４３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．４４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８３ｇ、収率９６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．３１−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．５Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．２０−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１７２】
（２５ｂ）［１−［３’−［２−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２５ａで合成した［１−［３’−［２−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（０．８３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．７７ｇ、収率９７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３１−２．４２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５７−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．２Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．１８−７．３０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６１２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ６１０  （Ｍ  −  Ｈ）＋．
【０１７３】
【実施例２６】［１−［３’−［２−［４−（５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２８】
2004256443.tif 000028
（２６ａ）６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オール−５，５’−ジオキシド
実施例２２ｃで合成した５，１１−ジヒドロ−１０−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下炭酸水素ナトリウム（１．４１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７１％、５．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（１．６９ｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ３．７Ｈｚ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  １４．７Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  １４．７Ｈｚ），６．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ３．７Ｈｚ），  ７．３１−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ６．５Ｈｚ）．
【０１７４】
（２６ｂ）［１−［３’−［２−［４−（５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２６ａで合成した６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オール−５，５’−ジオキシド（３９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および、実施例２２ｂで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル  １塩酸塩（１８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２４ｍｇ、収率８７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２５−２．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ）  ６．６１−６．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．５１  （９Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１７５】
（２６ｃ）［１−［３’−［２−［４−（５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２６ｂで合成した［１−［３’−［２−［４−（５，５’−ジオキシド−６，１１−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７３ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：  δ  ２．２０−２．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ）  ６．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．１Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．２１−７．３７  （７Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６５４  （Ｍ＋Ｈ）＋．  ．
【０１７６】
【実施例２７】［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチルピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化２９】
2004256443.tif 000029
（２７ａ）４−（フェニル−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、３−（１−クロロベンジル）ピリジン１塩酸塩（２．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（１．８９ｇ、収率４５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．９４  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３２−２．３７  （４Ｈ，ｍ），  ３．４３  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．３７−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０，  ４．８Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１７７】
（２７ｂ）１−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン  ３塩酸塩
実施例１７ａで合成した４−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を用いて実施例１６ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．１７ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．８８  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３５−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ），  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１７８】
（２７ｃ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、実施例２６ｂで合成した１−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］］ピペラジン  ３塩酸塩（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２１７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（８３．２ｍｇ、収率３６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３４−２．４３  （４Ｈ，ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６２−３．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９０−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３８  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．６９−７．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ４．８Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１７９】
（２７ｄ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２７ｃで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（８２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（６９．０ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３３−２．４６  （４Ｈ，ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６１−３．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．０Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ７．２０−７．３６  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０，  ５．１Ｈｚ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５７９  （Ｍ＋Ｈ）＋．．
【０１８０】
【実施例２８】［１−［４−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３０】
2004256443.tif 000030
（２８ａ）４−（４−アセチルフェニルオキシ）酪酸  エチルエステル
４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ブロモ酪酸エチル（２．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４，１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．３ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．１１−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．１Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０１８１】
（２８ｂ）４−（４−アセチルフェニルオキシ）酪酸
実施例２８ａで合成した４−（４−アセチルフェニルオキシ）酪酸  エチルエステル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．８８ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１２−２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．１Ｈｚ），６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０１８２】
（２８ｃ）４−（４−アセチルフェニルオキシ）−１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
実施例２８ｂで合成した４−（４−アセチルフェニルオキシ）酪酸（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率９４％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１３−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．２Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．１８−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１８３】
（２８ｄ）１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルオキシ］ブタン−１−オン
実施例２８ｃで合成した４−（４−アセチルフェニルオキシ）−１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８９ｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．９０−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．４７  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．４Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４３  （４Ｈ，  ｔｍ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１８４】
（２８ｅ）［１−［４−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２８ｄで合成した１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェノキシ］ブタン−１−オン（０．８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．１０−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ５．９Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
【０１８５】
（２８ｆ）［１−［４−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２８ｅで合成した［１−［４−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．９９ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．０８−２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４−２．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ３．４４−３．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ５．８Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．１６−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５３０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋・
【０１８６】
【実施例２９】［１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３１】
2004256443.tif 000031
（２９ａ）４−（３−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸  メチルエステル
４−（３−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸（２．３０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、濃硫酸（０．５ｍＬ）を用いて、実施例２０ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．３９ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝０．９，  ２．３，  ８．２Ｈｚ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝０．９，  ２．３，  ８．２Ｈｚ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１８７】
（２９ｂ）４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］安息香酸  メチルエステル
実施例２９ａで合成した４−（３−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸  メチルエステル（１．３７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４０ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸  エステルを得た。
次に、得られたトリフルオロメタンスルホン酸  エステル体、４−アセチルフェニルホウ酸（１．３８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９２ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．０８−７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ），  ７．４４−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１８８】
