(57)【要約】【課題】流動層造粒機によって粗粒の割合が少なく、しかも薬物の含量偏析が小さい造粒物を製造する。【解決手段】粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質、および薬物を含むことを特徴とした流動層造粒用粉末を流動層造粒機によって造粒すれば、目開き５００μｍの篩上に残留する粗粒の割合が１５％以下と少なく、しかも薬物の含量偏析の指標となる粒度別薬物含量が８０〜１３０％、当該含量の最高値と最低値の差が４５％以内と薬物含量偏析が少ない造粒物を製造することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質を含むことを特徴とする、流動層造粒用粉末。
【請求項２】
２種の糖質の平均粒子径が１０倍以上異なる、請求項１記載の流動層造粒用粉末。
【請求項３】
２種の糖質の平均粒子径がそれぞれ
１）４０〜４００μｍ、および
２）８〜４０μｍ
である請求項１または２記載の流動層造粒用粉末。
【請求項４】
２種の糖質の平均粒子径がそれぞれ
１）５０〜３００μｍ、および
２）１０〜３０μｍ
である請求項３記載の流動層造粒用粉末。
【請求項５】
２種の糖質のうち、平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．１〜３倍である請求項１〜４のいずれかに記載の流動層造粒用粉末。
【請求項６】
２種の糖質のうち、平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．５〜２倍である請求項５記載の流動層造粒用粉末。
【請求項７】
２種の糖質が白糖、マンニトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびエリスリトールから選ばれる同一または異なる２種である請求項１〜６のいずれかに記載の流動層造粒用粉末。
【請求項８】
２種の糖質がいずれも白糖である請求項７記載の流動層造粒用粉末。
【請求項９】
２種の糖質が平均粒子径の１０倍以上異なる白糖であり、白糖の平均粒子径がそれぞれ
１）１００〜３００μｍ、および
２）１０〜３０μｍ
でかつ平均粒子径の大きな白糖に対する平均粒子径の小さな白糖の配合割合が重量比で０．５〜２倍である請求項８記載の流動層造粒用粉末。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の流動層造粒用粉末中に薬物を配合した流動層造粒用粉末。
【請求項１１】
薬物が難溶性薬物である請求項１０記載の流動層造粒用粉末。
【請求項１２】
薬物の平均粒子径が０．０１〜３０μｍである請求項１０または１１に記載の流動層造粒用粉末。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の流動層造粒用粉末を用いて、流動層造粒機によって製造された造粒物。
【請求項１４】
粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が２０％以下である請求項１３記載の造粒物。
【請求項１５】
粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下である請求項１４記載の造粒物。
【請求項１６】
流動層造粒機において、スプレーミストの平均径を５０μｍ以上として造粒しても、粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下である請求項１５記載の造粒物。
【請求項１７】
粒度別薬物含量が、８０〜１３０％である請求項１３〜１６のいずれかに記載の造粒物。
【請求項１８】
粒度別薬物含量の最高値と最低値の差が、４５％以内である請求項１７記載の造粒物。
【請求項１９】
流動層造粒機において、スプレーミストの平均径を５０μｍ以上にして造粒しても、粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下であり、粒度別薬物含量が８０〜１３０％でかつ、当該含量の最高値と最低値の差が４５％以内である請求項１３記載の造粒物。
【請求項２０】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の造粒物を含む医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の造粒物を水に溶解または懸濁することによって得られる製剤。
【請求項２２】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の造粒物を打錠することによって得られる錠剤。
【請求項２３】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の造粒物を充填することによって得られるカプセル剤。
【請求項２４】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の流動層造粒用粉末を流動層造粒機で造粒することを特徴とする、造粒物を製造する方法。
