(57)【要約】【課題】優れたアドレナリンα１受容体拮抗作用を有する新たな化合物とその作用に基づく新たな高血圧治療剤を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004339080.tif 000059［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物を含有する高血圧治療剤。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
【化１】
2004339080.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい６員環の複素環基である請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤。
【請求項３】
Ｇが置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよいピリミジニル基である請求項１および２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する高血圧治療剤。
【請求項５】
請求項１〜３に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する腎不全、脳卒中、狭心症、心筋梗塞等の防止剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アドレナリンα１受容体拮抗作用を有する新たな化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する高血圧治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧は、脳卒中などの脳疾患あるいは心筋梗塞や心不全などの心臓疾患を引き起こす主な原因の１つであることがよく知られている。したがって、各種の高血圧治療剤は、高血圧に伴う不快な症状の改善を目的とするばかりではなく、むしろ、上記の脳・心臓疾患の発症予防を目的として投与されている。高血圧治療剤は、血管拡張剤、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アドレナリンα１受容体拮抗剤、アドレナリンβ２受容体拮抗剤、カルシウムチャンネル遮断剤などに分類されるが、いずれの薬剤も長所と短所を併せ持つことから、高血圧を引き起こしている原因、高血圧の程度、併発している疾患、副作用など各種の要因を考慮して選択されている。例えば、副作用に関して言うならば、利尿剤では低カリウム血漿、アンジオテンシン変換酵素阻害剤では空咳、アドレナリンα１受容体拮抗剤では起立性低血圧、アドレナリンβ２受容体拮抗剤では除脈、カルシウムチャンネル遮断剤では頭痛などの副作用を挙げることができる。
【０００３】
ところで、アドレナリンα１受容体拮抗剤は、上記の起立性低血圧を引き起こす可能性があることから、過去にはあまり好まれる高血圧治療剤ではなかったが、最近の臨床研究から、この薬剤は血圧を低下させるだけではなく、コレステロールやトリグリセリドの低下作用、血小板凝集抑制作用、インシュリン抵抗性改善作用などの好ましい作用を併せ持つことが明らかとなり、高血圧治療剤として脚光を浴びつつある。すなわち、コレステロールやトリグリセリドの上昇は、上記の脳・心臓疾患を引き起こす危険因子であり、それぞれ低下させることが好ましい。また、血小板凝集が進み易くなると血栓が生成し易くなり、上記の脳・心臓疾患を引き起こす要因となることから、血小板凝集を抑制することが好ましい。さらに、高血圧治療剤の投与は、インシュリン抵抗性を高めるということが指摘されてきたが、アドレナリンα１受容体拮抗剤はインシュリン抵抗性を低下することから、糖尿病の発症予防という観点からも優れた特性を有する高血圧治療剤であるということができる。このように、アドレナリンα１受容体拮抗剤は、現在では優れた高血圧治療剤として注目されている（例えば、非特許文献１および２参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
「臨床と薬物治療」、第１６巻、１９９７年、９５４−９５７頁
【非特許文献２】
「ジャーナル・クリニカル・ファマコロジ−（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）」、３９巻、１９９９年、８−１６頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の観点から、優れたアドレナリンα１受容体拮抗作用を有する新たな化合物とその作用に基づく新たな高血圧治療剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来のアドレナリンα１受容体拮抗剤とは異なる新たな化学構造式を有するアドレナリンα１受容体拮抗剤について探索した結果、
一般式（１）
【０００７】
【化２】
2004339080.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物がアドレナリンα１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成させたのである。
すなわち本願発明は、下記の一般式（１）
【０００９】
【化３】
2004339080.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基および置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基を表し、Ｒ７は、炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基を表す。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤に関するものである。
また、本発明は、下記の各々に関するものである。すなわち、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい６員環の複素環基である上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤；
Ｇが置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよいピリミジニル基である上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を含有するアドレナリンα１受容体拮抗剤；
上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する高血圧治療剤；
上記の化合物、その医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する腎不全、脳卒中、狭心症、心筋梗塞等の防止剤又は治療剤にも関するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
まず、本発明で用いられる化合物（１）の置換基について、以下に説明する。
【００１２】
ハロゲン原子とは、弗素原子、クロル原子、臭素原子および沃素原子を意味する。
【００１３】
