(57)【要約】【課題】特に透過性能が高い、すなわち多孔質化され、より空隙率の高い中空糸膜において、モジュール作製時の端部接着の際に溶出性副生成物の生成が少ない、より安全な中空糸膜およびモジュールを生産性高く、安価に提供する。【解決手段】内径５０〜５００μｍ、膜厚１０〜１００μｍ、透水量が１００ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上の中空糸膜をハウジングケースに挿入し、端部をウレタン系樹脂にて接着する際、細孔保持剤として多価アルコール縮合物、特に分子量１００〜８００のポリグリセリンを５０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満で付着させ、かつ水分率が１５重量％以下の中空糸膜を用いる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内径５０〜５００μｍ、膜厚１０〜１００μｍの中空糸膜において、細孔保持剤として多価アルコール縮合物が付着率５０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満で含浸されたことを特徴とする乾燥中空糸膜。
【請求項２】
該多価アルコール縮合物がポリグリセリンである請求項１記載の乾燥中空糸膜。
【請求項３】
該多価アルコール縮合物の平均分子量が１００〜８００である請求項１または２記載の乾燥中空糸膜。
【請求項４】
３７℃純水の透水性（ＵＦＲ）が１００ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上である請求項１〜３いずれか記載の乾燥中空糸膜。
【請求項５】
該乾燥中空糸膜の水分率が１５ｗｔ％以下である請求項１〜４いずれか記載の乾燥中空糸膜。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか記載の乾燥中空糸膜を束ね、ハウジングケースに挿入し樹脂にて端部を接着する際、ポリウレタン系樹脂にて接着されたことを特徴とするモジュール。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、例えば人工臓器として血液浄化等に用いられる中空糸膜の安全性に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
大きな膜面積を小型のモジュールに納めることのできる中空糸膜は、容積効率に優れ、液体処理関係の様々な分野で活用されており、特に血液浄化処理分野においてはその主流を占めている。
【０００３】
近年、この血液浄化処理に用いられる中空糸膜の性能に対する要求はますます高まり多様化している。かつては血液中の尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を除去することを主眼に開発、臨床供与されてきたが、長期透析患者の増加に伴い長期透析合併症が注目されるようになり、低分子量物質だけでなく、低分子タンパク質までの中・高分子量物質まで除去可能な中空糸膜性能が要求されるようになってきた。このため、従来の中空糸膜よりも膜孔径を拡大することにより、高い透過性能を持つ中空糸膜の開発が進められている。
【０００４】
一方、中空糸膜の持つ細孔は、乾燥等の熱処理による収縮などにより孔径が小さくなる傾向があり、性能や品質の低下を引き起こす可能性がある。そこでこの問題を防ぐために、従来グリセリンを中空糸膜の細孔内に付着させ、細孔保持剤として作用させる方法が広く用いられている。したがって、高い透過性能を発現させるために膜孔径を拡大した中空糸膜は、空隙率がより大きいので、前述の問題に対応するために、より多くのグリセリンを付着させる必要がある。
【０００５】
しかしながら、中空糸膜はモジュールに納められた後、ウレタン樹脂による端部の接着が行われるが、この際に中空糸膜に過剰のグリセリンおよび／または水が付着していると、イソシアネートとポリオールとの反応以外にグリセリンおよび／または水に含まれる水酸基と樹脂の硬化剤であるイソシアネートとの反応により、水溶出性の副生成物であるウレタンオリゴマー（Ｕ．Ｏ．）が生成し、そのまま血液浄化処理に使用してしまうと、人体に強い悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
