(57)【要約】【課題】優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なイソインドリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。【解決手段】一般式［Ｉ］：【化１】2004175737.tif 000070（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ２−、Ｒは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を表す）で示されるイソインドリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2004175737.tif 000058
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｑは−ＣＯ−又は−ＣＨ２−、Ｒは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を表す）
で示されるイソインドリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
環Ａが、下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基：
（１）アリール基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいアリール基、
（３）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（４）ホルミル基、
（５）カルボキシル基、
（６）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（７）アリール基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
（８）アリールスルホニル基、
（９）低級アルキルスルホニル基、
（１０）低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；アリール低級アルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールスルホニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１１）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ピリジル基およびアリール基から選ばれる基を表す）
で示される基、
および、
（１２）式：
【化２】
2004175737.tif 000059
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒが、下記から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）カルボキシル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）シアノ基、
（７）保護されていてもよい水酸基、
（８）保護されていてもよいアミノ基、
（９）ニトロ基、および、
（１０）ハロゲン原子、
である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基が、１又は２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族複素環式基、Ｒにおける複素環式基が、１〜４個の窒素原子を含有する単環又は２環の複素環式基、環Ａにおけるアリール基が、１〜３環のアリール基、である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基が、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル基又はジアゼパニル基、Ｒにおける複素環式基が、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基又はベンズイミダゾリル基、環Ａ又はＲにおけるアリール基が、フェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
環Ａが、式：
【化３】
2004175737.tif 000060
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、
（２）フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（３）低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（５）ホルミル基、
（６）カルボキシル基、
（７）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（８）フェニル基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
（９）ベンゼンスルホニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；フェニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；フェニルスルホニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１２）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４が同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ピリジル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
又は、
（１３）式：
【化４】
2004175737.tif 000061
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルコキシ低級アルキル基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【化５】
2004175737.tif 000062
（式中、ｍは１〜３の整数、Ｗは下記から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾリル基を表す：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）カルボキシル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）シアノ基、
（７）保護されていてもよい水酸基
（８）保護されていてもよいアミノ基、
（９）ニトロ基、および、
（１０）ハロゲン原子）
で示される基、
である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
環Ａが、式：
【化６】
2004175737.tif 000063
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、
（２）フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（３）低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（５）ホルミル基、
（６）カルボキシル基、
（７）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（８）フェニル基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
（９）ベンゼンスルホニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；フェニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；ベンゼンスルホニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１２）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４が同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ピリジル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
又は、
（１３）式：
【化７】
2004175737.tif 000064
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｒが、式：
【化８】
2004175737.tif 000065
で示される基、
である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル低級アルキル基、
（３）フェニル基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（５）ホルミル基、
（６）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（７）ベンゼンスルホニル基、
（８）低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；およびピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（９）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４が同一又は異なっていてもよく、それぞれアルキル基およびフェニル基から選ばれる基を表す）
又は、
（１０）式：
【化９】
2004175737.tif 000066
（式中、ｎが１又は２を表す）
で示される基、
である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル低級アルコキシ基、
（３）フェニル低級アルコキシカルボニル基、
（４）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
又は、
（５）式：
【化１０】
2004175737.tif 000067
で示される基、
である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、
（３）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（４）フェニル低級アルコキシカルボニル基、
（５）ベンゼンスルホニル基、
（６）低級アルキルスルホニル基、
（７）フェニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（８）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基、フェニル基およびフェニル低級アルキル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
又は、
（９）式：
【化１１】
2004175737.tif 000068
（式中、ｎが１又は２を表す）
で示される基、
である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ベンゼンスルホニル基、
（５）低級アルキルスルホニル基、
（６）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
又は、
（７）式：
【化１２】
2004175737.tif 000069
で示される基、
