(57)【要約】【課題】  抗菌剤を有してなる組成物から製造された錠剤において、含水量を少なくし、非吸湿性にする。【解決手段】  キノリンカルボン酸抗菌剤を少なくとも一種類、無機酸および有機酸からなる群より選択される安定剤を少なくとも一種類含有する組成物を有してなる錠剤を調製する。水、エタノールまたは容積比が１０／９０から９０／１０の水／エタノールの混合物中に溶解した安定剤により抗菌剤を造粒する。得られた顆粒を、含水量が３％未満となるまで乾燥させる。乾燥した顆粒を錠剤に圧縮する。安定剤は、塩酸、硫酸、リン酸、無水クエン酸、クエン酸水和物、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸およびサリチル酸からなる群より選択される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿式造粒法により錠剤を調製するために使用する組成物であって、少なくとも一種類のキノリンカルボン酸抗菌剤と、無機酸および有機酸からなる群より選択される安定剤とを含有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記安定剤が、塩酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される無機酸であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記安定剤が、無水クエン酸、クエン酸水和物、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸およびサリチル酸からなる群より選択される有機酸であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記安定剤が無水クエン酸であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記安定剤の量が１０〜３５％ｗｔ／ｗｔであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記安定剤の量が２０〜３５％ｗｔ／ｗｔであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記安定剤の量が約３５％ｗｔ／ｗｔであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記キノリンカルボン酸がノルフロキサシンであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
約６０〜７５％ｗｔ／ｗｔのノルフロキサシンおよび約１０〜３５％ｗｔ／ｗｔの安定剤を含有することを特徴とする請求項５記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が少なくとも約６５％ｗｔ／ｗｔのノルフロキサシンを含有することを特徴とする請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、充填剤／結合剤、崩壊剤および滑剤からなる群より選択される不活性希釈剤を含有することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約５〜１５％の結合剤／充填剤、１〜５％の崩壊剤および／または０．５〜２％の滑剤を含有することを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記安定剤が無水クエン酸であり、前記結合剤／充填剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１から３または１１記載の組成物から調製された錠剤。
【請求項１５】
従来の皮膜コーティングを有することを特徴とする請求項１４記載の錠剤。
【請求項１６】
キノリンカルボン酸抗菌剤を少なくとも一種類、無機酸および有機酸からなる群より選択される安定剤を少なくとも一種類含有する、請求項１から１３いずれか１項記載の組成物を有してなる錠剤を調製する方法であって、
(i)  水、エタノールまたは容積比が１０／９０から９０／１０の水／エタノールの混合物中に溶解した前記安定剤により前記抗菌剤を造粒し、
(ii)  得られた顆粒を、含水量が３％未満となるまで乾燥させ、
(iii)  乾燥した顆粒を錠剤に圧縮する、
各工程を有してなることを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記顆粒を５５℃〜６５℃の温度範囲で乾燥させることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程(ii)と工程(iii)との間に、加工助剤を添加する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
前記圧縮された錠剤を皮膜形成系により皮膜コーティングすることを特徴とする請求項１６から１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記皮膜形成系が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される修飾セルロースであることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項１６から２０いずれか１項記載の方法により調製された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与形態に形成する非吸湿性配合物を生成するための様々な添加剤を有する非水和キノリンカルボン酸の配合に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物は、吸水性であることが多く、異なる水和物を形成し得る。例えば、無水形態にあるノルフロキサシンは、純粋な状態すなわち固体の投与形態にあるときに水を吸収してしまう。ノルフロキサシンは、水を吸収して、異なるモル比（３／２水和物、２水和物）で水和物を形成できる。水の比率は、３／２水和物および２水和物について、それぞれ、７．５％および１０％である。
【化１】
2004339198.tif 000002
【０００３】
ノルフロキサシンおよびその配合物の水の吸収は、製造工程（湿式または乾湿造粒法）、および温度と湿度の貯蔵条件（図１参照）により、３０％以上に達することもある。
【０００４】
特許文献１において、錠剤の経口投与形態に形成する配合物には水（約２％から約１５％）が含まれている。製造工程および管理の観点から、含水量に著しい変動があるのは好ましくない。また、低含水量のノルフロキサシンなどの吸湿性化合物の配合物は、水をより多く含有する傾向にある。これらのタイプの配合物には、アルミニウム／アルミニウムなどの保護性の高い包装が必要であろう。
【０００５】
低含水量（＜２％）のキノリンカルボン酸の直接圧縮錠剤配合物が特許文献２に開示されている。この文献において、配合物は、抗菌剤、好ましくは、ノルフロキサシン、並びに最小量の崩壊剤、充填剤／結合剤および滑剤を含有している。そのような配合物には、アルミニウム／アルミニウムなどの保護性の高い包装が必要である。さらに、直接圧縮法は、特に、ノルフロキサシンなどの活性成分を高含有量（例えば、錠剤当たり４００ｍｇ）で含有する配合物について、重要な製造工程と考えられる。その結果、粒径分布などの活性成分の物理的性質の管理が必要になる。