（２９ｃ）４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−オキシ］安息香酸
実施例２９ｂで合成した４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］安息香酸  メチルエステル（１．９２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．５９ｇ、収率８６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１３−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１８９】
（２９ｄ）１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン
実施例２９ｃで合成した４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）オキシ］安息香酸（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（４２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４９ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、）を用いて、実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６９ｇ、収率８１％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．３２−２．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４３−３．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０５−７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．３１−７．３６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ８．０６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１９０】
（２９ｅ）１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム
実施例２９ｄで合成した１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン（０．６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（６７８ｍｇ、収率９６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０−３．８４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８−７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２６−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１９１】
（２９ｆ）［１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例２９ｅで合成した１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム（６７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１６０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（７１０ｍｇ、収率９１％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ２．２２−２．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０−３．８４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７−７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２４−７．３１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４４  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１９２】
（２９ｇ）［１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例２９ｆで合成した［１−［３’−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（０．７１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６０ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２８−２．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９８−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．２５−７．３０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４４  （８Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１９３】
【実施例３０】［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３２】
2004256443.tif 000032
（３０ａ）４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（フェニル）（チエン−２−イル）メタノール（２．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
ここで得られたクロロ体および、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）使用して実施例２７ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．２６ｇ、収率５３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ    １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３０−２．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．４８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．４７  （７Ｈ，  ｍ）．
【０１９４】
（３０ｂ）１−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン  ２塩酸塩
実施例３０ａで合成した４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を用いて実施例１６ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．０２ｇ、収率９７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ３．３１−３．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ５．１Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ３．７，  ５．１Ｈｚ），  ７．２５−７．６９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ）．
【０１９５】
（３０ｃ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、実施例３０ｂで合成した１−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン  ２塩酸塩（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．１７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９３ｍｇ、収率５９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０−２．４６  （４Ｈ，ｍ），  ３．５９−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８７−６．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ），７．１９−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
【０１９６】
（３０ｄ）［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例３０ｃで合成した［１−［３’−［２−オキソ−２−［４−［（フェニル）（チエン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１８ｍｇ、収率６４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９−２．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５８−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８７−６．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．０Ｈｚ），  ７．１９−７．２７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５８４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．．
【０１９７】
【実施例３１】［１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３３】
2004256443.tif 000033
（３１ａ）１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン
実施例２０ｃで合成した４−［（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、実施例１６ｂで合成した１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン  ２塩酸塩（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．１５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１０ｍｇ、収率７９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２３−２．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７９−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９６−４．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．０３−７．２０  （８Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ），  ８．０３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５９３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０１９８】
（３１ｂ）１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム
実施例３１ａで合成した１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０６ｍｇ、収率９６％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２０−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７３−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９３−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．０４−７．２０  （９Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１９９】
（３１ｃ）［１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例３１ｂで合成した１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタノン  オキシム（２０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１０ｍｇ、収率８９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．２５−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７７−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．０４−７．２０  （８Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
【０２００】
（３１ｄ）［１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例３１ｃで合成した［１−［４’−［４−［［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェニルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７２ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２０−２．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９４−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．０４−７．２０  （８Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ６６６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０２０１】
【実施例３２】［１−［３’−［２−［４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３４】
2004256443.tif 000034
（３２ａ）４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−メチルフェニル）（フェニル）メタノール（４．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）使用して実施例３０ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９４ｇ、収率２５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．２１−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０２０２】
（３２ｂ）１−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン  ２塩酸塩
実施例３２ａで合成した４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を用いて実施例１６ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．８０ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９−３．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．２１−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ），  ８．１７−８．１９  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２０３】
（３２ｃ）［１−［３’−［２−［４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｇで合成した［４’−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ酢酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、実施例３２ｂで合成した１−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン  ２塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．１７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９９ｍｇ、収率６０％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．２８−２．３５  （４Ｈ，ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６−３．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６，  ８．８Ｈｚ），  ７．０４−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０２０４】