である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチル−カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１２】
アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制剤である請求項１乃至１１のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血清脂質低下剤である請求項１乃至１１のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈疾患症、虚血性脳疾患、脳卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症または便秘症の予防・治療剤である請求項１乃至１１のいずれか一に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なイソインドリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ＡｐｏＢ分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆されている化合物としては、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等（例えば、特許文献１参照）や、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００３】
しかしながら、これらに記載されたアミド化合物はいずれも、カルボン酸部分にはビフェニル構造を、アミン部分にはテトラヒドロイソキノリン環を有する化合物であり、本願発明の化合物の如きカルボン酸部分に含窒素脂肪族複素環−フェニル基を有する化合物やアミン部分にイソインドリン環を有する化合物は一切記載されていない。
【０００４】
【特許文献１】
国際公開第９６／４０６４０号パンフレット（第３９及び４５頁）
【特許文献２】
国際公開第９８／２３５９３号パンフレット（第６９頁）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたアポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する、新規イソインドリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なイソインドリン誘導体が医薬として有用であることを見出して本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００８】
【化１３】
2004175737.tif 000002
【０００９】
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ２−、Ｒは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を表す）
で示されるイソインドリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］における環Ａ上の置換基としては、例えば、
（１）アリール基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）低級アルキル基またはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、
（３）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（４）ホルミル基、
（５）カルボキシル基、
（６）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（７）アリール基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
（８）アリールスルホニル基、
（９）低級アルキルスルホニル基、
（１０）低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；アリール低級アルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールスルホニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１１）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ピリジル基およびアリール基から選ばれる基を表す）
で示される基、
（１２）式：
【００１１】
【化１４】
2004175737.tif 000003
【００１２】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基等が挙げられる。
【００１３】
環Ａは、上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１４】
環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族複素環式基等が挙げられる。具体的には、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等が挙げられる。
【００１５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のＲにおける複素環式基上の置換基としては、例えば、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）カルボキシル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）シアノ基、
（７）保護されていてもよい水酸基、
（８）保護されていてもよいアミノ基、
（９）ニトロ基、
（１０）ハロゲン原子、
等が挙げられる。
【００１６】
Ｒにおける複素環式基は、上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒにおける複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
【００１８】
環Ａにおけるアリール基としては、例えば、１〜３環のアリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
【００１９】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００２０】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００２２】
【化１５】
2004175737.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、
（２）フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（３）低級アルキル基またはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（５）ホルミル基、
（６）カルボキシル基、
（７）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（８）フェニル基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
（９）ベンゼンスルホニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；フェニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；フェニルスルホニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
または、
（１２）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ピリジル基およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
または、
（１３）式：
【００２４】
【化１６】
2004175737.tif 000005
【００２５】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ２は、水素原子または低級アルコキシ低級アルキル基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００２６】
【化１７】
2004175737.tif 000006
【００２７】
（式中、ｍは１〜３の整数、Ｗは下記から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾリル基を表す：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）カルボキシル基、
（５）低級アルカノイル基、
（６）シアノ基、
（７）保護されていてもよい水酸基
（８）保護されていてもよいアミノ基、
（９）ニトロ基、および、
（１０）ハロゲン原子）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００２９】
【化１８】
2004175737.tif 000007
【００３０】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００３１】
【化１９】
2004175737.tif 000008
【００３２】
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００３４】
【化２０】
2004175737.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル低級アルキル基、
（３）フェニル基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（５）ホルミル基、
（６）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（７）ベンゼンスルホニル基、
（８）低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；およびピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（９）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基およびフェニル基から選ばれる基を表す）
または、
（１０）式：
【００３６】
【化２１】
2004175737.tif 000010
【００３７】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００３８】
【化２２】
2004175737.tif 000011
【００３９】
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００４１】
【化２３】
2004175737.tif 000012
【００４２】
（式中、Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル低級アルコキシ基、
（３）フェニル低級アルコキシカルボニル基、
（４）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
または、
（５）式：
【００４３】
【化２４】
2004175737.tif 000013
【００４４】
で示される基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００４５】
【化２５】
2004175737.tif 000014
【００４６】
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００４８】