【請求項２５】
賦形剤として、平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質を用いることを特徴とする、流動層造粒において粒子径５００μｍ以上の造粒物の割合および粒度別薬物含量を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粒子径の異なる糖質を配合した製剤、詳しくは平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質および薬物を含むことを特徴とする流動層造粒用粉末、またその流動層造粒用粉末を流動層造粒機によって造粒した造粒物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
流動層造粒法は、粉体層を流動状態に保ち、この粉体層に結合剤を含んだ溶液を噴霧して粉体同士を凝集造粒させ、造粒物を製造する方法である。本造粒法によって、他の造粒法と比較しポーラスで水中崩壊性のよい造粒物を得ることができる。特に、賦形剤として、糖や糖アルコール等の糖質を用い、流動層造粒すれば、水に容易に溶解、懸濁することができる造粒物を製造することができる。例えば、医薬成分、糖類およびヒドロキシプロピルセルロースを配合した粉体に流動層造粒機において精製水を噴霧し、造粒物を得ているもの（例えば、特許文献１参照）やフルクトースおよびソルビトール等のポリオールを混合した粉末にソルビトール水溶液を流動層造粒機中で噴霧し、造粒物を得ているもの（例えば、特許文献２参照）がある。また、乳糖等の成形性の低い糖類、マルトース等の成形性の高い糖類および薬物を混合した後、その混合した粉末に糖類を溶解した水溶液を流動層造粒機で噴霧し、造粒物を製造したもの（例えば、特許文献３参照）がある。
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−３４４６６０号公報（第１３−１４頁、実施例３−７）
【特許文献２】特表平４−５０５９１８号公報（第３頁、実施例１）
【特許文献３】特許３１２２１４１号公報（第８−９頁、実施例６、１０、
１１、１３）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
通常、溶解度の高い添加剤が含まれる製剤を流動層造粒法によって造粒する場合、粒子径の大きな造粒物（以下、「粗粒」という）、特に粒子径５００μｍ以上の造粒物の生成が問題となる。この粗粒の割合を抑制するためには、比較的粒子径の大きな賦形剤が核として用いられる。例えば、平均粒子径が約１００〜３００μｍ程度の糖質が使用される。しかしながら、上記糖質を１種類だけ賦形剤として使用すると、造粒物の薬物含量に偏析が生じる場合がある。特に、薬物が難溶性薬物であれば、その傾向が強い。一方、含量偏析を低減させるためには、薬物とほぼ同じような平均粒子径、例えば数十μｍ程度の糖質を使用する場合がある。しかし  この場合、薬物の含量偏析は低下するものの、造粒物同志が凝集し、粗粒の割合が増大する恐れがある。このように流動層造粒においては、粗粒の発生や薬物含量の偏析の問題が生じる恐れがあるが、その解決法は、上記特許文献１〜３には具体的に記載されていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記事情に鑑み、本発明者らは、賦形剤として用いる糖質について着目し、平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質を含むことを特徴とする流動層造粒用粉末を製造した。さらにこの粉末中に薬物を配合した流動層造粒用粉末を流動層造粒することによって、粗粒の割合を低減し、しかも薬物含量の偏析が小さい造粒物を製造することが可能であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。なお、以下に記載の「平均粒子径」とは、製剤学的にメジアン径のことを意味するものである
（１）平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質を含むことを特徴とする、流動層造粒用粉末。
（２）２種の糖質の平均粒子径が１０倍以上異なる、上記（１）記載の流動層造粒用粉末。
（３）２種の糖質の平均粒子径がそれぞれ
１）４０〜４００μｍ、および
２）８〜４０μｍ
である上記（１）または（２）記載の流動層造粒用粉末。
（４）２種の糖質の平均粒子径がそれぞれ
１）５０〜３００μｍ、および
２）１０〜３０μｍ
である上記（３）記載の流動層造粒用粉末。
（５）２種の糖質のうち、平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．１〜３倍である上記（１）から（４）のいずれかに記載の流動層造粒用粉末。
（６）２種の糖質のうち、平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．５〜２倍である上記（５）記載の流動層造粒用粉末。
