(57)【要約】    【課題】  クロロブタノール含有人工涙液のｐＨの低下を抑制する方法及び、これによりｐＨの低下を抑制したクロロブタノール含有人工涙液を提供すること。    【解決手段】  クロロブタノール及びクエン酸又はその塩を含有し、好ましくはクエン酸又はその塩の含有量がクロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上である、人工涙液。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロブタノール及びクエン酸又はその塩を含有する人工涙液。
【請求項２】
クエン酸又はその塩の含有量が、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上である、請求項１に記載の人工涙液。
【請求項３】
クロロブタノールを０．００１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）含有するものである、請求項１又は２に記載の人工涙液。
【請求項４】
クエン酸又はその塩の濃度が０．００２〜３％（Ｗ／Ｖ）である、請求項１ないし３の何れかに記載の人工涙液。
【請求項５】
クエン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含有する、請求項１ないし４の何れかに記載の人工涙液。
【請求項６】
アルカリ金属塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項５に記載の人工涙液。
【請求項７】
さらに清涼化剤を含有する請求項１ないし６の何れかに記載の人工涙液。
【請求項８】
清涼化剤が、テルペノイド、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料、ローレル香料、ラベンダー香料、タラゴン香料、カルダモン香料、シダー香料、グレープフルーツ香料、オレンジ香料、ショウガ香料、ベルガモット香料、コリアンダー香料、シナモン香料、ジャスミン香料、ローズマリー香料、ローズ香料、パイン香料、カルダモン香料、ベンゾイン香料、ゼラニウム香料、カモミール香料、マージョラム香料、スペアミント香料、フェンネル香料及びバニラフレーバーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項７に記載の人工涙液。
【請求項９】
清涼化剤が、テルペノイドである、請求項７に記載の人工涙液。
【請求項１０】
テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール及びリモネンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の人工涙液。
【請求項１１】
清涼化剤が、クローブ香料及びペパーミント香料を含むものである、請求項７に記載の人工涙液。
【請求項１２】
清涼化剤が、さらにユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種を含むものである、請求項１１に記載の人工涙液。
【請求項１３】
清涼化剤が、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含むものである、請求項７、８、１１及び１２の何れかに記載の人工涙液。
【請求項１４】
清涼化剤の濃度が０．０００１〜０．２％（Ｗ／Ｖ）である、請求項７ないし１３の何れかに記載の人工涙液。
【請求項１５】
ｐＨが５．５〜８．０である、請求項１ないし１４の何れかに記載の人工涙液。
【請求項１６】
該人工涙液がコンタクトレンズ装用時の人工涙液である、請求項１ないし１５の何れかに記載の人工涙液。
【請求項１７】
該コンタクトレンズがソフトコンタクトレンズである、請求項１６に記載の人工涙液。
【請求項１８】
クエン酸又はその塩を配合するクロロブタノール含有人工涙液のｐＨ低下抑制方法。
【請求項１９】
クエン酸又はその塩の含有量が、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上である、請求項１８に記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２０】
該人工涙液中のクロロブタノール濃度が０．００１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）である、請求項１８又は１９に記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２１】
該人工涙液中のクエン酸又はその塩の濃度が０．００２〜３％（Ｗ／Ｖ）である、請求項１８ないし２０の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２２】
クエン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含有する、請求項１８ないし２１の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２３】
アルカリ金属塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項２２に記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２４】
該人工涙液がさらに清涼化剤を含有するものである、請求項１８ないし２３の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２５】
清涼化剤が、テルペノイド、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料、ローレル香料、ラベンダー香料、タラゴン香料、カルダモン香料、シダー香料、グレープフルーツ香料、オレンジ香料、ショウガ香料、ベルガモット香料、コリアンダー香料、シナモン香料、ジャスミン香料、ローズマリー香料、ローズ香料、パイン香料、カルダモン香料、ベンゾイン香料、ゼラニウム香料、カモミール香料、マージョラム香料、スペアミント香料、フェンネル香料及びバニラフレーバーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２４に記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２６】
該人工涙液中の清涼化剤の濃度が０．０００１〜０．２％（Ｗ／Ｖ）である、請求項２４又は２５に記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２７】
該人工涙液のｐＨが５．５〜８．０である、請求項１８ないし２６の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２８】
該人工涙液がコンタクトレンズ装用時の人工涙液である、請求項１８ないし２７の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法。
【請求項２９】