【化２６】
2004175737.tif 000015
【００４９】
（式中、Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、
（３）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（４）フェニル低級アルコキシカルボニル基、
（５）ベンゼンスルホニル基、
（６）低級アルキルスルホニル基、
（７）フェニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基；および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（８）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基、フェニル基、およびフェニル低級アルキル基から選ばれる基を表す）
で示される基、
または、
（９）式：
【００５０】
【化２７】
2004175737.tif 000016
【００５１】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００５２】
【化２８】
2004175737.tif 000017
【００５３】
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００５５】
【化２９】
2004175737.tif 000018
【００５６】
（式中、Ｒ１が、（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）アリールスルホニル基、
（５）低級アルキルスルホニル基、
（６）式：−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていてもよく、それぞれ、アルキル基およびフェニル基から選ばれる基を表す）で示される基
または、
（７）式：
【００５７】
【化３０】
2004175737.tif 000019
【００５８】
で示される基を表す）
で示される基、
Ｑが、−ＣＯ−、
Ｒが、式：
【００５９】
【化３１】
2004175737.tif 000020
【００６０】
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００６１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物としては、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチル−カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルアミノ］−イソインドリン，２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン，またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００６２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、環Ａ、環Ａ上の置換基及び／または基Ｒが不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００６３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。
【００６４】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００６５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００６６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００６７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００６８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
＜イソインドリン誘導体の製造＞
本発明によれば、有効成分である化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従い、下記［Ａ法］〜［Ｆ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
［Ａ法］
本発明の有効成分であるイソインドリン誘導体［Ｉ］は、一般式［１］：
2004175737.tif 000021
【００６９】
【化３２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［２］：
2004175737.tif 000022
【００７０】
【化３３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００７１】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］  −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００７２】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００７３】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００７４】
また、化合物［１］は、いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。
［Ｂ法］
本発明の有効成分であるイソインドリン誘導体［Ｉ］は、一般式［３］：
2004175737.tif 000023
【００７５】
【化３４】
（式中、Ｙはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［４］：
【００７６】
【化３５】
2004175737.tif 000024
【００７７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００７８】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、活性化剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、銅粉、酢酸パラジウム等が挙げられる。
【００７９】
塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量とすることができる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＱが−ＣＯ−である化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：
2004175737.tif 000025
【００８０】
【化３６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるイソインドリン誘導体は、一般式［５］：
2004175737.tif 000026
【００８１】
【化３７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：
【００８２】
【化３８】
2004175737.tif 000027
【００８３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００８４】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、活性化剤としても、例えば、前記［Ａ法］で例示した活性化剤を、適宜用いることができる。
【００８５】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００８６】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００８７】
また、化合物［４］は、一旦、酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［３］と反応させてもよい。
［Ｄ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＱが−ＣＨ２−である化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：
2004175737.tif 000028
【００８８】
【化３９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるイソインドリン誘導体は、一般式［Ｉ−ａ］で示される化合物又はその塩を還元反応に付すことにより製造することができる。
【００８９】
還元反応は、溶媒中、適当な還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられる。適当な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
【００９０】
還元剤の使用量は、化合物［Ｉ−ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
［Ｅ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］で示されるイソインドリン誘導体は、一般式［５］で示される化合物又はその塩と、一般式［７］：
【００９１】
【化４０】
2004175737.tif 000029
【００９２】
（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することもできる。
【００９３】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、銅粉、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニウムハライド等が挙げられる。
【００９４】
なお、脱離基Ｘとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、水酸基等が挙げられる。
【００９５】
また、脱離基Ｘが水酸基の場合は、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の光延試薬を用いることもできる。
【００９６】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［７］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［５］又は［７］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
［Ｆ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］で示されるイソインドリン誘導体は、一般式［５］で示される化合物又はその塩と、一般式［８］：
【００９７】
【化４１】
2004175737.tif 000030
【００９８】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを縮合反応させた後、還元反応に付すことにより製造することもできる。
【００９９】
上記縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができ、続く還元反応は還元剤の存在下実施することができる。縮合反応または還元反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，２−ジクロロエタン、水等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素−パラジウム炭素、水素化ホウ素ナトリウム−酢酸等が挙げられる。