（７）２種の糖質が白糖、マンニトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびエリスリトールから選ばれる同一または異なる２種である上記（１）から（６）のいずれかに記載の流動層造粒用粉末。
（８）２種の糖質がいずれも白糖である上記（７）記載の流動層造粒用粉末。
（９）２種の糖質が平均粒子径の１０倍以上異なる白糖であり、白糖の平均粒子径がそれぞれ
１）１００〜３００μｍ、および
２）１０〜３０μｍ
でかつ平均粒子径の大きな白糖に対する平均粒子径の小さな白糖の配合割合が重量比で０．５〜２倍である上記（８）記載の流動層造粒用粉末。
（１０）上記（１）から（９）のいずれかに記載の流動層造粒用粉末中に薬物を配合した流動層造粒用粉末。
（１１）薬物が難溶性薬物である上記（１０）記載の流動層造粒用粉末。
（１２）薬物の平均粒子径が０．０１〜３０μｍである上記（１０）または（１１）に記載の流動層造粒用粉末。
（１３）上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の流動層造粒用粉末を用いて、流動層造粒機によって製造された造粒物。
（１４）粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が２０％以下である上記（１３）記載の造粒物。
（１５）粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下である上記（１４）記載の造粒物。
（１６）流動層造粒機において、スプレーミストの平均径を５０μｍ以上にして造粒しても、粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下である上記  （１５）記載の造粒物。
（１７）粒度別薬物含量が、８０〜１３０％である上記（１３）から（１６）のいずれかに記載の造粒物。
（１８）粒度別薬物含量の最高値と最低値の差が、４５％以内である上記（１７）記載の造粒物。
（１９）流動層造粒機において、スプレーミストの平均径を５０μｍ以上にして造粒しても、粒子径５００μｍ以上の造粒物の全量に対する割合が１５％以下であり、粒度別薬物含量が８０〜１３０％でかつ、当該含量の最高値と最低値の差が４５％以内である上記（１３）記載の造粒物。
（２０）上記（１３）から（１９）のいずれかに記載の造粒物を含む医薬製剤。
（２１）上記（１３）から（１９）のいずれかに記載の造粒物を水に溶解または懸濁することによって得られる製剤。
（２２）上記（１３）から（１９）のいずれかに記載の造粒物を打錠することによって得られる錠剤。
（２３）上記（１３）から（１９）のいずれかに記載の造粒物を充填することによって得られるカプセル剤。
（２４）上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の流動層造粒用粉末を流動層造粒機で造粒することを特徴とする、造粒物を製造する方法。
（２５）賦形剤として、平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質を用いることを特徴とする、流動層造粒において粒子径５００μｍ以上の造粒物の割合および粒度別薬物含量を制御する方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の流動層造粒用粉末とは、医薬製剤等を流動層造粒機によって製造する際の仕込み原料として使用される粉末を意味する。本発明の流動層造粒用粉末中に、賦形剤として少なくとも２種の糖質が用いられる。糖質として、糖類または糖アルコールが用いられ、これらは単糖類、二糖類、多糖類あるいは水溶性グルカン類を意味し、生理的に許容されるものであれば使用できる。本発明では、少なくとも、平均粒子径が５倍以上、好ましくは７．５倍以上、より好ましくは１０倍以上異なる２種の糖質を混合し、使用する。平均粒子径の差異が５倍未満であれば、粗粒の発生率が増大する可能性があり、また薬物の含量偏析が生じる恐れがある。なお、３種以上の糖質が用いられる場合、最大の平均粒子径を有する糖質と最小の平均粒子径を有する糖質の平均粒子径の差が上記の差であればよい。
好ましくは一方が平均粒子径４０〜４００μｍの糖質、他方が平均粒子径８〜４０μｍの糖質、より好ましくは一方が平均粒子径５０〜３００μｍの糖質、他方が平均粒子径１０〜３０μｍの糖質、さらに好ましくは一方が平均粒子径１００〜３００μｍの糖質、他方が平均粒子径１０〜３０μｍの糖質を使用する。それぞれの範囲よりも平均粒子径が小さければ、造粒物の粗粒の割合が増大する可能性があり、大きければ、造粒物自身の粒子径が大きくなり、後続の製造工程で支障をきたす恐れがある。
