(57)【要約】【課題】  ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とする安定な医薬製剤組成物を提供する。【解決手段】  ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とし、該２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの二量体及び／または加水分解物の生成が実質的に抑制された医薬製剤組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とし、該２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの二量体及び／または加水分解物の生成が実質的に抑制された医薬製剤組成物。
【請求項２】
二量体が下記式（１）で表される化合物である請求項１記載の組成物。
【化１】
2004175798.tif 000013
…（１）
【請求項３】
加水分解物が下記式（２）で表される化合物である請求項１または２記載の組成物。
【化２】
2004175798.tif 000014
…（２）
【請求項４】
錠剤である請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
コーティング層を有する請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
コーティング層が、３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタンを含む、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
コーティング層が、３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタン及び親水性化合物を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
酸化チタンが、コーティング層中の親水性化合物の濃度に対し、約２００％以下である請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
酸化チタンが、コーティング層中の親水性化合物の濃度に対し、約６％以上である請求項６から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
親水性化合物が、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選ばれる請求項６から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
親水性化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約３％以下である請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約２．８％以下である請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約１％以上である請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
素錠に含水量が約２％以下の主添加剤を含む請求項４から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
素錠にD−マンニトールを含む請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
有効成分を、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇ含む請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
抗ウイルス剤として使用される請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
ウイルスがＢ型肝炎ウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスである請求項１８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤組成物に関し、詳しくは、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とする医薬製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
原薬の光分解の抑制や錠剤の光による外観変化を防止するための手法としては、素錠自体を遮光する遮光コーティング、または、包装で遮光する遮光包装が知られている。このうち、包装で遮光する方法は、包装開封後の安定性が保証できないので、製剤バルク自体を遮光する方法が望ましい。
また、錠剤の遮光は、フィルムコーティングによる遮光と糖衣コーティングによる遮光が一般的に用いられている。コーティング成分のうち、遮光成分としては、酸化チタンを用いるのが常法であるが、医薬品で用いられる酸化チタンは、各国の公定書で純度や不純物の含有量が規定されており、一般的には高純度で不純物の含量が低いものの使用が求められている。
【０００３】
ところで、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル（以下「化合物Ａ」と称することもある」は特許文献１に記載の抗HBV剤として知られる化合物であるが、これまで本化合物の製剤化に関しては特許文献１に記載されたような一般的な製剤化技術しか知られていなかった。
【特許文献１】特開平９−２５５６９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前述の化合物Ａから成る素錠は、光により外観変化を起こし黄色味を帯びてくる。また、この素錠を一般的な親水性物質及び酸化チタンを含有する遮光性のコーティング被膜によって１層以上に被覆したコーティング錠では、光により化合物Ａの２分子が反応して二量体を生成する。
【０００５】