【０１００】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［８］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。還元剤の使用量は、化合物［５］又は［８］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。化合物［５］と［８］との反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができ、当該反応生成物の還元反応は−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【０１０１】
なお、上記縮合反応および還元反応は、還元的アミノ化反応として同一反応容器内で連続的に実施することもできる。
【０１０２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物の環Ａ上の置換基および／または基Ｒを、慣用の方法により、さらに所望の他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｊ法）の如く実施することができる。
【０１０３】
（ａ法：水酸基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基が水酸基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、アリール基で置換されていてもよい低級アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０４】
（ｂ法：アミノ基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
（ｃ法：アミノ基のアルキル化（還元的アミノ化））
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキル基またはアリール低級アルキル基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ベンジルアミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルカナールまたはアリール低級アルカナール（例えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド）とを、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０６】
（ｄ法：環内イミノ基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａが低級アルキル基またはアリール低級アルキル基で置換されたイミノ基を環内に含有する化合物［Ｉ］は、環Ａ内にイミノ基（−ＮＨ−）を含有する対応化合物［Ｉ］と、低級アルカナールまたはアリール低級アルカナール（例えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド）とを、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
（ｅ法：カルボキシル基の低級アルコキシカルボニルアミノ基への変換）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］とジフェニルリン酸アジドとを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下反応させてイソシアネートとし、これに低級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）を反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
なお、当該低級アルコキシカルボニルアミノ基は、慣用のアミノ基の脱保護反応により、さらに遊離のアミノ基に変換することができる。
【０１０９】
（ｆ法：アミノ基への複素環式基の導入）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基（例えば、（ピリミジン−２−イル）アミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応するハロゲン化物（例えば、２−ブロモピリミジン）とを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１１０】
（ｇ法：アミノ基のアシル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；アリール低級アルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールスルホニル基；および低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアシル化剤等（例えば、ジメチルカルバモイルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド）とを、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１１１】
（ｈ法：環内のイミノ基のアシル化）
一般式［Ｉ］における環Ａが、式：
【０１１２】
【化４２】
2004175737.tif 000031
【０１１３】
（式中、Ｒ１０はホルミル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニル基、式：
−ＣＯＮＲ３Ｒ４
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、
または、式：
2004175737.tif 000032
【０１１４】
【化４３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基を表す）
で示される化合物［Ｉ］は、環Ａが、式：
2004175737.tif 000033
【０１１５】
【化４４】
で示される基である化合物またはその塩と、式［２４］：
【０１１６】
【化４５】
2004175737.tif 000034
【０１１７】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
（ｉ法：カルボキシル基のアミド化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が置換されていてもよいカルバモイル基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアミン化合物（例えば、ジメチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミン）とを前記［Ａ法］と同様に反応させることにより製造することができる。
【０１１９】
（ｊ法：カルボキシル基のエステル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がエステル基（例えば、ベンジルエステル）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアルコール化合物（例えば、ベンジルアルコール）とを前記［Ａ法］と同様に反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
上述の［Ａ法］〜［Ｆ法］、あるいは（ａ法）〜（ｊ法）のごとくして得られる化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従って行なえばよい。
＜原料化合物の製法＞
原料化合物［１］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１２１】
【化４６】
2004175737.tif 000035
【０１２２】
（式中、Ｒ５は低級アルキル基またはベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［９］と化合物［１０］から化合物［１１］を製造する反応は、前記［Ｂ法］と同様にして実施することができる。
【０１２３】
化合物［１１］から化合物［１］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）または加水素分解反応条件下（パラジウム／炭素−水素）実施することができる。
【０１２４】
化合物［１２］と化合物［１０］から化合物［１３］を製造する反応は、前記［Ｂ法］と同様にして実施することができる。
【０１２５】
化合物［１３］から化合物［１］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、濃塩酸、濃硫酸）実施することができる。
【０１２６】
化合物［１３］から化合物［１１］を製造する反応は、慣用の加溶媒分解反応条件下（例えば、濃硫酸／エタノール）実施することができる。
【０１２７】
原料化合物［２］（［２−ａ］および［２−ｂ］）は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
2004175737.tif 000036
【０１２８】
【化４７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
イソインドリン［１４］とカルボン酸化合物［６］から化合物［１５］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１２９】
また、ジクロロ化合物［１８］と化合物［１９］から化合物［１５］を製造する反応は、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド等が挙げられる。添加剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニウムハライド等が挙げられる。
【０１３０】
この工程の具体的な一例として、例えば、下記に示す反応が挙げられる。
【０１３１】
【化４８】
2004175737.tif 000037
【０１３２】
化合物［１５］から化合物［１６］を製造する反応は、適当なニトロ化剤の存在下実施することができる。適当なニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸／濃硫酸、硝酸カリウム／濃硫酸、硝酸カリウム／トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０１３３】
化合物［１４］から化合物［１７］を製造する反応は、上記化合物［１５］から化合物［１６］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１３４】
化合物［１７］とカルボン酸化合物［６］から化合物［１６］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１３５】
化合物［１６］から化合物［２−ａ］を製造する反応は、適当な還元剤の存在下実施することができる。還元剤としては、例えば、水素／パラジウム−炭素、水素化アルミニウムリチウム、亜鉛−酢酸、塩化鉄（ＩＩ）−塩酸、塩化スズ（ＩＩ）−塩酸、鉄―塩酸、鉄−塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム／パラジウム−炭素等が挙げられる。
【０１３６】
化合物［２−ａ］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｄ法］と同様にして実施することができる。
【０１３７】
化合物［１７］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｅ法］と同様に処理（Ｎ−アルキル化）した後、化合物［１６］から化合物［２−ａ］を製造する反応と同様に処理（ニトロ基の還元）することにより実施することができる。
