(57)【要約】【課題】  生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための、粘膜に用いるのに好適なイオントフォレーシス装置を提供する。【解決手段】  本イオントフォレーシス装置は、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための装置であって、電極構造体１１、１２と、電極構造体に接続された電源装置１６とを備える。電極構造体１１は、粘膜に適用される生体内成分抽出用パッドを有する。本イオントフォレーシス装置では、電源装置１６により電気的エネルギーを生体に負荷する時間は３０秒〜２０分に設定されている。電極構造体１１に設けられる生体内成分抽出用パッドは、口腔粘膜に適用することができ、本イオントフォレーシス装置は、例えば生体内グルコースや、投与した薬物量のモニタリングなどの用途に利用することができる。【選択図】  図１
2004195218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の電極構造体と、前記電極構造体に接続された電源装置とを備えた、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すためのイオントフォレーシス装置であって、少なくとも１つの前記電極構造体が粘膜に適用される生体内成分抽出用パッドを有し、前記電源装置により電気的エネルギーを生体に負荷する時間が３０秒〜２０分に設定されていることを特徴とするイオントフォレーシス装置。
【請求項２】
生体内成分抽出用パッドを有する電極構造体が、イオン交換樹脂またはイオン交換膜を備えることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項３】
生体内成分抽出用パッドを有する電極構造体が、生体内成分を定量する装置または定性的に測定する装置を備えることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４】
生体内成分が、治療のために投与された薬物であることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５】
２つの電極構造体と、各電極構造体をそれぞれ固定する固定部材と、回転可能に交差して配置された前記固定部材間に設けられたバネ部材と、前記各電極構造体に接続された電源装置とを備え、少なくとも１つの前記電極構造体が粘膜に適用される生体内成分抽出用パッドを有することを特徴とするイオントフォレーシス装置。
【請求項６】
前記電極構造体の一方が口腔粘膜適用側の電極構造体であり、他方が皮膚適用側の電極構造体であることを特徴とする請求項５記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項７】
イオントフォレーシスを用いて生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出して分析するための生体内成分の分析方法であって、生体内成分抽出用パッドを粘膜に適用し、前記パッドを介してイオントフォレーシスにより電気的エネルギーを生体に３０秒〜２０分間負荷し、前記パッドで抽出された生体内成分を定量し、または定性的に測定することを特徴とする生体内成分の分析方法。
【請求項８】
生体内成分抽出用パッドが、グルコースの抽出に用いられることを特徴とする請求項７記載の生体内成分の分析方法。
【請求項９】
生体内成分抽出用パッドが、口腔粘膜に適用されることを特徴とする請求項７記載の生体内成分の分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すためのイオントフォレーシス装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、超音波やＣＴスキャン、Ｘ線などを用いて、非侵襲的に体外から診断を行う方法が知られている。これに加えて、侵襲的に血液を取りだし、その中に含まれる酵素、タンパク、糖、脂質、抗体、抗原等を測定する方法もまた広く利用されている。しかし、この方法は侵襲的であるため、穿刺時に痛みを伴うこと、あるいはその後穿刺部位から感染が生ずるおそれがあることなどの問題があった。