該コンタクトレンズがソフトコンタクトレンズである、請求項２８に記載のｐＨ低下抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロロブタノール及びクエン酸又はその塩を配合した人工涙液、及び、クロロブタノールを配合した人工涙液においてクエン酸又はその塩を更に配合する、クロロブタノール含有人工涙液のｐＨ低下抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工涙液は、現行の基準においては、配合できる有効成分は、無機塩類の塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸二水素カリウム、アミノ酸類のアミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、粘稠剤のポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖及びメチルセルロースであり、ｐＨが５．５〜８．０、浸透圧比が０．８５〜１．５５（対生理食塩水浸透圧比）、効能又は効果が、目の疲れ、涙液の補助（目のかわき）、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感及び目のかすみ（めやにの多いときなど）である眼科用薬である（一般用医薬品製造（輸入）承認基準、２０００年版）。従来、人工涙液は単に涙液の代用として使用されることが多く、組成的にも涙液に近づけた処方とされることが多かった。近年、ユーザーの好みの多様化やソフトコンタクトレンズユーザーの増加から、人工涙液についても清涼化剤を配合したものが上市されるようになった。しかし、その清涼感については清涼化剤の配合量が少ない場合は期待される程の清涼感が得られず、かといって清涼化剤の配合量が多くなると点眼直後の刺激感が強くなってしまい、満足すべきものはなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記背景において、本発明者らは、清涼化剤を高い濃度で配合した人工涙液であっても局所麻酔作用を有するクロロブタノールを配合することによって、清涼感を維持したままで点眼直後の刺激感を和らげることができることを見出した。しかしながら、クロロブタノールは、中性付近の水溶液中では保存中に分解しやすく、分解すると水溶液のｐＨを低下させる方向に強力に作用するため、ｐＨが中性付近（５．５〜８．０）になければならない人工涙液には、十分な量のクロロブタノールを配合することができなかった。このような状況において、本発明は、クロロブタノール含有人工涙液のｐＨの低下を抑制する方法及び、これによりｐＨの低下を抑制したクロロブタノール含有人工涙液を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ｐＨの低下を抑制するためにクロロブタノール含有人工涙液に配合し得る物質を求めて検討を重ねた結果、クロロブタノール含有人工涙液にクエン酸又はその塩を所定の配合比条件を満たす量で配合することにより、中性付近でｐＨの低下が極めて少ない製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）クロロブタノール及びクエン酸又はその塩を含有する人工涙液、
（２）クエン酸又はその塩の含有量が、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上である、上記（１）に記載の人工涙液、
（３）クロロブタノールを０．００１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）含有するものである、上記（１）又は（２）に記載の人工涙液、
（４）クエン酸又はその塩の濃度が０．００２〜３％（Ｗ／Ｖ）である、上記（１）ないし（３）の何れかに記載の人工涙液、
（５）クエン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含有する、上記（１）ないし（４）の何れかに記載の人工涙液、
（６）アルカリ金属塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、上記（５）に記載の人工涙液、
（７）さらに清涼化剤を含有する上記（１）ないし（６）の何れかに記載の人工涙液、
（８）清涼化剤が、テルペノイド、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料、ローレル香料、ラベンダー香料、タラゴン香料、カルダモン香料、シダー香料、グレープフルーツ香料、オレンジ香料、ショウガ香料、ベルガモット香料、コリアンダー香料、シナモン香料、ジャスミン香料、ローズマリー香料、ローズ香料、パイン香料、カルダモン香料、ベンゾイン香料、ゼラニウム香料、カモミール香料、マージョラム香料、スペアミント香料、フェンネル香料及びバニラフレーバーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記（７）に記載の人工涙液、
（９）清涼化剤が、テルペノイドである、上記（７）に記載の人工涙液、
（１０）テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントン、シネオール及びリモネンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記（９）に記載の人工涙液、
（１１）清涼化剤が、クローブ香料及びペパーミント香料を含むものである、上記（７）に記載の人工涙液、
（１２）清涼化剤が、さらにユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種を含むものである、上記（１１）に記載の人工涙液、
（１３）清涼化剤が、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含むものである、上記（７）、（８）、（１１）及び（１２）の何れかに記載の人工涙液、
（１４）清涼化剤の濃度が０．０００１〜０．２％（Ｗ／Ｖ）である、上記（７）ないし（１３）の何れかに記載の人工涙液、
（１５）ｐＨが５．５〜８．０である、上記（１）ないし（１４）の何れかに記載の人工涙液、
（１６）該人工涙液がコンタクトレンズ装用時の人工涙液である、上記（１）ないし（１５）の何れかに記載の人工涙液、
（１７）該コンタクトレンズがソフトコンタクトレンズである、上記（１６）に記載の人工涙液、
（１８）クエン酸又はその塩を配合するクロロブタノール含有人工涙液のｐＨ低下抑制方法、
（１９）クエン酸又はその塩の含有量が、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上である、上記（１８）に記載のｐＨ低下抑制方法、
（２０）該人工涙液中のクロロブタノール濃度が０．００１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）である、上記（１８）又は（１９）に記載のｐＨ低下抑制方法、
（２１）該人工涙液中のクエン酸又はその塩の濃度が０．００２〜３％（Ｗ／Ｖ）である、上記（１８）ないし（２０）の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法、
（２２）クエン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含有する、上記（１８）ないし（２１）の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法、