前記２種の糖質の配合割合は、特に限定されるものではないが、造粒物が凝集せず、かつ薬物の含量偏析が生じない程度であればよい。具体的には、平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．１〜３倍、好ましくは０．２５〜２．５倍、さらに好ましくは０．５〜２倍、特に好ましくは１倍である。これらの範囲よりも少なければ、薬物の含量偏析が生じる可能性があり、多ければ、造粒物の粗粒の割合が増大する恐れがある。
【０００７】
２種の糖質として、異種類または同種類のいずれの糖質でもよいが、混合のしやすさ等を考慮し、同種類の平均粒子径の異なる２種の糖質を用いることが好ましい。上記糖質として、上述したように糖類および糖アルコールが挙げられる。糖類として具体的には、白糖、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、トレハロース，ラクトース、フルクトース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ等が挙げられる。また、糖アルコールとしてはＣ４〜Ｃ８の糖アルコールが好ましく、具体的には、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ズルシトール、キシリトール、アラビトール、ラフィノース、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット等が挙げられる。前記糖類または糖アルコールの中で、好ましくは白糖、マンニトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびエリスリトール等であり、さらに好ましくは白糖である。
流動層造粒用粉末に含まれる２種の糖質をいずれも白糖とした場合、好ましくは白糖の平均粒子径が５倍以上異なり、一方が平均粒子径４０〜４００μｍの白糖、他方が平均粒子径８〜４０μｍの白糖であり、かつ平均粒子径の大きな糖質に対する平均粒子径の小さな糖質の配合割合が重量比で０．１〜３倍であり、より好ましくは白糖の平均粒子径が５倍以上異なり、一方が平均粒子径５０〜３００μｍの白糖、他方が平均粒子径１０〜３０μｍの白糖であり、かつ平均粒子径の大きな白糖に対する平均粒子径の小さな白糖の配合割合が重量比で０．２５〜２．５倍であり、さらに好ましくは白糖の平均粒子径が１０倍以上異なり、一方が平均粒子径１００〜３００μｍの白糖、他方が平均粒子径１０〜３０μｍの白糖であり、かつ平均粒子径の大きな白糖に対する平均粒子径の小さな白糖の配合割合が重量比で０．５〜２倍である。
【０００８】
賦形剤として、上記糖質のみを用いてもよいが、他の賦形剤を併用してもよい。糖質以外の賦形剤としては、製剤学上許容されるものであれば使用できる。具体的には、アルファ化デンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物類、黄色三二酸化鉄等の色素類、二酸化ケイ素等の無機類等がある。
賦形剤の製剤全量に対する配合割合は、特に限定されるものではないが、薬物の相対的な配合割合が低下しない程度であればよい。具体的には、製剤全量に対する糖の配合割合は、５〜９９．９（ｗ／ｗ）％、好ましくは１０〜９９（ｗ／ｗ）％、より好ましくは２５〜９９（ｗ／ｗ）％、最も好ましくは５０〜９９（ｗ／ｗ）％である。この範囲よりも少なければ、造粒不良が生じる可能性があり、多ければ、薬物の相対的な含量が低下する恐れがある。
【０００９】
本発明の流動層造粒用粉末は、さらに薬物を含有してもよい。薬物としては、生理的に許容できるいずれの薬物でもよいが、特に難溶性薬物であれば、本製剤の効果を発揮しうる。難溶性薬物の水溶解度としては、２０℃において１０００μｇ／ｍＬ以下、好ましくは７５０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５００μｇ／ｍＬ以下である。難溶性薬物として具体的には、２−エトキシベンズアミド、２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）安息香酸、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゼンスルホンアミドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸カルシウム二水和物、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の活性エステル、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物）等がある。薬物の平均粒子径は、流動層造粒で顆粒が得られるある程度の大きさであればよい。具体的には平均粒子径が０．０１〜３０μｍ、好ましくは０．０５〜２５μｍ、より好ましくは０．１〜２５μｍである。この範囲よりも小さければ、粉体の取扱い（ハンドリング）が困難となり、大きければ、薬物の溶解性が低下する恐れがある。