そこで、このような問題を回避するために、これまでにもいくつかの提案がなされてきた。従来、細孔保持剤としてアルコキシ化ポリエチレングリコール類またはアルコキシ化グリセリン類の一種以上を使用することで、Ｕ．Ｏ．の抑制が図られてきた。（例えば、特許文献１、２参照）。しかしながらこれらの方法では、アルコキシ化されていることにより、水溶性が低下し、十分な細孔保持効果が得られず、中空糸膜性能が低下する可能性があるだけでなく、モジュール使用前の洗浄における細孔保持剤の水洗除去が困難となることや、細孔保持剤自体が硬化してしまう恐れもあり、実際には未だ技術面およびコスト面でも問題が多く、実用性が低いのが現状である。
【０００７】
【特許文献１】
特開平８−３２５８２８号公報（２頁〜３頁）
【特許文献２】
特開平９−４７６４６号公報（２頁〜５頁）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術に鑑み、特に透過性能が高い、すなわち多孔質化され、より空隙率の高い中空糸膜において、モジュール作製時の端部接着の際に、溶出性副生成物の生成が少ない、より安全な中空糸膜を簡便に提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記目的を達成するために、以下の構成を含む。
（１）内径５０〜５００μｍ、膜厚１０〜１００μｍの中空糸膜において、細孔保持剤として多価アルコール縮合物が付着率５０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満で含浸されたことを特徴とする乾燥中空糸膜。
（２）該多価アルコール縮合物がポリグリセリンである（１）記載の乾燥中空糸膜。
（３）該多価アルコール縮合物の平均分子量が１００〜８００である（１）または（２）記載の乾燥中空糸膜。
（４）３７℃純水の透水性（ＵＦＲ）が１００ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上である（１）〜（３）いずれか記載の乾燥中空糸膜。
（５）該乾燥中空糸膜の水分率が１５ｗｔ％以下である（１）〜（４）いずれか記載の乾燥中空糸膜。
（６）（１）〜（５）いずれか記載の乾燥中空糸膜を束ね、ハウジングケースに挿入し樹脂にて端部を接着する際、ポリウレタン系樹脂にて接着されたことを特徴とするモジュール。
【００１０】
この発明によれば、中空糸膜が、多孔質化され（空隙率が高く）多量の細孔保持剤を含んでいる場合でも、溶出性副生成物の生成を低減することができ、より安全な中空糸膜を提供することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明において、中空糸膜の細孔保持剤として多価アルコール縮合物を使用する。多価アルコール縮合物を使用することによって、前記課題を解決できることが検討の結果より見出された。これは、従来使用されていたグリセリンと比較して、同等重量における多価アルコール縮合物には水酸基が少なく、ウレタン樹脂の硬化剤であるイソシアネートとの反応部位を減じることができるため、モジュール端部接着時の溶出性副生成物であるウレタンオリゴマーを抑制することができるものと考えられる。
【００１２】
本発明において使用される多価アルコール縮合物は特に限定されるものではないが、取り扱い性の面より常温で液体のものが好ましく用いられる。また入手がしやすく、安全性の面より下記化２で示されるようなポリグリセリンがより好ましく用いられる。化１および化２は、それぞれグリセリンおよび直鎖状ポリグリセリンの化学構造式である。なお、ポリグリセリンに関しては、化２で示されるような直鎖状構造とは限らず、分岐鎖状構造をとっていることも多い。本発明においては、直鎖状、分岐鎖状いずれの構造のポリグリセリンも使用することができる。
【化１】
2004358433.tif 000002
【化２】
2004358433.tif 000003
【００１３】
本発明における中空糸膜の細孔保持剤は多価アルコール縮合物であるが、その付着率は５０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満である。付着率が５０ｗｔ％未満であると、細孔保持効果が十分とは言えず、熱処理による中空糸膜の収縮などにより孔径が小さくなるために性能や品質保持能の低下が懸念される。一方、８０ｗｔ％以上となると、多価アルコール縮合物の使用による溶出性副生成物の低減効果は見られるものの、モジュールの端部接着時に接着不良を起こす可能性があるなど取り扱い性が低下する可能性がある。