一方、酸化チタンを含有しないフィルムコーティング錠では、遮光能が十分ではなく、錠剤は外観変化を起こす。更に酸化チタンを含有しない糖衣コーティング錠では、遮光性能は十分であるが、糖衣錠内核の水分含量を減らすことができないため、錠剤は加水分解をおこしやすく保存安定性が十分ではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、上記課題を解決すべく種々の検討を重ねた結果、化合物Ａの素錠に微量の３価以下の金属不純物を含有し、且つ、酸化チタンの純度としては各局の公定書の規格を満たす純度９９％以上の酸化チタンを用いたフィルムコーティングにより、錠剤の外観変化及び光による二量体の生成を抑制した錠剤を提供できることを見出した。
【０００７】
更に本錠剤は、錠剤中の含水量を容易にコントロール出来ることから、含水量を低減させた錠剤により錠剤中の化合物Ａの加水分解を抑制し、保存安定性にも優れることを確認し、本発明を完成させた。
【０００８】
即ち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
【０００９】
（１）２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とし、該２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの二量体及び／または加水分解物の生成が実質的に抑制された医薬製剤組成物。
【００１０】
（２）二量体が下記式（１）で表される化合物である前記（１）記載の組成物。
【００１１】
【化１】
2004175798.tif 000002
【００１２】
…（１）
（３）加水分解物が下記式（２）で表される化合物である前記（１）または（２）記載の組成物。
【００１３】
【化２】
2004175798.tif 000003
【００１４】
…（２）
（４）錠剤である前記（１）から（３）のいずれかに記載の組成物。
【００１５】
（５）コーティング層を有する前記（１）から（４）のいずれかに記載の組成物。
【００１６】
（６）コーティング層が、３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタンを含む、前記（５）記載の組成物。
【００１７】
（７）コーティング層が、３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタン及び親水性化合物を含む、前記（５）記載の組成物。
【００１８】
（８）酸化チタンが、コーティング層中の親水性化合物の濃度に対し、約２００％以下である前記（６）または（７）に記載の組成物。
【００１９】
（９）酸化チタンが、コーティング層中の親水性化合物の濃度に対し、約６％以上である前記（６）から（８）のいずれかに記載の組成物。
【００２０】
（１０）親水性化合物が、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選ばれる前記（６）から（９）のいずれかに記載の組成物。
【００２１】
（１１）親水性化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記（６）から（９）のいずれかに記載の組成物。
【００２２】
（１２）含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約３％以下である前記（１）から（１１）のいずれかに記載の組成物。
【００２３】
（１３）含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約２．８％以下である前記（１）から（１１）のいずれかに記載の組成物。
【００２４】
（１４）含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約１％以上である前記（１）から（１３）のいずれかに記載の組成物。
【００２５】
（１５）素錠に含水量が約２％以下の主添加剤を含む前記（４）から（１４）のいずれかに記載の組成物。
【００２６】
（１６）素錠にD−マンニトールを含む前記（１）から（１５）のいずれかに記載の組成物。
【００２７】
（１７）有効成分を、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇ含む前記（１）から（１６）のいずれかに記載の組成物。
【００２８】
（１８）抗ウイルス剤として使用される前記（１）から（１７）のいずれかに記載の組成物。
【００２９】
（１９）ウイルスがＢ型肝炎ウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスである前記（１８）記載の組成物。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とし、該２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とする安定な医薬製剤組成物を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下本発明について詳細に説明する。
【００３２】
本発明は２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とする医薬製剤組成物である。２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルは、特開平９−２５５６９５号公報に記載された公知の化合物であり、該公報に記載の方法またはそれに準じた方法により適宜製造することが可能である。
【００３３】
本発明においては、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの二量体及び加水分解物の生成が実質的に抑制された医薬製剤組成物が提供される。ここで二量体とは、前記式（１）で代表される化合物であり、加水分解物とは前記式（２）で代表される化合物である。
【００３４】
本発明においては、これらの化合物の生成が、薬学的に許容される範囲で抑制されていれば良いので、その抑制量は特に限定されない。一例を挙げると、後述の実施例１に記載の保存安定性試験において、前記式（２）で表わされる化合物の生成が約３％以下（４０℃７５％ＲＨ）であることが挙げられる。また、前記式（１）で表わされる化合物の生成は、後述の実施例１に記載の光安定性試験において、約２％以下、好ましくは約１％以下、さらに好ましくは約０．５％以下であることが挙げられる。