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００１４】
アルキル基とは、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、スルフヒドリル基およびアルキルチオ基から選ばれる１または複数個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、あるいはそれらのアルキル基に炭素数３〜６の環状のアルキル基が１個置換したアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、スルフヒドリルメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができる。
【００１５】
アルキルアミノ基とは、１または２個の上記のアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、第三級ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、フルオロメチルアミノ基、クロロメチルアミノ基、ブロモメチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基、クロロエチルアミノ基、ブロモエチルアミノ基、ヒドロキシメチルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、アミノエチルアミノ基、メチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノエチルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、メチルチオメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基等を挙げることができる。
【００１６】
置換基を有していてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基１ないし２個で置換されたアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基、スルフヒドリル基および炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキルチオ基から選ばれる１または複数個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、具体例としてはフェニル基の他に、メチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、シアノフェニル基等のモノ置換フェニル基、およびシアノ−フルオロフェニル基、シアノ−クロロフェニル基、メトキシ−シアノフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基、メチル−フルオロフェニル基、メチル−クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、メトキシ−フルオロフェニル基、メチル−メトキシフェニル基等のジ置換フェニル基を代表的なものとして挙げることができる。
【００１７】
炭素数１〜６のジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチル−エチルアミノ基、メチル−プロピルアミノ基等を挙げることができる。
【００１８】
置換基を有していてもよい４〜６員環の環状アミノ基とは、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基およびそれらに水酸基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１もしくは２個の置換基が置換した基を意味し、具体例としてはアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基の他に、３−ヒドロキシアゼチジノ基、３−メチルアゼチジノ基、３−メトキシゼチジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基等を挙げることができる。
【００１９】
炭素数４〜６の環状アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができる。
【００２０】
置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基とは、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基１ないし２個で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、および炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいチエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基およびピリミジニル基を意味し、具体例としてはチエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基の他に、メチルチエニル基、エチルチエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、メトキシチエニル基、メチルフリール基、エチルフリール基、フルオロフリール基、クロロフリール基、メチルピロリル基、エチルピロリル基、フルオロピロリル基、クロロピロリル基、トリフルオメチルピロリル基、メチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、フルオロチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、トリフルオメチルイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、イソプロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、プロピルアミノピリジル基、イソプロピルアミノピリジル基、シクロプロピルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基等のモノ置換ピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、プロピルピリミジニル基、イソプロピルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、プロピルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基等のモノ置換ピリミジニル基を挙げることができる。
【００２１】
以下に、Ｒ１〜Ｒ７およびＧについて述べる。
【００２２】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。なお、アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２３】