【００１４】
本発明に使用する多価アルコール縮合物の平均分子量としては、１００以上８００以下であり、好ましくは１５０以上６００以下である。平均分子量が１００未満であると、グリセリンに対して有意な溶出性副生成物の低減効果が見られず、また８００を超えると、モジュール使用前の洗浄性が低下する可能性がある。具体的には、ジグリセリン、テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、ペンタグリセリン、デカグリセリンなどのポリグリセリンが好ましく用いられる。また、ポリグリセリンの水酸基が脂肪酸でエステル化されたものであっても良い。
【００１５】
ポリグリセリンの製造方法には、（１）グリセリンの脱水縮合反応による方法（２）グリセリンの蒸留残分からの回収による方法（３）グリセリン類似化合物からの合成による方法などが挙げられるが、いずれの製造方法においてもグリセリンを製造の出発原料としている。このため、製品のポリグリセリンにはグリセリンが少量混入しているが、混入量は１５ｗｔ％以下が好ましい。より好ましくは１０ｗｔ％以下、さらに好ましくは５ｗｔ％以下である。
【００１６】
また、本発明の中空糸膜の水分率は１５ｗｔ％以下であることが好ましい。水分率が１５ｗｔ％を超えるとモジュール作製時、中空糸膜中の水とイソシアネートが反応し水溶出性のオリゴマーや溶出物が生成する可能性が高まる。中空糸膜の水分率はより好ましくは、１０ｗｔ％以下、さらに好ましくは７ｗｔ％以下である。
【００１７】
中空糸膜の素材は特に限定されず、セルロース、セルロースアセテート、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミドなどが挙げられるが、市場における普及率や高い透過性能が発現できる点などからセルロースアセテート系素材、ポリスルホン系素材の中空糸膜に対して用いるのが本発明の効果が高く、好適に使用できる。
【００１８】
本発明を用いた中空糸膜は、溶出物規格のある医療用途において好適に使用でき、血液透析膜や血液濾過膜、血液透析濾過膜、血漿分離膜に対して特に好適に使用できるが、その他、逆浸透、限外ろ過（ＵＦ）、精密ろ過などの各種用途で利用でき、それぞれの目的に応じたものを得ることが可能である。
【００１９】
中空糸膜への細孔保持剤の付着方法は特に限定されるものではない。例えば、中空糸膜の製造工程において水洗工程を経て溶媒等を除去した後、中空糸膜を細孔保持剤の槽に浸漬通過させ細孔保持剤を含浸させた後、乾燥工程を経て巻き取る方法、湿潤状態の中空糸膜を綛に巻き取ったのち、別途細孔保持剤を含浸させる工程を経て乾燥する方法などを取ることが出来る。
【００２０】
上記得られた中空糸膜を所定本数束ね、ハウジングケースに挿入し、端部を樹脂にて接着する際、ウレタン系接着剤を使用する点に特徴を有する。該ウレタン系接着剤に関しては主剤としてポリオール、硬化剤としてポリイソシアネートを使用しウレタン結合により硬化反応が進行するものであれば特に限定はなく、またポリイソシアネート成分として芳香族系のもの、脂肪族系のものがあるが、いずれも使用することができる。樹脂の取り扱い性や用途に応じて求められる特性等を考慮して、ポリオール成分とポリイソシアネート成分を適宜選択するのが好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例にて本発明の好ましい実施態様を説明する。ただし、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２２】
（中空糸膜の透水性の測定）
透水性の測定に関しては、以下の手順で実施する。
中空糸膜を３０００〜２００００本充填した中空糸膜モジュールを作製する。計算に用いる中空糸膜面積は、中空糸内径（ＩＤ）基準とし、接着部分を除いた有効長（Ｌ）から有効膜面積を計算する。予め純水を中空糸膜内部（中空部）、中空糸膜外部（モジュール内）の順に通水し、空気を除去する。モジュールを３７℃に恒温した後、中空糸膜内部（中空部）に通じるモジュール入口から３７℃の純水によって圧力をかけて、膜の内側と外側の圧力差、すなわち膜間圧力差（Ｐ）を生じせしめ、１分間に膜を通して膜外側に出てくる純水の量（Ｗ）を測定した。４点の異なったＰにおける１分間のＷを測定し、ＰとＷを２次元座標にプロットして、それらの近似直線の傾きを数値として求めた。次に下記式により中空糸膜の透水性（ＵＦＲ、ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ））を計算した。