【０００３】
一方、イオントフォレーシスを利用して、非侵襲的に生体内のグルコース濃度を測定する装置が、例えば、特許文献１に開示されている。
この装置は、皮膚に電極を貼付し電流を流すことで、電極−皮膚−生体内−皮膚−電極の経路でイオンや水の流れを生じさせ、この流れによって生体内のグルコースを取りだし、その量を測定するものである。これにより糖尿病の診断や血糖値のモニタリングを行うことができる。この場合、皮膚の代わりに口腔等の粘膜に電極を貼付することができる。また、この装置は、センサ装置を備えることにより、抽出物質の検出や定量を行うことができる。
【特許文献１】特表平１０−５０６２９３号公報
【０００４】
また、特許文献２には、イオントフォレーシスデバイス構造体及び生体内成分の検出方法が開示されている。
この装置は、イオントフォレーシスにより生体内成分を吸着するように構成された検出用部材を有するアプリケーターを備え、皮膚または粘膜に適用して、イオントフォレーシスにより移動した生体内成分を免疫学的方法または化学的方法により検出するものである。この方法では、生体内成分を吸着させた検出用部材を処理することにより、例えば、染色された細胞の色の濃さ及びその数により定性的な測定を行うことができる。
【特許文献２】特開平１１−３４７０１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、皮膚は外部からの異物の侵入を防ぐバリアー機能を有するとともに、生体内の水分の揮散等を防ぐ役割も果たすので、皮膚適用の非侵襲的生体内成分の測定機器では生体内からの成分の抽出が十分でなく、測定誤差や感度に問題がある。上述したイオントフォレーシス装置は、皮膚だけでなく粘膜にも適用することができるとされているが、特に粘膜に適用する場合に適した装置構造については示されていない。口腔等の粘膜にイオントフォレーシス用の電極を貼付することは、皮膚の場合とは違って、それを付ける者にとっては負担が大きいので、実用上この負担を和らげることが望まれる。
【０００６】
従って本発明の目的は、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための、粘膜に用いるのに好適なイオントフォレーシス装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的は、複数の電極構造体と、前記電極構造体に接続された電源装置とを備えた、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すためのイオントフォレーシス装置であって、少なくとも１つの前記電極構造体が粘膜に適用される生体内成分抽出用パッドを有し、前記電源装置により電気的エネルギーを生体に負荷する時間が３０秒〜２０分に設定されていることを特徴とするイオントフォレーシス装置により、達成される。ここで、生体内成分抽出用パッドを有する電極構造体は、イオン交換樹脂またはイオン交換膜を備えることができる。また、生体内成分抽出用パッドを有する電極構造体は、生体内成分を定量する装置または定性的に測定する装置を備えることができる。この生体内成分は、治療のために投与された薬物でもよい。
さらに、本発明に係るイオントフォレーシス装置は、２つの電極構造体と、各電極構造体をそれぞれ固定する固定部材と、回転可能に交差して配置された前記固定部材間に設けられたバネ部材と、前記各電極構造体に接続された電源装置とを備え、少なくとも１つの前記電極構造体が粘膜に適用される生体内成分抽出用パッドを有するものである。前記電極構造体の一方は口腔粘膜適用側の電極構造体とし、他方は皮膚適用側の電極構造体とすることができる。
【０００８】