【０１３８】
原料化合物［３］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【化４９】
2004175737.tif 000038
【０１３９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２］と化合物［２０］から化合物［３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１４０】
原料化合物［５］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
2004175737.tif 000039
【０１４１】
【化５０】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１７］から化合物［２１］を製造する反応は、溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【０１４２】
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、化合物［１６］から化合物［２−ａ］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１４３】
化合物［２２］と化合物［１］から化合物［２３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１４４】
化合物［２３］から化合物［５］を製造する反応は、Ｂｏｃ基で保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。脱保護剤としては、例えば、塩酸−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、ヨードトリメチルシラン等が挙げられる。
【０１４５】
上記化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］または［Ｉ−ｂ］を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１４６】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【０１４７】
なお、本発明において、アルキル基としては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルコキシ基が挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイル基とは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基が挙げられ、シクロアルキル基とは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のシクロアルキル基が挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニル基とは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が挙げられ、低級アルケニル基とは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。アルキレン基とは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基が挙げられ、低級アルキレン基とは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【０１４８】
【実験例】
実験例１
（ＡｐｏＢ分泌抑制作用）
ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。培養終了後、培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（ＰＰ０８６、Ｔｈｅ  ＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅ社製）を用い、吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ−ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として標準化し、ＩＣ５０値を算出した。
（結果）
結果を第１表に示す。
【０１４９】
【表１】
2004175737.tif 000040
【０１５０】
実験例２
（Ｔｒｉｔｏｎ負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
動物は雄性ＳＤラット（ＳＰＦ、７−８週齢、ＳＬＣ）を一夜絶食して使用した。Ｔｒｉｔｏｎ−ＷＲ１３３９（非イオン性界面活性剤；ナカライテスク、以下Ｔｒｉｔｏｎと略）は生理食塩水に２５０ｍｇ／ｍＬとなるよう溶解した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ナカライテスク）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与した。検体非投与群には、投与溶媒のみを投与した。検体投与１時間後、Ｔｒｉｔｏｎを尾静脈内投与（２５０ｍｇ／ｋｇ）した。検体投与前およびＴｒｉｔｏｎ処理３時間後の血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値をトリグリザイム（栄研化学）を用いて測定した。検体非投与群のＴＧ分泌量（検体投与前のＴＧ値とＴｒｉｔｏｎ処理３時間後のＴＧ値の差）を１００％とし、検体投与によりＴＧ分泌量を５０％抑制する濃度をＥＤ５０値として算出した。
（結果）
結果を第２表に示す。
【０１５１】
【表２】
2004175737.tif 000041
【０１５２】
実験例３
（オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取させ、１週間予備飼育した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリーブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値の定量は、腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料とし、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて実施した。検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ５０値とした。
（結果）
結果を第３表に示す。
【０１５３】
【表３】
2004175737.tif 000042
【０１５４】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
製造例１
２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）安息香酸（参考例２０で得られる粗生成物をそのまま用いる）、５−アミノ−２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−イソインドリン４２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２１ｍｇのジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩３９ｍｇを加え、室温で撹拌する。２２時間後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩３９ｍｇを追加し、さらに２４時間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で粉末化することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン４７ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６７３，１６０１。
製造例２−１５
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得る。
【０１５５】
【表４】
2004175737.tif 000043
【０１５６】
【表５】
2004175737.tif 000044
【０１５７】
【表６】
2004175737.tif 000045
【０１５８】
製造例１６
（１）２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例３で得られる化合物）５．１９ｇのメタノール（１２０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）混合溶液に、水酸化カリウム１．０１ｇの水（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で２３時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、１０％クエン酸水溶液で液性を酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をメタノール−ジエチルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン４．７８ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２３０−２３２℃
（２）上記（１）で得られる化合物３．１４４ｇのトルエン（３５ｍｌ）懸濁液にジフェニルリン酸アジド２．０１０ｇ、トリエチルアミン１．０５ｍｌを加え２時間加熱還流する。反応液にｔｅｒｔ−ブチルアルコール３５ｍｌを加え、１６時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン３．０２１ｇを無色泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７０６，１６６６。
製造例１７
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例７または製造例１６（２）で得られる化合物）３．２７３ｇに４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を滴下し、室温で７時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩３．１７６ｇを無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６１，１６０９。
製造例１８
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例１７で得られる化合物）２０７ｍｇおよび炭酸カリウム２２１ｍｇの酢酸エチル（４ｍｌ）−塩化メチレン（４ｍｌ）−水（２ｍｌ）の混合溶液に、塩化ベンゾイル５６μｌを滴下し、室温で５時間撹拌する。炭酸カリウム１１３ｍｇ、塩化ベンゾイル２８μｌを追加し、さらに室温で２時間撹拌する。反応液にクロロホルムと水を加え分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善（株）ウルトラパックＴＭジオール、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝３４：６６→０：１００）で精製し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンゾイルアミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１４９ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６６０，１６０３。