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、アルキル基がより好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２４】
Ｒ３およびＲ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましい。Ｒ３およびＲ４の両方がアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つがアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合を比較すると、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合が最も好ましい。なお、アルキル基としては、メチル基、エチル基およびイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２５】
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアルキル基を意味するが、水素原子またはアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００２６】
Ｒ６は水素原子、弗素原子、クロル原子、臭素原子、沃素原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチル−エチルアミノ基、メチル−プロピルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、３−ヒドロキシアゼチジノ基、３−メチルアゼチジノ基、３−メトキシゼチジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基等の置換基を意味するが、水素原子、弗素原子、クロル原子、臭素原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−メチルピペリジノ基が好ましく、水素原子、弗素原子、クロル原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基がより好ましく、クロル原子、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基が特に好ましい。
【００２７】
Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基等のアルキル基を意味するが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｇは、各々独立に置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基であるが、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい６員環の複素環基が好ましい。置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基の他に、メチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、シアノフェニル基等のモノ置換フェニル基、シアノ−フルオロフェニル基、シアノ−クロロフェニル基、メトキシ−シアノフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基、メチル−フルオロフェニル基、メチル−クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、メトキシ−フルオロフェニル基、メチル−メトキシフェニル基等のジ置換フェニル基のいずれも好ましい。なお、これらのモノ置換フェニル基における置換位置は、２位または３位が好ましい。また、ジ置換フェニル基においては、３，５−ジ置換が好ましい。
【００２９】
置換基を有していてもよい５〜６員環の複素環基としては、チエニル基、フリール基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、イソプロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、プロピルアミノピリジル基、イソプロピルアミノピリジル基、シクロプロピルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、プロピルピリミジニル基、イソプロピルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、プロピルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基等を好ましいものとして挙げることができるが、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、エチルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ジエチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ブロモピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、エチルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基がより好ましく、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、エトキシピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ジエチルアミノピリミジニル基が特に好ましい。
【００３０】
なお、これらのモノ置換ピリジル基における置換位置は、３位が好ましく、モノ置換ピリミジニル基における置換位置は、４位が好ましく、ジ置換ピリミジニル基における置換位置は、４，６位が好ましい。
【００３１】
以下に、本発明中の化合物の製造法について述べる。
化合物（１）は、コンビナトリアルケミストリーとして知られている固相合成法を用いて製造することができる。例えば、下記の経路で化合物（１）
に相当する一連の誘導体を一挙に製造することができる。
【００３２】
【化４】
2004339080.tif 000004
【００３３】
［式中、ＰＭはポリマー残基を示し、Ｒ６１およびＲ６２は各々独立に水素原子またはアルキル基を示し、ＺはＣＨ２、ＮＲ６３（Ｒ６３は水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示す。）またはＯを示し、ｎは０〜２の整数を示す。］
【００３４】