また、本発明に係る生体内成分の分析方法は、イオントフォレーシスを用いて生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出して分析するためのものであって、生体内成分抽出用パッドを粘膜に適用し、前記パッドを介してイオントフォレーシスにより電気的エネルギーを生体に３０秒〜２０分間負荷し、前記パッドで抽出された生体内成分を定量し、または定性的に測定するものである。ここで、生体内成分抽出用パッドは、口腔粘膜に適用することができ、例えばグルコースの抽出に用いることができる。
このように構成することにより、生体由来成分や投与した薬物などの生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出して定量的または定性的に評価するための、粘膜、特に口腔粘膜に用いるのに好適なイオントフォレーシス装置を得ることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための、粘膜に用いるのに好適なイオントフォレーシス装置を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図１は、本発明に係るイオントフォレーシス装置の一実施形態を示す図である。本装置は、口腔粘膜適用側の電極構造体１１と、皮膚適用側の電極構造体１２と、各電極構造体の固定部材１３、１４と、回転可能に交差して配置された固定部材間に設けられたバネ部材１５と、各電極構造体１１、１２に接続された電源装置１６とを備える。
【００１１】
図２は口腔粘膜適用側の電極構造体１１の一例を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は断面図、（ｃ）〜（ｅ）は別の断面図である。図２（ａ），（ｂ）に示すように、電極構造体１１は、生体内成分（物質）を抽出する抽出用パッド２１と、抽出用パッドを取り囲むリング部２２と、抽出用パッドおよびリング部を支持する支持体２４と、抽出用パッドと支持体間に配置された電極部２５と、電極部に接続された電極端子２６とを備える。抽出用パッド２１には粘膜より抽出され生体内成分が集められる。リング部２２は抽出用パッド２１が外れないように確実に固定するために必要である。電極端子２６は抽出用パッド直下部分の電極部２５と一連の構造となっており、電源装置と接続する部分以外は絶縁体２７で覆われている。
【００１２】
抽出用パッド２１の材料としては、例えば、不織布、ガーゼ、脱脂綿などの繊維や寒天、ゼラチン、ポリアクリル酸およびこの塩、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルピロリドンとビニルアセテートとの共重合体、メチルセルロースおよびこの誘導体、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリビニルアルコールおよびこの誘導体またはこれらのケン化物、アクリル、シリコン系、ＳｌＳ系、ＳＢＳ系、ウレタン系、天然ゴム系粘着剤およびこれらの混合物、さらにはこれら粘着剤にロジン、水添ロジン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデン樹脂などの粘着付与剤を添加しても良い。このようなものが挙げられるがこれに限定されない。これらの中で、水性の基剤を用いることが望ましい。
【００１３】
抽出用パッド２１中または他の適当な位置に、イオン交換樹脂またはイオン交換膜を備えることが好ましい。図２（ｃ）では、イオン交換樹脂２８が抽出用パッド２１中に分散および／または混合されている。図２（ｄ）では、イオン交換膜２９が抽出用パッド２１中に電極部２５と平行に配置されている。これは、抽出した生体内成分が電極部２５と接触すると定量に影響を及ぼす場合もあるので、抽出した生体内成分と電極部２５とを分離するために設けられる。イオン交換樹脂としては陽イオン交換樹脂または陰イオン交換樹脂を用いることができる。
【００１４】