【００３５】
本発明の医薬製剤組成物としては、錠剤、散剤（顆粒剤、細粒剤を含む）等が挙げられるが、好ましくは錠剤である。
【００３６】
本発明においては錠剤の中でも、素錠に対してフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠が好ましい例として挙げられる。
【００３７】
素錠において使用される主添加剤は、化合物Ａが加水分解をおこしやすいことから考えると、含水量が約２％以下のものが好ましく、Ｄ−マンニトール等が好ましいものとして挙げられる。
【００３８】
また、本発明の医薬製剤組成物においては、コーティング層を有することが好ましい。コーティング層としては、微量の３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタンを含むことが好ましい。前記のような純度９９％以上の酸化チタンとは各局の公定書の規格を満たす純度９９％以上の酸化チタンを言う。さらに、コーティング層には、前述の酸化チタンのほかに、親水性化合物を含む。
【００３９】
ここで、親水性化合物とは、通常医薬製剤のフィルムコーティングに使用される親水性化合物であれば特に制限はされない。例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４０】
コーティング層において、微量の３価以下の金属不純物を含有し、かつ、純度９９％以上の酸化チタンは、コーティング層における水溶性化合物の濃度に対して、上限は錠剤表面の肌荒れや色味（灰色化）等に影響を与えない範囲で決定され、約２００％以下であることが好ましく、下限は約６％である場合が好ましい例として挙げられる。
【００４１】
本発明により提供される医薬製剤組成物は、製剤中の含水量を容易にコントロール可能である。その結果、含水量を低減させた医薬製剤組成物を提供可能であり、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの加水分解物である前記式（２）で表される化合物の生成を抑制し、保存安定性に優れた医薬製剤組成物を提供することができる。
【００４２】
具体的には、含水量が医薬製剤組成物全重量に対し約３％以下である医薬製剤組成物が好ましく、さらに好ましくは、含水量が約２．８％以下である場合が挙げられ、含水量の下限としては約１％が好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されない。
【００４４】
なお、以下の実施例で使用した２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン  ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル（以下「化合物Ａ」と称することもある）は特開平９−２５５６９５号公報に記載の方法に準じて製造したものである。
【００４５】
実施例１  素錠の製造
化合物ＡとＤ−マンニトール（含水量２％以下）を重量比で１：２０の比率で混合し、錠剤成型器で製してペレット錠１を得た。同様にしてＤ−マンニトールの代わりに乳糖（含水量約４―６％）を用いてペレット錠２を得た。ペレット錠１及び２の保存安定性試験（４０℃７５％ＲＨ、５０℃で３カ月保存）の結果を以下の表１に示した。安定性の比較は、ペレット錠のイニシャルからの色差△Ｅと前記式（２）で表される化合物（加水分解物）の生成％で示した。
【００４６】
これらの結果より、含水量の少ない主添加剤の代表であるＤ−マンニトールが、色変、加水分解物の生成％の比較で安定であることがわかる。
【００４７】
表１  ペレット錠１及び２の保存安定性試験
色差（△Ｅ）
【００４８】
【表１】
2004175798.tif 000004
前記式（２）で表わされる化合物の生成（％）
【００４９】
【表２】
2004175798.tif 000005
次に、上記で得られたペレット錠１を用いて光安定性試験を行った。すなわち、素錠および素錠をアルミホイルで遮光したものに、Ｄ６５ランプで２０００Luxの条件で１２０万Lux・ｈｒまで光を照射して錠剤のイニシャルからの色差（△Ｅ）を測定した。
【００５０】
結果を第１図に示す。これらの結果より、素錠では、外観変化（着色）をおこし色差（△Ｅ）が増加し、光により着色することが明らかであった。
【００５１】
上記実施例１を参考にして、下記表２に記載の組成からなるそれぞれの素錠を製造した。
【００５２】
実施例２
化合物Ａ１００ｇ、Ｄ−マンニトール３，７００ｇおよびトウモロコシデンプン９２４ｇをハイスピードミキサー（深江工業製、ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に投入、混合した。得られた混合物を、フローコーター（フロイント産業製、ＦＬＯ−５Ｍ）に投入して、精製水２０７０ｇに溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」と称することもある）１２４ｇを結合剤として噴霧造粒した。この造粒物を乾燥、篩過後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＬＨＰＣ」と称することもある）５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製植物性）１００ｇと共にＶ型混合機（明和工業製、ＳＶＭ−５０）に投入、混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、AQUARIUS）で錠剤を調製した。
【００５３】
実施例３
化合物Ａ２００ｇ、Ｄ−マンニトール３，５８０ｇおよびトウモロコシデンプン８９６ｇをハイスピードミキサー（深江工業製、ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に投入、混合した。得られた混合物を、フローコーター（フロイント産業製、ＦＬＯ−５Ｍ）に投入して、精製水２０７０ｇに溶解させたヒドロキシプロピルセルロース１２４ｇを結合剤として噴霧造粒した。この造粒物を乾燥、篩過後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製植物性）１００ｇと共にＶ型混合機（明和工業製、ＳＶＭ−５０）に投入、混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、AQUARIUS）で錠剤を調製した。