（２３）アルカリ金属塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、上記（２２）に記載のｐＨ低下抑制方法、
（２４）該人工涙液がさらに清涼化剤を含有するものである、上記（１８）ないし（２３）の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法、
（２５）清涼化剤が、テルペノイド、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料、ローレル香料、ラベンダー香料、タラゴン香料、カルダモン香料、シダー香料、グレープフルーツ香料、オレンジ香料、ショウガ香料、ベルガモット香料、コリアンダー香料、シナモン香料、ジャスミン香料、ローズマリー香料、ローズ香料、パイン香料、カルダモン香料、ベンゾイン香料、ゼラニウム香料、カモミール香料、マージョラム香料、スペアミント香料、フェンネル香料及びバニラフレーバーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記（２４）に記載のｐＨ低下抑制方法、
（２６）該人工涙液中の清涼化剤の濃度が０．０００１〜０．２％（Ｗ／Ｖ）である、上記（２４）又は（２５）に記載のｐＨ低下抑制方法、
（２７）該人工涙液のｐＨが５．５〜８．０である、上記（１８）ないし（２６）の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法、
（２８）該人工涙液がコンタクトレンズ装用時の人工涙液である、上記（１８）ないし（２７）の何れかに記載のｐＨ低下抑制方法、及び
（２９）該コンタクトレンズがソフトコンタクトレンズである、上記（２８）に記載のｐＨ低下抑制方法、を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、長期保存中のクロロブタノール含有人工涙液におけるｐＨ低下を効果的に抑制することができる。その結果、クロロブタノール含有人工涙液のｐＨの保存安定性を高め、長期保存後であって中性付近に維持することができるのみならず、より多くの量のクロロブタノールを配合することができるようになるため、清涼化剤の配合濃度を高めた人工涙液を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の人工涙液中におけるクエン酸又はその塩の含有量は、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２以上あることが好ましい。これは、クロロブタノールの含有量に対してクエン酸又はその塩の含有量をモル比で２未満しか配合しないとクロロブタノールによる製剤のｐＨ低下傾向に十分対処できないことによる。ｐＨ低下の抑制を一層確実にするためには、クエン酸又はその塩の含有量は、クロロブタノールの含有量に対してモル比で２．５以上あることが、より好ましい。
【０００８】
本発明の人工涙液中におけるクロロブタノールの配合量は、０．００１〜０．３（Ｗ／Ｖ）％が好ましいが、これは、製剤、特に清涼化剤配合の製剤の点眼直後の刺激の緩和には０．００１（Ｗ／Ｖ）％以上の濃度のクロロブタノールが必要である一方、０．３（Ｗ／Ｖ）％で十分な刺激緩和効果が得られそれ以上濃度を高める必要がなく、また高めてもそれ以上の効果増強はないからである。本発明の人工涙液中におけるクロロブタノールの配合量は、より好ましくは０．０１〜０．２（Ｗ／Ｖ）％、さらに好ましくは０．０２〜０．１（Ｗ／Ｖ）％である。
【０００９】
本発明の人工涙液中におけるクエン酸又はその塩の濃度は０．００２〜３％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。これは、クエン酸又はその塩の濃度が０．００２％（Ｗ／Ｖ）未満では、製剤のｐＨ低下抑制には不十分であり、３％（Ｗ／Ｖ）を超えるとクエン酸又はその塩自体が刺激性を生じる虞があるからである。クエン酸又はその塩の濃度は、特に好ましくは０．０１〜１（ｗ／ｖ）％である。
【００１０】
クエン酸塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩のうち、薬剤学的に許容される塩を適宜用いることができる。
【００１１】
本発明の人工涙液に用いることのできる清涼化剤としては、テルペノイド、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料、レモン香料、ローレル香料、ラベンダー香料、タラゴン香料、カルダモン香料、シダー香料、グレープフルーツ香料、オレンジ香料、ショウガ香料、ベルガモット香料、コリアンダー香料、シナモン香料、ジャスミン香料、ローズマリー香料、ローズ香料、パイン香料、カルダモン香料、ベンゾイン香料、ゼラニウム香料、カモミール香料、マージョラム香料、スペアミント香料、フェンネル香料及びバニラフレーバー等を挙げることができる。テルペノイドとしては、例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リモネン、オイゲノール、シトラール、ピネン、リナロール、フェンチルアルコール、ヨノン、サフラナール、テルピネン等のモノテルペンを挙げることができるが、その中でも特にメントール、カンフル、ボルネオ−ル、ゲラニオール、メントン、シネオール及びリモネンを用いるのが好ましい。これらの清涼化剤は１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて、使用することができる。
なお本出願人は、特願２００１−３９０１５２号において、クローブ香料をペパーミント香料と併用することにより、使用感の良い点眼剤を得ることができ、また当該点眼剤には更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を含有してもよく、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種の香料を組み合わせることにより、更に使用感の良い点眼剤を得ることができることを見出している。
そこで、この知見に着目して、本発明の人工涙液に用いる清涼化剤として、クローブ香料とペパーミント香料を併用してもよい。また、本発明の人工涙液には更にユーカリ香料及びレモン香料よりなる群から選ばれる少なくとも１種の香料を含有してもよく、クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料の４種の香料を組み合わせることにより、更に使用感の良い人工涙液を得ることができる。
【００１２】
本発明の人工涙液は、含有されるクロロブタノールが局所麻酔作用を発揮して清涼化剤による投与直後の刺激を和らげるため、清涼化剤の配合濃度を従来よりも高め、高清涼感の人工涙液とすることが可能である。したがって、本発明の人工涙液には清涼化剤を０．２（Ｗ／Ｖ）％まで配合することができる。清涼化剤の配合濃度は、好ましくは０．０００１〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、特に好ましくは０．００１〜０．０５（Ｗ／Ｖ）％である。
【００１３】
本発明の人工涙液は、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等の各種コンタクトレンズの装用時においても投与することができ、とりわけソフトコンタクトレンズ装用時において有利に投与される。
