(57)【要約】 【課題】  ステロイド化合物の投与に伴う副作用であるステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制すること。【解決手段】  ステロイド化合物とビタミンＥを配合することを特徴とする眼科用組成物は、点眼投与または結膜下に投与することにより、ステロイド誘発性の眼圧上昇に対して優れた抑制効果を発揮する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＥを含有することを特徴とするステロイド誘発性の眼圧上昇抑制組成物。
【請求項２】
ステロイド化合物またはその塩若しくはそのエステルとビタミンＥを配合することを特徴とするステロイド誘発性の眼圧上昇抑制組成物。
【請求項３】
ステロイド化合物が、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンまたはデキサメタゾンである請求項２記載の眼圧上昇抑制組成物。
【請求項４】
ビタミンＥの配合量が０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）である請求項２記載の眼圧上昇抑制組成物。
【請求項５】
眼圧上昇抑制組成物の剤型が、点眼剤または注射剤である請求項２記載の眼圧上昇抑制組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥを含有することを特徴とするステロイド誘発性の眼圧上昇抑制組成物に関し、具体的にはステロイド化合物またはその塩若しくはエステルとビタミンＥを配合することにより、ステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科分野において、ステロイド化合物は、各種の炎症性疾患の治療剤として広く用いられている。眼科用途に用いられているステロイド化合物としては、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロンなどが挙げられる。しかし、継続投与を行った場合やステロイド感受性の患者の場合には、ステロイド化合物を局所あるいは全身投与すればステロイド誘発性の眼圧上昇という副作用を伴うので、眼科医は注意深くこの副作用をコントロールしながらステロイド化合物を投与しなければならない。また、副作用が重篤な場合には、やむを得ずステロイド化合物の投与を中止しなければならないこともある。
【０００３】
一方、ビタミンＥは、胚芽や大豆などに多く含まれるビタミンであって、α−、β−、γ−、δ−トコフェロールがあり、不妊症や成長障害などを改善することで知られている。
【０００４】
ビタミンＥを眼科用途に適用するものとしては、非特許文献１にはメチルプレゾニゾロンにビタミンＥをin vitroで作用させると、摘出水晶体の白内障化を抑制することが報告されている。また、非特許文献２には緑内障濾過手術後にビタミンＥ酢酸エステルを結膜下に注射すると、術後の一過性の眼圧上昇を抑制することが開示されている。
【０００５】
しかしながら、上記いずれの文献にも、ステロイド化合物とビタミンＥを同時に投与することによってステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制できることは、全く示唆されていない。
【非特許文献１】あたらしい眼科１１（１）：７９〜８３頁（１９９４年）。
【非特許文献２】Ophthalmic Res.,31(6),440−445(1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
眼科薬の領域において、ステロイド化合物を投与する場合にステロイド誘発性の眼圧上昇という副作用を抑制できる薬剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ビタミンＥに着目して鋭意研究を重ねた結果、ステロイド化合物とビタミンＥを同時に投与することによりステロイド誘発性の眼圧上昇を効果的に抑制できることを見出し、本発明に至った。
【０００８】
本発明は、ビタミンＥを含有することを特徴とするステロイド誘発性の眼圧上昇抑制組成物である。より詳細には、ステロイド化合物またはその塩若しくはエステルとビタミンＥを配合することを特徴とする、ステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制する組成物である。
【０００９】
本発明におけるビタミンＥとしては、例えばα−、β−、γ−、δ−トコフェロールおよびそれらのエステルが挙げられる。
【００１０】
ビタミンＥの配合量は特に制限されないが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）である。ビタミンＥの配合量が０．０１％（ｗ／ｖ）未満では眼圧上昇を抑制する効果が充分でなく、また、１０％（ｗ／ｖ）を超える場合にはビタミンＥを配合した薬剤の調製が困難になる。
【００１１】
本発明においてはステロイド化合物の種類に特に制限はないが、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、ハイドロコルチゾン、ベクロメタゾン、プロゲステロンなどが挙げられ、より適切なものはベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン若しくはデキサメタゾンである。本発明のステロイド化合物の塩は医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えばナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられ、また、本発明のステロイド化合物のエステルも、医薬として許容されるエステルであれば特に制限はなく、例えば酢酸エステル、リン酸エステル、（メタスルホ）安息香酸エステル、マレイン酸エステル、蟻酸エステル、吉草酸エステル、プロピオン酸エステルなどが挙げられる。