製造例１９
対応原料化合物を製造例１８と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。
【０１５９】
【表７】
2004175737.tif 000046
【０１６０】
製造例２０
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例１７で得られる化合物）２００ｍｇおよびトリエチルアミン０．２１６ｍｌの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロ炭酸ベンジル０．０６６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１１７ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４７．５−１４９．５℃（分解）。
製造例２１−２２
対応原料化合物を製造例２０と同様に処理することにより、第６表記載の化合物を得る。
【０１６１】
【表８】
2004175737.tif 000047
【０１６２】
製造例２３
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例１７で得られる化合物）５５８ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８３６μｌ、２−ブロモピリミジン４８２ｍｇを加え、４８時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製した後、メタノールで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−（ピリミジン−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１８１ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４９−１５２℃（分解）。
製造例２４
（１）２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例９で得られる化合物）２２０ｍｇを、製造例１７と同様に処理することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩２２１ｍｇを灰白色固体として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物２１８ｍｇおよび炭酸カリウム３１８ｍｇの塩化メチレン（５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）の混合溶液に、クロロ炭酸エチル５５μｌを撹拌しながら滴下し、室温で２．５時間撹拌する。反応液にクロロホルム、水を加え分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１４６ｍｇを淡褐色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９４−１９８℃。
製造例２５
アルゴン雰囲気下、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例１６（１）で得られる化合物）５００ｍｇ、ジメチルアミン・塩酸塩１２９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４０４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１４４ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン０．５１７ｍｌの塩化メチレン（４０ｍｌ）懸濁液を、室温で終夜撹拌する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン４５５ｍｇを無色結晶として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）  ｐｐｍ  ；  １．６８−１．９０  （４Ｈ，ｍ），  ２．７３−２．９３  （３Ｈ，ｍ），  ２．８２  （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），  ３．０４  （３Ｈ，ｓ），  ３．２１−３．２８  （２Ｈ，ｍ），  ４．６７  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），  ４．９３  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），  ６．２８  （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．２９−７．３８  （２Ｈ，ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１１．７Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），  １１．７４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ；  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
製造例２６−３４
対応原料化合物を製造例２５と同様に処理することにより、第７表記載の化合物を得る。
【０１６３】
【表９】
2004175737.tif 000048
【０１６４】
【表１０】
2004175737.tif 000049
【０１６５】
製造例３５
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例１６（１）で得られる化合物）１４２ｍｇ、ベンジルアルコール０．０３７ｍｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４５ｍｇのジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩６４ｍｇを加え、室温で２４時間、５０℃で７時間撹拌する。反応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン８５ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１８０−１８３℃。
製造例３６
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例１０で得られる化合物）１７７ｍｇの臭化水素−酢酸（３ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌する。反応液にジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、析出物をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３臭化水素酸塩１４７ｍｇを無色粉末として得る。
Ｍ．ｐ．２１４−２１５℃。
製造例３７
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例１１で得られる化合物）４５８ｍｇを製造例１７と同様に処理することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩５３２ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５５，１６０５．
製造例３８
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例１２で得られる化合物）１．０５ｇをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、約１９％塩酸−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌する。さらに約１９％塩酸−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、乾燥することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩１．０１ｇを白色粉末として得る。
製造例３９
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例３７で得られる化合物）１５０ｍｇの塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２８０μｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（３８μｌ）を加え、同温で２時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン８３ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２３３−２３５℃
製造例４０
対応原料化合物を製造例３９と同様に処理することにより、第８表記載の化合物を得る。
【０１６６】
【表１１】
2004175737.tif 000050
【０１６７】
製造例４１
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例３７で得られる化合物）１５０ｍｇ、トリエチルアミン（２８０μｌ）およびベンズアルデヒド（３１μｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９０ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン８３ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２３７−２３８℃
製造例４２
２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・３塩酸塩（製造例３７で得られる化合物）２００ｍｇの塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン２００ｍｇ、塩化ジメチルカルバモイル６０ｍｇの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下する。反応混合物を室温まで昇温し、２０時間撹拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１７０．６ｍｇを白色アモルファス状粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）  ｃｍ−１；１６７１，１６３３．
製造例４３−４４
対応原料化合物を製造例４２と同様に処理することにより、第９表記載の化合物を得る。
【０１６８】
【表１２】
2004175737.tif 000051
【０１６９】
製造例４５
（１）アルゴン雰囲気下、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソインドリン（参考例３７（３）で得られる化合物）２．５３ｇ、２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸（参考例２１で得られる化合物）２．８０ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩２．８６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン２．０９ｍｌの塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を、室温で終夜撹拌する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−へキサン＝２：３）で精製することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン４．０５ｇを無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７３５，１６９５，１６６０．