陽イオン交換樹脂としては、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＴ−１００４，ＩＲ１２０Ｂ，ＩＲ−１２２，ＩＲ−１２４，２５２，ＸＴ−１０３１，２００Ｃ，ＩＲＣ−５０，ＩＲＣ−７６（オルガノ社製）、Ｄｉａｉｏｎ  ＳＫ−１Ｂ，ＳＫ−１０４，ＳＫ−１１０，ＰＫ−２０８，ＰＫ−２１６，ＷＫ−１０，ＷＫ−１１，ＷＫ−２０（三菱化成社製）、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＲ−Ｓ，ＨＧＲ−Ｗ２，８８，ＭＷＣ−１Ｈ（ダウ・ケミカル社製）、Ｄｕｏｌｉｔｅ  Ｃ−２０，Ｃ−２６，Ｃ−２６４，Ｃ−３，Ｃ−４３３，Ｃ−４６４（ローム＆ハース社製）、Ｉｍａｃ  Ｃ−１２，Ｃ−１６Ｐ，Ｚ−５，ＧＴ−７３，Ｌｅｗａｔｉｔ  Ｓ−１００，ＳＰ−１１２，ＳＰ−１２０，Ｓ−１０９，ＣＮＰ−８０（バイエル社製）、或いは無機イオン交換体である、例えばＢｉｏ−Ｒａｄ  ＺＰ−１，ＺＭ−１，ＺＴ−１，ＡＭＰ，ＫＣＦ−１，ＨＺＯ−１，ＨＴＯ−１（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）、ＡＭＤ−Ｅｒｂａ，ＨＭＤ−Ｅｒｂａ，ＨＡＰ−Ｅｒｂａ，ＺＰＨ−Ｅｒｂａ，ＴＤＯ−Ｅｒｂａ，ＣＯＸ−Ｅｒｂａ，ＡＡＯ−Ｅｒｂａ，ＣＵＣ−Ｅｒｂａ，ＣＵＳ−Ｅｒｂａ（Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ社製）、Ｚｅｒｗａｔ，Ａｌｌａｓｉｏｎ  Ｚ（Ｄｉａ−Ｐｒｏｓｉｍ社製）、Ｉｏｎａｃ  Ｃ１００，Ｃ１０１，Ｃ１０２，Ｍ−５０（Ｉｏｎａｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｐ．社製）、Ｄｅｃａｌｓｃｏ（Ｆ，Ｙ），Ｚｅｏ−Ｄｕｒ，Ｚｅｒｏｌｉｔｅグリーンサンド（Ｐｅｒｍｉｔ社製）、ＩＸＥ−３００，ＩＸＥ−４００，ＩＸＥ−１００，ＩＸＥ−５００，ＩＸＥ−１０００（東亜合成化学工業社製）等を挙げることができる。
【００１５】
陰イオン交換樹脂としては、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００，ＩＲＡ−４０１，ＩＲＡ−４０２，ＩＲＡ−４２０，ＸＴ−５００７，ＩＲＡ−９００，ＩＲＡ−９０４，ＩＲＡ−９３８，ＩＲＡ−４５８，ＩＲＡ−９５８，ＩＲＡ−４１０，ＩＲＡ−４１１，ＩＲＡ−４１６，ＩＲＡ−９１０，ＩＲＡ−６８，ＩＲＡ−３５（オルガノ社製）、ＤｉａｉｏｎＳＡ−１０Ａ，ＳＡ−１１Ａ，ＳＡ−１２Ａ，ＰＡ−３０６，ＰＡ−３１２，ＰＡ−３１８，ＳＡ−２０Ａ，ＳＡ−２１Ａ，ＰＡ−４０６，ＰＡ−４１２，ＰＡ−４１８（三菱化成社製）、Ｄｏｗｅｘ  ＳＢＲ，ＳＢＲ−Ｐ，１１，ＭＳＡ−１，ＳＡＲ，ＭＳＡ−２，６６，ＷＧＲ−２（ダウ・ケミカル社製）、Ｄｕｏｌｉｔｅ  Ａ−１１３プラス，Ａ−１４７，Ａ−１６１，Ａ−１３２，Ａ−１１６プラス、Ａ−１６２，Ａ−３６８，Ａ−７（ローム＆ハース社製）、Ｉｍａｃ  Ａ−３４，Ａ−３３，Ａ−３１，Ａ−３２，Ａ２０５，Ａ−２８，Ｌｅｗａｔｉｔ  Ｍ−５００，ＭＰ−５００，ＡＰ−２４７Ａ，Ｍ−６００，ＭＰ−６００，ＭＰ−６２，ＯＣ−１０５９，ＣＡ−９２２２（バイエル社製），コレスチラミンなどが使用される。本発明においては、これらの何れも使用されるが、好ましくは陰イオン交換樹脂が用いられ、さらに好ましくは陰イオン交換樹脂において塩素イオンを含む四級アンモニウム塩が用いられる。また、高分子基体としてはスチレン系、アクリル系、メタクリル系などが一般に使用されるが、これらに限定されることなく、イオン交換樹脂用の高分子基体であれば使用される。また、機能性に影響なければ溶解型の樹脂であっても難溶性の樹脂であっても使用可能である。
【００１６】
またイオン交換膜としては陽イオン交換膜または陰イオン交換膜を用いることができる。陽イオン交換膜としては、例えば、ジビニルベンゼンとスチレンの共重合体にスルフォン基を含有するもの等が挙げられる。陰イオン交換膜としては、例えば、ジビニルベンゼンとスチレンの共重合体にアミノ基を含有するもの等が挙げられる。
【００１７】
また、電極構造体１１は、生体内成分を定量する装置または定性的に測定する装置を備えることができる。生体内成分を定量する装置としては、例えば、グルコースセンサー等を挙げることができる。生体内成分を定性的に測定する装置としては、例えば、一般的な抗原抗体のセンサー等を挙げることができる。