すなわち、本法は、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌとして市販（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）されている固相合成用の樹脂（２）に各種のアミンを置換させた後、得られたアミノ基を有する樹脂（３）にジクロロピリミジン誘導体（４）を反応させて、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ樹脂残基（上記反応式中のＰＭ）を有するクロロピリミジン誘導体（５）を得る。クロロピリミジン誘導体（５）は、アミン類と反応させることにより化合物（６）に変換され、さらにアミン類で処理することにより化合物（７）に導くことができる。得られた化合物（７）は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ樹脂残基を切り離すことができ、樹脂を濾去することにより、化合物（１）を得ることができる。これらの一連の反応は、一般に固相合成で使用される溶媒や反応条件を用いることにより達成できる。また、ここで使用したＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌ以外にも、化合物（１）の製造に使用できる固相合成用の樹脂は数多く知られているので、それらを用いてもよい。
【００３５】
また、化合物（６）をトリフルオロ酢酸で処理すれば、化合物（１）のピリミジン環４位が塩素原子である化合物（１）を得ることができる。
【００３６】
なお、上記の製造工程で用いたクロロピリミジン誘導体（４）は、下記の方法で製造することができる。
【００３７】
【化５】
2004339080.tif 000005
【００３８】
本発明の化合物（１）には、シス／トランスの幾何異性体、光学異性体及びジアステレオマーが存在し得る。また、化合物（１）は、塩としても存在し得、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。また、化合物（１）及びその塩は、溶媒和物となっていてもよく、溶媒としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。水和物には、再結晶溶媒等として使用した水を由来とするものばかりではなく、空気中の水を吸収して水和物を形成したものも含まれる。
【００３９】
本発明の化合物（１）は、強力なアドレナリンα１受容体拮抗作用を有することから、ヒトを含む哺乳類の高血圧の治療剤及び高血圧を危険因子とする腎不全、脳卒中、狭心症、心筋梗塞等の防止剤又は治療剤として有用である。
【００４０】
本発明中の化合物（１）を製剤とする場合には、製剤の形態として錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤又は散剤が挙げられるが、カプセル剤及び錠剤が最も好ましい。製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。
崩壊剤としては、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、クロスポピドン、カンテン末、ベントナイト等を挙げることができる。
賦形剤としては、デンプン、結晶セルロース、糖アルコール（例えば、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール）、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム等を挙げることができる。
結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルホリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
【００４１】
また、投与量については、１ｍｇ〜１５００ｍｇ／人／日が好ましく、特に５ｍｇ〜３００ｍｇ／人／日が好ましい。この投与量は、１日１回でもよく、２〜３回に分けてもよい。
【００４２】
【実施例】
次に、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが本発明はこれに限定されるものではない。以下に、本発明中の化合物（１）の製造方法とアドレナリンα１受容体拮抗作用について具体的に示す。
【００４３】
［実施例１］イソブチル−（２−｛５−メチル−４−［３−（４−フェニルピペラチン−１−イル）プロペニル］ピラゾール−１−イル｝−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミン
【００４４】
【化６】
2004339080.tif 000006
【００４５】
１）１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸  エチル（９）
【００４６】
【化７】
2004339080.tif 000007
【００４７】
市販の４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン（８）（７．３１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０〜７５％，１８．５ｇ）を３０分かけて加えた。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加えた後、クロロホルム２００ｍＬにて３回抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬの順に洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、濾過し、溶媒を留去した。得られた成績体をテトラヒドロフランに溶解し、氷浴にて冷却しながらヒドラジン１水和物１．８ｍＬを加えた。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加えた後、水洗し、得られた溶液を乾燥、濃縮した。得られた残渣にエタノール１５０ｍＬを加えて懸濁し、２−（２−エトキシメチレン）アセト酢酸  エチル（６．９８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分室温で攪拌し、さらに６時間加熱還流した。反応液を酢酸  エチル４００ｍＬで希釈後、３００ｍＬで２回水洗し、有機層を脱水後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）に付し、標記化合物（９）（６．２１ｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
２）（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）メタノール（１０）
【００４８】
【化８】
2004339080.tif 000008
【００４９】
化合物（９）（１．５１ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、ドライアイス−アセトン浴にて−７８℃に冷却下に、０．９５ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液２１ｍＬを加えた。反応液にメタノール２．１ｍＬ加えた後、０℃まで昇温し、０．５Ｎ塩酸を２００ｍＬ加えて３０分室温攪拌した。この混合物にジクロロメタン１５０ｍＬを加えて抽出し、水層からさらにジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を乾燥し、濃縮することにより標記化合物（１０）（１．１５ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５０】
３）１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−カルバルデヒド（１１）