薬物の製剤全量に対する配合割合は、特に限定されるものではないが、薬物の相対的な配合割合が低下しない程度であればよい。具体的には、製剤全量に対する薬物の配合割合は、０．１〜５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは１〜３０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは１〜２０（ｗ／ｗ）％である。この範囲よりも少なければ、含量均一性の確保が難しくなり、多ければ、造粒が困難となる恐れがある。
上記平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質および上記の薬物を含むことを特徴とする流動層造粒用粉末を流動層造粒すれば、粗粒の割合が少なく、しかも薬物の含量偏析が少ない造粒物を製造することができる。
【００１０】
上記流動層造粒用粉末は、さらに製剤学上許容できる添加剤、例えば、保存剤、懸濁化剤、分散剤、結合剤などの添加剤を含有しうる。
保存剤としては、具体的には安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン剤等が用いられ、好ましくは安息香酸ナトリウムが用いられる。懸濁化剤としては、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が用いられ、好ましくは結晶セルロース・カルメロースナトリウムが用いられる。分散剤としては、具体的にはポリソルベート８０等の界面活性剤が用いられる。
【００１１】
結合剤としては、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、デンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられるが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤の配合量は、特に限定されるものではないが、造粒物を製造することができ、また造粒物同士が凝集しない程度であればよい。具体的には、製剤全量に対して、重量比で０．１〜１０（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．２〜５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．２〜２（ｗ／ｗ）％である。この範囲よりも少なければ、造粒物を形成できない可能性があり、多ければ、造粒物同士が凝集する恐れがある。
なお、結合剤を使用して流動層造粒を行う場合には、結合剤を含有する流動層造粒用粉末に流動層造粒機中で水を噴霧して造粒物を製造してもよく、また結合剤を含有しない流動層造粒用粉末に結合剤水溶液を噴霧し、造粒物を製造する場合もある。結合剤水溶液を噴霧する場合、その水溶液中の結合剤の配合割合は、０．１〜１５（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．５〜１０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは１〜８（ｗ／ｗ）％である。結合剤水溶液において、この濃度より低ければ、造粒物を形成できない可能性があり、高ければ、造粒物同士凝集を生じる恐れがある。
【００１２】
本発明の造粒物は、平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質および薬物を含む流動層造粒用粉末を流動層造粒機で造粒することにより得られる。当該造粒物は、粗粒の割合が少なく、しかも薬物の含量偏析は小さい。当該造粒物は、水あるいは結合剤水溶液を流動層造粒用粉末に噴霧して造粒するものである。従って、流動層造粒機としては、一般に使用されるものであればよい。具体的には、回分式流動層造粒装置、噴流流動層造粒装置、噴流層造粒装置、半連続流動層造粒装置、連続式流動層造粒装置，回転流動層等が挙げられる。また、同一容器内で混合、造粒、乾燥、コーティングなどの複数の操作を連続または選択して行うことができる複合型造粒装置を用いることができる。具体的には、攪拌流動層型造粒装置、転動流動層型造粒装置、攪拌転動流動層型造粒装置等がある。
【００１３】
流動層造粒機において、スプレーミストの平均径が増大すれば、一般に粗粒の割合が増加する傾向にある。したがって、実験用の流動層造粒機（スプレーミストの平均径は通常約２０μｍ）にくらべ、実生産用の流動層造粒機（スプレーミストの平均径は通常約６０μｍ）において、粗粒の割合が増大する傾向が高い。よって、実験用の流動層造粒機で造粒可能であっても、実生産用の流動層造粒機では造粒できない場合がある。しかしながら、本発明の流動層造粒用粉末を用いれば、実生産用の流動層造粒機においても、粗粒の割合は、低減される。例えば、全造粒物に対する粒子径５００μｍ以上の造粒物（目開き５００μｍの篩上に残留する造粒物）の割合は、２０％以下、好ましくは１８％以下、より好ましくは１５％以下である。
このように、粗粒の割合が低減した理由は明らかではないが、２種の粒子径の糖質を混ぜ合わせることで、粒子径が小さい糖質同士の凝集による粒子成長が著しく抑制されたことに起因すると推測される。