【００１８】
図２（ｅ）では、口腔粘膜適用側の電極構造体にグルコースセンサーを備える。グルコースセンサーは、少なくとも２つの電極４１，４２と電極間に接続された検出器４３を有する。２つの電極４１，４２の一方の表面（例えば電極４１）にはグルコースオキシダーゼ（ＧＯ）が固定化されている。イオントフォレーシス装置により所定時間通電すると、抽出用パッド２１に口腔粘膜からグルコース（Ｇ）が抽出される。ここで、グルコースオキシダーゼが固定化されている電極４１には、グルコースオキシダーゼの触媒作用によりグルコースが酸化され、このときに電子が発生する。これを電極４１，４２間の電位差として検出器４３で検出することにより、グルコースを定量することができる。検出器４３は、電位差の増幅、演算、表示等のための回路を含み、これらの回路は電源装置１６と共通の基板上に実装することができる。また、抗原抗体センサーもこれと同様に構成することができる。
【００１９】
電気的エネルギーとして用いるイオントフォレーシスの適用電流密度は抽出効率、電流による皮膚刺激の面から０．０１〜２ｍＡ／ｃｍ２がよく、好ましくは０．０５〜１ｍＡ／ｃｍ２がよい。この時の電圧は５０Ｖ以下、好ましくは２０Ｖ以下、より好ましくは１０Ｖ以下がよい。通電パターンとしては特に限定はないが、一般に用いられる直流、パルス、またはパルス脱分極などが挙げられる。また、電極部の材料としては、特に限定はないが白金、金、カーボンなどが挙げられ、また陽極に銀、陰極に銀／塩化銀を用いることができる。電極部の材料はコストの面からはカーボンが望ましく、通電によりｐＨの変化を起こさないという観点からは銀、銀／塩化銀が望ましい。
【００２０】
図３は皮膚適用側の電極構造体１２の一例を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は断面図である。電極構造体１２は、上述の抽出用パッド２１と対をなす対照パッド３１と、抽出用パッドを取り囲むリング部３２と、対照パッドおよびリング部を支持する支持体３４と、対照パッドと支持体間に配置された電極部３５と、電極部に接続された電極端子３６とを備える。電極端子３６は絶縁体３７で覆われている。
【００２１】
対照パッド３１の材料としては、上述した口腔粘膜側の電極構造体１１におけるものと同様なものを用いることができる。この場合も水性基剤を用いることが望ましい。
【００２２】
本イオントフォレーシス装置は次のようにして使用される。図１において、まず、バネ部材１５の引張り力に逆らって固定部材１３、１４の端部を広げる。これに伴い、電極構造体１１、１２間の間隔が開くので、電極構造体１１を口腔側に、そして電極構造体１２を頬側に持っていき、バネ部材１５の引張り力により両電極構造体で頬を挟み込むようにして固定する。ここでは、電極構造体１１は口腔粘膜に適用され、電極構造体１２は頬の皮膚に適用される。その後、電源装置１６の作動を開始し、電極構造体１１、１２を介して電気的エネルギーを生体に負荷する。電源装置１６による電気的エネルギーの負荷時間については後述する。電気的エネルギーを所定時間負荷したのち、電源装置１６の作動を停止し本イオントフォレーシス装置を生体から取り外す。その後、電極構造体１１の抽出用パッド２１に抽出された生体内成分を分析する。抽出された生体内成分を測定するための方法は特に限定はないが、酵素による反応によりまたは電気化学的に測定することができる。これらの測定装置は抽出用パッドに装着しても良いし、抽出用パッド外に配置しても良い。
【００２３】
イオントフォレーシスにより抽出される生体内成分としては、イオン性であることが望ましいが、それに限定されない。水に溶解さえすれば通電により生じる水の流れにしたがって抽出されるので、グルコースなどの抽出が可能である。特にグルコースの測定は糖尿病患者にとっては必須で、頻回測定が必要であり、本発明の装置は非常に有用である。
【００２４】