ＵＦＲ＝Ｗ（ｍｌ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／ｈｒ）÷Ａ（ｍ２）÷Ｐ（ｍｍＨｇ）
ここで、有効膜面積Ａ（ｍ２）＝ＩＤ（μｍ）×１０−６×π×Ｌ（ｍ）×中空糸本数
【００２３】
（溶出性副生成物量の測定）
溶出性副生成物量は、以下のようにして測定した。
モジュールに注射用蒸留水を流し洗浄した後、モジュール端部の接着部分を切り取り、１ｃｍ角に切断する。これを２００ｍｌの水に浸漬させ、４０℃で２時間振とうする。冷却後、上澄み液１．０ｍｇを採取し、水を加えて５０ｍｇとして、２４３ｎｍにおける紫外吸光度（以下、ＵＶと表記）を測定する。このＵＶ値が小さいほど溶出物量が少なく、望ましいものである。
【００２４】
（細孔保持剤の付着率の測定）
中空糸膜に対する細孔保持剤の付着率は、以下のようにして測定した。
得られた中空糸膜を約１００００本の束とし、長さ２０ｃｍ程度に切り揃え、遠心脱液により中空糸内部の芯液を除去した後、完全に乾燥させ、重量Ｗを測定する。その後、中空糸膜束を４０℃に加温した相当量の水に浸漬させ、十分に洗浄した後、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥させ、重量Ｐを測定する。次に下記式により中空糸膜に対する細孔保持剤の付着率Ｇ（ｗｔ％）を計算した。
Ｇ（ｗｔ％）＝（Ｗ−Ｐ）÷Ｗ×１００
【００２５】
（水分率の測定法）
本発明における中空糸膜の水分率は、以下の式により計算する。
水分率（ｗｔ％）＝１００×（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｗ
ここで、Ｗｗは中空糸膜重量（ｇ）、Ｗｄは、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜重量（ｇ）である。ここで、Ｗｗは１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上重量変化がない）にすることができる。
【００２６】
（実施例１）
紡糸原液として、セルローストリアセテート（ダイセル化学工業社製）１８．０ｗｔ％、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（三菱化学社製）５７．４ｗｔ％、トリエチレングリコール（三井化学社製）２４．６ｗｔ％を１８０℃にて混合溶解させたものを用いた。これを焼結フィルターに通した後、２重管構造の紡糸用口金から垂直下方に向け吐出した。同時に内側の管には流動パラフィンを芯液として供給し、中空糸膜を形成した。
この中空糸膜は６０ｍｍの蒸気雰囲気中を通過後、凝固浴、水洗浴、ポリグリセリン浴を経て、オンライン乾燥された後、ワインダーによって７５ｍ／分の巻上げ速度でボビンに巻き取られた。ポリグリセリン浴は中空糸膜の細孔保持のために設けられており、浴中のポリグリセリン濃度は６５．０ｗｔ％とし、浴温度は８５℃に設定した。
得られた中空糸膜を１０，２００本集束し、切断してハウジングケースに挿入した。端部をウレタン接着剤（日本ポリウレタン社製コロネート４４０３／ニッポラン４２２１）を用いて接着し、作製した中空糸膜モジュールを用いて、透過性能、ＵＶ値を測定した。また、中空糸膜に付着したポリグリセンの付着率を測定した。
中空糸膜モジュールのＵＦＲは２７８．３ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。また、ＵＶ値は０．０３２であり、ポリグリセリンの付着率は７２．７ｗｔ％、中空糸水分率は５．５ｗｔ％であった。
【００２７】
（実施例２）
紡糸原液として、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ１７００）１８．０ｗｔ％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ９０）５．０ｗｔ％、ジメチルアセトアミド７２．０ｗｔ％、ＲＯ水５．０ｗｔ％を４０℃にて混合溶解させたものを用いた。これを焼結フィルターに通した後、２重管構造の紡糸用口金から垂直下方に向け吐出した。同時に内側の管には４０ｗｔ％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として供給し、中空糸膜を形成した。