【００１２】
本発明の組成物は、後述の薬理試験におけるウサギおよびネコを用いた眼圧上昇抑制試験の結果から明らかなように、ステロイド誘発性の眼圧上昇に対して優れた抑制作用を有するので、種々のステロイド化合物を投与する場合に生じる眼圧上昇を抑制する効果を発揮することがわかる。
【００１３】
本発明の組成物は、経口でも、非経口でも投与することができ、その投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、注射剤等が挙げられるが、特に点眼剤または注射剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１４】
例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して、調製することができる。また、増粘剤、分散剤、懸濁化剤、可溶化剤などを添加し、ステロイド化合物を懸濁あるいは溶解させることによって、安定な点眼液を得ることができる。
【００１５】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１６】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００１７】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１８】
懸濁化剤、可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４００等を挙げることができる。
【００１９】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２０】
保存剤（防腐剤）としては、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２１】
本発明の点眼剤のｐＨは４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００２２】
また、注射剤は、例えば塩化ナトリウムなどの浸透圧調整剤、リン酸ナトリウムなどの緩衝剤等の添加剤を加えて、調製することができる。結膜下への投与方法は、通常行なわれている結膜下注射を用いればよく、手技は比較的簡便で、かつ、患者への負担も少ない。なお、結膜近傍にあるテノン嚢に注射をしてもよい。注射剤のｐＨも４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００２３】
本発明におけるステロイド化合物の点眼剤や注射剤としての濃度は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜２％（ｗ／ｖ）であり、また、ビタミンＥの濃度は、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００２４】
本発明の眼圧上昇抑制組成物は、上記濃度のものを点眼（１日１回または数回）または結膜下に注射することが好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
ウサギを用いた眼圧上昇抑制試験（結膜下投与）およびネコを用いた眼圧上昇抑制試験（点眼投与）の項で詳述するが、ステロイド化合物とビタミンＥを配合した眼圧上昇抑制組成物を眼に投与すれば、ステロイド化合物の投与に伴う眼圧上昇に対して優れた抑制効果を発揮する。したがって、本発明のビタミンＥを含有することを特徴とする眼科用組成物は、ステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの実施例は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
[薬理試験]
ビタミンＥのステロイド誘発性の眼圧上昇に対する抑制効果を調べるため、日本有色ウサギ（系統：Dutch，性別：雄性）およびネコ（系統：Eur,性別：雄性）に本発明の組成物をそれぞれ、結膜下注射あるいは点眼投与して眼圧上昇抑制効果試験を実施した。
【００２８】
１．ウサギを用いた眼圧上昇抑制試験
（被験化合物含有液の調製）
ステロイド化合物としてはベタメタゾン（以下、ＢＭとする）、ビタミンＥとしては酢酸ｄ−α−トコフェロール（以下、ＶＥＡとする）を用いた。エタノールにＶＥＡ(0.25g)とポリソルベート８０(0.125g)を溶解させ、エタノールを蒸発除去した後、60℃に加温したリン酸緩衝液(10ml)を加え、室温下で分散・攪拌し、乳濁液を調製した。ついで、この乳濁液にＢＭ(0.1g)を加え、乳鉢を用いて分散させ、懸濁液を得た。
【００２９】
（比較対照液の調製）
リン酸緩衝液(10ml)に、ＢＭ(0.1g)を加え、乳鉢を用いて分散させ、懸濁液を得た。
【００３０】
（投与方法および測定方法）
ＢＭ1 mg/eye（ 2.5%ＶＥＡ含有）の眼圧上昇抑制効果を検討した。比較対照として、ＢＭ1 mg/eye単独投与（100 μL）による効果も検討した。コントロールには、基剤（リン酸緩衝液）のみを投与した。
【００３１】
実験動物として、有色ウサギ（系統：Dutch、性別：雄性、一群 4匹）を使用した。ウサギ眼球結膜下に１％ＢＭ（2.5%ＶＥＡ含有）、１％ＢＭおよび基剤をそれぞれ100μL/eyeで週１回、計３回、両眼に注射した。眼圧の測定は、圧平式眼圧計を用いて５週間に渡って行い、投与直前時のものとの差を求め、ＢＭとＶＥＡを併用した配合剤投与群とＢＭ単独投与群で比較した。