また、生体内の物質の血中濃度測定は、診断のための生体に由来する物質だけでなく、生体外から投与された薬物（生理活性物質）やその代謝物に対しても、必要な場合がある。実際、医療の現場では、薬物（生理活性物質）やその代謝物の有効治療血中濃度と副作用発現域の差が少ない薬物（生理活性物質）に対して、セラピューティックドラッグモニタリング（ＴＤＭ: Therapeutic Drug Monitoring）と呼ばれる薬物投与後の血中濃度の測定が実施されている。しかし、血液中の薬物等の血中濃度を測定するには穿刺による採血が必要であり、これを頻繁に行うことは患者にとって大きな負担となっていた。本発明は、穿刺に寄らないで生体内の薬物等を抽出するものであり、患者に負担を掛けない有効な方法である。
【００２５】
本発明の装置を用いてＴＤＭを行う薬物例としては、エトスクシミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン等の抗てんかん薬、クロルプロマジン、ハロペリドール等の向精神薬、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸マプロチリン等の抗うつ薬、炭酸リチウム等の抗躁薬、アミノフィリン、コリンテオフィリン、テオフィリン等の気管支拡張薬、ジゴキシン、ジギトキシン等の強心配糖体、アプリンジン、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、メキシレチン、リドカイン等の抗不整脈薬、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン等の抗菌薬、シクロスポリン等の免疫抑制剤、アスピリン等の解熱鎮痛消炎薬、乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンＩＩＩ、ジピリダモール、チクロピジン、ヘパリンナトリウム等の抗血栓薬等が挙げられる。本発明は、以上のような薬物の血中濃度の測定や予測に用いることができるが、これらに限定されない。
【００２６】
ところで、イオントフォレーシスにおいて、皮膚と粘膜への適用を比較した場合、皮膚に比べ粘膜の方が物質の透過性が高い。例えば、カルシトニンをモデル化合物とした実施例では、粘膜からの吸収は皮膚の場合に比べ約６倍高い。このことは、皮膚または粘膜から薬物を投与する場合だけでなく、皮膚または粘膜から生体内成分を取り出す場合もいえることである。つまり、イオントフォレーシスを用いて同じ電流を流す場合、皮膚を介してよりも粘膜を介しての方が、より多くの生体内物質を取り出すことが可能となるのである。さらに、皮膚と粘膜の抵抗を測定したところ、皮膚の方が４．５倍高かった。従って、電圧の上限を同じと考えた場合、４．５倍高い電流を適用することができる。即ち、取りだし部位を皮膚から粘膜へ変えることで、透過性の面および抵抗の面から通電時間の短縮および正確性を上げることが可能となる。皮膚を介して生体内成分を取り出す場合でも、１５分間の通電である程度の生体内成分を取り出すことができ、かつ定量することができている。通電時間は長ければ長いほどより多くの生体内成分を取り出すことができるが、本イオントフォレーシス装置のように、粘膜を適用部位にすることにより、次のとおり、通電時間を１分以下とすることが可能である。
【００２７】
即ち、上述したように、皮膚を介しての抽出時間は１５分間必要であること、粘膜の抵抗よりも皮膚の抵抗の方が４．５倍高いこと、および粘膜からの吸収は皮膚の場合に比べ約６倍高いことから、粘膜を介しての抽出の時間は、
１５×６０／（４．５×６）＝３３．３３３・・・（約３０秒）
必要となる。このことから、粘膜に適用する本イオントフォレーシス装置における電気的エネルギーの負荷時間は最低３０秒ということになる。
【００２８】