この中空糸膜は４０ｍｍの蒸気雰囲気中を通過後、凝固浴、水洗浴を経て、綛に約１０，０００本の束に巻き取られた。得られた中空糸膜束を６０．０ｗｔ％、温度８５℃のポリグリセリン浴に浸漬した。ついで、乾燥処理を行い、ハウジングケースに挿入し端部をウレタン系接着剤（日本ポリウレタン社製コロネート４４０３／ニッポラン４２２１）を用いて接着し、モジュールを作成した。
この中空糸膜モジュールを用いて、性能評価およびＵＶ値を測定した。また、中空糸膜に付着したポリグリセンの付着率を測定した。
中空糸膜モジュールのＵＦＲは２８０．６ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。また、ＵＶ値は０．０２８であり、ポリグリセリンの付着率は７１．４ｗｔ％、中空糸水分率は５．０ｗｔ％であった。
【００２８】
（比較例１）
上記実施例１で示した製膜方法により得られた中空糸膜を同様にワインダーにてボビンに巻き取った。このとき、細孔保持のためのポリグリセリン浴のかわりに、濃度７０ｗｔ％、温度６５℃のグリセリン浴を設けた。
上記実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製し、透過性能およびＵＶ値を測定した。
中空糸膜モジュールのＵＦＲは２６９．８ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。また、ＵＶ値は０．１１７であり、グリセリンの付着率は７３．９ｗｔ％、中空糸水分率は６．６ｗｔ％であった。
【００２９】
（比較例２）
７５ｗｔ％のポリグリセリン水溶液、乾燥温度を２０℃下げた以外は、上記実施例１で示した製膜方法により得られた中空糸膜を同様にワインダーにてボビンに巻き取った。
上記実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製したところ、接着樹脂であるウレタンが発泡したため、性能測定用のモジュールを作成することができなかった。ポリグリセリン付着率、含水率、ＵＶ値のみ測定した。
ＵＶ値は０．２９６であり、ポリグリセリンの付着率は８２．８ｗｔ％、中空糸水分率は１６．７ｗｔ％であった。
【００３０】
（実施例３）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住友化学工業社製５２００Ｐ）３２．０ｗｔ％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ９０）５．０ｗｔ％、Ｎメチル２ピロリドン４４．１ｗｔ％、トリエチレングリコール１８．９ｗｔ％を１８０℃にて混合溶解させたものを用いた。これを焼結フィルターに通した後、２重管構造の紡糸用口金から垂直下方に向け吐出した。同時に内側の管には流動パラフィンを芯液として供給し、中空糸膜を形成した。
この中空糸膜は４０ｍｍの蒸気雰囲気中を通過後、凝固浴、水洗浴、ポリグリセリン浴を経て、オンライン乾燥された後、ワインダーによって７５ｍ／分の巻上げ速度でボビンに巻き取られた。ポリグリセリン浴は中空糸膜の細孔保持のために設けられており、浴中のポリグリセリン濃度は６５．０ｗｔ％とし、浴温度は８５℃に設定した。
得られた中空糸膜１０，１００本を集束し、切断してハウジングケースに挿入した。端部をウレタン接着剤（日本ポリウレタン社製コロネート４４０３／ニッポラン４２２１）を用いて接着し、作製した中空糸膜モジュールを用いて、透過性能、ＵＶ値を測定した。また、中空糸膜に付着したポリグリセンの付着率を測定した。
中空糸膜モジュールのＵＦＲは１２．４ｍｌ／（ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。また、ＵＶ値は０．００９であり、ポリグリセリンの付着率は６５．３ｗｔ％、中空糸水分率は４．９ｗｔ％であった。
【００３１】
実施例と比較例の結果をあわせて表１に示す。
【表１】
2004358433.tif 000004
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、多価アルコール縮合物を細孔保持剤に用いることにより、従来のグリセリン使用時と比べて溶出性副生成物量を低減させることができ、より安全性の高い中空糸膜およびモジュールを得ることができる。