（２）上記（１）で得られる化合物４．０３ｇのメタノール（５０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合溶液に、水酸化カリウム８００ｍｇの水（１５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、１０％クエン酸水溶液で液性を酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン３．８０ｇを無色泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７３０，１６９５，１６７０．
（３）アルゴン雰囲気下、上記（２）で得られる化合物３．７８ｇ、ジメチルアミン・塩酸塩９９３ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩３．１０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．１０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン３．９６ｍｌの塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を、室温で５．５時間撹拌する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン３．３１ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２０５．０−２０７．０℃
（４）上記（３）で得られる化合物３．１５ｇのジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液をジエチルエーテルで希釈し、析出物をろ取する。得られる白色粉末を水に溶かし、氷冷下、濃アンモニア水を加えて液性を塩基性とした後、室温で２時間攪拌する。析出物をろ取、乾燥することにより、５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン２．２８ｇを淡褐色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６６０，１６３５．
（５）上記（４）で得られる化合物１．０ｇ、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸（参考例３６（２）で得られる化合物）３３７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３６２ｍｇのジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩５８７ｍｇを加え、室温で２．５時間撹拌する。反応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−５−［２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン（製造例２５で得られる化合物）９２１ｍｇを無色結晶として得る。
参考例１
２−フルオロ安息香酸５８．２９ｇおよび炭酸カリウム５７．４２ｇのジメチルホルムアミド懸濁液（５００ｍｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル７１．１６ｇを滴下する。室温で１５時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留することにより、２−フルオロ安息香酸ベンジル８６．１３ｇを淡黄色油状物として得る。
Ｂ．ｐ．（３ｍｍＨｇ）１５２−１５５℃。
参考例２
（１）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１．３ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８ｍｌ）を滴下し、１５分間撹拌する。反応液を−７８℃に冷却し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソニペコチン酸エチル３．０ｇのテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌する。反応液にメトキシメチルクロリド１．０３ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を室温まで昇温後、５時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−４−メトキシメチルピペリジン２．２５ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７３１，１６９４。
（２）上記（１）で得られる化合物２．２ｇのエタノール（１１．７ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム１．４６ｇの水（５．８４ｍｌ）溶液を加え、１２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、濃縮する。残渣に水を加え、希塩酸で液性を酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシ−４−メトキシメチルピペリジン２．１ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７２（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３０７６，１７３２，１６９６，１６５１。
（３）上記（２）で得られる化合物５００ｍｇ、ジフェニルリン酸アジド０．４３４ｍｌおよびトリエチルアミン０．２８ｍｌのトルエン（５ｍｌ）溶液を３０分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソシアナト−４−メトキシメチルピペリジン４４３ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９５，１５９０。
（４）上記（３）で得られる化合物３００ｍｇおよびベンジルアルコール０．１２６ｍｌのトルエン（３ｍｌ）溶液を４８時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン３３５ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１８０９，１７２３，１６９４，１６７４。
（５）上記（４）で得られる化合物９．４ｇおよび１０％パラジウム−炭素１．９ｇのメタノール（１９０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン６．０２ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３３６７，３３０１，１６９２。
（６）上記（５）で得られる化合物９．４ｇのメタノール（４５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（４５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで粉末とすることにより、４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン・２塩酸塩５．２０ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２６６−２６８℃。
参考例３
２−フルオロ安息香酸メチル１．５４１ｇ、４−ヒドロキシピペリジン１．５１９ｇ、トリエチルアミン２．８０ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を１００℃で１７時間加熱する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）安息香酸メチル１．３４４ｇを黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７１３，１５９７．
参考例４
２−フルオロ安息香酸ベンジル２５．７５ｇおよびイソニペコチン酸エチル２１．９８ｇのジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２３．１８ｇを加え、８０℃で２０時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２０．４１ｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６８（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５−１４
対応原料化合物を参考例３または参考例４と同様に処理することにより、第１０表記載の化合物を得る。
【０１７０】
【表１３】
2004175737.tif 000052
【０１７１】
【表１４】
2004175737.tif 000053
【０１７２】
参考例１５
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）安息香酸メチル（参考例３で得られる化合物）２８２ｍｇ、臭化ベンジル１８６μｌのテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム６３ｍｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液にジメチルスルホキシド２５６μｌを加え、さらに４８時間撹拌する。２４時間後に水素化ナトリウム６３ｍｇを追加する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）安息香酸メチル６９ｍｇを黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７２４，１５９７．
参考例１６
対応原料化合物を参考例１５と同様に処理することにより、第１１表記載の化合物を得る。
【０１７３】
【表１５】
2004175737.tif 000054
【０１７４】
参考例１７
（１）２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル４．７７ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）のエタノール（２５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液を室温で５時間撹拌する。反応液に２モル当量のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、得られた水層のｐＨをクエン酸で４−５に調整した後、塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２．５９ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７０４．
（２）上記（１）で得られる化合物１．２９５ｇのトルエン（１５ｍｌ）溶液にジフェニルリン酸アジド１．１５８ｇ、トリエチルアミン５８５μｌを加え２．５時間加熱還流する。反応液にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍｌ）を加え、４４時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製することにより、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル１．００８ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７１６，１６７７．