【００１４】
造粒物中の薬物偏析の指標として、その造粒物における粒度別薬物含量を測定する。ここで、粒度別薬物含量とは、数種の異なる目開きを有する篩（例えば、７５、１５０、２５０、３５５、５００μｍの目開きを有する篩）で篩過した後、それぞれの篩上に残留した造粒物を粒度毎に採取し、流動層造粒用粉末中の薬物量に対する各造粒物中の薬物量の割合を意味する。本発明の造粒物の粒度別薬物含量は、８０〜１３０％、好ましくは８１．５〜１２８．５％、より好ましくは８３〜１２７％の範囲内であり、当該含量の最高値と最低値の差は、好ましくは４５％以内、より好ましくは４３．７５％以内、さらに好ましくは４２．５％以内である。
本発明の流動層造粒用粉末を用いれば、以下のような造粒物を製造することができる。例えばスプレーミストの平均径が５０μｍ以上で造粒しても、粒子径５００μｍの篩を通過する造粒物の全造粒物に対する割合が１５％以下であり、粒度別薬物含量が８０〜１３０％でかつ、当該含量の最高値と最低値の差が４５％以内の造粒物、好ましくは、粒子径５００μｍの篩を通過する造粒物の全造粒物に対する割合が１５％以下であり、粒度別薬物含量が８１．５〜１２８．５％でかつ、当該含量の最高値と最低値の差が４３．７５％以内の造粒物、より好ましくは、粒子径５００μｍの篩を通過する造粒物の全造粒物に対する割合が１５％以下であり、粒度別薬物含量が８３〜１２７％でかつ、当該含量の最高値と最低値の差が４２．５％以内の造粒物を製造することができる。
このように、粒度別薬物含量の差異が低減した理由は明らかではないが、未造粒の薬物量が著しく減少したことに起因すると推測される。
【００１５】
本発明の造粒物は、医薬製剤として適しており、種々の製剤にすることができる。特に、流動層造粒法で製造した造粒物は顆粒剤や水中で瞬時に溶解、懸濁するドライシロップ剤として用いることができる。ドライシロップ剤の場合、本造粒物を水に溶解または懸濁した製剤とすることもできる。また、本造粒物を打錠機によって打錠することにより、錠剤を製造することができる。さらに、本造粒物をカプセルに充填することによって、カプセル剤を製造することもできる。
さらに、口腔内崩壊製剤も製造することができる。この場合、糖質としては、マンニトールまたはエリスリトールが好ましく、その配合量は５〜９０（ｗ／ｗ）％、好ましくは１０〜８０（ｗ／ｗ）％である。薬物その他の添加剤の配合量は、上記と同様である。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
以下に示す製造方法に準じて、表１に示す成分の造粒物を製造し、粗粒すなわち粒子径５００μｍ以上の造粒物の割合および粒度別薬物含量を測定した。
（実施例１）
造粒物の製造方法
糖質としては、平均粒子径２４２μｍの白糖（以下「平均粒子径大の白糖」という、参考例１）、平均粒子径１５μｍの白糖（以下「平均粒子径小の白糖」という、参考例２）、平均粒子径大の白糖のうち２５０μｍ篩通過品の白糖（参考例３）、平均粒子径大の白糖と平均粒子径小の白糖を１：１の重量比で混合した白糖（実施例１）を用いた。なお、図１に参考例１および２の白糖の粒度分布を示すが、いずれの白糖の粒度分布も大きく異なる。薬物としては平均粒子径が約１０μｍの２−エトキシベンズアミド（エテンザミド、日本薬局方第１４改正収載品）を用いた。また、保存剤としては、安息香酸ナトリウム、懸濁化剤としては、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルＲＣ−５９１ＮＦ）を用いた。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）を用いた。また、分散剤として、ポリソルベート８０を用いた。
【表１】
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ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０以外の表１記載の粉末原料を所定量秤取り、目開き５００μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を流動層造粒機（ＷＳＧ−５型造粒乾燥装置、大川原製作所社製）にいれ（仕込み量４９５５ｇ）、５分間混合した。その後、粉末原料を造粒機内で流動させ、その粉末原料に２（ｗ／ｗ）％ヒドロキシプロピルセルロースおよび１（ｗ／ｗ）％ポリソルベート８０の水溶液を下記のスプレー流速およびスプレー噴霧圧で噴霧した。スプレー噴霧圧は、スプレー平均径が２０μｍまたは６０μｍとなるように、調節した。上記結合剤溶液１５００ｇを噴霧したところで、造粒を終了した。乾燥は流動層造粒機で行い、製品温度が５０℃となったところで、乾燥を終了した。乾燥後に、目開き７５０μｍのバスケットを用いてＰ−３型パワーミルで整粒した。
流動層操作条件
流動層造粒機：ＷＳＧ−５型造粒乾燥装置（大川原製作所社製）
送風温度：７０℃
吸気動圧：１０Ｐａ
スプレー流速：３８．６ｇ／ｍｉｎ