【特許文献１】伊国特許出願第２０７６４Ａ／７９号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１８９１１４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、上述した従来技術の欠点を克服した配合物、この配合物を有してなる錠剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明において、水を伴う湿式造粒法を用いることにより製造された非水和キノリンカルボン酸の異なる配合物を開示する。本発明により得られる配合物は、低含水量（＜３％）であり、非吸湿性である。
【０００８】
造粒工程中に水を含ませ、その後、低含水量（＜３％）の錠剤を得るための乾燥を行っている従来技術の配合物と比較して非吸湿性である配合物であって、それから調製された錠剤の特徴（溶解、崩壊、生体利用効率および物理的性質）が同等に維持されている配合物の湿式造粒配合法が発見された。この湿式造粒配合法は、他のキノリンカルボン酸にも適用できるであろう。
【０００９】
本発明は、キノリンカルボン酸抗菌剤の湿式造粒配合法を包含する。
【００１０】
ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エンロフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン(pefloxacin)、バロフロキサシン、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ジフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン等が、有用なキノリンカルボン酸の例である。
【００１１】
本発明の配合法には、好ましくは加工助剤の存在下で、前記抗菌剤を安定剤により造粒する工程が含まれる。加工助剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤および／または滑剤が挙げられる。
【００１２】
安定剤は、無機酸（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸）もしくは有機酸（例えば、無水クエン酸、クエン酸水和物、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸またはサリチル酸）から選択される。
【００１３】
安定剤の量は１０〜３５％ｗ／ｗ、より好ましくは、２０〜３５％ｗ／ｗであり、最適は３５％ｗ／ｗである。
【００１４】
本発明の湿式配合法には、水、エタノールまたは水／エタノールの混合物（１０／９０から９０／１０  ｖ／ｖ）中に溶解した安定剤と共に抗菌剤を造粒する工程が含まれる。これにより得られる顆粒は、５５℃〜６５℃の温度範囲での乾燥後に、２〜３％未満の含水量を持つ。次いで、充填剤、崩壊剤および滑剤を加え、その後、圧縮して、錠剤を製造する。錠剤は、公知の水性コーティング系を用いて、皮膜コーティングする。皮膜形成体として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの修飾セルロースを用いてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下の具体例は、４００ｍｇの抗菌剤（ノルフロキサシン）を含有する錠剤配合物を示している。
【００１６】
具体例１（比較例）
【表１】
2004339198.tif 000003
【００１７】
具体例２（本発明の配合物）
【表２】
2004339198.tif 000004
【００１８】
錠剤の調製は、安定剤を用いない場合（具体例１）、および安定剤を用いた場合（具体例２および３）において、水により抗菌剤（ノルフロキサシン）を造粒することにより行った。具体例３は、水の代わりに水／エタノールの混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）を用いたことを除いて、具体例２と同じであった。安定剤の量は、造粒溶媒に対して約５０％ｗｔ／ｖ（すなわち、４００ｍｌの水中に溶解した２００ｍｇのクエン酸）を示す。適切な顆粒を得るために、６０℃の温度で乾燥を行った。顆粒の分粒後に、充填剤、崩壊剤および滑剤を添加した。
【００１９】
具体例１および２で得られた粉末の含水量は、それぞれ、１２％および２．２％であった。このことは、安定剤が存在すると、活性成分（ノルフロキサシン）が水和物を形成するのが妨げられることを示している。さらに、具体例２で得られた粉末を開放容器中に３ヶ月に亘り４０℃で保持した後でも、含水量が著しく増加することがなかった。
【００２０】
錠剤の調製は、抗菌剤（ノルフロキサシン）を適量の水または水／エタノールの混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）中に溶解した安定剤により造粒することにより行った。安定剤の量は、約１０〜３５％を示す。安定剤の量は、造粒溶媒に対して約５０％ｗｔ／ｖ（すなわち、４００ｍｌの水中に溶解した２００ｍｇのクエン酸）を示す。どちらの造粒溶媒を用いてもよいが、水／エタノールの混合物がより適している。含水量が３％未満である適切な顆粒を得るために、乾燥を５５℃〜６５℃の温度範囲で行った。顆粒の分粒後に、充填剤、崩壊剤および滑剤を添加した。微結晶性セルロースなどの充填剤は、粉末の流動性を向上させるであろう。最終的な混合物を圧縮して、錠剤を製造した。錠剤は、水性系を用いて皮膜コーティングしてもよい。
【００２１】
安定剤の存在下でのノルフロキサシンの安定性をクロマトグラフィー法（米国薬局方（USP）  ２５，２００２  ノルフロキサシンおよびノルフロキサシン錠剤）によりモニタする研究を行った。開いた容器と閉じた容器中での３ヶ月に亘る４０℃／７５％ＲＨでの安定性結果は、不安定な兆候は示さなかった。
【００２２】
本発明により、水の存在下での湿式造粒法を用いたにもかかわらず、非吸湿性配合物が製造される。これにより、ＰＶＣなどの防水性の低い包装材料の使用、含水量が３％未満の再現性のある配合物、ノルフロキサシンの粒径の変動について湿式造粒法としてそれほど敏感ではないこと、および低コストのプロセスなどのプロセスの利点が得られる。
【００２３】
以下の表は、欧州特許第１８９１１４号から得られたものと、本発明による４００ｍｇのノルフロキサシンを含有する錠剤の物理的性質を示している。
【表３】
2004339198.tif 000005
【００２４】
上記表および図２に示したデータは、欧州特許第１８９１１４号および本発明の配合物の両方が、崩壊および溶解が速いプロファイルを持つ錠剤が生成されることを表している。両方の配合物は、実質的に等しい。
【００２５】
必要であれば、抗菌剤を４００ｍｇより多くまたは少なく含有する錠剤を調製しても差し支えない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】放置時間と吸水量の関係を示すグラフ
【図２】錠剤の崩壊および溶解を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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