（３２ｄ）［１−［３’−［２−［４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例３２ｃで合成した［１−［３’−［２−［４−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５５ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２７−２．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４１−２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６−３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５，  ８．３Ｈｚ），  ７．０４−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ２．５Ｈｚ），  ７．１７−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ５９２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
【実施例３３】［１−［４−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルフェニル］フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３５】
2004256443.tif 000035
（３３ａ）［１−［３−［４−（４−ホルミルフェニル）フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例１ｅで合成した［１−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルホウ酸（０．７２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（５４０ｍｇ、収率４２％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．６２−７．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．８２−７．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  １０．０９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２０６】
（３３ｂ）４−［３−［４−［１−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］エチル］フェニル］フェニル］フェニルカルボン酸
実施例３３ａで合成した［１−［３−［４−（４−ホルミルフェニル）フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、リン酸２水素ナトリウム２水和物（０．８４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．８６ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ），  ７．７２−７．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ）．
【０２０７】
（３３ｃ）［１−［４−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルフェニル］フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例３３ｂで合成した４−［３−［４−［１−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］エチル］フェニル］フェニル］フェニルカルボン酸（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリル−ピペラジン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．２２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３３ｍｇ、収率９９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．３０−２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４４−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．４２  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．５１−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．７３−７．７７  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２０８】
（３３ｄ）［１−［４−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルフェニル］フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例３３ｃで合成した［１−［４−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニルフェニル］フェニル］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（４３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（３９２ｍｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．２９−２．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．３Ｈｚ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．５０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），  ７．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．７３−７．７６  （１Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：    ６２４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０２０９】
【実施例３４】［１−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
【化３６】
2004256443.tif 000036
（３４ａ）４−（３−アセチルフェニルオキシ）酪酸  エチルエステル
３’−ヒドロキシアセトフェノン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ブロモ酪酸エチル（２．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４，１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．３ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．１１−２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．２Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．３４−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０２１０】
（３４ｂ）４−（３−アセチルフェニルオキシ）酪酸
実施例３４ａで合成した４−（３−アセチルフェニルオキシ）酪酸  エチルエステル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．８９ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１１−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５９−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．１Ｈｚ），７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．３４−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．７Ｈｚ）．
【０２１１】
（３４ｃ）４−（３−アセチルフェニルオキシ）−１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
実施例３４ｂで合成した４−（３−アセチルフェニルオキシ）酪酸（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率８５％）を油状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．１０−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７−３．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ６．４Ｈｚ），７．１７−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ）．
【０２１２】
（３４ｄ）１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルオキシ］ブタン−１−オン
実施例３４ｃで合成した４−（３−アセチルフェニルオキシ）−１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｍＬ）を用いて、実施例１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８１ｇ、収率７９％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  ２．０８−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４−２．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．４８−３．５１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．６２−３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ，  １．６Ｈｚ），７．１７−７．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４１  （４Ｈ，  ｍ）．
【０２１３】
（３４ｅ）［１−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル
実施例３４ｄで合成した１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニルオキシ］ブタン−１−オン（０．８１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．９６ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  ：δ  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ２．０８−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４−２．３６  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．４６−３．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ５．９Ｈｚ），  ４．２１−４．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．１５−７．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４０    （４Ｈ，  ｍ）．
【０２１４】
（３４ｆ）［１−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸
実施例３４ｅで合成した１−［３−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］アミノオキシ酢酸  エチルエステル（０．９７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．９１ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．５１−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．０Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４２  （４Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５３０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋
【０２１５】
【試験例】
【試験例１】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋ  に登録番号ＮＭ  ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，  ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
【０２１６】
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション  ＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  （１００ｘ），  シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ，  インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＴＲＩＺＯＬ  ｒｅａｇｅｎｔ，  インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
【０２１７】
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ，  ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ  ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。
５’−ａｇｃｔｇｇａｔｃｃａｔａｔｇｇａｇａｔｇｇａａａａｇｇａｇｔｔ−３’（プライマーＮｏ．１：配列表の配列番号３）、
５’−ａｃｇｃｇａａｔｔｃｔｔａａｔｔｇｔｇｔｇｇｃｔｃｃａｇｇａｔｔｃｇ−３（プライマーＮｏ．２：配列表の配列番号４）。
【０２１８】
次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
【０２１９】
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
【０２２０】
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１  ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２  ｘ  ＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
【０２２１】
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
【０２２２】
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ  ＣＭ  ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５ｋＤａに対し観察質量３７３１０．５±４．３ｋＤａであった。
【０２２３】
【試験例２】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（配列表の配列番号５）、
（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．  Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
【０２２４】
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μ１）、及び化合物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
【０２２５】
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
【０２２６】
【数１】
阻害活性（％）＝［［吸光度｛各化合物（１００μＭ）存在下｝］／［吸光度（対照）］］×１００
【０２２７】
得られた結果を表１に示す。
【０２２８】
【表１】
2004256443.tif 000037
【０２２９】
表１から、本発明の化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。
【０２３０】
【製剤例】
カプセル剤
2004256443.tif 000038
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
【０２３１】
（２）錠剤
2004256443.tif 000039
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
【０２３２】
（３）顆粒剤
2004256443.tif 000040
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【０２３３】
【発明の効果】
本発明のフェニルエチリデンアミノオキシ酢酸類並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（特に糖尿病の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。
【０２３４】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのアミノ酸配列
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
【０２３５】
【配列表】
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