一方、本イオントフォレーシス装置は粘膜、主に口腔粘膜に適用するので、適用時間は短ければ短いほど良い。そこで、現在利用されている針で採血する侵襲的な測定法と口腔粘膜に適用する装置を比較し、好ましい適用時間を調べた。後述する実験例に示すとおり、１回に適用できる時間は、最大２０分以下であれば、現行の侵襲的測定方法と同様、もしくは、侵襲的な測定法よりは良いが時間の短縮が必要（使用し易いが良いとは言えない）という意見が多く、総合するとわずかに優れているという結果であった。１５分以下となれば、侵襲的な測定法よりは良いが時間の短縮が必要（使用し易いが良いとは言えない）が半数になり、現行より優れていると言える。さらに１０分以下となれば、「侵襲的な測定法より優れている。使い易い」という意見もあり、現行よりかなり優れていると言える。適用時間を５分、２分、１分と短くすることで、現行より優れていると言う割合は多くなりかなり優れたものであると言える。また自宅外で使用を想定した場合は、５分以下でなければ、使用する人はおらず、望ましい適用時間は２分以下、さらに望ましくは１分以下であった。即ち、適用時間として、２０分以下とするが望ましく、１０分以下が好ましく、さらに好ましくは、５分以下で、より好ましくは２分以下、もっとも望ましいのは１分以下である。
【００２９】
（実験例）
実施例１
図１に示すような口腔粘膜に適用するイオントフォレーシス装置を用い、１０人に対して適用し、適用可能な時間を調べた。この時、実際には通電はせず、どのくらいの時間適用できるかを調べた。時間の指標として、現在最も用いられている侵襲的な採血によるグルコースの測定（従来法）と比較した。
実施例１の結果
結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
2004195218.tif 000003
【００３１】
表１に示すとおり、本装置を３０分適用した場合には１０人中６人が適用時間が長すぎると感じ、従来の方法が簡便である（侵襲的な測定法の方がよい）と答えた。また４人は時間が長いものの、痛みが無いことから、ほぼ同等の使いやすさ（侵襲的な測定法と同等）であると答えた。総合すると３０分適用では有効とは言えない。２０分適用にすると、ほぼ同等（侵襲的な測定法と同等）と感じる人が８人、従来法（侵襲的な測定法）より良いと答えた人が２人と総合的には従来法よりやや優れているという結果を得た。さらに１５分の適用では半数が従来法と同等、残り半数が従来法よりは良いとの結果を得た。１０分の適用であれば、ほとんどの人が従来法より優れているとの回答を得ている。５分以下では従来法より優れていて、さらに使いやすいと答えた人が６人、２分以下とすることで、この人数が８人に増加した。１分以下とすることで１０人全員が従来法より優れていて、さらに使いやすいと答えた。
【００３２】
実施例２
実施例１と同様の装置を用いて、自宅外での使用を想定して、適用時間に関する調査を行った。自宅外で本発明の装置を使用した場合、何分以下であれば利用するか。また適当な適用時間は何分であるかを調べた。
実施例２の結果
結果を表２および表３に示す。
【００３３】
【表２】
2004195218.tif 000004
【００３４】
【表３】
2004195218.tif 000005
【００３５】
表２に示したように、最大許容できる時間は５分であった。さらに表３に示したように望ましい適用時間は２分以下が１名、１分以下と答えた人が９名であった。
【００３６】
実施例３
ビーグル犬をペントバルビタール麻酔下、サーモンカルシトニン１０００ユニットを含む陽極電極パッド（口腔粘膜適用側の電極構造体の抽出用パッド）を口腔粘膜へ、陰極電極（皮膚適用側の電極構造体の対照パッド）を耳に適用した。パルス脱分極型のイオントフォレーシス装置より０．２ｍＡの電流を３０分間適用し、３０分後の血中のサーモンカルシトニン濃度を測定した。定量はＲＩＡキット（ＲＯＩＫ６００３、ペニンシュラ）を用いて行った。
比較例１
実施例３と同様に、ビーグル犬をペントバルビタール麻酔下、サーモンカルシトニンの投与実験を行った。ただし、陽極電極パッドは口腔粘膜には投与せず、皮膚（腹）に適用した。陰極電極は耳に適用した。他の条件は実施例と同様に行った。
【００３７】
実施例３、比較例１の結果