【００５１】
【化９】
2004339080.tif 000009
【００５２】
化合物（１０）（１．１５ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、二酸化マンガン（純度８５％、２．２７ｇ）を加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（１．１３ｇ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物（１１）（６３５．８ｍｇ、収率４９．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５３】
４）１−（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）−２−プロペン−１−オール（１２）
【００５４】
【化１０】
2004339080.tif 000010
【００５５】
化合物（１１）（１５２．８ｍｇ，５９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解した後、ドライアイス−アセトン浴にて−７８℃に冷却下に０．９５ｍｏｌ／Ｌビニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液０．９４ｍＬを加えた。同温にて３０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、室温まで昇温した。この混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水５０ｍＬにて洗浄した。得られた有機層を乾燥、濃縮することにより標記化合物（１２）（１１８．４ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（ｓ，３Ｈ），５．２−５．４（ｍ，３Ｈ），６．０４−６．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
【００５６】
５）酢酸  １−（１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチルピラゾール−４−イル）−２−プロペン−１−イル（４）
【００５７】
【化１１】
2004339080.tif 000011
【００５８】
化合物（１２）（１１８．４ｍｇ）をピリジン２ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．１ｍｇ）を加え、０℃にて冷却下に塩化アセチル６６ｍＬを加えた。反応液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈後、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順に洗浄し、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸  エチル＝５：２）で精製して標記化合物（４）（７４．４ｍｇ、収率５４．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），５．２７−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．９７−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
６）化合物（３）
【００６０】
【化１２】
2004339080.tif 000012
【００６１】
ＡｒｇｏＧｅｌ−Ｗａｎｇ−Ｃｌ（２）（４０ｍｇ，０３９ｍｍｏｌ／ｇ）をイソブチルアミンの１ｍｏｌ／Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍＬに懸濁し、室温にて１０時間振とうした。反応液を濾過後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（４×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（３）を得た。
【００６２】
７）化合物（５）
【００６３】
【化１３】
2004339080.tif 000013
【００６４】
化合物（３）に、化合物（４）の１４６ｍｍｏｌ／Ｌ−Ｎ−メチルピロリドン溶液５００μＬとジイソプロピルエチルアミン１２．７μＬを加え、６０℃にて１２時間振とうした。反応液を濾過後、Ｎ−メチルピロリドン（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（５）を得た。
【００６５】
８）化合物（６）
【００６６】
【化１４】
2004339080.tif 000014
【００６７】
化合物（５）に、テトラヒドロフラン２００μＬ、１−フェニルピペラジンの１５０ｍｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液５００μＬおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の１０ｍｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液３００μＬを加え、室温にて４時間振とうした。反応液を濾過後、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウムの５％ＤＭＦ溶液（４×２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（６）を得た。
【００６８】
９）化合物（７）
【００６９】
【化１５】
2004339080.tif 000015
【００７０】
化合物（６）に、ピペリジンの１．０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液２ｍＬを加え、４８時間加熱還流した。反応液を濾過後、ＤＭＦ（４×２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）にて洗浄し、化合物（７）を得た。
【００７１】
１０）化合物（１）
【００７２】
【化１６】
2004339080.tif 000016
【００７３】
化合物（７）にトリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷した後反応液を濾過し、溶液を回収した。樹脂をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、洗液を切り出し溶液とあわせて濃縮して、化合物（１）を得た（１２．６ｍｇ、モノトリフルオロ酢酸塩としての理論収量：９．８ｍｇ、ＨＰＬＣ（ＵＶ：２５４ｎｍ）による検出でのピーク面積：９１％）。
【００７４】
［実施例２〜９］実施例１と同様にして、実施例２〜９の化合物を得た。
【００７５】
【化１７】
2004339080.tif 000017
【００７６】
【表１】
2004339080.tif 000018
【００７７】
［実施例１０〜１７］同様にして、実施例１０〜１７の化合物を得た。
【００７８】
【化１８】
2004339080.tif 000019
【００７９】
【表２】