【００１４】
本発明の人工涙液は、ｐＨ５．５〜８．０、浸透圧比０．８５〜１．５５（対生理食塩水浸透圧比）に調整される。
【００１５】
本発明の人工涙液には、薬剤学的に許容され、本発明の人工涙液の長期保存によるｐＨ変化を惹起せず、かつ人工涙液として配合が許されている有効成分以外の有効成分を含有しないという条件で、各種成分を添加することができる。ここに現行の基準においては、人工涙液に配合できる有効成分は、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリム、リン酸二水素カリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖、メチルセルロースである（一般用医薬品製造（輸入）承認基準、２０００年版）。
【００１６】
本発明の人工涙液には、通常点眼剤に用いられている添加剤を配合してよい。そのような添加剤の例としては、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤、安定化剤、懸濁化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができ、これらは本発明の効果を損なわない範囲で常用量配合することができる。
【００１７】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩であるホウ砂等、酒石酸又はそのナトリウム塩等、グルコン酸又はそのナトリウム塩等、酢酸又はそのナトリウム塩等、リン酸又はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム（有効成分でもある）等、各種アミノ酸等を配合することができる。
【００１８】
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば、特に制限はなく、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができる（塩化ナトリウム、塩化カリウムは、有効成分でもある）。
【００１９】
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸又はその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を挙げることができる。
【００２０】
溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン（有効成分でもある）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。
【００２１】
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸又はその塩、亜硫酸塩等を挙げることができる。
【００２２】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（有効成分でもある）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール（有効成分でもある）等を挙げることができる。
【００２３】
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれもが使用可能である。
【００２４】
陰イオン界面活性剤としては、例えばラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウム等が挙げられ、両性界面活性剤としては、例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられ、非イオン界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられ、陽イオン界面活性剤としては、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等を挙げることができる。
【００２５】
キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、縮合リン酸又はその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
【００２６】
粘稠剤としては、例えばメチルセルロース（有効成分でもある）、ヒドロキシエチルセルロース（有効成分でもある）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（有効成分でもある）、コンドロイチン硫酸ナトリウム（有効成分でもある）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（有効成分でもある）、ポリビニルアルコール（有効成分でもある）、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
【００２７】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム（有効成分でもある）、塩酸、リン酸、酢酸等を挙げることができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、試験例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明がこれらにより限定されることは意図しない。
［試験例］
〔試験方法〕
下記の試験液を調製し、ろ過滅菌後、無色ガラスアンプル（容量５ml）に充填し、４０℃、７５％（相対湿度）の加速試験の条件下で保存した。用いたクエン酸ナトリウムは２水塩（ＭＷ＝２９４．１０）、クロロブタノール（ＭＷ＝１７７．４６）は水分含量４．９％のものであった。
【００２９】
【表１】
2004256519.tif 000002
【００３０】
〔試験結果〕
各試験例につき、試験液の６ケ月保存後のｐＨを測定した。また、クロロブタノール残存率、ｌ−メントール残存率及び外観を測定した。試験結果は次のとおりであった。
【００３１】
【表２】
2004256519.tif 000003
【００３２】
以上の加速試験結果から、クロロブタノールを含有する人工涙液にクエン酸ナトリウムを共存させないか（試験例３及び５）、クロロブタノールの含有量に対してクエン酸ナトリウムをモル比で２未満しか共存させないと（試験例１）、長期保存で人工涙液のｐＨの低下を十分に抑制できない製剤となるが、より多いモル比でクエン酸ナトリウムを共存させると（試験例２及び４）、長期保存後であってもクロロブタノール含有人工涙液のｐＨ低下を十分に抑制できる製剤が得られることが判る。
【００３３】
次に、常法により以下の処方により本発明の人工涙液を製造した。なお、用いたクエン酸ナトリウムは２水塩、クロロブタノールは、水分含量４．９％のものであった。
［実施例１］    人工涙液
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・０．１５ｇ
ブドウ糖・・・・・・・・・・・・・・・・・０．００５ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