スプレー噴霧圧：スプレーミスト平均径２０μｍの場合、０．１５ＭＰａ
スプレーミスト平均径６０μｍの場合、０．０５ＭＰａ
【００１７】
（試験例１）
５００μｍ以上の造粒物の測定方法
電磁式ふるい振とう機（三田村理研工業社製）に装着させた目開き５００μｍの篩上に造粒物１００ｇをのせ、５分間振動させた。その後、目開き５００μｍの篩上に残留した造粒物の重量を測定し、試験に供試した造粒物全量に対する目開き５００μｍの篩上に残留した造粒物（粗粒）の量の割合を算出した。
測定結果
図２に結果を示す。スプレーミストの平均径が２０μｍの場合、実施例１および参考例１〜３のいずれの白糖を使用しても、上記割合は低かった。しかしながら、スプレーミストの平均径を６０μｍとした場合、実施例１および参考例１、３の白糖では、上記割合は１５％以下であったものの、平均粒子径小の白糖のみを用いた参考例２では、粗粒の割合が３０％近くになった。
【００１８】
（試験例２）
粒度別薬物含量の測定方法
上部から目開き７５、１５０、２５０、３５５、５００μｍの順に装着させた篩が一体となった電磁式ふるい振とう機（三田村理研工業社製）の７５μｍの篩上に造粒物１００ｇを置き、５分間振動させた。その後、上記各篩上に残った造粒物を採取し、造粒物中に実際配合されているエテンザミドの量を以下の方法で測定した。
上記エテンザミドの量と処方中のエテンザミドの量を下記の式に代入し、薬物含量を算出した。これを上記５つの篩上に残留した造粒物について算出した。これら粒度別に造粒物の薬物含量を測定し、粒度別薬物含量とした。
薬物含量（％）＝（実際に造粒物中に配合されたエテンザミド量［ｍｇ］／流動層造粒用粉末中のエテンザミド量［ｍｇ］）×１００
薬物エテンザミドの測定方法  
約０．５ｇの造粒物サンプルを０．１（ｗ／ｖ）％リン酸水溶液２５ｍＬに添加し、１０分間振とう後、３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離を行った。その後、上記遠心分離した溶液の上澄み液２ｍＬを２０ｍＬメスフラスコにいれ、０．１（ｗ／ｖ）％リン酸水溶液でメスアップした。その溶液中のエテンザミドを以下のＨＰＬＣ条件で測定した。
ＨＰＬＣ条件
ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ６１６（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：Ｗａｔｅｒｓ４８６（Ｗａｔｅｒｓ社製）
記録計：島津製作所  ＣＲ−６Ａ
移動相の組成：０．１（ｗ／ｖ）％リン酸水溶液／アセトニトリル混液（１７：３）
移動相の流速：１．０ｍＬ／分
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの（カプセルパック  Ｃ１８  ＳＧ１２０，資生堂社製）
測定波長：２８０ｎｍ
測定結果
粒度別薬物含量を測定した造粒物としては、スプレーミスト平均径６０μｍで造粒した造粒物を供試した。参考例１〜３、実施例１の造粒物の粒度別薬物含量を測定した結果を図３〜６に示す。その結果、参考例１（図３）および参考例３（図５）において粒度別薬物含量は、粒度が小さければ高く、大きければ低く、粒度別薬物含量の最高値と最低値の差が極めて大きかった。しかしながら、参考例２（図４）および実施例１（図６）においては、参考例１および３に比べ、粒度別薬物含量の最高値と最低値の差が小さかった。特に、実施例１の場合、粒度別薬物含量は８０〜１３０％の範囲内で、粒度別薬物含量の最高値と最低値の差は、４５％以内であり、薬物の含量偏析が小さいことが明らかとなった。
【００１９】
【発明の効果】
本発明において、平均粒子径が５倍以上異なる、少なくとも２種の糖質および薬物を含む流動層造粒用粉末を流動層造粒すれば、造粒後の粗粒の割合が低く、しかも薬物の含量偏析が小さい造粒物を製造することができた。本発明の造粒物は、顆粒剤およびドライシロップ剤等を製造するのに適しているが、水に瞬時に溶解または懸濁するので、口腔内崩壊製剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】平均粒子径大の白糖（平均粒子径２４２μｍ、参考例１）および平均粒子径小の白糖（平均粒子径１５μｍ、参考例２）の累積粒度分布
【図２】造粒物の全量に対する５００μｍ以上の造粒物の割合
【図３】糖質として、平均粒子径大の白糖（参考例１）を用いた造粒物の粒度別薬物含量
【図４】糖質として、平均粒子径小の白糖（参考例２）を用いた造粒物の粒度別薬物含量
【図５】糖質として、平均粒子径大の白糖のうち、２５０μｍ篩を通過した白糖（参考例３）を用いた造粒物の粒度別薬物含量
【図６】糖質として、平均粒子径大の白糖と平均粒子径小の白糖を１：１の重量比で混合した白糖（実施例１）を用いた造粒物の粒度別薬物含量
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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