2004339080.tif 000020
【００８０】
［実施例１８〜２５］同様にして、実施例１８〜２５の化合物を得た。
【００８１】
【化１９】
2004339080.tif 000021
【００８２】
【表３】
2004339080.tif 000022
【００８３】
［実施例２６〜３３］同様にして、実施例２６〜３３の化合物を得た。
【００８４】
【化２０】
2004339080.tif 000023
【００８５】
【表４】
2004339080.tif 000024
【００８６】
［実施例３４〜４１］同様にして、実施例３４〜４１の化合物を得た。
【００８７】
【化２１】
2004339080.tif 000025
【００８８】
【表５】
2004339080.tif 000026
【００８９】
［実施例４２〜４９］同様にして、実施例４２〜４９の化合物を得た。
【００９０】
【化２２】
2004339080.tif 000027
【００９１】
【表６】
2004339080.tif 000028
【００９２】
［実施例５０〜５７］同様にして、実施例５０〜５７の化合物を得た。
【００９３】
【化２３】
2004339080.tif 000029
【００９４】
【表７】
2004339080.tif 000030
【００９５】
［実施例５８〜６５］同様にして、実施例５８〜６５の化合物を得た。
【００９６】
【化２４】
2004339080.tif 000031
【００９７】
【表８】
2004339080.tif 000032
【００９８】
［実施例６６〜７３］同様にして、実施例６６〜７３の化合物を得た。
【００９９】
【化２５】
2004339080.tif 000033
【０１００】
【表９】
2004339080.tif 000034
【０１０１】
［実施例７４〜８１］同様にして、実施例７４〜８１の化合物を得た。
【０１０２】
【化２６】
2004339080.tif 000035
【０１０３】
【表１０】
2004339080.tif 000036
【０１０４】
［実施例８２〜８９］同様にして、実施例８２〜８９の化合物を得た。
【０１０５】
【化２７】
2004339080.tif 000037
【０１０６】
【表１１】
2004339080.tif 000038
【０１０７】
［実施例９０〜９７］同様にして、実施例９０〜９７の化合物を得た。
【０１０８】
【化２８】
2004339080.tif 000039
【０１０９】
【表１２】
2004339080.tif 000040
【０１１０】
［実施例９８〜１０５］同様にして、実施例９８〜１０５の化合物を得た。
【０１１１】
【化２９】
2004339080.tif 000041
【０１１２】
【表１３】
2004339080.tif 000042
【０１１３】
［実施例１０６〜１１３］同様にして、実施例１０６〜１１３の化合物を得た。
【０１１４】
【化３０】
2004339080.tif 000043
【０１１５】
【表１４】
2004339080.tif 000044
【０１１６】
［実施例１１４〜１２１］同様にして、実施例１１４〜１２１の化合物を得た。
【０１１７】
【化３１】
2004339080.tif 000045
【０１１８】
【表１５】
2004339080.tif 000046
【０１１９】
［実施例１２２〜１２９］同様にして、実施例１２２〜１２９の化合物を得た。
【０１２０】
【化３２】
2004339080.tif 000047
【０１２１】
【表１６】
2004339080.tif 000048
【０１２２】
［実施例１３０〜１３７］同様にして、実施例１３０〜１３７の化合物を得た。
【０１２３】
【化３３】
2004339080.tif 000049
【０１２４】
【表１７】
2004339080.tif 000050
【０１２５】
［実施例１３８〜１４５］同様にして、実施例１３８〜１４５の化合物を得た。
【０１２６】
【化３４】
2004339080.tif 000051
【０１２７】
【表１８】
2004339080.tif 000052
【０１２８】
［実施例１４６〜１５３］同様にして、実施例１４６〜１５３の化合物を得た。
【０１２９】
【化３５】
2004339080.tif 000053
【０１３０】
【表１９】
2004339080.tif 000054
【０１３１】
［実施例１５４〜１６１］同様にして、実施例１５４〜１６１の化合物を得た。
【０１３２】
【化３６】
2004339080.tif 000055
【０１３３】
【表２０】
2004339080.tif 000056
【０１３４】
［試験例］アドレナリンα１受容体結合試験
１）アドレナリンα１受容体の調製
ラットを断頭放血致死させ大脳皮質を摘出後、５０ｍＭトリス・ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、４℃、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。さらに、同一遠心条件で１回洗浄し、得られた粗膜画分を使用時まで−８０℃で保存した。
２）アドレナリンα１受容体結合試験
５０ｍＭトリス・ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）０．３ｍＬ、被検薬物溶液０．１ｍＬ、トレーサー１２５Ｉ−２−［β−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノメチル］テトラロン（１２５Ｉ−ＨＥＡＴ）０．１ｍＬおよびアドレナリンα１受容体０．５ｍＬを加え、合計１ｍＬとしてインキュベートした後、反応液を吸引ろ過した（ろ紙：Ｗａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ）。ろ紙（トレーサー・受容体結合体：総重量）をγ−ウェルカウンター（ＣＯＢＡ，Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を測定した。非特異的結合量は大過剰の薬物を加え、同様に行うことによって求め、特異的結合量は総結合量より非特異的結合量を差し引いたものとし、特異的結合率は特異的結合量と加えたトレーサーの比で求めた。
３）データ処理
用量反応曲線は、薬物存在下での特異的結合放射能（Ｂ−Ｎ）と非薬物存在下での特異的結合放射能（Ｂｏ−Ｎ）との比（Ｂ−Ｎ／Ｂｏ−Ｎ）をｌｏｇｉｔ変換した後、標準溶液濃度の常用対数値に対してプロットする。ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇモデルに当てはめ作成した。標準曲線の回帰は、ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ多項式（Ｙ＝ΣＣｉＸｉ、ただし、ｉ＝０〜ｎ、１＜＝ｎ＜＝３、Ｙ＝ｌｏｇｉｔ  ｙ＝ｌｎ（ｙ／１−ｙ）、ｙ＝（Ｂ−Ｎ／Ｂｏ−Ｎ）、Ｘ＝ｌｏｇ  ｘ（ただし、ｘは標準溶液濃度））を用いた。得られた回帰式よりＩＣ５０値を算出した。
４）結果
下表に代表的な化合物のアドレナリンα１受容体結合活性を示す。
【０１３５】
【表２１】
2004339080.tif 000057
【０１３６】
【発明の効果】
本発明に係る化合物は、優れたアドレナリンα１受容体拮抗作用と高い安全性を有する新たな化合物であり、新たな高血圧治療剤として有用である。