図４は、口腔粘膜（実施例３）および皮膚（比較例１）に対して本装置適用後、３０分後の血中濃度を示すグラフである。イヌに対してサーモンカルシトニンを、口腔粘膜から投与した場合（実施例３）の３０分後の血中濃度は約５３０ｐｇ／ｍｌを示したのに対し、皮膚から投与した場合（比較例１）は約９０ｐｇ／ｍｌであった。カルシトニンはイオン化するものの分量が大きく、イオントフォレーシスの直接的な電気駆動力により透過するよりも、その時に生じる水の流れ（コンベクティブフロー）によって透過すると言われている。従って、方向は違うものの、グルコースのようなイオン化しない生体内成分であっても、粘膜から透過（抽出）させた方が約６倍高い透過性を示す。
【００３８】
実施例４
導電性のゲルを用いて、イヌ口腔粘膜に直流電流０．２ｍＡを適用し、抵抗を測定した。
比較例２
導電性のゲルを用いて、イヌの皮膚に直流電流０．２ｍＡを適用し、抵抗を測定した。
【００３９】
実施例４、比較例２の結果
図５は、口腔粘膜（実施例４）および皮膚（比較例２）における抵抗をそれぞれ示すグラフである。実施例４で口腔粘膜の抵抗を測定した結果、約８ＫΩであったのに対し、皮膚では約３６ｋΩであった。これより皮膚の抵抗の方が口腔粘膜の抵抗に比べ約４．５倍高かった。従って、本装置を皮膚の場合と同じ電圧で粘膜に適用した場合は４．５倍高い電流を負荷することができ、より多くの生体内成分を抽出することができる。
【００４０】
以上のように、本発明は、診断のために、生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための装置であって、電気的エネルギーを用いて、経粘膜から抽出するものである。その際、抽出するために電気的エネルギーを負荷する時間は、約３０秒〜２０分であることが望ましく、約３０秒〜１５分であることがさらに望ましく、約３０秒〜１０分であることがさらに望ましく、約３０秒〜５分であることがさらに望ましく、約３０秒〜２分であることがさらに望ましく約３０秒〜１分であることがさらに望ましい。電気的エネルギーはイオントフォレーシスを用いて供給される。イオントフォレーシス装置の粘膜適用パッド中にイオン交換樹脂またはイオン交換膜を有することができる。イオン交換膜は陽イオン交換膜または陰イオン交換膜とすることができ、イオン交換樹脂は陽イオン交換樹脂または陰イオン交換樹脂とすることができる。イオントフォレーシス装置内には、生体内成分を定量または定性する装置を兼ね備えることができる。抽出する生体内成分は例えばグルコースである。イオントフォレーシス装置を用いて口腔粘膜から抽出することが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明は医療分野において利用可能であり、特に生体内成分を生体内から非侵襲的に取り出すための、粘膜に用いるイオントフォレーシス装置に好適に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明に係るイオントフォレーシス装置の一実施形態を示す図である。
【図２】口腔粘膜適用側の電極構造体の一例を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は断面図、（ｃ）〜（ｅ）は別の断面図である。
【図３】皮膚適用側の電極構造体の一例を示す概略図であり、（ａ）は平面図、（ｂ）は断面図である。
【図４】口腔粘膜（実施例３）および皮膚（比較例１）に対して本装置適用後、３０分後の血中濃度を示すグラフである。
【図５】口腔粘膜（実施例４）および皮膚（比較例２）における抵抗をそれぞれ示すグラフである。
【符号の説明】
【００４３】
１１、１２  電極構造体
１３、１４  固定部材
１５  バネ部材
１６  電源装置
２１  抽出用パッド
２２、３２  リング部
２４、３４  支持体
２５、３５  電極部
２６、３６電極端子
２７、３７  絶縁体
３１  対照パッド
【図１】
2004195218.tif 000006
【図２】
2004195218.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５】
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