【００５４】
実施例４
化合物Ａ４００ｇ、Ｄ−マンニトール３，３８０ｇおよびトウモロコシデンプン８４４ｇをハイスピードミキサー（深江工業製、ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に投入、混合した。得られた混合物を、フローコーター（フロイント産業製、ＦＬＯ−５Ｍ）に投入して、精製水２０７０ｇに溶解させたヒドロキシプロピルセルロース１２４ｇを結合剤として噴霧造粒した。この造粒物を乾燥、篩過後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製植物性）１００ｇと共にＶ型混合機（明和工業製、ＳＶＭ−５０）に投入、混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、AQUARIUS）で錠剤を調製した。
実施例５
化合物Ａ８００ｇ、Ｄ−マンニトール２，９８０ｇおよびトウモロコシデンプン７４４ｇをハイスピードミキサー（深江工業製、ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に投入、混合した。得られた混合物を、フローコーター（フロイント産業製、ＦＬＯ−５Ｍ）に投入して、精製水２０７０ｇに溶解させたヒドロキシプロピルセルロース１２４ｇを結合剤として噴霧造粒した。この造粒物を乾燥、篩過後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製植物性）１００ｇと共にＶ型混合機（明和工業製、ＳＶＭ−５０）に投入、混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、AQUARIUS）で錠剤を調製した。
【００５５】
表２  素錠の処方
【００５６】
【表３】
2004175798.tif 000006
実施例６  コーティング錠の製造
上記実施例２で得られた素錠の７００ｇに対し、精製水４３９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」と称することもある）２９１０  ３５ｇ、プロピレングリコール７ｇ、タルク５ｇおよび高純度酸化チタン（東邦チタニウム製、ＮＡ−６１）または、３価以下不純物を含有する純度９９％以上の酸化チタン（石原産業製、Ａ−１００）１０．５ｇからなるコーティング液を調製した。このコーティング液をパン型コーティング機（フロイント産業製、ＨＣＴ−３０）にて素錠に噴霧乾燥して１錠あたりコーティング被膜が５ｍｇとなるように施した。これに、少量の硬化油を粉末添加コーティングしてコーティング錠を製した。製した錠剤の光安定性試験の結果を表４に示した。なお、光安定性試験は実施例１に記載の方法で行った。
【００５７】
表４より高純度酸化チタンを使用した場合には、外観変化は見られないが、上記式（１）で示される化合物（二量体）が多く生成することがわかる。
【００５８】
表３  コーティング処方
【００５９】
【表４】
2004175798.tif 000007
表４  酸化チタン中の３価以下の不純物イオン含有効果
【００６０】
【表５】
2004175798.tif 000008
実施例７
実施例２と同様の手法にて製造した素錠に、微量の３価以下の不純物を含有する酸化チタンを遮光剤として、表５に示すようなコーティング処方でコーティングを施した。コーティングは実施例６と同様にして施し、コーティング被膜中の酸化チタン含量が、６．７〜２０．０％までの３種のコーティング錠を製した。製したコーティング錠に対し実施例１と同様の光安定性試験を行った結果を表６に示した。コーティング被膜中の酸化チタン含量が６．６％のコーティング錠が色差（△Ｅ）も小さく、上記式（１）で示される化合物（二量体）の生成量も少なく安定であることがわかる。
【００６１】
表５  コーティング処方
【００６２】
【表６】
2004175798.tif 000009
表６  コーティング被膜中酸化チタン含量と安定性の関係
【００６３】
【表７】
2004175798.tif 000010
実施例８、９、１０及び１１
実施例２、３、４及び５で得られた素錠に対し表７に示すようなコーティング処方で実施例６と同様の手法によりコーティングを施した。即ち、精製水１，８２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２０ｇ、プロピレングリコール２８ｇ、タルク２０ｇおよび３価以下不純物を含有する純度９９％以上の酸化チタン（石原産業製、Ａ−１００）１２ｇからなるコーティング液を調製する。このコーティング液をパン型コーティング機（パウレック製、ＤＲＣ−５００）にて素錠に噴霧乾燥して１錠あたりコーティング被膜が５ｍｇとなるように施す。これに、少量の硬化油を粉末添加コーティングしてコーティング錠を製する。
【００６４】
製した錠剤の実施例８及び実施例１１の光安定性試験の結果（実施例１と同様の光安定性試験）を表８に示した。色差（△Ｅ）も十分許容範囲で小さく、二量体の生成量も少なく安定であることがわかる。
【００６５】
表７  素錠及びコーティングの処方
【００６６】
【表８】
2004175798.tif 000011
表８  光安定性試験結果
【００６７】
【表９】
2004175798.tif 000012
実施例１２
上記実施例９で得られたフィルムコーティング錠を各種相対湿度下に３日間保存して錠剤中の含水量をコントロールした。これらの錠剤を気密容器（ガラス瓶）に入れ、２５℃６０％ＲＨで保存して安定性を比較した。結果を第２図に示す。第２図より含水量が多いほど前記式（２）で示される化合物が増加することがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１の光安定性試験の結果を示す図である。
【図２】実施例１２の安定性試験の結果を示す図である。
【図１】
2004175798.tif 000015
【図２】
2004175798.tif 000016