（３）上記（２）で得られる化合物１．００８ｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム１１７ｍｇを数回に分けて加え、室温で１時間撹拌する。反応液にヨウ化メチル１８３μｌを加え、室温で４６時間撹拌する。１８．５時間後にヨウ化メチル５５０μｌを追加する。反応液を４０℃に加熱し、３時間後にヨウ化メチル５５０μｌを追加し、３日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）ピペリジン−１−イル］安息香酸ベンジルおよび副生成物からなる混合物を得る。
参考例１８
２−（４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル（参考例８で得られる化合物）３１２ｍｇおよびトリエチルアミン０．２４５ｍｌの塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アセチル０．０９４ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製することにより、２−（４−アセチルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル３１２ｍｇを淡黄色樹脂状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３３１０，１７２０，１６５５．
参考例１９
（１）２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（参考例１１で得られる化合物）８２０ｍｇをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら濃硫酸２ｍｌをゆっくり加える。反応混合物を４日間加熱撹拌する。反応混合物を冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、２−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチル８２５ｍｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１；１７１７，１２５９，１２２７．
（２）上記（１）で得られる化合物８００ｍｇおよびトリエチルアミン５００ｍｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９００ｍｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を室温で滴下する。反応混合物を室温で２０時間撹拌後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）で精製することにより、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）安息香酸エチル１．０７８ｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６９７．
参考例２０
２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）安息香酸メチル（参考例１５で得られる化合物）５６ｍｇおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３５ｍｌのメタノール（１．７ｍｌ）溶液を、６０℃で２１時間撹拌する。反応液を濃縮することにより、２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）安息香酸・ナトリウム塩を粗生成物として得る。該化合物は、精製することなく次の反応に用いる。
参考例２１
２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル（参考例４で得られる化合物）５．３７ｇおよび５％パラジウム−炭素２．５ｇをエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で１時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することにより、２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸４．０８ｇを無色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７６（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７３０，１６８５．
参考例２２−３４
対応原料化合物を参考例２０または参考例２１と同様に処理することにより、第１２表記載の化合物を得る。
【０１７５】
【表１６】
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【０１７６】
【表１７】
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【０１７７】
【表１８】
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【０１７８】
参考例３５
（１）ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．００ｇのジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、ピラゾール２．０９ｇおよび炭酸カリウム７．０７ｇを加える。室温で１時間、５０℃で３．５時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：３）で精製することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４．２３ｇを無色油状物質として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物４．２１ｇのジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液２５ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌後、析出した粉末をろ取し、減圧下乾燥することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸・塩酸塩３．５０ｇを無色粉末として得る。
参考例３６
（１）ピラゾール１７０ｇ、ブロモ酢酸メチル２６０ｍｌおよび炭酸カリウム４１４ｇのアセトン懸濁液を、２５時間加熱還流する。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を蒸留することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸メチル５８０ｇを得る。
Ｂ．ｐ．１０５−１２０．０℃（１５ｍｍＨｇ）
（２）上記（１）で得られる化合物２１９ｇを２Ｍ塩酸水溶液（１．５Ｌ）に溶解し、２時間加熱還流する。反応液を減圧下５００ｍｌまで濃縮し、氷冷下炭酸カリウムを加えｐＨを０．５−０．６とし、生成する析出物をろ取した後減圧乾燥する。テトラヒドロフランで再結晶することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸１２７．３ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１７１−１７２℃
参考例３７
（１）イソインドリン２２．４３ｇのメタノール（１００ｍｌ）溶液をドライアイスーアセトン浴で冷却し、これに濃硫酸２０．４７ｇを滴下した後、ジエチルエーテルを加え、析出した粉末をろ取する。減圧乾燥後、得られる粉末を濃硫酸２２０ｍｌに溶解し、氷冷下、濃硝酸１５．８ｍｌを滴下する。２．５時間攪拌後、氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム（固体のまま加える。）を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、５−ニトロイソインドリン２３．０ｇを粗生成物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物２．６２ｇのテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．８６ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液で再結晶することにより、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソインドリン３．０９ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１５９−１６０℃
（３）上記（２）で得られる化合物３．４６ｇおよび１０％パラジウム−炭素３４０ｍｇのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で１時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソインドリン３．０５ｇを無色油状物として得る。
参考例３８
（１）５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソインドリン（参考例３７（２）で得られる化合物）６．６０ｇのジオキサン（２５ｍｌ）懸濁液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌する。ジエチルエーテルを加え析出した沈殿をろ取することにより、５−ニトロ−イソインドリン・塩酸塩５．５０ｇを粗生成物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物４．７２ｇ、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸・塩酸塩２．８９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇおよびトリエチルアミン９ｍｌのジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４．９０ｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析出した粉末をろ取、乾燥し、クロロホルム−メタノールの混合溶液で再結晶することにより、５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソインドリン５．３１ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２４７−２４８℃
（３）上記（２）で得られる化合物１．００５ｇおよび１０％パラジウム−炭素９８ｍｇの酢酸（１５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、常温、常圧で１時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をクロロホルム−メタノールの混合溶液で再結晶することにより、５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソインドリン７５９ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１８−２１９℃