【００３２】
（結果および考察）
ウサギを用いた眼圧上昇抑制試験の結果を図１に示す。眼圧変化は、初期眼圧からの変化値（平均値）を示す。なお、例数は各８眼である。図１から明らかなように、ＢＭとＶＥＡを併用してウサギの結膜下に投与すれば、ステロイド誘発性の眼圧上昇に対して優れた抑制効果を奏する。
【００３３】
２．ネコを用いた眼圧上昇抑制試験
（被験化合物含有液の調製）
ステロイド化合物としてはリン酸ベタメタゾンナトリウム（以下、ＢＰとする）、ビタミンＥとしてはＶＥＡを用いた。エタノールにＶＥＡ(0.5g)とポリソルベート８０(0.25g)を溶解させ、エタノールを蒸発除去後、60℃に加温した2%ＢＰ溶液(10ml)を加え、室温下で分散・攪拌し、乳濁液を得た。
【００３４】
（比較対照液の調製）
2%ＢＰ溶液をそのまま比較対照液として用いた。
【００３５】
（投与方法および測定方法）
２％ＢＰ（5.0%ＶＥＡ含有）の眼圧上昇抑制効果を検討した。比較対照として、２％ＢＰ単独投与による効果も検討した。対側眼は点眼未処置とした。実験動物として、ネコ（系統：Eur、性別：雄性、一群3匹）を使用した。点眼はネコ片眼に2％ＢＰ（5.0%ＶＥＡ含有）あるいは２％ＢＰを１回１０μL、１日２回、２２日間行った。
【００３６】
眼圧の測定は、圧平式眼圧計を用いて２２日間に渡って行い、点眼眼と未処置眼との眼圧差を投与直前時のものとの差で示し、ＢＰとＶＥＡを併用した配合剤投与群とＢＰ単独投与群で比較した。
【００３７】
（結果および考察）
ネコを用いた眼圧上昇抑制試験の結果を図２に示す。眼圧変化は、初期眼圧からの変化値（平均値）を示す。なお、例数は各３眼である。図２から明らかなように、ＢＰ単独投与では、眼圧上昇作用を示すのに対し、ＢＭとＶＥＡを併用してネコに点眼投与すれば、ステロイド誘発性の眼圧上昇に対して優れた抑制効果を奏する。
【００３８】
[製剤例]
１．点眼剤
本発明のステロイド化合物とビタミンＥを組み合わせた点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【００３９】
処方１（１００ｍＬ中）
リン酸ベタメタゾンナトリウム                        ０．１ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール                          １．０ｇ
濃グリセリン                                        ０．５ｇ
ポリソルベート８０                                ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                       適量
リン酸二水素ナトリウム二水和物                        適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                                 適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                              適量
【００４０】
処方２（１００ｍＬ中）
リン酸ベタメタゾンナトリウム                            ２ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール                              ５ｇ
濃グリセリン                                          ０．５ｇ
ポリソルベート８０                                  ２．５ｇ
塩化ナトリウム                                       適量
リン酸二水素ナトリウム二水和物                        適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                                 適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００４１】
２．注射剤
本発明のステロイド化合物とビタミンＥを組み合わせた注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【００４２】
処方１（１００ｍＬ中）
リン酸ベタメタゾンナトリウム                            １ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール                            ２．５ｇ
ポリソルベート８０                                  １．２５ｇ
生理食塩水                                                      適量
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ベタメタゾンとビタミンＥを組み合わせてウサギの結膜下に投与した場合の眼圧変化を示すグラフである。
【図２】図２は、リン酸ベタメタゾンとビタミンＥを組み合わせてネコに点眼投与した場合の眼圧変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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