ヒドロキシエチルセルロース・・・・・・・・０．１ｇ
エデト酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
塩酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
ポリソルベート８０・・・・・・・・・・・・０．３ｇ
ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン液 (20 w/v%)・・０．０２５ｍＬ
クロロブタノール・・・・・・・・・・・・・０．０５ｇ
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量           
全量                                      １００ｍＬ（ｐＨ５．８）
モル比（クエン酸ナトリウム／クロロブタノール）＝２．５
【００３４】
［実施例２］    人工涙液
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・・０．１５ｇ
塩化カルシウム・・・・・・・・・・・・・・・０．０１５ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．７ｇ
クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910・・・０．２ｇ
水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・適量
ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
ボルネオール・・・・・・・・・・・・・・・・０．００２ｇ
マクロゴール４０００・・・・・・・・・・・・０．３ｇ
塩化ベンザルコニウム液 (10 w/v%)・・・・・・０．０５ｍＬ
クロロブタノール・・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量         
全量                                        １００ｍＬ（ｐＨ６．５）
モル比（クエン酸ナトリウム／クロロブタノール）＝６．３
【００３５】
［実施例３］    人工涙液
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．２ｇ
乾燥炭酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．０６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．１８ｇ
クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
ヒドロキシエチルセルロース・・・・・・・・・０．１ｇ
塩酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・０．０２ｇ
カンフル・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０・・・・・０．２ｇ
塩化ベンザルコニウム液 (10 w/v%)・・・・・・０．０５ｍＬ
クロロブタノール・・・・・・・・・・・・・・０．０２５ｇ
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量         
全量                                        １００ｍＬ（ｐＨ７．２）
モル比（クエン酸ナトリウム／クロロブタノール）＝５．１
【００３６】
［実施例４］    人工涙液
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・・０．１５ｇ
ブドウ糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
エデト酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
クロロブタノール・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
塩酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
ポリソルベート８０・・・・・・・・・・・・・０．１６２ｇ
ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・０．０２ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン液 (20 w/v%)・・・０．０２５ｍＬ
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量           
全量                                        １００ｍＬ（ｐＨ６．０）
モル比（クエン酸ナトリウム／クロロブタノール）＝２．５
【００３７】
［実施例５］    人工涙液
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・・・０．１５ｇ
ブドウ糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
クエン酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
エデト酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
クロロブタノール・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
塩酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
ポリソルベート８０・・・・・・・・・・・・・０．１６２ｇ
ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・０．０１ｇ
ネオフレーバー AL07531* ・・・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン液 (20 w/v%)・・・０．０２５ｍＬ
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量           
全量                                        １００ｍＬ（ｐＨ６．０）
モル比（クエン酸ナトリウム／クロロブタノール）＝２．５
＊ ネオフレーバー AL07531
表示成分：  エタノール  ４０．１％
香料        ５９．９％
（クローブ香料、ペパーミント香料、ユーカリ香料及びレモン香料を含有。
更に、エステル類、フェノールエーテル類、ケトン類、ラクトン類、芳香族アルデヒド類を含有。）
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の人工涙液においては、クロロブタノールの分解によるｐＨの低下が有意に抑制され、それにより、長期保存後であっても製造時のｐＨに近いｐＨの人工涙液であって、かつ、清涼化剤の配合濃度を高めた人工涙液を提供することができる。